(57)【要約】【課題】  ポリテトラフルオロエチレンの生体適合性を高めるための新規な表面改質方法を提供する。【解決手段】水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化合物と，アントラキノンやその誘導体などの環状化合物をジクロロメタンなどの有機溶媒と混合して反応溶液を作った後，延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）人工血管またはＰＴＦＥフィルム，或いは多孔性ＰＴＦＥ分離膜を反応溶液に添加した後，熱または紫外線エネルギーを反応溶液に加え，電子交換反応によってｅＰＴＦＥ人工血管などの表面からフッ素を取り除いた後，残存の反応物質を取り除いて乾燥させ，化学的に表面改質された延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管などを製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ナトリウムから選択される水素化合物と，アントラキノンおよびその誘導体から選択される環状化合物と，無水ジクロロメタン，ジメチルホルムアミド，およびジメチルスルホキシドから選択される有機溶媒とを混合して反応溶液を製造し，
ポリテトラフルオロエチレンを反応溶液に加えた後，不活性ガスの環境下において，熱または紫外線エネルギーを反応溶液に加えて３０〜３００℃の温度で１〜７２時間反応させ，電子交換反応によってポリテトラフルオロエチレンの表面からフッ素を取り除いた後，残存の反応物質を取り除き，ポリテトラフルオロエチレンを乾燥することで構成された，ポリテトラフルオロエチレンの化学的表面改質方法。
【請求項２】
ポリテトラフルオロエチレンは，延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管，またはポリテトラフルオロエチレンフィルム，または多孔性ポリテトラフルオロエチレン分離膜の中から選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載のポリテトラフルオロエチレンの化学的表面改質方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法によって表面が改質された，延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管，またはポリテトラフルオロエチレンフィルム，または多孔性ポリテトラフルオロエチレン分離膜。
【請求項４】
請求項１記載の方法によって表面が改質されており，廃水を濾過する分離膜，血液と接触するフィルム，人工血管，ステントと結合したｅＰＴＦＥ人工血管，鼻成形補綴物，血液透析器，人工心臓，人工弁膜，人工心肺器，人工腎臓，血管カテーテルの材料として用いられるポリテトラフルオロエチレン。
【請求項５】
ポリテトラフルオロエチレンの表面改質装置において，
反応器１１をコンデンサー１０と連結し，連結されたコンデンサーの外部のポートに水１４を循環させるホースが連結されており，反応器に連結されたコンデンサーの上部に不活性ガス１５に連結されたガスライン１６を連結し，ガスライン１６はオイル２１が入ったバブラー２０に連結されており，反応器１１を取り囲んでいるマントル１２において電気加熱をするか，或いは紫外線の放射による表面改質エネルギーを提供し，マントル１２の下部をスターラー１３が支えている構造でなるポリテトラフルオロエチレンの表面改質装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，生体適合性を高めるための，ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の化学的表面改質方法に関する。
【０００２】
具体的には，本発明は，延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）人工血管またはＰＴＦＥフィルム，或いは多孔性ＰＴＦＥ分離膜の表面改質方法に関する。
【０００３】
更に，本発明は，生体適合性が高められたｅＰＴＦＥ人工血管，ＰＴＦＥフィルム，および多孔性ＰＴＦＥ分離膜に関する。
【背景技術】
【０００４】
ポリテトラフルオロエチレン（Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ：以下，ＰＴＦＥを併記する。）は，ＣＦ３−（ＣＦ２−ＣＦ２）ｎ−ＣＦ３の化学構造を有する高分子物質である。
【０００５】
延伸ポリテトラフルオロエチレン（Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ：以下，ｅＰＴＦＥを併記する。）は，ミクロン単位の微細孔の構造を有する高分子物質であって，人工血管として用いられるチューブ型の物質である。
【０００６】
既存のｅＰＴＦＥ人工血管やＰＴＦＥフィルムは，患者の血管や血液接触生体材料として用いられているが，移植された後は生体適合性が低くて様々な副作用を誘発し，ＰＴＦＥフィルムや多孔性ＰＴＦＥ分離膜も，その疎水性のために産業的に用いるには不都合な特性を有している。
【０００７】
したがって，生体適合性を高めるためのポリテトラフルオロエチレンの表面改質方法が要求されている。
【０００８】
既存の延伸ポリテトラフルオロエチレンの表面改質のためのプラズマ処理方法は，プラズマ反応器内にｅＰＴＦＥを入れ，ガスや液体を提供し，電気をエネルギー源としてプラズマを形成し，反応性の強いプラズマ粒子がｅＰＴＦＥ表面を物理化学的に改質するという方法である。
【０００９】
しかしながら，この方法を用いる場合，微細孔においては生成されたラジカルが活性を失うことにより，微細孔の表面を改質することができないという短所がある。
【００１０】
既存の他の表面改質方法である，ベンゾフェノン，ベンゾインアニオンを用いた方法は，電子交換あるいは電子転移を利用してｅＰＴＦＥ表面からフッ素を取り除いて表面を改質する方法であるが，この方法も微細孔を適切に表面改質できないという短所がある。
【００１１】
一方，韓国特許出願番号第１９９１−０００００９５号（血液適合性の改善されたフッ素化ポリウレタン）では，ポリウレタン気質の高分子にフッ素化合物を化学的に結合させて血液適合性を高める，改質ポリウレタンの製造方法に関するものが開示されている。
【００１２】
韓国特許出願番号第１９９４−００２６５９４号（改質ポリテトラフルオロエチレンの製造方法およびその用途）では，水性媒質の中で単量体を６０℃以下の温度で起爆剤の過マンガン酸を用いて懸濁重合法で重合させることを含み，パーフルオロアルキル鎖の炭素数が１〜４であるパーフルオロを含むテトラフルオロエチレンの重合体を製造する方法が開示されている。
【００１３】
しかしながら，依然として延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管またはＰＴＦＥフィルム，または多孔性ＰＴＦＥ分離膜などの生体適合性を高めるための改善された表面改質方法が必要であるという実情である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記問題点を解決するために，本発明の目的は，ポリテトラフルオロエチレンの生体適合性を高めるための新規な表面改質方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は，生体適合性が高くなるように表面が改質されたｅＰＴＦＥ人工血管，ＰＴＦＥフィルム，多孔性ＰＴＦＥ分離膜などを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
これらの目的を達成するために，本発明は，生体適合性を高めるためのポリテトラフルオロエチレンの化学的表面改質方法を提供する。
【００１７】
具体的には，本発明は，延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管またはＰＴＦＥフィルム，或いは多孔性ＰＴＦＥ分離膜の表面改質方法を提供する。
【００１８】
また，本発明は，生体適合性の高められたｅＰＴＦＥ人工血管，ＰＴＦＥフィルム，および多孔性ＰＴＦＥ分離膜を提供する。
【００１９】
本発明のポリテトラフルオロエチレンの化学的表面改質方法は，水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化合物と，アントラキノンとその誘導体などの環状化合物とを，ジクロロメタンなどの有機溶媒と混合して反応溶液を作った後，ｅＰＴＦＥ人工血管またはＰＴＦＥフィルム，或いは多孔性ＰＴＦＥ分離膜を反応溶液に加えた後，熱または紫外線エネルギーを反応溶液に加えて電子交換反応によってｅＰＴＦＥ人工血管などの表面からフッ素を取り除いた後，残存の反応物質を取り除いて乾燥させ，化学的に表面改質された延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管などを製造する。
【００２０】
本発明によって生体適合性の高められた，表面の改質された延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管などは，疎水性の表面が新水性に変わり，フッ素の量が著しく少なく，細胞接着率が高い。
【００２１】
また，表面の改質されたｅＰＴＦＥ人工血管に，ポリラクチドなどの生分解性高分子や細胞接着タンパク質をコーティングして使用しても良い。
【００２２】
また，表面の改質されたＰＴＦＥフィルムは，通過する薬物係数が著しく増加する。
【００２３】
本発明によって生体適合性の向上したポリテトラフルオロエチレンは，ステント（ｓｔｅｎｔ）と結合したｅＰＴＦＥ人工血管，人工心臓，人工弁膜，人工腎臓，血管カテーテルなどの材料として用いられる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により，生体適合性の向上した，延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管，ＰＴＦＥフィルム，多孔性ＰＴＦＥ分離膜などを化学的に表面改質する方法が提供される。
【００２５】
また，本発明によって表面改質された延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管などは，疎水性の表面が親水性に変わり，フッ素の量が著しく少なく，細胞接着能が向上する。
【００２６】
また，表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管に，ポリラクチドなどの生分解性高分子をコーティングして使用することもでき，表面改質されたＰＴＦＥフィルムを通過する透過係数が著しく増加する。
【００２７】
また，本発明によって生体適合性の向上したポリテトラフルオロエチレンは，分離膜，血液と接触するフィルム，人工血管，ステントと結合した人工血管，人工心臓，人工弁膜，人工心肺器，人工腎臓，血管カテーテルなどの材料として用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明のポリテトラフルオロエチレンの化学的表面改質方法を図１を参照して詳しく説明すれば，次の通りである。
【００２９】
第１工程：反応溶液の製造
不活性ガスの環境下で反応溶液を製造する。
【００３０】
水素化ホウ素ナトリウムや水素化ナトリウムなどのような水素化合物０．１〜１ｇと，アントラキノンやアントラキノン誘導体のような環状化合物０．２〜２ｇと，無水ジクロロメタン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドなどのような有機溶媒１０〜１００ｍｌとをマグネチック攪拌子（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｓｔｉｒｒｉｎｇ  ｂａｒ）の入れられた丸底フラスコなどのような反応器に入れ，反応溶液を製造する。
【００３１】
アントラキノン誘導体は，アミノアントラキノン，ジクロロアントラキノン，クロロアントラキノン，アントラキノンカルボン酸，アントラキノンジスルホン酸などから選択して使用する。
【００３２】
ここで，反応物質である水素化合物，環状化合物，および有機溶媒の量は，相対的な割合を表している。この際，実験容器，サンプル，および化学薬品は，不活性ガスの環境下で重量を測定する。実験容器に存在する水分は，高温のオーブンや不活性気体を用いて取り除いて使用する。
【００３３】
第２工程：延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管などの添加
第１工程で製造された反応溶液の入った反応器に，ポリテトラフルオロエチレンを添加する。
【００３４】
この際に添加されるポリテトラフルオロエチレンは，ｅＰＴＦＥ人工血管，またはＰＴＦＥフィルム，或いは多孔性ＰＴＦＥ分離膜の中から選択されたいずれか一つである。
【００３５】
第３工程：反応装置のセッティング
図２のように反応装置をセッティングする。
【００３６】
延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管などが入った反応溶液を含んでいる反応器１１をコンデンサー１０と連結し，連結されたコンデンサー１０の外部のポートに水１４を循環させ得るようにするホースを連結する。
【００３７】
反応器１１に連結されたコンデンサー１０の上部に，窒素やアルゴンなどの不活性ガス１５が通されるガスライン１６を連結する。
【００３８】
反応器１１をマントル１２の中に入れ，反応器セットを攪拌器１３上に乗せる。オイル２１が入ったバブラー（ｂｕｂｂｌｅｒ）２０を不活性ガスライン１６に連結する。不活性ガスを供給し，不活性ガスが反応溶液を覆い，残存の酸素を取り除きながら流れるようにする。ガスの流れは，バブラー２０にあるオイル２１に滴が生成されていることにより確認する。
【００３９】
第４工程：エネルギー供給およびフッ素除去反応
電気的コントローラーの連結されたマントル１２により，電気エネルギーで反応器１１を加熱（３０〜３００℃）してエネルギーを供給する。または，ＵＶランプを用いて放射エネルギー（波長１９０〜１０００ｎｍ）を反応器に供給する。
【００４０】
コンデンサー１０に水１４を循環させて反応溶液を逆流供給し，反応温度の上昇による反応溶液の蒸発を防ぎ，反応溶液の量を一定に維持しながら反応を進行する。
【００４１】
所望の表面改質の度合いによって，１〜１２０時間，マグネチック攪拌子を用いて反応溶液を攪拌しながら，反応溶液にエネルギーを供給して反応させる。反応溶液内の活性化された反応物質と，ポリテトラフルオロエチレンとの間に電子転移が誘導され，ポリテトラフルオロエチレンの表面からフッ素が取り除かれる。
【００４２】
第５工程：残存の反応物質の除去
一定時間の間反応を進行させた後，エネルギー供給を中断し，撹拌を停止させる。
【００４３】
反応の終わったポリテトラフルオロエチレンを反応器から取り出す。水と，クロロホルム，トルエン，ベンゼンなどの有機溶媒とを用いて残存の反応物質を取り除く。
【００４４】
第６工程：乾燥
真空乾燥器において６０℃で１日間乾燥させる。
【００４５】
上記のような方法で，ポリテトラフルオロエチレンの化学的表面改質を行う。
【００４６】
本発明のポリテトラフルオロエチレンの化学的表面改質方法について，実施例および実験例を通じて本発明を更に詳しく説明するが，これらによって本発明の範囲が制限されるものではない。
【実施例１】
【００４７】
延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管の表面改質
水素化ナトリウム０．４ｇと，アントラキノン０．８ｇと，無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌとを，容量２５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。マグネチック攪拌子を用いて撹拌し，反応溶液を製造した。反応溶液に５ｃｍの延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管を入れた。
【００４８】
図２のように反応装置を構成した。反応溶液およびｅＰＴＦＥ人工血管を含んでいる丸底フラスコをコンデンサーと連結し，連結されたコンデンサーの外部のポートに，水を循環させ得るようにするホースを連結した。
【００４９】
丸底フラスコに連結されたコンデンサーの上部に，窒素に連結されたガスラインを連結した後，窒素を通過させながらマントルおよびコントローラーを用いて電気加熱し，反応溶液の温度を１００℃に上昇させた。
【００５０】
コンデンサーに水を循環させ，攪拌器を用いて反応溶液を撹拌しながら，２４時間反応を進行した。反応の終わった溶液からｅＰＴＦＥ人工血管を取り出した。水およびクロロホルムを用いて残存の反応物質を取り除いた。真空乾燥器に入れ，６０℃で２４時間乾燥させた。
【００５１】
上述したようにして，延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管の表面改質を行った。
【実施例２】
【００５２】
ｅＰＴＦＥ人工血管の４８時間表面改質
実施例１の２４時間反応させる代わりに，４８時間反応させたことを除いては，図１と同様の方法で表面改質を行った。
【実施例３】
【００５３】
ｅＰＴＦＥ人工血管の７２時間表面改質
実施例１の２４時間反応させる代わりに，７２時間反応させたことを除いては，図１と同様の方法で表面改質を行った。
【実施例４】
【００５４】
ＰＴＦＥフィルムの表面改質
実施例１の反応溶液に延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管を入れる代りに，ＰＴＦＥフィルム２ｃｍ×２ｃｍを入れたことを除いては，図１と同様の方法で実験を行い，ＰＴＦＥフィルムの表面改質を行った。
【実施例５】
【００５５】
多孔性ＰＴＦＥ分離膜の表面改質
実施例１の反応溶液に延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管を入れる代りに，多孔性ＰＴＦＥ分離膜２ｃｍ×２ｃｍを入れたことを除いては，図１と同様の方法で実験を行い，多孔性ＰＴＦＥ分離膜の表面改質を行った。
【００５６】
（実験例１）表面改質による形態学的変化の測定
走査電子顕微鏡（ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を用い，延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管の表面改質の前後における形態学的変化を調べた。
【００５７】
図３は，表面改質の前の延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管の表面写真である。図４は，実施例１によって２４時間表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管の表面写真であり，図５は，実施例３によって７２時間表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管の表面写真である。これらの写真に示すように，表面改質によって表面形態が変化することを確認することができた。
【００５８】
また，動力学的な水接触角の測定法で測定した結果，表面改質の前に疎水性の表面（１２０°の接触角）であったのが，表面改質後に親水性（２０°〜９０°の接触角）の表面に変わったことを確認することができた。
【００５９】
（実験例２）表面改質によるｅＰＴＦＥ人工血管の表面のフッ素含量の比較測定
表面改質の前後における延伸ポリテトラフルオロエチレン人工血管の表面のフッ素含量を，Ｘ線電子顕微鏡（Ｘ−ｒａｙ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）で分析した。
【００６０】
図６は，表面改質の前のｅＰＴＦＥ人工血管の表面の化学分析図である。図６から，表面改質前のｅＰＴＦＥ人工血管の表面には，フッ素の量が多いことが分かる。
【００６１】
図７は，実施例１の方法で２４時間表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管の表面の化学分析図である。図７から，ＣＦ３−（ＣＦ２−ＣＦ２）ｎ−ＣＦ３の化学構造から，フッ素の量が減少し，新たに酸素が加えられたことが分かる。
【００６２】
（実験例３）表面改質による線維芽細胞の培養の比較実験
表面改質の前後におけるｅＰＴＦＥ人工血管の生体適合性を調べるために，線維芽細胞の培養の比較実験を行った。表面改質の前のｅＰＴＦＥ人工血管と，実施例１の方法で表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管とを使用した。
【００６３】
それぞれ繊維芽細胞（１×１０６ｃｅｌｌ／ｃｍ２）を直接培養するか，或いはフィブロネクチンのような細胞接着タンパク質を吸着させた後，細胞培養を行った。その結果，表面改質の前のｅＰＴＦＥ人工血管には，表面積の５％以下の細胞接着誘導現象を表した。
【００６４】
実施例１の方法で表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管には，細胞接着が著しく増加し，表面積の８０％以上の細胞接着が誘導された。
【００６５】
（実験例４）ハイブリッド人工血管の形成実験
実施例１の方法で表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管を用いて実験を行った。生分解性高分子であるポリラクチドをジクロロメタン溶媒に溶かし，５％溶液を製造した。
【００６６】
製造された溶液を，表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管の内部および外部に，１ｍｍの厚さになるようにコーティングした。その結果，生分解性高分子−ｅＰＴＦＥのハイブリッド人工血管が形成されることを肉眼で観察した。図８は，高分子がコーティングされた，表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管の表面写真である。
【００６７】
（実験例５）ＰＴＦＥフィルムを用いた薬物伝達の比較測定
水，ヘパリン，およびアルブミンをモデル薬物とし，表面改質の前後におけるＰＴＦＥフィルムの薬物伝達を測定した。表面改質の前のＰＴＦＥフィルムの透過係数は，水，ヘパリン，およびアルブミンに対する値がそれぞれ，１０４×１０−７ｃｍ／ｓｅｃ，２８×１０−７ｃｍ／ｓｅｃ，１．９×１０−７ｃｍ／ｓｅｃであった。
【００６８】
実施例４の方法で表面改質されたＰＴＦＥフィルムの透過係数は，水，ヘパリン，およびアルブミンに対する値がそれぞれ，１６８×１０−７ｃｍ／ｓｅｃ，４５×１０−７ｃｍ／ｓｅｃ，７．１×１０−７ｃｍ／ｓｅｃと著しく増加した。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明の実施形態にかかるポリテトラフルオロエチレンの表面改質の過程図である。
【図２】本発明の実施形態にかかるポリテトラフルオロエチレンの表面改質のための反応装置の構成図である。
【図３】表面改質の前のｅＰＴＦＥ人工血管の表面写真である。
【図４】本発明の実施形態によって２４時間表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管の表面写真である。
【図５】本発明の実施形態によって７２時間表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管の表面写真である。
【図６】表面改質の前のｅＰＴＦＥ人工血管の表面の化学分析図である。
【図７】本発明の実施形態によって表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管の表面の化学分析図である。
【図８】高分子がコーティングされて表面改質されたｅＰＴＦＥ人工血管の表面写真である。
【図１】
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【図２】
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【図６】
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【図７】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図８】
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【国際調査報告】
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2005517777.tif 000011