(57)【要約】本発明は、パラセタモール、水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５）を混合し、そして予め設定した条件下で前記溶液を加熱して調製した、使用準備ができている非常に安定したパラセタモールの注射可能な溶液に関する。生じる溶液は、パラセタモール沈殿及び／又はその化学変換がないと共に、広範囲の温度内に長期間保管されてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラセタモールを水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）と混合し、前記溶液を７０℃〜１３０℃に加熱し、少なくとも１０分間前記の温度で同じく維持することにより得られる使用準備ができているパラセタモール注射溶液。
【請求項２】
４％ｗ／ｖ以内のパラセタモールを含んでいる請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
０．１％〜４０％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１及び２に記載の溶液。
【請求項４】
０．５％〜２０％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜３のいずれかに記載の溶液。
【請求項５】
０．５％〜１０％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜４のいずれかに記載の溶液。
【請求項６】
０．７％〜３％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜５のいずれかに記載の溶液。
【請求項７】
前記クエン酸塩緩衝液のｐＨが５〜６の範囲にある請求項１〜６のいずれかに記載の溶液。
【請求項８】
前記クエン酸塩緩衝液は、クエン酸及びリン酸水素二ナトリウムから成る請求項７に記載の溶液。
【請求項９】
請求項１〜９のいずれかに記載の溶液を含むパラセタモールの液体の製薬化合物。
【請求項１０】
注射瓶あるいは瓶あるいは潅流バッグに満たされた請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
使用準備ができているパラセタモール注射可能な溶液の調製の方法は、次のものを含む；
水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）を有する混合パラセタモール、７０℃〜１３０℃の温度に前記溶液を加熱し、少なくとも１０分間前記の温度で同じく維持する。
【請求項１２】
パラセタモールは重量の４％未満あるいは等しい濃度を保障するような量を加える請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
プロピレングリコールが０．１％〜４０％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１１及び１２に記載の方法。
【請求項１４】
プロピレングリコールが０．５％〜２０％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
プロピレングリコールが０．５％〜１０％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
プロピレングリコールが０．７％〜３％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記クエン酸塩緩衝液のｐＨが５〜６の範囲にある請求項１１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記クエン酸塩緩衝液は、クエン酸及びリン酸水素二ナトリウムから成る請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶液は注射瓶あるいは瓶あるいは潅流バッグに満たされた請求項１１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
高い安定性を示すパラセタモール液体製薬化合物の調製での請求項１〜９のいずれかに記載の溶液の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬に用いるための液体の処方、特に注射の投与に適したパラセタモール溶液の調製に関する。使用準備ができている非常に安定したパラセタモールの注射可能な溶液は、本明細書に記述される。
【背景技術】
【０００２】
パラセタモール（ｐ−アセトアミノフェン）は人に良く吸収される広範囲抗菌スペクトル性の抗炎症性の薬である。したがって、この薬は、病気の幼い子供及び高齢者によって鎮痛剤や解熱剤として、また慢性の治療中で苦痛緩和物として特に使用されてもよい。
【０００３】
パラセタモールは、容易にタブレットあるいは他の固体形状として処方することができるが、しかし、パラセタモールが水においてほとんど可溶ではないので、いくつかの障害は溶液の調製で発生する。更に、水の存在下及び／又は光の露光で、パラセタモールはｐ−アミノフェノールへ加水分解する傾向がある。その変質において、ｐ−アミノフェノールは酸化生成物（例えばキニーネイミン）を形成する傾向があり、それは溶液に特有の多かれ少なかれどきついピンク色を与える。温度を上げることによってパラセタモール変質率の増加する、しかし温度を低下させることによって、溶解度は部分生成物沈殿及び溶液を白濁させると共に減少する。パラセタモール溶液は温度の非常に狭い範囲内で最適の安定性及び溶解度特性を維持し続け、そして前記溶液の保管、特に低温中で、非常に問題となる。実際、パラセタモールは、冬に製品が輸送され保管される場合に温度が容易に達する５℃近辺の温度で既にその水溶液から沈殿する傾向がある。前記制限が慢性の入院治療の実質的な妨げを引き起こすので、生成物活性及び完全溶解の点から完全に安定している使用準備ができている潅流溶液が求められている。
【０００４】
ある発明者は、使用の直前のパラセタモールに水を加えることにより前記問題を解決しようと試みた。例えば、特許文献１はパラセタモール溶液内の完全に無水物のポリエチレングリコールについて記述している；しかしながら、前記溶液は使用準備ではないが、しかし水の与えられた量を加えることによりちょうど注射に先立って再構成されるに違いない。これは製品の実用性の限界を設ける。他の発明者は、例えば、特許文献２では、共同溶剤混合物がある状態で水溶液の使用による使用準備ができている溶液を得ようと試みた。しかしながら、前記溶液では、製品安定性は遊離ラジカルスカベンジャーの存在を要求し、また、酸素及び他のオキシダントの全て痕跡は不活性ガスが吹き込まれた水によって取り除かれる。更に、それらが大気から部分的に酸素を吸収することが、溶液に含まれていた生成物の安定性を損なわすことがあるので、前記溶液はプラスティック容器に保管することができない。プラスティック容器に酸素置換活性のある化合物をほとんど保管することができないという事実は、注射バッグにおいて安定したパラセタモール処方保有物を調製することを特に困難にする。
【０００５】
今まで、生成物の沈殿及び／又は変質を経験しない広範囲の温度内に安定していて、かつ、酸素浸透性のコンテナーにおいて貯蔵可能で、使用準備ができているパラセタモール注射可能な溶液はない。
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ０００７５８８号
【特許文献２】
国際公開第ＷＯ９８０５３１４号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、使用準備ができているパラセタモール注射溶液に関する。前記溶液は、パラセタモール、水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）の混合により調製され、そして予め設定された条件下で前記溶液を加熱する。生じる溶液は、パラセタモール沈殿及び／又はその化学変換がないと共に、広範囲の温度内に長い間保管されてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の目的は、次のものによって得ることが可能な非常に安定したパラセタモール注射溶液を提供することである：
−水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）を備えた混合パラセタモール、そして
−溶液を７０℃〜１３０℃に加熱し、そして少なくとも１０分間前記の温度で同じく維持する。
【０００８】
発明による溶液の調製では、成分混合の順序は決まっていない。例えば、パラセタモール懸濁は緩衝液を用いた水中で調製され、その後エチレングリコールが加えられてもよく、あるいはパラセタモールはエチレングリコールに溶かされ、その後緩衝液を用いた水を加えられてもよく、あるいはパラセタモールは前もって調製された緩衝液を用いた水／エチレングリコール混合物で溶かされてもよい。更に、水と緩衝液も別々に加えることができる。
【０００９】
パラセタモールは、４％ｗ／ｖ（％ｇ／１００ｍｌ）までの濃度内で好ましく使用される。
【００１０】
プロピレングリコールは、０．１％〜４０％ｗ／ｖの濃度範囲内で使用されるのが好ましく、より好ましくは０．５％〜２０％ｗ／ｖ、更に好ましくは０．５％〜１０％ｗ／ｖあるいは０．７％〜３％ｗ／ｖである。
【００１１】
もしそのように望むならば、プロピレングリコール濃度４０％ｗ／ｖ以上のものを使用することができる。
【００１２】
下記に引用された濃度は全て、最終溶液の体積に関して計算された。
【００１３】
プロピレングリコールに関連したクエン酸塩緩衝液の存在は、本発明の溶液を特徴づける高い安定性を得ることにとって不可欠である。クエン酸塩緩衝液は、４．５〜６．５、好ましくは５〜６の範囲内のｐＨ値で、クエン酸とそれの１つ以上の塩類の平衡中の共存できるどんな化学システムを意味する。前記システムの例は、クエン酸とリン酸水素二ナトリウムに基づいた緩衝液である。リン酸水素二ナトリウムとクエン酸の濃度は、好ましくはそれぞれ０．０８〜１ｗ／ｖ、０．０４〜０．５ｗ／ｖの範囲である。
【００１４】
使用される水は、製薬使用のための無菌水である。本発明によれば、水あるいはその溶液に溶解した酸素を除去する必要はない；酸素を除去すること及び／又は保存処理は必要に応じて適用してもよい。
【００１５】
加熱は製品安定化を保障するのに不可欠である。溶液の加熱時間は、少なくとも１０分、好ましくは少なくとも１５分である。加熱時間は、溶液が温度の示された範囲内で維持される時間、つまり、前記温度に達するのに必要な時間以外を意味する。本発明によれば、溶液加熱に適したどんな加熱装置、例えば加熱ジャケット、あるいは湯煎（ｂａｉｎ−ｍａｒｉｅ）、あるいは加熱環境に溶液を晒すなどを採用してもよい。
【００１６】
熱は、水、グリコール及びパラセタモールを含んでいる溶液又はその調製中の溶液、つまり、予め加熱された水及び／又はグリコールを使用する溶液に印加することができる。どんな場合も、上述された時間の示された温度でパラセタモールを含んでいる最終溶液を維持することが必要である。
【００１７】
特に好ましい溶液の群は、パラセタモール（１％〜２％ｗ／ｖ）、プロピレングリコール（０．７％〜３％ｗ／ｖ）、クエン酸塩緩衝液（ｐＨ５〜６まで）を含んでいて；前記群の溶液は少なくとも１５分間８０℃〜１２０℃の温度で維持される。
【００１８】
注射に適するのに必要な等張性に達するために、本発明の溶液は、好ましくは適切な多量の塩類、例えば塩化ナトリウムを含んでいる。
【００１９】
更に本発明は、注射又は潅流に適したパラセタモールの非常に安定した液体の製薬化合物の調製でここまで記述された溶液の使用を含んでいる。投与の方法によって、本発明の液体の製薬化合物はコンテナー、例えば注射瓶、瓶、潅流バッグに満たされる。
【００２０】
本発明は、注射と潅流のための溶液の調製に特に適用可能であるが、それは前記の使用だけで利用されるようには意図されていない。実際、それは注射以外の投与、つまり経口方法によって安定したパラセタモール溶液を供給するために有利に使用することができる。したがって経口溶液、シロップ、局部洗浄液等を調製することは可能である。
【００２１】
本発明の更なる目的は、ここまで記述された溶液の生産の方法を供給することである。この方法は、パラセタモールを、水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５）と混合する、７０℃〜１３０℃に前記溶液を加熱し、少なくとも１０分間前記の温度で同じく維持することである。好ましい条件は、単一成分の濃度、緩衝液及び加熱システムの点から、要求された方法に関係するように、溶液に関する記述で既に例証されている。
【００２２】
発明の好ましい実施例によれば、プロピレングリコール水溶液は４０℃に少なくとも加熱されて、攪拌下で、パラセタモール、クエン酸塩緩衝液（例えばクエン酸／リン酸ナトリウム）、等張の薬剤（例えば塩化ナトリウム又はグルコース）、が添加され、もしあれば完全に溶解され、最後に７０℃〜１３０℃に加熱して、少なくとも１０分間前記の温度で維持されて調製される。
【００２３】
本発明によれば、更に保存料とスカベンジャーに頼らずに、使用準備の安定した溶液を得ることは可能である；更に、その処方法からの水の除去は要求されない。更に安定性は、注射バッグのようなコンテナー内で部分的な酸素浸透性を保障する。発明によって引き起こされた高い安定性値は、単に共同溶解力のある、つまり共同溶解力のある混合物の調製は要求されない、プロピレングリコールの使用によって得られる。高い安定性値も最小の共同溶解力濃度、例えば１％で得ることができる。
【００２４】
発明によってパラセタモール水溶液は、広範囲の温度内、つまり低温と高温で高い安定性（変質がなく及び沈殿がない）を示す。低温中の安定性は、低温環境中の化合物長期間保管を考慮して特に有用である。特に、その溶液は、パラセタモール沈殿及び／又は変質なしで、２℃〜８℃、例えば５℃の温度で、長期間、例えば３か月あるいはそれ以上の期間保管することができる。熱安定性は、商業規模ロットの調製に特に役立つ。
【００２５】
以下の例は本発明の非制限的な表示方法によって伝えられる。
【実施例】
【００２６】
低温安定性試験
（実施例１）
パラセタモール（１％）、エチレングリコール（１％）、クエン酸一水和物（０．０４７％）、リン酸水素二ナトリウム（０．０８９％）、ＮａＣｌ（０．４％）、水１００ｍｌから成る溶液が調製され、１２０℃に加熱され、そして２０分間前記の温度で維持された。溶液は１０日間５℃で維持されたが、完全に安定していた；再結晶は生じなかった。
【００２７】
（実施例２）
３つのパラセタモール溶液が本発明によって得られた。溶液特性は次の表中で概説される。値は％ｗ／ｖとして表される。
【００２８】
【表１】
2005505609.tif 000002
【００２９】
溶液Ａ、Ｂ、Ｃは、１０日間５℃で維持され、完全に安定していた；再結晶は生じなかった。
【００３０】
熱安定性試験
（実施例３）
実施例２に示された溶液Ｂ及びＣは、ポリプロピレン注射バッグに３ヶ月２５℃又は４０℃で保管された。
【００３１】
３ヶ月のパラセタモール・ロスは、最初のパラセタモール量（１００％）に関して評価された。
【００３２】
【表２】
2005505609.tif 000003
【００３３】
表から推論されるかもしれないように、製品ロスは本質的にない。
【００３４】
（実施例４）
発明によって調製され、２５℃又は４０℃で注射バッグに保管されたパラセタモール溶液の６ヶ月の安定性が試験された。溶液特性は以下にリストされる：
【００３５】
【表３】
2005505609.tif 000004
【００３６】
上述された化合物を有する最初のロット（安定性Ｎｏ．０１００７）は、下記方法によって半商業規模（３５０リットル）で生産された：パラセタモールは７０℃〜９５℃に予め加熱された水／プロピレングリコール溶液が加えられた。生じた溶液に、クエン酸一水和物、リン酸水素二ナトリウム．２Ｈ2Ｏ及び塩化ナトリウムが加えられた。溶液は２０分間攪拌され、まだ熱く（７０℃〜９０℃）、そして注射のための１００ｍｌのポリプロピレン・バッグへ注がれた。バッグは１２０℃に加熱され、前記温度で２０分間維持した。
【００３７】
最初のものと同じ化合物を有する別のロット（安定性Ｎｏ．０１００８）は、上述された方法によって調製された。
【００３８】
２つのロットでの安定性試験はＩＣＨ’ｓガイドラインによって行なわれた：２５±２℃で６０±５％ＲＨと４０±２℃で７５±５％ＲＨ。パラセタモール及びその主な変質化合物、ｐ−アミノフェノールは、ＨＰＬＣによって評価された。６ヶ月のパラセタモール・ロスは、最初のパラセタモール量（１００％）に関して評価された。得られた結果は、次の表中で示される：
【００３９】
【表４】
2005505609.tif 000005
【００４０】
表から推論されるかもしれないように、３ヶ月及び６ヶ月後に製品ロスはない。その主な変質化合物、ｐ−アミノフェノールは、検出限界未満である。最終溶液は安定していて再現可能である。
【００４１】
（実施例５）
高温で長期間保管されたパラセタモール溶液の安定性は、次の試験によって評価された。
【００４２】
上述されるような１％パラセタモール溶液の２，８００リットルのロットは、７０℃〜９５℃で２４時間保管されました。
【００４３】
１２０℃で２０分間殺菌されたバルク製品及び完成品は、サンプリングと試験されて、ポリプロピレン・バッグへ注がれた。
【００４４】
【表５】
2005505609.tif 000006
【００４５】
溶液は７０°〜９５℃で２４時間は保管されたが、安定していた；パラセタモール変質は生じなかった。
【国際公開パンフレット】
2005505609.tif 000007
2005505609.tif 000008
2005505609.tif 000009
2005505609.tif 000010
2005505609.tif 000011
2005505609.tif 000012
2005505609.tif 000013
2005505609.tif 000014
2005505609.tif 000015
2005505609.tif 000016
2005505609.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月29日(2003.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラセタモールを水、唯一の共同溶液としてプロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）と混合し、前記溶液を７０℃〜１３０℃に加熱し、少なくとも１０分間前記の温度で同じく維持することにより得られる使用準備ができている製薬パラセタモール注射溶液。
【請求項２】
潅流に適している請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
４％ｗ／ｖ以内のパラセタモールを含んでいる請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
０．１％〜４０％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１及び３に記載の溶液。
【請求項５】
０．５％〜２０％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜４のいずれかに記載の溶液。
【請求項６】
０．５％〜１０％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜５のいずれかに記載の溶液。
【請求項７】
０．７％〜３％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜６のいずれかに記載の溶液。
【請求項８】
前記クエン酸塩緩衝液のｐＨが５〜６の範囲にある請求項１〜７のいずれかに記載の溶液。
【請求項９】
前記クエン酸塩緩衝液は、クエン酸及びリン酸水素二ナトリウムから成る請求項８に記載の溶液。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の溶液を含むパラセタモールの液体の製薬化合物。
【請求項１１】
注射瓶あるいは瓶あるいは潅流バッグに満たされた請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１の使用準備ができているパラセタモール注射可能な溶液の調製の方法は、次のものを含む；
水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）を有する混合パラセタモール、７０℃〜１３０℃の温度に前記溶液を加熱し、少なくとも１０分間前記の温度で同じく維持する。
【請求項１３】
パラセタモールは重量の４％未満あるいは等しい濃度を保障するような量を加える請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
プロピレングリコールが０．１％〜４０％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１２及び１３に記載の方法。
【請求項１５】
プロピレングリコールが０．５％〜２０％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
プロピレングリコールが０．５％〜１０％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
プロピレングリコールが０．７％〜３％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１２〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記クエン酸塩緩衝液のｐＨが５〜６の範囲にある請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記クエン酸塩緩衝液は、クエン酸及びリン酸水素二ナトリウムから成る請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶液は注射瓶あるいは瓶あるいは潅流バッグに満たされた請求項１２〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
高い安定性を示すパラセタモール液体製薬化合物の調製での請求項１〜９のいずれかに記載の溶液の使用。
【国際調査報告】
2005505609.tif 000018
2005505609.tif 000019
2005505609.tif 000020