(57)【要約】本発明は、式(I)の新規な、5位置換7-アザインドール化合物、及びc-Jun N-末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用法、それらの医療での使用法、特に、アポトーシス及び／又は炎症に関連する神経変性疾患の予防及び／又は治療における使用法を提供する。本発明はまた、前記化合物の製造方法、それらを含む組成物、並びに当該組成物の製造方法を提供する。【化１】2005534619.tif 000027
2005534619.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に定義される式（I）の化合物、及びそれらの製薬的に許容される塩、及びそれらのエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬又はプロドラッグをはじめとする他の製薬的に許容される生体内加水分解性誘導体。
【化１】
2005534619.tif 000021
式中、
Rは炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であり、この場合
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環は、不飽和の、部分的に不飽和の、又は完全に飽和した、０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環と任意に縮合しており、
前記任意に縮合された環を含むR中の各置換炭素原子は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2NR2、NR2S(O)2R2のうちの１つ又は複数によって、任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキルは、-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR22、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの１つ又は複数によって任意に置換されており、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記炭素環、又はヘテロ環は、１つ又は複数のC1-12アルキルによって任意に置換されており、
前記任意に縮合された環中の各飽和炭素は、さらに、=O、=S、=NNHR2、NNR2R2、=N-OR2、=NNHCOR2、=NNHCO2R2、=NNSO2R2、又は=NR2によって任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R中の各置換窒素原子は、R3、COR2、SO2R2、又はCO2R2によって任意に置換されており、ここで各R2及びR3は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R2は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの１つ又は複数によって任意に置換された、水素、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R3は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの１つ又は複数によって任意に置換された、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R4は、Rが２つの挿入基-(CO)-と-NH-を含む分岐C6アルキル（-CH(CH2-CH(CH3)(CH3))-CH2-)で置換されたフェニルであり、前記C6アルキルが-CNで置換されていないという条件付で、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルである。
【請求項２】
Rが、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OR8、SR8、SOR8、(NR8)2のうちの１つ又は複数で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールラジカルであり、ここで、R8は水素、C1-4アルキル若しくはハロアルキルから個々独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Rが、任意に置換されたアリール、好ましくはフェニル若しくはナフチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Rが、4-（パラ）位置で置換されたフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Rが、NR6R6によって置換されたフェニルであり、ここでR6は個々独立してH若しくはC1-4アルキルを表す、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項６】
Rが置換アリールであり、置換基が、F、Cl若しくはBr、好ましくはF；又はハロアルキル、好ましくはCF3、又はアルキル、好ましくはメチル、エチル若しくはプロピルである、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項７】
以下のうちの１つである、請求項１記載の化合物。
【化２】
2005534619.tif 000022
【化３】
2005534619.tif 000023
【請求項８】
請求項１から７の何れか１項記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項９】
例えば水素及びPd-Cなどの触媒を用いて一般式（II）の化合物を水素化することを包含する、請求項１から７の何れか１項記載の化合物の何れか１つ又は複数の製造方法。
【化４】
2005534619.tif 000024
式中、Rは請求項１で定義されたものと同じであり、halはハロゲン原子を表す。
【請求項１０】
前記一般式（II）の化合物が、例えば高温（約１００℃）でP(O)Cl3を用いて一般式（III）の化合物の2位置をハロゲン化することによって製造される、請求項９記載の方法。
【化５】
2005534619.tif 000025
式中、Rは先に定義したものと同じであり、halはハロゲンを表す。
【請求項１１】
製薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わされた、請求項１〜７の何れか１項記載の化合物を含む組成物。
【請求項１２】
さらに、１つ又は複数の活性薬剤を含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、抗炎剤、例えばp38阻害剤をさらに含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜７の何れか１項記載の化合物と、任意の追加の活性薬剤とを、前記製薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを包含する、請求項１１〜１３の何れか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
治療において使用するための、請求項１〜７の何れか１項記載の化合物、又は請求項１１〜１３の何れか１項記載の組成物。
【請求項１６】
JNK阻害用の、式（I）の化合物又は式（I）の化合物を含む組成物、及びそれらの製薬的に許容される塩、及びそれらのエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬又はプロドラッグをはじめとする他の製薬的に許容される生体内加水分解性誘導体。
【化６】
2005534619.tif 000026
式中、
Rは炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であり、この場合
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環は、不飽和の、部分的に不飽和の、又は完全に飽和した、０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環と任意に縮合しており、
前記任意に縮合された環を含むR中の各置換炭素原子は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの１つ又は複数によって、任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキルは、-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR22、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの１つ又は複数によって任意に置換されており、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記炭素環、又はヘテロ環は、１つ又は複数のC1-12アルキルによって任意に置換されており、
前記任意に縮合された環中の各飽和炭素は、さらに、=O、=S、=NNHR2、NNR2R2、=N-OR2、=NNHCOR2、=NNHCO2R2、=NNSO2R2、又は=NR2によって任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R中の各置換窒素原子は、R3、COR2、SO2R2、又はCO2R2によって任意に置換されており、ここで各R2及びR3は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R2は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの１つ又は複数によって任意に置換された、水素、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R3は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの１つ又は複数によって任意に置換された、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R4は、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルである。
【請求項１７】
選択的JNK3阻害用の、請求項１６記載の化合物又は組成物。
【請求項１８】
JNK媒介疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１６記載の化合物又は組成物。
【請求項１９】
前記疾患が、神経変性疾患(痴呆を含む)、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経性アポトーシスに関連した疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び／又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である、請求項１８記載の化合物又は組成物。
【請求項２０】
前記神経変性疾患が、アポトーシス及び／又は炎症に起因する、請求項１９記載の化合物又は組成物。
【請求項２１】
前記神経変性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆である、請求項１９又は２０記載の化合物又は組成物。
【請求項２２】
前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患（例えば、多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群）続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患（例えば、糖尿病又はアミロイド症）続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症（例えば、ライム病あるいはHIV感染）続発性の多発性単神経炎である、請求項１９又は２０記載の化合物又は組成物。
【請求項２３】
前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である、請求項１９又は２０記載の化合物又は組成物。
【請求項２４】
請求項１６記載の化合物又は組成物を個体に投与することを包含する、前記個体においてJNK媒介疾患を治療あるいは予防するための方法。
【請求項２５】
前記個体が、前記疾患の治療あるいは予防を必要としている、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が、神経変性疾患（痴呆症を含む）、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経性アポトーシスに関連する疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血性再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び／又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である、請求項２４又は２５記載の方法。
【請求項２７】
前記神経変性疾患が、アポトーシス及び／又は炎症に起因する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記神経変性性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆である、請求項２６又は２７記載の方法。
【請求項２９】
前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患（例えば、多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群）続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患（例えば、糖尿病又はアミロイド症）続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症（例えば、ライム病あるいはHIV感染）続発性の多発性単神経炎である、請求項２６又は２７記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である、請求項２４、２５又は２６記載の方法。
【請求項３１】
1つあるいはより多くのその他の活性薬剤が、前記個体に対して、前記化合物の投与と同時に、連続的に、あるいは逐次的に投与される、請求項２４〜３０の何れか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記その他の活性薬剤が、p38阻害剤などの抗炎症剤である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
JNK媒介疾患の予防あるいは治療用の薬剤の製造における、請求項１６記載の化合物の使用法。
【請求項３４】
前記疾患が、神経変性疾患（痴呆症を含む）、炎症性疾患、アポトーシス関連疾患、特に神経性アポトーシス、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血性再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び／又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である、請求項３３記載の使用法。
【請求項３５】
前記神経変性疾患が、アポトーシス及び／又は炎症に起因する、請求項３４記載の使用法。
【請求項３６】
前記神経変性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいはHIV感染患者の痴呆である、請求項３４又は３５記載の使用法。
【請求項３７】
前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患（例えば、多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群）続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患（例えば、糖尿病又はアミロイド症）続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症（例えば、ライム病あるいはHIV感染）続発性の多発性単神経炎である、請求項３４又は３５記載の使用法。
【請求項３８】
前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である、請求項３４記載の使用法。
【請求項３９】
前記化合物が、1つあるいは複数の他の活性薬剤を含む、請求項３３〜３８の何れか１項記載の使用法。
【請求項４０】
前記他の活性薬剤が、p38阻害剤などの抗炎剤である、請求項３９記載の使用法。
【請求項４１】
請求項1〜７の何れか１項記載の化合物の活性を測定するためのアッセイであって、前記活性をアッセイするためのシステムを設けること、及び請求項１〜７の何れか１項記載の化合物の活性をアッセイすることを包含する、アッセイ。
【請求項４２】
前記アッセイが、前記化合物のJNK阻害活性、好ましくは前記化合物のJNK3特異的阻害活性のためのものである、請求項４１記載のアッセイ。
【請求項４３】
前記アッセイが、放射線標識化されたATPを用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA)、あるいはELISAである、請求項４１又は４２記載のアッセイ。
【請求項４４】
請求項１６記載の化合物又は組成物に、JNKをさらすことを包含する、JNK、特にJNK3の活性あるいは機能を阻害する方法。
【請求項４５】
研究モデルにおいて実施される、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記研究モデルが、動物モデルである、請求項４５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な、５位置換７-アザインドール化合物、c-Jun N-末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用法、医療における、特にアポトーシス及び／又は炎症に関連する神経変性疾患の予防及び／又は治療におけるそれらの使用法に関する。本発明はまた、前記化合物の製造方法、それらを含有する組成物、及びそのような組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
c-Jun N-末端キナーゼ(以下、「JNK」と呼ぶ)は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)ファミリーの一員である。JNKは、前炎症性サイトカイン及び環境ストレスをはじめとする様々な刺激に対する反応に関与する。JNK、特にJNK3は、細胞のアポトーシス死において重要な役割を果たし、そのため、発作、外傷性脳損傷、及び、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病のような他の神経変性疾患を含む様々な病気に関与している。JNK活性が、AP-1転写活性の生理的レギュレータであるため、JNK阻害剤は炎症反応を低減させるものと期待される。
【０００３】
アポトーシスは細胞死の一形態であり、そこでは、特定の殺細胞遺伝子によって管理されている特徴的な一連の生化学的及び形態学的変化を伴う過程において、細胞が自己の破壊に積極的に関与する。アポトーシス細胞死は、発育中のほ乳類の神経系において見られるプロセスである。マウスの場合では、カスパーゼ3やBaxタンパク質のようなアポトーシスを促進するタンパク質をエンコードする遺伝子の相同組替えによる不活性化によって、発生段階の神経細胞死が阻害される。Bcl-xのような細胞死抑制遺伝子をエンコードする遺伝子の破壊は神経細胞死を促進する。アポトーシスが、急性及び慢性の神経変性疾患において重要な役割を果たしているという証明が次々となされている。例えば、神経系に抗アポトーシスBc1-2タンパク質が過剰発現している遺伝子導入マウスでは、脳虚血後の梗塞容積に減少が見られる。同様に、新生子ラットでは、カスパーゼ阻害剤BAFを注射することで、低酸素症／虚血後の神経細胞死が低減する。その他の例としては、脊髄性筋萎縮症(運動ニューロン疾患)があり、SMN遺伝子における機能損失突然変異が該疾患と関連している。最近のデータでは、野生型SMNタンパク質がBc1-2と結合し、それと協働してアポトーシスを阻害することが示されている。これらの結果は、神経アポトーシス阻害剤が、ヒトの神経変性疾患の治療に貢献し得ることを示唆している。神経アポトーシスが、発作、外傷性脳損傷及びその他の神経変性疾患の重要な病理学的特徴であるという証明が次々となされている。そのため、神経アポトーシス阻害剤を用いた薬物治療によって、神経変性状態において治療効果がもたらされるであろう。
【０００４】
数多くのグループが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞培養系を用いた神経細胞死のメカニズムについて研究を行っており、それらの結果によって、ある種の系において転写因子c-Junが、生存シグナルの除去によって活性化され、細胞死を促進することが示唆されている。
【０００５】
c-Jun特異性抗体は、NGF欠如ラットの交換神経細胞をアポトーシスから保護した。野生型c-Junタンパク質の過剰発現が、NGF存在下で十分にアポトーシスを誘発したのに対し、c-Junのドミナントネガティブ突然変異体の発現に起因する類似の神経保護が証明されている。近年、Estusとその共同研究者らは、βアミロイドペプチドでの処置後、アポトーシスを経る皮質神経細胞においてc-JunのRNAレベルが増大することを示した（Estusらによる、1997, J. Neurosci. 17, 7736-7745）。これは、生存シグナルが欠如した小脳の顆粒神経細胞において、アポトーシスにはc-Junが必要であることを示している。
【０００６】
c-Junは、その転写活性部位をリン酸化するJNKによって活性化される。ヒトにおいては、3種のJNK遺伝子、即ち、JNK1、JNK2及びJNK3がある。JNK1とJNK2をエンコードするRNAは、脳を含む多くの組織で発現するが、JNK3は神経系と、より狭い範囲の心臓及び睾丸に制限される。
【０００７】
JNKは、UV照射、熱ショック、浸透圧性ショック、DNA損傷因子、及び、例えばTNFα、IL-1βのような前炎症性サイトカインなどの様々なストレスへの細胞の反応において激しく活性化される。JNK経路の上流レギュレータには、SEK1、MKK7及びMEKK1のようなキナーゼが含まれる。Junキナーゼ活性が、神経アポトーシスに必要であることがｉｎ  ｖｉｔｒｏで証明されている。交感神経細胞でのMEKK1の過剰発現は、c-Junタンパク質レベル及びリン酸化を高め、NGFの存在下でアポトーシスを誘発し、これはJunキナーゼ経路の活性化が神経細胞死の引き金となり得ることを示す。Junキナーゼ経路が、NGF欠如の分化PC12細胞の死に必要であることが分かっている。さらに、c-Jun経路(Junキナーゼの上流)を阻害する化合物CEP-1347が、生存因子の停止によって誘発される細胞死から運動神経細胞を保護する。
【０００８】
JNK3ホモ接合型(-/-)ノックアウトマウスの場合では、キナ酸の注射によって誘発されるてんかん発作と海馬CA3神経の死が阻害される。このことは、JNK3が、ｉｎ  ｖｉｖｏでの神経細胞死のある形態に関与していることを示している。それは又、GluR6が媒介する興奮毒性の重要な成分でもある。さらに、JNK3(-/-)マウスは、普通に発育するようであり、生存できることから、JNK3は発育又は生存能力に必須ではないことが示唆される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
急性低酸素症患者の脳CA1神経細胞における強力な核のJNK3免疫反応性は、JNK3が、低酸素症に関連する神経変性に関与していることを示唆している。一過性の低酸素症は又、発達中の脳神経細胞におけるJNKシグナル経路を介して、アポトーシスの引き金となる。
【００１０】
さらに、JNK3免疫反応性は、アルツハイマー病の影響を受けた神経細胞に集中する。その上、JNK3は、アルツハイマー病の神経原繊維病変に関与している。詳細には、JNK3は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の活発なリン酸化を誘発し、そのため、病気状態でのその機能に影響を及ぼす。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、c-Jun N-末端キナーゼの阻害剤である化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の第一態様は、以下に定義される式（I）の化合物、及びそれらの製薬的に許容される塩、及びそれらのエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬又はプロドラッグをはじめとする他の製薬的に許容される生体内加水分解性誘導体に関する。
【００１３】
【化７】
2005534619.tif 000003
【００１４】
式中、
Rは炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であり、この場合
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環は、不飽和の、部分的に不飽和の、又は完全に飽和した、０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環と任意に縮合しており、
前記任意に縮合された環を含むR中の各置換炭素原子は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2NR2、NR2S(O)2R2のうちの１つ又は複数によって、任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキルは、-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR22、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの１つ又は複数によって任意に置換されており、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記炭素環、又はヘテロ環は、１つ又は複数のC1-12アルキルによって任意に置換されており、
前記任意に縮合された環中の各飽和炭素は、さらに、=O、=S、=NNHR2、NNR2R2、=N-OR2、=NNHCOR2、=NNHCO2R2、=NNSO2R2、又は=NR2によって任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R中の各置換窒素原子は、R3、COR2、SO2R2、又はCO2R2によって任意に置換されており、ここで各R2及びR3は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R2は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの１つ又は複数によって任意に置換された、水素、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R3は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの１つ又は複数によって任意に置換された、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R4は、Rが２つの挿入基-(CO)-と-NH-を含む分岐C6アルキル（-CH(CH2-CH(CH3)(CH3))-CH2-)で置換されたフェニルであり、前記C6アルキルが-CNで置換されていないという条件付で、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルである。  
【００１５】
疑義が生じないために、例えば基SO2NR2R2及びNR2COR2におけるように、先述の基が２つ又はより多くの基、例えば基R2を含む場合、基R2は同じものでもことなるものでもよい。
【００１６】
本発明の目的のためには、「アルキル」は1〜12個、好ましくは1〜6個、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖及び分岐アルキル基を意味し、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどが含まれる。語「アルケニル」は2〜12個、好ましくは2〜6個、最も好ましくは2〜4個の炭素原子からなり、且つ１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を含む直鎖及び分岐アルケニル基を意味し、限定はしないが、エチレン、n-プロピル-1-エン、n-プロピル-2-エン、イソプロピレンなどが含まれる。語「アルキニル」は2〜12個、好ましくは2〜6個、最も好ましくは2〜4個の炭素原子からなり、且つ１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐アルキニル基を意味し、限定はしないが、エチニル、2-メチルエチニルなどが含まれる。語「シクロアルキル」は飽和した又は部分的に不飽和の3〜12員環のアルキル基を意味し、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。シクロアルキル基は、任意に置換されているか、又は1つあるいはより多くのアリール基、ヘテロ環基、あるいはシクロアルキル基と縮合することができる。「ヘテロシクロアルキル」はN、S及びOから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した3〜12員のシクロアルキルを意味する。「ハロアルキル」とは、1つあるいはより多くのハロゲン原子で置換されているアルキル基、例えば、CH2CH2Br、CF3、あるいはCCl3を意味する。
【００１７】
「炭素環」は、シクロアルキル及びアリールをはじめとする、飽和した、部分的に不飽和の、又は不飽和の3〜10員の環式炭化水素を意味する。
【００１８】
「アリール」は、１つの環を含むか又は１つあるいは複数の飽和若しくは不飽和環と縮合した3〜10員の芳香族炭化水素を意味し、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、あるいはフェナントラセニルが含まれる。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、N、O若しくはSから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含み且つ１つの環を含むか又は１つあるいは複数の飽和若しくは不飽和環と縮合した、3〜10員の芳香族アリールを意味する。
【００２０】
「ヘテロ環」は、N、O若しくはSから選択される１つあるいは複数のヘテロ原子を含む3〜10員環の系を意味し、ヘテロアリールが含まれる。ヘテロ環系は、１つの環を含むか又は１つあるいは複数の飽和若しくは不飽和環と縮合することができる。ヘテロ環は、完全に飽和させることも、部分的に飽和させることも、あるいは不飽和にすることもでき、限定はしないが、ヘテロアリール及びヘテロ炭素環、例えばシクロヘキシル、フェニル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、シンノリン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、インドール、インドリン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソオキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フラタジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、及びトリチアンが含まれる。
【００２１】
ハロゲンはF、Cl、Br、あるいはIを意味する。
【００２２】
Rは、アルキル（例えば、メチル、エチル若しくはプロピル）、ハロアルキル（好ましくはCF3）、ハロゲン（例えば、F、Cl若しくはBr、好ましくはF）、OR8、SR8、SOR8、(NR8)2のうちの１つ又は複数によって好ましくは置換されており、ここでR8は水素、C1-4アルキル若しくはハロアルキルから個々独立して選択され、好ましくはフェニルあるいはナフチルである。Rがフェニルの場合、例えばNR6R6によって4-（パラ）位において置換されるのが好ましく、ここでR6はHあるいはC1-4アルキルを個々独立して表す。
【００２３】
本発明の第一態様による代表的化合物を以下に図示する。
【００２４】
【化８】
2005534619.tif 000004
【化９】
2005534619.tif 000005
【００２５】
本発明の化合物は、塩、好ましくは式（I）の化合物の製薬的に許容可能な塩としてもたらされる。これら化合物の製薬的に許容可能な塩の例として、例えば酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機酸、例えば塩酸、硫酸などのような鉱酸から誘導されるものであり、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、及び硫酸塩などをそれぞれもたらすもの、又は、有機塩基及び無機塩基のような塩基から誘導されるものが挙げられる。本発明の化合物の塩を形成するのに適した無機塩基の例として、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩が挙げられる。塩は又、適切な有機塩基で形成することもできる。本発明の化合物と、製薬的に許容可能な塩基付加塩を形成するのに適したそのような塩基には、無毒且つ塩を形成するのに十分強い有機塩基が含まれる。そのような有機塩基は、この技術分野で既に周知であり、例えばアルギニン及びリシンのようなアミノ酸、例えばモノ−、ジ−、及びトリエタノールアミンのようなモノ−、ジ−、あるいはトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、及びトリメチルアミンのようなモノ−、ジ−あるいはトリアルキルアミン、グアニジン、N-メチルグルコサミン、N-メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどが含まれる。
【００２６】
塩は、当技術分野で周知の方法を用いる在来の方法で調製することができる。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第一又は第二の態様による遊離塩基化合物を、必要とされる酸を含有している水溶液あるいは水性アルコール溶液、又はその他の適切な溶媒に溶解させることによって調製することができる。本発明の化合物が酸性官能基を含む場合、該化合物の塩基塩は、該化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。酸性塩あるいは塩基塩は直接分離し得るか、又は溶液を、例えば蒸発により、濃縮することによって得ることができる。本発明の化合物は又、溶媒和された形態あるいは水和された形態で存在することができる。
【００２７】
本発明は又、前述の化合物のプロドラッグにも適用範囲が拡張される。プロドラッグとは、生理学的な条件下で、又はソルボリシスによって本発明のいずれかの化合物あるいは製薬的に許容可能な本発明の化合物の塩のいずれかに転化することができる任意の化合物である。プロドラッグは、患者に投与された際には不活性だが、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性な化合物に転化する。
【００２８】
本発明の化合物は、１つあるいはより多くの不斉炭素原子を含み、ラセミ体及び光学活性体の形態で存在し得る。本発明の第一の態様は、これら全ての化合物を網羅する。
【００２９】
本発明の第二の態様によれば、一般式（I）の化合物
【化１０】
2005534619.tif 000006
は、例えば活性炭上のパラジウムのような適切な金属触媒の存在下で、例えばトリエチルアミンなどの適切なアミンを用いて一般式（II）の化合物を水素化することによって製造することができる。
【化１１】
2005534619.tif 000007
式中、Rは先に定義したものと同じであり、halはハロゲン原子、主にF若しくはClを表す。当該反応は、単一の溶媒（例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール）又は例えばアルコール、ジクロロメタン、クロロホルムなどを含む混合溶媒に化合物（II）を含有させた溶液を用いて実施することができる。
【化１２】
2005534619.tif 000008
【００３０】
一般式（II）の化合物は、例えば高温（約１００℃）でP(O)Cl3を用いて一般式（III）の化合物の2位をハロゲン化することによって製造することができる。
【化１３】
2005534619.tif 000009
式中、Rは先に定義したものと同じである。
【００３１】
一般式（III）の化合物は、当分野で既知の方法に従って、7-アザインドールから製造することができ、例えばGlennon, K. C.らによる（WO00/56710）、Viaud, M.-C.らによる（EP0737685）、Cheung, M.らによる（WO99/21859）を参照されたい。一般式（III）の化合物を製造するための適切な手順の一例は、
【化１４】
2005534619.tif 000010
である。
【００３２】
本発明の第３の態様では、製薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わされた、先述の一般式（I）の化合物を含む組成物が提供される。
【００３３】
当該組成物は、例えば抗炎症剤(例えばp38阻害剤、グルタミンレセプタ拮抗薬、あるいはカルシウムチャネル拮抗薬)、化学療法剤及び／又は抗増殖剤のような、１つあるいはより多くの付加的な活性薬剤もまた含み得る。
【００３４】
適切な担体及び／又は希釈剤は、当分野において周知であり、製薬品質のデンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、ショ糖(もしくはその他の糖)、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、洗剤、乳化剤、あるいは水(好ましくは、無菌のもの)が含まれる。前記組成物は、同時使用、個別使用、あるいは逐次使用(投与を含む)のため、組成物の混合調製物あるいは組み合わせの調製物とし得る。
【００３５】
前述した兆候において使用するための、本発明による組成物は、任意の便宜的な方法、例えば、経口投与(吸入を含む)、非経口投与、粘膜投与(例えば口腔、舌下、鼻)、肛門投与、あるいは経皮投与によって投与することができ、当該組成物は適切に適合される。
【００３６】
経口投与の場合、組成物は、液体又は固体、例えば、溶液、シロップ、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル及びドロップ、として処方することができる。
【００３７】
液体調合物は概して、化合物又は製薬的に許容可能な塩が、適切な水性液あるいは非水性液の担体（単数及び複数）、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、あるいは油、の中にある懸濁液あるいは溶液からなる。調合物は又、懸濁剤、防腐剤、香料又は着色剤を含み得る。
【００３８】
錠剤形態の組成物は、固形調合物の調製にごく普通に用いられる適切な製薬担体を使用して調製することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ショ糖及び微晶質セルロースが挙げられる。
【００３９】
カプセル形態の組成物は、通常のカプセル充填法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含む粉末、顆粒、あるいはペレットを、標準的な担体を用いて調製し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填する。あるいは又、分散液あるいは懸濁液を、任意の適切な製薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケート、あるいは油、を使用して調製し、次いで分散液あるいは懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００４０】
経口投与用の組成物は、例えば、錠剤やカプセルの外側に調合物のコーティングをすることにより、それが消化管を通る際の活性成分の劣化を防ぐように設計し得る。
【００４１】
典型的な非経口組成物は、化合物又は生理学的に許容可能な塩が、無菌の水性あるいは非水性担体、又は生理学的に許容可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、あるいはゴマ油、の中に溶解あるいは懸濁している溶液もしくは懸濁液からなる。あるいは又、この溶液を凍結乾燥し、適切な溶媒で投与直前に元に戻すことができる。
【００４２】
鼻からの投与あるいは経口投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル及び粉末として都合に合わせて調合し得る。エアロゾル調合物は、典型的に、活性物質が、生理学的に許容可能な水性あるいは非水性溶媒に含有されている溶液あるいは粒子の細かい懸濁液からなり、通常、一回分又は複数回服用分が無菌状態で密閉容器に入れられて提供される。これは、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジや詰め替え品の形態をとり得る。あるいは又、密閉容器は、該容器の内容物が使い果たされたら廃棄されるように意図された、絞り弁を備えた単一回服用の鼻吸入器やエアロゾルディスペンサのような、ユニタリディスペンサとし得る。投与形態がエアロゾルディスペンサからなる場合、製薬的に許容可能な噴霧剤を含有する。エアロゾル投与形態は又、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００４３】
頬あるいは舌下投与に適する組成物には、錠剤、ドロップ及びトローチが含まれ、その場合、活性成分は、例えば糖及びアカシア、トラガカントゴム、あるいはゼラチン及びグリセリンのような、担体と共に調合される。
【００４４】
肛門もしくは膣投与のための組成物は、便宜上、座薬(ココアバターなどの在来の座薬基剤を含む)、ペッサリー、膣錠剤、泡沫、あるいは浣腸といった形態である。
【００４５】
皮下投与に適する組成物には、軟膏、ジェル、絆創膏、及び粉末注射剤を含む注射剤が含まれる。
【００４６】
便宜上、組成物は錠剤、カプセル、あるいはアンプルなどの一回分用量の形態である。
【００４７】
さらに、本発明は、先述のような本発明による組成物の製造方法を提供する。当該製造は、当分野で周知の標準的な技術によって実施することができ、本発明の第一態様による化合物と、製薬的に許容可能な担体もしくは希釈剤とを組み合わせることを包含する。組成物は、錠剤、液体、カプセル及び粉末を含む任意の形態、又は機能食品などの食品形態とすることができる。後者の場合、食品自体が、製薬的に許容可能な担体として機能することができる。
【００４８】
本発明は、治療／医療において使用するための、第１の態様の化合物や、第３の態様の組成物を提供する。
【００４９】
本発明の第４の態様は、JNK阻害用の、以下に定義する一般式Iの化合物、又は当該化合物を含む組成物、及びそれらの製薬的に許容される塩、及びそれらのエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬又はプロドラッグをはじめとする他の製薬的に許容される生体内加水分解性誘導体に関する。
【化１５】
2005534619.tif 000011
式中、
Rは炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であり、この場合
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環は、不飽和の、部分的に不飽和の、又は完全に飽和した、０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環と任意に縮合しており、
前記任意に縮合された環を含むR中の各置換炭素原子は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2NR2、NR2S(O)2R2のうちの１つ又は複数によって、任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキルは、-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR22、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの１つ又は複数によって任意に置換されており、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記炭素環、又はヘテロ環は、１つ又は複数のC1-12アルキルによって任意に置換されており、
前記任意に縮合された環中の各飽和炭素は、さらに、=O、=S、=NNHR2、NNR2R2、=N-OR2、=NNHCOR2、=NNHCO2R2、=NNSO2R2、又は=NR2によって任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R中の各置換窒素原子は、R3、COR2、SO2R2、又はCO2R2によって任意に置換されており、ここで各R2及びR3は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R2は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの１つ又は複数によって任意に置換された、水素、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R3は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの１つ又は複数によって任意に置換された、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R4は、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルである。
【００５０】
R、R2、R3及びR4並びにそれらの置換基あるいは挿入基に関する好ましい全ての選択肢は、本発明の第１の態様に表したものと同じである。第４の態様の組成物の好ましい特徴は、第３の態様において表している。
【００５１】
本発明の第４の態様の化合物は、例えばJNK1、JNK2、あるいはJNK3のようなJNKの阻害剤である。詳細には、本発明の化合物は、JNK3阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、JNK3を選択的に阻害する。
【００５２】
本発明の化合物の１つの利点は、少なくともｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した際は、それらが肝ミクロソームに対する良好な安定性を示す点であり、それ故、それほど迅速には体内から代謝除去されない。
【００５３】
従って、当該化合物は、JNK活性を阻害することが利益となる疾患に対して有効である。即ち、好ましくは、本態様は、JNK媒介疾患を予防もしくは治療するための、一般式（I）の化合物、あるいは本発明の第４態様にて定義された、式（I）の化合物を含む組成物を提供するものである。従って、一般式Iの化合物は、JNKの阻害、より好ましくはJNK3の阻害に使用することができる。
【００５４】
「JNK媒介疾患」とは、JNKが作用している任意の病気もしくは体に有害な状態である。例として、神経変性疾患(痴呆を含む)、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経アポトーシスに関連した疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血再潅流傷害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集、及びプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連する任意の疾患、が含まれる。本発明の組成物は、これらのJNK媒介疾患のいずれにも用いることができる。
【００５５】
本発明の第４の態様の化合物は、神経変性疾患の予防もしくは治療に特に有用である。詳細には、神経変性疾患とは、アポトーシス及び／又は炎症に起因するものである。神経変性疾患の例には、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆がある。
【００５６】
神経変性疾患は、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む、末梢神経炎である場合がある。末梢神経炎の例には、真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患(例えば、結節性多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群)続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患(例えば、糖尿病やアミロイド症)続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症(例えば、ライム病やHIV感染)続発性の多発性単神経炎において見られ得る。
【００５７】
本発明の化合物は又、炎症に起因する疾患を予防もしくは治療するのに使用することができる。これらには、例えば、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、及び場合によってはアルツハイマー病が含まれる。本発明の化合物により治療もしくは予防し得る自己免疫疾患には、リューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物は、例えばp38阻害剤などの抗炎症剤、グルタミン酸レセプタ拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤、化学療法剤、あるいは抗増殖剤のような、１つあるいはより多くの作用剤と同時に、あるいは逐次的に、あるいは連続的に投与することができる。例えば、急性療法の場合、本発明の化合物を投与する前に、患者にp38阻害剤を投与することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、通常、式(I)の化合物、もしくは遊離塩基として計算した際のそれら化合物の製薬的に許容可能な塩について、例えば、経口投与量は、1mg〜2000mg、好ましくは30mg〜1000gm、例えば10 mg〜250mgとし、静脈投与、皮下投与、あるいは筋内投与量は、0.1mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜50mg、例えば1mg〜25mgとする、一日当たりの処方計画(成人に対して)にて投与され、該化合物は一日に1〜4回投与される。好適には、該化合物を、一定期間、例えば一週間以上にわたって持続して投与する。
【００６０】
本発明の第５の態様は、個体におけるJNK媒介疾患の治療もしくは予防の方法に関しており、該方法は、第４態様の化合物、あるいは当該化合物を含む組成物を、前記個体に投与することを包含する。該活性化合物は、好ましくは、累積効果のある量で投与される。該個体は、治療もしくは予防が必要な状態である。第４態様に関連して先に列挙したJNK媒介疾患のいずれもが、第５態様による治療もしくは予防の対象となり得る。１つあるいはより多くのその他の活性薬剤を、化合物と同時に、あるいは連続的に、あるいは逐次的に個体に投与することができる。前記他の活性薬剤には、p38阻害剤のような抗炎症剤、グルタミン酸レセプタ拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤、化学療法剤、あるいは抗増殖剤を用いることができるが、急性療法に関しては、好ましくはp38阻害剤を用いる。
【００６１】
本発明の第６の態様は、JNK媒介疾患を予防もしくは治療するための医薬の製造における、本発明の第４態様にて定義された一般式（I）の化合物の使用法を提供するものである。該医薬は、第４態様に関連して前に列挙した任意のJNK媒介疾患の治療もしくは予防に使用し得る。重ねて、本発明の化合物は、１つあるいはより多くのその他の活性薬剤、急性療法の場合には、好ましくはp38阻害剤、と同時に、あるいは連続的に、あるいは逐次的に個体に投与することができる。
【００６２】
本発明の第７の態様においては、本発明の化合物の活性を測定するための分析法を提供しており、これは、活性をアッセイするためのシステムを設けることと、化合物の活性をアッセイすることを包含する。好ましくは、当該アッセイは、化合物のJNK阻害活性のためのもの、より好ましくは、化合物のJNK3特異阻害活性のためのものである。本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ、又は一次細胞培養あるいは細胞株中で分析することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、キナーゼ活性あるいは活性化JNKのATPアーゼ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイが含まれる。あるいは又、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析により、化合物のJNKとの結合能力を定量化することができ、結合前の化合物を標識化し、次いで阻害剤／JNK複合体を分離して、結合している放射性標識の量を測定するか、あるいは、新たな阻害剤を、既知の放射性配位子と結合しているJNKと共に培養する競合実験を行うかのいずれかによって測定することができる。利用できる分析の一例は、好ましくは、放射線標識化したATPを用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA)である。その他の例としてはELISAがある。JNKの任意の型あるいは異性体を、これら分析に使用することができる。
【００６３】
本発明のさらに他の態様では、JNK、特にJNK3、の活性あるいは作用を阻害する方法を提供しており、該方法は、JNKを、本発明の第１又は第４態様の化合物又は組成物にさらすことを包含する。当該方法は、例えば動物モデルのような、研究モデル、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実施し得る。適切な動物モデルは、ラットあるいはマウスのカイニン酸モデル、ラットの外傷性脳傷害モデル、あるいはマウスのMPTPである。
【００６４】
各態様の全ての特徴は、必要に応じて変更を加えて、その他全ての態様に適用される。
【００６５】
以下に、非限定例を用いて本発明を例示する。
【実施例】
【００６６】
実例となる、5位置換7-アザインドール誘導体７の合成
【化１６】
2005534619.tif 000012
【００６７】
3,3-ジブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン（２）
【化１７】
2005534619.tif 000013
工業用（90%）ピリジニウムトリブロミド（220.4g, 0.62mol）を、7-アザインドール（1、27.13g, 0.23mol）をt-BuOH（1.36L）中に含有させて成る撹拌懸濁物に、30分間かけて少しずつ添加した。当該混合物を室温で3時間撹拌し、そして追加のピリジニウムトリブロミド（73.3g, 0.21mol）を一度に添加した。さらに室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、水：AcOEt=1:1（4.2L）の間で分離した。水層をAcOEt（2x800mL）を用いて抽出した。足し合わせた有機溶液を水（2x500mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして真空下で乾燥状態となるまで濃縮させた。当該残留物をCH2Cl2（1500mL）で20分間滴定した。固形物を濾過して取り除き、CH2Cl2（250mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色粉末状の2（49.85g, 75%）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.16(dd, J=7.4, 5.1Hz, 1H), 7.98(dd, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 8.19(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 11.97(bs, 1H).
【００６８】
3,3,5-トリブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン（３）
【化１８】
2005534619.tif 000014
臭素（13.4mL, 0.262mol）を、2（37.86g, 0.131mol）を水：t-BuOH=1:1（1500mL）中に含有させて成る冷却（氷浴）され撹拌された懸濁物に、30分間かけて滴下添加した。氷浴を取り除き、当該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、当該溶液を15℃まで冷却し、NaHCO3飽和水溶液（278mL）を添加した。形成された黄色懸濁物を、約1000mLの濃縮物が得られるまで、真空下（浴温度<32℃）で濃縮させた。固形物を濾過して取り除き、水（200mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色粉末状の3（40.85g, 85%）を得た。
【００６９】
5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン（４）
【化１９】
2005534619.tif 000015
亜鉛末（34.0g, 0.52mol）を、3（40.85g, 0.111mol）を氷酢酸（1000mL）中に含有させて成る撹拌懸濁物に、少量ずつ、温度が20〜25℃に維持されるような速度にて添加した（激しい発熱反応；外部から氷浴で冷却）。添加には、20分間費やした。氷浴を取り除き、室温で2時間撹拌し続けた。固形物を濾過して取り除き、トルエン（50mL）で洗浄し、そしてCH2Cl2:MeOH=4:1（2.5L）で滴定した。当該溶液をデカンテーションし、1.0M Na2CO3水溶液（170mL）で処理した。1時間の撹拌後、2層が分離した。有機層を再度1.0M Na2CO3水溶液（50mL）で洗浄した。足し合わせた水層をCH2Cl2:MeOH=4:1（10x100mL）を用いて抽出した。足し合わせた有機溶液をMgSO4（200g）を用いて乾燥させ、濃縮させた。残留固形物をTHF（2000mL）中に溶解させ、不溶性物質を濾過して取り除いた。濾過物を真空下で乾燥状態となるまで濃縮させて、褐色固体状の4（16.93g, 72%）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.57(s, 2H), 7.75(m, 1H), 8.14(m, 1H), 11.13(bs, 1H).
【００７０】
5-(3-フルオロ-フェニル）-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン（５）
【化２０】
2005534619.tif 000016
4（16.63g, 78.5mmol）、3-フルオロフェニルボロン酸（16.47g, 117.7mmol）、Pd(PPh3)2Cl2（2.73g, 6.60mmol）、LiCl（9.95g, 0.23mol）、1.0M Na2CO3飽和水溶液（196mL, 0.196mol）をEtOH（470mL）添加して成る混合物−トルエン（470mL）を、一晩還流させた。追加のPd(PPh3)2Cl2（1.30g, 3.14mmol）を添加し、還流を24時間続けた。当該混合物を冷却し、有機層を分離し、ブライン（100mL）で洗浄した。洗浄物を水層に足し合わせ、AcOEt（4x400mL）を用いて抽出した。足し合わされた抽出物をブラインで洗浄し、有機層に添加し、MgSO4を用いて乾燥させた。当該溶液を真空下で乾燥状態となるまで濃縮させ、茶色の半固形物26.98gを得、それをエーテル：ヘキサン=1:1（2x500mL）で滴定した。残留物を真空下で乾燥させ、褐色の固体状の5（16.85g, 94%）を得、それをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ3.66(s, 2H), 7.08(dddd, J=8.4, 8.2, 2.4, 0.9Hz, 1H), 7.22(ddd, J=10.0, 2.4, 1.7Hz, 1H), 7.30(ddd, J=8.1, 1.7, 0.9Hz, 1H), 7.43(ddd, J=8.2, 8.1, 6.0Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 8.36(d, J=2.1Hz, 1H), 8.98(bs, 1H).
【００７１】
2-クロロ-5-(3-フルオロ-フェニル）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン（６）
【化２１】
2005534619.tif 000017
5（16.52g, 72.4mmol）を純P(O)Cl3（21.5mL, 0.231mol）に含有させて成る懸濁物を、100〜105℃で4時間撹拌した。次いで、当該混合物を室温にまで冷却し、p-キシレン（100mL）で希釈し、そして真空下で乾燥状態となるまで濃縮させた。残留物をNaHCO3飽和水溶液−AcOEt間で分離した。10% NaCO3水溶液を添加して、水層をpH 9にまでアルカリ性にした。有機層を分離し、水層をAcOEt（8x300mL）を用いて抽出した。足し合わせた有機溶液をMgSO4を用いて乾燥させ、濃縮させ、そして残留物をCH2Cl2:AcOEtを勾配溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィー（SGC）により精製し、再生出発物質5（0.76g, 5%）を得た。次いで、所望の生成物をアセトンから結晶化させて、細長い褐色針状の6（10.06g, 56%）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.47(s, 1H), 7.08(tdd, J=8.1, 2.3, 1.5Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=9.9, 2.3, 1.6Hz, 1H), 7.38-7.48(m, 2H), 8.03(d, J=2.1Hz, 1H), 8.53(d, J=2.1Hz, 1H), 11.46(bs, 1H).
【００７２】
5-(3-フルオロ-フェニル）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン（７）
【化２２】
2005534619.tif 000018
塩化物6（5.23g, 21.3mmol）、10% Pd/C（2.7g）、Et3N（3.6mL, 25.8mmol）をTHF:MeOH=5:1（180mL）中に含有させて成る混合物を、H2下で一晩撹拌した。追加の10% Pd/C（1.3g）を添加し、3時間撹拌し続けた。触媒を濾過により取り除き、溶液を真空下で乾燥状態となるまで濃縮させた。残留物をCH2Cl2:AcOEtを勾配溶離剤（最高20%までのAcOEt）として用いるSGCにより精製し、緑色を帯びた粉末7（5.23g, 88%）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.59(dd, J=3.5, 2.0Hz, 1H), 7.04-7.10(m, 1H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.40-7.48(m, 3H), 8.14(d, J=2.1Hz, 1H), 8.57(d, J=2.1Hz, 1H), 9.91(bs, 1H).
【００７３】
JNK1、JNK2、JNK3-SPAアッセイ
化合物のJNK1、JNK2及びJNK3酵素を阻害する活性を試験するための典型的アッセイは以下の通りである。
１．  化合物をDMSOに適切な濃度まで溶解させて、これを10% DMSO中で所望する開始濃度(多くの場合1:100)の5倍の濃度にまで希釈する。
２．  500mMのEDTA 10μlを光学プレート列の選び得るウェルに加え、DMSOを添加して、これをキナーゼ反応させる。これにより、ネガティブコントロールが作り出される。
３．  JNK2及びJNK3アッセイに関しては、化合物を、6つの2倍水希釈物中で調製し、各濃度について2回試験を行う。JNK1アッセイに関しては、化合物を、4つの5倍水希釈物中で調製し、3回試験を行う。コントロールは全く同じに取り扱う。
４．  各化合物濃度のウェル毎に20μlを、正副２通に、光学プレートに移す。
５．  30μl(JNK2/3 SPA)あるいは50μl(JNK1 SPA)の基質溶液(25mM HEPES pH7.5、10mM 酢酸マグネシウム、3.33μM ATP(JNK2/3)あるいは2μM ATP(JNK1)、およそ7.5kBq[γ-33P]ATP、GST-c-Jun、を含有する水)を各ウェルに加える。
６．  50μl(JNK2/3 SPA)あるいは30μl(JNK1 SPA)のキナーゼ溶液(JNKを含有する25mM HEPES pH7.5、10mM 酢酸Mg)を各ウェルに加える。
【表１】
2005534619.tif 000019
７．  プレートを室温で30分間培養する。
８．  100μlのビーズ/停止溶液を各ウェルに加える(5mg/mlグルタチオン-PVT-SPAビーズ、40mMのATP含有PBS)。
９．  プレートを密閉し、30分間室温で培養し、2500Gで10分間遠心分離し、計数する。
10．   IC50値を、c-Junのリン酸化がコントロール値の50%にまで低減する際の、化合物の濃度として計算する。本発明の化合物のIC50値例を表1に示す。
【００７４】
JNK3キナーゼに対する阻害能の実例
【００７５】
表１． JNK3キナーゼに対する選択化合物のIC50値
【表２】
2005534619.tif 000020
【国際調査報告】
2005534619.tif 000028
2005534619.tif 000029