(57)【要約】本発明は、抗炎症活性を有する式（I）によって表される新規化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物を説明する。
2005530728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）： 
｛式中、
Gが、アリール基、あるいはO、S、Nから選ばれる1以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる、置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基を表わし；好ましくは、Gが、以下に記載の基A、B、C、D、E及びF： 
【化１】
2005530728.tif 000070
｛式中、
R1が、水素を表わすか、あるいはアルキル、アラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基を表わし；
R2が、アルキル、アラルキル、アルコキシ又は−NHR（式中、Rが、水素又は好適に置換された低級アルキル基を表わす。）を表わし；
X1、X2、X3、X4が、同じか又は異なり、そして水素、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ホルミル、ヒドラジノ、アジド、アミノ、チオ、ヒドロキシ、あるいは（直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルケニル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基）を表わすか；2つの隣接する基が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成し；Gが複素環「D」を表わす時、X1、X2、X3、X4によって規定される基の少なくとも1つが水素でなく；
R3が、置換されたか又は置換されていないアルキル、あるいはアリール、アラルケニル、ヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる、置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基から選ばれ；
R4及びR5が、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基から選ばれ；
Yが、O又はSを表わし；
Wが、O又はSを表わす。｝を表わす。｝によって表される化合物、そのアナログ、その誘導体、その互変異性型、医薬として許容されるその塩、医薬として許容されるその溶媒和物、又は医薬として許容される組成物。
【請求項２】
前記R3及びR4における置換基が、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ヒドラジノ、アジド、ホルミル、アミノ、チオ、ヒドロキシ、ONO2、アルキル−ONO2、あるいは（直鎖又は分枝のアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ヒドラジノアルキル、アルキルヒドラジド、アシル、アシルオキシ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシミニル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミジノ、カルボキシアミドアルキル、アシルアミノ、シアノアミジノ、シアノアルキル、N−アミノカルボニルアルキル、N−アリールアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボキシ、N−アルキルアミノ、N，N−ジアルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、N−アルキルアミノアルキル、N，N−ジアルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールチオ、アラルキルチオ、N−アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N，N−ジアルキルアミノスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、スルファミル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基）から選ばれるか；又は2つの隣接する基がメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記X1、X2、X3、X4における好適な置換基が、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ヒドラジノ、アジド、ホルミル、アミノ、チオ、ヒドロキシ、あるいは（直鎖又は分枝のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドラジノアルキル、アルキルヒドラジド、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミジノ基から選ばれる置換されているか又は置換されていない基）から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
前記医薬として許容される塩が、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又は硝酸の塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項６】
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤又は懸濁液剤の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効成分として請求項4に記載の化合物、及び医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項８】
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤又は懸濁液剤の形態で請求項4に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
患者の炎症又は炎症関連疾患の治療方法であって、治療として有効量の、請求項1に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩によって、上記疾患を患っているか又は上記疾患に対して感受性の患者を治療することを含む前記方法。
【請求項１０】
前記化合物が、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
患者の炎症又は炎症関連疾患の治療方法であって、治療として有効量の、請求項4に記載の化合物によって、上記疾患を患っているか又は上記疾患に対して感受性の患者を治療することを含む前記方法。
【請求項１２】
前記化合物が、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与される、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
以下の：
5−（4−フルオロフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−クロロフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−ｎ−プロポキシフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−エトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3,4−ジフルオロフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−フルオロ−3−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メトキシ−3−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−クロロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−ブロモ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−メトキシ−4−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（2−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−メトキシフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−メトキシフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（1−ナフチル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メトキシフェニル）−3−メチル−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−ニトロフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
3−（ヒドロキシメチル）−5−（4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1H−ピラゾール、
5−（4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1H−ピラゾール−3−イルメチル硫酸、
5−{4−（2−ヒドロキシ−エトキシ）フェニル}−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−ピリジル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（3−ピリジル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（2−ピリジル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−イソプロポキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（2−チオフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メトキシフェニル）−5−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−エチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−イソキサゾール、
5−メトキシメチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−イソキサゾール、
3−（4−フルオロフェニル）−5−メチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−イソキサゾール、
3−（4−クロロフェニル）−5−メチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−イソキサゾール、
3−エチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−フェニル−イソキサゾール、
5−クロロ−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−イソキサゾール、
5−メチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−イソキサゾール、
3−（4−メトキシフェニル）−5−メチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−イソキサゾール、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−（4−クロロフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−フェニル−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−（3,4−ジフルオロフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−（3,4−ジメトキシフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−（4−メトキシフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−（4−メチルフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
5−クロロ−3−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−6’−メチル−[2,3’]ビピリジニル、
5−クロロ−3−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−[2,3’]ビピリジニル、
3−（3−フルオロフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−チアゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−チアゾール−2−オン、
3−（2−フルオロフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（4−ブロモフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−オキサゾール−2−オン、
4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−（N−クロロアセチル）メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−（N−アセチル）メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−（N−メチルスルホニル）メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、又は
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−{N−（4−メチルフェニル）スルホニル}−メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
前記医薬として許容される塩が、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又は硝酸の塩である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項13又は１4に記載の化合物、及び医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤又は懸濁液剤の形態である、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
患者の炎症又は炎症関連疾患の治療方法であって、治療として有効量の、請求項13〜16のいずれか1項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩によって、上記疾患を患っているか又は上記疾患に対して感受性の患者を治療することを含む前記方法。
【請求項１８】
炎症又は炎症関連疾患の治療のための請求項1〜17のいずれか1項に記載の本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項１９】
1．以下の式（Ｉ）： 
【化２】
2005530728.tif 000071
｛式中、
Gが、アリール基、あるいはO、S、Nから選ばれる1以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる、置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基を表わし； 
R1が、水素を表わすか、あるいはアルキル、アラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基を表わし；
R2が、アルキル、アラルキル、又は−NHR若しくは−OR（式中、Rが、水素又は好適に置換された低級アルキル基を表わす。）を表わし；
X1、X2、X3、X4が、同じか又は異なり、そして水素、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ホルミル、ヒドラジノ、アジド、アミノ、チオ、ヒドロキシ、あるいは（直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、オキシムアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルケニル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基）を表わすか；2つの隣接する基が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成し；
R3が、置換されたか又は置換されていないアルキル、あるいはアリール、ヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる、置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基から選ばれ；
R4及びR5が、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基から選ばれ；
Yが、O又はSを表わし；
Wが、O又はSを表わす。｝によって表される化合物の製造方法であって、式（P）によって表される化合物を酸化して式（Q）によって表される化合物を得る以下のステップ：
【化３】
2005530728.tif 000072
を含み、上記式（Q）によって表される化合物が、好適な試薬を用いてイミノ化されて式（Ｉ）によって表される化合物が得られ、所望により、上記式（Ｉ）によって表されるの化合物が、医薬として許容されるそれらの塩にさらに変換される前記方法。
【請求項２０】
前記Gを表している基が、以下のA、B、C、D、E、及びF：
【化４】
2005530728.tif 000073
から好ましくは選ばれ、かつ、他の全ての記号が請求項1〜19のいずれか1項に記載の通りである、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
請求項19及び20に記載の一般式（P）によって表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
i．以下の式（II）によって表されるハロケトンを、化合物（III）と反応させて、式（P）によって表されるメルカプト化合物を得るか、
【化５】
2005530728.tif 000074
｛式中、
Gが、以下の：
【化６】
2005530728.tif 000075
を表わし、そして
他の全ての記号が請求項1〜20のいずれか1項に記載の通りである。｝；
ii．以下の式（VII）によって表されるオキシムを、式（P）によって表されるメルカプト化合物に変換するか、
【化７】
2005530728.tif 000076
｛式中、
Gが、以下の：
【化８】
2005530728.tif 000077
を表わし、そして
他の全ての記号が請求項1〜20のいずれか1項に記載の通りである。｝；
iii．式（XI）によって表されるヒドラジンを、式（XII）によって表される1,3−ジケトンと反応させて、式（P）によって表されるメルカプト化合物を形成させるか、
【化９】
2005530728.tif 000078
｛式中、
Gが、以下の：
【化１０】
2005530728.tif 000079
を表わし、そして
他の全ての記号が請求項1〜20のいずれか1項に記載の通りである。｝；
iv．式（XVII）によって表される化合物を、式（XVIII）によって表される化合物と反応させて、式（P）によって表されるメルカプト化合物を得るか、
【化１１】
2005530728.tif 000080
｛式中、
Gが、以下の：
【化１２】
2005530728.tif 000081
を表わし、そして
他の全ての記号が請求項1〜20のいずれか1項に記載の通りである。｝；又は
v．式（XXI）によって表される化合物を、式（XXII）によって表される化合物と反応させて、式（P）によって表されるメルカプト化合物を得る、
【化１３】
2005530728.tif 000082
｛式中、
Gが、以下の：
【化１４】
2005530728.tif 000083
を表わし、そして
他の全ての記号が請求項1〜20のいずれか1項に記載の通りである。｝；
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式（Ｉ）によって表される新規化合物、それらのアナログ、それらの誘導体、それらの互変異性型、医薬として許容されるそれらの塩、それらを含む医薬組成物に関する。前記式中、Gが、アリール基、ヘテロアリール基、又は複素環式基から選ばれる置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基を表わす。好ましくは、前記Gが、以下に記載の基A、B、C、D、E、及びFを表わす。同様に、本発明は一般式（Ｉ）によって表される化合物、それらのアナログ、誘導体、それらの互変異性型、医薬として許容されるそれらの塩、それらを含む医薬組成物、及びそれらの合成に関係する新規中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2005530728.tif 000003
【０００３】
本発明の化合物は、好ましくは、プロスタグランジンが病態生理学的な役割を果たす炎症性疾患の治療に有用である。それらの役割は、慢性関節リウマチ及び変形性関節症、発熱、喘息、骨吸収、心血管疾患、月経困難症、早産、腎炎、ネフローゼ、アテローム硬化症、低血圧、ショック、痛み、癌、並びにアルツハイマー病を含む多数の病気に関係する。
【背景技術】
【０００４】
炎症は疾患であり、それは発赤、熱感、腫脹、及び疼痛によって特徴づけられる。プロスタグランジンは、炎症プロセスにおいて中心的な役割を果たし、そしてプロスタグランジン、特にPGG2、PGH2、及びPGE2の産生抑制は、炎症治療のための一般的なターゲットだった。しかし、プロスタグランジンによって誘発された疼痛と炎症の治療のために一般に使用されるNSAIDsは、炎症プロセスに関係しない他のプロスタグランジン誘導プロセスにも影響する。これが、生命に係わる胃潰瘍、消化不良及び腎毒性を含む重度の副作用につながり、それがそれらの治療への使用を減少させた。
【０００５】
それまで、NSAIDsが、酵素シクロオキシゲナーゼ（COX）を含むヒト・アラキドン酸／プロスタグランジン経路の酵素を抑制することによってプロスタグランジンの産生を妨げることが明らかであった。1990年代の初め、COXが2つのイソ型、COX-1とCOX-2として存在することが証明され（PNAS（1991）88、2692-96）、そして最近、３番目のイソ型、COX-3が脳から発見された（PNAS（2002）99、13926-13931）。COX-1及びCOX-2は、異なる生理学的、及び病態生理学的機能を担う。COX-1は構成的イソ型であって、かつ、GI管における細胞保護プロスタグランジンの合成、及び血小板の血小板凝集を引き起こすトロンボキサンの合成に主に関与する。
【０００６】
COX-2は、エンドトキシン、サイトカイン、及びマイトジェンに対する応答によって刺激される誘導イソ型であると考えられる。重要なことに、COX-2は、炎症細胞（単球／マクロファージ）及び中枢神経系のプロスタグランジン生合成において中心的な役割を果たす（Current Medicinal Chemistry（2000）7、1041-62）。制癌剤としてのCOX-2の使用は、Curr. drug Targets 2001 Mar；2（1）：79-106中で議論されている。ゆえに、COX-1及びCOX-2の機能の相違は、抗炎症薬、鎮痛薬、及び／又は解熱剤としての選択的COX-2阻害薬である薬物を開発することによってNSAIDsの効能から毒性、特に胃腸管に関連した毒性を分離するという目標を提供する。これらの化合物は、COX-2抑制作用の特異性を大きく上回るCOX-1抑制作用の特異性によって、その大部分がCOX-1とCOX-2の両方を抑制するほぼ全ての現在販売されているNSAIDsを悩ませる、COX-1抑制作用によるGI及び血液の障害を最低限しか又は全く持たない思われる。セレコキシブとロフェコキシブは、特定の炎症症状の治療のために指定された市場について認可された最初の2つの選択的なCOX-2阻害薬だった。
【０００７】
より優れた効能及び安全性を持つための選択的にCOX-2を抑制する概念は、すばらしく非常に魅力的であるように思われたが、最近の臨床研究が、選択的なCOX-2阻害薬の長期効能に関して疑問を提起した。セレコキシブは、長期臨床研究において他のMSAIDsよりも少しでも良好であることが見出せなかった（BMJ（2002）324、1287-88）。一方で、高度に選択的なCOX-2阻害薬は、非選択的なCOX阻害薬には見られない不都合な心血管効果を引き起こす（Science（2002）296、539-541；JAMA（2001）268、954-959）。
【０００８】
以下の参考文献は、選択的なCOX-2阻害薬である抗炎症性化合物を開示する。刊行物及び特許出現の数の増加は、安全で、かつ、効果的な抗炎症薬を発見するための持続的な努力を明確に示している。そのような新規化合物、それらの製造方法は、EP1006114、EP1099695、EP418845、EP554829、EP0863134、EP0714895、EP0799523、GB2294879、US5474995、US5486534、US5510368、US5686460、US5691374、US5710140、US5723485、US5776967、US5981576、US5922742、US6083969、US6071954、US6071936、US6133292、US6143892、US6274590、WO9415932、WO9427980、WO9500501、WO9515315、WO9515316、WO9515317、WO9515318、WO9518799、WO9603387、WO9603392、WO9606840、WO9609304、WO9610012、WO9616934、WO9619469、WO9621667、WO9623786、WO9624585、WO9625405、WO9631509、WO9636623、WO9637467、WO9638418、WO9636617、WO9703667、WO9703953、WO9713755、WO9714691、WO9716435、WO9727181、WO9734882、WO9737984、WO9746524、WO97727181、WO9804527、WO9807425、WO9807714、WO9811080、WO9813483、WO9816227、WO9821195、WO9822442、WO9825896、WO9841511、WO9841516、WO9S43966、WO9852940、WO9910331、WO9910332、WO9912930、WO9915503、WO9923087、WO9935130、WO0026216、WO0052008、WO0024719、WO0134577及びWO0140216中に記載されている。
【０００９】
COXに加えて、酵素リポキシゲナーゼ（LOX）は、同様に炎症において重要な役割を果たし、5-LOX産物、例えばLTB4、LTC4及びLTD4は、種々の病理的なプロセスに関係している（Pharmacol Rev（2003）55、195-227）。従って、5-LOX活性の抑制が炎症において有益な効果を引き起こすかもしれない。研究は、COXとLOXの二重阻害薬が非選択的なNSAIDsより良好な安全特性を持つことを示した（Pharmacol Res（2001）43、429-436）。本発明の化合物は、COX及び／又はLOX酵素の活性増加によって引き起こされた炎症症状の治療に有用である。
【００１０】
サイトカインは、炎症プロセスに関与することが知られる。腫瘍壊死因子（TNF-α）が、自己免疫疾患における主要な炎症誘発性伝達物質と説明されている。この26 kDaの酵素は、TNF-α変換酵素（TACE）によってより小さい（17 kDa）の可溶型に処理されるまでは膜に結合している。同様に、本発明の化合物は、TNF-α又はTACEを抑制することによって、あるいは腫瘍壊死因子-αの産生を抑制することによって炎症性疾患、例えば関節炎の治療に有用である。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の概要
本発明は、サイトカインに関係がある炎症性疾患、特に炎症と疼痛のようなTNF-α介在疾患、シクロオキシゲナーゼ関連疾患の治療に有用である新規化合物群を説明する。前記新規化合物は、以下の一般式（Ｉ）：
｛式中、
Gが、アリール基、あるいはS、N、Oからの選ばれる1以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる置換されたか又は置換されていない、単独又は融合した基を表わし、好ましくは、Gが、以下に記載の基A、B、C、D、E及びF：
【００１２】
【化２】
2005530728.tif 000004
【００１３】
を表わす。｝によって規定される。
【００１４】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体の治療、特に疼痛、熱感又は炎症の治療のためにプロスタノイド誘導性平滑筋収縮を抑制するのに、又は結腸直腸癌の予防のためにに有用である。同様に、それらは、リューマチ熱及び神経痛、インフルエンザ若しくは他のウイルス感染症に関係する徴候、風邪、腰痛及び頚痛、月経疼痛、頭痛、歯痛、ねんざ及び筋挫傷、筋炎（myostis）、神経痛、滑膜炎、滑液包炎、腱炎、外科の及び歯科の処置後の外傷、白内障及び屈折矯正手術のような眼科手術を含む術後炎症、生理痛、早産を含む種々症状の疼痛、熱感及び炎症の軽減に有用である。同様に、これらの化合物は、より良好な有効性、効能及び最小限の毒性効果を伴って、関節炎、例えば慢性関節リウマチ、脊椎関節炎（spondyloarthropathies）、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎のような皮膚炎症性障害の治療に使用される。
【００１５】
このように、本発明の主な目的は、一般式（Ｉ）によって表される新規化合物、それらのアナログ、誘導体、それらの互変異性型、医薬として許容されるそれらの塩、医薬として許容されるそれらの溶媒和物及びそれらを含む医薬組成物、又はそれらの混合物を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）によって表される新規化合物、それらのアナログ、誘導体、それらの互変異性型、医薬として許容されるそれらの塩、医薬として許容されるそれらの溶媒和物及びそれらを含む医薬組成物の製造方法を提供することである。
【００１７】
同様に、本発明は、一般式（Ｉ）によって表される化合物、それらのアナログ、誘導体、それらの互変異性型、医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、並びに医薬として許容される担体、溶媒、希釈剤及びそれらの製造に通常利用される他の媒質を有するそれらの混合物を含む医薬組成物を提供することに向けられる。
【００１８】
本発明の化合物は、治療として有効で、かつ、無毒な量の式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるそれらの組成物を哺乳動物に投与することによるシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法を提供する。
【００１９】
本発明の詳細な説明
本発明の新規化合物は、以下の一般式（Ｉ）：
｛式中、
Gが、アリール基、O、S、Nから選ばれる1以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる、置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基を表わし、好ましくは、Gが、以下に記載の基A、B、C、D、E及びF： 
【００２０】
【化３】
2005530728.tif 000005
【００２１】
｛式中、
R1が、水素を表わすか、あるいはアルキル、アラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基を表わし；
R2が、アルキル、アラルキル、アルコキシ又は−NHR（式中、Rが、好適に置換された水素又は低級アルキル基を表わす。）を表わし；
【００２２】
X1、X2．X3、X4が、同じか又は異なり、そして水素、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ホルミル、ヒドラジノ、アジド、アミノ、チオ、ヒドロキシ、あるいは（直鎖又は分枝のアルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルケニル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル基であるアルキルから選ばれる置換されたか又は置換されていない基）を表わすか；2つの隣接する基が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成し；Gが複素環「D」を表わす時、X1、X2、X3、X4によって規定される基の少なくとも1つが水素でなく；
【００２３】
ここで、R3が、置換されたか又は置換されていないアルキル、あるいはアリール、アラルケニル、ヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる、置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基から選ばれ；
R4及びR5が、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基から選ばれ；
Yが、O又はSを表わし；
Wが、O又はSを表わし；
【００２４】
R3及びR4における好適な置換基が、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ヒドラジノ、アジド、ホルミル、アミノ、チオ、ヒドロキシ、ONO2、アルキル−ONO2、あるいは（直鎖であるか又は分枝であるアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ヒドラジノアルキル、アルキルヒドラジド、アシル、アシルオキシ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシミニル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミジノ、カルボキシアミドアルキル、アシルアミノ、シアノアミジノ、シアノアルキル、N−アミノカルボニルアルキル、N−アリールアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボキシ、
【００２５】
N−アルキルアミノ、N，N−ジアルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、N−アルキルアミノアルキル、N，N−ジアルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールチオ、アラルキルチオ、N−アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N，N−ジアルキルアミノスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、スルファミル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基）から選ばれるか；2つの隣接する基がメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成し；
【００２６】
X1、X2、X3、X4における好適な置換基が、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ヒドラジノ、アジド、ホルミル、アミノ、チオ、ヒドロキシ、あるいは、（直鎖又は分枝のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドラジノアルキル、アルキルヒドラジド、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミジノ基から選ばれる置換されているか又は置換されていない基）から選ばれる。｝を示す。｝によって規定される。
【００２７】
本願明細書中のどこでも、用語「アルキル」は、単独又は「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」などのように他の用語内で使用される場合、それは1〜10の炭素原子を持つ直鎖又は分枝の基を含む。より好ましいアルキル基は、1〜6の炭素原子を持つ「低級アルキル」基である。そのような基の例は、これだけに制限されることなく、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。用語「アルケニル」は、2〜10の炭素原子、好ましくはの2〜6の炭素原子から成る、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を持つ直鎖又は分枝の基を含む。
【００２８】
そのような基の例は、エテニル、n−プロペニル、ブテニルなどを含む。用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。用語「ハロアルキル」は、その中のいずれか1つ以上のアルキル炭素原子が先に規定されるようなハロゲン原子によって置換された基を含む。例は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ポリハロアルキル及び類似の基を含む。例えば、モノハロアルキル基は、その基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを持つ。ジハロ及びポリハロアルキル基は、2以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせを持つ。ハロアルキル基中のアルキル基は、低級アルキル基であれば、低級ハロアルキル基と呼ばれる。「低級ハロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を持つ基を含む。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピルなどを含む。用語「ヒドロキシアルキル」は、その1以上がヒドロキシル基で置換された1〜10の炭素原子を持つ直鎖又は分枝のアルキル基を含む。より好ましいヒドロキシアルキル基は、1〜6個のの炭素原子と1以上のヒドロキシル基を持つ「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、及びヒドロキシヘキシルを含む。
【００２９】
用語「アルコキシ」及び「アルコキシアルキル」は、1〜約10個の炭素原子から成るアルキル部分を各々持つ直鎖又は分枝のオキシ含有基、例えばメトキシ基を含む。好ましいアルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を持つ「低級アルコキシ」基である。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びtert−ブトキシを含む。同様に、用語「アルコキシアルキル」は、そこに2以上のアルコキシ基が結合した、すなわちモノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基を形成する、アルキル基を含む。好ましいアルコキシアルキル基は、1〜6個の炭素原子と、1又は2のアルコキシ基を持つ「低級アルコキシアルキル」基である。そのような基の例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシブチル、メトキシプロピルなどを含む。「アルコキシ」又は「アルコキシアルキル」基は、1以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロ又はブロモから成る置換をさらに含み、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシアルキル」基を提供する。そのような基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシなどを含む。
【００３０】
用語「アリール」は、単独で又は結合で、1、2又は3個の環を含む炭素環式芳香族系を含み、その中で上述の環は、ペンダント様式で互いに結合されているか又は融合されている。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルのような芳香族基を含む。用語「複素環式」は、飽和、部分飽和、及び不飽和の環状の基を含み、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、及び酸素のいずれかから選ばれる。飽和複素環式基の例は、N、O及びSから選ばれる１以上のヘテロ原子を含む飽和3〜7員複素環式基を含む。
【００３１】
そのような基の例は、これだけに制限されることなく、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペリジニル、4−オキソピペリジニル、2−オキソピペラジニル、3−オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルなどを含み；部分飽和複素環式基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾールなどを含み；
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和複素環式基を含む。不飽和複素環式基、同様に、「ヘテロアリール」基の例は、多環式ヘテロアリールを融合したか、又はO、N、Sから選ばれる1以上のヘテロ原子を含む多環式複素環基を融合した不飽和5〜6員ヘテロモノ環式を含む。そのような基の例は、これだけに制限されることなく、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、（例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−テトラゾリルなど）、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、ピラニル、2−フリル、3−フリル、プタラジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを含む。前述の「複素環式又はヘテロアリール基」は、1〜4個の置換基、例えば低級アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ、低級チオアルキル、アシル、アシルアミノ基を持つ。好ましい複素環式基は、5〜10員融合又は非融合基を含み、そしてヘテロアリール基のより好ましい例は、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、プタラジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノーニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどを含む。
【００３３】
単独で又は他の基との組み合わせで、本明細書中に使用される用語「ヒドラジノ」は、他の基よって好適に置換される−NHNH−を、例えば前述のアルキル基がヒドラジノ基に結合される場合、アルキルヒドラジノを示す。
【００３４】
単独で又はアルキルスルホニルのように他の基との組み合わせで使用される用語「スルホニル」は、それぞれ二価の基−SO2−を意味する。「アルキルスルホニル」は、アルキルが前記のとおり規定される場合、スルホニル基に結合したアルキル基を含む。より好ましいアルキルスルホニル基は、1〜6個の炭素原子を持つ低級アルキルスルホニル基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、及びプロピルスルホニルを含む。用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合した、先に規定されたアリール基を含む。そのような基の例は、フェニルスルホニルを含む。
【００３５】
単独でか又は「N−アルキルアミノスルホニル」及び「N−アリールアミノスルホニル」、「N,N−ジアルキルアミノスルホニル」、「N−アルキル−N−アリールアミノスルホニル」のように用語と共に使用されるかにかからわず、用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」は、スルホンアミド（−S02NH2）を形成するアミン基で置換されたスルホニル基を示す。用語「N−アリールアミノスルホニル」及び「N,N−ジアルキルアミノスルホニル」は、1つのアルキル基で、又は2つのアルキル基でそれぞれ置換されたスルファミル基を示す。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、1〜6個の炭素原子を持つ「低級アルキルアミノスルホニル」基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例は、N−メチルアミノスルホニル、N−エチルアミノスルホニル、N−メチル−N−エチルアミノスルホニルなどを含む。用語「N−アリールアミノスルホニル」及び「N−アルキル−N−アリールアミノスルホニル」は、1つのアリール基で、又は1つのアルキル基と1つのアリール基でそれぞれ置換されたスルファミル基を示す。好ましいN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル基は、1〜6個の炭素原子から成るアルキル基を持つ低級N−アルキル−N−アリールスルホニル基である。そのような低級N−アルキル−N−アリールスルホニル基の例は、N−エチル−フェニルアミノスルホニルなどである。
【００３６】
単独で又は「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に使用されるかどうかにかからわず、用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−CＯ2Hを示す。用語「アルカノイル」又は「アシル」は、カルボン酸から誘導される基を含み、そしてこれだけに制限されることなく、ホルミル、アセチル、プロピオニル（プロパノイル）、ブタノイル（ブチリル）、イソブタノイル（イソブチリル）、バレリイ（ペンタノイル）、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ベンゾイルなどから選ばれる置換されたか又は置換されていない基を含む。単独で又は「アルキルカルボニル」のように他の用語と共に使用される用語「カルボニル基」は、−（C＝O）−を示す。用語「アルキルカルボニル」は、先に記載のアシル又はアルカノイルのようなアルキル基で置換されたカルボニル基を持つ基を含む。用語「アルキルカルボニルアルキル」は、「アルキルカルボニル」で置換されたアルキル基を示す。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を使ってカルボニル基に結合した先に記載のアルコキシ基を含む基を意味する。
【００３７】
好ましくは、「低級アルコキシカルボニル」は、1〜6個の炭素原子を持つアルコキシ基を含む。そのような低級「アルコキシカルボニル」エステル基の例は、置換されたか又は置換されていないメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、及びヘキシルオキシカルボニルを含む。用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、アルキル基で置換された、先に記載の「アルコキシカルボニル」を持つ基を含む。好ましいアルコキシカルボニルアルキル基は、1〜6個の炭素原子を結合した、先に記載の低級アルコキシカルボニルを持つ「低級アルコキシカルボニルアルキル」、例えばメトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルエチル、及びメトキシカルボニルエチルである。別々に又は「アミノカルボニルアルキル」、「N−アルキルアミノカルボニル」、「N−アリールアミノカルボニル」、「N,N−ジアルキルアミノカルボニル」、「N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル」、「N−アルキル−N−ヒドロキシルアミノカルボニル」及び「N−アルキル−N−ヒドロキシルアミノカルボニルアルキル」のように他の用語と共に使用される時、用語「アミノカルボニル」は、置換されたか又は置換されていない。用語「N−アルキルアミノカルボニル」及び「N,N−ジアルキルアミノカルボニル」は、1つのアルキル基で、及び2つのアルキル基でそれぞれ置換されたアミノカルボニル基を示す。好ましくは、アミノカルボニル基が結合した、先に記載の低級アルキル基を持つ「低級アルキルアミノカルボニル」である。用語「N−アリールアミノカルボニル」及び「N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル」は、1つのアリール基で、又は1つのアルキル基と1つのアリール基でそれぞれ置換されたアミノカルボニル基を示す。用語「アミノカルボニルアルキル」は、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基を含む。
【００３８】
用語「アミジノ」は、−Ｃ（＝NH）−NH2基を示す。用語「シアノアミジノ」は、−C（＝N−CN）−NH2基を示す。用語「複素環式アルキル」は、複素環式基で置換されたアルキル基を含む。好ましい複素環式アルキル基は、1〜6個の炭素原子及び複素環式基を持つ「低級複素環式アルキル」基である。例は、ピロリジニルメチル、ピリジルメチル、及びチエニルメチルのような基を含む。用語「アラルキル」は、アリールで置換されたアルキル基を含む。好ましいアラルキル基は、1〜6個の炭素原子を持つアルキル基に結合したアリール基を持つ「低級アラルキル」基である。そのような基の例は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、ジフェニルエチルなどを含む。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルチオなどによってさらに置換される。
【００３９】
用語ベンジル及びフェニルメチルは互換性がある。用語「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を持つ基を含む。より好ましいシクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子を持つ「低級シクロアルキル」基である。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような基を含む。用語「シクロアルケニル」は、3〜10個の炭素原子を持つ不飽和環式基、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含む。用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子を結合した直鎖又は分枝のアルキル基を含む基を含む。アルキルチオの例は、メチルチオ（CH3−S−）、エチルチオ、ブチルチオなどである。用語「アルキルスルフィニル」は、二価の−S（＝Ｏ）−原子を結合した直鎖又は分枝のアルキル基を含む基を含む。
【００４０】
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を含む。好ましいアミノアルキル基は、1〜6個の炭素原子を持つ「低級アミノアルキル」である。例は、アミノメチル、アミノエチル、及びアミノブチルを含む。用語「アルキルアミノアルキル」は、少なくとも1つのアルキル基で置換された窒素原子を持つアミノアルキル基を含む。好ましいアルキルアミノアルキル基は、先に記載の低級アミノアルキル基を結合した1〜6個の炭素原子を持つ「低級アルキルアミノアルキル」である。用語「N−アルキルアミノ」及び「N,N−ジアルキルアミノ」は、1つのアルキル基で、及び2つのアルキル基でそれぞれ置換されたアミノ基を示す。好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子が結合した1〜6個の炭素原子から成る1又は2のアルキル基を持つ「低級アルキルアミノ」基である。
【００４１】
好適な「アルキルアミノ」は、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノなどである。用語「アリールアミノ」は、1又は2つのアリール基で置換されたアミノ基、例えばN−フェニルアミノを示す。前記「アリールアミノ」基は、その基のアリール環部分でさらに置換される。用語「アラルキルアミノ」は、1又は2つのアラルキル基で置換されたアミノ基、例えばN−ベンジルアミノを示す。前記「アラルキルアミノ」基は、その基のアリール環部分でさらに置換される。用語「N−アルキル−N−アリールアミノ」及び「N−アラルキル−N−アルキルアミノ」は、アミノ基を、1つのアリール基と1つのアルキル基で、又は1つのアラルキル基と1つのアルキル基でそれぞれ置換されたアミノ基を示す。用語「N−アリールアミノアルキル」及び「N−アラルキルアミノアルキル」は、そのアミノ基がアルキル基に結合した、1つのアリール基又は1つのアラルキル基でそれぞれ置換されたアミノ基を示す。好ましいアリールアミノアルキル基は、1〜6個の炭素原子を結合したアリールアミノ基を持つ「低級アリールアミノアルキル」である。
【００４２】
そのような基の例は、N−フェニルアミノメチルとN−フェニル−N−メチルアミノメチルを含む。用語「N−アルキル−N−アリールアミノアルキル」及び「N−アラルキル−N−アルキルアミノアルキル」は、そのアミノ基がアルキル基に結合したN−アルキル−N−アリールアミノ及びN−アルキル−N−アラルキルアミノをそれぞれ示す。単独で又は「アシルアミノ」にように他の基と共に使用されるとき、用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除いた後の残留物によって提供される基を示す。用語「アシルアミノ」は、アシル基で置換されたアミノ基を含む。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ又はアセトアミド（ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）−NH−）であり、上記アミンは、アルキル、アリール又はアラルキルでさらに置換される。
【００４３】
用語「アリールチオ」は、二価の硫黄原子を結合した6〜10個の炭素原子から成るアリール基を含む。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。用語「アラルキルチオ」は、二価の硫黄原子を結合した、先に記載のアラルキルを含む。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。用語「アリールオキシ」は、酸素原子を結合した、先に規定されたアリール基を含む。そのような基の例は、フェノキシを含む。用語「アラルコキシ」は、酸素原子によって他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を含む。好ましいアラルコキシ基は、先に記載の低級アルコキシ基を結合したフェニル基をを持つ「低級アラルコキシ」基である。用語「ハロアラルキル」は、先に規定されたアリール基を含み、「カルボキシハロアルキル」は、そのアルキル部分に結合したハロ基を持つ、先に規定されたカルボキシアルキル基を含む。用語「アラルケニル」は、2〜10個の炭素原子を持つアルケニル基に結合したアリール基、例えばフェニルブテニル、及びフェニルエテニル又はスチリルを含む。
【００４４】
好適な基及び上記基の置換基は、本願明細書中のどこかに記載される基から選ばれる。
【００４５】
本発明による特に有用な化合物は、以下のものを含む：
5−（4−フルオロフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−クロロフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
【００４６】
5−（4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−ｎ−プロポキシフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−エトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
【００４７】
5−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3,4−ジフルオロフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−フルオロ−3−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メトキシ−3−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−クロロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−ブロモ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
【００４８】
5−（3−メトキシ−4−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（2−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−メトキシフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−メトキシフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
【００４９】
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（1−ナフチル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メトキシフェニル）−3−メチル−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−ニトロフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
【００５０】
3−（ヒドロキシメチル）−5−（4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1H−ピラゾール、
5−（4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1H−ピラゾール−3−イルメチル硫酸、
5−{4−（2−ヒドロキシ−エトキシ）フェニル}−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（4−ピリジル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
【００５１】
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（3−ピリジル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（2−ピリジル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−イソプロポキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−（2−チオフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−（4−メトキシフェニル）−5−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−エチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−イソキサゾール、
5−メトキシメチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−イソキサゾール、
【００５２】
3−（4−フルオロフェニル）−5−メチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−イソキサゾール、
3−（4−クロロフェニル）−5−メチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−イソキサゾール、
3−エチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5−フェニル−イソキサゾール、
【００５３】
5−クロロ−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−イソキサゾール、
5−メチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−イソキサゾール、
3−（4−メトキシフェニル）−5−メチル−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−イソキサゾール、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−（4−クロロフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−フェニル−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−（3,4−ジフルオロフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−（3,4−ジメトキシフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
【００５４】
3−（4−メトキシフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
3−（4−メチルフェニル）−4−（3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル）−5H−フラン−2−オン、
5−クロロ−3−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−6’−メチル−[2,3’]ビピリジニル、
5−クロロ−3−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−[2,3’]ビピリジニル、
3−（3−フルオロフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−チアゾール−2−オン、
【００５５】
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−チアゾール−2−オン、
3−（2−フルオロフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（4−ブロモフェニル）−4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3H−オキサゾール−2−オン、
4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−フェニル−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−（N−クロロアセチル）メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−（N−アセチル）メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−（N−メチルスルホニル）メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−{N−（4−メチルフェニル）スルホニル}−メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン。
【００５６】
同様に、本発明は一般式（Ｉ）｛式中、全ての記号は先に規定されている通りである。｝によって説明される新規化合物、それらの互変異性型、それらの誘導体、それらのアナログ、医薬として許容されるそれらの塩及び医薬として許容されるそれらの溶媒和物の製造の方法を提供する。前記方法は、以下のステップ：
式（P）によって表される化合物を酸化して、式（Q）によって表される化合物を得る、上記の式（Q）によって表される化合物は、好適な試薬によってイミノ化されて、式（Ｉ）によって表される化合物を得、所望であれば、上記の式（Ｉ）によって表される化合物は、医薬として許容されるそれらの塩にさらに変換される、
を含む。
【００５７】
【化４】
2005530728.tif 000006
【００５８】
異なるG基を伴う詳細な方法は、以下のスキームにおいて概説される：
方法B：
式（P）によって表されるメルカプト化合物は、酸化剤と反応することによって式（Q）によって表されるそれぞれのスルホキシドに変換される。好適な酸化剤は、これだけに制限されることなく、過酸化物及び過酸、並びにそれらの塩から選ばれる。好適な酸化剤は、H2O2、Na、Kなどのメタ−過酸化物、oxone（登録商標）、過ホウ酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウムなど、過酢酸、m−クロロ過過安息香酸、モノ過酸化フタル酸マグネシウムなどから選ばれる。好適な溶媒は、使用される酸化剤に基づいて、水、酢酸、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、THF、メタノール、エタノールなど、又はその混合物から選ばれる。反応温度は、使用される溶媒に基づいて、−78℃〜40℃の範囲をとる。
【００５９】
方法C：
式（Q）によって表されるスルホキシミン化合物は、溶媒、例えばCH2Cl2、CHCl3などの中でのNaN3と硫酸の反応によって製造されるアジ化水素酸（HN3）のような好適なイミノ化剤と反応することによって、式（Ｉ）によって表されるスルホキシド化合物に変換される。−10℃〜使用した溶媒の還流温度の範囲の温度が使用される。あるいは、式（IV）又は（V）によって表されるスルホキシドは、O−置換ヒドロキシルアミン、例えばO−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）によって、引き続き塩基、例えばKOH、NaOH、NaHCO3などによって処理される。溶媒、例えばCH2Cl2、CHCl3が使用される。
【００６０】
スキームＩ：
一般式（IA）｛式中、全ての記号が、先に規定された通りである。｝によって表される化合物は、以下のスキームＩにおいて概説される1以上の経路又は反応の組み合わせによって準備され、上記スキームは以下のプロセス：
【００６１】
【化５】
2005530728.tif 000007
【００６２】
i）式（II）｛式中、R2、R4、X1、X2、X3、X4が、先に規定された通りであり、Halが、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、又はヨウ素原子を表わす。｝によって表される化合物を、アリールチオカーボネート（III）と反応させて、中間体（IV）の脱水後に式（V）の化合物を得；
ii）式（V）によって表される化合物を、酸化性化合物、例えばH2O2、過酸及びそのような他の酸化剤と反応させて、式（VI）によって表されるスルホキシドを得；
iii）式（VI）によって表されるスルホキシドを、適当なイミノ化剤、例えばHN3、O−置換ヒドロキシルアミン、例えばO−メシチレンスルホニル・ヒドロキシルアミン（MSH）などと反応させて、式（IAa）によって表されるスルホキサミンを得；
iv）場合により、式（IAa）によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式（IA）によって表される化合物に変換する。あるいは、式（VI）によって表される化合物を、適当な薬剤によって処理することによって化合物（IA）に変換し；
v）場合により、所望であれば、式（IAa）又は（IA）によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する；
を含む。
【００６３】
上記概説されたプロセス（i）〜（v）に説明された反応は、ここに記載された方法を使うことによって実施される：
方法A：
式（II）によって表されるハロケトンを、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール；アセトン、THF、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、キシレンなど、又はその混合物中、式（III）によって表される化合物と反応させることによって、式（V）によって表される化合物の最初の形成を通して、式（IV）によって表される対応の環式化合物に変換される。反応温度は、室温〜使用される溶媒の還流温度の範囲をとる。式（IV）によって表される化合物を、好適な溶媒、例えばHCl若しくはH2SO4又はH3PO4のような鉱酸を含む水性アルコール溶媒中、還流による脱水によって式（V）によって表されるそれぞれの化合物に変換する；PTSAのような有機酸が、同様に有機溶媒、例えばトルエン、キシレンなどの中に使用される；有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸又はトリフルオロ酢酸が同様に使用される。
【００６４】
方法B：
式（V）によって表されるメルカプト化合物は、酸化剤と反応することによってそれぞれのスルホキシドに変換される。好適な酸化剤は、これだけに制限されることなく、過酸化物及び過酸、並びにそれらの塩から選ばれる。好適な酸化剤は、H2O2、Na、Kなどのメタ−過酸化物、oxone（登録商標）、過ホウ酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウムなど、過酢酸、m−クロロ過過安息香酸、モノ過酸化フタル酸マグネシウムなどから選ばれる。好適な溶媒は、使用される酸化剤に基づいて、水、酢酸、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、THF、メタノール、エタノールなど、又はその混合物から選ばれる。反応温度は、使用される溶媒に基づいて、−78℃〜40℃の範囲をとる。
【００６５】
方法C：
式（VI）によって表されるスルホキシミン化合物は、溶媒、例えばCH2Cl2、CHCl3などの中でのNaN3と硫酸の反応によって製造されるアジ化水素酸（HN3）のような好適なイミノ化剤と反応することによって、スルホキシド化合物に変換される。−10℃〜使用した溶媒の還流温度の範囲の温度が使用される。あるいは、式（IV）又は（V）によって表されるスルホキシドは、O−置換ヒドロキシルアミン、例えばO−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）によって、引き続き塩基、例えばKOH、NaOH、NaHCO3などによって処理される。溶媒、例えばCH2Cl2、CHCl3が使用される。
【００６６】
方法D：
式（IAa）によって表されるスルホキシミンは、塩基の存在下、適当なアルキル化／アシル化剤と反応することによって、式（IA）によって表される対応の置換された化合物に変換される。アルキル化／アシル化剤は、好適に置換されたハロゲン化アルキル／ハロゲン化アシル又は無水アシルのような所望の基R1に依存する。R1＝Meである場合、ギ酸、／ホルムアルデヒド混合物が使用される。使用される溶媒は、DMF、DMSO、アセトン、THF、ジアオキサン、トルエン、キシレンなど、又はその混合物であるかもしれない。塩基、例えばK2CO3、Na2CO3、NaH、KI、nBuLi、Et3N、又はその混合物が使用される。反応温度は、0℃〜使用される溶媒の還流温度の範囲をとる。
【００６７】
方法E：
式（VI）によって表されるスルホキシド化合物は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1＝トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に置換されたスルホキシミン化合物に変換される。あるいは、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
【００６８】
スキームII：
一般式（IB）｛式中、全ての記号が、先に規定された通りである。｝によって表される化合物は、以下のスキームＩIにおいて概説される1以上の経路又は反応の組み合わせによって準備され、上記スキームは以下のプロセス：
【００６９】
【化６】
2005530728.tif 000008
【００７０】
i）一般式（VII）によって表される化合物を、少なくとも2倍量の適当な塩基と反応させ、続いて適当なエステル又は無水物を用いて処理して、一般式（VIII）によって表されるアルコールを得； 
ii）一般式（VIII）によって表される化合物を、適当な酸の存在下、適当な溶媒中で加熱して、一般式（IX）によって表される化合物を得；
iii）式（IX）によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式（X）によって表される化合物を得；
iv）式（X）によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤を用いて反応させて、一般式（IBb）によって表される化合物を得；
v）場合により、式（X）によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式（IB）によって表される化合物に変換する。あるいは、式（IBb）によって表される化合物を、適当な薬剤を使用して化合物（IB）によって表される化合物に変換し；
vi）場合により、所望であれば、式（IBb）又は（IB）によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する；
を含む。
【００７１】
上記スキームIIの中で概説されたプロセスによって説明された反応は、ここに記載された方法を使うことによって実施される：
方法F：
式（VII）によって表されるオキシムは、さらにアシル化される２価アニオンを生じるための、2倍量の好適な塩基と反応させることで、式（VIII）によって表されるアルコールに変換される。塩基、例えばn−BuLi、水素化ナトリウム、LDA、LiHMDS、NaHMDSなど、又はその混合物が使用される。−78℃〜室温の範囲の温度が使用される。好ましくは、2価アニオン形成は、−78℃〜−40℃の範囲で行われる。好適なアシル化剤は、エステル、無水物、アシルイミダゾールなどである。前記反応は、N2、He又はArのような不活性ガスを使った不活性雰囲気のブランケット下で行われる。無水条件は、良い製品と収率を得る反応のために非常に重要である。
【００７２】
方法G：
式（VIII）によって表されるアルコールを、酸の存在下の脱水によって式（IX）によって表されるイソオキサゾールに変換する。溶媒、例えばエタノール、THF、トルエン、キシレンなど、又はその混合物が使用される。好適な酸は、PTSA、H2SO4、HCl、HBr、カンファースルホン酸、ピリジニウム・パラトルエンスルホン酸などである。使用される酸の量は、脱水を達成する触媒の又は亜化学量的（substoichiometric）若しくは化学量的量である。室温〜還流温度の範囲の温度の溶媒が使用される。
【００７３】
方法B：
式（IX）によって表されるメルカプト化合物が、先のスキームIの方法Bに記載の酸化剤と反応させることによって、式（X）によって表されるスルホキシドに変換される。
【００７４】
方法C：
式（X）によって表されるスルホキシド化合物は、先のスキームIの方法Cに記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式（IBb）によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
【００７５】
方法D：
式（IBb）によって表されるスルホキシミンは、先のスキームIの方法Dに記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化／アシル化剤と反応させることによって、式（IB）によって表される化合物に変換される。
【００７６】
方法E：
化合物（X）は、スキームIの方法Eにすでに記載の通り、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1＝トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式（IB）によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eにすでに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
【００７７】
スキームIII：
一般式（IC）｛式中、全ての記号が、先に規定された通りである。｝によって表される化合物は、以下のスキームIＩIにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記スキームは以下のプロセス：
【００７８】
【化７】
2005530728.tif 000009
【００７９】
i）一般式（XI）によって表されるヒドラジンを、一般式（XII）によって表される1,3−ジケトンと反応させて、一般式（XIII）によって表される化合物を得； 
ii）式（XIII）によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式（XIV）によって表される化合物を得；
iii）式（XIV）によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤と反応させて、一般式（ICc）によって表される化合物を得；
iv）場合により、式（XIV）によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式（IC）によって表される化合物に変換する。あるいは、式（ICc）によって表される化合物を、適当な薬剤を使用して化合物（IC）によって表される化合物に変換し；
v）場合により、所望であれば、式（ICc）又は（IC）によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する；
を含む。
【００８０】
上記スキームIIIの中で概説されたプロセスによって説明された反応は、ここに記載された方法を使うことによって実施される：
方法H：
式（XI）によって表されるヒドラジン又はその酸付加塩を、適当に置換された式（XII）によって表される1,3−ジケトンと反応させることによって、式（XIII）によって表される化合物に変換される。酢酸ナトリウムのような試薬が使用されるが、重要ではない。溶媒、例えばアルコールの類、エタノール、メタノール、イソプロパノールなど、THF、ジオキサン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサンなど、又はその混合物が使用される。20℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度が使用され、好ましくは60℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度が使用される。不活性な雰囲気がN2、He又はアルゴン・ガスを使って維持される。
【００８１】
方法B：
式（XIII）によって表されるピラゾール化合物が、スキームIの方法Bにおいて先に記載の酸化剤と反応させることによって、式（XIV）によって表されるスルホキシドに変換される。
【００８２】
方法C：
式（XIV）によって表されるスルホキシド化合物は、スキームIの方法Cにおいて先に記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式（ICc）によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
【００８３】
方法D：
式（ICc）によって表されるスルホキシミンは、スキームIの方法Dにおいて先に記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化／アシル化剤と反応させることによって、式（IC）によって表される化合物に変換される。
【００８４】
方法E：
化合物（XIV）は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1＝トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式（IC）によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
【００８５】
スキームIV：
一般式（ID）｛式中、全ての記号が、先に規定された通りである。｝によって表される化合物は、以下のスキームIVにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記スキームは以下のプロセス：
【００８６】
【化８】
2005530728.tif 000010
【００８７】
先のスキーム（IV）における式（XV）によって表される化合物は、以下のプロセスを含む方法によって、先に規定された一般式（ID）によって表される化合物に変換される：
i）式（XV）によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式（XVI）によって表される化合物を得；
ii）式（XVI）によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤と反応させて、一般式（IDd）によって表される化合物を得；
iii）場合により、先のii）において得られた式（IDｄ）によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式（ID）によって表される化合物に変換し；
iv）場合により、式（XVI）によって表される化合物を、適当な試薬を使って、式（ID）によって表される化合物に直接的に変換し；
v）場合により、所望であれば、式（IDd）又は（ID）によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する；
を含む。
【００８８】
一般式（ID）によって表される化合物は、スキームIVにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記プロセスは以下を含む：
方法B：
式（XV）によって表されるラクトン化合物が、スキームIの方法Bにおいて先に記載の酸化剤と反応させることによって、式（XVI）によって表されるスルホキシドに変換される。
【００８９】
方法C：
式（XVI）によって表されるスルホキシド化合物は、スキームIの方法Cにおいて先に記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式（IDd）によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
方法D：
式（IDd）によって表されるスルホキシミンは、スキームIの方法Dにおいて先に記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化／アシル化剤と反応させることによって、式（ID）によって表される化合物に変換される。
【００９０】
方法E：
化合物（XVI）は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1＝トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式（ID）によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
【００９１】
スキームV：
一般式（IE）｛式中、全ての記号が、先に規定された通りである。｝によって表される化合物は、以下のスキームVにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記スキームは以下のプロセス：
【００９２】
【化９】
2005530728.tif 000011
【００９３】
i）式（XVII）によって表される化合物を、式（XVIII）によって表される化合物と反応させて、式（XIX）によって表される化合物を得；
ii）式（XIX）によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式（XX）によって表される化合物を得；
iii）式（XX）によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤と反応させて、一般式（IEe）によって表される化合物を得；
iv）場合により、先のiii）において得られた式（IEe）によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式（IE）によって表される化合物に変換し；
v）場合により、式（XX）によって表される化合物を、適当な試薬を使って、式（IE）によって表される化合物に直接的に変換し；
vi）場合により、所望であれば、式（IEe）又は（IE）によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する；
を含む。
【００９４】
一般式（IE）によって表される化合物は、スキームVにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記プロセスは以下を含む：
方法Ｉ：
式（XVII）によって表されるケトン化合物は、式（XVIII）によって表される化合物と反応することによって、式（XIX）によって表される化合物に変換される。酢酸アンモニウムのような試薬が使用される。反応は、プロピオン酸のような溶媒を使って、又は溶媒を使わずに実施される。反応温度は、室温〜150℃又は使用した溶媒の還流温度の範囲をとる。
【００９５】
方法B：
式（XIX）によって表されるピリジン化合物が、スキームIの方法Bにおいて先に記載の酸化剤と反応させることによって、式（XX）によって表されるスルホキシドに変換される。
方法C：
式（XX）によって表されるスルホキシド化合物は、スキームIの方法Cにおいて先に記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式（IEe）によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
【００９６】
方法D：
式（IEe）によって表されるスルホキシミンは、スキームIの方法Dにおいて先に記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化／アシル化剤と反応させることによって、式（IE）によって表される化合物に変換される。
方法E：
化合物（XX）は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1＝トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式（IE）によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
【００９７】
スキームVI：
一般式（IF）｛式中、全ての記号が、先に規定された通りである。｝によって表される化合物は、以下のスキームVIにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記スキームは以下のプロセス：
【００９８】
【化１０】
2005530728.tif 000012
【００９９】
i）一般式（XXII）によって表される化合物を、一般式（XXI）によって表される1,3−ジケトンと反応させて、一般式（XXII）によって表される化合物を得；
ii）式（XXIII）によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式（XXIV）によって表される化合物を得；
iii）式（XXIV）によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤と反応させて、一般式（IFf）によって表される化合物を得；
iv）場合により、式（XXIV）によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式（IF）によって表される化合物に変換する。あるいは、式（IFf）によって表される化合物を、適当な薬剤を使って、式（IF）によって表される化合物に変換し；
v）場合により、所望であれば、式（IFf）又は（IF）によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する；
を含む。
【０１００】
先のスキームVIにおいて概説されたプロセス中に記載された反応は、ここに記載される方法を使用して実施される：
方法H：
式（XXII）によって表されるヒドラジン又はその酸付加塩は、式（XXI）によって表される置換された1,3−ジケトンと反応することによって、式（XXIII）によって表される化合物に変換される。酢酸ナトリウムのような試薬が使用されるが、重要ではない。溶媒、例えばアルコールの類、エタノール、メタノール、イソプロパノールなど、THF、ジオキサン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサンなど、又はその混合物が使用される。20℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度が使用され、好ましくは60℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度が使用される。不活性雰囲気がN2、He又はアルゴン・ガスを使って維持される。
【０１０１】
方法B：
式（XXIII）によって表されるピラゾール化合物が、スキームIの方法Bにおいて先に記載の酸化剤と反応させることによって、式（XXIV）によって表されるスルホキシドに変換される。
方法C：
式（XXIV）によって表されるスルホキシド化合物は、スキームIの方法Cにおいて先に記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式（IFf）によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
【０１０２】
方法D：
式（IFf）によって表されるスルホキシミンは、スキームIの方法Dにおいて先に記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化／アシル化剤と反応させることによって、式（IF）によって表される化合物に変換される。
方法E：
化合物（XXIV）は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1＝トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式（IF）によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
【０１０３】
本願発明の一部を形成している医薬として許容される塩は、上記分子内にある場合、カルボン酸部分の塩に制限されることなく、例えばLi、Na及びK塩のようなアルカリ金属塩；Ca及びMg塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基の塩、例えば場合により、置換されたジエタノールアミン、コリン、トロメタミンなどであるリジン、アルギニン、グアニジン及びその誘導体；アンモニウム又は置換されたアンモニウム塩、並びにアルミニウム塩を規定するように意図される。塩は、酸付加塩であり、これだけに制限されることなく、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩（palmoates）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩など規定する。医薬として許容される溶媒は、水化物であるか、又は他の結晶形成用溶媒、例えばアルコールを含む。
【０１０４】
先に触れた反応のいずれにおいても、基部分子中のあらゆる反応基が、従来の化学的な慣習に従い保護されることが認識されるであろう。先に触れた反応のいずれにおいても、好適な保護基が、当該技術分野で従来どおりに使用されるものである。そのような保護基の形成と撤去の方法は、保護される分子に適当なそれらの従来法である。その中の参考文献と共にT.W. Green and P.G.M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rdEd., 201−245。
【０１０５】
適用できるのであれば、酸付加塩は、溶媒、例えば水、アルコール、エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、THF、アセトニトリル、DMF、又はアセトンのような低級アルキルケトン、又はその混合物中、酸、例えば酒石酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などによる処理によって準備される。本発明の他の側面は、医薬として利用される担体、希釈剤などと一緒に、一般式（Ｉ）によって表される化合物、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性型、医薬として許容されるそれらの塩、有効成分としてのその医薬として許容される溶媒和物の少なくとも1つを含む医薬組成物を含む。
【０１０６】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えばRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 19thEd., 1995中に記載の通り、従来技術によって準備されうる。前記組成物は、従来の形態、例えばカプセル剤、錠剤、散剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エアゾル剤、又は局所適用の状態で存在する。それらは、好適な固体若しくは液体担体を含むか、又は好適な滅菌媒質中の状態にあり注射可能な溶液若しくは懸濁液を形成する。前記組成物は、0.5〜20重量%、好ましくは0.5〜10重量%の活性化合物を含み、残りの部分は、医薬として許容される担体、賦形剤、希釈剤、溶媒などである。それらの混合されたCOX−1／COX−2活性により、式（Ｉ）によって表される化合物は、NSAIDs並びに選択的なCOX−2阻害薬より有害な副作用が少ない優れた抗炎症性化合物となる。
【０１０７】
本発明は、ヒト又は動物の体の治療方法における使用、特に疼痛、熱感、又は炎症の治療のため、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を抑制するため、あるいは結腸直腸癌の予防のための、式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。本発明の他の目的は、疼痛、熱感又は炎症の治療のため、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を抑制するため、又は結腸直腸癌の予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物の使用のための提供である。
【０１０８】
本発明の化合物は、式（I）によって表される化合物又はその活性塩の治療量を対象に投与することによって、炎症及び炎症関連障害の治療に有用である。炎症は、種々の疾患症状に関係する。特にシクロオキシゲナーゼ阻害薬とCOX−2阻害薬によって治療されることができる前述の疾患症状のリストが、US5604,253及びUS5908,852、そしてWO9638442、9603392及びWO9714691中に開示されている。そのような症状は、リューマチ熱、インフルエンザ若しくは他のウイルス感染に関係する徴候、風邪、腰痛及び頚痛、月経疼痛、頭痛、歯痛、ねんざ及び筋挫傷、生理痛、早産を含む種々の症状の疼痛、熱感、及び炎症を含む。同様に、そのような化合物は、これだけに制限されることなく、慢性関節リウマチ、頚椎関節炎、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎を含めた関節炎の治療に使用される。同様に、それらは、皮膚の炎症性障害、例えば乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎の治療で使用される。
【０１０９】
同様に、式（Ｉ）によって表される化合物は、従来のNSAIDsの代わりとして、特にそのような非ステロイド系抗炎症薬に禁忌が示される場合、例えばペプチド潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症性腸症候群及び過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管出血及び凝固障害、腎臓病（例えば、腎機能不全）を含む胃腸の不調を持つ患者、手術若しくは抗凝固薬摂取前の患者、並びにNSAIDsに過敏な患者の治療に使用される。
【０１１０】
さらに、本発明の化合物は、細胞の悪性形質転換、及び転移性腫瘍増殖を抑制し、従って癌の治療に有用である。特に、本発明は、患者に治療量の化合物（Ｉ）を与えることによって、プロスタグランジンを産生する腫瘍形成を治療する方法を提供する。よって、本発明の化合物は、癌、例えば結腸直腸癌、及び口唇、口、食道、乳房、肺、前立腺、膀胱、膵臓、頚部及び皮膚の癌、小腸癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌などの予防及び治療に有用であろう。前述の疾患におけるCOX−2阻害薬の使用は、US5972,986、並びにWO0076983及び9714691で議論されている。同様に、そのような化合物は、血管疾患、偏頭痛頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮賞、リューマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患のような疾患における炎症の治療に有用である一方、問題の疾患は、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、外傷後の腫脹、心筋虚血などを含む。同様に、前記化合物は、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎、眼の羞明、及び眼組織への急性傷害のような眼科の疾患の治療に有用である。同様に、それらは、例えば、ウイルス感染及び嚢胞性線維症に関連する肺の炎症の治療に有用である。
【０１１１】
同様に、本発明の化合物は、アルツハイマー症（Bratisl Lek Listy 2001；102（3）：123−132）を含む特定の中枢神経系障害、例えば皮質痴呆、並びに脳卒中、虚血及び外傷の結果生じた中枢神経系損傷の治療に有用である。同様に、これらの化合物は、神経障害性の痛みを緩和するために使用される。本発明の化合物は、有害な副作用が顕著に少ないさらなる利点を伴って、抗炎症薬として例えば関節炎の治療のために有用である。これらの化合物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、及びアテローム硬化症の治療に有用である。
【０１１２】
同様に、本発明の化合物は、血管形成介在障害の治療に有用である。血管形成介在障害は、シクロオキシゲナーゼ阻害薬によって治療され、US6025,353とWO0076983に記載されている。これらの特許によると、そのような障害は、例えば転移、角膜移植片拒絶反応、眼の新血管形成、糖尿病の網膜症、水晶体後線維増殖、血管新生緑内障、胃潰瘍、乳児血管腫（infantilehemagiomas）、鼻咽頭の血管線維腫、骨の無血性壊死、及び子宮内膜症を含む。
【０１１３】
ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯動物などを含むペット、珍しい動物及び家畜の獣医学的治療に有用でもある。より好ましい動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。
【０１１４】
同様に、当該化合物は、共同療法（co-therapies）として、部分的に又は完全に、ステロイド、NSAJDs、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、LTB4受容体アンタゴニスト及びLTA4加水分解酵素阻害薬のような他の従来の抗炎症剤の代わりに使用される。同様に、それらは、オピオイド（opoids）、及び中でも麻薬性鎮痛薬、ミュー受容体アンタゴニスト、カッパ受容体アンタゴニスト、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害薬、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、及びナトリウム・チャンネル遮断薬を含む他の鎮痛薬との併用療法で使用されうる。
【０１１５】
同様に、本発明は、COXの阻害に有効な量の式（Ｉ）によって表される化合物、又は医薬として許容されるその塩及び医薬として許容される担体を含む、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜又はイヌにおいてCOXの阻害によって治療され得る障害又は症状の治療のための医薬組成物に関する。
【０１１６】
同様に、本発明は、そのような治療を必要としている哺乳動物にCOXの阻害に有効な量の式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、イヌ及び家畜においてCOXの阻害によって治療又は予防ができる障害又は症状を治療する方法に関する。
【０１１７】
同様に、本願本発明は、本願発明の式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩をヒト、ネコ、家畜又はイヌを含む哺乳動物に投与することを含む、炎症と類似の病気の治療のための方法又はそのための医薬組成物に関する。その阻害化合物は、1以上の治療として活性な他の薬剤、例えば以下の薬剤と組み合わせて使用される：
A）細菌、真菌、原生動物、及び／又はウイルス感染に加えて関節が炎症を起こすようになった症状において、上記阻害化合物は、１以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬、及び／又は抗ウイルス性治療薬と組み合わせて投与される。
【０１１８】
Ｉ）疼痛と炎症の多種多様な治療が必要とされる間、上記化合物は、以下の群： NSAJDS、H1−受容体アンタゴニスト、キニン−B1−及び−B2−受容体アンタゴニスト；PGD−、PGF−、PGI2−及びPGE−受容体アンタゴニストから成る群から選ばれるプロスタグランジン阻害薬；トロンボキサンA2（TXA2−）阻害薬；5−、12−及び15−リポキシゲナーゼ阻害薬；ロイコトリエン、LTC4−、LTD4／LTE4及びLTB4−阻害薬；PAF−受容体アンタゴニスト；抗炎症性グルココルチコイド；コルヒチンを含む抗痛風剤；アロプリノールを含むキサンチン酸化酵素阻害薬；及びプロベネシド、スルフィンピラゾール及びベンズブロマロンから選ばれる尿酸排泄促進剤、
のメンバーから成る炎症の他のメディエーターの阻害薬と組み合わせて投与されるべきである。
【０１１９】
B）老化障害のより高齢な哺乳動物を治療する時、上記化合物は、以下の群：認知療法剤、降圧剤及び利尿薬、血管拡張薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニストの中から選ばれる他の心血管系薬剤、アテローム硬化症、高血圧症、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全及び心筋梗塞の因果関係を相殺することを意図して単独で又は中和エンドペプチダーゼ阻害薬と組み合わせたACE阻害薬、
のいずれかから選ばれるメンバーと組み合わせて投与される。
【０１２０】
前記疾患のいずれかの治療のために、前記の式（Ｉ）によって表される化合物が、従来の無毒な医薬として許容される担体、アジュバント及び媒質を含む投与量単位製剤で、例えば経口で、局所的に、非経口で、吸入スプレーによって、又は経直腸的に投与される。
【０１２１】
本発明の化合物は、サイトカイン、特にTNF−αによって引き起こされた炎症性疾患の治療に有用であり、ＴＮＦ-α変換酵素（TACE）の産生を阻害するか、若しくはそれを阻害するかのいずれか、又はTNF−α自体を阻害することによる。
【０１２２】
一般的に、ヒトの投与量は、1日につき体重1kgあたり0.01 mg〜100 mgの範囲を選択的にとるが、治療される患者の体重、性別及び症状、治療される疾患の状態、及び特定の投与経路に依存して変更が生じる。しかし、好ましい投与量レベルは、単回又は分割投与で、1日につき体重1kgあたり0.1 mg〜10 mgの範囲内にあるべきである。
【０１２３】
ヒト以外の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ又は他の家畜について、投与量は、約0.01 mg／g〜約20.0 mg／kg／日、より好ましくは約0.5 mg／kg〜約8.0 mg／kg／日であるべきである。
【０１２４】
本発明の化合物は、単回又は複数回投与で、先に示したいずれかの経路で、単独で又は医薬として許容される担体又は希釈剤と組み合わせて投与されうる。より特に、本発明において記載された新規化合物は、多種多様な異なる剤形で投与されうる、すなわち、それらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、散剤、スプレー剤、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル、ペースト剤、ローション剤、軟膏、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で、医薬として許容される様々な不活性担体と組み合わせられる。担体は、固形希釈剤若しくは増量剤、滅菌水性溶媒及び様々な無毒性有機溶媒などを含む。しかも、経口消費のために、前記医薬組成物は、好適に甘く味付けされ、かつ／又は風味付けされうる。一般的に、本発明に記載の治療に有効な化合物は、5重量%〜60重量%、好ましくは10重量%〜50重量%の範囲の濃度レベルの組成物で提供される。
【０１２５】
経口投与のために、錠剤は、様々な賦形剤、例えば微細結晶性セルロース、クエン酸塩、炭酸カルシウム、リン酸ジカリウム及びグリシンが、様々な崩壊剤、例えばスターチ、より好ましくは、コーン、ポテト又はタピオカ・スターチ、アルギン酸、炭酸ナトリウム及び特定の複合ケイ酸塩に加えて；ポリピニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤、湿潤剤、例えばグリセロール；溶液緩染剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような加湿薬；カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤と一緒に組み合わせられる。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石、ステアリン酸カルシウム、固形ポリエチレングリコール、及びその混合物が、打錠目的のために潤滑剤としてしばしば加えられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含む。
【０１２６】
同様に、類似したタイプの固形組成物が、ソフト又はハード・ゼラチン・カプセルにおける増量剤及び賦形剤として利用され；好ましい材料は、ラクトース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。
【０１２７】
同様に、活性化合物は、先に言及した賦形剤の1以上を使用した、マイクロカプセル封入形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤から成る固形剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び製剤技術の分野で周知の他のコーティングによって準備されうる。そのような固形剤形において、活性化合物は、少なくとも1つの不活性な希釈剤、例えばショ糖、ラクトース及びスターチと混合される。同様に、それらは、例えば、打錠用潤滑剤のために追加の物質、並びにステアリン酸マグネシウム及び微細結晶性セルロースのような他の物質を含む。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合に、前記製剤が、緩衝剤を同様に含むかもしれない。同様に、それらは、それらが腸管の特定の部位だけで又はそこで優先的に、場合により遅延型の様式で有効成分を放出するように処方される。同じことは、例えば重合体物質及びワックスのような埋め込み剤を使って達成される。
【０１２８】
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。そのような経口消費のために、そのように所望であれば、有効成分を様々な甘味料又は調味料、着色剤又は染料と組み合わせることは望ましい。希釈剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレン・グリコール、ジメチルホルムアミド、例えば綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、ゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、並びにソルビタンのような脂肪酸のエステル、そしてその様々な組み合わせ物から選ばれる。ヒト以外の哺乳動物について、活性物質の組成は好適に修飾される。
【０１２９】
非経口投与について、前記化合物の溶液は、ゴマ油若しくはラッカセイ油のいずれかの中、又は水性プロピレングリコール中で準備される。前記水溶液は、必要ならば好適に緩衝化される必要があり、希釈剤はまず等張にされる必要がある。水性溶液が、静脈内注射目的に好適であるのに対して、油性溶液は、関節内、筋中及び皮下注射目的に好適である。前述の組成物は、当業者によって、周知の標準的な薬剤技術に従って無菌条件下で容易に準備ができる。
【０１３０】
同様に、式（Ｉ）の化合物は、有効成分の直腸又は膣投与のための坐剤の形態で投与される。これらの組成物は、有効成分を（室温、例えば10℃〜32℃で）固体であるが、直腸温度で液体であり、そして直腸又は膣で溶けて有効成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって準備されうる。そのような材料は、ポリエチレングリコール、カカオ・バター、坐剤及びワックスである。
【０１３１】
頬側投与のために、前記組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はロゼンジの形態をとるかもしれない。
経皮及び局所投与のために、剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤及び吸入薬を含む。経皮パッチは、標準的なドラッグデリバリー技術に従って準備され、そして治療される哺乳動物、好ましくはヒト又はイヌの皮膚に適用される。同様に、点眼剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤が、必要とされる時、患者に治療のための投与量を提供する媒体として使用されうる。
【０１３２】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、有効成分に加えて、動物性及び植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、酸化亜鉛又はその混合物のような賦形剤を含む。
散剤及びスプレー剤は、活性物質に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はその混合物のような賦形剤を含む。スプレー剤は、加えてクロロフルオロ炭化水素のような噴射剤を含む。
【０１３３】
本発明の化合物は、文献に記載の標準的なプロトコールに従って雄並びに雌のウィスターラットのカラギーナン足パッド浮腫テストによってそれらの生理活性を試験した（winter et al., Proc, Soc. Exp. Blol. Med., 111, 544（1962）；Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDS, in Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs, （J. Lombardino, ed. 1985））。従ったプロトコールを、以下に記載する：
Zydus Research Centreの実験動物施設から入手したウィスターラット。動物を、食物と水が自由摂取できる環境制御した部屋内で飼育した。全ての実験プロトコールが、施設の動物倫理委員会によって承認された。動物を、それぞれの群が5〜6匹の動物を含む別個の群に分けた。一夜の断食の後に、対照群の動物に経口の強制飼養によって媒質のみを与えた一方で、他の群の動物に異なる投与量の試験物質を与えた。各々のラットに、同じ量、すなわち体重に基づき2 ml／kgの製剤を与えた。媒質又は試験物質の投与の1時間後、全ての動物にカラギーナン（生理食塩液中、1% w／v）のサブ−プランター（sub-planter）注射を与えた。足の容量を、カラギーナン注射後、0、1、3及び5時間で計測した。足の腫脹の抑制率（%）として表される抗炎症活性を、以下の式を使った0時間の容量と比較した、カラギーナン注射後の異なる時間間隔での足の容量の変化を計測することによって計算した。
【０１３４】
【数１】
2005530728.tif 000013
【０１３５】
｛式中、
PVC＝対照動物の足の容量の平均変化
PVT＝試験動物の足の容量の平均変化。｝
本発明の化合物は、30mg／kgの服用量で10%〜95%のラットの足の浮腫を抑制した。本発明の化合物は、鎮痛特性を有し、かつ、神経障害疼痛に有効である。本発明の化合物は、ヒトの全血分析に見られる通り、程度を変えるようにCOX−1及びCOX−2補酵素を抑制する（C. Brideau, S. Kargman, S. Liu; Inflammation Reserch, 45, 68-74（1996））。
【０１３６】
本発明の代表的な化合物の阻害活性を以下の表に示す：
【０１３７】
【表１】
2005530728.tif 000014
【０１３８】
本発明を以下に挙げた実施例によって詳細に説明する。前記実施例は、説明のためだけに提供されるので、本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
表（以下参照）に挙げた1H  NMRスペクトル・データは、300MHzの分光計（Bruker AVANCE−300）を使って記録されて、δスケールで報告される。別段の言及がない限り、NMRに使用される溶媒は、テトラメチルシランを内部標準に用いたCDCl3である。
【０１３９】
製造1
5−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルファニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（化合物番号14）
【０１４０】
【化１１】
2005530728.tif 000015
【０１４１】
ステップ1：N−tert−ブトキシカルボニル−N−（4−メチルスルファニル）フェニルヒドラジンの製造
4−メチルスルファニルヨードベンゼン（10 g）、tert−ブチルカルバザート（5.2 g）、炭酸セシウム（18.2 g）、ヨウ化銅（80 mg）、及びDMF（30 mL）中、1,10−フェナントロリン（576 mg）の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で18時間撹拌した。前記反応混合物を、溶離剤として石油エーテル中5%の酢酸エチルを使用した、シリカゲルによるクロマトグラフにかけ、粘度の高い液体として6.2 gの産物を得た。
【０１４２】
ステップ2：
5−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルファニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの製造
エタノールHCl（25 ｍL、12%）中、1−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオン（1.0 g）とN−tert−ブトキシカルボニル−N−（4−メチルチオ）フェニルヒドラジン（0.9 g）（先のステップ1で得られる）の混合物を、24時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。水（50 mL）をその残渣に加えて、ジエチルエーテル（3×50 mL）で抽出した。有機抽出物を、水（2×50 mL）、食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、そして減圧下で留去した。得られた産物を、溶離剤として石油エーテル中、2%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、粘度の高い液体として820 mgの産物を得た。
【０１４３】
同様に、表1中の以下の化合物を、前記手順に従って製造した：
表1
【０１４４】
【化１２】
2005530728.tif 000016
【０１４５】
【表２】
2005530728.tif 000017
【０１４６】
【表３】
2005530728.tif 000018
【０１４７】
【表４】
2005530728.tif 000019
【０１４８】
【表５】
2005530728.tif 000020
【０１４９】
製造2
5−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルフィニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（化合物番号44）
【０１５０】
【化１３】
2005530728.tif 000021
【０１５１】
クロロホルム（25 mL）中、5−（3−フルオロ−4メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルファニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（化合物番号14）（790 mg）の溶液に、m−クロロ過安息香酸（55〜75%、464 mg）を、−40℃で1度に加え、そして同じ温度で1時間撹拌した。その反応混合物を、クロロホルム（50 mL）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（30 mL）、水（2×30 mL）で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥させ、そして減圧下で留去した。得られた産物を、溶離剤として7:3の酢酸エチル：石油エーテルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、粘度の高い液体として600 mgの産物を得た。
【０１５２】
同様に、表2中の化合物を、先に記載の手順に従って製造した：
【０１５３】
【化１４】
2005530728.tif 000022
【０１５４】
表2
【０１５５】
【表６】
2005530728.tif 000023
【０１５６】
【表７】
2005530728.tif 000024
【０１５７】
【表８】
2005530728.tif 000025
【０１５８】
【表９】
2005530728.tif 000026
【０１５９】
製造3
5−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（化合物番号74）
【０１６０】
【化１５】
2005530728.tif 000027
【０１６１】
クロロホルム（25 mL）中、5−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルフィニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（化合物番号44）（570 mg）の溶液に、アジ化ナトリウム（186 mg）、続いて濃硫酸（0.14 mL）を加え、そして40℃で18時間撹拌した。先に加えられたのと同量のアジ化ナトリウムと硫酸を、2時間ごとに4回加え、そしてその後4時間40℃でさらに撹拌した。その反応混合物を、20℃に冷やし、クロロホルム（50 mL）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（2×50 mL）、水（50 mL）で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥させ、そして減圧下で留去して、粘度の高い液体として産物（500 mg）を得た。
【０１６２】
同様に、表3中の化合物を、先に記載の手順に従って製造した。
【０１６３】
表3：
【０１６４】
【化１６】
2005530728.tif 000028
【０１６５】
【表１０】
2005530728.tif 000029
【０１６６】
【表１１】
2005530728.tif 000030
【０１６７】
【表１２】
2005530728.tif 000031
【０１６８】
【表１３】
2005530728.tif 000032
【０１６９】
【表１４】
2005530728.tif 000033
【０１７０】
製造4
5−クロロ−3−（4−メチルスルファニルフェニル）−[2,3’]ビピリジニル（化合物番号93）
【０１７１】
【化１７】
2005530728.tif 000034
【０１７２】
3−[2−（4−メチルスルファニルフェニル）アセチル]ピリジン（0.9 g）、2−クロロマロンジアルデヒド（0.98 g）、及び酢酸アンモニウム（1.85 g）の混合物を、形成された酢酸を蒸留しながら130℃で16時間加熱感した。その反応混合物を冷まし、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（2×100 mL）で抽出し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。合わせた有機層を、活性炭と一緒に加熱感し、ろ過し、そして減圧下で留去した。その未精製産物を、溶離剤として石油エーテル中、10%〜50%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、暗黄色の固体として280 mgの産物を得た。
【０１７３】
中に表4のやり方化合物が上で述べられた手順に続いて製造ができていたように。
表4：
同様に、表4中の化合物を先に記載の手順に従って製造した。
【０１７４】
【化１８】
2005530728.tif 000035
【０１７５】
【表１５】
2005530728.tif 000036
【０１７６】
製造4に記載の手順により得られた硫化物を、先の製造2に記載の手順に類似した手順によって対応のスルホキシドに変換した。
【０１７７】
表5：
【０１７８】
【化１９】
2005530728.tif 000037
【０１７９】
【表１６】
2005530728.tif 000038
【０１８０】
製造5に記載の手順により得られた硫化物を、先の製造3に記載の手順に類似した手順によって対応のスルホキシミンに変換した。
【０１８１】
表6：
【０１８２】
【化２０】
2005530728.tif 000039
【０１８３】
【表１７】
2005530728.tif 000040
【０１８４】
以下の一般式によって表される硫化物を、（例えば、WO0181332に記載のような）当該技術分野で周知の手順に従って製造した。
【０１８５】
【化２１】
2005530728.tif 000041
【０１８６】
上記の一般式によって表される硫化物を、先の製造2に記載の手順に類似した手順によって対応のスルホキシドに変換した。
表7：
【０１８７】
【化２２】
2005530728.tif 000042
【０１８８】
【表１８】
2005530728.tif 000043
【０１８９】
表7によって表されるスルホキシドを、先の製造3に記載の手順に類似した手順によって対応のスルホキシミンに変換した。
表8：
【０１９０】
【化２３】
2005530728.tif 000044
【０１９１】
【表１９】
2005530728.tif 000045
【０１９２】
製造5
3−（3−フルオロフェニル）−4−（4−メチルスルファニル）−3H−チアゾール−2−オン（化合物番号113）
【０１９３】
【化２４】
2005530728.tif 000046
【０１９４】
ステップ1：エチル（3−フルオロフェニル）チオカルバメートの製造
50 mLのEtOH中、3−フルオロアニリン（4 g）とビス（エトキシチオカルバニル）スルフィド（7.56 g）の溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、そして残渣をペンタンと一緒に粉砕して、軽クリーム固体として4.0 gの産物を得た。
【０１９５】
ステップ2：3−（3−フルオロフェニル）−4−ヒドロキシ−4−（4−メチルスルファニルフェニル）−チアゾリジン−2−オンの製造
20 mLのTHF中、エチル（3−フルオロフェニル）チオカルバメート（1 g）（ステップIで製造された）と2−ブロモ−1−（4−メチルスルファニルフェニル）エタノン（1.4 g）の混合物を、8時間還流した。わずかな不溶材料をろ過し、次に溶媒を留去し、そして残渣をジクロロメタン中に取り出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去し、そしてその残渣をエーテルから結晶化させて黄白色の固体として0.8 gの産物を得た。
【０１９６】
ステップ3：3−（3−フルオロフェニル）−4−（4−メチルスルファニル）−3H−チアゾール−2−オンの製造
エタノール（50 mL）中、（ステップ2で製造された）3−（3−フルオロフェニル）−4−ヒドロキシ−4−（4−メチルスルファニルフェニル）−チアゾリジン−2−オン（1 g）の溶液に、0.5 mLの濃HClを加え、そして5時間還流した。その反応混合物を25℃に冷やした。沈澱した固体をろ過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥させて、黄白色の固体として0.8 gの産物を得た。
【０１９７】
同様に、表9中の化合物を、先に記載の手順に従って製造した。
【０１９８】
表9：
【０１９９】
【化２５】
2005530728.tif 000047
【０２００】
【表２０】
2005530728.tif 000048
【０２０１】
先に記載した硫化物を、製造2に記載の手順に類似した手順によって対応のスルホキシドに変換した。
【０２０２】
表10：
【０２０３】
【化２６】
2005530728.tif 000049
【０２０４】
【表２１】
2005530728.tif 000050
【０２０５】
*対応する硫化物を当該技術分野で知られる手順に従って製造した。
【０２０６】
製造6
4−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−（3,4−ジクロロフェニル）−3H−オキサゾール−2−オン（化合物番号121）
【０２０７】
【化２７】
2005530728.tif 000051
【０２０８】
20 mLのジクロロメタン中、4−（4−メチルスルフィニルフェニル）−3−（3,4−ジクロロフェニル）−3H−オキサゾール−2−オン（化合物番号115）（1.1 g）の撹拌した溶液に、25℃でO−メシチレンスルホニル・ヒドロキシルアミン（1.12 g）を加え、そして12時間撹拌した。反応混合物を2NのNaOH溶液でpH 11に塩基性化し、30分間撹拌し、ジクロロメタン（3×100 mL）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で留去した。
【０２０９】
得られた未精製の産物を、溶離剤として石油エーテル中20〜60%の酢酸エチルを使用したクロマトグラフにかけて、粘性物質として670 mgの純粋な産物を得た。
同様に、表11中の化合物を、先に記載の手順に従って製造した。
【０２１０】
【化２８】
2005530728.tif 000052
【０２１１】
表11：
【０２１２】
【表２２】
2005530728.tif 000053
【０２１３】
製造7
3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−（N−クロロアセチル）−メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン（化合物番号128）
【０２１４】
【化２９】
2005530728.tif 000054
【０２１５】
乾燥したTHF（5 mL）中、3−（3,4−ジクロロフェニル）−4−[4−メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン（化合物番号119）（100 mg）とトリエチルアミン（0.18 mL）の溶液に、0℃でクロロアセチル・クロライド（59 mg）を加えた。その反応混合物を25℃まで加温し、そして2時間撹拌した。その反応混合物を水で急冷し、ジクロロメタン（3×10 mL）で抽出した。有機抽出物を、水、続いて食塩水溶液で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥させ、そして減圧下で留去した。未精製産物を、溶離剤として石油エーテル中50%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによって精製して、黄色の固体として70 mgの産物を得た。
【０２１６】
同様に、以下の表12中の化合物を、先に記載の手順に類似した手順によって製造した。
【０２１７】
表12：
【０２１８】
【化３０】
2005530728.tif 000055
【０２１９】
【表２３】
2005530728.tif 000056
【０２２０】
製造8
3−（4−メトキシフェニル）−4−（4−メチルスルファニル）−5−メチルイソキサゾール（化合物番号138）
【０２２１】
【化３１】
2005530728.tif 000057
【０２２２】
ステップ1：3−（4−メトキシフェニル）−4−（4−メチルスルファニル）−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−オールの製造
乾燥したTHF（30 mL）中、1−（4−メトキシフェニル）−2−（4−メチルスルファニルフェニル）エタノン・オキシム（4.5 g）の撹拌した溶液に、−70℃で30分間かけてヘキサン中、ｎ−ブチル・リチウムの溶液（1.3 M、30.7 mL）を加えた。その反応混合物を2時間かけて20℃に加温した。これに、酢酸エチル（2.1 mL）を加え、そしてその反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。その反応混合物を、冷水（100 mL）で急冷し、そして酢酸エチル（3×100 mL）で抽出した。有機抽出物を、水（100 mL）、食塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で留去した。未精製産物を、溶離剤として石油エーテル中10%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、黄白色の固体として4.1 gの純粋な産物を得た。
【０２２３】
ステップ2：3−（4−メトキシフェニル）−4−（4−メチルスルファニル）−5−メチル−イソキサゾールの製造
ベンゼン（20 mL）中、3−（4−メトキシフェニル）−4−（4−メチルスルファニル）−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−オール（2.1 g）とPTSA（100 mg）の溶液を、30分間還流した。その反応混合物を、25℃に冷やし、50 mLのベンゼンで希釈し、水（50 mL）、続いて食塩水溶液（50 mL）で洗浄した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で留去して、粘度の高い液体として1.7 gの産物を得た。
【０２２４】
製造9
5−クロロ−4（4−メチルスルファニルフェニル）−3−フェニル・イソキサゾール（化合物番号136）
【０２２５】
【化３２】
2005530728.tif 000058
【０２２６】
ステップ1：5−ヒドロキシ−4（4−メチルスルファニルフェニル）−3−フェニル・イソキサゾールの製造
乾燥したTHF（20 mL）中、1−フェニル−2−（4−メチルスルファニルフェニル）エタノン・オキシム（2.0 g）の撹拌した溶液に、−70℃で30分間かけてヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの溶液（0.98 M、25 mL）を加えた。その反応混合物を、2時間かけて20℃に加温した。これに、固体のCO2（25 g）を加え、そしてその反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。その反応混合物を、1Nの冷HCl（20 mL）で急冷し、そして酢酸エチル（3×50 mL）で抽出した。有機抽出物を、水（100 mL）；食塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム塩上で乾燥させ、そして減圧下で留去した。未精製産物を、溶離剤として石油エーテル中10%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、粘度の高い液体として1.2 gの純粋な産物を得た。
【０２２７】
ステップ2：5−クロロ−4（4−メチルスルファニルフェニル）−3−フェニル・イソキサゾールの製造
5−ヒドロキシ−4（4−メチルスルファニルフェニル）−3−フェニル・イソキサゾール（ステップ1で製造された化合物）（0.6 g）とトリエチルアミン（0.43 mL）の混合物に、撹拌しながらPOCl3（10 mL）を加え、そしてその反応混合物を70℃で4時間加熱感した。溶媒を留去し、そして未精製産物を、溶離剤として石油エーテルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、黄白色の固体として310 mgの産物を得た。
同様に、以下の表8中の化合物を、製造8に記載の手順に従って製造した。
【０２２８】
表13：
【０２２９】
【化３３】
2005530728.tif 000059
【０２３０】
【表２４】
2005530728.tif 000060
【０２３１】
表13の硫化物を、製造2に記載の手順に類似した手順によって対応のスルホキシドに変換した。
【０２３２】
表14：
【０２３３】
【化３４】
2005530728.tif 000061
【０２３４】
【表２５】
2005530728.tif 000062
【０２３５】
表14のスルホキシドを、製造3に記載の手順に類似した手順によって対応のスルホキシミンに変換した：
表15：
【０２３６】
【化３５】
2005530728.tif 000063
【０２３７】
【表２６】
2005530728.tif 000064
【０２３８】
製造10
5−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（化合物番号155）
【０２３９】
【化３６】
2005530728.tif 000065
【０２４０】
ステップ1：5−（4−メチルスルファニルフェニル）−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの製造
エタノール（20 mL）中、4,4,4−トリフルオロ−（4−メチルスルファニルフェニル）−ブタン−1,3−ジオン（3.0 g）と塩酸フェニル・ヒドラジン（1.18 g）の溶液を、7時間還流した。溶媒を留去して、そして残渣を溶離剤として石油エーテル中20%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、粘性物質として2.25 g（収率（%）＝83、分子量＝334）の産物を得た。
【０２４１】
1H：2.4（3H、s）、6.7（1H、s）、7.12（2H, dd, J＝6.3 及び 2.3 Hz）、7.15（2H, dd, J＝6.3 及び 2.2 Hz）、7.3（5H, m）。
【０２４２】
ステップ2：5−（4−メチルスルフィニルフェニル）−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの製造
表題化合物（1.3 g、収率（%）＝60、分子量＝350）を、製造2に記載の手順に類似した手順によって、5−（4−メチル−スルファニルフェニル）−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（2.1 g）（先のステップ1で製造した）から製造した。
1H：2.7（3H, s）、6.8（1H, s）、7.3（2H, dd, J＝6.2 及び 2.0 Hz）、7.4（5H, m）、7.6（2H, dd, J＝8.2 及び 1.6 Hz）。
【０２４３】
ステップ3：5−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの製造（化合物番号155）
表題化合物（310 ｍg、収率（%）＝45、分子量＝365）を、製造3に記載の手順に類似した手順によって、5−（4−メチル−スルフィニルフェニル）−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（600 ｍg）（先のステップ2で製造した）から製造した。
1H, CD3OD：3.8（3H, s）、7.17（1H, s）、7.3（2H, m）、7.4（3H, m）、7.3（2H, dd, J＝8.7 及び 1.8 Hz）、8.1（2H, dd, J＝8.7 及び 1.8 Hz）。
【０２４４】
製造11
5−（3−フルオロ−4メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの塩酸塩（化合物番号167）
【０２４５】
【化３７】
2005530728.tif 000066
【０２４６】
5−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（化合物番号74）（500 mg）に、メタノールHCl（10 mL、15%）を加えて、25〜30℃で0.5時間.撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、ジイソプロピルエーテルと一緒に撹拌し、そしてその残油をオフホワイトの固体として産物（440 mg）を得た。
【０２４７】
製造12
5−（3−メトキシ−4−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの亜硫酸水素塩（化合物番号168）
【０２４８】
【化３８】
2005530728.tif 000067
【０２４９】
5−（3−メトキシ−4−メチルフェニル）−1−（4−メチルスルホキシミニルフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール（化合物番号75）（120 mg）に、硫酸（28 mg）を含むアセトン（10 mL）の急冷した溶液を加え、そして0℃で30分間撹拌した。その溶媒を、窒素の気流の下で留去し、そしてその残渣をジイソプロピル・エーテルと一緒に撹拌して、オフホワイトの固体として産物（75 mg）を得た。
同様に、表16中の化合物を、製造11〜12に関して記載された手順に従って製造した。
【０２５０】
表16：
【０２５１】
【表２７】
2005530728.tif 000068
【０２５２】
【表２８】
2005530728.tif 000069
【０２５３】
*融点は訂正しなかったので±4℃の範囲内で変化する。
【国際調査報告】
2005530728.tif 000084
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