(57)【要約】【化１】2005525395.tif 000011  本発明は、一般式（１）［式中、Ｒ１はフェニル、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリルもしくはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルを表し、これらの基はハロゲンもしくはアルキル（１−３Ｃ）により置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ３は独立してハロゲン、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３およびＣＦ３を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−４Ｃ）、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ジアルキル（１−３Ｃ）Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたは１もしくは２個のメチルもしくはメトキシメチル基により置換されたモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルアミノ、モルホリン−４−イルメチル、イミダゾル−１−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルもしくは３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルを表し；Ｒ４およびＲ５は一緒になってケト、１，３−ジオキサン−２−イルもしくは１，３−ジオキソラン−２−イル基を表してもよく、ＸはいずれかＯもしくはＳを表し、ｎは１，２もしくは３の値を有し、ａはｎがそれぞれ１，２もしくは３に等しい場合、不斉炭素原子８ａ，９ａもしくは１０ａである］によって表される、興味あるニューロキニン−ＮＫ１受容体拮抗活性を有する一群の独特なジアザビシクロアルカン誘導体に関する。また本発明は新規化合物の製造方法および有効成分としてこれらの化合物の少なくとも１種を含有する製薬学的組成物に関する。
2005525395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005525395.tif 000009
［式中、
−Ｒ１はフェニル、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリルもしくはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルを表し、これらの基はハロゲンもしくはアルキル（１−３Ｃ）により置換されていてもよく、
−Ｒ２およびＲ３は独立してハロゲン、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３およびＣＦ３を表し、
−Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−４Ｃ）、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ジアルキル（１−３Ｃ）Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたは１もしくは２個のメチルもしくはメトキシメチル基により置換されたモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルアミノ、モルホリン−４−イルメチル、イミダゾル−１−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルもしくは３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルを表し；Ｒ４およびＲ５は一緒になってケト、１，３−ジオキサン−２−イルもしくは１，３−ジオキソラン−２−イル基を表してもよく、
ＸはいずれかＯもしくはＳを表し、
ｎは１，２もしくは３の値を有し、
ａはｎがそれぞれ１，２もしくは３に等しい場合、不斉炭素原子８ａ，９ａもしくは１０ａである］
の化合物、その薬理学的に許容しうる塩、および不斉炭素原子３および‘ａ’、ならびに潜在的不斉炭素原子６および７における置換基がいずれかＲ−配置もしくはＳ−配置にあるすべての可能性のある立体異性体を含む化合物、ならびにプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が３と５位におけるＣＦ３基であり、Ｘがケト基を表し、ｎがいずれか１もしくは２の値を有し、そして‘ａ’、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が上記意味を有する式（１）をもち、そして請求項１に記載したようなすべての可能性のある立体異性体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４もしくはＲ６がいずれかモルホリノもしくはヒドロキシメチル基を表すかまたは含有し、Ｒ５が水素である式（１）をもち、そして立体化学的に３Ｒである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（１）をもつ化合物の合成に有用な、式（２），（３）もしくは（４）：
【化２】
2005525395.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に示した意味を有し、ＡおよびＢは環式または非環式ケタールを表し、そしてＬは脱離基、例えばクロロ、ブロモまたはメタンスルホネートを表す］をもつ化合物。
【請求項５】
有効成分として請求項１〜３の１つに記載の少なくとも１種の化合物を薬理学的に活性な量で含有する製薬学的組成物。
【請求項６】
ＮＫ１受容体と相互作用するニューロキニン、例えばＰ物質が関与する障害か、またはそれらの受容体の操作を介して処置できる障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜３の１つに記載の化合物の使用。
【請求項７】
該障害が急性および慢性疼痛、嘔吐、炎症性疾患、例えば髄膜炎、関節炎、喘息、乾癬および（日焼け）火傷；胃腸障害、特に感応性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病）、潰瘍性大腸炎；膀胱またはＧＩ管運動亢進障害、尿管炎症；アレルギー性応答、例えば湿疹および鼻炎；心臓血管障害、例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、浮腫、アンギナ、群発性頭痛および偏頭痛；皮膚疾患、例えば蕁麻疹、紅斑性狼瘡および掻痒症；慢性閉鎖性肺疾患、気管支痙攣、気管支肺炎、気管支炎、呼吸困難症候群および嚢胞性繊維症を含む呼吸疾患；種々の新生物形成疾患；精神医学的および／または神経学的障害、例えば統合失調症および他の精神病性障害；気分障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および小鬱病のような単極性抑鬱障害、季節的な感情障害、産後の鬱病、気分変調および大鬱病；パニック障害（臨場恐怖症の有無の下で）、社会恐怖症、強迫障害（共存性慢性チックまたは分裂型障害の有無の下で）、外傷後ストレス障害および広範な不安障害を含む不安障害；物質使用障害（依存および濫用のような）および物質誘導性障害（物質中止のような）を含む物質に関連する障害；自閉障害およびＲｅｔｔ障害を含む拡大発展障害；注意欠陥および破壊的行動障害、例えば注意欠陥多動性障害；攻撃性、病的賭博のような衝動制御障害；神経性食欲不振および神経性過食症、肥満症のような摂食障害；不眠症のような睡眠障害；ツーレット疾患のようなチック障害；不休止脚症候群；認識および記憶の欠陥を特徴とする障害、例えばアルツハイマー病、クロイツフェルド−ヤコブ病、ハンチントン病、パーキンソン病および神経更生（外傷後脳病変）であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は興味あるニューロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ）−ＮＫ１受容体拮抗活性を有する一群の独特なジアザビシクロアルカン誘導体に関する。
【０００２】
また本発明は新規化合物の製造方法および有効成分としてこれらの化合物の少なくとも１種の薬理学的に活性な量を含有する製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１によりニューロキニン拮抗活性を有するピペラジン誘導体は既知である。この生物学的活性を共有する新規なピペラジン誘導体は特許文献２において開示されており、これはＮＫ１拮抗活性を有する一連の２−（３−インドリルメチル）−１−ベンゾイル−４−［（２−（ベンジルアミノ）エチル）アミノカルボニル）］ピペラジン誘導体を記述している。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０６５５４４２号
【特許文献２】欧州特許出願公開第０８９９２７０号
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、ピペラジン環およびそのＮ−４置換基が縮合されて１，４−ジアザ−ビシクロ［４．３．０］ノナン、１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンもしくは１，４−ジアザビシクロ［４．５．０］ウンデカン誘導体を生成する場合、ピペラジン誘導体はまたＮＫ１アンタゴニストであることがここに見い出された。
【０００５】
本発明は、一般式（１）
【０００６】
【化１】
2005525395.tif 000003
【０００７】
［式中、
−Ｒ１はフェニル、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリルもしくはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルを表し、これらの基はハロゲンもしくはアルキル（１−３Ｃ）により置換されていてもよく、
−Ｒ２およびＲ３は独立してハロゲン、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３およびＣＦ３を表し、
−Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−４Ｃ）、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ジアルキル（１−３Ｃ）Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたは１もしくは２個のメチルもしくはメトキシメチル基により置換されたモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルアミノ、モルホリン−４−イルメチル、イミダゾル−１−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルもしくは３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルを表し；Ｒ４およびＲ５は一緒になってケト、１，３−ジオキサン−２−イルもしくは１，３−ジオキソラン−２−イル基を表してもよく、
ＸはいずれかＯもしくはＳを表し、
ｎは１，２もしくは３の値を有し、
ａはｎがそれぞれ１，２もしくは３に等しい場合、不斉炭素原子８ａ，９ａもしくは１０ａである］
の化合物ならびにその薬理学的に許容しうる塩に関する。
【０００８】
不斉炭素原子３および’ａ’、ならびに潜在的不斉炭素原子６および７における置換基がいずれかＲ−配置もしくはＳ−配置である式（１）をもつすべての化合物は本発明に属する。
【０００９】
また、プロドラッグ、すなわちいかなる既知の経路によってもヒトに投与された場合、式（１）をもつ化合物に代謝される化合物も本発明に属する。特に、これはＲ４、Ｒ５もしくはＲ６がヒドロキシもしくはヒドロキシメチル基を表す化合物に関し、典型的な例は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［６−ヒドロキシメチル−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（化合物１およびその鏡像異性体、下記参照）である。そのような化合物はエステル化することができて、式（１）をもつ化合物に代謝できる化合物を生成する。
【００１０】
本発明は特に、Ｒ１が３−インドリルであり、Ｒ２およびＲ３が３と５位におけるＣＦ３基であり、Ｘがケト基を表し、ｎがいずれか１もしくは２の値を有し、そして’ａ’、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が上記意味を有する式（１）をもち、そして先に略記したようなすべての可能性のある立体異性体を含む化合物に関する。
【００１１】
Ｒ４もしくはＲ６がいずれかモルホリノもしくはヒドロキシメチル基を表すかまたは含有し、Ｒ５が水素であり、そして立体化学的に３Ｒである上記のような本発明の化合物は、なおより好適である。
【００１２】
式（１）をもつ化合物およびそれらの塩は、この種の化合物について既知である次のような方法の少なくとも１つにしたがって得ることができる。
【００１３】
ｎ＝１であり、そしてＲ４およびＲ５が水素である本発明の化合物は、スキーム１に略記される一般的経路によって製造されてもよい。
【００１４】
【化２】
2005525395.tif 000004
【００１５】
かくして、ジカルボン酸ジエステルＩ（Ｇ．Ｃｉｇｎｎａｒｅｌｌａ，Ｇ．Ｎａｔｈａｎｓｏｈｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，１５００の方法と同様にして製造）は、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖａｒｌａｇ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７に記載の標準ペプチドカップリング操作の下で適当に保護したアミノ酸にカップリングされてアミドＩＩを生成する。ＩＩにおける保護基（式ＩＩにおいて’ＰＧ’として示す）は既知の操作（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）を用いて除去できる。続く環化は置換ジケトピペラジンＩＩＩを与え、キラルアミノ酸の使用はジアステレオマーの生成をもたらし、そしてこれらはこの段階で標準クロマトグラフィー法を用いて分離することができる。活性水素化物試薬、例えば水素化リチウムアルミニウムによるＩＩＩの還元はアミノアルコールをもたらしが、これは当該技術分野において一般に既知である条件下で適当な酸塩化物によりアシル化できてＩＶを生成する。適当な脱離基、例えばメタンスルホネートへのアルコールの転化、および続くアミンとの反応は化合物Ｖを生成する。この経路によって合成される化合物の詳細は下記の実施例１において示される。
【００１６】
化合物ＩＶのエステルプロドラッグは、溶媒、例えばアセトニトリル中で、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、温度２０℃〜８０℃において酸塩化物によるアシル化によって得ることができる（下記実施例６参照）。
【００１７】
ｎ＝１およびＲ６＝Ｈである本発明の化合物は、スキーム２に略記される一般的経路によって製造されてもよい。かくして、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖａｒｌａｇ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７に記載の標準ペプチドカップリング操作の下で、アミノ酸エステルと適当に保護した４−ヒドロキシプロリン誘導体との反応は、ジペプチドＶＩを生成する。ＶＩにおける保護基は既知の操作（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）を用いて除去できる。続く環化は置換ジケトピペラジンＶＩＩを与え、この反応はアセトニトリルとピペリジンの混合液中で撹拌することによって実施してもよい。標準的方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載の方法によるシリルエーテルのようなＶＩＩのヒドロキシ基の保護、および活性水素化物試薬、例えば水素化リチウムアルミニウムによる続いての還元はＶＩＩＩのようなアミノアルコールをもたらす。式ＶＩＩＩの化合物が標準条件下で適当な酸塩化物によりアシル化できてＩＸを生成する。適当な脱離基、例えばメタンスルホネートへのこのアルコールの転化、および続くアミンとの反応は化合物Ｘを生成する。この経路によって合成される化合物の詳細は下記の実施例２において示される。
【００１８】
【化３】
2005525395.tif 000005
【００１９】
ｎ＝２およびＲ６＝Ｈである本発明の化合物は、スキーム３に略記される一般的経路によって製造されてもよい。かくして、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖａｒｌａｇ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７に記載の標準ペプチドカップリング操作の下で、アミノ酸エステルと５−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（Ｈ．Ｃ．Ｂｅｙｅｒｍａｎ，Ｐ．Ｂｏｅｋｅｅ  Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９５９，７８，６４８）との反応は、ジペプチドＸＩを生成し、キラルアミノ酸の使用はジアステレオマーの生成をもたらし、そしてこれらはこの（またはこの後の）段階で標準クロマトグラフィー法を用いて分離することができる。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載の方法のような環式または非環式ケタールとしてのＸＩにおけるケトンの保護は、式ＸＩＩの化合物を生成するが、ここでＡおよびＢは環式または非環式ケタールを表す。この反応は当該技術分野において一般に既知である慣用の方法にしたがって実施してもよい。溶媒、例えばメタノール中還元条件下（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）でのベンジルオキシカルボニル基の除去、続く酸触媒による環化は式ＸＩＩＩのジケトピペラジンを与える。活性水素化物試薬、例えば水素化リチウムアルミニウムによるＸＩＩＩの還元はアミンをもたらし、これが一般に既知である条件下で適当な酸塩化物によりアシル化できてＸＩＶを生成する。ＸＶを生成するケタールの加水分解は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載の方法によって実施されてもよい。溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中、還元剤、例えばホウ水素化トリアセトキシナトリウムを用いる適当なアミンによるＸＶの還元的アミノ化は式ＸＶＩの化合物を生成する。
【００２０】
あるいはまた、ＸＶＩは溶媒、例えば酢酸中、還元剤、例えばホウ水素化トリアセトキシナトリウムを用いるケトンの還元によってＸＶから製造してもよい。アルコールは当該技術分野において一般に既知の条件下で、脱離基（Ｌ）、例えばクロロ、ブロモまたはメタンスルホネートに変換することができる。溶媒、例えばアセトニトリル中適当なアミンによるＸＶＩＩＩにおける脱離基の置換は式ＸＶＩの化合物を生成する。この経路によって合成される化合物の詳細は下記の実施例３，４および５において示される。
【００２１】
【化４】
2005525395.tif 000006
【００２２】
中間体ＶＩＩＩ（スキーム２）、ＸＩＩＩ（スキーム３）およびＸＶＩＩＩ（スキーム３）は新規化合物である。本発明はまたこれらの新規化合物にも関する。
【００２３】
適当な酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸および硝酸、または有機酸、例えばクエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸とともに形成するができる。
【００２４】
一般式（１）の本発明の化合物、ならびにそれらの塩は、ＮＫ１拮抗活性を有し、そして良好な生物学的利用性を示す。それらはＮＫ１受容体と相互作用するニューロキニン、例えばニューロキニン−１（＝Ｐ物質）が関与する障害か、またはそれらの系の操作を介して処置できる障害の処置において有用である。例えば、急性および慢性疼痛、嘔吐、炎症性疾患、例えば髄膜炎、関節炎、喘息、乾癬および（日焼け）火傷；胃腸障害、特に感応性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病）、潰瘍性大腸炎；膀胱またはＧＩ管運動亢進障害、尿管炎症；アレルギー性応答、例えば湿疹および鼻炎；心臓血管障害、例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、浮腫、アンギナ、群発性頭痛および偏頭痛；皮膚疾患、例えば蕁麻疹、紅斑性狼瘡および掻痒症；慢性閉鎖性肺疾患、気管支痙攣、気管支肺炎、気管支炎、呼吸困難症候群および嚢胞性繊維症を含む呼吸疾患；種々の新生物形成疾患；精神医学的および／または神経学的障害、例えば統合失調症および他の精神病性障害；気分障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および小鬱病のような単極性抑鬱障害、季節的な感情障害、産後の鬱病、気分変調および大鬱病；パニック障害（臨場恐怖症の有無の下で）、社会恐怖症、強迫障害（共存性慢性チックまたは分裂型障害の有無の下で）、外傷後ストレス障害および広範な不安障害を含む不安障害；物質使用障害（依存および濫用のような）および物質誘導性障害（物質中止のような）を含む物質に関連する障害；自閉障害およびＲｅｔｔ障害を含む拡大発展障害；注意欠陥および破壊的行動障害、例えば注意欠陥多動性障害；攻撃性、病的賭博のような衝動制御障害；神経性食欲不振および神経性過食症、肥満症のような摂食障害；不眠症のような睡眠障害；ツーレット疾患のようなチック障害；不休止脚症候群；認識および記憶の欠陥を特徴とする障害、例えばアルツハイマー病、クロイツフェルド−ヤコブ病、ハンチントン病、パーキンソン病および神経更生（外傷後脳病変）において
本発明の化合物のＮＫ１拮抗特性は以下に略記する方法を用いて試験された。
【００２５】
薬理学的方法
ヒトＮＫ１受容体に対する受容体結合
ヒトＮＫ１受容体に対する本化合物の親和力は放射能−受容体結合アッセイを用いて調査された。膜調製物はヒトＮＫ１受容体が安定して発現されるチャイニーズ・ハムスター卵巣繊維芽（ＣＨＯ）細胞から調製された。膜は、ペプチダーゼ阻害剤の存在下２５℃で１０分間、適当なバッファーに希釈された特定濃度の化合物の不在もしくは存在下で［３Ｈ］−Ｐ物質とともにインキュベートされた。結合した放射能からの遊離放射能の分離はＷｈａｔｍａｎＧＦ／ガラス繊維フィルター上の濾過によって２回の５秒間洗浄とともに実施された。結合した放射能はＢｅｔａｐｌａｔｅカウンターを用いる液体シンチレーションカウンティングによって測定された。測定された放射能は置き換わる（ｄｉｓｐｌａｓｉｎｇ）試験化合物の濃度に対してプロットされ、そして置換曲線が４パラメーターロジスティック回帰によって算出され、ＩＣ５０値、すなわち放射性リガンドの５０％が置換される置き換わる化合物の濃度を得た。親和力ｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆの式：
ｐＫｉ＝−ｌｏｇ［ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）］
にしたがって、放射性リガンド濃度についてのＩＣ５０値およびヒトＮＫ１受容体に対するその親和力を校正することによって算出された。Ｓはｍｏｌ／ｌで表したアッセイで使用した濃度［３Ｈ］−Ｐ物質であり、そしてＫｄはヒトＮＫ１受容体に対する［３Ｈ］−Ｐ物質の平衡解離定数である（ｍｏｌ／ｌ）。
【００２６】
ｃＡＭＰ測定
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の形成における試験化合物の効果が、クローン化したヒトＮＫ１受容体を安定して発現するＣＨＯ繊維芽細胞を用いて調査された。ホスホリパーゼＣへのカップリングに加えて、またヒトＮＫ１受容体はＡＴＰをｃＡＭＰに変換するアデニル酸シクラーゼを刺激することができる。試験では、細胞は２４穴プレートにおいて培養された。実験の前に、培地は［３Ｈ］−アデニンを含有する血清不含のα−ＤＭＥＭ培養培地によって置換されたが、このアデニンは細胞によって取り込まれ、そして放射能標識したアデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰおよび最後に放射能標識したＡＴＰに連続して変換される。２時間後、細胞を１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ；ｃＡＭＰをＡＭＰに加水分解するホスホジエステラーゼの阻害剤）の存在下のリン酸バッファー生理食塩水（ｐＨ７．４）で２回洗浄した。続いて、細胞をＰＢＳ／ＩＢＭＸにおける適当な希釈液中、試験化合物の存在または不在下で１０ｎＭ  Ｐ物質によって２０分間刺激した。刺激後、培地を吸引し、細胞を５％トリクロロ酢酸で抽出した。放射能標識したＡＴＰおよびｃＡＭＰを連続カラムクロマトグラフィーを用いて抽出物から回収した。抽出物はＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４カラム上でイオン交換クロマトグラフィーによって分離されて、ＡＴＰの回収を行った。続いて、カラムを酸化アルミニウムカラムの上部に乗せ、水で溶出した。ｃＡＭＰの回収は酸化アルミニウムカラムを１００ｍＭイミダゾール（ｐＨ７．４）で溶出して行った。両ＡＴＰおよびｃＡＭＰ画分を液体シンチレーションカウンターを用いて放射能をカウントし、そして変換比率を
ν＝［ｃＡＭＰ］＊１００％／（［ＡＴＰ］＋［ｃＡＭＰ］）
として算出した。
【００２７】
濃度−応答関係は化合物濃度に対するｃＡＭＰ変換をプロットすることによって構築し、そしてＩＣ５０値は４パラメーターロジスティック回帰によって算出された。アンタゴニスト力価（ｐＡ２）値は、
ｐＡ２＝ＩＣ５０／（１＋［ＳＰ］／ＥＣ５０）
を用いて算出され、ここで試験化合物のＩＣ５０は濃度−効果関係から得られ、［ＳＰ］はＰ物質の濃度（ｍｏｌ／ｌ；典型的には１０ｎＭ）であり、そしてＥＣ５０はヒトクローン化ＮＫ１受容体におけるＰ物質の力価である。
【００２８】
ＮＫ１アゴニスト誘導性のスナネズミの足のタッピング（Ｆｏｏｔ−Ｔａｐｐｉｎｇ）
中枢に投与したＮＫ１アゴニストによって誘導される足のタッピングに拮抗するＮＫ１アンタゴニストの能力が例証された（Ｒｕｐｎｉａｋ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，１９９４（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６５：１７９）；Ｂｒｉｓｔｏｗ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ，１９９４（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５４：２４５））。したがって、本発明者らはこのモデルを使用して本発明の化合物のイン・ビボの活性を調査した。
【００２９】
Ｎ２Ｏ（０．８Ｌ／分）、ハロタン（３％）およびＯ２（０．８Ｌ／分）による麻酔前６０分に、オスのゲルビル（４０−６０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は媒質もしくは試験化合物の注射（ｐ．ｏ．）を受けた。成功裏の麻酔のためには、麻酔剤をＮ２Ｏ（０．６Ｌ／分）、ハロタン（１．５％）およびＯ２（０．６Ｌ／分）に調節し、そして中線頭皮の切開が行われた。ＧＲ７３６３２を大脳脳室の間隙（前頂からＡＰ−０．５ｍｍ，Ｌ−１．２ｍｍおよび垂直線−４．５ｍｍ）に注入した。麻酔からの回復後（約３〜４分）、足のタッピング応答が５分間記録された。この応答のアンタゴニズムについて予め定められた基準は５分間以上足のタッピングを抑制することと定義された。
【００３０】
本発明の化合物は上記結合アッセイにおいてｐＫｉ−値≧７．０をもつＮＫ１受容体への高い親和力を有する。また本発明の化合物はｃＡＭＰアッセイにおいて活性があり、それらのｐＡ２−値はそれらのｐＫｉ−値と合致する。本発明に属する若干の化合物は、ニューロキニン−アゴニストに誘導されるスナネズミの足のタッピングアッセイにおけるそれらの活性から明らかなように、血液脳関門を貫通する。この性質はそれらをＣＮＳ障害の処置において有用なものにさせる。
【００３１】
本発明は次に示す特定の実施例によってさらに具体的に説明される。
【実施例１】
【００３２】
（スキーム１参照）
段階１：  アセトニトリル（２００ｍｌ）中トランス−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（４．２ｇ）およびＮα−カルボベンジルオキシ−Ｄ−トリプトファン（１０．０ｇ）の混合液に、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（２．６ｍｌ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（〜２０ｍｇ）を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ）を添加し、そして撹拌をさらに一日継続した。反応をＮａＯＨ（水溶液、２Ｎ）で停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＭＴＢＥ）によって精製して（２Ｒ，５Ｒ，２’Ｒ）および（２Ｓ，５Ｓ，２’Ｒ）１−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオニル］−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの混合物（８．２５ｇ，９０％）を得た。Ｒｆ０．６２（ＥｔＯＡｃ）（中間体１および２）。
【００３３】
段階２：  （２Ｒ，５Ｒ，２’Ｒ）および（２Ｓ，５Ｓ，２’Ｒ）１−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオニル］−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの混合物（８．５ｇ）、炭素担持のパラジウム（１０％，〜２５０ｍｇ）およびエタノール（２５０ｍｌ）の混合液をＨ２（１ａｔｍ．）を用いて一夜水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ上の濾過によって除去し、残溶液を真空濃縮した。得られる２種のジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：４．５：０．５）によって精製して（３Ｒ，６Ｓ，８ａＳ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−１，４−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ）および（３Ｒ，６Ｒ，８ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−１，４−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチルエステル（１．７５ｇ）（中間体３および４）を得た。
【００３４】
段階３：  ＴＨＦ（５０ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウム（１．２ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中（３Ｒ，６Ｒ，８ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−１，４−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチルエステル（１．７５ｇ）溶液を添加した。得られる混合液を３時間還流下で加熱し、次いで水（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合液を、続いて５０％水酸化ナトリウム（水溶液、０．５ｍｌ）を滴下し、そして還流下の加熱を２時間継続した。室温に冷却後、ジイソプロピルエチルアミン（４ｍｌ）および塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２．４ｍｌ）を添加し、そして撹拌を一夜継続した。酢酸エチルを添加し、そして混合液を重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：４．５：０．５）によって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（１．４９ｇ）を得た。ＭＨ＋５２６；Ｒｆ０．２０（ＥｔＯＡｃ）（化合物１）。
【００３５】
段階４：  （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［（３Ｒ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（１．３０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ）、四塩化炭素（４ｍｌ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）の混合液を７０℃で６時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空除去した。残渣を強陽イオン交換（ＳＣＸ）カラムでのイオン交換クロマトグラフィーによって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，６Ｒ，８ａＲ）−６−クロロメチル−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（１．０６ｇ）（中間体５）を得た。
【００３６】
段階５：  ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［（３Ｒ，６Ｒ，８ａＲ）−６−クロロメチル−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（１．０６ｇ）溶液にモルホリン（５ｍｌ）を添加した。得られる混合液を１２０℃で６時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび５％重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そして層を分離した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：４．５：０．５）によって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，６Ｒ，８ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−６−（モルホリン−４イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（４０７ｍｇ）を得た。Ｒｆ０．４６（ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：４．５：０．５）（化合物２）。
【００３７】
類似の方式において、次の化合物を得た：
化合物３；  ＭＨ＋５９５，Ｒｆ０．７１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）。
化合物４；  Ｒｆ０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）。
【実施例２】
【００３８】
（スキーム２参照）
段階１：  アセトニトリル（２００ｍｌ）中Ｎα−９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシプロリン（１０．２ｇ）、Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（８．１ｇ）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム（１５ｇ）の混合液に、０℃においてジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌ）を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、酢酸エチルに溶解し、そして水で２回および２Ｍ塩酸で２回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、そしてピペリジン（２５ｍｌ）を添加し、室温で２時間後、生成した１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−ピペリジンを濾過によって除去し、そして残溶液を７２時間放置した。形成した結晶物質を濾過によって回収して、（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（７．４ｇ）（中間体６）を得た。
【００３９】
段階２：  ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（２．５ｇ）溶液に、イミダゾール（１．７ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニルシラン（４．３５ｍｌ）を添加した。得られる混合液を室温で一夜撹拌し、次いで水および酢酸エチル間に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）によって精製して（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（４．６ｇ，９９％）（中間体７）を得た。
【００４０】
段階３：  ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウム（１．８ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（４．６ｇ）溶液を添加した。得られる混合液を還流下で一夜加熱し、次いで水（１．８ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合液を、続いて水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，２ｘ１．８ｍｌ）を滴下した。形成した塩を濾過によって除去し、そして残溶液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）および塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２ｍｌ）を添加し、そして混合液を室温で一夜撹拌した。混合液を水で抽出し、乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＭＴＢＥ／ヘキサン  ２：１）によって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル  エステル（４．２ｇ，６５％）を得た。ＭＨ＋７５２（中間体８）。
【００４１】
段階４：  ３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル  エステル（４．２ｇ）、１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）、メタノール（１２ｍｌ）および４Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液，３ｍｌ）の混合液を３０分間撹拌した。混合液を濃縮し、そして残渣を水および酢酸エチル間に分配した。有機層を乾燥、濾過および濃縮して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（４ｇ）（化合物５）を得た。
【００４２】
段階５ａ：  酢酸エチル（２０ｍｌ）中３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（０．５４ｇ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２ｍｌ）を添加した。得られる混合液を室温で一夜撹拌し、そして真空濃縮した。残渣にモルホリン（４ｍｌ）を添加し、そして混合液を９５℃で４時間加熱した。過剰のモルホリンを真空除去し、そして残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−７−（モルホリン−４イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（８１ｍｇ）を得た。ＭＨ＋５８１（化合物６）。
【００４３】
段階５ｂ：  ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（０．６８ｇ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２ｍｌ）を添加した。得られる混合液を室温で１時間撹拌し、次いで臭化セシウム（過剰量）を添加し、そして混合液を９５℃で５時間撹拌した。中間体臭化物を水および酢酸エチル間での分配、有機層の濃縮およびクロマトグラフィーによる精製によって分離した。この臭化物にモルホリン（４ｍｌ）を添加し、そして混合液を９５℃で４時間加熱した。過剰のモルホリンを真空除去し、そして残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−７−（モルホリン−４イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（１０１ｍｇ）を得た。ＭＨ＋５８１（化合物７）。
【００４４】
類似の方式において、化合物８および９を得た。
【実施例３】
【００４５】
（スキーム３参照）
段階１：  アセトニトリル（１Ｌ）中５−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（９３．５ｇ）溶液に、アセトニトリル（５０ｍｌ）中ジイソプロピルカルボジイミド（５３ｍｌ）溶液を添加し、混合液を５℃に冷却した。得られる懸濁液にＤ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（８５．５ｇ）を少量ずつ添加し、そしてアセトニトリル（５０ｍｌ）中ジイソプロピルエチルアミン（５８．６ｍｌ）を滴下した。得られる混合液を室温で１８時間撹拌し、次いで濾過し、そして真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、塩酸（１Ｍ）で２回、そして水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、（２Ｒ，２’Ｒ）−および（２Ｓ，２’Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−５−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの混合物（１７１．２ｇ）（中間体９および１０）を得て、これをそのまま次の段階において使用した。
【００４６】
段階２：  アセトニトリル（１．５Ｌ）中（２Ｒ，２’Ｒ）−および（２Ｓ，２’Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−５−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの混合物（１３８．９ｇ）、シュウ酸（１８０ｇ）および１，３−プロパンジオール（８７ｍｌ）を４０℃で２時間加熱した。続いて、溶媒を真空除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）によって精製して、（９Ｒ，２’Ｒ）−および（９Ｓ，２’Ｒ）−９−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−１，５−ジオキサ−８−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−８−カルボン酸ベンジルエステルの混合物（１１８ｇ）を得た。ＭＨ＋５３６，Ｒｆ０．０７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）（中間体１１および１２）。
【００４７】
段階３：  メタノール（１Ｌ）中（９Ｒ，２’Ｒ）−および（９Ｓ，２’Ｒ）９−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−１，５−ジオキサ−８−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−８−カルボン酸ベンジルエステルの混合物（９２．８ｇ）の溶液に、炭素担持の１０％パラジウム（〜５ｇ）を添加した。得られる混合液をＨ２（１ａｔｍ．）を用いて室温で一夜水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ上の濾過によって除去し、残溶液を真空濃縮して、（２Ｒ，９’Ｒ）および（２Ｒ，９’Ｓ）−２−［（１，５−ジオキサ−８−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルの混合物（６９．０ｇ）を得た。Ｒｆ０．２４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５）（中間体１３および１４）。
【００４８】
段階４：  アセトニトリル（９００ｍｌ）中（２Ｒ，９’Ｒ）および（２Ｒ，９’Ｓ）−２−［（１，５−ジオキサ−８−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルの混合物（６９．０ｇ）および酢酸（９ｍｌ）を還流下で一夜加熱した。室温まで冷却後、混合液をその最初の容量の約１／３まで濃縮した。形成した沈殿を濾過によって回収して、（３Ｒ，９ａＳ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（２３．７ｇ；Ｒｆ０．３４（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９：１））を得た。濾液の濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９：１）による残渣の精製によって（３Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（２０．６ｇ；Ｒｆ０．１８（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９：１）（中間体１５）を得た。
【００４９】
段階５：  ＴＨＦ（５００ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウム（１０．６ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中（３Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（２０．６ｇ）溶液を滴下し、そして得られる混合液を２日間還流下で加熱した。５℃に冷却後、水（９．２ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液、１８．４ｍｌ）および再び水（９．２ｍｌ）を滴下した。得られる混合液を還流下でさらに１時間加熱し、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ上で濾過し、そして真空濃縮して、粗（３Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（１９．７ｇ，Ｒｆ０．１６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５））（中間体１６）を得て、これをそのまま次の段階において使用した。
【００５０】
段階６：  ジクロロメタン中（３Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（１９．７ｇ）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍｌ）を添加し、そして５℃において塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル（１０ｍｌ）を滴下した。得られる混合液を室温で一夜撹拌し、真空濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６：３．７５：０．２５）によって精製して、（３Ｒ，９ａＲ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロ−スピロ−［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（３０．０ｇ）を得た。Ｒｆ０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６：３．７５：０．２５）（化合物１０）。
【００５１】
段階７：  酢酸（１５０ｍｌ）中（３Ｒ，９ａＲ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロ−スピロ−［２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］（３０．０ｇ）および６Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）の混合液を４０℃で３日間加熱した。室温まで冷却後、ジクロロメタン（７５０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液、１７００ｍｌ）を添加した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）によって精製して、（３Ｒ，９ａＲ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン（２１．７ｇ）を得た。Ｒｆ０．１２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）（化合物１１）。
【００５２】
段階８：  酢酸（７５ｍｌ）中（３Ｒ，９ａＲ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン（５．６ｇ）の懸濁液にホウ水素化トリアセトキシナトリウム（６．７８ｇ）を添加した。得られる混合液を室温で１時間撹拌し、次いで水に注入し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）で塩基性にした。形成した沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、トルエンに懸濁し、そして真空濃縮して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル−［（３Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（５．７ｇ）を得た。Ｒｆ０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）（化合物１２）。
【００５３】
段階９：  アセトニトリル中３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（３．８５ｇ）の懸濁液に、四臭化炭素（１１．６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（９．１８ｇ）を添加し、得られる混合液を室温で一夜撹拌した。形成した沈殿を濾過によって除去し、そして濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）によって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（３．５ｇ）を得た。ＭＨ＋５８８，Ｒｆ０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）（中間体１７）。
【００５４】
段階１０：  アセトニトリル（１００ｍｌ）中３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（２．９４ｇ）およびモルホリン（０．９２ｍｌ）の混合液を８０℃で４０時間加熱した。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８０：１８．７５：１．２５）によって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（１．６ｇ，Ｒｆ０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５））（化合物１３）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（１．２８ｇ，Ｒｆ０．２７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５））（化合物１４）を得た。
【００５５】
類似の方式において、化合物１５〜２３および３３〜４０を得た。
【実施例４】
【００５６】
（スキーム３参照）
１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中（３Ｒ，９ａＲ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン（０．７８５ｇ，実施例３段階１〜７参照）、ピロリジン（０．１０７ｇ）、酢酸（０．０９ｇ）およびホウ水素化トリアセトキシナトリウム（０．４７ｇ）の混合液を室温で３日間撹拌した。得られる混合液を水に注入し、重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で塩基性にしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５）によって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｒ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−７−ピロリジン−１−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（０．２０ｇ，Ｒｆ０．２３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５））（化合物２４）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−７−ピロリジン−１−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（０．４８ｇ，Ｒｆ０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５））（化合物２５）を得た。
【００５７】
類似の方式において、化合物２６〜２８を得た。
【実施例５】
【００５８】
（スキーム３参照）
段階１：  ジクロロメタン（１００ｍｌ）中（３Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−（３−ベンジル−７−ヒドロキシ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（３．３ｇ，実施例３段階１〜８と同様に製造）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０．８ｍｌ）を５℃において添加した。得られる混合液を室温で１５分間撹拌し、そして真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、メタンスルホン酸（３Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−３−ベンジル−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル  エステル（３．８ｇ）を得た。Ｒｆ０．６７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）（中間体１８）。
【００５９】
段階２：  アセトニトリル（５０ｍｌ）中メタンスルホン酸（３Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−３−ベンジル−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル  エステル（１．９７ｇ）およびモルホリン（０．４４ｍｌ）の混合液を８０℃で４０時間加熱した。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８０：１８．７５：１．２５）によって精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｒ，９ａＲ）−３−ベンジル−７−モルホリン−４−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（０．９７ｇ，Ｒｆ０．２４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６：３．７５：０．２５））（化合物２９）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−［（３Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−３−ベンジル−７−モルホリン−４−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（０．７５ｇ，Ｒｆ０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６：３．７５：０．２５））（化合物３０）を得た。
【００６０】
類似の方式において、次の化合物を得た：
化合物３１および３２，
化合物４１；Ｒｆ０．１１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９６：３．７５：０．２５））
化合物４２；Ｒｆ０．０６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９６：３．７５：０．２５））
化合物４３；Ｒｆ０．０８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９６：３．７５：０．２５））
化合物４４；Ｒｆ０．０５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９６：３．７５：０．２５））
化合物４５，４６，５５，５６，５８および５９
化合物５７；Ｒｆ０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９８：１．８５：０．１５））
【実施例６】
【００６１】
（エステル  プロドラッグ）
アセトニトリル（４０ｍｌ）中（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［（３Ｒ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン（０．５２ｇ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）中塩化アセチル（０．８ｍｌ）溶液を室温で添加した。得られる混合液を室温で一夜撹拌し、そして真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）によって精製して、メタンスルホン酸酢酸２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメチル  エステル（０．３２ｇ）を得た。Ｒｆ０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）（化合物４７）。
【００６２】
類似の方式において、次の化合物を得た：
化合物４８；Ｒｆ０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）
化合物４９；Ｒｆ０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）
化合物５０；Ｒｆ０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）
化合物５１；Ｒｆ０．１２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）
化合物５２；Ｒｆ０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）
化合物５３；Ｒｆ０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）
化合物５４
化合物１〜５９によって例示される本発明の化合物は、前記結合アッセイにおいてｐＫｉ−値≧７．０をもつＮＫ１受容体への高い親和力を有する。前記実施例で詳細に述べられたように、これらの化合物のいくつかは他の化合物の合成における中間体として使用された。本発明の化合物はｃＡＭＰアッセイにおいて活性があり、それらのｐＡ２−値はそれらのｐＫｉ−値と合致する。本発明に属する若干の化合物は、ニューロキニン−アゴニストに誘導されるスナネズミの足のタッピングアッセイにおけるそれらの活性から明らかなように血液脳関門を貫通する。この性質はそれらをＣＮＳ障害の処置において有用なものにさせる。
【００６３】
【表１】
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【００６４】
【表２】
2005525395.tif 000008
【国際調査報告】
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