(57)【要約】本発明は、予め濃縮された乳濁液の形態における、経口投与に適した医薬組成物を請求し、開示するものである。これは、（ｉ）１または２種以上のNO−放出性NSAID；（ii）その少なくとも１種はホスホリピドである１または２種以上のサーファクタントからなり、該医薬組成物は、胃腸液と接触すると、その場で水中油型乳濁液を形成する。この組成物は場合により、さらに油剤または半固体油脂を含んでいてもよい。さらに１または２種以上の短鎖アルコールを場合により包含することができる。プロトンポンプインヒビターとの組み合わせも本発明の範囲内に含まれる。この医薬組成物は疼痛および炎症の処置に有用である。さらに単位剤形中の本発明の医薬組成物を、プロトンポンプインヒビターと組み合わせて含むキットも本発明の範囲内に含まれ、上記プロトンポンプインヒビターは腸溶性コーティングで覆われている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
予め濃縮された乳濁液の形態の、経口投与に適した医薬組成物であって、
（ｉ）１または２種以上のNO−放出性NSAID；
（ii）ホスホリピド；
を含み、胃腸液のような水性媒体と接触すると、その場で水中油型乳濁液を形成する上記医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）１または２種以上のNO−放出性NSAID；
（ii）ホスホリピド；
（iii）１または２種以上のサーファクタント
を含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらに油剤または半固体油脂を含む請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに１または２種以上の短鎖アルコールを含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
NO−放出性NSAIDは、式Ｉ
【化１】
2005504788.tif 000014
の化合物であり、式中、Ｘはスペーサーであり；
Ｍは
【化２】
2005504788.tif 000015
【化３】
2005504788.tif 000016
のいずれかから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
NO−放出性NSAIDのスペーサーＸは、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキレン基：-(CH2)n-（式中ｎは２〜１０の整数である）；-(CH2)m-O-(CH2)p-（式中ｍおよびｐは２〜１０の整数である）；および-(CH2)p-C6H4-CH2-（式中ｐは２〜１０の整数である）から選択される請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
NO−放出性NSAIDは、
【化４】
2005504788.tif 000017
【化５】
2005504788.tif 000018
【化６】
2005504788.tif 000019
【化７】
2005504788.tif 000020
から選択される任意の化合物である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに、酸感受性のプロトンポンプインヒビターまたはその医薬的に許容されるアルカリ塩の、個々に腸溶性コーティング層で覆われた単位を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
酸感受性のプロトンポンプインヒビターは一般式II
【化８】
2005504788.tif 000021
〔式中、
【化９】
2005504788.tif 000022
であり、
式中ベンズイミダゾール残基内のＮは、R6〜R9によって置換された炭素原子の１個が、場合により置換基のない窒素原子で交換されていてもよいことを意味し、
R1、R2およびR3は同種または異種であり、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され、
R4およびR5は同種または異種であり、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され、
R6'は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり、
R6〜R9は、同種または異種であり、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接する基R6〜R9は環構造を形成してもよく、それらはさらに置換されていてもよく、
R10は水素であるか、またはR3とともにアルキレン鎖を形成し、
R11およびR12は、同種または異種であり、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；
アルキル基、アルコキシ基およびそれらの部分は分岐鎖状または直鎖状のC1〜C9−鎖であるか、または環状アルキル基たとえばシクロアルキル−アルキルを含む〕
の化合物もしくはその医薬的に許容されるアルカリ塩、またはその単一エナンチオマーもしくは単一エナンチオマーのアルカリ塩から選択される、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
酸感受性プロトンポンプインヒビターは：
【化１０】
2005504788.tif 000023
【化１１】
2005504788.tif 000024
からなる群より選択される請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
酸感受性のプロトンポンプインヒビターはオメプラゾール、オメプラゾールのアルカリ塩、(Ｓ)−オメプラゾールおよび (Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩から選択される請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
オメプラゾールまたは(Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩はマグネシウム塩である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
NO−放出性NSAIDは式Iaの化合物であり、酸感受性プロトンポンプインヒビターはオメプラゾール、オメプラゾールのアルカリ塩、(Ｓ)−オメプラゾールおよび(Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩からなる群より選択される請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１４】
NO−放出性NSAIDの量は単位用量につき50〜1500mgである請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
NO−放出性NSAIDの量は単位用量につき125〜500mgである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ホスホリピドはレシチンである請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
レシチンは卵および大豆レシチンまたはそれらの混合物である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
サーファクタントは非イオン性サーファクタントである請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
非イオン性サーファクタントはブロックコポリマーであるである請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
非イオン性サーファクタントはポロキサマーであるである請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
サーファクタントは、Poloxamer 407；Poloxamer 401；Poloxamer 237；Poloxamer 338；Poloxamer 331；Poloxamer 231；Poloxamine 908；Poloxamine 1307；Poloxamine 1107；およびポリオキシエチレンポリオキシブチレンブロックコポリマーのいずれか１つから選択される請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ホスホリピドとサーファクタントの総量は剤形あたり12.5〜6000mgである請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ホスホリピドとサーファクタントの総量は剤形あたり100〜500mgである請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
NO−放出性NSAID：ホスホリピドおよび場合によりサーファクタントの比は１：0.1〜１：10の範囲内である請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
NO−放出性NSAID：ホスホリピドおよび場合によりサーファクタントの比は１：0.3〜１：３の範囲内である請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
油剤は植物油である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項２７】
植物油はココナッツ油、コーン油、大豆油、ナタネ油、ベニバナ油およびヒマシ油から選択される請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
油剤は動物油である請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２９】
動物油は魚油または１もしくは２種以上のモノ−、ジ−もしくはトリグリセライドである請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
半固体油脂はモノ−、ジ−およびトリグリセライドから選択される請求項３記載の医薬組成物。
【請求項３１】
モノ−、ジ−およびトリグリセライドは、グリセリルパルミトステアレート、グリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステルの混合物、ポリエチレングリコールのモノ−およびジ− エステルならびに遊離のポリエチレングリコールからなる群より選択される請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
短鎖アルコールはエタノール、プロピレングリコールまたはグリセロールから選択される請求項４〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
さらにコサーファクタントを含む請求項１〜３２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれかに記載の医薬組成物を充填した単位剤形。
【請求項３５】
カプセル、飲用アンプル、投与クッション、チュアブルな軟質丸剤、およびチューイーなベースのロゼンジのいずれかから選択される請求項３４記載の単位剤形。
【請求項３６】
カプセルの形態である請求項３５記載の単位剤形。
【請求項３７】
カプセルは硬質ゼラチンカプセルである請求項３６記載の単位剤形。
【請求項３８】
カプセルは軟質ゼラチンカプセルである請求項３６記載の単位剤形。
【請求項３９】
水に溶解される請求項１〜３３のいずれかに記載の医薬組成物を含む経口用溶液。
【請求項４０】
酸感受性のプロトンポンプインヒビターと組み合わせた、単位剤形中の請求項１〜３３のいずれかに記載の医薬組成物からなるキット。
【請求項４１】
プロトンポンプインヒビターは腸溶性コーティングされている請求項４０記載のキット。
【請求項４２】
プロトンポンプインヒビターは腸溶性コーティングされたオメプラゾールである請求項４１記載のキット。
【請求項４３】
疼痛の処置を必要とする患者に、請求項１〜３３のいずれかに記載の医薬組成物を投与する、疼痛の処置方法。
【請求項４４】
炎症の処置を必要とする患者に、請求項１〜３３のいずれかに記載の医薬組成物を投与する、炎症の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、予め濃縮された乳濁液の形態における新規な医薬組成物、上記組成物からなる単位剤形、治療におけるその使用、ならびにその製造方法を意図するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般にNSAIDと省略される非ステロイド抗炎症薬は、疼痛および炎症の処置のためのよく知られた薬物である。NSAIDの大きな欠点の一つはそれらが重篤な胃腸系の副作用を有することである。長期間にわたりNSAIDたとえばナプロキセンの処置を受けている患者は、胃および腸における副作用の問題をしばしば経験することになる。
【０００３】
一酸化窒素放出性NSAID化合物（以下、NO−放出性NSAID）は、最近、改善された副作用プロフィルを有することが明らかにされた（たとえば、WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831およびWO 95/30641参照）。
【０００４】
NO−放出性NSAIDは脂質親和性の化合物で、水溶性は貧弱である。それらは、Amidonら（Pharm Res 12, 1995, pp. 413-420）が提案したBiopharmaceutical Classification Systemによればクラス２に分類することができる。このクラスの薬物は、低い水溶性を特徴とするが、合理的に十分な透過性を有する。これらの化合物の生物医薬的な問題点は、胃腸管（GIT）からのそれらの吸収が溶出速度によって制限され、経口投与した場合に生物学的利用性が劣ることである。
【０００５】
WO 95/08983には、生物学的液体と接触した場合に、その部位で微小乳濁液（microemulsion）を形成する経口投与のための自己乳化組成物が開示されている。この組成物は自己微小乳化薬物送達システム（self-microemulsifying drug delivery system ：SMEDDS）として特徴づけることができる。そして少なくとも、
‐活性化合物、
‐グリセライドおよび脂肪酸エステルの混合物から構成される脂質親和性相、
‐表面活性剤、
‐コサーファクタント、および
‐摂取後に消化媒体の生理学的液体によって達成される親水性相からなる。
【０００６】
本発明は幾つかの態様において、WO 95/08983および他のSMEDDSとは識別される。
【０００７】
US 5 929 030には、水に不溶性の医薬活性物質たとえばシクロスポリンに対して適当な医薬組成物として、予め濃縮された微小乳濁液が開示されている。微小乳濁液を形成するこの組成物は、ａ）水不溶性医薬活性物質、ｂ）グリセライドの混合物から構成される脂質親和性相、ならびにｃ）ホスホリピドおよび他のサーファクタントからなる。
【０００８】
WO 95/08983およびUS 5 929 030に開示された組成物はその部位で微小乳濁液を形成するのに対し、本発明の組成物は乳濁液を形成する。
【０００９】
EP 274 870には非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）およびサーファクタントからなる医薬組成物が開示され、その組成物は経口投与に際しNSAIDを含有するミセルを形成することができる。これらのミセルは、NSAIDの経口投与にとくに適当な形態を提供し、胃腸管（GIT）に対する有害作用を軽減することが明らかにされている。ミセルは水性溶液中では、サーファクタント分子が、一般的に、外側の親水性領域の外套により水から保護されたコアにおいて、疎水性領域を有する球状構造に配列されている凝集体である。薬物は通常、そのサーファクタント中に可溶化される。ミセルは、それらの構造に関して、本発明の組成物により形成される乳濁液と対照的である。ミセルは、熱力学的に安定な一相システムであって（Gibbsの相律による）、通常、凝集体はそれを形成するサーファクタント分子のほぼ２倍長の直径、すなわちほぼ数十〜数百オングストローム（Å）のオーダーを有し、一方、１ないし数層のサーファクタントによって囲まれた油状コアから構成される乳濁液は、直径ナノメーターないしマイクロメーターのはるかに大きい凝集体である。乳濁液は一般的に２相システムであり、熱力学的には不安定である（ただし、動態力学的には安定）。EP 274 870と本発明の組成物との間における他の大きな相違は、活性化合物の性質である。NSAIDは本来結晶性粉末であるのに対し、本発明で使用されるNO−放出性NSAIDまたはNO−放出性NSAIDの混合物は油状または半固体の形態である。さらに、ミセルは通常、乳濁液を形成させるために要求される油脂：サーファクタント比に比較してはるかに大きい薬物：サーファクタント比を要求する。
【００１０】
NO−放出性NSAIDのユニークな特徴の一つは、これらの化合物の多くが油状または熱軟化性の半固体であり、事実上水に不溶性なことである。高用量のNO−放出性NSAIDが用いられる場合、たとえば用量が350mg以上であるとすると大量の油状物または半固体の合理的なサイズの錠剤を処方することは困難である。しかしながら、脂質親和性のNO−放出性NSAIDは、水中油型乳化物として処方することができ、ここで化合物は、１または２種以上のサーファクタントにより水中に乳化された油相を構成するか、又はその部分である。脂質親和性可溶化剤の相の添加は、本発明の場合、活性化合物NO−放出性NSAIDがその部位での乳濁液の油相をそれのみで構成するので必要ない。さらに、コサーファクタントの添加は本発明では回避されるので、毒性の問題は最小限に抑えられる。
【００１１】
薬物動態学的動物試験においては、NO−放出性NSAIDのこのような水中油型乳濁液は、驚くべきことに、乳化されていない物質に比較して、はるかに優れた生物学利用性を発揮することが明らかにされたのである。しかしながら、乳濁液は多くの場合、凝集、クリーミング／沈降または相分離を起こす傾向があるので熱力学的に不安定であり、長期の保存安定性を欠くという問題がある。とくに、乳濁液の高い水分含量はカプセルの殻と非適合性で、それを溶解させるので、水中油型乳濁液をゼラチンカプセルに充填することは不可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上述の問題は今回、一般にSEDDSとして知られる、経口投与に適当な、新規自己乳化薬物送達システムを提供することによって解決された。さらに特定すれば、本発明は、
（ｉ）１または２種以上のNO−放出性NSAID；
（ii）ホスホリピドおよび場合により１または２種以上の他のサーファクタント；
（iii）場合により油状または半固体の油脂
からなる、予め濃縮された乳濁液の形態での経口投与に適した医薬組成物を意図するものであり、上記組成物は胃腸液のような水性媒体と接触するとその部位で水中油型乳濁液を形成する。
【００１３】
本発明の組成物にはさらに、場合により１または２種以上の短鎖アルコールを含んでもよい。
【００１４】
この組成物は胃腸液と接触すると、その部位でナノメーターないしミクロンの小滴の水中油型乳濁液を形成し、その小滴は１または数層のサーファクタントで覆われた小滴のコアを形成するNO−放出性NSAIDの１または２種以上から構成される。その部位で形成された水中油型乳濁液は、経口投与時にNO−放出性NSAIDの良好な生物学的利用性を提供する。乳濁液の保存安定性の問題は予め濃縮された薬物が患者により摂取されるまで、すなわち投与の瞬間まで、乳濁液は形成されないので保存安定性は関係ない。予め濃縮された薬物の不快な味覚の可能性も、カプセルに充填した場合には問題ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の医薬組成物は、患者に投与される時点では予め濃縮された乳濁液である。予め濃縮された乳濁液は、単位剤形たとえばカプセル、飲用アンプルおよび投与クッションに充填するか、または別法として、チュアブルな軟質丸剤およびチューイーなベースのロゼンジのような他の適当な剤形として形成される。
【００１６】
胃腸液のような水性媒体と接触すると、予め濃縮された乳濁液は水中油型乳濁液に変換される。すなわち、組成物は胃腸管（GI管）内において、その部位で水中油型乳濁液を形成する。組成物からの薬物の放出速度は、その部位で形成される小滴のサイズおよび乳濁液小滴の極性よって決定され、後者は薬物／サーファクタント混合物の親水性および親脂性バランス（HLB）およびサーファクタントの濃度によって支配される。一般に小滴のサイズは小さいほど、極性は高いほど、薬物の放出速度は速くなる（N. H. Shahら, Int J Pharm 106, 1994, pp. 15-23）。
【００１７】
「NSAID」の語は抗炎症作用を有する任意の薬物であるが、その化合物はクラス「ステロイド」には属さない非ステロイド性抗炎症薬として定義される。ある化合物がNSAIDの定義に含まれるか否かは本技術分野の熟練者には周知である。特定のNSAIDの例には、ナプロキセン、ジクロフェナック、アセクロフェナック、インドメサシン、ケトロラック、スリンダック、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アザプロパゾン、ナブメトン、カプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、インドプロフェン、エトドラック、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、ベルモプロフェン、ピラゾラック、ザルトプロフェン、ナブメトン、ブロムフェナック、アムピロキシカムおよびロルノキシカムが包含される。しかしながら、このリストはいずれにしてもすべてを網羅したものと考えるべきではない。「NO−放出性NSAID」の語は、酸化窒素を放出する能力を有する任意の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、その塩またはエナンチオマーを含むものとして意図される。
【００１８】
NO−放出性NSAIDは脂質親和性性化合物で、水溶性は貧弱である。それらは、Amidonら（Pharm Res 12, 1995, pp. 413-420）が提案したBiopharmaceutical Classification Systemによればクラス２に分類することができる。このクラスの薬物は、低い水溶性を特徴とするが、合理的に十分な透過性を有する。これらの化合物の生物医薬的な問題点は、それらの胃腸管（GIT）からの吸収がその溶出速度により制限され、経口投与した場合に生物学的利用性が劣ることである。
【００１９】
好ましくは、本発明によるNO−放出性NSAIDは式Ｉ：
【化１】
2005504788.tif 000002
の化合物であり、式中、Ｘはスペーサー、すなわち酸化窒素付与基とNSAIDの間に架橋を形成する化合物であり；
【００２０】
Ｍは
【化２】
2005504788.tif 000003
【００２１】
【化３】
2005504788.tif 000004
のいずれかから選択される。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様においては、スペーサーＸは直鎖状、分岐鎖状または環状アルキレン基：-(CH2)n-（式中ｎは２〜１０の整数である）；-(CH2)m-O-(CH2)p-（式中ｍおよびｐは２〜１０の整数である）；および-(CH2)p-C6H4-CH2-（式中ｐは２〜１０の整数である）から選択される。
【００２３】
本発明の一実施態様においては、本発明によるSEDDS処方物における活性化合物として意図されるNO−放出性NSAIDは、WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/ 09831およびWO 95/30641に開示され、請求されている化合物である。これらの開示は引用により本明細書に導入される。
【００２４】
本発明において有用な特定のNO−放出性物質は、
【化４】
2005504788.tif 000005
【００２５】
【化５】
2005504788.tif 000006
【００２６】
【化６】
2005504788.tif 000007
である。
【００２７】
NSAIDは本来、粉末の形態であるが、一方、NO−放出性NSAIDは主に、そのスペーサーにより半固体型または油状型である化合物を提供する。これは該薬物に固有な特徴であるから、予め濃縮された乳濁液には外的な脂質親和性または半固体のマトリックスを添加する必要がないというユニークな利点を提供する。さらに、医薬的に不活性な油剤または半固体油脂を充填剤により、または粘度調節剤として加えることができる。充填剤は低用量化合物の投与量の正確さを上昇させるために要求される。粘度調節剤は組成物をたとえばカプセルに充填するための至適粘度に調整するために要求される。とくにカプセルの高速液体充填に際しては、低粘度末端におけるはね返りおよび高粘度末端における糸の形成を防止する範囲内での、粘度の注意深い調整が必要である。さらに、粘度の範囲はポンプによる処方（pumpable formulation）が可能なように選択されなければならない。カプセルの液体充填に要求される粘度範囲は、通常0.1〜25Paである。
【００２８】
本発明の組成物中に使用されるNO−放出性NSAIDの総量は単位用量あたり、好ましくは50〜1500mgである。さらに好ましい実施態様においては、本組成物に使用されるNO−放出性NSAIDの総量は単位用量あたり、125〜500mgである。
【００２９】
「単位用量」の語は、１個の単一カプセルで投与される、またはコップ１杯の水に溶解される活性化合物の量として定義される。
【００３０】
「ホスホリピド」の語は、ホスファチジルコリン、リン酸のコリンエステルに連結したジグリセライドを含む、非イオン性サーファクタントとして定義される。様々な脂肪酸、たとえばステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸がグリセライドに結合する。ホスホリピドの起源が連結する脂肪酸含量を決定する。さらに加えて、ホスファチジルコリンは水素化することができる。すなわち脂肪酸残基は修飾されていてもよい。使用されるホスホリピドは天然または合成起源の両者である。天然のホスホリピドにはたとえばレシチンがある。天然のホスホリピドは様々なホスホリピドおよび随伴物質の混合物である。ホスファチジルコリンの成分は製品を指示し、たとえばLIPOID E80は鎖の特定の混合物を含む卵レシチンとの組成物を意味する。任意のレシチンを使用できるが、好ましいレシチンは大豆または卵からのレシチンである。適当なレシチンはLIPOID(R) S40（大豆レシチン）およびLIPOID(R) E80（卵レシチン）である。数はホスファチジルコリンの含量を定義する。
【００３１】
「サーファクタント」の語は、表面活性の両親媒性化合物たとえばブロックコポリマーとして定義される。本発明による好ましいサーファクタントは非サーファクタント、たとえば、ポリエチレングリコール（PEG）鎖を含有するサーファクタント、とくにポロキサマーのようなブロックコポリマーである。
【００３２】
適当なポロキサマーの例は、Poloxamer 407（Pluronic F127(R)）；Poloxamer 401（Pluronic L121(R)）；Poloxamer 237（Pluronic F87(R)）；Poloxamer 338（Pluronic F138(R)）；Poloxamer 331（Pluronic L101(R)）；Poloxamer 231（Pluronic L81(R)）；Poloxamine 908（Tetronic908(R)）として知られた４機能性のエチレンジアミンのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー；Poloxamine 1307（Tetronic 1307(R)）；Polyglycol BM45(R)）として知られたPoloxamine 1107ポリオキシエチレンポリオキシブチレンブロックコポリマーである。このリストは本発明により使用できるサーファクタントの例示を意図するものであり、いずれにしても本発明を網羅または制限するものとは考えるべきではない。
【００３３】
上記サーファクタントには、コサーファクタントを添加することもできる。コサーファクタントはサーファクタントの乳化作用の増強剤としての特性を有する。本発明の単位剤形に適当なコサーファクタントは、たとえば、カプリロカプロイルマクログリセライドである。
【００３４】
本発明における単位剤形あたりのサーファクタントの総量は12.5〜6000mgの範囲内であり、好ましくは100〜500mgである。ホスホリピドの量はサーファクタントの総量の５〜20重量％である。NO−放出性NSAID：ホスホリピド／サーファクタントの比は１：0.1〜１：10、好ましくは１：0.3〜１：３の間を変動させることができる。
【００３５】
上述のすべてのホスホリピド、サーファクタントおよびコサーファクタントは、たとえばLIPOID、BASF、Dow ChemicalおよびGattefosseから市販品を入手できる。
【００３６】
本発明の一態様においては、油状（脂質親和性）または半固体のNO−放出性NSAIDが活性成分として使用される。
【００３７】
医薬組成物にさらに油剤を添加する場合には、それが不活性であり、カプセル材料と適合性である限り、ならびに医薬における使用が許容される限り、任意の油剤が使用できる。本技術分野の熟練者が意図される目的のために選択すべき油剤を評価することになる。本発明に使用できる適当な油の例には、植物油たとえばココナッツ油、コーン油、大豆油、ナタネ油、ベニバナ油およびヒマシ油が挙げられる。また動物油たとえば魚油または１もしくは２種以上のモノ−、ジ−およびトリグリセライドも本発明の目的のために適当である。
【００３８】
医薬組成物の充填剤として半固体油脂が使用される場合、これは好ましくは、モノ−、ジ−およびトリグリセライド、ならびに脂肪酸アルコールたとえばステアリルアルコール、Gelucire 33/01(R)、39/01(R)、43/01(R)、グリセリルパルミトステアレート、たとえばPrecirol ATO5(R)から選択される。Gelucire(R) は、グリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、ポリエチレングリコールのモノ−およびジ−エステル、または遊離ポリエチレングリコールを混合して得られる混合物である。
【００３９】
本発明の医薬組成物において更に油または半固体脂肪が用いられる場合、これは充填剤として、または粘度調節剤として作用し得る。
【００４０】
本発明により用いられる「短鎖アルコール」の語は、ここでは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のモノ−、ジ−またはトリアルコールと定義される。本発明に有用なこのような短鎖アルコールの例には、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールがある。
【００４１】
本発明の医薬組成物に短鎖アルコールが添加される場合は、溶解度が増強され、サーファクタントの必要量が少なくなる。
【００４２】
本発明の他の態様にいては、活性成分として２種またはそれ以上のNO−放出性NSAIDが使用され、上記薬物のいずれか１種が油状物もしくは半固体として存在するか、または上記薬物の少なくとも１種は油状物もしくは半固体として存在し、他の薬物は固体であり、油状物もしくは半固体化合物に溶解もしくは懸濁される。２種またはそれ以上のNO−放出性NSAIDの組み合わせは、高用量低強度のNO−放出性NSAIDの高NO−負荷を低用量高強度のNO−放出性NSAIDにより補充することが所望の場合に有利である。
【００４３】
本発明のさらに他の態様は、１または２種以上のNO−放出性NSAID、および酸に感受性の高いプロトンポンプインヒビター（PPI）化合物の組み合わせである。NO−放出性NSAIDは、それが胃内で乳化されるように、すなわち上述のSEDDS処方物として処方されなければならない。一方、酸に感受性の高いプロトンポンプインヒビター（PPI）は、たとえば腸溶性コーティングによって酸性の胃液との接触から保護されなければならない。腸溶性コーティング層で覆われたPPIはそれが腸に到達するまでは影響を受けないままであり、腸においてPPIが放出される。プロトンポンプインヒビター（PPI）の個々に調製された腸溶性コーティング層で覆われた単位はSEDDS熔融物中に混合することができる。別法として、PPIは固体SEDDSで満たしたカプセルに充填してもよい。この場合、SEDDSと調製されたPPIペレットの間には保護パラフィン層が必要となり得る。さらに別の実施態様においては、調製されたPPIペレットは液体のSEDDS処方物中に混合してもよい。
【００４４】
したがって、組み合わせはいずれも固定された組み合わせ、すなわちNO−放出性NSAIDおよび酸に感受性のプロトンポンプインヒビターが混合され、ついで適当な投与量単位に充填された処方物である。本発明の別の実施態様においては、１または２種以上のNO−放出性NSAIDの既に固体化されたSEDDS処方物とともに、酸に感受性のプロトンポンプインヒビターがカプセルに充填される。この場合、保護パラフィン層または他の不活性材料が、SEDDS処方物と酸に感受性のプロトンポンプインヒビターの間に要求され得る。さらに別の実施態様では、酸に感受性のプロトンポンプインヒビターがNO−放出性NSAIDの液体SEDDS処方物中に混合される。
【００４５】
本発明の別の実施態様においては、NO−放出性NSAIDおよびPPIは、NO−放出性NSAIDとPPIが逐次的に、すなわち相次いで投与されるキットの形態で提供され得る。投与の順序は重要ではなく、NO−放出性NSAIDまたはPPIのいずれを先に投与してもよいことを意味する。すなわち本発明の一実施態様は１もしくは２種以上のNO−放出性NSAIDを、処置を必要とする患者に投与し、ついでPPIを投与することからなる、またはその逆からなる組み合わせ処置を含む。
【００４６】
上述のように本発明によるNO−放出性NSAIDとの組み合わせに適当なプロトンポンプインヒビターの例には、一般式IIの化合物もしくはその医薬的に許容されるアルカリ塩、またはその単一エナンチオマーもしくは単一エナンチオマーのアルカリ塩が包含される。
【化７】
2005504788.tif 000008
【００４７】
式中、
【化８】
2005504788.tif 000009
である。
【００４８】
式中ベンズイミダゾール残基内のＮは、R6〜R9によって置換された炭素原子の１個が、場合により置換基のない窒素原子で交換されていてもよいことを意味し、
R1、R2およびR3は同種または異種であり、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され、
R4およびR5は同種または異種であり、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され、
R6'は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり、
R6〜R9は、同種または異種であり、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接する基R6〜R9は環構造を形成してもよく、それらはさらに置換されていてもよく、
R10は水素であるか、またはR3とともにアルキレン鎖を形成し、
R11およびR12は、同種または異種であり、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；
アルキル基、アルコキシ基およびそれらの部分は分岐鎖状または直鎖状のC1〜C9−鎖であるか、または環状アルキル基たとえばシクロアルキル−アルキルを含む。
【００４９】
本発明において適当なプロトンポンプインヒビターの特定の例は：
【化９】
2005504788.tif 000010
【００５０】
【化１０】
2005504788.tif 000011
【００５１】
【化１１】
2005504788.tif 000012
である。
【００５２】
本発明の剤形中に用いられる酸感受性のプロトンポンプインヒビターは、それらの中性型またはアルカリ塩、たとえばMg2+、Ca2+、Na+、K+またはLi+塩として使用され、Mg2+塩が好ましい。さらに適用が可能ならば、上掲の化合物はそのラセミ型または実質的に純粋なそのエナンチオマー、または単一のエナンチオマーのアルカリ塩として使用できる。
【００５３】
適当なプロトンポンプインヒビターは、たとえばEP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP- A1-166 287、GB 2 163 747およびWO 90/06925に開示され、さらに、とくに適当な化合物はWO 95/01977およびWO 94/27988に記載されている。
【００５４】
本発明による組み合わせに用いられるプロトンポンプインヒビターは、好ましくは、酸感受性のプロトンポンプインヒビターからなる、腸溶性コーティングで覆われたペレットとして提供される。腸溶性コーティングで覆われたペレットの組成物およびその製造はWO 96/01623を参照されたい。この記載は引用により本明細書に導入される。
【００５５】
本発明による適当な組み合わせは、たとえば式IaのNO−放出性NSAIDおよびオメプラゾールもしくはオメプラゾールのアルカリ塩、(Ｓ)−オメプラゾールもしくは (Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩、または式IiのNO-放出性NSAIDおよびオメプラゾールもしくはオメプラゾールのアルカリ塩、(Ｓ)−オメプラゾールもしくは (Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩である。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適当な単位剤形、たとえばカプセル、飲用アンプルおよび投与クッションに充填するか、または他の適当な経口投与用の単位剤形、たとえばチュアブルな軟質丸剤およびチューイーなベースのロゼンジに充填される。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様においては、医薬組成物が硬質ゼラチンカプセルに充填されるが、別の材質のカプセルたとえばメチルセルロースベースのシェル、および軟質ゼラチンカプセルも使用することができる。
【００５８】
本発明の別の実施態様においては、医薬組成物をたとえば、コップ１杯の水に溶解させ、これにより、予め濃縮された処方物に、そのものとして投与できる乳濁液を形成させることができる。投与前に溶解することを意図された組成物は、たとえば軟質ゼラチンカプセル、プラスチックもしくはアルミニウムクッション、またはプラスチックもしくはガラスアンプルに充填してよい。この特徴は、大きなカプセルが要求される高用量組成物にとって、カプセルを嚥下することが困難な患者にとっておよび小児患者にとってとくに有利である。
【００５９】
好ましい実施態様においては、本発明の組成物はカプセルに充填される。好ましいカプセルはゼラチンカプセルであり、それは軟質または硬質カプセルである。硬質ゼラチンカプセルは２つの小片、キャップと本体から構成され、一方が他方の内側にフィットする。硬質ゼラチンカプセルは空の状態で製造され、別操作によって充填される。軟質ゼラチンカプセルは単一操作によって製造され充填される。
【００６０】
上述のように、予め濃縮された乳濁液は、胃腸液と接触すると水中油型乳濁液に変換され、その際に活性の薬物が放出される。すなわち組成物は胃腸管（GI管）内におけるその場で水中油型乳濁液を形成することになる。
【００６１】
本発明の組成物はとくに疼痛および炎症の処置に有用である。「疼痛」の語は、それらに限定されるものではないが、侵害受容性および神経障害性疼痛ならびにそれらの組み合わせ；急性、断続的および慢性疼痛；癌の疼痛；偏頭痛および類似の起源の頭痛を包含するものとして意図される。「炎症」の語は、それらに限定されるものではないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎および若年性関節炎を包含するものとして意図される。
【００６２】
製造方法
本発明の医薬組成物は主として以下の変法により製造される。
Ｉ．混合
ａ）油状または半固体のNO−放出性NSAIDを容器に取り、ホスホリピドおよび、場合により固体、半固体サーファクタントまたは固体／油状油脂を添加する。混合物を穏やかに加熱し、液体処方物を形成させ、均一になるまで（肉眼検査）完全に混合し、予め濃縮された処方物を経口投与に適当なカプセル中に充填する。
【００６３】
ｂ）変法として、油状のNO−放出性NSAIDを容器に取り、ホスホリピドおよび場合により液体サーファクタントを添加する。混合物を均一になるまで（肉眼で検査）完全に混合し、予め濃縮された処方物を経口投与に適当なカプセル中に充填する。
【００６４】
ｃ）さらに変法として、油状のNO−放出性NSAIDを、ホスホリピドおよび微粉末化した（粒子サイズ＜177μm）固体サーファクタントとともに容器に加える。液体の混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に混合し、予め濃縮された処方物を経口投与に適当なカプセル中に充填する。
【００６５】
ｄ）更なる変法においては、ホスホリピドおよび場合により半固体／固体サーファクタントを容器に取り、１または２種以上のアルコールを加える。混合物を添加剤の融点に相当する温度まで加熱し液体処方物を作成し、均一になるまで（肉眼検査）完全に混合する。NO−放出性NSAIDを加え、混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に混合する。予め濃縮された処方物を経口投与に適当なカプセル中に充填する。
【００６６】
ｅ）さらに他の変法においては、場合により液体サーファクタントとの混合物中のホスホリピドを容器に取り、１または２種以上のアルコールを加える。混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に混合する。NO−放出性NSAIDを加え、混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に混合する。予め濃縮された処方物を経口投与に適当なカプセル中に充填する。
【００６７】
２ピース小片のカプセルまたは軟質ゲルカプセルを液体で充填するためには、処方物は操作に適当な充填温度において、製造業者により定められたある粘度範囲内になければならない。２ピースの小片カプセルの場合、最大充填温度はほぼ70℃である。充填操作に選択された温度における処方物の粘度は通常、50〜1000 cポイズ（＝0.05〜１Pas）でなければならない。処方物を軟質ゲルカプセルに充填するためには30〜40℃を越えてはならない（正確な温度は製造業者に依存する）。処方物は液体であり、充填温度でポンプによる操作が可能な粘度を有する。許容できる粘度の液体処方物を作成するためには、数種の添加物たとえばCremophor EL(R)またはヤシ油を使用してもよい。
【００６８】
II．充填
充填操作のためには、組成物は充填温度において液体の形態であることが要求される。半固体の熱軟化性組成物は、したがって液体化温度以上で充填される。軟質ゼラチンカプセルは１回の操作で製造、充填され、40℃までの温度で充填されるのに対し、硬質ゼラチンカプセルは70℃までの温度で充填される。保存温度において液体である組成物で充填された硬質ゼラチンカプセルはたとえば、漏洩を防止するためにゼラチンバンディングによるシールが必要である。硬質ゼラチンカプセルの液体充填の方法および必要な製品は、たとえばW. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, October 1998; V. M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, March 1999およびE. T. Coole, Pharmaceutical Technology International, September／October 1989に記載されている。２ピースの小片カプセルの使用は単一カプセル内に２相以上の充填を可能にし、これは二または多相の薬物の放出に望ましい（W. J. Bowtleら, Int J Pharm 141, 1996, pp. 9-12）。固体化された物質の数相は単一工程で充填することができる。最終的な相は必要ならば液体であってもよい。相の数はカプセルサイズ、および単一相の容量のみによって限定される。この特定の特徴はまた、同一カプセル内に処方された異なる薬物物質の、制御された放出または分離を可能にする。さらにカプセルは、たとえば腸溶性コーティングによってさらに処理できる。
【００６９】
III．PPIとの組み合わせ
油状または半固体のNO−放出性NSAIDを容器に取り、ホスホリピドおよび、場合により固体もしくは半固体のサーファクタント、および場合により固体／油状油脂を添加する。混合物を穏やかに加熱し、液体処方物を形成させ、均一になるまで（肉眼検査）完全に混合し、酸感受性プロトンポンプインヒビターからなる腸溶性コーティングで覆われたペレットを調製し、混合物に加える。予め濃縮された処方物を、懸濁されたPPI−ペレットとともに経口投与に適当なカプセル中に充填して固める。
【００７０】
変法として油状もしくは半固体のNO−放出性NSAIDを容器に取り、固体サーファクタントおよび固体／油状油脂（場合により）を添加する。混合物を添加剤の融点に相当する温度に加熱して液体処方物を形成させ、均一になるまで（肉眼で検査）完全に混合する。予め濃縮された処方物を、経口投与に適当なカプセル中に充填して固める。パラフィンまたは経口投与に適した任意の他の不活性な、熱軟化性基材の保護層を加えて固化させる。パラフィンの上部に、調製されたPPI−ペレットを添加する。
【００７１】
更なる変法としては、油状のNO−放出性NSAIDを容器に取り、ホスホリピドおよび場合により液体のサーファクタントを加える。混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に混合し、この混合物に調製されたPPI−ペレットを添加する。予め濃縮された処方物を経口投与に適当なカプセル中に、懸濁したPPI−ペレットとともに充填する。
【００７２】
IV．処方物の特性
処方物の特性を解析するために、処方物が刺激された胃液、SGF（酵素は含まない）と接触してから水中油型乳濁液を形成するまでに要求される時間を測定して、形成した乳濁液を特徴づける。SGFは７mLの濃塩酸、２ｇの塩化ナトリウムおよび蒸留水からなり、総容量１Ｌの溶液を与える。「乳濁液形成試験」は電磁攪拌機を装着した試験管（ビーカー）中で実施する。小さな磁石を含有する試験管に、ヒト胃液の平均容量の１／10に相当する、酵素を含まない12.5mLのSGFを入れ、活性化合物の１／10用量に相当する処方物を添加する。特性を解析する処方物がPPIとの組み合わせである場合には、PPI−ペレットがSGFにより影響されないことを肉眼検査により調べる。PPI−ペレットの腸溶性コーティングが影響される場合は、PPIはpH1.2で負に影響され、これは、色における著しい変化として観察することができる。
【００７３】
乳濁液形成に要求される時間は処方物の組成に依存して、30秒から15分まで変動する。１または２種以上の短鎖アルコールが添加される場合には、乳濁液の形成に要求される時間は２〜３秒および３〜４分の間を変動する。
【実施例】
【００７４】
次に、本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明の限定を意図するものではない。
【００７５】
以下の実施例においては、処方物中に用いられる活性化合物は上述の式（式Ia）の化合物とした。
【００７６】
処方物は、ホスホリピドを共溶媒たとえばプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノール中に溶解し、ついでその混合物に活性化合物を添加することにより製造した。
【００７７】
処方物１
Lipoid S100              0.30ｇ
プロピレングリコール     0.90ｇ
式Iaの化合物             4.00ｇ
処方物２
Lipoid S100              0.30ｇ
グリセロール             0.90ｇ
式Iaの化合物             4.00ｇ
処方物３
Lipoid S100              0.24ｇ
エタノール               0.96ｇ
式Iaの化合物             4.00ｇ
処方物４
Lipoid E80               0.30ｇ
プロピレングリコール     0.90ｇ
式Iaの化合物             4.00ｇ
処方物５
Lipoid E80               0.30ｇ
グリセロール             0.90ｇ
式Iaの化合物             4.00ｇ
処方物６
Lipoid E80               0.30ｇ
エタノール               0.90ｇ
式Iaの化合物             4.00ｇ
処方物７
Lipoid S75               0.30ｇ
プロピレングリコール     0.90ｇ
式Iaの化合物             4.00ｇ
処方物８
Lipoid S75               0.30ｇ
グリセロール             0.90ｇ
式Iaの化合物             4.00ｇ
処方物９
Lipoid S75               0.30ｇ
エタノール               0.90ｇ
式Iaの化合物             4.00ｇ
【００７８】
乳化された処方物は自己乳化試験（IV.に記載）によって試験した。
【００７９】
薬物の溶出は米国薬局方（US Pharmacopoeia 24／NF 19,200）におけるパドル法によって測定した。
2005504788.tif 000013
【００８０】
本発明による処方物の生物学的利用性は絶食したミニブタへの経口投与によって試験することができる。
【国際公開パンフレット】
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2005504788.tif 000026
2005504788.tif 000027
2005504788.tif 000028
2005504788.tif 000029
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2005504788.tif 000033
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【国際調査報告】
2005504788.tif 000068
2005504788.tif 000069
2005504788.tif 000070
2005504788.tif 000071
2005504788.tif 000072
2005504788.tif 000073