(57)【要約】本発明は式Ｉ：【化１】2005504725.tif 000016の化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。式Ｉの化合物は、有糸分裂抑止を誘発し、そのことで抗癌剤として利用する。式Ｉの化合物はまた、有糸分裂抑止を誘発して治療し得る他の疾患の治療にも有用である。
2005504725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005504725.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３はまた、一緒になって、炭素環またはヘテロ環も形成し得；
Ｒ４は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択されか、またはＮ−Ｒ５Ｒ６で一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、スルホンアミド、ＯＲ７、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；および
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２がヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨであり、Ｒ２が適宜置換されたチオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、またはフランである請求項２の化合物。
【請求項４】
該ヘテロアリールがメチル、エチル、ハロ、ハロアルキル、またはアリールで置換される請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨであり、Ｒ２が置換されたフェニルである請求項１の化合物。
【請求項６】
該フェニルがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、アルケニルオキシ、アリールオキシ（Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはアルキルである）で置換される請求項５の化合物。
【請求項７】
該フェニルがメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ジメチルアミノ、またはエトキシメチルで置換される請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ２がアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がアルキル、アリールアルキル、ＣＯ２Ｒ５、およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６が独立して、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアミノおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
ＺがＯ、Ｓ、およびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ８がＨおよびＣＮからなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がアルキル、アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＣＯ２Ｒ５であり、ＺがＯであり、およびＲ５がエチルである請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＣＯＮＲ５Ｒ６であり；ＺがＯであり；Ｒ５がＨであり；およびＲ６がメチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、チオフェン、または２−プロピレンである請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、ＺがＯである請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣＨ３であり；Ｒ２がアリールであり；Ｒ４がＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ５がアルキルであり；およびＺがＯである請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＣＨ３であり；Ｒ２がアリールであり；Ｒ４がＣＯＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５がアルキルであり；Ｒ６がＨであり；およびＺがＯである請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＨ３であり；Ｒ２がヘテロアリールであり；Ｒ４が ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ６がＨであり；およびＲ５がエチルである請求項１の化合物。
【請求項１６】
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルアミド；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−（１−オキソブチル）−（２Ｈ）−ピリミジン；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−アミノフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−アミノフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）− ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−フェニル−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１− エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；および
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル；
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−ブチル−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸メチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸，２−メトキシ−エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
３−ブチリル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボチオ酸Ｓ−エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル；
５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル；
５−シアノ−４−メチル−６−ナフタレン−１−イル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−６−ナフタレン−１−イル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（３−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（３−ブロモフェニル）−５− シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（３− メトキシカルボニルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３−（５−シアノ−３−エチルカルバモイル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル；
６−ブチル−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（２，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（２，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−６−（３−エチルカルバモイルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−６−イソプロピル−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−６−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−６−［３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（２−アリルオキシフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（２−アリルオキシフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（２−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（２−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（２−ベンジルオキシフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−ベンジルオキシメチル−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−ベンジルオキシメチル−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド；
６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド；
５−シアノ−６−（３，５−ジブロモフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−フェネチルオキシメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−フェネチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−６−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−４−イル］−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（４−フェニルチオフェン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−［５−（４−クロロフェニル）−フラン−２−イル］−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−６−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−オキサゾール−４−イル］−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
６−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−４−イル］−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−オキサゾール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（５−フェニルオキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−６−［５−（４−ニトロフェニル）−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−エチルカルバモイル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−フラン−３−カルボン酸エチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（５−ピリジン−３−イルオキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（４−フェニルチアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド；
［５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸プロピルアミド；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸 シクロプロピルアミド；
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
３−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル；および
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸アリルアミドからなる群から選択される化合物。
【請求項１７】
請求項１の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１８】
一定用量として成形される少なくとも１つの他の抗癌剤をさらに含む請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１の少なくとも１つの化合物の有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Ｅｇ５モータータンパク質の調節による増殖性疾患の治療方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの他の抗癌剤を該哺乳類に投与することをさらに含む請求項１９の方法。
【請求項２１】
該増殖性疾患が癌である請求項１９の方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物の有効量を哺乳類に投与することからなる、アポトーシスを引き起こす増殖性疾患の治療方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの他の抗癌剤を該哺乳類に投与することをさらに含む請求項２２の方法。
【請求項２４】
該増殖性疾患が癌である請求項２２の方法。
【請求項２５】
式：
【化２】
2005504725.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３はまた、一緒になって、炭素環またはヘテロ環も形成し得る］
を有する化合物を製造する方法で、
式Ｒ２ＣＯＲ３を有する化合物を、ポリリン酸エステルおよび尿素の存在下、式Ｒ１ＣＯＣＨ２ＣＮを有する化合物または式：
【化３】
2005504725.tif 000013
を有する化合物と接触させて、
【化４】
2005504725.tif 000014
を形成することからなる製造する方法。
【請求項２６】
化合物ＸＸＩＶを塩基の存在下Ｒ４−Ｘ（Ｒ４はアルキルまたはアシルであり、Ｘは脱離基であるか、またはＲ４Ｘはイソシアネートまたはハロホルメートである）と接触させて、式Ｉ：
【化５】
2005504725.tif 000015
を有する化合物を生成することをさらに含む請求項２５の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮出願（第60/279,956号，2001年3月29日出願）の３５章１１９（ｅ）条に基づく優先権の利益を要求するものである。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、有糸分裂を妨害して、該化合物を増殖性疾患（例えば癌）の治療に利用する新規な化合物に関する。
【０００３】
（背景技術）
細胞増殖およびプログラム細胞死は、生物の成長および発育に重要な役割を担っている。増殖性疾患（例えば癌）において、細胞増殖および／またはプログラム細胞死の過程はしばしば撹乱される。例えば、癌細胞は、細胞周期の正の制御因子の過剰発現または細胞周期の負の制御因子の消失（おそらく突然変異による）のいずれかにより、細胞分裂が制御され得ない。あるいは、癌細胞は、アポトーシスの負の制御因子の過剰発現により、プログラム細胞死を受ける能力を消失し得る。従って、チェックポイント制御の過程および癌性細胞に対してのプログラム細胞死を回復させる新たな化学療法薬の開発が必要である。
【０００４】
ヒトの癌の治療の１つのアプローチは、細胞周期進行に必須であるタンパク質を標的とすることである。１つのフェーズから次のフェーズに進行する細胞周期の順序において、いくつかの必須の現象が完了しなければならない。現象およびフェーズの適切な順序を強いる細胞周期の範囲内に、チェックポイントがある。かかるチェックポイントの１つに、有糸分裂の中期段階で起こる紡錘チェックポイントがある。有糸分裂の本質的機能を有するタンパク質を標的とする小分子は、有糸分裂の細胞を抑止する紡錘チェックポイントを惹起し得る。有糸分裂の細胞を抑止する小分子の中で、臨床における抗腫瘍活性を示すものもまた、アポトーシス、プログラム細胞死に関与する形態的な変化を引き起こす。癌の治療のための効果的な化学療法剤は、チェックポイント制御および続くプログラム細胞死を引き起こすものであり得る。
【０００５】
有糸分裂抑止およびアポトーシスの原因として知られるほとんどの化合物は、チュブリン結合剤として作用する。これらの化合物は微小管の動的な不安定性を変化させ、間接的に有糸分裂抑止の原因となる有糸分裂紡錘の機能／構造を変化させる。これらの化合物のほとんどがチュブリンタンパク質、すなわち全微小管の成分を標的とするために、それらはまた、微小管の有する役割の通常細胞過程を抑止し得る。従って、細胞（例えばＥｇ５）を増殖するのに関与するタンパク質を特異的に標的とする小分子の要求がある。
【０００６】
Ｅｇ５は、有糸分裂紡錘に局在化し、双極の有糸分裂紡錘の形態および／または機能に要求されることで知られるいくつかのキネシン様モータータンパク質の１つである。最近、有糸分裂紡錘の双極性を撹乱する小分子の報告があった［Mayer, T. U. et. al. 1999. Science 286 (5441) 971-4］。より特異的には、該小分子は、微小管の単星状の配列が微小管の遠位の末端に結合する染色体を有する中心体の中央の対から発せられる異常な有糸分裂紡錘の形成を引き起こした。該小分子は単星状の配列後、「モナストール(monastrol)」と呼ばれた。この単星状の配列表現型は、Ｅｇ５モータータンパク質を免疫枯渇させる有糸分裂細胞で先に観察されていた。
【０００７】
特有の単星状の配列表現型は、Ｅｇ５の強い阻害剤としてモナストールの同定を促進した。実際、モナストールはインビトロアッセイにおいて微小管のＥｇ５駆動の運動性の阻害をさらに示した。さらにモナストールは、関連するキネシン運動または細胞内のゴルジ体運動の原因となる運動の明らかな効果はなかった。Ｅｇ５の免疫枯渇またはＥｇ５のモナストール阻害のいずれかにより単星状の配列表現型を示す細胞は、細胞周期のＭフェーズにおいて抑止する。しかしながら不幸にも、これらの機構のいずれかにより引き起こされる有糸分裂抑止は一過性である（Kapoor, 2000. J. Cell. Biol. 150 (5) 975-80）。単星状の配列表現型および有糸分裂において細胞周期抑止を引き起こすモナストールのいずれも可逆的である。細胞は、通常の双極性有糸分裂紡錘を形成し、有糸分裂を完了し、細胞周期および通常の細胞増殖を通じて進行して回復する。このことは、一過性の有糸分裂抑止を引き起こすＥｇ５の小分子阻害剤が癌細胞増殖の治療に効果的でありえないことを示唆するものである。にもかかわらず、モナストールが有糸分裂抑止の原因であるという発見は、興味がそそられ、従って、ヒトの癌の治療に効果的である方法において、Ｅｇ５モータータンパク質を調節するのに用いられ得る化合物をさらに研究し、同定する要求がある。また、他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせたこれらの化合物の使用の探求の要求もある。
【０００８】
（概要）
本発明の化合物は、有糸分裂の妨害を引き起こし、それ自体増殖性疾患の治療に用いられ得る。例えば、本発明の化合物は抗増殖剤および抗癌剤として用いられ得る。より好ましくは、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005504725.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３はまた、一緒になって、炭素環またはヘテロ環も形成し得；
Ｒ４は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択されか、またはＮ−Ｒ５Ｒ６で一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、スルホンアミド、ＯＲ７、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；および
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物からなる。
【０００９】
好ましい態様において、Ｒ２はヘテロアリール（例えば、適宜置換されたチオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、またはフランである）である。好ましい置換基には、メチル、エチル、ハロ、ハロアルキル、またはアリール基が含まれる。
【００１０】
１つの態様によれば、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は適宜置換されたフェニル［該置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、アルケニルオキシ、アリールオキシからなる群から選択される（Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈまたはアルキルである）］である。好ましい置換基には、例えばメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ジメチルアミノ、およびエトキシメチルが含まれる。
【００１１】
本発明の１つの態様によれば、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はアルキル、アリールアルキル、ＣＯ２Ｒ５、およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアミノおよびアリールアルキルからなる群から選択され；ＺはＯ、Ｓ、およびＮＲ８からなる群から選択され；Ｒ８はＨおよびＣＮからなる群から選択される。
【００１２】
好ましい態様において、Ｒ４は、アルキル、アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される。
【００１３】
１つの態様によれば、Ｒ４はＣＯ２Ｒ５であり、ＺはＯであり、およびＲ５はエチルである。
【００１４】
別の態様において、Ｒ４はＣＯＮＲ５Ｒ６であり；ＺはＯであり；Ｒ５はＨであり；およびＲ６はメチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、チオフェン、または２−プロピレンである。
【００１５】
本発明の１つの態様において、Ｒ４はアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、およびＺはＯである。別の態様において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ４はＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５はアルキルであり、およびＺはＯである。また別の態様において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ４はＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はＨであり、およびＺはＯである。なお別の態様において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ４はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ６はＨであり、およびＲ５はエチルである。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉを有する中間体および化合物を製造する方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、上述のように、式Ｉの化合物の少なくとも１つの有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Ｅｇ５モータータンパク質の調節による増殖性疾患（例えば癌）の治療方法も提供する。
【００１８】
（具体的な説明）
本発明は、上述のような式Ｉの化合物、かかる化合物を用いた医薬組成物およびかかる化合物を用いる方法を提供する。
【００１９】
以下の列記は、本発明の化合物を記述するのに用いる様々な用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部のいずれかとして明細書を通じて用いられる用語に適用される（ただし他に特定の例に制限するものでない）。
【００２０】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキル」とは、他に定義がなければ、１〜１２個の炭素原子を含む基から誘導される単価のアルカン（炭化水素）をいう。アルキル基は、適宜置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基である。置換される場合、アルキル基は有効な結合位置で、４個までの定義されている置換基Ｒで置換され得る。該アルキル基がアルキル基で置換されているという場合は、互換的にこれは「分枝したアルキル基」として用いられる。具体的な無置換のかかる基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。具体的な置換基には、これらに限らないが、１個以上の以下の基が含まれる：アリール、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＣｌ３またはＣＦ３）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ２）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−）、ウレア（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）またはチオール（−ＳＨ）。定義されるアルキル基はまた、１個以上の炭素−炭素二重結合または１個以上の炭素−炭素三重結合も含み得る。
【００２１】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基をいう。
【００２２】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基をいう。
【００２３】
記号「Ｃ」の後に付記する数字は、特定の基に含まれ得る炭素原子の数を定義する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭素鎖を意味し；その例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。書かれていることにより、「Ｃ１−６アルキル」はまた、２つの基が架橋したＣ１−６アルキレンをもいい；その例には、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２−メチル−ブタン−１，４−ジイルなどを含む。「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、および２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味し；その例にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを含む。書かれていることにより、「Ｃ２−６アルケニル」はまた、２つの基を架橋するＣ２−６アルケンジイルのことをもいい；その例には、エチレン−１，２−ジイル（ビニレン）、２−メチル−２−ブテン−１，４−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイルなどを含む。「Ｃ２−６アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合、および２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味し；その例にはエチニル、プロピニル、ブチニル、およびヘキシニルを含む。
【００２４】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素原子間の二重結合を交互または共役しない３〜１５個の炭素原子を含むアルキル類である。それには１〜４個の環を含み得る。例示される無置換のかかる基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどを含む。例示される置換基には、以下の基の１個以上が含まれる：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ。
【００２５】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素連結（−Ｏ−）または硫黄連結（−Ｓ−）を通じて上述されているアルキル基を表す。
【００２６】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通じて結合するアルコキシ基を表す。アルコキシカルボニル基とは式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒ基は直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキル基である）で表される。
【００２７】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通じて結合するアルキル基をいう。
【００２８】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素連結を通じて結合するアルキルカルボニル基を表す。
【００２９】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アリールアルキル」とは、上述のようなアルキル基と結合する芳香環を表す。
【００３０】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アリール」とは、単環式または二環式環（例えば、フェニル、置換されたフェニルなど）、並びに縮合された基（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）をいう。このようにアリール基には、５個までかかる環が存在し得、２２個までの原子がその中に含まれ、隣接する炭素原子または適当なヘテロ原子の間で交互（共役）の二重結合を有する、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１個の環を含む。アリール基は、これらに限らないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０、１、２）、またはチオールを含む１個以上の基で適宜置換され得る。
【００３１】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アミノ」とは、−ＮＨ２をいう。「アミノ」は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニルまたはカルボキシルの同一または異なり得る１個以上の置換基で適宜置換され得る。これらの置換基は、さらにカルボン酸で置換され得、アルキルまたはアリール置換基のいずれかが本明細書で述べられ得る。いくつかの態様において、アミノ基はカルボキシルまたはカルボニルで置換され、Ｎ−アシルまたはＮ−カルバモイル誘導体を形成する。
【００３２】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「炭素環」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル，シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子の安定な、飽和または一部不飽和な単環式ヒドロカルビル化合物をいう。炭素環が、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ低級アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（該アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される）から独立して選択される１個以上の基で、１以上の置換される環の位置で置換され得る意味で、炭素環は適宜置換され得る。
【００３３】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「シクロアルキル」とは、３〜９個、好ましくは３〜７個の炭素原子の完全に飽和のおよび部分的に不飽和の炭化水素環をいう。さらにシクロアルキルは置換され得る。置換されたシクロアルキルとは、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、５または６員環のケタール（すなわち、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、およびＮＲ’ＳＯ２’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は独立して各々、水素、アルキル、置換されたアルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”が一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基（好ましくは１個）を有するような環をいう。
【００３４】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」とは、置換されたおよび無置換の芳香族の５または６員の単環基、９または１０員の二環式基、および１１〜１４員の三環式基をいい、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る、但し、各環のヘテロ原子の総数が４個以内であり、各環には少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成した縮合環は、炭素原子だけを含み得、飽和、一部飽和、または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化され得る。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全な芳香族環を含む必要があるが、他の縮合した環は芳香族または非芳香族であり得る。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか有用な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環は、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、およびＮＲ’ＳＯ２’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は独立して各々、水素、アルキル、置換されたアルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”が一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基を含み得る。
【００３５】
具体的に例示される単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００３６】
具体的に例示される二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキソリル(benzoxaxolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００３７】
具体的に例示される三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００３８】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環上の炭素原子の１個がＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置換され、さらに３個までの炭素原子が該ヘテロ原子で置換され得るシクロアルキル基（非芳香性）をいう。
【００３９】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロ環」とは、炭素原子および窒素、硫黄および／または酸素から選択される他の原子からなる５〜７個の環員を含む安定な、飽和または一部不飽和な単環式環をいう。好ましくは、ヘテロサイクリルは、５または６員の単環式環で、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環が、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ低級アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（該アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される）から独立して選択される１個以上の基で、１以上の置換される環の位置で置換され得る意味で、ヘテロ環は適宜置換され得る。かかるヘテロ環の例には、イソキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびトリアゾリルがある。ヘテロ環は、ヘテロサイクリルの炭素原子またはいずれかのヘテロ原子を介して親構造に結合して安定な構造になり得る。
【００４０】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロサイクリル」とは、炭素原子および窒素、硫黄および／または酸素から選択される他の原子を含む安定な、飽和または一部不飽和な単環式、架橋した単環式、二環式、およびスピロ環をいう。好ましくは、ヘテロサイクリルは、炭素原子からなり、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員の単環式環または８〜１１員の二環式環である。本明細書中で「ヘテロサイクリル」を言及するように、用語「適宜置換される」とは、ヘテロサイクリル基が、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ低級アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（該アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される）から独立して選択される１個以上の基で、１以上の置換される環の位置で置換され得ることを示す。かかるヘテロサイクリル基の例には、イソキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびトリアゾリルがある。The ヘテロサイクリル基は、ヘテロサイクリルの炭素原子またはいずれかのヘテロ原子を介して親構造に結合して安定な構造になり得る。
【００４１】
用語「ヘテロ原子」とは、独立して選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。いずれかのヘテロ原子の原子価が満たされていない場合は、水素原子で原子価を満たすと仮定されることを意味する。
【００４２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、独立して選択される塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００４３】
官能基が「保護される」という場合は、これは該基が保護されている部位で不要な副反応を防止する修飾した形態であることを意味する。本発明の化合物の適当な保護基は、当該技術分野の技術レベルを考慮に入れ、標準的なテキスト［Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991)］を含め本明細書から認識される。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「患者」とは、すべての哺乳類を含む。
【００４５】
本発明による化合物の無機または有機酸との塩の適当な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、およびリン酸塩がある。医薬的な使用には不適合であるが、例えばフリーな化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩の単離または精製に用いられる塩もまた含まれる。
【００４６】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形態のいずれかであることが考慮される。本発明による化合物の定義には、すべての可能な立体異性体およびその混合物が含まれる。特に、特異的な活性を有するラセミ体および単離した光学異性体を含む。ラセミ体は、物理的な方法、例えば分別結晶化、ジアステレオマーの誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィによる分離によって分割し得る。個々の光学異性体は、ラセミ化合物から従来方法、例えば光学活性酸で酸を形成し、続いて結晶化して得ることができる。
【００４７】
本発明には式Ｉの化合物のプロドラッグ体を含むことは理解される。プロドラッグの様々な形態は当業者によく知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例は、以下が参照される：
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985); and Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, edited by K. Widder et al., (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」,by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug De肝臓 Reviews, 8, pp. 1-38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984)。
【００４８】
一般的に、本発明は式Ｉ：
【化２】
2005504725.tif 000004
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物からなる。Ｒ１は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって炭素環またはヘテロ環のいずれかを形成し得る。Ｒ４は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ５Ｒ６である。Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８である；Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、スルホンアミド、ＯＲ７、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【００４９】
本発明の好ましい態様の１つは、上述の式Ｉ（式中、Ｒ１はアルキルであり； Ｒ２はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は、アルキル、アリールアルキル、ＣＯ２Ｒ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；およびＲ８はＨおよびＣＮからなる群から選択される）の化合物である。
【００５０】
発明の好ましい別の態様において、本発明は、上述の式Ｉ（Ｒ４は、アルキル、アリールアルキル、ＣＯ２Ｒ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される）の化合物からなる。
【００５１】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式Ｉ（Ｒ４はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ５Ｒ６であり、ＺはＯである）の化合物からなる。
【００５２】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式Ｉ（Ｒ４は、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、ＺはＯである）の化合物からなる。
【００５３】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式Ｉ（Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はアリールであり；Ｒ４はＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ５はアルキルであり；およびＺはＯである）の化合物からなる。
【００５４】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式Ｉ（Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はアリールであり；Ｒ４はＣＯＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はＨであり；およびＺはＯである）の化合物からなる。
【００５５】
本発明はさらに、上述の式Ｉの化合物からなる医薬組成物、および医薬的に許容される担体を提供する。適宜、医薬組成物は固定された用量で、少なくとも１つの他の抗癌剤を含み得る。
【００５６】
本発明はまた、上述の式Ｉの化合物の少なくとも１つの有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Ｅｇ５モータータンパク質の調節、および／またはアポトーシスを引き起こすことを介する増殖性疾患の治療方法を提供する。別の態様において、本発明は、他の抗癌剤の少なくとも１つと組み合わせて（同時にまたは連続して）、上述の式Ｉの化合物の少なくとも１つの有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Ｅｇ５モータータンパク質の調節を介する増殖性疾患の治療方法を提供する。好ましい態様において、該増殖性疾患は癌である。
【００５７】
式Ｉのいくらかの化合物は一般的に、以下の反応式および当業者に知られているところにより製造され得る。式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば水和物）もまた、本発明の範疇である。溶媒和の方法は一般的に当該技術分野で公知である。従って、本発明の化合物はフリー体または水和物体で存在し得、以下の反応式で例示される方法により得ることができる。
【００５８】
【化３】
2005504725.tif 000005
ＺがＳである式Ｉの化合物は、反応式Ｉに従って製造し得る。ケトンまたはアルデヒド体ＩＩ（例えば、Ｒ２がフェニルおよびＲ３がＨであるベンズアルデヒド）はアセトアセトアミドと縮合して、異性体の混合物としてクネーフェナーゲル生成物ＩＶを得る。Ｓ−パラメトキシベンジルチオウレアとの反応は、保護されたジヒドロピリミジンチオン体Ｖを得る。化合物Ｖの第一アミド基は、バージェス試薬（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド、不活性塩のような脱水試薬を用いて、化合物ＶＩのシアノ基に脱水される。Ｎ３置換基は、Ｒ４Ｘ（Ｒ４はアルキルまたはアシル、およびＸは脱離基であるか、またはＲ４Ｘがイソシアネートまたはハロホルメートである）との反応で導入される。保護基は水の存在下酸で処理して除去し、ＺがＳである式Ｉの化合物を得る。
【００５９】
【化４】
2005504725.tif 000006
式Ｉの化合物（ＺはＯ、ＮＨ、またはＮＲ８である）は、クネーフェナーゲル生成物ＩＶのＯ−メチルイソウレアとの反応から製造し、Ｏ−メチルジヒドロピリミジン化合物ＶＩＩＩを得る。第一アミドは、バージェス試薬のような脱水剤を用いてニトリル基に変換される。Ｎ３置換基は、Ｒ４Ｘ（Ｒ４はアルキルまたはアシル、およびＸは脱離基であるか、またはＲ４Ｘがイソシアネートまたはハロホルメートである）との反応で導入される。メチルエーテル保護基は、水の存在下酸で処理して除去し、ＺがＯである式Ｉの化合物を得る。あるいは、式Ｘの化合物の酢酸アンモニウム存在下の水酸化アンモニウムとの処理またはエタノール中のシアナミドとの処理で、式Ｉの化合物（ＺはＮＨまたはＮＲ８である）を得る。
【００６０】
式Ｉの化合物はまた、ビグネリ(Bignelli)反応を用いても製造され得る（D. J. Brown in The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962, 440）。
【００６１】
【化５】
2005504725.tif 000007
式Ｉの化合物は反応式ＩＩＩに概要を示すように、固体支持体上で製造される。出発物質の化合物ＸＩは、●として表されるメリフィールドレジンおよび２メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製し、続いてＮａＢＨ４のような還元剤でアルデヒドを還元して製造される固体支持体合成用のレジン結合ベンジルアルコールを表す。該ベンジルアルコールは、ＴＨＦ中ヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンのような薬剤を用いてベンジルクロリドに転換し、式ＸＩＩのレジンを形成する。該クロリドはチオウレアと置換して、イソチオウレアレジンＸＩＩＩを形成する。生じたレジンを、式Ｒ２ＣＯＲ３のケトン体または式Ｒ２ＣＨＯのアルデヒド体の存在下、アセトアミド（ＩＩＩ，Ｒ１はＣＨ３である）のような過剰のケトアミドと処理して、式ＸＩＶのレジン結合ピリミジンチオンを形成する。Ｎ３置換基は、式ＸＶの構造を形成し得る塩基の存在下、Ｒ４Ｘ（Ｘは脱離基およびＲ４はアルキルまたはアシルであるか、またはＲ４Ｘがイソシアネートまたはハロホルメートである）を用いて導入される。第一アミドは、バージェス試薬のような試薬を用いてシアノ基に脱水され、式ＸＶＩの化合物を形成し得る。生成物は様々な条件を用いてレジンから脱離して、式Ｉの化合物（Ｚは用いる脱離方法で決定する）を形成し得る。水性の酸の存在下の脱離で式Ｉの化合物（ＺはＯである）を形成し、一方無水酸性条件下の脱離で式Ｉの化合物（ＺはＳである）を形成する。あるいは、構造ＸＶＩを有するレジンの、酢酸アンモニウムの存在下水酸化アンモニウムで処理で、式Ｉの化合物（ＺはＮＨである）を形成し、一方シアナミドとの処理で式Ｉの化合物（ＺはＮＨＣＮである）を得る。
【００６２】
【化６】
2005504725.tif 000008
式ＸＶＩＩＩの化合物は、反応式ＩＶに記載された方法を用いて、３−アミノ−３−アルキル アクリロニトリルＸＶＩＩから製造され得る。式ＸＶＩＩの化合物の水性の酸（例えば塩酸）との反応、続くトリエチルオルトホルメートによる処理で、式ＸＶＩＩＩが得られる。トリエチルアミンのような塩基の存在下、式ＸＶＩＩＩの化合物のＯ−メチルイソウレアとの反応で、式ＸＩＸのピリミジンが得られる。式ＸＩＸのピリミジン化合物は、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、グリニャール試薬、Ｒ３ＭｇＢｒのような有機金属類と反応して、式ＸＸのピリミジン化合物（Ｒ２がＨである式ＩＸの化合物）が得られる。反応式ＩＩと類似して、式ＸＸの化合物は式ＸＸＩＩの化合物（Ｒ４がエトキシカルボニルであり、Ｒ２がＨである式Ｉの化合物）に変換し得る。
【００６３】
あるいは、式Ｉの化合物（Ｚ＝Ｏである）は反応式Ｖに従って製造され得る。フーらの方法（E. H. Hu et al, J. Org. Chem, 1998, 63, 3454-3457）に従い、式ＩＩのカルボニル化合物は、尿素、塩化銅および三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下式ＩＩＩのアシルアセトアミドと縮合して、中間体ＸＸＩＩＩを得る。ピリジン中の無水トリフルオロ酢酸による脱水でニトリルＸＸＩＶを得る。Ｎ３置換基は、Ｒ４Ｘ（Ｒ４はアルキルまたはアシル、およびＸは脱離基であるか、またはＲ４Ｘがイソシアネートまたはハロホルメートである）との反応で導入され、式Ｉの化合物を得る。脱保護は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムまたはＬＤＡのような塩基で実施する。
【化７】
2005504725.tif 000009
【００６４】
さらに別の方法において、式Ｉの化合物（Ｚ＝Ｏである）は反応式ＶＩに従って製造され得る。式ＩＩのカルボニル化合物は、尿素およびポリリン酸エステルの存在下、式ＩＩＩのアシルアセトアミドと縮合し、直接ニトリル体ＸＸＩＶを得る。Ｎ３置換基の導入は、反応式Ｖに記載のような方法に従う。Ｒ４がアミノカルボニルである式Ｉはまた、式ＸＸＶのニトロフェニルカルバメートのような反応中間体を最初に形成して得ることもできる。
【化８】
2005504725.tif 000010
【００６５】
上記の反応式すべてにおいて、２−アシルアセトニトリル誘導体、すなわちＲ１ＣＯＣＨ２ＣＮは、式ＩＩＩの化合物に置き換え得る。
【００６６】
背景技術の項で述べたように、Ｅｇ５は細胞周期の有糸分裂の間、紡錘の双極性を促進するキネシン様モータータンパク質である。より特に、Ｅｇ５タンパク質は有糸分裂の間、有糸分裂紡錘の微小管を識別し、束ねるのに作用する。従って、Ｅｇ５は該周期のＭフェーズの間、紡錘チェックポイントを通じて、細胞周期制御に関与する。いずれかの理論で縛ることは望まないが、本発明の化合物はＥｇ５阻害剤として作用する。このことは、本発明の化合物が微小管の単極の星状の配列（単星状表現型）を誘発するために理論付けられ、Ｅｇ５活性がない場合、単星状表現型が形成されることが示されている。活性機能にかかわらず、本発明の化合物は、双極性の紡錘の撹乱、紡錘チェックポイント惹起、有糸分裂抑止、プログラム細胞死および腫瘍細胞増殖阻害を引き起こすことが示されている。さらに、本発明の化合物は、一過性ではないが、むしろプログラム細胞死に進行する有糸分裂における細胞周期抑止を誘発する。該化合物はまた、低いμＭレンジの濃度におけるヒトの細胞でのインビトロにおいて、有糸分裂抑止およびアポトーシスを誘発する、高い活性も示す。さらに、微小管剤とは対照的に、該化合物は微小管の動的な不安定性を撹乱しない。本発明は従って、増殖性細胞の有糸分裂紡錘をより特異的に標的とし得、存在する抗癌薬の毒性より異なる毒性プロフィールとして提供され得る。
【００６７】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有し；特に式Ｉの化合物は有糸分裂抑止を誘発し、Ｅｇ５阻害剤であると信じられている。式Ｉの新規な化合物はこのように、様々な増殖性疾患（これらに限らないが、Ｅｇ５モータータンパク質に関与する疾患を含む）、例えば、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経変性障害および心血管性疾患の治療に有用である。
【００６８】
より特異的に、式Ｉの化合物は、以下を含む（ただしこれらには限らない）様々な癌の治療に有用である：
ａ）膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆汁膀胱、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平細胞癌を含む）の癌を含む癌；
ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；
ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；
ｄ）線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉器官の腫瘍；
ｅ）星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢および末梢性神経系の腫瘍；および
ｆ）メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色種(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む他の癌
【００６９】
一般的に細胞増殖性の調節におけるモータータンパク質の重要な役割のために、阻害剤は、異常な細胞増殖性（例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管性外科手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、エンドトキシンショック、および真菌感染）を特徴とする疾患の過程の治療に有用であり得る可逆的な細胞分裂停止剤として作用する。
【００７０】
式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発する。該アポトーシスの応答は様々なヒトの疾患において異常である。アポトーシスの修飾因子としての式Ｉの化合物は、癌（これらに限らないが、本明細書で上述されたタイプを含む）、ウイルス性感染（これらに限らないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス，エプスタイン・バーウイルス，シンドビスウイルス and アデノウイルスを含む）、ＨＩＶ感染した者におけるＡＩＤＳの進行の予防、自己免疫疾患（これらに限らないが、全身性エリテマトーデス，自己免疫媒介による糸球体腎炎、関節リウマチ関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性障害（これらに限らないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含む）、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒物誘発型またはアルコール関連肝臓疾患、血液病（これらに限らないが、慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、筋骨格組織の変性疾患（これらに限らないが、骨多孔症および関節炎を含む）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の痛みの治療において有用である。
【００７１】
化合物Ｉの化合物は、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。これらの薬剤は従って、ウイルス感染症（これらに限らないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）の治療に有用である。
【００７２】
式Ｉの化合物は癌の化学防御において有用である。
化学防御は、変異原性現象の惹起を遮断することまたは発作をすでに受けている前悪性細胞の進行を遮断することのいずれかによって、浸潤癌の進行の阻害または腫瘍の再発の阻害として定義される。
【００７３】
式Ｉの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移の阻害にも有用であり得る。
【００７４】
本発明はまた、他のモータータンパク質（例えば、これらに限らないが、Ｘｋｌｐ２、ＭＫＬＰ１、ＣＨＯ１、クロモキネシン、Ｎｏｄ、Ｃｅｎｐ−Ｅ、ＭＣＡＫ、ＢｉｍＣファミリーのメンバー、およびＫａｒ３ファミリーのメンバーに相当するこれらのヒトモータータンパク質を含む）を阻害し得る。さらに、本発明の方法に用いられる化合物はまた、他のキネシンまたはキネシン様タンパク質の阻害剤としても作用し得、このように他のキネシンまたはキネシン様タンパク質と関連する疾患の治療に効果的であり得る。
【００７５】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌治療（例えば、放射線治療）とまたは細胞分裂停止剤または細胞毒性剤（例えば、これらに限らないが、シスプラチンまたはドキソルビシンのようなＤＮＡ相互作用剤；エトポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ−１１またはトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン化合物のようなチュブリン相互作用剤；タモキシフェンのようなホルモン剤；５−フルオロウラシルのようなチミジル酸合成阻害剤；およびメトトレキセートのような代謝拮抗剤）と組み合わせても（一緒にまたは連続して投与）有用であり得る。
【００７６】
もし固定の用量で製剤化されるなら、かかる組み合わせの生成物は、後述した投与量の範囲内の本発明の化合物およびその承認された投与量の範囲内の他の医薬活性剤または治療とを用いる。組み合わせ製剤が不適当な場合は、式Ｉの化合物はまた、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と連続して投与もし得る。本発明は投与の順に制限されない；すなわち、式Ｉの化合物は公知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与前または投与後のいずれかで投与され得る。
【００７７】
アッセイ
本発明の化合物の医薬的特性は、多くの薬理学的アッセイで確認され得る。以下に続く例示される薬理学的なアッセイは、本発明による化合物およびその塩を用いて実施した。式Ｉの化合物は抗増殖性活性を示した。好ましい化合物は、約１０μＭかそれ以下のＩＣ５０値を示す。
【００７８】
細胞培養
細胞系は、ＲＰＭＩ−１６４０に１０％ウシ胎児血清を付加して維持する。
【００７９】
７２時間増殖性アッセイ
細胞は９６ウェルプレートに、用いる細胞系によって３，０００−６，０００細胞／ウェルの濃度で培養する。培養液は終夜成長させた。細胞は次いで７つの濃度用量−応答曲線で、３組処理した。ＤＭＳＯの最大濃度は、０.５％を超えなかった。細胞は７２時間化合物にさらした。増殖性はプロメガ製のＸＴＴまたはＭＴＳを用いて測定した。本アッセイに用いる卵巣、乳房、前立腺、肺、白血病、および結腸直腸ヒト癌細胞系には、これらに限らないが、例えば、Ａ２７８０Ｓ、ＳＫＢＲ３、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＰＣ３、ＬＸ−１、Ｋ５６２、ＨＴ−２９、ＷｉＤｒ，ＨＣＴ−１５およびＨＣＴ１１６が含まれた。式Ｉの化合物は、７２時間の細胞増殖アッセイにおいて活性、すなわち、約１０μＭかそれ以下のＩＣ５０値を有する上記に列記した１つ以上の細胞系における細胞増殖を阻害する活性を示した。
【００８０】
クローン原性成長アッセイ
コロニー成長阻害は、Ａ２７８０卵巣癌細胞のために、標準的なクローン原性アッセイを用い測定した。さっと２００細胞／ウェルを６ウェル組織培養プレート（ファルコン、フランクリンレイクス，ＮＪ）に接種し、１８時間付けておいた。アッセイ培地は、１０％ウシ胎児血清を付加したＲＰＭＩ−１６４０からなった。細胞は次いで６つの濃度用量−応答曲線で、２組処理した。ＤＭＳＯの最大濃度は、０.２５％を超えなかった。細胞は４、８または２４時間化合物にさらした。化合物を次いで除去し、細胞を２倍量のＰＢＳで洗浄した。次いで通常の成長培地に置き換えた。コロニーは３日ごとに新鮮な培地でフィードした。コロニー数は、オプティマックスイメージングステーションを用いて１０〜１４日スコアした。コロニー形成の５０％または９０％（それぞれＩＣ５０またはＩＣ９０）を阻害するのに要求される化合物濃度は、非線形回帰分析で決定した。変異係数（ＳＤ／平均，ｎ＝３）＝３０％。２４時間細胞へさらした場合、式Ｉの化合物はクローン原性アッセイにおける活性を示した。
【００８１】
組み合わせの実験−クローン原性成長アッセイ
他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせた式ＩのＥｇ５阻害剤の使用を試験する組み合わせの実験は、化合物の処理を除いては標準的なコロニー成長アッセイと本質的に同様に行った。組み合わせ実験において、細胞は式Ｉの化合物および別の抗悪性腫瘍剤の両方で処理した。化合物は同時または連続して投与した；投与の順序および処理の長さ（１〜２４時間）の両方とも変化させた。データの評価は、組み合わせ処置の残存分画を単一の薬物処置のそれと比較した多重度の系を用いて、アイソボログラム分析および付加物のエンベロープに基づいた。
【００８２】
細胞周期分析
式Ｉの化合物で処置した細胞の細胞周期プロフィールは、フローサイトメトリーでモニターした。さっとＡ２７８０卵巣癌細胞を標準的な６ウェルの培養プレートにおいて、ウェルあたり２×１０５の濃度で接種し、１７時間成長させた。細胞は次いで２〜２４時間様々な濃度の式Ｉの化合物にさらした。暴露に続いて、細胞集団を収穫し、ヨウ化プロピジウムで染色して、ＤＮＡ含量を決定し、有糸分裂およびアポトーシスのタンパク質生物マーカー用の適当な免疫学的な試薬（例えば、抗ホスホスレオニンプロリン、抗Ｍフェーズリポタンパク質２（ＭＭ２）、および抗ｐ８５ＰＡＲＰを含む）でも染色した。式Ｉの化合物は、細胞周期プロフィール分析アッセイにおいて活性を示し、細胞集団の有糸分裂およびアポトーシス分画における重要な増加を生じた。
【００８３】
免疫細胞化学アッセイ
Ａ２７８０卵巣癌細胞またはＰＴＫ２カンガルーラットの腎臓上皮細胞は、４つのチャンバーガラススライド中、ウェルあたり２００〜２０００細胞の濃度で培養し、終夜付けておいた。次いで細胞は１００ ｎＭから５０μＭの濃度で、４〜３０時間式Ｉの化合物で処置し、固定し、続く染色のために透過性にした。染色試薬には、例えば、ヨウ化プロピジウム、ＤＡＰＩ、ローダミン ファロイジン、抗αチュブリン、抗βチュブリン、抗γチュブリン、および適当な蛍光剤で標識された二次抗体が含まれた。細胞は蛍光および共焦点蛍光顕微鏡でイメージングした。式Ｉの化合物は、双極紡錘形成を阻害し、微小管の単星状の配列を誘発した。
【００８４】
本発明のさらなる主題にはまた、癌、炎症および関節炎を制御することを含む上述の使用のための医薬品（少なくとも１個の上述の式Ｉの化合物または少なくとも１個の薬理学的に許容されるその酸付加塩を含む）を含み、抗癌、抗炎症および／または抗関節炎を含む先述した増殖性疾患に対する活性を有する医薬品の製造のための上記で定義される式Ｉの化合物の使用を含む。
【００８５】
以下の実施例および製造方法は、本発明を製造し、用いる方法および工程を記載するが、これらに制限するのでなく例示するものである。本明細書に添付した請求項によって定義されている発明のスピリットおよび範囲内に属する他の態様があり得ることは理解される。
【００８６】
実施例１
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
Ａ．工程１
アセトアセトアミド（６.４２ ｇ）、３−ニトロベンズアルデヒド（８.０ ｇ）、酢酸（０.６１ ｍｌ）、およびピペリジン（０.２１ ｍｌ）のトルエン（３０ ｍｌ）混合液を加熱還流した。ディーン・スターク・トラップを生成した水の共沸に用いた。２時間還流後、反応混合物を室温に冷却して、多くの固形物が現れ、ＥｔＯＡｃ（３００ ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２５ ｍｌ）の溶液で処理し、次いで該固形物を濾去し、ＥｔＯＡｃ（１５ ｍｌ）で２回すすぎ、目的の生成物を得た（３.１ ｇ，収率２５％）
【００８７】
Ｂ．工程２
実施例１の工程１の化合物（２００ ｍｇ）、２−（４−メトキシベンジル）−２−チオシュードウレアＨＣｌ塩（１９８ ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８４ ｍｇ）のＤＭＦ（３.６ ｍｌ）混合液を８５℃で１５時間加熱し、次いで室温に冷却した。生じた反応混合物をカラム（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ ｍｍ）を用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、目的の分画を乾燥物になるまで濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、食塩水（３０ ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、目的の生成物を得た（１２６.１ ｍｇ，収率３６％）。
【００８８】
Ｃ．工程３
実施例 １の工程２の化合物（８６.５ ｍｇ）およびバージェス試薬 （１５０ ｍｇ）の無水ＴＨＦ（７.０ ｍｌ）混合液を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮し、次いでＹＭＣ Ｓ５（ＯＤＳ ２０×１００ ｍｍ）カラムを用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製して、目的の生成物を得た（８０.８ ｍｇ，収率８７％）。
【００８９】
Ｄ．工程４
実施例 １の工程３の化合物（６０ ｍｇ）およびピリジン（０.１ ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０.６ ｍｌ）溶液に、エチルクロロホルメート（１７μｌ）を加え、２.５時間攪拌後、エチルクロロホルメート（２２μｌ）を追加し、反応混合物を２時間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸（０.３ ｍｌ）を加え、生じた混合物をもう１時間攪拌し、減圧濃縮し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよび少量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、次いでカラム（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ ｍｍ）を用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（２２.５ ｍｇ，収率４２.７％）。
MS (M-H)+ = 345
HPLC保持時間= 2.85分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【００９０】
実施例２
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
Ａ．工程１
実施例１の工程１の化合物（７.８３ ｇ）およびｏ−メチルイソウレア硫酸水素塩（７.４８ ｇ）のＤＭＦ（１００ ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０.９２ ｇ）を数回に分けて加え、気体が発生した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで６５℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８００ ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ ｍｌ）および食塩水（１×１００ ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンでトリチュレートして、固形物として目的の生成物を得た（５.４８ ｇ，５６％）。
【００９１】
Ｂ．工程２
実施例２の工程１の化合物（２０９ ｍｇ）およびバージェス試薬（ ２７４.５ ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ ｍｌ）の混合液を終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ ｍｌ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ ｍｌ）および食塩水 （１×３０ ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的の生成物を得た（１３６ ｍｇ，６９.４％）。
【００９２】
Ｃ．工程３
ピリジン（１.２３ ｍｌ）を実施例２の工程２の化合物（２.０７５ ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍｌ）の溶液に、アルゴン気流下０℃で加え、次いでエチルクロロホルメート（０.８７ ｍｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ ｍｌ）および食塩水（５０ ｍｌ）の混合液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的の生成物を得た（２.５７ ｇ，９８％）。
【００９３】
Ｄ．工程４
ＴＦＡ（２.５ ｍｌ）を実施例２の工程３の化合物（１.４４ ｇ）のＣＨ３ＣＮ（２５ ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２.５ ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を２時間攪拌して、多くの白色固形物が現れた。該固形物を濾去し、濾過し、ＣＨ３ＣＮ（３×２０ ｍｌ）およびヘキサン（２×２０ ｍｌ）ですすぎ、空気乾燥して、目的の生成物を得た（８６０ ｍｇ，６２.２％）。該濾液を減圧濃縮し、該固形物をＣＨ３ＣＮで再結晶して、生成物をさらに３２０ ｍｇ（２３.２％）得た。
MS (M-H)+ = 329
HPLC保持時間= 2.53分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【００９４】
実施例３
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルアミド
Ａ．工程１
実施例２の工程２の化合物（１００ ｍｇ；０.３７ ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.７４ ｍｍｏｌ；１８μＬ）のジクロロエタン（４０ ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（８１ ｍｇ； ０.４０ ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、白色泡状物を得た。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２：２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製し、無色の泡状物として目的の化合物を得た（９９ ｍｇ；６２％）。
【００９５】
Ｂ．工程２
実施例３の工程１の化合物（１２ ｍｇ；２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（０.１ ｍｌ）溶液に、室温で２ＭエチルアミンのＴＨＦ溶液（１５μＬ；３０ ｍｍｏｌ）を１回で加え、生じた黄色の溶液を３０分間攪拌した。反応混合物をメタノール（１.８ ｍｌ）で希釈して、吸引濾過で集めて黄色の固形物を得て、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色固形物として標題化合物を得た（２０ ｍｇ； ２２％）。
【００９６】
上記実施例２の方法とは対照的に、この場合、２−メトキシ基は単離および精製の間加水分解され、ＴＦＡ（実施例２，工程４）で処理する必要なく、ジヒドロピリミジノン環を得た。
【００９７】
実施例４
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−（１−オキソブチル）−（２Ｈ）−ピリミジン
Ａ．工程１
ブチリルクロリド（２３.７μｌ）を実施例２の工程２の化合物（５２ ｍｇ）およびピリジン（０.１５ ｍｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０.６ ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を１時間攪拌し、次いでブチリルクロリド（２４μｌ）を加え、反応液を１.５時間攪拌し、ＹＭＣ Ｓ５（ＯＤＳ ２０×１００ ｍｍ）カラムを用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、目的の生成物を得た（３０ ｍｇ）。
【００９８】
Ｂ．工程２
実施例４の工程１の化合物（３０ ｍｇ）、Ｈ２Ｏ（０.２ ｍｌ）およびＴＦＡ（０.２ ｍｌ）のＣＨ３ＣＮ（１.２ ｍｌ）溶液を１.５時間攪拌し、ＴＦＡ（０.１ ｍｌ）を追加し、さらに２.５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＹＭＣ Ｓ５（ＯＤＳ ２０×１００ ｍｍ）カラムを用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製し、目的の生成物を得た（１１.８ ｍｇ）。
MS (M-H)+ = 327
HPLC保持時間= 3.06分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【００９９】
実施例５
エナンチオ５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル（エナンチオマーＡ）
実施例２の工程４の化合物（５３ ｍｇ）は、無水ＥｔＯＨに溶かし、プレパラティブキラル分離を、キラルセル ＯＤ−Ｈ Ｓ５（４.６×２５０ ｍｍ）カラムを用いて行い、エナンチオマーＡ（２０ ｍｇ）およびエナンチオマーＢ（２７ ｍｇ）を得た。
MS (M-H)+ = 329
HPLC-キラル保持時間= 10.44分 (キラルセルOD-H, S5, カラム 4.6×250 mm, 10% MeOH/10% EtOH/ヘプタン, 1.0 ml/分, 220 nmでモニタリング, 94.7% ee)
【０１００】
実施例６
エナンチオ５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル（エナンチオマーＢ）
MS (M-H)+ = 329
HPLC-キラル保持時間= 12.92分 (キラルセル OD-H, S5, カラム 4.6×250 mm, 10% MeOH/10% EtOH/ヘプタン, 1.0 ml/分, 220 nmでモニタリング, 99.64% ee)
【０１０１】
実施例７
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−アミノフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
実施例１の工程４の化合物（１２ ｍｇ）のエタノール溶液を、塩化スズ（ＩＩ）（１００ ｍｇ）で処理し、アルゴン気流下９０分間加熱還流し、反応液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサンおよびエーテルでトリチュレートし、粗生成物を得て（８ ｍｇ）、プレパラティブＨＰＬＣでさらに精製し、ＴＦＡ塩として目的の生成物を得た（３ ｍｇ）。
MS (M+H)+ = 301
HPLC保持時間= 1.685分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１０２】
実施例８
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
実施例７の化合物（１２ ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１ ｍｌ）溶液を、パラホルムアルデヒド（４０ ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ ｍｇ）を加え、続いて酢酸（２滴）加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として目的の生成物を得た（３.２ ｍｇ）。
MS (M+H)+ = 329
HPLC保持時間= 1.76分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１０３】
実施例９〜１５は、実施例２の方法で、工程１の適当なベンズアルデヒドに置き換えて調製した。
【０１０４】
実施例９
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
HPLC-HI 100%，2.84分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 354
【０１０５】
実施例１０
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
HPLC-HI 100%，3.2分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M-H]- = 352
【０１０６】
実施例１１
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
HPLC-HI 100%，2.42分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 316
【０１０７】
実施例１２
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
HPLC-HI 87%，3.26分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M-H]- = 352
【０１０８】
実施例１３
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
HPLC-HI 100%，3.197分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M-H]- = 352
【０１０９】
実施例１４
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
HPLC-HI 93%，2.32分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 311
【０１１０】
実施例１５
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
HPLC-HI 100%，2.55分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 316
【０１１１】
実施例１６
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
Ａ．工程１
３−アミノクロトノニトリル（４１ g，０.５ ｍｏｌ）の濁ったＥｔ２Ｏ（５００ ｍｌ）溶液を、０℃で３０かけて激しく攪拌しながら、１５％ ＨＣｌ溶液（１１５ ｍｌ）に滴下して加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。該水溶液を次いで分液し、Ｅｔ２Ｏ（２×１２５ ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。滴下ロートおよび蒸留装置を備えた５００ ｍｌの三頚フラスコ中のトリエチルオルトホルメート（８３ ｍｌ）を６０℃〜６５℃の油浴中攪拌し、該上記エーテル溶液を、蒸留する速度と同じ滴下速度で滴下して加えた。エーテル溶液の添加が半分済んだところで、追加のトリエチルオルトホルメート（８３ ｍｌ）を反応液に加え、油浴の温度をゆっくり１００℃に上昇させ、反応混合物を次いで５時間攪拌した。蒸留（150-155℃/2mm Hg）によって、目的の赤色固形生成物を得た（２６.６ ｇ，３８％）。
【０１１２】
Ｂ．工程２
硫酸Ｏ−メチルイソウレア（９.９ g，８０ ｍｍｏｌ）、実施例１６の工程１の化合物（７.４ g，５３ ｍｍｏｌ）およびエタノール（９０ ｍｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１１ ｍｌ，８０ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで６６℃で３時間攪拌し、濃縮してＥｔＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃ（８０ ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８０ ｍｌ）を加え、水層を分液し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×８０ ｍｌ）、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、茶色の固形物を得て、ＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／１）で洗浄して、汚れた色を除き、濾液を合わせて濃縮した。このようにして得た固形物をヘプタン／ＥｔＯＡｃで再結晶し、黄色の結晶を得た（５.１８ ｇ，収率６５％）。
【０１１３】
Ｃ．工程３
ｐ−トリルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（１Ｍ，１ ｍｌ，１ ｍｍｏｌ）を、０℃でアルゴン気流下、実施例１６の工程２の化合物（７５ ｍｇ，０.５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍｌ）溶液に滴下して加えた。反応混合物をその温度で１.５時間攪拌し、グリニャール試薬（３ ｍｌ）を−７８℃で追加して加え、反応液をゆっくり室温まで加温し、２分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ ｍｌ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１５ ｍｌ）、有機層を合わせて乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、目的の生成物を得た（４５.６ ｍｇ，収率９１％）。
【０１１４】
Ｄ．工程４
実施例１６の工程３の化合物（１０９ ｍｇ，０.４５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０.２ ｍｌ，２.５ ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍｌ）を加え、続いてエチルクロロホルメート（０.１ ｍｌ，１.０５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＭｅＯＨを加え、生じた混合物を１５分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、無色の油状物として目的の生成物を得た（１００ ｍｇ，７１ ％）。
【０１１５】
Ｅ．工程５
実施例１５の工程４の化合物（１００ ｍｇ，０.３２ ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０.７ ｍｌ）、ＣＨ３ＣＮ（０.５ ｍｌ）およびＴＦＡ（７ ｍｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。該溶液を次いで濃縮してＣＨ３ＣＮを除き、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、該混合物を塩基性にし、白色固形の沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、目的の生成物を得た（６４ ｍｇ）。該粗生成物を乾燥し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶して、白色の固形物として目的の生成物を得た（２０ ｍｇ）
MS (M+H)+ = 300
HPLC保持時間= 3.40分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１１６】
実施例１７
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
実施例１６の工程２の化合物（３０ ｍｇ，０.２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.２ ｍｌ）溶液に、−４４℃でアルゴン気流下シクロヘキシルマグネシウムクロリド（２Ｍ エーテル溶液，１.０ ｍｌ，２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくり室温まで温め、１０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機層を合わせて乾燥し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。該油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍｌ）に溶かし、次いでピリジン（８０μｌ，０.９ ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（５０μｌ，０.５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌し、１０ min after which Ｈ２Ｏ（２５μｌ）およびＥｔＯＡｃを加えた後もう１０分間攪拌し、該混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。該油状物をＣＨ３ＣＮ（２ ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（０.３ ｍｌ）およびＴＦＡ（０.２ ｍｌ）に溶かし、該混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを加えて、水層を分液し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の泡状物として目的の生成物を得た（３５ ｍｇ，６０％）。
MS (M+H)+ = 392
HPLC保持時間= 3.60分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１１７】
実施例１８
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−フェニル−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
実施例１６の工程２の化合物（５５ ｍｇ，０.３７ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ ｍｌ）溶液に、−７８℃でアルゴン気流下フェニルマグネシウムブロミド（２Ｍ ＴＨＦ溶液，２ ｍｌ，４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応液をゆっくり室温まで温め、出発物質が消えるまで約１０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＨ２Ｏを加え、該混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、固形の中間体を得た。該固形物をＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０.１５ ｍｌ，１.８ ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（０.１ ｍｌ，１ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０.５時間攪拌した。反応液をＨ２Ｏ（５０μｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ ｍｌ）で希釈し、生じた混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルカラムで濾過して、油状物として中間体を得た。該油状物をＣＨ３ＣＮ（５ ｍｌ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（０.５ ｍｌ）およびＴＦＡ（０.４ ｍｌ）を加え、反応混合物を１.５時間攪拌し、減圧濃縮した。該混合物を中和するのに飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、沈殿物を次いで濾過し、空気乾燥した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで再結晶し、固形の生成物を得た（７０ ｍｇ，収率６６％）。
MS (M+H)+ = 286
HPLC保持時間=1.28分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１１８】
実施例１９〜２４は、実施例１８の方法で、適当なアリールマグネシウムハライドに置き換えて調製した。
【０１１９】
実施例１９
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
MS (M+H)+ = 300
HPLC保持時間= 1.41分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１２０】
実施例２０
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
MS (M+H)+ = 320
HPLC保持時間= 1.43分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１２１】
実施例２１
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
MS (M+H)+ = 304
HPLC保持時間= 1.29分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１２２】
実施例 ２２
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
MS (M+H)+ = 320
HPLC保持時間= 1.44分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１２３】
実施例２３
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
MS (M+H)+ = 304
HPLC保持時間= 3.21分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１２４】
実施例２４
５−シアノ−３，６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸，１−エチルエステル
MS (M+H)+ = 304
HPLC保持時間= 3.05分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【０１２５】
実施例２５
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
Ａ．工程１
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸アミド
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２.４２ ｇ，１０.０ ｍｍｏｌ）、アセトアセトアミド（１.０１ ｇ，１０.０ ｍｍｏｌ）、尿素（０.９０ ｇ，１５.０ ｍｍｏｌ）、塩化銅（０.１ ｇ，１.０ ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０.０９ ｍｌ）、ＡｃＯＨ（０.０４ ｍｌ）、およびＴＨＦ（２０ ｍｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却した。生じた沈殿物を吸引濾過して集め、ＴＨＦで洗浄し、空気乾燥して、灰白色の固形物として標題化合物を得た（１.３３ ｇ，３６％）。
【０１２６】
Ｂ．工程２
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
工程１からの化合物（１.１０ ｇ，３.０ ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２ ｍｌ）の０℃の混合物に、トリフルオロ無水酢酸（１.３ ｍｌ，９.０ ｍｍｏｌ）をゆっくり１０分かけて加えた。反応混合物は澄明な褐色の溶液になり、１８時間攪拌し、次いで水に注いだ。生じた灰白色の沈殿物を吸引濾過で集めて、水で洗浄し、空気乾燥して、薄い褐色の固形物として標題化合物を得た（１.０６ ｇ，１００％）。
【０１２７】
Ｃ．工程３
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
工程２からの化合物（６０.０ ｍｇ，０.１７ ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却したＴＨＦ（２ ｍｌ）溶液に、ＬＤＡ（０.１５ ｍｌ，０.３０ ｍｍｏｌ，２.０Ｍヘキサン溶液）を加えた。生じた混合物を−７８℃で１５分間、−２５℃に加温して１５分間、−７８℃に再び冷却して攪拌し、エチルクロロホルメート（２０μＬ，０.２０ ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、室温まで徐々に加温し、１時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（メタノール／水）で精製し、生成物の分画を合わせて、減圧濃縮し、灰白色の固形物として標題化合物を得た（２８.４ ｍｇ，４０％）。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 444 (M+Na)+
【０１２８】
実施例２６
６−ブチル−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
Ａ．工程１
４−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
ポリリン酸エステル（１.１５ ｇ，３.８９ ｍｍｏｌ，０.３０当量）を、尿素（１.１７ ｇ，１９.４ ｍｍｏｌ）、吉草酸アルデヒド（１.３８ ｍｌ，１２.９ ｍｍｏｌ）およびアセトアセトアミド（１.３１ ｇ，１２.９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ ｍｌ）溶液を含んだシールしたチューブにアルゴン気流下加え、７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ポリリン酸エステル（８.８０ ｇ，２９.８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し氷に注いだ。該水溶液を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、クロロホルム（３×１００ ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して標題化合物を得た（０.９４０ ｇ，９７％）。
HRMS 192.1143 (M-H)-
生成物はさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１２９】
Ｂ．工程２
６−ブチル−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＤＡ（０.５８５ ｍｌ，１.１７ ｍｍｏｌ，２.０Ｍヘキサン溶液）を、工程１からの化合物（０.１５０ ｇ，０.７７７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に−７８℃で、滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、エチルクロロホルメート（０.１１１ ｍｌ，１.１７ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温まで加温し、１７時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３５ ｍｌ）でクエンチし、該溶液をクロロホルム（３×１００ ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１で溶離）で精製し、固形物として標題化合物を得た（０.１１０ ｇ，５３％）。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 0.86 (t, 3H, J = 6.79), 1.21-1.33 (m, 7H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.68 (t, 1H, J = 6.42), 10.33 (s, 1H)
MS 264 (M-H)-
HRMS 266.1506 (M+H)+
【０１３０】
実施例２７
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸メチルアミド
Ａ．工程１
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸，４−ニトロフェニルエステル
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（０.４３ ｇ，１.７ ｍｍｏｌ，実施例２６の工程１に記載の方法で調製，収率７７％）のＴＨＦ（１５ ｍｌ）の−７８℃の懸濁液に、ＬＤＡ（１.２５ ｍｌ，２.５ ｍｍｏｌ，２.０Ｍヘキサン溶液）を加えた。生じた混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、１５分間−２５℃に加温し、再び−７８℃に冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０.５０ ｇ，２.５ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、徐々に室温まで加温し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として５０％〜７０％ 酢酸エチル−ヘキサンを用いる）で精製し、薄い黄色の固形物として標題化合物を得た（０.３８ ｇ，５３％）。
【０１３１】
Ｂ．工程２
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸メチルアミド
工程１からの化合物（１２.５ ｍｇ，０.０３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍｌ）溶液に、メチルアミン（４.１μＬ，０.０３３ ｍｍｏｌ，８Ｍ ＥｔＯＨ溶液）を加えた。該反応混合物を２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（メタノール／水）で精製した。生成物の分画を合わせて、減圧濃縮し、凍結乾燥して、無色の固形物として標題化合物を得た（８.２ ｍｇ，８７％）。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.22 (m, 1H), 8.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.30 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 338 (M+Na)+
【０１３２】
実施例２８
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ ｍｇ，０.４７ ｍｍｏｌ，実施例２６の工程１に記載の方法により収率６５％で得たもの）のof テトラヒドロフラン（４ ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下室温で、オイルフリーの水素化ナトリウム（１７ ｍｇ，０.７０ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、エチルイソシアネート（５０ ｍｇ，０.７０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希クエン酸、水および飽和食塩水で洗浄した。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）有機抽出物を減圧濃縮し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン（３：２）で溶離）で精製し、白色固形物として標題化合物を得た（１００ ｍｇ，７５％）。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.51 (br s, 1H); 8.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.22-7.48 (m, 5H) ; 6.09 (s, 1H) ; 3.10-3.25 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC/MS (ES+) 285 (M+H)+
【０１３３】
実施例２９
５−シアノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸，２−メトキシ−エチルエステル
３，５−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の方法に従い、全収率３％で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 5.90 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 384 (M+H)+
【０１３４】
実施例３０
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の改良方法に従い、全収率３％で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+
【０１３５】
実施例３１
５−シアノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３，５−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の改良方法に従い、全収率５％で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.76 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+
【０１３６】
実施例３２
３−ブチリル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
３，５−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の方法に従い、全収率７％で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 6.04 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.86 (t, 3H, J=7.1 Hz)
【０１３７】
実施例３３
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の方法に従い、全収率８％で標題化合物を得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.64 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.56 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 2.32 (s, 6H), 2.15 (d, 3H, J = 0.9 Hz);
LC/MS (ES+) 396 (M+H)+
【０１３８】
実施例３４
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボチオ酸 Ｓ−エチルエステル
３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の改良方法に従い、全収率３％で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.26 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.26 (t, 3H, J=7.5 Hz)
LC/MS (ES+) 392 (M+Na)+
【０１３９】
実施例３５
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の改良方法に従い、全収率１５％で標題化合物を得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.63 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 369 (M+H)+
【０１４０】
実施例３６
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
３，５−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の改良方法に従い、全収率５％で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 415 (M+Na)+
【０１４１】
実施例３７
５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
中間体ＩＸは３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の方法に従った。標題化合物は、実施例３の方法に従い、収率２８％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.77 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 10.4 Hz)
LC/MS (ES+) 321 (M+H)+
【０１４２】
実施例３８
５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の方法に従い、最終の２工程で、収率３６％で標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3C1, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 10.4 Hz)
LC/MS (ES+) 322 (M+H)+
【０１４３】
実施例３９
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
中間体ＩＸは３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の方法に従った。標題化合物は、実施例３の方法に従い、収率３０％で得た。
1H-NMR (CD30D, 400 MHz): δ 7.01 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 4H), 1.28 (m, 4H)
LC/MS (ES+) 361 (M+H)+
【０１４４】
実施例４０
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
中間体ＩＸは３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２に記載の方法に従った。標題化合物は、実施例３の方法に従い、収率１８％で得た。
1H-NMR (CD30D, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 5.77 (s, 1H), 2.29-3.30 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.77 (m, 4H)
LC/MS (ES+) 355 (M+H)+
【０１４５】
実施例４１
５−シアノ−４−メチル−６−ナフタレン−１−イル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
ナフタレン−１−カルボキサルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４４％で得て、標題化合物を収率２２％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.73 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 336 (M+H)+
【０１４６】
実施例４２
５−シアノ−４−メチル−６−ナフタレン−１−イル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
ナフタレン−１−カルボキサルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４４％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率６７％で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.83 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
LC/MS (ES+) 335 (M+H)+, 357 (M+Na)+
【０１４７】
実施例４３
６−（３−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率２５％で得て、標題化合物を収率８０％で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.48 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LC/MS (ES+) 364 (M+H)+.
【０１４８】
実施例４４
６−（３−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率２５％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率８８％で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.65 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 363 (M+H)+
【０１４９】
実施例４５
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４３％で得て、標題化合物を収率３０％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10.58 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 4.06 (m, 2H), 2.05 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 354 (M+H)+, 376 (M+Na)+
【０１５０】
実施例４６
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４３％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率２６％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.48 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+
【０１５１】
実施例４７
５−シアノ−６−（３−メトキシカルボニルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−ホルミル安息香酸メチルを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率３０％で得て、標題化合物を収率５０％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.02 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
【０１５２】
実施例４８
３−（５−シアノ−３−エチルカルバモイル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸メチルエステル
３−ホルミル安息香酸メチルを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率３０％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率４０％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.15 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 343 (M+H)+, 365 (M+Na)+
【０１５３】
実施例４９
ＢＭＳ−５１１１８１，６−ブチル−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
１−ブテラルデヒド(buteraldehyde) を用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９７％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率５５％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.85 (t, 3H, J = 6.7), 1.07 (t, 3H, J = 7.2), 1.23-1.29 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.17-3.32 (m, 2H), 5.04 (t, 1H, J = 6.0), 8.70 (t, 1H, J = 5.5), 10.30 (s, 1H)
MS 263 (M-H)-
【０１５４】
実施例５０
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率１００％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率５０％で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 421 (M+H)+
【０１５５】
実施例５１
６−（２，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
２，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率２５％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率３８％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 421 (M+H)+, 443 (M+Na)+
【０１５６】
実施例５２
６−（２，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率２５％で得て、標題化合物を収率５５％で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.23 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 422 (M+H)+
【０１５７】
実施例５３
５−シアノ−６−（３−エチルカルバモイルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
実施例４８の生成物を出発物質にして、標題化合物は、エステル加水分解（メタノール水中の水酸化リチウム）および生じたカルボン酸のエチルアミンとのカップリング（アセトニトリル中の水溶性カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール）により、収率５７％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7. 65 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 356 (M+H)+
【０１５８】
実施例５４
５−シアノ−６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６２％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率５１％で得た。
1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.32 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
LC/MS (ES+) 328 (M+H)+, 350 (M+Na)+
【０１５９】
実施例５５
５−シアノ−６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６２％で得て、標題化合物を収率３０％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.71 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 5.93 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.20 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 329 (M+H)+
【０１６０】
実施例５６
５−シアノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率５７％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率５４％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.92 (s, 9H), 1.06 (t, 3H, J = 7.15Hz), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.42 (s, 1H)
MS 277 (M-H)-
【０１６１】
実施例５７
５−シアノ−６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
シクロプロパンカルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率８３％で得て、標題化合物を収率３６％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 0.35-0.65 (m, 4H), 1.10-1.21 (m, 1H), 1.23 (t, 3H, J = 7.09 Hz), 2.05 (s, 3H), 4.18-4.21 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J = 8.13 Hz), 10.36 (s, 1H)
MS 248 (M-H)-
【０１６２】
実施例５８
５−シアノ−６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
シクロプロパンカルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率８３％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率１５％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.36-0.51 (m, 4H), 1.05-1.09 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 8.30 Hz), 8.74 (m, 1H), 10.36 (s, 1H)
MS 247 (M-H)-. HRMS 247.1195 (M-H)-
【０１６３】
実施例５９
５−シアノ−６−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４１％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率７５％で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.41 (s, 1H), 3. 30 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.18 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 371 (M+H)+, 393 (M+Na)+
【０１６４】
実施例６０
５−シアノ−６−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４１％で得て、標題化合物を収率３８％で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.03 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.20 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+
【０１６５】
実施例６１
５−シアノ−６−イソプロピル−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
シクロプロパンカルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率７６％で得て、標題化合物を収率２３％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 0.88-0.92 (m, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.10 Hz), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.51 (d, 1H, J = 6.82 Hz), 10.37 (s, 1H)
MS: 250 (M-H)-
【０１６６】
実施例６２
５−シアノ−４−メチル−６−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
ナフタレン−２−カルボキサルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６４％で得て、標題化合物を収率３９％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.98 (s, 1H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 336 (M+H)+
【０１６７】
実施例６３
５−シアノ−６−［３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
実施例４８の生成物を出発物質にして、標題化合物は、エステル加水分解（メタノール水中の水酸化リチウム）および生じたカルボン酸の２−アミノエタノールとのカップリング（アセトニトリル中の水溶性カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール）により、収率６０％で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.73 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.75 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.29 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.59 (q, 2H, J = 4.8 Hz), 3.31 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+
【０１６８】
実施例６４
５−シアノ−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率１７％で得て、標題化合物を収率２８％で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.33 (m, 1H)
MS 316 (M+H)+
【０１６９】
実施例６５
５−シアノ−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
２−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率１７％で得た。実施例２７の方法に従い、標題化合物を収率８％で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.3 (dt, J1 = 1.7 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 8.7 (bs, 1H)
MS 315 (M+H)+
【０１７０】
実施例６６
６−（２−アリルオキシフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−アリルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率３３％で得て、標題化合物を収率４３％で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 16.0 Hz), 6.0 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.25 (m, 2H)
MS 342 (M+H)+
【０１７１】
実施例６７
６−（２−アリルオキシフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
２−アリルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率３３％で得た。実施例２７の方法に従い、標題化合物を収率２３％で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 8.7 (bs, 1H)
MS 341 (M+H)+
【０１７２】
実施例６８
６−（２−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率５０％で得て、標題化合物を収率３１％で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS 364 (M+H)+
【０１７３】
実施例６９
６−（２−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
２−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率５０％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率４６％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.55 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
LC/MS (ES+) 364 (M+H+)
【０１７４】
実施例７０
５−シアノ−６−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２５の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６６％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率６２％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 8.79 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
LC/MS (ES+) 315 (M+H+)
【０１７５】
実施例７１
６−（２−ベンジルオキシフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４７％で得て、標題化合物を収率５４％で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.04 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 31.2 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 5H)
MS 392 (M+H)+
【０１７６】
実施例７２
６−ベンジルオキシメチル−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
２−ベンジルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４５％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率３０％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H, J = 7.33 Hz), 2.07 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, SH), 7.90 (br m, 1H), 8.75 (br m, 1H)
MS: 327 (M-H)-. HRMS 327.1450 (M-H)-
【０１７７】
実施例７３
６−ベンジルオキシメチル−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−ベンジルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４５％で得て、標題化合物を収率８０％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.13), 2.05 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.97-4.99 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H)
MS: 328 (M-H)-. 328.1297 HRMS (M-H)-
【０１７８】
実施例７４
６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９９％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率６９％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.75 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.33 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 381 (M+H+)
【０１７９】
実施例７５
６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９９％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率５４％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.46 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.04 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.42 (m, 1H), 0.37 (m, 1H)
LC/MS (ES+) 393 (M+H+)
【０１８０】
実施例７６
６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率７１％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率７０％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.11 (d, 3H, J = 2.2 Hz), 1.11 (m, 3H).
【０１８１】
実施例７７
６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率７１％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率７０％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (d, 3H, J = 1.6 Hz), 0.70 (m, 2H), 0.51 (m, 1H), 0.44 (m, 1H)
【０１８２】
実施例７８
５−シアノ−６−（３，５−ジブロモフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３，５−ジブロモベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４６％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率８３％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.60 (br s, 1H); 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.85 (t, J = 1.6 Hz, 1H) ; 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 2H) ; 6.08 (s, 1H) ; 3.18-3.26 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC/MS (ES+) 441 (M+H)+
【０１８３】
実施例７９
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率５３％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.29 (s, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 3.09 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.20 (m, 2H)
LC/MS (ES+) 356 (M+H+)
【０１８４】
実施例８０
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−フェネチルオキシメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−フェネチルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率３８％で得て、標題化合物を収率１８％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.00 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.59-3.85 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.81 (br m, 1H), 7.19-7.27 (m, 5H), 10.26 (s, 1H)
MS 342 (M-H)-. HRMS 342.1458 (M-H)-
【０１８５】
実施例８１
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−フェネチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３−フェニルプロピオンアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率５８％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率４２％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.80-2.03 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.51-2.75 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 5.12 (br m, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H), 8.70 (br m, 1H), 10.36 (s, 1H)
MS 311 (M-H)-. HRMS 311.1493 (M-H)-
【０１８６】
実施例８２
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
チオフェン−３−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率５０％で得て、標題化合物を収率３０％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 10.48 (s, 1H)
MS 292 (ES+): 292 (M+H)+
【０１８７】
実施例８３
５−シアノ−４−メチル−６−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率２７％で得て、標題化合物を収率６７％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 170.87, 161.63, 151.86, 150.57, 147.09, 116.44, 99.35, 81.29, 63.08, 49.55, 16.85, 13.68, 11.56
MS (ESI), 291 (M+H)+
【０１８８】
実施例８４
５−シアノ−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率７４％で得て、標題化合物を収率４７％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 167.03, 157.45, 152.17, 147.60, 146.95, 116.44, 113.45, 81.58, 62.96, 48.58, 16.77, 13.64, 10.50, 9.57
MS (ESI), 305 (M+H)+
【０１８９】
実施例８５
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
チオフェン−２−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４１％で得て、標題化合物を収率５８％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 10.58 (s, 1H)
MS (ESI) 290 (M-H)-. HRMS (ESI) 290.0598 (M-H)-
【０１９０】
実施例８６
５−シアノ−４−メチル−６−（３−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
３−メチルチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率３３％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率１７％で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
MS (ESI) 303 (M-H)-. HRMS (ESI) 303.0927 (M-H)-
【０１９１】
実施例８７
５−シアノ−４−メチル−６−（３−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
３−メチルチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率３３％で得て、標題化合物を収率１４％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H)
MS (ESI) 304 (M-H). HRMS (ESI) 304.0746 (M-H)-
【０１９２】
実施例８８
５−シアノ−４−メチル−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−メチルチアゾール−４−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率２６％で得て、標題化合物を収率１６％で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 168.13, 152.34, 151.77, 149.06, 147.71, 116.31, 115.88, 85.39, 64.24, 35.87, 19.17, 17.81, 14.09
MS (ESI) 307 (M+H)+
【０１９３】
実施例８９
６−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
４−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６８％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率４９％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H)
MS (ES+) 369 (M+H)+. HRMS (ESI) : 366.9876 (M-H)-
【０１９４】
実施例９０
６−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモチアゾール−２−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６８％で得て、標題化合物を収率４５％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)
MS (ESI) 368 [M-H]-. HRMS (ESI) 367.9697 (M-H)-
【０１９５】
実施例９１
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−４−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率１７％で得て、標題化合物を収率３１％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.89 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.78 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) : δ 166.18, 154.51, 152.00, 149.60, 142.48, 135.79, 130.05, 129.78, 126.45, 125.96, 124.71, 122.30, 117.75, 116.84, 82.69, 62.83, 52.82, 16.87, 13.66
MS (ESI), 437 (M+H)+
【０１９６】
実施例９２
６−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−４−イル］−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−４−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率２２％で得て、標題化合物を収率１６％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.14 (s, 1H), 4.01 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 2.05 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.07, 151.98, 149.50, 147.60, 143.20, 133.40, 133.20, 129.01, 127.58, 125.33, 116.82, 81.25, 62.71, 49.80, 16.80, 13.20
MS (ESI), 387 (M+H)+
【０１９７】
実施例９３
６−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモチアゾール−５−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４４％で得て、標題化合物を収率４１％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.49, 151.78, 147.11, 141.99, 140.14, 137.93, 116.70, 82.49, 63.91, 50.06, 17.52, 14.18
MS (ESI), 371.0 (M+H)+
【０１９８】
実施例９４
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（４−フェニルチオフェン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
４−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６８％で得た。４−ブロモチエニル中間体は、スズキ反応で４−フェニルチエニル中間体に転換された（収率９１％）。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率３３％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H)
MS (ESI) 365 (M-H)-. HRMS (ESI) 365.1064 (M-H)-
【０１９９】
実施例９５
６−［５−（４−クロロフェニル）−フラン−２−イル］−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
５−（４−クロロフェニル）−フラン−２−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率１６％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率４３％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
MS (ESI) 383 (M-H)-. HRMS (ESI) 383.0913 (M-H)-
【０２００】
実施例９６
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６３％で得て、標題化合物を収率５２％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J= 5.7 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 5.7 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 165.51, 151.90, 149.88, 146.79, 142.70, 138.70, 116.10, 83.68, 63.78, 50.42, 17.44, 13.94
MS (ESI) 361 (M+H)+
【０２０１】
実施例９７
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６３％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率５９％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.01 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 155.54, 151.46, 150.25, 149.38, 143.23, 138.70, 115.63, 82.55, 47.93, 34.83, 16.87, 14.34
MS (ESI) 360 (M+H)+
【０２０２】
実施例９８
５−シアノ−６−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−オキサゾール−４−イル］−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
５−（４−メタンスルホニルフェニル）−オキサゾール−４−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率２２％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率６３％で得た。
1H-NMR (DMF-d7, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
MS (ESI) 430 (M+H)+
【０２０３】
実施例９９
６−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−４−イル］−５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−４−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率４０％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率５８％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.38 (s, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.99, 152.51, 152.11, 149.30, 143.70, 134.17, 129.52, 128.13, 126.40, 117.20, 81.80, 48.09, 35.17, 17.28, 14.95
MS(ESI), 386 (M+H)+
【０２０４】
実施例１００
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−オキサゾール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−オキサゾール−４−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率３１％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率５２％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 6.46 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.53, 152.31, 151.52, 149.03, 142.70, 134.96, 130.69, 126.41, 125.88, 116.62, 81.03, 47.69, 34.65, 16.75, 14.41
MS (ESI), 420.13 (M+H)+
【０２０５】
実施例１０１
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（５−フェニルオキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
実施例９９の生成物の触媒還元（１０％ Ｐｄ／Ｃ，還流したアセトニトリル中のアルミニウムホルメート）で、収率４５％で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.69 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 152.40, 152.13, 150.25, 146.90, 132.60, 129.50, 129.12, 126.79, 116.57, 80.93, 48.25, 35.70, 17.87, 14.72
MS (ESI), 352.16 (M+H)+
【０２０６】
実施例１０２
５−シアノ−４−メチル−６−［５−（４−ニトロフェニル）−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
５−（４−ニトロフェニル）−オキサゾール−４−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率３６％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率７０％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 153.04, 152.37, 151.51, 149.13, 146.97, 136.16, 132.85, 126.72, 124.19, 116.57, 80.93, 47.87, 34.70, 16.81, 14.45
MS (ESI) 397 (M+H)+
【０２０７】
実施例１０３
５−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−エチルカルバモイル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−フラン−３−カルボン酸エチルエステル
３−エトキシカルボニル−５−（４−クロロフェニル）−フラン−２−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率５９％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率４２％で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H)
MS (ESI) 455 (M-H)-. HRMS (ESI) 455.1114 (M-H)-
【０２０８】
実施例１０４
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（５−ピリジン−３−イルオキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
５−（３−ピリジニル）−オキサゾール−４−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率６２％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率４１％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.76, 152.52, 151.75, 149.97, 149.19, 146.73, 134.73, 133.60, 124.06, 123.45, 116.94, 81.41, 47.81, 34.88, 16.99, 14.63
MS (ESI), 353.18 (M+H)+
【０２０９】
実施例１０５
５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−６−（４−フェニルチアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸エチルアミド
４−フェニルチアゾール−５−カルボキサルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率７０％で得た。標題化合物は実施例２８に記載の方法に従い、収率２７％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.70 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 7.73 (2H, m), 7.47 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.79, 151.97, 151.74, 150.61, 148.43, 133.87, 116.12, 83.68, 34.77, 16.69, 14.39
MS (ESI) 368 (M+H)+
【０２１０】
実施例１０６
［５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］− 酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得て、標題化合物を収率５２％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.28 (m, 1H), 8.22 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.62 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.23 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
LC/MS (ES+) 395 (M+Na)+
【０２１１】
実施例１０７
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得た。標題化合物は実施例２７に記載の方法に従い、収率２９％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.65 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+
【０２１２】
実施例１０８
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸プロピルアミド
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得た。標題化合物は実施例２７に記載の方法に従い、収率２２％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.09 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.30 (s, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+
【０２１３】
実施例１０９
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸フェニルアミド
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得た。標題化合物は実施例２７に記載の方法に従い、収率１０％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.31 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.40 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 378 (M+H)+, 400 (M+Na)+
【０２１４】
実施例１１０
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得た。標題化合物は実施例２７に記載の方法に従い、収率３３％で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.23 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.36 (s, 1H), 2.24 (d, 3H, J = 0.9 Hz)
LC/MS (ES+) 385 (M+H)+, 407 (M+Na)+
【０２１５】
実施例１１１
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得た。標題化合物は実施例２７に記載の方法に従い、収率２５％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 9.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)
【０２１６】
実施例１１２
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得た。標題化合物は実施例２７に記載の方法に従い、収率１９％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.73 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 0.64 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)
【０２１７】
実施例１１３
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得た。標題化合物は実施例２７に記載の方法に従い、収率２３％で得た。
1H-NMR (CDC13, 500 MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 346 (M+H)+
【０２１８】
実施例１１４
３−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
実施例１１３（還流したテトラヒドロフラン中のバージェス試薬）の生成物から調製した（収率７１％）。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.10 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.19 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 328 (M+H)+
【０２１９】
実施例１１５
５−シアノ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−カルボン酸アリルアミド
３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２６の方法に従い、中間体ＸＸＩＶを収率９２％で得た。標題化合物は実施例２７に記載の方法に従い、収率３６％で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 342 (M+H)+, 364 (M+Na)+
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504725.tif 000099
【国際調査報告】
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