(57)【要約】本発明はピラゾロ−ピリミジン誘導体に関する。また、本発明はかかる誘導体の製造方法ならびに疾患の治療におけるその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005504828.tif 000020
［式中：
Ａは、少なくとも１個の−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９または−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８基により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールおよびヘテロアリールはさらに置換されていてもよく；
Ｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ７または−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＲ７Ｒ７または＝ＮＨであり；
Ｒ３は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＲＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＲＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４および構造式：
【化２】
2005504828.tif 000021
で示される基、から選択され、ここに、該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−ＮＲ１２Ｒ１３および−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）から選択され、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ１０Ｒ１１、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ１０Ｒ１１、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２から選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アリール、ヘテロサイクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択され、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）から選択され；
Ｒ９は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここに、該アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１１は、独立して、置換されていてもよいヘテロアルキルおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項２】
Ａが、少なくとも１つの−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９または−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８基により置換されているアリールであり、ここに、該アリールはさらに置換されていてもよく；
Ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＲＲ３であり、ここに、ＲはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｒ３はアリールであり；
Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ７であり、ここに、Ｒ７の一方はＨであり、他方は：
置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４から選択され、ここに、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルおよびヘテロサイクリルであり；
Ｒ２がＨである、
請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項３】
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８が−ＮＨＲ１３であり；
Ｒ１３がアリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
ＤがＣ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ１がＮＨＲ７であり；
Ｒ７が：
１つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ここに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルおよびＨから選択され；
置換されていてもよいフェニル；
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；または
ヘテロサイクリルであり；
ここに、該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールはいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２がＨである、
請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項４】
Ａが、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９がフェニルまたはチオフェンであり、ここに、該フェニルおよびチオフェンは置換されていてもよく；
ＤがＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１がＮＨＲ７であり；
Ｒ７が：
１つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ここに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４であり、ここに、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルおよびＨから選択され；
置換されていてもよいフェニル；
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；または
ヘテロサイクリルであり；
ここに、該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールのいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２がＨである、
請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項５】
Ａが、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８が−ＮＨＲ１３であり；
Ｒ１３が置換されていてもよいフェニルであり；
ＤがＣ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ１がＮＨＲ７であり；
Ｒ７が：
１つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ここに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４であり、ここに、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルおよびＨから選択され；
置換されていてもよいフェニル；
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；または
ヘテロサイクリルであり；
ここに、該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールはいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２がＨである、
請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項６】
実施例２９〜５８、６１〜６８、７０、７１、７７、７８、８１〜１０１、１０３〜１２２、１２７〜１３２および１３４〜１４６の化合物から選択される化合物、
好ましくは、７．００以上の、より好ましくは７．４０以上のＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲ−３キナーゼＰＩＣ５０を有する化合物、
特に、７．００以上の、より好ましくは７．４０以上のＴＩＥ−２キナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲ−２キナーゼＰＩＣ５０を有する化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項７】
ａ）治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体、および
ｂ）１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤からなり、
ｃ）抗新生物剤、血管新生を阻害する薬剤またはその組み合わせから選択される付加的な薬剤をさらに含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項８】
哺乳類における、少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−３活性、特に少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性により介在される障害の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含む方法。
【請求項９】
治療において用いるための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項１０】
ａ）少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性、特に少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性により介在される障害、例えば、癌ならびに新血管形成および／または血管透過性および細胞増殖に付随する障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる疾患から選択される障害の治療に用いるための医薬の製造；または
ｂ）不適当な血管新生により特徴付けられる障害の治療において用いるための医薬の製造、
における請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の使用。
【請求項１１】
哺乳類における癌の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含み、
さらに、治療的に有効な量の少なくとも１つの付加的な抗癌剤を投与すること、例えば請求項１〜６いずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与する前に、同時に、または後に該付加的な抗癌剤を投与することを含んでいてもよい方法。
【請求項１２】
哺乳類における新血管形成および／または血管透過性に付随する疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる疾患を患っている哺乳類の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳類における、少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性、特に少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性により介在される疾患の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の：
ａ）請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体、および
ｂ）成長因子受容体機能を阻害する薬剤、
を投与することを含み、
例えば、該成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、血小板由来成長因子受容体の機能、表皮成長因子受容体の機能、ｅｒｂＢ２受容体の機能、ｅｒｂＢ４受容体の機能、ＶＥＧＦ受容体の機能および／またはＴＩＥ−２受容体の機能を阻害する薬剤から選択され、
例えば：
ｉ）該成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、表皮成長因子受容体およびｅｒｂＢ２受容体の機能を阻害するか；
ｉｉ）該成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、少なくとも２つの表皮成長因子受容体、ｅｒｂＢ２受容体およびｅｒｂＢ４受容体の機能を阻害するか；または
ｉｉｉ）該成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、少なくとも１つのＶＥＧＦ受容体およびＴＩＥ−２受容体の機能を阻害する、
方法。
【請求項１４】
哺乳類における不適当な血管新生により特徴付けられる疾患の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含み、
例えば、該不適当な血管新生が、少なくとも１つの不適当なＶＥＧＦＲ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−３キナーゼおよびＴＩＥ−２キナーゼ活性、特に少なくとも１つの不適当なＶＥＧＦＲ−２キナーゼおよびＴＩＥ−２キナーゼ活性から生じるものであり、
さらに治療的に有効な量のＶＥＧＦＲ２阻害剤を投与してもよい方法。
【請求項１５】
障害が、癌ならびに新血管形成および／または血管透過性に付随する障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類が患っている疾患から選択される請求項８、１３および１４いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体、それを含む組成物および医薬、ならびにかかる化合物、組成物および医薬の製造および使用方法に関する。かかるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は不適当な血管新生に不随する疾患の治療に有用である。
【０００２】
血管新生のプロセスは新たな血管の発達であり、一般的にはすでに存在している血管構造からの毛細血管の発達である。血管新生は以下のものを包含すると定義されている：（ｉ）内皮細胞の活性化；（ｉｉ）血管透過性の上昇；（ｉｉｉ）暫定的なフィブリンゲルマトリックスの形成を導く、引き続き生じる基底膜の溶解および血漿成分の溢出；（ｉｖ）内皮細胞の増殖および動員；（ｖ）機能的毛細血管を形成するための、動員された内皮細胞の再組織化；（ｖｉ）毛細血管ループ形成；ならびに（ｖｉｉ）基底膜の沈着および新たに形成された血管への血管周囲細胞の再増殖。正常な血管新生は胚の発達から成熟を経てなされる組織成長の間に活性化され、その後、成人期において相対的な静止期に入る。正常な血管新生は傷の治癒の間にも活性化され、さらにメスの生殖サイクルのある時期にも活性化される。不適当な血管新生は、種々の網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化、慢性炎症性疾患、ならびに癌を包含するいくつかの病状に関連している。病状における血管形成の役割が議論されており、例えば、Fan et al., Trends in Pharmacol. Sci. 16: 54-66; Shawver et al., DDT Vol. 2, No. 2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1: 27-31; Colville-Nash and Scott, Ann. Rheum. Dis., 51, 919,1992; Brooks et al., Cell, 79, 1157, 1994; Kahlon et al., Can. J. Cardiol. 8, 60, 1992; Folkman, Cancer Biol, 3, 65, 1992; Denekamp, Br. J. Rad. 66, 181, 1993; Fidler and Ellis, Cell, 79, 185, 1994; O'Reilly et al., Cell, 79, 315, 1994; Ingber et al., Nature, 348, 555, 1990; Friedlander et al., Science, 270, 1500, 1995; Peacock et al., J. Exp. Med. 175, 1135, 1992; Peacock et al., Cell. Immun. 160, 178, 1995; および Taraboletti et al., J. Natl. Cancer Inst. 87, 293, 1995において議論されている。
【０００３】
癌において、固形腫瘍の増殖は血管新生依存的であることが示されている（Folkmann, J., J. Nat’l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6参照）。したがって、前−血管新生経路を標的化することは、これらの大きな満たされていない医学的な要求のある領域における新しい治療薬を提供するために広く追求されている戦略である。血管新成および固形腫瘍の血管形成に関与しているチロシンキナーゼの役割が興味を引いた。最近まで、この領域の大部分の興味が血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および血管内皮成長因子受容体といわれるその受容体（ＶＥＧＦＲ）のごとき成長因子に注がれてきた。ＶＥＧＦはポリペプチドであり、インビトロにおいて内皮細胞に対してマイトジェン的であり、インビボにおいて血管新生応答を刺激する。ＶＥＧＦは不適当な血管新生にも関連している（Pinedo, H.M. et al. The Oncologist, Vol.5, No. 90001, 1-2, April 2000）。ＶＥＧＦＲは蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）である。ＰＴＫｓは、細胞増殖および分化の調節に関与する蛋白の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する（A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401）。
【０００４】
ＶＥＦＧに対する３種のＰＴＫ受容体が同定されている：それらはＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）である。これらの受容体は血管新生に関与しており、シグナルトランスダクションにおいて役割を果たしている（Mustonen, T. et al. J. Cell Biol. 1995, 129: 895-898）。ＶＥＧＦＲ−２は特に興味深く、それは内皮細胞において最初に発現される膜貫通受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍の血管新生を開始させるシグナルトランスダクション経路における重要な工程である。ＶＥＧＦの発現は腫瘍細胞に構成的であり、さらに特定の刺激に応答してアップレギュレーションされうる。かかる刺激の１つは低酸素状態であり、そこではＶＥＧＦの発現は腫瘍および関連宿主組織の両方においてアップレギュレーションされる。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２の細胞外ＶＥＧＦ結合部位に結合することによりＶＥＧＦＲ−２を活性化させる。このことはＶＥＧＦＲｓの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化を導く。キナーゼドメインはホスファートをＡＴＰからチロシン残基へと輸送するように働き、かくして、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナリング蛋白のための結合部位を提供し、最終的に血管新生の開始を導く（McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 3-10, April 2000）。
【０００５】
アンギオポイエテン１（Ａｎｇ１）は内皮特異的受容体チロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンドであり、新規な血管新生因子である（Davis et al., Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et al., Mol. Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992); U.S. Patent Nos. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; and 6,030,831）。略語ＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦ相同領域を含むチロシンキナーゼ」を表す。もっぱら血管内皮細胞および初期造血細胞で発現される特定のクラスのチロシンキナーゼを同定するためにＴＩＥが用いられる。典型的には、ＴＩＥ受容体キナーゼはＥＧＦ様および免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインの存在により特徴付けられ、それらは内部鎖ジスルフィド結合により安定化された細胞外折りたたみユニットからなる（Partanen et al., Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237: 159-172）。血管発達の初期段階の間に機能するＶＥＧＦとは異なり、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−５は血管発達の後期段階、すなわち、血管リモデリング（リモデリングは血管内腔の形成をいう）および成熟の間に機能する（Yancopoulos et al., Cell, 1998, 93: 661-664;  Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3): 342-3; Suri et al., Cell 87, 1996: 1171-1180）。
【０００６】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生により開始される新たな血管構造のリモデリングおよび成熟を破壊することに役立ち、そのことにより血管新生プロセスを破壊するものと考えられる。さらにそのうえ、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化をブロックし、血管新生の開始を破壊するのに役立つであろう。おそらく、その後、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍増殖を遅延または根絶するのに役立つはずである。したがって、不適当な血管新生に関連した癌または他の疾患の治療が提供されうる。
【０００７】
本発明者らは、１つまたはそれ以上のＴＩＥ−２キナーゼ活性、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性およびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性、例えば１つまたは両方のＴＩＥ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性の阻害剤である新規ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物を見出した。かかるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性（癌および／または新血管形成および／または血管透過性に不随する障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類が患っている疾患を含んでいてもよい）により介在される障害、および／または不適当な血管新生により特徴付けられる障害の治療；および／または癌および／または新血管形成および／または血管透過性に不随する障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類が患っている疾患の治療に有用である。
【０００８】
（発明の概要）
本発明の一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2005504828.tif 000002
［式中：
Ａは、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール（少なくとも１つの独立して選択されるＲ３基により置換されており、さらに置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールを含む）、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール（少なくとも１つの独立して選択されるＲ３基により置換されており、さらに置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールを含む）、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ１０ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７である：ただし、Ｒ２が−ＮＲ７Ｒ７である場合、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ１０ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＲ７Ｒ７または＝ＮＨであり；
Ｒ３は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＲＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＲＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４および構造式：
【化２】
2005504828.tif 000003
から選択され；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０ＮＲ１２Ｒ１３および−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）から選択され；
Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ１０Ｒ１１、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択され；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ１０Ｒ１１、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２から選択され；
Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ヘテロサイクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択され；
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１１は、独立して、ヘテロアルキルまたはＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。
【０００９】
本発明の第２の態様において、Ａがアリールまたはヘテロアリール（少なくとも１つの独立して選択されるＲ３基により置換されているアリールまたはヘテロアリールを含む）、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が上記と同意義である式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。
【００１０】
本発明の第３の態様において、Ｒ２がＨであり、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が上記と同意義である式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。かかる化合物において、Ａは、好ましくは、アリールまたはヘテロアリール（少なくとも１つの独立して選択されるＲ３基により置換されているアリールまたはヘテロアリールを含む）、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。
【００１１】
本発明の第４の態様において、Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）または−ＮＲ１０ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が上記と同意義である式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。かかる化合物において、Ａは、好ましくは、アリールまたはヘテロアリール（少なくとも１つの独立して選択されるＲ３基により置換されているアリールまたはヘテロアリールを含む）、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ２は、好ましくは、Ｈである。
【００１２】
前記の態様において、該Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１０〜Ｒ１３は、特記しない限り、価数に許容されるように置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の第５の態様において：
Ａが、少なくとも１つの−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９または−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８基により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールがさらに置換されていてもよく；
Ｄが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
Ｒ１が、−ＮＲ７Ｒ７または−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）であり；
Ｒ２が、Ｈ、−ＮＲ７Ｒ７または＝ＮＨであり；
Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＲＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＲＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４および構造式：
【化３】
2005504828.tif 000004
から選択され、ここに、該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒ４が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−ＮＲ１２Ｒ１３および−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）から選択され、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒ５が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ１０Ｒ１１、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ６が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ１０Ｒ１１、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２から選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ７が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アリール、ヘテロサイクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択され、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒ８が、独立して、−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）から選択され；
Ｒ９が、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ１０が、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、好ましくは、Ｃ２−Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｒ１１が、独立して、置換されていてもよいヘテロアルキルおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよく；
Ｒ１３が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。
【００１４】
本発明の第６の態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体、ならびに１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の第７の態様において、哺乳類における、少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性により介在される障害の治療方法であって、該哺乳類に、治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の第８の態様において、治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。
【００１７】
本発明の第９の態様において、少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性により介在される障害の治療において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体の使用を提供する。
【００１８】
本発明の第１０の態様において、少なくとも１つの不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性により介在される障害の治療方法であって、該哺乳類に、治療的に有効な量の（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体および（ｉｉ）成長因子受容体機能を阻害する薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の第１一の態様において、哺乳類おける、不適当な血管新生により特徴付けられる障害の治療方法であって、該哺乳類に、治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、この開示から明らかだろう。
【００２０】
（発明の詳細な記載）
付与された特許、公開および未公開の特許出願、ならびに他の刊行物を含め、本明細書において引用または参照するすべての文書を参照により本明細書に記載されているものとする。
【００２１】
本明細書の用語「有効量」は、例えば研究者や医師により調べられる組織、系またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」は、そのような量を与えられていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善を生じさせ、あるいは疾患または障害の進行速度を低下させる量を意味する。該用語は正常な生理学的機能を促進するに有効な量もその範囲に包含する。
【００２２】
本明細書において、式（Ｉ）中のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン骨格の番号付けは下記構造式に示すとおりである。
【化４】
2005504828.tif 000005
【００２３】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル等が挙げられる。
【００２４】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキル基を意味する。本発明において有用な分枝鎖または直鎖「Ｃ１−Ｃ６アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の２価炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン等が挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」および「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」なる用語は、それぞれ１〜６個および１〜３個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキレン基を意味する。本発明において有用な「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンが挙げられる。
【００２６】
本明細書において用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルケニル」の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよびイソブテニルが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」なる用語は、２〜６個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルケニル基を意味する。本発明において有用な「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよびイソブテニルが挙げられる。
【００２７】
本明細書において用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、２〜１０個の炭素原子および１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の２価炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルケニレン」の例としては、限定するものではないが、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等が挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン」および「Ｃ２−Ｃ３アルケニレン」なる用語は、それぞれ、２〜６個および２〜３個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルケニレン基を意味する。本発明において有用な「Ｃ２−Ｃ３アルケニレン」の例としては、限定するものではないが、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等が挙げられる。
【００２８】
本明細書において用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、アリール、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。本明細書において用いられる場合、「アルキニル」の例としては、限定するものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび１−ヘキシニルが挙げられる。
【００２９】
本明細書において用いられる場合、「アルキニレン」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、２〜１０個の炭素原子および１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の２価炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルキニレン」の例としては、限定するものではないが、エチレン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等が挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン」および「Ｃ２−Ｃ３アルキニレン」なる用語は、それぞれ、２〜６個および２〜３個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキニレン基を意味する。本発明において有用な「Ｃ２−Ｃ３アルキニレン」の例としては、限定するものではないが、エチレン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味し、「ハロ」なる用語は、ハロゲンラジカル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを意味する。
【００３１】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」なる用語は、上記と同意義のハロ基により置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキル基を意味する。本発明において有用な、直鎖または分枝鎖の「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、１つまたはそれ以上のハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドにより独立して置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチル、例えばトリフルオロメチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」なる用語は、３〜７個の炭素原子を有し、結合できるようにＣ１−Ｃ６アルキルリンカーを含んでいてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、非芳香族環状炭化水素基を意味する。該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は上記と同意義である。代表的な「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００３３】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、３〜７個の炭素原子を有する２価の非芳香族環状炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「シクロアルキレン」の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイルまたはシクロオクチル−１，５−ジイル等が挙げられる。
【００３４】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロサイクリック」または「ヘテロサイクリル」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ−オキシドから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子置換を含有する、３〜１２員環を意味する。かかる環は飽和であってもよく、あるいは、１またはそれ以上の飽和部分を有していてもよい。かかる環は１つまたはそれ以上の別の「ヘテロサイクリック」環（複数でも可）、アリール環（ベンゼン環を含む）、ヘテロアリール環またはシクロアルキル環（複数でも可）に縮合していてもよい。「ヘテロサイクリック」の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
【００３５】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロサイクリレン」なる用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ−オキシドから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する不飽和の３〜１２員環ジラジカルを意味する。かかる環は、１またはそれ以上の不飽和部分を有する。かかる環は、１つまたはそれ以上の置換されていてもよい、アリール環（ベンゼン環を含む）、ヘテロサイクリック環、ヘテロアリール環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロサイクリレン」の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書において用いられる場合、「アリール」なる用語は、置換されていてもよいベンゼン環または１つまたはそれ以上の置換されていてもよいベンゼン環に縮合して環系を形成する置換されていてもよいベンゼン環を意味する。典型的な任意の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアシルにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アミノスルホニル（アルキル、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール（アリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルにより置換されていてもよい）、ウレイド、アリールウレア、アルキルウレア、シクロアルキルウレア、アルキルチオウレア、アリールオキシまたはアラルコキシにより置換されていてもよい）を含み、複数回置換するものであってもよい。かかる環または環系は、１つまたはそれ以上の置換されていてもよいアリール環（ベンゼン環を含む）またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、２−ナフチル、テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラシル、フェナントリルまたはナフチルならびにその置換誘導体が挙げられる。
【００３７】
本明細書において用いられる場合、「アリーレン」なる用語は、置換されていてもよいベンゼン環ジラジカルまたは１つまたはそれ以上の置換されていてもよいベンゼン環に縮合した置換されていてもよいベンゼン環をを含有するベンゼン環系ジラジカルを意味する。典型的な任意の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択され、複数回置換するものであってもよい。かかる環または環系は、１つまたはそれ以上の置換されていてもよいアリール環（ベンゼン環を含む）またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「アリーレン」の例としては、限定するものではないが、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイル等が挙げられる。
【００３８】
本明細書において用いられる場合、「アラルキル」なる用語は、Ｃ１−Ｃ３アルキレンリンカーを介して結合した、上記と同意義のアリールまたはヘテロアリール基を意味し、ここに、Ｃ１−Ｃ３アルキレンは上記と同意義である。「アラルキル」の例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソキサゾリルメチル、３−（１−メチル−５−ｔ−ブチル−ピラジル）メチル、３−イソキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルエチルが挙げられる。
【００３９】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ−オキシドから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子置換を含む、置換されていてもよい単環式５〜７員の芳香環、あるいは１つまたはそれ以上の置換されていてもよいかかるヘテロアリール環、アリール環（ベンゼン環を含む）、ヘテロサイクリック環またはシクロアルキル環（例えば、二環式または三環式系）と縮合したかかる芳香族環を意味する。任意の置換基の例としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アミノスルホニル（アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールアルキルまたはアリールにより置換されていてもよい）を含む群から選択され、複数回置換するものであってもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルおよびその置換種が挙げられる。
【００４０】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリーレン」なる用語は、５〜７員の単環式芳香族ジラジカルあるいは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ−オキシドから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子置換を含有する多環式芳香族ジラジカルを意味する。多環式芳香族系ジラジカルに関して、１つまたはそれ以上の環は、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、１つまたはそれ以上の環は、アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであってもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル等が挙げられる。
【００４１】
本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義であるＲａＯ−基を意味し、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」なる用語は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含有する、上記と同意義のアルコキシ基を意味する。典型的には、本発明で有用なＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「アラルコキシ」なる用語は、ＲｂＲａＯ−基を意味し、ここに、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂは上記と同意義のアリールである。
本明細書において用いられる場合、「アリールオキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである、ＲａＯ−基を意味する。
【００４２】
本明細書において用いられる場合、「ウレイド」なる用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アリールウレア」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アリールチオウレア」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキルウレア」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルである、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「シクロアルキルウレア」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のシクロアルキルである、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ基を意味する。
【００４３】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のＣ３−Ｃ７シクロアルキルである、ＲａＯ−基を意味する。典型的には、本発明で有用なＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ基は、限定するものではないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシおよびシクロペントキシが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「ハロアルコキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のハロアルキルである、ＲａＯ−基を意味し、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」なる用語は、上記と同意義のハロアルコキシ基を意味し、ここに、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する。典型的には、本発明において有用なＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基は、限定するものではないが、トリフルオロメトキシが挙げられる。
【００４４】
本明細書において用いられる場合、「アルキルスルファニル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルである、ＲａＳ−基を意味し、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル」なる用語は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキルスルファニル基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ハロアルキルスルファニル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のハロアルキルである、ＲａＳ−基を意味し、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルファニル」なる用語は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含有する上記と同意義のハロアルキルスルファニル基を意味する。
【００４５】
本明細書において用いられる場合、「アルキルスルフェニル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルである、ＲａＳ（Ｏ）−基を意味し、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル」なる用語は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する上記と同意義のアルキルスルフェニル基を意味する。
【００４６】
本明細書において用いられる場合、「アルキルスルホニル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルである、ＲａＳ（Ｏ）２−基を意味し、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」なる用語は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する上記と同意義のアルキルスルホニル基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキルスルホニルアミノ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルである、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ基を意味し、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ」なる用語は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する上記と同意義のアルキルスルホニルアミノ基を意味する。
【００４７】
本明細書において用いられる場合、「アリールスルホニルアミノ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキルカルボキシアミド」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されているアルキル、アミノまたはアミノである、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキルカルボキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を意味する。
【００４８】
本明細書において用いられる場合、「オキソ」なる用語は、＝Ｏ基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「メルカプト」なる用語は、−ＳＨ基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「カルボキシ」なる用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００４９】
本明細書において用いられる場合、「シアノ」なる用語は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「シアノアルキル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルである、−ＲａＣＮ基を意味する。典型的には、本発明において有用な「シアノアルキル」基は、限定するものではないが、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルを含む。
【００５０】
本明細書において用いられる場合、「アミノスルホニル」なる用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「カルバモイル」なる用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
【００５１】
本明細書において用いられる場合、「スルファニル」なる用語は、−Ｓ−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「スルフェニル」なる用語は、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「スルホニル」なる用語は、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＳＯ２−基を意味する。
【００５２】
本明細書において用いられる場合、「アシル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、ＲａＣ（Ｏ）−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アロイル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである、ＲａＣ（Ｏ）−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アロイルアミノ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである、ＲａＣ（Ｏ）ＮＨ−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアロイル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のヘテロアリールである、ＲａＣ（Ｏ）−基を意味する。
【００５３】
本明細書において用いられる場合、「アルコキシカルボニル」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキルである、ＲａＯＣ（Ｏ）−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アシルオキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。
【００５４】
本明細書において用いられる場合、「アロイルオキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のアリールである、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアロイルオキシ」なる用語は、Ｒａが上記と同意義のヘテロアリールである、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。
【００５５】
本明細書において用いられる場合、「ていてもよい」は、その次に記載されるイベント（複数でも可）が起こっても起こらなくてもよく、起こるイベント（複数でも可）および起こらないイベントの両方を含む。
【００５６】
本明細書において用いられる場合、「生物学的に機能する誘導体」なる用語は、本発明の化合物のいずれの医薬上許容される誘導体、例えば、哺乳類に投与した場合に、本発明の化合物またはその活性代謝物を供与（直接的または間接的に）することができる、エステルまたはアミドを意味する。かかる誘導体は、過度の実験なしにBurger’s Medicinal ChemistryおよびDrug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（出典明示して本明細書に組み入れる）の教示を参照して、当業者には明らかである。
【００５７】
本明細書において用いられる場合、「溶媒和物」なる用語は溶質（本発明において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは生物学的に機能する誘導体）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００５８】
本明細書において用いられる場合、「置換された」なる用語は、指定の置換基（複数でも可）での置換をいい、特記しないかぎり複数回置換することができる。
【００５９】
本明細書に記載のある種の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル原子を含有しているか、または別に２種のエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物はエナンチオマー混合物ならびに精製エナンチオマーまたはエナンチオマー豊富化混合物を含む。また、上記式（Ｉ）により示される化合物の個々の異性体ならびに完全にまたは部分的に平衡化されたそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、１個またはそれ以上のキラル中心が反転した、その異性体との混合物としての上記式で示される化合物の個々の異性体も範囲内に含む。また、式（Ｉ）で示される化合物のすべての互変異性体および互変異性体混合物も式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【００６０】
本命支所において、式（Ｉ）で示される化合物をいう場合、特記しない限り、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３に関して上記に定義されたような式（Ｉ）の範囲内のすべての化合物を意味する。
【００６１】
本発明の好ましい具体例は、式（Ｉ）：
【化５】
2005504828.tif 000006
［式中：
Ａは、少なくとも１つの−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９または−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８基により置換されており、さらに置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ７または−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＲ７Ｒ７または＝ＮＨであり；
Ｒ３は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＲＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＲＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４および構造式：
【化６】
2005504828.tif 000007
（式中、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＲＲ３、−ＮＲ１２Ｒ１３および−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）から選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ１０Ｒ１１、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択され、ここに、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ１０Ｒ１１、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２から選択され、ここに、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アリール、ヘテロサイクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択され、ここに、アルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ７（Ｒ１０ＮＲ１２Ｒ１３）から選択され；
Ｒ９は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここに、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１１は、独立して、置換されていてもよいヘテロアルキルおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここに、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【００６２】
特に好ましい具体例において、化合物は、
Ａが、少なくとも１つの−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９または−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８基により置換されている（好ましくは、パラ位で）、アリール、好ましくは、フェニルであり、該アリールはさらに置換されていてもよく；
Ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＲＲ３であり、ここに、ＲはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｒ３はアリール、好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ７であり、ここに、Ｒ７の一方はＨであり、他方は：
置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいフェニル、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ３アルキル）である−Ｃ（Ｏ）Ｒ４およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ２がＨである；
化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【００６３】
一の好ましい具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は：
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８が−ＮＨＲ１３であり；
Ｒ１３が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
ＤがＣ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ１がＮＨＲ７であり；
Ｒ７が、１つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４（ここに、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＨから選択される）により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；置換されていてもよいフェニル；Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ３アルキル）である−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；またはヘテロサイクリルであり；ここに、該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールはいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２がＨである；
ウレアまたはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【００６４】
かかるウレア化合物は：
部Ａにおいて、任意の置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、およびトリフルオロメチル、例えばメチル、フルオロ、トリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の基、好ましくは１つの基であり；
Ｒ１３が、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチル、アセチル）であるＣ（Ｏ）Ｒ４により好ましくは一または二置換されていてもよいフェニル；イソキサゾール−３−イル；またはナフチル；
Ｄが、メチル、イソプロピルまたはベンジルであり；
Ｒ７が、ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−（（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸）エチル、２−オキソピロリジン−２−イル−プロピル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル、３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル、（３−ピロリジン−１−イル）プロピル、（４−ピロリジン−１−イル）ブチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２イル−エチル、（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、３−イミダゾール−１−イル−プロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４イル）エチル、３−モルホリン−４イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ピリジン−４−イル−エチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−４−イル−メチル、ピリジン−３イル−メチル、２−メトキシ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、４−ジエチルアミノ−ブチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、３−ジエチルアミノ−プロピル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、アセチル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−クロロフェニル、プロピルメタンスルホンアミド、ブチルメタンスルホンアミド、２−アセチルアミノ−エチルまたは４−グアニジノ−ブチルである化合物を含む。
【００６５】
別の特別に好ましい具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は：
Ａが、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよい、フェニルであり；
Ｒ９が、置換されていてもよい、フェニルまたはチオフェンであり；
ＤがＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１が−ＮＨＲ７であり；
Ｒ７が、１つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４であり、ここに、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＨから選択される）により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；置換されているフェニル；Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ３アルキル）である−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；またはヘテロサイクリル；特に、１つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４（ここに、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＨから選択される）により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ３アルキル）である−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；またはヘテロサイクリルであり；ここに、いずれの該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールも置換されていてもよく；
Ｒ２がＨである；
スルホンアミドまたはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【００６６】
かかるスルホンアミドは：
Ａが、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９によりパラ置換されているフェニルであり；
Ｒ９が、ハロにより置換、好ましくは一または二置換されている、例えば、クロロ−置換フェニルまたはクロロ−置換チオフェン（特に、ジ−クロロ−置換フェニルまたはチオフェン）であり；
Ｄが、メチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ７が：
３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−オキソピロリジン−２−イル−プロピル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル、３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル、（３−ピロリジン−１−イル）プロピル、（４−ピロリジン−１−イル）ブチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２イル−エチル、（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、３−イミダゾール−１−イル−プロピル、３−モルホリン−４イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、３−ジメチルアミノ−プロピル、３−ジエチルアミノ−プロピル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、アセチル、４−メタンスルホニルアミノ−ブチル、２−アセチルアミノ−エチルまたは４−グアニジノ−ブチルである、
化合物を含む。
【００６７】
別の特に好ましい具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は：
Ａが、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８が−ＮＨＲ１３であり；
Ｒ１３が置換されていてもよいフェニルであり；
ＤがＣ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ１がＮＨＲ７であり；
Ｒ７が、１つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４（ここに、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＨから選択される）により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；置換されていてもよいフェニル；Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ３アルキル）である−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；またはヘテロサイクリル；特に、１つまたはそれ以上のヘテロサイクリルにより置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここに、いずれの該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールも置換されていてもよく；
Ｒ２がＨである；
チオウレアまたはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【００６８】
かかるチオウレアは：
部Ａにおいて、任意の置換基がＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、好ましくは１つのかかる置換基であり；
Ｒ１３が、トリフルオロメチルにより置換、好ましくは一または二置換されているフェニルであり；
Ｄが、メチルまたはベンジルであり；
Ｒ７が、２−モルホリン−４−イル−エチルである、
化合物を含む。
【００６９】
本発明の化合物の特定の例としては、下記の実施例２９〜５８、６１〜６８、７０、７１、７７、７８、８１〜１０１、１０３〜１２２、１２７〜１３２および１３４〜１６３の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体が挙げられる。
【００７０】
典型的には、本発明の塩は医薬上許容される塩である。用語「医薬上許容される塩」に包含される塩は本発明の化合物の無毒の塩をいう。本発明の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物中の置換基上の窒素に由来する酸付加塩を含みうる。代表的な塩は下記の塩を包含する：アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボナート、ビスルファート、ビタルタラート、ボラート、ブロミド、カルシウムエデタート、カムシラート、カルボナート、クロリド、クラブラナート、シトラート、ジヒドロクロリド、エデタート、エディシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトラート、ヨージド、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、ラウラート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、メチルブロミド、メチルニトラート、メチルスルファート、モノカリウムマレアート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、Ｎ−メチルグルカミン、アキサラート、パモアート（エムボナート）、パルミタート、パントテナート、ホスファート／ジホスファート、ポリガラクツロナート、カリウム塩、サリチラート、ナトリウム塩、ステアラート、スバセタート、スクシナート、タンナート、タルタラート、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩およびバレラート。医薬上許容されない他の塩は本発明の化合物の製造に有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を形成する。
【００７１】
治療用途に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体をそのまま化学物質として投与してもよいが、有効成分を医薬組成物として提供することができる。したがって、さらに本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩、溶媒和物および／または生理学的に機能する誘導体、ならびに１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は上記のものである。担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分に適合し、その受容者に悪影響を及ぼさないという意味で許容されるものでなくてはならない。本発明のもう１つの貸与において、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体を１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを特徴とする医薬処方の製造方法も提供される。
【００７２】
あらかじめ決められた量の有効成分を含む単位剤形として医薬処方を提供してもよい。そのような単位は、処置すべき症状、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態にもよるが、例えば０．５ｍｇないし１ｇ、好ましくは１ｍｇないし７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇないし１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。好ましい単位用量処方は、本発明計に示したような１日分の有効成分の用量またはそれ以下の用量、あるいはその何分の１かを含むものである。さらにそのうえ、製薬分野においてよく知られたいずれかの方法によってかかる医薬処方を調製してもよい。
【００７３】
適切な経路、例えば、経口（ほほ側または舌下を包含）、直腸、鼻腔内、局所（ほほ側、舌下または経皮を包含）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または経皮を包含）経路で医薬処方を投与することができる。製薬分野で知られた方法、例えば、有効成分を担体または賦形剤と混合することによりかかる処方を製造することができる。
【００７４】
例えば、経口投与用の医薬処方を、カプセルまたは錠剤のごとき個々の単位として、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、可食性泡状物質またはホイップとして、あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして提供してもよい。
【００７５】
例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与には、エタノール、グリセロール、水等のごとき経口用の無毒の医薬上許容される不活性担体と活性薬剤成分を混合することができる。化合物を適当な微細サイズにまで粉砕し、次いで、同様に粉砕された可食性炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールと混合することにより粉末を調製する。香料、保存料、分散剤および着色料が含まれていてもよい。
【００７６】
上記のごとく粉末混合物を調製し、次いで、ゼラチンシースに充填することによりカプセルを製造する。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのごときグライダントおよび滑沢剤を粉末混合物に添加してもよい。アガー−アガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのごとき崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセルが飲み込まれた場合の医薬の利用可能性を改善してもよい。
【００７７】
そのうえ、所望あるいは必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料を混合物中に含有させてもよい。適当な結合剤はデンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースのごとき天然糖類、コーン甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのごとき天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等を包含する。これらの剤形に使用する滑沢剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤はデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含するが、これらに限らない。
【００７８】
粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッジ化させ、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤化させることにより錠剤を処方する。適当には粉砕された化合物を上記希釈剤または基材と混合し、次いで、所望によりカルボキシメチルセルロース、アリジナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのごとき結合剤、パラフィンのごとき溶解遅延剤、第４級塩のごとき吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたは燐酸二カルシウムのごとき吸着剤と混合することにより粉末混合物を調製する。糖蜜、デンプンペースト、アラビアゴム漿剤またはセルロース性もしくはポリマー性物質の溶液のごとき結合剤とともに湿らせ、次いで、ふるいにかけることにより粉末混合物を顆粒化させることができる。顆粒化に対する別法として、粉末混合物を錠剤形成器にかけ、不完全にスラッジ化された結果物を壊して顆粒とすることができる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を滑沢化させて錠剤形成ダイスへの粘着を防止することができる。その後、滑沢化された混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由に流動する不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッジ化工程を経ずに直接圧縮して錠剤としてもよい。シェラックのシーリングコートを含む透明または半透明保護コーティング、糖類またはポリマー性物質のコーティングならびにロウの艶出しコーティングを施してもよい。これらのコーティングに色素を添加して異なる単位用量を区別するようにしてもよい。
【００７９】
シロップおよびエリキシルのごとき経口用液体を投与単位形態として調製することができ、一定量があらかじめ決められた量の化合物を含有するようにしてもよい。化合物を適当な着香水溶液に溶解することによりシロップを調製することができ、無毒のアルコール担体を用いることによりエリキシルを調製することができる。化合物を無毒の担体に分散させることにより懸濁液を処方してもよい。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエステルのごとき可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油のごとき香料または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料等を添加してもよい。
【００８０】
適切な場合には、経口投与用の投与単位処方をマイクロカプセルに封入してもよい。例えば、粒子状物質をポリマーまたはロウ等でコーティングあるいはそれらに包埋させることにより処方を調製して放出を延長または持続させてもよい。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体を、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞のごときリポソームデリバリーシステムの形態として投与してもよい。コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのごとき種々のリン脂質からリポソームを形成することができる。
【００８２】
化合物分子がカップリングされる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体をデリバリーしてもよい。標的化可能薬剤担体としての可溶性ポリマーに化合物をカップリングさせてもよい。かかるポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含する。さらにそのうえ、薬剤の制御放出を達成するのに有用な特定クラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリラート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに化合物をカップリングさせてもよい。
【００８３】
受容者の皮膚に長時間密着する１枚ごとのパッチとして経皮投与用医薬処方を提供してもよい。例えば、Pharmaceutical Research, 1986, 3(6): 318に一般的に説明されているイオントフォレシスにより有効成分をパッチからデリバリーしてもよい。
局所投与用医薬処方を軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、パウダー、溶液、パスタ、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として処方してもよい。
【００８４】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚を治療するために、好ましくは、処方を局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏として処方する場合、有効成分をパラフィン軟膏基材または水混和性軟膏基材とともに使用してもよい。別法として、有効成分を、水中油クリーム基材または油中水基材を用いてクリームとして処方してもよい。
【００８５】
目への局所投与用医薬処方は点眼液を包含し、有効成分は適当な担体、特に水溶液中に溶解または懸濁される。
口への局所投与用医薬処方はロゼンジ、香錠および洗口剤を包含する。直腸投与用医薬処方を座薬または浣腸液として提供してもよい。
【００８６】
鼻への投与用の医薬処方では担体は固体であり、そのような処方は例えば２０ないし５００ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末を包含し、それは鼻から吸うことにより、すなわち、粉末を入れた容器を鼻に近づけて容器から鼻を通して吸入することにより投与される。鼻のスプレーまたは鼻の滴剤用の、担体が液体である適当な処方は有効成分の水性または油性溶液を包含する。
【００８７】
吸入により投与するための医薬処方は微粒子ダストまたはミストを包含し、種々のタイプの一定用量の加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によりそれらを得ることができる。
膣投与用の医薬処方をペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォームまたはスプレー処方として提供してもよい。
【００８８】
非経口投与用医薬処方は水性または非水性滅菌注射液を包含し、それらは抗酸化剤、バッファー、制菌剤および処方を受容者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよく、水性および非水性滅菌懸濁液は懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい。処方を１回用または多回用の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することだけが必要な凍結乾燥状態として保存してもよい。滅菌粉末、顆粒および錠剤から即時用の注射溶液および懸濁液を調製してもよい。
【００８９】
上で特に述べた成分のほかに、処方がそのタイプに応じた慣用的な他の薬剤を含んでいてもよいこと、例えば、経口投与用処方が経口投与に適した薬剤を含んでいてもよいことが理解されるべきである。
【００９０】
本発明の化合物の治療上有効な量のは、例えば動物の年齢および体重、治療すべき正確な症状およびその重篤度、処方の性質、ならびに投与経路を包含する多くの因子に左右され、最終的には医師または獣医の裁量によるであろう。しかしながら、新生物、例えば直腸癌や乳癌の増殖を治療するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的には、受容者（哺乳類）体重１ｋｇあたり１日につき０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、より通常には、受容者体重１ｋｇあたり１日につき１ないし１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。よって、体重７０ｋｇの成体哺乳類について、１日の実際の量は通常７０ないし７００ｍｇであろうし、この量を１日１回あるいはより通常には１日の用量が同じになるように１日に何回か（例えば２回、３回、４回、５回または６回）に分けて投与してもよい。その塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体の有効量を、式（Ｉ）の化合物の有効量の割合として決定してもよい。本明細書において言及する他の症状の治療には同様の用量が適当と考えられる。
【００９１】
本発明の化合物およびそれらの塩および溶媒和物ならびにそれらの生理学的に機能する誘導体を単独で用いてもよく、あるいは本明細書で述べる症状を治療するための他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。詳細には、抗癌剤を他の化学治療、ホルモン治療または抗体と組み合わせて、あるいはまた外科的治療および／または放射線治療とともに用いることが考えられる。よって、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体の投与と、少なくとも１種の癌治療法とを含む。好ましくは、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体の投与と、少なくとも１種の他の医薬上活性のある薬剤、好ましくは抗新生物剤の投与を含む。式（Ｉ）の化合物と他の医薬上活性のある薬剤を一緒に投与してもよく、別個に投与してもよく、同時にあるいはいずれかの順序で逐次に投与してもよい。所望の組み合わせ治療効果が得られるように式（Ｉ）の化合物および他の医薬上活性のある薬剤の量ならびに投与の相対的タイミングが選択されよう。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体および少なくとも１種のさらなる癌治療剤を、かかる他の抗癌治療薬とともに、同時あるいは逐次に、いずれかの治療上適切な組み合わせで用いてもよい。一の具体例において、他の抗癌治療薬は少なくとも１種の付加的な化学治療薬であり、少なくとも１種の抗新生物薬を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体と他の抗新生物薬との組み合わせ投与は、（１）両方の薬剤を含む単一の医薬組成物として、あるいは（２）それぞれが化合物の１つを含有する別個の医薬組成物として、同時に投与することによる本発明の組み合わせであってもよい。別法として、まず１の抗新生物薬を投与し、次に他の薬剤を投与する（あるいはその逆）逐次的組み合わせ投与を行ってもよい。かかる逐次投与は時間的に近いものであっても、遠いものであってもよい。
【００９３】
抗新生物薬は、細胞周期特異的様式で抗新生物効果を誘発するもの、すなわちフェーズ特異的で細胞周期の特定のフェーズにおいて作用するものであってよく、あるいはＤＮＡに結合し、非細胞周期特異的様式で作用するもの、すなわち非細胞周期特異的で他の機構により作動するものであってもよい。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体との組み合わせにおいて有用な抗新生物薬は下記のものを包含する：
【００９５】
（１）パクリタクセルおよびそのアナログであるドセタキセルのごときジテルペノイド；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビンオレルビンのごときビンカアルカロイド；エトポシドおよびテニポシドのごときエピポドフィロトキシン；５−フルオロアラシルおよびフルオロデオキシウリジンのごときフルオロピリミジン；アロプリノール、フルドゥラビン、メトトレキサート、クラドラビン、シタラビン、メルカプトプリン、およびチオグアニンのごとき代謝阻害剤；ならびに９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ＣＰＴ−１１および７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学的形態のごときカンプトテシンを包含する細胞周期特異的抗新生物薬（これらに限らない）。
【００９６】
（２）メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチンおよびダカルバジンのごときアルキル化剤；ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミソラマイシンのごとき抗腫瘍性抗生物質；ならびにシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンのごときプラチナ協調複合体を包含する細胞毒性化学治療薬（これらに限らない）；ならびに
【００９７】
（３）タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンのごとき抗エストロゲン剤；酢酸メゲストロールのごときプロゲストロゲン；アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタンのごときアロマターゼ阻害剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロンのごとき抗アンドロゲン剤；酢酸ゴセレリンおよびルプロリドのごときＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト；フィナステリドのごときテストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤；マリマスタットのごときメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗プロゲストゲン剤；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤；肝細胞増殖因子、ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ４、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２）の機能阻害剤（本明細書記載ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２阻害剤以外のもの）のごとき成長因子機能阻害剤；ならびにＣＤＫ２阻害剤およびＣＤＫ４阻害剤のごとき他のチロシンキナーゼ阻害剤を包含する他の化学治療薬（これらに限らない）。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体は、プロテインキナーゼＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３の少なくとも１つの阻害剤として活性がある。
【００９９】
よって、本発明は、医学的治療、詳細には、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性の少なくとも１つにより媒介される疾患の治療に使用される式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体も提供する。
【０１００】
本明細書の不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性とは、特定の哺乳類対象において期待される正常なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性を逸脱するＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性をいう。不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性は、例えば、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性の異常な上昇、あるいはＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性のタイミングおよび／または制御の逸脱の形態であってもよい。かかる不適切な活性は、例えば、不適切あるいは制御されない活性化を導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異から生じうる。さらにそのうえ、望ましくないＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性は悪性のごとき異常な源中に存在しうる。すなわち、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性のレベルが不適切と考えられるほど異常である必要はなく、むしろ活性が異常な源に由来するのである。
【０１０１】
同様に、本明細書の不適切な血管新生とは、特定の哺乳類において考えられる正常な血管新生活性から逸脱した血管新生活性である。不適切な血管新生は、例えば、活性の異常な上昇、あるいは血管新生活性のタイミングおよび／または制御の逸脱の形態であってもよい。かかる不適切な活性は、例えば、不適切あるいは制御されない活性化を導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異から生じうる。さらにそのうえ、望ましくない血管新生活性は悪性のごとき異常な源中に存在しうる。すなわち、血管新生活性のレベルが不適切と考えられるほど異常である必要はなく、むしろ活性が異常な源に由来するのである。
【０１０２】
本発明は、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性に関連した疾患の予防および／または治療のために、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性を調節、モジュレーション、または阻害する方法に関する。
【０１０３】
詳細には、本発明の化合物は、腫瘍増殖および転移を包含する癌の感受性のある形態の治療に有用である。さらにそのうえ、本発明の化合物を用いて、特定の既存の癌の化学治療とともに付加的あるいは相乗的効果を得ることができ、そして／あるいは特定の既存の癌の化学治療および放射線治療の有効性を回復させることができる。
【０１０４】
また本発明の化合物は、新血管形成および／または血管透過性に関連する疾患領域における細胞増殖により特徴付けられる、関節炎および再狭窄を包含する血管増殖性疾患；肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を包含する線維症性疾患；糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、器官移植拒絶反応および糸球体症を包含するメサンギウム細胞増殖性疾患；乾癬、真性糖尿病、慢性の傷の治癒、炎症（例えば、リウマチ様関節炎）、卒中および神経変性疾患を包含する代謝性疾患；さらに糖尿病性網膜症；斑状変性；目の血管新生により特徴付けられる他の疾患；ならびに血管腫により特徴付けられる疾患を包含する哺乳類を苦しめる１またはそれ以上の疾患の治療に有用である。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３活性の少なくとも１つにより媒介される疾患に苦しむ哺乳類の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体を該対象に投与することを特徴とする。好ましい具体例において、疾患は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾患が本明細書に開示した新血管形成および／または血管透過性に関連した疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類の疾患である、かかる方法も提供する。
【０１０６】
本発明のさらなる態様は、癌に苦しむ哺乳類の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体を該対象に投与することを特徴とする。
【０１０７】
本発明のさらなる態様は、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３活性の少なくとも１つにより媒介される疾患の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。好ましい具体例において、疾患は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾患が本明細書に開示した新血管形成および／または血管透過性に関連した疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類の疾患である、かかる使用も提供する。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、癌、例えば悪性腫瘍の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。
本発明の化合物での治療を必要とする哺乳類は、典型的にはヒトである。
【０１０９】
もう１つの具体例において、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体、ならびに(ｂ)成長因子受容体の機能を阻害する薬剤を組み合わせて哺乳類に投与して、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３活性の少なくとも１つにより媒介される疾患、例えば癌、例えば悪性腫瘍を治療する。かかる成長因子受容体は、例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ＶＥＧＦＲおよび／またはＴＩＥ−２を包含する。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818 および Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997に記載されている。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体ならびに成長因子受容体機能を阻害するための薬剤を、治療上適切な組み合わせで同時または逐次的に用いてもよい。（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物、あるいは（２）１の化合物をそれぞれ含む別個の医薬組成物を同時に投与することにより、本発明の組み合わせを用いてもよい。別法として、まず１の化合物を投与し、次に他の化合物を投与する（あるいはその逆）逐次的組み合わせ投与を行ってもよい。かかる逐次投与は時間的に近いものであっても、遠いものであってもよい。
【０１１１】
本発明のもう１つの態様において、哺乳類における疾患を治療する方法が提供され、該疾患は不適切な血管新生により媒介されるものであり、該治療方法は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体を該哺乳類に投与することを特徴とする。一の具体例において、不適切な血管新生活性は、不適切なＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３またはＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。別の具体例において、不適切な血管新生は、不適切なＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つによるものである。好ましい具体例において、不適切な血管新生は、不適切なＶＥＧＦＲ−２およびＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つによるものである。さらなる具体例において、該方法は、治療上有効な量のＶＥＧＦＲ−２阻害剤を（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体とともに投与することをさらに特徴とする。好ましくは、該疾患は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾患が本明細書に開示した新血管形成および／または血管透過性に関連した疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類の疾患である、かかる方法も提供する。
【０１１２】
本発明のもう１つの態様において、哺乳類における疾患を治療する際に用いる医薬の製造における（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の使用が提供され、該疾患は不適切な血管新生により特徴付けられる。一の具体例において、不適切な血管形成活性は不適切なＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３またはＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。別の具体例において、不適切な血管新生は不適切なＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つによるものである。好ましい具体例において、不適切な血管新生は不適切なＶＥＧＦＲ−２およびＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つによるものである。さらなる具体例において、該使用は、該医薬を製造するためのＶＥＧＦＲ−２阻害剤の使用を包含する。好ましくは、該疾患は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾患が本明細書に開示した新血管形成および／または血管透過性に関連した疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類の疾患である、かかる使用も提供する。
【０１１３】
（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物、あるいは（２）１の化合物をそれぞれ含む別個の医薬組成物を同時に投与することにより、本発明の組み合わせを用いてもよい。別法として、まず１の化合物を投与し、次に他の化合物を投与する（あるいはその逆）逐次的組み合わせ投与を行ってもよい。かかる逐次投与は時間的に近いものであっても、遠いものであってもよい。
【０１１４】
標準的な化学的方法を包含する種々の方法により本発明の化合物を得ることができる。すでに定義された変数は、特記しない限り、すでに定義した意味を有するものとする。説明的な一般適合性方法を以下に示し、次いで、本発明の特定の化合物が実施例において製造される。
【０１１５】
一部を下記合成スキームに示す有機合成の分野で知られた方法により一般式（Ｉ）の化合物を得てもよい。下記スキームのすべてにおいて、化学の一般的原理に照らして必要な場合には感受性または反応性の基に対する保護基が用いられることが十分に理解されよう。有機合成の標準的方法に従って保護基を取り扱う（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。化合物の合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかな方法を用いてこれらの基を除去する。方法ならびに反応条件およびそれらの実行順序の選択は式（Ｉ）の化合物の製造に適合したものでなくてはならない。当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を包含し、さらにラセミ化合物のみならず個々のエナンチオマーも包含する。化合物が単一のエナンチオマーであることを望まれる場合、立体特異的合成により、あるいは最終生成物または都合のよい中間体の分割によりそれを得てもよい。当該分野において知られているいずれかの方法により、最終生成物、中間体、または出発物質の分割を行ってもよい。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)参照。
【０１１６】
式（Ｉ）で示される化合物は、標的ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成のための一般経路を含む、スキーム１および２で説明される合成手順に従って調製することができる。スキーム１および２による合成経路の特定の詳細は下記実施例に示される。
【０１１７】
ピラゾロピリミジン（ｉｉｉ）をHauser et al. (J. Org. Chem. (1960), 1570;  J. Org. Chem. (1961), 451)に記載の方法により調製する。塩化物（ｉ）を適当なヒドラジンと反応させて化合物（ｉｉ）を得、ついで、これを所望のピラゾロピリミジン（ｉｉｉ）に塩基、例えば水酸化カリウム水溶液で処理して環化させる。ついで、この化合物をオキシ塩化リンで処理して（ｉｖ）を得る。（ｉｖ）を酸化剤、例えば限定するものではないがｍＣＢＰＡまたはオキソンと反応させて対応するスルホキシド（ｎ＝１）またはスルホン（ｎ＝２）を得る。（ｖ）を選択した求核試薬で処理して（ｖｉ）を得る。（ｖ）をボロン酸と、塩基および遷移金属触媒、例えばパラジウム複合体の存在下でスズキカップリングさせて所望のカップリング生成物（ｖｉｉ）を得る。置換基Ｎｕ、Ｄ’およびＡ’の特定の性質に従って、標準的な化学操作を行って所望の最終生成物（ｖｉｉｉ）を単離した。
【化７】
2005504828.tif 000008
【０１１８】
別法として、スキーム１において、カップリング反応は、中間体（ｉｖ）で行うことができ、中間体（ｉｘ）を得る。（ｉｘ）を酸化剤と反応させ、ついで、求核試薬と反応させて中間体（ｖｉ）を得る。
【化８】
2005504828.tif 000009
【０１１９】
別法として、スキーム１において、ヒドラジンを用いてスキーム２に示される化合物（ｉｘ）を得ることができる。これらは、当業者に公知の方法、限定するものではないが、ミツノブ転位、塩基の存在下での求電子物質でのアルキル化、遷移金属触媒アリールカップリング、マイケル付加および遷移金属触媒π−アリルカップリングを用いて置換することができる。
【化９】
2005504828.tif 000010
【０１２０】
実施例
実施例のみを用いて本発明の特定の具体例を説明する。例示化合物の物理データは帰属された化合物の構造と矛盾しない。
【０１２１】
本明細書のこれらの手順、スキームおよび実施例に用いるシンボルおよび慣用的表現は現在の科学文献、例えばJournal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryに用いられているものと矛盾しない。標準的な１文字または３文字表記法を通常に使用してアミノ酸残基を示し、特記しないかぎり、Ｌ−型とする。特記しないかぎり、すべての出発物質を商業的供給者から得て、さらに精製せずに使用した。特別には、下記の略号を実施例および明細書全体に使用することができる：
【０１２２】
ｇ（グラム）；                        ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                      ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；            ｐｓｉ（１平方インチあたりポンド）；
Ｍ（モラー）；                        ｍＭ（ミリモラー）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；                  Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；                ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；                ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；                        ｈ（時）；
ｍｐ（融点）；                        ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；                    ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；              ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；          ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；    ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；    ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；  ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；
ＥＤＣ（塩酸エチルカルボジイミド）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；
ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；
ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニククロリド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；および
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
【０１２３】
エーテルという場合はすべてジエチルエーテルであり、ブラインはＮａＣｌ飽和水溶液である。特記しないかぎり、すべての温度は℃（摂氏）であらわす。特記しないかぎり、不活性雰囲気下、室温においてすべての反応を行う。
【０１２４】
Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400 装置、Brucker AVANCE-400、General Electric QE-300または Bruker AM 400 分光計にて１Ｈ ＮＭＲスペクトル（以下、「ＮＭＲ」という）を記録した。１００万あたりの部数で化学シフトを表す（ｐｐｍ，δ単位）。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリッティングパターンは見かけの多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）とする。
【０１２５】
エレクトロスプレーイオン化を用いてオープンアクセスＬＣ−ＭＳシステムで質量スペクトルを取った。ＬＣ条件：３．２分で４．５％から９０％のＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、０．４分ホールドおよび１．４分再平衡化；ＭＳ、２１４ｎｍにおけるＵＶおよび光散乱検出器（ＥＬＳ）により検出。カラム：１Ｘ ４０ｍｍ Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）。
【０１２６】
分析用ｈｐｌｃ；約０．０５ｍｇの反応混合物を４．６Ｘ１５０ｍｍＩ．Ｄ．Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８カラム上に、３ｍＬ／分で、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中の５％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）〜９５％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）の勾配で注入した。
【０１２７】
調製用（ｐｒｅｐ）ｈｐｌｃ；約５０ｍｇの最終生成物を５００μｌのＤＭＳＯに溶解し、５０ｘ２０ｍｍ（内径）のＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラムに２０ｍＬ／分で、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）まで１０分間の勾配、次いで、２分ホールドとした。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）でフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１２８】
１ｍｍのＮａＣｌセルを用いてＮｉｃｏｌｅｔ ５１０ ＦＴ−ＩＲスペクトル計にて赤外（ＩＲ）スペクトルを得た。
【０１２９】
０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）での薄層クロマトグラフィーにより大部分の反応をモニターし、ＵＶ光、５％のエタノール性ホスホモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化した。
【０１３０】
実施例１
４−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの調製
エタノール（５０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（４．０ｇ、０．０８７ｍｏｌ、２等量）の溶液を、エタノール（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（１０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１５℃以下に保持しながら、ゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、水（１００ｍＬ）を加え、形成した生成物を濾過により単離した。乾燥した後、生成物を１：１のトルエン−ヘキサン混合物から再結晶して、７．３ｇ（６９％）の所望の４−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２４３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ。
【０１３１】
実施例２
１−メチル−６−メチルスルファニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの調製
４−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を１０％の水酸化カリウム水溶液に加えた。反応混合物を１５分間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。系を２５％の酢酸水溶液で酸性化し、形成した生成物を濾過により単離した。粗生成物を３：１のエタノール−水混合物から再結晶して、４．６ｇ（９５％）の純粋な１−メチル−６−メチルスルファニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１９７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．３０ｍｉｎ。
【０１３２】
実施例３
３−クロロ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
１−メチル−６−メチルスルファニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、密封管中で、オキシ塩化リン（８ｍＬ）と１４０℃で６時間加熱した。ついで、反応混合物を氷−水に注ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性化した。形成した生成物を濾過により単離した。粗生成物を１：１のエタノール−水混合物から再結晶して、１．３ｇ（６１％）の純粋な３−クロロ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ。
【０１３３】
実施例４
３−ブロモ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
１−メチル−６−メチルスルファニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）中でオキシ臭化リン（６ｇ）と一緒に還流した。ついで、水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を５℃に冷却して１時間保持し、濾過して１．６ｇ（６１％）の純粋な３−ブロモ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ 2.61 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 9.00 (s, 1H)、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２６０．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ。
【０１３４】
実施例５
３−クロロ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
クロロホルム（１５ｍＬ）中の３−クロロ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過オキシ安息香酸（５４９ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３等量）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。ついで、反応混合物に１０ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、３−クロロ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、９５％の収率）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２６０．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ。
【０１３５】
実施例６
３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
クロロホルム（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過オキシ安息香酸（５４９ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３等量）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。ついで、反応混合物に１０ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２６２ｍｇ、９１％の収率）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９１．０（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ。
【０１３６】
実施例７
１−ベンジル−３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシレートおよびベンジルヒドラジンから出発して上記実施例１に記載のように調製して、中間体の純粋な１−ベンジル−６−メチルスルファニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを得た。ついで、合成を実施例２および３に記載のように行って、１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。クロロホルム（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過オキシ安息香酸（５４９ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３等量）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。ついで、反応混合物に１０ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、１−ベンジル−３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２９１ｍｇ、７８％の収率）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ。
【０１３７】
実施例８
２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノールの調製
１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の３−クロロ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５等量）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。１時間後、水（２０ｍＬ）を、ついで、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた黄色の残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノール（１００ｍｇ、８７％の収率）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２２８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ。
【０１３８】
実施例９
（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
３−クロロ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンおよびＮ−アミノエチルモルホリンから出発して上記実施例８に記載のように調製して、標題化合物（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ2.54 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.02 (br s , 1H), 8.56 (s, 1H)、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ。
【０１３９】
実施例１０
（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミンの調製
３−クロロ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンおよび２−メトキシエチルアミンから出発して、上記実施例８に記載のように調製して、標題化合物（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミンを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 3.42 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 8.56 (s, 1H)、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２４２．０．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ。
【０１４０】
実施例１１
Ｎ’−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンの調製
３−クロロ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンおよびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンから出発して、上記実施例８に記載のように調製して、標題化合物Ｎ’−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．２０ｍｉｎ。
【０１４１】
実施例１２
Ｎ’−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ブタン−１，４−ジアミンの調製
３−クロロ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンおよびＮ，Ｎ−ジエチル−１，４−ブチルジアミン上記実施例８に記載のように調製して、標題化合物Ｎ’−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ブタン−１，４−ジアミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ。
【０１４２】
実施例１３
（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−アミノエチルモルホリンから出発して、上記実施例８に記載のように調製して、標題化合物（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ 2.43 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.61 (br s , 1H), 8.63 (s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４０．２１（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ。
【０１４３】
実施例１４
（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
１−ベンジル−３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−アミノエチルモルホリンから出発して、上記実施例８に記載のように調製して、標題化合物（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ。
【０１４４】
実施例１５
２−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノールの調製
ジオキサン（２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノール（２４４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、３等量）、ついで、−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウム（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加えた。ついで、系を２４時間加熱還流し、室温に冷却した。層を分離した。有機溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理した。ついで、得られた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル）により精製して、１３０ｍｇ（４２％の収率）の純粋な２−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノールを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ 3.44 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.70 (br s, 1H), 5.32 (br s, 2H), 6.65 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.23 (br s, 1 H) 7.64 (d, 2H, J=8.5 Hz), 9.05 (br, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ。
【０１４５】
実施例１６
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５４．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ。
【０１４６】
実施例１７
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミンの調製
（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ。
【０１４７】
実施例１８
Ｎ−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンの調製
Ｎ’−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物Ｎ−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：δ 1.38 (m, 6H), 3.36 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.46 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4 Hz), 9.18 (s, 1H)、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ。
【０１４８】
実施例１９
Ｎ−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−ブタン−１，４−ジアミンの調製
Ｎ’−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ブタン−１，４−ジアミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物Ｎ−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−ブタン−１，４−ジアミンを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：δ 1.33 (m, 6H), 1.86 (m, 4H),  3.28 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.44 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.07 (d, 2H, J=8.4 Hz), 9.23 (s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．２０ｍｉｎ。
【０１４９】
実施例２０
｛２−メチル−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物｛２−メチル−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ。
【０１５０】
実施例２１
［３−（３−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−アニリノボロン酸から出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物［３−（３−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５４．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ。
【０１５１】
実施例２２
｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．７２ｍｉｎ。
【０１５２】
実施例２３
［（アミノ−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−トリフルオロメチル−フェニルアミンから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物｛［（アミノ−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ。
【０１５３】
実施例２４
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンの調製
１−ベンジル−３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物［３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ。
【０１５４】
実施例２５
｛３−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物｛３−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ。
【０１５５】
実施例２６
［３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
｛２−メチル−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解した。１時間後、反応混合物を蒸発させ、メタノール（１０ｍＬ）、ついで、水（１０ｍＬ）を加えた。ついで、反応混合物を１ＭのＮａＯＨでｐＨ約８に中和し、生成物を濾過し、乾燥して、純粋な［３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ。
【０１５６】
実施例２７
［３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記した実施例２６に記載のように調製して、標題化合物［３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ。
【０１５７】
実施例２８
［３−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
｛３−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記した実施例２６に記載のように調製して、標題化合物［３−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ。
【０１５８】
実施例２９
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
Ｎ−メチルピロリジン（０．５ｍＬ）中の２−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノール（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。反応混合物を室温で１時間ＴＬＣでモニターしながら撹拌した。ついで、混合物を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；1H-NMR (DMSO):  δ 3.46 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.11 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.93 (m, 2H), 8.58 (br s, 1 H), 8.95 (m, 1H), 9.13 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９０．２（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例３０
（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸２−（３−｛４−［３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エチルエステルの調製
Ｎ−メチルピロリジニン（０．５ｍＬ）中の２−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノール（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．１等量）を加えた。反応混合物を室温でＴＬＣでモニターしながら１時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸２−（３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エチルエステルを得た；1H-NMR (DMSO):  δ 3.71 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.41-7.60 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.11 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.94 (s, 1 H), 9.15 (s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６９５．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例３１
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ。
【０１６１】
実施例３２
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ。
【０１６２】
実施例３３
１−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの調製
Ｎ−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ。
【０１６３】
実施例３４
１−｛４−［（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの調製
Ｎ−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−ブタン−１，２−ジアミン．および２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛４−［（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０２ｍｉｎ。
【０１６４】
実施例３５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
５ｍＬの無水ＴＨＦ中の［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２等量）、ついで、トリエチルアミン（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、ついで、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）により精製して、８２ｍｇの純粋な１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２０．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ。
【０１６５】
実施例３６
１−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−トリフルオロメチル−フェニルチオイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ。
【０１６６】
実施例３７
１−（クロロ−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（クロロ−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７４．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ。
【０１６７】
実施例３８
１−（３−エチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−エチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（３−エチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６５ｍｉｎ。
【０１６８】
実施例３９
１−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−ナフタレン−２−イル−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−ナフチルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−ナフタレン−２−イル−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８７ｍｉｎ。
【０１６９】
実施例４０
１−（３−アセチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−アセチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（３−アセチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１４．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６０ｍｉｎ。
【０１７０】
実施例４１
１−（ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３，５−ビストリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０９．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ。
【０１７１】
実施例４２
１−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８２ｍｉｎ。
【０１７２】
実施例４３
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛メチル−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛メチル−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ。
【０１７３】
実施例４４
１−（クロロ−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛メチル−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（クロロ−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛メチル−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．００ｍｉｎ。
【０１７４】
実施例４５
１−（３−エチル−フェニル）−３−｛２−メチル−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−エチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（３−エチル−フェニル）−３−｛２−メチル−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８０ｍｉｎ。
【０１７５】
実施例４６
１−｛２−メチル−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−ナフタレン−２−イル−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−ナフチルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（３−エチル−フェニル）−３−｛２−メチル−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ。
【０１７６】
実施例４７
１−（ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛メチル−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３，５−ビストリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛メチル−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６２３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ。
【０１７７】
実施例４８
１−｛２−メチル−４−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛２−メチル−４−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８５ｍｉｎ。
【０１７８】
実施例４９
１−｛２−フルオロ−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛２−フルオロ−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ。
【０１７９】
実施例５０
１−｛４−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛４−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ。
【０１８０】
実施例５１
１−｛４−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−トリフルオロメチル−フェニルチオイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛４−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ。
【０１８１】
実施例５２
１−｛４−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（エチル−フェニル）−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−エチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛４−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（エチル−フェニル）−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ。
【０１８２】
実施例５３
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６２７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２０ｍｉｎ。
【０１８３】
実施例５４
１−（３−アセチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−アセチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（３−アセチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ。
【０１８４】
実施例５５
１−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル］｝−３−ナフタレン−２−イル−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−ナフチルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル］｝−３−ナフタレン−２−イル−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１７ｍｉｎ。
【０１８５】
実施例５６
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）｝−ウレアの調製
｛［（アミノ−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−（２，５−フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６２７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ。
【０１８６】
実施例５７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンから出発して、上記した実施例３５に記載のように調製して、標題化合物１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；1H-NMR (DMSO):  δ 1.30 (s, 9H), 2.45 (m, 8H), 3.58 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ。
【０１８７】
実施例５８
１−｛２−メチル−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレアの調製
［３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび３−トリフルオロメチルフェニルチオイソシアネートから出発して、上記した実施例２９に記載のように調製して、標題化合物１−｛２−メチル−４−［１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ。
【０１８８】
実施例５９
４−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニルアミンの調製
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ、３等量）を、ついで、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加えた。ついで、系を２４時間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を水（１５０ｍＬ）で処理し、０℃に冷却し、３時間静置した。ついで、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で一晩乾燥させて、１．６６ｇ（６１％の収率）の４−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニルアミンを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 2.69 (s, 3H), 3.90 (br s, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 9.11 (s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７２．４（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．５７ｍｉｎ。
【０１８９】
実施例６０
［４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の４−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニルアミン（６８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７９１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、ついで、０．５等量以上のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを加えた。１８時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を除去し、粗反応混合物をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、淡褐色固体（８３０ｍｇ、９１％の収率）の［４−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７２．５（ＭＨ＋）。
【０１９０】
２０ｍＬの塩化メチレン中の［４−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過オキシ安息香酸（８２７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、この時点で、１ｍｍｏｌ以上の３−クロロ過オキシ安息香酸を加えた。２時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、濃ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％のメタノール／塩化メチレン）を経て得て、［４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を淡緑固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.58 (s, 9H), 3.8 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 9.46 (s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０４．４６（ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例６１
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−｛メチル−６−（２−オキソピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−ウレアの調製
１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中の［４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１１２μＬ、０．８ｍｍｏｌ、２等量）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。２時間後、水（２０ｍＬ）、ついで、塩化メチレン（２０ｍＬ）を加えた。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０５ｍｉｎ。
粗物質を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを除去し、得られた固体をトルエンと共沸させて、１−｛３−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オンを得た；分析ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ１８）Ｒｔ＝３．５１５ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６６．４４（ＭＨ＋）。
【０１９２】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−｛３−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２滴のＨｕｎｉｇｓ塩基を加えた。反応混合物を室温で１時間、ＴＬＣでモニターしながら撹拌した。ついで、混合物を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−｛メチル−６−（２−オキソピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１５。
【０１９３】
実施例６２
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルアミンから出発して、上記した実施例６１の方法のように調製して、標題化合物１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．６ｍｉｎ。
【０１９４】
実施例６３
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（３−クロロアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−クロロアニリンから出発して、上記した実施例６１の方法のように調製して、標題化合物１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（３−クロロアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．９９ｍｉｎ。
【０１９５】
実施例６４
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびおよび４−メチル−１−プロピルアミノピペラジンから出発して、上記した実施例６１の方法のように調製して、標題化合物１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．００ｍｉｎ。
【０１９６】
実施例６５
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチル−ピペリジン−４−イルアミンから出発して、上記した実施例６１の方法のように調製して、標題化合物１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４３．５（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例６６
２，５−ジクロロ−｛４−｛１−メチル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−チオフェン−３−スルホンアミドの調製
［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチル−１−プロピルアミノピペラジンおよび２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライドから出発して、上記した実施例６１の方法のように調製して、標題化合物２，５−ジクロロ−｛４−｛１−メチル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−チオフェン−３−スルホンアミドをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４７．４（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例６７
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−（１−メチル−６−（２−オキソピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中の［４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１１２μＬ、０．８ｍｍｏｌ、２等量）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。２時間後、水（２０ｍＬ）、ついで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０５ｍｉｎ。
粗物質を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを除去し、得られた固体をトルエンと共沸し、１−｛３−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オンを得た；ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ１８）Ｒｔ＝３．５１５、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６６．４４（ＭＨ＋）。
【０１９９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−｛３−［３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジクロロフェニルスルホニルクロライド（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２滴のＨｕｎｉｇｓ塩基を加えた。反応混合物を室温で１時間、ＴＬＣでモニターしながら加えた。ついで、混合物を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−（１−メチル−６−（２−オキソピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ。
【０２００】
実施例６８
２，３−ジクロロ−｛４−｛１−メチル−６−［１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンから出発して、上記した実施例６７の方法のように調製して、標題化合物２，３−ジクロロ−｛４−｛１−メチル−６−［１−メチル−ピペラジン−４−イルアミノ）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ。
【０２０１】
実施例６９
［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
密封可能管中の、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＮＨ４ＯＨを加えた。管を密封し、反応混合物を１８時間１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、得られた固体を塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た；1H-NMR (CDCl3):  δ 3.9 (s, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ。
【０２０２】
実施例７０
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−アセチルアミノ−１−メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび無水酢酸から出発して、上記した実施例６１の方法のように調製して、標題化合物１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−アセチルアミノ−１−メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ。
【０２０３】
実施例７１
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−（６−（アシルアミノ）−１−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび無水酢酸から出発して、上記した実施例６７の方法のように調製して、標題化合物２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−（６−（アシルアミノ）−１−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９０．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８４ｍｉｎ。
【０２０４】
実施例７２
３−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカカルボキシレートおよびヒドラジンから出発して、上記した実施例１の方法のように調製した。ついで、合成を実施例２および３に従って、３−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを淡黄色固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２０１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ。
【０２０５】
実施例７３
３−クロロ−１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
トリフェニルホスフィン（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（２２５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。反応物を５分間撹拌し、ついで、イソプロパノール（１１５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに５分間撹拌した後、３−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。得られた懸濁液を−７８℃に５分間保持し、ついで、冷却浴を除去した。反応物を室温で３時間撹拌した。濃縮した後、所望の３−クロロ−１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、カラムクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／塩化メチレン）を経て得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.46(d,1H), 2.66(s,3H), 4.53(q,6H), 8.87(s,1H) ；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２４３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ。
【０２０６】
実施例７４
３−クロロ−１−イソプロピル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
３−クロロ−１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから出発して、上記した実施例５に記載のように調製して、標題化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.37 (d, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.44 (q, 6H), 9.16 (s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２４３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ。
【０２０７】
実施例７５
（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
３−クロロ−６−メタンスルホニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンおよびＮ−アミノエチルモルホリンから出発して、上記した実施例８に記載のように調製して、標題化合物（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２４．８１（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ。
【０２０８】
実施例７６
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから出発して、上記した実施例１５に記載のように調製して、標題化合物［３−（４−アミノ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ。
【０２０９】
実施例７７
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−（１−イソプロピル−６−（２−モルホリン−４−イル−エーテル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、２，３−ジクロロフェニルスルホニルクロライド（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−（１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エーテル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０５ｍｉｎ。
【０２１０】
実施例７８
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチル）−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアの調製
［３−（４−アミノ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチル）−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ウレアをそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１９ｍｉｎ。
【０２１１】
実施例７９
４−（６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニルアミンの調製
［４−（６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％、４０ｍｌ）で、室温で１時間処理した。溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、残渣を５％のＮａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）中に溶解し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２×１０により抽出し、有機抽出物を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して７５０ｍｇの淡褐色固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０４（ＭＨ＋）。
【０２１２】
実施例８０
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例７９からの４−（６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニルアミン（４１３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（２３７μｌ、１．２等量）で１６時間処理した。混合物をロータリーエバポレーションで約５ｍｌに濃縮し、生成物を濾過により回収して、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１ｍｌ）で洗浄し、３７０ｍｇの白色固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０８．８（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例８１
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−フェネチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の実施例８０の１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレア（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（２．５等量、１５μｌ）の混合物を、６０℃に２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。ついで、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．６７ｍｉｎ。
【０２１４】
実施例８２
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（５−ヒドロキシ−ペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを５−アミノ−ペンタン−１−オールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１９ｍｉｎ。
【０２１５】
実施例８３
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンをセリノールに置き換えて標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ。
【０２１６】
実施例８４
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを４−（３−アミノプロピル）モルホリンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ。
【０２１７】
実施例８５
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンに置き換えて標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０９ｍｉｎ。
【０２１８】
実施例８６
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（３−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを１−（３−アミノプロピル）−ピロリジンに置き換えて標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ。
【０２１９】
実施例８７
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３１．２（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例８８
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンをＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ。
【０２２１】
実施例８９
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ。
【０２２２】
実施例９０
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾリジノンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ。
【０２２３】
実施例９１
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−［（４−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを４−ピロリジノブチルアミンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ。
【０２２４】
実施例９２
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを３−アミノ−１−プロパノールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ。
【０２２５】
実施例９３
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを４−アミノ−１−ブタノールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１０ｍｉｎ。
【０２２６】
実施例９４
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを１，３−ジアミノプロパンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ。
【０２２７】
実施例９５
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（４−アミノ−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを１，４−ジアミノブタンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ。
【０２２８】
実施例９６
Ｎ−［３−（３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−プロピル］−メタンスルホンアミドの調製
実施例９４からの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアを、ピリジン中室温で２時間、メタンスルホニルクロライドで処理し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。ついで、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ。
【０２２９】
実施例９７
Ｎ−［４−（３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−ブチル］−メタンスルホンアミドの調製
実施例９６の方法に従って、実施例１７からの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（４−アミノ−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０８ｍｉｎ。
【０２３０】
実施例９８
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ））−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンをＮ−アセチルエチレンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ。
【０２３１】
実施例９９
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（４−グアニジノ−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンをアグマチンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ。
【０２３２】
実施例１００
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを１−（３−アミノプロピル）イミダゾールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０５ｍｉｎ。
【０２３３】
実施例１０１
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［１−メチル−６−（２−［１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを（２−アミノエチル）−１−メチルピロールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ。
【０２３４】
実施例１０２
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの調製
２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（３４２ｍｇ、１．５等量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の４−（６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニルアミン（２８３ｍｇ．、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２５μｌ、２等量）の混合物に室温で加えた。２時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）により希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、乾燥し、濃縮して、４２０ｍｇの金色固体を得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１２．０（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例１０３
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例２４からの２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリン（２．５等量）の混合物を、６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。ついで、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ。
【０２３６】
実施例１０４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−｛１−メチル−６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．７９ｍｉｎ。
【０２３７】
実施例１０５
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを１−（３−アミノプロピル）ピロリジンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６０．０、Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ。
【０２３８】
実施例１０６
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンをＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３３．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ。
【０２３９】
実施例１０７
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンをＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３３．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ。
【０２４０】
実施例１０８
２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−｛１−メチル−６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．７１ｍｉｎ。
【０２４１】
実施例１０９
２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−｛１−メチル−６−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾリジノンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ。
【０２４２】
実施例１１０
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを４−ピロリジノブチルアミンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．７１ｍｉｎ。
【０２４３】
実施例１１１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−｛１−メチル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペリジンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ。
【０２４４】
実施例１１２
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを３−アミノ−１−プロパノールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ。
【０２４５】
実施例１１３
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを４−アミノ−１−ブタノールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９６ｍｉｎ。
【０２４６】
実施例１１４
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（５−ヒドロキシ−ペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを５−アミノ−１−ペンタノールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ。
【０２４７】
実施例１１５
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンをＮ−アセチルエチレンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３３．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ。
【０２４８】
実施例１１６
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを１−（３−アミノプロピル）イミダゾールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５６．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６ｍｉｎ。
【０２４９】
実施例１１７
２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−｛１−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを（２−アミノエチル）−１−メチルピロールに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ。
【０２５０】
実施例１１８
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンをセリノールと置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６７ｍｉｎ。
【０２５１】
実施例１１９
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを１，３−ジアミノプロパンと置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ。
【０２５２】
実施例１２０
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（４−アミノ−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンを１，４−ジアミノブタンと置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ。
【０２５３】
実施例１２１
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（４−グアニジノ−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１０３の方法に従って、４−（３−アミノプロピル）モルホリンをアグマチンと置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ。
【０２５４】
実施例１２２
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例９６の方法に従って、実施例１２０からの２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−６−（４−アミノ−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９７．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ。
【０２５５】
実施例１２３
［２−フルオロ−４−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
実施例１５の方法に従って、３−ブロモ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を灰白色固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．５６ｍｉｎ。
【０２５６】
実施例１２４
［２−フルオロ−４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
実施例５の方法に従って、［２−フルオロ−４−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体としての標題化合物に変換した；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２２．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ。
【０２５７】
実施例１２５
［２−フルオロ−４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニルアミンの調製
実施例７９の方法に従って、［２−フルオロ−４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、淡褐色固体としての標題化合物に変換した；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ。
【０２５８】
実施例１２６
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８０の方法に従って、［２−フルオロ−４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニルアミンを、灰白色固体としての標題化合物に変換した；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ。
【０２５９】
実施例１２７
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリンから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９０．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ。
【０２６０】
実施例１２８
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンから標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ。
【０２６１】
実施例１２９
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよびＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミンから標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ。
【０２６２】
実施例１３０
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンから標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２ｍｉｎ。
【０２６３】
実施例１３１
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペリジンから標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０４．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ。
【０２６４】
実施例１３２
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−（イミダゾール−１−イルプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび１−（３−アミノプロピル）イミダゾールから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８６ｍｉｎ。
【０２６５】
実施例１３３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
ＴＨＦ中の２−フルオロ−４−（１−メチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニルアミン（４４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（７１２．４ｍｇ、２等量）およびＥｔ３Ｎ（４７７μｌ、２．５等量）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（０．５ｍｌ）で処理した。生成物を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、乾燥して、２６０ｍｇの灰白色固体を得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝３．５４ｍｉｎ。
【０２６６】
実施例１３４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび４−（３−アミノプロピル）モルホリンから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０１ｍｉｎ。
【０２６７】
実施例１３５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ。
【０２６８】
実施例１３６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよびＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミンから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ。
【０２６９】
実施例１３７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０ｍｉｎ。
【０２７０】
実施例１３８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペコリンから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６７ｍｉｎ。
【０２７１】
実施例１３９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−（３−（イミダゾール−１−イルプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］｝ウレアおよび１−（３−アミノプロピル）イミダゾールから、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３２．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ。
【０２７２】
実施例１４０
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを４−（２−アミノエチル）ピリジンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ。
【０２７３】
実施例１４１
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを３−（２−アミノエチル）ピリジンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８４ｍｉｎ。
【０２７４】
実施例１４２
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを２−（２−アミノエチル）ピリジンに置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０５ｍｉｎ。
【０２７５】
実施例１４３
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを４−（アミノメチル）ピリジンと置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０２ｍｉｎ。
【０２７６】
実施例１４４
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを３−（アミノメチル）ピリジンと置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０６ｍｉｎ。
【０２７７】
実施例１４５
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（２−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンをヒスタミンと置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４０．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．９６ｍｉｎ。
【０２７８】
実施例１４６
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［（１−メチル−６−（２−［３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝ウレアの調製
実施例８１の方法に従って、フェネチルアミンを３−メチルヒスタミンと置き換えて、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ。
【０２７９】
以下の化合物を上記の実験化合物と類似の方法で調製した。そのすべてをＴＦＡ塩として調製した。
【０２８０】
【化１０】
2005504828.tif 000011
【０２８１】
【化１１】
2005504828.tif 000012
【０２８２】
【化１２】
2005504828.tif 000013
【０２８３】
【化１３】
2005504828.tif 000014
【０２８４】
生物学的データ
下記方法の１つまたはそれ以上により、化合物をＴＩＥ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼ阻害活性に関して試験する。
【０２８５】
ＴＩＥ−２酵素アッセイ（ＴＩＥ２−Ｅ）
ＴＩＥ−２酵素アッセイはＬＡＮＣＥ法（Wallac）およびＧＳＴ−ＴＩＥ２、バキュロウイルスにより発現されたヒトＴＩＥ２の組み換え構築物（ＧＳＴによりタグを付したアミノ酸７６２−１１０４、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ０６１３９）を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをＡＴＰからビオチン化合成ペプチドＤ１−１５（ビオチン−Ｃ６−ＬＥＡＲＬＶＡＹＥＧＷＶＡＧＫＫＫアミド）中のチロシン残基上に転移させる精製酵素の能力を測定するものである。このペプチドのリン酸化を下記の手順を用いて検出する：酵素をプレアクチベーションするために、２２．５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）中で２ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１２．５ｍＭのＤＴＴとともにＧＳＴ−ＴＩＥ２を室温で３０分インキュベーションする。プレアクチベーションされたＧＳＴ−ＴＩＥ２を、９６ウェルプレート中室温で、１ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー中、１μＭのＤ１−１５ペプチド、８０μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックから希釈して最終ＤＭＳＯ濃度２．４％)とともに３０分インキュベーションする。ＥＤＴＡ（最終濃度４５ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−ＡＰＣ（アロフィコシアニン、Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗−リン酸化チロシン抗体（Wallac）を添加して、最終濃度をそれぞれ１７μｇ／ウェルおよび２．１μ／ウェルとする。ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Wallac Berthold Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性の阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。モラー濃度としてのＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわちｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０２８６】
ＴＩＥ２酵素アッセイ（ＴＩＥ２−Ｅ２）
ＴＩＥ−２酵素アッセイはＬＡＮＣＥ法（Wallac）およびＧＳＴ−ＴＩＥ２、バキュロウイルスにより発現されたヒトＴＩＥ２の組み換え構築物（ＧＳＴによりタグを付したアミノ酸７６２−１１０４、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ０６１３９）を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをＡＴＰからビオチン化合成ペプチドＤ１−１５（ビオチン−Ｃ６−ＬＥＡＲＬＶＡＹＥＧＷＶＡＧＫＫＫアミド）中のチロシン残基上に転移させる精製酵素の能力を測定するものである。このペプチドのリン酸化を下記の手順を用いて検出する：酵素をプレアクチベーションするために、１００ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）中で８０μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０および１ｍＭのＤＴＴとともにＧＳＴ−ＴＩＥ２を室温で２時間インキュベーションする。プレアクチベーションされた５ｎＭのＧＳＴ−ＴＩＥ２を、９６ウェルプレート中室温で、１００ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）中、１μＭのＤ１−１５ペプチド、８０μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０および試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックから希釈して最終ＤＭＳＯ濃度２．４％)とともに２時間インキュベーションする。ＥＤＴＡ（最終濃度４５ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−ＡＰＣ（アロフィコシアニン、PerkinElmer）およびユーロピウム標識抗−ホスホチロシン抗体（PerkinElmer）を添加して、最終濃度をそれぞれ８ｎＭおよび１ｎＭとする。Ｗａｌｌａｃマルチラベルカウンター（Wallac Berthold Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性の阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。モラー濃度としてのＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわちｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０２８７】
ＴＩＥ−２自己リン酸化アッセイ（ＴＩＥ２−Ｃ）
ＴＩＥ−２リン酸化アッセイはＥＬＩＳＡ法およびＴＩＥ−２細胞内ドメイン／ｃ−ｆｍｓ細胞外ドメイン（ＴＩＥ２／ｃ−ｆｍｓ）キメラ蛋白発現マウス３Ｔ３細胞株を用いるものである。このアッセイは細胞において発現されたＴＩＥ２蛋白の自己リン酸化レベルを測定するものである。細胞を９６ウェルプレート中で培養し、加湿１０％のＣＯ２、９０％空気のインキュベーターにて、１０％血清を含有する高グルコースＤＭＥＭ（Sigma）中、３７℃で増殖させる。アッセイ日に、培地を含有する結成を細胞から除去し、１時間無血清培地と置き換えた。試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックから希釈して最終ＤＭＳＯ濃度０．１％）をＴＩＥ２／ｃ−ｆｍｓ発現細胞とともに、無血清ＤＭＥＭ中にて３０分間インキュベーションした。受容体の内因性細胞脱ホスホリル化を、チロシンホスファターゼ阻害剤、オルトバナジン酸塩ナトリウムを１００ｍＭの水性ストックから最終濃度１ｍＭとなるように添加することにより遮断する。培地を吸引除去し、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１×チロシンホスファターゼ阻害剤カクテル（sigma）および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche）を含有する溶解バッファーとともに氷上で３０〜６０分細胞をインキュベーションする。９６ウェルプレートにコーティングされたラット抗−ｃ−ｆｍｓ抗体（Zymed-clone１２−２ｄ６）（２．５ｍｇ／ｍｌ）中に細胞抽出物を移し、４℃で１２時間インキュベーションする。抽出物を吸飲除去し、プレートを、PBS、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０５％のＮＰ−４０および５％のＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ（pierce）を含有するバッファーで洗浄し、ついで、ＨＲＰ（ホースラディシュ・ペルオキシダーゼ）コンジュゲート抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotech）と共にインキュベーションする。プレートを再び上記した洗浄バッファーで洗浄し、比色ＨＲＰ基質、ＴＭＢを加える。反応を９０秒間行い、２ＭのＨ２ＳＯ４を添加して停止させる。ＨＲＰにより触媒されるＴＭＢに由来する４５０ｎｍにおける光学密度を、適当な波長で読み取り可能であるプレートリーダー（例えば、Molecular DynamicsからのSpectroMax）で測定する。非バナジン酸試験対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt)）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて、活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。
【０２８８】
Ｔｉｅ２蛍光偏光キナーゼ活性アッセイ：（ＴＩＥ２−ＦＰ）
組み換えＴｉｅ２の活性化：
室温において、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０μＭのバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのＤＴＴおよび３００μＭのＡＴＰ中で酵素を２時間インキュベーションすることにより組み換え型ＧＳＴ−Ｔｉｅ２を活性化させる。次いで、活性化混合物をＮＡＰ−２５脱塩カラム（Pharmacia Biotechカタログ番号１７−０８５２−０２）にかけて遊離ＡＴＰを除去する。活性化酵素を小分けして２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５および１００ｍＭのＮａＣｌ中で−８０℃にて保存する。
【０２８９】
アッセイ条件：
最終的なアッセイ条件は：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％のＤＭＳＯ（化合物をスクリーニングする場合）、２００μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、５０μＭのバナジン酸ナトリウム、１ｎＭの活性化酵素および２００μＭのペプチドである。飽和濃度以下のＡＴＰ（２００μＭ）および種々の濃度の活性化Ｔｉｅ２およびペプチド基質（ＲＦＷＫＹＥＦＷＲ−ＯＨ；ＭＷ１８７３Ｄａ、ＴＦＡ塩）の下で化合物のＩＣ５０を測定する。Ｐａｎｖｅｒａ抗−ホスホチロシン抗体（カタログ番号Ｐ２８４０）およびＰＴＫグリーントレーサー（カタログ番号Ｐ２８４２）を用いてリン酸化ペプチドを検出する。室温において３０分間、１３８秒サイクルでＴＥＣＡＮ Ｐｏｌａｒｉｏｎにて分極を測定する。次いで、通常の計算方法を用いて、分極％からＩＣ５０を決定する。モラー濃度のＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０２９０】
ＶＥＧＦ−Ｒ２酵素アッセイ（ＶＥＧＦ−Ｅ）
ＶＥＧＦ酵素アッセイはＬＡＮＣＥ法（Wallac）およびＧＳＴによりタグを付されたヒトＴＩＥ２の細胞内ドメインのバキュロウイルス発現組み換え構築物であるＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをＡＴＰからビオチン化合成ペプチド（ビオチン−アミノヘキシル−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ−ＮＨ２）中のチロシン残基上に転移させることを触媒する精製酵素の能力を測定するものである。下記手順に従ってこのペプチドのリン酸化を検出する。１００ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー中の７５μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックから所望濃度に希釈）とともにＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を室温で４０−６０分インキュベーションする。ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−ＡＰＣ（アロフィコシアニン、Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗−リン酸化チロシン抗体（Wallac）を添加して最終濃度をそれぞれ１５ｎＭおよび１ｎＭとする。ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Wallac Berthold, Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt)）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて、活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。モラー濃度のＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０２９１】
ＶＥＧＦ−Ｒ２酵素アッセイ（ＶＥＧＦ−Ｅ２）
ＶＥＧＦ酵素アッセイはＬＡＮＣＥ法（Wallac）およびＧＳＴによりタグを付されたヒトＴＩＥ２の細胞内ドメインのバキュロウイルス発現組み換え構築物であるＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをＡＴＰからビオチン化合成ペプチド（ビオチン−アミノヘキシル−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ−ＮＨ２）中のチロシン残基上に転移させることを触媒する精製酵素の能力を測定するものである。下記手順に従ってこのペプチドのリン酸化を検出する。１００ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー中の７５μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックから所望濃度に希釈）とともにＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を室温で４０−６０分インキュベーションする。ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−ＡＰＣ（アロフィコシアニン、Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗−リン酸化チロシン抗体（Wallac）を添加して最終濃度をそれぞれ１５ｎＭおよび１ｎＭとする。ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Wallac Berthold, Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt)）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて、活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。モラー濃度のＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０２９２】
ＶＥＧＦにより駆動される細胞増殖アッセイ：ＢｒｄＵ取り込みアッセイ（ＶＥＧＦ−Ｃ）
ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、ＣＣ２５１９）をタイプＩコラーゲン被覆１００ｍｍペトリ皿中のＥＧＭ−ＭＶ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、ＣＣ３１２５）中、加湿５％のＣＯ２、９５％の空気雰囲気下のインキュベーターにて３７℃で継代する（６回以上継代されたＨＵＶＥＣを捨てて、アッセイに供さない）。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を集め、血球計数盤を用いてカウントし、タイプＩコラーゲンで被覆された９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、３５４４０７）中の５％のＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ａ １１１５−Ｌ）およびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を含有するＭ１９９培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、１２３４０−０３０）中に５０００個／ウェルとなるように撒く。３７℃で一晩インキュベーション後、培地を１００μｌの０．６％のＤＭＳＯおよびゲンタマイシンならびに種々濃度の化合物を含むＭ１９９に置換した。化合物を、１００％のＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック溶液から無血清Ｍ１９９培地で希釈する。３７℃で３０分インキュベーション後、細胞にゲンタマイシン、０．２％培養グレードのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ Ａ１９９３）および２０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、２９３−ＶＥ）または０．６ｎｇ／ｍｌの塩基性ＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、 ２３３−ＦＢ）を含有する１００μｌの無血清Ｍ１９９培地をフィードし、３７℃でさらに２４時間インキュベーションした。ブロモデオキシウリジン（無血清Ｍ１９９中１０ｕＭのＢｒｄＵ）を３７℃でさらに２４時間細胞にパルスした。製造者の指示に従ってＢｒｄＵ細胞増殖ＥＬＩＳＡ（Roche Molecular Biochemicals、１６４７２２９）を用いて増殖中のＨＵＶＥＣ中へのＢｒｄＵの取り込みを分析する。マルチラベルカウンター（ARVO SX、Wallac）を用いて４５０ｎｍにおける光学密度を測定する。ブランク対照に対する細胞増殖の阻害パーゼントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt)）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて、細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。モラー濃度のＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０２９３】
ＶＥＧＦＲ−３−均一時間分解蛍光アッセイ（ＶＥＧＦＲ３−３−ＨＴＲＦ）
このアッセイは、基質リン酸化アッセイにおける血管内皮成長因子３（ＶＥＧＦＲ３）チロシンキナーゼ阻害活性を評価する。アッセイは、小分子有機化合物の、ペプチド基質のチロシンリン酸化を阻害する能力を試験する。
基質リン酸化アッセイは、ＶＥＧＦＲ３触媒ドメインを用い、これはアミノ末端ＧＳＴ−タグ化融合タンパクとしてのＳｆ．９昆虫細胞にて発現される。ヒトＶＥＧＦＲ３の触媒ドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＭ００３８５２に基づくＡＡ残基番号８１９−１２９８）を、ヒトＰｌａｃｅｎｔａ Ｍａｒａｔｈｏｎ Ｒｅａｄｙ ｃＤＮＡ（Clontech）からのＰＣＲによりクローン化される。ＰＣＲ生成物を、Ｎ−末端ＧＳＴタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃｌベクターにサブクローン化する。得られたｐＦＢ／ＧＳＴ／ＶＥＧＦＲ３ｉｃｄベクターを用いて、タンパク発現のための組み換えバキュロウイルスを生成する。ＶＥＧＦＲ３触媒ドメイン翻訳配列は以下の通りである。
【０２９４】
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【０２９５】
自己リン酸化により、酵素をペプチド基質に添加する前に完全に活性化することができる。アッセイを、ＡＴＰとマグネシウムを含有するバッファー中で、プレインキュベーションを経る自己リン酸化により活性化された酵素を用いて行う。ついで、活性化酵素を希釈し、滴定化合物および基質混合物に加える。
２００ｎＭのＶＥＧＦＲ３酵素を１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、７５μＭのＡＴＰ、０．３ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するバッファー中で酵素をインキュベーションすることにより室温で４５分間活性化させた。活性化した後、ＶＥＧＦＲ３を、２×希釈バッファー：２００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．６ｍＭのＤＴＴで１００倍に希釈する。２０μＬの希釈した酵素混合物を、２０μＬの２×基質混合物（１５０μＭのＡＴＰ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．７２μＭのビオチン化ペプチド）に、アッセイプレート中で加えた。最終アッセイ条件は：１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、７５μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．３ｍＭのＤＴＴ、０．３６μＭのビオチン化ペプチドおよび１ｎＭのＶＥＧＦＲ３酵素である。アッセイプレートを室温で１．５時間インキュベーションし、ついで、３０μＬの１００ｍＭのＥＤＴＡを酵素反応を停止させるためにウェルに加える。ついで、リン酸化基質を検出するために、４０μＬ／ウェルのＨＴＲＦをアッセイプレートに加える。最終アッセイ濃度は： 100mMのHEPES(pH7.2)、0.1mg/mLのBSA、15nMのストレプトアビジン−標識アロフィコシアニン（PerkinElmer）および1nMのユーロピウム標識抗−ホスホチロシン抗体（PerkinElmer）である。アッセイプレートを密封せずに、Ｗａｌｌａｃ マルチラベルカウンター１４２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で係数した。
用量応答に関するデータを、データ処理式１００＊（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）［式中、Ｕは未知数であり、Ｃ１はＤＭＳＯに関する平均対照値であり、Ｃ２は、０．１ＭのＥＤＴＡに関して得られる平均対照値である］対化合物の濃度で計算した％対照としてプロットする。データは、ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））［式中、Ｖｍａｘは最大漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］により表される曲線に一致する。
【０２９６】
実験化合物（実施例２９〜５８、６１〜６８、７０、７１、７７、７８、８１〜１０１、１０３〜１２２、１２７〜１３２および１３４〜１６３）を、ＴＩＥ２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲ３キナーゼ活性に関して試験した。結果を表１に示す。
【０２９７】
【表１】
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【０２９８】
【表２】
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【０２９９】
【表３】
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【０３００】
【表４】
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【０３０１】
＊決定的でない結果または０％阻害は、アッセイ条件下で、検出できる活性が観察されなかったことを意味する。このアッセイ条件下である種の化合物が決定的でない結果または０％阻害を示した場合、かかる化合物は、別の試験条件下で、より高い、検出できる活性を示しうる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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