(57)【要約】フェノフィブレート、リン脂質、緩衝塩、マルトデキストリン、マンニトール及びこれらの組み合わせから選択される水溶性増量剤、セルロース添加剤、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体のビーズ又は結晶、ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、クロスカルメロース・ナトリウム、顆粒状マンニトール、ドデシル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素、及びステアレートを含む、製薬的に受容される経口投与形であって、フェノフィブレートが微粒子の形態であり、リン脂質の少なくとも一部がフェノフィブレート微粒子の表面上に塗布され、リン脂質塗布微粒子が、水溶性増量剤、微粒子に塗布されないリン脂質、緩衝塩及びセルロース添加剤を含むマトリックス中に包埋され、該マトリックスが該賦形剤支持体のビーズ又は結晶の表面の１００％までに塗布される上記経口投与形を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノフィブレート、リン脂質、緩衝塩、マルトデキストリン、マンニトール及びこれらの組み合わせから選択される水溶性増量剤、セルロース添加剤、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体のビーズ及び結晶、ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、クロスカルメロース・ナトリウム、顆粒状マンニトール、ドデシル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素、及びステアレートを含む、製薬的に受容される経口投与形であって、該フェノフィブレートが微粒子の形態であり、該リン脂質の少なくとも一部が該フェノフィブレート微粒子の表面に塗布され、該リン脂質塗布微粒子が、水溶性増量剤、微粒子上に塗布されないリン脂質、該緩衝塩及び該セルロース添加剤を含むマトリックス中に包埋され、並びに該マトリックスが該賦形剤支持体のビーズ又は結晶の表面の１００％までに塗布されている経口投与形。
【請求項２】
該フェノフィブレートが、投与形の約１５重量％から約２０重量％までの量で存在する、請求項１記載の投与形。
【請求項３】
該リン脂質が、投与形の約１重量％から約８重量％までの量で存在する、請求項１又は２記載の投与形。
【請求項４】
該緩衝塩が、投与形の約０．１重量％から約０．５重量％までの量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項記載の投与形。
【請求項５】
該水溶性増量剤が、投与形の約７重量％から約２０重量％までの量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項記載の投与形。
【請求項６】
該セルロース添加剤が、投与形の約３重量％から約８重量％までの量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項記載の投与形。
【請求項７】
該水溶性賦形剤支持体が、投与形の約１２重量％から１６重量％までの量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項記載の投与形。
【請求項８】
該ポリビニルピロリドン又はクロスポビドンが、投与形の約５重量％から約３０重量％までの量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項記載の投与形。
【請求項９】
該クロスカルメロースが、投与形の約１重量％から約６重量％までの量で存在する、請求項１〜８のいずれか１項記載の投与形。
【請求項１０】
該顆粒状マンニトールが、投与形の約３重量％から約３０重量％までの量で存在する、請求項１〜９のいずれか１項記載の投与形。
【請求項１１】
該ドデシル硫酸ナトリウムが、投与形の約１重量％から約４重量％までの量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の投与形。
【請求項１２】
該二酸化ケイ素が、投与形の約１重量％までの量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の投与形。
【請求項１３】
該ステアレートが、投与形の約１重量％までの量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項記載の投与形。
【請求項１４】
リン脂質が、卵レシチンである、請求項３記載の投与形。
【請求項１５】
該緩衝塩が、リン酸ナトリウムである、請求項４記載の投与形。
【請求項１６】
水溶性増量剤が、マルトデキストリンである、請求項５記載の投与形。
【請求項１７】
該セルロース添加剤が、カルボキシメチルセルロースである、請求項６記載の投与形。
【請求項１８】
該水溶性賦形剤支持体が、ビーズ又は結晶の形態である、請求項７記載の投与形。
【請求項１９】
該水溶性賦形剤支持体が、ラクトースである、請求項７記載の投与形。
【請求項２０】
該二酸化ケイ素が、コロイド状シリカである、請求項１２記載の投与形。
【請求項２１】
該ステアレートが、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１３記載の投与形。
【請求項２２】
投与形が、錠剤又はカプセルである、請求項１記載の投与形。
【請求項２３】
該マトリックスが、該賦形剤支持体のビーズ又は結晶の表面の約８０％〜約５０％上に塗布される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の投与形。
【請求項２４】
保護塗膜をさらに包含する、請求項１〜２３のいずれか１項記載の投与形。
【請求項２５】
投与形の約１５重量％から約２０重量％までの量で存在するフェノフィブレート；
投与形の約１重量％から約８重量％までの量で存在するリン脂質；
投与形の約０．１重量％から約０．５重量％までの量で存在する緩衝塩；
投与形の約７重量％から約２０重量％までの量で存在する、マルトデキストリン、マンニトール及びこれらの組み合わせから選択される水溶性増量剤；
投与形の約３重量％から約８重量％までの量で存在するセルロース添加剤；
投与形の約１２重量％から約１６重量％までの量で存在する、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体のビーズ又は結晶；
投与形の約５重量％から約３０重量％までの量で存在する、ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン；
投与形の約１重量％から約６重量％までの量で存在するクロスカルメロース・ナトリウム；
投与形の約３重量％から約３０重量％までの量で存在する顆粒状マンニトール；
投与形の約１重量％から約４重量％までの量で存在するドデシル硫酸ナトリウム；
投与形の約１重量％までの量で存在する二酸化ケイ素；及び投与形の約１重量％までの量で存在するステアレート
を含む、フェノフィブレートの製薬的に受容される錠剤投与形であって、該フェノフィブレートが微粒子の形態であり、該リン脂質の少なくとも一部が該フェノフィブレートの表面上に塗布されており、該リン脂質塗布微粒子が、水溶性増量剤、該微粒子の表面上に塗布されないリン脂質、該緩衝塩及び該セルロース添加剤を含むマトリックス中に包埋されており、該マトリックスが、該賦形剤支持体のビーズ又は結晶の表面の１００％までに塗布されている投与形。
【請求項２６】
該フェノフィブレートが、錠剤の約１８重量％から約１９．５重量％までの量で存在する、請求項２５記載の投与形。
【請求項２７】
該リン脂質が、錠剤の約２重量％から約６重量％までの量で存在する、請求項２５又は２６記載の投与形。
【請求項２８】
該緩衝塩が、錠剤の０．１重量％から約０．２重量％までの量で存在する、請求項２５〜２７のいずれか１項記載の投与形。
【請求項２９】
該増量剤が、錠剤の約９重量％から約２０重量％までの量で存在するマルトデキストリンである、請求項２５〜２８のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３０】
該増量剤が、錠剤の約７重量％から約２０重量％までの量で存在するマンニトールである、請求項２５〜２９のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３１】
該セルロース添加剤が、カルボキシメチルセルロースである、請求項２５〜３０のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３２】
該セルロース添加剤が、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムである、請求項２５〜３０のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３３】
該セルロース添加剤が、錠剤の約４重量％から約６重量％までの量で存在する、請求項２５〜３２のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３４】
存在する該水溶性賦形剤支持体が、錠剤の約１４重量％から約１５重量％までの量で存在する、請求項２５〜３３のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３５】
該ポリビニルピロリドン又はクロスポビドンが、錠剤の約６重量％から約２６重量％までの量で存在する、請求項２５〜３４のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３６】
該クロスカルメロース・ナトリウムが、錠剤の約２重量％から約５重量％までの量で存在する、請求項２５〜３５のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３７】
該顆粒状マンニトールが、錠剤の約５重量％から約２７重量％までの量で存在する、請求項２５〜３６のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３８】
該ドデシル硫酸ナトリウムが、錠剤の約２重量％から約３重量％までの量で存在する、請求項２５〜３７のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３９】
該二酸化ケイ素が、錠剤の約０．５重量％から約０．８重量％までの量で存在するコロイド状二酸化ケイ素である、請求項２５〜３８のずれか１項記載の投与形。
【請求項４０】
該ステアレートが、錠剤の約０．２重量％から約０．５重量％までの量で存在するステアリン酸マグネシウムである、請求項２５〜３９のいずれか１項記載の投与形。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項記載の経口投与形の調製方法であって、
（ａ）フェノフィブレートのリン脂質塗布微粒子及び緩衝剤を含む水性懸濁液を形成する工程；
（ｂ）該水性懸濁液と１種類以上の増量剤との混合物を形成する工程；
（ｃ）該混合物を、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体上で乾燥させて、固体を得る工程；
（ｄ）前記固体を１種類以上の製薬的に受容される賦形剤と共に粗粒粉砕し、ブレンドして、乾燥粉末を得る工程；及び
（ｅ）前記乾燥粉末を経口投与形に形成する工程
を含む方法。
【請求項４２】
動物におけるディスリピデミア又はディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記哺乳動物に請求項１又は２５記載の治療的に有効な経口投与形を投与することを含む方法。
【請求項４３】
該投与形が、絶食状態の哺乳動物の血液中に、給食状態の前記哺乳動物の血液中に該投与形によって供給される該フェノフィブレートの曲線下面積（ＡＵＣ）量の少なくとも９０％である、前記フェノフィブレートの治療有効量を供給する、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
フェノフィブレートが、投与形当り４５〜５１ｍｇの量で存在する、請求項１〜４０のいずれか１項記載の投与形。
【請求項４５】
フェノフィブレートが、投与形当り４８ｍｇの量で存在する、請求項４４記載の投与形。
【請求項４６】
フェノフィブレートが、投与形当り１３５〜１５５ｍｇの量で存在する、請求項１〜４０のいずれか１項記載の投与形。
【請求項４７】
フェノフィブレートが、投与形当り１４４〜１４５ｍｇの量で存在する、請求項４６記載の投与形。
【請求項４８】
フェノフィブレートが、投与形当り１２０〜１３０ｍｇの量で存在する、請求項１〜４０のいずか１項記載の投与形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、米国特許出願第０９／８３８，５４１号（２００１年４月２０日出願）の一部継続であり、米国仮特許出願第６０／３７７，２３７号（２００２年５月３日出願）の利益を主張する。米国特許出願第０９／８３８，５４１号は、米国仮特許出願第６０／２３４，１８６号（２０００年９月２０日出願）及び第６０／２４１，７６１号（２０００年１０月２０日出願）の利益を主張する。上記関連出願の開示は、本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体弱水溶性フィブレート(solid poorly water soluble fibrate)微粒子を含む、治療有効な経口投与形を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるディスリピデミア(dislipidemia)及びディスリポプロテイネミア(dislipoproteinemia)の治療方法であって、該投与形が絶食状態（in a fasted state)の哺乳動物の血液中に、給食状態(in a fed state)の該患者の血液中に該投与形によって供給されるフィブレート活性種のＡＵＣ（曲線下面積）量の少なくとも９０％である治療有効量のフィブレート活性種を供給する前記治療方法に関する。
【０００３】
好ましい態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化されるフェノフィブレート微粒子を含む、治療有効な経口投与形、特に錠剤投与形をヒト患者に投与することを含む、該ヒト患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療方法であって、該粒子が、迅速に溶解する及び／又は迅速に分散するマトリックス形成剤、特に、例えばソルビトール及びスクロースのような炭水化物物質のマトリックス中に固体懸濁液(solid suspension)として懸濁され、該形成剤若しくは形成剤の組み合わせは、非晶質形態学的状態若しくは部分的非晶質形態学的状態及び部分的結晶質状態若しくは結晶質状態であることができ、該マトリックス形成剤中の微粒子の固体懸濁液が、好ましくは、例えばフェノフィブレートのような固体薬物の一次粒子の水性懸濁液を、一次粒子の粒度を実質的に高めることなく、凍結乾燥させることによって得られ、サイズ容積重み付き平均粒度分布(size volume weighted mean particle size distribution)が約０．１ミクロンから約１０ミクロンまで（好ましくは、約０．２ミクロンから約５ミクロンまで、より好ましくは約０．２ミクロンから約３ミクロンまで、さらにより好ましくは約０．２ミクロンから約２ミクロンまで、最も好ましくは約０．２ミクロンから約１．５ミクロンまで）である該粒子が、１種類以上の表面改質剤（その少なくとも１つは、リン脂質、好ましくは、例えば卵リン脂質のような天然リン脂質である）によって安定化され、該粒子が、マトリックス形成剤若しくはマトリックス形成剤の組み合わせの存在下の水性媒質中に懸濁され、該水性懸濁液を凍結乾燥して、マトリックス形成剤の固体マトリックス中に懸濁された一次粒子の固体懸濁液を得た後に、次に、該懸濁液を、例えばシリカのような製薬的に受容される賦形剤若しくは製薬的に受容される賦形剤混合物、例えばステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸塩、例えばスクロース及びマルトデキストロースのような付加的増量剤と共に粗粒粉砕し、ブレンドして、粉末を形成し、該粉末を次に錠剤に圧縮して、感湿性錠剤を形成し、該感湿性錠剤に次に、製薬的に受容されるポリマーの保護塗膜バリヤー層を塗布する、該塗膜は、例えば該一次粒子が懸濁している非晶質糖形態から該一次粒子が懸濁している結晶質糖形態への変化のような、錠剤成分の形態の変化を防止する若しくは実質的に遅延させる、及び／又は成分形態を同時に変化させて若しくは変化させずに生じうる、該一次粒子の粒度増大速度を防止する若しくは実質的に遅延させ、該投与形が、絶食状態の哺乳動物の血液中に、給食状態の患者の血液中に該投与形によって供給されるフェノフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である、該フェノフィブレート活性種の治療有効量を供給する上記治療方法に関する。
【０００４】
本発明はまた、経口投与された場合に、給食患者と絶食患者との間で薬物活性種のバイオアベイラビリティのｉｎ  ｖｉｖｏ変動性の減少を生じるリン脂質安定化フィブレート小粒子を含有する新規な薬剤組成物に関する。特に、本発明は、リン脂質界面活性物質の存在下で調製され、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子、特にフェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、該組成物の治療有効量が、該フィブレートによる治療を必要とするヒト患者に、該患者によって摂取される食物量に無関係である量のフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物に関する。
【０００５】
好ましい態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質の存在下で、リン脂質界面活性物質によって安定化されて調製される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、該組成物の治療有効量が、フェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、該患者がその５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食される場合に同患者に同量によって供給されるフェノフィブレート量の８０％を超えるフェノフィブレート量を供給する上記薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００６】
発明の背景
多くの疎水性薬物のバイオアベイラビリティが、該薬物が食物と共に投与される場合に改良されうること、即ち、血液又は身体の他の部分中への薬物取り込みが食物影響を示すことは長い間知られている。患者はしばしば薬物を食事時間に又は食物と共に服用するように指示される。小腸に達する前により多くの薬物を溶解させ、それによって小腸内の特定吸収部位におけるより長い滞留時間をもたらすための胃内容物排出の遅延；食物による、特に例えば脂肪及び脂質のような疎水性食物成分による薬物の直接相互作用と可溶化；初回通過代謝を減少させる肝血流の食物関連上昇；並びに薬物溶解性を改良することができる胃腸分泌物の増加を含めた、この食物影響についての種々な説明が提唱されている。
【０００７】
例えばフェノフィブレートのようなフィブレートを含有する組成物の投与形又は投与量は市販されており、ディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療のために処方されている。ディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアは本明細書では、Ｔｈｅ  ＩＬＩＢ  Ｌｉｐｉｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｂｌｏｏｄ  Ｌｉｐｉｄｓ  ａｎｄ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ，第２版，Ａ．Ｍ．Ｇｏｔｔｏ等，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂｕｒｅａｕ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００（これは本明細書に援用される）に述べられているような、高コレステロール血症、コレステロールの異常な及び高いレベル、ＬＤＬコレステロールの異常な及び高いレベル、総コレステロールの異常な及び高いレベル、血漿コレステロールの異常な及び高いレベル、トリグリセリドの異常な及び高いレベル、高トリグセリド血症、リポタンパク質の異常なレベル、低密度リポタンパク質（ＬＤＬｓ）の異常な及び高いレベル、極低密度リポタンパク質の異常な及び高いレベル、極低中間型密度リポタンパク質(very low intermediate density lipoproteins)の異常な及び高いレベル、高密度リポタンパク質の異常なレベル、高脂質血症、高キロミクロン血症、キロミクロンの異常なレベル、これらの関連障害及び組み合わせから選択される群を包含すると定義される。
【０００８】
血清コレステロール、血清トリグリセリド又は両方の上昇は、高脂質血症の特徴である。特定の異常の鑑別は通常、患者の血清中の特定リポタンパク質画分の同定を必要とする。リポタンパク質は血清脂質を運搬し、それらの密度と電気泳動度によって同定されうる。キロミクロンは最大密度リポタンパク質〜最小密度リポタンパク質の範囲内である。他のリポタンパク質は、密度が増加し、サイズが減少する順序で、極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ又はプレ−ベータ）、中間型低密度リポタンパク質（ＩＬＤＬ又はブロード−ベータ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ又はベータ）、及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ又はアルファ）を包含する。トリグリセリドは、主としてキロミクロンと極低密度リポタンパク質によって運搬される。コレステロールは、主として低密度リポタンパク質によって運搬される。高脂質血症の型はＩ型、ＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型及びＶ型を包含する。これらの型は、上記脂質（コレステロールとトリグリセリド）及びリポタンパク質の正常を基準としたレベルによって特徴付けることができる。高脂質血症の型を下記表１に記載する、この表では“Ｎ”は左欄における物質の正常レベルを意味し、“＋”はやや高いレベルを意味し、“＋＋”は高いレベルを意味し、“−”はやや低いレベルを意味し、“−−”は低いレベルを意味し、全ては正常を基準とする。この表中のデータはＤｒｕｇ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，第５２版（１９９８）１０６６頁から得られる。本発明の治療方法及び投与形の組成物による、表１に記載の症状の１つ以上を提示する患者の治療は、この患者における脂質とリポタンパク質との高レベルを低下させる。
【０００９】
【表１】
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【００１０】
脂質障害の治療に脂質調節剤として用いられるフィブレートは、フェノフィブレート（商品名  ＴＲＩＣＯＲ）、ベザフィブレート（商品名  ＢＥＺＡＬＩＰ）、クロフィブレート（商品名  ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ）、ゲムフィブロジル（商品名  ＬＯＰＩＤ）及びシプロフィブレートを包含する。本発明において好ましいフィブレートは、水不溶性又は弱水溶性の化合物であり、好ましくは、非晶質又は結晶質の固体である。
【００１１】
フィブレートはプロドラッグとして作用することができ、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、高脂質血症の治療における活性種である種を供給することができる。血漿中に見出されるフェノフィブレートの主要な代謝産物は、フェノフィブリン酸(fenofibric acid)、約２０時間の排泄半減期を有するフィブレート活性種である。フェノフィブリン酸は、恐らくトリグセリド合成を阻害することによって、血漿トリグリセリドを低下させて、循環中に放出されるＶＬＤＬを減少させる。フェノフィブリン酸はまた、トリグリセリド富化リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の異化を刺激する。
【００１２】
フェノフィブレートはまた、尿酸の尿中排泄を高めることによって、通風個体及び正常個体における血清尿酸レベルを減少させる。
フェノフィブレート又は２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステルは、弱水溶性化合物の例である。これは、パラ−クロロフェニル基とパラ−イソプロピルオキシカルボニルイソプロポキシフェニル基（これらの両方が実質的疎水基である）を含有するベンゾフェノンである。フェノフィブレートは７９〜８２℃の範囲内であると報告された融点を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，１９９９版，４７７頁）、これは、４８〜５１℃の報告された融点範囲を有する対称的非置換ベンゾフェノンの融点より高いが、１４４〜１４６℃の報告された範囲を有する対称的置換４，４’−ジクロロベンゾフェノンの融点より低い（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．カタログ，１９９９）。
【００１３】
フェノフィブレートは強力な脂質調節剤として作用し、薬物のフィブレート・クラスの既存製品に比べて、特有の、有意義な臨床的利益を提供する。フェノフィブレートは高トリグリセリド血症患者の血漿トリグセリド・レベルと、高コレステロール血症患者及び混合ディスリピデミア患者における血漿コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールとを実質的に低下させる。
【００１４】
フェノフィブレートは、組織及び血漿エステラーゼによって吸収されてから、加水分解されて、その活性代謝産物であるフェノフィブリン酸になるプロドラッグである。薬理作用を担うフェノフィブリン酸は、約２０時間の血漿半減期を有する。フェノフィブレートは弱水溶性薬物であり、実質的に水に不溶である。これは通常、不充分に、また可変に吸収され、食物と共に服用しなければならない。
【００１５】
血漿中に見出されるフェノフィブレートの主要な代謝産物は、約２０時間の排泄半減期を有するフェノフィブリン酸である。患者の血液中のフェノフィブリン酸の検出量の測定は、フェノフィブレートの効力を反映することができる。フェノフィブリン酸は、恐らく、トリグリセリド合成を阻害して、循環中に放出されるＶＬＤＬを減少させることによって、血漿トリグリセリドを低下させる。
【００１６】
フェノフィブレートはまた、尿酸の尿排泄を高めることによって、高尿酸血症個体と正常個体における血清尿酸レベルを低下させる。
フェノフィブレートのバイオアベイラビリティを高めようと、したがってその効力を高めようと試みて、フェノフィブレートの投与形に多くの改良がなされている。しかし、絶食している患者におけるこの薬物のバイオアベイラビリティと、給食されている患者におけるこの薬物のバイオアベイラビリティとの間の差異を実質的に減ずる又は克服することができる投与製剤の必要性が依然として存在する。
【００１７】
フェノフィブレートは最初は、フェノフィブレート、ラクトース、α−デンプン(pregelatinized starch)及びステアリン酸マグネシウムを含有する硬ゼラチン・カプセルから成る薬剤投与形（Ｌｉｐｉｄｉｌ（登録商標））で入手可能であった。食事中の経口投与後に、この慣用形の投与量の約６０％は有効に吸収され、フェノフィブリン酸として血液中に検出される（Ｗｅｉｌ等，Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  １４Ｃ−ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐｏｓ．Ｂｉｏｌ．Ｆａｔｅ．Ｃｈｅｍ．，１８（１９９０）１１５−１２０）。
【００１８】
歴史的に見ると、腸吸収を改良するために、他の薬剤投与形が導入された（Ｌｉｐｉｄｉｌ  Ｍｉｃｒｏ（登録商標））。ヨーロッパ特許出願３３０，５３２と米国特許４，８９５，７２６は、フェノフィブレート粉末が固体湿潤剤と一緒に共超微粉砕されている(co-micronized)フェノフィブレート組成物を開示している。ラウリル硫酸ナトリウムが選択すべき湿潤剤として挙げられている。このようにして得られた共超微粉砕粉末は例えばラクトース、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びステアリン酸マグネシウムのようなカプセル充填賦形剤と混合される。この製剤（Ｌｉｐｉｄｉｌ  Ｍｉｃｒｏ（登録商標））を慣用形（Ｌｉｐｉｄｉｌ（登録商標））と比較した研究は、前者によるバイオアベイラビリティの統計的に有意な増加を示している。この特許を参考にするフェノフィブレート製剤は現在、合衆国において、ＴＲＩＣＯＲ  ＭＩＣＲＯＮＩＺＥＤ（登録商標）なる名称で入手可能である。
【００１９】
ヨーロッパ特許出願７２４，８７７は、リポタンパク質酸化に関連した障害の治療又は予防のための、ビタミンＢ成分（トコフェロール及び／又はその有機酸エステル）と一緒にした湿潤剤と共に共超微粉砕したフェノフィブレート粉末を述べている。
【００２０】
米国特許４，８００，０７９は、フェノフィブレートを制御放出する顆粒の形態の医薬組成物を述べている。各顆粒は不活性なコア、フェノフィブレートに基づく層及び保護層を包含する。フェノフィブレートは３０μｍ以下の大きさの結晶質微粒子の形態で存在する。
【００２１】
米国特許４，９６１，８９０は、多層の層不活性マトリックス内の結晶質微粒子（３０μｍ未満直径）の形態で中間層中にフェノフィブレートを含有する制御放出製剤の製造方法を述べている。
【００２２】
ヨーロッパ特許出願７５７，９１１は、フェノフィブレートが非イオン界面活性剤であるジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＥＭＤＧ）中に溶解しているフェノフィブレート薬剤投与形を述べている。
【００２３】
ヨーロッパ特許出願９０４，７８１は、固体分散剤を溶融フェノフィブレート中にブレンドして、塊状混合物(bulk mixture)をトレー中で冷却し、凝固させ、次にこの固体をスクリーンに通してミル磨砕して、顆粒を得ることによる、溶融フェノフィブレート中の崩壊剤の固体分散系の顆粒製造方法を述べている。崩壊剤は、例えばデンプン、クロスカルメロース・ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドンのようなポリマーを包含する。このような崩壊剤は、水性媒質中で緩慢に膨潤して、溶解する。その上、クロスポビドンの場合のように架橋する場合には、ポリマー崩壊剤は溶融薬物中に均質に溶解するのではなく、むしろよくても、溶融フェノフィブレート中でミクロ−ドメイン(micro-domains)を形成する。さらに、ポリマー物質は、完全な相容性が存在しない物質中に分配されると、相分離現象を示す可能性がある。このことは、一部は、Ｓｈｅｕ、Ｍ．Ｔ．等，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９４），１０３（２），１３７−４６によって、フェノフィブレートがポリ（ビニルピロリドン）と非相容性であると発見した示差走査熱量測定を用いて示された。したがって、溶融物中の塊状混合物の調製と、続いての凝固及び磨砕は顆粒中の不均一な分配と組成を生じる可能性がある。このことは有効成分のバイオアベイラビリティに不利に影響する可能性がある。
【００２４】
米国特許５，７００，４７１は、水中で低い溶解性を有する化合物の超微粉砕方法であって、このような化合物をそれらの各融点を越える温度に短時間暴露させ、それらを水相又は有機相中に撹流させながら分散させ、次に、この相を冷却して、微粒子分散系を形成することによる前記方法を開示している。しかし、ある一定の物質、特にフェノフィブレートは、それらの水性分散系が凝集して、測定されることができないので、全く有機溶媒なしの加工を受け難いことが明記されている（２欄、１〜９行）。したがって、米国特許５，７００，４７１の実施例２では、フェノフィブレートを水中に直接分散させるのではなく、むしろ、最初に４倍過剰な水混和性有機溶媒（イソプロパノール）中に溶解させる、この有機溶媒は次の工程において除去しなければならない。有機溶媒は引火の危険、プロセス操作者への暴露危険性、可能な環境問題、並びにそれらの貯蔵、製剤からの最終的な除去及び廃棄に関連した付加費用を有する可能性がある。したがって、可能な場合には有機溶媒の使用を克服することが望ましい。
【００２５】
米国特許４，８８０，６３４は、水性コロイド状懸濁液中の脂質ナノ−ペレットから成る、経口投与用の薬理学的活性物質含有賦形剤系の製造方法を述べている。この方法は、少なくとも１種類の界面活性剤と、薬理学的活性物質と、少なくとも１種類の脂質との混合物の溶融物を形成し、この溶融混合物を水溶液中に、脂質の融点を越える温度において分散させて、脂質ナノ−ペレットを形成し、この懸濁液を脂質の融点未満に冷却することを含む。この方法では、脂質ナノ−ペレットの調製中に、薬理学的活性物質が脂質中又は脂質混合物中に溶解する。この方法には、例えばレシチンのような、動物及び植物リン脂質並びにそれらの水素化形を用いることができるが、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈを引用する実施例では、クロロホルムの使用が教示されている。薬理学的活性物質を溶融脂質中に溶融形で加えることができる、又は溶融脂質中に溶解させる若しくは分散させることができる。
【００２６】
米国特許４，８９５，７２６は、フェノフィブレート粒子と固体界面活性剤との共超微粉砕した混合物を含有するフェノフィブレートのゼラチンカプセル投与形を開示する。この投与形は、超微粉砕フェノフィブレート単独又は固体界面活性剤と実質的に混合された超微粉砕フェノフィブレートと比較して、フェノフィブレートの改良された溶解速度とバイオアベイラビリティを示す。しかし、界面活性剤は超微粉砕されうるように固体でなければならず、粒子の形態の超微粉砕した界面活性剤はフェノフィブレート粒子の表面に均一に並置されず、塗布もされない。
【００２７】
米国特許５，５４５，６２８は、高脂質血症及び／又は高コレステロール血症を治療するための硬ゼラチンカプセル中の溶融され、冷却された薬剤組成物を開示する。この組成物はフェノフィブレートと、１種類以上の多重解糖グリセリド(polyglycolyzed glycerides)と、ＨＬＢ値、融点及び安定性を調節するために加えられる、任意の他のポリアルキレングリコールポリマーとを含有する。この組成物は、これまでに市販された形態のフェノフィブレート（即ち、非共超微粉砕Ｌｙｐａｎｔｙｌ  ２００ＲＴＭ．と、共超微粉砕Ｌｙｐａｎｔｙｌ  ２００Ｍ．ＲＴＭ．）に比べて、フェノフィブレートの増強したバイオアベイラビリティを生じる。例えばＴＲＩＣＯＲ  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄのような、フェノフィブレートの商業的に入手可能な製剤は食物影響を示し、例えば、吸収され、活性フィブレート種（フェノフィブリン酸）に代謝されるフェノフィブレート量は、フェノフィブレート経口投与形（例えば、カプセル剤又は錠剤）の服用時間に近接して（前又は後の約＋／−１時間若しくは２時間以内）摂取された食物の量及び種類に依存する。
【００２８】
Ｂｅｎ−Ａｒｍｏｒは混和性湿潤剤と共に非水性ジメチルイソソルビド(dimethyl isosorbide)中のフェノフィブレートを可溶化して、そのバイオアベイラビリティを改良した。コロイド状酸化ケイ素を加えて、粘度を高め、このようにして得られた液体を硬ゼラチンカプセル中に入れて、シールした。この製剤に関するｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、製品を食物と共に与えた場合に、この液体製剤と慣用形との間のバイオアベイラビリティの統計的有意差を示さなかった。
【００２９】
米国特許５，６４５，８５６と６，０９６，３３８は、消化可能な油のｉｎ  ｖｉｖｏ脂肪分解を実質的に阻害する親水性界面活性剤を含有する消化可能な油中に分散した又は溶解した薬物を含む薬剤組成物からの疎水性薬物のｉｎ  ｖｉｖｏバイオアベイラビリティを改良する組成物及び方法であって、親水性界面活性剤の阻害効果を減ずることができる親油性界面活性剤を組成物に加える前記組成物及び方法を開示する。これらの特許はまた、疎水性薬物のためのキャリヤー系であって、消化可能な油と、該キャリヤー系を投与した時に該油をｉｎ  ｖｉｖｏで分散させるための製薬的に受容される界面活性剤とを含み、該界面活性剤が該消化可能な油のｉｎ  ｖｉｖｏ脂肪分解を実質的に阻害する親水性界面活性剤成分と、該親水性界面活性剤成分の阻害効果を減ずることができる親油性界面活性剤成分とを含む前記キャリヤー系を開示する。
【００３０】
米国特許５，７７６，４９５と６，０２７，７４７は、水性媒質中の溶解性を強化された親水性キャリヤー中の界面活性剤と少なくとも１種類の治療剤との、強化されたバイオアベイラビリティを有する固体分散系を開示する。この分散系は、非常に親水性のポリマーを含有する揮発性有機溶媒中に治療剤を溶解して、強い熱も真空も用いずに、該溶媒を蒸発乾固させて、治療剤と親水性ポリマーとの共沈物を形成することによって調製される。
【００３１】
米国特許５，８２７，５３６は、経口投与後に改良されたバイオアベイラビリティを示す溶解性フェノフィブレート薬剤投与製剤を開示する。しかし、これらの製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルから成る可溶化剤中の溶液としてフェノフィブレートを含有する。
【００３２】
米国特許６，０４２，８４７は、１日１回経口投与用のポリマーによって安定化された非晶質有効成分の定常及び制御放出を示す三相薬剤形を開示する。第１相は非晶質有効成分と、ポリビニルピロリドンと、キャリヤーとして及び結晶化の阻害剤としてのセルロースエーテルと、有効成分の溶解性を改良し、胃腸管からの非晶質有効成分の吸収を促進する界面活性剤とを含有するコアから成る。第２相はセルロースエーテルと、持続放出剤としてのモノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物とを含有する。第３相は弱溶解性又は胃耐性ポリマー・フィルム塗膜である。
【００３３】
米国特許６，０６８，８５４は、２００μｍ未満の粒度を有する親油性及び／又は弱水溶性薬剤物質がエマルジョン、分散系又はコロイドとして分散しているゼラチンマトリックスから成る一定放出錠剤を開示する。
【００３４】
ＷＯ２００００３７０５７は、脂質調節剤のための主要溶剤としての少なくとも１種類のプロピレングリコール脂肪酸エステル中に溶解した脂質調節剤を、任意に、リン脂質を包含する１種類以上の乳化剤と共に含む溶液製剤を開示する。
【００３５】
ＷＯ２００００１６７４９は、脂質調節剤のための主要溶剤としての少なくとも１種類のプロピレングリコール脂肪酸エステル中に溶解した脂質調節剤の溶液を含む製剤を開示する。この製剤に１種類以上の乳化剤を加えることができる。
【００３６】
ＷＯ９８／３１３６１は、高い生物学的アベイラビリティを有するフェノフィブレートの薬剤組成物と、その調製方法を開示する。この発明は、２０μｍ未満のサイズを有する超微粉砕形の活性フェノフィブレート素(active fenofibrate principle)と、親水性ポリマーと、任意の界面活性剤とを含有する少なくとも１つのフィルムと、任意の１つ若しくは幾つかの外側相又はフィルムとで被覆された不活性水溶性サポートを含む即時放出フェノフィブレート組成物に関する。
【００３７】
米国特許５，８８０，１４８は、フェノフィブレートが固体界面活性剤と共に超微粉砕されている、フェノフィブレートとビタミンＥ物質との組み合わせを開示する。
米国特許６，０７４，６７０は、２０μｍ未満のサイズを有する超微粉砕形のフェノフィブレートと、親水性ポリマーと、任意に界面活性剤とを含有する層によって被覆された、不活性な水溶性キャリヤーを含む即時放出フェノフィブレート組成物を開示する。挙げられた実施例では、超微粉砕フェノフィブレートとラウリル硫酸ナトリウムとの懸濁液を、ラウリル硫酸ナトリウムとポリビニルピロリドンとの溶液中に懸濁させ、流動化空気床グラニュレーター(fluidized air bed granulater)中に懸濁している１００〜４００μｍサイズのラクトース粒子上に吹き付けて、顆粒をカプセルに入れる、又は架橋ＰＶＰ、微結晶質セルロース、コロイド状シリカ及びステアリルフマル酸ナトリウムと混合することによって錠剤に変換させる。この組成物はフェノフィブレートの強化されたバイオアベイラビリティを示した。しかし、フェノフィブレート製剤の溶解速度上昇はこの薬物の取り込みを直接的又は直線的に上昇させることにはならず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験結果が必ずしもｉｎ  ｖｉｖｏ実験の結果を予測できるとは限らないことを示す。
【００３８】
水不溶性又は弱水溶性薬物が、小粒子の形態で提示される場合には、より大きくバイオアベイラブル(bioavailable)であるように製造されうることが、一般に認められている。多くの場合に、粒子の調製中のある時点において、特に、例えばホモジナイゼーション、ミクロ流動化、ミル磨砕、例えばメディア・ミリング(media milling)、例えば液化ガスからのような沈降、ボールミル磨砕等のような、機械的エネルギーの入力を用いるサイズ縮小プロセスでは、１種類以上の界面活性剤を添加することによって、小粒子を粒度成長及び凝集から安定化しなければならないことが知られている。これらは生体適合性であり、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて良好に耐容性である(well-tolerated)ので、好ましい界面活性剤又は粒子安定剤はリン脂質であり、フェノフィブレートの好ましい小粒子は、本明細書においてリン脂質界面活性物質若しくは活性種とも呼ばれるリン脂質粒子安定剤によって安定化される。リン脂質界面活性物質は単独のリン脂質化合物若しくはリン脂質化合物の混合物、例えば大豆のような植物から若しくは例えばニワトリの卵のような動物ソースから単離された天然リン脂質、又は合成リン脂質であることができる。植物又は動物から単離されるリン脂質は、食品に用いるために販売される等級及び医薬品に用いるために販売される等級を包含する種々な等級のリン脂質に精製することができる。例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０はホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、並びに痕跡量のトリグセリド、コレステロール、遊離脂肪酸、ｄ，ｌ−α−トコフェノール及び水を含有することができる。
【００３９】
水不溶性又は弱溶解性物質の微粒子はｎｍからμｍまでの直径を有する小粒子であり、不規則な、非球状又は球状の固体粒子を意味する。不溶性及び弱溶解性物質が治療的又は診断的に有用な物質である場合に、微粒子又は小粒子としてそれらを含有する製剤は、製剤化されない非超微粉砕薬物粒子に比べて、幾つかの特定の利益を生じる。これらの利益は、ＧＩ管から吸収され難い薬物の経口バイオアベイラビリティの改良、経口投与形のみで現在入手可能である、注射可能な製剤の開発、現在有機溶媒によって調製される、低毒性の注射可能な製剤、現在毎日注射若しくは持続注入によって投与される筋肉内注射可能な薬物の持続放出、鼻腔若しくは眼使用のために他のやり方では製剤化されることができない薬物の吸入及び眼製剤の調製、並びに他の利益を包含する。
【００４０】
米国特許第５，０９１，１８８号；第５，０９１，１８７号及び第４，７２５，４４２号に述べられているような、不溶性薬物のデリバリーのための現在のテクノロジーは（ａ）天然若しくは合成リン脂質である界面活性物質によって小薬物粒子を被覆する、又は（ｂ）薬物を適当な親油性キャリヤー中に溶解して、天然若しくは半合成リン脂質である界面活性物質によって安定化されたエマルジョンを形成することに集中している。
【００４１】
米国特許５，１４５，６８４は、約４００ｎｍ未満の有効平均粒度を維持するように吸着した表面改質剤(surface modifier)又は界面活性物質を有する結晶質薬物物質から成る粒子の調製方法及び分散系を開示する。しかし、この方法はミリング工程を必要とし、この工程は破壊したミリング媒体から製剤に加えられる不純物を生じる可能性がある。
【００４２】
米国特許５，４７０，５８３と５，３３６，５０７は、曇り点調整剤として荷電リン脂質を用いる、ナノ粒子の調製方法を開示する。
米国特許５，３０２，４０１は、表面改質剤と、それに吸着した凍結防止剤とを有するナノ粒子の組成物及び該ナノ粒子の調製方法を開示する。
【００４３】
国際特許出願ＷＯ９９／３９７００は、薬理学的活性素及び少なくとも１種類の脂質物質と少なくとも１種類の両親媒性物質とから成る複合物質から、該複合物質を形成する少なくとも１つの物質の融解温度より高い温度において、界面活性物質としての１種類以上の界面活性剤水溶液の存在下で、高圧ホモジナイゼーションを用いて該複合物質のミクロエマルジョンを形成し、次に、該ミクロエマルジョンを冷却して、固体粒子の分散系を形成することによる、１ミクロン未満のナノ粒子の調製を述べている。
【００４４】
米国特許５，７８５，９７６は、固体脂質粒子を調製するための加熱水性乳化及び冷却方法を開示する。この方法では、固体脂質、又はバイオアクティブ剤(bioactive agent)、又は固体脂質若しくはバイオアクティブ剤の混合物を溶融して、安定剤、即ち、界面活性物質を脂質若しくはバイオアクティブ剤と水相に、又は水相のみに加える。水相を溶融物の温度にまで加熱してから混合する、水相は安定剤、等張性作用剤(isotonicity agent)、緩衝物質(buffering substance)、凍結防止剤及び／又は保存剤を含有することができる。溶融脂質化合物とバイオアクティブ剤とを高圧ホモジナイゼーションによって水相中で乳化することができる。次に、分散した作用剤の再結晶によって固体粒子が形成されるまで、ホモジナイズした分散系を冷却させる。粒子中に組み入れるべき薬物と他のバイオアクティブ物質とを脂質と一緒に溶融することができる、又はホモジナイゼーション工程による乳化前に、脂質溶融物中に溶解、可溶化若しくは分散させることができる。
【００４５】
米国特許５，９２２，３５５は、絶えず物質の融点未満に維持しながら長時間にわたって固体物質のサイズを縮小する粒度縮小方法による、又は粒度成長を抑制し、貯蔵安定性を強化するための他の表面修飾剤と組み合わせた界面活性物質としてのリン脂質によって粒子を安定化させながらの沈降による、１ミクロン未満サイズの微粒子の調製方法を開示する。リン脂質の他に１種類以上の表面修飾剤を用いることは、リン脂質のみを用いて、付加的な界面活性物質（界面活性剤）を用いずに達成されうるよりも、非常に小さい容量重み付き平均粒度値(volume weighted mean particle size values)を同じエネルギー入力によって与え、貯蔵時の粒度成長に耐える組成物を生成する。粒度縮小の時点において、リン脂質と界面活性剤の両方が存在する。
【００４６】
ＷＯ００／３０６１６は、少なくとも１種類のリン脂質の存在によって表面安定化されたナノメートル又はマイクロメートル粒状固体として存在する水不溶性化合物から成る、迅速に分散する固体乾燥投与形を開示する、この粒状固体は塊状マトリックス(bulking matrix)の全体にわたって分散される。この投与形が水性環境に導入されると、塊状マトリックスが２分間未満内に実質的に完全に溶解して、それによって水不溶性粒状固体を凝結していない及び／又は凝集していない状態で放出する。マトリックスは水不溶性物質又は治療的に有用な水不溶性若しくは弱水溶性化合物、マトリックス若しくは増量剤と一緒になったリン脂質、さらに任意の少なくとも１種類の非イオン、アニオン、カチオン若しくは両親媒性界面活性剤、必要な場合には、放出剤(release agent)から構成される。水不溶性粒子の容量重み付き平均粒度は５μｍ以下である。
【００４７】
米国特許５，４７０，５８１は、例えば、薬剤錠剤、食品及び糖菓形、農業用種子等のような基体を保護フィルムで被覆する方法であって、セルロースポリマー、マルトデキストリン及び可塑剤を水中に混合して、水性塗料懸濁液を形成する工程、該塗料懸濁液の有効量を該基体上にスプレーして、該基体上にフィルム塗膜を形成する工程、及び該基体上の該フィルム塗膜を乾燥させる工程を含む方法を開示する。場合によっては、該塗料懸濁液を該基体に塗布する前に、粘着防止剤、補助的フィルム形成剤、流動助剤(flow aid)及び／又は着色剤を該塗料懸濁液中に分散させることができる。薬剤、食品及び糖菓形、農業用種子等に用いるための乾燥粉末の食べられるフィルム塗料組成物は、セルロースポリマー、マルトデキストリン及び可塑剤の乾燥混合物を含む。場合によっては、該乾燥塗料組成物は、粘着防止剤、補助的フィルム形成剤、流動助剤及び／又は着色剤を包含することができる。
【００４８】
米国特許５，４３５，８４０は、例えば、薬剤、カプセル、糖菓及び食品のような成形品(form)を水性の摂取可能なインキでマーキングする方法であって、顔料、ポリマー及び任意に可塑剤を水中に混入して、インキ分散系を形成して、該分散系を該成形品上にプリントして、商標、ロゴ等を形成することを含む方法を開示する。
【００４９】
米国特許３，９８１，９８４は、錠剤等のフィルム塗膜のための顔料懸濁液であって、溶媒、該溶媒中に分散した顔料粒子及び、顔料粒子を被覆して、顔料懸濁液中の高濃度の顔料粒子を可能にする保護コロイドとして作用する低分子量アルコール溶解性ポリマーを含む顔料懸濁液を開示する。顔料懸濁液の製造方法は、溶媒を容器に注入する工程、顔料粒子を該溶媒中に撹拌して入れて、顔料粒子を均一に分散させる工程、該容器の該液体中に保護コロイドを撹拌しながら加えて、それをそこで完全に分散させて、該液体を低粘性にして、追加の顔料粒子を受け入れ易くする工程、及び追加の顔料粒子を該容器液体中に撹拌して入れて、所望の顔料懸濁液を得る工程を含む。錠剤等のための塗料懸濁液は、ポリマー溶液中に分散した顔料懸濁液を含む。該塗料懸濁液の製造方法は、粉末ポリマーを第１液体溶媒中に分散させ、該ポリマーの総てが溶解状態になるまで、該液体中に第２溶媒を撹拌しながら加え、該顔料懸濁液を該ポリマー溶液中に撹拌しながら加えることを包含する。被覆錠剤等は、薄フィルム中の塗料物質として、顔料粒子が全体に分散しているポリマー、及び該顔料粒子を被覆する保護コロイドを含む。
【００５０】
米国特許４，４７５，９１９は、薬剤を含有する基体から成り、可食性天然染料で染色された天然の水不溶性の可食性粉末を含む顔料を包含する塗料によって被覆されうる薬剤錠剤を開示する。錠剤又は他の医薬品並びに食品及びコスメチックを着色するための顔料は、天然の水不溶性の可食性粉末基体を水性ビヒクル中に懸濁させ、該懸濁粉末基体を可食性天然染料で染色することによって製造される。液体を除去して、この発明の乾燥顔料粉末を得て、次に、これを懸濁媒中に懸濁させて、例えば、食品、薬物及びコスメチック製品のような、着色すべき製品を塗布するために用いることができる。
【００５１】
米国特許４，６８３，２５６と米国特許４，５４３，３７０は、薬剤、糖菓及び食品に用いるための乾燥粉末の可食性フィルム塗料組成物であって、フィルム形成非毒性ポリマーの粉末粒子、粉末可食性顔料粒子及び可食性ポリマー可塑剤を包含する乾燥混合物を含み、該乾燥混合物が無溶媒である組成物を開示する。薬剤、糖菓及び食品に用いるための粉末顔料粒子の乾燥粉末可食性フィルム塗料組成物の製造方法は、フィルム・ファンニングポリマー(film fanning polymer)の粉末と、粉末顔料粒子とをブレンダー内で混合して、ポリマー−顔料ミックスを形成する工程、該ポリマー−顔料ミックスを含有する該ブレンダーに可塑剤を加える工程、及び一緒にしたミックスがブレンドされて、乾燥粉末可食性フィルム塗料組成物を形成するまで混合する工程を含む。
【００５２】
米国特許４，８０２，９２４は、薬剤錠剤、食品、糖菓形等に、それらをポリデキストロース又はポリデキストロースとセルロースポリマーとの組み合わせで、又はセルロースポリマーの層で上塗りされたポリデキストロース層で被覆することによって、フィルム塗膜を与える方法を開示する。
【００５３】
米国特許４，７０４，２９５は、薬剤錠剤等を被覆するための、非毒性の可食性腸溶性フィルム塗料用乾燥粉末及び水性腸溶性塗料懸濁液；腸溶性被覆錠剤；並びに腸溶性塗料用乾燥粉末、水性塗料懸濁液の製造方法、及び該錠剤の被覆方法を開示する。
【００５４】
米国特許４，８２８，８４１と米国特許４，６４３，８９４は、錠剤成分の特徴的な味を遮蔽し、不快な味を有さないマルトデキストリンで、その外面の総てを被覆された、薬剤、糖菓又は食品の錠剤を開示しており、該塗料組成物はマルトデキストリン、マルトデキストリンが錠剤上に塗布されたときに該マルトデキストリンを傷つき難く、非破壊性にする有効量の可塑剤、マルトデキストリンと可塑剤とを非粘着性にするために有効量の粘着防止剤、マルトデキストリン・フィルム塗膜に光沢と強度を与えるための補助的フィルム形成剤、及び着色するための着色剤を含む。マルトデキストリンで被覆された錠剤の製造方法。
【００５５】
１態様では、米国特許５，９２２，３５５によるリン脂質と表面改質剤との組み合わせによって粒度が安定化される粒状薬剤製剤を用いることが、非常に多くの場合に有利であるが、生体適合性のリン脂質によって、付加的な界面活性物質を用いずに安定化される薬剤製剤又は予備製剤(pre-formulations)を製造することが時には望ましい。これは、例えば、米国特許５，９２２，３５５（これの開示は本明細書に援用される）において有利であると示された付加的な表面改質剤と相容性ではない１種類以上の付加的成分の添加によって、粒子形成後の工程で粒子含有製剤の組成物を修飾する必要性が後に生じる場合には、望ましいと考えられる。それ故、１態様では、付加的な表面改質剤の不存在下で１種類以上のリン脂質によって安定化されるが、粒子成長に対して強化された安定性を示し、懸濁液又は固体投与形としての後の貯蔵時に１ミクロン未満若しくはミクロン・サイズの粒子を維持する薬物粒子を製造することが望ましい。
【００５６】
他の態様では、リン脂質と別の界面活性物質との存在下で物質を固相中に維持しながら物質の粒子のサイズを縮小する、例えば、米国特許５，９２２，３５５に開示される方法のような、粒度縮小方法は、望ましい粒度を得るために、ある一定の長さの時間にわたる加工を必要とする。この時間は、サイズ縮小方法において粒子の懸濁液の容量に対して行なわれるホモジナイゼーション容量パス又はターンオーバー回数に直接比例する。所望の粒度を得るための総ターンオーバー数を減ずることができる改良方法を提供することによって、この時間の長さをさらに減ずることが望ましい。
【００５７】
これらの開示は、種々な投与形からの例えばフェノフィブレートのようなフィブレートのバイオアベイラビリティを強化するための組成物及び方法を提供するが、絶食中の患者に取り込まれる薬物の量と、フィブレート投与形の服用と共に又は近接して給食される又は食物を摂取する患者における薬物の他のやり方で強化された取り込みとの間の差異を実質的に減ずる又は除去する必要性に充分に対処しているものはない。Ｄ．Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ、Ｃｈｅｎｇ  Ｌｉ、Ｙｕｊｉ  Ｚｈｏｕ、Ｌｉ−Ｈｅｎｇ  Ｐａｏ及びＡｚｉｚ  Ｋａｒｉｍは“Ｄｒｕｇ，Ｍｅａｌ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｆｔｅｒ  Ｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．（１９９９），Ｍａｒ：３６（３），２３３−２６４において、ＧＩ薬物吸収に対する経口薬物／食事相互作用効果に関する情報を検討している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５８】
したがって、例えばヒト患者のような哺乳動物に、該患者におけるディスリピデミア、ディスリポプロテイネミア及び関連障害の治療方法であって、絶食状態にあるときの患者における薬物又は活性フィブレート種の取り込み量と、給食状態にあるときの同患者における同投与量レベルを用いて取り込まれる量との差異を実質的に減ずる又は実質的に除去する、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの経口薬剤投与形を投与することを含む前記治療方法を提供することが、本発明の目的である。
【００５９】
絶食している患者における薬物の取り込み量と、給食されている同患者における薬物の取り込み量との差異を実質的に減ずる、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの薬剤投与形の組成物を提供することが、本発明の他の目的である。
【００６０】
患者へのフィブレート取り込みに対する食物の影響の実質的な減少若しくは除去、即ち、食物影響の実質的な減少若しくは除去を生じるように投与することができるカプセル形又は錠剤形の、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの薬剤投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
【００６１】
該薬物による治療を必要とする患者に投与することができる、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの１日１回製剤として有効な投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００６２】
発明の簡単な概要
本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む治療有効な経口投与形を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療方法であって、該投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態にある該患者の血液中に該投与形によって供給されるフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量のフィブレート活性種を供給する前記治療方法を提供する。
【００６３】
好ましい態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む治療有効な経口投与形をヒト患者に投与することを含む、ヒト患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療方法であって、該投与形が絶食状態の前記患者の血液中に、給食状態の患者の血液中に該投与形によって供給されるフェノフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量のフェノフィブレート活性種、フェノフィブリン酸を供給する前記治療方法を提供する。
【００６４】
他の態様では、本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、該微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効量が前記フィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の患者に該量によって供給される前記フィブレート活性種量の９０％より大きい量のフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物をも提供する。
【００６５】
好ましい態様では、本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、該微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の該患者に該量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の９０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物をも提供する。
【００６６】
他の態様では、本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子を含む製薬的に有効な組成物であって、糖の存在下及び任意にさらに炭水化物由来アルコールの存在下で乾燥されたときに、フィブレートによる治療を必要とする患者に経口投与するための例えばカプセル剤又は錠剤投与形のような経口投与形として製剤化されることができる前記組成物を提供する。この投与形は絶食状態又は給食状態の患者の血液中に薬物又はフィブレート活性種の投与量レベルを供給するが、この場合に絶食状態の患者が受容する薬物又は活性種量は、給食状態の患者が受容する薬物又は活性種量から２５％未満だけ、好ましくは２０％未満だけ、より好ましくは１５％未満だけ、さらにより好ましくは１０％未満だけ、最も好ましくは５％未満だけ異なる。
【００６７】
好ましい態様では、本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフェノフィブレート小粒子を含む製薬的に有効な組成物であって、糖の存在下及び任意にさらに炭水化物由来アルコールの存在下で乾燥されたときに、フェノフィブレートによる治療を必要とする患者に経口投与するための例えばカプセル剤又は錠剤投与形として製剤化されることができる前記組成物を提供する。この投与形は絶食状態又は給食状態の患者の血液中にフェノフィブレート活性種の投与量レベルを供給するが、この場合に絶食状態の患者が受容する薬物又は活性種量は、給食状態の患者が受容する薬物又は活性種量から２５％未満だけ、好ましくは２０％未満だけ、より好ましくは１５％未満だけ、さらにより好ましくは１０％未満だけ、最も好ましくは５％未満だけ異なる。
【００６８】
給食状態下及び絶食状態下の健康な被験者における、カプセル投与形を用いて、本発明のリン脂質安定化フェノフィブレート製剤と共超微粉砕フェノフィブレート（Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ  ６７Ｍ）との単回量の薬物動態比較をモニターした臨床研究では、明確な利益が認められる。例えば、絶食状態下では、薬物の８４％高い平均最大濃度（Ｃｍａｘ）と約５０％高い平均ＡＵＣ’ｓとによって実証されるように、本発明の製剤が共超微粉砕製剤の約１．５倍である統計的に有意に上昇した相対的バイオアベイラビリティを生じることが、意外にも発見された。これらの２種類の製剤の間のこの有意差は給食状態下では消失した。
【００６９】
給食状態下対絶食状態下の共超微粉砕製剤のバイオアベイラビリティを比較した場合に、Ｃｍａｘは有意に２１１％上昇し、平均ＡＵＣ’ｓは有意に７０％以上(over70%)上昇した。さらに、平均末梢半減期(mean terminal half-life)は短縮されるように思われた。
【００７０】
これに反して、給食状態下対絶食状態下の本発明の製剤のバイオアベイラビリティを比較した場合には、予想外に、Ｃｍａｘは有意に６１％のみ上昇し、平均ＡＵＣ’ｓは有意に僅か１３％上昇したに過ぎなかった。本発明の製剤を用いて絶食状態対給食状態を比較した場合に、相対的バイオアベイラビリティは約１．１４であった。平均末梢半減期の有意な変化は見られなかった。
【００７１】
本発明のリン脂質安定化フィブレート粒子製剤は、商業的に入手可能な共超微粉砕製剤によって見られる食物影響に比べて、薬物取り込みに対する食物摂取影響が実質的に減少する（食物摂取影響が除去される点までさえ）薬物動態プロフィルを生じる。好ましい態様では、本発明のリン脂質安定化フェノフィブレート粒子製剤は、商業的に入手可能な共超微粉砕製剤によって見られる食物影響に比べて、薬物取り込みに対する食物摂取影響が実質的に減少する薬物動態プロフィルを生じる。
【００７２】
本発明の固体フィブレートの小粒子又は微粒子は、粒子安定剤としてのリン脂質界面活性剤の存在下で調製される。好ましい調製方法は、米国特許５，０９１，１８７と５，０９１，１８８（これらは、本明細書に援用される）に開示されたＨａｙｎｅｓの方法及び本明細書に述べる改良方法並びに米国特許出願第６０／１９８，５７９号と米国特許出願第６０／２０３，３６６号の方法を包含する。他の有用な調製方法は、米国特許５，９２２，３５５（本明細書に援用される）、ＰＣＴ／ＵＳ９９／１３７５５（本明細書に援用される）に開示されたＰａｒｉｋｈ等の方法と、恐らくは、例えば米国特許４，７２７，０７７、４，００６，０２５及び４，２９４，９１６に開示されるような、他のミル磨砕方法、例えばボールミル磨砕、媒体ミル磨砕等をも、これらの方法が粒子安定剤としてリン脂質又はリン脂質混合物を用いて適用されるならば、包含する。
【００７３】
本発明のフェノフィブレートの小粒子又は微粒子は、エネルギー・インプット方法(energy input process)によって、特にミクロ流動化方法によって水性懸濁液の形態で小粒子を得ることによって、好都合に調製される。ミクロ流動化方法は、液化若しくは小嚢状(vesiclar)界面活性剤（例えば、単独リン脂質又はリン脂質混合物、例えば大豆由来リン脂質、卵リン脂質、特にＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０−精製卵リン脂質、天然リン脂質、合成リン脂質、精製天然リン脂質、天然リン脂質の画分、荷電アニオン若しくはカチオン・リン脂質、及びこれらの組み合わせのような、１種類以上の製薬的に受容されるリン脂質）の存在下、及び任意に、例えばスクロース、ソルビトールのような、製薬的に受容される添加剤若しくは賦形剤、他の界面活性剤の存在下で、好ましくは、例えば水性リン酸ナトリウム緩衝液中で行なわれる、湿式又は水性の１段階若しくは２段階のサイズ縮小方法である。ミクロ流動化が２段階で又は、第１段階が薬物の融点を越える温度において操作され、第２段階が薬物の融点未満で操作される加工工程で行なわれる場合に、このような方法をホットメルトミクロ流動化方法と呼ぶことにする。次に、懸濁液から凍結乾燥（即ち、フリーズ−ドライ(freeze-drying)工程）によって水を除去して、フェノフィブレートの固体粒子を含む、凍結乾燥済み粉末及び実質的に乾燥した粉末を形成する。例えば噴霧乾燥によるような、他の手段によっても水を除去することができる。
【００７４】
リン脂質によって安定化された、本発明のフェノフィブレート小粒子は、（ａ）弱水溶性薬物と１種類若しくは２種類以上の界面活性物質との混合物を有機溶媒の不存在下の水性キャリヤー中で、弱水溶性薬物の融点以上の第１温度範囲において高剪断混合して、該薬物を含有する加熱懸濁液(heated suspension)を形成する工程、次に（ｂ）該加熱懸濁液を第１圧力範囲内及び第１温度範囲内においてホモジナイズして、該薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する工程、次に（ｃ）該加熱ホモジネートを該弱水溶性薬物の融解温度(melting temperature)未満の第２温度範囲に冷却して、該薬物を含有する、過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程、次に（ｄ）前記冷却ホモジネートに粒子安定化エネルギープロセスを該薬物の融解温度未満の第２温度範囲内及び第２圧力範囲内において適用して、該薬物を含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成する工程、及び次に（ｅ）該冷却分散系を任意に乾燥させて、該弱水溶性薬物を含有する乾燥小粒子を形成する工程を含む方法によって、懸濁液として調製することができる。
【００７５】
典型的な方法では、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８）中のフェノフィブレート、リン脂質Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０（分散し、凍結するが、処理温度において液化又は小嚢化する(vesiclized)）、ソルビトール及びスクロースのプレミックスをフェノフィブレートの融解温度を越えての約３〜１０容量パス(volume pass)でミクロ流動化し(microfluidized)、冷却し、更なる１０容量パスでさらにミクロ流動化して、水性ソルビトール／スクロース／リン酸塩緩衝液中のリン脂質によって安定化されたフェノフィブレート微粒子の懸濁液を形成する。
【００７６】
本発明の組成物の調製にとって特に重要であるのは、冷却工程によって分離された２回のホモジナイゼーション工程の使用である。第１ホモジナイゼーション工程は、１種類以上の界面活性物質の存在下の溶融相中に弱水溶性薬物を有する加熱懸濁液に対して行なわれて、該薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。この加熱ホモジネートは通常、１種類以上の界面活性物質によって安定化された薬物の小溶融粒子又は小滴を含むミクロエマルジョンの形態である。該薬物を含有する加熱ホモジネートを次に冷却して、該薬物を含有する、過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する。過渡的に安定な冷却ホモジネートは、非晶質、結晶質又は両方の組み合わせでありうる固相中に薬物が存在する、薬物の小粒子を含む。冷却ホモジネートの小粒子は界面活性物質（単数又は複数）によって安定化されるが、粒子は粒度成長に関して、及び水性キャリヤーからの固体薬物の偶発的な沈降に関して過渡的に安定である。
【００７７】
第２ホモジナイゼーション工程は、冷却工程後の冷却ホモジネートに対して行なわれて、薬物を含有し、該冷却ホモジネートよりも粒子成長及び沈降に対して大きな安定性を有する小粒子の冷却分散系を生じる。この第２ホモジナイゼーション工程は安定化エネルギープロセス(energetic process)である。この工程は、第１ホモジナイゼーション工程において調製される冷却ホモジネートの過渡的に安定な粒子よりも大きく安定である小粒子を形成し、弱水溶性薬物の比較的大きい結晶及び／又は凝集塊が形成されるのを防止する。したがって、第２ホモジナイゼーション工程は、弱水溶性薬物の安定化小粒子の形成を促進する。この工程はまた、弱水溶性薬物を含有する所望の小粒子の全体的に迅速な形成を生じる。任意に、これらの小粒子を乾燥プロセスによって、例えば、凍結乾燥によって又は噴霧乾燥によって単離することができる。したがって、このプロセスは、弱水溶性薬物を含有する乾燥小粒子を形成することができる。第２ホモジナイゼーション工程が存在しない場合には、非常に多量の弱水溶性薬物が過渡的に安定な水性冷却ホモジネートから沈降する可能性がある、又は水性キャリヤーからの沈降によって沈殿物を形成する可能性がある。
【００７８】
本発明の１態様では、弱水溶性薬物フェノフィブレートを含有する小粒子が、（ａ）フェノフィブレートと１種類又は２種類以上の界面活性物質との混合物を有機溶媒の不存在下の水性キャリヤー中で、フェノフィブレートの融点を越える第１温度範囲において高剪断混合して、フェノフィブレートを含有する加熱懸濁液を形成する工程、次に（ｂ）該加熱懸濁液を第１圧力範囲内及び第１温度範囲内においてホモジナイズして、フェノフィブレートを含有する加熱ホモジネートを形成する工程、次に（ｃ）該加熱ホモジネートをフェノフィブレートの融解温度未満の第２温度範囲に冷却して、フェノフィブレートを含有する、過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程、次に（ｄ）該冷却ホモジネートに粒子安定化エネルギープロセスを第２温度範囲内及び第２圧力範囲内において適用して、フェノフィブレートを含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成する工程、及び次に（ｅ）任意に該冷却分散系を乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する工程を含む方法によって調製されうることが、意外にも発見された。本発明のこの態様にとって特に重要であるのは、冷却工程によって分離された２回のホモジナイゼーション工程と、界面活性物質としてのリン脂質の使用とである。第１ホモジナイゼーション工程は界面活性物質としてのリン脂質の存在下、有機溶媒の不存在下の加熱懸濁液に対して行なわれ、この工程ではフェノフィブレートが溶融されて、フェノフィブレートを含有する、ホモジナイズされたミクロエマルジョンを形成する。第２ホモジナイゼーション工程は過渡的に安定な冷却ホモジネートに対してリン脂質の存在下で行なわれ、この工程では該フェノフィブレートは固体であり、フェノフィブレートを含有する小粒子のホモジナイズされた分散系を形成する。第２ホモジナイゼーション工程が存在しない場合には、過渡的に安定な冷却ホモジネートからフェノフィブレートの比較的大きい結晶が容易に形成される。溶融薬物に対する加熱第１ホモジナイゼーション工程が存在しない場合には、フェノフィブレートの小粒子の懸濁液を形成するための固体フェノフィブレートのホモジナイゼーションは、本発明の第２ホモジナイゼーション工程で要される時間に比べて、同じホモジナイゼーション装置において圧力及び温度の同じホモジナイゼーション条件下で、長引いた又は非常に長い時間を要する。
【００７９】
１種類又は２種類以上の界面活性物質によって安定化された弱水溶性薬物を含有する小粒子を水性キャリヤー中の分散系として又は乾燥小粒子として調製することができることは、本発明の利点である。
【００８０】
弱水溶性薬物を含有する小粒子を有機溶媒の不存在下で調製することができることは、本発明の他の利点である。
弱水溶性薬物を含有する小粒子を、例えばリン脂質、糖及びポリオールのような、製薬的に受容される賦形剤を用いて調製することができることは、本発明の他の利点である。
【００８１】
弱水溶性薬物を含有する小粒子の懸濁液を調製することができ、この懸濁液が機械的撹拌に対して及び一定時間にわたる薬物の大きい結晶の成長に対して、比較的安定であることは、本発明の更なる利点である。
【００８２】
フェノフィブレートを含有する小粒子を有機溶媒を用いずに調製することができることは、本発明の他の利点である。
フェノフィブレートを含有する小粒子の懸濁液を調製することができ、この懸濁液が機械的撹拌に対して及び一定時間にわたる薬物の大きい結晶の成長に対して比較的安定であることは、本発明の更なる利点である。
【００８３】
絶食患者に取り込まれる薬物量対給食患者における薬物量の差異を実質的に減ずる、フェノフィブレートの薬剤投与形の組成物が提供されることは、本発明の更なる利点である。
【００８４】
カプセル又は錠剤形で経口投与することができるフェノフィブレートの薬剤投与形が提供されることは、本発明のさらに他の利点である。
投与形の投与前又は後に患者が摂取した食物量に関係なく、該薬物による治療を必要とする患者に経口投与することができる、フェノフィブレートの１日１回薬剤として有効な投与形が提供されることは、本発明のさらに他の利点である。これらの利点及びその他の利点は、本発明の記載から容易に明らかになると思われる。
【００８５】
発明の詳細な説明
本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレートの微粒子を含む治療有効な経口投与形を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるディスリピデミアとディスリポプロテイネミアの治療方法であって、該投与形が絶食状態の患者の血液中に、給食状態の患者の血液中に該投与形によって供給されるフィブレートのＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量のフィブレートを供給する前記治療方法を提供する。ＡＵＣは曲線下面積を意味する。
【００８６】
好ましい態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレートの微粒子を含む治療有効な経口投与形を患者に投与することを含む、ヒト患者におけるディスリピデミアとディスリポプロテイネミアの治療方法であって、該投与形が絶食状態の患者の血液中に、給食状態の患者の血液中に該投与形によって供給されるフェノフィブレート活性種のＡＵＣ量の少なくとも９０％である治療有効量のフェノフィブレート活性種を供給する前記治療方法を提供する。
【００８７】
他の態様では、本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、該微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効量がフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の患者に該量によって供給されるフィブレート活性種量の９０％より大きい量のフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物を提供する。
【００８８】
好ましい態様では、本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物であって、該微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効量がフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、高脂肪食を給食された場合の患者に該量によって供給されるフェノフィブレート活性種量の９０％より大きい量のフェノフィブレート活性種を供給する前記薬剤組成物を提供する。
【００８９】
他の態様では、本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子を含む、製薬的に有効な組成物であって、糖の存在下及び任意にさらに炭水化物由来アルコールの存在下で乾燥されたときに、フィブレートによる治療を必要とする患者に経口投与するための例えばカプセル剤又は錠剤投与形として製剤化されることができる前記組成物を提供する。この投与形は、絶食状態又は給食状態の患者の血液中に薬物又はフィブレート活性種の投与量レベルを供給するが、この場合に絶食状態の患者が受容する薬物又は活性種量は、給食状態の患者が受容する薬物又は活性種量から２５％未満だけ、好ましくは２０％未満だけ、より好ましくは１５％未満だけ、さらにより好ましくは１０％未満だけ、最も好ましくは５％未満だけ異なる。
【００９０】
好ましい態様では、リン脂質安定剤によって安定化されるフェノフィブレート小粒子を含む、製薬的に有効な組成物であって、糖の存在下及び任意にさらに炭水化物由来アルコールの存在下で乾燥されて、フェノフィブレートによる治療を必要とする患者に経口投与するための例えばカプセル剤又は錠剤投与形として製剤化されることができる前記組成物を提供する。この投与形は、絶食状態又は給食状態の患者の血液中にフェノフィブレート活性種の投与量レベルを供給するが、この場合に絶食状態の患者が受容する薬物又は活性種量は、給食状態の患者が受容する薬物又は活性種量から２５％未満だけ、好ましくは２０％未満だけ、より好ましくは１５％未満だけ、さらにより好ましくは１０％未満だけ、最も好ましくは５％未満だけ異なる。
【００９１】
本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物を述べる、この場合に該微粒子はリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効量はフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを含む高脂肪食を給食された場合の該患者に該量によって供給されるフェノフィブレート量の８０％より大きい量のフェノフィブレートを供給する。
【００９２】
本発明はまた、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物を述べる、この場合に該微粒子は、リン脂質界面活性物質及び１種類以上の賦形剤の存在下で調製され、該組成物の治療有効量はフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを含む高脂肪食を給食された場合の該患者に該量によって供給されるフェノフィブレート量の８０％より大きい量のフェノフィブレートを供給する。
【００９３】
本明細書で用いる限り、絶食患者とは、フェノフィブレートの投与形の投与前少なくとも１０時間全く食物を食べていない、即ち絶食しており、該投与形の投与後少なくとも４時間全く食物を食べず、絶食を続ける患者として定義される。この投与形は、絶食期間中１８０ｍｌの水と共に投与され、水は２時間後に自由にとることが許されうる。
【００９４】
本明細書で用いる限り、給食患者(fed patient)とは、夜間少なくとも１０時間絶食してから、最初の摂取の３０分間以内に全試験食を食べ尽くした患者として定義される。投与形は１８０ｍｌの水と共に食事の完了後５分間以内に投与される。次に、投与後少なくとも４時間は、食物をとることは許されない。水は２時間後に自由にとることが許されうる。高脂肪試験食は患者に約１０００カロリーを与え、このカロリー含量の約５０％は食事の脂肪含量から得られる。典型的な高脂肪高カロリー試験食は、バターで揚げた卵２個、ベーコン２枚、バター付きトースト２枚、ハッシュ・ブラウン・ポテト４オンス、及び全乳８オンスを含み、１５０タンパク質カロリー、２５０炭水化物カロリー及び５００〜６００脂肪カロリーを与える。高脂肪食は、フェノフィブレートの臨床生物学的同等性及びバイオアベイラビリティ研究に用いることができる。高脂肪食は、フェノフィブレートの吸収及び取り込みの上昇を促進する。
【００９５】
給食処置と絶食処置に関する臨床研究の対数変換データに基づく幾何平均の比率の９０％信頼区間がＡＵＣ（濃度時間曲線下の面積）では８０％〜１２５％の範囲内に入り、Ｃｍａｘ（ピーク濃度）では７０％〜１４３％の範囲内に入るときに、食物影響の存在しないこと又は排除を結論することができる。給食処置と絶食処置に関する臨床研究の対数変換データに基づく幾何平均の比率の９０％信頼区間がＡＵＣでは８０％〜１２５％の範囲外であり、Ｃｍａｘでは７０％〜１４３％の範囲外であるときに、食物影響の存在を結論することができる。
【００９６】
本明細書で用いる限り、“小粒子”とは、それぞれ、ナノメートルからマイクロメートルまでの直径又は平均直径を有する粒子又は粒子の分布を意味する。小粒子は本明細書で用いる微粒子であり、不規則な、非球状又は球状形の固体粒子をも意味する。
【００９７】
“過渡的に安定な(transiently stable)”とは、冷却ホモジネートの小粒子が水性キャリヤーの分散系中に第１ホモジナイゼーション工程で最終的に製造されたサイズの小粒子として比較的短時間、無期限ではなく留まることを意味する。冷却ホモジネートが過渡的に安定に留まる時間は、約１秒間までから約４８時間まで、好ましくは約１５分間までから約２４時間まで、最も好ましくは約６時間までから約２４時間まで変化することができるが、この時間は多くの要因によって変動しうる。例えば、有機溶媒からの結晶質物質の再結晶において一般に見られるように、結晶の成長と沈降とは種結晶の存在によって、薬物の冷却された過飽和溶液の撹拌によって、及び過飽和の溶解薬物を含有する容器の内面を液体レベルより下でスクラッチし、それによって結晶化のための核形成部位を作製することによって、誘導される又は強化されうる。このような結晶成長は、本発明において望ましくない。過渡的に安定な粒子は、比較的短時間にわたって、加熱ホモジナイゼーション工程で得られたサイズから、それらのオリジナルサイズの１０００％以上の程度まで、徐々にサイズ（即ち、平均直径）を成長させることができるが、好ましくは、それらが第１ホモジナイゼーション工程で製造されたときのサイズから直径において約１００％大きいサイズまで、より好ましくは直径において約５０％大きいサイズまでに留まる。比較的短時間後に、例えばＯｓｔｗａｌｄの熟成と結晶化によるように、粒子はさらに大きくなり続ける。比較的短時間後に、薬物が懸濁液から大きい粒子の形態で結晶化する可能性もある。加熱ホモジネートの粒子は比較的短時間後に不可逆的に凝集する可能性もある。さらに、比較的短時間後に、製剤の成分は水性キャリヤーから相分離して、任意に沈降して、主として薬物を含有する成分と主として界面活性物質を含有する成分に分離する。
【００９８】
水不溶性及び弱水溶性化合物は、標準生理的温度以下において水中で不充分な溶解性、即ち、生理的ｐＨ（６．５〜７．４）において＜５ｍｇ／ｍｌを有する化合物である。好ましくは、これらの水溶性は＜１ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは＜０．１ｍｇ／ｍｌである。薬物が水中で分散系として安定であることが望ましい。さもなくば、又はさらに、例えば、カプセル剤、錠剤、及び付加的な賦形剤と薬物を有する製剤を含めた薬物デリバリー組成物の形成に用いるためには、例えば凍結乾燥した又は噴霧乾燥した固体形のような乾燥形が望ましいと考えられる。
【００９９】
本発明による小粒子及び投与形の調製にも適している、幾つかの好ましい水不溶性薬物の例は、免疫抑制剤と免疫活性剤、抗ウイルス剤と抗真菌剤、抗腫瘍薬、鎮痛剤と抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん薬、麻酔薬、催眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗けいれん薬、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン作動薬とコリン様作動薬、抗ムスカリン様作用薬とムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作動薬と抗不整脈薬、抗高血圧薬、抗腫瘍薬、ホルモン、及び栄養素を包含する。これら及びその他の適当な薬物についての詳細な記載は、本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
【０１００】
水中で弱溶解性である薬物は、多くの治療用及び診断用映像分野において薬剤的有効性を有する可能性がある。分解せずに溶融する、本発明に有用である弱水溶性薬物を選択することができる、化合物及び作用剤の非限定的クラスは、麻酔薬、ａｃｅ阻害剤、抗血栓薬、抗アレルギー薬、抗菌剤、抗生物質薬、抗凝血薬、抗癌剤、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、抗真菌剤、抗低血圧薬(antihypotensive agent)、抗炎症剤、有糸分裂阻害剤(antimicotic agent)、抗片頭痛薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、抗トロンビン、抗ウイルス剤、β−遮断薬、気管支鎮痙薬、カルシウム・アンタゴニスト、心臓血管薬(cardiovascular agent)、強心配糖体薬(cardiac glycosidic agent)、カロチノイド、セファロスポリン、避妊薬、細胞分裂抑制剤、利尿薬、エンケファリン、フィブリン溶解酵素物質、成長ホルモン、免疫抑制剤、インスリン、インターフェロン、乳汁分泌阻害剤、脂質低下剤(lipid-lowering agent)、リンホカイン、神経作用剤(neurologic agent)、プロスタサイクリン、プロスタグランジン、向精神薬、プロテアーゼ阻害剤、磁気共鳴画像診断剤(magnetic resonance diagnostic imaging agent)、生殖制御ホルモン、鎮静剤、性ホルモン、ソマトスタチン、ステロイド・ホルモン剤、ワクチン、血管拡張剤、及びビタミンを包含する。
【０１０１】
本発明の方法による小粒子への加工に適した、好ましい薬物は、混合物、懸濁液、分散系及びホモジネート中で、好ましくは、ほぼ生理的温度３７℃から約２７５℃までの温度範囲、より好ましくは生理的温度を僅かに越える約４０℃から約２３０℃までの温度範囲において分解せずに溶融する。１態様では、好ましい適当な薬物は、約３７℃の生理的温度から大気圧における水の沸点まで、即ち約１００℃まで（１００℃を含めず）の範囲において、分解せずに溶融する。この場合には、加熱ホモジナイゼーションプロセス中に液体として水性キャリヤーを維持するために一般に加圧を必要とせずに、水性キャリヤーを第１温度範囲に維持することができる。本発明の他の態様では、好ましい適当な薬物は、周囲圧力下での水性キャリヤーの沸点から、即ち、１００℃から２７５℃までの範囲内で分解せずに溶融する。この場合には、加熱ホモジナイゼーションプロセス中に液体として水性キャリヤーを維持するために一般に加圧装置を用いることによって、水性キャリヤーを第１温度範囲に維持することができる。もちろん、必要な場合には、加圧装置を水性キャリヤーの沸点未満の範囲内で、例えば、５０℃から約１００℃までの範囲内で用いることができ、さらに、水性キャリヤーも液体として維持される。
【０１０２】
１種類又はそれ以上（即ち、混合物）のリン脂質安定剤によって安定化されたフェノフィブレート微粒子の調製のための、本明細書に述べるホットメルト方法への使用に適した、２７５℃以下の温度において本発明の混合物、懸濁液、分散系及びホモジネート中で分解せずに溶融する、典型的な弱溶解性薬物の非限定的な例は、アルベンダゾール（ｍ．ｐ．２０８−２１０℃）、アルベンダゾール・スルホキシド、アルファキサロン（ｍ．ｐ．１７２−１７４℃）、アセチルジゴキシン、２７５℃以下で溶融するアシクロビア類似体、アルプロスタジル、アミノホスチン、アニパミル、アンチトロンビンＩＩＩ、アテノロール（ｍ．ｐ．１４６−１４８℃）、アジドチミジン、ベクロブレート(beclobrate)（ｍ．ｐ．２００−２０４℃）、ベクロメタゾン（ｍ．ｐ．１１７−１２０℃）、ベロマイシン、ベンゾカイン（ｍ．ｐ．８８−９０℃）と誘導体、β−カロチン（ｍ．ｐ．１８３℃）、β−エンドルフィン、β−インターフェロン、ベザフィブレート(bezafibrate)（ｍ．ｐ．１８６℃）、ビノブム(binovum)、ビペリデン（ｍ．ｐ．１１２−１１６℃）、ブロマゼパム（ｍ．ｐ．２３７−２３８℃）、ブロモクリプチン、ブシンドロール(bucindolol)、ブフロメジル(buflomedil)（ｍ．ｐ．１９２−１９３℃）、ブピバカイン（ｍ．ｐ．１０７−１０８℃）、ブスルファン（ｍ．ｐ．１１４−１１８℃）、カドララジン（ｍ．ｐ．１６０−１６２℃）、カンプトセシン(camptothesin)（ｍ．ｐ．２６４−２６７と２７５℃）、カンタキサンチン（ｍ．ｐ．２１７℃）、カプトプリル（ｍ．ｐ．１０３−１０４℃）、カルバマゼピン（ｍ．ｐ．１９０−１９３℃）、カルボプロスト、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール（ｍ．ｐ．１９０℃）、セファゼドン、セフルオロキシム、セフメノキシム、セフォペラゾン（ｍ．ｐ．１６９−１７１℃）、セフォタキシム、セフォキシチン（ｍ．ｐ．１４９−１５０℃）、セフスロジン（ｍ．ｐ．１７５℃）、セフチゾキシム、クロラムブシル（ｍ．ｐ．６４−６６℃）、クロモグリシン酸、シクロニケート(ciclonicate)（ｍ．ｐ．１２７−１２８℃）、シグリタゾン(ciglitazone)、クロニジン（ｍ．ｐ．１３０℃）、コルテキソロン、コルチコステロン（ｍ．ｐ．１８０−１８２℃）、コルチゾール（ｍ．ｐ．２１２−２２０℃）、コルチゾン（ｍ．ｐ．２２０−２２４℃）、シクロホスファミド（ｍ．ｐ．４１−４５℃）、サイクロスポリンＡ（ｍ．ｐ．１４８−１５１℃）と他のサイクロスポリン、シタラビン（ｍ．ｐ．２１２−２１３℃）、デソクリプチン、デソゲストレル（ｍ．ｐ．１０９−１１０℃）、例えば酢酸エステル（ｍ．ｐ．２３８−２４０℃）のようなデキサメタゾンエステル、デゾシン、ジアゼパム（ｍ．ｐ．１２５−１２６℃）、ジクロフェナク、ジデオキシアデノシン（ｍ．ｐ．１６０−１６３℃）、ジデオキシイノシン、ジギトキシン（ｍ．ｐ．２５６−２５７℃）、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン（ｍ．ｐ．２３９℃）、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム（ｍ．ｐ．２０７−２１２℃）、ドーパミン・アンタゴニスト、ドキソルビシン（ｍ．ｐ．２２９−２３１℃）、エコナゾール（ｍ．ｐ．８７℃）、エンドララジン（ｍ．ｐ．１８５−１８８℃）、エンケファ���ン、エナラプリル（ｍ．ｐ．１４３−１４５℃）、エポプロステノール(epoprostenol)、エストラジオール（ｍ．ｐ．１７３−１７９℃）、エストラムスチン（ｍ．ｐ．１０４−１０５℃）、エトフィブレート（ｍ．ｐ．１００℃）、エトポシド（ｍ．ｐ．２３６−２５１℃）、ｉｘ因子、ｖｉｉｉ因子、フェルバメート(felbamate)（ｍ．ｐ．１５１−１５２℃）、フェンベンダゾール（ｍ．ｐ．２３３℃）、フェノフィブレート（ｍ．ｐ．７９−８２℃）、フルナリジン（ｍ．ｐ．２５２℃）、フルルビプロフェン（ｍ．ｐ．１１０−１１１℃）、５−フルオロウラシル（ｍ．ｐ．２８２−２８３℃）、フルラゼパム（ｍ．ｐ．７７−８２℃）、ホスホマイシン（ｍ．ｐ．〜９４℃）、ホスミドマイシン、フロセミド（ｍ．ｐ．２０６℃）、ガロパミル、γ−インターフェロン、ゲンタマイシン（ｍ．ｐ．１０２−１０８℃）、ゲペフリン（ｍ．ｐ．１５５−１５８℃）、グリシアジド（ｍ．ｐ．１８０−１８２℃）、グリピジド（ｍ．ｐ．２０８−２０９℃）、グリセオフルビン（ｍ．ｐ．２２０℃）、ハプトグロブリン、Ｂ型肝炎ワクチン、ヒドララジン（ｍ．ｐ．１７２−１７３℃）、ヒドロクロロチアジド（ｍ．ｐ．２７３−２７５℃）、ヒドロコルチゾン（ｍ．ｐ．２１２−２２０℃）、イブプロフェン（ｍ．ｐ．７５−７７℃）、イブプロキサム（ｍ．ｐ．１１９−１２１℃）、インジナビア(indinavir)、インドメタシン（ｍ．ｐ．１５５℃）、例えばヨーダミド（ｍ．ｐ．２５５−２５７℃）のような、２７５℃未満で溶融するヨウ素化芳香族Ｘ線造影剤、臭化イプラトロピウム（ｍ．ｐ．２３０−２３２℃）、ケトコナゾール（ｍ．ｐ．１４６℃）、ケトプロフェン（ｍ．ｐ．９４℃）、ケトチフェン（ｍ．ｐ．１５２−１５３℃）、ケトチフェン・フマル酸（ｍ．ｐ．１９２℃）、Ｋ−ストロファンチン（ｍ．ｐ．〜１７５℃）、ラベタロール、ラクトバシラス・ワクチン、リドカイン（ｍ．ｐ．６８−６９℃）、リドフラジン（ｍ．ｐ．１５９−１６１℃）、リスリド（ｍ．ｐ．１８６℃）、マレイン酸水素リスリド（ｍ．ｐ．２００℃）、ロラゼパム（ｍ．ｐ．１６６−１６８℃）、ロバスタチン、メフェナム酸（ｍ．ｐ．２３０−２３１℃）、メルファラン（ｍ．ｐ．１８２−１８３℃）、メマンチン、メスレルジン(mesulergin)、メテルゴリン(metergoline)（ｍ．ｐ．１４６−１４９℃）、メトトレキセート（ｍ．ｐ．１８５−２０４℃）、メチルジゴキシン（ｍ．ｐ．２２７−２３１℃）、メチルプレドニゾロン（ｍ．ｐ．２２８−２３７℃）、メトロニダゾール（ｍ．ｐ．１５８−１６０℃）、メチソプレノール、メチプラノロール（ｍ．ｐ．１０５−１０７℃）、メトケファミド、メトラゾン（ｍ．ｐ．２５３−２５９℃）、メトプロロール、メトプロロール酒石酸、ミコナゾール（ｍ．ｐ．１３５℃）、ミコナゾール硝酸（ｍ．ｐ．１７０℃と１８５℃）、ミノキシジル（ｍ．ｐ．２４８℃）、ミソニダゾール(misonidazol)、モルシドミン、ナドロール（ｍ．ｐ．１２４−１３６℃）、ナフィベリン（ｍ．ｐ．２２０−２２１℃）、ナファザトロム、ナプロキセン（ｍ．ｐ．１５５℃）、天然インスリン、ネサピジル、ニカルジピン（ｍ．ｐ．１６８−１７０℃）、ニコランジル（ｍ．ｐ．９２−９３℃）、ニフェジピン（ｍ．ｐ．１７２−１７４℃）、ニルジピン、ニモジピン、ニトラゼパム（ｍ．ｐ．２２４−２２６℃）、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン(nitrocamptothesin)、９−ニトロカンプトテシン、オキサゼパム（ｍ．ｐ．２０５−２０６℃）、オクスプレノロール（ｍ．ｐ．７８−８０℃）、オキシテトラサイクリン（ｍ．ｐ．１８１−１８２℃）、例えばペニシリンＧベネタミン（ｍ．ｐ．１４７−１４７℃）のようなペニシリン、ペネシリンＯ（ｍ．ｐ．７９−８１℃）、フェニルブタゾン（ｍ．ｐ．１０５℃）、ピコタミド、ピンドロール（ｍ．ｐ．１７１−１７３℃）、ピポスルファン（ｍ．ｐ．１７５−１７７℃）、ピレタニド（ｍ．ｐ．２２５−２２７℃）、ピリベジル（ｍ．ｐ．９８℃）、ピロキシカム（ｍ．ｐ．１９８−２００℃）、ピルプロフェン（ｍ．ｐ．９８−１００℃）、プラスミノーゲン・アクチベーター、プレドニゾロン（ｍ．ｐ．２４０−２４１℃）、プレドニゾン（ｍ．ｐ．２３３−２３５℃）、プレグネノロン（ｍ．ｐ．１９３℃）、プロカルバシン、プロカテロール、プロゲステロン（ｍ．ｐ．１２１℃）、プロインスリン、プロパフェノン、プロパノロール、プロペントフィリン、プロポフォール、プロプラノロール（ｍ．ｐ．９６℃）、リファペンチン、シンバスタチン(simvastatin)、半合成インスリン、ソブレロール（ｍ．ｐ．１３０℃）、ソマストチンとその誘導体、ソマトロピン、スチラミン、その塩酸塩が１７５℃において溶融するスルフィナロール、スルフィンピラゾン（ｍ．ｐ．１３６−１３７℃）、スロクチジル（ｍ．ｐ．６２−６３℃）、スプロフェン（ｍ．ｐ．１２４℃）、スルプロストン、合成インスリン、タリノロール（ｍ．ｐ．１４２−１４４℃）、タキソール、タキソテレ(taxotere)、テストステロン（ｍ．ｐ．１５５℃）、プロピオン酸テストステロン（ｍ．ｐ．１１８−１２２℃）、ウンデカン酸テストステロン、テトラカンＨＩ（ｍ．ｐ．〜１５０℃）、チアラミド（ＨＣｌ  ｍ．ｐ．１５９−１６１℃）、トルメチン（ｍ．ｐ．１５５−１５７℃）、トラニラスト（ｍ．ｐ．２１１−２１３℃）、トリキラル(triquilar)、トロマンタジン（ＨＣｌ  ｍ．ｐ．１５７−１５８℃）、ウロキナーゼ、バリウム(valium)（ｍ．ｐ．１２５−１２６℃）、ベラパミル（ｍ．ｐ．２４３−２４６℃）、ビダラビン、ビダラビン・リン酸ナトリウム塩、ビンブラスチン（ｍ．ｐ．２１１−２１６℃）、ビンブリン、ビンカミン（ｍ．ｐ．２３２−２３３℃）、ビンクリスチン（ｍ．ｐ．２１８−２２０℃）、ビンデシン（ｍ．ｐ．２３０−２３２℃）、ビンポセチン（ｍ．ｐ．１４７−１５３℃）、ビタミンＡ（ｍ．ｐ．６２−６４℃）、ビタミンＥコハク酸エステル（ｍ．ｐ．７６−７８℃）及びＸ線造影剤から成る群から選択することができる。薬物は中性種又は塩基性種又は酸性種であることができ、そして、もちろん、例えば水性緩衝液の存在下で存在するような塩であることができる。
【０１０３】
リン脂質界面活性剤によって安定化され、本発明によって製剤化されるミクロ流動化フェノフィブレートの組成物は、フェノフィブレートの他の製剤によって見られる食物影響の実質的な減少〜除去を生じるが、このような微粒子を製造するホットメルト方法は他の薬物、特に、水不溶性又は弱水溶性薬物に、及び他の界面活性物質に適用される。
【０１０４】
ホットメルト・ミクロ流動化方法に有用である幾つかの適当な界面活性物質の例は、（ａ）例えばカゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス、腸溶性樹脂(enteric resin)、パラフィン、アラビアゴム、ゼラチン、コレステロールエステル及びトリグリセリドのような天然界面活性剤、（ｂ）例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロクサマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及び合成リン脂質のような非イオン界面活性剤、（ｃ）例えばラウリン酸カリウム、トリエタノールアミン・ステアリン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル・ナトリウム、負に荷電したリン脂質（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシット、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸及びこれらの塩）及び負に荷電したグリセリルエステル、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及びカルボキシメチルセルロース・カルシウムのようなアニオン界面活性剤、（ｄ）例えば第４級アンモニウム化合物、塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン及び塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムのようなカチオン界面活性剤、（ｅ）例えばベントナイト及びビーガム(veegum)のようなコロイド状粘土、を包含する。これらの界面活性剤についての詳細な記載はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ等，１９８６中に見出すことができる。
【０１０５】
より詳しくは、適当な界面活性物質の例は、下記物質の１つ又は組み合わせを包含する：例えば、ＢＡＳＦから入手可能な、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭＦ６８、Ｆ１０８及びＦ１２７のような、ポラクソマー(polaxomers)、例えば、ＢＡＳＦから入手可能な、エチレン−ジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの逐次付加から得られる四官能性ブロックコポリマーである、ＴｅｔｒｏｎｉｃＴＭ９０８（Ｔ９０８）のようなポロキサミン、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能な、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎＴＭＸ−２００、ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能な、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎ２０，４０、６０及び８０、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能な、ポリエチレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘＴＭ３５５０と９３４、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジミリストイルホスファチジルグリセロール・ナトリウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、及び臭化セチルトリメチルアンモニウム。
【０１０６】
好ましい界面活性物質はリン脂質界面活性物質である。リン脂質界面活性物質又はリン脂質界面活性剤とは、単独のリン脂質又は２種類以上のリン脂質の混合物、例えば、２種類若しくは３種類若しくは４種類若しくは５種類、又は６種類から約１０種類までのリン脂質の混合物を意味する。適当なリン脂質は動物及び植物リン脂質；卵リン脂質；大豆リン脂質；トウモロコシリン脂質；小麦胚芽、亜麻、綿及びヒマワリ種子リン脂質；乳脂肪リン脂質；グリセロリン脂質；スフィンゴリン脂質；ホスファチド；パルミテート、ステアレート、オレエート、リノレエート及びアラキドネートを含めた脂肪酸エステルを含有するリン脂質、リン脂質中でこれらのエステルは混合物及び異性体の混合物である可能性がある；例えば、粉末として安定ではなく、吸湿性であり、湿分を吸収して、ガム状になる可能性がある、ジオレオイルホスファチジルコリン及び卵ホスファチジルコリンのような、１つ又は２つ以上の二重結合を含有する脂肪酸から成るリン脂質；粉末として安定であり、湿分を吸収し難い飽和脂肪酸から成るリン脂質；ホスファチジルセリン；ホスファチジルコリン；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルイノシトール；例えば、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ（ｒａｃ−１−グリセロール）としても知られ、ＤＭＰＧとしても知られるジミリストイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロールのような、ホスファチジルグリセロール；ホスファチジン酸；水素化天然リン脂質；及び例えばＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａｂａｍａ，ＵＳＡ）から入手可能であるリン脂質ような、商業的に入手可能なリン脂質を包含する。リン脂質中に内部対イオンが存在しない場合には、好ましい対イオンは例えばナトリウムイオンのような一価カチオンである。リン脂質は塩化されることも、脱塩されることもでき、水素化、部分的水素化されることも、不飽和であることもでき、天然、合成又は半合成であることができる。
【０１０７】
好ましいリン脂質は、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ  水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ−３、及びこれらの組み合わせを包含する。現在最も好ましいリン脂質はＬｉｐｏｉｄ  １３８０である。本発明によって調製される製剤に加えられる界面活性物質の濃度は、０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０％、より好ましくは０．５〜１０％の範囲内に存在しうる。Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０の現在好ましいレベルは、約１％〜１５％、より好ましくは約２％〜約１０％、最も好ましくは３〜５％である。
【０１０８】
好ましい態様では、フェノフィブレートとリン脂質表面安定化物質(surface stabilizing substance)を含有する小粒子の調製方法であって、（ａ）有機溶媒の不存在下、任意に１種類又は２種類以上の界面活性物質の存在下の水性キャリヤー中で弱水溶性薬物とリン脂質物質との混合物を、該薬物の融点以上の第１温度範囲内において高剪断混合して、該薬物を含有する加熱懸濁液を形成する工程、次に（ｂ）該加熱懸濁液を第１圧力範囲及び第１温度範囲内でホモジナイズして、該薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する工程、次に（ｃ）該加熱ホモジネートを該薬物の融解温度未満の第２温度範囲に冷却して、該薬物を含有する過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程、次に（ｄ）該冷却ホモジネートに第２温度範囲内及び第２圧力範囲において粒子安定化エネルギープロセスを適用して、該薬物を含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成する工程、及び次に（ｅ）該冷却分散系を任意に乾燥させて、該薬物を含有する乾燥小粒子を形成する工程を含む方法が提供される。
【０１０９】
特定の態様では、本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む、経口投与される薬剤組成物の製造に、その小粒子が用いられるフェノフィブレート微粒子を調製するための組成物及び方法に関する、この場合、該微粒子はリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効量はフェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、その５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーを給食された場合の該患者に該量によって供給されるフェノフィブレート量の８０％より大きい量のフェノフィブレートを供給する。
【０１１０】
この方法は、（ａ）有機溶媒の不存在下、任意に１種類又は２種類以上の界面活性物質の存在下の水性キャリヤー中で弱水溶性薬物フェノフィブレートとリン脂質物質との混合物を、該薬物の融点以上の第１温度範囲内において高剪断混合して、該薬物を含有する加熱懸濁液を形成する工程、次に（ｂ）該加熱懸濁液を第１圧力範囲及び前記第１温度範囲内でホモジナイズして、該薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する工程、次に（ｃ）該加熱ホモジネートを該薬物の融解温度未満の第２温度範囲に冷却して、該薬物を含有する過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程、次に（ｄ）該冷却ホモジネートに第２温度範囲内及び第２圧力範囲において粒子安定化エネルギープロセスを適用して、該薬物を含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成する工程、及び次に（ｅ）該冷却分散系を任意に乾燥させて、該薬物を含有する乾燥小粒子を形成する工程を含む。
【０１１１】
界面活性物質と弱水溶性薬物とを水性キャリヤーに加えて、１０，０００ｒｐｍまでの剪断速度において例えば３０分間まで、高剪断混合することによって、弱水溶性薬物と、例えばリン脂質のような界面活性物質との混合物を調製することができる。１例として、リン脂質物質とフェノフィブレートとを水性キャリヤーに加え、次に、１０，０００ｒｐｍまでの剪断速度において３０分間まで、高剪断混合することによって、フェノフィブレートとリン脂質物質との混合物を調製することができる。好ましくは、混合物の形成に用いられる薬物は、混合を容易にするために、直径約５ｍｍ未満である粉末又は小粒子又は小結晶又は小片の形態である。薬物のこれより大きい結晶又は塊は、本発明に用いる混合物を形成する前に、約５ｍｍ以下にミル磨砕して、混合を容易にすることができる。
【０１１２】
適当な水性キャリヤーは水、滅菌水、注射用水及び例えばリン酸塩緩衝化水のような緩衝化水を包含する。緩衝液のｐＨは４〜１０、好ましくは７〜９、最も好ましくは７．５〜８．５でありうる。好ましい水性キャリヤーは０．０１〜１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液である。好ましくは、リン脂質物質及び弱水溶性薬物と混合し、第１温度に加熱する前に、このキャリヤーのｐＨを室温において確立する。リン酸塩の溶液に例えばＨＣｌ又はＮａＯＨのような、酸又は塩基を添加することによって、ｐＨを調節することができる。水性キャリヤーが溶解酸素を含有しないことが好ましい。現在最も好ましい水性キャリヤーは１０ｍＭリン酸塩緩衝液である。
【０１１３】
１態様では、水性キャリヤーは最初に約１℃〜約１００℃、好ましくは２０℃〜９０℃、より好ましくは２０℃〜５０℃の温度であることができる。このことは特にフェノフィブレートに対して有用である。混合物の添加前又は後に、水性キャリヤーを所望の第１温度範囲に加熱することができる。
【０１１４】
他の態様では、水性キャリヤーを１００℃より高い温度に加熱することができ、例えば２７５℃までに過熱することができる。この場合には、水性キャリヤーを密閉容器又は装置中に周囲圧力より高い圧力において含めることができる。過熱された水性キャリヤーと混合物とを、高速剪断を加えることができる、例えばステンレス鋼容器又はボンベのような、加圧密閉系に含めることができる。この容器は好ましくは適当な配管及びバルブを通して加熱ホモジナイゼーション装置に接続し、この加熱ホモジナイゼーション装置はさらにリザバー(reservoir)と、任意にリターンパイプとを含み、該リターンパイプは、連続式又はバッチ式モードで用いられる場合に、ホモジネートをホモジナイザーから該容器に運び戻すことができる。１００℃の水の蒸気圧は約１４．７ｐｓｉであり、この蒸気圧は温度が上がるにつれて上昇する。例えば、水の蒸気圧は１２０℃において約２８．８ｐｓｉであり；１４０℃では、約５２．４ｐｓｉであり；１６０℃では、約８９．６ｐｓｉであり；１８０℃では、約１４５．４ｐｓｉであり；２００℃では、約２２５．５ｐｓｉであり；２２０℃では、約３３７ｐｓｉであり；２４０℃では、約４８６ｐｓｉであり；２６０℃では、約６８０ｐｓｉであり；２７５℃では、約８６３ｐｓｉである。本発明に有用な密閉系は少なくともこれらの及びこれらより高い圧力及び温度において本発明の加熱された成分を安全に含有することができ、本発明による弱水溶性薬物小粒子を形成するために用いられうる。
【０１１５】
例えばフェノフィブレートとリン脂質物質のような、弱水溶性薬物と界面活性物質とを水性キャリヤーに加えた後に、次に、すでに加熱されているのでなければ、混合物を好ましくは例えば窒素又はアルゴン下のような、酸素の不存在下で、温度が薬物の融点以上である第１温度範囲に上昇するまで、加熱することができる。フェノフィブレートの場合には、水性キャリヤー中の混合物を７９℃（フェノフィブレートの報告された最低融点）〜９９℃、好ましくは７９℃〜９５℃、最も好ましくは８０℃〜９０℃に加熱することができる。一般に、温度が薬物の融点又はこれを約２０℃越えるまでであることが好ましい。したがって、好ましい第１温度範囲は一般に薬物の融点から、薬物の融点を約２０℃越えるまでである。水性キャリヤーを薬物と界面活性物質との添加の前又は後にこの第１温度範囲に加熱することができる。高剪断混合を適用しながら、混合物をこの第１温度範囲に維持する。このように調製した場合の混合物は加熱水性キャリヤー中の溶融薬物と界面活性物質との粗エマルジョン(crude emulsion)を含む。
【０１１６】
この混合物の加熱中に、高剪断混合が適用される。適当な剪断は例えばプロペラ含有ミキサー、ホモジナイザー、ブレンダー、音波処理器又は、加熱懸濁液を製造することができる他のデバイスから得られる。適当な剪断速度は５００〜１０，０００ｒｐｍ、好ましくは２，０００〜５，０００ｒｐｍの範囲であることができる。高剪断混合を３０分間まで、必要な場合にはさらに長く続けて、薬物を含有する加熱懸濁液を形成することができる。温度が薬物の融点未満である場合の混合物の高剪断混合は水性キャリヤー中の混合物の懸濁液を生じ、このような懸濁液は、温度が薬物の融点以上に上昇するときに得られる加熱懸濁液の前駆物(antecedent)として有用である。温度が薬物の融点を越える場合の高剪断混合の連続適用又はより激しい若しくは超−高剪断混合の適用は水性キャリヤー中の混合物の加熱ホモジネートを製造することができる。温度が薬物の融点を越える場合に、加熱懸濁液は水性キャリヤー中の溶融薬物と界面活性物質との懸濁液である。１態様では、加熱懸濁液は水性キャリヤー中の溶融薬物と界面活性物質とのエマルジョンである。高剪断混合及び超−高剪断混合は、高剪断撹流、撹流渦、高流体運動エネルギーの転移、高エネルギー消費、圧力誘導キャビテーション及び同様な既知機構のホモジナイゼーションによって効果的な混合と粒度縮小を誘導することができる、例えば機械的ミキサー又はスターラー又は、混合ブレード若しくはプロペラを備えた形状のミルを用いた、機械的エネルギーのインプットによって得ることができる。
【０１１７】
１態様では、加熱ホモジネートを製造するために充分なエネルギーが加熱懸濁液の粒子に転移されるならば、本発明の加熱懸濁液の調製に有用なデバイスを本発明の加熱ホモジネートの調製に用いることができる。この場合には、加熱懸濁液を形成するために混合物を加熱し、次に、加熱懸濁液をホモジナイズして、加熱ホモジネートを形成することを工程（ａ）と工程（ｂ）とを単一工程に一緒にした連続工程として行なうことができる、この工程では加熱懸濁液が形成されてから、装置に実質的な変化なしに又は加熱混合物製剤に加えられるエネルギーの実質的な増加なしに、加熱ホモジネートに転化される。
【０１１８】
本明細書で用いる限り、ホモジナイゼーションは、水性キャリヤー中に薬物と１種類若しくは２種類以上の界面活性物質を含む固体若しくは固体粒子又は液体若しくは液体粒子若しくは小滴の例えば混合物、混和物、ブレンド、エマルジョン、懸濁液、分散系又は他の組成物のような前駆組成物にエネルギープロセスを加えた結果としての、水性キャリヤー中に薬物含有小粒子のホモジネート又は均一な分配の形成を意味する、この場合に得られるホモジネートと小粒子とはより大きい粒子若しくは小滴又は不均一な固体若しくは液体ドメインへの相分離に対して過渡的に安定である。ホモジナイゼーションは、特に、加熱懸濁液又は加熱ホモジネートの形成に関して、例えば高剪断混合、超高剪断混合、高速ブレンディング、ミクロ流動化によるような機械的エネルギーのインプットによって、例えば分散系ミル磨砕、ボールミル磨砕、アトリター・ミル磨砕、バイブレーター・ミル磨砕及び媒体ミル磨砕によるようなミル磨砕によって、又は音波処理としての音響エネルギーの適用によって達成することができる。好ましくは、このプロセスにミルを用い、このミルが媒体又は磨砕媒体を含有する場合には、このような媒体を濾過又は他の適当な分離プロセスで除去して、本発明の均質化組成物を得る。好ましくは、前駆組成物を高圧下で、例えば１０００ｐｓｉを越える圧力下で極小オリフィスに通すことによって、ホモジナイゼーションが達成され、前駆組成物中の粒子又は小滴の平均直径を減少させ、粒子又は小滴の数及び表面積を増加させて、小粒子を調製することができる。好ましいホモジナイゼーション方法は高圧下で前駆組成物を極小オリフィスに通すことを含み、特に、本発明の冷却分散系を調製するためのホモジナイゼーションに関してはミクロ流動化を包含する。
【０１１９】
薬物は固体として水性キャリヤーに加えることができる。好ましくは、例えば、フェノフィブレートのような薬物を、例えば微粉砕又は超微粉砕粒子又は粉末のような、約１０ｍｍまでのサイズ範囲である粒子として加えることができる。微粉砕粒子は例えばバルク粉状(bulk powdered)又は結晶質フェノフィブレートのエアジェットミル磨砕によって得ることができる。薬物を水性キャリヤーに溶融物質として、即ち、その融点以上に加熱して、好ましくは薬物の融点から薬物の融点を約２０℃越えるまで、但しその分解点未満の温度に加熱して加えることもできる。フェノフィブレートに関しては、好ましい温度は薬物の融点である８０℃から約１００℃まででありうるが、薬物の分解点までの温度も適当である。
【０１２０】
水性キャリヤー中の界面活性物質の濃度は０．１重量％〜９０重量％、好ましくは０．１重量％〜５０重量％、より好ましくは０．２重量％〜２０重量％、最も好ましくは０．５重量％〜１０重量％の範囲内で変化することができる。水性キャリヤー中の例えばフェノフィブレートのような薬物の濃度は０．１重量％〜９０重量％、好ましくは０．５重量％〜５０重量％、より好ましくは１重量％〜２０重量％の範囲内で変化することができる。例えば、１態様では、現在好ましい組成物は界面活性物質としてのリン脂質物質３％〜１０％と、弱水溶性薬物フェノフィブレート１０％を水性キャリヤーとしてのｐＨ８の１０ｍＭリン酸塩緩衝液中に含む。
【０１２１】
界面活性物質はその分解点未満の任意の温度において水性キャリヤーに加えることができる。界面活性物質の混合物として用いる場合に、個々の成分を別々に水性キャリヤーに加えることも、添加前に混合物として一緒にすることもできる。界面活性物質を薬物と一緒に、例えばフェノフィブレートと一緒に、又は別々に水性キャリヤーに加えることができる。
【０１２２】
水性キャリヤー中の薬物、例えばフェノフィブレートと、界面活性物質、例えばリン脂質物質との混合物を、高剪断混合を加えながら、第１温度範囲に加熱して、薬物を含有する加熱懸濁液を製造する。
【０１２３】
次に、薬物を含有する加熱懸濁液を第１温度範囲においてホモジナイズして、加熱ホモジネートを形成する。このホモジナイゼーション中に第１温度範囲を維持して、薬物が溶融状態で維持されることを保証する。フェノフィブレートに関しては、第１温度範囲は、フェノフィブレートが溶融状態に留まるという条件で、好ましくは７９℃〜１００℃、より好ましくは８０℃〜１００℃である。
【０１２４】
薬物を含有する加熱懸濁液のホモジナイゼーションは、このプロセスに適した装置で行なうことができる。有用な装置は商業的に入手可能な高圧ホモジナイゼーション装置、例えばＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ  Ｍ１５、Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ  Ｃ５又はＣ５０及びＭＦＩＣ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０ＥＨ、並びに他の商業的に入手可能なミクロ流動化装置(microfluidizer)及び、熱交換器、温度モニター・デバイス、加熱懸濁液若しくはエマルジョンを輸送するための配管と弁を収容するように改変された、商業的に入手可能なミクロ流動化装置を包含する。例えば、電気抵抗、加熱空気浴、又は加熱流体浴、例えば、薬物の融点以上である第１温度範囲に加熱された水浴若しくはシリコーン油浴を用いて、ミクロ流動化装置を第１温度範囲に加熱することができる。
【０１２５】
薬物を含有する加熱懸濁液のホモジナイゼーションは、加熱ホモジナイゼーション装置のホモジナイゼーション室で第１圧力範囲において、薬物をその溶融状態に維持しながら、行なわれる。第１圧力範囲は２，０００ｐｓｉ〜３０，０００ｐｓｉ、好ましくは約５，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ、より好ましくは約３，０００ｐｓｉ〜約１０，０００ｐｓｉでありうる。
【０１２６】
薬物を含有する加熱懸濁液を、加熱され、任意に撹拌されたリザバーから重力送りによってホモジナイゼーション装置のホモジナイゼーション室に、又は第１温度範囲に加熱されたリザバーから、例えば蠕動ポンプのようなポンプを用いて、加熱ホモジナイザーの加熱ホモジナイゼーション室に通し、そこから第１温度範囲に加熱された加熱受器中に、加熱懸濁液の全流量が不連続なホモジナイゼーションを受けて、加熱された１ミクロン未満又はミクロンの溶融粒子を確実に生じるようなやり方で処理することができる。本発明の１態様では、各ホモジナイゼーション・パスの間で、処理済み加熱懸濁液を加熱受器から加熱リザバー中に例えばポンプによって又は注入によってバッチ式に戻して、加熱ホモジナイゼーション工程を繰り返す。他の態様では、処理済み加熱懸濁液を加熱リザバー中に連続プロセスで直接送り戻す。水性キャリヤーが１００℃を越えて加熱される場合には、ホモジナイゼーション装置への混合物の供給中に及び加熱リザバーへのホモジナイズ済み又は部分的若しくは不完全ホモジナイズ済み加熱懸濁液の戻し中に、この系は密閉系として圧力下に含有される。ホモジナイゼーション前の加熱懸濁液の初期容量が容量パスとして定義される場合には、最初は薬物の融点以上の第１温度範囲である加熱ホモジネートを製造するために、このようにホモジナイザーを通してなされる容量パス数は１〜約２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは２〜８、最も好ましくは３〜７の範囲であることができる。この方法における好ましい薬物は、８０℃〜約９５℃の好ましい第１温度範囲を有するフェノフィブレートである。
【０１２７】
薬物と例えばリン脂質のような界面活性物質とを高圧及び高温の条件下でミクロ流動化室に強制的に通すと、ミクロ流動化プロセスが発熱性であり、粒子の処理済み懸濁液又はエマルジョンの温度を粒度縮小中に上昇させるので、温度の一時的な勾配が生じうることは、確実には知られていないとしても、理解される。この温度の一時的な上昇は通常、例えば熱交換器のような温度制御デバイスによって制御されるが、弱水溶性薬物と安定剤との一時的な濃度勾配が、ミクロ流動化装置の迅速に移動する非平衡状態中に認められる又は存在し続けることが可能である。製剤の水不溶性又は弱水溶性成分（例えば、フェノフィブレートとリン脂質）を恐らく分子レベルにおいて強制的に一時的に溶解させて、それによって過飽和若しくは分子的に歪んだ環境を作り出すことができ、この環境は妨害されずに放置されれば、その後再び平衡に達する。ミクロ流動化プロセスでは一時的な濃度勾配が確立されうることが仮定され、このプロセスでは薬物及び安定剤の分子が強制的に水性環境に入って、過渡的に安定であるが新しい組成と非平衡状態とをもたらす。
【０１２８】
この加熱ホモジネートを冷却して、過渡的に安定な又は準安定な冷却ホモジネートにすることができることが判明している。準安定なとは、冷却ホモジネートの過渡的に安定な粒子が、撹拌又は長時間放置時に、結晶化した又は沈降した薬物の大きい粒子に転化して、水性キャリヤーからのホモジネート成分の相分離を実証することができることを意味する。例えば、これらの条件下で、フェノフィブレートは過渡的に安定な又は準安定な冷却ホモジネートを形成し、この冷却ホモジネートは放置時に又は例えば振とう若しくはかき混ぜのような手動撹拌の適用時に大きな結晶を生じる。しかし、この冷却ホモジネートの過渡的に安定な粒子の寿命は冷却条件の調節によって適度に延長されうることが、意外にも判明している。薬物の融点未満である第２温度範囲におけるその後のホモジナイゼーションによって、小粒子のさらに持続した安定性を得ることができる。さらに、本発明の加熱及び冷却ホモジナイゼーション・プロセスにおいて用いられるホモジナイゼーション容量パスの総数が、本発明の混合物の調製に用いられる粉状又は超微粉砕薬物から出発するが、薬物を先行技術方法によって完全に固体状態に維持しながらホモジナイズした、匹敵できる薬物懸濁液を製造するために必要な容量パス数よりも実質的に少ないことも判明している。
【０１２９】
１態様では、本発明の粒度を例えばＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓのようなレーザー光線回折に基づく装置によって測定して、１ミクロン未満であると実証することができる。
【０１３０】
加熱ホモジネートを第１温度に予熱されていない受器に回収しようと試みる場合には、例えばフェノフィブレートのような弱水溶性薬物は加熱ホモジネートから固体として直ちに沈降し、フェノフィブレートの場合には結晶として沈降する。このことは過渡的に安定な分散系の撹拌に関係する可能性が非常に大きい。
【０１３１】
フェノフィブレートの場合には、加熱ホモジネートの顕微鏡検査はこれが懸濁状態の小さい非晶質粒子から成るが、顕微鏡スライド上でフェノフィブレートが結晶化する傾向があることを示す。この迅速な結晶化は、加熱ホモジネートを周囲温度において受器に回収する場合にも見られる。
【０１３２】
水性キャリヤー中の薬物と、例えばリン脂質物質のような界面活性物質との混合物から得られる加熱ホモジネートを該薬物の融解温度以上の第１温度範囲から該薬物の融点未満の第２温度範囲に、好ましくは１℃〜約２０℃の温度に非撹拌条件下で迅速に冷却することによって、該加熱ホモジネートから過渡的に安定な又は準安定な冷却ホモジネートを得ることができる。場合によっては、如何に迅速に薬物が結晶化するかに依存して、該冷却ホモジネートは加熱ホモジネート中で最初に検出される粒子に非常に類似した、小さい非晶質粒子を保持することができる。第２温度範囲への冷却を開始する前に、任意に、薬物の融点を越える第１温度範囲に、ある一定の保持時間、加熱ホモジネートを維持することができる。薬物の融点を越えての保持時間中の撹拌は、薬物の結晶化を誘起しない。しかし、冷却ホモジネートのかき混ぜによるような撹拌は、粒度の成長及び薬物の結晶化と沈降を誘発する可能性がある。
【０１３３】
特に、フェノフィブレートの場合には、水性キャリヤー中のフェノフィブレートとリン脂質物質との混合物から得られる加熱ホモジネートから、該加熱ホモジネートをフェノフィブレートの融解温度以上の第１温度範囲からフェノフィブレートの融点未満の第２温度範囲に、好ましくは１℃〜約２０℃の温度に非撹拌条件下で迅速に冷却することによって、過渡的に安定な又は準安定な冷却ホモジネートを得ることができることが発見されている。非撹拌条件下で、該冷却ホモジネートは、加熱ホモジネート中に最初に検出される粒子に非常に類似した、小さい非晶質粒子を保持する。任意に、該加熱ホモジネートを第１温度範囲に、例えば８０℃〜９０℃にある一定の保持時間(for a holding time)維持してから、第２温度範囲への冷却を開始することができる。該保持時間中の撹拌はフェノフィブレートの結晶化を誘起しない。
【０１３４】
フェノフィブレート含有加熱ホモジネートの冷却を誘導する前の８０〜９０℃における最小保持時間を決定するために、保持時間を１５分間隔で０〜６０分間変化させ、５℃に保持した浴における冷却期間を冷却の開始後３０分間に一定に維持した。これらの実験では、粒子の平均直径は試験した全ての条件下で同様であった。したがって、新たに調製された加熱ホモジネートのサンプルを第１温度範囲にある一定の保持時間維持することができる、又はこれらを第１ホモジナイゼーション工程の完了後に直ちに第２温度範囲に冷却することもできる。
【０１３５】
弱水溶性薬物を含有する加熱ホモジネートに多くの冷却方法を適用して、これを薬物の融点以上の第１温度範囲から薬物の融点未満の温度に冷却して、冷却ホモジネートを形成することができる。幾つかの方法の例を挙げて、フェノフィブレートに関して次のように説明する。
【０１３６】
方法１：周囲空気中で任意に酸素及び空気を排除する密閉容器に入れて、加熱ホモジネートを撹拌せずに静置させ、薬物の融点を越える温度から周囲室温まで冷却させることによって徐々に冷却する；
方法２：フェノフィブレートに関しては約８５℃である薬物の融点を越える温度から、約１５℃〜２０℃である周囲温度の水浴中で撹拌せずに徐々に冷却する；
方法３：撹拌油浴中で１℃／分において薬物の融点を越える温度から周囲温度まで段階的に徐々に冷却する；
方法４：フェノフィブレートに関しては約８５℃から６５℃に至るまでである、薬物の融点を越える温度から薬物の融点より約２０℃低い温度まで段階的に徐々に冷却し、次に恒温的に冷却された４℃水浴中で４℃に冷却する；
方法５：恒温的に冷却された４℃水浴中で急冷(fast cooling)する；
方法６：フェノフィブレートに関しては約８５℃から約４０℃までである、薬物の融点を越える温度から薬物の融点より約４０℃低い温度まで、１℃／分の速度で段階的に徐々に冷却する。
【０１３７】
最初の１００℃を越える温度から冷却するために、加熱ホモジネートを加圧容器中に維持する。冷却後に、次に、容器の中身を撹拌せずに、通常は、周囲圧力条件への均圧を可能にするバルブを用いて、圧力を任意に周囲に調節することができる。好ましくは、例えば窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気を本発明の製剤と接触させて維持する。
【０１３８】
冷却段階中の撹拌の効果を例としてのフェノフィブレートに関して試験した。幾つかの試験では、サンプルを撹拌せずに放置し、他のサンプルは冷却方法中にＴｅｆｌｏｎ被覆電磁気撹拌バーを用いて２５０ｒｐｍで電磁気的に撹拌した。さらに、幾つかの実験では、加熱ホモジネートを、第１温度に加熱されてある追加水性キャリヤーによって１０倍に希釈して、この希釈済み加熱ホモジネートを次に旋回させて、追加水性キャリヤーを均一に分配してから、希釈済み加熱ホモジネートを冷却した。
【０１３９】
粒度測定は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いて行なった。サンプルを冷却の開始後２〜３時間目に試験した。結果は容量重み付き平均又はＤ（３，４）として報告する。さらに、サンプルを同相方式と異相方式の両方を用いて明るい偏光(bright polarized light)下で顕微鏡によっても検査した。同相の光は主要粒度の測定と凝集塊の検出を可能にした。異相検査は組成物中に形成される結晶量を表示した。フェノフィブレートの形態的に小さい結晶粒子は大きいフェノフィブレート結晶から容易に識別された。
【０１４０】
３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０（時には、本明細書の以降でＥ８０とも呼ばれる）を１０％フェノフィブレートを含有する加熱ホモジネートの単回パス・ホモジナイゼーション調製でリン脂質物質として用いた場合には、方法１又は２のいずれによって冷却したときにも粒子特徴に殆ど差異は見られなかった（３時間目の平均粒度はそれぞれ２．４２μｍと２．９６μｍであった）。粒子は最初は非晶質、球状及び１ミクロン未満であったが、３時間以内に結晶が出現した。これに反して、３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０を１０％フェノフィブレートを含有する加熱ホモジネートの２回パス・ホモジナイゼーション調製でリン脂質物質として用いた場合には、サンプルを方法１によって冷却したときには、サンプルを方法２によって冷却したときに比べて、小さい粒度が予想外に観察された（３時間の冷却後に、それぞれ、０．５６μｍと１．６４μｍ）。この差異は、例えばｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ（時には、本明細書の以降で１００Ｈとも呼ばれる）及びｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ（時には、本明細書の以降で９０Ｈとも呼ばれる）のような飽和脂質によって、２回パスで処理した場合に調製された加熱ホモジネート中に見られる差異とは異なった。これらの製剤では、冷却の開始後２〜３時間目の粒度はＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０を用いた場合に見られる粒度よりも有意に大きかった。２回パスで３％ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈを用いて調製し、方法１及び２に従って３時間冷却した加熱ホモジネートでは、平均粒度は、それぞれ、１４．７２μｍ及び１０．３１μｍであった。２回パスで３％ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈを用いて調製し、方法１及び２に従って２時間冷却した加熱ホモジネートでは、平均粒度は、それぞれ、６．０７μｍ及び５．２３μｍであった。ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ及びｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈを含有する冷却ホモジネートは、時間が経つと出現する結晶を含む粒子凝集塊から構成された。Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０製剤中には通常、凝集塊は見られなかったが、時間が経つうちに結晶成長が生じた。
【０１４１】
撹拌の不存在下で冷却速度を高めると、弱水溶性薬物フェノフィブレートを含有する小粒子を、徐冷方法(slow cooling methods)によって製造されるものよりも大きな度合いに維持する冷却ホモジネートが得られることが、予想外に発見された。このことは、特に、リン脂質物質としてＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０を用いた場合に事実であった。例えば、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と、１０％フェノフィブレートとから２回ホモジナイゼーションパスで調製した加熱ホモジネートのサンプルを方法５（急冷）によって冷却し、方法１又は２（徐冷）によって冷却した同じ組成物の加熱ホモジネートの冷却サンプルと比較した場合に、急冷の３時間目の粒度は、徐冷の０．７６μｍに対して、０．６３μｍであった。
【０１４２】
非撹拌サンプルでは、全ての冷却方法において最小の粒度増加を観察することができるが、撹拌条件下では、弱水溶性薬物の実質的な結晶化又は沈降又は凝集を観察することができる。例えば、フェノフィブレートを含有する非撹拌サンプルでは、全ての冷却方法において最小の粒度増加が観察された。これに反して、撹拌条件下では、全ての冷却方法に関して、フェノフィブレートの実質的な結晶化が観察された。徐冷工程プロセス(slow step process)で冷却されたサンプルに関しては、薬物の融点よりも約２０℃低い温度未満において、フェノフィブレートに関しては約６０℃未満で結晶成長が生じた。
【０１４３】
例えば撹拌バー又はスパチュラを用いた機械的撹拌によって冷却ホモジネートに与えるエネルギーは、冷却ホモジネートの粒子に安定性を与えるために充分でないことを知ることができる。粒子安定化エネルギープロセスは、有効であるためには、冷却ホモジネートの粒子を過渡的に安定なホモジネートから粒子のより長く持続する分散系に転化させるために充分なエネルギーをこれらの粒子に与えなければならない。さもなくば、過渡的に安定な冷却ホモジネートから好ましくなく大きい粒子が製造される。好ましい粒子安定化エネルギープロセスは音波処理とホモジナイゼーションを包含する。最も好ましい粒子安定化エネルギープロセスはホモジナイゼーションである。現在不明であるが、界面活性物質の存在下での粒度のさらなる縮小、又は粒子における若しくは粒子の表面上における薬物及び／又は界面活性物質分子の再組織化、又は他の現象に関連する可能性がある、粒子組成物の何らかの態様(some aspect)を改変するために充分なエネルギーを粒子に与えなければならないことが考えられる。
【０１４４】
リン脂質界面活性物質によって安定化され、ホモジナイゼーション又はミクロ流動化又はホットメルト・ホモジナイゼーション又は音波処理によって調製されたフェノフィブレート微粒子の経口製剤は、絶食状態と給食状態との間でのフェノフィブレート取り込みに対する食物影響の予想外の減少を生じる。
【０１４５】
加熱ホモジネートをさらなる加熱水性キャリヤーによって１０倍に希釈することが、冷却したときの粒子の大きさに有利な効果を及ぼすことが予想外に発見された。例としてのフェノフィブレートに関する結果は表２に示す。表２の下から２列に注目すると、これらの列はフェノフィブレートの希釈懸濁液の粒度が非希釈懸濁液の粒度よりも小さいことを示す。
【０１４６】
【表２】
2005535582.tif 000004
【０１４７】
１μｍ未満の粒度を有する冷却ホモジネートは通常、溶融薬物を含有する加熱ホモジネートに対して迅速冷却の前に多重ホモジナイゼーション・パスを行なうことによって得ることができる。多重ホモジナイゼーションの効果はより小さい粒子を製造することであるが、サイズ縮小効果は非線形であり、リターン率の低下(decreasing rate of return)を示す、即ち、平均粒度はパス数が増加するにつれて、非線形的に減少する。
【０１４８】
フェノフィブレートの場合には、パス数を１から２に増加し、次に冷却すると、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０によっては、より小さい粒度の冷却ホモジネートが得られるが、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ若しくはＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈによっては得られないことも発見された。例えば、冷却後３時間目に、方法１に従って調製したフェノフィブレート含有冷却ホモジネート・サンプルは、前駆加熱ホモジネートに１回ホモジナイゼーションパスを行なったときの２．４２μｍの粒度に比べて、前駆加熱ホモジネートに２回ホモジナイゼーションパスを行なったときに０．５６μｍの粒度を有した。加熱ホモジネートに１０回ホモジナイゼーション・パスを行なった場合には、冷却ホモジネートは０．２９μｍの粒度を有した。少なくとも５回ホモジナイゼーション・パスを受けた加熱ホモジネートからは約０．３μｍの粒度を有する冷却ホモジネートを得ることができることが一般に発見された。追加のホモジナイゼーションはさらに小さい粒子を生じたが、容量パス当りの減少した率においてであった。例えば、ホモジナイゼーション条件下で０．０５μｍ程度の小さい粒子を得ることができる。リン脂質の関数としての１回及び２回のホモジナイゼーション容量パスの結果は表３に示す。
【０１４９】
【表３】
2005535582.tif 000005
【０１５０】
冷却ホモジネートのパス依存粒度は界面活性物質濃度の薬物濃度に対する比率の関数でありうることも判明している。例えば、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と薬物としての１０％フェノフィブレートとを用いて、１０回ホモジナイゼーション・パスを受けさせて調製した加熱ホモジネートは方法６によって０．３５μｍの粒度を有する冷却ホモジネートを生じたが、界面活性物質としての１０％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と薬物としての１０％フェノフィブレートとを用いて、１０回ホモジナイゼーション・パスを受けさせて調製した加熱ホモジネートは方法６によって１．３μｍの粒度を有する冷却ホモジネートを生じた。
【０１５１】
その上、界面活性物質としての３％Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈと薬物としての１０％フェノフィブレートとを用いて、加熱ホモジネートを調製して、１０回ホモジナイゼーション・パスを受けさせ、冷却した場合には、１．４５μｍの粒度を有する冷却ホモジネートが製造された。これに比べて、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と薬物としての１０％フェノフィブレートとを用いて、加熱ホモジネートを調製して、１０回ホモジナイゼーション・パスを受けさせ、冷却した場合には、１．３μｍの粒度を有する冷却ホモジネートが製造された。
【０１５２】
加熱ホモジネートを４℃浴において非撹拌条件下で急冷すると、冷却前の加熱ホモジネートに見られるものから形態及び粒度の変化が最小である冷却ホモジネートが得られる。例えば、界面活性物質としてのリン脂質と薬物としてのフェノフィブレートとを含有する加熱ホモジネートを４℃浴において非撹拌条件下で急冷すると、冷却前の加熱ホモジネートに見られるものから形態及び粒度の変化が最小である非晶質冷却ホモジネートが得られた。加熱ホモジネートのサンプルを８０℃に１時間まで保持してから、冷却して、冷却ホモジネートを形成し、これを５℃において３０分間保持した場合には、冷却前に加熱ホモジネートを８０℃に保持した時間の関数として、粒度の差異を検出することはできなかった。最適処理速度のためには、例えば加熱ホモジナイゼーションの５回パスのような適当な数のホモジナイゼーション・パスの直後に、加熱ホモジネートの新たに調製されたサンプルを第１温度範囲から第２温度範囲に冷却して、冷却ホモジネートを得ることができる。しかし、このように調製された冷却ホモジネートは薬物の結晶の形成に対して過渡的に安定又は準安定であるように見え、静置させるならば、薬物結晶はより大きく成長して、冷却ホモジネートの懸濁液から沈降しうる。冷却ホモジネートを例えば撹拌又は振とうによるようにかき乱すならば、大きい粒子及び結晶の形成は強化される。
【０１５３】
好ましくは、リン脂質によって安定化されたフェノフィブレート微粒子の平均粒度は１０ミクロン未満であり、より好ましくは５ミクロン未満、さらにより好ましくは４ミクロン未満、さらになおより好ましくは３ミクロン未満、さらになおより好ましくは２ミクロン未満、最も好ましくは１ミクロン未満である。約０．５ミクロン未満である微粒子が特に好ましい。
【０１５４】
本発明の他の態様では、本発明の方法における水性キャリヤー中の薬物と界面活性物質との混合物に、増量剤又は増量剤賦形剤を固体として又は水性キャリヤー中の溶液として加えることができる。
【０１５５】
本明細書では、増量剤は、乾燥小粒子を再び例えば水性懸濁液のような懸濁液中へ再分散させるのを容易にするために有用な化合物として定義される。適当な増量剤は、ヒドロキシルを含有する、親水性で、比較的低分子量（５０，０００未満）の化合物、例えば、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの組み合わせを包含する。増量剤は、例えば凍結乾燥プロセスにおける凍結防止剤又は噴霧乾燥プロセス若しくは蒸発プロセスにおける添加剤のような、乾燥プロセスにおける保護剤として有用であり、乾燥中の粒子融合、結合(combination)、懸濁液分解及び凝集を防止する又は実質的に減じ、また、乾燥状態からの粒子の再懸濁を容易にする。弱水溶性薬物を含有する乾燥小粒子は、例えば凍結乾燥物として得ることができる、この凍結乾燥物は、粒子の冷却分散系から、水性キャリヤーを凍結させて、氷中に分散系を含む固体にし、次にこの氷を減圧下で昇華させて水分を除去するプロセスによって得られる固体である。増量剤は、それらが溶解している又は部分的に溶解している水性組成物の凝固点を下げる又は低下させることもできる。
【０１５６】
増量剤は、予定の用途に依存して、０．１重量％から約５０重量％以上までの量で加えることができる。リン脂質安定化微粒子を懸濁液として調製した後に、例えば、噴霧乾燥工程若しくは凍結乾燥工程のような乾燥工程前に、又は該微粒子を乾燥した若しくは実質的に乾燥した後に増量剤の追加量を該リン脂質安定化微粒子に加えることができる。乾燥した又は実質的に乾燥した微粒子への増量剤の混合は、成分の混合又は微粒子への１種類以上の増量剤の添加若しくはこの逆と、その後の成分のブレンディングとによって行なうことができる。或いは、微粒子を液体又は例えば水性流体のような流体中に再懸濁させて、溶液、懸濁液又は乾燥物質としての増量剤と混合し、その後に該液体又は流体を除去することができる。予定の用途と最終的製剤及び投与形とに依存して、例えば単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール、及びこれらの組み合わせのような増量剤を約０．１％から、それらの溶解度限界まで変動する量で加えることができる。これらの成分の好ましい範囲は、錠剤又はカプセル投与形の約１％〜約９０％になるような範囲である。錠剤中の有効成分、例えばフェノフィブレートのようなフィブレートの好ましい範囲は、錠剤の１０重量％〜約９０重量％を形成し、より好ましい範囲は約１５％から約６０％までである。
【０１５７】
本発明のさらに他の態様では、リン脂質安定化微粒子を増量剤の表面に吹き付けることができ、例えば、増量剤が粒子又はビーズの形態である場合には、溶解した又は懸濁した増量剤を任意に含有するリン脂質安定化微粒子の懸濁液を増量剤粒子又はビーズの表面にスプレー塗装して、層及び任意に反復スプレー塗装から得られる多層を形成することができる。
【０１５８】
本発明の好ましい実施態様では、１種類以上の界面活性剤（この場合、少なくとも１つの界面活性剤はリン脂質である）によって安定化されたフェノフィブレート微粒子を含む懸濁液を、例えば、製薬的に受容される賦形剤のビーズ又は粉末又は結晶のような支持体(support)の形態である、増量剤の表面にスプレーする。スプレー塗装の好ましい方法は、例えばトップ・スプレー流動床乾燥又は流動床粒状化又はボトム・スプレー流動床乾燥のような、流動床乾燥である。該懸濁液は１種類以上の添加賦形剤又は増量剤を含有することができ、該賦形剤又は増量剤は、該懸濁液中に溶解若しくは部分的に溶解するか、又は懸濁する又は部分的に溶解及び懸濁することができる。該懸濁液を支持体の表面上に、例えば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＴＳ−５、Ｇｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｄｒｙｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＷＳＧ−ＧＰＣＧ−５、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−５、Ｇｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｓｐｒａｙ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  Ｄｒｙｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＷＳＧ１５、
Ｇｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｄｒｙｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＷＳＧ６０、Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｄｒｙｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  Ｔ−７、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｅｒ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ，ＭＤＩ  Ｓ６、Ｎｉｒｏ  ３０、Ｇｌａｔｔ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｏａｔｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ／Ｄｒｙｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＧＰＣＧ−５又はその他の商業的に入手可能な流動床乾燥及び粒状化装置を用いて、スプレー塗装又はスプレー乾燥することができる。
【０１５９】
本発明によるフェノフィブレートの好ましい懸濁液は、緩衝剤、水性媒質、フェノフィブレート、及びリン脂質又はリン脂質混合物並びに１種類以上の付加的な界面活性剤及び任意の１種類以上の製薬的に受容される賦形剤又は増量剤を含むプレミックスから調製することができる。該懸濁液は、プレミックス中で好ましくは約１０μｍから約１ｍｍ若しくはさらにそれ以上までのサイズの結晶として存在しうるプレミックス中のフェノフィブレートの形態から、フェノフィブレートのサイズを縮小するプロセスによって調製することができるが、該懸濁液を調製するための好ましい方法は、該プレミックスをフェノフィブレートの融点を越えて、例えば約８５℃〜約９９℃に加熱し、例えば、約１０００〜８０００ｐｓｉｇ、好ましくは約３０００〜５０００ｐｓｉｇで操作することができるミクロ流動化装置を用いて、該プレミックスの溶融フェノフィブレート及び他の成分をホモジナイズすることを含む。該プレミックスのミクロ流動化は、連続方式で、例えば直列に連結され、フェノフィブレートを溶融状態に維持するように加熱された３個又はそれ以上のミクロ流動化装置サイズ縮小室によって行なうことができる、或いはミクロ流動化は、バッチ式で行なうことができ、この場合には、フェノフィブレートと他のプレミックス物質をミクロ流動化室を通過させ、ミクロ流動化装置の入口室(inlet chamber)に加熱パイプで戻すことによって再循環させる。好ましくは、溶融フェノフィブレートをミクロ流動化室に少なくとも３回通過させて、所望の溶融懸濁液(molten suspension)を得る。このようにして製造された溶融フェノフィブレート粒子の懸濁液を次に、フェノフィブレートの融点未満に、好ましくは約５℃〜約１５℃に迅速に冷却し、例えば約１８０００ｐｓｉｇ〜約４０００ｐｓｉｇでのミクロ流動化のようなエネルギー安定化工程(energy stabilizing step)を、約５℃〜約１５℃に絶えず冷却しながら、約４〜１０容量パスで受けさせる。このようにして製造された懸濁液中のリン脂質安定化フェノフィブレートの好ましい平均粒度は、約０．５μｍ〜約１．５μｍ、より好ましくは約０．５μｍ〜約１μｍである。
【０１６０】
フェノフィブレートの好ましい懸濁液は、例えばリン酸塩緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム）のような緩衝剤を含むプレミックスから調製することができる。該緩衝剤を溶解させて、例えば水のような水性媒質中、水溶液中の溶液、水性懸濁液、又は水溶液若しくは水性懸濁液と固体若しくは不溶性賦形剤との混合物を形成することができる。該緩衝剤は、約１ｍＭ〜約５０ｍＭの範囲内の濃度、好ましくは約２ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度、より好ましくは約２ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度であることができる。特に好ましい濃度は、約２ｍＭ〜約１０ｍＭであり、好ましい緩衝剤は水中のリン酸ナトリウムである。プレミックス中の緩衝化水性媒質のｐＨは、好ましくは、約７〜約８．５の範囲内であるべきであり、より好ましくは約ｐＨ７．８〜約８．２の範囲内であるべきである。
【０１６１】
フェノフィブレートの好ましい懸濁液は、例えば卵又は植物起源からの好ましくは精製形のリン脂質、例えば、ニワトリ卵リン脂質、例えばＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、又は他の精製卵リン脂質を含むプレミックスから調製することができる。プレミックスは、約０．１重量％〜約１０重量％のリン脂質、好ましくは約０．５重量％〜約６重量％、より好ましくは約１重量％〜約５重量％のリン脂質を含有することができる。有用な量は、１と２／３（即ち、１．６７）重量％及び３と１／３（即ち、３．３３）重量％を包含する。
【０１６２】
１態様では、リン脂質の懸濁液を形成するためのプレミックス中の有用な卵リン脂質は、ホスファチジルコリンを含む。ホスファチジルコリンは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約５０％から約１００％まで、好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約７５％から約９８％まで、より好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約８０％から約９５％まで、さらに好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約８５％から約９０％までの量で存在することができる。
【０１６３】
１態様では、リン脂質の懸濁液を形成するためのプレミックス中の有用な卵リン脂質は、ホスファチジルコリンを含む。ホスファチジルコリンは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約２０％まで、好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約０．１％〜約１５％の範囲内、より好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約１％〜約１０％の範囲内の量で存在することができる。
【０１６４】
１態様では、リン脂質の懸濁液を形成するためのプレミックス中の有用な卵リン脂質は、スフィンゴミエリンを含む。スフィンゴミエリンは、懸濁液中のリン脂質の総重量の５％まで、好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約０．１％〜約４％の範囲内、より好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約１％〜約３％の範囲内の量で存在することができる。
【０１６５】
１態様では、リン脂質の懸濁液を形成するためのプレミックス中の有用な卵リン脂質は、リゾリン脂質を含む。リゾリン脂質は、懸濁液中のリン脂質の総重量の５％まで、好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約０．１％〜約４％の範囲内、より好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の約０．５％〜約３％の範囲内の量で存在することができる。
【０１６６】
１態様では、リン脂質の懸濁液を形成するためのプレミックス中の有用な卵リン脂質に、例えば、各々がＣ８〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和脂肪酸の１つ若しくは混合物のグリセロール・トリエステルである１種類以上の製薬的に受容されるトリグリセリド、各々がＣ８〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和脂肪酸の１つ若しくは混合物のグリセロール・ジエステルである１種類以上の製薬的に受容されるジグリセリド、各々がＣ８〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和脂肪酸のグリセロール・モノエステルである１種類以上の製薬的に受容されるモノグリセリド、Ｃ８〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和非エステル化脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ２０飽和若しくは不飽和脂肪酸のエタノールによるエステル、コレステロール、α−トコフェノール、例えばＤ形とＬ形との混合物、純粋なＤ若しくは純粋なＬ形、又はα−トコフェノールの酢酸エステル、及びこれらの組み合わせのような、付加的な脂質成分を混合する。該付加的な脂質成分の量は、懸濁液に用いられるリン脂質の総重量の約１０％まで、好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の０．０１％〜約１０％、より好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の０．０１％〜約５％、さらに好ましくは、懸濁液中のリン脂質の総重量の０．０１％〜約３％であることができる。
【０１６７】
フェノフィブレートの冷却懸濁液に、例えば高速ミキサー又は高速プロペラミキサー若しくはスターラーによって、例えばＢａｒｎａｎｔプロペラミキサーによって、撹拌又は混合しながら、１種類以上の増量剤を加えることができる。
【０１６８】
１態様では、懸濁液に加えられる、好ましい増量剤は、マルトデキストリン、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、例えばカルボキシメチルセルロース・ナトリウムのようなカルボキシメチルセルロース、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【０１６９】
１態様では、懸濁液に加えられる、好ましい増量剤は、マルトデキストリン、例えば、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ１８０、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ１００、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ０４０等として知られる商業的に入手可能なマルトデキストリンである。
【０１７０】
１態様では、懸濁液に加えられる、好ましい増量剤は、マンニトールである。
１態様では、懸濁液に加えられる、好ましい増量剤は、カルボキシメチルセルロースのようなセルロース添加剤、例えば、名称ＣＭＣ７Ｌ２Ｐで入手可能であるようなカルボキシメチルセルロース・ナトリウムである。
【０１７１】
好ましい態様では、添加された増量剤を含有する、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子の懸濁液に、支持体上で流動床乾燥を受けさせる。好ましくは、該支持体は、製薬的に受容される増量剤物質である。本発明による流動床乾燥のための好ましい支持体は、例えば、ラクトースのような糖のビーズ又は結晶のような、ビーズ又は結晶を含む。流動床乾燥は、フェノフィブレート微粒子を含有する懸濁液を支持体上に、例えば、トップ・スプレーのために０．８ｍｍスプレー・ノズルを装備したＧｌａｔｔ  ＷＳＧ−３又は同等な流動床乾燥装置を用いる、トップ・スプレー法によって吹き付けることによって行なうことができる。
【０１７２】
好ましい態様では、入口温度は５０℃未満に、好ましくは約３０〜３５℃に維持される。吹き付け圧は０．５〜４ｂａｒｒに、好ましくは約０．８〜２ｂａｒｒに維持される。懸濁液流量は約５〜２０ｇ／分に、好ましくは約８〜１５ｇ／分に維持される。該乾燥プロセスには、空気又は不活性ガス、好ましくは、窒素のような不活性ガスを用いることができる。該空気又はガスは、乾燥している若しくは完全乾燥しているか、又は１５％未満の相対湿度を有することが好ましい。
【０１７３】
好ましい態様では、ラクトース上の該懸濁液からの噴霧乾燥物質が、ラクトース１ｇ当りフェノフィブレート約２５０〜３５０ｍｇを含有するように、ラクトース・ビーズ７５０ｇを微粒子の懸濁液を吹き付けるための支持体として用いることができる。リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子、リン酸塩緩衝塩及び添加増量剤を含む懸濁液の流動床乾燥の結果として、生じた組成物は、フェノフィブレート微粒子に結合していないリン脂質、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子及びリン酸塩緩衝塩が包埋されているマトリックスとして、増量剤が塗布されたラクトース・ビーズの顆粒を含む。該顆粒は個々に分離していることも、凝集していることも可能である。
【０１７４】
支持体、例えばビーズは、任意の適当なサイズであることができる；例えば、１実施態様におけるラクトース・ビーズは、０．２ｍｍ〜２ｍｍの直径を有することができる。
１実施態様では、該顆粒を微粉砕又は磨砕して、１．２ｍｍより小さいサイズを有する粉末を形成することができる。
【０１７５】
他の実施態様では、該顆粒に、該顆粒組成物又は該顆粒組成物の成分の融点未満の温度において、ローラー又はミルの使用によるような圧力を受けさせて、破砕した顆粒を得ることができる、この場合に、顆粒は裂開又は破壊されて、マトリックス物質中のフェノフィブレート微粒子、リン脂質及びリン酸塩緩衝塩によって覆われていない、ラクトース・ビーズ又は結晶支持体の一部を露出する。したがって、顆粒のコア中に支持体を含む顆粒が得られる、該コア物質の表面は、面積の約９０％から約２０％まで、幾つかの実施態様では約８０％から約５０％まで、リン脂質、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子及びリン酸塩緩衝塩が包埋されているマトリックスとしての、増量剤を含む流動床乾燥済み組成物によって覆われており、該コアは、リン脂質、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子及びリン酸塩緩衝塩が包埋されているマトリックスとしての、増量剤を含む流動床乾燥済み組成物によって覆われていない、支持体の約１０％〜約８０％を占める露出表面積を含有する。例えばラクトースのような、水溶性支持体のこのような露出面は、マトリックス増量剤及び緩衝塩と共に水性媒質に暴露されると、容易に水和され、溶解し、リン脂質、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子及びリン酸塩緩衝塩が包埋されているマトリックスとしての、増量剤を含む流動床乾燥済み組成物で完全に被覆された支持体を含む顆粒からの放出速度よりも１．１〜１０倍、又は１００倍までも、又は１０００倍までも迅速な速度で、２０℃又は３７℃において、リン脂質塗布微粒子を放出する。
【０１７６】
好ましい実施態様では、フェノフィブレート微粒子の流動床乾燥済み懸濁液マトリックスで被覆された顆粒のサイズ分布は下記を含む：
８５０μｍより大きく１ｍｍまでの範囲内には、顆粒の１重量％未満、好ましくは０．１重量％まで；
６００μｍ〜８５０μｍの範囲内には、顆粒の２５重量％以下、好ましくは２０重量％未満；
４２５μｍ〜６００μｍの範囲内には、顆粒の７０重量％以下、好ましくは約４０重量％〜６０重量％；
７５μｍ〜４２５μｍの範囲内には、顆粒の４０重量％以下、好ましくは約２０重量％〜３０重量％；及び
７５μｍ〜１μｍの範囲内には、顆粒の０．５重量％以下、好ましくは約１〜５重量％。          
【０１７７】
支持体の流動床スプレー塗装によって得られる顆粒は、各顆粒のコア中に支持体を含み、コア物質の表面は、全体的に又は部分的に、上述したように、リン脂質、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子及びリン酸塩緩衝塩が包埋され、付加的な賦形剤及び錠剤化助剤(tableting aids)を、例えば、固体物質を混合するためのＶ−ブレンダーを用いてブレンドすることができるマトリックスとしての、増量剤を含む流動床乾燥済み組成物で覆われている。得られた混合物は、個別の投与形としての錠剤又はカプセル剤に成形することができる。錠剤は、例えば、自動化シングル・ステーション・プレス（例えば、Ｃａｄｍａｃｈタブレット・プレス  モデルＣＭＳ−１５）又はマルチプル・ステーション・ロータリー・プレス、例えばＭａｎｅｓｔｙ  ｏｒ  Ｋｏｒｓｈから入手可能なマルチプル・ステーション・ロータリー・プレスのような装置を用いて製造することができる。
【０１７８】
流動床乾燥済み顆粒にブレンドすることができる、有用な錠剤化賦形剤及び錠剤化助剤の例は、製薬的に受容される合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（又はＰＶＰ）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ−ＣＬ；クロスカルメロース；クロスカルメロース・ナトリウム、例えばＡｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ  ＳＤ−７１１；粉末形のマンニトール、結晶形のマンニトール、顆粒形のマンニトール、例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤ及びＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ４００ＤＣ；ラウリル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びドデシル硫酸塩、例えばドデシル硫酸ナトリウム又はＳＤＳ；二酸化ケイ素、例えばコロイド状二酸化ケイ素又はシリカ、例えばＣａｂ−ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−ＳＰ；ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。
【０１７９】
リン脂質塗布微粒子の流動床乾燥済み懸濁液から調製される、好ましい錠剤投与形では、各錠剤は下記を含む：
フェノフィブレート、錠剤の約１５重量％〜約２０重量％、好ましくは、錠剤の約１８重量％〜約１９．５重量％の範囲内；
例えば卵レシチンのようなリン脂質、錠剤の約１重量％〜約８重量％、好ましくは、約２重量％〜約６重量％の範囲内；
例えばリン酸ナトリウムのような緩衝塩、錠剤の約０．１重量％〜約０．５重量％、好ましくは、０．１重量％〜約０．２重量％の範囲内；
懸濁液のスプレー塗装の前に該懸濁液に加えられた増量剤、該増量剤は、好ましくは、錠剤の約７重量％〜約２０重量％若しくはより好ましくは約９重量％〜約２０重量％の範囲内のマルトデキストリン、及び錠剤の約７重量％〜約２０重量％の範囲内のマンニトールから成る群から選択される；
例えばカルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム）のようなセルロース添加剤、錠剤の約３重量％〜約８重量％、好ましくは約４重量％〜約６重量％の範囲内；
リン脂質塗布微粒子を含む流動床乾燥懸濁液を吹き付けるラクトース・ビーズ又は結晶、例えばラクトース・ビーズのような支持体、錠剤の約１２重量％〜１６重量％、好ましくは約１４重量％〜約１５重量％の範囲内；並びに
下記を包含する錠剤化賦形剤：
ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、錠剤の約５重量％〜約３０重量％の範囲内、好ましくは約６重量％〜約２６重量％の範囲内；
クロスカルメロース・ナトリウム、錠剤の約１重量％〜約６重量％の範囲内、好ましくは約２重量％〜約５重量％の範囲内；
マンニトール、錠剤の約３重量％〜約３０重量％の範囲内、好ましくは約０．５重量％〜約２７重量％の範囲内；
ドデシル硫酸ナトリウム若しくはＳＤＳ、又はＳＬＳ、錠剤の約１重量％〜約４重量％の範囲内、好ましくは約２重量％〜約３重量％の範囲内；
例えばコロイド状二酸化ケイ素のような二酸化ケイ素、錠剤の約１重量％まで、好ましくは約０．５重量％〜約０．８重量％の範囲内；及び
例えばステアリン酸マグネシウムのようなステアレート、錠剤の約１重量％まで、好ましくは約０．２重量％〜約０．５重量％の範囲内。好ましい増量剤は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びこれらの組み合わせを包含する。混合物中のこれらの増量剤の好ましいレベルは、約１重量％〜約３０重量％、より好ましくは約２重量％〜約２５重量％の範囲である。
【０１８０】
本発明において述べるような食物影響の実質的な減少を示す、リン脂質安定化微粒子は、多くの投与形に用いることができる。ＷＯ００／３０６１６に開示される投与形が特に有用であり、これの内容は本明細書に援用される。
【０１８１】
増量剤は混合物に、加熱懸濁液に、加熱ホモジネートに、冷却ホモジネートに、冷却分散系に、及び乾燥粒子に加えることができる。これらは固体として、又は液体として、又は水性キャリヤー中の溶液として加えることができる。
【０１８２】
増量剤又は増量剤の組み合わせを添加する効果に関して、冷却ホモジネート製剤の安定性を試験した。水性キャリヤー中のフェノフィブレートと、界面活性物質としてのリン脂質物質との加熱ホモジネートに増量剤を固体又は液体として加えて、例えば８０℃における１０回加熱ホモジナイゼーション・パスを用いて処理して、続いて４℃水浴において冷却した場合には、粒度推定値は、増量剤スクロース（１０％）を例外として、２時間にわたって粒子平均直径測定値が殆ど増加しないことを示した。しかし、顕微鏡検査は、冷却工程後に有意な数の大きい結晶が存在することを明らかにした。処理済み製剤に何も含有しない又は増量剤を含有する２倍の高温緩衝剤溶液を添加すると、平均粒径の大きな増加が生じた。これは顕微鏡検査によると、大きい結晶と共に粒子凝集も存在することによると考えられた。
【０１８３】
水性キャリヤー中のフェノフィブレートとリン脂質物質との混合物にトレハロースを加えた場合には、撹拌時に、結晶が検出され、このことはトレハロースがこれらの準安定な製剤を結晶形成と沈降とに関して安定化しなかったことを示唆した。ＰＶＰ１７とグリセロールとを加熱ホモジネートに加えた、両方の場合に、撹拌条件下で顕微鏡によって結晶成長が観察された。グリセロール単独又はグリセロールとトレハロースとを混合物に加えて、次にホモジナイズした場合に、撹拌実験からの結果は、これらの製剤が不安定であり、時間が経てば、広範囲な結晶化が観察されることを再び示した。したがって、混合物又は加熱ホモジネートのいずれかへの増量剤又はＰＶＰの添加は、撹拌条件下の準安定な製剤の安定化を生じない。
【０１８４】
冷却ホモジネートは例えばかき混ぜ又は手動振とうのような撹拌に関して不安定でありうるが、第２温度範囲及び第２圧力範囲において加えられる粒子安定化エネルギープロセスの適用によって、冷却ホモジネートをより安定な冷却分散系に変換することができることが、意外にも発見されている。
【０１８５】
例えば、フェノフィブレートの上記冷却ホモジネートは例えばかき混ぜ又は手動振とうのような撹拌に関して不安定であり、フェノフィブレート結晶の形成を生じることが発見されたが、第２温度範囲及び第２圧力範囲において加えられる粒子安定化エネルギープロセスの適用によって、冷却ホモジネートをより安定な冷却分散系に変換することができることが判明している。
【０１８６】
適当な粒子安定化エネルギープロセスの例はホモジナイゼーション、ミクロ流動化及び音波処理を包含する。ミクロ流動化は一般に、ホモジナイゼーション方法の１つであると考えられる。リン脂質安定剤の存在下でのフェノフィブレートのミクロ流動化は、任意に、例えばスクロース、ソルビトール、トレハロース、Ｔｗｅｅｎ  ８０、マンニトール、他の糖とデンプン等のような１種類以上の賦形剤の存在下で乾燥固体としての適当な投与形に製剤化した場合に、絶食患者又は給食患者によって服用されたときに、高脂肪食を給食された患者によって服用された薬物のＡＵＣ量の少なくとも８０％という絶食患者による薬物の差別的取り込みを示す、薬物の新規な経口投与形を形成する、新規な組成物を生成する。絶食患者又は給食患者による薬物取り込みに対する食物影響の予想外の、かなり大きい減少は、患者が給食状態であるか絶食状態であるかに関係なく、患者が薬物の同様な治療有効レベルを受容するという点で、治療を受ける患者への薬物の処方に有用である。
【０１８７】
本発明のフィブレートの投与形を服用する患者における食物影響を排除する機構はまだ完全には理解されていないが、この新規な発見を生じる幾つかの状況にリン脂質が独自に関与することを仮定することができる。例えば、投与形の形成中のフィブレート粒子の形成と取り扱い中のフィブレート粒子の安定化にリン脂質は関与する；ｉｎ  ｖｉｖｏにおける経口投与形の崩壊中の粒子の再構成と持続安定化にリン脂質は関与する；並びにリン脂質は恐らく、ｉｎ  ｖｉｖｏでの粒子の溶解及び／又は血液中への薬物の取り込みを生じる機構に、例えば、ある種の輸送機構におけるリン脂質と、薬物及び他のｉｎ  ｖｉｖｏ物質との間の分子的関係に関与すると思われる。
【０１８８】
１つの態様では、弱溶解性薬物を含有する加熱ホモジネートの粒子は非晶質でありうるが、分子安定化エネルギープロセスの適用の結果として製造される冷却ホモジネートの粒子は結晶質でありうる。撹拌は冷却ホモジネート中の有意な粒子成長を誘導しうるが、冷却ホモジネートから形成される冷却分散系においては撹拌は有意な粒子成長を誘導しない。このように製造された冷却分散系は冷却ホモジネートよりも、粒子成長に対して大きく耐性である。冷却ホモジネートの粒子は好ましくはミクロン及び１ミクロン未満の範囲である。冷却分散系の調製に用いられる安定化処理工程数、即ち、容量パス数に依存して、冷却分散系は粒子の弱く結合した凝集塊をも含む可能性があり、該凝集塊は分散系の撹拌によって容易に破壊する又は分散する又は脱凝集することができる。好ましくは、処理工程数が１から５〜２０、より好ましくは１０〜２０の範囲まで増加すると、凝集塊は少なくなり、より容易に分散されうる。粒子安定化エネルギープロセスの結果として、撹拌に対する製剤不安定性は上昇する可能性がある。
【０１８９】
弱溶解性薬物の例としてのフェノフィブレートの場合には、顕微鏡的に、加熱ホモジネート粒子は非晶質であるが、粒子安定化エネルギープロセスの適用の結果として製造された冷却分散系粒子は結晶質である。重要なことには、撹拌は冷却ホモジネートにおいて有意な粒子成長を誘導しうるが、冷却ホモジネートから形成される冷却分散系では撹拌は有意な粒子成長を誘導しない。このように製造された冷却分散系は冷却ホモジネートよりも、粒度成長に対してより大きく耐性である。１つの可能な説明は、界面活性物質の存在下での例えばミクロ流動化のような粒子安定化エネルギープロセスの適用によって、弱溶解性薬物の結晶形成のための核生成部位数が実質的に増加して、ミクロン及び１ミクロン未満範囲内の安定な小結晶粒子を生じるということである。
【０１９０】
好ましい粒子安定化エネルギープロセスは、例えばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｘ  Ｍ１１０ＥＨ装置を用いたミクロ流動化である。ミクロ流動化は１〜２０容量パス、好ましくは２〜２０容量パス、より好ましくは５〜２０容量パス、最も好ましくは１０〜２０容量パスを用いて達成することができる。ミクロ流動化は連続方式で又はバッチ方式で行なうことができる。好ましい第２温度範囲は冷却ホモジネートの調製に用いられる第２温度範囲であり、好ましくは１℃〜４０℃、より好ましくは４℃〜２０℃、最も好ましくは４℃〜１５℃である。冷却分散系の調製のための有用な圧力範囲は第２圧力範囲、即ち、２，０００〜約３０，０００ｐｓｉ、好ましくは５，０００〜約２０，０００ｐｓｉ、最も好ましくは５，０００〜１８，０００ｐｓｉである。
【０１９１】
例としてのフェノフィブレートの場合には、顕微鏡的に、冷却分散系は結晶質フェノフィブレート粒子の懸濁液である。この冷却分散系の調製に用いられる安定化処理工程数、又は容量パス数に直接依存して、冷却分散系は結晶質フェノフィブレート粒子の弱く結合した凝集塊をも含む可能性があり、該凝集塊は懸濁液の撹拌によって破壊する又は分散する又は脱凝集することができる。
【０１９２】
図１は、ミクロ流動化フェノフィブレートと、超微粉砕フェノフィブレート及びデンプンの存在下で調製されたフェノフィブレート組成物との光学顕微鏡による比較である。図１（Ａ）では、フェノフィブレート２０の結晶とデンプン１０のドメインが１００μｍスケールを基準にして大きい。図１（Ｂ）では、囲まれた超微粉砕フェノフィブレート４０が不均一な大きさで、分散しているのが見られ、粒子はデンプン・ドメイン３０中に含まれる。図１（Ｃ）では、囲まれた、リン脂質によって安定化されたミクロ流動化フェノフィブレート粒子４０が、図１（Ｂ）の超微粉砕フェノフィブレートよりも小さい平均サイズで均一に分布している。
【０１９３】
冷却ホモジナイゼーション工程(cold homogenization step)中の容量パス数を増加させることによって、冷却分散系粒子平均直径を縮小させることができる。例えば、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と弱水溶性薬物としての１０％フェノフィブレートとの混合物から、最初１０容量パスで処理して、薬物含有加熱ホモジネートを形成し、方法５によって冷却して、過渡的に安定な薬物含有冷却ホモジネートを形成し、次に２容量パス〜１０容量パスでミクロ流動化して、薬物含有小粒子の冷却分散系を形成して、得られる製剤に関して表４に示すように、観察される平均直径は、粒子安定化エネルギープロセスを受ける前の冷却ホモジネートとして０．２６〜０．５４μｍであり、２容量パスで処理した場合の冷却分散系として１．４５μｍであり、１０容量パスで処理した場合には０．９μｍであった。意外にも、撹拌に対する製剤不安定性は粒子安定化エネルギープロセスの結果として、劇的に上昇した。更なる粒子安定化エネルギープロセスなしに、冷却ホモジネートの平均粒度は３０分間以内に撹拌によって２桁増加した。しかし、粒子安定化エネルギープロセスの適用後には、平均粒度は撹拌によって２４時間まで実質的に増加しなかった。さらに、冷却分散系の平均粒度は、製剤を１０容量パスで処理した場合には、小さくなり、５日間まで小さい状態であった。
【０１９４】
【表４】
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【０１９５】
卵レシチンＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０をｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  Ｈ１００と交換すると、冷却ホモジネート粒度は１０回パス後に、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０同等物によるよりも大きかった（それぞれ、２．３μｍ対０．３μｍ）。さらに、薬物含有小粒子の冷却分散系を形成するように処理した後に、冷却分散系の粒度の更なる相対的増加が検出された。これは一次粒子の凝集によると考えることができる。Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０製剤とｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  Ｈ１００製剤の両方に関して、凝集塊サイズを撹拌によって時間が経つうちに減ずることができた。
【０１９６】
本来は、混合物中のフェノフィブレートと界面活性物質としてのリン脂質とから、１０容量パスによって調製された冷却分散系の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、これらの分散系がそれぞれ平均直径約１ミクロンの単結晶粒子(single crystalline particles)として存在することを明らかにした。冷却分散系は、例えば、米国特許５，０９１，１８７（これは本明細書に援用される）に記載されるような、ＲＴＰ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．によって開発されたＩＤＤ−ＰＴＭテクノロジーによるように、フェノフィブレートの融点未満でのミクロ流動化によって調製することができる、リン脂質とフェノフィブレートとのミクロ流動化製剤に匹敵する。しかし、最初に薬物を溶融せずに、このような粒度縮小を達成するには、ミクロ流動化の実質的に多くの容量パス、例えば約１８，０００ｐｓｉにおいて２００パス程度が必要になる可能性がある。
【０１９７】
本発明の他の態様では、本発明による製剤を調製するために２種類以上の界面活性物質を用いることができる。本発明の初期混合物を調製するには、少なくとも１種類の界面活性物質が必要であり、１態様では、本発明によって調製される、その後の加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート、冷却分散系及び乾燥粒子の調製に、この少なくとも１種類の界面活性物質で充分でありうる。別の態様では、本発明の混合物、加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート及び冷却分散系に、２種類以上の界面活性物質を添加することができる。このような添加は、プロセスの１つの個別工程において又はプロセスの２つ以上の工程において行なうことができる。例えば、第２界面活性剤を混合物又は加熱懸濁液に加えることができ、第２界面活性剤の追加量又は第３界面活性剤を冷却ホモジネート又は冷却懸濁液に、又は本発明によって調製される乾燥小粒子にさえも加えることができる。
【０１９８】
本発明によって調製される製剤に加える１種類又は２種類以上の界面活性物質の総濃度は０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％の範囲内であることができる。
【０１９９】
本発明の他の態様では、増量剤を混合物、加熱懸濁液、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート及び冷却分散系に加えることができる。増量剤は固体として、混合物として、水性キャリヤー中の溶液として、及び固体と溶液との組み合わせで加えることができる。増量剤は加熱ホモジネート、冷却ホモジネート及び冷却分散系の形成を生じる工程の開始又は終了時に加えることができ、増量剤はプロセス中の２工程以上において加えることができる。加えることができる総増量剤の量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは１〜約２５重量％、より好ましくは約２〜約２０重量％の範囲である。増量剤は単一の作用剤としてこれらのレベルで、又は増量剤の総量がこれらのレベル内にあるような組み合わせとして加えることができる。
【０２００】
本発明のプロセス中の異なる工程において種々な増量剤を加えることは、２４時間に及ぶような一定時間にわたって冷却分散系の平均粒径を実質的に増加させない。例えば、増量剤ソルビトール（５％）とスクロース（１０％）とを３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と１０％フェノフィブレートの混合物に加えて、この製剤を１０回パスで冷却ホモジネートを形成するように、及び１０回パスで薬物を含有する小粒子の冷却分散系を形成するように処理した場合には、冷却分散系の粒度（０．９７μｍ）は、冷却分散系の形成後に同じ増量剤を加えた場合の同様な製剤組成物の粒度（即ち、０．９１ミクロン）にサイズにおいて非常に類似した。
【０２０１】
薬物を含有する冷却ホモジネートのホモジナイゼーションは、このプロセスに適した装置において実施することができる。有用な装置は、非限定的に、例えばＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ  Ｍ  １５［ＡＫＭＩ］、Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ  Ｃ５若しくはＣ５０、ＭＦＩＣ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０ＥＨと、その他のミクロ流動化装置及びホモジナイザーのような、商業的に入手可能な高圧ホモジナイゼーション装置を包含する。ホモジナイゼーションは、粒子に充分な撹流又はエネルギー転移を与えて、安定な小粒子を形成することができる、高剪断及び超高剪断メカニカルミキサーとミル及びプロペラ含有ミキサーを用いても実施することができる。冷却ホモジネート及び冷却分散系を第２温度範囲に維持するように、装置を冷却する。冷却は、薬物の融点未満である第２温度範囲以下に冷却されて、維持される、冷却空気浴、例えば水若しくは氷／水浴のような冷却流体浴又は適当な熱交換器を用いて行なうことができる。
【０２０２】
微粒子状フェノフィブレートを調製するためのプロセスの最終工程では、冷却分散系を乾燥させて、弱溶解性薬物を含有する乾燥小粒子を形成することができる。乾燥は多くの一般的に知られた方法、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥及び蒸発を用いて行なうことができる。乾燥を受ける製剤中に１種類又は２種類以上の増量剤が存在することが好ましい。
【０２０３】
噴霧乾燥によって乾燥を行なう場合には、冷却分散系を好ましくは第２温度範囲内の温度において液体として、好ましくは１種類又は２種類以上の増量剤を含む分散系として噴霧乾燥器に供給する。
【０２０４】
乾燥を蒸発によって行なう場合には、冷却分散系の水性キャリヤーは液体として維持されることができ、水は減圧下で、液体状態で乾燥する冷却分散系中の水性キャリヤーの少なくとも一部、好ましくは全てを、冷却分散系が乾燥されるまで、保持するほどの熱を適用して除去される。
【０２０５】
乾燥を凍結乾燥によって行なう場合には、冷却分散系の水性キャリヤーを凍結させ、減圧下で及び凍結懸濁液に熱を与えて、凍結乾燥させて、弱溶解性薬物を含有する小粒子を含む凍結乾燥物を形成する。凍結及び凍結乾燥は好ましくは慣用的な凍結乾燥装置において、例えばＶｉｒｔｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔｏｐ凍結乾燥装置において慣用的な手法を用いて行なわれる。凍結乾燥はトレーに加えた冷却分散系に対して、又は例えば２ｍｌ若しくは１０ｍｌバイアルのような、バイアルに加えた冷却分散系に対して行なうことができる。凍結乾燥物の再構成を容易にするために、増量剤を製剤に加えることができる。
【０２０６】
１例としてのフェノフィブレートの場合には、プロセスの最終工程において、分散系中の水性キャリヤーを凍結させ、凍結した分散系を減圧下で、熱を加えて、凍結乾燥させて、冷却分散系を乾燥させて、フェノフィブレート含有小粒子を含む乾燥した凍結乾燥物を得ることができる。任意に、冷却懸濁液を噴霧乾燥させて、フェノフィブレート含有粒子の乾燥粉末を形成することができる。或いは、冷却分散系の水性キャリヤー中の水分を例えば減圧下で蒸発させて、乾燥したフェノフィブレート含有小粒子を得ることができる。
【０２０７】
弱水溶性薬物を含有する小粒子とは、弱水溶性薬物を含有する、平均直径０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲内、好ましくは弱水溶性薬物を含有する０．１ミクロン〜５ミクロンの範囲内、最も好ましくは弱水溶性薬物を含有する０．１ミクロン〜２ミクロンの範囲内の粒子を意味する。
【０２０８】
フェノフィブレートを含有する小粒子とは、フェノフィブレートを含有する、平均直径０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲内、好ましくはフェノフィブレートを含有する０．１ミクロン〜５ミクロンの範囲内、最も好ましくはフェノフィブレートを含有する０．１ミクロン〜２ミクロンの範囲内の粒子を意味する。
【０２０９】
処理前の混合物又は乾燥直前の冷却分散系のいずれかに、例えばスクロース、ソルビトールのような増量剤を添加すると、サイズにおいて前駆冷却分散系(antecedent cooled dispersion)の粒度と同様な粒度の懸濁液が再構成時に得られる。乾燥は，噴霧乾燥又は好ましくは凍結乾燥によって行なうことができる。
【０２１０】
処理前の混合物、加熱ホモジネート、冷却ホモジネート又は乾燥直前の冷却分散系のいずれかに、例えばトレハロースのような増量剤を添加すると、再構成時に、サイズにおいて前駆冷却分散系の粒度と同様である粒度の懸濁液が得られる。
【０２１１】
冷却ホモジネートのサンプルを例えば増量剤と一緒に凍結乾燥によって乾燥させ、凍結乾燥の直後に穏やかに反転させながら改変模擬胃液(modified simulated gastric fluid)（ＳＧＦ）中で再構成することができる。再構成時の分散系の粒度は前駆冷却ホモジネートと同様である、即ち、同じであるか又はやや大きい。顕微鏡的には、再構成した懸濁液は偶発的な凝集塊(occasional aggregates)と共に主として単結晶粒子として存在しうる。例えば、前駆冷却分散系としての、界面活性物質としての３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０と、１０％フェノフィブレートと、１０％スクロースと、５％ソルビトールとの混合物から調製された冷却分散系は平均粒度０．９６μｍを有する。対応する凍結乾燥物の再構成時に、再構成した懸濁液の平均粒度は１．５７μｍである。増量剤が冷却分散系に加えられた、組成的に同等な製剤では、凍結乾燥前と後の平均粒度はそれぞれ０．９１μｍと１．３８μｍである。
【０２１２】
他の増量剤、例えば２％のグリセロール、５％のスクロースも、容易に再構成されて、単結晶粒子の懸濁液を形成する乾燥粒子を生じる。
薬物を含有する安定化小粒子の冷却分散系の粒子が安定である期間は、冷却ホモジネートの過渡的に安定な粒子の安定期間から数か月間までに達することができる。１年間を越える安定性も考えられる。
【０２１３】
本発明によって調製される製剤を乾燥させて、粉末にすることができ、この粉末を再懸濁させる若しくはカプセル中に充填することができる、又は結合剤及び例えば流動助剤(flow aid)としてのシリカ及びステアリン酸マグネシウムのような、錠剤製造の分野で知られた、他の賦形剤を添加して顆粒又は錠剤に転化することができる。リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子を経口投与するための現在好ましいカプセル製剤は、１０ｍＭリン酸塩緩衝液中にリン脂質Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０（３重量％）、スクロース（１０重量％）及びソルビトール（５重量％）と共に、ミクロ流動化によって調製された微粒子としてフェノフィブレート（１０重量％）を含む。これらの成分のミクロ流動化によって調製される微粒子の懸濁液を、凍結乾燥によって乾燥させて、水分を除去して、固体を形成して、これに、コロイド状二酸化ケイ素（約１重量％まで）及びステアリン酸マグネシウム（５重量％まで）をブレンドする。次に、このブレンドをカプセル中に充填するか、又は圧縮して、経口デリバリー用の錠剤にする。例えばカプセル又は錠剤のような単位経口投与形当りのフェノフィブレート量は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であることができるが、好ましくは５０ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ及び３００ｍｇである。錠剤及びカプセル剤のために有用な投与量レベルは、範囲の上端において、例えば１５０ｍｇ（関連する低投与量レベル１００ｍｇと５０ｍｇを生じる）、１５９ｍｇ（関連する低投与量レベル１０６ｍｇと５３ｍｇを生じる）、１５６ｍｇ（関連する低投与量レベル１０４ｍｇと５２ｍｇを生じる）、１５３ｍｇ（関連する低投与量レベル１０２ｍｇと５１ｍｇを生じる）のような、３で割り切れるｍｇレベルを包含する。この種類の倍数は、医師が患者に、低い量のフィブレートから出発して、例えば、コレステロール、低密度リポタンパク質及び表１に略述した他の種のレベルの低下のような、望ましい結果が達成されるまで、投与量を明確な増分で変化させて、治療的に受容されるレベルまで徐々に増量する(titrate)のを助成するという利点を有する。他の現在好ましい投与量レベルは、リン脂質によって安定化された微粒子として５０ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｒｕｇ及び２１３ｍｇのフェノフィブレートを含有する。
【０２１４】
経口投与用の本発明のカプセル剤及び錠剤は、フェノフィブレートによる治療を必要とするヒト患者に、食物影響に比較的無関係であるフェノフィブレートを供給する。したがって、絶食状態の患者は、給食状態の患者が同じカプセル剤又は錠剤投与形（単位投与形当りの同じ薬物レベルで、即ち、給食時と同じ絶食時の患者に与えられる錠剤又はカプセル剤当りの薬物の同じｍｇ数で）を服用することによって受容する薬物量(the dose of the drug)の少なくとも８０％を受容する。より好ましくは、絶食状態の患者は、給食状態の患者が同じカプセル剤又は錠剤投与形を服用することによって受容する薬物量の少なくとも８５％を受容する。さらにより好ましくは、絶食状態の患者は、給食状態の患者が同じカプセル剤又は錠剤投与形を服用することによって受容する薬物量の少なくとも８７％を受容する。
【０２１５】
本発明のフィブレート投与形を含有する錠剤は、例えば本明細書に述べる糖のような増量剤中の固体粒子を圧縮することによって、調製することができる。任意に、錠剤を例えば製薬的に受容されるポリマー、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポビドン、ＰＶＰ、ポリエチレン、ＰＥＧ、シェラック、酢酸セルロース、ＣＡＰ、ポリビニルアセテートフタレート、ＰＶＡＰ、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣＰ、メタクリル酸とそのエステルのポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー、メチルセルロース、ＭＣ、エチルセルロース、ＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ＨＥＣ、メチルヒドロキシエチルセルロース、ＭＨＥＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ、及びこれらの組み合わせのような、製薬的に受容される塗料(coating material)によって、錠剤被覆の分野で周知のレベルで被覆することができる。塗膜(coatings)は、例えばサスペンジョン塗装(suspension coating)、流動塗装(fluid coating)、スプレー塗装、Ｅｓｃａｒａｖａｇｅ塗装のような、当該技術分野で周知である、製薬的に受容される形式で塗布することができる、Ｅｓｃａｒａｖａｇｅ塗装は、好ましくは水性溶液(water based solution)から、任意に例えば水−エタノールに基づく溶液のような水−溶媒から刷毛、フィルム塗装(brush,film coating)で塗布され、乾燥されて、乾燥フィルム被膜を形成する塗料の溶液を用いる、個々の錠剤のための被覆方法である。錠剤に加えられる重量は約０．１％〜約２０％、好ましくは１％〜約５％でありうる。錠剤投与形を被覆するために用いられる溶液はもちろん、例えば糖、製薬的に受容される可塑剤、酸化防止剤、ｐＨ調節剤、例えばカルボン酸若しくはカルボン酸塩、ビタミンＥ、β−カロチン等のような成分の混合物を任意に含有することができる。塗膜は、単層で塗布することも、又は任意に、各層が成分の同じ組成物若しくは異なる組成物である数層で塗布することもできる。
【０２１６】
付加的な塗料は、Ｗｅｓｔｐｏｉｎｔ，ＰＡのＣｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．から及びＷｅｓｔｐｏｉｎｔ，ＰＡのＢｅｒｗｉｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓから商業的に入手可能である。本発明に特に有用な、他の塗料は、有機溶媒から塗布されるＯｐａｇｌｏｓｓ−セラックに基づくポリマー(shellac based polymer)、水性溶媒から塗布されるＯｐａｄｒｙＲＡＭＢ−ＰＶＡに基づくポリマー(PVA based polymer)、及び例えば水のような水性溶媒から塗布されるＯｐａｄｒｙＲ及びＯｐａｄｒｙＲＩＩ−ＨＰＭＣに基づく塗料（それぞれ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．から入手可能）を包含する。ＯｐａｄｒｙＲＩＩは、ポリマーと可塑剤との組み合わせと任意顔料及び多糖類（炭水化物である）のブレンドである。塗膜は、単独塗膜として又は２つ以上の層の多層状塗膜として塗布することができ、２つ以上の層のうち最初の層はサブ−コート(sub-coating)又は下塗りであり、第２層以後の塗膜はサブ−コートのオーバーコート又は上塗りである。塗膜は、塗料の同じ組成又は塗料の異なる組成、例えば、異なるポリマー（単数又は複数）、異なる多糖、異なる可塑剤、異なる顔料及び、乾燥したときの異なる量の残留水を有することができる。
【０２１７】
本発明によって提供される薬物の粒子は、他の方法によって調製される同じサイズの粒子に匹敵する又はより良好なバイオアベイラビリティを有する。このことは図２においてグラフによって説明される、図２は、リン脂質安定剤の存在下でミクロ流動化によって調製されたフェノフィブレート微粒子の経口バイオアベイラビリティと超微粉砕フェノフィブレートの経口バイオアベイラビリティとを絶食、低脂肪給食及び高脂肪給食の状態下で比較する。図２、パートＡでは、絶食状態において、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子（バー２）中のフェノフィブレートは、超微粉砕製剤（バー１）中のフェノフィブレートのほぼ２倍にバイオアベイラブル(bioavailable)である。図２、パートＢでは、低脂肪給食状態において、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子（バー４）中のフェノフィブレートは超微粉砕製剤（バー３）中のフェノフィブレートよりも大きくバイオアベイラブルである。図２、パートＣでは、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子（バー６）中のフェノフィブレートと超微粉砕製剤（バー５）中のフェノフィブレートとの間でバイオアベイラビリティの有意差は存在しない。フェノフィブレートの超微粉砕製剤に関するバー１、３及び５を比較したときに、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティは２倍より大きく(by more than a factor of 2)増加する。しかし、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子中のフェノフィブレートに関するバー２、４及び６を比較したときに、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティは大体一定である。絶食状態と高脂肪給食状態（バー２と６）を比較するときに、ミクロ流動化したリン脂質安定化微粒子の製剤中のフェノフィブレートのバイオアベイラビリティは２５％未満だけ増加し、好ましくは２０％未満だけ増加し、より好ましくは１５％未満だけ増加する（バー２と６）ことが見られる
。バー２と６を形成するために用いた臨床データは、絶食状態と高脂肪給食状態との間のバイオアベイラビリティの１４％の増加、即ち、バー２（絶食）対バー６（高脂肪給食）によって表されるバイオアベイラビリティ間の１．１４倍の増加を示唆する。フェノフィブリン酸の血液レベルを測定して、得られたデータから図２を作成した。
【０２１８】
本発明は、哺乳動物患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療方法であって、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレートの微粒子を含む治療有効な経口投与形を該哺乳動物に投与することを含み、該投与形が絶食状態にある哺乳動物患者の血液中に、給食状態の哺乳動物患者の血液中に該投与形によって供給されるフィブレート活性種のＡＵＣ（即ち、曲線下面積）量の少なくとも９０％である治療有効量のフィブレート活性種を供給する上記方法を開示する。
【０２１９】
哺乳動物患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの開示された治療方法の１態様では、ディスリピデミアは高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症及びこれらの組み合わせを含む。
【０２２０】
哺乳動物患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの開示された治療方法の１態様では、フィブレートは弱水溶性又は水に不溶性である。
哺乳動物患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの開示された治療方法の１態様では、投与形は、錠剤、フィルムコート錠、耐湿性錠剤、製薬的に受容されるポリマーで被覆された錠剤及びカプセル剤から成る群から選択される。
【０２２１】
哺乳動物患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの開示された治療方法の１態様では、該治療方法は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む治療有効な経口投与形を該哺乳動物患者に投与することを含み、該投与形は、絶食状態にある患者の血液中に、給食状態の哺乳動物患者の血液中に該投与形によって供給されるフェノフィブレート活性種のＡＵＣ（即ち、曲線下面積）量の少なくとも９０％である治療有効量のフェノフィブレート活性種を供給する。
【０２２２】
本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む経口投与される薬剤組成物であって、該微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効量又は用量が、フィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、患者が高脂肪食を与えられているときに該患者に該治療有効量又は用量が供給するフィブレート活性種量の９０％を超える量のフィブレート活性種を与える薬剤組成物を開示する。
【０２２３】
本発明は、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む経口投与される薬剤組成物であって、該微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効量又は用量が、フェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、患者が高脂肪食を与えられているときに該患者に該治療有効量又は用量が供給するフェノフィブレート活性種量の９０％を超える量のフェノフィブレート活性種を与える薬剤組成物を開示する。
【０２２４】
本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子、糖及び任意の炭水化物由来アルコールの組成物の製薬的有効量を含む経口投与用のカプセル剤又は錠剤投与形であって、該投与形の投与量又は用量が絶食状態の患者の血液中に、該患者が給食状態であるときに該患者が該用量から受容するフィブレート活性種レベルの２５％未満だけ異なる、フィブレート活性種レベルを供給する上記投与形を開示する。
【０２２５】
本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子、糖及び任意の炭水化物由来アルコールの組成物の製薬的有効量を含む経口投与用のカプセル剤又は錠剤投与形であって、該投与形の投与量又は用量が絶食状態の患者の血液中に、該患者が給食状態であるときに該患者が該用量から受容するフィブレート活性種レベルの２０％未満だけ異なる、フィブレート活性種レベルを供給する上記投与形を開示する。
【０２２６】
本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子、糖及び任意の炭水化物由来アルコールの組成物の製薬的有効量を含む経口投与用のカプセル剤又は錠剤投与形であって、該投与形の投与量又は用量が絶食状態の患者の血液中に、該患者が給食状態であるときに該患者が該用量から受容するフィブレート活性種レベルの１５％未満だけ異なる、フィブレート活性種レベルを供給する上記投与形を開示する。
【０２２７】
本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子、糖及び任意の炭水化物由来アルコールの組成物の製薬的有効量を含む経口投与用のカプセル剤又は錠剤投与形であって、該投与形の投与量又は用量が絶食状態である患者の血液中に、該患者が給食状態であるときに該患者が該用量から受容するフィブレート活性種レベルの１０％未満だけ異なる、フィブレート活性種レベルを供給する上記投与形を開示する。
【０２２８】
本発明は、リン脂質安定剤によって安定化されるフィブレート小粒子、糖及び任意の炭水化物由来アルコールの組成物の製薬的有効量を含む経口投与用のカプセル剤又は錠剤投与形であって、該投与形の投与量又は用量が絶食状態である患者の血液中に、該患者が給食状態であるときに該患者が該用量から受容するフィブレート活性種レベルの５％未満だけ異なる、フィブレート活性種レベルを供給する上記投与形を開示する。
【０２２９】
本発明は、乾燥フィルム塗膜を含む錠剤投与形を開示する。
本発明は、塗膜中に製薬的に受容されるポリマーを含む錠剤投与形を開示する。
本発明は、塗膜中に製薬的に受容される炭水化物を含む錠剤投与形を開示する。
【０２３０】
本発明は、塗膜中に製薬的に受容される炭水化物を含み、該塗膜中の該炭水化物が糖である錠剤投与形を開示する。
本発明は、それぞれがフィブレートを含み、該フィブレートがフェノフィブレートである、錠剤投与形及びカプセル剤投与形を開示する。
【０２３１】
本発明は、それぞれが、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１種類以上の賦形剤を含む、錠剤投与形及びカプセル剤投与形を開示する。
【０２３２】
本発明は、それぞれが、リン脂質界面活性物質を含み、該リン脂質界面活性物質がリン脂質の混合物を含む、錠剤投与形及びカプセル剤投与形を開示する。
本発明は、それぞれがリン脂質界面活性物質を含み、該リン脂質界面活性物質が、卵リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ−３、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、錠剤投与形及びカプセル剤投与形を開示する。
【０２３３】
本発明は、固体フェノフィブレートを含み、該固体フェノフィブレートが結晶質である組成物を開示する。
本発明は、微粒子を含み、該微粒子が５μｍより小さい組成物を開示する。
【０２３４】
本発明は、微粒子を含み、該微粒子が４μｍより小さい組成物を開示する。
本発明は、微粒子を含み、該微粒子が３μｍより小さい組成物を開示する。
本発明は、微粒子を含み、該微粒子が２μｍより小さい組成物を開示する。
【０２３５】
本発明は、微粒子を含み、該微粒子が１μｍより小さい組成物を開示する。
本発明は、微粒子を含み、該微粒子が０．５μｍより小さい組成物を開示する。
本発明は、フェノフィブレート微粒子を含み、該微粒子が、ホモジナイゼーション、ミクロ流動化、ホットメルト・ミクロ流動化、音波処理、沈降、メディア・ミリング、ボール・ミリング、ジェット・ミリング、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるプロセスによって調製される投与形を開示する。
【０２３６】
本発明は、フェノフィブレート微粒子を含み、該微粒子が、ホモジナイゼーション、ミクロ流動化又はホットメルト・ミクロ流動化のプロセスによって調製される投与形を開示する。
【０２３７】
本発明は、フェノフィブレートの治療有効量を含み、該治療有効量がフェノフィブレート５０ｍｇ、フェノフィブレート５１ｍｇ、フェノフィブレート５２ｍｇ、フェノフィブレート５３ｍｇ、フェノフィブレート５４ｍｇ、フェノフィブレート６７ｍｇ、フェノフィブレート１００ｍｇ、フェノフィブレート１０２ｍｇ、フェノフィブレート１０３ｍｇ、フェノフィブレート１０４ｍｇ、フェノフィブレート１３４ｍｇ、フェノフィブレート１５０ｍｇ、フェノフィブレート１５３ｍｇ、フェノフィブレート１５６ｍｇ、フェノフィブレート１５９ｍｇ、フェノフィブレート１６０ｍｇ、フェノフィブレート２００ｍｇ、フェノフィブレート２１３ｍｇ、フェノフィブレート２５０ｍｇ、及びフェノフィブレート３００ｍｇから成る群から選択される投与形を開示する。
【０２３８】
本発明は、例えば、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む錠剤又はカプセル剤投与形として、経口投与される薬剤組成物であって、該微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効な投与量（又は用量）が、フェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーが患者に与えられる場合に該患者に、該投与量又は用量によって与えられるフェノフィブレート又はフェノフィブレート活性種量の８５％を超えるフェノフィブレート量を与える上記薬剤組成物を開示する。
【０２３９】
本発明は、例えば、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む錠剤又はカプセル剤投与形として、経口投与される薬剤組成物であって、該微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効な投与量（又は用量）が、フェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーが患者に与えられる場合に該患者に、該投与量又は用量によって与えられるフェノフィブレート又はフェノフィブレート活性種量の９０％を超えるフェノフィブレート量を与える上記薬剤組成物を開示する。
【０２４０】
本発明は、例えば、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む錠剤又はカプセル剤投与形として、経口投与される薬剤組成物であって、該微粒子がリン脂質界面活性物質の存在下で調製され、該組成物の治療有効な投与量（又は用量）が、フェノフィブレートによる治療を必要とする絶食ヒト患者に、５０％が脂肪からである少なくとも１０００カロリーが患者に与えられる場合に該患者に、該投与量又は用量によって与えられるフェノフィブレート又はフェノフィブレート活性種量の９５％を超えるフェノフィブレート量を与える上記薬剤組成物を開示する。
【０２４１】
本発明は、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子と、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１種類以上の賦形剤を含む組成物を開示する。
【０２４２】
本発明は、リン脂質界面活性物質を含み、該リン脂質界面活性物質が、卵リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ−３、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される組成物を開示する。
【０２４３】
本発明は、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子を含み、該微粒子が、ホモジナイゼーション、ミクロ流動化、ホットメルトミクロ流動化及び音波処理から成る群から選択されるプロセスによって調製される組成物を開示する。
【０２４４】
本発明は、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子を含む組成物であって、該フェノフィブレート微粒子が、（ａ）有機溶媒の不存在下の水性キャリヤー中のフェノフィブレートとリン脂質物質との混合物を、フェノフィブレートの融点以上の第１温度範囲内で、抗剪断混合して、フェノフィブレートが溶融している加熱懸濁液を形成する工程；（ｂ）該加熱懸濁液を第１圧力範囲及び第１温度範囲内でホモジナイズして、フェノフィブレートを含有する加熱ホモジネートを形成する工程；（ｃ）該加熱ホモジネートを、フェノフィブレートの融解温度未満の第２温度範囲に冷却して、フェノフィブレートを含有する、過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成する工程；（ｄ）該冷却ホモジネートに粒子安定化エネルギープロセスを、第２温度範囲内及び第２圧力範囲内において適用して、フェノフィブレートを含有する安定化小粒子の冷却分散系を形成する工程；及び（ｅ）該冷却分散系を乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する工程を含む方法によって調製される上記組成物を開示する。
【０２４５】
本発明はまた、混合物を含み、該混合物がさらに増量剤を含む上記方法を開示する。
本発明はまた、加熱懸濁液を含み、該加熱懸濁液がさらに増量剤を含む上記方法を開示する。
【０２４６】
本発明はまた、加熱ホモジネートを含み、該加熱ホモジネートがさらに増量剤を含む上記方法を開示する。
本発明はまた、冷却ホモジネートを含み、該冷却ホモジネートがさらに増量剤を含む上記方法を開示する。
【０２４７】
本発明はまた、冷却分散液を含み、該冷却分散液がさらに増量剤を含む上記方法を開示する。
本発明はまた、増量剤を含み、該増量剤が単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される上記方法を開示する。
【０２４８】
本発明はまた、増量剤を含み、該増量剤が、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びこれらの組み合わせから成る群から選択される上記方法を開示する。
本発明はまた、増量剤を含み、該増量剤がトレハロースである上記方法を開示する。
【０２４９】
本発明はまた、増量剤を含み、該増量剤がスクロースとソルビトールとの混合物又は組み合わせである上記方法を開示する。
本発明はまた、リン脂質物質を含み、該リン脂質物質が、卵リン脂質、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＳＰＣ−３、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される上記方法を開示する。
【０２５０】
本発明はまた、リン脂質物質を含み、該リン脂質物質がＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０である上記方法を開示する。
本発明はまた、第１温度範囲を含み、該第１温度範囲がフェノフィブレートの融点以上又は約８２℃〜約１００℃の範囲内である上記方法を開示する。
【０２５１】
本発明はまた、第１温度範囲を含み、該第１温度範囲がフェノフィブレートの融点から、フェノフィブレートの融点より約２０℃高い温度までである上記方法を開示する。
本発明はまた、第２温度範囲を含み、該第２温度範囲がフェノフィブレートの融点未満である上記方法を開示する。
【０２５２】
本発明はまた、第２温度範囲を含み、該第２温度範囲が約４℃から約４０℃までであり、フェノフィブレートが溶融しない上記方法を開示する。
本発明はまた、水性キャリヤーを含み、該水性キャリヤーが、水、滅菌水、注射用水、及びｐＨ４〜１０を有するリン酸塩緩衝化水から成る群から選択される上記方法を開示する。
【０２５３】
本発明はまた、水性キャリヤーを含み、該水性キャリヤーがｐＨ７〜９を有するリン酸塩緩衝化水である上記方法を開示する。
本発明はまた、水性キャリヤーを含み、該水性キャリヤーがｐＨ７．５〜８．５を有するリン酸塩緩衝化水である上記方法を開示する。
【０２５４】
本発明はまた、第１圧力範囲を含み、該第１圧力範囲が２，０００〜３０，０００ｐｓｉである上記方法を開示する。
本発明はまた、第２圧力範囲を含み、該第２圧力範囲が１８，０００〜５，０００ｐｓｉである上記方法を開示する。
【０２５５】
本発明はまた、小粒子を含み、該小粒子が０．０５〜２μｍの範囲内のサイズを有する、上記方法を開示する。
本発明はまた、哺乳動物患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療方法であって、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フィブレート微粒子を含む錠剤又はカプセル剤投与形のような、治療有効な経口投与形の投与量を１日１回該哺乳動物に投与することを含み、該投与形の該投与量が、絶食状態である哺乳動物患者の血液中に、患者が給食状態にあるときに該哺乳動物患者の血液中に該投与形の同じ投与量によって供給されるフィブレート又はフィブレート活性種のＡＵＣ（即ち、曲線下面積）量の少なくとも９０％である治療有効量のフィブレート又はフィブレート活性種を供給する上記方法を開示する。
【０２５６】
本発明はまた、哺乳動物患者におけるディスリピデミア及びディスリポプロテイネミアの治療方法であって、リン脂質界面活性物質によって安定化される固体フェノフィブレート微粒子を含む錠剤又はカプセル剤投与形のような、治療有効な経口投与形の投与量を１日１回該哺乳動物に投与することを含み、該投与形の該投与量が、絶食状態である哺乳動物患者の血液中に、該患者が給食状態にあるときに該哺乳動物患者の血液中に該投与形の同じ投与量によって供給されるフェノフィブレート又はフェノフィブレート活性種のＡＵＣ（即ち、曲線下面積）量の少なくとも９０％である治療有効量のフェノフィブレート又はフェノフィブレート活性種を供給する上記方法を開示する。
【０２５７】
本発明はまた、本明細書に記載するように、錠剤中にリン脂質安定化フェノフィブレート微粒子を含む投与形であって、該錠剤が、水分に対して実質的に不透過性である１つ以上のバリヤー層によって被覆されている上記投与形を開示する。
【０２５８】
１態様では、本発明のフェノフィブレート錠剤又はカプセル剤の投与量は、１日１回服用される錠剤１個又はカプセル剤１個から成る。
１態様では、本発明のフェノフィブレート錠剤又はカプセル剤の投与量は、１日２回服用される錠剤１個又はカプセル剤１個から成る。
【０２５９】
１態様では、本発明のフェノフィブレート錠剤又はカプセル剤の投与量は、１日３回服用される錠剤１個又はカプセル剤１個から成る。
１態様では、本発明のフェノフィブレート錠剤又はカプセル剤の投与量は、１日１回服用される錠剤２〜４個又はカプセル剤２〜４個から成る。
【０２６０】
１態様では、本発明のフェノフィブレート錠剤又はカプセル剤の投与量は、１日２回服用される錠剤２〜４個又はカプセル剤２〜４個から成る。
１態様では、本発明のフェノフィブレート錠剤又はカプセル剤の投与量は、１日３回服用される錠剤２〜４個又はカプセル剤２〜４個から成る。
【０２６１】
１実施態様では、本発明は、フェノフィブレート、リン脂質、緩衝塩、マルトデキストリン、マンニトール及びこれらの組み合わせから選択される水溶性増量剤、セルロース添加剤、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体のビーズ又は結晶、ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、クロスカルメロース・ナトリウム、顆粒状マンニトール、ドデシル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素及びステアレートを含む、製薬的に受容される経口投与形を提供する、
この場合、フェノフィブレートは微粒子の形態であり、リン脂質の少なくとも一部はフェノフィブレート微粒子の表面上に塗布される、
リン脂質塗布微粒子は、水溶性増量剤、微粒子上に塗布されないリン脂質、緩衝塩及びセルロース添加剤を含むマトリックス中に包埋される、並びに
該マトリックスは、賦形剤支持体のビーズ又は結晶の表面の１００％までに塗布される。
【０２６２】
１実施態様では、フェノフィブレートは、投与形の約１５重量％〜約２０重量％の量で存在する。
１実施態様では、リン脂質は、投与形の約１重量％〜約８重量％の量で存在する。
【０２６３】
１実施態様では、緩衝塩は、投与形の約０．１重量％〜約０．５重量％の量で存在する。
１実施態様では、水溶性増量剤は、投与形の約７重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【０２６４】
１実施態様では、セルロース添加剤は、投与形の約３重量％〜約８重量％の量で存在する。
１実施態様では、水溶性賦形剤支持体は、投与形の約１２重量％〜１６重量％の量で存在する。
【０２６５】
１実施態様では、ポリビニルピロリドン又はクロスポビドンは、投与形の約５重量％〜約３０重量％の量で存在する。
１実施態様では、クロスカルメロース・ナトリウムは、投与形の約１重量％〜約６重量％の量で存在する。
【０２６６】
１実施態様では、顆粒状マンニトールは、投与形の約３重量％〜約３０重量％の量で存在する。
１実施態様では、ドデシル硫酸ナトリウムは、投与形の約１重量％〜約４重量％の量で存在する。
【０２６７】
１実施態様では、二酸化ケイ素は、投与形の約１重量％までの量で存在する。
１実施態様では、ステアレートは、投与形の約１重量％までの量で存在する。
１実施態様では、リン脂質は卵レシチンである。
【０２６８】
１実施態様では、緩衝塩はリン酸ナトリウムである。
１実施態様では、水溶性増量剤はマルトデキストリンである。
１実施態様では、セルロース添加剤はカルボキシメチルセルロースである。
【０２６９】
１実施態様では、水溶性賦形剤支持体は、ビーズ又は結晶の形態である。
１実施態様では、水溶性賦形剤支持体は、ラクトースである。
１実施態様では、二酸化ケイ素はコロイド状シリカである。
【０２７０】
１実施態様では、ステアレートはステアリン酸マグネシウムである。
１実施態様では、投与形は錠剤又はカプセル剤である。
１実施態様では、マトリックスは、該賦形剤支持体のビーズ又は結晶の表面の約８０％〜約５０％上に塗布される。
【０２７１】
１実施態様では、投与形はさらに、保護塗膜を包含する。
本発明はさらに、フェノフィブレートの製薬的に受容される錠剤投与形であって、投与形の約１５重量％〜約２０重量％の量で存在するフェノフィブレート；投与形の約１重量％〜約８重量％の量で存在するリン脂質；投与形の約０．１重量％〜約０．５重量％の量で存在する緩衝塩；投与形の約７重量％〜約２０重量％の量で存在する、マルトデキストリン、マンニトール及びこれらの組み合わせから選択される水溶性増量剤；投与形の約３重量％〜約８重量％の量で存在するセルロース添加剤；投与形の約１２重量％〜１６重量％の量で存在する、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体のビーズ又は結晶；投与形の約５重量％〜約３０重量％の量で存在するポリビニルピロリドン又はクロスポビドン；投与形の約１重量％〜約６重量％の量で存在するクロスカルメロース・ナトリウム；投与形の約３重量％〜約３０重量％の量で存在する顆粒状マンニトール；投与形の約１重量％〜約４重量％の量で存在するドデシル硫酸ナトリウム；投与形の約１重量％までの量で存在する二酸化ケイ素；及び投与形の約１重量％までの量で存在するステアレートを含み、フェノフィブレートが微粒子の形態であり、リン脂質の少なくとも一部が、フェノフィブレート微粒子の表面に塗布され、該リン脂質塗布微粒子が、水溶性増量剤、微粒子上に塗布されていないリン脂質、緩衝塩及びセルロース添加剤を含むマトリックス中に包埋されており、該マトリックスが該賦形剤支持体のビーズ又は結晶の表面の１００％までに塗布されている上記錠剤投与形を提供する。
【０２７２】
１実施態様では、フェノフィブレートは、錠剤の約１８重量％〜約１９．５重量％の量で存在する。
１実施態様では、リン脂質は、錠剤の約２重量％〜約６重量％の量で存在する。
【０２７３】
１実施態様では、緩衝塩は、錠剤の約０．１重量％〜約０．２重量％の量で存在する。
１実施態様では、増量剤は、錠剤の約９重量％〜約２０重量％の量で存在するマルトデキストリンである。
【０２７４】
１実施態様では、増量剤は、錠剤の約７重量％〜約２０重量％の量で存在するマンニトールである。
１実施態様では、セルロース添加剤はカルボキシメチルセルロースである。
【０２７５】
１実施態様では、セルロース添加剤はカルボキシメチルセルロース・ナトリウムである。
１実施態様では、セルロース添加剤は、錠剤の約４重量％〜約６重量％の量で存在する。
【０２７６】
１実施態様では、存在する水溶性賦形剤支持体は、錠剤の約１４重量％〜約１５重量％の量で存在する。
１実施態様では、ポリビニルピロリドン又はクロスポビドンは、錠剤の約６重量％〜約２６重量％の量で存在する。
【０２７７】
１実施態様では、クロスカルメロース・ナトリウムは、錠剤の約２重量％〜約５重量％の量で存在する。
１実施態様では、顆粒状マンニトールは、錠剤の約５重量％〜約２７重量％の量で存在する。
【０２７８】
１実施態様では、ドデシル硫酸ナトリウムは、錠剤の約２重量％〜約３重量％の量で存在する。
１実施態様では、二酸化ケイ素は、錠剤の約０．５重量％〜約０．８重量％の量で存在するコロイド状二酸化ケイ素である。
【０２７９】
１実施態様では、ステアレートは、錠剤の約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムである。
本発明はさらに、経口投与形の調製方法であって、（ａ）フェノフィブレートのリン脂質塗布微粒子及び緩衝剤を含む水性懸濁液を形成する工程；（ｂ）該水性懸濁液と１種類以上の増量剤との混合物を形成する工程；（ｃ）該混合物を、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体上で乾燥させて、固体を得る工程；（ｄ）該固体を１種類以上の製薬的に受容される賦形剤と共に粗粒に粉砕し、ブレンドして、乾燥粉末を得る工程；及び（ｅ）上記乾燥粉末を経口投与形に成形する工程を含む上記方法を提供する。
【０２８０】
本発明はさらに、哺乳動物におけるディスリピデミア又はディスリポプロテイネミアの治療方法であって、該哺乳動物に上述したような治療有効な経口投与形を投与することを含む方法、例えば、投与形が絶食状態の該哺乳動物の血液中に、給食状態の該哺乳動物の血液中に該投与形によって供給されるフェノフィブレートの曲線下面積（ＡＵＣ）量の少なくとも９０％である、前記フェノフィブレートの治療有効量を供給する方法を提供する。
【０２８１】
１実施態様では、フェノフィブレートは、投与形当り４５〜５１ｍｇの量で存在する。
１実施態様では、フェノフィブレートは、錠剤投与形当り４５〜５１ｍｇの量で存在する。
【０２８２】
１実施態様では、フェノフィブレートは、投与形当り４８ｍｇの量で存在する。
１実施態様では、フェノフィブレートは、錠剤投与形当り４８ｍｇの量で存在する。
１実施態様では、フェノフィブレートは、投与形当り１３５〜１５５ｍｇの量で存在する。
【０２８３】
１実施態様では、フェノフィブレートは、錠剤投与形当り１３５〜１５５ｍｇの量で存在する。
１実施態様では、フェノフィブレートは、投与形当り１４４ｍｇ又は１４５ｍｇの量で存在する。
【０２８４】
１実施態様では、フェノフィブレートは、錠剤投与形当り１４４ｍｇ又は１４５ｍｇの量で存在する。
１実施態様では、フェノフィブレートは、投与形当り１２０〜１３０ｍｇの量で存在する。
【０２８５】
１実施態様では、フェノフィブレートは、錠剤投与形当り１２０〜１３０ｍｇの量で存在する。
本発明の例示であると見なされる下記実施例に関連して、本発明をさらに説明する。しかし、本発明が実施例の特定の詳細に限定されないことを理解すべきである。
【実施例】
【０２８６】
実施例１．
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０  ６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート  ２００部との混合物を１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃〜９９℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを５℃〜１０℃の冷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１３℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。直径１．０ミクロン未満のサイズのフェノフィブレートを含有する小粒子を含む生成冷却分散系を次に約−４０℃までの凍結と、真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２８７】
実施例２．
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０  ６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート  ２００部との混合物を１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８０℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。薬物を含有する小粒子を含む生成冷却分散系は直径１．０ミクロン未満のサイズであり、これを次に凍結と、真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２８８】
実施例３．
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０  ６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート  ２００部との混合物を、トレハロース  ２４０部を含有する１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃〜９５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、氷／水浴中で４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満のサイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を液体窒素中での凍結と、真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２８９】
実施例４．
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０  ６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート  ２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を更なる水性キャリヤー中のスクロース  ２００部＋ソルビトール  １００部の溶液によって処理して、次に液体窒素中での凍結と、真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２９０】
実施例５．
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０  ６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート  ２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を更なる水性キャリヤー中のスクロース  ３００部＋ソルビトール  １００部と同等な増量剤の溶液によって処理して、次に凍結と、凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２９１】
実施例６．
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０  ６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート  ２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を増量剤としてのスクロース  １００部＋グリセロール  ２０部によって処理して、乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２９２】
実施例７．
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０  ６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート  ２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの薬物含有小粒子を含む生成冷却分散系を更なる水性キャリヤー中の増量剤としてのトレハロース  ２００部＋ＰＶＰ１７  １００部の冷却溶液によって処理して、凍結と凍結乾燥とによって、又は噴霧乾燥によって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２９３】
実施例８．
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０  ６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート  ２００部との混合物を、スクロース  ２００部とソルビトール  １００部とを含有する１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８０℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、４℃に３０分間維持し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズの小粒子を含む生成冷却分散系を乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２９４】
実施例９．
水性キャリヤー（１０ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ８）１４００部中に界面活性物質としての水素化大豆ホスファチジルコリン（即ち、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ）６０部と、弱水溶性薬物、フェノフィブレート  ２００部とを含む製剤の混合物を８５℃に加熱し、１０容量パスでホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成し、方法１によって室温に冷却して、薬物を含有する過渡的に安定な冷却ホモジネートを形成し、次に、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからの５５０  Ｓｏｎｉｃ  Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ  Ｐｒｏｂｅ  Ｓｏｎｉｃａｔｏｒ（出力レベル５において１０ｓパルス）を用いて１分間音波処理して、冷却分散系を形成する。音波処理済み物質（冷却分散系）の平均粒径は加熱ホモジネート物質の平均粒径よりも僅かに大きいに過ぎず、両方が２〜４μｍである。顕微鏡的に、加熱ホモジネート粒子は非晶質であるが、冷却分散系粒子は結晶質である。重要なことには、撹拌は冷却ホモジネート中の有意な粒子成長を誘発するが、冷却分散系中では撹拌は有意な粒子成長を誘発しない。このようにして得られた冷却分散系は冷却ホモジネートよりも粒子成長に対して大きく耐性である。
【０２９５】
実施例１０．
界面活性物質としてのリン脂質  ６０部と、弱水溶性薬物  ２００部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）１４４０部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点を越えて加熱する。次に、この加熱懸濁液を、薬物の融点を越える温度に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１５℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、弱水溶性薬物を含有する粒子を含む生成冷却分散系を凍結と凍結乾燥とによって乾燥させて、弱水溶性薬物を含有する乾燥小粒子を製造する。
【０２９６】
実施例１１．
実施例１〜９によって調製した冷却分散系を１０ｍｌバイアル中に入れて、個別に凍結させ、凍結乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する。
【０２９７】
実施例１２．
実施例１〜９によって調製した冷却分散系を個別に噴霧乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する。
【０２９８】
実施例１３．
実施例１０によって調製した冷却分散系を１０ｍｌバイアル中に入れて、凍結させ、凍結乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する。
【０２９９】
実施例１４．
実施例１０によって調製した冷却分散系を噴霧乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を形成する。
【０３００】
実施例１５．
界面活性物質としてのＬｉｐｏｉｄ  Ｅ８０  ２２５部と、フェノフィブレート  ７５０部と、ソルビトール  ３７５部と、スクロース  ７５０部との混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）６０００部中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に、２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱する。次に、この加熱懸濁液を、８５℃〜９９℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙを用いて、１０バッチ容量サイクル又はパスで再循環的にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成する。１０回パス後に、この加熱ホモジネートを、５℃〜１０℃において冷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、４℃〜１３℃に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクル又はパスでさらにホモジナイズする。次に、直径１．０ミクロン未満サイズのフェノフィブレート含有小粒子を含む生成冷却分散系を約−４０℃への凍結と真空下での凍結乾燥とによって乾燥させて、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を製造する。
【０３０１】
実施例１６．
実施例１５で調製した、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子に２％Ｃａｂｏｓｉｌ、５％スクロース及び０．２５％ステアリン酸マグネシウムをブレンドする。完全にブレンドした後に、混合物を経口投与用の錠剤に圧縮する。錠剤は下記投与量レベルで調製し、対応する容量に合わせた大きさに作製する(sized to volume encountered)：５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１０２ｍｇ、１０４ｍｇ、１０６ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１５３ｍｇ、１５６ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ。
【０３０２】
実施例１７．
ゼラチン・カプセルに実施例１５で調製した、フェノフィブレートを含有する乾燥小粒子を充填し、密封して、経口投与用カプセル剤を形成する。これらのカプセル剤はフェノフィブレートの下記投与量レベルを充填して、対応する容量に合わせた大きさに作製する：５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１０２ｍｇ、１０４ｍｇ、１０６ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１５３ｍｇ、１５６ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ。
【０３０３】
実施例１８．
ヒト対象におけるフェノフィブレートのミクロ流動化リン脂質安定化微粒子製剤の経口バイオアベイラビリティ
Ｔｗｅｅｎ８０とマンニトールを用いて調製したミクロ流動化Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ−安定化フェノフィブレート微粒子（フェノフィブレート６７ｍｇ投与量）製剤の経口カプセル投与形をヒト被験者に投与した。この研究は、ミクロ流動化Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ−安定化フェノフィブレート微粒子の製剤を含有するカプセル剤を８人のヒト被験者に、基準として超微粉砕フェノフィブレートの市販製剤を用いる単回量クロスオーバー設計で経口投与することから構成された。投与量は６７ｍｇであった。１２０時間にわたる種々な時点における各投与の前後に血液サンプルを回収した。血液サンプル中の薬物濃度を高圧液体クロマトグラフィーによって、代謝産物、フェノフィブリン酸のレベルに関してモニターして測定した。薬物動態結果を表５に提示する。最小自乗平均値（自然対数変換データ）の比率は１．４９±０．２４であり、商業的に入手可能な製品に比べてミクロ流動化リン脂質−安定化フェノフィブレート微粒子製剤におけるフェノフィブレートの優れたバイオアベイラビリティを実証する。
【０３０４】
【表５】
2005535582.tif 000007
【０３０５】
実施例１９．
ヒト対象においてミクロ流動化リン脂質−安定化フェノフィブレート微粒子製剤を用いた、市販フェノフィブレート製剤に関連した食物影響の除去
ミクロ流動化、Ｔｗｅｅｎ  ８０及びマンニトールによって調製したＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  １００Ｈ−安定化フェノフィブレート微粒子を含むミクロ流動化リン脂質−安定化フェノフィブレート微粒子製剤のカプセル投与形の経口バイオアベイラビリティを、単回量薬物動態研究の絶食状態と給食状態において試験して、市販の超微粉砕フェノフィブレート製剤と比較した。この研究は、８人のヒト対象に試験製剤のカプセル剤を４処置期間による単回量クロスオーバー設計で経口投与することから構成された。両方の薬物製剤を６７ｍｇカプセル剤として投与した。１２０時間にわたる種々な時点における各投与の前後に血液サンプルを回収した。血液サンプル中の薬物濃度を高圧液体クロマトグラフィーによって、代謝産物、フェノフィブリン酸のレベルに関してモニターして測定した。異なる状態下のバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０−∞）を表６に提示する。食物影響は給食状態下と絶食状態下とのＡＵＣ０−∞の比率によって表される。結果は市販超微粉砕フェノフィブレート製品に関する有意な（ｐ＜０．０５）食物影響（＋７３％）を実証するが、ミクロ流動化リン脂質安定化微粒子フェノフィブレートに関する食物影響は僅か１３％（ＮＳ）であり、最適バイオアベイラビリティに関して食物に対する依存性が実際に除去されたことを実証する。
【０３０６】
【表６】
2005535582.tif 000008
【０３０７】
実施例２０．
ヒト対象におけるミクロ流動化リン脂質−安定化フェノフィブレート微粒子製剤（ＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレート）に関して食物影響の存在しないことの実証
実施例１５の方法に従ってＧＭＰ条件下で本明細書に述べたホットメルトミクロ流動化プロセスによって調製したＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレート製剤を凍結乾燥によって乾燥させ、１６０ｍｇのフェノフィブレートを含有する錠剤に製剤化した。この製剤では、ＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレートはリン脂質  Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０によって安定化されたミクロ流動化微粒子の形態であり、スクロース及びソルビトールの存在下でのミクロ流動化によって調製されたものであった。錠剤化ＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレート製剤の経口バイオアベイラビリティを単回量薬物動態研究において絶食状態と給食状態下で試験した。この研究は、ランダムな順序でクロスオーバー設計を用いて、８人のヒト対象に１６０ｍｇのフェノフィブレートを含有するＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレート錠剤  １錠を投与することから構成された。給食状態は１０００Ｋｃａｌ及び５０ｇ脂肪を含有する高脂肪食によって得られた。９６時間にわたる種々な時点における各投与の前後に血液サンプルを回収した。血液サンプル中の薬物濃度を高圧液体クロマトグラフィーによって、代謝産物、フェノフィブリン酸のレベルに関してモニターして測定した。例えば薬物の経口投与組成物のような投与形からの薬物のバイオアベイラビリティは、患者において検出される薬物累積量対時間によって得られ、時間に対する血液中で検出されるフェノフィブリン酸濃度のプロットの曲線下面積として算出される。給食状態下及び絶食状態下で得られたバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０−∞）データを表７に提示する。食物影響は給食状態下及び絶食状態下のＡＵＣ０−∞の比率によって表される。９５％の比率（絶食／給食）は、ＩＤＤ−ＰＴＭフェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する食物影響が本質的に存在しないことを実証する。絶食／給食状態下のＡＵＣ０−∞の比率は１．０７である。したがって、この実施例において、ミクロ流動化リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子のバイオアベイラビリティは絶食状態と給食状態とでは８％未満だけ上昇する。
【０３０８】
【表７】
2005535582.tif 000009
【０３０９】
実施例２１．
下記製剤を実施例１０の方法によって調製して、乾燥前の懸濁液を得た：
（２１−１）１０％フェノフィブレート、３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、１０％スクロース；（２１−２）１０％フェノフィブレート、３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、１０％スクロース、５％ソルビトール；（２１−３）１０％フェノフィブレート、３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、１０％スクロース、１％ソルビトール；（２１−４）９％フェノフィブレート、２．７％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、１９％スクロース、４．５％ソルビトール。これらの製剤を、内径１．２２ｍと円筒形高さ１．１４ｍを有する室と６０°円錐底部とから成る、商業的に入手可能な噴霧乾燥器において噴霧乾燥した。天井分散装置(ceiling disperser)から入れられるプロセスガスとして、電気的熱風を用いた。各噴霧乾燥済み製剤を最初に、ケーキ化せずに乾燥雰囲気中で取り扱うことができる乾燥粉末として単離した。噴霧乾燥前の懸濁液中で１．７ミクロンの初期容量重み付き平均粒度(initial volume weighted average particle size)を有した製剤２１−２から調製された噴霧乾燥済み粉末サンプルをリットル当りＮａＣｌ  ２ｇとｃｏｎｃ．ＨＣｌ  ７ｍｌを含む模擬胃液中で緩和な音波処理によって再構成して、１．９ミクロンの平均粒度を有することを発見した。
【０３１０】
実施例２２．
Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０とフェノフィブレートとの混合物を、１０ｍＭ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０＋／−０．２）中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００高剪断ミキサーを２，０００〜３，６００ｒｐｍで用いて、周囲温度において３０分間均質に分散させ、次に２，５００〜４，０００ｒｐｍで絶えず高剪断混合しながら、薬物の融点より１５℃高い、９５℃に加熱した。次に、この加熱懸濁液を、８５℃〜９９℃に維持しながら、３，４００〜３，６００ｐｓｉｇにおいて操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０Ｙを用いて、３〜１０バッチ容量サイクルでバッチ式にホモジナイズして、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成した。この加熱ホモジネートを、５℃〜１０℃において氷水によって冷却された熱交換器に通すことによって冷却し、この過渡的に安定な冷却ホモジネートを、１３℃未満に維持しながら、１８，０００ｐｓｉｇ（ピーク）において操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて、１０〜２０バッチ容量サイクルでさらにホモジナイズした。次に、リン脂質によって安定化されたフェノフィブレートを含有する小粒子を含む生成冷却分散系を増量剤と賦形剤とによって処理して、周囲温度において混合して、次に噴霧乾燥によって乾燥させた。下記組成物（重量％で）はこの方法によって、緩和な音波処理による再構成後に１〜２ミクロンの容量重み付き直径を有する粉末として、１．５ミクロンとしての音波処理されない最小形態（ｖｏｌ．ｗｔ）と共に調製した。得られた粉末は容易に流動し、注入によって容易に移転可能であり、粘着を示さなかった。これらの粉末中の水分含量は２．５％未満であり、例えば２２−ｅのような、幾つかの場合には、約１％であることが判明した。
【０３１１】
【表８】
2005535582.tif 000010
【０３１２】
噴霧乾燥済み粉末（１００部）に賦形剤  Ａｖｉｃｅｌ−ＰＨ１０２（１８．５部）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（３．９５部）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（０．６２部）及びステアリン酸マグネシウム（０．２５部）をブレンドして、このブレンドの予備圧縮と、その後の粉砕と篩い分け（米国薬局方  標準＃１４シーブ）によって
１ｍｍ顆粒又はスラッグに加工し、更なるステアリン酸マグネシウムをブレンドしてから、錠剤投与形に圧縮成形した。異なるバッチで製造された錠剤の硬度は、自動製錠装置においても又はＣＭＳ−１５錠剤プレス（Ｃａｄｍａｃｈ  Ｍａｃｈｉｎａｒｉｅｓ）を用いた手動圧縮成形によっても２〜９ＫＰａの範囲であった。これらの錠剤の崩壊時間は３〜１０分間の範囲内であった。
【０３１３】
実施例２３．
２−処置、２−期間、２−系列クロスオーバー臨床研究を行なって、リン脂質安定化フェノフィブレート微粒子を含む、本発明の錠剤製剤の単回量経口投与後の２４人の健康な被験者におけるフェノフィブリン酸の相対的バイオアベイラビリティを評価した。フェノフィブレート  １６０ｍｇを含む、このフェノフィブレート錠剤投与形は、０．１％〜３％水分を含有し、１０％フェノフィブレート、３％Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０、１０％スクロース及び５％ソルビトールから成る微粒子の懸濁液から得られた本発明の乾燥した凍結乾燥済み粉末に由来したものであり、この粉末の５重量％でのスクロース＋０．２％でのステアリン酸マグネシウム＋０．２％でのコロイド状シリカをさらにブレンドされたものである。本発明の該製剤からのフェノフィブリン酸のバイオアベイラビリティを２００ｍｇカプセル中の商業的に入手可能な超微粉砕フェノフィブレート（Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標））のバイオアベイラビリティと相対的に比較した。各投与形を低脂肪試験食事後５分間以内に経口的に服用させた。この研究を２つの試験期間、試験期間１と試験期間２とに分割した。これらの２期間の投与の間には１０日間のウォッシュアウト期間が存在した。各投与前と、各投与後９６時間中に血漿サンプルを回収した。フェノフィブリン酸の分析は血漿サンプルに対する有効分析方法（ＨＰＬＣ−ＵＶ）によって行なった。関連する薬物動態パラメーターを測定して、各製剤の投与後のフェノフィブリン酸のバイオアベイラビリティを評価して、試験製剤を基準製剤に比較した。下記結果は、低脂肪給食状態下で本発明の製剤と商業的に入手可能な超微粉砕フェノフィブレート（Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標））との間の生物学的同等性を実証する。
【０３１４】
【表９】
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【０３１５】
図３Ａは、低脂肪食の摂取に近接してそれぞれ服用された（ｎ＝２４）、商業的に入手可能な２００ｍｇＴｒｉｃｏｒ（登録商標）カプセル剤に比較した、本発明によって調製された１６０ｍｇフェノフィブレート含有錠剤の経口投与後に検出されたフェノフィブリン酸平均血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間（時）に対するグラフである。データはこの実施例に述べた本発明の試験から得られたものであり、低脂肪給食状態下での２種類の投与形間の統計的な生物学的同等性を実証する。
【０３１６】
図３Ｂは、低脂肪食の摂取に近接してそれぞれ服用された（ｎ＝２４）、商業的に入手可能な２００ｍｇＴｒｉｃｏｒ（登録商標）カプセル剤に比較した、本発明によって調製された１６０ｍｇフェノフィブレート含有錠剤の経口投与後に検出されたフェノフィブリン酸自然対数平均血漿濃度（Ln mean plasma concentration)（ｎｇ／ｍｌ）の時間（時）に対するグラフである。データはこの実施例に述べた本発明の試験から得られたものであり、低脂肪給食状態下での２種類の投与形間の統計的な生物学的同等性を実証する。
【０３１７】
実施例２４．
感温性及び感湿性錠剤の低温フィルム塗装
この実施例は、本発明の感温性及び感湿性錠剤に対する湿度及び／又は温度の効果によって誘導される、錠剤成分の性質の変化、例えば非晶質状態から結晶質状態への変化のような形態学的変化を防止する又は実質的に遅延させるため、及び圧縮成形後に錠剤が粘着性になるのを防止するための、慣用的な塗装方法を用いた保護塗装を含む、方法及び組成物を述べる。
【０３１８】
２種類の感温性の凍結乾燥し、粉砕した高吸湿性成分（卵レシチンで塗布し、安定化したフェノフィブレート粒子と一緒にした、ソルビトール及びスクロース）を含有するモデル製剤の錠剤を、８００〜１０００ｇの規模で、１５”多孔パン(perforated pan)を装備した慣用的フィルム・コーターを用いてフィルム塗装した。溶液型シール−コ−ティング系（ＯｐａｇｌｏｓｓＲ−セラックに基づくポリマー）と２種類の水性系（ＯｐａｄｒｙＲＡＭＢ−ＰＶＡベース耐湿性バリヤー(AMB-PVA based anti-moisture barrier)とＯｐａｄｒｙＲＩＩ−ＨＰＭＣベース）を評価した。例えば、懸濁液デリバリー速度及び流入空気温度、量及び湿度のような塗装パラメータ(coating parameters)を最適化して、均一なカバレージ(coverage)及び厚さのフィルム被膜を与えた。被覆錠剤の質を、物理的外観、崩壊時間及び溶解試験に関して評価した。塗料の供給者によって規定されたフィルム塗装条件下で、錠剤は直ちに粘着性になり、凝集した、これは、塗膜中の水分と用いた温度に帰せられる結果である。凝集は、２５〜３０℃においてＧ非水性ＯｐａｇｌｏｓｓＲ系を用いて、錠剤をシール塗装することによって防止した。滑らかで、非凝集性の錠剤が製造されたが、シール塗装した錠剤の溶解速度は、０．７５％コーティング・レベル(coating level)によってさえも、かなり低下した。一連の水性塗装トライアルの結果は、下記塗装パラメータ：錠剤床温度２０〜２５℃（供給者が勧める標準は４０〜４５℃であった）；５〜７ｇ／分のスプレー速度（供給者が勧める標準は１０〜１５ｇ／分であった）；流入空気露点−２０℃（供給者が勧める標準は０〜５℃であった）；及び流入空気量１９０ｃｆｍ（供給者が勧める標準は９０〜１００ｃｆｍであった）を用いて、ＯｐａｄｒｙＲＡＭＢとＯｐａｄｒｙＲＩＩの両方によって満足に塗装された錠剤が得られることを示した。ＯｐａｄｒｙＲＡＭＢを用いて得られたフィルムに比べて、ＯｐａｄｒｙＲＩＩが均一な連続フィルムを生じたことが観察された。このことは、ＯｐａｄｒｙＲＡＭＢのフィルム形成最低温度が高いことによると考えられる。ＯｐａｄｒｙＲＩＩ塗布錠剤はまた、許容される溶解プロフィルを生じた。したがって、低温水性フィルム塗装方法が、ＯｐａｄｒｙＲＩＩを用いて上首尾に開発され、感温性及び感湿性製品の安定性及び物理的受容性を改良した。錠剤は、製造直後に、塗装前には、溶解プロフィルを示すが、塗装直後に変化なく、室温（約２０℃〜約２５℃）、周囲湿度（約１％〜約７０％相対湿度）において１か月後にも変化しない。
【０３１９】
本明細書に引用した刊行物、特許出願及び特許を含めた、総ての参考文献は、あたかも各参考文献が個別に、明確に本明細書に援用されると指摘され、本明細書にその全体で示されたかのように、同じ程度に本明細書に援用される。
【０３２０】
本明細書の記載に関連して、用語“不定冠詞”（“ａ”及び“ａｎ”）並びに“定冠詞”（“ｔｈｅ”）及び同様な指示物の使用（特に、特許請求の範囲に関連して）は、本明細書で特に指定されない限り、又は明らかに前後関係と矛盾しない限り、単数と複数の両方をカバーすると解釈すべきである。用語“含む”、“有する”、“包含する”及び“含有する”は、特に指定されない限り、制限のない用語として解釈すべきである（即ち、“包含するが、限定されない”の意味である）。本明細書における数値の範囲の列挙は、本明細書で特に指定しない限り、範囲内に入る各別々の値を個別に挙げることの省略法として役立つように意図するに過ぎず、各別々の値は、あたかも個別に本明細書に挙げられたかのように、明細書に組み込まれることになる。本明細書に記載した総ての方法は、本明細書で特に指定されない限り、又は明らかに前後関係と矛盾しない限り、任意の適当な順序で行なうことができる。本明細書に提供した任意の及び総ての例、又は具体的な言葉（例えば、“例えば・・・のような”）の使用は、本発明をより良好に説明しようと意図するに過ぎず、特に主張されない限り、本発明の範囲に限定を及ぼすものではない。明細書中の如何なる言葉も、本発明の実施に重要な、特許請求されない要素(any non-claimed element)を意味すると解釈すべきではない。
【０３２１】
本発明を実施するために本発明者に知られた最良の様式を含めた、本発明の好ましい実施態様を本明細書に記載する。上記明細書を読むならば、これらの好ましい実施態様の変更が、当業者に明らかであると思われる。本発明者は、当業者が必要に応じてこのような変更を用いることを期待し、本明細書に特に記載した以外の方法で本発明が実施されることを意図する。したがって、本発明は、特許請求の範囲に列挙した要旨のあらゆる修正(modification)及び同等物を、適用可能な法律によって容認される限り、包含する。さらに、あらゆる可能な変更した上記要素の任意の組み合わせが、本明細書で特に指定されない限り、又は明らかに前後関係と矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【０３２２】
【図１】図１は、ミクロ流動化フェノフィブレートと、超微粉砕フェノフィブレート及びデンプンの存在下で調製されたフェノフィブレート組成物との光学顕微鏡による比較である。
【図２】図２は、リン脂質安定剤の存在下でミクロ流動化によって調製されたフェノフィブレート微粒子の経口バイオアベイラビリティの、超微粉砕フェノフィブレートの経口バイオアベイラビリティに対する絶食状態下、低脂肪給食状態下及び高脂肪給食状態下での比較である。
【図３】図３Ａは、低脂肪食の摂取に近接してそれぞれ服用された（ｎ＝２４）、商業的に入手可能な２００ｍｇＴＲＩＣＯＲ（登録商標）カプセル剤に比較した、本発明によって調製された１６０ｍｇフェノフィブレート含有錠剤の経口投与後に検出されたフェノフィブリン酸平均血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間（時）に対するグラフである。
【０３２３】
図３Ｂは、低脂肪食の摂取に近接して服用された（ｎ＝２４）、商業的に入手可能な２００ｍｇＴＲＩＣＯＲ（登録商標）カプセル剤に比較した、本発明によって調製された１６０ｍｇフェノフィブレート含有錠剤の経口投与後に検出されたフェノフィブリン酸自然対数平均血漿濃度（Ln mean plasma concentration）（ｍｇ／ｍｌ）の時間（時）に対するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年1月5日(2005.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノフィブレート、リン脂質、緩衝塩、マルトデキストリン、マンニトール及びこれらの組み合わせから選択される水溶性増量剤、セルロース添加剤、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体のビーズ及び結晶、ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、クロスカルメロース・ナトリウム、顆粒状マンニトール、ドデシル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素、及びステアレートを含む、製薬的に受容される経口投与形であって、該フェノフィブレートが微粒子の形態であり、該リン脂質の少なくとも一部が該フェノフィブレート微粒子の表面に塗布され、該リン脂質塗布微粒子が、水溶性増量剤、微粒子上に塗布されないリン脂質、該緩衝塩及び該セルロース添加剤を含むマトリックス中に包埋され、並びに該マトリックスが該賦形剤支持体のビーズ又は結晶の表面の１００％までに塗布されている経口投与形。
【請求項２】
投与形の約１５重量％から約２０重量％までの量で存在するフェノフィブレート；
投与形の約１重量％から約８重量％までの量で存在するリン脂質；
投与形の約０．１重量％から約０．５重量％までの量で存在する緩衝塩；
投与形の約７重量％から約２０重量％までの量で存在する、マルトデキストリン、マンニトール及びこれらの組み合わせから選択される水溶性増量剤；
投与形の約３重量％から約８重量％までの量で存在するセルロース添加剤；
投与形の約１２重量％から約１６重量％までの量で存在する、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体のビーズ又は結晶；
投与形の約５重量％から約３０重量％までの量で存在する、ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン；
投与形の約１重量％から約６重量％までの量で存在するクロスカルメロース・ナトリウム；
投与形の約３重量％から約３０重量％までの量で存在する顆粒状マンニトール；
投与形の約１重量％から約４重量％までの量で存在するドデシル硫酸ナトリウム；
投与形の約１重量％までの量で存在する二酸化ケイ素；及び投与形の約１重量％までの量で存在するステアレート
を含む、フェノフィブレートの製薬的に受容される錠剤投与形であって、該フェノフィブレートが微粒子の形態であり、該リン脂質の少なくとも一部が該フェノフィブレートの表面上に塗布されており、該リン脂質塗布微粒子が、水溶性増量剤、該微粒子の表面上に塗布されないリン脂質、該緩衝塩及び該セルロース添加剤を含むマトリックス中に包埋されており、該マトリックスが、該賦形剤支持体のビーズ又は結晶の表面の１００％以下に塗布されている投与形。
【請求項３】
請求項１又は２記載の経口投与形の調製方法であって、
（ａ）フェノフィブレートのリン脂質塗布微粒子及び緩衝剤を含む水性懸濁液を形成する工程；
（ｂ）該水性懸濁液と１種類以上の増量剤との混合物を形成する工程；
（ｃ）該混合物を、製薬的に受容される水溶性賦形剤支持体上で乾燥させて、固体を得る工程；
（ｄ）前記固体を１種類以上の製薬的に受容される賦形剤と共に粗粒粉砕し、ブレンドして、乾燥粉末を得る工程；及び
（ｅ）前記乾燥粉末を経口投与形に形成する工程
を含む方法。
【請求項４】
動物におけるディスリピデミア又はディスリポプロテイネミアの治療方法であって、前記哺乳動物に請求項１又は２記載の治療的に有効な経口投与形を投与することを含む方法。
【請求項５】
該投与形が、絶食状態の哺乳動物の血液中に、給食状態の前記哺乳動物の血液中に該投与形によって供給される該フェノフィブレートの曲線下面積（ＡＵＣ）量の少なくとも９０％である、前記フェノフィブレートの治療有効量を供給する、請求項４記載の方法。
【国際調査報告】
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