(57)【要約】抗癌活性および抗増殖活性を有するオリゴアミン化合物、ならびにこの化合物を作製および使用するための方法が提供される。この化合物は、前立腺癌細胞株およびマウス中の前立腺癌腫瘍に対して活性であることが示されている。この化合物はまた、乳癌および他の癌の処置において有用である。本発明はまた、個体における癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療量のこの化合物を投与する工程を包含する。このオリゴアミン化合物の全ての塩もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
2005506354.tif 000041
を有する化合物およびその全ての塩であって、
ここで、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ６０、およびＲ７０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから独立して選択され；
各Ｒ８０およびＲ９０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから独立して選択され；
Ｒ３０、各Ｒ４０、およびＲ５０は、以下：
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択され；
そしてｙは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択される整数である、化合物およびその全ての塩。
【請求項２】
各Ｒ４０が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ４０が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３０およびＲ５０が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９０および各Ｒ８０がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０がＨであり、Ｒ２０がエチルであり、Ｒ６０がＨであり、そしてＲ７０がエチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｙが、５、７、９、１１、および１３から選択される整数である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｙが、５、９、および１１から選択される整数である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式
【化２】
2005506354.tif 000042
の請求項１に記載の化合物およびその全ての塩。
【請求項１０】
以下の式
【化３】
2005506354.tif 000043
の請求項１に記載の化合物およびその全ての塩。
【請求項１１】
以下の式
【化４】
2005506354.tif 000044
の請求項１に記載の化合物およびその全ての塩。
【請求項１２】
以下の式
【化５】
2005506354.tif 000045
の請求項１に記載の化合物およびその全ての塩。
【請求項１３】
Ｒ９０および各Ｒ８０が、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９０および各Ｒ８０がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３０、各Ｒ４０、およびＲ５０が、以下：
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ４０が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ３０およびＲ５０が、以下：
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３０およびＲ５０が、以下：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ６０、およびＲ７０が、Ｈ、メチル、またはエチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０がＨであり、そしてＲ６０がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２０およびＲ７０がエチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３０、Ｒ４０、またはＲ５０のうちの少なくとも１つが以下：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−、
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３０、Ｒ４０、またはＲ５０のうちの少なくとも１つが以下：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３０およびＲ５０のうちの少なくとも１つが、以下：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
個体における癌を処置する方法であって、治療量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
個体における癌を処置する方法であって、治療量の請求項７に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物を作製する方法であって、該方法は、以下の工程：
ａ）式Ｈ−Ｎ（Ｒ９０）−Ｒ５１−ＣＯＮ（Ｒ６０）（Ｒ７０）の第１化合物を提供する工程であって、
ここで、Ｒ９０が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから独立して選択され；
Ｒ６０およびＲ７０が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから独立して選択され；
Ｒ５１が、以下：
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）−、
−ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）−
からなる群より選択され、
ここでＰＧＨｙは、ヒドロキシ保護基である、工程；
ｂ）式ＢＧＮＮ（Ｒ８０）−Ｒ４１−ＣＯＯＨの第２化合物を提供する工程であって、ここで
保護基ＢＧＮが、アミノ保護基ならびにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され；
Ｒ４１が、以下：
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）−、
−ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）−
からなる群より選択される、工程；
ｃ）該第２化合物のカルボキシル基を活性化する工程；
ｄ）該第２化合物を該第１化合物にカップリングして、式ＢＧＮ［Ｎ（Ｒ８０）−Ｒ４１−ＣＯ］ｇ−Ｎ（Ｒ９０）−Ｒ５１−ＣＯＮ（Ｒ６０）（Ｒ７０）の化合物を形成する工程であって、ここでｇが１である、工程；
ｅ）工程ｃ）および工程ｄ）のカップリング工程をさらに（ｇ−１）サイクル繰り返して、式ＢＧＮ［Ｎ（Ｒ８０）−Ｒ４１−ＣＯ］ｇ−Ｎ（Ｒ９０）−Ｒ５１−ＣＯＮ（Ｒ６０）（Ｒ７０）の化合物を形成する工程であって、ここでｇが７〜１５の整数である、工程；
ｆ）アミド基を還元してアミン基とする工程；ならびに
ｇ）該化合物中に存在し得るあらゆる保護基ＢＧＮおよびＰＧＨｙを除去する工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮特許出願第６０／３２９，９８２号（２００１年１０月１６日出願）の優先権を主張する。この出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（連邦政府支援研究の下で行われた発明に対する権利の表明）
該当なし。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、癌および未制御の細胞増殖によって引き起こされる他の疾患を処置するため、ならびに微胞子虫症および他の感染性疾患を処置するために有用な、化合物および方法に関する。より詳細には、本発明は、インビトロおよびインビボで抗腫瘍活性を提示するオリゴアミン化合物、ならびに抗微胞子虫活性を示すオリゴアミン化合物、ならびにこれらの化合物を作製および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
癌は、世界中の主な死因の１つである。世界保健機関によれば、癌は、世界中で、心臓病および感染性疾患に次いで３番目に最も一般的な死因である。癌は、先進国において（心臓病に次いで）２番目に最も一般的な死因である。従って、癌についての新たでかつ有効な処置の発見は、ヘルスケア研究者にとって高い優先性がある。
【０００５】
癌はしばしば、正常細胞に対するより少ない有害な効果を有しながら、癌細胞の増殖を選択的に殺傷または妨害するために化学療法を用いることによって処置される。化学療法剤はしばしば、迅速に分裂する細胞（例えば、癌細胞）を殺傷する；それほど迅速には分裂しない細胞は、より低い程度に影響を受ける。他の薬剤（例えば、毒性因子に結合した抗体）は、癌に対して使用することについて評価されている。これらの薬剤は、この癌に特異的な特徴（例えば、正常よりも高い細胞分裂速度または癌細胞表面に発現される独特の抗原）を利用することによって、これらの癌細胞を標的とする。
【０００６】
天然に存在するおよび合成の、種々のアミン含有化合物が、抗癌活性および抗増殖活性について評価されている。以下の特許および特許出願（これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、これらの化合物のうちの特定のものを考察する：米国特許第５，５４１，２３０号、同第５，８８０，１６１号、および同第５，８８９，０６１号；ならびに国際特許協力条約出願ＷＯ  ００／６６５８７、ＷＯ  ９８／１７６２４、およびＷＯ  ９５／１８０９１。広範な種々の適用についての種々のアミン含有化合物を考察する他の刊行物としては、以下が挙げられる：ＵＳ  ３，９５６，５０２（殺菌剤としてのポリアミンアルコールに対して）；ＵＳ  ４，０１３，５０７およびＵＳ  ５，８６６，０１６（これらは、通常とイオネン（ｉｏｎｅｎｅ）呼ばれる化合物に関する；ＣＡ  ２，２３１，２００（これは、遺伝子輸送キャリアとしてのポリアルキルアミンを考察する）；ＥＰ  ８８９  １１２（オートマチックトランスミッションのための潤滑油組成物に関する）；ＵＳ  ４，９７１，５９８（燃料界面活性剤としてのエチレンジアミンカルボキシ酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ａｃｉｄ）とのアルケニルスクシンイミドの反応産物に関する）；ＵＳ  ５，０９１，５７６（これは、抗腫瘍性、抗ウイルス性、または抗レトロウイルス性のスペルミン誘導体を考察する）およびＵＳ  ５，３９３，７５７（これは、ポリアミンならびに抗下痢性および胃腸抗痙攣性の薬学的組成物ならびに処置方法を考察する）；ＷＯ  ９３／０４０３６およびＵＳ  ５，１８５，３６９（興奮性アミノ酸神経伝達物質アンタゴニストとしての合成アリールポリアミンおよびヘテロアリールポリアミンに関する）；ＵＳ  ５，５３０，０９２およびＵＳ  ５，６９８，６６２（樹状高分子およびその調製に関する）；ＵＳ  ５，７５０，７８８（これは、少なくとも３つのシアノ基を有する化合物からのアミンの調製を考察する）；ＵＳ  ５，８４７，１９０（樹状窒素含有有機化合物に対する）；ＵＳ  ６，０４６，２８２（ポリアミドアミンエポキシ硬化剤の反応性希釈剤に対する）；ＷＯ  ９５／２０５８０（大環状オクタアザ化合物に対する）；ＷＯ  ９６／３８５２８（アルコールの送達のためのベタインエステルに対する）；ＷＯ  ９７／０７６７４、ＷＯ  ９８／５１６６０、およびＷＯ  ９９／１７８０２（核酸の選択的改変のためのエチレンイミンオリゴマーに対する）；ＷＯ  ００／０９６３４（ヒドロカルビルアミンを含むディーゼル燃料に対する）；ＷＯ  ０１／６４７７９（アスファルト乳化剤として用いられるポリアミンポリオキシドに対する）；ＷＯ  ０１／７９３２９（オリゴポリスクシンイミドに対する）；Ｂｒｕｉｃｅ  ＴＣら，「Ａ  ｍｉｃｒｏｇｏｎｏｔｒｏｐｅｎ  ｂｒａｎｃｈｅｄ  ｄｅｃａａｚａ  ｄｅｃａｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ＤＮＡ  ａｎｄ  ＤＮＡ／ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．５（４）：６８５−９２（１９９７）；Ｓａｔｚ  ＡＬおよびＢｒｕｉｃｅ  ＴＣ，「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｉｎｏｒ  ｇｒｏｏｖｅ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＤＮＡ  ｂｙ  ｍｉｃｒｏｇｏｎｏｔｒｏｐｅｎｓ」，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３５（２）：８６−９５（２００２）；Ｋｒｏｇｅｒ  Ｎら，「Ｓｐｅｃｉｅｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｄｉａｔｏｍｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７（２６）：１４１３３−８（２０００）；Ｂａｃｃｈｉ  ＣＪら，「Ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ  ａｒｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ  ，ａｎ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  ＡＩＤＳ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６（１）：５５−６１（２００２）；ならびにＢａｃｃｈｉ  ＣＪら，「ＳＬ−１１１５８，ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｏｌｉｇｏａｍｉｎｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ」，Ｊ．Ｅｕｋａｒｙｏｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｓｕｐｐｌ：９２Ｓ−９４Ｓ（２００１）。
【０００７】
癌についての有効な処置を見出すことを目的とした徹底的な研究にもかかわらず、いくつかの癌が比較的首尾よく処置され得る一方で、他の癌については有効な処置が存在しないことが周知である。従って、癌および未制御の細胞増殖によって特徴付けられる疾患の処置に現在利用可能な医学的治療を補充するさらなる薬学的因子についての必要性が存在する。
【０００８】
癌の処置に加えて、本発明のオリゴアミン化合物はまた、微生物（例えば、細菌、ウイルス、および寄生生物）によって引き起こされる疾患の処置に有用である。Ｂａｃｃｈｉ  ＣＪら，「Ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ  ａｒｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ，ａｎ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  ＡＩＤＳ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６（１）：５５−６１（２００２）；およびＢａｃｃｈｉ  ＣＪら，「ＳＬ−１１１５８，ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｏｌｉｇｏａｍｉｎｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ」，Ｊ．Ｅｕｋａｒｙｏｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｓｕｐｐｌ：９２Ｓ−９４Ｓ（２００１）を参照のこと。微胞子虫症とは、ｐｈｙｌｕｍ  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒａ門の寄生性原生動物のいずれかによって引き起こされる感染をいう；１４０属および１２００種を超える微胞子虫が公知であり、これらの種のうちの以下の少なくとも１４がヒトにおいて病理を引き起こし得る：Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ  ｂｉｅｎｅｕｓｉ、Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ（以前は、Ｓｅｐｔａｔａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓとして公知）、Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ  ｈｅｌｌｅｍ、Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｐｌｅｉｓｔｏｐｈｏｒａ  ｓｐ．、Ｔｒａｃｈｉｐｌｅｉｓｔｏｐｈｏｒａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｔ．ａｎｔｈｒｏｐｏｐｈｔｈｅｒａ、Ｎｏｓｅｍａ  ｏｃｕｌａｒｕｍ、Ｎ．ａｌｇｅｒａｅ、Ｖｉｔｔａｆｏｒｍａ  ｃｏｒｎｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｃｅｙｌｏｎｅｎｓｉｓ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｂｒａｃｈｉｏｌａ  ｖｅｓｉｃｕｌａｒｕｍ、およびＢ．ｃｏｎｎｏｒｉ（Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ＵＲＬ  ｗｗｗ．ｄｐｄ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｄｐｄｘ／ＨＴＭＬ／Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ．ｈｔｍのＣｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎを参照のこと）。微胞子虫症は、免疫無防備状態の宿主（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連疾患を有する患者または免疫抑制治療の移植レシピエント）において最も優勢である。健常宿主は、無症候性微胞子虫症または自己制御性微胞子虫症を保有するであるようである。微胞子虫症の症状としては、下痢および他の胃腸胃腸合併症、筋肉感染症、尿生殖器感染症、呼吸器感染症、および眼の感染症が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
微胞子虫症について現在薬学的処置（例えば、アルベンダゾールおよびメトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ））が存在するとはいえ、全ての処置があらゆる病原体に対して有効なわけではなく、そして特定の医薬に対する望ましくない副作用が特定の個体において生じ得る。従って、さらなる医学的薬剤が、微胞子虫症および微生物によって引き起こされる他の疾患についての現在利用可能な処置を補完するために必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の開示）
本発明は、オリゴアミン化合物およびその誘導体、これらを作製する方法、ならびにこれらを用いる方法に関する。
【００１１】
特に、本発明は、以下の式：
【００１２】
【化６】
2005506354.tif 000002
の化合物およびその全ての塩を包含し、ここで、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択され；各Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８直鎖状アルキルからなる群より独立して選択され；各Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択され；ｍは、７以上１５以下の整数である。
【００１３】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨである。
【００１４】
別の実施形態では、Ｒ５、およびＲ５もまた結合している窒素に結合しているＲ４部分のうちの少なくとも１つは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ５、およびＲ５もまた結合している窒素に結合しているＲ４部分は両方ともＨである。別の実施形態では、各Ｒ４はＨである。別の実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【００１５】
別の実施形態では、Ｒ１はエチルであり、そしてＲ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ５はエチルである。別の実施形態では、Ｒ５はエチルであり、そしてＲ５もまた結合している窒素に結合しているＲ４部分はＨである。
【００１６】
別の実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はエチルであり、そしてＲ５もまた結合している窒素に結合しているＲ４部分はＨである。
【００１７】
なお別の実施形態では、各Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択される。なお別の実施形態では、各Ｒ３は、Ｃ３直鎖状アルキルである。なお別の実施形態では、各Ｒ３はＣ４直鎖状アルキルである。
【００１８】
他の実施形態では、ｍは７である。他の実施形態では、ｍは９である。他の実施形態では、ｍは１１である。他の実施形態では、ｍは１３である。他の実施形態では、ｍは１５である。
【００１９】
本発明はまた、以下の式：
【００２０】
【化７】
2005506354.tif 000003
の化合物およびその全ての塩を包含し、ここで、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択され；各Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８直鎖状ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ８直鎖状アルキルからなる群より独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３が、Ｃ１〜Ｃ８直鎖状ヒドロキシアルキルであり；各Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択され；ｍは、７以上１５以下の整数である。
【００２１】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＨである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨである。別の実施形態では、Ｒ５、およびＲ５もまた結合している窒素に結合しているＲ４部分の少なくとも１つはＨである。別の実施形態では、各Ｒ４はＨである。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ１はエチルである。別の実施形態では、Ｒ１はエチルであり、そしてＲ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ５はエチルである。別の実施形態では、Ｒ５はエチルであり、そしてＲ５もまた結合している窒素に結合しているＲ４部分はＨである。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はエチルであり、そしてＲ５もまた結合している窒素に結合しているＲ４部分はＨである。
【００２４】
なお別の実施形態では、各Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ４直鎖状ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ４直鎖状アルキルからなる群より独立して選択されるが、ただし、Ｒ３の少なくとも１つは、Ｃ３〜Ｃ４直鎖状ヒドロキシアルキルである。なお別の実施形態では、各Ｒ３は、Ｃ３直鎖状ヒドロキシアルキルおよびＣ３直鎖状アルキルから独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３はＣ３直鎖状ヒドロキシアルキルである。なお別の実施形態では、各Ｒ３は、Ｃ４直鎖状ヒドロキシアルキルおよびＣ４直鎖状アルキルから独立して選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３はＣ４直鎖状ヒドロキシアルキルである。
【００２５】
他の実施形態では、ｍは７である。他の実施形態では、ｍは９である。他の実施形態では、ｍは１１である。他の実施形態では、ｍは１３である。他の実施形態では、ｍは１５である。
【００２６】
さらなる実施形態では、この化合物の最も左側の２つの窒素に隣接したアルキルセグメントは、ヒドロキシアルキル基を含む。さらなる実施形態では、この化合物の最も左側の２つの窒素に隣接したアルキルセグメントは、この分子中に唯一のヒドロキシアルキル基を含む。すなわち、この構造をその全体において記載する場合、左から右に読む場合に遭遇する第１Ｒ３基は、ヒドロキシアルキル基であるか、または唯一のヒドロキシアルキル基である。さらなる実施形態では、この化合物の最も右側の２つの窒素に隣接したアルキルセグメントは、ヒドロキシアルキル基を含む。さらなる実施形態では、この化合物の最も右側の２つの窒素に隣接したアルキルセグメントは、この分子中の唯一のヒドロキシアルキル基を含む。すなわち、この構造をその全体において記載する場合、左から右に読む場合に遭遇する最後のＲ３基は、ヒドロキシアルキル基であるか、または唯一のヒドロキシアルキル基である。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、以下の式：
【００２８】
【化８】
2005506354.tif 000004
の化合物およびその全ての塩を包含し、ここで、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ６０、およびＲ７０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから独立して選択され；ここで、各Ｒ８０およびＲ９０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから独立して選択され；ここで、Ｒ３０、各Ｒ４０、およびＲ５０は、以下：
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択され；そしてここでｙは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択される整数である。
【００２９】
１つの実施形態では、Ｒ３０、Ｒ４０、またはＲ５０の少なくとも１つは、以下：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−、
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−から独立して選択される。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ３０、Ｒ４０、またはＲ５０のうちの少なくとも１つは、以下：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−；および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択される。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ３０およびＲ５０のうちの少なくとも１つは、以下：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−；および
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−
から独立して選択される。
【００３２】
別の実施形態では、各Ｒ４０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ３０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ３０およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ４０およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ３０およびＲ４０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ３０、各Ｒ４０、およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より独立して選択される。上記の実施形態のうちの１つの実施形態では、ｙ＝５、７、９、１１、または１３である。なお別の実施形態では、ｙ＝６、８、１０、または１２である。なお別の実施形態では、ｙ＝５、７、９、または１１である。なお別の実施形態では、ｙ＝５である。なお別の実施形態では、ｙ＝７である。なお別の実施形態では、ｙ＝９である。なお別の実施形態では、ｙ＝１１である。
【００３３】
別の実施形態では、各Ｒ４０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ３０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ３０およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、各Ｒ４０およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ３０および各Ｒ４０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ３０、各Ｒ４０、およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。上記の実施形態のうちの１つの実施形態では、ｙ＝５、７、９、１１、または１３である。なお別の実施形態では、ｙ＝６、８、１０、または１２である。なお別の実施形態では、ｙ＝５、７、９、または１１である。なお別の実施形態では、ｙ＝５である。なお別の実施形態では、ｙ＝７である。なお別の実施形態では、ｙ＝９である。なお別の実施形態では、ｙ＝１１である。
【００３４】
別の実施形態では、各Ｒ４０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ３０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ３０およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、各Ｒ４０およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ３０および各Ｒ４０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｒ３０、各Ｒ４０、およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。上記の実施形態のうちの１つの実施形態では、ｙ＝５、７、９、１１、または１３である。なお別の実施形態では、ｙ＝６、８、１０、または１２である。なお別の実施形態では、ｙ＝５、７、９、または１１である。なお別の実施形態では、ｙ＝５である。なお別の実施形態では、ｙ＝７である。なお別の実施形態では、ｙ＝９である。なお別の実施形態では、ｙ＝１１である。
【００３５】
１つの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ６０、およびＲ７０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ８０およびＲ９０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ６０、およびＲ７０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択され、そして各Ｒ８０およびＲ９０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択される。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ９０および各Ｒ８０は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０はＨであり、Ｒ２０はエチルであり、Ｒ６０はＨであり、そしてＲ７０はエチルである。上記の実施形態のうちの１つの実施形態では、ｙ＝５、７、９、１１、または１３である。なお別の実施形態では、ｙ＝６、８、１０、または１２である。なお別の実施形態では、ｙ＝５、７、９、または１１である。なお別の実施形態では、ｙ＝５である。なお別の実施形態では、ｙ＝７である。なお別の実施形態では、ｙ＝９である。なお別の実施形態では、ｙ＝１１である。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ３０、各Ｒ４０、およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ９０および各Ｒ８０はＨである。別の実施形態では、Ｒ３０、各Ｒ４０、およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ１０はＨである。Ｒ２０はエチルであり、Ｒ６０はＨであり、そしてＲ７０はエチルである。別の実施形態では、Ｒ３０、各Ｒ４０、およびＲ５０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ９０および各Ｒ８０はＨであり、そしてＲ１０はＨであり、Ｒ２０はエチルであり、Ｒ６０はＨであり、そしてＲ７０はエチルである。上記の実施形態のうちの１つの実施形態では、ｙ＝５、７、９、１１、または１３である。なお別の実施形態では、ｙ＝６、８、１０、または１２である。なお別の実施形態では、ｙ＝５、７、９、または１１である。なお別の実施形態では、ｙ＝５である。なお別の実施形態では、ｙ＝７である。なお別の実施形態では、ｙ＝９である。なお別の実施形態では、ｙ＝１１である。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、式：ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｙＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３の化合物であって、ここでｙ＝５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３である化合物を包含する。なお別の実施形態では、ｙ＝５、７、９、１１、または１３である。なお別の実施形態では、ｙ＝６、８、１０、または１２である。なお別の実施形態では、ｙ＝５、７、９、または１１である。なお別の実施形態では、ｙ＝５である。なお別の実施形態では、ｙ＝７である。なお別の実施形態では、ｙ＝９である。なお別の実施形態では、ｙ＝１１である。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、式：ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｙＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３の化合物であって、ここでｙ＝５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３である化合物を包含する。なお別の実施形態では、ｙ＝５、７、９、１１、または１３である。なお別の実施形態では、ｙ＝６、８、１０、または１２である。なお別の実施形態では、ｙ＝５、７、９、または１１である。なお別の実施形態では、ｙ＝５である。なお別の実施形態では、ｙ＝７である。なお別の実施形態では、ｙ＝９である。なお別の実施形態では、ｙ＝１１である。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、化合物ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）９−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）７−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）１３−ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）１１−ＣＨ２ＣＨ３、ならびにその全ての塩を包含する。
【００４１】
本発明はまた、１回の、そして１回のみのアルキル化反応をアミノ基で受け得るような様式でアルキルアミンのアミノ基を保護し（例えば、メシチレンスルホニルクロリドを用いた保護）、この保護されたアルキルアミンをハロアルキルニトリル化合物と反応させ、このニトリル基を還元してアミノ基とし、所望の鎖長が作製されるまで必要に応じてこの保護工程、反応工程、および還元工程を繰り返し、そして付加されるべき最後の窒素とアルキルハライドとを必要に応じて反応させて、合成を終結させることによって上記の化合物を作製する方法を包含する。
【００４２】
本発明はまた、直鎖状アミド鎖を調製し（ここで、この直鎖状アミド鎖はω−アミノ酸の窒素を保護することによって形成される）、この保護されたω−アミノ酸のカルボキシル基をアルキルアミンと反応させてアミノ保護ω−アミノアミドを形成させ；このω−アミノアミドのアミノ基を脱保護し；そしてω−アミノアミドのアミノ基を第２のω−アミノ酸のカルボキシル基と反応させてペプチド結合を形成させることによって化合物を作製する方法を包含する。この後者の反応は、所望の鎖長に達するまで、所望により繰り返され得る。ポリアミド化合物に付加される最後の窒素は、アルカン酸と必要に応じて反応され得る。最後に、このポリアミド化合物は還元して、ポリアミン化合物とされ得る。
【００４３】
別の実施形態では、本発明はまた、以下の化合物
【００４４】
【化９】
2005506354.tif 000005
を作製する方法を包含し、ここで、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｒ５０、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＲ９０は、上記の種々の実施形態に規定されたとおりであり、この方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式Ｈ−Ｎ（Ｒ９０）−Ｒ５１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６０）（Ｒ７０）の第１化合物を提供する工程であって、ここで、Ｒ５１は、以下：
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）−、
−ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）−
からなる群より選択され、
ここで、ＰＧＨｙは、ヒドロキシ保護基である、工程；
ｂ）式ＢＧＮＮ（Ｒ８０）−Ｒ４１−ＣＯＯＨの第２化合物を提供する工程であって、
ここで
保護基ＢＧＮが、アミノ保護基ならびにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され；
Ｒ８０は、上記の種々の実施形態において定義した通りであり；
Ｒ４１が、以下：
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）−、
−ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）ＣＨ２−、および
−ＣＨ２ＣＨＯ（ＰＧＨｙ）−
からなる群より選択される、工程；
ｃ）この第２化合物のカルボキシル基を活性化する工程；
ｄ）この第２化合物をこの第１化合物にカップリングして、式ＢＧＮ［Ｎ（Ｒ８０）−Ｒ４１−ＣＯ］ｇ−Ｎ（Ｒ９０）−Ｒ５１−ＣＯＮ（Ｒ６０）（Ｒ７０）の化合物を形成する工程であって、ここでｇが１である、工程；
ｅ）工程ｃ）および工程ｄ）のカップリング工程をさらに（ｇ−１）サイクル繰り返して、式ＢＧＮ［Ｎ（Ｒ８０）−Ｒ４１−ＣＯ］ｇ−Ｎ（Ｒ９０）−Ｒ５１−ＣＯＮ（Ｒ６０）（Ｒ７０）の化合物を形成する工程であって、ここでｇが７〜１５の整数である、工程；
ｆ）アミド基を還元してアミン基とする工程；ならびに
ｇ）この化合物中に存在し得るあらゆる保護基ＢＧＮおよびＰＧＨｙを除去する工程。
得られる化合物は、当該分野で公知の任意の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または薄層クロマトグラフィー）によって必要に応じて精製され得る。
【００４５】
本発明はまた、上記の化合物のうちの１以上の投与によって、未制御の細胞増殖によって特徴付けられる疾患（例えば、前立腺癌および乳癌を含むがこれらに限定されない癌）を処置する方法を提供する。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または別の治療薬剤と組み合わせた、上記の化合物のうちの１以上の組成物を包含する。未制御の細胞増殖によって特徴付けられる疾患（例えば、癌（例えば、前立腺癌および乳癌））の処置のために用いられ得る本発明の化合物の例は、ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）９−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）７−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）１３−ＣＨ２ＣＨ３、もしくはＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）１１−ＣＨ２ＣＨ３、またはこれらの任意の塩である。
【００４６】
本発明はまた、上記の化合物のうちの１以上の投与によって微胞子虫症およびＡＩＤＳ関連感染症を処置する方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明は、本明細書中に記載されるような種々の新規オリゴアミン化合物およびそれらの誘導体に関する。本発明は、本明細書中に記載される化合物の全ての塩を含む。薬学的に受容可能な塩が特に好ましい。薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の生物学的活性を保持し、そして生物学的もしくはそれ以外で望ましくないことはない塩である。所望の塩は、ポリアミンを酸で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸とポリアミンの塩（例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）もまた調製され得る。
【００４８】
本発明はまた、化合物の全ての立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）ならびに立体異性体の混合物（ラセミ混合物を含むが、これに限定されない）を含む。立体化学が、構造において明確に示されていない場合、構造は、示された化合物の全ての可能な立体異性体を包含するように意図される。
【００４９】
用語「アルキル」とは、直鎖基、分枝鎖基、環式基およびそれらの組合せを含み、特定された数の炭素原子を有するか、または数が特定されない場合、１２個までの炭素原子を有する、飽和脂肪族基をいう。「直鎖アルキル」基または「直鎖状（ｌｉｎｅａｒ）アルキル」基とは、環式でも分枝でもない、通常、「ｎ−アルキル」基として命名されるアルキル基をいう。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびアダマンチルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。環式基は、１つの環（シクロヘプチルのような基を含むが、これに限定されない）、または複数の縮合環（アダマンチルまたはノルボルニルのような基を含むが、これらに限定されない）からなり得る。
【００５０】
「置換アルキル」とは、１つ以上の置換基（例えば、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシ、およびカルボキサミドを含むが、これらに限定されない）、または本発明の目的のために必要な場合、保護基で適切にブロックされ得る官能基で置換されたアルキル基をいう。置換アルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、および他のペルフルオロ基およびペルハロ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」とは、具体的に、１つの−ＯＨ基で置換された、特定の炭素数を有するアルキル基をいう。従って、「Ｃ３直鎖ヒドロキシアルキル」とは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、および−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−をいう。「Ｃ４直鎖ヒドロキシアルキル」とは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−をいう。例えば、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−は、
【００５２】
【化１０】
2005506354.tif 000006
の両方を含むことが理解され、ここで、波線は、分子の残り部分へのフラグメントの結合を示し；そして他のヒドロキシアルキルジラジカルについても同様である。
【００５３】
用語「アルケニル」とは、直鎖（直鎖状）基、分枝鎖基、環式基、およびこれらの組合せを含み、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合、１２個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む不飽和脂肪族基をいう。アルケニル基の例としては、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニル（ここで、エチル基は、任意の利用可能な炭素価においてシクロヘキセニル部分に結合し得る）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」とは、直鎖（直鎖状）基、分枝鎖基、環式基、およびこれらの組合せを含み、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合、１２個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含む不飽和脂肪族基をいう。「炭化水素鎖」または「ヒドロカルビル」とは、直鎖基、分枝鎖基、または環式基の任意の組合せ、アルケニル基、またはアルキニル基、およびこれらの任意の組合せをいう。「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換炭化水素鎖」または「置換ヒドロカルビル」とは、１つ以上の置換基（例えば、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシ、およびカルボキサミドを含むが、これらに限定されない）、または本発明の目的のために必要な場合、保護基で適切にブロックされ得る官能基で置換されたそれぞれの基をいう。
【００５４】
「アリール」または「Ａｒ」とは、単環（フェニルのような基を含むが、これに限定されない）、または複数の縮合環（ナフチルまたはアントリルのような基を含むが、これらに限定されない）を有する芳香族炭素環式基をいい、これは、非置換アリール基および置換アリール基の両方を含む。「置換アリール」とは、１つ以上の置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシ、およびカルボキサミドを含むが、これらに限定されない）、または本発明の目的のために必要な場合、保護基で適切にブロックされ得る官能基で置換されたアリールをいう。
【００５５】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」とは、それぞれ、特定された数の炭素原子を含み（または、数が特定されない場合、１２個までの炭素原子を有し）、この基の主鎖、分枝鎖、または環式鎖の一部として１つ以上のヘテロ原子を含む、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基をいう。ヘテロ原子とは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、およびＰが挙げられるが、ＮおよびＯが好ましい。ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基は、ヘテロ原子（価数が利用可能な場合）または炭素原子のいずれかにおいて、分子の残りに結合し得る。ヘテロアルキル基の例としては、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、１−エチル−６−プロピルピペリジノ、２−エチルチオフェニル、およびモルホリノのような基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルケニル基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−のような基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」とは、単環（例えば、ピリジル、チオフェン、またはフリルを含むが、これに限定されない）、または複数の縮合環（例えば、イミダゾリル、インドリジニル、またはベンゾチエニルを含むが、これらに限定されない）を有し、そして環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳのようなヘテロ原子を含むがこれらに限定されない）を有する、芳香族炭素環式基をいう。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基は、１個と５個の間のヘテロ原子、および１個と２０個の間の炭素原子を有する。「置換ヘテロアルキル」、「置換ヘテロアルケニル基」、「置換ヘテロアルキニル基」、および「置換ヘテロアリール基」とは、１つ以上の置換基（アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシ、およびカルボキサミドを含むが、これらに限定されない）、または本発明の目的のために必要な場合、保護基で適切にブロックされ得る官能基で置換された、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基をいう。このような置換ヘテロアルキル基の例としては、フェニル基またはベンジル基によって窒素または炭素において置換されたピペラジン、および炭素または窒素において任意の利用可能な価数によって分子の残り部分に結合したピペラジン、−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−アリール、および−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。化学的に可能な場合、この基のヘテロ原子ならびに炭素原子は、置換され得る。ヘテロ原子はまた、化学的に可能な場合、酸化形態であり得る。
【００５６】
用語「アルキルアリール」とは、１つ、２つ、または３つのアリール基に付属した、指定された数の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００５７】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、酸素原子に連結したアルキル、アルケニル、アルキニル、または炭化水素鎖をいい、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合、１２個までの炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、およびｔ−ブトキシのような基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「アルカノエート」とは、本明細書中で使用される場合、イオン化カルボン酸基（例えば、アセテート（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（−１））、プロピオネート（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（−１））、など）をいう。「アルキルアルカノエート（アルカン酸アルキル）」とは、アルコキシ基でエステル化されたカルボン酸（例えば、酢酸エチル（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３））をいう。「ω−ハロアルキルアルカノエート（アルカン酸ω−ハロアルキル）」とは、カルボキシル基から最も遠いアルカノエート炭素原子上にハロゲン原子を有するアルキルアルカノエートをいう；従って、ω−ブロモプロピオン酸エチルとは、３−ブロモプロピオン酸エチルをいい、ω−クロロｎ−ブタン酸メチルとは、４−クロロｎ−ブタン酸メチルをいうなど。
【００５９】
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、Ｃｌ置換基、Ｂｒ置換基、Ｆ置換基、またはＩ置換をいう。
【００６０】
「保護基」とは、以下の特徴を示す化学基をいう：１）良好な収率で所望の官能基と選択的に反応して、保護が望ましい計画された反応に対して安定な保護された基質を与える；２）所望の官能基を生じるために、保護された基質から選択的に除去可能である；および３）このような計画された反応において存在するかまたは生成する他の官能基と適合性の試薬によって良好な収率で除去可能である。適切な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅら（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に見出され得る。アミノ保護基としては、メシチレンスルホニル（Ｍｅｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚまたはＺ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＩＭＳまたはＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または適切な光不安定性（ｐｈｏｔｏｌａｂｉｌｅ）保護基（例えば、６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジメトキシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシ保護基としては、ｔ−ブトキシ、ベンジル、トリチル、Ｆｍｏｃ、ＴＢＤＩＭＳ、光不安定性保護基（例えば、ニトロベラトリルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ））、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、およびＭｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）およびＮＰＥＯＭ（４−ニトロフェネチルオキシメトキシカルボニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
（オリゴアミン化合物の作製のための合成方法）
３つの一般的な方法は、本発明のオリゴアミン化合物を合成するために本明細書中で提示される。
【００６２】
１．第１の方法は、以下のように、ブロモシアノアルキル化合物のメシチルスルホニル化アルキルアミンへの繰り返しの付加を含む：アルキルアミン化合物ＩＡ（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、および他のアルキルアミン化合物（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、および他の供給業者から市販される）のアミノ基が、例えば、塩化メシチルスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙおよび他の供給業者から市販される）と反応して、保護されたアルキルアミンＩＩＡを形成することによって、保護される。保護されたアルキルアミンＩＩＡを、塩基（例えば、無水ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム）で処理し、次いで、ハロアルキルニトリル化合物（例えば、４−ブロモブチロニトリルまたは３−ブロモプロピオニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ））と反応させる。得られた生成物ＩＩＩＡのニトリル部分を、当該分野で公知の種々の方法（例えば、水素ガスおよびパラジウム金属または白金金属での処理）によって還元されて、遊離アミンＩＶＡを生じる。以下の工程（−ＮＨ２基の保護（例えば、メシチレンスルホニル基を用いる）、および−ＮＨ（Ｍｅｓ）部分とハロアルキルニトリルとの反応、続くＨ２または当該分野で公知の他の方法による還元）が、所望の数の窒素基が付加されるまで繰り返される。末端アルキル基（例えば、エチル基）が望ましい場合、ハロアルキルニトリルの代わりに、ハロゲン化アルキル（例えば、ブロモエタン、塩化ｎ−ブチル）と最後の−ＮＨ（Ｍｅｓ）部分を単純に反応させることによって、最後に窒素に付加される。
【００６３】
【化１１】
2005506354.tif 000007
２．本発明の飽和オリゴアミン化合物を調製する第２の一般的な方法は、ポリアミド鎖を作製するためのペプチド合成に使用される化学と類似の化学を使用し、続いて、アミド連結をアミンに還元することを包含する。非天然アミノ酸（例えば、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）または別の化合物（ここで、アミノ基およびカルボキシル基が、１個〜１２個、１個〜１１個、１個〜８個、または１個〜７個のＣＨ２基の直鎖アルキル鎖によって分離されている）は、化合物ＩＢの化合物ＩＩＢへの変換によって以下に示される（ＰＧは、保護基を示す）ように、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、または当該分野で周知の他のアミノ保護基を使用することによってそのＮ保護誘導体に変換され得る
本発明の化合物を合成するための特定の方法において、次いで、Ｎ保護アミノ酸のカルボキシル基は、アミド基に変換され得、これは、カルボキシル基における所望でない反応を妨げるように機能し、そして最終的に、最終化合物の最も外側のアルキル基を有するアミノ基に変換される。すなわち、本発明の化合物を合成するための特定の方法において、例えば、ＣＨ３ＣＨ２（ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）９ＮＨＣＨ２ＣＨ３（Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのカルボキシル基をＢｏｃ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３に変換する）は、最終的に、分子の繰り返しコアに隣接するエチル基を提供する。これは、以下の化合物ＩＩＩＢについて一般的な場合について示される。以下のスキームにおける指定「アルキル」は、同一または異なる基を示し得、すなわち、アルキルは、Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３におけるように、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基および−ＣＨ２ＣＨ３基の両方を指定するために使用され得ることに留意するべきである。
【００６４】
一旦、Ｎ保護アミノ酸のカルボキシル基が、アミド基に変化されると、Ｎ末端は、脱保護され得る（以下の化合物ＩＶＢ）。次いで、別のＮ保護アミノ酸（先の工程で使用したアミノ酸と同一であり得るが、必ずしも同じでなくても良い）が、付加され得る。この工程は、以下の化合物ＶＢにおけるように、所望の長さに達するまで、繰り返される。
【００６５】
【化１２】
2005506354.tif 000008
一旦、化合物ＶＢが作製されると、本発明の化合物を合成するための種々のさらなる方法で使用され得る。１つのこのような方法は、以下のように、試薬（例えば、ボラン（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体）または水素化アルミニウムリチウム）を使用して、当該分野で公知の種々の方法によって、化合物ＶＢのアミド基を化合物ＶＩＢ１に還元することである。
【００６６】
【化１３】
2005506354.tif 000009
次いで、還元された適切な保護された化合物ＶＩＩＢ１（「ＰＧ」と指定された保護基が先の合成で使用された保護基と同じであっても異なっていてもよいことに注意のこと）の２つの単位は、中心アルキル基ＶＩＩＩＢ１と縮合する（ここで、「ＬＧ」は、脱離基を示し、これは、ＶＩＩＶ１の第２級窒素によって置換される）。
【００６７】
【化１４】
2005506354.tif 000010
アルキルが、合成の中間体における基を示すために使用されるものの、不飽和セグメント（アルケニル、アルキニル）基もまた使用され得る。但し、これらは、アルキル基の合成の終了のときに還元される。
【００６８】
あるいは、所望の数のアルキルが連結し、そして窒素が中間体ＶＢ中に存在する場合、化合物は、ＶＩＢ２に示されるように、アシル化され得：
【００６９】
【化１５】
2005506354.tif 000011
続いて、アミド基のアミノ基への還元が行われ得る。アミドは、当該分野で公知の種々の方法を使用して（ボラン（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体）または水素化アルミニウムリチウムのような試薬を使用して）、アミノ基に還元され得る（アミン化合物ＶＩＢ１はまた、第２級アミンのアシル化を妨げるための適切な保護基を用いて、アシル化され得、そして還元されて、最終化合物を形成し得る）。
【００７０】
上記合成スキームは液相において実施されるが、固相有機合成もまた使用され得る。上記の多くの反応が固相ペプチド合成の間に実施される反応と類似するので、上記反応スキームは、例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９；  Ｓｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ：Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ：Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，１９８４；ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ：Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４に記載されるように、当該分野で周知のペプチド合成のための技術を使用して、固相合成に容易に適用される。ポリアミドの自動化合成は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａによって販売されるような、固相方法を使用する自動化ポリペプチド合成器を使用して実施され得る。ポリアミド前駆体全体の完了後、ポリアミドは、固体支持体から切断され、そしてアミド基が、上記のようにアミン基に還元される。
【００７１】
３．本発明の飽和オリゴアミン化合物を調製する第３の一般的な方法は、不飽和ポリアミン化合物の還元を包含する。１つ以上の二重結合または三重結合の存在に起因して、コンフォメーションが制限されたポリアミン化合物（例えば、米国特許第５，８８９，０６１号、ＷＯ  ００／６６５８７、およびＷＯ  ９８／１７６２４に記載される化合物）は、微細に分割された白金、パラジウムまたはニッケル、あるいは当該分野において周知の他の水素化触媒（例えば、二酸化白金または「Ａｄａｍ’ｓ触媒」；白金ブラック；チャコール担持パラジウム、Ｐｄ／Ｃ；ラネーニッケル）の存在下で、水素雰囲気下で還元される。
【００７２】
（ヒドロキシオリゴアミン化合物の作製のための合成方法）
ヒドロキシ基は、オリゴアミン化合物の１つ以上の位置に容易に組み込まれ得る。以下の実施例１１は、オリゴアミンの２つのアルキルセグメントに、ヒドロキシル基を有するオリゴアミンを調製するための合成スキームを示す。この方法は、単純に、適切な保護ヒドロキシルアミノ酸を使用することによって、分子の任意のセグメントにおける任意の位置に、ヒドロキシル基を有するオリゴアミンを調製するために容易に適合され得る。例えば、ＺＨＮ（ＣＨ２）（ＣＨＯＲ）（ＣＨ２）ＣＯＯＨは、先の一般的スキームまたは実施例におけるスキームのいずれかにおけるオリゴアミンのセグメントの１つのためのＺＨＮ（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）ＣＯＯＨの代わりに、使用され得る。この化合物は、アミノ基をＺ基で保護し、次いで、ヒドロキシル基を保護することによって、市販の４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸から容易に合成される。ヒドロキシ基上の保護基Ｒは、引き続く反応条件に対して安定なＴＢＤＭＳまたは任意の他のヒドロキシ保護基であり得る。さらなる例として、ＺＨＮ（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨＯＲ）ＣＯＯＨ（市販の４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸から容易に合成される）は、交互の位置においてヒドロキシ基を配置するために使用され得る。ヒドロキシ含有アミノ酪酸は、立体特異的な合成が所望される場合、鏡像異性体的に純粋なＲ形態およびＳ形態で入手可能である。
【００７３】
（オリゴアミン化合物の治療使用）
本発明のオリゴアミン化合物は、未制御の細胞増殖によって引き起こされる種々の疾患（癌（特に、前立腺癌、乳癌、および他の癌）が挙げられる）の処置のために有用である。本発明のオリゴアミン化合物はまた、微生物（細菌、ウイルス、および寄生生物のような微生物が挙げられるがこれらに限定されない）によって引き起こされ得る感染症および微生物疾患の処置のために有用である。特に、本発明のオリゴアミン化合物は、免疫無防備状態の患者における疾患を処置する際に有用である。本発明のオリゴアミン化合物は、微胞子虫症を処置するために特に有用である（Ｂａｃｃｈｉ  ＣＪら、「Ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ  ａｒｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ，ａｎ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  ＡＩＤＳ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６（１）：５５−６１（２００２）；およびＢａｃｃｈｉ  ＣＪら、「ＳＬ−１１１５８，ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｏｌｉｇｏａｍｉｎｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ」、Ｊ．Ｅｕｋａｒｙｏｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．補遺：９２Ｓ−９４Ｓ（２００１）を参照のこと）。これらの化合物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）を処置するために使用される。本発明のオリゴアミン化合物を使用して疾患を「処置すること」とは、疾患またはその疾患の症状のいずれかを予防、減少または排除する目的で、あるいは疾患またはその疾患の症状の進行を遅延させる目的で、さらなる治療剤ありまたはなしで、本発明の１種以上のオリゴアミン化合物を投与することと定義される。本発明のオリゴアミン化合物の「治療的使用」とは、上に規定されるような疾患を処置するために、本発明の１種以上のオリゴアミン化合物を使用することと定義される。本発明のオリゴアミン化合物の「治療的量」とは、上に規定されるような疾患を処置するために十分な量である。
【００７４】
特定の医療用途についての特定のオリゴアミン化合物の効力を評価する目的で、これらの化合物は、最初に、インビトロで、適切に選択された試験細胞に対して試験され得る。非限定的な例において、オリゴアミン化合物は、腫瘍細胞（例えば、前立腺腫瘍細胞）に対して試験され得る。例示的な実験は、培養中に増殖し得かつ無胸腺ヌードマウスにおいてインビボで増殖し得る細胞株（例えば、ＬＮＣａＰ）を利用し得る。Ｈｏｒｏｓｚｅｗｉｃｚら（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：１８０９−１８１８。癌腫細胞株の培養および処理、フローサイトメトリーに基づく細胞周期および細胞死の決定；ＯＤＣ活性、ＳＡＭＤＣ活性およびＳＳＡＴ活性を含む酵素アッセイ；ならびに天然ポリアミンおよびポリアミンアナログの高圧液体クロマトグラフィーでの検出および定量は、当該分野において記載されている（例えば、Ｍｉら（１９９８）Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３４：５１−６０；Ｋｒａｍｅｒら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：５５２１−２７；およびＫｒａｍｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２１２４−２１３２）。細胞の増殖および代謝に対するオリゴアミン化合物の影響の評価もまた、なされ得る。
【００７５】
分析は、７２時間目に実施される、０．１〜１０００μＭの範囲の用量応答曲線に基づく、ＩＣ５０の決定に始まる。これらの研究から、約５０％の増殖阻害を生じる条件が規定され得、そして以下のために使用され得る：（ａ）細胞数の減少（これは、薬物誘導細胞死を示し得る）に特に注意して、６日間まで、増殖阻害の時間依存性を追跡する；（ｂ）フローサイトメトリーを使用して、細胞周期の進行および細胞死に対するオリゴアミン化合物の影響を特徴付ける（付着した細胞および脱離した細胞に対して実施される分析）；（ｃ）細胞代謝パラメータに対するオリゴアミン化合物の影響を試験する。オリゴアミン化合物の影響は、（ＨＰＬＣ分析によって）細胞内濃度に対して標準化され得、これはまた、細胞に浸透するそれらの相対的な能力の指標を提供する。オリゴアミン化合物の取り込みにおける顕著な差異は、Ｍｉら（１９９８）において以前に記載されたように、放射性同位元素標識されたスペルミジンを使用する競合研究によって評価されるような、その化合物がポリアミン輸送体を利用および調節する能力を研究することによって、さらに特徴付けられ得る。オリゴアミン化合物はまた、拡散機構によって、細胞に侵入し得る。
【００７６】
（オリゴアミン化合物のインビボ試験）
培養された癌腫細胞に対してインビトロでの強力な抗増殖活性を有することが見出されたオリゴアミン化合物は、インビボモデル系において評価され得る。非限定的なプロトコルにおいて、最初の目的は、非腫瘍保有動物（例えば、ＤＢＡ／２マウス）におけるこの化合物の相対的な毒性を決定することである。３匹ずつの動物の群に、例えば１０ｍｇ／ｋｇから開始して、次第に増加する濃度のオリゴアミン化合物を、腹腔内注射し得る。病的状態によって示される場合の毒性は、最初の２４時間にわたって綿密にモニタリングされる。十分に特徴付けられたポリアミンアナログ化合物（例えば、ＢＥ−３３３）が、これらの研究における内部標準として使用され得る。なぜなら、１日１回×５日間のスケジュールによる慢性毒性に対する、単回用量処置による急性毒性に関するデータベースが、既に確立されているからである。従って、オリゴアミン化合物の場合、ＢＥ−３３３に対する単回用量毒性が、１日１回×５日間のスケジュールに対して使用されるべき用量の範囲を予測するために使用される。
【００７７】
１日１回×５日間のスケジュールについての最も高い許容用量が推定された後に、抗腫瘍活性が決定される。代表的に、腫瘍は、トロカールによって、ヌード無胸腺マウスに皮下移植され得、そして１００〜２００ｍｍ３に達せられ得、その後、１日１回×５日間の腹腔内注射によって処置を開始され得る。大部分のオリゴアミン化合物は、１０ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇの間の範囲で与えられ得る。オリゴアミン化合物は、１群あたり１０〜１５匹の動物を用いる３回の処置投薬において評価され得る（それぞれからの３つのうち最小のものを、以下に記載される薬力学的研究のために使用し得る）。マウスをモニタリングし、そして１週間に２回秤量して、腫瘍の大きさおよび毒性を決定し得る。腫瘍の大きさは、多方向測定（この測定から、ｍｍ３での体積が計算される）によって決定される。腫瘍は、各群のメジアン腫瘍体積が１５００ｍｍ３（すなわち、体重の２０％）に達するまで、追跡され得、この時点で、動物を屠殺し得る。初期の抗腫瘍研究は、１日１回×５日間のスケジュールに焦点を当てるが、一定の注入が、Ａｌｚｅｔポンプ送達を介して、５日間実施され得る。なぜなら、このスケジュールは、Ａ５４９ヒト大細胞肺（ｈｕｎｇ）癌に対するＢＥ−３３３の抗腫瘍活性を劇的に向上させるからである。Ｓｈａｒｍａら（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３：１２３９−１２４４。抗腫瘍活性を評価することに加えて、腫瘍組織中および正常組織中の遊離オリゴアミン化合物のレベルが、試験動物において決定され得る。
【００７８】
（オリゴアミン化合物の投与方法）
本発明のオリゴアミン化合物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）被験体に、当該分野において公知の任意の経路（本明細書中に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない）を介して投与され得る。投与方法としては、静脈内、経口、動脈内、腫瘍内、筋肉内、局所、吸入、皮下、腹腔内、胃腸、および特定の器官または罹患した器官へ直接が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載されるオリゴアミン化合物は、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射可能物、クリーム剤、液剤、坐剤、乳剤、分散剤、食品プレミックス（ｐｒｅｍｉｘ）の形態、および他の適切な形態で投与され得る。これらの化合物はまた、リポソーム処方物で投与され得る。これらの化合物はまた、プロドラッグとして投与され得、ここで、このプロドラッグは、処置される被験体において、治療的に有効な形態に変換を起こす。さらなる投与方法は、当該分野において公知である。
【００７９】
本明細書中に記載される化合物を含有する薬学的投薬形態は、好都合には、非毒性の薬学的有機キャリアまたは非毒性の薬学的無機キャリアと混合される。代表的な薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、ジャガイモデンプンおよびトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、および他の通常使用される受容可能なキャリアが挙げられる。薬学的投薬形態はまた、非毒性の補助物質（例えば、乳化剤、防腐剤、または湿潤剤など）を含有し得る。適切なキャリアは、許容不可能な副作用を起こさないが、新規オリゴアミン化合物にその薬理学的活性を身体内で維持させる、キャリアである。非経口薬物送達および経口薬物送達のための処方物は、当該分野において公知であり、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９０）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に記載されている。固体形態（例えば、錠剤、カプセル剤、および散剤）は、従来の打錠機およびカプセル充填機（これは、当該分野において周知である）を使用して、作製され得る。固体投薬形態（単位用量提供形態で経口投与用の錠剤およびカプセル剤が挙げられる）は、当該分野において公知の多数のさらなる不活性成分（賦形剤；乾燥剤；着色剤；結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）；錠剤形成滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）；あるいは受容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような従来の添加剤が挙げられる）を含有し得る。錠剤は、標準的な薬学的実施において周知の方法に従って、コーティングされ得る。摂取のための液体の形態は、公知の液体キャリア（水性および非水性のキャリア、懸濁液、水中油型および／または油中水型エマルジョンなどが挙げられる）を使用して処方され得る。液体処方物はまた、多数のさらなる不活性成分（着色剤、芳香剤、矯味矯臭剤、粘度改変剤、防腐剤、安定剤などが挙げられる）を含有し得る。非経口投与について、オリゴアミン化合物は、さらなる界面活性剤またはアジュバントありまたはなしで、薬学的に受容可能な希釈剤または滅菌液体キャリア（例えば、水または油）の中の化合物の溶液または懸濁液の注射可能な投薬として、投与され得る。キャリア油の例示的な列挙としては、動物油および植物油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油）、石油由来の油（例えば、鉱油）、および合成油が挙げられる。一般に、注射可能な単位用量については、水��生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにエタノールおよびグリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）の溶液が、好ましい液体キャリアである。選択される薬学的単位投薬量は、好ましくは、癌細胞との接触の地点において、１μＭ〜１０ｍＭの最終薬物濃度を提供するように作製および投与される。より好ましいのは、１〜１００μＭの濃度である。オリゴアミン化合物の最適な有効濃度は、実験的に決定され得、そして疾患の型および重篤度、投与経路、疾患の進行ならびに患者の健康および質量または身体領域に依存する。このような決定は、当業者の技術の範囲内である。オリゴアミン化合物は、単独の活性成分として投与され得るか、または別の活性成分（細胞傷害性因子、抗生物質、代謝拮抗物質、ニトロソウレア、ビンカアルカロイド、ポリペプチド、抗体、サイトカインなどが挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて投与され得る。
【実施例】
【００８０】
（化学合成実施例）
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造の例示であり、そしていずれの様式でも、本発明を、本明細書中に開示および特許請求されるものに限定することを意図しない。これらの実施例は、本明細書中で、本発明のより完全な理解を補助することのみを意図される。
【００８１】
全ての市販の試薬を、さらに精製することなく使用した。全ての反応の後に、ＴＬＣ（予めコーティングしたシリカゲルＦ２６４、Ｍｅｒｃｋ）を行った；カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ６０、０．０４０〜０．０６３メッシュ）を用いて行った。検出を、ＵＶ光または以下の試薬のいずれかを用いて実施した：ＫＭｎＯ４溶液（１％水性ＫＭｎＯ４溶液および５％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液の１：１混合物）；アミドおよびアミンについてはＳｃｈｌｉｔｔｅｒ試薬（ヨウ化白金）（６ｍｌ  Ｈ２Ｏ中１ｇ  Ｈ２ＰｔＣｌ６、２２５ｍｌ  Ｈ２Ｏ中２０ｍｌ  １Ｎ  ＨＣｌおよび２５．５ｇ  ＫＩ、１Ｌに希釈）。ＩＲ測定を、［ｃｍ−１］の単位で与え、そしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ７８１機器で記録した。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−３００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−６００機器で、ｐｐｍでのδを用いて、そして適切な溶媒を内部標準として使用して、記録した。ＭＳスペクトルを、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ＳＳＯ  ７００またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ９０機器で、ＮＨ３を用いる化学イオン化（ＣＩ）および電子衝撃（ＥＩ；７０ｅＶ）を使用して、ならびにＦｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ  ７００機器で電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、作成した。
【００８２】
（実施例１）
【００８３】
【化１６】
2005506354.tif 000012
（Ｎ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸（１）：）（この化合物はまた、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ、製品Ｂ  １８９２から購入可能である。）６００ｍｌのジオキサン中のＢｏｃ２Ｏ（９５ｇ、４３５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（７３ｇ、８７０ｍｍｏｌ）およびγ−アミノ酪酸（３０ｇ、２９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、０℃で１時間および２０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ３で３回抽出し、水層を３％ＨＣｌでｐＨ７に、次いで、ＫＨＳＯ４（２０％水溶液）でｐＨ２に酸性化した。この生成物を、ＣＨＣｌ３で５回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてＥｔ２Ｏ−石油エーテルから結晶化させた。収量５４．０５ｇ（９７％）。ｍｐ：５８〜５９℃  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．１５、２Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．７（ｂｓ、１Ｈ）。
【００８４】
（実施例２）
【００８５】
【化１７】
2005506354.tif 000013
（Ｎ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体（２）：）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０．３ｇ、５２０ｍｍｏｌ；個々の試薬として「ＨＯＢｔ」と略され、そしてエステルを示す場合に「Ｂｔ」と略される）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１０７．４１ｇ、５２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７００ｍｌ）中の酸１（１０５．５ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、２０℃で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下４０℃でエバポレートし、そしてその残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（２：１）の混合物（１．５リットル）中に懸濁させ、濾過し、そしてその沈澱物を、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この洗浄液および濾液を合わせ、Ｈ２Ｏで４回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その生成物を、熱ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔ２Ｏで再沈澱させた。母液を濃縮し、そしてその残渣を再度、熱ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔ２Ｏで再沈澱させた。両方の生成物を合わせ、減圧下で乾燥させて、１５１ｇ（８７％の２）を、Ｎ−異性体およびＯ−異性体の混合物として得、これを、さらに精製せずに、以下の工程で使用した。
【００８６】
【化１８】
2005506354.tif 000014
（実施例３）
【００８７】
【化１９】
2005506354.tif 000015
（（３−エチルカルバモイル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）：）エチルアミンの水溶液（７０％、４１ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中のベンゾトリアゾール誘導体２（５０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で２倍に希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮および乾燥した。
【００８８】
【化２０】
2005506354.tif 000016
（実施例４）
【００８９】
【化２１】
2005506354.tif 000017
（［３−（３−エチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４。）塩酸（１２％、６４ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１９０ｍｌ）中のＢｏｃ誘導体３（２１．１ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の冷溶液に添加し、そして室温で一晩撹拌した。翌日、さらなる酸（３０ｍｌ）を添加し、そして撹拌をさらに１０時間続けた。この反応混合物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、減圧下で一晩濃縮および乾燥した。この生成物を、ＤＩＥＡ（４２ｍｌ）を含むＤＭＦ（３００ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却し、そしてＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＢｔ誘導体２（２９ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物に添加した。冷却浴を取り外し、そして撹拌を一晩続けた。溶媒およびＤＩＥＡを減圧下４５℃で除去し、その残渣をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ混合物中に懸濁させ、Ｈ２Ｏ、水性ＫＨＳＯ４（２０％）、Ｈ２Ｏ、水性ＮａＨＣＯ３で（それぞれで２回ずつ）洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして石油エーテルで粉砕した。
【００９０】
【化２２】
2005506354.tif 000018
（実施例５）
【００９１】
【化２３】
2005506354.tif 000019
（｛３−［３−（３−エチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−プロピルカルバモイル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５。）Ｂｏｃ保護誘導体４（２２．３ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）およびＨＣｌ（１２％、８１ｍｌ）の混合物中で４８時間攪拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解し、そしてＣＨＣｌ３で３回洗浄した。水をロータリーエバポレーターで４５℃で除去した。得られた塩酸塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）および水性ＮａＣＯ３（２０％、１００ｍｌ）の混合物に溶解し、氷浴で冷却し、そしてＢｔ誘導体２（２２．４７ｇ、７０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、機械的撹拌子で１８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２の大部分を、ロータリーエバポレーターで除去し、その反応混合物を水に懸濁させ、そして濾過した。その生成物をＥｔＯＡｃ中で粉砕し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。
【００９２】
【化２４】
2005506354.tif 000020
（実施例６）
【００９３】
【化２５】
2005506354.tif 000021
｛３−｛３−［３−（３−エチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−プロピルカルバモイル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６を、Ｂｏｃ誘導体５（２５．１７５ｇ）から、５についてと同じ手順を使用して、収量２４．７９ｇ（８１％）で調製した。
【００９４】
【化２６】
2005506354.tif 000022
（実施例７）
【００９５】
【化２７】
2005506354.tif 000023
（１Ｎ，６Ｎ，１１Ｎ，１６Ｎ，２１Ｎ−ペンタキス（メシチレンスルホニル）−１，６，１１，１６，２１−ペンタアザトリコサン７。）Ｂｏｃ誘導体６（２４．８０ｇ、５１．０６ｍｍｏｌ）を、冷ＭｅＯＨ（３７０ｍｌ）／水性ＨＣｌ（１２％、１５０ｍｌ）溶液に溶解し、室温で４８時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで４５℃で濃縮し、最少量のＨ２Ｏに溶解し、ＣＨＣｌ３で２回洗浄し、２Ｌの丸底フラスコに移し、そして減圧下で乾燥した。その生成物を、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、１Ｌ）と共に６５℃で２４時間攪拌し、さらに２００ｍｌのＢＨ３−ＴＨＦ溶液を添加し、そしてこの反応を、さらに７２時間続けた。この反応混合物を、０℃に冷却し、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３０％）でＨ２の発生が止まるまで（約３００ｍｌ）クエンチし、溶媒の半分をロータリーエバポレーター（５ｍｍ、５５℃）で除去し、さらなるＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５００ｍｌ）を添加し、そして一晩放置した。この反応混合物を、非常に粘性になるまでロータリーエバポレーター（５ｍｍ、５５℃）で再度濃縮し、そしてＨＣｌ（６％、１Ｌ）およびＣＨＣｌ３（２００ｍｌ）の混合物で粉砕し、そして濾過した。ＣＨＣｌ３層をＨ２Ｏで３回抽出し、水相を合わせ、ＣＨＣｌ３で再度洗浄し、そしてロータリーエバポレーターで５５℃で濃縮乾固した。
【００９６】
その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、５６０ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、氷浴で冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中の塩化スルホニル（６１．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を数回に分けて、この撹拌反応混合物に添加した。冷却浴を取り外し、そして撹拌を１０時間続けた。この反応混合物を、ＣＨＣｌ３で２倍に希釈し、２００ｍｌのＨ２Ｏと混合し、濾過し、そして沈澱物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏで洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで４回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてカラム（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製した。
【００９７】
【化２８】
2005506354.tif 000024
（実施例８）
【００９８】
【化２９】
2005506354.tif 000025
（３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ，２３Ｎ，２８Ｎ，３３Ｎ，３８Ｎ，４３Ｎ，４８Ｎ−デカキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２３，２８，３３，３８，４３，４８−デカアザペンタコンテン−２５（８）。）水素化ナトリウム（油中６０％懸濁物、７１２ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１８５ｍｌ）中の生成物６（１８．４ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に添加し、１０分間攪拌し、そして２−ブタン−１，４−ジイルビス［メシチレンスルホネート］（３．３５６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に添加した。撹拌を、０℃で３時間続け、そして一晩放置した。この混合物を０℃に冷却した後、この混合物を氷水でクエンチし、減圧下５０℃で濃縮し、ＣＨＣｌ３に溶解し、水性ＮＨ４Ｃｌで４回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。収量：１６．９ｇ（９０％）。この生成物を、さらに精製せずに以下の工程において利用した。
【００９９】
【化３０】
2005506354.tif 000026
（実施例９）
【０１００】
【化３１】
2005506354.tif 000027
（３，８，１３，１８，２３，２８，３３，３８，４３，４８−デカアザペンタコンタン十塩酸塩９。）生成物８（３２．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却し、そしてこの溶液に、ＰｈＯＨ（１１９．７ｇ、１．２７ｍｏｌ）を添加し、続いて５１０ｍｌのＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３０％）を添加した。この混合物を２０℃で１５時間攪拌し、１０００ｍｌの氷水でクエンチし、そして有機層を分離し、そして１５０ｍｌのＨ２Ｏで１回抽出した。水相を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（８×１５０ｍｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで５０℃で濃縮して６００ｍｌの体積にし、そして１ｇの活性炭と共に一晩撹拌（ｓｔｉｆｆ）した。ＣＥＬＩＴＥケーキ（ＣＥＬＩＴＥとは、Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの珪藻土の登録商標である）を通しての濾過およびこのケーキのＨ２Ｏでのリンスに続いて、濾液をＰａｒｒ装置に移し、そして３ｇのＣ担持Ｐｄ（１０％）での５０ｐｓｉでの４８時間の水素添加に供した。この触媒を、ＣＥＬＩＴＥケーキを通しての濾過によって除去し、そしてＨ２Ｏでリンスした；このＨ２Ｏを、ロータリーエバポレーターで５０℃で除去した。その残渣をＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却し、そしてその生成物を、３５％  ＨＣｌで沈澱させた。最後に、この沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで粉砕し、そして減圧下で乾燥した。
【０１０１】
【化３２】
2005506354.tif 000028
（実施例１０）
（１，４−ビス（メシチレンスルホニルオキシ）ブタン（１１））１，４−ブタンジオール（４．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＫＯＨ（４５ｍｌ）の５０％溶液（４５ｍｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（６７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌し、そして５℃に冷却し、そしてメシチレンスルホニルクロリド（２６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を５℃で５時間維持し、過剰の水を添加し、そしてこの混合物を、２５℃で１８時間攪拌した。その固体を濾過し、乾燥し、そして酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた；１４．６ｇ（６４％）の１１が得られた。
【０１０２】
【化３３】
2005506354.tif 000029
【０１０３】
【化３４】
2005506354.tif 000030
（化合物１６。）アミド１６を、ペンタミド１２（国際特許出願ＷＯ００／６６５８７に記載されている）から出発して、ＷＯ００／６６５８７に記載される一連の反応に従って調製した。すなわち、４−ブロモブチロニトリルでのアルキル化、続いてニトリル１３との反応、および塩化メシチレンでの保護によって、１４を得た。一連の反応を繰り返すことにより、化合物１５、次いで化合物１６を得た。
【０１０４】
【化３５】
2005506354.tif 000031
（化合物１７）アミド１６（３５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を、Ｎ２下５℃で撹拌し、そして６０％  ＮａＨ（１０ｍｇ）を添加した。化合物１１を添加し、この混合物を２５℃にし、そして１８時間維持した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をクロロホルムで抽出し、その抽出物を、飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートした。その残渣を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（６：５）を使用する、シリカゲルカラムを通しての濾過によって精製した；１４０ｍｇの１７（３９％）が得られた。
【０１０５】
【化３６】
2005506354.tif 000032
化合物１７を、国際特許出願ＷＯ００／６６５８７の化合物４３についてこの文献の４２〜４３頁に記載されるように、ＨＢｒ／ＡｃＯＨを使用して脱保護して、テトラデカミン１８を得た。
【０１０６】
（実施例１１）
【０１０７】
【化３７】
2005506354.tif 000033
（５，４６−ジヒドロキシ−３，８，１３，１８，２３，２８，３３，３８，４３，４８−デカアザペンタコンタン十塩酸塩２８の調製。）２−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン２０を、出発物質として使用した（この化合物は、Ｒ異性体とＳ異性体との両方として市販されている）。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）でのヒドロキシ基の保護に続いて、得られたラクトン２１を、ＥｔＮＨ２のＴＨＦ溶液で処理した。得られたヒドロキシアミド２２を、フタルイミド（ＰｈＴｈ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、およびトリフェニルホスフィンを用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に供し、次いでヒドラジンで脱保護して、アミン２３を得た。アミン２３を、クロロギ酸エチルの存在下でγ−カルボベンジルオキシ−アミノ酪酸で繰り返しアシル化し、そしてカルボベンジルオキシ（Ｚ）基を、Ｐｄ／Ｃ触媒での水素添加によって除去して、生成物２４〜２６を得た。ボラン−ＴＨＦ錯体でテトラミド２６を還元し、次いで得られたテトラミンをＢｏｃ無水物で処理して、２７を得た。水素添加によるＺ基の除去後、この生成物を、コハク酸でアシル化し、次いで、水性ＨＣｌでＢｏｃ脱保護し、そしてアミド基を再度、ＢＨ３−ＴＨＦ試薬で還元して、所望の生成物２８を十塩酸塩として得た。５Ｒ，４６Ｒアナログおよび５Ｓ，４６Ｓアナログを、それぞれ２−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンのＲ異性体またはＳ異性体を出発物質として使用して調製した。
【０１０８】
（実施例１２）
スペルミンおよびオリゴアミンによる仔ウシ胸腺ＤＮＡ凝集。本発明のオリゴアミンは、ＤＮＡ凝集物を産生する際に非常に効率的である。ＤＮＡ凝集の開始時にポリアミンについて必要とされる濃度は、ＤＮＡ凝集を達成するためにスペルミンについて必要とされる濃度とともに、表１に見られ得る。これらのオリゴアミンは、同じ条件下でスペルミンよりも２０〜４０倍効率的にＤＮＡを凝集させた。
【０１０９】
ＤＮＡ凝集についての試験：ＤＮＡ凝集を、以前に公開された手順（Ｂａｓｕ，ＨＳおよびＭａｒｔｏｎ，ＬＪ，「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｅｒｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｅｎｔａｍｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ＤＮＡ」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２４４：２４３−２４６（１９８７）を参照のこと）を用い、ＰＴＰ  ６加熱ユニットに接続したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ２５  ＵＶ／可視分光光度計を用いて研究した。凝集を、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  カコジル酸Ｎａ（ｐＨ７．０）緩衝液中で、３２０ｎｍにてＤＮＡ吸光度（約０．５のＡ２６０単位）における増大を観察することによって決定した。
【０１１０】
【表１】
2005506354.tif 000034
（実施例１３）
ＭＴＴアッセイによる、ヒト前立腺腫瘍細胞増殖に対する飽和オリゴアミンの効果。飽和オリゴアミンは、前立腺癌細胞増殖をインビトロで阻害した。ＤＵ−１４５細胞は、オリゴアミンの効果に対して最も敏感であり、そしてＰＣ−３細胞は、より感受性が低かった。一般に、０．５μＭ未満のＩＤ５０値が得られた（表２）。ＰＣ−３細胞はオリゴアミンに対して比較的より耐性であったとはいえ、５μＭ濃度では、このオリゴアミンは、インキュベーション６日目に、細胞数をコントロールの１％未満まで低下させた。組織培養およびＭＴＴアッセイを以下の通りに実施した。
【０１１１】
組織培養。細胞を、１０％ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸を補充したイーグル最小必須培地を１５ｍｌ含む７５ｃｍ２培養フラスコ中に播種した。このフラスコを、加湿した９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気中でインキュベートした。この細胞を、少なくとも２４時間増殖させて、これらが対数増殖期にあることを確実にし、次いで、これらをオリゴアミンで処理した。細胞を、ＳＴＶ（生理食塩水Ａ、０．０５％トリプシン、０．０２％  ＥＤＴＡ）を用いる、３７℃で５分間にわたる処理によって収集した。このフラスコを実験ベンチで軽く叩き、数回ピペッティングし、そして細胞懸濁物のアリコートを取り出し、そして血球計算盤を用いて各細胞株を計数するために標準化したＣｏｕｌｔｅｒ粒子計数器を用いて計数した。
【０１１２】
ＭＴＴアッセイ：トリプシン処理した細胞懸濁物を希釈して、９６ウェルのＣｏｒｎｉｎｇマイクロタイタープレートの各ウェルに５００細胞を含む８０μｌ懸濁物を播種し、そして５％  ＣＯ２の加湿インキュベーター中で３７℃にて一晩インキュベートした。各薬物の適切に希釈したストック溶液２０μｌを、このマイクロタイタープレート中の真ん中の８個のカラムの細胞懸濁物に添加した。各薬物濃度を、４連で行った。このプレートの外側のカラムを、緩衝液のコントロールのために用いた。細胞を、５％  ＣＯ２／Ｈ２Ｏ雰囲気中で３７℃にて６日間、この薬物とともにインキュベートした。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の５ｍｇ／ｍｌ溶液２５μｌを各ウェルに添加し、そして５％ＣＯ２／Ｈ２Ｏインキュベーター中で３７℃にて４時間にわたってインキュベートした。細胞を、１００μｌ溶解緩衝液（５００ｍｌの溶解緩衝液は以下を含む：１００ｇラウリル硫酸（ＳＤＳ）、２５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および２ｍｌの氷酢酸、水を用いて容量にする；ｐＨ４．８）とともに一晩インキュベートすることによって溶解させた。
【０１１３】
色を、室温にて、５７０ｎｍにてＥ−ｍａｘ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）中でモニタリングし、そしてデータを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって供給される細胞生存ソフトウェアを用いて分析した。
【０１１４】
【表２】
2005506354.tif 000035
（実施例１４）
オリゴアミンの細胞取り込み。癌細胞株によるオリゴアミンの相当の取り込みが存在した；表３Ａ（ＤｕＰｒｏ細胞）および表３Ｂ（ＰＣ−３細胞）を参照のこと。大部分の場合、オリゴアミンが相当の増殖阻害および細胞傷害性を示す条件でさえ、細胞内ポリアミンレベルのほんのわずかな低下のみが、両方の細胞株において観察された。それゆえ、これらのデータは、オリゴアミンの細胞傷害性機構が、細胞内ポリアミンプールの枯渇を含まなかったことを示唆する。任意の特定の操作理論によって制限されることを望まないが、この細胞傷害性は、ＤＮＡに対するそれらの強力な凝集効果に関連するようである。
【０１１５】
ポリアミン分析。適切な数の細胞を、収集したサンプルから採取し、そして１０００ｒｐｍにて４℃で５分間遠心分離した。これらの細胞を、１０００ｒｐｍにて４℃で遠心分離し、そして同じ緩衝液中に再懸濁することによって、冷却したダルベッコ等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で２回洗浄した。最後の遠心分離後、この上清をデカントし、そして２５０ｍｌの８％スルホサリチル酸を細胞ペレットに添加した。この細胞を超音波処理し、そして混合物を４℃で少なくとも１時間保った。８０００ｇにて５分間の遠心分離後、上清を分析のために取り出した。適切な容量（５０〜１００μｌ）を、ダンシルクロリドを用いて誘導体化することによって蛍光標識した。標識したポリアミンを、Ｃ−１８高速液体クロマトグラフィーカラムにローディングし、そして５０℃のアセトニトリル／水を用いて勾配溶出によって分離した。ピークを検出し、そしてＳｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓピークインテグレータに連結したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ蛍光モニターを用いて定量した。ポリアミンレベルは、環境条件に伴って変動するので、コントロール培養物を、各実験についてサンプリングした。
【０１１６】
【表３Ａ】
2005506354.tif 000036
【０１１７】
【表３Ｂ】
2005506354.tif 000037
（実施例１５）
コロニー形成アッセイによるオリゴアミン細胞傷害性の評価。オリゴアミンの細胞傷害性を、コロニー形成アッセイ（ＣＦＥ）によってさらにアッセイした。４つの飽和オリゴアミンを、５日間のインキュベーション後、ＤｕＰｒｏ細胞を殺傷する能力によって選択した。オリゴアミンＳＬ−１１１５９、ＳＬ−１１１７５およびＳＬ−１１２２６は、１〜２μＭ濃度での処理５日目に４ｌｏｇを超える細胞殺傷を有した；図１を参照のこと。前立腺腫瘍ＰＣ−３株はオリゴアミン処理に対していくらか感受性が低かった（表２のＩＤ５０値を参照のこと）が、コロニー生存アッセイは、非常に低い濃度（約１．５〜２μＭ）で、ＳＬ−１１１５９がほぼ４ｌｏｇのＰＣ−３細胞を殺傷することを示した；図２を参照のこと。このコロニー形成アッセイを、以下の通りに実施した。
【０１１８】
コロニー形成効率アッセイ。このアッセイにおいて用いた全ての細胞株は、観察可能なコロニー形成のためのフィーダー細胞数およびインキュベーション時間の長さに関して既に最適化されていた。細胞を洗浄し、収集し、そして４連で適切な希釈で６０ｍｍプラスチックペトリ皿に再度プレーティングした。このペトリ皿を、全ての細胞株について５〜１０％のウシ胎児血清（各細胞株について標準化される）を含有する４ｍｌの補充イーグル最小必須培地を用いて、２４時間以内に調製した。細胞を、９５％空気／５％  ＣＯ２雰囲気中で予め標準化された日数にわたってインキュベートした。このプレートを、メタノール中の０．１２５％クリスタルバイオレットを用いて染色し、そして計数した。結果を、適切なコントロールの生存割合として表現する。
【０１１９】
（実施例１６）
ＳＬ−１１１５９およびＳＬ−１１２２６を用いた処置に対する、移植したｓｃＤＵ−１４５前立腺腫瘍の応答。この実験は、雄性ＮＣｒ−ｎｕ（系統３Ａ１０Ｆ１７Ｔ１）マウス中の、皮下に移植されたＤＵ−１４５ヒト前立腺腫瘍異種移植片に対するＳＬＩＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの化合物（ＳＬ−１１１５９、ＳＬ−１１２２６）の抗腫瘍効力を評価する。全ての化合物を、単回用量レベル（静脈内（ｉｖ）投与した場合、６．２５ｍｇ／ｋｇで）で試験した。ＳＬ−１１１５９およびＳＬ−１１２２６を両方とも、注射用水中で調製した（可溶性）；注射用量は体重１０ｇあたり０．１ｍＬであった。
【０１２０】
全ての化合物を、各ラウンドの間に９日間の休止期間を設けた２ラウンドの１日１回５日間の処置のために投与した。コントロール群を、Ｑ１Ｄ×５スケジュールで２ラウンドにわたってビヒクル（注射用水）で処置した。コントロール群には１６匹のマウスが存在し、そして各処置群には８匹のマウスが存在した。全てのマウスが７５〜１９８ｍｇの範囲のサイズの確立された腫瘍を有する場合、全ての処置を移植後１４日目に開始した。この実験を、腫瘍移植後５３日目に終了した。この動物個体が評価サイズに達するまでの時間（４回の倍加に達するまでの時間）を、メジアン腫瘍増殖遅延［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ×１００（％）］の算出において、そして群間の増殖データを統計学的に比較するために、生命表分析（Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ  ｌｏｇ−ランク検定に従う層別Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ評価）において終点として用いた（表５を参照のこと；群１は、コントロール群である。群２をＳＬ−１１１５９で処置し、群３をＳＬ−１１２２６で処置した）。
【０１２１】
腫瘍の質量が２倍になるまでに必要な時間を、処置期間の開始時に最初の腫瘍重量に基づいて算出した。最初の腫瘍重量が選択された場合、最後に記録された値に始まって、倍加が算出されるまで、腫瘍重量が調べられる。最後に記録された値からの検査は、腫瘍増殖の最終相の間であって、腫瘍後退の前ではない、倍加時間が算出されることを確実にするためである。測定間の値を、指数関数外挿によって算出し、値は、最後に測定された重量が提供された後に評価され得る（外挿値は、動物の死亡前に生じる）。
【０１２２】
コントロールの腫瘍は、１６匹のマウスのうちの１４匹において充分に増殖した。１つの異種移植の失敗が存在した（参入せず）であった。１匹の動物は、第２ラウンドのビヒクル処置の間（２９日目）に死亡し、腫瘍重量は７７０ｍｇであった。腫瘍は、１７．１日目に、４回質量倍加の評価サイズに達した。この日数は、第１ラウンドの処置期間および第２ラウンドの処置３日間を包含する。各ラウンドの処置の効果を、２１日目または３５日目（それぞれ、第１ラウンドの処置または第２ラウンドの処置の終了の３日後）の処置群のメジアン腫瘍重量の、同日のコントロール群のメジアン腫瘍重量に対する比較によって評価した（Ｔ／Ｃ×１００％、表４Ａを参照のこと）。
【０１２３】
第１ラウンドのＳＬ−１１１５９処置は、死亡を伴うことなく充分に許容され、そして平均最大体重減少は、４％（１ｇ）であった。第２ラウンドの処置は、１匹の動物の死および１１％（３ｇ）の体重減少をもたらした。この処置は、４０％を超える、統計学的に有意な増殖遅延をもたらした。ＳＬ−１１２２６処置は、死亡を伴うことなく充分に許容され、そして体重減少は、０〜１０％（０〜３ｇ）の範囲であった。この処置は、３７％を超える、統計学的に有意な増殖遅延を生じた。さらなる詳細を、表４Ｂに提供する。
【０１２４】
まとめると、これらの試験した化合物ＳＬ−１１１５９およびＳＬ−１１２２６は、充分に許容される投薬量にて、測定可能な抗腫瘍活性を示した。
【０１２５】
【表４Ａ】
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【０１２６】
【表４Ｂ】
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表４Ａおよび表４Ｂに対する注：
非特異的死亡：処置された腫瘍形成動物は、その死亡日が、処置されたコントロール群における対応する死亡日よりも有意に（ｐ＜０．０５）小さく、その腫瘍が４００ｍｇ未満である場合、または最後の処置日の４５日後よりも前に４００ｍｇ以下の腫瘍を伴って死亡した場合、または最後の処置日の１５日後よりも前に後退した腫瘍を伴って死亡した場合、または処置動物がデータ入力で非特異的死亡と独自に特定された場合、非特異的死亡であると推定された。
【０１２７】
腫瘍後退を、最初の処置におけるサイズと比較して、処置開始後に得られた最小の腫瘍サイズに従って（非特異的死亡を除いて）スコア付けした：
部分的：１回目のｒｘでのそのサイズの５０パーセント未満だが完全ではない、
完全：腫瘍が触知できなくなる。
【０１２８】
後退の持続期間：部分的または完全なリグレッサー（ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ）と分類された腫瘍が最初の処置におけるそのサイズの５０パーセント未満であった間。
【０１２９】
評価サイズ：この値は、処置開始時に最初の腫瘍サイズにて始まって、４回質量倍加にて選択された腫瘍質量である。
【０１３０】
Ｔ−Ｃ（日）：コントロール群のメジアンと比較して、評価されたサイズを得るために処置群の腫瘍についての移植後時間のメジアンの差。このＴ−Ｃ値は、非特異的死亡および腫瘍が評価サイズとなることができずに死んだ任意の他の動物を除いて測定される。
【０１３１】
【表５】
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本明細書中に言及した全ての参考文献、刊行物、特許および特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０１３２】
上記の発明を、明確さおよび理解の目的で、例示および例によっていくらか詳細に記載してきたが、特定の変更および改変が実用的であり得ることが当業者に明らかである。それゆえ、これらの説明および例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって詳述される。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】図１は、ＤｕＰｒｏ癌細胞の生存に対するＳＬ−１１１５９、ＳＬ−１１１６０、ＳＬ−１１１７５、およびＳＬ−１１２２６の効果を示す。
【図２】図２は、５日間のインキュベーションＰＣ−３癌細胞に対するＳＬ−１１１５９細胞傷害性の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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