(57)【要約】本発明は、水性スルホランまたは水性ピリジン中、硫酸マグネシウム存在下、過マンガン酸カリウムを用いて、Ｎ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドをＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸に酸化する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2005517005.tif 000006
［式中：
Ｒ３は−ＯＲであり；
Ｒは炭素数１ないし３のアルキルである］
で示されるＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の化合物を調製する方法であって、
構造式：
【化２】
2005517005.tif 000007
［式中：
Ｒ３は−ＯＲであり；
Ｒは炭素数１ないし３のアルキルである］
で示されるＮ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの化合物を、硫酸マグネシウムの存在下、水と共溶媒を含む溶媒系にて過マンガン酸カリウムによって溶液中にて酸化することを含む、方法。
【請求項２】
過マンガン酸カリウムが約３〜３．５モル当量の量にて存在する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒系が水性スルホランである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
スルホランの水に対する容量比が約１９：１から約１：１までである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
溶媒系が水性ピリジンである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
硫酸マグネシウムの過マンガン酸カリウムに対する比率が、約３ないし３．５モル当量の過マンガン酸カリウムに対して硫酸マグネシウムが約１ないし４当量の量にて存在する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
反応温度が約８０〜１１０℃である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
反応温度が約８０〜９０℃である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
構造式：
【化３】
2005517005.tif 000008
［式中：
Ｒ３は−ＯＲであり；
Ｒは炭素数１ないし３のアルキルである］
で示されるＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の化合物の調製方法であって、以下の工程：
ａ）共溶媒としてスルホラン、および構造式：
【化４】
2005517005.tif 000009
［式中：
Ｒ３は−ＯＲであり；
Ｒは炭素数１ないし３のアルキルである］
で示されるＮ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの化合物を含有する水溶液を８０〜９０℃に加熱する工程；
ｂ）硫酸マグネシウムをこの水溶液に添加する工程；
ｃ）酸化を完結させるのに十分な過マンガン酸カリウムを該溶液に添加する工程；
ｄ）この熱溶液を濾過する工程；
ｅ）冷却しながら溶液のｐＨを約２〜４まで酸性化し、Ｎ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸を収集する工程
を含む、方法。
【請求項１０】
過マンガン酸カリウムが約３〜３．５モル当量の量にて存在する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
スルホランの水に対する容量比が約１９：１から約１：１までである請求項９記載の方法。
【請求項１２】
硫酸マグネシウムの過マンガン酸カリウムに対する比率が、約３ないし３．５モル当量の過マンガン酸カリウムに対して硫酸マグネシウムが約１ないし４当量の量にて存在する、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化５】
2005517005.tif 000010
［式中：
Ｘは炭素数３ないし７のシクロアルキル（１またはそれ以上の炭素数１ないし６のアルキル基で置換されていてもよい）であるか；またはピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル、アジド、炭素数１ないし６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２ないし７のアルコキシメチル、炭素数２ないし７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数１ないし６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２ないし７のカルボアルコキシ、炭素数２ないし７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、炭素数２ないし１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１ないし６のアルカノイルアミノ、炭素数３ないし８のアルケノイルアミノ，炭素数３ないし８のアルキノイルアミノ、ベンゾイルアミノからなる群より選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
Ｒ３は−ＯＲであり；
Ｒは炭素数１ないし３のアルキルであり；
ｎは０または１であり；
Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１０は炭素数１ないし６のアルキルであり；
Ｒ２は
【化６】
2005517005.tif 000011
であり、ここでＲ８は、各々独立して、水素、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアミノアルキル、炭素数２ないし９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３ないし１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４ないし１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５ないし１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７ないし１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル（アルキル基が炭素数１ないし６のアルキルである）、ピペリジノ−Ｎ−アルキル（アルキル基が炭素数１ないし６のアルキルである）、Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル（アルキル基がいずれも炭素数１ないし６のアルキルである）、炭素数３ないし１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素数１ないし６のヒドリキシアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素数１ないし６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２ないし７のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、ブロモから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
（ａ）請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の方法により、Ｎ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の化合物を調製し、
（ｂ）そのように調製したＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の化合物を、上記した構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１４】
部分工程（ｂ）が、
（ｉ）Ｎ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の化合物のアシル基を切断し、２−アミノ−４−（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−５−ニトロ安息香酸を形成させ；
（ｉｉ）得られた２−アミノ−４−（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−５−ニトロ安息香酸を請求項１３に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１３で定義されたとおりであり、Ｒ２はニトロである）のニトロ化合物に変換し；
（ｉｉｉ）このニトロ化合物を還元し、請求項１３に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１３で定義されたとおりであり、Ｒ２はアミノである）のアミノ化合物を形成させ；
（ｉｖ）このアミノ化合物を式：
（Ｒ８）２Ｃ＝ＣＲ８−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ８は請求項１３で定義されたとおりである］
で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることによってアミドを形成させる；
ことを含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドを調製するために実施される請求項１３または１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はＮ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの過マンガン酸カリウムを用いる水性溶媒混合液中での酸化によるＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の合成方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
過マンガン酸カリウムは、ベンジル基の炭素原子を対応するカルボン酸に酸化するために広く利用されている試薬である。しかしながら酸化は水溶解性の限定された基質に対しては必ずしもうまく働かないし、その上過マンガン酸カリウムは有機溶媒にて溶解性が限定される。この不溶性の問題は、ある程度は、水と、有機相としてベンゼンか炭化水素の溶媒のどちらかを利用する二相条件を用いて、あるいは相間移動触媒を用いることによって取り組まれてきた。残念ながら、多くの有機化合物または基質は水または炭化水素の溶媒に難溶性である。酸化剤とその基質の間の接触が限定されることで、反応時間は長くなり、收率は低く、精製を困難にする不純物が形成されることになる。その上多くの典型的な有機溶媒は過マンガン酸カリウムの共溶媒としては使えない；なぜならそのように強力な酸化剤が存在していると、有機溶媒は酸化され種々の複雑な反応の連鎖が起こる。相間移動触媒を用いると、さらなる精製上の問題が生じうる。
【０００３】
本発明の方法によって得られるＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸は３−シアノキノリンを生成するのに有用な中間生成物である。３−シアノキノリンは、米国特許第６００２００８号に記載されているように、癌の治療に有用なある種のプロテインチロシンキナ−ゼ（ＰＴＫ）阻害剤の合成に用いられる。所望のＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸を生成するのに必要となるトルイジン（ｔｏｌｕｉｄｉｎｅ）は水に対して極めてわずかしか溶けない。この貧水溶性という問題のために、酸化剤として過マンガン酸カリウムを硫酸マグネシウムの存在下で用いて、水だけの溶媒中で酸化を行うと、反応が不完全となり、収量も変化する。水性条件下では過マンガン酸カリウムの速やかな分解には大過剰の酸化剤が必要になり、その結果大量の無機物が廃棄される。それに加えて、基質も酸化剤も水溶性が低いことによって、高希釈度（＞４０：１）が必要になるため、方法全体が非能率的となる。
【０００４】
Ｎ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドのようなトルイジンの誘導体を含む、ある種の基質は過マンガン酸カリウムの分解を触媒する事も知られている。上記したように、溶解度と分解の問題によって大過剰の過マンガン酸カリウムが必要とされることになる。また、マンガンの様々な酸化状態の間の平衡が微妙なものであるために、過マンガン酸カリウムの酸化の問題を独立させて解決するのは難しい。
【０００５】
酸化剤の基質として用いられているＮ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドは、論文（例えば、Ａ．Ｏｎｏ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（ロンドン）、４、１３０、１９８２）に詳細に記載されている条件を利用し、無水酢酸を用いて調製される。記載によれば、過マンガン酸カリウムと硫酸マグネシウムの水性混合物に約８０〜９０℃でＮ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドを固体として加え、次いで還流させるためにその反応混合物を一時間加熱し、さらに必要ならば、Ｎ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドを完全に酸化するために、３０分間間隔で必要なだけ追加の過マンガン酸カリウムと硫酸マグネシウムを加える。典型的には、こうした条件下では４ないし５当量の酸化剤が必要となる。しかしながら、全体として水性条件下での酸化反応の收率は水中熱スラリ−としての基質を加えることにより改善される。しかしながら、水中熱スラリ−としての基質を調製し、つづいてそのスラリ−を水性過マンガン酸カリウムに加える必要のある場合、この方法の欠点が大規模になると明白となる。
【０００６】
したがって、有機溶媒中の過マンガン酸カリウムに関連した溶解度の問題を避け、加えて大過剰の過マンガン酸カリウムを要する問題を解決する、Ｎ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の新しい調製方法を提供することが本発明の目的である。
かくして、酸化、特にトルイジンの酸化の際に、溶解度や過剰な過マンガン酸カリウムの必要性の問題に打ち勝つ方法が当該分野にて必要である。
これらの目的および他の目的は下記の詳細な記載より明確になるであろう。
【０００７】
（発明の開示）
本発明は、構造式：
【化１】
2005517005.tif 000002
［式中：
Ｒ３は−ＯＲであり；
Ｒは炭素数１ないし３のアルキルである］
で示されるＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の新規な調製方法であって、式：
【化２】
2005517005.tif 000003
［式中：
Ｒ３は−ＯＲであり；
Ｒは炭素数１ないし３のアルキルである］
で示されるＮ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドを、過マンガン酸カリウムを用いて水性溶媒混合液中にて酸化し、酸化後にＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸を得る方法を提供する。その酸化は、一般に、水と共溶媒、普通は有機共溶媒からなる溶媒系の溶液で行われる。
【０００８】
本発明はまた、構造式（Ｉ）：
【化３】
2005517005.tif 000004
【０００９】
［式中；
Ｘは炭素数３ないし７のシクロアルキル（１またはそれ以上の炭素数１ないし６のアルキル基で置換されていてもよい）であるか；またはピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル、アジド、炭素数１ないし６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２ないし７のアルコキシメチル、炭素数２ないし７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数１ないし６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２ないし７のカルボアルコキシ、炭素数２ないし７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、炭素数２ないし１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１ないし６のアルカノイルアミノ、炭素数３ないし８のアルケノイルアミノ，炭素数３ないし８のアルキノイルアミノ、ベンゾイルアミノからなる群より選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
【００１０】
Ｒ３は−ＯＲであり；
Ｒは炭素数１ないし３のアルキルであり；
ｎは０または１であり；
Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１０は炭素数１ないし６のアルキルであり；
【００１１】
Ｒ２は
【化４】
2005517005.tif 000005
であり、ここでＲ８は、各々独立して、水素、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアミノアルキル、炭素数２ないし９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３ないし１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４ないし１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５ないし１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７ないし１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル（アルキル基が炭素数１ないし６のアルキルである）、ピペリジノ−Ｎ−アルキル（アルキル基が炭素数１ないし６のアルキルである）、Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル（アルキル基がいずれも炭素数１ないし６のアルキルである）、炭素数３ないし１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素数１ないし６のヒドリキシアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素数１ないし６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２ないし７のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、ブロモから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
【００１２】
（ａ）請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の方法により、Ｎ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の化合物を調製し、
（ｂ）そのように調製したＮ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の化合物を、上記した構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその酸付加塩に変換することを含む、方法を提供する。Ｘは好ましくは所望により置換されていてもよいフェニル、特に３−クロロ−４−フルオロフェニルである。記号ｎは好ましくは０である。Ｙは好ましくは−ＮＨ−である。Ｒ３と−ＲＯは好ましくはエトキシ基である。Ｒ２は好ましくはＲ８−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ここでＲ８は上で定義されたものである）であり、Ｒ２は４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル−ＮＨ−であることが好都合である。式（Ｉ）の化合物は好ましくはＮ−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドである。
【００１３】
部分工程（ｂ）の変換は、式（ＩＩ）：
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ［−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ］−      （ＩＩ）
（式中、Ｘ、Ｙおよびｎは上記と同意義である）
で示される基の前駆体として２−（アセチルアミノ）−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の２位のアセチルアミノと１位のカルボキシを用いて、そしてＲ２の前駆体として２−（アセチルアミノ）−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の５位のニトロを用いることによる。式（ＩＩ）を有する基の形成は、好ましくは酸性または塩基性条件下で、例えば塩基性加溶媒分解によって、より好ましくはアルカリ性アルコ−ル分解によって、例えば水酸化カリウムとメタノ−ルを用いて、アセチルアミノ基からアセチル基を切断し、式（ＩＩ）の基の前駆体として生じたアミノ基とカルボキシ基を用いることによって行われうる。アミノ基とカルボキシ基から式（ＩＩ）の基への変換は既知の方法、例えば米国特許第６００２００８号に開示された方法で行われ得る。ニトロからＲ２への変換は、ニトロを還元してアミノを形成し、そのアミノ基を、式：
（Ｒ８）２−Ｃ＝ＣＲ８−ＣＯＯＨ（Ｒ８は各々上記と同意義である）
で示されるカルボン酸もしくは例えば、式：
（Ｒ８）２−Ｃ＝ＣＲ８−ＣＯＣｌ
で示される酸塩化物のようなそのカルボン酸の反応性誘導体と反応させることによって、アミド形成に付すことによって行われ得る。ニトロからＲ２への変換は本質的には自体公知の方法、例えば米国特許第６００２００８号に開示された方法で行われ得る。式（ＩＩ）の基の形成はニトロ基をＲ２に変換する前に行うのが好ましい。
【００１４】
かくして、部分工程（ｂ）は、好ましくは、
（ｉ）Ｎ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の化合物のアシル基を切断し、２−アミノ−４−（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−５−ニトロ安息香酸を形成させ；
（ｉｉ）２−アミノ−４−（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−５−ニトロ安息香酸を上記した式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙおよびｎは上記したとおりであり、Ｒ２はニトロである）のニトロ化合物に変換し；
（ｉｉｉ）このニトロ化合物を還元し、上記した式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙおよびｎは上記したとおりであり、Ｒ２はアミノである）で示されるアミノ化合物を形成させ；
（ｉｖ）このアミノ化合物を式：
（Ｒ８）２Ｃ＝ＣＲ８−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ８は上記したとおりである］
で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることによってアミド形成に付す；
ことを含む。
【００１５】
医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、そして許容されるものとして同様に知られている酸などの有機酸、無機酸から誘導される塩である。
【００１６】
（発明の詳細な記載）
本発明によれば、Ｎ−アシル−２−アミノ−４−アルコキシ−５−ニトロ安息香酸の生成は：
（ａ）約８０〜１００℃の水性スルホラン（５−４５％水）または水性ピリジン中、硫酸マグネシウムの存在下でＮ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドを過マンガン酸カリウムを用いて酸化し；
（ｂ）反応混合物を酸性化して生成物を収集する
ことを含む方法により、高收率および高純度にて提供される。
本発明の方法によれば、スルホラン：水の容量比は約１９：１から約１：１（ｖ／ｖ）である。
本発明の方法によれば、好ましくは硫酸マグネシウムの過マンガン酸カリウムに対する比率が、約３ないし３．５モル当量の過マンガン酸カリウムに対して硫酸マグネシウムが約１ないし４当量の量にて存在する。
反応混合物の酸性化は２〜６のｐＨが好ましい。より好ましくはｐＨ２〜４である。
反応温度は約８０〜９０℃が好ましい。
【００１７】
意外にも、Ｎ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの酸化における共溶媒としてスルホランを用いると、反応濃度は２倍以上になり（２０：１）、以前全体として水性条件下では４〜５モル当量用いたのに対して酸化剤の総量を最小（３〜３．５モル当量）にすることができ、收率を３０〜５０％から少なくとも６８〜７１％まで劇的に増加させることができ、さらに無機物の廃棄物も減少させられる。スルホランの利用によって抽出操作を避けられるので、単離の過程が簡単になる。さらなる長所としては、本方法はとても再現性に優れていることである。好ましい方法は８０〜９０℃での硫酸マグネシウムの存在下、Ｎ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの水性スルホラン中熱溶液に固体の過マンガン酸カリウムを加えることである。この方法のさらなる長所としては、スルホラン溶液としてＮ−（５−アルコキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドを過マンガン酸カリウムの水中酸化混合物に加えることによって酸化が任意に起こり得るということである。生成物の単離は無機物を除くために反応混合物を濾過し、次いで濾液を水で希釈し、約ｐＨ２〜４まで酸性化することによってなされる。生成物は沈殿し、濾過によって集められる。溶媒として水性ピリジンを用いても類似した結果が得られる。好ましい共溶媒はスルホランとピリジンである。
本発明へのさらなる理解を容易にするために、以下の実施例を用いて本発明の方法を説明するが、これは何ら本発明を限定するものではない。
【００１８】
実施例１  ２−アセチルアミノ−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸
オーバーヘッド式攪拌機と熱電対を備え付けた５リットルのモ−トンフラスコに、Ｎ−（５−エトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド（４６ｇ、１９３ミリモル）、水性スルホラン（９５：５ｖ／ｖ、５００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を充填する。反応混合物を９０℃に加熱し、硫酸マグネシウム（４６ｇ、３８２ミリモル）と水（２００ｍｌ）をその反応混合物に加える。過マンガン酸カリウム（１０５ｇ、６７０ミリモル）を高性能液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）によって反応が完結するまで（９５％以上）、１５分ごとに１５ｇずつ加える。ＣＨ３ＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏの６５：３５の混合液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ５  ＯＤＳカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）を用いて毎秒１．０ｍｌで定粗製にて流すと、Ｎ−（５−エトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの保持期間Ｔｒは１０．７分であり、２−アセチル−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸の保持期間Ｔｒは１２．４分である。（８０℃以上の）熱溶液を（直径６インチ、厚さ１インチの）珪藻土を通して濾過し、フィルタ−ケーキ（二酸化マンガン）を（＞８０℃、３Ｘ２００ｍｌの）熱湯ですすぐ。濾液を攪拌しながら、１０％塩酸をｐＨが２〜４に調節されるまで加える。外界温度（１５〜２５℃）まで冷却しながら、懸濁液の攪拌を続ける。懸濁液をガラス漏斗（中程度）によって濾過し、フィルタ−ケーキを水（３Ｘ２００ｍｌ）で洗浄する。ケーキを真空（５０ｍｍＨｇ）下、４０〜５０℃で一定の重さになるまで乾燥する。この操作により高純度の生成物を高收率（３６．５ｇ，７０％の収率、ＮＭＲ積分強度で＞９８％の純度）にて得る。  １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，ｊ−７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００１９】
実施例２  ２−アセチルアミノ−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸
オーバヘッド式攪拌機と熱電対を備え付けた５００ｍＬのモ−トンフラスコに、Ｎ−（５−エトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド（３ｇ、１２．５ミリモル）および水性スルホラン（９５：５ｖ／ｖ、３５ｍｌ）を充填する。攪拌しながら、硫酸マグネシウム（５ｇ、４１．５ミリモル）と水（１５ｍｌ）を加える。反応混合物を９０〜９５℃に加熱し、０．２５Ｍの過マンガン酸カリウム水溶液（１２５ｍｌ、３１．２ミリモル、２．４ｅｑ）を発熱による発泡を調節できるくらいの速度で加える。ＨＰＬＣによれば反応は約１５〜２０分にて完結する［＞９５％］。ＣＨ３ＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏの６５：３５の混合液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ５  ＯＤＳカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）を用いて毎秒１．０ｍｌで定組成にて流すと、Ｎ−（５−エトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの保持期間Ｔｒは１０．７分であり、２−アセチルアミノ−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸の保持期間Ｔｒは１２．４分である。しかしながら、上記したＨＰＬＣシステムに示されるように、反応が完結していない場合、追加の過マンガン酸カリウム（２５ｍＬ、６．２５ミリモル）を１５〜２０分間隔で加え、上記のように反応の完結をＨＰＬＣによってモニタ−観察する。（８０℃以上の）熱溶液を（直径６インチ、厚さ１インチの）珪藻土を通して濾過し、フィルタ−ケーキ（二酸化マンガン）を（＞８０℃、３Ｘ２００ｍｌの）熱湯で洗浄する。濾液を攪拌しながら、１０％塩酸をｐＨが約２〜４に調節されるまで加え、外界温度（１５〜２５℃）まで冷却しながら、懸濁液の攪拌を続ける。懸濁液をガラス漏斗（中程度）によって濾過し、フィルタ−ケーキを水（３Ｘ２００ｍｌ）で洗浄する。ケーキを真空（５０ｍｍＨｇ）下、４０〜５０℃で一定の重さになるまで乾燥する。この操作により高純度の生成物を高收率；２．４ｇ，７１％の収率、ＮＭＲ積分強度により、またはＨＰＬＣにより純度＞９８％にて得る。
【００２０】
実施例３  ２−アセチルアミノ−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸
機械攪拌機、温度計、コンデンサ−を備え付けた５リットルの多口フラスコに１５００ｍｌの水を、次いで６７ｇの硫酸マグネシウムを充填する。得られた溶液に対してピリジン（５００ｍｌ）、そしてＮ−（５−エトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド（５０ｇ）を５分間にわたって加える。懸濁液を８５℃まで加熱し、生じた溶液にＨＰＬＣによって反応が完結するまで［＞９５％］、２０分間にわたり過マンガン酸カリウム（１５０．０ｇ）を加える。ＣＨ３ＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏの４０：６０の混合液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ）を用いて毎秒１．０ｍｌで定組成にて流すと、Ｎ−（５−エトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの保持期間Ｔｒは７．５分であり、２−アセチルアミノ−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸の保持期間Ｔｒは８．５分である。反応が終結すると、熱混合物（８０〜８５℃）をブフナ−漏斗（２０ｃｍ径）で濾過する。フィルタ−ケーキを８５０ｍｌの熱湯で洗浄する。濾液を合し、３０℃まで冷却し、濃塩酸（１２５ｍｌ）で処理してｐＨを６にする。その結果生じた懸濁液を３０℃で３０分間攪拌し、生成物をブフナ−漏斗（２０ｃｍ径）で集める。そのケーキを水（５００ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（１１ｍｌ）で処理してｐＨを１．５にする。生成物をブフナ−漏斗（１６ｃｍ径）で集めて水（１００ｍｌ）で、次いでアセトン（５０ｍｌ）で洗浄する。ケーキを６５℃・真空（１０ｍｍＨｇ）下で一定の重さになるまで乾燥させる。この操作により高純度の生成物を高收率（３８．５ｇ、６８．４％の収率、ＨＰＬＣにより９８．７％の純度）にて得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，ｊ−７Ｈｚ，３Ｈ）。
【国際調査報告】
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