(57)【要約】本発明は、少なくとも１種のアルカノールアミドを、必要に応じて、メタロプロテアーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、抗炎症剤、無痛化剤、免疫抑制剤、イオンキレート剤、オキサゾリン、オキサゾリジノン、および、カルバミン酸のような少なくとも１種の化合物と組み合わせて含んでなる組成物に関する。本発明はまた、医薬としてのそのような組成物の使用、特に、アレルギー性および／または炎症性および／または刺激性の原因の、または危険信号から生じた皮膚病の予防または治療のためのそのような組成物の使用に関する。本発明はさらに、皮膚のバリア障害を示すか、または非病的免疫不均衡を示す、敏感性、刺激性、不耐性、もしくはアレルギー性の老化皮膚および／または粘膜を化粧的に治療する方法であって、そのような組成物を皮膚および／または粘膜へ適用することによる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカノールアミドの群から選択される、ランゲルハンス細胞の遊走を阻害する少なくとも一種の有効な化合物を含んでなる、組成物。
【請求項２】
アルカノールアミドが次の一般式を満たす、請求項１に記載の組成物：
【化１】
2005518390.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、０〜６の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ１−Ｃ４０アルキル基を表し；
Ｒ’およびＲ”は独立して、水素原子、メチル基、水酸基、０〜６の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ2−Ｃ2０アルキル基を表し（ただし、Ｒ’が水酸基を表す場合、Ｒ”は、ハロゲン、または０〜３の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す）；
Ｒ２は、水素原子、メチル基、０〜６の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ2−Ｃ2０アルキル基を表す］。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４０、有利にはＣ６−Ｃ２２、より有利にはＣ８−Ｃ１８、さらにより有利にはＣ１０−Ｃ１６の飽和直鎖アルキル基を表し；かつ／または
Ｒ’およびＲ”が独立して、水素原子、メチル基、またはＣ２−Ｃ２０の飽和直鎖アルキル基を表し；かつ／または
Ｒ２が、水素原子、メチル基、またはＣ２−Ｃ２０の飽和直鎖アルキル基を表す、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アルカノールアミドが、ＡＫ１００と呼ばれる下式のアルカノールアミドである、請求項３に記載の組成物：
【化２】
2005518390.tif 000023
【請求項５】
有利には、メタロプロテアーゼの組織インヒビター、α−２−マクログロブリン、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター、亜鉛キレート剤、ブリオスタチン−１、抗生物質、ＭＭＰの基質構造と類似の構造を有する合成または天然ペプチド、レチノイド類、抗酸化剤、抗癌剤、麦芽加水分解物、海草抽出物、サメ軟骨抽出物、およびルピナスのペプチド抽出物からなるからなる群より選択される少なくとも一種のメタロプロテアーゼのインヒビターをさらに含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。  
【請求項６】
ＭＭＰのインヒビターが、ルピナスのペプチド抽出物からなる群より選択される、好ましくは抽出物Ｂ（ＬＵ１０５）である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ＭＭＰのインヒビターが、レチノイド類からなる群より選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
ＰＫＣインヒビター、抗炎症剤、無痛化剤、免疫抑制剤、イオンキレート剤、アルカノールアミド類、オキサゾリジノン類、およびカルバミン酸誘導体からなる群より選択される少なくとも一種の化合物をさらに含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
アルカノールアミドの濃度が、組成物の総重量に対して約０．００１〜約１０重量％の間である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
用途が医薬用である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
樹状細胞、皮膚樹状細胞、単球、リンパ球、ケラチノサイト、マスト細胞、および内皮細胞の遊走を阻害する薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも一種のアルカノールアミドまたは請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
薬剤が、ランゲルハンス細胞の遊走を阻害するためのものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
薬剤が、皮膚および／または粘膜のアレルギー性および／または炎症性反応および／または刺激性反応の治療または予防をするためのものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
薬剤が、皮膚および／または粘膜の反応または症状、その後に起こる危険信号により誘発されるランゲルハンス細胞の遊走の治療または予防をするためのものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
薬剤が、化学性または金属性ハプテンにより誘発される反応または症状の治療または予防をするためのものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
薬剤が、敏感性および／または反応性の、および／または不快な、および／または不耐性の皮膚および／または粘膜、ならびに／あるいは、バリア障害を示し、かつ／または内因性老化、外因性老化またはホルモン性老化に関与する免疫的不均衡を示す皮膚および／または粘膜の治療または予防をするためのものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
薬剤が、アトピー性湿疹および／または接触性湿疹、乾癬などの炎症性皮膚炎、刺激性皮膚炎、自己免疫疾患、光免疫抑制、または移植片拒絶の治療または予防をするためのものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１８】
薬剤が、組成物または香料のアレルギー化および／または刺激性を軽減することをするためのものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１９】
危険信号が働くと、皮膚が赤みを帯びて皮膚のバリア障害を示すか、または内因性老化、外因性老化もしくはホルモン性老化に関与する非病的免疫不均衡を示す、敏感性、炎症性、不耐性、もしくはアレルギー性の皮膚および／または粘膜を治療するための化粧方法であって、
請求項１〜９に記載の組成物または請求項１〜４のいずれか一項に記載のアルカノールアミドの群から選択される少なくとも一種の有効化合物を、皮膚および／または粘膜へ適用することからなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、皮膚の化粧的および医薬的治療、ならびに特に皮膚科学上の治療に関する。より詳しくは、本発明は、アルカノールアミド類の中から選択される少なくとも一種の有効化合物を、必要に応じて、メタロプロテアーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、抗炎症剤、無痛化剤、免疫抑制剤、イオンキレート剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸またはオキサゾリンの誘導体などの少なくとも一種のその他の化合物と組み合わせて含んでなる組成物に関する。
【０００２】
本発明のもう一つの目的は、皮膚のホメオスタシスの妨害を誘発するのに十分な強度での、例えば化学的、物理的、生物学的およびより詳しくは免疫系の起源を持つ外的刺激または「危険信号」の結果として生じる、皮膚の樹状細胞、単球、リンパ球および特にランゲルハンス細胞などの細胞の遊走を有利に阻害するための医薬として用いる組成物である。アルカノールアミド類および、メタロプロテアーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、抗炎症剤、無痛化剤、免疫抑制剤、イオンキレート剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸またはオキサゾリンの誘導体およびこれらの産物を含む医薬組成物との組み合わせは、アレルギー性および／または炎症性および／または刺激性および／または皮膚の不快感の原因（敏感性肌、反応性肌または不耐性肌）の治療または予防のための医薬の調製に有用である。
【０００３】
本発明のもう一つの目的は  危険信号が働くと、皮膚が赤みを帯びて皮膚のバリア障害を示すか、または非病的免疫不均衡を示す、敏感性、炎症性、不耐性、またはアレルギー性の皮膚および／または粘膜の化粧的方法であって、このような組成物を皮膚および／または粘膜へ適用することからなる方法である。
【０００４】
背景技術
皮膚の主な機能は外部環境からの攻撃に対して器官を保護することにある。この保護作用の多くが、有害物質の存在下で、有害物質に対し炎症および／または免疫応答の生成が可能な、皮膚に存在する細胞の協力によってもたらされる。これらの細胞とは、樹状細胞、表皮のランゲルハンス細胞（ＬＣ）、および皮膚の樹状細胞、単球、リンパ球、ケラチノサイト、マスト細胞および血管内皮細胞である。
【０００５】
ＬＣは骨髄に由来する樹状細胞であり、皮膚および粘膜（口、肺、膀胱、直腸、膣）などの非リンパ系組織に留まっている。皮膚において、ＬＣは基底上部に位置する表皮ケラチノサイトの間に挿入される。超微細構造的には、ＬＣは膜由来の特定の細胞小器官、すなわちバーベック顆粒の存在によって特徴付けられる。免疫組織化学的には、ＬＣは特にＣＤｌａ分子およびクラスＩＩ主要組織適合性複合体分子を発現する。
【０００６】
ＬＣは、細胞が抗原を提示するように、免疫性に決定的な役割を果たす。マウスにおいて実施された実験は、ＬＣが表皮に存在する抗原を捕捉し、皮膚中を流れてＴ細胞に対する抗原を提示するリンパ系組織へと遊走することを証明している。皮膚の免疫応答の開始は、ＬＣが表皮を離れてどれだけ遠くの基部神経節へ遊走することができるかによって決まる。この遊走は種々の要因、つまり、付着分子、細胞外マトリックス由来タンパク質、ハプテン、サイトカインなどの発現に影響され得る。それでもなお、ＬＣの遊走に関わる機構はまだ完全には解明されていない。特に、リンパの神経節に到達する前に、ＬＣは最初に真皮表皮接合部（ＤＥＪ）を通り抜けなければならないだけでなく、真皮の細胞外マトリックスを通る経路を作り出す必要がある。ＤＥＪは主にラミニン５、ＩＶ型およびＶＩＩ型コラーゲン、ナイドジェン、およびパールカンからなる。真皮で繊維芽細胞を取り囲むＥＣＭは基本的にＩ型およびＩＩＩ型コラーゲンを含む。
【０００７】
ＬＣの成熟、ならびに遊走の開始および調節はＩＬ−１β（インターロイキン−１−β）およびＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子α）などの炎症性サイトカインによる。それゆえ 、皮膚の攻撃ならびに特にこれらのサイトカインの一方あるいは双方の十分な量を誘発可能な炎症性および／または刺激性反応がＬＣの遊走を刺激し、その結果、これらのＬＣが抗原と関連する場合にアレルギー反応を助長する。
【０００８】
皮膚の種類による症状は、表面の抗原を捕捉した後のＬＣの遊走の結果として観察され得る。アトピー性湿疹では、ＬＣは表面上でＩｇＥを固定し、病的な免疫応答を誘発し得る。ＬＣは抗原を捕捉し、Ｔリンパ球に提示する前に処理するため、接触性湿疹において中心的役割を果たす。この抗原は記憶され、免疫反応は２度目の接触によって誘発される。
【０００９】
上記のことを考慮すれば、耐性の許容限度を高めるか、またはアレルギー性および／または炎症性および／または刺激性の皮膚ならびにアトピー性および／または敏感性、および／または反応性、および／または不快性の皮膚の反応性を制限しようとするためには、皮膚の樹状細胞、単球、リンパ球、ランゲルハンス細胞の遊走能力を変更することができれば非常に望ましい。これが本発明の解決しようとする課題である。本発明者らは、全く驚くことに、また予想しなかったことに、アルカノールアミド類などの化合物が、特にアレルゲン物質の存在によって誘発されるランゲルハンス細胞などの細胞の遊走を見事に阻害する能力があることを示した。しかしながら、これまでアルカノールアミド類は特にアレルゲン物質の存在によって誘発されるランゲルハンス細胞の遊走を阻害する能力があるとは記載されてこなかった。
【発明の概要】
【００１０】
従って本発明は、アルカノールアミドの群から選択される、ランゲルハンス細胞の遊走を阻害する少なくとも一種の有効化合物を含んでなる組成物に関する。本発明による組成物は、少なくとも一種の化粧および医薬上許容される賦形剤を含んでなる化粧用または医薬用組成物、特に皮膚用組成物であるのが有利である。
【００１１】
本発明によるアルカノールアミドは次の一般式を満たす。
【化１】
2005518390.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、０〜６の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ１−Ｃ４０アルキル基を表し、；
Ｒ’およびＲ”は独立して、水素原子、メチル基、水酸基、０〜６の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ2−Ｃ2０アルキル基を表し（ただし、Ｒ’が水酸基を表す場合、Ｒ”は、ハロゲン、または０〜３の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す）；
Ｒ２は、水素原子、メチル基、０〜６の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ2−Ｃ2０アルキル基を表す］。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本発明の目的のために、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）」とは、アルキル基が１〜６の炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。
【００１３】
有利には、基Ｒ１は、２〜４０の炭素原子（Ｃ２−Ｃ４０）、有利には６〜２２の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２２）、より有利には８〜１８の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１８）、さらにより有利には１０〜１６の炭素原子（Ｃ１０−Ｃ１６）を含んでなる、飽和直鎖アルキル基を表す。
【００１４】
本発明のもう一つの態様において、基Ｒ１は、１〜６の不飽和を含み、かつ、前記したような少なくとも１つの水酸基、アルコキシ基、またはカルボニルアルコキシ基を含んでいてもよい、１〜４０の炭素原子（Ｃ1−Ｃ４０）、有利には２〜４０の炭素原子（Ｃ２−Ｃ４０）、好ましくは６〜２２の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２２）、さらにより有利には８〜１８の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１８）を含んでなるアルキル基を表す。
【００１５】
本発明の一つの態様によれば、Ｒ’およびＲ”は独立して、水素原子、メチル基、Ｃ２−Ｃ２０の飽和した直鎖アルキル基を表す。
【００１６】
本発明のもう一つの態様によれば、Ｒ２は、水素原子、メチル基、または、Ｃ２−Ｃ２０の飽和した直鎖アルキル基を表す。
【００１７】
有利には、本発明によれば、基Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ４０、有利にはＣ６−Ｃ２２、より好ましくはＣ８−Ｃ１８、さらにより好ましくはＣ１０−Ｃ１６の飽和直鎖アルキル基を表し、かつ、Ｒ’およびＲ”は独立して、水素原子、メチル基、またはＣ２−Ｃ２０の飽和直鎖アルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子、メチル基、または、Ｃ２−Ｃ２０の飽和直鎖アルキル基を表す。
【００１８】
本発明の一つの有利な態様によれば、アルカノールアミドは、ＡＫ１００と呼ばれる下式のアルカノールアミドである：
【化２】
2005518390.tif 000003
Ｃ２−Ｃ４０のカルボニルアルコキシ基を含んでなるアルカノールアミド類を調製するための詳しい一つの方法は、欧州特許出願ＥＰ ９６８ ９９８に記載されている。
【００１９】
本発明の一つの態様によれば、該組成物は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビターからなる群の中で選択される少なくとも１つのランゲルハンス細胞の遊走インヒビターを含んでもよい。
【００２０】
本発明の目的のために、「マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター化合物」とは、ＭＭＰによる細胞外マトリックスの分解活性を阻害する能力で当技術分野の業者に公知のいずれの化合物もさす。ＭＭＰは高度に保護された構造の亜鉛依存性酵素ファミリー（すでに２０以上が同定され、特性決定されている）を形成し、細胞外マトリックスの成分を分解する能力を有する。基質の性質により、これらはコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびストロメリシンに分類される。これらは皮膚の異なる細胞種（繊維芽細胞、ケラチノサイト、マクロファージ、内皮細胞、好酸球細胞、ランゲルハンス細胞等）によって合成され得る。従ってＭＭＰグループは４つのサブクラス、すなわち（１）コラゲナーゼ、（２）ゼラチナーゼ、（３）ストロメリシン、（４）膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）からなる。ＭＭＰの活性は、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ、また特にＴＩＭＰ−１およびＴＩＭＰ−２）など天然に存在するプロテイナーゼインヒビターによって調節され得る。特に、ランゲルハンス細胞の遊走を阻害するための有効化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−１８からなる群より選択される少なくとも１つのＭＭＰを阻害する化合物である。本発明の目的のための「ＭＭＰ阻害化合物」とは、ランゲルハンス細胞の遊走を阻害する有効化合物、特にメタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ）、α−２−マクログロブリン、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター、亜鉛キレート剤、ブリオスタチン−１、抗生物質（ドキシサイクリン、ミノサイクリンなど）、ＭＭＰの基質構造と類似の構造を有する合成または天然ペプチド（バチマスタット、マリマスタットなど）、レチノイド（特にレチンアルデヒド、トレチノインおよびレチノイン酸９−シスなどの芳香族レチノイド、ビタミンＡ、エトレチナート、オールトランスアシトレチンおよびモトレリニド(motrerinide)などの非芳香族レチノイド、アダパレン、タザロテン、タミバロテンおよびスルホンメチルアロチノイドなどの多環芳香族レチノイド）、および抗酸化剤（シングレット酸素トラップなど）、抗癌剤（または「抗転移」剤）、Coletic Companyにより市販されているＣｏｌａｌｉｆｔなどの麦芽加水分解物、Secma Companyより市販されているＫｅｌｐａｄｅｌｉｅなどの海草抽出物、Atrium Companyより市販されているＭＤＩ複合体などのサメ軟骨抽出物、Pentapharm Companyにより市販されているＣｏｌｈｉｂｉｎなどのコメペプチド、およびルピナスのペプチド抽出物をさす。より詳しくは、本発明によるＭＭＰ阻害化合物は、Laboratoires Pharmascience Companyの１９９９年４月１９日受託の特許出願ＦＲ ９９ ０４ ８７５に記載の通り、ルピナスまたは「ルピナスペプチド」のペプチド抽出物からなる群より選択される。特に本発明者らは、特許出願ＦＲ ９９ ０４ ８７５中に抽出物Ｂ（ＬＵ１０５）の名前で記載のペプチド抽出物を挙げたいと思う。本発明のもう一つの好ましい態様によれば、該ＭＭＰインヒビターはレチノイド類からなる群より選択される。
【００２１】
本発明の一つの好ましい態様によれば、該組成物は、ＰＫＣインヒビター、抗炎症剤、無痛化剤、免疫抑制剤、イオンキレート剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸誘導体、特に（１−ヒドロキシメチル−トリデシル）−カルバミン酸および（１−ヒドロキシメチル−ウンデシル）−カルバミン酸およびアルカノールアミド類からなる群より選択される少なくとも一種の化合物を含んでもよい。ＰＫＣインヒビター、抗炎症剤、無痛化剤、免疫抑制剤、イオンキレート剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸誘導体、特に（１−ヒドロキシメチル−トリデシル）−カルバミン酸および（１−ヒドロキシメチル−ウンデシル）−カルバミン酸およびアルカノールアミド類からなる群より選択される、この、またはこれらの化合物は、刺激または感作反応を変更および／または制限することを可能にし、その中のいくつかはさらに樹状細胞、より詳しくはランゲルハンス細胞、皮膚の樹状細胞、単球、リンパ球、ケラチノサイト、マスト細胞、および内皮細胞の遊走を阻害することをも可能にする。
【００２２】
本発明の目的のために「ＰＫＣ」または「プロテインキナーゼＣ」とは細胞基質上でのリン酸化反応を触媒する酵素を意味する。
【００２３】
それらが活性化すれば、ＰＫＣはタンパク質基質上の、細胞種によって異なる特定のセリンまたはトレオニン残基をリン酸化する。多くの細胞では、ＰＫＣの活性化は特定の遺伝子の転写を増加させる。
【００２４】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は遺伝子ファミリー（１１の異なるイソ型）によってコードされるタンパク質を意味する。特に、これらのタンパク質は成長因子、サイトカインおよび多数のその他の生体分子によって媒介される細胞外シグナル伝達に関与していることが知られている。プロテインキナーゼβ２（ＰＫＣβ２）は表皮のＬＣによって特異的に発現すると思われる。
【００２５】
従って、ＰＫＣのリン酸化活性を阻害するとして当業者に公知のいずれの化合物も、本発明によるＰＫＣ阻害化合物として用いることができる。例えば、特許出願ＷＯ ９９ ４３８０５(Incyte Genomics Inc.）に記載のポリペプチドの例を考察。
【００２６】
特に、ＰＫＣ阻害化合物は、非特異的ＰＫＣインヒビター、イソ型ＰＫＣ−β２の特異的インヒビターおよびこれらの化合物の組合せからなる群より選択される。
【００２７】
より詳しくは、ＰＫＣ阻害化合物は、フェノールおよびポリフェノール化合物、プロシアニジン（カテキン、エピカテキン等）、α−アミリン、ルペオール、リノリエートルペオール、ステロール、スタノール、トリテルペンアルコールおよびそれらの水素化同族体、スタウロスポリン、Calbiochem Companyにより市販されているＲｏ−３１８４２５（または２−（８）−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリドール（１，２−ｅ）インドール−３−イル）３−（１−メチル−インドール−イルマレイミド、ＨＣｌ）などの抗生物質、ジアシルグリセロールおよびホルボールエステルなどのＰＫＣの生理学上アクチベーターとの競合によって働く化合物、（リゾ）スフィンゴ脂質、セラミドおよび偽セラミドなどのリゾリン脂質型、スフィンゴシン、およびフィトスフィンゴシンからなる皮膚の脂質、スフィンガニン、および天然または合成起源のこれらの化合物の誘導体、前駆体、類似体および同族体からなる群より選択される。
【００２８】
本発明の目的のための「フェノールおよびポリフェノール化合物」とは、シンプルフェノール、ベンゾキノン、フェノール酸、アセトフェノン、フェニル酢酸、ヒドロキシ桂皮酸、クマリンおよびイソクマリン、クロモン、ナフトキノン、キサントン、アントラキノン、フラボノイド、リグナンおよびネオリグナン、リグニン、カルコン、ジヒドロカルコン、オーロン、フラボン、フラボノール、ジヒドロフラボノール、フラバノン、フラバノール、フラバンジオールまたはロイコアントシアニジン、アントシアニジン、イソフラボノイド、ビフラボノイド、プロアントシアニジンおよび縮合タンニンをさす。
【００２９】
本発明の目的のための「ステロール類」とは、具体的にはステロール、言い換えれば３位に水酸基を有するペルヒドロ−１，２−シクロペンタノフェナントレン化合物、および下記の一般式（１）のステロールの類似体をさす。
【００３０】
従って、本発明に従って使用可能なステロール類は好ましくは下記の一般式を満たすことが好ましい：
【化３】
2005518390.tif 000004
［式中、５位に破線で示した不飽和はステロールの不飽和に対応し、Ｒは１〜２５の炭素原子を含み、飽和または不飽和の、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を表す］。特に、ＲはＣ１−Ｃ１２のアルキル基、Ｃ１−Ｃ８のアルコキシ基、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８のアルキニル基、Ｃ２−Ｃ８のハロゲン化アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８のハロゲン化アルキニル基からなる群より選択される。「ハロゲン化」とは１個または数個のハロゲン置換基、つまり１個または数個の塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素の原子を意味する。
【００３１】
本発明に従って有利に使用できるステロールとしては、特にβ−シトステロール、α−シトステロール、γ−シトステロール、シグマステロール、カンペステロール、またはブラシカステロールおよびこれらの化合物の混合物が挙げられる。例えば、β−シトステロールはKaukas Companyから市販されている「Ｕｌｔｒａ」（主にβ−シトステロールを含んでなる）という名の製品の形態で使用できる。ステロールの混合物の例としては、主にβ−シトステロール（約５０重量％）、シグマステロール、ブラシカステロールまたはカンペステロールを含んでなる、Cognis Companyから市販されている「Ｇｅｎｅｒｏｌ」という製品、およびKaukas Companyの「Ｐｒｉｍａｌ」という製品が挙げられる。
【００３２】
本発明に従って有利に使用可能なトリテルペンアルコールとしては、特にβ−アミリン、エリトロジオール、タラキサステロール、シクロアルテノール、２４−メチレンシクロアルタノール、ルペオール、ラノステロールおよびこれら化合物の混合物が挙げられる。
【００３３】
本発明の目的のためのトリテルペンアルコールの「水素化同族体」とは、当業者らに周知の方法を用いて、存在する不飽和結合が水素化された（言い換えれば飽和結合へと変化した）、対応するトリテルペンアルコール化合物をさす。
【００３４】
より詳しくは、ＰＫＣ阻害化合物は、下記のようなスフィンゴ脂質およびリゾリン脂質からなる群より選択される：
−  セラミックス
−  スフィンゴシン
−  ガラクトセレブロシド
−  プシコシン
−  スルファチド
−  リゾスルファチド
−  スフィンゴミエリン、および
−  リゾスフィンゴミエリン。
【００３５】
また、スフィンゴ脂質およびリゾリン脂質の種類の皮膚脂質は特にＰＫＣ阻害化合物として使用できることに注意しなければならない。
【００３６】
使用可能な最も基本的なスフィンゴ脂質には、スフィンゴシン（Ｄ−エリトロ−ジヒドロキシ−１，３−アミノ−２−オクタデセン−４ｔ）およびその異性体、ならびにフィトスフィンゴシン（Ｄ−リボ−トリヒドロキシ−１，３，４−アミノ−２−オクタデカン）およびその異性体がある。しかし、リゾスフィンゴ脂質（リゾスルファチドおよびプシコシンをはじめとする）、ソルフォガラクトシルスフィンゴシン、スフィンガニン（２−アミノ−１，３−オクタデカン−ジオール）ならびにスフィンゴミエリンも使用できる。
【００３７】
ホスファチジルアミノ−アルコールおよびホスファチジルポリオールファミリーのリン脂質が使用できる。ホスファチジルアミノ−アルコールの群には特にホスファチジルエタノールアミン（またはホスファチジルコールアミン）、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミンが含まれる。ホスファチジルポリオールの群にはホスファチジルコールイノシトール、ジホスホイノシチド、リゾジホスホ−イノシチド、ホスファチジルグリセロールおよび心臓の脂質が含まれる。
【００３８】
また特に、使用するＰＫＣ阻害化合物にはセラミド、特に表皮の角質細胞間接合物質であるセラミドおよびセラミド前駆体、つまりスフィンゴシンおよびフィトスフィンゴシンを含んでよいことにも注意しなければならない。
【００３９】
一般に、セラミドは化学的に合成しても（しばしば擬似セラミドと呼ばれる）、あるいは動物起源（哺乳類の脳および脊髄には比較的高濃度のスフィンゴ脂質が存在する）または植物起源（すなわちセレブロシドおよびその他のグリコシル化スフィンゴ脂質）または酵母の誘導体（ヒト皮膚に天然に存在するセラミドと同一の立体化学的配置）であってもよい。
【００４０】
表皮の角質細胞間接合物質であるセラミドは、従来法（薄層クロマトグラフィー）によって、脂肪酸の性質および関与する塩基の性質（スフィンゴシン、不飽和、またはフィトスフィンゴシン、飽和）により異なる化合物に対応する６つの画分へ分離され得る。下記の表１は、WertsおよびDowningの分類法に基づく、これらの画分中の対応する構造を説明する。画分６自体は、より細かい方法で２つの実体、セラミド６ａおよび６ｂへ細分され得る。
【００４１】
表１：表皮セラミドの６つの主要画分
【表１】
2005518390.tif 000005
【００４２】
このように、セラミド１は最も極性が低く、セラミド６ａで反復される非常に特殊な構造：長鎖のアミド化した塩基を有するω−ヒドロキシ酸を含み、そのω末端で別の脂肪酸（０−アシルセラミド）とのエステル結合によって結合している。画分１の場合、スフィンゴシンと結合した脂肪酸はＣ２４、Ｃ２６、Ｃ３０、Ｃ３２およびＣ３４には不可欠であり、それらは飽和していても、モノエチレン性（主にＣ３０、Ｃ３２およびＣ３４）であっても、ジエチレン性（Ｃ３２および特にＣ３４）であってもよい。前項のω末端に結合した脂肪酸は、大部分がセラミド１のリノール酸であり、表皮のハイブリッドバリア機能に不可欠な役割は周知である。
【００４３】
画分２は、より古典的な構造（アミド結合で脂肪酸と結合したスフィンゴシンまたはジヒドロスフィンゴシン、主にＣ２０−Ｃ２８）が最も高頻度である。
【００４４】
画分３は、かなり類似しているが、塩基の性質に適合する唯一の違いは、この場合基本的に飽和フィトスフィンゴシンにより表される。
【００４５】
画分４および５は、基本的にスフィンゴシンと結合したα−ヒドロキシ酸の存在が特徴である。
【００４６】
画分６ｂは画分４および５と類似し、α−ヒドロキシ酸を含むが、飽和フィトスフィンゴシンと結合している。
【００４７】
画分６ａはセラミド１と同様に、表皮中でセラミドだけに位置する特徴的なパターン、言い換えれば、スフィンゴシンと結合した脂肪酸のωヒドロキシルと、この場合リノール酸よりもα−ヒドロキシ酸である末端脂肪酸のカルボキシル基との間のエステル結合を含む。
【００４８】
またフィトセラミド（フィトスフィンゴシンに基づくセラミド）、合成コレステロールセラミド、ガラクトまたはグルコセラミドにも注目しなければならない。
【００４９】
最後に、本発明に従って用いてもよいＰＫＣ阻害化合物としては、皮膚に自然状態で存在し、スフィンゴ脂質（セラミドおよびスフィンゴ糖脂質）の前駆体として角質層のバリア機能において重要な役割も果たすスフィンゴシンが挙げられる。これはウシ脳抽出物などの生物起源に由来するものであってもよいし、または例えばNewman, J. Am. CHEM., 95 (12): 4098 (1973)の論文に記載のようにセリンから開始する合成法によるものであってもよい。より詳しくは、スフィンゴシンの異性体型である、Ｄ−エリトロ、Ｌ−トレオ、Ｌ−エリトロおよびＤ−トレオに注目。Ｄ−エリトロ型は最も頻繁に天然に存在する型である。
【００５０】
本発明によれば、使用できるＰＫＣ阻害化合物としては、異性体、誘導体（塩、複合体など）、類似体、同族体、前駆体および上記のＰＫＣ阻害化合物の代謝体が挙げられる。
【００５１】
本発明においてオキサゾリンと組み合わせて使用できる抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。
【００５２】
本発明においてオキサゾリンと組み合わせて使用できる無痛化剤は、甘草の誘導体およびα−ビサボロールの誘導体が有利である。
【００５３】
本発明においてオキサゾリンと組み合わせて使用できる免疫抑制剤は、タクロリムス、ピメクロリムス、およびシクロスポリンである。
【００５４】
本発明においてオキサゾリンと組み合わせて使用できるキレート剤は、有利にエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびナトリウム、カリウム、カルシウム２ナトリウム、ジアンモニウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ−ＥＤＴＡ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミン四酢酸（ＨＥＤＴＡ）の塩およびそのトリナトリウム塩、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）およびその混合物からなる群より選択される化学キレート剤が有利である。イオンキレート剤も、有利にはメタロチオネイン、トランスフェリン、ラクトフェリン、カルモジュリン、キトサンメチレンホスホネートおよびそれらの混合物からなる群より選択される生物キレート剤であってよい。
【００５５】
キレート化イオンははＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｃｌ−、Ｎｉ２＋、Ｃｏ＋、Ｃｏ２＋、Ｚｒ２＋、Ｚｒ４＋イオンが有利であるが、Ｃｒ２＋、Ｃｒ３＋およびＣｒ２Ｏ７２−などの酸化レベルＩＩおよびＩＩＩのクロムイオンでもよい。
【００５６】
本発明においてアルカノールアミドと組み合わせて使用できるオキサゾリンは有利には次の一般式を満たすオキサゾリンである：
【化４】
2005518390.tif 000006
2005518390.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、１個または数個のエチレンの不飽和と、水酸基（ＯＨ）およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される１個または数個の置換基とを含んでいてもよい、直鎖または分岐鎖状の、飽和または不飽和のＣ１−Ｃ４０アルキル基を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素原子、水酸基、あるいは、１個または数個のエチレンの不飽和と、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される１個または数個の置換基とを含んでいてもよい、直鎖または分岐鎖状の、飽和または不飽和のＣ１−Ｃ３０アルキル基を表す］。本発明の目的のために、 「Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ（ＯＣ１−Ｃ６）」とは、アルキル基が１〜６の炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。
【００５７】
有利には、本発明によれば、該オキサゾリンは、２−ウンデシル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，３−オキサゾリン、２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリン、（Ｅ）−４−，４−ジメチル−２−ヘプタデカ−８−エニル−１，３−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ヘプタデシル−１，３−オキサゾリン、（Ｅ）４−ヒドロキシメチル−１−４−メチル−２−ヘプタデカ−８−エニル−１，３−オキサゾリン、および２−ウンデシル−４−エチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリンからなる群より選択される１型のオキサゾリンである。該オキサゾリンはＯＸ−１００と呼ばれる２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリンが好ましく、その式は下記のとおりである：
【化５】
2005518390.tif 000008
【００５８】
本発明においてアルカノールアミドと組み合わせて使用できるカルバミン酸の誘導体は、有利には下記一般式を満たすカルバミン酸の誘導体である：
【化６】
2005518390.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素原子、あるいは、１個または数個のエチレンおよび／またはアセチレンの不飽和と、１個または数個の水酸置換基（ＯＨ）とを含んでいてもよい、直鎖もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ３０アルキル基を表し；
Ｒ２、およびＲ’２は独立して、水素原子、あるいは、１個または数個のエチレンおよび／またはアセチレンの不飽和と、１個または数個の水酸置換基（ＯＨ）とを含んでいてもよい、直鎖もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ３０アルキル基を表し；
Ｒ３、およびＲ’３は独立して、水素原子、あるいは、１個または数個のエチレンおよび／またはアセチレンの不飽和と、１個または数個の水酸置換基（ＯＨ）とを含んでいてもよい、直鎖もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ３０アルキル基を表し；
Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素原子、またはＲｘＣＯ型のアシル基を表し、ここで、Ｒｘは、１個または数個のエチレンおよび／またはアセチレンの不飽和と、１個または数個の水酸置換基（ＯＨ）とを含んでいてもよい、直鎖もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ３０アルキル基である］。
【００５９】
一つの態様によれば、Ｒ１は水素原子を表す。
【００６０】
もう一つの態様によれば、Ｒ２は、Ｃ８−Ｃ２２、有利にはＣ９−Ｃ１８、より有利にはＣ９−Ｃ１３、さらにより有利にはＣ１１−Ｃ１３の飽和直鎖アルキル基を表し、および／または、Ｒ’２は水素原子を表す。
【００６１】
もう一つの態様によれば、Ｒ３、およびＲ’３は水素原子を表す。
【００６２】
もう一つの態様によれば、Ｒ４、およびＲ５は水素原子を表す。
【００６３】
一つの特定の態様では、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｒ２は、Ｃ８−Ｃ２２、有利にはＣ９−Ｃ１８、より有利にはＣ９−Ｃ１３、さらにより有利にはＣ１１−Ｃ１３の飽和直鎖アルキル基を表し、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、およびＲ５は水素原子を表す。
【００６４】
有利には、カルバミン酸の誘導体は、（１−ヒドロキシメチル−トリデシル）−カルバミン酸および（１−ヒドロキシメチル−ウンデシル）−カルバミン酸からなる群より選択される。
【００６５】
（１−ヒドロキシメチル−トリデシル）−カルバミン酸は、下式で表すことができる：
【化７】
2005518390.tif 000010
【００６６】
本発明においてアルカノールアミドと組み合わせて使用できるオキサゾリジノンは、有利には下記一般式を満たすオキサゾジリノンである：
【化８】
2005518390.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素原子、あるいは、１個または数個のエチレンおよび／またはアセチレンの不飽和と、１個または数個の水酸置換基（ＯＨ）とを含んでいてもよい、直鎖もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ３０アルキル基を表し；
Ｒ２、およびＲ’２は独立して、水素原子、あるいは、１個または数個のエチレンおよび／またはアセチレンの不飽和と、１個または数個の水酸置換基（ＯＨ）とを含んでいてもよい、直鎖もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ３０アルキル基を表し；
Ｒ３、およびＲ’３は独立して、水素原子、あるいは、１個または数個のエチレンおよび／またはアセチレンの不飽和と、１個または数個の水酸置換基（ＯＨ）とを含んでいてもよい、直鎖もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ３０アルキル基を表す］。
【００６７】
一つの態様によれば、Ｒ１は水素原子を表す。
【００６８】
もう一つの態様によれば、Ｒ２はＣ８−Ｃ２２、有利にはＣ９−Ｃ１８、より有利にはＣ９−Ｃ１２、さらにより有利にはＣ１０−Ｃ１１の飽和直鎖アルキル基を表し、および／または、Ｒ’２は水素原子を表す。
【００６９】
もう一つの態様によれば、Ｒ３、およびＲ’３は水素原子を表す。
【００７０】
一つの特定の態様では、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２はＣ８−Ｃ２２、有利にはＣ９−Ｃ１８、より有利にはＣ９−Ｃ１２、さらにより有利にはＣ１０−Ｃ１１の飽和直鎖アルキル基を表し、Ｒ’２、Ｒ３、およびＲ’３は水素原子を表す。
【００７１】
有利には、オキサゾリジノンは４−ドデシル−オキサゾリジン−２−オン、３，４−ジドデシル−オキサゾリジン−２−オンおよび４，５−ジドデシル−オキサゾリジン−２−オンからなる群より選択される。
【００７２】
４−ドデシル−オキサゾリジン−２−オンは下式で表すことができる：
【化９】
2005518390.tif 000012
【００７３】
３，４−ジドデシル−オキサゾリジン−２−オンは下式で表すことができる：
【化１０】
2005518390.tif 000013
【００７４】
４，５−ジドデシル−オキサゾリジン−２−オンは下式で表すことができる：
【化１１】
2005518390.tif 000014
【００７５】
オキサゾリン、オキサゾリジノンおよびカルバミン酸の誘導体は、ランゲルハンス細胞の遊走を阻害する化合物である。
【００７６】
本発明による組成物は、アルカノールアミドの濃度が組成物の総重量に比べて有利には約０．００１〜約１０重量％の間、より有利には０．０１〜３重量％の間であることを特徴とする。
【００７７】
本発明による組成物は有利には化粧または医薬組成物であり、特に皮膚用の組成物である。本発明による組成物は、局所投与、経口投与もしくは直腸投与、または非経口投与に適合する種々の製剤に調剤してもよい。種々の製剤は、局所投与に適合するものが好ましく、クリーム、ポマード、ローション、オイル、パッチ、スプレーおよびその他の外用製品が挙げられる。本発明による化合物および組成物の投与形態、薬量、最適な生薬形態は、例えば患者の年齢または体重、一般条件の重篤度、治療に対する耐性、認められる副作用、肌質など患者に適合させた、化粧または医薬による治療、好ましくは皮膚の治療の製剤に通常用いられる基準に従って決定してよい。必要とされる投与形式に応じて、本発明による組成物および／または有効化合物には、少なくとも１種類の化粧上許容されるまたは医薬上許容される賦形剤、および特に皮膚科上許容される賦形剤を含めてもよい。外用の局所投与法に適合した賦形剤を選択するのが好ましい。本発明による組成物は、増粘剤、保存剤、香料、着色料、化学または鉱物の濾過剤、湿潤剤、鉱水などから選択される、化粧上または医薬上当業者に公知の少なくとも１種類の添加剤を含んでもよい。
【００７８】
本発明はまた、医薬として使用するための前記の組成物に関する。
【００７９】
本発明はまた、樹状細胞、皮膚の樹状細胞、単球、リンパ球、ケラチノサイト、マスト細胞、および内皮細胞の遊走を阻害するようデザインされた薬剤を調製するための、前記定義のアルカノールアミドの群から選択される少なくとも一種の有効化合物または本発明による組成物の使用に関する。
【００８０】
本発明の一つの特定の態様によれば、薬剤はランゲルハンス細胞の遊走を阻害するためのものである。
【００８１】
有利には、該薬剤は、皮膚および／または粘膜、特に口、肺、膀胱、直腸および膣のアレルギー性および／または炎症性および／または刺激性反応または症状の治療または予防をするためのものである。
【００８２】
有利には、本発明によれば、該薬剤は、皮膚および／または粘膜の反応または症状、その後に起こる、危険信号に誘発されるランゲルハンス細胞などの細胞の遊走の、治療および／または予防をするためのものである。本発明の目的のために、「危険信号」とは特に、炎症性サイトカインの産生またはアレルゲンの浸潤などの正の免疫性シグナルを引き起こすどのような信号をも意味する。
【００８３】
本発明の一つの態様によれば、該薬剤は化学性または金属性のハプテンに誘発される反応または症状の治療または予防をするためのものである。
【００８４】
本発明のもう一つの態様によれば、該薬剤は、敏感性および／または反応性および／または不快な、および／または不耐性の皮膚および／または粘膜、ならびに／あるいは、バリア障害を示し、かつ／または内因性老化、外因性老化（日光、汚染）またはホルモンの老化に関与する免疫的不均衡を示す皮膚および／または粘膜の治療または予防をするためのものである。
【００８５】
皮膚の老化は皮膚の免疫状態の変化をもたらし、遊走を制御しない結果として免疫細胞の最初の位置が変更されうることが示されている。
【００８６】
本発明による組成物、および本発明による有効化合物は、表面上でＩｇＥを固定するＬＣの遊走に誘発される免疫応答を減少することができる。このような理由から、本発明はまた本発明による、ランゲルハンス細胞の遊走の阻害を意図する組成物、またはアトピー性湿疹の治療または予防のための上記のオキサゾリンの群の中から選択される少なくとも一種の有効化合物の使用に関する。本発明による組成物および本発明による有効化合物はまた、抗原の捕獲により特に誘発される免疫応答、治療およびＬＣによるこの抗原のＴリンパ球への提示を減少させることができる場合の、複雑な湿疹の治療または予防を対象とする。
【００８７】
本発明による組成物、および本発明による有効化合物はまた、炎症性の症状、特に乾癬などの炎症性の皮膚炎、刺激性の皮膚炎、自己免疫疾患の治療または予防、光免疫抑制または移植片の拒絶反応の予防にも用いられる。本発明の目的のための「光免疫抑制」とは、日光の紫外線および特にＢ紫外線に誘発される免疫応答の減少をさす。
【００８８】
本発明による組成物および本発明による有効化合物はまた、医薬組成物または化粧用製剤または香料であり得る組成物のアレルギーを起こす性質および／または刺激性を減少するのにも用いられる。「アレルゲン性」とは該製剤中に含まれるいくつかの化合物がアレルゲンのように挙動する能力、言い換えれば即時および／または炎症性の過敏反応を誘発することのできる化合物を意味する。
【００８９】
上記に定義のアルカノールアミド群から選択される上述の有効化合物の種々の使用において、有効化合物を、上記定義のマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ＰＫＣインヒビター、抗炎症剤、無痛化剤、免疫抑制剤、イオンキレート剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸誘導体およびオキサゾリンからなる群より選択される少なくとも１つのランゲルハンス細胞遊走インヒビターと組み合わせて用いてよい。
【００９０】
本発明による組成物および有効化合物は、有利には化粧品での使用を対象とする。本発明はまた、敏感性、炎症性、不耐性の皮膚および／または粘膜、またはアレルギーを起こしやすい皮膚および／または粘膜、あるいは老化した皮膚および／または粘膜の中から選択される皮膚および／または粘膜の化粧療法、もしくは、危険信号が働くと、皮膚が赤みを帯びてバリア障害を示すか、または内因性老化、外因性老化またはホルモンの老化に関与する非病理学的な免疫学的不均衡を示し、本発明による化粧用組成物または上記定義のアルカノールアミド群の中から選択される少なくとも一種の有効化合物を皮膚および／または粘膜に適用することからなることを特徴とする化粧療法に関する。上記定義のアルカノールアミド群の中から選択される有効化合物はまた、既に定義したマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ＰＫＣインヒビター、抗炎症剤、無痛化剤、免疫抑制剤、イオンキレート剤、オキサゾリジノンおよびカルバミン酸誘導体およびオキサゾリンからなる群より選択される少なくとも一種のその他の化合物と組み合わせて適用してよい。本発明による化粧療法の意味の範囲内において、非病理学的な免疫学的不均衡とは、重症ではない一時的または永続的な皮膚の免疫機能の不均衡のことである。
【００９１】
本発明の他の特徴および利点を、以下に示す実施例を含む以降の開示に示す。これらの図面および実施例は本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【実施例】
【００９２】
例１：  本発明による組成物の例
重量％
水                                                      ＱＳＰ１００
水素化ポリデセン                                        ５〜８
グリセリン                                              ４〜１７
炭酸ジカプリリル                                        ４〜９
ラウリルグルコシド                                      １〜４．５
ポリグリセリル−２  ジポリヒドロキシステアリン酸        ２〜５
ルピナスのペプチド抽出物（加水分解タンパク質）          ０．１〜３
Ｃ１０−３０のアクリレート／アルキルアクリレートコポリマー   ０．４
ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム                    ０．４
キサンタンガム                                          ０．３
アルカノールアミドＡＫ１００                            ０．０１〜０．８
水酸化ナトリウム                                        ０．０７
クエン酸                                                ０．０３
【００９３】
例２：  ヒト皮膚断片より新たに単離したＬＣの遊走阻害に関するＡＫ１００の活性の研究
１）  材料および方法
１．１  ランゲルハンス細胞の獲得
表皮細胞の懸濁液を、形成外科術より得た正常なヒト皮膚の断片を酵素処理（０．０５％トリプシン、＋４℃で１８時間）することによって得た。得られた懸濁液には平均２〜４％のＬＣを含む。平均７０％のＬＣを含む懸濁液の獲得は、密度勾配遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標））およびケラチノサイトの除去という原理に基づく。
【００９４】
１．２  培地の調製
全ての研究用として選択した基本培地はＰＲＭＩ  １６４０(Gibco BRL, France)であった。Pharmascienceにより提供されたＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液中、１０−２Ｍの濃度のＡＫ１００分子を、ＲＰＭＩ−１６４０に希釈し、１μＭにて試験した。
【００９５】
１．３  ＬＣの感作
感作剤は、ＲＰＭＩ−ＢＳＡ中で可溶性にしたＤＮＣＢ（ジニトロ−クロロ−ベンゼン）の可溶型であるＤＮＳＢ(Sigma Aldrich)で、濃度５０μＭで用いた。
【００９６】
１．４  ＬＣの遊走
２つに区切られた培養容器系（Falcon, Becton Dickinson, France）を用いた。８μｍの多孔性膜によって上部区画を下部区画から分離し、膜の上に５０μｇ／ｃｍ２マトリゲルを置いた。次いで、膜を、基底膜（ラミニン、ＩＶ型コラーゲン、ナイドジェン、エンタクチン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン）に相当するフィルムを形成するタンパク質で覆った。ＲＰＭＩ−ＢＳＡ培地に単独でまたは異なる産物の存在下で含めた細胞を、上部区画へ置いた。正常なヒト繊維芽の培養上清を下部区画に加えた。３７℃で１８時間のインキュベーション後、マトリゲルを通過し下部区画に位置する生細胞の数を、顕微鏡下で計数した（ＬＣはその樹木状の形態によって容易に同定可能である）。各試験を３通り実施した。
【００９７】
２）  結果
２．１
下記の表２は図１の柱グラフによって説明される結果を示す。
【００９８】
【表２】
2005518390.tif 000015
表２および図１の柱グラフの凡例：
１：対照細胞
２：ＤＮＳＢハプテンを感作させた細胞
３：ＤＮＳＢ＋ＡＫ１００（１μＭ）
【００９９】
２．２  ＬＣの遊走
この結果は、ＤＮＳＢ＋／−ＡＫ１００の存在下で遊走した細胞数と標準状態（非感作かつ未処理の対照細胞）下で遊走した細胞数との間の比を表す。表皮から新たに単離したＬＣは遊走能力が高くない。結果の意味するところにおいて、対照ＬＣ（非感作かつ未処理）の遊走能力を任意に１と設定する。
【０１００】
ＤＮＳＢハプテンを用いる細胞の処理は、標準の非刺激細胞（対照細胞）と比較してＬＣの遊走を有意に（＋１５５％）刺激した。
【０１０１】
ＡＫ１００は、濃度１μＭでＤＮＳＢに誘発されるＬＣの遊走を有意に阻害する。よって、処理された細胞は、非感作の対照細胞の遊走指標に匹敵する遊走指標を有する。
【０１０２】
本発明者らは、全く驚くことに、新たに単離したＬＣを、細胞の遊走を可能にする２区画を有する培養容器系に設置した場合、ＡＫ１００がＬＣの遊走を有意に阻害することを証明した。本発明者らの用いた実験条件下で、ＡＫ１００で処理した細胞は非感作の対照細胞のものに匹敵する遊走指標を有する。
【０１０３】
例３：  臍帯から得た血液由来のＣＤ３４＋前駆体からin vitroで生じた樹状細胞の遊走の阻害に関するＡＫ１００活性の研究
１）  材料および方法
１．１  in vitroランゲルハンス様生成
健康なドナーの臍帯の血液からフィコールを用いた遠心分離によって単核細胞を得た。次いでＣＤ３４＋細胞を特異的抗体および磁性球（Miltenyl Biotech, Germany）を用いる免疫選択によって精製した。ＣＤ３４＋細胞を、１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＴ中、ＧＭ−ＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）、ＴＮＦ−α（２．５ｎｇ／ｍｌ）の存在下で５日間培養した。ランゲルハンス細胞に細胞の分化を促進する因子であるＴＧＦ−β１を、培養の５日目に加えた。
【０１０４】
１．２  培地の調製
例２を実施
【０１０５】
１．３  ＬＣの感作
細胞を７日目にハプテンＢＢで２４時間処理し（Brandowski基礎培地、１．１７μｇ／ｍｌ）、次いで遊走試験を行った。
【０１０６】
１．４  ＬＣの遊走
例２を実施
【０１０７】
２）  結果
２．１
２つの独立した実験の結果を下記の表３に示し、図２の柱グラフで説明する。
【０１０８】
【表３】
2005518390.tif 000016
表３および図２の柱グラフの凡例：
１：ハプテンＢＢにより感作させた細胞
２：ＢＢ＋ＡＫ１００（１μＭ）。
【０１０９】
２．２  ＬＣの遊走
この結果は異なる試験産物の存在下で遊走した細胞の割合を表す。この割合は、遊走用容器の下部区画で回収した細胞数の、遊走した細胞数に対する比率を計算している。ＡＫ１００は樹状細胞の遊走をを実験１および２においてそれぞれ５１％および２５％阻害する。
【０１１０】
濃度１μＭで、ＡＫ１００は、in vitroで生成し、ハプテンＢＢで活性化した樹状細胞の遊走を有意に阻害した。
【０１１１】
例４：  マウスの樹状細胞の遊走阻害に関する、単独またはＬＵ１０５と組み合わせた、アルカノールアミドＡＫ１００の活性の研究
１．  材料および方法
１．１  試薬
ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート、Sigma, St Louis, MO）をアセトン混合物（ジブチルフタレート（１：１））中に即時希釈した。
【０１１２】
１．２  インヒビター
アルカノールアミドＡＫ１００およびＬＵ１０５（ＬＵ１０５はＭＭＰ阻害剤で、Expanscience CompanyよりＡｃｔｉｍｐ（193（商標））の商標名で市販されている白色ルピナスのペプチド抽出物に相当する）は「Laboratoires Expanscience」より提供され、局所投与に適合する不活性ビヒクル中で単独または互いに組み合わせて配合した（アルカノールアミドＡＫ１００（０．１％）±ＬＵ１０５（２％））。異なる製剤をマウスの耳に１日２回４日連続で塗布した。最後の適用から３時間後にＦＩＴＣの１．５％を双方の耳に塗布した（一方は処理し、他方は未処理（対照））。
【０１１３】
１．３  マウス上のランゲルハンス細胞（ＬＣ）および樹状細胞（ＤＣ）の遊走
マウスでin vivoでの２つの分子の効力を評価した。１．５％ＦＩＴＣ（２×５μｌ）を両耳の皮膚に塗布した。２４時間後、マウスを屠殺し、細胞懸濁液を耳神経節および頚神経節（排出神経節、以下ＧＬと示す）から、または膝窩神経節（非排出神経節、負の対照）から調製した。組織を切り取り、細胞を濾過（１００μｍフィルター、Falcon; Becton DIckinson）によって分離した後、洗浄した。次いで、細胞をメトリザミド勾配（ＲＰＭＩ １６４０中、１４．５％；７．５％ＳＶＦ）で６００ｘｇ（ｍ×ｓ−２）にて１０分間遠心分離した。境界面の細胞を回収してすすいだ後、抗ＣＤＳ８６  ＰＥコンジュゲート、ブロット−ＭＨＣクラス２ ｍＡｂ ＡＣにストレプトアビジン−Ｃｙａを加えたもの（PharMingen）でマーキングし、流量によるサイトメトリーによって分析した。ＦＩＴＣ＋、ＰＥ＋、およびＣｙａ＋細胞はハプテンの適用後に皮膚からＧＬへ遊走した細胞の母集団を表すため、これらの細胞だけを計数した。
【０１１４】
２．  結果
ビヒクル単独の局所投与はＬＧにおけるＦＩＴＣ＋  ＤＣの数に何の変化ももたらさなかった。従って、ビヒクルはＤＣの遊走能力にいかなる影響も及ぼさない。
【０１１５】
下記の表４はＤＣの遊走結果を示す。
【０１１６】
【表４】
2005518390.tif 000017
ＦＩＴＣハプテンを適用した後のＬＧでのＤＣの遊走は、アルカノールアミドＡＫ１００の含量０．１％およびＬＵ１０５の含量２％とよく似た割合で阻害され、有意な差異はない。
【０１１７】
２種類の分子を組み合わせた場合、この阻害はほぼ完全である。結論として、全く驚くことに、ＦＩＴＣハプテンで感作させたマウスのモデルを用いた場合、アルカノールアミドＡＫ１００は有意にＤＣのＬＧへの遊走を阻害することが証明された。さらに、アルカノールアミドＡＫ１００およびＬｕ１０５は相乗効果を発揮して感作したマウスでのＤＣの遊走を阻害する。
【０１１８】
例５：  マウス上の樹状細胞の遊走の阻害に関する、単独またはＯＫ１００と組み合わせたオキサゾリンＯＸ１００の活性の研究
１．  器具および方法
１．１  試薬
ＦＩＴＣ（フルオレセインンイソチオシアネート、Sigma, St. Louis, MO）をアセトンとジブチルフタレートの混合物（１：１）中に即時希釈した。
【０１１９】
１．２  インヒビター
アルカノールアミドＡＫ１００およびＯＸ１００（前記）は「Laboratoires Expanscience」より提供され、局所投与に適合する不活性ビヒクル中で単独または互いに組み合わせて配合した［ＡＫ１００（０．０５％）±ＯＸ１００（０．０５％）］。種々の製剤をマウスの耳に１日２回４日連続で塗布した。最後の適用から３時間後に、ＦＩＴＣの１．５％を双方の耳に塗布した（一方は処理し、他方は未処理（対照））。
【０１２０】
１．３  マウス上のランゲルハンス細胞（ＬＣ）および樹状細胞（ＤＣ）の遊走
マウス中のin vivoでの２つの分子の効力を評価した。１．５％ＦＩＴＣ（２×５μｌ）を両耳の皮膚に塗布した。２４時間後、マウスを屠殺し、細胞懸濁液を耳神経節および頚神経節（排出神経節、以下ＧＬと示す）から、または膝窩神経節（非排出神経節、負の対照）から調製した。組織を切り取り、細胞を濾過（１００μｍフィルター、Falcon; Becton DIckinson）によって分離した後、洗浄した。次いで、細胞をメトリザミド勾配（ＲＰＭＩ １６４０中、１４．５％；７．５％ＳＶＦ）上で６００ｘｇ（ｍ×ｓ−２）にて１０分間遠心分離した。境界面の細胞を回収してすすいだ後、抗ＣＤＳ８６  ＰＥコンジュゲート、ブロット−ＭＨＣクラス２ ｍＡｂ ＡＣにストレプトアビジン−Ｃｙａを加えたもの（PharMingen）でマーキングし、流量によるサイトメトリーによって分析した。ＦＩＴＣ＋、ＰＥ＋、およびＣｙａ＋細胞はハプテンの適用後に皮膚からＧＬへ遊走した細胞の母集団を表すため、これらの細胞だけを計数した。
【０１２１】
２．  結果
ビヒクル単独の局所投与はＬＧにおけるＦＩＴＣ＋  ＤＣの数に何の変化ももたらさなかった。従って、ビヒクルはＤＣの遊走能力にいかなる影響も及ぼさない。
【０１２２】
下記の表５はＤＣの遊走結果を示す。
【表５】
2005518390.tif 000018
【０１２３】
ＦＩＴＣハプテンを適用した後のＬＧでのＤＣの遊走は、ＡＫ１００の含量０．０５％およびＯＸ１００の含量０．０５％とよく似た割合で阻害され、有意な差異はない。
【０１２４】
２種類の分子を組み合わせた場合、この阻害は大きくなる。結論として、全く驚くことに、ＦＩＴＣハプテンで感作させたマウスのモデルを用いた場合、アルカノールアミドＡＫ１００は有意にＤＣのＬＧへの遊走を阻害することが証明された。さらに、アルカノールアミドＡＫ１００およびＯＸ１００は相乗効果を発揮して感作したマウスにおいてＤＣの遊走を阻害する。
【０１２５】
例６：  過敏な、炎症を起こした皮膚またはアレルギーを起こしやすい皮膚のためのアルカノールアミドＡＫ１００を含んでなる化粧用デイクリームの効力の評価
クリームの総重量で表すと１重量％のＡＫ１００および２重量％の白色ルピナス由来のペプチド抽出物ＬＵ１０５を含んでなる化粧用デイクリームを、皮膚科専門医と協力してヒト被験者で試験した。
【０１２６】
主たる目的は、該デイクリームの臨床効果および化粧品としての許容性を製品の正常な使用状況で評価することであった。
【０１２７】
試験製品を、必要な情報を公開して開業医へ提供し、皮膚科専門医が毎日の適用方法、すなわち１日少なくとも２回の適用、を明確に指示してこれを患者へ提案した。製品は顔へ、朝と晩に清潔で乾いた皮膚の上に適用された。
【０１２８】
各被験者に対する調査の総適用期間は２回の観察を含む４週間で、４週間の適用期間の前と後で記録した。
【０１２９】
被験者は、最後の来診中に望ましくない局所効果が発生する可能性についての指示的な質問をされなかった。
【０１３０】
試験は前記のプロトコールに基づき３７名の女性に実施した。
【０１３１】
結果を０〜９の段階で評価した。０は治療の前後で皮膚の変化なしに相当し、１〜３は治療の前後で皮膚にわずかな変化ありに相当し、４〜６は治療の前後で皮膚に中程度の変化ありに相当し、７〜９は治療の前後で皮膚に大いに変化ありに相当する。
【０１３２】
結果を下記の表６〜８に示す。
【０１３３】
【表６】
2005518390.tif 000019
【０１３４】
【表７】
2005518390.tif 000020
【０１３５】
【表８】
2005518390.tif 000021
【０１３６】
これらの種々の結果は、該デイクリームが、過敏な、炎症を起こした皮膚またはアレルギーを起こしやすい皮膚を有意に改善したことを示す。これらのデータは、このクリームに９５％が満足した被験者から、即時の快適感（１００％）、汚染や気候による攻撃に対する反応の減少（６２％）、炎症を鎮める（８８％）、保護および鎮静（８０％）、および耐性の許容限度を高める（７６％）の効果があることを確認した。
【０１３７】
従って該クリームは、香料または着色料を含まず、表皮の上層を十分に潤すように処方され、過敏な、炎症を起こした、またアレルギーを起こしやすい皮膚に対して適切な対応をもたらす。
【０１３８】
結論として、このように全く驚くことに、ＬＵ１０５と組み合わせたＡＫ１００がほとんどすべてのＤＣのＬＧへの遊走を阻害したことが証明された。その上、ＡＫ１００とＬＵ１０５は、感作したマウスにおいて相乗作用を発揮してＤＣの遊走を阻害する。
【０１３９】
従って全く驚くべきことに、同じ比率のＡＫ１００およびＬＵ１０５を組み込んだ化粧用クリームは、表皮の上層を有効に湿潤し、過敏な、炎症を起こした、またはアレルギーを起こしやすい皮膚に対して適切な解決をもたらすことができることが証明された。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】ヒト皮膚より新たに単離し、ＤＮＳＢによって活性化したランゲルハンス細胞の遊走指数。遊走現象におけるアルカノールアミド分子ＡＫ１００の効果。（１）対照細胞；（２）ＤＮＳＢハプテンによって感作させた細胞；（３）ＤＮＳＢハプテン＋ＡＫ１００（１μＭ）によって感作させた細胞。
【図２】臍帯から得た血液由来の樹状細胞をハプテンにより活性化させた後の遊走パーセント（％）。遊走現象におけるアルカノールアミド分子ＡＫ１００の効果。（１）ハプテンＢＢによって感作させた細胞；（２）ＢＢハプテン＋ＡＫ１００（１μＭ）によって感作させた細胞。
【図１】
2005518390.tif 000024
【図２】
2005518390.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月19日(2004.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外部局所法による投与に適した賦形剤と、下記一般式を満たすアルカノールアミドの群から選択される、ランゲルハンス細胞の遊走を阻害する少なくとも一種の有効な化合物とを含んでなる、組成物：
【化１】
2005518390.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、０〜６の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ１−Ｃ４０アルキル基を表し；
Ｒ’およびＲ”は独立して、水素原子、メチル基、水酸基、０〜６の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ2−Ｃ2０アルキル基を表し（ただし、Ｒ’が水酸基を表す場合、Ｒ”は、ハロゲン、または０〜３の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す）；
Ｒ２は、水素原子、メチル基、０〜６の不飽和を含み、かつ、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ＯＣ１−Ｃ６）およびＣ１−Ｃ６カルボニルアルコキシ基（ＣＯＯＣ１−Ｃ６）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を含んでいてもよい、Ｃ2−Ｃ2０アルキル基を表す］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４０、有利にはＣ６−Ｃ２２、より有利にはＣ８−Ｃ１８、さらにより有利にはＣ１０−Ｃ１６の飽和直鎖アルキル基を表し；かつ／または
Ｒ’およびＲ”が独立して、水素原子、メチル基、またはＣ２−Ｃ２０の飽和直鎖アルキル基を表し；かつ／または
Ｒ２が、水素原子、メチル基、またはＣ２−Ｃ２０の飽和直鎖アルキル基を表す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アルカノールアミドが、ＡＫ１００と呼ばれる下式のアルカノールアミドである、請求項１または２に記載の組成物：
【化２】
2005518390.tif 000027
【請求項４】
有利には、メタロプロテアーゼの組織インヒビター、α−２−マクログロブリン、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター、亜鉛キレート剤、ブリオスタチン−１、抗生物質、ＭＭＰの基質構造と類似の構造を有する合成または天然ペプチド、レチノイド類、抗酸化剤、抗癌剤、麦芽加水分解物、海草抽出物、サメ軟骨抽出物、およびルピナスのペプチド抽出物からなるからなる群より選択される少なくとも一種のメタロプロテアーゼのインヒビターをさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ＭＭＰのインヒビターが、ルピナスのペプチド抽出物からなる群より選択される、好ましくは抽出物Ｂ（ＬＵ１０５）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ＭＭＰのインヒビターが、レチノイド類からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
ＰＫＣインヒビター、抗炎症剤、無痛化剤、免疫抑制剤、イオンキレート剤、アルカノールアミド類、オキサゾリジノン類、およびカルバミン酸誘導体からなる群より選択される少なくとも一種の化合物をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
アルカノールアミドの濃度が、組成物の総重量に対して約０．００１〜約１０重量％の間である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
用途が医薬用である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
樹状細胞、皮膚樹状細胞、単球、リンパ球、ケラチノサイト、マスト細胞、および内皮細胞の遊走を阻害する薬剤を調製するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも一種のアルカノールアミドまたは請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
薬剤が、ランゲルハンス細胞の遊走を阻害するためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
薬剤が、皮膚および／または粘膜のアレルギー性および／または炎症性反応および／または刺激性反応の治療または予防をするためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
薬剤が、皮膚および／または粘膜の反応または症状、その後に起こる危険信号により誘発されるランゲルハンス細胞の遊走の治療または予防をするためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
薬剤が、化学性または金属性ハプテンにより誘発される反応または症状の治療または予防をするためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
薬剤が、敏感性および／または反応性の、および／または不快な、および／または不耐性の皮膚および／または粘膜、ならびに／あるいは、バリア障害を示し、かつ／または内因性老化、外因性老化またはホルモン性老化に関与する免疫的不均衡を示す皮膚および／または粘膜の治療または予防をするためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
薬剤が、アトピー性湿疹および／または接触性湿疹、乾癬などの炎症性皮膚炎、刺激性皮膚炎、自己免疫疾患、光免疫抑制、または移植片拒絶の治療または予防をするためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１７】
薬剤が、組成物または香料のアレルギー化および／または刺激性を軽減することをするためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１８】
危険信号が働くと、皮膚が赤みを帯びて皮膚のバリア障害を示すか、または内因性老化、外因性老化もしくはホルモン性老化に関与する非病的免疫不均衡を示す、敏感性、炎症性、不耐性、もしくはアレルギー性の皮膚および／または粘膜を治療するための化粧方法であって、
請求項１〜８に記載の組成物、または請求項１〜３のいずれか一項に記載のアルカノールアミドの群から選択される少なくとも一種の有効化合物を、皮膚および／または粘膜へ適用することを特徴とする、方法。
【国際調査報告】
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2005518390.tif 000030
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