(57)【要約】下記一般構造（Ｉ）（式中の可変項は、本明細書中で定義されている）によって表される本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩、およびそれらを含有する組成物、ならびにＰＴＨ分泌の低減または抑制方法を含むＰＴＨ分泌を低減または抑制するためのそれらの使用、ならびに骨粗鬆症などの骨疾患に関連した、または副甲状腺機能亢進などのＰＴＨの過剰分泌に関連した疾病の治療または予防方法。本主題発明は、そうした化合物の製造方法ならびにそうした方法において有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2005530811.tif 000069
（式中、
−−−は、二重結合または単結合を表し；
Ｒ１は、Ｒｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂまたはＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり；
Ｒ６は、Ｒｄ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ、または−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａであり；
Ｒ７は、Ｒｄ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａであるか；
Ｒ６とＲ７は一緒に、Ｎ原子を０、１、２または３個と、ＳおよびＯから選択される原子を０、１または２個含有する原子数３から６の飽和または不飽和架橋を形成しており、この場合、
前記架橋は、Ｒ５から選択される置換基０、１または２個により置換されており；
Ｒ６とＲ７とがベンゾ架橋を形成している時には、そのベンゾ架橋は、ＮおよびＯから選択される原子を１または２個含有する原子数３または４の架橋によりさらに置換されていてもよく、その場合、その架橋は、Ｃ１〜４アルキルから選択される置換基０または１個により置換されており；
Ｒａは、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｂは、各場合、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記フェニル、ベンジルまたは複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル１、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されており；
Ｒｃは、各場合、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロ、Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａから選択される置換基０、１、２、３または４個により置換されており；
Ｘは、−ＣＲｄ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲｄ、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲｄ−であり；
−−−が、二重結合である時には、Ｙは、＝ＣＲ６または＝Ｎ−であり、Ｚは、−ＣＲ７または−Ｎ＝であり；−−−が、単結合である時には、Ｙは、−ＣＲａＲｂまたは−ＮＲｄであり、Ｚは、−ＣＲａＲ７−または−ＮＲｄ−であり；ならびに
ｍは、１または２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されているベンジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されているナフチルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２または３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されている、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｘが、−ＮＲｄ−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
−−−が、二重結合であり；
Ｙが、＝ＣＲ６−または＝Ｎ−であり；および
Ｚが、−ＣＲ７＝またはＮ＝である、
請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
−−−が、単結合であり；
Ｙが、−ＣＲａＲ６−または−ＮＲｄ−であり；および
Ｚが、−ＣＲａＲ７−または−ＮＲｄ−である、
請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
下記式（ＩＩ）：
【化２】
2005530811.tif 000070
（式中、
Ｒ１は、Ｒｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｄまたはＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり；
Ｒ６は、Ｒｄ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａであり；
Ｒ７は、Ｒｄ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａであるか；
Ｒ６とＲ７は一緒に、Ｎ原子を０、１、２または３個と、ＳおよびＯから選択される原子を０、１または２個含有する原子数３から６の飽和または不飽和架橋を形成しており、この場合、
前記架橋は、Ｒ５から選択される置換基０、１または２個により置換されており；
Ｒ６とＲ７とがベンゾ架橋を形成している時には、そのベンゾ架橋は、ＮおよびＯから選択される原子を１または２個含有する原子数３または４の架橋によりさらに置換されていてもよく、その場合、その架橋は、Ｃ１〜４アルキルから選択される置換基０または１個により置換されており；
Ｒａは、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｂは、各場合、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記フェニル、ベンジルまたは複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル１、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されており；
Ｒｃは、各場合、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロ、Ｒｂ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａから選択される置換基０、１、２、３または４個により置換されており；ならびに
ｍは、１または２である。）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
下記構造：
【化３】
2005530811.tif 000071
（式中、
Ｒ１は、Ｒｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂまたはＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり；
Ｒａは、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｂは、各場合、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記フェニル、ベンジルまたは複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル１、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されており；
Ｒｃは、各場合、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロ、Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａから選択される置換基０、１、２、３または４個により置換されており；ならびに
ｍは、１または２である。）
を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基２または３個により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基１、２または３個により置換されているベンジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基１、２または３個により置換されているナフチルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２または３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基１、２または３個により置換されている、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ３またはＲ４の一方が、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ５が、各場合、独立してＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｄまたはＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ６が、Ｈでない、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ７が、Ｈでない、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
薬物としての請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
骨疾患に関連した、またはＰＴＨの過剰分泌に関連した疾病の治療用薬物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
骨粗鬆症または副甲状腺機能亢進の治療用薬物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
骨疾患に関連した、またはＰＴＨの過剰分泌に関連した疾病を治療するための、請求項１に記載の化合物の使用方法。
【請求項２８】
骨粗鬆症または副甲状腺機能亢進の治療のための、請求項１に記載の化合物の使用方法。
【請求項２９】
下記構造：
【化４】
2005530811.tif 000072
を有する化合物と、下記構造：
【化５】
2005530811.tif 000073
を有するアミンを反応させる段階を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年５月２３日出願の米国特許仮出願番号第６０／３８３，２７０号の恩典を請求するものである。前記仮出願は、本明細書に参照して組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
細胞外カルシウムイオン濃度は、血液凝固、神経および筋肉興奮性ならびに骨形成などの様々な生物学的プロセスに関与している（Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３１９，１９９０）。副甲状腺細胞および腎細胞などの体内の様々な細胞の膜上に存在する（Ｎａｔｕｒｅ  ３６６：５７４，１９９３；Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌｅ．１，ｓ２８２，１９９４；Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．  Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌｅ．１，ｓ４０９，１９９４；  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３６：５２０２，１９９５）カルシウムイオン受容体は、細胞外カルシウムイオン濃度の調節に重要である。例えば、細胞外カルシウム濃度は、破骨細胞による骨吸収（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １０：４９３，１９９０）、副甲状腺からの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌およびＣ細胞からのカルシトニンの分泌（Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３２３，１９９０）を調節する。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、細胞外カルシウムイオン濃度の調節における重要な因子である。ＰＴＨの分泌は、骨細胞および腎細胞などの様々な細胞に対して作用することで細胞外カルシウムイオン濃度を上昇させ、相互的に、その細胞外カルシウムイオン濃度が、副甲状腺細胞に対して作用することでＰＴＨの分泌を抑制する。
【０００３】
細胞外カルシウムイオン濃度の調節、特に、ＰＴＨ分泌の低減または抑制に関し、幾つかの種類のカルシウム様作用化合物が開示されている。例えば、欧州特許第９３３３５４号；国際公開公報第００／２１９１０号、同第９６／１２６９７号、同第９５／１１２２１号、同第９４／１８９５９号、同第９３／０４３７３号；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２８：３０４７，１９９１；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．ｃｏｍｍｕｎ．１６７：８０７，１９９０；Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１，１９９０；およびＮｅｍｅｔｈら，“健康および疾病におけるカルシウム結合蛋白質（Ｃａｌｃｉｕｍ−ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ）”，Ａｃａｄｅｍｉｘ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．３３−３５（１９８７）は、カルシウム受容体と相互作用する様々な物質を開示している。
【０００４】
Ｄａｕｂａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１０：２００１−４，２０００は、カルシウム感知受容体に対して作用するカルシウム様作用性化合物として様々なＮ１−アリールスルホニル−Ｎ２−（１−アリール）エチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン化合物を開示している。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、選択されたカルシウム様作用性化合物およびそれらの医薬適合性の塩に関する。本発明の化合物は、ＰＴＨ分泌の低減または抑制に有利である。従って、本発明は、医薬組成物、ＰＴＨ分泌の低減または抑制方法、および骨粗鬆症などの骨疾患に関連した、もしくは副甲状腺機能亢進などのＰＴＨの過剰分泌に関連した疾病の治療または予防方法も包含する。本主題発明は、そうした化合物の製造方法ならびにそうした方法において有用な中間体にも関する。
【０００６】
本発明の化合物は、下記一般構造：
【０００７】
【化６】
2005530811.tif 000002
（式中の可変項は、下で定義する）
またはその医薬適合性の塩によって表される。
【０００８】
上記は、本発明の一定の側面を単に要約したものであり、如何なる点においても本発明を制限するためのものではなく、制限するものと解釈すべきものでもない。本明細書中出引用されているすべての特許、特許出願および他の出版物は、それら全文、本明細書に参照して組み込まれる。
【０００９】
（詳細な説明）
本発明は、下記式（Ｉ）：
【００１０】
【化７】
2005530811.tif 000003
（式中、
−−−は、二重結合または単結合を表し；
Ｒ１は、Ｒｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂまたはＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり；
Ｘは、−ＣＲｄ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲｄ、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲｄ−であり；
−−−が、二重結合である時には、Ｙは、＝ＣＲ６または＝Ｎ−であり、Ｚは、−ＣＲ７または−Ｎ＝であり；−−−が、単結合である時には、Ｙは、−ＣＲａＲｂまたは−ＮＲｄであり、Ｚは、−ＣＲａＲ７−または−ＮＲｄ−であり；
Ｒ６は、Ｒｄ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａであり；
Ｒ７は、Ｒｄ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａであるか；
Ｒ６とＲ７は一緒に、Ｎ原子を０、１、２または３個と、ＳおよびＯから選択される原子を０、１または２個含有する原子数３から６の飽和または不飽和架橋を形成しており、この場合、
前記架橋は、Ｒ５から選択される置換基０、１または２個により置換されており；
Ｒ６とＲ７とがベンゾ架橋を形成している時には、そのベンゾ架橋は、ＮおよびＯから選択される原子を１または２個含有する原子数３または４の架橋によりさらに置換されていてもよく、その場合、その架橋は、Ｃ１〜４アルキルから選択される置換基０または１個により置換されており；
Ｒａは、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｂは、各場合、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記フェニル、ベンジルまたは複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル１、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されており；
Ｒｃは、各場合、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロ、Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａから選択される置換基０、１、２、３または４個により置換されており；ならびに
ｍは、１または２である。）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００１１】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されているフェニルである。
【００１２】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されているベンジルである。
【００１３】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されているナフチルである。
【００１４】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２または３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されている。
【００１５】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００１６】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ５は、Ｈである。
【００１７】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ６は、Ｈである。
【００１８】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ７は、Ｈである。
【００１９】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｘは、−ＮＲｄ−である。
【００２０】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、
−−−は、二重結合であり；
Ｙは、＝ＣＲ６−または＝Ｎ−であり；および
Ｚは、−ＣＲ７＝またはＮ＝である。
【００２１】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、
−−−は、単結合であり；
Ｙは、−ＣＲａＲ６−または−ＮＲｄ−であり；および
Ｚは、−ＣＲａＲ７−または−ＮＲｄ−である。
【００２２】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、本発明は、下記式（ＩＩ）：
【００２３】
【化８】
2005530811.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｒｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｄまたはＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり；
Ｒ６は、Ｒｄ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａであり；
Ｒ７は、Ｒｄ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａであるか；
Ｒ６とＲ７は一緒に、Ｎ原子を０、１、２または３個と、ＳおよびＯから選択される原子を０、１または２個含有する原子数３から６の飽和または不飽和架橋を形成しており、この場合、
前記架橋は、Ｒ５から選択される置換基０、１または２個により置換されており；
Ｒ６とＲ７とがベンゾ架橋を形成している時には、そのベンゾ架橋は、ＮおよびＯから選択される原子を１または２個含有する原子数３または４の架橋によりさらに置換されていてもよく、その場合、その架橋は、Ｃ１〜４アルキルから選択される置換基０または１個により置換されており；
Ｒａは、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｂは、各場合、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記フェニル、ベンジルまたは複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル１、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されており；
Ｒｃは、各場合、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロ、Ｒｂ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａから選択される置換基０、１、２、３または４個により置換されており；ならびに
ｍは、１または２である。）
の化合物を提供する。
【００２４】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、本化合物は、下記構造：
【００２５】
【化９】
2005530811.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｒｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂまたはＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり；
Ｒａは、各場合、独立してＨ、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｂは、各場合、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記フェニル、ベンジルまたは複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル１、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基０、１、２または３個により置換されており；
Ｒｃは、各場合、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルであるか、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２もしくは３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロ、Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａから選択される置換基０、１、２、３または４個により置換されており；ならびに
ｍは、１または２である。）
を有する。
【００２６】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基２または３個により置換されているフェニルである。
【００２７】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基１、２または３個により置換されているベンジルである。
【００２８】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基１、２または３個により置換されているナフチルである。
【００２９】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を１、２または３個含有するが２個より多くの原子がＯおよびＳから選択されることはない飽和または不飽和５または６員環の複素環であり、この場合、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、シアノおよびニトロから選択される置換基１、２または３個により置換されている。
【００３０】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ３またはＲ４の一方は、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜８アルキルである。
【００３１】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ５は、各場合、独立してＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｄまたはＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄである。
【００３２】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ６は、Ｈでない。
【００３３】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ７は、Ｈでない。
【００３４】
本発明のもう一つの側面は、医薬適合性量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物および医薬適合性の希釈剤または担体を含む医薬組成物を含む。
【００３５】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、本発明のもう一つの側面は、化合物の薬物としての使用を含む。
【００３６】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、本発明のもう一つの側面は、骨疾患に関連した、またはＰＴＨの過剰分泌に関連した疾病の治療用薬物の製造における化合物の使用を含む。
【００３７】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、本発明のもう一つの側面は、骨粗鬆症または副甲状腺機能亢進の治療用薬物の製造における化合物の使用を含む。
【００３８】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、本発明のもう一つの側面は、骨疾患に関連した、またはＰＴＨの過剰分泌に関連した疾病を治療するための化合物の使用方法を含む。
【００３９】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、本発明のもう一つの側面は、骨粗鬆症または副甲状腺機能亢進の治療のための化合物の使用方法を含む。
【００４０】
上記および下記実施態様のいずれか一つに関連して、本発明のもう一つの側面は、下記構造：
【００４１】
【化１０】
2005530811.tif 000006
を有する化合物と、下記構造：
【００４２】
【化１１】
2005530811.tif 000007
を有するアミンを反応させる段階を含む、化合物の製造方法を含む。
【００４３】
本化合物は、次のように合成することもできる：
【００４４】
【化１２】
2005530811.tif 000008
上記反応図式中、Ｃ５Ｈ５Ｎ．ＨＢｒ．Ｂｒ２は、臭化水素酸ピリジニウム過臭化物であり；ＩｍＨは、イミダゾールであり；ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタンである。
【００４５】
特にそれ以外の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲において見出される用語に下記定義を適用する：
「アルキル」および接頭語「ａｌｋ」は、アルキル基またはアルキル置換基を指し、この場合、それらの炭素原子は、分枝型、環状または直鎖型の関係にあるか、それら三つのあらゆる組み合わせである。「ＣＶ〜Ｗアルキル」は、ＶからＷ個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。このセクションに記載されているアルキル基は、特にそれ以外の指示がない限り１から１０個の炭素原子を含有し、二重結合または三重結合も含有し得る。Ｃ１〜６アルキルの例には、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：
【００４６】
【化１３】
2005530811.tif 000009
【００４７】
「アリール」は、炭素環式芳香族環または環構造を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００４９】
「ハロアルキル」、「ハロアルク−」、および「Ｃｖ〜ｗハロアルキル」は、そのアルキル鎖に結合しているあらゆる数−−少なくとも１個−−の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された、上で説明したようなアルキル基を意味する。
【００５０】
「複素環」は、炭素原子を少なくとも１個と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他の原子を少なくとも１個含む環を意味する。複素環基は、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよいし、芳香族であってもよい。芳香族複素環基は、「ヘテロアリール」環または環構造とも呼ばれる。本特許請求の範囲において見出すことができる複素環の例には、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：
【００５１】
【化１４】
2005530811.tif 000010
【００５２】
「医薬適合性の塩」は、通常の手段によって調製される塩を意味し、当業者にはよく知られている。そうした「医薬適合性の塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸およびこれらに類するものを含む（しかし、これらに限定されない）無機酸および有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物が、カルボキシ基などの酸性官能基を含む時、そのカルボキシ基に適する医薬適合性のカチオン対は、当業者によく知られており、アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、第四アンモニウムカチオンおよびこれらに類するものが挙げられる。「医薬適合性の塩」のさらなる例については、以下およびＢｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたし。
【００５３】
「脱離基」は、アミン求核試薬、チオール求核試薬またはアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換可能な基を一般に指す。そうした脱離基は、当該技術分野においてよく知られている。そうした脱離基の例には、Ｎ−ヒドキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい脱離基は、本明細書の適切な箇所で示す。
【００５４】
「保護基」は、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトおよびこれらに類するものなどの選択された反応性基が、求核反応、求電子反応、酸化反応、還元反応およびこれらに類するものなどの望ましくない反応を受けることを防止するために用いられる、当該技術分野においてよく知られている基を一般に指す。好ましい保護基は、本明細書の適切な箇所で示す。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。アラルキルの例には、ベンジル、ｏ−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル（これらは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルおよびこれらに類するもので場合によっては置換されていてもよいし、ホスホニウム塩およびアンモニウム塩などの塩であってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。炭素原子を好ましくは６から１０個有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例には、シクロヘキセニルメチルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。適するアシル基、アルコキシカルボニル基およびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルおよびこれらに類するものが挙げられる。アラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方で第一アミノ基を保護することができるなど、保護基の混合物を使用して、同じアミノ基を保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素原子とともに複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルおよびこれらに類するものを形成することもでき、この場合、これらの複素環は、隣接アリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、前記複素環は、ニトロフタルイミジルのように、一、二または三置換されていてもよい。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびこれらに類するものなどの付加塩の形成により、酸化などの望ましくない反応から保護することもできる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ基、ヒドロキシ基およびメルカプト基の保護にも適している。例えば、アラルキル基。ｔ−ブチルなどのアルキル基は、ヒドロキシ基およびメルカプト基の保護にも適している。
【００５５】
シリル保護基は、１個以上のアルキル基、アリール基およびアラルキル基により場合によっては置換されているケイ素原子である。適するシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化によって、モノ−またはジ−シリルアミノ基が生じる。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基を除去は、別の反応段階として、またはアルコール基との反応中にインサイチューで、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬で処理することにより、容易に達成される。適するシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはそれらをイミダゾールもしくＤＭＦと組合せた生成物である。アミンのシリル化法およびシリル保護基の除去法は、当業者によく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の調製法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者によく知られている。
【００５６】
保護基は、その分子の残りの部分に影響を及ぼさないであろう条件のもとで除去される。これらの方法は、当該技術分野においてよく知られており、酸水解、水素化分解およびこれらに類するものが挙げられる。好ましい方法は、アルコール、酢酸およびこれらに類するものまたはそれらの混合物などの適する溶媒系中で炭素担持パラジウムを用いる水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適する溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を使用して除去することができる。得られたアミノ塩を中和して、遊離塩基を生じることが容易にできる。メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルおよびこれらに類するものなどのカルボキシ保護基は、当業者によく知られている加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００５７】
本発明の化合物は、下記の例：
【００５８】
【化１５】
2005530811.tif 000011
で説明される、環状および非環状アミジンおよびグアニジン基、へテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）ならびにこれらに類するものなどの互変異性体形で存在し得る基を含有することがあり、本明細書において一つの形が指名、記載、表示および／または特許請求されていたとしても、本質的にはすべての互変異性体形がそうした指名、記載、表示および／または特許請求に包含されるものと考える。
【００５９】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明に包含される。プロドラッグは、そのプロドラッグを患者に投与した後、加水分解、代謝およびこれらに類するものなどのインビボでの生理作用により化学的に変性されて本発明の化合物になる活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技法は、当業者にはよく知られている。エステルを含むプロドラッグについての一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたし。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクすることができ、これは、エステラーゼによってインビボで分解されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールおよびこれらに類するものなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。
【００６０】
本発明の好ましい化合物には、次のものが挙げられる：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（２’−エチル−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（フェニル）エチル）−Ｎ−（（１−エチルシクロペント［ｂ］インドール−５−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン；
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン；
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン；
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−１−ナフタレニル）エタナミン；
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）エタナミン；
（１Ｒ）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）エタナミン；および
それらの医薬適合性の塩。
【００６１】
実験
一般法
下記合成法において、「そのアルデヒド」および「そのアミン」への言及は、下記式：
【００６２】
【化１６】
2005530811.tif 000012
のアルデヒドと、下記構造：
【００６３】
【化１７】
2005530811.tif 000013
を有するアミンの反応を指す。
【００６４】
方法Ａ  上記アルデヒド（１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、上記アミン（１．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を２４時間または（ＬＣＭＳによってモニターして）イミンの生成が完了するまで振盪し、その後、固体支持型ホウ化水素（Ｋａｂａｌａ，Ｇ．Ｗ．；Ｗａｄｇａｏｎｋａｒ，Ｐ．Ｐ．；Ｃｈａｔｌａ，Ｎ．；ＳＹＮＴＨ．Ｃｏｍｍｕｎ．；（１９９０），２０（２），２９３−２９９に従って調製したもの）（約２．５ｍｍｏｌ／ｇ；３．１  ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間または（ＬＣＭＳによってモニターして）還元が完了するまで振盪する。その後、ジクロロメタン（約３ｍＬ）を添加し、続いてＷａｎｇ−アルデヒド樹脂（４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、ポリマー結合型のもの；約１．２５ｍｍｏｌ／ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をさらに２４時間振盪する。樹脂を濾過して除去し、減圧下で溶媒を蒸発させて、油を生じ、それをカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７／３またはＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製する。その後、その遊離塩基油をジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ（１．５から２．５ｍＬ）で処理し、減圧下で溶媒を蒸発させて、一または二塩酸塩を生じる。
【００６５】
方法Ｂ
上記アルデヒド（１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、上記アミン（１．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を加熱して１０分間還流させ、その後、一晩、（ＬＣＭＳによってモニターして）イミンの生成が完了するまで放置して冷却する。固体支持型シアノ水素化ホウ素（Ｓａｎｄｅ，Ａ．Ｒ．；Ｊａｇａｄａｌｅ，Ｍ．Ｈ．；Ｍａｎｅ，Ｒ．Ｂ．；Ｓａｌｕｎｋｈｅ，Ｍ．Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８４），２５（３２），３５０１−４に従って調製したもの）（約２．５ｍｍｏｌ／ｇ；３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１５時間、または（ＬＣＭＳによってモニターして）還元が完了するまで加熱する。
【００６６】
その後、ジクロロメタン（約３ｍＬ）を添加し、続いてＷａｎｇ−アルデヒド樹脂（４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、ポリマー結合型のもの；約１．２５ｍｍｏｌ／ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をさらに２４時間振盪する。樹脂を濾過して除去し、減圧下で溶媒を蒸発させて、油を生じ、それをカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７／３またはＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製する。その後、その遊離塩基油をジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ（１．５から２．５ｍＬ）で処理し、減圧下で溶媒を蒸発させて、一または二塩酸塩を生じる。
【００６７】
方法Ｃ  上記アルデヒド（１．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解して、上記アミン（１．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（０．０９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、最後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩、またはＴＬＣによる完了まで攪拌する。反応が完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次に飽和ブラインで洗浄して、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発させて、油を生じ、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７／３、またはＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製する。その後、その遊離塩基油をジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ（１．５から２．５ｍＬ）で処理し、減圧下で溶媒を蒸発させて、一または二塩酸塩を生じる。
【実施例１】
【００６８】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン
【００６９】
【化１８】
2005530811.tif 000014
方法Ｃによって表題化合物を調製した。
【００７０】
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［３７８］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７９
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２）；１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ３）；３．９および４．０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；４．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２）；４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨＭｅ）；７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３５−７．５５（６Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．９−８（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；８（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；アリル−Ｈ）。
【実施例２】
【００７１】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン
【００７２】
【化１９】
2005530811.tif 000015
方法Ｃによって表題化合物を調製した。
【００７３】
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［３５８］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５９。
【００７４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３−１．４（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３）；３．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；３．７５−３．８３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ，ＣＨＣＨ３，ＯＣＨ３）；４．３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；６．７５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；６．９（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．１−７．４２（６Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【実施例３】
【００７５】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（１−エチル−５−インドリルメチル）アミン
【００７６】
【化２０】
2005530811.tif 000016
方法Ｃによって表題化合物を調製した。
【００７７】
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２質量（計算値）：［３２８］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２９，１５７。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；ＣＨＣＨ３）；３．６７および３．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；４．０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；４．６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）；６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，インドール−Ｈ）；６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，インドール−Ｈ）；７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３−７．５（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７−７．８（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；８．０−８．１（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例４】
【００７８】
【化２１】
2005530811.tif 000017
実施例４Ａ
２−エチルベンゾトリアゾール−５−カルボン酸エチル
ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１．６１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．８００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を添加した。混合物を、窒素下、５５℃で１時間攪拌し、その後、反応物を冷却して、水で反応を停止させて、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン  ３／２）によって精製し、単離した主異性体（０．７６ｇ）を暫定的に表題化合物とした（Ｐａｌｍｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｆｉｎｄｌａｙ，Ｒ．Ｈ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．２，１９７５，１６９５−１７００も参照）。
【００７９】
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２質量（計算値）：［２１９］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２０。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；４．３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；４．７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．６（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）。
【００８０】
実施例４Ｂ
２−エチル−５−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾール
２−エチルベンゾトリアゾール−５−カルボン酸エチル（０．７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。その後、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（トルエン中１．５Ｍ、３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて一滴ずつその冷却溶液に添加した。その反応物を０℃で１時間攪拌し、この時、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）をさらに添加した。２時間後にさらなる量のＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間攪拌した。酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液の添加により反応を停止させて、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製油（４４０ｍｇ）を得、それを後続の段階で直接使用した。
【００８１】
Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ質量（計算値）：［１７７］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７８
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；４．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；４．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｏ）；７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および２Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７−７．７５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．７５（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）。
【００８２】
実施例４Ｃ
２−エチル−５−ホルミルベンゾトリアゾール
前段階からの粗製アルコール（４４０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（２．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で７２時間攪拌し、その後、固体を濾過して取り出してそのアルデヒドを生じ、それをさらに精製せずに使用した。
【００８３】
Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ質量（計算値）：［１７５］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７６
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；４．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；７．８−７．８５（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；８．２（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；９．８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）
【００８４】
実施例４Ｄ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（２’−エチル−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【００８５】
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４質量（計算値）：［３３０］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１５５，３３１。
【００８６】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；１．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；３．７５および３．８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；４．６−４．７（３Ｈ，ｍ，アリル−ＣＨＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３）；７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および２Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３５−７．４（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．７−７．７５（４Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．７５−７．８（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；８．０５−８．１（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例５】
【００８７】
【化２２】
2005530811.tif 000018
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（２’−エチル−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【００８８】
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ質量（計算値）：［３１０］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１１。
【００８９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；１．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；３．６−３．８５（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３Ｏ，アリル−ＣＨＣＨ３およびアリル−ＣＨ２Ｎ）；４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）；７．７−６．７５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；６．８５−６．９（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．２５−７．３（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．６５（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；７．７５−７．８（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例６】
【００９０】
【化２３】
2005530811.tif 000019
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（２’−エチル−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【００９１】
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４質量（計算値）：［２８０］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８１。
【００９２】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；１．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；３．６および３．７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；３．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ３）；４．７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；７．１５−７．２（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．２０−７．３０（５Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．６５（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【実施例７】
【００９３】
【化２４】
2005530811.tif 000020
実施例７Ａ
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（３６ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．５９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気した後、塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（３．３８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２時間還流させながら加熱し、その後、冷却して、水に注入し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を５％Ｋ２ＣＯ３、次に水、最後にブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．２９ｇの表題化合物を生じた。
【００９４】
Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３質量（計算値）：［２７３］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７４。
【００９５】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）；１．８５−２．０（１Ｈ，ｍ，シクロヘキサニル−Ｈ）；２．２−２．３（１Ｈ，ｍ，シクロヘキサニル−Ｈ）；２．６５−２．８５（４Ｈ，ｍ，シクロヘキサニル−Ｈ）；２．９−３．０（１Ｈ，ｍ，シクロヘキサニル−Ｈ）；３．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）；４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；６．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．５５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）。
【００９６】
実施例７Ｂ
６−メトキシカルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ｐ−シメン（１２ｍＬ）中の６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．２９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム（炭素に１０％担持されたもの、２．２５ｇ）で処理し、１９０℃で２０時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈して、珪藻土のパッドを用いて濾過した。濾液を真空下で低体積に濃縮し、ヘプタン（２００ｍＬ）を添加して表題化合物を白色の固体として沈殿させた（２．７８ｇ）。
【００９７】
Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３質量（計算値）：［２６９］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７０。
【００９８】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）；３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）；４．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；７．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ）；８．１５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；８．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【００９９】
実施例７Ｃ
９−エチル−６−メトキシカルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−メトキシカルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＭＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液（鉱物油中６０％、０．２８６ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を３０分間攪拌し、その後、ヨウ化エチル（０．８９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を放置して室温にして、さらに１５分間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で希釈した。反応物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出して、有機相を水で洗浄し、次にブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮して、粗製材料を得、それをカラム（１０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、０．７９ｇの表題化合物を生じた。
【０１００】
Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３質量（計算値）：［２９７］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９８。
【０１０１】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５−１．４５（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；３．９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）；４．３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；４．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；７．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ）；８．１５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；８．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【０１０２】
実施例７Ｄ
９−エチル−３−ヒドロキシメチル−６−メトキシカルバゾール
無水ＴＨＦ中の９−エチル−６−メトキシカルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．３６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（２５ｍＬ）に添加した。反応物を１時間攪拌し、その後、水（１ｍＬ）、続いて２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）、最後に水（１ｍＬ）を添加した。その後、珪藻土を用いてその反応物を濾過して、濾液を乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、０．７９ｇの粗製アルコールを生じた。
【０１０３】
Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２質量（計算値）：［２５５］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３８，２５５。
【０１０４】
実施例７Ｅ
９−エチル−６−メトキシカルバゾール−３−カルボキシアルデヒド
アセトン（５ｍＬ）中の９−エチル−３−ヒドロキシメチル−６−メトキシカルバゾール（０．３０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液をＭｎＯ２（０．５２ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を室温で６０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ５／１）によって精製して、０．１９０ｍｇの表題化合物を生じた。
【０１０５】
Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３質量（計算値）：［２５３］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）；７．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ）；８．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）；１０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０１０６】
実施例７Ｆ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−６−メトキシ−３−カルバゾリルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１０７】
Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［４０８］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３８，４０９。
【０１０８】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；３．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３０）；３．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；４．７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；（７．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．４−７．４５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．５−７．５５（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．８−７．９（２Ｈ，ｍ，アリルＨ）；８−８．１（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例８】
【０１０９】
【化２５】
2005530811.tif 000021
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−６−メトキシ−３−カルバゾリルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１１０】
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２質量（計算値）：［３８８］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３８，３８９，７７７。
【０１１１】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３−１．４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ２ＮおよびＣＨ３ＣＨＮ）；３．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；３．７５−３．８５（５Ｈ，ｍ，ＣＨ３Ｏ，アリル−ＣＨ２Ｎ，ＣＨ３ＣＨＮ）；４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；６．９−６．９５（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．２５−７．３５（４Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）。
【実施例９】
【０１１２】
【化２６】
2005530811.tif 000022
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−６−メトキシ−３−カルバゾリルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１１３】
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［３５８］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３８，３５９。
【０１１４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３−１．３５（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ２ＮおよびＣＨ３ＣＨＮ）；３．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；３．７５（７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；３．８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）；４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；７．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．２５−７．４（８Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，アリルＨ）；７．９（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）
【実施例１０】
【０１１５】
【化２７】
2005530811.tif 000023
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（フェニル）エチル）−Ｎ−（（１−エチルシクロペント［ｂ］インドール−５−イル）メチル）アミン
実施例１０Ａ
５−シアノシクロペント［ｂ］インドール
氷酢酸（２０ｍＬ）中のシクロペンタノン（１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、塩酸４−シアノフェニルヒドラジン（２．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．０７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させ、その後、冷却して、水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で溶媒を除去した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（４０／６０  酢酸エチル／へキサン）によって精製して、９８０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１１６】
Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２質量（計算値）：［１８２］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８３。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−Ｈ）；２．７５−２．８５（４Ｈ，ｍ，シクロペンチル−Ｈ）；７．３（２Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；７．８（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；８．１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）。
【０１１７】
実施例１０Ｂ
５−シアノ−１−エチルシクロペント［ｂ］インドール
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロペント［ｂ］インドール（０．２２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、７４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５分間攪拌し、その後、ヨウ化エチル（０．１７１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を放置して室温に温めた。混合物を１５時間攪拌し、その後、水を添加した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、少量の水、ブラインおよびジクロロメタンで洗浄して、０．２８７ｇの表題化合物を得た。
【０１１８】
Ｃ１４Ｈｌ４Ｎ２質量（計算値）：［２１０］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１１。
【０１１９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；２．４５−２．６（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−Ｈ）；２．７５−２．９（４Ｈ，ｍ，シクロペンチル−Ｈ）；４．１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；７．２−７．３（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．７（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）
【０１２０】
実施例１０Ｃ
１−エチルシクロペント［ｂ］インドール−５−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の７−シアノ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロペント［ｂ］インドール（０．２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、その後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１８９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。その後、その反応物を放置して室温にし、１５時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液に注入した。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄した。その粗製生成物を、ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．２ｇの表題化合物を生じた。
【０１２１】
Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ質量（計算値）：［２１３］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１４
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−Ｈ）；２．７５−２．８５（４Ｈ，ｍ，シクロペンチル−Ｈ）；４．１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ），７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）；９．７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）
【０１２２】
実施例１０Ｄ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（フェニル）エチル）−Ｎ−（（１−エチルシクロペント［ｂ］インドール−５−イル）メチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１２３】
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２質量（計算値）：［３１８］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９８，３１９。
【０１２４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２−１．３（６Ｈ，ｍ，（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ２ＮおよびＣＨ３ＣＨＮ）；２．４−２．５（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−Ｈ）；２．７５−２．８５（４Ｈ，ｍ，シクロペンチル−Ｈ）；３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；３．７５（１Ｈ，２，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；３．９５（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；６．９（１Ｈ，ｄｄ，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．１（１Ｈ，ｄ，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．２−７．３（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．３−７．４（５Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例１１】
【０１２５】
【化２８】
2005530811.tif 000024
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）メチル）アミン
実施例１１Ａ
１−メチルベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
オルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸メチル（ドイツ特許第１９９０３９０４６３  Ａ１におけるよう調製したもの）（２．５７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流させた。その後、減圧下で溶媒を除去して、２．３１ｇの生成物を生じた。
【０１２６】
Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２質量（計算値）：［１９０］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９１。
【０１２７】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：３．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；４．０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリルＨ）；８．４５（１Ｈ，ｓ，イミダゾール−Ｈ）。
【０１２８】
実施例１１Ｂ
５−ヒドロキシメチル−１−メチルベンズイミダゾール
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−メチルベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＡｌＨ４（１．５９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を２時間攪拌した。その後、１．５ｍＬの５％  ＮａＯＨ溶液を添加し、沈殿した固体を珪藻土に通して濾過した。濾液を回収し、溶媒を減圧下で除去して、０．８ｇの表題化合物を得た。
【０１２９】
Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；４．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＨ）；５．２５（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）；７．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．２（１Ｈ，ｓ，イミダゾール−Ｈ）
【０１３０】
実施例１１Ｃ
１−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
アセトン（４０ｍＬ）中の５−ヒドロキシメチル−１−メチルベンズイミダゾール（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液をＭｎＯ２（４ｇ）とともに攪拌し、混合物を３日間攪拌した。固体を濾過して取り出し、減圧下で溶媒を徐供して、０．６３ｇの生成物を得た。
【０１３１】
Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［１６０］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１６１。
【０１３２】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：３．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．４５（１Ｈ，ｓ，イミダゾール−Ｈ）；１０．１（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０１３３】
実施例１１Ｄ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）メチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１３４】
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３質量（計算値）：［３１５］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１６，１５５，６３１。
【０１３５】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；３．７−３．８（４Ｈ，ｍ，イミダゾールＮＣＨ３およびアリル−ＣＨ２Ｎ）；３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；４．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ３）；７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．７５−７．８５（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；８．１５−８．２５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例１２】
【０１３６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）メチル）アミン
【０１３７】
【化２９】
2005530811.tif 000025
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１３８】
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３
質量（計算値）：［２６５］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６６，５３１。
【０１３９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；３．７−３．８（５Ｈ，ｍ，イミダゾールＮＣＨ３，ＣＨ３ＣＨＮおよびアリル−ＣＨ２Ｎ）；７．１−７．３（７Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．６（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；７．８（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）。
【実施例１３】
【０１４０】
【化３０】
2005530811.tif 000026
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（フェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン
実施例１３Ａ
２−エトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸
２０ｍＬの圧力管に４−カルボキシフェニルヒドラジン（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および酢酸（４ｍＬ）を充填した。この懸濁液を攪拌しながら電子レンジで２分間、１００Ｗで加熱して、ヒドラゾン中間体を生成した。その後、ポリリン酸（１ｇ）を添加し、得られた黄色の懸濁液をその電子レンジで２分間加熱し、その後、１００Ｗでさらに２分間加熱した。その後、反応混合物を熱水（３０ｍＬ）に注入し、生成物を灰色の固体として分離した（０．３７ｇ）。
【０１４１】
Ｃ１５Ｈｌ６Ｎ２Ｏ４質量（計算値）：［２８８］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８９
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）；２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．７−３．８（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）；４．５５−４．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｎ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【０１４２】
実施例１３Ｂ
５−エチル−２−エトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸エチル
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸（０．３５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、０．１２２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を３０分間攪拌した。その後、ヨウ化エチル（０．２１ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を放置して室温にし、さらに２４時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、抽出した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗製材料を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）によって精製して、０．３６７ｇの表題化合物を生じた。
【０１４３】
Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４質量（計算値）：［３４４］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４５。
【０１４４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３−１．４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）；２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．８−３．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；４．５（２Ｈ，ｂｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；４．２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）；４．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）；４．７−４．８（２Ｈ，ｂｓ，ＣＣＨ２Ｎ）；７．２５−７．３（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．２（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）。
【０１４５】
実施例１３Ｃ
５−エチル−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール
５−エチル−２−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸エチル（０．７７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．１８８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、反応物を４時間攪拌した。その後、水酸化ナトリウム（５％溶液、０．６１ｍＬ）を一滴ずつ添加し、混合物を珪藻土に通して濾過して、表題化合物を生じた。
【０１４６】
Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［２４４］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４５。
【０１４７】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；２．５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；２．８（４Ｈ，ｂｓ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．５（２Ｈ，ｂｓ，ＣＣＨ２Ｎ）；４．０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；４．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＨ）；７．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．２５（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）。
【０１４８】
実施例１３Ｄ
５−エチル−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−カルボキシアルデヒド
アセトン（４０ｍＬ）中の５−エチル−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール（０．７３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液をＭｎＯ２（３．６６ｇ）で処理し、室温で７２時間攪拌した。固体を濾過し、溶媒を真空下で除去して、０．６７ｇの表題化合物を生じた。
【０１４９】
Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［２４２］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４３。
【０１５０】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；２．５５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；２．８（４Ｈ，ｂｓ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．６５（２Ｈ，ｂｓ，ＣＣＨ２Ｎ）；４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１，アリル−Ｈ）。
【０１５１】
実施例１３Ｅ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（フェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１５２】
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３質量（計算値）：［３４７］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４８。
【０１５３】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，７＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；２．５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；２．８５（４Ｈ，ｂｓ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．５５−３．６５（３Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｎおよびアリル−ＣＨ２Ｎ）；３．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；４．０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；）；７．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．３−７．４（４Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例１４】
【０１５４】
【化３１】
2005530811.tif 000027
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１５５】
Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ質量（計算値）：［３７７］；（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２７，３７８。
【０１５６】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；２．５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；２．８（４Ｈ，ｂｓ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．５５−３．８（８Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｎ，アリル−ＣＨ２Ｎ，ＣＨ３ＣＨ２ＮおよびＯＣＨ３）；４．０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；）；６．７−６．８（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；６．８５−６．９（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．１−７．３（４Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例１５】
【０１５７】
【化３２】
2005530811.tif 000028
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１５８】
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［３７８］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７９。
【０１５９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２）；１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ３）；３．９および４．０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；４．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２）；４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨＭｅ）；７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３５−７．５５（６Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．９−８（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；８（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；アリル−Ｈ）。
【実施例１６】
【０１６０】
【化３３】
2005530811.tif 000029
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１６１】
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［３５８］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５９。
【０１６２】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３−１．４（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３）；３．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；３．７５−３．８３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ，ＣＨＣＨ３，ＯＣＨ３）；４．３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；６．７５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；６．９（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．１−７．４２（６Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【実施例１７】
【０１６３】
【化３４】
2005530811.tif 000030
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン
一般手順Ａに従って調製した。
【０１６４】
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［３２８］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０８，３２９。
【０１６５】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３−１．４（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３）；３．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；３．７５−３．８３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ，ＣＨＣＨ３，ＯＣＨ３）；４．３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；６．７５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；６．９（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．１−７．４２（６Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【実施例１８】
【０１６６】
【化３５】
2005530811.tif 000031
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（（１−エチルインドール−５−イル）メチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１６７】
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２質量（計算値）：［３２８］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２９，１５７。
【０１６８】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；ＣＨＣＨ３）；３．６７および３．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；４．０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）；４．６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）；６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，インドール−Ｈ）；６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，インドール−Ｈ）；７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３−７．５（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７−７．８（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；８．０−８．１（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例１９】
【０１６９】
【化３６】
2005530811.tif 000032
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（フェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン
実施例１９Ａ
１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸メチル
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチルエステル（３．４６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（４．３７ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（２．３５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５ｇ、０．０００６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、窒素下、１０５℃で２日間加熱した。その後、反応混合物を酢酸エチルと水とで分配し、抽出した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（９８／２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、０．６２ｇの表題化合物を得た。
【０１７０】
Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３質量（計算値）：［２３１］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３２。
【０１７１】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：２．７−２．８（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）；３．８−３．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；４．７５−４．８（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｏ）；７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ）；８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【０１７２】
実施例１９Ｂ
５−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸メチル
１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸エチル（０．６２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．１６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間攪拌した後、ヨウ化エチル（０．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５時間攪拌し、その後、水で反応を停止させて、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を除去し、この粗製材料をアセトニトリルに再び溶解し、ヘキサンで洗浄して鉱物油を除去した。アセトニトリル層を蒸発させて、０．５ｇの表題化合物を生じた。
【０１７３】
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３質量（計算値）：［２５９］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６０。
【０１７４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；２．７−２．８（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）；３．９−４．０（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；４．９−４．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｏ）；７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ）；８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【０１７５】
実施例１９Ｃ
５−エチル−８−ヒドロキシメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール
１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸エチル（０．５６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．８２ｍＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。混合物を加熱して１時間還流させ、その後、冷却して、ＮａＯＨ（５％水溶液、２．６７ｍＬ）を添加した。その混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を除去して、０．５ｇの表題化合物を生じた。
【０１７６】
Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２質量（計算値）：［２３１］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３２。
【０１７７】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；２．７−２．８（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．９−４．０（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；４．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＨ）；４．８−４．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｏ）；７．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）。
【０１７８】
実施例１９Ｄ
５−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−カルボキシアルデヒド
５−エチル−８−ヒドロキシメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（２．６ｇ）を添加した。混合物を２４時間攪拌し、その後、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、０．３６ｇの表題化合物を生じた。
【０１７９】
Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２質量（計算値）：［２２９］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３０
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；２．７−２．８（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；４．０−４．１（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；４．９−４．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｏ）；７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．９（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；１０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）
【０１８０】
実施例１９Ｅ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（フェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１８１】
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［３３４］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３５。
【０１８２】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；２．７−２．８（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．６および３．７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリルＣＨ２Ｎ）；３．８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；３．９−４．０５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；４．８５−４．９（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｏ）；７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．３−７．４（４Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例２０】
【０１８３】
【化３７】
2005530811.tif 000033
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１８４】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２質量（計算値）：［３６４］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６５。
【０１８５】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；２．７−２．８（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．６および３．７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリルＣＨ２Ｎ）；３．８−３．９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＯよびＣＨ３ＣＨＮ）；３．９−４．０５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；４．８５−４．９（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｏ）；６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；６．８−６．９（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．２−７．４（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【実施例２１】
【０１８６】
【化３８】
2005530811.tif 000034
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１８７】
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ質量（計算値）：［３８４］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８５。
【０１８８】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；２．７−２．８（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．７および３．８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリルＣＨ２Ｎ）；３．９−４．０５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＨ２Ｎ）；）；４．８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＮ）；４．８５−４．９（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２Ｏ）；７．０−７．２（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．３５−７．５５（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．８−７．８５（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．９−８（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）
【実施例２２】
【０１８９】
【化３９】
2005530811.tif 000035
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（９−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−３−カルバゾリルメチル）アミン
実施例２２Ａ
９−（３−クロロプロピル）カルバゾール
国際公開公報第９６３４８６３号におけるよう調製した。
【０１９０】
Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ  質量（計算値）：［２４３］。
【０１９１】
２．３（２Ｈ，定量的，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；４．４５（２Ｈ，ｔ，，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．３５−７．４５（４Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；８．０−８．１（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【０１９２】
実施例２２Ｂ
９−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カルバゾール
９−（３−クロロプロピル）カルバゾール（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を圧力管の中でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸ジメチルアミン（１２．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（２０．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で７日間攪拌し、その後、濾過して、濾液を真空下で濃縮した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離）によって精製して、１．８７ｇの表題化合物を生じた。
【０１９３】
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２
質量（計算値）：［２５２］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５３
【０１９４】
実施例２２Ｃ
９−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カルバゾール−３−カルボキシアルデヒド
９−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カルバゾール（０．３７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。その後、三塩化アルミニウム（０．３９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。その後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のジクロロメチルメチルエーテル（０．１７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液をその氷冷混合物に一滴ずつ添加し、反応物を０℃で４時間攪拌した。その後、水（１０ｍＬ）を添加し、炭酸カリウムの添加によりそのｐＨを９にした。混合物を１６時間攪拌し、その後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、０．３ｇの表題化合物を生じた。
【０１９５】
質量（計算値）：［２８０］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８１
１．９５（２Ｈ，定量的，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．１５（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ）；２．２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；４．３５（２Ｈ，ｔ，，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；７．２５−７．３（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，アリル−Ｈ）；１０．０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０１９６】
実施例２２Ｄ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（９−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−３−カルバゾリルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０１９７】
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３質量（計算値）：［３８５］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５００，３８６。
【０１９８】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ３）；１．９５（２Ｈ，定量的，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．１５（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ）；２．２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）：３．７および３．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；３．８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）；４．３（２Ｈ，ｔ，，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；７．１−７．３（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．４−７．５（８Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；８．０５（１Ｈ，ｄ，，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【実施例２３】
【０１９９】
【化４０】
2005530811.tif 000036
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（９−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−３−カルバゾリルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
【０２００】
Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ質量（計算値）：［４１５］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３０，４１６。
【０２０１】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ３）；１．９５（２Ｈ，定量的，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．１５（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ）；２．２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）：３．７−３．８５（６Ｈ，ｍ，アリル−ＣＨ２Ｎ，ＣＨ３ＯおよびＣＨＣＨ３）；４．３（２Ｈ，ｔ，，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；６．７−６．７５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；６．９−６．９５（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．１−７．２（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．３５−７．４（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ），７．４（２Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；８．０５（１Ｈ，ｄ，，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）。
【実施例２４】
【０２０２】
【化４１】
2005530811.tif 000037
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）フェニル）エチル）−Ｎ−（９−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−３−カルバゾリルメチル）アミン
一般手順Ｃに従って調製した。
Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３質量（計算値）：［４３４］（実測値）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３６，１５５，２６５。
【０２０３】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ３）；１．９５（２Ｈ，定量的，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．１５（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ）；２．２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．７５および３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリル−ＣＨ２Ｎ）；４．３（２Ｈ，ｔ，，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；４．７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）；７．１５−７．２（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．４（２Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；７．４５−７．５（４Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）；７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｓ，アリル−Ｈ）；７．９５）１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリル−Ｈ）；８．１−８．１５（１Ｈ，ｍ，アリル−Ｈ）。
【０２０４】
以下の化合物を一般法Ｃに従って調製した：
【実施例２５】
【０２０５】
（１Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２０６】
【化４２】
2005530811.tif 000038
【実施例２６】
【０２０７】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２０８】
【化４３】
2005530811.tif 000039
【実施例２７】
【０２０９】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２１０】
【化４４】
2005530811.tif 000040
【実施例２８】
【０２１１】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２１２】
【化４５】
2005530811.tif 000041
【実施例２９】
【０２１３】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２１４】
【化４６】
2005530811.tif 000042
【実施例３０】
【０２１５】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２１６】
【化４７】
2005530811.tif 000043
【実施例３１】
【０２１７】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２１８】
【化４８】
2005530811.tif 000044
【実施例３２】
【０２１９】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２２０】
【化４９】
2005530811.tif 000045
【実施例３３】
【０２２１】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２２２】
【化５０】
2005530811.tif 000046
【実施例３４】
【０２２３】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２２４】
【化５１】
2005530811.tif 000047
【実施例３５】
【０２２５】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）エタナミン
【０２２６】
【化５２】
2005530811.tif 000048
【実施例３６】
【０２２７】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）エタナミン
【０２２８】
【化５３】
2005530811.tif 000049
【実施例３７】
【０２２９】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２３０】
【化５４】
2005530811.tif 000050
【実施例３８】
【０２３１】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−（メチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２３２】
【化５５】
2005530811.tif 000051
【実施例３９】
【０２３３】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２３４】
【化５６】
2005530811.tif 000052
【実施例４０】
【０２３５】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２３６】
【化５７】
2005530811.tif 000053
【実施例４１】
【０２３７】
（１Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２３８】
【化５８】
2005530811.tif 000054
【実施例４２】
【０２３９】
（１Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２４０】
【化５９】
2005530811.tif 000055
【実施例４３】
【０２４１】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２４２】
【化６０】
2005530811.tif 000056
【実施例４４】
【０２４３】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２４４】
【化６１】
2005530811.tif 000057
【実施例４５】
【０２４５】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２４６】
【化６２】
2005530811.tif 000058
【実施例４６】
【０２４７】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（３−メチルオキシ）フェニル）エタナミン
【０２４８】
【化６３】
2005530811.tif 000059
【実施例４７】
【０２４９】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２５０】
【化６４】
2005530811.tif 000060
【実施例４８】
【０２５１】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２５２】
【化６５】
2005530811.tif 000061
【実施例４９】
【０２５３】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン
【０２５４】
【化６６】
2005530811.tif 000062
【実施例５０】
【０２５５】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）エタナミン
【０２５６】
【化６７】
2005530811.tif 000063
【実施例５１】
【０２５７】
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）エタナミン
【０２５８】
【化６８】
2005530811.tif 000064
【実施例５２】
【０２５９】
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）エタナミン
【０２６０】
【化６９】
2005530811.tif 000065
【実施例５３】
【０２６１】
（１Ｒ）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）エタナミン
【０２６２】
【化７０】
2005530811.tif 000066
【実施例５４】
【０２６３】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２６４】
【化７１】
2005530811.tif 000067
【実施例５５】
【０２６５】
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン
【０２６６】
【化７２】
2005530811.tif 000068
【０２６７】
生物学的活性
カルシウム受容体に対する本発明の化合物の活性を測定した。一つの実施態様では、Ｎｅｍｅｔｈら，ＰＣＴ／ＵＳ９５／１３７０４（国際公開公報第９６／１２６９７号）の実施例４に記載されている方法に従って測定を行った。前記特許は、本明細書に参照して組み込まれる。
【０２６８】
ヒト副甲状腺細胞Ｃａ２＋受容体（ｈＰＣａＲ）ｃＤＮＡの４．０ｋｂ  ＮｏｔＩ−ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントを、選択可能なマーカーとしてハイグロマイシン耐性遺伝子を含有する哺乳動物発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。このプラスミドを、リン酸カルシウム沈降法によってＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞は、１０％ウシ胎仔血清およびハイグロマイシンを含有するダルベッコ変性イーグル培地（２００μｇ／ｍＬ）において増殖させた。ハイグロマイシン耐性コロニーをサブクローニングし、（４．０ｋｂ）ｈＰＣａＲ配列に相補的な３２Ｐ標識ＲＮＡプローブを使用する液相ハイブリダイゼーション（Ｇａｒｒｅｔｔら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１２９１９−１２９２５（１９９５））によりｈＰＣａＲ  ｍＲＮＡについてアッセイした。クローン７を使用して、［Ｃａ２＋］ｉに対する化合物の影響を評価した。この安定的にトランスフェクトされた細胞系統を、ＨＥＫ２９３  ４．０−７と呼ぶ。［Ｃａ２＋］ｉの測定のために、０．０２％ＥＤＴＡで簡単に処理することにより細胞を組織培養フラスコから回収し、その後、洗浄して、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）を含有するＰＢＣに懸濁させた。１ｍＭ  ＣａＣｌ２および２μＭ  ｆｌｕｏ−３  アセトキシメチルエステル中、０．５％のＢＳＡを含有する副甲状腺細胞バッファ（１２６ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．７ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ・ＮａＯＨ（ｐＨ７．４５））とともに３０分間３７℃でインキュベーションすることにより、それらの細胞にｆｌｕｏ−３をロードした。その後、それらの細胞を洗浄して、各試験化合物をそれらの細胞に添加し、４８５および５３０ｎｍの励起および発光波長をそれぞれ利用して蛍光を記録した。
【０２６９】
本発明の下記化合物を上で説明した手順に従って試験し、１０μＭ以下のＥＣ５０を有することが判明した：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（１−エチル−５−インドリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（２’−エチル−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（２’−エチル−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（２’−エチル−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−６−メトキシ−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（フェニル）エチル）−Ｎ−（（１−エチルシクロペント［ｂ］インドール−５−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（フェニル）エチル）−Ｎ−（９−エチル−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（（１−エチルインドール−５−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（フェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−ナフチル）エチル）−Ｎ−（（５−エチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）メチル）アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ナフチル）フェニル）エチル）−Ｎ−（９−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−３−カルバゾリルメチル）アミン；
（１Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン；
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタナミン；
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン；
（１Ｒ）−Ｎ−（（１−エチル−３−（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−１−フェニルエタナミン。
【０２７０】
骨粗鬆症などの骨疾患、副甲状腺機能亢進などのＰＴＨの過剰分泌、およびこれらに類するものを治療するために、本発明の化合物は、通常の医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、直腸内投与または局所投与することができる。本明細書中で用いられる場合、用語「非経口の」は、皮下の、静脈内の、筋肉内の、胸骨内の、注入技法または腹腔内的にを包含する。
【０２７１】
本明細書における疾病および疾患の治療は、例えば疼痛、炎症およびこれらに類するものなどの予防的治療が必要であると考えられる被験者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に対する本発明の化合物、その製薬学的塩、またはいずれかの医薬組成物の予防的投与も包含する。
【０２７２】
開示されている疾病を本発明の化合物および／または本発明の組成物で治療するための薬剤投与計画は、疾病のタイプ、その患者の年齢、体重、性別、医療状態、その状態の重症度、投与形路、および使用される個々の化合物を含む様々な因子に基づく。従って、その薬剤投与計画は、幅広く変化しうるが、標準的な方法を用いて極普通に決定することができる。一日につき体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇのオーダーの投薬レベルが、本明細書に開示されているすべての使用法に有用である。
【０２７３】
本発明の医薬活性化合物を通常の調剤法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬を製造することができる。
【０２７４】
経口投与のために、本医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であり得る。この医薬組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投薬単位の形で製造される。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、さらに好ましくは約５から１５０ｍｇの量の活性成分を含有する。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、患者の状態および他の因子に依存して幅広く変化し得るが、もう一度言うが、極普通の方法を用いて決定することができる。
【０２７５】
本活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水を含む適する担体を伴う組成物として、注射により投与することもできる。一日あたりの非経口薬剤投与計画は、全体重に対して約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇでである。
【０２７６】
無菌注射用水性または油性懸濁液などの注射用製剤は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の方法に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容されうる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。利用することができる許容されうるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、無菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として通常利用される。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射用の製剤に使用することができる。
【０２７７】
本薬物を直腸内適用するための坐薬は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶融し、薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する無刺激性賦形剤と本薬物を混合することによって調製することができる。
【０２７８】
本発明の化合物の活性成分の適する局所用量は、一日に１から４回、好ましくは１または２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与については、本活性成分は、調合物の０．００１％から１０％  ｗ／ｗ、例えば、１から２重量％を構成し得るが、１０％  ｗ／ｗほども多くを構成できるとはいえ、好ましくは調合物の５％  ｗ／ｗ以下、さらに好ましくは０．１％から１％を構成する。
【０２７９】
局所投与に適する調合物には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および目、耳または鼻への適用に適する滴剤が挙げられる。
【０２８０】
投与のために、通常、本発明の化合物は、指示された投与経路に適する一つ以上のアジュバントと併用される。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカノール酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、ならびに／またはビニルアルコールと混合することができ、適便に投与するために錠剤またはカプセルにすることができる。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、胡麻油、トラガカントゴム、および／または様々なバッファに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方式は、製薬技術分野においてよく知られている。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、または蝋もしくは当該技術分野においてよく知られている他の材料とともに含むことができる。
【０２８１】
本医薬組成物は、固体形（顆粒、粉末または坐薬を含む）でまたは液体形（例えば、溶液、懸濁液または乳剤）で製造することができる。本医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬学的操作に付すことができ、および／または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどの通常のアジュバントを含有することができる。
【０２８２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そうした固体剤形では、本活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合され得る。そうした剤形は、一般的慣例におけるよう、不活性希釈剤以外に追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。加えて、腸溶コーチングを有する錠剤およびピルを調製することができる。
【０２８３】
経口投与用の液体剤形には、水などの当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する医薬適合性の乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを挙げることができる。そうした組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤および香料などのアジュバントも含むことができる。
【０２８４】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を有することができ、それ故、光学異性体の形態で、ならびにそれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、通常法方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成により、光学活性酸または塩基での処理により、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸であり、その後、結晶化し、続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離することによって、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。光学異性体を分離するための別の方法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう一つの利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段によって分離し、その後、加水分解して、エナンチオマー的にに純粋な化合物を導出することができる。本発明の光学活性化合物は、活性出発原料の使用によっても得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
【０２８５】
また、本発明の化合物は、異性体（すなわち、同じ分子式の化合物であるが、原子の配列が互い異なる）として存在することができる。詳細には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、正常に、好ましく配列されており、これらの基各々についての定義において示されている（左から右に読む）とおり分子に挿入されている。しかし、一定の場合、これらの置換基の配向が分子内の他の原子を基準にして逆である本発明の化合物を調製できることは、当業者にはご理解いただける。すなわち、挿入される置換基は、逆の配向で分子に挿入されることを除き、上で述べたものと同じであり得る。本発明の化合物のこれらの異性体形が本発明の範囲に包含されると解釈できることは、当業者にはご理解いただける。
【０２８６】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形で使用することができる。前記塩には、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハロゲン化物ならびにその他などの物質で四級化することができる。それによって、水溶性もしくは水分散性または油溶性もしくは油分酸性生成物が得られる。
【０２８７】
医薬適合性の酸付加塩の生成に利用することができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、リンゴ酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩または有機塩基との塩が挙げられる。
【０２８８】
本発明の化合物の代謝不安定性エステルまたはプロドラッグ形を含む、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬適合性のエステルも、本発明の範囲に包含される。代謝不安定性エステルは、例えば、血中レベルの上昇をもたらすことができるものおよび本発明化合物の対応する非エステル形の効能を延長させることができるものである。プロドラッグ形は、投与時にはその分子の活性形ではないが、代謝、例えば酵素的分解または加水分解などの何らかのインビボでの活動または生体内変化後に治療活性になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９９８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたし。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクすることができ、これは、エステラーゼによってインビボで分解されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールおよびこれらに類するものなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルには、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分の間で生成される他の適するエステルが挙げられる。代謝不安定性エステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ）エチルのような基；例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチルなど；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルなどのような２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを挙げることができる。
【０２８９】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水、またはその種の他のものなどの通常の溶媒から結晶させることができる結晶質固体として存在し得る。従って、本発明の化合物の結晶形は、親化合物またはそれらの医薬適合性の塩の溶媒和物および／または水和物として存在し得る。すべてのそうした形も、本発明の範囲に入ると解釈していただきたい。
【０２９０】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができ、または一つ以上の本発明の化合物と他の薬剤を併用することもできる。併用薬として投与される時、治療剤は、同時にもしくは異なるときに与えられる別々の組成物として調合することができ、または治療剤を単一組成物として与えることができる。
【０２９１】
上記は、単に本発明の具体例となるものであって、開示されている化合物に本発明を限定するためのものではない。当業者には明らかな変型および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および本質の範囲内にあるものと解釈する。
【０２９２】
上の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に把握することができ、また、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を施して、様々な使用および条件に合うようにすることができる。
【国際調査報告】
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