(57)【要約】本発明は、固体の経口形態にある、液体薬剤の投与のための新規な医薬組成物に関し、該組成物は、固体不活性担体上に吸着された1種以上の有効成分、1種以上の界面活性剤、ならびに任意に補助界面活性剤および／または吸着増強剤を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合物が：
i)  1種以上の液体有効成分と、
ii)  1種以上の界面活性剤と、
iii)  任意に補助界面活性剤および／または
iv)  任意に吸着増強剤
とを含み、組成物が、生物学的流体のような水性媒体と接触すると水中油型エマルションを形成する、固体不活性担体に吸着された混合物からなる経口投与のための医薬組成物。
【請求項２】
不活性担体に吸着された混合物が：
i)  1種以上の液体有効成分；
ii)  1種以上の界面活性剤；
iii)  吸着増強剤
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物が、生物学的流体のような水性媒体と接触すると0.05ミクロン〜50ミクロンの平均液滴サイズを有する水中油型エマルションを形成する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物が、生物学的流体のような水性媒体と接触すると5ミクロン未満の平均液滴サイズを有する水中油型エマルションを形成する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項５】
液体有効成分が、NO-放出非ステロイド系抗炎症薬である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項６】
NO-放出非ステロイド系抗炎症薬が、
(S)-3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化１】
2005530835.tif 000051
(S)-3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシメチル)-フェニルメチル エステル
【化２】
2005530835.tif 000052
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 5-(ニトロオキシ)エチル-オキシエチル エステル
【化３】
2005530835.tif 000053
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル (NO-ジクロフェナク)
【化４】
2005530835.tif 000054
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]-ベンゼン酢酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化５】
2005530835.tif 000055
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化６】
2005530835.tif 000056
3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化７】
2005530835.tif 000057
3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化８】
2005530835.tif 000058
3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 5-(ニトロオキシ)エチルオキシエチル エステル
【化９】
2005530835.tif 000059
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化１０】
2005530835.tif 000060
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化１１】
2005530835.tif 000061
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化１２】
2005530835.tif 000062
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 5-(ニトロオキシ)-エチルオキシエチル エステル
【化１３】
2005530835.tif 000063
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 4-(ニトロオキシメチル)-フェニルメチル エステル
【化１４】
2005530835.tif 000064
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化１５】
2005530835.tif 000065
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 5-(ニトロオキシ)エチル-オキシエチル エステル
【化１６】
2005530835.tif 000066
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 4-ニトロオキシ-2-ブテニル エステル
【化１７】
2005530835.tif 000067
トランス-3-[4-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン] アセチルオキシ]-3-メトキシ-フェニル]-2-プロペン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化１８】
2005530835.tif 000068
2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル (NO-フルルビプロフェン)
【化１９】
2005530835.tif 000069
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル (NO-ナプロキセン)
【化２０】
2005530835.tif 000070
2-(アセチルオキシ)安息香酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化２１】
2005530835.tif 000071
2-(アセチルオキシ)安息香酸 5-(ニトロオキシ)エチルオキシエチル エステル
【化２２】
2005530835.tif 000072
3-(6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル)-チアゾリジン-4-カルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化２３】
2005530835.tif 000073
N-(2-ニトロオキシエチル)-2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-アセトアミド
【化２４】
2005530835.tif 000074
3-[2-フルオロ-α-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アセチル]- チアゾリジン-4-カルボン酸4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化２５】
2005530835.tif 000075
α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン酢酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化２６】
2005530835.tif 000076
α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン酢酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化２７】
2005530835.tif 000077
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 1-ニトロオキシ-2-メチル-2-プロピル エステル
【化２８】
2005530835.tif 000078
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 10-(ニトロオキシ)デシル エステル
【化２９】
2005530835.tif 000079
α-メチル-4-[(2-オキソシクロペンチル)メチル]ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３０】
2005530835.tif 000080
3-(6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル)-R(-)-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３１】
2005530835.tif 000081
(S)-N-アセチル-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼンアセチル]-システイン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３２】
2005530835.tif 000082
2-[2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 2-(ニトロオキシ)エチル エステル
【化３３】
2005530835.tif 000083
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 4-(ニトロオキシメチル)-フェニルメチル エステル
【化３４】
2005530835.tif 000084
(S)-N-アセチル-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-アセチル]システイン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３５】
2005530835.tif 000085
α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３６】
2005530835.tif 000086
トランス-3-[4-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-アセチルオキシ]-3-メトキシ-フェニル]-2-プロペン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３７】
2005530835.tif 000087
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 4-(ニトロオキシ)-4-メチルブチル エステル
【化３８】
2005530835.tif 000088
2-フルオロ-α-メチル- [1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 3-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル
【化３９】
2005530835.tif 000089
2-フルオロ-α-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジル エステル
【化４０】
2005530835.tif 000090
2-(アセチルオキシ)安息香酸 3-(ニトロオキシメチル)- メチルフェニル エステル
【化４１】
2005530835.tif 000091
2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化４２】
2005530835.tif 000092
4-(ニトロオキシ)酪酸 2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-エチル エステル
【化４３】
2005530835.tif 000093
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化４４】
2005530835.tif 000094
ノルフロキサシン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化４５】
2005530835.tif 000095
からなる群より選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項７】
液体有効成分が、ニコチン、ニトログリセリン、バルプロ酸、ベンゾナタート、クロフィブラート、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、クロルフェンテルミンおよびクロルプロマジン、液体ビタミンならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1〜4に記載の医薬組成物。
【請求項８】
界面活性剤が、アルカリ石鹸、有機アミン石鹸、硫酸エステル、アルキルアリールスルホネート、ポリエチレングリコールエステルおよびエーテル、ポリソルベートのようなカチオン、アニオンおよびノニオン界面活性剤から選択される、請求項1〜7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
界面活性剤が、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリルグリセロ硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、セトリミド、アーラセル、ツィーン、キャプマル、クレモフォール、ラブラファク、ラブラフィルおよびラブラソル、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
補助界面活性剤が、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコールのような直鎖状または分岐鎖状のアルコール、好ましくはC1〜C6アルコール、ならびにグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ブチレングリコール、イソブチレングリコールのようなポリオールから選択される、先行する請求項のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
吸着増強剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、エトキシジグリコール、エトキシル化ノニルフェノール、ポリエチレンラウリルエーテル、ホスホリピド誘導体、脂肪酸エステル、胆汁酸誘導体、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよび2-ピロリドンのような非プロトン性溶媒から選択される、先行する請求項のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
固体不活性担体が、ベントナイト、カオリンのようなクレイ、エアロシル、カボシルのようなシリカ誘導体、アビセルのようなセルロース誘導体、マグネシウムトリシリケート、タルクのようなシリケート、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物、デンプン、糖ならびにシクロデキストリンからなる群より選択される、先行する請求項のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
固体不活性担体がシリカである、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
有効成分：界面活性剤の比が1：0.1〜1：10である、先行する請求項のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
補助界面活性剤：界面活性剤の比が1：0.1〜1：5である、先行する請求項のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
吸着増強剤：界面活性剤の比が、1：0.1〜1：10である、先行する請求項のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
混合物：固体担体の比が、1：20〜10：1、好ましくは1：2〜2：1である、先行する請求項のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
錠剤、被覆錠剤、サッシェおよびカプセルの形態にある、先行する請求項のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体経口形態にある液体薬剤の投与のための新規な医薬組成物に関し、該組成物は、固体不活性担体上に吸着された1種以上の有効成分、1種以上の界面活性剤ならびに任意に補助界面活性剤(co-surfactant)および／または吸着増強剤を含む。
【背景技術】
【０００２】
室温で液体の薬剤を経口投与するのが難しいことが当該技術においてよく知られている。一般に、これらの薬剤は、乏しい水溶性、それにより制限された吸収を示し、乏しい生物学的利用能とともに患者内および患者間の変動により特徴付けられる吸収度となる。したがって、該化合物の生物学的利用能および治療活性を大きく落とし得るこれらの特徴を向上し得る自由に使える組成物を得ることが重要である。
【０００３】
一般に、油性薬剤は充填、減損などに関する技術的問題を示すゼラチンソフトまたはハードカプセルに製剤化される。これらは不活性担体上に吸着させることもできるが、この場合、技術的問題を解決することはできるが、生物学的利用能を向上させるのが不可能である。
【０００４】
WO 01/66087号およびWO 01/66088号には、液体有効成分、例えばナプロキセンのニトロオキシ誘導体またはその他のNSAIDの経口投与のための医薬組成物が開示されている。該組成物は、有効成分のほかにも、1種以上の界面活性剤、任意に油状もしくは半固体の脂肪、または1種以上の短鎖アルコールを含む。これらの組成物は、胃腸内の流体のような水性媒体と接触すると、インサイチューで水中油型エマルションを形成する。
【０００５】
WO 95/08983号では、経口投与に適した自己乳化性組成物が開示され、該組成物は生物学的流体と接触すると、インサイチューでマイクロエマルションを形成する。記載されている組成物は、有効成分、グリセリドおよび脂肪酸エステルの混合物からなる親油性相、界面活性剤、補助界面活性剤ならびに胃腸内の流体からなる親水性相を含む。
【０００６】
EP 274 870号において、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)および界面活性剤を含む医薬組成物が開示され、該組成物は経口投与すると有効成分を含むミセルを形成することができる。
【０００７】
WO 01/41737号において、固体担体および液体薬剤または貧溶解性薬剤の溶液を含む、即放出(immediate-release)固体経口医薬組成物が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今回、驚くべきことに、生物学的流体および医薬形態を摂取するために用いられる水と接触するとインサイチューでエマルションを形成し得る固体医薬組成物中に固体薬剤を処方することにより、室温で液体の薬剤の経口生物学的利用能を向上し得ることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特に、本発明は、固体不活性担体に吸着された混合物からなる経口投与のための固体医薬組成物の製造に関し、該混合物は：
i)  1種以上の液体有効成分と、
ii)  1種以上の界面活性剤と、
iii)  任意に補助界面活性剤および／または
iv)  任意に吸着増強剤
とを含み、該組成物は、生物学的流体のような水性媒体と接触すると水中油型エマルションを形成する。
【００１０】
特に好ましくは、不活性担体に吸着された混合物が：
i)  1種以上の液体有効成分；
ii)  1種以上の界面活性剤；
iii)  吸着増強剤
を含む、請求項1に記載の医薬組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
液体有効成分について、室温で液体、通常は油状である薬剤を意味する。室温で油状の液体である薬剤の例は、例えば、出願人の名におけるEP 609415号、EP 670825号、EP 722434号、EP 759899および特許出願WO 00/51988号、WO 00/61537号、WO 00/61541号およびWO 01/54691号に記載される非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)のような薬剤のいくつかのナイトレートエステルである。
【００１２】
上記のナイトレートエステルの例は、次である：
(S)-3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化１】
2005530835.tif 000002
【００１３】
(S)-3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシメチル)-フェニルメチル エステル
【化２】
2005530835.tif 000003
【００１４】
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 5-(ニトロオキシ)エチル-オキシエチル エステル
【化３】
2005530835.tif 000004
【００１５】
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル (NO-ジクロフェナク)
【化４】
2005530835.tif 000005
【００１６】
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]-ベンゼン酢酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化５】
2005530835.tif 000006
【００１７】
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化６】
2005530835.tif 000007
【００１８】
3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化７】
2005530835.tif 000008
【００１９】
3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化８】
2005530835.tif 000009
【００２０】
3-ベンゾイル-α-メチルベンゼン酢酸 5-(ニトロオキシ)エチルオキシエチル エステル
【化９】
2005530835.tif 000010
【００２１】
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化１０】
2005530835.tif 000011
【００２２】
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化１１】
2005530835.tif 000012
【００２３】
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化１２】
2005530835.tif 000013
【００２４】
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 5-(ニトロオキシ)エチル-オキシエチル エステル
【化１３】
2005530835.tif 000014
【００２５】
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 4-(ニトロオキシメチル)-フェニルメチル エステル
【化１４】
2005530835.tif 000015
【００２６】
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化１５】
2005530835.tif 000016
【００２７】
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 5-(ニトロオキシ)エチル-オキシエチル エステル
【化１６】
2005530835.tif 000017
【００２８】
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 4-ニトロオキシ-2-ブテニル エステル
【化１７】
2005530835.tif 000018
【００２９】
トランス-3-[4-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン] アセチルオキシ]-3-メトキシ-フェニル]-2-プロペン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化１８】
2005530835.tif 000019
【００３０】
2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル (NO-フルルビプロフェン)
【化１９】
2005530835.tif 000020
【００３１】
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル (NO-ナプロキセン)
【化２０】
2005530835.tif 000021
【００３２】
2-(アセチルオキシ)安息香酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化２１】
2005530835.tif 000022
【００３３】
2-(アセチルオキシ)安息香酸 5-(ニトロオキシ)エチルオキシエチル エステル
【化２２】
2005530835.tif 000023
【００３４】
3-(6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル)-チアゾリジン-4-カルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化２３】
2005530835.tif 000024
【００３５】
N-(2-ニトロオキシエチル)-2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-アセトアミド
【化２４】
2005530835.tif 000025
【００３６】
3-[2-フルオロ-α-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アセチル]-チアゾリジン-4-カルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化２５】
2005530835.tif 000026
【００３７】
α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン酢酸 6-(ニトロオキシ)ヘキシル エステル
【化２６】
2005530835.tif 000027
【００３８】
α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン酢酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化２７】
2005530835.tif 000028
【００３９】
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 1-ニトロオキシ-2-メチル-2-プロピル エステル
【化２８】
2005530835.tif 000029
【００４０】
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 10-(ニトロオキシ)デシル エステル
【化２９】
2005530835.tif 000030
【００４１】
α-メチル-4-[(2-オキソシクロペンチル)メチル]ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)-ブチル エステル
【化３０】
2005530835.tif 000031
【００４２】
3-(6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル)-R(-)-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３１】
2005530835.tif 000032
【００４３】
(S)-N-アセチル-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン-アセチル]-システイン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３２】
2005530835.tif 000033
【００４４】
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 2-(ニトロオキシ)エチル エステル
【化３３】
2005530835.tif 000034
【００４５】
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 4-(ニトロオキシ-メチル)フェニルメチル エステル
【化３４】
2005530835.tif 000035
【００４６】
(S)-N-アセチル-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-アセチル]システイン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３５】
2005530835.tif 000036
【００４７】
α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３６】
2005530835.tif 000037
【００４８】
トランス-3-[4-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-アセチルオキシ]-3-メトキシ-フェニル]-2-プロペン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化３７】
2005530835.tif 000038
【００４９】
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 4-(ニトロオキシ)-4-メチルブチル エステル
【化３８】
2005530835.tif 000039
【００５０】
2-フルオロ-α-メチル- [1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 3-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル
【化３９】
2005530835.tif 000040
【００５１】
2-フルオロ-α-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジル エステル
【化４０】
2005530835.tif 000041
【００５２】
2-(アセチルオキシ)安息香酸 3-(ニトロオキシメチル)-メチルフェニル エステル
【化４１】
2005530835.tif 000042
【００５３】
2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 3-(ニトロオキシ)プロピル エステル
【化４２】
2005530835.tif 000043
【００５４】
4-(ニトロオキシ)酪酸 2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-エチル エステル
【化４３】
2005530835.tif 000044
【００５５】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化４４】
2005530835.tif 000045
【００５６】
ノルフロキサシン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル
【化４５】
2005530835.tif 000046
【００５７】
液体薬剤の更なる例は、ニコチン、ニトログリセリン、バルプロ酸、ベンゾナタート、クロフィブラート、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、クロルフェンテルミンおよびクロルプロマジン、ならびに液体ビタミンである。
【００５８】
本発明の組成物は、患者が医薬形態を摂取すると、減少した液滴サイズを有するエマルションを形成することができる。エマルションの平均液滴サイズは、0.1〜50ミクロンであり、好ましくは5ミクロン未満である。
エマルションの液滴サイズは、ビーカーに0.1N HCl水溶液50 mlおよび試験する組成物100 mgを加えることによりエマルション形成の模擬実験をすることにより測定する。混合物がエマルションを形成するのに必要な時間は、組成物により20秒〜10分で変動し得る。エマルションの平均液滴サイズは、次いで光散乱技法または電子顕微鏡法を用いることにより測定した。
【００５９】
用い得る界面活性剤の例は、アニオン、ノニオンおよびカチオン界面活性剤である。それらの例は、限定されないが、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カリウムのようなアルカリ石鹸、有機アミン石鹸、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリルグリセロ硫酸ナトリウム塩、アルキルアリールスルホネートのような硫酸エステル、ポリエチレングリコールのエステルおよびエーテル、ポリソルベート、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、セトリミド、特に市販で入手可能な製品であるアーラセル(Arlacel)、ツィーン(Tween)、キャプマル(Capmul)、クレモフォール(Cremophor)、ラブラファク(Labrafac)、ラブラフィル(Labrafil)、ラブラソル(Labrasol)などを挙げることができる。
【００６０】
補助界面活性剤も添加するのが有用であり得る場合があり、それは非常に明確なHLB (親水性-親油性バランス)が要求される場合である。好ましい補助界面活性剤は、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコールのような直鎖状または分岐鎖状のアルコール、好ましくはC1〜C6アルコール、ならびにグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ブチレングリコール、イソブチレングリコールのようなポリオールである。
【００６１】
吸着を向上させるために、界面活性剤および任意に補助界面活性剤中に溶解または懸濁させた有効成分に吸着増強剤を添加することができる。多くの物質が上記の活性を有しており、これらのうち、次のものを挙げることができる：ポリソルベート、ソルビタンエステル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、エトキシジグリコール、エトキシル化ノニルフェノール、ポリエチレンラウリルエーテル、ホスホリピド誘導体、脂肪酸エステル、胆汁酸誘導体、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよび2-ピロリドンのような非プロトン性溶媒。
【００６２】
有効成分、界面活性剤および吸着増強剤の混合物は、例えば易流動性に関する限りの良好な技術的特徴を有する粉末が得られるような比で不活性担体上に吸着されることが可能になる。該混合物の吸着には、医薬分野で通常用いられる一般的な造粒機、ニーダーまたは混合機を用い得る。一般に、混合物／固体担体の比は、1：20〜10：1で変動することができるが、好ましい比は1：2〜2：1である。
【００６３】
固体担体としては、いずれの非毒性医薬化合物を用いることができ、例えばベントナイト、カオリンのようなクレイ、エアロシル(Aerosil)、カボシル(Cabosil)のようなシリカ誘導体、アビセルのようなセルロース誘導体、マグネシウムトリシリケート、タルクのようなシリケート、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような水酸化物、デンプン、糖ならびにシクロデキストリンが挙げられる。シリカが好ましい吸着剤である。
【００６４】
有効成分：界面活性剤の重量比は、1：0.1〜1：10、好ましくは1：0.3〜1：3で変動し得る。
補助界面活性剤：界面活性剤の重量比は、1：0.1〜1：5、好ましくは1：0.1〜1：5で変動し得る。
吸着増強剤：界面活性剤の重量比は、1：0.1〜1：10、好ましくは1：0.3〜1：3で変動し得る。
混合物：固体担体の重量比は、1：20〜10：1、好ましくは1：2〜2：1で変動し得る。
【００６５】
得られる物質は、易流動性の粉末であり、例えばサッシェ、錠剤(チューイング、発泡性または速溶解性(quick dissolution)の錠剤)、有効成分を胃腸管の特定の領域で放出させるような放出制御カプセルまたは錠剤(この目的で、コーティングは胃耐性であるか、または腸の領域、例えば結腸に特異的に向けられたものとなる)の形態にあるいくつかの医薬形態で用いることができる。
【００６６】
医薬形態のタイプにより、所望の製剤を得るために適当な医薬添加物を用い得る。つまり、サッシェの場合、糖、懸濁剤、呈味剤および甘味料を用いることができ、錠剤およびカプセルには、希釈剤、崩壊剤および滑沢剤を用い得る。これらの材料の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985に見出すことができる。
【実施例】
【００６７】
実施例
実施例1
コロイドシリカ上に吸着させた2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]-ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル (NO-ジクロフェナク；式(IV))の製造
式(IV)の化合物                      100 g
クレモフォールEL                     50 g
ホスホリポン(Phospholipon) 80 H      50 g
エアロシル200                       100 g
エクスプロタブ(Explotab)            100 g
【００６８】
クレモフォールELおよび式IVの化合物を適切な容器に入れ、均質に混合した。同時にエアロシル200、ホスホリポン80 Hおよびエクスプロタブを別に混合した。粉末混合物を、混合機にゆっくりと導入し、成分の完全な吸着が達成されるまで攪拌下におく。エマルションの平均液滴サイズ：2.2ミクロン(最小0.27、最大13.3)。
【００６９】
実施例2
実施例1の有効成分混合物を用いた経口使用のための医薬散剤形態(サッシェ)の製造
実施例 1の混合物                   400 g
オレンジアロマパウダー             150 g
レモンアロマ                        50 g
サッカリンナトリウム                10 g
サッカロース                      2390 g
【００７０】
サッシェの製造のために、実施例1に記載のようにして吸着させたNO-ジクロフェナクに、オレンジおよびレモンのフレーバー、ならびにサッカリンナトリウムおよびサッカロースを加えて混合した。キューブミキサーを用いて9 rpmで15分間攪拌した。混合物を、それぞれ3.0 gの重量のサッシェに分配した。
【００７１】
溶解試験
実施例2に記載のようにして得られた混合物に、0.1N HCl中、37℃で50 rpmの回転速度で溶解試験を行った。溶解の結果を表1に列挙する。
【００７２】
【表１】
2005530835.tif 000047
【００７３】
実施例3
コロイドシリカ上に吸着させた2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル (NO-フルルビプロフェン；式(XIX))の製造
NO-フルルビプロフェン              406 g
クレモフォールEL                   106 g
エアロシル200                      300 g
エクスプロタブ                     200 g
【００７４】
適切な容器に、NO-フルルビプロフェンおよびクレモフォールELを投入し、均質な物質が得られるまで混合物を攪拌した。別に、エアロシル200をエクスプロタブと混合し、全体を前記の混合物に加えて均質な混合物を得、これを0.85 mmのふるいに入れた。
エマルションの平均液滴サイズ：1.5ミクロン(最小0.20；最大12.8)。
【００７５】
実施例3.1
実施例3で得られた有効成分混合物を用いた経口使用のための医薬粉末形態(サッシェ)の製造
実施例 3の混合物                  1000 g
サッカリンナトリウム                20 g
オレンジアロマ                     300 g
サッカロース                      4674 g
【００７６】
それぞれ有効成分200 mgを含む3 gのサッシェを製造するために、実施例3において記載したようにして得られた混合物1000 gを、サッカリンナトリウム、オレンジアロマおよびサッカロースと混合した。
【００７７】
実施例3.2
実施例3の混合物を用いた錠剤の製造
実施例3の混合物                    500 g
PVP K30                             20 g
アビセルpH 102                     277 g
【００７８】
PVP K 30を水300 gに溶解し、溶液をエルウェカ(Erweka)ミキサー中で実施例3の混合物を湿らすのに用いた。このようにして得られた物質を2 mmのふるいに入れ、次いでこれを40℃の乾燥機で3時間乾燥させた。その後、これを流動造粒機中で1 mmのふるいに入れ、Vミキサー中で攪拌下に15分間でアビセルを加えた。物質を、18×10 mmの長楕円形のパンチを用いて理論重量800 mgで打錠した。次の特徴を有する錠剤が得られた：
【００７９】
有効成分(a.i.)名 NO-フルルビプロフェン： 201.3 mg/cpr
硬度：                              4 Kp
脆砕性(Friability)：                < 0.1%
分散(Disgregation)時間：            4分
【００８０】
実施例4
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル (NO-ナプロキセン；式(XX)の化合物)を用いた固体医薬形態(顆粒)の製造
NO-ナプロキセン                   100 mg
ツィーン80                         50 mg
ホスホリポン80 H                   50 mg
エアロシル200                     100 mg
エクスプロタブ                    100 mg
【００８１】
ホスホリポン80H 100 mgを、85℃の加熱により水2.5 mlに分散させた。ホスホリポン80 Hの分散液を、攪拌下にNO-ナプロキセンおよびツィーン80の混合物に添加した。ホスホリポンの添加後、エアロシルおよびエクスプロタブを攪拌下に添加した。顆粒を得て、乾燥機中で乾燥させた。顆粒を600μmのふるいにかけた。この顆粒400 mgを水20 mlに分散させることにより、平均液滴サイズ2.2ミクロン(最小0.27；最大13.3)を有するエマルションを得た。
【００８２】
実施例5
実施例3.2に記載のようにして得られた錠剤を用いた被覆錠剤の製造
実施例3.2のNO-フルルビプロフェン錠剤      800 g
メトセルE15                               150 g
二酸化チタン                               20 g
タルク                                     20 g
PEG 600                                    30 g
96%アルコール                            1600 g
メトセルE 15およびPEG 6000を、適切な容器中で溶解させ、次いでタルクおよび二酸化チタンをその中に分散させた。実施例3.2に記載のようにして製造した錠剤をペレグリーニ容器に投入し、次のパラメータによるフィルム形成懸濁物を用いて錠剤の被覆を行った：
入口空気(Air entry)：         60℃ (300 mc3/h)
吸引：                        0.4 mc3/h
ドラム回転：                  4 r/m
フィルム形成溶液範囲：        30 ml/分
【００８３】
実施例6
実施例3.2に記載のようにして得られた錠剤を用いた胃耐性被覆錠剤の製造
実施例 3.2のようにして得られた錠剤        19  kg
オイドラギットE 30 D                    0.49  kg
タルク                                  0.19  kg
クエン酸トリエチル                      0.05  kg
二酸化チタン                            0.05  kg
シリコン消泡剤(Silicon antifoam)        0.005 kg
【００８４】
オイドラギットL30Dを、水1.1 kgに泡立ちを回避しながら攪拌下に添加する。NaOH 6.5 gを添加し、攪拌をさらに30分間継続する。ラテックスを得て、これを0.25 mmメッシュのふるいにかけた。クエン酸トリエチル、タルクおよび消泡剤を添加し、この懸濁物をオイドラギットの懸濁物と一緒に均質にする。実施例3.2に従って製造した錠剤を容器に導入し、蠕動ポンプおよびグラコ(Graco)アトマイザーガンを用いることにより、上記のようにして得られた混合物と共に噴霧した。混合物は、1.5バールの圧力で、7 m3/分の空気容量(air capacity)の40 g/分の速度で55℃にて噴霧した。錠剤の温度は34℃に維持した。
【００８５】
実施例7
実施例2に記載のNO-ジクロフェナク経口製剤(サッシェ)の薬物動力学および薬力学の人間での評価
6人の健康な固定された(fastened)患者に、実施例2に記載のようにして製剤化した75、100および150 mgのNO-ジクロフェナクのサッシェを投与した。
【００８６】
薬物動力学的パラメータを評価するために、血液サンプルを医薬製剤の投与後0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24および32時間で採取した。有効成分NO-ジクロフェナクならびにその代謝物ジクロフェナクおよびヒドロキシ誘導体4-OH-ジクロフェナクを、予め有効にしたLC/MS/MS法により血漿中で測定した(dosed)。いずれの投与量においてもサンプル中にNO-ジクロフェナクは見られなかった。ジクロフェナク(D)および4-ヒドロキシジクロフェナク(4OH-ジクロフェナク、4OH-D)について得られた血漿レベルの薬物動力学のパラメータを、表2に報告する。
【００８７】
投与後0.5、1、3、6、10、24および32時間で採取された血液サンプル中のCOX-1/COX-2の阻害も、同じ患者において評価した。得られた結果を表3に列挙する。
【００８８】
【表２】
2005530835.tif 000048
【００８９】
【表３】
2005530835.tif 000049
【００９０】
薬物動力学および薬力学の両方として得られた結果は、実施例2に記載のNO-ジクロフェナク製剤が、ジクロフェナクの血漿レベル、ならびにシクロオキシゲナーゼ1および2阻害に従って測定された抗炎症性活性の点で良好な生物学的利用能を有することを示す。
【００９１】
実施例8
通常のゼラチンカプセルに対する、サッシェおよび錠剤に製剤化されたNO-フルルビプロフェン(式XIX)の生物学的利用能の比較
8.1：医薬形態
8.1.A) 通常の錠剤
NO-フルルビプロフェン                  100 mg 
トウモロコシデンプン(Mais starch)      300 mg
アビセル                                40 mg
タルク                                  20 mg
コロイドシリカ                           5 mg
カルボキシメチルセルロース              40 mg
ステアリン酸マグネシウム                10 mg
【００９２】
有効成分を、界面活性剤および吸着増強剤なしでデンプンおよびシリカ上に吸着させた。吸着後、顆粒をタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびカルボキシメチルセルロースと混合し、ゼラチンハードカプセルに充填した。
【００９３】
8.1.B) サッシェ
サッシェを、実施例3.1に記載のようにして製造する。
【００９４】
8.1.C) 錠剤
錠剤を、実施例 3.2に記載のようにして製造する。
生物学的利用能の研究を、12人の健康な対照について行う。対象に、それぞれ異なる3回、無作為化した様式で、それぞれNO-フルルビプロフェンを含む2つの100 mgカプセル、200 mgのカプセル(caps)および200 mgの錠剤を投与した。
血液サンプルを各投与後の以下に列挙する時間に採取した：0.25、0.50、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16および24時間。各血漿サンプル中のフルルビプロフェン濃度をLC/MS/MS法で測定した。
【００９５】
得られた結果を図1に報告し、薬物動力学的パラメータを表4に示す。
得られた結果は、サッシェおよび錠剤の両方が、CmaxおよびAUCの点の両方でよりよい吸収を示すので、通常のカプセルに比べて生物学的に同等ではないことを示す。
【００９６】
【表４】
2005530835.tif 000050
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】
2005530835.tif 000096
【国際調査報告】
2005530835.tif 000097
2005530835.tif 000098
2005530835.tif 000099
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