(57)【要約】本発明は、新規５−エチル−イミダゾトリアジノン類、それらの製造方法および特に炎症状態および／または免疫疾患の処置および／または予防のための医薬におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005530801.tif 000099
式中、
Ａは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される０ないし３個の残基により置換されていてもよいフェニレンまたはピリジニレンを示し、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは式−ＮＲ３Ｒ４、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５もしくは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ３およびＲ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アロイルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるさらに１個の環のヘテロ原子を含有していてもよい４員ないし７員の複素環式環を形成する］
の基を示し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から独立して選択される残基により２回まで置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルを示す、
の化合物。
【請求項２】
式中、
Ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される０個ないし３個の残基により置換されていてもよい１,３−または１,４−フェニレンを示し、
Ｒ１が、ヒドロキシまたは式−ＮＲ３Ｒ４、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５もしくは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ３は、水素を示し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルを示し、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は水素を示し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるさらに１個の環のヘテロ原子を含有していてもよい５員ないし６員の複素環式環を形成する］
の基を示し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から独立して選択される残基により２回まで置換されていることもある（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルを示す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ａが、１,３−または１,４−フェニレンを示し、
Ｒ１が、ヒドロキシまたは式−ＮＲ３Ｒ４、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５もしくは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｘは、結合を示し、
Ｒ３は、水素を示し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを示し、
Ｒ５は、水素を示し、
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示すか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共にモルホリノまたはピペリジノ環を形成する］
の基を示し、
Ｒ２が、同一かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により２回まで置換されていることもある（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルを示す、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１およびＡが、請求項３で示す意味を有し、
Ｒ２が、シクロブチル、シクロペンチルまたはｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルを示す、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＶ）
【化２】
2005530801.tif 000100
式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである、
の化合物を、脱水剤と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項５に記載の一般式（ＩＶ）の化合物。
【請求項７】
治療および／または予防的使用のための請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物および薬理的に許容し得る希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬製造のための請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症状態および／または免疫疾患の処置および／または予防用医薬の製造のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
慢性閉塞性肺疾患および／または喘息の処置および／または予防用医薬の製造のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の抗炎症的有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における喘息または慢性閉塞性肺疾患の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規５−エチル−イミダゾトリアジノン類、それらの製造方法および特に炎症状態および／または免疫疾患の処置および／または予防のための医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥ）は、細胞内第二メッセンジャーｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）の代謝を担う酵素ファミリーである。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥとして、ｃＡＭＰからＡＭＰへの変換を触媒し、炎症および免疫細胞型に存在するホスホジエステラーゼ酵素の、唯一ではないとしても主たるアイソフォームである。この酵素の阻害はｃＡＭＰの蓄積を導き、これらの細胞において、幅広い前炎症機能の阻害を導く。炎症介在物質の産生が制御されていないと、急性および慢性炎症、組織損傷、多臓器不全、そして死に至り得る。さらに、貪食細胞ｃＡＭＰの上昇は、酸素ラジカル産生の阻害を導く。この細胞機能は、他機能、例えば凝集または酵素放出よりも感受性が高い。
【０００３】
現在、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）は、両方とも慢性炎症性肺疾患であると認識されている。喘息の場合、好酸球が主たる浸潤性細胞である。それに続くこれらの浸潤性細胞からのスーパーオキシドラジカルおよび傷害性カチオンタンパク質の放出は、疾患の進行および気道過敏症の発症においてある一定の役割を果たすと考えられている。
【０００４】
対照的に、ＣＯＰＤでは、好中球が、罹患者の肺で見出される優勢な炎症性細胞型である。肺環境で放出される介在物質およびプロテアーゼの作用は、ＣＯＰＤで見られる不可逆的気道閉塞をもたらすと考えられている。特に、肺マトリックスの分解におけるプロテアーゼの作用は、肺胞の減少を導き、この疾患で見られる長期肺機能低下を加速させる主因である可能性が高い。
【０００５】
ＰＤＥ４阻害剤による処置は、これらの両疾患において肺での炎症細胞荷重を低減化すると予測される [M.S. Barnette, "PDE 4 inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease", in: Progress in Drug Research, Birkhaeuser Verlag, Basel, 1999, pp. 193-229; H.J. Dyke and J.G. Montana, "The therapeutic potential of PDE 4 inhibitors", Exp. Opin. Invest. Drugs 8, 1301-1325 (1999)]。
【０００６】
ＷＯ９９／２４４３３およびＷＯ９９／６７２４４は、ｃＧＭＰ−代謝性ホスホジエステラーゼ阻害剤としての２−（アミノスルホニル−フェニル）−イミダゾトリアジノン類の合成用の合成中間体として、２−フェニル−イミダゾトリアジノン類を記載している。
ＵＳ−Ａ−４,２７８,６７３は、特に喘息の処置用のｃＡＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する２−アリール−イミダゾトリアジノン類を開示している。
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2005530801.tif 000002
式中、
Ａは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される０ないし３個の残基により置換されていてもよいフェニレンまたはピリジニレンを示し、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは式−ＮＲ３Ｒ４、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５もしくは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ３およびＲ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アロイルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるさらに１個の環のヘテロ原子を含有していてもよい４員ないし７員の複素環式環を形成する］
の基を示し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から独立して選択される残基により２回まで置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルを示す、
の化合物に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でも存在できる。
それらの構造に依存して、本発明の化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物は、既知のやり方で立体異性体的に均一な成分に分離できる。
本発明はまた、化合物の構造に依存して、化合物の互変体にも関する。
【０００９】
本発明の目的のためには、塩は、好ましくは、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩が含まれ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩である。
【００１０】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩も含まれ、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは炭素数１ないし１６の有機アミン（例示的に、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１１】
本発明の目的のために、溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体または液体状態で錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
本発明の目的のために、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル中の「アルコ（アルカ）」および「アルキル」は、一般的に炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の線状または分枝状アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１３】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
アルカノイルは、例示的に、そして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
アロイルは、例示的に、そして好ましくは、ベンゾイルを表す。
【００１４】
シクロアルキルは、一般的に炭素数３ないし７、好ましくは５ないし６のシクロアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００１５】
アリール自体、およびアリールアミノおよびアリールカルボニル中のものは、一般的に炭素数６ないし１０の単環ないし三環式芳香族性炭素環式基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様は、式中、
Ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される０個ないし３個の残基により置換されていてもよい１,３−または１,４−フェニレンを示し、
Ｒ１が、ヒドロキシまたは式−ＮＲ３Ｒ４、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５もしくは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ３は、水素を示し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルを示し、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は水素を示し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるさらに１個の環のヘテロ原子を含有していてもよい５員ないし６員の複素環式環を形成する］
の基を示し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から独立して選択される残基により２回まで置換されていることもある（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルを示す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
本発明の他の好ましい実施態様は、式中、
Ａが、１,３−または１,４−フェニレンを示し、
Ｒ１が、ヒドロキシまたは式−ＮＲ３Ｒ４、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５もしくは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｘは、結合を示し、
Ｒ３は、水素を示し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを示し、
Ｒ５は、水素を示し、
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示すか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共にモルホリノまたはピペリジノ環を形成する］
の基を示し、
Ｒ２が、同一かまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により２回まで置換されていることもある（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルを示す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
本発明の他の好ましい実施態様は、式中、
Ｒ１およびＡが、請求項３で示す意味を有し、
Ｒ２が、シクロブチル、シクロペンチルまたはｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルを示す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
本発明はさらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。その方法は、
一般式（ＩＩ）
【化２】
2005530801.tif 000003
式中、Ｒ２は、上記定義の通りであり、そして、
Ｌは、炭素数４までの直鎖または分枝アルキルを表す、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005530801.tif 000004
式中、ＡおよびＲ１は、上記定義の通りである、
の化合物と、好ましくはエタノールを溶媒として使用して、縮合し、一般式（ＩＶ）
【化４】
2005530801.tif 000005
式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りである、
の化合物とし、
それを、場合により単離後に、脱水剤、好ましくはオキシ三塩化リン（phosphorous oxytrichloride）と反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【００２０】
あるいは、一般式（ＩＶ）の化合物は、以下により製造できる。
［Ａ］一般式（ＩＩａ）
【化５】
2005530801.tif 000006
式中、Ｌは、上記定義の通りである、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）の化合物と、好ましくはエタノールを溶媒として使用して、縮合し、一般式（ＩＶａ）
【化６】
2005530801.tif 000007
式中、ＡおよびＲ１は、上記定義の通りである、
の化合物とする。
【００２１】
［Ｂ］続いて、一般式（ＩＶａ）の化合物を、一般式（Ｖ）
【化７】
2005530801.tif 000008
式中、ＡおよびＲ１は、上記定義の通りである、
の化合物に加水分解する。
【００２２】
［Ｃ］そして最後に、一般式（Ｖ）の化合物を、一般式（ＶＩ）
【化８】
2005530801.tif 000009
式中、Ｒ２は、上記定義の通りであり、そして、
Ｔは、脱離基、好ましくは塩素を表す、
の化合物と縮合する。
【００２３】
本発明の方法は、一例として以下のスキームを用いて例示説明できる：
【化９】
2005530801.tif 000010
【００２４】
個々の工程に適切な溶媒は、反応条件下で変化しない常用の有機溶媒である。これらには、好ましくは、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素類、または、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンが含まれる。また、上記溶媒の混合物の使用も可能である。特に好ましいのは、反応（ＩＩ）／（ＩＩａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）／（ＩＶａ）についてはエタノールであり、閉環（ＩＶ）→（Ｉ）についてはジクロロエタンである。
【００２５】
反応温度は、一般的に、比較的幅広い範囲で変動し得る。一般に、反応は、−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１００℃の範囲で実行する。
本発明の方法の工程は、一般的に、大気圧下で実行する。しかしながら、大気圧以上または減圧下で（例えば、０.５ないし５バールの範囲で）、行うことも可能である。
【００２６】
一般式（ＩＶａ）の化合物は、好ましくは、例えば還流している２Ｎ塩酸中などの酸性条件下で、一般式（Ｖ）の化合物に加水分解する。
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物と、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下で、一般式（ＩＶ）の化合物に縮合する。
【００２７】
適切な不活性溶媒は、反応条件下で変化しない常用の有機溶媒である。これらには、好ましくは、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素類、または、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンが含まれる。また、上記溶媒の混合物の使用も可能である。
【００２８】
適切な塩基は、一般的にアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または環状アミン、例えばピペリジン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。好ましいのは、トリエチルアミン、ピリジンおよび／または４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【００２９】
塩基は、一般的に、式（Ｖ）の化合物１モルをベースとして、各場合に１モルないし４モル、好ましくは１.２モルないし３モルの量で用いる。
反応温度は、一般的に、比較的幅広い範囲で変動し得る。一般に、反応は、−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１００℃の範囲で実行する。
【００３０】
一般式（ＩＩ）の化合物のいくつかは既知であるか、または新規であり、そして、以下により製造できる：
一般式（ＶＩ）
【化１０】
2005530801.tif 000011
式中、Ｒ２は、上記定義の通りであり、そして、
Ｔは、脱離基、好ましくは塩素を表す、
の化合物を、最初にα−アミノ酪酸と、不活性溶媒中、適切ならば塩基およびトリメチルシリルクロリドの存在下で反応させ、一般式（ＶＩＩ）
【化１１】
2005530801.tif 000012
式中、Ｒ２は、上記定義の通りである、
の化合物とし、最後に、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2005530801.tif 000013
式中、Ｌは、上記定義の通りである、
の化合物と、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下で反応させる。
一般式（ＩＩａ）の化合物は、同様に製造できる。
【００３１】
個々の工程に適切な溶媒は、反応条件下で変化しない常用の有機溶媒である。これらには、好ましくは、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素類、または、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンが含まれる。また、上記溶媒の混合物の使用も可能である。特に好ましいのは、第１工程についてはジクロロメタンであり、第２工程についてはテトラヒドロフランとピリジンの混合物である。
【００３２】
適切な塩基は、一般的にアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または環状アミン、例えばピペリジン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。好ましいのは、トリエチルアミン、ピリジンおよび／または４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【００３３】
塩基は、一般的に、式（ＶＩＩ）の化合物１モルをベースとして、各場合に１モルないし４モル、好ましくは１.２モルないし３モルの量で用いる。
反応温度は、一般的に、比較的幅広い範囲で変動し得る。一般に、反応は、−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１００℃の範囲で実行する。
一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、それ自体既知であるか、または、常套の方法で製造できる。
【００３４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または、以下により製造できる：
一般式（ＩＸ）
Ｒ１−Ａ−Ｙ  （ＩＸ）
式中、ＡおよびＲ１は、上記定義の通りであり、そして、
Ｙは、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基を表す、の化合物を、トルエン中の塩化アンモニウムと、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの存在下、−２０℃ないし室温の温度範囲、好ましくは０℃で、大気圧下で反応させ、生じるアミジンを、適するならばその場で、ヒドラジン水和物と反応させる。
一般式（ＩＸ）の化合物は、既知であるか、または、常套の方法で製造できる。
【００３５】
［Ａ］あるいは、Ａがフェニルであり、Ｒ１がアミノである一般式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｘ）
【化１３】
2005530801.tif 000014
式中、Ｒ２は上記の意味を有し、Ｒ１−１はニトロを表す、
の化合物を、好ましくはパラジウム／炭および水素を用いて還元することにより、製造できる。
【００３６】
還元に適切な不活性溶媒は、反応条件下で変化しない常用の有機溶媒である。これらには、好ましくは、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素類、または、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンが含まれる。また、上記溶媒の混合物の使用も可能である。テトラヒドロフランが好ましい。
【００３７】
この還元により得られる遊離アミン類は、続いて、例えば、シアノ水素化ホウ素の存在下でカルボニル誘導体を用いる還元的アミノ化（二級アミン類を得る）により、または、酸塩化物などのアシル化剤との反応（アミド類を得る）により、他のアミノ誘導体に変換できる。
【００３８】
［Ｂ］あるいは、Ａがフェニルであり、Ｒ１がアミノカルボニルまたはカルボキシルである一般式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｘ）（式中、Ｒ２は上記の意味を有し、Ｒ１−１はシアノを表す）の、好ましくは炭酸カリウムおよび過酸化水素を用いる鹸化により、製造できる。
【００３９】
還元に適切な不活性溶媒は、反応条件下で変化しない常用の有機溶媒である。これらには、好ましくは、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素類、または、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンが含まれる。また、上記溶媒の混合物の使用も可能である。エタノール／水が好ましい。
【００４０】
この鹸化により得られるアミド類またはカルボン酸類は、続いて、標準的な方法（例えば、アミドカップリングまたはエステル化）により、他のカルボニル誘導体に変換できる。
【００４１】
［Ｃ］あるいは、Ａがフェニルであり、Ｒ１が−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５または−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記の通りである）である一般式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｘ）（式中、Ｒ２は上記の意味を有し、Ｒ１−１はブロモを表す）の、各々のアクリル酸誘導体とのカップリングにより製造できる。
【００４２】
このカップリングは、好ましくは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。このカップリングにより得られるアクリル酸誘導体は、続いて、例えば二重結合の水素化により、他の誘導体に変換できる。
【００４３】
一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（Ｖａ）
【化１４】
2005530801.tif 000015
の化合物を、一般式（ＶＩ）の化合物と、オキシ塩化リンの存在下で反応させることにより、製造できる。
【００４４】
カルボニル化合物との反応に適切な不活性溶媒は、反応条件下で変化しない常用の有機溶媒である。これらには、好ましくは、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素類、または、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が含まれる。また、上記溶媒の混合物の使用も可能である。ジクロロエタンが好ましい。
【００４５】
一般式（Ｖａ）の化合物は、Ａがフェニルを表し、Ｒ１が、ニトロ、シアノまたはブロモ基を表す一般式（Ｖ）の化合物である。それらは、一般式（Ｖ）の化合物と同様に製造できる。
【００４６】
一般式（Ｉ）の化合物は、ヒト好中球の膜に存在するＰＤＥ４を阻害する。この阻害の測定されたある機能上の結果は、刺激されたヒト好中球によるスーパーオキシドアニオン産生の阻害であった。
【００４７】
従って、一般式（Ｉ）の化合物は、炎症状態、特に急性および慢性炎症状態および／または免疫疾患を処置するための医薬において用いることができる。
【００４８】
本発明の化合物は、好ましくは、炎症状態、即ち急性および慢性炎症状態、および／または免疫疾患、例えば気腫、肺胞炎、ショック肺、あらゆる種類の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、気管支炎、のう胞性線維症、好酸球性肉芽腫、動脈硬化症、関節症、消化器官の炎症、心筋炎、骨再吸収疾患、再灌流損傷、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身エリテマトーデス、Ｉ型真性糖尿病、乾癬、アナフィラキシー様紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、他の良性および悪性増殖性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、敗血症および敗血症性ショック、中毒性ショック症候群、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、サイトカイン介在性慢性組織変性の処置、リウマチ性関節炎、関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、冠動脈不全、筋肉痛、多発性硬化症、マラリア、エイズ、悪液質、腫瘍増大および組織浸潤の阻止、白血病、鬱病、記憶障害および急性卒中の処置および予防に適切である。本発明による化合物は、さらに再酸素化後の梗塞組織への損傷を低減化するのに適切である。
【００４９】
活性成分は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、それは、適切なやり方で、例えば経口、非経腸、経肺、鼻腔内、舌下、舌、頬側、直腸、経皮、結膜、耳で、またはインプラントとして適用できる。
【００５０】
これらの適用経路のために、活性成分は適切な適用形態で投与できる。
有用な経口適用形態には、急速に、および／または修飾形態で活性成分を放出する適用形態、例えば錠剤（非被覆錠剤および例えば腸溶性被覆で被覆した錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤が含まれる。
【００５１】
非経腸適用は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）実行できる。有用な非経腸適用形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態での注射および注入用製剤が含まれる。
【００５２】
他の適用経路に適切な形態には、例えば吸入用医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬／液、スプレー；舌、舌下または頬側投与される錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントが含まれる。
【００５３】
活性成分は、それ自体公知の方法で列挙した適用形態に変換できる。これは、不活性非毒性の医薬的に適切な賦形剤を使用して実行する。これらには、なかんずく、担体（例えば微晶性セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然生体高分子（例えばアルブミン）、安定剤（例えばアスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）または風味および／または芳香矯正剤が含まれる。
【００５４】
一般的に、非経腸適用の場合、有効な結果を達成するのに約０.００１ないし１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが有利であると判明している。経口投与の場合、量は、約０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.００１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５５】
これにもかかわらず、ある種の環境では、体重、適用経路、活性成分に対する個々の挙動、製造方法および適用が行われる時間または間隔の関数として、上記の量から逸脱することが必要であり得る。例えば、前述の最少量未満の量の使用で十分な場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もある。大量適用の場合、それを一日を通して分散させた複数の個別用量に分割することが賢明であり得る。
【００５６】
以下の試験および実施例におけるパーセントは、断りのない限り、重量によるもので、部は重量部である。液体／液状溶液について報告される溶媒比、希釈率および濃度は、各々体積に基いている。
【００５７】
試験の説明
１．ヒトＰＭＮの製造
ヒトＰＭＮ（多形核好中性白血球）は、末梢血から容易に精製される。これらの細胞におけるホスホジエステラーゼは、主として膜画分に位置する。この調製物に対する化合物の阻害効力は、スーパーオキシド産生の阻害により測定される抗炎症活性と良好な相互関係を示す。
健康な対象から血液を静脈穿刺により採取し、好中球をデキストラン沈降およびフィコル・ヒストパークでの密度勾配遠心分離により精製し、緩衝培地に再懸濁した。
【００５８】
２．ヒトＰＭＮホスホジエステラーゼのアッセイ
これは、本質的に Souness および Scott [Biochem. J. 291, 389-395 (1993)] により記載された通りに、ヒトＰＭＮからの顆粒画分として実施した。顆粒画分を、著者らが記載した通りにバナジウム酸ナトリウム／グルタチオンで処理することにより、ホスホジエステラーゼ酵素の独立した立体特異的部位が表出した。原型ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムは、４５０ｎＭ−１５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有していたので、この調製物をいわゆる「低親和」［Ｌ］形態と定義した。製造実施例は、１ｎＭ−１０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を有していた。
【００５９】
３．スーパーオキシドラジカルアニオンのＦＭＬＰ刺激による産生の阻害
好中球（２.５×１０５ｍｌ−１）を、マイクロタイタープレートのウェル中でシトクロムＣ（１.２ｍｇ／ｍｌ）と混合した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で添加した。化合物濃度は２.５ｎＭないし１０μＭの範囲であり、ＤＭＳＯ濃度は全ウェルにおいて０.１％ｖ／ｖであった。サイトカラシンｂ（５μｇ×ｍｌ−１）を添加した後、プレートを３７℃で５分間インキュベートした。次いで、４×１０−８ＭのＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ）の添加により好中球を刺激し、Thermomax マイクロタイタープレート分光光度計においてＯＤ５５０をモニターすることにより、スーパーオキシドジスムターゼにより阻害可能なシトクロムＣの還元として、スーパーオキシド産生を測定した。Softmax 速度論計算プログラムを使用して、初速度を算出した。ブランクウェルは、２００単位のスーパーオキシドジスムターゼを含んでいた。
【００６０】
スーパーオキシド産生阻害は、以下通りに算出した：
【数１】
2005530801.tif 000016
Ｒｘ＝本発明化合物を含むウェルの速度
Ｒｏ＝対照ウェルにおける速度
Ｒｂ＝スーパーオキシドジスムターゼ含有ブランクウェルにおける速度
【００６１】
４．ラット脳膜におけるロリプラム結合部位（ＰＤＥ４高親和部位；「Ｈ−ＰＤＥ４形態」）への結合のアッセイ
ＰＤＥ４高親和部位（「Ｈ−ＰＤＥ４形態」）に対する化合物の活性は、［３Ｈ］−ロリプラムのラット脳膜におけるその結合部位からの置換効力を測定することにより容易に測定される。この部位での活性は、副作用潜在性の尺度であると考えられている（例えば、胃酸分泌の刺激、吐き気および嘔吐）。
ロリプラム結合部位アッセイは、本質的に Schneider et al.[ Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115 (1986)] により記載された通りに実施した。
【００６２】
５．ラット肺へのリポ多糖類（ＬＰＳ）誘導好中球流入
ラットへのＬＰＳの鼻腔内投与により、２４時間後に気管支肺胞洗浄液の組織学的または生化学的（細胞ペレットのミエロペルオキシダーゼ含有量）分析により測定可能な肺への好中球の著しい流入が引き起こされる。ラットを、鼻腔内ＬＰＳ投与の１時間前および６時間後に経口経路により投与される試験化合物または媒体で処置した。２４時間後、動物を安楽死させ、それらの肺をＰＢＳ（リン酸緩衝塩水）で洗浄した。好中球および総細胞数を分析した。
【００６３】
６．マーモセットにおける催吐性
媒体または試験化合物を、経口経路により覚醒しているマーモセットに投与した。投薬後１時間、動物を嘔吐症状の発現または異常行動について観察した。実験によっては、有害な応答が全く見られない場合、嘔吐または異常な行動が観察されるまで、別のグループの動物を、１／２ ｌｏｇ高い用量で試験した。異常行動または嘔吐症状が全く起こらない最高用量をＮＯＥＬとして記録した。
【００６４】
材料と方法
【表１】
2005530801.tif 000017
【００６５】
【表２】
2005530801.tif 000018
【００６６】
【表３】
2005530801.tif 000019
【００６７】
断りのない限り、以下のクロマトグラフィー条件を適用した：クロマトグラフィーを、シリカゲル Si 60 で実施した。フラッシュクロマトグラフィーについては、通常条件は、Still, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) の記載に従った。ジクロロメタンとメタノール、またはシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として使用した。断りのない限り、反応をアルゴン雰囲気下および無水条件下で実行した。
【００６８】
略語
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光学
ＬＣ−ＭＳ＝質量分析と組合わせた液体クロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ＝質量分析と組合わせたガスクロマトグラフィー
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００６９】
出発物質
実施例１Ａ
２−（アセチルアミノ）ブタン酸
【化１５】
2005530801.tif 000020
２−アミノブタン酸１６３ｇ（１.５８ｍｏｌ）を酢酸に溶解し、無水酢酸２４２ｇ（２.３７ｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を２時間１００℃で反応の完了まで撹拌し、次いで溶液を乾燥するまで真空で蒸発させる。固体の残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：２２０ｇ（９５.９％）
1H-NMR (メタノール-d4): δ = 0.97 (t, 3H), 1.65-1.93 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 4.29 (q, 1H) ppm.
【００７０】
実施例２Ａ
エチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソペンタノエート
【化１６】
2005530801.tif 000021
２−（アセチルアミノ）ブタン酸９.２ｇ（６３.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２０ｍｌに懸濁し、ピリジン１５.０ｇ（１９０ｍｍｏｌ）および少量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと共に還流に加熱する。還流で加熱しながら、エチルクロロ（オキソ）酢酸塩１７.３ｇ（１２７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物をガスの放出が観察できなくなるまで還流で加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に添加し、有機相を酢酸エチルで抽出する。乾燥させた有機相を乾燥するまで真空で蒸発させ、エタノールに溶解し、溶液を次の反応に直接使用する。
【００７１】
実施例３Ａ
２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化１７】
2005530801.tif 000022
２−アミノブタン酸３５ｇ（３３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７５.６ｇ（７４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌに懸濁し、０℃で撹拌する。クロロトリメチルシラン８１ｇ（７４７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで、混合物を１時間室温で、そして１時間４０℃で撹拌する。−１０℃に冷却した後、シクロペンタンカルボニルクロリド４５ｇ（３３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物を２時間−１０℃で、そして１時間室温で撹拌する。０℃で、水５０ｍｌを添加する。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、濾過し、固体の生成物を水／ジクロロメタン９：１、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄する。
収量５２.４ｇ（７７％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 10H), 2.6 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 12.4 (s, 1H) ppm.
【００７２】
実施例４Ａ
エチル３−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−２−オキソペンタノエート
【化１８】
2005530801.tif 000023
２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ブタン酸１.６ｇ（８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁し、１.９１ｇ（２４ｍｍｏｌ）ピリジンおよび少量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと共に還流に加熱する。還流で加熱しながら、エチルクロロ（オキソ）酢酸塩２.１９ｇ（１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物をガスの放出が観察できなくなるまで還流で加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に添加し、有機相を酢酸エチルで抽出する。乾燥させた有機相を乾燥するまで真空で蒸発させ、エタノールに溶解し、溶液を次の反応に直接使用する。
【００７３】
実施例５Ａ
４−シアノベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩
【化１９】
2005530801.tif 000024
塩化アンモニウム６.６４ｇ（１２４ｍｍｏｌ、２当量）を、乾燥トルエン１００ｍｌにアルゴン雰囲気下で懸濁し、混合物を０℃に冷却する。トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液６２ｍｌ（１２４ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して添加し、反応混合物をガスの放出が観察されなくなるまで室温で撹拌する。メチル４−シアノ安息香酸塩１０.０ｇ（６２ｍｍｏｌ、１当量）の添加の後、混合物を８０℃の浴温度で終夜撹拌する。次いでそれを０℃に冷却し、メタノール５０ｍｌを、１時間室温で必然的に撹拌しながら添加する。濾過後、固体をメタノールで数回洗浄し、溶液を真空で乾燥するまで蒸発させ、残渣をメタノールで洗浄する。
収量：８.５ｇ（７６％）
ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：１４５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０.３３分
【００７４】
実施例６Ａ
３−ニトロベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩
【化２０】
2005530801.tif 000025
実施例５Ａの方法と同様に、３−ニトロベンゾニトリル３０.０ｇ（２０３ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：２４.５ｇ（４７％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：保持時間０.４０分、ｍ／ｚ１６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例７Ａ
エチル４−｛６−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−３−イル｝安息香酸塩
【化２１】
2005530801.tif 000026
エチル４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンゾエート塩酸塩をエタノール５０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン水和物１.４７ｇ（１０.２ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加する。室温で１時間撹拌した後、エタノール１０ｍｌに溶解した実施例２Ａの化合物２.５９ｇ（１３ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加する。反応混合物を８０℃（浴温度）で４時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌する。混合物を乾燥するまで真空で蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）により精製する。
収量：１.４２ｇ（４８％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 4.4 (q, 2H), 4.9 (m, 1H), 8.2 (m, 4H), 14.2 (br. s, 1H) ppm.
【００７６】
実施例８Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化２２】
2005530801.tif 000027
実施例７Ａの方法と同様に、４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩５.０ｇ（２９.０ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：４.２３ｇ（５１％）
ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１.６５分
【００７７】
実施例９Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化２３】
2005530801.tif 000028
実施例７Ａの方法と同様に、８.４ｇ（４６.３ｍｍｏｌ）の実施例５Ａおよび比例する量の他の試薬を使用する。
収量：５.７７ｇ（４２％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１.６４分
【００７８】
実施例１０Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化２４】
2005530801.tif 000029
実施例７Ａの方法と同様に、３−ニトロベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩３５.０ｇ（１７４ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：１３.６ｇ（２５％）
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 3H), 1.83-2.08 (m, 5H, s at 2.02), 5.09 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, NH), 7.76 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.12 (s, 1 H) ppm.
【００７９】
実施例１１Ａ
４−（６−｛１−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−３−イル）ベンズアミド
【化２５】
2005530801.tif 000030
４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンズアミド塩酸塩２.８４ｇ（１４.２ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール１０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン水和物１.３７ｇ（２６.８ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加する。６０℃で１時間撹拌した後、エタノール４０ｍｌに溶解したエチル３−［（シクロペンチルカルボニル）−アミノ］−２−オキソペンタノエート（実施例４Ａ）６.２８ｇ（２４.６ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加する。反応混合物を７０℃（浴温度）で４時間撹拌する。混合物を乾燥するまで真空で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
収量：４５ｍｇ（１％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２.６６分
【００８０】
実施例１２Ａ
４−［６−（１−アミノプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−３−イル］安息香酸
【化２６】
2005530801.tif 000031
実施例７Ａ１.３６ｇ（３.９５ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸２０ｍｌ中で１８時間還流に加熱する。室温に冷却した後、混合物を１０％水酸化ナトリウムで中和し、エタノールの添加後、乾燥するまで真空で蒸発させる。残渣をメタノールで処理し、濾液を塩から分離する。濾液を乾燥するまで真空で蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）により精製する。
収量：１.１２ｇ（定量的）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０.４５分
【００８１】
実施例１３Ａ
６−（１−アミノプロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２７】
2005530801.tif 000032
実施例１２Ａの方法と同様に、４.２２ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）の実施例８Ａおよび比例する量の他の試薬を使用する。生成物をさらに精製せずに次の工程で使用する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０.３５分
【００８２】
実施例１４Ａ
４−［６−（１−アミノプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−３−イル］ベンゾニトリル
【化２８】
2005530801.tif 000033
実施例１２Ａの方法と同様に、５.７０ｇ（１９.２ｍｍｏｌ）の実施例９Ａおよび比例する量の他の試薬を使用する。
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０.４９分
【００８３】
実施例１５Ａ
６−（１−アミノプロピル）−３−（３−ニトロフェニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２９】
2005530801.tif 000034
実施例１２Ａの方法と同様に、Ｎ−｛１−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド（実施例１０Ａ）１３.５ｇ（４２.５ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：６.２ｇ（４１％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：保持時間０.４９７分、ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例１６Ａ
４−（６−｛１−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−３−イル）安息香酸
【化３０】
2005530801.tif 000035
実施例１２Ａ５８４ｍｇ（２.１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン４３１ｍｇ（４.２６ｍｍｏｌ、２当量）およびシクロブタンカルボニルクロリド２５２ｍｇ（２.１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。反応混合物を反応の完了まで（１−２時間）室温で撹拌する。反応混合物を同体積の１Ｎ塩酸に添加し、有機相を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。生成物をさらに精製せずに使用するか、またはクロマトグラフィー（フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）により精製する。
収量：１０６ｍｇ（１４％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 2.0 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (m, 4H), 13.5 (br, 1H), 14.2 (br, 1H) ppm.
【００８５】
実施例１７Ａ
４−（６−｛１−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−３−イル）安息香酸
【化３１】
2005530801.tif 000036
実施例１６Ａの方法と同様に、５５０ｍｇ（２.０１ｍｍｏｌ）の実施例１２Ａ、シクロペンタンカルボニルクロリド２６６ｍｇ（２.０１ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：２１１ｍｇ（２８％）
ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２.９３分
【００８６】
実施例１８Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロペンタンカルボキサミド
【化３２】
2005530801.tif 000037
実施例１６Ａの方法と同様に、２００ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）の実施例１３Ａ、シクロペンタンカルボニルクロリド１０２ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：２４ｍｇ（２８％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２.００分
【００８７】
実施例１９Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロペンタン−カルボキサミド
【化３３】
2005530801.tif 000038
実施例１６Ａの方法と同様に、６−（１−アミノプロピル）−３−（３−ニトロフェニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例１５Ａ）３.０ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボニルクロリド２.２ｇ（１６.３ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３.９ｇ（９３％）
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.91 (t, 3H), 1.54-2.09 (m, 10H), 2.71 (五重線, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.59 (m, NH), 7.74 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.25 (s, 1H) ppm.
【００８８】
実施例２０Ａ
ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化３４】
2005530801.tif 000039
実施例１６Ａの方法と同様に、６−（１−アミノプロピル）−３−（３−ニトロフェニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例１５Ａ）３.２ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（実施例４２Ａ）２.４ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用する。
収量：５.１ｇ（粗製）
【００８９】
実施例２１Ａ
７−シクロペンチル−５−エチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３５】
2005530801.tif 000040
Ｎ−｛１−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−シクロペンタンカルボキサミド（実施例１９Ａ）３.５ｇ（９.４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン６０ｍｌに懸濁し、オキシ塩化リン１.４５ｇ（９.４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流で３時間撹拌する。０℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）１０ｍｌを滴下して添加する。混合物を約２０分間室温で撹拌し、次いで、乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー（フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー）により精製する。
収量：１.８ｇ（５４％）
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.33 (t, 3H), 1.63-2.22 (m, 8H), 3.03 (q, 2H), 3.68 (五重線, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.89-8.95 (s, 1H), 10.85 (s, 1H, NH) ppm.
【００９０】
実施例２２Ａ
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３６】
2005530801.tif 000041
実施例２１Ａの方法と同様に、粗製ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝シクロ−ヘキサンカルボキサミド（実施例２０Ａ）５.１ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）、三塩化リン２.７ｇ（１７.４ｍｍｏｌ）を３時間還流で撹拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：３.０ｇ（６１％）
【００９１】
実施例２３Ａ
ｃｉｓ−４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］ベンゾニトリル
【化３７】
2005530801.tif 000042
実施例１４Ａ９００ｍｇ（３.５３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン５３５ｍｇ（５.３ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルボニルクロリド（実施例４２Ａ）７１５ｍｇ（３.５３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでオキシ塩化リン８１１ｍｇ（５.２９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流で３時間撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー（フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）により精製する。
収量：５２９ｍｇ（３７％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 12.0 (s, 1H) ppm.
【００９２】
実施例２４Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３−ブロモフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化３８】
2005530801.tif 000043
３−ブロモベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩（実施例３１Ａ）２.０２ｇ（８.６ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール５０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン水和物１.４７ｇ（１０.２ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加する。室温で１時間撹拌した後、エタノール１０ｌに溶解した実施例２Ａの化合物２.５９ｇ（１３ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加する。反応混合物を８０℃（浴温度）で４時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。混合物を乾燥するまで真空で蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）により精製する。
収量：７５８ｍｇ（２５％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 14.1 (br. s, 1H) ppm.
【００９３】
実施例２５Ａ
６−（１−アミノプロピル）−３−（３−ブロモフェニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化３９】
2005530801.tif 000044
７４９ｍｇ（２.１３ｍｍｏｌ）の実施例２４Ａを２Ｎ塩酸２０ｍｌ中で１８時間還流に加熱する。室温に冷却した後、混合物を１０％水酸化ナトリウムで中和し、エタノールの添加後、乾燥するまで真空で蒸発させる。残渣をメタノールで処理し、濾液を塩から分離する。濾液を乾燥するまで真空で蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）により精製する。
収量：３２０ｍｇ（４９％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 4.3 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (m, 1H) ppm.
【００９４】
実施例２６Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３−ブロモフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化４０】
2005530801.tif 000045
５００ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ、１当量）の実施例２５Ａをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０.４８ｍｌ（３.４４ｍｍｏｌ、２当量）および４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド３２８ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を反応の完了まで（１−２時間）室温で撹拌する。反応混合物を同体積の１Ｎ塩酸に添加し、有機相を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。生成物をさらに精製せずに使用するか、またはクロマトグラフィー（フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）により精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５,４７７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３.１７、３.２０分
【００９５】
実施例２７Ａ
２−（３−ブロモフェニル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４１】
2005530801.tif 000046
７７０ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ、１当量）の実施例２６Ａをジクロロエタン７０ｍｌに懸濁し、オキシ塩化リン３７３ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加する。混合物を還流で３時間撹拌する。次いで、別量の三塩化リン３７３ｍｇを添加し、還流での撹拌を終夜継続する。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。クロマトグラフィー（フラッシュまたはカラムクロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣ）により生成物を精製し、異性体を分離する。
収量：１５６ｍｇ（２１％）ｃｉｓ−異性体
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 2H), 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 11.8 (s, 1H) ppm.
【００９６】
実施例２８Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化４２】
2005530801.tif 000047
実施例２４Ａの方法と同様に、４−ブロモベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩１０.２ｇ（４３.３ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：５.２３ｇ（３４％）
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01 (t, 3H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 4H, s at 1.99), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.93 (d, 2H) ppm.
【００９７】
実施例２９Ａ
６−（１−アミノプロピル）−３−（４−ブロモフェニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化４３】
2005530801.tif 000048
実施例２５Ａの方法と同様に、Ｎ−｛１−［３−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド（実施例２８Ａ）５.０ｇ（１４.２ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３.４ｇ（７７％）
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.02 (t, 3 H), 1.87-2.22 (m, 5H, s at 1.96), 4.42-4.53 (t, 1 H), 7.63 (d, 2H), 8.09 (d, 2H) ppm.
【００９８】
実施例３０Ａ
ｃｉｓ−２−（４−ブロモフェニル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化４４】
2005530801.tif 000049
実施例２３Ａの方法と同様に、６−（１−アミノプロピル）−３−（４−ブロモフェニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（実施例２９Ａ）７.６ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルボニルクロリド（実施例４２Ａ）４.９８ｇ（２４.５５ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：７.８９ｇ（７０％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【００９９】
実施例３１Ａ
３−ブロモベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩
【化４５】
2005530801.tif 000050
塩化アンモニウム１.１８ｇ（２２ｍｍｏｌ、２当量）を乾燥トルエン４０ｍｌにアルゴン雰囲気下で懸濁し、混合物を０℃に冷却する。トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液１１ｍｌ（２２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して添加し、反応混合物を室温でガスの放出が観察されなくなるまで撹拌する。３−ブロモベンゾニトリル２.０ｇ（１１ｍｍｏｌ、１当量）の添加の後、混合物を８０℃の浴温度で終夜撹拌する。次いで、それを０℃に冷却し、メタノール５０ｍｌを添加し、続けて室温で１時間撹拌する。濾過後、固体をメタノールで数回洗浄し、溶液を乾燥するまで真空で蒸発させ、残渣をメタノールで洗浄する。
収量：２.０２ｇ（７８％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (s, 1H) ppm.
【０１００】
実施例３２Ａ
４−ニトロベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩
【化４６】
2005530801.tif 000051
実施例３１Ａの方法と同様に、４−ニトロベンゾニトリル１０.０ｇ（６７.５ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：１２.６４ｇ（９３％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 8.1 (m, 2H), 8.4 (m, 2H) ppm.
【０１０１】
実施例３３Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化４７】
2005530801.tif 000052
実施例２４Ａの方法と同様に、７.２９ｇ（３６.１６ｍｍｏｌ）の実施例３２Ａおよび比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３.３５ｇ（２９％）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 5.0 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.4 (m, 2H) ppm.
【０１０２】
実施例３４Ａ
６−（１−アミノプロピル）−３−（４−ニトロフェニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化４８】
2005530801.tif 000053
実施例２５Ａの方法と同様に、３.３３ｇ（１０.５１ｍｍｏｌ）の実施例３３Ａおよび比例する量の他の試薬を使用する。
収量：１.２９ｇ（４５％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０.４９分
【０１０３】
実施例３５Ａ
ｃｉｓ−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−クロロ−５−エチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン
【化４９】
2005530801.tif 000054
５００ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）の実施例３４Ａをジクロロエタン２０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン２７６ｍｇ（２.７２ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（実施例４２Ａ）５５２ｍｇ（２.７２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでオキシ塩化リン２７９ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流で３時間撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：１２７ｍｇ（１６％）ｃｉｓ−生成物
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２、４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０４】
実施例３６Ａ
７−（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化５０】
2005530801.tif 000055
５９８ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）の実施例３５Ａをメタノールに懸濁し、水酸化ナトリウム（水中、１０％）１０ｍｌを添加する。混合物を還流で終夜撹拌する。室温に冷却した後、メタノールを真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。
収量：５８０ｍｇ（定量的）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.4 (m, 2H), 12.1 (s, 1H) ppm.
【０１０５】
実施例３７Ａ
３−シアノベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩
【化５１】
2005530801.tif 000056
実施例３１Ａの方法と同様に、３−シアノ安息香酸２０.０ｇ（１２５.９ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：４.２７ｇ（１７％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.4 (br. s, 4H) ppm.
【０１０６】
実施例３８Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化５２】
2005530801.tif 000057
実施例２４Ａの方法と同様に、４.２７ｇ（２３.５ｍｍｏｌ）の実施例３７Ａおよび比例する量の他の試薬を使用する。
収量：２.４１ｇ（３４％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 14.2 (br.s, 1H) ppm.
【０１０７】
実施例３９Ａ
３−［６−（１−アミノプロピル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−３−イル］ベンゾニトリル
【化５３】
2005530801.tif 000058
実施例２５Ａの方法と同様に、２.４１ｇ（８.１１ｍｍｏｌ）の実施例３８Ａおよび比例する量の他の試薬を使用する。
収量：１.１ｇ（５３％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１.２７分
【０１０８】
実施例４０Ａ
ｃｉｓ−３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−２−イル］ベンゾニトリル
【化５４】
2005530801.tif 000059
実施例２３Ａの方法と同様に、１.０９ｇ（４.２７ｍｍｏｌ）の実施例３９Ａ、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（実施例４２Ａ）０.８６ｇ（４.２７ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：０.７０ｇ（４１％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm.
【０１０９】
実施例４１Ａ
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸
【化５５】
2005530801.tif 000060
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸の分取ＨＰＬＣによる分離を以下の条件で実行した：
【表４】
2005530801.tif 000061
【０１１０】
このカラムでのサンプルのランを、３０分毎に繰り返し注入した。ｃｉｓ−異性体は、最初に溶離する化合物である。
ｃｉｓ−異性体：
ｍｐ.：１１８℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.9 (t, 3 H), 1.0 (m, 3 H), 1.4 (m, 2 H), 1.6 (m, 1 H), 2.1 (m, 2 H), 2.5 (m, 1 H), 12.0 (s, 1 H) ppm.
ｔｒａｎｓ−異性体：
ｍｐ.：１７２℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.9 (t, 3 H), 1.0 (m, 3 H), 1.3 (m, 2 H), 1.7 (m, 1 H), 1.9 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 11.9 (s, 1 H) ppm.
【０１１１】
実施例４２Ａ
ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド
【化５６】
2005530801.tif 000062
ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸２.０ｇ（１０.８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、エタンジオイルジクロリド１.６５ｇ（１３.０２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌する。次いで混合物を還流で２時間撹拌し、室温に冷却した後、乾燥するまで真空で蒸発させる。次いで、残渣をトルエンに２回溶解し、再度乾燥するまで真空で蒸発させる。残渣をさらに精製せずに次の工程で使用する。
【０１１２】
実施例４３Ａ
ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド
【化５７】
2005530801.tif 000063
ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸１１.０ｇ（５９.７ｍｍｏｌ）を、数滴のＤＭＦを加えたジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、エタンジオイルジクロリド９.０９ｇ（７１.６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を還流で２時間撹拌し、室温に冷却した後、乾燥するまで真空で蒸発させる。次いで、残渣をトルエンに２回溶解し、再度乾燥するまで真空で蒸発させる。残渣をさらに精製せずに次の工程で使用する。
【０１１３】
製造実施例
実施例１
４−（７−シクロブチル−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）安息香酸
【化５８】
2005530801.tif 000064
１７５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ、１当量）の実施例１６Ａをジクロロエタン１０ｍｌに懸濁し、オキシ塩化リン１１３ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加する。混合物を還流で３時間撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー（フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）により精製する。
収量：４２ｍｇ（２５％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.9 (q, 2H), 4.0 (m, 1H), 7.9 (m, 4H) ppm.
【０１１４】
実施例２
４−（７−シクロペンチル−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）安息香酸
【化５９】
2005530801.tif 000065
実施例１の方法と同様に、２０５ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の実施例１７Ａ、三塩化リン１２７ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）を還流で３時間撹拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：１３５ｍｇ（６９％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6-1.9 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 3.0 (q, 2H), 3.7 (m, 1H), 8.1 (m, 4H), 12.3 (s, 1H) ppm.
【０１１５】
実施例３
４−（７−シクロペンチル−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化６０】
2005530801.tif 000066
４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の実施例２をジメチルホルムアミドに溶解し、ｎ−プロピルアミン７.４ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１７ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１４ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、水を添加し、生じる固体生成物を濾過する。
収量：２７ｍｇ（６１％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 8.0 (m, 4H), 8.6 (br. t, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm.
【０１１６】
実施例４
４−（７−シクロペンチル−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化６１】
2005530801.tif 000067
実施例３の方法と同様に、４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の実施例２、アニリン１２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：２０ｍｇ（４２％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.1 (m, 4H), 10.4 (s, 1H), 12.0 (s, 1H) ppm.
【０１１７】
実施例５
７−シクロペンチル−５−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化６２】
2005530801.tif 000068
実施例１の方法と同様に、２０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の実施例１８Ａ、三塩化リン１３ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を還流で３時間撹拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量：９ｍｇ（４８％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 3.0 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 10.1 (s, 1H), 11.6 (s, 1H) ppm.
【０１１８】
実施例６
ｃｉｓ−２−（４−アミノフェニル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化６３】
2005530801.tif 000069
ｃｉｓ−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３６Ａ）５８０ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、触媒量のパラジウム（１０％／炭）を添加する。混合物を、１８時間、室温で、３バール水素雰囲気中で撹拌する。次いで、混合物を濾過し、有機相を乾燥するまで真空で蒸発させる。
収量：４３３ｍｇ（８０％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (q, 2H), 3.5 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 6.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 11.4 (s, 1H) ppm.
【０１１９】
実施例７
ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド
【化６４】
2005530801.tif 000070
実施例３の方法と同様に、５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例６、酢酸８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：７ｍｇ（１２％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２.７５分
【０１２０】
実施例８
ｃｉｓ−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］フェニル｝−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化６５】
2005530801.tif 000071
３５ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の実施例６をメタノール５ｍｌに溶解し、シクロヘキサンカルボアルデヒド２０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム６ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、２Ｎ塩酸でクエンチする。メタノールを真空で蒸発させ、ジクロロメタンを水性残渣に添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕し、固体生成物を単離する。
収量：３０ｍｇ（６９％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.0 (m, 1H), 1.2 (m, 4H), 1.2 (t, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 10H), 2.3 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 6.6 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 11.7 (s, 1H) ppm.
【０１２１】
実施例９
ｃｉｓ−エチル（２Ｅ）−３−｛３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝−２−プロペノエート
【化６６】
2005530801.tif 000072
ｃｉｓ−２−（３−ブロモフェニル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２７Ａ）７４０ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル１.６ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３２７ｍｇ（３.２４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２２７ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、１２０℃で、ＤＭＦ２０ｍｌ中、アルゴン雰囲気中、１８時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣで単離する。
収量：４４７ｍｇ（５８％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 11.8 (s, 1H) ppm.
【０１２２】
実施例１０
ｃｉｓ−（２Ｅ）−３−｛３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝−２−プロペン酸
【化６７】
2005530801.tif 000073
２００ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）の実施例９をエタノール５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム（水中、１０％）５ｍｌを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。塩酸を添加し（ｐＨ＜７）、続いてジクロロメタンを添加する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１７７ｍｇ（９４％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.3 (m, 1H) ppm.
【０１２３】
実施例１１
ｃｉｓ−（２Ｅ）−３−｛３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ−プロピル−２−プロペンアミド
【化６８】
2005530801.tif 000074
実施例３の方法と同様に、７０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の実施例１０、ｎ−プロピルアミン１８ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：５９ｍｇ（７０％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 0.9 (t, 3H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.2 (q, 2H), 3.7 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 11.9 (m, 1H) ppm.
【０１２４】
実施例１２
ｃｉｓ−（２Ｅ）−３−｛３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミド
【化６９】
2005530801.tif 000075
実施例３の方法と同様に、６５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の実施例１０、ジエチルアミン２１ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３１ｍｇ（４３％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (br. t, 3H; m, 1H), 1.2 (br. t, 3H; t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 11.8 (s, 1H) ppm.  
【０１２５】
実施例１３
ｃｉｓ−エチル３−｛３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝プロパノエート
【化７０】
2005530801.tif 000076
実施例６の方法と同様に、１７８ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）の実施例９をメタノール１０ｍｌに溶解し、水素化する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：１４７ｍｇ（８２％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 4.1 (q, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 11.7 (s, 1H) ppm.
【０１２６】
実施例１４
ｃｉｓ−３−｛３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝プロパン酸
【化７１】
2005530801.tif 000077
実施例１０の方法と同様に、１７０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）の実施例１３を使用する。
収量：７０ｍｇ（４４％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H) ppm.
【０１２７】
実施例１５
ｃｉｓ−４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］安息香酸
【化７２】
2005530801.tif 000078
５００ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）の実施例２３Ａをエタノール２５ｍｌおよび濃塩酸２５ｍｌに溶解する。混合物を１１０℃で１８時間撹拌する。室温に冷却した後、水酸化ナトリウムの水性溶液を添加し、ｐＨ６−７とする。次いで、酢酸エチルを添加し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー（フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ）により精製する。
収量：３２７ｍｇ
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (m, 1H), 8.0 (m, 4H) ppm.
【０１２８】
実施例１６
ｃｉｓ−４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド
【化７３】
2005530801.tif 000079
実施例１５の製造方法を使用し、実施例１６を副生成物として得た。
収量：７５ｍｇ（１６％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２.６９分
【０１２９】
実施例１７
ｃｉｓ−４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化７４】
2005530801.tif 000080
実施例３の方法と同様に、３５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１５、ｎ−プロピルアミン５ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：２７ｍｇ（７１％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 0.9 (t, 3H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 8H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (q, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 8.0 (m, 4H), 8.6 (br. t, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm.
【０１３０】
実施例１８
ｃｉｓ−４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化７５】
2005530801.tif 000081
実施例３の方法と同様に、３２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１５、ジエチルアミン６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３１ｍｇ（８５％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 7H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 8H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (q, 2H), 3.2 (br. m, 2H), 3.4 (br. m, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 11.8 (s, 1H) ppm.
【０１３１】
実施例１９
ｃｉｓ−４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
【化７６】
2005530801.tif 000082
実施例３の方法と同様に、３２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１５、シクロヘキシルアミン８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３１ｍｇ（８０％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.3 (m, 4H), 1.5-1.8 (m, 10H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm.
【０１３２】
実施例２０
ｃｉｓ−４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７７】
2005530801.tif 000083
実施例３の方法と同様に、３２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１５、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３５ｍｇ（８８％）1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.8 (m, 16H), 2.2 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2,9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 2H) ppm.
【０１３３】
実施例２１
ｃｉｓ−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７８】
2005530801.tif 000084
実施例３の方法と同様に、３２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１５、モルホリン７ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３１ｍｇ（８２％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.8 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3.6 (m, 9H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 11.9 (s, 1H) ppm.
【０１３４】
実施例２２
ｃｉｓ−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７９】
2005530801.tif 000085
実施例３の方法と同様に、３２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１５、ピペリジン７ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３１ｍｇ（８３％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 14H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 11.9 (s, 1H) ppm.
【０１３５】
実施例２３
ｃｉｓ−３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド
【化８０】
2005530801.tif 000086
ｃｉｓ−３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］ベンゾニトリル（実施例４０Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌおよび水１０ｍｌに溶解する。炭酸カリウム３４２ｍｇ（２.４８ｍｍｏｌ）および過酸化水素２８１ｍｇ（２.４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。ジクロロメタンを添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。
収量：９７.６ｍｇ（９３％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.1 (m, 3H), 8.4 (m, 1H), 11.8 (s, 1H) ppm.
【０１３６】
実施例２４
ｃｉｓ−３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］安息香酸
【化８１】
2005530801.tif 000087
ｃｉｓ−３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］ベンゾニトリル（実施例４０Ａ）１０８ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を濃塩酸に溶解し、反応混合物を９５℃で３時間撹拌する。水酸化ナトリウム（１０％水性溶液）（ｐＨ６−７に達するまで）および酢酸エチルを添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：１５ｍｇ（１３％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (8m, 1H), 8.5 (m, 1H) ppm.
【０１３７】
実施例２５
ｃｉｓ−エチル（２Ｅ）−３−｛４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝−２−プロペノエート
【化８２】
2005530801.tif 000088
実施例９の方法と同様に、３.０ｇ（６.５６ｍｍｏｌ）の実施例３０Ａ、アクリル酸エチル６.５７ｇ（６５.６９ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：１.８１ｇ（５８％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 11.8 (s, 1H) ppm.
【０１３８】
実施例２６
ｃｉｓ−（２Ｅ）−３−｛４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝−２−プロペン酸
【化８３】
2005530801.tif 000089
実施例１０の方法と同様に、８８２ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）の実施例２５を使用する。
収量：５２９ｇ（６４％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 12.1 (s, 1H) ppm.
【０１３９】
実施例２７
ｃｉｓ−エチル３−｛４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝プロパノエート
【化８４】
2005530801.tif 000090
実施例６の方法と同様に、９００ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）の実施例２５をメタノール１０ｍｌに溶解し、水素化する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：３６８ｍｇ（４１％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 4.1 (q, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 11.7 (s, 1H) ppm.
【０１４０】
実施例２８
ｃｉｓ−３−｛４−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝プロパン酸
【化８５】
2005530801.tif 000091
実施例１０の方法と同様に、３６８ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の実施例２７を使用する。
収量：２６９ｍｇ（７８％）
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 12.0 (br, 2H) ppm.
【０１４１】
実施例２９
２−（３−アミノフェニル）−７−シクロペンチル−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８６】
2005530801.tif 000092
７−シクロペンチル−５−エチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２１Ａ）１.８ｇ（５.１ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム（１０％／炭）２００ｍｇを添加する。混合物を、水素が吸収されなくなるまで水素雰囲気に曝す。パラジウム／炭を濾過により除去し、濾液を乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー（フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー）により精製する。
収量：１.１ｇ（６７％）
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.27 (t, 3H), 1.60-2.18 (m, 8H), 3.01 (q, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H) ppm.
【０１４２】
実施例３０
ｃｉｓ−２−（３−アミノフェニル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８７】
2005530801.tif 000093
実施例２９の方法と同様に、ｃｉｓ−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２２Ａ）３.０ｇ（７１ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：３００ｍｇ（１１％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (s, 9H), 1.03-1.16 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.49-1.75 (m, 6H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.89 (q, 2H), 3.50-3.56 (m, 1H), 5.30-5.36 (m, 1 H), 7.75 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H) ppm.
【０１４３】
実施例３１
Ｎ−［３−（７−シクロペンチル−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）フェニル］−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化８８】
2005530801.tif 000094
２−（３−アミノフェニル）−７−シクロペンチル−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２９）５０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７８ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶解する。２,２−ジメチルプロパノイルクロリド３７ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を２時間室温で撹拌し、次いで１Ｎ硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー（フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー）により精製する。
収量：１１ｍｇ（１７％）
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.28 (t, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.67-2.20 (m, 8H), 2.97 (q, 2H), 3.72 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.15 (s, 1H) ppm.
【０１４４】
実施例３２
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［３−（７−シクロペンチル−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化８９】
2005530801.tif 000095
実施例３１の方法と同様に、２−（３−アミノフェニル）−７−シクロペンチル−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２９）５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル４３ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：２０ｍｇ（１９％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, 3H), 1.62-2.20 (m, 8H), 3.00 (q, 2H), 3.64 (五重線, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.35-7.97 (m, 12H), 8.09 (d, 1H) ppm.
【０１４５】
実施例３３
ｃｉｓ−Ｎ−｛３−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−］［１,２,４］トリアジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド
【化９０】
2005530801.tif 000096
酢酸５.０ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１０ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン１９ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解する。反応混合物を−１０℃に冷却し、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温近くに温めながら３０分間撹拌し、次いでそれを再度−１０℃に冷却する。ｃｉｓ−２−（３−アミノフェニル）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３０）２５ｍｇ（０.０６４ｍｍｏｌ）の添加後、混合物をさらに冷却せずに２時間撹拌する。次いで、それを１Ｎ硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ、乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー（フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー）により精製する。
収量：２０ｍｇ（７２％）
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.86 (s, 9H), 1.09-1.20 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.49-1.68 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.99 (q, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.16 (s, 1H) ppm.
【０１４６】
実施例３４
２−［３−（ベンジルアミノ）フェニル］−７−シクロペンチル−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化９１】
2005530801.tif 000097
実施例８の方法と同様に、２−（３−アミノフェニル）−７−シクロペンチル−５−エチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２９）１００ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド５２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）および比例する量の他の試薬を使用する。
収量：１４ｍｇ（１０％）
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.28 (t, 3H), 1.69-2.17 (m, 8H), 2.96 (q, 2H), 3.62 (五重線, 1H), 4.39 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H) ppm.
【０１４７】
実施例３５
４−（７−シクロペンチル−５−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド
【化９２】
2005530801.tif 000098
４５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実施例１１Ａをジクロロエタン１０ｍｌに懸濁し、オキシ塩化リン１６５ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を乾燥するまで真空で蒸発させる。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４ｍｇ（９％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２.８４分
【国際調査報告】
2005530801.tif 000101
2005530801.tif 000102