(57)【要約】  本発明は、粒径が１００μｍ以下であり、かつ、少なくとも１の活性物質と、少なくとも１の生体適合性の接着剤と、少なくとも一つの可塑剤との組み合わせを含む、微小化された皮膜形成粉末に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒径が１００μｍ以下であり、かつ、少なくとも一つの活性物質と、少なくとも一つの生体適合性の接着剤と、少なくとも一つの可塑剤との組み合わせを含む、微小化された皮膜形成粉末。
【請求項２】
前記活性物質が微小化されていることを特徴とする、請求項１に記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項３】
粒径が５０μｍ以下であることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項４】
粒径が２０μｍ以下であることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項５】
界面活性剤、湿潤剤、結合剤、遅延剤、浸透促進剤、生体浸食性希釈剤、色材、香料、ｐＨ制御剤、またはこれらの化合物の少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも一つの化合物を、さらに含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項６】
前記活性物質が、エストラジオールおよびその誘導体、ノルエチステロンアセテート、プロゲステロン、テストステロン、トリニトリン、フェンタニール、ニトログリセリン、ニコチン、（Ｓ（−）−ニコチン）、スポコラミン、クロニジン、イソソルビドジニトレート、エチニルエストラジオールまたはエストラジオールと組み合わせたレボノルゲストレル、アンドロスタノロン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アセタゾールアミド、アシクロビル、アダパレン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、アメレイン、硫酸バメタン＋エスシン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブフェクサマク、カフェイン、カプシルトリオールモノハイドレード、臭化セトリモニウム、プロピロン酸クロベタゾール、クリラノマー、デソニド、デクスパンテノール、ジクロフェナク、ジフルコルトロン、吉草酸塩、ジフルプレドネート、ジフェンヒドラミン塩酸塩、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトン、ヘキサノン酸フルオコルトン、ピバリン酸フルオコルトン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、イバシタビン、イブプロフェン、イモキモド、ケトコナゾール、ケトプロフェン、リドカイン、メトロニダゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ニフルム酸、ファムシクロビル、過酸化ベンゾイル、ピロキサム、ヨウ化ポビドン、プロメストリエン、ピラゾニブタゾン、ロキシスロマイシン、サルファアセトアミド、トリアムシノロン、タザロテン、トレチノインおよびイソトレチノイン、トリクロカルバン、ビダラビン、モノリン酸塩、β３−アドレナリン作用薬、成長ホルモン、オキシブチニン、ブプレノフィン、ペルゴリド、エストラジオール＋ネステロン、ネステロン、７α−メチル−１９−ノルテステロン、メカミラミン（ニコチンの抑制因子）＋ニコチン、サルブタノール、セレギリン、ブスピロン、ケトチフェン、リドカイン、テストステロン＋エストラジオール、ケトロラク、エプタゾシン、インスリン、α−インターフェロン、プロスタグランジン、１７β−エストラジオール＋酢酸ノルエチドロン、５−アミノレブリン酸、ベンゾジアゼピンアルプラゾラム、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フロベン、ケトプロフェン、メチルフェニデート、ミコナゾール、ピロキシカム、ブプレノルフィン、アルプラゾラム、デグスメデトミシン、プラゾシン（α−アドレナリン拮抗薬）、ゲストデン＋エチニルエストラジオール、アルプロスタジル、ツロブテロール、（β−アドレナリン拮抗薬）、エチニルエストラジオール＋ノルエルゲストロミン、ケトロラク、フィゾスチグミン、リドカイン、メディンドロール（α−アドレナリン拮抗薬）、ロチゴチン（Ｄ２  ドーパミン拮抗薬）、エチニルエストラジオール＋酢酸ノルエチンドロン、チアトルセリン、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項７】
前記活性物質が、皮膚軟化剤、保湿剤、ビタミン類、フルーツアミノ酸複合体、および酸化防止剤を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項８】
前記活性物質が、ビタミン類、無機塩、および醸造用酵母を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項９】
前記生体接着剤が、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレン、ポリイソプロピレン、キサンタンガム、イナゴマメガム、キトサン、キトサンクロリド、ポリカルボキシレート、カルボキシビニルポリマー等のカルボナー、アクリル／メタクリル酸コポリマー、アクリル酸／アクリルアミドコポリマー、アクリル酸／メチルメタクリン酸コポリマー、アクリル酸／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリアクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、ポリメグ(R)（ポリテトラメチレングリコール）と重合したＨＥＭＡ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、３Ｍ社によって市販されているＣｙｄｏｔ(R)（ポリイソブチレンと組み合わせたカルボポール）、（低粘性の）ペクチン、ポリエチレンオキシド、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、トラガカント、モノメチルエーテル、モノメタクリル酸、ドラム乾燥したワキシーコーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、グアールガム、アルギン酸ナトリウム、スターチ、デキストラン、およびこれらの混合物から成る群より選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項１０】
前記可塑剤が、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、アセチルトリブチルクエン酸、アセチルトリエチルクエン酸、トリブチルクエン酸、トリブチルエチルクエン酸、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリコール、グリセロール、グリセロールモノエステルおよび誘導体、ヒマシ油、並びにその組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項１１】
好ましくは、前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン（脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ヒマシ油から抽出したポリオキシエチレン、およびその混合物から選択されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項１２】
前記湿潤剤が、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびその混合物等のポリオールから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項１３】
前記結合剤が、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアールガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポピドン、予めゼラチン化したスターチ、およびその混合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項１４】
前記遅延剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートまたはサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ペクチン、アルギン酸塩、グアールガム、キサンタンガム、アラビアゴム、寒天、デキストリン、カラギナン、ポリエチレンオキシド、カルボマー等のハイドロコロイド、アクリル酸の、メチルメタクリレートの、ポリ酢酸ビニルの、カルボキシメチルアセテートのポリマーおよびコポリマー、並びにその混合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項１５】
前記生体食透性希釈剤が、カルシウムまたは炭酸ナトリウムまたは重炭酸塩、スクロース、マニントール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、セルロースまたは微結晶性セルロース粉末、スターチおよびその誘導体、第二リン酸カルシウム、リン酸カルシウム三塩基、リン酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、並びにその混合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項１６】
前記浸透促進剤が、ミスチル酸イソプロピル等の脂肪族脂肪酸エステル、オレイン酸等の脂肪酸；エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール等のアルコールまたはポリオール；（ユージノール、ゲラニオール、ネロール、オイカプリトール、メントール等の）エッセンシャルオイルおよびテルペン誘導体の組成物；界面活性剤；グリセリン、尿素等の保湿剤；α−ヒドロキシン酸等の角質溶解薬、並びにその混合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から１５のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末。
【請求項１７】
水和した支持体表面に塗布された後、その位置に皮膜を形成する、請求項１から１６のいずれかに記載の微小化された皮膜形成粉末を含む、医薬用、化粧品用、または栄養補給食品用の組成物。
【請求項１８】
経粘膜経路で塗布されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
頬粘膜、鼻粘膜、または膣粘膜に塗布されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
局部的または全身的な効果がある経皮経路で塗布されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
粉砕可能な状態であることを特徴とする、請求項１７から２０のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微小化された皮膜形成粉末、この粉末を含む医薬用の、化粧品用、または栄養補給食品用の組成物、これらの生成方法、およびこれらを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、湿性のまたは水和した支持体に塗布すると、その位置に皮膜を形成するという固有の特徴を有する。微小化された皮膜形成粉末は、皮膚および／または粘膜に塗布することが可能である。
【０００３】
この粉末は、塗布中に皮膚または粘膜の表面に皮膜を形成するため、粉末に含まれる活性物質の持続的な長期に及ぶ放出を可能にする。この持続的な放出は、さまざまな様式で起こりうる。例えば、線形で、または「二峰性放出挙動」もしくは「迅速および持続する放出現象」とも呼ばれる「バースト現象」（活性物質の一部の即時の放出、その後の持続する放出）で起こりうる。
【０００４】
この生薬系の決定的な利点は、この皮膜が時間と共に浸食され、残留物を残さないということにある。
【０００５】
塗布中に、その位置に皮膜を形成することが可能な流体組成物は、すでに公知である。例えば、米国特許第５，０８１，１５７号、米国特許第５，０８１，１５８号、および国際特許出願公開第９６／３００００号、国際特許出願公開第９７／３１６２１号、国際特許出願公開第００／１０５４０号、国際特許出願公開第００／３８６５８号、国際特許出願公開第０１／１３９５５号、国際特許出願公開第０１／４３７２２号は、経皮的および／または経粘膜的塗布用の皮膜形成組成物を記載している。これらの組成物は、液状、懸濁液状またはゲル状となりうる。
【０００６】
従来技術における公知の膜形成組織は、多くの不都合を有する。これら従来技術は、大てい、同質の皮膜を形成することが可能な組成物の生成に関連する調製の困難性、通常不安定なため生薬系を保存することの困難性、およびその投与に関連する困難性を言及している。
【０００７】
特に、ゲル同然の液体は、皮膚または粘膜の表面に正確に配置することが困難であり、スライドまたは位置ずれをしやすい。
【０００８】
さらに、当該技術分野で公知の多くの粘膜接着性の調合液は、特に、これらの調合液を頬粘膜や膣粘膜に塗布すると、これらを使用する個人が不快になるような厚みがある。
【０００９】
また、当該技術分野で公知の多くの調合液は、パッチタイプまたはウエハータイプの調合液を含み、活性物質の完全な放出後にその場に残留する支持体を有し、特に、膣粘膜等の内部粘膜に塗布した後は、これを取り除くために医師の介入が必要である。
【００１０】
そこで、出願人の会社は、従来の製剤が直面する不都合を克服できる生薬系を開発すべく探求した。
【００１１】
それにより、水和したまたは湿性の支持体、例えば粘膜または予め水和した皮膚に接触すると、粘着性で連続的な皮膜を形成するという特性を有する微小化された皮膜形成粉末を、彼らは開発することに成功した。微小化された皮膜形成粉末を水和したまたは湿性の支持体に塗布した後に形成される皮膜は、良好な接着特性と粘着特性とを有する。
【００１２】
本発明による微小化された粉末状の皮膜形成組成物は、従来技術の流体製品とは異なり、製品の投与中に液体キャリア、特に溶媒を用いることを必要としない。このことは極めて明らかに、医薬用の、化粧品用の、または栄養補給食品用に用いる製品には決定的な利点である。微小化された皮膜形成粉末は、液状、懸濁液状またはゲル状の製品に比べ、保存中に製品のきわめて良好な安定性ももたらす。
【００１３】
したがって、本発明による微小化された皮膜形成粉末は、従来技術における公知の生薬系と比較すると多くの利点を有する。
【００１４】
それ故、本発明は、粒径が１００μｍ以下であり、かつ、少なくとも１の活性物質と、少なくとも１の生体適合性の接着剤と、少なくとも１の可塑剤との組み合わせを含む、微小化された皮膜形成粉末に関する。
【００１５】
活性物質は、本発明においては、その物質が塗布されまたは投与される人体または動物体に対して、測定可能な活性を有する全ての物質であって、医薬、化粧品、または栄養補給食品の性質を有する物質を意味する。
【００１６】
「生体接着剤」と呼ばれることもある生体適合性の接着剤は、本発明においては、物質または化合物を塗布すると、粘膜または予め水和下皮膚等の水和したまたは湿性の生体組織に接着するという特性を有する全ての物質または化合物を意味する。生体適合性であるためには、生体組織の炎症等の望ましくない作用が起きることなく、接着剤は、生体組織上での使用に適合しなければならない。
【００１７】
可塑剤は、とりわけ微小化された皮膜形成粉末内に最初に含まれる粒子間の粘着力を促進することにより、皮膜の形成中に皮膜の物理的欠陥のなさを促進するために、また皮膜の形成後に皮膜の物理的欠陥のなさを維持するために、本発明による微小化された皮膜形成粉末によって形成された皮膜の物理的特性を改善することができる全ての物質または全ての化合物を意味する。
【００１８】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、前記粉末を湿性のまたは水和した支持体、好ましくは粘膜または予め水和した皮膚に接触させると、水性の媒体と接触して粘着性で連続的な皮膜を形成するという特性を有する。
【００１９】
実施例で示すように、湿性のまたは水和した支持体、例えば粘膜または予め水和した皮膚の表面に、微小化された皮膜形成粉末を塗布した最初から、この皮膜は極めて迅速に形成される。
【００２０】
本発明による微小化された皮膜形成粉末の粒径は、前記粉末が塗布される支持体の表面全体にわたって粘着性で連続的な皮膜を得るためには本質的なものである。
【００２１】
したがって、実施例で記載するように、ここに規定される粒径が５０μｍ以下の微小化された皮膜形成粉末によって、また同様に、粒径が２０μｍ以下の微小化された皮膜形成粉末によって、良好の粘着特性を有す粘着性で連続的な皮膜が、水和したまたは湿性の支持体表面に得られる。
【００２２】
粒径が約１０μｍの微小化された皮膜形成粉末によっても、最良の結果が得られた。
【００２３】
したがって、粒径が１０μｍ以下の微小化された皮膜形成粉末も、本発明の一部である。
【００２４】
微小化された皮膜形成粉末は、粒径が０．０１μｍ以上、好ましくは０．１μｍ以上、さらに最も好ましくは１μｍ以上である。
【００２５】
好ましくは、上記で規定された微小化された皮膜形成粉末は、粒径が０．０１μｍと１００μｍの間、好ましくは０．１μｍと７０μｍの間、さらにより好ましくは１μｍと５０μｍの間である。
【００２６】
本発明による微小化された皮膜形成粉末の「粒径」は、微小化された皮膜形成粉末を構成する粒子の平均径を意味する。粒子の平均径は、それ自体、公知の従来技術で測定することができる。とりわけ、当業者は、実施例に記載するように、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ(R)またはＭａｌｖｅｒｎ(R)式のレーザー粒径分布装置を活用した測定器具を用いることができる。
【００２７】
出願人は、本発明による微小化された皮膜形成粉末の粒径分布が、幅の狭いガウス曲線になるということ、したがってこの粒径の値は、前記粉末に含まれる大部分の実際の粒径と一致することを知見した。
【００２８】
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｃｏｍｐａｎｙによって販売され、メーカーの推奨に従って用いられるＭＡ３０型湿度分析器によって測定すると、好都合なことに、本発明の微小化された皮膜形成粉末の残留湿分は、０．１％と１０％の間、好ましくは２％と８％の間である。本発明による微小化された皮膜形成粉末の比較的低い湿潤性は、粒径特性、および湿性のまたは水和した支持体に塗布すると連続的で粘着性の皮膜を形成するという特性に影響を及ぼすことなしに数ヶ月間の保存を可能とする。
【００２９】
さらに、本発明による微小化された皮膜形成粉末を湿性のまたは水和した支持体に塗布して支持体の表面に形成される、連続的で粘着性の皮膜は、１０μｍと１ｍｍの間、好ましくは５０μｍと４００μｍの間、さらに最も好ましくは１００μｍと３００μｍの間の薄厚である。
【００３０】
本発明の微小化された皮膜形成粉末の塗布によって形成された連続的で粘着性の薄厚の皮膜は、とある従来公知のデバイスにおいて経験される不快な感覚を防止しまたは最小限に減らす。さらに、このようにして形成される薄い皮膜は、それが含む活性物質と、これらの活性物質の目標位置、例えば粘膜の表面に配置された目標位置との平均距離が短いため、活性物質の目標位置に対して活性物質の改善した接近可能性または生体利用可能性をもたらし、前記皮膜に予め含まれる全ての活性物質の放出を促進する。
【００３１】
本発明による微小化された皮膜形成粉末により湿性のまたは水和した支持体に形成された皮膜の接着性は、前記皮膜が１Ｎと５０Ｎの間の、好ましくは２Ｎと１０Ｎの間の接着指数または「タック」を有するという事実によって示される。
【００３２】
接着指数またはタックを測定するためには、実施例で示すように、当業者はけん引装置によって行なわれているいわゆる「プローブタック」テストを都合よく用いることができる。前記テストは、米国材料試験協会規格Ｎｏ．Ｄ２９７９−０１（「反転させたプローブマシーンを用いる、接着剤の感圧タック標準試験法」米国材料試験協会）に規定されている。
【００３３】
本発明による微小化された皮膜形成粉末によって形成された皮膜の支持体に対する良好な接着特性は、前記皮膜が形成される支持体から皮膜が剥れるおそれまたは支持体表面の前記皮膜がスライドしもしくは位置ずれするおそれを防止しまたは控えめに言ってもかなり減少させ、意図した目標位置に到達することのない活性物質分子の損失の可能性をさらに減らす。
【００３４】
最後に、水和したまたは湿性の支持体に本発明による微小化された皮膜形成粉末を塗布した後に形成される皮膜は、液体に対して良好の耐性を有し、前記微小化された皮膜形成粉末が主に塗布されそうな表面、即ち粘膜および皮膚を考慮すると、このことは特に好都合な技術的特徴を構成するということが本発明によって示された。前記皮膜の液体に対する良好の耐性は、半透過性の皮膜として特徴づけることを可能にする。実施例に示すように、異なるタイプの液体に対する曝露時間とともに前記皮膜の接触角が減少する間、液体のｐＨが酸性、塩基性または中性であれ、これらの異なるタイプの液体の完全な吸収は見られなかったという事実によって、本発明の微小化された皮膜形成粉末から形成された皮膜の半透過特性が示される。
【００３５】
一般的に、上記技術的特徴を有する皮膜をその位置に形成することを可能にすることにより、本発明による微小化された皮膜形成粉末は、最終生成品の安定化と、製剤用、化粧品用、および栄養補給食品用の効能を含む優れた効能とを可能にする。
【００３６】
好ましくは、本発明による微小化された皮膜形成粉末は、組成物の総重量を基準にして、０．００１重量％から９０重量％の活性物質と、１重量％から９０重量％の生体適合性の接着剤と、０．１重量％から３０重量％の可塑剤とを含む。
【００３７】
粉末が、この粉末によって形成された皮膜に対する予め規定された物理的、機械的および化学的特徴、すなわち、厚さ、接着指数、液体に対する耐性、および半透過性を有するよう、例えばＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｒｅｌｅａｓｅ：６１（１９９９）１７５−１８３；Ｊ．Ｐｈａｒｍ（２０００）２７１−２７７、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｒｅｌｅａｓｅ  ７７（２００１）１−６およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８，２５５（１９９６）等に記載された１つの生薬系を調製するための従来の技術に応じて、当業者は異なる成分の割合の微小化された皮膜形成粉末を適合する。
【００３８】
例えば、それ自体接着特性を有する活性物質であるヨウ化ポリビニルピロリドン等の活性物質に対しては、微小化された皮膜形成粉末は、低量の生体適合性の接着剤を有する。
【００３９】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、少なくとも界面活性剤、湿潤剤、結合剤、遅延剤、浸透促進剤、生体浸食性希釈剤、色材、香料、ｐＨ制御剤、またはこれらの化合物の少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも一つの化合物をさらに含んでもよいことに特徴がある。
【００４０】
界面活性剤、湿潤剤、結合剤、遅延剤、浸透促進剤であって、生体適合性の接着剤または可塑剤としてすでに作用しているこれら以外のものが追加される。
【００４１】
本発明による微小化された皮膜形成粉末の活性物質は、以下の分野で従来用いられる活性物質から選択しても良い。アレルギー学、麻酔／集中治療、癌腫学および血液学、心臓学および血管学、避妊および皮膚病学、内分泌学、胃腸肝臓病学、婦人科学、免疫学、感染学、新陳代謝および栄養学、神経学／精神医学、眼科学、耳鼻咽喉学、呼吸器内科学、リウマチ学、口腔病学、毒物学、泌尿器学／腎臓学、並びに、鎮痛薬および鎮痙薬、抗炎症剤、放射線学に用いられる造影剤、血止剤、血液および誘導体を処理する製品。これ以外に、全ての化粧品および／または栄養補給食品物質も選択される。
【００４２】
有利には、活性物質を、酢酸シプロテロン、Δ−４−アンドロステンジオン、３−ケトデゾゲストレル、デゾゲストレル、ゲストデン、エストラジオールおよびその誘導体、ノルエチステロンアセテート、プロゲステロン、テストステロン、トリニトリン、フェンタニール、ニトログリセリン、ニコチン、（Ｓ（−）−ニコチン）、スポコラミン、クロニジン、イソソルビドジニトレート、エチニルエストラジオールまたはエストラジオールと組み合わせたレボノルゲストレル、アンドロスタノロン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、並びにその組み合わせ等の皮膚保護剤を横切り、体循環に達する活性物質から成る群より選択してもよい。
【００４３】
活性物質を、アセタゾールアミド、アシクロビル、アダパレン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、アメレイン、硫酸バメタン＋エスシン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブフェクサマク、カフェイン、カプシルトリオールモノハイドレード、臭化セトリモニウム、プロピロン酸クロベタゾール、クリラノマー、デソニド、デクスパンテノール、ジクロフェナク、ジフルコルトロン、吉草酸塩、ジフルプレドネート、ジフェンヒドラミン塩酸塩、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトン、ヘキサノン酸フルオコルトン、ピバリン酸フルオコルトン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、イバシタビン(ibacitabin)、イブプロフェン、イミキモド、ケトコナゾール、ケトプロフェン、リドカイン、メトロニダゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ニフルム酸、ファムシクロビル、過酸化ベンゾイル、ピロキサム、ヨウ化ポビドン、プロメストリエン、ピラゾニブタゾン、ロキシスロマイシン、サルファアセトアミド、トリアムシノロン、タザロテンおよびイソトレチノイン、トリクロカルバン、ビダラビン、モノリン酸塩、並びにこれらの組み合わせ等の、皮膚保護剤を横切り局部的な効果を有する活性物質から選択してもよい。
【００４４】
活性物質を以下の活性物質から選択してもよい：β３−アドレナリン作用薬、成長ホルモン、オキシブチニン、ブプレノフィン、ペルゴリド、エストラジオール＋ネステロン、ネステロン、７α−メチル−１９−ノルテステロン、メカミラミン（ニコチンの抑制因子）＋ニコチン、サルブタノール、セレギリン、ブスピロン、ケトチフェン、リドカイン、テストステロン＋エストラジオール、ケトロラク、エプタゾシン、インスリン、α−インターフェロン、プロスタグランジン、１７β−エストラジオール＋酢酸ノルエチドロン、５−アミノレブリン酸、ベンゾジアゼピンアルプラゾラム、ジクロフェナック、フェノプロフェン、フロベン、ケトプロフェン、メチルフェニデート、ミコナゾール、ピロキシカム、ブプレノルフィン、アルプラゾラム、デグスメデトミシン、プラゾシン（α−アドレナリン拮抗薬）、ゲストデン＋エチニルエストラジオール、アルプロスタジル、ツロブテロール、（β−アドレナリン拮抗薬）、エチニルエストラジオール＋ノルエルゲストロミン、ケトロラク、フィゾスチグミン、リドカイン、メディンドロール(medindolol)（α−アドレナリン拮抗薬）、ロチゴチン（Ｄ２  ドーパミン拮抗薬）、エチニルエストラジオール＋酢酸ノルエチンドロン、チアトルセリン、並びにこれらの組み合わせ。
【００４５】
活性物質を、
１７βエストラジオール、初回通過効果をうける分子（限定されない）
−１７βエストラジオール
−エチニルエストラジオール
−ファイナステライド
−テストステロン
−イソトレチノイン
−ビスホスホネート
−ニコチン
等の肝臓の初回通過効果をうけることで知られている活性物質から選択してもよい。
【００４６】
活性物質を、
−オメプラゾール
−アカンプロサート
−ナトリウムバルメート
−エソメプラゾールマグネシウム三水和物
−ジクロフェナックナトリウム
等の胃腸の機能低下をうける活性物質から選択してもよい。
【００４７】
活性物質を、生体利用効率の低い活性物質から選択してもよい。
【００４８】
微小化された皮膜形成粉末は、互いに組み合わせた１またはそれ以上の活性物質を含んでもよい。
【００４９】
化粧品に適用するためには、活性物質を、皮膚軟化剤、保湿剤、ビタミン類、フルーツアミノ酸の混合物、酸化防止剤等を含む群から選択してもよい。
【００５０】
栄養補給食品に適用するためには、活性物質を、ビタミン類、無機塩類、醸造用イースト等を含む群から選択してもよい。
【００５１】
本発明に係る粉末の好適な実施態様によると、活性物質は、他の成分と混合される前に微粉末化される。微粉末化していない活性物質を他の粉末の成分と混合し、その後最終混合物を微粉末化することも可能である。これは、塗布支持体上の、皮膜の均質性および粒子の粘着性とを接着性を促進する。さらに、粉末を吹き付けるシステムは、微小化された生成物の吹き付けに特に良く適している。
【００５２】
本発明による微小化された皮膜形成粉末の生体接着剤は、有利には、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレン、ポリイソプロピレン、キサンタンガム、イナゴマメガム、キトサン、キトサンクロリド、ポリカルボキシレート、カルボキシビニルポリマー等のカルボナー、アクリル／メタクリル酸コポリマー、アクリル酸／アクリルアミドコポリマー、アクリル酸／メチルメタクリン酸コポリマー、アクリル酸／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリアクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、ポリメグ(R)（ポリテトラメチレングリコール）と重合したＨＥＭＡ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、３Ｍによって販売されたＣｙｄｏｔ(R)（ポリイソブチレンと組み合わせたカルボポール）、（低粘性の）ペクチン、ポリエチレンオキシド、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、トラガカント、モノメチルエーテル、モノメタクリル酸、ドラム乾燥したワキシーコーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、グアールガム、アルギン酸ナトリウム、スターチ、デキストランおよび誘導体、並びにその混合物から成る群より選択される。
【００５３】
本発明による微小化された皮膜形成粉末の可塑剤は、好都合なことには、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、アセチルトリブチルクエン酸、アセチルトリエチルクエン酸、トリブチルクエン酸、トリブチルエチルクエン酸、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリコール、グリセロール、グリセロールモノエステルおよび誘導体、ヒマシ油および誘導体、並びにその組み合わせから成る群から選択される。
【００５４】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタン（脂肪酸エステ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ヒマシ油から抽出したポリオキシエチレンおよび誘導体、並びにその混合物等の非イオン系の１またはそれ以上の界面活性剤を含んでもよい。
【００５５】
所望とあれば、微小化された皮膜形成粉末は、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびその混合物等のポリオールから成る群から選択した湿潤剤を含んでもよい。
【００５６】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアールガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポピドン、予めゼラチン化したスターチおよび誘導体、並びにその混合物から成る群から選択した結合剤を含んでもよい。
【００５７】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートまたはサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ペクチン、アルギン酸塩、グアールガム、キサンタンガム、アラビアゴム、寒天、デキストリン、カラギナン、ポリエチレンオキシド、カルボマー等のハイドロコロイド、アクリル酸の、メチルメタクリレートの、ポリ酢酸ビニルの、カルボキシメチルアセテートのポリマーおよびコポリマー、並びにその混合物から成る群から選択した親水性または非親水性の遅延剤を含んでもよい。
【００５８】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、カルシウムまたは炭酸ナトリウムまたは重炭酸塩、スクロース、マニントール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、セルロースまたは微結晶性セルロース粉末、スターチおよびその誘導体、第二リン酸カルシウム、リン酸カルシウム三塩基、リン酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、並びにその混合物から成る群から選択した生体食透性希釈剤を含んでもよい。
【００５９】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、ミスチル酸イソプロピル等の脂肪族脂肪酸エステ、オレイン酸等の脂肪酸；エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール等のアルコールまたはポリオール；（ユージノール、ゲラニオール、ネロール、オイカプリトール、メントール等の）エッセンシャルオイルおよびテルペン誘導体の組成物；界面活性剤；グリセリン、尿素等の保湿剤；α−ヒドロキシン酸等の角質溶解薬から成る群から選択することができる透過促進剤を含んでもよい。
【００６０】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、ウコン、ラクトフラビン（リボフラビン）、タートラジン、キロリンエロー、オレンジイエロー  Ｓ、コチニールカルミン酸アゾルビン、アマランス、コチニールレッドＡブリランテブルーＶ、インジゴジン（インジゴカルミン）、クロロフィル、クロロフィルおよびクロロフィリンの銅錯体、カラメル、黒、ブリランテＢＮ、植物性炭、カルチノイド、アルファカロチン、ベータカロチン、ガンマカロチン、ビキシン、ノルビキシン、（アナトー）、カプサンテイン(Capsantein)、カプソルビン、Ｌｙｋｏｐｅｎｅ、キサントフィル、フラボキサンチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ルビキサンチン、ビオロキサンチン、ロドキサンチン、ビートレッド、ベタニン、アントシアニン、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化鉄または水酸化鉄、アルミニウム、銀、金を含む群から選択した色材を含んでもよい。
【００６１】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、薬学において従来用いられている香料から選択した香料を含んでもよい。
【００６２】
本発明による微小化された皮膜形成粉末は、ｐＨ調製剤を含んでもよい。このｐＨ調整剤は、本発明の微小化された皮膜形成粉末が塗布される生物学的支持体を通過して、活性物質の通過を安定させまたは促進させることを可能にする。ｐＨ調整剤は、このようにして形成された皮膜のｐＨをｐＨ２．０とｐＨ９．０の間に制御することができる。
【００６３】
好ましくは、ｐＨ調整剤は、クエン酸およびその誘導体、リン酸およびその誘導体、酒石酸およびその誘導体、重炭酸およびその誘導体、または上記ｐＨ調整剤の少なくとも２つの組み合わせを含む群から選択される。
【００６４】
本発明はまた、本記述において定義した微小化された皮膜形成粉末を含む製薬、化粧品または栄養補給食品に関する。この組成物を、皮膚または粘膜に塗布してもよい。
【００６５】
これを経粘膜経路によって投与する場合は、例えば、頬粘膜、鼻粘膜または膣粘膜を通して塗布してよい。
【００６６】
本発明による微小化された皮膜形成粉末を経皮経路によって塗布する場合は、粉末内に存在する活性物質および他の成分の特性により、全身的な効果および／または局所効果がある。
【００６７】
有利には、本発明による組成物は、粉砕可能なる乾燥状態で存在する微小化された皮膜形成粉末を含む。これにより、正確な服用量の簡単な投入を可能にする。
【００６８】
本発明はまた、微小化された皮膜形成粉末の調製方法に関する。
【００６９】
当業者には公知の全ての方法を、この微小化された皮膜形成粉末の生成との関連で用いることができる。
【００７０】
粉末を調製する方法の実施例としては、微小化された粉末を得るために、押し出し、微粒化し、その後微粉末化する、湿式造粒または乾式造粒を言及することができる。
【００７１】
また、他の実施形態によると、活性物質を微粉末化し、その後粉末状の賦形剤と混合し、微粉末化する新たなステップの前に湿式造粒または乾式造粒によって、このようにして得られた混合物を粒状にする。
【００７２】
どの場合でも、本発明の微小化された皮膜形成粉末を生成する方法は、活性物質、生体適合性の接着剤、および可塑剤を含む混合物の微粉末化ステップを含めなければならない。
【００７３】
微粉末化するためには、例えばメーカー推奨に従ってＡＬＰＩＮまたはＭＥＴ  ＭＩＬＬ型空気ジェット微粉末化装置を使用することによって、従来の空気ジェット方法が用いられる。
【００７４】
微粉末化装置ＧＡＬＥＴＴＥ  Ａｌｐｉｎｅ  ２００ＡＳの微粉末化用の好ましいパラメータは以下のとおり。
−インジェクタ：７から８バール
−クラウン：４から６バール
−スピード：２５ｋｇ／ｈ
【００７５】
出願人の行った特定のテストでは、微粉末化前は、粉末の平均粒径（粒径）は１１０μｍであった。微粉末化後は、微小化された皮膜形成粉末の粒径は３μｍであった。
【００７６】
本発明による微小化された皮膜生成粉末は、粘膜または予め水和した皮膚等の湿性のまたは水和した支持体の表面に塗布することを可能にする装置とともにまたはそのような装置に用いることができる。
【００７７】
このように、本発明はさらに、化粧品、製薬または栄養補給食品に用いることに適した、支持体の表面に粉末を塗布しまたは分散する全ての装置に関する。
【００７８】
本発明は、以下に示す図および実施例の下で、より明瞭に理解されよう。
【００７９】
実施例１：本発明による微小化された皮膜形成粉末
各々が以下の重量組成を有する４つの粉末を調製した。
【００８０】
【表１】
2005515185.tif 000002
【００８１】
【表２】
2005515185.tif 000003
【００８２】
【表３】
2005515185.tif 000004
【００８３】
【表４】
2005515185.tif 000005
【００８４】
真空乾燥式攪拌造粒機ＲＯＴＯＬＡＢ  ＺＡＮＣＨＥＴＴＡまたは相当物の攪拌造粒機内で、混合物が均質化するまで多様な成分を混合した。次に、湿性粒状体を得るために、湿潤性溶液または懸濁液を攪拌して混合した。
【００８５】
次に、造粒溶媒を蒸発させるために、好適な条件の下で乾燥させた。次に、この粒状体を較正した。
【００８６】
実施例２：本発明による微小化された皮膜形成粉末
下記表５に詳細に記載される重量組成を有する粉末を調製した。
【００８７】
【表５】
2005515185.tif 000006
【００８８】
製造処理
真空乾燥式攪拌造粒機ＲＯＴＯＬＡＢ  ＺＡＮＣＨＥＴＴＡまたは相当物の攪拌造粒機内で、混合物が均質化するまで多様な成分を混合した。次に、湿性粒状体を得るために、湿潤性溶液または懸濁液を攪拌して混合した。
【００８９】
次に、この粒状体を、造粒溶媒を蒸発させるために好適な条件の下で乾燥させ、その後較正し、以下のパラメータを用いたＧＡＬＥＴＴＥ  Ａｌｐｉｎｅ  ２００ＡＳ形粉末機によって微小化した。
インジェクタ：８バール；
クラウン：４バール；
スピード：２５ｋｇ／ｈ
【００９０】
最終生成物調査
−粒径：
振動器Ｓｃｉｒｏｃｃｏ２０００を有するレーザー粒径分析装置ＭＡＳＴＥＲ  ＳＩＺＥＲ  ２０００を用いて行った。
結果：平均粒径：微粉末化前＝５５９．１３３μｍ；微粉末化後＝５４．２４２μｍ
−相対湿度水準測定
湿度分析器ＭＡ３０Ｓａｒｔｏｒｉｕｓを用いて行った。
パラメータ：サンプルの質量＝３ｇ、温度１００℃、乾燥時間＝１５分
結果：相対湿度＝５．９６％
−厚さ測定
手順
皮膜生成：標準サイズの薄膜が得られるように５００μｍのふるいを用いて、２００ｍｇ±２０ｍｇの粉末をガラスカバースリップ（寸法５０×２５ｍｍ）の上に堆積する。シャーレに入っている寒天および人工唾液（１．５／９８．５  ｗ／ｗ）に基づくゲロースを、光圧力とともにガラスカバースリップ上に塗布した。１分間の水和反応後、皮膜を取り除き、厚さ調節器Ｂｒａｉｖｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｒ）によって厚さをモニターした。
結果：３つの異なる皮膜の多様の位置で５つの測定をおこなった。平均厚＝２５２．６μｍ
【００９１】
−粘着力測定
このテストはいわゆる「プローブタック」と呼ばれるテスト−米国材料試験協会規格Ｄ２９７９と類似するものであり、けん引装置を用いて実施した。
手順：予め人工唾液によって湿潤させ、ガラスプレート上に固定した表面が１８０ｍｍ２の豚の粘膜上に約３０ｍｇの粉末を堆積した。予め人工唾液によって湿潤させた同様な表面の別の粘膜を、装置の下に配置された皮膜形成粉末を押圧する針に固定し、圧力検知装置を用いて、形成された皮膜の粘膜からの剥離強度を測定した。
パラメータ：
−押圧速度＝５０ｍｍ／分
−押圧力２０Ｎ
−押圧時間＝１分
−けん引速度＝５０ｍｍ／分
結果：
平均粘着力＝３．３Ｎ（δ＝０．８）
【００９２】
液体に対する耐性テスト−時間ｔで液体によって形成される接触角の測定
手順：
皮膜形成：標準サイズの薄膜が得られるように５００μｍのふるいを用いて、２００ｍｇ±２０ｍｇの粉末をガラスカバースリップ（寸法５０×２５ｍｍ）の上に堆積する。シャーレに入っている寒天および人工唾液（１．５／９８．５  ｗ／ｗ）に基づくゲロースを、ガラスカバースリップ上に光圧力とともに塗布した。
サンプル切断：測定を行うため、外科用メスによってゲロース／皮膜の切断を行う。
用いた測定装置：Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ  ＫＲＵＳＳ  Ｇ２の付いた装置
測定時間：ｔ＝１５秒、ｔ＝３０秒、ｔ＝６０秒
測定回数：１０
テストした液体：２２℃のミネラルウォーター、２２℃のコカコーラ、２２℃の重炭酸ナトリウム溶液、４０℃のミネラルウォーター
【００９３】
結果：
【表６】
2005515185.tif 000007
【００９４】
時間が経過すると接触角の減少が認められたが、液体のｐＨがどんなものであれ（酸性、塩基性または中性）、液体は完全には吸収されなかった。皮膜は半透過性である。
【００９５】
実施例３：本発明による微小化された皮膜形成粉末
下記表７に詳細に記載される重量組成を有する粉末を調製した。
【００９６】
【表７】
2005515185.tif 000008
【００９７】
製造処理
トップスプレイノズルまたは同等物を備えた流体攪拌型造粒機エアベッド乾燥機の攪拌造粒機の中で、混合物が均質化するまで多様な成分を混合した。次に、同時に溶液を均質に分散して粒状溶媒を蒸発させて乾燥させるために、湿潤性溶液または懸濁液を、動いている生成物の表面に霧吹きノズルで吹きつけた。
この粒状体を測定し、その後以下のパラメータに準じたＧＡＬＥＴＴＥ  ＡＬＰＩＮＥ  ２００  ＡＳ  型空気ジェット微粉末化装置によって微小化された。
パラメータ：
インジェクタ：７バール；クラウン：６バール；速度：２５ｋｇ／ｈ
【００９８】
最終生成物調査
−粒径：振動器Ｓｃｉｒｏｃｃｏ２０００を有するレーザー粒径分析装置ＭＡＳＴＥＲ  ＳＩＺＥＲ  ２０００を用いて行った。
結果：平均粒径：微粉末化前＝１１８．５８１μｍ；微粉末化後＝１０．６１０μｍ。
−厚さ測定：
手順：
実施例２の厚さ測定と全く同じ
結果：３つの異なる皮膜の多様の位置で５つの測定をおこなった。平均厚＝２５４．９μｍ
−相対湿度レベル測定
湿度分析器ＭＡ３０Ｓａｒｔｏｒｉｕｓを用いて行った。
パラメータ：サンプル質量＝３ｇ、温度＝１００℃、乾燥時間＝１５分
結果：相対湿度＝３．４４％
−粘着力測定：
手順：
実施例２の粘着力測定と全く同一
結果：
平均粘着力＝３．４Ｎ（δ＝０．４）
【００９９】
液体に対する耐性テスト−時間ｔで液体によって形成される接触角の測定
実施例２に記載した液体に対する耐性テストと全く同一
結果：下記表８に結果を示す
【０１００】
【表８】
2005515185.tif 000009
【０１０１】
接触角は時間が経過すると大きく減少するが、液体は接着剤によっては完全には吸収されず、皮膜は半透過性である。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、実施例２において調製された微少化された皮膜形成粉末の粒径分布特性を示す。右側の曲線は、微小化前の粒径分布特性を表す。左側の曲線は、微小化後の粒径分布特性を表す。  横軸：μｍ単位の粒径  縦軸：パーセンテージ単位の体積
【図２】図２は、実施例３において調製された微小化された皮膜成形粉末の粒径分布特性を示す。右側の曲線は、微小化前の粒径分布特性を表す。左側の曲線は、微小化後の粒径分布特性を表す。  横軸：μｍ単位の粒径  縦軸：パーセンテージ単位の体積
【図１】
2005515185.tif 000010
【図２】
2005515185.tif 000011
【国際調査報告】
2005515185.tif 000012
2005515185.tif 000013
2005515185.tif 000014
2005515185.tif 000015