(57)【要約】式（Ｉ）の化合物：【化１】2005505595.tif 000286またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物が開示されている。前記化合物は、急性および慢性炎症性疾患類および癌のようなケモカイン媒介疾患類の治療に有用である。本発明はまた、哺乳動物におけるαケモカイン媒介疾患治療方法を提供し、この方法は、それを必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
2005505595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005505595.tif 000226
またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物であり、ここで；
Ｒ１は、下記からなる群：
ａ）Ｈ
ｂ）ハロゲン
ｃ）ＣＦ３
ｄ）ＣＯＲ１３
ｅ）ＯＨ
ｆ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｇ）ＮＯ２
ｈ）シアノ
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）
ｊ）−Ｓｉ（アリール）
ｋ）ＳＯ２ＯＲ１３
ｌ）ＣＯ２Ｒ１３
ｍ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｎ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４
ｏ）ＳＯ２Ｒ１３
ｐ）−ＯＲ１３
ｒ）−ＮＲ１３Ｒ１４
ｓ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３
ｔ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｕ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４および
ｖ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
から選択された１個以上の置換基で適宜置換されたＨ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され：
Ａは、
【化２】
2005505595.tif 000227
2005505595.tif 000228
2005505595.tif 000229
2005505595.tif 000230
からなる群より選択され、
ここで、上記Ａ基の上記環は、Ｒ９基；
【化３】
2005505595.tif 000231
（式中、上記Ａ基の上記環の１個または両者は、Ｒ９基；
【化４】
2005505595.tif 000232
（式中、上記Ａ基の上記フェニル環は、Ｒ９基；および
【化５】
2005505595.tif 000233
からなる群より独立して選択された１個乃至３個の置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択された１個乃至６個の置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択された１個乃至６個の置換基によって置換されており；
Ｂは、
【化６】
2005505595.tif 000234
2005505595.tif 000235
からなる群より選択され、
ここで、ｎは０乃至６であり；
ｐは１乃至５であり；
ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｚは１乃至３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、無置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基からなる群より選択され；ここで、上記置換複素環酸性官能基上には１個乃至６個の置換基があり、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、
【化７】
2005505595.tif 000236
からなる群より独立して選択され、
ここで、前記置換アリール基上には１個乃至６個の置換基があり各置換基は独立して、Ｒ９基からなる群より選択され；およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には１個乃至６個の置換基があり、各置換基はそれぞれＲ９基からなる群より選択され；
各Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、シアノ、無置換または置換アリール、および無置換または置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；
ここで、前記置換アリール基上には１個乃至６個の置換基があり各置換基は独立して、Ｒ９基からなる群より選択され；およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には１個乃至６個の置換基があり、各置換基はそれぞれＲ９基からなる群より選択され；
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；そしてここで、前記置換Ｒ７およびＲ８基上には１個以上の置換基があり、各置換基は独立して、
ａ）ハロゲン
ｂ）−ＣＦ３
ｃ）−ＣＯＲ１３
ｄ）−ＯＲ１３
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４
ｆ）−ＮＯ２
ｇ）−ＣＮ
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで、各アルキルは独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで、各アルキルは独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで各Ｒ１３は、独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４  および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキル基の１個の非限定的例である）からなる群より選択され；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから構成された群から選択され；
各Ｒ９は、
ａ）−Ｒ１３
ｂ）ハロゲン
ｃ）−ＣＦ３
ｄ）−ＣＯＲ１３
ｅ）−ＯＲ１３
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４
ｇ）−ＮＯ２
ｈ）−ＣＮ
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３
ｏ）
【化８】
2005505595.tif 000237
ｐ）１個以上の−ＯＨ基によって置換されたアルキル、
ｑ）１個以上の−ＮＲ１３Ｒ１４基によって置換されたアルキル、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４
からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換アルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、および無置換または置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、置換Ｒ１２上には１個乃至６個の置換基があり、各置換基は、独立してＲ９基からなる群より選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、無置換または置換複素環、無置換または置換フルオロアルキル、および無置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する）からなる群より独立して選択され；ここで、前記置換Ｒ１３基およびＲ１４基上には１個乃至６個の置換基があり、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より独立して選択され、ただし、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ではない；または、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基において結合している窒素とともに、無置換または置換飽和複素環（好ましくは、３員乃至７員の複素環）を形成し、前記環は適宜、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択された１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、置換された環化Ｒ１３およびＲ１４基上に１個乃至３個の置換基があり各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より独立して選択され、ただし、Ｒ１５は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基ではない；
各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より選択され、ただしＲ１５はＨでなく；
各Ｒ３１は、無置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリールおよび無置換または置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、上記置換Ｒ３１基上には、１個乃至６個の置換基があり、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；および
ｔは、０、１または２である、化合物。
【請求項２】
Ａが下記：
（１）無置換または置換の：
【化９】
2005505595.tif 000238
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが下記：
【化１０】
2005505595.tif 000239
である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが下記：
【化１１】
2005505595.tif 000240
であり、ここで、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが下記：
【化１２】
2005505595.tif 000241
である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが下記：
【化１３】
2005505595.tif 000242
2005505595.tif 000243
2005505595.tif 000244
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａが下記：
【化１４】
2005505595.tif 000245
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが下記：
【化１５】
2005505595.tif 000246
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが下記：
【化１６】
2005505595.tif 000247
2005505595.tif 000248
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが下記：
【化１７】
2005505595.tif 000249
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが下記：
【化１８】
2005505595.tif 000250
であり、ここで、Ｒ２は−ＯＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、独立してＨおよびアルキルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが下記：
【化１９】
2005505595.tif 000251
ここで、Ｒ１１はＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが下記：
【化２０】
2005505595.tif 000252
であり、ここで、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、およびＲ１１は、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが下記：
【化２１】
2005505595.tif 000253
であり、ここで、Ｒ２は−ＯＨであり、そしてＲ３は−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、そしてＲ１１は、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが下記：
【化２２】
2005505595.tif 000254
であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが下記：
【化２３】
2005505595.tif 000255
であり、ここで、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そしてＲ１１は、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが下記である請求項１記載の化合物：
【化２４】
2005505595.tif 000256
であり、ここで、Ｒ２は−ＯＨであり、およびＲ３は−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、およびＲ１１は、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＨ、メチル、フェニルおよびシクロヘキシルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物であって、ここで、
（１）式Ｉ中置換基Ａは、下記からなる群より選択され：
【化２５】
2005505595.tif 000257
ここで、上記環は無置換であるか、または上記環が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択された１個乃至３個の置換基によって置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；およびＲ８はＨであり；および
【化２６】
2005505595.tif 000258
式中、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され；およびＲ８はＨであり；およびＲ８ａは、式Ｉについて定義されたとおりであり；および
（２）式Ｉ中の置換基Ｂが下記からなる群より選択され：
【化２７】
2005505595.tif 000259
式中、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中で結合している窒素とともに無置換または置換された飽和複素環（好ましくは３員乃至７員環）を形成し、前記環は適宜、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８から選択された１個のさらなるヘテロ原子を含み、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；ここで、前記置換された環化Ｒ１３およびＲ１４基上に１個乃至３個の置換基があり、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より独立して選択され、ただしここで、Ｒ１５は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンではなく、およびここで各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物であって、ここで：
（１）式Ｉ中置換基Ａは、下記からなる群より選択され：
【化２８】
2005505595.tif 000260
2005505595.tif 000261
そして
（２）式Ｉ中の置換基Ｂが下記からなる群より選択され：
【化２９】
2005505595.tif 000262
式中、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；および
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびメチルからなる群より選択される、化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物であって、ここで：
Ａは下記から選択され：
【化３０】
2005505595.tif 000263
そしてＢが
【化３１】
2005505595.tif 000264
であり、
式中、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３およびＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである、化合物。
【請求項２３】
下記：
【化３２】
2005505595.tif 000265
2005505595.tif 000266
2005505595.tif 000267
からなる群より選択された請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
下記：
【化３２Ａ】
2005505595.tif 000268
2005505595.tif 000269
からなる群より選択された請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
下記の式：
【化３３】
2005505595.tif 000270
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
下記の式：
【化３４】
2005505595.tif 000271
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
下記の式：
【化３５】
2005505595.tif 000272
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
下記の式：
【化３６】
2005505595.tif 000273
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
下記の式：
【化３７】
2005505595.tif 000274
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
下記の式：
【化３８】
2005505595.tif 000275
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
下記の式：
【化３９】
2005505595.tif 000276
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
下記の式：
【化４０】
2005505595.tif 000277
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
実施例５００乃至６９７および７０２乃至７４１の最終化合物から構成された群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物およびそのための薬学的に許容できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項３５】
ケモカインがＣＸＣＲ２および／またはＣＸＣＲ１レセプターに結合しているケモカイン媒介疾患の治療を必要としている患者において、該疾患を治療する方法であって、該患者に対して治療有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３６】
ケモカインがＣＸＣレセプターに結合しているケモカイン媒介疾患の治療を必要としている患者において、該疾患を治療するための方法であって、該患者に対して治療有効量の請求項１記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
前記ケモカイン媒介疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドドキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、卒中、心および腎再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス類、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス類、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、そう痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍類、くも膜下出血、術後損傷、間質性肺実質炎、過敏症、結晶（結石）誘発関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、新脈管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、挫瘡、消化管および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流障害、気道応答過敏症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発炎症、低酸素症、外科手術による肺容量低下、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、連続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイド肉腫、小気道疾患、換気−潅流不適合、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼そう、熱傷治療、歯周炎、移植再潅流傷害および早期移植から選択される請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
癌治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求項１記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
癌治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求項１記載の化合物を投与する工程、ならびに治療有効量の少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
前記抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物類、天然物類およびそれらの誘導体類、ホルモン類、抗ホルモン剤類、抗新脈管形成剤類およびステロイド類（合成アナログを含む）、および化学合成物類から構成された群から選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
新脈管形成阻害治療を必要としている患者における新脈管形成を阻害する方法であって、該患者に、新脈管形成阻害量の請求項１記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
新脈管形成阻害治療を必要としている患者における新脈管形成を阻害する方法であって、該患者に、新脈管形成阻害量の請求項１記載の化合物を投与する工程、および有効量の少なくとも１種の公知の抗新脈管形成化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４３】
前記公知の抗新脈管形成化合物が、マリマスタット、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インタフェロン−アルファ、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インタロイキン−１２、ＩＭ８６２、血小板第４因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ１２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害剤類、タキソテレおよびタキソールからなる群より選択される請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
歯肉炎、呼吸器ウイルス類、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス類、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択された疾患をその治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記方法は、前記患者に対して治療有効量の請求項１記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
前記ケモカイン媒介疾患が新脈管形成眼疾患である請求項３５記載の方法。
【請求項４６】
前記新脈管形成眼疾患が眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成からなる群より選択される請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記腫瘍タイプがメラノーマ、消化管腫瘍または非小細胞肺癌である請求項４１記載の方法。
【請求項４８】
新脈管形成阻害治療を必要としている患者における新脈管形成を阻害する方法であって、該患者に、新脈管形成阻害量の請求項１記載の化合物を投与する工程、ならびに少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を含む、方法。
【請求項４９】
前記抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物類、天然物類およびそれらの誘導体類、ホルモン類、抗ホルモン剤類、抗新脈管形成剤類およびステロイド類（合成アナログを含む）、および化学合成物類から構成された群から選択される請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記抗新脈管形成剤が、マリマスタット、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インタフェロン−アルファ、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インタロイキン−１２、ＩＭ８６２、血小板第４因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ１２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害剤類、タキソテレおよびタキソールからなる群より選択される請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
式（Ｉ）の化合物：
【化４１】
2005505595.tif 000278
またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物であり、ここで；
Ｒ１は、下記からなる群：
ａ）Ｈ
ｂ）ハロゲン
ｃ）ＣＦ３
ｄ）ＣＯＲ１３
ｅ）ＯＨ
ｆ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｇ）ＮＯ２
ｈ）シアノ
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）
ｊ）−Ｓｉ（アリール）
ｋ）ＳＯ２ＯＲ１３
ｌ）ＣＯ２Ｒ１３
ｍ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｎ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４
ｏ）ＳＯ２Ｒ１３
ｐ）−ＯＲ１３
ｒ）−ＮＲ１３Ｒ１４
ｓ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３
ｔ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｕ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４および
ｖ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
から選択された１個以上の置換基で適宜置換されたＨ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され：
Ａは、下記：
【化４２】
2005505595.tif 000279
2005505595.tif 000280
2005505595.tif 000281
からなる群より選択され、そしてＢは、下記：
【化４３】
2005505595.tif 000282
からなる群より選択された適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり
ここで、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、および適宜置換された環状または複素環酸性官能基からなる群より選択され；ただし、Ｒ２がＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であるならば、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１個は水素でなければならず：
各Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【化４４】
2005505595.tif 000283
、シアノおよび適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、独立してＲ９置換基からなる群より選択され、
各Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、および適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、独立してＲ９置換基からなる群より選択され；
各Ｒ７およびＲ８は同一または異なり、水素、適宜置換されたまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、下記：
ａ）Ｈ
ｂ）ハロゲン
ｃ）ＣＦ３
ｄ）ＣＯＲ１３
ｅ）ＯＨ
ｆ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｇ）ＮＯ２
ｈ）シアノ
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）
ｊ）−Ｓｉ（アリール）
ｋ）ＳＯ２ＯＲ１３
ｌ）ＣＯ２Ｒ１３
ｍ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｎ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４
ｏ）ＳＯ２Ｒ１３
ｐ）−ＯＲ１３
ｒ）−ＮＲ１３Ｒ１４
ｓ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３
ｔ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｕ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４  および
ｖ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
からなる群より選択され
各Ｒ９は、
ａ）Ｒ１３；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）−ＣＦ３；
ｄ）−ＣＯＲ１３；
ｅ）−ＯＲ１３；
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４；
ｇ）−ＮＯ２；
ｈ）−ＣＮ；
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３；
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４；
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４；
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
ｎ）ＣＯ２Ｒ１３；および
【化４５】
2005505595.tif 000284
からなる群より独立して選択され
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され、
Ｒ１２は、水素、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、適宜置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なり、Ｈ；適宜置換されたかまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され；または、Ｒ１３およびＲ１４はともに、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１個乃至２個のヘテロ原子を含む適宜置換された３員乃至７員の複素環を形成し、およびここで、前記適宜置換された基上の置換基は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、カルボニルおよびハロゲンからなる群より独立して選択され、そして
ｔは、１または２である、化合物。
【請求項５２】
Ａが下記：
【化４６】
2005505595.tif 000285
からなる群より選択される請求項５１記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＦ３、フルオロアルキル、アルキル、シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキルまたはフルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキルまたはフルオロアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項５３】
請求項３５〜５０のいずれかの疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１乃至３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５４】
請求項３５〜５０のいずれかの疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１乃至３３、５１および５２のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規置換マレイミド化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、およびＣＸＣ−ケモカイン媒介疾患の治療における前記化合物の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、種々の細胞によって放出される走化性のサイトカインで、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症および癌増殖部位に誘引する。ケモカインには２つの主要クラスがあり、ＣＸＣケモカインおよびＣＣケモカインである。このクラスは、最初の２個のシステインがアミノ酸１個で分離されているか（ＣＸＣケモカイン）または隣接しているか（ＣＣケモカイン）に依存している。ＣＸＣケモカインとしては、インターロイキン８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインとしては、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンが挙げられる。ケモカインファミリーのそれぞれのメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプターによって結合されていることが公知であり、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲクラスのレセプターのメンバーによって結合されており、そしてＣＣケモカインは、ＣＣＲクラスのレセプターのメンバーによって結合されている。たとえば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターによって結合されている。
【０００３】
ＣＸＣケモカインは好中球の蓄積と活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬およびリウマチ性関節炎を含む広範囲の急性および慢性炎症性疾患に関与している。Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０７、９７（１９９２）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２、１７（１９９２）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９、６１７（１９９１）；Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７、４６３（１９９１）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６、４２７（１９９２）；Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４１、６４３（１９９３）。
【０００４】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含むＥＬＲＣＸＣケモカイン（Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５  ＪＢＣ  ２７０  ｐ．２７３４８−５７）もまた、癌新脈管形成（新しい血管成長）の誘導に関与している。これらケモカインの全ては、７個の膜貫通型Ｇタンパク質結合レセプターＣＸＣＲ２（ＩＬ−８ＲＢとしても公知）に結合することによってそれらの作用を発現し、一方、ＩＬ−８もまたＣＸＣＲ１（ＩＬ−８ＲＡとしても公知）を結合すると考えられている。したがって、それらの新脈管形成活性は、ＣＸＣＲ２へのそれらの結合と活性化によりおよび周辺血管中の脈管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現されたＩＬ−８についてはＣＸＣＲ１への結合と活性化による。
【０００５】
多くの異なる癌の型が、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、より強烈な表現型（Ｉｎｏｕｅら、２０００  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６  ２１０４−２１１９ページ）および予後不良と相関していた（Ｙｏｎｅｄａら  １９９８  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０  ４４７−４５４ページ）。ケモカインは強力な走化性因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化を誘導することが明らかとなっている。したがって、これらのケモカインはおそらく、癌中のそれらの産生部位に向け内皮細胞の走化を誘導する。これは、癌による新脈管形成の誘導において極めて重要な段階であり得る。ＣＸＣＲ２のインヒビターまたはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重インヒビターは、ＥＬＲＣＸＣケモカインの新脈管形成活性を阻害し、それにより癌増殖をブロックするであろう。この抗癌活性は、ＩＬ−８に対する抗体（Ａｒｅｎｂｅｒｇら  １９９６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７  ２７９２−２８０２ページ）、ＥＮＡ−７８（Ａｒｅｎｂｅｒｇら  １９９８  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２  ４６５−７２ページ）およびＧＲＯα（Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら  Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００  ６７  ５３−６２ページ）について実証されている。
【０００６】
多くの癌細胞もまたＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、従って、癌細胞は、それらがＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌する際、それら自体の増殖をも刺激し得る。したがって、新脈管形成低下と組み合わせてＣＸＣＲ２インヒビターは、直接癌細胞増殖を阻害し得る。
【０００７】
したがって、ＣＸＣケモカインレセプターは、新規抗炎症剤および抗癌剤の開発に有望なターゲットになる。
【０００８】
ＣＸＣケモカインレセプターにおいて活性を調節可能な化合物がまだ必要とされている。たとえば、ＩＬ−８産生増加（好中球およびＴ細胞サブセットの炎症部位および癌増殖に向けての走化に関与している）に関連する状態は、ＩＬ−８レセプター結合インヒビターである化合物によって恩恵を受けるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化４７】
2005505595.tif 000003
によって表される新規化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１，ＡおよびＢは以下に定義される。
【００１１】
本発明はまた、哺乳動物におけるαケモカイン媒介疾患治療方法を提供し、この方法は、それを必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物におけるケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、ここで、ケモカインがＣＸＣＲ２および／またはＣＸＣＲ１レセプターに結合している。この方法は、治療を必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物におけるケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、ここで、ケモカインがＣＸＣレセプターに結合している。この方法は、治療を必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与することを含む。
【００１４】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程を含む。
【００１５】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程、および少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程、および少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗新脈管形成剤およびステロイド（合成アナログを含む）、および化学合成物からなる群より選択される。
【００１７】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者に対して癌を治療する方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に、同時または順次に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種（通常１種）の式（Ｉ）の化合物および（ｂ）以下からなる群より選択される少なくとも１種の抗癌剤を投与することを含む：微小管に影響を及ぼす物質、抗癌剤、抗新脈管形成剤、ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、インターフェロンおよび放射線。
【００１８】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者における癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して、以下からなる群より選択される少なくとも１種（通常１種）の抗癌剤と組み合わせて少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与することを含む：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミドおよびビンクリスチン。
【００１９】
本発明はまた、癌を治療する方法を提供し、同時または順次に、有効量の（ａ）少なくとも１種（通常１種）の式（Ｉ）の化合物および（ｂ）微小管に影響を及ぼす物質（例  パクリタキセル）を投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に対して治療有効量の（ａ）少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、（ｂ）（１）抗癌剤、（２）微小管に影響を及ぼす物質および（３）抗新脈管形成剤からなる群より選択される少なくとも１種（通常１種）の物質と同時または順次に、投与する工程を包含する。
【００２１】
本発明はまた、新脈管形成治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程を包含する。
【００２２】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程を包含し、癌の型がメラノーマ、消化管癌または非小細胞型肺癌である。
【００２３】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、前記患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程、および少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程、および、少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗新脈管形成剤およびステロイド（合成アナログを含む）、および化学合成物からなる群より選択される。
【００２５】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、患者に対して、有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程、および少なくとも１種の公知の抗癌剤および／または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗新脈管形成剤およびステロイド（合成アナログを含む）、および化学合成物からなる群より選択され、抗新脈管形成剤が、マリマスタット、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インターフェロンα、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インターロイキン１２、ＩＭ８６２、血小板第４因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ１２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ，ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびタキソールからなる群より選択される。
【００２６】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程、および、少なくとも１種の公知の抗新脈管形成化合物を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程、および、少なくとも１種の公知の抗新脈管形成化合物を投与する工程を包含し、ここで、公知の新脈管形成化合物は、マリマスタット、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インターフェロンα、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インターロイキン１２、ＩＭ８６２、血小板第４因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ１２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ，ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、タキソテールおよびタキソールからなる群より選択される。
【００２８】
本発明はまた、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ，カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択された疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程を包含する。
【００２９】
本発明はまた、治療を必要とする患者における新脈管形成眼疾患（例えば、眼炎症（例えば、ブドウ膜炎）、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成）を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程を包含する。
【００３０】
本発明はまた、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドドキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、卒中、心および腎再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳虚血および心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ（すなわち、ＡＩＤＳ）、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ癌、くも膜下出血、術後損傷、間質性肺実質炎、過敏症、結晶（結石）誘発関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、新脈管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、にきび、消化管および十二指腸潰瘍、腹腔疾患、食道炎、舌炎、気流障害、気道応答過敏症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素症、低酸素症誘発炎症、低酸素症、外科手術による肺容量低下、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、連続緊急腹膜透析（ＣＡＰＤ）関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイド肉腫、小気道疾患、換気−潅流不適合、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼そう、熱傷治療、歯周炎、移植再潅流傷害および早期移植からなる群より選択される疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を投与する工程を包含する。
【００３１】
本発明はまた、ケモカイン（すなわち、ＣＸＣケモカイン）媒介疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、患者に対して少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、ケモカイン媒介疾患の治療に有用な少なくとも１種（通常１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００３２】
本発明はまた、治療を必要とする患者においてケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、患者に対して少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、
ａ）疾患を改変する抗リウマチ剤；
ｂ）非ステロイド性抗炎症剤；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制剤；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生体応答調節剤；および
ｈ）ケモカイン媒介疾患の治療に有用な他の抗炎症剤または治療薬剤
からなる群より選択される少なくとも１種（通常１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００３３】
本発明はまた、治療を必要とする患者において肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ喘息または嚢胞性線維症）を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも１種（通常１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する：グルココルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレノレセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、うっ血除去薬剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモン。
【００３４】
本発明はまた、治療を必要とする患者において多発性硬化症を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する：グラチラマーアセテート、グルココルチコイド、メソトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビターおよびＣＢ２選択的インヒビター。
【００３５】
本発明はまた、治療を必要とする患者において多発性硬化症を治療する方法を提供し、患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する：メソトレキセート、サイクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキマブ。
【００３６】
本発明はまた、治療を必要とする患者においてリウマチ性関節炎を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する：ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メソトレキセート、サイクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、βメタゾン、コーチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、およびリウマチ性関節炎治療に処方される他のクラスの化合物。
【００３７】
本発明はまた、治療を必要とする患者において卒中および心再潅流傷害を治療する方法を提供し、患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する：血栓溶解剤（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ，アルテプラーゼ）、抗血小板剤（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキマブおよびエフチイフバチド）、抗凝固剤（例えば、ヘパリン）および他のリウマチ性関節炎治療に処方される他の化合物。
【００３８】
本発明はまた、治療を必要とする患者において卒中および心再潅流傷害を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ，アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチドおよびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００３９】
本発明はまた、治療を必要とする患者において乾癬を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物を、免疫抑制剤（例えば、メソトレキセート、サイクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、エトネルセプトおよびインフリキマブ）からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明はまた、少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００４１】
本発明はまた、少なくとも１種（通常１種）の式Ｉ化合物および上記に開示した少なくとも１種（通常１種）の他の薬剤、医薬、抗体および／またはインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００４２】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
他に断りがなければ、下記の定義は本明細書および請求の範囲全体に適用される。これらの定義は、用語をそれ自体として使用しているかまたは他の用語と併用して使用するかに関係なく、適用される。したがって、「アルキル」の定義は「アルキル」にも「アルコキシ」等の「アルキル」部分にも適用される。
【００４３】
いかなる構成成分においても１つより多くの可変基（例えば、アリール、Ｒ２）が出現する場合には、各出現に対する定義は、他のあらゆる出現における定義に無関係である。また、このような組合せが安定化合物を生じる場合のみ、置換基および／または可変基の組み合わせが許容できる。
【００４４】
「有効量」とは、治療上許容できる量（すなわち、所望の治療効果をもたらす量）を意味する。
【００４５】
「少なくとも１種」とは、１種以上（例えば、１〜３、１〜２または１）を意味する。
【００４６】
「組成物」とは、特定量の特定成分を含む生成物ならびに特定量の特定成分の組み合わせの結果直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を包含することを意図している。
【００４７】
本発明の治療方法において他の医薬と式Ｉ化合物の投与を記載するために使用される場合の「と併用して」とは、式Ｉ化合物および他の医薬が、別々の剤形で順次または同時に投与されるかまたは同一剤形中で同時に投与することを意味している。
【００４８】
「哺乳類」とはヒトを含み、好ましくは、ヒトを意味する。
【００４９】
「１種以上」とは、少なくとも１種（例えば、１−３、１−２または１）を意味する。
【００５０】
「患者」にはヒト及び他の哺乳類の両方が含まれ、好ましくはヒトである。
【００５１】
「プロドラッグ」は、インビボで例えば血中における加水分解によって上記式の親化合物に急速に変換される化合物を示す。綿密な検討がＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編著、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、その両者ともに本明細書中に参考として援用する。
【００５２】
「アルキル」は、１個乃至２０個の炭素原子、好ましくは１個ないし１２個の炭素原子、さらに好ましくは１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。
【００５３】
「アルコキシ」とは、アルキルが上記に定義されたとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。アルコキシ基の非限定的例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００５４】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合および２個乃至２０個の炭素原子、好ましくは２個乃至１２個の炭素原子、さらに好ましくは２個乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−イル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【００５５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合および２個乃至１５個の炭素原子、好ましくは２個乃至１２個の炭素原子、さらに好ましくは２個乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基の非限定的例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルを含む。
【００５６】
「アリール」とは、少なくとも１個の環が、約６個乃至約１４個の炭素原子および好ましくは約６個乃至約１０個の炭素原子を含む芳香環である芳香族単環または芳香族多環系を意味する。適切なアリール基の非限定的例として、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラハイドロナフチル、インダニル、アンスラセニル、およびフルオレニルが含まれる。前記アリール基は、無置換であるかまたは、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択された１個、２個、または３個の置換基で置換することもできる。
【００５７】
「アリールアルキル」とは、上記で定義したようなアルキル基に結合した上記で定義したようなアリール基を意味し、前記アルキル基は親部分に結合している。適切なアリールアルキル基の非限定的例には、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｅｙｌｍｅｔｈｙｌ）が含まれる。
【００５８】
「シクロアルキル」とは、３個乃至約１０個（例３個ないし７個）の炭素原子、好ましくは５個乃至１０個の炭素原子、さらに好ましくは５個乃至７個の炭素原子を有し、かつ１個ないし３個の環を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれる。
【００５９】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的例には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【００６０】
「シクロアルケニル」とは、３個乃至約１０個の炭素原子および好ましくは５個乃至１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５個乃至７個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の非限定的例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびノルボルネニルが含まれる。
【００６１】
「フルオロアルキル」とは、１個以上のフッ素原子で置換された直鎖または分枝状飽和炭化水素鎖（例えば、１〜２０個の炭素原子を含む炭素鎖）を示す。
【００６２】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。
【００６３】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１個以上の水素原子が上で定義されたハロ基によって置き換わっている上で定義されたアルキル基を意味する。
【００６４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００６５】
「ヘテロアリール」とは、−Ｏ−、−Ｓおよび−Ｎ＝からなる群から独立して選択された１個乃至３個のヘテロ原子から構成された５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の単環またはベンゾ縮合芳香環を意味するが、ただし、前記環は隣接酸素原子および／またはイオウ原子を有していない。好ましいヘテロアリールは、５個ないし６個の環原子を含んでいる。ヘテロアリールの窒素原子は、適宜、対応するＮ−オキシドまで酸化できる。前記ヘテロアリール基は無置換であるかまたは、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択された１個、２個または３個の置換基で置換することもできる。ヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」とは、親部分への結合がアルキル基を介している上で定義されたアルキル基に結合した上で定義されたヘテロアリール基を意味する。
【００６７】
「複素環酸性官能基」とは、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール等のような基を含むものとしている。
【００６８】
「ヘテロシクリル」、「複素環（式）」または「ヘテロシクロアルキル」とは、３個乃至１０個の環原子（例えば、３個乃至７個の環原子）、好ましくは５個乃至１０個の環原子を含む非芳香族の飽和された単環または多環の環系を意味し、この系において、環系中１個以上の原子が炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素またはイオウであり、単独または組み合わせられる。この環系には隣接する酸素原子および／またはイオウ原子は存在していない。好ましいヘテロシクリルは、５個乃至６個の環原子を有している。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、適宜対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。例にはオキシラン、オキセタニル、テトラハイドロピリジニル、テトラハイドロピリミジニル、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノン、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホルニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラハイドロフラニル、テトラハイドロチオフェニル、およびテトラハイドロチオピラニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基中に存在する三級窒素上またはヘテロアリール環置換基中の＝Ｎ−上で形成でき、式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【００７０】
下記の溶媒および試薬は、本明細書中で、示した略語によって述べる。テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；エチルクロロホルメート（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）；および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロリド（ＤＥＣ）。
【００７１】
本発明の新規化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物であり；
【００７２】
【化４８】
2005505595.tif 000004
Ｒ１は、下記からなる群：
ａ）Ｈ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＨ、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）シアノ、
ｉ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｊ）−Ｓｉ（アルキル）、
ｋ）−Ｓｉ（アリール）、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＲ１３、
ｑ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｓ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｔ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、および
ｕ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
から選択された１個以上の置換基で必要に応じて置換されたＨ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され：
Ａは、
【００７３】
【化４９−１】
2005505595.tif 000005
【００７４】
【化４９−２】
2005505595.tif 000006
【００７５】
【化４９−３】
2005505595.tif 000007
【００７６】
【化４９−４】
2005505595.tif 000008
【００７７】
【化４９−５】
2005505595.tif 000009
からなる群から選択され、
ここで、上記Ａ基の上記環は、Ｒ９基；
【００７８】
【化５０−１】
2005505595.tif 000010
【００７９】
【化５０−２】
2005505595.tif 000011
（式中、上記Ａ基の上記環の１個または両者は、Ｒ９基；
【００８０】
【化５１】
2005505595.tif 000012
（式中、上記Ａ基の上記フェニル環は、Ｒ９基；および
【００８１】
【化５２】
2005505595.tif 000013
からなる群から各々独立して選択された１個乃至３個の置換基によって置換されている）からなる群から各々独立して選択された１個乃至６個の置換基によって置換されている）からなる群から独立して選択された１個乃至６個の置換基によって置換されており；
Ｂは、
【００８２】
【化５３−１】
2005505595.tif 000014
【００８３】
【化５３−２】
2005505595.tif 000015
からなる群から選択され、
ｎは０乃至６であり；
ｐは１乃至５であり；
ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｚは１乃至３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、無置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基からなる群から選択され；ここで、上記置換複素環酸性官能基上には１個ないし６個の置換基があり、各置換基は、Ｒ９基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、
【００８４】
【化５４】
2005505595.tif 000016
からなる群から独立して選択され、
ここで、前記置換アリール基上には１個ないし６個の置換基があり各置換基は独立して、Ｒ９基からなる群から選択され；およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には１個ないし６個の置換基があり、各置換基はＲ９基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、シアノ、無置換または置換アリール、および無置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され；
ここで、前記置換アリール基上には１個ないし６個の置換基があり各置換基は独立して、Ｒ９基からなる群から選択され；およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には１個ないし６個の置換基があり、各置換基はＲ９基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
および、ここで、前記置換Ｒ７およびＲ８基上には１個以上の（例えば、１個乃至６個）置換基があり、各置換基は独立して、
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで、各アルキルは独立して選択され、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで、各アルキルは独立して選択され、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで各Ｒ１３は、独立して選択され、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキル基の非限定的一例である）からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【００８５】
【化５５】
2005505595.tif 000017
ｐ）１個以上（例えば、１個）の−ＯＨ基（例えば、ｑが１−６であり、通常１乃至２であり、好ましくは１である−（ＣＨ２）ｑＯＨ）によって置換されたアルキル、
ｑ）１個以上（例えば、１個）の−ＮＲ１３Ｒ１４基（例えば、ｑが１−６であり、通常１乃至２であり、好ましくは１である−（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ１４）によって置換されたアルキル、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４  （例えば、Ｒ１３がＨでありＲ１４はメチルのようなアルキルである）
からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３（例えば、水素およびアルキル（例えば、メチルのようなＣ１乃至Ｃ６のアルキル）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換アルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、および無置換または置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、ここで、置換Ｒ１２基上には１個乃至６個の置換基があり、各置換基は、独立してＲ９基からなる群から選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、無置換または置換複素環、無置換または置換フルオロアルキル、および無置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する）からなる群から独立して選択され；ここで、前記置換Ｒ１３およびＲ１４上には１個乃至６個の置換基があり、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ではない；または、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４において結合している窒素とともに、無置換または置換飽和複素環（好ましくは、３員乃至７員の複素環）を形成し、前記環は適宜、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群から選択された１個の付加的ヘテロ原子を含み；ここで、置換された環化Ｒ１３およびＲ１４基上に１個乃至３個の置換基があり（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４基は、それらが結合している窒素と一緒になって形成した環上に１個乃至３個の置換基を有する）；各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ１５は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の、好ましくは１個の二重結合を環中に有する複素環基、例えば、
【００８６】
【化５６】
2005505595.tif 000018
）ではない；
各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｒ１５からなる群から選択され、ただしここでＲ１５はＨでなく；
各Ｒ３１は、無置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリールおよび無置換または置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ここで、上記置換Ｒ３１基上には、１個乃至６個の置換基があり、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；そして
ｔは、０、１または２である。
【００８７】
本発明の１態様は、式Ｉのプロドラッグおよび式Ｉの薬学的に許容できる塩および溶媒和物のプロドラッグに関する。
【００８８】
本発明の１態様において式Ｉ中Ｒ３が−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４）である場合、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から独立して選択される。例として（１）−ＳＯ２ＮＨ２および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４が含まれるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２のような同一アルキル基である。
【００８９】
別の本発明の態様において式Ｉ中Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である場合、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から独立して選択される。例として−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４が含まれるが、これらに限定されず、ここで、各Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なるアルキル基であり、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２のような同一アルキル基である。
【００９０】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ａは、
（１）無置換または置換：
【００９１】
【化５７】
2005505595.tif 000019
ならびに
【００９２】
【化５８】
2005505595.tif 000020
からなる群より選択される。
【００９３】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ａは、
【００９４】
【化５９−１】
2005505595.tif 000021
【００９５】
【化５９−２】
2005505595.tif 000022
【００９６】
【化５９−３】
2005505595.tif 000023
からなる群より選択される。
【００９７】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ａは、
【００９８】
【化６０−１】
2005505595.tif 000024
【００９９】
【化６０−２】
2005505595.tif 000025
からなる群より選択される。
【０１００】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ａは、
【０１０１】
【化６１】
2005505595.tif 000026
からなる群より選択される。
【０１０２】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１０３】
【化６２】
2005505595.tif 000027
からなる群より選択される。
【０１０４】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１０５】
【化６３】
2005505595.tif 000028
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１０６】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１０７】
【化６４】
2005505595.tif 000029
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１０８】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１０９】
【化６５】
2005505595.tif 000030
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１１０】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１１１】
【化６６】
2005505595.tif 000031
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１１２】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１１３】
【化６７】
2005505595.tif 000032
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１１４】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１１５】
【化６８】
2005505595.tif 000033
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１１６】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１１７】
【化６９】
2005505595.tif 000034
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１１８】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１１９】
【化７０】
2005505595.tif 000035
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１２０】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１２１】
【化７１】
2005505595.tif 000036
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１２２】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１２３】
【化７２】
2005505595.tif 000037
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１２４】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１２５】
【化７３】
2005505595.tif 000038
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１２６】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１２７】
【化７４】
2005505595.tif 000039
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１２８】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１２９】
【化７５】
2005505595.tif 000040
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１３０】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１３１】
【化７６】
2005505595.tif 000041
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１３２】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１３３】
【化７７】
2005505595.tif 000042
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１３４】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１３５】
【化７８】
2005505595.tif 000043
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１３６】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１３７】
【化７９】
2005505595.tif 000044
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１３８】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１３９】
【化８０】
2005505595.tif 000045
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１４０】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１４１】
【化８１】
2005505595.tif 000046
からなる群より選択される。
【０１４２】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１４３】
【化８２】
2005505595.tif 000047
からなる群より選択される。
【０１４４】
本発明の別の態様において、Ｂは、
【０１４５】
【化８３】
2005505595.tif 000048
であり、このＢ基についてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【０１４６】
【化８４】
2005505595.tif 000049
からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１４７】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１４８】
【化８５】
2005505595.tif 000050
であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１４９】
本発明の別の態様において、置換基Ｂは、
【０１５０】
【化８６】
2005505595.tif 000051
であり、そしてＲ２は、−ＯＨであり、他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１５１】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１５２】
【化８７】
2005505595.tif 000052
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択される。
【０１５３】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１５４】
【化８８】
2005505595.tif 000053
であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈであり、他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１５５】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１５６】
【化８９】
2005505595.tif 000054
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１５７】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１５８】
【化９０】
2005505595.tif 000055
であり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１５９】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１６０】
【化９１】
2005505595.tif 000056
であり、ここで、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１６１】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１６２】
【化９２】
2005505595.tif 000057
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１６３】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１６４】
【化９３】
2005505595.tif 000058
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１６５】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１６６】
【化９４】
2005505595.tif 000059
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そしてＲ１１は、Ｈであり、他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１６７】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１６８】
【化９５】
2005505595.tif 000060
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、そしてＲ１１は、Ｈであり、他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１６９】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１７０】
【化９６】
2005505595.tif 000061
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、無置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１７１】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１７２】
【化９７】
2005505595.tif 000062
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択される。
【０１７３】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１７４】
【化９８】
2005505595.tif 000063
であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１７５】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１７６】
【化９９】
2005505595.tif 000064
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１７７】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１７８】
【化１００】
2005505595.tif 000065
であり、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１７９】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１８０】
【化１０１】
2005505595.tif 000066
であり、ここで、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１８１】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１８２】
【化１０２】
2005505595.tif 000067
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１８３】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１８４】
【化１０３】
2005505595.tif 000068
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１８５】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１８６】
【化１０４】
2005505595.tif 000069
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、およびＲ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１８７】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１８８】
【化１０５】
2005505595.tif 000070
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は式Ｉについて定義した通りである。
【０１８９】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１９０】
【化１０６】
2005505595.tif 000071
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、およびＲ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、無置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１９１】
本発明の別の態様において、式Ｉ中置換基Ｂは、
【０１９２】
【化１０７】
2005505595.tif 000072
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、およびＲ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択される。
【０１９３】
本発明の別の態様において、置換基Ｂは、
【０１９４】
【化１０８】
2005505595.tif 000073
からなる群より選択され、
式中、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または適宜置換された環状または複素環酸性官能基であり、ただし、ここで、もしＲ２がＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であるならば、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１個は水素でなければならない；
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
【０１９５】
【化１０９】
2005505595.tif 000074
、シアノ、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり、
ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、１個以上のＲ９基から選択することができる。
【０１９６】
各Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、または適宜置換されたアリール基または適宜置換されたヘテロアリール基を表し、
ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、１個以上のＲ９基から選択できる。
【０１９７】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＲ１３、ＯＲ１３、またはシアノ；および適宜置換されたかまたは無置換のアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよびアミノアルキルを表し；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なっており、独立して、Ｈ；および適宜置換されたかまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され；または、Ｒ１３およびＲ１４はともに、適宜置換された３員乃至７員の複素環を形成し、前記環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１個乃至２個のヘテロ原子を含み、そしてここで、適宜置換された基上の置換基が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、カルボニルおよびハロゲンからなる群より選択される。
【０１９８】
本発明の別の態様において、
（１）式Ｉ中置換基Ａは、下記からなる群より選択され：
（ａ）
【０１９９】
【化１１０−１】
2005505595.tif 000075
【０２００】
【化１１０−２】
2005505595.tif 000076
ここで、上記環は無置換であるか、または上記環が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択された１個乃至３個の置換基によって置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ８はＨであり；そして
【０２０１】
【化１１１】
2005505595.tif 000077
式中、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され；およびＲ８はＨであり；およびＲ８ａは、式Ｉについて定義されたとおりであり；そして
（２）式Ｉ中の置換基Ｂが下記からなる群より選択され：
【０２０２】
【化１１２】
2005505595.tif 000078
式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択され；または
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中で結合している窒素とともに無置換または置換された飽和複素環（好ましくは、３員乃至７員環）を形成し、前記環は適宜、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８から選択された１個の付加的ヘテロ原子を含み、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；ここで、前記置換された環化Ｒ１３およびＲ１４基上に１個乃至３個の置換基があり、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ただしここで、Ｒ１５は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンではなく；そしてここで各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０２０３】
本発明の別の態様において、
（１）式Ｉ中置換基Ａは、下記からなる群より選択され：
【０２０４】
【化１１３】
2005505595.tif 000079
ここで、上記環は無置換であるかまたは上記環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択された１個乃至３個の置換基によって置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ８はＨであり；および
【０２０５】
【化１１４】
2005505595.tif 000080
式中、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ８はＨであり、そしてＲ８ａは式Ｉについて定義したとおりであり；そして
（２）式Ｉ中の置換基Ｂが下記からなる群より選択され：
【０２０６】
【化１１５】
2005505595.tif 000081
式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群より選択される。
【０２０７】
本発明の別の態様において、
（１）式Ｉ中置換基Ａが下記からなる群より選択され：
【０２０８】
【化１１６−１】
2005505595.tif 000082
【０２０９】
【化１１６−２】
2005505595.tif 000083
；そして
（２）式Ｉ中の置換基Ｂが下記からなる群より選択され：
【０２１０】
【化１１７】
2005505595.tif 000084
式中、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびメチルからなる群より選択される。
【０２１１】
本発明の別の態様において、
（１）置換基Ａは下記からなる群より選択され：
【０２１２】
【化１１８】
2005505595.tif 000085
そして
（２）置換基Ｂが
【０２１３】
【化１１９】
2005505595.tif 000086
であり、
式中、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３およびＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
【０２１４】
本発明の別の態様において、Ｂは上記態様のいずれかひとつに記載されたとおりであり、およびＡは、
【０２１５】
【化１２０】
2005505595.tif 000087
であり、そして他の全ての置換基は、式Ｉについて定義した通りである。
【０２１６】
本発明の別の態様において、Ｂは上記態様のいずれかひとつに記載されたとおりであり、そしてＡは、
【０２１７】
【化１２１】
2005505595.tif 000088
であり、式中、Ｒ７はＨでありＲ８はアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル）であり、そして他の全ての置換基は、式Ｉについて定義した通りである。
【０２１８】
本発明の別の態様において、Ｂは上記態様のいずれかひとつに記載されたとおりであり、そしてＡは、
【０２１９】
【化１２２】
2005505595.tif 000089
であり、そして他の全ての置換基は、式Ｉについて定義した通りである。
【０２２０】
本発明の別の態様において、式Ｉ中Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【０２２１】
本発明の別の態様において、式Ｉ中Ｒ１は、Ｈ、メチル、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【０２２２】
本発明の別の態様において、式Ｉ中Ｒ１は、Ｈ、メチル、アリールおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【０２２３】
本発明の別の態様において、式Ｉ中Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【０２２４】
本発明の別の態様において、式Ｉ中Ｒ１５は、Ｈ、メチル、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【０２２５】
本発明の別の態様において、式Ｉ中Ｒ１５は、Ｈ、メチル、アリールおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【０２２６】
本発明の他の態様類は、式Ｉ化合物の薬学的に許容できる塩に関する。
【０２２７】
本発明の他の態様類は、式Ｉ化合物のナトリウム塩に関する。
【０２２８】
本発明の他の態様類は、式Ｉ化合物のカルシウム塩に関する。
【０２２９】
本発明の好ましい化合物を下記に示した：
【０２３０】
【化１２３】
2005505595.tif 000090
2005505595.tif 000091
2005505595.tif 000092
本発明のより好適な化合物を下記に示した：
【０２３１】
【化１２４】
2005505595.tif 000093
2005505595.tif 000094
本発明の最も好適な化合物群を下記に示した：
【０２３２】
【化１２４ａ】
2005505595.tif 000095
少なくとも１個の不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を含む全ての異性体を、本発明の一部として企図する。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物も含む）の両方で、ｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、従来の技術を用いてまたは式（Ｉ）の化合物の異性体を分離することによって調製できる。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形状および溶媒和形状（水和形状を含む）で存在できる。一般に、水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒類による溶媒和形状は、本発明の目的のために非溶媒和形状と均等である。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物は、有機および無機の酸類または塩基と薬学的に許容できる塩を形成することもできる。塩形成に適切な塩基の例は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムであるが、これらに限定されない。フェノール類の塩は、上述の塩基のいずれかとともに酸性化合物を当業者に周知の操作により加熱することによって調製できる。塩形成に適切な酸類の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者に周知の他の無機酸類およびカルボン酸類である。前記塩は、従来のように遊離塩基形状を十分量の所望の酸と接触させ塩を産生させることによって調製される。前記遊離塩基形状は、前記塩を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは重炭酸ナトリウムの希釈水溶液のような適切な希釈塩基水溶液で処理することによって、再生することもできる。中性形状は、それらのそれぞれの塩形状とは極性溶媒中での溶解度のようなある物理的性質においてやや異なっているが、前記塩は他の点では、本発明の目的のためのそれらそれぞれの中性形状と同等である。
【０２３５】
本発明に記載された化合物から薬剤組成物を調製するため、不活性の薬学的に許容できる担体類は、固体または液体のいずれかであることができる。固体形状製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬類が含まれる。前記散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分類を含むことができる。適切な固体担体類は、当該技術で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤類、散剤類、カシェ剤類およびカプセル剤類は、経口投与に適した固体剤形形状として使用できる。薬学的に許容できる担体類の例および種々の組成物製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編著）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤにおいて見出すことができる。
【０２３６】
液体形状の製剤には、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが含まれる。例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール液剤類または経口の液剤、懸濁剤およびエマルジョン用の甘味料および不透明化剤の添加が挙げられ得る。液状形態製剤には、また、鼻内投与用液剤も含めることができる。
【０２３７】
吸入用に適したエアゾール製剤には、液剤類および粉末形状の固体類が含まれ得、それらは、窒素のような不活性圧縮ガスのような薬学的に許容できる担体と併用することもできる。
【０２３８】
また、使用のすぐ前に経口または非経口投与のいずれか用の液体形状製剤に変換することを意図している固体形状製剤も含まれる。このような液体形状には、液剤類、懸濁剤類およびエマルジョン類が含まれる。
【０２３９】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能とすることもできる。経皮組成物は、クリーム類、ローション類、エアゾール類および／またはエマルジョン類の形状とすることができ、この目的のために当該技術で常用されているマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることもできる。
【０２４０】
本発明の化合物はまた、術後、例えばスポンジ製剤として腫瘍部位に直接適用することによって送達させることもできる。
【０２４１】
好ましくは、前記化合物は経口投与される。
【０２４２】
好ましくは、前記薬製剤は単位剤形形状である。このような形状において、前記製剤は、適切な量の活性成分（たとえば所望の目的達成に有効な量の活性成分）を含む適切な大きさの単位投与量に細分割される。
【０２４３】
単位製剤投与量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに変えることもあるいは調整することもできる。
【０２４４】
使用した実際の投与量は、患者の必要性と処置すべき健康状態の重篤度に応じて変えることもできる。特定状況に対する適切な投与処方の決定は、当該技術範囲にある。便宜のため、総投与量は、必要に応じて１日でいくつかに分割投与することもできる。
【０２４５】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容できる塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、健康状態および身体の大きさや処置すべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医師の判断に従って制御されるであろう。典型的な推奨される経口投与用１日投与処方は、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲を２回または４回に分けることである。
【０２４６】
ケモカイン媒介疾患の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドドキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、卒中、心再潅流傷害および腎再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳虚血および心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス類、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス類、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍類、くも膜下出血、術後外損傷、間質性肺実質炎、過敏症、結晶（結石）誘発関節炎、急性および慢性の膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、新脈管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、にきび、消化管および十二指腸潰瘍、腹腔疾患、食道炎、舌炎、気流障害、気道応答過敏症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素症、低酸素症誘発炎症、低酸素症、外科手術による肺容量低下、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、連続緊急腹膜透析（ＣＡＰＤ）関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気−潅流不適合、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼そう、熱傷治療、歯周炎、移植再潅流傷害および早期移植を含む。
【０２４７】
本発明の別の面は、腫瘍を治療する方法で、それを必要とする患者に対して、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）化学療法剤（すなわち、抗腫瘍剤、微小管に影響を及ぼす薬剤または抗新脈管形成剤）を同時または順次に投与することを含む。
【０２４８】
本発明の１態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の抗腫瘍剤類のひとつと併用される：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファマイド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、タキソテレまたはビンクリスチン。
【０２４９】
前記の化学療法剤（抗腫瘍剤）として使用できる化合物クラスには、アルキル化剤、代謝拮抗物類、天然物類およびそれらの誘導体類、ホルモン類、抗ホルモン剤類、抗新脈管形成剤類およびステロイド類（合成アナログを含む）、および化学合成物類を含む。これらのクラス類の化合物例を下記に示す。
【０２５０】
アルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体類、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア類およびトリアゼン類を含む）：ウラシルマスタード、クロロメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イフォスファミド、メルファレン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド。
【０２５１】
代謝拮抗物類（葉酸アンタゴニスト類、ピリミジンアナログ類、プリンアナログ類およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤類を含む）：メソトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
【０２５２】
天然物類およびそれらの誘導体類（ビンカアルカロイド類、抗腫瘍性抗生物質類、酵素類、リンホカイン類およびエピポドフィロトキシン類を含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルはＴａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、そして「微小管に影響を及ぼす薬剤類」の項でより詳細に下記で説明してある）、ミトラマイシン、デオキシコ−フォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類（特にＩＦＮ−α）、エトポシドおよびテニポシド。
【０２５３】
ホルモン類およびステロイド類（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロルアセテート、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
【０２５４】
化学合成物類（白金配位錯体類のような無機錯体類を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０２５５】
抗新脈管形成剤類には、マリマスタット、ＡＧ３３４０、Ｃｏｌ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、インターフェロン−α、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、インタロイキン−１２、ＩＭ８６２、血小板第４因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、ＴＮＰ−４７０、ＰＴＫ−７８７、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−１０１、Ｂａｙ１２９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ，タキソテレおよびタキソールが含まれる。
【０２５６】
これら化学療法剤類のほとんどの安全かつ有効な投与方法類は当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的文献に記載されている。たとえば、化学療法剤類の多くの投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例  １９９６年度版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）に記載されており；その開示は、本文でそれに言及して引用する。
【０２５７】
本文で使用する場合、微小管に影響を及ぼす薬剤は、細胞有糸分裂を妨害する、すなわち、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことによって抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤類はたとえば、微小管安定化薬剤類または微小管形成を破壊する薬剤類であり得る。
【０２５８】
本発明で有用な微小管に影響を及ぼす薬剤は当業者に周知であり、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体類（例  ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、タキソール（登録商標）誘導体類（例  誘導体類（例ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、およびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４等が含まれるがそれらに限定されない。このような薬剤類の例もまた科学文献および特許文献に記載されており、たとえば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２を参照。
【０２５９】
特に好適な薬剤類は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらにはパクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体類（パクリタキセル様化合物）およびアナログ類が含まれるが、それらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体類は、市販されている。さらに、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体類およびアナログ類の製造方法類は、当業者に周知である（例えば、米国特許５，５６９，７２９；５，５６５、４７８；５，５３０，０２０；５，５２７，９２４；５、５０８，４４７；５，４８９，５８９；５，４８８，１１６；５，４８４，８０９；５，４７８，８５４；５，４７８，７３６；５，４７５，１２０；５，４６８，７６９；５，４６１，１６９；５，４４０，０５７；５，４２２，３６４；５，４１１，９８４；５，４０５，９７２：および５，２９６，５０６を参照）。
【０２６０】
さらに具体的には、本文で使用した用語「パクリタキセル」は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物を称する。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の安定化微小管束への重合を高め、有糸分裂のために適切な構造に再編成できないようにすることによって、真核細胞複製を阻害する。多くの入手可能な化学療法薬物類の中でも、パクリタキセルは、卵巣および乳腺の腫瘍を含む薬物無反応性腫瘍類に対する臨床試験においての効力のゆえに関心を巻き起こした（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、６：１７−２３、Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０２６１】
当該技術で公知の多くのこのようなアッセイ類のひとつを用いて、たとえば、パクリタキセルアナログ類のチューブリン−重合活性を測定する半自動化アッセイを、有糸分裂中の細胞をブロックするこれらの化合物の能力を測定する細胞アッセイとともに用いて、微小管に影響を及ぼす他の薬剤類を評価できる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７を参照）。
【０２６２】
一般に、試験化合物の活性は、その化合物に細胞を接触させて細胞周期が特に有糸分裂事象の阻害を介して中断されていないかどうかを決定することによって、決定される。このような阻害は、例えば、正常紡錐体形成の中断のような、有糸分裂装置の破壊妨害によって媒介されることができる。有糸分裂が中断されている細胞類は、形態変化（例  微小管圧密、染色体数増加等）によって特徴づけることができる。
【０２６３】
好適な態様において、可能なチューブリン重合活性可能性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好適な態様において、前記化合物は、培養ＷＲ２１細胞類（６９−２  ｗａｐ−ｒａｓマウス系統由来）に対して、増殖阻害および／または細胞形態変化、特に微小管圧密についてスクリーニングされる。陽性試験化合物のインビボスクリーニングは、その後、ＷＲ２１腫瘍細胞を有するヌードマウスを用いて実施できる。このスクリーニング方法の詳細なプロトコール類は、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０によって記載されている。
【０２６４】
所望活性について他の化合物スクリーニング方法は、当業者に周知である。このようなアッセイは、典型的には、微小管アセンブリおよび／または脱アセンブリの阻害についてアッセイを含む。微小管アセンブリについてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８によって記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号はまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供する。
【０２６５】
上述の微小管に影響を及ぼす薬剤類の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的文献に記載されている。たとえば、化学療法剤類の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例  １９９６年度版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）に記載されており；その開示は、本明細書でそれに言及して引用する。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物および化学療法剤の投与ならびに放射線療法の量および頻度は、患者の年齢、健康状態および身体の大きさならびに処置すべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当臨床医（医師）の判断に従って制御されるであろう。式（Ｉ）の化合物の投与処方は、約１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは５０〜６００ｍｇ／日の経口投与を２回〜４回（好ましくは２回）に分割投与し、腫瘍増殖をブロックすることであり得る。間欠的療法（例  ３週間のうち１週または４週間のうち３週）もまた用いることができる。
【０２６７】
化学療法剤および／または放射線療法は、当該技術で周知の治療プロトコール類に従って投与できる。当業者には、化学療法剤および／または放射線療法の投与が、処置すべき疾患ならびに化学療法剤および／または放射線療法がその疾患に及ぼす公知の効果に依存して変化させることができることが明らかであろう。また、熟練医師の知識に従い、投与治療薬剤類（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の患者に対しての観察された効果を考慮し、そして投与された治療薬剤類に対する観察された疾患応答を考慮して、治療プロトコール類（例  投与量および投与回数）を変化させることができる。
【０２６８】
本発明の方法類において、式（Ｉ）の化合物は、化学療法剤および／または放射線と同時または順次に投与される。したがって、例えば、化学療法剤および式（Ｉ）の化合物または放射線および式（Ｉ）の化合物を同時にまたは実質的に同時に投与するべきであるとする必要はない。同時または実質的に同時に投与する利点は、十分、熟練医師の決定範囲内である。
【０２６９】
また、一般に、式（Ｉ）の化合物と化学療法剤とは、同一薬剤組成物で投与する必要はなく、異なる物理的特性および化学的特性のゆえに異なる経路で投与しなければならないであろう。たとえば、式（Ｉ）の化合物は経口投与でき、その血中レベルを良好にし、そして維持し、一方、化学療法剤は静脈注射で投与できる。投与形式の決定および可能である場合に同一薬剤組成物として投与することの妥当性は、熟練医師の十分知識範囲である。最初の投与は、当該技術分野で公知の確立されたプロトコールに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づき、投与量、投与方式および投与回数を熟練医師が変えることができる。
【０２７０】
式（Ｉ）の化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の特定の選択は、担当医師の診断および患者の状態判断ならびに適切な治療プロトコールに依存するであろう。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物ならびに化学療法剤および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者状態、式（Ｉ）の該化合物と組み合わせて（すなわち、単一治療プロトコル内で）投与されるべき化学療法剤および／または放射線の実際の選択に依存して、同時に（例  同時、実質的に同時または同一治療プロトコール内で）または順次に投与することもできる。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物ならびに化学療法剤および／または放射線を同時にまたは実質的に同時に投与しない場合、式（Ｉ）の化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の当初の投与順序は重要でないであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、その後、化学療法剤および／または放射線の投与が行われる；または、化学療法剤および／または放射線を最初に投与し、その後式（Ｉ）の化合物を投与できる。この投与別法は、単一治療プロトコールの間に繰り返すことができる。投与順序の決定、および各治療薬剤の１回の治療プロトコールの間の投与繰り返し回数は、処置すべき疾患および患者状態の評価後において、熟練医師の知識範囲内に十分ある。たとえば、もし特にそれが細胞毒性物質であるならば、化学療法剤および／または放射線を最初に投与し得、その後、治療を、式（Ｉ）の化合物投与によって継続し、その後、有益であると判断される場合、化学療法剤および／または放射線の投与を行い、治療プロトコール終了までそのようにする。
【０２７３】
したがって、経験と知識によれば、臨床医は、各患者の必要に応じて、治療が進むに伴い、治療成分（治療薬剤−−−すなわち、式（Ｉ）の化合物、化学療法剤または放射線）の投与のために各プロトコールを変更できる。
【０２７４】
担当医師は、治療が投与量で有効であるかを判断するに際し、患者の総合的幸せならびに疾患関連症状からの解放、腫瘍増殖阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移阻害のようなより明確な兆候を考慮する。腫瘍径は、例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャンのような放射線学研究のような標準的手法によって測定でき、連続的計測を用いて腫瘍増殖が阻害されたかまたは逆方向に向かったかさえも判断できる。疼痛のような疾患関連症状からの解放および全身健康状態の改善もまた、治療有効性判断に役立てることができる。
【０２７５】
（生物実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介状態および疾患の治療において有用である。この用途は、それらのＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカインを阻害する能力に現れており、それらは、下記のインビトロアッセイによって実証できる。
【０２７６】
（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物１００μｌをＣＸＣＲ１アッセイバッファ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８、２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中に調製する。リガンド、［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックをＣＸＣＲ１アッセイバッファ中で調製する。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製する。ＩＬ−８（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液をＣＸＣＲ２アッセイバッファ中で調製する。上記溶液を９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に下記のように添加する：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ，４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイバッファまたはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。このアッセイプレートをプレートシェーカー上で５分間振とうし、その後、８時間インキュベーションしてから、ｃｐｍ／ｗｅｌｌをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で決定する。総結合−ＮＳＢ（２５０ｎＭ  ＩＬ−８）の％阻害は、ＩＣ５０値について求める。
【０２７７】
（別のＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  ＰａｃｋａｒｄからのＣＸＣＲ１発現膜を用いたプロトコール）
各５０μｌ反応の反応物について、比活性０．０５ｐｍｏｌ／ｍｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ）０．２５μｇ／μｌと２５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の実験用ストックをＣＸＣＲ１アッセイバッファ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１００ｍＭ  ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製する。この混合物を氷上で３０分間インキュベーションし、その後、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。ビーズと膜を、ＣＸＣＲ１アッセイバッファ中に最初の混合物中での濃度と同一になるように再懸濁させる。リガンド、［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎＭストックをＣＸＣＲ１アッセイバッファ中に調製する。試験化合物は最初にＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）で１／２ログずつ連続希釈し、その後、ＣＸＣＲ１アッセイバッファで２０倍に希釈する。上記溶液をコーニングＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する：試験化合物２０μｌまたは５％ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２％）、膜およびＳＰＡビーズ混合物２０μｌ（最終［膜］＝５μｇ／反応；最終［ＳＰＡビーズ］＝５００μｇ／反応）、リガンドストック１０μｌ（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。このアッセイプレートを４時間インキュベーションし、ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で調べる。ＩＣ５０値は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）の非線形回帰分析を用いて定量する。
【０２７８】
（別のＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
（ユーロスクリーン（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）のＣＸＣＲ−１発現膜を用いるプロトコール）
各５０μｌの反応物について、比活性３．４７ｐｍｏｌ／ｍｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜０．０２５μｇ／μｌ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）と５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の実験用ストックをＣＸＣＲ１アッセイバッファ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８、２．０ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１２５ｍＭ  ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製する。この混合物を氷上で５分間インキュベーションする。リガンド、［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎＭストックをＣＸＣＲ１アッセイバッファ中に調製する。試験化合物は最初にＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）で１／２ログずつ順次希釈し、その後、ＣＸＣＲ１アッセイバッファで１３．３倍に希釈する。上記溶液をコーニングＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する：試験化合物２０μｌまたは７．５％ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、膜およびＳＰＡビーズ混合物２０μｌ（最終［膜］＝０．５μｇ／反応；最終［ＳＰＡビーズ］＝１００μｇ／反応）、リガンドストック１０μｌ（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。このアッセイプレートを４時間インキュベーションし、ｃｐｍ／ウェルＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で調べる。ＩＣ５０値は、グラフパッドプリズムの非線形回帰分析を用いて定量する。
【０２７９】
（ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、ｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）４μｇと２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物１００μｌを、ＣＸＣＲ２アッセイバッファ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で調製する。リガンド、［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックをＣＸＣＲ２アッセイバッファ中に調製する。試験化合物の２０×ストック溶液をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製する。ＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイバッファ中に調製する。上記溶液を９６ウェルアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に下記のようにして添加する：試験化合物またはＤＭＳＯ１０μｌ、ＣＸＣＲ２アッセイバッファまたはＧＲＯ−αストック４０μｌ、反応混合物１００μｌ、リガンドストック５０μｌ（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。ＤＭＳＯ中試験化合物の４０×ストックＤＭＳＯ溶液を調製し、その後、代わりに試験化合物またはＤＭＳＯ  ５μｌと４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイバッファを用いたこと以外は、上記プロトコールを用いる。アッセイプレートを５分間プレートシェーカー上で振とうし、その後、２−８時間インキュベーションしてから、ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で調べる。総結合マイナス非特異的結合（２５０ｎＭ  ＧＲＯ−αまたは５０μＭ  アンタゴニスト）の阻害％を求め、ＩＣ５０値を計算する。
【０２８０】
（別のＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
（前記ＣＸＣＲ２  ５０μｌアッセイを用いるプロトコール）
各５０μｌの反応物に、比活性０．４ｐｍｏｌ／ｍｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜０．０３１μｇ／μｌ（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ）と２．５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の実験用ストックをＣＸＣＲ２アッセイバッファ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、２．０ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製する。この混合物を氷上で５分間インキュベーションする。リガンド、［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．５０ｎＭストックをＣＸＣＲ２アッセイバッファ中で調製する。試験化合物は最初にＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）で１／２ログずつ連続希釈し、その後、ＣＸＣＲ２アッセイバッファで１３．３倍に希釈する。上記溶液をコーニングＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する：試験化合物または７．５％ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）２０μｌ、膜およびＳＰＡビーズ混合物２０μｌ（最終［膜］＝０．６２５μｇ／反応；最終［ＳＰＡビーズ］＝５０μｇ／反応）、リガンドストック１０μｌ（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。このアッセイプレートを２時間インキュベーションし、ｃｐｍ／ｗｅｌｌをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で調べる。ＩＣ５０値は、グラフパッドプリズムの非線形回帰分析を用いて定量する。
【０２８１】
（別のＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
（ＣＸＣＲ２  ２００μｌアッセイを用いたプロトコール）
各２００μｌの反応物について、比活性０．６ｐｍｏｌ／ｍｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜０．０２μｇ／μｌ（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ）と２μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の実験用ストックをＣＸＣＲ２アッセイバッファ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、２．０ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製する。この混合物を氷上で５分間インキュベーションする。リガンド、［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．４０ｎＭストックをＣＸＣＲ２アッセイバッファ中に調製する。試験化合物は最初にＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）で１／２ログずつ連続希釈し、その後、ＣＸＣＲ２アッセイバッファで２０倍に希釈する。上記溶液をコーニングＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する：試験化合物または１０％ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２．５％）５０μｌ、膜およびＳＰＡビーズ混合物１００μｌ（最終［膜］＝２μｇ／反応；最終［ＳＰＡビーズ］＝２００μｇ／反応）、リガンドストック５０μｌ（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。このアッセイプレートを２時間インキュベーションし、ｃｐｍ／ｗｅｌｌをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で調べる。ＩＣ５０値は、グラフパッドプリズムの非線形回帰分析を用いて定量する。
【０２８２】
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧαι／ｑをトランスフェクションさせたＨＥＫ２９３細胞をポリ−Ｄ−リシンブラック／クリア（Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  Ｂｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒ）プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）のウェル当たり細胞１０，０００個接種し、５％ＣＯ２，３７℃で４８時間インキュベーションした。その後、培養物を４ｍＭ  ｆｌｕｏ−４、ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とともにＤｙｅ  Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（１％ＦＢＳ，ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ＆Ｍｇ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））中で１時間インキュベーションする。培養物を洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ＆Ｍｇ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（２．５ｍＭ））中３回洗浄し、その後、１００μｌ／ウェル洗浄緩衝液を添加する。
【０２８３】
インキュベーション中、化合物を０．４％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中４×ストックとして調製し、最初の添加プレート中それらそれぞれのウェルに添加する。ＩＬ−８またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）濃度は、洗浄緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中４×に調製し、第２の添加プレート中のそれらそれぞれのウェルに添加する。
【０２８４】
培養プレートおよび両方の添加プレートをその後ＦＬＩＰＲイメージングシステムに入れ、化合物および次にリガンドの添加によるカルシウム蛍光の変化を調べる。簡単に述べると、化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液５０μｌをそれぞれのウェルに添加し、カルシウム蛍光変化を１分間、ＦＬＩＰＲによって測定する。この装置内部で３分間インキュベーションした後、リガンド５０μｌを次に添加し、カルシウム蛍光変化を１分間、ＦＬＩＰＲ装置によって測定する。各刺激曲線下面積を求め、値を用いて化合物（アゴニスト）による刺激％およびリガンド（０．３ｎＭ  ＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答阻害％を求め、試験化合物のＩＣ５０値を求める。
【０２８５】
（２９３−ＣＸＣＲ２走化性アッセイ）
走化性アッセイは、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ＨＥＫ−２９３細胞過剰発現ヒトＣＸＣＲ２）用フルオロブロク（Ｆｌｕｏｒｂｌｏｋ）インサート（Ｆａｌｃｏｎ）を用いて設定する。現在用いる標準的プロトコールは、下記の通りである：
１．  インサートに、コラーゲンＩＶ（２μｇ／ｍｌ）を３７℃で２時間、塗布する。
【０２８６】
２．  前記コラーゲンを除去し、インサートを一晩風乾させる。
【０２８７】
３．  細胞を１０μＭ  カルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標識する。標識は、２％ＦＢＳを有する完全培地で行う。
【０２８８】
４．  化合物の希釈物は最小培地（０．１％  ＢＳＡ）中で行い、２４ウェルプレートのウェル内部に配置したインサート内部に入れる。ウェル内部には、最小培地中濃度０．２５ｎＭのＩＬ−８がある。細胞を洗浄し、最小培地に再度懸濁し、インサート当たり細胞５０，０００個濃度でインサート内部に入れる。
【０２８９】
５．プレートを２時間インキュベーションし、インサートを除去し、新しい２４ウェルに入れる。蛍光は、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
【０２９０】
（細胞毒性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物の細胞毒性アッセイは、２９３−ＣＸＣＲ２細胞で行う。化合物濃度を試験し高濃度における毒性を調べ、それらをさらに結合および細胞系アッセイ評価に使用できるか調べる。プロトコールは下記のようである：
１．  ２９３−ＣＸＣＲ２細胞は、完全培地中ウェル当たり５０００細胞濃度において一晩接種する。
【０２９１】
２．  化合物の希釈物は、最小培地  ｗ／０．１％  ＢＳＡ中で行う。完全培地を注ぎ捨て、化合物希釈物を添加する。プレートは、４、２４および４８時間インキュベーションする。細胞は１０μＭカルセインＡＭで１５分間標識し、細胞生存を調べる。検出方法は、上記と同一である。
【０２９２】
（軟寒天アッセイ）
１０，０００  ＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、種々の化合物希釈物を有する１．２％寒天と完全培地の混合物中に入れる。寒天の最終濃度は、０．６％である。２１日後、生細胞コロニーをＭＴＴ（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）溶液で染色する。その後、プレートをスキャンし、コロニー数と大きさを求める。ＩＣ５０は、総面積対化合物濃度を比較することによって求める。
【０２９３】
本発明の化合物は、約１ｎＭから約１０，０００ｎＭの範囲のＣＸＣＲ２レセプター結合活性を示し得る。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物は、下記の反応図によりおよび下記の製剤および実施例において当業者に公知のプロセスによって製造できる。
【０２９５】
（スキーム１）
【０２９６】
【化１２５】
2005505595.tif 000096
もし化合物１．４から出発するＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，１０６７−１０７４に記載の操作または化合物１．５から出発するＡｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｓｅｃｔ．Ｃ：Ｃｒｙｓｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，５６、１９０−１９２に記載の操作に従えば、化合物１．３が得られ；化合物１．３は、アミンＢＮＨ２と反応して、化合物１．２を産生し、次に、化合物１．２は、別のアミンＡＮＨ２と反応して、化合物１．１を産生するであろう。
【０２９７】
下記の実施例は本発明化合物のいくつかの調製を図示しており、本文に開示の本発明を限定することを意図していない。別のメカニズムの経路とアナログ構造が、当業者に明らかである。
【０２９８】
（調製実施例１）
【０２９９】
【化１２６】
2005505595.tif 000097
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を合わせ、１０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加し、生成した懸濁液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成した有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮した。残渣を調製プレートクロマトグラフィ（シリカゲル、ＡｃＯＨ飽和５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、上記化合物（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）が得られた。
【０３００】
（調製実施例２）
【０３０１】
【化１２７】
2005505595.tif 000098
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（９．２ｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ，２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，２６ｍＬ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中で合わせ、３０分間２５℃で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（８．７  ｇ）を２５分かけて添加し、生成した懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）で抽出し、有機相を捨てた。水相を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）によって酸性とし、ＥｔＯＡｃによって抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮し、粗生成物（７ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０３０２】
（工程Ｂ）
上記段階Ａからの粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）とともに水素ガス雰囲気で一晩攪拌した。この反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨ飽和１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物（２．５ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２２３）を得た。
【０３０３】
（調製実施例３−１２）
調製実施例１−２に記載の操作に従い、ただしカルボン酸、アミンおよび下記の表に記載の適切な結合剤［ＤＣＣ（調製実施例１）またはＰｙＢｒｏｐ（調製実施例２）］を用いて、アミド生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０３０４】
【化１２８】
2005505595.tif 000099
2005505595.tif 000100
（調製実施例１５）
【０３０５】
【化１２９】
2005505595.tif 000101
（工程Ａ）
調製実施例１と類似の操作に従い、ただしジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３３ｍＬ）を（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールの代わりとしおよび５−メチルサリチル酸（５ｇ）を３−ニトロサリチル酸の代わりとし、上記化合物を調製した（６．５ｇ）。
【０３０６】
（工程Ｂ）
Ｈ２ＳＯ４中硝酸（０．８ｍＬ）を上記工程Ａからの標題化合物（３ｇ）のＨ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中冷却（−２０℃）懸濁液に添加した。混合物を５０％ＮａＯＨ（ａｑ）滴下によって処理し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗固体として上記化合物を得た（２．１ｇ、４４％、ＭＨ＋＝２２５）。
【０３０７】
（工程Ｃ）
調製実施例２、工程Ｂに記載してあるものに類似した操作に従い生成物を調製した（０．７ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１９５）。
【０３０８】
（調製実施例２５）
【０３０９】
【化１３０】
2005505595.tif 000102
（工程Ａ）
調製実施例２工程Ａにおけるそれに類似した操作に従い、ただしジメチルアミンを（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールの代わりとし、工程Ａの生成物を調製した。
【０３１０】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（８ｇ）をヨウ素（９．７ｇ）、硫酸銀（１１．９ｇ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と合わせ、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中への再溶解、および１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）による洗浄により有機溶液を得て、それを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、工程Ｂの生成物を得た（７．３ｇ、５７％、ＭＨ＋＝３３７）。
【０３１１】
（工程Ｃ）
上記段階Ｂの生成物（３．１ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭｅｌ（０．６ｍＬ）と合わせた。ＮａＨ（鉱物油中６０％、０．４ｇ）を少しずつ添加し、混合物を一晩攪拌した。真空中での濃縮によって残渣を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，１：１）による精製により、工程Ｃの生成物を得た（１．３ｇ、４１％、ＭＨ＋＝３５１）。
【０３１２】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃの生成物（２００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３２ｍｇ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を８０℃で４８時間加熱し、その後、室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ  ＮＨ４ＯＨにより希釈した。十分に振とうした後、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、調製プレートクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，１：１）により精製し、工程Ｄの生成物を得た（６２ｍｇ、４４％、ＭＨ＋＝２５０）。
【０３１３】
（工程Ｅ）
上記段階Ｄの生成物（１６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）にＢＢｒ３（１．３ｍＬ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加し、３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、工程Ｅの生成物を得た（１５８ｍｇ、ＭＨ＋＝２３６）。
【０３１４】
（工程Ｆ）
上記段階Ｅの生成物（１６０ｍｇ）、白金酸化物（８３％、１９ｍｇ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を水素下（２５−４０ｐｓｉ）で１．５時間攪拌した。セライト濾過と真空中濃縮により、工程Ｆの生成物が得られた（１６５ｍｇ、ＭＨ＋＝２０６）。
【０３１５】
（調製実施例２６）
【０３１６】
【化１３１】
2005505595.tif 000103
（工程Ａ）
調製実施例１におけるのと類似操作に従い、ただしジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍＬ）を（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールの代わりとし、および４−メチルサチリル酸（１５ｇ）を３−ニトロサリチル酸の代わりとして、工程Ａの生成物を調製した（６．３ｇ、３５％）。
【０３１７】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（１．５ｇ）をヨウ素（２．１ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と合わせ、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中への再溶解、および１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）による洗浄により、有機溶液を得て、それを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０．５−０．７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、工程Ｂの生成物を得た（０．３ｇ、５７％、ＭＨ＋＝３０６）。
【０３１８】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂの生成物（０．８ｇ）に対して、酢酸（１０ｍＬ）中硝酸（３．８ｍＬ）を添加し、混合物を４０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、工程Ｃの生成物を固体として得た（０．８ｇ、９２％、ＭＨ＋＝３５１）。
【０３１９】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃの生成物（８００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を、水素下（４５ｐｓｉ）１．５時間パーシェーカー中で攪拌した。セライト濾過および真空中濃縮により、調製プレートクロマトグラフィ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，ＮＨ４ＯＨにより飽和）により精製後標題化合物を得て、工程Ｄの生成物を得た（９２ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝１９５）。
【０３２０】
（調製実施例２７）
【０３２１】
【化１３２】
2005505595.tif 000104
（工程Ａ）
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ）、硝酸ナトリウム（５．４ｇ）および酢酸（２０ｍＬ）を６０℃で一晩加熱し、その後、真空中濃縮、水希釈およびＥｔＯＡｃ抽出を行った。生成物は有機相から固体（５．７ｇ）として沈殿し、直接工程Ｂに用いた。
【０３２２】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（２．８ｇ）を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）とともに水素ガス雰囲気で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た（２．２ｇ、ＭＨ＋＝１３５）。
【０３２３】
（調製実施例２８）
【０３２４】
【化１３３】
2005505595.tif 000105
（工程Ａ）
４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸を、公知の方法により調製した。参照：Ｚｈ．Ｏｂｓ．Ｋｈｉｍ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＳＲ）１９８２、５２、２５９２中のＹｕ．Ａ．Ｍ．；Ａｎｄｒｅｅｖａ，Ｍ．Ａ．；Ｐｅｒｅｖａｌｏｖ，Ｖ．Ｐ．；Ｓｔｅｐａｎｏｖ．Ｖ．Ｉ．；Ｄｕｂｒｏｖｓｋａｙａ，Ｖ．Ａ．およびＳｅｒａｙａ，Ｖ．Ｉ．、およびそこで引用される参考文献。
【０３２５】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得られた４−ブロモピラゾ−ル−３−カルボン酸（２．０ｇ）の無水ＤＭＦ６５ｍＬ中溶液に対して、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ，４．６０ｇ）、ジメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２６時間攪拌し、減圧下で油状残渣となるまで濃縮した。この残渣を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると黄色油が得られ、それを調製薄層クロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製し、アミド１．０９ｇ（４８％、ＭＨ＋＝２３２．０）を得た。
【０３２６】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得られたアミド（０．６７ｇ）の０℃の濃硫酸８ｍＬ中溶液に対して、硝酸カリウム（１．１６ｇ）を少量ずつ添加した。冷却浴を取り除き、この混合物を１１０℃で６時間加熱した。２５℃に冷却後、混合物をＨ２Ｏ  ８０ｍＬ中に注ぎ、さらにＨ２Ｏ  ２０ｍＬを洗浄用として用いた。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬ×４）。まとめた抽出物をブライン（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒蒸発により淡黄色油が得られ、放置すると固化した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：０、５０：１および４０：１）で溶出して精製した。溶媒類を除去すると、生成物が固体として０．５２１ｇ（６５％）得られた（ＭＨ＋＝２７７．１）。
【０３２７】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃの生成物（６１ｍｇ）をＴＨＦ３ｍＬ中に溶解させた。この溶液に対して、−７８℃において、フラスコ内壁に沿ってｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液を滴下した。４５分後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中ホウ酸メチル（０．１ｍＬ）溶液を添加した。１．５時間後、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ；１：１０ｖ／ｖ）中酢酸溶液を冷混合物に添加した。攪拌を１０分間継続し、３０ｗｔ％の過酸化水素水溶液（０．１ｍＬ）を添加した。過酸化水素水溶液（０．０５ｍＬ）を追加的に２０分後添加した。冷却浴を取り除き、混合物を３６時間２５℃で攪拌した。黄色混合物をＨ２Ｏ  ３０ｍＬ中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。抽出物をまとめ、ブライン（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して黄色残渣とし、それを、調製薄層クロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製し、ヒドロキシル化生成物が得られた（５ｍｇ、１０％、ＭＨ＋＝２１５．３）。
【０３２８】
（工程Ｅ）
もし工程Ｄのヒドロキシル化生成物をエタノール中において１０％パラジウム炭素条件下でＨ２で処理しようとすれば、ヒドロキシ−アミノ化合物を得る。
【０３２９】
（調製実施例２９）
【０３３０】
【化１３４】
2005505595.tif 000106
（工程Ａ）
調製実施例２６の工程Ｃで用いた類似操作に従い、ただし公知の化合物４−メチル−ピリミジン−５−オールにより出発し、工程Ａの生成物を調製できた。
【０３３１】
（工程Ｂ）
調製実施例２８の工程Ａで用いた類似酸化操作に従い、ただし上記工程Ａの生成物により出発し、工程Ｂの生成物を調製できた。
【０３３２】
（工程Ｃ）
調製実施例１５工程Ａで用いた類似操作に従い、ただし上記工程Ｂの生成物により出発し、工程Ｃの生成物を調製できた。
【０３３３】
（工程Ｄ）
調製実施例２５工程Ｆに用いた類似操作に従い、ただし上記工程Ｃの生成物により出発し、工程Ｄの生成物を調製できた。
【０３３４】
（調製実施例３０）
【０３３５】
【化１３５】
2005505595.tif 000107
（工程Ａ）
調製実施例１５工程Ａに用いた類似操作に従い、ただし公知の化合物４−ヒドロキシニコチン酸により出発し、前記生成物を調製できた。
【０３３６】
（工程Ｂ）
調製実施例２６工程Ｃに用いた類似操作に従い、ただし上記工程Ａの生成物により出発し、工程Ｂの生成物を調製できた。
【０３３７】
（工程Ｃ）
調製実施例２５工程Ｆに用いた類似操作に従い上記工程Ｃの生成物により出発し、アミン生成物を調製できた。
【０３３８】
（調製実施例３１）
【０３３９】
【化１３６】
2005505595.tif 000108
（工程Ａ）
調製実施例２６工程Ｃに用いた本質的に同一操作に従い、上記ニトロ生成物を調製できた。
【０３４０】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからのニトロ生成物、適切なＰｔまたはＰｄ触媒およびＥｔＯＨを水素雰囲気（１−４ａｔｍ）で攪拌すれば、アミン生成物を得ることができる。
【０３４１】
（調製実施例３２）
【０３４２】
【化１３７】
2005505595.tif 000109
（工程Ａ）
５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（５．０ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１６０ｍＬ溶液に対して室温で、ブロモチトリピロリジノホスホニウム−ヘキサ−フルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、１４．９ｇ、３１．９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ＴＨＦ（４０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）中ジメチルアミンの２．０Ｍ溶液を前記混合物に添加し、ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。３６時間攪拌後、混合物を減圧下濃縮し、残渣すなわち固体および油の混合物とした。少量のＣＨ２Ｃｌ２を、油状物が全て溶解するまで添加すると、細かい無色固体が沈殿した。固体を濾過によって、最初の採取生成物として採取した。濾液を濃縮して油状残渣とし、それをＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類（約１：１、ｖ／ｖ）の混合物によって処理し、無色沈殿を濾過して２回目の採取生成物として取り出した。まとめた固体生成物をさらに高真空で数時間乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ニトロ−３−ピラゾールカルボキサミドを固体として５．８６ｇ（１００％）得た（ＭＨ＋＝１８５．０）。
【０３４３】
（工程Ｂ）
Ｎ，Ｎ’−ジメチル５−ニトロ−３−ピラゾールアミド（工程Ａから得られる５．８６ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２１５ｍＬ中溶液に対して室温で、固体リチウムメトキシドを少量ずつ添加した。４５分後、ヨードメタンを滴下した。攪拌を２．５日間継続した。この混合物を１．５インチのシリカゲルパッドを介して濾過し、大過剰量の酢酸エチルで洗浄した。まとめた濾液と洗浄液を暗黄色油となるまで濃縮し、それを、ヘキサン類、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５０：１）によって溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶媒を除去すると、５．１０ｇ（８１％）のＮ，Ｎ’−ジメチル  １−メチル−５−ニトロ−３−ピラゾールアミドが固体として（ＭＨ＋＝１９９．０）得られたが、約１３％の２−メチル化異性体が夾雑していた。
【０３４４】
（工程Ｃ）
工程Ｂで得られたＮ，Ｎ’−ジメチル  １−メチル−５−ニトロ−３−ピラゾールカルボキサミド（５．１０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）のエタノール２５０ｍＬ溶液を、ハウスバキュームで脱気し、その後、窒素を再充填した。固体パラジウム（活性炭上１０％、５０％未満の水で湿潤、２．５ｇ）を添加し、黒い懸濁液をハウスバキュームで脱気し、ガスバルーン供給水素ガスを再充填した。この混合物を室温で水素雰囲気下４時間攪拌し、セライトパッドを介して濾過し、それをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をまとめ、減圧下濃縮し、アミノ−ピラゾール生成物を固体として４．１７ｇ（９８％）得た（ＭＨ＋＝１６９．０）。
【０３４５】
（工程Ｄ）
工程Ｃで調製したアミノ−ピラゾール（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬ中攪拌溶液に対して室温でベンジルクロロホルメート（２．７ｍＬ，１７．９７ｍＬ）を添加した。固体炭酸カリウム（４．１ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２４時間後、メタノール（５ｍＬ）をこの混合物に添加し、攪拌をさらに２時間継続した。不溶性物質を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。まとめた濾液と洗浄液を減圧下濃縮し濃厚シロップとし、それを、調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝３０：１）によって分離した。このシリカをＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、抽出物を濾過し減圧下濃縮し、ピラゾールベンジルカルバメート１．１６ｇ（６４％）を固体として得た（ＭＨ＋＝３０３．１）。
【０３４６】
（工程Ｅ）
工程Ｄで得られたピラゾールベンジルカルバメート（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍＬ中攪拌溶液に対して室温で、「Ｃｌａｙｆｅｎ」（下記の注を参照）（３．５ｇ）を一度に添加した。暗紫色の懸濁液を７０℃に加熱し、７０−８０℃で２．５日間継続した。室温に冷却した後、この混合物を薄いセライドパッドで濾過した。固体残渣および濾過パッドをＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、濾過した。まとめた濾液を濃縮して黄色油とし、それを、調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製した。このシリカをＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールによって抽出し、抽出物を濾過し減圧下濃縮し、ニトロピラゾールベンジルカルバメート０．８２２ｇ（７２％）を黄色油として得た（ＭＨ＋＝３４８．１）。
注：「Ｃｌａｙｆｅｎ」とは粘度支持硝酸鉄（ＩＩＩ）であり、文献操作に従い調製した。Ｃｏｒｎｅｌｉｓ，Ａ；Ｌａｓｚｌｏ、Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０、８４９参照。攪拌したアセトン溶液（３０ｍＬ）に対して室温で、固体Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ（１．８ｇ）を少量ずつ添加した。５分後、Ｋ−１０ベントナイト粘土（２．４ｇ）を添加した。攪拌を３０分間継続し、生成した懸濁液を減圧下濃縮した（水浴温度＜＝３０℃）。調製したばかりの物質をすぐに上記反応で使用した。
【０３４７】
（工程Ｆ）
工程Ｅから得られるニトロ−ピラゾールベンジルカルバメート（４１０．０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中溶液をハウスバキュームで脱気し、窒素を再充填した。固体パラジウム（活性炭上１０％）、５０％未満Ｈ２Ｏで湿潤、２８０．０ｍｇ）を添加した。黒色懸濁液をハウスバキュームで脱気し、ガスバルーン供給水素ガスを再充填した。この混合物を水素雰囲気下２０時間攪拌し、１インチのセライトパッドを介して濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を濃縮し赤色油とし、それを、調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製した。このシリカをメタノールにより抽出し、抽出物を濾過し、濾液を減圧下油状物まで濃縮し、高真空で乾燥している間に固化させ、ジアミノ−ピラゾール生成物を１２０．０ｍｇ（５６％）得た（ＭＨ＋＝１８４．０）。
【０３４８】
（調製実施例３３）
【０３４９】
【化１３８】
2005505595.tif 000110
（工程Ａ）
ニトロ−ピラゾールベンジルカルバメートを、５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸から調製実施例３２に記載の操作に従って調製した。
【０３５０】
（工程Ｂ）
工程Ａから得られるニトロ−ピラゾールベンジルカルバメートの酢酸エチル１７ｍＬ中溶液に対して室温で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．３３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８０℃まで加熱し、２時間継続した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をこの混合物にｐＨ約７になるまで滴下した。さらに追加量の酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩攪拌し、１インチセライトパッドを介して濾過した。濾液の２層を分離した。有機層をブラインで１回洗浄した。水性洗浄液を水層と合わせ、酢酸エチルで一度抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、さらに高真空で乾燥させ、アミノ−ピラゾールベンジルカルバメート３６１．５ｍｇ（９７％）を固体として得た（ＭＨ＋＝３１８．１）。
【０３５１】
（工程Ｃ）
工程Ｂで調製したアミノ−ピラゾールベンジルカルバメート（１８０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  １１ｍＬの攪拌溶液に対して、−７８℃で、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）中メタンスルホニルクロリドの１．０Ｍ溶液をフラスコ内壁に沿って滴下した。この混合物を２．５時間攪拌し、その間、冷却浴の温度は−７８℃から−２５℃にゆっくりと上げた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を混合物に添加し、さらに、ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌで希釈した。冷却浴を取り除き、攪拌をさらに１．５時間継続し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、油状物に濃縮し、それを、調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製した。シリカをＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで抽出し，抽出物を濾過し無色油に濃縮し、高真空で乾燥している間に固化させ、ピラゾールメチルスルホンアミド１８５．７ｍｇ（８３％）を固体として得た（ＭＨ＋＝３９６．１）。
【０３５２】
（工程Ｄ）
工程Ｃからのピラゾールメチルスルホンアミド（２７５．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ中窒素フラッシュ溶液に対して、固体パラジウム（活性炭上１０％、５０％未満の水で湿潤、５５０．０ｍｇ）を添加した。懸濁液をハウスバキュームで脱気し、次に、ガスバルーン供給水素ガスを充填した。この混合物を水素雰囲気下３．５時間攪拌し、セライト層を介して濾過した。固体残渣と濾過パッドを、エタノールと酢酸エチルで洗浄し、まとめた濾液と洗浄液を減圧下濃縮し、アミノ−ピラゾールメチルスルホンアミド１７３．０ｍｇ（９５％）を固体として得た（ＭＨ＋＝２６２．０）。
【０３５３】
（調製実施例３４）
【０３５４】
【化１３９】
2005505595.tif 000111
（工程Ａ）
ピラゾールベンジルカルバメートを、５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸から４工程で調製例３２に記載の操作に従って調製した。
工程Ｂ
工程Ａで調製したピラゾールベンジルカルバメート（１１５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２６ｍＬ中溶液に対して室温で固体炭酸カリウムを一度に添加した。臭素溶液を攪拌混合物に滴下した。６時間後、Ｈ２Ｏを３０ｍＬ添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。まとめた有機抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、わずかに黄色の油を得、それを調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製した。このシリカをＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールによって抽出し、抽出物を濾過し減圧下濃縮し油を得て、それをさらに高真空で乾燥させ、ブロモ−ピラゾールベンジルカルバメート１３４．２ｍｇ（９３％）を得た（ＭＨ＋＝３８１）。
【０３５５】
（工程Ｃ）
工程Ｂからのブロモ−ピラゾールベンジルカルバメート化合物を、ｎ−ブチルリチウムによって処理し、次にホウ酸メチルによって処理すれば、ブロモ−ピラゾールベンジルカルバメートを対応するボロン酸エステルに変換する。次のこのボロン酸エステルのＨ２Ｏ２水溶液によるワンポット酸化により、ヒドロキシ−ピラゾールベンジルカルバメートを得る。
【０３５６】
（工程Ｄ）
工程Ｃからのヒドロキシ−ピラゾールベンジルカルバメートをエタノール中パラジウム（活性炭上１０％）条件下で水素で処理することにより、所望のアミノ−ヒドロキシピラゾールが得られる。
【０３５７】
（調製実施例３５）
【０３５８】
【化１４０】
2005505595.tif 000112
（工程Ａ）
メチル３−メトキシチオフェンカルボキシレート（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＴＨＦ中溶液に対して室温で、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７．０ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を７５℃（油浴温度）に加熱し、１８時間継続した。混合物を室温まで冷却し、ｐＨが約２になるまで１．０Ｍ塩酸水溶液で処理した。酸性にした混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＣＮ（１：１、ｖ／ｖ）、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５０ｍＬのＣＨ３ＣＮで抽出した。有機抽出物をまとめてブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し固体とし、それをさらに高真空で乾燥させ、３−メトキシチオフェンカルボン酸１．８４ｇ（１００％）を得た（ＭＨ＋＝１５９．０）。
【０３５９】
（工程Ｂ）
工程Ａからの３−メトキシチオフェンカルボン酸（１．８４ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのアセトニトリル中懸濁液に対して、室温で、ブロモトリピロリ−ジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ，５．４０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１４．５ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２８．６３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１．５日間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮し黄色油とし、それを調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製した。このシリカをＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールによって抽出し、抽出物を濾過し濃縮し油を得て、それをさらに高真空で乾燥させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル  ３−メトキシチオフェンアミド（ＰｙＢｒｏｐ不純物により夾雑されている）４．１６ｇを得た（ＭＨ＋＝１８６．０）。
【０３６０】
（工程Ｃ）
チオフェンアミド（４．１６ｇ、工程Ｂで調製）の６ｍＬの濃硫酸中強度攪拌溶液に対して−１０℃で、発煙硝酸（０．６ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、この混合物を８０ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液および氷（１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に注いだ。さらに４０ｍＬのＨ２Ｏを用いて、移行を促進した。黄色沈殿を濾過によって採取し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、高真空で乾燥させ、ニトロ−チオフェン生成物１．６７ｇを得た。水性濾液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（５０ｍＬ×３）。この抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。溶媒蒸発により黄色油が得られ、それを調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、ニトロ−チオフェンを固体としてさらに０．１４４ｇ得た（総計１．８１ｇ、２工程で６８％、ＭＨ＋＝２３１．０）。
【０３６１】
（工程Ｄ）
工程Ｃから得られたメトキシ−ニトロチオフェン（９００．０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の５５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中強度攪拌溶液に対して、−７８℃で、フラスコ内壁に沿って１．０Ｍ  ボロントリブロミドのＣＨ２Ｃｌ２溶液を１５分で滴下した。この混合物を４時間攪拌し、その間冷却浴の温度を−７８℃から−１０℃にゆっくりと上げ、氷とＨ２Ｏ（約１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物に注いだ。さらに３０ｍＬのＨ２Ｏと３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いてフラスコを洗浄した。まとめた混合物を室温で一晩攪拌し、２層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層をまとめ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮し黄色固体を得た。粗生成物を、ヘキサン類、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類（１：１および２：１）を用いて溶出しフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶媒除去により固体が得られ、それをさらに高真空で乾燥させ、ヒドロキシニトロ−チオフェンアミド６１５．２ｍｇ（７３％）を得た（ＭＨ＋＝２１７．０）。
【０３６２】
（工程Ｅ）
６０ｍＬのエタノール中工程Ｄで調製したヒドロキシニトロ−チオフェンアミド（６１０．０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の窒素フラッシュ溶液に対して、パラジウム水酸化物（活性炭上２０ｗｔ％、５０％以下の水で湿潤、６１０．０ｍｇ）を添加した。懸濁液をハウスバキュームでガス抜きし、次に、ガスバルーン供給水素ガスを再充填した。この混合物を最初に室温で水素雰囲気下２時間攪拌し、次に、７０−８０℃に加熱し、２０時間継続した。固体物質を１インチセライトパッドによる濾過によって除去し、濾過パッドを、１００ｍＬのエタノールで洗浄し、濾液をまとめ濃縮し、淡黄色固体にした。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（約１：１、ｖ／ｖ）混合物により処理し、オフホワイトの固体を沈殿させ、濾過によって最初の生成物採取物とした（７５．４ｍｇ）。濾液を濃縮し固体残渣とし、それをＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ（１０：１および２：１）により溶出しフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶媒を除去し、アミノ−ヒドロキシチオフェンアミド２２６．８ｍｇを固体（総計３０２．２ｍｇ、５８％、ＭＨ＋＝１８７．０）として得た。
【０３６３】
（調製実施例３６）
【０３６４】
【化１４１】
2005505595.tif 000113
（工程Ａ）
２−チオフェンカルボニルクロリド（２．０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−ピペラジン（３．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加後、この混合物を室温で４時間攪拌した。生成した曇った混合物を水（５００ｍＬ）に入れ、３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約１に酸性化した。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）による抽出と硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを次の工程にさらに精製することなく使用した。
【０３６５】
【化１４１Ａ】
2005505595.tif 000114
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗生成物をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解させた。２時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）による抽出と硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを工程Ｃにさらに精製することなく使用した。
【０３６６】
【化１４１Ｂ】
2005505595.tif 000115
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗生成物（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（１０．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加後、生成した黄色混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）による抽出により、ＰｙＢｒＯＰ副生成物を全て除去した。水相を３Ｎ  ＨＣｌにより酸性にし、その後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）により抽出した。酸性抽出物の有機相をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、所望の生成物を得た（２．３１ｇ、３工程で３４％）。
【０３６７】
【化１４１Ｃ】
2005505595.tif 000116
（工程Ｄ）
工程Ｃからのニトロ化合物（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、水素ガス雰囲気で一晩、１０％Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、十分にメタノールで洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、所望の生成物を得た（１．７８ｇ、８４％）。
【０３６８】
【化１４１Ｄ】
2005505595.tif 000117
（調製実施例３７）
【０３６９】
【化１４２】
2005505595.tif 000118
（工程Ａ）
ピコリン酸（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）に懸濁させた。ジメチルホルムアミド（５滴）を添加後、反応混合物を４時間攪拌した。この間、色は白から緑に茶色に変化し、最後に暗ワイン色になり、全固体は溶液になった。溶媒を蒸発させ、対応する酸クロリドをＨＣｌ−塩として得た。さらに精製することなく、固体を１２０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（ｐｉｐａｒａｚｉｎｅ）（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。生成した曇った混合物を水（５００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）により抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを工程Ｂにさらに精製することなく使用した。
【０３７０】
【化１４２Ａ】
2005505595.tif 000119
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗生成物をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解させた。２日間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）による抽出と硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを工程Ｃにさらに精製することなく使用した。
【０３７１】
【化１４２Ｂ】
2005505595.tif 000120
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗生成物（１．３５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（１．３６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（３．６２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加後、生成した黄色混合物を室温で一晩攪拌後、１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）による抽出により、ＰｙＢｒＯＰ副生成物を全て除去した。水相を３Ｎ  ＨＣｌにより酸性にした。このｐＨを注意しながら飽和炭酸ナトリウム溶液でほとんど中性に調整すると、所望の化合物が溶液から押し破ってでてきた。水相をその後ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）により抽出した。中性抽出物の有機相をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製し、所望の生成物を得た（１．３５ｇ、３工程で１６％）。
【０３７２】
【化１４２Ｃ】
2005505595.tif 000121
（工程Ｄ）
工程Ｃからのニトロ化合物（１．３５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、水素ガス雰囲気で一晩、１０％Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、十分にメタノールで洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、所望の生成物を得た（１．１０ｇ、８９％）。
【０３７３】
【化１４２Ｄ】
2005505595.tif 000122
（調製実施例３８）
【０３７４】
【化１４３】
2005505595.tif 000123
（工程１）
３−ニトロサリチル酸（３．６１ｇ、０．０１９７ｇ）、ＤＣＣ（２．０３ｇ、０．００９９ｍｏｌ）および酢酸エチル（１３０ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせ、１５分間攪拌した。４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５１ｇ、０．０１９７ｇ）を添加し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次に、ジクロロメタンに溶解させた。有機相を０．１Ｎ  水酸化ナトリウムで１回洗浄した。水相をジクロロメタンに１回抽出し戻した。水相を酸性化し、酢酸エチルで３回洗浄した。水相を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。
ＭＳ：理論値：３９４．１５、実験値：３９５．０
【０３７５】
【化１４３Ａ】
2005505595.tif 000124
（工程２）
４−ジメチルカルバモイル−１−（２−ヒドロキシ３−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせた。系にアルゴンを通気した。この溶液に対して炭素上５％パラジウム（約１００ｍｇ）を添加した。フラスコに水素を通気し、一晩攪拌した。反応物をセライトパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。この物質を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィ（６％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。単離生成物（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ、１００％）。
ＭＳ：理論値：３６４．１７、実験値：３６５．１
【０３７６】
【化１４３Ｂ】
2005505595.tif 000125
（工程３）
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶液中で懸濁させた。水酸化リチウム（０．２６ｇ、０．００６１ｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。溶液を３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝６に酸性化させ、次に、ブタノールで抽出した。抽出物をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
ＭＳ：理論値：３３６．１４、実験値：３３７．１
【０３７７】
【化１４３Ｃ】
2005505595.tif 000126
（調製実施例３９）
【０３７８】
【化１４４】
2005505595.tif 000127
調製実施例１の生成物を、水素ガス雰囲気で一晩１０％Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨ飽和４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物（１２９ｍｇ、４３％、ＭＨ＋＝２３７）を得た。
【０３７９】
（調製実施例３９．１）
【０３８０】
【化１４５】
2005505595.tif 000128
調製実施例３９に記載されたものと本質的に同一方法で、上記アミン生成物を得た（５０％収率、ＭＨ＋＝３００．１）。
【０３８１】
（調製実施例４０）
【０３８２】
【化１４６】
2005505595.tif 000129
上記化合物は、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．；１８；１８９６；３３４の文献手順に従い調製する。
【０３８３】
（調製実施例４１）
【０３８４】
【化１４７】
2005505595.tif 000130
上記化合物は、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販されている。
【０３８５】
（調製実施例４２）
【０３８６】
【化１４８】
2005505595.tif 000131
上記化合物は、Ｓａｌｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販されている。
【０３８７】
（調製実施例４３）
【０３８８】
【化１４９】
2005505595.tif 000132
上記化合物は、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販されている。
【０３８９】
（調製実施例４４）
【０３９０】
【化１５０】
2005505595.tif 000133
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；７；６；１９９９；１０６７−１０７４に記載の手順に従うが、メチルアミンの代わりにエチルアミンを用いる場合、上記化合物を得られ得る。
【０３９１】
（調製実施例４５）
【０３９２】
【化１５１】
2005505595.tif 000134
上記化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．１９９２、２８、３３１−３３５の文献手順に従い、調製する。
【０３９３】
（調製実施例５０）
【０３９４】
【化１５２】
2005505595.tif 000135
文献：Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．１９９２、２８、３３１−３３５に概略記載の手順に従うが、ピロリジンの代わりに調製実施例３の生成物を用いる場合、その際には、上記生成物を得る。
【０３９５】
（調製実施例５１〜１１２）
調製実施例５０に記載の手順に従うが、示した調製実施例由来のアミンと示した調製実施例由来の適切なジクロロ化合物を用いて、下記の表に列挙したクロロ中間体生成物類を得る。
【０３９６】
【化１５３】
2005505595.tif 000136
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2005505595.tif 000144
2005505595.tif 000145
2005505595.tif 000146
（調製実施例１２０）
【０３９７】
【化１５４】
2005505595.tif 000147
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中Ｎ保護アミノ酸（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）溶液に対して室温でＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）および（ＰｙＢｒｏｐ）（３．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加後、ＭｅＮＨ２（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ）を添加した。生成した溶液を室温で１８時間（ＴＬＣ分析が反応完了を判定するまで）攪拌した。生成した混合物を連続的に１０％クエン酸（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）水溶液およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過、減圧下濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出し精製し、白色固体１．０ｇ（収率６３％）を得た。
【０３９８】
（工程Ｂ）
上記工程ＡからのＮ保護アミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し減圧下濃縮し、ＨＣｌ塩として粗生成物を０．７２ｇ（収率約１００％）を得た。この物質をさらに精製することなくあるいは特性解析することなく用いた。
【０３９９】
（調製実施例１２６〜１２９）
調製実施例１００に記載の手順に従うが、示した市販のＮ保護アミノ酸類およびアミン類を用いて、下記の表に示したアミン塩酸塩生成物類を得た。
【０４００】
【化１５５】
2005505595.tif 000148
（調製実施例１４６）
【０４０１】
【化１５６】
2005505595.tif 000149
（工程Ａ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中トシルアジリジン［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０、６８４４−６８４５］（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ａｃａｃ）２（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃でＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈したＰｈＭｇＢｒ（３．５ｍｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を２０分かけて滴下した。生成した溶液をゆっくりと室温まで加温し、１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、減圧下濃縮した。粗残渣を調製ＴＬＣでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）により溶出して精製し、白色固体０．５７ｇ（収率８６％）を得た。精製したトシルアミンを直接次の工程にまわした。
【０４０２】
（工程Ｂ）
ＮＨ３（２０ｍＬ）中トシルアミン（０．５５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、−７８℃でナトリウム（０．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を−７８℃で２時間攪拌し、その後、混合物を固体ＮＨ４Ｃｌにより処理し、室温まで加温した。ＮＨ３をいったん沸騰により追い出してしまい、混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、（ＮａＳＯ４で）乾燥させ、減圧下濃縮し容量約２０ｍＬにした。ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を５分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、生成した粗残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏにより再結晶させ、白色固体０．３０ｇ（収率８７％）を得た。
調製実施例１４７−１５０
調製実施例１４６に記載の操作に従い、ただし下記の表に列挙された必須のトシルアジリジン類およびグリニャール試薬類を用いて、下記アミンハイドロクロリド生成物類を得た。
【０４０３】
【化１５７】
2005505595.tif 000150
2005505595.tif 000151
ＴＨＦ（５ｍＬ）中３−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液中に、０℃でＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１７．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下し、生成した溶液を２０分間攪拌した。ＥｔＭｇＢｒ（６．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を滴下し、混合物を２４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎいれ、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０容量）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下濃縮した。粗残渣を３Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）とともに３０分間攪拌し、その後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層類を捨てた。水層を０℃まで冷却し、ｐＨ＝１０になるまで固体ＮａＯＨペレットで処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下濃縮し、粗アミン１．６ｇ（収率６６％）を黄色油として得た（ＭＨ＋１７０）。この物質は、＞９０％の純度であることが決定され、さらに精製することなく使用した。
調製実施例２０７−２１３
調製実施例２００に記載の操作に従い、ただし下記に示した市販のアルデヒド類およびグリニャールを用いて、下記表に列挙したアミン生成物類を得た。
【０４０４】
【化１５８】
2005505595.tif 000152
工程Ａ
２−（トリフルオロアセチル）チオフェン（２ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミンハイドロクロリド（２．２ｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、２当量）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を還流しながら４８−７２時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃにより希釈し、１０％ＫＨ２ＰＯ４により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）により乾燥させた。濾過および濃縮により、所望のオキシム（２．９ｇ、９６％）が得られ、それをさらに精製することなく直接、工程Ｂに用いた。
工程Ｂ
上記工程Ａからの生成物のＴＦＡ（２０ｍＬ）中混合物に対して、Ｚｎ粉末（３ｇ、３当量）を３０分かけて少しずつ添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。固体を濾過し、混合物を真空中で還元した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を添加し、混合物を数回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮させ、標題化合物（１．４ｇ、５０％）を得た。
調製実施例２５５−２５９
調製実施例２５０に記載の操作に従い、ただし下記に示した市販のケトン類を用いて、下記表に列挙したアミン生成物類を得た。
【０４０５】
【化１５９】
2005505595.tif 000153
2005505595.tif 000154
工程Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中（Ｄ）バリノール（４．１６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃でＭｇＳＯ４（２０ｇ）を添加し、次に３−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。不均質溶液を０℃で２時間攪拌し、室温まで加温させ、一晩攪拌した（１４時間）。この混合物を濾過し、ドライイングエージェントをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、無色油８．４ｇ（１００％）を得、さらに精製することなく次の工程にまわした。
工程Ｂ
工程Ａからのイミン（８．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に対して、室温で、Ｅｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＴＭＳＣＩ（５．７ｍＬ，４４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、形成された沈殿物を濾過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１／１５０ｍＬ）に取り入れた。沈殿物を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮し、保護イミン１０．１ｇ（８９％）を赤色油として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程にまわした。
工程Ｃ
Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中ＥｔＩ（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に対して−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（３０．１ｍＬ，５１．２ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、−４０℃まで再冷却した。工程Ｂからのイミン（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を、添加漏斗により滴下し、明るいオレンジ色混合物を得た。反応混合物を１．５時間−４０℃で攪拌し、次いで、３Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで加温した。水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせて捨てた。水層を０℃に冷却し、注意して固体ＮａＯＨペレットによりｐＨ＝１２が得られるまで処理した。水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、前記アミン４．８ｇ（収率９４％）を赤色油として得た。この物質を粗製のままさらに精製することなく次の工程にまわした。
工程Ｄ
工程Ｃからのアミン（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に対して室温で、ＭｅＮＨ２（２５ｍＬ、水中４０％）を添加し、次にＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中Ｈ５ＩＯ６（１４．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。不均質溶液を１．５時間（反応がＴＬＣによって完了するまで）攪拌し、沈殿物を濾去した。生成した濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔ２Ｏ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を容量約３０ｍＬまで濃縮し、次いで、３Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加した。混合物を一晩攪拌し（室温で１２時間）、次にこの混合物を濃縮し揮発物を除去した。水層をＥｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を捨てた。水層を０℃まで冷却し、注意しながら固体ＮａＯＨペレットによりｐＨ約１２になるまで処理した。水層をＥｔ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層を減圧下濃縮し、所望のアミン２．８ｇ（収率９７％）を黄色油として得た［ＭＨ＋１５４］。この化合物は１Ｈ  ＮＭＲにより８５％を超える純度であることが証明され、さらに精製することなく使用した。
調製実施例２７３−２８０
調製実施例２７０に記載の操作に従い、ただし下記に示した市販のアルデヒド類、アミノアルコール類、および有機リチウム試薬類を用いて、下記の表中の光学的に純粋なアミン生成物類を得た。
【０４０６】
【化１６０】
2005505595.tif 000155
2005505595.tif 000156
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、３３１９−３３２３。
調製実施例２８４
【０４０７】
【化１６１】
2005505595.tif 000157
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、３３１９−３３２３。
調製実施例２８６
【０４０８】
【化１６２】
2005505595.tif 000158
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１、３９、１８１−１８３。
調製実施例２８８
【０４０９】
【化１６３】
2005505595.tif 000159
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１、３９、１８１−１８３。
調製実施例２９０
【０４１０】
【化１６４】
2005505595.tif 000160
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１、２１７６−２１８６。
調製実施例２９２
【０４１１】
【化１６５】
2005505595.tif 000161
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、８９２−８９８。
調製実施例３００
【０４１２】
【化１６６】
2005505595.tif 000162
工程Ａ
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ＫＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）溶液に対して室温でアミンハイドロクロリド（０．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、不均質反応混合物を得た。この混合物を一晩（１２時間）放置し、次に、Ｍｅｌ（０．３２ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を６時間攪拌し、次にこの混合物を注意して冷塩水（１２５ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、粗生成物を黄色油として得た。この物質をさらに精製することなくあるいは特性解析することなく、用いた。
調製実施例３２０
【０４１３】
【化１６７】
2005505595.tif 000163
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７、５２、４４３７−４４４４。
調製実施例３２５
【０４１４】
【化１６８】
2005505595.tif 000164
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した：Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９６２、３５、１１−１６。
実施例５００
【０４１５】
【化１６９】
2005505595.tif 000165
Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９１、６５、８８９−８９７に記載の操作またはＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９４、４８２、８５−９２に記載の操作を調製実施例６７からのクロロ中間体および示したベンジルアミンを用いて行う場合、その際には、標題化合物を得るだろう。
実施例５０１−６９７
実施例５００に記載の操作に従い（示されているように）調製したかまたは市販の下記アミン類と示した調製実施例からのクロロ中間体を用いた場合、下記の表に列挙した生成物を得られるであろう。
【０４１６】
【化１７０】
2005505595.tif 000166
2005505595.tif 000167
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2005505595.tif 000198
工程Ａ
メチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）をアセトン２５０ｍＬ中に溶解させた。炭酸カリウム（３０．０ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、次にヨードメタン（１４．５ｍＬ，２３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を加熱還流させ、６時間継続させた。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体物質をアセトン（約２００ｍＬ）でリンスした。濾液およびリンス液を減圧下で固体まで濃縮し、さらに高真空で乾燥させ、メチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート１３．７ｇ（１００％）を得た（ＭＨ＋＝２５１．０）。
工程Ｂ
工程Ａから得られるメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．７ｇ）をＴＨＦ７５ｍｌ中に溶解させ、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。１．０Ｍ塩化水素水溶液をこの混合物に対してｐＨが約２になるまで滴下した。酸性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２，５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮させ、固体３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸１０．０ｇ（１００％、２工程にわたる）とした（ＭＨ＋＝２３７．０）。
工程Ｃ
ＣＨ２Ｃｌ２  １４０ｍＬ中工程Ｂで得られた３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ，１２．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３４．５ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）中２．０Ｍジメチルアミン溶液およびジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加した。３日後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬで希釈し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、濃縮し、油とした。この粗油生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類（１：１、ｖ／ｖ）により溶出して精製した。溶媒を除去すると固体が得られ、それをさらに高真空で乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド６．７６ｇ（９３％）を得た（ＭＨ＋＝２６５．０、Ｍ＋２＝２６６．１）。
工程Ｄ
オーブンで乾燥させた三口丸底フラスコに還流コンデンサーを設置し、パラジウムアセテート（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．２ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（３．７４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、工程Ｃから）を順次入れた。固体混合物に窒素をフラッシュした。トルエン（９５ｍＬ）をこの固体混合物に添加し、ベンゾフェノンイミン（３．６ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を次に添加した。混合物を加熱還流させ、１０時間継続させた。トルエン５ｍＬ中の、パラジウムアセテート（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の第２バッチを添加した。還流を１４時間継続した。第３のパラジウムアセテート（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）バッチを添加し、反応を１１０℃で２４時間継続させた。混合物を室温まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト層を通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下油になるまで濃縮し、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２００：１）を溶出液として用いて２回精製した。溶媒を除去し、アミド−チオフェンジフェニルイミン生成物４．１ｇ（７９％）を固体として得た（ＭＨ＋＝３６５．１）。
工程Ｅ
工程Ｄから得られたチオフェンイミン（５．０９ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１４０ｍＬ中攪拌溶液に対して、−７８℃で、１．０Ｍ  ボロントリブロミドのＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。この混合物を３時間攪拌し、その間、冷却浴の温度は−７８℃から−１５℃にゆっくりと上げた。Ｈ２Ｏ  １００ｍＬを添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、２層を分離した。有機層（Ａとして）を、Ｈ２Ｏにより（３０ｍＬ×２）抽出した。水層および水性抽出物類を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）により洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ約８に調整した。中和水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、淡黄色固体、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミド（第１採取物）１．４９ｇを得た。先に分離した有機層Ａおよび有機洗浄液を合わせ、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液３０ｍＬとともに１時間攪拌した。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを約８に調整し、分離した有機層および有機洗浄液を有機層Ｂとして合わせた。中和水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、標題生成物の第２回目の採取物として固体０．４８ｇを得た。上記からの有機層Ｂを塩水で洗浄し、油に濃縮し、それを調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）によって分離し、標題化合物の第３回目の採取物として固体０．４５ｇを得た。生成物Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミドの総収率は２．３２ｇ（８９％）である（ＭＨ＋＝１８７．０）。
調製実施例４０１
【０４１７】
【化１７１】
2005505595.tif 000199
工程Ａ
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）中溶液に対して−７８℃でクロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、そして室温で１．５時間攪拌した。その後、混合物を注意しながら砕いた氷中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、１インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望の化合物（４．２ｇ）を得た。
工程Ｂ
上記工程Ａからの生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（８．８ｍＬ）を添加し、次にＴＨＦ中ジエチルアミンを添加した（２Ｍ、２１ｍＬ）。生成した混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩水、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）および塩水で再度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、１インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望の化合物（４．４ｇ）を得た。
工程Ｃ
上記工程Ｂからの生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃の浴中で冷却した。ボロントリブロマイド（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を４時間攪拌し、その間、温度をゆっくりと−７８℃から１０℃に上げた。Ｈ２Ｏを添加し、２層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物類を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望のヒドロキシ化合物３．９６ｇを得た。
工程Ｄ
上記工程Ｃからの生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．６ｇ）を添加し、次に臭素（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬでクエンチングさせた。水性混合物を０．５Ｎ  塩化水素水溶液を用いてｐＨ約５に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物類を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望のブロモ化合物４．２ｇを得た。
工程Ｅ
上記工程Ｄからの生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１０ｇ）を添加し、次にヨードメタン（９ｍＬ）を添加した。混合物を加熱還流し、３．５時間継続させた。室温に冷却後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濾過し、暗茶色残渣とし、それを、ジクロロメタン−ヘキサン類（１：１、ｖ／ｖ）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物２．７ｇを得た。
【０４１８】
（工程Ｆ）
工程Ｅからの生成物（２．７ｇ）を調製実施例４００工程Ｄの類似操作に従い所望のイミン化合物（３ｇ）に変換した。
【０４１９】
（工程Ｇ）
上記工程Ｆからのイミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃の浴中で冷却した。ボロントリブロマイド溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。混合物を４．２５時間、−７８℃から５℃まで攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、前記層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物類を合わせ、塩水で洗浄し、油状残渣になるまで濃縮した。残渣をメタノール８０ｍＬ中に溶解させ、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミンハイドロクロライド（０．９５ｇ）とともに室温で２時間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム（１．０Ｍ  水溶液、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合物中に注ぎ入れた。２層を分離した。水層をエーテルで３回洗浄した。合せたエーテル洗浄液を１回、Ｈ２Ｏにより抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで１回洗浄し、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を用いてｐＨ約６に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物類を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、所望のアミン化合物１．２ｇを得た。
【０４２０】
（調製実施例４０２〜４０５）
実施例４０１に記載の操作に従い、ただし市販のアミン類を用いて、下記の表に示したヒドロキシ−アミン−チオフェン生成物類を得た。
【０４２１】
【化１７２】
2005505595.tif 000200
ＷＯ  ０１／６８５７０に開示された操作に従い、前記アミンを調製した。
【０４２２】
（調製実施例４０７）
【０４２３】
【化１７３】
2005505595.tif 000201
ＷＯ  ０１／６８５７０に開示された操作に従い、前記アミンを調製した。
【０４２４】
（調製実施例４０８）
【０４２５】
【化１７４】
2005505595.tif 000202
（工程Ａ）
調製実施例２５、工程Ａからのニトロ−アミドを用いて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０００、４１（１１）、１６７７−１６８０中のそれに類似の操作に従い、アミジン構造を調製できる。
【０４２６】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物と調製実施例２、工程Ｂに記載の操作を用いて、所望のアミン−アミジンを得る。
【０４２７】
（別の調製実施例４０９）
【０４２８】
【化１７５】
2005505595.tif 000203
（工程Ａ）
当該分野で公知の操作に従い調製実施例２５、工程Ａからのニトロ−アミドを還流ＴＨＦ中ＮａＨおよびＭｅｌで処理し、その後ＴＨＦを蒸留により除去し、さらにＰＯＣｌ３次にＭｅＮＨ２により処理し、所望の化合物を得る。
【０４２９】
（工程Ｂ）
文献に記載の類似操作を用いて工程Ａからの生成物をジクロロメタン中ＢＢｒ３により処理し、所望の化合物を得る。
【０４３０】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物と調製実施例２、工程Ｂに記載の操作を用いて、所望の化合物を得る。
【０４３１】
（調製実施例４１０）
【０４３２】
【化１７６】
2005505595.tif 000204
（工程Ａ）
Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．、２７、１９５７、７５４、７５７に記載のものと類似操作に従い、ただし代わりに２、４−ジクロロフェノールおよび塩化ジメチルホスフィン酸を用いて、所望の化合物を得る。
【０４３３】
（工程Ｂ）
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．；３１７、１９８９、１１−２２に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【０４３４】
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７、１９５５、６２２１に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【０４３５】
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７、１９８４、６５４−６５９に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【０４３６】
（別の調製実施例４１１）
【０４３７】
【化１７７】
2005505595.tif 000205
（工程Ａ）
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１、１２、１９９１、１１９−１２９に記載のものと類似操作に従い、ただし代わりに４−クロロフェノールを用いて、所望の化合物を得る。
【０４３８】
（工程Ｂ）
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１、１２、１９９１、１１９−１２９に記載のそれに類似した操作に従い、ただし、ＭｅＭｇＢｒを用い、所望の化合物を得る。
【０４３９】
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７、１９５５、６２２１に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【０４４０】
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７、１９８４、６５４−６５９に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【０４４１】
（調製実施例４１２）
【０４４２】
【化１７８】
2005505595.tif 000206
調製実施例２７０に記載された類似操作に従い、ただし工程Ａで上記に示した市販のアルデヒドおよび工程Ｃ中のｔｅｒｔ−ブチルリチウムのみを用いて、光学的に純粋なアミン生成物を得た（６５％）。
【０４４３】
（実施例７０２〜７４１）
調製実施例５０に記載された操作に従って、示唆した調製実施例からのアミン（Ｂ−ＮＨ２）およびジクロリドを用いて、その後実施例５００で使用した操作に従いアミン（Ａ−ＮＨ２）により処理した場合、下記の表に示した生成物を得た。
【０４４４】
【化１７９】
2005505595.tif 000207
2005505595.tif 000208
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2005505595.tif 000217
本発明の別の態様は、式（Ｉ）：
【０４４５】
【化１８０】
2005505595.tif 000218
の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関し、ここで：
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；適宜、下記からなる群より選択された１個以上の置換基によって置換されており：
ａ）Ｈ
ｂ）ハロゲン
ｃ）ＣＦ３
ｄ）ＣＯＲ１３
ｅ）ＯＨ
ｆ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｇ）ＮＯ２
ｈ）シアノ
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）
ｊ）−Ｓｉ（アリール）
ｋ）ＳＯ２ＯＲ１３
ｌ）ＣＯ２Ｒ１３
ｍ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｎ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４
ｏ）ＳＯ２Ｒ１３
ｐ）−ＯＲ１３
ｒ）−ＮＲ１３Ｒ１４
ｓ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３
ｔ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｕ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４  および
ｖ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４：
Ａは、下記からなる群より選択され：
【０４４６】
【化１８１】
2005505595.tif 000219
2005505595.tif 000220
2005505595.tif 000221
そして
Ｂは、下記からなる群より選択され適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり：
【０４４７】
【化１８２】
2005505595.tif 000222
ここで、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ＳＨ，ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３，ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４，ＮＨＳＯ２Ｒ１３，ＮＲ１３Ｒ１４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４，Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３，および適宜置換された環式または複素環式の酸性官能基からなる群より選択され；ただし、Ｒ２がＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であるならば、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１個は水素でなければならず：
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＮＯ２，Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４，ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４，ＳＯ（ｔ）Ｒ１３，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
【０４４８】
【化１８３】
2005505595.tif 000223
、シアノ、および適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、独立してＲ９置換基からなる群より選択される。
【０４４９】
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＮＯ２，Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４，ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４，シアノ、および適宜置換されたアリール基またはヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、独立してＲ９置換基からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は同一または異なり、水素、適宜置換されたかまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｒ１３，ＣＯＮＲ１３Ｒ１４，フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；ここで、置換された基上の置換基は、下記からなる群より選択され；
ａ）Ｈ
ｂ）ハロゲン
ｃ）ＣＦ３
ｄ）ＣＯＲ１３
ｅ）ＯＨ
ｆ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｇ）ＮＯ２
ｈ）シアノ
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）
ｊ）−Ｓｉ（アリール）
ｋ）ＳＯ２ＯＲ１３
ｌ）ＣＯ２Ｒ１３
ｍ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｎ）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４
ｏ）ＳＯ２Ｒ１３
ｐ）−ＯＲ１３
ｒ）−ＮＲ１３Ｒ１４
ｓ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３
ｔ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４
ｕ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４および
ｖ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
各Ｒ９は、
ａ）Ｒ１３；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）−ＣＦ３；
ｄ）−ＣＯＲ１３；
ｅ）−ＯＲ１３；
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４；
ｇ）−ＮＯ２；
ｈ）−ＣＮ；
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３；
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４；
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４；
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、および
ｏ）
【０４５０】
【化１８４】
2005505595.tif 000224
からなる群より独立して選択され
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＨ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４，ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択される。
【０４５１】
Ｒ１２は、水素、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、または適宜置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なり、Ｈ；適宜置換されたかまたは無置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され；または、
Ｒ１３およびＲ１４はともに、Ｏ，ＳおよびＮから選択された１個〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された３員〜７員の複素環を形成し、ここで、適宜置換された基上の置換基は、Ｈ，アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、カルボニルおよびハロゲンからなる群より選択され、および
ｔは、１または２である。
【０４５２】
本発明の別の態様は、先の態様に記載された化合物に関し、ここで：
Ａは、下記からなる群より選択され：
【０４５３】
【化１８５】
2005505595.tif 000225
ここで、
Ｒ７は、Ｈ，ＣＦ３，フルオロアルキル、アルキル、シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ，アルキルまたはフルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＦ３，アルキルまたはフルオロアルキルからなる群より選択される。
【０４５４】
本発明を上記に記載の具体的態様と関連させて説明してきたが、多くのその改変、修飾およびバリエーションが当業者には明らかであろう。このような改変、修飾およびバリエーションは全て、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
【国際公開パンフレット】
2005505595.tif 000287
2005505595.tif 000288
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【国際調査報告】
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