(57)【要約】下記式(Ia)及び(Ib)（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9及びXは本出願で定義される）の新規なカテプシンS、K、F、L及びBの可逆的阻害化合物が開示される。本化合物は、自己免疫疾患及び他の病気の治療に有用である。該新規化合物の製造方法も開示される。
2005504827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ia)又は(Ib)の化合物、及びその製薬的に許容性の塩、エステル、互変異性体、個々の異性体及び異性体の混合物。
【化１】
2005504827.tif 000187
（式中、
R1は、結合、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキル、又はアゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで述べたものから選択される）、ヒドロキシ又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raは、結合、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaは、C1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり、
或いはRaは、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく；
但し、R1とRaは、同時に結合であることはなく；
Rbは、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（鎖中、1個以上の炭素原子は、任意に、O、N、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもく、かつ前記鎖は、任意独立的に、1〜2個のオキソ基、-NH2、又は1個以上のC1-4 アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル若しくはキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
或いはRbは、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノ-C1-5アルキルアミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
R2は、水素又はC1-3アルキルであり；
R3は、結合、水素、アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよく、NがRcで置換されていない場合、NはNHであると解釈する）であり、或いはR3は、C2-10アルキレン、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択される)、C3-8シクロアルキル、アリールC1-5アルキル又はアリールであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcは、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-12シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、 アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
或いはRcは、アロイルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdは、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり；
R2とR3は、任意に、それらが結合している炭素と一緒に非芳香族5〜7員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
各R4は、独立的に、水素、ヒドロキシ又はC1-3アルキルであり；
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル又はアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよく、NがReで置換されていない場合、NはNHであると解釈する）であり、或いはR9は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アロイル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfは、アルキル、シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールで置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
或いはR5とR9は、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgは、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）から選択され；
R6は、
水素、ヒドロキシ、ニトリル又は
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、任意に、O、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル鎖は、任意独立的に、1〜2個のオキソ基、-NH2、1個以上のC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
式(Ia)又は(Ib)中のR1とR6は、任意に4〜8員単環又は7〜14員多環ヘテロ環系を形成していてもよく、それぞれ芳香族又は非芳香族でよく、各環は、任意に1個以上のR7で置換されていてもよく；
各R7及びR8は、独立的に、
水素、C1-5アルキル鎖（任意に、1又は2個のN、O又はS(O)mで中断されていてもよく、かつ任意に、1〜2個のオキソ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）、
アリール、アリールオキシ、アロイル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-5アルカノイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリールチオC1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、C3-6シクロアルキル及びベンジルオキシ（上記基は、それぞれ任意に、ハロゲン化されていてもよい）、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-であり；
mは、0、1又は2であり；
Xは、=O、=S又は=N-R6（R6は、上記定義どおり）である。）
【請求項２】
前記式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が、以下の環：
単環式の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環（任意に、R7で置換されていてもよい）；
第2の5〜7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環（各環は、任意独立的に1個以上のR7で置換されていてもよい）；
又は上記ニ環式環が、さらに第3の5〜7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している三環式環（各環は、任意独立的に1個以上のR7で置換されていてもよい）を形成しており；
R2が、水素又はメチル若しくはエチルであり；
R3が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択される)、アリールC1-3アルキル又はアリールであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2、3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
或いはRcが、アロイルアミノ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R4が、水素又はメチルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、アリール又はシアノであり、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、C1-8アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-8 アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-8アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-8アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-8アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的��、アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に、架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-8アルキル、アリール、C1-8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-8アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-8アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R7及びR8が、独立的に、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（上記基は、それぞれ任意に、ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-であり；
mが、0、1又は2であり、かつ
Xが、O又はSである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が、以下の環：
単環式の5又は6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環（任意に、R7で置換されていてもよい）；
第2の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環（各環は、任意独立的に1個以上のR7で置換されていてもよい）；
又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
R2が、水素又はメチルであり；
R3が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される)、又はアリールC1-2アルキルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に、1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R4が、水素であり；
R5が、水素、C1-8アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-8アルコキシ、フェニルC1-5アルキル又はナフチルC1-5アルキルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、アリール又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に、1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5 アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、ハ���ゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、アリール、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-7 シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R7及びR8が、独立的に、水素、C1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-であり；
かつ
Xが、Oである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が、以下の環：
第2の5〜6員ヘテロアリール、ヘテロ環又はフェニル環に縮合している1個の5又は6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環；
又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
ここで、各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよく；
R2が、水素であり；
R3が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-3アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
R5が、水素、C1-5アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、ベンジル又はフェネチルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-5アルコキシ、ヘテロアリールC1-5アルコキシ、C1-5 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールC1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ナフチル（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5 アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5 アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に、架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アリールC1-3アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が、以下の環：
フェニル又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環；
5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
ここで、各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよく；
R3が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10 シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-6シクロアルキル、フェニル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオ モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5 アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-3アルコキシ、ヘテロアリールC1-3アルコキシ、C1-5 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5 アルキル、フェニル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールC1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル（任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に、下記式：
【化２】
2005504827.tif 000188
から選択される炭素環式環を形成しており；
各炭素環式環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、フェニル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はアリールC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記式(Ia)のR1とR6が、下記式のニ環式環：
【化３】
2005504827.tif 000189
（式中、Wは、-S(O)n-、>C(O)、-O-C(O)-、-S-C(O)-又は-NH-C(O)-であり、nは、0、1又は2であり、縮合環Aは、フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、フラニル及びチアジニルから選択され、かつ各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよい）；
又は下記式の三環式環：
【化４】
2005504827.tif 000190
（式中、Wは、-S(O)n-、>C(O)、-O-C(O)-、-S-C(O)-又は-NH-C(O)-であり、nは、0、1又は2であり、縮合環Bは、フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、フラニル及びチアジニルから選択され、かつ各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよい）を形成しており；
R3が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキル、シクロヘキシル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5] オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルチオ、フルオロ又はクロロであり；
R9が、水素、C1-5アルキル、C1-5アルキレン、C1-5アルコキシC1-5 アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5 アルキル、C1-5アルキルチオC1-5 アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5 アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5 アルキル、モノ若しくはジ-C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5 アルキルアミドC1-5アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1又は2個の式Reの基で置換されていてもよく；
Reが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、フェニル（任意に、ハロゲン及びメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリール、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）
、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され；
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシオキシカルボニル、ベンジルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、フェニル及びベンジルから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記式(Ia)のR1とR6が、下記式：
【化５】
2005504827.tif 000191
から選択されるニ環式環を形成しており；
或いは式(Ia)のR1とR6が、下記式：
【化６】
2005504827.tif 000192
から選択される三環式環を形成しており；
ここで、各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよく；
R3が、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3 アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1又は2個のRcで置換されていてもよく；
Rcが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、フルオロ又はクロロであり；
R9が、水素、C1-4アルキル、C1-5アルキレン、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3 アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に式Reの1〜2個の基で置換されていてもよく；
Reが、メチル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンゾイル、ナフチル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、フェニル又はフェニルスルホニル（それぞれ任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され；
かつ
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及びカルボキシから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
R1とR6が、下記式の非環式のままであり：
【化７】
2005504827.tif 000193
R1が、結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raが、結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、C1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、C1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく；
Rbが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
R2が、水素又はメチル若しくはエチルであり；
R3が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択される）、アリールC1-3アルキル又はアリールであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
或いはRcが、アロイルアミノ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R4が、水素又はメチルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、アリール又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、C1-8アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-8アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にC1-8アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-8アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-8アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に、架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-8アルキル、アリール、C1-8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-8アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-8アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、 ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R6が、
ヒドロキシ、ニトリル又は
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、任意に、O、NH、又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、任意独立的に1〜2個のオキソ基、-NH2、1個以上のC1-4 アルキル、C3-6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
R8が、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（前記基は、それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）又はヒドロキシであり；
かつ
XがOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、
R1が、結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raが、結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にメチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にメチル、エチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり、
或いは、Raが、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく；
Rbが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
R3が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、又はアリールC1-2アルキルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3 アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R5が、水素、C1-8アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-8アルコキシ、C1-5フェニル又はC1-5ナフチルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、アリール又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5 アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換さ��ていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に、架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、アリール、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R6が、
ニトリル又は
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、任意に、O、NH、又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、任意独立的に、オキソ、-NH2、C3-6シクロアルキル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されていてもよい）であり；かつ
R8が、水素、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-3アルコキシ、ベンジルオキシ（上記基は、それぞれ任意に、ハロゲン化されていてもよい）又はヒドロキシである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、
R1が、結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raが、メチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり；
R3が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-3アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
R5が、水素、C1-5アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、ベンジル又はフェネチルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、フェニル、ナフチル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-5アルコキシ、ヘテロアリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールC1-5 アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にC1-5アルキル、アリール、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ナフチル（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5 アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの 窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5 アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アリールC1-3アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R6が、
ニトリル又は
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、任意に、O、NH、又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、任意独立的に、オキソ、-NH2、C3-6シクロアルキル、モルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり；かつ
R8が、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はヒドロキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、
R1が、i-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチルアミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル、4-メトキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり；
R3が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-6シクロアルキル、フェニル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-3アルコキシ、ヘテロアリールC1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、フェニル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールC1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル（任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に、下記式：
【化８】
2005504827.tif 000194
から選択される炭素環式環を形成しており、
各炭素環式環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、フェニル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はアリールC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R6が、C3-6シクロアルキルオキシカルボニル、アセチル、C1-3アルキルアミノカルボニル又はC1-3アルコキシカルボニル;であり、かつ
R8が、水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、
R1が、モルフォリン-4-イル、p-フルオロフェニル又はp-メトキシフェニルであり；
R3が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキル、シクロヘキシル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルチオ、フルオロ又はクロロであり；
R9が、水素、C1-5アルキル、C1-5アルキレン、C1-5アルコキシC1-5 アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5 アルキルアミドC1-5 アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に式Reの1〜2個の基で置換されていてもよく；
Reが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、フェニル（任意に、ハロゲン及びメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリール、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され；
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシオキシカルボニル、ベンジルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、フェニル及びベンジルから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R6が、C3-6シクロアルキルオキシカルボニル、アセチル、エチルアミノカルボニル又はエトキシカルボニルであり；かつ
R8が、水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、
R3が、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3 アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分 は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1〜2個のRcで置換されていてもよく；
Rcが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、フルオロ又はクロロであり；
R9が、水素、C1-4アルキル、C1-5アルキレン、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3 アルキルアミドC1-3 アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に式Reの1〜2個の基で置換されていてもよく；
Reが、メチル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンゾイル、ナフチル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、フェニル又はフェニルスルホニル（それぞれ任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され；
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及びカルボキシから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、
R1が、結合、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raが、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、エチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく；
Rbが、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
R2が、水素又はメチルであり；
R3が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシであり、
或いはRcが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
或いはRcが、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり；
R2とR3は、それらが結合している炭素と一緒に任意に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル又はテトラヒドロチオフェニルから選択される環を形成していてもよく；
R4が、水素であり；
R5が、水素又はC1-3アルキルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、フェニル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、フェニル（任意に、ハロゲン及びメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリール、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され;
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜5個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環は、任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、フェニル及びベンジルから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、
R1が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raが、メチル、シクロプロピル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
R3が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に、1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニルであり、或いはRcは、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、フルオロ又はオキソであり；
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、任意にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される環を形成していてもよく；
R5が、水素又はメチルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、フェニル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に式Reの1個以上の基で置換されていてもよく；
Reが、メチル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、フェニル（任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜5個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環がは、任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及びカルボキシから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、
R1が、メトキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raが、メチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
R3が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル又はベンジルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、アセチルアミノ、メチルチオ又はフルオロであり；
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、任意に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はテトラヒドロフラニルから選択される基を形成していてもよく；
R9が、水素、C1-5アルキル、C1-5アルキレン、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルチオスルホンC1-5アルキル、C1-5アルキルチオスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5アルキルアミドC1-5アルキル又はフェニルであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、メチル、フェニル（任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ及びカルボキシから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜5個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環は、任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、フェニル、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びカルボキシから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、
R1が、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はフェニルアミノであり；
R3が、n-プロピル、i-ブチル、プロペニル、i-ブテニル又は2,2-ジメチルプロピルであり；
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、任意に、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択される環を形成していてもよく；
R5が、水素であり；
Reが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され、Rfは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、メチル、フェニル（任意に、ハロゲンで置換されていてもよい）、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ及びカルボキシから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に、3個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環は、任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、フェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、
Reが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、ハロゲン及びカルボキシから選択され、Rf は、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、ハロゲン及びヒドロキシから選択され、かつ
R5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に、3個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環は、任意に1個以上のRgで置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式(Ia)の化合物又はその製薬的に許容性の塩、エステル、互変異性体、個々の異性体及び異性体の混合物。
【化９】
2005504827.tif 000195
（ここで、式(Ia)では、以下の成分：
【化１０】
2005504827.tif 000196
は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される）
【化１１】
2005504827.tif 000197
【化１２】
2005504827.tif 000198
【化１３】
2005504827.tif 000199
【化１４】
2005504827.tif 000200
【化１５】
2005504827.tif 000201
【化１６】
2005504827.tif 000202
【化１７】
2005504827.tif 000203
【化１８】
2005504827.tif 000204
【化１９】
2005504827.tif 000205
【化２０】
2005504827.tif 000206
【化２１】
2005504827.tif 000207
【化２２】
2005504827.tif 000208
【化２３】
2005504827.tif 000209
【化２４】
2005504827.tif 000210
【化２５】
2005504827.tif 000211
【化２６】
2005504827.tif 000212
【化２７】
2005504827.tif 000213
【化２８】
2005504827.tif 000214
【化２９】
2005504827.tif 000215
【化３０】
2005504827.tif 000216
【化３１】
2005504827.tif 000217
【請求項２０】
請求項１９に記載の式(Ia)の化合物。
（ここで、式(Ia)では、以下の成分：
【化３２】
2005504827.tif 000218
は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される）
【化３３】
2005504827.tif 000219
【化３４】
2005504827.tif 000220
【化３５】
2005504827.tif 000221
【化３６】
2005504827.tif 000222
【化３７】
2005504827.tif 000223
【化３８】
2005504827.tif 000224
【化３９】
2005504827.tif 000225
【化４０】
2005504827.tif 000226
【化４１】
2005504827.tif 000227
【化４２】
2005504827.tif 000228
【請求項２１】
下記式(Ia)の化合物又はその製薬的に許容性の塩、エステル、互変異性体、個々の異性体及び異性体の混合物。
【化４３】
2005504827.tif 000229
（ここで、式(Ia)では、以下の成分：
【化４４】
2005504827.tif 000230
は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される）
【化４５】
2005504827.tif 000231
【化４６】
2005504827.tif 000232
【化４７】
2005504827.tif 000233
【化４８】
2005504827.tif 000234
【化４９】
2005504827.tif 000235
【化５０】
2005504827.tif 000236
【化５１】
2005504827.tif 000237
【化５２】
2005504827.tif 000238
【化５３】
2005504827.tif 000239
【化５４】
2005504827.tif 000240
【化５５】
2005504827.tif 000241
【化５６】
2005504827.tif 000242
【化５７】
2005504827.tif 000243
【化５８】
2005504827.tif 000244
【請求項２２】
以下の化合物：
({1-[(ベンジルオキシメチル-シアノ-メチル)-カルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチルイミノ}-モルフォリン-4-イル-メチル)-カルバミン酸エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-3-フェニル-プロピルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル；
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸シクロヘキシルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-プロピルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル；
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル；
{[1-(1-シアノ-4-フェニル-ブチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-モルフォリン-4-イル-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-4,4-ジメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3,4-トリメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-イソプロポキシ-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル；
({1-[(ベンジルスルファニルメチル-シアノ-メチル)-カルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチルイミノ}-モルフォリン-4-イル-メチル)-カルバミン酸イソブチルエステル；
({1-[(ベンジルスルファニルメチル-シアノ-メチル)-カルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチルイミノ}-フェニル-メチル)-カルバミン酸イソブチルエステル；
({1-[(ベンジルオキシメチル-シアノ-メチル)-カルバモイル]-3,3-ジメチルペンチルイミノ}-フェニル-メチル)-カルバミン酸イソブチルエステル；
{[1-(1-シアノ-3-フェニル-プロピルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル；
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸シクロヘキシルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-プロピルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル；
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル；
{[1-(1-シアノ-4-フェニル-ブチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸2-モルフォリン-4-イル-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-4,4-ジメチル-ペンチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3,4-トリメチル-ペンチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸2-イソプロポキシ-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル；
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-2-(4-エチル-4-メチル-シクロヘキシル)-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-2-(4-イソプロピル-4-メチル-シクロヘキシル)-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-2-(4,4-ジエチル-シクロヘキシル)-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル；
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-4,4-ジメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-4,4-ジメチル-ヘキシルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-プロピルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルエステル；
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3-(1-メチル-シクロペンチル)-プロピルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロブチルカルバモイル)-3-シクロペンチル-3-メチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3-シクロペンチル-プロピルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル；
4,4-ジメチル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ペンタン酸(1-シアノ-シクロヘキシル)-アミド；
N-(1-シアノ-シクロヘキシル)-3-シクロヘプチル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-プロピオンアミド；
N-(1-シアノ-シクロヘキシル)-3-シクロオクチル-2-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-プロピオンアミド；
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド；
N-(1-シアノ-シクロペンチル)-2-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-3-(1,4,4-トリメチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド；
N-シアノメチル-2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-2-[2-オキソ-1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-アセトアミド；
4-メチル-4-(1-メチル-シクロプロピル)-2-[2-オキソ-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド；
N-(1-シアノ-シクロペンチル)-4-(1-メチル-シクロプロピル)-2-[2-オキソ-1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ブチルアミド；
{[1-(1-シアノ-シクロヘキシルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロヘキシルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロヘキシルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル；
[[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-2-シクロヘプチル-エチルイミノ]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メチル]-カルバミン酸2-ジメチルアミノ-エチルエステル；
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-2-シクロオクチル-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸3-ジメチルアミノ-プロピルエステル；
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3,4,4-テトラメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-ピリジン-4-イル-エチルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3,4-トリメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸3-ピロリジン-1-イル-プロピルエステル；
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-2-(1,4,4-トリメチル-シクロヘキシル)-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸3-ピペリジン-1-イル-プロピルエステル；
5,5-ジメチル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ヘキサン酸シアノメチル-アミド；
4,4-ジメチル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
N-(1-シアノ-シクロペンチル)-3-シクロヘキシル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-プロピオンアミド；
N-(ベンジルスルファニルメチル-シアノ-メチル)-3-(4,4-ジエチル-シクロヘキシル)-2-{1-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-プロピオンアミド；
4-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-N-(1-シアノ-3-フェニル-プロピル)-2-{1-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-ブチルアミド；
4,4-ジメチル-2-{1-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド；
N-(ベンジルオキシメチル-シアノ-メチル)-3-シクロヘキシル-2-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-プロピオンアミド；
N-(1-シアノ-シクロプロピル)-3-シクロヘキシル-2-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-プロピオンアミド；
4,4-ジメチル-2-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド；
(S)-5,5-ジメチル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ヘプタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
(S)-4,4-ジメチル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
(S)-4-メチル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
(S)-2-(7-フルオロ-2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
(S)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ヘプタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
(S)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
(S)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ヘキサン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
(S)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ヘキサン酸 (1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
2-[(アセチルイミノ-フェニル-メチル)-アミノ]-N(ベンジルオキシメチル-シアノ-メチル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド；
2-(7-フルオロ-2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-5,5-ジメチル-ヘプタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
4-メチル2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
2-(7-フルオロ-2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
N-(シアノ-ジメチル-メチル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド；
N-(1-シアノ-シクロプロピル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド；
N-(1-シアノ-シクロプロピル)-3-シクロヘキシル-2-(7-フルオロ-2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド；
N-(シアノ-ベンジルオキシメチル-メチル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド；
4,4-ジメチル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ペンタン酸(シアノ-ベンジルオキシメチル-メチル)-アミド；
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメチル-ペンタン酸(シアノ-ベンジルオキシメチル-メチル)-アミド；
N-(シアノ-ベンジルオキシメチル-メチル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド；
N-(1-シアノ-シクロプロピル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド；
N-(シアノ-ジメチル-メチル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド；
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメチル-ペンタン酸シアノメチル-アミド；
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド；
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド及び
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-5,5-ジメチル-ヘプタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
から選択される化合物又はその製薬的に許容性の塩、エステル、互変異性体、個々の異性体及び異性体の混合物。
【請求項２３】
製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
自己免疫疾患の調整方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１又は２２に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、グレーブズ病、重症筋無力症、強皮症、糸球体腎炎、皮膚炎、子宮内膜症又はインシュリン依存性糖尿病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
アルツハイマー病の治療方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
骨粗しょう症の治療方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１４に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
喘息の治療方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
下記反応式に従って式(Ia)の化合物を製造する方法であって、
【化５９】
2005504827.tif 000245
（式(Ia)では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及びXは、請求項１で定義したとおりである）
上記式(III)のジペプチドニトリル中間体、又はその塩基性塩を、上記式(X)の化合物中間体（式中、X'は適切な脱離基である）と、適切な塩基と共に又は塩基無しで反応させて式(Ia)の生成化合物を得る工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
この出願は、10/2/2001提出の米国仮出願番号60/326,538に対する利益を主張する。
発明の技術分野
この発明は、システインプロテアーゼインヒビターとして活性なアミジノ及びグアニジノペプチジル化合物に関する。本化合物は、システインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢの可逆性インヒビターであり、それゆえ自己免疫疾患及び他の病気の治療に有用である。本発明は、該化合物の製造方法及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
カテプシンＳ及びカテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパイン上科内、パパイン科のメンバーである。パパイン科は、システインプロテアーゼの最大群であり、カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ及びＳのようなプロテアーゼを包含する。(A.J. Barrettら,1996, 薬物発見と設計の展望(Perspectives in Drug Discovery and Design), 6, 1)。システインプロテアーゼは、ヒトの生物学及びアテローム性動脈硬化症、肺気腫、骨粗しょう症、慢性的炎症及び免疫不全を含む病気で重要な役割を有する(H.A. Chapmanら, 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63)。カテプシンＳは、抗原提示及び免疫の調整に重要な役割を果たす(H.A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Rieseら, 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R.J. Rieseら, 1996, Immunity, 4, 357)。カテプシンＳ欠失マウスは、抗原提示及び胚中心形成を減じ、かつコラーゲン誘発関節炎に対する感受性を減らすこととなるインバリアント鎖の分解を減じ、カテプシンＳインヒビターとして治療の可能性を示している (G. Shiら, 1999, Immunity, 10, 197; T.Y. Nakagawaら, 1999, Immunity, 10, 207)。
【０００３】
免疫応答の特異性は、外来タンパク質のプロセシング及び細胞表面における抗原ペプチドの提示に依存する。抗原ペプチドは、Ｂ細胞、マクロファージ及び樹状細胞のような造血系統の特定抗原提示細胞内で発現されるヘテロダイマーの糖タンパク質であるMHCクラスIIに結合して提示される。Ｔ細胞のようなエフェクター細胞への抗原の提示は、非自己の認識ひいては免疫応答の開始における基礎段階である。
【０００４】
最近、MHCクラスIIヘテロダイマーが第３の分子指定インバリアント鎖と細胞内で会合することが示された。インバリアント鎖は、クラスIIのエンドソーム区画への輸送を促し、かつ抗原による装填前に該クラスIIタンパク質を安定化する。インバリアント鎖は、抗原結合溝内で直接クラスIIダイマーと相互作用するので、タンパク分解されかつ除去されるに違いなく或いは抗原が装填又は提示されるはずがない。現在の研究は、インバリアント鎖がカテプシンＳによって選択的にタンパク分解され、細胞内でMHCクラスII複合体によって区画化されると示唆している。カテプシンＳは、インバリアント鎖を、抗原結合溝を占有するCLIPと称する小ペプチドに分解する。CLIPは、MHCクラスIIがMHC様分子であるHLA-DMと相互作用することによってMHCクラスIIから解離するので、MHCクラスIIが抗原ペプチドと自由に会合できるようになる。そして、MHCクラスII−抗原複合体が細胞表面に運ばれ、Ｔ細胞へ提示し、かつ免疫応答が開始する。
【０００５】
カテプシンＳは、インバリアント鎖のCLIPへのタンパク分解性分解を通じて免疫応答発生の基礎ステップを与える。その結果カテプシンＳによるインバリアント鎖分解の防止による抗原提示の阻害が免疫調整のメカニズムを与え得ることになる。抗原特異性免疫応答の制御は、自己免疫疾患の有用かつ安全な療法として長い間価値があった。このような病気としては、クローン病及び関節炎、並びに他のＴ細胞媒介免疫応答が挙げられる(C. Janeway及びP. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, Chapter 12)。さらに、広範なｐＨ特異性を有するカテプシンＳは、アルツハイマー病(U. Muller-Ladnerら, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87)、アテローム性動脈硬化症(G.K. Sukhovaら, 1998, J. Clin. Invest., 102, 576)及び子宮内膜症(WO 9963115, 1999)のような細胞外タンパク質分解を含む種々の他の病気に関係している。
【０００６】
カテプシンＳインヒビターは、肺過敏症のマウスモデルにおける肺内のIgEタイター及び好酸球浸潤の上昇を遮断することが分かり、カテプシンＳが喘息に関与し得ることを示唆している(R.J. Rieseら, J. Clin. Investigation,1998, 101, 2351)。
別のシステインプロテアーゼであるカテプシンＦはマクロファージ内で見いだされており、抗原プロセシングにも関与する。刺激された肺マクロファージ内のカテプシンＦ及びおそらく他の抗原提示細胞は、気道炎症に役割を果たすとみなされている(G.-P. Shiら, J. Exp. Med., 2000, 191, 1177)。
別のシステインプロテアーゼであるカテプシンＫは、破骨細胞内で高度に発現され、かつ骨コラーゲン及び他の骨母材タンパク質を分解することが分かっている。カテプシンＫのインヒビターは、マウスの骨吸収を阻害することが示されている。従って、カテプシンＫは、骨破壊性の骨吸収で役割を果たし、かつカテプシンＫインヒビターは骨粗しょう症のような骨吸収に関与する病気の治療に有用だろう(F. Laznerら, Human Molecular Genetics, 1999, 8, 1839)。
【０００７】
システインプロテアーゼは、求核試薬として働く活性部位にシステイン残基を有することを特徴とする。この活性部位はヒスチジン残基をも含む。ヒスチジン上のイミダゾール環は塩基として働き、活性部位システイン上にチオレートアニオンを生成し、その求核性を高める。基質がプロテアーゼによって認識されると、切断される予定のアミド結合が活性部位に向けられ、該チオレートが、アシル−酵素中間体を形成しかつアミド結合を切断してアミンを遊離させるカルボニル炭素を攻撃する。引き続き、水がアシル−酵素種を切断し、該酵素を再生して該基質の他の切断産物であるカルボン酸を遊離させる。
【０００８】
システインプロテアーゼのインヒビターは、活性部位システインと可逆的又は不可逆的に反応できる官能性を含有する。システインプロテアーゼインヒビターに関して述べられている(D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47)反応官能性の例としては、不可逆的にシステインチオールをアルキル化するペプチジルジアゾメタン、エポキシド、モノフルオロアルカン及びアシルオキシメタンが挙げられる。他の不可逆性インヒビターとしては、ペプチジルビニルエステルと他のカルボン酸誘導体(S. Liuら, J. Med Chem., 1992, 35, 1067)及びビニルスルホン(J.T. Palmerら, 1995, J. Med Chem., 38, 3193)のようなマイケル受容体が挙げられる。
【０００９】
活性部位システインと可逆的な複合体を形成する反応官能性としては、非選択的なペプチジルアルデヒドが挙げられ(R.P. Hanzlikら, 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33)、システイン及びセリンの両プロテアーゼのみならず他の求核試薬をも阻害する。ペプチジルニトリル(R.P. Hanzlikら, 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62)は、アルデヒドより反応性が低いので、より求核性のシステインプロテアーゼに高い選択性である。種々の反応性ケトンもシステインプロテアーゼの可逆性インヒビターであると報告されている(D. Rasnick, 1996, ibid)。活性部位の求核性システインとの反応に加え、反応性ケトンは水と反応し、遷移状態インヒビターとして作用し得るヘミケタールを形成し得る。
【００１０】
カテプシンＳインヒビターの例が報告されている。J.L. Klausら(WO 9640737)は、エチレンジアミンを含有する、カテプシンＳを含むシステインプロテアーゼの可逆性インヒビターについて述べている。Palmerらに対する米国特許第5,776,718号では、その最も広い一般的な局面で、電子吸引基(EWG)に対して２個の炭素原子鎖を通じて結合している標的基を含むプロテアーゼインヒビターが開示されている。本出願の化合物は、先行技術の最も近い化合物より予想外に高い反応性を有する特定の実施形態によって、構造的に区別されるので、第5,776,718号特許から除外される。カテプシンＳインヒビターの他の例は、E.T. Altmannらによって報告されており(WO 9924460, 1999)、ジペプチドニトリルがカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ及びＳのインヒビターとしての活性を持つと主張している。Axysの公開公報WO 00/55125及び00/55126は、P1にスピロカルボン酸及びスピロヘテロ環部分を有するカテプシンインヒビター用のペプチジルニトリルを開示しており、Axysの公開公報WO 01/19808及びWO 01/19796は、P2に必須のスルホニル基を有するペプチジルニトリルを開示している。
【００１１】
プロテアーゼインヒビターとしてさらにペプチジルニトリルが報告されている。例えば、神経変性病の治療に有用なプロテアーゼインヒビターとしてニトリルとケトヘテロ環の両者がB.A. Roweら(米国特許第5,714,471号)によって報告されている。B. Malcolmら(WO 9222570)により、ピコルナウイルスプロテアーゼのインヒビターとしてペプチジルニトリルが報告されている。B.J. Gour-Salin(Can. J. Chem., 1991, 69, 1288)及びT.C. Liang(Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626)は、パパインのインヒビターとしてペプチジルニトリルについて述べた。
上記公報は、どれもP3位に必須のグアニジノ又はアミジノ構造を有する化合物については開示していない。
【００１２】
可逆性インヒビターは、不可逆性インヒビターより魅力的な療法を与える。特定のプロテアーゼに高い特異性を有する化合物でさえ、非標的酵素に結合し得る。従って、不可逆性化合物は、非標的酵素を永久的に不活性化し、毒性の可能性を高め得る。さらに、標的酵素の不活性化に原因するいずれの毒性効果も可逆性インヒビターによって和らげられ、かつ改められ或いはより少ない投薬で容易に治療できる。最終的に、不可逆性インヒビターによる酵素の共有結合修飾が、もしかするとハプテンとして作用することで抗体反応を引き起こすかもしれない。
上述したことから考えると、カテプシンＳ及びカテプシンＫのようなシステインプロテアーゼが病気を悪化させる適応症のため、これらプロテアーゼを可逆的かつ選択的に阻害する化合物が明白に要望されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明の簡単な説明
従って、この発明の目的は、システインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢを可逆的に阻害する、本明細書で記述される式(Ia/Ib)の新規化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、限定するものではないが、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、喘息及び骨粗しょう症のようなステインプロテアーゼによって悪化する病気及び病的状態の治療方法を提供することである。本発明のなおさらなる目的は、上述した新規化合物の新規な製造方法を提供することである。
【００１４】
発明の詳細な説明
この発明のシステインプロテアーゼインヒビターの作用の提案メカニズムは、インヒビターが活性部位システインと反応できる（可逆的又は不可逆的に）官能性を含有することである。この反応官能性が、活性部位を取り囲むプロテアーゼの領域によって認識かつ順応し得るペプチド又はペプチド模擬体に結合する。インヒビターの反応官能性と残存タンパク質の両者の性質が特定のプロテアーゼに対する選択性と効力の程度を決定する。
【００１５】
システインプロテアーゼ中の活性部位の類似性があれば、所定クラスのインヒビターは当該システインプロテアーゼに対してより活性を有するだろうと予想し得る。個々のシステインプロテアーゼ間の構造的な相異のため、本発明の種々の化合物は、異なるシステインプロテアーゼに対して異なる阻害効力を有するだろうとも予想し得る。従って、本発明のいくつかの化合物は、それらが最も強力に阻害するシステインプロテアーゼによって媒介される病気を最も効率的に治療すると予想することもできる。カテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢのようなシステインプロテアーゼに対する本明細書で開示される特定化合物の活性は、表題“生物学的特性の評価”のセクションで述べるスクリーニングで決定することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、本発明の第１の一般的局面では、下記式(Ia)又は(Ib)の化合物、及びその製薬的に許容性の誘導体が提供される。
【化１】
2005504827.tif 000003
式中、
R1は、結合、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキル、又はアゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで述べたものから選択される）、ヒドロキシ又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
【００１７】
Raは、結合、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaは、C1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり、
【００１８】
或いはRaは、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく；
但し、R1とRaは、同時に結合であることはなく；
【００１９】
Rbは、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（鎖中、1個以上の炭素原子は、任意に、O、N、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもく、かつ前記鎖は、任意独立的に、1〜2個のオキソ基、-NH2、又は1個以上のC1-4 アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル若しくはキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
或いはRbは、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノ-C1-5アルキルアミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
R2は、水素又はC1-3アルキルであり；
【００２０】
R3は、結合、水素、アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよく、NがRcで置換されていない場合、NはNHであると解釈する）であり、或いはR3は、C2-10アルキレン、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択される)、C3-8シクロアルキル、アリールC1-5アルキル又はアリールであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcは、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-12シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、 アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
【００２１】
或いはRcは、アロイルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdは、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり；
R2とR3は、任意に、それらが結合している炭素と一緒に非芳香族5〜7員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
各R4は、独立的に、水素、ヒドロキシ又はC1-3アルキルであり；
【００２２】
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル又はアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよく、NがReで置換されていない場合、NはNHであると解釈する）であり、或いはR9は、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アロイル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfは、アルキル、シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールで置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
【００２３】
或いはR5とR9は、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgは、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）から選択され；
【００２４】
R6は、
水素、ヒドロキシ、ニトリル又は
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、任意に、O、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル鎖は、任意独立的に、1〜2個のオキソ基、-NH2、1個以上のC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
式(Ia)又は(Ib)中のR1とR6は、任意に4〜8員単環又は7〜14員多環ヘテロ環系を形成していてもよく、それぞれ芳香族又は非芳香族でよく、各環は、任意に1個以上のR7で置換されていてもよく；
【００２５】
各R7及びR8は、独立的に、
水素、C1-5アルキル鎖（任意に、1又は2個のN、O又はS(O)mで中断されていてもよく、かつ任意に、1〜2個のオキソ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）、
アリール、アリールオキシ、アロイル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-5アルカノイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリールチオC1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、C3-6シクロアルキル及びベンジルオキシ（上記基は、それぞれ任意に、ハロゲン化されていてもよい）、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-であり；
mは、0、1又は2であり；
Xは、=O、=S又は=N-R6（R6は、上記定義どおり）である。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は式(Ib)の新規化合物であって、かつ、
式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が、以下の環：
単環式の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環（任意に、R7で置換されていてもよい）；
第2の5〜7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環（各環は、任意独立的に1個以上のR7で置換されていてもよい）；
又は上記ニ環式環が、さらに第3の5〜7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している三環式環（各環は、任意独立的に1個以上のR7で置換されていてもよい）を形成しており；
R2が、水素又はメチル若しくはエチルであり；
【００２７】
R3が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択される)、アリールC1-3アルキル又はアリールであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2、3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
【００２８】
或いはRcが、アロイルアミノ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R4が、水素又はメチルであり；
【００２９】
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、アリール又はシアノであり、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
【００３０】
Rfが、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、C1-8アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-8 アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-8アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-8アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-8アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的��、アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
【００３１】
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に、架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-8アルキル、アリール、C1-8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-8アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-8アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R7及びR8が、独立的に、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（上記基は、それぞれ任意に、ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-であり；
mが、0、1又は2であり、かつ
Xが、O又はSである、化合物が提供される。
【００３２】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は式(Ib)の新規化合物であって、かつ、
式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が、以下の環：
単環式の5又は6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環（任意に、R7で置換されていてもよい）；
第2の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環（各環は、任意独立的に1個以上のR7で置換されていてもよい）；
又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
R2が、水素又はメチルであり；
【００３３】
R3が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される)、又はアリールC1-2アルキルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）
【００３４】
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に、1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R4が、水素であり；
R5が、水素、C1-8アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-8アルコキシ、フェニルC1-5アルキル又はナフチルC1-5アルキルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、アリール又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に、1個以上のRfで置換されていてもよく；
【００３５】
Rfが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5 アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、ハ���ゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
【００３６】
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、アリール、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-7 シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R7及びR8が、独立的に、水素、C1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-であり；
かつ
Xが、Oである、化合物が提供される。
【００３７】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は(Ib)の新規化合物であって、かつ、
式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が、以下の環：
第2の5〜6員ヘテロアリール、ヘテロ環又はフェニル環に縮合している1個の5又は6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環；
又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
ここで、各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよく；
R2が、水素であり；
【００３８】
R3が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-3アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
【００３９】
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
R5が、水素、C1-5アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、ベンジル又はフェネチルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
【００４０】
Reが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-5アルコキシ、ヘテロアリールC1-5アルコキシ、C1-5 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールC1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
【００４１】
Rfが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ナフチル（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5 アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5 アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
【００４２】
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に、架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アリールC1-3アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される、化合物が提供される。
【００４３】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は(Ib)の新規化合物であって、かつ、
式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が、以下の環：
フェニル又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環；
5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
ここで、各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよく；
【００４４】
R3が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10 シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
【００４５】
或いはRcが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-6シクロアルキル、フェニル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオ モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5 アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-3アルコキシ、ヘテロアリールC1-3アルコキシ、C1-5 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5 アルキル、フェニル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールC1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
【００４６】
Rfが、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル（任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に、下記式：
【００４７】
【化２】
2005504827.tif 000004
から選択される炭素環式環を形成しており；
各炭素環式環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、フェニル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はアリールC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される、化合物が提供される。
【００４８】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)の新規化合物であって、かつ
式(Ia)のR1とR6が、下記式のニ環式環：
【化３】
2005504827.tif 000005
（式中、Wは、-S(O)n-、>C(O)、-O-C(O)-、-S-C(O)-又は-NH-C(O)-であり、nは、0、1又は2であり、縮合環Aは、フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、フラニル及びチアジニルから選択され、かつ各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよい）；
又は下記式の三環式環：
【００４９】
【化４】
2005504827.tif 000006
（式中、Wは、-S(O)n-、>C(O)、-O-C(O)-、-S-C(O)-又は-NH-C(O)-であり、nは、0、1又は2であり、縮合環Bは、フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、フラニル及びチアジニルから選択され、かつ各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよい）を形成しており；
R3が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキル、シクロヘキシル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
【００５０】
Rcが、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5] オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルチオ、フルオロ又はクロロであり；
R9が、水素、C1-5アルキル、C1-5アルキレン、C1-5アルコキシC1-5 アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5 アルキル、C1-5アルキルチオC1-5 アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5 アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5 アルキル、モノ若しくはジ-C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5 アルキルアミドC1-5アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1又は2個の式Reの基で置換されていてもよく；
【００５１】
Reが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、フェニル（任意に、ハロゲン及びメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリール、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され；
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシオキシカルボニル、ベンジルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、フェニル及びベンジルから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される、化合物が提供される。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)の新規化合物であって、かつ
式(Ia)のR1とR6が、下記式：
【００５３】
【化５】
2005504827.tif 000007
から選択されるニ環式環を形成しており；
或いは式(Ia)のR1とR6が、下記式：
【００５４】
【化６】
2005504827.tif 000008
【００５５】
から選択される三環式環を形成しており；
ここで、各環は、任意独立的に1又は2個のR7で置換されていてもよく；
R3が、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3 アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1又は2個のRcで置換されていてもよく；
【００５６】
Rcが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、フルオロ又はクロロであり；
R9が、水素、C1-4アルキル、C1-5アルキレン、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3 アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に式Reの1〜2個の基で置換されていてもよく；
Reが、メチル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンゾイル、ナフチル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
【００５７】
Rfが、C1-3アルキル、フェニル又はフェニルスルホニル（それぞれ任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され；
かつ
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及びカルボキシから選択される、化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、上述した最も広い一般的局面で述べたとおりの式(Ia)又はI(b)の新規化合物であって、かつ式中、
R1とR6が、下記式の非環式のままであり：
【化７】
2005504827.tif 000009
R1が、結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
【００５９】
Raが、結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、C1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
【００６０】
或いはRaが、C1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく；
Rbが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
R2が、水素又はメチル若しくはエチルであり；
【００６１】
R3が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択される）、アリールC1-3アルキル又はアリールであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
或いはRcが、アロイルアミノ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
【００６２】
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R4が、水素又はメチルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、アリール又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
【００６３】
Reが、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
【００６４】
Rfが、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリール、C1-8アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-8アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にC1-8アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-8アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-8アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
【００６５】
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に、架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-8アルキル、アリール、C1-8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-8アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-8アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、 ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
【００６６】
R6が、
ヒドロキシ、ニトリル又は
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、任意に、O、NH、又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、任意独立的に1〜2個のオキソ基、-NH2、1個以上のC1-4 アルキル、C3-6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
R8が、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（前記基は、それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）又はヒドロキシであり；
かつ
XがOである、化合物が提供される。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R1が、結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raが、結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にメチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
【００６８】
或いはRaが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にメチル、エチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり、
或いは、Raが、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく；
Rbが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
【００６９】
R3が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、又はアリールC1-2アルキルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
【００７０】
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3 アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R5が、水素、C1-8アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-8アルコキシ、C1-5フェニル又はC1-5ナフチルであり；
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、アリール又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
【００７１】
Reが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5 アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換さ��ていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノから選択され；
【００７２】
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に、架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、アリール、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
【００７３】
R6が、
ニトリル又は
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、任意に、O、NH、又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、任意独立的に、オキソ、-NH2、C3-6シクロアルキル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されていてもよい）であり；かつ
R8が、水素、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-3アルコキシ、ベンジルオキシ（上記基は、それぞれ任意に、ハロゲン化されていてもよい）又はヒドロキシである、化合物が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R1が、結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raが、メチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり、
【００７５】
或いはRaが、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり；
R3が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-3アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
【００７６】
Rcが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
R5が、水素、C1-5アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、ベンジル又はフェネチルであり；
【００７７】
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、フェニル、ナフチル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-5アルコキシ、ヘテロアリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールC1-5 アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にC1-5アルキル、アリール、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
【００７８】
Rfが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ナフチル（任意に、ハロゲン、メチル又はメトキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル及びインドリニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5 アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの 窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5 アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、1-5アルキル、アリール、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
【００７９】
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜7-員単環式炭素環又は7〜14-員ニ環式炭素環（任意に架橋されていてもよい）を形成しており、ここで、いずれかの炭素環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アリールC1-3アルキル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリールから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R6が、
ニトリル又は
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、任意に、O、NH、又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、任意独立的に、オキソ、-NH2、C3-6シクロアルキル、モルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり；かつ
R8が、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はヒドロキシである、化合物が提供される。
【００８０】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R1が、i-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチルアミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル、4-メトキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり；
R3が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR3が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
【００８１】
Rcが、C5-6シクロアルキル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、Rcは、さらに任意に1個以上のRdで置換されていてもよく；
Rdが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
【００８２】
R9が、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、C3-6シクロアルキル、フェニル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アロイル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールC1-3アルコキシ、ヘテロアリールC1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、フェニル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールC1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、又はピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル（任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に、下記式：
【００８３】
【化８】
2005504827.tif 000010
から選択される炭素環式環を形成しており、
各炭素環式環は、任意にベンゾ縮合していてもよく、かつ任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgが、C1-5アルキル、フェニル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はアリールC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R6が、C3-6シクロアルキルオキシカルボニル、アセチル、C1-3アルキルアミノカルボニル又はC1-3アルコキシカルボニル;であり、かつ
R8が、水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシである、化合物が提供される。
【００８４】
本発明のなおさらなる実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R1が、モルフォリン-4-イル、p-フルオロフェニル又はp-メトキシフェニルであり；
R3が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキル、シクロヘキシル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
【００８５】
Rcが、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルチオ、フルオロ又はクロロであり；
R9が、水素、C1-5アルキル、C1-5アルキレン、C1-5アルコキシC1-5 アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5 アルキルアミドC1-5 アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に式Reの1〜2個の基で置換されていてもよく；
Reが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
【００８６】
Rfが、C1-3アルキル、フェニル（任意に、ハロゲン及びメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリール、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され；
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシオキシカルボニル、ベンジルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、フェニル及びベンジルから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され；
R6が、C3-6シクロアルキルオキシカルボニル、アセチル、エチルアミノカルボニル又はエトキシカルボニルであり；かつ
R8が、水素である、化合物が提供される。
【００８７】
本発明のさらなる実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R3が、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3 アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分 は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン(silinane)、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1〜2個のRcで置換されていてもよく；
【００８８】
Rcが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、フルオロ又はクロロであり；
R9が、水素、C1-4アルキル、C1-5アルキレン、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3 アルキルアミドC1-3 アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に式Reの1〜2個の基で置換されていてもよく；
【００８９】
Reが、メチル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンゾイル、ナフチル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfが、C1-3アルキル、フェニル又はフェニルスルホニル（それぞれ任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ及びシアノから選択され；
Rgが、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及びカルボキシから選択される、化合物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９０】
成分Ａ、Ｂ、及びＣで構成される式(1a)のさらなる化合物は、下表Ｉ及びIIに与えられる。式(Ia)の構造的制限内のＡ、Ｂ、及びＣ成分のいずれの組合せも、またすべての組合せが、本発明の化合物、及びそれらの製薬的に許容性の誘導体を構成する。例えば、下記化合物は、A24、B32、C4の組合せを意味する。
【化９】
2005504827.tif 000011
これら化合物は、過度の実験をせずに、一般的なスキーム、この明細書の実験セクションで述べる方法及びに本技術の当業者に公知の類似の方法で合成することができる。好ましい化合物は、R.J.ら,Immunity,1996,4,357-366（参照によって本明細書に取り込まれる）で述べられているような細胞ベースアッセイにおいて、カテプシンＳの望ましい阻害活性を有する。
【００９１】
下記式(Ia)の化合物
【化１０】
2005504827.tif 000012
（ここで、式(Ia)では、以下の成分：
【化１１】
2005504827.tif 000013
は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される）
【００９２】
表Ｉ
【表１】
2005504827.tif 000014
【００９３】
【表２】
2005504827.tif 000015
【００９４】
【表３】
2005504827.tif 000016
【００９５】
【表４】
2005504827.tif 000017
【００９６】
【表５】
2005504827.tif 000018
【００９７】
【表６】
2005504827.tif 000019
【００９８】
【表７】
2005504827.tif 000020
【００９９】
【表８】
2005504827.tif 000021
【０１００】
【表９】
2005504827.tif 000022
【０１０１】
【表１０】
2005504827.tif 000023
【０１０２】
【表１１】
2005504827.tif 000024
【０１０３】
【表１２】
2005504827.tif 000025
【０１０４】
【表１３】
2005504827.tif 000026
【０１０５】
【表１４】
2005504827.tif 000027
【０１０６】
【表１５】
2005504827.tif 000028
【０１０７】
【表１６】
2005504827.tif 000029
【０１０８】
【表１７】
2005504827.tif 000030
【０１０９】
【表１８】
2005504827.tif 000031
【０１１０】
【表１９】
2005504827.tif 000032
【０１１１】
【表２０】
2005504827.tif 000033
【０１１２】
【表２１】
2005504827.tif 000034
【０１１３】
及びその製薬的に許容性の誘導体。
【０１１４】
以下の化合物は、過度の実験をせずに、一般的なスキーム、この明細書の実験セクションで述べる方法及び本技術の当業者に公知の類似の方法で合成することができる。好ましい化合物は、R.J.ら,Immunity,1996,4,357-366（参照によって本明細書に取り込まれる）で述べられているような細胞ベースアッセイにおいて、カテプシンＳの望ましい阻害活性を有する。
【０１１５】
【化１２】
2005504827.tif 000035
({1-[(ベンジルオキシメチル-シアノ-メチル)-カルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチルイミノ}-モルフォリン-4-イル-メチル)-カルバミン酸エチルエステル
【０１１６】
【化１３】
2005504827.tif 000036
{[1-(1-シアノ-3-フェニル-プロピルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル
【０１１７】
【化１４】
2005504827.tif 000037
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸シクロヘキシルエステル
【０１１８】
【化１５】
2005504827.tif 000038
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-プロピルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル
【０１１９】
【化１６】
2005504827.tif 000039
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル
【０１２０】
【化１７】
2005504827.tif 000040
{[1-(1-シアノ-4-フェニル-ブチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル
【０１２１】
【化１８】
2005504827.tif 000041
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-モルフォリン-4-イル-エチルエステル
【０１２２】
【化１９】
2005504827.tif 000042
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-4,4-ジメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル
【０１２３】
【化２０】
2005504827.tif 000043
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3,4-トリメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル
【０１２４】
【化２１】
2005504827.tif 000044
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-イソプロポキシ-エチルエステル
【０１２５】
【化２２】
2005504827.tif 000045
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル
【０１２６】
【化２３】
2005504827.tif 000046
({1-[(ベンジルスルファニルメチル-シアノ-メチル)-カルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチルイミノ}-モルフォリン-4-イル-メチル)-カルバミン酸イソブチルエステル
【０１２７】
【化２４】
2005504827.tif 000047
({1-[(ベンジルスルファニルメチル-シアノ-メチル)-カルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチルイミノ}-フェニル-メチル)-カルバミン酸イソブチルエステル
【０１２８】
【化２５】
2005504827.tif 000048
({1-[(ベンジルオキシメチル-シアノ-メチル)-カルバモイル]-3,3-ジメチルペンチルイミノ}-フェニル-メチル)-カルバミン酸イソブチルエステル
【０１２９】
【化２６】
2005504827.tif 000049
{[1-(1-シアノ-3-フェニル-プロピルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル
【０１３０】
【化２７】
2005504827.tif 000050
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸シクロヘキシルエステル
【０１３１】
【化２８】
2005504827.tif 000051
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-プロピルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル
【０１３２】
【化２９】
2005504827.tif 000052
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル
【０１３３】
【化３０】
2005504827.tif 000053
{[1-(1-シアノ-4-フェニル-ブチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル
【０１３４】
【化３１】
2005504827.tif 000054
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸2-モルフォリン-4-イル-エチルエステル
【０１３５】
【化３２】
2005504827.tif 000055
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-4,4-ジメチル-ペンチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル
【０１３６】
【化３３】
2005504827.tif 000056
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3,4-トリメチル-ペンチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル
【０１３７】
【化３４】
2005504827.tif 000057
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸2-イソプロポキシ-エチルエステル
【０１３８】
【化３５】
2005504827.tif 000058
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-フェニル-メチル}-カルバミン酸テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル
【０１３９】
【化３６】
2005504827.tif 000059
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-2-(4-エチル-4-メチル-シクロヘキシル)-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル
【０１４０】
【化３７】
2005504827.tif 000060
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-2-(4-イソプロピル-4-メチル-シクロヘキシル)-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル
【０１４１】
【化３８】
2005504827.tif 000061
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-2-(4,4-ジエチル-シクロヘキシル)-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル
【０１４２】
【化３９】
2005504827.tif 000062
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-4,4-ジメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルエステル
【０１４３】
【化４０】
2005504827.tif 000063
{[1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-4,4-ジメチル-ヘキシルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルエステル
【０１４４】
【化４１】
2005504827.tif 000064
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3-シクロヘキシル-プロピルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルエステル
【０１４５】
【化４２】
2005504827.tif 000065
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3-(1-メチル-シクロペンチル)-プロピルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル
【０１４６】
【化４３】
2005504827.tif 000066
{[1-(1-シアノ-シクロブチルカルバモイル)-3-シクロペンチル-3-メチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル
【０１４７】
【化４４】
2005504827.tif 000067
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3-シクロペンチル-プロピルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル
【０１４８】
【化４５】
2005504827.tif 000068
4,4-ジメチル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ペンタン酸(1-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
【０１４９】
【化４６】
2005504827.tif 000069
N-(1-シアノ-シクロヘキシル)-3-シクロヘプチル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-プロピオンアミド
【０１５０】
【化４７】
2005504827.tif 000070
N-(1-シアノ-シクロヘキシル)-3-シクロオクチル-2-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-プロピオンアミド
【０１５１】
【化４８】
2005504827.tif 000071
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド
【０１５２】
【化４９】
2005504827.tif 000072
N-(1-シアノ-シクロペンチル)-2-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-3-(1,4,4-トリメチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド
【０１５３】
【化５０】
2005504827.tif 000073
N-シアノメチル-2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-2-[2-オキソ-1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-アセトアミド
【０１５４】
【化５１】
2005504827.tif 000074
4-メチル-4-(1-メチル-シクロプロピル)-2-[2-オキソ-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド
【０１５５】
【化５２】
2005504827.tif 000075
N-(1-シアノ-シクロペンチル)-4-(1-メチル-シクロプロピル)-2-[2-オキソ-1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ブチルアミド
【０１５６】
【化５３】
2005504827.tif 000076
{[1-(1-シアノ-シクロヘキシルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル
【０１５７】
【化５４】
2005504827.tif 000077
{[1-(1-シアノ-シクロヘキシルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチルエステル
【０１５８】
【化５５】
2005504827.tif 000078
{[1-(1-シアノ-シクロヘキシルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル
【０１５９】
【化５６】
2005504827.tif 000079
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチルエステル
【０１６０】
【化５７】
2005504827.tif 000080
[[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-2-シクロヘプチル-エチルイミノ]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メチル]-カルバミン酸2-ジメチルアミノ-エチルエステル
【０１６１】
【化５８】
2005504827.tif 000081
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-2-シクロオクチル-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸3-ジメチルアミノ-プロピルエステル
【０１６２】
【化５９】
2005504827.tif 000082
{[1-(シアノメチル-カルバモイル)-3,3,4,4-テトラメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸2-ピリジン-4-イル-エチルエステル
【０１６３】
【化６０】
2005504827.tif 000083
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3,4-トリメチル-ペンチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸3-ピロリジン-1-イル-プロピルエステル
【０１６４】
【化６１】
2005504827.tif 000084
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-2-(1,4,4-トリメチル-シクロヘキシル)-エチルイミノ]-モルフォリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸3-ピペリジン-1-イル-プロピルエステル
【０１６５】
【化６２】
2005504827.tif 000085
5,5-ジメチル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ヘキサン酸シアノメチル-アミド
【０１６６】
【化６３】
2005504827.tif 000086
4,4-ジメチル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１６７】
【化６４】
2005504827.tif 000087
N-(1-シアノ-シクロペンチル)-3-シクロヘキシル-2-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ]-プロピオンアミド
【０１６８】
【化６５】
2005504827.tif 000088
N-(ベンジルスルファニルメチル-シアノ-メチル)-3-(4,4-ジエチル-シクロヘキシル)-2-{1-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-プロピオンアミド
【０１６９】
【化６６】
2005504827.tif 000089
4-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-N-(1-シアノ-3-フェニル-プロピル)-2-{1-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-ブチルアミド
【０１７０】
【化６７】
2005504827.tif 000090
4,4-ジメチル-2-{1-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド
【０１７１】
【化６８】
2005504827.tif 000091
N-(ベンジルオキシメチル-シアノ-メチル)-3-シクロヘキシル-2-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-プロピオンアミド
【０１７２】
【化６９】
2005504827.tif 000092
N-(1-シアノ-シクロプロピル)-3-シクロヘキシル-2-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-プロピオンアミド
【０１７３】
【化７０】
2005504827.tif 000093
4,4-ジメチル-2-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-イリデンアミノ}-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド
【０１７４】
【化７１】
2005504827.tif 000094
(S)-5,5-ジメチル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ヘプタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１７５】
【化７２】
2005504827.tif 000095
(S)-4,4-ジメチル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１７６】
【化７３】
2005504827.tif 000096
(S)-2-(7-フルオロ-2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１７７】
【化７４】
2005504827.tif 000097
(S)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ヘプタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１７８】
【化７５】
2005504827.tif 000098
(S)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１７９】
【化７６】
2005504827.tif 000099
(S)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ヘキサン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１８０】
【化７７】
2005504827.tif 000100
(S)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ヘキサン酸 (1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１８１】
【化７８】
2005504827.tif 000101
2-[(アセチルイミノ-フェニル-メチル)-アミノ]-N(ベンジルオキシメチル-シアノ-メチル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド
【０１８２】
【化７９】
2005504827.tif 000102
2-(7-フルオロ-2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-5,5-ジメチル-ヘプタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１８３】
【化８０】
2005504827.tif 000103
4-メチル2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１８４】
【化８１】
2005504827.tif 000104
2-(7-フルオロ-2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１８５】
【化８２】
2005504827.tif 000105
N-(シアノ-ジメチル-メチル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド
【０１８６】
【化８３】
2005504827.tif 000106
N-(1-シアノ-シクロプロピル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド
【０１８７】
【化８４】
2005504827.tif 000107
N-(1-シアノ-シクロプロピル)-3-シクロヘキシル-2-(7-フルオロ-2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド
【０１８８】
【化８５】
2005504827.tif 000108
N-(シアノ-ベンジルオキシメチル-メチル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド
【０１８９】
【化８６】
2005504827.tif 000109
4,4-ジメチル-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-ペンタン酸(シアノ-ベンジルオキシメチル-メチル)-アミド
【０１９０】
【化８７】
2005504827.tif 000110
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメチル-ペンタン酸(シアノ-ベンジルオキシメチル-メチル)-アミド
【０１９１】
【化８８】
2005504827.tif 000111
N-(シアノ-ベンジルオキシメチル-メチル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド
【０１９２】
【化８９】
2005504827.tif 000112
N-(1-シアノ-シクロプロピル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド
【０１９３】
【化９０】
2005504827.tif 000113
N-(シアノ-ジメチル-メチル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド
【０１９４】
【化９１】
2005504827.tif 000114
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメチル-ペンタン酸シアノメチル-アミド
【０１９５】
【化９２】
2005504827.tif 000115
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１９６】
【化９３】
2005504827.tif 000116
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１９７】
【化９４】
2005504827.tif 000117
2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-5,5-ジメチル-ヘプタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド
【０１９８】
本発明の別の実施形態では、下表IIの化合物が提示される。
表II
【化９５】
2005504827.tif 000118
（ここで、式(Ia)では、以下の成分：
【化９６】
2005504827.tif 000119
は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される）
【０１９９】
【表２２】
2005504827.tif 000120
【０２００】
【表２３】
2005504827.tif 000121
【０２０１】
【表２４】
2005504827.tif 000122
【０２０２】
【表２５】
2005504827.tif 000123
【０２０３】
【表２６】
2005504827.tif 000124
【０２０４】
【表２７】
2005504827.tif 000125
【０２０５】
【表２８】
2005504827.tif 000126
【０２０６】
【表２９】
2005504827.tif 000127
【０２０７】
【表３０】
2005504827.tif 000128
【０２０８】
【表３１】
2005504827.tif 000129
【０２０９】
【表３２】
2005504827.tif 000130
及びその製薬的に許容性の誘導体。
【０２１０】
式(Ia)又は(Ib)の以下の下位概念的局面の化合物は、カテプシンＫ活性を有すると想定される：
上述したような式(Ia)又は(Ib)の最も広い実施形態、かつ式中、
R1は、結合、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
【０２１１】
Raは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaは、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、エチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
【０２１２】
或いは、Raは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRaは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく；
Rbは、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
R2は、水素又はメチルであり；
【０２１３】
R3は、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcは、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシであり、
或いはRcは、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
或いはRcは、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
【０２１４】
或いはRcは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり；
R2とR3は、それらが結合している炭素と一緒に任意に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル又はテトラヒドロチオフェニルから選択される環を形成していてもよく；
R4は、水素であり；
R5は、水素又はC1-3アルキルであり；
R9は、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、フェニル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
Reは、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
【０２１５】
Rfは、C1-3アルキル、フェニル（任意に、ハロゲン及びメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、ピペリジニル、モルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル；フラニル、チエニル、ピロリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリール、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され;
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜5個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環は、任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgは、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、任意に、C1-5アルキル、フェニル及びベンジルから選択される基で一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択される。
【０２１６】
好ましいカテプシンＫインヒビターは、直前で述べた化合物であり、かつ式中、
R1は、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raは、メチル、シクロプロピル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
【０２１７】
R3は、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は、任意に、1個以上のRcで置換されていてもよく；
Rcは、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニルであり、或いはRcは、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはRcは、フルオロ又はオキソであり；
R2とR3は、それらが結合している炭素と一緒に、任意にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される環を形成していてもよく；
R5は、水素又はメチルであり；
【０２１８】
R9は、水素、C1-12アルキル（1個以上の炭素原子は、任意に、O、S又はNで置換されていてもよい）、フェニル又はシアノであり、ここで、R9は、任意に式Reの1個以上の基で置換されていてもよく；
Reは、メチル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfは、C1-3アルキル、フェニル（任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びシアノから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜5個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環がは、任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgは、C1-3アルキル、フェニル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及びカルボキシから選択される。
【０２１９】
最も好ましいカテプシンＫインヒビターは、直前で述べた化合物であり、かつ式中、
R1は、メトキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R1は、任意に1個以上のRaで置換されていてもよく；
Raは、メチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
R3は、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル又はベンジルであり、ここで、R3は、任意に1個以上のRcで置換されていてもよく；
【０２２０】
Rcは、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、アセチルアミノ、メチルチオ又はフルオロであり；
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、任意に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はテトラヒドロフラニルから選択される基を形成していてもよく；
R9は、水素、C1-5アルキル、C1-5アルキレン、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルチオスルホンC1-5アルキル、C1-5アルキルチオスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-C1-5アルキルアミドC1-5アルキル又はフェニルであり、ここで、R9は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく；
【０２２１】
Reが、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され、Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfは、メチル、フェニル（任意に、ハロゲン又はメチルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい）、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ及びカルボキシから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に3〜5個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環は、任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgは、フェニル、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びカルボキシから選択される。
【０２２２】
最も好ましいカテプシンＫインヒビターは、直前で述べたとおりの化合物であり、かつ式中、
R1は、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はフェニルアミノであり；
R3は、n-プロピル、i-ブチル、プロペニル、i-ブテニル又は2,2-ジメチルプロピルであり；
R2とR3は、それらが結合している炭素と一緒に、任意に、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択される環を形成していてもよく；
R5は、水素であり；
【０２２３】
Reは、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、インドリル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ及びシアノから選択され、Rfは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfは、メチル、フェニル（任意に、ハロゲンで置換されていてもよい）、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ及びカルボキシから選択され；
或いはR5とR9が、それらが結合している炭素と一緒に、3個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環は、任意に1個以上のRgで置換されていてもよく；
Rgは、フェニルである。
【０２２４】
なおさらに好ましいカテプシンＫインヒビターは、直前で述べたとおりの化合物で、かつ式中、
Reは、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、ハロゲン及びカルボキシから選択され、Rf は、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく；
Rfは、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、ハロゲン及びヒドロキシから選択され、かつ
R5とR9は、それらが結合している炭素と一緒に、3個の炭素原子の炭素環式環を形成しており、該炭素環式環は、任意に1個以上のRgで置換されていてもよい。
【０２２５】
成分Ａ、Ｂ、及びＣで構成される式(1a)のさらなる化合物は、下表IIIに与えられる。式(Ia)の構造的制限内のＡ、Ｂ、及びＣ成分のいずれの組合せも、またすべての組合せは、好ましくはCAT K活性を有する本発明の化合物を構成する。
式(Ia)
【化９７】
2005504827.tif 000131
（ここで、式(Ia)では、以下の成分：
【化９８】
2005504827.tif 000132
は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される）
【０２２６】
表III
【表３３】
2005504827.tif 000133
【０２２７】
【表３４】
2005504827.tif 000134
【０２２８】
【表３５】
2005504827.tif 000135
【０２２９】
【表３６】
2005504827.tif 000136
【０２３０】
【表３７】
2005504827.tif 000137
【０２３１】
【表３８】
2005504827.tif 000138
【０２３２】
【表３９】
2005504827.tif 000139
【０２３３】
【表４０】
2005504827.tif 000140
【０２３４】
【表４１】
2005504827.tif 000141
【０２３５】
【表４２】
2005504827.tif 000142
【０２３６】
【表４３】
2005504827.tif 000143
【０２３７】
【表４４】
2005504827.tif 000144
【０２３８】
【表４５】
2005504827.tif 000145
【０２３９】
【表４６】
2005504827.tif 000146
及びその製薬的に許容性の誘導体。
【０２４０】
この出願で開示されるすべての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、該化合物は構造で定義されると解釈するものとする。
この発明の1個以上の不斉炭素原子を含有するいずれの化合物もラセミ化合物及びラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。これら化合物のこのようなすべての異性形態は、明白に本発明の範囲に包含される。各ステレオジェン炭素は、特定されなければ、Ｒ又はＳ配置、或いは組合せ配置であり得る。
本化合物のいくつかは、１種より多くの互変異性形態で存在し得る。本発明は、すべてのこのような互変異性体を包含する。
本技術の当業者によって、本発明のすべての化合物が化学的に安定な化合物であると解釈されるだろう。
【０２４１】
本発明は、式(Ia/Ib)の化合物の製薬的に許容性の誘導体を包含する、“製薬的に許容性の誘導体”は、この発明の化合物の製薬的に許容性のいずれの酸、塩又はエステル、或いは患者に投与されるとこの発明の化合物、その薬理学的に活性の代謝物又は薬理学的に活性な残留物を（直接的又は間接的に）与え得るいずれの他の化合物をも意味する。
さらに、この発明の化合物は、式(I/Ib)の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、単純な変換によって変化して本発明の化合物を生成する当該化合物を包含する。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられ、酵素的、代謝的などによって起こる。具体的には、この発明のプロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグは式(Ia/Ib)の化合物に変化し、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
【０２４２】
ここで、本発明をさらに完全に理解してもらうため、以下に詳細な説明を述べる。本明細書では、以下の略語を使用する。
BOC又はt-BOCは、三級-ブトキシカルボニル；
t-Buは、三級-ブチル；
DMFは、ジメチルホルムアミド；
EtOAcは、酢酸エチル；
THFは、テトラヒドロフラン；
Arは、アルゴン；
EDCは、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド、
HOBTは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【０２４３】
また、本明細書では、単独又は他の用語と共に使用される以下の各用語は、以下のように定義される（反対に言及される場合を除く）。
用語“アルキル”は、1〜10個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基又は2〜12個の炭素原子を含有する一価若しくは多価不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。一価若しくは多価不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ少なくとも1個の二重結合又は三重結合を含有する。“アルキル”は、分岐若しくは不分岐アルキル基の両者を指す。“アルキル”の例としては、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び3〜8個の炭素原子を含有する分岐アルキル基であるアルキル基が挙げられる。他の例としては、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び3〜6個の炭素原子を含有する分岐アルキル基である低級アルキル基が挙げられる。“アルク(alk)”又は“アルキル(alkyl)”プレフィックスを用いるいずれの結合用語も上記定義の“アルキル”の類似体を意味するものと解釈する。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”は、酸素又はイオウ原子を介して第２基に結合しているアルキル基を意味する。“アルカノイル”は、カルボニル基（C=O）に結合しているアルキル基を意味する。本明細書で述べる各アルキル又はアルキル類似体は、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいと解釈する。
【０２４４】
用語“シクロアルキル”は、上述したようなアルキル基の環式類似体を意味する。シクロアルキル基の例は、3〜8個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の非芳香族シクロアルキル基であり、かつ他の例としては、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基が挙げられる。本明細書で述べる各シクロアルキルは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいと解釈する。
用語“アリール”は、フェニル及びナフチルを意味する。
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン基を意味する。本発明の典型的なハロ基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。
【０２４５】
用語“ヘテロアリール”は、安定な5〜8員(しかし好ましくは、5又は6員)単環式又は8〜11員ニ環式芳香族ヘテロ環基を意味する。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子から成る。ヘテロ環は、安定構造の生成をもたらす該環のいずれの原子によって結合していてもよい。“ヘテロアリール”の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルのような基が挙げられる。
【０２４６】
用語“ヘテロ環”は、安定な4〜8員(しかし好ましくは、5又は6員)単環式又は8〜11員ニ環式ヘテロ環基（飽和若しくは不飽和でよい）を指し、かつ非芳香族である。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子から成る。ヘテロ環は安定構造の生成をもたらす該環のいずれの原子によって結合していてもよい。“ヘテロ環”の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルアミン、ジヒドロ-オキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド及びイミダゾリジニル-2,4-ジオンのような基が挙げられる。
【０２４７】
別の部分と結合している場合、用語“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”又は“アリール”は、特定しない限り、上述したのと同じ意味を有するものとする。例えば、“アロイル”は、カルボニル基(C=O)に結合しているフェニル又はナフチルを指す。
各アリール又はヘテロアリールは、特定しない限り、その部分的若しくは全体的に水素化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含し、ナフチルは、テトラヒドラナフチルのようなその水素化誘導体を包含し得る。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的若しくは全体的に水素化された誘導体は、本技術の当業者には明かだろう。
【０２４８】
1個以上の炭素原子が任意にヘテロ原子：O、S又はNで置換されていてもよいすべてのアルキル基又は炭素鎖において、Nが置換されていない場合、それはNHであるものと解釈し、また該ヘテロ原子は、末端炭素原子又は分岐若しくは不分岐炭素鎖内の内部炭素原子のどちらかを置換し得るものと解釈する。このような基は、オキソのような基で上述したように置換され、限定するものではないが：アルキル、アルキレン、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオスルホンアルキル、アルキルチオスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノアルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキルのような定義となる。
本明細書及びこの出願全体で使用される場合、“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態をも包含し、かついずれの塩基性窒素の四級形態をも包含する。
【０２４９】
一般的な合成方法
本発明は、式(Ia)及び(Ib)の本新規化合物の製造方法をも提供する。本発明の化合物は、後述する方法、米国特許出願番号09/434,106、09/627,869、09/655,351及び09/808,439（その全体が本明細書に取り込まれる）、及び本技術の当業者に公知の方法によって調製することができる。
【化９９】
2005504827.tif 000147
【０２５０】
式(Ia)及び(Ib)の化合物の調製で重要な中間体は、下記式のジペプチドニトリル中間体(III)である。
【０２５１】
【化１００】
2005504827.tif 000148
式(III)の中間体の合成は、スキームＩ及びIIで概要を後述する方法及び上記引用出願で述べられている方法によって行うことができる。
スキームＩ
【化１０１】
2005504827.tif 000149
【０２５２】
スキームＩに示されるように、適切なカップリング条件下、適切な保護基R'を有するアミノ酸(IV)をアミノニトリル(V)と反応させる。適切な保護基の例は、t-ブトキシカルボニル(BOC)基である。標準的なカップリング条件の例は、DMF又は塩化メチレンのような適切な溶媒中、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)のようなカップリング試薬の存在下、出発原料を1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)と混ぜ合わせることである。N-メチルモルフォリンのような塩基を添加してもよい。これを脱保護してアミノ酸ニトリルIIIが得られる。
【０２５３】
上記方法の変形では、IVをアミノアミド(Va)と結合させ、生成物VIaを、例えばDMF中塩化シアヌルで脱水してニトリルVIに変換させることができる。
【化１０２】
2005504827.tif 000150
【０２５４】
上記スキームＩで使用する中間体アミノニトリル(V)は、スキームIIで概要を述べるように調製することができる。
スキームII
【化１０３】
2005504827.tif 000151
この方法では、水又はアンモニアのメタノール溶液のような適切な溶媒中、ほぼ室温〜還流温度で、R5とR9を有するケトン(VII)を、一級アミン又は塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩及びシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムようなシアン化物塩と反応させる。
【０２５５】
式(Ia/Ib)を有する化合物は、スキームIII〜VIに示されるような方法Ａ〜Ｄで調製することができる。
スキームIII(方法Ａ)
【化１０４】
2005504827.tif 000152
方法Ａにより、ジペプチドニトリル中間体(III)、又はその塩基性塩を適切なカップリング剤の存在下で(VIII)と反応させて所望生成物(Ia/Ib)が得られる。適切な反応条件は本技術の当業者に公知であり、適切なカップリング剤のいくつかの例としては、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド(Yong, Y.F.ら, J. Org. Chem. 1997, 62, 1540)、ホスゲン又はトリホスゲン(Barton, D.H.ら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 2085)、アルキルハライド(Brand, E.及びBrand, F. C., Org. Synth., 1955, 3, 440)、カルボジイミド(Poss, M. A.ら, Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933)及び水銀塩(Su, W., Synthetic Comm., 1996, 26, 407及びWiggall, K. J. 及びRichardson, S. K. J., Heterocyclic Chem., 1995, 32, 867)が挙げられる。
【０２５６】
式(Ia)及び(Ib)を有する化合物は、スキームIVに示されるような方法Ｂ（式中、Ｒはアルキル又はアリール基である）によっても調製することができる。
スキームIV(方法Ｂ)
【化１０５】
2005504827.tif 000153
方法Ｂにより、ジペプチドニトリル中間体(III)、又はその塩基性塩を、トリエチルアミンのような塩基を添加し或いは添加せずにIXと反応させて所望生成物(Ia/Ib)が得られる。適切な反応条件は本技術の当業者に公知であり、かつこのようなアミン添加の例は、化学文献、例えば、Haake, M.及びSchummelfeder, B., Synthesis, 1991, 9, 753；Dauwe, C.及びBuddrus, J., Synthesis 1995, 2, 171；Ried, W.及びPiechaczek, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696及びDean, W. D.及びPapadopoulos, E. P., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1117で見られる。
中間体IXは、商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に公知かつ文献、例えばFrancesconi, I.ら, J. Med. Chem. 1999, 42, 2260；Kurzer, F., Lawson, A.,Org. Synth. 1963, 645、及びGutman, A. D. US 3984410, 1976に記載されている方法によって合成することができる。
【０２５７】
同様の反応では、方法Ｃ、スキームＶに示されるように、中間体IXに代えて、ハロゲン又は他の適切な脱離基(X')を有する中間体Xを用いる。
スキームＶ(方法Ｃ)
【化１０６】
2005504827.tif 000154
方法Ｃにより、ジペプチドニトリル中間体、又はその塩基性塩を、トリエチルアミンのような塩基を添加し或いは添加せずに中間体Xと反応させて所望生成物(Ia/Ib)が得られる。この反応を達成する手順は、本技術の当業者には公知であり、かつ化学文献（例えば、Dunn, A. D. , Org. Prep. Proceed. Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S.ら, Heterocyclew, 1994, 38, 529; Katritzky, A. R.及びSaczewski, F., Synthesis, 1990, 561; Hontz, A. C.及びWagner, E. C., Org Synth., 1963, IV, 383; Stephen, E.及びStephen, H., J. Chem. Soc., 1957, 490)に記述されている。
【０２５８】
R1がアミンである式(Ia/Ib)を有する化合物は、スキームVIに示されるような方法Ｄで調製することもできる。
スキームVI(方法Ｄ)
【化１０７】
2005504827.tif 000155
方法Ｄにより、(III)のカルボジイミド(XI)誘導体をアミン(R1)と反応させて所望のグアニジン(Ia/Ib)生成物が得られる。アミンのカルボジイミドへの変換は、本技術の当業者に公知であり、かつ文献(例えば、Pri-Bar, I.及びSchwartz, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T.及びSaegusa, T., J. Org. Chem., 1975, 40, 298)に記載されている。カルボジイミドとアミン求核試薬との反応は、文献(例えば、Yoshiizumi, K.ら, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 2005; Thomas, E. W.ら, J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A.及びTinkler, R. B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429)にも記載されている。
【０２５９】
方法Ｄの変形では、チオ尿素XII（対応するアミンとイソチオシアネートR6N=C=Sの反応で生成)を出発原料とし、DMF又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、HgCl2のような適切な脱硫化剤との反応によってその場で対応するカルボジイミド(XI)を形成することができる。
【化１０８】
2005504827.tif 000156
【０２６０】
R1がアミンである式(Ib)の化合物は、M. Haake及びB. Schummfelderによって述べられている一般手順(Synthesis, 1991, 753)によって調製することができる。この手順(方法Ｅ、スキームVII)に従い、フェノキシ基のような2個の適切な脱離基Zを有する中間体XIIIを、メタノール又はイソプロパノールのような適切な溶媒中、順次アミンR1及びR6R8NHと反応させて所望生成物が得られる。第１アミンの反応は、ほぼ室温で行うことができ、第２アミンの反応は、好ましくは溶媒の還流温度に加熱して行われる。XIIIを、YがN、O又はSのような求核性ヘテロ原子である二官能性求核試薬中間体XIVと反応させると、R1とR6がヘテロ環式環を形成している式(Ib)の生成物が得られる。中間体XIIIは、III(R4=H)とジクロロジフェノキシメタンの反応、次いでジフェニルカーボネートをPCl5と共に加熱して調製することができる(R.L. Webb and C.S. Labow, J. Het. Chem., 1982, 1205)。
【０２６１】
スキームVII(方法Ｅ)
【化１０９】
2005504827.tif 000157
【実施例１】
【０２６２】
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下に実施例を示す。この実施例は、この発明の実施形態を説明する目的のためであり、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は例示であり、かつ本技術の当業者には、特定の試薬又は条件は、個々の化合物に応じて変更できることが認められる。下記スキームで用いられる出発原料は、商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者によって商業的に入手可能な原料から容易に合成することができる。
【０２６３】
（実施例１）
{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルアミノ]-モルフォリン-4-イル-メチレン}-カルバミン酸1-プロピル-ピペリジン-4-イルエステル
【化１１０】
2005504827.tif 000158
【０２６４】
2.0M NH3/CH3OH(300mL)中のシクロペンタノン(15.6mL,0.176mol)、硫酸マグネシウム(31.9g,0.264mol)、シアン化ナトリウム(9.5g,0.194mol)及び塩化アンモニウム(4.7g,0.088mol)の混合物を60℃で6時間加熱後、シリカゲルでろ過した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン中硫酸マグネシウムと共に6時間撹拌した。それをろ過し、濃縮かつ真空中で乾燥させて1-アミノ-シクロペンタンカルボニトリル(17g,87.7%)を得た。
【０２６５】
THF(40mL)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4-ジメチルペンタン酸(5g,20.3mmol)とN-メチルモルフォリン(4.46mL,40.6mmol)の撹拌溶液に0℃でイソブチルクロロホルメート(2.64mL,20.3mmol)を添加し、10分後、THF(40mL)中の1-アミノ-シクロペンタンカルボニトリル(3.35g,30.5mmol)の溶液を添加した。混合物を室温に戻し、一晩中撹拌した。それを水で希し、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)かつ濃縮して粗生成物を得た。シリカゲル上クロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH = 30:1)により[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.15g,89.6%)を得た。
上記エステル(6.15g,18.2mmol)を1,4-ジオキサン(40mL)中の4N HClに添加し、10分間撹拌した。それをエーテルで希釈した。ろ過により2-アミノ-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド塩酸塩(5.6g)を得た。
【０２６６】
ホスゲンの冷溶液(トルエン中1.89M,47.3mL,89.4mmol)に、THF(100mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(15g,74.5mmol)の溶液を添加した。混合物を室温に戻し、一晩中撹拌した。減圧下溶媒を除去し、その残留物にアセトニトリル(100mL)とチオシアン酸ナトリウム(7.2g,74.5mmol)を添加した。この混合物を一晩中撹拌し、不溶固体をろ過で除去し、ろ液をギ酸イソチオシアナトの原液として用いた(〜0.745mmol/mL)。
2-アミノ-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロペンチル)-アミド塩酸塩(1.38g,〜5.0mmol)を10mLのTHFに懸濁させた。トリエチルアミン(1.42mL,10mL)を添加した。次いで、フラスコに上記ギ酸イソチオシアナトの原液(34mL)を添加した。その結果の混合物を室温で3時間撹拌した。真空中溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中10% EtOAcで溶離してチオ尿素(1.02g,39%)を得た。
【０２６７】
上記チオ尿素(839mg,1.6mmol)とモルフォリン(0.42mL,4.8mmol)を10mLのTHFに溶かした。シリカゲル上の硫酸銅(1.00g,2.5mmol)を添加後、0.22mLのトリエチルアミンを添加した。この混合物を50℃で5時間撹拌した。室温に冷却後、ろ過で固体を除去し、アセトニトリルで洗浄した。減圧下ろ液を濃縮してから、塩化メチレンとMeOHの混合物(10:1)で溶離する、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製して4-{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルアミノ]-モルフォリン-4-イル-メチレンカルバモイルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(653mg,70%)を得た。
1,4-ジオキサン(10mL)中の上記tert-ブチルエステル(653mg,1.13mmol)の撹拌溶液にHCl(1,4-ジオキサン中4N,10mL)を添加し、混合物を30分間撹拌後、真空下溶媒を除去した。残留物を真空中で乾燥させて{[1-(1-シアノ-シクロペンチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチルアミノ]-モルフォリン-4-イル-メチレン}-カルバミン酸ピペリジン-4-イルエステル塩酸塩(738mg)を得た。次いで、THF(20 mL)中の該塩酸塩(246mg,〜0.37mmol)の混合物に、プロピオンアルデヒド(71μl,0.96mmol)を添加し、20分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(305mg,1.44mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)かつ濃縮して粗生成物を得た。シリカゲル上クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール = 10:1)により表題化合物を得た(10mg,5%)。
【０２６８】
（実施例２）
(S)-4,4-ジメチル-2-[2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[e][1,3]オキサジン-(4Z)-イリデンアミノ]-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドの合成
【化１１１】
2005504827.tif 000159
【０２６９】
THF(200mL)中のBoc-1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(25g,124mmol)とトリエチルアミン(19mL,1.1当量)の撹拌溶液に-10℃でエチルクロロホルメート(13mL,1.1当量)をゆっくり添加した。この温度で20分間混合物を撹拌後、1,4-ジオキサン中のアンモニア溶液(0.5M,300mL)を添加した。それを室温に温め、一晩中撹拌した。それを濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して再び乾燥させて(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(18g,72.5%)。
DMF(50mL)中の(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.7g,28.4mmol)の溶液に塩化シアヌル(2.6g,14.2mmol)を添加し、室温で1時間撹拌後、水(400mL)で希釈した。生成物を沈殿させ、ろ過して(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(2.79g,53.9%)。
【０２７０】
ジクロロメタン(5mL)中の(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.0g,5.5mmol)にジクロロメタン中の20%トリフルオロ酢酸10mLを添加した。反応を室温で10分間撹拌し、エバポレーターで溶媒を除去した。残留物にヘキサンを添加し、エバポレートした。脱保護された粗製アミンを次工程で用いた。MS=197(M+TFA)
乾燥DMF(20mL)中の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1.0g,4.08mmol)に0℃でEDC(1.27g,6.6mmol)とHOBT(0.9g,6.6mmol)を添加した。反応を0℃で30分間撹拌し、これに上記1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリル-TFA塩(1.0g,5.1mmol)とN-メチルモルフォリン(1.34g,13.26mmol)を添加した。反応を0℃で1時間及び室温で一晩中撹拌した。エバポレーターで溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒をエバポレートし、シリカゲルと酢酸エチル/ヘキサン1:1を用いて粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、700mg(55%)の所望生成物を得た。
【０２７１】
ジクロロメタン(3mL)中の上記[(S)-1-(1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.7g,2.26mmol)に0℃で4M HCl/ジオキサンを添加した。反応を室温で30分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物にジエチルエーテルを添加し、エバポレーターで溶媒を除去して550mgの脱保護アミンを得た。これをそのまま次工程で用いた。
アセトニトリル(10mL)中の上記(S)-2-アミノ-4,4-ジメチル-ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドハイドロクロライド(0.28g,1.14mmol)に0℃でジイソプロピルエチルアミン(0.46mL,2.26mmol)を添加し、反応を20分間撹拌した。これに4-クロロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン(4a,8a-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2,4-ジオンをオキシ塩化リン中の五塩化リンと共に処理して3時間還流後溶媒を除去することで調製した)を添加し、反応を室温で一晩中撹拌した。溶媒のエバポレーション、酢酸エチルによる抽出後飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄して粗生成物を得た。これを酢酸エチルでシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して50mg(12.45%)の表題化合物を得た。MS=355(M+1)。
【０２７２】
以下の実施例は、一般的な合成方法セクションで述べた手順による本発明の化合物の調製で中間体として使用される非天然アミノ酸の例示である。
（実施例３）
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4,5-トリメチル-ヘキサン酸
【化１１２】
2005504827.tif 000160
【０２７３】
Arのブランケット下、1000mLの丸底フラスコにジイソプロピルアミドリチウム(シクロヘキサン/THF/エチルベンゼン中1.5M溶液)(113mL,169mmol,1.1当量)を注入した。乾燥THF(150mL)を添加し、ドライアイス/アセトン浴で混合物を-78℃に冷却した。3-メチル-ブタン酸エチルエステル(20g,23mL,154mmol,1.0当量)を、10分間で注射器から一滴ずつ添加後、-78℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(10.5mL,169mmol,1.1当量)を10分間で注射器から一滴ずつ添加し、クリーム状混合物を1時間-78℃で撹拌すると、非常に濃厚な混合物になった。ドライアイス浴を取り除き、0℃の氷浴と交換した。別の150mLの乾燥THFを添加後、別のLDA(113mL,169mmol,1.1当量)を添加した。生成した混合物を10分間撹拌してからフラスコを再びドライアイス/アセトン浴に浸した。さらに50分間撹拌を続けてからヨウ化メチルを一滴ずつ添加し(10.5mL,169mmol,1.1当量)、ドライアイス/アセトン浴を取り除き、生成した混合物を周囲温度で14時間撹拌した。反応混合物を3mLの濃HClでクエンチし、かつ2N HClを添加してpHを１未満に調整した。混合物をさらに150mLの水と500mLのEt2Oで希釈した。層を分け、有機層を1×100mLの2N HCl、1×100mLの飽和NaHCO3、及び1×200 mLの食塩水で洗浄した。この有機層をNa2SO4上で乾燥させてから真空中で濃縮し、オレンジ色の油として、エチルベンゼンと混合した2,2,3-トリメチルブタン酸エチルエステルを得た(NMRにより、36.4gのうち22.1gが生成物だった)。さらに精製せずにこの混合物を使用した。
【０２７４】
撹拌棒を備えた500mLの丸底フラスコにArを流し、50mLの乾燥THFとEt2O中LAHの1M溶液(87.5mL,87.5mmol,0.625当量)で充填した。溶液を氷浴で0℃に冷却し、上記エチルエステル(22.1g,140mmol,1.0当量)(エチルベンゼン中約50%溶液)を、該溶液が還流しないような速度で一滴ずつ添加した(50分要した)。エステルの添加後、反応を0℃で2時間撹拌してから周囲温度で14時間撹拌した。反応溶液を再び0℃に冷却し、EtOAcを添加して慎重にクエンチした。顆粒状の沈殿が生じるまで1N NaOHを加えた(7.5mL)。珪藻土のパッド上で混合物をろ過してから3×100mLのEt2Oで洗浄した。有機物を混ぜてNa2SO4上で乾燥させた。この溶液をデカントし、真空中で濃縮し、ほとんど無色の油として2,2,3-トリメチル-ブタノールを得た(エチルベンゼンとの混合物15.4g中11.7gのアルコール)。この粗生成物をさらに精製せずに用いた。
【０２７５】
1000mLの丸底フラスコに撹拌棒を備え付け、Arを流し、かつ300mLの乾燥CH2Cl2と塩化オキサリル(13.2mL,151mmol,1.5当量)で充填した。溶液をドライアイス/アセトン浴で-78℃に冷却した。乾燥DMSO(21.5mL,302mmol,3.0当量)を30分間で一滴ずつ添加した(激しくガス発生)。上記アルコール(11.7g,100mmol,1.0当量)を10分間で添加した(残留エチルベンゼンと共に)。生成した溶液を90分間撹拌した。トリエチルアミン(56mL,403mmol,4.0当量)を5分間で添加し、冷浴を取り除いた。生じたクリーム状の白色混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を200mLの水で慎重に希釈した(多量のガス発生)。層を分け、有機相を2N HCl(1×100mL)と食塩水(1×100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。この粗製アルデヒドを、4インチのVigoreuxカラムを通して57〜67℃、15mmHgで分別蒸留し、無色油として2,2,3-トリメチル-ブタナール(9.1g)を得た。
【０２７６】
清潔で乾燥した250mLの丸底フラスコに撹拌棒を備え付け、Arを流した。乾燥THFを添加後(40mL)、KO-t-Buの1.0M溶液(32.2mL,32.2mmol,1.05当量)を添加した。溶液をドライアイス/アセトン浴内で-78℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル(3.35mL,30.7mmol,1.0当量)を10分間にわたって一滴ずつ添加した。生成した混合物をさらに5分間攪拌後、注射器で2,2,3-トリメチル-ブタナール(3.5g,30.7mmol,1.0当量)を添加した。冷浴を取り除き、生成混合物を室温で1時間撹拌した。125mLのEt2O、20gの氷、2mLのAcOHの混合物を加えて反応混合物を希釈した。氷が融けた後、50mLの水を加え、層を混ぜ合わせ、かつ分けた。有機層を1×50mLの飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層をデカントかつ濃縮した。粗製エナミドを、CH2Cl2〜CH2Cl2中4% MeOHを用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製し、濃厚油として2-ホルミルアミノ-4,4,5-トリメチル-ヘキサ(hex)-2-エン(enoic)酸エチルエステルを得た(4.54g)；MS:228(M+1)。
【０２７７】
上記エチルエステル(4.54g,20mmol,1.0当量)をParrビン中、35mLのMeOHに溶解後、PtO2 (1g,4.4mmol,0.22当量)を添加した。混合物をParr水素化装置で4日間振り混ぜると、MSが出発原料の消費を示した；MS:230(M+1),216(メチルエステルのM+1)。この液体を慎重にデカントし、Ptを20mLのMeOHで洗浄するたびにデカンテーションしてPtが乾燥しないように注意して３回行った(乾燥させる場合は、Ptに点火してよい)。このMeOH溶液を混ぜ合わせ、濃縮して濃厚油にし、25mLの6N HClに懸濁させ、混合物を4時間還流させ、その間、最初の3時間のそれぞれ終了時に5mLの濃HClを添加した。混合物を冷却し、浴温度70℃の回転式蒸発器(rotovap)で水と過剰なHClを除去した。約50%濃縮後、フレーク状の結晶質固体が生じた。混合物を0℃に冷却し、ろ過によって沈殿を収集した。ろ液を再び約50%まで濃縮し、再び0℃に冷却して第２収穫物の結晶を得た。この結晶を混ぜ、かつ高真空下乾燥させ、オフホワイトの結晶質固体として2-アミノ-4,4,5-トリメチル-ヘキサン酸ハイドロクロライドを得た(2.32g)；MS：174(M-Cl+1)。
【０２７８】
上記アミノ酸塩(2.32g,11.1mmol,1.0当量)を100mLの50/50 ジオキサン/4N NaOHに溶かした。溶液を0℃に冷却し、Boc無水物(3.6g,16.6mmol,1.5当量)を添加した。冷浴を取り除き、反応を周囲温度で16時間撹拌した。濃HClで慎重にpHを2に調整し、生成物を3×100mLのCH2Cl2で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、Na2SO4上で乾燥させた。溶液をデカントし、チェーサーとして100mLのヘキサンを用いて厚いガラスを得、100mLのヘキサンと共に摩砕した。4時間激しく撹拌後、生じた蝋様の固体をろ過し、空気中で乾燥させて表題化合物を得た(1.42g)；MS：272(M-H)。
【０２７９】
この方法と同様のやり方で、商業的に入手可能なエステルから以下のBoc-保護アミノ酸を調製した。
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4-ジメチル-ヘキサン酸
【化１１３】
2005504827.tif 000161
【０２８０】
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4,5,5-テトラメチル-ヘキサン酸
【化１１４】
2005504827.tif 000162
【０２８１】
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-シクロヘキシル-4-メチル-ペンタン酸
【化１１５】
2005504827.tif 000163
【０２８２】
さらに、この手順を適宜変更して以下のBoc-保護アミノ酸を調製した。
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-4-フェニル-ペンタン酸
【化１１６】
2005504827.tif 000164
【０２８３】
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-シクロプロピル-4-メチル-ペンタン酸
【化１１７】
2005504827.tif 000165
【０２８４】
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4,5,5-テトラメチル-ヘプタン酸
【化１１８】
2005504827.tif 000166
【０２８５】
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-シクロブチル-4-メチル-ペンタン酸
【化１１９】
2005504827.tif 000167
【０２８６】
（実施例４）
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,5-ジメチル-ヘキサン酸
【化１２０】
2005504827.tif 000168
【０２８７】
N-(ベンジルオキシカルボニル)-α-ホスホノグリシントリメチルエステル(2g,6.0mmol,1.0当量)を乾燥THF(20mL)に溶かした。tert-ブチルアセトアルデヒド(0.758mL,6.0mmol,1.0当量)とDBU(0.903mL,6.0mmol,1.0当量)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。この溶液を100mLのCH2Cl2で希釈し、水(1×50mL)、及び食塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントして真空中濃縮し、濃厚油として2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5-ジメチルヘキサ-2-エノン酸メチルエステルを得(1.73g,94%)、さらに精製せずに使用した；MS：306(M+1)。
上記エステル(1.73g,5.67mmol,1.0当量)をParrビン中Boc無水物(1.36g,6.23mmol,1.0当量)とMeOH(35mL)で溶解させた。炭素上のPd(Degussa型)(0.5g)を添加した。混合物を16時間3.4×105Pa(50psi)のH2下で撹拌した。混合物を珪藻土でろ過後、3×50mLのMeOHで珪藻土を洗い流した。有機物を混ぜ合わせ、濃縮し、非常に濃厚な油として2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,5-ジメチル-ヘキサン酸メチルエステルを得、さらに精製せずに用いた。
上記エステル(1.31g,4.79mmol,1.0当量)を50mLのMeOHに溶かした。1N LiOH(50mL)を加え、混合物を16時間撹拌した。pHが2に近づくまで濃HClを慎重に加えると、明白色の固体が沈殿した。ろ過で固体を収集し、2×20mLの水で洗浄し、真空下乾燥させ表題化合物を得た(1.05g,85%)；MS：258(M-1)。
【０２８８】
この実施例で述べた手順を用い、いずれの商業的に入手可能なアルデヒドでも、後述するような対応するBoc-保護アミノ酸を調製することができる。
【化１２１】
2005504827.tif 000169
【０２８９】
さらに、以下の実施例５で述べる手順を用いて対応する商業的に入手可能なエステルから多くのアルデヒドを調製することができる。
（実施例５）
4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
【化１２２】
2005504827.tif 000170
メチルイソニペコテート(isonipecotate)(10g,69.9mmol,1.0当量)を50mLのTHFと250mLの炭酸水素塩飽和水溶液に溶かした。エチルクロロホルメート(9.1g,83.9mmol,1.2当量)を一滴ずつ添加し、その結果の溶液を2時間撹拌した。反応混合物を250mLのジエチルエーテルで希釈し、層を分けた。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。液体をデカントし、真空中濃縮し、ピンク色の液体としてピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-エチルエステル4-メチルエステルを得(12.8g)、さらに精製せずに用いた。
【０２９０】
上記エステル(12.8g,59.5mmol,1.0当量)をAr下50mLの乾燥CH2Cl2に溶かし、-78℃に冷却した。CH2Cl2中DIBAL-Hの1モル溶液(149mL,149mmol,2.5当量)を30分にわたって一滴ずつ添加した。冷浴を取り除き、反応溶液を周囲温度に温めた。このとき、EtOAc(10mL)を一滴ずつ添加し、過剰なDIBAL-Hをクエンチした。100mLの1H HCl(aq)を迅速に撹拌しながら30分間で一滴ずつ加えた。生じた混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液をNa2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮し、ほとんど無色の油として4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得、さらに精製せずに用いた。
上記アルコール(7.5g,40.0mmol,1.0当量)を500mLのCH2Cl2に溶かした。ピリジニウムクロロクロメート(12.96g,60.1mmol,1.5当量)を添加し、生じた混合物を16時間撹拌した。その黒っぽい液体をデカントし、真空中溶媒を除去した。残留物を500mLのジエチルエーテルと共に摩砕し、混合物をろ過した。ろ液を150mLの1N HClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。液体をデカントし、回転式エバポレーションで濃縮し、明褐色油として4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得た(6.1g)。
【０２９１】
以下の実施例は、実施例４で述べたのと類似の方法でこのアルデヒドを使用する方法を示す。
（実施例６）
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
【化１２３】
2005504827.tif 000171
N-(ベンジルオキシカルボニル)-α-ホスホノグリシントリメチルエステル(1.0当量)を乾燥THFに溶かす。上記アルデヒド(1.0当量)とDBU(1.0当量)を加え、反応混合物を16時間撹拌する。溶液をCH2Cl2で希釈し、水と食塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-カルボメトキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得る。
上記エステル(1.0当量)をParrビン内でBoc無水物(1.0当量)とMeOHで溶解させる。炭素上Pd(Degussa型)(0.1当量)を添加する。混合物を3.4×105Pa(50psi)のH2下振とうさせる。混合物を珪藻土でろ過後、MeOHで珪藻土を洗い流す。有機層を混ぜ合わせ、濃縮して4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルボメトキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得る。
上記エステル(1.0当量)を最少量のMeOHに溶かす。1N LiOH(3.0当量の水酸化物)を添加し、混合物を撹拌する。水層をジエチルエーテルで洗浄してからpH=2に酸性化する。生成物をジエチルエーテル洗浄液で２回抽出し、その有機層を混ぜ合わせ、Na2SO4上で乾燥後濃縮する。
【０２９２】
（実施例７）
(2S)-2-(tert-ブトキシオキシカルボニルアミノ)-5,5-ジメチル-ヘプタン酸
【化１２４】
2005504827.tif 000172
水素化アルミニウムリチウム(8.0g,211mmol,1.0当量)をAr下500mLの丸底フラスコに入れた。乾燥THF(200mL)を加え、混合物を-78℃に冷却した。3,3-ジメチル-ペンタ-4-エノン酸メチルエステル(30g,211mmol,1.0当量)を注射器で30分間にわたって一滴ずつ添加した。冷浴を取り除き、0℃の氷水浴に代えた。撹拌を2時間続けた。EtOAcを一滴ずつ添加して過剰のLAHをクエンチした。顆粒状沈殿が生じるまで、1N NaOHを一滴ずつ添加した(約15mL)。反応混合物を珪藻土のパッドでろ過した。ろ液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮し、無色油として3,3-ジメチル-ペンタ-4-エノールを得(20.2g,85%)、さらに精製せずに用いた。
【０２９３】
3,3-ジメチル-ペンタ-4-エノール(20.2g,177mmol,1.0当量)を500mLのCH2Cl2に溶かした。固体ピリジニウムクロロクロメート(57.2g,266mmol,1.5当量)を加え、その結果の混合物を16時間撹拌した。液体を1000mLのRBF中にデカントし、CH2Cl2(2×100mL)でブラックタールを洗い流した。混合液体を20℃未満の浴温度の回転式蒸発器で濃縮した(アルデヒドはかなり揮発しやすい)。生じたペーストを500mLのヘキサンと共に摩砕し、混合物をフリット上でろ過した。ろ液を150mLのEt2Oで希釈し、200mLの1N HCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮し、明るいベージュ色の液体として3,3-ジメチル-ペンタ-4-エナールを得(11.6g,56%)、さらに精製せずに用いた。
【０２９４】
N-(ベンジルオキシカルボニル)-α-ホスホノグリシントリメチルエステル(34.3g,103mmol,1.0当量)を乾燥THF(250mL)に溶かし、溶液を0℃に冷却した。3,3-ジメチル-ペンタ-4-エナール(11.6g,103mmol,1.0当量)とDBU(15.5mL,103mmol,1.0当量)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。溶液を500mLのCH2Cl2で希釈し、1×150mLの水、及び1×150mLの食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントし、真空中濃縮し、濃厚油として2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5-ジメチル-ヘプタ-2,6-ジエノン酸メチルエステルを得た(31g,95%粗製)。このエナミドを、移動相としてヘキサン/EtOAcを用いてシリカ上フラッシュクロマトグラフィーで精製し、静置すると凝固する濃厚油として2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5-ジメチル-ヘプタ-2,6-ジエノン酸メチルエステルを得た。
上記エステルは、実施例４で述べたように触媒還元後加水分解によって表題化合物に変換することができる。
【０２９５】
さらに、以下のスキームで概要を示すように、下記式のBoc-保護アミノ酸を調製することができる。
【化１２５】
2005504827.tif 000173
【０２９６】
【化１２６】
2005504827.tif 000174
【０２９７】
（実施例８）
2,2,3-トリメチル-ブタナール
【化１２７】
2005504827.tif 000175
リチウムジイソプロピルアミド(シクロヘキサン/THF/エチルベンゼン中1.5M溶液)(113mL,169mmol,1.1当量)を、Arのブランケット下で1000mLの丸底フラスコ中に注入した。乾燥THF(150mL)を加え、ドライアイス/アセトン浴で混合物を-78℃に冷却した。10分間にわたって注射器から3-メチル-ブタン酸エチルエステル(20g,23mL,154mmol,1.0当量)を一滴ずつ添加後、-78℃1時間撹拌した。10分間にわたって注射器からヨウ化メチル(10.5mL,169mmol,1.1当量)を一滴ずつ添加し、クリーム状混合物を1時間-78℃撹拌すると、非常に濃厚な混合物が生じた。ドライアイス浴を取り除き、0℃の氷浴に代えた。さらに150mLの乾燥THFを添加後、さらにLDA(113mL,169mmol,1.1当量)を添加した。生じた混合物を10分間撹拌してから、フラスコをドライアイス/アセトン浴に再び浸した。撹拌をさらに50分続けてからヨウ化メチルを一滴ずつ添加し(10.5mL,169mmol,1.1当量)、ドライアイス/アセトン浴を取り除き、生成混合物を周囲温度で14時間撹拌した。反応混合物を3mLの濃HClでクエンチし、2N HClを添加してpHを1未満に調整した。さらに混合物を150mLの水と500mLのEt2Oで希釈した。層を分け、有機層を2N HCl(1×100mL)、飽和NaHCO3(1×100mL)、及び食塩水(1×200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させてから真空中で濃縮し、エチルベンゼンと混ざったオレンジ色の油として2,2,3-トリメチルブタン酸エチルエステルを得た(NMRにより36.4gのうち22.1gが生成物だった)。さらに精製せずに該混合物を使用した。
【０２９８】
撹拌棒を備えた500mLの丸底フラスコにArを流し、50mLの乾燥THFとEt2O中のLAHの1M溶液(87.5mL,87.5mmol,0.625当量)で充填した。溶液を氷浴で0℃に冷却し、上記エチルエステル(22.1g,140mmol,1.0 当量)(エチルベンゼン中約50%の溶液)を溶液が還流しないような速度で一滴ずつ添加した(50分要した)。エステルの添加後、反応を0℃で2時間撹拌してから周囲温度で14時間撹拌した。反応溶液を再び0℃に冷却し、EtOAcを添加して慎重にクエンチした。顆粒状の沈殿が生じるまで1NのNaOHを添加した(7.5mL)。混合物を珪藻土のパッドでろ過してから3×100mLのEt2Oで洗浄した。有機層を混ぜ合わせ、Na2SO4上で乾燥させた。溶液をデカントし、真空中濃縮し、ほとんど無色の油として2,2,3-トリメチル-ブタノールを得た(エチルベンゼンとの15.4gの混合物中11.7gのアルコール)。この粗生成物をさらに精製せずに用いた。
【０２９９】
1000mLの丸底フラスコに撹拌棒を備え付け、Arを流し、300mLの乾燥CH2Cl2と塩化オキサリル(13.2mL,151mmol,1.5当量)で充填した。溶液をドライアイス/アセトン浴で-78℃に冷却した。乾燥DMSO(21.5mL,302mmol,3.0当量)を30分間にわたって一滴ずつ添加した(激しくガス発生)。上記アルコール(11.7g,100mmol,1.0当量)を(残りのエチルベンゼンと共に)10分間で添加した。生成溶液を90分間撹拌した。トリエチルアミン(56mL,403mmol,4.0当量)を5分間で添加し、冷浴を取り除いた。生じたクリーム状の白色混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を200mLの水で慎重に希釈した(多量のガス発生)。層を分け、有機相を1×100mLの2N HClと1×100mLの食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。この粗製アルデヒドを4インチのVigoreuxカラムにより、57〜67℃、15mmHgで分別蒸留し、無色油として2,2,3-トリメチル-ブタナール(9.1g)を得た。
【０３００】
（実施例９）
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5,6-トリメチル-ヘプタン酸
表題化合物は、以下の手順によって2,2,3-トリメチル-ブタナールから調製することができる。
【化１２８】
2005504827.tif 000176
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(1.0当量)をAr下で乾燥THFに溶かす。この溶液を-78℃に冷却し、この時点でヘキサン中n-BuLi(1.05当量)を一滴ずつ添加する。2,2,3-トリメチル-ブタナール(1.0当量)を撹拌溶液に一滴ずつ添加し、冷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度に戻す。塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応混合物をクエンチする。混合物をエーテルと水で希釈し、層を分ける。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントし、溶液をvigoreuxカラムによって分別蒸留して3,3,4-トリメチルペンテンを得る。
【０３０１】
3,3,4-トリメチルペンテン(1当量)をAr下で乾燥THFに溶かす。反応混合物を-78℃に冷却し、この時点でTHF中のボラン/ジメチルスルフィド複合物の1M溶液(0.4当量)を一滴ずつ添加する。冷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度に戻す。反応混合物を過酸化水素水中の酢酸ナトリウムの溶液(かなり過剰)で慎重に希釈する。反応混合物を周囲温度で撹拌してからジエチルエーテルで希釈し、層を分ける。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮する。粗製物質を分別蒸留で精製して3,3,4-トリメチルペンタノールを得る。
3,3,4-トリメチルペンタノール(1当量)をCH2Cl2に溶かす。ピリジニウムクロロクロメート(1.5当量)を加え、生じた混合物を周囲温度で撹拌する。液体をデカントし、回転式エバポレーションで濃縮する。残留物を1：1のジエチルエーテル/ヘキサンと共に摩砕し、混合物をろ過し、ろ液を1N HClで洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮する。このアルデヒドを分別蒸留で精製して3,3,4-トリメチルペンタナールを得る。
このアルデヒドは、N-(ベンジルオキシカルボニル)-α-ホスホノグリシントリメチルエステルとの反応、次いで触媒的還元及び実施例４で述べた手順による加水分解によって表題化合物に変換することができる。
【０３０２】
（実施例10）
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸の調製
【化１２９】
2005504827.tif 000177
ドライアイス/アセトン浴内で冷却している乾燥THF(82mL)中の4,4-ジメチルシクロヘキサノン(4.60g,36.5mmol)の溶液にビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(38mLのTHF中1.0M溶液,38mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下-78℃で30分間撹拌した。乾燥THF(20mL)中の2-(N,N-ビストリフルオロメタンスルホニル)アミノ-5-クロロピリジン(15g,37.7mmol)の溶液を注射器で導入し、生成溶液を室温まで温め、一晩中撹拌した。反応混合物を半飽和食塩水(60mL)で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して暗褐色油を得た(23g)。溶出液として石油エーテルを用い、シリカゲル上のクロマトグラフィーで無色液体としてトリフルオロ-メタンスルホン酸4,4-ジメチル-シクロヘキサ-1-エニルエステルを得た(5.2g,56%)。
【０３０３】
乾燥DMF中の上記トリフラートエステル(2.26g,8.75mmol)、Cbzデヒドロアラニンメチルエステル(2.10g,8.93mmol)、Pd(OAc)2(160mg,0.71mmol)、及びKOAc(3.42g,34.8mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)かつ濃縮した。1:20 EtOAc/ヘキサン、次いで3:17 EtOAc/ヘキサンを用い、生じた残留物のシリカゲル上クロマトグラフィーにより黄色油として2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4,4-ジメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-アクリル酸メチルエステルを得た(1.38g,46%)。
MeOH中の上記アクリル酸エステル(2.18g,6.35mmol)、Boc無水物(1.52g,6.96mmol)、及び10%Pd/C(300mg)の懸濁液をParr装置上、2.8×105Pa(40psi)の水素ガス下で17時間撹拌した。反応混合物を珪藻土のパッドでろ過し、かつ濃縮し、黄色油として2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸メチルエステルを得た(1.87g,94%)。
THF(18mL)、MeOH(6mL)、及び水(6mL)中の上記メチルエステル(1.87g,5.97mmol)と水酸化リチウム一水和物(1.76g,41.9mmol)の懸濁液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%のクエン酸(水溶液)で酸性にし、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥(MgSO4)かつ濃縮し、白色泡として対応するカルボン酸を得た(1.21g,68%)。
【０３０４】
以下のBoc-保護アミノ酸は、商業的に入手可能なケトンから出発し、上記手順で調製した。
【０３０５】
【化１３０】
2005504827.tif 000178
【０３０６】
さらに、以下の環状ケトンは、文献記載の方法によって合成し、かつ上記手順でBoc-保護アミノ酸に変換することができる。
Sauers, R. R.; Tucker, R. J.; J Org Chem, 1963, 28, 876.
【化１３１】
2005504827.tif 000179
Burgstahler, A. W.; Sticker, R. E.; Tetrahedron, 1968, 2435.
【化１３２】
2005504827.tif 000180
【０３０７】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製に使用できるアミノニトリル中間体を調製するために使用しうる手順を示す。
（実施例11）
1-アミノ-1-シアノ-シクロペンタン
【化１３３】
2005504827.tif 000181
シクロペンタノン(1当量)、NaCN(1.1当量)及びNH4Cl(1.1当量)を一緒に2モル濃度の2NH3/MeOH(4当量のNH3)中で混合する。フラスコに還流冷却管を取り付け、混合物を還流させる。最初の3時間各終わりに追加当量のMeOH中NH3を加える、反応混合物を冷却し、過剰の固体をフリットでろ過して除く。ろ液を回転式エバポレーションで濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、混合物を再びろ過する。ろ液を回転蒸発器で濃縮する。必要ならば、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンでシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して表題化合物を得る。
【０３０８】
（実施例12）
1-アミノ-1-シアノ-3-フェニル-シクロペンタン
【化１３４】
2005504827.tif 000182
シクロペンタ-2-エノン(1当量)をAr下で乾燥THFに溶かす。CuI(1.5当量)を添加し、混合物を-78℃に冷却する。PhMgBr(1当量)の1モル濃度溶液を一滴ずつ添加する。生成混合物を4時間にわたってゆっくり周囲温度まで温める。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応をクエンチする。生成物をジエチルエーテルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮する。生成物ケトンを、移動相としてEtOAcとヘキサンを用いてシリカ上フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
上記ケトン(1当量)、NaCN(1.1当量)及びNH4Cl(1.1当量)を一緒に2モル濃度のNH3/MeOH(4当量のNH3)中で混ぜ合わせる。フラスコに還流冷却管を取り付け、混合物を還流させる。最初の3時間の各終わりに追加当量のMeOH中NH3を添加する。反応混合物を冷却し、過剰の固体をフリットでろ過して除く。ろ液を回転式エバポレーションで濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、混合物を再びろ過する。ろ液を回転蒸発器で濃縮する。必要ならば、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを用い、シリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して表題化合物を得る。
【０３０９】
（実施例13）
1-アミノ-1-シアノ-3-(ピペリダ-1-イル)-プロパン
【化１３５】
2005504827.tif 000183
塩化アクロリル(1当量)を乾燥塩化メチレンに溶かし、この溶液をメタノール/氷浴内で-20℃に冷却する。固体N,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド(1当量)を添加後、Et3N(2.2当量)を一滴ずつ添加する。反応を撹拌してから氷水中に注ぐ。混合物を塩化メチレンで希釈し、層を分ける。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮してN-メトキシ-N-メチル-プロペンアミドを得る。
上記アミド(1当量)をTHFに溶かす。ピペリジン(1.1当量)を添加し、反応溶液を周囲温度で48時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、移動相としてMeOH/CH2Cl2を用い、シリカ上フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製してN-メトキシ-N-メチル-3-(ピペリダ-1-イル)-プロパンアミドを得る。
【０３１０】
上記アミド(1当量)を乾燥THFに溶かし、この溶液を-78℃に冷却する。固体LAH(0.5当量)を慎重に加える。反応混合物を0℃の氷浴内に浸し、30分撹拌する。EtOAc、次いで水を加えて反応をクエンチする。混合物をEt2Oで希釈し、層を分ける。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮して3-(ピペリダ-1-イル)-プロパノールを得、即座に次工程で用いる。
上記アルデヒド(1当量)をNaCN(1.1当量)、NH4Cl(1.1当量)と一緒に2モル濃度のNH3/MeOH(4当量のNH3)中で混合する。フラスコに還流冷却管を取り付け、混合物を還流させる。最初の3時間の各終わりに追加当量のMeOH中NH3を添加する。反応混合物を冷却し、過剰の固体をフリットでろ過して除く。ろ液を回転式エバポレーションで濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、混合物を再びろ過する。ろ液を回転蒸発器で濃縮する。必要ならば、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンでシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して1-アミノ-1-シアノ-3-(ピペリダ-1-イル)-プロパンを得る。
【０３１１】
（実施例14）
アミノ-1-シアノ-2-(ピペリダ-1-イル)-エタン
【化１３６】
2005504827.tif 000184
ブロモアセチルクロライド(1.0当量)を乾燥塩化メチレンに溶かし、この溶液をメタノール/氷浴内で-20℃に冷却する。固体N,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド(1当量)を添加後、Et3N(2.2当量)を一滴ずつ添加する。反応を1時間撹拌してから氷水中に注ぐ。混合物を塩化メチレンで希釈し、層を分ける。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮してN-メトキシ-N-メチル-2-ブロモ-エタンアミドを得る。
上記アミド(1当量)をTHFに溶かす。ピペリジン(1.1当量)を添加し、反応溶液を周囲温度で48時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、移動相としてMeOH/CH2Cl2を用い、生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィーで精製してN-メトキシ-N-メチル-2-(ピペリダ-1-イル)-エタンアミドを得る。
上記アミド(1当量)を乾燥THFに溶かし、この溶液を-78℃に冷却する。固体LAH(0.5当量)を慎重に加える。反応混合物を0℃の氷浴内に浸し、30分撹拌する。EtOAc、次いで水を加えて反応をクエンチする。混合物をEt2Oで希釈し、層を分ける。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮して3-(ピペリダ-1-イル)-エタナールを得、即座に次工程で用いる。
上記アルデヒド(1当量)を2モル濃度のNH3/MeOH(4当量のNH3)中、NaCN(1.1当量)及びNH4Cl(1.1当量)と混合する。フラスコに還流冷却管を取り付け、混合物を4時間還流させる。最初の3時間の各終わりに追加当量のMeOH中NH3を添加する。反応混合物を冷却し、過剰の固体をフリットでろ過して除く。ろ液を回転式エバポレーションで濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、混合物を再びろ過する。ろ液を回転蒸発器で濃縮する。必要ならば、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンでシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して1-アミノ-1-シアノ-2-(ピペリダ-1-イル)-エタンを得る。
【０３１２】
（実施例15）
1-アミノ-1-シアノ-2-(1-メチル-ピペリダ-4-イル)-エタン
【化１３７】
2005504827.tif 000185
ベンゼン中、1-メチル-ピペリダ-4-オン(1当量)、トリエチルホスホノアセテート(1当量)及びNaH(1.1当量)から2-(1-メチル-ピペリダ-4-イル)-エタン酸エチルエステルを調製後、Cignarellaなどの手順(J Heterocyclic Chem 1993, 30 (5), 1337-1340)に従ってアルカン結合を還元する。
上記エステル(1当量)をMeOHに溶かし、1NのLiOH(3当量の水酸化物)を添加する。混合物を出発原料が消費されるまで撹拌する。pH=2(pH紙で判定した場合)になるまで濃HClを添加する。凍結乾燥で混合物を濃縮し、LiClとの混合物として2-(1-メチル-ピペリダ-イル)-エタン酸ハイドロクロライドを得る。
【０３１３】
上記混合物(約1当量のカルボン酸)をDMF中に懸濁させる。EDC(1.1当量)を添加後、N-メチルモルフォリン(3.0当量)を添加する。20分後、固体N,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライドを加え、生成した混合物を16時間撹拌する。混合物を炭酸水素塩飽和水溶液で希釈し、生成物をEtOAcで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮する。溶離剤としてMeOH/CH2Cl2を用い、シリカ上フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製してN,O-ジメチル-2-(1-メチル-ピペリダ-4-イル)-エタンアミドを得る。
上記アミド(1当量)を乾燥THFに溶かし、この溶液を-78℃に冷却する。固体LAH(0.5当量)を慎重に加える。反応混合物を0℃の氷浴内に浸し、撹拌する。EtOAc、次いで水を加えて反応をクエンチする。混合物をEt2Oで希釈し、層を分ける。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、デカントかつ濃縮して2-(1-メチル-ピペリダ-4-イル)-エタナールを得、即座に次工程で用いる。
2モル濃度のNH3/MeOH(4当量のNH3)中、上記アルデヒド(1当量)をNaCN(1.1当量)及びNH4Cl(1.1当量)と混合する。フラスコに還流冷却管を取り付け、混合物を4時間還流させる。最初の3時間の各終わりに追加当量のMeOH中NH3を添加する。反応混合物を冷却し、過剰の固体をフリットでろ過して除く。ろ液を回転式エバポレーションで濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、混合物を再びろ過する。ろ液を回転蒸発器で濃縮する。必要ならば、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンでシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して1-アミノ-1-シアノ-2-(1-メチル-ピペリダ-4-イル)-エタンを得る。
【０３１４】
（実施例16）
アミノ-シアノ-(フラン-2-イル)-メタン
【化１３８】
2005504827.tif 000186
2モル濃度のNH3/MeOH(4当量のNH3)中、フルフラル(1.0当量)をNaCN(1.1当量)及びNH4Cl(1.1当量)と混合する。フラスコに還流冷却管を取り付け、混合物を還流させる。最初の3時間の各終わりに追加当量のMeOH中NH3を添加する。反応混合物を冷却し、過剰の固体をフリットでろ過して除く。ろ液を回転式エバポレーションで濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、混合物を再びろ過する。ろ液を回転蒸発器で濃縮する。必要ならば、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンでシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製してアミノ-シアノ-(フラン-2-イル)メタンを得る。
【０３１５】
さらに、以下のアミノ-ニトリルは、商業的に入手可能なアルデヒドからアミノ-シアノ-(フラン-2-イル)-メタンと同一の方法で調製することができる。
アミノ-シアノ-(フラン-3-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(チオフェン-2-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(チオフェン-3-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(チアゾール-2-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(チアゾール-4-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(チアゾール-5-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(オキサゾール-2-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(オキサゾール-4-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(オキサゾール-5-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(ピリダ-2-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(ピリダ-3-イル)-メタン
アミノ-シアノ-(ピリダ-4-イル)-メタン
【０３１６】
治療的使用方法
本発明の化合物は、カテプシンS、K、F、L及びBの活性を阻害するのに有用である。そのため、これら化合物はこれらシステインプロテアーゼによって媒介される病気を遮断するのに有用である。
この発明の化合物は、カテプシンSによるCLIPに対する不変鎖の分解を有効に遮断し、ひいては抗原提示及び抗原特異的免疫応答を阻害する。抗原特異的免疫応答のコントロールは、自己免疫疾患及び他の望ましくないT-細胞媒介免疫応答を治療するのに魅力的な手段である。従って、この発明の化合物を用いる該症状の治療方法が提供される。これら病気は、自己免疫疾患及び限定するものではないが、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、グレーブズ病、重症筋無力症、強皮症、糸球体腎炎、接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、インシュリン依存性糖尿病、子宮内膜症及びアレルギー性喘息を含む喘息を含む不適切な抗原特異的免疫応答を含む他の病気を包含する。本発明の化合物を用いてアルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化症のような細胞外タンパク質分解に関連する他の障害を治療することもできる。本発明の化合物を用い、上で列挙し或いは発明の背景で述べた病気と無関係の不適切な自己免疫応答、T-細胞媒介免疫応答、又はカテプシンSによって媒介される細胞外タンパク質分解に関連する他の障害を治療することもできる。従って、本発明は、自己免疫疾患の調整方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法をも提供する。
【０３１７】
本発明の化合物は、カテプシンKも阻害する。そのため、本発明の化合物は骨コラーゲン及び他の骨母材プロテアーゼの不適切な分解を遮断し得る。従って、骨粗しょう症のようなこれらプロセスが役割を果たす病気の治療方法が提供される。上述したようなシステインプロテアーゼの活性部位の類似性のため、カテプシンF、L、及びBの阻害も本発明の範囲内である。
治療的使用のため、本発明の化合物は、いずれの慣習的な様式でも、いずれの慣習的な剤形でも投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注入による、舌下、経皮的、経口的、局所的又は吸入による投与が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。
【０３１８】
この発明の化合物は、単独で或いは該インヒビターの安定性を高め、特定の実施形態で該インヒビターを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、阻害活性を増強し、補助的療法を与えるなどの他の活性成分を含めアジュバントと組み合せて投与することができる。有利には、このような組合せ療法は、通常の療法より少ない薬用量を利用し、それによって当該薬剤が単療法として使用される場合に受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物は、通常の療法又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。有利には、本化合物は単一の剤形で一緒に投与される。いくつかの実施形態では、化合物のこのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約15%、しかしさらに好ましくは少なくとも約20%(w/w)の本発明の化合物又はその組合せを含有する。代わりに、本化合物を別個に（連続的又は平行して）投与することができる。別個の投与は、投薬療法のより大きなフレキシビリティーを可能にする。
【０３１９】
上述したように、この発明の化合物の剤形は、製薬的に許容性のキャリヤー及び本技術の当業者に公知のアジュバントを含む。このキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、舐剤、シロップ、再構成可能粉末、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は公知である（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, 医薬品の剤形と薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems), 第5版,Lea 及び Febiger (1990)参照）。投薬レベル及び所要量は技術的に周知であり、当該分野の当業者は、利用可能な方法及び特定の患者に適した技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬レベルは、70kgの患者で、約10〜1000mg/一服の範囲である。１日１回の服用で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日まで必要とされ得る。熟練家には明かなように、特定の因子によっては、より低いか又はより高い服用量が必要とされる。例えば、特定の服用量及び治療措置は、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害又はそれに対する素因の重大度と経過、及び治療医の判断のような因子に依るだろう。
【０３２０】
（生物学的性質の評価）
組換えヒトカテプシンSの発現及び精製
ヒトカテプシンSのクローニング：
特異的にカテプシンS cDNAを増幅するために設計されたプライマーA(5'cacaatgaaacggctggtttg3')及びプライマーB(5'ctagatttctgggtaagaggg3')との逆転写酵素/ポリメラーゼ連鎖反応にU937 RNAを供した。生成した900bpのDNA断片をpGEM-T(Promega)にサブクローン化し、配列決定してその同一性を確認した。この構築物をその後の全操作で用いた。この手順は、公知遺伝子のクローニングの典型であり、その分野で確立されている。
【０３２１】
制限酵素SacIIによる消化後、T4 DNAポリメラーゼによる処理で平滑末端化かつSalIによる第２制限酵素消化によってヒトPre-Pro-Cat SをpGem-Tベクター(Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madison, WI 53711)から除去した。それを、制限酵素BamH1で切断かつ平滑末端化してから制限酵素SalIで切断したpFastBac1供与体プラスミド(GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884)にサブクローン化した。この連結混合物を用いてDH5a適格細胞(GibcoBRL)を形質転換させ、100ug/mLのアンピシリンを含有するLBプレート上に塗布した。50ug/mLのアンピシリン、単離されたプラスミドDNA及び制限酵素消化で確認された適切な挿入断片を含有するLB培地の終夜培養でコロニーを成長させた。組換えpFastBac供与体プラスミドをDH10Bac適格細胞(GibcoBRL)に形質転換させた。50ug/mLのカナマイシン、7ug/mLのゲンタマイシン、10ug/mLのテトラサイクリン、100ug/mLのBluo-gal、及び40ug/mLのIPTGを含有するLBプレートから大きい白色コロニーを摘み取った。DNAを単離し、CellFECTIN試薬(GibcoBRL)でSf9昆虫細胞を形質移入するのに用いた。72時間後、細胞及び上清を収穫した。ウイルス性の上清を２回継代接種し、上清のPCRによってCat Sを確認した。
SF9細胞を組換えバキュロウィルスによって5のMOIで48〜72時間感染させた。細胞ペレットを可溶化し、pH4.5、37℃で2時間、緩衝液中でインキュベートしてCat Sをプロ-型から活性な成熟型に活性化した(Bromme, D & McGrath, M., Protein Science, 1996, 5:789-791.)。SDS-PAGE及びウサギの抗ヒトproCat Sを用いるウエスタンブロットによってCat Sの存在を確認した。
【０３２２】
（カテプシンSの阻害）
バキュロウィルス内で発現されるヒト組換えカテプシンSは、緩衝液中10nMの最終濃度で使用する。緩衝液は、50mMの酢酸ナトリウム、pH6.5、2.5mMのEDTA、2.5mMのTCEPである。酵素を化合物又はDMSOと共に10分間37℃でインキュベートした。基質7-アミノ-4-メチルクマリン、CBZ-L-バリル-L-バリル-L-アルギニンアミド(Molecular Probesによる注文合成)を水中20uMに希釈し(5Mの最終濃度)、分析物に加え、さらに10分間37℃でインキュベートする。360nmの励起及び460nmの発光で読み取った場合のDMSO対照と比較した減弱蛍光によって化合物の活性を測定する。
上で列挙した実施例を上記分析でカテプシンSの阻害について評価した。すべて100マイクロモル以下のIC50値を示した。
【０３２３】
カテプシンK、F、L及びBの阻害：
本発明の特定化合物によるこれら酵素の阻害は、後述するような技術的に公認された方法（参照によって本明細書に取り込まれる）によって、過度の実験なしで決定することができる。
カテプシンB、及びLの分析は以下の参考文献に示されている。
1. Methods in Enzymology, Vol.244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, ed.
カテプシンKの分析は、以下の参考文献に示されている。
2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B. B., and Biroc, S. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
カテプシンFの分析は、以下の参考文献に示されている。
3. Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A., and Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008.
4.  Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., and Lopez-Otin, C (1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809.
上記分析でカテプシンK、F、L及びBの阻害について評価される好ましい化合物は、望ましくは100マイクロモル以下のIC50値を有する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504827.tif 000537
【国際調査報告】
2005504827.tif 000538
2005504827.tif 000539
2005504827.tif 000540
2005504827.tif 000541