(57)【要約】本発明は対象の乳腺腔内への投与のためのデバイスに関する。該デバイスは少なくともひとつの活性薬剤と、少なくとも一つの担体物質を包含し、該デバイスが挿入された環境が活性薬物の分散を活性化させる点において特徴づけられる。更なる態様においては、粘膜接着性物質が担体物質／活性薬物の混合物に対する保持剤として用いられる。該デバイスの目的は、投与後にその環境に分散される坐剤の形態により対象に対し活性薬物を輸送することである。該デバイスは乳牛の乳腺へ活性薬物を輸送する場合に特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の乳腺腔に投与するためのデバイスであって
少なくとも一つの活性薬物；および
少なくとも一つの担体物質を包含し、
当該デバイスの挿入される環境が活性薬物の分散を誘引する点に特徴を有するデバイス。
【請求項２】
当該デバイスの挿入される環境が、担体物質の分散を誘引するような担体物質で有ることを特徴とする、請求項１のデバイス。
【請求項３】
担体物質と活性薬物の組み合わせを体腔に合うよう適合させた、請求項１または２のデバイス。
【請求項４】
体腔への挿入を助けるため担体物質が細長い形状である、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項５】
該デバイスの投与が手で押し込むことを含む物理的手段でなされる、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項６】
適用のための器具を用いて当該デバイスが投与される、請求項１から４のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項７】
固体であって、挿入を可能とするためその形状を保持できる、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項８】
該デバイスが乳頭腺の体腔に挿入される、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項９】
投与の対象がウシ（亜科）、ブタ、ヒツジ、シカ、ウシ（科）よりなる群の種から選択される動物である、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１０】
投与の対象が採乳動物である、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１１】
活性薬剤が生物学的に活性である、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１２】
活性薬剤が、抗菌剤、抗カビ剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗新生物剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗精神病剤、ワクチン、中枢神経系剤、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン剤、骨誘導剤、心血管剤、抗潰瘍剤、気管支拡張剤、血管拡張剤、避妊剤、抗高血圧剤、抗凝血剤、鎮痙剤、不妊治療剤、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１３】
活性薬物を封入し被覆している担体物質；担体物質の外側を被覆している活性薬剤；担体物質を介して不規則に混合した活性薬剤；担体物質による活性薬剤上の部分被覆；および活性薬剤による担体物質上の部分被覆よりなる群から選択される形態で、活性薬剤が担体物質と結合している、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１４】
活性薬剤が担体物質全体に均等に分配されている、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１５】
担体物質が実質上活性薬剤に対して不活性である、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１６】
使用される担体物質が生理学的および薬学的に許容される、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１７】
担体物質が、ラクトース、セルロース、シクロデキストリン、デンプン、ゼラチン、リン酸二カルシウム塩、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、熱可塑性プラスチック、ステアリン酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１８】
担体物質が、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項１９】
分散の誘引が、湿気、ｐＨ、温度、酵素活性、空気接触、他の活性薬剤の活性、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項２０】
分散の方法が、発泡、液体形成、気体形成、固体浸食、その他の既知の分散法およびこれらの組み合わせから選択される、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項２１】
分散速度が、異なる担体物質の使用により調整される、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項２２】
分散速度が、１分から１０分の間である、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項２３】
担体物質と活性薬剤が保持剤により体腔内に保持される、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項２４】
保持剤が体腔より脱落する、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
活性薬剤が分散した後に保持剤が浸食されて除去される、請求項２３または２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
該保持剤が生理学的および薬学的に許容される物質で作られる、請求項２３から２５のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２７】
保持剤が粘膜接着性物質であって、湿状態若しくは乾燥状態で粘膜に適用された場合に接着し、活性薬剤の分散に要するよりも長い時間の後にはがれ落ちることで特徴づけられる物質又はポリマーである、請求項２３から２６のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２８】
粘膜接着性物質が、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、ポリアクリル酸、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キトサン、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項２９】
担体物質／活性薬剤混合物の少なくとも一部である；該混合物に分散している；該混合物を囲んでいる；およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される点において、保持剤が該混合物に適用される、請求項２３から２８のいずれかに記載のデバイス。
【請求項３０】
請求項４に依存した場合、該保持剤が担体物質／活性薬剤の完全な外部被膜として（被膜された核）、または担体物質／活性薬剤の部分的な被膜として（部分被膜された核）、担体物質／活性薬剤の端に（積層して）適用される、請求項２３から２８のいずれかに記載のデバイス。
【請求項３１】
濃厚化剤、乳化剤、安定化剤、流動促進剤、滑沢剤、溶解増強剤およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される物質で、対象への投与が生理学的および薬学的に許容されるものをさらに包含する、上記請求項のいずれかに記載されたデバイス。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれかに記載されたデバイスを投与することによる、対象の処理方法。
【請求項３３】
対象の処理における、請求項１から３１のいずれかに記載されたデバイスの使用。
【請求項３４】
添付する図面および実施例を参照してこれまでに記載した、請求項１から３１のいずれかに実質上記載されたデバイス。
【請求項３５】
添付する図面および実施例を参照してこれまでに記載した、請求項３２に実質上記載された処理方法。
【請求項３６】
添付する図面および実施例を参照してこれまでに記載した、請求項３３に実質上記載されたデバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は改良された薬物輸送技術に関する。
より具体的には、対象の乳腺への投与のための輸送デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書の目的のため、本発明を乳牛への投与の術語を用いて説明するが、これは決して限定的なものではない。当業者であればこの輸送デバイスが乳牛以外の動物への投与にも適用できることを理解するだろう。
活性薬物を対象へ輸送する問題は先行技術において長々と検討されてきた。実際、対象への活性薬物輸送については、スプレー、輸液、注射、坐剤、ペッサリー、錠剤およびカプセル等多くの異なる方法が知られている。
活性薬物を体腔内へ直接輸送しなければならない場合、通常の投与態様は坐剤型デバイスであって体腔へ物理的に挿入される。これらデバイスは他の投与方法ではできない対象の体の部分に到達できるので、薬物用量を対象へ提供するのに有用である。
【０００３】
この方法はまた通常の肉体的手段による以外には持続製剤を適切な部位に保持できないという不都合がある。最悪の場合には、活性薬物が体腔から漏出し望ましい処置の部位に薬物を輸送できない。
特に物理的な乳頭プラグが乳牛の乳腺内に薬物を保持させるため以前の具体的態様で検討された。一つの問題は処置が完了後該プラグを物理的に除去する必要があることである。多数の動物が処置された場合、これは時間を浪費し労力を要する仕事である。
加えて、プラグはいつも天然のおよび／または生物学的および／または生理学的に許容される材質で作られるとは限らない。またプラグは乳頭から落ちて活性薬物を無駄にする傾向がある。更なる問題は、落ちたプラグが農場の小放牧場に散乱し、機械に捕捉されて損傷を与える可能性がある。
【０００４】
かかるデバイスの更なる問題は、薬物が処置部位に輸送される前に多くのメカニズムにより活性薬物の適用可能性が減少し得ることである。最悪の場合、対象への挿入の前に活性薬物が完全に崩壊してしまう。例えば、不安定な薬物の場合貯蔵中に空気および／または熱に晒すことによって活性が低下し得る。最後に薬物放出は無計画であって常に制御されるとは限らない。これはデバイス（および活性薬物）の保持に関する既に記述した問題と同様デバイスの制約による。
従って、デバイスそのもの、（薬物およびデバイスの）物理的浪費およびデバイスの生物的親和性を確保する問題を克服したデバイスが望ましい。
乳房内処置において、薬物投与の場合伝統的には坐剤デバイスよりも輸液を利用する傾向がある。この利用の主たる理由は利用可能な坐剤には乳房内適用のために適切な形状および／または大きさがないからである。この輸液法には製剤化および投与が比較的容易であるという利点がある。
【０００５】
しかしながら、輸液法にもいくつか不都合がある。衛生上、各シリンジおよび／またはカニューレは乳頭ごとに交換することが求められる。これは時間および経費の両方を浪費する。また、輸液剤は典型的には粘度が高く、粘度を下げて輸液投与するためには輸液剤を加温する必要がある。そして最悪の場合、活性薬物が注入部位から漏れ出す。
輸液剤の更なる問題は活性を確保するため投与前は冷蔵等の注意がしばしば必要なことである。
乳房内輸液の別法として、サリチル酸を含むデキストリン膜で被覆した拡張器があり、米国特許No.2,832,343号（Mose）に記載されている。しかしながら、該拡張器は乳頭管の中に残存し処置の間中定期的に取り替える必要がある。
【０００６】
上記の議論から、活性薬物の対象への投与、特に乳房内への投与のため輸液に代わる方法が望まれていることが分かる。
すべての参考文献は、いずれの特許または特許出願もこの明細書で引用したものはすべて参考のために援用する。いずれの文献も先行技術を形成するとは認められない。文献の議論は著者の主張を述べたものであり、出願人は引例の正確性および妥当性につき厳密に調べる権利を保有する。多数の先行出版物が引用されるが、これらを参照しても、いずれかの文書がニュージーランド若しくは他の国の当業者の一般知識の一部を形成するとの容認を構成しないと理解されるであろう。
【０００７】
管轄が変化しても、「よりなる(comprise)」の語は、排他的な意味と包含的な意味のいずれにも帰すると認識される。本願明細書においては、特に断らない限り、「よりなる(comprise)」の語は包含的な意味に、即ち、直接言及され記載された構成物のみならず、その他非特定の構成物若しくは要素をも含むものとする。この理論的解釈は「よりなった(comprised)」または「よりなっている(comprising)」の語がある方法若しくは製法の一つ以上の工程に関連して使用された場合にも適用される。
前述の問題に対処し、または少なくとも公衆に対して有用な選択を与えることが本発明の目的である。
本発明の更なる側面および有利な点は、実施例のみの方法により与えられた次の記載から明らかとなるであろう。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の一つの側面によれば、対象の乳腺に投与するためのデバイスが提供され、これは
少なくとも一つの活性薬物；および
少なくとも一つの担体物質を包含し、
当該デバイスの挿入される環境が活性薬物の分散を誘引する点に特徴を有する。
好ましくは、該担体物質は当該デバイスが挿入される環境がその担体物質の分散を誘引するような担体物質であることを特徴とする。
担体物質および活性薬物の組み合わせは好ましくは、体腔に合うように適合される。最も好ましくは、担体物質は体腔への挿入を助けるように細長い形状である。
【０００９】
本発明は出願人によって見出された有用なデバイスについて記述する。該デバイスは、活性薬物の用量を対象の乳腺へ輸送するのに有用であり、ここで該薬物は投与前においては安定に貯蔵され、投与の際は該デバイスが別々になりまたは分解して活性物を放出する。細長い形状は特に該デバイスを乳腺体腔に投与することを簡単にする。
当業者であれば、使用する担体物質により、活性薬物の放出速度もまた制御可能であることが理解できるであろう。実施例の手段により、活性薬物は担体物質全体に局在し、担体物質（および続く活性薬物）の分散は担体物質の選択と引き金となるメカニズムにより制御される。
好ましい態様では、該デバイスを手で挿入することを含む物理的手段により投与がなされる。別の態様では、適用器具を用いて該デバイスが適用される。
【００１０】
好ましくは、該デバイスは挿入を許すためにその形状を保持した固体である。しかしながら、液体の活性薬物（および気体状の薬物さえも）もまたそれが担体物質内に閉じこめられるのであれば利用することができ、該デバイスは活性薬物の状態について広い柔軟性を有している。
該デバイスの更なる利点は、輸液法が交換シリンジ、カニューレおよび分離した部品を必要とするのに対して、一回使用のすべて揃ったデバイスであることである。また、輸液法の使用はカニューレの配置に技術を要するが、本発明ではデバイスを体腔に物理的に挿入しさえすればよく、そのような技術は不要である。
【００１１】
好ましい体腔は乳腺である。最も好ましくは、該デバイスは乳腺の乳頭内腔に挿入される。
該デバイスは特に乳房内適用に適していて、乳房内で体腔内壁と接触する。特に、該デバイスは体腔内で輸送すべき活性薬物を保持する。
好ましくは投与の対象は、ウシ（亜科）、シカ、ブタ、ヒツジ、ウシ（科）よりなる群の種から選択される動物である。
より好ましい態様では、投与の対象は搾乳目的の動物である。
該製剤はどのような活性薬物に対しても用いられると出願人は理解する。薬物は、生物学的、化学的および／または物理的活性を有していてよいが、好ましくは生物学的活性を有するものである。
【００１２】
典型的な薬物としては、抗菌剤、抗カビ剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗新生物剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗精神病剤、ワクチン、中枢神経剤、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン剤、骨誘導剤、心血管剤、抗潰瘍剤、気管支拡張剤、血管拡張剤、避妊剤、抗高血圧剤、抗凝血剤、鎮痙剤、不妊治療剤、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される。
当業者であれば、活性薬物に関して担体物質は実質上不活性が好ましいこと、どのような活性薬物も包含されることが理解できるであろう。
更なる態様においては、独立して若しくは組み合わさって作用する複数の薬物が包含される。
【００１３】
より好ましい態様では、活性薬物は担体物質と、活性薬物を取り囲み被覆する担体物質；担体物質の外側を被覆する活性薬物；担体物質と無秩序に混合された活性薬物；活性薬物状の担体物質による部分的被膜化；担体物質状の活性薬物による部分的被膜化よりなる群から選択される形態で結合される。最も好ましくは活性薬物は担体物質中に均等に分配される。
【００１４】
好ましくは、使用される担体物質は生理学的および薬学的に許容されまた活性薬物に関して実質上不活性なものである。好ましい担体物質の例としては、ラクトース、セルロース、シクロデキストリン、デンプン、ゼラチン、リン酸二カルシウム塩、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、熱可塑性プラスチック、ステアリン酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。最も好ましくは、担体物質はラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよびその組み合わせよりなる群から選択される。
好ましい態様では、該デバイスの挿入された環境が薬物分散を誘引する。好ましくはこの分散のための引き金は、湿気、ｐＨ、温度、酵素活性、空気接触、他の薬物活性、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される。最も好ましくは、分散の引き金は含まれる湿度による。
【００１５】
好ましい態様では、分散方法は、発泡、液体形成、気体形成、固体浸食、その他の既知の分散法およびこれらの組み合わせから選択される。最も好ましくは、例えば水中においたベロッカ（Berocca；商標）錠のように発泡状の分散がメカニズムとして好ましい。
より好ましい態様では、分散速度は異なる担体物質を使用することで調節される。更に好ましくは、分散速度は１分から１０分の間である。
任意で、障壁を提供して担体物質および活性薬剤を体腔内に保持するために保持剤を用いることができる。好ましくは、該保持剤は薬剤が分散した後に体腔から脱落するか浸食されて除かれる。例えば保持剤は乳頭から落下してその後農場の小放牧場で自然に分解される。好ましくは、保持剤は生理学的および薬学的に許容される物質で作られる。最も好ましい保持剤は「粘膜接着性」物質である。
【００１６】
本明細書の目的のため、「粘膜接着性」とは、乾燥状態若しくは湿状態で粘膜に接着させた場合、薬物分散に要するよりも長い時間の後にはがれ落ちる。好ましくは、粘膜接着性物質は、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、ポリアクリル酸、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キトサン、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される。最も好ましくは、粘膜接着性物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドである。
【００１７】
好ましい態様では、保持剤は担体物質／活性薬剤の混合物につき適用される。それは、該混合物の少なくとも一部として、該混合物に分散させて、該混合物を囲んで、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択して適用される。最も好ましくは、細長いデバイスの保持剤は、担体物質／活性薬剤の完全な外部被膜として（被膜された核）、または担体物質／活性薬剤の部分的な被膜として（部分被膜された核）、担体物質／活性薬剤の端に（積層して）適用される。
【００１８】
更なる態様では、該デバイスはまたその対象に投与するための更なる物質を含むことができる。これら物質は好ましくは生理学的および薬学的に許容されるものであって、例えば濃厚化剤、乳化剤、安定化剤、流動促進剤、滑沢剤、溶解増強剤等である。
本発明の更なる側面によれば、実質上上記に記載されたデバイスを投与することによる対象の処理方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、対象の処理における、実質上上記に記載されたデバイスの使用が提供される。
【００１９】
上記の記述から、注射法に比較して比較的安価であって素早く使用することのできるデバイスの提供が理解できるであろう。
また、当業者であれば上記に記述されたデバイスが伝統的な坐剤投与デバイス（乳腺適用のデバイス使用を含む）よりも有利であることを理解できるであろう。
また担体物質と活性薬剤（もし存在すればおよび保持剤）の混合物を成型できるので、投与がより容易になることも理解できるであろう。
加えて、該デバイスは担体物質／活性薬剤を所定の部位に維持する保持剤を有する。この保持剤は自然に分解するので物理的に除去する必要がない。従来法では、体腔から脱落して環境を汚染し、または物理的に除去するまで対象の体内に残存していた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
より詳細な実施例を参照して本発明を更に記述する。
添付した図面を参照し、手順および製法を以下に述べる。
この例の目的のため、対象は乳牛でありデバイスは当該乳牛の乳腺（２）に投与される。当業者であれば、この記述は実施例を示す目的に過ぎず、他の対象もまた本発明に包含されることを理解するであろう。
Figure１を参照して、均一に混合した生物学的に活性な薬剤（１）を含む細長い形状の担体物質が使用され（３）、乳牛の乳腺（２）に挿入される。錠剤の端は粘膜接着性物質（保持剤）（４）で被覆されている。この物質はデバイス（３）を腺（２）内に保持するのに働いている。
【００２１】
示された態様において、デバイス（３）は発泡性とする選択肢がある。デバイス（３）は細長い形状であり乳頭内腔（５）に挿入される。内腔（５）中の湿気に接するとデバイス（３）はFigure２に示されるように発泡して急速に崩壊する。
Figure２に示すように、活性薬剤は乳腺内に分散される（６）。最後に挿入される粘膜接着性部分（４）はデバイスを内腔（５）に保持する働きをする。
分散（６）に伴う期間の経過後、粘膜接着性部分（４）は乳頭内腔（５）から脱落する。
【００２２】
上記の例では、「積層」の選択肢を採用したデバイスの一態様が示される。これは、Figure３で更に説明され全体は矢印（９）で指示される。それによると、担体物質および活性薬剤の混合物（１０）が均一に混合され、保持剤（１１）はデバイスの一方の端に局在している。この態様では好ましい担体物質はラクトースおよびステアリン酸マグネシウム（１重量％）の組み合わせである。好ましい保持剤はポリエチレンオキシドである。
その他の三つの形態もまた示され、全体はそれぞれ矢印（７）、（１２）および（１５）で指示される。
【００２３】
矢印（７）で示される選択肢は「一枚岩」の例であって、該デバイスは担体物質の核および活性薬物のみから作られる（８）。この態様における担体物質の例は、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム（１重量％）の混合物である。
矢印（１２）で示される選択肢は被膜された核の例であって、該デバイスは保持剤で完全に被膜化され封入された（１３）担体物質と活性薬剤（１４）より作られる。この態様における担体物質の例はラクトースおよびステアリン酸マグネシウム（１重量％）の混合物であり、保持剤は好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２４】
矢印（１５）で示される選択肢は部分被膜された核の例であって、該デバイスは保持剤で部分的に被膜化され封入された（１７）担体物質と活性薬剤（１６）より作られる。この場合、デバイスの一端が開放されているが、担体物質／活性薬剤内部の端はいずれの端又は両端において外部に晒すことができると理解される。この態様における担体物質の例はラクトースおよびステアリン酸マグネシウム（１重量％）の混合物であり、保持剤は好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
その他広範な種類の異なる形態が可能であり、体腔の形状と物質の特性によってのみ制限を受けると理解すべきであろう。
記載した本発明の側面は実施例のために過ぎず、定義されたクレームの範囲を超えることなく多くの修飾や付加が可能であることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
続く実施例を用いた記述により本発明の更なる側面が明らかとなるだろう。これに伴う図面は参照のためのみに供される。
【図１】好ましい態様に記載された乳頭側面の断面図であり；
【図２】好ましい態様に記載された乳頭側面の更なる断面図であり；
【図３】はデバイスの四つの好ましい態様を示す。
【図１】
2005535591.tif 000002
【図２】
2005535591.tif 000003
【図３】
2005535591.tif 000004
【国際調査報告】
2005535591.tif 000005
2005535591.tif 000006
2005535591.tif 000007