(57)【要約】疼痛、炎症、または炎症関連障害の治療、予防、または抑制、および心臓血管疾患または障害の治療または抑制、およびがんの治療または抑制、およびアルツハイマー病の治療を必要とする患者における、そのような治療、予防、または抑制のための方法であって、該患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグで治療することを含む。この特別な方法を実行するための組成物、医薬組成物およびキットについても記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛、炎症、または炎症関連障害、またはがん、またはアルツハイマー病、または心臓血管疾患もしくは障害の治療、予防、または抑制を必要とする患者における、前述の予防、治療、または抑制の方法であって、該患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグで治療することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記方法が、疼痛、炎症、または炎症関連障害の、そのような治療、予防、または抑制を必要とする患者における治療のためである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、WY-14,643、PPARαを活性化できる中鎖および長鎖脂肪酸類、フィブリン酸誘導体類、フィブラート類、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート(ベクロブラート)、エトフィブラート、シムフィブラート、ゲムフィブロジル、PPARαを活性化できるアリールチアゾリジンジオン誘導体類、ピオグリタゾン、ベンザフィブラート(ベザフィブラート)、(-)DRF2725、BM-17.0744、PPARαを活性化できるオメガ-3-脂肪酸類、ドコサヘキサエン酸、JTT-501、トリクロロアセテート、ジクロロアセテート、DHEA-S、PPARαを活性化できる不飽和C：18脂肪酸類、アラキドン酸、ロイコトリエンB4、PPARαを活性化できる脂肪族アリール類、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる物質を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、WY-14,643、PPARαを活性化できる中鎖および長鎖脂肪酸類、フィブリン酸誘導体類、フィブラート類、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート(ベクロブラート)、エトフィブラート、シムフィブラート、ゲムフィブロジル、ベンザフィブラート(ベザフィブラート)、(-)DRF2725、BM-17.0744、PPARαを活性化できるオメガ-3-脂肪酸類、JTT-501、トリクロロアセテート、ジクロロアセテート、DHEA-S、PPARαを活性化できる不飽和C：18脂肪酸類、アラキドン酸、ロイコトリエンB4、PPARαを活性化できる脂肪族アリール類、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる物質を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストがフィブラートを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、WY-14,643、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート(ベクロブラート)、エトフィブラート、シムフィブラート、ゲムフィブロジル、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、(-)DRF2725、BM-17.0744、ドコサヘキサエン酸、JTT-501、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-γが、構造：
【化１】
2005525313.tif 000072
［式中、
Ar1 は、
(1)アリーレンまたは
(2)ヘテロアリーレンであり、
アリーレンおよびヘテロアリーレンは所望によりRaから選ばれる1〜4個の基で置換されており；
Ar2 は、
(1) オルト置換アリールまたは
(2) オルト置換ヘテロアリールであり、
前記オルト置換基はRから選ばれ；
アリールおよびヘテロアリールは所望によりRaから独立して選ばれる1〜4個の基でさらに置換されており；
XおよびYは、独立してO、S、N-Rb、またはCH2であり；
Zは、OまたはSであり；
nは0〜3であり；
Rは、
(1)所望により、ハロおよびC3-6シクロアルキルから選ばれる1〜4個の基で置換されている C3-10 アルキル、
(2) C3-10 アルケニル、または
(3) C3-8 シクロアルキルであり；
Ra は、
(1) C1-5 アルカノイル、
(2) C1-5 アルキル、
(3) C2-15 アルケニル、
(4) C2-15 アルキニル、
(5) ハロ、
(6) ORb、
(7) アリール、または
(8) ヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルカノイルは、所望によりRcから選ばれる1〜5個の基で置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールは、所望によりRdから選ばれる1〜5個の基で置換されており；
Rb は、
(1) 水素、
(2) C1-10 アルキル、
(3) C2-10 アルケニル、
(4) C2-10 アルキニル、
(5) アリール、
(6) ヘテロアリール、
(7) アリール C1-15 アルキル、
(8) ヘテロアリール C1-5 アルキル、
(9) C1-5 シクロアルキル、
(10) C3-8 シクロアルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニルは、所望によりRcから独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されており、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、所望によりRdから独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されており；または
Rc は、
(1) ハロ、
(2) アリール、
(3) ヘテロアリール
(4) CN、
(5) NO2、
(6) ORf、
(7) S(O)mRf、m=0、1または2、ただしmが1または2の場合、RfはH でない；
(8) NRfRf、
(9) NRfCORf、
(10) NRfCO2Rf、
(11) NRfCON(Rf)2、
(12) NRfSO2Rf、ただしRfはHでない、
(13) CORf、
(14) CO2Rf、
(15) CON(Rf)2、
(16) SO2N(Rf)2、
(17) OCON(Rf)2、または
(18) C3-8 シクロアルキルであり、
前記シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは所望により1〜3個のハロまたは C1-6アルキル基で置換されており；
Rd は、
(1) Rcから選ばれる基、
(2) C1-10アルキル、
(3) C2-10アルケニル、
(3) C2-10アルケニル、
(4) C2-10アルキニル、
(5) アリールC1-10アルキル、または
(6) ヘテロアリールC1-10アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは所望によりReから独立して選ばれる1個の基で置換されており；
Re は、
(1) ハロゲン、
(2) アミノ、
(3) カルボキシル、
(4) C1-4アルキル、
(5) C1-4アルコキシ、
(6) ヒドロキシ、
(7) アリール、
(8) アリールC1-4アルキル、または
(9) アリールオキシであり；
Rf は、
(1) 水素、
(2) C1-10アルキル、
(3) C2-10アルケニル、
(4) C2-10アルキニル、
(5) アリール、
(6) ヘテロアリール、
(7) アリールC1-15アルキル、
(8) ヘテロアリールC1-15 アルキル、
(9) C1-15 アルカノイル、
(10) C3-8シクロアルキルであり；
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイルおよびシクロアルキルは所望によりReから選ばれる1〜4個の基で置換されている］を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、一般構造：
【化２】
2005525313.tif 000073
［式中、mは0〜20であり、R6は、水素および
【化３】
2005525313.tif 000074
からなる群から選ばれ、そしてR8は、
【化４】
2005525313.tif 000075
からなる群から選ばれ、
yは、0、1、または2であり、各alkは、独立して、水素または1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基であり、各R基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-NO2、フェニル、1〜6個の炭素原子を含有し、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子を含有していてもよい、そしてケトンまたはエステルのような官能基を含有していてもよい直鎖または分枝アルキルまたはフルオロアルキル、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルであり、または隣接する炭素原子に結合している2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂肪族または芳香族の環または多環系を形成していてもよく、その場合、図示された各環は3個のalk基しか有さない］を有する化合物またはその塩を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、
2-(4-(2-(1-(4-ビフェニルエチル)-3-シクロヘキシルウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-(2-(4-モルホリノフェニル)エチル-3-シクロヘキシルウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-(シクロヘキサンブチル)-3-シクロヘキシルウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-ヘプチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-(2-クロロ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)フェニルメチル)-3-(シクロヘキシル)ウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸、
前記化合物の塩、およびそれらの混合物
からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療法が、患者を、p38  MAPキナーゼおよびPPARα阻害薬からなる群から選ばれる化合物で治療することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグが、約0.2μmol／L未満のシクロオキシゲナーゼ-2  IC50を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグが、少なくとも約1μmol／Lのシクロオキシゲナーゼ-1  IC50を有する、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、SD-8381、ABT-963、BMS-347070、およびNS-398からなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、およびルミラコキシブからなる群から選ばれる、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびパレコキシブからなる群から選ばれる、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬がセレコキシブを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストの量が、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグの量と一緒になって、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防、または抑制に有効な量を構成する、請求項2に記載の方法。
【請求項１９】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストの量が、患者の体重1kgあたり約0.1〜約50mg／日の範囲内である、請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグの量が、患者の体重1kgあたり約0.01〜約100mg／日の範囲内である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグの量が、患者の体重1kgあたり約1〜約20mg／日の範囲内である、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
患者に投与されるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストの量の、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグの量に対する重量比が、約0.02：1〜約200：1の範囲内である、請求項1に記載の方法。
【請求項２３】
患者に投与されるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストの量の、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグの量に対する重量比が、約0.05：1〜約10：1の範囲内である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記疼痛、炎症または炎症関連障害が、頭痛、熱、関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、結合組織外傷または障害、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、がん、結腸直腸がん、単純ヘルペス感染、HIV、肺水腫、腎結石、小外傷、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰椎関節症、血管疾患、片頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、全身性硬化症、リウマチ熱、I型糖尿病、II型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、外傷後の腫脹、心筋虚血症、眼病、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、羞明、眼組織に対する急性外傷、肺の炎症、神経系の障害、皮質痴呆、およびアルツハイマー病からなる群から選ばれる、請求項2に記載の方法。
【請求項２５】
前記疼痛、炎症または炎症関連障害が、眼病または眼外傷である、請求項2に記載の方法。
【請求項２６】
前記眼病または眼外傷が、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、羞明、眼組織に対する急性外傷からなる群から選ばれる、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記疼痛、炎症または炎症関連障害が関節炎である、請求項24に記載の方法。
【請求項２８】
前記関節炎が骨関節炎である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記関節炎がリウマチ様関節炎である、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が動物である、請求項1に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者がヒトである、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
治療のステップが、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を前記患者に1日1回以上の用量で経腸または非経口的に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３３】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、患者に実質的に同時に投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が順に投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
炎症要素を有する障害の治療または予防を必要とする患者における炎症要素を有する障害の治療または予防法であって、前記患者に治療上有効量のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項３６】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む、疼痛、炎症、または炎症関連障害の治療、予防、または抑制用の組成物。
【請求項３７】
p38  MAPキナーゼおよびPPARα阻害薬からなる群から選ばれる化合物をさらに含む、請求項36に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物が、疼痛、炎症、または炎症関連障害の治療、予防、または抑制を必要とする患者の治療に有用であり、前記組成物の用量が、ある量のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびある量のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグで構成され、それらが一緒になって疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な量を構成する、請求項36に記載の組成物。
【請求項３９】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニスト；シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグ；および製薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４０】
疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制に使用するのに適切なキットであって、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストを含む第一の剤形およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第二の剤形を、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防、または抑制に治療上有効な量の化合物の組み合わせを含む量で含むキット。
【請求項４１】
心臓血管疾患または障害の、そのような治療、予防、または抑制を必要とする患者における治療、予防、または抑制法であって、前記患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグで治療することを含む方法。
【請求項４２】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、SD-8381、ABT-963、BMS-347070、およびNS-398からなる群から選ばれる、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、およびルミラコキシブからなる群から選ばれる、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびパレコキシブからなる群から選ばれる、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬がセレコキシブを含む、請求項41に記載の方法。
【請求項４６】
前記心臓血管疾患または障害が、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、心臓移植によるアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、心臓発作、血栓症、静脈血栓症、不安定狭心症を含むアンギナ、冠状動脈プラーク炎症、細菌性炎症、クラミジア性炎症、ウィルス性炎症、外科的処置に伴う炎症、血管移植、冠状動脈バイパス手術、血管再生処置、血管形成、ステント設置、動脈血管内膜切除術、並びに、動脈、静脈および毛細血管が関与する他の侵襲的処置に伴う炎症からなる群から選ばれる、請求項41に記載の方法。
【請求項４７】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む、心臓血管疾患または障害の治療、予防、または抑制用組成物。
【請求項４８】
心臓血管疾患または障害の治療、予防、または抑制に使用するのに適切なキットであって、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストを含む第一の剤形およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第二の剤形を、心臓血管疾患または障害の治療、予防、または抑制に治療上有効な量の化合物を含む量で含むキット。
【請求項４９】
がんの、そのような治療、予防、または抑制を必要とする患者における治療、予防、または抑制法であって、前記患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグで治療することを含む方法。
【請求項５０】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、SD-8381、ABT-963、BMS-347070、およびNS-398からなる群から選ばれる、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、およびルミラコキシブからなる群から選ばれる、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびパレコキシブからなる群から選ばれる、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬がセレコキシブを含む、請求項49に記載の方法。
【請求項５４】
前記がんが、新生物障害、良性新生物、転移性新生物、悪性新生物、末端性ほくろ性黒色腫、日光性角化症、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮がん、神経膠星状細胞腫瘍、バルトリン腺がん、基底細胞がん、乳がんおよび過形成、気管支腺がん、毛細管性、カルチノイド、がん腫、がん肉腫、空洞性、胆管がん、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／がん、明細胞がん、嚢胞状腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類子宮内膜腺がん、上衣性、類上皮性、ユーイング肉腫、線維層性、局所性結節性過形成、ガストリン産生腫瘍、胚細胞腫瘍、神経グリア芽細胞腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞がん、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮間扁平細胞新生物、侵襲性扁平上皮がん、大細胞がん、平滑筋肉腫、悪性ほくろ性黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜性、中皮性、転移性がん、粘表皮がん、神経芽細胞腫、神経上皮腺がん、結節型黒色腫、燕麦細胞がん、乏突起神経膠細胞性、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭状漿液性腺がん、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、紡錘細胞がん、肺芽細胞腫、腎細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性がん、小細胞がん、軟組織がん、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮がん、扁平上皮細胞がん、中皮下性、表在拡大型黒色腫、未分化がん、ブドウ膜黒色腫、いぼ状がん、ビポーマ、分化がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選ばれる、請求項49に記載の方法。
【請求項５５】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む、がんの治療、予防、または抑制用組成物。
【請求項５６】
がんの治療、予防、または抑制に使用するのに適切なキットであって、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストを含む第一の剤形およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第二の剤形を、がんの治療、予防、または抑制に治療上有効な量の化合物を含む量で含むキット。
【請求項５７】
PPARαの活性によって媒介される疾患または障害の、そのような予防、治療または抑制を必要とする患者における予防、治療、または抑制法であって、前記患者に、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグの組み合わせを投与することを含み、前記二つの物質の量は一緒になって有効な量の組み合わせを含む方法。
【請求項５８】
PPARαの活性によって媒介される疾患または障害が、高血糖症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、年連関連の障害、異常脂血症、インスリン抵抗性、慢性炎症、アテローム性動脈硬化症に対する素質、腫瘍形成、肝がん形成、アテローム性疾患、糖尿病、高血糖症、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、HDL濃度上昇、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、腹部肥満、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞がん、脂肪肉腫、インスリン抵抗性が要素の障害、X症候群、卵巣アンドロゲン過剰、肥満、低αリポタンパク質血症、H型糖尿病、血管疾患、および皮膚創傷治癒からなる群から選ばれる、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
アルツハイマー病の、そのような治療、予防、または抑制を必要とする患者における治療、予防、または抑制法であって、前記患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグで治療することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス：
本願は、2002年1月14日出願の米国仮出願第60／348,297号に関連し、前記仮出願に基づく優先権を主張する。これにより前記仮出願は引用によってその全体を本明細書に援用する。
【０００２】
発明の背景：
(1)発明の分野：
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を含む組成物に関し、更に詳しくは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の組み合わせを含む組成物、並びにがん、心臓血管／代謝性疾患または障害、アルツハイマー病、および疼痛、炎症、または炎症関連障害の治療、予防、または抑制のためのそれらの使用に関する。
【０００３】
(2)先行技術の記載：
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)は、リガンドで活性化される転写因子の核内受容体のスーパーファミリーに属する。リガンドと結合すると、PPARは、核内の9-シスレチノイン酸受容体(RXR)と異種二量体を形成する。これらの異種二量体は、標的遺伝子のプロモーター中の特定のペルオキシソーム増殖剤応答配列(PPRE)に結合することによって、これらの遺伝子の転写および発現を調節する。PPARの3種類のアイソフォーム、すなわち、アルファ、デルタ、およびガンマが同定されているが、それらの組織分布、特定リガンドに対する親和性、および生理的結果には違いが見られる。例えば、Corton,J.C.ら、Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,40：491-518(2000)、およびChawla,A.ら、Science,294：1866-1870(2001)参照。
【０００４】
同定された最初のPPARの一つはPPARアルファ(PPARα)であった。これは、フィブラート類、フィブリン酸(fibric acid)誘導体類および長鎖脂肪酸類のような化合物と結合することによって活性化される。例えば、Staels, B. ら, Circulation, 98(19):2088-93 (1998)参照。リガンド結合によるPPARαの活性化は、脂質の生物酸化に重要な遺伝子の発現に変化をもたらす。Fruchart, J.C.らは、Curr. Opin. Lipidol., 10(3):245-57 (1999)の中で、PPARαの活性化は、脂質酸化、リポタンパク質代謝の変化および血管炎症の抑制といった多面的な作用を媒介すると報告している。PPARアクチベータは、脂肪酸輸送タンパク質およびアシル-CoAシンテターゼの発現を刺激することによって遊離脂肪酸の肝取込みとエステル化を増大させる。骨格筋および心臓では、PPARαは、ミトコンドリアの遊離脂肪酸取込みおよびその結果の遊離脂肪酸の酸化を、筋肉型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-1を刺激することによって増大させる。
【０００５】
一般的なPPAR類と個別のPPARαの活性に関する更なる情報については、例えば、Schoonjans, K. ら, Biochim. Biophys. Acta, 1302(2):93-109 (1996); Kersten, S. ら, EXS, 89:141-51 (2000); およびHertz, R. ら, Toxicol. Lett., 102-103:85-90 (1998)参照。
【０００６】
遺伝子発現におけるこれらの変化の結果、フィブラート類のような化合物は、脂質代謝を調節するPPARαリガンドとして作用するので、例えばフェノフィブラートは、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の管理用として認可されている。例えば、TRICOR(登録商標)、処方情報 #011-030-0565-1, 2001年8月, Abbott Laboratories, North Chicago, IL 60064(イリノイ州ノースシカゴ)参照。
【０００７】
受容体と結合することによって何らかの生理的結果をもたらすリガンドはアゴニストと呼ぶことができる。証拠の出現によってPPARαアゴニストは、高脂血症および高トリグリセリド血症の治療以外にも臨床使用できる可能性を指摘されている。例えば、Seedorf, U. ら, Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 11(3):189-94 (2001)は、有望なX症候群の治療におけるPPARαの機能について記載している。Robins, S. J., J. of Cardiovascular Risk, 8(4):195-201 (2001), およびMarx, N., ら, J. of Cardiovascular Risk, 8(4):203-210 (2001)は、PPARαリガンドは心臓血管リスクを削減しうると報告している。Barger, P.M. ら, J. Biol. Chem., Sep. 27 (2001)は、心臓の代謝的ストレス応答の管理におけるPPARαの役割を検討している。Plutzky, J., Curr. Opin. Lipidol., 12(5):511-8 (2001) およびDuez, H, ら, J. Cardiovascular Risk, 8:187-194 (2001)は、アテローム性動脈硬化症のプロセスを変更するフィブラート類の役割について検討している。Michalik, L. ら, J. Cell. Biol., 154(4):799-814 (2001)は、皮膚創傷の迅速な上皮化におけるPPARαの役割について述べている。Vanden Heuvel, J.P., Toxicol. Sci., 47(1):1-8 (1999), およびJames, N.H. ら, Toxicol. Lett., 102-103:91-96 (1998)は、発がんおよび肝がん形成におけるPPARαの関与について検討している。
【０００８】
最近の研究から、PPARαは、アルツハイマー病を防御し (in't Veld, B. A. ら, The New England J. of Med., 345(21):1515-1521 (2001)参照)、β-アミロイドで刺激される前炎症応答の調節に役割を果たしうる(Combs, C. K. ら, Neuorchem Int., 39(5-6):449-457 (2001)参照)という有望な結果が示されている。
【０００９】
脂質代謝におけるPPARαの生物活性の解明に関する研究が進むにつれ、アラキドン酸代謝の分野の研究から、シクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物が発見された。これらの化合物は、Cox-1の活性よりもCox-2の活性を大きく選択的に阻害する。この新規Cox-2選択的阻害薬は、Cox-1の阻害に伴う有害な副作用を回避しながら炎症を防止または削減する能力を含む利点を提供すると考えられている。従って、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、治療、特に、関節炎の疼痛および炎症のコントロールのような長期投与を必要とする治療に使用するのに非常に有望であることが示されている。シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の同定に関する更なる情報は以下の文献に見つけることができる。(1) Buttgereit, F. ら, Am. J. Med., 110(3 Suppl. 1):13-9 (2001); (2) Osiri, M. ら, Arthritis Care Res., 12(5):351-62 (1999); (3) Buttar, N.S. ら, Mayo Clin. Proc., 75(10):1027-38 (2000); (4) Wollheim, F. A., Current Opin. Rheumatol., 13:193-201 (2001); (5) 米国特許第5,434,178号(1,3,5-トリ置換ピラゾール化合物); (6) 米国特許第5,476,944号 (環状フェノールチオエーテル類の誘導体類); (7) 米国特許第5,643,933号 (置換スルホニルフェニルヘテロ環類);米国特許第5,859,257号 (イソオキサゾール化合物); (8) 米国特許第5,932,598号(ベンゼンスルホンアミド含有Cox-2阻害薬のプロドラッグ); (9) 米国特許第6,156,781号 (置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド類);および(10)米国特許第6,110,960号 (ジヒドロベンゾピランおよび関連化合物類について)。
【００１０】
炎症の治療に対するシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の効能および副作用が報告されている。参考文献は、Hillson, J. L. ら, Expert Opin. Pharmacother., 1(5):1053-66 (2000), (ロフェコキシブ, Vioxx(登録商標), Merck & Co., Inc.について); Everts, B. ら, Clin. Rheumatol., 19(5):331-43 (2000), (セレコキシブ, Celebrex(登録商標), Pharmacia Corporation,およびロフェコキシブについて); Jamali, F., J. Pharm. Pharm. Sci., 4(1):1-6 (2001), (セレコキシブについて);米国特許第5,521,207号および第5,760,068号 (置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド類について); Davies, N. M.ら,Clinical  Genetics,  Abstr.  http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html (メロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、およびロフェコキシブについて); http://www.celebrex.com (セレコキシブについて); http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B0094085256
98F00742187, 5/9/2001 (エトリコキシブ, MK-663, Merck & Co., Inc.について); Saag, K. ら, Arch. Fam. Med., 9(10):1124-34 (2000), (ロフェコキシブについて); 国際特許公開番号 WO 00/24719 (ABT 963, Abbott Laboratoriesについて)。
【００１１】
Cox-2阻害薬は、がんの治療(WO98／16227)および腫瘍の治療(EP 927,555, および Rozic ら, Int. J. Cancer, 93(4):497-506 (2001)参照)に関する記載もある。Cox-2の選択的阻害薬であるセレコキシブ(登録商標)は、ラットで線維芽細胞成長因子が誘発する角膜の血管新生を強力に阻害した(Masferrer ら, Proc. Am. Assoc. Cancer Research 1999, 40: 396)。WO98／41511には、がん治療に使用される5-(4-スルフニル-フェニル)-ピリダジノン誘導体類が記載されている。WO98／41516には、がん治療に使用できる(メチルスルホニル)フェニル-2-(5H)-フラノン誘導体類が記載されている。Kalgutkar, A. S. ら, Curr. Drug Targets, 2(1):79-106 (2001)は、Cox-2選択的阻害薬が、腫瘍の生存力、成長、および転移に影響を与えることによってがんの予防または治療に使用できることを示唆している。Masferrer らは、Ann. NY Acad. Sci., 889:84-86 (1999)の中で、Cox-2選択的阻害薬を、いくつかの種類のがんに潜在的な治療的有用性を有する抗血管新生薬と述べている。臨床的がん予防におけるCox-2阻害の有用性については、Lynch, P. M.が、Oncology, 15(3):21-26 (2001)に記載しており、Watanabe らは、Biofactors 2000, 12(1-4):129-133 (2000)の中で、Cox-2選択的阻害薬の、結腸がんに対する化学予防薬としての可能性を述べている。
【００１２】
さらに、Cox-2阻害薬を、がん治療のための他の選択された併用計画と共に用いる各種の組み合わせ治療も報告されている。例えば、FR 27 71 005(がんおよび他の疾患の治療に使用されるシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬およびN-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)アンタゴニストを含有する組成物)；WO 99/18960(結腸直腸および乳がんの治療に使用できるシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬および誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害薬(iNOS)を含む組み合わせ)；WO 99/13799(シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬とオピオイド鎮痛薬の組み合わせ)；WO 97/36497(がん治療に有用なシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬および5-リポキシゲナーゼ阻害薬を含む組み合わせ)；WO 97/29776(ロイコトリエンB4受容体アンタゴニストおよび免疫抑制薬と組み合わせたシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬を含む組成物)；WO 97/29775(ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬および免疫抑制薬と組み合わせたシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬の使用)；WO 97/29774(がん治療に有用なシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬およびプロスタグランジンまたは抗潰瘍薬の組み合わせ)；WO 97/11701(結腸直腸がんの治療に有用なシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬およびロイコトリエンB4受容体アンタゴニストを含む組み合わせ)；WO 96/41645(シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬およびロイコトリエンAヒドロラーゼ阻害薬を含む組み合わせ)；WO 96/03385 (がん治療のために単独で、またはNSAID、ステロイド、5-LO 阻害薬、LTB4アンタゴニスト、またはLTA4ヒドロラーゼ阻害薬と組み合わせて投与される3,4,-ジ置換ピラゾール化合物)；WO 98/47890(単独または他の活性成分と組み合わせて使用されうる置換ベンゾピラン誘導体類)；WO 00/38730(新生物の治療における組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬および一つ以上の抗新生物薬を用いる方法)；Mann, M. ら, Gastroenterology, 120(7):1713-1719 (2001)(Cox-2とHER-2／neu阻害薬の組み合わせ治療は結腸直腸がんの成長を削減した)参照。
【００１３】
他の報告によれば、Cox-2選択的阻害薬は心臓血管に対する用途も有することが示されている。例えば、Saito, T. らは、Biochem. Biophys. Res. Comm., 273:772-775 (2000)の中で、Cox-2の阻害は心筋梗塞の心機能を改善することを報告している。Ridker, P.M. らは、The New England J. of Med., 336(14):973-979 (1997)の中で、抗炎症薬が心臓血管疾患の予防に臨床的利益を有しうる可能性を提起している。さらに、Cox-2選択的阻害薬は、誘導型一酸化窒素シンターゼの調節(Baker, C. S. R. ら, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19:646-655 (1999)参照)、およびHMG-CoAレダクターゼ阻害薬(米国特許第6,245,797号)と組み合わせた場合、心臓血管疾患における治療的使用が提唱されている。
【００１４】
そこで、疼痛、炎症、または炎症関連障害の治療、予防、または抑制に有効な方法、そしてまた、がんおよび心臓血管疾患または障害の治療および予防に有効な方法が提供されるのは有用なことであろう。これらの方法が、こうした状態を治療するための公知および従来の方法では提供されなかった有益性を提供するとすれば更に有用であろう。
【００１５】
発明の要旨：
従って、手短に言えば、本発明は、疼痛、炎症、または炎症関連障害、またはがん、またはアルツハイマー病、または心臓血管疾患もしくは障害の、そのような治療、予防、または抑制を必要とする患者における新規な予防、治療、または抑制法に関し、該方法は、前記患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグで治療することを含む。
【００１６】
本発明はまた、炎症要素を有する障害の治療または予防を必要とする患者における炎症要素を有する障害の新規な治療または予防法にも関し、該方法は、前記患者に治療上有効量のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１７】
本発明はまた、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む、疼痛、炎症、または炎症関連障害の治療、予防、または抑制用の新規組成物にも関する。
【００１８】
本発明はまた、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニスト；シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグ；および製薬学的に許容しうる賦形剤を含む新規医薬組成物にも関する。
【００１９】
本発明はまた、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制に使用するのに適切な新規キットにも関し、該キットは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストを含む第一の剤形およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第二の剤形を、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防、または抑制に治療上有効な量の化合物の組み合わせを含む量で含む。
【００２０】
本発明はまた、心臓血管疾患または障害の、そのような治療、予防、または抑制を必要とする患者における新規な治療、予防、または抑制法にも関し、該方法は、前記患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグで治療することを含む。
【００２１】
本発明はまた、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む、心臓血管疾患または障害の治療、予防、または抑制用の新規組成物にも関する。
【００２２】
本発明はまた、心臓血管疾患または障害の治療、予防または抑制に使用するのに適切な新規キットにも関し、該キットは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストを含む第一の剤形およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第二の剤形を、心臓血管疾患または障害の治療、予防、または抑制に治療上有効な量の化合物を含む量で含む。
【００２３】
本発明はまた、がんの、そのような治療、予防、または抑制を必要とする患者における新規な治療、予防、または抑制法にも関し、該方法は、前記患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグで治療することを含む。
【００２４】
本発明はまた、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む、がんの治療、予防、または抑制用の新規組成物にも関する。
【００２５】
本発明はまた、がんの治療、予防または抑制に使用するのに適切な新規キットにも関し、該キットは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストを含む第一の剤形およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第二の剤形を、がんの治療、予防、または抑制に治療上有効な量の化合物を含む量で含む。
【００２６】
本発明はまた、PPARαの活性によって媒介される疾患または障害の、そのような予防、治療または抑制を必要とする患者における新規な予防、治療、または抑制法にも関し、該方法は、前記患者に、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグの組み合わせを投与することを含み、前記二つの物質の量は一緒になって有効な量の組み合わせを含む。
【００２７】
本発明はまた、アルツハイマー病の、そのような治療、予防、または抑制を必要とする患者における新規な治療、予防、または抑制法にも関し、該方法は、前記患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグで治療することを含む。
【００２８】
本発明はまた、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む、アルツハイマー病の治療、予防、または抑制用の新規組成物にも関する。
【００２９】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療、予防、または抑制に使用するのに適切な新規キットにも関し、該キットは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストを含む第一の剤形およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第二の剤形を、アルツハイマー病の治療、予防、または抑制に治療上有効な量の化合物を含む量で含む。
【００３０】
従って、本発明によって達成されることが分かったいくつかの利点の中で特筆されうるのは、疼痛、炎症、または炎症関連障害の有効な治療、予防、または抑制法、さらにがん、アルツハイマー病、および心臓血管疾患または障害の有効な治療および予防法の提供、これらの状態を治療するための公知および従来の方法によって提供される有益性に匹敵または優る有益性を提供するような方法の提供、およびこれらの方法を実行するための組成物、医薬組成物およびキットの提供である。
【００３１】
好適な態様の詳細な説明：
本発明によれば、疼痛、炎症および炎症関連障害、並びにアルツハイマー病、心臓血管疾患および障害、およびがんは、そのような予防、抑制、または治療を必要とする患者において、該患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-α(PPARα)アゴニストおよび一つ以上のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を含む組み合わせで治療することにより、効果的に予防、抑制、および／または治療できることが発見された。
【００３２】
治療に使用されるPPARαアゴニストの量およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の量は、それらが一緒になって疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な量、または心臓血管疾患もしくは障害の治療または予防に有効な量、またはがんの治療または予防に有効な量、またはアルツハイマー病の治療または予防に有効な量を構成するように選ぶことができる。
【００３３】
PPARαアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の組み合わせで患者を治療する新規な方法は、疼痛および炎症を予防および緩和するため、および炎症に伴う障害を予防および治療するため、並びに心臓血管疾患および障害、アルツハイマー病、およびがんを治療および予防するための安全で効能のある方法を提供する。そのような方法および組成物は、治療される患者におけるそのような障害を予防および／または緩和するための効能ある方法および組成物であることに加えて、安定性、取扱い易さ、配合し易さ、副作用の欠如、製造または投与し易さなどの望ましい性質も提供できる。
【００３４】
該新規方法および組成物は、PPARαアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の組み合わせ使用を含む。
本明細書中で使用している“ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニスト”、または“PPARαアゴニスト”および“PPARアルファアゴニスト”という用語は、PPARαと結合したときに、該受容体の典型的なインビボまたはインビトロ反応、例えば転写調節活性を直接または間接的に刺激または増大させることができる化合物または組成物のことを言う。本発明のPPARαアゴニストは、活性化リガンドとしてPPARαと結合できる化合物が好適である。
【００３５】
また、本発明で使用されるPPARαアゴニストは、他のPPAR類、特にPPARγの活性化と比べた場合に、PPARαに対する選択的アゴニストであるのが好ましい。説明のために、PPARの活性化に有効な化合物の濃度を、そのIC50(インビトロまたはエクスビボ)またはED50(インビボ)値で表すことができる。ED50またはIC50値が小さいほど化合物の活性は高い。本発明の目的にとって、IC50PPARγ／IC50PPARαの比(または比較可能なED50の比)が少なくとも1であれば、化合物は選択的PPARαアゴニストであると理解される。この場合、2種類のPPARのIC50またはED50値は同じ条件下で測定され、そのような条件はこの種のアッセイに典型的なものである。該比は、少なくとも10であるのが好ましく、少なくとも50であるのが更に好ましい。
【００３６】
PPARαアゴニストおよびそのような化合物のIC50またはED50値は、当業者に公知の各種アッセイを通じて同定できる。例えば、米国特許第6,306,854号に記載のトランスフェクションアッセイ；および米国特許第6,200,998号に記載のGal-4  hPPARトランス活性化アッセイなどであるが、これらに限定されない。
【００３７】
好適なPPARαアゴニストの例を表1に示す。そして、そのようなアゴニストが治療上有用であると確認された適応症を表2に示す。
【００３８】
【表１−１】
2005525313.tif 000002
【００３９】
【表１−２】
2005525313.tif 000003
【００４０】
【表１−３】
2005525313.tif 000004
【００４１】
【表１−４】
2005525313.tif 000005
【００４２】
【表１−５】
2005525313.tif 000006
【００４３】
注：
a.化合物の一般名または開発識別コードを掲載；
b.CAS  Reg.No.は、ケミカル・アブストラクツ・サービスの登録番号を意味する。
【００４４】
【表２−１】
2005525313.tif 000007
【００４５】
【表２−２】
2005525313.tif 000008
【００４６】
本発明のPPARαアゴニストとして作用できる化合物は、アリールチアゾリジンジオン誘導体類について記載している米国特許第6,200,998号に記載されている。該化合物は、式X：
【００４７】
【化１】
2005525313.tif 000009
【００４８】
［式中、
Ar1 は、
(1)アリーレンまたは
(2)ヘテロアリーレンであり、
アリーレンおよびヘテロアリーレンは所望によりRaから選ばれる1〜4個の基で置換されており；
Ar2 は、
(1) オルト置換アリールまたは
(2) オルト置換ヘテロアリールであり、
前記オルト置換基はRから選ばれ；
アリールおよびヘテロアリールは所望によりRaから独立して選ばれる1〜4個の基でさらに置換されており；
XおよびYは、独立してO、S、N-Rb、またはCH2であり；
Zは、OまたはSであり；
Nは0〜3であり；
Rは、
(1) 所望により、ハロおよびC3-6シクロアルキルから選ばれる1〜4個の基で置換されている C3-10 アルキル、
(2) C3-10 アルケニル、または
(3) C3-8 シクロアルキルであり；
Ra は、
(1) C1-5 アルカノイル、
(2) C1-5 アルキル、
(3) C2-15 アルケニル、
(4) C2-15 アルキニル、
(5) ハロ、
(6) ORb、
(7) アリール、または
(8) ヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルカノイルは、所望によりRcから選ばれる1〜5個の基で置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールは、所望によりRdから選ばれる1〜5個の基で置換されており；
Rb は、
(1) 水素、
(2) C1-10 アルキル、
(3) C2-10 アルケニル、
(4) C2-10 アルキニル、
(5) アリール、
(6) ヘテロアリール、
(7) アリール C1-15 アルキル、
(8) ヘテロアリール C1-5 アルキル、
(9) C1-5 シクロアルキル、
(10) C3-8 シクロアルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニルは、所望によりRcから独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されており、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、所望によりRdから独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されており；または
Rc は、
(1) ハロ、
(2) アリール、
(3) ヘテロアリール
(4) CN、
(5) NO2、
(6) ORf、
(7) S(O)mRf、m=0、1または2、ただしmが1または2の場合、Rf はH でない；
(8) NRfRf、
(9) NRfCORf、
(10) NRfCO2Rf、
(11) NRfCON(Rf)2、
(12) NRfSO2Rf、ただしRf はHでない、
(13) CORf、
(14) CO2Rf、
(15) CON(Rf)2、
(16) SO2N(Rf)2、
(17) OCON(Rf)2、または
(18) C3-8 シクロアルキルであり、
前記シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは所望により1〜3個のハロまたは C1-6 アルキル基で置換されており；
Rd は、
(1) Rcから選ばれる基、
(2) C1-10アルキル、
(3) C2-10アルケニル、
(3) C2-10アルケニル、
(4) C2-10アルキニル、
(5) アリールC1-10 アルキル、または
(6) ヘテロアリールC1-10 アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは所望によりReから独立して選ばれる1個の基で置換されており；
Re は、
(1) ハロゲン、
(2) アミノ、
(3) カルボキシル、
(4) C1-4アルキル、
(5) C1-4アルコキシ、
(6) ヒドロキシ、
(7) アリール、
(8) アリールC1-4 アルキル、または
(9) アリールオキシであり；
Rf は、
(1) 水素、
(2) C1-10アルキル、
(3) C2-10アルケニル、
(4) C2-10アルキニル、
(5) アリール、
(6) ヘテロアリール、
(7) アリールC1-15 アルキル、
(8) ヘテロアリールC1-15 アルキル、
(9) C1-15 アルカノイル、
(10) C3-8シクロアルキルであり；
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイルおよびシクロアルキルは所望によりReから選ばれる1〜4個の基で置換されている］の構造を有するまたはその製薬学的に許容しうる塩と記載されている。
【００４９】
米国特許第6,306,854号に、本発明のPPARαアゴニストとして働くことができる化合物が記載されている。該化合物は、式XIの一般構造を有する、またはその塩であり、その一般構造は、
【００５０】
【化２】
2005525313.tif 000010
【００５１】
［式中、mは0〜20であり、R6は、水素および
【００５２】
【化３】
2005525313.tif 000011
【００５３】
からなる群から選ばれ、そしてR8は、
【００５４】
【化４】
2005525313.tif 000012
【００５５】
からなる群から選ばれ、
yは、0、1、または2であり、各alkは、独立して、水素または1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基であり、各R基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-NO2、フェニル、1〜6個の炭素原子を含有し、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子を含有していてもよい、そしてケトンまたはエステルのような官能基を含有していてもよい直鎖または分枝アルキルまたはフルオロアルキル、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルであり、または隣接する炭素原子に結合している2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂肪族または芳香族の環または多環系を形成していてもよく、その場合、図示された各環は3個のalk基しか有さない］である。
【００５６】
式IIの構造を有する好適な化合物の例は、
2-(4-(2-(1-(4-ビフェニルエチル)-3-シクロヘキシルウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-(2-(4-モルホリノフェニル)エチル-3-シクロヘキシルウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-(シクロヘキサンブチル)-3-シクロヘキシルウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-ヘプチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-(2-クロロ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)フェニルメチル)-3-(シクロヘキシル)ウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸、
またはそれらの塩
である。
【００５７】
PPARα阻害薬のアンタゴニストも本発明のPPARαアゴニストとして作用することができる。MK886と呼ばれる、そのようなPPARα阻害薬の一つについて、Kehrer, J. P. ら, Biochem. J., 356(Pt.3):899-906 (2001),が検討している。従って、MK886、または任意のその他のPPARα阻害薬と相互作用する、すなわちそのPPARα阻害活性を妨害または削減する様式で相互作用する任意の化合物は、本発明の意味におけるPPARαアゴニストと言える。
【００５８】
本発明に有用なPPARαアゴニストは、該PPARαアゴニストが製薬学的に許容しうる限りいかなる供給源から供給されてもよい。PPARαアゴニストは、天然源から単離および精製しても、合成してもよい。PPARαアゴニストは、好ましくは、医薬品としての使用に適切な商業上通例の品質および純度のものである。
【００５９】
本発明の組み合わせのもう一つの成分はシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬である。“シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬”、または“Cox-2選択的阻害薬”という用語は、本明細書中では互換的に使用でき、シクロオキシゲナーゼ-1よりもシクロオキシゲナーゼ-2を選択的に阻害する化合物を包含する。また、これらの化合物の製薬学的に許容しうる塩も含む。
【００６０】
実際的には、Cox-2阻害薬の選択性は、試験が実施される条件および試験される阻害薬によって変動する。しかしながら、本明細書の目的のために、Cox-2阻害薬の選択性は、Cox-1の阻害に対するインビトロまたはインビボのIC50値を、Cox-2の阻害に対するIC50値で割った比率として測定できる(Cox-1 IC50/Cox-2 IC50)。Cox-2選択的阻害薬は、Cox-1 IC50のCox-2 IC50に対する比率が1より大きい任意の阻害薬である。好適な態様では、この比率が2より大、更に好ましくは5より大、なお更に好ましくは10より大、まだ更に好ましくは50より大、そして更に好ましくは100より大である。
【００６１】
本明細書中で使用している“IC50”という用語は、シクロオキシゲナーゼの活性の50％阻害を生じるのに要する化合物濃度のことである。本発明の好適なシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、約1μM未満、更に好ましくは約0.5μM未満、なお更に好ましくは約0.2μM未満のシクロオキシゲナーゼ-2  IC50を有する。
【００６２】
好適なシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、約1μMより大、更に好ましくは20μMより大のシクロオキシゲナーゼ-1  IC50を有する。そのような好適な選択性は、一般的なNSAID誘発性副作用の発生を削減する能力を示すと言える。
【００６３】
更に本発明の範囲内に包含されるのは、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬のプロドラッグとして作用する化合物である。Cox-2選択的阻害薬に関連して本明細書中で使用している“プロドラッグ”という用語は、患者の体内で代謝プロセスによってまたは単純化学プロセスによって活性なCox-2選択的阻害薬に変換されうる化合物のことを言う。Cox-2選択的阻害薬のプロドラッグの1例はパレコキシブで、これは三環系シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬のバルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである。好適なCox-2選択的阻害薬のプロドラッグの例はパレコキシブナトリウムである。Cox-2阻害薬のプロドラッグのクラスは、米国特許第5,932,598号に記載されている。
【００６４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、例えば、Cox-2選択的阻害薬のメロキシカム、式B-1(CAS登録番号71125-38-7)、またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグでありうる。
【００６５】
【化５】
2005525313.tif 000013
【００６６】
本発明の別の態様において、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、Cox-2選択的阻害薬のRS 57067、6-［［5-(4-クロロベンゾイル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル］メチル］-3(2H)-ピリダジノン、式B-2(CAS登録番号179382-91-3)、またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグでありうる。
【００６７】
【化６】
2005525313.tif 000014
【００６８】
本発明の別の態様において、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、クロメン／クロマン構造のクラスのもの、すなわち置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体である。更に好ましくは、置換ベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類、またはジヒドロナフタレン類からなる群から選ばれる。これらは、以下に示す一般式I、II、III、IV、V、およびVIによって示される構造を有するいずれか一つの化合物の構造を有し、例えば(これらに限定されないが)表3に開示されている構造を保有し、それらのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む。
【００６９】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができるベンゾピラン類は、米国特許第6,271,253号に記載されている置換ベンゾピラン誘導体類を含む。そのようなクラスの化合物の一つは、以下に示す一般式、式I：
【００７０】
【化７】
2005525313.tif 000015
【００７１】
［式中、
X1 は、O, S, CRc Rb および NRaから選ばれ；
Ra は、ヒドリド、C1-C3-アルキル、(所望により置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アシルおよびカルボキシ-C1 -C6-アルキルから選ばれ；
各Rb および Rcは、ヒドリド、C1-C3 -アルキル、フェニル-C1-C3 -アルキル、C1-C3 -パーフルオロアルキル、クロロ、C1 -C6 -アルキルチオ、C1 -C6 -アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3 -アルキルから独立して選ばれ；またはCRb Rc は3〜6員のシクロアルキル環を形成し；
R1 は、カルボキシル、アミノカルボニル、C1 -C6 -アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1 -C6 -アルコキシカルボニルから選ばれ；
R2 は、ヒドリド、フェニル、チエニル、C1 -C6 -アルキルおよびC2 -C6 -アルケニルから選ばれ；
R3 は、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1 -C6 -アルキルチオ、C1 -C6 -アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3 -アルキルから選ばれ；
R4 は、ヒドリド、ハロ、C1-C6 -アルキル、C2-C6 -アルケニル、C2-C6 -アルキニル、ハロ-C2-C6 -アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2 -C6-アルキニル、アリール-C2 -C6-アルケニル、C1 -C6 -アルコキシ、メチレンジオキシ、C1 -C6 -アルキルチオ、C1 -C6 -アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1 -C6 -アルコキシ-C1 -C6-アルキル、アリール-C1 -C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1 -C6-アルキルオキシ、アリール-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、C1 -C6 -ハロアルキル、C1 -C6 -ハロアルコキシ、C1 -C6-ハロアルキルチオ、C1 -C6 -ハロアルキルスルフィニル、C1 -C6 -ハロアルキルスルホニル、C1-C3-(ハロアルキル-1-C3 -ヒドロキシアルキル、C1 -C6 -ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1 -C6-アルキル、C1 -C6 -アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1 -C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1 -C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1 -C6 -アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6 -アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6 -アルキルアミノスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、C1 -C6 -アルキルスルホニル、アリール-C1 -C6-アルキルスルホニル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、アリール-C1 -C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1 -C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1 -C1 -アルコキシカルボニル、ホルミル、C1 -C6 -ハロアルキルカルボニルおよびC1 -C6 -アルキルカルボニルから独立して選ばれる一つ以上のラジカルであり；そして
A 環の原子 A1, A2, A3 およびA4は炭素および窒素から独立して選ばれるが、ただし、A1, A2, A3 およびA4のうちの少なくとも2個は炭素であり；
またはR4は環Aと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選ばれるラジカルを形成する］によって定義される、またはその異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩である。
【００７２】
本発明のCox-2選択的阻害薬として働くことができる別のクラスのベンゾピラン誘導体類は、式II：
【００７３】
【化８】
2005525313.tif 000016
【００７４】
［式中、
X2 は、O, S, CRc Rb および NRaから選ばれ；
Ra は、ヒドリド、C1-C3-アルキル、(所望により置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ-C1 -C6-アルキルから選ばれ；
各Rb および Rcは、ヒドリド、C1-C3 -アルキル、フェニル-C1-C3 -アルキル、C1-C3 -パーフルオロアルキル、クロロ、C1 -C6 -アルキルチオ、C1 -C6 -アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3 -アルキルから独立して選ばれ；またはCRb Rc はシクロプロピル環を形成し；
R5 は、カルボキシル、アミノカルボニル、C1 -C6 -アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1 -C6 -アルコキシカルボニルから選ばれ；
R6 は、ヒドリド、フェニル、チエニル、C2 -C6 -アルキニルおよびC2 -C6 -アルケニルから選ばれ；
R7 は、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1 -C6 -アルキルチオ、C1 -C6 -アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3 -アルキルから選ばれ；
R8 は、ヒドリド、ハロ、C1-C6 -アルキル、C2-C6 -アルケニル、C2-C6 -アルキニル、ハロ-C2-C6 -アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2 -C6-アルキニル、アリール-C2 -C6-アルケニル、C1 -C6 -アルコキシ、メチレンジオキシ、C1 -C6 -アルキルチオ、C1 -C6 -アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1 -C6 -アルコキシ-C1 -C6-アルキル、アリール-C1 -C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1 -C6-アルキルオキシ、アリール-C1 -C6-アルコキシ-C1 -C6-アルキル、C1 -C6 -ハロアルキル、C1 -C6 -ハロアルコキシ、C1 -C6-ハロアルキルチオ、C1 -C6 -ハロアルキルスルフィニル、C1 -C6 -ハロアルキルスルホニル、C1-C3-(ハロアルキル-C1-C3 -ヒドロキシアルキル)、C1 -C6 -ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1 -C6-アルキル、C1 -C6 -アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1 -C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1 -C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1 -C6 -アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6 -アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6 -アルキルアミノスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、C1 -C6 -アルキルスルホニル、アリール-C1 -C6-アルキルスルホニル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、アリール-C1 -C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1 -C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1 -C6 -アルコキシカルボニル、ホルミル、C1 -C6 -ハロアルキルカルボニルおよびC1 -C6 -アルキルカルボニルから独立して選ばれる一つ以上のラジカルであり；そして
D 環の原子 D1, D2, D3 およびD4は炭素および窒素から独立して選ばれるが、ただし、D1, D2, D3およびD4のうちの少なくとも2個は炭素であり；または
R8は環Dと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選ばれるラジカルを形成する］の構造を有する化合物、またはその異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩を含む。
【００７５】
本発明の実施に有用な他のベンゾピランCox-2選択的阻害薬は、米国特許第6,034,256号および第6,077,850号に記載されている。これらの化合物の一般式を式IIIに示す。
式IIIは：
【００７６】
【化９】
2005525313.tif 000017
【００７７】
［式中、
X3は、OまたはSまたはNRaからなる群から選ばれ；
Raはアルキルであり；
R9は、Hおよびアリールからなる群から選ばれ；
R10は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ばれ；
R11は、所望によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選ばれる一つ以上のラジカルで置換されているハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選ばれ；そして
R12は、H、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選ばれる一つ以上のラジカルからなる群から選ばれ；または
R12は、環Eと一緒になってナフチルラジカルを形成する］、またはその異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩であり；またそのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグも含む。
【００７８】
本発明でシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として有用な関連クラスの化合物は、式IVおよびVによって示される。
【００７９】
【化１０】
2005525313.tif 000018
【００８０】
［式中、
X4は、OまたはSまたはNRaから選ばれ；
Raはアルキルであり；
R13は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ；
R14は、所望によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選ばれる一つ以上のラジカルで置換されているハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールから選ばれ；そして
R15は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選ばれる一つ以上のラジカルであり；または
R15は、環Gと一緒になってナフチルラジカルを形成する］、またはその異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩。
【００８１】
式Vは：
【００８２】
【化１１】
2005525313.tif 000019
【００８３】
［式中、
X5は、OまたはSまたはNRbからなる群から選ばれ；
Rbはアルキルであり；
R16は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ばれ；
R17は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、前記ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールは、それぞれ独立して所望によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群から選ばれる一つ以上のラジカルで置換されており；そして
R18は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群から選ばれる一つ以上のラジカルであり；またはR18は、環Aと一緒になってナフチルラジカルを形成する］、またはその異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩である。
【００８４】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、式V：
［式中、
X5は、酸素および硫黄からなる群から選ばれ；
R16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群から選ばれ；
R17は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ；そして
R18は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、所望により置換されているフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニルからなる群から選ばれる一つ以上のラジカルであり；または
R18は、環Aと一緒になってナフチルラジカルを形成する］の化合物またはその異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩であってもよい。
【００８５】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、式V：
［式中、
X5は、酸素および硫黄からなる群から選ばれ；
R16はカルボキシルであり；
R17は低級ハロアルキルであり；そして
R18は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されているフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニルからなる群から選ばれる一つ以上のラジカルであり；またはR18は、環Aと一緒になってナフチルラジカルを形成する］の化合物またはその異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩であってもよい。
【００８６】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、式V：
［式中、
X5は、酸素および硫黄からなる群から選ばれ；
R16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群から選ばれ；
R17は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ；そして
R18は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-フェニルメチルアミノスルホニル、N-フェニルエチルアミノスルホニル、N-(2-フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N-ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、N-エチルスルホニル、2,2-ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N-(2-メチルプロピル)アミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2-ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルからなる群から選ばれる一つ以上のラジカルであり；または
R2は、環Aと一緒になってナフチルラジカルを形成する］の化合物またはその異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩であってもよい。
【００８７】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、式V：
［式中、
X5は、酸素および硫黄からなる群から選ばれ；
R16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群から選ばれ；
R17は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群から選ばれ；そして
R18は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N-フェニルメチルアミノスルホニル、N-フェニルエチルアミノスルホニル、N-(2-フリルメチル)アミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、N-(2,2-ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2-メチルプロピルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、およびフェニルからなる群から選ばれる一つ以上のラジカルであり；またはR18は、環Aと一緒になってナフチルラジカルを形成する］の化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであってもよい。
【００８８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、式VI：
【００８９】
【化１２】
2005525313.tif 000020
【００９０】
［式中、
X6は、OおよびSからなる群から選ばれ；
R19は低級ハロアルキルであり；
R20は、ヒドリドおよびハロからなる群から選ばれ；
R21は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、5員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、および6員窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなる群から選ばれ；
R22は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、およびアリールからなる群から選ばれ；そして
R23は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールからなる群から選ばれる］の構造を有する化合物、またはその異性体もしくはプロドラッグであってもよい。
【００９１】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、式VI：
［式中、
X6は、OおよびSからなる群から選ばれ；
R19は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群から選ばれ；
R20は、ヒドリド、クロロおよびフルオロからなる群から選ばれ；
R21は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、およびモルホリノスルホニルからなる群から選ばれ；
R22は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルからなる群から選ばれ；そして
R23は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert-ブチル、メトキシ、およびフェニルからなる群から選ばれる］の構造を有する化合物、またはその異性体もしくはプロドラッグであってもよい。
【００９２】
【表３−１】
2005525313.tif 000021
【００９３】
【表３−２】
2005525313.tif 000022
【００９４】
【表３−３】
2005525313.tif 000023
【００９５】
【表３−４】
2005525313.tif 000024
【００９６】
【表３−５】
2005525313.tif 000025
【００９７】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として有用な具体的化合物の例は以下の通りである(これらに限定されない)。
a1)  8-アセチル-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)フェニル-イミダゾ(1,2-a)ピリジン;
a2)  5,5-ジメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-2-(5H)-フラノン;
a3)  5-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a4)  4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a5)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
a6)  4-(3,5-ビス(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a7)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a8)  4-(3,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a9)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a10)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
b1)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(5-クロロ-2-チエニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
b2)  4-(4-クロロ-3,5-ジフェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
b3)  4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b4)  4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b5)  4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
b6)  4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b7)  4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b8)  4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b9)  4-[4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b10)  4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c1)  4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c2)  4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c3)  4-[3-シアノ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c4)  4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c5)  4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c6)  4-[4-クロロ-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c7)  4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c8)  4-[5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c9)  5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
c10)  4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
d1)  6-(4-フルオロフェニル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オクト-6-エン;
d2)  5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
d3)  4-[6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
d4)  5-(3,5-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
d5)  5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン；
d6)  4-[6-(3,4-ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
d7)  2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール;
d8)  2-(2-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール;
d9)  5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-メチルチアゾール;
d10)  4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール；
e1)  4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-チエニル)チアゾール;
e2)  4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-ベンジルアミノチアゾール；
e3)  4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(1-プロピルアミノ)チアゾール;
e4)  2-[(3,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール;
e5)  5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール;
e6)  1-メチルスルホニル-4-[1,1-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル]ベンゼン;
e7)  4-[4-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチルシクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド;
e8)  5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン;
e9)  4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
e10)  6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリジン-3-カルボニトリル；
f1)  2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリジン-3-カルボニトリル;
f2)  6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-ピリジン-3-カルボニトリル;
f3)  4-[2-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
f4)  4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
f5)  4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
f6)  3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f7)  2-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f8)  2-メチル-4-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f9)  2-メチル-6-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f10)  4-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
g1)  2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
g2)  4-[2-(4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
g3)  2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-メチル-1H-イミダゾール;
g4)  2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-フェニル-1H-イミダゾール;
g5)  2-(4-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-イミダゾール;
g6)  2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
g7)  1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
g8)  2-(4-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
g9)  4-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
g10)  2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール；
h1)  4-[2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h2)  2-(3-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
h3)  4-[2-(3-メチルフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h4)  1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
h5)  4-[2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
h6)  4-[2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h7)  4-[2-(4-メトキシ-3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h8)  1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
h10)  4-[1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド；
i1)  N-フェニル-[4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド;
i2)  エチル [4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート;
i3)  4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール;
i4)  4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
i5)  1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
i6)  5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
i7)  4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(2-チオフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
i8)  5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
i9)  2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
i10)  5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(2-プロピニルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン；
j1)  2-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
j2)  4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4,5-ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド;
j3)  1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン;
j4)  5-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニルイソオキサゾール;
j5)  4-[3-エチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j6)  4-[5-ジフルオロメチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j7)  4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j8)  4-[5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j9)  1-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
j10)  1-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
k1)  1-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k2)  1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k3)  1-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k4)    1-[2-(4-メチルチオフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
k5)  1-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k6)  4-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
k7)  1-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k8)  4-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
k9)  4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
k10)  4-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド
l1)  1-[2-(4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
l2)  1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
l3)  4-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
l4)  1-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
l5)  4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
l6)  4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
l7)  エチル 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル) フェニル]オキサゾール-2-イル]-2-ベンジル-アセテート;
l8)  2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール-2-イル]酢酸;
l9)  2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール;
l10)   4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニルオキサゾール；
m1)  4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール; および
m2)  4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド。
m3)  6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m4)  6-クロロ-7-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m5)  8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m6)  6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m7)  6-クロロ-8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m8)  2-トリフルオロメチル-3H-ナフトピラン-3-カルボン酸;
m9)  7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m10)  6-ブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n1)  8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n2)  6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n3)  5,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n4)  8-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n5)  7,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n6)  6,8-ビス(ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n7)  7-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n8)  7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n9)  6-クロロ-7-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n10)  6-クロロ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o1)  6-クロロ-7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o2)  6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o3)  6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o4)  2-トリフルオロメチル-3H-ナフト[2,1-b]ピラン-3-カルボン酸;
o5)  6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o6)  8-クロロ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o7)  8-クロロ-6-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o8)  6-ブロモ-8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o9)  8-ブロモ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o10)  8-ブロモ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p1)  8-ブロモ-5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p2)  6-クロロ-8-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p3)  6-ブロモ-8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p4)  6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p5)  6-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p6)  6-[(メチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p7)  6-[(4-モルホリノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p8)  6-[(1,1-ジメチルエチル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p9)  6-[(2-メチルプロピル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p10)  6-メチルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q1)  8-クロロ-6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q2)  6-フェニルアセチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q3)  6,8-ジブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q4)  8-クロロ-5,6-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q5)  6,8-ジクロロ-(S)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q6)  6-ベンジルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q7)  6-[[N-(2-フリルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q8)  6-[[N-(2-フェニルエチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q9)  6-ヨード-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q10)  7-(1,1-ジメチルエチル)-2-ペンタフルオロエチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
r1)  5,5-ジメチル-3-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メチル-スルホニル-2(5H)-フラノン;
r2)  6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸;
r3)  4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r4)  4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r5)  4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r6)  3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
r7)  2-メチル-5-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
r8)  4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r9)  4-[5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r10)  4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
s1)  [2-トリフルオロメチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
s2)  4-[2-メチル-4-フェニル-5-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;または
s3)  4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル-2-トリフルオロメチル)-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
またはそれらの製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグなどである。
【００９８】
本発明の更に好適な態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は、式VII：
【００９９】
【化１３】
2005525313.tif 000026
【０１００】
［式中、
Z1は、部分不飽和または不飽和ヘテロ環および部分不飽和または不飽和炭素環からなる群から選ばれ；
R24は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群から選ばれ、R24は、所望により置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる一つ以上のラジカルで置換されており；
R25は、メチルまたはアミノからなる群から選ばれ；そして
R26は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルから選ばれるラジカルからなる群から選ばれる］の一般構造によって表される三環系シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬のクラスまたはそのプロドラッグから選ぶことができる。
【０１０１】
本発明の好適な態様において、上記式VIIで表されるシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、表4に示した化合物の群から選ばれる。これには、セレコキシブ(celecoxib (B-18))、バルデコキシブ(valdecoxib (B-19))、デラコキシブ(deracoxib (B-20))、ロフェコキシブ(rofecoxib (B-21))、エトリコキシブ(etoricoxib (MK-663; B-22))、JTE-522 (B-23)、またはそれらのプロドラッグが含まれる。
【０１０２】
前述のCox-2選択的阻害薬の選択例に関する追加情報は以下の文献等に見出すことができる。セレコキシブ(CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653, および米国特許第5,466,823号中); デラコキシブ(CAS RN 169590-41-4); ロフェコキシブ(CAS RN 162011-90-7); 化合物B-24 (米国特許第5,840,924号); 化合物B-26 (WO 00/25779); およびエトリコキシブ(CAS RN 202409-33-4, MK-663, SC-86218, およびWO 98/03484中)。
【０１０３】
【表４−１】
2005525313.tif 000027
【０１０４】
【表４−２】
2005525313.tif 000028
【０１０５】
【表４−３】
2005525313.tif 000029
【０１０６】
本発明の更に好適な態様において、Cox-2選択的阻害薬は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなる群から選ばれる。
本発明の好適な態様において、B-24で示される構造を有するパレコキシブ(例えば米国特許第5,932,598号参照)は、三環系シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬のバルデコキシブ、B-19(例えば米国特許第5,633,272号参照)の治療上有効なプロドラッグであり、シクロオキシゲナーゼ阻害薬の供給源として都合よく使用できる。
【０１０７】
【化１４】
2005525313.tif 000030
【０１０８】
パレコキシブの好適な形態はナトリウムパレコキシブである。
本発明の別の態様において、化合物ABT-963は、国際特許公開番号WO00／24719に既述の式B-25を有しているが、都合よく使用できる別の三環系シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬である。
【０１０９】
【化１５】
2005525313.tif 000031
【０１１０】
本発明の更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は、式VIII：
【０１１１】
【化１６】
2005525313.tif 000032
【０１１２】
［式中、
R27は、メチル、エチル、またはプロピルであり；
R28は、クロロまたはフルオロであり；
R29は、水素、フルオロ、またはメチルであり；
R30は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
R31は、水素、フルオロ、またはメチルであり；そして
R32は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、またはエチルであるが、
ただし、R27がエチルでR30がHの場合、R28、R29、R30およびR31は全てがフルオロではない］の一般構造で表されるフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬のクラスから選ぶことができる。
【０１１３】
WO99／11605に記載されているフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、式VIII：
［式中、
R27はエチルであり；
R28およびR30はクロロであり；
R29およびR31は水素であり；そして
R32はメチルである］で示される構造を有する化合物である。
【０１１４】
別のフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、式VIII：
［式中、
R27はプロピルであり；
R28およびR30はクロロであり；
R29およびR31はメチルであり；そして
R32はエチルである］で示される構造を有する化合物である。
【０１１５】
WO02／20090に記載されている別のフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、COX-189と呼ばれ(ルミラコキシブ(lumiracoxib)とも呼ばれる)、CAS登録番号220991-20-8を有し、式VIII：
［式中、
R27はメチルであり；
R28はフルオロあり；
R32はクロロであり；そして
R29、R30およびR31は水素である］で示される構造を有する化合物である。
【０１１６】
式VIIIに示されたのと類似の構造を有する化合物で、本発明のCox-2選択的阻害薬として働くことができる化合物は、米国特許第6,310,099号、6,291,523号、および5,958,978号に記載されている。
【０１１７】
本発明で使用できる他のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、式IXで示される一般構造を有する。式中、J基は炭素環またはヘテロ環である。好適な態様は、構造：
【０１１８】
【化１７】
2005525313.tif 000033
【０１１９】
［式中、
X はOであり；J は1-フェニルであり; R33 は2-NHSO2CH3であり；R34 は4-NO2であり；そして R35 基はなく、(ニメスリド(nimesulide))、および
X はOであり；J は1-オキソ-インデン-5-イルであり；R33 は2-Fであり；R34 は4-Fであり；そしてR35 は6-NHSO2CH3である、(フロスリド(flosulide))；および
X はOであり；J はシクロヘキシルであり；R33 は2-NHSO2CH3であり；R34 は5-NO2であり；そしてR35 基はなく、(NS-398)；および
X はSであり；J は1-オキソ-インデン-5-イルであり；R33 は2-Fであり；R34 は4-Fであり；そしてR35 は6-N-SO2CH3× Na+である、(L-745337)；および
X はSであり；J はチオフェン-2-イルであり；R33 は4-Fであり；R34 基はなく；そしてR35 は5-NHSO2CH3である、(RWJ-63556)；および
X は Oであり；J は2-オキソ-5(R)-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)フラン-(5H)-3-イルであり；R33 は3-Fであり；R34 は4-Fであり；そしてR35 は4-(p-SO2CH3)C6H4である、(L-784512)］を有する。
【０１２０】
式B-26で示される構造を有するCox-2選択的阻害薬のN-(2-シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド(NS-398、CAS  RN  123653-11-2)の適用に関する更なる情報は、例えば、Yoshimi, N. ら, Japanese J. Cancer Res., 90(4):406-412 (1999)中; Falgueyret, J.-P. ら, Science Spectra中、http://www.gbhap.com/Science-_Spectra/20-1-article.htm (06/06/2001)にて入手可能;およびIwata, K. ら, Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191-194 (1997)中に記載されている。
【０１２１】
【化１８】
2005525313.tif 000034
【０１２２】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬、RWJ  63556の、イヌ炎症モデルにおける抗炎症活性の評価は、Kirchner らが J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997)に記載している。
【０１２３】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,180,651号に記載されているジアリールメチリデンフラン誘導体類を含む。そのようなジアリールメチリデンフラン誘導体類は、以下の式X：
【０１２４】
【化１９】
2005525313.tif 000035
【０１２５】
［式中、
環TおよびMは独立して、
フェニルラジカル、
ナフチルラジカル、
5〜6員を含み、1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロ環から誘導されたラジカル、または、
3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導されたラジカルであり；
置換基Q1、Q2、L1またはL2の少なくとも一つは：
-S(O)n-R基であり、式中、nは0、1または2に等しい整数、Rは：
1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルまたは
1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカル、または
-SO2NH2基であり；
パラ位に位置しており、
その他は独立して：
水素原子、
ハロゲン原子、
1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル、
トリフルオロメチルラジカル、または
1〜6個の炭素原子を有する低級O-アルキルラジカル、または
Q1およびQ2またはL1およびL2はメチレンジオキシ基であり；そして
R36、R37、R38 およびR39 は独立して：
水素原子、
ハロゲン原子、
1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル、
1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカル、または
フェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなる群から選ばれる芳香族ラジカルであり；または
R36、R37またはR38、R39 は酸素原子であり、または
R36、R37またはR38、R39 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］で示される一般式を有する、またはその異性体もしくはプロドラッグである。
【０１２６】
この化合物のファミリーに含まれ、本発明でシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる特別の物質は、N-(2-シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド、および(E)-4-［(4-メチルフェニル)(テトラヒドロ-2-オキソ-3-フラニリデン)メチル］ベンゼンスルホンアミドなどである。
【０１２７】
本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、ダルブフェロン(darbufelone) (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, 米国特許第 6,034,256号に記載), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, 米国特許第6,180,651号に記載), MK-966 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), 6-ジオキソ-9H-プリン-8-イル-ケイ皮酸 (Glaxo Wellcome), およびS-2474 (Shionogi)などである。
【０１２８】
前述のS-33516に関する情報は、http://www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm, 10/04/2001のCurrent Drugs Headline Newsで見ることができる。その報告によれば、S-33516はテトラヒドロイソインデ誘導体で、シクロオキシゲナーゼ-1およびシクロオキシゲナーゼ-2に対するIC50値はそれぞれ0.1および0.001mMである。ヒト全血でS-33516はED50＝0.39mg／kgと報告されている。
【０１２９】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働きうる化合物は、米国特許第6,395,724号に記載されているような、一つ以上のリンカーに共有結合する2〜10個のリガンドを含有する多結合化合物を含む。
【０１３０】
シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬として働きうる化合物は、米国特許第6,077,868号に記載されている共役リノール酸を含む。
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第5,994,381号および6,362,209号に記載されているヘテロ環式芳香族オキサゾール化合物を含む。そのようなヘテロ環式芳香族オキサゾール化合物は、以下の式XI：
【０１３１】
【化２０】
2005525313.tif 000036
【０１３２】
［式中、
Z2は酸素原子であり；
R40およびR41の一つは、式：
【０１３３】
【化２１】
2005525313.tif 000037
【０１３４】
｛式中、
R43は、低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノであり；
R44、R45、R46およびR47は、同じまたは異なっており、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノであるが、ただし、R44、R45、R46およびR47の少なくとも一つは水素原子でなく、その他は所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロ環基または所望により置換されているアリールである｝の基であり；そして
R30は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである］で示される式を有する、およびその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１３５】
主題の方法および組成物に有用なCox-2選択的阻害薬は、米国特許第6,080,876号および6,133,292号に記載されている化合物を含みうる。これは、式XII：
【０１３６】
【化２２】
2005525313.tif 000038
【０１３７】
［式中、
Z3は、
(a)線状または分枝C1-6 アルキル、
(b)線状または分枝C1-6 アルコキシ、
(c)非置換、モノ-、ジ-またはトリ-置換フェニルまたはナフチル
からなる群から選ばれ、該置換基は、
(1) 水素、
(2) ハロ、
(3) C1-3 アルコキシ、
(4) CN、
(5) C1-3 フルオロアルキル、
(6) C1-3 アルキル、
(7) -CO2 H
からなる群から選ばれ；
R48は、NH2 およびCH3からなる群から選ばれ、
R49は、非置換またはC3-6 シクロアルキルで置換されているC1-6 アルキル、およびC3-6 シクロアルキルからなる群から選ばれ；
R50は、非置換または1、2もしくは3個のフルオロ原子で置換されているC1-6 アルキル、およびC3-6 シクロアルキルからなる群から選ばれ、
ただし、R49 およびR50 は同じでない］で表される。
【０１３８】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6, 369,275号、6,127,545号、6,130,334号、6,204,387号、6,071,936号、6,001,843号および6,040,450号に記載されているピリジン類を含む。これは、式XIII：
【０１３９】
【化２３】
2005525313.tif 000039
【０１４０】
［式中、
R51は、
(a) CH3、
(b) NH2、
(c) NHC(O)CF3、
(d) NHCH3
からなる群から選ばれ；
Z4は、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルまたはピリジニル(またはそれらのN-オキシド)であり、該置換基は、
(a) 水素、
(b) ハロ、
(c) C1-6 アルコキシ、
(d) C1-6 アルキルチオ、
(e) CN、
(f) C1-6 アルキル、
(g) C1-6 フルオロアルキル、
(h)N3、
(i)-CO2R53、
(j) ヒドロキシ、
(k) -C(R54)(R55)-OH、
(l) -C1-6アルキル-CO2-R56、
(m) C1-6フルオロアルコキシ
からなる群から選ばれ；
R52は、
(a) ハロ、
(b) C1-6アルコキシ、
(c) C1-6 アルキルチオ、
(d) CN、
(e) C1-6 アルキル、
(f) C1-6 フルオロアルキル、
(g) N3、
(h) -CO2R57、
(i) ヒドロキシ、
(j) -C(R58)(R59)-OH、
(k) -C1-6アルキル-CO2-R60、
(l) C1-6フルオロアルコキシ、
(m) NO2、
(n) NR61R62、および
(o) NHCOR63
からなる群から選ばれ；
R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63は、それぞれ
(a) 水素、および
(b) C1-6アルキル
からなる群から独立して選ばれ；
または、R54およびR55、R58およびR59、またはR61およびR62は、それらが結合している原子と一緒になって3、4、5、6、または7個の原子の飽和単環を形成する］で表される一般式を有する。
【０１４１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,340,694号に記載されているジアリールベンゾピラン誘導体類を含む。そのようなジアリールベンゾピラン誘導体類は、以下の式XIV：
【０１４２】
【化２４】
2005525313.tif 000040
【０１４３】
［式中、
X8は、酸素原子または硫黄原子であり；
R64およびR65は、互いに同一または異なっており、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、またはカルボキシル基であり；
R66は、式：S(O)nR68の基であり、式中、n は0〜2の整数であり、R68 は、水素原子、C1-C6 低級アルキル基、または式：NR69 R70の基であり、式中、R69 およびR70は、互いに同一または異なっており、独立して、水素原子、またはC1-C6 低級アルキル基であり；そして
R67は、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、C1-C6 低級アルキル基で置換されているピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または以下の構造：
【０１４４】
【化２５】
2005525313.tif 000041
【０１４５】
で表される置換基であり、
上記式中、
R71〜R75は、互いに同一または異なっており、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式：S(O)nR68の基、式：NR69 R70の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基、またはホルミル基であり(n、R68、R69およびR70は、上記R66での定義と同一の意味を有する)；そして
R76は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、またはアセチル基である］で示される一般式を有する。
【０１４６】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,376,519号に記載されている1-(4-スルファミルアリール)-3-置換-5-アリール-2-ピラゾリン類を含む。そのような1-(4-スルファミルアリール)-3-置換-5-アリール-2-ピラゾリン類は、以下の式XV：
【０１４７】
【化２６】
2005525313.tif 000042
【０１４８】
［式中、
X9は、C1-C6 トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；C1-C6 アルキル；および所望により置換されているまたはジ-置換されている式XVI：
【０１４９】
【化２７】
2005525313.tif 000043
【０１５０】
｛上記式中、
R77およびR78は、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素；ヒドロキシル；ニトロ；C1-C6 アルキル、好ましくはC1-C3 アルキル；C1-C6 アルコキシ、好ましくはC1-C3 アルコキシ；カルボキシ；C1-C6 トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；およびシアノからなる群から独立して選ばれる｝のフェニル基からなる群から選ばれ；
Z5は、置換および非置換アリールからなる群から選ばれる］で示される式を有する。
【０１５１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,153,787号に記載されているヘテロ環を含む。そのようなヘテロ環は、以下の式XVIIおよびXVIIIで示される一般式を有する。式XVII：
【０１５２】
【化２８】
2005525313.tif 000044
【０１５３】
［式中、
R79は、モノ-、ジ-、もしくはトリ-置換C1-12 アルキル、またはモノ-、または非置換またはモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換線状または分枝C2-10 アルケニル、または非置換またはモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換線状または分枝C2-10 アルキニル、または非置換またはモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換C3-12 シクロアルケニル、または非置換またはモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換C5-12 シクロアルキニルであり、該置換基は、
(a) F、Cl、Br、およびIから選ばれるハロ、
(b) OH、
(c) CF3、
(d) C3-6 シクロアルキル、
(e) =O、
(f) ジオキソラン、
(g) CN
からなる群から選ばれ；そして
R80 は、
(a) CH3、
(b) NH2、
(c) NHC(O)CF3、
(d) NHCH3 
からなる群から選ばれ；
R81およびR82は、
(a) 水素、
(b) C1-10 アルキル
からなる群から独立して選ばれ；
またはR81およびR82は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6、または7個の原子の飽和単環式炭素環を形成する］。
【０１５４】
式XVIII：
【０１５５】
【化２９】
2005525313.tif 000045
【０１５６】
［式中、X10は、フルオロまたはクロロである］。
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,046,217号に記載されている2,3,5-トリ置換ピリジン類を含む。そのようなピリジン類は、以下の式XIX：
【０１５７】
【化３０】
2005525313.tif 000046
【０１５８】
［式中、
X11は、
(a) O、
(b) S、
(c) 結合
からなる群から選ばれ；
n は0 または1であり；
R83は、
(a) CH3、
(b) NH2、
(c) NHC(O)CF3
からなる群から選ばれ；
R84は、
(a) ハロ、
(b) C1-6 アルコキシ、
(c) C1-6 アルキルチオ、
(d) CN、
(e) C1-6 アルキル、
(f) C1-6 フルオロアルキル、
(g) N3、
(h) -CO2 R92、
(i) ヒドロキシ、
(j)-C(R93)(R94)-OH、
(k)-C1-6アルキル-CO2-R95、
(l) C1-6 フルオロアルコキシ、
(m) NO2、
(n) NR96 R97、
(o) NHCOR98
からなる群から選ばれ；
R85〜R98 は、
(a) 水素、
(b) C1-6 アルキル
からなる群から独立して選ばれ；
またはR85およびR89、またはR89 およびR90 はそれらが結合している原子と一緒になって3、4、5、6または7個の原子の炭素環を形成し、またはR85 およびR87 は、つながって結合を形成する］で示される一般式を有する、またはその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１５９】
式XIXのCox-2選択的阻害薬の一つの好適な態様は、Xが結合であるものである。
式XIXのCox-2選択的阻害薬の別の好適な態様は、XがOであるものである。
式XIXのCox-2選択的阻害薬の別の好適な態様は、XがSであるものである。
【０１６０】
式XIXのCox-2選択的阻害薬の別の好適な態様は、R83がCH3であるものである。
式XIXのCox-2選択的阻害薬の別の好適な態様は、R84がハロまたはC1-6フルオロアルキルであるものである。
【０１６１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,329,421号に記載されているジアリール二環式ヘテロ環を含む。そのようなジアリール二環式ヘテロ環は、以下の式XX：
【０１６２】
【化３１】
2005525313.tif 000047
【０１６３】
［式中、
-A5=A6-A7=A8-は、
(a) -CH=CH-CH=CH-、
(b) -CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2、-C(O)-CH2-CH2-CH2、
(c) -CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、
(d) -CH2-CH2-O-C(O)-、CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-、
(e) -CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-OCH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-、
(f) -C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-、
(g) -N=CH-CH=CH-、
(h) -CH=N-CH=CH-、
(i) -CH=CH-N=CH-、
(j) -CH=CH-CH=N-、
(k) -N=CH-CH=N-、
(l) -N=CH-N=CH-、
(m) -CH=N-CH=N-、
(n) -S-CH=N-、
(o) -S-N=CH-、
(p) -N=N-NH-、
(q) -CH=N-S-、および
(r) -N=CH-S-
からなる群から選ばれ；
R99は、
(a) S(O)2 CH3、
(b) S(O)2 NH2、
(c) S(O)2 NHCOCF3、
(d) S(O)(NH)CH3、
(e) S(O)(NH)NH2、
(f) S(O)(NH)NHCOCF3、
(g) P(O)(CH3)OH、および
(h) P(O)(CH3)NH2
からなる群から選ばれ；
R100は、
(a) C1-6 アルキル、
(b) C3-7シクロアルキル
(c) モノ-またはジ-置換フェニルまたはナフチルであって、該置換基は、
(1) 水素、
(2) F、Cl、Br、Iを含むハロ、
(3) C1-6 アルコキシ、
(4) C1-6 アルキルチオ、
(5) CN、
(6) CF3、
(7) C1-6 アルキル、
(8) N3、
(9) -CO2 H、
(10) -CO2-C1-4 アルキル、
(11) -C(R103)(R104)-OH、
(12) -C(R103)(R104)-O-C1-4 アルキル、および
(13) -C1-6 アルキル-CO2-R106からなる群から選ばれ、
(d) モノ-またはジ-置換ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、5個の原子の単環式芳香環であり、前記環は、1個のヘテロ原子、S、O、またはN、所望により1、2または3個の追加のN原子を有し；または該ヘテロアリールは、6個の原子の単環式環であり、前記環は1個のヘテロ原子、N、所望により1、2、3、または4個の追加のN原子を有し；前記置換基は、
(1) 水素、
(2) フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
(3) C1-6 アルキル、
(4) C1-6 アルコキシ、
(5) C1-6 アルキルチオ、
(6) CN、
(7) CF3、
(8) N3、
(9) -C(R103)(R104)-OH、および
(10) -C(R103)(R104)-O-C1-4 アルキルからなる群から選ばれ；
(e) (d)のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール
からなる群から選ばれ；
R101およびR102 は、-A5=A6-A7=A8-の任意の位置に存在する置換基で、該置換基は、
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1-6アルキル、
(e) -Q3 、ここでQ3は、Q4、CO2 H、C(R103)(R104)OHであり、
(f) -O-Q4、
(g) -S-Q4、および
(h) 所望により置換されている：
(1) -C1-5アルキル-Q3、
(2) -O-C1-5アルキル-Q3、
(3) -S-C1-5アルキル-Q3、
(4) -C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-Q3、
(5) -C1-3アルキル-S-C1-3アルキル-Q3、
(6) -C1-5アルキル-O-Q4、
(7) -C1-5アルキル-S-Q4
であって、置換基はアルキル鎖上に存在し、該置換基は、C1-3アルキルであり、そしてQ3は、Q4、CO2 H、C(R103)(R104)OHであり、Q4 は、CO2-C1-4アルキル、テトラゾリル-5-イル、またはC(R103)(R104)O-C1-4アルキルである
からなる群から独立して選ばれ；
R103、R104 およびR105 は、それぞれ、
(a) 水素、
(b) C1-6 アルキル
からなる群から独立して選ばれ；または
R103およびR104は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、または同一炭素上の2個のR105 基が3、4、5、6または7個の原子の飽和単環式炭素環を形成し；
R106は、水素またはC1-6 アルキルであり；
R107は、水素、C1-6アルキルまたはアリールであり；
X7は、O、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)=C(R107)-;-C(R107)=N-;-N=C(R107)-である］で示される一般式を有する、およびその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１６４】
シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬として働きうる化合物は、米国特許第6,239,137号に記載されている5-アミノまたは置換アミノ1,2,3-トリアゾール化合物の塩を含む。該塩は、式XXI：
【０１６５】
【化３２】
2005525313.tif 000048
【０１６６】
［式中、
R108は、
【０１６７】
【化３３】
2005525313.tif 000049
【０１６８】
｛式中、
pは0〜2；mは0〜4；およびnは0〜5であり；X13 は、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2 またはC=NR113 で、R113 は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノであり；そして、R111 およびR112 は、独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルである｝であり；
R109は、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドまたはグアニジノであり；そして
R110は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN-ヒドロキシカルバモイルであり；前記低級アルキル、低級アルキル含有、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は、1〜3個の炭素原子を含有する］の化合物のクラスの塩である。
【０１６９】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,136,831号に記載されているピラゾール誘導体類を含む。そのようなピラゾール誘導体類は、以下の式XXII：
【０１７０】
【化３４】
2005525313.tif 000050
【０１７１】
［式中、
R114は、水素またはハロゲンであり、R115 およびR116 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり；
R117は、低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり；
X14は、硫黄、酸素またはNHであり；そして
Z6は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルである］で示される式を有する、またはその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１７２】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,297,282号に記載されているベンゾスルホンアミド類の置換誘導体類を含む。そのようなベンゾスルホンアミド誘導体類は、以下の式XXIII：
【０１７３】
【化３５】
2005525313.tif 000051
【０１７４】
［式中、
X15は、酸素、硫黄またはNHを示し；
R118は、所望によりハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノによってモノ-もしくはポリ置換または混合置換されている所望により不飽和のアルキルまたはアルキルオキシアルキル基、所望によりハロゲン、アルキル、CF3、シアノまたはアルコキシによってモノ-もしくはポリ置換または混合置換されているシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
R119およびR120は、互いに独立して、水素、所望によりポリフッ素化されているアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または(CH2)n-X16基であり；または
R119およびR120は、N原子と一緒になって、3〜7員の飽和、部分または完全不飽和のヘテロ環(1個以上のヘテロ原子、N、OまたはSを有する)を示し、これは所望により、オキソ、アルキル、アルキルアリールまたはアリール基、または(CH2)n-X16基によって置換されていてもよく；
X16は、ハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2 R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121 OR122、-CONR121 R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2 R121、-NR121 R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2 R121を示し；
nは0〜6の整数を示し；
R123は、1〜10個のC原子を有する直鎖または分枝アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を示し、所望によりハロゲンまたはアルコキシによってモノ-またはポリ置換または混合置換されていてもよく；
R124は、ハロゲン、ヒドロキシ、1〜6個のC原子を有する直鎖または分枝アルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基を示し、所望によりハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2 R121、-OCO2 R121、-CN、-CONR121 OR122、-CONR121 R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2 R121、-NR121 R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2 R121、またはポリフルオロアルキル基によってモノ-またはポリ置換されていてもよく；
R121およびR122は、互いに独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを示し；そして
mは、0〜2の整数を示す］で示される式を有する、およびその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１７５】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,239,173号に記載されている3-フェニル-4-(4(メチルスルホニル)フェニル)-2-(5H)-フラノン類を含む。そのような3-フェニル-4-(4(メチルスルホニル)フェニル)-2-(5H)-フラノン類は、以下の式XXIV：
【０１７６】
【化３６】
2005525313.tif 000052
【０１７７】
［式中、
X17-Y1-Z7-は、辺bが二重結合で、辺aおよびcが単結合の場合、
(a)-CH2CH2 CH2-、
(b)-C(O)CH2CH2-、
(c)-CH2CH2 C(O)-、
(d)-CR129(R129’)-O-C(O)-、
(e)-C(O)-O-CR129(R129’)-、
(f)-CH2-NR127-CH2-、
(g)-CR129(R129’)-NR127-C(O)-、
(h)-CR128=CR128’-S-、
(i)-S-CR128=CR128’-、
(j)-S-N=CH-、
(k)-CH=N-S-、
(l)-N=CR128-O-、
(m)-O-CR4=N- 、
(n)-N=CR128-NH-、
(o)-N=CR128-S-、および
(p)-S-CR128=N-、
(q)-C(O)-NR127-CR129(R129’)-、
(r)-R127N-CH=CH- 、ただしR122 は-S(O)2CH3でない、
(s)-CH=CH-NR127-、ただしR125 は-S(O)2CH3でない
からなる群から選ばれ；そして
X17-Y1-Z7-は、辺aおよびcが二重結合で、辺bが単結合の場合、
(a) =CH-O-CH=、および
(b) =CH-NR127-CH=、
(c) =N-S-CH=、
(d) =CH-S-N=、
(e) =N-O-CH=、
(f) =CH-O-N=、
(g) =N-S-N=、
(h) =N-O-N=、
からなる群から選ばれ；
R125は、
(a) S(O)2 CH3、
(b) S(O)2 NH2、
(c) S(O)2 NHC(O)CF3、
(d) S(O)(NH)CH3、
(e) S(O)(NH)NH2、
(f) S(O)(NH)NHC(O)CF3、
(g) P(O)(CH3)OH、および
(h) P(O)(CH3)NH2
からなる群から選ばれ；
R126は、
(a) C1-6 アルキル、
(b) C3、C4、C5、C6、および C7シクロアルキル
(c) モノ-、ジ-またはトリ置換フェニルまたはナフチルであって、該置換基は、
(1) 水素、
(2) ハロ、
(3) C1-6 アルコキシ、
(4) C1-6 アルキルチオ、
(5) CN、
(6) CF3、
(7) C1-6 アルキル、
(8) N3、
(9) -CO2 H、
(10) -CO2-C1-4アルキル、
(11) -C(R129)(R130)-OH、
(12) -C(R129)(R130)-O-C1-4アルキル、および
(13) -C1-6 アルキル-CO2-R129からなる群から選ばれ、
(d) モノ-、ジ-またはトリ置換ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、5個の原子の単環式芳香環であり、前記環は、1個のヘテロ原子、S、O、またはN、所望により1、2、または3個の追加のN原子を有し；または該ヘテロアリールは、6個の原子の単環式環であり、前記環は1個のヘテロ原子、N、所望により1、2、3、または4個の追加のN原子を有し；前記置換基は、
(1) 水素、
(2) フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
(3) C1-6 アルキル、
(4) C1-6 アルコキシ、
(5) C1-6 アルキルチオ、
(6) CN、
(7) CF3、
(8) N3、
(9) -C(R129)(R130)-OH、および
(10) -C(R129)(R130)-O-C1-4アルキルからなる群から選ばれ；
(e) (d)のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール
からなる群から選ばれ；
R127は、
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1-6 アルキル、
(e) ヒドロキシC1-6 アルキル、
(f) -C(O)-C1-6 アルキル、
(g) 所望により置換されている：
(1) -C1-5 アルキル-Q5、
(2) -C1-3 アルキル-O-C1-3アルキル-Q5、
(3) -C1-3 アルキル-S-C1-3アルキル-Q5、
(4) -C1-5 アルキル-O-Q5、または
(5) -C1-5 アルキル-S-Q5
であって、置換基はアルキル上に存在し、該置換基は、C1-3アルキルであり；
(h) -Q5
からなる群から選ばれ；
R128およびR128’ は、それぞれ
(a) 水素、
(b) CF3、
(c) CN、
(d) C1-6 アルキル、
(e) -Q5、
(f) -O-Q5、
(g) -S-Q5、および
(h) 所望により置換されている：
(1) -C1-5 アルキル-Q5、
(2) -O-C1-5 アルキル-Q5、
(3) -S-C1-5 アルキル-Q5、
(4) -C1-3 アルキル-O-C1-3アルキル-Q5、
(5) -C1-3 アルキル-S-C1-3アルキル-Q5、
(6) -C1-5 アルキル-O-Q5、
(7) -C1-5 アルキル-S-Q5,
であって、置換基はアルキル上に存在し、該置換基は、C1-3アルキルである；
からなる群から独立して選ばれ；そして
R129、R129’、R130、R131 およびR132 は、それぞれ、
(a) 水素、
(b) C1-6 アルキル
からなる群から独立して選ばれ；
またはR129およびR130 またはR131 およびR132 は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7個の原子の飽和単環式炭素環を形成し；
Q5は、CO2H、CO2-C1-4アルキル、テトラゾリル-5-イル、C(R131)(R132)(OH)、または C(R131)(R132)(O-C1-4アルキル)であり；
ただし、X-Y-Z が-S-CR128=CR128’の場合、R128 およびR128’ はCF3以外である］で示される式を有する、またはその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１７８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,303,628号に記載されている二環式カルボニルインドール化合物を含む。そのような二環式カルボニルインドール化合物は、以下の式XXV：
【０１７９】
【化３７】
2005525313.tif 000053
【０１８０】
［式中、
A9は、C1-6 アルキレンまたは-NR133-であり；
Z8は、C(=L3)R134、またはSO2 R135であり；
Z9は、CH または Nであり；
Z10およびY2 は、-CH2-、O、S および-N-R133から独立して選ばれ；
mは、1、2または3であり；
qおよびrは、独立して0、1または2であり；
X18は、ハロゲン、C1-4 アルキル、ハロ置換C1-4 アルキル、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシ、ハロ置換C1-4 アルコキシ、C1-4 アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノおよびシアノから独立して選ばれ；
nは、0、1、2、3または4であり；
L3は、酸素または硫黄であり；
R133は、水素またはC1-4 アルキルであり；
R134は、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、ハロ置換C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ハロ置換C1-6 アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-4 アルキル(C3-7 シクロアルコキシ)、-NR136 R137、C1-4 アルキルフェニル-O- またはフェニル-O-であり、前記フェニルは、所望により、ハロゲン、C1-4 アルキル、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシおよびニトロから独立して選ばれる1〜5個の置換基で置換されており；
R135は、C1-6 アルキルまたはハロ置換C1-6 アルキルであり；そして
R136およびR137 は、水素、C1-6 アルキルおよびハロ置換C1-6 アルキルから独立して選ばれる］で示される式を有する、またはその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１８１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,310,079号に記載されているベンズイミダゾール化合物を含む。そのようなベンズイミダゾール化合物は、以下の式XXVI：
【０１８２】
【化３８】
2005525313.tif 000054
【０１８３】
［式中、
A10は、O、SおよびNから選ばれる1個のヘテロ原子を有し、所望により前記ヘテロ原子のほかに1〜3個のN原子を含有する5員の単環式芳香環、または1個のN原子を有し、所望により前記N原子のほかに1〜4個のN原子を含有する6員の単環式芳香環から選ばれるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、該ヘテロアリール環の炭素原子を通じてベンズイミダゾールの窒素原子に接続されており；
X20は、ハロ、C1-C4 アルキル、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシ、ハロ置換C1-C4 アルキル、ヒドロキシ置換C1-C4 アルキル、(C1-C4 アルコキシ)C1-C4 アルキル、ハロ置換C1-C4 アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4 アルキル、[N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ]C1-C4 アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)(C1-C4 アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換C1-C4 アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4 アルカノイル、カルボキシ、 (C1-C4 アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4 アルキル)チオ、(C1-C4 アルキル)スルフィニル、(C1-C4 アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選ばれ；
X21は、ハロ、C1-C4 アルキル、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシ、ハロ置換C1-C4 アルキル、ヒドロキシ置換C1-C4 アルキル、(C1-C4 アルコキシ)C1-C4 アルキル、ハロ置換C1-C4 アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4 アルキル、[N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ]C1-C4 アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換C1-C4 アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4 アルカノイル、カルボキシ、 (C1-C4 アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ]カルボニル、N-カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4 アルキル)チオ、(C1-C4 アルキル)スルフィニル、(C1-C4 アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選ばれ；
R138は、水素、
所望により1〜3個の置換基で置換されている直鎖または分枝C1-C4 アルキル｛前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノおよびN, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノから独立して選ばれる｝、
所望により1〜3個の置換基で置換されているC3-C8 シクロアルキル｛前記置換基は、ハロ、C1-C4 アルキル、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノおよびN, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノから独立して選ばれる｝、
所望により1〜3個の置換基で置換されているC4-C8 シクロアルケニル｛前記置換基は、ハロ、C1-C4 アルキル、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノおよびN, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノから独立して選ばれる｝、
所望により1〜3個の置換基で置換されているフェニル｛前記置換基は、ハロ、C1-C4 アルキル、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシ、ハロ置換C1-C4 アルキル、ヒドロキシ置換C1-C4 アルキル、(C1-C4 アルコキシ)C1-C4 アルキル、ハロ置換C1-C4 アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4 アルキル、[N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ]C1-C4 アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[C1-C4アルキル)(C1-C4 アルカノイル)]アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換C1-C4 アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4 アルカノイル、カルボキシ、 (C1-C4 アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4 アルキル)チオ、(C1-C4 アルキル)スルフィニル、(C1-C4 アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルおよび[N, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選ばれる｝、および
ヘテロアリール｛O、SおよびNから選ばれる1個のヘテロ原子を有し、所望により前記ヘテロ原子のほかに1〜3個のN原子を含有する5員の単環式芳香環；または1個のN原子を有し、所望により前記N原子のほかに1〜4個のN原子を含有する6員の単環式芳香環から選ばれ、そして前記ヘテロアリールは、所望によりX20から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている｝
から選ばれ；
R139およびR140 は、
水素、
ハロ、
C1-C4アルキル
所望により1〜3個の置換基で置換されているフェニル｛前記置換基は、ハロ、C1-C4 アルキル、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノおよびN, N-ジ(C1-C4 アルキル)アミノから独立して選ばれる｝
から独立して選ばれ；
またはR138およびR139 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3 -C7 シクロアルキル環を形成し；
mは、0、1、2、3、4または5であり；そして
nは、0、1、2、3または4である］で示される式を有する、またはその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１８４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,300,363号に記載されているインドール化合物を含む。そのようなインドール化合物は、以下の式XXVII：
【０１８５】
【化３９】
2005525313.tif 000055
【０１８６】
［式中、
L4は、酸素または硫黄であり；
Y3は、直接結合またはC1-4 アルキリデンであり；
Q6は、
(a) C1-6アルキルまたはハロ置換C1-6 アルキル｛前記アルキルは所望により、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシ、アミノおよびモノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノから独立して選ばれる3個までの置換基で置換されている｝、
(b) 所望により、ヒドロキシ、C1-4 アルキルおよびC1-4 アルコキシから独立して選ばれる3個までの置換基で置換されているC3-7 シクロアルキル、
(c) フェニルまたはナフチル｛前記フェニルまたはナフチルは、所望により、
(c-1) ハロ、C1-4 アルキル、ハロ置換C1-4 アルキル、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシ、ハロ置換C1-4 アルコキシ、S(O)m R143、SO2 NH2、SO2 N(C1-4アルキル)2、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、NHSO2 R143、NHC(O)R143、CN、CO2 H、CO2 (C1-4アルキル)、C1-4 アルキル-OH、C1-4 アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)、CON(C1-4 アルキル)2 および-O-Y-フェニル〔前記フェニルは、所望により、ハロ、C1-4 アルキル、CF3、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノおよびCNから独立して選ばれる1または2個の置換基で置換されている〕
から独立して選ばれる4個までの置換基で置換されている｝、
(d)5個の原子の単環式芳香族基｛前記芳香族基は、O、SおよびNから選ばれる1個のヘテロ原子を有する、所望により前記ヘテロ原子のほかに3個までのN原子を含有する、そして前記芳香族基は、
(d-1) ハロ、C1-4 アルキル、ハロ置換C1-4 アルキル、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシ、ハロ置換C1-4 アルコキシ、C1-4 アルキル-OH、S(O)m R143、SO2 NH2、SO2 N(C1-4アルキル)2、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、NHSO2 R143、NHC(O)R143、CN、CO2 H、CO2 (C1-4アルキル)、C1-4 アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)、CON(C1-4 アルキル)2、フェニル、およびモノ-、ジ-またはトリ置換フェニル〔該置換基は、ハロ、CF3、C1-4 アルキル、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシ、OCF3、SR143、 SO2 CH3、SO2 NH2、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびNHSO2 R143から独立して選ばれる〕
から独立して選ばれる3個までの置換基で置換されている｝、
(e)6個の原子の単環式芳香族基｛前記芳香族基は、Nである1個のヘテロ原子を有する、所望により前記ヘテロ原子のほかに3個までの原子を含有する、そして前記芳香族基は、上記(d-1)から独立して選ばれる3個までの置換基で置換されている｝
であり；
R141は、水素、または所望により、ヒドロキシ、OR143、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、CO2 H、CO2 (C1-4アルキル)、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)およびCON(C1-4 アルキル)2 から独立して選ばれる置換基で置換されているC1-6 アルキルであり；
R142は、
(a) 水素、
(b) C1-4アルキル、
(c) C(O)R145
であり；
R145は、
(c-1) C1-22アルキルまたはC2-22 アルケニル｛前記アルキルまたはアルケニルは、所望により、
(c-1-1) ハロ、ヒドロキシ、OR143、S(O)m R143、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、NHSO2 R143、CO2 H、CO2 (C1-4アルキル)、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)、CON(C1-4 アルキル)2、OC(O)R143、チエニル、ナフチルおよび以下の式：
【０１８７】
【化４０】
2005525313.tif 000056
【０１８８】
の基
から独立して選ばれる4個までの置換基で置換されている｝、
(c-2) C1-22アルキルまたはC2-22 アルケニル｛前記アルキルまたはアルケニルは、所望により、5〜45個のハロゲン原子で置換されている｝、
(c-3) -Y5-C3-7 シクロアルキルまたは -Y5-C3-7 シクロアルケニル｛前記シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、所望により、
(c-3-1) C1-4 アルキル、ヒドロキシ、OR143、S(O)m R143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)およびCON(C1-4 アルキル)2
から独立して選ばれる3個までの置換基で置換されている｝、
(c-4) フェニルまたはナフチル｛前記フェニルまたはナフチルは、所望により、
(c-4-1) ハロ、C1-8 アルキル、C1-4 アルキル-OH、ヒドロキシ、C1-8 アルコキシ、ハロ置換C1-8 アルキル、ハロ置換C1-8 アルコキシ、CN、ニトロ、S(O)m R143、SO2 NH2、SO2 NH(C1-4アルキル)、SO2 N(C1-4アルキル)2、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、ジ-(C1-4 アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)、CON(C1-4 アルキル)2、OC(O)R143、および、所望によりハロ、C1-4 アルキル、ヒドロキシ、OCH3、CF3、OCF3、CN、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、CO2 H、CO2 (C1-4アルキル)およびCONH2から独立して選ばれる3個までの置換基で置換されているフェニル
から独立して選ばれる7個まで(好ましくは7個まで)の置換基で置換されている｝、
(c-5) 上記(d)および(e)で定義した単環式芳香族基｛前記芳香族基は、所望により、
(c-5-1) ハロ、C1-8 アルキル、C1-4 アルキル-OH、ヒドロキシ、C1-8 アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)m R143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)、CON(C1-4 アルキル)2、CO2 H およびCO2 (C1-4アルキル)、および-Y-フェニル〔前記フェニルは、所望により、ハロゲン、C1-4 アルキル、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)m R143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、CO2 H、CO2 (C1-4アルキル)、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)およびCON(C1-4 アルキル)2から独立して選ばれる3個までの置換基で置換されている〕
から独立して選ばれる3個までの置換基で置換されている｝、
(c-6)以下の式：
【０１８９】
【化４１】
2005525313.tif 000057
【０１９０】
の基
から選ばれ；
X22は、ハロ、C1-4 アルキル、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシ、ハロ置換C1-4 アルコキシ、S(O)m R143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、NHSO2 R143、ニトロ、ハロ置換C1-4 アルキル、CN、CO2 H、CO2 (C1-4アルキル)、C1-4 アルキル-OH、C1-4 アルキルOR143、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)またはCON(C1-4 アルキル)2 であり；
R143は、C1-4 アルキルまたはハロ置換C1-4 アルキルであり；
mは、0、1または2であり；nは、0、1、2または3であり；pは、1、2、3、4または5であり；qは、2または3であり；
Z11は、酸素、硫黄またはNR144 であり；そして
R144は、水素、C1-6 アルキル、ハロ置換C1-4 アルキルまたは -Y5-フェニルであり、前記フェニルは、所望により、ハロ、C1-4 アルキル、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシ、S(O)m R143、アミノ、モノ-またはジ-(C1-4 アルキル)アミノ、CF3、OCF3、CN およびニトロから独立して選ばれる2個までの置換基で置換されており；
ただし、X22が水素の場合、式-Y5-Qの基はメチルまたはエチルでなく；
L4は酸素であり；
R141は水素であり；そして
R142はアセチルである］で示される式を有する、およびその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１９１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,077,869号に記載されているアリールフェニルヒドラジド類を含む。そのようなアリールフェニルヒドラジド類は、以下の式XXVIII：
【０１９２】
【化４２】
2005525313.tif 000058
【０１９３】
［式中、
X23およびY6 は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノまたは他の酸素および硫黄含有官能基、例えばヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選ばれる］で示される式を有する。
【０１９４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,140,515号に記載されている2-アリールオキシ,4-アリールフラン-2-オン類を含む。そのような2-アリールオキシ,4-アリールフラン-2-オン類は、以下の式XXIX：
【０１９５】
【化４３】
2005525313.tif 000059
【０１９６】
［式中、
R146は、SCH3、-S(O)2 CH3および-S(O)2 NH2からなる群から選ばれ；
R147は、OR150、モノまたはジ-置換フェニルまたはピリジル｛該置換基は、メチル、クロロおよびFからなる群から選ばれる｝からなる群から選ばれ；
R150は、非置換またはモノもしくはジ-置換フェニルまたはピリジル｛該置換基は、メチル、クロロおよびFからなる群から選ばれる｝であり；
R148は、H、所望により1〜3個のF、ClまたはBr基で置換されているC1-4 アルキルであり；そして
R149は、H、所望により1〜3個のF、ClまたはBr基で置換されているC1-4 アルキルであり；ただし、R148 およびR149 は同じでない］で示される式を有する、またはその製薬学的塩である。
【０１９７】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第5,994,379号に記載されているビスアリール化合物を含む。そのようなビスアリール化合物は、以下の式XXX：
【０１９８】
【化４４】
2005525313.tif 000060
【０１９９】
［式中、
Z13はC またはNであり；
Z13がNの場合、R151 はHを表すまたは存在しない、または以下に記載のようにR152 と一緒になる、
Z13がCの場合、R151 はHを表し、R152 は次の特徴：
(a)0〜2個の二重結合を含有する3〜4原子の線状鎖、これはエネルギー的に安定なトランソイド配座を取ることができ、二重結合が存在する場合、該結合はトランス配座である、
(b)環Aに直接結合している親油性または非親油性いずれかの原子を除いて親油性である、そして
(c)環Aを含む約15度以内のエネルギー的に安定な配座平面がある
を有する部分であり；
またはR151およびR152 は、一緒になって、環Aに縮合している5または6員の芳香族または非芳香族の環Dを表し、前記環Dは、O、SおよびNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含有し；
前記環Dは、環Aに直接結合している親油性または非親油性の原子を除いて親油性であり、前記環Dは、環Aを含む約15度以内のエネルギー的に安定な配座平面を取ることができ；
前記環Dは、さらに、C1-2 アルキル、-OC1-2 アルキル、-NHC1-2 アルキル、-N(C1-2 アルキル)2、-C(O)C1-2 アルキル、-S-C1-2 アルキルおよび-C(S)C1-2 アルキルからなる群から選ばれる1個のRa 基で置換されており；
Y7は、N、CH またはC-OC1-3 アルキルを表し、Z13 がNの場合、Y7 はカルボニル基を表すこともでき；
R153は、H、Br、Cl またはFを表し、そして
R154は、H またはCH3を表す］で示される式を有する、またはその製薬学的に許容しうる塩、エステルまたは互変異性体である。
【０２００】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,028,202号に記載されている1,5-ジアリールピラゾール類を含む。そのような1,5-ジアリールピラゾール類は、以下の式XXXI：
【０２０１】
【化４５】
2005525313.tif 000061
【０２０２】
［式中、
R155、R156、R157、およびR158 は、水素、C1-5 アルキル、C1-5 アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、C1-5 アルキルスルホニル、C1-5 アルキルチオ、トリハロC1-5 アルキル、アミノ、ニトロおよび2-キノリニルメトキシからなる群から独立して選ばれ；
R159は、水素、C1-5 アルキル、トリハロC1-5 アルキル、フェニル、置換フェニル｛該フェニル置換基は、ハロゲン、C1-5 アルコキシ、トリハロC1-5 アルキルまたはニトロである｝、またはR159 は、5〜7員のヘテロアリール｛少なくとも1個の環員子は窒素、硫黄または酸素である｝であり；
R160は、水素、C1-5 アルキル、フェニルC1-5 アルキル、置換フェニルC1-5 アルキル｛該フェニル置換基は、ハロゲン、C1-5 アルコキシ、トリハロC1-5 アルキルまたはニトロである｝、またはR160 は、C1-5 アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、置換フェノキシカルボニル｛該フェニル置換基は、ハロゲン、C1-5 アルコキシ、トリハロC1-5 アルキルまたはニトロである｝であり；
R161は、C1-10 アルキル、置換C1-10 アルキル｛該置換基は、ハロゲン、トリハロC1-5 アルキル、C1-5 アルコキシ、カルボキシ、C1-5 アルコキシカルボニル、アミノ、C1-5 アルキルアミノ、ジC1-5 アルキルアミノ、ジC1-5 アルキルアミノC1-5 アルキルアミノ、C1-5 アルキルアミノC1-5 アルキルアミノまたは4〜8個の環原子を含有し、該環原子の1個以上は窒素、酸素または硫黄であるヘテロ環｛前記へテロ環は、所望によりC1-5 アルキルで置換されている｝；またはR161 は、フェニル、置換フェニル｛該フェニル置換基は、1個以上のC1-5 アルキル、ハロゲン、C1-5 アルコキシ、トリハロC1-5 アルキルまたはニトロである｝、またはR161 は、5〜7個の環原子を有し、その1個以上の原子は窒素、酸素または硫黄であるヘテロアリール、1個以上の5〜7員芳香環が該ヘテロアリールに縮合している縮合ヘテロアリールであり；または
R161はNR163 R164｛R163 およびR164 は、水素およびC1-5 アルキルから独立して選ばれる｝であり、またはR163 およびR164 は、図示されている窒素と一緒になって5〜7員のヘテロアリール環｛1個以上の環員子は窒素、硫黄または酸素であり、前記ヘテロアリール環は所望によりC1-5 アルキルで置換されていてもよい｝を形成し；
R162は、水素、C1-5 アルキル、ニトロ、アミノ、およびハロゲンである］で示される式を有する、およびその製薬学的に許容しうる塩である。
【０２０３】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,040,320号に記載されている2-置換イミダゾール類を含む。そのような2-置換イミダゾール類は、以下の式XXXII：
【０２０４】
【化４６】
2005525313.tif 000062
【０２０５】
［式中、
R164は、フェニル、ヘテロアリール｛該ヘテロアリールは5〜6個の環原子を含有する｝、または置換フェニル｛該置換基は、C1-5 アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝であり；
R165は、フェニル、ヘテロアリール｛該ヘテロアリールは5〜6個の環原子を含有する｝、置換ヘテロアリール｛該置換基は、C1-5 アルキルおよびハロゲンからなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝、または置換フェニル｛該置換基は、C1-5 アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝であり；
R166は、水素、SEM、C1-5 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-5 アルキルオキシカルボニル、アリールC1-5 アルキル、フタルイミドC1-5 アルキル、アミノC1-5 アルキル、ジアミノC1-5 アルキル、スクシンイミドC1-5 アルキル、C1-5 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-5 アルキルカルボニルC1-5 アルキル、アリールオキシカルボニルC1-5 アルキル、ヘテロアリールC1-5 アルキル｛該ヘテロアリールは5〜6個の環原子を含有する｝、または置換アリールC1-5 アルキル｛該アリール置換基は、C1-5 アルキル、C1-5 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1-5 アルキルアミノ、およびジC1-5 アルキルアミノからなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝であり；
R167は、(A11)n-(CH165)q-X24 であり；前記式中、
A11は、硫黄またはカルボニルであり；
n は、0 または1であり；
q は、0〜9であり；
X24は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、C1-5 アルキル、C3-7 シクロアルキル、C1-5 アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールC1-5 アルキル、アミノ、C1-5 アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、C1-5 アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1-5 アルキルアミノカルボニル、C1-5 アルキルチオ、C1-5 アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
置換スルホンアミド｛該スルホニル置換基は、C1-5 アルキル、フェニル、アラC1-5アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群から選ばれる｝、
置換ビニル｛該置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝、
置換エチニル｛該置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝、
置換C1-5アルキル｛該置換基は、1個以上のC1-5 アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノからなる群から選ばれる｝、
置換フェニル｛該フェニル置換基は、C1-5 アルキル、ハロゲンおよびC1-5アルコキシからなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝、
置換フェノキシ｛該フェニル置換基は、C1-5 アルキル、ハロゲンおよびC1-5アルコキシからなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝、
置換C1-5アルコキシ｛該アルキル置換基は、フタルイミドおよびアミノからなる群から選ばれる｝、
置換アリールC1-5アルキル｛該アルキル置換基はヒドロキシルである｝、
置換アリールC1-5アルキル｛該フェニル置換基は、C1-5 アルキル、ハロゲンおよびC1-5 アルコキシからなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝、
置換アミド｛該カルボニル置換基は、C1-5 アルキル、フェニル、アリールC1-5 アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群から選ばれる｝、
置換フェニルカルボニル｛該フェニル置換基は、C1-5 アルキル、ハロゲンおよびC1-5アルコキシからなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝、
置換C1-5アルキルチオ｛該アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなる群から選ばれる｝、
置換C1-5アルキルスルホニル｛該アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなる群から選ばれる｝、
置換フェニルスルホニル｛該フェニル置換基は、臭素、フッ素、塩素、C1-5 アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群の1個以上のメンバーから独立して選ばれる｝
からなる群から選ばれ；
ただし、
A11が硫黄で、X24が、水素、C1-5 アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1-5 アルキルアミノカルボニル、C1-5 アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル以外の場合、qは1以上でなくてはならず；
A11が硫黄で、qが1の場合、X24はC1-2 アルキルではあり得ず；
A11がカルボニルで、qが0の場合、X24はビニル、エチニル、C1-5 アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1-5 アルキルアミノカルボニル、C1-5 アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルではあり得ず；
A11がカルボニルで、qが0およびX24がHの場合、R166 はSEM(2-(トリメチルシリル)エトキシメチル)でなく；
nが0で、qが0の場合、X24は水素であり得ない］で示される式を有する、およびその製薬学的に許容しうる塩である。
【０２０６】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,083,969号に記載されている1,3-および2,3-ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾール類を含む。そのような1,3-および2,3-ジアリールピラゾール化合物は、以下の式XXXIIIおよびXXXIV：
【０２０７】
【化４７】
2005525313.tif 000063
【０２０８】
【化４８】
2005525313.tif 000064
【０２０９】
［式中、
R168およびR169 は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキルおよび-SO2 (C1-C6)アルキルからなる群から独立して選ばれ；そして
縮合部分Mは、所望により置換されているシクロヘキシルおよびシクロヘプチル基からなる群から選ばれる基であり、これらの基は、式：
【０２１０】
【化４９】
2005525313.tif 000065
【０２１１】
｛式中、
R170は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群から選ばれ；
または、R170およびR171 は、一緒になって、-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH.dbd. および-O-からなる群から選ばれる部分を形成し；
R171およびR172 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、=NOH、-NR174 R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2 CH3、=CHCO2 CH2 CH3、-CH2 CO2H、-CH2 CO2CH3、-CH2CO2 CH2 CH3、-CH2 CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、ジ(C1-C6)アルキルおよびジ(C1-C6)アルコキシからなる群から独立して選ばれ；
R173は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよび所望により置換されているカルボキシフェニル〔該カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルコキシからなる群から選ばれる〕からなる群から選ばれ；
またはR172およびR173 は、一緒になって、-O-および
【０２１２】
【化５０】
2005525313.tif 000066
【０２１３】
からなる群から選ばれる部分を形成し；
R174は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3 および(C1-C6)アルキルからなる群から選ばれ；そして
R175は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1-C6)アルキル、-CONH2 および-SO2 CH3からなる群から選ばれる｝を有し；
ただし、Mがシクロヘキシル基の場合、R170〜R173 は、全てが水素ではあり得ない］で示される一般式を有する、およびその製薬学的に許容しうる塩、エステルおよびプロドラッグ形である。
【０２１４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,306,890号に記載されているインドールアルカノールから誘導されるエステルおよびインドールアルキルアミドから誘導される新規アミドを含む。そのような化合物は、以下の式XXXV：
【０２１５】
【化５１】
2005525313.tif 000067
【０２１６】
［式中、
R176は、C1〜C6 アルキル、C1〜C6 分枝アルキル、C4〜C8 シクロアルキル、C1〜C6 ヒドロキシアルキル、分枝C1〜C6 ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換C4〜C8 アリール、第一、第二または第三級C1〜C6 アルキルアミノ、第一、第二または第三級分枝C1〜C6 アルキルアミノ、第一、第二または第三級C4〜C8 アリールアミノ、C1〜C6 アルキルカルボン酸、分枝C1〜C6 アルキルカルボン酸、C1〜C6 アルキルエステル、分枝C1〜C6 アルキルエステル、C4〜C8 アリール、C4〜C8 アリールカルボン酸、C4〜C8 アリールエステル、C4〜C8 アリール置換C1〜C6 アルキル、C4〜C8 ヘテロサイクリックアルキルまたはアリール(環内にO、NまたはSを有する)、アルキル置換またはアリール置換C4〜C8 ヘテロサイクリックアルキルまたはアリール(環内にO、NまたはSを有する)、またはそれらのハロ置換版(ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである)であり；
R177は、C1〜C6 アルキル、C1〜C6 分枝アルキル、C4〜C8 シクロアルキル、C4〜C8 アリール、C4〜C8 アリール置換C1〜C6 アルキル、C1〜C6 アルコキシ、C1〜C6 分枝アルコキシ、C4〜C8 アリールオキシ、またはそれらのハロ置換版であり、またはR177 はハロ(ハロはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードである)であり；
R178は、水素、C1〜C6 アルキルまたはC1〜C6 分枝アルキルであり；
R179は、C1〜C6 アルキル、C4〜C8 アロイル、C4〜C8 アリール、C4〜C8 ヘテロサイクリックアルキルまたはアリール(環内にO、NまたはSを有する)、C4〜C8 アリール置換C1〜C6 アルキル、アルキル置換またはアリール置換C4〜C8 ヘテロサイクリックアルキルまたはアリール(環内にO、NまたはSを有する)、アルキル置換C4〜C8 アロイル、またはアルキル置換C4〜C8 アリール、またはそのハロ置換版(ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである)であり；
nは、1、2、3、または4であり；そして
X25は、O、NH、またはN-R180(R180は、C1〜C6 アルキルまたはC1〜C6 分枝アルキルである)である］で示される一般式を有する。
【０２１７】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,307,047号に記載されているピリダジノン化合物を含む。そのようなピリダジノン化合物は、以下の式XXXVI：
【０２１８】
【化５２】
2005525313.tif 000068
【０２１９】
［式中、
X26は、O、S、-NR185、-NORa、および-NNRb Rcからなる群から選ばれ；
R185は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキルからなる群から選ばれ；
Ra、Rb、およびRc は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から独立して選ばれ；
R181は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルコキシ、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロサイクリックオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、-(CH2)nC(O)R186 、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)n CH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRd Re)R186、-R187 R188、-(CH2)nC≡CR188、-(CH2)n[CH(CX26’3)]m (CH2)pR188、-(CH2)n(CX26'2)m (CH2)p R188、および-(CH2)n(CHX26')m (CH2)m R188 からなる群から選ばれ；
R186は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキルからなる群から選ばれ；
R187は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレン、およびハロ置換アルキレンからなる群から選ばれ；
R188は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキルからなる群から選ばれ；
RdおよびRe は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれ；
X26'はハロゲンであり；
mは、0〜5の整数であり；
nは、0〜10の整数であり；そして
pは、0〜10の整数であり；そして
R182、R183、およびR184 は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロサイクリック、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Y8、およびZ14からなる群から独立して選ばれ；
ただし、R182、R183、またはR184 の一つはZ14でなければならず、さらに、R182、R183、またはR184 の一つだけがZ14であり；
Z14は、
【０２２０】
【化５３】
2005525313.tif 000069
【０２２１】
からなる群から選ばれ；
X27は、S(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)、およびP(O)(NR193 R194)からなる群から選ばれ；
X28は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選ばれ；
R190は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、-NHNH2および-NCHN(R191)R192からなる群から選ばれ；
R191、R192、R193、およびR194 は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、またはR193およびR194 は、それらが結合している窒素と一緒になって、O、S、およびNR188 からなる群から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する3〜6員の環を形成することもでき;
Y8は、-OR195、-SR195、-C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、-NC(R197)R195、および-N(R197)R195からなる群から選ばれ；
R195は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヒドロキシアルキル、およびNR199R200からなる群から選ばれ；そして
R197、R198、R199、およびR200 は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキルからなる群から独立して選ばれる］で示される式を有する、またはその製薬学的に許容しうる塩、エステル、またはプロドラッグである。
【０２２２】
本発明のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬として働くことができる物質は、米国特許第6,004,948号に記載されているベンゾスルホンアミド誘導体類を含む。そのようなベンゾスルホンアミド誘導体類は、以下の式XXXVII：
【０２２３】
【化５４】
2005525313.tif 000070
【０２２４】
［式中、
A12は、酸素、硫黄またはNHを表し；
R201は、所望によりハロゲン、アルキル、CF3 またはアルコキシによってモノ-またはポリ置換されているシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
D5は、式XXXVIIIまたはXXXIX：
【０２２５】
【化５５】
2005525313.tif 000071
【０２２６】
の基を表し；
R202およびR203 は、互いに独立して、水素、所望によりポリフッ素化されているアルキルラジカル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールラジカル、またはラジカル(CH2)n-X29を表し；または
R202 およびR203 は、N原子と一緒になって、3〜7員の飽和、部分または完全不飽和ヘテロ環(1個以上のヘテロ原子N、O、またはSを有する)を表し、該ヘテロ環は所望により、オキソ、アルキル、アルキルアリールまたはアリール基、または基(CH2)n-X29で置換されていてもよく、R202' は、水素、所望によりポリフッ素化されているアルキル基、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール基、または基(CH2)n-X29を表し；
X29は、ハロゲン、NO2、-OR204、-COR204、-CO2 R204、-OCO2 R204、-CN、-CONR204 OR205、-CONR204 R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2 R204、-NR204 R205、-NHC(O)R204、-NHS(O)2 R204を表し；
Z15は、-CH2-、-CH2 -CH2-、-CH2 -CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2 NH-、-N=CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH=CH-、>N-R203、>C=O、>S(O)mを表し；
R204およびR205 は、互いに独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表し；
nは、0〜6の整数であり；
R206は、所望によりハロゲンまたはアルコキシによってモノ-またはポリ置換されていてもよい直鎖または分枝C1-4 -アルキル基であり、またはR206 はCF3を表し；そして
mは0〜2の整数を表し；
ただし、R206がCF3を表す場合、A12 はOを表さない］で示される式を有する、およびその製薬学的に許容しうる塩である。
【０２２７】
主題の方法および組成物に有用なCox-2選択的阻害薬は、米国特許第6,169,188号、6,020,343号、5,981,576号((メチルスルホニル)フェニルフラノン類)；米国特許第 6,222,048号(ジアリール-2-(5H)-フラノン類)；米国特許第6,057,319号 (3,4-ジアリール-2-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロフラン類)；米国特許第6,046,236号 (炭素環式スルホンアミド類)；米国特許第6,002,014号および5,945,539号(オキサゾール誘導体類);および米国特許第6,359,182号 (C-ニトロソ化合物類)に記載されている化合物類を含みうる。
【０２２８】
本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、該シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が製薬学的に許容しうる限り、いかなる供給源から供給されてもよい。シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、天然源から単離および精製しても、合成してもよい。シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬は、医薬品としての使用に適切な商業上通例の品質および純度のものでなければならない。
【０２２９】
本組成物および方法においては、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬およびPPARαアゴニストのほかに他の化合物も存在していてもよい。例えば、p38  MAPキナーゼのような化合物が所望により存在してもよい。p38  MAPキナーゼは、PPARαをリン酸化し、リガンド依存性トランス活性化を増強できると考えられている。例えば、Barger,P.M.ら、J.Biol.Chem.,Sept.27(2001)参照。
【０２３０】
本方法の態様において、疼痛、炎症または炎症関連障害の予防または治療を必要とする患者は、PPARαアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグで治療される。一態様において、患者は、ある量のPPARαアゴニストおよびある量のCox-2選択的阻害薬で治療され、該量のPPARαアゴニストおよび該量のCox-2選択的阻害薬は、一緒になって有効な量の組み合わせを構成するに足る組み合わせの用量または量を提供する。有効量とは、疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な量であり得る。
【０２３１】
主題の方法の別の態様において、心臓血管疾患または障害の予防または治療を必要とする患者は、PPARαアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグで治療される。一態様において、患者は、ある量のPPARαアゴニストおよびある量のCox-2選択的阻害薬で治療され、該量のPPARαアゴニストおよび該量のCox-2選択的阻害薬は、一緒になって有効な量の組み合わせを構成するに足る組み合わせの用量または量を提供する。有効量とは、心臓血管障害または疾患を抑制する治療または予防に有効な量であり得る。
【０２３２】
本方法の別の態様において、がんの予防または治療を必要とする患者は、PPARαアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグで治療される。一態様において、患者は、ある量のPPARαアゴニストおよびある量のCox-2選択的阻害薬で治療され、該量のPPARαアゴニストおよび該量のCox-2選択的阻害薬は、一緒になって有効な量の組み合わせを構成するに足る組み合わせの用量または量を提供する。有効量とは、がんを抑制する治療または予防に有効な量であり得る。
【０２３３】
主題の方法の別の態様において、アルツハイマー病の予防または治療を必要とする患者は、PPARαアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグで治療される。一態様において、患者は、ある量のPPARαアゴニストおよびある量のCox-2選択的阻害薬で治療され、該量のPPARαアゴニストおよび該量のCox-2選択的阻害薬は、一緒になって有効な量の組み合わせを構成するに足る組み合わせの用量または量を提供する。有効量とは、アルツハイマー病を抑制する治療または予防に有効な量であり得る。
【０２３４】
本明細書中で使用している“有効量”とは、患者に投与されるべき用量または有効量および患者への投与頻度のことで、これは当業者であれば、公知技術を用いておよび類似状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定される。患者に投与されるべき用量または有効量および患者への投与頻度は、当業者によって、公知技術を用いておよび類似状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定できる。有効量または用量を決定するに際し、担当診断医はいくつかの要因を考慮する。例えば、使用する化合物の効力および作用期間；治療される病気の性質および重症度、並びに性別、年齢、体重、全身の健康状態、および治療される患者個人の応答性、および他の関連状況などであるが、これらに限定されない。
【０２３５】
“治療上有効な”という語句は、代替治療に通常伴う有害副作用を回避しながら、障害を、予防し、または重症度を改善する薬剤の能力を示す。“治療上有効な”という語句は、“治療、予防、または抑制に有効な”という語句と等価であると理解されるべきであり、かつ双方とも、代替の治療に通常伴う有害な副作用を回避しながら、がん、アルツハイマー病、心臓血管疾患、または疼痛および炎症の重症度および単独での各薬剤の処置を通じての発症の頻度を改善するという目標を達成するであろう組み合わせ治療において使用するための各薬剤の量を意図するものである。
【０２３６】
当業者であれば、用量は、Goodman & Goldmanの、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第9版(1996)、Appendix II、pp.1707-1711も参考にして決定できることは分かるであろう。
【０２３７】
本方法において、使用されるPPARαアゴニストの量は、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬と共に投与された場合、有効な量の組み合わせを構成するに足るような量である。組み合わせの用量は治療上有効量を構成するのが好適である。
【０２３８】
Cox-2選択的阻害薬と組み合わせて治療の1回量として使用されるPPARαアゴニストの量は、患者の体重あたり約0.01mg／kg〜約200mg／kgの範囲内が好適である。更に好適なのは、約0.1mg／kg〜約50mg／kg、なお更に好適なのは約1mg／kg〜約20mg／kg、まだ更に好適なのは約1mg／kg〜約10mg／kgである。
【０２３９】
投与頻度は、PPARαアゴニスト分子の半減期によるであろう。PPARαアゴニスト分子の半減期が短ければ(例えば約2〜10時間)、1日に1回以上の用量を投与する必要があろう。あるいは、PPARαアゴニスト分子の半減期が長ければ(例えば約2〜約15日間)、1日1回、週1回、またはさらには1または2ヶ月毎に1回の投与しか必要でないだろう。好適な用量率(dosage rate)は、前述の用量を患者に1日1回投与することである。
【０２４０】
用量率の計算および表現のために、本明細書中に表されている全ての用量は、用量率に関わりなく1日あたりの平均量で計算されている。例えば、2日毎に1回取る100mgの成分の用量は、50mg／日の用量率として表される。同様に、50mgを1日2回取る成分の用量率は、100mg／日と表されることになろう。
【０２４１】
本方法の用量率の計算には、成人の体重を70kgと仮定している。
主題の方法で使用されるCox-2選択的阻害薬の量は、PPARαアゴニストと共に投与された場合、有効な量の組み合わせを構成するに足る量でありうる。好ましくは、そのような量は治療上有効な量の組み合わせを提供するに足る量であろう。治療上有効な量は、本明細書中では、疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な組み合わせの量、または心臓血管障害または疾患を抑制する治療または予防に有効な量、またはがんを抑制する治療または予防に有効な量、またはアルツハイマー病を抑制する治療または予防に有効な量と言うこともできる。
【０２４２】
本方法において、新規治療法で使用されるCox-2選択的阻害薬の量は、好ましくは、患者の体重1kgあたり1日約0.01〜約100mg(mg／日・kg)、更に好ましくは約0.1〜約50mg／日・kg、なお更に好ましくは約1〜約20mg／日・kgの範囲である。
【０２４３】
Cox-2選択的阻害薬がロフェコキシブを含む場合、使用される量は、約0.15〜約1.0mg／日・kg、更に好ましくは約0.18〜約0.4mg／日・kgの範囲内が好適である。
Cox-2選択的阻害薬がエトリコキシブを含む場合、使用される量は、約0.5〜約5mg／日・kg、更に好ましくは約0.8〜約4mg／日・kgの範囲内が好適である。
【０２４４】
Cox-2選択的阻害薬がセレコキシブを含む場合、使用される量は、約1〜約10mg／日・kg、更に好ましくは約1.4〜約8.6mg／日・kg、なお更に好ましくは約2〜約3mg／日・kgの範囲内が好適である。
【０２４５】
Cox-2選択的阻害薬がバルデコキシブまたはパレコキシブナトリウムを含む場合、使用される量は、約0.1〜約3mg／日・kg、更に好ましくは約0.3〜約1mg／日・kgの範囲内が好適である。
【０２４６】
本方法において、および主題の組成物において、PPARαアゴニストは、Cox-2選択的阻害薬と共に、または組み合わせて投与される。患者に投与されるPPARαアゴニストの量の、Cox-2選択的阻害薬の量に対する重量比は、約0.0001：1〜約20,000：1の範囲内、更に好ましくは約0.02：1〜約200：1の範囲内、なお更に好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲内である。
【０２４７】
PPARαアゴニストおよびCox-2選択的阻害薬の組み合わせは、新規治療用組成物の形態で供給でき、これも本発明の範囲内に含まれると考える。治療用組成物中の各成分の相対量は変動しうる、および前述のようであり得る。前述のPPARαアゴニストおよびCox-2選択的阻害薬は、各成分の好適な量が1回量、例えば1回の注射または1個のカプセルによって、または4回まで、またはそれ以上の単一剤形によって供給されるように治療用組成物に提供することができる。
【０２４８】
新規組み合わせが製薬学的に許容しうる担体と共に供給される場合、医薬組成物が形成される。本発明の医薬組成物は、疼痛、炎症および／または炎症関連障害の予防または治療、または心臓血管疾患または障害の予防または治療、またはがんの予防または治療、またはアルツハイマー病の予防または治療に適切な組成物に向けられる。該医薬組成物は、製薬学的に許容しうる担体、PPARαアゴニスト、およびCox-2選択的阻害薬を含む。
【０２４９】
製薬学的に許容しうる担体は、生理食塩水、リンガー液、リン酸溶液または緩衝液、緩衝化生理食塩水、および当該技術分野で公知の他の担体などであるが、これらに限定されない。医薬組成物は、安定剤、抗酸化剤、着色剤、および希釈剤を含んでもよい。製薬学的に許容しうる担体および添加剤は、医薬化合物による副作用が最小限になるように、および化合物の性能が治療が無効になるほど帳消しまたは抑制されないように選ばれる。
【０２５０】
“薬理学的に有効な量”という用語は、研究者または臨床医が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すような薬物または製剤の量を意味する。この量は治療上有効な量であり得る。
【０２５１】
“製薬学的に許容しうる”という用語は、本明細書中では、この語で修飾された名詞は医薬品に使用するのに適当であるという意味で使用されている。製薬学的に許容しうるカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。更に好適な金属イオンは、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容しうる金属イオンなどであるが、これらに限定されない。イオンの例は、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などである。好適な有機イオンは、プロトン化第三級アミン類および第四級アンモニウムカチオンなどである。その一部を挙げると、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインなどである。製薬学的に許容しうる酸の例は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などであるが、これらに限定されない。
【０２５２】
本発明の組み合わせには、PPARαアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の異性体および互変異性体および製薬学的に許容しうる塩も含まれる。製薬学的に許容しうる塩の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から製造される。
【０２５３】
本発明の化合物の適切な製薬学的に許容しうる塩基付加塩は、金属イオン塩および有機イオン塩などである。更に好適な金属イオン塩は、適当なアルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩、および他の生理学的に許容しうる金属イオンなどであるが、これらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから製造できる。好適な有機塩は、第三級アミン類および第四級アンモニウム塩から製造できる。その一部を挙げると、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインなどである。上記塩の全ては、当業者によって、本発明の対応する化合物から従来手段により製造できる。
【０２５４】
本発明の方法および組み合わせは、患者における疼痛および／または炎症の予防、抑制、および治療に、および炎症関連障害の治療に、例えば疼痛および頭痛の治療における鎮痛薬として、または熱の治療のための解熱薬としての使用に有用であるが、これらに限定されない。例えば、本発明の組み合わせは、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎などの(これらに限定されない)関節炎の治療に有用であろう。本発明のそのような組み合わせは、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、結合組織外傷または障害、および皮膚関連状態、例えば、乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎の治療に有用であろう。
【０２５５】
本発明の組み合わせは、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸状態の治療、および結腸直腸がんのようながんの予防または治療にも有用であろう。本発明の組み合わせは、単純ヘルペス感染、HIV、肺水腫、腎結石、小外傷、創傷治癒、皮膚創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰椎関節症、血管疾患、片頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、全身性硬化症、リウマチ熱、I型糖尿病、II型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、外傷後の腫脹、心筋虚血症などの疾患および状態における炎症の治療に有用であろう。
【０２５６】
新規組み合わせを有する組成物は、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、羞明、および眼組織に対する急性外傷のような眼病の治療にも有用であろう。該組成物は、ウィルス感染および嚢胞性線維症に伴うような肺の炎症の治療にも有用であろう。該組成物は、アルツハイマー病を含む皮質痴呆のようなある種の中枢神経系の障害の治療にも有用であろう。本発明の組み合わせは、関節炎治療用のような抗炎症薬としても有用である。
【０２５７】
本明細書中で使用している“疼痛、炎症または炎症関連障害”および“シクロオキシゲナーゼ-2媒介性障害”という用語は、非制限的に、前述の各症状または疾患を含むことを意味する。
【０２５８】
疼痛および炎症の予防または治療の評価に適切ないくつかの動物モデルが利用できる。例えば、ラットのカラギーナン足蹠浮腫試験の記述については、Winter ら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111:544 (1962)；およびラットのカラギーナン誘導無痛試験の記述については、Hargreaves ら, Pain 32:77 (1988)参照。
【０２５９】
関節炎の動物モデルはStuart, J., Ann. Rev. Immunol, 2:199 (1984)にも記載されている。Chinn, K.S. ら, Lipids, 32(9):979-988 (1997)は、必須脂肪酸欠乏ラットにおける食餌性アラキドン酸によるアジュバント関節炎について記載している。
【０２６０】
アルツハイマー病の動物モデルは、Kumarらの米国特許第6,310,048号に記載されている。そこでは、SAM  P8マウスを用いて、β-アミロイドタンパク質の合成およびアルツハイマー病に見られるのと類似した症状の重症度に及ぼす薬剤の影響を試験している。
【０２６１】
本方法は、患者におけるシクロオキシゲナーゼ-2媒介性障害の治療および／または予防を含む。該方法は、該障害を有するまたは受けやすい患者を、治療上有効量のPPARαアゴニストおよび本明細書中に記載の任意のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の化合物または塩の組み合わせで治療することを含む。本方法は、シクロオキシゲナーゼ-2媒介性障害が炎症、関節炎、疼痛、または熱の場合に特に有用である。
【０２６２】
主題の方法および組成物として本明細書中に記載した方法および組成物は、がんの予防、治療または抑制にも有用であろう。好ましくは、本発明の主題の方法および組成物は、良性および悪性新生物を含む新生物障害、および転移性新生物、さらに末端性ほくろ性黒色腫、日光性角化症、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮がん、神経膠星状細胞腫瘍、バルトリン腺がん、基底細胞がん、乳がん、気管支腺がん、毛細管性、カルチノイド、がん腫、がん肉腫、空洞性、胆管がん、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／がん、明細胞がん、嚢胞状腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類子宮内膜腺がん、上衣性、類上皮性、ユーイング肉腫、線維層性、局所性結節性過形成、ガストリン産生腫瘍、胚細胞腫瘍、神経グリア芽細胞腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞がん、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮間扁平細胞新生物、侵襲性扁平上皮がん、大細胞がん、平滑筋肉腫、悪性ほくろ性黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜性、中皮性、転移性がん、粘表皮がん、神経芽細胞腫、神経上皮腺がん、結節型黒色腫、燕麦細胞がん、乏突起神経膠細胞性、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭状漿液性腺がん、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、紡錘細胞がん、肺芽細胞腫、腎細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性がん、小細胞がん、軟組織がん、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮がん、扁平上皮細胞がん、中皮下性、表在拡大型黒色腫、未分化がん、ブドウ膜黒色腫、いぼ状がん、ビポーマ、分化がん、およびウィルムス腫瘍の治療、予防または抑制に使用することができる。
【０２６３】
がんの予防または治療の評価に適切ないくつかの動物モデルが利用できる。例えば、Petrik, M. B. ら, J. Nutr., 130(10):2434-2443 (2000)は、腸の腫瘍形成を試験するモデルとしてApc(Min/+)マウスの使用について記載している。Desaulniers, D., ら, Environ Health Perspect, Jul:109 (2001)は、被験者としてメチルニトロソウレア(MNU)で起こした乳がんを有するラットの使用を記載している。Moser, A. R., ら, Cancer Tes. 61(8):3480-3485 (2001)は、モデル試験動物としてエチルニトロソウレア(ENU)で起こした乳がんを有するApc(min)/+マウスの使用を記載している。
【０２６４】
本明細書中に記載の組成物および方法は、心臓血管疾患または障害の予防、治療または抑制を必要とする患者におけるそのような予防、治療または抑制に有用であろう(これだけに限定されない)。そのような疾患および障害は、本明細書中では“心臓血管／代謝性疾患および障害”または“CVMD”とも呼ぶ。好ましくは、本明細書中に記載の組成物および方法は、炎症関連の心臓血管障害の予防、治療または抑制を必要とする患者におけるそのような予防、治療または抑制に有用であろう。該組成物および方法は、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化、心臓移植によるアテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、心臓発作、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含むアンギナ、冠状動脈プラーク炎症、クラミジア性炎症を含む細菌性炎症、ウィルス性炎症、および冠状動脈バイパス手術を含む血管移植のような外科的処置、血管形成を含む血管再生処置、ステント設置、動脈血管内膜切除術、または動脈、静脈および毛細血管が関与する他の侵襲的処置に伴う炎症の予防に有用であろう。
【０２６５】
アテローム性動脈硬化症の予防を含む心臓血管状態の予防の評価に適切ないくつかの動物モデルが利用できる。例えば、Stehbens, Prog. Card. Dis., XXIX, 1007-28 (1986), およびZhang ら, Science, 258: 468-71 (1992)参照。
【０２６６】
アテローム性動脈硬化症のApoEマウスモデルについてRoselear ら(Arterioscle. Thromb. Vasc. Biol., 16, 1013-18 (1996))が報告している。アテローム硬化型病変の予防にシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬は20mg／kgの用量で活性のはずである。Hasty, A. H., ら, J. Biol. Chem., 276(40):37402-37408 (2001)は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびアテローム性動脈硬化症の試験モデルとして二重変異体マウス(LDLR-/-;ob/ob)の使用を記載している。
【０２６７】
前述のように、本発明の一態様は、治療上有効量のPPARαアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の組み合わせを、少なくとも一つの製薬学的に許容しうる担体、アジュバントまたは希釈剤、および所望であれば他の活性成分と共に含む、心臓血管障害の予防用医薬組成物を含む。商業使用中、臨床評価中、および前臨床開発中の多数の心臓血管治療薬が入手できるので、これらを多剤組み合わせ治療によって心臓血管障害予防のために本主題の組み合わせと共に使用するために選ぶことができる。そのような薬剤は、限定はされないがいくつかの主要カテゴリーから選ばれる1種類以上の薬剤であろう。すなわち、脂質低下薬、例えばIBAT阻害薬、ナイアシン、スタチン、CETP阻害薬、および胆汁酸封鎖薬、抗酸化剤、例えばビタミンEおよびプロブコール、IIbIIIaアンタゴニスト(ゼミロフィバン(xemilofiban)およびオルボフィバン(orbofiban)を含む)、アルドステロン阻害薬(スピロラクトンおよびエポキシメクスレノン(epoxymexrenone)を含む)、AIIアンタゴニスト(ロサルタン(losartan)を含む)、β-遮断薬、アスピリン、ループ利尿薬およびACE阻害薬である。
【０２６８】
特に、本発明の組み合わせは、PPARαの活性によって媒介される疾患または障害の治療に有用である。PPARαの活性によって媒介される疾患または障害の例は、高血糖症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、年連関連の障害、異常脂血症、インスリン抵抗性、慢性炎症、アテローム性動脈硬化症に対する素質、腫瘍形成、肝がん形成、アテローム性疾患、糖尿病、高血糖症、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、HDL濃度上昇、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、腹部肥満、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞がん、脂肪肉腫、インスリン抵抗性が要素の障害、X症候群、卵巣アンドロゲン過剰、肥満、低αリポタンパク質血症、II型糖尿病、血管疾患、および皮膚創傷治癒などであるが、これらに限定されない。
【０２６９】
“治療する”という用語は、症状を緩和すること、原因を一時的もしくは永久的に排除すること、または症状の発現を予防または緩徐化することを意味する。“治療”という用語は、がん、アルツハイマー病、心臓血管疾患もしくは障害、または本明細書中に記載のいずれかの疾患または障害(これらに限定されない)に伴う疼痛および／または炎症の緩和、原因の排除または予防を含む。これらの組み合わせは、ヒトの治療に有用なだけでなく、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどの哺乳動物の治療にも有用である。
【０２７０】
治療の目的のための“患者”という用語は、がん、アルツハイマー病、心臓血管疾患、または疼痛、炎症および／またはいずれか一つの公知の炎症関連障害の予防を必要とする、またはそれらを有する任意のヒトまたは動物患者を含む。患者は典型的には哺乳動物である。本明細書中で使用している“哺乳動物”という用語は、哺乳動物に分類される任意の動物、例えばヒト、家畜および農場飼育動物、および動物園、スポーツ、またはペット用の動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどのことである。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２７１】
予防の方法の場合、患者は任意のヒトまたは動物患者であり、好ましくは、がん、アルツハイマー病、心臓血管疾患、または疼痛、炎症および／または炎症関連障害の予防および／または治療を必要とする患者である。患者は、がん、アルツハイマー病、心臓血管疾患、または疼痛および／または炎症のリスクがある、または前述のような炎症関連障害を獲得するリスクがあるヒト患者でありうる。患者は、遺伝的素質、坐位式のライフスタイル、食事、障害原因物質への暴露、病原因子への暴露などによるリスクがあり得る。
【０２７２】
主題の医薬組成物は経腸的および非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当該技術分野で公知の他の投与法などである。経腸投与は、溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶カプセル、およびシロップなどである。投与する場合、該医薬組成物は体温またはその近傍温度であり得る。
【０２７３】
シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬およびPPARαアゴニストの使用を定義する際の“組み合わせ治療(combination therapy)”、“共投与(co-administration)”、“〜と共に投与(administration with)”、または“共治療(co-therapy)”という語句は、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するような投与計画において逐次方式での各薬剤の投与を包含することを意図する。また、これらの薬剤の、例えばこれらの活性薬を固定された比で含有する1個のカプセルまたは投与デバイスで、または各薬剤用の複数の別個のカプセルまたは投与デバイスで、実質的に同時方式での共投与 (この場合、別個のカプセルまたは投与デバイスは、同時に一緒に摂取してもよく、または組み合わせの構成薬剤の両方から有益な効果を得るのに十分な時間の間隔内で摂取してもよい) を包含することをも意図する。
【０２７４】
本発明の組み合わせは、PPARαアゴニスト成分およびシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬成分を各成分の有効時間内に投与することを含みうるが、両方の各成分を同時に投与するのが好ましく、単一の送達量中に両成分を含めて投与するのが更に好ましい。
【０２７５】
特に、本発明の組み合わせは、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシルとして経口投与できる。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野で公知の任意の方法に従って製造でき、そうした組成物は、製薬学的に洗練された美味な製剤とするために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなる群から選ばれる一つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切な非毒性の製薬学的に許容しうる賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤は被覆されていなくても、または消化管での崩壊および吸収を遅らせることによって長期間の持続作用を提供するために公知技術によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材を使用することができる。
【０２７６】
経口使用のための製剤は硬質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。硬質ゼラチンカプセルの場合、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合されている。または軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。軟質ゼラチンカプセルの場合、活性成分はそのまま、あるいは水または油性媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合して存在する。
【０２７７】
水性懸濁液も製造できる。該懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁剤；分散剤および湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。
【０２７８】
水性懸濁液は、一つ以上の保存剤、例えばエチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、一つ以上の着色剤、一つ以上の風味剤、または一つ以上の甘味剤、例えばショ糖もしくはサッカリンを含有することもできる。
【０２７９】
油性懸濁液は、活性成分を、ω-3脂肪酸、植物油、例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油中、例えば流動パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
【０２８０】
前述のような甘味剤、および風味剤を加えて美味な経口用製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えて保存することができる。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適切な分散性散剤または顆粒剤は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つ以上の保存剤と混合して提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は既述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤を含有していてもよい。
【０２８１】
新規組み合わせを含有するシロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化できる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤および風味剤および着色剤を含有してもよい。
【０２８２】
主題の組み合わせは、無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態で、非経口的、すなわち皮下、または静脈内、または筋肉内、または胸骨内、または注入技術のいずれかで投与することもできる。そのような懸濁液は、公知技術に従って、前述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、または他の許容しうる薬剤を用いて製剤化できる。無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中溶液でもよい。使用しうる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張食塩液(生理食塩水)がある。さらに、無菌の固定油も溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリド類を含む任意の無菌性固定油が使用できる。さらに、n-3ポリ不飽和脂肪酸も注射用製剤に利用することができる。
【０２８３】
主題の組み合わせは、エアゾールまたはネブライザ用溶液の形態で吸入によって投与することもできる。あるいは、薬物を適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造した坐剤の形態で直腸投与することもできる。前記非刺激性賦形剤は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体となるので直腸中で溶融して薬物を放出する。そのような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコール類である。
【０２８４】
新規組成物は、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液または懸濁液の形態で局所投与することもできる。
日用量は広い限度内で変動しうるので、各特定のケースで個々の要件に応じて調整することになろう。一般に、成人への投与の場合、適当な日用量は前述したが、適切であれば、好適と確認された限度を超過してもよい。日用量は1回量または分割量で投与できる。
【０２８５】
各種の送達システムは、例えば、カプセル、錠剤、およびゼラチンカプセルを含む。
本発明はさらに、前述の治療、予防または抑制法の実施に使用するのに適切なキットを含む。一態様において、該キットは、上で同定した一つ以上の形態のPPARαアゴニストを含む第一の剤形、および上で同定した一つ以上のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第二の剤形を、本発明の方法の実施に十分な量で含有する。好ましくは、第一の剤形および第二の剤形は一緒になって、疼痛、炎症または炎症関連障害、または心臓血管疾患もしくは障害、またはがん、またはアルツハイマー病の治療、予防、または抑制に治療上有効な量の化合物を含む。
【０２８６】
以下の実施例で本発明の態様を説明する。本明細書中のクレームの範囲内の他の態様は、明細書の検討または本明細書中に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、例示のみを目的としたものであり、本発明の範囲および精神は、実施例に続くクレームによって示されている。実施例中、全てのパーセントは、別途
記載のない限り重量％で与えられている。
【実施例１】
【０２８７】
本実施例でセレコキシブの製造を示す。
ステップ1：1-(4-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1,3-ジオンの製造
米国特許第5,760,068号に提供されている開示に従って、アルゴン下で4’-メチルアセトフェノン(5.26g、39.2mmol)を25mLのメタノールに溶解し、メタノール(25％)中ナトリウムメトキシド12mL(52.5mmol)を加えた。該混合物を5分間撹拌し、5.5mL(46.2mmol)のトリフルオロ酢酸エチルを加えた。24時間の還流後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。100mLの10％HClを加え、混合物を4×75mLの酢酸エチルで抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して8.47g(94％)の褐色油状物を得た。これをこれ以上精製せずに次に続けた。
【０２８８】
ステップ2：4-［5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
75mLの無水エタノール中のステップ1のジオン(4.14g、18.0mmol)に、4.26g(19.0mmol)の4-スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩を加えた。反応をアルゴン下で24時間還流した。室温への冷却およびろ過後、反応混合物を濃縮して6.13gのオレンジ色固体を得た。該固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して3.11g(8.2mmol、46％)の生成物を淡黄色固体として得た。これの融点(mp)は157〜159℃；C17 H14N3 O2 SF3 の組成の計算値(理論値)；C, 53.54; H, 3.70; N, 11.02。分析による組成の実測値：C, 53.17; H, 3.81; N, 10.90。
【実施例２】
【０２８９】
本実施例で、セレコキシブとフェノフィブラートを含有する組成物および該組み合わせを含有する医薬組成物の製造を示す。
フェノフィブラートは、イリノイ州ノースシカゴのAbbott LaboratoriesからTRICOR(登録商標)の商品名で入手できる。セレコキシブは、比較例1に記載のように製造することも、またはニュージャージー州ピーパックのPharmacia CorporationからCELEBREX(登録商標)の商品名で入手することもできる。
【０２９０】
本発明の治療用組成物は、フェノフィブラート(160g、Abbott LaboratoriesからTRICOR(登録商標)として入手)、および4-［5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル］ベンゼンスルホンアミド(200g、比較例1での製造通り、またはニュージャージー州ピーパックのPharmacia Corporationより入手)を、粉末の密接混合に適切な、すなわち剪断または二つの化合物のいずれかの分解に足る温度を実質的に生じない実験室用ミルまたは混合装置中で混合することによって形成できる。混合後、セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせは治療用組成物を形成する。これは、約1000人のヒト用の1回量単位の製造に十分である。各1回量単位は、約160mgのフェノフィブラートと約200mgのセレコキシブを含有する。
【０２９１】
所望であれば、固体担体および他の材料を該治療用組成物と混合して、医薬組成物を形成してもよい。得られた医薬組成物は、ヒト消費用に、例えば従来のカプセル形成装置によってカプセルに入れて形成できる。各カプセルは160mgのフェノフィブラートと200mgのセレコキシブを含有する。
【０２９２】
あるいは、フェノフィブラートとセレコキシブを、例えば生理食塩水のような液体担体中に溶解し、ヒト消費用に適切な医薬組成物を形成してもよい。ヒト用の液体医薬組成物の1回量は、160mgのフェノフィブラートと200mgのセレコキシブを提供するに足る容積となろう。
【０２９３】
前述のいずれかのシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬およびいずれかの供給源のPPARαアゴニストの組み合わせを含む治療用および医薬組成物も、類似の方法で形成できる。
【実施例３】
【０２９４】
本実施例で、フェノフィブラートとセレコキシブの治療用組成物の、疼痛および炎症の緩和に対する生物学的効能の評価を示す。
フェノフィブラートおよびセレコキシブを含有する治療用組成物は実施例2に記載のように製造する。該組成物の生物学的効能は、ラットのカラギーナン足蹠浮腫試験およびラットのカラギーナン誘導無痛試験によって測定する。
【０２９５】
ラットのカラギーナン足蹠浮腫試験：
カラギーナン足蹠浮腫試験は、本質的にはWinterら(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962))によって記載の材料、試薬および方法で実施する。雄のSprague-Dawleyラットを平均体重がなるべく近くなるように各群に選別した。ラットは試験前16時間にわたり絶食させた(水は自由に与えた)。ラットに、0.5％のメチルセルロースおよび0.025％の界面活性剤を含有する担体ビヒクル中に懸濁させた実施例2の化合物、または担体ビヒクルのみを経口投与(1mL)する。1時間後、カラギーナン／無菌0.9％生理食塩水の1％溶液0.1mLを足底下注射により一方の足に投与し、注射した足の容積を、デジタルインジケータ付き圧力変換器に接続した変位式足容積測定装置(plethysmometer)で測定する。カラギーナンの注射3時間後、足の容積を再度測定する。薬物で処置した動物群の平均の足の腫脹を、プラセボ処置動物群のそれと比較し、浮腫のパーセント阻害を測定する(OtternessおよびBliven, Laboratory Models for Testing NSAIDS(NSAIDS試験用実験モデル)、Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino編. 1985))。パーセント阻害は、この方法で測定した対照の足容積からのパーセント減少を示す。データから、フェノフィブラートとセレコキシブの組み合わせは有効な抗炎症活性を提供すると考える。
【０２９６】
ラットのカラギーナン誘導無痛試験：
ラットカラギーナンを用いる無痛試験は、本質的にはHargreavesら(Pain, 32, 77 (1988))によって記載の材料、試薬および方法で実施する。雄のSprague-Dawleyラットをカラギーナン足蹠浮腫試験で前述したように処置する。カラギーナンの注射3時間後、ラットを特別なPLEXIGLAS(登録商標)容器、すなわち、透明な床と放射熱源として高輝度ランプ(床下に配置可能)を有する容器に入れる。最初の20分経過後、熱刺激を注射した足または対側の注射しない足のいずれかに開始する。足を引っ込めることによって光が遮断されると光電池によりランプとタイマーが消える。そこでラットが足を引っ込めるまでの時間を測定する。対照および薬物処置群について、足を引っ込めるまでの時間(秒)を測定し、痛覚過敏による足引込めのパーセント阻害を測定する。結果から、フェノフィブラートとセレコキシブの組み合わせは有効な鎮痛活性を提供すると考える。
【実施例４】
【０２９７】
本実施例で、マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の治療に対するフェノフィブラートとセレコキシブの治療用組成物の生物学的効能を示す。
フェノフィブラートとセレコキシブを含有する治療用組成物は、実施例2に記載のように製造する。該組成物の生物学的効能は、マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の誘導および査定によって測定する。
【０２９８】
関節炎は、8〜12週齢の雄のDBA／1マウスに、完全フロイントアジュバント(Sigma)中ニワトリII型コラーゲン(CII)50μgを、第0日に尾の基部に注射することによって誘導する。以上、[J. Stuart, Annual Rev. Immunol., 2, 199 (1984)]に記載の通り。化合物は、0.5％のメチルセルロース(Sigma、ミズーリ州セントルイス)および0.025％のTween20(Sigma)中懸濁液として調製する。シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬(セレコキシブ、比較例1に記載の通り)、およびフェノフィブラート(イリノイ州ノースシカゴのAbbott  LaboratoriesからTRICOR(登録商標)の商品名で入手)を、単独でまたは実施例2に記載のように組み合わせて治療用組成物として投与する。化合物は、非関節炎動物に0.1mlの体積を胃管投与(強制飼養)によって投与する。これをコラーゲン注射後20日目に開始し、55日目の最終評価まで毎日続ける。21日目に完全フロイントアジュバント中コラーゲン(CII)50μgを動物に追加する。その後、56日目まで各週数回、関節炎の発生および重症度について動物を評価する。足の発赤または腫脹を有する動物はすべて関節炎として数える。重症度の採点は、P. Wooleyら, Trans. Proc., 15, 180 (1983)に記載のように、各足について0〜3のスコアを用いて実施する(最大スコア12／マウス)。動物は、関節炎の発生と、関節炎が観察された場合動物の重症度を測定される。関節炎の発生は、足または指の腫脹または発赤の観察によって肉眼レベルで決定する。重症度は以下のガイドラインに従って測定する。手短に言うと、足が4本とも正常な、すなわち発赤または腫脹がない動物は0と採点される。指または足に何らかの発赤または腫脹が見られると1と採点される。全ての足の肉眼的腫脹または変形は2と採点される。関節強直は3と採点される。
【０２９９】
足の組織学的検査：
非関節炎動物の肉眼的測定(が確かであることを)を立証するには組織学的検査を実施すればよい。実験終了時に殺した動物から足を取り出し、[R. Jonsson, J. Immunol. Methods, 88, 109 (1986)]に記載のように、固定しカルシウム除去する。試料を標準法により、パラフィン包埋し、切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。染色切片を、細胞浸潤、滑膜過形成、骨および軟骨侵食について検査する。
【０３００】
結果から、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬とPPARαアゴニストのフェノフィブラートとの組み合わせは、マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の有効な治療であったと考える。
【０３０１】
実施例3および4は、本明細書中に記載の任意のPPARαアゴニストと任意のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の組み合わせを含む組成物について反復でき、結果は、該組み合わせによって、有効な抗炎症活性、有効な鎮痛活性、およびマウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の効能ある治療が提供されることを示していると考える。
【実施例５】
【０３０２】
本実施例で、セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせの、ラットにおけるアジュバント誘導関節炎の緩和に対する効能を示す。
セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせは、実施例2に記載の方法によって製造できる。該組み合わせの効能は、Chinn, K. S. ら、Lipids, 32(9):979-988 (1997)に記載の方法によって試験できる。
【０３０３】
主題の組み合わせは、ラットにおけるアジュバント誘導関節炎の緩和に有効であることが見出されると考える。実際、本明細書中に記載の任意の一つ以上のPPARαアゴニストと、本明細書中に記載の任意の一つ以上シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を含む組み合わせもそのような目的に有効であろうと考える。
【実施例６】
【０３０４】
本実施例で、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬と組み合わせたPPARαアゴニストのがん治療に対する効能を示す。
本明細書中に記載の任意の一つ以上のPPARαアゴニストと、本明細書中に記載の任意の一つ以上のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬との組み合わせは、実施例2に記載の方法によって製造できる。該組み合わせの効能は、米国特許第6,242,196号に記載の方法によって、
a.インビボにおける脂肪細胞腫瘍の大きさの削減；
b.白血病細胞の増殖の抑制；および
c.前立腺がん細胞の増殖の抑制
について試験できる。
【０３０５】
主題の組み合わせは、インビボにおける脂肪細胞腫瘍の大きさの削減；白血病細胞の増殖の抑制；および前立腺がん細胞の増殖の抑制に有効であることが見出されると考える。
【実施例７】
【０３０６】
本実施例で、セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせの、Apc (Min/+)マウスにおける腸腫瘍の予防または治療に対する効能を示す。
セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせは、実施例2に記載の方法によって製造できる。該組み合わせの、Apc (Min/+)マウスにおける腸腫瘍形成の予防または削減に対する効能は、Petrik, M. B. H. ら、J. Nutr., 130:2434-2443 (2000)に記載の方法によって試験できる。
【０３０７】
主題の組み合わせは、そのようなマウスにおける腫瘍形成の予防または削減に有効であることが見出されると考える。実際、本明細書中に記載の任意の一つ以上のPPARαアゴニストと、本明細書中に記載の任意の一つ以上シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を含む組み合わせもそのような目的に有効であろうと考える。
【実施例８】
【０３０８】
本実施例で、セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせの、Apc (min/+)マウスにおける乳腺過形成および乳がんの予防または治療に対する効能を示す。
セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせは、実施例2に記載の方法によって製造できる。該組み合わせの、マウスにおける乳腺過形成および乳がんの予防または治療に対する効能は、Moser, A. R. ら、Cancer Res., 61(8):3480-3485 (2001)に記載の方法によって試験できる(エチルニトロソウレア(ENU)で誘導されたがんの場合)。またはラットでは、Deasulniers, D. ら、Environ. Health Perspect., 109(7):739-747 (2001)に記載の方法による(メチルニトロソウレア(MNU)で誘導されたがんの場合)。
【０３０９】
主題の組み合わせは、マウスおよびラットにおける乳腫瘍の発生の予防または治療に有効であることが見出されると考える。実際、本明細書中に記載の任意の一つ以上のPPARαアゴニストと、本明細書中に記載の任意の一つ以上シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を含む組み合わせもそのような目的に有効であろうと考える。
【実施例９】
【０３１０】
本実施例で、シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬と組み合わせたPPARαアゴニストの、心筋梗塞における心機能の改善に対する効能を示す。
本明細書中に記載の任意の一つ以上のPPARαアゴニストと、本明細書中に記載の任意の一つ以上のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬との組み合わせは、実施例2に記載の方法によって製造できる。該組み合わせの効能は、Saito, T. ら、Biochem. and Biophys. Res. Communic., 273:772-775 (2000)に記載の方法によって、心筋梗塞における心機能の改善について試験できる。主題の組み合わせは、心筋梗塞における心機能の改善に有効であることが見出されると考える。
【実施例１０】
【０３１１】
本実施例で、セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせの、マウスにおける高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびアテローム性動脈硬化症の予防または治療に対する効能を示す。
【０３１２】
セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせは、実施例2に記載の方法によって製造できる。該組み合わせの、マウスにおける高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびアテローム性動脈硬化症の予防または治療に対する効能は、Hasty, A. H. ら, J. Biol. Chem., 276(40):37402-37408 (2001)に記載の方法によって試験できる。該方法は、モデル動物として二重変異体LDLR-/-;ob/obマウスを使用している。
【０３１３】
主題の組み合わせは、マウスにおける高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療に有効であることが見出されると考える。実際、本明細書中に記載の任意の一つ以上のPPARαアゴニストと、本明細書中に記載の任意の一つ以上シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を含む組み合わせもそのような目的に有効であろうと考える。
【実施例１１】
【０３１４】
本実施例で、セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせの、ヒトにおける心臓血管リスクの削減に対する効能を示す。
セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせは、実施例2に記載の方法によって製造できる。該組み合わせの効能は、Robins, S. J.による出版物、J. Cardiovascular Risk, 8:195-201 (2001)の、表1に引用されているいずれか一つの文献に記載の方法によって試験できる。
【０３１５】
主題の組み合わせは、ヒトにおける心臓血管リスクの削減に有効であることが見出されると考える。実際、本明細書中に記載の任意の一つ以上のPPARαアゴニストと、本明細書中に記載の任意の一つ以上シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を含む組み合わせもそのような目的に有効であろうと考える。
【実施例１２】
【０３１６】
本実施例で、セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせの、ラットにおける糖尿病の予防または治療に対する効能を示す。
セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせは、実施例2に記載の方法によって製造できる。該組み合わせの、Zucker糖尿病脂肪ラット(ZDF)におけるII型糖尿病の予防または治療に対する効能は、Shibata, T. ら、Br. J. Pharmacol., 130(3):495-504 (2000)に記載の方法によって試験できる。
【０３１７】
主題の組み合わせは、ラットにおけるII型糖尿病の予防および／または治療に有効であることが見出されると考える。実際、本明細書中に記載の任意の一つ以上のPPARαアゴニストと、本明細書中に記載の任意の一つ以上シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を含む組み合わせもそのような目的に有効であろうと考える。
【実施例１３】
【０３１８】
本実施例で、セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせの、マウスにおけるアルツハイマー病の予防または治療に対する効能を示す。
セレコキシブとフェノフィブラートの組み合わせは、実施例2に記載の方法によって製造できる。該組み合わせの、SAM  P8マウスにおけるアミロイドβタンパク質の産生および蓄積を予防または治療する能力、およびアルツハイマー病型症状を予防または緩和する能力についての効能は、Kumarの米国特許第6,310,048号に記載の方法によって試験できる。
【０３１９】
主題の組み合わせは、マウスにおけるアルツハイマー病の予防および／または治療に有効であることが見出されると考える。実際、本明細書中に記載の任意の一つ以上のPPARαアゴニストと、本明細書中に記載の任意の一つ以上シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬を含む組み合わせもそのような目的に有効であろうと考える。
【０３２０】
本明細書中に引用した全ての文献、すなわち、全ての論文、出版物、特許、特許出願、発表、テキスト、報告書、原稿、パンフレット、書籍、インターネットポスティング、雑誌記事、定期刊行物など(これらに限定されない)は、引用によってそれらの全体を本明細書に援用する。本明細書中でのそれらの文献の検討は、それらの著者の主張を単にまとめることを意図したものであって、いずれかの文献が先行技術を構成していることを認めたものではない。出願人らは、引用文献の正確さおよび適切性に異議を申し立てる権利を留保する。
【０３２１】
上記内容に鑑み、本発明のいくつかの利点は達成され、他にも有益な結果が得られたことが分かるであろう。
上記方法および組成物は本発明の範囲内で多様な変化が可能であるので、上記説明に含有される全ての事項は説明的なものであって制限的意味合いはないと解釈されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月15日(2004.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛、炎症、又は炎症関連障害、又はがん、又はアルツハイマー病、又は心臓血管疾患もしくは障害の治療、予防、又は抑制を必要とする患者における、前述の予防、治療、又は抑制のための方法であって、該患者を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(peroxisome proliferator activated receptor)-αアゴニスト及びシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬又はそのプロドラッグで治療することを含む、前記方法。
【請求項２】
方法が、疼痛、炎症、又は炎症関連障害の治療を必要とする患者における、前述の治療のためのものである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、WY-14,643、PPARαを活性化できる中鎖及び長鎖脂肪酸類、フィブリン酸誘導体類、フィブラート類、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート(ベクロブラート)、エトフィブラート、シムフィブラート、ゲムフィブロジル、PPARαを活性化できるアリールチアゾリジンジオン誘導体類、ピオグリタゾン、ベンザフィブラート(ベザフィブラート)、(-)DRF2725、BM-17.0744、PPARαを活性化できるオメガ-3-脂肪酸類、ドコサヘキサエン酸、JTT-501、トリクロロアセテート、ジクロロアセテート、DHEA-S、PPARαを活性化できる不飽和C：18脂肪酸類、アラキドン酸、ロイコトリエンB4、PPARαを活性化できる脂肪族アリール類、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる物質を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、WY-14,643、PPARαを活性化できる中鎖及び長鎖脂肪酸類、フィブリン酸誘導体類、フィブラート類、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート(ベクロブラート)、エトフィブラート、シムフィブラート、ゲムフィブロジル、ベンザフィブラート(ベザフィブラート)、(-)DRF2725、BM-17.0744、PPARαを活性化できるオメガ-3-脂肪酸類、JTT-501、トリクロロアセテート、ジクロロアセテート、DHEA-S、PPARαを活性化できる不飽和C：18脂肪酸類、アラキドン酸、ロイコトリエンB4、PPARαを活性化できる脂肪族アリール類、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる物質を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストがフィブラートを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、WY-14,643、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート(ベクロブラート)、エトフィブラート、シムフィブラート、ゲムフィブロジル、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、(-)DRF2725、BM-17.0744、ドコサヘキサン酸、JTT-501、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-γが、次の構造を有する化合物：
【化１】
2005525313.tif 000076
［式中、
Ar1 は、
(1)アリーレン又は
(2)ヘテロアリーレンであり、
このとき、アリーレン及びヘテロアリーレンはRaから選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよく；
Ar2 は、
(1) オルト置換アリール又は
(2) オルト置換ヘテロアリールであり、
このとき、前記オルト置換基はRから選ばれ；かつ
アリール及びヘテロアリールはRaから独立して選ばれる1〜4個の基でさらに置換されていてもよく；
X及びYは、独立してO、S、N-Rb、又はCH2であり；
Zは、O又はSであり；
nは0〜3であり；
Rは、
(1)ハロ及びC3-6シクロアルキルから選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよい C3-10 アルキル、
(2) C3-10 アルケニル、又は
(3) C3-8 シクロアルキルであり；
Ra は、
(1) C1-5 アルカノイル、
(2) C1-5 アルキル、
(3) C2-15 アルケニル、
(4) C2-15 アルキニル、
(5) ハロ、
(6) ORb、
(7) アリール、又は
(8) ヘテロアリールであり、
このとき、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルカノイルは、Rcから選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく、前記アリール及びヘテロアリールは、Rdから選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく；
Rb は、
(1) 水素、
(2) C1-10 アルキル、
(3) C2-10 アルケニル、
(4) C2-10 アルキニル、
(5) アリール、
(6) ヘテロアリール、
(7) アリール C1-15 アルキル、
(8) ヘテロアリール C1-5 アルキル、
(9) C1-5 シクロアルキル、
(10) C3-8 シクロアルキルであり、
このとき、アルキル、アルケニル、アルキニルは、Rcから独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Rdから独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく；又は
Rc は、
(1) ハロ、
(2) アリール、
(3) ヘテロアリール
(4) CN、
(5) NO2、
(6) ORf、
(7) S(O)mRf、m=0、1又は2、ただしmが1又は2の場合、RfはH でない；
(8) NRfRf、
(9) NRfCORf、
(10) NRfCO2Rf、
(11) NRfCON(Rf)2、
(12) NRfSO2Rf、ただしRfはHでない、
(13) CORf、
(14) CO2Rf、
(15) CON(Rf)2、
(16) SO2N(Rf)2、
(17) OCON(Rf)2、又は
(18) C3-8 シクロアルキルであり、
このとき、前記シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは1〜3個のハロ又は C1-6アルキル基で置換されていてもよく；
Rdは、
(1) Rcから選ばれる基、
(2) C1-10アルキル、
(3) C2-10アルケニル、
(3) C2-10アルケニル、
(4) C2-10アルキニル、
(5) アリールC1-10アルキル、又は
(6) ヘテロアリールC1-10アルキルであり、
このとき、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールはReから独立して選ばれる1個の基で置換されていてもよく；
Reは、
(1) ハロゲン、
(2) アミノ、
(3) カルボキシル、
(4) C1-4アルキル、
(5) C1-4アルコキシ、
(6) ヒドロキシ、
(7) アリール、
(8) アリールC1-4アルキル、又は
(9) アリールオキシであり；
Rfは、
(1) 水素、
(2) C1-10アルキル、
(3) C2-10アルケニル、
(4) C2-10アルキニル、
(5) アリール、
(6) ヘテロアリール、
(7) アリールC1-15アルキル、
(8) ヘテロアリールC1-15 アルキル、
(9) C1-15 アルカノイル、
(10) C3-8シクロアルキルであり；
このとき、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル及びシクロアルキルはReから選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよい。］又はその製薬学的に許容しうる塩を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、次の一般構造を有する化合物：
【化２】
2005525313.tif 000077
［式中、mは0〜20であり、R6は、水素及び
【化３】
2005525313.tif 000078
からなる群から選ばれ、そしてR8は、
【化４】
2005525313.tif 000079
からなる群から選ばれ、
このとき、yは、0、1、又は2であり、各alkは、独立して、水素又は1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基であり、各R基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-NO2、フェニル、1〜6個の炭素原子を含有し、窒素、酸素、又は硫黄のようなヘテロ原子を含有していてもよい、そしてケトン又はエステルのような官能基を含有していてもよい直鎖の若しくは又は分枝したアルキル若しくはフルオロアルキル、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルであり、又は隣接する炭素原子に結合している2個のR基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂肪族又は芳香族の環又は多環系を形成していてもよく、そしてこのとき、図示された各環は3個のalk基しか有さない。］又はその塩を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストが、以下からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項9に記載の方法：
2-(4-(2-(1-(4-ビフェニルエチル)-3-シクロヘキシルウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-(2-(4-モルホリノフェニル)エチル-3-シクロヘキシルウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-(シクロヘキサンブチル)-3-シクロヘキシルウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-ヘプチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸；
2-(4-(2-(1-(2-クロロ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)フェニルメチル)-3-(シクロヘキシル)ウレイド)エチル)フェニルチオ)-2-メチルプロピオン酸、
前記化合物の塩、及びそれらの混合物。
【請求項１１】
前記治療方法が、患者を、p38  MAPキナーゼ及びPPARα阻害薬からなる群から選ばれる化合物で治療することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、SD-8381、ABT-963、BMS-347070、及びNS-398からなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
前記シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬がセレコキシブを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
前記疼痛、炎症又は炎症関連障害が、頭痛、熱、関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、結合組織外傷又は障害、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、がん、結腸直腸がん、単純ヘルペス感染、HIV、肺水腫、腎結石、小外傷、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰椎関節症、血管疾患、片頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、全身性硬化症、リウマチ熱、I型糖尿病、II型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、外傷後の腫脹、心筋虚血症、眼病、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、羞明、眼組織に対する急性外傷、肺の炎症、神経系の障害、皮質痴呆、及びアルツハイマー病からなる群から選ばれる、請求項2に記載の方法。
【請求項１５】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニスト及びシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬又はそのプロドラッグを含む、疼痛、炎症、又は炎症関連障害、又はがん、又はアルツハイマー病、又は心臓血管疾患もしくは障害の治療、予防、又は抑制のための組成物。
【請求項１６】
p38  MAPキナーゼ及びPPARα阻害薬からなる群から選ばれる化合物をさらに含む、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニスト；シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬又はそのプロドラッグ；及び製薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
疼痛、炎症又は炎症関連障害、又はがん、又はアルツハイマー病、又は心臓血管疾患もしくは障害の治療、予防又は抑制に使用するのに適切なキットであって、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストを含む第一の剤形及びシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬又はそのプロドラッグを含む第二の剤形を、疼痛、炎症又は炎症関連障害、又はがん、又はアルツハイマー病、又は心臓血管疾患もしくは障害の治療、予防、又は抑制に治療上有効な量の化合物の組合せを含む量で含むキット。
【請求項１９】
疼痛、炎症、又は炎症関連障害、又はがん、又はアルツハイマー病、又は心臓血管疾患もしくは障害の予防又は治療を必要とする患者における、前述の予防又は治療のための医薬の製造のための、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体-αアゴニストと組み合わせたシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬の使用。