(57)【要約】ネペタ・キャタリア（Ｎｅｐｅｔａ  ｃａｔａｒｉａ）などのイヌハッカ（ネペタ（Ｎｅｐｅｔａ）種）の精油の微量な天然成分であるジヒドロネペタラクトンは、効果的な昆虫忌避化合物として同定されている。ジヒドロネペタラクトンの合成は、イヌハッカ精油の主要成分であるネペタラクトンの水素付加によって達成されても良い。芳香特性も有するこの化合物は、その昆虫忌避特性のために商業的に使用されても良い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2005520837.tif 000019
によって表される、ジヒドロネペタラクトン、またはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物を含んでなる昆虫忌避組成物。
【請求項２】
ジヒドロネペタラクトン立体異性体が（７Ｓ）−ネペタラクトンから誘導される（９Ｓ）−ジヒドロネペタラクトン立体異性体である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１Ｓ，９Ｓ，５Ｒ，６Ｒ−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンを含んでなる請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ジヒドロネペタラクトンを組成物総重量の少なくとも約０．００１重量％の量で含んでなる請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ジヒドロネペタラクトンを組成物総重量の約０．００１％〜約８０重量％の量で含んでなる請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ジヒドロネペタラクトンを組成物総重量の約０．０１％〜約５０重量％の量で含んでなる請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
添加剤、担体およびジヒドロネペタラクトンでない昆虫忌避化合物からなる群の１つもしくはそれ以上の構成要素を含んでなる請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
添加剤が、増粘剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、芳香剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、アロエベラ、ワックス、および治療的もしくは美容的に活性な成分よりなる群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
担体が、シリコーン、ワセリン、ラノリン、液体炭化水素、農業用噴霧油、パラフィン油、トール油、液体テルペン系炭化水素およびテルペンアルコール、脂肪族および芳香族アルコール、エステル、アルデヒド、ケトン、鉱物油、高級アルコール、微粉砕有機および無機固体材料よりなる群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
担体が、圧縮ガスによって、ジヒドロネペタラクトンを大気中に分散するように適応されたエアゾール組成物を含んでなる請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
非ヒドロネペタラクトン昆虫忌避剤が、ベンジル（ｂｅｎｚｉｌ）、ベンジルベンゾエート、２，３，４，５−ビス（ブチル−２−エン）テトラヒドロフルフラール、ブトキシポリプロピレングリコール、Ｎ−ブチルアセトアニリド、ノルマル−ブチル−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，４−ピロン−２−カルボキシレート、ジブチルアジペート、ジブチルフタレート、ジ−ノルマル−ブチルスクシネート、Ｎ，Ｎ−ジエチル−メタ−トルアミド、ジメチルカルベート、ジメチルフタレート、２−エチル−２−ブチル−１，３−プロパンジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ジ−ノルマル−プロピルイソシンコメロネート、２−フェニルシクロヘキサノール、ｐ−メタン−３，８−ジオール、およびノルマル−プロピルＮ，Ｎ−ジエチルスクシナメートよりなる群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
咬む虫、木喰虫、有害昆虫、および住まいの有害昆虫を含んでなる昆虫に対する忌避剤である請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
蚊に対する忌避剤である請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも最小有効蒸発速度の皮膚表面蒸発速度を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも５時間にわたり少なくとも最小有効蒸発速度の皮膚表面蒸発速度を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
コロン水、ローション、スプレー、クリーム、ジェル、軟膏、入浴もしくはシャワージェル、フォーム製品、メイクアップ、デオドラント、シャンプー、ヘアスプレーもしくはリンスまたは化粧石鹸の形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
昆虫忌避製品の形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
ヒトまたは動物宿主に適用される請求項１７に記載の製品。
【請求項１９】
空気清浄剤、ろうそく、香料入り製品、繊維、シート、布、紙、塗料、インク、粘土、木材、家具、カーペット、衛生用品、プラスチック、およびポリマーよりなる群から選択される請求項１７に記載の製品。
【請求項２０】
一般式：
【化２】
2005520837.tif 000020
によって表されるジヒドロネペタラクトンまたはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物を組成物または製品として準備し、あるいは組成物または製品中に組み込むことを含んでなる昆虫忌避組成物または昆虫忌避製品の製造方法。
【請求項２１】
一般式：
【化３】
2005520837.tif 000021
によって表されるジヒドロネペタラクトン、またはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物を製品に組み込む段階を含んでなる、製品に昆虫忌避効果を与え、製品の昆虫忌避効果を増大させまたは向上させる方法。
【請求項２２】
ジヒドロネペタラクトン立体異性体が（７Ｓ）−ネペタラクトンから誘導される（９Ｓ）−ジヒドロネペタラクトン立体異性体である請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
製品が、コロン水、ローション、スプレー、クリーム、ジェル、軟膏、入浴もしくはシャワージェル、フォーム製品、メイクアップ、デオドラント、シャンプー、ヘアスプレーもしくはリンス、化粧石鹸組成物、空気清浄剤、ろうそく、香料入り製品、繊維、シート、布、紙、塗料、インク、粘土、木材、家具カーペット、衛生用品、プラスチック、およびポリマーよりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
製品がヒトまたは動物宿主に適用される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
昆虫を一般式：
【化４】
2005520837.tif 000022
によって表されるジヒドロネペタラクトン、またはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物に曝露することを含んでなる昆虫の忌避方法。
【請求項２６】
一般式：
【化５】
2005520837.tif 000023
によって表されるジヒドロネペタラクトン、またはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物の昆虫忌避剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、あらゆる目的のために本明細書の一部として全体を編入される、２００２年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／３６６，１４７号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、昆虫忌避の分野、および概して忌避材料としてのジヒドロネペタラクトン立体異性体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
忌避物質は、概して、さもなければ昆虫にとって許容可能な食料源または生息地から昆虫を追い払う、あるいは昆虫がそれを拒否するようにさせる。ほとんどの既知の忌避剤は、軽度な毒性しかない。既知の忌避剤のいくつかは、実のところ全く活性毒物でなく、むしろ昆虫食料源または生息条件を非魅力的または不快にすることにより、植物／動物または製品に対する損害を防止する。ほとんどの現行の市販の昆虫忌避剤は、主要活性成分として合成化学物質Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）を含有する。例えばオフ！（Ｏｆｆ！）（登録商標）、ディープ・ウッズ・オフ！（Ｄｅｅｐ  Ｗｏｏｄｓ  Ｏｆｆ！）（登録商標）、およびカッター（Ｃｕｔｔｅｒ）（登録商標）などの主要な商品名の下に販売される忌避剤は、全てＤＥＥＴをベースとする製品で、昆虫忌避剤販売の８５％を含んでなる（非特許文献１）。さらにコンシューマー・リポーツ（Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｒｅｐｏｒｔｓ）の試験は、ＤＥＥＴの濃度が最高である製品が、蚊に対して最も持続性の効果があったことを示した。しかし効果的な忌避剤であるにもかかわらず、この化合物にはいくつかの欠点がある。具体的にはそれは不快な臭気を有して、肌にべたべたした感触を与える。それは最近米国において使用するためにＥＰＡによって再登録されているが、特に子どもに塗布した場合のその安全性について懸念が生じている（非特許文献２）。研究からは、高濃度のＤＥＥＴが、人によってはアレルギーまたは毒性反応を引き起こすかも知れないことが実証されている。ＤＥＥＴに関連したその他の不都合としては、１）それが限られた活性スペクトルを有する合成化学物質であること、２）ＤＥＥＴは強力な可塑剤で、多くのプラスチックおよび塗装表面を溶かし、または傷つけること、３）ＤＥＥＴは、局所適用調合物で有効時間を引き延ばすために典型的に使用される不活性成分を可塑化することが挙げられる。このため使用者のＤＥＥＴ調合物の受け入れ率は低い。
【０００４】
上の限界のために、忌避活性を有するＤＥＥＴフリーの製品が消費者に好まれ、（ＤＥＥＴなどの合成化学物質に対して）天然物を含有する組成物に対する需要が増大しつつある。これらのＤＥＥＴフリーの忌避化合物は、優れた忌避性、高い残留活性、そしてヒト（またはペット）および環境に対する比較的わずかなまたは皆無の毒性の組み合わせを要する。これらの消費者の要求に答えて、天然植物材料から得られまたは合成されて、使用感が快適な新しい忌避化合物を開発することに対する継続的な必要性がある。
【０００５】
多くの植物種は、昆虫忌避剤および芳香性化学物質の天然源として使用される精油（芳香油）を産生する（非特許文献３）。昆虫に対するその一般的忌避性で知られるシトロネラ油は、イネ科植物であるシトロネラ（Ｃｙｍｂｏｐｏｇｏｎ  ｗｉｎｔｅｒｉａｎｕｓ）およびセイロンシトロネラ（Ｃ．ｎａｒｄｕｓ）から得られる。芳香性化学物質源として使用される植物の例としては、レモンバーム（Ｍｅｌｉｓｓａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（メリッサ（Ｍｅｌｉｓｓａ））、シソ（Ｐｅｒｉｌｌａ  ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ）（ペリラ（Ｐｅｒｉｌｌａ））、Ｐｏｓｏｓｔｅｍｏｎ  ｃａｂｌｉｎ（パッチュリ（Ｐａｔｃｈｏｕｌｉ））、および種々のＬａｖａｎｄｕｌａ種（ラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｅｒ））が挙げられる。芳香剤産業で価値のある油を産するこれらの植物の例は、全てシソ科（Ｌａｂｉａｔａｅ）（Ｌａｍｉａｃｅａｅ）科の構成要素である。ネペタ（Ｎｅｐｅｔａ）（イヌハッカ（ｃａｔｍｉｎｔ））属の植物もまたこの科の構成要素であり、微量な商品である精油を生じる。この油はイリドイドとして知られるモノテルペノイド種の化合物に非常に富んでおり（非特許文献４）、より具体的には、メチルシクロペンタノイドネペタラクトンおよび誘導体に富んでいる（非特許文献５）。
【０００６】
イリドイドモノテルペノイドは、種々の昆虫種に対する効果的な忌避剤であることが久しく知られている（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。特許文献１は、二環式イリドイドラクトン（例えばイリドミルメシン）を含有する組成の昆虫忌避剤を開示する。さらに特許文献２は、ＤＥＥＴを含む強化昆虫忌避混合物におけるこれらの二環式イリドイドラクトン組成物の使用を開示する。
【０００７】
ネペタラクトンの類（図１に示す）に由来するイリドイドモノテルペノイドであるジヒドロネペタラクトンの忌避性に関する公式研究は、はるかにより決定的でなく、これらの化合物が人間社会の一般的有害昆虫に対して忌避効果を発揮することを教示または暗示できなかった。例えばルリアリ（Ｉｒｉｄｏｍｙｒｍｅｘ  ｎｉｔｉｄｕｓ）の肛門腺からの分泌物組成物の研究は、イソジヒドロネペタラクトンが、イソイリドミルメシン共にかなりの量で存在することを示した（非特許文献１０）。イソイリドミルメシンは、その時点で良好な「ノックダウン」殺虫活性を有することが知られていたが、イソジヒドロネペタラクトンについて同様の活性を支持する証拠は提供されず、（殺虫活性とは区別される）この化合物の忌避効果に関する調査は実施されなかった。
【０００８】
後日の発表（非特許文献１１）では、アリの防御的分泌物中のジヒドロネペタラクトンの存在が再度報告されているが、著者らは（ジヒドロネペタラクトンでなく）化合物イリドジアール、
【０００９】
【化１】
2005520837.tif 000002
【００１０】
が基本的忌避成分であると結論している。
【００１１】
より最近では（非特許文献１２）が、ジヒドロネペタラクトンの忌避効果について述べている。未希釈化合物によって引き起こされる初期忌避が、摂食中のアリの種、ナンヨウヒメアリ（Ｍｏｎｏｍｏｒｉｕｍ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｏｒ）について測定された。純粋なジヒドロネペタラクトンに対する２５秒間の曝露後、およそ５０〜６０％のアリが摂食を止めた。しかしより長時間にわたる忌避のさらなる分析は提示されず、純粋な未希釈化合物以外による分析も提示されなかった。このような短時間（数秒間）で、濃縮化学物質により観察された忌避は、局所適用昆虫忌避剤におけるような実際の適用での有効性を予測できるようにするには不十分である。
【００１２】
したがって（ＤＥＥＴに対して）改善された昆虫忌避特性を有し、ヒトに対して実質的に無毒または毒性がわずかである、生物学的ベースの化合物に対する継続的な必要性がある。好ましい忌避剤は、剌す虫、木喰虫、有害昆虫、住まいの害虫などをはじめとする、多種多様な昆虫に対して活性を有する。出願人らはジヒドロネペタラクトンが、先行技術組成物に特徴的な不都合な特性なしに、新しい類の効果的昆虫忌避化合物として良好に機能することを発見した。
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，６６３，３４６号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８６９，８９６号明細書
【非特許文献１】「コンシューマー・リポーツ・バイイング・ガイド（Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｂｕｙｉｎｇ  Ｇｕｉｄｅ）」１９９４年特別年末号
【非特許文献２】ブリアソーリス（Ｂｒｉａｓｓｏｕｌｉｓ），Ｇ．、ナルリオグロウ（Ｎａｒｌｉｏｇｌｏｕ），Ｍ．、ハジス（Ｈａｔｚｉｓ），Ｔ．（２００１）「ヒトおよび実験毒物学（Ｈｕｍａｎ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）」２０（１）、８〜１４ページ
【非特許文献３】「揮発性油作物：それらの生物学、化学および生産（Ｖｏｌａｔｉｌｅ  Ｏｉｌ  Ｃｒｏｐｓ：ｔｈｅｉｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）」ヘイ（Ｈａｙ），Ｒ．Ｋ．Ｍ．、ウォーターマン（Ｗａｔｅｒｍａｎ），Ｐ．Ｇ．（編）から、ヘイ（Ｈａｙ），Ｒ．Ｋ．Ｍ．、スボボダ（Ｓｖｏｂｏｄａ），Ｋ．Ｐ．「植物学（Ｂｏｔａｎｙ）」、ロングマン・グループ（Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｇｒｏｕｐ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）（１９９３）
【非特許文献４】「植物生化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｐｌａｎｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」からイノウエ（Ｉｎｏｕｙｅ），Ｈ．「イリドイズ（Ｉｒｉｄｏｉｄｓ）」、７：９９〜１４３ページ（１９９１）
【非特許文献５】クラーク（Ｃｌａｒｋ），Ｌ．Ｊ．ら「プラント・ジャーナル（Ｔｈｅ  Ｐｌａｎｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」、１１：１３８７〜１３９３ページ（１９９７）
【非特許文献６】アイズナー（Ｅｉｓｎｅｒ），Ｔ．「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」１４６：１３１８〜１３２０ページ（１９６４）
【非特許文献７】アイズナー（Ｅｉｓｎｅｒ），Ｔ．「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」１４８：９６６〜９６８ページ（１９６５）
【非特許文献８】ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ），Ｃ．およびＪ．コーツ（Ｃｏａｔｓ）、「農薬の展望（Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｏｕｔｌｏｏｋ）」、１２：１５４〜１５８ページ（２００１）
【非特許文献９】ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ），Ｃ．ら「米国化学協会論文要約集（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）」（２００１）２２２（１〜２ページ）：ＡＧＲＯ７３
【非特許文献１０】キャビル（Ｃａｖｉｌｌ），Ｇ．Ｗ．Ｋ．およびＤ．Ｖ．クラーク（Ｃｌａｒｋ）「昆虫生理学ジャーナル（Ｊ．Ｉｎｓｅｃｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．）」１３：１３１〜１３５ページ（１９６７）
【非特許文献１１】キャビル（Ｃａｖｉｌｌ），Ｇ．Ｗ．Ｋ．ら「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、３８：１９３１−１９３８（１９８２）
【非特許文献１２】ジェフソン（Ｊｅｆｓｏｎ），Ｍ．ら「化学生態学ジャーナル（Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｃｏｌｏｇｙ）」、９：１５９〜１８０ページ（１９８３）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一実施態様は、
一般式：
【００１５】
【化２】
2005520837.tif 000003
【００１６】
によって表される、ジヒドロネペタラクトン、またはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物を含有する昆虫忌避組成物または製品である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、上述のジヒドロネペタラクトン、またはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物を組成物または製品として準備し、あるいは組成物または製品中に組み込むことを含む、昆虫忌避組成物または昆虫忌避製品の製造方法である。本発明のさらなる実施態様は、上述のようにジヒドロネペタラクトン、またはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物を製品に組み込むことによって、製品に昆虫忌避効果を与え、製品の昆虫忌避効果を増大させまたは向上させる方法である。
【００１８】
本発明のさらに別の実施態様は、昆虫忌避剤としての上述のようなジヒドロネペタラクトン、またはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物の使用であり、したがって昆虫の忌避方法において、昆虫は上述のようにジヒドロネペタラクトン、またはジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物に曝露される。
【詳細な説明】
【００１９】
ここでの用法では「ネペタラクトン」と言う用語は、
一般構造、
【００２０】
【化３】
2005520837.tif 000004
【００２１】
を有する化合物を指す。
【００２２】
上に示すようにネペタラクトンのメチルシクロペンタノイド主鎖中の４、４ａ、７、および７ａ炭素に、４つのキラル中心が存在する。（７Ｓ）−ネペタラクトンは、いくつかの植物および昆虫によって生成される。ジヒドロネペタラクトンは、
式１：
【００２３】
【化４】
2005520837.tif 000005
【００２４】
（式中、１、５、６、および９は分子の４つのキラル中心を示し、構造はジヒドロネペタラクトンのあらゆる可能な立体異性体を包含する。）によって画定される。（７Ｓ）−ネペタラクトンから誘導されても良いるジヒドロネペタラクトン立体異性体の構造を下に示す。
【００２５】
【化５】
2005520837.tif 000006
【００２６】
ここでの用法では「ジヒドロネペタラクトン」、または「ジヒドロネペタラクトン混合物」と言う用語は、あらゆるジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物を指す。ジヒドロネペタラクトン組成物全体に対するこれらの各異性体のモルまたは質量組成は、変動できる。ジヒドロネペタラクトンは「ＤＨＮ」と略記される。
【００２７】
ここでの用法では「昆虫」と言う用語は、成体において（非成虫状態としては幼虫および蛹が挙げられる）、頭部、胸部、および腹部、３組の足、そして頻繁に（しかし常にとは限らない）２組の膜状の羽への体の分割によって特徴づけられる、無脊椎動物の大きな群の構成要素のいずれかを指す。したがってこの定義は、種々の剌す虫（例えばアリ、ハチ、ブヨ、ツツガムシ、ノミ、緑眼アブ（Ｇｒｅｅｎ  ｈｅａｄ  ｆｌｉｅｓ）、蚊、サシバエ（ｓｔａｂｌｅ  ｆｌｙ）、ダニ、スズメバチ）、木喰虫（例えばシロアリ）、有害昆虫（例えばイエバエ、ゴキブリ（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ）、シラミ、ゴキブリ（ｒｏａｃｈ）、ワラジムシ（ｗｏｏｄ  ｌｉｃｅ））、および住まいの害虫（例えばコクヌストモドキおよびマメ甲虫、チリダニ、蛾、シミ、ゾウムシ）を含む。
【００２８】
ここでの用法では「宿主」と言う用語は、下で、昆虫による影響を受けるあらゆる植物または動物を指す。典型的に宿主は、昆虫にとって許容可能な食料源または昆虫にとって許容可能な生息地とみなされる。
【００２９】
ここでの用法では「昆虫に影響されやすい製品」と言う用語は、昆虫による影響を受ける、人によって製造されたあらゆる商品を指す。これは建物、家具等などを含んでも良い。典型的にこれらの製品は、昆虫にとって許容可能な食料源または昆虫にとって許容可能な生息地とみなされる。
【００３０】
ここでの用法では「昆虫忌避剤」または「昆虫忌避組成物」または「忌避組成物」と言う用語は、それらの好ましい宿主または昆虫適合性製品から昆虫を阻止する、化合物または組成物を指す。ほとんどの既知の忌避剤は、全く活性毒物でなく、むしろ昆虫食料源または生息条件を非魅力的または不快にすることにより、植物／動物または製品に対する損害を防止する。典型的に昆虫忌避剤は、宿主に局所的に適用できる化合物または組成物である。あるいは化合物または組成物は、昆虫に影響されやすい製品に組み込まれて、宿主または製品が存在する近傍の三次元空間から昆虫を阻止する昆虫忌避剤製品が製造される。どちらの場合も、昆虫忌避剤の影響は、１．）宿主から昆虫を遠ざけ、または拒否することで宿主に対する虫「刺され」の頻度を最小化する、あるいは２．）昆虫に影響されやすい製品から昆虫を遠ざけ、または拒否することで昆虫による損害から製品を保護することである。忌避剤は、気体（嗅覚）、液体、または固体（呈味）の形態であっても良い。
【００３１】
周知の昆虫忌避剤のいくつかの例としては、ベンジル、ベンジルベンゾエート、２，３，４，５−ビス（ブチル−２−エン）テトラヒドロフルフラール（ＭＧＫ忌避剤１１）、ブトキシポリプロピレングリコール、Ｎ−ブチルアセトアニリド、ノルマル−ブチル−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，４−ピロン−２−カルボキシレート（インダロン（Ｉｎｄａｌｏｎｅ））、ジブチルアジペート、ジブチルフタレート、ジ−ノルマル−ブチルスクシネート（タバトレックス（Ｔａｂａｔｒｅｘ））、Ｎ，Ｎ−ジエチル−メタ−トルアミド（ＤＥＥＴ）；ジメチルカルベート（エンド，エンド）−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシレート）、ジメチルフタレート、２−エチル−２−ブチル−１，３−プロパンジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール（ラトガーズ（Ｒｕｔｇｅｒｓ）６１２）、ジ−ノルマル−プロピルイソシンコメロネート（ｉｓｏｃｉｎｃｈｏｍｅｒｏｎａｔｅ）（ＭＧＫ忌避剤３２６）、２−フェニルシクロヘキサノール、ｐ−メタン−３，８−ジオール、およびノルマル−プロピルＮ，Ｎ−ジエチルスクシナメートが挙げられる。蚊、ダニなどのための標準的忌避剤は、シトロネラ油（下で述べる）、ジメチルフタレート、ノルマル−ブチルメシチルオキシドオキサレートおよび２−エチルヘキサンジオール−１，３（カーク・オスマー（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ）化学技術百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）第２版、第１１巻、７２４〜７２８ページ、および簡約化学辞典（Ｔｈｅ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）第８版、７５６ページを参照されたい）。
【００３２】
上の化学物質組成物に加えて、種々の効果的な昆虫忌避剤は、精油および／または精油活性成分からなる。「精油」とは、植物の臭いその他の特徴的な特性を有する、植物から得られるあらゆる類の揮発油として定義される。精油である忌避化合物の例としては、苦扁桃油、アニス油、バジル油、月桂樹油、カラウェー油、カルダモン油、セダー油、セロリ油、カモミレ油、桂皮油、シトロネラ油、丁子油、コエンドロ油、クミン油、ジラ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ジンジャー油、グレープフルーツ油、レモン油、ライム油、ミント油、オランダセリ油、ハッカ油、コショウ油、バラ油、スペアミント油（メントール）、スウィートオレンジ油、タイム油、ウコン油、およびウインターグリーン油が挙げられる。精油中の活性成分の例は、シトロネラール、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸プロピル、シトロネロール、サフロール、およびリモネンである。
【００３３】
「昆虫忌避剤」に対して「殺虫剤」は、その経口摂取によって、昆虫表皮との接触によって、あるいは空気を通じた燻蒸作用によって、昆虫を毒殺できる化合物または混合物である。したがって殺昆虫剤は人に有害な（すなわち病気媒介昆虫として直接的に有害な、または作物、食品、または織布の破壊によって間接的に有害な）昆虫の生命を制御するようにデザインされた農薬の一タイプである。いくつかの周知の殺虫剤としては、無機化合物（ヒ素、鉛、および銅など）、天然有機化合物（ロテノン、ピレトリン、ニコチン、ナフテン酸銅、および石油誘導体など）、および合成有機化合物（ＤＤＴ、ジエルドリン、エンドリン、クロルダン、リンデン、パラ−ジクロロベンゼン、およびパラチオンなど）が挙げられる。
【００３４】
ここでの用法では「強化昆虫忌避組成物」と言う用語は、実質的に構成要素の既知の効果から単独でまたは付加的に、合理的に期待されるまたは予測される以上の結果を生じる忌避組成物を指す。本発明では、強化昆虫忌避組成物はジヒドロネペタラクトンまたはその混合物と、それ自体はジヒドロネペタラクトンでない、少なくとも１つの他の昆虫忌避化合物（非ジヒドロネペタラクトン昆虫忌避化合物と称されることもある）とを含む。
【００３５】
「昆虫忌避組成物」は、「昆虫忌避剤製品」の構成要素として使用でき、ここで「昆虫忌避剤製品」と言う用語は、昆虫忌避組成物によって、増強され、変更され、または補強された昆虫忌避性を有する製品を指す。昆虫忌避性に関するここでの用法では、様々な形態での「変更」および「修正」と言う用語は、組成物に昆虫忌避性を提供または与え、あるいは天然忌避性がある面で不足する場合に既存の昆虫忌避特性を増大させる、あるいは既存の昆虫忌避性を補充してその質または特徴を変更する手段を指す。「増強する」と言う用語は、（忌避性の種類または質を変化させることのない）昆虫忌避組成物または昆虫忌避剤製品における１つもしくはそれ以上の忌避特性の強化を意味することを意図する。
【００３６】
好ましい実施態様では、本発明の昆虫忌避組成物は、昆虫忌避組成物または昆虫忌避製品に心地良い芳香または香気を与えることができるので、芳香剤組成物としても機能する。ジヒドロネペタラクトンは、組成物または製品の全体的な香気または芳香剤を増強、変更、または増大するために、昆虫忌避組成物または製品中で有用である。芳香剤に関して、様々な形態の「変更」および「修正」言う用語は、さもなければ無臭の物質に、芳香または香気特性または匂いを提供し、または与え、あるいは天然香気がある面で不足する場合に、既存の香気特性を増大させ、あるいは既存の香気印象を補完してその質、特徴、または香気を変更する手段を指す。「増強する」と言う用語は、（香気の種類または質を変化させることのない）芳香剤、香料組成物、または１つもしくはそれ以上の香料製品の１つもしくはそれ以上の香気の微妙な差異、およびそれらの感覚刺激印象の強化を意味することを意図する。
【００３７】
「芳香剤組成物」という用語は、例えば個々の構成要素の組み合わせた臭いが心地よいまたは所望の芳香を生じるように混合される、アルコール、アルデヒド、ケトン、ニトリル、エステル、ラクトン、天然精油、合成精油、およびメルカプタンをはじめとする有機化合物の混合物を意味するために使用される。このような組成物は、通常は、（１）メインノートまたは「ブーケ」または組成物の土台、（２）メインノートをまろやかにしてそれに付随する改質剤、（３）全ての蒸発段階を通じて香料に特定のノートを与える匂いのする物質と、蒸発を遅延する物質とを含む固定剤、および（４）通常、低沸点の爽やかな香りの材料であるトップノートとを含有する。
【００３８】
芳香剤または香気組成物では、個々の構成要素はその特定の嗅覚特性に貢献するが、組成物の全体的効果は、各成分の各効果の総計である。したがって本発明のジヒドロネペタラクトンまたはその混合物を使用して、例えば組成物中の別の成分によって寄与される嗅覚反応を強調または加減することより、このような組成物の香気特性を変更できる。
【００３９】
ジヒドロネペタラクトンは、例えばいくつかのネペタ（Ｎｅｐｅｔａ）属の唇形科植物の精油の微量成分として文献中で既知である（レーニエー（Ｒｅｇｎｉｅｒ），Ｆ．Ｅ．ら「植物化学（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」６：１２８１〜１２８９ページ（１９６７）、デプーター（ＤｅＰｏｏｔｅｒ），Ｈ．Ｌ．ら「風味と芳香ジャーナル（Ｆｌａｖｏｕｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」３：１５５〜１５９ページ（１９８８）、ハンジーバ（Ｈａｎｄｊｉｅｖａ），Ｎ．Ｖ．およびＳ．Ｓ．ポポブ（Ｐｏｐｏｖ）「精油研究ジャーナル（Ｊ．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｏｉｌ  Ｒｅｓ．）」８：６３９〜６４３ページ（１９９６））。さらにジヒドロネペタラクトンは、ハネカクシ（ジェフソン（Ｊｅｆｓｏｎ），Ｍ．ら「化学生態学ジャーナル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．）」９：１５９〜１８０ページ（１９８３））、および特にルリアリ種のアリ（キャビル（Ｃａｖｉｌｌ），Ｇ．Ｗ．Ｋ．およびＤ．Ｖ．クラーク（Ｃｌａｒｋ）「昆虫生理学ジャーナル（Ｊ．Ｉｎｓｅｃｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．）」１３：１３１〜１３５ページ（１９６７））をはじめとする、特定の昆虫の防御分泌物の成分として同定されている。ジヒドロネペタラクトンを有するこれらの種では、それらがイリドイドモノテルペンイリドジアールから生合成的に誘導されることが提唱されている。
【００４０】
ジヒドロネペタラクトンおよびそれらの関連イリドイドモノテルペノイド化合物の化学合成については記述されており、種々のやり方で実施されている。以下は合成に関する有用な参考文献である。
１）アベルマン（Ａｂｅｌｍａｎ），Ｍ．Ｍ．ら「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１０４（１４）：４０３０〜２ページ（１９８２）
２）フレミング（Ｆｌｅｍｉｎｇ），Ｉ．およびＮ．Ｋ．テレット（Ｔｅｒｒｅｔｔ）「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）Ｌｅｔｔ．」２５（４４）：５１０３〜５１０４ページ（１９８４）、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．」１：２６４５〜２６５０ページ（１９９８）
３）リー（Ｌｅｅ），Ｅ．およびＣ．Ｈ．ヨーン（Ｙｏｏｎ）「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」４：４７９〜８１ページ（１９９４）
４）ナガタ（Ｎａｇａｔａ），Ｈ．およびＫ．オガサワラ（Ｏｇａｓａｗａｒａ）「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）Ｌｅｔｔ．」４０（３６）：６６１７〜６６２０ページ（１９９９）
５）ナンギア（Ｎａｎｇｉａ），Ａ．ら「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）Ｌｅｔｔ．」３５（２２）：３７５５〜８ページ（１９９４）
６）タニモリ（Ｔａｎｉｍｏｒｉ），Ｓ．およびＭ．ナカヤマ（Ｎａｋａｙａｍａ）「Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」５５（４）：１１８１〜１１８４ページ（１９９１）
７）ウエハラ（Ｕｙｅｈａｒａ），Ｔ．ら「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」２：１１３〜１４ページ（１９８９）、「天然有機化合物討論会講演要旨集」３２：４４１〜６ページ（１９９０）、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５７（１１）：３１３９〜３１４５ページ（１９９２）
８）ウォリンスキー（Ｗｏｌｉｎｓｋｙ），Ｊ．およびＥ．Ｊ．ユースタス（Ｅｕｓｔａｃｅ）「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」３７（２１）：３３７６〜８ページ（１９７２）
９）ウォリンスキー（Ｗｏｌｉｎｓｋｙ），Ｊ．およびＤ．Ｌ．ネルソン（Ｎｅｌｓｏｎ）「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」２５（１７）：３７６７〜７４ページ（１９６９）
【００４１】
本発明のジヒドロネペタラクトン混合物の合成のための１つの好ましく都合の良い方法は、ネペタラクトンの水素付加による。炭酸ストロンチウム上に担持された酸化白金およびパラジウムなどの触媒は、ジヒドロネパラクトンを２４〜９０％の収率で与える（レーニエー（Ｒｅｇｎｉｅｒ），Ｆ．Ｅ．ら「植物化学（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」６：１２８１〜１２８９ページ（１９６７））。ネペタラクトンは、ネペタ（Ｎｅｐｅｔａ）属（イヌハッカ）植物から様々な手段によって分離された精油から、比較的純粋な形態で都合良く得られる既知の材料である。このような油の分離は技術分野で周知であり、油抽出法の例としては、蒸気蒸留、有機溶剤抽出、マイクロ波補助有機溶剤抽出、超臨界流体抽出、機械的抽出、およびアンフルラージュ（最初の脂質中への冷抽出とそれに引き続く有機溶剤抽出）が挙げられる（がこれに限定されるものではない）。
【００４２】
異なるネペタ（Ｎｅｐｅｔａ）種から分離された精油は、異なる比率の天然に存在する各ネペタラクトン立体異性体を有することが周知である（レーニエー（Ｒｅｇｎｉｅｒ），Ｆ．Ｅ．ら「植物化学（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」６：１２８１〜１２８９ページ（１９６７）、デプーター（ＤｅＰｏｏｔｅｒ），Ｈ．Ｌ．ら「風味と芳香ジャーナル（Ｆｌａｖｏｕｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」３：１５５〜１５９ページ（１９８８）、ハンジーバ（Ｈａｎｄｊｉｅｖａ），Ｎ．Ｖ．およびＳ．Ｓ．ポポブ（Ｐｏｐｏｖ）「精油研究ジャーナル（Ｊ．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｏｉｌ  Ｒｅｓ．）」８：６３９〜６４３ページ（１９９６））。したがって水素付加すると、ネペタラクトン混合物を含有するいかなるネペタ（Ｎｅｐｅｔａ）種に由来する油からも、ジヒドロネペタラクトン立体異性体の混合物が生じる。ここに示すように、ネペタラクトンのメチルシクロペンタノイド主鎖中の炭素４、４ａ、７、および７ａに４個のキラル中心が存在する。
【００４３】
【化６】
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【００４４】
したがって、水素付加後に全部で８組のジヒドロネペタラクトン鏡像異性体が可能なことが明らかである。これらの中で、これまでに述べた天然立体異性体は、（９Ｓ）−ジヒドロネペタラクトンである。本発明に従った好ましい忌避材料は、ジヒドロネペタラクトンのいずれかまたは全ての可能な立体異性体の混合物を含む。より好ましい忌避材料は、（９Ｓ）−ジヒドロネペタラクトン混合物を含む。最も好ましいのは（７Ｓ）−ネペタラクトンに由来する（９Ｓ）−ジヒドロネペタラクトン立体異性体である。これは図１に示するように、シス，トランス−ネペタラクトン、シス，シス−ネペタラクトン、トランス，シス−ネペタラクトン、およびトランス，トランス−ネペタラクトンとして知られる化合物を含む。
【００４５】
水素付加反応の完了時に、得られる異性体生成物の混合物は、従来法（例えば分離用液体クロマトグラフィー）によって分離して、高度に精製された各ジヒドロネペタラクトンジアステレオマー対を得ても良い。
【００４６】
異なるネペタ（Ｎｅｐｅｔａ）種の間のネペタラクトン立体異性体含量の差違に加えて、種内の差違もまた存在することが知られている。特定種の植物は、それらの生育条件または収穫時の生育段階次第で、異なる組成の油を生じるかも知れない。さらに単一種ミソガワソウ（Ｎｅｐｅｔａ  ｒａｃｅｍｏｓａ）中で、生育条件または収穫時の生育段階と無関係の油組成物の差違が実証されている（クラーク（Ｃｌａｒｋ），Ｌ．Ｊ．ら「植物ジャーナル（Ｔｈｅ  Ｐｌａｎｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」１１：１３８７〜１３９３ページ（１９９７））。異なる油組成を示す単一種の植物は化学型と称され、ミソガワソウ（Ｎｅｐｅｔａ  ｒａｃｅｍｏｓａ）においては、異なるネペタラクトン立体異性体の比率において、顕著な相違を示す化学型が存在することが示されている（クラーク（Ｃｌａｒ），Ｌ．Ｊ．ら、上述）。したがって特定のジヒドロネペタラクトン鏡像異性体を製造する好ましい工程は、特定のネペタラクトン立体異性体を含有することが知られているネペタ（Ｎｅｐｅｔａ）化学型の油の水素付加である。
【００４７】
したがって本発明において式Ｉで表されるジヒドロネペタラクトンを製造する好ましい工程は、製造経費およびその生物学的基礎原料と言う点で工業的に有利なアプローチである、明確なネペタラクトン立体異性体含量の油を有する植物からのネペタラクトンの水素付加による。その他の工程については、２００２年４月３日に出願された米国仮出願第６０／３６９，４７０号明細書で開示されている。
【００４８】
本発明のジヒドロネペタラクトンは昆虫忌避性のユニークな特性を有し、剌す虫、木喰虫、有害昆虫、および住まいの害虫をはじめとする広範な一般的有害昆虫に対して特に効果的である。
【００４９】
ジヒドロネペタラクトンまたはその混合物を含有する本発明の昆虫忌避組成物は、人間社会に支障を来す種々の昆虫に対して効果的である。これらの昆虫としては、種々の剌す虫（例えばアリ、ハチ、ブヨ、ツツガムシ、ノミ、緑眼アブ、蚊、サシバエ（ｓｔａｂｌｅ  ｆｌｙ）、ダニ、スズメバチ）、木喰虫（例えばシロアリ）、有害昆虫（例えばイエバエ、ゴキブリ（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ）シラミ、ゴキブリ（ｒｏａｃｈ）、ワラジムシ）、および住まいの害虫（例えばコクヌストモドキおよびマメ甲虫、チリダニ、蛾、シミ、ゾウムシ）が挙げられる。病原菌を伝搬する蚊の場合、これらの忌避特性は、このような疾病に感染するのを防ぐためにもまた効果的である。
【００５０】
１．）ＵＳＤＡによって忌避活性を含有すると報告された多様な化学構造（「殺虫剤および忌避剤としてフロリダ州オーランドで評価された化学物質（Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｅｖａｌｕａｔｅｄ  ａｓ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｐｅｌｌｅｎｔｓ  ａｔ  Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌａ．）」Ｗ．Ｖ．キング（Ｋｉｎｇ）編纂、米国農務省農業研究部、農業ハンドブック第６９号）、および２．）昆虫忌避組成物中に存在する種々の昆虫忌避活性材料（例えば欧州特許出願第９７，８１２号明細書および第９７，８１３号明細書、および米国特許第４，１２７，６７２号明細書、米国特許第４，７５６，９０５号明細書、米国特許第５，４６５，６８５号明細書、米国特許第５，４８９，４３３号明細書、米国特許第５，５６５，２０８号明細書、米国特許第５，６７２，３３７号明細書、および米国特許第５，７１６，６０２号明細書を参照されたい）によって証明されるように、多種多様な化合物が昆虫忌避および／または蚊忌避活性を有する。概して活性は、アルコール、アミド、エステル、ケトン、酸、ラクトン、およびラクタム中に見いだされ、忌避活性は、ある程度これらの化合物の物理特性に左右されるようである。
【００５１】
（全部でないとしても）大部分の忌避剤は、それらの構造中に極性および非極性領域の両方を含有するため、全体的な昆虫忌避性に重要な１特性は表面活性である。第２の特性は揮発性である。昆虫忌避剤は、虫さされからの宿主の保護、または昆虫損害からの製品の保護によって測定されるように、有効性のために宿主の皮膚表面からのまたは昆虫忌避剤製品からの活性成分の蒸発が必要な珍しい類の化合物を形成する。局所適用昆虫忌避剤の場合、昆虫を忌避するために、宿主の皮膚表面の直上の空域に特定の最小濃度の忌避剤が必要であり、この濃度は忌避剤の効力の尺度である。しかし蒸発速度は、ほとんどの場合、皮膚吸収速度によっても影響され、皮膚への浸透および透過は、皮膚表面からの化合物損失の望ましくない様式である。昆虫忌避剤製品に関しても、製品それ自体を囲む三次元空域内に必要な忌避剤の最小濃度について、同様の考察をすべきである。
【００５２】
これらの蒸発（そして場合により浸透）特性のバランスを試みる研究者は、種々の方策が利用できる。第１に、正しいバランスの物理特性を有する単一活性成分を見つけることが可能である。代案としては、活性成分は、宿主の皮膚表面または昆虫忌避剤製品内の活性成分の残留性を変更する目的のために活性成分に添加される、ポリマーおよび不活性成分と共に配合できる。しかし活性成分に不活性成分を添加することは、忌避剤フィルムまたは製品表面の活性成分の分子数を制限する。分子は蒸発するために表面に存在しなくてはならないので、蒸発速度が低下する。これには、宿主の皮膚表面に適用できる、または昆虫忌避剤製品の表面に存在する活性成分の濃度が希釈されるというネガティブな結果が伴う。次にこれは、不活性成分を含有する調合物の全体的な効力を減少させる。第３の代案としては、活性成分をマイクロカプセルに包含して、宿主の皮膚表面または昆虫忌避剤製品からの損失率を調節できる。最後に活性成分の蒸発速度を制限するその他の技術は、皮膚表面または昆虫忌避剤製品で緩慢に分解して、活性成分を放出する前駆体分子を合成することである。
【００５３】
例えば活性成分の放出は、ちょうど空気が風船内に捕捉されるように、例えばサブミクロンのカプセル化によって、活性成分が皮膚の滋養になるタンパク質内にカプセル化（包囲）されても良い。タンパク質は、例えば２０％の濃度で使用されても良い。忌避剤の塗布は、水をベースとするローションまたはスプレー適用のための水のどちらかに懸濁されたこれらの多数のタンパク質カプセルを含有する。皮膚との接触後、タンパク質カプセルは壊れ始めてカプセル化ジヒドロネペタラクトンを放出する。各微視的カプセルが枯渇すると、次に皮膚に接触してその活性成分を放出する新しいカプセルによって順次置き換えられるので、プロセスは持続する。プロセスは一度の塗布で最高２４時間持続するかも知れない。タンパク質の皮膚への付着はとても効果的なので、これらの配合は発汗（汗を流すこと）および水に対して非常に抵抗性が高い。塗布したとき、これらは乾性でべとつくことなく快適である。このシステムは非常に効果的な保護をもたらすが、衣類はタンパク質を放出する能力を持たないので皮膚の上で使用したときのみ効果的である。代案のシステムはポリマーを使用して忌避剤を包み込むが、これは初期蒸発速度をより緩慢にし、より多くのジヒドロネペタラクトンが後から蒸発できるようにする。このシステムは忌避剤の有効時間を同等の封じ込めがない製品よりも２５％〜５０％増大できることが多いが、ポリマーの存在のためにべたつくことが多い。別の代案では共力剤が使用されて、組成物中のジヒドロネペタラクトンの蒸発を誘発し続ける。
【００５４】
昆虫忌避剤の制御揮発性に適用される特定の方策に関わらず、効果的昆虫忌避のために、各忌避剤は、皮膚表面／製品の直上の空域内の忌避剤の必要な最小濃度維持するために、皮膚表面または昆虫忌避剤製品からの最小有効蒸発速度（ＭＥＥＲ）を有さなくてはならない。最小有効蒸発速度（ＭＥＥＲ）を超える蒸発速度は、顕著で望ましくない損失様式をに帰結する。しかし現場の条件の関数としてＭＥＥＲが変化するので、問題はさらに複雑になる。昆虫の貪欲さまたは食いつき傾向と、宿主の環境中の昆虫密度の両方を考慮しなくてはならない。例えば蚊の貪欲さが増すと、より高いＭＥＥＲが必要になる。低密度の空腹でない蚊を有する環境では、ＭＥＥＲは２、あるいはより一般的には５または６程度に低くあることができる。対照的に、高濃度の空腹な蚊を有する環境では、ＭＥＥＲは１２〜１５程度に高いかもしれない。本発明で好ましいのは、皮膚表面蒸発速度が一定時間にわたり、少なくとも最小有効蒸発速度に等しい昆虫組成物であり、好ましい時間は約５時間である。
【００５５】
本発明では、上で開示されたジヒドロネペタラクトンのための種々の担体または希釈剤が使用できる。担体は、調合物を忌避剤分子の効果的濃度に調節することを可能にする。局所適用昆虫忌避剤を配合する際、好ましくは忌避剤分子は皮膚科学的に許容可能な担体中に混合される。担体はさらに撥水性を提供し、皮膚への刺激を防止して、および／または皮膚を和らげて整えても良い。昆虫忌避剤のあらゆる調合物のための担体を選択する際に考慮すべき要素としては、商業的な入手のしやすさ、経費、忌避性、蒸発速度、臭い、および安定性が挙げられる。いくつかの担体は、それ自身が忌避特性を有することができる。
【００５６】
本発明のためには、存在する場合、所望の最終製品との密接な混合物を得るために利用される担体の特定の選択は、昆虫忌避調合物で従来から使用されるあらゆる担体であることができる。さらに担体は、好ましくは環境に有害でないものである。したがって担体は、昆虫忌避剤製品を調合するのに利用できる、種々の市販の有機および無機液体、固体、または半固体状担体または担体調合物のいずれか１つであることができる。例えば担体は、シリコーン、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、ラノリンまたはいくつかのその他の周知の担体構成要素の多くを含んでも良い。
【００５７】
有機液体担体の例としては、液体脂肪族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、デカンおよびそれらの類似体）および液体芳香族炭化水素が挙げられる。その他の液体炭化水素の例としては、石炭の蒸留、および（石油の分留によって得られる）灯油をはじめとする、様々なタイプおよび等級の石油化学物質ストックの蒸留によって製造される油が挙げられる。その他の石油としては、概して農業用噴霧油と称されるもの（例えば、石油蒸留の中間画分から成りわずかにのみ揮発性である、いわゆる軽質および中質プレー油）が挙げられる。このような油は通常高度に精製され、微量の不飽和化合物のみを含有しても良い。さらにこのような油は概してパラフィン油であるので、水および乳化剤と共に乳化してより低濃度に希釈し、スプレーとして使用できる。パラフィン油のように木材パルプの硫酸分解から得られるトール油が、同様に使用できる。その他の有機液体担体としては、α−ピネン、ジペンテン、テルピネオールなどの液体テルペン系炭化水素およびテルペンアルコールなどを挙げることができる。
【００５８】
その他の担体としては、シリコーン、ワセリン、ラノリン、液体炭化水素、農業用噴霧油、パラフィン油、トール油、液体テルペン系炭化水素およびテルペンアルコール、脂肪族および芳香族アルコール、エステル、アルデヒド、ケトン、鉱物油、高級アルコール、微粉砕有機および無機固体材料が挙げられる。
【００５９】
上述の液体炭化水素に加えて、担体は、最終用途適用のためにジヒドロネペタラクトン化合物を水中に分散させ水で希釈するのに使用できる、従来の乳化剤を含有できる。
【００６０】
さらに別の他の液体担体は、脂肪族および芳香族アルコール、エステル、アルデヒド、およびケトンなどの有機溶剤を含むことができる。脂肪族一価アルコールとしては、メチル、エチル、ノルマル−プロピル、イソプロピル、ノルマル−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルアルコールが挙げられる。適切なアルコールとしては、グリコール（エチレンおよびプロピレングリコールなど）およびピナコールが挙げられる。適切な多価アルコールとしては、グリセロール、アラビトール、エリスリトール、ソルビトールなどが挙げられる。最後に適切な環状アルコールとしては、シクロペンチルおよびシクロヘキシルアルコールが挙げられる。
【００６１】
担体として従来の芳香族および脂肪族エステル、アルデヒドおよびケトンが使用でき、時折、上述のアルコールと組み合わせて使用される。さらに別の液体担体としては、鉱物油および高級アルコール（セチルアルコールなど）などの比較的高沸点の石油製品が挙げられる。さらに従来のまたはいわゆる「安定剤」（例えばｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルジメチルジチオカルボネート）が、本発明の組成物を含んでなる担体との組み合わせで、またはその構成要素として使用できる。
【００６２】
本発明の組成物中で使用できる固体担体としては、微粉砕有機および無機固体材料が挙げられる。適切な微粉砕固体状無機担体としては、合成および天然粘土、ベントナイト、アタパルガイト、フラー土、珪藻土、カオリン、雲母、滑石、微粉砕石英などのケイ酸含有ミネラル、並びにシリカエアロゲルおよび沈降および煙霧シリカなどの合成的に調製されたケイ酸含有材料が挙げられる。微粉砕固体状有機材料の例としては、セルロース、おがくず、合成有機ポリマーなどが挙げられる。半固体またはコロイド状担体の例としては、蝋質固形物、ゲル（ワセリン（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｊｅｌｌｙ）など）、ラノリンなど、および本発明の範囲内で効果的な忌避を提供するために半固体状担体製品を提供できる周知の液体と固形物質との混合物が挙げられる。
【００６３】
ジヒドロネペタラクトンを含有する本発明の昆虫忌避組成物はまた、増粘剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、芳香剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、アロエベラ、ワックス、その他の浸透増強剤およびその混合物などのパーソナルケア製品調合物の技術分野で既知の添加剤、そして治療的もしくは美容的に活性な薬剤を含有しても良い。
【００６４】
さらに本発明の組成物はまた、１つもしくはそれ以上の治療的もしくは美容的に活性な成分などのその他の添加剤を含有しても良い。発明の組成物中で有用な例証的な治療的または美容的に活性な成分としては、殺真菌薬、日焼け止め剤（ｓｕｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、日焼け止め剤（ｓｕｎｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ビタミン、日焼け剤、植物エキス、抗炎症薬、抗酸化剤、遊離基捕捉剤、レチノイド、α−ヒドロキシ酸、皮膚軟化剤、消毒薬、抗生物質、抗菌剤または抗ヒスタミン剤が挙げられ、所望の治療的または美容的結果を達成するのに効果的な量で存在しても良い。
【００６５】
ジヒドロネペタラクトンは、本発明において、個別にまたはあらゆる比率の組み合わせで利用しても良い。技術分野で慣習的なように、特定の昆虫に影響されやすい製品に添加される、昆虫忌避特性を有する昆虫忌避組成物の所望量は、製品の性質とその他の要素によって定まる。これらの要素としては、昆虫忌避組成物または忌避剤製品中のその他の成分の経費と性質両方の考察、それらの量、および所望の忌避効果が挙げられる。概して忌避組成物は、宿主から昆虫を長時間にわたり（好ましくは少なくとも数時間）忌避するのに有効である、十分な量の活性昆虫忌避材料を含有すべきである。
【００６６】
本発明に従った昆虫忌避組成物または忌避剤製品中の式Ｉの各ジヒドロネペタラクトンまたはその混合物の量は、最終製品の重量を基準にして概して約８０重量％を超えないが、特定用途ではより多くの量を利用しても良くこの量は限定的でない。より好ましくは、ジヒドロネペタラクトンの適切な量は、組成物または製品の重量を基準にして少なくとも約０．００１重量％であり、好ましくは約０．０１〜最高約５０重量％であり、より好ましくは約０．０１〜約２０重量％である。特定の組成物は、意図される用途に左右される。
【００６７】
本発明のジヒドロネペタラクトン忌避組成物は、担体なしに調合でき効力を有する。しかしより頻繁には昆虫忌避組成物は担体を含み、開示された化合物の約０．００１〜５０％重量を含有し、このような化合物は通常、担体との密接な混合物中にあって、剌す虫、木喰虫、有害昆虫、住まいの害虫などの一般的な有害昆虫を忌避するための所定の位置に活性材料を持ってくる。
【００６８】
発明の組成物は、好ましい使用法次第で、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ジェル、フィルムまたはスプレーをはじめとする種々の形態で製品を供給するように調合、包装されても良い。担体は、圧縮ガスによって、ジヒドロネペタラクトンを大気中に分散するように適応されたエアゾール組成物であっても良い。
【００６９】
場合によっては、本発明のジヒドロネペタラクトン忌避組成物は、それ自体はジヒドロネペタラクトンでない少なくとも１つのその他の昆虫忌避剤と配合して、強化昆虫忌避剤組成物を製造できる（例えば米国特許第４，８６９，８９６号明細書を参照されたい）。この場合、ジヒドロネペタラクトンおよび少なくとも１つのその他の昆虫忌避剤の効果は、単独でまたは追加的に構成要素の既知の効果から合理的に予期または予想できるよりも高い忌避性に、実質的に帰結する忌避性を生じる。強化昆虫忌避組成物中でジヒドロネペタラクトンと共に使用しても良い例証的なその他の昆虫忌避化合物としては、ベンジル、ベンジルベンゾエート、２，３，４，５−ビス（ブチル−２−エン）テトラヒドロフルフラール（ＭＧＫ忌避剤１１）、ブトキシポリプロピレングリコール、Ｎ−ブチルアセトアニリド、ノルマル−ブチル−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，４−ピロン−２−カルボキシレート（インダロン（Ｉｎｄａｌｏｎｅ））、ジブチルアジペート、ジブチルフタレート、ジ−ノルマル−ブチルスクシネート（タバトレックス（Ｔａｂａｔｒｅｘ））、Ｎ，Ｎ−ジエチル−メタ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、ジメチルカルベート（エンド，エンド）−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシレート）、ジメチルフタレート、２−エチル−２−ブチル−１，３−プロパンジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール（ラットガーズ（Ｒｕｔｇｅｒｓ）６１２）、ジ−ノルマル−プロピルイソシンコメロネート（ＭＧＫ忌避剤３２６）、２−フェニルシクロヘキサノール、ノルマル−プロピルＮ，Ｎ−ジエチルスクシナメート、１−ピペリジンカルボン酸２−（２−ヒドロキシメチル）１−メチルプロピルエステル（ベイリペル（Ｂａｙｒｅｐｅｌ））、およびｐ−メンタン−３，８−ジオールが挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましいのはジヒドロネペタラクトン（またはその混合物）と、ＤＥＥＴ、ベイリペル（Ｂａｙｒｅｐｅｌ）またはｐ−メンタン−３，８−ジオールとを含んでなる強化昆虫忌避組成物である。最も好ましいのは、ジヒドロネペタラクトン（またはその混合物）と、ｐ−メンタン−３，８−ジオールなどのその他の天然忌避剤分子とを含んでなる強化昆虫忌避組成物である。
【００７０】
局所適用昆虫忌避製品の望ましい特性としては、低い毒性、水浸または発汗による損失に対する抵抗性、低臭または無臭または少なくとも心地よい臭い、塗布の容易さ、および宿主の皮膚上の乾燥した不粘着表面フィルムの迅速な形成が挙げられる。これらの特性を得るために、局所適用昆虫忌避製品のための調合物は、動物宿主から昆虫を忌避するために、避剤製品を有効量でこのような動物の皮膚、毛皮または羽毛に接触させることで、虫のたかった動物（例えばノミがいるイヌ、シラミがいる家禽、ダニがいるウシ、およびヒト）を本発明の昆虫忌避組成物で処置できるようにしなくてはならない。したがって製品を空気中に分散させる、あるいは組成物を液体ミストまたは細塵として分散させることで、忌避組成物が所望の宿主表面に降りかかるようになる。同様に、宿主の上に液体／半固体／固体忌避剤製品を直接的に塗り広げることは、宿主表面を有効量の忌避組成物に接触させる効果的な方法である。
【００７１】
局所適用昆虫忌避製品として使用されても良い本発明の実施態様としては、コロン水、ローション、スプレー、クリーム、ジェル、軟膏、入浴およびシャワージェル、フォーム製品（例えば髭剃りクリーム）、メイクアップ、デオドラント、シャンプー、ヘアスプレー／リンス、および化粧石鹸組成物（例えば手洗い用石鹸および浴用／シャワー用石鹸）が挙げられる（がこれに限定されるものではない）。
【００７２】
本発明はまた、昆虫による攻撃に影響されやすい種々の製品中での昆虫忌避剤としてのジヒドロネペタラクトン混合物の使用にも関する。これらの屋外消耗製品は、必ずしもそうではないが、概して発明の昆虫忌避組成物を含んでなり、有効量のジヒドロネペタラクトンを含有する。ジヒドロネペタラクトンおよびその混合物の使用によって改善できる典型的な製品としては、空気清浄剤、ろうそく、その他の香料入り製品、繊維、シート、布［例えば衣類、網（蚊帳）、およびその他の布帛のための］、紙、塗料、インク、粘土、木材、家具（例えばパティオおよびデッキのための）、カーペット、衛生用品、プラスチック、ポリマーなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７３】
本発明のジヒドロネペタラクトン組成物はポリマーと共に混合されても良く、それはまた徐放システムを伴っても良い。適合性ポリマーは生分解性であってもまたはなくても良い。例証的なポリマーは、高密度ポリエチレンまたは低密度ポリエチレン、生分解性熱可塑性ポリウレタン、生分解性エチレンポリマー、およびポリ（εカプロラクトン）ホモポリマーそして米国特許第４，４９６，４６７号明細書、米国特許第４，４６９，６１３号明細書、および米国特許第４，５４８，７６４号明細書で開示されるような該物質を含有する組成物である。
【００７４】
ジヒドロネペタラクトンは、種々の理由で、発明の調製において忌避材料として使用するのに特に有利である。
【００７５】
第１に、化合物は製造するのに費用効果が高く、これは効果的な忌避剤を選択する際の重要な消費者検討材料である。多くの市販の忌避剤製品は、比較的濃縮された形態でのみ効果的であり、総重量を基準にして、担体中に５〜３０％（もしくはそれ以上の）ほどもある忌避剤含む。例えばマクガヴァン（ＭｃＧｏｖｅｒｎ）らに付与された米国特許第４，４１６，８８１号明細書は、担体中に忌避剤６．２５〜２５％の忌避剤濃度を開示する。
【００７６】
第２に、化合物は既知の天然化合物であるので、忌避組成物中の主要活性成分としてのＤＥＥＴなどの合成化学物質に関する懸念が克服される。
【００７７】
最後に、このようにして調製されたジヒドロネペタラクトン混合物の天然忌避特性に加えて、組成物はユニークで心地よい芳香も有する。対象化合物の芳香剤ノートは、例えば組成物中の１つもしくはそれ以上のその他の成分が寄与する嗅覚反応を利用しまたは加減することで、それらを昆虫忌避組成物または製品の全体的な嗅覚構成要素を与え、変更し、増大させまたは増強させる上で有用にする。具体的には本発明のジヒドロネペタラクトンまたはそれらの混合物を利用して、最終忌避組成物または製品調合物中のその他の成分によって寄与される臭いを遮蔽または改質し、および／または特徴的な香りまたは香気を与えることで製品の消費者アピールを増強しても良い。ジヒドロネペタラクトンの心地よい芳香が、その他の昆虫忌避化合物、特にＤＥＥＴよりも消費者にはるかに大きなアピールを有することが期待される。
【００７８】
ジヒドロネペタラクトンとその用途については、あらゆる目的のために参照によって全体をここに編入される２００３年１月２３日に出願された米国特許出願第ＳＮ  １０／３４９，８６５号明細書でも述べられている。
【実施例】
【００７９】
本以下の実施例で発明をさらに定義する。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を示しながら、例証のみの目的で与えられるものと理解される。上の考察およびこれらの実施例から、当業者は本発明の本質的特性を確定でき、その精神と範囲を逸脱することなく、本発明の様々な変更および修正をして、それを様々な使用法と条件に適応できる。下の記号ｗ／ｖは、溶液１００ｍＬ中の活性成分重量のグラム数を指す。
【００８０】
略語の意味は次の通り。「ｈ」は時間、「ｍｉｎ」は分、「ｓｅｃ」は秒、「ｄ」は日、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｌ」はリットル、「ｍ／ｚ」は質量対電荷比、「ｐｐｍ」は百万分率、「モル％」はモル濃度を基準として表された百分率、「Ｈｚ」はヘルツ（１／秒）、そして「ｐｓｉｇ」は毎平方インチゲージ当たりポンドを意味する。
【００８１】
実施例１
ネペタカタリア（Ｎｅｐｅｔａ  ｃａｔａｒｉａ）油の蒸気分留によるネペタラクトン調製
イヌハッカ（ネペタカタリア（Ｎｅｐｅｔａ  ｃａｔａｒｉａ））からの草本材料の蒸気蒸留によって調製された、市販のイヌハッカ油サンプルを米国ニュージャージー州ブルームフィールドのベルジェ（Ｂｅｒｊｅ，（Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ，ＮＪ，ＵＳＡ））から得た。この油の複合ガス・クロマトグラフィー−質量分析（ＧＣ−ＭＳ）は、主要成分がネペタラクトン立体異性体（データ示さず）であることを示した。
【００８２】
この油の分留によって、ネペタラクトン画分をさらに精製した。図２Ａは、ネペタカタリア（Ｎｅｐｅｔａ  ｃａｔａｒｉａ）精油の市販のサンプルの分留によって調製した、ネペタラクトン富化画分のＧＣ−ＭＳ全イオンクロマトグラムを示す。用いた条件は、カラムＨＰ５−ＭＳ、２５ｍ×０．２ｍｍ；オーブン１２０℃２分、１５℃／分、２１０℃５分；Ｈｅ＠１ｍｌ／分であった。ｍ／ｚ  １６６のピークがネペタラクトンである。未標識のピークは微量なセスキテルペノイド混入物に対応する。図３Ａでは、図２Ａ中の主要ピーク（６．０３分、ネペタラクトン）のマススペクトルが示される。油および精製材料の１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ分析も実施され、１３Ｃデータが示された（図４）。文献で報告された４つの可能な立体異性体の１３Ｃ化学物質シフトを、サンプルで測定したスペクトルと比較した。３個の立体異性体を検出し、１７０ｐｐｍ周辺のカルボニル領域を基準にして量を定量化した。オリジナルの油および富化材料の両方に関する化学物質シフトを表１に提供する。図４に示すように、ネペタラクトンの各炭素原子が同定される。
【００８３】
【表１】
2005520837.tif 000008
【００８４】
この分析は、８０．２モル％のシス，トランス−ネペタラクトン、１７．７モル％のトランス，シス−ネペタラクトン、および２．１モル％のシス，シス−ネペタラクトンの比率で、油中にネペタラクトンが存在することを示した。データは、精製材料中のネペタラクトンの比率が、８４．５モル％のシス，トランス−ネペタラクトン、１４．３モル％のトランス，シス−ネペタラクトン、および１．２モル％のシス，シス−ネペタラクトンであることを示した。この精製画分のＧＣ−ＭＳ分析は、これが主に微量のセスキテルペノイドカリオフィレンおよびフムレン（データ示さず）を伴う、これらのネペタラクトン（ｍ／ｚ  １６６）からなることを示した。
【００８５】
実施例２
ジヒドロネペタラクトンの調製
実施例１で述べたようにして調製したイヌハッカ油の蒸留ネペタラクトン画分１０７ｇをエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、１２．７ｇの２％Ｐｄ／ＳｒＣＯ３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）４１，４６１−１）と共にフィッシャー・ポーター瓶に入れた。管を排気してＨ２で２回充填し、次にＨ２で３０ｐｓｉｇに加圧した。室温での４８時間の撹拌後、管を排気して内容物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過して触媒を除去した。溶剤を真空下で除去し、透明な油を得た。
【００８６】
この物質に対してＧＣ−ＭＳ分析を実施した（カラムＨＰ５−ＭＳ、２５ｍ×０．２ｍｍ；オーブン１２０℃２分、１５℃／分、２１０℃５分；Ｈｅ＠１ｍｌ／分）。全イオンクロマトグラムを図２Ｂに示す。この分析は、主要構成要素（６５．４３％領域、Ｒｔ  ７．０８分）がｍ／ｚ  １６８のジヒドロネペタラクトン異性体を表すことを示した。この構成要素の質量スペクトルを図３Ｂに示す。このスペクトルは、ジヒドロネペタラクトンの診断であるｍ／ｚ  １１３のイオンを含有する（ジェフソン（Ｊｅｆｓｏｎ），Ｍ．ら「Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｃｏｌｏｇｙ」９：１５９〜１８０ページ（１９８３））。開始材料中に存在する３個のネペタラクトンに由来するかも知れない、残りのジヒドロネペタラクトンジアステレオマーを表す５つの追加的ピークもまた、クロマトグラム中に表される。これらはＲｔ  ５．４１分、６．８％領域、ｍ／ｚ  １６８；Ｒｔ  ５．９３分、領域１．２％、ｍ／ｚ  １６８；Ｒｔ  ６．５２分、４．８８％領域、質量１６８；Ｒｔ  ６．７６分、１３．８％領域、ｍ／ｚ  １６８およびＲｔ  ７．１３分、１．２５％領域、ｍ／ｚ  １６８で生じる。ＧＣ−ＭＳによって残留ネペタラクトンは検出されなかった。
【００８７】
１Ｈ、１３Ｃおよび一連の２Ｄ  ＮＭＲ分析も実施した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（図５）のカルボニル領域は、少なくとも５つのスピンシステムを示し、その１つはその他の４つよりも量が多かった（約７５％）。非常にわずかな残留ネペタラクトンが検出された。
【００８８】
結合定数分析、および観察された異なるＮＯＥクロスピークの強度に基づいて、材料の主要構成要素の立体化学式を式２（９Ｓ，５Ｓ，１Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン）のジヒドロネペタラクトンと判定した。
【００８９】
【化７】
2005520837.tif 000009
【００９０】
メチル基（ｉ）とプロトン（ｄ）間の距離は、メチル基（ｊ）とプロトン（ｅ）間の距離よりも長く、この観察はシス−トランス立体化学配置に一致する。
【００９１】
立体異性体イソジヒドロネペタラクトン（９Ｓ，５Ｒ，１Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン（式３）も１３Ｃ化学物質シフトによって同様に同定され、３．６％存在する。
【００９２】
【化８】
2005520837.tif 000010
【００９３】
したがってＧＣ−ＭＳおよびＮＭＲのデータは、ネペタラクトン立体異性体の混合物の水素付加から、予期されたように対応するジヒドロネペタラクトンジアステレオマーが生じたことを示す。シス，トランス−ネペタラクトンから誘導される（開始材料の８４．５モル％の）ジアステレオマー対（式２および式３）は、水素付加に続いて混合物の７８．６％を占める主要なジヒドロネペタラクトンである。
【００９４】
実施例３
ジヒドロネペタラクトン混合物の忌避試験
実施例２に従って調製されたジヒドロネペタラクトン混合物をメスのネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ）に対するその忌避効果について評価した。これらの試験は、メリーランド州バルティモアのインセクト・コントロール＆リサーチ（Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ））が請負いで実施した。
【００９５】
およそ２５０匹のメスのネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ）をそれぞれフィッシュスキン膜で覆った５個のウェルを含有するチャンバーに入れた。ウェルにクエン酸ナトリウム（凝固を防止するため）およびＡＴＰ（２６ｍｌの血液あたり７２ｍｇのＡＴＰ二ナトリウム塩）を含有するウシ血液を満たし、３７℃に加温した。推定上の忌避化学物質（表２）を含有する２５μｌ容量のイソプロピルアルコールをそれぞれの膜に塗布した。
【００９６】
【表２】
2005520837.tif 000011
【００９７】
５分後、生後４日のメスの蚊をチャンバーに入れた。各処理毎に、膜を探査した蚊の数を２分間隔で２０分にわたり記録した。提示したあらゆるデータは、３回の反復試験からのものである。
【００９８】
表３は、メスのネッタイシマカ（Ａ．ａｅｇｙｐｔｉ）がそれぞれの膜を最初に探査するまでにかかった時間に対する、ジヒドロネペタラクトン濃度の効果を示す。
【００９９】
【表３】
2005520837.tif 000012
【０１００】
蚊は、未処理対照ウェルに４．６分以内に着地し始めた。５％濃度のジヒドロネペタラクトンは、ＤＥＥＴ（１％ｗ／ｖ）の１２分と比較して、蚊の「初回探査」をおよそ１８分間阻止することが分かった。より低い濃度のジヒドロネペタラクトン（１％および２．５％ｗ／ｖ）は、初回探査をそれぞれ平均で、８分および９．３分間阻害することが分かった。
【０１０１】
図６に図示するように、ジヒドロネペタラクトンで処理した膜上のメスのネッタイシマカ（Ａ．ａｅｇｙｐｔｉ）の着地密度分布を経時的に分析した。５％濃度のジヒドロネペタラクトンが２０分間にわたり蚊の着地をほとんど排除することが分かったのに対し、ＤＥＥＴ（１％ｗ／ｖ）はこの実験において２匹の蚊の着地を許した。ここでもより低い濃度のジヒドロネペタラクトン（１％および２．５％ｗ／ｖ）は、（未処理対照との比較で）忌避性を示すことが分かったが、陽性対照（１％ｗ／ｖのＤＥＥＴ）よりも低レベルだった。
【０１０２】
実験経過中にそれそれの膜で許された総着地回数を判定し、結果を表４にまとめた。
【０１０３】
【表４】
2005520837.tif 000013
【０１０４】
ここでもデータは、試験したあらゆる濃度でジヒドロネペタラクトンが忌避剤であることを示すが、１％ＤＥＥＴに対して顕著に増大した忌避性は、５％（ｗ／ｖ）でのみ観察された。
【０１０５】
累積的にこのデータは、３つの濃度試験全てで、イソプロピルアルコール処理と比較して、実験の経過中（２０分）、ジヒドロネペタラクトンでの処理が膜の探査を顕著に減じることを示す。２．５％および５．０％の濃度で、ジヒドロネペタラクトンは、観察期間全体にわたって蚊の忌避剤としての有効性を有した。またジヒドロネペタラクトン濃度と、最初の蚊が着地して膜の探査を開始するまでの経過時間の間には直接的な関係があった。ＤＥＥＴと同等の忌避性はより高い濃度でのみ観察されたが、全体的にデータは、これらの実験で用いられるジヒドロネペタラクトンの混合物が、効果的な忌避剤であることを示す。
【０１０６】
実施例４
トランス，シス−ネペタラクトンからのジヒドロネペタラクトンの調製
チャバネゴキブリを忌避する上で、シス，トランス−（Ｚ，Ｅ−）ネペタラクトンまたは画分されていないイヌハッカ精油のいずれよりもトランス，シス−ネペタラクトン（４ａＳ，７Ｓ，７ａＳ−またはＥ，Ｚ−ネペタラクトン）がより効果的であることが示されている（ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ），Ｃ．Ｊ．ら（２００２）、「Ｈｏｕｓｅｈｏｌｄ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｉｎｓｅｃｔｓ」９５（２），３７７〜３８０ページ）。したがって我々は、対応するジヒドロネペタラクトンへの水素付加およびこれらの誘導体の忌避試験のために、トランス，シス−ネペタラクトンを精製することにした。イヌハッカ（ネペタラセモサ（Ｎｅｐｅｔａ  ｒａｃｅｍｏｓａ））（英国カンブリアのチルターン・シーズ（Ｃｈｉｌｔｅｒｎ  Ｓｅｅｄｓ（Ｃｕｍｂｒｉａ，ＵＫ））の種から、いくつかの植物を栽培した。個々の植物から摘み取った葉の対を酢酸エチルに浸漬し、２時間後溶剤を除去して、抽出物をガス・クロマトグラフィーで分析した。このようにして、それらの油中に主にトランス，シス−ネペタラクトンを生じる植物を同定し（クラーク（Ｃｌａｒｋ），Ｌ．Ｊ．ら（１９９７）「Ｔｈｅ  Ｐｌａｎｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ」１１：１３８７〜１３９３ページ）、成熟するまで育てた。これらの植物からの葉材料を収穫し、凍結乾燥して酢酸エチル中で抽出し、抽出物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル（９：１）中に、続いて同一溶剤混合物を使用してシリカ上の分離用薄層クロマトグラフィーで、濃縮された抽出物からネペタラクトンを精製した。溶剤除去およびヘキサン中への再溶解後、トランス，シス−ネペタラクトンをドライアイス上で結晶化した。ＧＣ−ＭＳおよびＮＭＲ（１Ｈおよび１３Ｃ）分析からは、結晶性材料のアイデンティティがトランス，シス−ネペタラクトンと確認された。表１の化学物質シフトと比較した１３Ｃ化学物質シフトを表５に示す。
【０１０７】
【表５】
2005520837.tif 000014
【０１０８】
このようにして調製されたトランス，シス−ネペタラクトンの水素付加をエタノール中でＥＳＣＡＴ＃１４２触媒（エンゲルハート（Ｅｎｇｌｅｈａｒｔ））を使用して、５０℃で４時間実施した。ＧＣ−ＭＳおよびＮＭＲ（１Ｈおよび１３Ｃ）からは、トランス，シス−ネペタラクトンが対応するジヒドロネペタラクトン立体異性体に、１つが顕著に過剰に定量的に転換されたことが確認された。主要なジアステレオマーのＮＭＲ分析は次の通り。：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ）、０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ）ｄ１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８６および１３．２Ｈｚ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔｒ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７３および１１．３２Ｈｚ）；１３Ｃ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ１５．４３、１８．０９、２７．９５、３０．８１、３１．５８、３５．７０、４２．５１、５１．４０、７６．１８、１７２．０３。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、この主要なジアステレオマーが調製品の約９３．７％を構成することを示した。ラクトン酸素、メチル基を有する立体メチン炭素、メチル基それ自体、および橋頭メチンに対するメチレンの観察された結合に基づいて、ジアステレオマーは、おそらく式４の（１Ｓ，９Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであると結論される。
【０１０９】
【化９】
2005520837.tif 000015
【０１１０】
観察された結合の規模は、上の構造中のカープラスの方程式に従った隣接炭素原子上のプロトン間の二面角に一致する（「有機化合物の分光光度分析同定（Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」第４版、ロバートＭ．（Ｒｏｂｅｒｔ，Ｍ．）、シルバースタインＧ．（Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ，Ｇ．）、クレイトン・バスラー（Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｂａｓｓｌｅｒ）およびテレンスＣ．モリル（Ｔｅｒｅｎｃｅ  Ｃ．Ｍｏｒｉｌｌ）１９８１、２０８〜２１０ページ参照）。
【０１１１】
実施例５
トランス，シス−ネペタラクトンの水素付加によって調製されたジヒドロネペタラクトンの忌避試験
本質的に実施例３で述べたようにして、主に式４の１Ｓ，９Ｓ，５Ｒ，６Ｒ−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンからなる、実施例４に従って調製されたジヒドロネペタラクトンをネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ）に対する忌避性について試験した。実験的デザインを表６に要約し、示される全てのデータは５回の反復試験からのものである。
【０１１２】
【表６】
2005520837.tif 000016
【０１１３】
表７は、メスのネッタイシマカ（Ａ．ａｅｇｙｐｔｉｉ）がそれぞれの膜を最初に探査するまでにかかった時間に対する、ジヒドロネペタラクトン濃度の効果を示す。
【０１１４】
【表７】
2005520837.tif 000017
【０１１５】
１％濃度のジヒドロネペタラクトンは、蚊の「初回探査」をおよそ１６分間阻止することが分かり、初回探査までの時平均間が１４．８分であった同一濃度のＤＥＥＴよりもわずかに優れていた（しかし統計的には区別できない）。より低い濃度のジヒドロネペタラクトン（０．５％および０．２％ｗ／ｖ）は、初回探査をそれぞれ平均で、１０．４分および８．４分間阻害することが分かった。
【０１１６】
図７に図示するように、ジヒドロネペタラクトンで処理した膜上のメスのネッタイシマカ（Ａ．ａｅｇｙｐｔｉ）の着地密度分布を経時的に分析した。１．０％濃度のジヒドロネペタラクトンが１０分間にわたり蚊の着地を完全に排除することが分かったのに対し、ＤＥＥＴ（１％ｗ／ｖ）はで蚊の着地を８分で許した。ここでもより低い濃度のジヒドロネペタラクトン（０．５％および０．２％ｗ／ｖ）は、（未処理対照との比較で）忌避性を示すことが分かったが、陽性対照（１％ｗ／ｖのＤＥＥＴ）よりも低レベルだった。
【０１１７】
実験経過中にそれそれの膜で許された総着地回数を判定し、結果を表８にまとめた。
【０１１８】
【表８】
2005520837.tif 000018
【０１１９】
ここでもこのデータは、１％のジヒドロネペタラクトンが１％ＤＥＥＴと同等の忌避活性を示すことを示唆する。
【０１２０】
累積的にこのデータは、３つの試験濃度全てで、イソプロピルアルコール処理と比較して、実験の経過中（２０分）、ジヒドロネペタラクトンでの処理が膜の探査を顕著に減じることを示す。試験した全ての濃度で、ジヒドロネペタラクトンは、観察期間全体にわたって蚊の忌避剤としての有効性を有した。またジヒドロネペタラクトン濃度と、最初の蚊が着地して膜の探査を開始するまでの経過時間の間には直接的な関係があった。全体的にデータは、トランス，シス−ネペタラクトンの水素付加に由来するジヒドロネペタラクトンが効果的な忌避剤であり、これらの試験において有効性がＤＥＥＴと同等であることを示す。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】天然に存在するイリドイド（メチルシクロペンタノイド）ネペタラクトンの化学構造を示す。
【図２】市販のイヌハッカ油（Ａ）からの蒸留ネペタラクトン富化画分、並びに水素付加によってこの画分から製造された材料（Ｂ）からの複合ガス・クロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ−ＭＳ）分析の全イオンクロマトグラムを示す。
【図３】ネペタラクトン富化画分（Ａ）の主要成分、およびＧＣ−ＭＳ分析によって同定された水素付加材料（Ｂ）の質量スペクトルを示す。
【図４】市販のイヌハッカ油の蒸留ネペタラクトン富化画分について実施された１３Ｃ  ＮＭＲ分析を示す。
【図５】市販のイヌハッカ油の蒸留ネペタラクトン富化画分の水素付加によって得られたジヒドロネペタラクトンの分析から得られた１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）忌避試験における、ジヒドロネペタラクトン処理膜上へのメスのネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉｉ）の経時的な着地密度の分布を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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