(57)【要約】【課題】  【解決手段】  ２−ピロリドン、Ｎ−アルキルピロリドン及びそれらの組み合わせから選択される非水性可溶化剤；並びにモノ−、ジ−及びトリグリセリド、ポリエチレングリコールのモノ−及びジ−脂肪エステル、脂肪酸及びにそれらの組み合わせから選択されるカプセル安定化剤を含有する、疎水性薬学的活性剤の経口投与のための安定化されたカプセルのための製剤（ここで、カプセルの完全性は少なくとも２４時間維持されている）が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性薬学的活性剤の経口投与のための安定化されたカプセルのための製剤であって、２−ピロリドン、Ｎ−アルキルピロリドン及びそれらの組み合わせから選択される非水性可溶化剤；並びにモノ−、ジ−及びトリグリセリド、ポリエチレングリコールのモノ−及びジ−脂肪エステル、脂肪酸及びそれらの組み合わせから選択されるカプセル安定化剤を含む、製剤。
【請求項２】
該可溶化剤が２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−イソプロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン、及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン及びそれらの混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
可溶化剤がＮ−メチル−２−ピロリドン又は２−ピロリドンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
安定化剤がグリセロールのＣ6-18脂肪エステル、ポリエチレングリコールのＣ6-18脂肪エステル、プロピレングリコールのＣ6-18脂肪エステル、Ｃ6-18脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）Ｍｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）又はそれらの混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
安定化剤がＣ8-10脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）Ｍｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）又はそれらの組み合わせである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
カプセル安定化剤が、少なくとも２４時間カプセル壁の完全性を維持するのに十分な量で存在する、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
カプセル安定化剤が、非水性可溶化剤に対して約５重量％〜約２００重量％の量で存在する請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
カプセル安定化剤が、非水性可溶化剤に対して約１０重量％〜約１５０重量％の量で存在する請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
カプセル安定化剤が、非水性可溶化剤に対して約２０重量％〜約１００重量％の量で存在する請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
非水性可溶化剤が、溶液又は懸濁液中の疎水性薬学的活性剤を維持するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
非水性可溶化剤が錯化剤である請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
疎水性薬学的活性剤、２−ピロリドン、Ｎ−Ｃ1-4アルキルピロリドン又はそれらの混合物から選択される非水性可溶化剤、並びにグリセロールの脂肪エステル、ポリエチレングリコールの脂肪エステル、プロピレングリコールの脂肪エステル、脂肪酸又はそれらの混合物から選択されるカプセル安定化剤を含む、薬学的投与単位形態。
【請求項１３】
Ｃ8-10脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）Ｍｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの安定化剤と組み合わせられたＮ−メチル−２−ピロリドン中で可溶化された疎水性薬学的活性剤を含む、薬学的投与単位形態。
【請求項１４】
２−ピロリドン、Ｎ−Ｃ1-4アルキルピロリドン又はそれらの混合物から選択される非水性可溶化剤と疎水性薬学的活性剤とを混合すること(mixing)；
第一工程の結果物へ、Ｃ8-10脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）Ｍｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）及びそれらの組み合わせから選択されるカプセル安定化剤を混合すること(incorporating)；及び
第二工程の結果物をカプセル中に入れること(incorporating)；
（ここで、カプセル安定化剤は、少なくとも２４時間カプセル壁の完全性を維持するのに十分な量で存在する）を包含する、薬剤の経口投与のための安定化されたカプセルを製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、高い物理的安定性を有する経口カプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新規の薬学的に活性な分子の多くは、水に溶けないかもしくは溶けにくいと一般的に認められている。溶解速度で制限された経口吸収プロフィールを示す薬物のバイオアベイラビリティーを改善するため、又は製剤プロセスを単純化するため、薬物を溶液又は懸濁液の形態に処理することがしばしば必要となる。そこで、このようなアプローチでは、薬学的活性剤が完全に又は部分的に溶解され得る適当な可溶化剤(solubilizers)の使用が必要となるであろう。また、液体製剤は、固体投与形態として投与されるためには、適当なカプセルシェル（即ち、ハードゼラチン、ソフトゼラチン、ＨＰＭＣハードシェル等）の中にカプセル化されなければならないであろう。Ｎ−メチル−２−ピロリドン(NMP)及びピロリドン誘導体のような有効な非水性可溶化剤の存在下においては、カプセルシェルの完全性が欠如するという問題がしばしば生じる。カプセルシェルは、非水性可溶化剤の強力な可溶化特性の結果として、可溶化剤に完全に溶けるか又は軟らかくなる。このような形状の不具合(deformities)は、製品の欠陥をもたらし、また、更なる投与製剤の開発を制限するであろう。
【０００３】
ゼラチンカプセル安定性の問題は、多数取り組まれており（ＵＳ特許２７８０３５５、４４９７１５７、４７７７０４８、４７８０３１６、５０３７６９８、及び５３７６３８１を参照のこと）、これらの新たな取り組みは、吸湿及び潮解成分(hygroscopic and deliquescent components)、エタノール、潤滑剤、塩等のような特定の壁を不安定化するように仕立てられた異なる解決方法を生み出してきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで、高い物理的安定性を有し、非水性可溶化剤を含む、経口カプセル製剤の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、経口投与のための、増大した物理的安定性を有する、このようなカプセル製剤を提供する。
【０００６】
本発明の要旨
本発明の目的は、カプセル安定性を改善するのに有効な量のカプセル安定化剤及び非水性可溶化剤からなる組成物を含有する疎水性薬学的活性剤の経口投与のための安定化されたカプセルを提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる局面は、カプセルの完全性(integrity)を改善するのに有効な量のカプセル安定化剤を添加することを包含する、可溶化剤を含むカプセルの安定性を改善するためのプロセスを含む。
【０００８】
代替的な局面において、本発明は、：
・可溶化剤と疎水性薬学的活性剤とを混合すること(mixing)；
・第一工程の結果物へカプセル安定化剤を混合すること(incorporating)；
・第二工程の結果物をカプセル中に入れること(incorporating)；
（ここで、カプセル安定化剤は、カプセル安定性を改善するのに有効な量である）を包含する、薬剤の経口投与のための安定化されたカプセルを製造するための方法を含む。
【０００９】
本発明の別の局面は、カプセル中に封入された、疎水性薬学的活性剤、可溶化剤、及びカプセル安定化剤を含むことを特徴とする、経口投与のための薬学的組成物である。
【００１０】
本発明は、疎水性薬学的活性剤、２−ピロリドン、Ｎ−Ｃ1-4アルキルピロリドン又はそれらの混合物から選択される非水性可溶化剤、及びグリセロールの脂肪エステル、ポリエチレングリコールの脂肪エステル、プロピレングリコールの脂肪エステル、脂肪酸又はそれらの混合物から選択されるカプセル安定化剤を含む薬学的投与単位形態を含む。
【００１１】
本発明の代替的な実施形態において、Ｃ8-10脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）Ｍｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの安定化剤と組み合わせられたＮ−メチル−２−ピロリドン中で可溶化された疎水性薬学的活性剤を含む薬学的投与単位形態が開示される。
【００１２】
本発明の詳細な説明
適量のモノ−、ジ−及びトリグリセリド、ポリエチレングリコールのモノ−及びジ−脂肪エステル、脂肪酸、又は混合物を用いることによって、ゼラチンカプセルシェルは、ＮＭＰのような可溶化剤を含む液体製剤の存在化において安定化する。それゆえ、適量のモノ−、ジ−及びトリグリセリド、ポリエチレングリコールのモノ−及びジ−脂肪エステル、脂肪酸、又は安定化剤の混合物のような安定化剤を選択することにより、カプセルへのダメージを生じることなく、製剤がＮＭＰのような可溶化剤を含むことが可能になる。
【００１３】
ＮＭＰのような可溶化剤は、それらの溶解性を高めるために、分子と複合体を形成し得る反応性官能基(reactive functionalities)を有する。カプセルシェルの場合、複合体を形成するこの能力が、時間とともに、シェルのゼラチンに影響を及ぼしたり、シェルの完全性に影響を及ぼしたりする可能性がある。本発明は、可溶化剤の複合体形成能を妨げる安定化剤の使用を包含する。本発明は、分子との複合体を形成することができる安定化剤を包含する。
【００１４】
本発明の目的は、カプセル安定性を改善するのに有効な量のカプセル安定化剤及び非水性可溶化剤を含む組成物を含有する、疎水性薬学的活性剤の経口投与のための安定化されたカプセルのための製剤を提供することである。
【００１５】
本願において使用される場合、用語「カプセル」は、経口使用のための、薬物、ビタミン、栄養サプリメント、コスメシューティカル(cosmeceutical)、又は混合物を包装するためのシェルを表す。カプセルの非限定的な例としては、以下が挙げられる：ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル及びＨＰＭＣハードシェル。
【００１６】
用語「カプセル安定化剤」は、非水性可溶化剤と接触して、カプセルの物理的又は化学的変化を低減させる（又は防ぐ）化合物を意味する。他の成分との有害な相互作用又は反応を避けるために、或いは薬学的活性剤の可溶性を低減させるために、安定化剤が選択されることは、当業者によって理解されるであろう。
【００１７】
用語「非水性可溶化剤」は、カプセルの内壁を溶解しやすい又は変化させやすい、疎水性薬学的活性剤を溶解するのに有用な、物質を意味する。可溶化剤の混合物もまた、本発明の範囲に含まれる。示される場合を除き、これらの化合物は、標準的な販売元から容易に入手可能である。
【００１８】
本発明の組成物に含まれ得る可溶化剤の量は特に限定されない。勿論、かかる組成物が患者へ投与されるときに、所与の可溶化剤の量は、生体許容量、疎水性薬学的活性剤の溶解性、及び使用されるカプセルのサイズ（これらは、当業者によって容易に決定されるであろう）に制限されるであろう。
【００１９】
用語「安定化されたカプセル」又は「カプセル安定性」は、適切な期間の間、漏れることなく、その内容物を保持する能力を持続するカプセルをいう。「適切な期間(suitable period of time)」の非限定的な例は、製造している期間及び貯蔵期間である。
【００２０】
用語「グリセロールの脂肪エステル」は、脂肪酸でアシル化されたグリセロールを意味する。これは、グリセロールのモノ−脂肪エステル、ジ−脂肪エステル、及びトリ−脂肪エステルを包含することを意味する。
【００２１】
用語「ポリエチレングリコールの脂肪エステル」は、脂肪酸でアシル化されたポリエチレングリコールを意味する。これは、ポリエチレングリコールのモノ−脂肪エステル及びジ−脂肪エステルを包含することを意味する。
【００２２】
用語「プロピレングリコールの脂肪エステル」は、脂肪酸でアシル化されたプロピレングリコールを意味する。これは、プロピレングリコールのモノ−脂肪エステル及びジ−脂肪エステルを包含することを意味する。
【００２３】
本願において使用される場合、用語「脂肪酸」は、分岐されていない又は分岐されている、飽和又は不飽和のＣ1-30炭化水素鎖及び末端カルボキシル基を表す。
【００２４】
本発明の薬学的組成物における使用に適した「疎水性薬学的活性剤」は、特に限定されない。疎水性薬学的活性剤は、水溶性（即ち、イオン化されていない形態の水溶性）が低いか又は全く無い化合物である。本発明において有用な疎水性薬学的活性剤は、約１重量％より低い（そして、代表的には、約０．１重量％又は０．０１％重量％より低い）水溶性を有する。このような疎水性薬学的活性剤は、薬物、栄養、及び化粧品（コスメシューティカル）のように、動物へ（特に、哺乳動物へ）投与されたときに、治療的価値又は他の価値を有する任意の物質であり得る。また、疎水性薬学的活性剤の混合物も使用されることが理解されるであろう。疎水性薬学的活性剤の量は、特に限定されないが、薬学的な目的に好都合な任意の量であり得る。
【００２５】
本願において使用される場合、用語「アルキル」は置換されていない又は（ハロゲン、ニトロ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｏ−Ｃ2-6アルケニル、Ｏ−Ｃ2-6アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、又はＣＯＯＱ（ここで、Ｑは、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニルである）により）置換された、直鎖、分岐鎖、或いは環状の炭化水素部分（例えば、イソプロピル、エチル、フルオロヘキシル、又はシクロプロピル）を表す。用語アルキルはまた、１つ以上の水素原子がハロゲン、より好ましくはハロゲンがフルオロである（例えば、ＣＦ3−又はＣＦ3ＣＨ2−）によって置換されたアルキルを含むことを意味される。
【００２６】
１つの実施形態において、本発明は、アルコール、ポリオール、アミド、エステル及び混合物のような非水性可溶化剤を含む。
【００２７】
別の実施形態において、非水性可溶化剤は、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びそのアイソマー、グリセロール、ペンタエリスリトール、  ソルビトール、マンニトール、トランスクトール(transcutol)、  ジメチルイソソルビド、  ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、  ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、及び混合物から選択されるアルコールまたはポリオールである。
【００２８】
更なる実施形態において、本発明は、エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、エチルブチレート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、イプシロン−カプロラクトン及びそのアイソマー、デルタ−バレロラクトン及びそのアイソマー、ベータ−ブチロラクトン及びアイソマー、及び混合物から選択されるエステルのような非水性可溶化剤を含む。
【００２９】
また更なる実施形態において、本発明は、２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド(dimethylacetamnide)、ポリビニルピロリドン、及び混合物から選択されるアミドのような非水性可溶化剤を含む。
【００３０】
別の実施形態において、非水性可溶化剤は、２−ピロリドン又はＮ−アルキルピロリドン（ここで、アルキル基は、１〜４の炭素原子を有する）から選択される。Ｎ−アルキルピロリドンは、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−イソプロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン、及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンから選択されてもよい。
【００３１】
１つの実施形態において、非水性可溶化剤は、Ｎ−メチルピロリドンである。Ｎ−メチルピロリドンは、また、１−メチルピロリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１−メチル−５−ピロリジノン、メチルピロリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン、メチルピロリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｍ−ピロール(M-pyrol)、ＮＭＰ又はそれらの混合物として知られている。
【００３２】
更なる局面に従って、本発明は、グリセロールの脂肪エステル、ポリエチレングリコールの脂肪エステル、プロピレングリコールの脂肪エステル、脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）  又はそれらの混合物のようなカプセル安定化剤を含む。
【００３３】
別の実施形態において、カプセル安定化剤は、グリセロールのＣ6-18脂肪エステル、ポリエチレングリコールのＣ6-18脂肪エステル、プロピレングリコールのＣ6-18脂肪エステル、Ｃ6-18脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）Ｍｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）、又はそれらの混合物から選択される。
【００３４】
別の実施形態において、カプセル安定化剤は、グリセロールのＣ6-12脂肪エステル、ポリエチレングリコールのＣ6-12脂肪エステル、プロピレングリコールのＣ6-12脂肪エステル、Ｃ6-12脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）、又はそれらの混合物から選択される。
【００３５】
更なる実施形態において、カプセル安定化剤は、Ｃ8-10脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）、又はそれらの混合物から選択される。
【００３６】
１つの実施形態において、カプセル安定化剤は、非水性可溶化剤に対して、約５重量％〜約２００重量％の量で存在する。
【００３７】
１つの実施形態において、カプセル安定化剤は、非水性可溶化剤に対して、約１０重量％〜約１５０重量％の量で存在する。
【００３８】
更なる実施形態において、カプセル安定化剤は、非水性可溶化剤に対して、約２０重量％〜約１００重量％の量で存在する。
【００３９】
本発明の１つの局面は、非水性可溶化剤、カプセル安定性を改善するのに有効な量のカプセル安定化剤及び疎水性薬学的活性剤からなる組成物を含有する、疎水性薬学的活性剤の経口投与のための安定化されたカプセルの製剤を含む。
【００４０】
１つの実施形態において、本発明は、薬物、ビタミン、栄養サプリメント、コスメシューティカル、又はそれらの混合物から選択される疎水性薬学的活性剤を含む。
【００４１】
１つの実施形態において、疎水性薬学的活性剤は、以下から選択される：
鎮痛薬(analgesics)、抗炎症剤、駆虫薬(anthelmintics)、抗不整脈剤(anti-arrhythmic agents)、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤(anti-coagulants)、抗うつ剤(anti-depressants)、抗糖尿病剤、抗痙攣剤(anti-epileptics)、抗真菌剤、抗痛風剤(anti-gout agents)、抗高血圧剤(anti-hypertensive agents)、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬(anti-migraine agents)、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、勃起不全改善薬(erectile dysfunction improvement agents)、免疫抑制剤、抗原虫剤(anti-protozoal agents)、抗甲状腺薬(anti-thyroid agents)、抗不安薬(anxiolytic agents)、鎮静剤、催眠剤(hypnotics)、精神弛緩薬(neuroleptics)、ベータ−遮断薬、心筋変力作用剤(cardiac inotropic agents)、コルチコステロイド剤、利尿剤(diuretics)、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミンＨ1及びＨ2レセプター拮抗剤、角質溶解剤(keratolytics)、脂質調節剤、抗狭心症剤(anti-anginal agents)、栄養剤、オピオイド鎮痛剤(opioid analgesics)、性ホルモン、興奮剤(stimulants)、筋弛緩剤、抗骨粗鬆症薬(anti-osteoporosis agents)、抗肥満剤(anti-obesity agents)、認識促進剤(cognition enhancers)、抗尿失禁剤(anti-urinary incontinence agents)、栄養油、抗良性前立腺肥大薬(anti-benign prostate hypertrophy agents)、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、又はそれらの混合物。
【００４２】
別の実施形態において、疎水性薬学的活性剤は以下から選択される：
Ｔｒｏｘａｔｙｌ（Ｒ）、フェノフィブレート(fenofibrate)、エトポシド、アロキシプリン(aloxiprin)、オーラノフィン、アザプロパゾン(azapropazone)、ベノリレート(benorylate)、カプサイシン、セレコキシブ(celecoxib)、ジクロフェナク、ジフルニサル(diflunisal)、エトドラック(etodolac)、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン(ketoprofen)、ケトロラク、レフルノミド(leflunomide)、メクロフェナム酸(meclofenaminc acid)、メフェナム酸(mefenaminc acid)、ナブメトン(nabumetone)、ナプロキセン、オキサプロジン(oxaprozin)、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム(piroxicam)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、スリンダク(sulindac)、テトラヒドロカンナビノール、トラマドール、トロメタミン、アルベンダゾール(albendazole)、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オキソフェンダゾール(oxfendazole)、オキサンテルエンボネート(oxantel embonate)、プラジカンテル、ピランテルエンボネート(pyrantel embonate)及びチアベンダゾール、アミオダロンHCl(amiodarone HCl)、ジソピラミド、フレカイニドアセテート及びキニジンサルフェート(quinidine sulfate)、ジレウトン(zileuton)、ザフィルルーカスト、テルブタリンサルフェート、モンテルカスト(montelukast)、アルブテロール、アラトロフロキサシン(alatrofloxacin)、アジスロマイシン(azithromycin)、バクロフェン(baclofen)、ベンザシンペニシリン(benzathine penicillin)、シノキサシン、シプロフロキサシンHCl(ciprofloxacin HCl)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クロファジミン、クロキサシリン(cloxacillin)、デメクロサイクリン、ジリスロマイシン(dirithromycin)、ドキシサイクリン(doxycycline)、エリスロマイシン、エチオナミド、フラゾリドン、グレパフロキサシン(grepafloxacin)、イミペネム、レボフロキサシン(levofloxacin)、ロレフロキサシン(lorefloxacin)、モキシフロキサシンHCl(moxifloxacin HCl)、ナリジクス酸(nalidixic acid)、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン(ofloxacin)、リファンピシン、リファブチン(rifabutine)、リファペンチン(rifapentine)、スパルフロキサシン(sparfloxacin)、スピラマイシン、スルファベンザミド(sulphabenzamide)、スルファドキシン(sulphadoxine)、スルファメラジン(sulphamerazine)、スルファセタミド(sulphacetamide)、スルファジアジン(sulphadiazine)、スルファフラゾール(sulphafurazole)、スルファメトキサゾール(sulphamethoxazole)、スルファピリジン(sulphapyridine)、テトラサイクリン、トリメトプリム、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、バンコマイシン、アバカビル(abacavir)、アンプレナビル(amprenavir)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンズ(efavirenz)、インディナビル(indinavir)、ラミブジン(lamivudine)、ネルフィナビル(nelfinavir)、ネビラピン（nevirapine）、リトナビル（ritonavir）、サキナビル（saquinavir）、スタブジン（stavudine）、シロスタゾール（cilostazol）、クロピドグレル（clopidogrel）、ジクマロール、ジピリダモール(dipyridamole)、ニクマロン、オプレルベキン（oprelvekin）、フェニンジオン(phenindione)、チクロピジン（ticlopidine）、チロフィバン（tirofiban）、アモキサピン、ブプロピオン（bupropion）、シタロプラム（citalopram）、クロミプラミン（clomipramine）、フルオキセチンHCl（fluoxetine HCl）、マプロチリンHCl(maprotiline HCl)、ミアンセリンHCl（mianserin HCl）、ノルトリプチリンHCl（nortriptyline HCl）、パロキセチンHCl（paroxetine HCl）、セルトラリンHCl、トラゾドンHCl(trazodone HCl)、トリミプラミンマレアート、ベンラファキシンHCl（venlafaxine HCl）、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド（glimepiride）、ミグリトール（miglitol）、ピオグリタゾン(pioglitazone)、レパグリニド（repaglinide）、ロジグリタゾン（rosiglitazone）、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン、ベクラマイド（beclamide）、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトインナトリウム（fosphenytoin sodium）、ラモトリジン、メトイン（methoin）、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン（methylphenobarbitone）、オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）、パラメタジオン（paramethadione）、フェナセミド、フェノバルビトン（phenobarbitone）、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、チアガビンHCl（tiagabine HCl）、トピラメート（topiramate）、バルプロ酸、ビガバトリン、アンホテリシン、ブテナフィンHCl（butenafine HCl）、ブトコナゾールニトレート、クロトリマゾール、エコナゾールニトレート、フルコナゾール（fluconazole）、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール（itraconazole）、ケトコナゾール、ミコナゾール（miconazole）、ナタマイシン（natamycin）、ナイスタチン、スルコナゾールニトレート（sulconazole nitrate）、オキシコナゾール、テルビナフィンHCl（terbinafine HCl）、テルコナゾール（terconazole）、チオコナゾール、ウンデセン酸、アロプリノール、プロベネシド及びスルフィンピラゾン（sulphinpyrazone）、アムロジピン、ベニジピン(benidipine)、ベネゼプリル（benezepril）、カンデサルタン（candesartan）、カプトプリル、ダロジピン（darodipine）、ジリタゼムHCl（dilitazem HCl）、ジアゾキシド、ドキサゾシンHCl（doxazosin HCl）、エナラプリル（enalapril）、エポサルタン（eposartan）、ロサルタンメシレート（losartan mesylate）、フェロジピン、フェノルドパム（fenoldopam）、フォセノプリル（fosenopril）、グアナベンズアセテート、イルベサルタン（irbesartan）、イスラジピン（isradipine）、リジノプリル、ミノキシジル、ニカルジピンHCl、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、フェノキシベンザミンHCl（phenoxybenzamine HCl）、プラゾシンHCl（prazosin HCl）、キナプリル（quinapril）、レセルピン、テラゾシンHCl（terazosin HCl）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）、アモジアキン（amodiaquine）、クロロキン、クロロプログアニルHCl（chlorproguanil HCl）、ハロファントリンHCl（halofantrine HCl）、メフロキンHCl、プログアニルHCl（proguanil HCl）、ピリメタミン、キニーネサルフェート、ジヒドロエルゴタミンメシラート、エルゴタミンタートレート（ergotamine tartrate）、フロバトリプタン（frovatriptan）、メチセルジドマレアート、ナラトリプタンHCl（naratriptan HCl）、ピゾチフェンマレアート、リザトリプタンベンゾアート、スマトリプタンスクシナート、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、アトロピン、ベンズヘキソールHCl（benzhexol HCl）、ビペリデン、エトプロパジンHCl、ヒヨスチアミン（hyoscyamine）、メペンゾレートブロミド、オキシフェ���シクリミンHCl（oxyphencyclimine HCl）、トロピカミド（tropicamide）、アミノグルテチミド、アムサクリン（amsacrine）、アザチオプリン、ビカルタミド（bicalutamide）、ビサントレン（bisantrene）、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン（capecitabine）、クロラムブチル、シクロスポリン、ダカルバジン（dacarbazine）、エリプチシン（ellipticine）、エストラムスチン（estramustine）、エトポシド、イリノテカン（irinotecan）、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン（mitoxantrone）、モフェチルミコフェノレート（mofetil mycophenolate）、ニルタミド（nilutamide）、パクリタクセル、プロカルバジンHCl、シロリムス（sirolimus）、タクロリムス（tacrolimus）、タモキシフェンシトレート、テニポシド（teniposide）、テストラクトン、トポテカンHCl、トレミフェンシトレート、アトバクオン（atovaquone）、ベンズニダゾール（benznidazole）、クリオキノール（clioquinol）、デコキネート（decoquinate）、ジヨードヒドロキシキノリン（diiodohydroxyquinoline）、ジロキサニドフロエート（diloxanide furoate）、ジニトルミド（dinitolmide）、フラゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール（nimorazole）、ニトロフラゾン、オルニダゾール（ornidazole）、チニダゾール、カルビマゾール、パラカルシトール（paracalcitol）、プロピルチオウラシル、ベンゾナテート、アルプラゾラム、アミロバルビトン（amylobarbitone）、バルビトン（barbitone）、ベンタゼパム（bentazepam）、ブロマゼパム、ブロムペリドール（bromperidol）、ブロチゾラム、ブトバルビトン（butobarbitone）、カルブロマル、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール（chlormethiazole）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロナゼパム、クロバザム、クロチアゼパム（clotiazepam）、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート（ethinamate）、フルナニゾン（flunanisone）、フルニトラゼパム（flunitrazepam）、トリフルプロマジン（triflupromazine）、フルペンチキソールデカノエート（flupenthixol decanoate）、フルフェンチキソールデカノエート（fluphenthixol decanoate）、フルラゼパム、ガバペンチン（gabapentin）、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム（lormetazepam）、メダゼパム（medazepam）、メプロバメート、メソリダジン（mesoridazine）、メタカロン、メチルフェニデート、ミダゾラム（midazolam）、モリンドン（molindone）、ニトラゼパム（nitrazepam）、オランザピン（olanzapine）、オキサゼパム、ペントバルビトン（pentobarbitone）、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、プソイドエフェドリン（pseudoephedrine）、クエチアピン（quetiapine）、リスペリドン（risperidone）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾルピデム、ゾピクロン（zopiclone）、アセブトロール、アルプレノロール（alprenolol）、アテノロール、ラベタロール（labetalol）、メトプロロール（metoprolol）、ナドロール、オキシプレノロール（oxprenolol）、ピンドロール、プロプラノロール、アムリノン（amrinone）、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン（enoximone）、ラナトシドC、メジゴキシン（medigoxin）、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド（budesonide）、コルチゾンアセテート、デスオキシメタゾン（desoxymethasone��、デキサメタゾン（dexamethasone）、フルドロコルチゾンアセテート、フルニソリド、フルオコルトロン、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone prorionate)、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アセタゾールアミド、アミロリド（amiloride）、ベンドロフルメサイアザイド、ブメタニド、クロロサイアザイド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、ブロモクリプチンメシラート、リスリドマレアート（lysuride maleate）、プラミペキソール（pramipexole）、ロピニロールHCl（ropinirole HCl）、トルカポン（tolcapone）、ビサコジル、シメチジン、シサプリド（cisapride）、ジフェノキシレートHCl、ドンペリドン、ファモチジン、ラノスプラゾール（lanosprazole）、ロペラミド、メサラジン（mesalazine）、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロンHCL、ラベプラゾールナトリウム（rabeprazole sodium）、ラニチジンHCl、スルファサラジン（sulphasalazine）、アクリバスチン（acrivastine）、アステミゾール、クロルフェニラミン、シンナリジン、セトリジン（cetrizine）、クレマスチンフマレート（clemastine fumarate）、サイクリジン、シプロヘプタジンHCl、デクスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine）、ジメンヒドリナート、フェキソフェナジン（fexofenadine
)、フルナリジンHCl、ロラタジン（loratadine）、メクリジンHCl、オキサトミド（oxatomide）、テルフェナジン、アセトレチン（acetretin）、カルシプロトリエン（calciprotriene）、カルシフェジオール（calcifediol）、カルシトリオール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、エトレチナート、レチノイド（retinoids）、タルグレチン、タザロテン（tazarotene）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ベザフィブレート（bezafibrate）、セリバスタチン（cerivastatin）、シプロフィブレート（ciprofibrate）、クロフィブレート、フェノフィブレート（fenofibrate）、フルバスタチン（fluvastatin）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、プラバスタチン、プロブコール、シムバスタチン、ダントロレンナトリウム、チザニジンHCl（tizanidine HCl）、アミルニトレート、グリセリルトリニトレート（glyceryl trinitrate）、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、ペンタエリトリトールテトラニトレート、カルシトリオール、カロテン、ジヒドロタキステロール、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、フィトナジオール（phytonadiol）、ビタミンA、ビタミンB2、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、コデイン、デキストロプロポキシフェン（dextropropoxyphene）、ジアモルフィン(diamorphine)、ジヒドロコデイン（dihydrocodeine）、フェンタニル、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン（nalbuphine）、ペンタゾシン、クロミフェンシトレート、コルチゾンアセテート、ダナゾール、デヒドロエピアンドロステロン、エチニルエストラジオール、フィナステリド、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール（oestradiol）、抱合卵胞ホルモン（conjugated estrogenes）、プロゲステロン、リメキソロン（rimexolone）、スタノゾロール、スチルベストロール、テストステロン、チボロン（tibolone）、アンフェタミン、デキサンフェタミン、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フェンフルラミン、マジンドール、ベカプレルミン（becaplermin）、ドネペジルHCl（donepezil HCl）、L-チリロキシン（L-thryroxine）、メトキサレン(methoxsalen)、ベルテポルフィン（verteporfin）、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン（pyridostigmine）、ラロキシフェンHCl、シブトラミンHCl（sibutramine HCl）、シルデナフィルシトレート、タクリン、タムスロシンHCl(tamsulosin HCl)及びトルテロジン（tolterodine）。
【００４３】
別の実施形態において、疎水性薬学的活性剤は、以下から選択される：Ｔｒｏｘａｔｙｌ（Ｒ）、フェノフィブレート、エトポシド及びカルバマゼピン。
【００４４】
また別の実施形態において、疎水性薬学的活性剤はフェノフィブレートである。
【００４５】
本発明は、疎水性薬学的活性剤、２−ピロリドン、Ｎ−アルキルピロリドン又はそれらの混合物から選択される非水性可溶化剤、及びグリセロールの脂肪エステル、ポリエチレングリコールの脂肪エステル、プロピレングリコールの脂肪エステル、脂肪酸又はそれらの混合物から選択されるカプセル安定化剤を含む薬学的投与単位形態を包含し、そして、カプセル安定化剤はグリセロールのＣ6-18脂肪エステル、ポリエチレングリコールのＣ6-18脂肪エステル、プロピレングリコールのＣ6-18脂肪エステル、Ｃ6-18脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）Ｍｙｇｌｙｏｌ（Ｒ）又はそれらの組み合わせから選択される。本発明はまた、Ｎ−アルキルピロリドン（ここで、アルキル基は、１〜４の炭素原子を有する）から選択される可溶化剤を包含する。本発明は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−イソプロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤を含む；カプセル安定化剤は、Ｃ8-10脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）又はそれらの組み合わせから選択される。
【００４６】
本発明は、２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセタムニド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｎｉｄｅ）、ポリビニルピロリドン、及びそれらの混合物中に溶解した疎水性薬学的活性剤、並びにＣ8-10脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）Ｍｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種の可溶化剤を含む薬学的投与単位形態を含む。
【００４７】
本発明の範囲は、Ｃ8-10脂肪酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ２００（Ｒ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３００（Ｒ）及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種の安定化剤とともに、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中に溶解された疎水性薬学的活性剤を含む薬学的投与単位形態を包含する。
【００４８】
疎水性薬学的活性剤の混合物もまた、本発明の実施形態において使用され得ると理解される。
【００４９】
１つの実施形態において、疎水性薬学的活性剤は、非水性可溶化剤に対して、約１重量％〜約２００重量％の量で存在する。
【００５０】
更なる実施形態において、疎水性薬学的活性剤は、非水性可溶化剤に対して、約１０重量％〜約１５０重量％の量で存在する。
【００５１】
また、更なる実施形態において、疎水性薬学的活性剤は、非水性可溶化剤に対して、約１００重量％の量で存在する。
【００５２】
また、所望されるならば、本発明の組成物へ抗酸化剤、濃稠化剤(thickening agents)、懸濁化剤のような更なる物質を添加してもよいことが当業者によって理解されるであろう。他の成分との有害な相互作用又は反応を避けるために、或いは疎水性薬学的活性剤の可溶性を低減させるために、更なる成分が選択されることは、当業者によって理解されるであろう。
【００５３】
本発明の更なる局面は、可溶化剤、カプセルの完全性を維持するのに有効な量のカプセル安定化剤を添加することを包含する、可溶化剤を含むカプセルの安定性を改善するためのプロセスを含む。
【００５４】
代替的な実施形態において、本発明は、：
・可溶化剤と疎水性薬学的活性剤とを混合すること(mixing)；
・第一工程の結果物へカプセル安定化剤を混合すること(incorporating)；
・第二工程の結果物をカプセル中に入れること(incorporating)；
（ここで、カプセル安定化剤は、カプセル安定性を改善するのに有効な量で存在する）を包含する、薬剤の経口投与のための安定化されたカプセルを製造するための方法を包含する。このプロセスは、さらに、漏れを防止するために、少量の水性アルコール(hydroalcoholic)溶液を用いて、ゼラチンバンディング(banding)又はマイクロスプレイシーリング(microspray sealing)のようなカプセルシーリング工程を包含してもよい。
【００５５】
本発明の別の局面は、カプセル中に封入された、疎水性薬学的活性剤、可溶化剤、及びカプセル安定化剤を含むことを特徴とする、経口投与のための薬学的組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本発明の利点及び実施形態は、更に、続く実施例において示される。
実施例
実施例１
組成物の調製及び安定性研究
シェルの完全性に及ぼすＮＭＰの影響を測定するために、ＮＭＰをサイズ０ハードゼラチンカプセル中へ充填した。数分以内に、カプセルは裂け、内容物が漏れ出した。
【００５７】
ＮＭＰの溶液の存在下において、カプセルシェルを安定化させるため、各種カプセル安定化剤をその安定性誘導特性について検討した。安定化剤を、それぞれ、別々に、ＮＭＰへ混合した(incorporated)。１：１の比率（ｗｔ／ｗｔ）でＮＭＰを含むバイアル中に各賦形剤を混合又は溶解することによって、製剤を調製した。次いで、この溶液をサイズ０ハードゼラチンカプセル中へカプセル化し、そして充填内容物の漏れを防止するために、バンディングした(banded)。カプセルを周囲の環境で貯蔵し、規則的な時間間隔で漏れ及びカプセルシェルの亀裂(cracking)について調べた。結果を第１表に示す。
第１表
【００５８】
【表１】
2005531495.tif 000002
【００５９】
エントリー２−７は、カプセルシェルの効果的な安定性の改善を示した。
注意：
・Ｌａｂｒａｓｏｌは、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．によって市販されているカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドブレンドの商標名である。
・Ｃａｐｔｅｘ  ２００は、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．によって市販されているプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートブレンドの商標名である。
・Ｃａｐｔｅｘ  ３００は、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．によって市販されているグリセリルトリカプリレート／カプレートブレンドの商標名である。
・  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３３／０１は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．によって市販されている飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルのブレンドの商標名である。
・Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０は、ＰＥＧ−ｎ−硬化ひまし油(PEG-n-Hydrogenated Castor Oil)の商標名であり、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．によって市販されている。
・Ｓｐａｎ  ８０は、ＩＣＩ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって市販されているソルビタンモノオレエート(sorbitan monooleate)の商標名である。
・Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００は、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙによって市販されるα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）である。
・Ｂｒｉｊ  ３５は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｒｐ．によって市販されるポリオキシル２３ラウリルエーテルの商標名である。
・Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭは、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．によって市販されるカプリリック／カプリックグリセリドブレンドの商標名である。
【００６０】
実施例２
組成物の調製及び安定性研究
カプセル安定化剤の安定化作用をさらに証明するために、安定化剤に対して様々な比率のＮＭＰを含有する異なる組成物をゼラチンカプセルにカプセル化した。安定化剤を、それぞれ、別々に、ＮＭＰへ混合した(incorporated)。ＮＭＰを含むバイアル中に各安定化剤を混合又は溶解することによって、製剤を調製した。次いで、この溶液をサイズ０ハードゼラチンカプセル中へカプセル化し、そして充填内容物の漏れを防止するために、バンディングした(banded)。カプセルを周囲の環境で貯蔵し、規則的な時間間隔で漏れ及びカプセルシェルの亀裂(cracking)について調べた。結果を第２表に示す。
第２表
【００６１】
【表２】
2005531495.tif 000003
【００６２】
第３表
様々な賦形剤と共にＮＭＰを含有する製剤を用いたカプセル安定性
カプセルを室温にて保ち、温度を制御しなかった。カプセルを１年間観察した。
【００６３】
【表３】
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【００６４】
第３表における製剤を含有するカプセルは、１年間室温にて変化しないままであった。
【国際調査報告】
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