(57)【要約】尿素誘導体またはそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物が記載されている。該医薬組成物は、ＶＲ１拮抗物質としての優れた活性を有し、ＶＲ１活性と関係する疾病の予防および処置、特に切迫性尿失禁、膀胱の過剰収縮、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経損傷、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、脳卒中、失調症、および／または炎症性疾患の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005517672.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、フェニルまたはチエニルにより置換されているＣ１−６アルキル（ここで、該フェニルおよびチエニルは、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３により置換される）、必要に応じてベンゼン、チエニル、キノリル、カルバゾリルが縮合しているＣ３−８シクロアルキル（ここで、そのＮ−ＨがＮ−Ｒ１１により置換される）、Ｒ１１により置換されている１，２−オキサゾリル、Ｒ１４およびＲ１５により置換されているナフチル、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３により置換されているフェニル、Ｃ４−８シクロアルキルが縮合しているフェニル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２からなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和Ｃ４−８複素環式環であり、
ここで、該シクロアルキルおよび複素環式環は、必要に応じてＲ１１により置換され、
ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、オキソ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル（必要に応じてヒドロキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ（必要に応じてモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリノ、ベンジル、フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキル置換４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１〜３個の置換基により必要に応じて置換されているフェニル（ここで、該置換基はそれぞれ異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択されるか、あるいは、式−ＳＯ２−Ｎ−Ｒ１１１により表される置換基であり、Ｒ１１１は、水素、５−メチル−イソオキサゾール、または２，４−ジメチルピリミジンを表す。）を表し、
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１５は、水素、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｘ、Ｙ、およびＷは、異なるかまたは同一であり、そしてＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し；
ＸとＷとの間の破線は、一重結合または二重結合を表し；
Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、およびメチルチオからなる群から選択されるか、
または存在しない。
ただし、Ｘ--Ｗ間の結合が二重結合であるとき、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、そして
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
ＷがＮであるとき、Ｒ２は存在せず；
Ｘ--Ｗ間の結合が一重結合であるとき、
ＸおよびＹは、独立してＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
そしてＷは、Ｎ、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＷがＳ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であるとき、Ｒ２は存在しないものとする。］の尿素誘導体、その互変異生体または立体異性体、またはそれらの塩を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
2005517672.tif 000044
であり、
ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル（必要に応じてヒドロキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ（必要に応じてモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、または式−ＳＯ２−Ｎ−Ｒ１１１により表される置換基（Ｒ１１１は、水素、５−メチル−イソオキサゾール、または２，４−ジメチルピリミジンである）を表す。］
の請求項１記載の尿素誘導体を含む医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
【化３】
2005517672.tif 000045
であり、
ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ニトロ、エトキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、４−クロロフェニル、メチルチオ、アセチル、またはトリフルオロメチルを表す。］
の請求項１記載の尿素誘導体を含む医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）
［式中、
【化４】
2005517672.tif 000046
は、
【化５】
2005517672.tif 000047
を表し、
ここで、
Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、またはメチルチオである。］
の請求項１記載の尿素誘導体を含む医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、
Ｒ２が、水素、メチル、トリフルオロメチル、またはメチルチオである、請求項１記載の尿素誘導体を含む医薬組成物。
【請求項６】
該尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの塩が、
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（２−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
エチル３−｛［（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
および
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
１以上の医薬的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
該尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの塩がＶＲ１拮抗物質である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
該尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの塩が、切迫性尿失禁、膀胱の過剰収縮、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経損傷、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、脳卒中、失調症、および炎症性疾患からなる群から選択される疾病の処置または予防に有効である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトまたは動物対象におけるＶＲ１活性と関係する疾患または疾病の処置または予防方法であって、該対象に治療上有効量の請求項１記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
該疾患または疾病が泌尿器系疾患または疾病である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該疾患または疾病が、尿失禁、膀胱の過剰収縮、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経損傷、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、脳卒中、失調症、および炎症性疾患からなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
該尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの生理的に許容される塩が１以上の医薬的に許容される添加剤と共に投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
ＶＲ１−拮抗作用上有効量の請求項１記載の少なくとも１つの化合物の投与により、ヒトおよび動物の泌尿器系疾患を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は医薬製剤の有効成分として有用な尿素誘導体に関する。本発明の尿素誘導体はバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性を有し、ＶＲＩ活性と関係する疾病の予防および処置、特に切迫性尿失禁、膀胱の過剰収縮、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経損傷、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、脳卒中、失調症、および／または炎症性疾患の処置に用いられる。
【０００２】
背景技術
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に均等な基の存在により特徴付けられる。いくつかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体モジュレーターの例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド）、グアイアコール（２−メトキシ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノール）、およびカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネン−アミド）である。
【０００３】
とりわけ、「辛い」チリ・ペッパーの主要な刺激成分であるカプサイシンが、Ｃ−線維求心性神経細胞の感受性を下げる特異的な神経毒である。該カプサイシンは、後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体またはＣ−線維神経終末を含む求心性知覚線維の神経終末で優性発現するバニロイド受容体（ＶＲ１）と相互作用する［Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H、 Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D:  The cloned capsaicin receptor integrates multiple paiｎ−producing stimuli. Neuron. 21: 53１−543, 1998］。ＶＲ１受容体は最近クローニングされ［Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D:  Nature 389: 816-824, （1997）］、ＴＲＰ（一過性受容体電位）チャネルファミリーと構造的に関係する６つの膜貫ドメインを有する非選択性陽イオンチャネルとして同定された。ＶＲ１へのカプサイシンの結合が、ナトリウム、カルシウム、そしておそらくカリウムイオンが濃度勾配によって流動することを可能とし、初期脱分極、そして神経終末からの神経伝達物質の放出を生じる。従って、ＶＲ１は、病的状態または疾病において神経シグナルを引き出す化学的および物理的刺激の分子インテグレーター（integrator）と見られている。
【０００４】
ＶＲ１活性と痛み、虚血、および炎症の様な疾病との関係を示す、十分な直接的または非直接的証拠が存在する（例えば、ＷＯ９９／００１１５および００／５０３８７）。さらに、ＶＲ１が、傷害を受けた、あるいは異常脊髄反射経路の患者の膀胱の過剰収縮に関与する反射シグナルを変換することが示された［De Groat WC:  A neurologic basis for the overactive bladder  Urology 50 （6A Suppl）: 36-52, 1997］。カプサイシンの様なＶＲ１アゴニストを用いて神経伝達物質を枯渇させることで求心性神経の感受性を下げることは、脊髄損傷および多発性硬化症と関係する膀胱機能不全の処置をもたらす将来性与えることが示された［（Maggi CA:  Therapeutic potential of capsaicin−like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992） and （DeRidder D； Chandiramani V； Dasgupta P； VanPoppel H； Baert L； Fowler CJ:  Ｉntravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia:  A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997）］。
【０００５】
ＶＲ１受容体との拮抗作用は神経伝達物質の放出の妨害を導き、ＶＲ１活性と関係する状態および疾病の予防および処置となると期待される。
従って、ＶＲＩ受容体の拮抗物質が、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経損傷、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、脳卒中、失調症、炎症性疾患、切迫性尿失禁（ＵＵＩ）、および／または膀胱の過剰収縮を含む、状態および疾病の予防および処置に用いられると予測される。
【０００６】
ＷＯ２０００／５０３８７は、一般式：
【化１】
2005517672.tif 000002
［式中；
Ｘｐは、酸素または硫黄原子であり；
Ａｐは、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、置換または非置換Ｃ１−４アルキル基、またはＲａ１ＣＯ−であり；
ここで、Ｒａ１は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基、２〜１８個の炭素原子を有するアルケニル基、または６〜１０個の炭素原子を有する置換または非置換アリール基であり；
Ｒｂは、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ基、１〜６の炭素原子を有するハロアルキル基、またはハロゲン原子であり；
Ｒｃは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アミノアルキル、二酸モノエステル、またはα−アルキル酸であり；そして
アスタリスク＊は不斉炭素原子を示す。］により表されるバニロイド拮抗活性を有する化合物、およびその医薬的に許容される塩を記載している。
【０００７】
ＷＯ２０００／６１５８１は、一般式：
【化２】
2005517672.tif 000003
［式中、
（Ｒ’，Ｒ”）は、（Ｆ，Ｆ）、（ＣＦ３，Ｈ）、または（ｉＰｒ，ｉＰｒ）を表す。］により表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動脈硬化症、および癌に有用な薬物として記載している。
【０００８】
ＷＯ２０００／７５１０６は、一般式：
【化３】
2005517672.tif 000004
［式中、
Ｚは、
【化４】
2005517672.tif 000005
を表し、
ここで、
Ｒ９０は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル等であり、そして
Ｒ９１は、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、またはヒドロキシアミノカルボニルＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ９０およびＲ９１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびニトロからなる群から独立して選択される。］により表される化合物を、哺乳類のＭＭＰ仲介性疾病の処置に有用な薬物として記載している。
【０００９】
しかしながら、医薬活性を有する単純な尿素誘導体を記載している文献は存在しない。
有効なＶＲ１拮抗活性を有する化合物の開発、およびＶＲ１活性と関係する疾病の予防および処置、特に切迫性尿失禁および／または膀胱の過剰収縮の処置のための該化合物の使用が望まれている。
【００１０】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2005517672.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、フェニルまたはチエニルにより置換されているＣ１−６アルキル（ここで、該フェニルまたはチエニルが、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３により置換される）、必要に応じてベンゼン、チエニル、キノリル、カルバゾリルが縮合しているＣ３−８シクロアルキル（ここで、そのＮ−ＨがＮ−Ｒ１１により置換される）、Ｒ１１により置換されている１，２−オキサゾリル、Ｒ１４およびＲ１５により置換されているナフチル、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３により置換されているフェニル、Ｃ４−８シクロアルキルが縮合しているフェニル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２からなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和Ｃ４−８複素環式環であり、
ここで、該シクロアルキルおよび複素環式環は、必要に応じてＲ１１により置換され、
ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、オキソ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル（必要に応じてヒドロキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ（必要に応じてモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリノ、ベンジル、フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェノキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキル置換４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１〜３個の置換基により必要に応じて置換されているフェニル（ここで、該置換基は、異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択されるか、あるいは、式−ＳＯ２−Ｎ−Ｒ１１１により表される置換基であり、Ｒ１１１は、水素、５−メチル−イソオキサゾール、または２，４−ジメチルピリミジンを表す）を表し；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１５は、水素、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｘ、Ｙ、およびＷは、異なるかまたは同一であり、そしてＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し；
ＸとＷの間の破線は、一重結合または二重結合を表し；
Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、およびメチルチオからなる群から選択されるか、
または存在しない。
ただし、Ｘ--Ｗ間の結合が二重結合であるとき、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、そして
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
ＷがＮであるとき、Ｒ２は存在せず；
Ｘ--Ｗ間の結合が一重結合であるとき、
ＸおよびＹは、独立してＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そして
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＷがＳ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であるとき、Ｒ２は存在しないものとする。］の尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの塩を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異性体および立体異性体、およびそれらの塩は、驚くことに優れたＶＲ１拮抗活性を示す。それゆえ、それらは、特にＶＲ１活性と関係する疾病の予防および処置、特に切迫性尿失禁および／または膀胱の過剰収縮の処置に適している。
【００１２】
本発明は、ヒトまたは動物対象のＶＲ１活性と関係する疾患または疾病の処置または予防方法も提供し、これは、該対象に治療上有効量の式（Ｉ）で示される尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの生理的に許容される塩を投与することを含む。
【００１３】
さらに、本発明は、医薬組成物の製剤における式（Ｉ）で示される尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの生理的に許容される塩の使用も提供する。好ましくは、該医薬組成物は、ＶＲ１活性と関係する疾病または疾患の処置または予防に適している。
【００１４】
別の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の尿素誘導体は、
［ここで、
Ｒ１は、
【化６】
2005517672.tif 000007
であり、
ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル（必要に応じてヒドロキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されてる）、Ｃ１−６アルコキシ（必要に応じてモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、または式−ＳＯ２−Ｎ−Ｒ１１１により表される置換基（Ｒ１１１は、水素、５−メチル−イソオキサゾール、または２，４−ジメチルピリミジンである）を表す。］のものである。
【００１５】
別の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の尿素誘導体は、
［ここで、
Ｒ１は、
【化７】
2005517672.tif 000008
であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ニトロ、エトキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、４−クロロフェニル、メチルチオ、アセチル、またはトリフルオロメチルを表す。］のものである。
【００１６】
別の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の尿素誘導体は、
［式中、
【化８】
2005517672.tif 000009
が、
【化９】
2005517672.tif 000010
を表し、
ここで、
Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、またはメチルチオである。］のものである。
【００１７】
最も好ましくは、式（Ｉ）の該尿素誘導体は：
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（２−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
エチル３−｛［（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
およびＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素からなる群から選択される。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される添加剤をさらに含む。
【００１８】
式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異性体および立体異性体、およびそれらの塩を少なくとも１つ有する医薬組成物は、切迫性尿失禁、膀胱の過剰収縮、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経損傷、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、および／または脳卒中からなる群から選択される疾病の処置または予防に有効である。このことは該疾病がＶＲ１活性とも関係するからである。
【００１９】
アルキル自体、およびアルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイル、およびアルカノイルアミノ中の「アルキル相当部分」は、例えば、そして好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを表す、一般的には１〜６個、好ましくは１〜４個、そして特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルラジカルを表す。
【００２０】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシを表す。
アルカノイルは、例えば、そして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
【００２１】
アルキルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、ｎ−t−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す、１または２個（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノラジカルを表す。
【００２２】
アルキルアミノカルボニルまたはアルキルカルバモイルは、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニル、およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す、１または２個（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００２３】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、およびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。アルコキシカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノ、およびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
【００２４】
アルカノイルアミノは、例えば、そして好ましくは、アセチルアミノおよびエチルカルボニルアミノを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００２５】
アリール自体、およびアリールアミノおよびアリールカルボニル中のアリールは、必要に応じて１以上の置換基で置換される、一般的には６〜１４個の炭素原子、そしてより好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環式から三環式の芳香族性炭素環ラジカルを表す。アリールラジカルの例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、ビフェニル、フルオルノニル等を含むが、これらに限られない。
【００２６】
複素環式環は、炭素原子、および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる、３員から１５員環ラジカルを意味する。複素環式環ラジカルは、縮合または架橋環を含み、かつ部分的または完全に飽和されているかまたは芳香族である、単環式、二環式、三環式環系であってもよい。かかる環の例としては、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、インダゾリノリル等を含むが、これらに限られない。
【００２７】
発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の方法［Ａ］、［Ｂ］、および［Ｃ］（これらに限られない）のいずれかで製造される。ある実施態様において、出発物質または中間体として用いられる化合物のアミノ基、カルボキシル基、およびヒドロキシル基の様な１以上の置換基は、当該技術分野の技術者に既知の保護基により有利に保護される。該保護基の例は、Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999による「Protective Groups in Organic Synthesis （3rd Edition）」に記載されている。
【００２８】
［方法Ａ］
【化１０】
2005517672.tif 000011
化合物［Ｉ］（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＷは上で定義されたものと同じである）は、アミン誘導体式［ＩＩ］（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＷは上で定義されたものと同じである）とイソシアネート式［ＩＩＩ］（式中、Ｒ１は上で定義されたものと同じである）の反応により製造される。
【００２９】
該反応は、例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランの様なエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンの様な芳香族性炭化水素；アセトニトリルの様なニトリル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミドの様なアミド；ジメチルスルホキシドの様なスルホキシド等を含む溶媒中で行われてもよい。
【００３０】
反応温度は、反応されるべき化合物に依存して必要に応じて設定される。該反応温度は普通約３０℃〜１００℃であるが、これに限られない。反応は、普通３０分〜４８時間、そして好ましくは１〜２４時間行われる。
【００３１】
［方法Ｂ］
【化１１】
2005517672.tif 000012
または、化合物［Ｉ］（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＷは上で定義されたものと同じである）は、（１）アミン誘導体式［ＩＩ］（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＷは上で定義されたものと同じである）と１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）［ＩＶ］を反応さること、および（２）式Ｒ１−ＮＨ２［Ｖ］（式中、Ｒ１は上で定義されたものと同じである）により表されるアミンを該反応混合物に添加することによっても製造される。該反応（１）は、例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランの様なエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンの様な芳香族性炭化水素；アセトニトリルの様なニトリル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミドの様なアミド；ジメチルスルホキシドの様なスルホキシド等を含む溶媒中で行われてもよい。
【００３２】
反応温度は、反応されるべき化合物に依存して必要に応じて設定される。該反応温度は普通約２０℃〜５０℃であるが、これに限られない。反応は、普通３０分〜１０時間、そして好ましくは１〜２４時間行われる。
【００３３】
反応（２）は、例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランの様なエーテル；ベンゼン、トルエン、およびキシレンの様な芳香族性炭化水素；アセトニトリルの様なニトリル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミドの様なアミド；ジメチルスルホキシドの様なスルホキシド等を含む溶媒中で行われてもよい。
【００３４】
反応温度は、反応されるべき化合物に依存して必要に応じて設定される。該反応温度は普通約３０℃〜１００℃であるが、これに限られない。反応は、普通１時間〜４８時間、そして好ましくは２〜２４時間行われる。
【００３５】
［方法Ｃ］
【化１２】
2005517672.tif 000013
または、化合物［Ｉ］（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＷは上で定義されたものと同じである）は、アミン誘導体式［ＩＩ］（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＷは上で定義されたものと同じである）とカルバメート式［ＶＩ］（式中、Ｘは上で定義されたものと同じであり、そしてＹはフェニルを表す）を反応させることにより製造される。
【００３６】
該反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンの様なハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の様なエーテルおよび１，２−ジメトキシエタン；ベンゼン、トルエン、およびキシレンの様な芳香族性炭化水素；アセトニトリルの様なニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の様なアミド；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）の様な尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の様なスルホキシド等を含む溶媒中で行われてもよい。
【００３７】
反応温度は、反応されるべき化合物に依存して必要に応じて設定される。該反応温度は普通約２０℃〜１００℃であるが、これに限られない。反応は、普通３０分〜４０時間、そして好ましくは１〜２４時間行われる。
【００３８】
アミン誘導体式［ＩＩ］、イソシアネート［ＩＩＩ］、ＣＤＴ［ＩＶ］、アミン［Ｖ］、およびカルバメート［ＶＩ］は、市販のものか、または既知の技術の使用または実施例に記載の方法で製造される。
【００３９】
式（Ｉ）により示される化合物またはそれらの塩が、互変異性体および／または立体異性体（例えば、幾何異性体および配座異性体）を有する場合、分離された異性体それぞれ、および混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）により示される化合物またはそれらの塩が、構造中に不斉炭素を有する場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
式（Ｉ）により示される化合物の典型的な塩は、本発明の化合物の無機または有機酸、または有機または無機塩基との反応により製造される。該塩は、それぞれ酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００４２】
酸付加塩を形成するための酸は、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等（これらに限られない）の様な無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等（これらに限られない）の様な有機酸を含む。
【００４３】
塩基付加塩は、水酸化アンモニウム、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、重炭酸塩等（これらに限られない）の様な無機塩基、およびエタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等（これらに限られない）のような有機塩基から誘導されるものを含む。無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等を含む。
【００４４】
置換基に依存する本発明の化合物またはそれらの塩は、低級アルキルエステルまたは既知の他のエステル；および／または水和物または他の溶媒和物を形成するために変更されてもよい。そのエステル、水和物、および溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は、通常のおよび腸溶コーティングされた錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体煙霧剤、および乳化剤（これらに限られない）の様な経口剤で投与されてもよい。それらは、医薬分野の通常の技術者によく知られている静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内等の剤形（これらに限られない）の様な非経腸剤で投与されてもよい。本発明の化合物は、適当な鼻腔投与用賦形剤の局所使用を介して、または当該技術分野の技術者によく知られた経皮輸送システムを用いる経皮経路を介して鼻腔投与剤で投与される。
【００４６】
本発明の化合物を用いる投与計画は、服用者の年齢、体重、性別、および病状、処置されるべき状態の重症度、投与経路、服用者の代謝および排泄機能レベル、利用される剤形、利用される特定の化合物およびそれらの塩（これらに限られない）を含む様々な因子を考慮して、当該技術分野の技術者により選択される。
【００４７】
本発明の化合物は、好ましくは製剤されて、１以上の医薬的に許容される添加剤と共に投与される。該添加剤は、担体、希釈剤、香味剤、甘味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤（これらに限られない）の様な不活性な物質である。
【００４８】
本発明のなお別の実施態様は、本発明の化合物、および製剤の他の成分と両立性があり、服用者に有害でない１以上の医薬的に許容される添加剤を含む医薬製剤である。本発明の医薬製剤は、治療上有効量の本発明の化合物を、１以上の医薬的に許容される添加剤と組み合わせることで製造される。本発明の組成物を作る際、有効成分は、希釈剤と混合されるか、または担体（カプセル、サシェ、ペーパー、または他の容器の形であってもよい）に封入されてもよい。該担体は希釈剤として作用してもよく、そしてそれは、賦形剤として作用する固体、半−固体、または液体物質であるか、または錠剤、ピル、粉剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳化剤、液剤、シロップ剤、煙霧剤、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌済み注入可能な液剤、および滅菌済みパッケージ粉剤の形である。
【００４９】
経口投与のため、有効成分は、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロース等（これらに限られない）の様な経口のかつ毒性のない医薬的に許容される担体と；必要に応じて、トウモロコシ、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸等（これらに限られない）の様な崩壊剤；および必要に応じて、例えば、ゼラチン、天然砂糖、β−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、アカシア、トラガカン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等（これらに限られない）の様な結合剤；および必要に応じて、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク等の様な滑沢剤と組み合わされてもよい。
【００５０】
粉剤の形では、担体は、微粉化有効成分との混合である微粉化固体であってもよい。該有効成分は、適当な位置での結合特性を有する担体と混合され、所望の形およびサイズで成形されて錠剤となる。粉剤および錠剤は、好ましくは、本発明の新規組成物である有効成分を約１〜約９９重量％で含有する。適当な固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびカカオ油脂である。
【００５１】
滅菌済み溶液製剤は、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。有効成分は、滅菌水、滅菌済み有機溶媒、または滅菌水と滅菌済み有機溶媒の混合物の様な医薬的に許容される担体中に溶解されるか、または懸濁される。
【００５２】
有効成分は、適当な有機溶媒（例えば、プロピレングリコール水溶液）中にも溶解される。他の組成物は、澱粉水溶液またはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中、または適当な油中での微粉化有効成分の分散により作られる。
【００５３】
製剤は、ヒトまたは他の哺乳類での投与に適当な単位用量を含有する物理的に分離単位である、単位剤形であってもよい。該単位剤形は、カプセル剤または錠剤、または多くのカプセル剤または錠剤である。「単位用量」は、本発明の活性化合物の事前に決めた量であり、１以上の添加剤と共に所望の治療効果を生じるように計算される。単位用量中の有効成分の量は、約０．１〜約１０００ｍｇまたはさらに関与する特定の処置により、変えられるかまたは調整されてもよい。
【００５４】
望ましい効果のために用いられる本発明の典型的な経口投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。非経腸投与の場合、一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量が好ましいと示された。本発明の化合物は１日用量で投与されてもよいし、あるいは１日用量の合計が分けられた用量で、１日当たり２、３、またはそれ以上の回数で投与されてもよい。送達が経皮形を介してである場合は、もちろん投与は連続的である。
【００５５】
実施例
本発明は実施例の形で記載されるが、これは決して本発明の境界および限界を定義するものとして解釈されてはならない。
以下の実施例において、別段の規定がなければ、量的データの全ては重量％に関係する。
【００５６】
質量スペクトルを、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術（micromass Platform LC）を用いて得た。融点は未補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）データを、アセトニトリル−水の混合物（９：１から１：９）を流速１ｍｌ／分で島津製作所のPhenomenexＯＤＳカラム（４．６ｍｍ×３０ｍｍ）に流して、Micromass Platform LCに記録した。ＴＬＣを、事前にコートしたシリカゲルプレート（Merckシリカゲル６０F-２５４）上で行った。シリカゲル（和光−ゲルＣ−２００（７５〜１５０μｍ））を全てのカラムクロマトグラフィー分離に用いた。全化学薬品は試薬用であり、Sigma-Aldrich、和光純薬工業、東京化成工業、Arch cooporationから購入した。
【００５７】
全出発物質は市販のものであるか、または文献で引用される方法を用いて製造する。
本発明の化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
【００５８】
［ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株における、カプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ１）
（１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡを軸索切断後根神経節のライブラリーからクローニングした（ＷＯ２０００／２９５７７）。クローン化ｈＶＲ１ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３ベクターと共に構造物とし、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株に形質移入した。該細胞株は、エクオリンおよびＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子を読み出しシグナルとして含有する。形質移入体を、選択培地（１０％  ＦＣＳ、１．４ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１５％  重炭酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、２ｍＭ  グルタミン、非必須アミノ酸、および２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco BRL））での限界希釈によりクローン化した。Ｃａ２＋流入を、カプサイシン−刺激クローンで調べた。高応答性クローンを選択し、本計画のさらなる実験に用いた。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を選択培地で維持し、３〜４日毎に１〜２．５×１０５細胞／フラスコ（７５ｍｍ２）で継代した。
【００５９】
（２）ＦＤＳＳ−３０００を用いてのＣａ２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を培地（Ｇ４１８以外選択培地と同じである）に懸濁し、３８４ウェルプレート（壁は黒く底は透明／Nalge Nunc International）に１，０００細胞／ウェルの密度でまいた。続いて、４８時間培養し、培地をアッセイバッファー（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  プロベネシド、０．１％  ＢＳＡ）中２μＭ  Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ（Molecular Probes）および０．０２％  プルロニック（Puronic）Ｆ−１２７に変え、そして細胞を２５℃で６０分間インキュベートした。アッセイバッファーで２回洗浄後、細胞を試験化合物または賦形剤と２５℃で２０分間インキュベートした。細胞質のＣａ２＋の流動化を、ＦＤＳＳ−３０００（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ／浜松ホトニクス）で１０ｎＭ  カプサイシンで刺激後の６０秒間測定した。積分値Ｒを計算し、対照と比較した。
【００６０】
［初代培養ラット後根神経節神経細胞におけるカプサイシン−誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ２）
（１）ラット後根神経節神経細胞の調製
新生Ｗｉｓｔｅｒラット（５〜１１日）を屠殺し、後根神経節（ＤＲＧ）を取り出した。ＤＲＧを、ＰＢＳ（−）（Gibco BRL）中の０．１％  トリプシン（Gibco BRL）と３７℃で３０分間インキュベートし、続いて半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加し、細胞をスピンダウンした。ＤＲＧ神経細胞をＨａｍ  Ｆ１２／５％  ＦＣＳ／５％  ウマ血清（Gibco BRL）に再懸濁し、ピペッティングおよび７０μｍメッシュ（Falcon）を通すことを繰り返してバラバラにした。培養プレートを３７℃で３時間インキュベートし、コンタミしているシュワン細胞を取り除いた。非接着細胞を取り除き、ラミニン−コート３８４ウェルプレート（Nunc）において１×１０４細胞／５０μｌ／ウェルで、５０ｎｇ／ｍｌ  組換えラットＮＧＦ（Sigma）および５０μＭ  ５−フルオロデオキシウリジン（Sigma）の存在下で２日間さらに培養した。
【００６１】
（２）Ｃａ２＋流動化アッセイ
ＤＲＧ神経細胞を、１７ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および０．１％  ＢＳＡを添加したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭ  ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probe）、０．０２％  ＰＦ１２７（Gibco BRL）、および１ｍＭ  プロベネシド（Sigma）と３７℃で４０分間インキュベートした後、細胞を３回洗浄した。該細胞を、ＶＲ１拮抗物質または賦形剤（ジメチルスルホキシド）と、続いてＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４８０ｎｍ、λｅｍ＝５２０ｎｍ／浜松ホトニクス）において１μＭ  カプサイシンとインキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光変化を２．５分間観察した。積分値Ｒを測定し、対照と比較した。
【００６２】
［カプサイシン−誘導膀胱収縮を測定するための器官槽アッセイ］（アッセイ３）
オスＷｉｓｔｅｒラット（１０週齢）をエーテル麻酔し、頸椎脱臼により屠殺した。膀胱全体を摘出し、次の組成（１１２ｍＭ  ＮａＣｌ、５．９ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．２ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１２ｍＭ  グルコース）の酸化変法クレブス−ヘンゼライト溶液（ｐＨ７．４）に置いた。膀胱の収縮性応答を、既に記載の様に［Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 80１−805, 1993］研究した。等尺性張力を、ラット排尿筋の縦方向の細長い切片を用いて１ｇ負荷の下記録した。膀胱の細長い切片を６０分間平衡状態にし、それぞれの刺激を行った。８０ｍＭ  ＫＣｌに対する収縮性応答を、再現可能な応答が得られなくなるまで、１５分間隔で測定した。ＫＣｌに対する応答を、カプサイシンに対する最大応答を評価するための内部標準として用いた。化合物の効果を、細長い切片を化合物と３０分間インキュベートした後、１μＭ  カプサイシン（賦形剤：８０％  生理食塩水、１０％  ＥｔＯＨ、および１０％  Ｔｗｅｅｎ８０）で刺激して調べた。同一動物から作成した調製物の１つを対照として利用し、残りを化合物を評価するのに用いた。内部標準（ＫＣｌ−誘導性収縮）に対するそれぞれのカプサイシン−誘導性収縮の割合を計算し、カプサイシン−誘導性収縮に対する試験化合物の効果を評価した。
【００６３】
［ヒトＰ２Ｘ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるＣａ２＋流入の測定］
（１）ヒトＰ２Ｘ１−形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１−形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株を樹立し、７．５％  ＦＣＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１．４ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、２ｍＭ  グルタミン（Gibco BRL）、および０．５Ｕ／ｍｌ  アピラーゼ（グレードＩ、Sigma）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）で維持した。懸濁した細胞を、３８４ウェル光学的黒底プレート（Nalge Nunc Ｉnternational）の各ウェルに、３×１０３／５０μｌ／ウェルでまいた。続いて該細胞を４８時間培養し、プレートに接着させた。
【００６４】
（２）細胞内Ｃａ２＋レベルの測定
サイトゾルＣａ２＋レベルのＰ２Ｘ１受容体拮抗物質−仲介性増加を、蛍光Ｃａ２＋キレートダイのＦｌｕｏ−３  ＡＭ（Molecular Probes）を用いて測定した。プレート接着細胞を洗浄バッファー（ＨＢＳＳ、１７ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、０．１％  ＢＳＡ、および０．５Ｕ／ｍｌ  アピラーゼ）で２回洗浄し、４０μｌの添加バッファー（洗浄バッファー中１ｍＭ  Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ、１ｍＭ  プロベネシド、１ｍＭ  シクロスポリンＡ、０．０１％  プルロニック（Molecular Probes））で暗所で１時間インキュベートした。該プレートを４０μｌの洗浄バッファーで２回洗浄し、３５ｍｌの洗浄バッファーを、５μｌの試験化合物または対照として２’，３’−ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン酸塩（Molecular Probes）と共に各ウェルに加えた。暗所でさらに１０分間インキュベートした後、２００ｎＭ  α，β−メチレンＡＴＰ拮抗物質をＣａ２＋流動化を開始するために加えた。蛍光強度を２０ミリ秒間隔でＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４１０ｎｍ、λｅｍ＝５１０ｎｍ／浜松ホトニクス）で測定した。積分率を該データから計算し、対照のものと比較した。
【００６５】
［麻酔下ラットにおけるカプサイシン−誘導膀胱収縮の測定］（アッセイ４）
（１）動物
メスＳＤ系ラット（２００〜２５０ｇ／Charles River Japan）を用いた。
（２）カテーテル挿入
ラットを、１．２ｇ／ｋｇでのウレタン（Sigma）の腹膜内投与により麻酔した。腹部を正中切開により開腹し、ポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON、ＰＥ５０）をドームを介して膀胱に挿入した。平行して、鼠径部を切開し、生理食塩水（大塚）中２ＩＵ／ｍｌ  ヘパリン（Novo Heparin, Aventis Pharma）で満たしたポリエチレンカテーテル（Hibiki、サイズ５）を総腸骨動脈に挿入した。
【００６６】
（３）細胞数調査
膀胱のカテーテルを、圧トランスデューサー（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）および微量注入ポンプ（テルモ）へＴ−チューブを介してつないだ。生理食塩水を、室温で２．４ｍｌ／時間の速度で膀胱に注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（横河）で連続的に記録した。ベースラインとして用いる、２０分間に対応する少なくとも再現可能な排尿サイクルを記録し、試験化合物を投与した。
【００６７】
（４）試験化合物の投与およびカプサイシンでの膀胱刺激
生理食塩水注入を止め、化合物を投与した。エタノール、Ｔｗｅｅｎ８０（ICN Biomedicals Inc.）、および生理食塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇで動脈内投与した。混合物投与の２分後、エタノールに溶解した１０ｍｇ  カプサイシン（ナカライテスク）を動脈内投与した。
【００６８】
（５）膀胱内圧パラメーターの分析
カプサイシン−誘導膀胱内圧の相対的増加を、膀胱内圧データーから分析した。カプサイシン−誘導膀胱圧を、カプサイシン刺激なしでの排尿中の最大膀胱圧と比較した。増加した膀胱圧の試験化合物−仲介性阻害を、スチューデントｔ−検定を用いて評価した。５％未満の確率レベルを有意な差として認めた。
【００６９】
ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン−誘導Ｃａ２＋流入ＩＣ５０の結果を、実施例および以下の実施例の表に示す。データは、固相合成により得られた化合物、従って約４０〜９０％の純度レベルに対応する。実質上、該化合物は次の活性分類により４つにグループ化される：
ＩＣ５０＝Ａ  ≦０．１μＭ＜Ｂ  ０．５μＭ＜Ｃ  １μＭ＜Ｄ
本発明の化合物は、優れた選択性、および上記の他のアッセイ（２）〜（４）での強力な活性も示す。
【００７０】
実施例１
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【化１３】
2005517672.tif 000014
本実施例は一般的方法Ａにより行った。
１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（５０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８８．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。触媒量（２滴）のピリジンを加え、反応混合物を５０℃まで温め、そして同じ温度で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をｉＰｒ２Ｏ／ＭｅＯＨで洗浄して、灰色の粉のＮ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素を得た：
融点２２５〜２２８℃；
分子量３７１．７７
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）:３７２
活性度：Ａ。
【００７１】
実施例２
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素
【化１４】
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本実施例は一般的方法Ｂにより行った。
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（６２．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中１Ｈ−インドール−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。生じた懸濁液を１時間攪拌した。
【００７２】
１，１’−ビフェニル−３−アミン（６４．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、該懸濁液に室温で加えた。反応混合物を５０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を酢酸エチルとエタノールの混合物（１：１）に溶解し、シリカゲルショートカートリッジ（１ｇ  Ｓｉ／６ｍｌ）を通した。カートリッジを酢酸エチルとエタノールの混合物（１：１）で洗浄した。合併した濾液を濃縮し、固体を得た。
【００７３】
粗生成物をイソプロパノールとイソプロピルエーテルの混合物で洗浄し、粉のＮ−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素を得た（５９．０ｍｇ、４８％）。
融点２１３〜２１５℃；
分子量３２７．３９
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２８
活性度：Ａ
【００７４】
上記実施例と類似の方法により、以下の化合物を合成し、試験した。以下に挙げた化合物は、方法Ａ、Ｂ、またはＣのいずれかの方法で製造する。
【００７５】
【表１】
2005517672.tif 000016
【００７６】
【表２】
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【００７７】
【表３】
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【００７８】
【表４】
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【００７９】
【表５】
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【００８０】
【表６】
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【００８１】
【表７】
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【００８２】
【表８】
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【００８３】
【表９】
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【００８４】
【表１０】
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【００８５】
【表１１】
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【００８６】
【表１２】
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【００８７】
【表１３】
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【００８８】
【表１４】
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【００８９】
【表１５】
2005517672.tif 000030
【００９０】
【表１６】
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【００９１】
【表１７】
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【００９２】
【表１８】
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【００９３】
【表１９】
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【００９４】
【表２０】
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【００９５】
【表２１】
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【００９６】
【表２２】
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【００９７】
【表２３】
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【００９８】
【表２４】
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【００９９】
【表２５】
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【０１００】
【表２６】
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【０１０１】
【表２７】
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【国際調査報告】
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