(57)【要約】  本発明は、血栓障害の治療に有用である式(Ｉ)  【化１】2005515985.tif 000418（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ及びＷ1は、明細書に定義されたいずれかの意味を有する）の化合物、及びその医薬上許容しうる塩を提供する。また、１つ又はそれ以上の式(Ｉ)の化合物を含んでなる医薬組成物、式(Ｉ)の化合物の製造方法、および式(Ｉ)の化合物の製造に有用な中間体が開示されている。
2005515985.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005515985.tif 000400
（式中、Ａは、アリール又は置換されたアリール又は単環式ヘテロアリール又は置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｂは、
【化２】
2005515985.tif 000401
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロ、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、不飽和（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはいずれも場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドによって置換されていてもよく；
Ｃは、フェニル又はヘテロアリールであり、その際、フェニル又はヘテロアリールは、場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ2'、アルコキシ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドから選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されており；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ2'又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｗ1は、２〜６個の原子を有する飽和又は不飽和の置換された又は非置換の炭化水素鎖又は炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、その際、Ｗ1は、位置１で窒素原子、位置２で炭素原子につながって４〜８員環を形成し；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール又は−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成する）の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
式IV
【化３】
2005515985.tif 000402
（式中、「破線」は、結合であるか又は存在せず；
Ｚは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロ、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮであり；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
Ｂは、
【化４】
2005515985.tif 000403
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、これらはいずれも場合により置換されており、その際、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール又は−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであ
るか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和５〜７員環を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル又はハロアルキル又はＮＲ8Ｒ9であり、ここでＲ8及びＲ9は、Ｒ3及びＲ4に定義された通りであり；
Ｘ及びＹは、それぞれＣであるか、又はＸ及びＹの一方がＣであって、もう一方がＮであるが、但しＸ又はＹの一方がＮである場合、Ｒ14又はＲ15は、その位置では存在しない）の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｂが、
【化５】
2005515985.tif 000404
（ここで、「波線」は、結合位置を示し；Ｑは、ＮＨであるか又は存在せず；そしてＲ1'は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）又はＮＲ3'Ｒ4'であり、その際、Ｒ3'及びＲ4'は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又は一緒になって場合により置換された飽和又は不飽和５〜７員環を形成する）；
【化６】
2005515985.tif 000405
（ここで、「波線」は、結合位置を示す）、又はＢは、場合によりホルミル、Ｈ2ＮＳＯ2、ＭｅＳＯ2、ＭｅＳＯ、ＭｅＳ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、シアノ、アミノメチル、メトキシ又はヒドロキシで置換されたフェニル又はピリジルであるか；
【化７】
2005515985.tif 000406
（ここで、「波線」は、結合位置を示し、そしてこれは、場合により置換された４、５、６又は７員環であり；Ｒx及びＲyは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）カルボキシアルキルであるか、又は一緒になってＯ＝であり；XIIIは、ＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであるが、但し、Ｒx及びＲyが一緒になってＯ＝である場合、XIIIはＣＨ2である）；
【化８】
2005515985.tif 000407
又はその互変異性体（ここで、ＹIIは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又はＮであり、
そしてＲ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＲ2Ｒ2'又はＣＨ2ＮＲ2Ｒ2'である）；
少なくとも１個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール環（これは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はイソチアゾリルから選ばれ、これらはいずれも、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）、又は
【化９】
2005515985.tif 000408
（ここで、「波線」は、結合位置を示し；Ｘa、Ｙa及びＺaは、それぞれ独立してＣＲc又はＮであり、ここでＲcは、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3Ｒ4である）；
【化１０】
2005515985.tif 000409
（ここで、「波線」は、結合位置を示し；Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3及びＪ4は、それぞれＣであるか、又はＪ1、Ｊ2、Ｊ3もしくはＪ4のいずれかは、Ｎであり；そしてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成するか、又はＲ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環又はアリール又はヘテロアリール環を形成するが、但し、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4のいずれかがＮである場合、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21又はＲ22は、それぞれ、その位置では存在しない）
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-p-トリルアミド；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル
)-アミド] 1-[(4-メトキシ-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-イソプロピル-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-フェニルアミド; 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(3-メトキシ-フェニル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-エチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-スルファモイル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-クロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-クロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[5-(2-スルファモイル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド}；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-アミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 
2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-3-カルボン酸；
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-3-カルボン酸 メチルエステル; 
ピロリジン-1,2,4-トリカルボン酸 4-アミド 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-アミノメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メチルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-アセチルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メタンスルホニルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
5-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピペリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
モルホリン-3,4-ジカルボン酸 4-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 3-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピペラジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
2,5-ジヒドロ-ピロール-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミド}； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミド}；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-ピリジン-2-イル]-アミド}；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-ピリジン-2-イル]-アミド}；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスル
ホニル-フェニル)-6-メチル-ピリジン-2-イル]-アミド}；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-6-メチル-ピリジン-2-イル]-アミド}；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-エチル-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-エチル-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5-ジクロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5-ジクロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3,5-ジメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3,5-ジメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-クロロ-2'-メタンスルホニル-5-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-クロロ-2'-メタンスルホニル-5-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2-クロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2-クロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-2-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-2-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル; 
4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル; 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-m-トリルアミド；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3-アセチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(2-フルオロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-
スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-シアノ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-シアノ-フェニル)-アミド];
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-フルオロ-フェニル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-p-トリルアミド；
4-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； および
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]  
である化合物、またはその医薬的に許容されうる塩。
【請求項５】
(R)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4S)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-フルオロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸] 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-p-トリルアミド；
(2R)-4-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；および
(2R,4S)-4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)- アミド]2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 
である化合物、またはそれらの医薬的に許容されうる塩。
【請求項６】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ- フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド};
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)- アミド]
2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-プロポキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-プロポキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,3-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド};
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド
] 2-[(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェニル]-アミド}；および
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)-アミド]
である化合物、またはその医薬的に許容されうる塩。
【請求項７】
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-カルボン酸；
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-カルボン酸 メチルエステル; 
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-カルボン酸 エチルエステル;
ピロリジン-1,2,4-トリカルボン酸 4-アミド 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-シアノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-アミノメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メチルアミノメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-アセチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
ピロリジン-1,2,4-トリカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 4-メチルアミド; 
ピロリジン-1,2,4-トリカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 4-ジメチルアミド 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-トリフルオロメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-イソプロポキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[
2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸; 
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸; 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[5-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド]； 
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2'] ビピリジニル-5'-イル)-アミド]；
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド]；
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸; 
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸; 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
[1-(4-{[1-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-酢酸;
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フ
ルオロ-4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボン酸; 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2,4,5-トリオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2-アミノメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2-アミノメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2カルバモイル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2-カルバモイル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2,2-ビス-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボン酸;
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3,3,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-2,2-ジカルボン酸; 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フ
ルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸;
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(5,5-ジヒドロキシ-2,4,6-トリオキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2,4,6-トリオキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-4-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(アセチル-メチル-アミノ)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸; 
2-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸; 
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸；
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸; 
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸; 
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸; 
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸; 
4-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-フラン-3-カルボン酸; 
4-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-3-カルボン酸; 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
3-オキソ-ピラゾリジン-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
3-オキソ-ピラゾリジン-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
5-{[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]5-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(5'-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(5'-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]
である化合物、またはそれらの医薬的に許容されうる塩。
【請求項８】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド};
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4S)-4-アミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-アミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド
] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R)-4-ヒドロキシイミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メチルスルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-ジメチルスルファモイル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4S)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]
2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-フルオロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-アセチルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メタンスルホニルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4S)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4S)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド};
(2R,4R)-4-シアノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-トリフルオロメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-シアノ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2'-アミノメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4'-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸 メチルエステル;
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド
] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド
2-{[4-(2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(エチル-メチル-カルバモイル)-フェニル]-アミド};
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2R-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2S-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ピロリジン-1-イル-安息香酸 メチルエステル; 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(アゼチジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-{[1-(4-{[4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ジメチルアミノ-安息香酸 メチルエステル;
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-キ
ノリン-8-イル-フェニル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-2-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルフィニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-メチル-2'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
5-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
3-ヒドロキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(R) 4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル;
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステル;
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル )-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2[(3,5'ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド];
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2'] ビピリジニル-5'-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,3-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,3-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]-TFA 塩;
4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；
4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； または
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-オキソ-6H-ピリダジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-5-オキソ-5H-[1,2,4] トリアジン-4-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-5-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミ
ド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-ピロール-1-イル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-フェニル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4(3-メチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3,5,5-トリメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-イソプロピル-5,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3,5,5-トリメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-イソプロピル-5,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-ア
ミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(5,5,-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]  
である化合物、またはそれらの医薬的に許容されうる塩。
【請求項９】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-キノリン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-オキソ-3H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] {[2-フルオロ-4-(5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアジン-4-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-[1,3,5]トリアジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル]-アミド};
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸 5-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 6-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メトキシメチル-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシメチル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-エチル-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-イソブチル-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-イソプロピル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-エチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-イソブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-2-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステル;
(2R,4R)-2-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メトキシメチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステル; 
(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステル;
(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メトキシメチル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4-エチル-オキサゾール-5-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-イソプロピル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-5-(6-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ)-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステル; 
(2R,4R)-5-(6-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-4-カルボン酸; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(4-メトキシメチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(4-エチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(4-ビニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(4-イソブチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4-メチル-イソオキサゾール3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-4-カルボン酸 メチルエステル; 
(2R,4R)-3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-4-カルボン酸; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4-メトキシメチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-イソプロピル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-シクロプロピル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4-シクロプロピル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 1-{[2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 1-{[2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 1-{[2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 1-{[2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(5'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(5'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(5'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(5'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-
アミド] 2-[(2'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(エチル-イソプロピル-カルバモイル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(エチル-イソプロピル-カルバモイル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3R-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3R-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3S-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3S-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3R-メチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3R-メチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3S-メチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3S-メチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3R-エチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3R-エチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3S-エチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3S-エチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[4-[2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロール-1-カルボニル)-フェニル-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カル
ボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸; 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸
メチルエステル; 
(2R,4R)-[1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カル
ボニル]-アミノ}-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-酢酸; 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
メチルエステル; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(6-シクロプロピル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
エチルエステル; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(7-オキソ-7H-チエノ [2,3-c] ピリジン-6-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1-アザ-スピロ [4.5] dec-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ベンゾイル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アセチルスルファモイル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-チアゾリジン-3-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-スルファモイル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-フェノキシ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ベンゾチアゾール-2-イル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-4,6-ジメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-ジエチルアミノメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-酢酸 1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル 
エステル; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-({4-[3-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-アミド)； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アミノ-3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-({2-フルオロ-4-[2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピリジン-1-イル]-フェニル}-アミド)； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジクロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-5-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-2-オキソ-5-フェニル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-4-ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-ニトロ-2-オキソ-3-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アミノ-6-オキソ-6H-[3,4'] ビピリジニル-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-カルバモイル-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-5-ブロモ-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 イソブチルエステル; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ブロモ-5-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-ブロモ-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ニトロ-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-5-クロロ-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 メチルエステル; 
(2R,4R)-5-クロロ-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸;
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-ベンジルオキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-アミノ-5-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-3-オキソ-3H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-オキソ-6H-[3,4']ビピリジニル-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-オキソ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-1,4-ジヒドロ-イミダゾ [4,5-c] ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-
アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸;
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸; 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸 メチルエステル; 
(2R,4R)-[1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-酢酸；
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 メチルエステル; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-
アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(6-シクロプロピル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステル; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(7-オキソ-7H-チエノ [2,3-c] ピリジン-6-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1-アザ-スピロ [4.5] dec-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ベンゾイル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ア
ミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アセチルスルファモイル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-チアゾリジン-3-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-スルファモイル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-フェノキシ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ベンゾチアゾール-2-イル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-4,6-ジメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-ジエチルアミノメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-
アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-酢酸 1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル エステル;
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-({4-[3-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル] 2-フルオロ-フェニル}-アミド)；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アミノ-3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-({2-フルオロ-4-[2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピリジン-1-イル]-フェニル}-アミド)；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジクロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-5-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-2-オキソ-5-フェニル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-4-ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-ニトロ-2-オキソ-3-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アミノ-6-オキソ-6H-[3,4'] ビピリジニル-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-カルバモイル-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-5-ブロモ-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 イソブチルエステル; 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ブロモ-5-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-ブロモ-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ニトロ-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-5-クロロ-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 メチルエステル;
(2R,4R)-5-クロロ-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸;
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2{[4-(4-ベンジルオキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-アミノ-5-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド
}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-3-オキソ-3H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド];
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-オキソ-6H-[3,4']ビピリジニル-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-オキソ-3H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-ブロモ-2-オキソ-2H-ピ
リジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-オキソ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-4H-チエノ [3,2-c] ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-1,4-ジヒドロ-イミダゾ [4,5-c] ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]5-{[2-
フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
3-ヒドロキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
5-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
3-メトキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
3-ヒドロキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-ア
ミド}； 
5-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
3-メトキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4'] ビピリジニル-4-イルメチル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[2-クロロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[2-クロロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチルアミノ-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-エチル-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2-エチル-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-イソプロピル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-2-エチル-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-2-メトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
{1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-4-メトキシ-ピロリジン-2-イル}-酢酸 メチルエステル; 
{1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-4-メトキシ-ピロリジン-2-イル}-酢酸; 
4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
{1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-酢酸;
{1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-酢酸 メチルエステル;
(2R,4R)-4-エチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-イソプロピル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミ
ド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヨード-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヨード-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；および
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド
である化合物、またはそれらの医薬的に許容されうる塩。
【請求項１０】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
5-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[2-クロロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-フェニル-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 
2-{[4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}
である化合物、またはそれらの医薬的に許容されうる塩。
【請求項１１】
式Ｉ
【化１１】
2005515985.tif 000410
（式中：Ａは、アリール又は置換されたアリール又は単環式ヘテロアリール又は置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｂは、
【化１２】
2005515985.tif 000411
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、これらはいずれも場合により置換されていてもよく；
Ｃは、フェニル又はヘテロアリールであり、その際、フェニル又はヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ2'、アルコキシ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドから選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されており；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｗ1は、２〜６個の原子を有する飽和又は不飽和の置換された又は非置換の炭化水素鎖又は炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、その際、Ｗ1は、位置１で窒素原子、位置２で炭素原子につながって４〜８員環を形成し；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール又は−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成する）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を、担体、希釈剤又は賦形剤と混合してなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１の化合物の治療上有効量を、その必要がある哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における急性、亜急性及び慢性の血栓障害の予防又は治療方法。
【請求項１３】
急性、亜急性及び慢性の血栓障害が、静脈血栓症、動脈血栓症、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、癌、アンギナ、糖尿病、心房細動又は心不全である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
第Ｘａ因子の阻害が必要な哺乳動物に第Ｘａ因子阻害量の請求項１の化合物を投与することからなる哺乳動物における第Ｘａ因子の阻害方法。
【請求項１５】
式Ｉ
【化１３】
2005515985.tif 000412
（式中：Ａは、アリール又は置換されたアリール又は単環式ヘテロアリール又は置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｂは、
【化１４】
2005515985.tif 000413
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、これらはいずれも場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドによって置換されていてもよく；
Ｃは、フェニル又はヘテロアリールであり、その際、フェニル又はヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ2'、アルコキシ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドから選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されており；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ2'又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｗ1は、２〜６個の原子を有する飽和又は不飽和の置換された又は非置換の炭化水素鎖又は炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、その際、Ｗ1は、位置１で窒素原子、位置２で炭素
原子につながって４〜８員環を形成し；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール又は−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成する）の化合物又はその医薬上許容しうる塩の製造方法であって、
(ａ) 式ＩＡ
【化１５】
2005515985.tif 000414
のアミノ酸を、アミノ酸のアミノ基上に保護基Ｐ1を付けることができる試薬と反応させて式ＩＢ：
【化１６】
2005515985.tif 000415
（式中、Ｐ1は保護基であり、そしてＷ1は上記定義された通りである）により示される保護されたアミノ酸を形成し；
(ｂ) 式ＩＢの化合物の酸性部分を酸ハライドに転化し；
(ｃ) 酸ハライドをハロアニリン又はハロアミノ複素環と反応させて式ＩＣ：
【化１７】
2005515985.tif 000416
（式中、Ｚ1はハロゲンであり、そしてＡは上記定義された通りである）を有する化合物を形成し；
(ｄ) 式ＩＣの化合物を化合物Ｈ−Ｂとカップリングさせて式ＩＤ：
【化１８】
2005515985.tif 000417
を有する化合物を得；
(ｅ) 化合物ＩＤから保護基を除去し、生成した酸性部分をＣ−イソシアネートと反応させて本発明の化合物を形成する
ことからなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセリンプロテアーゼ第Ｘａ因子の阻害作用を示す環式アミノ酸及びプロリン誘導体に関する。また、本発明は、化合物の医薬上許容しうる塩、化合物又はその塩を含んでなる医薬上許容しうる組成物、及び異常な血栓症を特徴とする哺乳動物における疾患状態を治療又は予防するための治療剤としてのそれらの使用方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
経済的に発展した国では、心臓血管疾患は、死亡率の主要因である。特に、血管内の異常凝固及び不適当な血栓形成は、多くの急性心臓血管疾患状態を引き起こす。止血には様々な血漿タンパク、例えばフィブリノーゲン、セリンプロテアーゼ及び細胞受容体が関与することが長い間認められてきたが、それは心臓血管疾患に対する重要な寄与因子としての正常でない調節であることが分かってきた。
【０００３】
トロンビンは、凝固カスケードの鍵となる、すなわち主要な調節酵素とみなすことができ、正常な止血において正及び負の両方のフィードバック調節物質として多元的な役割を果たしている。しかし、いくつかの病的状態では、トロンビン生成に必要な補因子の触媒活性化により正のフィードバック調節が増幅される。このような補因子には、凝固カスケードにおいて重要な位置を占めるセリンプロテアーゼである第Ｘａ因子が含まれる。第Ｘ因子は、第Ｘａ因子のチモーゲンである。第Ｘ因子は、凝固系の内因性又は外因性経路によって活性化されうる。血管損傷に応答するいずれかの経路によって凝固が開始され、第Ｘ因子が第Ｘａ因子に活性化される。第Ｘａ因子とその補因子である第Ｖａ因子とは、リン脂質膜上で結合してプロトロンビンをトロンビンに活性化する「プロトロンビナーゼ」複合体を形成する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに開裂し、血小板を活性化し、そして第XIII因子を第XIIIａ因子に変換し、そしてそれは血栓の生成、成長及び安定化に含まれる主要な酵素である。従って、内因性及び外因性の両凝固経路の収束点でのプロトロンビナーゼ複合体の位置から、第Ｘａ因子の阻害、そしてこれによりトロンビン生成を阻害することが、トロンビンの凝血促進活性を制限する実行可能なアプローチとなりうることが示唆される。
【０００４】
第Ｘａ因子阻害剤が抗凝血物質として役割を果たす根拠がある。アンチスタシンは、Mexican leech, Haementeria officinalisからの血液凝固第Ｘａ因子の強い阻害剤であり、動脈及び静脈の血栓症の種々のモデルにおいて抗血栓活性を示す(Lapatto 等, Embo. J, 1997:5151-5161)。第Ｘａ因子阻害剤である他のタンパク質又はポリペチドとしては、組換え型マダニ抗凝血性ペプチド（ｒＴＡＰ）が包含され、これは組換え型組織プラスミノーゲンアクチベータが介在する血餅溶解を促進し、そしてイヌにおける急性再閉塞を予防することが知られており、このため、第Ｘａ因子阻害剤が、血栓溶解療法の補助として有用であることがわかる（Mellon 等, Fibrinolvsis, 1993: 195-202)。さらに、イヌの冠状動脈電解病変モデルにおいて、ｒＴＡＰは、劇的な血流力学的又は止血性の変化がない場合、血栓量及び閉塞までの時間を低減させ、動脈血栓症の過程において第Ｘａ因子に対して主要な役割を示すことがわかった（Lynch 等, Thromb. Haemostasis, 1995:640-645; Schaffer 等, Circulation, 1991: 1741-1748)。また静脈に関しては、静脈血栓症のウサギモデルにおいて、ｒＴＡＰは、線維素沈着を低減させ、しかも全身止血性パラメータへの影響がほとんどないことがわかった(Fioravanti 等, Thromb. Res, 1993: 3 17-324)。経口用の抗血栓剤として適切でないこれらの比較的高分子量のタンパク質に加えて、低分子量の第Ｘａ因子阻害剤の例もある。また、特に低分子量の合成第Ｘａ因子阻害剤であるＤＸ９０６５ａは、種々の実験的な血栓症ラットモデルにおいて抗血栓性である可能性を示した。動静脈シャント及び静脈うっ血モデルの両方において、ＡＰＴＴでは僅かな効果しかない用量で血栓形成の阻害が達成され、ＤＸ９０６５ａは、血栓症の予防に有効であり、このため治療上抗血栓性である可能性を有することが示された(Wong 等, Thromb. Res., 1996: 117-126)。
【０００５】
最近では、第Ｘａ因子の阻害により、抗血栓保護を持続できることが認められている。具体的には、いくつかの動物研究では、第Ｘａ因子への短期曝露を阻害すると抗血栓性が持続することがわかっている(Leadley, Curr. Top. Med. Chem., 2001: v. 1, 151-159.)。最後に、Leadleyによる論文では、第Ｘａ因子の阻害により、潜在的に抗血栓有効性と出血傾向との間の幅広い治療領域が提供されることが述べられている。従って、出血に対する患者の感受性を同時に高めることなく第Ｘａ因子の阻害を達成する範囲が存在しうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまで知られている多くの第Ｘａ因子阻害剤は、２つの総説にまとめられている(Edmunds 等, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996:51 及びKunitada and Nagahara, Curr. Pharm. Des., 1996:531-542)。しかし、第Ｘａ因子のタンパク分解活性を調節する、より有効な剤がさらに必要とされていることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
これらのそしてまた他の要求は、式Ｉ
【化１】
2005515985.tif 000003
（式中：Ａは、アリール又は置換されたアリール又は単環式ヘテロアリール又は置換された単環式ヘテロアリールであり；
【０００８】
Ｂは、
【化２】
2005515985.tif 000004
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロ、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、不飽和（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはいずれも場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドによって置換されていてもよく；
【０００９】
Ｃは、フェニル又はヘテロアリールであり、その際、フェニル又はヘテロアリールは、場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ2'、アルコキシ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドから選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されており；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ2'又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｗ1は、２〜６個の原子を有する飽和又は不飽和の置換された又は非置換の炭化水素鎖又は炭化水素ヘテロ原子鎖であり、その際、Ｗ1は、位置１で窒素原子、位置２で炭素原子につながって４〜８員環を形成し；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール又は−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成する）の化合物又はその医薬上許容しうる塩に関する本発明によって満たされる。
【００１０】
また、本発明は、式II
【化３】
2005515985.tif 000005
（式中、「破線」は、結合であるか又は存在せず；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル）2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は、存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
Ａは、アリール及び置換されたアリール又は単環式ヘテロアリール又は置換された単環式ヘテロアリールであり；
【００１１】
Ｂは、
【化４】
2005515985.tif 000006
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロ、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、不飽和（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはいずれも場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドによって置換されていてもよく；
【００１２】
Ｃは、フェニル又はヘテロアリールであり、その際、フェニル又はヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ2'、アルコキシ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドから選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されており；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ2'又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル；又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール又は−ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和５〜７員環を形成する）の化合物又はその医薬上許容しうる塩に関する。
【００１３】
また、本発明は、式III
【化５】
2005515985.tif 000007
（式中、「破線」は、結合であるか又は存在せず；
Ｚは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロ、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、又はＮであり；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル）2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は、存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
Ａは、アリール及び置換されたアリール又は単環式ヘテロアリール又は置換された単環式ヘテロアリールであり；
【００１４】
Ｂは、
【化６】
2005515985.tif 000008
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロ、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、不飽和（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはいずれも場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドによって置換されていてもよく；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和５〜７員環を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである)の化合物又はその医薬上許容しうる塩に関する。
【００１５】
また、式IV
【化７】
2005515985.tif 000009
（式中、「破線」は、結合であるか又は存在せず；
Ｚは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロ、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮであり；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は、存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
【００１６】
Ｂは、
【化８】
2005515985.tif 000010
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロ、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、不飽和（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールであり、これらはいずれも場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）、−ＣＮ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アミド又はスルホンアミドによって置換されていてもよく；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであ
るか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和５〜７員環を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル又はハロアルキル又はＮＲ8Ｒ9であり、ここでＲ8及びＲ9は、Ｒ3及びＲ4に定義された通りであり；
Ｘ及びＹは、それぞれＣであるか、又はＸ及びＹの一方がＣであり、もう一方がＮであるが、但しＸ又はＹの一方がＮである場合、Ｒ14又はＲ15は、その位置では存在しない）の化合物又はその医薬上許容しうる塩が提供される。
【００１７】
また、式Ｖ
【化９】
2005515985.tif 000011
（式中、「破線」は、結合であるか又は存在せず；
Ｚは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロ、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮであり；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル）2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は、存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリー
ル、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和５〜７員環を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル又はハロアルキル又はＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ3及びＲ4に定義された通りであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣ又はＮであるが、但しＸ又はＹの１つがＮである場合、Ｒ14又はＲ15は、その位置では存在せず、
【００１８】
Ｘ'及びＹ'は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
【化１０】
2005515985.tif 000012
は、存在しないか、または縮合複素環式環または縮合ヘテロアリール環であるが、但し、
【化１１】
2005515985.tif 000013
がある場合、Ｙ'はＣであり；そして
Ｒ16及びＲ17は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボニル、アミノメチル、ｔ−ブチル、Ｈ2ＮＳＯ2−、Ｍｅ2ＮＳＯ2−、(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＭｅＳＯ2−、ＭｅＳＯ−、ＭｅＳ−、ＮＲ8Ｒ9又はヒドロキシである) の化合物又はその医薬上許容しうる塩が提供される。
【００１９】
また、式VI
【化１２】
2005515985.tif 000014
（式中、「破線」は、結合であるか又は存在せず；
Ｚは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロ、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮであり；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｑは、ＮＨであるか、又は存在せず；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル）2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は、存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハ
ロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
【００２０】
Ｒ1は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール又は−ＮＲ3Ｒ4であり、その際、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和５〜７員環を形成し；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって５〜７員環を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル又はハロアルキル又はＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ3及びＲ4に定義された通りであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣ又はＮであるが、但しＸ又はＹの１つがＮである場合、Ｒ14又はＲ15は、その位置では存在しない）の化合物又はその医薬上許容しうる塩が提供される。
【００２１】
また、式VII
【化１３】
2005515985.tif 000015
（式中、Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は、存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリー
ル、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
【００２２】
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル又はハロアルキル又はＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ3及びＲ4に定義された通りであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣ又はＮであるが、但しＸ又はＹの１つがＮである場合、
【００２３】
Ｒ14又はＲ15は、その位置では存在せず；そして
【化１４】
2005515985.tif 000016
は、場合により置換された４、５、６又は７員環であり；
その際、Ｒx及びＲyは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシメチル、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであるか、又は一緒になってＯ＝であり；
ＸIIIは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、但しＲx及びＲyが一緒になってＯ＝である場合、ＸIIIは、ＣＨ2である)の化合物又はその医薬上許容しうる塩が提供される。
【００２４】
また、式VIII
【化１５】
2005515985.tif 000017
（式中、「破線」は、結合であるか又は存在せず；
Ｚは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロ、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮであり；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル）2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は、存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
【００２５】
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル又はハロアルキル又はＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ3及びＲ4に定義された通りであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣ又はＮであるが、但しＸ又はＹの１つがＮである場合、Ｒ14又はＲ15は、その位置では存在せず；そして
ＹIIは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり；そして
Ｒ18は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3Ｒ4である）の化合物又はその医薬上許容しうる塩が提供される。
【００２６】
また、式IX
【化１６】
2005515985.tif 000018
（式中、「破線」は、結合であるか又は存在せず；
Ｚは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロ、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮであり；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は、存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
【００２７】
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル又はハロアルキル又はＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ3及びＲ4に定義された通りであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣ又はＮであるが、但しＸ又はＹの１つがＮである場合、Ｒ14又はＲ15は、その位置では存在せず；
Ｘa、Ｙa及びＺaは、それぞれ独立してＣＨ、ＣＲ18又はＮであり；そして
Ｒ18は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2ＮＲ2又はＮＲ3Ｒ4である）の化合物又はその医薬上許容しうる塩が提供される。
【００２８】
また、本発明は、式Ｘ
【化１７】
2005515985.tif 000019
（式中、「破線」は、結合であるか又は存在せず；
Ｚは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロ、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮであり；
Ｇは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ＸIIは、ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ又はＮであり；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ
Ｒ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2もしくは−ＣＯＮＲ3Ｒ4であるか、又は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ2、＝Ｃ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2もしくは＝ＣＲ2Ｈを形成するが、但し「破線」が結合である場合、Ｒ11は、存在せず、そしてＸIIは、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ10は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2又は−ＣＯＮＲ3Ｒ4であり；
【００２９】
Ｒ2及びＲ2'は、それぞれ独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アル
キルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成し；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル又はハロアルキル又はＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ3及びＲ4に定義された通りであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣ又はＮであるが、但しＸ又はＹの１つがＮである場合、Ｒ14又はＲ15は、その位置では存在せず；
Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3及びＪ4は、Ｃであるか又はＪ1、Ｊ2、Ｊ3及びＪ4のいずれか１個は、Ｎであり；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、(Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成するか、又はＲ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21もしくはＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環又はアリールもしくはヘテロアリール環を形成するが；
但し、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4のいずれかがＮである場合、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21又はＲ22は、その位置では存在しない）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００３０】
本発明はまた次の化合物についてのものである：
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-p-トリルアミド；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-メトキシ-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-ブロモ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-イソプロピル-フェニル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-フェニルアミド；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(3-メトキシ-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸] 1-[(4-エチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
【００３１】
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-スルファモイル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-クロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-クロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[5-(2-スルファモイル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-アミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
【００３２】
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-3-カルボン酸； 
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-3-カルボン酸 メチルエステル；
ピロリジン-1,2,4-トリカルボン酸 4-アミド 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-アミノメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メチルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-アセチルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-メタンスルホニルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
5-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピペリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
モルホリン-3,4-ジカルボン酸 4-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 3-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピペラジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
2,5-ジヒドロ-ピロール-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
【００３３】
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミド}； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミド}； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-ピリジン-2-イル]-アミド}；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル)-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-アミド}；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-6-メチル-ピリジン-2-イル]-アミド}；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-
(2-メタンスルホニル-フェニル)-6-メチル-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-エチル-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-エチル-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5-ジクロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5-ジクロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3,5-ジメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
【００３４】
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3,5-ジメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-クロロ-2'-メタンスルホニル-5-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-クロロ-2'-メタンスルホニル-5-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2-クロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2-クロロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-2-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-2-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル； 
4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-カルボン酸 メチルエステル； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-m-トリルアミド；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3-アセチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(2-フルオロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
【００３５】
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-
スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-シアノ-フェニル)-アミド] 2-[3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-シアノ-フェニル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-フルオロ-フェニル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-p-トリルアミド；
4-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； および
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
またはその医薬的に許容されうる塩。
【００３６】
次の化合物：
(R)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4S)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-フルオロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-p-トリルアミド；
(2R)-4-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；および
(2R,4S)-4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
またはその医薬的に許容されうる塩。
【００３７】
本発明はまた次の化合物についてのものである：
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００３８】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-プロポキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-プロポキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００３９】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,3-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド)；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-
(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド)； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェニル]-アミド}；および
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)-アミド]
またはその医薬的に許容されうる塩。
【００４０】
次の化合物：
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-カルボン酸；
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-カルボン酸 メチルエステル； 
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-カルボン酸 エチルエステル； 
ピロリジン-1,2,4-トリカルボン酸 4-アミド 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-シアノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-アミノメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メチルアミノメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-アセチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
ピロリジン-1,2,4-トリカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 4-メチルアミド；
ピロリジン-1,2,4-トリカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 4-ジメチルアミド 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-トリフルオロメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル]-アミド}；
4-イソプロポキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００４１】
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル-アミノ}-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[5-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミド)；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド]； 
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド]； 
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド]； 
【００４２】
4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸；
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-
アミノ)-3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
[1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-酢酸； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボン酸；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2,4,5-トリオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
【００４３】
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2-アミノメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2-アミノメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2-カルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2-カルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(2,2-ビス-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボン酸；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3,3,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-2,2-ジカルボン酸； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド
}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
【００４４】
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(5,5-ジヒドロキシ-2,4,6-トリオキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2,4,6-トリオキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-4-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(アセチル-メチル-アミノ)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
4-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸； 
2-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ)-3-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸；
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸； 
1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸；
【００４５】
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-
アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸； 
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸；
3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸； 
4-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-フラン-3-カルボン酸；
4-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-3-カルボン酸； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-
フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
3-オキソ-ピラゾリジン-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
3-オキソ-ピラゾリジン-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
5-{[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
5-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(5'-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
【００４６】
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(5'-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5'-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]
またはその医薬的に許容されうる塩。
【００４７】
本発明はまた次の化合物についてのものである：
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 
2-{[4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００４８】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4S)-4-アミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-アミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R)-4-ヒドロキシイミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メチルスルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-ジメチルスルファモイル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4S)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]
2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
【００４９】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-フルオロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-アセチルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メタンスルホニルアミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4S)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4S)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-シアノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-トリフルオロメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-シアノ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2'-アミノメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4'-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸 メチルエステル；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド
2-{[4-(2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
【００５０】
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(エチル-メチル-カルバモイル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2R-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2S-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ピロリジン-1-イル-安息香酸 メチルエステル； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(アゼチジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ジメチルアミノ-安息香酸 メチルエステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミド]； 
【００５１】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-ピペリジン1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-キノリン-8-イル-フェニル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,5-ジフルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-2-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルフィニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3-メチル-2'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
5-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
3-ヒドロキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
【００５２】
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(R) 4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル； 
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００５３】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2イル)-アミド] 2-{[4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2[(3,5'ジフルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2'] ビピリジニル-5'-イル)-アミド]； 
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,3-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,3-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００５４】
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オ
キソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]-TFA 塩；
4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]；または
4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-オキソ-6H-ピリダジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアジン-4-イル)-フェニル]-アミ
ド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-5-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド) 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-ピロール-1-イル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-フェニル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００５５】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3,5,5-トリメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-イソプロピル-5,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００５６】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-
アミド] 2-{[4-(3,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3,5,5-トリメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-イソプロピル-5,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 
またはその医薬的に許容されうる塩。
【００５７】
本発明はまた次の化合物についてのものである：
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-キノリン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-オキソ-3H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアジン-4-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００５８】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-[1,3,5] トリアジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-5-アザ-スピロ [2.4] ヘプタン-5,6-ジカルボン酸 5-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 6-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メトキシメチル-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００５９】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシメチル-5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-エチル-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-イソブチル-3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-イソプロピル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-エチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-イソブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-2-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステル；
(2R,4R)-2-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メトキシメチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステル；
(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステル；
(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カル
ボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メトキシメチル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4-エチル-オキサゾール-5-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-イソプロピル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００６０】
(2R,4R)-5-(6-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステル； 
(2R,4R)-5-(6-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-4-カルボン酸； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(4-メトキシメチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(4-エチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(4-ビニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[5-(4-イゾブチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-4-カルボン酸 メチルエステル； 
(2R,4R)-3-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-イソオキサゾール-4-カルボン酸； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4-メトキシメチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-イソプロピル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-シクロプロピル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(4-シクロプロピル-イソオキサゾール-3-イル]-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)フェニル]-アミド}； 
【００６１】
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 1-{[2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 1-{[2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 1-{[2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 1-{[2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル])-アミド]
2-[(5'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(5'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(5'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(5'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-[(2'-メチル-2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(エチル-イソプロピル-カルバモイル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(エチル-イソプロピル-カルバモイル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
【００６２】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3R-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3R-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3S-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3S-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3R-メチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3R-メチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3S-メチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3S-メチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3R-エチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3R-エチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3S-エチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 
2-{[2-フルオロ-4-(3S-エチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
【００６３】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸；
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸
メチルエステル； 
(2R,4R)-[1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-酢酸； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
メチルエステル； 
【００６４】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(6-シクロプロピル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
エチルエステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(7-オキソ-7H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1-アザ-スピロ[4.5]dec-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ベンゾイル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アセチルスルファモイル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-チアゾリジン-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００６５】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-スルファモイル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-フェノキシ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
tert-ブチルエステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ベンゾチアゾール-2-イル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-4,6-ジメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-ジエチルアミノメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
【００６６】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-酢酸 1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル エステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-({4-[3-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-アミド)； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アミノ-3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-({2-フルオロ-4-[2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピリジン-1-イル]-フェニル}-アミド)； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジクロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-5-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-2-オキソ-5-フェニル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
【００６７】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-4-ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-ニトロ-2-オキソ-3-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アミノ-6-オキソ-6H-[3,4'] ビピリジニル-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-カルバモイル-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-5-ブロモ-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 イソブチルエステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ブロモ-5-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-ブロモ-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
【００６８】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ニトロ-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フ
ェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-5-クロロ-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 メチルエステル； 
(2R,4R)-5-クロロ-1-(4-{[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-ベンジルオキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-アミノ-5-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-3-オキソ-3H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-オキソ-6H-[3,4'] ビピリジニル-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
【００６９】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-4H-フロ [3,2-c] ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-オキソ-1H-[2,6] ナフチリジン-2-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 
2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-4H-チエノ [3,2-c] ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-1,4-ジヒドロ-イミダゾ [4,5-c] ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸 メチルエステル； 
【００７０】
(2R,4R)-[1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-酢酸；
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 メチルエステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸  1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(6-シクロプロピル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(7-オキソ-7H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００７１】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1-アザ-スピロ[4.5]dec-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ベンゾイル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-
アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アセチルスルファモイル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-チアゾリジン-3-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-スルファモイル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-3-フェノキシ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
【００７２】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ベンゾチアゾール-2-イ
ル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-4,6-ジメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-ジエチルアミノメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノメチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-
アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニ
ル]-アミド}； 
(2R,4R)-酢酸 1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル エステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-({4-[3-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-アミド)； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アミノ-3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
【００７３】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-({2-フルオロ-4-[2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピリジン-1-イル]-フェニル}-アミド)； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3,5-ジクロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-アミノ-5-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-2-オキソ-5-フェニル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-
アミド] 2-{[4-(3-エチル-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-シアノ-4-ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-ニトロ-2-オキソ-3-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-
イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アミノ-6-オキソ-6H-[3,4'] ビピリジニル-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
【００７４】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-クロロ-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-カルバモイル-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-5-ブロモ-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 イソブチイルエステル； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ブロモ-5-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-ブロモ-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ニトロ-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-5-クロロ-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 メチルエステル； 
(2R,4R)-5-クロロ-1-(4-{[1-(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸；
【００７５】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-ベンジルオキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-アミノ-5-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-3-オキソ-3H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニ
ル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸] 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-オキソ-6H-[3,4']ビピリジニル-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-オキソ-3H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(4-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}；
【００７６】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(1-オキソ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(5-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-オキソ-1,4-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミド}；
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
3-ヒドロキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
5-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
3-メトキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニ
ル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]
5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
3-ヒドロキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
5-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
3-メトキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 5-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミ
ド}；
4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-{[4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００７７】
(2R,4R)-4-メトキシ-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[2-クロロ-4-(2-オキソ-2H-ピ
リジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[2-クロロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチルアミノ-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-イソプロピル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-エチル-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(2-エチル-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-イソプロピル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-2-エチル-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
4-メトキシ-2-メトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
{1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-4-メトキシ-ピロリジン-2-イル}-酢酸 メチルエステル； 
【００７８】
{1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-4-メトキシ-ピロリジン-2-イル}-酢酸；
4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
{1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-酢酸； 
{1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-5-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-酢酸 メチルエステル；
(2R,4R)-4-エチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-イソプロピル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 
2-{[2-フルオロ-4-(3-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-フルオロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[4-(3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピ
リジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド} 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヨード-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-ヨード-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-エチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド；
およびその医薬的に許容されうる塩。
【００７９】
本発明はまた次の化合物についてのものである：
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸] 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]
2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R) 4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジニル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メトキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド]；
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R) 4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
【００８０】
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R) 4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(2-オキソ-2H-[1,3'] ビピリジンイル-6'-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-エトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-[(4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
5-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1,5-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 5-[(3-フルオロ-2'-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-{[2-クロロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド} 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
【００８１】
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-
アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(5-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}；
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-([4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド}； 
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-[(4-クロロ-フェニル)-アミド] 2-{[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド}
またはその医薬的に許容されうる塩。
【００８２】
また、本発明は、式Ｉの化合物を、担体、希釈剤又は賦形剤と混合して含んでなる医薬組成物に関する。
また、本発明は、急性、亜急性及び慢性の血栓障害を予防又は治療する必要のある哺乳動物に、治療上有効量の式Ｉ〜Ｘのいずれかの化合物を投与することからなる、哺乳動物における急性、亜急性及び慢性の血栓障害を予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、第Ｘａ因子の阻害が必要な哺乳動物に、第Ｘａ因子阻害量の式Ｉ〜Ｘのいずれかの化合物を投与することからなる、哺乳動物における第Ｘａ因子の阻害方法に関する。
【００８３】
また、本発明は、
(ａ) 式ＩＡ
【化１８】
2005515985.tif 000020
のアミノ酸を、アミノ酸のアミノ基上に保護基Ｐ1を付けることができる試薬と反応させて式ＩＢ：
【００８４】
【化１９】
2005515985.tif 000021
（式中、Ｐ1は保護基であり、そしてＷ1は上記定義された通りである）により示される保護されたアミノ酸を形成し；
(ｂ) 式ＩＢの化合物の酸性部分を酸ハライドに転化し；
【００８５】
(ｃ) 酸ハライドをハロアニリン又はハロアミノ複素環と反応させて式ＩＣ：
【化２０】
2005515985.tif 000022
（式中、Ｚ1はハロゲンであり、そしてＡは上記定義された通りである）を有する化合物を形成し；
【００８６】
(ｄ) 式ＩＣの化合物を化合物Ｈ−Ｂとカップリングさせて式ＩＤ：
【化２１】
2005515985.tif 000023
を有する化合物を得；
(ｅ) 化合物ＩＤから保護基を除去し、生成した酸性部分をＣ−イソシアネートと反応させて本発明の化合物を形成する：ことからなる式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００８７】
特に明記しない限り、以下の定義を用いる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖及び分枝基の両方を表すが、個々の基、例えば「プロピル」の引用には、直鎖基しか包含されず、分枝鎖の異性体、例えば「イソプロピル」は、具体的に引用される。
【００８８】
本明細書に使用する用語「アルキル」は、炭素原子１〜１１個の直鎖又は分枝炭化水素のことであり、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が包含される。また、アルキル基は、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
【化２２】
2005515985.tif 000024
−ＣＯＮＲ8Ｒ9又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル）2から選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【００８９】
本明細書に使用する用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝炭化水素基を意味する一部のアルキルのことであり、そして例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が包含される。本明細書では、しばしば低級アルキルを「Ｃ1−Ｃ6アルキル」として引用する。
【００９０】
本明細書に使用する用語「（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコールを意味し、そして例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が包含される。
【００９１】
用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝不飽和炭化水素基を意味し、そして例えばエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル等が包含される。
【００９２】
本明細書に使用する用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することによって誘導された二価基、例えばメチレン、１,２−エチレン、１,１−エチレン、１,３−プロピレン、２,２−ジメチルプロピレン等のことである。本発明のアルキレン基は、場合により置換されていてもよい。また、アルキレン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃl−Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、
【化２３】
2005515985.tif 000025
−ＣＯＮＲ8Ｒ9又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2から選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【００９３】
本明細書に使用する用語「ヘテロ原子」は、特に明記しない限り酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）だけでなくスルホキシル又はスルホニル（ＳＯ又はＳＯ2）を表す。１個又はそれ以上のヘテロ原子が介在するアルキル鎖は、鎖の炭素原子が、適当な原子価を有するヘテロ原子で置き換えられているものとして理解される。好ましくは、アルキル鎖は、１〜４個のヘテロ原子が介在しており、そしてその２個の隣接する炭素原子は、両方が同時に置き換えられていない。このような基の例としては、メトキシメチル、３−チオメチルプロピル及び２−チオメトキシエトキシメチルが包含される。
【００９４】
本明細書に使用する用語「ヘテロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、炭素鎖中に又は炭素鎖の末端に１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素（原子価は水素又は酸素によって満たされる）を含むアルキル基のことである。
【００９５】
本明細書に使用する用語「炭化水素鎖」は、炭素原子２〜６個の直鎖炭化水素のことである。炭化水素鎖は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
【化２４】
2005515985.tif 000026
−ＣＯＮＲ8Ｒ9又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2から選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されている。
【００９６】
本明細書に使用する用語「炭化水素−ヘテロ原子鎖」は、１個又はそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた炭化水素鎖のことである。炭化水素−ヘテロ原子鎖は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、
【化２５】
2005515985.tif 000027
−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＯＮＲ8Ｒ9又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)2から選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されている。
【００９７】
本明細書に使用する用語「ヘテロアルキレン」は、炭素鎖中に又は炭素鎖の末端に１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素（原子価は水素又は酸素によって満たされる）を含む上記定義されたアルキレン基のことである。
【００９８】
用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環のそれぞれを意味する。（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、
【化２６】
2005515985.tif 000028
−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＲ8Ｒ9又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル）2から選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
本明細書に使用する用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、少なくとも１個のハロゲン置換基を担持する上記定義された低級アルキル基、例えばクロロメチル、フルオロエチル又はトリフルオロメチル等を意味する。また、ハロアルキルには、低級アルキル基の全ての水素がフルオリドで置き換えられたパーフルオロアルキルが包含されうる。
【０１００】
用語「複素環」又は「ヘテロシクロ」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個又はそれ以上（すなわち１〜４個）のヘテロ原子を組み込んでいる、飽和又は不飽和の単環式又は多環式（すなわち二環式）の、縮合、橋かけされた又はスピロ二環式の複素環式環系の環を意味する。複素環は、場合により−ＯＨ、−Ｏ(アルキル)、ＳＨ、Ｓ(アルキル)、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシド又はＣ1-6アルキルで置換されることは理解される。単環式複素環式環は、環中に、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子約３〜１２個の環原子、そして好ましくは３〜７員の原子を含む。二環式複素環は、環中に７〜１７員の原子、好ましくは７〜１２員の原子を含む。二環式複素環は、約７〜約１７個の環原子、好ましくは７〜１２個の環原子を含む。二環式複素環式環は、縮
合、スピロ又は橋かけされた環系であることができる。すべての複素環は、アルキルについて記載された置換基から選ばれる３個までの基で置換されていてもよい。
【０１０１】
複素環式基の例には、環式エーテル（オキシラン）、例えばエチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び置換された環式エーテルが包含され、その際、置換基は、アルキル及びシクロアルキル基について上記されたものである。典型的な置換された環式エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、シス−２−ブテン−オキシド（２,３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２,６−ジメチル、１,４−ジオキサン等が包含される。窒素を含有するヘテロシクロ基は、例えばピロリジン、ピペリジン、ピリジン−２−オン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール及び置換された基、例えば３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イル等のような基である。典型的な硫黄を含有する複素環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１,３−ジチオール−２−イル及びヘキサヒドロチエピン−４−イルが包含される。他の一般に使用される複素環には、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロ−ジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが包含される。硫黄を含有する複素環については、ＳＯ又はＳＯ2基を含有する酸化された硫黄ヘテロ環も包含される。例としては、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド及びスルホン形態が包含される。不飽和複素環式基の例としては、ピリドン（１−Ｈピリジン−２−オン）、ピリミドン（１Ｈピリミジン−２−オン、１Ｈピリミジン−４−オン）、ピラゾン（１Ｈピラジン−２−オン）、ピリダゾン（１Ｈピリダジン−３−オン）、ジヒドロピロール、ジヒドロ及びテトラヒドロピリジン等だけでなく、本明細書に具体的に開示されたすべての不飽和複素環式基が包含される。
【０１０２】
本明細書に使用する用語「アリール」は、非置換であるか又は場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、
【化２７】
2005515985.tif 000029
−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2又は−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2から選ばれる１〜４個の置換基で置換された芳香族環のことである。例としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,３−ジメチルフェニル、３,４−ジメチルフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニル等が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
用語「（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル」は、一部の不飽和ヘテロシクロに相当し
、この例は上に記載されている。
【０１０４】
本明細書に使用する用語「アラルキル」は、アリール基が付いたアルキル基のことである。代表的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が包含される。本発明のアリールアルキル基は、場合により置換されていてもよい。
【０１０５】
本明細書に使用する用語「アリーレン」は、芳香環から誘導された二価基のことである。また、アリーレン基は、アリールについて上記された１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜８個のヘテロ原子を有する芳香族環式又は縮合多環式の環系を意味する。ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基は、非置換であるか又はアルキル、アルケニル及びアルキニルについて上記されたものから選ばれる１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、例えばシアノチエニル及びホルミルピロリルである。
【０１０７】
典型的なヘテロアリール基としては、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１,２,４−トリアゾリル、４−又は５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、３−又は４−ピリダジニル、３−、４−又は５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニルが包含される。
【０１０８】
８〜２０個の原子の芳香族縮合ヘテロアリール基には、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、又は８−、フタラジニル、２−、３−、４−、５−、又は６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、４−、６−又は７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−カルボニリル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−又は１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−又は１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−又はチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、５−、６−又は７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−又は８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−、又は５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−又は５−４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−又は８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピラダジニル、２−、３−、５−又は６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−又は９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０−又は１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−又は７−イミダゾ[１,２−ｂ] [１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ] [２] ベンゾアザピニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。典型的な縮合ヘテロアリール基としては、２−、���−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
他のヘテロアリール基には、以下
【化２８】
2005515985.tif 000030
の基が包含され、ここで、「波線」は、結合位置を示し、これらはすべて上記のように置換されていてもよい。
【０１１０】
本明細書に使用する用語「単環式ヘテロアリーレン」は、単環式ヘテロアリールから誘導された二価基のことである。また、アリーレン基は、アリールについて上記された１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
用語「（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル」は、１個又はそれ以上の炭素−炭素二重又は三重結合を有するシクロアルキル基を意味する。例としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン等が包含される。
【０１１２】
記号「一重線」は、結合を意味する。このような結合によって不斉炭素が生成する場合、特定の立体化学の意味が含まれることはない。
記号「二重線」は、二重結合を意味する。
記号「波線」は、付加している共有結合性点を示す。
【０１１３】
本明細書では、以下の略語を用いる：
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｍｅ＝メチル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィ
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ
ＥＥＤＱ＝Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
【０１１４】
置換基への結合が、環中の２個の原子をつなぐ結合と交差して示されている場合、このような置換基は、原子がその原子価に反することなく置換基を受け入れるならば、環中の任意の原子に結合することができる。環原子に結合することができる置換基の原子がいくつかあるような場合、環に付くのは記載された置換基の最初の原子である。
【０１１５】
置換基からの結合が、置換基の環中の２個の原子をつなぐ結合と交差して示されている場合、このような置換基は、該環中の利用できる任意の原子から結合されていてもよい。
【０１１６】
結合が「破線」のような線で表されている場合、これは、生成する化合物が安定で原子価が満たされているならば、この結合は存在しても、しなくてもよいことを表すよう意図されている。
【０１１７】
用語「患者」は、ヒトを含めた全ての哺乳動物を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが包含される。
【０１１８】
「治療上有効量」は、患者に投与された時に、血栓障害、静脈血栓症、動脈血栓症、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、癌、アンギナ、糖尿病、心房細動又は心不全の症状を改善する本発明の化合物の量である。本発明の化合物の治療上有効量は、ある量の化合物を患者に投与し、結果を観察することによって当業者により容易に決定することができる。さらに、血栓障害、静脈血栓症、動脈血栓症、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、癌、アンギナ、糖尿病、心房細動又は心不全を有する患者の確認は、当業者によく知られている。
【０１１９】
本明細書に使用する用語「医薬上許容しうる塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」は、安全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合っており、そしてそれらの意図された使用に有効である、本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、及びプロドラッグ、並びに可能ならば本発明の化合物の両性イオン形態に相当する。用語「塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性な無機及び有機酸の付加塩のことである。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の際にその場で製造することもできるし、又はそれとは別に遊離塩基形態の精製された化合物を適切な有機又は無機酸と反応させてこのように形成した塩を単離することによって製造することもできる。
【０１２０】
いくつかの状況では、本発明の化合物は、異性体の形態で、例えば互変異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することができる。いくつかの化合物は、多形性を示すことがある。全ての互変異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーは、本発明の化合物の定義の範囲内に組み込まれる。さらに、本発明は、本明細書に記載された有用な性質を有する本発明化合物のすべてのラセミ形態、光学活性形態、多形性形態又は立体異性体形態又はそれらの混合物を包含し、光学活性形態を製造する方法（例えば、再結晶技術、光学活性な出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィの分離による、ラセミ形態の分解によって）、及び本明細書に記載された標準試験を用いる又は当分野でよく知られた他の同様の試験を用いる活性又は細胞毒性の測定方法は当分野でよく知られていることは理解される。
【０１２１】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に、水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１２２】
ここで、式Ｉ
【化２９】
2005515985.tif 000031
の化合物を参照すると、Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
【０１２３】
Ｗ1の具体的な意味は、
【化３０】
2005515985.tif 000032
である。Ｗ1の別の具体的な意味は、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＲ5Ｒ6−、−ＣＨ2ＣＲ5Ｒ6ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＨ2ＣＲ7Ｒ8ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ＝Ｒ9ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｃ＝Ｒ9−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5−、−ＣＨ2ＮＲ5ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨＲ5−ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨＲ5−、−Ｎ＝ＣＲ5−ＣＨ＝、−Ｎ＝ＣＲ5−ＣＨ2−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＲ5＝、−Ｏ−ＣＨＲ5−ＣＨ＝、−Ｏ−ＣＨＲ5−ＣＨ2−及び−Ｏ−ＣＨ2−ＣＲ5＝であり、その際、Ｒ5は、−ＯＨ、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＯＲ2、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＲ2、−ＣＨ2−ＮＲ3Ｒ4、アリール、単環式ヘテロアリール、アルキルアリール、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＲ2、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＣＯ2Ｒ2であり、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール又は単環式ヘテロアリールであり；Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＯＨ又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏであり；そしてＲ9は、＝Ｏ又は＝ＮＯＲ2である。
【０１２４】
Ａの具体的な意味は、フェニルである。Ａのもう一つの具体的な意味は、ピリジルである。Ａの別の具体的な意味としては、
【化３１】
2005515985.tif 000033
（式中、「波線」は、Ｂ又はＮＨのいずれかへ結合する位置を示しており、そしてハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、定義の部分で予め定義された通りである）が包含される。
【０１２５】
Ｃの具体的な意味は、フェニルである。Ｃの具体的なもう一つの意味は、ピリジル及びパラ−ハロピリジルである。
Ｃの別の具体的な意味としては、オルト−及びパラ−ハロフェニル、オルト−，パラ−ジハロフェニル、オルト，メタ−ジハロフェニル、パラ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシフェニル、パラ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル及びメタ−ハロ、パラ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルが包含される。
【０１２６】
Ｂの一つの具体的な意味は、
【化３２】
2005515985.tif 000034
であり、ここで「波線」は、結合位置を示し；Ｑは、ＮＨであるか又は存在せず；そしてＲ1'は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3'Ｒ4'であり、その際、Ｒ3'及びＲ4'は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）であるか、又は一緒になって場合により置換された飽和又は不飽和５〜７員環を形成する。
【０１２７】
Ｂの具体的なもう一つの意味は、フェニル、又はオルト位でホルミル、Ｈ2ＮＳＯ2、ＭｅＳＯ2、ＭｅＳＯ、ＭｅＳ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＯＭｅ、シアノ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、ＨＮ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル2Ｎ−ＣＨ2−により置換されたフェニルである。
Ｂの具体的なもう一つの意味は、ピリジル又は、前のところで記載された通り置換されたピリジルである。
【０１２８】
Ｂの具体的なもう一つの意味は、
【化３３】
2005515985.tif 000035
であり、ここで「波線」は、結合位置を示す。
【０１２９】
Ｂの具体的なもう一つの意味は、
【化３４】
2005515985.tif 000036
であり、ここで「波線」は、結合位置を示し、そしてこれは、場合により置換された４、５、６又は７員環である。Ｂが、
【化３５】
2005515985.tif 000037
である場合、Ｒx及びＲyは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）カルボキシアルキルであるか、又は一緒になってＯ＝であることができる。XIIIは、ＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることができるが、但し、Ｒx及びＲyが一緒になってＯ＝である場合、XIIIはＣＨ2である。
【０１３０】
Ｂの別の具体的な意味は、
【化３６】
2005515985.tif 000038
又はその互変異性体、例えば
【化３７】
2005515985.tif 000039
である。Ｂが
【化３８】
2005515985.tif 000040
又はその互変異性体である場合、ＹIIは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ＣＨ2ＯＨ、Ｃ−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることができる。Ｒ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3Ｒ4である。
【０１３１】
Ｂの具体的なもう一つの意味は、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール環、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はイソチアゾリルであり、これらはいずれも、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい。また、Ｂは、
【化３９】
2005515985.tif 000041
であることができ、ここで「波線」は、結合位置を示し；Ｘa、Ｙa及びＺaは、それぞれ独立してＣＲc又はＮであり、ここでＲcは、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3及びＲ4は本明細書に定義された通りである。
【０１３２】
Ｂの具体的なもう一つの意味は、
【化４０】
2005515985.tif 000042
であり、ここで「波線」は、結合位置を示す。Ｂが
【化４１】
2005515985.tif 000043
である場合、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3及びＪ4は、それぞれＣであることができ、又はＪ1、Ｊ2、Ｊ3もしくはＪ4の１個又はそれ以上は、Ｎであることができる。Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成する。別の場合として、Ｒ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環又はアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができる。Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4のいずれかがＮである場合、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21又はＲ22は、それぞれ、その位置では存在しない。従って、Ｂの具体的な意味としては、
【０１３３】
【化４２】
2005515985.tif 000044
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示し；そしてＲ19、Ｒ20及びＲ21、Ｒ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成するか、又はＲ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環又はアリールもしくはヘテロアリール環を形成する。
【０１３４】
ここで、式II
【化４３】
2005515985.tif 000045
の化合物を参照する。
【０１３５】
【化４４】
2005515985.tif 000046
において、「破線」は、結合であるか又は存在しない。XIIの具体的な意味は、ＣＨ2である。XIIの別の具体的な意味としては、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ及びＮが包含される。Ｒ10及びＲ11の具体的な意味としてはＨ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ＮＨ2、カルボエトキシ、
【化４５】
2005515985.tif 000047
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示す。また、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＨを形成することができる。従って、
【化４６】
2005515985.tif 000048
の具体的な意味としては、
【化４７】
2005515985.tif 000049
が包含される。
【０１３６】
Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
Ｃの具体的な意味は、フェニルである。Ｃのもう一つの具体的な意味は、ピリジルである。Ｃの別の具体的な意味としては、オルト−及びｐ−ハロフェニル、オルト，ｐ−ジハロフェニル、オルト，メタ−ジハロフェニル、ｐ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシフェニル、ｐ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル及びメタ−ハロ、ｐ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルが包含される。
【０１３７】
Ａの具体的な意味は、フェニルである。Ａのもう一つの具体的な意味は、ピリジルである。Ａの別の具体的な意味としては、以下
【化４８】
2005515985.tif 000050
が包含され、ここで「波線」は、Ｂ又はＮＨのいずれかに結合する位置を示し、そしてハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、定義の部分で予め定義された通りである。
【０１３８】
Ｂの一つの具体的な意味は、
【化４９】
2005515985.tif 000051
であり、ここで「波線」は、結合位置を示し；Ｑは、ＮＨであるか又は存在せず；そしてＲ1'は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6)アルキル又はＮＲ3'4'であり、その際、Ｒ3'及びＲ4'は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又は一緒になって場合により置換された飽和又は不飽和５〜７員環を形成する。
【０１３９】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、フェニル、又はオルト位でホルミル、Ｈ2ＮＳＯ2、ＭｅＳＯ2、ＭｅＳＯ、ＭｅＳ、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、シアノ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、ＨＮ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル2Ｎ−ＣＨ2−により置換されたフェニルである。
【０１４０】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、ピリジル又は前のところで記載された通り置換されたピリジルである。
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化５０】
2005515985.tif 000052
であり、ここで「波線」は、結合位置を示す。
【０１４１】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化５１】
2005515985.tif 000053
であり、ここで「波線」は結合位置を示し、そしてこれは、場合により置換された４、５、６又は７員環である。Ｂが、
【化５２】
2005515985.tif 000054
である場合、Ｒx及びＲyは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）カルボキシアルキルであるか、又は一緒になってＯ＝であることができる。XIIIは、ＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることができるが、但し、Ｒx及びＲyが一緒になってＯ＝である場合、XIIIはＣＨ2である。
【０１４２】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化５３】
2005515985.tif 000055
又はその互変異性体、例えば
【化５４】
2005515985.tif 000056
【０１４３】
Ｂが、
【化５５】
2005515985.tif 000057
又はその互変異性体である場合、ＹIIは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ＣＨ2ＯＨ、Ｃ−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることができる。Ｒ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3Ｒ4である。
【０１４４】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール環、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はイソチアゾリルであり、これらはいずれも、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい。また、Ｂは、
【化５６】
2005515985.tif 000058
であることができ、ここで「波線」は、結合位置を示し；Ｘa、Ｙa及びＺaは、それぞれ独立してＣＲc又はＮであり、ここでＲcはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3及びＲ4は本明細書に定義された通りである。
【０１４５】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化５７】
2005515985.tif 000059
であり、ここで「波線」は、結合位置を示す。Ｂが、
【化５８】
2005515985.tif 000060
である場合、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3及びＪ4は、それぞれＣであるか、又はＪ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4の１個又はそれ以上は、Ｎであることができる。Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和もしくは不飽和３〜７員環を形成する。別の場合として、Ｒ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環又はアリールも
しくはヘテロアリール環を形成することができる。Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4のいずれかがＮである場合、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21又はＲ22は、それぞれ、その位置では存在しない。従って、Ｂの具体的な意味としては、
【０１４６】
【化５９】
2005515985.tif 000061
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示し；そしてＲ19、Ｒ20及びＲ21、Ｒ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和の３〜７員環を形成するか、又はＲ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環又はアリールもしくはヘテロアリール環を形成する。
【０１４７】
ここで、式III
【化６０】
2005515985.tif 000062
の化合物を参照する。
【０１４８】
【化６１】
2005515985.tif 000063
において、「破線」は、結合であるか又は存在しない。XIIの具体的な意味は、ＣＨ2である。XIIの別の具体的な意味としては、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ及びＮが包含される。Ｒ10及びＲ11の具体的な意味としては、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ＮＨ2、カルボエトキシ、
【化６２】
2005515985.tif 000064
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示す。また、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＨであることができる。従って、
【化６３】
2005515985.tif 000065
の具体的な意味としては
【化６４】
2005515985.tif 000066
が包含される。
【０１４９】
【化６５】
2005515985.tif 000067
において、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＣ−ハロである。Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである。従って、
【化６６】
2005515985.tif 000068
の具体的な意味としては、フェニル、ピリジル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−クロロピリジル、オルト，ｐ−ジフルオロフェニル、メタ，ｐ−ジフルオロフェニル及びメタフルオロ、パラトルイルが包含される。
【０１５０】
Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
Ａの具体的な意味は、フェニルである。Ａのもう一つの具体的な意味は、ピリジルである。Ａの別の具体的な意味としては、以下、
【化６７】
2005515985.tif 000069
が包含され、ここで「波線」は、Ｂ又はＮＨのいずれかに結合する位置を示し、そしてハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、定義の部分で予め定義された通りである。
【０１５１】
Ｂの一つの具体的な意味は、
【化６８】
2005515985.tif 000070
であり、ここで「波線」は、結合位置を示し；Ｑは、ＮＨであるか又は存在せず；そしてＲ1'は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3'Ｒ4'であり、その際、Ｒ3'及びＲ4'は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか又は一緒になって場合により置換された飽和又は不飽和５〜７員環を形成する。
【０１５２】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、フェニル、又はオルト位でホルミル、Ｈ2ＮＳＯ2、ＭｅＳＯ2、ＭｅＳＯ、ＭｅＳ、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、シアノ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−
、ＨＮ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル2Ｎ−ＣＨ2−により置換されたフェニルである。
【０１５３】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、ピリジル又は前のところで記載された通り置換されたピリジルである。
【０１５４】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化６９】
2005515985.tif 000071
であり、ここで「波線」は、結合位置を示す。
【０１５５】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化７０】
2005515985.tif 000072
であり、ここで「波線」は、結合位置を示し、そしてこれは場合により置換された４、５、６又は７員環である。Ｂが、
【化７１】
2005515985.tif 000073
である場合、Ｒx及びＲyは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）カルボキシアルキルであるか、又は一緒になってＯ＝であることができる。XIIIは、ＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ、Ｓ、 ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることができるが、但し、Ｒx及びＲyが一緒になってＯ＝である場合、XIIIはＣＨ2である。
【０１５６】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化７２】
2005515985.tif 000074
又はその互変異性体、例えば
【化７３】
2005515985.tif 000075
である。Ｂが、
【化７４】
2005515985.tif 000076
又はその互変異性体である場合、ＹIIは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ＣＨ2ＯＨ、Ｃ−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることができる。Ｒ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3Ｒ4である。
【０１５７】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール環、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はイソチアゾリルであり、これらはいずれも、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい。また、Ｂは、
【化７５】
2005515985.tif 000077
であることができ、ここで「波線」は、結合位置を示し；Ｘa、Ｙa及びＺaは、それぞれ独立してＣＲc又はＮであり、ここでＲcは、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲ18、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3及びＲ4は、本明細書に定義された通りである。
【０１５８】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化７６】
2005515985.tif 000078
であり、ここで「波線」は、結合位置を示す。Ｂが、
【化７７】
2005515985.tif 000079
である場合、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3及びＪ4は、それぞれＣであるか、又はＪ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4の１個又はそれ以上はＮであることができる。Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであることができ、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成する。別の場合として、Ｒ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環又はアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができる。Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4のいずれかがＮである場合、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21又はＲ22は、それぞれ、その位置では存在しない。従って、Ｂの具体的な意味としては
【化７８】
2005515985.tif 000080
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示し；そしてＲ19、Ｒ20及びＲ21、Ｒ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成するか、又はＲ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環又はアリールもしくはヘテロアリール環を形成する。
【０１５９】
ここで、式IV
【化７９】
2005515985.tif 000081
の化合物を参照する。
【０１６０】
【化８０】
2005515985.tif 000082
において、「破線」は、結合であるか又は存在しない。XIIの具体的な意味は、ＣＨ2である。XIIの別の具体的な意味としては、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ及びＮが包含される。Ｒ10及びＲ11の具体的な意味としては、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ＮＨ2、カルボエトキシ、
【化８１】
2005515985.tif 000083
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示す。また、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＨであることができる。従って、
【化８２】
2005515985.tif 000084
の具体的な意味としては
【化８３】
2005515985.tif 000085
が包含される。
【０１６１】
【化８４】
2005515985.tif 000086
において、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＣ−ハロである。Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである。従って
【化８５】
2005515985.tif 000087
の具体的な意味としては、フェニル、ピリジル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−クロロピリジル、オルト，ｐ−ジフルオロフェニル、メタ，パラ−ジフルオロフェニル、及びメタフルオロ、ｐ−メチルフェニルが包含される。
【０１６２】
【化８６】
2005515985.tif 000088
において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ−ヘテロシクロである。Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はヘテロシクロである。
【０１６３】
【化８７】
2005515985.tif 000089
の具体的な意味としては
【化８８】
2005515985.tif 000090
が包含される。
【０１６４】
Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
Ｂの一つの具体的な意味は、
【化８９】
2005515985.tif 000091
であり、ここで「波線」は、結合位置を示し；Ｑは、ＮＨであるか又は存在せず；そしてＲ1'は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3'Ｒ4'であり、その際、Ｒ3'及びＲ4'は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又は一緒になって場合により置換された飽和又は不飽和５〜７員環を形成する。
【０１６５】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、フェニル、又はオルト位でホルミル、Ｈ2ＮＳＯ2、ＭｅＳＯ2、ＭｅＳＯ、ＭｅＳ、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、シアノ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、ＨＮ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル2Ｎ−ＣＨ2−により置換されたフェニルである。
Ｂのもう一つの具体的な意味は、ピリジル又は前のところで記載された通り置換されたピリジルである。
【０１６６】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化９０】
2005515985.tif 000092
であり、ここで「波線」は、結合位置を示す。
【０１６７】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化９１】
2005515985.tif 000093
であり、ここで「波線」は、結合位置示し、そしてこれは、場合により置換された４、５、６又は７員環である。Ｂが
【化９２】
2005515985.tif 000094
である場合、Ｒx及びＲyは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）カルボキシアルキルであるか、又は一緒になってＯ＝であることができる。XIIIは、ＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることができるが、但し、Ｒx及びＲyが一緒になってＯ＝である場合、XIIIはＣＨ2である。
【０１６８】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化９３】
2005515985.tif 000095
又はその互変異性体、例えば
【化９４】
2005515985.tif 000096
である。Ｂが
【化９５】
2005515985.tif 000097
又はその互変異性体である場合、ＹIIは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ＣＨ2ＯＨ、Ｃ−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであること
ができる。Ｒ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3Ｒ4である。
【０１６９】
Ｂのもう一つの具体的な意味は、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール環、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はイソチアゾリルであり、これらはいずれも、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい。また、Ｂは、
【化９６】
2005515985.tif 000098
であることができ、ここで「波線」は、結合位置を示し；Ｘa、Ｙa及びＺaは、それぞれ独立してＣＲc又はＮであり、ここでＲcは、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3Ｒ4である。Ｂのもう一つの具体的な意味は、
【化９７】
2005515985.tif 000099
であり、ここで「波線」は、結合位置を示す。Ｂが
【化９８】
2005515985.tif 000100
である場合、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3及びＪ4は、それぞれＣであるか、又はＪ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4の１個又はそれ以上はＮであることができる。Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成する。別の場合として、Ｒ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環もしくはアリールもしくはヘテロアリール環を形成する。Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4のいずれかがＮである場合、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21又はＲ22は、それぞれ、その位置では存在しない。
【０１７０】
従って、Ｂの具体的な意味としては、
【化９９】
2005515985.tif 000101
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示し；そしてＲ19、Ｒ20及びＲ21、Ｒ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成するか、又はＲ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に、５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環もしくはアリールもしくはヘテロアリール環を形成する。
【０１７１】
ここで、式Ｖ
【化１００】
2005515985.tif 000102
の化合物を参照する。
【０１７２】
【化１０１】
2005515985.tif 000103
において、「破線」は、結合であるか又は存在しない。XIIの具体的な意味は、ＣＨ2である。XIIの別の具体的な意味としては、ＣＨ、ＮＨ及びＮが包含される。Ｒ10及びＲ11の具体的な意味としては、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ＮＨ2、カルボエトキシ、
【化１０２】
2005515985.tif 000104
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示す。また、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＨであることができる。従って、
【化１０３】
2005515985.tif 000105
の具体的な意味としては、
【化１０４】
2005515985.tif 000106
が包含される。
【０１７３】
【化１０５】
2005515985.tif 000107
において、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＣ−ハロである。Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである。
【０１７４】
従って、
【化１０６】
2005515985.tif 000108
の具体的な意味としては、フェニル、ピリジル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−クロロピリジル、オルト，ｐ−ジフルオロフェニル、メタ，ｐ−ジフルオロフェニル及びメタフルオロ、ｐ−メチルフェニルが包含される。
【０１７５】
【化１０７】
2005515985.tif 000109
において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ−ヘテロシクロである。Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はヘテロシクロである。
【０１７６】
【化１０８】
2005515985.tif 000110
の具体的な意味としては、
【化１０９】
2005515985.tif 000111
が包含される。
【０１７７】
Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
【化１１０】
2005515985.tif 000112
において、
【化１１１】
2005515985.tif 000113
は、存在しないか又は縮合複素環式環もしくは縮合ヘテロアリール環であるが、但し、
【化１１２】
2005515985.tif 000114
がある場合、Ｙ'はＣである。Ｘ'及びＹ'は、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ハロ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＳＯ2Ｍｅ、Ｃ−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ−ＳＯＭｅ、Ｃ−ＳＭｅ、Ｃ−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ＣＮ又はＣ−ＣＨ2ＮＨ2である。従って
【化１１３】
2005515985.tif 000115
の具体的な意味としては、
【化１１４】
2005515985.tif 000116
が包含される。
【０１７８】
ここで、式VI
【化１１５】
2005515985.tif 000117
の化合物を参照する。
【化１１６】
2005515985.tif 000118
において、「破線」は、結合であるか又は存在しない。XIIの具体的な意味は、ＣＨ2である。XIIの別の具体的な意味としては、ＣＨ、ＮＨ及びＮが包含される。Ｒ10及びＲ11の具体的な意味としては、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ＮＨ2、カルボエトキシ、
【化１１７】
2005515985.tif 000119
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示す。また、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＨであることができる。従って、
【化１１８】
2005515985.tif 000120
の具体的な意味としては、
【化１１９】
2005515985.tif 000121
が包含される。
【０１７９】
【化１２０】
2005515985.tif 000122
において、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＣ−ハロである。Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである。従って、
【化１２１】
2005515985.tif 000123
の具体的な意味としては、フェニル、ピリジル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−クロロピリジル、オルト，ｐ−ジフルオロフェニル、メタ，ｐ−ジフルオロフェニル及びメタフルオロ、ｐ−メチルフェニルが包含される。
【０１８０】
【化１２２】
2005515985.tif 000124
において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ−ヘテロシクロである。Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はヘテロシクロである。
【化１２３】
2005515985.tif 000125
の具体的な意味は、
【化１２４】
2005515985.tif 000126
が包含される。
【０１８１】
Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
【０１８２】
【化１２５】
2005515985.tif 000127
において、Ｑは、ＮＨであるか又は存在しない。Ｒ1は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロ、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ4−Ｃ7）ヘテロシクロアルケニル、アリール、単環式ヘテロアリール又は−ＮＲ3Ｒ4であり、その際、Ｒ3及びＲ4は、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和５〜７員環を形成する。従って、
【化１２６】
2005515985.tif 000128
の具体的な意味としては、−ＮＨ−ＣＯＭｅ、
【化１２７】
2005515985.tif 000129
ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯＮ(Ｍｅ)2、ＣＯＮＭｅＥｔ、
【化１２８】
2005515985.tif 000130
が包含される。
【０１８３】
ここで、式VII
【化１２９】
2005515985.tif 000131
の化合物を参照する。
【化１３０】
2005515985.tif 000132
において、「破線」は、結合であるか又は存在しない。ＸIIの具体的な意味は、ＣＨ2である。ＸIIの別の具体的な意味としては、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ及びＮが包含される。Ｒ10及びＲ11の具体的な意味としては、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ＮＨ2、カルボエトキシ、
【化１３１】
2005515985.tif 000133
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示す。また、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＨであることができる。従って、
【化１３２】
2005515985.tif 000134
の具体的な意味としては、
【化１３３】
2005515985.tif 000135
が包含される。
【０１８４】
【化１３４】
2005515985.tif 000136
において、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ又はＣ−ハロである。Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである。
【０１８５】
従って、
【化１３５】
2005515985.tif 000137
の具体的な意味としては、フェニル、ピリジル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−クロロピリジル、オルト，ｐ−ジフルオロフェニル、メタ，ｐ−ジフルオロフェニル及びメタフルオロ、ｐ−メチルフェニルが包含される。
【０１８６】
【化１３６】
2005515985.tif 000138
において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ−ヘテロシクロである。Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はヘテロシクロである。
【０１８７】
【化１３７】
2005515985.tif 000139
の具体的な意味としては、
【化１３８】
2005515985.tif 000140
が包含される。
【０１８８】
Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
【０１８９】
式VIIの化合物において、
【化１３９】
2005515985.tif 000141
は、場合により置換された４、５、６又は７員環であり、その際、Ｒx及びＲyは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであるか、又はＲx及びＲyは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）カルボキシアルキルであるか、又は一緒になってＯ＝である。XIIIは、ＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、但し、Ｒx及びＲyが一緒になってＯ＝である場合、XIIIはＣＨ2である。従って、
【化１４０】
2005515985.tif 000142
の具体的な意味としては、
【化１４１】
2005515985.tif 000143
が包含される。
【０１９０】
【化１４２】
2005515985.tif 000144
の具体的な意味は、いずれも、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はヒドロキシメチルからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１９１】
ここで、式VIII
【化１４３】
2005515985.tif 000145
の化合物を参照する。
【０１９２】
【化１４４】
2005515985.tif 000146
において、「破線」は、結合であるか又は存在しない。ＸIIの具体的な意味は、ＣＨ2である。ＸIIの別の具体的な意味としては、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ及びＮが包含される。Ｒ10及びＲ11の具体的な意味としては、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ＮＨ2、カルボエトキシ、
【化１４５】
2005515985.tif 000147
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示す。また、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＨであることができる。従って、
【化１４６】
2005515985.tif 000148
の具体的な意味としては
【化１４７】
2005515985.tif 000149
が包含される。
【０１９３】
【化１４８】
2005515985.tif 000150
において、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＣ−ハロである。Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである。
【０１９４】
従って、
【化１４９】
2005515985.tif 000151
の具体的な意味としては、フェニル、ピリジル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−クロロピリジル、オルト，ｐ−ジフルオロフェニル、メタ，ｐ−ジフルオロフェニル及びメタフルオロ、ｐ−メチルフェニルが包含される。
【０１９５】
【化１５０】
2005515985.tif 000152
において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ−ヘテロシクロである。Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はヘテロシクロである。
【０１９６】
【化１５１】
2005515985.tif 000153
の具体的な意味としては、
【化１５２】
2005515985.tif 000154
が包含される。
【０１９７】
式VIIIの化合物において、
【化１５３】
2005515985.tif 000155
は、
【化１５４】
2005515985.tif 000156
として互変異性形態で存在することができる。さらに、
【化１５５】
2005515985.tif 000157
においてＹIIは、ＣＨ、ＣＲ18又はＮである。 Ｒ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ3Ｒ4であり、その際、Ｒ3及び
Ｒ4は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成する。従って、
【化１５６】
2005515985.tif 000158
の具体的な意味としては、
【化１５７】
2005515985.tif 000159
が包含される。
【０１９８】
Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
ここで、式IX
【化１５８】
2005515985.tif 000160
の化合物を参照する。
【０１９９】
【化１５９】
2005515985.tif 000161
において、「破線」は、結合であるか又は存在しない。ＸIIの具体的な意味は、ＣＨ2である。ＸIIの別の具体的な意味としては、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ及びＮが包含される。Ｒ10及びＲ11の具体的な意味としては、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフル
オロメチル、フルオロ、ＮＨ2、カルボエトキシ、
【化１６０】
2005515985.tif 000162
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示す。また、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＨであることができる。従って、
【化１６１】
2005515985.tif 000163
の具体的な意味としては、
【化１６２】
2005515985.tif 000164
が包含される。
【０２００】
【化１６３】
2005515985.tif 000165
において、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ−ハロである。Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである。従って、
【化１６４】
2005515985.tif 000166
の具体的な意味としては、フェニル、ピリジル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−クロロピリジル、オルト，ｐ−ジフルオロフェニル、メタ，ｐ−ジフルオロフェニル及びメタフルオロ、ｐ−メチルフェニルが包含される。
【０２０１】
【化１６５】
2005515985.tif 000167
において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ−ヘテロシクロである。Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はヘテロシクロである。
【０２０２】
【化１６６】
2005515985.tif 000168
の具体的な意味としては、
【化１６７】
2005515985.tif 000169
が包含される。
【０２０３】
【化１６８】
2005515985.tif 000170
において、Ｘa、Ｙa及びＺaは、それぞれ独立してＣＨ、ＣＲ18又はＮであり；そしてＲ18は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はＮＲ3Ｒ4であり、その際、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニ
ル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成する。従って、
【化１６９】
2005515985.tif 000171
の具体的な意味としては、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルが包含され、これらはいずれも、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい。
【０２０４】
【化１７０】
2005515985.tif 000172
の別の意味としては、
【化１７１】
2005515985.tif 000173
が包含される。
【０２０５】
Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
【０２０６】
ここで、式Ｘ
【化１７２】
2005515985.tif 000174
の化合物を参照する。
【０２０７】
【化１７３】
2005515985.tif 000175
において、「破線」は、結合であるか又は存在しない。ＸIIの具体的な意味は、ＣＨ2である。ＸIIの別の具体的な意味としては、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ及びＮが包含される。Ｒ10及び
Ｒ11の具体的な意味としては、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ＮＨ2、カルボエトキシ、
【化１７４】
2005515985.tif 000176
が包含され、ここで「波線」は、結合位置を示す。また、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＨであることができる。従って、
【化１７５】
2005515985.tif 000177
の具体的な意味としては、
【化１７６】
2005515985.tif 000178
が包含される。
【０２０８】
【化１７７】
2005515985.tif 000179
において、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＣ−ハロである。Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである。
【０２０９】
従って、
【化１７８】
2005515985.tif 000180
の具体的な意味としては、フェニル、ピリジル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−クロロピリジル、オルト，ｐ−ジフルオロフェニル、メタ，ｐ−ジフルオロフェニル及びメタフルオロ、ｐ−メチルフェニルが包含される。
【０２１０】
【化１７９】
2005515985.tif 000181
において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ−ヘテロシクロである。Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立してＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はヘテロシクロである。
【０２１１】
【化１８０】
2005515985.tif 000182
の具体的な意味としては、
【化１８１】
2005515985.tif 000183
が包含される。
【０２１２】
【化１８２】
2005515985.tif 000184
において、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3及びＪ4は、それぞれＣであるか、又はＪ1、Ｊ2、Ｊ3及びＪ4の一つはＮである。Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＲ23Ｒ24、ＮＯ2、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、その際、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−ＳＯ2アルキルであるか、又は一緒になって飽和又は不飽和３〜７員環を形成するか、又はＲ19及びＲ20、Ｒ20及びＲ21、又はＲ21及びＲ22は、それらが結合している炭素と共に５、６又は７員の飽和又は不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環又はアリールもしくはヘテロアリール環を形成する。また、Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3又はＪ4のいずれかがＮである場合、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21又はＲ22は、それぞれ、その位置では存在しない。従って、
【化１８３】
2005515985.tif 000185
の具体的な意味としては、
【化１８４】
2005515985.tif 000186
が包含される。
【０２１３】
Ｇの具体的な意味は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。
【０２１４】
本発明の化合物の製造
式Ｉの化合物を製造するための方法及び新規な中間体を、本発明のさらなる実施態様として提供し、以下の手順によって説明するが、その中で一般的な基の意味は、他に制限がなければ上記の通りである。式Ｉのある種の化合物は、式Ｉの別の化合物を製造するための中間体として有用である。
【０２１５】
式Ｉの化合物は、保護基を用いて製造できることにも注目する。保護基の適当な使用及び選択は、当業者によく知られており、下の具体的な例に限定されないことに留意すべきである。また、このような基は、反応部位を化学的に保護するのに役立つだけでなく、溶
解度を高めたり又はその他に物理特性を変化させたりすることも理解すべきである。保護基の準備及び脱保護についての一般的な優れた文献は、T.W. Green and P.G. Wutsによる
Protecting Groups in Organic Synthesis である。酸化及び還元等のような多くの一般的な反応は詳細に示されてないが、当業者に理解される方法で実施することができる。一般的な変換は、Wiley-Interscienceにより発行されたRichard LarockによるComprehensive Organic Transformation 及びそのシリーズに十分に概説されている。一般に、出発物質は特に明記しない限り市販供給源から入手する。
【０２１６】
一つ以上のキラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態及びラセミ形態で存在し、単離できることは当業者に理解されるであろう。いくつかの化合物は、多形性を示すことがある。本発明は、本発明の化合物のすべてのラセミ形態、光学活性形態、多形性形態、幾何異性形態又は立体異性形態又はそれらの混合物を包含し、それらは本明細書に記載された有用な性質を有し、そして光学活性形態の製造方法（例えば、再結晶技術、光学活性な出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィ分離によるラセミ形態の分割）及び本明細書に記載された標準試験を用いた又は当分野でよく知られている別の同様の試験を用いた活性又は細胞毒性の測定方法は、当分野でよく知られていることを理解すべきである。
【０２１７】
さらに、以下のスキームが本発明のいくつかの化合物の合成を記載していることは熟練技術者によって認められるであろう。しかし、具体的に開示されたもの以外の本発明の化合物は、スキームに記載された方法を用いて製造できることは理解すべきである。
【０２１８】
本発明の化合物の一つの製造方法は、スキーム１に記載されている。その経路は、必要に応じて適当な保護基を利用すれば、可変のＷ1基を有する様々な出発物質に有用である。また、そのスキームは、ラセミ混合物及び鏡像的に純粋な化合物の両方に使用される。方法は、式Ａを有するアミノ酸を、アミノ酸のアミノ基上で保護基を形成することができる試薬と反応させて式Ａ−１を有する化合物を形成することからなる。スキーム１では、Ｐ1は保護基であり、そしてＷ1は上記定義されたのと同じものである。次に、式Ａ−１の化合物を酸ハライドに転化する。別法として、カルボン酸は、多くのカップリング試薬、例えばＢＯＰ、ＰＹＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＥＥＤＱ又はＣＤＩによって活性化することができるが、これらに限定されるわけではない。次いで、酸ハライドをハロアニリン又はハロアミノ複素環と反応させて式Ｄ（式中、Ｙはハロゲンであり、そしてＡは上記定義された通りである）を有するハライドを形成する。それから、式Ｄを有する化合物を、Ｂを有する化合物とカップリング反応にかけて式Ｅの化合物を得る。そして、保護基を化合物Ｅから除去し、生成した化合物を、Ｃを有するイソシアネートと反応させて式Ｉの化合物を形成する。最後に、スキーム１及び後のスキームに関して、ＧがＨ以外のいずれかの記載された意味を有する本発明の化合物は、熟練技術者に利用可能な技術によって容易に製造することができることに留意すべきである。例えば、Ｇがアルキルである化合物は、Ｉのアルキル化又はＡ、Ｂ、Ｄ又はＥの対応するエステルのアルキル化によって製造することができる。
【０２１９】
【化１８５】
2005515985.tif 000187
【０２２０】
スキーム２では、本発明の化合物を製造するためのより詳細なアプローチを提供する。合成経路は、塩基として２Ｍ ＮａＯＨを用い、アミノ酸Ａをテトラヒドロフラン中でジ−tert−ブチルジカーボネートにより保護することから始める。生成したＢＯＣ保護アミノ酸Ｂ−１を、塩化オキサリルを用いて酸塩化物に転化し、脱保護を防ぐためピリジンを加える。次いで、酸塩化物又は酸を、選択したブロモアニリン又はブロモアミノ複素環と直ちに反応させる。次いで、生成した臭化物を、典型的にはボロン酸を用いるスズキカップリングにかけてＤ−１を得るが、他のカップリング条件を使用することもできる。次いで、化合物Ｄ−１を、ジクロロメタン中の３３％トリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、そしてテトラヒドロフラン等の中で、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でイソシアネートと反応させる。この経路は、ビアリールＡ−Ｂ基を含有する、すなわちＡ及びＢの両方がアリールである化合物を製造するのに有用である。
【０２２１】
【化１８６】
2005515985.tif 000188
【０２２２】
本発明の化合物を製造するもう一つの方法を、スキーム３に記載する。スキーム３に説明する経路は、広く様々なＡ−Ｂ基の合成に有用である。化学的にはスキーム１と同様であるが、第２工程（すなわち、ＢからＤへの転化）において異なる置換アニリン又はアミノ複素環を導入する。適切に置換されたアニリン又はアミノヘテロアリール基を選ぶことによって、様々なＢ基を導入することができる。例えば、Ｚがシアノ基である場合、熟練技術者に知られている手法を用いて対応するイミダゾール及びイミダゾリン化合物を製造することができる。Ｚがメチルエステル等である場合、熟練技術者に利用可能な多くの方法を経て対応するアミド及びケトンを合成することができる。例えば、アミドは、エステ
ルを水酸化リチウム又はＴＭＳＯＫ等で加水分解し、生成したカルボン酸を典型的なペプチドカップリング試薬、例えばＨＡＴＵ又はＰＹＢＯＰで処理し、続いて所望のアミンを導入することによって製造される。
【０２２３】
【化１８７】
2005515985.tif 000189
【０２２４】
また、本発明の化合物は、スキーム４に記載したように製造することができる。例えば、Ｆ（式中、Ｚはハライドであり、そしてＹはアミノ又はニトロ基である）、Ｂ（式中、Ｂは窒素含有環、アミン又はアミドである）、Ｋ3ＰＯ4、ＣｕＩ及びトランス−ジアミノシクロヘキサンの混合物をジオキサン中で還流に加熱して化合物Ｇを得る。Ｙがニトロ基である場合、その部分を、水素雰囲気下でＲａＮｉ及びＥｔＯＨを用いてアミノ基に還元する。適当なアニリンＧ、ＥＥＤＱ、トリエチルアミン及びカルボン酸Ｈをクロロホルム中で還流に加熱してＪを製造する。最終的に、化合物Ｊ、ＴＦＡ及びＤＣＭの溶液を、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。生成した油をＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷やし、続いてトリエチルアミン及び適当なイソシアネートを添加して発明化合物Ｋを得る。
【０２２５】
【化１８８】
2005515985.tif 000190
【０２２６】
スキーム５は、
【化１８９】
2005515985.tif 000191
（式II〜Ｘ参照）中のＸIIがＮであり、そして「破線」が結合である本発明の化合物へのアプローチを提供する。例えば、アニリンＭは、室温で、酢酸エチルのような溶媒中で、塩化アクリロイル及び塩基、例えば飽和炭酸水素ナトリウムを添加することによってアクリルアミドＮに転化される。別法として、アニリンは、アクリル酸を添加し、そしてカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＥＥＤＱを加えることによってＮに転化することができる。次いで、アクリルアミドＮに酢酸エチル又はジクロロメタンといった溶媒中、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを加える。次いで、生成したジヒドロピラゾールＯを溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在下、イソシアネートで処理して化合物Ｐを得ることができる。
【０２２７】
【化１９０】
2005515985.tif 000192
【０２２８】
スキーム５.２において、
【化１９１】
2005515985.tif 000193
（式II〜Ｘ参照）中のＸIIがＮであり、そして「破線」が結合である分子への別のアプローチを提供する。化合物Ｑ〜Ｔの製造の化学反応は、スキーム５.１に記載されたものと同様である。化合物Ｔは、ボロン酸を用いたスズキカップリングによって、発明化合物に転化できるが、熟練専門家に一般に知られている別のカップリング条件も使用することができる。この経路は、特にビアリールＡ−Ｂ基を含有する化合物に有用である。Ｂ中にtert−ブチルスルホンアミドがある場合（これは、いくつかの特に好ましい化合物で生じる）、スルホンアミドは、トリフルオロ酢酸と共に１６時間撹拌することによって形成することができる。
【０２２９】
【化１９２】
2005515985.tif 000194
【０２３０】
スキーム５.３において、
【化１９３】
2005515985.tif 000195
（式II〜Ｘ参照）中のＸIIがＮであり、そして「破線」が結合である本発明化合物を製造するもう一つのアプローチを提供する。合成経路は、スキーム５.１に記載されたようにアクリルアミドＵの形成で始まる。次いで、ジアゾアセテート、例えばジアゾ酢酸エチルをアクリルアミドＵと混合して適切に置換されたジヒドロピラゾールＶを得る。スキーム５.１に記載されたものと同様の化学反応によりＶをＷへ転化させる。次いで、過水素化物のような還元剤を用いてＷ中のエステル部分の還元を行ってヒドロキシルを含有する発明化合物Ｘを得る。
【０２３１】
【化１９４】
2005515985.tif 000196
【０２３２】
別法として、スキーム５.４に、
【化１９５】
2005515985.tif 000197
（式II〜Ｘ参照）中のＸIIがＮであり、そして「破線」が結合である発明化合物を提供する。まず、アクリル酸エステルＹをジアゾ化合物と反応させてジヒドロピラゾールＺを形成する。クロロホルメートを添加して式ＡＡの化合物を得る。エステルの脱保護を、酸、例えばＴＦＡ又は塩化水素によって実施して式ＢＢの化合物を得る。アニリンをＥＥＤＱ及び塩基のようなカップリング試薬と共に添加して式ＣＣの化合物を得る。Ｐｄ／Ｃ及び水素を用いてカルバメートを脱保護して式ＤＤの化合物を得、次いでイソシアネートと反応させて式ＦＦの発明化合物を得る。
【０２３３】
【化１９６】
2005515985.tif 000198
【０２３４】
本発明の化合物を製造する別の方法又は上記スキームのバリエーションは、実施例の部分で提供する。
【０２３５】
所定の種類に属する本発明のすべての化合物が、記載されたいくつかの反応条件に適合しうるわけではない。このような制限は、有機合成の当業者には容易に理解され、その時は別の方法を使用しなければならない。
【０２３６】
式Ｉのいくつかの化合物は、さらに医薬上許容しうる酸付加塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。これらの形態は、すべて本発明の範囲内にある。例えば、式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩としては非毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等から誘導された塩と同様に、非毒性有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導された塩が包含される。従って、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図される（例えば、Berge, S.M. 等, “Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19参照）。
【０２３７】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、慣用の方法で塩を製造するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。
【０２３８】
医薬上許容しうる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンを用いて形成する。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適切なアミンの例は、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカイン（例えば、Berge, S.M., 前出, 1977参照）である。
【０２３９】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、慣用の方法で塩を製造するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。
【０２４０】
本発明の化合物の医薬上許容しうる非毒性エステルの例としては、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるＣ1−Ｃ6アルキルエステルが包含される。また、許容しうるエステルとしては、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルエステル、およびアリールアルキルエステル、例えばベンジルも包含されるが、これに限定されない。Ｃ1−Ｃ4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法に従って製造することができる。
【０２４１】
本発明の化合物の医薬上許容しうる、非毒性のアミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン及び第二級Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミンから誘導されたアミドが包含され、ここでアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。また、第二級アミンの場合、アミンは、１個の窒素原子を含有する５又は６員複素環であることができる。アンモニア、Ｃ1−Ｃ3アルキル第一級アミン及びＣ1−Ｃ2ジアルキル第二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法に従って製造することができる。
【０２４２】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。
本発明のある種の化合物は、１個又はそれ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ(Ｄ)又はＳ(Ｌ)配置で存在することができる。本発明は、全ての鏡像異性体形態及びエピマー形態と同様にそれらの適当な混合物を包含する。
【０２４３】
式Ｉの化合物は、医薬組成物として処方することができ、そして選ばれた投与経路に適応する様々な形態で、すなわち経口的に又は、静脈内、筋内、局所又は皮下経路によって非経口的に哺乳動物ホスト、例えばヒト患者に投与することができる。
【０２４４】
従って、本化合物は、医薬上許容しうるビヒクル、例えば不活性希釈剤又は同化しうる食用担体と組み合わせて、例えば経口的に全身に投与することができる。本化合物は、硬い又は軟らかい殻のゼラチンカプセル中に閉じ込めることができ、錠剤に圧縮することができ、又は患者の治療食の食物に直接配合することができる。経口による治療投与では、活性化合物は、一つ以上の賦形剤と合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤等の形態で使用される。このような組成物及び製剤は、少なくとも０.１％の活性化合物を含有しなければならない。もちろん、組成物及び製剤のパーセンテージは、変化することがあり、都合がよいのは所定の単位剤形の約２〜約６０重量％の間である。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような量である。
【０２４５】
また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、以下：結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含有することができ、そして甘味剤、例えばスクロース、フルク
トース、ラクトース又はアスパルテーム又は着香剤、例えばハッカ、冬緑油、又はチェリー香料を加えることができる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含有させることができる。他の種々の物質は、コーティングとして、又はその他に固体単位剤形の物理的形態を改良するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ロウ、セラック又は糖等でコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及び香料、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有することができる。もちろん、任意の単位剤形を製造する際に使用されるすべての物質は、使用する量において医薬上許容され、実質的に非中毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続放出製剤及びデバイス中に配合することができる。
【０２４６】
また、活性化合物は、注入又は注射によって静脈内に又は腹膜内に投与することができる。活性化合物又はその塩の溶液は、水中で、場合により非毒性界面活性剤と混合して製造することができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物中及び油中で製造することができる。通常の保存及び使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐために保存剤を含有する。
【０２４７】
注射又は注入に適した医薬剤形としては、滅菌注射可能な又は不溶解性の溶液又は分散液の即時使用製剤に適応させた、場合によりリポソーム中にカプセル化された、活性成分を含んでなる滅菌水溶液もしくは分散液又は滅菌粉末が包含される。すべての場合において、最終的な剤形は、滅菌されており、流動性があり、そして製造及び保存条件下で安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル及びそれらの適切な混合物からなる溶媒又は液状分散媒体であることができる。例えば、適当な流動性は、リポソームの形成によって、分散液の場合、必要な粒径の維持によって又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝液又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射組成物の持続性吸収は、遅延吸収剤の組成物、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン中に使用することで達成することができる。
【０２４８】
滅菌注射溶液は、必要な量の活性化合物を、適当な溶媒中に、上に列挙した種々の他の成分と共に配合し、その後、必要に応じて滅菌濾過することによって製造される。滅菌注射溶液を製造するための滅菌粉末の場合、好ましい製造法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより予め滅菌濾過された溶液に存在する、活性成分に任意の所望の追加成分が加えられた粉末が得られる。
【０２４９】
局所投与では、本化合物を純粋形態（すなわち、本化合物が液体である場合）で適用することができる。しかし、一般に、本化合物は、固体又は液体でありうる皮膚科学上許容しうる担体と組み合わせて組成物又は製剤として皮膚に投与することが望ましい。
【０２５０】
有用な固形担体としては、微粉砕された固形物、例えばタルク、クレー、微晶質セルロース、シリカ、アルミナ等が包含される。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール又は水−アルコール／グリコール混合物が包含され、これに、場合により、非毒性の界面活性剤を用いて本化合物を有効レベルで溶解又は分散させることができる。補助剤、例えば芳香剤及び追加の抗菌剤を、所定の用途に対する性質を最適化するために加えることができる。得られた液体組成物は、バンデージ及び他のドレッシングに含浸させるために使用する吸収性パッドから適用することができ、又はポンプ−タイプもしくはエアゾル剤の噴霧器を用いて作用領域に噴霧することができる。
【０２５１】
また、増粘剤、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、改質セルロース又は改質ミネラル物質を、液体担体と共に使用して使用者の皮膚に直接適用するための展性のあるペースト、ゲル、軟膏剤、セッケン等を形成することができる。
【０２５２】
式Ｉの化合物を皮膚に供給するために使用することができる有用な皮膚用組成物の例は、当分野で知られている；例えばJacquet 等（米国特許第４,６０８,３９２号）、Geria（米国特許第４,９９２,４７８号）、Smith 等（米国特許第４,５５９,１５７号）及びWortzman（米国特許第４,８２０,５０８号）参照。
式Ｉの化合物の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのin vitro活性及びin vivo活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当分野で知られている；例えば米国特許第４,９３８,９４９号参照。
【０２５３】
一般に、液体組成物、例えばローション剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０.１〜２５重量％、好ましくは約０.５〜１０重量％である。半固体又は固体組成物、例えばゲル剤又は散剤中の濃度は、約０.１〜５重量％、好ましくは約０.５〜２.５重量％である。
【０２５４】
治療に使用するために必要な化合物又はその活性な塩又は誘導体の量は、選ばれた特定の塩だけでなく、投与経路、治療する状態の性質並びに患者の年齢及び状態によって変化し、そして最終的には担当する医師又は臨床医の裁量である。
【０２５５】
本発明の化合物は、１日約０.１〜約２,０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重約７０キログラムの標準的なヒト成人では、１日当たり体重１キログラムにつき約０.０１〜約１０ｍｇの範囲の用量が好ましい。しかし、使用する具体的な用量は、変化する可能性がある。例えば、用量は、患者の必要とするもの、治療する状態の厳しさ及び使用する化合物の薬理活性を含めた多くの要因に左右されうる。特定の患者についての最適用量の決定は、当業者によく知られている。
【０２５６】
理想的には、活性化合物のピーク血將中濃度が、約０.５ｎＭ（ナノモル）〜約７５μＭ、好ましくは約１ｎＭ〜５０μＭ、最も好ましくは約０.１〜約５μＭとなるように活性成分を投与しなければならない。これは、例えば場合により生理食塩水中の活性成分０.０５〜５％溶液を静脈内注射するか、又は活性成分約１０〜５００ｍｇを含有するボーラスとして経口投与することによって実施することができる。望ましい血中濃度は、複数回の経口服用又は活性成分約０.０１〜５.０ｍｇ／ｋｇ／時間を供給する連続注入、又は約０.４〜１５ｍｇ／ｋｇを含有する間欠注入によって維持することができる。
【０２５７】
所望の用量は、一用量で又は適当な間隔で投与する分割用量として、例えば１日当たり２、３、４回又はそれ以上の下位用量として都合よく提示することができる。下位用量それ自体は、例えば、不連続の適当に間隔を置いた投与の回数；例えば通気器からの複数回の吸入又は眼へ複数滴の適用によってさらに分割することができる。
【０２５８】
以下の例は、本発明の種々の実施態様を説明する。当業者は、本発明の趣旨及び請求の範囲内にある多くのバリエーションを理解するであろう。
【０２５９】
生物学的アッセイ
本発明化合物は、当業者によって一般に使用される標準アッセイにおいて第Ｘａ因子阻害活性を示した。
【０２６０】
Ａ．第Ｘａ因子のＩＣ50の測定
ヒト第Ｘａ因子触媒活性の阻害剤として作用する化合物の能力は、色素形成基質Ｓ２７６５（Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、２ＨＣｌ、DiaPharma）を切断するヒト第Ｘａ因子の能力の５０％を阻害する（ＩＣ50）試験物質の濃度を測定することによって評価した。ＩＣ50は、３ｐＭ及び３０ｐＭの濃度のヒト第Ｘａ因子(Enzyme Research Laboratories)で測定した。これらの濃度は、第Ｘａ因子の２１.０８７μＭ保存溶液を、１０μＭ ＨＥＰＥＳ、１５０μＭ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡを含む適当な量の緩衝液、ｐＨ７.４（ＨＢＳＡ緩衝液）中に希釈することによって得た。そして、ＤＭＳＯ中の試験化合物５μｌ（最終的に２％）を第Ｘａ因子／緩衝溶液に加え、室温で６０分間インキュベートした。
【０２６１】
ＩＣ50は、蛍光測定プレートリーダーにおいて３９０ｎｍで励起、４５５ｎｍで停止、４６０ｎｍで放射し、吸光度における増加をモニターすることによって測定した。酵素濃度３ｐＭ及び３０ｐＭでのＩＣ50の結果を表１に記載した。
【０２６２】
【表１】
2005515985.tif 000199
【０２６３】
【表２】
2005515985.tif 000200
【０２６４】
【表３】
2005515985.tif 000201
【０２６５】
【表４】
2005515985.tif 000202
【０２６６】
【表５】
2005515985.tif 000203
【０２６７】
【表６】
2005515985.tif 000204
【０２６８】
【表７】
2005515985.tif 000205
【０２６９】
【表８】
2005515985.tif 000206
【０２７０】
【表９】
2005515985.tif 000207
【０２７１】
【表１０】
2005515985.tif 000208
【０２７２】
【表１１】
2005515985.tif 000209
【０２７３】
同様に表２は３ｐＭ濃度の第Ｘａ因子と４μＭおよび１μＭ濃度の化合物の阻害百分率
を示す。
【０２７４】
【表１２】
2005515985.tif 000210
【０２７５】
【表１３】
2005515985.tif 000211
【０２７６】
前述の生物学的試験により、本発明の化合物は、第Ｘａ因子の強力阻害剤であることが確かめられた。従って、本発明の化合物は、血栓障害を予防及び治療するための医薬製剤に有用である。このような障害としては、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈及び脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺動脈塞栓症、原発性又は再発性心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞、卒中及びアテローム性動脈硬化症が包含される。
【０２７７】
さらに、本発明の理解を助けるため、このような第Ｘａ因子阻害性化合物の非限定例を以下に提供する。もちろん、以下の実施例は、本発明を具体的に限定するものとして解釈されべきではなく、現在知られているか又は後で開発されるバリエーションは、当業者の範囲内にあり、本明細書に記載された本発明の範囲内であるとみなされる。合成に含まれる中間体及び生成した本発明の抗血栓化合物の好ましい合成経路を以下に示す。
【０２７８】
実施例１
(Ｒ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化１９７】
2005515985.tif 000212
【０２７９】
工程１：(Ｒ)−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ（１.２ｇ，３.５６mmol）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）１０ｍＬ中に懸濁し、氷水浴中で冷やしてから塩化チオニル（０.７８ｍＬ，１０.７mmol）をゆっくりと加えた。添加を完了した後、氷水浴をはずし、反応物を周囲温度で一夜撹拌した。溶液を濃縮して乾燥状態にした。油を、Ａｒ雰囲気下で乾燥ＤＣＭ２０ｍＬ中に再溶解し、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０.８１ｇ，４.３mmol）続いて、乾燥ピリジン（０.８７ｍＬ，１０.７mmol）を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粘着性油として標題生成物を得た。（１.８ｇ，９９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ+）：５０９.２，５１１.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０２８０】
工程２：(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
(Ｒ)−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１.７８ｇ，３.４９mmol）、２−（Ｎ−tert−ブチル）フェニルスルホンアミドボロン酸（１.３５ｇ，５.２４mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（６０ｍｇ，０.１７mmol）をトルエン４０ｍＬ中で合わせた。次いで、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液３.５ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２００ｍｇ，０.１７mmol）を加えた。生成した溶液を還流で一夜加熱して室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ、それからＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５：１：９４）により溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィにより精製して油として標題化合物を得た。（１.０３ｇ，７０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４２０.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０２８１】
工程３：(Ｒ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.２５ｇ，０.６mmol）及び４−クロロフェニルイソシアネート（９０ｍｇ，０.６mmol）をＤＣＭ１０ｍＬ中で合わせて周囲温度で１時
間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、白色フォームとして標題化合物を得た。（０.２２５ｇ，６６％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５７１.３，５７３.３(Ｍ−Ｈ)-
【０２８２】
工程４：(Ｒ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
(Ｒ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]（０.２２ｇ，０.３８mmol）を、トリフルオロ酢酸２０ｍＬ中、周囲温度で一夜撹
拌した。溶液を濃縮し、それからシリカゲルカラム上でヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃにより溶出して精製した。純粋画分を合わせて濃縮し、次いでアセトニトリル／水中に再溶解し、凍結乾燥し、白色固形物として標題化合物を得た。（０.１５ｇ，７６％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１５.２、５１７.２ (Ｍ−Ｈ)-
【０２８３】
実施例２
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化１９８】
2005515985.tif 000213
【０２８４】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。残った水性混合物を、クエン酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０２８５】
工程２：２−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１.６ｇ，７.４mmol）を、Ａｒ下で乾燥ジエチルエーテル４０ｍＬ中に溶解した。溶液を氷水浴中で冷やしながら、乾燥ピリジン（３ｍＬ，３７.２mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（１.６ｍＬ，１８.６mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を０℃で１時間激しく撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル５０ｍＬを加え、混合物を濾過した。濾過した固形物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、オフホワイトの油を得た。油を、Ａｒ下で乾燥ＤＣＭ４０ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン３ｍＬ、続いて４'−アミノ−３'−フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（２ｇ，６.２mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、３時間撹拌してから濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％クエン酸（２×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。濃縮物を、シリカゲルカラム上でヘキサン中３０％から５０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１.４ｇ，４２％）ＡＰＣＩ(ＡＰ−）：５１８.２(Ｍ−Ｈ)-
【０２８６】
工程３：ピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
２−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.３ｇ，２.５mmol）をＤＣＭ４０ｍＬ中に溶解し、氷浴中で冷やし、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１ｇ，９１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４１８.２(Ｍ−Ｈ)-
【０２８７】
工程４：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル]−４−イル）−アミド（０.３ｇ，０.７２mmol）を、Ａｒ下で乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中に溶解し、４−クロロフェニルイソシアネート（０.１１ｇ，０.７２mmol）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮して標題化合物を得た。（０.４２ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５７１.２，５７３.２(Ｍ−Ｈ)-
【０２８８】
工程５：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]（０.４ｇ，０.７mmol）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中、周囲温度で一夜撹拌し、溶液を濃縮し、次いで、シリカゲルカラム上でヘキサン中５０％〜７５％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、アセトニトリル／水中に再溶解し、凍結乾燥させて白色綿毛状粉末として標題化合物を得た。（０.２６ｇ，７２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１５.１，５１７.２(Ｍ−Ｈ)-
【０２８９】
実施例３
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化１９９】
2005515985.tif 000214
【０２９０】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶
解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０２９１】
工程２：２−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１.６ｇ，７.４mmol）を、Ａｒ下で乾燥ジエチルエーテル４０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（３ｍＬ，３７.２mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（１.６ｍＬ，１８.６mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を０℃で１時間激しく撹拌してから周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル５０ｍＬを加え、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ４０ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン３ｍＬ、続いて４'−アミノ−３'−フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（２ｇ，６.２mmol）を加えた。反応物を、周囲温度に加温し、３時間撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％クエン酸（２×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中３０％から５０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１.４ｇ，４２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１８.２(Ｍ−Ｈ)-
【０２９２】
工程３：ピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
２−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル（１.３ｇ，２.５mmol）をＤＣＭ４０ｍＬ中に溶解し、氷浴中で冷やし、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１ｇ，９１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４１８.２(Ｍ−Ｈ)-
【０２９３】
工程３ａ：（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
２−アミノ−５−クロロピリジン（１.０５ｇ，８.２mmol）を、Ａｒ下で乾燥ＤＣＭ１５ｍＬ中に懸濁し、乾燥ピリジン（０.６６ｍＬ，８.２mmol）を加え、０℃に冷やし、そして４−ニトロフェノールクロロホルメートを加えた。急速に白色沈澱が形成された。周囲温度で１時間撹拌し、固形物を濾過し、水、次いでＤＣＭで洗浄した。回収された白色固形物は、標題化合物と一致した。（２.１ｇ，８８％）1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）
【０２９４】
工程４：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド（２４５ｍｇ，０.８３mmol）及び（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（０.３５ｇ，０.８３mmol）を、Ａｒ下、乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中で合わせ、ジイソプロピルエチルアミン（０.１５ｍＬ，０.８３mmol）を加え、８０℃で２時間を加熱した。溶液を冷まし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り、飽和Ｋ2ＣＯ3（３×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３×１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、淡桃色固形物として標題化合物を得た。（０.４５ｇ，９４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５７２.３，５７４.３(Ｍ−Ｈ)-
【０２９５】
工程５：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]（０.４５ｇ，０.７８mmol）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中、周囲温度で４時間撹拌した。反応は、緩やかであった。８０℃に３０分間加熱した。溶液を冷まし、濃縮し、トルエン４０ｍＬ中に再溶解して濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、アセトニトリル／水中に再溶解して凍結乾燥し白色綿毛状粉末として標題化合物を得た。（０.２７７ｇ，６８％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１６.１，５１８.１(Ｍ−Ｈ)-
【０２９６】
実施例４
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（２,４−ジフルオロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２００】
2005515985.tif 000215
【０２９７】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）を、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、Ｂｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）Ａ
ＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０２９８】
工程２：２−（２'−tert−ブチルスルファモイル）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１tert−ブチルエステル（１.６ｇ，７.４mmol）を、Ａｒ下で乾燥ジエチルエーテル４０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（３ｍＬ，３７.２mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（１.６ｍＬ，１８.６mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を、０℃で１時間激しく撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル５０ｍＬを加え、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ４０ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン３ｍＬ、続いて４'−アミノ−３'−フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（２ｇ，６.２mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、３時間撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％クエン酸（２×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中３０％から５０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１.４ｇ，４２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１８.２(Ｍ−Ｈ)-
【０２９９】
工程３：ピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
２−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.３ｇ，２.５mmol）をＤＣＭ４０ｍＬ中に溶解し、氷浴中で冷やし、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１ｇ，９１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４１８.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３００】
工程４：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（２,４−ジフルオロ−フェニル）−アミド]２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
ＴＨＦ２.５ｍＬ中のピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.１２mmol／ｍＬ，０.３mmol）溶液に、２,４−ジフルオロフェニルイソシアネートを加えた。反応物を、回転式振盪機上、周囲温度で２時間振盪し、次いで、トリスアミン樹脂（２.４mmol／ｇ）５０ｍｇを加え、１時間振盪した。樹脂を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを窒素流れで排出した。トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、反応物を周囲温度で一夜振盪した。トリフルオロ酢酸を窒素流れで排出した。ＥｔＯＡｃ２ｍＬ中に再溶解し、シリカゲルカラム上へ装填した。化合物をヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な画分を合わせて濃縮し、アセトニトリル／水中に再溶解して凍結乾燥し、白色綿毛状粉末を得た。（０.１３ｇ，８４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１７.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３０１】
実施例５
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]１−ｐ−トリルアミド
【化２０１】
2005515985.tif 000216
【０３０２】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加え
た。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定
量的）ＡＰＣＩ(ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３０３】
工程２：２−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１.６ｇ，７.４mmol）をＡｒ下で乾燥ジエチルエーテル４０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（３ｍＬ，３７.２mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（１.６ｍＬ，１８.６mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を０℃で１時間激しく撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル５０ｍＬを加え、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ４０ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン３ｍＬ、続いて４'−アミノ−３' −フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（２ｇ，６.２mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温にさせ、３時間撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％クエン酸（２×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中３０％から５０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１.４ｇ，４２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１８.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３０４】
工程３：ピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
２−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.３ｇ，２.５mmol）をＤＣＭ４０ｍＬ中に溶解し、氷浴中で冷やし、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１ｇ，９１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４１８.２ (Ｍ−Ｈ)-
【０３０５】
工程４：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−ｐ−トリルアミド
ＴＨＦ２ｍＬ中のピロリジン−２−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.１２mmol／ｍＬ，０.２４mmol）の溶液に、ｐ−トリルイソシアネートを加えた。反応物を回転式振盪機上、周囲温度で２時間振盪し、次いで、トリスアミン樹脂（２.４mmol／ｇ）５０ｍｇを加え、１時間振盪した。樹脂を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを窒素流れで排出した。トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、反応物を周囲温度で一夜振盪した。トリフルオロ酢酸を窒素流れで排出した。シリカゲルカラム上へ装填し、自動化ＩＳＣＯシステムを用いてヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で４０分かけて溶出した。純粋な画分を合わせて濃縮し、アセトニトリル／水中に再溶解し、凍結乾燥して白色綿毛状粉末を得た。（０.０８４ｇ，７３％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４９５.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３０６】
実施例６
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−メトキシ−フェニル）−アミド]
【化２０２】
2005515985.tif 000217
本化合物は、実施例５に記載されたのと同じ手順を用いて工程４のｐ−トリルイソシアネートをｐ−メトキシフェニルイソシアネートで置き換えて製造した。（０.０８９ｇ，７２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３０７】
実施例７
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−ブロモ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２０３】
2005515985.tif 000218
本化合物は、実施例５に記載されたのと同じ手順を用いて工程４のｐ−トリルイソシアネートを４−ブロモフェニルイソシアネートで置き換えて製造した。（０.０９７ｇ，７２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５５９.０，５６１.０(Ｍ−Ｈ)-
【０３０８】
実施例８
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−フェニルアミド
【化２０４】
2005515985.tif 000219
本化合物は、実施例５に記載されたのと同じ手順を用いて工程４のｐ−トリルイソシアネートをフェニルイソシアネートで置き換えて製造した。（０.０８４ｇ，７３％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４８１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３０９】
実施例９
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（３,４−ジフルオロ−フェニル）−アミド] ２
−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２０５】
2005515985.tif 000220
本化合物は、実施例５に記載されたのと同じ手順を用いて工程４のｐ−トリルイソシアネートを３,４−ジフルオロフェニルイソシアネートで置き換えて製造した。（０.０７９ｇ，６３％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１７.０(Ｍ−Ｈ)-
【０３１０】
実施例１０
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２０６】
2005515985.tif 000221
本化合物は、実施例５に記載されたのと同じ手順を用いて工程４のｐ−トリルイソシアネートを３−フルオロ−４−メチルフェニルイソシアネートで置き換えて製造した。（０.０８３ｇ，６７％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１３.０(Ｍ−Ｈ)-
【０３１１】
実施例１１
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２０７】
2005515985.tif 000222
【０３１２】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、Ｂｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周
囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３１３】
工程２：２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（３.８ｇ，１８mmol）をＡｒ下で乾燥ジエチルエーテル１５０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（８.６ｍＬ，１０６mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（４.６ｍＬ，５３mmol）を滴加した。直ちに沈殿が形成された。反応物を、０℃で１時間激しく撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。それからジエチルエーテル１００ｍＬを加えた。固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。固形物をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ５０ｍＬ中の油に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン６ｍＬ、続いて４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３.４ｇ，１７.７mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、３時間撹拌してから濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製し、白色固形物として標題化合物を得た。（３.２ｇ，４７％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３８５.１，３８７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３１４】
工程３：２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２ｇ，４.８mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（０.９８ｇ，５.８mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（７８ｍｇ，０.２４mmol）をトルエン３０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液５ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.２８ｇ，０.２４mmol）を加えた。反応物を還流で４時間加熱し、冷まして濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして粗いシリカ４ｇの存在下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃにより溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色フォームとして標題化合物を得た。（１.８４ｇ，８８％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４２９.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３１５】
工程４：２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル）−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.５７ｇ，１.３２mmol）をＥｔＯＡｃ１０ｍｌ中に溶解し、そして生成した混合物にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１.５ｇ，５.３mmol）をひとかたまりで加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル上でヘキサン中３３％から５０％ＥｔＯＡｃへ移行させて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色フォームとして標題化合物を得た。（０.４８ｇ，７５％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４６１.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３１６】
工程５：ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド
２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.４５ｇ，０.９３mmol）をＤＣ
Ｍ１５ｍＬ及びトリフルオロ酢酸１５ｍＬ中に溶解し、そして生成した混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に再溶解し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、油として標題化合物を得た。（０.２７ｇ，８０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３６１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３１７】
工程６：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.２７ｇ，０.７５  mmol）及び（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（０.２２ｇ，０.０７５mmol；実施例３、工程３ａ参照）をＤＭＦ１０ｍＬ中で合わせ、８０℃で４時間加熱してから冷ました。次いで、水２００ｍＬを加えると沈澱が形成された。固形物を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル上でヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た。（２２０ｍｇ，５７％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１５.１，５１７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３１８】
実施例１２
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２０８】
2005515985.tif 000223
【０３１９】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、生成した混合物に２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残った水をクエン酸でｐＨ３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３２０】
工程２：２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（３.８ｇ，１８mmol）をＡｒ下で乾燥ジエチルエーテル１５０ｍＬに溶解し、生成した溶液を氷水浴中で冷やしながら乾燥ピリジン（８.６ｍＬ，１０６mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（４.６ｍＬ，５３mmol）を滴加した。直ちに沈殿が形成された。反応物を、０℃で１時間激しく撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。それからジエチルエーテル１００ｍＬを加え、固形物を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ５０ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン６ｍＬ、続いて４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３.４ｇ，１７.７mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、３時間撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出するシリカゲルカラムで精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（３.２ｇ，４７％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３８５.１，３８７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３２１】
工程３：２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２ｇ，４.８mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（０.９８ｇ，５.８mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（７８ｍｇ，０.２４mmol）を、トルエン３０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液５ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.２８ｇ，０.２４mmol）を加えた。反応物を還流で４時間加熱して冷まし、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして粗いシリカ４ｇの存在下で濃縮した。シリカゲルカラム上にシリカを装填し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な画分を合わせて濃縮し、黄色フォームとして標題化合物を得た。（１.８４ｇ，８８％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４２９.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３２２】
工程４：２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.２ｇ，２.８mmol）をＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３.２ｇ，１１mmol）をひとかたまりで加えた。周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物をクエンチするため、激しく撹拌している反応物に１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍＬ）を加えた。３０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、黄色フォームとして標題化合物を得た。（１.０１ｇ，７８％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４６１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３２３】
工程５：ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）アミド
２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ，２mmol）をＤＣＭ２０ｍＬ及びトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ3１００ｍＬ中に再溶解し、ＣＨＣｌ3との共濃縮を３回繰り返し、油として標題化合物を得た。（定量的収率）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３６１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３２４】
工程６：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２− [（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）アミド（０.２３ｇ，０.６４mmol）をＴＨＦ１０ｍＬ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.３３ｍＬ，１.９mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（９７ｍｇ，０.６４mmol）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌してから濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃにより溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、アセトニトリル／水中に再溶解し、そして凍結乾燥して白色粉末
として標題化合物を得た。（０.２３ｇ，７０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１４.１，５１６.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３２５】
実施例１３
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[ ５−（２−スルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド｝
【化２０９】
2005515985.tif 000224
【０３２６】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）を、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ(ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３２７】
工程２：２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１.９７ｇ，９.２mmol）をＡｒ下で乾燥ジエチルエーテル１５０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（３.７ｍＬ，４５.８mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（２ｍＬ，２２.９mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を０℃で２時間激しく撹拌してから、周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ１００ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン３ｍＬ、続いて２−アミノ−５−ブロモピリジン（１.３２ｇ，７.６mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、３時間撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。黄色粘着性固形物として標題化合物を得た。（２.７４ｇ，９７％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３６８.０，３７０.０(Ｍ−Ｈ)-
【０３２８】
工程３：２−[５−（２−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.９２ｇ，２.４８  mmol）、２−（Ｎ−tert−ブチル）フェニルスルホンアミドボロン酸（０.６４ｇ，２.４８mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４０ｍｇ，０.１２mmol）をトルエン１０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４４ｍｇ，０.１２mmol）を添加した。溶液を４時間還流し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、有機相を水（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中４０％から５０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（０.９２ｇ，７４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５０１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３２９】
工程４：ピロリジン−２−カルボン酸[５−（２−tert−ブチルスルファモイルフェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド
２−[５−（２−tert−ブチルスルファモイルフェニル）−ピリジン−２−イルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.９２ｇ，１.８３mmol）をＤＣＭ３０ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ3中に再溶解し、そして再濃縮した。共濃縮を２回繰り返し、油として標題化合物を得た。（定量的収率）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４０１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３３０】
工程５：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−｛[５−（２−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド｝１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸[５−（２−tert−ブチルスルファモイルフェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド（０.４４ｇ，０.５９mmol）をＴＨＦ１０ｍＬ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.４１ｍＬ，２.４mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（９１ｍｇ，０.５９mmol）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、クエン酸１０％（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（０.２８ｇ，８５％）ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５５６.２，５５８.２(Ｍ−Ｈ)+
【０３３１】
工程６：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[ ５−（２−スルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド｝
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−｛[５−（２−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド｝１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]（０.２８ｇ，０.５mmol）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中、周囲温度で２０時間撹拌した。溶液を濃縮し、自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中ＥｔＯＡｃ４０〜１００％の勾配で４０分かけて精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、アセトニトリル／水中に再溶解して凍結乾燥し、淡黄色粉末として標題化合物を得た。（０.１５６ｇ，６２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５００.０，５０１.９(Ｍ＋Ｈ)+
【０３３２】
実施例１４
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]
【化２１０】
2005515985.tif 000225
【０３３３】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶
解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３３４】
工程２：２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２.２ｇ，１０mmol）を、Ａｒ下で乾燥ジエチルエーテル１５０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（２.８ｍＬ，３４mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（１.５ｍＬ，１７mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を０℃で１時間激しく撹拌してから、周囲温度で２時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ１００ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、３ｍＬピリジン、続いて２−クロロ−４−ブロモアニリン（１.８ｇ，８.５mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、週末をかけて撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、黄色固形物として標題化合物を得た。（２.７ｇ，７９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４０１.０，４０３.０，４０５.０(Ｍ−Ｈ)-
【０３３５】
工程３：２−（３−クロロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ，２.５mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（０.５ｇ，３mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４０ｍｇ，０.１２mmol）をトルエン１０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液２ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.１４ｇ，０.１２mmol）を加えた。反応物を還流で５時間加熱し、冷まし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配で４０分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色フォームとして標題化合物を得た。（１.０１ｇ，９１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４４５.１，４４７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３３６】
工程４：２−（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（３−クロロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ，２mmol）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２.６ｇ，８.９mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物を急冷するため、激しく撹拌している反応物にＮａ2Ｓ2Ｏ3１０％水溶液（３０ｍＬ）を加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、透明な油として標題化合物を得た。（１ｇ，１００％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４７７.１，４７９.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３３７】
工程５：ピロリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）アミド
２−（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−
ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ，２mmol）をＤＣＭ２０ｍＬ及びトリフルオロ酢酸２０ｍＬ中に溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ3１００ｍＬ中に再溶解し、ＣＨＣｌ3の共濃縮を４回繰り返して黄色フォームとして標題化合物を得た。（定量的収率）ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：３７９.１，３８１.１(Ｍ＋Ｈ)+
【０３３８】
工程６：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.１１ｇ，０.２９mmol）及び（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（０.０８５ｇ，０.２９mmol；実施例３、工程３ａ参照）をＤＭＦ３ｍＬ中で合わせ、５０℃で２時間加熱し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜１００％で４０分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、アセトニトリル／水中に再溶解して凍結乾燥し、白色粉末として標題化合物を得た。（１１０ｍｇ，７１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３３.０，５３５.０(Ｍ＋Ｈ)+
【０３３９】
実施例１５
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
【化２１１】
2005515985.tif 000226
【０３４０】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３４１】
工程２：２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２.２ｇ，１０mmol）をＡｒ下で乾燥ジエチルエーテル１５０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（２.８ｍＬ，３４mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（１.５ｍＬ，１７mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を０℃で１時間激しく撹拌してから、周囲温度で２時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、固形物を濾過してジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ１００
ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン３ｍＬ、続いて２−クロロ−４−ブロモアニリン（１.８ｇ，８.５mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、週末をかけて撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、黄色固形物として標題化合物を得た。（２.７ｇ，７９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４０１.０，４０３.０、４０５.０(Ｍ−Ｈ)-
【０３４２】
工程３：２−（３−クロロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ，２.５mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（０.５ｇ，３mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４０ｍｇ，０.１２mmol）をトルエン１０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液２ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.１４ｇ，０.１２mmol）を加えた。反応物を還流で５時間加熱し、冷まし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（３×５０ｍＬ）ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で４０分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色フォームとして標題化合物を得た。（１.０１ｇ，９１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４４５.１，４４７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３４３】
工程４：２−（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（３−クロロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ，２mmol）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２.６ｇ，８.９mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物をクエンチするため、激しく撹拌している反応物に１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３０ｍＬ）を加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。透明な油として標題化合物を得た。（１ｇ，１００％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４７７.１，４７９.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３４４】
工程５：ピロリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）アミド
２−（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ，２mmol）をＤＣＭ２０ｍＬ及びトリフルオロ酢酸２０ｍＬ中に溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ3１００ｍＬ中に再溶解し、ＣＨＣｌ3の共濃縮を４回繰り返し、黄色フォームとして標題化合物を得た。（定量的収率）ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：３７９.１，３８１.１(Ｍ＋Ｈ)+
【０３４５】
工程６：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４
−イル）アミド（０.１６ｇ，０.４２mmol）をＴＨＦ５ｍＬ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.２２ｍＬ，１.３mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（６５ｍｇ，０.４２mmol）を加えた。周囲温度で２０時間撹拌した。反応物を濃縮し、自動化システムを用いてヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで４０分かけて精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、アセトニトリル／水中に再溶解して凍結乾燥し、白色粉末として標題化合物を得た。（０.１７５ｇ，７８％）ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３２.０、５３４.０(Ｍ−Ｈ)+
【０３４６】
実施例１６
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[５−（２−スルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド｝
【化２１２】
2005515985.tif 000227
【０３４７】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３４８】
工程２：２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１.９７ｇ，９.２mmol）をＡｒ下で乾燥ジエチルエーテル１５０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（３.７ｍＬ，４５.８mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（２ｍＬ，２２.９mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を０℃で２時間激しく撹拌してから周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ１００ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン３ｍＬ、続いて２−アミノ−５−ブロモピリジン（１.３２ｇ，７.６mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、３時間撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に再溶解し、１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。黄色粘着性固形物として標題化合物を得た。（２.７４ｇ，９７％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３６８.０，３７０.０(Ｍ−Ｈ)-
【０３４９】
工程３：２−[５−（２−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.９２ｇ，２.４８mmol）、２−（Ｎ−tert−ブチル）フェニルスルホンアミドボロン酸（０.６４ｇ，２.４８mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４０ｍｇ，０.１２mmol）をトルエン１０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４４ｍｇ，０.１２mmol）を添加した。溶液を４時間還流し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、有機相を水（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中４０％〜５０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（０.９２ｇ，７４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５０１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３５０】
工程４：ピロリジン−２−カルボン酸[５−（２−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド
２−[５−（２−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.９２ｇ，１.８３mmol）をＤＣＭ３０ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、そして周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ3中に再溶解して再濃縮した。共濃縮を２回繰り返し、油として標題化合物を得た。（定量的収率）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４０１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３５１】
工程５：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−｛[ ５−（２−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イル−アミド｝１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸[５−（２−tert−ブチルスルファモイル−フェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド（０.１７ｇ，０.２５mmol）及び（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（０.０７４ｇ，０.２５mmol；実施例３、工程３ａ参照）をＤＭＦ３ｍＬ中で合わせ、ジイソプロピルエチルアミン（０.１８ｍＬ，１mmol）を加え、５０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で４０分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（９０ｍｇ，６４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５５５.２，５５７.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３５２】
実施例１７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２１３】
2005515985.tif 000228
【０３５３】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１.１ｇ，８.４mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２:１）１８ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６.３ｍＬ，１３mmol）、続いてＢｏｃ2Ｏを加えた。反応物を週末にわたって周囲温度で撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬ中に取り、１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色フォームとして標題化合物を得た。（１.５ｇ，７７％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２３０.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３５４】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１.５ｇ，６.５mmol）をＤＭＦ２０ｍＬ中に溶解し、イミダゾール（１.１ｇ，１６mmol）、ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ，０.６５mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１.０８ｇ，７.１  mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ１５０ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＣＨＣｌ3５０ｍＬ中に再溶解し、そして再濃縮して透明な油として標題化合物を得た。（１.５４ｇ，６９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３４４.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３５５】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−
４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１.５４ｇ，４.５mmol）をＡｒ雰囲気下でジエチルエーテル５０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（１.４ｍＬ，１７.８mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（０.５８ｍＬ，６.７mmol）を滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌してから周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル５０ｍＬで希釈し、固形物を濾過して濾液を濃縮した。濾液をＡｒ雰囲気下で乾燥ＤＣＭ３０ｍＬ中に再溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン１ｍＬ、続いて４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０.８５ｇ，４.５mmol）を加えた。反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で４０分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、透明な油として標題化合物を得た。（０.９６ｇ，４２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１５.１，５１７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３５６】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.９５ｇ，１.８４mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（０.３７ｇ，２.２mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３０ｍｇ，０.０９mmol）をトルエン１５ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液２ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.１１ｇ，０.０９mmol）を加えた。反応物を還流で５時間加熱して冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で４０分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、淡黄色フォームとして標題化合物を得た。（０.７７ｇ，７４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５５９.３(Ｍ−Ｈ)-
【０３５７】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フル
オロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.８４ｇ，１.３５mmol）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１.６ｇ，５.４mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物をクエンチするため、激しく撹拌している反応物に１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍＬ）を加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。淡褐色フォームとして標題化合物を得た。（０.８ｇ，１００％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５９１.３ (Ｍ−Ｈ)-
【０３５８】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.８ｇ，１.３５mmol）をＤＣＭ３０ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。溶液を濃縮して琥珀色油として標題化合物を得た。（粗収率１００％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：(Ｍ−Ｈ)-
【０３５９】
工程７：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.５１ｇ，１.３５mmol）をＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.９４ｍＬ，５.４mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（０.２１ｇ，１.３５mmol）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
自動化システムを用いてヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で４０分かけて精製した。運転の最後でも化合物は溶出していた。４０分にわたるＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配に切り替えた。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（０.５４ｇ，７５％）ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３０.１，５３２.１(Ｍ−Ｈ)+
【０３６０】
実施例１８
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（１−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２１４】
2005515985.tif 000229
【０３６１】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶
解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３６２】
工程２：２−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２.１ｇ，９.８mmol）をアルゴン雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中に溶解し、乾燥ピリジン（３.３ｍＬ，３２.５mmol）を加え、０℃に冷やし、次いで塩化オキサリル（１.４ｍＬ，１６.３mmol）を滴加した。塩化オキサリルを添加すると直ちに沈澱が形成され、このため反応物を激しく撹拌する必要があった。０℃で１時間撹拌してから周囲温度で２時間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、そして固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、次いでアルゴン下で乾燥ＤＣＭ中に再溶解し、０℃に冷やし、乾燥ピリジン１ｍＬを加え、そして４−アミノベンゾニトリル（０.９６ｇ，８.１mmol）をひとかたまりで加えた。周囲温度で２時間撹拌して濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に再溶解し、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色フォームとして標題化合物を得た。（２.４ｇ，９３％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３６３】
工程３：ピロリジン−２−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）アミド
２−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ｇ，８mmol）を、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの１:２混合物９０ｍＬ中に溶解した。反応物を周囲温度で１時間撹拌してから濃縮し、琥珀色油として標題化合物を得、これをそのまま次の工程に用いた。ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３６４】
工程４：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−シアノ−フェニル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）アミド（０.９ｇ，４mmol）をテトラヒドロフラン２５ｍＬ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３.５ｍＬ，２０mmol）を加え、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（０.６１ｇ，４mmol）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌してから溶液を濃縮した。酢酸エチル１００ｍＬ中に再溶解し、１０％クエン酸（２×１００ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンから再結晶し、白色粉末として標題化合物を得た。（１.１ｇ，７５％）ＡＰＣＩ(ＡＰ−)：３６７.１，３６９.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３６５】
工程５：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（１−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル]−アミド｝
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−シアノ−フェニル）−アミド]（０.２ｇ，０.５４mmol）をアルゴン下で乾燥メタノール２ｍＬ中に溶解し、氷浴中で冷やし、ＨＣｌ(ｇ)を１０分間バブリングし、アルゴンラインとＨＣｌラインをはずし、そしてフラスコを密閉した。０℃で２０分間撹拌し、次いで周囲温度で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して黄色フォームを得た。フォームをアルゴン下で乾燥メタノール４ｍＬ中に再溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン（０.０４８ｍＬ，０.５４mmol）を加え、周囲温度で一夜撹拌した。溶液を真空下で濃縮してから分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、白色綿毛状粉末として標題化合物のＴＦＡ塩を得た。（０.２ｇ，６９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４２４.１，４２６.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３６６】
実施例１９
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２１５】
2005515985.tif 000230
【０３６７】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１ (Ｍ−Ｈ)-
【０３６８】
工程２：２−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５ｇ，２３mmol）をＡｒ下で乾燥ジエチルエーテル２５０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（１１.３ｍＬ，１３９mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（６.１ｍＬ，６９mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を０℃で１時間激しく撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油（３.６６ｇ，１５mmol）をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ４０ｍＬ中に再溶解して０℃に冷やし、ピリジン４.６ｍＬ、続いて４−ブロモアニリン（２.７ｇ，１５mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、３時間撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。標題化合物を得た。（４.５６ｇ，８０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３６９.０，３７０.０(Ｍ−Ｈ)-
【０３６９】
工程３：２−（２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２.５７ｇ，６.９mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（１.４ｇ，８.３mmol）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１１０ｍｇ，０.３３mmol）をトルエン３０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液６.９ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.４０ｇ，０.３４mmol）を加えた。反応物を還流で一夜加熱し、冷まして濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％から４０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（１.７５ｇ，６０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４１１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３７０】
工程４：２−（２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.０ｇ，２.４mmol）をアセトニトリル１０ｍＬ中に溶解し、オキソン（２.９８ｇ，４.８mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で１週間撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ及び飽和ＮａＨＣＯ3１００ｍＬ中に再溶解し、層を分離して有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（０.８０ｇ，７５％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４４３.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３７１】
工程５：ピロリジン−２−カルボン酸（２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）アミド
２−（２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.８ｇ，１.７mmol）をＤＣＭ２５ｍＬ及びトリフルオロ酢酸５ｍＬ中に溶解し、周囲温度で１時間撹拌し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ及び飽和ＮａＨＣＯ3１００ｍＬ中に再溶解し、層を分離して有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。油として標題化合物を得た（定量的収率）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３４３.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３７２】
工程６：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）アミド（０.６１ｇ，１.８mmol）をＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.９２ｍＬ，５.３mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（２７０ｍｇ，１.７mmol）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌してから濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃから結晶化して濾過し、白色粉末として標題化合物を得た。（０.７１ｇ，８０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４９６.１，４９８.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３７３】
実施例２０
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２'−メタンスルホニル−３−メチル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２１６】
2005515985.tif 000231
【０３７４】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加え
た。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１ (Ｍ−Ｈ)-
【０３７５】
工程２：２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２ｇ，９.３mmol）をＡｒ下で乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（４.５ｍＬ，５５mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（２.４ｍＬ，２７mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を、０℃で１時間激しく撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油（０.９５ｇ，４.０mmol）をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ４０ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン１.３ｍＬ、続いて４−ブロモ−２−メチルアニリン（０.７５ｇ，４.０mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、一夜撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（１.０９ｇ，７０％）ＡＰＣＩ(ＡＰ−）：３８１.０，３８３.０(Ｍ−Ｈ)-
【０３７６】
工程３：２−（３−メチル−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.０７ｇ，２.７mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（０.５６ｇ，３.３mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３２２ｍｇ，０.１３mmol）をトルエン２０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液２.８ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.１６１ｇ，０.１３mmol）を加えた。反応物を還流で４時間加熱し、冷まして濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（０.５９ｇ，５０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４２５.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３７７】
工程４：２−（２'−メタンスルホニル−３−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（３−メチル−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.５７ｇ，１.３mmol）をＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１.７６ｇ，６.１mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で３時間撹拌した。反応は、完了しなかった。濃縮してアセトニトリル１０ｍＬ中に再溶解し、オキソン（１.５ｇ，２.４mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で一夜撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ及び飽和ＮａＨＣＯ3
１００ｍＬ中に再溶解し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％〜４０ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（０.４４ｇ，７２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４５７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３７８】
工程５：ピロリジン−２−カルボン酸（２'−メタンスルホニル−３−メチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
２−（２'−メタンスルホニル−３−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.４ｇ，０.８７mmol）をＤＣＭ１
５ｍＬ及びトリフルオロ酢酸５ｍＬ中に溶解し、周囲温度で２時間撹拌して濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ及び飽和ＮａＨＣＯ3１００ｍＬ中に再溶解し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、油として標題化合物を得た。（０.２９ｇ，９３％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３５７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３７９】
工程６：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（２'−メタンスルホニル−３−メチル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（２'−メタンスルホニル−３−メチル−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.２９ｇ，０.８０mmol）をＴＨＦ１０ｍＬ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.４２ｍＬ，２.４mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（１２４ｍｇ，０.８０mmol）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌してから濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（０.３２ｇ，７８％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１０.１，５１２.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３８０】
実施例２１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２１７】
2005515985.tif 000232
【０３８１】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１.１ｇ，８.４mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２:１）１８ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６.３ｍＬ，１３mmol）、続いてＢｏｃ2Ｏを加えた。反応物を周囲温度で週末にかけて撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬ中に取り、１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、そして濃縮し、白色フォームとして標題化合物を得た。（１.５ｇ，７７％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２３０.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３８２】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１.５ｇ，６.５mmol）をＤＭＦ２ｍＬ中に溶解し、イミダゾール（１.１ｇ，１６mmol）、ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ，０.６５mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１.０８ｇ，７.１mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ１５０ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＣＨＣｌ3５０ｍＬ中に再溶解して再濃縮し、透明な油として標題化合物を得た。（１.５４ｇ，６９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３４４.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３８３】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１.５４ｇ，４.５mmol）を、Ａｒ雰囲気下でジエチルエーテル５０ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やして、乾燥ピリジン（１.４ｍＬ，１７.８mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（０.５８ｍＬ，６.７mmol）を滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌してから周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル５０ｍＬで希釈し、固形物を濾過し、そして濾液を濃縮した。濾液をＡｒ雰囲気下で乾燥ＤＣＭ３０ｍＬ中に再溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン１ｍＬ、続いて４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０.８５ｇ，４.５mmol）を加えた。反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で４０分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、透明な油として標題化合物を得た。（０.９６ｇ，４２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１５.１，５１７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３８４】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.９５ｇ，１.８４mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（０.３７ｇ，２.２mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３０ｍｇ，０.０９mmol）をトルエン１５ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液２ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.１１ｇ，０.０９mmol）を加えた。反応物を還流で５時間加熱し、冷ましてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてシリカゲルカラム上でヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で４０分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、淡黄色フォームとして標題化合物を得た。（０.７７ｇ，７４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５５９.３(Ｍ−Ｈ)-
【０３８５】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.８４ｇ，１.３５mmol）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１.６ｇ，５.４mmol）を加え、周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物をクエンチするため、激しく撹拌している反応物に１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍＬ）を加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、淡褐色フォームとして標題化合物を得た。（０.８ｇ，１００％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５９１.３(Ｍ−Ｈ)-
【０３８６】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フル
オロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.８ｇ，１.３５mmol）をＤＣＭ３０ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、そして反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。溶液を濃縮して琥珀色油として標題化合物を得た。（粗収率１００％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４３４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３８７】
工程７：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.５１ｇ，１.３５mmol）をＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.９４ｍＬ，５.４mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（０.２１ｇ，１.３５mmol）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化システムを用いてヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で４０分かけて精製した。化合物は、運転の最後でも溶出していた。４０分にわたるＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配に切り換えた。純粋な画分を合わせて濃縮し、白色固形物として標題化合物を得た。（０.５４ｇ，７５％）ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３０.１，５３２.１(Ｍ＋Ｈ)+
【０３８８】
工程８：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]（０.０７０ｇ，０.１３mmol）をアルゴン雰囲気下で乾燥アセトニトリル１.５ｍＬ中に溶解した。新たに準備したＡｇ2Ｏ（４５ｍｇ，０.１９mmol）、続いてヨウ化メチル（９ｍＬ，０.１４mmol）を加えた。反応物を２時間撹拌したが、ＨＰＬＣによって反応は確認されなかった。Ａｇ2Ｏ及びヨウ化メチルのそれぞれ１０当量を加えた。２時間後、ＨＰＬＣによれば反応は完了した。セライトを通して固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、標題化合物を得た。（２８ｍｇ，４０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５４４.０，５４６.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３８９】
実施例２２
（２Ｒ）−４−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２１８】
2005515985.tif 000233
【０３９０】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１５ｇ，１１４mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２:１）１５０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８６μｍＬ，１７２mmol）、続いてＢｏｃ2Ｏ（２７ｇ，１２６mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。溶液を１０％クエン酸で酸性化してからＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（１６ｇ，６１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２３０.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３９１】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジ
ン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１６ｇ，６９mmol）をＤＭＦ１００ｍＬ中に溶解し、イミダゾール（１２ｇ，１７３mmol）、ジメチルアミノピリジン（０.８５ｇ，６.９mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１２.５ｇ，８３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ３５０ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（２０ｇ，８４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３４４.２(Ｍ−Ｈ)-
【０３９２】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（４.４５ｇ，１２.９mmol）をＡｒ雰囲気下で乾燥ＣＨＣｌ3５０ｍＬ中に溶解し、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２.４５ｇ，１２.９mmol）、ＥＥＤＱ（３.８ｇ，１５mmol）及びトリエチルアミン（２.６ｍＬ，１９.３mmol）を加えた。反応物を６時間還流し、冷まして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、１０％ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、０.１Ｍ ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（５.５ｇ，８２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１５.１，５１７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３９３】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５.７ｇ，１０mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（２.１ｇ，１２.６mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０.１７ｇ，０.５２mmol）をトルエン５０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１０ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.６１ｇ，０.５２mmol）を加えた。反応物を還流で４時間加熱し、冷ましてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして粗いシリカ１５ｇの存在下で濃縮した。移動層中にシリカをスラリー化し、そしてシリカゲルカラム上へ装填し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出した。画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（４.１ｇ，７０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５５９.３(Ｍ−Ｈ)-
【０３９４】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フル
オロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４.１ｇ，７.３mmol）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７.２ｇ，２９mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物を急冷するため、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍＬ）を、激しく撹拌している反応物に加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（４.３ｇ，９９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５９１.３(Ｍ−Ｈ)-
【０３９５】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン１,２−ジカルボン酸１−[（４−
クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３.２５ｇ，５.５mmol）をＤＣＭ５０ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸２５ｍＬを加え、そして反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。溶液を濃縮した。生成した油をＴＨＦ７５ｍＬ中に溶解し、トリエチルアミン（３.８ｍＬ，５.４mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（０.８４ｇ，５.５mmol）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上でストレートの酢酸エチルから開始して、酢酸エチル中５％ＭｅＯＨへ移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（２.５ｇ，８５％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５３０.１，５３２.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３９６】
工程７：(２Ｒ)−４−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]（０.７８ｇ，１.５mmol）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＤＣＭ１０ｍＬ中に溶解し、セライト０.５ｇ、圧砕された４オングストロームのモレキュラーシーブ０.５ｇ及びピリジニウムクロロクロメート（０.４７ｇ，２.２mmol）を加えた。周囲温度で６時間撹拌したが、反応は進まないようであった。ピリジニウムクロロクロメート１ｇを加え、そして室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣは、変化しなかった。ヘキサン：Ｅｔ2Ｏの１:１混合物４０ｍＬを加え、シリカゲル入りの濾過漏斗を通して濾過した。ＤＣＭで洗浄した。化合物は溶出しなかった。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で洗浄した。濾液を濃縮した。暗い色から判断してピリジニウムクロロクロメートも溶出した疑いがある。ＤＣＭ中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＤＣＭをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。自動化ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲルカラム上で３０分かけてヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、次いで１０分間１００％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、アセトニトリル中に再溶解し、そして凍結乾燥して標題化合物を得た。（０.１２ｇ，１５％）
【０３９７】
実施例２３
（２Ｒ,４Ｓ）−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]−２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２１９】
2005515985.tif 000234
【０３９８】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１５ｇ，１１４mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２:１）１５０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ，１７２mmol）、続いてＢｏｃ2Ｏ（２７ｇ，１２６mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。溶液を１０％クエン酸で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（１６ｇ，６１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２３０.１(Ｍ−Ｈ)-
【０３９９】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１６ｇ，６９mmol）をＤＭＦ１００ｍＬ中に溶解し、イミダゾール（１２ｇ，１７３mmol）、ジメチルアミノピリジン（０.８５ｇ，６.９mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１２.５ｇ，８３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ３５０ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、標題化合物を得た。（２０ｇ，８４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３４４.２(Ｍ−Ｈ)-
【０４００】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（４.４５ｇ，１２.９mmol）をＡｒ雰囲気下で乾燥ＣＨＣｌ3５０ｍＬ中に溶解し、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２.４５ｇ，１２.９mmol）、ＥＥＤＱ（３.８ｇ，１５mmol）及びトリエチルアミン（２.６ｍＬ，１９.３mmol）を加えた。反応物を６時間還流し、冷まして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、１０％ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、０.１Ｍ ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（５.５ｇ，８２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１５.１，５１７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４０１】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５.７ｇ，１０mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（２.１ｇ，１２.６mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０.１７ｇ，０.５２mmol）をトルエン５０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１０ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.６１ｇ，０.５２mmol）を加えた。反応物を還流で４時間加熱し、冷ましてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして粗いシリカ１５ｇの存在下で濃縮した。移動層中でシリカをスラリー化し、そしてシリカゲルカラム上へ装填し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出した。画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（４.１ｇ，７０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５５９.３(Ｍ−Ｈ)-
【０４０２】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４.１ｇ，７.３mmol）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７.２ｇ，２９mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物をクエンチするため、激しく撹拌している反応物に１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍＬ）を加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（４.３ｇ，９９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５９１.３(Ｍ−Ｈ)-
【０４０３】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３.２５ｇ，５.５mmol）をＤＣＭ５０ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸２５ｍＬを加えて反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。溶液を濃縮した。生成した油をＴＨＦ７５ｍＬ中に溶解し、トリエチルアミン（３.８ｍＬ，５.４mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（０.８４ｇ，５.５mmol）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で、ストレートの酢酸エチルから開始して、酢酸エチル中５％ＭｅＯＨへ移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（２.５ｇ，８５％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５３０.１，５３２.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４０４】
工程７：（２Ｒ,４Ｓ）−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]−２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
乾燥ＤＣＭ３ｍＬ中の（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]（０.１ｇ，０.１９mmol）をアルゴン下−７８℃で乾燥ＤＣＭ３ｍＬ中の[ビス（２−メトキシエチル）アミノ]−三フッ化イオウ（３８μｌ，０.２１mmol）の溶液に加えた。−７８℃で３０分間撹拌してから室温に加温した。１時間撹拌し、次いで反応物を濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、画分を合わせて凍結乾燥し、標題化合物を得た。（０.０２０ｇ，２０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５３２.１，５３４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４０５】
実施例２４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−ｐ−トリルアミド
【化２２０】
2005515985.tif 000235
【０４０６】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１５ｇ，１１４mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２:１）１５０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ，１７２mmol）、続いてＢｏｃ2Ｏ（２７ｇ，１２６mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。溶液を１０％クエン酸で酸性化してからＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（１６ｇ，６１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２３０.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４０７】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１６ｇ，６９mmol）をＤＭＦ１００ｍＬ中に溶解し、イミダゾール（１２ｇ，１７３mmol）、ジメチルアミノピリジン（０.８５ｇ，６.９mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１２.５ｇ，８３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ３５０ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（２０ｇ，８４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３４４.２（Ｍ−Ｈ)-
【０４０８】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（４.４５ｇ，１２.９mmol）をＡｒ雰囲気下で乾燥ＣＨＣｌ3５０ｍＬ中に溶解し、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２.４５ｇ，１２.９mmol）、ＥＥＤＱ（３.８ｇ，１５mmol）及びトリエチルアミン（２.６ｍＬ，１９.３mmol）を加えた。反応物を６時間還流し、冷まして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、１０％ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、０.１Ｍ ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（５.５ｇ，８２％）ＡＰＣ1（ＡＰ−）：５１５.１、５１７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４０９】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５.７ｇ，１０mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（２.１ｇ，１２.６mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０.１７ｇ，０.５２mmol）をトルエン５０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１０ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.６１ｇ，０.５２mmol）を加えた。反応物を還流で４時間加熱し、冷ましてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして粗いシリカ１５ｇの存在下で濃縮した。移動層中にシリカをスラリー化し、そしてシリカゲルカラム上へ装填し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出した。画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（４.１ｇ，７０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５５９.３(Ｍ−Ｈ)-
【０４１０】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４.１ｇ，７.３mmol）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７.２ｇ，２９mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物をクエンチするため、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍＬ）を、激しく撹拌している反応物に加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（４.３ｇ，９９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５９１.３(Ｍ−Ｈ)-
【０４１１】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン１,２−ジカルボン酸２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−ｐ−トリルアミド
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.３５ｇ，０.５９mmol）をＤＣＭ１０ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加えて、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。生成した油をＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解し、トリエチルアミン（０.４１ｍＬ，３mmol）、続いてｐ−トリルイソシアネート（０.０７９ｇ，０.５９mmol）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、自動化ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲルカラム上で酢酸エチル中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で４０分かけて溶出して精製した。画分を濃縮してからアセトニトリル／水中に再溶解し、凍結乾燥して標題化合物を得た。（０.１７ｇ，５６％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１０.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４１２】
実施例２５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−フルオロ−フェニル）−アミド]
【化２２１】
2005515985.tif 000236
【０４１３】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１５ｇ，１１４mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２:１）１５０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ，１７２mmol）、続いてＢｏｃ2Ｏ（２７ｇ，１２６mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。溶液を１０％クエン酸で酸性化してからＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（１６ｇ，６１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２３０.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４１４】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１６ｇ，６９mmol）をＤＭＦ１００ｍＬ中に溶解し、イミダゾール（１２ｇ，１７３mmol）、ジメチルアミノピリジン（０.８５ｇ，６.９mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１２.５ｇ，８３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ３５０ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（２０ｇ，８４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３４４.２(Ｍ−Ｈ)-
【０４１５】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（４.４５ｇ，１２.９mmol）をＡｒ雰囲気下で乾燥ＣＨＣｌ3５０ｍＬ中に溶解し、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２.４５ｇ，１２.９mmol）、ＥＥＤＱ（３.８ｇ，１５mmol）及びトリエチルアミン（２.６ｍＬ，１９.３mmol）を加えた。反応物を６時間還流し、冷まして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、１０％ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、０.１Ｍ ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（５.５ｇ，８２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１５.１，５１７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４１６】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５.７ｇ，１０mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（２.１ｇ，１２.６mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０.１７ｇ，０.５２mmol）をトルエン５０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１０ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.６１ｇ，０.５２mmol）を加えた。反応物を還流で４時間加熱し、冷ましてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして粗いシリカ１５ｇの存在下で濃縮した。移動層中にシリカをスラリー化し、シリカゲルカラム上へ装填し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出した。画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（４.１ｇ，７０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５５９.３(Ｍ−Ｈ)-
【０４１７】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フル
オロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４.１ｇ，７.３mmol）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７.２ｇ，２９mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物をクエンチするため、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍＬ）を激しく撹拌している反応物に加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（４.３ｇ，９９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５９１.３(Ｍ−Ｈ)-
【０４１８】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−フルオロ−フェニル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.３５ｇ，０.５９mmol）をＤＣＭ１０ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加えて反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。生成した油をＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解し、トリエチルアミン（０.４１ｍＬ，３mmol）、続いて４−フルオロフェニルイソシアネート（０.０８１ｇ，０.５９mmol）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、自動化ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲルカラム上で２０分間かけてヘキサン中８０〜１００％酢酸エチルの勾配、次いで２０分間ストレートの酢酸エチルで溶出して精製した。画分を濃縮し、次いでアセトニトリル／水中に再溶解し、そして凍結乾燥して標題化合物を得た。（０.１７５ｇ，５７％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４１９】
実施例２６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２２２】
2005515985.tif 000237
【０４２０】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１５ｇ，１１４mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２:１）１５０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ，１７２mmol）、続いてＢｏｃ2Ｏ（２７ｇ，１２６mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。溶液を１０％クエン酸で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（１６ｇ，６１％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２３０.１ (Ｍ−Ｈ)-
【０４２１】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１６ｇ，６９mmol）をＤＭＦ１００ｍＬ中に溶解し、イミダゾール（１２ｇ，１７３mmol）、ジメチルアミノピリジン（０.８５ｇ，６.９mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１２.５ｇ，８３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ３５０ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（２０ｇ，８４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３４４.２(Ｍ−Ｈ)-
【０４２２】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（４.４５ｇ，１２.９mmol）をＡｒ雰囲気下で乾燥ＣＨＣｌ3５０ｍＬ中に溶解し、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２.４５ｇ，１２.９mmol）、ＥＥＤＱ（３.８ｇ，１５mmol）及びトリエチルアミン（２.６ｍＬ，１９.３mmol）を加えた。反応物を６時間還流し、冷まして濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、１０％ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、０.１Ｍ ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（５.５ｇ，８２％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１５.１，５１７.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４２３】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５.７ｇ，１０mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（２.１ｇ，１２.６mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０.１７ｇ，０.５２mmol）をトルエン５０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１０ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.６１ｇ，０.５２mmol）を加えた。反応物を還流で４時間加熱し、冷ましてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして粗いシリカ１５ｇの存在下で濃縮した。移動層中にシリカをスラリー化し、シリカゲルカラム上へ装填し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出した。画分を合わせて濃縮して標題化合物を得た。（４.１ｇ，７０％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５５９.３(Ｍ−Ｈ)-
【０４２４】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４.１ｇ，７.３mmol）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７.２ｇ，２９mmol）をひとかたまりで加え、周囲温度で３時間撹拌した。過酸化物を急冷するため、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍＬ）を、激しく撹拌している反応物に加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、層を分離し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（４.３ｇ，９９％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５９１.３(Ｍ−Ｈ)-
【０４２５】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニ
ル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フル
オロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.３５ｇ，０.５９mmol）をＤＣＭ１０ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。生成した油をＤＭＦ１５ｍＬ中に溶解し、トリエチルアミン（０.４１ｍＬ，３mmol）、続いて（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（０.１７ｇ，０.５９mmol；実施例３、工程３ａ参照）を加えた。５０℃で２時間撹拌した。反応物を冷まし、酢酸エチル１００ｍＬ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（３×５０ｍＬ）、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。自動化ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲルカラム上で酢酸エチル中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で４０分かけて溶出して精製した。画分を濃縮してからアセトニトリル／水中に再溶解し、凍結乾燥して標題化合物を得た。（０.２０ｇ，６４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５３１.１，５３３.０(Ｍ−Ｈ)-
【０４２６】
実施例２７
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２'−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２２３】
2005515985.tif 000238
【０４２７】
工程１：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＤＬ−プロリン（１０ｇ，８６.９mmol）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２:１）１２０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液８７ｍＬ、続いてＢｏｃ2Ｏ（２４.６ｇ，１１３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、クエン酸を用いて水をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固形物として標題化合物を得た。（１８.７ｇ，定量的）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２１４.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４２８】
工程２：２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（４ｇ，１８.６mmol）をＡｒ下で乾燥ジエチルエーテル２００ｍＬ中に溶解し、氷水浴中で冷やし、乾燥ピリジン（９ｍＬ，１１１mmol）を加え、続いて塩化オキサリル（４.８ｍＬ，５４mmol）を滴加した。直ちに沈澱が形成された。反応物を、０℃で１時間激しく撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイトの油を得た。油（２ｇ，８.５mmol）をＡｒ下で乾燥ＤＣＭ４０ｍＬ中に再溶解し、０℃に冷やし、ピリジン２.８ｍＬ、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルアニリン（２.０５ｇ，８.６mmol）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、一夜撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して標題化合物を得た。（１.９８ｇ，５３％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４３５.０，４３７.０(Ｍ−Ｈ)-
【０４２９】
工程３：２−（２'−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.９２ｇ，４.４mmol）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（０.８８ｇ，５.２mmol）、および、テトラブチルアンモニウムブロミド（７０ｍｇ，０.２２mmol）をトルエン４０ｍＬ中で合わせ、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液４.４ｍＬ、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.２５３ｇ，０.２２mmol）を加えた。反応物を還流で４時間加熱し、冷まして濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃにより溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮して標題化合物を得た。（１.８ｇ，８５％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４７９.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４３０】
工程４：２−（２'−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（２'−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.８ｇ，３.７mmol）をアセトニトリル２０ｍＬ中に溶解し、オキソン（４.６ｇ，６.８mmol）をひとかたまりで加え、そして周囲温度で４日間撹拌してから濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ及び飽和ＮａＨＣＯ3１００ｍＬ中に再溶解し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（１.０５ｇ，５５％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１１.１(Ｍ−Ｈ)-
【０４３１】
工程５：ピロリジン−２−カルボン酸（２'−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
２−（２'−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.９７ｇ，１.９mmol）をＤＣＭ１０ｍＬ及びトリフルオロ酢酸５ｍＬ中に溶解し、そして周囲温度で一夜撹拌して濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ及び飽和ＮａＨＣＯ3１００ｍＬ中に再溶解し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油として標題化合物を得た。（０.７８ｇ，１００％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４１１.０(Ｍ−Ｈ)-
【０４３２】
工程６：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２'−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
ピロリジン−２−カルボン酸（２'−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.４ｇ，０.９７mmol）をＴＨＦ１０ｍＬ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.５ｍＬ，２.９mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（１４８ｍｇ，０.９６mmol）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌してから濃縮した。シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃに移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。（０.４８ｇ，８８％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５６４.０，５６６.０(Ｍ−Ｈ)-
【０４３３】
実施例２８以降の一般的な製造方法：
【化２２４】
2005515985.tif 000239
【０４３４】
２の合成（工程１）：経路１に記載した通り、１（ここで、ＹＡＺの構造は、スキームに記載された通りである）、Ｂ（ここで、Ｂは、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル環、非環式アルキル第一級もしくは第二級アミン、又は非環式第一級もしくは第二級アミド中の窒素である）、Ｋ3ＰＯ4、ＣｕＩ及びトランス−ジアミノシクロヘキサンの混合物をジオキサン中で還流に加熱して化合物２（ここで、ＹＡのＢへの結合位置は、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル環の窒素、又は非環式第一級もしくは第二級アルキルアミンの窒素、又は非環式第一級もしくは第二級アミドの窒素である）を得る。Ｙがニトロ基である場合、その部分は、水素雰囲気下でＲａＮｉ及びＥｔＯＨによりアミノ基に還元される。
別法として、経路２に記載したように、ＤＭＳＯ中のＣｕＩ、Ｋ2ＣＯ3及び８−ヒドロキシキノリンを用いてカップリング反応を実施することができる。
【０４３５】
４の合成（工程２）：適当なアニリン（２＝ＹＡＢ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、トリエチルアミン及びカルボン酸(３)をクロロホルム中で還流に加熱して４を製造する。
【０４３６】
５の合成：化合物４、ＴＦＡ及びＤＣＭの溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。生成した油をＴＨＦ中に溶解し０℃に冷やし、トリエチルアミン及び適当なイ
ソシアネートを添加して化合物５を製造する。
【０４３７】
実施例２８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２２５】
2005515985.tif 000240
【０４３８】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１５ｇ，１１５mmol）をアルゴン雰囲気下で無水メタノール１５０ｍＬ中に懸濁し、次いで０℃に冷やした後、ＨＣｌガスを１５分間バブリングした。溶液は、徐々に均質になった。アルゴン及びＨＣｌガスラインをはずし、溶液を４時間還流させた。溶液を冷ましてから減圧下で濃縮した。粗物質をメタノール１００ｍＬ中に再溶解し、そして沈澱が形成されるまでジエチルエーテルを加えた。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で一夜乾燥させて白色固形物として１（２０ｇ，９５％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：１４６(Ｍ)+
【０４３９】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−トリチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２)
無水ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）中の１（１０ｇ，５５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１９ｍＬ，１３８mmol）及びトリフェニルメチルクロリド（１４.５ｇ，５２mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、その後、濃縮してＥｔＯＡｃ中に再溶解した。溶液を１０％クエン酸水溶液、水及びブラインで逐次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色固形物として２（２０ｇ，１００％）を得た。
【０４４０】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−トリチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(３)
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２（５.７１ｇ，１４.７mmol）の溶液に、ＭｅＩ（３.６７ｍＬ，５８.９mmol）を加えた。溶液を氷浴中で０℃に冷やし、そしてＮａＨ（０.７６６ｇ，１９.２mmol）をひとかたまりで加えた。混合物を室温で２６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、水及びブラインで逐次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製して白色固形物として３（４.６７ｇ，７９％）を得た。
【０４４１】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(４)
３（４.６７ｇ，１１.６mmol）を含有するフラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（２７ｍＬ）、水（０.３ｍＬ）及びＴＦＡ（３.０ｍＬ，３８.９mmol）の溶液を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮して純粋でない４を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：１６０.１(Ｍ)+
【０４４２】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル(５)
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の４（１.８５ｇ，１１.６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（６.４９ｍＬ，４６.５mmol）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（５.０８ｇ，２３.３mmol）及びジメチルアミノピリジン（０.１４２ｇ，１.１６mmol））を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した後、減圧下で濃縮してＥｔＯＡ中に再溶解した。溶液を１０％クエン酸水溶液及びブラインで逐次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、黄色固形物として５（２.５４ｇ，２つの工程で８４％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２６０.１(Ｍ)+
【０４４３】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル(６)
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５（２.５４ｇ，９.８０mmol）の溶液に、水（２０ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１.６４ｇ，３９.２  mmol）を加えた。混合物を室温で２８時間撹拌した後、減圧下でアセトニトリルを除去した。残留物にＥｔＯＡｃを加え、次いでこれを１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、溶液を減圧下で濃縮して白色固形物として６（２.１６ｇ，９０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２４４.１(Ｍ)-
【０４４４】
工程７：１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−２−オン（７）
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１０.０ｇ，４２.２mmol）をδ−バレロラクタム（６.２７ｇ，６３.３mmol）、ＣｕＩ（０.８０４ｇ，４.２２mmol）及びＫ3ＰＯ4（２２.４ｇ，１０５mmol）と合わせた。１,４−ジオキサン（６０ｍＬ）、続いてトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（１.０１ｍＬ，８.４４mmol）を加えた。混合物を２２時間還流に加熱した後、冷まして、ＥｔＯＡｃで希釈した。シリカプラグを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して褐色固形物として７（３.４０ｇ，３９％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２０９.１(Ｍ)+
【０４４５】
工程８：（２Ｒ,４Ｒ）−２−[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(８)
ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）中の６（０.２５０ｇ，１.０２mmol）の溶液に、７（０.２１２ｇ，１.０２mmol）、ＥＥＤＱ（０.３０２ｇ，１.２２mmol）及びトリエチルアミン（０.２１３ｍＬ，１.５３mmol）を加えた。溶液を１９時間還流で撹拌した後、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃを加えた。溶液を１０％クエン酸水溶液、１Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで逐次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、黄褐色フォームとして８（０.３２９ｇ，７４％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４３６.１(Ｍ)＋、（ＡＰ−）：４３４.１(Ｍ)-
【０４４６】
工程９：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド(９)
無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中８（０.３２９ｇ，０.７６１mmol）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で０.５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して黄褐色油として９（０.２５５ｇ，１００％）を得た。
【０４４７】
工程１０：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝(１０)
０℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の９（０.１２８ｇ，０.３８０mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０.２６５ｍＬ，１.９０mmol）及び４−クロロフェニルイソシアネート（０.０５８ｇ，０.３８０mmol）を加えた。溶液を室温で３.５時間撹拌した後、減圧下で濃
縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、続いてフリット漏斗を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残ったＥｔＯＡｃを、ＣＨＣｌ3と共沸した。生成した固形物をアセトニトリル／水から凍結乾燥し、白色固形物として１０（０.１８６ｇ，１００％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８９.１(Ｍ)＋、（ＡＰ−）：４８７.１(Ｍ)−；Ｃ24Ｈ26Ｃｌ1Ｆ1Ｎ4Ｏ4についてのＣＨＮ計算値：％C 50.75; ％H 4.58; ％N 9.07  実測値：％C 50.62; ％H 4.19; ％N 9.02
【０４４８】
実施例２９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２２６】
2005515985.tif 000241
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５７.１(Ｍ)＋
【０４４９】
実施例３０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２２７】
2005515985.tif 000242
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７５.１(Ｍ)＋
【０４５０】
実施例３１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２２８】
2005515985.tif 000243
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７６.１(Ｍ)＋
【０４５１】
実施例３２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２２９】
2005515985.tif 000244
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９０.１(Ｍ)＋
【０４５２】
実施例３３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２３０】
2005515985.tif 000245
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５０４.１(Ｍ)＋
【０４５３】
実施例３４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２３１】
2005515985.tif 000246
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５０３.１(Ｍ)＋
【０４５４】
実施例３５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−プロポキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル｝−アミド｝
【化２３２】
2005515985.tif 000247
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１７.２(Ｍ)＋
【０４５５】
実施例３６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−プロポキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２３３】
2005515985.tif 000248
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１８.２(Ｍ)＋
【０４５６】
実施例３７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２３４】
2005515985.tif 000249
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８４.２(Ｍ)＋
【０４５７】
実施例３８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２３５】
2005515985.tif 000250
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７７.１(Ｍ)＋
【０４５８】
実施例３９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２３６】
2005515985.tif 000251
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６１.１(Ｍ)＋
【０４５９】
実施例４０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２３７】
2005515985.tif 000252
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６２.１(Ｍ)＋
【０４６０】
実施例４１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２３８】
2005515985.tif 000253
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７５.２(Ｍ)＋
【０４６１】
実施例４２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２３９】
2005515985.tif 000254
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７６.２(Ｍ)＋
【０４６２】
実施例４３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２４０】
2005515985.tif 000255
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５０３.２(Ｍ)＋
【０４６３】
実施例４４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２４１】
2005515985.tif 000256
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５０４.２(Ｍ)＋
【０４６４】
実施例４５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２４２】
2005515985.tif 000257
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６８.２(Ｍ)＋
【０４６５】
実施例４６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２４３】
2005515985.tif 000258
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６７.２(Ｍ)＋
【０４６６】
実施例４７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２４４】
2005515985.tif 000259
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９９.２(Ｍ)＋
【０４６７】
実施例４８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−
ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２４５】
2005515985.tif 000260
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５００.２(Ｍ)＋
【０４６８】
実施例４９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２４６】
2005515985.tif 000261
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５０５.２(Ｍ)＋
【０４６９】
実施例５０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（２,３−ジメチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２４７】
2005515985.tif 000262
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７０.２(Ｍ)＋
【０４７０】
実施例５１
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２４８】
2005515985.tif 000263
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５９.２(Ｍ＋Ｈ)＋
【０４７１】
実施例５２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド]
【化２４９】
2005515985.tif 000264
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４２９.１(Ｍ)＋
【０４７２】
実施例５３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド]
【化２５０】
2005515985.tif 000265
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４２６.１(Ｍ)＋
【０４７３】
実施例５４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ
−フェニル）−アミド] ２−[（２−フルオロ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド]
【化２５１】
2005515985.tif 000266
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４４４.１(Ｍ)＋
【０４７４】
実施例５５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミド]
【化２５２】
2005515985.tif 000267
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４２７.１(Ｍ)＋
【０４７５】
実施例５６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−[１,２,３]トリアゾール−２−イル−フェニル）−アミド]
【化２５３】
2005515985.tif 000268
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４２７.１(Ｍ)＋
【０４７６】
実施例５７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミド]
【化２５４】
2005515985.tif 000269
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４２７.１(Ｍ)＋
【０４７７】
実施例５８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
【化２５５】
2005515985.tif 000270
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４１７.１(Ｍ)＋
【０４７８】
実施例５９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−フェニル]−アミド｝
【化２５６】
2005515985.tif 000271
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７１.２(Ｍ)＋
【０４７９】
実施例６０
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−アミド]
【化２５７】
2005515985.tif 000272
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８４.２(Ｍ)＋
【０４８０】
実施例６１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド]
【化２５８】
2005515985.tif 000273
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４４０.２(Ｍ)＋
【０４８１】
実施例６２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２−フルオロ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド]
【化２５９】
2005515985.tif 000274
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５８.１(Ｍ)＋
【０４８２】
実施例６３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２−フルオロ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル−アミド）
【化２６０】
2005515985.tif 000275
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７２.１(Ｍ)＋
【０４８３】
実施例６４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド]
【化２６１】
2005515985.tif 000276
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５４.２(Ｍ)＋
【０４８４】
実施例６５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２６２】
2005515985.tif 000277
【０４８５】
工程１：２−フルオロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）フェニルアミン(１)
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３.０ｇ，１２.６mmol）、３−メチルピラゾール
（１.２２ｍＬ，１５.１８mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（８.６６ｇ，２６.５８mmol）及びＣｕＩ（０.０７２ｇ，０.３７９mmol）を窒素下のフラスコ中に入れた。フラスコを真空下で排気して窒素を再び満たした（５回）。１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）、続いてトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（１５２μＬ，１.２６６mmol）を加えた。反応混合物を還流下で３６時間加熱した。混合物を冷まして濾過した。溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによりヘキサン（０〜３０％）中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製した。この精製により淡褐色固形物（０.９１７ｇ，３８％）として１を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：１９２.０(Ｍ)＋
同様の精製から、２−フルオロ−４−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）フェニルアミン(２)を、淡褐色固形物（０.２６５ｇ，１１％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：１９２.０(Ｍ)＋
【０４８６】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−２−[２−フルオロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルカルバモイル]−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(３)
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（０.３５０ｇ，１.４２７mmol）、アニリン１（０.２７３ｇ，１.４２７mmol）及びＥＥＤＱ（０.５２９ｇ，２.１４０mmol）を、ＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ3Ｎ（０.６ｍＬ，４.２８１mmol）を加え、そして反応混合物を１８時間還流で加熱した。混合物を冷ましてＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣＬ、０.５Ｎ ＮａＯＨ、水及びブライン（それぞれ４０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、そして溶媒を除去して淡黄褐色フォームを得た。粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４１９.２(Ｍ)＋（ＡＰ−）：４１７.２(Ｍ)−
【０４８７】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸[２−フルオロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド(４)
Ｂｏｃ−アミン３（〜０.６ｇ，１.４２７mmol）をジクロロメタン中の２５％ＴＦＡ中に溶解した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を真空下で乾燥して黄褐色油（〜０.４５０ｇ）として４を得た。
【０４８８】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝(５)
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のアミン４（〜０.４５０ｇ，１.４２７mmol）の溶液を０℃に冷やした。トリエチルアミン（１.５ｍＬ，１０.７mmol）を加え、そして混合物を１５分間撹拌した。次いで、４−クロロフェニルイソシアネート（０.２４ｇ，１.５６９mmol）を配合した。溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ、水、ブライン（それぞれ４０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル上でヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜６５％）の勾配により溶出して精製した。白色固形物（０.５６ｇ，３工程で８３％）として５を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７２.２(Ｍ)＋、（ＡＰ−）：４７０.２(Ｍ)−  Ｃ23Ｈ23ＣｌＦＮ5Ｏ3について分析計算値：Ｃ，５８.５４；Ｈ，４.９１；Ｎ，１４.８４  実測値：Ｃ，５８.３５；Ｈ，４.５９；Ｎ，１４.４９
【０４８９】
実施例６６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ
−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２６３】
2005515985.tif 000278
本化合物は、実施例６５に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５８.２(Ｍ)＋
【０４９０】
実施例６７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２６４】
2005515985.tif 000279
本化合物は、実施例６５に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７２.２(Ｍ)＋
【０４９１】
実施例６８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２６５】
2005515985.tif 000280
本化合物は、実施例６５に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５４.３(Ｍ)＋
【０４９２】
実施例６９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェ
ニル]−アミド｝
【化２６６】
2005515985.tif 000281
本化合物は、実施例６５に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５４.２(Ｍ)＋
【０４９３】
実施例７０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２６７】
2005515985.tif 000282
本化合物は、実施例６５に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６８.２(Ｍ)＋
【０４９４】
実施例７１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニル]−アミド｝
【化２６８】
2005515985.tif 000283
本化合物は、実施例６５に一般的に記載された通り製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８６.２(Ｍ)＋
【０４９５】
実施例７２
１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２６９】
2005515985.tif 000284
ＹＡＢを製造するための経路２に従って実施例２８〜６０の一般的な製造方法に記載された通り、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１０.０ｇ，４２.２mmol）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１Ｈ−ピリジン−２−オン（１.０ｇ，４.２２mmol）、ＣｕＩ（０.１２０ｇ，０.６３３mmol）、Ｋ2ＣＯ3（０.６４１ｇ，４.６４mmol）、および８−ヒドロキシキノリン（０.０９２ｇ，０.６３３mmol）と合わせた。混合物をアルゴン流れで脱気し、次いで２０時間還流で加熱した後、周囲温度に冷ました。１０％ＮＨ4ＯＨ水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、そしてセライトと脱色炭を層にしたプラグを通して混合物を濾過してＥｔＯＡｃにより溶出した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をｍｐｌｃにより精製して黄色固形物として標題化合物（０.５３ｇ，６２％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２０５.１(Ｍ)＋
【０４９６】
実施例７３
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
【化２７０】
2005515985.tif 000285
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４１４.２(Ｍ)＋
【０４９７】
実施例７４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[４−クロロ−フェニル）−アミド]２[（３,５'−ジフルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２７１】
2005515985.tif 000286
【０４９８】
工程１：Ｎ−tert−ブチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
tert−ブチルアミン（５.９ｍＬ，５６.５mmol）及びトリエチルアミン（７.１６ｍＬ，５１.３mmol）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に０℃で４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ，５１.３mmol）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、そして反応物を室温で１９時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして生成した固形物をエーテル／ヘキサンから再結晶して白色結晶として生成物（９.５ｇ，８０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２３０.１(Ｍ)＋
【０４９９】
工程２：Ｎ−tert−ブチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸
ブチルリチウム（２.２Ｍ，４.３ｍＬ，９.５１mmol）をＮ−tert−ブチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（１.０ｇ，４.３２mmol）の０℃溶液へ滴加し、そして溶液を０℃で１５分間、次いで室温で１.５時間撹拌した。トリイソプロピルボレート（１.１９ｍＬ，５.１８mmol）を加え、溶液を室温で２.５時間撹拌した。混合物を０℃に冷やし、１０％ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加え、そして反応物を１.５時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を合わせて濃縮した。生成した油をエーテル中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで３回抽出し、抽出物を合わせ、そして６Ｎ ＨＣｌにより０℃で酸性化した。溶液をエーテルで３回抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥した。濾液および有機層の濃縮物は油としての本生成物であり、これにヘキサンを添加し、減圧下で濃縮すると固形物が形成された。（０.６４１ｇ，５４％）ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２７４.１(Ｍ)−
【０５００】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（０.６７３ｇ，１.９４mmol）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（０.４６ｇ，１.９４mmol）、ＥＥＤＱ（０.５７５ｇ，２.３２mmol）及びトリエチルアミン（０.４０８ｍＬ，２.９１mmol）を、ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）中、還流で２２時間加熱した。溶液を濃縮し、生成した油をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物をｍｐｌｃによって精製し、透明な油（１.０ｇ，９０％）として生成物を製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５６３.２(Ｍ)−
【０５０１】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３,５'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.５６ｇ，０.９９ｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（０.１１ｇ，０.１mmol）、Ｎ−tert−ブチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸（０.３３ｇ，１.１９mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０.０１６ｇ，０.０５mmol）、炭酸ナトリウム（０.２１０ｇ，１.９８mmol）、水（２.０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物をアル
ゴンガス流れで脱気してから還流で２１.５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷まし、濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。生成した油をｍｐｌｃによって精製し、油（０.１１９ｇ，１８％）として生成物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：６６６.４(Ｍ)−
【０５０２】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３,５'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド）]
ＣＨＣｌ3（１.５ｍＬ）中の４−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３,５'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.２２８ｇ，０.３４２mmol）及びトリフルオロ酢酸（１.５ｍＬ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ヘキサンを加え、それから溶液を再び濃縮した。生成した油をＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷やした。トリエチルアミン（０.１９０ｍＬ，１.３６mmol）、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（０.０５２ｇ，０.３４２mmol）を加え、溶液を室温で５.５時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして油をｍｐｌｃによって精製して生成物を固形物（０.０７８ｇ，３８％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：６０５.２(Ｍ)−
【０５０３】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２[（３,５'−ジフルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３,５'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]（０.０７８ｇ，０.１２８mmol）をＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＣＮ及び水中に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥した後、白色固形物（０.０５ｇ，７７％）として生成物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５５１.１(Ｍ)＋
【０５０４】
実施例７５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−イル）−アミド]
【化２７２】
2005515985.tif 000287
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７２.２(Ｍ)＋
【０５０５】
実施例７５ａ  別法
【化２７３】
2005515985.tif 000288
【０５０６】
２の合成：Ｙがニトロ基である１の溶液を、塩基の存在下でトルエンを還流させてハロ−アルコイルクロリドで処理して中間体ハロ−アミドを製造し、次いでＴＨＦ中のカリウムtert−ブトキシドの存在下で環化して環式ラクタムＢを製造した。
【０５０７】
３の合成：Ｙがニトロ基である２の溶液を、ＲａＮｉを用いた水素化により還元してＹがアミノ基である３を製造した。
【０５０８】
５及び６の合成：中間体５及び６は、実施例２８に記載された通り製造した。
【０５０９】
実施例７６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−
フェニル）−アミド] ２−[（２−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イル）−アミド]
【化２７４】
2005515985.tif 000289
【０５１０】
工程１：５'−ニトロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,２']ビピリジニル−２−オン
実施例７５ａ参照。２−アミノ−５−ニトロ−ピリジン（２.０ｇ，１４.３mmol）、５−ブロモ−ペンタノイルクロリド（２.８６ｇ，１４.３mmol）、トリエチルアミン（２.３９ｇ，１７.２mmol）、触媒量のＤＭＡＰをトルエン（７０ｍＬ）中、還流で２２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、濃縮して生成した油をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して油を得、これをＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解した。カリウムtert−ブトキシド（１.６８ｇ，１５.０mmol）を少しずつ加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。それから有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗物質をｍｐｌｃにより精製して橙色固形物として生成物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２２２.１(Ｍ)＋
【０５１１】
工程２：５'−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,２']ビピリジニル−２−オン
５'−ニトロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,２']ビピリジニル−２−オン（０.６６ｇ，２.９８mmol）を１:１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＲａＮｉ（１ｇ）上で４２８５psi/moleで０.８時間水素化した。触媒を濾過して濾液を濃縮した。粗固形物をＴＨＦ及びヘキサンからの再結晶によって精製して黄色固形物（０.２７５ｇ，４８％）として生成物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：１９２.１(Ｍ)＋
【０５１２】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イル）−アミド]
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７２.２(Ｍ)＋
【０５１３】
実施例７７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[４−（２,３−ジメチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２７５】
2005515985.tif 000290
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。５−クロロ−ピリジン−２−イル部分の形成は、実施例２６に見出すことができる。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８５.３(Ｍ)＋
【０５１４】
実施例７８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（２,３−ジメチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２７６】
2005515985.tif 000291
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８４.３(Ｍ)＋
【０５１５】
実施例７９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２−オキソ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イル）−アミド]
【化２７７】
2005515985.tif 000292
【０５１６】
工程１：６'−アミノ[１,３']ビピリジニル−２−オン
２−アミノ−５−ヨードピリジン（５.０ｇ，２２.７mmol）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピリジン−２−オン（２.５９ｇ，２７.２７mmol）、ＣｕＩ（０.６５ｇ，３.４１mmol）、Ｋ2ＣＯ3（３.４５ｇ，２４.９mmol）及び８−ヒドロキシキノリン（０.４９ｇ，３.４０mmol）と合わせた。混合物をアルゴン流れで脱気してから還流で１８時間加熱し、その後、室温に冷まし、１０％ＮＨ4ＯＨ水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を、セライト及び脱色炭で層にしたプラグを通して濾過してＥｔＯＡｃにより溶出した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をｍｐｌｃにより精製して黄色固形物としてＡ（０.４０ｇ，１０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：１８８.１(Ｍ)＋
【０５１７】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２−オキソ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イル）−アミド] 
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６８.３(Ｍ)＋
【０５１８】
実施例８０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]２−[（２−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イル）−アミド]−ＴＦＡ塩
【化２７８】
2005515985.tif 000293
本化合物は、実施例２８及び７５ａに一般的に記載された通り製造した。５−クロロ−ピリジン−２−イル部分の形成は、実施例２６に見出すことができる。精製は、逆相ＨＰＬＣにより行った。ＭＳ：ＡＰＣＩ(ＡＰ＋)：４７３.２(Ｍ)＋
【０５１９】
実施例８１
４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イル）−アミド]
【化２７９】
2005515985.tif 000294
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８６.３(Ｍ)＋
【０５２０】
実施例８２
（２Ｒ,４Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２−オキソ−２Ｈ−[１,３']−ビピリジニル−６'−イル）−アミド]
【化２８０】
2005515985.tif 000295
本化合物は、実施例２８及び７９に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８２.３(Ｍ)＋
【０５２１】
実施例８３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２８１】
2005515985.tif 000296
【０５２２】
工程１：２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（０.５ｇ，２.１０mmol）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０.２４３ｇ，２.５３mmol）、ＣｕＩ（０.０６ｇ，０.３１５mmol）、Ｋ2ＣＯ3（０.３２ｇ，２.３１mmol）及び８−ヒドロキシキノリン（０.０４６ｇ，０.３１５mmol）と合わせた。混合物をアルゴン流れで脱気してから還流で２３時間加熱し、その後、室温に冷ました。１０％ＮＨ4ＯＨ水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を、セライト及び脱色炭で層にしたプラグを通して濾過してＥｔＯＡｃにより溶出した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をｍｐｌｃにより精製して黄色固形物としてＡ（０.１６ｇ，３７％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２０６.１(Ｍ)＋
【０５２３】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８６.１(Ｍ)＋
【０５２４】
実施例８４
（２Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２８２】
2005515985.tif 000297
【０５２５】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−５−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]（実施例１７参照，０.４１ｇ，０.７７mmol）を乾燥ＤＣＭ５ｍｌ中に溶解し、Ｅｔ3Ｎ（０.２１ｍＬ，１.５４mmol）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０.８mmol）及びＴｓＣｌ（０.１６ｇ，０.８５mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍｌ中に溶解し、１０％クエン酸（３×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３×５０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（０.５４ｇ，９７％）ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：６８４.１(Ｍ)−
【０５２６】
工程２：（２Ｒ,４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−５−（３−フルオロ−２−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（０.２ｇ，０.２９mmol）をＡｒ下で乾燥ＤＭＦ４ｍｌ中に溶解し、アジ化ナトリウム（０.３８ｍｇ，０.５８mmol）を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応物を冷まし、ＥｔＯＡｃ１００ｍｌ中に取り、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。（０.１５５ｇ，９５％）ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５５７.０(Ｍ)＋
【０５２７】
工程３：（２Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
（２Ｒ,４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]（０.１４５ｇ，０.２６mmol）を水素雰囲気中、圧力下で、テトラヒドロフラン１６ｍＬ中のラネーニッケル（３００ｍｇ）と共に３日間振盪した。反応物を濾
過して濃縮した。ＨＰＬＣによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して標題化合物を得た。（１０５ｍｇ，７６％）ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５２９.１(Ｍ)−
【０５２８】
実施例８５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２８３】
2005515985.tif 000298
本化合物は、（２Ｒ,４Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−５−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステルを（２Ｒ,４Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−５−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステルの代わりに用いて実施例８５に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３１.１(Ｍ)＋
【０５２９】
実施例８６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２８４】
2005515985.tif 000299
本化合物は、２−（Ｎ−tert−ブチル）フェニルスルホンアミドボロン酸を２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸の代わりに用いて実施例１７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３３.０(Ｍ)＋
【０５３０】
実施例８７
（２Ｒ）−４−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２８５】
2005515985.tif 000300
本化合物は、実施例２２に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５４５.０(Ｍ)＋
【０５３１】
実施例８８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２８６】
2005515985.tif 000301
本化合物は、実施例８６に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５４７.２(Ｍ)＋
【０５３２】
実施例８９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２'−ジメチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２８７】
2005515985.tif 000302
本化合物は、実施例８６に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５６１.２(Ｍ)＋
【０５３３】
実施例９０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−
ピリジン−２−イル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２' −メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２８８】
2005515985.tif 000303
本化合物は、３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルアミンを１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−２−オンの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５４７.１(Ｍ)＋
【０５３４】
実施例９１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２８９】
2005515985.tif 000304
本化合物は、４'−アミノ−３'−フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミドを１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−２−オンの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５４９.０(Ｍ)＋
【０５３５】
実施例９２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２９０】
2005515985.tif 000305
本化合物は、（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに用いて実施例９０に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５６１.１(Ｍ)＋
【０５３６】
実施例９３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２９１】
2005515985.tif 000306
本化合物は、（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５６０.２(Ｍ)＋
【０５３７】
実施例９４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２９２】
2005515985.tif 000307
本化合物は、（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに用いて実施例９１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５６１.１(Ｍ)＋
【０５３８】
実施例９５
（２Ｒ,４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２９３】
2005515985.tif 000308
本化合物は、（２Ｒ,４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５４６.０(Ｍ)＋
【０５３９】
実施例９６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２９４】
2005515985.tif 000309
本化合物は、（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル）を（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３４.０(Ｍ)＋
【０５４０】
実施例９７
（２Ｒ）−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２９５】
2005515985.tif 000310
本化合物は、（２Ｒ）−４−ジフルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５５２.０(Ｍ)＋
【０５４１】
実施例９８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−フルオロ−フェニル）−アミド]
【化２９６】
2005515985.tif 000311
本化合物は、４−フルオロフェニルイソシアネートを４−クロロフェニルイソシアネートの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３０.２(Ｍ)＋
【０５４２】
実施例９９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−アセチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２９７】
2005515985.tif 000312
本化合物は、実施例８４に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５７３.２(Ｍ)＋
【０５４３】
実施例１００
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[
（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化２９８】
2005515985.tif 000313
本化合物は、実施例８４に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：６０９.２(Ｍ)＋
【０５４４】
実施例１０１
（２Ｒ,４Ｓ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化２９９】
2005515985.tif 000314
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５２７.２(Ｍ)＋
【０５４５】
実施例１０２
（２Ｒ,４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３００】
2005515985.tif 000315
本化合物は、（２Ｒ,４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８９.２(Ｍ)＋
【０５４６】
実施例１０３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３０１】
2005515985.tif 000316
本化合物は、２−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミンを１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−２−オンの代わり
に用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７２.２(Ｍ)＋
【０５４７】
実施例１０４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３０２】
2005515985.tif 000317
本化合物は、（２Ｒ,４Ｒ）−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８４.２(Ｍ)＋
【０５４８】
実施例１０５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３０３】
2005515985.tif 000318
本化合物は、実施例１０４に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５２５.３(Ｍ)−
【０５４９】
実施例１０６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３０４】
2005515985.tif 000319
本化合物は、（２Ｒ,４Ｒ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに用いて実施例２８に一般的に記載された通り製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５２７.２(Ｍ)＋
【０５５０】
実施例１０７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２'−シアノ−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３０５】
2005515985.tif 000320
本化合物は、２−シアノベンゼンボロン酸を２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸の代わりに用いて実施例１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９３.３(Ｍ)＋
【０５５１】
実施例１０８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[（２'−アミノメチル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
【化３０６】
2005515985.tif 000321
本化合物は、実施例１０７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９７.３(Ｍ)＋
【０５５２】
実施例１０９
（２Ｒ,４Ｒ）−４'−｛[１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ｝−３'−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化３０７】
2005515985.tif 000322
本化合物は、実施例１０７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５２６.２(Ｍ)＋
【０５５３】
実施例１１０の一般的方法
【化３０８】
2005515985.tif 000323
【０５５４】
３の合成：カルボン酸(１)、アニリン又はアミン(２)、ＥＥＤＱ及びトリエチルアミンをクロロホルム中で還流に加熱して３を製造した。
【０５５５】
４の合成：化合物３、ＴＴＡ及びＤＣＭの溶液を室温で１時間撹拌してから減圧下で濃縮した。生成した油をＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷やし、続いてトリエチルアミン又はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）及び適当なイソシアネートを添加して化合物４を製造した。
【０５５６】
５の合成：ＴＨＦ中の化合物４の溶液に、カリウムトリメチルシラノレートを加え、室温で一夜撹拌して５を製造した。
【０５５７】
７の合成：ＤＭＦ中の化合物５の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＰｙＢＯＰ及びＮＨＧ1Ｇ2を加え、室温で一夜撹拌して７を製造した。
【０５５８】
実施例１１０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（２,５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３０９】
2005515985.tif 000324
【０５５９】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(
１)
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１５ｇ，１１５mmol）をアルゴン雰囲気下で無水メタノール１５０ｍＬ中に懸濁し、次いで０℃に冷やした後、ＨＣｌガス中で１５分間バブリングした。溶液は、徐々に均質になった。アルゴン及びＨＣｌガスラインをはずし、溶液を４時間還流させた。溶液を冷ましてから減圧下で濃縮した。粗物質をメタノール１００ｍＬ中に再溶解し、そして沈澱が形成されるまでジエチルエーテルを加えた。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で一夜乾燥させて白色固形物として１（２０ｇ，９５％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：１４６(Ｍ)＋
【０５６０】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−トリチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２)
無水ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）中の１（１０ｇ，５５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１９ｍＬ，１３８mmol）及びトリフェニルメチルクロリド（１４.５ｇ，５２mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した後、濃縮してＥｔＯＡｃ中に再溶解した。溶液を１０％クエン酸水溶液、水及びブラインで逐次洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して黄色固形物として２（２０ｇ，１００％）を得た。
【０５６１】
工程３：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−トリチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(３)
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２（５.７１ｇ，１４.７mmol）の溶液にＭｅＩ（３.６７ｍＬ，５８.９mmol）を加えた。溶液を氷浴中で０℃に冷やし、そしてＮａＨ（０.７６６ｇ，１９.２mmol）をひとかたまりで加えた。混合物を室温で２６時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃを加え、水及びブラインで逐次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製して白色固形物として３（４.６７ｇ，７９％）を得た。
【０５６２】
工程４：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(４)
３（４.６７ｇ，１１.６mmol）を含むフラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（２７ｍＬ）、水（０.３ｍＬ）及びＴＦＡ（３.０ｍＬ，３８.９mmol）の溶液を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮して純粋でない４を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：１６０.１(Ｍ)＋
【０５６３】
工程５：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル(５)
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の４（１.８５ｇ，１１.６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（６.４９ｍＬ，４６.５mmol）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（５.０８ｇ，２３.３mmol）及びジメチルアミノピリジン（０.１４２ｇ，１.１６mmol）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した後、減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃ中に再溶解した。溶液を１０％クエン酸水溶液及びブラインで逐次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製して黄色固形物として５（２.５４ｇ，２工程で８４％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２６０.１(Ｍ)＋
【０５６４】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル(６)
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５（２.５４ｇ，９.８０mmol）の溶液に、水（２０ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１.６４ｇ，３９.２mmol）を加えた。混合物を室温で２８時間撹拌した後、減圧下でアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃを残留物に加えてから、これを１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、白色固形物とし
て６（２.１６ｇ，９０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２４４.１(Ｍ)−
【０５６５】
工程７：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−２−（４−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(７)
ＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）中の６（８.１１ｇ，３３.０mmol）の溶液に、４−アミノ安息香酸メチルエステル（５.００ｇ，３３.０mmol）、ＥＥＤＱ（９.８１ｇ，３９.６mmol）及びトリエチルアミン（６.９ｍＬ，４９.６mmol）を加えた。溶液を還流で１９時間撹拌した後、室温に冷ましてＥｔＯＡｃを加えた。溶液を１Ｎ ＨＣｌ、０.１Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで逐次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して７（１２.５０ｇ，１００％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：３７９.３(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：３７７.３(Ｍ)−
【０５６６】
工程８：（２Ｒ,４Ｒ）−４−[（４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ]−安息香酸メチルエステル(８)
無水ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）中の７（１２.５ｇ，３３.０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した後、減圧下で濃縮して８（９.１９ｇ，１００％）を得た。
【０５６７】
工程９：（２Ｒ,４Ｒ）−４−｛[１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ｝−安息香酸メチルエステル(９)
０℃の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の８（９.１９ｇ，３３.０mmol）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２８.７ｍＬ，１６５mmol）及び４−クロロフェニルイソシアネート（５.０７ｇ，３３.０mmol）を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム上でヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃへ移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮した。残っているＥｔＯＡｃをアセトニトリルと共沸し、アセトニトリル／水から凍結乾燥して固形物として９（１３.３７ｇ，９４％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４３２.１(Ｍ)＋（ＡＰ−）：４３０.１(Ｍ)−
【０５６８】
工程１０：（２Ｒ,４Ｒ）−４−｛[１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ｝−安息香酸(１０)
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の９（３.０ｇ，６.９４mmol）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（３.８５ｇ，２７.３mmol）を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌した後、減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃを加えた。溶液を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで逐次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して１０（２.９ｇ，１００％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４１８.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４１６.１(Ｍ)−
【０５６９】
工程１１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４
−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（２,５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝(１１)
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１０（０.２５ｇ，０.５８９mmol）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０.４ｍＬ，２.３２mmol）、ＰｙＢＯＰ（０.３４ｇ，０.６５３mmol）及び３−ピロリン（０.０９ｍＬ，１.１９mmol）を加えた。溶液を室温で１９時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを加えた。溶液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１％ＭｅＯＨへ移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、残っているＥｔＯＡｃを、アセトニトリルと共沸し、そしてアセトニトリル／水から凍結乾燥して固形物として１１（０.１１６ｇ、４１％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６９.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４６８.１(Ｍ)−
【０５７０】
実施例１１１の一般的方法
【化３１０】
2005515985.tif 000325
【０５７１】
２の合成：カルボン酸(Ｉ)を、ジクロロメタン中の塩化オキサリル及びＤＭＦ（触媒量）で処理して酸塩化物(２)に転化した。
【０５７２】
３の合成：次いで、ジクロロメタン中の酸塩化物(２)にジクロロメタン中のＮＨＧ1Ｇ2及びトリエチルアミンを加えた。別法として、ＮＨＧ1Ｇ2は、ＤＭＦ中のＰｙＢＯＰ及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加してカルボン酸に直接カップリングすることができる。ニトロ基の対応するアニリンへの還元は、炭素上の遷移金属、例えばパラジウム又はラネーニッケル及び水素を用いて容易に実施され、３を得る。
【０５７３】
５の合成：カルボン酸(４)、アニリン(３)、ＥＥＤＱ及びトリエチルアミンをクロロホルム中で還流に加熱して５を製造した。
【０５７４】
６の合成：化合物５、ＴＦＡ及びＤＣＭの溶液を室温で１時間撹拌してから減圧下で濃縮した。生成した油をＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷やし、続いてトリエチルアミン又はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＢＡ）及び適当なイソシアネートを添加して化合物６を製造した。
【０５７５】
実施例１１１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド]
【化３１１】
2005515985.tif 000326
【０５７６】
工程１：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル(１)
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１５ｇ，１１４mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２:１）１５０ｍＬ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ，１７２mmol）、続いてＢｏｃ2Ｏ（２７ｇ，１２６mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。溶液を１０％クエン酸で酸性化してからＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して１（１６ｇ，６１％）を得た。ＡＰＣＩ(ＡＰ−）：２３０.１(Ｍ−Ｈ)-
【０５７７】
工程２：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル(２)
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１６ｇ，６９mmol）をＤＭＦ１００ｍＬ中に溶解し、イミダゾール（１２ｇ，１７３mmol）、ジメチルアミノピリジン（０.８５ｇ，６.９mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１２.５ｇ，８３mmol）を加えた。周囲温度で一夜撹拌してＥｔＯＡｃ３５０ｍＬ中に溶解し、１０％クエン酸（３×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２（２０ｇ，８４％）を得た。ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：３４４.２(Ｍ−Ｈ)-
【０５７８】
工程３：３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾイルクロリド(３)
０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸（４.０ｇ，２１.６mmol）の溶液に、塩化オキサリル（２.４５ｍＬ，２８.０mmol）及びＤＭＦ１滴をゆっくりと加えた。溶液を撹拌し、一夜かけて室温に加温した後、減圧下で濃縮して３（４.３９ｇ，１００％）を得た。
【０５７９】
工程４：３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミド(４)
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の３（１.５０ｇ，７.３６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１.５ｍＬ，１０.９mmol）及び水中４０％ジメチルアミン（０.８３ｍＬ，７.３６mmol）を滴加した。溶液を撹拌し、一夜かけて室温に加温した後、減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃを加えた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して純粋でない４（０.７８ｇ，５０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２１３.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：２１２.１(Ｍ)−
【０５８０】
工程５：４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド(５)
Parr装置に、４（０.７８ｇ，３.６７mmol）、ラネーニッケル（１.２ｇ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。容器を水素雰囲気下で封止して、室温、圧力下で１５時間振盪した。次いで、容器を減圧し、固形物を濾過してＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して純粋でない５（０.６６ｇ，１００％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：１８３.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：１８１.０(Ｍ)−
【０５８１】
工程６：（２Ｒ,４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(６)
ＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）中の２（１.２５ｇ，３.６１mmol）の溶液に、５（０.６６ｇ，３.６１mmol）、ＥＥＤＱ（１.０７ｇ，４.３２mmol）及びトリエチルアミン（０.７４ｍＬ，５.３３mmol）を加えた。溶液を還流で１９時間撹拌した後、室温に冷ましてＥｔＯＡｃを加えた。溶液を１Ｎ ＨＣｌ、０.１Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで逐次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム上でヘキサン中２０％から５０％ＥｔＯＡｃへ移行させて溶出して精製した。純粋な画分を合わせて濃縮して６（０.３３ｇ，１８％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１０.３（Ｍ)＋（ＡＰ−）：５０８.４(Ｍ)−
【０５８２】
工程７：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド(７)
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の６（０.３３ｇ，０.６４７mmol）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮して７（０.１９ｇ，１００％）を得た。
【０５８３】
工程８：（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド] (８)
０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７（０.１９ｇ，０.６４３mmol）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０.５６ｍＬ，３.２１mmol）及び４−クロロフェニルイソシアネート（０.０９９ｇ，０.６４３mmol）を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した後、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃから結晶化し、濾過して固形物として８（０.１２ｇ，４３％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４４９.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４４７.１(Ｍ)−
【０５８４】
実施例１１２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３１２】
2005515985.tif 000327
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５７.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４５５.１(Ｍ)−
【０５８５】
実施例１１３
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３１３】
2005515985.tif 000328
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４４１.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４３９.１(Ｍ)−
【０５８６】
実施例１１４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３１４】
2005515985.tif 000329
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７１.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４６９.２(Ｍ)−
【０５８７】
実施例１１５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（エチル−メチル−カルバモイル）−フェニル]−アミド｝
【化３１５】
2005515985.tif 000330
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４４５.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４４３.１(Ｍ)−
【０５８８】
実施例１１６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（４−ジメチルカルバモイル）−フェニル）−アミド]
【化３１６】
2005515985.tif 000331
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４３１.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４２９.１(Ｍ)−
【０５８９】
実施例１１７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３１７】
2005515985.tif 000332
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７１.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４６９.２(Ｍ)−
【０５９０】
実施例１１８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（２Ｓ−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３１８】
2005515985.tif 000333
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７１.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４６９.２(Ｍ)−
【０５９１】
実施例１１９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ
−フェニル）−アミド]２−｛[２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３１９】
2005515985.tif 000334
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７５.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４７３.１(Ｍ)−
【０５９２】
実施例１２０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−ピロリジン−１−イル−フェニル]−アミド｝
【化３２０】
2005515985.tif 000335
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５２６.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：５２４.３(Ｍ)−
【０５９３】
実施例１２１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−｛[１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ｝−３−ピロリジン−１−イル−安息香酸メチルエステル
【化３２１】
2005515985.tif 000336
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８７.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４８５.２(Ｍ)−
【０５９４】
実施例１２２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−｛[４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
【化３２２】
2005515985.tif 000337
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４４３.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４４１.１(Ｍ)−
【０５９５】
実施例１２３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]２−｛[２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３２３】
2005515985.tif 000338
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７６.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４７４.２(Ｍ)−
【０５９６】
実施例１２４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]２−｛[４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３２４】
2005515985.tif 000339
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。５−クロロ−ピリジン−２−イル部分の形成は、実施例２６に見出すことができる。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５８.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４５６.２(Ｍ)−
【０５９７】
実施例１２５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ
−ピリジン−２−イル）−アミド]２−[（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド]
【化３２５】
2005515985.tif 000340
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。５−クロロ−ピリジン−２−イル部分の形成は、実施例２６に見出すことができる。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４３２.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４３０.１(Ｍ)−
【０５９８】
実施例１２６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−｛[１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ｝−３−ジメチルアミノ安息香酸メチルエステル
【化３２６】
2005515985.tif 000341
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６１.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４５９.１(Ｍ)−
【０５９９】
実施例１２７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３２７】
2005515985.tif 000342
本化合物は、実施例１１０及び／又は１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７１.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４６９.２(Ｍ)−
【０６００】
実施例１２８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド]
【化３２８】
2005515985.tif 000343
本化合物は、実施例１１０及び／又は１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４４５.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４４３.２(Ｍ)−
【０６０１】
実施例１２９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド｝
【化３２９】
2005515985.tif 000344
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８５.３(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４８３.３(Ｍ)−
【０６０２】
実施例１３０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド]
【化３３０】
2005515985.tif 000345
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５９.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４５７.２(Ｍ)−
【０６０３】
実施例１３１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド]
【化３３１】
2005515985.tif 000346
本化合物は、実施例１１０及び／又は１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８９.３(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４８７.２(Ｍ)−
【０６０４】
実施例１３２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド]
【化３３２】
2005515985.tif 000347
本化合物は、実施例１１０及び／又は１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６３.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４６１.２(Ｍ)−
【０６０５】
実施例１３３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル]−アミド]
【化３３３】
2005515985.tif 000348
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５０３.３(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：５０１.３(Ｍ)−
【０６０６】
実施例１３４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド]
【化３３４】
2005515985.tif 000349
本化合物は、実施例１１１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７７.３(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４７５.２(Ｍ)−
【０６０７】
実施例１３５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３３５】
2005515985.tif 000350
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８５.３(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４８３.３(Ｍ)−
【０６０８】
実施例１３６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−｛[２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３３６】
2005515985.tif 000351
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９９.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４９７.２(Ｍ)−
【０６０９】
実施例１３７
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（２−フルオロ−４−キノリン−８−イル）−フェニル）−アミド]
【化３３７】
2005515985.tif 000352
本化合物は、実施例１９に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８９.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４８８.１(Ｍ)−
【０６１０】
実施例１３８
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（３,５−ジフルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３３８】
2005515985.tif 000353
本化合物は、実施例１９に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３４.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：５３２.０(Ｍ)−
【０６１１】
実施例１３９
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（２'−メタンスルホニル−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３３９】
2005515985.tif 000354
本化合物は、実施例１９に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１２.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：５１０.１(Ｍ)−
【０６１２】
実施例１４０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミ
ド]
【化３４０】
2005515985.tif 000355
本化合物は、実施例１７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１４.０(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：５１２.０(Ｍ)−
【０６１３】
実施例１４１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（２'−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３４１】
2005515985.tif 000356
本化合物は、実施例１７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９８.２(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４９６.２(Ｍ)−
【０６１４】
実施例１４２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（３−メチル−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３４２】
2005515985.tif 000357
本化合物は、実施例１７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９６.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：４９４.１(Ｍ)−
【０６１５】
実施例１４３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（２−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３４３】
2005515985.tif 000358
本化合物は、実施例１７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３２.０(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：５３０.０(Ｍ)−
【０６１６】
実施例１４４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（２'−メタンスルホニル−３−メチル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３４４】
2005515985.tif 000359
本化合物は、実施例１７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５２８.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：５２６.１(Ｍ)−
【０６１７】
実施例１４５
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（２'−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３４５】
2005515985.tif 000360
本化合物は、実施例１７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５２８.１(Ｍ)＋，（ＡＰ−）：５８０.１(Ｍ)−
【０６１８】
実施例１４６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]２−[（２'−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３４６】
2005515985.tif 000361
【０６１９】
工程１：２−メトキシ−４'−ニトロ−ビフェニル（１４６ａ）
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１.００ｇ，４.９５mmol）、２−メトキシフェニルボロン酸（１.１３ｇ，７.４３mmol）、Ｋ3ＰＯ4（１.５８ｇ，７.４３mmol）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）をフラスコ中で合わせてアルゴンで脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.８５８ｇ，０.７４３mmol）を混合物に加え、これをアルゴンで再び脱気した。混合物を１１０℃で３時間加熱した後、冷ましてＥｔＯＡｃで希釈し、そしてシリカゲルプラグを通して濾過した。溶液を水及びブラインで逐次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって精製して黄色固形物として１４６（１.０５ｇ，９３％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２３０.１(Ｍ)＋
【０６２０】
工程２：２'−メトキシ−ビフェニル−４−イルアミン（１４６−ｂ）
Parr装置に１４６−ａ（１.０５ｇ，４.５８mmol）、ラネーニッケル（０.６６ｇ）及びＴＨＦ：ＭｅＯＨの４:１混合物（５０ｍＬ）を加えた。容器を水素雰囲気下で封止し、室温、圧力下で１８時間振盪した。次いで、容器を減圧し、そして固形物を濾過してＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄褐色油として未知量の１４６−ｂを得、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２００.０(Ｍ)＋
標題化合物（１４６）は、実施例２６、２８に一般的に記載された通り、１４６ｂから製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４６６.１(Ｍ)＋
【０６２１】
実施例１４７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ
−フェニル）−アミド] ２−[（２'−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３４７】
2005515985.tif 000362
フラスコ中で、１４６ａ（０.１００ｇ，０.２１５mmol）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。０℃で、三臭化ホウ素（０.２０３ｍＬ，２.１５mmol）を滴加した。溶液を室
温で２５分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、続いてアセトニトリル／水から凍結乾燥して白色固形物として標題化合物（０.０３９ｇ，４０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５２.１(Ｍ)＋
【０６２２】
実施例１４８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド]
【化３４８】
2005515985.tif 000363
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１８.０(Ｍ)＋
【０６２３】
実施例１４９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３４９】
2005515985.tif 000364
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８５.２(Ｍ)＋
【０６２４】
実施例１５０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３５０】
2005515985.tif 000365
本化合物は、実施例２８及び実施例３、工程３ａに一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８６.２(Ｍ)＋
【０６２５】
実施例１５１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３５１】
2005515985.tif 000366
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５０５.３(Ｍ)＋
【０６２６】
実施例１５２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３５２】
2005515985.tif 000367
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９０.３(Ｍ)＋
【０６２７】
実施例１５３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−
イル）−フェニル]−アミド｝
【化３５３】
2005515985.tif 000368
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７６.２(Ｍ)＋
【０６２８】
実施例１５４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３５４】
2005515985.tif 000369
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７７.２(Ｍ)＋
【０６２９】
実施例１５５
（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−｛[１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３５５】
2005515985.tif 000370
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５６１.３(Ｍ)＋
【０６３０】
実施例１５６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３５６】
2005515985.tif 000371
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１５.２(Ｍ)＋
【０６３１】
実施例１５７
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３５７】
2005515985.tif 000372
本化合物は、実施例２８及び実施例２３、工程３ａに一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１６.２(Ｍ)＋
【０６３２】
実施例１５８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３５８】
2005515985.tif 000373
【０６３３】
工程１：３−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５
８−ａ）
１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１.６１ｇ，６.４５mmol）を、３−メチル−２−ピリドン（０.８４５ｇ，７.７４mmol）、ＣｕＩ（０.２４６ｇ，１.２９mmol）及びＫ3ＰＯ4（２.７４ｇ，１２.９mmol）と合わせた。１,４−ジオキサン（６ｍＬ）、続いてトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（０.１９４ｍＬ，１.６１mmol）を加えた。混合物を還流に１９時間加熱した後、冷ましてＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、シリカプラグを通してＥｔＯＡｃで溶出して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して褐色固形物として１５８−ａ（０.５２８ｇ，３６％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２３１.１(Ｍ)＋
【０６３４】
工程２：１−（４−アミノ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５８−ｂ）
フラスコに１５８ａ（０.５２３ｇ，２.２７mmol）、氷酢酸（７.６ｍＬ）、濃ＨＣｌ（３.８ｍＬ，４５.４mmol）及び粒状スズ（０.５３９ｇ，４.５４mmol）を入れた。混合物を９０分間還流に加熱した後、冷まして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ｐＨ紙が塩基性を示すまで１Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空下に置いた後、黄褐色固形物として１５８−ｂ（０.４０７ｇ，８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２０１.１(Ｍ)＋
標題化合物（１５８）は、実施例２８に一般的に記載された通り１５８−ｂから製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８１.３(Ｍ)＋
【０６３５】
実施例１５９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３５９】
2005515985.tif 000374
本化合物は、実施例１５８及び実施例３、工程３ａに一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４８２.３(Ｍ)＋
【０６３６】
実施例１６０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[ ４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−[（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド]
【化３６０】
2005515985.tif 000375
【０６３７】
工程１：４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（１６０−ａ）
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３.００ｍＬ，２８.３mmol）を、フラスコ中で無水２−プロパノール（２８ｍＬ）、トリエチルアミン（４.３４ｍＬ，３１.１mmol）及びモルホリン（２.４７ｍＬ，２８.３mmol）と共に合わせた。混合物を３.５時間還流させた後、追加のモルホリン（２.４７ｍＬ，２８.３mmol）を加え、そして２０時間還流させた。次いで、混合物を冷まして減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製して９５％純粋な固形物として１６０−ａ（６.０９ｇ，９８％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：２０７.１(Ｍ)−
標題化合物（１６０）は、１４６及び実施例２８に一般的に記載された通り、１６０−ａから製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４５９.３(Ｍ)＋
【０６３８】
実施例１６１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[４−（２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３６１】
2005515985.tif 000376
本化合物は、実施例２８及び１４６に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７１.３(Ｍ)＋
【０６３９】
実施例１６２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−
ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[４−（２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３６２】
2005515985.tif 000377
本化合物は、実施例３、工程３ａ及び実施例１６１に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ；ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４７２.２(Ｍ)＋
【０６４０】
実施例１６３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３６３】
2005515985.tif 000378
本化合物は、実施例２８に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９９.２(Ｍ)＋
【０６４１】
実施例１６４
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝]
【化３６４】
2005515985.tif 000379
本化合物は、実施例２８及び実施例３、工程３ａに一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５００.２(Ｍ)＋
【０６４２】
実施例１６５〜１７３の一般的方法：
【化３６５】
2005515985.tif 000380
【０６４３】
２の合成：１（ここで、Ｚはハライドである）、Ｂ（ここで、Ｂは環中の窒素である）、Ｋ2ＣＯ3、ＣｕＩ及び８−ヒドロキシキノリンの混合物をＤＭＳＯ中、１３０℃で加熱して化合物２を得た。
【０６４４】
４の合成：適当なアニリン(２)、ＥＥＤＱ、トリエチルアミン及びカルボン酸(３)を、クロロホルム中で還流に加熱して４を製造した。
【０６４５】
５の合成：化合物４、ＴＦＡ及びＤＣＭの溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。生成した油をＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷やし、続いてトリエチルアミン及び適当なイソシアネートを添加して化合物５を製造した。
【０６４６】
実施例１６６
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３６６】
2005515985.tif 000381
【０６４７】
工程１：１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１６７−ａ）
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（０.９０５ｇ，４２.２mmol）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０.５００ｇ，４.５８mmol）、８−ヒドロキシキノリン（０.０８３ｇ，０.５７３mmol）、ＣｕＩ（０.１０９ｇ，０.０.５７３mmol）及びＫ2ＣＯ3（０.５８０ｇ，４.２０mmol）と合わせた。混合物をアルゴン流れで脱気してから１６時間還流で加熱した後、室温に冷ました。１０％ＮＨ4ＯＨ水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を、セライト及び脱色炭で層にしたプラグを通して濾過してＥｔＯＡｃにより溶出した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製して白色固形物として１６７−ａ（０.６７３ｇ，８１％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２１９.１(Ｍ)＋
標題化合物（１６６）は、実施例２８に一般的に記載された通り、１６６−ａから製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９９.２(Ｍ)＋
【０６４８】
実施例１６７
（２Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]２−｛[２−フルオロ−４−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３６７】
2005515985.tif 000382
本化合物は、実施例１６６及び実施例３、工程３ａに一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５００.２(Ｍ)＋
【０６４９】
実施例１６８
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロフェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（４−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３６８】
2005515985.tif 000383
本化合物は、実施例１６６に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１５.２(Ｍ)＋
【０６５０】
実施例１６９
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]２−｛[２−フルオロ−４−（４−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３６９】
2005515985.tif 000384
本化合物は、実施例１６７に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１６.２(Ｍ)＋
【０６５１】
実施例１７０
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−フェニル]−アミド｝
【化３７０】
2005515985.tif 000385
本化合物は、実施例１６６に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９９.２(Ｍ)＋
【０６５２】
実施例１７１
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド] ２−｛[２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３７１】
2005515985.tif 000386
本化合物は、実施例１６６に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５００.２(Ｍ)＋
【０６５３】
実施例１７２
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−
フェニル）−アミド] ２−｛[ ２−フルオロ−４−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３７２】
2005515985.tif 000387
本化合物は、実施例１６６に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４９９.２(Ｍ)＋
【０６５４】
実施例１７３
（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−｛[４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル]−アミド｝１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
【化３７３】
2005515985.tif 000388
本化合物は、実施例１６６に一般的に記載された通り製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５１９.１(Ｍ)＋
【０６５５】
実施例１７４〜１８０の一般的な製造方法
経路１
【化３７４】
2005515985.tif 000389
【０６５６】
２の合成：アニリン１を、室温で酢酸エチルのような溶媒中でアクリロイルクロリド及び塩基、例えば飽和炭酸水素ナトリウムを添加してアクリルアミド２に転化する。別法として、アニリンは、アクリル酸を添加し、カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＥＥＤＱを加えて２に転化することができる。
【０６５７】
３及び４の合成：アクリルアミド２に、溶媒、例えば酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを加える。次いで、生成したジヒドロピラゾール３を溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在下、イソシアネートで処理して化合物４を得ることができる。
【０６５８】
経路２
【化３７５】
2005515985.tif 000390
【０６５９】
５〜８の合成：化合物５〜８の製造についての化学反応は、経路１に記載されたものと
同様である。
【０６６０】
９の合成：化合物８は、ボロン酸を用いたスズキカップリングによって９に転化することができるが、熟練専門家に一般に知られている別のカップリング条件も使用することができる。この経路は、特にビアリールＡ−Ｂ基を含有する化合物に有用である。tert−ブチルスルホンアミドは、Ｂ中にある場合（これは、いくつかの特に好ましい化合物で生じる）、スルホンアミドは、トリフルオロ酢酸と共に１６時間撹拌することによって形成することができる。
【０６６１】
経路３
【化３７６】
2005515985.tif 000391
【０６６２】
１０の合成：合成経路は、経路１に記載された通り、アクリルアミド１０の形成により始まる。
【０６６３】
１１の合成：ジアゾ酢酸エチルをアクリルアミド１０と混合して適切に置換されたジヒドロピラゾール１１を得る。
【０６６４】
１２及び１３の合成：経路１に記載されたものと同様の化学反応により、１１から１２へ転化させる。１２中のエステル部分の還元は、スーパーヒドリドのような還元剤を用いて実施し、アルコール１３を得ることができる。
【０６６５】
経路４
別法として、化合物は、スキーム２ｄに従って製造することができる。ここで、アクリル酸エステル(１４)をジアゾ化合物と反応させてジヒドロピラゾール(１５)を形成する。クロロホルメートを添加して式(１６)の化合物を得る。エステルの脱保護は、酸、例えばＴＦＡ又は塩化水素によって実施し、式(１７)の化合物を得る。アニリンをカップリング試薬、例えばＥＥＤＱ及び塩基と共に添加して式(１８)の化合物を得る。カルバメートをＰｄ／Ｃ及び水素で脱保護して式(１９)の化合物を得、次いで、これをイソシアネートと反応させて式(２０)の化合物を得ることができる。
【０６６６】
【化３７７】
2005515985.tif 000392
【０６６７】
実施例１７４
５−メチル−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ５−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３７８】
2005515985.tif 000393
【０６６８】
工程１：Ｎ−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリルアミド
室温で酢酸エチル（５０ｍｌ）中の４'−アミノ−３'−フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（５.０００ｇ，１５.５１mmol）に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、次いで２−メチル−アクリロイルクロリド（１.２５当量）を加えた。２時間撹拌してから、酸塩化物をさらに１ｍｌ加えた。２時間後、ＮＭＲによればアリコートは生成物であることを示した。生成物は、出発物質と同じところで検出されるようである。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。酢酸エチルヘキサンから若干の結晶質生成物０.４８ｇを集めた。母液をカラムにかけて生成物を得た。前の結晶化画分と合わせてＮ−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリルアミド（４.５２０ｇ）を得た。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：３９１(Ｍ＋Ｈ)−
【０６６９】
工程２：３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
酢酸エチル（３.５ｍｌ）中のＮ−（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−アクリルアミド（０.５２５ｇ）に、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（３.５ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。ＮＭＲは、完全に反応したことを示した。濃縮してからアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてＨＦ水溶液（１ｍｌ）で処理した。１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に抽出した。ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、塩化メチレンから真空下で蒸発させて白色フォームの生成物：３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.５９２ｇ）を得た。４３３（Ｍ＋Ｈ)＋
【０６７０】
工程３：５−メチル−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸５−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
塩化メチレン（４ｍｌ）中の３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド（０.４１６ｇ）の溶液に、ピリジン（１ｍｌ）及び４−クロロフェニルイソシアネート（１.２５ｇ）を加えた。室温で１６時間撹拌した。さらなる量の４−クロロフェニルイソシアネート（０.２００ｇ）及びピリジン（０.２ｍｌ）を加えた。４８時間撹拌した。シリカゲルのカラムにかけ、２５分かけてヘキサン中１０〜１００ＥｔＯＡｃで溶出した。５−メチル−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸５−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]；０.３６５ｇを得た。
【０６７１】
工程４：５−メチル−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ５−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
５−メチル−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸５−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド] １−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]（０.３００ｇ）にトリフルオロ酢酸（１０.０ｇ）を加えた。室温で一夜撹拌してからＴＦＡを蒸発させた。熱メタノール中に再溶解し、そして白濁するまで水を加えた。凍結乾燥させて５−メチル−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ５−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド] ０.２５６ｇを得た。ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：５３０(Ｍ＋Ｈ)＋
【０６７２】
実施例１７５
３−ヒドロキシメチル−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ５−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３７９】
2005515985.tif 000394
【０６７３】
工程１：Ｎ−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アクリルアミド
酢酸エチル（４００ｍｌ）中の３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルアミン（８.５１０ｇ）に飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）、次いでアクリロイルクロリド（１.３当量）を加えた。室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で蒸発させた。エーテルで磨砕してから濾過し、Ｎ−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アクリルアミド（９.６７０ｇ，９４％）を得た。
【０６７４】
工程２：５−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル（１５０ｍｌ）中のＮ−（３−フルオロ−２' −メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アクリルアミド（４.４７ｇ）に、ジアゾ酢酸エチル（１.５当量）を加え、混合物を６０℃で２４時間加熱した。蒸発させてからカラムにかけ、ヘキサン中１０〜１００ＥｔＯＡｃで溶出した。５−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１.６７ｇ）を集めた。
【０６７５】
工程３：１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−５−（３−フルオロ−２' −メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
塩化メチレン（１２ｍｌ）中の５−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェ
ニル−４−イルカルバモイル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１.５２０ｇ）の溶液に、ピリジン（４当量）及び４−クロロフェニルイソシアネート（１.２５当量）を加えた。室温で１６時間撹拌した。蒸発させて粗生物の１Ｈ：８０１５６ｘ１３４ＲＭ１を記録したところ、予想生成物であり比較的清浄であることがわかった。シリカゲルクロマトグラフィにより、２５分かけてヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−５−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１.４８０ｇ）を集めた。
【０６７６】
工程４：３−ヒドロキシメチル−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ５−[（３−フルオロ−２' −メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−５−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０.２２８ｇ）の溶液に０℃でＴＨＦ（１.１７ｍｌ）中スーパーヒドリド１Ｍ溶液を加えた。３０分間撹拌してから飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃ中に抽出してブラインで洗浄した。真空下で蒸発させた。粗生物の１Ｈは、生成物へ完全に反応したことを示した。カラムにかけ、酢酸エチル中０〜５％メタノールで溶出した。ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、３−ヒドロキシメチル−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ５−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]：０.２３０ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＋ｖｅ：５４５
【０６７７】
実施例１７６
４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ５−[（３−フルオロ−２' −スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３８０】
2005515985.tif 000395
本化合物は、実施例１７５に記載されたのと同じ手順を用い、工程１において２−メチル−アクリロイルクロリドの代わりにアクリロイルクロリドを用いて製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１４(Ｍ−Ｈ)-
【０６７８】
実施例１７７
（５Ｒ）４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ５−[（３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３８１】
2005515985.tif 000396
本化合物は、実施例１７６に記載されたのと同じ方法を用いて製造し、そして鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラム：Chrial Pak AD ２５０×４.６ｍｍ；２５４ｎｍ，移動層：ヘキサン(２０)；エタノール(２０)；メタノール(６０)によって分離した。１１.０３８分で(Ｒ)鏡像異性体、ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１４(Ｍ−Ｈ)-及び３６.０８４分で(Ｓ)鏡像異性体、ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１４(Ｍ−Ｈ)-を得た。
【０６７９】
実施例１７８
４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−
アミド] ５−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
【化３８２】
2005515985.tif 000397
本化合物は、実施例１７５に記載されたのと同じ方法を用いて工程１において２−メチル−アクリロイルクロリドの代わりにアクリロイルクロリドを用いて、そして４'−アミノ−３'−フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミドの代わりに１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−２−オンを用いて製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：４５６(Ｍ−Ｈ)-
【０６８０】
実施例１７９
４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[（４−クロロ−フェニル）−アミド] ５−[（３−フルオロ−２' −メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
【化３８３】
2005515985.tif 000398
本化合物は、実施例１７６に記載されたのと同じ方法を用いて、工程１において２−メチル−アクリロイルクロリドの代わりにアクリロイルクロリドを用いて、そして４'−アミノ−３'−フルオロ−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミドの代わりに３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルアミンを用いて製造した。ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５１３(Ｍ−Ｈ)-
【０６８１】
実施例１８０
１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−５−（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化３８４】
2005515985.tif 000399
本化合物は、実施例１７５に記載されたのと同じ方法を用いて製造し、その際、工程４を省いた。ＡＰＣＩ（ＡＰ−）：５８５(Ｍ−Ｈ)-
【０６８２】
実施例１８１
製剤
本発明の化合物は、単独で、又は１つ又はそれ以上の治療剤と組み合わせて投与することができる。これには、例えば、別の抗凝血物質、抗血小板物質又は血小板阻害剤、例えば非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ピロキシカ及びチクロピジン；トロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、エフェガトラン、イノガトラン、第VIIａ因子阻害剤、血栓溶解剤又はフィブリン溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ又はストレプトキナーゼ；ＧＰIIｂ−IIIａアンタゴニスト及びＰ2Ｙ12アンタゴニストが包含される。
従って、本化合物は、このような障害の予防及び治療のため哺乳動物へ都合よく投与するための製剤によく適している。以下の例は、さらに本発明によって提供される典型的な製剤を説明する。
【０６８３】
製剤１
成分                      量
式Ｉ〜Ｖの化合物          ０.５〜８００ｍｇ
安息香酸ナトリウム        ５ｍｇ
等張性生理食塩水          １０００ｍＬ
上記の成分を混合し、そしてIVについては生理食塩水中に溶解し、例えば動脈血栓症で苦しむヒトに投与した。
【０６８４】
製剤２
成分                      量
式Ｉ〜Ｖの化合物        ０.５〜８００ｍｇ
微晶質セルロース        ４００ｍｇ
ステアリン酸            ５ｍｇ
二酸化ケイ素            １０ｍｇ
糖、糖剤                ５０ｍｇ
成分を均一に配合し、例えば脳梗塞を予防するため、ヒトに経口投与するのによく適した錠剤に圧縮した。
【０６８５】
製剤３
成分                             量
式Ｉ〜Ｉの化合物               ０.５ 〜８００ｍｇ
デンプン、乾燥                 ２５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム       １０ｍｇ
成分を合わせて、ミル処理し、例えば静脈血栓症で苦しむヒトに投与する硬質ゼラチンカプセルに充填するのに適した物質を得た。
【０６８６】
製剤４
成分                           量  重量％／（全重量）
式Ｉ〜Ｉの化合物                     １〜５０
ポリエチレングリコール１０００       ３２〜７５
ポリエチレングリコール４０００       １６〜２５
成分を溶解して合わせ、次いで、全重量２.５ｇを収容できる型へ注いだ。
【０６８７】
本発明の実施態様を説明し、記載してきたが、これらの実施態様は、本発明の全ての可能な形態を説明し、記載しようとするものではない。むしろ、本明細書に使用する語は、制限ではなく説明の語であって、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができることは理解すべきである。
【国際調査報告】
2005515985.tif 000419
2005515985.tif 000420
2005515985.tif 000421
2005515985.tif 000422