(57)【要約】本発明は、様々なヒトおよび動物疾患、例えば、細胞増殖性、代謝性、アレルギー性および変性疾患に関係する一定の天然および/または変異チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達を選択的に調整、制御および/または阻害する式(I)の2-(3-アミノアリール)アミノ-4-アリール-チアゾールから選択される新規化合物に関する。より特定的には、これらの化合物は強力で選択的なc-kit阻害薬である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
2005539021.tif 000177
(式中、
R1は、
a)1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性（pendant basic nitrogen functionality）を有する直鎖または分枝アルキル基；
b)ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキルまたはアリール基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
c)-CO-NH-R、-CO-R、-CO-ORまたは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、H、または、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択される)；
であり、
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つであり：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である。)；
ならびにR7は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である)
【請求項２】
以下から選択される、請求項1記載の化合物：
4-ジエチルアミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアミド、
4-ジプロピルアミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンズアミド、
3-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-ヒドロキシメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-{[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル、
3-フェニル-プロピン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
4-アミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
2-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
4-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-(3-{4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニル}-ウレイド)-安息香酸エチルエステル、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]ベンズアミド、
4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
{4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
4-ヒドロキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(ジイソプロピルアミノ)-メチル]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(3-チオフェン-2-イル-ウレイド)-ベンズアミド、
4-[3-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
チオフェン-2-スルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル、
4-ヨード-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンズアミド、
3-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
4-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-ウレイド]-ベンズアミド、
4-[3-(2-ヨード-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
2-フルオロ-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル、
3-フルオロ-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル、
2-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール、
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
N-[3-([2,4’]ビチアゾリル-2’-イルアミノ)-4-メチル-フェニル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピラジン-2-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
2-[5-(3-ヨード-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル、
2-{2-メチル-5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-フェニルアミノ}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル、
N-[4-クロロ-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
3-ブロモ-N-{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-ベンズアミド、
{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-カルバミン酸イソブチルエステル、
2-[5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル、
2-[5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド、
N-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-{4-メチル-3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-ベンズアミド、
N-{4-メチル-3-[4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
N-{3-[4-(2,5-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
N-{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
3-ブロモ-4-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
3,5-ジブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンズアミド、
N-{3-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
N-{3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
N-{3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-2-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-シアノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
1-(2-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-(2-クロロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-p-トリル-尿素、
3-ブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ベンズアミド、
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド、
D-ジメチルアミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
2-フルオロ-5-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-tert-ブチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-イソプロポキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド、
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド、
3-シアノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
4-アミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド、
ビフェニル-3-カルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イソニコチンアミド、
2,6-ジクロロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イソニコチンアミド、
3,5-ジブロモ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
3-フルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
3-ブロモ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
3-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-{3-[4-(4-シアノ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-(1-メトキシ-エチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド、
N-{4-メチル-3-[4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド、
3-ヨード-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド、
3,5-ジブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンズアミド、
3-ジメチルアミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-モルホリン-4-イル-ベンズアミド、
シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド、
5-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-ペンタン酸エチルエステル、
1-メチル-シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド、
4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-モルホリン-4-イル-ブチルアミド、
[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸イソブチルエステル、
2-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール。
【請求項３】
下記式の請求項1記載の化合物：
2005539021.tif 000178
(式中、
RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択することができる)
【請求項４】
下記式の請求項1記載の化合物：
2005539021.tif 000179
(式中、
RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
スルホニル基もしくは-SO2-R基(式中、RはH、またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；
または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、H、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけI、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよく、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択される)
から選択することができる)
【請求項５】
下記式の請求項1記載の化合物：
2005539021.tif 000180
(式中、
RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
スルホニルもしくは-SO2-R基(式中、RはH、またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)；
または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、H、または、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択される)
から選択することができる)
【請求項６】
下記式の請求項1記載の化合物：
2005539021.tif 000181
(式中、
RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；
ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
スルホニルまたは-SO2-R基(式中、RはH、またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、Hまたは、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択される)
から選択することができる)
【請求項７】
下記式の請求項1記載の化合物：
2005539021.tif 000182
(式中、
RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択することができる)
【請求項８】
式IIの請求項1記載の化合物：
2005539021.tif 000183
(式中、
XはRまたはNRR’であり、ここで、RおよびR’はH、または少なくとも1つのヘテロ原子、例えばF、I、ClまたはBrから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および塩基性窒素ペンダント官能性を有していてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキル基；または少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、F、I、ClまたはBrから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および塩基性窒素ペンダント官能性を有していてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基により置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するもの)
【請求項９】
下記から選択される、請求項8記載の化合物：
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-(4-ブロモ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素、
4-{3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル、
1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-チオフェン-2-イル-尿素、
1-シクロヘキシル-1-(N-シクロヘキシル-ホルムアミド)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-(2-ヨード-フェニル)-1-(N-(2-ヨード-フェニル)-ホルムアミド)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-(2-ヨード-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素、および
1-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素。
【請求項１０】
Xが、例えば下記構造a〜fにより表される塩基性窒素ペンダント基を有する置換アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である、請求項8記載の化合物：
2005539021.tif 000184
(式中、波線は式IIのコア構造への結合点に対応する)
【請求項１１】
Xが基dであり、R6が3-ピリジル基である、請求項8記載の化合物。
【請求項１２】
Xが基dであり、R4がメチル基である、請求項8記載の化合物。
【請求項１３】
Xが基dであり、R2および/またはR3および/またはR5がHである、請求項8記載の化合物。
【請求項１４】
R6が3-ピリジル基であり、R4がメチル基である、請求項1または8記載の化合物。
【請求項１５】
R6が3-ピリジル基であり、R2および/またはR3および/またはR5がHである、請求項1または8記載の化合物。
【請求項１６】
R2および/またはR3および/またはR5がHであり、R4がメチル基である、請求項1または8記載の化合物。
【請求項１７】
R2および/またはR3および/またはR5がHであり、R4がメチル基であり、R6が3-ピリジル基である、請求項1または8記載の化合物。
【請求項１８】
2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾールである、請求項8記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリーおよび懸濁液として製剤化した、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を含む、局所投与のための化粧用組成物。
【請求項２３】
薬剤を製造するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
腫瘍性疾患、例えば、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、ヒト消化管間質腫瘍(GIST)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、睾丸癌、グリア芽腫、および星状細胞腫を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎ならびに虫刺されによる皮膚の炎症および吸血寄生虫外寄生を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性紅斑狼瘡、円盤状紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、ならびに増殖性糸球体腎炎を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を含む任意の臓器移植における移植片対宿主疾患または移植片拒絶を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々なヒトおよび動物疾患、例えば細胞増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患および変性疾患に関係する一定の天然および/変異チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達を選択的に調節、制御および/または阻害する2-(3-アミノアリール)アミノ-4-アリール-チアゾールから選択される新規化合物に関する。より詳細には、これらの化合物は強力で、選択的なc-kit阻害薬である。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型蛋白質であり、ATPの末端リン酸を蛋白質のチロシン残基に移行させ、これによりシグナル伝達経路が活性化または不活性化される。これらの蛋白質は、分裂の場合、異常細胞増殖および遊走ならびに炎症などの疾患に至る多くの細胞機構に関係することが知られている。
【０００３】
今日現在、約58の周知の受容体チロシンキナーゼが存在する。他のチロシンキナーゼは周知のVEGF受容体(Kimら、Nature 362、pp.841-844、1993)、PDGF受容体、c-kitおよびFLKファミリーである。これらの受容体はシグナルを、Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ackなどを含む他のチロシンキナーゼに伝達することができる。
【０００４】
チロシンキナーゼ受容体の中で、c-kitが特に興味深い。実際、c-kitは肥満細胞を活性化する主要な受容体であり、肥満細胞は多くの病理に直接または間接的に関係することが証明されている。これらについて、出願人は、国際公開公報第03/004007号、同第03/004006号、同第03/003006号、同第03/003004号、同第03/002114号、同第03/002109号、同第03/002108号、同第03/002107号、同第03/002106号、同第03/002105号、同第03/039550号、同第03/035050号、同第03/035049号、米国特許第60/359,652号および米国特許第60/359651号を出願した。
【０００５】
患者の組織内の存在する肥満細胞が、疾患、例えば自己免疫疾患(関節リウマチ、炎症性大腸炎(IBD))、アレルギー性疾患、腫瘍血管新生、炎症性疾患、および間質性膀胱炎の発生に関与し、またはその一因であることが見出された。これらの疾患では、肥満細胞が、異なるプロテアーゼおよびメディエータ、例えばヒスタミン、中性プロテアーゼ、脂質由来メディエータ(プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン)、ならびに様々なサイトカイン(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1bおよびIFN-γ)のカクテルを放出することにより組織の破壊に関与することが示されている。
【０００６】
c-kit受容体はまた突然変異により本質的に活性化され、異常な細胞増殖ならびに肥満細胞症および様々な癌などの疾患の発症に至ることがある。
【０００７】
このため、これらの疾患の一因である肥満細胞を減少させるためにc-kitを標的とすることが提案されている。
【発明の開示】
【０００８】
そのため、本発明の基礎をなす主目的は、野生型および/または変異c-kitを阻害することができる強力で選択的な化合物を見出すことである。
【０００９】
シトシンキナーゼ阻害薬として多くの異なる化合物が記述されており、例えば、ビス単環式、二環式または複素環式アリール化合物(国際公開公報第92/20642号)、ビニレン-アザインドール誘導体(国際公開公報第94/14808号)および1-シクロプロピル-4-ピリジル-キノロン(米国特許第5,330,992号)、スチリル化合物(米国特許第5,217,999号)、スチリル-置換ピリジル化合物(米国特許第5,302,606号)、セレノインドールおよびセレニド(国際公開公報第94/03427号)、三環式ポリヒドロキシ化合物(国際公開公報第02/21660号)およびベンジルホスホン酸化合物(国際公開公報第91/15495号)、ピリミジン誘導体(米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号)、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン(米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号および国際公開公報第00/38519号)、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物(欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号および国際公開公報第92/20642号)、キナゾリン誘導体(欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号および米国特許第4,343,940号)ならびにアリールおよびヘテロアリールキナゾリン(米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号および国際公開公報第95/15758号)である。
【００１０】
しかしながら、これらの化合物のどれも、c-kitまたはc-kit経路の強力で選択的な阻害薬として記述されていない。本発明に関しては、我々は2-(3-アミノアリール)アミノ-4-アリールチアゾールに対応する化合物はc-kitまたはc-kit経路の強力で選択的な阻害薬であることを見出した。これらの化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌および肥満細胞症などの疾患の治療をするための良好な候補者である。
【００１１】
説明
そのため、本発明は、2-(3-アミノ)アリールアミノ-4-アリールチアゾールに属する化合物に関する。これらの化合物は、チロシンホスホキナーゼc-kitおよびその変異形態が関係するシグナル伝達を選択的に阻害することができる。第1の態様では、本発明は、式Iの化合物を目的とする。式Iは物質の遊離塩基形態または薬学的に許容されるそれらの塩のいずれかを示してもよい。
2005539021.tif 000002
(式中、
R1は、
a)1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよく、および/または塩基性窒素ペンダント官能性（pendant basic nitrogen functionality）を有する直鎖または分枝アルキル基、
b)ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキルまたはアリール基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基、
c)-CO-NH-R、-CO-R、-CO-ORまたは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、Hまたは、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択される)
であり、
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つであり：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である)；
およびR7は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である))
【００１２】
別の好ましい態様では、R1が上記c)で記述した意味を有する場合、本発明は下記式：
2005539021.tif 000003
の化合物に関し、
式中、RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択することができる。
【００１３】
R1が上記c)で記述した意味を有する特別な化合物の中で、本発明は下記式のアミド-アニリン化合物に関する：
2005539021.tif 000004
(式中、RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；または、ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；-SO2-R基(式中、Rはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、Hまたは、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択される)から選択することができる)
【００１４】
R1が上記c)で記述した意味を有する特別な化合物の中で、本発明は下記式のアミド-ベンジルアミン化合物に関する：
2005539021.tif 000005
(式中、RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
-SO2-R基(式中、Rはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、Hまたは、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択される)から選択することができる)
【００１５】
R1が上記c)で記述した意味を有する特別な化合物の中で、本発明は下記式のアミド-フェノール化合物に関する：
2005539021.tif 000006
(式中、RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；
ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
-SO2-R基(式中、Rはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、Hまたは、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択される)から選択することができる)
【００１６】
R1が上記c)で記述した意味を有する特別な化合物の中で、本発明は下記式の尿素化合物に関する：
2005539021.tif 000007
(式中、RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択することができる)
【００１７】
R1が上記a)およびb)で記述した意味を有する特別な化合物の中で、本発明は下記式のN-アミノアルキル-N’-チアゾール-2-イル-ベンゼン-1,3-ジアミン化合物に関する：
2005539021.tif 000008
(式中、
Yは1〜10の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基であり；
Zは、1つまたは複数の環位で、下記官能基の任意の置換により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を示し：
F、Cl、Br、Iなどのハロゲン；
1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
O-R(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)；
NRaRb(式中、RaおよびRbは、水素、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性もしくは環を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を示す)；
COOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)；
CONRaRb(式中、RaおよびRbは、水素、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
NHCOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)；
NHCOOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)；
NHCONRaRb(式中、RaおよびRbは、水素、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
OSO2R(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)；
NRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり；Raは水素でもよく；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基とすることができる)；
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つであり：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である)；
およびR7は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である))
【００１８】
上記式の好ましい化合物の例を下記に示す：
001：4-{[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル
2005539021.tif 000009
【００１９】
式Iの化合物の中で、本発明は特に、下記式IIの化合物により具体化される：
2005539021.tif 000010
(式中、
XはRまたはNRR’であり、かつRおよびR’はそれぞれ、H、または少なくとも1つのヘテロ原子、例えばF、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および塩基性窒素ペンダント官能性を有していてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキル基；または少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、F、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および塩基性窒素ペンダント官能性を有していてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル基により置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル基から選択され；
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である))
【００２０】
別の態様では、式IIにおいてチアゾール環の4位に結合されている、置換基R6は、その代わりにチアゾール環の5位を占めてもよい。
【００２１】
式IIに対応する好ましい化合物の中で、本発明は、Xが例えば下記構造a〜f(式中、波線は式IIのコア構造への結合点に対応する)により表される塩基性窒素ペンダント基を有する置換アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である化合物に関する。
2005539021.tif 000011
基a〜fの中で、X(式IIを参照のこと)は好ましくは基dである。
【００２２】
さらに、式IまたはIIの好ましい化合物の中で、本発明はR2およびR3が水素である化合物に関する。好ましくは、R4がメチル基であり、R5がHである。さらに、R6は好ましくは、3-ピリジル基(下記構造gを参照のこと)、または4-ピリジル基(下記構造hを参照のこと)である。構造gおよびhにおける波線は式IまたはIIのコア構造への結合点に対応する。
2005539021.tif 000012
【００２３】
このように、本発明は、下記のものを意図する：
1-上記式IIの化合物(式中、Xは基dであり、R6は3-ピリジル基である)
2-上記式IIの化合物(式中、Xは基dであり、R4はメチル基である)
3-上記式IまたはIIの化合物(式中、R1は基dであり、R2はHである)
4-上記式IまたはIIの化合物(式中、R1は基dであり、R3はHである)
5-上記式IまたはIIの化合物(式中、R1は基dであり、R2および/またはR3および/またはR5はHである)
6-上記式IまたはIIの化合物(式中、R6は3-ピリジル基であり、R3はメチル基である)
7-上記式IまたはIIの化合物(式中、R6は3-ピリジル基であり、R2はHである)
8-上記式IまたはIIの化合物(式中、R2および/またはR3および/またはR5はHであり、R4はメチル基である)
9-上記式IまたはIIの化合物(式中、R2および/またはR3および/またはR5はHであり、R4はメチル基であり、R6は3-ピリジル基である)
【００２４】
式IIの化合物の中で、本発明は特に、下記式II-1に対応する、R2、R3、R5が水素である化合物により具体化される：
2005539021.tif 000013
(式中、
XはRまたはNRR’であり、かつRおよびR’はH、または、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
SO2-R基(式中、Rは1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；またはCO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’はH、または、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択される)；
から選択することができる有機基から独立して選択され、
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrまたはFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である))
【００２５】
別の態様では、式IIにおいてチアゾール環の4位に結合された置換基R6は、その代わりに、チアゾール環の5位を占めてもよい。
【００２６】
例：
002：2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2005539021.tif 000014
003：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000015
004：N-[4-メチル-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000016
005：N-[3-([2,4’]ビチアゾリル-2’-イルアミノ)-4-メチル-フェニル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000017
006：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピラジン-2-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000018
007：2-[5-(3-ヨード-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2005539021.tif 000019
008：2-{2-メチル-5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-フェニルアミノ}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2005539021.tif 000020
027：2-(2-クロロ-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2005539021.tif 000021
128：3-ブロモ-N-{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-ベンズアミド
2005539021.tif 000022
129：{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-カルバミン酸イソブチルエステル
2005539021.tif 000023
130：2-[5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2005539021.tif 000024
131：2-[5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
2005539021.tif 000025
110：N-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000026
116：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-{4-メチル-3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-ベンズアミド
2005539021.tif 000027
117：N-{4-メチル-3-[4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000028
124：N-{3-[4-(2,5-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000029
108：N-{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000030
113：N-{3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000031
063：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イソニコチンアミド
2005539021.tif 000032
064：2,6-ジクロロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イソニコチンアミド
2005539021.tif 000033
091：3-フェニル-プロピン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
2005539021.tif 000034
092：シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド
2005539021.tif 000035
093：5-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-ペンタン酸エチルエステル
2005539021.tif 000036
094：1-メチル-シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
2005539021.tif 000037
095：4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
2005539021.tif 000038
096：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-モルホリン-4-イル-ブチルアミド
2005539021.tif 000039
ベージュ粉末  融点：116〜120℃
2005539021.tif 000040
【００２７】
式IIの化合物の中で、本発明は特に、[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素ファミリーおよび下記式II-2に対応するXが尿素基、-CO-NRR’基である化合物により具体化される：
2005539021.tif 000041
(式中、
Ra、Rbはそれぞれ、H、または、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基； 
SO2-R基(式中、Rは1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；またはCO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’はH、または、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択される)；
から選択することができる有機基から選択され、
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である))
【００２８】
例
009：1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000042
010：1-(4-ブロモ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000043
011：1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
2005539021.tif 000044
012：1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000045
013：1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素
2005539021.tif 000046
014：4-{3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル
2005539021.tif 000047
015：1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-チオフェン-2-イル-尿素
2005539021.tif 000048
016：1-シクロヘキシル-1-(N-シクロヘキシル-ホルムアミド)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000049
017：1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000050
018：1-(2-ヨード-フェニル)-1-(N-(2-ヨード-フェニル)-ホルムアミド)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000051
019：1-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000052
020：1-(2-ヨード-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000053
021：1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000054
022：1-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000055
023：1-(2-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000056
淡褐色粉末  融点：203〜206℃
2005539021.tif 000057
024：1-(2-クロロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000058
025：1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2005539021.tif 000059
白色粉末  融点：210〜215℃
2005539021.tif 000060
026：1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-p-トリル-尿素
2005539021.tif 000061
白色粉末  融点：238〜240℃
2005539021.tif 000062
【００２９】
式IIの化合物の中で、本発明は特に、N-[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミドファミリーおよび下記式II-3に対応する、Xが置換アリール基である化合物により具体化される：
2005539021.tif 000063
(式中、
Ra、Rb、Rc、Rd、ReはH、または有機基から独立して選択され、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
SO2-R基(式中、Rは1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’はH、または、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択される)から選択することができる；
Ra、Rb、Rc、Rd、Reはまた、
I、Cl、BrおよびFなどのハロゲン、
NRR’基(式中、RおよびR’は、H、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
OR基(式中、Rは、H、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはSO2-R’基(式中、R’は1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)である)；
NRaCORb基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
NRaCORbRc基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
COOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
CONRaRb(式中、RaおよびRbは水素、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
NHCOOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
OSO2R(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
NRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり；Ra水素でもよく；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる)；
CN基、
トリフルオロメチル基
であってもよく；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である))
【００３０】
例
028：3-ブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000064
029：3-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000065
030：4-ヒドロキシメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000066
031：4-アミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000067
032：2-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000068
033：4-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000069
034：4-(3-{4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニル}-ウレイド)-安息香酸エチルエステル
2005539021.tif 000070
035：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]ベンズアミド
2005539021.tif 000071
036：4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000072
037：4-ヒドロキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000073
038：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(3-チオフェン-2-イル-ウレイド)-ベンズアミド
2005539021.tif 000074
039：4-[3-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000075
040：4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000076
041：4-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000077
042：チオフェン-2-スルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
2005539021.tif 000078
043：4-ヨード-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
2005539021.tif 000079
044：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ベンズアミド
2005539021.tif 000080
褐色粉末  融点：230〜233℃
2005539021.tif 000081
045：3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000082
オフホワイト泡沫  融点：184〜186℃
2005539021.tif 000083
046：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド
2005539021.tif 000084
黄色粉末  融点：254〜256℃
2005539021.tif 000085
047：4-ジメチルアミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000086
ベージュ粉末  融点：147〜150℃
2005539021.tif 000087
048：2-フルオロ-5-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000088
褐橙色粉末  融点：103〜106℃
2005539021.tif 000089
049：4-tert-ブチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000090
褐色粉末  融点：145〜150℃
2005539021.tif 000091
050：4-イソプロポキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000092
褐色粉末  融点：154〜155℃
2005539021.tif 000093
051：ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド
2005539021.tif 000094
褐橙色粉末  融点130〜132℃
2005539021.tif 000095
052：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミド
2005539021.tif 000096
ベージュ黄色粉末  融点：75〜80℃
2005539021.tif 000097
053：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド
2005539021.tif 000098
褐色粉末  融点：dec.250℃
2005539021.tif 000099
054：3-シアノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000100
055：2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
2005539021.tif 000101
056：3-フルオロ-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
2005539021.tif 000102
057：4-アミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000103
058：2-フルオロ-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
2005539021.tif 000104
059：3-メトキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000105
白色粉末  融点：76〜79℃
2005539021.tif 000106
060：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000107
ベージュ褐色粉末  融点：128〜130℃
2005539021.tif 000108
061：3-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000109
062：ビフェニル-3-カルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
2005539021.tif 000110
065：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
2005539021.tif 000111
099：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンズアミド
2005539021.tif 000112
100：4-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000113
101：4-[3-(2-ヨード-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000114
102：4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000115
105：3-ブロモ-4-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000116
106：4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000117
103：4-シアノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000118
104：4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000119
【００３１】
式IIの化合物の中で、本発明は特に、4-(4-置換-1-イルメチル)-N-[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミドファミリーおよび下記式II-4に対応する、Xが置換アリール基である化合物により具体化される：
2005539021.tif 000120
(式II-4
式中、Xはヘテロ原子、例えばOまたはNであり、
式中、Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、RhはH、または有機基から独立して選択され、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNRR’基(式中、RおよびR’は、H、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはOR基(式中、Rは、H、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；-SO2-R’基(式中、R’は1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)である)；
またはNRaCORb基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはNRaCONRbRc基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはCOOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはCONRaRb(式中、RaおよびRbは水素、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはNHCOOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
OSO2R(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはNRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり；Raは水素でもよく；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる)；
またはSO2-R(式中、Rは1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’はH、または、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択される)；
から選択することができる。
Ra、Rb、Rd、Reはまた、Cl、F、Br、Iなどのハロゲンまたはトリフルオロメチルとすることができ；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である))
【００３２】
例
066：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000121
067：3,5-ジブロモ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000122
068：4-ジエチルアミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000123
069：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアミド
2005539021.tif 000124
070：4-ジプロピルアミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000125
071：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンズアミド
2005539021.tif 000126
072：4-[(ジイソプロピルアミノ)-メチル]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000127
073：{4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2005539021.tif 000128
074：3-フルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000129
075：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
2005539021.tif 000130
黄色結晶  融点：118〜120℃
2005539021.tif 000131
076：2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000132
077：N-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000133
078：3-ブロモ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000134
079：3-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000135
080：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000136
081：N-{3-[4-(4-シアノ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000137
082：4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000138
ベージュ粉末  融点：153〜155℃
2005539021.tif 000139
083：4-(1-メトキシ-エチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000140
084：N-{4-メチル-3-[4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000141
085：3-ヨード-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000142
086：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000143
087：3,5-ジブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000144
107：3,5-ジブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンズアミド
2005539021.tif 000145
122：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-2-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000146
111：N-{3-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000147
118：N-{3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2005539021.tif 000148
【００３３】
式IIの化合物の中で、本発明は特に、3-二置換-アミノ-N-[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミドファミリーおよび下記式II-5に対応する、Xが-アリール置換基である化合物により具体化される：
2005539021.tif 000149
(式中、
Ra、Rb、Rc、Re、Rf、RgはH、または有機基から独立して選択され、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNRR’基(式中、RおよびR’は、H、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはOR基(式中、Rは、H、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；SO2-R’基(式中、R’は1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)である)；
またはNRaCORb基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはNRaCONRbRc基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはCOOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはCONRaRb(式中、RaおよびRbは水素、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはNHCOOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
OSO2R(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
またはNRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり；Raは水素でもよく；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる)；
または-SO2-R(式中、Rは1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’はそれぞれ、H、または、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択される)；
から選択することができる。
Ra、Rb、Rc、Reはまた、
Cl、F、BrもしくはIなどのハロゲン、またはトリフルオロメチルとすることができ；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である))
【００３４】
例
088：3-ジメチルアミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000150
ベージュ粉末  融点：197〜198℃
2005539021.tif 000151
089：3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2005539021.tif 000152
ベージュ粉末  融点：274〜246℃
2005539021.tif 000153
090：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-モルホリン-4-イル-ベンズアミド
2005539021.tif 000154
ベージュ粉末  融点：247〜248℃
2005539021.tif 000155
【００３５】
式IIの化合物の中で、本発明は特に、[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバメートおよび下記式II-6に対応する、Xが-ORである化合物により具体化される：
2005539021.tif 000156
(式中、
Rは有機基から独立して選択され、有機基は、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択することができる；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/または塩基性窒素ペンダント官能性を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である))
【００３６】
例
097：[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸イソブチルエステル
2005539021.tif 000157
098：2-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2005539021.tif 000158
【００３７】
第2の態様では、本発明は上記式Iの化合物を製造するための方法に関する。これには、一般式10の基質の11型のチオ尿素との縮合が必要である。
2005539021.tif 000159
式10中の置換基「L」は、求核置換反応における離核性脱離基である(例えば、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどから選択することができ、Lは好ましくはブロモ基である)。式11a中の官能基R1は式Iで記述した官能基R1に対応する。式11cの官能基「PG」は、当業者が一般に使用する型の適した保護基である。
【００３８】
10の1a〜dとの反応により、式12a〜dのチオゾール型生成物が得られる。
2005539021.tif 000160
式12aは式Iと同じである。そのため、12aのR1は式IのR1に対応する。
【００３９】
式12bは置換基R1の無い式Iの化合物に対する前駆体を記述する。そのため、合成の第2段階では、置換基R1が12bの自由アミン基に結合し、式Iにより具体化される完全な構造が得られる。
12b+“R1”→I
一般式Iに対し3ページで性質が記述されているR1の導入は、当業者に周知の標準反応、例えば、アルキル化、アシル化、スルホニル化、尿素の形成などを使用することにより達成される。
【００４０】
式12cは化合物12bのN-保護変形体を記述する。式12cにおける官能基“PG”は当業者が一般に使用する型の保護基を示す。そのため、合成の第2段階では、官能基PGは開裂し、化合物12cは化合物12bに変換される。化合物12bはその後、上記で詳細を示したように、式Iの構造に進展する。
【００４１】
式12dは化合物12bのニトロ類似体を記述する。合成の第2段階では、化合物12dのニトロ基は当業者が使用する任意のいくつかの方法により還元され、対応するアミノ基、すなわち、化合物12bが生成する。このように得られた化合物12bはその後、上記で詳細を示したように、式Iの構造に進展する。
【００４２】
化合物合成の例
一般：使用した全ての薬品は市販の試薬グレードの製品とした。ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール(MeOH)は無水市販グレードであり、さらに精製せずに使用した。ジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン(THF)は使用前にアルゴンストリーム下で新たに蒸留した。反応の進行を、プレコートシリカゲル60F 254、フルカ(Fluka)TLCプレートを使用する薄層クロマトグラフィによりモニタリングした。このプレートはUV光下で可視化した。1H NMRスペクトルにおける多重度は、一重項(s)、ブロード一重項(br s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、および多重項(m)として示し、NMRスペクトルは、300MHzブルーカー(Bruker)分光計で実現した。
【００４３】
3-ブロモアセチル-ピリジン、HBr塩
2005539021.tif 000161
二臭素(17.2g、108mmol)を、激しく撹拌しながら、33%のHBrを含む酢酸(165mL)に溶解した3-アセチル-ピリジン(12g、99mmol)の冷溶液(0℃)に滴下した。激しく撹拌した混合物を40℃で2時間温め、その後75℃とした。75℃で2時間後、混合物を冷却し、エーテル(400mL)で希釈し、生成物を沈澱させた。この生成物を濾過により回収し、エーテルおよびアセトンで洗浄すると白色結晶が得られた(100%)。この物質をメタノールおよびエーテルから再結晶化させてもよい。
2005539021.tif 000162
【００４４】
メチル-[4-(1-N-メチル-ピペラジノ)-メチル]-ベンゾエート
2005539021.tif 000163
アセトニトリル(100mL)に溶解したメチル-4-ホルミルベンゾエート(4.92g、30mmol)およびN-メチル-ピペラジン(3.6mL、32mmol)に、トリフルオロ酢酸2.5mLを滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2g、32mmol)を徐々に添加した後、溶液を一晩中室温で撹拌し続けた。その後、水(10mL)を混合物に添加し、さらに、1N HClでpH=6〜7となるまで酸性化した。減圧下でアセトニトリルを除去し、残留水溶液をジエチルエーテルで抽出した(4×30mL)。これらの抽出物を廃棄した。その後、2.5Nの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、水相を塩基性化した(pH>12)。粗生成物を酢酸エチルで抽出した(4×30mL)。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、淡黄色の油が得られ、クーゲルロア(Kugelrohr)蒸留(190℃)により精製すると無色になり、収率は68%であった。
2005539021.tif 000164
【００４５】
2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アニリン
2005539021.tif 000165
メタノール(200mL)に溶解したジ-tert-ブチルジカーボネート(70g、320mmol)の溶液を2時間にわたり、メタノール(15mL)に溶解した2,4-ジアミノトルエン(30g、245mmol)およびトリエチルアミン(30mL)の冷溶液(-10℃)に添加した。反応を薄層クロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)により追跡し、4時間後、水50mLを添加することにより中止させた。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル500mLに溶解した。有機相を水(1×150mL)および塩類溶液(2×150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた淡褐色固体を少量のジエチルエーテルで洗浄すると、2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アニリンのオフホワイトの結晶が得られ、収率は67%であった。
2005539021.tif 000166
【００４６】
N-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-チオ尿素
2005539021.tif 000167
アセトン(50mL)に溶解したチオシアン酸アンモニウム(3.54g、88mmol)のよく撹拌した溶液に、塩化ベンゾイル(5.64g、80mmol)を滴下した。混合物を15分間還流させ、その後、2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アニリン(8.4g、80mmol)の臭化水素酸塩を徐々に滴下した。1時間後、反応混合物を氷水(350mL)に注ぎ込み、濾過により鮮黄色の沈澱を単離した。この粗固体をその後45分間、2.5Nの水酸化ナトリウム溶液70mL中で乾留させた。混合物を冷却し、水酸化アンモニウムにより塩基性化した。粗チオ尿素の沈澱を濾過により回収し、酢酸エチル150mLに溶解した。有機相を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル、1:1)により精製すると、63%のN-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-チオ尿素が白色固体として得られた。
2005539021.tif 000168
【００４７】
2-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2005539021.tif 000169
エタノール(40mL)に溶解した3-ブロモアセチル-ピリジン、HBr塩(0.81g、2.85mmol)、N-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-チオ尿素(0.8g、2.85mmol)およびKHCO3(〜0.4g)の混合物を75℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し(KHCO3の除去)、減圧下で蒸発させた。残渣をCHCl3(40mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル、1:1)により精製すると、所望のチアゾールが橙色の固体として70%の収率で得られた。
2005539021.tif 000170
【００４８】
2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2005539021.tif 000171
2-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール(0.40g、1.2mmol)を20%のTFA/CH2Cl2 10mLに溶解した。溶液を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾールが黄-橙色固体として95%の収率で得られた。この粗生成物を次の工程で直接使用した。
【００４９】
トルエン(2.75mL)に溶解した2Mトリメチルアルミニウム溶液を、アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール(0.42g、1.5mmol)の冷溶液(0℃)に滴下した。混合物を室温まで温め、室温で30分間撹拌した。無水ジクロロメタン(1mL)に溶解したメチル-4-(1-N-メチル-ピペラジノ)-メチルベンゾエート(0.45g、1.8mmol)の溶液を徐々に添加し、得られた混合物を5時間、加熱して還流させた。混合物を0℃まで冷却し、4N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を滴下することによりクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し(3×20mL)、無水MgSO4上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール、3:1)による精製後、(2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール)が72%で得られる。
2005539021.tif 000172
【００５０】
第3の態様では、本発明は上記化合物を含む薬学的組成物に関する。そのような薬剤は、適した用量で、当業者に周知の薬学的に許容される担体を使用して製剤化することができる、経口投与用に適合させた薬学的組成物の形態をとることができる。そのような担体により、薬学的組成物は、患者が摂取できるように、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤、などとして製剤化することができる。活性成分の他に、これらの薬学的組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる調製物に加工するのを容易にする賦形剤および佐剤を含む、適した薬学的に許容される担体を有してもよい。製剤化および投与のための技術に関する詳細は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co. ペンシルバニア州イーストン)の最新版で見出すことができる。
【００５１】
本発明の組成物はまた、局所投与用の薬学的組成物または化粧用組成物の形態をとることができる。
【００５２】
そのような組成物は、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、液体懸濁水溶液、アルコール水溶液、もしくは油性溶液、またはローションもしくは美容液タイプの分散物、または無水もしくは親油性ゲル、または脂肪相を水相に分散させて、またはその逆により得られるミルクタイプの液体もしくは半固体コンシステンシーのエマルジョン、または、クリームもしくはゲルタイプのソフト、半固体コンシステンシーの懸濁液もしくはエマルジョン、または、ミクロエマルジョン、ミクロカプセル、ミクロ粒子もしくはイオン性および/または非イオン性タイプへの小胞性分散物の形態で存在してもよい。これらの組成物は標準方法により調製される。
【００５３】
本発明による組成物は、皮膚科および化粧用で普通に使用される任意の成分を含む。本発明の組成物は、親水性もしくは親油性ゲル化剤、親水性もしくは親油性活性剤、保存薬、緩和薬、粘度増強ポリマー、保湿剤、界面活性剤、保存薬、抗酸化薬、溶媒、およびフィラー、抗酸化剤、溶媒、香料、フィラー、スクリーニング剤、殺菌薬、臭気吸収剤および着色物質から選択される少なくとも1つの成分を含んでもよい。
【００５４】
本発明において使用することができる油としては、鉱物油(流動パラフィン)、植物油(シアバターの液体画分、ヒマワリ油)、動物油、合成油、シリコーン油(シクロメチコン)およびフッ素化油が挙げられる。脂肪アルコール、脂肪酸(ステアリン酸)および蝋(パラフィン、カルナバ、蜜蝋)もまた脂肪物質として使用してもよい。
【００５５】
本発明において使用することができる乳化剤としては、ステアリン酸グリセロール、ポリソルベートおよびPEG-6/PEG-32/グリコールステアレート混合物が挙げられる。
【００５６】
親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、アクリルコポリマー、例えばアクリレート/アルキルアクリレートコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、粘土および天然ゴムが挙げられ、親油性ゲル化剤としては、改良粘土、例えばベントン、脂肪酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウムおよび疎水性シリカ、またはエチルセルロースおよびポリエチレンが挙げられる。
【００５７】
親水性活性剤としては、蛋白質または蛋白質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖および糖誘導体、ビタミン、デンプンおよび植物抽出物、特にアロエ抽出物を使用してもよい。
【００５８】
親油性活性剤としては、レチノール(ビタミンA)およびその誘導体、トコフェロール(ビタミンE)およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミドおよび精油を使用してもよい。これらの作用物質を使用すると、さらに保湿または皮膚軟化性が得られる。
【００５９】
さらに、界面活性剤を組成物中に含有させることができ、マスト細胞を減少させることができる化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害薬、好ましくはc-キット阻害薬がより深く浸透する。
【００６０】
企図した成分の中では、本発明は、例えば、鉱物油、水、エタノール、トリアセチン、グリセリンおよびプロピレングリコールからなる群から選択される浸透増強剤；例えば、ポリイソブチレン、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される粘着剤(cohesion agent)、および増粘剤を含む。
【００６１】
薬剤の局所吸収を増強させる化学法は、当技術分野では周知である。例えば、浸透増強特性を有する化合物としては、ラウリル硫酸ナトリウム(Dugard、P.H.およびSheuplein、R.J.、“Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis:An Electrometric Srudy、”J.Ivest.Dermatol.、V.60、pp.263-69、1973)、ラウリルアミンオキシド(Johnsonら、米国特許第4,411,893号)、アゾン(Rajadhyaksha、米国特許第4,405,606号および同第3,989,816号)およびデシルメチルスルホキシド(Sekura、D.L.およびScala、J.、“The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfide、”Pharmacology of the Skin、Advances In Biolocy of Skin、(Appleton-Century Craft)V.12、pp.257-69、1972)が挙げられる。両性分子内の頭基の極性が増大すると浸透増強特性が増大するが、皮膚刺激増加も増加することが観察されている(Cooper、E.R.およびBerner、B.、“Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues:Physiochemical Aspects、”Surfactant Science Series、V.16、Reiger、M.M.版(Marcel Dekker、Inc.)pp.195-210、1987)。
【００６２】
第二のクラスの化学増強剤は一般に助溶剤と呼ばれる。これらの物質は局所的に比較的に容易に、様々な機序により吸収され、いくつかの薬剤の浸透が増強される。エタノール(Galeら、米国特許第4,615,699号およびCampbellら、米国特許第4,460,372号および同第4,379,454号)、ジメチルスルホキシド(米国特許第3,740,420号および同第3,743,727号、ならびに米国特許第4,575,515号)およびグリセリン誘導体(米国特許第4,322,433号)が、様々な化合物の吸収を増強させることができる化合物のいくつかの例である。
【００６３】
本発明の薬学的組成物はまた、患者の気道の標的領域へのエアロゾル化製剤投与を対象とすることができる。
【００６４】
薬物製剤のエアロゾルバーストを送達するための装置および方法が米国特許第5,906,202号において開示されている。製剤は好ましくは溶液、例えば水溶液、エタノール溶液、水性/エタノール溶液、生理食塩水、コロイド懸濁液および微晶質懸濁液である。例えば、エアロゾル化粒子は上記活性成分および担体(例えば、薬学的に活性な呼吸薬および担体)を含み、エアロゾル化粒子はノズルを通して押し出すと形成される。ノズルは好ましくは可撓性の多孔性膜の形態である。粒子のサイズは十分小さく、粒子が形成されると、十分な時間、空気中に懸濁し続け、患者は粒子を患者の肺に吸入することができる。本発明は米国特許第5,556,611号において記述されている系を含む：
圧力容器中の液体ガス系(液化ガスを噴霧ガスとして使用する(例えば、低沸点FCHCまたはプロパン、ブタン)、
懸濁エアロゾル(活性物質粒子を液体噴射相中に固体形態で懸濁させる)
加圧ガス系(窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気などの圧縮ガスが使用される)。このように、本発明によれば、薬学的調製物は、活性物質が適した非毒性媒質に溶解または分散され、溶液分散物が噴霧されてエアロゾルとなる、すなわち、担体ガス中に非常に細かく分配されるように製造される。これは、例えば、本質的に液体および固体を噴霧するための、特に正確な個々の用量が可能な、エアロゾル噴射ガスパック、ポンプエアロゾルまたは他の周知の装置の形態では、技術的に可能である。そのため、本発明はまた、上記化合物およびそのような製剤を含み、好ましくは用量計量バルブを備えたエアロゾル装置に関する。
【００６５】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻内投与用とすることができる。
【００６６】
この点に関しては、化合物を鼻粘膜表面に投与するための薬学的に許容される担体は、当業者には容易に認識される。これらの担体は、Remington’s Pharmaceutical Sciences”16版、1980、Arthur Osol編に記述されている。この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
適した担体の選択は、企図されている投与の特別な型に依存する。上気道を介した投与では、組成物は溶液、例えば、水もしくは等張生理食塩水、緩衝もしくは非緩衝、または懸濁液として製剤化され、鼻内投与では、滴または噴霧として製剤化される。好ましくは、そのような溶液または懸濁液は鼻汁に対し等張であり、大体同じpH、例えば約pH4.0〜約pH7.4、またはpH6.0〜pH7.0を有する。緩衝液は生理的に適合性があり、例えば、簡単に、リン酸緩衝液が挙げられる。例えば、代表的な鼻充血除去薬は、約6.2のpHに緩衝化されることが記述されている(Remington’s、Id.1445ページ)。当然、当業者は、鼻内および/または上気道投与のための無害の水性担体に対し、適した生理食塩水量およびpHを容易に決定することができる
【００６８】
一般的な鼻内担体としては、粘度が例えば、約10〜約3000cps、または約2500〜6500cps、またはそれ以上である鼻ゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏が挙げられ、それらを使用すると、鼻粘膜表面とより持続した接触が得られる。そのような担体粘性製剤は、単純に例えば、当業者に周知の高粘度のアルキルセルロースおよび/または他の生体適合性担体を基本としてもよい(例えば、Remington’sを参照のこと、上記引用)。好ましいアルキルセルロースは、例えば、約5〜約1000またはそれ以上/mg/100mlの担体の範囲の濃度のメチルセルロースである。より好ましいメチルセルロース濃度は、単純に例えば、約25〜約mg/100mlの担体である。
【００６９】
他の成分、例えば当技術分野で周知の保存薬、着色剤、潤滑油または粘性鉱物油もしくは植物油、香料、天然もしくは合成植物抽出物、例えば芳香族油、および保湿剤ならびに粘度増強剤、例えば、グリセロールもまた含有させることができ、製剤に対し、さらに粘度、保湿および肌触りの良さならびに香りが提供される。本発明による溶液または懸濁液の鼻内投与では、小滴、液滴および噴霧を生成するために、様々な装置が当技術分野では入手可能である。
【００７０】
小滴または噴霧として送達するために溶液または懸濁液を含むドロッパーまたは噴霧装置を含む前処理した単位用量ディスペンサは、1つまたは複数の用量の投与すべき薬物を含むように調製され、本発明の別の目的である。本発明はまた、1つまたは複数の単位用量の脱水化合物を、任意の必要とされる塩および/または緩衝剤、保存薬、着色剤などと共に含み、適した量の水を添加することにより容易に溶液または懸濁液を調製することができるキットを含む。
【００７１】
本発明の別の局面は、薬剤を製造するための化合物の使用に関する。言い換えれば、本発明は、有効量の、上記で規定した化合物を、治療を必要とする哺乳類に投与する過程を含む、未制御c-kit伝達に関連する疾患の治療方法を含む。
【００７２】
より特別には、本発明は、有効量の、上記で規定した化合物を、治療を必要とする哺乳類に投与する過程を含む、自己免疫疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌、例えば、白血病およびGIST、腫瘍血管新生、炎症性疾患、炎症性大腸炎(IBD)、間質性膀胱炎、肥満細胞症、感染症、代謝異常、線維症、糖尿病およびCNS疾患から選択される疾患を治療するための方法を目的とする。
【００７３】
上記化合物は、未制御c-kit伝達に関する疾患を治療するための薬剤を製造するために有益で、そのような疾患としては、
腫瘍性疾患、例えば、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、ヒト消化管間質腫瘍(GIST)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、睾丸癌、グリア芽腫、充実性腫瘍および星状細胞腫；
腫瘍血管新生；
代謝性疾患、例えば、真性糖尿病およびその慢性合併症；肥満；II型糖尿病；高脂血症および高コレステロール血症；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；および心血管疾患；
アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎ならびに虫刺されによる皮膚の炎症および吸血寄生虫外寄生；
間質性膀胱炎；
骨量減少(骨粗鬆症)；
炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態；
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性紅斑狼瘡、円盤状紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、ならびに増殖性糸球体腎炎；
腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を含む任意の臓器移植における移植片対宿主疾患または移植片拒絶；
本発明に含まれる他の自己免疫疾患である活動性慢性肝炎および慢性疲労症候群；
表皮下水疱形成疾患、例えば天疱瘡；
脈管炎；
メラニン細胞不全関連疾患、例えばメラニン細胞不全の結果生じるハイパーメラノーシス、例えば黒子、日光黒子および老年性黒子、Dubreuilhメラノーシス、黒あざならびに悪性メラノーマ；この点については、本発明は上記化合物を使用して、ヒトの皮膚を白くするための薬剤または化粧用組成物を製造すること含む；
CNS疾患、例えば、精神疾患、片頭痛、痛み、記憶喪失および神経細胞変性；より特別には、本発明による方法は、下記疾患の治療に有益である：鬱病、例えば、情緒異常疾患、循環気質疾患、双極性鬱病、重篤なまたは“メランコリックな”鬱病、異型鬱病、難治性鬱病、季節性情動障害、食欲不振、過食症、月経前症候群、閉経後症候群、精神の緩徐化および集中力の喪失などの他の症候群、悲観的な不安、動揺、自己非難、性欲減退、痛み、例えば急性の痛み、術後の痛み、慢性の痛み、侵害痛、癌の痛み、神経障害性の痛み、心因性疼痛症候群、不安症、例えば、過換気および心不整脈に関連する不安、恐怖性障害、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、精神の非常事態、例えばパニック発作、例えば、精神疾患、妄想性障害、転換性障害、恐怖症、そう病、精神錯乱、解離性発作、例えば、解離性健忘、解離性遁走および解離性同一性障害、離人症、緊張病、発作、重篤な精神の非常事態、例えば自殺行為、自己無視、凶暴症または攻撃的な行動、トラウマ、境界性人格、および急性精神病、統合失調症、例えば妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、および未分化統合失調症；
神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患(MND)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)；
本明細書で言及されている物質使用障害、例えば、麻薬の常用、薬物乱用、薬物習慣性、薬物依存症、禁断症候群および過剰摂取(これらに限定されない)；
脳虚血；
線維症；
デュシェンヌ型筋ジストロフィー；
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
肥満細胞症に関しては、本発明は、異なるカテゴリを治療するための上記化合物の使用を含む。カテゴリは下記のように分類することができる：カテゴリIは2つのサブカテゴリ(IAおよびIB)により構成される。カテゴリIAは肥満細胞浸潤が皮膚に厳密に限局化される疾患により構成される。このカテゴリは、最も多い疾患の形態を表し、例えば、i)色素性じんましん、皮膚肥満細胞症の最も一般的な形態であり、特に子供において見られる、ii)びまん性皮膚肥満細胞症、iii)孤立性肥満細胞症およびiv)いくつかのまれなサブタイプ、例えば、水疱性、紅皮および血管拡張性肥満細胞症が含まれる。これらの形態は、予後が優れていることを特徴とし、子供では自然寛解が見られ、大人では非常に無痛の過程が見られる。この形態の疾患の長期生存は、一般に、正常群の長期生存に匹敵し、他の形態の肥満細胞症へのトランスレーションはまれである。カテゴリIBは無痛の全身性疾患(SM)により表され、皮膚の関与があり、もしくはない。これらの形態は、子供においてよりも大人においてずっと普通である。疾患の経過はしばしば無痛であるが、時には、侵襲性または悪性肥満細胞症の症状が起こり、進行性の臓器機能障害にいたることがある。
【００７５】
カテゴリIIは関連血液疾患、例えば、骨髄増殖性もしくは骨髄異形成症候群、または急性白血病を伴う肥満細胞症を含む。これらの悪性肥満細胞症には通常、皮膚が関係しない。疾患の進行は、一般に、予後を条件付ける関連血液疾患の型に依存する。
【００７６】
カテゴリIIIは、異常肥満細胞による多臓器の大規模な浸潤が一般的な侵襲性の全身性肥満細胞症により表される。この種の侵襲性臨床過程を追跡する患者では、骨髄増殖性疾患を示唆する末梢血の特徴がより顕著である。この疾患の進行は、急性白血病と同様に非常に速いことがあり、または、患者によってはより長い生存時間を示すことができる。
【００７７】
最後に、肥満細胞症のカテゴリIVは、白血球の10%を超える循環肥満細胞および肥満細胞の前駆細胞の存在を特徴とする、肥満細胞白血病を含む。この実体は、おそらく、ヒトにおける白血病の最もまれな型を表し、悪性肥満細胞症の急に進行する変形と同様に、予後が非常に悪い。肥満細胞白血病は、新たに、または色素性じんましんもしくは全身性肥満細胞症の末期として起こることがある。
【００７８】
本発明はまた、再発性細菌感染、無症候期間後の復活感染、例えば細菌性膀胱炎の治療のための、記述した方法を含む。より特定的には、本発明は、大腸菌(E.coli)、クレブシエラ・ニューモーニア(Klebsiella pneumoniae)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、シトロバクター・フロイジイ(Citrobactor freudii)およびサルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)を含むグラム陰性腸内細菌などのFimH発現細菌感染を治療するために実施することができる。細菌感染を治療するためのこの方法では、バシトラシン、セファロスポリン、ペニシリン、アミノグリコシド、テトラサイクリン、ストレプトマイシンおよびマクロライド抗生剤、例えばエリスロマイシン；フルオロキノロン、アクチノマイシン、スルホンアミドおよびトリメトプリムから選択される少なくとも1つの抗生剤の別個、連続または同時投与が興味深い。
【００７９】
1つの好ましい態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトまたは哺乳類、とりわけイヌおよびネコに投与する過程を含む、腫瘍性疾患、例えば、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、ヒト消化管間質腫瘍(GIST)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、睾丸癌、グリア芽腫、および星状細胞腫を治療するための方法に関する。
【００８０】
1つの他の好ましい態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトまたは哺乳類、とりわけイヌおよびネコに投与する過程を含む、アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎ならびに虫刺されによる皮膚の炎症および吸血寄生虫外寄生を治療するための方法に関する。
【００８１】
本発明のさらに別の態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトに投与する過程を含む、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態を治療するための方法に関する。
【００８２】
本発明のさらに別の態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトに投与する過程を含む、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性紅斑狼瘡、円盤状紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、ならびに増殖性糸球体腎炎を治療するための方法に関する。
【００８３】
本発明のさらに別の態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトに投与する過程を含む、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を含む任意の臓器移植における移植片対宿主疾患または移植片拒絶を治療するための方法に関する。
【００８４】
実施例1：インビトロTK阻害アッセイ法
手順
バキュロウイルスにおいて発現したc-kitの精製細胞内ドメインを用いて実験を実施した。キナーゼ活性の推定を、ELISAアッセイ法により評価した標的ペプチドを含むチロシンのホスホリル化により評価した。
【００８５】
試験化合物に関する実験結果
表1の結果から、IC50<10μMであるc-kitの触媒活性の強力な阻害作用が示される。更なる実験により(図示せず)、少なくとも1つの化合物がATPの完全な競争阻害薬として作用することが示される。
【００８６】
【表１】
2005539021.tif 000173
【００８７】
実施例2：エクスビボ(ex vivo)TK阻害アッセイ法
手順
c-kit WTおよび変異c-kit(JM)アッセイ法
増殖アッセイ法
細胞を2度、PBS中で洗浄した後、96-ウエルプレートの1ウエルにつき5×104細胞で3通り蒔き、造血成長因子(HGF)で刺激し、または刺激無しとした。2日の培養後、37Bp(1.78Tbq/mmol)の[3H]チミジン(Amersham Life Science、英国)を6時間添加した。細胞を収穫し、ガラスファイバフィルタを通して濾過し、[3H]チミジンの取り込みをシンチレーションカウンタで測定した。増殖アッセイ法では、全ての薬剤をDMSOに溶解した20mMストック溶液として調製し、-80℃で保存した。各実験前に、PBSに溶解した新たな溶液を作成した。DMSOに溶解した薬物を培養の開始時に添加した。対照培養を、対応するDMSO希釈液を用いて実施した。阻害薬が無い場合の増殖を100%として、結果を%で表した。
【００８８】
細胞
Ba/F3マウスkitおよびヒトkit、Ba/F3 mkitΔ27(膜近傍欠失)は、マウスIL-3依存性Ba/F3 proBリンパ球に由来する。FMA3およびP815細胞系は内因性変異型Kit、すなわち受容体コドン573〜579のマウス膜近傍コード領域におけるフレーム欠失を発現する肥満細胞症細胞である。ヒト白血病MC系HMC-1は突然変異JM-V560Gを発現する。
【００８９】
免疫沈降アッセイ法およびウエスタンブロット分析
各アッセイ法では、様々なc-kit突然変異を有する5.106Ba/F3細胞およびBa/F3由来細胞を、細胞を250ng/mlのrmKLで刺激することを除き記述されているように(Besluら、1996)溶解、免疫沈降させた。KIT細胞質ドメインに対し誘導される(Rottapelら、1991)、ウサギ免疫血清抗マウスKITを用いて細胞ライセートを免疫沈降させた。ウエスタンブロットを4G10抗ホスホチロシン抗体(UBI)、ウサギ免疫血清抗マウスKIT、または異なる抗体(抗体の段落に記述)のいずれかとハイブリダイズさせた。その後、膜をHRP-コンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体またはHRP-コンジュゲートヤギ抗ウサギIgG抗体(Immunotech)のいずれかと共にインキュベートし、その後、ECL試薬(Amersham)とインキュベートすることにより、対象蛋白質を視認可能とした。
【００９０】
実験結果
上記プロトコルを用いた、本発明による様々な化合物に対する実験結果を表2で示す。
【００９１】
【表２】
2005539021.tif 000174
【００９２】
実施例3：インビボ活性
手順
GIST
細胞：Δ27突然変異(GISTモデル)を有するc-kit遺伝子をBa/F3細胞にトランスフェクトさせた。突然変異c-kit遺伝子を発現するBa/F3細胞はIL3またはSCF無しで容易に増殖し、ヌードマウスでは発癌性である。
プロトコル：
マウスにJ-1(5Gy)で照射した。
腫瘍細胞(106)をJ0で皮下移植した。
腫瘍サイズをJ14から毎日測定した。
生存マウスを毎日評価した。
この実験モデルでは、J14での腫瘍細胞は約20mm3である。
【００９３】
処理マウスは、5日間(J26〜J30)式II-3の1つの化合物を100mg/kgの用量で1日に2回、経口摂取した。
【００９４】
関節リウマチ
マウスを式II-3の化合物(2×、12.5mg/kg)で2日間(第2日、第1日)予め処理した後、関節炎を誘発した。関節炎は第0日および第2日に150μlの血清を腹腔内注射することにより誘発した。化合物(2×、12.5mg/kg)による処理を14日間続けた。対照マウスには、関節炎の誘発前、および疾患の経過中、1% PBSを注射した。足首の厚さおよび関節炎スコアを15日間評価した。関節炎スコア：各肢のスコア合計(0疾患無し；1足または数本の指の軽い腫脹；2明らかな関節の炎症；3重篤な関節の炎症)最大スコア=12。表3Aおよび表3Bはこの研究において使用したマウスの数を示す。2組の実験を異なる数のマウスを用いて実施した。1組は4匹のマウス、別の組は8匹のマウスを使用した。
【００９５】
【表３Ａ】
2005539021.tif 000175
【００９６】
表3B
2005539021.tif 000176
【００９７】
組織学
実験の最後に、後肢を収集した。足の皮膚を除去し、足を2%のパラホルムアルデヒド中で実質的に固定した。
【００９８】
実験結果
GIST
処理マウス(式II-3の1つの化合物で処理)では、対照に比べ、J30およびJ33で腫瘍サイズの有意の減少が見られる。
経口投与すると、式II-3の1つの試験化合物は、c-kitΔ27を発現する腫瘍細胞に対し有意の抗腫瘍活性を示す。
【００９９】
RA
式II-3の化合物は、関節炎のインビボマウスモデルにおいてかなり活性であることが証明された。結果を図1、2、3、4に示す。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】血清移入実験における化合物の効果を示したものであり、プロトコルは、化合物による毎日の腹腔内処置(2×12.5mg/kg)および第2および第1日に、4匹のマウスを用いた一連の実験を実施した(T:処理、C:対照)。
【図２】血清移入実験における化合物の効果を示したものであり、プロトコルは、化合物による毎日の腹腔内処置(2×12.5mg/kg)および第2および第1日に、4匹のマウスを用いた一連の実験を実施した(T:処理、C:対照)。
【図３】血清移入実験における化合物の効果を示したものであり、プロトコルは、化合物による毎日の腹腔内処置(2×12.5mg/kg)および第2および第1日に、8匹のマウスを用いた一連の実験を実施した(T:処理、C:対照)。
【図４】血清移入実験における化合物の効果を示したものであり、プロトコルは、化合物による毎日の腹腔内処置(2×12.5mg/kg)および第2および第1日に、8匹のマウスを用いた一連の実験を実施した(T:処理、C:対照)。
【図１】
2005539021.tif 000185
【図２】
2005539021.tif 000186
【図３】
2005539021.tif 000187
【図４】
2005539021.tif 000188
【国際調査報告】
2005539021.tif 000189
2005539021.tif 000190