(57)【要約】治療的有効量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート、最も好ましくは１７β−エストラジオール−３−アセテート、及び医薬的に許容可能な担体を含む、ヒト女性への経口投与用医薬投与単位が開示される。また、１７β−エストラジオールを必要とするヒト女性の治療方法、及び医薬投与単位の経口投与による避妊方法、及び本発明の医薬投与単位の形成に用いることができる医薬組成物の製造方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート及び医薬的に許容可能な担体を含む、ヒト女性への経口投与用医薬投与単位。
【請求項２】
１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートが、１７β−エストラジオール−３−ホルメート、１７β−エストラジオール−３−アセテート、１７β−エストラジオール−３−プロピオネート及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の投与単位。
【請求項３】
１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートが１７β−エストラジオール−３−アセテートである、請求項１に記載の投与単位。
【請求項４】
投与単位の水分率が８％以下である、請求項１に記載の投与単位。
【請求項５】
投薬における１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートの量がエストラジオール当量として約０．１〜約１０ｍｇである、請求項１に記載の投与単位。
【請求項６】
医薬的に許容可能なエステル加水分解のインヒビターを１種以上更に含む、請求項１に記載の投与単位。
【請求項７】
１種以上の追加の薬物を更に含む、請求項１に記載の投与単位。
【請求項８】
少なくとも１種の更なる薬物がプロゲステロン活性を有する、請求項７に記載の投与単位。
【請求項９】
造粒法により製造される、請求項４に記載の投与単位。
【請求項１０】
錠剤、カプセル、粉末剤、ロゼンジ、トローチ又は懸濁剤である、請求項１に記載の投与単位。
【請求項１１】
錠剤又はカプセルである、請求項１に記載の投与単位。
【請求項１２】
１７β−エストラジオールを必要とするヒト女性を治療する方法であって、そのヒト女性に、治療的有効量の１７β−エストラジオール−３−アルカノエート及び医薬的に許容可能な担体を含む投与単位を経口投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートが、１７β−エストラジオール−３−ホルメート、１７β−エストラジオール−３−アセテート、１７β−エストラジオール−３−プロピオネート及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートが１７β−エストラジオール−３−アセテートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
単位剤形中の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートの量がエストラジオール当量で約０．１〜約１０ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
投与単位が１種以上の追加の薬物を更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１種の追加の薬物がプロゲステロン活性を有する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
投与単位をホルモン置換療法で投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
投与単位が錠剤、カプセル、粉末剤、ロゼンジ、トローチ又は懸濁剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
投与単位が錠剤又はカプセルである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
子供を産む年齢のヒトの女性に、避妊に有効な量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート及び医薬的に許容可能な担体を含む避妊療法の日用量単位を経口投与する工程を含む、避妊方法。
【請求項２２】
１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートが、１７β−エストラジオール−３−ホルメート、１７β−エストラジオール−３−アセテート、１７β−エストラジオール−３−プロピオネート及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートが１７β−エストラジオール−３−アセテートである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
避妊療法が２１日間の投与単位毎日投与である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
投与単位が、避妊に有効な量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートと少なくとも１種のプロゲスチンとの組み合わせを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
投与単位中の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートの量がエストラジオール当量で約１〜約１０ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
投与単位が錠剤又はカプセルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
投与単位が完全な避妊療法の投与単位を含むキット中に提供される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ａ）  エステル加水分解のインヒビターを含有する水性溶媒を調整し；
ｂ）  その溶媒を、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを懸濁剤中に実質的に維持するのに有効な量の１種以上の医薬的に許容可能な懸濁化剤と混合することにより、懸濁媒体を調整し；
ｃ）  １７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート及び場合により１種以上の追加の薬物をその懸濁媒体に添加して１７β−エストラジオール−３−アルカノエートの分散液を形成し；
ｄ）  １７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートの分散液を１種以上の医薬担体と混合して顆粒状組成物を形成する、
工程を含む、治療量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを含有する顆粒状医薬組成物の製造方法。
【請求項３０】
エステル加水分解のインヒビターが１種以上の医薬的に許容可能な有機酸である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
有機酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートが１７β−エストラジオール−３−アセテートであり、エステル加水分解のインヒビターが酢酸である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１種の追加の薬物がステロイド構造を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
追加の薬物がプロゲスチンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
プロゲスチンがノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテート及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
エステル加水分解のインヒビターを含有する水性溶媒が化学量論的に過剰の酢酸を含有する水である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
水性溶媒が水混和性溶媒を含有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
水混和性溶媒がエタノールである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
エタノールが水性溶媒の０．１５％〜１５％を構成する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
懸濁剤が親水性コロイドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
懸濁剤がポリビニルピロリドンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
ポリビニルピロリドンが媒体の５％〜２０％を構成する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
顆粒状組成物を錠剤又はカプセルの形態の投与単位に加工する工程を更に含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４４】
１７β−エストラジオール−３−アセテート及び請求項４３にしたがい調整された１種以上の任意の活性薬物を含有する投与単位の経口投与を用いるホルモン置換療法。
【請求項４５】
１７β−エストラジオール−３−アセテート及び請求項４３にしたがい調整された１種以上の任意の薬物を含有する投与単位の投与により、改善された１７β−エストラジオールの経口バイオアベイラビリティ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン置換療法を必要とするか又は避妊目的でエストロゲン投与を受けているヒト女性に経口投与したとき、エストロゲンのバイオアベイラビリティが予想外に向上する、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート、最も好ましくは１７β−エストラジオール−３−アセテートを含有する経口投与用医薬投与単位に関する。また、本発明は、医薬投与単位の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な健常ヒト女性において、１７β−エストラジオールは、各月経周期のあいだ、機能している閉経前卵巣により産生される主なエストロゲンである［Lieveritz, R.W., Amer. J. of Obstetrics and Gynecology, Vol.156, pp.1289-1293, 1987］。エストロゲン欠乏は、疾患、卵巣摘出、外傷性損傷により、又は加齢の自然な結果として起こる。加齢により、排卵の頻度及び予測性が低下し、１７β−エストラジオールの産生が減少する。４５〜５５歳で卵巣機能が自然に徐々に低下し、月経周期が最終的に停止、すなわち閉経する。
【０００３】
正常な排卵周期のあいだ、１７β−エストラジオールの卵巣における産生は、１日あたり６０〜６００μｇであり、１７β−エストラジオールの血清循環レベルは４０〜４００ｐｇ／ｍｌとなる。循環１７β−エストラジオールレベルは、閉経前女性では月経周期のあいだ変化する。閉経時、すなわち回復不能な卵巣不全が起こるとき、１７β−エストラジオール産生が１日あたり２０μｇ未満まで劇的に減少し、血清中のホルモンの循環レベルが３０ｐｇ／ｍｌ未満となる。[Stumpf, P.G., Obstetrics and Gynaecology, Vol.75 (suppl.) pp.95-135, 1990]。この低レベルのエストロゲン産生は典型的な閉経後症状である[Marsh, M.S., et al., British Medical Bulletin, Vol.48, pp.426-457, 1992]。エストラジオールレベルの低下の生理学的結果は、典型的には血管運動の不安定性（のぼせ）、尿性器萎縮、及び骨粗鬆症へと続く骨無機質量の低下を含む。
【０００４】
最も活性な、天然のヒトエストロゲンは、未結合１７β−エストラジオールである。ホルモン置換療法（ＨＲＴ）は、低レベルの循環血漿エストロゲンに関わる有害な結果を、閉経前の生理学的状態までできるだけ回復させることにより中和しようとするものである。したがって、ＨＲＴに好ましいエストロゲンは１７β−エストラジオールであり、ＨＲＴの目的は生理的血漿レベルの１７β−エストラジールを維持するような速度でこのホルモンを送達することである。
【０００５】
１７β−エストラジオールは経口投与後、胃粘膜から効率よく吸収されない。したがって、（表面積が増加するよう）微粉末化された形態で、又は結合体として投与するよう製剤化される必要がある[Lobo, R.A., et al., J. of Reproductive Medicine, Vol.37, pp.77-84, 1992]。結合体という用語は、１７β−エストラジオール及びエストロゲン化合物の種々のエステルを包含する。そのうちのいくつかはウマに由来する。当該技術分野において公知のＨＲＴ用経口投与エストロゲンの結合体の例としては、エストラジオール−３，１７−ジアセテート、エストラジオール−１７−アセテート、エストラジオール−３，１７−バレレート、エストラジオール−３−バレレート、エストラジオール−１７−バレレート、エチニルエストラジオール、及びウマエストロゲンが挙げられる。後者は妊馬の尿から精製したエストロゲンの混合物であり、サルフェート及びグルコウロニド（glucouronide）誘導体を含有する。エキリンのようなウマ特異的エストロゲンは通常ヒトには見られない[Stumpf, 1990]。更に、１７β−エストラジオールの効力の低い代謝産物、例えばエストロン又はその結合体は、この経路より投与されている。
【０００６】
エストロゲンの経口投与には多くの困難がある。微粉末化された１７β−エストラジオールは天然ホルモンを経口投与するのに有効な形態であるが、微粉末化は、コストの増加及び不便さに関わる医薬製造の更なる工程を意味する。微粉末化された１７β−エストラジオールは、ｉｎ  ｖｉｖｏで親ホルモンに代謝される１７β−エストラジオールバレレートの経口投与と、薬物動態の面で等価であることが示されている。１７β−エストラジオールバレレートは、経口投与される１７β−エストラジオールの他のエステル誘導体と比較して、非常に親油性のエステルで水溶性は測定不能である[Woolfson, D., et al., J. of Controlled Release, Vol.61, pp.319-328, 1999]。経口投与された１７β−エストラジオール、その種々のエステル、及びウマ結合体は肝臓の広範な初期通過代謝を受け、経口投与ではバイオアベイラビリティが低い。更に、肝臓での代謝は、望ましくない代謝産物エストロンの非生理学的循環レベル及び肝たんぱく質の増加を引き起こす。結合体ウマエストロゲンは、特に、深在性肝作用を発揮し[Kuhl, H., Maturitas, Vol.12, pp.171-197, 1990]、したがって、親ホルモンの誘導体と比べて臨床的にあまり望ましくない。１７β−エストラジオール又はその結合体の経口投与は、臨床的有効性のためには、非経口投与と比較して、顕著に高用量を必要とする[Powers, M., et al., Amer. J. of Obstetrics and Gynecology, Vol.152, pp.1099-1106, 1985]。
【０００７】
エストラジオールのようなステロイドの経口医薬製剤を製造するための多くの先行技術文献は、溶液又は懸濁液の湿式造粒法（例えばPasquale, 米国特許第４，５４４，５５４号；Lerner, 米国特許第３，５６８，８２８号；Greaves, 米国特許第５，９７６，５７０号）又は特殊賦形剤を用いる乾式混合（例えばDeHaan, 米国特許第５，３８２，４３４号；Greaves, 米国特許第５，９２８，６６８号）の広範な開示を含んでいる。
【０００８】
低用量薬物の乾式混合は、特殊賦形剤を使用した場合でさえ、特に薬物分布の均一性を有意に欠く傾向がある。クロロホルムのような有機溶媒を用いた湿式造粒は、Lernerに記載されるように、一般に、環境、コスト、並びに健康及び安全性の観点から容認できない。一方、水性湿式造粒（例えばGreaves, 米国特許第５，９７６，５７０号）は、１７β−エストラジオールのエステル誘導体を容易に加水分解するであろう。したがって、バイオアベイラビリティが向上した均一で安定な経口投与用エストロゲン生成物の製造方法が大いに望まれている。
【０００９】
本発明は、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートの形態の経口投与されるエストロゲンのバイオアベイラビリティを改善する方法を開示する。エストラジオールバレレート、エストラジオールシピオレート（cypiorate）及びエストラジオールベンゾエートのようなエストラジオールエステルの非経口投与は周知である。１７β−エストラジオール−３−アセテートは、ＨＲＴの膣内送達に関し、エストロゲンの有効な形態であることが示されているが（［Woolfson et al, 1999］、及びMcClay 米国特許第５，８５５，９０６号）、経口投与用に製剤化したときのその驚くべき利点に関する開示はない。１７β−エストラジオール−３−アセテートは、１７β−エストラジオールの２倍の水溶性を有し、バレレート、ベンゾエート及び１７−アセテートエステルのような慣用の１７β−エストラジオールエステルよりも非常に水溶性が高いことが知られている［Woolfson et al, 1999］。より親油性の誘導体を提供するために薬物をエステル化することは、上皮性膜を通る薬物の吸収を高め、よってバイオアベイラビリティを高める手段であることは当該技術分野に周知である。したがって、１７β−エストラジオールの非常に親油性のエステルは全て経口経路を介して吸収されることは周知であり、より水溶性の１７β−エストラジオール−３−アセテートは、経口経路を介したホルモンのバイオアベイラビリティを高めるための候補になりそうにないことを示唆している。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、治療的有効量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート及び医薬的に許容可能な担体を含む、ヒト女性に経口投与するための医薬投与単位にかかるものである。本明細書において、低級アルカノエートは、ホルメート、アセテート及びプロピオネートを含む。１７β−エストラジオール−３−アセテートが最も好ましい。驚くべきことに、本発明の投与単位を経口投与すると、微粉末化された１７β−エストラジオール又は１７β−エストラジオール−１７−バレレートの経口投与と比較して、１７β−エストラジオールのバイオアベイラビリティが予想外に増加することを見出した。低級アルカノエート基、特にアセテート基が経口摂取により容易に加水分解されることは周知であるため、 バイオアベイラビリティの向上というこの発見は全く予想外のものである。
【００１１】
本発明の投与単位の重要な態様は、投与単位を経口投与する前に１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートのエステル加水分解を実質的に受けないことが必要である。固体剤形、例えば錠剤及びカプセルの場合、投与単位の水分レベルがアルカノエートのエステル加水分解を実質的に阻害するレベルに維持される。一般に、固体投与単位の水分レベルは８％未満であろう。必要であれば、投与単位はエステル加水分解のインヒビターを含んでいてもよい。
【００１２】
本発明の他の態様は、ヒト女性に、治療的有効量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート、好ましくは１７β−エストラジオール−３−アセテート、及び医薬的に許容可能な担体を含む投与単位を経口投与する工程を含む、１７β−エストラジオールを必要とするヒト女性の治療方法にかかるものである。
【００１３】
本発明の更なる態様は、子供を産む年齢のヒト女性に、避妊に有効な量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート、最も好ましくは１７β−エストラジオール−３−アセテート、及び医薬的に許容可能な担体を含む避妊療法の日用量単位を経口投与することを含む、避妊方法にかかるものである。あらゆる避妊法が予期されるが、典型的な避妊療法は、日用量単位を２１日間投与することである。好ましくは、投与単位は、避妊に有効な量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート及び少なくとも１種のプロゲスチンの組み合わせを含有するであろう。
【００１４】
１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを経口投与したときに１７β−エストラジオールのバイオアベイラビリティが向上したことにより、微粉末化された１７β−エストラジオール又は１７β−エストラジオール−１７−バレレートの経口投与と比較して、所望の治療効果を達成するために投与されるべきアルカノエートの量が少量となる。エストロゲンホルモンの投与が著しい副作用を示すことは周知である。重要なのは、本発明の方法により、１７β−エストラジオール置換療法又は避妊法による副作用の危険性が潜在的に減少することである。
【００１５】
本発明の更に他の態様は、アルカノエートが実質的なエステル加水分解を受けない、治療量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを含有する医薬組成物の湿式造粒法による製造方法にかかるものである。この方法はエステル加水分解のインヒビターを使用する。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートの経口投与単位を開示する。アルカノエートは、１７β−エストラジオール−３−ホルメート、１７β−エストラジオール−３−アセテート、１７β−エストラジオール−３−プロピオネート及びそれらの混合物から選択することができる。最も好ましい１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートは、１７β−エストラジオール−３−アセテートである。
【００１７】
経口投与単位はまた医薬的に許容可能な担体を含む。本明細書において、医薬的に許容可能という用語は、ヒトに経口投与したときに許容可能な薬理学的毒性学的特性を有する物質を意味する。そのような医薬的に許容可能な担体は周知である。
【００１８】
経口投与単位は、ヒトに経口投与するのに好適ないかなる形態であってもよい。経口投与単位の例として、例えば錠剤、カプセル、粉末剤、咀しゃく錠、ロゼンジ、トローチ、徐放性製剤若しくは遅延放出製剤、又は懸濁剤を含む。より好ましくは、経口投与単位は、即時放出性又は徐放性を有する錠剤の形態である。最も好ましくは、錠剤は即時放出用に製剤化される。一般に、錠剤は１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを約０．１〜約１０ｍｇ（エストラジオール当量として）の量で含有するであろう。本明細書において、エストラジオール当量とは、エストラジオールのモル当量である低級アルカノエートの量を意味する。
【００１９】
経口投与単位は、投与前に１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートのアルカノエート基がエステル加水分解されるのを実質的に妨害する方法で製剤化される。錠剤及びカプセルのような固体剤形の場合、投与前のエステル加水分解を防ぐため、固体投与単位の水分レベルは一般に８％未満、好ましくは５％未満である。懸濁剤のような液体剤形の場合、エステル加水分解のインヒビターを添加して投与単位を安定化させることが重要である。固体剤形もエステル加水分解のインヒビターを含んでいてもよい。
【００２０】
場合により、経口投与単位は、１７β−エストラジオール−３−アルカノエートの他に、ヒトの疾患を治療又は予防するための他の薬物を含んでいてもよい。好ましくは、他の薬物は、その化学構造中にステロイド核を有する（シクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系）、例えば、エチニルエストラジオール、エストロン、メストラノールのようなエストロゲン、及びエステル化エストロゲンである。より好ましくは、他の薬物はプロゲステロン特性を有し、３−ケトデソゲストレル、デソゲストレル、レボ−デソゲストレル、ノルゲストレル、ゲストデン、メストラノール、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテートのようなプロゲスチン、又は当該技術分野で公知の類似のプロゲスチンから選択してもよい。種々のプロゲスチンの典型的な用量は、例えばPhysician's Desk Referenceのような医学文献に記載されている。
【００２１】
医薬的に許容可能な担体には、錠剤、カプセルなどの製剤化に用いられる当業者に周知の担体が含まれる。しかしながら、本発明の投与単位を製剤化する場合、経口投与前に１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートのアルカノエートエステルが加水分解を受けない充填剤、溶媒、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などのアジュバントを選択することが重要である。あるいは、本発明の投与単位は、所望のいかなる方法で調整してもよい。例えば、固体投与単位は、成分を、乾式混合又は造粒技術を用い、そして当業者に周知の錠剤化技術又はカプセル充填技術により調整してもよい。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート、最も好ましくは１７β−エストラジオール−３−アセテート、及び場合により他の活性薬物を含有する医薬組成物は、造粒技術を用いて調整される。懸濁剤及び予め決められた量の少なくとも１種の医薬的に許容可能なエステル加水分解のインヒビターを含有する水性溶媒を顆粒を調整するための懸濁媒体として用いる。懸濁剤は、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート及び場合により追加される薬物を溶媒中に均一に分散させて維持するために用いられる。１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート及び場合により追加される薬物を分散後、懸濁剤を、ラクトース及び微結晶性セルロースのような好適な医薬充填剤に添加する。次に当業者に公知の好適な方法により、低水分含量となるまで乾燥させる。本発明に添加できる任意の非医薬成分には、錠剤崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、及び着色剤が含まれる。得られた混合物は、当業者に公知の好適な手段により錠剤に圧縮することができる。本発明にしたがい調整される医薬組成物は、以下に示すような他の好適な経口剤形に導入してもよい。
【００２３】
水性溶媒という用語は、活性薬物の懸濁化を助けるための水性媒体、及び場合によりエタノール又はイソプロピルアルコールのような水混和性溶媒を示すために本発明の明細書中に用いられる。
【００２４】
好ましくは、導入される加水分解のインヒビター量は、水性溶媒中での薬物の飽和溶解度に基づき計算される。原則として、化学量論的に過剰量のインヒビターを媒体中に添加し、可逆的なエステル化−加水分解反応の平衡をエステル化のほうに傾け、そして１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートの安定性を維持する。医薬的に許容可能なエステル加水分解のインヒビターは、好ましくは、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、乳酸又は酒石酸のような有機酸である。より好ましくは、インヒビターは酢酸、ギ酸又はプロピオン酸である。最も好ましくは、インヒビターは酢酸である。
【００２５】
懸濁剤は一般に、ポリビニルピロリドンのような水分散性造粒剤又は結合剤；メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルオキサゾリドン；ゼラチン；アカシア及びトラガカントのような天然ゴム；スターチ；アルギン酸ナトリウム；糖及びこれらの混合物を含むヒドロコロイドである。
【００２６】
調整した薬物懸濁液を造粒するのに好適な医薬充填剤には、限定されるものではないが、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、スターチ及びこれらの混合物が含まれる。造粒の任意成分には、当該技術分野に公知の医薬的に許容可能な着色剤又は他の賦形剤が含まれる。
【００２７】
前述のように、本発明の投与単位が錠剤又はカプセルの形態をとるならば、使用し得る好適な追加成分には、クロスカルメロースナトリウム、スターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、ビーガムのような崩壊剤、及び硬化植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクのような潤滑剤が含まれる。
【００２８】
本発明の好ましい態様において、１７β−エストラジオール−３−アセテートは、任意の薬物とともに、０．０１％氷酢酸を含有する水とエタノールが９５：５の混合物中のポリビニルピロリドンが８％〜１２％の分散液中に懸濁させる。得られた水性懸濁液を造粒容器中で担体と混合し造粒する。造粒物を乾燥し、スクリーニングし、そして崩壊剤、流動促進剤、及び潤滑剤と混合する。次に造粒物を錠剤に圧縮する。
【００２９】
本発明の他の態様は、ヒト女性に、治療的有効量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート、最も好ましくは１７β−エストラジオール−３−アセテート、及び医薬的に許容可能な担体を含む投与単位を経口投与する工程を含む、１７β−エストラジオールを必要とするヒト女性の治療方法にかかるものである。好ましくは、投与単位はホルモン置換療法を必要とするヒト女性に投与される。ホルモン置換療法に用いる場合、本発明の投与単位は一般に、投与単位あたり１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを約０．１〜約５ｍｇ（エストラジオール当量として）の量で含有するであろう。
【００３０】
また、本発明は、子供を産む年齢のヒト女性に、避妊に有効な量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート、最も好ましくは１７β−エストラジオール−３−アセテート、及び医薬的に許容可能な担体を含有する本発明の投与単位を経口投与することによる避妊方法にかかるものである。避妊のためのあらゆる投与法が予期されるが、避妊目的の場合、投与単位は典型的には２１日間投与されるであろう。好ましくは、避妊のための投与単位は、避妊に有効な量の１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエート、好ましくは１７β−エストラジオール−３−アセテート、及び少なくとも１種のプロゲスチンを含有するであろう。一般に、本発明の避妊のための投与単位は、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを投与単位あたり約０．１〜約１０ｍｇ（エストラジオール当量として）含有するであろう。典型的には、避妊用途の投与単位中に含まれるプロゲスチンの全量は、投与単位あたり約２０μｇ〜約５ｍｇである。
【００３１】
更に、本発明は、月経に関連する偏頭痛、骨粗鬆症、アルツハイマー、血管運動症状、外陰及び膣の萎縮のような尿性器症状、性機能低下による低エストロゲンニズム（低エストロゲンレベル）、性腺摘除又は初期卵巣不全、女性及び男性における乳癌、アンドロゲン依存性前立腺癌などの慢性的な軽い病気及び疾患の治療手段、治療及び／又は予防の補助手段を提供することも意図するものである。こうした慢性的な軽い病気及び疾患は、体内のエストロゲン欠乏レベルに関連している。例えば、月経による偏頭痛は体内のエストロゲンレベルの低下が引き金となると考えられており、これは脳の血管に影響する化学的電気的平衡異常の一因となっている。その結果が頭の一方のずきずきする痛みとなる。骨粗鬆症は骨質量の低下を特徴とし、骨をより骨折しやすくする。エストロゲン欠乏は、運動不足、及び食物カルシウム不足とともに、その状態の原因であると考えられている。アルツハイマーは、神経細胞死及び神経細胞の機能喪失からくる神経変性疾患であり、段々に痴呆に進行するかもしれない。女性における血管運動症状はのぼせとしても知られているが、熱及び発汗、気分及び態度の変化、並びに睡眠不足といった症状の発現により明らかとなる。外陰及び膣の萎縮は、膣内又は周辺のかゆみ、灼熱、乾燥、排尿時の困難又は灼熱、及び性行時の痛みを特徴とする症状で表される。治療及び／又は予防処置は、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを、それを必要とする患者に治療的有効量、例えば投与単位あたり約０．００１〜約１００ｍｇ（エストラジオール当量として）で投与する方法を採用するであろう。好ましくは１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートは経口投与され、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートは１７β−エストラジオール−３−アセテートであることが好ましい。更に、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートは、皮膚のしわを治療するためにしわ防止剤として経口投与することができる。
【００３２】
１７β−エストラジオール−３−アセテートのような１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを、閉経後女性の心血管疾患、閉経に関連する気分障害、及び睡眠障害の治療及び／又は予防プログラムの一部として用いることにより、有益な結果も得られる。エストロゲンレベルの低下がこうした慢性的な軽い病気の要因であると思われる。
【００３３】
また、１７β−エストラジオール−３−低級アルカノエートを、例えば、下位尿路症状を治療するための抗コリン作用薬、及び抗偏頭痛薬物のような他の医薬的に活性な化合物とともに用いることが意図される。特に、ホルモン平衡異常に関連する慢性的な軽い病気を治療するために医薬的に活性な物質を用いる場合、他の組み合わせも可能である。
【００３４】
本発明の特定の態様は以下の実施例を参照して示される。これらの実施例は、本発明の単なる具体例として開示されるものであり、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。したがって、例えば、本発明の投与単位を製造するために種々の公的な装置を使用できることが当業者には自明であろう。
【実施例１】
【００３５】
１７β−エストラジオール−３−アセテートを含有する錠剤
【００３６】
【表１】
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【００３７】
上記成分を有する錠剤の形態の本発明の投与単位は以下のように調整する。最初に、氷酢酸、アルコール、及び精製水を好適な容器中で合わせて造粒溶媒をつくる。この造粒溶媒中にポビドンを分散させ、次に着色剤及び１７β−エストラジオール−３−アセテートを分散液中に添加する。この分散液をラクトース及び微結晶性セルロースの混合物中にゆっくりスプレーする。次に、得られた組成物を乾燥させて粉砕し、顆粒を形成する。そしてこれをクロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムと合わせる。次に、この混合物を適切な機器を用いて錠剤に圧縮する。
【実施例２】
【００３８】
１７β−エストラジオール−３−アセテート及びノルエチンドロンアセテートを含有するカプセル
【００３９】
【表２】
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【００４０】
上記成分を有するカプセルの形態の本発明の投与単位は以下のようにして調整する。最初に、氷酢酸、アルコール、及び精製水を好適な容器中で合わせて造粒溶媒をつくる。この造粒溶媒中にポビドンを分散させ、次に１７β−エストラジオール−３−アセテート及びノルエチンドロンアセテートを得られた分散液中に添加する。この分散液をラクトース及び微結晶性セルロースの混合物中にゆっくりスプレーする。次に、得られた組成物を乾燥させて粉砕し、顆粒を形成する。そしてこれをクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと合わせる。次に、この混合物を用いて、適切な装置によりカプセルに充填する。
【実施例３】
【００４１】
本発明にしたがい３−アセテートエステルとして投与した後の経口１７β−エストラジオールのバイオアベイラビリティの向上
１７β−エストラジオール錠剤と１７β−エストラジオール−３−アセテート錠剤のバイオアベイラビリティを比較するために、閉経後女性ボランティアに経口投与する研究を行った。研究は、９人の健常な閉経後女性ボランティアにおける、非盲検、単回用量、無作為化、クロスオーバー、バイオアベイラビリティ研究であった。各ボランティアは：Ａ）実質的に実施例１と同様の方法で調整した１．１５２ｍｇの１７β−エストラジオール−３−アセテート錠剤（１．０ｍｇの１７β−エストラジオール当量）１錠；及びＢ）１ｍｇの微粉末化された１７β−エストラジオール（エストレース（登録商標）錠剤）１錠;を受けた。各処置の間に１週間のウォッシュアウト期間を設けた。８人の被験者からのデータを評価した。
【００４２】
１７β−エストラジオール−３−アセテート錠剤を１錠投与した後の平均血清エストラジオール濃度は、微粉末化された１７β−エストラジオール錠剤１錠を投与した後よりも高かった。１７β−エストラジオール−３−アセテート錠剤１錠及びエストラジオール錠剤１錠を投与した後の平均エストラジオール及びエストロン薬物動態パラメータを表１にまとめる。処置の比較は、分散分析から得た最小二乗平均の比、及び個々の被験者パラメータ値の比、例えば比＝（ＡＵＣ処置Ａ）／（ＡＵＣ処置Ｂ）に基づいている。平均比の概要を表２に示す。
【００４３】
処置Ａの投与後、血清１７β−エストラジオール濃度が急速に増加した（Ｔmax＝２〜３時間）。次に急速に減少し、投与後３〜２４時間まで比較的一定な１７β−エストラジオール濃度であった。微粉末化された１７β−エストラジオールの投与後、血清１７β−エストラジオールは最初の６時間でゆっくり増加し、投与後６〜２４時間まで比較的一定の濃度であった。
【００４４】
１７β−エストラジオール−３−アセテート錠剤１錠を投与後のＣmax値は、微粉末化された１７β−エストラジオール錠剤１錠を投与後よりも２倍高かった。ＡＵＣ値の比で表したバイオアベイラビリティ比は、１７β−エストラジオール−３−アセテートのほうが微粉末化された１７β−エストラジオールと比較して１５％高かった。
【００４５】
１７β−エストラジオール−３−アセテート及び微粉末化された１７β−エストラジオールを投与後の血清エストラジオール濃度−時間プロフィールは、吸収の差を示唆している。１７β−エストラジオール−３−アセテート投与後のプロフィールの形状は、急速に吸収されてｉｎ  ｖｉｖｏで１７β−エストラジオールに加水分解していることを示している。一方、エストラジオール投与のプロフィールは、１７β−エストラジオール自体は、微粉末化されたエストラジオールから、よりゆっくり吸収されることを示している。１７β−エストラジオール−３−アセテート投与及び微粉末化された１７β−エストラジオールを投与後のあとの時間（＞６時間）のプロフィールの同一性は、体内動態及び排泄が天然ホルモンの３−アセテートエステルの投与により影響されないことを示唆している。
【００４６】
本発明のこの実施例の製剤を用いて見られた驚くほど改善されたバイオアベイラビリティ（より高値のＣmax及びＡＵＣ）の理由は明確ではないが、理論に拘束されることなく、１７β−エストラジオール−３−アセテートのより高い水溶性及びその結果の膜透過性に対する効果に関連しているかもしれない。また、理論に拘束されることなく、１７β−エストラジオールを３−アセテートエステルとして経口投与したときの肝臓の初期通過代謝の予期せぬ減少によるであろう。
【００４７】
【表３】
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【国際調査報告】
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