(57)【要約】Ｎ−ビフェニル（置換メチル）アミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体は、ブラジキニンＢ１経路に関連する疼痛および炎症などの症状の治療もしくは予防において有用なブラジキニンＢ１拮抗薬または逆作動薬である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2005517006.tif 000042
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキル
から選択され；
Ｒ３ａは、
（１）水素および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル
から選択され；
Ｒ３ｂは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される１〜４個の基で置換されていても良い）
から選択されるか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらがいずれも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）およびＣ１−４アルキルオキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良い環外メチレンを形成しており；
Ｒ５は、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（２）独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６アルキニル、
（４）ヒドロキシエチルで置換されていても良いＣ２−６アルケニル、
（５）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−アリール（アリールは、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される）、
（６）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−複素環［前記複素環は、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個以下の別の環窒素原子を有していても良く、環がベンゾ縮合していても良い５員のヘテロ芳香環；（ｂ）１〜３個の環窒素原子およびそれのＮ−オキサイドを有し、環がベンゾ縮合していても良い６員のヘテロ芳香環；および（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５員もしくは６員の非芳香族複素環から選択される］、
（７）Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、および
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ６ａは、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−８アルキル、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）ＣＯ２Ｒａで置換されていても良いＣ２−８アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）ＮＲｂＲｃ、
（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（９）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、
（１０）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、
（１２）ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、
（１３）ＣＯ２Ｒａ、
（１４）ＣＯＲａ、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、
（１７）Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、
（１８）Ｃ（＝ＮＯＲａ）ＮＲｂＲｃ、
（１９）ＯＲａ、
（２０）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
（２１）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、
（２２）ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および
（２３）置換されていても良い複素環［前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し３個以下の別の環窒素原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルであり；前記置換基は、１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良いＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の基である］
から選択され；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、および
（２）Ｒ６ａからの基［ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃのうちで１個以下が複素環である］
から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）ニトロ、
（５）ＯＲａ、
（６）ＣＯ２Ｒａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（８）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（９）ＮＲｂＲｃ、および
（１０）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ
から選択され；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（３）独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（５）独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いピリジル
から選択され；
ＲｂおよびＲｃは独立に、
（１）水素、
（２）独立にハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびＳＯ２Ｒｄから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−フェニル、および
（４）Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員、５員または６員の環を形成しており；あるいは
ＲｂとＲｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、環状イミドを形成しており；
Ｒｄは、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４アルキルオキシ、および
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル
から選択され；
ｋは０、１または２であり；
ｍは０または１である。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂがＣ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方が水素であり、他方が水素、ハロゲンおよびＣ１−４アルキル（ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される基で置換されていても良い）から選択されるか、あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂがそれらの両方が結合している炭素原子と一体となって環外メチレンを形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｃ１−５アルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されたＣ１−３アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が１〜５個のハロゲン原子、あるいはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される基で置換されたＣ１−３アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いＣ３−６シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−アリールであり、アリールがフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−複素環であり；前記複素環が、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個以下の別の環窒素原子を有し、環がベンゾ縮合していても良い５員のヘテロ芳香環；および（ｂ）１〜３個の環窒素原子を有し、環がベンゾ縮合していても良い６員のヘテロ芳香環から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−複素環であり、前記複素環がイソオキサゾリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、フリル、オキサジアゾリル、１−オキシドピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、５−イソオキサゾリル、５−ピリミジニル、５−ブロモ−３−ピリジルおよびそれのＮ−オキサイドならびに５−トリフルオロメチル−３−ピリジルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、イソオキサゾリル（Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い）、ピリミジニル、ピリジニル（Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い）およびそれらのＮ−オキサイドから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式Ｉ（１）を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005517006.tif 000043
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ７ａは請求項１で定義の通りである。］
【請求項１６】
Ｒ６ａが（１）ＣＯ２Ｒａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲａ、（６）１〜５個のハロゲン原子またはＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＯＲａから選択される基で置換されていても良いＣ１−８アルキル、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６ａがＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、メチルテトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６ｂが水素、ハロゲンおよびＣＯ２Ｒａから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６ｂが水素またはハロゲンである請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６ａが（１）ＣＯ２Ｒａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲａ、（６）１〜５個のハロゲン原子またはＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＯＲａから選択される基で置換されていても良いＣ１−８アルキル、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、および（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択され；Ｒ６ｂが水素、フッ素および塩素から選択され；Ｒ６ｃが水素である請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子またはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
下記式Ｉ（２）を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
2005517006.tif 000044
［式中、ｍ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ７ａは請求項１で定義の通りである。］
【請求項２３】
Ｒ３ｂがメチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６ｂが水素またはハロゲンである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６ｂが水素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６ｂがフッ素または塩素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６ａが、（１）ＣＯ２Ｒａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲａ、（６）Ｃ１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子またはＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＯＲａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６ａが、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、メチルテトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６ａが、ＣＯ２Ｒａ、メチルテトラゾリルおよびメチルオキサジアゾリルから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６ｃが水素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７ａが水素またはハロゲンである請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７ａが水素またはフッ素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項３４】
下記式Ｉ（３）を有する請求項１に記載の化合物。
【化４】
2005517006.tif 000045
［式中、ｍは０または１であり；Ｒ６ａは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ＣＯ２ＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＨＯＲａであり；ＲａはＣ１−４アルキルであり；Ｒ６ｂは水素、フッ素または塩素であり；Ｒ３ｂはＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）、特にはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチルから選択され；Ｒ７ａは水素またはフッ素である。］
【請求項３５】
下記のものから選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2005517006.tif 000046
2005517006.tif 000047
2005517006.tif 000048
2005517006.tif 000049
2005517006.tif 000050
【請求項３６】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
疼痛および炎症の治療または予防方法において、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
【請求項３８】
骨関節炎、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛、筋肉損傷痛、線維筋痛、手術中疼痛の治療方法において、そのような治療を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
【請求項３９】
慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵臓炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚障害、関節リウマチ、火傷、捻挫もしくは骨折に関連する外傷によって生じる浮腫、手術後介入、骨関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎または痛風によって生じる炎症性疼痛の治療または予防方法において、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
【請求項４０】
アンギナ、月経または癌に関連する疼痛の治療または予防方法において、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
【請求項４１】
糖尿病性血管障害、後毛細管抵抗、インシュリン炎に関連する糖尿病症状、乾癬、湿疹、消化管もしくは子宮の痙攣、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵臓炎の治療方法において、そのような治療を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
【請求項４２】
アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉肺、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、綿肺症などの塵肺症、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、肝臓疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、敗血症ショック、脳浮腫、頭痛、片頭痛、閉鎖頭部外傷、過敏性腸症候群または腎炎によって生じる疼痛の治療または予防方法において、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノシクロアルカンカルボキサミド化合物に関する。詳細には本発明は、ブラジキニン拮抗薬または逆作動薬であるアミノシクロアルカンカルボキサミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン（「ＢＫ」）は、急性および慢性疼痛および炎症を伴う病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすキニンである。ブラジキニン（ＢＫ）は他のキニン類と同様に、キニノゲンと称される血漿および組織前駆体に対するカリクレイン酵素の触媒作用によって産生されるオータコイドペプチドである。ＢＫの生理活性には、Ｂ１およびＢ２と称される少なくとも２種類のＧ蛋白結合ＢＫ受容体が介在する。正常細胞ではＢ１受容体ではなくＢ２受容体が発現され、炎症、組織損傷または細菌感染はＢ１受容体発現を急速に誘発し得るものと考えられている。これによってＢ１受容体は、特に魅力的な薬剤標的となる。疼痛および炎症の管理においてキニン類、具体的にはＢＫが有すると推定される役割が原動力となって、強力かつ選択的なＢＫ拮抗薬の開発が行われてきた。近年、鎮痛および抗炎症特性を有する有用な治療薬がＢＫ受容体経路が介在する病気を改善するのではないかという期待があって、その開発努力が注目されるようになった（例えば、M. G. Bock and J. Longmore, Current Opinion in Chem.. Biol., 4: 401-406 (2000)参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、ブラジキニン受容体の活性化を遮断または逆転させる上で有効な新規な化合物が必要とされている。そのような化合物は、疼痛および炎症の管理において、さらにはブラジキニンが介在する疾患および障害の治療もしくは予防において有用であると考えられる。さらにそのような化合物は、研究手段としても有用である（in vivoおよびin vitroで）。
【０００４】
カナダ特許出願公開２０５０７６９には、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬の製造における中間体である下記式の化合物が開示されている。
【０００５】
【化１】
2005517006.tif 000002
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ブラジキニン拮抗薬または逆作動薬であるビフェニルシクロアルカンカルボキサミド誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物ならびにそれらの治療薬としての使用方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、下記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
【化２】
2005517006.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキル
から選択され；
Ｒ３ａは、
（１）水素および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル
から選択され；
Ｒ３ｂは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される１〜４個の基で置換されていても良いＣ１−４アルキル
から選択されるか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらがいずれも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）およびＣ１−４アルキルオキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良い環外メチレンを形成しており；
Ｒ５は、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（２）独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６アルキニル、
（４）ヒドロキシエチルで置換されていても良いＣ２−６アルケニル、
（５）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−アリール（アリールは、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される）、
（６）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−複素環［前記複素環は、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個以下の別の環窒素原子を有していても良く、環がベンゾ縮合していても良い５員のヘテロ芳香環；（ｂ）１〜３個の環窒素原子およびそれのＮ−オキサイドを有し、環がベンゾ縮合していても良い６員のヘテロ芳香環；および（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５員もしくは６員の非芳香族複素環から選択される］、
（７）Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、および
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ６ａは、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−８アルキル、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）ＣＯ２Ｒａで置換されていても良いＣ２−８アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）ＮＲｂＲｃ、
（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（９）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、
（１０）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、
（１２）ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、
（１３）ＣＯ２Ｒａ、
（１４）ＣＯＲａ、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、
（１７）Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、
（１８）Ｃ（＝ＮＯＲａ）ＮＲｂＲｃ、
（１９）ＯＲａ、
（２０）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
（２１）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、
（２２）ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および
（２３）置換されていても良い複素環［前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し３個以下の別の環窒素原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルであり；前記置換基は、独立に１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択されるＣ１−４アルキルで置換されていても良い１〜３個の基である］
から選択され；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、および
（２）Ｒ６ａからの基［ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃのうちで１個以下が複素環である］
から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）ニトロ、
（５）ＯＲａ、
（６）ＣＯ２Ｒａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（８）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（９）ＮＲｂＲｃ、および
（１０）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ
から選択され；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（３）独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（５）独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いピリジル
から選択され；
ＲｂおよびＲｃは独立に、
（１）水素、
（２）独立にハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびＳＯ２Ｒｄから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−フェニル、および
（４）Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員、５員または６員の環を形成しており；あるいは
ＲｂとＲｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、環状イミドを形成しており；
Ｒｄは、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４アルキルオキシ、および
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル
から選択され；
ｋは０、１または２であり；
ｍは０または１である。
【０００９】
式Ｉの化合物において、Ｒ１およびＲ２の例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルなどがある。式Ｉの１実施形態には、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である化合物がある。
【００１０】
式Ｉの化合物におけるＲ３ａおよびＲ３ｂの例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルなどがある。式Ｉの１実施形態には、Ｒ３ａの一つが水素であり、Ｒ３ｂがＣ１−４アルキルである化合物がある。それの１小群において、Ｒ３ｂはメチルである。
【００１１】
式Ｉの化合物におけるＲ４ａおよびＲ４ｂの例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、クロロメチル、１−クロロエチル、ヒドロキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、アセチルオキシメチル、メチルチオメチル、アミノメチル、メチルアミノ−メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（メチルスルホニル）オキシメチルなどがある。あるいは同一炭素原子上のＲ４ａとＲ４ｂが一体となって、メチレンを表す。式Ｉの１実施形態には、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方が水素であり、他方が水素、ハロゲンおよびＣ１−４アルキル（ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される基で置換されていても良い）から選択されるか、あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂがそれらの両方が結合している炭素原子と一体となって環外メチレンを形成している化合物がある。それの１小群において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ水素である。別の小群では、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２−ＯＲａ、ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＣＨ２−ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＣＨ２−ＮＲ１Ｒ２から選択される。さらに別の小群では、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはヒドロキシメチル、アセチルオキシメチル、クロロメチル、（メタンスルホニル）オキシメチル、（メチルチオ）メチルおよび（ジメチルアミノ）メチルから選択される。
【００１２】
式Ｉの化合物におけるＲ５の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，２−ジメチル−プロピル、ブロモメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、シアノメチル、アミノメチル、アセチルアミノメチル、ジメチル−アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルスルホニルメチル、フェニルチオメチル、フェノキシメチル、１−アミノエチル、１−アセチルアミノメチル、１−イミダゾリル−メチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、３−ピリジルカルボニルメチル、１−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−メトキシエチル、２−フェニルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−カルボキシエチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−ニトロエチル、１，１−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピル、３−メトキシ−３−オキソプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−フェニルシクロプロピル、アリル、エテニル、１−（１−ヒドロキシエチル）ビニル、３−ブチニル、プロパルギル、フェニル、ベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、２−ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−イソオキサゾリル、２−ベンゾチエニル、２−チエニルメチル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３−テトラヒドロフラニル、４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、５−カルボキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキシ−２−ピリジル、５−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、５−クロロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メチル−３−ピリジル、３−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、１−メチル−４−ピラゾリル、１−ピラゾリルメチル、１−メチル−２−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、４−チアゾリル、５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル、２−オキソ−５−ピラニル、３−イソオキサゾリル、３−ピリダジニル、５−ピリミジニル、４−ピリミジニル、１−メチル−５−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−チアゾリル、５−メチル−１−ピラゾリルメチル、（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、５−メチル−４−チアゾリル、２−キノキサリニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、ベンジル−アミノカルボニル、２−フェネチルアミノカルボニルなどがある。
【００１３】
式Ｉの１実施形態では、Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルである化合物がある。それの１小群では、Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯ２ＲａおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−５アルキルである化合物がある。別の１小群には、Ｒ５がＣ１−５アルキル、およびハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されたＣ１−３アルキルから選択される化合物がある。さらに別の小群では、Ｒ５は１〜５個のハロゲン原子、あるいはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される基で置換されたＣ１−３アルキルから選択される。
【００１４】
式Ｉの別の実施形態には、Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いＣ３−６シクロアルキルである化合物がある。１小群では、Ｒ５はシアノおよびフェニルから選択される基で置換されていても良いＣ３−６シクロアルキルである。
【００１５】
式Ｉの別の実施形態には、Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−アリールであり、アリールがフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される化合物がある。それの１小群では、Ｒ５は独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである。さらに別の小群では、Ｒ５はメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびメトキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良いフェニルである。
【００１６】
式Ｉの別の実施形態には、Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−複素環であり、前記複素環がイソオキサゾリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、フリル、テトラヒドロフラニル、オキサジアゾリル、１−オキシドピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される化合物がある。それの１小群では、Ｒ５はイソオキサゾリル（１個もしくは２個のＣ１−４アルキルで置換されていても良い）、チエニル、ピリジニル（ヒドロキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンで置換されていても良い）、ベンゾチエニル、フリル、テトラヒドロフラニル、オキサジアゾリル（Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い）、１−オキシドピリジニル（ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルで置換されていても良い）、ピラゾリル（Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い）、イミダゾリル（Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い）、１，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い）、チアゾリル（Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い）、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される。別の小群では、Ｒ５は５−イソオキサゾリル、５−ピリミジニル、５−ブロモ−３−ピリジルおよびそれらのＮ−オキサイドならびに５−トリフルオロメチル−３−ピリジルから選択される。
【００１７】
式Ｉの化合物において、Ｒ６ａの例には、１−メチルエチル、１−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−オキソ−２−メトキシエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロ−ブトキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、４−トリフルオロ−メチルフェノキシカルボニル、メトキシアミノカルボニル、メトキシカルボニルメチル、ホルミル、ヒドロキシ、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１−メチル−５−テトラゾリル、２−メチル−５−テトラゾリル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、メチルアミノスルホニル、ジメチル−アミノスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、２−フルオロエトキシ−カルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチル−アミノ、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロ−プロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびアミノ−カルボニルなどがある。式Ｉの化合物において、Ｒ６ｂの例には、水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシカルボニルなどがある。Ｒｃの例には、水素、クロロ、フルオロおよびメチルなどがある。Ｒ７ａおよびＲ７ｂの例には、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、メチルスルホニル、クロロおよびフルオロなどがある。
【００１８】
式Ｉの別の実施形態には、ｍが０である化合物がある。
【００１９】
式Ｉの別の形態には、下記式Ｉ（１）によって表される化合物がある。
【００２０】
【化３】
2005517006.tif 000004
式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ７ａは式Ｉ下で示したものと同じ定義を有する。
【００２１】
式Ｉ（１）の小群には、Ｒ６ａが（１）ＣＯ２Ｒａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲａ、（６）Ｃ１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子、またはＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＯＲａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される化合物である。さらに別の小群には、Ｒ６ａがＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、メチルテトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａから選択される化合物である。
【００２２】
式Ｉ（１）の別の小群には、Ｒ６ｂが水素、ハロゲンおよびＣＯ２Ｒａから選択される化合物である。さらに別の小群では、Ｒ６ｂは水素またはハロゲンである。
【００２３】
式Ｉ（１）の別の小群には、Ｒ６ａが（１）ＣＯ２Ｒａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲａ、（６）Ｃ１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子、またはＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＯＲａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、および（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基が１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良いＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の基である置換されていても良い複素環から選択され；Ｒ６ｂが水素およびハロゲンから選択され；Ｒ６ｃが水素である化合物がある。
【００２４】
式Ｉ（１）のさらに別の小群には、Ｒ５がＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子またはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される化合物がある。
【００２５】
式Ｉの別の実施形態には、下記式Ｉ（２）によって表される化合物がある。
【００２６】
【化４】
2005517006.tif 000005
式中、ｍ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ７ａは式Ｉ下で記載のものと同じ定義を有する。
【００２７】
式Ｉ（２）の１実施形態において、Ｒ３ｂはメチルである。
【００２８】
式Ｉ（２）の別の実施形態において、Ｒ６ｂは水素またはハロゲンである。１小群においてＲ６ｂは水素であり、別の小群においてＲ６ｂはフッ素または塩素である。
【００２９】
式Ｉ（２）の別の実施形態において、Ｒ６ａは（１）ＣＯ２Ｒａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲａ、（６）Ｃ１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子、またはＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＯＲａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される。１小群において、Ｒ６ａはＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、メチルテトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａから選択される。別の小群において、Ｒ６ａはＣＯ２Ｒａ、メチルテトラゾリルおよびメチルオキサジアゾリルから選択される。
【００３０】
式Ｉ（２）の別の実施形態において、Ｒｃは水素またはハロゲンである。１小群において、Ｒｃは水素である。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ７ａは水素またはハロゲンである。１小群において、Ｒ７ａは水素である。別の小群において、Ｒ７ａはフッ素である。さらに別の小群において、Ｒ６ｂは水素、フッ素または塩素であり、Ｒ７ａは水素またはフッ素である。
【００３２】
式Ｉ（２）の別の実施形態において、Ｒ５はＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される。
【００３３】
式Ｉの別の実施形態には、下記式Ｉ（３）の化合物がある。
【００３４】
【化５】
2005517006.tif 000006
【００３５】
式中、ｍは０または１であり；Ｒ６ａは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ＣＯ２ＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＨＯＲａであり；ＲａはＣ１−４アルキル、特にメチルであり；Ｒ６ｂは水素、フッ素または塩素であり；Ｒ３ｂはＣ１−４アルキル、特にメチルであり；Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）、特にはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロメチル、シアノメチル、５−ピリミジニル、５−イソオキサゾリルおよび５−ブロモ−３−ピリジニルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；Ｒ７ａは水素またはフッ素である。
【００３６】
いくつかの代表的化合物には下記のものがある。
【００３７】
【表１】
2005517006.tif 000007
2005517006.tif 000008
2005517006.tif 000009
2005517006.tif 000010
2005517006.tif 000011
【００３８】
別段の断りがない限り、以下の用語は下記で示した意味を有する。
【００３９】
「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカノール、アルケニル、アルキニルなどの「アルク」という接頭語を有する他の基は、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を有する直鎖もしくは分岐の炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルなどがある。
【００４１】
「アルキニル」は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ結合を有する直鎖もしくは分岐の炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルなどがある。
【００４２】
「環状イミド」には、コハク酸イミド、マレイミド、フタルイミドなどがある。
【００４３】
「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、それには単環式、二環式および三環式飽和炭素環ならびに縮合環系などがある。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分的または完全に不飽和の環を含有することができ、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成することができる。
【００４４】
シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系などがある。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロ−ナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。
【００４５】
「ハロアルキル」は、少なくとも１個から全ての水素原子がハロゲンで置き換わった上記で定義のアルキル基を意味する。そのようなハロアルキル基の例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがある。
【００４６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００４７】
「置換されていても良い」とは、置換および未置換の両方を含むものである。従って例えば、置換されていても良いアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことが考えられる。
【００４８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有する場合があることから、エナンチオマーとして存在する可能性がある。本発明による化合物が２以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。本発明には、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それのラセミ混合物ならびにジアステレオマーの混合物などの全ての可能な立体異性体が含まれる。上記式Ｉは、ある一定の位置での詳細な立体化学を示さずに記載されている。本発明には、式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩が含まれる。エナンチオマーのジアステレオマー対は例えば、好適な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によって、あるいはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離することができる。さらに、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、立体配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００４９】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有することができ、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００５０】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される水素の結合位置が異なった形で存在する場合がある。そのような例としては、ケト−エノール互変異体として知られるケトンおよびそれのエノール型があり得る。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００５１】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から製造される塩には、天然および合成源の両方から誘導される１級、２級および３級アミン類などがある。塩を形成することができる製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００５２】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、製薬上許容される無毒性の無機および有機酸から製造することができる。そのような酸には例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５３】
プロドラッグ
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。そのようなプロドラッグは通常、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。そこで、本発明の治療方法では、「投与」という用語は、具体的に開示された化合物あるいは具体的には開示されていないが患者に対して投与した後にin vivoで指定の化合物に変換される化合物を記載の各種条件で投与することを包含するものである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための従来の手順については、例えばバンガードの著作（″Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体環境に導入した時に産生される活性種などがある。
【００５４】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（もしくはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分もしくは補助剤を含む。その組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈など）投与に好適な組成物などがある。ただし、所定の場合に最も好適な経路は、特定の宿主、その有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。その医薬組成物は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００５６】
実際、式Ｉによって表される化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。そこで本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提供することができる。さらに前記組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤に加えて、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放手段および／または投与機器によって投与することもできる。前記組成物は、いずれかの製薬方法によって製造することができる。通常、そのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。通常、前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、取得物を所望の形状に成形することができる。
【００５７】
そこで、本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくは製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、１以上の他の治療活性な化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることもできる。
【００５８】
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例としては、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
【００５９】
経口製剤用の組成物を製造する場合、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる好ましい経口単位製剤である。適宜に、錠剤を標準的な水系もしくは非水系法によってコーティングすることができる。
【００６０】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合によっては１以上の補助製剤または補助剤とともに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約０．１〜約５００ｍｇを含有させる。
【００６１】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類および油中のそれらの混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００６２】
注射用途に好適な本発明の医薬組成物には、無菌の水系液剤または分散液などがある。さらに前記組成物は、無菌注射液剤もしくは分散液などの即時調製用の無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も、最終的な注射形態は無菌であるべきであり、容易に注射できるような有効な流動性を有するものでなければならない。前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。そこで好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染活動に対して防腐しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに前記組成物は、経皮機器での使用に好適な形態であることができる。それらの製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の処理方法によって製造することができる。例として、約５重量％〜約１０重量％の前記化合物とともに親水性材料および水を混合することで所望の粘度のクリームまたは軟膏を製造することで、クリームや軟膏の調製を行う。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であることができる。その混合物は単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般的に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、軟化もしくは溶融させた担体と前記組成物を混合し、次に鋳型で冷却および成型することで形成することができる。
【００６５】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含むことができる。さらに、他の補助剤を含有させて、所期の被投与者の血液と等張の製剤とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００６６】
下記のものは、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例である。
【００６７】
【表２】
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【００６８】
【表３】
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【００６９】
【表４】
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【００７０】
用途
本発明の化合物は、ブラジキニン受容体、特にブラジキニンＢ１受容体の拮抗薬または逆作動薬であることから、疼痛および炎症などのブラジキニン受容体経路が介在する疾患および状態の治療および予防において有用である。その化合物は、例えば内臓痛（膵臓炎、間質性膀胱炎、腎仙痛）、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、神経損傷、外陰痛などの「ジニア類（dynias）」、幻肢痛、神経根ひきぬき損傷、疼痛性外傷単神経障害、疼痛性多発性神経障害など）、中枢性疼痛症候群（あらゆるレベルの神経系での実質的にあらゆる病変によって引き起こされる可能性がある）、および術後疼痛症候群（例：乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨および関節の疼痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、手術中疼痛（全身手術、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症などの疼痛、ならびにアンギナに関連する疼痛および各種起源の炎症性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）の治療または予防において有効であると考えられる。
【００７１】
さらに本発明の化合物を用いて、過敏性気道を治療し、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）などの気道疾患に関連する炎症事象ならびに運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウィルスまたは細菌による増悪、他の非アレルギー性喘息および「小児喘鳴症候群」を治療することもできる。本発明の化合物を用いて、肺気腫などの慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節性および多年生）および血管運動性鼻炎を治療することもできる。その化合物は、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉肺、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症などの塵肺症に対して有効でもあり得る。
【００７２】
本発明の化合物は、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵臓炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、乾癬および湿疹などの炎症性皮膚障害、関節リウマチおよび火傷、捻挫もしくは骨折に関連する外傷によって生じる浮腫、脳浮腫および血管浮腫の治療にも用いることができる。それらの化合物は、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗、またはインシュリン炎（例：高血糖、利尿、蛋白尿および亜硝酸塩およびカリクレイン排泄増加）に関連する糖尿病症状を治療するのに用いることができる。それらの化合物は、消化管もしくは子宮の痙攣の治療用の平滑筋弛緩剤として用いることができる。さらにそれら化合物は、肝臓疾患、多発性硬化症、心血管疾患（例：アテローム性動脈硬化）、鬱血性心不全、心筋梗塞；神経変性疾患（例：パーキンソン病およびアルツハイマー病）、癲癇、敗血性ショック（例えば、抗低血液量および／または抗低血圧薬として）、群発性頭痛などの頭痛、予防用途および急性用途などの片頭痛、閉鎖頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺肥大および膀胱機能亢進に対して有効であることができる。これらの疾患および状態の動物モデルは当業界で公知であり、本発明の化合物の可能な用途を評価する上で好適である可能性がある。最後に、本発明の化合物は研究手段としても有用である（in vivoおよびin vitro）。
【００７３】
本発明の化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、疼痛および炎症の治療において有用である。
【００７４】
その化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、例えば骨および関節の疼痛（骨関節炎）、反復運動疼痛、歯痛、癌疼痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、手術中疼痛（全身手術、婦人科）および慢性疼痛などの疼痛の治療または予防において有効であると考えられる。
【００７５】
特に、例えば炎症性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患）などの炎症性疼痛は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで本発明の化合物によって効果的に治療されると考えられる。
【００７６】
本発明の化合物はさらに、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵臓炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚障害、関節リウマチおよび火傷、捻挫もしくは骨折に関連する外傷から生じる浮腫を治療するのに用いることができる。
【００７７】
それら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、外科的介入後に用いることができ（例：術後鎮痛剤として）、各種起源の炎症性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）の治療に用いることができ、さらにはアンギナ、月経もしくは癌に関連する疼痛の治療に用いることができる。
【００７８】
それら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、糖尿病性血管障害、後毛細管抵抗またはインシュリン炎（例：高血糖、利尿、蛋白尿および亜硝酸塩およびカリクレイン排泄増加）に関連する糖尿病症状を治療するのに用いることができる。
【００７９】
それら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、乾癬および湿疹などの炎症性皮膚障害を治療するのに用いることができる。
【００８０】
それら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、消化管もしくは子宮の痙攣の治療における、あるいはクローン病、潰瘍性大腸炎もしくは膵臓炎の治療における平滑筋弛緩剤として用いることができる。
【００８１】
そのような化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで治療的に用いて、過敏性気道を治療し、喘息などの気道疾患に関連する炎症事象を治療し、喘息における気道過敏を抑制、制限または改善することができる。
【００８２】
それらの化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで治療的に用いて、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）などの内因性および外因性喘息ならびに運動誘発気管支収縮、職業性喘息、ウィルスもしくは細菌増悪喘息、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴小児症候群」を治療することができる。
【００８３】
それらの化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉肺、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症などの塵肺症ならびに成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患もしくは気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎および血管運動性鼻炎に対して有効であることもできる。
【００８４】
さらにそれら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、肝臓疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、敗血症ショック（例：抗低血液量および／または抗低血圧薬として）、脳浮腫、群発性頭痛などの頭痛、予防用途および急性用途などの片頭痛、閉鎖頭部外傷、過敏性腸症候群および腎炎に対して有効であることができる。
【００８５】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制もしくは改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他の薬剤は、それについて一般的に使用される経路および量によって、式Ｉの化合物と同時にあるいは順次投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の有効成分も含むものなどがある。別個にまたは同じ医薬組成物で投与される、式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の有効成分の例には、（１）プロポキシフェン（ダルボン（Darvon））などのモルヒネおよび他のオピエート受容体作動薬；（２）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニザル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカン（tenoxican））、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）およびコキシブ類（セレコキシブ、バレコキシブ（valecoxib）、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）などのＣＯＸ−２阻害薬のような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）；（３）ベタメタゾン、ブデゾニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンなどのコルチコステロイド類；（４）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン（fexofenadine）およびレボセチリジンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬；（５）シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなどのヒスタミンＨ２受容体拮抗薬；（６）オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬；（７）ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）およびジロートンなどのロイコトリエン拮抗薬および５−リポキシゲナーゼ阻害薬；（８）硝酸塩（ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビド等）、β−遮断薬（アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロールおよびチモロール等）、ならびにカルシウムチャンネル遮断薬（ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピンおよびニモジピン等）のようなアンギナ、心筋虚血用の薬剤；（９）トルテロジン（tolterodine）およびオキシブチニンなどの抗ムスカリン薬のような失禁薬；（１０）消化管鎮痙薬（アトロピン、スコポラミン、ジシクロミン、抗ムスカリン薬、ならびにジフェノキシレートなど）；骨格筋弛緩剤（シクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン）；（１１）アロプリノール、プロベニシド（probenicid）およびコルヒチンなどの痛風薬；（１２）メトトレキセート、オーラノフィン、金チオグルコースおよび金チオリンゴ酸ナトリウムなどの関節リウマチ用薬剤；（１３）アレンドロン酸塩またはエステルおよびラロキシフェンなどの骨粗鬆症用薬剤；プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンなどの鬱血除去薬；（１４）局所麻酔剤；（１５）アシクロビル、バラシクロビルおよびファムシクロビル（famcyclovir）などの抗ヘルペス薬；ならびに（１５）オンダンセトロンおよびグラニセトロン（granisetron）などの制吐薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
生物学的評価
ブラジキニンＢ１またはＢ２受容体に結合するための特定の化合物の親和性の評価
ヒト、ウサギ、ラットまたはイヌのＢ１受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞またはヒトＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞からの膜を用いて、放射性リガンド結合アッセイを行う。全ての種類の受容体について、細胞を培養フラスコからＰＢＳ／１ｍＭ  ＥＤＴＡに回収し、１０００×ｇで１０分間遠心する。細胞ペレットを、氷冷した２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（溶解緩衝液）中ポリトロン（polytron）で均質化し、２００００×ｇで２０分間遠心する。膜ペレットを溶解緩衝液中で再度均質化し、再度２００００×ｇで遠心し、最終的なペレットを、１％ＢＳＡを補充したタンパク質５ｍｇ／アッセイ緩衝液ｍＬ（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に再懸濁させ、−８０℃で冷凍させる。
【００８７】
アッセイ当日、膜を１４０００×ｇで５分間遠心し、１０ｎＭエナリプリラート（enalprilat）、１４０μｇ／ｍＬバシトラシンおよび０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中に所望のタンパク質濃度まで再懸濁させる。３Ｈ−デス−ａｒｇ１０、ｌｅｕ９カリジンは、ヒトおよびウサギＢ１受容体に用いられる放射性リガンドであり、３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンをラットおよびイヌＢ１受容体に用い、３Ｈ−ブラジキニンを用いて、ヒトＢ２受容体を標識する。
【００８８】
全てのアッセイにおいて、化合物をＤＭＳＯストック溶液から希釈し、４μＬをアッセイ管に入れて最終ＤＭＳＯ濃度を２％とする。その後、放射性リガンド１００μＬおよび膜懸濁液１００μＬを加える。Ｂ１受容体アッセイについての非特異的結合を１μＭのデス−ａｒｇ１０カリジンを用いて測定し、Ｂ２受容体についての非特異的結合を１μＭブラジキニンを用いて測定する。管を室温（２２℃）で６０分間インキュベートし、次にトムテック（Tomtec）９６ウェル回収システムを用いて濾過する。フィルターに保持された放射能を、ワラック（Wallac）ベータプレート（Beta-plate）シンチレーションカウンタを用いてカウントする。
【００８９】
本発明の化合物は、５μＭ未満という結果で示されるように、上記アッセイでＢ１受容体に対するアフィニティを有する。アッセイ結果が１μＭ未満であることが有利であり、さらに有利にはその結果は０．５μＭ未満である。本発明の化合物がブラジキニンＢ１受容体に対してアフィニティが大きいことがさらに有利である。より有利には、Ｂ１受容体に対するアフィニティは、Ｂ２受容体に対してのものと比較して少なくとも１０倍、好ましくは１００倍より大きい。
【００９０】
ブラジキニンＢ１拮抗薬に関するアッセイ
Ｂ１作動薬誘発カルシウム動員を、蛍光画像プレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）を用いてモニタリングした。Ｂ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルまたは３８４ウェルプレートで平板培養し、イスコブ（Iscove）調整ＤＭＥＭ中で終夜インキュベートした。ウェルを生理緩衝食塩水で２回洗浄し、４μＭフルオ（Fluo）−３とともに３７℃で１時間インキュベートした。次に、プレートを緩衝塩溶液で２回洗浄し、緩衝液１００μＬを各ウェルに加えた。プレートをＰＬＩＰＲユニットに入れ、２分間平衡とした。被験化合物を容量５０μＬで加え、次に５分後に、作動薬（デス−ａｒｇ１０カリジン）５０μＬを加えた。拮抗薬の非存在下および存在下での相対蛍光ピーク高さを用いて、被験化合物によるＢ１受容体作動薬応答の粗大程度を計算した。代表的には、８〜１０種類の濃度の被験化合物を評価して、阻害曲線を作成し、４パラメータ非線形回帰曲線適合ルーチンを用いてＩＣ５０値を求めた。
【００９１】
ブラジキニン逆作動薬のアッセイ
一時的にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞を用いてヒトＢ１受容体での逆作動薬活性を評価した。トランスフェクションから１日後、細胞フラスコを、６μＣｉ／ｍＬ［３Ｈ］ミオイノシトールで終夜標識した。アッセイ当日、培地を除去し、付着した細胞をリン酸緩衝生理食塩水２０ｍＬで２回軽く洗った。アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４）を加え、フラスコを軽く叩いて細胞を引き離した。細胞を８００×ｇで５分間遠心し、細胞１×１０６個で１０ｍＭ塩化地理有無を補給したアッセイ緩衝液に再懸濁させた。室温で１０分後、０．５ｍＬずつを被験化合物もしくは媒体の入った管に分配した。さらに１０分後、管を３７℃水浴に移して３０分間経過させた。１２％過塩素酸を加えることでインキュベーションを終了し、管を氷上に３０分間置いた。酸をＫＯＨで中和し、管を遠心して沈殿物をペレットとした。生成した［３Ｈ］イノシトール・１リン酸を標準的なイオン交換クロマトグラフィー法によって回収し、液体シンチレーソｈンカウンティングによって定量した。逆作動薬活性を、被験化合物が［３Ｈ］イノシトール・１リン酸蓄積の基底線（媒体とともにインキュベートした細胞）レベルを低下させた程度によって求めた。
【００９２】
使用される略称
下記の略称は、明細書中で別段の断りがない限り、ここに示した意味を有する。
【００９３】
ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＤＣＭ：塩化メチレン、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ、
ｅｑ．：当量、
ＥＳ（またはＥＳＩ）−ＭＳ：電子スプレーイオン化−質量分析、
Ｅｔ：エチル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
Ｍｅ：メチル、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＭＨｚ：メガヘルツ、
ＭｓＣｌ：塩化メシル、
ＮＥｔ３：トリエチルアミン、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００９４】
式Ｉの化合物は、下記の説明のための図式に従って製造することができる。
【００９５】
【化６】
2005517006.tif 000015
【００９６】
図式１において、ＴＨＦなどの適切な溶媒中にてＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの標準的なペプチドカップリング試薬の組み合わせを用いてビアリールメタナンアミン誘導体（１）を保護アミノシクロアルカン酸（２）にカップリングさせることで化合物（Ｉａ）を組み立てて（３）を得る。次に、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中ＨＣｌなどの酸の作用によってＢｏｃ保護基を脱離させてアンモニウム塩を得て、それからアンモニアなどの適切な塩基およびクロロホルムなどの適切な溶媒を用いて塩基を含まない誘導体（４）を得ることができる。次に、このアミン誘導体（４）をカルボン酸またはカルボン酸等価物と反応させて、標題化合物（Ｉａ）を得る。別法として、（４）の酸−塩を最終反応で用いて、標題化合物（Ｉａ）を得ることができる。ただし、トリエチルアミンなどの適切な塩基を加える。
【００９７】
別法として、図式１ａに示したようにビアリールメタンアミン誘導体（１）をアシル化アミノシクロアルカン酸（５）とカップリングさせることによって化合物（Ｉａ）を組み立てることができる。
【００９８】
【化７】
2005517006.tif 000016
【００９９】
図式２ａ〜２ｃに示したように、多くの合成戦略を用いて、中間体のビアリールメタンアミン誘導体（１）を組み立てることができる。
【０１００】
【化８】
2005517006.tif 000017
【０１０１】
図式２ａにおいて、トリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンおよび酢酸パラジウムなどの金属触媒の存在下に、芳香族ボロン酸誘導体（６）または適切なボロン酸エステル誘導体と芳香族ハライド（７）との間のスズキ反応を用いて、シアノビアリール誘導体（８）を組み立てる。次に、得られたシアノビアリール中間体（８）を、適切な溶媒中で水素およびラネーＮｉなどの金属を用いて接触還元して、相当するアミンビアリール誘導体（１ａ）とする。
【０１０２】
別法として、図式２ｂに示したように、Ｂｏｃなどの適切な保護基で１級アミンを保護した後、メタンアミン誘導体（９）を、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中にてパラジウム触媒を用いてピナコールボロンエステル（１１）とする。このボロンエステル（１１）を、スズキ反応条件を用いてアリールハライド誘導体（７）にカップリングさせて（１）を得る。
【０１０３】
【化９】
2005517006.tif 000018
【０１０４】
ビアリールメタンアミン誘導体製造の第３の方法を図式２ｃに示してある。最初に、図示のようにアリール亜鉛化合物（１３）との（１２）のパラジウム触媒カップリングを用いて、ビアリール部分（１４）を組み立てる。次に、ハロゲン化、そのハロゲンのアジドによる求核的な置き換えおよび還元という３段階の手順によってビアリール（１４）のメチル基を形成して、相当するアミン中間体（１ａ）を得る。別法として、ビアリールメタンアミン（Ｉａ）は、前述のようにアリールカルボニトリル（１６）およびアリール亜鉛化合物（１３）を原料としても製造することができる。得られたビアリールカルボニトリル（８）を水素を用いて還元して、（Ｉａ）を得る。
【０１０５】
【化１０】
2005517006.tif 000019
【０１０６】
官能基交換を用いて、各種の式Ｉの化合物を得ることができることは、当業者には明らかであろう。図式３に示したように誘導体（３ａ）を、最初にＴＦＡなどの強酸の作用により、次に水およびメタノール等の有機溶媒の好適な混合物中における２５〜１００℃でのアルカリ加水分解によってビス脱保護して、アミノ酸誘導体（１７）を得る。カルボン酸（Ｒ５ＣＯＯＨ）をＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの適切な組み合わせのペプチドカップリング試薬で事前に活性化することで「活性エステル」を形成し、それを次にアミノ酸誘導体（１７）と反応させて（１８）を得る。ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの適切な組み合わせのペプチドカップリング試薬の作用下に、後者の化合物をアミン（ＨＮＲｂＲｃ）またはアルキルオキシアミン（Ｈ２ＮＯＲａ）のいずれかと反応させて、それぞれ特許請求されている化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）を形成することができる。
【０１０７】
【化１１】
2005517006.tif 000020
【０１０８】
Ｎ−アルキル化を図式４に示してある。アミン（４）をＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの酸捕捉剤存在下に高温で過剰のアルキルヨージド（Ｉ−Ｒ１）でアルキル化して、ビス−アルキル化物とともに（１９）を得る。次に、カルボン酸もしくはカルボン酸等価物との反応によって、２級アミン（１９）を標題化合物に変換して、（Ｉｄ）を得る。
【０１０９】
【化１２】
2005517006.tif 000021
【０１１０】
１，２−シス−または１，２−トランス−シクロプロピル部分を有する式Ｉの化合物の製造を図式５および６に示してある。公知の方法（K. Burgess et al., J. Org. Chem., 57, 5931-5936 (1992)）により、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを誘導体（２０）とする。文献（L. S. Lin et al., Tetrahedron Lett., 41: 7013-7016 (2000)）に従って、メタンスルホン酸を用いてＮ−Ｂｏｃ基を脱離させて、アミン（２１）を得る。このアミンを適切なペプチドカップリング条件下でカルボン酸またはカルボン酸等価物と反応させて、（２２）を得る。次にそのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＤＣＭなどの適切な溶媒中ＴＦＡなどの酸で開裂させて酸（２３）を得る。次に、ビアリールメタンアミン（１）を、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの適切な組み合わせのペプチドカップリング試薬を用いてその酸（２３）とカップリングさせて標題化合物（Ｉｅ）を得る。当業者に公知の手順を用いて、（Ｉｅ）をさらに別の式Ｉの化合物とすることができる。例えばアセチル基を加水分解によって脱離させて、相当するアルコールを得ることができる。そのアルコールを、スルホニルクロライドで処理することで相当するスルホン酸エステルに変換することができ、そのスルホン酸エステルを、ハライド源で処理することで相当するハライドに変換することができる。上記および他の官能基変換による式Ｉの化合物の製造は、マーチの著作（March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Ed., John Wiley & Sons, 2000）などの代表的な有機化学の教科書に記載されている。
【０１１１】
【化１３】
2005517006.tif 000022
【０１１２】
図式６では、公知の手順に従って（K. Burgess et al., J. Org. Chem., 57: 5931-5936 (1992)）、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを誘導体（２４）とする。ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＴＦＡなどの酸を用いてＮ−Ｂｏｃ基を脱離させる。このアミンをＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＥｔ３などの適切な ペプチドカップリング条件下でカルボン酸またはカルボン酸等価物と反応させて、（２５）を得る。次に、ＤＭＦなどの適切な非プロトン溶媒中２０〜１００℃の温度で、ビアリールメタンアミン （１）によってラクトン（２５）を開環させて、標題 化合物 （Ｉｆ）を製造する。前記のような当業者には公知の手順を用いて、（Ｉｆ）をさらに別の標題化合物とすることができる。
【０１１３】
【化１４】
2005517006.tif 000023
【０１１４】
下記の実施例は本発明を説明することを目的として提供されるものであるが、本発明はこれら実施例の特定のものに限定されるものではない。化合物は、ＡＣＤ／命名法第４．５３版（Advanced Chemistry Development Inc.（著作権）1994-2000; Address: 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H3V9, Canada）を用いて命名した。
【実施例１】
【０１１５】
３−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
【０１１６】
【化１５】
2005517006.tif 000024
【０１１７】
当業者には公知の標準的な手順を用いて市販の（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミンをＢｏｃ保護して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルカーバメートを得た。
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルカーバメート（７．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．０７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（２．０６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．４５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃを加えることで反応停止し、セライト濾過した。有機抽出液を水で３回、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーバメートを、質量イオン（ＥＳ＋）が３３３の透明な明黄色油状物として得た。
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーバメート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−ヨード安息香酸メチル（１．２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の５：１  ＴＨＦ：水混合物（２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および最後に酢酸パラジウム（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、９０℃油浴に入れて終夜撹拌・加熱した。約１８時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し（４回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。この油状物について、１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、４′−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（２０５ｍｇ）を得た。これは、ＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲによって純粋であることがわかった。
【０１２０】
４′−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（２０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。その均一溶液を無水塩化水素で飽和させ、２０分間静置した。乾燥窒素を溶液に約３０分間吹き込んだ。溶媒を減圧下に除去して、油状残留物を得た。次に、油状物をＤＣＭに溶かし、溶媒を除去した。このプロセスを、固体のアミン塩酸塩が得られるまで繰り返した。
【０１２１】
上記のアミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ  ４．５ｍＬに溶かした。その室温溶液に、ＥＤＣＩ（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後（約１６．５時間）、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、５％重炭酸ナトリウム、半ブライン（３回）、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それについて１％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物を含有する分画の回収および溶媒除去によって、４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル１０８ｍｇ（８６％）を得た。
【０１２２】
４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かしたものを冷却して０℃とした。その均一溶液を無水塩化水素で飽和させ、３０分間静置した。次に、乾燥窒素を溶液に約５０分間吹き込んだ。溶媒を減圧下に除去して、油状残留物を得た。その油状物をＤＣＭに溶かし、溶媒を除去した。固体アミン塩酸塩が得られるまで、このプロセスを繰り返した。
【０１２３】
上記のアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリフルオロプロピオン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  １．６ｍＬおよびＤＭＦ  １．６ｍＬに溶かした。この室温溶液に、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後（約１８時間）、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、５％重炭酸ナトリウム、半ブライン（３回）、次にブラインの順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それについて、１％から１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行った。
【０１２４】
生成物を含有する分画を回収し、溶媒を除去することで、標題化合物３６ｍｇ（６７％）を発泡固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：４６７）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ：δ７．５５５、７．５４０、７．５３５、７．５２０、７．５１５、７．５００、７．３９３、７．３７３、７．３１９、７．３０２、７．２９８、７．２４０、７．２２２、７．２２１、７．２１１、７．１８８、７．１６７、７．１６５、５．１１６、５．０９９、５．０８１、５．０６４、３．６５９、３．２６８、３．２４１、３．２１４、３．１８７、１．５０８、１．４９０、１．４８３、１．４７７、１．４７４、１．４７０、１．４６５、１．４５４、１．４４４、１．０５６、１．０４９、１．０３６、１．０３１、１．０２３、１．００７、０．９９９、０．９９５、０．９８２、０．９７４）によって純度を求めた。
【実施例２】
【０１２５】
３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボキサミド
【０１２６】
【化１６】
2005517006.tif 000025
【０１２７】
４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（４６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）溶液をＮ２下に室温で２０分間撹拌し、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物を４時間加熱還流し、６Ｎ  ＨＣｌで中和した。各種直線勾配を用いる０．０５％ＨＣｌ酸−含水アセトニトリル溶媒系を用いるデルタパック（delta-pack）Ｃ１８カラム、３００Å、孔径１５μｍでの分取ＨＰＬＣによって精製を行った。ＨＰＬＣによって測定して純度９９％の生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、４′−（（１Ｒ）−１−｛［（１−アミノシクロプロピル）−カルボニル］アミノ｝エチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸を白色固体として得た。
【０１２８】
トリフルオロプロピオン酸（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、次に４′−（（１Ｒ）−１−｛［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸（１７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え、次にｐＨ＝１０となるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温でＮ２下に２時間撹拌し、減圧下に濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、４０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、３−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸を白色粉末として得た。
【０１２９】
上記酸（２２６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次にｐＨ＝１０となるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。各種直線勾配を用いる０．０５％ＨＣｌ酸−含水アセトニトリル溶媒系によるデルタ−パックＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製を行った。ＨＰＬＣによる測定で純度９９％の生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。純度は、ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：４８２）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６０〜０．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）．３．４４（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）によって測定した。
【実施例３】
【０１３０】
３−フルオロ−４′−｛１−メチル−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
【０１３１】
【化１７】
2005517006.tif 000026
【０１３２】
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（３．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、文献（J. Org. Chem., 59: 2620-2622 (1994)）に従って製造）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、連続撹拌しながら、カリウムトリメチルシラノレート（２．６２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）と室温で６０時間反応させた。反応液を水およびＤＣＭで希釈した。水相のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌを用いて約４に調節した。水層を追加のＤＣＭで３回抽出した。有機層を蓄積し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸３．５９ｇを白色固体として得た。それは理論と一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。
【０１３３】
トルエン８２ｍＬに、上記の酸（２．００ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．８６ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下に１時間還流後、ベンジルアルコール（１．７０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流させた。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を５％重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それについて、０％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣｍを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画の回収および溶媒除去によって、ベンジルＮ−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］カーバメート２．２６ｇを得た。それは、理論と一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。
【０１３４】
上記の臭化物（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２５ｍＬに加え、次にビス（ピナコラト）ボロン（０．８７５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８４６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（．０６３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下に８０℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸メチル（０．９６５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（０６３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（７．１８ｍＬ、２Ｍ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、ほとんどのＤＭＦを減圧下に除去し、２相混合物を酢酸エチルで希釈した。水層のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで中性としてから、追加の２倍容量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それについて、０％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物を含有する分画の回収および溶媒除去によって、４′−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル０．２５ｇを得た。それは、理論と一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。
【０１３５】
４′−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を脱水エタノール６．０ｍＬに溶かした。Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気を水素に交換した。反応混合物を７２時間撹拌した。セライト濾過後、エタノールを減圧下に除去して、４′−（１−アミノ−１−メチルエチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル０．１５ｇを得た。それは、次の反応に直接用いることができるだけの純度のものであった。
【０１３６】
上記のアミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした。その撹拌溶液に、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］シクロプロパンカルボン酸（６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、そして最後にＥＤＣＩ（６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について、１％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを行って、４′−｛１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］−１−メチルエチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（８２ｍｇ）を得た。それは、理論と一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。
【０１３７】
上記の取得物（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶かしたものを冷却して０℃とした。この均質溶液を無水塩化水素で飽和させ、３０分間放置した。乾燥窒素を溶液に約３０分間吹き込んだ。溶媒を減圧下に除去して油状残留物を得た。それを次の反応でそのまま用いた。
【０１３８】
上記アミン（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにトリエチルアミン（２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、最後に無水トリフルオロ酢酸（２０μＬ、０．１１．ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後氷浴を外し、撹拌を計３０分間続けた。反応混合物について、０．５％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物を含有する分画を回収し、溶媒を除去して、標題化合物３４ｍｇ（８４％）を発泡固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：４６７）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ：δ７．５５２、７．５３７、７．５３１、７．５１７、７．５１２、７．４９７、７．４４２、７．４２５、７．４２０、７．３０２、７．２９７、７．２８０、７．２５０、７．２３１、７．２０３、７．１８１、７．１５９、３．６４４、１．６６４、１．４４４、１．４３２、１．４２４、１．４１２、１．０８０、１．０６８、１．０６０、１．０４８）によって純度を測定した。
【実施例４】
【０１３９】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【０１４０】
【化１８】
2005517006.tif 000027
【０１４１】
ＤＭＦ  ０．１ｍＬを含む２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（１５．００ｇ、５６．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（９．３０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で７５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２  １５０ｍＬに再度溶解し、溶液をアンモニアガスで３回飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、終夜真空乾燥させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２４．７ｍＬ、０．１６９ｍｏｌ）に溶かし、１２０℃で５時間加熱した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を反応経過時間にわたって加えて、その反応を完了させた。溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、終夜真空乾燥した。その中間体のジオキサン（５７ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７０４ｇ、６７．６９ｍｍｏｌ）、５Ｎ  ＮａＯＨ（１３．５ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）および７０％酢酸（５７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間、次に９０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としてシリカゲルで濾過して、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを橙赤色−黄色結晶として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムとＭ＋Ｈ＋について３０５．０６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
【０１４２】
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２０．２０ｇ、０．１６７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３５．５３ｇ、０．１７５０ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．０９ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２００．６ｇ、１．６６７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。追加の硫酸マグネシウム（１００．３ｇ、０．８３３ｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物について、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、Ｎ−［（１Ｅ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムとＭ＋Ｈ＋（８１Ｂｒ）について３０８．０９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
【０１４３】
Ｎ−［（１Ｅ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２．６５ｇ、０．１０６６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）溶液に−４８℃で、メチルマグネシウムクロライド（３．０Ｍのエーテル溶液、５３．３１ｍＬ、０．１５９９ｍｏｌ）を滴下した。反応を塩化アンモニウム水溶液で停止し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物について、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムとＭ＋Ｈ＋（８１Ｂｒ）について３２４．１４の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
【０１４４】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２６．２９ｇ、８１．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４０．８ｍＬ、０．１６３ｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテルを加えた。白色固体を回収し、冷エーテルで洗浄し、真空乾燥して、（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−アミニウムクロライドを得た。それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。
【０１４５】
上記の（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−エタン−アミニウムクロライド（１４．２４ｇ、５５．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．９８ｇ、８２．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２５６ｇ、８１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−アミニウムクロライドを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。
【０１４６】
（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタンアミニウムクロライド（２６．４２ｇ、８３．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３１．６３ｇ、０．１２４６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．４５ｇ、０．２４９１ｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．２６５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下に３時間９０℃で加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーボネートをベージュ固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。
【０１４７】
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１．５０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーボネート（１．８０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を密閉フラスコ中１００℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１０％酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−エチルカーバメートを黄色油状物として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで３回共沸を行って、（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライドを得た。
【０１４８】
（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライド（０．５００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノシクロ−プロパン−１−カルボン酸（０．３００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．５４５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル１−［（｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピルカーバメートを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。その生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで３回共沸させて、１−［（｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］−シクロプロパンアミニウムクロライドを得た。それは、Ｍ＋Ｈ＋について３９９．２１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
【０１４９】
上記化合物（０．２９０ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．１３５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ＋についての４９５．２２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９３〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．３２〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．５１〜１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．１５〜１．０１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５】
【０１５０】
３−クロロ−３′−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
【０１５１】
【化１９】
2005517006.tif 000028
【０１５２】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４１．８ｍＬ、０．１０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に−７８℃で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１４．７６ｇ、０．１０４５ｍｏｌ）を滴下し、次に３−ブロモクロロベンゼン（２０．００ｇ、０．１０４５ｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ドライアイスで反応停止し、昇温させて室温とした。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水に溶かし、エーテルで洗浄した。水系部分に、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝２とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−ブロモ−６−クロロ安息香酸を得た。それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。
【０１５３】
２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（１７．７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に０℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、１００ｍＬ、０．２００ｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１．５時間撹拌し、昇温させて室温とし、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、０％から５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、２−ブロモ−６−クロロ安息香酸メチルを淡黄色油状物として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。
【０１５４】
２−ブロモ−６−クロロ安息香酸メチル（２．２５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチルカーボネート（実施例１１参照、３．００ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を密閉フラスコ中１００℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１０％酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、４′−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−クロロ−３′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチルを得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと３回共沸させて、（１Ｒ）−１−［３′−クロロ−３−フルオロ−２′−（メトキシカルボニル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライドを得た。
【０１５５】
上記化合物（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸（０．６１４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−３−クロロ−３′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチルを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと３回共沸させて、１−［（｛（１Ｒ）−１−［３′−クロロ−３−フルオロ−２′−（メトキシカルボニル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンアミニウムクロライドを得た。それは、Ｍ＋Ｈ＋について３９１．２１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
【０１５６】
上記化合物（０．３００ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．１４２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．１４７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ＋について４８７．２２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．５１〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．５２〜１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．２７〜１．０３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例６】
【０１５７】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【０１５８】
【化２０】
2005517006.tif 000029
【０１５９】
２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（１７．８２ｇ、７２．１５ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルスズ（１５．００ｇ、７２．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を、１２５℃で７２時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、酢酸エチルと０．５Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−（２−フルオロ−６−ヨード−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールを得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ＋について２９１．０１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
【０１６０】
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２３．４８ｇ、８０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．７９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６．０９ｇ、０．１１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ＋について３０５．０６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
【０１６１】
２−フルオロ−４−ブロモ−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に０℃で、メチルリチウム溶液（１．４ＭのＥｔ２Ｏ溶液、７０．３ｍＬ）をゆっくり加えた。１時間後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗アルコールのＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＴＥＡ（１４．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（７．４２ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。終夜の反応期間後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗メシレートのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（１２．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）で終夜処理した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗アジドのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルホスフィン（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、９０．１ｍＬ）を３０分間かけて加えた。１時間後、１Ｍ  ＨＣｌ  １００ｍＬを加え、混合物を終夜加熱した。混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。炭酸カリウムを加えることで水層を塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗アミン（９．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、無水Ｂｏｃ（９．００ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を濃縮した。粗カーバメートのＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１２．１ｇ、１２３．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（１．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーバメートを粘着性固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲを与えた。
【０１６２】
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（１．４９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］エチルカーバメート（１．７０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０５７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を、密閉フラスコ中１００℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から２０％酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチルカーバメートを黄色油状物として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと３回共沸させて、１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライドを得た。
【０１６３】
１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライド（０．６７０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノシクロ−プロパン−１−カルボン酸（０．４１９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドカルボン酸（０．７２６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル１−［（｛１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピルカーバメートを得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ＋について４９９．７の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。この時点では、キラルセル（Chiralcel）ＯＤカラム１０％イソプロパノール／ヘキサン（０．１％ＴＦＡ含有）でエナンチオマーを分割した。Ｒエナンチオマーが最初に溶出し、それを本合成の残りの工程で用いた。
【０１６４】
上記生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと３回共沸させて、（１Ｒ）１−［（｛１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンアミニウムクロライドを得た。それはＭ＋Ｈ＋について３９９．６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
【０１６５】
上記化合物（０．１０５ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０４９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．０５１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ＋について４９５．３２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．８９〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０１６６】
表１中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１６７】
【表５】
2005517006.tif 000030
2005517006.tif 000031
【０１６８】
表２中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１６９】
【表６】
2005517006.tif 000032
【０１７０】
表３中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１７１】
【表７】
2005517006.tif 000033
【０１７２】
表４中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１７３】
【表８】
2005517006.tif 000034
【０１７４】
表５中の以下の化合物を、実施例２に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１７５】
【表９】
2005517006.tif 000035
【０１７６】
表６中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１７７】
【表１０】
2005517006.tif 000036
【０１７８】
表７中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１７９】
【表１１】
2005517006.tif 000037
2005517006.tif 000038
【０１８０】
表８中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１８１】
【表１２】
2005517006.tif 000039
【０１８２】
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸に代えて市販の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸を用い、表９中の以下の化合物を、実施例３に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１８３】
【表１３】
2005517006.tif 000040
【０１８４】
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸に代えて市販の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸を用い、表１０中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。
【０１８５】
【表１４】
2005517006.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月5日(2004.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2005517006.tif 000051
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキル
から選択され；
Ｒ３ａは、
（１）水素および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル
から選択され；
Ｒ３ｂは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される１〜４個の基で置換されていても良い）
から選択されるか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらがいずれも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）およびＣ１−４アルキルオキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良い環外メチレンを形成しており；
Ｒ５は、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（２）独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６アルキニル、
（４）ヒドロキシエチルで置換されていても良いＣ２−６アルケニル、
（５）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−アリール（アリールは、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される）、
（６）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−複素環［前記複素環は、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個以下の別の環窒素原子を有していても良く、環がベンゾ縮合していても良い５員のヘテロ芳香環；（ｂ）１〜３個の環窒素原子およびそれのＮ−オキサイドを有し、環がベンゾ縮合していても良い６員のヘテロ芳香環；および（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５員もしくは６員の非芳香族複素環から選択される］、
（７）Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、および
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ６ａは、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−８アルキル、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）ＣＯ２Ｒａで置換されていても良いＣ２−８アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）ＮＲｂＲｃ、
（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（９）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、
（１０）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、
（１２）ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、
（１３）ＣＯ２Ｒａ、
（１４）ＣＯＲａ、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、
（１７）Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、
（１８）Ｃ（＝ＮＯＲａ）ＮＲｂＲｃ、
（１９）ＯＲａ、
（２０）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
（２１）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、
（２２）ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および
（２３）置換されていても良い複素環［前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し３個以下の別の環窒素原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルであり；前記置換基は、１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良いＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の基である］
から選択され；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、および
（２）Ｒ６ａからの基［ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃのうちで１個以下が複素環である］
から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）ニトロ、
（５）ＯＲａ、
（６）ＣＯ２Ｒａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（８）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（９）ＮＲｂＲｃ、および
（１０）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ
から選択され；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（３）独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（５）独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いピリジル
から選択され；
ＲｂおよびＲｃは独立に、
（１）水素、
（２）独立にハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびＳＯ２Ｒｄから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−フェニル、および
（４）Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員、５員または６員の環を形成しており；あるいは
ＲｂとＲｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、環状イミドを形成しており；
Ｒｄは、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４アルキルオキシ、および
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル
から選択され；
ｋは０、１または２であり；
ｍは０または１である。］
【請求項２】
Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が１〜５個のハロゲン原子、あるいはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される基で置換されたＣ１−３アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−複素環であり、前記複素環がイソオキサゾリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、フリル、オキサジアゾリル、１−オキシドピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記式Ｉ（２）を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005517006.tif 000052
［式中、ｍ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ７ａは請求項１で定義の通りである。］
【請求項６】
Ｒ３ｂがメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６ｂがフッ素または塩素である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６ａが、（１）ＣＯ２Ｒａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲａ、（６）Ｃ１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子またはＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＯＲａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７ａが水素またはハロゲンである請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式Ｉ（３）を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
2005517006.tif 000053
［式中、ｍは０または１であり；Ｒ６ａは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ＣＯ２ＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＨＯＲａであり；ＲａはＣ１−４アルキルであり；Ｒ６ｂは水素、フッ素または塩素であり；Ｒ３ｂはＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）；Ｒ７ａは水素またはフッ素である。］
【請求項１２】
下記のものから選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2005517006.tif 000054
2005517006.tif 000055
2005517006.tif 000056
2005517006.tif 000057
2005517006.tif 000058
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
３−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル；
３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボキサミド；
３−フルオロ−４′−｛１−メチル−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
３−クロロ−３′−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル；および
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
化合物３−クロロ−３′−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル。
【請求項１６】
疼痛および炎症の治療または予防用の医薬製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
疼痛および炎症の治療および予防用の医薬製造における請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記疼痛が、帯状疱疹後神経痛、骨関節炎痛、術後もしくは術中疼痛または歯痛である請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記疼痛が、帯状疱疹後神経痛、骨関節炎痛、術後もしくは術中疼痛または歯痛である請求項１７に記載の使用。
【国際調査報告】
2005517006.tif 000059
2005517006.tif 000060
2005517006.tif 000061
2005517006.tif 000062