(57)【要約】  内在する原因にかかわらず、不穏四肢症候群、より具体的には不穏下肢症候群、不穏上腕症候群、定期的四肢運動障害および関連する睡眠障害を処置するために有用な抗痙攣誘導体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の式Ｉ：
【化１】
2005512965.tif 000007
式中、
ＸはＣＨ2もしくは酸素であり、
Ｒ1は水素もしくはアルキルであり、そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立に水素もしくは低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ2である時は、Ｒ4およびＲ5が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、かつＸが酸素である時は、Ｒ2とＲ3および／もしくはＲ4とＲ5が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【化２】
2005512965.tif 000008
（ここで、
Ｒ6およびＲ7は同一であるかもしくは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであって、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する）
のメチレンジオキシ基であってもよい、
の化合物の投与を含んで成る、それを必要とする被験者の不穏四肢症候群の処置法。
【請求項２】
式Ｉの化合物がトピラメートである、請求項１の方法。
【請求項３】
トピラメートの治療的有効量が１日約１０〜約６５０ｍｇである、請求項２の方法。
【請求項４】
トピラメートの治療的有効量が１日に１回もしくは２回約２５〜約３２５ｍｇである、請求項３の方法。
【請求項５】
不穏四肢症候群が不穏下肢症候群である、請求項１の方法。
【請求項６】
不穏四肢症候群が薬剤により誘発されたもしくは薬剤により悪化した不穏四肢症候群である、請求項１の方法。
【請求項７】
治療的有効量の式Ｉ：
【化３】
2005512965.tif 000009
式中、
ＸはＣＨ2もしくは酸素であり、
Ｒ1は水素もしくはアルキルであり、そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立に水素もしくは低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ2である時は、Ｒ4およびＲ5が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、かつＸが酸素である時は、Ｒ2とＲ3および／もしくはＲ4とＲ5が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【化４】
2005512965.tif 000010
（ここで、
Ｒ6およびＲ7は同一であるかもしくは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであって、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する）
のメチレンジオキシ基であってもよい、
の化合物の投与を含んで成る、それを必要とする被験者の定期的四肢運動障害の処置法。
【請求項８】
式Ｉの化合物がトピラメートである、請求項７の方法。
【請求項９】
トピラメートの治療的有効量が１日約１０〜約６５０ｍｇである、請求項８の方法。
【請求項１０】
トピラメートの治療的有効量が１日に１回もしくは２回約２５〜約３２５ｍｇである、請求項９の方法。
【請求項１１】
定期的四肢運動障害が薬剤に誘発されたもしくは薬剤により悪化した定期的四肢運動障害である、請求項７の方法。
【請求項１２】
治療的有効量の式Ｉ：
【化５】
2005512965.tif 000011
式中、
ＸはＣＨ2もしくは酸素であり、
Ｒ1は水素もしくはアルキルであり、そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立に水素もしくは低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ2である時は、Ｒ4およびＲ5が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、かつＸが酸素である時は、Ｒ2とＲ3および／もしくはＲ4とＲ5が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【化６】
2005512965.tif 000012
（ここで、
Ｒ6およびＲ7は同一であるかもしくは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであって、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する）
のメチレンジオキシ基であってもよい、
の化合物の投与を含んで成る、それを必要とする被験者の不穏四肢症候群もしくは定期的四肢運動障害と関連する睡眠障害の処置法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物がトピラメートである、請求項１２の方法。
【請求項１４】
トピラメートの治療的有効量が１日約１０〜約６５０ｍｇである、請求項１３の方法。
【請求項１５】
トピラメートの治療的有効量が１日に１回もしくは２回約２５〜約３２５ｍｇである、請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不穏下肢症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、不穏上腕症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ａｒｍ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、定期的四肢運動障害（ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｌｉｍｂ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および関連する睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）を含む、不穏四肢症候群および定期的四肢運動障害の処置に有用な抗痙攣誘導体（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2005512965.tif 000002
【０００４】
の化合物は動物試験で著しく有効な抗痙攣剤である、構造として新規な抗癲癇化合物である（非特許文献１、２、３および４参照）。これらの化合物は３件の米国特許文献１、２および３によりカバーされている（ａｒｅ  ｃｏｖｅｒｅｄ）（特許文献１、２および３参照）。これらの化合物の１つ、トピラメートとして知られる２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・スルファメートは、ヒトの癲癇の臨床試験で、単純および複合部分発作および続発性全身発作の処置における付加的療法としてもしくは単独療法として有効であることが示され（非特許文献５、６、７および８参照）、そして最近米国、欧州および世界中の大部分のその他の市場で、単純および複合部分癲癇をもつ患者の発作および原発性もしくは続発性全身発作をもつ患者の発作の処置のために市販されている。
【０００５】
式Ｉの化合物は最初、マウスにおける伝統的な最大電気ショック発作（ＭＥＳ）において抗痙攣作用を有することが発見された（非特許文献９参照）。その後の研究により、式Ｉの化合物はまた、ラットにおけるＭＥＳ試験においても著しく有効であることが示された。トピラメートはまた、数匹の齧歯類の癲癇モデル（非特許文献１０参照）およびキンドリング癲癇の動物モデル（非特許文献１１参照）の発作を有効に阻害することが発見された。
【０００６】
エクボーン氏症候群（Ｅｋｂｏｒｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）としても知られている不穏四肢症候群（ＲＬＳ）は静止もしくは睡眠中に下肢に対称性および／もしくは非対称性異常錯感覚（ｄｙｓｅｓｔｈｅｓｉａ）を誘起する一般的な（ｃｏｍｍｏｎ）、慢性障害である。上腕の不穏運動も起る可能性がある。症状には夜間、段階１の睡眠中および段階ＩＩの睡眠中に起る不随意の、律動的応答運動が含まれる。睡眠は混乱され、その後に日中の疲労を伴なう。それは大部分原発性もしくは遺伝的疾患であるが、尿毒症、糖尿病、リューマチ性関節炎、原発性アミロイド沈着症もしくは悪性腫瘍と関連する可能性がある。臨床試験により、原因となる全身疾患もしくは軽度の末梢神経障害の証拠を示すことができるが、より頻繁には正常である。ＲＬＳの病理学は今だ明白ではないが、様々な要素には中枢神経系のドーパミンおよびアヘン剤受容体の機能異常が含まれる。不穏四肢症候群の症状は、共存する鉄欠乏性貧血の是正にまたはレボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）等のようなドーパミン作用剤、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）等のようなベンゾジアゼピン、もしくはコデイン、プロポキシフェン、オキシコドン等のようなアヘン剤による処置に応答することができる。
【０００７】
更に、不穏四肢症候群と関連した予期できない動作はまた、配偶者の被害者に影響を与え、調節されない動作の結果として睡眠障害および傷害の可能性をもたらすであろう。夫婦はしばしば別のベッドにおける睡眠に退避し、そのため彼らの生活の質に著しく影響を与えるであろう。
【０００８】
ＲＬＳの主要なもしくは最も重要な処置には、トリアゾラム、テムアゼパム、フルラゼパム、クアゼパム、エスタゾラム、アルプラゾラム、ジアゼパム、クロンアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、ゾルピデム、ザレプロンおよびゾピクロンのようなベンゾジアゼピン、カルビドパ／レボドパ、シネメット、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、トルカポン、エンタカポンおよびアマンタジンのようなドーパミン作用剤、並びにプロポキシフェン、コデイン、コデインを伴なうタイレノール、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、メペリジン、ファンタニル、メタドン、モルフィン、レボルファノールタルトレートおよびトラマドールのような沈痛薬を含む沈静／催眠剤が含まれる。
【０００９】
二次的な処置のオプションには、ガバペンチン、カルバムアゼピン、ジバルプロエックスナトリウムおよびプロミドンのような抗発作剤、クロニジン、プロプラノロールおよびジルチアゼムのような高血圧剤（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、リオレサールのような多発性硬化症剤、並びにアモキサピン、アミトリプチリン、ペルフェナジン、クロルジアゼポキシド、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、ペルフェナジン、プロトリプチリン、フェナジン、トラニルシプロミン、ヴェンラファキシン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、シタロプラム、マプロチリン、トラゾドン、ブプロピオン、フルボキサミンマレエート、クロミプラミンおよびミルタゼピンのような抗鬱剤が含まれる（非特許文献１２、１３および１４参照）。
【００１０】
カフェインの使用はＲＬＳの症状を増強することが認められている。実際、ＲＬＳ患者はしばしば、メチルキサンチン−含有製品、特にコーヒーもしくはソフトドリンクのようなカフェイン添加飲料および紅茶のようなテオフィリン−含有飲料並びにチョコレートのようなアミン−含有食品を避けるように推奨される。アルコールの消費もまた大部分の個体の症状の期間もしくは程度の増加と関連付けられてきた。鉄、葉酸、ビタミンＢ１２およびマグネシウムのサプリメントを含む非薬理学的療法も示唆されてきた。更に、研究者により最近、血液試料により測定して、フェリチンレベルを検査することができる、適当な鉄貯蔵物の原因となる欠乏により、ＲＬＳが悪化もしくは誘発される可能性があることも発見された。フェリチンレベルが５０ｍｃｇ／Ｌより少ないことが認められると、鉄の追加が有益であることが判明するかも知れない。
【００１１】
様々な薬剤もまたＲＬＳを悪化させることが報告されている。これらの薬剤には、高血圧および心症状を処置するために使用されるカルシウム−チャンネル阻害剤、レグラン（Ｒｅｇｌａｎ）メトクロプラミド、幾つかの抗嘔吐剤、幾つかの風邪およびアレルギー剤、ハロペリドールおよびフェノチアジンを含む主要トランキライザー並びに抗発作剤のフェニトインが含まれる。何人かの患者は抗鬱剤の使用によりＲＬＳのかれらの症状に改善を報告したが、抗鬱剤の使用がＲＬＳの症状を悪化させる場合の方が多い（非特許文献１５参照）。例えば、最近の症例研究により、抗鬱剤のセルトラリンと関連したＲＬＳ症状の増加が報告されている（非特許文献１６参照）。
【００１２】
睡眠症候群における定期的四肢運動障害（ＰＬＭＤ）もしくは定期的四肢運動はＲＬＳとは異なる障害である。ＰＬＭＤは睡眠中の下肢および／もしくは上肢の類型的な、定期的な運動と定義される定期的な四肢の運動を示す。ＰＬＭＤは睡眠中に覚醒（ａｒｏｕｓａｌｓ）もしくは目覚め（ａｗａｋｅｎｉｎｇｓ）を引き起こしても引き起こさなくてもよい（非特許文献１７、１８，１９および２０参照）。ＰＬＭＤの最近の処置のオプションはＲＬＳの処置に使用されるものに類似している（非特許文献２１、２２、２３および２４参照）。
【００１３】
今や、本明細書に定義されたような式Ｉの化合物が、内在する原因にかかわらず、不穏四肢症候群および定期的四肢運動障害および関連した睡眠障害の処置に有用であることが発見された。
【００１４】
本発明の１態様には不穏四肢症候群の処置がある。本発明のもう１つの態様には、薬剤により誘発されたもしくは薬剤により悪化した不穏四肢症候群の処置がある。
【００１５】
本発明のもう１つの態様には、定期的四肢運動障害の処置がある。本発明のもう１つの態様には、薬剤に誘発されたもしくは薬剤により悪化した定期的四肢運動障害の処置がある。
【００１６】
本発明のもう１つの態様には、不穏四肢症候群もしくは定期的四肢運動障害と関連した睡眠障害の処置がある。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２４２，９４２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，３８４，３２７号明細書
【非特許文献１】ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．ＡＮＤ  ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，８８０−８８７
【非特許文献２】ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，ＣＯＳＴＡＮＺＯ，Ｍ．Ｊ．，ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＯＲＴＥＧＯＮ，Ｍ．Ｅ．，ＡＮＤ  ＶＡＵＧＨＴ  Ｊ．Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３，２６５３−２６５６
【非特許文献３】ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９４，３５，４５０−４６０
【非特許文献４】ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ  ＢＥ，ＣＯＳＴＡＮＺＯ  ＭＪ，ＮＯＲＴＥＹ  ＳＯ，ＧＲＥＣＯ  ＭＮ，ＳＨＡＮＫ  ＲＰ，ＳＣＨＵＰＳＫＹ  ＪＪ，ＯＲＴＥＧＯＮ  ＭＰ，ＶＡＵＧＨＴ  ＪＬ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１３１５−１３４２
【非特許文献５】Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｌ．Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ  ｅｔ．ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５，３６（Ｓ４），３３
【非特許文献６】Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭ  ａｎｄ  Ｇ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５，３６（Ｓ４）３３
【非特許文献７】Ｔ．Ａ．ＧＬＡＵＳＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９９，４０（Ｓ５），Ｓ７１−８０
【非特許文献８】Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８，３４，３３５−３４６
【非特許文献９】ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ａｎｄ  ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９４，３５，４５０−４６０
【非特許文献１０】Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ，Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ，Ｔ．ＫＡＮＤＡ，Ａ．ＩＳＨＩＩ，Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ，Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ，Ｊ．ＹＡＭＡＤＡ，ａｎｄ  Ｍ．ＳＡＳＡ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５４，８３−８９
【非特許文献１１】Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲ  ａｎｄ  Ｓ．ＺＨＯＵ，  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．１９９６，２４，７３−７７
【非特許文献１２】Ｔｈｅ  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃａｌｉｆｏｒｍｉａ  ＲＬＳ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｇｒｏｕｐ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｇｅ，ｗｗｗ．ｒｌｓｈｅｌｐ．ｏｒｇ：Ａｄｌｅｒ  ＣＨ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，２０（２），１４８−１５１
【非特許文献１３】Ｍｅｒｒｅｎ  ＭＤ，Ｓｏｕｔｈ  Ｍｅｄ．Ｊ．，１９９８，９１（８），７３９−４４
【非特許文献１４】Ｗｅｔｔｅｒ  ＴＣ，Ｐｏｌｌｍａｃｈｅｒ  Ｔ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９７，２４４（４  Ｓｕｐｐｌ  １），Ｓ３７−４５
【非特許文献１５】Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  Ｌｅｇｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｈｏｍｅｐａｇｅ，ＦＡＱ，ｗｗｗ．ｒｌｓ．ｏｒｇ
【非特許文献１６】Ｈａｒｇｒａｖｅ，Ｒ．ａｎｄＢｅｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｊ．，Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ，３９（２），１９９８，ｐｐ１７７−１７８
【非特許文献１７】Ｔｒｅｎｋｗａｌｄｅｒ  Ｃ，Ｗａｌｔｅｒｓ  ＡＳ，Ｈｅｎｉｎｇ  Ｗ，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  １９９６，１４（３）：６２９−５０
【非特許文献１８】Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＢＲ，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ  １９９０，６５（７）：９９９−１００６
【非特許文献１９】Ｐｉｃｃｈｉｅｔｔｉ  ＤＬ，Ｗａｌｔｅｒｓ  ＡＳ，Ｓｌｅｅｐ１９９６，９（９）：７４７−８
【非特許文献２０】Ｋａｇｅｙａｍａ  Ｔ，Ｋａｂｕｔｏ  Ｍ，Ｎｉｔｔａ  Ｈ，Ｋｕｒｏｋａｗａ  Ｙ，Ｔａｉｒａ  Ｋ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｓ，Ｔａｋｅｍｏｔｏ  Ｔ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０００，５４（３）：２９６−８
【非特許文献２１】Ｓａｌｅｔｕ  Ｍ，Ａｎｄｅｒｅｒ  Ｐ，Ｓａｌｅｔｕ−Ｚｙｈｌａｒｚ  Ｇ，Ｐｒａｕｓｅ  Ｗ，Ｓｅｍｌｅｒ  Ｂ，Ｚｏｇｈｌａｍｉ  Ａ，Ｇｒｕｂｅｒ  Ｇ，Ｈａｕｅｒ  Ｃ，Ｓａｌｅｔｕ  Ｂ，Ｅｕｒ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｕｍａｃｏｌ  ２００１，１１（２）：１５３−６１
【非特許文献２２】Ｃｈｅｓｓｏｎ  ＡＬ  Ｊｒ，Ｗｉｓｅ  Ｍ，Ｄａｖｉｌａ  Ｄ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓ，Ｌｉｔｔｎｅｒ  Ｍ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＷＭ，Ｈａｒｔｓｅ  Ｋ，Ｒａｆｅｃａｓ  Ｊ，Ｓｌｅｅｐ  １９９９，１；２２（７）：９６１−８
【非特許文献２３】Ｈｅｎｉｎｇ  Ｗ，Ａｌｌｅｎ  Ｒ，Ｅａｒｌｅｙ  Ｃ，Ｋｕｓｈｉｄａ  Ｃ，Ｐｉｃｃｈｉｅｔｔｉ  Ｄ，Ｓｉｌｂｅｒ  Ｍ，Ｓｌｅｅｐ  １９９９，１；２２（７）：９７０−９９
【非特許文献２４】Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇ  ＢＬ，Ｅｉｓｅｎｓｅｈｒ  Ｉ，Ｃｏｒｂｅｔｔ  ＫＥ，Ｃｒｏｗｌｅｙ  ＰＦ，Ｗａｌｔｅｒｓ  ＡＳ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，２０（５）：５７４−８
【発明の開示】
【発明を解決するための手段】
【００１７】
従って、下記の式（Ｉ）：
【００１８】
【化２】
2005512965.tif 000003
【００１９】
［式中、ＸはＯもしくはＣＨ2であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は以後に定義されるようなものである］
の化合物が不穏下肢症候群、不穏上腕症候群および関連睡眠障害に有用であることが発見された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本明細書で使用される用語「不穏四肢症候群」は、内在する原因にかかわらず、不穏下肢症候群（エクボーン氏症候群）、不穏上腕症候群および関連睡眠障害を含むこととする。
【００２１】
本明細書で使用される用語「定期的四肢運動障害」は、被験者が睡眠中に下肢および／もしくは上肢の類型的な、定期的運動を経験そして／もしくは示す状態を意味することとする。
【００２２】
本明細書で使用される用語「薬剤により誘発されたもしくは薬剤により悪化した不穏四肢症候群」は、その原因もしくは重篤度が惹起された、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤もしくはその他のセロトニン作用剤による薬剤処置に起因させることができる不穏下肢、不穏上腕および関連睡眠障害を意味することとする。
【００２３】
本明細書で使用される用語「薬剤に誘発されたもしくは薬剤で悪化した定期的四肢運動障害」は、その原因もしくは重篤度が惹起された、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤もしくはその他のセロトニン作用剤による薬剤処置に起因させることができる定期的四肢運動障害を意味することとする。
【００２４】
本明細書で使用される用語「被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、処置、観察もしくは実験の対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表わす。
【００２５】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患もしくは障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士もしくはその他の臨床医により追求されている、組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答を誘発する有効化合物もしくは医薬の量を意味する。
【００２６】
本発明のスルファメートは下記の式（Ｉ）：
【００２７】
【化３】
2005512965.tif 000004
【００２８】
式中、
ＸはＣＨ2もしくは酸素であり、
Ｒ1は水素もしくはアルキルであり、そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立に水素もしくは低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ2である時は、Ｒ4およびＲ5が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、かつＸが酸素である時は、Ｒ2とＲ3および／もしくはＲ4とＲ5が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【００２９】
【化４】
2005512965.tif 000005
【００３０】
（ここで、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであって、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する）
のメチレンジオキシ基であってもよい、
のものである。
【００３１】
Ｒ1はとりわけ、水素もしくは、メチル、エチルおよびイソ−プロピルのような約１〜４炭素のアルキルである。本明細書をとおしてアルキルには、直鎖および分枝鎖アルキルが含まれる。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7に対するアルキル基は約１〜３炭素のものであり、メチル、エチル、イソ−プロピルおよびｎ−プロピルが含まれる。ＸがＣＨ2である時は、Ｒ4およびＲ5は組合わされて６−員のＸ−含有環に縮合されたベンゼン環を形成する、すなわちＲ4およびＲ5はアルカトリエン基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の具体的な群はＸが酸素でありＲ2とＲ3およびＲ4とＲ5の両方が一緒になって式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基（ここで、Ｒ6およびＲ7は両方とも水素、両方ともアルキルであるかまたは組み合わされてスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、とりわけＲ6およびＲ7が両方ともメチルのようなアルキルである）であるものである。化合物の第２の群はＸがＣＨ2であり、Ｒ4およびＲ5が一緒になってベンゼン環を形成するものである。式（Ｉ）の化合物の第３の群はＲ2およびＲ3両方が水素であるものである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は下記の方法により合成することができる：
（ａ）約−２０℃〜２５℃の温度で、トルエン、ＴＨＦもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、カリウムｔ−ブトキシトもしくはナトリウム水素化物のような塩基の存在下における式ＲＣＨ2ＯＨのアルコールの、式ＣｌＳＯ2ＮＨ2もしくはＣｌＳＯ2ＮＨＲ1のクロロスルファメートとの反応、
ここで、
Ｒは下記の式（ＩＩＩ）：
【００３４】
【化５】
2005512965.tif 000006
【００３５】
の部分である、
（ｂ）ジエチルエーテルもしくはメチレンクロリドのような溶媒中で約−４０℃〜２５℃の温度で、トリエチルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下での式ＲＣＨ2ＯＨのアルコールの、式ＳＯ2Ｃｌ2のスルフリルクロリドとの反応により式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌのクロロスルフェートを生成する。
【００３６】
次に式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌのクロロスルフェートをメチレンクロリドもしくはアセトニトリルのような溶媒中で約４０〜２５℃の温度で式Ｒ1ＮＨ2のアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。（ｂ）の反応条件はまた、Ｔ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ等によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７８，３３６５中に記載されている。
（ｃ）Ｍ．ＨｅｄａｙａｔｕｌｌａｈによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７５、２４５５中に記載されたように、クロロスルフェートＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌの、メチレンクロリドもしくはアセトニトリルのような溶媒中でのナトリウムアジドのような金属アジドとの反応により式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ3のアジドスルフェートを生成する。次にアジドスルフェートを式（Ｉ）の化合物に還元する、ここでＲ1は、例えば貴金属およびＨ2とともにもしくはメタノールのような溶媒中で銅金属とともに加熱することによる、触媒水素化による水素である。
【００３７】
式ＲＣＨ2ＯＨの出発物質は購入してもよいし、もしくは当該技術分野で知られているように得ることができる。例えば、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5が両方とも同一で、式（ＩＩ）のものである式ＲＣＨ2ＯＨの出発物質はＣａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７０，１４，３５中のＲ．Ｆ．Ｂｒａｄｙの方法によりまたは、塩酸のようなプロトン酸もしくは塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、ハロ炭素、例えばメチレンクロリドのような溶媒中で約２５℃の温度でＲ6ＣＯＲ7ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルの、フルクトースとの反応により得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテル反応はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８，３９３５中にＧ．Ｌ．Ｌａｒｓｐｍ等により記載されている。
【００３８】
更に、式ＲＣＯＯＨおよびＲＣＨＯのカルボン酸およびアルデヒドは標準の還元法、例えば、”近代合成反応（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）”，第２版、ページ４５〜１４４（１９７２）中にＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅにより記載されたように、約０℃〜１００℃の温度で、ジクライム、ＴＨＦもしくはトルエンのような不活性溶媒中で、リチウムアルミナム水素化物、ナトリウムホウ水素化物もしくはボラン−ＴＨＦ複合体との反応により、式ＲＣＨ2ＯＨの化合物に還元することができる。
【００３９】
式Ｉ：の化合物はまた、引用により本明細書に編入されている、米国特許第４，５１３，００６号、５，２４２，９４２号および５，３８４，３２７号明細書に開示された方法により製造することができる。
【００４０】
式Ｉの化合物には様々な個々の異性体並びにそれらのラセミ体、例えば様々なアルファおよびベータ結合物、すなわち６−員環上のＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の、図の面の下方および上方の結合物（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔｓ）が含まれる。好ましくはメチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は６−員環の同側上に結合される。
【００４１】
本明細書で使用される略語は下記に定義されるようである：
Ｈ．Ｓ．＝睡眠時（就寝時）
ｂ．ｉ．ｄ．＝ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｅｉｍ（１日２回）
Ｐｒｎ＝ｐｅｒ  ｎｅｃｅｓｓｉｔａｔｅｍ（必要に応じて）。
不穏下肢症候群、不穏上腕症候群および関連睡眠障害を処置するための式Ｉの化合物の効力は、下記により詳細に記載されるように、最近の臨床症例の研究結果に基づく。
【実施例１】
【００４２】
第１の症例では、女性患者が１６歳の若年以来、再発性抑鬱および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）を示してきた。処置の前は、就眠の１５分以内に、患者はその下肢の調節されない動作により覚醒した。５年間、患者はフルオキセチンＨＣｌ６０ｍｇで処置されてきたが、薬剤は興奮および性欲喪失のような望ましくない副作用をもたらしたのみであった。患者はまた、ＲＬＳを処置するためにロラゼパムおよびアルプラゾラムを使用してきて、いくらか有効であった。
【００４３】
患者はＲＬＳの処置のために最初２５ｍｇで、徐々に７５ｍｇ／１日に投与量を増量したトピラメートに切り替えた。セルトラリンＨＣｌ１００ｍｇ／１日をその併発した抑鬱の処置のために追加した。ロラゼパムおよびアルプラゾラムは中止した。ＲＬＳおよび抑鬱症状の両方が軽減した。
【実施例２】
【００４４】
患者は生涯にわたる混乱した、睡眠／覚醒スケジュール障害、抑鬱およびＲＬＳを有した４０歳男性であった。患者は最初はＲＬＳに対して５ｍｇ／１日のトリキセンリフェニジル（ｔｒｉｘｅｎｒｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）で処置されたが、口の渇き、視力のぼやけおよび記憶喪失を含む副作用を経験した。次に患者はクロナゼパム２〜４ｍｇ／１日に切り替えたが、ＲＬＳの症状にはほとんど有効な効果がなかった。過去１５年間、患者はまた、カリソプロドール、クロルジアゼポキシドＨＣｌ、クロラゼペート二カリウム、メプロバメート、フェノバルビタール、フルラゼパムＨＣｌ、プロメタジン、レボドパおよびカルビドパをも使用し、ＲＬＳの制御に幾らか有効であった。
【００４５】
トピラメートを２５ｍｇ／１日で開始し、６カ月の期間中に３００ｍｇ／１日に徐々に増量した。患者は不穏下肢症候群の症状が有効に減少したことを報告した。
【実施例３】
【００４６】
患者は診断された再発性単極性抑鬱、外傷後ストレス障害、パニック障害、ニコチン、アルコールおよびマリファナ依存性を有する４４歳男性であった。患者はまた、偏頭痛および不穏下肢症候群を訴えた。
【００４７】
患者はトピラメート２５ｍｇＨＳで開始し、投与量は１００ｍｇＨＳに増加され、次に更に２００ｍｇＨＳの最終投与量に増加された。併用薬剤療法には、クロナゼパム２ｍｇ／１日、デシプラミンＨＣｌ１０ｍｇ／１日、クロニジン０．３ｇｂ．ｉ．ｄ．、ミルタゼピン１５ｍｇＨＳ、トリアムシノロンアセトニドｐｒｎ、アルブテロールｐｒｎ、カリウム９９ｍ、Ａ〜Ｚマルチビタミン１ｘ／１日およびフルチカソンプロピオネートｐｒｎが含まれた。
【００４８】
患者は１００ｍｇＨＳのトピラメートが不穏下肢症候群に対し６ｍｇＨＳのクロナゼパムと同様に有効であり、そして併用された２薬剤が、いずれの薬剤単独よりもＲＬＳに対して有効であったと報告した。患者はまた、トピラメートがＲＬＳに対しカリソプロドールより有効であったと報告した。
【００４９】
従って、不穏下肢症候群を処置するためには、式（Ｉ）の化合物を１日１回もしくは２回約１０〜６５０ｍｇの範囲で、好ましくは１日約２５〜約３２５ｍｇの範囲で繰り返しの経口投与量を投与することにより使用することができる。
【００５０】
投与することができる最適投与量は当業者により容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与法、調製物の濃度および疾患状態の進行度とともに変動するであろう。更に、患者の性別、年齢、体重、食餌、投与時間および合併疾患を含む、処置されている具体的な患者と関連した要素が投与量を調整する必要をもたらすであろう。
【００５１】
本発明の医薬組成物を調製するためには、１種もしくは複数の式（Ｉ）のスルファメート化合物を通例の医薬配合法に従う医薬担体とともに完全に混合され、その担体は投与に所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができ、例えば、ｉ．ｖ．用滅菌注射用調製物は適当な可溶化剤を使用して調製されるであろう。単位投与量は有効成分約１５〜２００ｍｇを含有すると考えられる。トピラメートは現在、有効成分２５ｍｇ、１００ｍｇもしくは２００ｍｇを含有する丸い錠剤で経口投与用に入手できる。錠剤は下記の不活性成分の幾つかもしくはすべてを含有する：水和ラクトース、前以てゼラチン化されたデンプン、ミクロクリスタルセルロース、ナトリウムデンプングリコレート、マグネシウムステアレート、精製水、カルナバワックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄およびポリソルベート８０。
【００５２】
本発明は１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物の医薬としての投与に関する場合、１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物は当業者の一人に明白であると考えられるあらゆる適切な方法により投与することができる。より具体的には、１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物は経口に限定はされないで、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、口腔内、鼻腔内、舌下および直腸を含むあらゆる非経口法により投与することができる。本明細書に記載された治療効果を与えるあらゆる投与量もしくは投与回数が本発明における使用に適することは当業者に容易に明白であろう。
【００５３】
以上の明細は、具体的な説明の目的で実施例を提供されて、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は下記の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るようなすべての通例の変化物、適合物および／もしくは修飾物を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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