(57)【要約】式で示されるレボビリン中間体の製法を記載する。レボビリンはヌクレオシド抗ウィルス剤である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IV：
【化１】
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で示されるメチル１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートの
式II：
【化２】
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で示される１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースからの製造方法であって、
式II−Ｂ：
【化３】
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で示されるアルファアノマーを少なくとも１０モル％含有する１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースを、
式III：
【化４】
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で示されるトリアゾールメチルエステルと反応させることを含む方法。
【請求項２】
１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースがα−アノマー及びβ−アノマーの混合物であり、β−アノマーのα−アノマーに対するモル比が約２：１〜約３：１である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１，２，３，５テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースが純粋なα−アノマーである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式IIで示される１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースを式Ｖ：
【化５】
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で示されるＬ−リボースから形成する請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、
この式Ｖで示されるＬ−リボースを無機強酸の存在下で低級アルカノールと反応させて式VI：
【化６】
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で示されるアセタール（式中、Ｒは低級アルキルである。）を得、
該アセタールを酢酸溶液中で該酢酸溶液を無水酢酸で処理することによりアセチル化して、その後に該酢酸溶液に無機強酸を加えることにより式IIで示される１，２，３，５テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースを形成する方法。
【請求項５】
低級アルカノールがメタノールであり、したがってＲがメチルである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
無機強酸が硫酸である請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
式VIで示されるアセタールへの変換及び式IIで示される１，２，３，５テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースへの変換を双方とも約０℃〜３０℃の温度で行う請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
酸処理された酢酸溶液を塩基で中和する請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法を含む式Ｉで示されるレボビリンの製造方法。
【化７】
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【請求項１０】
対応するβ−アノマーが実質的に存在しない、式II−Ｂで示される純粋なα−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノース。
【化８】
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化合物レボビリンは、式Ｉ：
【０００２】
【化９】
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【０００３】
を有する既知の抗ウイルス剤である。
【０００４】
レボビリンは、式II：
【０００５】
【化１０】
2005539032.tif 000004
【０００６】
で示される１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースから製造される。
【０００７】
従前の手順によれば、式IIの化合物のβ−アノマー、すなわち、式II−Ａの化合物は、以下の反応スキームによりレボビリンに変換される。
【０００８】
【化１１】
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【０００９】
この反応スキームでは、純粋なβ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノース（II−Ａ）を出発材料として用いる。純粋なβ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースは市販されているが、その値段は高い。したがって、この方法により製造されるレボビリンのコストは高価である。式II−Ａの化合物は安価に製造するのが難しい事実を考慮すると、このこともこの製造において主要な問題になっている。
【００１０】
Ramasamy, Tam, etal.,  J. Med. Chem.,  43: 1019 (2000)に開示されている通り、式II−Ａの化合物は、式Ｖ：
【００１１】
【化１２】
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【００１２】
で示されるＬ−リボースから製造されている。
【００１３】
この合成では、化合物レボビリンへ変換するために式II−Ａの化合物を純粋な形態で製造するための８つの蒸発乾固工程と１６回の抽出操作を伴う。この方法は、規模の拡大に好適ではない。
【００１４】
１９６８年にGuthrie and Smith はChem., Ind., 547-548 (1968)にてＤ−リボースを式II−Ａの化合物のエナンチオマーであるβ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノースに変換する方法を提案した。この方法は、アセタール形成、アセチル化、及びアセトリシスの３つの化学転換を含むものであった。Ramasamyらの合成はGuthrieの合成戦略に従ったものであり、アセタール形成をメタノール及びＨＣｌ中で行い、アセチル化をピリジン中の無水酢酸により行い、アセトリシスを濃硫酸の存在下に酢酸及び無水酢酸中で行った。粗生成物は、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースのα／β−アノマーの混合物であり、エチルエーテルからの再結晶化することにより、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースの純粋なβ−アノマーが全収率５７％で得られた。
【００１５】
式II−Ａのβ−アノマーだけが式Ｉのレボビリンの合成に用いることができると信じられていたため、劣った収率となるこの厄介な手順が必要であると考えられていた。したがって、この手順において、式II−Ａの化合物は、そのα−アノマーである式II−Ｂの化合物から精製され、分離されていた。
【００１６】
【化１３】
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【００１７】
したがって、従前の手順の下では、この合成を行うためには式IIの化合物から式II−Ｂで示されるα−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースを分離して取り除くことが必要であると信じられていた。これは高コストの分離技術を伴い、また低収率であった。要するに、これらの方法によっては、式Ｉのレボビリンの製造が高コストになった。
【００１８】
したがって、本発明の目的は、それ自体レボビリンに容易に変換できる式IVで示される中間体への改善された方法を提供することである。
【００１９】
本発明によれば、驚いたことに、当業界の水準での技術に反して、式II−Ｂで示されるα−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースをレボビリンの中間体である式IVの化合物に変換できることが見出された。
【００２０】
この様式では、式II−Ａ及び式II−Ｂの化合物の混合物はいずれも、分離することなく容易にレボビリンに変換することができる。この発見により、レボビリンをＬ−リボース（Ｖ）から容易かつ安価に製造することができる。式II−Ｂの化合物をレボビリンの中間体である式IVの化合物に変換できるという事実のため、本対象発明は、式IIの化合物を、高コストで収率が低下する精製及び分離技術を伴わずに、高収率で調製する容易な方法を提供する。これらの高収率は、式Ｉの化合物であるレボビリンの高収率を意味する。
【００２１】
図式において、
【００２２】
【化１４】
2005539032.tif 000008
【００２３】
で示される結合は、置換基が分子平面の上にあること示している。一方、
【化１５】
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【００２４】
で示される結合は、置換基が分子平面の下にあることを示している。
【００２５】
【化１６】
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【００２６】
が用いられている場合、これは、結合がα−アノマー及びβ−アノマーの混合物を構成し、あるものは分子平面の上にあり、あるものは分子平面の下にあることを示している。
【００２７】
本発明によれば、立体異性体である式II−Ｂの化合物を、式II−Ａの化合物と同じ様式で、式IVの化合物に直接変換できることが見出されている。したがって、式II−Ａ及び式II−Ｂの化合物の混合物を、分離又は精製せずに式IVの化合物に変換することができる。このことは、式Ｖで示されるＬ−リボースから式IIの化合物を調製する新しい方法を切り開くものである。
【００２８】
本発明によれば、Ｌ−リボースは、以下の反応スキームにより式IIの化合物に変換される。
【００２９】
【化１７】
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【００３０】
Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルなどの、１〜４個の炭素原子を含む低級アルキルであることができる。上記の反応スキームにおけるＲはメチルであることが好ましい。低級アルカノールという用語は、１〜４個の炭素原子を含む脂肪族低級アルカノールを表す。低級アルカノールは、低級アルキルアルコールであり、ここで、低級アルキルは先に定義したものである。好ましい低級アルカノールはメタノールである。
【００３１】
上記の反応スキームの最初の工程では、式Ｖの化合物、すなわち、Ｌ−リボースを式VIで示されるアセタールに変換する。任意の慣用アセタール形成方法を利用してこの変換を行うことができる。一般的に、この反応は、酸の存在下で、一般的には無機強酸の存在下で、Ｌ−リボースを低級アルカノール、好ましくはメタノールと反応させることにより行われる。塩酸や硫酸などの任意の慣用の無機強酸を利用することができる。酸は、式VIで示されるアセタールを生成するための反応を触媒する。一般的に、この反応は、溶媒媒体としての過剰のアルカノールの存在下で行われる。この反応は室温及び大気圧で行うことができる。通常は、温度は、約０℃〜約３０℃、好ましくは約１８℃〜約２５℃の範囲である。
【００３２】
化合物Ｖの式VIの化合物への変換は、低級アルカノールを含有する反応媒体中で酸を中和することにより止めることができるが、該反応媒体は式VIで示されるアセタールを製造するために用いたものである。この反応媒体に塩基を加えることにより、中和が達成される。反応媒体を中和するのに任意の慣用の塩基を利用することができる。しかしながら、好ましい塩基の中には、アルカリ金属塩（具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、及び酢酸リチウム）などの無機又は有機の弱塩基があり、炭酸リチウム及び酢酸リチウムが好ましい。反応媒体を中和してpH４〜７、好ましくはpH５．０〜６．５にする任意の慣用の方法を利用して、この反応を止めることができる。したがって、pH５〜７が達成されるまで塩基を加えなければならない。反応を止めた後、式IIの化合物を生成するための残りの反応、すなわち、酢酸を含有する溶媒媒体中でのアセチル化及びアセトリシスを行う。それは、高収率の式IIの化合物が得られるアセチル化及びアセトリシス双方のために、酢酸を含有する反応媒体の使用を介する。溶媒媒体として酢酸を用いることにより、純粋なα−アノマー又は純粋なβ−アノマーのいずれかとしてあるいはこれらのアノマーの混合物として式IIの化合物を生成する簡易な手順が可能になる。この様式では、従前の方法で用いられたすべての「蒸発乾固」及び抽出の操作がなくなり、操作全体が非常に簡易になる。
【００３３】
式VIの化合物から式VIIの化合物を製造する際に酢酸を溶媒媒体として利用するため、反応媒体中の低級アルカノール溶媒を取り除き、酢酸に換える。溶媒交換は、低級アルカノールを酢酸に換えることにより達成される。式VIの化合物を生成する反応混合物から低級アルカノールを取り除く任意の慣用方法を用いることができる。このことは、反応媒体から低級アルカノールを蒸留して取り除き、その後に酢酸を加えることにより達成することができる。酢酸溶媒媒体中で、無水酢酸を加えることにより式VIの化合物は式VIIの化合物に変換される。この反応を行う際、約６０℃〜１１０℃の温度を一般的に利用し、約９０℃〜１０５℃の温度が特に好ましい。この反応は、式VIIのトリアセテートを生成するのに十分な期間行われる。
【００３４】
酢酸反応媒体中の式VIIで示されるトリアセテート化合物を、硫酸などの強酸を利用するアセトリシスにより、式IIで示される四酢酸エステル化合物に直接に変換できる。硫酸を例示した一方で、塩酸又は臭化水素酸などの無機強酸など、任意の強酸を利用してこの反応を行うことができる。このアセトリシス反応は、式IIの化合物を生成するために、アルコキシ基（メトキシなど）を取り除き、続いてアセトキシ基を付加させることにより行う。アセトリシス反応は可逆的であり、無水酢酸によりメタノールを消費することにより反応を完了させる。酸反応媒体中で無水酢酸を使用することにより、大規模な単離工程なしに単一の反応媒体中で式IIの化合物への変換が達成される。この反応を行う際に、温度及び圧力は決定的に重要なものではなく、室温及び大気圧でこの反応を行うことができる。この反応を行う際、約０℃〜３０℃の温度が一般的に利用され、約１８℃〜２５℃の温度が好ましい。
【００３５】
式VIの化合物の式IIの化合物への変換は、無水酢酸を単に加え、続いて強酸性の鉱酸を加えて式IIの化合物を生成することにより、溶媒又は材料を変えることなく、単一の反応媒体中で行うことができる。次いで、式VIの化合物が生成される反応媒体に関して前述したものと同じ方法で、式IIの化合物が形成されるアセトリシス反応媒体を中和して反応を止める。
【００３６】
このようにして生成されたα−及びβ−アノマーからなる式IIの化合物は、式IIの化合物を式IIIで示されるトリアゾールメチルエステルと反応させることにより式IVの化合物に変換するのに利用することができる。この変換は、約９０℃〜約１３０℃の温度で行われる。本発明によれば、α−アノマー及びβ−アノマーの双方は、式IIIの化合物と反応することにより、この分子のトリアゾールメチルエステル部分に関してβ立体配置を有する式IVの化合物に変換される。
【００３７】
アセトリシス反応で生成される式IIの混合物から式II−Ａで示されるβ−アノマーを単離することを所望する場合、反応混合物に水を加え、反応混合物を約０℃〜約１０℃の温度に冷やすことによりこれを行うことができる。この様式において、反応混合物に水を単に加え、該反応混合物中で式IIの化合物が形成されて前述の温度に冷却した際に式II−Ａの化合物が沈殿することにより、本発明により式II−Ａの化合物が純粋な形態で生成される。この様式において、式II−Ｂで示されるアノマーが存在することなく純粋な形態で式II−Ａの化合物が単離される簡単な手順が提供される。式II−Ｂの化合物を得ることを望む場合、このことは、反応媒体から式II−Ａ／Ｂの化合物の混合物を抽出し、続いてカラムクロマトグラフィーによりこの混合物から式II−Ｂの化合物を純粋な形態で単離することにより、反応媒体から式II−Ａの化合物を分離した後になされる。反応混合物から式II−Ａ／Ｂの化合物を抽出する任意の慣用の方法は、ハロゲン化炭化水素、エステル及びエーテル、又はそれらの組み合わせなどの低沸点有機溶媒を利用するなどして行うことができる。カラムクロマトグラフィーにより式II−Ｂの化合物を単離する任意の慣用の方法は、シリカゲルを用い、低沸点有機溶媒を組み合わせたもので溶出するなどして行うことができる。この様式において、式II−Ａで示されるアノマーが存在することなく純粋な式II−Ｂの化合物を得ることができる。
【００３８】
本発明によれば、式IIの化合物は、レボビリンに変換するために該化合物のアノマーに分離する必要はない。化合物式II−Ａ及びII−Ｂの混合物は、式IIIの化合物と反応させることによりアノマーを分離することなく前述の様式で式IVの化合物に直接変換されて、所望の立体配置の式IVの化合物を生成することができ、その結果、該式IVの化合物をレボビリンに変換することができる。
【００３９】
本発明によれば、式IIの化合物のアノマーの混合物をいずれも式IVの化合物に直接変換することができる。上記のスキームに従って式Ｖを式IIの化合物に変換することにより、反応条件に依存して少なくとも１０モルパーセント（１０モル％）のαアノマー及び多くても９０モルパーセント（９０モル％）のβアノマーを含有する混合物として、式IIの化合物を生成することができる。したがって、本発明によれば、アノマーの混合物はいずれも、わずか１０モルパーセント（１０モル％）のα−アノマー及び多くても９０モルパーセント（９０モル％）のβ−アノマーを含有するものでさえあるいは１００モルパーセント（１００モル％）のα−アノマーを含有するものでさえ、式IVの化合物に変換することができる。説明した通り、本発明によれば、純粋なα−アノマーを式IVの化合物に変換することができる。
【００４０】
上記に見る通り、α／β−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースの混合物を用いてレボビリンを調製することができるので、本発明の方法には大きな利点がある。現存の方法では、純粋なβ−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースだけが式IVの化合物の調製に用いられる。Ｌ−リボース（Ｖ）を式IIで示される１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースに変換することにより、通常２：１〜３：１の範囲のα／β−アノマー混合物が１モル生成される。β−アノマーのみを利用する場合、少なくとも２５％の生成物が不要になる。さらに、β−アノマーの単離（結晶化）中にβ−アノマーをいくらか損失する。Ｌ−リボース（Ｖ）は非常に高価な材料である。
【００４１】
実施例において、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＴＢＭＥは第三級ブチルメチルエーテルである。溶媒比はすべて体積部として表される。α／βの比は、モルとして与えられる。したがって、α／βの３：１混合物は、混合物中でβ−アノマー１モルあたり３モルのα−アノマーである。
【００４２】
実施例１
［粗製のβ／α−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースのジクロロメタン溶液の調製］
乾燥したきれいな１Ｌの４つ首の丸底フラスコに、Ｌ−リボース１００ｇ及びメタノール５００mlを充填した。９５％硫酸９．６ｇをゆっくりと加えながら、混合物を２０℃で攪拌した。添加後、混合物を２０℃で３時間攪拌し、Ｌ−リボースのメチルＬ−リボフラノシドへの変換を完了した。この反応混合物に、炭酸リチウム１１．７ｇをゆっくりと加えた。混合物を３０分間攪拌した。メタノール（３２０ｇ）を減圧下で（浴温度：４５℃）蒸留して取り除いた。混合物に酢酸３６０ｇを加えた。液体３４０ｇが蒸留して取り除かれるまで（高真空、浴温度：６３℃、ポットの温度は５２℃を超えないように調節しなければならない）、蒸留を継続した。浴の温度を５０℃に下げ、無水酢酸２５１．６ｇを加えた。添加後、混合物を１時間保ち、次いで１００℃に加熱し、４時間保って、メチル２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノシドの形成を完了した。次いで、混合物を２０±５℃（ポット温度）に冷やし、９５％硫酸５２．６ｇをゆっくりと加えた。添加速度は、ポット温度が２０±５℃となるように調節しなければならない。添加完了後、混合物を２０±５℃で３０分間攪拌した。次いで、ポット温度２０±５℃で維持しながら、無水酢酸９５．２ｇを２時間ゆっくりと加えた。添加後、混合物を２０±５℃（ポット温度）で３０分間攪拌し、ベータ−／アルファ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースへの変換を終了した。混合物を炭酸リチウム５２．１ｇで中和し、次いで液体４１９mlが蒸留して取り除かれるまで（真空：６０mbar、浴温度：６０℃、最終ポット温度：５７℃）減圧下で濃縮した。混合物を２５±５℃に冷やし、これにジクロロメタン１５０ml及び水４００mlを加えた。混合物を適度な速度で３０分間攪拌した。攪拌を止めて、混合物をさらに１５分間保った。有機相を分離した。ポット中の水相に、別のジクロロメタンを１５０ml加えた。混合物を適度な速度で１５分間攪拌し、次いでさらに１５分間保った。有機相を分離した。両方の有機層を合わせ、４％硫酸１６０mlで洗浄した。水相のpHをこの時点で２以下にしなければならない。有機相を透明な明るい黄色の溶液として分離したが、該溶液は、典型的には、〜１１％のアルファ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノース及び〜２７％のベータ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースを含有していた。
【００４３】
実施例２
［β／α１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースの混合物を用いたメチル１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートの調製］
２ｌフラスコに、トリアゾールメチルエステル８０．５ｇ、上記のβ／α−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースのジクロロメタン溶液、及び無水酢酸３７ｇを周囲温度で充填した。混合物を大気圧で（浴温度９０℃）蒸留した。ポット温度が８５℃に達し、蒸留が非常にゆっくりになったときに、真空（最高３０mbar）を適用して、蒸留を９０℃（浴温度）で４０分間継続し次いでさらに１２０℃（浴温度、ポット温度は１１７℃に達した）で４０分間継続した。真空を放出し、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリック酸）８４３mgをゆっくりと加えた。添加後、真空に戻し、混合物を１１５±５℃（ポット温度）で４時間攪拌した。反応完了の際、混合物を７０℃に冷やし、これにエチルアルコール７５０mlを加えた。均一な溶液が形成されたとき、混合物を５０℃に冷やして、重い沈殿物が形成されるまで保った（場合によりシード添加が必要である）。次いで、混合物を２時間で−５℃（浴温度）にゆっくりと冷やして、少なくとも２時間保った。固体を濾過し、冷エチルアルコール１００mlで洗浄し、真空下において５０℃で１７時間乾燥して、メチル１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート１９２．７ｇ（Ｌ−リボースからの収率７５．１％）をオフホワイトの固体として得た。
【００４４】
実施例３
［純粋なベータ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースの調製］
１ｌの乾燥したきれいな丸底のジャケット式受フラスコ(jacketed flask)に、Ｌ−リボース５０．０ｇ及び乾燥メタノール４００ｇを加えた。この混合物に９５％硫酸４．６０ｇを加えた。添加後、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。内容物に炭酸リチウム５．８５ｇを１度に（in one portion）加え、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。メタノール３２０ｇを回収するまで、混合物に対して浴温度３０℃（ポット温度１８℃）で真空蒸留を行った。蒸留を止め、酢酸１０３ｇを加えた。留出物８９ｇを回収するまで、真空蒸留を（浴温度４０℃で）再開した。蒸留を再び止め、酢酸１４６ｇを加えた。真空蒸留を浴温度４０℃で再開し、次いでゆっくりと５０℃に増加させて、液体約１４０ｇを蒸留して取り除いた。この混合物に無水酢酸１２５．８ｇを加えた。混合物を約１００±５℃に加熱し、５±１時間維持した。次いで、混合物を２０℃に冷やし、ポット温度が２５℃を超えないように調節しながらこれに９５％硫酸２６．３ｇを３０分間にわたってゆっくりと加えた。添加後、混合物を３０分間２０±５℃で攪拌した。無水酢酸４７．６ｇを２０±５℃で２時間にわたってゆっくりと加えた。添加後、内容物を２０±５℃で１時間攪拌した。この混合物に炭酸リチウム２６．０５ｇをゆっくりと加えた。添加後、混合物を３０分間攪拌した。液体約１５０ｇを回収するまで、混合物に対して浴温度５０℃（ポット温度３７℃）で真空蒸留を行った。上記残渣内容物の３／５部分に、水６０ｇを加えた。混合物を浴温度５０℃（ポット温度４７℃）で３０分間攪拌し、次いで１時間にわたって２０℃に冷やして、少なくとも３０分間保った。スラリーに、２−プロパノール３０ｇ及び水１２０ｇの混合物を１時間にわたってゆっくりと加えた。次いで、混合物をさらに約０〜５℃に冷やし、少なくとも２時間置いた。固体を濾過し、水２×３６ｇ＝７２ｇで洗浄し、高真空下において４０℃で２４時間乾燥し、純粋なベータ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノース３８．２７ｇ（Ｌ−リボースからの収率６０．２％）を白色固体として得た。
【００４５】
実施例４
［純粋なアルファ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースの調製］
純粋なベータ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースの沈殿後に得られた母液を、ＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥの３：７混合溶媒２×１００ml＝２００mlで抽出した。合わせた有機層を濃縮してほとんど乾燥させた。残渣に対してトルエン２０mlとともに共沸蒸留を行い、残っている水を取り除いた。得られた混合物（１３ｇ）は、α／β−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースの３：１混合物を含有する無色のオイルであった。混合物の一部（１２ｇ）に対してフラッシュカラムクロマトグラフィー（１４０ｇシリカゲル）を行い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９：３１）の混合溶媒で溶出して、アルファ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノース４．８ｇ（ＧＣ分析により９７．１％面積純度）を無色のオイルとして得た。
【００４６】
実施例５
［アルファ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノースからのメチル１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートの調製］
２５０mlフラスコに、トリアゾールメチルエステル１．９２ｇ及び酢酸メチル５０ml中の実施例４で調製した純粋なアルファ−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノース４．８ｇの溶液を充填した。混合物を大気圧で濃縮してほとんど乾燥させた（浴温度：９０℃）。この混合物に、酢酸メチル１ml中のトリフルオロメタンスルホン酸（トリフリック酸）２２．７mgの溶液を加えた。混合物を真空下において（３０mbar）１１５±５℃（ポット温度）で４時間攪拌した。反応完了の際、混合物を７０℃に冷やし、これにエチルアルコール２３mlを加えた。均一な溶液が形成されたときに、混合物を５０℃に冷やして、重い沈殿が形成されるまで保った。次いで、混合物を２時間で５℃以下（浴温度）にゆっくりと冷やして、１３時間保った。固体を濾過し、冷エチルアルコール２０mlで洗浄し、真空下において５０℃で１７時間乾燥し、メチル１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート４．１ｇ（収率７０％）をオフホワイトの固体として得た。
【００４７】
本明細書を読み取る際に、種々の代替の実施形態が当業者に明らかである。これらの種々の形態は、本対象発明の範囲及び真意内であるとみなし、本対象発明は付随の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ制限される。
【国際調査報告】
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