(57)【要約】本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける鬱病および類似の気分障害の予防および処置に関する。特に、本発明は、治療量のＣ末端成長ホルモン断片を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における気分向上方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物対象における気分向上方法であって、それを必要としている対象に治療的有効量のＣ末端成長ホルモン断片を投与することを含む方法。
【請求項２】
成長ホルモン断片が、少なくとも哺乳動物成長ホルモンのＣ末端ジスルフィド結合ループを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
成長ホルモン断片が、ヒト成長ホルモンのアミノ酸１８２−１８９を組み込んでいる、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
成長ホルモン断片が、ヒト成長ホルモンのアミノ酸１７７−１９１を組み込んでいる、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
成長ホルモン断片が、アミノ酸Ｔｙｒ−ｈＧＨ１７７−１９１（ＡＯＤ９６０４）を組み込んでいる、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６】
成長ホルモン断片が、ヒト成長ホルモンの類似体である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物がヒトである、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物が、イヌもしくはネコを含む愛玩動物、ウマ、ウシもしくはヒツジを含む家畜、または、ネコ科の動物、イヌ科の動物、ウシ科の動物および有蹄動物から選択される動物園の動物である、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
成長ホルモン断片が、経口、頬内、舌下、鼻腔内、吸入、経皮、皮下または静脈送達により投与される、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
対象が、鬱病、神経不安、不安または対人恐怖を含む気分障害を患っている、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
対象が、成長ホルモン欠乏症または肥満である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
気分向上に使用するための医薬の製造における、Ｃ末端成長ホルモン断片の使用。
【請求項１３】
鬱病、神経不安、不安または対人恐怖を含む気分障害の処置のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
成長ホルモン断片が、少なくとも哺乳動物成長ホルモンのジスルフィド結合ループを含む、請求項１２または請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
成長ホルモン断片が、ヒト成長ホルモンのアミノ酸１８２−１８９もしくは１７７−１９１、またはＴｙｒ−ｈＧＨ１７７−１９１（ＡＯＤ９６０４）を組み込んでいる、請求項１２ないし請求項１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
実施例および図面を参照して実質的に本明細書に記載されている、気分向上方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒトにおける鬱病および類似の気分障害の予防および処置に関する。特に、本発明は、鬱病または神経不安（dysphoria）の緩和方法に関する。
【０００２】
発明の背景
本明細書で引用するいかなる特許または特許出願をも含む全引用文献を、出典明示により本明細書の一部とする。いかなる引用文献も、先行技術を構成することを容認されない。引用文献の議論は著者たちの主張を述べたものであり、出願人は、引用した文書の正確さと適切さを疑う権利を保有する。数々の先行技術の出版物が本明細書で参照されるが、この参照はこれらの文書がオーストラリアまたは他国における当分野の共通一般知識の一部を形成するのを容認するものではないことが、明確に理解される。
【０００３】
Monash University のオーストラリア特許第６９３４７８号において、我々は、ヒト成長ホルモンのカルボキシル末端配列または他の哺乳動物種の成長ホルモンの相当領域に由来するペプチドの、肥満制御のための使用を記載した。成長ホルモンのこの領域は、脂質代謝を調節する能力を有する。特に、ヒト成長ホルモン配列のアミノ酸残基１７７−１９１（今後、ｈＧＨ１７７−１９１と称する）に相当する合成ペプチドは、肥満のモデル系であるＣ５７Ｂｌ／６Ｊ（Ｏｂ／Ｏｂ）マウスにおいて、体重増加および脂肪組織体積を減少させると判明した。後の出願である、メタボリック・ファーマシューティカルズ・リミテッドのＰＣＴ／ＡＵ９８／００７２４は、この活性を共有するｈＧＨ１７７−１９１ペプチドの類似体を開示している。ＡＵ６９３４７８およびＰＣＴ／ＡＵ９８／００７２４の全開示を、出典明示により本明細書の一部とする。
【０００４】
我々は、出願番号ＰＣＴ／ＡＵ００／０１３６２（ＷＯ０１／３３９７７）において、そのようなペプチドの驚くべき経口利用能も開示している。
無改変（intact）の成長ホルモンは、いくつかの研究において、成長ホルモン欠乏症を患っている患者の気分に陽性の効果があると示されてきた。成長ホルモン欠乏状態が、脂肪代謝異常に加えて、通常より低い主観的クオリティーオブライフ（Quality of life）、および神経不安または鬱病の傾向を伴うことが、徐々に明らかになってきた（引用文献１−２４）。
【０００５】
ＡＯＤ９６０４（Ｔｙｒ−ｈｇＨ１７７−１９１）の最初のヒト臨床試験が現在実施されており、驚くべきことに、単回投薬の後、何人かの患者において、ＡＯＤ９６０４が軽度ないし中程度の多幸感をもたらしたことが判明した。これは、無改変の成長ホルモンの気分改善特性の特徴である。また、単回または反復の経口投与の後、ＡＯＤ９６０４は、標準的アンケートにより測定される主観的クオリティーオブライフを改善することも判明した。従って、本発明者らは、ＡＯＤ９６０４を含むＣ末端成長ホルモン断片は、無改変のホルモンの脂肪代謝特性を保持しているのみならず、無改変のホルモンの気分改善特性も保持していると考える。
【０００６】
発明の要旨
本発明の幅広い態様によると、哺乳動物に治療量のＣ末端成長ホルモン断片を投与することを含む、哺乳動物における気分向上方法が提供される。
本明細書のためには、用語「Ｃ末端成長ホルモン断片」は、哺乳動物成長ホルモンのアミノ酸配列のカルボキシ末端由来のポリペプチド断片であって、以下の生物学的活性の１またはそれ以上を有するものを意味すると理解されるべきである：
（ａ）同種哺乳動物において体重増加および脂肪組織体積を減少させる能力
（ｂ）脂質生成活性を減少させる能力、および、
（ｃ）脂質分解を刺激する能力。
【０００７】
好ましくは、成長ホルモン断片は、少なくとも哺乳動物成長ホルモンのジスルフィド結合ループを含む。
用語「成長ホルモン断片」は、哺乳動物成長ホルモンの天然カルボキシ末端配列の類似体であるペプチドも、該類似体が上記の生物学的活性の１またはそれ以上を保持しているという条件で、包含する。かかる類似体は、天然供給源に由来するか、組換えＤＮＡ技法により産生するか、または常套のペプチド合成法を使用して合成し得る。かかるペプチド合成法は、組み合わせた方法を含むものと理解されるべきである。好ましくは、かかる類似体は、ペプチドに環状配置を付与するジスルフィド結合を含む。特に、ＡＵ６９３４７８およびＰＣＴ／ＡＵ９８／００７２４で開示された全活性ペプチドは、本発明の範囲内にあると理解されるべきである。
【０００８】
好ましくは、Ｃ末端成長ホルモン断片は、アミノ酸１８２−１８９（ｈＧＨ１８２−１８９）を含み、より好ましくはヒト成長ホルモンのアミノ酸１７７−１９１（ｈＧＨ１７７−１９１）を含む。より一層好ましくは、Ｃ末端成長ホルモン断片は、類似体ＡＯＤ９６０４、Ｔｙｒ−ｈＧＨ１７７−１９１である。しかしながら、本発明が他の哺乳動物種の成長ホルモンに由来する成長ホルモン断片にも適用可能であることが明確に理解される。他の哺乳動物種には、ウシ、ヒツジ、ブタおよびウマなどの家畜、ネコおよびイヌなどの愛玩動物、並びに、ネコ科の動物、イヌ科の動物および非ヒト霊長類を含む動物園の動物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。ＰＣＴ／ＡＵ９８／００７２４およびそこで引用した引用文献に記載されているように、成長ホルモンのこの領域の配列には強い種間保存性がある。
【０００９】
成長ホルモン断片は、融合パートナーと複合させて、より容易な生合成および／または送達を可能にしてもよい。それは、常套の医薬組成物に組み込んでもよく、または、ＷＯ０１／３３９９７に開示されているような遺伝子組み換え食物中に存在してもよい。
【００１０】
成長ホルモン断片は、いかなる適する経路を介しても投与し得る。それには、経口、頬内、舌下、鼻腔内、吸入、経皮または静脈送達が含まれる。
好ましくは、成長ホルモン断片は、静脈、皮下または経口送達用の医薬組成物中で投与される。投薬間隔は、週に一回、日に一回または持続的放出であり得る。
【００１１】
好ましくは、哺乳動物は、鬱病、神経不安、不安または対人恐怖などの気分障害を患っている；これは、様々な原因で生じ得る。より好ましくは、哺乳動物はまた、成長ホルモン欠乏症および／または肥満でもある。
【００１２】
哺乳動物は、ヒトであってもよく、または、家畜もしくは愛玩動物であってもよい。本発明の化合物は特にヒトの医療処置での使用に適するように企図されているが、イヌおよびネコなどの愛玩動物、ウマ、ウシおよびヒツジなどの家畜、または、非ヒト霊長類、ネコ科の動物、イヌ科の動物、ウシ科の動物および有蹄動物などの動物園の動物の処置を含む獣医学処置にも適用可能である。
好ましくは、哺乳動物はヒトである。ヒトは、小児または成人であり得る。
【００１３】
医薬組成物製造のための方法と医薬担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, Williams and Williams, Pennsylvania, USA (2000）などの教科書に記載されている通り、当分野で周知である。
【００１４】
本発明の化合物および組成物は、いかなる適する経路によっても投与し得、当業者は、処置しようとする症状に最も適する経路および用量を容易に決定できる。投薬は、担当の医師または獣医師の指示に従い、処置しようとする症状の性質および状態、処置しようとする対象の年齢および全般的健康状態、投与経路、以前に施された可能性のある処置によって変動する。
【００１５】
担体または希釈剤、および他の賦形剤は、投与経路によって変動し、再度、当業者は、各々の特定の症例に最も適する製剤を容易に決定できる。
【００１６】
本明細書のために、用語「含むこと」は、「包含するが、限定されるわけではないこと」を意味し、用語「含む」は、相応する意味を有することが明確に理解される。
【００１７】
図面の簡単な説明
図１は、ノッティンガム健康プロフィールアンケート（Nottingham Health Profile Questionnaire）を使用する、第２Ａ相の単回経口投薬試験の患者における気分評価の結果を示す。このアンケートは、負の気分評価に合わせてあり、正の数値の結果は「幸福感が少ない」状態を示し、負の値は「幸福感のある」状態を示す。ｘ軸はノッティンガム健康プロフィール結果の割合変化（fractional change）を示し、ｙ軸は、増大するＡＯＤ９６０４用量を示す。白い四角形は試験した全患者の結果を表し、黒い四角形は、試験した全てのゼロでない（non-zero）患者の結果を表す。
【００１８】
図２および３は、ＳＦ−３６クオリティーオブライフアンケート（Quality of Life Questionnaire）を使用する、第２Ａ相の反復経口用量漸増試験の患者における気分評価の結果を示す。このアンケートでは、正の数値の結果のみが得られ、低い値はより幸福感のないことを示し、高い値はより幸福感のあることを示す。
【００１９】
図２Ａおよび２Ｂでは、ｘ軸はＳＦ−３６スコアの変化を表し、ｙ軸は増加するＡＯＤ９６０４用量を示す。図２Ａは、投薬前と比較した８日目のＳＦ−３６アンケート結果の変化を示し、図２Ｂは、投薬前と比較した１４日目のＳＦ−３６アンケート結果の変化を示す。
【００２０】
図３Ａおよび３Ｂでは、ｘ軸はＳＦ−３６スコアの変化を表し、ｙ軸は増加するＡＯＤ９６０４用量を示す。アンケートを、身体（図３Ａ）および精神（図３Ｂ）の総計に分けた。白い四角形は、０日目と比較した８日目の結果を表し、黒い四角形は、０日目と比較した１４日目の結果を表す。
【００２１】
発明の詳細な説明
ここで、本発明を、参照するためだけの以下の非限定的実施例を用いて説明する。
上記定義の成長ホルモン断片のアミノ酸配列変異体は、機能的に活性であるならば、本発明の範囲に包含される。本明細書で使用するとき、成長ホルモン断片に関する「機能的に活性である」および「機能的活性」は、その成長ホルモン断片が脂肪代謝を変化させられることを意味する。
【００２２】
アミノ酸配列変異体は、上記の成長ホルモン断片のアミノ酸配列内に、アミノ酸残基の欠失、挿入または置換を含む。欠失、挿入および置換のいかなる組合せも、変異体が本明細書に記載の所望の機能的特徴を有するならば、成長ホルモン断片のアミノ酸配列変異体に到達するために行い得る。
【００２３】
そのような置換が機能的活性の変化をもたらさないならば、より実質的な変化（例示的置換を表１に示す。または、アミノ酸クラスに関して下記でさらに説明するように）を導入し得、生じる変異体成長ホルモン断片を機能的活性について分析し得る。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「治療的有効量」および「治療量」は、同意義であり、所望の治療応答を得るのに有効な本発明の成長ホルモン断片の量を意味する。
【００２６】
具体的な治療的有効量は、処置されている特定の症状、処置されている哺乳動物のタイプ、該哺乳動物の生理的状態および病歴、処置期間、現在の治療の性質（もしあれば）、および用いる特定の製剤、および成長ホルモン断片の構造などの要因によって、明らかに変動する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、「医薬担体」は、成長ホルモン断片および／または医薬的に活性な物質を対象に送達するための、医薬的に許容し得る溶媒、懸濁化剤、賦形剤または媒体である。担体は、液体または固体であり得、計画している投与様式により選択される。
【００２８】
成長ホルモン断片は、常套の非毒性の医薬的に許容し得る担体、補助剤および媒体を含有する単位剤型で、経口、舌下、頬内、経皮、局所または非経腸で投与し得る。本明細書で使用する非経腸の用語には、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、頭蓋内、注射または点滴技法が含まれる。
【００２９】
本発明はまた、本発明による新規処置方法における使用に適する、局所、経口、エアゾル、および非経腸医薬製剤も提供する。経口投薬形は、舌下または頬内投与に適切であり得る。本発明の成長ホルモン断片は、錠剤、水性または油性懸濁化剤、トローチ剤（lozenge）、口内硬錠（troche）、粉末剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として、経口投与し得る。経口使用のための組成物は、医薬的に素晴らしく（elegant）、かつ味の良い製剤を製造するために、甘味料、着香料、着色料および保存料の群から選択される１またはそれ以上の物質を含有し得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤との混合物中に含有する。
【００３０】
これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸などの粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアゴムなどの結合剤；またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、非被覆であってもよく、または、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、かくしてより長い期間にわたって持続的作用がもたらされるように、既知技法で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質（time-delay material）を採用し得る。被覆はまた、米国特許第４,２５６,１０８号；第４,１６０,４５２号；および第４,２６５,８７４号に記載の技法を使用して実施し、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
【００３１】
インビボ適用のために、成長ホルモン断片を注射またはゆっくりと時間をかける灌流により、非経腸投与できる。投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下または経皮であり得る。非経腸投与用製剤には、滅菌水性または非水性液剤、懸濁化剤および乳剤が含まれる。非水性溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステル類が含まれる。水性担体には、水、アルコール／水性溶液、乳液または懸濁液が含まれ、これには塩水および緩衝培地が含まれる。非経腸媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲル液のデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液静脈内媒体が含まれ、流体並びに栄養補充物および電解質補充物、例えばリンゲルのデキストロースをベースとするものなどが含まれる。抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤、成長因子および不活性ガスなどの、保存料および他の補助剤も存在し得る。
【００３２】
一般的に、用語「処置する」、「処置」などは、本明細書において、対象、組織または細胞に作用して、所望の薬理および／または生理的効果を得ることを意味するのに使用される。その効果は、鬱病、不安または対人恐怖を含む気分障害（本明細書で集合的に「当該疾患」と呼ぶ）、その前兆または兆候を完全または部分的に防止するという点で予防的であってもよく、および／またはそのような症状を部分的または完全に治癒するという点で治療的であってもよい。本明細書で使用するとき、「処置する」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のいかなる処置または予防も包含し、当該疾患にかかりやすいがまだ発症していると診断されていない対象において、当該疾患が生じるのを防止すること；当該疾患を阻害すること、即ち、その進行を止めること；または、当該疾患の結果を軽減または改善すること、即ち、当該疾患の結果の緩解をもたらすこと、を含む。
【００３３】
本発明には、疾患の改善に有用な様々な医薬組成物が含まれる。本発明のある実施態様による医薬組成物は、成長ホルモン断片、類似体、誘導体またはそれらの塩、および１またはそれ以上の医薬的に活性な物質、または成長ホルモン断片と１またはそれ以上の医薬的に活性な物質の組合せを一緒にし、担体、賦形剤および添加剤または補助剤を使用して、対象への投与に適する形態にすることにより製造される。
【００３４】
頻繁に使用される担体または補助剤には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン類、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレングリコール類、並びに滅菌水、アルコール類、グリセロールおよび多価アルコール類などの溶媒が含まれる。静脈内媒体には、流体および栄養補充物が含まれる。保存料には、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤および不活性ガスが含まれる。他の医薬的に許容し得る担体には、例えば、その内容を出典明示により本明細書の一部とする Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed. Williams & Wilkins (2000) および The British National Formulary 43rd ed. (British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2002; http://bnf.rhn.net) に記載されているように、水性溶液、非毒性賦形剤が含まれ、これには塩、保存料、緩衝剤などが含まれる。医薬組成物のｐＨおよび様々な成分の正確な濃度は、当分野の通常の技術に従って合わせる。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis for Therapeutics (7th ed., 1985) 参照。
【００３５】
医薬組成物は、好ましくは、投薬単位で製造および投与される。固体の投薬単位には、錠剤、カプセル剤および坐剤が含まれる。対象の処置のために、化合物の活性、投与様式、障害の性質および重篤度、対象の年齢および体重に依存して、異なる毎日用量を使用できる。しかしながら、ある状況では、より高いかまたは低い毎日用量が適切であり得る。毎日用量の投与は、１個の個別の用量単位もしくは数個のより少ない用量単位の形態で単回投与することにより、そして分割された用量を特定の間隔で反復投与することにより、実行できる。
【００３６】
本発明による医薬組成物は、治療的有効量で、局所または全身的に投与し得る。この使用に有効な量は、当然、当該疾患の重篤度、並びに対象の体重および一般的状態によって変動する。典型的に、インビトロで使用される投薬量は、医薬組成物のその場での（in situ）投与に有用な量について有用な指針を与え得る。そして、動物モデルは、細胞障害性副作用の処置について、有効な投薬量を決定するのに使用し得る。例えば、Langer, Science, 249: 1527, (1990) に、様々な考察が記載されている。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている、ハードゼラチンカプセル剤の形態であり得る。それらはまた、有効成分が水または油状培地（落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油など）と混合されている、ソフトゼラチンカプセルの形態でもあり得る。
【００３７】
水性懸濁化剤は、通常、水性懸濁化剤の製造に適する賦形剤との混合物中に、活性物質を含有する。かかる賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアカシア・ゴムなどの懸濁化剤；分散剤または湿潤剤（これは、（ａ）レシチンなどの天然産生リン脂質；（ｂ）アルキレン酸化物と脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート；（ｃ）エチレン酸化物と長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレン酸化物と脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または（ｅ）エチレン酸化物と、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物、例えば、オキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る）であり得る。
【００３８】
医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁化剤の形態であり得る。この懸濁化剤は、上述のような適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知方法に従い製剤し得る。滅菌注射可能製剤は、また、非毒性の非経腸的に許容し得る希釈液または溶媒（例えば、１,３−ブタンジオール溶液）中の、滅菌注射可能液剤または懸濁化剤であり得る。許容し得る媒体および溶媒の中で、採用し得るのは、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁培地として好都合に用いられる。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いかなる低刺激性固定油も用い得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能剤の製造に有用である。
【００３９】
成長ホルモン断片は、小型単層状小胞、大型単層状小胞および多層状小胞などのリポソーム送達系の形態でも投与し得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成できる。
【００４０】
本発明の成長ホルモン断片の投薬量レベルは、通常、おおよそ体重１キログラムにつき約０.５ｍｇないし約２０ｍｇであり、好ましい投薬量範囲は、１日につき、体重１キログラムにつき、約０.５ｍｇないし約１０ｍｇ（１日につき、患者１人につき約０.５ｇないし約３ｇ）である。担体物質と組み合わせて単回投薬量を産生する有効成分の量は、処置しようとする宿主および特定の投与様式に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与を企図する製剤は、約５ｍｇないし１ｇの有効化合物を、総組成物の約５ないし９５パーセントで変動し得る適切かつ好都合な量の担体物質と共に含有する。単位剤形は、一般的に、約５ｍｇないし５００ｍｇの有効成分を含有する。
【００４１】
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食行動、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せおよび特定の治療中の疾患の重篤度を含む様々な要因によって変動することが理解される。
【００４２】
成長ホルモン断片は、他の化合物と付加的に組合せられ、効力のある組合せを提供し得る。組合せが本発明の成長ホルモン断片の活性を排除しない限り、いかなる化学的に適合し得る医薬的に活性な物質の組合せも、本発明の範囲内にある。
【００４３】
治療的に用いられる成長ホルモン断片の有効量は、例えば、治療目的、投与経路および対象の状態によって変動する。従って、治療者は、最良の治療効果を得るのに必要とされる通りに用量を滴定し、投与経路を改変する必要がある。典型的な毎日投薬量は、送達様式に依存して、約１ｍｃｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ以上までの範囲にあり得る。
【００４４】
実施例１ ＡＯＤ９６０４投与後のヒトの気分向上
本試験の目的は、肥満成人男性被験者への単回静脈投与後の、ＡＯＤ９６０４の安全性、耐容性および薬力学的効果の特徴を明らかにすることであった。本試験は、メタボリック・ファーマシューティカルズ・リミテッドとの契約のもと、CMAX Pty Ltd により実施された。
【００４５】
本試験は、二重盲検、偽薬対照、４ｘ４ウィリアムズのラテン方格法（4 x 4 Williams Latin Square design）で計画し、静脈内投薬試験は、２４人の成人被験者（肥満度指数（ＢＭＩ）＞３５ｋｇ／ｍ２、腰囲＞１１０ｃｍの肥満者）を含み、各被験者は、活性試験薬物を各々３回、偽薬を１回受容した。処置の割当ては、マスターランダム化スケジュール（Master Randomisation Schedule）に従ってランダム化した。
【００４６】
本試験は５週間にわたって実行し、第１期の処置は２００１年１１月８日に開始された。被験者の補充を容易にするために、被験者を２グループに分け、グループＡ（被験者０１−１２）およびグループＢ（被験者１３−２４）とした。グループＢの被験者は、被験者２３を除き、グループＡの被験者よりも２日遅く処置を開始した。１人の被験者、被験者２３は、グループＢの被験者よりさらに１週間遅く処置を開始した。全被験者に対して、２００１年１２月６日および１０日に出口評価（Exit Evaluation）を実行した。４つの試験期間の各々に、丸一日の入院と２泊の入院を設けた。各期間の試験薬物投与の間隔は７日間であった。
【００４７】
試験に登録された全被験者は、最初の投薬の１４日以内に医療機関に行き、試験に参加する適格性を判定するための検診検査を受けた。検診用の来診中に、以下の評価が成された：人口統計学的特性（demographic；ＢＭＩ判定用の身長と体重、腰囲の測定を含む）、病歴、薬歴、過去および現在の薬物療法、血液試料の採取（日常的な臨床化学、血液学、インシュリン、コレステロール、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎およびＨＩＶ抗体について試験される）、尿試料の採取（薬物およびアルコール濫用の検出、並びに尿検査および顕微鏡観察用）、ＥＣＧおよび生命徴候測定を含む理学的検査。被験者はまた、彼らの食習慣およびカロリー摂取に関する情報を提供するために、食物および活動の日誌（Food and Activity Diary）を完成させることを要求された。
【００４８】
第１期の投薬の前日、被験者は、医療機関に１８時頃入った。主任研究員または共同研究員によって参加と除外の基準が説明され、書面のインフォームド・コンセントが得られた。簡単な理学的検査が実行され、被験者は、薬物およびアルコール濫用の検出のために尿検体の提供を要求された。２１時頃の軽食の後、一晩の絶食が開始された。
【００４９】
書面のインフォームド・コンセントを提供し、参加／除外の全基準に適合した被験者を、試験のマスターランダム化スケジュールに従って、４つの処置の各々を受けるようにランダム化した。被験者は、４試験期間にわたって、２５、５０および１００μｇ／ｋｇのＡＯＤ９６０４の単回投与、並びに偽薬（５％マンニトール溶液）の単回投与を受けるようにランダム化された。用量投与は、静脈内点滴により、１０分間にわたって実行した。
【００５０】
各回の入院中に、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）、グリセロール、グルコースおよびＩＧＦ−１の薬力学的パラメータの判定のために、用量投与の前後両方の特定の時間に、血液試料を採取した。安全性のモニタリングのために、被験者の身体状態（理学的検査、血圧、脈拍、体温および一般的な健康問題）を、各試験期間の前および期間中の特定間隔でモニターした。点滴前、点滴終了時、そして点滴終了後特定の時間に、ＥＣＧモニタリングを実施した。血液学および生化学的パラメータの評価のために、血液試料も採取された。被験者は、投薬２４時間後の血液試料採取および理学的検査の後、病院から解放された。被験者は、７日間の休薬（washout）期間の後、病院に戻った。最終期間（第４期）の１４日以内に、出口評価を実施した。それには、以下の評価が含まれた：理学的検査（ＥＣＧモニタリングを含む）、身長および体重測定、生命徴候測定、有害事象に関する質問、血液学および生化学的パラメータの評価のための血液試料の採取、および尿検査と顕微鏡観察のための尿試料の採取。さらに５ｍＬの血液試料を採取し、後日行う可能性のある抗体分析のために、血清を保存した。
【００５１】
投薬、ＥＣＧおよび血液試料採取を含む試験活動が実施された医療機関の室温を、TiniTalk II 温度データ自記計測器を使用してモニターした。
時間と行動の計画の概要を表２に呈示する。
【表２】
2005530751.tif 000003
【００５２】
本試験は、二重盲検、偽薬対照、４ｘ４ウィリアムズのラテン方格法で計画し、静脈内投薬試験は、２４人の肥満（ＢＭＩ＞３５ｋｇ／ｍ２、腰囲＞１１０ｃｍ）成人被験者を含み、各被験者が、活性試験薬物を各３回、偽薬を１回受容するように計画した。試験計画は、この被験者グループにおけるＡＯＤ９６０４の安全性、耐容性および薬力学的効果の特徴を明らかにするという試験目的にほぼ適合した。
【００５３】
被験者は、以下の参加基準が全て適合する場合のみ、本試験に参加する資格を有した：
登録時に１８ないし５０歳（両端を含む）の男性である；
肥満度指数（ＢＭＩ）＞３５ｋｇ／ｍ２、腰囲＞１１０ｃｍ（中腋窩線中の肋骨の一番下と腸骨稜の頂点との間の、最も狭い点を測定して判定する）である；
健康である（（ｉ）既知の薬物アレルギーおよび薬物濫用の存在を同定する、薬歴；（ｉｉ）薬物療法の慢性的使用；および（ｉｉｉ）全身の検討、に特に注意し、病歴により判定する。これは、また、心電図（ＥＣＧ）を含む理学的検査で臨床的に有意な所見がないことによっても判定される）；
左腕または右腕に、静脈カニューレを介して数々の血液試料を採取することを可能にする、適切な静脈への接近点を有する；
英語が流暢である；
この試験に参加するための書面のインフォームド・コンセントを自発的に提供した。
【００５４】
被験者は、以下の基準のいずれかが適合する場合、本試験に参加する資格を有さなかった：
重篤もしくは複合的なアレルギー、重篤な有害薬物反応もしくは白血球減少症の病歴、または、リグノカイン／リドカインもしくは試験進行中に使用されるかもしれない全ての外科用医薬材料に対する既知の過敏症を有する；
器官機能不全のいずれかの証拠、または医療技官（Medical Officer）により臨床的に有意であると認められる検査値を有する；
臨床的に有意な、胃腸、肝臓、腎臓、心血管、皮膚、免疫、呼吸、内分泌、腫瘍、神経、代謝、精神の疾患、または血液障害の病歴を有する；あるいは、結核、てんかん、糖尿病または緑内障の病歴を有する；
頭蓋内圧亢進、甲状腺疾患の病歴、または糖尿病の強い家族歴を有する；
過去１０年間に喘息の病歴を有する；
絶食時血中グルコースレベルが＞６.０ｍｍｏｌ／Ｌである；
収縮期血圧＞１４０ｍｍＨｇおよび／または弛緩期血圧＞９０ｍｍＨｇで定義される、高血圧である；
７５ｍＬ／分より低いクレアチニンクリアランスを有する；
正常値上限の２倍より高いと定義される、異常肝機能検査結果を有する；
糖尿病性ケトアシドーシスを含む、急性または慢性代謝性アシドーシスの病歴を有する；
静脈穿刺または静脈内カニューレ挿入に無関係の、異常出血傾向または血栓静脈炎の病歴を有する；
Ｂ型肝炎の病歴、Ｂ型肝炎表面抗原に対する陽性検査結果、Ｃ型肝炎の病歴、Ｃ型肝炎抗原に対する陽性検査結果、ＨＩＶ感染の病歴またはＨＩＶ抗体の証拠を有する；
【００５５】
１日につき紙巻き煙草５本または相当量より多く喫煙する喫煙者である；
毎日４単位より多いアルコールの常飲者であり（１単位＝ビール３００ｍＬ、ワイン１杯、蒸留酒１メジャー）、用量投与前の４８時間、および各試験期における血液試料採取の完了まで、アルコールを絶つのが困難な可能性がある；
アルコール濫用、または合法または非合法を問わず、任意の薬物の濫用の病歴または現時点での証拠がある；濫用薬物およびアルコールについて、尿の薬物およびアルコールのスクリーンで陽性である；
試験期間中に、または最初の用量投与前の１４日以内に処方薬または大衆薬（ＯＴＣ）（時々のパラセタモールを除く）を、もしくは４日以内にビタミン補給物を、絶つのが困難である；
１日に５杯または相当量以上のカフェインを消費する可能性がある；
書面のインフォームド・コンセントを提供する能力を損ねるかもしれない精神病の病歴を有する；
コンプライアンスに乏しい人（poor complier）または来そうにない人である；
本試験の最初の用量投与の３０日以内に、調査研究の一部として薬物を受容した；
最初の試験投薬前１２週間以内に、血液または血液産物を寄付した；または、
体重減少のために食事療法をしている、または体重減少プログラムに参加している。
【００５６】
本試験のためのＡＯＤ９６０４製剤（ロット番号２００−０１−００１）は、適正製造基準（Good Manufacturing Practice）の原則に従い、Formatech Incorporated, Andover, MA, USA により製造された。薬物は透明ガラスバイアル中に提供され、各バイアルは５ｍｇのＡＯＤ９６０４を凍結乾燥粉末として有した。薬物は、安全な温度制御された冷蔵庫中２−８℃で、１１日間、CMAX で保存され、その後 Royal Adelaide Hospital Pharmacy に移され、そこで薬物は臨床投薬用に調製された。
４種の試験処置があり、各被験者は、４回の別々の機会に４種の処置の各々を受けた。各処置は、７日間の休薬期間により隔てられた。
【００５７】
４種の処置は以下の通りであった：
処置Ａ：２５μｇ／ｋｇ ＡＯＤ９６０４の単回投薬、点滴ポンプにより１０分間かけて静脈投与。
処置Ｂ：５０μｇ／ｋｇ ＡＯＤ９６０４の単回投薬、点滴ポンプにより１０分間かけて静脈投与。
処置Ｃ：１００μｇ／ｋｇ ＡＯＤ９６０４の単回投薬、点滴ポンプにより１０分間かけて静脈投与。
処置Ｄ：偽薬（５％マンニトール溶液）の単回投薬、点滴ポンプにより１０分間かけて静脈投与。
【００５８】
Royal Adelaide Hospital Pharmacist は、マスターランダム化スケジュールに従い、試験の各期間につき、各被験者に適切な用量レベルを選択した。スクリーニング時の被験者の体重を使用して、最終容積４５ｍＬで所望の濃度２５、５０または１００μｇ／ｋｇを達成するのに必要なＡＯＤ９６０４試験薬物粉末の量を算出した。必要量のＡＯＤ９６０４を滅菌水で静脈注射用に再構成し、５％マンニトール溶液を使用して４５ｍＬ容積にし、５０ミクロン（Sartorius) 単回使用フィルターを通して濾過した。滅菌針を使用して全容積を５０ｍＬシリンジ（Becton Dickinson) に引き入れ、点滴ポンプ (Tuta 最小容積延長チューブを有する Graseby 3200 点滴ポンプ) で、２０ｍＬを被験者に１０分間かけて静脈点滴した。偽薬を受容するように無作為化された被験者には、４５ｍＬ容積の５％マンニトール溶液を調製し、２０ｍＬを投与した。
【００５９】
投薬に続き、製剤の達成濃度分析のためのハンチントン生命科学プロトコールの修正版１（Amendment 1 of the Huntingdon Life Sciences Protocol for Achieved Concentration Analysis of Formulations）の通りに、各シリンジに入っている薬物製剤の残りの容積の一部を、水性酢酸（２％ｖ／ｖ）を有する予め重さを量ったバイアルに分注し、冷蔵した。各試験期間の後、被験者グループＡおよびＢの分注物を、ＡＯＤ９６０４濃度分析のために、Huntingdon Life Sciences Ltd, Cambridgeshire, England に送った。
【００６０】
試験は、試験全部で２４人の被験者を有するように設計した。マスターランダム化スケジュールは、４ｘ４ウィリアムズのラテン方格法に従い生成させた。この設計は、４つの起こり得る処置割当ての配列をもたらす：ＡＢＣＤ、ＢＤＡＣ、ＣＡＤＢおよびＤＣＢＡ。被験者は、これらの配列の１つにランダムに割り当てられた。
【００６１】
書面のインフォームド・コンセントを提供し、参加および除外の全基準に適合した被験者に、ランダムに番号を付けた。ランダムな番号と被験者のイニシャルを、被験者同定コードとして全試験書類と材料で使用した。
【００６２】
本試験で使用した２５、５０および１００μｇ／ｋｇのＡＯＤ９６０４用量は、過去の第Ｉ相試験の結果に基づいた。それは、２００１年２月から６月にかけて、用量範囲２５−４００μｇ／ｋｇのＡＯＤ９６０４を使用して、健康な痩せた男性で実行された。この用量範囲内で薬力学的反応が見られたが、反応は、用量が２００μｇ／ｋｇ以上に増大するにつれて減少した。薬物に伴う安全性の問題がなく、そして反応が５０μｇ／ｋｇで見られたので、用量範囲２５−１００μｇ／ｋｇがこの肥満男性被験者での試験に選ばれることが決まった。
【００６３】
各被験者は、活性試験薬物ＡＯＤ９６０４（２５、５０および１００μｇ／ｋｇ）の３用量の各々１つずつを３回受容し、偽薬を１回受容した。この用量は、１０分間の静脈内点滴として投与され、各連続処置の間には、７日間の休薬期間を設けた。被験者は、用量投与の少なくとも１０時間前から、および２時間後まで、水以外の飲食を許可されなかった。食事は、投薬終了に対して以下の通りに時間指定された：軽食（２時間５分後）、昼食（４時間５分後）、夕食（１０時間５分後）および軽食（１３時間５分後）。
【００６４】
本試験は、被験者、主任研究員、共同研究員、看護職員およびモニタリング職員が試験処置について確実に目隠しされているように設計した。試験の統計専門家により作成されたもとのマスターランダム化スケジュールは、Royal Adelaide Hospital Pharmacist に密封封筒で届けられ、第２の密封コピーは、CMAXで保有された。第３のコピーは、コード解読封筒の作成に使用した。それは、他の試験関連活動に直接関与しない指名されたCMAX 職員により実施された。この被指名者は、その被験者に割り当てられた処置の文書の入った密封コード解読封筒（１被験者、１期間につき１封筒、被験者コードと期間の番号をラベルしたもの）を作成した。全封筒に、プロトコール番号と、緊急の場合にのみ開封するとの文言をラベルした。これらの封筒は、CMAX の試験ファイルに保有された。
【００６５】
被験者は、各試験期間の用量投与の４８時間前から、投薬２４時間後の血液試料採取の完了まで、カフェインまたは他のキサンチン含有製品およびアルコール飲料を絶つよう指示された。被験者は、スクリーニングの１月前から出口評価まで、通常の食行動を維持するよう要求された。
【００６６】
試験実行中、被験者は、投薬後最初の４時間はベッドに制限され、その後、激しい活動は許可されないが医療機関に限って自由に歩き回ることを許された。被験者は、試験開始３０日前から試験の完了まで、気晴らしのための薬物（即ち、マリファナ）を摂ったり使用したりしないよう指示された。彼らはまた、各試験期間のチェックイン前の深夜から、喫煙をやめるよう求められた。
献立は各４つの試験期間で同一であり、被験者は、提供された食事を完食するよう指示された。
【００６７】
被験者は、スクリーニングの１月前から出口評価まで、通常の食行動を維持するようにした。試験登録前に、被験者は、Royal Adelaide Hospitalの栄養士から提供された食物および活動の日誌を完成させた。これは、被験者の通常の食習慣に関する情報を提供するように計画されていた。この情報を使用し、そしてスクリーニング時の被験者の年齢と体重の測定値をスコフィールド方程式（Schofield Equation；Schofield WN, 1985）に適用し、栄養士は、被験者のカロリー必要量に基づいて食事の献立を立てることができた。被験者が医療機関内に制限されていながら各被験者についてのエネルギー摂取が確実に釣り合うように、被験者は、６つの個別の食事グループに分けられた。それらのカロリー摂取は、２６６４−５０１０ｋｃａｌの範囲であり、４００ｋｃａｌずつ増進するように分けられた。被験者は、用量投与前の少なくとも１０時間、そして投与後の２時間５分後の間、水以外の飲食を許可されなかった。さらなる食事は、投薬の４時間５分後、１０時間５分後および１３時間５分後に提供された。
【００６８】
結果
血清非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）およびグリセロールの薬力学パラメータを使用して、本試験における脂肪代謝に対するＡＯＤ９６０４の効力をモニターした。平均ＮＥＦＡは、全ＡＯＤ９６０４用量について、偽薬と比較して投薬２時間後より長く、上昇した。この効果は年齢３５＋の高齢の患者で非常に有意であった。これは、痩せた男性で実行された過去の試験と、ヒトの成長ホルモン注射の急性効果に関する公表された過去の研究の両方から、上昇が予測された時点および測定値であった。各投薬の１週間後に測定された体重変化は、偽薬を受容したグループよりも処置グループにおいて低かった。年齢３５＋の高齢の患者（Ｎ＝１３）は、偽薬と比較して、最高用量１００μｇ／ｋｇで非常に有意な体重減少を示した。これらの測定により、脂肪代謝に対するＡＯＤ９６０４の活性と、その肥満薬としての潜在的可能性が確かめられた。
【００６９】
試験薬物が投与された処置期間においてのみ、被験者の５／２３（２１.７％）が多幸感を経験したことは、驚くべき知見であった。２３人中５人（２１.７％）の被験者が、活性薬物の投与後に、軽度または中程度の多幸感を感じたと報告した。この出来事の開始は、薬物点滴後２１時間ないし４日間の範囲で変動し、１.５時間ないし７日間持続した。ある被験者は２回、別の被験者は３回の多幸感の発現を経験した。即ち、後者の場合、全活性薬物点滴の後に多幸感が報告された。偽薬を受容した被験者では、多幸感は報告されなかった。
【００７０】
発明者らは、この結果は、ＡＯＤ９６０４が無改変のｈＧＨの気分改善特性を保持していることを示唆すると考える。
【００７１】
実施例２  単回用量経口投与の二重盲検
本試験の目的は、肥満成人男性被験者への単回経口投与後の、ＡＯＤ９６０４の安全性、耐容性、薬力学的および薬物動力学的効果の特徴を明らかにすることである。
【００７２】
本試験は、二重盲検、偽薬対照、４ｘ４ウィリアムズのラテン方格法、単回経口投薬試験であり、１６人の被験者を含むように計画した。各被験者は、活性試験薬物を各々３回、偽薬を１回受容した。各試験期間の用量投与の間には、１４日間の休薬期間を設けた。
【００７３】
適格基準は、被験者の年齢範囲が両端を含めて３５ないし６０歳であること以外、実施例１と同じであった。
４回の試験処置を行い、各被験者は、４回の別々の機会に４種の処置の各々を受けた。各機会は、１４日間の休薬期間により隔てられた。用量強度は以下の通りであった：
１０ｍｇ（１３０ｋｇの被験者につき、７６.９μｇ／ｋｇ）；
３０ｍｇ（１３０ｋｇの被験者につき、２３０.８μｇ／ｋｇ）；
６０ｍｇ（１３０ｋｇの被験者につき、４６１.５μｇ／ｋｇ）；および
偽薬。
【００７４】
活性医薬製剤は、３.９％ＡＯＤ９６０４、８４.１％マンニトール（ＵＳＰ）および１２％ＰＥＧ３３５０、ＵＳＰを含有する１０ｍｇＡＯＤ９６０４の０サイズカプセル剤 (Shionogi Qualicaps Co. Ltd.) であった。偽薬カプセル剤は、賦形剤のみを含有した。
【００７５】
活性製剤および偽薬製剤は、適正製造基準下で、PolyPeptide Laboratories, Torrance, California, USA により製造された。
【００７６】
バッチ番号およびＡＯＤ９６０４の効能および溶解特性を証明するインビトロ試験の結果（分析証明書）は、試験開始に先立ち、主任研究員および調査薬物小委員会（Investigational Drugs Subcommittee）に入手可能とされた。
【００７７】
以下の処置の各々を、ランダム化配列に従って投与した：
処置Ａ：１０ｍｇＡＯＤ９６０４（活性薬物を含有するカプセル剤１個＋偽薬カプセル剤５個）
処置Ｂ：３０ｍｇＡＯＤ９６０４（活性薬物を含有するカプセル剤３個＋偽薬カプセル剤３個）
処置Ｃ：６０ｍｇＡＯＤ９６０４（活性薬物を含有するカプセル剤６個のみ）
処置Ｄ：偽薬（０ｍｇＡＯＤ９６０４）（偽薬を含有するカプセル剤６個のみ）
【００７８】
各処置につき、少なくとも１２時間の終夜絶食の後、室温の水２４０ｍＬでカプセル剤を経口投与した。試験員が口腔を調べ、各投薬の後に被験者が試験処置を摂取したことを確認した。
【００７９】
各試験期間の被験者の処置は、試験ランダム化スケジュールに従って調製された。マスターランダム化コードおよび個別の密封封筒は、CMAXで保持された。特定の被験者の処置コードを試験完了前に解読する必要があると主任試験員が認めた場合には（例えば、重篤有害事象のために）、日付、その理由およびコードを解読した個人の名前を記録した。
その他は、試験は概ね実施例１に記載の通りに実施した。
【００８０】
実施例１で報告した第２Ａ相の単回静脈投薬試験では、軽度の多幸感が薬物を受容した何人かの患者により報告され、偽薬を受容した患者からは報告されなかった。それ故に、この単回経口投薬処置に参加している患者は、投薬前と投薬７日後に、ノッティンガム健康プロフィールアンケート (Wiklund I. (1990) The Nottingham Health Profile - a measure of health-related quality of life. Scand. J. Prim. Health Care Suppl. 1:15-8 を参照) を完成させるよう求められた。
【００８１】
結果は、偽薬による気分の悪化と、試験した全用量のＡＯＤ９６０４による気分の改善を示し、３０ｍｇ用量が最高の反応を示した（低いほど幸福である）。これを図１に図解する。
【００８２】
ＡＯＤ９６０４は、経口用量範囲にわたって良好に許容された。１人の患者が、試験薬物投与と無関係であると思われる有害事象の血尿のために、第２期の後、試験から離脱した。もう１人の被験者は、重篤有害事象である、処置を要する気管支肺炎のために、第３期の完了後に脱離した；これも、薬物投与と無関係であると思われる。活性処置グループと偽薬処置グループとの間に、観察可能な有害事象発生傾向はなかった。試験中、生命徴候測定、心電図（ＥＣＧ）測定、理学的検査および臨床検査に、臨床的に有意な変化は観察されなかった。
【００８３】
非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）レベルは、偽薬と比較して、２７.６ｍｇのＡＯＤ９６０４投与の１、２および４時間後に、統計的に有意に上昇した（ｐ＜０.０５）。５５.２ｍｇのＡＯＤ９６０４の後には、より低い反応が観察された。釣鐘型用量反応は、第１相試験（痩せた患者で実行）における３００μｇ／ｋｇまでの静脈投薬の観察と一致し、そして、ヒトおよび動物の脂肪組織へのインビトロ試験とも一致する。
【００８４】
実施例３ 反復経口用量漸増の二重盲検
本試験の目的は、肥満成人男性被験者への反復経口投与後の、ＡＯＤ９６０４の安全性、耐容性および薬力学的プロフィールの特徴を明らかにすることである。
【００８５】
本試験は、二重盲検、偽薬対照、３期間、経口投薬、用量漸増試験であり、各被験者が活性試験薬物または偽薬の投薬を７回、７日間の期間にわたって、即ち、１日１投薬を７日間、受容するようにランダム化を行う。３用量レベルのＡＯＤ９６０４および偽薬を、各々１２人の被験者からなる３コホート（cohort）で試験した。各試験期間において、１２人の被験者を、９人が活性試験薬物を受容し、３人が偽薬を受容するようにランダム化した。各試験期間の間に７日間の期間を設け、適切な安全審査および次の用量レベルに進む許可ができるようにした。
【００８６】
被験者の適格基準は実施例２と同様であった。但し、本試験の主目的は安全性評価であったので、年齢範囲は１８ないし６０歳であり、ＢＭＩ限界は＞３０ｋｇ／ｍ２であった。被験者に対する制限と、試験の実行は、再度、概ね実施例２と同様であった。
【表３】
2005530751.tif 000004
【００８７】
３つの試験期間を設け、使用した用量強度は、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇおよび偽薬であり、各試験期間につき７回の投薬があった。ＡＯＤ９６０４および偽薬の製剤は、実施例２の通りであった。
【００８８】
処置は、実施例２と同じ方法を使用して、以下の通りに実行した：
各試験期間中に、各被験者は、ランダム化されて活性な処置または偽薬（処置Ｄ）を受けた。
処置Ａ：第１試験期
１０ｍｇＡＯＤ９６０４（活性薬物を含有するカプセル剤１個＋偽薬カプセル剤５個）
処置Ｂ：第２試験期
３０ｍｇＡＯＤ９６０４（活性薬物を含有するカプセル剤３個＋偽薬カプセル剤３個）
処置Ｃ：第３試験期
６０ｍｇＡＯＤ９６０４（活性薬物を含有するカプセル剤６個のみ）
処置Ｄ：第１、第２および第３試験期
偽薬（０ｍｇＡＯＤ９６０４）（偽薬を含有するカプセル剤６個のみ）
【００８９】
各処置につき、少なくとも１２時間の終夜絶食の後、室温の水２４０ｍＬでカプセル剤を７日間毎日経口投与した。
【００９０】
患者は、０、８および１４日目に、ＳＦ−３６クオリティーオブライフアンケート (Ware J.J. and Sherbourne C.D. (1992) The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Medical Care; 30:473-83）を完成させることを求められた。結果を図２、ＡおよびＢ、並びに図３、ＡおよびＢに図解する。ＳＦ−３６アンケートは、実施例２の第２Ａ相の静脈単回投与試験で使用されたアンケートと異なる。ＳＦ−３６は、気分の評価に正の数値のみを与え、高い値はより大きい幸福感を示し、低い値はより低い幸福感を示す（しかしながら、図２および３のグラフは、処置前からの気分の変化を表しているので、いくつかの負の値を有する）。図２および３は、実施例１で観察されたものに似た釣鐘型の用量反応を示す（実施例１と比較して逆向きの釣鐘型なだけである）。８日目に、偽薬と比べて、全用量で精神の総計に改善があった。１０ｍｇ用量での改善は、統計的に有意であった（ｐ＜０.０５）。８日目の１０ｍｇ用量で偽薬と比べて精神の総計スコアに改善があり、３０ｍｇおよび６０ｍｇでは、偽薬と比べて悪化していた。１４日目に、気分の全般的な上昇があった。これは、恐らく、入院から帰宅したことと関連しているが、各用量間の気分変化の相対的な差異は維持され、用量６０の身体の総計のみが偽薬よりも悪い結果を記録した。
【００９１】
予想通り、１日目の投薬初日の朝の体重と８日目の最終投薬日後の朝の体重との差異は、抗肥満効果についても明らかな活性を示し、同じ釣鐘型の用量反応プロフィールが観察され、最大の効果は年齢３５＋、ＢＭＩ３５＋のグループに集中し、そして、そのサブグループ内で統計的に有意であった（ｐ＜０.０５）。
【００９２】
実施例２のように、活性処置グループと偽薬処置グループとの間に、観察可能な有害事象発生傾向はなかった。但し、特に投薬後の１時間の間に、（効果的でない）６０ｍｇ用量のグループにおいて、軽度の胃腸効果の増大があった。試験中、生命徴候測定、心電図（ＥＣＧ）測定、理学的検査および臨床検査に、臨床的に有意な変化は観察されなかった。
【００９３】
明確化と理解のために、本発明を詳細に説明したが、本明細書に開示した発明の概念の範囲から逸脱せずに、本明細書に記載の実施態様および方法に様々な改変および変更を成し得ることは、当業者に明らかである。
【００９４】
本明細書で引用した引用文献を以下に列挙し、出典明示により本明細書の一部とする。
引用文献
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【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】図１は、ノッティンガム健康プロフィールアンケートを使用する、第２Ａ相の単回経口投薬試験の患者における気分評価の結果を示す。
【図２】図２は、ＳＦ−３６クオリティーオブライフアンケートを使用する、第２Ａ相の反復経口用量漸増試験の患者における気分評価の結果を示す。
【図３】図３は、ＳＦ−３６クオリティーオブライフアンケートを使用する、第２Ａ相の反復経口用量漸増試験の患者における気分評価の結果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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