(57)【要約】本発明は皮膚障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物、またはその互変異性体を含有する組成物を投薬計画において哺乳動物にデリバリーすることを含む方法を提供し、式Ｉは図示の通りであり、式中、Ｒ１〜Ｒ５およびＱは本明細書において記載したとおりである。具体的には、座瘡、多毛症を治療する方法、および皮膚を整えるための組成物が記載されている。    【化１】2005535625.tif 000062
2005535625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
座瘡および／または多毛症の治療用医薬の調製における式Ｉの化合物、またはその互変異性体の使用であって：
式Ｉの化合物が：
【化１】
2005535625.tif 000037
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、Ｏ（アセチル）、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、１−プロピニル、置換１−プロピニル、３−プロピニルおよび置換３−プロピニルからなる群から選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は結合して、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成する；
ｍは１ないし４の整数である；
ｎは１ないし５の整数である；
ｐは１ないし４の整数である；
あるいはＲ１およびＲ２は、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロアルキル）、ＯまたはＣ（シクロエーテル）との二重結合を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＡからなる群から選択される；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択される；
Ｒ５は、ａ）、ｂ）およびｃ）からなる群から選択される：
ａ）次の構造式を有する置換ベンゼン環：
【化２】
2005535625.tif 000038
（Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＮＨＮＯＨ、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、ＯＣＯＲＢおよびＮＲＣＣＯＲＢからなる群から選択される；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択される；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
ＹおよびＺは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、および置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）；
ｂ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＣＯＲＤ、ＣＳＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群からの１または２個の独立した置換基を有する５または６員複素環；
ＲＤは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルである；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
あるいは、
ｃ）インドール−４−イル、インドール−７−イルまたはベンゾ−２−チオフェン基であり、ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、置換アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｑ１はＳ、ＮＲ７、またはＣＲ８Ｒ９である；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される独立した置換基である；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
あるいはＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化３】
2005535625.tif 000039
を有する６員環を含む；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から独立して選択される］
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする式Ｉの化合物またはその互変異性体の使用。
【請求項２】
式Ｉの化合物において：
Ｒ１およびＲ２が結合して−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−となって環を形成し；
ｎが３であり；
Ｒ３およびＲ４がＨであり；
Ｒ５が構造：
【化４】
2005535625.tif 000040
を有する置換ベンゼン環であり；
Ｘがハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
ＲＢが、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり、ここに、該アミノアルキルは、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２であり；
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物において：
Ｒ１およびＲ２が結合して−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−となって環を形成し；
ｎが３であり；
Ｒ３およびＲ４がＨであり；
Ｒ５が構造：
【化５】
2005535625.tif 000041
を有する５員環であり；
ＵがＯ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｘ’が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
ＲＢが、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり、ここに、該アミノアルキルは、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２であり；
Ｙ’が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここに、該ハロゲンはＦであることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物において：
Ｒ１およびＲ２が結合し、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−となって環を形成し；
ｎが３であり；
Ｒ３およびＲ４がＨであり；
Ｒ５が構造：
【化６】
2005535625.tif 000042
を有する６員環であり；
Ｘ１が、ＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢまたはＮＯ２であり；
ＲＢが、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり、ここに、該アミノアルキルは、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２であることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物において：
Ｒ１およびＲ２がアルキルでまたは置換はアルキルであり；
Ｒ３がＨであることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項６】
式Ｉの化合物において：
Ｒ１およびＲ２が結合し、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；
Ｒ３がＨであることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項７】
式Ｉの化合物において：
Ｒ３がＨであり；
Ｑ１がＳまたはＮＲ７であることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項８】
医薬が経口デリバリー用に処方される請求項１記載の使用。
【請求項９】
座瘡および／または多毛症の治療用医薬の調製における式ＩＩの化合物またはその互変異性体の使用であって、式ＩＩが：
【化７】
2005535625.tif 000043
［式中：
Ｒ１１は、Ｈ、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルから選択される；
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）である：
（ｉ）構造：
【化８】
2005535625.tif 000044
（式中、
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化９】
2005535625.tif 000045
（式中：
Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６である；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；
（ｉｉｉ）構造：
【化１０】
2005535625.tif 000046
（式中：
Ｘ１はＮまたはＣＸ２である；
Ｘ２はハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環］
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、代謝物質またはプロドラッグであることを特徴とする、式ＩＩの化合物またはその互変異性体の使用。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物において、Ｒ５が前記５員環であり、ＵがＯまたはＳであることを特徴とする請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
座瘡および／または多毛症の治療用医薬の調製における式ＩＩＩの化合物またはその互変異性体の使用であって、式ＩＩＩが：
【化１１】
2005535625.tif 000047
［式中：
Ｒ５は（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）である：
（ｉ）構造：
【化１２】
2005535625.tif 000048
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化１３】
2005535625.tif 000049
（式中：
ＵはＯ、Ｓ、またはＮＲ６である；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；または
（ｉｉｉ）構造：
【化１４】
2005535625.tif 000050
（式中：
Ｘ１はＮまたはＣＸ２である；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環］
またはその医薬的に許容できる塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする、式ＩＩＩの化合物またはその互変異性体の使用。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物において、Ｒ５が５員環（ｉｉ）であり、ＵがＯまたはＳであることを特徴とする請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
座瘡および／または多毛症の治療用医薬の調製における式ＩＶの化合物またはその互変異性体の使用であって、式ＩＶが：
【化１５】
2005535625.tif 000051
［式中：
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１０、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、アルキル、置換アルキル、およびＣＮからなる群から選択される；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）である：
（ｉ）構造：
【化１６】
2005535625.tif 000052
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化１７】
2005535625.tif 000053
（式中：
ＵはＯ、Ｓ、またはＮＲ６である；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；
（ｉｉｉ）構造：
【化１８】
2005535625.tif 000054
（式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＸ２である；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環］
またはその医薬的に許容できる塩、互変異性体、代謝物質、またはプロドラッグであることを特徴とする、式ＩＶの化合物またはその互変異性体の使用。
【請求項１４】
式ＩＶの化合物において、Ｒ５が５員環（ｉｉ）であり、ＵがＯまたはＳであることを特徴とする請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
座瘡および多毛症の治療用医薬の調製における式Ｖの化合物またはその互変異性体の使用であって、式Ｖが：
【化１９】
2005535625.tif 000055
［式中：
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）である：
（ｉ）構造：
【化２０】
2005535625.tif 000056
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化２１】
2005535625.tif 000057
（式中：
ＵはＯ、ＳまたはＮＲ６である；
Ｒ６は、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；
（ｉｉｉ）構造：
【化２２】
2005535625.tif 000058
（式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＸ２である；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）またはＮＯ２である）
を有する６員環］
またはその医薬的に許容できる塩、互変異性体、代謝物質、またはプロドラッグであることを特徴とする、式Ｖの化合物またはその互変異性体の使用。
【請求項１６】
式Ｖの化合物において、Ｒ５が５員環（ｉｉ）であり、ＵがＯまたはＳであることを特徴とする請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
これを必要とする哺乳動物の皮膚を整えるための組成物であって：
（ｉ）皮膚コンディショニング成分；および
（ｉｉ）式Ｉ： 
【化２３】
2005535625.tif 000059
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、Ｏ（アセチル）、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、１−プロピニル、置換１−プロピニル、３−プロピニルおよび置換３−プロピニルからなる群から選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は結合し、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成する；
ｍは１〜４の整数である；
ｎは１〜５の整数である；
ｐは１〜４の整数である；
あるいはＲ１およびＲ２は、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（シクロアルキル）、ＯまたはＣ（シクロエーテル）に対する二重結合を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＡからなる群から選択される；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択される；
Ｒ５は、ａ）、ｂ）およびｃ）からなる群から選択される：
ａ）構造：
【化２４】
2005535625.tif 000060
（式中、
Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＮＨＮＯＨ、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、ＯＣＯＲＢ、およびＮＲＣＣＯＲＢからなる群から選択される；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択される；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
ＹおよびＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から独立して選択される）
を有する置換ベンゼン環；
ｂ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＣＯＲＤ、ＣＳＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択される１または２個の独立した置換基を有する５または６員複素環；
ＲＤは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルである；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
あるいは
ｃ）インドール−４−イル、インドール−７−イルまたはベンゾ−２−チオフェン基、ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、置換アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい；
Ｑ１はＳ、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９である；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される独立した置換基である；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか；
あるいはＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化２５】
2005535625.tif 000061
を有する６員環を含む；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から独立して選択される］
の化合物またはその医薬的に許容できる塩、互変異性体、代謝物質またはそのプロドラッグを含む組成物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２がアルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３がＨである請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が結合して、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；
Ｒ３がＨである請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ３がＨであり；
Ｑ１がＳまたはＮＲ７である請求項１７記載の組成物。
【請求項２１】
医薬の調製における請求項１７ないし２０の何れか一つに記載の組成物の使用。
【請求項２２】
式Ｉの前記化合物が：
５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゾニトリル、４−１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、４−メチル−５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］−インドール］−５−イル）−２−チオフェンチオアミド、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチルピロール−２−カルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−チオフェンカルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、３−ベンジル−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、４−（３，３−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フロニトリル、５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、５−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（５−クロロ−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−フランカルボニトリル、５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３，５−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−プロピル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フランカルボニトリル、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、５’−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、５’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、５−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、５−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−ｎ−ブチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−アミン、Ｎ−（アセチルオキシ）−５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−アミン、５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３−シアノフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−（ヒドロキシイミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（アセトキシミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２’−（ヒドロキシアミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゼンカルボキシイミダミド、Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキシイミダミド、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−ヒドロキシイミノ）−５’−イル−２−チオフェンカルボキシイミダミド、Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボキシダミド、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、５’−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、５’−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−イリデンシアナミド、５’−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、５’−（５−シアノ−３−メチルチオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、５’−（５−シアノ−チオフェン−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、３−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル、および４−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、代謝物、またはプロドラッグからなる群から選択される請求項１または２１記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、またはその医薬的に許容できる塩、互変異性体、代謝物質、またはプロドラッグである請求項１または２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、座瘡および多毛症を包含する皮膚障害の治療、および小分子を含有する組成物を使用した皮膚を整えるための処置に関する。
【０００２】
今までに診断された膨大な数の皮膚障害を考慮して、かかる障害の治療に関して多数の研究が行なわれてきた。多くの皮膚障害は危険でないと考えられるが、未処置のまま放置した場合、回復不能な肉体の傷跡が生じ得る。
皮膚障害の症状を軽減する多くの治療方法が知られており、これらは、活性剤を含有する組成物の経口、静脈内、および局所デリバリー、ならびにレーザー治療のような外科手術を包含する。しかしながら、かかる治療は不快な副作用をもたらす場合があり、治癒能力というよりむしろ抑止的である傾向があり、高価であり、および／または障害を悪化させる傾向がある。
症状の軽減および／または皮膚障害の消散および皮膚を整えるための代替法が引き続き必要とされている。
【０００３】
（発明の概要）
一態様において、本発明は皮膚障害を治療するための方法であって、式Ｉ：の化合物、またはその互変異性体、および生理学的に適合性の担体を含有する組成物を哺乳動物にデリバリーする工程を含む方法を提供し、ここにおいて、式Ｉは：
【化１】
2005535625.tif 000003
で示される化合物、またはその互変異性体、および生理学的に適合性の担体を含有する組成物を哺乳動物にデリバリーする工程を含む方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は座瘡を治療する方法であって、式Ｉの化合物を含有する組成物を哺乳動物にデリバリーする工程を含む方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は多毛症を治療する方法であって、式Ｉの化合物を含有する組成物を哺乳動物にデリバリーする工程を含む方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は哺乳動物の皮膚を整える方法であって、式Ｉの化合物を含有する組成物を哺乳動物にデリバリーする工程を含む方法を提供する。
本発明の他の態様および利点を、以下の好ましい具体例の詳細な説明においてさらに記載する。
【０００４】
（発明の詳細な記載）
本発明は、処方計画において式Ｉの化合物を含有する組成物を哺乳動物にデリバリーする工程を含む皮膚障害を治療する方法を提供する。
好ましくは、本発明に従って治療される哺乳動物の患者はヒトであり、さらに好ましくは女性である。
「互変異性体」なる用語は、１以上の異性体状態で存在し得る化合物を表すことを意図する。
「皮膚」なる用語は、制限なく、表皮、真皮および皮下組織をはじめとする哺乳動物形態の外側被膜を表すことを意図する。典型的には、皮膚は毛包と汗腺のような他の成分を含みうる。
【０００５】
「座瘡」なる用語は、皮膚細孔がブロックされるようになり、および／またはそれにより炎症を起こすようになる皮膚障害を包含する。座瘡なる用語は、制限なく、面皰、炎症を起こした丘疹、表層嚢種、および膿疱をはじめとする表層座瘡；深部炎症性モジュールおよび膿疱性嚢胞をはじめとする深部座瘡を包含する。具体的な座瘡としては、これらに限定されるわけではないが、尋常性座瘡、座瘡面皰斑、丘疹性座瘡、月経前座瘡、思春期前座瘡、毒物性座瘡、化粧品座瘡、ポマード座瘡、洗剤座瘡、剥離性座瘡、グラム陰性座瘡、酒さ、偽性毛嚢炎白癬、毛包炎、口囲皮膚炎、および化膿性汗腺炎を包含する。
「多毛症」なる用語は、通常過度の育毛がない身体の部分において毛髪の異常増殖が観察される皮膚障害を表すことを意図する。
毛包および皮脂腺の皮膚障害を含む多くの皮膚障害を本発明の方法により治療することができる。好ましくは、座瘡および多毛症のような皮膚障害を特に本発明により治療することができる。
他の皮膚障害は乾燥した／荒れた皮膚、脂漏症、乾癬または脱毛症を包含する。本発明は、環境条件の影響に対して皮膚を治療することにも役立つ。
【０００６】
Ｉ．発明の方法において有用な化合物
一態様において、本発明の方法は、式Ｉの化合物のデリバリーを含み、該化合物の調製法は、米国特許第６３５５６４８号および国際特許公開番号ＷＯ００／６６５５５に記載され、これは出典明示により本発明の一部として組み入れる。式Ｉの化合物は構造：
【化２】
2005535625.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、Ｏ（アセチル）、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、１−プロピニル、置換１−プロピニル、３−プロピニル、および置換３−プロピニルからなる群から選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は結合し、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成する；
ｍは１ないし４の整数である；
ｎは１ないし５の整数である；
ｐは１ないし４の整数である；
あるいはＲ１およびＲ２は、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロアルキル）、Ｏ、またはＣ（シクロエーテル）と二重結合を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびＣＯＲＡからなる群から選択される；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換
１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、および置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択される；
Ｒ５は、ａ）、ｂ）およびｃ）からなる群から選択される：
ａ）次の構造式を有する置換ベンゼン環：
【化３】
2005535625.tif 000005
（Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＮＨＮＯＨ、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、ＯＣＯＲＢ、およびＮＲＣＣＯＲＢからなる群から選択される；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、および置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択される；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
ＹおよびＺは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、および置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
ｂ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＣＯＲＤ、ＣＳＲＤ、およびＮＲＥＣＯＲＤから選択される５または６員複素環；
ＲＤは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルである；
ＲＥはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
あるいは、
ｃ）インドール−４−イル、インドール−７−イルまたはベンゾ−２−チオフェン基、ここに、前記基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、置換アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から選択される１〜３の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｑ１はＳ、ＮＲ７、またはＣＲ８Ｒ９である；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１、およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される独立した置換基である；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
あるいはＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化４】
2005535625.tif 000006
を有する６員環を含む；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニル、および置換スルホニルからなる群から独立して選択される］
の構造を有するか、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、代謝物、またはプロドラッグである。
【０００７】
いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一態様において、式Ｉ：
【化５】
2005535625.tif 000007
の化合物において、
Ｒ１およびＲ２はアルキルまたは置換アルキルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニル、および置換スルホニルからなる群から選択され；他の置換基は前記定義の通りであり、これはその医薬的に許容される塩、互変異性体、代謝物、またはプロドラッグである。
【０００８】
もう一つ別の態様において、式Ｉ：
【化６】
2005535625.tif 000008
の化合物において：
Ｒ１およびＲ２が結合し、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成する。いくつかの態様において、環は、構造：
【化７】
2005535625.tif 000009
を有する。
【０００９】
式Ｉの化合物の一態様において、Ｒ１およびＲ２が結合して環を形成する場合、Ｒ３はＨであり；Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される独立した置換基であり；他の置換基が前記定義の通りであり、または、これはその医薬的に許容できる塩、互変異性体、代謝物質、またはプロドラッグである。
【００１０】
さらにもう一つの態様において、式Ｉの化合物において、Ｒ３はＨであり；Ｑ１はＳまたはＮＲ７であり；Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１、およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニル、および置換スルホニルからなる群から独立して選択されるか；または、これはその医薬的に許容される塩、互変異性体、代謝物、またはプロドラッグである。
【００１１】
さらにもう一つの態様において、化合物は、式ＩＩ：
【化８】
2005535625.tif 000010
［式中：
Ｒ１１は、Ｈ、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニル、および置換スルホニルから選択される；
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）である：
（ｉ）構造：
【化９】
2005535625.tif 000011
（式中、
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素環、およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化１０】
2005535625.tif 000012
（式中：
Ｕは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６である；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される；
Ｙ’は、Ｈ、Ｆ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；または
（ｉｉｉ）構造：
【化１１】
2005535625.tif 000013
（式中：
Ｘ１はＮまたはＣＸ２である；
Ｘ２はハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環］
を有するもの、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、代謝物質、またはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ５は５員環（ｉｉ）であり、ＵはＯまたはＳである。
【００１２】
さらにもう一つの態様において、化合物は式ＩＩＩ：
【化１２】
2005535625.tif 000014
［式中：
Ｒ５は（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）である：
（ｉ）構造：
【化１３】
2005535625.tif 000015
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素環、およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化１４】
2005535625.tif 000016
（式中：
ＵはＯ、Ｓ、またはＮＲ６である；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；または
（ｉｉｉ）構造：
【化１５】
2005535625.tif 000017
（式中：
Ｘ１はＮまたはＣＸ２である；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環］
を有するものであるか、またはその医薬的に許容できる塩、互変異性体、代謝物、またはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ５は５員環（ｉｉ）であり、ＵはＯまたはＳである。
【００１３】
さらにもう一つの態様において、化合物は式ＩＶ：
【化１６】
2005535625.tif 000018
（式中：
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１０、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、アルキル、置換アルキル、およびＣＮからなる群から選択される；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）である：
（ｉ）構造：
【化１７】
2005535625.tif 000019
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素環、およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化１８】
2005535625.tif 000020
（式中：
ＵはＯ、Ｓ、またはＮＲ６である；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；
（ｉｉｉ）構造：
【化１９】
2005535625.tif 000021
（式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＸ２である；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環］
を有するものであるか、またはその医薬的に許容できる塩、互変異性体、代謝物質、またはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ５は５員環（ｉｉ）であり、ＵはＯまたはＳである。
【００１４】
もう一つの態様において、化合物は式Ｖ：
【化２０】
2005535625.tif 000022
［式中：
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）である：
（ｉ）構造：
【化２１】
2005535625.tif 000023
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員複素環、およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化２２】
2005535625.tif 000024
（式中：
ＵはＯ、Ｓ、またはＮＲ６である；
Ｒ６は、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される）；
Ｙ’は、Ｈ、Ｆ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；
（ｉｉｉ）構造：
【化２３】
2005535625.tif 000025
（式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＸ２である；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）またはＮＯ２である）
を有する６員環］
を有するものであるか、またはその医薬的に許容できる塩、互変異性体、代謝物質、またはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ５は５員環（ｉｉ）であり、ＵはＯまたはＳである。
【００１５】
さらにもう一つの態様において、化合物は、
５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゾニトリル、４−１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、４−メチル−５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］−インドール］−５−イル）−２−チオフェンチオアミド、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−チオフェンカルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、３−ベンジル−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、４−（３，３−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フロニトリル、５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、５−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（５−クロロ−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−フランカルボニトリル、５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３，５−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−プロピル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フランカルボニトリル、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、５’−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、５’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、５−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、５−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−ｎ−ブチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−アミン、Ｎ−（アセチルオキシ）−５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−アミン、５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３−シアノフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−（ヒドロキシイミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（アセトキシミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２’−（ヒドロキシアミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゼンカルボキシイミダミド、Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキシイミダミド、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−ヒドロキシイミノ）−５’−イル−２−チオフェンカルボキシイミダミド、Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボキシダミド、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、５’−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、５’−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−イリデンシアナミド、５’−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、５’−（５−シアノ−３−メチルチオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、５’−（５−シアノ−チオフェン−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド、３−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル、４−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、代謝物、またはプロドラッグである。
【００１６】
本発明に従って用いられる化合物は、１以上の不斉中心を含有することができ、従って光学異性体およびジアステレオマーを生じさせることができる。立体化学を考慮せずに説明したが、化合物は光学異性体およびジアステレオマーを含み得；ラセミおよび分割された鏡像異性体的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；およびその医薬的に許容される塩を包含し得る。
【００１７】
「アルキル」なる用語は、本明細書においては、約１ないし約８個の炭素原子、好ましくは約１ないし約６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「アルケニル」なる用語は、本明細書においては、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、約２ないし約８個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルケニルなる用語は、１または２の炭素−炭素二重結合を有し、２ないし約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルキニル」なる用語は、本明細書において、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、２ないし約８個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルキニルなる用語は、１または２の炭素−炭素三重結合を有し、２ないし約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、および「置換アルキニル」なる用語は、それぞれ、制限なく、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、複素環、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、およびアリールチオ（該基は所望により置換されていてもよい）を包含する１以上の置換基を有するアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を意味する。
【００１８】
「アシル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、カルボニル置換基、すなわち、Ｃ（Ｏ）（Ｒ）基（ここに、Ｒは、制限なく、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基をはじめとする直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基である）を意味する。好ましくは、Ｒ基は１ないし約８個の炭素原子、さらに好ましくは１ないし約６個の炭素原子を有する。「置換アシル」なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨおよびＮＯ２をはじめとする１以上の基で置換されたアシル基を意味する。
「アリール」なる用語は、本明細書において用いられる場合、単環または複数の縮合または結合し、縮合または結合した環の少なくとも一部が共役した芳香環系を形成する芳香環を含み得る芳香族系を意味する。アリール基は、これらに限定されるわけではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アンスリル、テトラヒドロナフチル、フェナンスリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニルおよびカルバゾリルを包含する。
【００１９】
「置換アリール」なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオを包含し、所望により置換されていてもよい１以上の置換基で置換されているアリール基を意味する。好ましくは、置換されたアリール基は１ないし約４個の置換基で置換されている。
【００２０】
「複素環」なる用語は、本明細書において用いられる場合、安定な４ないし７員単環または多環式複素環であって、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であるものを意味する。複素環は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄原子を包含する１以上のヘテロ原子を有する。好ましくは、複素環は環の主鎖において約１ないし約４個のヘテロ原子を有する。複素環が環の主鎖において窒素または硫黄原子を含む場合、窒素または硫黄原子を酸化させることができる。「複素環」なる用語は、複素環がアリール環に縮合している多環式環も意味する。複素環は、結果として得られる複素環構造が化学的に安定であるならば、ヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環と結合させることができる。
【００２１】
様々な複素環基が当該分野において公知であり、制限なく、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびその組み合わせを包含する。酸素含有環としては、これらに限定されるわけではないが、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、およびジオキシニル環が挙げられる。窒素含有環としては、制限なく、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニル、およびアゼピニル環が挙げられる。硫黄含有環としては、制限なく、チエニルおよびジチオリル環が挙げられる。混合ヘテロ原子含有環としては、これらに限定されるわけではないが、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニル環が挙げられる。縮合ヘテロ原子含有環としては、これらに限定されるわけではないが、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベナザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾキサジニル、キサンテニル、アクリジニル、およびプリニル環が挙げられる。
【００２２】
「置換複素環」なる用語は、本明細書において用いられる場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオを包含する１以上の置換基であって、所望により置換されていてもよい置換基を有する複素環基を意味する。好ましくは、置換複素環基は１ないし４個の置換基で置換されている。
「アロイル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、フェニルまたは複素環基と結合したカルボニル置換基を意味する。好ましくは、アロイル複素環基は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−フラニル、３−フラニル、３−チオフェニル、２−ピリミジニル、および４−ピリミジニル基を包含する。「置換アロイル」なる用語は、制限なく、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨおよびＮＯ２を包含する１以上の基で置換されているアロイル基を意味する。
「チオアルキル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、「チオアルコキシ」なる用語と交換可能に用いられ、ここにおいて、結合点は硫黄原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい。
【００２３】
「アリールチオ」なる用語は、本明細書において用いられる場合、Ｓ（アリール）基（結合点は硫黄原子を介し、アリール基は所望により置換されていてもよい）を意味する。
「アルコキシ」なる用語は、本明細書において用いられる場合、Ｏ（アルキル）基（結合点は酸素原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい）を意味する。「アリールオキシ」なる用語は、本明細書において用いられる場合、Ｏ（アリール）基（結合点は酸素原子を介し、アリール基は所望により置換されていてもよい）を意味する。
「アルキルカルボニル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基（結合点はカルボニル基の炭素原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい）を意味する。
「アルキルカルボキシ」なる用語は、本明細書において用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基（結合点はカルボキシ基の炭素原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい）を意味する。
【００２４】
「アミノアルキル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、第二および第三アミン（結合点は窒素原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい）を意味する。アルキル基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
「ハロゲン」なる用語は、本明細書において用いられる場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ基を意味する。
本発明の化合物は、図示された構造の生物活性により特徴づけられる本明細書に示された構造の互変異性形態を含む。さらに、本発明の化合物は、医薬的または生理学的に許容される酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩の形態において用いることができる。
【００２５】
生理学的に許容できる酸は、無機および有機酸から誘導されるものを包含する。多くの無機酸が当該分野において公知であり、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が特に挙げられる。同様に、様々な有機酸が当該分野において公知であり、制限なく、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、フマル酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パンテノン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が特に挙げられる。
生理学的に許容できる塩基は、無機および有機塩基から誘導されるものを包含する。多くの無機塩基が当該分野において公知であり、制限なく、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸塩またはリン酸塩化合物が特に挙げられる。多くの有機塩基が当該分野において公知であり、制限なく、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが特に挙げられる。
生理的に許容できるアルカリ塩とアルカリ土類金属塩は、制限なく、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩をエステル、およびカルバメートの形態で含むことができる。このような形態でデリバリーされる場合、インビボで活性な基に変換される他の慣例の「プロドラッグ」形態も利用できる。
【００２６】
本発明において有用な式Ｉの化合物は、以下に示すスキームにしたがって調製することができる。
【化２４】
2005535625.tif 000026
【００２７】
スキーム１に従って、不活性溶剤（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル）中、窒素下、低温（約−２０℃）で（Ｋｅｎｄｅら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１２、１、１９８２）、塩化リチウムまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、商業的に入手可能なオキシインドール３を強力な有機金属塩基（例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド）で処理することができる。結果として得られるジアニオンを、次いで過剰の求電子試薬、例えばアルキルハライド、好ましくはヨウ化物で処理することができる。もしＲ１およびＲ２が結合して、例えば生成物４が３位にスピロ環を含有するならば、求電子試薬は二官能性である、すなわち二ヨウ化物でなければならない。４のその後の臭素化は、酢酸ナトリウムの存在下で酢酸（ジクロロメタンなどの有機補助溶剤を必要に応じて添加することができる）中臭素を用いてスムーズに進行し、アリールブロミド５を得る。臭化物５を、適当な溶剤（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、アセトン、エタノールまたはトルエン）中、室温で、不活性雰囲気（アルゴン、窒素）下で、パラジウム塩（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム）と反応させることができる。混合物を次いでアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルおよび塩基（炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、リン酸カリウム）で、水またはフッ化物供給源（フッ化セシウム）中、無水条件下で処理することができる。所望の生成物６を次いで単離し、標準的手段により精製することができる。
【００２８】
適当な有機溶剤（ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）中、室温から溶剤の還流温度の間の温度で、Ｌａｗｅｓｓｅｎ試薬または五塩化リンの何れかとインドリン−２−オン誘導体６を反応させて、チオカルボニル誘導体７を得る。炭酸水素ナトリウムなどの添加剤も有用である。
Ｒ１およびＲ２が異なる場合、ジアニオン３を１当量求電子試薬Ｒ１−Ｘ（Ｘ＝脱離基、例えばヨウ素）と反応させることにより中間体４を調製することができる。結果として得られるモノアルキル化化合物を次いで単離し、Ｒ２−Ｘを用いた条件に再び付すか、あるいはＲ２−Ｘとの第二アルキル化のためにそのまま使用することができる。別法として、所望の生成物７がＲ２＝Ｈを含有するならば、単離されたモノアルキル化中間体はその後の工程にかかわらず取り出すことができる。
【００２９】
【化２５】
2005535625.tif 000027
【００３０】
例えばアリールまたはヘテロアリールスタンナン、アリールまたはヘテロアリール亜鉛、またはアリールまたはヘテロアリールマグネシウムハライドと、パラジウムまたはニッケル触媒下で化合物５を反応させる（スキーム２）など、ペンダントアリールまたはヘテロアリール基Ａｒをオキシインドールプラットホームとカップリングさせるために他の方法も利用できる。前記の所望のアリールまたはヘテロアリール金属種が標準的技術により形成される。
他の官能基をスキーム３に従ってインドリンプラットホームの３位に導入することもできる。非置換インドリン８の、好ましくは中性または酸性条件下（例えば、還流温度で、乾燥ジオキサン中二酸化セレニウム）での酸化によりイサチン９を得ることができる。化合物９をさらに官能化して、脱水条件下でアルコールおよび酸触媒での処理により、ケタール１１を得ることができる。９と第二ケトンとの適当な条件（トルエン中ピペリジン；還流温度でＴＨＦ中ＴｉＣｌ４／Ｚｎ）下での別の反応により、アルキリデン誘導体１１を得ることができる。イサチン９のグリニャール試薬または有機リチウムとの反応により、第三アルコール１２（Ｒ＝Ｈ）を得ることができる。これらのアルコールをついでアルキル化またはアシル化によりさらに官能化することができる。
【００３１】
【化２６】
2005535625.tif 000028
【００３２】
室温から溶剤の還流温度までの温度で、適当な有機溶剤（ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）中、Ｌａｗｅｓｓｅｎ試薬または五塩化リンの何れかとのインドリン−２−オン誘導体６との反応により、チオカルボニル誘導体７を得る。炭酸水素ナトリウムなどの添加剤も有用である。
【００３３】
【化２７】
2005535625.tif 000029
【００３４】
別の調製法は、化合物５を、適当な有機溶剤（ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）中、室温から溶剤の還流温度までの間の温度で、不活性雰囲気下（窒素またはアルゴン）、Ｌａｗｅｓｓｅｎ試薬または五塩化リンのいずれかと反応させて、チオカルボニル誘導体１３を得る。臭化物１３を無水溶剤（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯ２）中、強塩基（水素化ナトリウムが好ましい、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化カリウム）と反応させ、続いて低温（−５０〜−２０℃）で、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチレンジアミンと反応させ、続いて適当な時間の後、トリアルキルボレート（トリメチルまたはトリイソプロピルボレート）と反応させ、酸性仕上げ処理後、ボロン酸１４を得る（スキーム４）。化合物１４を次いでパラジウム触媒条件下（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム、塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＣｓＦ）、溶剤（トルエン／ＥｔＯＨ／水、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／水、無水ジメトキシエタン））で、アリールまたはヘテロアリールブロミド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと反応させて、所望の化合物７を得る。
別法として、パラジウム触媒条件下（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＣｓＦ）、溶剤（アセトン／水、トルエン／ＥｔＯＨ／水、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／水、無水ジメトキシエタン））で、アリールまたはヘテロアリールブロミド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと反応させて、所望の化合物７を得る。
【００３５】
【化２８】
2005535625.tif 000030
【００３６】
無水溶剤（例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ）中、強塩基（水素化ナトリウムが好ましい、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化カリウム）で臭化物５を処理し、続いてｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと低温（−５０〜−２０℃）で反応させ、続いて適当な時間の後トリアルキルボレート（トリメチルまたはトリイソプロピルボレート）と反応させて、酸仕上げ処理後、ボロン酸１５を得る（スキーム５）。化合物１５を次いでパラジウム触媒条件下（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＣｓＦ）溶剤（トルエン／ＥｔＯＨ／水、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／水、無水ジメトキシエタン））アリールまたはヘテロアリールブロミド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと反応させて、所望の化合物６を得ることができる。
【００３７】
化合物５から有機亜鉛またはマグネシウム試薬を調製し、これをそのままアリールまたはヘテロアリールブロミド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートとパラジウム触媒条件下で反応させて、化合物６を得ることができる。かかる有機亜鉛またはマグネシウム種は、無水溶剤（例えば、ＴＨＦ，Ｅｔ２Ｏ）中、臭化物７を強塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化カリウム、好ましくは水素化ナトリウム）で処理し、続いて低温（−５０〜−２０℃）でｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと反応させ、続いて適当な時間の後、無水塩化亜鉛または臭化マグネシウムと反応させることにより調製できる。
室温から溶剤の還流温度の間の温度で、不活性雰囲気下（窒素またはアルゴン）、適当な有機溶剤（ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）中、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬または五塩化リンとインドリン−２−オン誘導体６を反応させて、チオカルボニル誘導体１５を得る。炭酸水素ナトリウムなどの添加剤も有用である。
【００３８】
【化２９】
2005535625.tif 000031
【００３９】
スキーム６に従って、チオアミド誘導体７をエナミン誘導体１６に変換することができる（Ｗｒｏｂｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、２４９３）。
かくして、チオアミド７（Ｐｇ＝Ｈ、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルなど）をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートと反応させ、続いて求核試薬（例えば、ニトロメタン、シアナミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、メルドラム酸）と反応させ、続いて適当な条件下（例えば、Ｐｇ＝２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル）についてはＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリド）で保護基を除去して、エナミン誘導体１６を得る。２工程に適当な溶剤は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタンから選択され、反応を−７８℃から溶剤の沸点までの温度で、不活性雰囲気下（窒素またはアルゴン）で行うことができる。
【００４０】
【化３０】
2005535625.tif 000032
【００４１】
スキーム７にしたがって、中間体７を、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、２，４−ジニトロフルオロベンゼン、または４−ニトロフルオロベンゼンで、適当な塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはジ−イソ−プロピルエチルアミンなどのアミン塩基またはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウム炭酸塩）の存在下で、適当な有機溶剤（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはアセトニトリル）中で−７８℃から溶剤の沸点の間の温度で処理して、チオイミノエーテル１７を得ることができる。その後、中間体１７をヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの酸塩（例えば塩酸塩）と適当な溶剤（例えば、これらに限定されるわけではないが、ピリジンメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯおよび所望により第三アミン塩基または酢酸ナトリウムまたはカリウムなどの添加剤の存在下）中、−７８℃から溶剤の沸点の間の温度で反応させて、Ｎ−ヒドロキシルアミン１８を得ることができる。
【００４２】
同様に、中間体１７を炭素求核試薬、例えば、マロネート誘導体（例えば、マロノニトリル、シアノアセテートエステル、ニトロアセテートエステルまたはマロネート）で、適当な塩基（例えば、アミン塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはジ−イソ−プロピルエチルアミンまたはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウム炭酸塩）またはルイス酸（例えば、ボロントリフルオリドエーテラート、鉛ＩＩ塩、四塩化チタンマグネシウムＩＩ塩、または銀塩）の存在下、選択された塩基またはルイス酸と適合性の溶剤（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはアセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、トルエンまたはジクロロメタン）中反応させて、付加物１９を得ることができる。付加物１９のＲ３基がカルボン酸のエステルである場合、これを直接脱カルボキシル化して、例えばＤＭＳＯ中ヨウ化ナトリウムで、室温から溶剤の沸点の間の温度で処理することによりエナミン誘導体２０を得ることができる。別法として、エステルをまず加水分解して、適当な溶剤（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンアセトニトリル、メタノールまたはエタノール）中、水性塩基（例えば水酸化リチウム、ナトリウム、またはカリウム）で処理し、続いて適当な溶剤（例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン）中、酸（例えば塩酸または硫酸）の存在下で脱カルボキシル化して、誘導体２０を得る。
別法として、ＴＨＦ中水素化ナトリウムまたはカリウムなどの塩基と反応させ、続いて二硫化炭素で処理することによりカルボン酸のキサンタンエステルを調製することができる。トリブチルスズヒドリドと高温でベンゼンまたはトルエンなどの溶剤中、不活性窒素またはアルゴン雰囲気下、ベンゾイルペルオキシドまたはアゾ−ビス−イソ−ブチロニトリルなどのラジカル開始剤の存在下でのその後の反応により生成物２０を得る。
【００４３】
【化３１】
2005535625.tif 000033
【００４４】
生成物１８を合成するための別の方法をスキーム８に示す。臭化物１３（対応する塩化物、ヨウ化物またはトリフレートエステルも使用できる）を、適当な有機溶剤（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはアセトニトリル）中、−７８℃から溶剤の沸点の間の温度で、適当な塩基（例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジ−イソ−プロピルエチルアミンなどのアミン塩基あるいはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウム炭酸塩）の存在下で、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、２，４−ジニトロフルオロベンゼン、または４−ニトロフルオロベンゼンで処理することができる。中間体２１をヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩）と適当な溶剤（例えば、これらに限定されるわけではないが、ピリジン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯで、所望により第三アミン塩基あるいは酢酸ナトリウムまたはカリウム等の添加剤の存在下）中で続いて反応させて、誘導体２３を得る。別法として、化合物２１を保護されたヒドロキシルアミン誘導体（これらに限定されるわけではないが、前記の保護基から選択される）と直接反応させて、直接誘導体２３を得ることができる。化合物２３を次いでパラジウム塩（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム）と、適当な溶剤（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、アセトン、エタノールまたはトルエン）中、室温で、不活性雰囲気下（アルゴン、窒素）で反応させることができる。混合物を次いで、水またはフッ化物供給源（フッ化セシウム）中、無水条件下でアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルおよび塩基（炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、リン酸カリウム）で処理し、反応を次いで溶剤の沸点に加熱することができる。所望の生成物２４を次いで単離し、標準的手段により精製する。
【００４５】
化合物２４を次いで保護基の性質により規定される条件下で脱保護することができる。例えば、保護基がベンジルエーテルであるならば、適当な溶剤（例えば、ジクロロメタン）中三臭化ホウ素またはトリメチルシリルヨウダイドでの処理により化合物１８を得ることができる。ベンジルエーテルを除去するための他の方法は、パラジウム触媒の存在下での水素化（水素ガスまたは他の水素供給源、例えばシクロヘキサジエンまたはギ酸アンモニウム）を含むことができる。かかるプロセスに好適な溶剤は、室温から溶剤の沸点の間の温度で、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびジオキサンを包含する。保護基がアセタール誘導体（テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルエーテル）である場合、加水分解は酸性条件下（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸または酸性イオン交換樹脂）、メタノール、エタノール、ＴＨＦジオキサンまたはアセトニトリルなどの溶剤中で行うことができる。保護基がアシル誘導体（例えば、アセテートまたはベンゾエート）である場合、加水分解は前記のような酸性条件下、または塩基性条件下（水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム）、室温から溶剤の沸点の間に温度で、アルコール、ＴＨＦ、ジオキサンまたはアセトニトリル等の溶剤中で行うことができる。保護基がシリルエーテルである場合、化合物１８は、中間体２４を前記のような酸性条件下で加水分解するか、化合物２４をアルコール、ＴＨＦ、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの溶剤中、室温から溶剤の沸点の間の温度で、フッ化物供給源（例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウム）に接触させることにより調製することができる。窒素またはアルゴンの不活性雰囲気が必要であり得る。
化合物１８を合成するもう一つの方法は、保護されたＮ−ヒドロキシアミジン２３をボロン酸またはボロン酸エステルに変換し（リチウムハロゲン交換と、それに続いてトリイソプロピルボレートとクエンチするか、またはジボロンピナコレートを用いてパラジウムにより触媒されたカップリングを行うことによる）、次いでこのボロン酸またはエステル誘導体をアリールクロリド、臭化物、ヨウダイドまたはトリフレートで、前記のような適当なパラジウム触媒系下でカップリングすることである。スキーム８に記載するようなその後の脱保護により、所望の化合物１８を得ることができる。
【００４６】
【化３２】
2005535625.tif 000034
【００４７】
スキーム９に従って、Ｎ−ヒドロキシアミジン１８を還元条件下（例えば、接触水素添加、酢酸中鉄、またはヒドラジン−ラネーニッケル）で処理すると、中間体２５を得ることができる。かかるプロセスに好適な溶剤としては、室温から溶剤の沸点の間の温度である、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびジオキサンが挙げられる。第二窒素（ターシャリーブチルカルバメートが非制限的例として示される）を標準的条件下で保護して、化合物２６を得ることができる。化合物２６を求電子シアノ化剤（例えば、臭化シアン、Ｎ−シアノベンゾトリアゾールまたは臭化シアン／４−ジメチルアミノピリジン複合体）と適当な溶剤（ＴＨＦ、アセトニトリルまたはＤＭＦ、所望によりピリジンまたは水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブロキシドなどの塩基の存在下）中で反応させることにより、所望の化合物２７を得ることができる。場合によっては、この脱保護がその場で起こらず、さらなる加水分解工程を必要とし得る場合、シアノ化工程は、第二窒素保護基の除去と同時に起こり得る。
化合物２７の別の合成法は、化合物１８のもの（スキーム８）にしたがって行うことができ、この場合、スキーム９に示した反応と同様の方法を採用して化合物２２から調製されるＮ−シアノアミジンブロミド２８は、適当な官能化アリールボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングさせて、化合物２７を得ることができる。もう一つ別の方法において、中間体２８を対応するボロン酸またはボロン酸エステルに変換し、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｕｚｕｋｉタイプのパラジウムカップリングにおいて適当な官能化アリールブロミドとカップリングすることができる。
【化３３】
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【００４８】
ＩＩ．本発明の処方
本明細書に記載するような式Ｉの化合物は、医薬的に有効な量の１以上の式Ｉの化合物を用いて所望のデリバリー経路に適した任意の形態に処方することができる。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、腟、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内等の経路、または持続性放出によりデリバリーできる。
本発明に従って用いられる化合物の医薬的に有効な量は、特定の化合物、デリバリー様式、皮膚障害の重度、および処方において用いられる他の活性成分によって変化し得る。投与処方は、最良の治療効果を得るために調節できる。数回に分割された量を毎日デリバリーすることができる。例えば分割量を１日に２ないし４回、または１回量をデリバリーすることができる。しかしながら、用量は治療状況の要件により必要とされる場合に比例的に減少または増大させることができる。
好ましくは、デリバリーは日、週、または月基準で行うことでき、さらに好ましくは毎日デリバリーする。一日の投与量は、周期的デリバリーにもとづいて低下または上昇させることができる。
【００４９】
式Ｉの化合物は、約０．１ないし約５００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ、最も好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇの一日量でデリバリーすることができる。式Ｉの化合物は、制限なく、本発明の組成物と適合性の固体および液体担体を包含する１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることができる。このような担体は、アジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、バインダー、滑剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤、皮膚軟化薬およびその組み合わせを包含し得る。
アジュバントは、制限なく、フレーバー、着色剤、保存料、および補助酸化防止剤（ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む）を含む。
エリキシルおよび／シロップは、許容できる甘味料、例えば、糖、サッカリンまたは生物学的甘味料、フレーバー、および／または溶剤から調製できる。一態様において、シロップは約１０％ないし約５０％の糖キャリアを含有することができる。もう一つの態様において、エリキシルは約２０％ないし約５０％のエタノールキャリアを含有することができる。
【００５０】
希釈剤は、化合物が分散、溶解、または組み入れられることができる物質を包含する。好ましくは、希釈剤は、水、低級一価アルコール、および低分子量グリコールおよびポリオール（プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオールを包含する）、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテル、トウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油などの油、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびその組み合わせを包含する。好ましくは、希釈剤は水である。
バインダーは、制限なく、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖、例えばシュークロース、カオリン、およびラクトースを特に含むことができる。
【００５１】
滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
造粒剤は、制限なく、とりわけ二酸化珪素、微結晶性セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、およびクロスポビドン、ポリプラスドンを含むことができる。
崩壊剤は、特にデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、およびクエン酸カルシウムを包含する。
皮膚軟化薬は、制限なく、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブオイル、黄色ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチン酸ミリスチルを含む。
【００５２】
ＩＩＩ．治療内容
本発明は式Ｉの化合物と生理学的に許容される担体とを用いる投与処方を提供する。本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、膣、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内などの経路、または持続性放出によりデリバリーできる。好ましくは、デリバリーは経口である。
一態様において、化合物は、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、分散性散剤、顆粒剤、懸濁剤、シロップ、エリキシル、およびエアゾルにより経口デリバリーされる。望ましくは、組成物が経口デリバリーされる場合、デリバリーは、錠剤およびハードまたは液体充填カプセルによる。
もう一つの態様において、化合物は、容易に注射針を通過する程度に流動性である、無菌注射溶液、懸濁液、分散液、および散剤の形態で、静脈内、筋肉内、皮下、非経口および腹腔内デリバリーされる。このような注射可能な組成物は、製造および貯蔵条件下、無菌で、安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を受けない。
【００５３】
化合物を液体と組み合わせることにより注射可能な形態を調製することができる。液体は、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、油、およびその混合物から選択でき、さらに好ましくは、液体担体は水である。一態様において、油は植物油である。所望により、液体担体は、懸濁化剤を含有する。もう一つの態様において、液体担体は等張媒体であり、０．０５ないし約５％の懸濁化剤を含有する。
さらにもう一つの態様において、化合物は従来の坐剤の形態で経直腸的にデリバリーされる。
もう一つの態様において、化合物は従来の坐剤、クリーム、ジェル、リング、またはコートされた子宮内器具（ＩＵＤ）の形態で経膣的に配達される。
さらにもう一つの態様において、組成物はエアゾルの形態で鼻内または気管支内デリバリーされる。
【００５４】
さらにもう一つの態様において、化合物は、組成物を含有する経皮パッチおよび化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収のために血流中への化合物のデリバリーを可能にする任意の担体の使用により、経皮または持続放出によりデリバリーされる。このような担体は、クリーム、軟膏、ペースト、ジェル、または密封性デバイスであり得る。クリームおよび軟膏は様々な液体または半固体エマルジョンである。ペーストは、石油または親水性ワセリン中に分散された吸収性粉末を含む。さらに、活性剤を血流中に放出するために様々な密封性デバイスを使用でき、容器を覆う半透膜は活性剤、または活性剤を含有するマトリックスを含有する。
【００５５】
患者が医薬を毎日摂取する必要性を回避するためには、持続性デリバリー装置の使用が望ましい。「持続性デリバリー」なる用語は、本明細書においては活性剤、すなわち本発明の化合物の放出をデリバリー環境中におかれた後まで遅らせ、その後、しばらくたって薬剤を持続放出することを意味するために用いられる。多くの持続性デリバリー装置が当該分野において公知であり、ヒドロゲル（米国特許第５，２６６，３２５号；第４，９５９，２１７号；第５，２９２，５１５号）、浸透圧ポンプ（特に、米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号および欧州特許番号３１４，２０６）；エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）などの疎水性膜；生分解性ポリマーシステム（国際特許公開番号ＷＯ９８／４４９６４および米国特許第５，７５６，１２７号および第５，８５４，３８８号）；および、例えば、ポリエステル、ポリアンヒドリドまたは乳酸／グリコール酸コポリマー（米国特許第５，８１７，３４３）からなる他の生分解性埋め込み装置を包含する。かかる持続性デリバリー装置における使用に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載されるように処方できる。米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号参照。
【００５６】
さらにもう一つの態様において、化合物は、クリーム、ペースト、ジェル、軟膏、ローション、液体、溶液、懸濁液、またはフォームを包含する局所ビヒクルを用いて局所デリバリーされ、局所ビヒクルの前または後に単独でデリバリーされる。局所組成物は、皮膚障害にかかっている、顔、頭皮、脚、腕、胴または腋窩を含む身体の部分に適用できる。好ましくは、局所ビヒクルは面皰形成阻害性である。
スキンコンディショニング剤は、皮膚にコンディショニング効果をもたらす、および／または皮膚の毛穴を詰まらせない任意の薬剤を包含する。多くのスキンコンディショニング剤が当該分野において公知であり、制限なく、水性ローション、クリーム、ペースト、ジェル、軟膏またはフォームを包含する皮膚に適用できるスキンコンディショニング剤を包含する。
【００５７】
本発明の投薬計画は、本発明の化合物の連続デリバリーを含み得る。もう一つの態様において、投薬計画は本発明の化合物のデリバリーの定期的中断を包含し得る。このような定期的中断は、本発明の化合物が患者にデリバリーされない期間中プラセボのデリバリーを含み得る。別法として、化合物が患者にデリバリーされない場合、プラセボまたは活性剤は患者にデリバリーされない。
「プラセボ」または「不活性剤」なる用語は、治療される症状に関係しない薬理学的特性を有する、すなわち活性剤を含有しない試薬を意味する。典型的なプラセボは主成分として糖を含む。
「活性剤」なる用語は、ホルモンに関連する症状の治療を助ける任意の試薬を意味する。
本発明の方法は、２１日またはそれ以上のサイクルにわたり、好ましくは連続して２１日またはそれ以上、さらに好ましくは２１、２８、３０、または３１日、最も好ましくは２１または２８日にわたって行うことができる。当業者は容易に適当なデリバリー期間を選択し、調節することができる。
【００５８】
サイクルの終末部分は、サイクルの最後の１ないし約１０日であり、好ましくは最後の７日である。一態様において、２８日サイクルの終末部分は、サイクルの最後の７日、すなわち２８日サイクルの２２日ないし２８日を含む。サイクルの終末部分は、本発明の組成物以外の薬剤、好ましくはプラセボのデリバリーを含む。別法として、サイクルの終末部分中に薬剤またはプラセボはデリバリーされない。
投薬計画は、単回一日投与単位中に組み入れられる式Ｉの化合物の一日量のデリバリーを含む。式Ｉの化合物のデリバリーは、本発明に従って使用できる他の薬剤のデリバリー前、デリバリーと同時、またはデリバリー後であり得る。
投薬計画はさらに、式Ｉの化合物単独、本発明に従って使用できる他の薬剤、および該化合物と他の薬剤との組み合わせの交代性デリバリーを含む。
【００５９】
一態様において、式Ｉの化合物の単回一日量は、全２１日、２８日、３０日、または３１日サイクル間にデリバリーできる。別法として、式Ｉの化合物の単回一日量は、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２１日間にデリバリーできる。式Ｉの化合物の単回一日量は、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２４日間にデリバリーすることもできる。
投薬計画はさらに、式Ｉの化合物単独、エストロゲン単独、および該化合物とエストロゲンの組み合わせの交代性デリバリーを含むことができる。投薬計画は、式Ｉの化合物とエストロゲンの前、同時、または後にもう一つ別の薬剤のデリバリーも含み得る。
一態様において、式Ｉの化合物およびエストロゲンの単回複合一日量は、全２１日、２８日、３０日、または３１日サイクル間にデリバリーできる。別法として、式Ｉの化合物およびエストロゲンの単回複合一日量は、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２１日にデリバリーできる。式Ｉの化合物およびエストロゲンの単回複合一日量は、２８日、３０日、または３１日のサイクルの最初の２４日に配達することもできる。
【００６０】
さらにもう一つの態様において、全２１日、２８日、３０日、または３１日サイクル間に、式Ｉの化合物の一日量は一つのデリバリー経路によりデリバリーすることができる。エストロゲンの一日量は第二経路のデリバリーにより行うことができる。別法として、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日間に、式Ｉの化合物の一日量は、一つのデリバリー経路によりデリバリーでき、エストロゲンの一日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーできる。さらに、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２４日間に、式Ｉの化合物の一日量は一つのデリバリー経路によりデリバリーでき、エストロゲンの一日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーできる。
もう一つの態様において、全２１日、２８日、３０日、または３１日サイクル間に式Ｉの化合物の一日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの一日量をデリバリーできる。別法として、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２１日間に、式Ｉの化合物の一日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの一日量をデリバリーできる。別法として、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２４日間に、式Ｉの化合物の一日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの一日量をデリバリーできる。
【００６１】
さらにもう一つの態様において、式Ｉの化合物は、２８日サイクルの最初の１４日ないし２４日間にエストロゲンと共にデリバリーされ、続いて１４日から２４日の間の任意のサイクル日で始まる１から１４日の期間エストロゲンが単独でデリバリーされる。
もう一つの態様において、２８日サイクルの最初の１８から２１日に式Ｉの化合物をデリバリーでき、続いて１から７日間でエストロゲンを単独でデリバリーできる。
さらにもう一つの態様において、式Ｉの化合物が２８日サイクルにわたって最初の２１日間で単独でデリバリーされ、続いてエストロゲンが２２日から２４日まで単独でデリバリーされる。
投薬計画は、最良の治療効果を得るために調節できる。例えば各成分のいくつかに分割された用量を毎日デリバリーすることができるか、または用量は治療状況の要件により必要とされる場合に比例的に減少または増大させることができる。本明細書の記載において、一日投与単位とは、意図されるサイクルの各日にわたってデリバリーされる分割単位も含み得る。
【００６２】
所望により、他の従来の座瘡軽減化合物が本発明の組成物および／または投薬計画に含まれる。このような座瘡軽減化合物は、発赤および／または吹き出物の軽減を助ける。多数の座瘡軽減化合物が当該分野において公知であり、カロテノイド剤、ビタミンＢ供給源、亜鉛化合物およびその組み合わせを含む。米国特許第５，９６２，５１７号参照。
カロテノイド剤は発明の組成物中に含めることができるか、または化合物または組成物の前または後に単独でデリバリーでき、酸化防止剤挙動を示すカロテノイドを包含する。好ましくは、カロテノイド剤は、ベータカロチン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、リコポン、ルテイン、クロセチン、カプサンチン、およびビタミンＡ供給源を包含する。ビタミンＡ供給源は、ビタミンＡアセテートまたはビタミンＡパルミテートを包含する。さらに好ましくは、カロテノイド剤は、ベータカロチンである。
アミノ酸およびコラーゲンの形成を助けるかまたは促進するために、ビタミンＢ供給源も本発明の組成物中に含めることができるか、または組成物の前または後に単独でデリバリーできる。好ましくは、ビタミンＢ供給源はＢ６供給源であり、これは、制限なく、ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミンを含み、さらに好ましくはピリドキシンである。
【００６３】
さらに、亜鉛化合物を本発明の組成物中に含めることができるか、または組成物の前または後に単独でデリバリーすることもできる。亜鉛化合物は、任意の亜鉛化合物、好ましくは炎症の軽減を促進する亜鉛化合物、さらに好ましくは亜鉛アスコルビン酸または亜鉛アスコルビン酸塩、最も好ましくは亜鉛アスコルビン酸塩を含むことができる。
浸透促進剤は、多毛症の治療において本発明の方法にしたがって用いられる場合、皮膚の１以上の層を通って、および／または皮膚障害の部位への化合物の浸透を促進する任意の薬剤を包含する。多くの浸透促進剤が当該分野において公知であり、これらに限定されるわけではないが、尿素、プロアン−２−オール、ポリオキシエチレンエーテル、テルペン、オレイン酸およびパルミトオレイン酸を包含するシス−脂肪酸、アセトン、ラウロカプラムジメチルスルホキシド、２−ピロリドン、オレイルアルコール、グリセリル−３−ステアレート、コレステロール、ミリスチン酸イソプロピルエステル、プロピレングリコール、およびその組み合わせを包含する。
【００６４】
本発明の組成物中に含まれる場合、エストロゲンは、特に天然のエストロゲン、合成エストロゲン、カテコールエストロゲン、抱合エストロゲン、および非ステロイド系エストロゲン、または医薬的に許容できるその塩またはエステルを含むことができる。一態様において、エストロゲンは、アセテート、プロピオネート、スルフェート、およびスルフェートピペラジンエステル塩を包含するエストロンを包含する天然のエストロゲン；３−ベンゾエート、１７ｂ−シピオネート、１７−プロピオネート、ｄ−プロピオネート、ヘミスクシネート、１７−ヘプタノエート、１７−ウンデカノエートおよび１７−バレレートエステル塩を包含するエストラジオール；またはエストリオールである。もう一つの態様において、エストロゲンはエチニルエストラジオールを包含する合成エストロゲンである。さらにもう一つの態様において、エストロゲンは、抱合ウマエストロゲンおよびナトリウムエストロンスルフェートを包含する抱合エストロゲンであり、静脈内、筋肉内、および局所投与用処方において入手可能である（Ｗｙｅｔｈ）。さらも、もう一つの態様において、エストロゲンは、２−または４−ヒドロキシエストロゲンを包含するカテコールエストロゲンである。さらにもう一つの態様において、非ステロイド系エストロゲンはジエチルスチルベストロールである。第５０章、「ホルモン」、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア、１９９０参照。しかしながら、所望のエストロゲンは商業的に入手可能な様々な製品から選択できる。当業者は、所望の効果を達成するエストロゲン、並びに用量を容易に選択できる。好ましくは、エストロゲンは処方中約０．０１ｍｇないし約１．０ｍｇで存在する。
【００６５】
他の薬剤を本発明の組成物と組み合わせてデリバリーできる。別法として、かかる薬剤を本発明の組成物の前または後に単独でデリバリーできる。このような薬剤は、アルコールおよび過酸化ベンゾイルを包含する乾燥剤；ビタミンＣおよびＤ供給源；アミノ酸試薬；酵素活性化剤；鉱油；ラノリン；プロピレングリコール；ラウリル硫酸ナトリウム；およびその組み合わせを含む。さらに経口剤は、抗生物質；抗炎症剤；ゴボウの根、スカンポ、スギナ、タンポポの根、甘草の根、エキナセア、ケルプ、トウガラシ、サッサフラスおよびニワトコの花を包含するハーブエキス；キサンタンゴム；サイトカイン、アンドロゲン、および抗黄体ホルモンを包含する。抗生物質は、局所ビヒクル中で適用することもできる。
加えて、本発明の組成物はレーザー手術を含む他の皮膚処置と関連してデリバリーすることができる。
「酵素活性化剤」なる用語は、脂肪およびグルコース代謝を活性化し、これにより将来の座瘡の発生を予防する試薬を表すことを意味する。好ましくは、酵素活性化剤は遷移金属複合体であり、さらに好ましくは５または６族遷移金属複合体であり、最も好ましくはバナジウムまたはクロム複合体である。
【００６６】
ＩＶ．医薬キット
本発明は本明細書に記載された投薬計画において使用するために設計された医薬処方のキットまたはパッケージを提供する。これらのキットは、好ましくは、特に２１日、２８日、３０日、または３１日サイクルにわたる一日経口デリバリー、さらに好ましくは１日につき１回経口デリバリーのために設計される。組成物が連続してデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは各錠剤中に組成物を含み得る。組成物が定期的に中断しながらデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは組成物がデリバリーされない日に関してプラセボを含み得る。
キットは好ましくはサイクルの各日に摂取される単回経口処方または経口処方の組み合わせを示すために調製され、好ましくは特定の日のそれぞれに摂取される経口錠剤を含み、さらに好ましくは１錠の経口錠剤は必要とされる複合一日量のそれぞれを含有する。
【００６７】
一態様において、キットは２１日、２８日、３０日、または３１日サイクルにわたって式Ｉの化合物の一日量の単一フェーズを含み得る。別法として、キットは、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２１日にわたる式Ｉの化合物の一日量の単一フェーズを含む。キットは３０日、または３１日サイクルの最初の２８日にわたる式Ｉの化合物の一日量の単一フェーズを含むこともできる。
さらに別の態様において、キットは、２１日、２８日、３０日、または３１日サイクルにわたる式Ｉの化合物およびエストロゲンの一日量の単回複合フェーズを含み得る。別法として、キットは、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２１日にわたる式Ｉの化合物およびエストロゲンの一日量の単回複合フェーズを含み得る。キットはさらに、３０日または３１日サイクルの最初の２８日にわたる式Ｉの化合物とエストロゲンの単回複合フェーズも含み得る。
【００６８】
もう一つの態様において、２８日キットは、式Ｉの化合物の１４〜２８日投与単位の第一フェーズ；エストロゲンの１〜１１日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
さらにもう一つの態様において、２８日キットは、式Ｉの化合物の１４〜２１日投与単位の第一フェーズ；エストロゲンの１〜１１日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
もう一つの態様において、２８日キットは、式Ｉの化合物の１８〜２１日投与単位の第一フェーズ；エストロゲンの１〜７日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの２８日サイクルにおいて残りの０〜９日のそれぞれについて経口および医薬的に許容されるプラセボを含み得る。
【００６９】
好ましい態様において、２８日キットは、式Ｉの化合物の２１日投与単位の第一フェーズ；エストロゲンの２２ないし２４日の３日投与単位の第二フェーズ；および所望により２５〜２８日のそれぞれについて４日単位の経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
好ましくは、投薬計画の各医薬活性成分の一日量は、これがデリバリーされる特定のフェーズのそれぞれにおいて固定されている。記載された一日投与単位は、第一フェーズ、続いて第二フェーズおよび第三フェーズの順で記載された順序でデリバリーされるのがさらに好ましい。各投薬計画のコンプライアンスを促進するのを助けるために、キットはサイクルの最終日について記載されたプラセボを含有するのが好ましい。
経口使用のための医薬の分配において使用される多くのパッケージまたはキットが当該分野において公知である。好ましくは、パッケージは２８日サイクルの各日についてインジケーターを有し、さらに好ましくは表示付ブリスターパッケージ、ダイアル式ディスペンサーパッケージ、またはボトルである。
【００７０】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を制限しない。当業者は、具体的な試薬および条件が以下の実施例において概略的に示されているが、修正を行うことができ、これは本発明の精神および範囲に含まれるものであることを理解するであろう。
【００７１】
実施例１
座瘡の治療
尋常性座瘡の２５歳のヒト患者を本発明に従って治療する。具体的には、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドを患者に毎日経口デリバリーする。デリバリーは約２０ｍｇの５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドを含有するように処方された錠剤の形態である。
治療の４５から６０日後に、尋常性座瘡により起こる病巣の減少が見られる。約２４週の間後に、尋常性座瘡の改善が観察される。
【００７２】
実施例２
多毛症の治療
毛髪の成長を示すために、各側にひとつずつ楕円形の側面組織を露出するオス無傷ゴールデンハムスターを用いる。側面組織を脱毛および／剃毛して、初期段階の毛を除去する。一方の組織に、５ｍｇの５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドを含有するクリームを適用する。一日につき１回、１週間に５日間、約１３回適用した後、側面組織を剃毛し、各器官から回収された毛の量を測定する。
これらのデータから、本発明の組成物は少なくとも約１５％の育毛の減少をもたらすと決定される。
【００７３】
実施例３
皮膚のコンディショニング
重度の湿疹を有する３０歳のヒト患者を本発明に従って治療する。具体的には、約５０ｍｇの５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドを毎日患者にデリバリーする。
治療の３０日後に、皮膚に影響を与える乾燥状態の減少が見られる。約１２週間後に、湿疹の改善が観察される。
これらのデータから、本発明の組成物が皮膚のコンディショニングに効果があると決定される。
【００７４】
実施例４
抗男性ホルモン効果
アンドロゲンレセプター（ＡＲ）を発現するが、ＰＲを発現しないＬ９２９細胞における本発明の組成物のアンドロゲンレセプター（ＡＲ）作用および拮抗活性を、Ｚｈａｎｇら、ステロイド、６５（１０−１１）：６３７−６４３（２０００年１０月〜１１月）に記載されるようにして評価した。
細胞を９６ウェルプレートにＤＭＥＭ（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）と１０％（ｖ／ｖ）胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）中２５０００細胞／ウェルでプレートした。翌日、細胞をアデノウイルスＰＲＥ−ｔｋ−ルシフェラーゼレセプター構築物（２ｘ１０９ｐｆｕ／ｍｌ粒子）で感染させ、１０％木炭除去されたＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中にさらに２４時間保持した。細胞を次いで一連の濃度の同じ媒体中に希釈されたジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）標準、２−ヒドロキシフルタミド（２−ＯＨ−ｆｌｕｔａ）標準または５’（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドで別々に処理した。抗男性ホルモン活性を試験するために、細胞を３ｎＭのＤＨＴで同時に処理した。ルシフェラーゼ活性を処置後２４時間で測定した。次のデータが得られた：
【表１】
2005535625.tif 000036
【００７５】
これらのデータから、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）  スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドが９ポイントの投与反応に関して顕著な拮抗活性を示し、試験された最高濃度でわずかな作用活性を示すことがわかった。
本明細書において記載された全ての刊行物は出典明示により本発明の一部として参照される。本発明は特定の好ましい態様に関して記載したが、本発明の精神から逸脱することなく、修正を行うことが可能であると理解される。このような修正は添付の請求の範囲内に含まれることを意図される。
【国際調査報告】
2005535625.tif 000063