(57)【要約】【化１】2005530749.tif 000139  本発明は疼痛および胃腸障害のようなオピオイド調節障害の処置に有用なオピオイド受容体モジュレーター、アンタゴニストおよびアゴニストとしての式（Ｉ）の化合物に関する。
2005530749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005530749.tif 000107
式中、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１４）および−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−から成る群から選択され、
ここで、
ｍは０〜２の整数であり、そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５もしくはＲ１６の片方のみがＣ１−４アルキルもしくはアリールであることができることを前提に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から独立に選択され、そして
Ｘを含む環の全体のコア環サイズは８員環を越えることができず、
Ｒ１はベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【化２】
2005530749.tif 000108
から成る群から選択され、
ここで、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃから成る群から選択され、
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択され、
Ｒ２２は環の窒素に結合された置換基であり、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛ここで前記アルキルはヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されている｝から成る群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ４０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ１がベンズイミダゾールであり、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素である時は、Ａｒが（４−ＯＨ）フェニルもしくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルではないことを前提に、Ｒ１がベンズイミダゾールである時は、前記ベンズイミダゾールはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ２はハロゲンおよびフェニルメチルから成る群から選択される置換基で場合により置換された２価の基−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、もしくは式
【化３】
2005530749.tif 000109
の２価の基の群から選択され、
ここで前記の基−ＣＨ２−ＣＨ２−、ｂ−１およびｂ−２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換され、そして基ｂ−３は未置換であり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３もしくはＲ４の片方のみがＣ１−６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであることができることを前提に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５もしくはＲ６の片方のみがＣ１−６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであることができることを前提に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、
ｎおよびｒは０〜２の整数であり、
ＬはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２１）およびＨ２から成る群から選択され、
ここでＲ２１は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７もしくはＲ８の片方のみがＣ１−６アルキルであることができることを前提に、水素およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、
ｓは０〜３の整数であり、
Ｒ９は水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１１の片方のみがＣ１−６アルキルであることができることを前提に、水素およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ１２およびＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここでＲ１２およびＲ１３がＣ１−６アルキルから選択される時は、Ｒ１２およびＲ１３は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
Ａｒはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記フェニルは少なくとも１個そして４個までのＺ置換基で置換され、前記ナフチルもしくはヘテロアリールは１〜４個のＺ置換基で場合により置換され、
Ｚはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＣＷＲ１７から成る群から独立に選択される０〜４個の置換基であり、
ここで、ｑは０〜２の整数であり、
ＷはＯ、ＳおよびＮＲ２０から成る群から選択され、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（場合によりＣ１−４アルキルで置換された）およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよい）、ただしＲ１７がヘテロシクリルであり、Ｎ原子を含む時は、前記ヘテロシクリル環への結合点が炭素原子であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよく）、
Ｒ１７およびＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、同一置換基上に存在する時には、Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒になって、５−〜８−員環を形成することができ、
更にＲ１７もしくはＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アルキルアミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルである場合は、Ｒ１７およびＲ１８は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
ただし、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基は４−ＯＨではない、
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２】
Ｘが−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がａ−１である請求項１の化合物。
【請求項４】
Ａ−ＢがＮ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２３がフェニルである請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−およびｂ−１から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
ＬがＯである請求項１の化合物。
【請求項８】
Ａｒがフェニルである請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｚがヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基であり、そしてｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではないことを前提とする、請求項１の化合物。
【請求項１０】
ＷがＯである請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１７が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１８が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１７およびＲ１８が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから成る群から独立に選択され、ここでＲ１７およびＲ１８が同一置換基上に存在する時は、Ｒ１７およびＲ１８が場合により一緒になって５−〜８−員環を形成することができる請求項１の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）：
【化４】
2005530749.tif 000110
式中、
Ｒ１はベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【化５】
2005530749.tif 000111
から成る群から選択され、
ここで、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃから成る群から選択され、
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択され、
Ｒ２２は環の窒素に結合された置換基であり、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛ここで前記アルキルはヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されている｝から成る群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ４０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ１がベンズイミダゾールであり、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素である時は、Ａｒが（４−ＯＨ）フェニルもしくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルではないことを前提に、Ｒ１がベンズイミダゾールである時は、前記ベンズイミダゾールはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ９は水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、ここでＲ１２がＣ１−６アルキルから選択される時は、Ｒ１２は場合によりＡｒに縮合されてもよく、そして
Ｚはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＣＷＲ１７から成る群から独立に選択される０〜４個の置換基であり、
ここで、ｑは０〜２の整数であり、
ＷはＯ、ＳおよびＮＲ２０から成る群から選択され、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（場合によりＣ１−４アルキルで置換された）およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよい）、ただしＲ１７がヘテロシクリルであり、Ｎ原子を含む時は、前記ヘテロシクリル環への結合点が炭素原子であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよい）、
Ｒ１７およびＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、同一置換基上に存在する時には、Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒になって、５−〜８−員環を形成することができ、
更にＲ１７もしくはＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アルキルアミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルである場合は、Ｒ１７およびＲ１８は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
ただし、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではない、
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項１５】
Ｒ１がａ−１である請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が水素およびメチルから成る群から選択される請求項１４の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２が水素およびメチルから成る群から選択される請求項１４の化合物。
【請求項１８】
ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではないことを前提に、Ｚがヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基である請求項１４の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）：
【化６】
2005530749.tif 000112
式中Ｒ１、Ｚ、Ｒ９およびＲ１２は次から選択される：
【表１】
2005530749.tif 000113
【表２】
2005530749.tif 000114
【表３】
2005530749.tif 000115
【表４】
2005530749.tif 000116
【表５】
2005530749.tif 000117
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２０】
式（Ｉｂ）：
【化７】
2005530749.tif 000118
式中、
Ｒ１はベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【化８】
2005530749.tif 000119
から成る群から選択され、
ここで、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃから成る群から選択され、
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択され、
Ｒ２２は環の窒素に結合された置換基であり、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛ここで前記アルキルはヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されている｝から成る群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ４０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ１がベンズイミダゾールであり、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素である時は、Ａｒが（４−ＯＨ）フェニルもしくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルではないことを前提に、Ｒ１がベンズイミダゾールである時は、前記ベンズイミダゾールはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ９は水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、ここでＲ１２がＣ１−６アルキルから選択される時は、Ｒ１２は場合によりＡｒに縮合されてもよく、そして
Ｚはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＣＷＲ１７から成る群から独立に選択される０〜４個の置換基であり、
ここで、ｑは０〜２の整数であり、
ＷはＯ、ＳおよびＮＲ２０から成る群から選択され、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（場合によりＣ１−４アルキルで置換された）およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよい）、ただしＲ１７がヘテロシクリルであり、Ｎ原子を含む時は、前記ヘテロシクリル環への結合点が炭素原子であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよく）、
Ｒ１７およびＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、同一置換基上に存在する時には、Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒になって、５−〜８−員環を形成することができ、
更にＲ１７もしくはＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アルキルアミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルである場合は、Ｒ１７およびＲ１８は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
ただし、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではない、
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２１】
Ｒ１がａ−１である請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９が水素およびメチルから成る群から選択される請求項２０の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２が水素およびメチルから成る群から選択される請求項２０の化合物。
【請求項２４】
ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではないことを前提に、Ｚがヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基である請求項２０の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉｂ）：
【化９】
2005530749.tif 000120
式中、Ｒ１、Ｚ、Ｒ９およびＲ１２は次から選択される：
【表６】
2005530749.tif 000121
【表７】
2005530749.tif 000122
【表８】
2005530749.tif 000123
【表９】
2005530749.tif 000124
【表１０】
2005530749.tif 000125
【表１１】
2005530749.tif 000126
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２６】
式（Ｉｃ）：
【化１０】
2005530749.tif 000127
式中、
Ｒ１はベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【化１１】
2005530749.tif 000128
から成る群から選択され、
ここで、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃから成る群から選択され、
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択され、
Ｒ２２は環窒素に結合された置換基であり、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛ここで前記アルキルはヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されている｝から成る群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ４０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ１がベンズイミダゾールであり、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素である時は、Ａｒが（４−ＯＨ）フェニルもしくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルではないことを前提に、Ｒ１がベンズイミダゾールである時は、前記ベンズイミダゾールはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここでＲ１２およびＲ１３がＣ１−６アルキルから選択される時は、Ｒ１２およびＲ１３は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
Ａｒはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記フェニルは少なくとも１個そして４個までのＺ置換基で置換され、そして前記ナフチルもしくはヘテロアリールは１〜４個のＺ置換基で場合により置換され、
Ｚはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＣＷＲ１７から成る群から独立に選択される０〜４個の置換基であり、
ここで、ｑは０〜２の整数であり、
ＷはＯ、ＳおよびＮＲ２０から成る群から選択され、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（場合によりＣ１−４アルキルで置換された）およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよく）、ただしＲ１７がヘテロシクリルであり、Ｎ原子を含む時は、前記ヘテロシクリル環への結合点が炭素原子であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよく）、
Ｒ１７およびＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、同一置換基上に存在する時には、Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒になって、５−〜８−員環を形成することができ、
更にＲ１７もしくはＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アルキルアミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルである場合は、Ｒ１７およびＲ１８は場合によりＡｒに縮合されてもよい、
ただし、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではない、
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２７】
式（Ｉｄ）：
【化１２】
2005530749.tif 000129
式中、
Ｒ１はベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【化１３】
2005530749.tif 000130
から成る群から選択され、
ここで、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃから成る群から選択され、
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択され、
Ｒ２２は環の窒素に結合された置換基であり、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛ここで前記アルキルはヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されている｝から成る群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ４０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ１がベンズイミダゾールであり、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素である時は、Ａｒが（４−ＯＨ）フェニルもしくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルではないことを前提に、Ｒ１がベンズイミダゾールである時は、前記ベンズイミダゾールはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここでＲ１２およびＲ１３がＣ１−６アルキルから選択される時は、Ｒ１２およびＲ１３は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
Ａｒはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記フェニルは少なくとも１個そして４個までのＺ置換基で置換され、そして前記ナフチルもしくはヘテロアリールは１〜４個のＺ置換基で場合により置換され、
Ｚはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＣＷＲ１７から成る群から独立に選択される０〜４個の置換基であり、
ここで、ｑは０〜２の整数であり、
ＷはＯ、ＳおよびＮＲ２０から成る群から選択され、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（場合によりＣ１−４アルキルで置換された）およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよい）、ただしＲ１７がヘテロシクリルであり、Ｎ原子を含む時は、前記ヘテロシクリル環への結合点が炭素原子であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよい）、
Ｒ１７およびＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、同一置換基上に存在する時に、Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒になって、５−〜８−員環を形成することができ、
更にＲ１７もしくはＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アルキルアミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルである場合は、Ｒ１７およびＲ１８は場合によりＡｒに縮合されてもよい、
ただし、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではない、
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２８】
Ｒ１がａ−１である請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９が水素およびメチルから成る群から選択される請求項２７の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１２が水素およびメチルから成る群から選択される請求項２７の化合物。
【請求項３１】
ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではないことを前提に、Ｚがヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基である請求項２７の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１、Ｚ、Ｒ９およびＲ１２が：
【表１２】
2005530749.tif 000131
から選択される請求項２７の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉｅ）：
【化１４】
2005530749.tif 000132
式中
Ｒ１はベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【化１５】
2005530749.tif 000133
から成る群から選択され、
ここで、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃから成る群から選択され、
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択され、
Ｒ２２は環の窒素に結合された置換基であり、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛ここで前記アルキルはヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されている｝から成る群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ４０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ１がベンズイミダゾールであり、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素である時は、Ａｒが（４−ＯＨ）フェニルもしくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルではないことを前提に、Ｒ１がベンズイミダゾールである時は、前記ベンズイミダゾールはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここでＲ１２およびＲ１３がＣ１−６アルキルから選択される時は、Ｒ１２およびＲ１３は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
Ａｒはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記フェニルは少なくとも１個そして４個までのＺ置換基で置換され、そして前記ナフチルもしくはヘテロアリールは１〜４個のＺ置換基で場合により置換され、
Ｚはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＣＷＲ１７から成る群から独立に選択される０〜４個の置換基であり、
ここで、ｑは０〜２の整数であり、
ＷはＯ、ＳおよびＮＲ２０から成る群から選択され、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（場合によりＣ１−４アルキルで置換された）およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよい）、ただしＲ１７がヘテロシクリルであり、Ｎ原子を含む時は、前記ヘテロシクリル環への結合点が炭素原子であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよく）、
Ｒ１７およびＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、同一置換基上に存在する時には、Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒になって、５−〜８−員環を形成することができ、
更にＲ１７もしくはＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アルキルアミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルである場合は、Ｒ１７およびＲ１８は場合によりＡｒに縮合されてもよい、
ただし、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではない、
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項３４】
Ｒ１がａ−１である請求項３３の化合物。
【請求項３５】
Ｒ９が水素およびメチルから成る群から選択される請求項３３の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１２が水素およびメチルから成る群から選択される請求項３３の化合物。
【請求項３７】
ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではないことを前提に、Ｚがヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基である請求項３３の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１、Ｚ、Ｒ９およびＲ１２が：
【表１３】
2005530749.tif 000134
である請求項３３の化合物。
【請求項３９】
請求項１の化合物および医薬として許容できる担体を混合することを含んで成る、医薬組成物の製法。
【請求項４０】
式（Ｉ）：
【化１６】
2005530749.tif 000135
式中、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１４）および−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−から成る群から選択され、
ここで、
ｍは０〜２の整数であり、そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５もしくはＲ１６の片方のみがＣ１−４アルキルもしくはアリールであることができることを前提に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から独立に選択され、そして
Ｘを含む環の全体のコア環サイズは８員環を越えることができず、
Ｒ１はベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【化１７】
2005530749.tif 000136
から成る群から選択され、
ここで、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃから成る群から選択され、
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択され、
Ｒ２２は環の窒素に結合された置換基であり、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛ここで前記アルキルはヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されている｝から成る群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ４０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ１がベンズイミダゾールであり、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素である時は、Ａｒが（４−ＯＨ）フェニルもしくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルではないことを前提に、Ｒ１がベンズイミダゾールである時は、前記ベンズイミダゾールはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ２はハロゲンおよびフェニルメチルから成る群から選択される置換基で場合により置換された２価の基−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、もしくは式
【化１８】
2005530749.tif 000137
の２価の基の群から選択され、
ここで、前記の基−ＣＨ２−ＣＨ２−、ｂ−１およびｂ−２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換され、そして基ｂ−３は未置換であり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３もしくはＲ４の片方のみがＣ１−６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであることができることを前提に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５もしくはＲ６の片方のみがＣ１−６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであることができることを前提に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、
ｎおよびｒは０〜２の整数であり、
ＬはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２１）およびＨ２から成る群から選択され、
ここでＲ２１は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７もしくはＲ８の片方のみがＣ１−６アルキルであることができることを前提に、水素およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、
ｓは０〜３の整数であり、
Ｒ９は水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１１の片方のみがＣ１−６アルキルであることができることを前提に、水素およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ１２およびＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここでＲ１２およびＲ１３がＣ１−６アルキルから選択される時は、Ｒ１２およびＲ１３は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
Ａｒはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記フェニルは少なくとも１個そして４個までのＺ置換基で置換され、そして前記ナフチルもしくはヘテロアリールは１〜４個のＺ置換基で場合により置換され、
Ｚはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＣＷＲ１７から成る群から独立に選択される０〜４個の置換基であり、
ここで、ｑは０〜２の整数であり、
ＷはＯ、ＳおよびＮＲ２０から成る群から選択され、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（場合によりＣ１−４アルキルで置換された）およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよく）、ただしＲ１７がヘテロシクリルであり、Ｎ原子を含む時は、前記ヘテロシクリル環への結合点が炭素原子であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよく）、
Ｒ１７およびＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、同一置換基上に存在する時には、Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒になって、５−〜８−員環を形成することができ、
更にＲ１７もしくはＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アルキルアミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルである場合は、Ｒ１７およびＲ１８は場合によりＡｒに縮合されてもよい、
ただし、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではない、
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を被験者に投与することを含んで成る、処置を必要とする被験者におけるオピオイド受容体により調節される障害を処置する方法。
【請求項４１】
オピオイド受容体調節障害が疼痛である請求項３０の方法。
【請求項４２】
オピオイド受容体調整障害が胃腸障害である請求項３０の方法。
【請求項４３】
式（ＩＩ）：
【化１９】
2005530749.tif 000138
式中、
Ｍ１およびＭ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよび−ＮＲ３７Ｒ３８から成る群からそれぞれ独立に選択され、
ここでＲ３７およびＲ３８はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルメルカプトで場合により置換されたＣ１−６アルキルから成る群から独立に選択され、
Ｒ３７およびＲ３８が同一置換基上に存在する時は、Ｒ３７およびＲ３８は場合により一緒になって５−〜８−員環を形成することができ、
ＹはＣＨおよび、フェニル環の１もしくは２個のＣＨ基と置換する１もしくは２個の窒素原子、から成る群から選択され、
Ｒ３０およびＲ３１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノで場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、並びにハロゲンから成る群から独立に選択され、
Ｒ３２およびＲ３３は水素およびＣ１−６アルキルから成る群から独立に選択され、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ３４は水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択され、そして
Ｒ３５およびＲ３６は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８およびフェニルから成る群から独立に選択され、
ここでＲ３７はＣ１−６アルキルおよびアリール（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、そして
Ｒ３８はＣ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される、
の化合物および医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式（Ｉ）の新オピオイド受容体モジュレーターに関する。本発明は更にこれらの化合物の調製法、それらを含む医薬組成物およびオピオイド調節障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体は１９７０年代中期に同定され、受容体の３種のサブセット（ミュー、デルタおよびカッパ）に迅速に分類された。より近年になって、最初の３種の受容体が更に副分類に分類された。更に、オピオイド受容体の１族はＧ−蛋白質結合受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーの１員であることも周知である。より生理学的には、オピオイド受容体がヒトを含む多数の哺乳動物種の中枢および末梢神経系中に認められ、そしてそれぞれの受容体の調節が、異なる生物学的効果にも拘わらず、多数の、望ましい効果および望ましくない効果双方を誘発することができるという十分確立された事実に関連する（非特許文献１、２および３参照）。もっとも最近の文献において、オピオイド受容体のサブクラスのヘテロ二量体化の可能性が報告され、それぞれの生理学的反応はまだ測定されていない（非特許文献４参照）。
【０００３】
オピオイドモジュレーターとして同定されたいくつかの生物学的効果は多数の有用な医薬をもたらしてきた。もっとも著しいものは運動を調節するための末梢に作用するミューアゴニスト（例えばロペラミド）のみならずまた、疼痛を緩和するための鎮痛剤として市販された多数の中枢神経に作用するミューオピオイドアゴニストモジュレーター（例えばモルフィネ）である。近年、組み合わせたサブタイプの調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する化合物のみならずまた、選択的デルタ、ミューおよびカッパモジュレーターの医薬としての用途を評価するための臨床研究が継続している。これらの探求は新用途をもつ薬剤もしくは近年利用できる薬剤に比較して最少にされた副作用をもつ薬剤をもたらすことができると推定される（モルフィネの副作用の例には便秘、呼吸抑制および耽溺の可能性が含まれる）。選択的もしくは混合オピオイドモジュレーターが近年評価されている幾つかの新ＧＩ分野には、様々な下痢症状、運動障害（術後腸閉塞、便秘）および内蔵痛（術後疼痛、過敏性大腸症候群および炎症性大腸障害）が含まれる（非特許文献４参照）。
【０００４】
オピオイド受容体が同定されたほとんど同時期に、１組の内因性のオピオイドリガンドとしてエンケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ）が同定された（非特許文献１および２参照）。Ｓｃｈｉｌｌｅｒは、元来のペンタペプチドのエンケファリンの先端を切り捨てて単純化されたジペプチドにすると、オピオイド活性を維持する一連の化合物を生成することを発見した（特許文献１参照）。しかし、これらの化合物に引用された１つの可能な欠点はそれらの固有な不安定性の可能性である（非特許文献５参照）。
【０００５】
より最近になって、ヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族核を含む一連のオピオイドシュードペプチドが開示されたが、この群はＳｃｈｉｌｌｅｒの研究に記載されたものと異なる官能プロファイルを示すことが報告されている（非特許文献６参照）。
【０００６】
もっとも近年になって、カルボキサミド誘動モルフィネおよびその類似体が調製された、モルフィネ関連構造物についての研究がＷｅｎｔｌａｎｄ等により報告された（非特許文献７および８参照）。Ｗｅｎｔｌａｎｄは第一級カルボキサミドによるモルフィネ関連構造物のフェノール部分の置換がオピオイド受容体とカルボキサミドに応じて、等しい活性から４０倍まで減少された活性のいずれかに導くことを発見した。更にカルボキサミド上のあらゆる更なるＮ−置換基が所望の結合作用（ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を著しく減少させることが示された。
【０００７】
本発明の化合物はこれまでに開示されておらず、改善された薬理学的プロファイルを提供することにより関連化合物に対する利点を提供すると考えられる。
【０００８】
オピオイド受容体モジュレーター、アゴニストもしくはアンタゴニストは様々な哺乳動物の疾病状態、例えば疼痛および胃腸障害（例えば下痢症候群）、運動障害（術後腸閉塞および便秘を含む）および内蔵痛（術後疼痛、過敏性大腸症候群および炎症性大腸障害を含む）の処置および予防に有用である可能性があることが期待される。
【０００９】
オピオイド受容体モジュレーターを提供することが本発明の目的である。オピオイド受容体アゴニストおよびオピオイド受容体アンタゴニストを提供することが本発明の更なる目的である。各タイプのオピオイド受容体、ミュー、デルタおよびカッパに対して選択的なオピオイド受容体リガンドを提供することが本発明の目的である。オピオイド受容体タイプ、ミュー、デルタおよびカッパのうちの２種もしくは３種を同時に調節するオピオイド受容体リガンドを提供することが本発明の更なる目的である。新オピオイド受容体モジュレーターを調製する際の中間体としても有用な特定の本発明の化合物を提供することが本発明の目的である。オピオイド受容体により仲介される状態を処置もしくは緩和する方法を提供することも本発明の更なる目的である。そして、オピオイド状態モジュレーターとして有用な本発明の化合物を含んで成る有用な医薬組成物を提供することが本発明の目的である。
【特許文献１】Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，Ｐ．国際公開第９６／０６８５５号パンフレット
【非特許文献１】Ｄ．Ｓ．Ｆｒｉｅｓ，”Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．
【非特許文献２】Ｗ．Ｏ．Ｆｏｙｅ，Ｔ．Ｌ．Ｌｅｍｋｅ，ａｎｄ  Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，１９９５；ｐｐ．２４７−２６９
【非特許文献３】Ｊ．Ｖ．Ａｌｄｒｉｃｈ，”Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”，Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９６，ｐｐ．３２１−４４１
【非特許文献４】Ｐｉｅｒｒｅ  Ｊ．Ｍ．Ｒｉｖｉｅｒｅ  ａｎｄ  Ｊｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ  Ｊｕｎｉｅｎ，”Ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（オピオイド受容体：新胃腸薬開発の標的）”，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００，ｐｐ．２０３〜２３８
【非特許文献５】Ｐ．Ｗ．Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｔｐ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．１９９３，４１（３），ｐｐ．３１３−３１６
【非特許文献６】Ｌ．Ｈ．Ｌａｚａｒｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２０００，２１，ｐｐ．１６６３−１６７１
【非特許文献７】Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，１１，ｐｐ．１７１７−１７２１
【非特許文献８】Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，ｐｐ．６２３−６２６
【発明の開示】
【００１０】
本発明は式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2005530749.tif 000003
【００１２】
式中、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１４）および−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−から成る群から選択され、
ここで、
ｍは０〜２の整数であり、そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５もしくはＲ１６の片方のみがＣ１−４アルキルもしくはアリールであることができることを前提に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から独立に選択され、そして
Ｘを含む環の全体のコア環サイズは８員環を越えることができず、
Ｒ１はベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【００１３】
【化２】
2005530749.tif 000004
【００１４】
から成る群から選択され、
ここで、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃから成る群から選択され、
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択され、
Ｒ２２は環の窒素に結合された置換基であり、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛ここで前記アルキルはヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されている｝から成る群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ４０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ１がベンズイミダゾールであり、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素である時は、Ａｒが（４−ＯＨ）フェニルもしくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルではないことを前提に、Ｒ１がベンズイミダゾールである時は、前記ベンズイミダゾールはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ２はハロゲンおよびフェニルメチルから成る群から選択される置換基で場合により置換された２価の基−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、もしくは式
【００１５】
【化３】
2005530749.tif 000005
【００１６】
の２価の基の群から選択され、
ここで前記の基−ＣＨ２−ＣＨ２−、ｂ−１およびｂ−２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアリールから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換され、そして基ｂ−３は未置換である、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３もしくはＲ４の片方のみがＣ１−６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであることができることを前提に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５もしくはＲ６の片方のみがＣ１−６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであることができることを前提に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、
ｎおよびｒは０〜２の整数であり、
ＬはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２１）およびＨ２から成る群から選択され、
ここでＲ２１は水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７もしくはＲ８の片方のみがＣ１−６アルキルであることができることを前提に、水素およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、
ｓは０〜３の整数であり、
Ｒ９は水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１１の片方のみがＣ１−６アルキルであることができることを前提に、水素およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ１２およびＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここでＲ１２およびＲ１３がＣ１−６アルキルから選択される時は、Ｒ１２およびＲ１３は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
Ａｒはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記フェニルは少なくとも１個そして４個までのＺ置換基で置換され、そして前記ナフチルもしくはヘテロアリールは１〜４個のＺ置換基で場合により置換され、
Ｚはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９Ｃ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１９ＣＷＲ１７から成る群から独立に選択される０〜４個の置換基であり、
ここで、ｑは０〜２の整数であり、
ＷはＯ、ＳおよびＮＲ２０から成る群から選択され、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル（場合によりＣ１−４アルキルで置換された）およびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよく）、ただしＲ１７がヘテロシクリルであり、Ｎ原子を含む時は、前記ヘテロシクリル環への結合点が炭素原子であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され（ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルおよびそれらのＣ１−４アルキル置換基はまた、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される置換基で場合により置換されてもよく）、
Ｒ１７およびＲ１８がヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、同一置換基上に存在する時には、Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒になって、５−〜８−員環を形成することができ、
更にＲ１７もしくはＲ１８がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノもしくはＣ１−４アルキルアミノで場合により置換されたＣ１−６アルキルである場合は、Ｒ１７およびＲ１８は場合によりＡｒに縮合されてもよく、
ただし、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではない、
のオピオイド受容体モジュレーターおよび医薬として許容できるそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供する。
【００１７】
本発明はまた式（ＩＩ）：
【００１８】
【化４】
2005530749.tif 000006
【００１９】
式中、
Ｍ１およびＭ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよび−ＮＲ３７Ｒ３８から成る群からそれぞれ独立に選択され、
ここでＲ３７およびＲ３８はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルメルカプトで場合により置換されたＣ１−６アルキルから成る群から独立に選択され、
Ｒ３７およびＲ３８が同一置換基上に存在する時は、Ｒ３７およびＲ３８は場合により一緒になって５−〜８−員環を形成することができ、
ＹはＣＨおよび、フェニル環の１もしくは２個のＣＨ基と置換する１もしくは２個の窒素原子、から成る群から選択され、
Ｒ３０およびＲ３１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノで場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、並びにハロゲンから成る群から独立に選択され、
Ｒ３２およびＲ３３は水素およびＣ１−６アルキルから成る群から独立に選択され、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ３４は水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択され、そして
Ｒ３５およびＲ３６は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８およびフェニルから成る群から独立に選択され、
ここでＲ３７はＣ１−６アルキルおよびアリール（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、そして
Ｒ３８はＣ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される、
のアミノ酸もしくは誘導体（ラセミおよびエナンチオマーとして純粋な）およびそれらの窒素もしくは酸保護基、活性化エステル、医薬として許容できるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩に関する。
【００２０】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物を被験者に投与することを含んで成る、処置を必要とする被験者におけるオピオイド受容体により調節される障害を処置する方法に関する。
【００２１】
本発明の特許請求の範囲は疼痛および胃腸障害のようなオピオイド調節障害の処置に適する。本発明の化合物は改善された薬理学的プロファイルを提供することにより関連化合物に対する利点を提供すると考えられる。好ましい化合物の更なる具体的な態様が以下に提供される。
【００２２】
本発明の態様は好ましくはＸが−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−である化合物を含む。
【００２３】
本発明の態様は好ましくはｍが１〜２の整数である化合物を含む。より好ましくはｍが１である。
【００２４】
本発明の態様は好ましくはＲ１５およびＲ１６がそれぞれ水素である化合物を含む。
【００２５】
本発明の態様は好ましくはＲ１がａ−１である化合物を含む。
【００２６】
本発明の態様は好ましくはＡ−ＢがＮ−ＣおよびＯ−Ｎから成る群から選択される化合物を含む。より好ましくはＡ−ＢがＮ−Ｃである。
【００２７】
本発明の態様は好ましくはＲ２２が水素である化合物を含む。
【００２８】
本発明の態様は好ましくはＲ２３がフェニルである化合物を含む。
【００２９】
本発明の態様は好ましくはＲ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−およびｂ−１から成る群から選択される化合物を含む。
【００３０】
本発明の態様は好ましくはＲ３が水素である化合物を含む。
【００３１】
本発明の態様は好ましくはＲ４が水素である化合物を含む。
【００３２】
本発明の態様は好ましくはｎが０〜１の整数である化合物を含む。より好ましくは、ｎが１である。
【００３３】
本発明の態様は好ましくはｒが０である化合物を含む。
【００３４】
本発明の態様は好ましくはＬがＯである化合物を含む。
【００３５】
本発明の態様は好ましくはｓが０である化合物を含む。
【００３６】
本発明の態様は好ましくはＲ９が水素およびメチルから成る群から選択される化合物を含む。
【００３７】
本発明の態様は好ましくはＲ１２が水素およびメチルから成る群から選択される化合物を含む。より好ましくはＲ１２が水素である。
【００３８】
本発明の態様は好ましくはＲ１３が水素およびメチルから成る群から選択される化合物を含む。より好ましくはＲ１３が水素である。
【００３９】
本発明の態様は好ましくはｐが１である化合物を含む。
【００４０】
本発明の態様は好ましくはＡｒがフェニルである化合物を含む。
【００４１】
本発明の態様は好ましくは、ｒ、ｓおよびｐが０であり、ｎが０もしくは１であり、ＬがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がすべて水素でありそしてＡｒが１個のＺを含むフェニルである時は、Ｚ置換基が４−ＯＨではないことを前提に、Ｚがヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｗ）ＮＲ１７Ｒ１８から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基でありる化合物を含む。
【００４２】
本発明の態様は好ましくはｑが０である化合物を含む。
【００４３】
本発明の態様は好ましくはＷがＯである化合物を含む。
【００４４】
本発明の態様は好ましくはＲ１７が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから成る群から選択される化合物を含む。
【００４５】
本発明の態様は好ましくはＲ１８が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから成る群から選択される化合物を含む。
【００４６】
本発明の態様は好ましくは、Ｒ１７およびＲ１８が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから成る群から選択され、そこでＲ１７およびＲ１８が同一置換基上に存在する時は、Ｒ１７およびＲ１８が場合により一緒になって５−〜８−員環を形成することができる化合物を含む。
【００４７】
本発明の態様は、下記に示される式（ＩＩ）の化合物の新規の、具体的な例および、それらに限定はされないがＢｏｃ、ＦｍｏｃおよびＣＢＺ保護化合物のような関連する標準のＮ−保護誘導体、並びにそれらに限定はされないがＭｅ、ＥｔおよびＢｅｎｚｙｌエステルおよびヒドロスクシンイミド活性化エステル化合物のような適当な酸保護もしくは活性化エステルを含み、それらはすべてオピオイド受容体、インテグリンアンタゴニストおよびその他に対するアゴニスト／アンタゴニストの合成のための好ましい重要な中間体である。
【００４８】
【化５】
2005530749.tif 000007
【００４９】
本発明の典型的化合物は式（Ｉａ）の化合物を含む：
【００５０】
【化６】
2005530749.tif 000008
【００５１】
式中Ｒ１、Ｚ、Ｒ９およびＲ１２は次から選択される：
【００５２】
【表１】
2005530749.tif 000009
【００５３】
【表２】
2005530749.tif 000010
【００５４】
【表３】
2005530749.tif 000011
【００５５】
【表４】
2005530749.tif 000012
【００５６】
【表５】
2005530749.tif 000013
【００５７】
【表６】
2005530749.tif 000014
【００５８】
本発明の更なる典型的化合物は式（Ｉｂ）の化合物を含む：
【００５９】
【化７】
2005530749.tif 000015
【００６０】
式中Ｒ１、Ｚ、Ｒ９およびＲ１２は次から選択される：
【００６１】
【表７】
2005530749.tif 000016
【００６２】
【表８】
2005530749.tif 000017
【００６３】
【表９】
2005530749.tif 000018
【００６４】
【表１０】
2005530749.tif 000019
【００６５】
【表１１】
2005530749.tif 000020
【００６６】
【表１２】
2005530749.tif 000021
【００６７】
本発明の更なる典型的化合物は式（Ｉｃ）の化合物を含む：
【００６８】
【化８】
2005530749.tif 000022
【００６９】
式中、Ｒ１、Ｚ、Ｒ９およびＲ１２は次から選択される：
【００７０】
【表１３】
2005530749.tif 000023
【００７１】
本発明の典型的化合物は式（Ｉｄ）の化合物を含む：
【００７２】
【化９】
2005530749.tif 000024
【００７３】
式中、Ｒ１、Ｚ、Ｒ９およびＲ１２は次から選択される：
【００７４】
【表１４】
2005530749.tif 000025
【００７５】
本発明の典型的化合物は式（Ｉｅ）の化合物を含む：
【００７６】
【化１０】
2005530749.tif 000026
【００７７】
【表１５】
2005530749.tif 000027
【００７８】
本発明の更なる典型的化合物は以下に示す化合物を含む：
【００７９】
【化１１】
2005530749.tif 000028
【００８０】
本発明の化合物はまた、医薬として許容できる塩の形態で存在することができる。医薬中に使用のための本発明の化合物の塩は無毒の「医薬として許容できる塩」を表わす（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１を参照されたい）。しかし他の塩は本発明に従う化合物もしくは医薬として許容できるそれらの塩の調製に役立つことができる。代表的な有機もしくは無機酸にはそれらに限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモエ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基にはそれらに限定はされないが、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミナム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のような塩基性もしくはカチオン塩が含まれる。
【００８１】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概括的にこれらのプロドラッグは要請される化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法における「投与」の用語は具体的に開示された化合物もしくは具体的には開示されていないかも知れないが患者への投与後にインビボで具体的な化合物に転化する化合物による、記載の様々な障害の処置を包含することとする。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製の通常の方法は例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．１９８５中に説明されている。
【００８２】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心をもつ場合は、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。これらすべての異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解することができる。更に、化合物の幾つかの結晶形態が多形として存在することができ、従って本発明内に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水と（すなわち水和物）もしくは通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、それらの溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００８３】
本発明に従う化合物の調製法が立体異性体の混合物を生成する場合には、これらの異性体を分取クロマトグラフィーのような通常の方法により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製するかもしくは、個別のエナンチオマーをエナンチオマー特異的合成もしくは分離により調製することができる。化合物は例えば光学活性酸（例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸）との塩形成、続く分別結晶および遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成のような標準法によりそれらの成分のエナンチオマーに分離することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成、次にクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去により分離することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することができる。
【００８４】
本発明の化合物の調製法のいずれかにおいて関連分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要そして／もしくは望ましいかもしれない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもののような通常の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で周知の方法を使用して通常のその後の段階で除去することができる。
【００８５】
分子中の具体的な位置におけるあらゆる置換基もしくは変化物の定義はその分子中の他の位置のその定義とは独立であることが意図される。化学的に安定で、当該技術分野で周知の方法並びに本明細書に示した方法により容易に合成することができる化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基および置換パターンを当業者により選択することができると理解される。
【００８６】
本明細書中で使用される標準命名法に従うと、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、次に結合地点の方向に隣接の官能基が記載される。従って、例えば「フェニルＣ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル」置換基は式
【００８７】
【化１２】
2005530749.tif 000029
【００８８】
の基を表わす。本明細書に引用されもしくは挙げられた２価の置換基は左から右に基本構造に読み取られる。
【００８９】
本発明を説明する際に使用される用語は一般に使用され、当業者に周知である。しかし、他の意味をもつことができると考えられるものは下記に定義される。これらの定義は個別にもしくはより大きい基の一部として、具体的な場合に別に限定されない限り、本明細書全体で使用される用語に適用される。
【００９０】
「独立に」選択される置換基は置換基が異なってもよい置換基の１群を表わす。従って、炭素原子の指定数（例えばＣ１−８）はアルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子数またはアルキルがその前置根と見えるようなより大きい置換基のアルキル部分を独立に表わすこととする。
【００９１】
別記されない限り、用語「アルキル」は、１〜８水素置換炭素原子または、フッ素原子の総数が３を越えず、炭素原子の総数が８を越えないことを前提に各炭素原子上に１〜３個のフッ素原子が存在することができる、水素置換およびフルオロ置換炭素原子の混合物、好ましくは、１〜６水素置換炭素原子または、フッ素原子の総数が３を越えず、炭素原子の総数が６を越えないことを前提に、各炭素原子上に１〜３個のフッ素原子が存在することができる、水素置換およびフルオロ置換炭素原子の混合物、そしてもっとも好ましくは１〜４水素置換炭素原子または、フッ素原子の総数が３を越えず、炭素原子の総数が４を越えないことを前提に各炭素原子上に１〜３個のフッ素原子が存在することができる、水素置換およびフルオロ置換炭素原子の混合物、からのみ成る飽和直鎖もしくは分枝鎖を表わす。用語「アルコキシ」はＯ−アルキルを表わし、ここでアルキルは前記に定義されたようなものである。用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル鎖が式ＨＯ−アルキルのヒドロキシ基で終結する基を表わし、ここでアルキルは前記に定義されたようなものである。アルキル鎖はアルキル鎖内もしくは末端炭素原子上で場合により置換される。
【００９２】
用語「シクロアルキル」は３〜８個の水素置換炭素原子から成る飽和もしくは一分不飽和の単環式アルキル環または９もしくは１０個の水素置換炭素原子から成る飽和もしくは一部不飽和の２環式環を表わす。例には、それらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルが含まれる。
【００９３】
用語「ヘテロシクリル」はそれらの少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり、場合により更なるＮ、ＯもしくはＳ原子を含む５もしくは６員を有する飽和もしくは一部不飽和の環、それらの少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり、場合により更なるＮ、ＯもしくはＳ原子を含む９もしくは１０員を有する飽和もしくは一部不飽和の２環式環を表わす。例には、それらに限定はされないが、ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニルが含まれる。
【００９４】
用語「アリール」はフェニルもしくはナフチル基を表わす。
【００９５】
用語「ヘテロアリール」はそれらの少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり、場合により更なるＮ、ＳもしくはＯ原子を含む５もしくは６員を含む芳香族単環式環系、それらの少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり、場合により更なるＮ、ＳもしくはＯ原子を含む９もしくは１０員を有する芳香族２環式環を表わす。例には、それらに限定はされないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、イソキノリニルもしくはキナゾリニルが含まれる。
【００９６】
用語「アリール」および「ヘテロアリール」が単独でもしくは置換基用語の一部として（例えば、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、等）使用される時は、アリールもしくはヘテロアリール基上の置換基が別記されない場合、前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびニトロから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよく、更に、アリールもしくはヘテロアリールはまた、場合により１個のフェニル基（これは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびニトロから成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい。
【００９７】
用語「アルキル」、「アリール」もしくは「ヘテロアリール」もしくはそれらの前置根のいずれかが置換基の名称中に現れる場合にはいつでも（例えば、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル）、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」に対して上記に与えられたそれらの制約を含むものと解釈されることとする。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１−６）は、アルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子数、またはアルキルがその前置根として現れる、より大きい置換基のアルキル部分を独立に表わすこととする。
【００９８】
用語「ハロゲン」はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むこととする。
【００９９】
本明細書で使用される用語「被験者」は処置、観察もしくは実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表わす。
【０１００】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は処置されている疾患もしくは障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士もしくは他の臨床担当者により追求されている組織系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的反応を導く有効化合物もしくは医薬の量を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特記される量の特記される成分を含んで成る生成物並びに、特記される量の特記される成分の組み合わせ物から直接もしくは間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【０１０２】
本発明の新規化合物は有用なオピオイド受容体モジュレーターである。とりわけ特定の化合物が疼痛および胃腸障害のような状態の処置もしくは緩和に有用なオピオイド受容体アゴニストである。本発明の範囲内にあると意図される疼痛の例には、それらに限定はされないが、中枢仲介疼痛、末梢仲介疼痛、構造もしくは軟組織傷害関連疼痛、進行性疾患関連疼痛、神経障害性疼痛および、急性傷害、外傷もしくは外科手術により誘起されるような急性疼痛および、神経障害性疼痛状態、糖尿病性末梢神経障害、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、心発作後の疼痛症候群または群発性頭痛もしくは偏頭痛により誘起されるような慢性疼痛が含まれる。本発明の範囲内にあることが意図される胃腸障害の例には、それらに限定はされないが、下痢症候群、術後腸閉塞および便秘のような運動障害、並びに内蔵痛が含まれる。更に、本発明の特定の化合物は疼痛および胃腸障害のような状態の処置もしくは緩和に有用なオピオイド受容体アゴニストである。
【０１０３】
本発明はまた、医薬として許容できる担体と一緒に本発明の１種もしくは複数の化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。これらの組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻孔内、舌下もしくは直腸投与のため、または吸入もしくは吹き入れによる投与のための、錠剤、ピル、カプセル、末剤、顆粒、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、計量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注射装置もしくは座薬のような単位投与形態にある。あるいはまた、組成物は週１回もしくは毎月１回の投与に適した形態で提供され、例えばデカノエート塩のような活性化合物の不溶性塩を適合させて筋肉内注射のためのデポー調製物を提供することができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要有効成分を医薬担体、例えばコーンスターチ、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、ジカルシウムホスフェートもしくはガムおよび他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物もしくは医薬として許容できるその塩の均一な混合物を含む固形の前調製（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成する。これらの前調製組成物を均一であると言及する時は、それは組成物を錠剤、ピルおよびカプセルのような同等に有効な投与形態に容易に副分割することができるように、有効成分が組成物全体に平均に分散されることを意味する。次にこの固形の前調製組成物を本発明の有効成分５〜約１０００ｍｇ含む前記のタイプの単位投与形態に副分割する。新組成物の錠剤もしくはピルは持続作用の利点を与える投与形態を提供するためにコートするかもしくは配合することができる。例えば錠剤もしくはピルは内部投与物および外部投与成分を含んで成ることができ、後者は前者の上の外皮の形態にある。２成分は胃内部での崩壊に抵抗する役目をもち、内部成分を十二指腸中にそのまま通過させるかもしくは放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。様々な物質をこれらの腸溶層もしくは被膜に使用することができ、これらの物質にはセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような物質を含む多数のポリマー酸が含まれる。
【０１０４】
経口によるもしくは注射による投与のために本発明の新組成物を取り入れることができる液体形態には、水性液剤、適当なフレーバーを付けたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁物、および綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくはピーナツ油のような食用油でフレーバーを付けたエマルション並びにエリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁物に適する分散もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンもしくはゼラチンのような合成および天然のガムが含まれる。
【０１０５】
本発明中に記載された疼痛もしくは胃腸障害を処置する方法はまた、本明細書に定義されたようないずれかの化合物および医薬として許容できる担体を含んで成る医薬組成物を使用して実行することができる。医薬組成物は約５ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは約１０〜５００ｍｇの化合物を含むことができ、選択される投与法に適したあらゆる形態に構成することができる。担体にはそれらに限定はされないが、結合剤、懸濁剤、潤滑剤、フレーバー剤、甘味剤、保存剤、染料および被膜を含む必要な、不活性医薬賦形剤が含まれる。経口投与に適する組成物には、ピル、錠剤、カプセル、（それぞれ即時放出、時限放出および持続性放出調製物を含む）、顆粒および末剤のような固形形態並びに液剤、シロップ、エリキシル、エマルションおよび懸濁物のような液体形態が含まれる。非経口投与に有用な形態には滅菌溶液、エマルションおよび懸濁物が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は有利には、１回の１日量で投与することができるか、もしくは全１日量を１日に２、３もしくは４回の分服量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻孔内ビヒクルの局所的使用により、もしくは当業者に熟知された経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには、用量投与はもちろん、投与計画全体をとおして間欠的であるよりむしろ連続的であろう。
【０１０７】
例えば、錠剤もしくはカプセルの形態の経口投与に対しては、活性剤成分はエタノール、グリセロール、水等のような経口の、無毒の、医薬として許容できる不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望もしくは必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤にはそれらに限定はされないが、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味剤のような天然の糖、アカシア、トラガカント、もしくはナトリウムオレエート、ナトリウムステアレート、マグネシウムステアレート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムアセテート、塩化ナトリウム等のような天然のおよび合成ガムが含まれる。崩壊剤には、それらに限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１０８】
液体形態には合成および天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース等のような適当にフレーバーを付けた懸濁剤もしくは分散剤が含まれることができる。非経口投与のためには滅菌懸濁物および溶液が所望される。静脈内投与が所望される時は、概括的に適当な保存剤を含む等張調製物が使用される。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成することができる。
【０１１０】
本発明はオピオイド受容体により調節される障害を処置するための方法を含む。本発明の態様はオピオイド受容体により調節される疼痛もしくは胃腸障害もしくはあらゆる他の障害を処置するための方法である。
【０１１１】
従って、本発明は治療的有効量の本明細書に定義されたあらゆる化合物を被験者に投与することを含んで成る、オピオイド受容体モジュレーターとしての本化合物の使用方法を提供する。化合物はそれらに限定はされないが、経口、鼻腔、舌下、眼内、経皮、直腸、膣内および非経口（すなわち皮下、筋肉内、皮膚内、静脈内等）を含むあらゆる通常の投与経路により処置の必要な被験者に投与することができる。
【０１１２】
本発明の化合物もしくはそれらの医薬組成物の使用のための治療的有効量は平均の（７０ｋｇ）ヒトに対して１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１、０００ｍｇ、とりわけ約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、もしくはより具体的には約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの有効成分の用量範囲を含んで成る。
【０１１３】
経口投与に対しては、医薬組成物は好ましくは処置される被験者に対する用量の症候による調整のためには、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。有利には、本発明の化合物は１日量を１回で投与するかもしくは全１日量を１日２、３もしくは４回の分服量で投与することができる。
【０１１４】
本発明の有効化合物もしくはそれらの医薬組成物の治療的有効量は所望の効果に従って変動するであろうことは当業者に明白である。従って、投与される最適用量は容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与法、調製物の強度および疾病状態の進展とともに変動するであろう。更に、被験者の年齢、体重、食餌および投与時間を含む処置されている具体的な被験者に関する因子が適当な治療的レベルに用量を調整する必要をもたらすであろう。患者における薬剤の投与量は患者の血中薬剤レベルをモニターするような当該技術分野で周知の通常の方法によりモニターすることができる。
【０１１５】
本発明の化合物はオピオイド受容体モジュレーターとしての本発明の化合物の使用が処置を要する被験者に必要な時はいつでも、前記のあらゆる組成物および投与計画ににおいて、もしくはこれらの組成物および当該技術分野で確立された投与計画により投与することができる。
【０１１６】
本発明を説明する際に使用される用語は一般に使用され、当業者に知られている。本明細書に使用される下記の略語は次の意味を有する：
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＩ＝ヨウ化トリメチルシリル
ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
一般的合成法
本発明の代表的な化合物は下記に説明されその次のスキームに表わされる一般的合成法に従って合成することができる。スキームは図解であるので、本発明は表現される化学反応および状態により制約されるものと解釈するべきではない。スキーム中に使用される様々な出発物質の調製は当業者の技術の範囲内に十分入る。
【０１１７】
スキームＡ
本発明の特定の複素環式中間体は下記のスキームＡに概説される方法に従って調製することができる。
【０１１８】
【化１３】
2005530749.tif 000030
【０１１９】
より具体的には、市販のもしくは科学文献に報告されたプロトコールにより調製された式Ａ−１のカルボン酸を、標準のカルボジイミドカップリング条件を使用して、市販のもしくは科学文献に報告されたプロトコールにより調製された式Ｈ−Ｄ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ２３［ここでＤはＯおよびＮから成る群から選択される］のアミンにカップリングさせて、式Ａ−２の化合物を提供した。
【０１２０】
次に、ピリジンのような塩基の存在下で、ＤがＯである場合には、ニートの条件下で、もしくはＤがＮである場合にはキシレンのような適当な溶媒中で加熱して式Ａ−２の化合物を式Ａ−３の化合物に環化させた。
【０１２１】
次に式Ａ−３の化合物の保護基を、使用される具体的な保護基に適当な当業者に周知の条件を使用して除去した。例えばＢＯＣ保護基が使用された場合は、それをＴＦＡで処理して外し、他方、ＣＢＺ保護基を使用した時は、それをＴＭＳＩで処理して除去した。
【０１２２】
あるいはまた、式Ａ−１の化合物を以前に記載のものと同様な標準のカルボジイミドカップリング条件を使用して式ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３のアミンとカップリングさせて、式Ａ−６の化合物を与えた。
【０１２３】
式Ａ−６の化合物はキシレンのような適当な溶媒中で酢酸アンモニウムの存在下で加熱すると、環化して、式Ａ−７のイミダゾリル化合物を与え、それを前記のようにもしくはＣＢＺ保護基に代わるものとしてＰｄおよびＨ２による水素化分解により脱保護して、式Ａ−８の化合物を与えることができる。
【０１２４】
あるいはまた、式Ａ−９のオキサゾリル化合物をＰＯＣｌ３のような試薬による式Ａ−６の中間体の処理により調製することができる。前記のような脱保護は式Ａ−１１の化合物を生成する。
【０１２５】
最後に、式Ａ−６の中間体はＬａｗｅｓｓｏｎ氏試薬による処理により式Ａ−５の対応するチオケトンに転化させることができる。次に式Ａ−５のチオケトンを酢酸中で加熱して環化させて、式Ａ−１０のチアゾール化合物を提供することができる。前記のような脱保護が式Ａ−１２の化合物を生成する。
【０１２６】
スキームＢ
本発明の特定の複素環式中間体は下記のスキームＢに概説される方法に従って調製することができる。
【０１２７】
【化１４】
2005530749.tif 000031
【０１２８】
より具体的には、式Ｂ−３のピラゾリル中間体を最初に式Ａ−１の化合物を式Ｂ−１のβ−ジケトンに転化させることにより調製することができる。この転化はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２，４８，８００７−８０２２中にアミノ酸タイプの基剤（ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）につき示されたような一連の反応により達成することができる。
【０１２９】
次に式Ｂ−１のβ−ジケトンを、加熱しながら、酢酸のような適当な酸中で環化すると、式Ｂ−２のピラゾリル中間体を与えることができる。前記のような脱保護により式Ｂ−３の標的中間体を生成する。
【０１３０】
スキームＣ
本発明の特定の複素環式中間体を下記のスキームＣに概説された方法に従い調製することができる。
【０１３１】
【化１５】
2005530749.tif 000032
【０１３２】
より具体的には、式Ｃ−５およびＣ−７のイミダゾリル中間体を最初に、Ｅｔ３Ｎのようなアミンの存在下で、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮのような試薬と酸を反応させることにより式Ａ−１のカルボン酸の式Ｃ−１のアシルニトリルへの転化により調製することができる。
【０１３３】
次にアシルニトリルを適当なパラジウム触媒の存在下で、更にＡｃＯＨのような酸の存在下で、水素化条件にそれを暴露することにより式Ｃ−２のアミンに還元する。
【０１３４】
次に式Ｃ−２の第一級アミンを式ＲＣＨＯのアルデヒドとの処理、次にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈのような還元剤との処理のような標準の条件を使用して還元によりアルキル化すると、式Ｃ−３の化合物を与える。
【０１３５】
次に式Ｃ−３の化合物を式ＥｔＯＣ（ＮＨ）Ｒ２３のイミデート化合物との反応により式Ｃ−４のイミダゾリル化合物に環化させる。スキームＡに示したような脱保護により式Ｃ−５の化合物を与える。
【０１３６】
あるいはまた、式Ｃ−２の化合物を式ＥｔＯＣ（ＮＲ２２）Ｒ２３のイミデート化合物で環化させると式Ｃ−６の化合物を与えることができる。スキームＡに示したような脱保護により式Ｃ−７の化合物を与える。
【０１３７】
スキームＤ
本発明の特定の複素環式中間体を下記のスキームＤに概説された方法に従い調製することができる。
【０１３８】
【化１６】
2005530749.tif 000033
【０１３９】
より具体的には、式Ｄ−５の特定のオキサジアゾール中間体は最初に、ＥＤＣのようなカルボジイミドカップリング試薬を使用してアンモニアとの式Ａ−１のカルボン酸化合物のカップリングにより式Ｄ−１の第一級アミド化合物の調製により調製することができる。
【０１４０】
次に式Ｄ−１の化合物をＥｔ３Ｎのようなアミンの存在下で式Ｃｌ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの試薬で処理すると、式Ｄ−２のニトリルを与える。
【０１４１】
次に式Ｄ−２のニトリルをヒドロキシルアミンのような試薬との反応により式Ｄ−３の化合物に転化させる。
【０１４２】
次に式Ｄ−３の化合物を最初に式Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物との反応により、次にピリジン等のような塩基中で加熱することにより段階的に式Ｄ−４のオキサジアゾールに環化させる。スキームＡに示したような脱保護により式Ｄ−５の化合物を与える。
【０１４３】
あるいはまた、式Ｄ−８のピロリル中間体を式Ａ−１の化合物の式Ｄ−６のアルデヒドへの還元により調製することができる。この転化はＥＤＣのようなカップリング試薬の存在下で、更にＨＯＢＴのようなカップリング添加剤の存在下でＮ−メチルメトキシルアミンで酸を処理し、次に生成された中間体のＬＡＨのような還元試薬による還元により段階的に実施することができる。
【０１４４】
次に式Ｄ−６の化合物を触媒の存在下で式ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３の不飽和ケトンによるアルデヒドの処理によりＤ−７のジケト化合物に転化させる。
【０１４５】
次に式Ｄ−７のジケト化合物をＡｃＯＨのような酸中で加熱することにより式Ｒ２２−ＮＨ２のアミンで環化させると式Ｄ−８のピロリル化合物を与える。スキームＡに示したような脱保護により式Ｄ−９の化合物を与える。
【０１４６】
もう１つの種類のピロリル中間体の式Ｄ−１４の化合物を、グリニアル試薬と式Ｄ−６の化合物を反応させ、次に生成されたアルコール中間体の酸化により調製すると、式Ｄ−１０の化合物を与えることができる。
【０１４７】
次に式Ｄ−１０のメチルケトンは式Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒドとのアルドール縮合を受け、次に水の除去により式Ｄ−１１の化合物を与える。
【０１４８】
次に式Ｄ−１１の化合物は式Ｄ−１２の化合物への３段階の転化を受ける。最初に式Ｄ−１１の化合物は塩基の存在下でニトロメタンのような試薬のアニオンとのマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）反応を受ける。生成された中間体を次に塩基と反応させ、次に酸の存在下でメタノール、エタノール等のようなアルコール性溶媒でクエンチすると、式Ｄ−１２の化合物を与える。
【０１４９】
次に式Ｄ−１２の化合物を式Ｒ２２−ＮＨ２のアミンの存在下でＡｃＯＨのような酸中で加熱して環化させると式Ｄ−１３の化合物を与える。スキームＡに示したような脱保護により式Ｄ−１４の化合物を与える。
【０１５０】
ピロリル中間体Ｄ−８およびＤ−１４を与えるスキームＤに示したすべての化学は文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４０９−４１９）中により詳細に記載されている。
【０１５１】
スキームＥ
本発明の特定の複素環式中間体を下記のスキームＥに概説された方法に従い調製することができる。
【０１５２】
【化１７】
2005530749.tif 000034
【０１５３】
より具体的には、式Ｅ−２のイミダゾリル中間体を酢酸アンモニウムのような試薬の存在下で、更にＡｃＯＨのような酸の存在下で、加熱しながら、式Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３［ここでＲ２３置換基は同一でも異なってもよい］のジケト化合物との式Ｄ−６の化合物の反応により調製すると、式Ｅ−１の化合物を与えることができる。スキームＡに示したような脱保護により式Ｅ−２の化合物を与える。
【０１５４】
スキームＦ
本発明の特定のカルボン酸中間体を下記のスキームＦに概説された方法に従い調製することができる。
【０１５５】
【化１８】
2005530749.tif 000035
【０１５６】
より具体的には、式Ｆ−１のメチルエステルをＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で、式（ＣＦ３ＳＯ２）２ＮＣ６Ｈ５の試薬との処理によりその対応するトリフラートに転化させると、式Ｆ−２の化合物を与えることができる。
【０１５７】
次に式Ｆ−２のトリフラートを、ＤＭＦのような溶媒中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒の存在下で、更に炭酸カリウムのような塩基の存在下で、更にＤＰＰＦのような試薬の存在下で、一酸化炭素ガスで処理して式Ｆ−３のカルボン酸に転化させる。
【０１５８】
次に式Ｆ−３の酸をＨＯＢＴのようなカップリング添加剤の存在下でＰｙＢＯＰのようなカップリング試薬を使用する標準のペプチドカップリング条件下で式ＨＮＲ１７Ｒ１８のアミンにカップリングさせて、次に水性ＴＨＦ等のような水性溶媒中でＬｉＯＨのような塩基によるメチルエステルのその後の加水分解により、標的の中間体、式Ｆ−４の化合物を与える。
【０１５９】
式Ｆ−４の化合物は後のスキームにおけるように使用するかもしくは当業者に周知の標準の条件を使用して脱保護して、後のスキームにおけるように使用することができる。
【０１６０】
スキームＧ
本発明の特定のカルボン酸中間体を下記のスキームＧに概説された方法に従い調製することができる。
【０１６１】
【化１９】
2005530749.tif 000036
【０１６２】
式Ｇ−１のカルボン酸化合物をＮａＨのような塩基の存在下でヨウ化アルキルもしくは臭化ベンジル等のような求電子試薬と反応させて式Ｇ−２の置換オキシ化合物を与える。
【０１６３】
次に式Ｇ−２の化合物をＮａＨのような塩基の存在下で式Ｒ１２Ｉの化合物のような求電子試薬と更に反応させると式Ｇ−３の中間体を与える。
【０１６４】
式Ｇ−３の化合物は後のスキームにおけるように使用するかもしくは当業者に周知の標準の条件を使用して脱保護して、後のスキームにおけるように使用することができる。
【０１６５】
スキーム−Ｈ
本発明の特定の標的化合物を下記のスキームＨに概説された方法に従い調製することができる。
【０１６６】
【化２０】
2005530749.tif 000037
【０１６７】
より具体的には、本発明の特定の本化合物を、ＥＤＣもしくはＰｙＢＯＰのようなカップリング試薬の存在下で、更にＨＯＢＴのようなカップリング添加剤の存在下におけるような標準のペプチドカップリング条件下で、式Ｈ−２のカルボン酸と、その合成が様々なＲ１置換基に対して前記スキームに説明された式Ｈ−１の中間体のカップリングにより調製すると、式Ｈ−３の化合物を与えることができる。
【０１６８】
式Ｈ−３の化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ氏試薬で処理して式Ｈ−４の標的化合物を提供し、次に式ＮＨ２Ｒ２１のアミンと反応させると更に式Ｈ−６の標的化合物を提供することができる。
【０１６９】
あるいはまた、式Ｈ−３の化合物をボランのような還元剤で還元して、式Ｈ−５の標的化合物を提供することができる。
【０１７０】
スキーム−Ｉ
本発明の特定の標的化合物を下記のスキームＩに概説された方法に従い調製することができる。
【０１７１】
【化２１】
2005530749.tif 000038
【０１７２】
より具体的には式Ｉ−１の化合物をＴＦＡ、ＨＣｌ等のような酸で処理して脱保護して、式Ｉ−２の化合物を与えることができる。
【０１７３】
式Ｉ−２の化合物を前記のような標準のペプチドカップリング条件下でアミンと更にカップリングさせて式Ｉ−３の化合物を提供することができる。
【０１７４】
式Ｉ−３の化合物の脱保護はピペリジンのような塩基で化合物を処理することにより実施して、式Ｉ−４の化合物を生成することができる。
【０１７５】
式Ｉ−４の化合物を更に、式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物もしくは式ＲＣＯ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’の無水物のような適当な試薬でアシル化して、式Ｉ−５［ここでＲ１２はアシル基である］の化合物を提供することができる。あるいはまた、式Ｉ−４の化合物はＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈのような還元剤の存在下で式ＲＣＨＯのアルデヒドで還元によりアルキル化させて、Ｒ１２がアルキル基である式Ｉ−５の化合物を与えることができる。
【０１７６】
スキーム−Ｊ
本発明の特定の標的化合物を下記のスキームＪに概説された方法に従い調製することができる。
【０１７７】
【化２２】
2005530749.tif 000039
【０１７８】
より具体的には、ＺがＣＮである式Ｊ−１の化合物を当業者に周知の標準の水素化条件を使用して式Ｊ−２の化合物に還元することができる。
【０１７９】
次に式Ｊ−２の化合物を更に式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物との反応により官能化して、ＹがＣＯであり、１個のメチレンが存在する式Ｊ−３のアシル化アミノ化合物を提供することができる。あるいはまた、式Ｊ−２の化合物を式ＲＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルと反応させて、ＹがＳＯ２であり、１個のメチレンが存在する式Ｊ−３のスルホンアミドを与えることができる。
【０１８０】
あるいはまた、Ｚがアミノである場合は、式Ｊ−１の化合物を次に式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物との反応により更に官能化させて、ＹがＣＯであり、メチレンが存在しない式Ｊ−３のアシル化アミノ化合物を提供することができる。あるいはまた、式Ｊ−１の化合物は式ＲＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルと反応させて、ＹがＳＯ２であり、メチレンの存在しない式Ｊ−３のスルホンアミドを与えることができる。
【０１８１】
スキーム−Ｋ
本発明の特定の標的化合物を下記のスキームＫに概説された方法に従い調製することができる。
【０１８２】
【化２３】
2005530749.tif 000040
【０１８３】
より具体的には、式Ｋ−１の化合物を当業者に周知の標準の脱保護条件を使用して脱保護すると、式Ｋ−２の化合物を与えることができる。
【０１８４】
式Ｋ−２の化合物を更に式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物もしくは式ＲＣＯ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’の無水物のような適当な試薬でアシル化すると、Ｒ１２がアシル基である式Ｋ−３の化合物を提供することができる。あるいはまた、式Ｋ−２の化合物をＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈのような還元剤の存在下で式ＲＣＨＯのアルデヒドで還元によりアルキル化させると、Ｒ１２がアルキル基である式Ｋ−３の化合物を与えることができる。前記のような脱保護により式Ｋ−４の標的化合物を与える。
【０１８５】
スキーム−Ｌ
本発明の特定の中間体化合物を下記のスキームＬに概説された方法に従い調製することができる。
【０１８６】
【化２４】
2005530749.tif 000041
【０１８７】
より具体的には、式Ｌ−３およびＬ−５の特定の中間体を、それらに限定はされないが、式Ｌ−１により代表される市販のアリールもしくはヘテロアリール臭化物の、それらに限定はされないが、式ＡおよびＢの化合物により代表されるヘテロアリールもしくはアリールボロン酸とのスズキカップリングにより調製すると、それぞれ式Ｌ−２もしくはＬ−４の化合物を提供することができる。同様な方法で式Ｌ−２もしくはＬ−４の化合物を当業者に周知の標準の水素化条件を使用して還元すると、中間体Ｌ−３およびＬ−５を提供することができる。
【０１８８】
記載の一般的合成スキームおよび記載の中間体を使用し、適当な出発物質および、当業者がその方法を知っていると考えられる反応条件を変更することにより、本発明の化合物を対応して合成することができる。
【０１８９】
具体的な合成例
本発明を代表する具体的な化合物は図解により提供され、制約によらない次の例により調製することができる。いずれの反応においても得られる収率を最適化することは試みなかった。当業者は反応時間、温度、溶媒および／もしくは試薬の定常的変更によりこれらの収率をいかにして増加するかを知ると考えられる。
【０１９０】
別記されない限り、１Ｈ  ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３００機器上で実施した。質量分光分析はＦｉｓｏｎｓ機器（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣ駆動電子スプレーＭＳ機器）上で実施した。
【０１９１】
重要な中間体および選択された典型的化合物の調製
例１
３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０１９２】
【化２５】
2005530749.tif 000042
【０１９３】
Ａ．３−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０１９４】
【化２６】
2005530749.tif 000043
【０１９５】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸−２−ｔｅｒｔブチルエステル（２．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１フェニル−エタノン（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ならびにＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）（２．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そしてその後（４−ジメチルアミノ−ブチル）エチル−カルボジイミド（２．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（Ｎ−メチル−モルホリン）（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。その後反応混合物を室温に加温した。７２時間後に反応混合物を水で抽出し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、２Ｎクエン酸およびＮａＨＣＯ３で連続して抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、表題生成物を黄色泡状物として生じた。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）は該化合物が８６％純粋であったことを示し（２１４ｎｍ）、そしてさらなる精製なしに使用した。
Ｂ．３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９６】
【化２７】
2005530749.tif 000044
【０１９７】
上の段階Ａで製造した生成物（３．５５ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）（２０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（酢酸）（３０ｍＬ）を室温で合わせ、そして反応混合物を蒸気浴上で約３時間加温した。その後反応混合物を室温に冷却し、そして氷スラリー混合物（４００ｇ）中に注いだ。この混合物に濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）およびエチルエーテルを添加した。層を分離し、そして水層を第二の部分のエチルエーテルで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ減圧下に濃縮して褐色泡状物を生じた。このサンプルを調製的ＨＰＬＣにより精製して、精製された表題化合物を白色粉末として生じた。ＬＣは該サンプルが２１４ｎｍで９６％純粋であったことを示した。
測定されたＭＷ（ＭＨ＋）：３７６
Ｃ．３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０１９８】
【化２８】
2005530749.tif 000045
【０１９９】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４ｍＬ）を試験管中で約０℃に冷却した。その後該冷溶媒に上の段階Ｂで製造した生成物（０．７５ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約４５分にわたって室温に温まらせた。過剰のＴＦＡをＮ２ガス流下で除去した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その後水層を第二の部分のジクロロメタンで再抽出し、そして有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ濾過してジクロロメタン溶液中の表題化合物を生じた。濾液をさらなる精製若しくは単離なしで次の段階で使用した。
測定されたＭＷ（ＭＨ＋）：２７６
例２
３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０２００】
【化２９】
2005530749.tif 000046
【０２０１】
３−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１の３−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルと類似の様式で製造した）のＰＯＣｌ３での脱水は以下の中間体化合物：
【０２０２】
【化３０】
2005530749.tif 000047
【０２０３】
を生じる。
【０２０４】
ＣＢＺ基は、生じるオキサゾールからヨードトリメチルシランでの処理により容易に除去される。生じるノルアミンオキサゾール中間体は多様な例示される化合物を製造し続け得る。
例３
３−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０２０５】
【化３１】
2005530749.tif 000048
【０２０６】
Ａ．３−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０７】
【化３２】
2005530749.tif 000049
【０２０８】
３−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８３ｇ、７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）と合わせ、それに直ちに１−フェニル−プロパン−１，２−ジオン（３．１１ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１３．４９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加した。その後反応混合物を蒸気浴上に置き、そしてアルゴン雰囲気下２０分間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてその後氷スラリー（４４ｇ）に添加した。生じる混合物を濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）の添加により塩基性化し、そしてその後ジエチルエーテル（各１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗生成物を生じた。この物質を調製的ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固形物として生じた。
測定されたＭＷ（ＭＨ＋）：３９０
Ｂ．３−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０２０９】
【化３３】
2005530749.tif 000050
【０２１０】
約０℃に冷却したＴＦＡの溶液（５ｍＬ）に上の段階Ａで製造した化合物（１．１０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を約３０分間攪拌した。その後反応混合物を氷浴から取り出し、そして室温に温まらせた。過剰のＴＦＡをＮ２流下に除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンとの間で分配した。水層を第二の部分のジクロロメタンで洗浄しかつ有機層を合わせた。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濾過して表題生成物をジクロロメタン中の溶液として生じ、これをさらなる精製若しくは単離なしで使用した。
例４
（Ｓ）−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピペリジン
【０２１１】
【化３４】
2005530749.tif 000051
【０２１２】
Ａ．Ｏ−アシルアミドキシム
【０２１３】
【化３５】
2005530749.tif 000052
【０２１４】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．２２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンズアミジン（０．１４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。１時間後にＨＯＢＴ（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら連続して添加し、そして生じる黄色溶液をゆっくりと室温に加温した。ｔｌｃによりモニターした出発原料の消失に際して、反応を冷水の添加によりクエンチした。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液、２Ｎクエン酸水性溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発の後に残渣（０．２１６ｇの明黄色油状物）を分析し、そして次の反応に十分な純度（ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで７７％、２１４ｎｍで７５％）のＯ−アシルアミドキシムであることを決定した。ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３４８．３（１００）（Ｍ＋１）。
Ｂ．（Ｓ）−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１５】
【化３６】
2005530749.tif 000053
【０２１６】
ピリジン（１０ｍｌ）中の粗Ｏ−アシルアミドキシム（０．２１６ｇ）の溶液を還流に加熱した。４時間後に、ＨＰＬＣによる分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却しかつ真空中で濃縮して残渣を提供し、それをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１、ｖ／ｖ）にかけた。０．１３２ｇ［２段階について４０％］のオキサジアゾール）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８［（９Ｈ、２）、オーバーラップする２Ｈ、ｍ］、１．７３（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．４、２．７Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｂｒ  ｔ）、４．１１（１Ｈ  ｂｒ  ｓ）５．６５（１Ｈ、ｂｒ  ｄ）、７．４４−７．５６（３Ｈ、ｍ）、８．０９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２７４（１００）（Ｍ−ｔＢｕ）、６８１（８５）（２Ｍ＋Ｎａ）。
Ｃ．（Ｓ）−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピペリジン
【０２１７】
【化３７】
2005530749.tif 000054
【０２１８】
ジクロロメタン中の１０％ＴＦＡの氷冷溶液をｔ−Ｂｏｃ保護したピペリジン（０．１３２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に一部分で添加した。反応を氷浴中に置きそして室温にゆっくりと加温した。ｔｌｃによりモニターした出発原料の消失に際して、反応をアセトニトリルで希釈しそして周囲温度で真空中で濃縮した。０．１８６ｇ（ビスＴＦＡ塩について１００％）の表題のピペリジンをベージュ色蝋状物として得た。ＨＰＬＣは、該粗生成物が２５４ｎｍおよび２１４ｎｍで１００％純度を有することを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７２（１Ｈ、ｂｒ  ｔ）、１．８９（３Ｈ、ｍ）、２．２０（１Ｈ、ｂｒ  ｄｔ）、２．４２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ）、３．１７（１Ｈ、  ｂｒ  ｔ）、３．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｄ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．５Ｈｚ）、７．４１−７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２３０（１００）（Ｍ＋１）。
例５
２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン
【０２１９】
【化３８】
2005530749.tif 000055
【０２２０】
Ａ．２−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２２１】
【化３９】
2005530749.tif 000056
【０２２２】
（Ｓ）−１−（カルボベンジルオキシ）−２−ピペリジンカルボン酸（１５．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１フェニル−エタノン塩酸塩（１０．３０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）（１６．２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）中で混合した。攪拌している混合物を０℃に冷却し、そしてその後（４−ジメチルアミノ−ブチル）エチル−カルボジイミド（１４．９０ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（Ｎ−メチル−モルホリン）（７．２７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。その後反応混合物を室温に加温した。１６時間後に反応混合物を水で処理し、そして生じる固形物を濾過した。濾液から有機層を分離しかつ飽和ＮａＨＣＯ３、２Ｎクエン酸およびもう１度飽和ＮａＨＣＯ３で連続して洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して表題生成物２−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色油状物として生じ、これをさらなる精製なしで使用した。
Ｂ．２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２２３】
【化４０】
2005530749.tif 000057
【０２２４】
２−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２２．８３ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）（６３．５ｇ、８２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（酢酸）（３０ｍＬ）およびキシレン（３５０ｍＬ）を室温で混合し、そして、攪拌しながら反応混合物を油浴中１６５℃で約６時間加温した。その後反応混合物を室温に冷却しかつ塩水中に注いだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして減圧下に濃縮して３１．２４ｇの灰白色粉末を生じた。このサンプルをエチルエーテル（１００ｍＬ）中で摩砕し、濾過しかつエチルエーテルで自由にすすいで、１５．１２ｇ（２段階にわたり７０％）の所望の生成物２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色固形物として生じた。ＨＰＬＣ分析は該化合物が２５４ｎｍで１００％純粋および２１４ｎｍで９８．１％純粋であることを示した。
Ｃ．２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン
【０２２５】
【化４１】
2005530749.tif 000058
【０２２６】
エタノール（２００ｍＬ）に懸濁した２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７．５０ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）を、０．７５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含有するＡｒのブランケット下のＰａｒｒ瓶に添加した。その後サンプルを４５ｐｓｉの圧で水素で４８時間処理した。生じる混合物をディカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過し、そして減圧下に濃縮して５．４５ｇの褐色油状物を生じた。この物質をエチルエーテル、その後氷冷アセトニトリル（１０ｍＬ）とともに連続して摩砕した。生じる固形物を濾過しかつ５ｍＬの氷冷アセトニトリルですすいで、２．８６ｇ（６１％）の所望の２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジンを白色固形物として生じ、これは２５４および２１４ｎｍでＨＰＬＣにより９９．６％純粋であった。（ＬＣ／ＭＳ；測定されたＭＷ（ＭＨ＋）：２２８）
例６
２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−ピペリジン
【０２２７】
【化４２】
2005530749.tif 000059
【０２２８】
Ｃ．２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２２９】
【化４３】
2005530749.tif 000060
【０２３０】
０．８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルに４ｍＬのオキシ塩化リンを添加した。生じる混合物をアルゴン下１２０℃に１時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、そして水酸化アンモニウム溶液の添加でｐＨをｐＨ〜７に調節した。生じる溶液をクロロホルムで３回抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥しかつ褐色油状物まで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解しかつシリカゲルの栓を通して濾過した。その後栓をクロロホルム中５％メタノール溶液ですすいだ。濾液を０．５６ｇ（１．５ｍｍｏｌ、７５％粗収率）の２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（褐色油状物）まで濃縮した。該油状物はＬＣ分析により８０％純粋であり、そしてそれがさらなる精製を行うことなく使用した。
Ｄ．２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−ピペリジン
【０２３１】
【化４４】
2005530749.tif 000061
【０２３２】
アルゴン下氷浴中で冷却した５ｍＬのクロロホルム中の０．５６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に５ｍＬのヨウ化トリメチルシリルを添加した。混合物を室温にゆっくりと温まらせそして５時間攪拌した。反応混合物に１０ｍＬのメタノールを添加し、そして生じる混合物を室温で０．５時間攪拌させた。生じる混合物をジエチルエーテルと２Ｎ塩酸との間で分配した。水層を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化しそしてジエチルエーテルで２回抽出した。合わせたエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥しそして０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、５８％収率）の黄色油状物まで濃縮した。該油状物はＬＣ分析により９８％純粋であった。
例７
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
【０２３３】
【化４５】
2005530749.tif 000062
【０２３４】
Ａ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０２３５】
【化４６】
2005530749.tif 000063
【０２３６】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−（２，６−ｄｉＭｅ）Ｔｙｒ−ＯＭｅ（７．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の冷溶液中にトリエチルアミン（３．２５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる溶液を０℃で１時間攪拌しかつｒｔにゆっくりと加温した。Ｔｌｃによりモニターした出発原料の消失に際して、反応を水の添加によりクエンチした。分離した有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液、水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および蒸発後に残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン：３：７、ｖ／ｖ）により精製して表題のトリフラートを生じた。９．７４ｇ、９９％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（６Ｈ、ｓ）、３．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、４．５１−４．５９（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３５５．８（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
Ｂ．（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル）−３，５−ジメチル安息香酸
【０２３７】
【化４７】
2005530749.tif 000064
【０２３８】
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中のトリフラート（９．６８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．１ｇ、０．１０２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ、２．５６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に気体のＣＯを１５分間泡立たせた。混合物をＣＯ風船を伴い６０℃で８時間加熱した。冷混合物をＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配しかつ濾過した。水層を分離し、１０％クエン酸水性溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出しそして最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶が表題の酸を提供した。７．０５ｇ、９４％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．４２（６Ｈ、ｓ）、３．１４（２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．５７−４．５９（１Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２５１．９（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
Ｃ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【０２３９】
【化４８】
2005530749.tif 000065
【０２４０】
ＤＭＦ（３６ｍＬ）中の段階Ｂからの安息香酸（３．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６．６８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．７４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の攪拌している溶液中にＤＩＰＥＡ（５．９６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．９２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する前にｒｔで４０分間攪拌した。分離した有機層を２Ｎクエン酸水性溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濃縮後に残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して表題のアミドを生じた。３．００ｇ、１００％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（６Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．５３−４．５６（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２５０．９（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
Ｄ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピオン酸
【０２４１】
【化４９】
2005530749.tif 000066
【０２４２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の段階Ｃからのメチルエステル（２．９９ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液中に水性ＬｉＯＨ溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加しかつ０℃で攪拌した。Ｔｌｃによりモニターした出発原料の消失に際して、有機溶媒を除去し、そして冷却した１Ｎ  ＨＣｌで水層を０℃で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、最後にＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および乾固までの蒸発が表題の酸に至った。２．５１ｇ、８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（９Ｈ、ｓ）、２．３２（６Ｈ、ｓ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．９Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．２、１４．０Ｈｚ）、４．０２−４．１２（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２３６．９（６）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
例８
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−フェニルエステル
【０２４３】
【化５０】
2005530749.tif 000067
【０２４４】
Ａ．｛１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４５】
【化５１】
2005530749.tif 000068
【０２４６】
１１４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン、１５５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸、１３５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の混合物に１ｍＬのジメチルホルムアミドを添加した。生じる混合物をアルゴン下室温で一夜攪拌させた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、クエン酸、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ濃縮した。２１４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、８２％収率）の粗生成物｛１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用した。
Ｂ．２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−フェニルエステル
【０２４７】
【化５２】
2005530749.tif 000069
【０２４８】
アルゴン下氷浴中で冷却した５ｍＬのクロロホルム中の｛１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、塩化２，２−ジメチルプロピオニル６２μＬ（０．５ｍｍｏｌ）、次いで７５μＬ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＢＵを添加した。混合物をゆっくりと室温に温まらせかつ一夜攪拌させた。ＬＣ分析は反応が完了したことを示した。この混合物に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。２時間攪拌した後、ＬＣは反応が約５０％完了したことを示した。追加の１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。追加の１時間攪拌した後のＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物を濃縮しかつＧｉｌｓｏｎの調製的ＬＣで精製した。６１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、２５％収率）の生成物２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−フェニルエステルを白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０８−１．７５（１３Ｈ、ｍ）、１．８８−２．２２（３Ｈ、ｍ）、２．４１−２．６９（４Ｈ、ｍ）、３．１２−３．５３（３Ｈ、ｍ）、４．５７−５．０２（３Ｈ、ｍ）、５．８８（０．３Ｈ、ｔ）、６．６０（０．３Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、７．３９−７．８８（６Ｈ、ｍ）。
ＴＬＣ（９０：９：１、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）Ｒｆ＝０．５０
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：５０３．０（１００）。
例９
４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミドのＳ，Ｓ異性体
【０２４９】
【化５３】
2005530749.tif 000070
【０２５０】
Ａ．｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５１】
【化５４】
2005530749.tif 000071
【０２５２】
２２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、２６９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸、２１６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１８４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の混合物に３ｍＬのジメチルホルムアミドを添加した。生じる混合物をアルゴン下室温で一夜攪拌させた。その後混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ濃縮した。生成物｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをさらなる精製なしに次の段階に導いた。
Ｂ．４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミドのＳ，Ｓ異性体
【０２５３】
【化５５】
2005530749.tif 000072
【０２５４】
アルゴン下氷浴中で冷却した０．８ｍｍｏｌの｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。３時間攪拌した後に反応混合物を濃縮しかつＧｉｌｓｏｎの調製的ＬＣ系で精製した。合計１３７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、２８％収率）について７９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミドの純粋なＳ，Ｓ異性体および５８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を得た。「純粋な」異性体（ｔｌｃにより明らかなとおり痕跡量の他の異性体を含有しうる）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８５（０．５Ｈ、ｄｄ）、２．１３−２．５１（６Ｈ、ｍ）、２．９１（０．４Ｈ、ｄｄ）、３．１８−３．５２（４Ｈ、ｍ）、３．７０（０．５Ｈ、ｄ）、４．２８−４．４７（１Ｈ、ｍ）、４．６０−５．０６（２．５Ｈ、ｍ）、５．６２（０．５Ｈ、ｔ）、６．９５−７．９０（１３Ｈ、ｍ）。
ＴＬＣ（９０：９：１、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）Ｒｆ＝０．３１（主）、０．２３（少量）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：４９４．１（１００）。
例１０
４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２５５】
【化５６】
2005530749.tif 000073
【０２５６】
Ａ．４−｛２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５７】
【化５７】
2005530749.tif 000074
【０２５８】
１８２ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン、３９０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の４−［２−カルボキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２１６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１９２ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の混合物に２．５ｍＬのジメチルホルムアミドを添加した。混合物を室温で一夜攪拌させた。その後混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして６７０ｍｇの粗生成物まで濃縮した。
Ｂ．４−｛２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−安息香酸
【０２５９】
【化５８】
2005530749.tif 000075
【０２６０】
アルゴン下氷浴中で冷却した６７０ｍｇの段階Ａからの生成物（粗、しかし前の反応に基づき０．８ｍｍｏｌであると推定される）に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。生じる混合物をゆっくりと室温に戻らせかつ５時間攪拌させた。その後混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ１３９ｍｇの白色固形物（ＬＣにより８３％純粋）まで濃縮した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ０．１０ｇの黄色油状物（ＬＣにより７０％純粋）まで濃縮した。合計２３９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、４７％収率）の粗表題生成物を得た。
Ｃ．｛１−（４−メチルカルバモイル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【０２６１】
【化５９】
2005530749.tif 000076
【０２６２】
１５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の段階Ｂからの生成物、１７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩、２７μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、６２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および５７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の混合物に２ｍＬのジメチルホルムアミドを添加した。生じる混合物をアルゴン下室温で５．５時間攪拌させた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配しそして分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ濃縮した。１４８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、９２％収率）の粗生成物を得た。
Ｄ．４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２６３】
【化６０】
2005530749.tif 000077
【０２６４】
２ｍＬのクロロホルム中の１４８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の段階Ｃからの生成物の溶液に２ｍｌのピペリジンを添加した。生じる混合物をアルゴン下室温で３．５時間攪拌させた。その後反応混合物を濃縮し、そして、残渣をＧｉｌｓｏｎの調製的ＬＣ系で精製した。生成物を凍結乾燥して４７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、４８％収率）の所望の生成物をＴＦＡ塩であると推定される白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．５０−１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．９０（３Ｈ、ｄ）、２．９５−３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｍ）、４．５４（１Ｈ、ｄ）、５．１２（１Ｈ、ｓ）、５．９２（１Ｈ、ｔ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．８８（１０Ｈ、ｍ）。
ＴＬＣ（９０：９：９、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）Ｒｆ＝０．３３
例１１
４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−ベンズアミド
【０２６５】
【化６１】
2005530749.tif 000078
【０２６６】
Ａ．｛１−（４−カルバモイル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【０２６７】
【化６２】
2005530749.tif 000079
【０２６８】
１３８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン、２１５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−（４−カルバモイル−フェニル）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１３５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の混合物に２ｍＬのジメチルホルムアミドを添加した。生じる混合物をアルゴン下室温で一夜攪拌させた。その後混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ黄色油状物まで濃縮し、これをさらなる精製なしに次の段階に使用した。
Ｂ．４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−ベンズアミド
【０２６９】
【化６３】
2005530749.tif 000080
【０２７０】
４ｍＬのクロロホルム中の段階Ａからの生成物（前の段階に基づき０．５ｍｍｏｌであると推定される）の溶液に１ｍＬのピペリジンを添加した。混合物をアルゴン下室温で一夜攪拌させた。その後混合物を濃縮し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎの調製的ＬＣ系で精製した。ＬＣにより、該化合物はＳ，Ｓ異性体（取り出されるところの）が優勢を占めるジアステレオマーの８８：１２混合物であることが決定された。４８ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ、１７％収率）の生成物をＴＦＡ塩であると推定される淡黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１０−３．５８（４Ｈ、ｍ）、４．２０（０．２Ｈ、ｄ）、４．６８−５．０６（３Ｈ、ｍ）、５．３３（０．２Ｈ、ｍ）、５．６３（１Ｈ、ｍ）、５．８５（０．２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．６７（１０Ｈ、ｍ）、７．６９−７．８８（３Ｈ、ｍ）。
ＴＬＣ（９０：９：９、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）Ｒｆ＝０．５３（少量）、０．６０（主）。
例１２
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン
【０２７１】
【化６４】
2005530749.tif 000081
【０２７２】
Ａ．｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【０２７３】
【化６５】
2005530749.tif 000082
【０２７４】
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸（１．９３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、その後Ｎ−メチル−モルホリン（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を希釈せずに、次いでクロロギ酸イソブチル（０．５２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。１．２５時間後に３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．１０ｇ、４ｍｍｏｌ）を希釈せずに添加し、そして反応を室温に温まらせた。１６時間後に反応を水、その後飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして減圧下に濃縮して２．５３ｇ（８８％）の褐色泡状物の所望の生成物｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを生じ、これをさらなる精製なしに使用した。（ＬＣ／ＭＳ；測定されたＭＷ（ＭＨ＋）：７１７）
Ｂ．２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン
【０２７５】
【化６６】
2005530749.tif 000083
【０２７６】
メタノール中ピペリジン（２０％；２ｍＬ）を室温で｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後に反応を減圧下に濃縮し、そして残余の２００ｍｇの所望の生成物２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オンを、それがさらなる精製をすることなく使用した（ＬＣ／ＭＳ；測定されたＭＷ（ＭＨ＋）：４９５）。
Ｃ．３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン
【０２７７】
【化６７】
2005530749.tif 000084
【０２７８】
２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン（０．１４５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解した。アセトン（０．０６８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．０１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を該溶液に添加した。３時間後に反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理しかつ１時間攪拌した。その後層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ減圧下で濃縮して０．１６ｇの澄明な油状物を生じた。この油状物をエチルエーテル（２ｍＬ）で処理し、そして生じる固形物を濾過しかつエチルエーテルですすいで、６０ｍｇ（３８％）の所望の生成物３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オンを白色固形物として生じ、これは２５４および２１４ｎｍでのＨＰＬＣにより１００％純粋と判明した、（ＬＣ／ＭＳ；測定されたＭＷ（ＭＨ＋）：５３７）。
Ｄ．３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン
【０２７９】
【化６８】
2005530749.tif 000085
【０２８０】
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン（０．０８６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を氷冷トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に添加した。１．５時間後に反応を減圧下に濃縮して澄明な油状物を生じた。この物質をＧｉｌｓｏｎの調製的ＨＰＬＣを介して精製して、凍結乾燥後に白色固形物としての所望の生成物３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オンの単離をもたらし、これは２５４および２１４ｎｍでのＨＰＬＣにより１００％純粋と判明した、（ＬＣ／ＭＳ；測定されたＭＷ（ＭＨ＋）：４８１）。
例１３
３−（４−アセトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
【０２８１】
【化６９】
2005530749.tif 000086
【０２８２】
氷浴中で冷却した０．７７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸および３ｍＬの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液の溶液に、０．８９ｍＬ（９．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸を約３０秒にわたって一滴ずつ添加した。２時間攪拌した後に混合物を４．５ｍＬの２Ｎ塩酸の添加で酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥しかつ澄明な油状物まで濃縮した。表題生成物をさらなる精製なしに次の反応に使用した。
例１４
酢酸４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−フェニルエステル
【０２８３】
【化７０】
2005530749.tif 000087
【０２８４】
Ａ．酢酸４−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−３−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−フェニルエステル
【０２８５】
【化７１】
2005530749.tif 000088
【０２８６】
０．３７７ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン、０．７２ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の３−（４−アセトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸、０．４４８ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および０．３８３ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の混合物に２．５ｍＬのジメチルホルムアミドを添加した。生じる混合物をアルゴン下室温で一夜攪拌させた。その後混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ濃縮した。０．８１ｇ（１．４ｍｍｏｌ、８８％収率）の粗生成物を褐色油状物として得、これをさらなる精製なしに次の反応に使用した。
Ｂ．酢酸４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−フェニルエステル
【０２８７】
【化７２】
2005530749.tif 000089
【０２８８】
氷浴中で冷却した５ｍＬのクロロホルム中の０．８１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の段階Ａからの生成物の溶液に３．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物をゆっくりと室温に戻らせかつアルゴン下で３時間攪拌させた。混合物を褐色油状物としての０．５９ｇ（１．３ｍｍｏｌ、９３％収率）の生成物まで濃縮した。この半分を粗生成物として次の段階に導いた。半分はＧｉｌｓｏｎの調製的ＬＣで精製した。０．０８３ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の純粋な生成物をＴＦＡ塩であると推定される白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０６−１．３５（１Ｈ、ｍ）、１．４９−１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．７５−２．２０（３Ｈ、ｍ）、２．２０−４０（６Ｈ、ｍ）、２．４０−２．７０（１Ｈ、ｍ）、３．１２−３．７１）２Ｈ、ｍ）、４．５６−５．１２（１．５Ｈ、ｍ）、５．９２（０．５Ｈ、ｔ）、６．６４−６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．８９（５Ｈ、ｍ）。
ＬＣ  ２１４ｎｍで９２％
ＴＬＣ（９０：９：１、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）Ｒｆ＝０．３３（少量）、０．３７（主）。
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：４６１．３（１００）。
例１６
Ｎ−｛１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ホルムアミド
【０２８９】
【化７３】
2005530749.tif 000090
【０２９０】
Ａ．酢酸４−｛２−ホルミルアミノ−３−オキソ−３−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−フェニルエステル
【０２９１】
【化７４】
2005530749.tif 000091
【０２９２】
アルゴン下氷浴中で冷却した０．７ｍｍｏｌの酢酸４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−フェニルエステルおよび０．８ｍＬのホルムアルデヒドの溶液に０．５ｍＬの酢酸を添加した。生じる混合物をゆっくりと室温に戻らせかつ一夜攪拌させた。その後混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ０．３９ｇの橙黄色油状物まで濃縮し、これをさらなる精製なしに次の段階に導いた。
Ｂ．Ｎ−｛１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ホルムアミド
【０２９３】
【化７５】
2005530749.tif 000092
【０２９４】
約１０ｍＬのメタノール中の０．３４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の段階Ａからの生成物の溶液に０．２１１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。２時間攪拌した後にＬＣ分析は反応が不完全であったことを示した。追加の１００ｍｇの炭酸カリウムを添加しそして混合物をさらに２時間攪拌した。反応はＬＣ分析によれば完了であった。混合物を濾過しかつ濃縮した。濃縮物を調製的ＬＣ系で精製して４５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、１０％収率）の生成物を白色粉末として得た。該生成物はＴＦＡ塩であると推定された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５（１Ｈ、ｍ）、１．１２−１．７７（４Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｓ）、２．１５−２．３９（６Ｈ、ｍ）、２．９２−３．０９（１．６Ｈ、ｄｄ）、３．３２（３．４Ｈ、ｍ）、４．６２（１Ｈ、ｄ）、５．０６（０．５Ｈ、ｍ）、６．４０（０．５Ｈ、ｄ）、６．５９（２Ｈ、ｓ）、７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．８８（３Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）。
ＴＬＣ（９０：９：１、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）Ｒｆ＝０．３３
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：４４７．３（１００）。
例１６
４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミド
【０２９５】
【化７６】
2005530749.tif 000093
【０２９６】
Ａ．｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９７】
【化７７】
2005530749.tif 000094
【０２９８】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸（０．４２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして生じる溶液を０℃に冷却した。この反応混合物に、２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン（０．３１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、次いで（４−ジメチルアミノ−ブチル）−エチル−カルボジイミド（０．３４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その後反応を室温に加温しかつ１６時間攪拌した。その後反応混合物を２Ｎクエン酸と合わせ、そして酢酸エチルで複数回洗浄した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮して、６００ｍｇの所望の生成物｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをガラス質物質として生じ、それをそれがさらなる精製をすることなく使用した。（ＴＬＣ：５：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  Ｒｆ＝０．６）
Ｂ．４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミド
【０２９９】
【化７８】
2005530749.tif 000095
【０３００】
｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に０℃のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。生じる溶液を室温に加温し、そして３０分後に過剰のトリフルオロ酢酸を窒素流下に除去した。この物質をＧｉｌｓｏｎの調製的ＨＰＬＣを介して精製して、凍結乾燥後に白色固形物としての所望の生成物４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミドの単離をもたらし、これは２５４および２１４ｎｍでのＨＰＬＣにより１００％純粋と判明した、（ＬＣ／ＭＳ；測定されたＭＷ（ＭＨ＋）：４４６）。
例１７
２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
【０３０１】
【化７９】
2005530749.tif 000096
【０３０２】
Ａ．｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０３】
【化８０】
2005530749.tif 000097
【０３０４】
０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−ピペリジン、０．３６ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸、０．４９ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のＰｙＢｒｏｐおよび０．２８７ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの混合物に１ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。生じる混合物をアルゴン下室温で一夜攪拌させた。翌朝、ＬＣ分析は約２０％の出発原料が残存していたことを示した。追加の０．０９ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸、０．１２ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＰｙＢｒｏｐおよび０．０７２ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。３時間攪拌した後に混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ濃縮した。生成物を、それがさらなる精製をすることなく次の段階に導いた。
Ｂ．２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
【０３０５】
【化８１】
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【０３０６】
氷浴中で冷却した０．８８ｍｍｏｌの段階Ａからの生成物および３ｍＬのクロロホルムの溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物をゆっくりと室温に戻らせかつ２時間攪拌させた。ＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物を濃縮しかつ濃縮物を調製的ＬＣにより精製した。１２６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、２８％収率）の生成物を白色粉末として得、これはＬＣにより８８％純粋であった。生成物はＴＦＡ塩であると推定された。
【０３０７】
上の実施例の手順ならびに当業者に既知の適切な試薬、出発原料および精製方法を使用して、限定されるものでないが：
【０３０８】
【表１６】
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【０３０９】
【表１７】
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【０３１０】
【表１８】
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【０３１１】
【表１９】
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【０３１２】
を挙げることができる本発明の他の化合物を製造することができる。
［生物学的例］
本発明の化合物に対するオピオイド受容体の結合親和性を以下の手順に従って測定し、そして示された結果を得た。
例１
ラット脳δオピオイド受容体結合アッセイ
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ニューヨーク州キングストン）を頸部脱臼により殺し、そしてそれらの脳を取り出しかつ直ちに氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れる。前脳を、背側で丘で開始しかつ中脳−橋連結を腹側に通過する冠状離断により脳の残部から分離する。切開後に前脳をテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（Ｒ）−ガラスホモジェナイザー中でトリス緩衝液中でホモジェナイズする。ホモジェネートを、８０ｍＬのトリスあたり１ｇの前脳組織の濃度に希釈し、そして３９，０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレットは、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザーからの数回の短いパルスを用いて５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する同一容量のトリス緩衝液に再懸濁する。この微粒子調製物をδオピオイド結合アッセイに使用する。１ｍｌの総容量をもつ９６ウェルプレート中２５℃で２．５時間のδ選択的ペプチドリガンドすなわち約４ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＤＰＥとのインキュベーション後に、プレートの内容物を、Ｔｏｍｔｅｃ  ９６ウェルハーベスター上のＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを通して濾過する。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてマイクロ波オーヴン中１：４５分２回乾燥する。各サンプル領域に、２×４０μｌのＢｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔシンチレーション液（ＬＫＢ）を添加し、そしてＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５  ＢｅｔａＰｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターで分析する。
【０３１３】
該データを使用して、対照結合と比較しての阻害％（単一濃度の試験化合物のみを評価する場合）若しくはＫｉ値（ある範囲の濃度を試験する場合）いずれかを計算する。阻害％は：［（総ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ  ｄｐｍ）／（総ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］×１００として計算する。ＫｄおよびＫｉ値はＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭデータ解析プログラムを使用して計算した。
例２
ラット脳μオピオイド受容体結合アッセイ
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ニューヨーク州キングストン）を頸部脱臼により殺し、そしてそれらの脳を取り出しかつ直ちに氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れる。前脳を、背側で丘で開始しかつ中脳−橋連結を腹側に通過する冠状離断により脳の残部から分離する。切開後に前脳をテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（Ｒ）−ガラスホモジェナイザー中でトリス緩衝液中でホモジェナイズする。ホモジェネートを、８０ｍＬのトリスあたり１ｇの前脳組織の濃度に希釈し、そして３９，０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレットは、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザーからの数回の短いパルスを用いて５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する同一容量のトリス緩衝液に再懸濁する。この微粒子調製物をμオピオイド結合アッセイに使用する。合計１ｍｌをもつ９６ウェルプレート中２５℃で２．５時間のμ選択的ペプチドリガンドすなわち約０．８ｎＭの［３Ｈ］ＤＡＭＧＯとのインキュベーション後に、プレートの内容物を、Ｔｏｍｔｅｃ  ９６ウェルハーベスター上のＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを通して濾過する。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてマイクロ波オーヴン中１：４５分２回乾燥する。各サンプル領域に、２×４０μｌのＢｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔシンチレーション液（ＬＫＢ）を添加し、そしてＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５  ＢｅｔａＰｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターで分析する。
【０３１４】
該データを使用して、対照結合と比較しての阻害％（単一濃度の試験化合物のみを評価する場合）若しくはＫｉ値（ある範囲の濃度を試験する場合）いずれかを計算する。阻害％は：［（総ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ  ｄｐｍ）／（総ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］×１００として計算する。ＫｄおよびＫｉ値はＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭデータ解析プログラムを使用して計算した。
【０３１５】
上に概説した手順を使用する単一の組の実験から決定されるところのδ−およびμ−オピオイド受容体結合（Ｋｉ）を包含する、本発明の選択された化合物について測定した生物学的活性を下の表１に列挙する。
【０３１６】
【表２０】
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【０３１７】
【表２１】
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【０３１８】
【表２２】
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【０３１９】
【表２３】
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【０３２０】
前述の明細は具体的説明の目的上提供される実施例を伴い本発明の原理を教示する一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変動、翻案および／若しくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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