(57)【要約】本発明は、血液の凝集に関する。式（Ｉ）【化１】2005506970.tif 000087の新規化合物、その製造法、および疾患の予防および／または処置のための活性医薬物質としてのその使用に関する。
2005506970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005506970.tif 000075
（式中、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシ、Ｒ２は水素、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシ、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
Ａは、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されてもよい（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカンジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化２】
2005506970.tif 000076
【化３】
2005506970.tif 000077
の基を表し、
そこでは、Ｒ６は水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルを表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄは５〜７員のヘテロ環[それは、相互に独立して、ヒドロキシ、カルバモイル、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイル、（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルカノイル、（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルキル、５〜１０員のヘテロ環、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル（それは、一部について、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノカルボニル、５〜１０員のヘテロ環、５または６員のヘテロ環カルボニルまたは５〜１０員のヘテロアリールによって置換されてもよい）、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリール（それは、一部について、ハロゲン、トリフロロメチル、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されてもよい）、５〜１０員のヘテロアリール（それは、一部について、シアノ、アミノまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換されてもよい）または５〜１０員のヘテロアリールカルボニルによって、モノ‐またはジ‐置換されてもよい]、
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル(それは、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、アミジノ、５〜１０員のヘテロアリール、任意にハロゲンによって置換されてもよい５〜１０員のヘテロアリールアミノ、任意に５〜１０員のヘテロアリールによって置換されてもよい５〜１０員のヘテロ環または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイルアミノによって置換されてもよい）、
または、
５〜１０員のヘテロアリール（それは、ハロゲンまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換されてもよい
を表す。）、
の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項２】
チオフェンカルボン酸置換基は縮合ヘテロ環の連結点に対してオルト位でフェニル基に連結し、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ、Ｒ２は水素、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、
Ａはヒドロキシによって置換されてもよい（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカンジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化４】
2005506970.tif 000078
【化５】
2005506970.tif 000079
の基を表し、
そこでは、Ｒ６は水素を表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄは５〜７員のヘテロ環[それは、相互に独立して、ヒドロキシ、カルバモイル、アセチル、シクロプロパノイル、（Ｃ３‐Ｃ６）‐シクロアルキル、５〜１０員ヘテロ環、（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキル(それは、一部について、ヒドロキシ、メトキシ、モノ‐またはジ‐メチルアミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキルアミノカルボニル、５または６員のヘテロ環、５または６員のヘテロ環カルボニルまたは５または６員のヘテロアリールによって置換されてもよい）、フェニル（それは、一部について、フッ素、塩素、トリフロロメチル、メチルまたはメトキシによって置換されてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール(それは、一部について、シアノ、アミノまたはメチルによって置換されてもよい）によって、モノ‐またはジ‐置換されてもよい]、
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル(それは、アミノ、モノ‐またはジメチルアミノ、アミジノ、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロアリールアミノ、任意に５または６員のヘテロアリールによって置換されてもよい５または６員のヘテロ環または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイルアミノによって置換されてもよい)、
または、
５〜９員のヘテロアリール
を表す、
請求項１記載の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項３】
チオフェンカルボン酸置換基は縮合ヘテロ環の連結点に対してオルト位でフェニル基に連結し、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシまたはメトキシ、Ｒ２は水素、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはメトキシ、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は塩素または臭素を表し、
Ａはヒドロキシによって置換されてもよいメタンジイル、エタンジイルまたはプロパン‐１，３‐ジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化６】
2005506970.tif 000080
の基を表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄはピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン[それは、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ‐プロピルまたはイソプロピル(それは、一部について、ヒドロキシまたはピリジルによって置換されてもよい）によってモノ‐またはジ‐置換されてもよい]、
または
ピリジル(それは、一部について、アミノまたはメチルによって置換されてもよい）
または
（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキル、
(それは、アミジノ、任意にピリジル置換されたピペリジニル、またはアセチルアミノによって置換されてもよい)、
を表す、
請求項１記載の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
[Ａ．ｌ]  式（ＶＩＩ）
【化７】
2005506970.tif 000081
（式中、ＡおよびＲ５は請求項１に記載と同様である。）
の化合物にアミン類またはアルコール類を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
あるいは
[Ａ．２]  式（ＩＸ）
【化８】
2005506970.tif 000082
（式中、Ａ，ＢおよびＤは請求項１に記載と同様である。）
の化合物に、式（ＩＩＩ）
【化９】
2005506970.tif 000083
（式中、Ｒ５は請求項１の記載と同様であり、そしてＸは脱離基を表す。）
の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
あるいは
[Ｂ．１]  式（ＸＩ）
【化１０】
2005506970.tif 000084
（式中、Ｒ５は請求項１の記載と同様である。）
の化合物に式（ＸＩＩ）
ＨＯ−Ａａ−Ｂｂ−Ｄ      （ＸＩＩ）,
（式中、Ａ，ａ，Ｂ，ｂおよびＤは、請求項１の記載と同様である。）
の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
あるいは
[Ｂ．２]  式（ＸＩＩＩ）
【化１１】
2005506970.tif 000085
（式中、Ａ，ａ，Ｂ，ｂおよびＤは、請求項１の記載と同様である。）
の化合物に式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
あるいは
[Ｃ]  式（ＸＶＩ）
【化１２】
2005506970.tif 000086
（式中、Ａ，ａ，Ｂ，ｂおよびＤは、請求項１の記載と同様である。）
の化合物に式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させ、
そこでは、必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を通常の方法によって実施することが可能である、さらなる誘導体化に付すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項５】
疾患の予防および／または処置のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの助剤を含有してなる、医薬。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる活性化合物を含有してなる、医薬。
【請求項８】
血栓塞栓性疾患、特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、周辺動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症または深部静脈血栓の予防および／または処置のための医薬を製造するために、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
散在性血管内凝固（ＤＩＣ）の予防および／または処置のための医薬を製造するために、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、関節炎、アルツハイマー病または癌の予防および／または処置のための医薬を製造するために、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を加えることを特徴とする、インビトロの血液凝集（特にファクターＸａを含んでいる預血または生体試料の凝集）を予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、血液本発明は血液凝固のフィールドに関する。特に、本発明は、新規なイソインドール誘導体、それらの製造法および医薬の活性化合物としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
血液凝固は、急速に、そして、確実に血管壁の欠陥を「密封する」のを助ける生物体の保護機構である。このように、失血は避けることができるか、または最小に保持できる。血漿タンパクの複合反応の酵素カスケードが起動する凝固系によって、血管の損傷後の止血は主に実行される。多数の血液凝固因子はこのプロセスに関係していて、そして、それらの因子のそれぞれは、活性化に関して、それぞれ次の不活性前駆物質からその活性型へ転換させる。カスケードの終末にあたって、可溶なフィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの転換が生起し、結果として血餅の形成が生じる。血液凝固において、共同の反応径路に終わる、内因性の系と外因性の系は伝統的に区別される。ここで、プロ酵素ファクターＸに由来する、ファクターＸａは、両凝固経路を接続するので、重要な役割を演ずる。活性化セリンプロテアーゼＸａはプロトロンビンを切断してトロンビンとする。結果として生じるトロンビンは、次に、フィブリノーゲンを切断して、線維性/ゲル状凝固剤であるフィブリンとする。加えて、トロンビンは、同様に有意に止血に寄与する、血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００３】
出血と血栓症の間で‐標準的な止血の維持は、複雑な調節機構に従う。凝固剤システムの制御できない活性化または活性化プロセスの欠点のある阻害によって、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心臓腔に局部的な血栓または塞栓を形成させることができる。これは深刻な疾患、例えば、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性の虚血発作、周辺動脈閉鎖性疾患、肺動脈塞栓症または深部静脈血栓に至ることができ；以下に、これらの疾患は、併せて血栓塞栓性疾患、とも称する。加えて、消耗性凝固障害の場合、高凝固性能は ‐ 全身的に ‐散在性血管内凝固を生起させ得る。
【０００４】
これらの血栓塞栓性疾患は、大部分の先進工業国の羅病率および死亡率で最も頻繁な原因である(Pschyrembel, Klinisches Worterbuch  [clinical dictionary], 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 199 ff.,entry "Blutgerinnung" [blood coagulation]; Rompp Lexikon Chemie, Version 1.5,1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Blutgerinnung"; Lubert Stryer,Biochemie [biochemistry], Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft    mbH  Heidelberg, 1990, page 259 ff.)。
【０００５】
従来技術から既知である、抗凝血物質、すなわち、血液凝固を阻害するかまたは予防するための物質は、さまざまな、しばしば重大な不都合を有する。従って、実際には、血栓塞栓性疾患、の有効な処置方法または予防法は、非常にむずかしくて不満足である。
【０００６】
血栓塞栓性疾患の治療および予防において、非経口的にまたは皮下に投与されるヘパリンが始めて使用されている。より好都合な薬物動態学的性質のために、今日では、低分子量ヘパリンがますます好ましい;しかしながら、低分子量ヘパリンを用いてさえ、ヘパリン療法に関与する、下記の既知の不都合を避けることは可能でない。このように、経口投与するとき、ヘパリンは効果がなく、そして比較的短い半減期を有する。ヘパリンが血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、その作用は選択的でない。さらに、出血の高い危険性がある；特に、血小板減少症、薬物性脱毛症または骨粗鬆症に結びつくおそれがある、脳出血および胃腸出血が生起できる(Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257th edition, 1994, Walter de  Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Rompp Lexikon Chemie, Version 1.5,  1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin")。
【０００７】
抗凝血物質の第２のクラスは、ビタミンＫ拮抗剤である。これらの例示としては、１，３−インダンジオン類および特に、例えば、ワルファリン、フェンプロクーモン、ジクマロールなどの化合物および、ビタミンＫ依存の、ある種の凝固因子のさまざまな生成物の肝臓における合成を非選択的に阻害する、他のクマリン誘導体が挙げられる。しかしながら、作用機構のために、作用の開始時間は非常に低速である（潜伏時間：３６〜４８時間）。それらの化合物を経口で投与することは可能である；しかしながら、出血の高いリスクおよび狭い治療係数のために、時間浪費の個々の調整および患者の監視が必要である。さらに、他の副作用、例えば、消化管障害、頭毛喪失および皮膚壊死が記載されていた(Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257k edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 292 ff., entry "coumarmn derivatives"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th edition, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985 - 1996, entry "vitamin K")。
【０００８】
最近、血栓塞栓性疾患の処置および予防のための新しい治療手段が記載されていた。この新しい治療手段は、ファクターＸａを阻害することを意図する(cf. WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann,  J. Stiirzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem,  Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223;  F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9,  931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23,  423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu,
R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Puim. Ren. mv. Drugs 1999, 1 (1), 63)。動物モデルでは、さまざまなペプチド性および非ペプチド性化合物がともにファクターＸａ阻害剤としての有効であることが、示された。
【０００９】
従って、本発明の目的は、広い治療のスペクトルを有する、疾患を制御するための新規物質を提供することである。
【００１０】
特に、それらは、 ‐ 少なくともある程度は ‐ 上記した従来技術の不都合を避けて、血栓塞栓性疾患のより有効な予防および／または処置に適していなければならない。ここで、本発明の文脈の「血栓塞栓性疾患」は、特に、深刻な疾患、例えば、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、周辺動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症または深部静脈血栓を意味すると、理解されることになっている。
【００１１】
本発明の別の目的は、‐少なくともある程度まで‐従来技術から既知の血栓塞栓性疾患の治療法の課題を避けて、増加した選択性を持って、血液凝固ファクターＸａを阻害する、新しい抗凝血物質を提供することである。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2005506970.tif 000003
（式中、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシ、Ｒ２は水素、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシ、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
Ａは、ヒドロキシまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されてもよい（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカンジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化２】
2005506970.tif 000004
【化３】
2005506970.tif 000005
の基を表し、
そこでは、Ｒ６は水素または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルを表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄは５〜７員のヘテロ環[それは、相互に独立して、ヒドロキシ、カルバモイル、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイル、（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルカノイル、（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルキル、５〜１０員のヘテロ環、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル（それは、一部について、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノカルボニル、５〜１０員のヘテロ環、５または６員のヘテロ環カルボニルまたは５〜１０員のヘテロアリールによって置換されてもよい）、（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリール（それは、一部について、ハロゲン、トリフロロメチル、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシによって置換されてもよい）、５〜１０員のヘテロアリール（それは、一部について、シアノ、アミノまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換されてもよい）または５〜１０員のヘテロアリールカルボニルによって、モノ‐またはジ‐置換されてもよい]、
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル（それは、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルアミノ、アミジノ、５〜１０員のヘテロアリール、任意にハロゲンによって置換されてもよい５〜１０員のヘテロアリールアミノ、任意に５〜１０員のヘテロアリールによって置換されてもよい５〜１０員のヘテロ環または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイルアミノによって置換されてもよい）、
または、
５〜１０員のテロアリール（それは、ハロゲンまたは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルによって置換されてもよい）
を表す。）、
の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和化物を提供する。
【００１３】
置換パターンに依存して、本発明の式（１）の化合物は、影像（イメージ）および鏡像（対掌体）のようであるか、影像（イメージ）および鏡像のようでない（ジアステレオマー）、立体異性体として存在することができる。本発明は、対掌体またはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ジアステレオマーのように、ラセミ体は、公知の方法にて立体異性体として均一の成分に分離できる。
【００１４】
さらに、式（Ｉ）のある種の化合物は、互変異性型として存在できる。これは当業者に既知であり、そして、この種の化合物は同様に本発明の範囲内である。
【００１５】
本発明の化合物の塩は、本発明化合物と無機または有機の酸との生理学的に許容できる塩である。好ましい塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸または硫酸との塩、あるいは有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸との塩である。
【００１６】
他の可能な塩は、通常の塩基との生理学的に許容される塩、具体的には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）またはアンモニアまたは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアニリン、Ｎ‐メチルモルホリンまたはメチルピペリジン）由来のアンモニウム塩である。
【００１７】
さらに、本発明もまた本発明化合物のプロドラッグを包含する。本発明によれば、プロドラッグは、それらの一部について生物学的に活性であるか非活性であり得るが、しかし、生理学的条件（代謝的にまたは加溶媒分解的に）下で、対応する生物学的活性体に変換できる、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【００１８】
本発明によれば、「水和物」または「溶媒和物」は、固体または液体状態で、水による水和または溶媒分子による配位によって分子化合物または複合体を形成する、式（Ｉ）の化合物の形態である。水和物の例示は、セスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。本発明の化合物の水和物または塩の溶媒和物はまた適切である。
【００１９】
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。塩素、臭素または弗素が好ましい。
【００２０】
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキルは、１〜６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。言及できる例示は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチルおよびtert‐ブチルである。より小さい炭素原子数を有する対応するアルキル基、例えば、（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキルはこの定義から同様に導かれる。一般に、（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキルが好ましい。
【００２１】
他のより複雑な置換基、例えば、モノ‐またはジアルキルアミノあるいはモノ‐またはジアルキルアミノカルボニルの対応する構成部分の意義は、同様にこの定義から導かれる。
【００２２】
モノアルキルアミノは、上記記載のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。ジアルキルアミノは、上記記載の２つの同一または異なるアルキル置換基を有するアミノ基を表す。
モノ‐またはジアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を通して結合する、上記記載のモノ‐またはジアルキルアミノ基を表す。
【００２３】
（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカンジイルは、１〜４炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカンジイル基を表す。１〜３炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカンジイル基が好ましい。言及できる例示は、メタンジイル、エタンジイル、プロパン‐１，３‐ジイル、プロパン‐１，２‐ジイル、プロパン‐２，２‐ジイル、ブタン‐１，４‐ジイル、ブタン‐１，３‐ジイルである。
【００２４】
（Ｃ３‐Ｃ７）‐シクロアルキルは３〜７炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。言及できる例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。より小さい炭素原子数を有する対応するシクロアルキル基、例えば、（Ｃ３‐Ｃ６）‐シクロアルキルはこの定義から導かれる。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００２５】
他のより複雑な置換基、例えば、シクロアルキルアミノの対応する構成部分の意味は、同様にこの定義に由来する。シクロアルキルアミノは、置換基としてアミノ基を担持し、そしてアミノ窒素原子を通して結合している、上記記載のシクロアルキル基を表す。
【００２６】
（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイルは、１位に二重結合の酸素を有し、そして１位を通して結合している、１〜４炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。言及できる例示は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ‐ブチリル、ｉ‐ブチリルである。
【００２７】
他のより複雑な置換基、例えば、シクロアルカノイルまたはアルカノイルアミノの対応する構成部分の意味は、同様にこの定義から導かれる。シクロアルカノイルは、置換基として、カルボニル基を有し、そしてこのカルボニル基を通して結合している、シクロアルキル基を表す。
アルカノイルアミノは、１位に二重結合の酸素に加えて、さらに置換基としてアミノ基を担持し、そしてこのアミノ窒素原子を通して結合している、上記記載のアルカノイル基を表す。
【００２８】
（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシは１〜４炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシを表す。言及できる例示は、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシである。より小さい炭素原子数を有する対応するアルコキシ基、例えば、（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルコキシは、同様にこの定義から導かれる。一般に、（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルコキシが好ましい。
【００２９】
（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシカルボニルは、カルボニル基を通して結合している１〜４炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を表す。言及できる例示は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ‐ブトキシカルボニルである。１〜２炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が好ましい。
【００３０】
（Ｃ６‐Ｃ１０）‐アリールは、６〜１０炭素原子を有する芳香族基を表す。言及できる例示は、フェニルおよびナフチルである。一般に、フェニルが好ましい。
【００３１】
５〜ｌ０員のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの、多くて３ヘテロ原子を有する、そして、ヘテロ芳香族化合物の環炭素原子または環窒素原子を通して結合している、単環または二環式の、任意にベンゾ縮合した芳香族ヘテロ環（ヘテロ芳香族）を表す。言及できる例示は、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルである。より小さい環サイズを有する対応するヘテロ芳香族、例えば、５または６員ヘテロアリールは、同様にこの定義から導かれる。一般に、５または６員ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルが好ましい。
【００３２】
他のより複雑な置換基、例えば、ヘテロアリールカルボニルの対応する構成部分の意味は、同様にこの定義から導かれる。ヘテロアリールカルボニルは、置換基として、カルボニル基を有し、そしてこのカルボニル基の炭素原子を通して結合している、上記記載のヘテロアリール基、を表す。
【００３３】
他のより複雑な置換基、例えば、ヘテロアリールアミノの対応する構成部分の意味は、同様にこの定義から導かれる。ヘテロアリールアミノは、置換基として、アミノ基を有し、そしてこのアミノ基の窒素原子を通して結合している、上記記載のヘテロアリール基を表す。
【００３４】
３〜ｌ０員ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの、多くて３ヘテロ原子を有する、そして、環炭素原子または環窒素原子を通して結合している、飽和したか部分的に不飽和の、単環または二環式の、任意にベンゾ縮合したヘテロ環を表す。言及できる例示は、オキシラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１  ，２‐ジヒドロピリジニル、１，４‐ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、モルホリニル、モルホリニルＮ‐オキシド、チオモルホリニル、アゼピニルおよび１，４‐ジアゼピニルである。より小さい環サイズ、例えば、５〜７員ヘテロ環または５〜６員ヘテロ環を有する対応するヘテロ環は、同様にこの定義に由来する。一般に、５〜７員ヘテロ環、例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、ピペラジニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００３５】
他のより複雑な置換基、例えば、ヘテロ環カルボニルの対応する構成部分の意味は、同様にこの定義に由来する。ヘテロ環カルボニルは、置換基として、カルボニル基を有し、そしてこのカルボニル基の炭素原子を通して結合している、上記記載のヘテロ環基を表す。
【００３６】
好ましいものは、式（Ｉ）
（式中、
チオフェンカルボン酸置換基は縮合ヘテロ環の連結点に対してオルト位でフェニル基に連結し、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ、Ｒ２は水素、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、
Ａはヒドロキシによって置換されてもよい（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカンジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化４】
2005506970.tif 000006
【化５】
2005506970.tif 000007
を表し、
そこではＲ６は水素を表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄは５〜７員のヘテロ環[それは、相互に独立して、ヒドロキシ、カルバモイル、アセチル、シクロプロパノイル、（Ｃ３‐Ｃ６）‐シクロアルキル、５〜１０員ヘテロ環、（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキル（それは、一部について、ヒドロキシ、メトキシ、モノ‐またはジ‐メチルアミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキルアミノカルボニル、５または６員のヘテロ環、５または６員のヘテロ環カルボニルまたは５または６員のヘテロアリールによって置換されてもよい）、フェニル（それは、一部について、フッ素、塩素、トリフロロメチル、メチルまたはメトキシによって置換されてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（それは、一部について、シアノ、アミノまたはメチルによって置換されてもよい。）によって、モノ‐またはジ‐置換されてもよい]、
（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル（それは、アミノ、モノ‐またはジメチルアミノ、アミジノ、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロアリールアミノ、任意に５または６員のヘテロアリールによって置換されてもよい５または６員のヘテロ環または（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルカノイルアミノによって置換されてもよい）、
または
５〜９員のヘテロアリール、
を表す。）
の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３７】
特に好ましいものは、式（Ｉ）
（式中、
チオフェンカルボン酸置換基は縮合ヘテロ環の連結点に対してオルト位でフェニル基に連結し、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1は水素、ヒドロキシまたはメトキシ、Ｒ２は水素、そして、
Ｒ３およびＲ４は一緒にＯを表すか、
または、
Ｒ1およびＲ２は一緒にＯを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはメトキシ、そして、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は塩素または臭素を表し、
Ａはヒドロキシによって置換されてもよいメタンジイル、エタンジイルまたはプロパン‐１，３‐ジイルを表し、
ａは０または１を表し、
Ｂは
【化６】
2005506970.tif 000008
の基を表し、
ｂは０または１を表し、
Ｄはピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン[それは、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ‐プロピルまたはイソプロピル(それは、一部について、ヒドロキシまたはピリジルによって置換されてもよい)によってモノ‐またはジ‐置換されてもよい]、
またはピリジル（それは、一部について、アミノまたはメチルによって置換されてもよい）、
または
（Ｃ１‐Ｃ３）‐アルキル（それは、アミジノ、任意にピリジル置換されたピペリジニルまたはアセチルアミノによって置換されてもよい）、
を表す。）
の化合物、ならびに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３８】
本発明はまた、本発明にかかる式（I)の化合物の製造法を提供する。すなわち、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化７】
2005506970.tif 000009
の化合物に式(III)
【化８】
2005506970.tif 000010
（式中、Ｒ５は上記記載と同様であり、そしてＸは脱離基を表す。）
の化合物を反応させて、式（ＩＶ）
【化９】
2005506970.tif 000011
（式中、Ｒ５は上記記載と同様である。）
の化合物に変換させ、
そして、これらに続いて、次のいずれか、
[A.1.1] 式（Ｖ）
Ｈ２Ｎ−Ａａ−Ｂｂ−Ｄ      （Ｖ）、
（式中、Ａ，ａ，Ｂ，ｂおよびＤは上記記載と同様である。）
または、
[A.l.2]  式（ＶＩ）
Ｈ２Ｎ−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ      （ＶＩ）、
（式中、Ａは上記記載と同様である。）
を反応させ、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2005506970.tif 000012
（式中、ＡおよびＲ５は上記記載と同様である。）
の化合物の段階を経由し、
次いで、これにアミン類またはアルコール類を反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させ、あるいは
[ A.2 ]   式（ＩＩ）の化合物に、次のいずれか、
[ A.2.l ] 式（Ｖ）の化合物
または
[ A.2.2 ]  式（ＶＩ）の化合物を反応させて、
式(VIII)
【化１１】
2005506970.tif 000013
（式中、Ａは、上記記載と同様である。）
の化合物を経由して、そして、続いてこれにアミン類またはアルコール類を反応させ、
式（ＩＸ）
【化１２】
2005506970.tif 000014
（式中、Ａ、ＢおよびＤは、いずれにおいて上記記載と同様である。）
の化合物を生成させ、次いで式(III)の化合物を反応させ、式（Ｉ）の化合物に変換させる、
あるいは
[Ｂ]  式（Ｘ）
【化１３】
2005506970.tif 000015
化合物に
[ B.l ]  式（III）の化合物を反応させて、（ＸＩ）
【化１４】
2005506970.tif 000016
（式中、Ｒ５は上記記載と同様である。）
の化合物へ変換させ、そして、これに式（ＸＩＩ）
ＨＯ−Ａａ−Ｂｂ−Ｄ      （ＸＩＩ）、
（式中、Ａ、ａ、Ｂ、ｂおよびＤは、上記記載と同様である。）
の化合物を反応させ、式（Ｉ）の化合物に変換させる、
あるいは、
［B.2］式（Ｘ）の化合物に式（ＸＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【化１５】
2005506970.tif 000017
（式中、Ａ、ａ、Ｂ、ｂおよびＤは、上記記載と同様である。）
の化合物に変換させ、次いでこれに式（ＩＩＩ）の化合物を反応させ、式（Ｉ）の化合物に変換させる、
あるいは、
［C］式（ＸＩＶ）
【化１６】
2005506970.tif 000018
（式中、Ｙは（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルキルを表し、そして、Ｚは脱離基を表す。）
の化合物に、式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＸＶ）
【化１７】
2005506970.tif 000019
（式中、Ａ、ａ、Ｂ、ｂおよびＤは、上記記載と同様である。）
の化合物に変換させ、次いでニトロ基の還元によって、式（ＸＶＩ）
【化１８】
2005506970.tif 000020
（式中、Ａ、ａ、Ｂ、ｂおよびＤは、上記記載と同様である。）
の化合物に変換させ、そして次に式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物に変換させる、
そして、ここで得られる式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、さらに通常の方法によって実施できる誘導体化に付すことができる。
【００３９】
本発明の製造方法は、典型的な方法にて以下の化学式よって図示できる：
【００４０】
【化１９】
2005506970.tif 000021
【化２０】
2005506970.tif 000022
【化２１】
2005506970.tif 000023
【化２２】
2005506970.tif 000024
【化２３】
2005506970.tif 000025
【００４１】
本発明の製造方法に適している溶媒は、反応条件下に不活性である全ての有機系溶剤、または水である。これらはアルコール類、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ケトン類、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン、非環状および環状エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、エステル類、例えば、酢酸エチルまたは酢酸ブチル、炭化水素類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、酢酸、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩素化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンである。前述の溶媒の混合物を使用することもまた可能である。
【００４２】
適切な塩基は、通例の無機または有機の塩基である。これらは、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または重曹または重炭酸カリウム、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、またはカリウムtert-ブトキシド、またはその他アミド類、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機金属系化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、またはその他アミン類、具体的にトリアルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ‐メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ（Ｈunig）塩基）または４‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはピリジンである。
【００４３】
本発明の製造方法は、常圧、高めた圧力または減少した圧力下に（例えば、０．５〜５バールの領域）で実行できる。一般に、製造法は常圧下に実行される。
【００４４】
式(III)のチオフェンカルボン酸誘導体を用いる反応、具体的に製造工程[ A.l ]：(II) +（III)→(IV);第２の製造工程[ A.2 ]：(IX) + (III)→(I);第１の製造工程[ B.2 ]：(X) + (III)→(XI);第２の製造工程[ B.2 ]：（XIII）+ (III)→(I)および第３の製造工程[ C ]：（XVI）＋(III) →(I)  は、一般に−７８〜+１２０℃、好ましくは−７８〜＋６０℃、特に０℃〜＋５０℃の温度領域で実施できる。使用する脱離基Ｘは、例示すれば、ハロゲン、すなわち、対応する酸クロリド、酸ブロミドであるか、または対応する酸無水物が使用される。対応する酸クロリドが好ましい。好適な溶媒は、ピリジンまたはテトラヒドロフランである。必要に応じて、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）またはトリエチルアミンを塩基として加える。
【００４５】
製造工程[ A.1.1 ]：(IV) + (V) → (I)および製造工程[ A.2.1 ]：（II）＋(V) →（IX）において、無水フタル酸に一級アミンを作用させると、対応するフタルイミドが生成する。好適な溶媒は、酢酸またはジオキサンである。反応は、一般に−７８〜＋１５０℃、好ましくは０〜＋１２０℃、特に溶媒の還流温度の温度領域で実施される。
【００４６】
製造工程[ A.l.2 ]：(IV) +（VI)→（VII)→(I)および製造工程[ A.2.2 ]：（II）＋(VI)→(VIII)→（IX）において、無水フタル酸に最初にアミノ酸を反応させると、対応するフタルイミド (VII)および(IX)をそれぞれ与える。好適な溶媒は、ジオキサンまたは酢酸である。反応は、一般に−７８〜＋１５０℃、好ましくは０〜＋１２０℃、特に溶媒の還流温度の温度領域で実施される。
【００４７】
次いで、第２工程において、原料アミノ酸の酸官能基は、アルコール類またはアミン類との反応により誘導体化され、それぞれ対応するエステル類およびアミド類を与える。例えば、好ましい態様として、反応は、Ｎ‘‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、1‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）および塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはトリエチルアミンの存在下に、室温にて塩化メチレンまたはジメチルホルムアミドの溶媒中に実施される。
【００４８】
第２製造工程[ B.1 ]：（XI）＋（XII）→(I)、および第１製造工程[ B.2 ]：（X）＋（XII）→（XIII）において、式（XII）の化合物を用いる求核置換反応によりフタルイミド類が誘導体化される。ここで、式（XII）の化合物のヒドロキシ基は、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）／ＰＰｈ３のような試剤によって活性化される（ミツノブ反応）。好適な溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、一般に−７８〜＋１２０℃、好ましくは０〜室温の温度領域に実施される。
【００４９】
第１製造工程[ C ]：（XIV）＋(V)→（XV）のアルキル化は、一般に−７８〜＋１２０℃、好ましくは＋５０〜＋８０℃の温度領域に実施される。式(XI)の化合物における適切な脱離基Ｚは、ハロゲン、トシルエステルまたはメシルエステル、なるべくなら、臭素である。好適な溶媒はジメチルホルムアミドであり、使用する付加の塩基は、例えば、トリエチルアミンである。
【００５０】
第２製造工程[ C ]：（XIII）→（XIV）において、芳香族ニトロ基は対応するアミンに変換される。好適な溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルまたはこれらの溶媒の混合物である。反応は、一般に−７８〜＋１２０℃、好ましくは室温の温度領域に実施される。適切な製造法は、通常の水素化工法である；例えば、好ましくは、水素化は、触媒、例えば、パラジウウム‐炭素（Pd（C）；１０重量％）の存在下に、常圧下に水素を用いて実施される。
【００５１】
式(II)、(III)、(V)、(VI)、(X)、（XII）および（XIV）の各化合物は文献から既知で、市販されて、または文献から既知の通常の方法によって製造できる。
【００５２】
本発明の式(I)の化合物は、予知できない有効な薬理活性スペクトルを示し、従って、特に疾患の予防および／または処置に適している。
【００５３】
本発明による式(I)の化合物は、また、１以上の活性化合物と組合せて疾患の予防および／または処置にも適している。適切な活性化合物は、特に血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗高脂血症剤、冠動脈処置剤および／または血管拡張剤である。
【００５４】
本発明による式(I)の化合物は、特に抗凝血剤として作用して、従って、好ましくは、血栓塞栓性疾患の予防および／または処置用の医薬において使用できる。本発明の目的のために、「血栓塞栓性疾患」は、特に、深刻な疾患、例えば、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠状動脈バイパス術後の再梗塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、周辺動脈閉塞疾患、肺動脈塞栓症または深部静脈血栓を含む。
【００５５】
さらに、本発明による式(I)の化合物はまた散在性血管内凝固（ＤＩＣ）の処置にも適している。
【００５６】
最後に、本発明による式(I)の化合物は、また、アテローム性動脈硬化および関節炎の予防および／または処置のためにも、そして、さらにまた、アルツハイマー型痴呆および癌の予防および／または処置のためにも適している。
【００５７】
さらに、本発明は、また、その方法が式(I)の化合物を添加することを特徴とし、特に、預血においてまたはファクターＸａを含む生体試料において、インビトロで、血液凝固を予防する方法をも含む。
【００５８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、血液凝固ファクターＸａの選択的阻害剤として作用して、そして他のセリンプロテアーゼ、例えば、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンには同様に阻害しないで、かなりより高い濃度でのみ、阻害する。
【００５９】
本発明の脈絡において、そこでファクターＸａ阻害のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特に、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンの阻害のＩＣ５０値より１００倍、好ましくは、５００倍、特に１０００倍少ない場合、血液凝固ファクターＸａの阻害剤は、「選択性あり」と言及され、そして、ここで、選択性の検査法の趣旨で、後述する実施例A-l) a.1）およびa.2）の検査法が引用される。
【００６０】
全ての通常の投与形式が本発明による化合物の投与に適している。投与は、好ましくは、経口的に、舌にて、舌下にて、頬にて、直腸にて、局所的に、例えば、人工埋没材またはステント（杭）を通して、あるいは、非経口的に（すなわち、腸管を迂回して、つまり、静注で、動脈内に、心臓内に、皮内に、皮下に、経皮にて、腹膜内に、または筋注で）行われる。経口および静脈内投与は特に適切である。非常に特別好ましいのは経口投与であり、これは血栓塞栓性疾患の従来技術の治療に対してそれ以上の利点となるからである。
【００６１】
式(I)の新しい活性化合物は、不活性の、非毒性の、薬学的に適切な賦形剤または溶媒を用いて、既知の方法にて、通常の製剤、例えば、錠剤、糖‐コーチング錠、ピル、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤および溶液に変換できる。ここで、治療上活性化合物は、いずれの場合においても、示された用量範囲を達成するために充分な量にて、全混合物に対して約０．１〜９５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％、特に１〜８５重量％の濃度で存在しなければならない。
【００６２】
それにもかかわらず、妥当であるならば、すなわち、体重または投与ルートの種類、薬物に対する個々の応答、製剤化の方法、および投与がなされる時間と間隔に依存して、言及される量計から逸脱することが必要であってもよい。このように、場合によっては、それは上述した極少量未満で投与することが十分であってもよいが、その一方で、他の場合には、言及される上限を超えられなければならない。比較的大きい量を投与する場合、これらを一日の経過に伴っていくつかの投与に分けることが望ましくてもよい。
【００６３】
製剤は、例えば、必要なら、乳化剤および／または分散剤を用いて、活性化合物を溶媒および／または賦形剤で伸ばすことにより製造され、そして、例えば、使用される希釈剤が水であるなら、任意に補助溶媒として有機溶剤を使用することが可能である。
【００６４】
一般に、静脈内投与の場合、有効な結果を達成するために、体重に対して、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．１〜８ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが有利であることが判明した。
【００６５】
一般に、経口投与の場合、有効な結果を達成するために、体重に対して、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．５〜８ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが有利であることが判明した。
【００６６】
これにもかかわらず、妥当であるならば、すなわち、体重または投与ルートの種類、薬物に対する個々の応答、製剤化の方法、および投与がなされる時間と間隔に依存して、言及される量計から逸脱することが必要であってもよい。このように、場合によっては、それは上述した極少量未満で投与することが十分であってもよいが、その一方で、他の場合には、言及される上限を超えられなければならない。比較的大きい量を投与する場合、これらを一日の経過に伴って、すなわち、いくつかの個々の投与量または連続的注入として分けることが望ましくてもよい。
【００６７】
血栓塞栓性疾患を処置するための従来の製剤と比較して、本発明による式（Ｉ）の化合物― 化学薬品の保護からの放棄によって除外される化合物を含んでいる―は、ファクターＸａの選択的阻害によってより大きな治療領域が達成される、という事実によって特徴付けられる。患者のために、これは出血の危険が低いことを意味し、そして処置に当たる医師のために、これは患者に適応させるのがより容易なことを意味する。さらに−機構のために−作用開始はがより迅速である。しかしながら、とりわけ、本発明による化合物は経口投与形式が容認され、そして、それは本発明の化合物による治療のさらなる利点である。
【００６８】
本発明は、以下の実施例によって例示される。
【００６９】
Ａ．生理活性の評価
1. 一般的検査法
本発明の化合物の特に有利な生物的性質は、以下の方法で測定できる。
【００７０】
a) 検査記述（インビトロ）
a.1）ファクターＸａ阻害の定量
ヒトファクターＸａ(ＦＸａ)の酵素活性は、ＦＸａに特異的な色素産生基質の変換を使用して測定された。ファクターＸａは、色素産生基質からｐ‐ニトロアニリンを切断する。定量は、次のようにマイクロタイタ板にて実行された。
【００７１】
さまざまな濃度で検体をＤＭＳＯに溶かし、そしてヒトＦＸａ（０．５ｎｍｏｌ／ｌを、トリス・バッファ[ C,C,C‐トリス（ヒドロキシメチル）‐アミノメタン]５０ｍｍｏｌ／ｌ、ＮａＣｌ１５０ｍｍｏｌ／ｌ、０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ＝ ８．３に溶かしたもの）とともに２５℃で１０分間培養した。純粋のＤＭＳＯをコントロールとして使用した。次いで、色素産生基質（Pefachrome（登録商標） EXa from Pentapharm、１５０μｍｏｌ/ｌ）を添加した。２５℃で２０分間の培養後、４０５ｎｍの吸光率を定量した。検体を含んでいる検査混合物の吸光率を、検体を含まないコントロール混合物と比較し、そしてＩＣ５０値をこれらのデータから計算した。
【００７２】
a.2）選択性の定量
選択的ＦＸａ阻害を評価するために、検体を、他のヒトセリンプロテアーゼ、例えば、トロンビン、トリプシンおよびプラスミンに対するそれらの阻害について調べた。トロンビン（７５ｍＵ／ｍｌ）、トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３．２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を決定するために、これらの酵素を、トリス・バッファ（１００ｍｍｏｌ／ｌ、ＣａＣｌ２２０ｍｍｏｌ／ｌ、ｐＨ８．０）に溶かし、次いで検体または溶媒とともに１０分間培養した。それから、酵素反応は、対応する特定の色素産生基質（Chromozym Thrombin（登録商標） from Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin（登録商標） from Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin（登録商標） from Boehringer Mannheim）を加えることによって開始され、そして４０５ｎｍの吸光率を２０分後に定量した。全ての定量を３７℃で実行した。検体を含んでいる検査混合物の吸光率を、検体のないコントロール試料と比較し、そしてＩＣ５０値をこれらのデータから計算した。
【００７３】
a.3）抗凝血作用の定量
検体の抗凝血作用を、インビトロでヒト血漿にて定量した。このために、受け皿として０．１１モルのクエン酸ナトリウム溶液を用いて、クエン酸ナトリウム/血液の混合比１／９にて、ヒト血液を採血した。採血直後に、血液を完全に混合し、次いで１０分間約２０００ｇで遠心分離した。上澄をピペットで取った。プロトロンビン時間（ＰＴ、別名：トロンボプラスチン時間、速い検査）は、商用検査キット（Neoplastin（登録商標） from Boehringer Mannheim）を使用して、さまざまな濃度の検体または対応する溶媒の存在下に定量された。被検化合物を、血漿とともに３７℃で１０分間培養した。それから、凝集はトロンボプラスチンを加えることによって凝集が始まり、そして、凝集が起こった時間を定量した。プロトロンビン時間を２倍にした検体の濃度を定量した。
【００７４】
b) 抗血栓活性(インビボ)の定量
b.1）動静脈シャント術モデル（ラット）
体重２００〜２５０ｇの絶食雄ラット（系統：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ）にRompun/Ketavet溶液（１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ）を使用して、麻酔をかけた。血栓形成は、  Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214  に記載の方法に従って、動静脈シャント中で開始された。このために、左の頸静脈および右の頸動脈を露出させた。両血管は、長さ１０ｃｍのポリエチレン管（ＰＢ  ６０）を使用して、体外のシャントにより連結させた。中央において、このポリエチレン管は、ざらざらしたナイロン糸を含む、長さ３ｃｍのさらなるポリエチレン管（ＰＢ  １６０）に取付けられ、そして、それは、ループを形成し、トロンボゲン形成の曲面を生成するために、整えられていた。体外循環を１５分間維持させた。それから、シャントを取り外し、そして、血栓を有するナイロン糸の重さを直ちに計った。試験の開始前に、ナイロン糸の重量を単独で定量した。体外循環を設定する前に、検体を覚醒中の動物に尾静脈を通して静注でまたは咽頭チューブを使用して経口で投与した。
【００７５】
b.2）動脈血栓症モデル（ラット）
雄絶食ラット（系統：ＨＳＤ  ＣＰＢ：ＷＵ）に、上記の通りに、麻酔をかけた。ラットは平均して重量約２００ｇを有した。左の頸動脈を露出させた（約２ｃｍ）。動脈血栓の形成は、K. Meng et al.,Naunyn-Scbmiedeberg's Arch. Pharmacol.(1977), 301, 115-119  に記載の方法に従って、血管への機械的損傷によって誘発させた。このために、露出した頸動脈を血流から締付け、金属樋中で‐１２℃に２分間冷やし、そして、血栓のサイズを標準化するため、２００ｇの重りを使用して、同時に圧縮した。それから、血管の損傷した断面から遠位の頸動脈周辺に配置されたクリップによって、血流をさらに減らした。最も近くのクランプを取り外し、そして、創傷を閉じて、次いで４時間後に再開して、血管の損傷した断面を取り除いた。血管の断面を長手方向に切開し、そして血管の損傷した断面から、血栓を取り除いた。血栓の湿った重量は、直ちに定量された。実験の初めに、検体を覚醒中の動物に尾静脈を通して静注でまたは咽頭チューブを使用して経口で投与した。
【００７６】
b.3）静脈血栓症モデル（ラット）
雄型絶食ラット（系統：ＨＳＤ  ＣＰＢ：ＷＵ）に、上記の通りに麻酔をかけた。ラットは平均して重量約２００ｇを有した。左の頸静脈を露出させた（約２ｃｍ）。静脈血栓の形成は、K. Meng et al.,Naunyn-Scbmiedeberg's Arch. Pharmacol.(1977), 301, 115-119  に記載の方法に従って、血管への機械的損傷によって誘発させた。このために、露出した頸静脈を血流から締付け、金属樋中で‐１２℃に２分間冷やし、そして、血栓のサイズを標準化するため、２００ｇの重りを使用して、同時に圧縮した。血流を再開し、そして創傷を閉じた。４時間後に、損傷を再開し、そして血管の損傷した断面から血栓を取り除いた。血栓の湿った重量を直ちに定量した。実験の初めに、検体を覚醒中の動物に尾静脈を通して静注でまたは咽頭チューブを使用して経口で投与した。
【００７７】
B   製造実施例
以下の略号が、実施例にて使用される：
ＤＩＥＡ  ＝ Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ＝ ４‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ＝  ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ  ＝ N'‐(３‐ジメチルアミノプロピル)‐Ｎ‐エチルカルボジイミド x ＨＣｌ
ＥｔＯＨ  ＝ エタノール
ＨＯＢｔ  ＝ l‐ヒドロキシ‐ｌＨ‐ベンゾトリアゾール x Ｈ２Ｏ
ｒｔ      ＝ 保持時間
ＲＴ      ＝  室温
ＴＦＡ    ＝  トリフロロ酢酸
ＴＨＦ    ＝  テトラヒドロフラン
ＴＯｌ    ＝  トルエン
【００７８】
ＨＰＬＣパラメータ：
方法１：カラム：Kromasil C18、Ｌ‐Ｒ温度：３０℃、流速＝ ０．７５ｍｌ分-1、移動相：Ａ＝ ０．０１Ｍ ＨＣｌＯ４、Ｂ＝ ＣＨ３ＣＮ、濃度勾配：→０．５分９８％Ａ→４．５分１０％Ａ→６．５分ｌ０％Ａ
【００７９】
方法２：カラム：Kromasil C18  60*2、Ｌ‐Ｒ温度：３０℃、流速＝ ０．７５ｍｌ分-1、移動相：Ａ＝ ０．０１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝ ＣＨ３ＣＮ、濃度勾配：→０．５分９０％Ａ→４．５分１０％Ａ→６．５分ｌ０％Ａ
【００８０】
方法３：カラム：Kromasil C18  60*2、Ｌ‐Ｒ温度：３０℃、流速＝ ０．７５ｍｌ分-1、移動相：Ａ＝ ０．００５Ｍ  ＨＣｌＯ４、Ｂ＝ ＣＨ３ＣＮ、濃度勾配：→０．５分９８％Ａ→４．５分１０％Ａ→６．５分ｌ０％Ａ
【００８１】
方法４：カラム：Symmetry C18  2.1ｘ１５０mm、カラム炉：５０℃、流速＝ ０．６ｍｌ分-1、移動相：Ａ＝ ０．６ｇ  ３０％濃度ＨＣｌ／ｌ水、Ｂ＝ ＣＨ３ＣＮ、濃度勾配：０．０分９０％Ａ→４．０分１０％Ａ→９分１０％Ａ
【００８２】
方法５：Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３．５μm、温度：４０℃、流速＝ ０．５ｍｌ分-1、移動相：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸、移動相：Ｂ＝水＋０．１％ギ酸、濃度勾配：０．０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【００８３】
方法６：Instrument  Micromass Platform LCZ
カラム： Symmetry C18、５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３．５μm、温度：４０℃、流速＝ ０．５ｍｌ分-1、移動相：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸、移動相：Ｂ＝水＋０．１％ギ酸、濃度勾配：０．０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【００８４】
方法７：Instrument Micromass Quattro LCZ
Column Symmetry C18、５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３．５μm、温度：４０℃、流速＝ ０．５ｍｌ分-1、移動相：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸、移動相：Ｂ＝水＋０．１％ギ酸、濃度勾配：０．０分５％Ａ→１分５％Ａ→５分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【００８５】
合成実施例
【００８６】
実施例１
５‐クロロ‐Ｎ‐(１，３‐ジオキソ‐１,３‐ジヒドロ‐２‐ベンゾフラン‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化２４】
2005506970.tif 000026
必要とする酸クロリドを製造するために、２‐クロロ‐５‐チオフェンカルボン酸２７．７７ｇ（０．１７１モル）を塩化チオニル５０ｍｌ（０．６８５モル）に懸濁させ、そして９０℃で９０分間撹拌する（１５分後に、透明な溶液が生成する。）。得られる溶液を減圧下に濃縮し、トルエンを加えて２回共沸蒸留に付し、トルエン６０ｍｌに溶かし、次いで３−アミノフタル酸無水物１７．９８ｇ（１１０．２ｍｍｏｌ）およびピリジン２００ｍｌからなる溶液に２０℃で４０分間にわたり滴下する。混合物を室温下に一夜撹拌し、ピリジンを減圧下で蒸発させ、そして残渣を２回トルエンとともに撹拌し、次いで再蒸発させる。酢酸エチル１ＬおよびＫＨ２ＰＯ４バッファー（ｐＨ＝４〜５）０．５Ｌを添加し、次いで混合物を活発に振とうし、吸引濾過し、そして、固体を酢酸エチルで洗浄し、すっかり乾いて押圧し、さらに減圧下にＰ２Ｏ５上で乾燥させる。母液は酢酸エチルで３回抽出し、そして残渣を酢酸エチルとともに撹拌したのち、吸引濾取する。これは、融点１９５℃の標的化合物合計量１９．７７ｇ（理論値の５８．３％）を与える。
【００８７】
実施例２
２‐（４‐｛［（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル]アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１,３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル)酢酸
【化２５】
2005506970.tif 000027
５−クロロ‐Ｎ‐(１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２‐ベンゾフラン‐４‐イル)‐２−チオフェンカルボキサミド８．７ｇ（２８．２７ｍｍｏｌ）およびグリシン２．１２ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２５０ｍｌ中で一夜沸騰させる。それから、グリシン６．３ｇ（８３．９ｍｍｏｌ）をさらに加え、そして混合物をさらに２２時間沸騰させる。冷却後に、溶液をグリシンから濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮する。これは、融点２４７℃の標的化合物の１０．２ｇ（理論値の９８．９％）を与える。
【００８８】
以下の化合物は、β-アラニンから同様に製造された：
【００８９】
実施例３
３‐（４‐｛[（５‐クロロ‐２‐チエニル)カルボニル]アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）プロパン酸   収率９９％、融点１９４℃、Ｒｆ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）＝  ０．６３。
【００９０】
実施例４ 
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３−ジオキソ‐２‐｛２‐オキソ‐２‐[４‐（４−ピリジニル)ピペラジノ]エチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化２６】
2005506970.tif 000028
２‐（４‐｛［（５‐クロル‐２‐チエニル)カルボニル）アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール−２−ｙｌ）酢酸０．４３ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５mlに溶かし、ｌ‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．２ｇ（１．３当量）およびＮ‘‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ‐エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）０．２３８ｇ（１．３当量）を添加し、そしてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＩＢＡ）０．３０５ｇ（０．４１１ｍｌ; ２当量）を室温下に１５分間に滴下する。混合物を室温下に一夜撹拌し、その間懸濁液は透明な溶液となる。そして、水を反応混合物に添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、併せた有機相を乾燥し、そして減圧下に濃縮し、残渣をトルエンで３回ともに蒸発させる。残渣をトルエンに懸濁させ、濾過し、そしてトルエンで洗浄する。乾燥すると、融点２０７℃の標的化合物０．４５８ｇ（理論値の７６．４％）を与える。
【００９１】
以下の化合物は同様に製造された：
【００９２】
実施例５ 
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２‐｛３‐オキソ‐３‐[４‐（４‐ピリジニル）ピペラジノ]プロピル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド  融点 １６７℃;Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／エタノール＝１：１）０．２。
【００９３】
さらに、下記の表にリストされている化合物は、対応する置換アミン誘導体から、同様に製造され、そしてそれは、その一部について、例えば、W097/03072、US 4968704に記載されているルートによって、あるいはハロピリジン類またはハロピリミジン類にジアミンを反応させて得られる。
【００９４】
【表１】
2005506970.tif 000029
【表２】
2005506970.tif 000030
【表３】
2005506970.tif 000031
【表４】
2005506970.tif 000032
【表５】
2005506970.tif 000033
【表６】
2005506970.tif 000034
【００９５】
以下のエステルはまたＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡを使用して、同様の方法で得ることもできる：
【００９６】
【表７】
2005506970.tif 000035
【００９７】
実施例３６
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐[４‐（ヒドロキシメチル)ピペリジノ）‐２‐オキシエチル}‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル]‐２‐チオフェンカルボキサミドは、同様に得られる融点１９８℃（Ｒｆ(ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル＝ １：１）：０．７９。
【化２７】
2005506970.tif 000036
【００９８】
実施例_37 
２‐（４‐アミノ‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル)‐Ｎ‐[２‐（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エチル]アセタミド
【化２８】
2005506970.tif 000037
（４‐アミノ‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ イソインドール‐２‐イル）酢酸(Caswell, Atkinson; J. Org. Chem.; 29; 1964; p. 3151) ９８１ｍｇ（４．４５５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに懸濁する。ヒスタミン２塩酸塩９０２ｍｇ（４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ‘‐（３‐ジメチルアミノプロピル)‐Ｎ‐エチルカルボジイミド塩酸塩１．０２５ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール７２２ｍｇ（５．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．１ｍｌ（２２．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物は、室温で一夜撹拌し、次いで濃縮する。残渣を水とともに細かくすり砕き、そして濾過する。得られる固体を塩化メチレン／メタノールに溶かし、濾過し、そして濾液を濃縮すると、生成物５３９ｍｇ（理論値の３９％）を与える。
ＭＳ  ＝ ３１４（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法４）：保持時間 = １．１９分。
【００９９】
実施例３８ 
４‐（２‐｛［（４‐アミノ‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）アセチル]‐アミノ｝エチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化２９】
2005506970.tif 000038
２‐（４‐アミノ‐１、３‐ジオキソ‐l ,３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）‐Ｎ‐[２‐（１Ｈ−イミダゾール‐４‐イル）エチル]アセタミド４９０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０mlに溶かし、次いでトリエチルアミン０．６５ｍｌ（４．６９ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ１９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ‐tert‐ブチル３７５．５ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重曹水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。これは生成物６４２ｍｇ（理論値の９９％）を与える。
ＭＳ  ＝ ４１４（Ｍ＋Ｈ）、３１４（Ｍ＋Ｈ‐tert‐ＢｕＣＯ２）。
【０１００】
実施例３９
４‐［（４‐アミノ‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）アセチル]‐１‐ピペラジンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化３０】
2005506970.tif 000039
（４‐アミノ‐１，３‐ジオキソ‐１,３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）酢酸２ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸tert‐ブチルエステル１．６９２ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ‘‐（３‐ジメチルアミノプロピル)‐Ｎ‐エチルカルボジイミド塩酸塩１．９１６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐ｌＨ‐ベンゾトリアゾール１．３５ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．８ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン２００ｍｌ中で室温にて一夜撹拌する。次いで、混合物を飽和重曹水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生成物（３．０５ｇ）はさらなる精製なしに、次の工程に使用できるか、または、必要であれば、精製のためにシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ＝１／０〜２／１  ＋０．１％濃アンモニア水溶液）に付す。
ＭＳ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法６）：保持時間 ＝  ３．５７分。
【０１０１】
以下の化合物が同様に製造された：
【０１０２】
実施例４０
４‐[３‐（４‐アミノ‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）プロパノイル]‐１‐ピペラジンカルボン酸tert‐ブチルエステル：
ＭＳ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法６）：保持時間＝３．５８分。
原料物質： ３‐（４‐アミノ‐１、３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ イソインドール‐２‐イル）プロパン酸(Caswell,Yang; J. Chem. Eng. Data; 13; 1968; p. 291)
および１‐ピペラジンカルボン酸tert‐ブチルエステル。
【０１０３】
実施例_４１
４‐アミノ‐２‐[３‐（４‐モルホリニル）‐３‐オキソプロピル]‐１Ｈ‐イソインドール‐１，３（２Ｈ）‐ジオン
ＭＳ  ＝  ３０４（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法６）：保持時間＝２．５７分。
原料物質：３‐(４‐アミノ‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル)プロパン酸およびモルホリン。
【０１０４】
実施例_４２
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１、３‐ジオキソ‐２‐[２‐オキソ‐２‐（１‐ピペラジニル）エチル]‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化３１】
2005506970.tif 000040
４‐[（４‐アミノ‐１，３‐ジオキソ‐１、３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル)アセチル）‐１‐ピペラジンカルボン酸 tert‐ブチルエステル２．２９ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌに溶かし、次いで塩化５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボニル１．１４３ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ６７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いでさらに塩化５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボニル５００μlを添加し、そして混合物を５０℃で３時間撹拌する。それから、反応混合物を濃縮し、そして残渣を塩化メチレンに溶かし、水および飽和重曹溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／濃アンモニア水）のクロマトグラフィーによって精製できる。
【０１０５】
アシル化の生成物を塩化メチレン１５０ｍｌに溶かし、そしてトリフロロ酢酸１０ｍｌおよび塩化メチレン４０ｍｌの混合物を０℃でゆっくり加える。反応混合物を室温にまでゆっくり暖め、次いで一夜撹拌する。それから、反応混合物を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／濃アンモニア水＝ ２０／１／０．０５）にてクロマトグラフィーに付す。これは生成物１．１７ｇ（理論値の５１％）を与える。
ＭＳ  ＝ ４３３（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法４）：保持時間 ＝ ３．０１分。
【０１０６】
以下の化合物は、塩化５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボニルとの反応および、必要なら、続いてtert-ブトキシカルボニル保護基の除去によって、同様に得られる：
【０１０７】
実施例_４３ 
５‐クロロ‐Ｎ‐[２‐（２‐{ [  ２‐（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エチル]アミノ｝‐２‐オキソエチル）‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ  ＝ ４５８（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法６）： 保持時間 ＝ ２．８６分。
原料物質： ４‐（２‐｛[（４‐アミノ‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ−イソインドール‐２‐イル）アセチル]‐アミノ｝エチル）‐ｌＨ‐イミダゾール‐１‐カルボン酸 tert‐ブチルエステル。
【０１０８】
実施例_４４
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐[３‐オキソ‐３‐（１‐ピペラジニル）プロピル]‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ  ＝  ４４７（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法４）：保持時間 ＝  ３．０６分。
原料物質：４‐[３‐（４‐アミノ‐１，3‐ジオキソ‐１,３‐ジヒドロ‐２Ｈ ‐イソインドール‐２‐イル）プロパノイル]‐１‐ピペラジンカルボン酸tert‐ブチルエステル。
【０１０９】
実施例_４５
５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐[３‐（４‐モルホリニル）‐３‐オキソプロピル]‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ  ＝  ４４８（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ（方法５）４．１１分。
原料物質：４‐アミノ‐２‐[３‐（４‐モルホリニル）‐３‐オキソプロピル]‐１Ｈ‐イソインドール‐１，３（２Ｈ）‐ジオン。
【０１１０】
実施例４６
Ｎ‐｛２‐[３‐（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐オキソプロピル]‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化３２】
2005506970.tif 000041
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐[３‐オキソ‐３‐（１‐ピペラジニル）プロピル]‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド ９０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、次いで無水酢酸２０．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で５時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。これは、生成物８１ｍｇ（理論値の８２％）を与える。
ＭＳ  ＝  ４８９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間（方法６）３．８２分。
【０１１１】
実施例_４７
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２‐｛２‐[４‐（４‐ピリジニル）ピペラジノ）エチル}‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化３３】
2005506970.tif 000042
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２‐ベンゾフラン‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド３１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、および２‐[４‐(４‐ぴリジニル)ピペラジノ]エチルアミン０．６４ｇ（１ｍｍｏｌ）（４‐クロロピリジンにアミノエチルピペラジンを加熱反応させるか、またはGerman Offenlegungschrift 2024350に従って入手できる）を氷酢酸４０ｍｌ中で一夜沸騰させる。５‐クロロ‐Ｎ‐（１、３−ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２‐ベンゾフラン‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド３４０ｍｌを添加し、次いで混合物をさらに２４時間沸騰し、続いて減圧下に濃縮し、そして、水を添加し、水相を酢酸エチルで４回抽出する。そして、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルを混合させ、次いで減圧下で濃縮する。トルエン／酢酸エチル→トルエン／エタノール濃度勾配を使用する、シリカゲルによるクロマトグラフィーから、融点１６８℃の標的化合物１４０ｍｇ（理論値の２８．２％）を与える。
Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／エタノール=１：１）＝  ０．２８。
【０１１２】
実施例_４８
５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐[２‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニル）エチル]‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化３４】
2005506970.tif 000043
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐１,３‐ジヒドロ‐２‐ベンゾフラン‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および２‐（１‐メチル‐２‐ピロジニル)エチルアミン２０．８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌに溶解し、次いで２４時間加熱還流する。減圧下に溶媒を除去すると、所望の生成物の６５ｍｇ（理論値の９７％）を与える。
ＭＳ  ＝  ４１８（Ｍ＋Ｈ）；保持時間（方法５）２．３６分。
代わりとして、反応はまた酢酸溶媒中還流温度でも実施できる。必要であれば、生成物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／濃アンモニア水混合液）によるクロマトグラフィーによって精製できる。
【０１１３】
次の化合物は、その無水物に対応する一級アミン２‐[４‐（２‐ピリミジニル)‐ｌ‐ピペラジニル]プロピルアミンを作用することによって同様に得られた。そして２‐[４‐（４‐ピリミジニル)‐ｌ‐ピペラジニル]プロピルアミンは、He,  Woodruff, Brodbeck; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997; 7; 18; pp. 2399-2402)  と同様にして製造できる;
【０１１４】
【表８】
2005506970.tif 000044
【表９】
2005506970.tif 000045
【表１０】
2005506970.tif 000046
【０１１５】
以下の化合物が同様に得られた：
【０１１６】
実施例_５４ 
４‐(４‐{ [（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル]アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）ブチルカルバミン酸 tert‐ブチルエステル
ＭＳ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法４）：保持時間 ＝ ５．７４分。
【０１１７】
実施例_５５
６‐(４‐{ [（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル]アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）ヘキシルカルバミン酸 tert‐ブチルエステル
ＭＳ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法４）：保持時間  ＝ ６．３２分。
【０１１８】
実施例_５６
Ｎ‐[２‐（４‐アミノブチル）‐１、３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル]‐５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボキサミド・トリフロロアセテート
【化３５】
2005506970.tif 000047
４‐(４‐{ [（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル]アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）ブチルカルバミン酸 tert‐ブチルエステル３．５３  ｇ（７．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５０ｍｌに溶かし、次いでトリフロロ酢酸１０ｍｌ を塩化メチレン５０ｍｌに溶かした溶液を０℃で添加する。反応混合物をゆっくり室温まで暖め、次いで一夜撹拌する。それから、反応混合物を濃縮し、そして油性残渣を５℃で一夜保存する。塩化メチレンおよび少しのエタノールを残渣にくわえると、それはここで一部結晶性となり、そして混合物を濾取する。これは、固体として所望の生成物３．４４ｇ（理論値の９５％）を与える。
ＭＳ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法４）：保持時間 ＝ ３．０１分。
【０１１９】
実施例_５７
Ｎ‐[２‐（６‐アミノヘキシル）‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル]‐５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボキサミド・トリフロロアセテートは、６‐(４‐{ [（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル]アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）ヘキシルカルバミン酸tert‐ブチルエステルにトリフロロ酢酸を反応させることによって同様に得られた。
ＭＳ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法４）：保持時間 ＝ ３．２３分。
【０１２０】
実施例_５８
Ｎ‐[４‐(４‐{ [（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル]アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）ブチル]イソニコチナミド
【化３６】
2005506970.tif 000048
ＴＨＦ２ｍｌ中のＮ‐[２‐（４‐アミノブチル）‐１、３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル]‐５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボキサミド・トリフロロアセテート４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン２５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および触媒量の４‐ジメチルアミノピリジンを添加する。それから、0℃で、塩化イソニコチノイル塩酸塩１７．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温まで暖め、室温で３時間撹拌し、それから２０時間加熱還流する。室温に冷却の後に、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで飽和重曹水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、次いで濃縮する。粗生成物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ＝ ５０/１）によるクロマトグラフィーに付す。これは、所望の生成物１８．５ｍｇ（理論値の４７％）を与える。
ＭＳ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ（方法４）：保持時間 ＝ ３．７５分。
【０１２１】
実施例_５９
４‐ヒドロキシテテトラヒドロ‐１（２Ｈ）‐ピリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化３７】
2005506970.tif 000049
４‐ヒドロキシピペリジン５ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）および1,4-ジオキサン５０ｍｌ からなる氷冷溶液に、ジ炭酸ジtert‐ブチル（Ｂｏｃ無水物）１２．１１ｇ（５４．４ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５４．３ｍｌを添加する（２０分間にわたって）。１５分後に、氷‐冷却を取り外し、そして混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、そして水相をｐＨ約６に合わせ、塩化メチレンで抽出する。有機相を、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮し、次いで高真空下に乾燥する。収量：１０．１２ｇ（理論値の９９％）;
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝  ２０２（Ｍ＋Ｈ、８２）、１０２（１００）；ＬＣ−ＭＳ（方法４）：保持時間（％）＝３．１１（１００）。
【０１２２】
実施例_６０ 
４‐（２‐ヒドロキシエチル)テトラヒドロ‐１（２Ｈ）‐ピリジンカルボン酸tert‐ブチルエステルは、４‐ヒドロキシエチルピペリジンから同様の方法で製造できる。
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ４）：２３０（Ｍ＋Ｈ、７０）、１３０（１００）;ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝  ３．７２  （８８）。
【０１２３】
実施例_６１
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化３８】
2005506970.tif 000050
３‐アミノフタルイミド７．８ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながらピリジン２００ｍｌに溶解する。それから、塩化５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボニル（５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボン酸を塩化チオニル中で沸騰させて得られる）を５分間に添加する。混合物を室温下に撹拌し、そしてＴＬＣで調べ、その間、溶液は最初に透明で、次いでスラリーに変わる。さらにＴＨＦ２００ｍｌを加え、そして混合物を室温で一夜撹拌する。
【０１２４】
それから、混合物を水５００ｍｌに注入し、そして酢酸エチルで抽出する。比較的大きい量の難溶性結晶は水相に残り、そしてこれらを吸引濾過する。結晶をＴＨＦ２００ｍｌに溶かし、そしてＭｇＳＯ４によって乾燥する。溶液を回転エバポレータを使用して濃縮させ、次いでエーテルでもう一度粉末にし、そして吸引濾過する。これは所望の化合物３．５ｇ（理論値の２６．４％）を与える。
【０１２５】
実施例_６２ 
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２‐{ [ 1‐(４‐ピリジニル)‐４‐ピペリジニル]メチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化３９】
2005506970.tif 000051
１‐（４‐ピリジル）‐４‐ピペリジンメタノール（US 4968704）（２１１．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド（３０６．７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトロフェニルホスフィン（１０４９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を始めにＴＨＦ４０ｍｌに導入し、次いでアゾジカルボン酸ジエチルエステル（６９６．６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、０．６３ｍｌ）（ＤＥＡＤ）を添加する。混合物を室温で一夜撹拌し、それから蒸発によって濃縮し、残渣をエタノールに溶かし、シリカゲルを添加し、混合物を蒸発によって再び濃縮し、さらに残渣をシリカゲル・コラムに適用する。トルエン／酢酸エチルおよびトルエン／エタノール（２５：１）にて溶出すると、Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／エタノール＝４：１）＝０．１９の主要な画分を得る。この画分は蒸発し、そしてエタノールで処理し、次いで得られる結晶（１１２ｍｇ、理論値の２３．３％）を吸引濾取する。融点：１２３℃（分解）。
【０１２６】
以下の化合物が同様に得られる：
【０１２７】
実施例_６３ 
５‐クロロ‐Ｎ‐{１，３‐ジオキソ‐２‐ [ 1‐(４‐ピリジニル)‐４‐ピペリジニル]‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド
融点 ２１４℃、Ｒｆ(ＳｉＯ２、トルエン‐エタノール１：１）：０．４。
【０１２８】
実施例＿６４
５‐クロロ‐Ｎ‐[１，３‐ジオキソ‐２‐ （４‐ピリジニルメチル)‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル]‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化４０】
2005506970.tif 000052
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド６７０ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）、４‐ヒドロキシメチルピペリジン３１４ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７１６ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ８．７ｍｌからなる懸濁液に、室温で、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）０．４３ml（２．７３ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で２時間後に、混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲル（勾配：塩化メチレン／メタノール９５：５〜塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン９：１：０．１）によるクロマトグラフィーに付して分離する。収量：４３０ｍｇ（理論値の４１．５％）;
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝ ４０４（Ｍ＋Ｈ、６０）、１４５(１００); ＬＣ−ＭＳ（方法４）：保持時間（％）＝ ３．０２ (８４)。
【０１２９】
実施例_６５
４‐(４‐{ [（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル]アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）テトラヒドロ‐１（２Ｈ）‐ピリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化４１】
2005506970.tif 000053
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミド１５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、４‐ヒドロキシテトラヒドロ‐１(２Ｈ)‐ピリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル１４８ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１９９ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ１．９５ｍｌからなる懸濁液に、室温で、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）０．１２ｍｌ（０．７６ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で２時間後に、混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール混合液）によるクロマトグラフィーに付して分離し、次いで生成物を単離する。収量：１８４ｍｇ（理論値の７６．８％）;ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ（％）＝ ２７９（Ｍ＋Ｈ、１００）;ＬＣ−ＭＳ（方法４）：保持時間（％）＝３．８８ (９８．９)。
【０１３０】
実施例_６６
５‐クロロ‐Ｎ‐[１，３‐ジオキソ‐２‐(４‐ピペリジニル)-２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル]‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化４２】
2005506970.tif 000054
４‐(４‐{ [（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル]アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）テトラヒドロ‐１（２Ｈ）‐ピリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル１．８２ｇ（３．７１ｍｍｏｌ）およびクロロホルム５０ｍｌからなる氷冷した混合物に、ＴＦＡおよび水（９：１）の混合液５０ｍｌを滴下する。氷-冷却を取り外し、次いで混合物を室温で１．５時間撹拌し、そして濃縮する。残渣を塩化メチレン／メタノールに溶かし、飽和重曹溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、そして濃縮する。さらに、粗生成物は、エーテルからの結晶化によって精製できる。収量：１．１８５ｇ（理論値の７８％）;ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝  ３９０（Ｍ＋Ｈ、100）。
【０１３１】
実施例＿６７
同様の方法により、５‐クロロ‐Ｎ‐{１，３‐ジオキソ‐２‐[２‐(４‐ピペリジニル)エチル]‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル}‐２‐チオフェンカルボキサミドは、tert-ブチル  ４‐[２‐(４‐｛［（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル］アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル)エチル]テトラヒドロ‐１（２Ｈ）‐ピリジンカルボン酸tert-ブチルエステルから得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１８（Ｍ＋Ｈ，１００）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝３．８２（７８）。
【０１３２】
実施例６８
５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐［１‐（シアノメチル）‐４‐ピペリジニル]‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化４３】
2005506970.tif 000055
ＤＭＦ２．５ｍｌ中に５‐クロロ‐Ｎ‐［１，３‐ジオキソ‐２‐（４‐ピペリジニル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル］‐２‐チオフェンカルボキサミド１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ），α‐ブロモアセトニトリル０．０２２ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０７２ｍｌ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた混合物を室温で一夜攪拌する。混合物を濃縮し，残渣を塩化メチレンに溶解し，重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，そして濃縮する。生成物をエーテルで結晶化し，吸引濾過し，高真空下で乾燥する。もう１つの方法として，生成物をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール混合液）のクロマトグラフィーにより精製することができる。
収量：９２．２ｍｇ（理論値の８３．８％）；ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝４２９（Ｍ＋Ｈ，１００）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝４．５１（１００）。
【０１３３】
以下の化合物は対応するアミン誘導体およびα‐ブロモアセトニトリルから同様の方法により合成することができる。
【０１３４】
実施例６９
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛［１‐（シアノメチル）‐４‐ピペリジニル］メチル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４３（Ｍ＋Ｈ，１２），４１６（１００）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝４．４１（９７）。
【０１３５】
実施例７０
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐［１‐（シアノメチル）‐４‐ピペリジニル］エチル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝４５７（Ｍ＋Ｈ，１００）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝４．４９（９５）。
【０１３６】
実施例７１
４‐［２‐（４‐｛［（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル］アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１，１‐ジメチルピペリジニウム  ヨウディド
【化４４】
2005506970.tif 000056
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐［２‐（４‐ピペリジニル）エチル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を１，２‐ジクロロエタン２ｍｌに溶解し，Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン０．０２５ｍｌを加え，そして混合物を過剰のヨウ化メチルで処理する。混合物を室温で一夜攪拌する。水および塩化メチレンを残渣に加える。不溶性固体を濾別し，次いで高真空下で乾燥する。
収量：５１．５ｍｇ（理論値の７４．８％）；ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：保持時間（％）＝３．０２（８４），ｍ／ｚ（％）＝４４６（Ｍ＋‐I，１００）。
【０１３７】
実施例７２
５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐［２‐（１‐エチル‐４‐ピペリジニル）エチル］‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化４５】
2005506970.tif 000057
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐［２‐（４‐ピペリジニル）エチル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド５０．１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン１ｍｌに溶解し，Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン２５μｌ（０．１４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化エタン１０μｌ（０．１２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一夜攪拌し，濃縮後，シリカゲル（塩化メチレン／メタノール９７：３）を用いて、クロマトグラフィーを行う。
収量：５．６ｍｇ（理論値の１０．５％）；ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：保持時間（％）＝３．０９（９５），ｍ／ｚ（％）＝４４６（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０１３８】
実施例７３
Ｎ‐｛２‐［２‐（１‐アセチル‐４‐ピペリジニル）エチル］‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化４６】
2005506970.tif 000058
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐［２‐（４‐ピペリジニル）エチル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン０．１ｍｌを室温で無水塩化メチレン１ｍｌに溶解した溶液に、塩化アセチル１７μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。室温で１時間後，水数滴を加え，次いで混合物を塩化メチレンで希釈する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，次いで濃縮する。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール９８：２）を用いたクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。
収量：４１．８ｍｇ（理論値の７６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８２（Ｍ＋Ｎａ，１８），４６０（Ｍ＋Ｈ，４５）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝４．９２（９４）。
【０１３９】
実施例７４
４‐［２‐（４‐｛［（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル］アミノ｝‐１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１‐ピペリジンカルボキサミド
【化４７】
2005506970.tif 000059
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐［２‐（４‐ピペリジニル）エチル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン２．５ｍｌからなる懸濁液に、トリメチルシリルイソシアネート０．１８ｍｌを室温で滴下して加える。混合物を室温で４８時間攪拌し，次いで、濃縮後に，シリカゲル（塩化メチレン／メタノール９７：３）を用いたクロマトグラフィーを行う。
収量：３１．１ｍｇ（理論値の５６．４％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８３（Ｍ＋Ｎａ，８），４６１（Ｍ＋Ｈ，１５），４４４（４５）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝４．６０（８５）。
【０１４０】
実施例７５
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐［１‐（２‐ピリジニル）‐４‐ピペリジニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化４８】
2005506970.tif 000060
ピリジン０．５ｍｌ中の５‐クロロ‐Ｎ‐［１，３‐ジオキソ‐２‐（４‐ピペリジニル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル］‐２‐チオフェンカルボキサミド１００ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）および２‐ブロモピリジン０．０５ｍｌ（０．５１３ｍｍｏｌ）を１１０℃で４８時間攪拌する。混合物を濃縮し，高真空下で乾燥する。生成物を分取ＲＰ‐ＨＰＬＣで単離する。
収量：１５ｍｇ（理論値の１２．５％）；ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝４６７（Ｍ＋Ｈ，１００）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝４．６（１００）。
【０１４１】
実施例７６
同様の方法で，５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２‐｛２‐［１‐（２‐ピリジニル）‐４‐ピペリジニル］エチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミドを、５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐［２‐（４‐ピペリジニル）エチル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミドおよび２‐ブロモピリジンから合成できる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝９１４（Ｍ＋Ｈ，１５）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝４．７９（９３）。
【０１４２】
実施例７７
４‐［２‐（４‐ニトロ‐１‐オキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化４９】
2005506970.tif 000061
２‐（ブロモメチル）‐３‐ニトロ安息香酸メチルエステル（J. Org. Chem., 1999, 9731-9734）２．７ｇ（９．８１ｍｍｏｌ）および４‐（２‐アミノエチル）‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル（J. Med. Chem., 1997, 1779-1788）２．２５ｇ（９．８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ４５ｍｌに溶解し，トリエチルアミン２．０５ｍｌを加え，次いで混合物を７０℃で２時間攪拌する。冷却後，反応混合物に水を加える。有機相を塩化メチレンに溶解し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮する。粗生成物をシリカゲルを用いる、クロマトグラフィーにより精製する。
収量：１．９６ｇ（理論値の５１．３％）；ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝３９０（Ｍ＋Ｈ，１０），２９０（１００）；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝４．５７（１００）。
【０１４３】
実施例７８
４‐［２‐（４‐アミノ‐１‐オキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化５０】
2005506970.tif 000062
４‐［２‐（４‐ニトロ‐１‐オキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル２．１ｇ（５．４ｍｍｏｌ）およびメタノール２５ｍｌからなる混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）４５０ｍｇを加える。混合物を常圧の水素下で常圧のまま２時間攪拌し，そしてセライトを通して濾過し，濃縮する。生成物をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール９：１）でカラム濾過により精製する。
収量：１．７２ｇ（理論値の８８．７％）；ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝３７７（Ｍ＋ＮＨ４，１００）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝３．７９（１００）。
【０１４４】
実施例７９
４‐［２‐（４‐{[（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐オキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル
【化５１】
2005506970.tif 000063
無水ＴＨＦ２１ｍｌ中に４‐［２‐（４‐アミノ‐１‐オキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル１．４８ｇ（４．１２ｍｍｏｌ），ピリジン１．７ｍｌ（２０．６ｍｍｏｌ）および４‐ＤＭＡＰ２５ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、０℃で塩化５‐クロロチオフェン‐２‐カルボニルを滴下して加える。混合物を徐々に室温に暖め，そして一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し，次いでシリカゲル（塩化メチレン／メタノール９７：３）を用いるクロマトグラフィーにより分離する。
収量：１．９５ｇ（理論値の９４％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５０４（Ｍ＋Ｈ，１５），４４７（２８），４０４（１００）；ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間（％）＝４．９８（９５）。
【０１４５】
実施例８０
５‐クロロ‐Ｎ‐（１‐オキソ‐２‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐ピリジニル）ピペラジノ］エチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミドおよび５‐クロロ‐Ｎ‐（３‐オキソ‐２‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐ピリジニル）ピペラジノ］エチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化５２】
2005506970.tif 000064
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐ピリジニル）ピペラジノ］エチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド１．５ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌに溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１３４ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ）を加え，そして混合物を室温で２時間攪拌する。５‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐ピリジニル）ピペラジノ］エチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド［１Ｈ  ＮＭＲ：３．６‐３．９（ｍ，８Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），１３．５（ｓ，１Ｈ）］および５‐クロロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐２‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐ピリジニル）ピペラジノ］エチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド［１Ｈ  ＮＭＲ：３．６‐３．９（ｍ，８Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），８．２５‐８．３２（ｍ，３Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ），１３．４１（ｓ，１Ｈ）］の得られる溶液に、２Ｎ塩酸を混合し，次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を減圧（０．３５ｇ）下で濃縮し，そして水相および有機層に不溶の結晶を吸引濾過（０．５ｇ）で濾別する。次いで、塩化メチレン１０ｍｌ中のこの混合物０．５ｇに、トリフロロ酢酸１．３３６ｇおよびトリエチルシラン０．３４１ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）を加え，次いで混合物を室温で一夜攪拌する。それから、混合物を減圧下に蒸発乾固し，そして残渣を水：アセトニトリル４：１〜１：１を用いて、ＲＰ８シリカゲルによるクロマトグラフィーに付す。
両異性体が得られ，最初に溶出する化合物は１‐オキソ異性体のトリフロロ酢酸エステルである：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：δ＝３．６‐３．９（ｍ，８Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１３．５０（broad  ｓ，１Ｈ）。
３‐オキソ異性体（トリフロロ酢酸エステル）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：δ＝３．６‐３．９（ｍ，８Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），１３．５８（broad  ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
同様に，５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２‐｛２‐［４‐（４‐ピリジニル）ピペラジノ］エチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミドを、ＮａＢＨ４による還元に付し，次いで必要に応じて，続いてトリエチルシラン／ＴＦＡによる還元に付し、そこでは最初にトリフロロシランを加え，次いでＴＦＡを加え、次の化合物のＴＦＡ塩が得られる。
【０１４７】
【表１１】
2005506970.tif 000065
【０１４８】
同様に，５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２‐｛３‐オキソ‐３‐［４‐（４‐ピリジニル）ピペラジノ］プロピル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミドを、ＮａＢＨ４による還元に付し，次いで必要に応じて，続いてトリエチルシラン／ＴＦＡによる還元に付し，そこでは最初にトリフロロシランを加え，次いでＴＦＡを加え、次の化合物のＴＦＡ塩が得られる。
【０１４９】
【表１２】
2005506970.tif 000066
【０１５０】
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐［４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］‐２‐オキソエチル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミドを、ＮａＢＨ４を用いて還元し，必要に応じて，続いてトリエチルシラン／ＴＦＡを用いて還元すると，次の化合物が得られる。
【０１５１】
【表１３】
2005506970.tif 000067
【０１５２】
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２‐｛［１‐（４‐ピリジニル）‐４‐ピペリジニル］メチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミドにＮａＢＨ４を用いて還元し，必要に応じて，続いてトリエチルシラン／ＴＦＡを用いて還元すると，次の化合物が得られる。
【０１５３】
【表１４】
2005506970.tif 000068
【０１５４】
実施例９７
５‐クロロ‐Ｎ‐｛３‐オキソ‐２‐[３‐オキソ‐３‐（１‐ピペラジニル）プロピル]‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミドおよび５‐クロロ‐Ｎ‐｛１‐オキソ‐２‐［３‐オキソ‐３‐（１‐ピペラジニル）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化５３】
2005506970.tif 000069
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐［３‐オキソ‐３‐（１‐ピペラジニル）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド５１１ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに懸濁し，そして水素化ホウ素ナトリウム２１６ｍｇ（５．７２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で４時間攪拌し，次いで注意深く２Ｎ塩酸で酸性にし，２０分間攪拌し，２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし，そして塩化メチレンで３回抽出する。併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ，濾過し，濃縮する。
【０１５５】
残渣を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し，そしてトリフロロ酢酸１．０７ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン１８１ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し，次いで濃縮する。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／濃アンモニア水溶液＝２０／１／０．０１〜５／１／０．０１）を用いて、クロマトグラフィーを行う。
これにより，３‐オキソ異性体（ＭＳ＝４３３（Ｍ＋Ｈ），保持時間（方法５）＝２．８６分）１７０ｍｇおよび１‐オキソ異性体（ＭＳ＝４３３（Ｍ＋Ｈ），保持時間（方法５）＝２．４７分）１６８ｍｇが得られる。
【０１５６】
実施例９８
５‐クロロ‐Ｎ‐｛３‐ヒドロキシ‐２‐[２‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニル）エチル]‐１‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミドおよび５‐クロロ‐Ｎ‐｛１‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニル）エチル］‐３‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化５４】
2005506970.tif 000070
５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐［２‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニル）エチル］‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド５５３ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し，そして水素化ホウ素ナトリウム２５０ｍｇ（６．６２ｍｍｏｌ）を加える。室温で４時間攪拌した後，反応混合物を注意深く２Ｎ塩酸で酸性にし，２０分間活発に攪拌し，２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし，次いで塩化メチレンで３回抽出する。併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ，濾過し，濃縮する。
これにより，異性体の混合物として生成物５４５ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
ＭＳ＝４２０（Ｍ＋Ｈ），ＬＣ（方法６）：保持時間＝２．４１分および２．７５分。
【０１５７】
実施例９９
５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐[２‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニル）エチル]‐１‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミドおよび５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐［２‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニル）エチル］‐３‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化５５】
2005506970.tif 000071
５‐クロロ‐Ｎ‐｛３‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニル）エチル］‐１‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミドおよび５‐クロロ‐Ｎ‐｛１‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニル）エチル］‐３‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミドの異性体混合物５３０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍｌに溶解する。トリフロロ酢酸１７．２７ｇ（１５．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン２９３．５ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し，次いで塩化メチレンで希釈し，そして２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ，濾過し，そして濃縮する。粗生成物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／濃アンモニア水溶液＝５０／１／０．０１〜２０／１／０．０１）を用いて、クロマログラフィーを行う。
３‐オキソ異性体が最初に溶出され，この生成物１９６ｍｇ（理論地の３８％）が得られる；ＭＳ＝４０４（Ｍ＋Ｈ），ＬＣ（方法５）：保持時間＝２．９０分。
１‐オキソ異性体の収量は，２４８ｍｇ（理論値の４９％）；ＭＳ＝４０４（Ｍ＋Ｈ），ＬＣ（方法５）：保持時間＝２．４９分。
【０１５８】
実施例１００
４‐［２‐（４‐｛［（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メトキシ‐３−オキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチルエステルおよび４‐［２‐（４‐｛［（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル］アミノ｝‐３‐メトキシ‐１−オキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１‐ピペリジンカルン酸tert‐ブチルエステル
【化５６】
2005506970.tif 000072
５‐クロロ‐Ｎ‐｛１，３‐ジオキソ‐２‐［２‐（ピペリジニル）エチル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド１．０５ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍｌおよびメタノール１５ｍｌに溶解し，０℃に冷却し，そして水素化ホウ素ナトリウム１４３ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。混合物を室温で一夜攪拌し，次いで１Ｎ塩酸溶液でわずかに酸性にし，そして塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し，次いで濃縮する。水相を蒸発により濃縮する。２つの残渣を併せ，１，４‐ジオキサン１５ｍｌに溶解し，そしてジ炭酸ジ‐tert‐ブチルエステル０．８２ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを０℃で加える。１５分後，氷‐冷却を解除し，混合物を室温でさらに３．５時間攪拌し，次いで水で希釈後，塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ，次いで濃縮する。生成物の混合物をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール９８：２）でクロマトグラフィーに付して分離する。
収量：１‐メトキシ‐３‐オキソ異性体４００ｍｇ（理論値の２９．８％）；ＬＣ‐ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝５５１（Ｍ＋ＮＨ４＋，３０），５３４（Ｍ＋Ｈ，７５），４３４（１００）；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝５．５６（１００）。
収量：３‐メトキシ‐１‐オキソ異性体５６０ｍｇ（理論値の４１．７％）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝５５１（Ｍ＋ＮＨ４＋，２０），５０２（８５），４０２（１００）；ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間（％）＝４．８４（７９）。
【０１５９】
実施例１０１
５‐クロロ‐Ｎ‐｛３‐オキソ‐２‐[２‐（４‐ピペリジニル）エチル]‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド
【化５７】
2005506970.tif 000073
４‐［２‐（４‐｛［（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル］アミノ｝‐１‐メトキシ‐３−オキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチルエステル３７８ｍｇ（０．７０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１２ｍｌおよびトリフロロ酢酸０．６５ｍｌに溶かした溶液に、トリエチルシラン０．２３ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜攪拌し，濃縮し，そして塩化メチレンに溶解する。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し，乾燥し，次いで濃縮する。残渣をジエチルエーテルで結晶化する。得られる固体をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール９５：５〜塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン９：１：０．１までの濃度勾配）でのクロマトグラフィーによりさらに精製する。収量：１４４ｍｇ（理論値の５０．５％）。
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ４）：ｍ／ｚ（％）＝４０４（Ｍ＋Ｈ，１００）；ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間（％）＝４．１９（９１）。
【０１６０】
実施例１０２
同様の方法で，５‐クロロ‐Ｎ‐｛１‐オキソ‐２‐[２‐（４‐ピペリジニル）エチル]‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミドが、４‐［２‐（４‐｛［（５‐クロロ‐２‐チエニル）カルボニル］アミノ｝‐３‐メトキシ‐１−オキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）エチル］‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチルエステルから製造できる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０４（Ｍ＋Ｈ，８６），３０５（１００）；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝３．９３（９６）。
【０１６１】
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミドから５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ピペラジニル）プロピル］‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐２‐チオフェンカルボキサミド誘導体の製造
【化５８】
2005506970.tif 000074
【０１６２】
実施例１０３
５‐クロロ‐Ｎ‐［２‐（２‐オキシラニルメチル）‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル］‐２‐チオフェンカルボキサミド
５‐クロロ‐Ｎ‐（１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド，（Ｒ／Ｓ）‐２，３‐エポキシ‐１‐プロパノール（１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（１．１当量）をテトラヒドロフラン（０．１ｍｏｌ／ｌ）に溶かした溶液に、アルゴンガス下室温で，アゾジ炭酸ジエチルエステル（１．１当量）を滴下して加える。反応混合物を１６〜２０時間攪拌し，そして水を加える。塩化メチレンの添加および相の分離後に，水相を塩化メチレンで抽出し，次いで併せた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し，濾過し，そして減圧濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合液）により精製する。
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ（％）＝３８０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝４．６９分。
【０１６３】
エポキシドおよび置換ピペラジン（１．２当量）をテトラヒドロフラン（０．１ｍｏｌ／ｌ）に溶かした溶液に、アルゴンガス下室温で，トリエチルアミン（１当量）を加える。反応混合物を３日間加熱還流し，次いで減圧濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール混合液）により精製する。
【０１６４】
次の化合物が同様に製造された。
【０１６５】
実施例１０４
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（４‐ピリジニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間（％）＝３．６８分。
【０１６６】
実施例１０５
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（２‐メトキシフェニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５５５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝３．９７分。
【０１６７】
実施例１０６
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛３‐［４‐（２‐フロロフェニル）‐１‐ピペラジニル］‐２‐ヒドロキシプロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５４３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝４．００分。
【０１６８】
実施例１０７
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛３‐［４‐（４‐フロロフェニル）‐１‐ピペラジニル］‐２‐ヒドロキシプロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５４３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝４．０１分。
【０１６９】
実施例１０８
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（２‐ピリジニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝３．３６分。
【０１７０】
実施例１０９
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（２‐ニトロフェニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５７０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝４．００分。
【０１７１】
実施例１１０
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛３‐［４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐ピペラジニル］‐２‐ヒドロキシプロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５５９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌ２パターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝４．０５分。
【０１７２】
実施例１１１
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（３‐メチルフェニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５３９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝３．９７分。
【０１７３】
実施例１１２
５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐［３‐（４‐シクロヘキシル‐１‐ピペラジニル）‐２‐ヒドロキシプロピル］‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５３１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝３．５３分。
【０１７４】
実施例１１３
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（２‐ピリミジニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５２７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝３．６６分。
【０１７５】
実施例１１４
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛３‐［４‐（２，４‐ジフロロフェニル）‐１‐ピペラジニル］‐２‐ヒドロキシプロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５６１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝４．０１分。
【０１７６】
実施例１１５
５‐クロロ‐Ｎ‐｛２‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フェニル‐１‐ピペラジニル）プロピル］‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝３．９２分。
【０１７７】
実施例１１６
５‐クロロ‐Ｎ‐［２‐（２‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［３‐（トリフロロメチル）フェニル］‐１‐ピペラジニル｝プロピル）‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル］‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５９３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝４．３３分。
【０１７８】
実施例１１７
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（４‐メトキシフェニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル｝‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５５５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間（％）＝４．０５分。
【０１７９】
実施例１１８
Ｎ‐｛２‐［３‐（１，４‘‐ビピペリジン‐１’‐イル）‐２‐ヒドロキシプロピル］‐１，３‐ジオキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル｝‐５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５３１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間（％）＝２．５６分。
【０１８０】
以下の２化合物は、対応するフタルイミドにｉ）ＮａＢＨ４，ｉｉ）ＴＦＡ，Ｅｔ３ＳｉＨを用いて還元することにより製造できる：
【０１８１】
実施例１１９
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（４‐ピリジニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル｝‐１‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５１２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間（％）＝２．１６分。
【０１８２】
実施例１２０
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛２‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（４‐ピリジニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル｝‐３‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソインドール‐４‐イル）‐２‐チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５１２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），Ｃｌパターン；ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間（％）＝２．５０分。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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