(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害薬、それらを含有する医薬組成物、医薬としてのそれらの使用、およびそれらの製造に関する。本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはネコおよびイヌにおける炎症および炎症関連障害、たとえばリウマチ性関節炎および骨関節炎の治療または軽減、ならびに痛み、たとえば外科処置または外傷に伴う痛みの鎮静に、特に有用である。  【化１】2005535576.tif 000021
2005535576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2005535576.tif 000016
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、ピラン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、または１，３，５−トリチアンの二価の６員複素環式基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである］。
【請求項２】
Ｑがピリジンおよびピラジンの二価の６員複素環式基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが３−ピリジニルまたは２−ピラジニルであり、かつＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが水素、フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが水素、フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがクロロであり、かつＹが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
６−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
６−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
６−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
６−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；および
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する方法であって、その必要があるヒト、ネコまたはイヌを含めた哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物：
【化２】
2005535576.tif 000017
またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法
［式中：
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、ピラン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、または１，３，５−トリチアンの二価の６員複素環式基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである］。
【請求項１０】
化合物が５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物を約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ヒト、ネコまたはイヌを含めた哺乳動物対象において、炎症性の疾患もしくは状態、または炎症性の疾患もしくは状態に伴う痛みを処置する方法であって、哺乳動物対象に炎症性疾患を処置する量の式Ｉの化合物：
【化３】
2005535576.tif 000018
またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法
［式中：
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、ピラン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、または１，３，５−トリチアンの二価の６員複素環式基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである］。
【請求項１３】
鎮痛または抗炎症用の医薬組成物であって、医薬的に許容できるキャリヤー、および鎮痛または抗炎症に有効な量の式Ｉの化合物：
【化４】
2005535576.tif 000019
またはその医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物
［式中：
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、ピラン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、または１，３，５−トリチアンの二価の６員複素環式基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである］。
【請求項１４】
ヒト、ネコまたはイヌを含めた哺乳動物対象において鎮痛薬または抗炎症薬として有用な医薬組成物であって、医薬的に許容できるキャリヤー、および鎮痛応答を誘発する量または炎症性疾患を処置する量の式Ｉの化合物：
【化５】
2005535576.tif 000020
またはその医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物
［式中：
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、ピラン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、または１，３，５−トリチアンの二価の６員複素環式基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである］。
【請求項１５】
さらに、骨関節炎の処置のための少なくとも１種類の追加の療法薬、またはポリ硫酸化グリコサミノグリカン（ＰＳＧＡＧ）、グルコサミン、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、およびペントサンポリ硫酸（ＰＰＳ）よりなる群から選択される、関節処置のための少なくとも１種類の軟骨保護用ニュートラシューティカルを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、プロスタグランジンの合成に関与する酵素シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害する化合物に関する。本発明化合物は、炎症および炎症関連障害、たとえばリウマチ性関節炎（慢性関節リウマチ）および骨関節炎の治療または軽減、ならびに痛み、たとえば外科処置または外傷に伴う痛みの鎮静に、特に有用である。選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含有する組成物、ならびに本発明の化合物および組成物をその必要がある患者に投与する方法も提供される。
【０００２】
発明の背景
現在、２つの形のシクロオキシゲナーゼ、すなわち構成性アイソフォーム（ＣＯＸ−１）と、その発現が炎症部位においてアップレギュレーションされる誘導性アイソフォーム（ＣＯＸ−２）が知られている（Ｖａｎｅ，Ｊ．Ｒ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，２０４６）。ＣＯＸ−１は、消化器および腎臓の保護において生理的役割を果たし、それに関与すると思われる。他方、ＣＯＸ−２は病的作用を及ぼすと思われ、炎症状態で存在する主アイソフォームであると考えられる。一般的なＣＯＸ阻害薬は、致命的な潰瘍形成および腎毒性を含めた薬物関連副作用のため、療法使用が限定される。ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物は、ＣＯＸ−１阻害に関連する有害な副作用なしに抗炎症効果を及ぼすであろう。
【０００３】
多数の選択的ＣＯＸ−２阻害薬が記載されており、これらはさまざまな動物モデルにおいて抗炎症性であるが、非選択的ＣＯＸ阻害薬とは異なり消化器に対する病的作用を生じない。たとえばＵＳＰ５，３８０，７３８；５，３４４，９９１；５，４３４，１７８；５，４６６，８２３；５，４７４，９９５；５，５１０，３６８；５，５２１，２０７；５，６０４，２６０；および６，０４８，８５０参照；これらのすべてを本明細書に含めるものとする。
【０００４】
カディン（Ｋａｄｉｎ）のＵＳＰ４，５６９，９４２（”カディン”）（本明細書に含めるものとする）には、広範なクラスのＮ，３−ジ置換２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物が開示され、これらはシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの阻害薬と総称され、哺乳動物対象、特にヒトにおいて鎮痛薬および抗炎症薬として有用であると述べられている。しかしカディンはＣＯＸ−２の阻害には言及しておらず、したがってこの広範な開示のうちどの化合物がＣＯＸ−２の阻害に格別な有用性をもつ可能性があるかを確認または示唆せず、ヒト以外の動物においてはなおさらである。
【０００５】
発明の概要
本発明は、プロスタグランジンの合成に関与する酵素シクロオキシゲナーゼ−２（”ＣＯＸ−２”）を選択的に阻害する化合物を提供する。これらの化合物は、炎症および炎症関連障害、たとえばリウマチ性関節炎および骨関節炎の治療または軽減、ならびに痛み、たとえば外科処置または外傷に伴う痛みおよび前記の炎症性障害に伴う痛みの鎮静に、特に有用である。
【０００６】
したがって、１つの態様において本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2005535576.tif 000003
【０００８】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する；
式中：
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、ピラン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、または１，３，５−トリチアンの二価の６員複素環式基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物の合成方法をも提供する。
本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。酸性である式Ｉの化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩を調製するための試薬として使用できる塩基は、そのような化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。そのような無毒性の塩基塩には、薬理的に許容できるカチオン、たとえばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムから誘導されるもの、またはＮ−メチルグルカミン（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムなどの水溶性アミン付加塩、ならびに他の医薬的に許容できる有機アミンの塩基塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩にも関する。本発明の前記の塩基化合物の医薬的に許容できる酸付加塩の調製に用いられる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理的に許容できるアニオンを含む塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモエート［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものである。
【００１１】
本発明化合物には、式Ｉの化合物のすべての立体異性体（たとえばシスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえばＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにラセミ体、ジアステレオマー、およびそのような異性体の他の混合物が含まれる。
【００１２】
本発明化合物は、種々の互変異性体の形でも存在する。本発明は、式Ｉのすべての互変異性体に関する。
本発明化合物は、オレフィン様の二重結合を含む場合がある。そのような結合が存在する場合、本発明化合物はシスおよびトランス立体配置のもの、ならびにその混合物として存在する。
【００１３】
別途指示しない限り、用語”（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”、および本明細書に述べる他の用語の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル成分（たとえば（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−の”（Ｃ１−Ｃ６）アルキル成分）は直鎖または分枝鎖（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル）であってよい；その際、各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル成分は、いかなる場合でも所望により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル成分当たり１〜３個の、独立して下記よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい：フルオロ、−ＯＨ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、オキソ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ６−Ｃ１０）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−。
【００１４】
別途指示しない限り、用語”ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
別途指示しない限り、用語”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル”は、少なくとも１つの二重結合をもつ、炭素原子２〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
別途指示しない限り、用語”（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン”は、式＝ＣＨ２または＝（ＣＨｍ）ｎＣＨ３（ｍは０〜２であり、ｎは１〜５である）をもち、たとえばメチリデン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ３）、プロピリデン（＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３）またはブチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）である。そのような（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデンは、分枝鎖、たとえば１−メチル−エチリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３）であってもよい。
【００１６】
別途指示しない限り、用語”（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル”は、本明細書において、少なくとも１つの三重結合をもつ、炭素原子２〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を表わすために用いられ、エチニル（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）、プロピニル（＝ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）またはブチニル（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
別途指示しない限り、用語”（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル”は、単環または二環の炭素環式環を表わし、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが含まれるが、これらに限定されない；その際（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、所望により１または２つの二重結合を含んでもよく、これにはシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
別途指示しない限り、用語”（Ｃ６−Ｃ１０）アリール”は、芳香環、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味し、その際（Ｃ６−Ｃ１０）アリールはいずれかの環炭素原子において環当たり１〜２個の置換基で置換されていてもよく、置換基は独立して下記よりなる群から選択される：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロサイクリル−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ６−Ｃ１０）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＨＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−。
【００１９】
別途指示しない限り、用語”オキソ”は、＝Ｏを表わす。
別途指示しない限り、用語”（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール”は、芳香環または多環式環を表わし、その際少なくとも１つの環は芳香族であり、芳香環または多環式環はＯ、ＳおよびＮよりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む。本発明の（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、１個以上の−（Ｃ＝Ｏ）−置換基で置換された環系を含むこともできる。ヘテロアリールの例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フルオロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない；前記の（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、付加結合を形成しうるいずれかの原子において、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−および（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。別途指示しない限り、これらの（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、それが可能な部位でＣ−結合またはＮ−結合できる。たとえばピロリルは、ピロル−１−イル（Ｎ−結合）またはピロル−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。
【００２０】
別途指示しない限り、用語”（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル”は、１〜９個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む環を表わす。ヘテロサイクリル環は、可能な部位で、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−および（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−から選択される置換基で置換されていてもよい。ヘテロサイクリル環の例には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルまたはトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。別途指示しない限り、これらのヘテロサイクリル官能基は、それが可能な部位でＣ−結合またはＮ−結合できる。たとえばピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）またはピペリジン−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。
【００２１】
好ましくは、Ｑはピリジンまたはピラジンの二価の６員複素環式基である。より好ましくは、Ｑは３−ピリジニルまたは２−ピラジニルであり、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ２はエチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００２２】
好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、Ｘは水素、フルオロまたはクロロである。
好ましくは、Ｙは水素、フルオロまたはクロロである。
【００２３】
より好ましくは、Ｘはクロロであり、かつＹは水素である。
本発明の具体的化合物は下記のものである：
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
６−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
６−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；および
６−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００２４】
好ましくは、本発明化合物は下記のものである：
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
６−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；および
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００２５】
より好ましくは、本発明化合物は下記のものである：
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
６−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；および
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００２６】
最も好ましくは、本発明化合物は［５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミドである。
【００２７】
イヌに投与するためには、好ましい本発明化合物は下記のものである：
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
６−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；および
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００２８】
ネコに投与するためには、好ましい本発明化合物は下記のものである：
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド；
６−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−クロロ−２−オキソ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド；および
３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸プロピルアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００２９】
本発明の１つの態様においては、式Ｉの化合物を約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する。
本発明の他の態様においては、式Ｉの化合物を約１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する。
【００３０】
本発明は、医薬的に許容できるキャリヤー、および鎮痛または抗炎症に有効な量の前記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む、鎮痛または抗炎症用の医薬組成物にも関する。
【００３１】
本発明は、医薬的に許容できるキャリヤー、および鎮痛応答を誘発する量または炎症性疾患を処置する量の前記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む、哺乳動物対象において鎮痛薬または抗炎症薬として有用な医薬組成物にも関する。
【００３２】
前記の医薬組成物の好ましい態様において、医薬的に許容できるキャリヤーと、鎮痛に有効な量または抗炎症に有効な量の式Ｉの化合物との重量比は、１：４〜約４：１である。
【００３３】
本発明は、１種類以上の式Ｉの化合物ならびに適切なキャリヤーおよび／または添加剤を含有する医薬組成物にも関する。この組成物は、好ましくは鎮痛または抗炎症に有効な量の式ＩのＣＯＸ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含有する。
【００３４】
本発明は、骨関節炎を処置するための少なくとも１種類の追加の療法薬を含有する医薬組成物をも提供する。
本発明は、骨関節炎を処置するための追加の療法薬が下記よりなる群から選択される組成物をも提供する：ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、プロピオン酸類、たとえばカルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、アスピリン、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、コルチコステロイド、ヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）およびシンビスク（ｓｙｎｖｉｓｃ）。
【００３５】
本発明は、さらにポリ硫酸化グリコサミノグリカン（ＰＳＧＡＧ）、グルコサミン、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、およびペントサンポリ硫酸（ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ，ＰＰＳ）よりなる群から選択される、関節処置のための少なくとも１種類の軟骨保護用ニュートラシューティカル（ｃｈｏｎｄｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）を含有する医薬組成物をも提供する。
【００３６】
本発明は、哺乳動物対象に炎症性疾患を処置する量の前記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、哺乳動物対象において炎症性の疾患または状態を処置する方法をも提供する。
【００３７】
本発明は、炎症および炎症関連障害、たとえばリウマチ性関節炎および骨関節炎の炎症を処置または軽減し、痛み、たとえば外科処置または外傷に伴う痛みを除くための方法をも提供する。この方法は、その処置を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩を投与するか、または式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩を含有する組成物を投与することを含む。
【００３８】
本発明は、その処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌにおいて下記よりなる群から選択される状態を処置するための医薬組成物にも関する：関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節障害、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む）、発熱（リウマチ熱、およびインフルエンザその他のウイルス感染症に関連する発熱を含む）、感冒、月経困難症、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、カヘキシー、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（たとえば結腸癌、胸部癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた造血系悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫様ポリープ症）、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性消化器病変、消化器出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植片のゆるみ、アテローム硬化症（アテローム硬化斑破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性性障害（急性および慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み（腰痛および頚痛、頭痛ならびに歯痛を含む）、歯肉炎、脳アミロイド血管障害、向知性（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）または認知の亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常創傷治癒、筋または関節の捻挫または挫傷、腱炎、皮膚障害（たとえば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性の網膜障害、神経障害ならびに腎障害を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、免疫不全性疾患（たとえばヒトのエイズ、ならびにネコのＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイド症、ベーチェット症候群、過敏症、腎疾患、リケッチア感染症（たとえばライム病、エーリッヒ症（Ｅｈｌｉｃｈｉｏｓｉｓ））、原虫症（たとえばマラリア、ジアルジア症、コクシジウム症）、生殖障害（好ましくは家畜の）、ならびに敗血症性ショック（好ましくは関節炎、発熱、感冒、疼痛および癌）。
【００３９】
本発明は、ＣＯＸ−２を選択的に阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌにおいてＣＯＸ−２を選択的に阻害することにより処置できる状態を処置するための医薬組成物にも関する。
【００４０】
本発明は、炎症性疾患、たとえば関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節障害、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む）、または発熱（リウマチ熱、およびインフルエンザに関連する発熱を含む）よりなる群から選択される状態を処置するための医薬組成物にも関する。
【００４１】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌにおいて、その状態の処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を哺乳動物に投与することを含む、下記よりなる群から選択される状態を処置するための方法にも関する：関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節障害、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む）、発熱（リウマチ熱、およびインフルエンザその他のウイルス感染症に関連する発熱を含む）、感冒、月経困難症、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、カヘキシー、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（たとえば結腸癌、胸部癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた造血系悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫様ポリープ症）、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性消化器病変、消化器出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植片のゆるみ、アテローム硬化症（アテローム硬化斑破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性性障害（急性および慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み（腰痛および頚痛、頭痛ならびに歯痛を含む）、歯肉炎、脳アミロイド血管障害、向知性または認知の亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常創傷治癒、筋または関節の捻挫または挫傷、腱炎、皮膚障害（たとえば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性の網膜障害、神経障害ならびに腎障害を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、免疫不全性疾患（たとえばヒトのエイズ、ならびにネコのＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイド症、ベーチェット症候群、過敏症、腎疾患、リケッチア感染症（たとえばライム病、エーリッヒ症）、原虫症（たとえばマラリア、ジアルジア症、コクシジウム症）、生殖障害（好ましくは家畜の）、ならびに敗血症性ショック（好ましくは関節炎、発熱、感冒、疼痛および癌）。
【００４２】
本発明は、炎症性疾患、たとえば関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節障害、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む）、または発熱（リウマチ熱、およびインフルエンザに関連する発熱を含む）よりなる群から選択される状態を処置するための方法にも関する。
【００４３】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌにおいて、ＣＯＸ−２を選択的に阻害することにより処置できる障害または状態を処置するための方法であって、その処置を必要とする哺乳動物にＣＯＸ−２を選択的に阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法にも関する。
【００４４】
本明細書中で用いる用語”処置する”は、その用語を適用した障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１以上の症状を、退行、軽減、進行抑制、または予防することを表わす。本明細書中で用いる用語”処置”は、処置する行為を表わし、”処置する”は上記に定義したとおりである。
【００４５】
本明細書中で用いる用語”家畜”は、家畜化した四足動物を表わし、これには食肉および種々の副産物を得るために飼育されている、たとえば下記のものが含まれる：ウシその他のウシ属（Ｂｏｓ）メンバーを含めたウシ科動物、家豚その他のブタ属（Ｓｕｓ）メンバーを含めたブタ科動物、ヒツジその他のヒツジ属（Ｏｖｉｓ）メンバーを含めたヒツジ科動物、家山羊その他のヤギ属（Ｃａｐｒａ）メンバー；荷物運搬用動物としての用途など特殊な作業のために飼育される家畜化した四足動物、たとえば家馬その他のウマ科（Ｅｑｕｉｄａｅ）ウマ属（Ｅｑｕｕｓ）メンバーを含めたウマ科動物、または捜索および見張りの役目のための動物、たとえば家犬その他のイヌ属（Ｃａｎｉｓ）メンバーを含めたイヌ科動物；主に娯楽の目的で飼育される家畜化した四足動物、たとえばウマ属およびイヌ属のメンバー、ならびに家猫その他のネコ科（Ｆｅｌｉｄａｅ）ネコ属（Ｆｅｌｉｓ）メンバーを含めたネコ科動物。
【００４６】
本明細書中で用いる用語”愛玩動物”は、ネコ、イヌおよびウマを表わす。本明細書中で用いる用語”イヌ”は、カニス・ファミリアリス（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）種のいずれかのメンバーを表わし、これには多数の異なる品種がある。生物活性の実験室測定は特定の品種を用いて行われるが、本発明の阻害化合物はこれらの多数の品種のいずれにおいても痛みおよび炎症の処置に有用であることが認められると考える。イヌは慢性炎症過程、たとえば骨関節炎および変形性関節疾患にきわめて罹患しやすいことが周知であるという点で、特に好ましいクラスの患者である。イヌにおいてこれらの疾患は、多様な発育異常、たとえば股関節形成異常および骨軟骨症、ならびに関節外傷から起きることが多い。一般的なＮＳＡＩＤをイヌの療法に用いると、重篤な消化器有害反応、ならびに腎毒性および肝毒性を含めた他の有害な反応の可能性がある。消化器作用、たとえば食道、胃、十二指腸または小腸および大腸の穿孔および出血を含めた単発性および多発性の潰瘍形成は、通常は衰弱性であるが、しばしば重篤となり、致命的となる可能性すらある。
【００４７】
本明細書中で用いる用語”選択的ＣＯＸ−２阻害薬”は、本明細書に記載するｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏアッセイ法のいずれかにより測定したＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２  ＩＣ５０阻害比が少なくとも約５であるものを表わす。この用語は、ＣＯＸ−１を有意に阻害することなくＣＯＸ−２を阻害できる、すなわちＣＯＸ−１阻害と比較したＣＯＸ−２阻害度が統計的に有意であると当業者がみなす化合物を表わす。好ましくは、これには約２５μＭ未満のＣＯＸ−２  ＩＣ５０をもち、かつ少なくとも約５、より好ましくは少なくとも約２５のＣＯＸ−１阻害／ＣＯＸ−２阻害の選択比をもつ化合物が含まれる。本発明化合物は、好ましくは約１０μＭを超える、より好ましくは約１００μＭを超えるＣＯＸ−１  ＩＣ５０をもつ。
【００４８】
本明細書中で用いる用語”生殖障害（好ましくは家畜の）の処置”は、本発明のＣＯＸ−２阻害薬を哺乳動物、好ましくは家畜（ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギまたはウマ）の発情サイクルにおいて黄体溶解のための子宮信号、すなわちＦ系列プロスタグランジンを遮断し、次いで希望する発情開始時点で阻害を解除することにより、発情開始時期を調節するために使用することを表わす。特に人工受精または受精卵移植を行いたい場合、発情時期の調節または同調が有用な場合がある。そのような用途には、妊娠家畜の受精卵生存率を高めることも含まれる。Ｆ系列プロスタグランジン放出の遮断は、子宮収縮の低下、子宮胎盤血流の増加、妊娠認知の支援、および発情が起きたと思われる時点でその動物が妊娠しなかった場合の黄体溶解の遅延（ほぼ妊娠２１日目）を含めた、幾つかの有益な作用をもつ可能性がある。そのような処置は、生殖に対するストレスの影響も阻止する。たとえば、過度の熱、不利なエネルギーバランス、およびＣＯＸ−２仲介成分がもつ他のストレスにより生じる受精率低下、ならびに熱、輸送、混在、触診、感染症などのストレスにより誘発される流産。そのような処置は、黄体の溶解をもたらすＦ系列プロスタグランジンの放出を伴う分娩時期の調節にも有用である。ＣＯＸ−２の阻害は家畜の早産の発現を阻止して、仔が出産前に成熟することができるようにする。妊娠動物の管理のために分娩時期の調節が有用な手段である場合もある。
【００４９】
本発明は、同位体標識化合物をも含む。これらは、１個以上の原子が自然界に普通にみられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で置き換えられたという事実以外は、式Ｉに示したものと同一である。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。これらの同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明化合物、そのプロドラッグ、および本発明化合物またはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲内にある。本発明のある同位体標識化合物、たとえば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を取り込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち２Ｈによる置換は、代謝安定性の増大により生じるある療法上の利点、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、または必要投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって場合によっては好ましいであろう。本発明の同位体標識した式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、一般に後記の反応経路および／または実施例および製造例に開示する方法を、同位体標識していない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識した試薬を用いて実施することにより製造できる。
【００５０】
本発明には、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も含まれる。本発明には、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することを含む、ＣＯＸ−２を選択的に阻害することにより処置できる障害の処置方法も含まれる。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ、カルボン酸エステル、スルホンアミドまたはカルボキシル基（特にアルキル−Ｓ−およびアルキル−（Ｓ＝Ｏ）−）をもつ式Ｉの化合物をプロドラッグに変換できる。プロドラッグには、アミノ酸残基または２個以上（たとえば２、３または４個）のアミノ酸残基をもつポリペプチド鎖が式Ｉの化合物のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字記号で表示される２０種類の天然アミノ酸、ならびに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグには、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖により式Ｉの前記置換基に共有結合した化合物も含まれる。プロドラッグには、代謝不安定基、たとえばエーテル類、アセテート類、メルカプタン類およびスルホキシド類も含まれる。
【００５１】
本発明化合物が多様な一連の疾患の処置に有用なことは当業者に自明であろう。本発明化合物を特定の疾患の処置に使用する際に、本発明化合物をその疾患に用いられる多様な既存の療法薬と併用できることも当業者に自明であろう。
【００５２】
リウマチ性関節炎の処置のためには、本発明化合物をＴＮＦ−α阻害薬、たとえば抗ＴＮＦモノクローナル抗体およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（たとえばエンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ、登録商標））、低用量メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、レフニミド（ｌｅｆｕｎｉｍｉｄｅ）、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン（ａｕｒａｎｏｆｉｎ）、または非経口用もしくは経口用の金などの薬剤と併用できる。
【００５３】
本発明化合物は、骨関節炎の処置のための既存の療法薬とも併用できる。併用に適した薬剤には、標準的な非ステロイド系抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤ）、たとえばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、たとえばカルプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、たとえばフェニルブタゾン、サリチレート類、たとえばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害薬、たとえばセレコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛薬および関節内療法薬、たとえばコルチコステロイド、ならびにヒアルロン酸類、たとえばヒアルガンおよびシンビスクが含まれる。さらに、本発明化合物を、本質的にポリ硫酸化グリコサミノグリカン（ＰＳＧＡＧ）、グルコサミン、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、およびペントサンポリ硫酸（ＰＰＳ）よりなる群から選択される１種類以上の軟骨保護用ニュートラシューティカルと併用できる。
【００５４】
本発明は、ヒト、ネコ、家畜またはイヌを含めた哺乳動物に本発明の式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む、炎症過程および炎症性疾患を処置するための方法または医薬組成物にも関する。その際、炎症過程および炎症性疾患は前記に定めたものであり、本発明の阻害化合物を下記の条件下で他の１種類以上の療法有効薬剤と併用する：
Ａ）関節が著しく炎症している場合、ならびに細菌、真菌、原虫および／またはウイルスが同時感染している場合、本発明の阻害化合物を１種類以上の抗菌性、抗真菌性、抗原虫性および／または抗ウイルス性の療法薬と組み合わせて投与する；
Ｂ）痛みおよび炎症の多数回処置が望ましい場合、本発明の阻害化合物を、独立して本質的に下記よりなる群から選択される１以上のメンバーを含む、他の炎症仲介物質の阻害薬と組み合わせて投与する：
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ１−受容体アンタゴニスト；
（３）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ２−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニストよりなる群から選択されるプロスタグランジン阻害薬；
（５）トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２−）阻害薬；
（６）５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害薬；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ４−、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４−およびＬＴＢ４−阻害薬；
（８）ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；
（９）１個以上の親水基を一緒に含むアウロチオ基の形の金；
（１０）サイクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートよりなる群から選択される免疫抑制薬；
（１１）抗炎症性グルココルチコイド；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）コルヒチンを含めた抗痛風薬；アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）を含めたキサンチンオキシダーゼ阻害薬；ならびにプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）、スルフィンピラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）およびベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）から選択される尿酸排泄薬；
Ｃ）老年哺乳動物にみられる疾病状態、症候群および症状について高齢哺乳動物を処置する場合、本発明の阻害化合物を本質的に下記よりなる群から選択される１以上のメンバーと組み合わせて投与する：
（１）記憶喪失および記憶障害に対処するための認知療法薬；
（２）アテローム硬化症の予後である、高血圧症、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全および心筋梗塞を補償するための、下記よりなる群から選択される抗高血圧症薬および他の心血管薬；
ａ．利尿薬；
ｂ．血管拡張薬；
ｃ．β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；
ｄ．アンギオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）、単独で、または所望により中性エンドペプチダーゼ阻害薬と共に；
ｅ．アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト；
ｆ．レニン阻害薬；
ｇ．カルシウムチャンネル遮断薬；
ｈ．交感神経遮断薬；
ｉ．α２−アドレナリン作動性アゴニスト；
ｊ．α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；および
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（抗高コレステロール血症薬）；
（３）下記のものから選択される抗新生物薬：
ａ．下記のものから選択される抗有糸分裂薬：
ｉ．下記のものから選択されるツルニチニチソウアルカロイド：
［１］ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）および
［２］ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；
（４）成長ホルモン分泌促進薬；
（５）強力鎮痛薬；
（６）局所および全身麻酔薬；ならびに
（７）Ｈ２−受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害薬および他の胃保護薬。
【００５５】
本発明の有効成分を、本質的に下記のクラスの阻害薬およびその例よりなる群から選択される１以上のメンバーを含む他の炎症仲介物質の阻害薬と組み合わせて投与できる：マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、アグレカナーゼ阻害薬、ＴＡＣＥ阻害薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１のプロセシングおよび放出の阻害薬、ＩＬｒａ、Ｈ１−受容体アンタゴニスト；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；プロスタグランジン阻害薬、たとえばＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ２−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニスト；トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２−）阻害薬；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害薬；ロイコトリエンＬＴＣ４−、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４−およびＬＴＢ４−阻害薬；ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；種々の親水基を一緒に含むアウロチオ基の形の金；免疫抑制薬、たとえばサイクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風薬、たとえばコルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害薬、たとえばアロプリノール；ならびに尿酸排泄薬、たとえばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン。
【００５６】
本発明化合物は、１種類以上の関節処置のための軟骨保護用ニュートラシューティカル、たとえばポリ硫酸化グリコサミノグリカン（ＰＳＧＡＧ）、グルコサミン、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、およびペントサンポリ硫酸（ＰＰＳ）とも併用できる。
【００５７】
本発明化合物は、抗癌薬、たとえばエンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）およびアンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、または細胞傷害性薬物、たとえばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ならびにアルカロイド、たとえばビンクリスチン、ならびに代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセートとも併用できる。
【００５８】
本発明化合物は、アテローム硬化症の予後、たとえば高血圧症、心筋虚血、たとえばアンギナ、うっ血性心不全および心筋梗塞を補償するための、下記のものから選択される抗高血圧症薬および他の心血管薬とも併用できる：血管拡張薬、たとえばヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、たとえばプロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、カルシウムチャンネル遮断薬、たとえばニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、α２−アドレナリン作動性アゴニスト、たとえばクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、たとえばプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（抗高コレステロール血症薬）、たとえばロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）およびアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）。
【００５９】
本発明の有効成分を１種類以上の抗菌性、抗真菌性、抗原虫性、抗ウイルス性、またはこれらに類する療法薬と組み合わせて投与することもできる。
本発明化合物は、ＣＮＳ薬、たとえば抗うつ薬（たとえばセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ））、抗パーキンソン病薬（たとえばＬ−ドーパ、リキップ（ｒｅｑｕｉｐ）、ミラペックス（ｍｉｒａｐｅｘ）、ＭＡＯＢ阻害薬、たとえばセレギン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）およびラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、ｃｏｍＰ阻害薬、たとえばタスマル（Ｔａｓｍａｒ）、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、ＭＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経酸化窒素シンターゼ阻害薬）、および抗アルツハイマー病薬、たとえばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリン（ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）またはメトリホネート（ｍｅｔｒｙｆｏｎａｔｅ）とも併用できる。
【００６０】
本発明化合物は、骨粗鬆症薬、たとえばロロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラゾフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）またはフォソマックス（ｆｏｓｏｍａｘ）、および免疫抑制薬、たとえばＦＫ−５０６およびラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）とも併用できる。
【００６１】
本発明はまた、本発明の有効薬剤単独の配合物、または異なる放出時間をもつ薬物の制御放出剤形を形成することにより意図する組合わせを形成するための１種類以上の追加の療法薬（異なる半減期をもつ薬物を含む）との配合物であって、比較的均一な投薬を達成するものに関する；あるいはヒト以外の患者の場合、併用薬物が一緒に飼料組成物中に混和された状態で存在する薬物添加飼料の投与形態が含まれる。さらに、本発明によれば、組み合わせて投与すべき薬物の同時投与により薬物の併用を達成する共投与が提供される；これには、異なる剤形および投与経路による共投与；異なるが規則的かつ連続的な投与計画に従って使用し、これにより、組合わせを構成する個々の薬物を患者に同時には投与しないけれども処置される患者においてそれらの薬物の目的とする血漿濃度が維持される用法が含まれる。
【００６２】
発明の詳細な説明
前記のように、本発明は式Ｉの化合物に関するものであり、これらの化合物は２−オキシインドール、すなわち下記の環番号表示をもつ式ＩＩの化合物の誘導体と呼ばれる：
【００６３】
【化２】
2005535576.tif 000004
【００６４】
より具体的には、式Ｉの鎮痛および抗炎症薬は、２−オキシインドールの１−位にカルボキサミド置換基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、３−位にアシル置換基−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒ１をもち、ベンゾ環はさらに５および６−位においてそれぞれＸおよびＹ基により置換されていてもよい。ＸおよびＹは前記に定めた特定の一価置換基であってよい。Ｑは前記に定めた特定の二価の６員複素環式基であってよい。
【００６５】
さらに当業者に自明のとおり、式Ｉの鎮痛薬および抗炎症薬（Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＱは前記に定めたものである）はエノール化することができ、したがって１種類以上の互変異性体（エノール）の形で存在する可能性がある。そのような互変異性体（エノール）形の式Ｉの化合物はすべて本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００６６】
式Ｉの化合物は、適切な式ＩＩＩの２−オキシインドール化合物から製造される：
【００６７】
【化３】
2005535576.tif 000005
【００６８】
式中、ＸおよびＹは前記に定めたものである。これは、窒素（１−位）に置換基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、３−位に−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒ１を結合させることにより達成される。これらの置換基は任意の順序で結合させることができ、これにより下記の反応経路Ｉに示すように式Ｉの化合物を製造する方法の２つの変法が生じる：
【００６９】
【化４】
2005535576.tif 000006
【００７０】
上記の反応経路Ｉが本発明化合物を製造するための一般法を記載したものであることは当業者に自明であろう。特定の式Ｉの化合物は、上記の中間体を用いて製造する際に保護基を必要とする感受性官能基をもつ場合がある。適切な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第２版，ニューヨーク，１９９１中にある。
【００７１】
反応経路Ｉについて、式Ｉの化合物を製造する第１変法は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換し、次いで式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換するものである。第２変法は、式ＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物に変換し、次いで式Ｖの化合物を式Ｉの化合物に変換するものである。好ましくは、本発明化合物の製造には第２変法を用いる。
【００７２】
第２変法について、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物と１モル当量またはわずかに過剰の活性酸を、１〜４当量の塩基性物質の存在下に、不活性溶媒または極性非プロトン溶媒中で反応させることにより製造できる。適切な活性酸には下記のものが含まれる：式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘの酸ハロゲン化物（Ｘはハロ、たとえばクロロである）；式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒ１の対称酸無水物；式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒ３の混合酸無水物（Ｒ３は嵩高い低級アルキル基、たとえばｔ−ブチルである）；および式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−ＯＲ４の混合カルボン酸−炭酸無水物（Ｒ４は低級アルキル基である）。他の適切な活性酸には、Ｎ−ヒドロキシイミドエステル（たとえばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドエステル）；４−ニトロフェニルエステル；チオールエステル（たとえばチオールフェニルエステル）；２，４，５−トリクロロフェニルエステルなどが含まれる。適切な不活性溶媒は、少なくとも１つの反応体を溶解し、反応体または生成物のいずれとも有害な相互作用をしないものである。使用できる不活性溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばオクタン、ノナン、デカンおよびデカリン；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンおよびテトラリン；塩素化炭化水素、たとえば１，２−ジクロロエタン；エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンおよびジ（２−メトキシエチル）エーテル；ならびに極性非プロトン溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドが含まれる。適切な極性非プロトン溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドが含まれる。適切な塩基性物質には、アミン、好ましくは第三級アミン、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンが含まれる。前記反応は、約−１０〜約２５℃で実施できる。前記反応は、３０分ないし数時間で実施できる。前記反応の終了時に、反応媒質を通常は水で希釈し、酸性化し、次いで生成物を濾過により回収することができる。生成物は標準法、たとえば再結晶により精製できる。
【００７３】
前記の活性酸は、常法により式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの酸から製造できる。
式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの化合物と式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートを、不活性溶媒の存在下で反応させることにより製造できる。適切な不活性溶媒は、少なくとも１つの反応体を溶解し、反応体または生成物のいずれとも有害な相互作用をしないものが含まれる。使用できる不活性溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばオクタン、ノナン、デカンおよびデカリン；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンおよびテトラリン；塩素化炭化水素、たとえば１，２−ジクロロエタン；エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンおよびジ（２−メトキシエチル）エーテル；ならびに極性非プロトン溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドが含まれる。前記反応は、約５０〜約１５０℃、好ましくは約１００〜約１３０℃の温度で実施できる。反応時間は反応温度によって異なる。約１００〜約１３０℃の温度では、数時間、たとえば５〜１０時間が一般に用いられる。
【００７４】
前記の式Ｖの化合物の製造に際して比較的非極性である反応溶媒を用いる場合、式Ｖの生成化合物は通常は反応終了時に室温に冷却した際に溶液から分離する。これらの場合、生成物を通常は濾過により回収する。あるいは、比較的極性である溶媒を用い、反応終了時に生成物が溶液から分離しない場合、式Ｖの生成化合物を溶媒の蒸発により回収できる。あるいはさらに、水混和性溶媒を用い、反応終了時に生成物が溶液から分離しない場合、反応媒質を水で希釈することにより式Ｖの生成化合物を沈殿させることができ、この場合も生成物を濾過により回収できる。式Ｖの反応生成物は標準法、たとえば再結晶により精製できる。
【００７５】
第１変法について、式Ｉの化合物は、ＩＶの化合物と式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートを、不活性溶媒の存在下で反応させることにより製造できる。この製造の操作は、前記の式ＩＩＩの化合物からの式Ｖの化合物の製造と同様である。
【００７６】
式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物と活性酸を、低級アルカノール溶媒（たとえばエタノール）中で、低級アルカノール溶媒のアルカリ金属塩（たとえばナトリウムエトキシド）の存在下に、標準法に従って反応させることにより製造できる。適切な活性酸には下記のものが含まれる：式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘの酸塩化物（Ｘはハロ、たとえばクロロである）；式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒ１の対称酸無水物；式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒ３の混合酸無水物（Ｒ３は嵩高い低級アルキル基、たとえばｔ−ブチルである）；式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−ＯＲ４の混合カルボン酸−炭酸無水物（Ｒ４は低級アルキル基である）；および式Ｒ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５のアルキルエステル（Ｒ５は低級アルキル基である）。好ましくは、小過剰の活性酸を用いる。好ましくは、低級アルカノール溶媒のアルカリ金属塩は活性酸の量に対して１〜２モル当量の量で存在する。前記反応は、約０〜約２５℃の出発温度で実施され、次いで通常は約５０〜約１３０℃、好ましくは約８０℃に高めて反応を完了することができる。前記反応は、数時間、たとえば２時間から、数日、たとえば２日までの期間、実施できる。次いで反応混合物を冷却し、過剰の水で希釈し、そして酸性化する。次いで式Ｖの生成物を濾過により、または標準的な溶剤抽出法により回収することができる。
【００７７】
式ＩＶの化合物と式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートの前記反応は、塩基性物質の添加により促進できる。適切な塩基性物質には、第三級アミン、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが含まれる。通常は約１〜約４当量の塩基性物質を添加し、これにより約２０〜約５０℃の反応温度を採用できる。反応終了時に、反応媒質を中和（または酸性化）しなければならない。次いで生成物を前記に従って単離する。
【００７８】
式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートは、標準法により製造できる。さらに”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｒｏ，Ｐａｒｔ  Ｉ，第２版，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，ニューヨーク州ニューヨーク，１９８３，１２章，ｐｐ．３６４−３６９参照。特に有用な方法は、式Ｒ２−ＮＨ２の適切なアミンとホスゲンの反応によるものである：
Ｒ２−ＮＨ２＋ＣＯＣｌ２  →  Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ＋２ＨＣｌ
式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートは先行技術において多数知られている。
【００７９】
式ＩＩＩの化合物は、既知の方法、または既知の方法と同様な方法で製造される。参照：
【００８０】
【化５】
2005535576.tif 000007
【００８１】
およびそれらに引用された参考文献。前記参考文献をすべて本明細書に含めるものとする。
塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩類を形成できる。そのような塩類は動物に投与するためには医薬的に許容できるものでなければならないが、実際には式Ｉの化合物をまず医薬的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いでこれをアルカリ試薬で処理することによって簡単に遊離塩基化合物に戻し、その後この遊離塩基を医薬的に許容できる酸付加塩基に変換するのが望ましい場合がしばしばある。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒または適切な有機溶媒、たとえばメタノールもしくはエタノール中において、実質的に等モル量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより、容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、目的とする固体塩が得られる。
【００８２】
本発明の塩基化合物の医薬的に許容できる酸付加塩の調製に用いられる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち薬理的に許容できるアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。
【００８３】
酸性である式Ｉの化合物も種々の医薬的に許容できるカチオンと塩基塩を形成できる。そのような塩類の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩類はすべて常法により調製される。本発明の医薬的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として用いられる塩基は、本明細書に記載する式Ｉの酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。これらの無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容できるカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩類は、対応する酸性化合物を、目的とする医薬的に許容できるカチオンを含有する水溶液により処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に調製できる。あるいはそれらは、酸性化合物および希望するアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を互いに混合し、次いで得られた溶液を前記と同様に蒸発乾固することによっても調製できる。いずれの場合も、反応の完結および生成物の最大収量を確実にするために化学量論的量の試薬を用いるのが好ましい。
【００８４】
本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌにおいて、その状態の処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、下記よりなる群から選択される状態を処置するための医薬組成物中に使用できる：関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節障害、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む）、発熱（リウマチ熱、およびインフルエンザその他のウイルス感染症に関連する発熱を含む）、感冒、月経困難症、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、カヘキシー、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（たとえば結腸癌、胸部癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた造血系悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫様ポリープ症）、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性消化器病変、消化器出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植片のゆるみ、アテローム硬化症（アテローム硬化斑破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性性障害（急性および慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み（腰痛および頚痛、頭痛ならびに歯痛を含む）、歯肉炎、脳アミロイド血管障害、向知性または認知の亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常創傷治癒、筋または関節の捻挫または挫傷、腱炎、皮膚障害（たとえば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性の網膜障害、神経障害ならびに腎障害を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、免疫不全性疾患（たとえばヒトのエイズ、ならびにネコのＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイド症、ベーチェット症候群、過敏症、腎疾患、リケッチア感染症（たとえばライム病、エーリッヒ症）、原虫症（たとえばマラリア、ジアルジア症、コクシジウム症）、生殖障害（好ましくは家畜の）、ならびに敗血症性ショック（好ましくは関節炎、発熱、感冒、疼痛および癌）。
【００８５】
本発明の式Ｉの化合物は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌにおいてＣＯＸ−２を選択的に阻害することにより処置できる障害または状態を処置するための医薬組成物中にも使用できる。
【００８６】
本発明の式Ｉの化合物は、炎症性疾患、たとえば関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節障害、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む）、または発熱（リウマチ熱、およびインフルエンザその他のウイルス感染症に関連する発熱を含む）よりなる群から選択される状態を処置するための医薬組成物中にも使用できる。
【００８７】
本発明化合物は、単独で、または医薬組成物中において、１回量または分割量で投与できる。
本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．１〜約２０００ｍｇ、より好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１００ｍｇの量の有効成分を含有することができる。
【００８８】
本発明化合物は、単独で、または医薬組成物中において、対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、イヌ、ネコまたはウシに、最も好ましくはイヌまたはネコに投与できる。
【００８９】
本発明化合物は、骨関節炎の処置のために２００ｍｇ／日を１回または多数回でヒトに投与できる。
本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌにおいて、その状態の処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を哺乳動物に投与することを含む、下記よりなる群から選択される状態を処置するための方法にも使用できる：関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節障害、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む）、発熱（リウマチ熱、およびインフルエンザその他のウイルス感染症に関連する発熱を含む）、感冒、月経困難症、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、カヘキシー、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（たとえば結腸癌、胸部癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた造血系悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫様ポリープ症）、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性消化器病変、消化器出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植片のゆるみ、アテローム硬化症（アテローム硬化斑破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性性障害（急性および慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み（腰痛および頚痛、頭痛ならびに歯痛を含む）、歯肉炎、脳アミロイド血管障害、向知性または認知の亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常創傷治癒、筋または関節の捻挫または挫傷、腱炎、皮膚障害（たとえば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性の網膜障害、神経障害ならびに腎障害を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、免疫不全性疾患（たとえばヒトのエイズ、ならびにネコのＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイド症、ベーチェット症候群、過敏症、腎疾患、リケッチア感染症（たとえばライム病、エーリッヒ症）、原虫症（たとえばマラリア、ジアルジア症、コクシジウム症）、生殖障害（好ましくは家畜の）、ならびに敗血症性ショック（好ましくは関節炎、発熱、感冒、疼痛および癌）。
【００９０】
本発明の式Ｉの化合物は、その処置を必要とする哺乳動物にＣＯＸ−２を選択的に阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌにおいて、ＣＯＸ−２を選択的に阻害することにより処置できる障害または状態を処置するための方法にも使用できる。
【００９１】
本発明化合物は、痛み、たとえば外科処置または外傷の結果として対象に生じる痛みの軽減または排除にも使用できる。
さらに本発明化合物は、慢性疾患の症状、たとえばリウマチ性関節炎、骨粗鬆症および他の筋骨格障害などの慢性疾患に関連する炎症および痛みを軽減するのにも使用できる。
【００９２】
生物活性の評価方法
本発明の式Ｉの化合物の活性は、下記のアッセイ法により証明できる。
ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ法
ヒト細胞ベースのＣＯＸ−１アッセイ法
健康なボランティアから得たヒト末梢血を、３．８％クエン酸ナトリウム溶液で１／１０の体積に希釈できる。直ちに得られる血小板に富む血漿を、１２ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および１．２ｍＭのＥＤＴＡを含有する０．１４Ｍ塩化ナトリウムで洗浄できる。次いで血小板を血小板用緩衝液（０．２％のＢＳＡおよび２０ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）を含有するハンクス緩衝液（Ｃａを含まない））で洗浄できる。最後に、ヒト洗浄血小板（ｈｕｍａｎ  ｗａｓｈｅｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ，ＨＷＰ）を血小板用緩衝液に２．８５×１０８個／ｍｌ濃度で懸濁し、使用するまで室温に保存することができる。ＨＷＰ懸濁液（７０μｌずつ、最終２．０×１０７個／ｍｌ）を９６ウェルＵ底プレートに装入し、１２．６ｍＭ塩化カルシウム１０μｌずつを添加することができる。血小板を、Ａ２３１８７（最終１０μＭ、シグマ）、およびＤＭＳＯ（最終濃度０．０１％未満）に溶解した被験化合物（０．１〜１００μＭ）と共に、３７℃で１５分間インキュベートすることができる。ＥＤＴＡ（最終７．７ｍＭ）の添加により反応を停止し、ラジオイムノアッセイキット（アマシャム）を用い、製造業者の手順に従って、上清中のＴｘＢ２を定量することができる。
【００９３】
ヒト細胞ベースのＣＯＸ−２アッセイ法
ヒト細胞ベースのＣＯＸ−２アッセイは先の記載に従って実施できる（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍ．Ｒｅｓ．，４５，５４，１９９６）。９６ウェルＵ底プレート内の集密状態のヒト臍帯静脈内皮細胞（ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｖｅｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ，ＨＵＶＥＣ、Ｍｏｒｉｎａｇａ）を、２％のＦＢＳを含有する８０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０で洗浄し、ｈＩＬ−１β（最終濃度３００Ｕ／ｍｌ、Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）と共に３７℃で２４時間インキュベートすることができる。洗浄後、活性化されたＨＵＶＥＣを、ＤＭＳＯ（最終濃度；０．０１％未満）に溶解した被験化合物（最終濃度；０．１ｎＭ〜１μＭ）と共に３７℃で２０分間インキュベートし、０．２％のＢＳＡ、２０ｍＭのヘペスを含有するハンクス緩衝液に溶解したＡ２３１８７（最終濃度３０ｍＭ）により、３７℃で１５分間刺激することができる。上清中の６−ケト−ＰＧＦ１α（ＰＧ１２の安定な代謝産物）をラジオイムノアッセイ法（抗体；Ｐｒｅｓｅｐｔｉｖｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＳＰＡ；アマシャム）により定量できる。
【００９４】
イヌｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ法
以下のイヌ細胞ベースのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アッセイ法は、Ｒｉｃｋｅｔｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，カルプロフェンその他の非ステロイド系抗炎症薬によるイヌ−シクロオキシゲナーゼ１および２の選択的阻害の評価、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９（１１），１４４１−１４４６に報告されている。
【００９５】
イヌＣＯＸ−１活性の評価のためのプロトコル
アッセイ実施の前日に被験薬物を０．１ｍＬ  ＤＭＳＯ／９．９ｍＬ  ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に溶解および希釈し、４℃で一夜保存することができる。アッセイ実施の当日に、クエン酸添加血液をドナーイヌから採取し、１９０×ｇで２５分間、室温において遠心し、次いで得られた血小板に富む血漿を後続操作のために新たな試験管に移すことができる。１５００×ｇで１０分間、室温において遠心することにより、血小板を洗浄できる。この血小板を、０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２０ｍＭのヘペスを含有するハンクス緩衝液（Ｃａを含まない）を含む血小板用緩衝液で洗浄できる。次いで血小板試料を１．５×１０７個／ｍｌに調整した後、５０μｌのカルシウムイオノホア（Ａ２３１８７）を塩化カルシウム溶液と共にプレート内の被験薬物希釈液５０μｌに添加して、最終濃度１．７μＭ  Ａ２３１８７および１．２６ｍＭ  Ｃａにすることができる。次いで１００μｌのイヌ洗浄血小板を添加し、試料を３７℃で１５分間インキュベートした後、２０μｌの７．７ｍＭ  ＥＤＴＡを添加して反応停止することができる。次いでプレートを２０００×ｇで１０分間、４℃において遠心した後、５０μｌの上清をトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）について酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）によりアッセイすることができる。各プレートに含まれる標準線からＴＸＢ２のｐｇ／ｍＬを計算し、これから被験薬物のＣＯＸ−１阻害率％およびＩＣ５０値を計算することができる。
【００９６】
イヌＣＯＸ−２活性の評価のためのプロトコル
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手したＤＨ８２と表示されるイヌ組織球腫（ｈｉｓｔｏｃｙｔｏｍａ）（マクロファージ様）細胞系を、種々の被験薬物のＣＯＸ−２阻害活性を評価するためのプロトコルの設定に使用できる。これらの細胞を入れたフラスコに１０μｇ／ｍＬのＬＰＳを添加した後、フラスコ培養物を一夜インキュベートすることができる。ＣＯＸ−１プロトコルに関して前記に述べたものと同一の被験薬物希釈液をＣＯＸ−２アッセイに使用でき、アッセイ実施の前日に調製できる。培養フラスコから掻取りによって細胞を収穫し、次いで最少イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄して１％ウシ胎仔血清と混和し、１５００ｒｐｍで２分間遠心し、３．２×１０５個／ｍＬの濃度に調整することができる。被験薬物希釈液５０μｌにＭＥＭ中のアラキドン酸５０μｌを添加して最終濃度１０μＭにし、細胞懸濁液１００μｌも添加して最終濃度１．６×１０５個／ｍＬにすることができる。被験試料懸濁液を１時間インキュベートし、次いで１０００ｒｐｍで１０分間、４℃において遠心した後、各被験薬物試料５０μｌずつをＥＩＡプレートに装入することができる。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）についてＥＩＡを実施し、各プレートに含まれる標準線からＰＧＥ２のｐｇ／ｍＬ濃度を計算することができる。このデータから被験薬物のＣＯＸ−２阻害率％およびＩＣ５０値を計算できる。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害の反復試験を数カ月間にわたって実施できる。結果を平均し、１つのＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２比を計算する。
【００９７】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の全血アッセイ法が当技術分野で知られている；たとえばＣ．Ｂｒｉｄｅａｕ，ｅｔ  ａｌ．，シクロオキシゲナーゼ阻害薬の生化学的有効性の臨床評価のためのヒト全血アッセイ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４５，ｐｐ．６８−７４（１９９６）に記載の方法。これらの方法を必要に応じてネコ、イヌまたはヒトの血液に適用できる。
【００９８】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ法
ラットのカラゲニン誘発足浮腫
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週令、チャールズ・リバー・ジャパン）を一夜絶食させることができる。右後足首にマーカーで線を引き、プレチスモメーター（Ｍｕｒａｍａｃｈｉ）を用いて水置換法により足体積（Ｖ０）を測定することができる。動物にビヒクル（０．１％メチルセルロースまたは５％Ｔｗｅｅｎ  ８０）または被験化合物（体重１００ｇ当たり２．５ｍｌ）を経口投与できる。次いで１時間後、動物の右後足にλ−カラゲニン（生理食塩水中１％ｗ／ｖ懸濁液０．１ｍｌ、Ｚｕｓｈｉｋａｇａｋｕ）を皮内注射し（Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４，１９６２；Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，２５，１６２９，１９７５）、３時間後、足の体積（Ｖ３）を測定し、体積増加（Ｖ３−Ｖ０）を計算することができる。古典的なＮＳＡＩＤにより達成できる最大阻害は６０〜７０％であるので、ＥＤ５０値を計算できる。
【００９９】
ラットにおける胃潰瘍形成
一般法（Ｅｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８，６５５，１９７６；Ｃａｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３３０−３３６，１９７７）の改変により被験化合物の胃潰瘍発生性を評価できる。一夜絶食させた雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週令、チャールズ・リバー・ジャパン）にビヒクル（０．１％メチルセルロースまたは５％Ｔｗｅｅｎ  ８０）または被験化合物（体重１００ｇ当たり１ｍｌ）を経口投与できる。６時間後、動物を頚脱臼により屠殺できる。胃を摘出し、１％ホルマリン溶液（１０ｍｌ）で膨張させることができる。大彎に沿って胃を切開できる。少なくとも１つの胃潰瘍または出血性びらん（出血斑を含める）を示したラット数から、潰瘍発生率を計算できる。試験中、動物に食物または水を与えなかった。
【０１００】
イヌ全血のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性阻害のｅｘ  ｖｉｖｏ測定
被験化合物がＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性に及ぼすｉｎ  ｖｉｖｏ阻害効力は、イヌ全血についてｅｘ  ｖｉｖｏ法を用いて評価できる。３匹のイヌに５ｍｇ／ｋｇの被験化合物を０．５％メチルセルロースビヒクル中で経口挿管により投与し、３匹のイヌを非処置とすることができる。試験中、投薬前にすべてのイヌからゼロ時間血液試料を採集し、続いて投薬の２時間後および８時間後の血液試料を採集することができる。下記のいずれかを２μＬ入れた試験管を用意することができる：（Ａ）最終濃度５０μＭとなるカルシウムイオノホアＡ２３１８７：これはＣＯＸ−１活性測定のためのトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）の産生を刺激する；または（Ｂ）最終濃度１０μｇ／ｍＬとなるリポ多糖類（ＬＰＳ）：これはＣＯＸ−２活性測定のためのプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の産生を刺激する。刺激していないビヒクルを入れた試験管を対照として使用できる。５００μＬの血液試料を前記の各試験管に添加した後、カルシウムイオノホア含有試験管の場合はそれらを３７℃で１時間インキュベートし、ＬＰＳ含有試験管の場合は一夜インキュベートすることができる。インキュベーション後、凍結血漿試料の融解後に時々起きる血漿凝固を阻止するために、１０μＬのＥＤＴＡを添加して最終濃度０．３％とすることができる。インキュベートした試料を４℃で遠心し、得られた〜約２００μＬの血漿試料を採集して、ポリプロピレン製９６ウェルプレート内で−２０℃に保存することができる。この試験の終末点を判定するために、Ｃａｙｍａｎから入手できる酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）キットを用い、抗体へのトレーサーの競合結合原理および比色法による終末点測定を利用して、ＴＸＢ２およびＰＧＥ２の産生量を測定することができる。血漿試料をほぼ標準量の範囲に希釈することができる。これは診断用または研究用のツールキットに提示されており、すなわちＴＸＢ２については１／５００、ＰＧＥ２については１／７５０である。
【０１０１】
下記の表１に提示するデータは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の阻害率％を、それらのゼロ時間値を基準として計算したものを示す。データは、試料当たり産生されたＴＸＢ２およびＰＧＥ２の処置群平均値ｐｇ／ｍＬとして表わされる。これらのデータ値には血漿希釈度を要因として考慮しなくてもよい。
【０１０２】
表１のデータは、この具体例では５ｍｇ／ｋｇの用量において両時点とも有意のＣＯＸ−２阻害がありうることを示す。表１のデータは、５ｍｇ／ｋｇの用量においてそれらの時点で有意のＣＯＸ−１活性阻害があり得ないことをも示す。したがって表１のデータは、５ｍｇ／ｋｇの用量濃度でこの化合物が良好なＣＯＸ−２選択性をもつことを明らかに証明する。
【０１０３】
【表１】
2005535576.tif 000008
【０１０４】
測定した阻害率％が非処置対照について測定したものより大きい場合、ＣＯＸ阻害がみられる。上記の表中の阻害率％は、下記の方程式に従って直接法で計算される：
【０１０５】
【化６】
2005535576.tif 000009
【０１０６】
データ分析
マッキントッシュ用の統計プログラムパッケージＳＹＳＴＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ  ＩＮＣ．）およびＳｔａｔＶｉｅｗ（Ａｂａｃｕｓ  Ｃｅｎｃｅｐｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用できる。被験化合物処置群と対照群の間の差をＡＮＯＶＡにより検定できる。濃度（用量）対阻害率％の対数−一次回帰線に関する方程式から、ＩＣ５０（ＥＤ３０）値を計算できる。
【０１０７】
以下に記載する実施例において製造した代表化合物を、前記のうち少なくとも１つの方法で試験することができ、イヌ、ネコまたはヒトのいずれのアッセイにおいてもＣＯＸ−２阻害に関して０．００１μＭ〜２５μＭのＩＣ５０値が示された。
【０１０８】
ＣＯＸ−２選択性は、ＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ−１阻害のＩＣ５０値の比により判定できる。一般に５より大きいＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害比を示す化合物は良好なＣＯＸ−２選択性をもつと言える。本発明化合物は、好ましくは少なくとも約５、より好ましくは少なくとも約２５のＣＯＸ−２選択比（すなわちＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２）阻害比をもつ。さらに、本発明化合物は約２５μＭ未満ＣＯＸ−２  ＩＣ５０をもつ。比較のため、本発明に含まれない近縁の鎮痛性化合物６−フルオロ−５−メチル−２−オキソ−３−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミドは、ＣＯＸ−２に対して約１５０μＭより大きいＩＣ５０をもち、かつＣＯＸ−１に対して約１５０μＭより大きいＩＣ５０をもつので、ＣＯＸ−２に対する選択性をもたない。
【０１０９】
本発明の式Ｉの化合物は、経口、非経口、肛門、口腔または局所経路で哺乳動物（ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよび家畜）に投与できる。
これらの化合物は、最も望ましくはヒト以外の前記哺乳動物、たとえばイヌ、ネコ、ウマおよび家畜に、１日当たりそのメンバーの体重１ｋｇについてのｍｇとして表示して、約０．０１〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約０．５〜約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
【０１１０】
本発明化合物は、単独で、または医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて、前記に示した経路のいずれかにより投与でき、そのような投与を１回または多数回で実施できる。より具体的には、本発明の新規な療法薬を多様な剤形で投与できる。すなわち、それらを医薬的に許容できる種々の不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、硬キャンデー剤、散剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤などの剤形にすることができる。キャリヤーには、固体状の希釈剤または充填剤、無菌水性媒質、および種々の無毒性有機溶剤などがが含まれる。さらに、経口医薬組成物に適宜、甘味剤および／または着香剤を添加してもよい。一般に本発明の療法有効化合物はそれらの剤形中に５〜７０重量％、好ましくは１０〜５０重量％の濃度で存在する。
【０１１１】
経口投与のためには、賦形剤、たとえば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウムおよびグリシンを、種々の崩壊剤、たとえばデンプン、好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤製造のためにしばしばきわめて有用である。同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセル内の充填物としても使用できる；これに関して好ましい材料には、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ，ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。所望により錠剤は、錠剤の嗜好性を改善するために甘味剤または着香剤を含有してもよい。経口投与のために水性の懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、有効成分を種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、ならびに所望により乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤、ならびにその多様な組み合わせと組み合わせてもよい。
【０１１２】
ネコおよびイヌに好ましい組成物は、嗜好性の高い着香剤入り錠剤である。
ネコおよびイヌに好ましい他の組成物には、液剤、懸濁剤、乳剤、逆相乳剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤および濃縮剤よりなる群から選択される摂取可能な液体経口剤形が含まれ、処置されるネコまたはイヌの餌にこれらを添加してもよい。これらの液体剤形はいずれも、当技術分野で周知の方法に従って配合すると、処置されるネコまたはイヌに直接投与でき、あるいは処置されるネコまたはイヌの餌に添加できる。他方、濃縮液体剤形は、まず一定量を水に添加し、これからネコもしくはイヌへの直接投与またはネコもしくはイヌの餌への添加のためにアリコート量を取り出すことができる。
【０１１３】
好ましい組成物は、本発明の抗炎症性選択的ＣＯＸ−２阻害薬を遅延放出、持続放出および／または制御放出する。そのような好ましい組成物には、ＣＯＸ−２アイソザイム活性を≧８０％阻害し、血漿中でＣＯＸ−２  ＩＣ５０の少なくとも３倍の阻害薬濃度を少なくとも４時間；好ましくは少なくとも８時間；より好ましくは少なくとも１２時間；より好ましくはさらに少なくとも１６時間；より好ましくはさらに少なくとも２０時間；最も好ましくは少なくとも２４時間生じるすべての剤形が含まれる。好ましくは、前記の剤形には、ＣＯＸ−２アイソザイム活性を≧８０％阻害し、血漿中でＣＯＸ−２  ＩＣ５０の少なくとも５倍の阻害薬濃度を少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくはさらに少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間生じるものが含まれる。より好ましくは、前記の剤形には、ＣＯＸ−２アイソザイム活性を≧９０％阻害し、血漿中でＣＯＸ−２  ＩＣ５０の少なくとも５倍の阻害薬濃度を少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくはさらに少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間生じるものが含まれる。
【０１１４】
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油中、またはプロピレングリコール水溶液中における本発明化合物の液剤を使用できる。水性液剤を必要であれば適切に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）し、液体希釈剤をまず等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射用に適する。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適する。無菌条件下でのこれらの液剤すべての調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に達成される。さらに、皮膚の炎症状態を処置する場合、本発明化合物を局所投与することもでき、これは製剤標準法に従って、好ましくはクリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤などにより行われる。
【０１１５】
式Ｉの化合物を、有効成分の直腸または膣投与のための坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は、有効成分と、室温（たとえば１０〜３２℃）では固体であるが直腸温度では液体であって直腸または膣内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤とを、混合することにより調製できる。そのような材料はポリエチレングリコール、カカオ脂および坐剤ろうである。
【０１１６】
口腔投与のためには、組成物は常法により配合した錠剤またはロゼンジの形をとることができる。
経皮投与のためには、周知の薬物送達技術に従って製造した経皮パッチを製造し、哺乳動物、好ましくは処置すべきヒトまたはイヌの皮膚に適用することができる。その後、有効薬剤は配合された溶解特性のため表皮を通って皮膚の真皮層内へ移動し、そこで全身循環の一部として取り込まれ、最終的には目標とする長期間にわたって有効成分の全身分布が得られる。処置すべき患者の皮膚の表皮下に、すなわち表皮と真皮の間に配置される埋込み剤も含まれる。そのような埋込み剤は、この送達方法に一般に用いられる周知の原理および材料により配合され、有効成分を患者の全身循環内へ制御放出、持続放出および／または遅延放出するように調製されるであろう。そのような表皮下（ｓｕｂｅｐｉｄｅｒｍａｌ，ｓｕｂｃｕｔｉｃｕｌａｒ）埋込み剤は、経皮パッチと同じ配置しやすさおよび送達効率をもつが、患者の皮膚の上層に露出しているため起きる分解、破損または不慮の離脱という制限がない。
【０１１７】
実施例
以下の実施例には、式Ｉの化合物の製造方法を詳細に記載する。これらの詳細な記載は本発明の範囲に含まれ、本発明の一部を構成する前記の一般的な合成法を例示する。これらの詳細な記載は説明のために提示されるにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【０１１８】
本発明を限定ではない下記の実施例により説明する。実施例中、別途記載しない限り、すべての操作を室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃で実施した；溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下に最高６０℃で行われた；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または分析用カラム液体クロマトグラフィーによりモニターし、反応時間は説明のために示したにすぎない；示した融点（ｍ．ｐ．）は未補正である（多形のため融点が異なる場合がある）；単離したすべての化合物の構造および純度を下記の方法のうち少なくとも１つにより確認した：ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４、プレコートしたプレート）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または質量分析法。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、ＡＳＴＭ）を用いて行われた。低分解能質量分析データ（ＡＰＩ）をＦｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計により求めた。１Ｈ  ＮＭＲデータをＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００システムにより求めた。
【０１１９】
実施例１
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミドの合成
５−クロロ−３−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミドを市販の５−クロロオキシインドールから、下記に示す反応経路に概説するように２工程で製造する。
【０１２０】
【化７】
2005535576.tif 000010
【０１２１】
イソシアン酸エチル（７１．３７ｍｌ，２．５当量）を、５−クロロオキシインドール（６０．４５ｇ，１．０当量）の、キシレン５００ｍｌ中における溶液に添加した。反応混合物を２時間加熱還流し（１３８℃）、次いで室温に冷却し、蒸発乾固した。イソプロピルエーテル（５００ｍｌ）を反応器に添加し、混合物を６０℃に加熱し、約２時間撹拌した後、氷浴中で一夜冷却して、生成物の結晶化を促進した。白色結晶質生成物を濾過により採集し、イソプロピルエーテルで１回洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミドを９０％の収率で得た（７８．０ｇ）；融点１２１〜１２２℃。
【０１２２】
５−メチルピラジン−２−カルボン酸（３．１９ｇ，１．１当量）を５０ｍｌのテトラヒドロフランに添加した。トリエチルアミン（３．７ｍｌ，１．２５当量）を添加し、５分間の撹拌後に塩化ピバロイル（３．１４ｍｌ，１．２当量）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルアミド（５．０ｇ，１当量）を濾液に添加し、続いて２．９１ｍｌのトリエチルアミン（１当量）および０．２５６ｇの４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１当量）を添加した。この溶液を室温で一夜撹拌した。９０ｍｌの５％ＨＣｌを添加し、反応混合物を２．５時間撹拌した。生成物を濾過により採集し、真空下で乾燥させた。生成物を酢酸エチル（９０ｍｌ）中で２．５時間撹拌し、濾過により採集し、真空下で乾燥させた（６．１ｇ，８１％）。イソプロピルエーテルから再結晶することもできる。次いで生成物をＭＳおよびＮＭＲにより特性解明した。
【０１２３】
下記の表２にまとめた下記の生成物は、前記実施例１に記載した方法または下記の一般法に従い、適宜な出発物質を用いて製造できる。
実施例２〜２５の製造のための一般合成法
適宜なカルボン酸（１．２当量）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３当量）の、ジメチルホルムアミド中における溶液を、窒素下で１時間撹拌した。次いで反応器に適宜なオキシインドール（１．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２．５当量）および追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（撹拌を容易にする必要に応じて）を装入した。１２〜２０時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（５〜１５体積）を添加し、固体を採集し、水ですすぎ、乾燥させた。熱エタノールから再結晶すると実施例２〜２５の目的化合物が得られ、次いでこれらをＭＳおよび／またはＮＭＲにより特性解明した。
【０１２４】
【表２−１】
2005535576.tif 000011
【０１２５】
【表２−２】
2005535576.tif 000012
【０１２６】
【表２−３】
2005535576.tif 000013
【０１２７】
【表２−４】
2005535576.tif 000014
【０１２８】
表２について、Ｅｘ．＃は実施例番号を表わす；ＭＷは分子量（ｇ／ｍｏｌ）を表わす；ＭＳ（ＡＰ−）は質量スペクトルを表わす；
【０１２９】
【化８】
2005535576.tif 000015
【０１３０】
基中のＱは、その基中の基−Ｑ−の配向（左から右へ）を表わす。
本発明をその特定の具体的態様について説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく操作およびプロトコルの多様な応用、変更、修飾、置換、削除または追加をなしうることは当業者に自明であろう。したがって、本発明は特許請求の範囲により規定され、その特許請求の範囲は妥当な限り広義に解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2005535576.tif 000022
2005535576.tif 000023
2005535576.tif 000024
2005535576.tif 000025