(57)【要約】  本発明は、式（１）の化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法に関する：式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｍおよびｐは明細書中に定めるものである。式（１）の化合物は、医薬組成物の投与により哺乳動物における異常な細胞増殖を処置するのに有用である。  【化１】2005515986.tif 000079
2005515986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
【化１】
2005515986.tif 000064
［ここで：ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、この複素環式基はベンゼン環またはＣ５−Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記Ｒ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は炭素−炭素二重結合または三重結合を含むこともでき、その場合、ｔは２〜５の整数であり、前記の縮合していてもよい環を含めてＲ３基は１〜５個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、これらにおいてＲ９への結合点はＲ９基の炭素原子を介したものであり、ｋはそれぞれ１〜３の整数であり、ｔはそれぞれ０〜５の整数であり、ｍはそれぞれ０〜３の整数であり；
Ｒ５は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｒ１、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６とＲ７、またはＲ６ａとＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；
Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【化２】
2005515986.tif 000065
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数であり；
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は３〜１２個の炭素原子を含み、それらのうち０〜３個の炭素原子は独立してＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）、および−ＮＲ１−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は１または２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、それぞれ独立してＲ８の定義に示した置換基から選択され、ただしＲ１１はオキソ（＝Ｏ）ではなく；
Ｒ１２は、
【化３】
2005515986.tif 000066
またはハロであり、ｊは０〜２の整数であり；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１５基のアリールおよび複素環式部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＮもしくはＯ原子に、またはＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）に結合していない各炭素はＲ１２で置換されていてもよく；
ハロゲノ、ＳＯもしくはＳＯ２基に、またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で置換されていてもよい］、
その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、式２の化合物：
【化４】
2005515986.tif 000067
（式中のＸはハライドであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、ｍおよびｐは式１について定義したものである）を、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、またはＭ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３［これらにおいてＲ９への結合点はＲ９基の炭素原子を介したものであり、ｋはそれぞれ１〜３の整数であり、ｔはそれぞれ０〜５の整数であり、ｍはそれぞれ０〜３の整数であり、ＭはＨ、Ｂ（Ｒ１９）２、Ａｌ（Ｒ２０）２、Ｓｎ（Ｒ２１）３、ＭｇＷ、またはＺｎＷよりなる群から選択され、Ｒ１９は９−ＢＢＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２１はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、ＷはＣｌ、ＢｒまたはＩである］と反応させ、その際、反応をパラジウム触媒、配位子、塩基、および任意の添加剤の存在下で実施することを含む、前記方法。
【請求項２】
式１の化合物
【化５】
2005515986.tif 000068
［ここで：ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、この複素環式基はベンゼン環またはＣ５−Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記Ｒ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は炭素−炭素二重結合または三重結合を含むこともでき、その場合、ｔは２〜５の整数であり、前記の縮合していてもよい環を含めてＲ３基は１〜５個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、これらにおいてＲ９への結合点はＲ９基の炭素原子を介したものであり、ｋはそれぞれ１〜３の整数であり、ｔはそれぞれ０〜５の整数であり、ｍはそれぞれ０〜３の整数であり；
Ｒ５は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｒ１、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６とＲ７、またはＲ６ａとＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；
Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【化６】
2005515986.tif 000069
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数であり；
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は３〜１２個の炭素原子を含み、それらのうち０〜３個の炭素原子は独立してＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）、および−ＮＲ１−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は１または２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、それぞれ独立してＲ８の定義に示した置換基から選択され、ただしＲ１１はオキソ（＝Ｏ）ではなく；
Ｒ１２は、
【化７】
2005515986.tif 000070
またはハロであり、ｊは０〜２の整数であり；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１５基のアリールおよび複素環式部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＮもしくはＯ原子に、またはＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）に結合していない各炭素はＲ１２で置換されていてもよく；
ハロゲノ、ＳＯもしくはＳＯ２基に、またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で置換されていてもよい］、
その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、
式３の化合物：
【化８】
2005515986.tif 000071
（式中のＡはＣｌまたはＦであり、Ｒ４、Ｒ５およびｍは式１について定義したものである）を、式４の化合物：
【化９】
2005515986.tif 000072
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびｐは式１について定義したものである）と反応させることを含む、前記方法。
【請求項３】
請求項１または２記載の方法であって、Ｒ３は−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは０〜５の整数であり、前記Ｒ３基は１〜３個のＲ８基で置換されていてもよい、前記方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法であって、複素環式基はベンゼン環またはＣ５−Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記の縮合していてもよい環を含めて前記Ｒ３基は１〜３個のＲ８基で置換されていてもよい、前記方法。
【請求項５】
請求項１または２記載の方法であって、Ｒ３は
【化１０】
2005515986.tif 000073
から選択され、前記Ｒ３基は１〜３個のＲ８基で置換されていてもよい、前記方法。
【請求項６】
請求項１または２記載の方法であって、Ｒ３は１〜３個のＲ８基で置換されていてもよいピリジン−３−イルである、前記方法。
【請求項７】
請求項１または２記載の方法であって、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ｍは０〜３の整数であり、ｔは０〜５の整数である、前記方法。
【請求項８】
請求項１または２記載の方法であって、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ｍは０〜３の整数であり、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ９は３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニルから選択され、これらはそれぞれ１または２個のＲ８基で置換されていてもよい、前記方法。
【請求項９】
請求項１または２記載の方法であって、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９であり、ｍは０〜３の整数であり、ｔは０〜５の整数である、前記方法。
【請求項１０】
請求項１または２記載の方法であって、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９であり、ｍは０〜３の整数であり、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ９は３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択される、前記方法。
【請求項１１】
請求項１または２記載の方法であって、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋは１〜３の整数であり、ｍは０〜３の整数である、前記方法。
【請求項１２】
請求項１または２記載の方法であって、製造される化合物が下記よりなる群から選択される、前記方法：
（＋）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
（＋）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−尿素；
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
（＋）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−エチル−尿素；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項１３】
式Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９の化合物であって、
式中：ＭはＨ、Ｂ（Ｒ１９）２、Ａｌ（Ｒ２０）２、Ｓｎ（Ｒ２１）３、ＭｇＷ、またはＺｎＷよりなる群から選択され、Ｒ１９は９−ＢＢＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２１はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、ＷはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は３〜１２個の炭素原子を含み、それらのうち０〜３個の炭素原子は独立してＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）、および−ＮＲ１−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は１または２個のＲ８基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【化１１】
2005515986.tif 000074
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ６とＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６およびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；ｔは０〜５の整数である、
前記化合物。
【請求項１４】
式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物であって、
式中：Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり；Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり；Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１５基のアリールおよび複素環式部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＮもしくはＯ原子に、またはＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）に結合していない各炭素はＲ１２置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２は、
【化１２】
2005515986.tif 000075
またはハロであり、ｊは０〜２の整数であり；Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６とＲ７、またはＲ６ａとＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；
Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【化１３】
2005515986.tif 000076
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数である、
前記化合物。
【請求項１５】
式Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物であって、
式中：ＭはＨ、Ｂ（Ｒ１９）２、Ａｌ（Ｒ２０）２、Ｓｎ（Ｒ２１）３、ＭｇＷ、またはＺｎＷよりなる群から選択され、Ｒ１９は９−ＢＢＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２１はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、ＷはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１５基のアリールおよび複素環式部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＮもしくはＯ原子に、またはＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）に結合していない各炭素はＲ１２置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２は、
【化１４】
2005515986.tif 000077
またはハロであり、ｊは０〜２の整数であり；Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６とＲ７、またはＲ６ａとＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；
Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【化１５】
2005515986.tif 000078
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数である、
前記化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、米国仮特許出願Ｎｏ．６０／３３４，６４７（２００１年１１月３０日出願）に基づく優先権を主張し、その内容全体を本明細書に援用する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、式１の化合物：
【０００３】
【化１】
2005515986.tif 000003
【０００４】
ならびにその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法に関する；式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｍおよびｐは本明細書に定めるものである。
式１の化合物は、哺乳動物における異常な細胞増殖、たとえば癌の処置に有用であり、米国特許出願Ｎｏ．０９／８８３，７５２（２００１年６月１８日出願）に記載されている；その内容全体を本明細書に援用する。
【０００５】
細胞のＤＮＡの一部がトランスフォーメーションして癌遺伝子（すなわち、活性化されると悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）になることにより細胞が癌性になる可能性があることは知られている。多くの癌遺伝子が、細胞トランスフォーメーションを引き起こす可能性をもつ異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子性のチロシンキナーゼの過剰発現が増殖性障害を生じ、時には悪性表現型となる可能性もある。
【０００６】
受容体型チロシンキナーゼは細胞膜を貫通する酵素であり、上皮増殖因子のような増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタンパク質中に存在する特定のチロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内部分をもち、したがって細胞増殖に影響を与える。他の受容体型チロシンキナーゼには、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、およびＶＥＧＦＲが含まれる。そのようなキナーゼは、胸部癌、消化器癌、たとえば結腸癌、直腸癌または胃癌、白血病、および卵巣癌、気管支癌または膵癌などの一般的なヒト癌において異常発現する頻度の高いことが知られている。チロシンキナーゼ活性をもつ上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）が多くのヒト癌、たとえば脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、胸部、頭頚部、食道、婦人科および甲状腺の腫瘍において変異および／または過剰発現することも示された。
【０００７】
したがって、受容体型チロシンキナーゼ阻害薬は哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害薬として有用であると認識されている。たとえばチロシンキナーゼ阻害薬エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）は、無胸腺マウスにおいて上皮増殖因子受容体型チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現する移植ヒト乳癌の増殖を選択的に減退させるが、ＥＧＦ受容体を発現しない他の癌の増殖には影響を与えない。したがって、特定の受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害薬である本発明化合物は、哺乳動物における異常な細胞増殖、特に癌の処置に有用である。受容体型チロシンキナーゼのほか、本発明化合物は多様な他の非受容体型チロシンキナーゼ（たとえばｌｃｋ、ｓｒｃ、ａｂｌ）またはセリン／トレオニンキナーゼ（たとえばサイクリン依存性キナーゼ）に対する阻害活性も示すことができる。
【０００８】
他の多様な化合物、たとえばスチレン誘導体がチロシンキナーゼ阻害特性をもつことも示された。５つの欧州特許出願公開、すなわちＥＰ  ０  ５６６  ２２６  Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ  ０  ６０２  ８５１  Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ  ０  ６３５  ５０７  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ  ０  ６３５  ４９８  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ  ０  ５２０  ７２２  Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体がそれらのチロシンキナーゼ阻害特性により生じる抗癌特性をもつと述べている。国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）も、特定のビス−単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物が異常な細胞増殖を阻害するのに有用なチロシンキナーゼ阻害薬であると述べている。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、国際特許出願ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、国際特許出願ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、国際特許出願ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、国際特許出願ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、国際特許出願ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、置換された二環式ヘテロ芳香族誘導体が同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害薬であると述べている。抗癌化合物について述べている他の特許出願は米国特許出願Ｎｏ．０９／４８８，３５０（２０００年１月２０日出願）および０９／４８８，３７８（２０００年１月２０日出願）であり、両者の内容全体を本明細書に援用する。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式１の化合物、その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグ：
【００１０】
【化２】
2005515986.tif 000004
【００１１】
［式中：
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、この複素環式基はベンゼン環またはＣ５−Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記Ｒ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は炭素−炭素二重結合または三重結合を含むこともでき、その場合、ｔは２〜５の整数であり、前記の縮合していてもよい環を含めてＲ３基は１〜５個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、これらにおいてＲ９への結合点はＲ９基の炭素原子を介したものであり、ｋはそれぞれ１〜３の整数であり、ｔはそれぞれ０〜５の整数であり、ｍはそれぞれ０〜３の整数であり；
Ｒ５は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｒ１、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６とＲ７、またはＲ６ａとＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；
Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【００１２】
【化３】
2005515986.tif 000005
【００１３】
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数であり；
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は３〜１２個の炭素原子を含み、それらのうち０〜３個の炭素原子は独立してＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）、および−ＮＲ１−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は１または２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、それぞれ独立してＲ８の定義に示した置換基から選択され、ただしＲ１１はオキソ（＝Ｏ）ではなく；
Ｒ１２は、
【００１４】
【化４】
2005515986.tif 000006
【００１５】
またはハロであり、ｊは０〜２の整数であり；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１５基のアリールおよび複素環式部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＮもしくはＯ原子に、またはＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）に結合していない各炭素はＲ１２で置換されていてもよく；
ハロゲノ、ＳＯもしくはＳＯ２基に、またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で置換されていてもよい］の製造方法であって、式２の化合物：
【００１６】
【化５】
2005515986.tif 000007
【００１７】
（式中のＸはハライドであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、ｍおよびｐは式１について定義したものである）を、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、またはＭ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３［これらにおいてＲ９への結合点はＲ９基の炭素原子を介したものであり、ｋはそれぞれ１〜３の整数であり、ｔはそれぞれ０〜５の整数であり、ｍはそれぞれ０〜３の整数であり、ＭはＨ、Ｂ（Ｒ１９）２、Ａｌ（Ｒ２０）２、Ｓｎ（Ｒ２１）３、ＭｇＷ、またはＺｎＷよりなる群から選択され、Ｒ１９は９−ＢＢＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２１はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、ＷはＣｌ、ＢｒまたはＩである］と反応させ、その際、反応をパラジウム触媒、配位子、塩基、および任意の添加剤の存在下で実施することを含む方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、式１の化合物、その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグ：
【００１９】
【化６】
2005515986.tif 000008
【００２０】
［式中：
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、この複素環式基はベンゼン環またはＣ５−Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記Ｒ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は炭素−炭素二重結合または三重結合を含むこともでき、その場合、ｔは２〜５の整数であり、前記の縮合していてもよい環を含めてＲ３基は１〜５個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、これらにおいてＲ９への結合点はＲ９基の炭素原子を介したものであり、ｋはそれぞれ１〜３の整数であり、ｔはそれぞれ０〜５の整数であり、ｍはそれぞれ０〜３の整数であり；
Ｒ５は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｒ１、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６とＲ７、またはＲ６ａとＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；
Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【００２１】
【化７】
2005515986.tif 000009
【００２２】
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数であり；
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は３〜１２個の炭素原子を含み、それらのうち０〜３個の炭素原子は独立してＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）、および−ＮＲ１−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は１または２個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、それぞれ独立してＲ８の定義に示した置換基から選択され、ただしＲ１１はオキソ（＝Ｏ）ではなく；
Ｒ１２は、
【００２３】
【化８】
2005515986.tif 000010
【００２４】
またはハロであり、ｊは０〜２の整数であり；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１５基のアリールおよび複素環式部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＮもしくはＯ原子に、またはＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）に結合していない各炭素はＲ１２で置換されていてもよく；
ハロゲノ、ＳＯもしくはＳＯ２基に、またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む前記の置換基はいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で置換されていてもよい］を製造するための第２方法であって、式３の化合物：
【００２５】
【化９】
2005515986.tif 000011
【００２６】
（式中のＡはＣｌまたはＦであり、Ｒ４、Ｒ５およびｍは式１について定義したものである）を、式４の化合物：
【００２７】
【化１０】
2005515986.tif 000012
【００２８】
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびｐは式１について定義したものである）と反応させることを含む方法に関する。
本発明の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ３は−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは０〜５の整数であり、前記Ｒ３基は１〜３個のＲ８基で置換されていてもよく；この複素環式基はベンゼン環またはＣ５−Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前記の縮合していてもよい環を含めて前記Ｒ３基は１〜３個のＲ８基で置換されていてもよい、式１の化合物を製造する。
【００２９】
本発明の他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ３は
【００３０】
【化１１】
2005515986.tif 000013
【００３１】
から選択され、前記Ｒ３基は１〜３個のＲ８基で置換されていてもよい、式１の化合物を製造する。
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ３は１〜３個のＲ８基で置換されていてもよいピリジン−３−イルである、式１の化合物を製造する。
【００３２】
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ｍは０〜３の整数であり、ｔは０〜５の整数である、式１の化合物を製造する。
【００３３】
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ｍは０〜３の整数であり、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ９は３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニルから選択され、これらはそれぞれ１または２個のＲ８基で置換されていてもよい、式１の化合物を製造する。
【００３４】
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９であり、ｍは０〜３の整数であり、ｔは０〜５の整数である、式１の化合物を製造する。
【００３５】
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９であり、ｍは０〜３の整数であり、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ９は３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択される、式１の化合物を製造する。
【００３６】
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋは１〜３の整数であり、ｍは０〜３の整数である、式１の化合物を製造する。
【００３７】
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋは１〜３の整数であり、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４であり、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７から選択される、式１の化合物を製造する。
【００３８】
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋは１〜３の整数であり、ｍは０〜３の整数である、式１の化合物を製造する。
【００３９】
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋは１〜３の整数であり、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４であり、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７から選択される、式１の化合物を製造する。
【００４０】
他の具体的態様においては、本発明方法を用いて、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３または−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋは１〜３の整数であり、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ１３は−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり、Ｒ１４はＲ１５であり、Ｒ１５はＲ１８であり、Ｒ１８は、−ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、式１の化合物を製造する。
【００４１】
本発明方法を用いて製造される具体的な好ましい化合物には、下記よりなる群から選択されるものが含まれる：
（＋）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
（＋）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−尿素；
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
（＋）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−エチル−尿素；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグおよび溶媒和物。
【００４２】
本発明の好ましい１態様においては、式２の化合物：
【００４３】
【化１２】
2005515986.tif 000014
【００４４】
を、式２Ａの化合物：
【００４５】
【化１３】
2005515986.tif 000015
【００４６】
（式中のＹはハライドであり、Ｘ、Ｒ５およびｍは式１について定義したものである）と式Ｅの化合物：
【００４７】
【化１４】
2005515986.tif 000016
【００４８】
（式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ１１およびｐは式１について定義したものである）の反応により製造する。
好ましい１態様においては、本発明方法を用いて式１の化合物を製造し、その際ＸはＢｒまたはＩであり、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９または−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、この反応は下記よりなる群から選択されるパラジウムまたはニッケル触媒の存在下で実施される：
【００４９】
【化１５】
2005515986.tif 000017
【００５０】
【化１６】
2005515986.tif 000018
【００５１】
本発明方法の好ましい１態様において、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４よりなる群から選択される。
本発明方法のより好ましい態様において、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４よりなる群から選択される。
【００５２】
本発明方法の好ましい態様において、配位子は下記よりなる群から選択される：ポリマー結合ホスフィン、
【００５３】
【化１７】
2005515986.tif 000019
【００５４】
２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、およびＰ（Ｒ２２）３；ここでＲ２２はそれぞれ独立して２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、フェニル、ｏ−トルイル、ＯＭｅおよびフリルよりなる群から選択される。
【００５５】
本発明方法のより好ましい態様において、配位子は下記よりなる群から選択される：ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐ（ｏ−ＯＭｅＰｈ）３、Ｐ（２−Ｆｕｒｙｌ）３、
【００５６】
【化１８】
2005515986.tif 000020
【００５７】
本発明方法の最も好ましい態様において、配位子はＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、およびＰ（２−Ｆｕｒｙｌ）３よりなる群から選択される。
本発明方法の好ましい態様において、ＭはＨ、Ａｌ（Ｒ２０）２、Ｓｎ（Ｒ２１）３、ＭｇＷ、およびＺｎＷよりなる群から選択され、塩基は（Ｒ）３Ｎ、（Ｒ）２ＮＨ、ＲＮＨ２、ＱＸ、Ｑ２ＣＯ３、Ｑ３ＰＯ４、ＱＯ２ＣＲよりなる群から選択され、これらにおいてＱは（Ｒ）４Ｎ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃｕ、Ｃｄ、およびＣａよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものである。
【００５８】
本発明方法の好ましい態様において、塩基はＲ４ＮＦ、Ｒ４ＮＣｌ、Ｒ４ＮＢｒ、Ｅｔ３Ｎ、Ｍｅ２ＮＥｔ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｄＣｌ、ＣｓＦ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＯＡｃ、ＤＡＢＣＯ、および１，８−（ジメチルアミノ）ナフタレンよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものである。
【００５９】
本発明方法の好ましい態様において、塩基はＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＴｌＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｅｔ３Ｎ、Ｍｅ２ＮＥｔ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｄＣｌ、ＣｓＦ、ＫＦ、ＫＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＯＡｃ、ＤＡＢＣＯ、１，８−（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｒ４ＮＦ、Ｒ４ＮＣｌ、およびＲ４ＮＢｒよりなる群から選択され、これらにおいてＲはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものである。
【００６０】
本発明方法のより好ましい態様において、塩基はＥｔ３Ｎ、Ｍｅ２ＮＥｔ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｄＣｌ、ＣｓＦ、Ｒ４ＮＦ、Ｒ４ＮＣｌ、Ｒ４ＮＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＯＡｃ、ＤＡＢＣＯ、および１，８−（ジメチルアミノ）ナフタレンよりなる群から選択され、これらにおいてＲはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものである。
【００６１】
本発明方法のより好ましい態様において、塩基はＥｔ３Ｎ、Ｍｅ２ＮＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４およびＮａＯＡｃよりなる群から選択される。
本発明方法の好ましい態様において、反応はトルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、Ｎ（ベンジル）３、およびその混合物よりなる群から選択される溶媒中で実施される。
【００６２】
本発明方法のより好ましい態様において、溶媒はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメトキシエタン、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、Ｎ（ベンジル）３、およびその混合物よりなる群から選択される。
【００６３】
本発明方法のさらに好ましい態様において、溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびその混合物から選択される。
【００６４】
本発明方法の最も好ましい態様において、溶媒はテトラヒドロフラン、水、またはテトラヒドロフランと水の混合物である。
本発明方法の好ましい態様において、反応は約２５〜約１７５℃の温度で実施される。
【００６５】
本発明方法の好ましい態様において、ＭはＢ（Ｒ１９）２であり、塩基は（Ｒ）３Ｎ、（Ｒ）２ＮＨ、ＲＮＨ２、ＤＡＢＣＯ、１，８−（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＱＸ、Ｑ２ＣＯ３、Ｑ３ＰＯ４、Ｑ２ＨＰＯ４、ＱＯ２ＣＲ、ＱＯＨ、およびＱＯＲよりなる群から選択され、これらにおいてＱは（Ｒ）４Ｎ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃｕ、Ｃｄ、およびＣａよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものである。
【００６６】
本発明の他の具体的態様においては、式２の化合物と式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物の反応により式１の化合物を製造する。その際、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１５よりなる群から選択され、ＨＣ≡ＣＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＨＣ≡ＣＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１５、およびＨＣ≡ＣＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１５は、ＨＣ≡ＣＣＨ２ＮＨ２をそれぞれ式ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣｌＳＯ２Ｒ１５、またはＣｌＣＯ２Ｒ１５の化合物と反応させることにより製造される。
【００６７】
本発明の他の具体的態様においては、式２の化合物と式Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物の反応により式１の化合物を製造する。その際、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１５よりなる群から選択され、Ｈ２Ｃ＝ＣＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｈ２Ｃ＝ＣＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１５、およびＨ２Ｃ＝ＣＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１５は、ＨＣ＝ＣＣＨ２ＮＨ２をそれぞれ式ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣｌＳＯ２Ｒ１５、またはＣｌＣＯ２Ｒ１５の化合物と反応させることにより製造される。
【００６８】
本発明の好ましい１態様においては、式３の化合物：
【００６９】
【化１９】
2005515986.tif 000021
【００７０】
を、次式の化合物：
【００７１】
【化２０】
2005515986.tif 000022
【００７２】
（式中のＸはハライドであり、Ａ、Ｒ５およびｍは請求項１に定義したものである）と式ＭＲ４の化合物（式中のＲ４およびＭは請求項１に定義したものである）の反応により製造する。
【００７３】
本発明方法の１態様においては、式１の化合物を製造し、その際ＸはＣｌであり、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９または−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ＭはＢ（Ｒ１９）２である。この反応は触媒、配位子、塩基、および溶媒の存在下で実施され、触媒、配位子、塩基、および溶媒は下記よりなる群から選択される：
（ｉ）触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２であり、配位子は２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、およびＰ（Ｒ２２）３であり、Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル、２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルよりなる群から選択され、塩基は（Ｒ）４Ｎ、Ｍ２ＣＯ３、Ｍ３ＰＯ４、およびＭＸよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものであり、ＭはＮａ、Ｋ、Ｃｓよりなる群から選択され、Ｘはハライドであり、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＥ、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、およびＡＣＮよりなる群から選択される；あるいは
（ｉｉ）触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２よりなる群から選択され、配位子はＰｈ４ＰＸであり、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩよりなる群から選択され、塩基はＮａＯＡｃまたはＮＮジメチルグリシンであり、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡＣ、水、ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮおよびＮＭＰよりなる群から選択される；あるいは
（ｉｉｉ）触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２よりなる群から選択され、配位子はＰ（ＯＲ）３であり、ここでＲはＥｔ、ｉＰｒ、Ｐｈ、２，４−ジｔ−ＢｕＰｈおよびＡｒよりなる群から選択され、塩基は（Ｒ）４Ｎ、Ｍ２ＣＯ３、およびＭＯ２ＣＲよりなる群から選択され、これらにおいてＭはＮａ、Ｋ、Ｃｓよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものであり、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡＣ、水、ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮおよびＮＭＰよりなる群から選択される；あるいは
（ｉｖ）触媒は下記よりなる群から選択され：
【００７４】
【化２１】
2005515986.tif 000023
【００７５】
配位子はＰ（Ｒ２２）３であり、Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル、２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルよりなる群から選択され、塩基は（Ｒ）４ＮまたはＭ２ＣＯ３であり、ＭはＮａ、Ｋ、Ｃｓよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものであり、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＥ、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣおよびＮＭＰよりなる群から選択される；あるいは
（ｖ）触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、配位子は配位子４または５であり、塩基は（Ｒ）４ＮまたはＭ２ＣＯ３であり、ＭはＮａ、Ｋ、Ｃｓよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものであり、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＥ、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣおよびＮＭＰよりなる群から選択される。
【００７６】
本発明方法の１態様においては、Ｘは塩素であり、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９または−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ＭはＨである式１の化合物を製造する。この反応は、下記のいずれかを含む触媒、配位子、塩基、および溶媒混合物の存在下で実施される：
（ｉ）触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２であり、配位子は２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、およびＰ（Ｒ２２）３であり、Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル、２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルよりなる群から選択され、塩基はＭ２ＣＯ３、Ｍ３ＰＯ４、およびＭＸよりなる群から選択され、ＭはＮａ、Ｋ、Ｃｓ、および（Ｒ）４Ｎよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものであり、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＥ、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、およびＡＣＮよりなる群から選択される；あるいは
（ｉｉ）触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２よりなる群から選択され、配位子はＰｈ４ＰＸであり、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩよりなる群から選択され、塩基はＮａＯＡｃまたはＮＮジメチルグリシンであり、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡＣ、水、ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮおよびＮＭＰよりなる群から選択される；あるいは
（ｉｉｉ）触媒は下記よりなる群から選択され：
【００７７】
【化２２】
2005515986.tif 000024
【００７８】
塩基はＮａＯＡｃ、Ｂｕ４ＮＢｒ、ヒドラジン、またはＮａＯＣＨＯであり、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＥ、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣおよびＮＭＰよりなる群から選択される；あるいは
（ｉｖ）触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、配位子は下記のものであり：
【００７９】
【化２３】
2005515986.tif 000025
【００８０】
塩基はＮａＯＡｃ、Ｂｕ４ＮＢｒ、ヒドラジン、およびＮａＯＣＨＯよりなる群から選択され、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＥ、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣおよびＮＭＰよりなる群から選択される。
【００８１】
本発明方法の１態様においては、式１の化合物を製造し、その際Ｘは塩素であり、Ｒ４は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９または−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ＭはＳｎ（Ｒ）３である。この反応は触媒、配位子、塩基、および溶媒混合物の存在下で実施され、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２であり、配位子はＰ（Ｒ２２）３であり、Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル、２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルよりなる群から選択され、塩基はＭ２ＣＯ３、Ｍ３ＰＯ４、ＭＯＨおよびＭＸよりなる群から選択され、ＭはＮａ、Ｋ、Ｃｓ、および（Ｒ）４Ｎよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものであり、溶媒はＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、水、ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮおよびＮＭＰよりなる群から選択される。
【００８２】
本発明方法の１態様においては、式１の化合物を製造し、その際ＸはＢｒまたはＩであり、Ｒ４は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９または−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３である。この反応は触媒、配位子、塩基、および溶媒混合物の存在下で実施され、触媒は
【００８３】
【化２４】
2005515986.tif 000026
【００８４】
よりなる群から選択され、配位子はＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐ（ｏ−ＯＭｅＰｈ）３、Ｐ（２−Ｆｕｒｙｌ）３よりなる群から選択され、塩基は（Ｒ）２ＮＨ、ＲＮＨ２、および（Ｒ）３Ｎよりなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものであり、溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメトキシエタン、アセトン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌよりなる群から選択される。
【００８５】
本発明はまた、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９の化合物に関する；式中：
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は３〜１２個の炭素原子を含み、それらのうち０〜３個の炭素原子は独立してＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）、および−ＮＲ１−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は１または２個のＲ８基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【００８６】
【化２５】
2005515986.tif 000027
【００８７】
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ６とＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６およびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；ｔは０〜５の整数である。
【００８８】
本発明はまた、式Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９の化合物に関する；式中：
ＭはＨ、Ｂ（Ｒ１９）２、Ａｌ（Ｒ２０）２、Ｓｎ（Ｒ２１）３、ＭｇＷ、またはＺｎＷよりなる群から選択され、Ｒ１９は９−ＢＢＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２１はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、ＷはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合もしくは架橋した二環式環、またはスピロ環式環であり、この環は３〜１２個の炭素原子を含み、それらのうち０〜３個の炭素原子は独立してＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）、および−ＮＲ１−から選択されるヘテロ部分と交換されていてもよく、ただし２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子が環内で互いに直接結合することはなく、その環の炭素原子は１または２個のＲ８基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【００８９】
【化２６】
2005515986.tif 000028
【００９０】
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ６とＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６およびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；ｔは０〜５の整数である。
【００９１】
本発明はまた、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物に関する；式中：
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり；Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり；Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１５基のアリールおよび複素環式部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく；Ｒ１８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＮもしくはＯ原子に、またはＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）に結合していない各炭素はＲ１２置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２は、
【００９２】
【化２７】
2005515986.tif 000029
【００９３】
またはハロであり、ｊは０〜２の整数であり；Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６とＲ７、またはＲ６ａとＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；
Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【００９４】
【化２８】
2005515986.tif 000030
【００９５】
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数である。
【００９６】
本発明はまた、式Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物に関する；式中：
ＭはＨ、Ｂ（Ｒ１９）２、Ａｌ（Ｒ２０）２、Ｓｎ（Ｒ２１）３、ＭｇＷ、またはＺｎＷよりなる群から選択され、Ｒ１９は９−ＢＢＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２０はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロよりなる群から選択され、Ｒ２１はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、ＷはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいはＲ１６とＲ１７は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１５基のアリールおよび複素環式部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＮもしくはＯ原子に、またはＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）に結合していない各炭素はＲ１２置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２は、
【００９７】
【化２９】
2005515986.tif 000031
【００９８】
またはハロであり、ｊは０〜２の整数であり；Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、これらＲ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６とＲ７、またはＲ６ａとＲ７は、窒素原子（同一窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による結合によって互いに近接した２個の別個の窒素原子を含む）に結合した場合、一緒になって４〜１０員複素環式環を形成してもよく、これはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ７が結合している窒素のほか、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ部分をさらに含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子が互いに直接結合することはなく；
Ｒ８は、それぞれ独立してオキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
【００９９】
【化３０】
2005515986.tif 000032
【０１００】
−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここでｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）（これらにおいてｊは０、１または２であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０〜５の整数である）から選択され、前記Ｒ８基の複素環式部分の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数である。
【０１０１】
好ましい１態様においては、スズキ反応を用い、式２の化合物と式Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９またはＭ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物（ＭはＢである）を反応させることにより、式１の化合物を製造する。下記の概説文（本明細書に援用する）により、本発明の化合物を製造するスズキ反応に使用できるＰｄ触媒および試薬が確認される：（ａ）Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，編，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９９８，２章；および（ｂ）Ｍｉｙａｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３。アリールクロリドを用いるスズキ反応について下記の報文を本明細書に援用する：（ａ）Ｌｉｔｋｅ，Ａ．Ｆ．，Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８，３７，３３８７−３３８８、（ｂ）Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９９，３８，２４１３−２４１６、および（ｃ）Ｌｉｔｋｅ，Ａ．Ｆ．，Ｄａｉ，Ｃ．，Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，４０２０−４０２８。
【０１０２】
スズキ反応により本発明化合物を製造するために用いるＰｄ触媒、配位子、塩基および溶媒の好ましい組合わせを次表に挙げる。
【０１０３】
【表１】
2005515986.tif 000033
【０１０４】
下記のボラン類を用いて、対応するアセチレンからスズキ反応におけるビニルボラン系の結合パートナーを得ることができる：カテコールボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン［９−ＢＢＮ］、ジテキシルボラン、ジイソアミルボラン、ジシクロヘキシルボラン、またはＨＢ（ＯＲ）２：ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルまたはＨである。
【０１０５】
ＸがＣｌである好ましい１態様において式１の化合物を製造するために使用できるＰｄ触媒、配位子、塩基および溶媒を次表に挙げる。Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｆｏｘ，Ｊ．Ｍ．，Ｔｈｅ  Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｋｅｒ，Ｖｏｌ  １８，ｎｏ．１，ｐ．１−１４，２０００に示される関連情報をも本明細書に援用する。
【０１０６】
【表２】
2005515986.tif 000034
【０１０７】
好ましい１態様においては、ヘック反応を用い、式２の化合物と式Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９またはＭ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物（ＭはＨである）を反応させることにより、式１の化合物を製造する。下記の概説文（本明細書に援用する）により、本発明の化合物を製造するヘック反応に使用できる試薬が確認される：（ａ）Ｈｅｃｋ，Ｒ．Ｆ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．，編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ニューヨーク，１９９１，Ｖｏｌ．４，４．３章；（ｂ）Ｂｒａｅｓｅ，Ｓ．，ｄｅＭｅｉｊｅｒｅ，Ａ．，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，編，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９９８，３章；（ｃ）Ｃａｂｒｉ，Ｗ，Ｃａｎｄｉａｎｉ，Ｉ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９５，２８，２−７；および（ｄ）ｄｅＭｅｉｊｅｒｅ，Ａ．，Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｅ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２３７９−２４１１。
【０１０８】
本発明の好ましい１態様においては、ヘック反応にアリールクロリドを用いる。ヘック反応におけるアリールクロリドの使用が下記の報文に示されており、これらを本明細書に援用する：
【０１０９】
【化３１】
2005515986.tif 000035
【０１１０】
ヘック反応に用いるのに好ましいＰｄ触媒、配位子、塩基および溶媒を次表に挙げる；Ｂｒａｅｓｅ，Ｓ．，ｄｅＭｅｉｊｅｒｅ，Ａ．，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，編，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９９８，３章，ｐ．１０８−１０９より。
【０１１１】
【表３】
2005515986.tif 000036
【０１１２】
ＸがＣｌである好ましい１態様において、ヘック反応により式１の化合物を製造するために使用できるＰｄ触媒、配位子、塩基および溶媒を次表に挙げる。
【０１１３】
【表４】
2005515986.tif 000037
【０１１４】
本発明の１態様においては、スティル（Ｓｔｉｌｌ）結合反応を用い、配位子、塩基および溶媒の存在下で式２の化合物と式Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９またはＭ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物（ＭはＳｎである）を反応させることにより、式１の化合物を製造する。下記の概説文：Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｔ．Ｎ．，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，編，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９９８，４章（本明細書に援用する）により、本発明の化合物を製造するスティル結合反応に使用できる試薬が確認される。
【０１１５】
スティル結合反応により本発明化合物を製造するために使用できるＰｄ触媒、配位子、塩基および溶媒の好ましい組合わせを次表に挙げる。
【０１１６】
【表５】
2005515986.tif 000038
【０１１７】
ＸがＣｌである好ましい１態様において、スティル結合反応により式１の化合物を製造するために使用できるＰｄ触媒、配位子、塩基および溶媒を次表に挙げる。
【０１１８】
【表６】
2005515986.tif 000039
【０１１９】
本発明の１態様においては、金属触媒による架橋結合反応を用い、配位子、塩基および溶媒の存在下で式Ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９またはＭ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物（ＭはＭｇ、Ｚｎ、ＺｒまたはＡｌである）と式２の化合物を反応させることにより、式１の化合物を製造する。ＭがＭｇ、Ｚｎ、ＺｒまたはＡｌである場合に金属触媒による架橋結合反応を用いて本発明化合物を製造するために使用できるＰｄ触媒、配位子、塩基および溶媒の好ましい組合わせを次表に挙げる。同様にＮｅｇｉｓｈｉ，Ｅ−ｉ，Ｌｉｕ，Ｆ．，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，編，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９９８，１章を本明細書に援用する。
【０１２０】
【表７】
2005515986.tif 000040
【０１２１】
本発明の１態様においては、ソノガシラ結合反応を用い、ＣｕＩまたはＣｕＢｒの存在下で式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９またはＨ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３の化合物と式１の化合物を反応させることにより、式１の化合物を製造する。配位子、塩基および溶媒も使用する。下記の概説文：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，編，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９９８，５章（本明細書に援用する）により、本発明の化合物を製造するソノガシラ結合反応に使用できる試薬が確認される。ソノガシラ結合反応により本発明化合物を製造するために使用できるＰｄ触媒、配位子、塩基および溶媒の好ましい組合わせを次表に挙げる。
【０１２２】
【表８】
2005515986.tif 000041
【０１２３】
好ましくは、本発明に用いるパラジウム触媒はパラジウム（０）触媒であり、より好ましいパラジウム（０）触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。これを反応混合物に直接添加してもよく、あるいはトリフェニルホスフィンと酢酸パラジウムを添加し、これを反応条件下でパラジウム（０）種に変換することにより、その場で生成させてもよい。
【０１２４】
異常な細胞増殖の処置に有効な量の前記に定義した式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することにより、この式１の化合物を用いてヒトを含めた哺乳動物における異常な細胞増殖を処置できる。異常な細胞増殖には下記の癌が含まれるが、これらに限定されない：肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、胸部癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎癌もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または１以上のこれらの癌の複合。式１の化合物を使用する他の態様において、異常な細胞増殖は良性増殖性疾患であり、これには乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
血管新生関連の障害の処置に有効な量の前記に定義した式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することにより、式１の化合物を用いてヒトを含めた哺乳動物における血管新生関連の障害を処置できる。そのような障害には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：癌性腫瘍、たとえば黒色腫；眼障害、たとえば加齢性黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜障害による網膜血管新生；慢性関節リウマチ；骨損失障害、たとえば骨粗鬆症、ページェット病、体液性悪性高カルシウム血症、骨への腫瘍転移による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド処置により誘発される骨粗鬆症；冠[動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス（ｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）菌種、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、およびＡ群ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）から選択される病原微生物に関連するものを含めた特定の心筋梗塞。
【０１２６】
本明細書中で用いる”異常な細胞増殖”は、別途指示しない限り、正常な調節機序とは無関係な細胞増殖（たとえば接触阻止の喪失）を表わす。これには下記の異常な増殖が含まれる：（１）変異チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（４）受容体型チロシンキナーゼにより増殖する腫瘍；（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化により増殖する腫瘍；ならびに（６）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。
【０１２７】
本明細書中で用いる”処置する”は、別途指示しない限り、そのような用語を適用した障害または症状を回復、軽減、進行阻止、または抑制することを意味する。本明細書中で用いる”処置”は、別途指示しない限り、上記に定義した”処置する”行為を表わす。
【０１２８】
本明細書中で用いる用語”ハロ”は、別途指示しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。好ましいハロ基はフルオロおよびクロロである。
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖、環式（単環式または多環式部分を含む）または分枝鎖部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。環式部分を含むアルキル基が少なくとも３個の炭素原子を含有しなければならないことは理解される。
【０１２９】
本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、別途指示しない限り、環式（単環式または多環式部分を含む）部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。
本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ前記アルキル基を含む。
【０１３０】
本明細書中で用いる用語”アルキニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつ前記アルキル基を含む。
本明細書中で用いる用語”アリール”または”Ａｒ”は、別途指示しない限り、芳香族炭化水素から１個の水素の除去により誘導される有機基、たとえばフェニルまたはナフチルを含む。”アリール”または”Ａｒ”は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ｔは０〜５の整数であり、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は式１について定義したものである。
【０１３１】
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は、別途指示しない限り、−Ｏ−アルキル基を含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。
本明細書中で用いる用語”４〜１０員複素環式”は、別途指示しない限り、それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の異種原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基であって、各複素環式基がその環系中に４〜１０個の原子をもつものを含む。非芳香族複素環式基にはそれらの環系中に４個の原子のみを含む基が含まれるが、芳香族複素環式基はそれらの環系中に少なくとも５個の原子をもたなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系および１個以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は下記のものである：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニル。芳香族複素環式基の例は下記のものである：ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。前記化合物から誘導される以上の基は、可能ならばＣ−結合またはＮ−結合できる。たとえばピロールから誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。
【０１３２】
用語”Ｍｅ”はメチル、”Ｅｔ”はエチル、”Ａｃ”はアセチルを意味する。
本明細書中で用いる用語”ＤＭＥ”は、別途指示しない限り、ジメトキシエタンを意味する。
【０１３３】
本明細書中で用いる用語”ＤＭＦ”は、別途指示しない限り、ジメチルホルムアミドを意味する。
本明細書中で用いる用語”ＤＭＡＣ”は、別途指示しない限り、ジメチルアセトアミドを意味する。
【０１３４】
本明細書中で用いる用語”ＡＣＮ”は、別途指示しない限り、アセトニトリルを意味する。
本明細書中で用いる用語”ＮＭＰ”は、別途指示しない限り、Ｎ−メチルピロリジノンを意味する。
【０１３５】
本明細書中で用いる用語”ＤＭＳＯ”は、別途指示しない限り、ジメチルスルホキシドを意味する。
本明細書中で用いる用語”ＢＩＮＡＰ”は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【０１３６】
【化３２】
2005515986.tif 000042
【０１３７】
本明細書中で用いる用語”ＤＡＢＣＯ”は、別途指示しない限り、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味する。
本明細書中で用いる用語”ＤＢＡ”は、別途指示しない限り、ジベンゾアントラセンを意味する。
【０１３８】
本明細書中で用いる用語”ｄｐｐｅ”は、別途指示しない限り、Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）２ＰＰｈ２を意味する。
本明細書中で用いる用語”ｄｐｐｐ”は、別途指示しない限り、Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）３ＰＰｈ２を意味する。
【０１３９】
本明細書中で用いる用語”ｄｐｐｂ”は、別途指示しない限り、Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２を意味する。
本明細書中で用いる用語”ｄｉｐｐｂ”は、別途指示しない限り、ｉＰｒ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰｉＰｒ２を意味する。
【０１４０】
本明細書中で用いる用語”ｄｐｐｆ”は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【０１４１】
【化３３】
2005515986.tif 000043
【０１４２】
本明細書中で用いる用語”パラダサイクル（ｐａｌａｄａｃｙｃｌｅ）１”は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【０１４３】
【化３４】
2005515986.tif 000044
【０１４４】
本明細書中で用いる用語”プロテインスポンジ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｐｏｎｇｅ）”は、別途指示しない限り、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンを意味する。
本明細書中で用いる用語”触媒１”は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【０１４５】
【化３５】
2005515986.tif 000045
【０１４６】
本明細書中で用いる用語”触媒２”は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【０１４７】
【化３６】
2005515986.tif 000046
【０１４８】
本明細書中で用いる用語”配位子１”は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【０１４９】
【化３７】
2005515986.tif 000047
【０１５０】
本明細書中で用いる用語”配位子４”は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【０１５１】
【化３８】
2005515986.tif 000048
【０１５２】
本明細書中で用いる用語”配位子５”は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【０１５３】
【化３９】
2005515986.tif 000049
【０１５４】
本明細書中で用いる用語”Ｏｔｆａ”は、別途指示しない限り、Ｏ２ＣＣＦ３を意味する。
本明細書中で用いる用語”Ｒ”は、別途指示しない限り、それが独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）よりなる群から選択されことを意味し、これらにおいてｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は式１について定義したものである。
【０１５５】
本明細書中で用いる”用語医薬的に許容できる塩（類）”は、別途指示しない限り、本発明化合物中に存在する可能性のある酸性基または塩基性基の塩類を含む。塩基性である本発明化合物は、多様な無機酸および有機酸と多種多様な塩類を形成できる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち医薬的に許容できるアニオンを含有する下記の塩類を形成するものである：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモエート［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］。アミノ基のような塩基性部分を含む本発明化合物は、前記の酸のほか、多様なアミノ酸とも医薬的に許容できる塩類を形成できる。
【０１５６】
酸性である本発明化合物は、薬理学的に許容できる多様なカチオンと塩基塩を形成できる。そのような塩類の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類、特に本発明化合物のカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。
【０１５７】
本発明化合物に含有される特定の官能基をバイオアイソスター基（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  ｇｒｏｕｐ）、すなわち親基と類似の空間的または電子的要件をもつが異なるかまたは改良された物理化学的特性その他の特性を示す基で置換してもよい。適切な例は当業者に周知であり、Ｐａｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９６，９６，３１４７−３１７６およびそこに引用された参考文献に記載の部分が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５８】
本発明化合物は不斉中心をもち、したがって異なる鏡像異性体形およびジアステレオマー形で存在する。本発明は、本発明化合物のすべての光学異性体および立体異性体およびその混合物の使用、ならびにそれらを使用または含有しうるすべての医薬組成物および処置方法に関する。式１の化合物は互変異性体として存在する可能性もある。本発明は、そのようなすべての互変異性体およびその混合物の使用に関する。
【０１５９】
本発明には、同位体標識化合物、ならびにその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物およびプロドラッグも含まれる。これらは、１個以上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子と交換されているという事実以外は式１に示したものと同じである。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３８Ｃｌが含まれる。これらの同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物またはプロドラッグの医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、たとえば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を取り込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布のアッセイ法に有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、およびカーボン−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造しやすさおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性から生じる何らかの療法効果、たとえばインビボ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらすことができ、したがって場合によっては好ましいであろう。本発明の式１の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、下記の反応経路および／または実施例および製造例に開示する方法を、同位体−非標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて実施することにより製造できる。
【０１６０】
本発明は、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を含み、プロドラッグを投与することにより細菌感染症を処置する方法をも含む。アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基をもつ式１の化合物を、プロドラッグに変換できる。プロドラッグは、アミノ酸残基が、またはアミノ酸残基２個以上（たとえば２、３または４個）のポリペプチド鎖が、式１の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にアミド結合またはエステル結合により共有結合した化合物を含む。アミノ酸残基には、一般に３文字記号で表示される２０種類の天然アミノ酸、ならびに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれるが、これらに限定されない。他のタイプのプロドラッグも含まれる。たとえば遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化できる。遊離ヒドロキシ基は、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基により誘導体化できるが、これらに限定されない：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメート系プロドラッグ、ならびにヒドロキシ基のカーボネート系プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、アシル基が、所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）などの基で置換されたアルキルエステルであってもよいもの、あるいはアシル基が前記アミノ酸エステルであるものも含まれる。このタイプのプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基を含むことができるが、これらに限定されない。
【０１６１】
【化４０】
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【０１６２】
【化４１】
2005515986.tif 000051
【０１６３】
発明の詳細な説明
本発明化合物の製造について挙げることができる一般的な合成法は、下記に示されている：ＵＳＰ５，７４７，４９８（１９９８年５月５日交付）、米国特許出願Ｎｏ．０８／９５３０７８（１９９７年１０月１７日出願）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／０３０６９（１９９７年１月３０日公開）、ＷＯ９５／１９７７４（１９９５年７月２７日公開）、およびＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）。他の方法が米国特許出願Ｎｏ．０９／４８８，３５０（２０００年１月２０日出願）および０９／４８８，３７８（２０００年１月２０日出願）に述べられている。以上の特許および特許出願の全体を本明細書に援用する。ある出発物質は当業者に慣用される方法に従って製造でき、当業者に慣用される方法に従ってある合成修飾を行うことができる。６−ヨードキナゾリノン類を製造するための標準法は、Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．，Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ，Ｆ．，Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，５，ｐ．６１６に示されている。パラジウム触媒によるボロン酸結合は、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｙａｎａｇｉ，Ｔ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８１，１１，７，ｐ．５１３に記載されている。パラジウム触媒によるヘック結合は、Ｈｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８２，２７，３４５、またはＣａｂｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９５，２８，２に記載されている。パラジウム触媒によるハロゲン化アリールへの末端アルキンの結合の例としてはＣａｓｔｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，２８，３１３６またはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７７７を参照されたい。末端アルキン合成は、適宜置換／保護されたアルデヒド類を用い、下記の記載に従って実施できる：Ｃｏｌｖｉｎ，Ｅ．Ｗ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７７，８６９；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，１０，１９８２；Ｈａｕｓｋｅ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｌ．Ｌｅｔｔ．，３３，２６，１９９２，３７１５；Ｏｈｉｒａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，９，１９９２，７２１；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，４，１９９７，６９８；またはＭａｒｓｈａｌｌ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１３，１９９７，４３１３。
【０１６４】
あるいは、末端アルキンは２工程法で製造できる。まず、下記に従ってＴＭＳ（トリメチルシリル）アセチレンのリチウムアニオンを置換／保護されたアルデヒド類に付加する：Ｎａｋａｔａｎｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，９，１９９３，１９０１。次いで、後続の塩基による脱保護を用いて中間体末端アルキンを遊離させることができる：Ｍａｌａｃｒｉａ，Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３，１９７７，２８１３；またはＷｈｉｔｅ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３１，１，１９９０，５９に従う。
【０１６５】
合成法を前記に具体的に記載していない出発物質は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で製造できる。
前記の反応経路で考察または説明した各反応において、圧力は別途指示しない限り決定的ではない。約０．５〜約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。
【０１６６】
前記の反応経路１に関して、式１の化合物は、式Ｄの化合物（Ｒ４およびＲ５は前記に定義したものである）と式Ｅのアミン（Ｒ１、Ｒ３およびＲ１１は前記に定義したものである）を、無水溶媒、特にＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ならびにｔ−ブタノールおよびフェノール、またはこれらの溶媒の混合物から選択される溶媒中、約５０〜１５０℃の温度で１〜４８時間結合させることにより製造できる。式Ｅのヘテロアリールオキシアニリンは、当業者に周知の方法、たとえば対応するニトロ中間体の還元によりで製造できる。芳香族ニトロ基の還元は、Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｎ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５４，ｐ．５１４９；Ｙｕｓｔｅ，Ｒ．，Ｓａｌｄａｎａ，Ｍ．，Ｗａｌｌｓ，Ｆ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８２，２３，２，ｐ．１４７；または前記のＷＯ９６／０９２９４に概説される方法により実施できる。適宜なヘテロアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、ハロニトロベンゼン前駆物質から、ハライドと適宜なアルコール類の求核置換により製造できる：Ｄｉｎｓｍｏｒｅ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１０，１９９７，１３４５；Ｌｏｕｐｙ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０，１８，１９９０，２８５５；またはＢｒｕｎｅｌｌｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２５，３２，１９８４，３３８３に記載。Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基である式Ｅの化合物は、親アニリンをＲ１ＣＨ（Ｏ）で還元アミノ化することにより製造できる。式Ｄの化合物は、式Ｃの化合物［Ｚ１は活性化基、たとえばブロモ、ヨード、−Ｎ２、または−ＯＴｆ（これは−ＯＳＯ２ＣＦ３である）、または活性化基の前駆体、たとえばＮＯ２、ＮＨ２またはＯＨである］を、結合パートナー、たとえば末端アルキン、末端アルケン、ビニルハライド、ビニルスタンナート、ビニルボラン、またはアルキルもしくはアルケニル亜鉛試薬で処理することにより製造できる。式Ｃの化合物は、式Ｂの化合物を塩素化剤、たとえばＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２またはＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ／ＤＭＦにより、ハロゲン化溶媒中、約６０〜１５０℃の温度で２〜２４時間処理することにより製造できる。式Ｂの化合物は、式Ａの化合物（Ｚ１は前記に定義したものであり、Ｚ２はＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＯＨである）から前記のＷＯ９５／１９７７４に記載の１以上の方法に従って製造できる。
【０１６７】
反応経路２の化合物および反応体は、反応経路１の方法を用い、この反応経路を１つ変更して製造できる。前記の反応経路１の記載に従って活性化基Ｚ１と結合パートナーを反応させる前に、式Ｃの化合物を式Ｅのヘテロアリールオキシアニリンで処理して式Ｆの化合物を形成する。
【０１６８】
式１の化合物はいずれも、Ｒ４基に対する標準操作法により他の式１の化合物に変換できる。これらの方法は当業者に周知であり、下記のものを含む：ａ）保護基を除去する：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｕｏｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク，１９９１に概説される方法による；ｂ）脱離基（ハライド、メシラート、トシラートなど）を第一級もしくは第二級アミン、チオールまたはアルコール類で置換して、それぞれ第二級もしくは第三級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成する；ｃ）フェニル（または置換フェニル）カルバメートを第一級または第二級アミンで処理して、対応する尿素を形成する：Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９７），１０，ｐ１１８９に従う；ｄ）プロパルギルもしくはホモプロパルギルアルコールまたはＮ−ＢＯＣ保護された第一級アミンを、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）処理により、対応するＥ−アリルまたはＥ−ホモアリル誘導体に還元する：Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７，４５９５−４５９７またはｖａｎ  Ｂｅｎｔｈｅｍ，Ｒ．Ａ．Ｔ．Ｍ．，Ｍｉｃｈｅｌｓ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｐｅｃｋａｍｐ，Ｗ．Ｎ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９４），３６８−３７０に従う；ｅ）アルキンを水素ガスおよびＰｄ触媒で処理することにより、対応するＺ−アルケン誘導体に還元する：Ｔｏｍａｓｓｙ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８），２８，ｐ１２０１に従う；ｆ）第一級および第二級アミンをイソシアナート、酸クロリド（または他の活性カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、またはスルホニルクロリドで処理して、対応する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを得る；ｇ）第一級または第二級アミンをＲ１ＣＨ（Ｏ）で還元アミノ化する；ならびにｈ）アルコール類をイソシアナート、酸塩化物（または他の活性カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、またはスルホニルクロリドで処理して、対応するカルバメート、エステル、カーボネートまたはスルホン酸エステルを得る。
【０１６９】
本発明化合物は、不斉炭素原子をもつ場合がある。ジアステレオマー混合物を、それらの物理化学的相異に基づいて当業者に既知の方法で、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適宜な光学活性化合物（たとえばアルコール類）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば加水分解する）ことにより分離できる。ジアステレオマー混合物および純粋な鏡像異性体を含めたこれらすべての異性体を本発明の一部とみなす。
【０１７０】
塩基性である式１の化合物は、多様な無機酸および有機酸と多種多様な塩類を形成できる。そのような塩類は動物に投与するためには医薬的に許容できるものでなければならないが、実際には、まず式１の化合物を医薬的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いでこれをアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に簡単に変換し、続いてこの遊離塩基を医薬的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒または適切な有機溶媒、たとえばメタノールもしくはエタノール中における実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、目的の固体塩が容易に得られる。目的の酸塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、溶液に適宜な鉱酸または有機酸を添加することにより沈殿させることもできる。
【０１７１】
酸性である式１の化合物は、薬理学的に許容できる多様なカチオンと塩基塩を形成できる。そのような塩類の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩類はすべて常法により調製される。医薬的に許容できる本発明の塩基塩を調製するための試薬として用いられる塩基は、式１の酸性化合物と無毒性塩基塩を形成するものである。そのような無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩類は、薬理学的に許容できる目的カチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に調製できる。あるいは、それらは酸性化合物の低級アルカノール溶液と目的とするアルカリ金属アルコキシドを混和し、次いで、得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固することによっても調製できる。いずれの場合も、反応の完結および目的とする最終生成物の最大収率を確実に達成するためには、化学量論的量の試薬を用いるのが好ましい。本発明の単一化合物が１個より多い酸性および塩基性部分を含む場合があるので、本発明化合物は単一化合物中にモノ、ジまたはトリ−塩を含むことができる。
【０１７２】
本発明化合物（以下、”有効化合物”）の投与は、それらの化合物を作用部位へ送達できるいかなる方法でも行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。
【０１７３】
有効化合物の投与量は、処置される対象、障害または症状の重症度、投与速度、化合物の分布、および担当医の自由裁量に依存するであろうが、有効量は約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日（１回量または分割量で）である。７０ｋｇのヒトについて、これは約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日となる。場合によっては上記範囲の下限より少量の方が適切であり、他の場合はさらに多量を用いても有害な副作用が起きないこともある。ただし、そのような多量はまず、１日にわたって投与するために数回の少量に分割される。
【０１７４】
有効化合物を唯一の療法として適用してもよく、あるいは１種類以上の他の抗腫瘍性物質、たとえば下記より選択されるものを伴ってもよい：有糸分裂阻害薬、たとえばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）；アルキル化剤、たとえばシスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）およびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、またはたとえばＥＰＡ−２３９３６２に開示される１種類以上の好ましい代謝拮抗薬、たとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；成長因子阻害薬；細胞周期阻害薬；インターカレーション型抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびにホルモン阻害薬、たとえばノルバデックス（Ｎｏｒｖａｄｅｘ、商標）（タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ））などの抗エストロゲン薬、またはたとえばカソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ、商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン薬。そのような併用療法は、処置の各成分を同時、逐次または分離投与することにより達成できる。
【０１７５】
医薬組成物は、たとえば経口投与に適した剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁液剤、非経口注射に適した剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってよい。医薬組成物は、１回投与または正確な投与に適した単位剤形であってもよい。医薬組成物は、一般的な医薬用のキャリヤーまたは賦形剤、および有効成分としての本発明化合物を含有するであろう。さらに、組成物は他の医薬、キャリヤー、佐剤などを含有してもよい。
【０１７６】
非経口投与剤形の例には、無菌水溶液、たとえばプロピオングリコールまたはデキストロースの水溶液中における有効化合物の液剤または懸濁液剤が含まれる。そのような剤形は、所望により適宜緩衝化することができる。
【０１７７】
適切な医薬キャリヤーには、不活性な希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶剤が含まれる。医薬組成物は、所望により他の成分、たとえば着香剤、結合剤、賦形剤などを含有してもよい。たとえば経口投与のためには、クエン酸など種々の賦形剤を種々の崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩ならびに結合剤、たとえばショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクも、錠剤製造用にしばしば用いられる。同様なタイプの固体組成物を軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中に用いることもできる。これに好ましい材料には、たとえば乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ，ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性の懸濁液剤またはエリキシル剤が適切な場合、その有効化合物を種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、および所望により乳化剤または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはその組合わせと混和できる。
【０１７８】
特定量の有効化合物を含む種々の医薬組成物の調製方法は、当業者に既知であるか、または自明であろう。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イースター，第１５版（１９７５）参照。
【０１７９】
以下に示す実施例および製造例により本発明化合物およびそれらの化合物の製造方法をさらに説明および例示する。以下の実施例および製造例の範囲により本発明の範囲は決して限定されないことを理解すべきである。以下の実施例において１つのキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限りラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法により得ることができる。
【０１８０】
以下の製造例および実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィーという場合、別途指示しない限り、用いる一般的条件は下記のとおりである。用いるカラムは、長さ１５０ｍｍおよび内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（商標）ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ製）である。試料をＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ−１１００システムに流す。１０分かけて１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００％アセトニトリルまでの濃度勾配溶剤法を用いる。次いでこのシステムで、１００％アセトニトリルで１．５分間、次いで１００％緩衝液で３分間の洗浄サイクルを行う。この期間の流速は一定の３ｍＬ／分である。
【０１８１】
本発明を以下の実施例により説明する。ただし、本発明が以下の実施例の具体的詳細事項により限定されないことは理解されるであろう。
実施例１
６−ヨード−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン
【０１８２】
【化４２】
2005515986.tif 000052
【０１８３】
三つ口丸底フラスコに機械的撹拌機を取り付け、Ｎ２下に保持した。フラスコにクロロキナゾリン（１０．０ｇ，３４．４３ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）を装入した。３−アミノ−４−メチルピリジン（７．３８ｇ，３４．４３ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）を添加し、黄色懸濁液を加熱還流した。１５分後、大部分の反応体が溶解し、微細な黄色懸濁液が得られた。２５分後、反応混合物の内部温度は５６℃であり、目的生成物が沈殿し始めた。加熱をさらに２時間続け、反応混合物を油浴に入れたまま室温に放冷した。黄色結晶を濾過により採集し、冷（０℃）ＴＨＦ（１０ｍｌで１回）で洗浄し、５０℃、圧力＜２００ｍｂａｒで乾燥させた。表題化合物を淡黄色結晶として得た（１５．７５ｇ，９８％）；
【０１８４】
【化４３】
2005515986.tif 000053
【０１８５】
表題化合物は、下記のＲＰ−ＨＰＬＣ条件下で１２．３のｔＲ（分）をもっていた：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、７５×４．６ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分；２０５／２１０／２２０／２４５ｎｍ；温度２５℃；注入容量：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９／１中の約０．５％溶液１０μＬ；溶離剤：Ｂ：ＡＣＮ，Ｃ：Ｈ２Ｏ中の０．０１ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃ，ｐＨ＝６．０；ならびに濃度勾配：０分：Ｂ＝３０％，Ｃ＝７０％；および２０分：Ｂ＝８５％，Ｃ＝１５％。
【０１８６】
実施例２
２−メトキシ−酢酸プロパルギルアミド
【０１８７】
【化４４】
2005515986.tif 000054
【０１８８】
メトキシアセチルクロリド（１２．５ｍｌ，０．１３７ｍｏｌ，１．２当量）の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中における溶液を、Ｎ２下に保持しながら−４０℃に冷却した。プロパルギルアミン（７．９８ｍｌ，０．１２５ｍｏｌ，１．０当量）の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中における溶液を、温度を−２５℃より低く維持しながら４５分かけて添加した。１５分後、トリエチルアミン（１７．４ｍｌ，０．１２５ｍｏｌ，１．０当量）を、温度を−２５℃より低く維持しながら４５分かけて添加した。反応混合物を室温にまで高めた。３時間後、ＴＣＬは転化の完了を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で反応停止し、有機相を半飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、原綿で濾過し、４０℃の温度および６５０ｍｂａｒより高い圧力で濃縮した。粗製化合物を短行程（ｓｈｏｒｔ  ｐａｔｈ）蒸留により精製した（沸点４９℃、および圧力０．０９ｍｂａｒ）。表題化合物が無色液体として得られ（７．８４ｇ，５０％）、これを放置すると結晶化した。
【０１８９】
Ｒｆ＝０．３６（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）
【０１９０】
【化４５】
2005515986.tif 000055
【０１９１】
ガスクロマトグラフィーにより、次表に示す条件下でｔＲ（分）６．４２と判定された。
【０１９２】
【表９】
2005515986.tif 000056
【０１９３】
実施例３
スズキ結合反応による６−（Ｎ−メトキシアセチル−３−アミノ−プロペン−１−イル）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンの製造
【０１９４】
【化４６】
2005515986.tif 000057
【０１９５】
２−メチル−２−ブテン（０．５９ｍｌ，５．６０ｍｍｏｌ，２．８当量）を、Ｎ２下に保持したＢＨ３＊ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ溶液，３．０ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ，１．５当量）の冷（０〜５℃）溶液に１時間かけて添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、続いて乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した２−メトキシ−酢酸プロパルギルアミド（２５５ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１．０当量）を１５分かけて添加した。氷浴を取り除き、２０分かけて反応混合物を室温に高めた。次いで反応混合物を３５℃に１時間加熱した。脱ガスＨ２Ｏ（１．２ｍｌ）に溶解したＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ，４ｍｍｏｌ，２．０当量）を３０分かけて反応混合物に添加した。最初の半分を添加する間にガスの発生がみられ、さらに添加すると止んだ。６−ヨード−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン（１．４１ｇ，，３ｍｍｏｌ，１．５当量）を３回に分けて添加すると黄色懸濁液が得られた。ＰＰｈ３（２１ｍｇ，，０．０８ｍｍｏｌ，４ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ，，０．０２ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）をそれぞれ一度に添加し、反応混合物を加熱還流した（６５〜６８℃）。約３０分後、黄色溶液が得られ、反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、続いて半飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、５０℃の温度および２００ｍｂａｒより低い圧力で濃縮した。プラグ濾過により精製した、ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１。表題化合物が淡黄色結晶として得られた（０．５５ｇ，５９％）。
【０１９６】
【化４７】
2005515986.tif 000058
【０１９７】
逆相高速液体クロマトグラフィーにより、次表に示す条件下で、表題化合物のｔＲ（分）が６．０２であることが認められた。
【０１９８】
【表１０】
2005515986.tif 000059
【０１９９】
実施例４
２−メトキシ−酢酸プロパルギルアミド−９−ＢＢＮの製造
【０２００】
【化４８】
2005515986.tif 000060
【０２０１】
９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）１８．８８ｇの、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２４２ｍｌ中における溶液に、１９．６７ｇの２−メトキシ酢酸プロパルギルアミドおよび４８．３ｍｌのＴＨＦを、１９〜２５℃で１８分かけて添加した。反応混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。
【０２０２】
実施例５
スズキ結合反応による６−（Ｎ−メトキシアセチル−３−アミノ−プロペン−１−イル）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンの製造
【０２０３】
【化４９】
2005515986.tif 000061
【０２０４】
実施例４からの反応混合物を８．５℃に冷却し、ポット温度を８〜１０℃に維持しながら４２分かけて、水３４８ｍｌ中における炭酸カリウム４２．７７ｇの溶液を添加した。この反応物に２４．１５ｇの（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン、５４１ｍｇのトリフェニルホスフィン、および１１６ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加し、混合物を５０℃に２１時間加熱した。完了した反応物を次いで周囲温度に冷却し、２９０ｍｌの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を添加し、層を分離した。次いで生成物を有機層から１４０ｍｌの１Ｎ塩酸中へ抽出し、生成物に富む水層を１４５ｍｌのＥｔＯＡｃで４回洗浄した。１Ｌの丸底フラスコに、この生成物に富む水層、２９０ｍｌの新たなＥｔＯＡｃ、２．４２ｇのＫＢＢ  Ｄａｒｃｏ（活性炭、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、２．４２ｇの濾過助剤（Ｃｅｌｉｔｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、および１５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを装入した。混合物を周囲温度で２６分間撹拌し、次いで固体を濾過助剤により濾過し、２４ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の層を分離し、生成物に富む有機層を１４５ｍｌの水で洗浄した。次いで１４０ｍｌの３０％過酸化水素を有機層に装入し、２０分間撹拌した。水４ｍｌ中における塩化ナトリウム１ｇの溶液をこの過酸化物混合物に添加し、層を分離した。有機層を氷水中で１２℃に冷却し、ポット温度を２６℃より低く維持しながら２３分かけて、水１３１ｍｌ中における亜硫酸水素ナトリウム１４．５ｇの溶液を添加した。層を分離し、生成物に富む酸性亜硫酸水素ナトリウム層に３００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加した。１６０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで水層のｐＨをｐＨ１０〜１０．５に調整し、層を分離した。生成物に富む有機層を１００ｍｌの水で洗浄し、層を分離し、有機層を真空濃縮して１２５ｍｌの容量にした。濃縮物を真空下に４８３ｍｌのＥｔＯＡｃで置換し、固体を濾過した。固体を２４ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで４６℃で２０時間真空乾燥して、１０．７０ｇの淡黄色固体を得た。分析用ＨＰＬＣ分析により、この固体は９５．６％（面積％）の６−（Ｎ−メトキシアセチル−３−アミノ−プロペン−１−イル）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンであることが示された。
【０２０５】
実施例６
ヘック結合反応による６−（Ｎ−メトキシアセチル−３−アミノ−プロペン−１−イル）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンの製造
窒素雰囲気、還流冷却器、油浴およびオーバーヘッド撹拌機を備えた丸底フラスコに、５容量の無水ＤＭＦを装入し、溶媒を窒素でパージした。フラスコに０．０４当量の酢酸パラジウムを添加し、混合物を窒素でパージし、次いで０．０８当量のトリフェニルホスフィンを添加し、混合物を再び窒素でパージした。混合物を撹拌すると赤色溶液が得られた（約３０〜６０分）。撹拌期間後、溶液を窒素でパージし、２当量の酢酸ナトリウム、１当量の（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン、および１．１当量のＮ−アリル−２−メトキシ−アセトアミドをフラスコに装入した。混合物を再び窒素でパージし、１００℃に４〜６時間加熱した。反応の完了（ＨＰＬＣにより判定）後、１０容量の１Ｎ  ＨＣｌで反応停止した。水層を分離し、２０容量のＥｔＯＡｃで１回、再抽出した。水層を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９の塩基性にした。生成物を水層からＥｔＯＡｃ（２０容量で１回、次いで１０容量で１回）により抽出した。有機層を分離し、濃縮して低容量にし、残留する酢酸エチルをアセトニトリルで置換した。溶液を一夜撹拌すると、生成物６−（Ｎ−メトキシアセチル−３−アミノ−プロペン−１−イル）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンが沈殿した。次いで固体を粗砕し、濾過した。
【０２０６】
実施例７
６−クロロ−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン
【０２０７】
【化５０】
2005515986.tif 000062
【０２０８】
三つ口丸底フラスコに機械的撹拌機を取り付け、窒素下に保持した。フラスコに乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）、ジクロロキナゾリン（１８．６ｇ，９３．３ｍｏｌ）および３−アミノ−４−メチルピリジン（２０．０ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）を装入した。明るい淡黄色のスラリーを５０℃に加熱した。約４時間後、ＨＰＬＣによれば反応は完了していた。より暗い濃黄色になったスラリーを徐々に２０℃に放冷した。目的生成物を濾過により採集し、ＴＨＦ（１００ｍｌで１回）で洗浄した。黄色固体を２０℃、圧力約２３インチＨｇで乾燥させた。黄色結晶を６４％の収率（２２．４１ｇ）で得た；
【０２０９】
【化５１】
2005515986.tif 000063
【０２１０】
表題化合物は、下記のＲＰ−ＨＰＬＣ条件下で７．２１３のｔＲ（分）をもっていた：ＳＢ−ＣＮ  ４．６×１５０ｍｍ；流速２ｍｌ／分；λ＝２３７ｎｍ；温度２０℃；注入容量：５μＬ；溶離剤＝０．１％リン酸、０．３％トリエチルアミン（脱イオン水中）／ＭｅＣＮ（６０：４０）；濃度勾配、５分、５分で９０％に、次いで１０ｍ。
【０２１１】
実施例８
ヘック結合反応による６−（Ｎ−メトキシアセチル−３−アミノ−プロペン−１−イル）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンの製造
反応フラスコに、ＤＭＦ（５容量）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．０６当量）および酢酸パラジウム（０．０４当量）を装入することにより、ヘック反応を実施した。反応物に窒素を装入し、３０分間撹拌した。撹拌後、反応物に１０．０ｇの（６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン、および１．１当量のＮ−アリル−２−メトキシ−アセトアミド、および酢酸ナトリウム（２当量）を装入した。反応物を分離し、１００℃に２４時間加熱した。冷却後、ＨＰＬＣによれば反応は完了したとみなされた。続いて１Ｎ  ＨＣｌ（１０容量）および酢酸エチル（２０容量）の装入により仕上げ処理した。分離後、水層を２０容量の酢酸エチルで１回洗浄した。次いで水層に０．０５重量当量のＣｅｌｉｔｅ、０．０５重量当量のＤａｒｃｏ、１０容量の酢酸エチル、０．７６容量のＴＨＦ、および１５容量の３Ｎ  ＮａＯＨを装入した。混合物を３０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。層を分離し、生成物層（有機層）を２０容量のブラインで１回洗浄した。次いで生成物層を濃縮して低容量にし、残留する水を過剰の酢酸エチルとの共沸蒸留により除去した。最終溶液を濃縮して低容量にした。溶液を一夜撹拌すると、生成物６−（Ｎ−メトキシアセチル−３−アミノ−プロペン−１−イル）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンが沈殿した。次いで固体を粗砕し、濾過した。
【国際調査報告】
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