(57)【要約】本発明は式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５およびＲ１６は様々な置換基を表す］の化合物およびこれらの化合物の医薬適合性の塩に関係する。これらの化合物は鬱病、不安症、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐またはヘルペス後神経痛の治療または予防に特に有用である。    【化６１】2005537272.tif 000066
2005537272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005537272.tif 000059
［式中、
ｎがゼロであり、Ｒ８が水素であるときには、Ｒ７は式：
【化３】
2005537272.tif 000060
［式中、ＡはＮＲ１３を表し、Ｂは結合、ＣＨ２、ＮＲ１３またはＯを表し、ここで、前記ＣＨ２部分における一方もしくは両方の水素原子はＲ１１およびＲ１２のうちの一方もしくは両方で置換されてよく、または代替的に、前記ＣＨ２部分における１個の水素原子が、隣接する炭素からの水素原子と共に二重結合で置換され；またはＡはＯであり、ＢはＮＲ１３であり；Ｒ１１およびＲ１２は共に＝Ｏを表す］のＣ−結合窒素含有環を表さないことを条件として、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立的に水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは上で定義されている通りのものであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は水素、または場合によってヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ７は０から３個までの窒素環原子、０から１個までの酸素環原子および０から１個までのイオウ環を含む５員もしくは６員のカルボニルまたはスルホニル含有環式基を表し、ここで、前記環は＝Ｏ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ１１、Ｒ１２、ＳＲｆ、ＳＯ２Ｒｇ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＺＮＲ９Ｒ１０、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、クロロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基によりあらゆる置換可能な位置で場合によって置換されており、またはＲ７は環に１個の酸素原子もしくはＮ（Ｃ１−６アルキル）を含む５員もしくは６員の環を表し、ＲｆはＣ１−４アルキルもしくはアラルキル、またはアリールであり、ＲｇはＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＳＯ２Ｒｇを表し；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２−４アルキルであり、またはＲ９は前に定義されている通りの５員もしくは６員の窒素含有ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１０は水素もしくはＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２−４アルキルであり；
またはＲ９、Ｒ１０および窒素原子は、Ｒ９、Ｒ１０および窒素原子が結びついて、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、場合によってＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１−４アルキル、または場合によってＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１個もしくは２個の基で場合によって置換された４個から７個までの環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、または前に定義されている通りの５員もしくは６員の窒素含有へテロ芳香族環を形成し、または前記ヘテロ脂肪族環はスピロ縮合ラクトン環で置換され、前記ヘテロ脂肪族環は場合によって二重結合を含み、該ヘテロ脂肪族環は酸素もしくはイオウ環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、またはＮＨもしくはＮＲｄ部分の一部であろう第二の窒素原子を場合によって含んでよく、Ｒｄは場合によってヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり；
またはＲ９、Ｒ１０および窒素原子は、Ｒ９、Ｒ１０および窒素原子が結びついて６個から１２個までの環原子の非芳香族アザビシクロ環系を形成し；
またはＲ９、Ｒ１０および窒素原子は、Ｒ９、Ｒ１０および窒素原子が結びついて、ベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個の付加的なヘテロ原子を場合によって含む５員もしくは６員の窒素含有ヘテロ芳香族環に縮合された４個から７個までの環原子のヘテロ脂肪族環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されたＣ１−４アルコキシを表し；
または、Ｒ１１およびＲ１２が同じ炭素原子に結合しているときには、Ｒ１１およびＲ１２は共に＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｋ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、もしくは式
【化２】
2005537272.tif 000061
の基を表してよく、
または、Ｒ１１およびＲ１２が隣接する炭素原子に結合している場合には、Ｒ１１およびＲ１２は共に−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表してよく、またはＲ１１およびＲ１２は共に縮合ベンゼン環を形成してよく；
またはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が結合されるピロリジン、ピペリジン、モルホリンもしくはピペラジン環を横切るＣ１−２アルキレンブリッジを共に形成し；
Ｒ１３は水素、フェニル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−置換ピペリジニル（ここで、Ｎ−置換基はＣ１−６アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２−４アルキルを表し；
Ｒ１４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはフルオロＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、オキソ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し、ここで、ＲａおよびＲｂは前に定義されている通りのものであり、Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
Ｚは結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキレンを表し；
ｋは１、２または３であり；
ｍは１または２であり；
ｎはゼロ、１または２である］
の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素またはフッ素である、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がヒドロキシで場合によって置換されたＣ１−４アルキルである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が：
【化４】
2005537272.tif 000062
2005537272.tif 000063
［式中のＲ１３は請求項１で定義されている通りのもである］からなるグループから選択される環式基であり、更に、前記環式基のいずれもが請求項１で定義されている通りの１個またはそれ以上の基で場合によって置換されている、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が：
【化５】
2005537272.tif 000064
［式中のＲ１３は請求項１で定義されている通りのもである］からなるグループから選択される環式基であり、更に、前記環式基のいずれもが請求項１で定義されている通りの１個またはそれ以上の基で場合によって置換されている、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が水素またはメチルである、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２が水素、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＯ２Ｒｅ（式中、Ｒｅは水素、メチルエチルまたはベンジルである）である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１３が水素、メチルまたはエチルを表す、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１５およびＲ１６が共に水素原子である、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎがゼロまたは１である、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉａ）：
【化６】
2005537272.tif 000065
［式中、
Ａ１はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３はフッ素または水素であり；
Ａ４はフッ素または水素であり；
Ａ５はメチルであり；
Ｒ７およびｎは請求項１において定義されている通りのものである］
の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１６】
少なくとも１つの医薬適合性の担体または賦形剤と共に請求項１から１５までのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ヒト身体を治療する方法において使用するための、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
過剰なタキキニンが関係した生理学的障害を治療または予防するための方法であって、当該方法が、該治療または予防を必要としている患者にタキキニンを低減する量の、請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
疼痛、もしくは炎症、片頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、鬱病または不安症を治療または予防するための方法であって、当該方法が、該治療または予防を必要としている患者に治療学的に有効量の、請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
過剰なタキキニンが関係した生理学的障害の治療用または予防用薬剤を製造するための、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疼痛、もしくは炎症、片頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、鬱病または不安症の治療用または予防用薬剤を製造するための、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はタキキニン拮抗物質として有用な部類のテトラヒドロピラン化合物に関係する。より詳細には、本発明の化合物はニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体拮抗物質として有用である。
【背景技術】
【０００２】
２０００年９月２８日に公開された国際（ＰＣＴ）特許公開公報ＷＯ第００／５６７２７号および２００２年２月２８日に公開されたＷＯ第０２／１６３４４号は種々の部類のテトラヒドロピラン誘導体およびＮＫ−１受容体拮抗物質としてのこれらの誘導体の使用を開示している。本発明の新規な化合物は、Ｒ７置換基により表される環状部分を含む５員または６員のカルボニルまたはスルホニルにより特徴付けられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
２００３年３月２０日（本発明の優先日後）に公開された国際（ＰＣＴ）特許公開公報ＷＯ第０３／０２２８３９号は更なる部類のテトラヒドロピラン誘導体およびＮＫ−１受容体拮抗物質としてのこれら誘導体の使用を開示している。本発明の化合物は、テトラヒドロピラン環の４−位置における置換基の性状に鑑みて新規である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は式（Ｉ）：
【０００５】
【化７】
2005537272.tif 000003
［式中、
ｎがゼロであり、Ｒ８が水素であるときには、Ｒ７は式：
【０００６】
【化９】
2005537272.tif 000004
［式中、ＡはＮＲ１３を表し、Ｂは結合、ＣＨ２、ＮＲ１３またはＯを表し、ここで、前述のＣＨ２部分における一方もしくは両方の水素原子はＲ１１およびＲ１２のうちの一方もしくは両方で置換されてよく、または代替的に、前述のＣＨ２部分における１個の水素原子が、隣接する炭素からの水素原子と共に二重結合で置換され；またはＡはＯであり、ＢはＮＲ１３であり；Ｒ１１およびＲ１２は共に＝Ｏを表す］のＣ−結合窒素含有環を表さないことを条件として、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立的に水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは上で定義されている通りのものであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は水素、または場合によってヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ７は０から３個までの窒素環原子、０から１個までの酸素環原子および０から１個までのイオウ環を含む５員もしくは６員のカルボニルまたはスルホニル含有環式基を表し、ここで、前述の環は＝Ｏ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ１１、Ｒ１２、ＳＲｆ、ＳＯ２Ｒｇ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＺＮＲ９Ｒ１０、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、クロロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基によりあらゆる置換可能な位置で場合によって置換されており、またはＲ７は環に１個の酸素原子もしくはＮ（Ｃ１−６アルキル）を含む５員もしくは６員の環を表し、ＲｆはＣ１−４アルキルもしくはアラルキル、またはアリールであり、ＲｇはＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＳＯ２Ｒｇを表し；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２−４アルキルであり、またはＲ９は前に定義されている通りの５員もしくは６員の窒素含有ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１０は水素もしくはＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２−４アルキルであり；
またはＲ９、Ｒ１０および窒素原子は、これらが結びついて、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、場合によってＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１−４アルキル、または場合によってＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１個もしくは２個の基で場合によって置換された４個から７個までの環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、または前に定義されている通りの５員もしくは６員の窒素含有へテロ芳香族環を形成し、または前述のヘテロ脂肪族環はスピロ縮合ラクトン環で置換され、前述のヘテロ脂肪族環は場合によって二重結合を含み、このヘテロ脂肪族環は酸素もしくはイオウ環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、またはＮＨもしくはＮＲｄ部分の一部であろう第二の窒素原子を場合によって含んでよく、Ｒｄは場合によってヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり；
またはＲ９、Ｒ１０および窒素原子は、これらが結びついて６個から１２個までの環原子の非芳香族アザビシクロ環系を形成し；
またはＲ９、Ｒ１０および窒素原子は、これらが結びついて、ベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個の付加的なヘテロ原子を場合によって含む５員もしくは６員の窒素含有ヘテロ芳香族環に縮合された４個から７個までの環原子のヘテロ脂肪族環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で場合によって置換されたＣ１−４アルコキシを表し；
または、これらが同じ炭素原子に結合しているときには、Ｒ１１およびＲ１２は共に＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｋ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、もしくは式
【０００７】
【化８】
2005537272.tif 000005
の基を表してよく、
または、これらが隣接する炭素原子に結合している場合には、Ｒ１１およびＲ１２は共に−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表してよく、またはＲ１１およびＲ１２は共に縮合ベンゼン環を形成してよく；
またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合されるピロリジン、ピペリジン、モルホリンもしくはピペラジン環を横切るＣ１−２アルキレンブリッジを共に形成し；
Ｒ１３は水素、フェニル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−置換ピペリジニル（この場合、Ｎ−置換基はＣ１−６アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２−４アルキルを表し；
Ｒ１４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはフルオロＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、オキソ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し、ここで、ＲａおよびＲｂは前に定義されている通りのものであり、Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
Ｚは結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキレンを表し；
ｋは１、２または３であり；
ｍは１または２であり；
ｎはゼロ、１または２である］
の化合物、およびこれらの化合物の医薬適合性の塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の一つの特有の側面は、式中、
Ｒ７が０から３個までの窒素環原子、０から１個までの酸素環原子および０から１個までのイオウ環を含む５員もしくは６員のカルボニルまたはスルホニル含有環式基を表し、ここで、前述の環は＝Ｏ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ１１、Ｒ１２、ＳＲｆ、ＳＯ２Ｒｇ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＺＮＲ９Ｒ１０、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、クロロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、アリールもしくはアリールＣ１−４アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基によりあらゆる置換可能な位置で場合によって置換されており、ＲｆはＣ１−４アルキルもしくはアラルキル、またはアリールであり、ＲｇはＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ１３が水素、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ２−４アルキルを表し；
残りの基が上で定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の部類の化合物およびこれらの化合物の医薬適合性の塩である。
【０００９】
式（Ｉ）の一つの好適な部類の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である化合物である。
【００１０】
式（Ｉ）の別の好適な部類の化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である化合物である。
【００１１】
また、Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である式（Ｉ）の部類の化合物も好適である。
【００１２】
式（Ｉ）の特に好適な部類の化合物は、Ｒ１がフッ素、塩素またはＣＦ３である化合物である。
【００１３】
式（Ｉ）の別の特に好適な部類の化合物は、Ｒ２が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である化合物である。
【００１４】
また、Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である式（Ｉ）の部類の化合物も特に好適である。
【００１５】
好適にはＲ１およびＲ２はフェニル環の３および５位置にある。
【００１６】
より好適にはＲ１は３−フルオロまたは３−ＣＦ３である。
【００１７】
より好適にはＲ２は５−フルオロまたは５−ＣＦ３である。
【００１８】
より好適にはＲ３は水素である。
【００１９】
最も好適にはＲ１は３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２は５−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素である。
【００２０】
式（Ｉ）の更なる好適な部類の化合物は、Ｒ４が水素またはフッ素、特に水素である化合物である。
【００２１】
式（Ｉ）の別の好適な部類の化合物は、Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である化合物である。
【００２２】
好適にはＲ４は水素または３−フルオロ、特に水素であり、Ｒ５は水素または４−フルオロである。
【００２３】
Ｒ６は好適にはヒドロキシで場合によって置換されたＣ１−４アルキルである。特に、Ｒ６は好適にはメチルまたはヒドロキシメチル基である。最も特別にはＲ６はメチル基である。
【００２４】
式（Ｉ）の更なる好適な部類の化合物は、Ｒ７が：
【００２５】
【化１０】
2005537272.tif 000006
2005537272.tif 000007
［式中のＲ１３は前に定義されている通りのもである］からなるグループから選択される環式基であり、更に、前述の環式基のいずれもが前に定義されている通りの１個またはそれ以上（好適には１個または２個）の基で場合によって置換されている化合物である。
【００２６】
また、Ｒ７が：
【００２７】
【化１１】
2005537272.tif 000008
［式中のＲ１３は前に定義されている通りのもである］からなるグループから選択される環式基であり、更に、前述の環式基のいずれもが前に定義されている通りの１個またはそれ以上（好適には１個または２個）の基で場合によって置換されている式（Ｉ）の部類の化合物も好適である。
【００２８】
式（Ｉ）の別の好適な部類の化合物は、Ｒ８が水素またはメチル、特に水素である化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）の別の好適な部類の化合物は、Ｒ１２が水素、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（特にメトキシ）またはＣＯ２Ｒｅ（式中のＲｅは水素、メチルエチルまたはベンジルである）である化合物である。
【００３０】
式（Ｉ）の更なる好適な部類の化合物は、Ｒ１２が水素またはＣ１−４アルキル（特にメチル）である化合物である。
【００３１】
Ｒ１１およびＲ１２が同じ炭素原子に結合されているときには、これらは、特に−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−を共に表してよい。
【００３２】
式（Ｉ）の一つの更なる好適な部類の化合物では、Ｒ１３は好適には水素、メチルまたはエチルを表す。
【００３３】
式（Ｉ）の別の好適な部類の化合物は、Ｒ１５およびＲ１６のうちの一方が水素である化合物、特にＲ１５およびＲ１６が共に水素原子である化合物である。
【００３４】
式（Ｉ）の更な好適な部類の化合物は、ｎがゼロまたは１である化合物、特にｎがゼロである化合物である。
【００３５】
基−ＮＲ９Ｒ１０の定義において、Ｒ９は適切にはＣ１−４アルキル基、またはヒドロキシルもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基であってよく、Ｒ１０は適切にはＣ１−４アルキル基、またはヒドロキシルもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基であってよく、またはＲ９およびＲ１０は、これらの基が結合される窒素原子と共に、これらの基がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、または窒素原子がＣ１−４アルキル基またはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基により置換されたピペラジノ基を形成するように結合されてもよい。−ＮＲ９Ｒ１０により形成される特に好適なヘテロ脂肪族環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンであり、特にピペリジンである。
【００３６】
基ＮＲ９Ｒ１０が２つの基で置換された４個から７個までの環原子のヘテロ脂肪族環を表す場合には、存在する場合の第一置換基は好適にはヒドロキシ、ＣＯ２Ｒｅ（式中のＲｅは水素、メチル、エチルまたはベンジルである）、またはヒドロキシで置換されたＣ１−２アルキルから選択される。存在する場合、第二置換基は好適にはメチル基である。２つの置換基が存在する場合には、これらの置換基は好適にはヘテロ脂肪族環の同じ炭素原子に結合される。
【００３７】
基ＮＲ９Ｒ１０がスピロ縮合ラクトン環により置換された４個から７個までの環原子のヘテロ脂肪族環を表す場合、特に好適な例は：
【００３８】
【化１２】
2005537272.tif 000009
である。
【００３９】
基ＮＲ９Ｒ１０が４個から７個までの環原子のヘテロ脂肪族環を表し、この環が二重結合を含む場合、特に好適な基は３−ピロリンである。
【００４０】
基ＮＲ９Ｒ１０が非芳香族のアザビシクロ環系を表す場合、このような系は６個から１２個までの間、好適には７個から１０個までの間の環原子を含んでよい。適切な環は５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシルおよび８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特に５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルを含む。
【００４１】
基ＮＲ９Ｒ１０が、ベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個の付加的なヘテロ原子を場合によって包含する５員もしくは６員の窒素含有ヘテロ芳香族環に縮合された４個から７個までの環原子のヘテロ脂肪族環を表す場合、このヘテロ芳香族環は好適には５員環、特にピロール、イミダゾールまたはトリアゾール環であり、これの窒素原子は好適にはヘテロ脂肪族環に含まれる。このような縮合環系の適切な例は：
【００４２】
【化１３】
2005537272.tif 000010
を含む。
【００４３】
特に適切な部分ＮＲ９Ｒ１０は、ＮＲ９Ｒ１０がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノおよびピペラジノである部分ＮＲ９Ｒ１０を含む。
【００４４】
好ましくはＺは結合であり、または１個から４個までの炭素原子を含み、最も好ましくは１個から２個の炭素原子を含む。特に好ましい基Ｚは−ＣＨ２−である。ヘテロ芳香族環における置換基としての基−ＺＮＲ９Ｒ１０は好適にはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４５】
本発明の一つの好ましい部類の化合物は、式（Ｉａ）：
【００４６】
【化１４】
2005537272.tif 000011
［式中、
Ａ１はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３はフッ素または水素であり；
Ａ４はフッ素または水素であり；
Ａ５はメチルであり；
Ｒ７およびｎは式（Ｉ）との関係において定義されている通りのものである］
の化合物およびこれらの化合物の医薬適合性の塩である。
【００４７】
式（Ｉ）または何らかの置換基に１回より多くの何らかの変異が生じるときには、各個の発生についての定義は他のあらゆる発生における定義とは無関係である。
【００４８】
本明細書で使用する場合、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、この基が直鎖状または分枝鎖状であることを意味する。適切なアルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。適切なアルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「フルオロＣ１−６アルキル」および「フルオロＣ１−６アルコキシ」という用語は、１個またはそれ以上（特に１個から３個まで）の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基を意味する。同様に、「フルオロＣ１−４アルキル」という用語は、１個またはそれ以上（特に１個から３個まで）の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル基を意味する。特に好適なものはフルオロＣ１−３アルキルおよびフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えばＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３であり、最も特別にはＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００５０】
本明細書におけるシクロアルキル基という呼称は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し得る。一つの適切なシクロアルキルアルキル基は例えばシクロプロピルメチルであり得る。
【００５１】
同様に、本明細書におけるシクロアルコキシ基という呼称は、例えばシクロプロポキシまたはシクロブトキシを表し得る。
【００５２】
本明細書で使用する場合、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、この基が直鎖状または分枝鎖状であることを意味する。適切なアルケニル基の例はビニルおよびアリルを含む。一つの適切なアルキニル基はプロパルギルである。
【００５３】
本明細書で使用する場合、基または基の一部としての「アリール」という用語はフェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの芳香族の基を意味し、ここで、前述のフェニル、ビフェニルまたはナフチル基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ＮＯ２、シアノ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−から独立的に選択される１個、２個または３個の基で場合によって置換されてよい。好適には前述のフェニル、ビフェニルまたはナフチル基は１個または２個の置換基、特にゼロ個または１個の置換基で場合によって置換される。特に好適な置換基はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（特にメトキシ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはビニルを含む。
【００５４】
本明細書における「場合によってＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個の付加的なヘテロ原子を包含する、場合によって置換された５員または６員の窒素含有ヘテロ芳香族環」という表現は、好適にはピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジンおよびテトラゾールから選択されるヘテロ芳香族環を指す。
【００５５】
適切な５員または６員の環状エーテルは、場合によって置換されたテトラヒドロピランおよびテトラヒドロフラン環を含む。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンはフッ素および塩素であり、特に明記しない限り、これらのうちでもフッ素が好適である。
【００５７】
本発明の一つの更なる側面では、式（Ｉ）の化合物は医薬適合性の塩、特に酸付加塩の形態で調製されてよい。
【００５８】
薬剤において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒の医薬適合性の塩である。しかし、本発明による化合物またはこれらの化合物の無毒の医薬適合性の塩の調製において、他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩は、例えば本発明による化合物の溶液を塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの医薬適合性の酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。アミン基の塩は、アミノ態窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適切な有機基を担持する第四級アンモニウム塩も含み得る。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持している場合には、これらの化合物の適切な医薬適合性の塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などの金属塩も含み得る。
【００５９】
これらの塩は通常の手段により形成されてよく、例えば遊離塩基の形態の本生成物を、塩が不溶性となる溶媒もしくは媒質中において、または真空下もしくは凍結乾燥により除去される水などの溶媒中において、１当量もしくはそれ以上の適切な酸と反応させることにより、または現存する塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂で別のアニオンに交換することにより形成されてよい。
【００６０】
本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも発明の範囲に含む。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて式（Ｉ）の必要な化合物へ容易に変換され得る式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」（１９８５年）で説明されている。
【００６１】
プロドラッグは、活性薬剤を放出するために体内における変換を必要とし、親薬剤分子を上回る改善された送達特性を有する、生物学的に活性な物質（「親薬剤」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってよい。インビボにおける変換は、例えばカルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性官能性の還元もしくは酸化などの幾つかの代謝プロセスの結果としてであってよい。
【００６２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびこれらの化合物の塩の溶媒和物、例えば水和物も発明の範囲に含む。
【００６３】
本発明による化合物は少なくとも３つの不斉中心を有しており、従って鏡像異性体およびジアステレオ異性体のどちらの形態でも存在し得る。このようなすべての異性体およびこれらの異性体の混合物が本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。
【００６４】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の好適な化合物は式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）に示されているような３−、４−および５−位置の立体化学を有するである。
【００６５】
【化１５】
2005537272.tif 000012
2005537272.tif 000013
本明細書で列挙されている様々な置換基の好適な定義は単独で用いられてもよいし、組み合わせて用いられてもよく、特に明記しない限り、本発明の化合物に対する一般式、ならびに式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）で表される好適な部類の化合物に適用されることが認識される。
【００６６】
本発明は更に、医薬適合性の担体または賦形剤との組合せにおいて式（Ｉ）の１つもしくはそれ以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
好適には、本発明による組成物は、経口、腸管外もしくは直腸投与用の、または吸入もしくは通気により投与するための錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤もしくは懸濁剤、または坐剤などの投与単位剤形を為している。錠剤、丸剤、カプセル剤またはカシェ剤などの経口用組成物が特に好適である。
【００６８】
本発明の化合物を調合するのに適した医薬組成物のさらに詳しい説明は米国特許第６，０７１，９２７号に開示されており、この特許の内容は参照して本明細書に組み込まれる（特に第８欄第５０行目から第１０欄第４行目までを参照）。
【００６９】
本発明は更に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｉ）の化合物を医薬適合性の担体または賦形剤と一体に為すステップを含む。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、過剰なタキキニン（特にサブスタンスＰ）活性の存在により特徴付けられる広範囲の様々な臨床的状態の治療に有用である。本発明の化合物が有用であると考えられる臨床的状態、使用および治療方法の広範囲にわたるリストが米国特許第６，０７１，９２７号に開示されており、この特許の内容は参照して本明細書に組み込まれる（特に第１０欄第１４行目から第２２欄第１８行目までを参照）。
【００７１】
特に、本発明の化合物は中枢神経系の様々な障害の治療に有用である。このような障害は鬱病もしくはより特定的には鬱病性障害、例えば単発性もしくは反復性大鬱病性障害および気分変調性障害、または双極性障害、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および気分循環性障害などの気分障害；および広場恐怖症を伴うパニック障害もしくは広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後性ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに一般的不安障害などの不安障害を含む。
【００７２】
本発明の化合物は侵害受容および疼痛の治療にも特に有用である。疼痛が優位を占める疾患および状態は急性外傷、骨関節炎、関節リウマチ、筋骨格痛、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎性疼痛、筋筋膜性疼痛症候群、頭痛、片頭痛、会陰切開痛、および熱傷などの軟組織ならびに末梢性損傷を含む。
【００７３】
本発明の化合物は呼吸器系疾患、特に慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群、ならびに気管支痙攣などの過剰な粘液分泌が関係した呼吸器系疾患の治療；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、関節リウマチ、痒み症および日焼けなどの炎症性疾患の治療；ならびに湿疹および鼻炎などのアレルギー性障害の治療にも特に有用である。
【００７４】
本発明の化合物は潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸管症候群などのＧＩ管の炎症性障害ならびに疾患を含む胃腸（ＧＩ）障害の治療にも特に有用である。
【００７５】
本発明の化合物は化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛および頭蓋内圧変動により誘発される嘔吐などの急性、遅発性または先行性嘔吐を含む嘔吐の治療にも特に有用である。最も特別には、式（Ｉ）の化合物は癌の化学療法においてルーティーン的に使用されている薬剤を含む抗新生物（細胞毒性）薬により誘発される嘔吐の治療；癌の治療における場合などの放射線療法を含む放射線により誘発される嘔吐の治療；ならびに術後性の悪心および嘔吐の治療に有用である。
【００７６】
本発明の化合物の優れた薬理学的プロフィールは、治療においてこれらの化合物を低用量で使用する機会を提供し、これにより、望まれない副作用のリスクを最小限度に抑えることが可能になる。
【００７７】
過剰なタキキニンが関係した状態の治療においては、適切な用量レベルは１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまでであり、特に１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでなどの約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまでである。
【００７８】
例えば、疼痛感覚の神経伝達が関係する状態の治療においては、適切な用量レベルは１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇまで、好適には１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、特別には１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇまでである。これらの化合物は１日当たり１回から４回まで、好適には１日当たり１回または２回の治療方式で投与されてよい。
【００７９】
嘔吐の治療においては、適切な用量レベルは１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、好適には１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇまで、特別には１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇまでである。これらの化合物は１日当たり１回から４回まで、好適には１日当たり１回または２回の治療方式で投与されてよい。
【００８０】
精神障害の治療においては、適切な用量レベルは１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、好適には１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇまで、特別には１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇまでである。これらの化合物は１日当たり１回から４回まで、好適には１日当たり１回または２回の治療方式で投与されてよい。
【００８１】
あらゆる治療における式（Ｉ）の化合物の必要使用量は、選定された特定の化合物または組成物によって変わるだけでなく、投与経路、治療される状態の性状、ならびに患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には担当医師の裁量であることが認識される。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、何らかの前述の状態の発生または再発を防止するための予防的使用を含む。
【００８３】
一般的なプロセス（Ａ）によれば、Ｒ７がＮ−結合環式基である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００８４】
【化１６】
2005537272.tif 000014
の化合物を、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下において式ＨＮＲ９Ｒ１０のアミンと反応させることにより調製することができる。この反応は、好都合なことに略室温において、ハロゲン化炭化水素などの適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中において都合よく果たされる。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）：
【００８６】
【化１７】
2005537272.tif 000015
の化合物の酸化により調製することができる。
【００８７】
この反応は、好都合なことに略室温において、例えばハロゲン化炭化水素などの適切な溶媒、例えばジクロロメタン中においてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を用い、カルボン酸への更なる酸化を伴うことなく、第一級アルコールをアルデヒドへ酸化するのに適した通常の条件下において都合よく果たされる。
【００８８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：
【００８９】
【化１８】
2005537272.tif 000016
の化合物をオゾンと反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることにより（ｎは１である）、またはボランテトラヒドロフラン錯体などの還元剤と反応させ、続いて、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下において過酸化水素と反応させることにより調製することができる。
【００９０】
別の一般的なプロセス（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）：
【００９１】
【化１９】
2005537272.tif 000017
［式中、ＬＧはアルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ基（例えばメシラートもしくはトシラート）、またはハロゲン原子（例えば臭素、塩素もしくはヨウ素）である］の化合物の反応により；式（Ｉ）との関係において定義されている通りの環式基を導入するための適切な反応物との反応により調製することができる。
【００９２】
式（ＶＩ）の特に好適な化合物は、基ＬＧがメシラート−即ち、基−ＯＳＯ２ＣＨ３である化合物である。
【００９３】
別の一般的なプロセス（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、好適にはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５などの樹脂触媒および３オングストロームの分子ふるいの存在下において、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００９４】
【化２０】
2005537272.tif 000018
と反応させることにより調製することができる。
【００９５】
この反応は、好都合なことに室温において、ハロゲン化炭化水素などの適切な溶媒、例えばジクロロメタン中において都合よく果たされる。
【００９６】
別の一般的なプロセス（Ｃ）によれば、Ｒ８が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＶ）：
【００９７】
【化２１】
2005537272.tif 000019
［式中、Ｙはアルキル−もしくはアリールスルフィニルイミノ基、アルキル−もしくはアリールスルホニルイミノ基、または酸素原子などの適切なヘテロ原子もしくは基である］の化合物の反応により；式（Ｉ）との関係において定義されている通りのＲ７−（ＣＨ２）ｎ基を導入するための適切な求核反応物との反応により調製することができる。
【００９８】
式（ＸＩＶ）の化合物は当業者に広く知られた方法により、または本明細書で説明されているのと類似の方法により調製することができる。
【００９９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、アルコールなどの溶媒、例えばエタノール中において、塩化セリウム六水和物などの遷移金属触媒の存在下で水素化ホウ素ナトリウムなどの通常の条件を用い；またはハロゲン化炭化水素などの溶媒、例えばジクロロメタン中におけるＤｉＢＡＬを用い、式（ＩＸ）：
【０１００】
【化２２】
2005537272.tif 000020
の化合物を還元することにより調製することができる。
【０１０１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）：
【０１０２】
【化２３】
2005537272.tif 000021
の化合物を、好適にはヨウ化銅（Ｉ）およびエーテルなどの適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下において、Ｒ７（ＣＨ２）ｎＭｇＢｒなどのビニルグリニャール試薬と反応させることにより調製することができる。この反応は低温、例えば−４０℃以下、好適には−７８℃で果たされる。
【０１０３】
式（ＶＩＩ）および（Ｘ）の化合物は既知の化合物であり、または本明細書で説明されているのと類似の方法により調製することもできる。
【０１０４】
式（ＶＩ）の化合物は、例えばＲ７がヒドロキシル基である式（Ｉ）の対応する化合物から通常の方法により調製することができる。従って、例えばＬＧがメシラート基であるときには、Ｒ７がヒドロキシルである式（Ｉ）の対応する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下においてメタンスルホニルクロリドと反応させることができる。この反応はハロゲン化炭化水素などの溶媒、例えばジクロロメタン中において都合よく果たされる。
【０１０５】
上述されている一般的な方法論を採用し、当業者にとっては自明な方法を用いて本発明の更なる化合物を調製し得ることが認識される。
【０１０６】
上のあらゆる合成手順中、関与するあらゆる分子の感受性もしくは反応性基を保護することが必要な場合及び／又は望ましい場合が考えられる。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集の「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年）；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｍｔｈｅｓｉｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されているものなどの通常の保護基により果たすことができる。これらの保護基は、当技術分野において既知の方法を用い、以降の都合のよい段階で除去することができる。
【０１０７】
本発明の例証的な化合物を国際特許明細書第ＷＯ９３／０１１６５号の３６頁から３９頁で述べられている方法により試験した。これらの化合物は、前述の試験法で１００ｎＭ未満のヒトＮＫ１受容体におけるＩＣ５０を有し、活性であることが判明した。
【０１０８】
以下の非制限的な実施例は本発明の化合物の調製を例証するものである：
【０１０９】
説明１
４−ベンジルオキシカルボニル−１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−メチルメタンスルホナート（ＷＯ第００／５６７２７−Ａ１号；２．３２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中における４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（１．３０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中における６０％分散系、１７０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を５０℃で１６時間攪拌した。水素化ナトリウム（鉱油中における６０％分散系、８５．２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を更に加え、この混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、溶媒を減圧下において蒸発させた。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機フラクションをブライン（１５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０から０：１００まで増加）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物が得られた（２．０６ｇ、７１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６８３（Ｍ＋１）、４２５（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【０１１０】
説明２
（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド
メタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−４−エテニル−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＷＯ第０３／２２８３９−Ａ１号；２．３５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（−８０℃）溶液を酸素でパージした。青い色合いが形成されるまで、この溶液にオゾンを通気した。得られた溶液を酸素、続いて窒素でパージした。ジメチルスルフィド（８ｍＬ、０．１０９ｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０まで増加）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物が得られた。
【０１１１】
【化２４】
2005537272.tif 000022
【０１１２】
説明３
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン；および
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体ＡおよびＢ）
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を水素化ナトリウム（鉱油中における６０％分散系、３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を−１０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中におけるヨウ化トリメチルスルホニウム（２．１３ｇ、１０．４ｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第００／５６７２７−Ａ１号；３．５８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機フラクションを水（４×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から８０：２０まで増加）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより：
無色のオイルとして（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ａ；単一のジアステレオ異性体；エポキシド立体化学不定）（１．３７ｇ、３７％）；
【０１１３】
【化２５】
2005537272.tif 000023
無色のオイルとして（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ｂ；単一のジアステレオ異性体；エポキシド立体化学不定）（０．５１ｇ、１４％）；
【０１１４】
【化２６】
2005537272.tif 000024
ならびに異性体Ａおよび異性体Ｂの１：１混合物（１．１６ｇ、３１％）が得られた。
【０１１５】
説明４
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、αＲまたはＳ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；および
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、αＳまたはＲ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
プロパン−２−オール（１０ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピランおよび（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明３；ジアステレオ異性体の１：１混合物、０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）ならびに水酸化カリウム（０．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱気された混合物に２−メルカプトエタノール（０．７０ｍＬ、０．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で４時間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機フラクションを水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、黄色いオイルとして表題化合物（アルコールエピマーの１：１混合物）（０．５４ｇ、１００％）が得られた。
【０１１６】
【化２７】
2005537272.tif 000025
【０１１７】
説明５
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、αＲまたはＳ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；および
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、αＳまたはＲ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、αＲまたはＳ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノールおよび（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、αＳまたはＲ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（説明４；アルコールエピマーの１：１混合物、２６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）ならびに炭酸水素ナトリウム（１２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（７７％、２６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機フラクションを飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、無色の泡として表題化合物（アルコールエピマーの１：１混合物）（２７６ｍｇ、９７％）が得られた。
【０１１８】
【化２８】
2005537272.tif 000026
【０１１９】
説明６
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルベンゼンスルホナート
酢酸エチル（２６Ｌ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（ＷＯ第００／５６７２７−Ａ１号；２．６０ｋｇ、５．８０ｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．０４１ｋｇ、９．２８ｍｏｌ）の攪拌冷却（−１３℃）溶液にベンゼンスルホニルクロリド（１．０３６Ｌ、１．４３４ｋｇ、８．１２ｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られたスラリーを０℃まで温めた。水（２６Ｌ）を加え、この混合物２０℃から２５℃で９０分間攪拌した。これらの層を分離し、有機層を塩酸（１Ｍ、２６Ｌ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２６Ｌ）で洗った。溶媒を減圧下で蒸発させることにより表題化合物が得られた。
【０１２０】
【化２９】
2005537272.tif 000027
【０１２１】
説明７
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルベンゼンスルホナート（説明６；０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（０．１６５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で３時間攪拌した。この混合物を冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を水（×５）で洗い、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより表題化合物が得られた（０．４ｇ、１００％）。
【０１２２】
【化３０】
2005537272.tif 000028
【０１２３】
説明８
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルアミン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明７；０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上のパラジウム（１０％、５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素下（１気圧）において１時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通じて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより表題化合物が得られた（０．３８ｇ、１００％）。
【０１２４】
【化３１】
2005537272.tif 000029
【実施例１】
【０１２５】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジノン塩酸塩
エタノール（２０ｍＬ）中における４−ベンジルオキシカルボニル−１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジノン（説明１；２．０３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上のパラジウム（１０％、２４０ｍｇ）を加え、この混合物を水素下（５０プサイ）において２時間振盪した。炭素上のパラジウム（１０％、２７０ｍｇ）を更に加え、この混合物を水素下（５０プサイ）において更に２．５時間振盪した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通じて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をジクロロメタンと共に粉砕することにより１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジノンが得られた（１．５３ｇ、９４％）。
【０１２６】
一部（１０７ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）に注いだ。このカートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗った後、メタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分を酢酸エチル中に溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ、２００μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分を真空下において乾燥させることにより、無色の固体として表題化合物が得られた（１００ｍｇ、８６％）。
【０１２７】
【化３２】
2005537272.tif 000030
【実施例２】
【０１２８】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メチルピペラジノン塩酸塩
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中における１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジノン（実施例１；１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（３８％、５２．５μｌ、０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。ホルムアルデヒド水溶液（３８％、１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を更に加え、この混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。これらの層を分離し、有機層をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）に注いだ。このカートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗った後、メタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分を酢酸エチル中に溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ、１４６μｌ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分を真空下において乾燥させることにより表題化合物が得られた（７９．４ｍｇ、７４％）。
【０１２９】
【化３３】
2005537272.tif 000031
【実施例３】
【０１３０】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−エチルピペラジノン塩酸塩
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］メチルピペラジノン（実施例１）およびアセトアルデヒドから実施例２の方法により調製した。
【０１３１】
【化３４】
2005537272.tif 000032
【実施例４】
【０１３２】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジノン
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］メチルピペラジノン（実施例１）およびアセトンから実施例２の方法により調製した。
【０１３３】
【化３５】
2005537272.tif 000033
【実施例５】
【０１３４】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−シクロヘキシルピペラジノン
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］メチルピペラジノン（実施例１）およびシクロヘキサノンから実施例２の方法により調製した。
【０１３５】
【化３６】
2005537272.tif 000034
【実施例６】
【０１３６】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジノン
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］メチルピペラジノン（実施例１）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから実施例２の方法により調製した。
【０１３７】
【化３７】
2005537272.tif 000035
【実施例７】
【０１３８】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジノン
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］メチルピペラジノン（実施例１）および１−メチル−４−ピペリジノンから実施例２の方法により調製した。
【０１３９】
【化３８】
2005537272.tif 000036
【実施例８】
【０１４０】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フェニルピペラジノン
脱気されたフラスコにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８８ｍｇ、０．９６μｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．３４ｍｇ、３．８μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１．５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（１．５４ｍＬ）、次いでブロモベンゼン（８０．７μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトルエン（２ｍＬ）中における１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］メチルピペラジノン（実施例１；２５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ブロモベンゼン（８０．７μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８８ｍｇ、０．９６μｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．３４ｍｇ、３．８μｍｏｌ）を更に加え、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。この混合物を冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通じて濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ３（Ａｑ．）（８４：１５：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物が得られた（１６５ｍｇ、５８％）。
【０１４１】
【化３９】
2005537272.tif 000037
【実施例９】
【０１４２】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−（ピリド−３−イル）ピペラジノン
脱気されたフラスコにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２ｍｇ、３．５μｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナプチル（８．３ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（２ｍＬ）、次いでトルエン（２ｍＬ）中における１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］メチルピペラジノン（実施例１；２５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−ブロモピリジン（１０３μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。この混合物を冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通じて濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ３（Ａｑ．）（７９２：８：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残分をメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）に注いだ。このカートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗った後、メタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより表題化合物が得られた（１３１ｍｇ、４６％）。
【０１４３】
【化４０】
2005537272.tif 000038
【実施例１０】
【０１４４】
４−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第００／５６７２７−Ａ１号）およびピペラジノンから実施例２の方法により調製した。
【０１４５】
【化４１】
2005537272.tif 000039
【実施例１１】
【０１４６】
４−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第０３／０２２８３９−Ａ１号）およびピペラジノンから実施例２の方法により調製した。
【０１４７】
【化４２】
2005537272.tif 000040
【実施例１２】
【０１４８】
４−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチルピペラジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第０３／０２２８３９−Ａ１号）および１−メチルピペラジノンから実施例２の方法により調製した。
【０１４９】
【化４３】
2005537272.tif 000041
【実施例１３】
【０１５０】
４−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−エチルピペラジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第０３／０２２８３９−Ａ１号）および１−エチルピペラジノンから実施例２の方法により調製した。
【０１５１】
【化４４】
2005537272.tif 000042
【実施例１４】
【０１５２】
４−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−フェニルピペラジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第０３／０２２８３９−Ａ１号）および１−フェニルピペラジノン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９、７４５９−７４６２）から実施例２の方法により調製した。
【０１５３】
【化４５】
2005537272.tif 000043
【実施例１５】
【０１５４】
４−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−（ピリドー３−イル）ピペラジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第０３／０２２８３９−Ａ１号）および１−（３−ピリジニル）ピペラジノン（ＷＯ第０１／４４２５０−Ａ１号）から実施例２の方法により調製した。
【０１５５】
【化４６】
2005537272.tif 000044
【実施例１６】
【０１５６】
４−［（（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジノン
（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（説明２）およびピペラジノンから実施例２の方法により調製した。
【０１５７】
【化４７】
2005537272.tif 000045
【実施例１７】
【０１５８】
４−［（（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチルピペラジノン
（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（説明２）および１−メチルピペラジノンから実施例２の方法により調製した。
【０１５９】
【化４８】
2005537272.tif 000046
【実施例１８】
【０１６０】
４−［（（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−エチルピペラジノン
（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（説明２）および１−エチルピペラジノンから実施例２の方法により調製した。
【０１６１】
【化４９】
2005537272.tif 000047
【実施例１９】
【０１６２】
４−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］チオモルホリン１，１−ジオキシド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第０２／１６３４４−Ａ１号、２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液にチオモルホリン１，１−ジオキシド（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、これらの層を分離した。水性層をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、これらを合わせた有機相を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、質量指向ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ（商標）ＭＳ  Ｃ−８  １９×１００ｍｍ；水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ勾配；収集したフラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）ＨＴ−８蒸発器内で蒸発乾固させた）で精製することにより、無色の固体として表題化合物が得られた（１９ｍｇ、６１％）。
【０１６３】
【化５０】
2005537272.tif 000048
【実施例２０】
【０１６４】
４−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］チオモルホリン１，１−ジオキシド
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第００／５６７２７−Ａ１号）およびチオモルホリン１，１−ジオキシドから実施例１９の方法により調製した。
【０１６５】
【化５１】
2005537272.tif 000049
【実施例２１】
【０１６６】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピロリジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルベンゼンスルホナート（説明６）および２−ピロリジノンから説明１の方法により調製した。
【０１６７】
【化５２】
2005537272.tif 000050
【実施例２２】
【０１６８】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２，５−ピロリジンジオン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルベンゼンスルホナート（説明６）および２，５−ピロリジンジオンから説明１の方法により調製した。
【０１６９】
【化５３】
2005537272.tif 000051
【実施例２３】
【０１７０】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−イミダゾリジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルベンゼンスルホナート（説明６）および２−イミダゾリジノンから説明１の方法により調製した。
【０１７１】
【化５４】
2005537272.tif 000052
【実施例２４】
【０１７２】
１−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルベンゼンスルホナート（説明６）および１−メチル−２−イミダゾリジノンから説明１の方法により調製した。
【０１７３】
【化５５】
2005537272.tif 000053
【実施例２５】
【０１７４】
３−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルベンゼンスルホナート（説明６）および１−メチル−２，４−イミダゾリジンジオンから説明１の方法により調製した。
【０１７５】
【化５６】
2005537272.tif 000054
【実施例２６】
【０１７６】
２−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルベンゼンスルホナート（説明６）および２−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、３７、３０２３−３０３２）から説明１の方法により調製した。
【０１７７】
【化５７】
2005537272.tif 000055
【実施例２７】
【０１７８】
（５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，４−イミダゾリジンジオン
メタノール（５ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ第００／５６７２７−Ａ１号；３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。炭酸アンモニウム（７５０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で７時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水を加え、この混合物を塩酸（６Ｍ）で酸性化した（注意：ＨＣＮ発生）。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、これらをあわせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーで精製した。残分を酢酸エチルから再結晶化させることにより表題化合物（単一のジアステレオ異性体）が得られた。
【０１７９】
【化５８】
2005537272.tif 000056
【実施例２８】
【０１８０】
（３ＲまたはＳ）−３−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチルチオモルホリン１，１−ジオキシド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、αＲまたはＳ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノールおよび（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、αＳまたはＲ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（説明５；アルコールエピマーの１：１混合物、７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（−２０℃）溶液にトリエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−２０℃で５分間攪拌した。メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３８８ｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を−２０℃で２０分間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、この混合物をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機フラクションをクエン酸水溶液（１０％、１０ｍＬ）次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をメチルアミン（メタノール中における２Ｍ溶液、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中に溶解し、密封チューブに入れ、電子レンジ内において１３０℃で１０分間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）に注いだ。このカートリッジをメタノール（４×２ｍＬ）で洗った後、メタノール性アンモニア（２Ｍ、２×２ｍＬ）で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０から９８：２まで増加）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、薄いクリーム色に着色した固体として表題化合物（単一のジアステレオ異性体）が得られた（７．３ｍｇ、１０％）。
【０１８１】
【化５９】
2005537272.tif 000057
【実施例２９】
【０１８２】
２−［（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中における（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチルアミン（説明８；１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３日間攪拌した。水を加え、これらの層を分離した。有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）で溶出するシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーで精製し、この残分をヘキサンから再結晶化させた。得られた固体を収集した後、１，２−ジクロロエタン中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（５０％）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。これらの層を分離し、有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）で溶出するシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより表題化合物が得られた。
【０１８３】
【化６０】
2005537272.tif 000058
【国際調査報告】
2005537272.tif 000067
2005537272.tif 000068
2005537272.tif 000069
2005537272.tif 000070