(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：    【化１】2005530802.tif 000060［式中：  ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；  ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；  ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；  ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；  ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは両方とも水素であり；  ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニルｇｒｏｕｐまたはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；  Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；  ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子を一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子を一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；  Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；  Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；  ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；  ただし、ＲＡがＯＲ１である場合、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル以外である］で示される抗ウイルス剤ならびにその塩、溶媒和物およびエナンチオマーを提供する。  式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、およびＨＣＶ治療におけるその使用方法も提供する。
2005530802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005530802.tif 000052
［式中：
ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは、両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが、両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＲＡがＯＲ１である場合、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される、医薬療法において用いるための、化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエナンチオマー。
【請求項２】
式（Ａ）：
【化２】
2005530802.tif 000053
［式中：
ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは、両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが、両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである］
で示される、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエナンチオマー：
ただし
ｉ）ＲＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外であり、
ｉｉ）式（Ａ）で示される化合物が、
ｒｅｌ−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（シクロプロピルベンゾイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−ベンゾイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−ベンゾイル−３−（４−ニトロフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−ベンジル−２−（フェニルエタノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メチルプロピル）−２−エタノイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−エタノイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸、
以外である、化合物。
【請求項３】
ＲＡがＯＲ１である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡがＯＨである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−３アルコキシにより置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシにより３−置換されていてもよい４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェニルである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＲＣがヘテロアリールである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＲＣが、１，３−チアオール−２−イルまたはピリジン−２−イルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−ベンジル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−４−イソブチル−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オキソ−４−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−５，５−ジメチル−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
から選択される請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエナンチオマー。
【請求項１１】
ウイルス感染症を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2005530802.tif 000054
［式中：
ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここにＲ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここにＲ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは、両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが、両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基である場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＲＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエナンチオマーを投与することを含む方法。
【請求項１２】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
医薬療法が、ウイルス感染症の治療である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ウイルス感染症の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化４】
2005530802.tif 000055
［式中：
ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここにＲ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここにＲ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは、両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが、両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＲＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエナンチオマーの使用。
【請求項１６】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と混合した、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエナンチオマーを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化５】
2005530802.tif 000056
［式中、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物をアシル化剤と反応させることを含む方法。
【請求項１９】
ＲＡがＯＨである式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化６】
2005530802.tif 000057
［式中、ＲＡはＯＲ１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪは、請求項１の式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、酸で加水分解することを含む方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化７】
2005530802.tif 000058
［式中：
ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここにＲ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは、両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが、両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、
ｉ）ＲＡがＯＲ１であり、ＯＲ１がＯＨであり、
ＲＣが、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フラニル、４−カルボキシメチルフェニル、３−インドリル、４−メトキシフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、２−チエニル、２−ピロリルまたは２−ピリジルであり、
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、
ＲＦが、４−ブロモフェニル、フェニルまたはメチルであり、
ＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する場合、
ＲＪは、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル以外であり、
ｉｉ）式（ＩＩ）で示される化合物は、
ｒｅｌ−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−（２−フラニル）−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−（２−ピリル）−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−ベンジル−３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メチルプロピル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸、
以外である、中間体化合物。
【請求項２１】
式（Ｖ）：
【化８】
2005530802.tif 000059
［式中、ＲＡはＯＲ１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗ウイルス剤として有用な新規ピロールのアシルビサイクリック誘導体に関する。特に、本発明は、新規ＨＣＶ阻害剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
米国においては、推定４５０万人が慢性的にＨＣＶに感染している。急性感染の３０％のみが症候性であるが、感染個体の８５％以上が慢性の持続性感染を発現している。ＨＣＶ感染の治療コストは、１９９７年の米国において５４億６千万ドルと見積もられた。世界中で２億を超える人々が慢性的に感染していると推測される。ＨＣＶ感染は、全慢性肝疾患の４０〜６０％および全肝臓移植の３０％の原因である。慢性ＨＣＶ感染は、米国における硬変症、末期肝疾患および肝臓癌の全体の３０％を占める。ＣＤＣは、ＨＣＶに起因する死亡数が２０１０年までに最少で年間３８，０００人に増加するであろうと予測している。
【０００３】
ウイルス表面抗原の高い可変性、複数のウイルスゲノタイプの存在、および免疫の明らかにされた特異性のため、近い将来、好結果のワクチンの開発の見込みはない。アルファ−インターフェロン（単独またはリバビリンと組み合わせて）は、慢性ＨＣＶ感染の治療に対するその認可のために、幅広く使用されている。しかしながら、一般に、不都合な副作用がこの治療には付随する：流感様症状、白血球減少症、血小板減少症、インターフェロン由来の鬱ならびにリバビリンによって誘導される躁（Lindsay, K.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1):71S-77S)。該治療は、他の５つの主要なＨＣＶゲノタイプによって引き起こされる感染と比べて、ＨＣＶゲノタイプ１（先進市場において全ＨＣＶ感染の〜７５％を構成する）によって引き起こされる感染に対してあまり効果がないままである。不運にも、約５０〜８０％の患者だけが該治療に応答し（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルにおける減少および肝臓酵素による標準化によって測定される）、治療された個体の５０〜７０％が治療の停止後６ヶ月以内に再発する。近年、ＰＥＧ化インターフェロンの導入により、開始応答速度および維持応答速度が実質的に改善され、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンの組合せ治療は、治療の優れた基準を構成する。しかしながら、組合せ治療に付随する副作用およびゲノタイプ１を有する患者における減少した応答は、該疾患の処置において改善の余地がある。
【０００４】
１９８９年（Choo, Q-Lら、(1989) Science 244:359-362）に分子クローニングによって最初に同定されたＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、現在、輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）（Kuo, Gら、(1989) Science 244:362-364）を引き起こす最も一般的な作用因として幅広く認められている。そのゲノム構造および配列ホモノロジーのため、該ウイルスはフラビウイルス（Flaviviridae）科の新規な属として特定された。フラビウイルス（flavivirus）（例えば、黄熱ウイルスおよびデング熱ウイルス１−４型）およびペスチウイルス（pestivirus）（例えば、ウシウイルス性下痢症ウイルス、国境病ウイルスおよび古典的な豚コレラウイルス）（Choo, Q-Lら、(1989) Science 244:359-3; Miller, R.H. および R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061）などのフラビウイルス属の他のメンバーのように、ＨＣＶは、正極性の１本鎖ＲＮＡ分子を含有する外皮で覆われたウイルスである。ＨＣＶゲノムは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３４０ベースの長く、高く保存された、キャップのない５’非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する約９．６キロベース（ｋｂ）である（Wang CYら、「An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region」[Article]Rna-A Publication of the Rna Society. 1(5):526-537, 1995 Jul）。該エレメントの次には、構造性および非構造性ウイルス蛋白質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドをコードしている単一の長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする領域がある。
【０００５】
細胞が細胞質中に侵入する際、該ＲＮＡは直接、構造性および非構造性ウイルス蛋白質の両方を含む約３０００のアミノ酸のポリペプチドに翻訳される。該巨大ポリペプチドが、ついで、宿主およびウイルスにコードされるプロテイナーゼの組合せによって、個々の構造性および非構造性蛋白質にプロセッシングされる（Rice, C.M. (1996) , B.N. Fields, D.M.KnipeおよびP.M. Howley (編) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.）。長いＯＲＦの末端の終止コドンの次に、おおよそ、３つの領域：種々のゲノタイプの間であまり保存されていない約４０ベース領域、可変長ポリ（Ｕ）／ポリピリミジントラクトおよび「３’Ｘ−尾部」とも呼ばれる高く保存された９８ベースエレメントからなる３’ＮＴＲがある（Kolykhalov, A. ら (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. ら (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215:744-749; Tanaka, T. ら (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. ら (1996) Virology 223:255-261）。該３’ＮＴＲは、チンパンジーにおいてＨＣＶ生育に必須の安定な２次構造を形成すると予測され、ウイルス性ＲＮＡ複製の開始および調節において機能すると考えられる。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ蛋白質（５９１アミノ酸、６５ｋＤａ）（Behrens, S.E.ら、(1996) EMBO J. 15:12-22）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードし、他のＲＮＡウイルス性ポリメラーゼに存在する規範的なモチーフを含有する。該ＮＳ５Ｂ蛋白質は、タイプ内（１ｂ単離株にわたって約９５〜９８％アミノ酸（ａａ）同一性）およびタイプ間（ゲノタイプ１ａと１ｂ単離株との間において約８５％ａａ同一性）の両方で公平に保存される。感染性子孫ビリオンの発生のためのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の不可欠性は、チンパンジーにおいて正式に証明されている（A. A. Kolykhalov ら (2000) Journal of Virology, 74(4), 2046-2051）。かくして、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害（ＲＮＡ複製の阻害）は、ＨＣＶ感染を治療すると予測される。
【０００７】
前記に基づき、ＨＣＶを阻害する能力について合成または生物学的化合物を同定するための重大な要望が存在する。
【０００８】
ある種の二環式化合物は合成されており、先行技術として開示されている；これらの化合物のいくつかは、下記に概説するように多くの治療分野で有用性を有することが示されている。
【０００９】
B. Henkel et al. (2000) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10:975-977は、アゾメチン付加環化による、高機能プロリン類似物のステレオランダム合成に関する。特に、医薬用途は述べていないが、プロリンのいくつかの１，５−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−ジカルボン酸類似物を開示している。
【００１０】
A. J. Bicknell et al. (1996) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6(20):2441-2444は、同様に、固相アゾメチンイリド付加環化による、高機能固定鋳型の合成に関する。特に、治療用途は述べていないが、いくつかの１，５−ジアゾシクロ［３．３．０］オクタン−２−ジカルボン酸を開示している。
【００１１】
ＷＯ００／１８７７２Ａ１は、ｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤としての縮合イミダゾリジノンに関する。一般的に、ｔＲＮＡシンセターゼ阻害を示す一群の二環式化合物を開示している。
【００１２】
米国特許第５２３１０８３号（ＤＥ３９２６６０６に相当）は、心臓および血管肥大および／または過形成の治療に有用性を有するある種の二環式系を有する化合物を開示している。
【００１３】
ＷＯ０２／１８３６９Ａ２は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を含む、プロテアーゼ阻害剤としての有用性を有するある種の二環式系を有するペプチド化合物を開示している。
【００１４】
ＷＯ０２／０５５４９１Ａ２は、変形性関節症および関節リウマチ、ある種の潰瘍形成、腫瘍転移または侵入、歯周病および骨疾患のような、病的症状において有用性を有する、１，２−二置換環状マトリックスメタロプロテアーゼおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α阻害剤を開示している。
【００１５】
本発明は、ＮＳ５ＢＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する能力を有し、したがって、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症において有用性を有する、ある種の二環式化合物を開示する。
【００１６】
（発明の概要）
本発明は、以下に示す化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療におけるその使用に関する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、医薬治療において用いるための、式（Ｉ）：
【化１】
2005530802.tif 000003
［式中：
ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここにＲ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここにＲ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるが、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
【００１８】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＲＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエナンチオマーを提供する。
【００１９】
かくして、本発明の一の態様として、ヒトのまたは獣医学的医薬治療において、特にウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエナンチオマーを提供する。
【００２０】
本明細書において言及される治療なる語は、限定するものではないが、疾患の防止、遅延、予防、治療および治癒を含むことは明らかだろう。さらに、本明細書において言及するＨＣＶ感染症の治療または予防は、ＨＣＶ−関連疾患、例えば肝線維症、肝硬変および肝細胞癌の治療または予防を含むことは明らかだろう。
【００２１】
本発明の別の態様により、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエナンチオマーの使用を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエナンチオマーを投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、式（Ａ）：
【化２】
2005530802.tif 000004
［式中：
ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここにＲ３はアリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、もしくはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦはＯ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである］
により示される式（Ｉ）の新規化合物およびその塩、溶媒和物およびエナンチオマーを提供する：ただし
【００２４】
ｉ）ＲＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外であり、
ｉｉ）式（Ａ）で示される化合物は、
ｒｅｌ−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（シクロプロピルベンゾイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−ベンゾイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−ベンゾイル−３−（４−ニトロフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−ベンジル−２−（フェニルエタノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メチルプロピル）−２−エタノイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−エタノイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
以外である。
【００２５】
一群の式（Ｉ）で示される化合物において、ＲＡはＯＲ１またはＲ１であり、ここに、Ｒ１は水素であるか、あるいはＲＡはＮＲ１Ｒ２であり、ここにＲ１およびＲ２は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧおよびＲＨは、式（Ｉ）の記載と同意義である。
【００２６】
別の群の式（Ｉ）で示される化合物において、ＲＤが水素であり；ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４であり；ＲＦがＣＲ６Ｒ７であり；ＲＧが水素であり；ＲＨが水素およびＲＡであり、ＲＢおよびＲＪが式（Ｉ）の記載と同意義である場合、ＲＣはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである。
【００２７】
一群の式（Ａ）で示される化合物において、ＲＡは、ＯＲ１またはＲ１であり、ここにＲ１は水素であるか、あるいはＲＡはＮＲ１Ｒ２であり、ここにＲ１およびＲ２は、式（Ａ）の記載と同意義であり、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧおよびＲＨは式（Ａ）の記載と同意義である。
【００２８】
他の群の式（Ａ）で示される化合物において、ＲＤが水素であり；ＲＥが、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であり；ＲＦがＣＲ６Ｒ７であり；ＲＧが水素であり；ＲＨが水素であり、ＲＡ、ＲＢおよびＲＪが式（Ａ）の記載と同意義である場合、ＲＣは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである。
【００２９】
好ましくは、式（Ｉ）における環結合が、式（Ｉａ）：
【化３】
2005530802.tif 000005
に示されるようにｃｉｓ−融合である。
【００３０】
式（Ｉａ）は、環結合部で、２つのキラル中心の相対立体化学を示すことは当業者には明らかだろう。
【００３１】
本発明の他の態様において、式（Ｉｂ）：
【化４】
2005530802.tif 000006
［式中：
ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここにＲ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
【００３２】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＲＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
により示される式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００３３】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉｃ）：
【化５】
2005530802.tif 000007
［式中：
ＲＡはＯＨであり；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
【００３４】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基であり、ＲＧおよびＲＨが両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである］
で示される式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉｄ）：
【化６】
2005530802.tif 000008
［式中：
ＲＡは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここにＲ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
【００３６】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである］
で示される式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する：
ただし、
【００３７】
ｉ）ＲＡがＯＲ１である倍、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外であり、
ｉｉ）式（Ｉｄ）で示される化合物は、
ｒｅｌ−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（シクロプロピルベンゾイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−ベンゾイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−ベンゾイル−３−（４−ニトロフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−ベンジル−２−（フェニルエタノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メチルプロピル）−２−エタノイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−エタノイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
以外である。
【００３８】
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉｅ）：
【化７】
2005530802.tif 000009
［式中：
ＲＡはＯＨであり；
ＲＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
ＲＤは水素であり、ＲＥは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
ＲＥが水素、ＯＲ４またはＳＲ４である場合、ＲＧおよびＲＨは両方とも水素であり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＧは水素であり、ＲＨは、水素、ＯＲ４またはＳＲ４であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し；
【００３９】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、ＲＧおよびＲＨが両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する場合、ＲＦは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、さもなければＲＦはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＪは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである］
で示される式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する：ただし、
【００４０】
ｉ）ＲＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外であり、
ｉｉ）式（Ｉｅ）で示される化合物は、
ｒｅｌ−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（シクロプロピルベンゾイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−ベンゾイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−ベンゾイル−３−（４−ニトロフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−ベンジル−２−（フェニルエタノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メチルプロピル）−２−エタノイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−２−エタノイル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
以外である。
【００４１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＡの各々に関して、適用される場合、以下のＲ基が好ましい：
好ましくは、ＲＡはＯＲ１であり、より好ましくは、ＲＡはＯＨであり；
好ましくは、Ｒ３はアリールであり、より好ましくは、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−３アルコキシにより置換されていてもよい、フェニルである。特により好ましくは、ハロ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり、特にブロモ、クロロ、メチルまたはメトキシにより３−置換されていてもよい４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであり、最も好ましくは、Ｒ３は、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェニルである。
【００４２】
好ましくは、ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；より好ましくは、ＲＣはヘテロアリールであり、特に好ましくは、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルまたは１，３−チアゾール−４−イルであり；最も好ましくは、ＲＣは、１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルまたはピリジン−２−イルである。
【００４３】
好ましくは、ＲＤおよびＲＥは、そられが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。
好ましくは、ＲＧおよびＲＨは両方とも水素であるか、あるいはＲＧおよびＲＨは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
好ましくは、ＲＦは、Ｏ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、より好ましくは、ＲＦはＯ、ＮＣＨ３、Ｎ−ベンジル、ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２である。
好ましくは、ＲＪはＣ１−６アルキルであり、より好ましくは、ＲＪはイソブチルである。
【００４４】
本発明は、本明細書に記載の、適当、有利かつ好ましい基のいずれの組み合わせも含むことは理解できるだろう。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、置換されていてもよい炭化水素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖、分枝鎖または環状であっても、飽和または不飽和であってもよい。アルキル炭化水素基が環状である場合、該基には最低３つの炭素原子が存在することは理解できるだろう。好ましくは、該基は飽和している。好ましいアルキル基は、Ｃ１−４アルキルである。所望による置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソおよびヘテロサイクリルを含む。
【００４６】
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる語は、２個までの共役または縮合環系を含有し、共役パイ電子系を有する、少なくとも１つの環を有する、置換されていてもよい芳香族基を意味する。「アリール」は、置換されていてもよい、カルボサイクリックアリールおよびビアリール基を含む。好ましい「アリール」基は、Ｃ６−１４アリールである。好ましい「アリール」基は、非置換、一置換、二置換または三置換フェニルである。好ましい「アリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、ヘテロサイクリル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ピリジンおよびフェニルからなる群から選択される。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる語は、２個までの共役または縮合環系を含有し、共役パイ電子系を有する、少なくとも１つの環を有する、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい、５または６員の芳香族基を意味する。好ましい「ヘテロアリール」基は、非置換、一置換、二置換または三置換チエニルおよびチアゾリル基を含む。好ましい「ヘテロアリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、ヘテロサイクリル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ピリジンおよびフェニルからなる群から選択される。
【００４９】
本明細書で用いられる場合「ヘテロサイクリック」、「ヘテロサイクリル」および「５または６員の飽和サイクリック基」なる語は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１または２個の酸素原子により置換されていてもよいＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい、５または６員の、飽和環状炭化水素基を意味する。
【００５０】
本発明に有用な好ましい化合物は：
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−ベンジル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−４−イソブチル−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オキソ−４−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−５，５−ジメチル−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；
ならびに、その塩、溶媒和物およびエナンチオマーからなる群から選択される。
【００５１】
また、医薬上許容される塩も本発明に含まれる。また、本発明は、式 (I)で示される化合物の医薬上許容される塩を範囲に含む。式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩等、あるいは、適当な酸、例えば、有機ジカルボン酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸等との、モノ−またはジ−塩基性塩を含む。
【００５２】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物にも関する。
【００５３】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有していても良く、ラセミ体および光学活性形態で存在していてもよいことは明らかだろう。これらすべての化合物およびジアステレオマーは、本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
さらに、本発明のある種の化合物は、異なる互変異性体形態で存在することができることは明らかだろう。すべての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
2005530802.tif 000010
［式中、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、適当なアシル化剤、例えば、（Ｒ３ＣＯ）２ＯまたはＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここに、Ｘはハロゲン原子、好ましくはクロロまたはブロモである）と反応させることにより調製することができる。好ましくは、該反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
【００５６】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2005530802.tif 000011
［式中、ＲＡ、ＲＣ、およびＲＪは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化１０】
2005530802.tif 000012
［式中、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧおよびＲＨは、式（Ｉ）の記載と同意義である：ただし、ＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。好ましくは、該反応は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、ルイス酸、例えば、臭化リチウムまたは酢酸銀および塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
【００５７】
別法として、ＲＡがＯＨである式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）：
【化１１】
2005530802.tif 000013
［式中、ＲＡはＯＲ１であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物から、例えばＲ１がｔｅｒｔ−ブチルである場合には、適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより調製することができる。適当には、反応は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われる。好ましくは、温度は、０〜５０℃、より好ましくは、１５〜３０℃の範囲内である。
【００５８】
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＩＩａ）：
【化１２】
2005530802.tif 000014
［式中、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＪは、式（Ｖ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、適当なアシル化剤、例えば（Ｒ３ＣＯ）２ＯまたはＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここに、Ｘはハロゲン原子、好ましくはクロロまたはブロモである）と反応させることにより調製することができる。好ましくは、該反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、適当な塩基、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
【００５９】
式（ＩＩａ）で示される化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化１３】
2005530802.tif 000015
［式中、ＲＡ、ＲＣ、およびＲＪは、式（Ｖ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＶａ）：
【化１４】
2005530802.tif 000016
［式中、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧおよびＲＨは、式（Ｖ）の記載と同意義である：ただし、ＲＤおよびＲＥは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。好ましくは、該反応は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、ルイス酸触媒、例えば、臭化リチウムまたは酢酸銀および塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
【００６０】
ＲＥがＯＨである式（Ｉ）で示される化合物は、ＲＥおよびＲＤが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成している式（Ｉ）で示される化合物から、適当な還元剤、例えばボロヒドリドリチウム、ジイソブチル水素化アルミニウム、ボロヒドリドナトリウムおよび三フッ化ホウ素エーテルを用いて、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン中で処理することにより調製することができる。
【００６１】
ＲＥがＯＨである式（ＩＩ）で示される化合物は、ＲＥおよびＲＤが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成している式（ＩＩ）で示される化合物から、適当な還元剤、例えば、ボロヒドリドリチウム、ジイソブチル水素化アルミニウム、ボロヒドリドナトリウムおよび三フッ化ホウ素エーテルを用いて、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン中で処理することにより調製することができる。
【００６２】
ＲＥがＯＲ４であり、Ｒ４がＣ１−６アルキルまたはアリールである式（Ｉ）で示される化合物は、ＲＥがＯＨである式（Ｉ）で示される化合物から、適当な酸、例えば、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸およびＲ４がＣ１−６アルキルまたはアリールである、アルコールＲ４ＯＨを用いて、所望により適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン中で処理することにより調製することができる。
【００６３】
ＲＥがＯＲ４であり、Ｒ４がＣ１−６アルキルまたはアリールである式（ＩＩ）で示される化合物は、ＲＥがＯＨである式（Ｉ）で示される化合物から、適当な酸、例えば、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸、およびＲ４がＣ１−６アルキルまたはアリールであるアルコールＲ４ＯＨを用いて、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン中で処理することにより調製することができる。
【００６４】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、当該分野で公知のものであるか、あるいは標準的な文献のプロシージャにより調製することができる。
【００６５】
ｉ）ＲＡがＯＲ１であり、ＯＲ１がＯＨであり、
ＲＣが、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フラニル、４−カルボキシメチルフェニル、３−インドリル、４−メトキシフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、２−チエニル、２−ピロリルまたは２−ピリジルである場合、
ＲＤおよびＲＥが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、
ＲＦが４−ブロモフェニル、フェニルまたはメチルであり、
ＲＧおよびＲＨが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する場合、
ＲＪは、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル以外であり、
【００６６】
ｉｉ）ｒｅｌ−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−（２−フラニル）−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−（２−ピリル）−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−ベンジル−３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メチルプロピル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸；または
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
以外である、式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の合成における、中間体として有用な新規化合物である。
【００６７】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｖ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の合成における中間体として有用な新規化合物である。
【００６８】
いずれの官能基を適当に操作し、保護して、式（Ｉ）で示される化合物の合成を、上記した方法および実験項に記載する方法と類似の方法により行う。適当な保護基は、限定するものではないが、T W GreeneおよびP G M Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed (1999), J WileyおよびSonsに見られるものである。
【００６９】
実施例
中間体１
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2005530802.tif 000017
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩（５．００ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）、１，３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（２．５３ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、油として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）および０．９０（ｄ，３Ｈ）。
【００７０】
中間体２
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化１６】
2005530802.tif 000018
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の中間体１（２．０５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（１．０１ｍｌ、７．２６ｍｍｏｌ）、ついで、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の臭化リチウム（６３ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−プロピルマレイミド（１．０１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を外界温度で一晩撹拌した。水性塩化アンモニウムを、激しく撹拌しながら加え、得られた混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４２２
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２
【００７１】
中間体３
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−ベンジル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化１７】
2005530802.tif 000019
Ｎ−プロピルマレイミドの代わりにＮ−ベンジルマレイミドを用いて、中間体２の方法に従って調製した。化合物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４７０
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７０
【００７２】
中間体４
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化１８】
2005530802.tif 000020
Ｎ−プロピルマレイミドの代わりにＮ−メチルマレイミドを用いて、中間体２の方法に従って調製して、固体として標題化合物を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：３９４
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４
【００７３】
中間体５
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化１９】
2005530802.tif 000021
Ｎ−プロピルマレイミドの代わりに２−シクロペンテン−１−オンを用いて、中間体２の方法に従って、油として標題化合物を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３６５
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６５
【００７４】
中間体６
ｒｅｌ−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−４−イソブチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オキソ−４−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化２０】
2005530802.tif 000022
Ｎ−プロピルマレイミドの代わりに２−（５Ｈ）−フラノンを用いて、中間体２の方法に従って調製して、固体として標題化合物を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：３６７
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７
【００７５】
中間体７
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化２１】
2005530802.tif 000023
無水クロロホルム（６０ｍＬ）中の中間体２（１．５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルクロライド（１ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を外界温度で１８時間撹拌した。ついで、混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンで溶出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。
残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５８２
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８２
【００７６】
中間体８
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−ベンジル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化２２】
2005530802.tif 000024
中間体２の代わりに中間体３を用いて、中間体７の方法に従って調製した。該化合物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：６３０
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：６３０
【００７７】
中間体９
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化２３】
2005530802.tif 000025
中間体２の代わりに中間体４を用いて、中間体７の方法に従って調製した。該化合物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５５４
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４
【００７８】
中間体１０
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化２４】
2005530802.tif 000026
中間体２の代わりに中間体５を用いて、中間体７の方法に従って調製した。該化合物をシクロヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５２５
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５
【００７９】
中間体１１
ｒｅｌ−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−４−イソブチル−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オキソ−４−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化２５】
2005530802.tif 000027
中間体２の代わりに中間体６を用いて、中間体７の方法に従って調製した。該化合物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（３：２ｖ／ｖ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７
【００８０】
中間体１２
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化２６】
2005530802.tif 000028
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体５（０．７５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド＊（０．５６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ついで、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＳＰＥカートリッジ（１０ｇのシリカ）を用い、シクロヘキサン、ついで、シクロヘキサン−酢酸エチル（３：２、ｖ／ｖ）で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を泡沫体として得た。
＊｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ安息香酸から合成した（J. Org. Chem, 26, 1961,1732-1737）｝
ＭＳ計算値（Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５５５
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５
【００８１】
中間体１３
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化２７】
2005530802.tif 000029
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体２（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド＊（０．２１５ｇ、１．１等量）、ついで、トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を外界温度で一晩撹拌した。ついで、該混合物を、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。
残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
＊３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（Aust. J. Chem. (1990), 43 (5), 807-14）から合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）
【００８２】
中間体１４
２−［Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2005530802.tif 000030
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２．１２ｍＬ、２２．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１１ｍＬ、２２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、油として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｔ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）および０．９１（ｄ，３Ｈ）。
【００８３】
中間体１５
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化２９】
2005530802.tif 000031
中間体１の代わりに中間体１４を用いて、中間体２の方法に従って調製した。これにより固体として標題化合物を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋：４１６
実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１６
【００８４】
中間体１６
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化３０】
2005530802.tif 000032
乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体１５（０．２６９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解した３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド＊（０．２１５ｇ、１．１等量）、ついで、トリエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を外界温度で２日間撹拌した。ついで、混合物を、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。
残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８１．４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），ｄ．１３（ｄｄ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【００８５】
中間体１７
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化３１】
2005530802.tif 000033
３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、中間体１６の方法に従って調製した。これにより、固体として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【００８６】
中間体１８
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−５，５ジメチル−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化３２】
2005530802.tif 000034
Ｎ−プロピルマレイミドの代わりに５，５−ジメチル−２−シクロペンテン−１−オン＊を用いて、中間体２の方法に従って調製して、油として標題化合物を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９３
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３
＊Tetrahedron ( 199 3) 49, 7931に記載の方法により調製した。
【００８７】
中間体１９
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−５，５−ジメチル−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化３３】
2005530802.tif 000035
中間体７の代わりに中間体１８を用いて、中間邸１２の方法に従って調製した。該化合物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１０：１、ついで、４：１、ｖ／ｖ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５８３
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８３
【００８８】
中間体２０
２−［Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2005530802.tif 000036
チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに５−メチル−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用いて、中間邸１の方法に従って調製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）および０．８８（ｄ，３Ｈ）。
【００８９】
中間体２１
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化３５】
2005530802.tif 000037
Ｎ−プロピルマレイミドの代わりにシクロペンテノンを、中間体１の代わりに中間体２０を用いて、中間体２の方法に従って調製し、標題化合物を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３７９
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９
【００９０】
中間体２２
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化３６】
2005530802.tif 000038
中間体５の代わりに中間体２１を用いて、中間体１２の方法に従って調製して、標題化合物を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５６９
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６９
【００９１】
実施例１
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
【化３７】
2005530802.tif 000039
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体７（４４ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を外界温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２６
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋５２６
【００９２】
実施例２
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−ベンジル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
【化３８】
2005530802.tif 000040
中間体７の代わりに中間体８を用いて、実施例１の方法に従って調製した。標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５７４
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７４
【００９３】
実施例３
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
【化３９】
2005530802.tif 000041
中間体７の代わりに中間体９を用いて、実施例１の方法に従って調製した。標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：４９８
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９８
【００９４】
実施例４
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
【化４０】
2005530802.tif 000042
中間体７の代わりに中間体１０を用いて、実施例１の方法に従って調製した。標題化合物を固体として調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４６９
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９
【００９５】
実施例５
ｒｅｌ−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−４−イソブチル−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オキソ−４−ジカルボン酸
【化４１】
2005530802.tif 000043
中間体７の代わりに中間体１１を用いて、実施例１の方法に従って調製した。標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：４７１
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１
【００９６】
実施例６
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
【化４２】
2005530802.tif 000044
中間体７の代わりに中間体１２を用いて、実施例１の方法に従って調製した。
ＭＳ計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：４９９
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９
【００９７】
実施例７
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
【化４３】
2005530802.tif 000045
中間体７の代わりに中間体１３を用いて、実施例１の方法に従って調製した。
ＭＳ計算値（Ｃ２８Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：６０４、６０６
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０４、６０６
【００９８】
実施例８
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸のエナンチオマーＡ
【化４４】
2005530802.tif 000046
工程Ａ
中間体１３を、ヘプタン−エタノール（８０：２０、ｖ／ｖ）を溶出液として用いる、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈクロマトグラフィーカラムの分取ＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、５．９分（ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーＡ）および４．０分（エナンチオマーＢ）の保持時間を有する、別個のエナンチオマーを得た。１Ｈ ＮＭＲにより、エナンチオマーＡが中間体１３であることを同定した。
【００９９】
工程Ｂ
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーＡを、中間体７の代わりに中間体１３のエナンチオマーＡを用いて、実施例１の方法に従って、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ計算値（Ｃ２８Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：６０４、６０６
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０４、６０６
【０１００】
実施例９
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸のエナンチオマーＡ
【化４５】
2005530802.tif 000047
工程Ａ
中間体１６を、ヘプタン−イソプロパノール（６０：４０、ｖ／ｖ）を溶出液として用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤクロマトグラフィーカラム分取ＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、４．９分（ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーＡ）および９．４分（エナンチオマーＢ）の保持時間を有する、別個のエナンチオマーを得た。１Ｈ ＮＭＲによりエナンチオマーＡが中間体１６であることを同定した。
【０１０１】
工程Ｂ
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーＡを、中間体７の代わりに中間体１６のエナンチオマーＡを用いて、実施例１の方法に従って脱保護し、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ３０Ｈ３６ＢｒＮ３Ｏ５＋Ｈ）＋：５９８、６００
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８、６００
【０１０２】
実施例１０
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸のエナンチオマーＡ
【化４６】
2005530802.tif 000048
工程Ａ
中間体１７を、ヘプタン−イソプロパノール（７０：３０、ｖ／ｖ）を溶出液として用いる、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤクロマトグラフィーカラム分取ＨＰＬＣにより分割し、それぞれ、１０．２４分（ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーＡ）および６．８２分（エナンチオマーＢ）の保持時間を有する別個のエナンチオマーを得た。１Ｈ ＮＭＲにより、エナンチオマーＡが中間体１７であることを同定した。
【０１０３】
工程Ｂ
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーＡを、中間体７の代わりに中間体１７のエナンチオマーＡを用いて実施例１の方法に従って、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ計算値（Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ５＋Ｈ）＋：５２０
実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２０
【０１０４】
実施例１１
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸のエナンチオマーＡ
【化４７】
2005530802.tif 000049
工程Ａ
中間体７を、ヘプタン−イソプロパノール（８５：１５、ｖ／ｖ）を溶出液として用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤクロマトグラフィーカラムの分取ＨＰＬＣにより分割して、１１分（ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーＡ）および４．５分（エナンチオマーＢ）の保持時間で、別個のエナンチオマーを得た。１Ｈ ＮＭＲによりエナンチオマーＡが中間体７であることを同定した。
【０１０５】
工程Ｂ
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーＡを、中間体７の代わりに中間体７のエナンチオマーＡを用いて、実施例１の方法に従って脱保護して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），４．１（ｔ，１Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．４（ｄｄ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），１．１５（２ｘｄ，６Ｈ），１．１（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｔ，３Ｈ）。
【０１０６】
実施例１２
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−５，５−ジメチル−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
【化４８】
2005530802.tif 000050
中間体７の代わりに中間体１９を用いて、実施例１の方法に従って調製した。
ＭＳ計算値（Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７
【０１０７】
実施例１３
ｒｅｌ−（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−４−オキソ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−ジカルボン酸
【化４９】
2005530802.tif 000051
中間体７の代わりに中間体２２を用いて、実施例１の方法に従って調製した。
ＭＳ計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５１３
ＭＳ実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３
【０１０８】
本発明の化合物は、いずれの慣用的な方法で投与するために処方することができ、しがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエナンチオマーを、１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または単体と混合して含む、治療に用いる医薬組成物をその範囲内に含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、静脈、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所、経皮または経粘膜投与を含む異なる経路により投与することができる。全身性投与に関しては、経口投与が好ましい。経口投与に関しては、化合物は、慣用的な経口剤形、例えば、カプセル、錠剤および液体製剤、例えばシロップ、エリキシルおよび濃縮滴剤に処方することができる。
【０１１０】
別法として、注射（非経口投与）、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下注射も用いることができる。注射に関して、本発明の化合物は、液体溶液、好ましくは、生理学的に適合した緩衝液または溶液、例えば生理食塩水、Ｈａｎｋ溶液またはＲｉｎｇｅｒ溶液に処方される。加えて、該化合物は、固体形態に処方されてもよく、使用直前に再溶解されるか懸濁される。また、凍結乾燥形態にも製造することができる。
【０１１１】
また、全身性投与は、経粘膜または経皮法により行うこともできる。経粘膜または経皮投与に関しては、浸透すべきバリアに適当な浸透剤が、処方に用いられる。かかる浸透剤は、一般的に当該分野で公知のものであり、例えば、経粘膜投与に関しては、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、浸透を容易にするために界面活性剤を用いることができる。経粘膜投与は、例えば、鼻腔スプレー、直腸坐剤または膣坐剤であってもよい。
局所投与に関しては、本発明の化合物は、軟膏、ゲルまたはクリームに処方することができ、これらは当該分野で一般的に知られている。
【０１１２】
種々の化合物の投与されるべき量は、化合物の効力（ＩＣ５０）、効果（ＥＣ５０）および生物学的半減期（化合物の）、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者が患っている疾患または障害のような因子を考慮して、標準的な方法により決定することができる。考えるべきこれらおよび他の因子の重要性は、当業者に公知のものである。
【０１１３】
また、投与される量は、投与経路および経口生物学的利用能に依存する。例えば、低経口生物学的利用能を有する化合物は、相対的により高い投与量で投与しなければならない。経口投与は、本発明の化合物の投与の好ましい方法である。
【０１１４】
好ましくは、組成物は単位剤形である。経口投与に関しては、例えば錠剤またはカプセルで投与され、鼻腔投与に関しては、計量エアロゾル形態で投与することができ、経皮投与に関しては、局所処方またはパッチで投与することができ、経粘膜デリバリーに関しては、バッカルパッチで投与することができる。各々の場合において、投与量は、患者が単回投与で投与できるものである。
【０１１５】
経口投与の各々の投与単位は、適当には、遊離塩基として測定して０．０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。非経口、鼻腔、経口吸入、経粘膜または経皮投与の１日の投与量は、適当には、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有する。局所処方は、適当には、０．０１〜５．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。活性成分は、所望の活性を十分に示すように、１日あたり１〜６回、好ましくは１回で投与することができ、これは当業者には明らかである。
【０１１６】
経口で投与した場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般的に、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツオイル、オリーブオイル、グリセリンまたは水中の、フレーバーまたは着色剤を含む、化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するのに典型的に用いられるいずれの医薬担体を用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、スターチ、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化が適当であり、例えばハードゼラチンカプセル殻に上記担体を用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセルである場合、分散液または懸濁液を調製するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロール、シリケートまたはオイルが考えられ、ソフトゼラチン殻中に入れられる。
【０１１７】
典型的な非経口組成物は、非経口に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【０１１８】
吸入の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与することができる、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、あるいは、慣用的な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアロゾルの形態である。
【０１１９】
典型的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物性ワックスまたは脂肪あるいはその合成類似物と一緒に含む。
【０１２０】
典型的な皮膚または経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、医薬プラスター、パッチまたは膜の形態である。
許容されない毒性効果は、本発明の化合物を本発明に従って投与した場合には考えられない。
【０１２１】
アッセイ
本発明の化合物のＮＳ５Ｂ野生型ＨＣＶポリメラーゼ活性を拮抗する能力は、例えば下記インビトロアッセイを用いて測定することができる：
【０１２２】
ＨＣＶ ＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤のインビトロ検出
［３Ｈ］−ＵＭＰのＲＮＡへの組み込みを、ＲＮＡポリマーをＤＥＡＥグラスファイバーフィルター上に吸着させることで追跡した。ポリｒＡにハイブリダイゼーションした１６量体のオリゴＵ（１０：１ｗ／ｗ）からなる合成テンプレートを、ホモポリマー基質として用いた。
反応条件は、２２μＭの［３Ｈ］−ＵＴＰ（０．７５Ｃｉ／ｍＭｏｌ）、１ｍＭ−ジチオスレイトール、３．２ｍＭ−ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１０μｇ／ｍＬのポリＡ−オリゴＵおよび９０ｍＭ−ＮａＣｌであった。５０ｍＭ−ＮａＣｌを酵素と一緒に加えることに注意されたい。
【０１２３】
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（バキュロウイルスにおいて発現し、均質に精製した、組み換え全長ＮＳ５Ｂ（Lohmannら、J. Virol. 71 (11), 1997, 8416 「Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity」））を、５０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．５Ｍ−ＮａＣｌ、２０％−グリセロール、０．０５％−Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ−ジチオスレイトール、０．１ｍＭ−ＥＤＴＡ中に、約５０μｇ蛋白質／ｍＬ（特異活性に応じて）に希釈した。
【０１２４】
５ｘの濃縮緩衝液混合物を、１Ｍ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０、１ｍＬ）、１Ｍ−ＭｇＣｌ２（０．１６ｍＬ）、１Ｍ−ジチオスレイトール（０．０５ｍＬ）、５Ｍ−ＮａＣｌ（０．４ｍＬ）および水（８．４ｍＬ）、総量１０ｍＬを用いて調製した。
基質混合物を、５ｘの濃縮緩衝液混合物（１２μＬ）、［３Ｈ］−ＵＴＰ（１μＣｉ／μＬ；２１．７μＭ、１μＬ）、２２μＭ−ＵＴＰ（１００μＭ、１３．２μＬ）、１０μｇ／ｍＬのポリＡ−オリゴＵ（１００μｇ／ｍＬ、６μＬ）および水（１２．８μＬ）、総量４５μＬを用いて調製した。
【０１２５】
アッセイを、基質混合物（４５μＬ）、化合物（１０μＬ）および希釈酵素（反応開始直後に加える）（５μＬ）、総量６０μＬを用いて設定した。
反応を、Ｕ−底、透明９６−ウェルプレートで行った。反応物を、プレート−振盪器で混合し、ついで、酵素を加え、２２℃で２時間インキュベーションした。この後、反応を、２５μＬの１００ｍＭ−ＥＤＴＡを添加することにより停止させた。
【０１２６】
ＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ（PharmaciaからのPart No. 1205-405）を、水およびアルコールで予備洗浄し、乾燥させた。２×２０μＬの停止アッセイ混合物を、四角のＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔにスポットした。ＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔを、ＳＳＣ緩衝液（０．３Ｍ−ＮａＣｌ、３０ｍＭ−クエン酸Ｎａ）中で２×１５分、ついで、水中で２×２分およびアルコール中で１×１分洗浄した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔを乾燥し、バッグ中に１０ｍＬのＯｐｔｉＳｃｉｎｔ ＨｉＳａｆｅシンチレーション流体と一緒に封入した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ上に存在する放射活性を、Ｗａｌｌａｃ１２０５Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターでのシンチレーションカウンティングにより測定した。酵素なしでのバックグラウンドレベルを差し引いた後、化合物の存在下での組み込まれた放射活性の量のいずれの減少を、化合物の非存在下でのものと比較して、阻害レベルを測定した。１０の濃度の化合物を２または３倍希釈液で試験した。カウントから、試験した最も高濃度での阻害パーセントまたは化合物のＩＣ５０を、Ｇｒａｆｉｔ３またはＧｒａｆｉｔ４ソフトフェアパッケージを用いて計算した。
【０１２７】
実施例の化合物はすべて５０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。したがって、本発明の化合物には、ＨＣＶの治療および予防において潜在的な治療的有用性がある。好ましい化合物は５μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【０１２８】
限定するものではないが、本明細書に示された特許および特許出願を含む、すべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2005530802.tif 000061
2005530802.tif 000062
2005530802.tif 000063
2005530802.tif 000064
2005530802.tif 000065