(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）  【化１】2005530823.tif 000027の化合物に関する。又、本発明は同一物を含む組合わせライブラリー、それらの医薬としての使用、医薬組成物及び同一物の製造方法にも関する。
2005530823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005530823.tif 000016
の化合物。
式中
ｎは０から６までを含めた整数であり；
Ｒ1は
Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)m−Ｒ、
Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ2)m−Ｒ又はＣ(Ｓ)−ＮＨ−(ＣＨ2)m−Ｒ、
ＳＯ2−(ＣＨ2)m−Ｒ
から選ばれる基を表し、ここで、
ｍは０から６までを含めた整数であり；二重結合についてはｎが２より大きい場合は場合により存在することが可能であり；
Ｒは次の基：
ｍが０以外の場合は水素；
ヒドロキシル又はチオール；
シアノ；
１個から６個までの炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ又はアリールオキシ又はアラルコキシ；
３個から６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；
飽和又は不飽和の単環又は二環、複素環基（この複素環基の環は場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、２個から６個までの炭素原子を含むアシル、アリール又はアラルキル、飽和又は不飽和の、単環又は二環式複素環から選ばれる１つから３つまでの置換基により置換されており、
これらのアルキル又はアリール又はアラルキル又は複素環基はそれ自身場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチルから選ばれる１つないし３つの置換基により置換されている）；
６個から１０個までの炭素原子を含むアリール基又は７個から１１個までの炭素原子を含むアラルキル基（該アリール又はアラルキル基の環は場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、２個から６個までの炭素原子を含むアシル、飽和又は不飽和の、単環又は二環式複素環から選ばれる１つから３つまでの置換基により置換されており、
これらのアルキル又は複素環基はそれ自身場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチルから選ばれる１つから３つまでの置換基により置換されている）；
基ＮＲ4Ｒ5（式中Ｒ4は水素原子又は１個から６個までの炭素原子を有する直鎖若し
くは分枝鎖のアルキル基であり、Ｒ5は水素原子又は１個から６個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又はアリール基である）
の１つであり；
Ｒ2は同じか又は異なっており、Ｒ1と同じ意味を有するか、又は水素を表すことがあり；
サイドグループ
【化２】
2005530823.tif 000017
はＮ−Ｒ3又はＮ＝Ｒ3を表し、この場合
Ｒ3は同じか又は異なっており、このサイドグループがＮ−Ｒ3を表す場合、Ｒ1と同じ意味を有し；そして
Ｒ3は同じか又は異なっており、このサイドグループがＮ＝Ｒ3を表す場合、Ｒと同じ意味を有し；
式（Ｉ）の製造物は可能なラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオ異性体形体のいずれかであり；そして
又これらの製造物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
【請求項２】
ｎが２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素を表すことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
サイドグループ
【化３】
2005530823.tif 000018
がＮ−Ｒ3を表すことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
サイドグループ
【化４】
2005530823.tif 000019
がＮ＝Ｒ3を表すことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項６】
次の立体化学
【化５】
2005530823.tif 000020
を有する請求項１〜５のいずれかの一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬品としての使用のための請求項１〜６のいずれかの一項に記載の化合物。
【請求項８】
プロテアーゼ及びキナーゼから選ばれる代謝酵素が関与する疾病の予防又は治療を意図する医薬品としての使用のための請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
カテプシンＫが関与する疾病の予防又は治療を意図する医薬品としての使用のための請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
予防又は治療する疾病が心臓血管系疾患、癌、中枢神経系疾患、炎症性疾患、感染性疾患及び骨疾患から成る疾病の群より選ばれる請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
予防又は治療する疾病が骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症、歯肉病、関節炎、パジェット病及び骨癌である請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１２】
活性成分として、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を、医薬的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１３】
プロテアーゼ及びキナーゼから選ばれる代謝酵素が関与する疾病の予防又は治療を意図する医薬品を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
少なくとも２に等しいランクのマトリックスの形体であり、少なくとも２つのランクはそれぞれ少なくとも２つの化合物、好ましくは少なくとも５つの化合物から成り、該化合物は個別化されている請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の組合わせライブラリー。
【請求項１５】
３に等しいランクのマトリックスの形体であり、第一のランクは基Ｒ1に対応しており、第二のランクは基Ｒ2に対応しておりそして第三のランクは基Ｒ3に対応しており、それぞれのランクはそれぞれ少なくとも２つの化合物から成り、該化合物は請求項４に記載した通りである、請求項１４に記載の組合わせライブラリー。
【請求項１６】
第一のランクは基Ｒ1に対応し、この基は次の残基：
４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル、
エチルカルバモイル、
シクロプロピルチオカルバモイル、
チオフェンスルホニル、
ナフタレンスルホニル、
メシチレンスルホニル、
アセチル、
イソバレロイル、
４−メトキシベンゾイル
から選ばれ、
第二のランクは基Ｒ2に対応し、この基は次の残基：
アセチル、
ベンゾイル、
ブチロイル、
２−フロイル、
アニソイル、
メトキシアセチル、
メトキシカルボニル、
ペンタノイル、
水素
から選ばれ、
第三のランクは基Ｒ3に対応し、この基は次の残基：
ピペロノイル、
４−モルホリンカルボニル、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、
プロパンスルホニル、
２−チオフェンスルホニル、
フェニルエチルカルバモイル、
４−アセチルフェニルチオカルバモイル、
２−チオフェンメチルカルボニル、
２−ピリジルエテニルカルボニル、
フェノキシアセチル
から選ばれる、
請求項１５に記載の組合わせライブラリー。
【請求項１７】
２に等しいランクのマトリックスの形態であり、第一のランクは基Ｒ1に対応しており、第二のランクは基Ｒ3に対応しており、それぞれのランクはそれぞれ少なくとも２つの化合物から成り、該化合物は請求項５に記載した通りである請求項１４に記載の組合わせライブラリー。
【請求項１８】
第一のランクは基Ｒ1に対応しており、この基は次の残基：
エチルカルバモイル、
４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル、
シクロプロピルチオカルバモイル、
フェニルカルバモイル、
３−（１−シアノエチル）ベンゾイル、
ベンゾイル、
６−メチルピコリノイル、
３−（２−ピリジル）アクリロイル、
ピラジンカルボニル、
ベンゾフラザン−５−カルボニル、
キナルドイル、
トランス−２−ヘキセノイル、
バレロイル、
イソバレロイル、
４−メトキシベンゾイル、
メタクリロイル、
２−フェニルブチロイル、
アセチル、
２−ナフタレンスルホニル、
２−メシチレンスルホニル、
２−チオフェンスルホニル
から選ばれ、
第二のランクは基Ｒ3に対応しており、この基は次の残基：
３−カルボキシベンズアルデヒドヒドラゾン；
３−メトキシベンズアルデヒドヒドラゾン；
６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドヒドラゾン；
４−ニトロシンナムアルデヒドヒドラゾン；
４−シアノベンズアルデヒドヒドラゾン；
４−（メチルメルカプト）ベンズアルデヒドヒドラゾン；
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドヒドラゾン；
ピリジン−３−カルボキサルデヒドヒドラゾン；
４−（１−ピロリジノ）ベンズアルデヒドヒドラゾン；
４−ホルミル−２−フェニルイミダゾールヒドラゾン；
１−メチル−２−イミダゾールカルボキサルデヒドヒドラゾン；
１−（フェニルスルホニル）−２−ピロールカルボキサルデヒドヒドラゾン；
２−キノリンカルボキサルデヒドヒドラゾン；
４−（３−ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒドヒドラゾン；
２−ブチル−４−ホルミルイミダゾールヒドラゾン；
６−フルオロベラトラアルデヒドヒドラゾン；
３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドヒドラゾン；
２−フルアルデヒドヒドラゾン；
３−ピラゾールカルボキサルデヒドヒドラゾン；
２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドヒドラゾン；
４−（５−ホルミルフラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドラゾン；
１−（４−クロロフェニル）ピロール−２−カルボキサルデヒドヒドラゾン；
２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル］チオフェン−５−カルボキサルデヒドヒドラゾン；
４−ピリジンカルボキサルデヒドヒドラゾン
から選ばれ、
基Ｒ2は水素である、
請求項１７に記載の組合わせライブラリー。
【請求項１９】
化合物の一組の形態であり、これらの化合物は個別化されており、この一組は少なくとも４つの別個の化合物を含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の組合わせライブラリー。
【請求項２０】
これらの化合物は個別化されており、一組は基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が請求項１６で定義した通りである化合物を含む請求項１９に記載の組合わせライブラリー。
【請求項２１】
これらの化合物は個別化されており、一組は基Ｒ1及びＲ3が請求項１８で定義した通りであり、基Ｒ2が水素に等しい化合物を含む請求項１９に記載の組合わせライブラリー。
【請求項２２】
プロテアーゼ及びキナーゼから選ばれる代謝酵素が関与する疾病の予防又は治療を意図する医薬品について選別のための手段としての請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の組合わせライブラリーの使用。
【請求項２３】
次の段階：
（ｉ）ｎは請求項１〜６のいずれかに記載の値を有する式（II）
【化６】
2005530823.tif 000021
の化合物を固定化した支持体にカップリングさせて式（III）
【化７】
2005530823.tif 000022
（式中円は支持体を表す）の固定化反応剤を作り、
（ii）式（III）の化合物を、Ｒ1’が基Ｒ1の前駆物質であり、この前駆物質は請求項１〜６のいずれかに記載のＲ1のそれに相当する意味を有する式Ｒ1’の化合物と反応させて式（IV）
【化８】
2005530823.tif 000023
の化合物を生成し、
（iii）場合により式（IV）の化合物を、Ｒ2’が基Ｒ2の前駆物質であり、この前駆物質は請求項１〜６のいずれかに記載のＲ2のそれに相当する意味を有する式Ｒ2’の化合物と反応させて式（Ｖ）
【化９】
2005530823.tif 000024
の化合物を生成し、
（iv）式（IV）又は（Ｖ）の化合物をヒドラジン化して式（VI）
【化１０】
2005530823.tif 000025
の化合物に転化し、
（ｖ）式（VI）の化合物を、Ｒ3’が基Ｒ3の前駆物質であり、この前駆物質は請求項１〜６のいずれかに記載のＲ3のそれに相当する意味を有する式Ｒ3’の化合物と反応させて
式（VII）
【化１１】
2005530823.tif 000026
の化合物を生成し、
（vi）式（VII）の化合物を分解して式（Ｉ）の所望の化合物にする、
段階から成る請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２４】
反応剤Ｒ1’及びＲ2’はイソシアネート及びイソチオシアネート、カルボン酸、酸無水物、スルホニルクロリド、カルバモイルクロリド、酸塩化物及びクロロギ酸エステルから選ばれる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
反応剤Ｒ3’は結合Ｎ−Ｒ3が単結合の場合イソシアネート及びイソチオシアネート、カルボン酸、酸無水物、スルホニルクロリド、カルバモイルクロリド、酸塩化物及びクロロホルメートからそして結合Ｎ＝Ｒ3が二重結合の場合アルデヒドから選ばれる請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
複数の反応剤に対して請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法を同時に及び／又は連続して実施することによる請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の組合わせライブラリーの製造方法。
【請求項２７】
反応剤Ｒ1’はイソシアネート及びイソチオシアネート、カルボン酸、酸無水物及びスルホニルクロリドから選ばれ、そして反応剤Ｒ2’は酸塩化物から選ばれ、そして反応剤
Ｒ3’はイソシアネート及びイソチオシアネート、カルボン酸、酸無水物、スルホニルクロリド及び酸塩化物から選ばれる請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
反応剤Ｒ1’はイソシアネート及びイソチオシアネート、カルボン酸、酸無水物及びスルホニルクロリドから選ばれ、反応剤Ｒ2’は空白であり、そして反応剤Ｒ3’はアルデヒドから選ばれる請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸ヒドラジド又はヒドラゾン誘導体、それらを含む組合わせライブラリー、それらの製造、それらの医薬製造物、特にカテプシンＰ阻害剤としての使用、そして又それらを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテアーゼ及びキナーゼのような代謝酵素は動物界に広く分布する酵素である。非網羅的な例として、プロテアーゼの関係参考文献として、文書“Methods in Enzymology XLII (1975) ”及び“Journal of Medicinal Chemistry” vol. 43 n°3 (D. Leung, G. Abbenante and D.P. Fairlie) 並びにキナーゼに関しては、文書“Methods in Enzymology”, Vol 80 (1981)(Academic Press Inc.) を挙げ得る。
【０００３】
ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒することができるプロテアーゼとしては、４つの主要な種類：すなわちアスパラギン酸プロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ及び金属プロテアーゼを挙げ得る。
【０００４】
挙げ得るアスパラギン酸プロテアーゼとしては特にＨＩＶ−１プロテアーゼ、レニン、プラスメプシン及びカテプシンＤが含まれる。
【０００５】
挙げ得るセリンプロテアーゼとしては特にトロンビン、Ｘａ因子、エラスターゼ、トリプターゼ、「コンベルターゼ補体（convertase complements）」及び肝炎Ｃ ＮＳ３プロテアーゼが含まれる。
【０００６】
システインプロテアーゼの中には、構造的に区別できる３つの群がある：すなわちパパイン及びカテプシン群、ＩＣＥ群（カスパーゼ）及びピコルナウイルス群である（セリンプロテアーゼに類似し、構造中セリンがシステインに置き換えられている）。
【０００７】
かくして、特に挙げ得るのはカテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ、カテプシンＳ、カスパーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、並びにパパイン及びカルパインである。
【０００８】
挙げ得る金属プロテアーゼは特にアンギオテンシン変換酵素、中性エンドペプチダーゼ並びに２つの物質、マトリックス金属プロテアーゼ及び腫瘍壊死因子−α−変換酵素の混合物を含む。
【０００９】
これらのキナーゼ又はプロテアーゼ酵素は細胞間及び細胞内の異化及び伝達過程に関与する：それらは、特に心臓血管分野、腫瘍学、中枢神経系、炎症、骨粗鬆症及び感染性、寄生虫、真菌又はウイルス性疾患も含めた種々の分野における多数の病気において重要な役割を果たす。この理由から、これらのタンパク質は医薬研究において大きな関心の目標である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って本発明の課題は式（Ｉ）の化合物。
【化１】
2005530823.tif 000003
であり、式中
ｎは０から６までを含めた整数であり；
Ｒ1は
Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)m−Ｒ、
Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ2)m−Ｒ又はＣ(Ｓ)−ＮＨ−(ＣＨ2)m−Ｒ、
ＳＯ2−(ＣＨ2)m−Ｒ
から選ばれる基を表し：式中
ｍは０から６までを含めた整数であり；二重結合についてはｎが２より大きい場合は場合により存在することが可能であり；
Ｒは次の基：すなわち
ｍが０以外の場合水素；
ヒドロキシル又はチオール；
シアノ；
１個から６個までの炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ又はアリールオキシ又はアラルコキシ；
３個から６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；
【００１１】
飽和又は不飽和の単環又は二環、複素環基（前記複素環基の環は場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、２個から６個までの炭素原子を含むアシル、アリール又はアラルキル、飽和又は不飽和の、単環又は二環式複素環から選ばれる１つから３つまでの置換基により置換されており、
これらのアルキル又はアリール又はアラルキル又は複素環基はそれ自身場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチルから選ばれる１つないし３つの置換基により置換されている）；
６個から１０個までの炭素原子を含むアリール基又は７個から１１個までの炭素原子を含むアラルキル基（前記アリール又はアラルキル基の環は場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、２個から６個までの炭素原子を含むアシル、飽和又は不飽和の、単環又は二環式複素環から選ばれる１つから３つまでの置換基により置換されており、
これらのアルキル又は複素環基はそれ自身場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、トリフルオロメチルから選ばれる１つから３つまでの置換基に置換されている）；
基ＮＲ4Ｒ5（式中Ｒ4は水素原子又は１個から６個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基であり、Ｒ5は水素原子又は１個から６個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又はアリール基である）
の１つであり；
同じか又は異なるＲ2はＲ1と同じ意味を有するか、又は水素を表すことがあり；
【００１２】
サイドグループ
【化２】
2005530823.tif 000004
はＮ−Ｒ3又はＮ＝Ｒ3を表し、この場合
このサイドグループがＮ−Ｒ3を表す場合、同じか又は異なるＲ3はＲ1と同じ意味を有し；そして
このサイドグループがＮ＝Ｒ3を表す場合、同じか又は異なるＲ3はＲと同じ意味を有し；
前記式（Ｉ）の製造物は可能なラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオ異性体形体のいずれかであり；そして
又これらの製造物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
【００１３】
一つの実施態様によると、ｎは２であり、  
一つの実施態様によると、Ｒ2は水素を表し、
一つの実施態様によると、サイドグループ
【化３】
2005530823.tif 000005
はＮ−Ｒ3を表し、
【００１４】
一つの実施態様によると、サイドグループ
【化４】
2005530823.tif 000006
はＮ＝Ｒ3を表す。
【００１５】
一つの実施態様によると、本化合物は次の立体化学
【化５】
2005530823.tif 000007
を有する。
【００１６】
上記及び以下において定義した本発明の製造物は上で定義した代謝酵素、特にシステインプロテアーゼ又はセリンプロテアーゼのようなキナーゼ又はプロテアーゼに対して阻害剤的性質を有する。
【００１７】
従って本発明の製造物はある心臓血管系疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、例えば骨粗鬆症のような骨疾患及びその治療に特に抗感染剤を必要とする感染性疾患、でなければある種の癌のようなそのような代謝酵素が関与する病気の予防又は治療に特に有用であり得る。
【００１８】
式（Ｉ）の製造物及び以下の本文において：
-  −(ＣＨ2)n−で表される二価基は直鎖又は分枝鎖であり得る；
-  用語「６個から１０個までの炭素原子を含むアリール」は場合により窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子が介在する１つ又は２つの縮合環から成る不飽和基を表す。例として挙げ得るのはフェニル、ナフチルである；
-  用語「７個から１１個までの炭素原子を含むアラルキル」は直鎖又は分枝鎖のアルキル基を経て結合する上述のアリール基を表し、このアルキル基は１個から５個までの炭素原子を有する。ベンジルが特に例として挙げ得る；
-  用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」及び「アラルキルオキシ」はアルキル、アリール又はアラルキル基に末端酸素の存在を示す；
-  「単環式複素環基」は環構成員の１個又はそれより多くは酸素、硫黄又は窒素原子を表すような５個又は６個の環構成員から成る飽和又は不飽和の基を表す；従ってそのような複素環基は酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれる１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在する炭素環基を表し、この複素環基は酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれる１個又はそれより多くのヘテロ原子を含むことがあり、そしてこれらの複素環基が１個より多くのヘテロ原子を含む場合、これらの複素環基のヘテロ原子は同じか又は異なることがあり得ると理解される。特に挙げ得るのは次の基：すなわちジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオキサン、モルホリニル、ピペラジニル、最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基で置換されたピペラジニル、ピペリジル、２−チエニル及び３−チエニルのようなチエニル、２−フリルのようなフリル、ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルのようなピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、遊離の又は塩化テトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、又は３−若しくは４−イソオキサゾリルである。最も特別に挙げ得るのは次の基：すなわちモルホリニル、２−チエニル及び３−チエニルのようなチエニル、２−フリルのようなフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピリジル及びピロリジニルである；
-  用語「二環式複素環基」は１個又はそれより多くの環構成員が酸素、硫黄又は窒素原子を表すような８個ないし１２個の環構成員から成る飽和又は不飽和基そして特に硫黄、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合複素環基を表し、例えば３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、テトラロン、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、チオナフチル、インドリル又はプリニルである。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物はこの技術分野の熟練者に知られた種々の化合物群により塩化され、それらのうち、例えば、以下のものを挙げ得る；すなわち
- 塩化化合物の内、例えば、当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基又は、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基；
- 式（Ｉ）の製造物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はプロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸、例えば、メタンジスルホン酸、アルファ、ベータ−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸、及びアリールジスルホン酸を使用して作った塩であり得る。
【００２０】
立体異性体性は同じ構造式を有する化合物の異性体性としてその広い意味で定義するこ
とができるが、しかしながらその中において種々の化合物群は、特に置換基がアキシアル又はエカトリアル位に位置することができるモノ置換シクロヘキサン、及びエタン誘導体の種々の可能な回転配座におけるように空間内で異なって配置されることが想起され得る。しかしながら、二重結合又は環のいずれかの上で固定された置換基の異なる空間配置による別の型の立体異性体性が存在し、この配置を指してしばしば幾何異性体性又はシス−トランス異性体性と称する。用語「立体異性体」は本出願においてはその最も広い意味で使用され、従って上に示したすべての化合物に関連するものである。
【００２１】
本発明の化合物の組合わせライブラリー
かくして本発明の課題は組合わせライブラリーである。これらの組合わせライブラリーは特に変動可能なランクのマトリックスの形体であり、このランクは少なくとも２であり、少なくとも２つのランクは少なくとも２つの化合物を含み、各化合物は個別化されている。
【００２２】
これらのマトリックスは必ずしも同じランクのそれではない形体で利用し得ると理解される；従って、試験物質を含むプレートの形体であるランク３のマトリックスであって、プレートはオーダー２であるそれを得ることが可能である。又、例えばランク３のマトリックスが、オーダー３又はそれ以下の形体で利用可能である場合、それらは必ずしもオーダーをつける必要はないと理解される。
【００２３】
かように本発明は複数の本発明の化合物から成り、各化合物は個別化されている複数組の形体の組合わせライブラリーを包含する。この化合物の一組は特にそれぞれが本発明の化合物を含むウェルを持つプレートから成る。これらの複数組は少なくとも４つの本発明の個別化された化合物から成る。
【００２４】
本発明の組合わせライブラリーは特に独立している。
【００２５】
組合わせライブラリーは一般に多数の化合物から成り、代表的には約１００又は約１０００のオーダーである。
【００２６】
これらの組合わせライブラリーは医薬製品の選別のための探索手段として使用される。組合わせライブラリーを構成する化合物は下記で述べる薬理学的性質を示す。
【００２７】
本発明の方法
本発明の方法において、化合物は上に述べた組合わせライブラリーの形で製造される。又、それらを慣用的に化合物毎に方法を遂行することにより製造することも可能である。
【００２８】
かくして本発明の方法は次の段階：すなわち
（ｉ）ｎは上に示した値を有する式（II）の化合物
【化６】
2005530823.tif 000008
を固定化した支持体にカップリングさせて式（III）の固定化反応剤
【化７】
2005530823.tif 000009
（式中円は支持体を表す）を作り、
【００２９】
（ii）式（III）の化合物を、Ｒ1’が基Ｒ1の前駆物質であり、この前駆物質は上に示したＲ1のそれに相当する意味を有する式Ｒ1’の化合物と反応させて式（IV）の化合物
【化８】
2005530823.tif 000010
を作り、
【００３０】
（iii）場合により式（IV）の化合物を、Ｒ2’が基Ｒ2の前駆物質であり、この前駆物質は上に示したＲ2のそれに相当する意味を有する式Ｒ2’の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物
【化９】
2005530823.tif 000011
を作り、
【００３１】
（iv）式（IV）又は（Ｖ）の化合物をヒドラジン化して式（VI）の化合物
【化１０】
2005530823.tif 000012
を作り、
【００３２】
（ｖ）式（VI）の化合物を、Ｒ3’が基Ｒ3の前駆物質であり、この前駆物質は上に示したＲ3のそれに相当する意味を有する式Ｒ3’の化合物と反応させて式（VII）の化合物
【化１１】
2005530823.tif 000013
を作り、
【００３３】
（vi）式（VII）の化合物を分解して式（Ｉ）の所望の化合物に転化する
前記段階から成る。
【００３４】
上記において、使用する反応剤Ｒ1’，Ｒ2’及びＲ3’は前駆物質である。それらは所望の基を生ずるように（第二級又は第一級）アミノ官能基と反応させる。特に、Ｒ1’及びＲ2’前駆物質は酸、無水物、塩化物（酸、スルホニル又はカルバモイルクロリド）、クロロギ酸エステル、イソシアネート及びイソチオシアネートから選ばれる。同じことはＲ3のＲ3’前駆物質についても結合Ｎ−Ｒ3が単結合の場合真実である。Ｎ＝Ｒ3が二重結合の場合、前駆物質はアルデヒドである。
【００３５】
これらの反応（ii）、（iii）及び（ｖ）はこの技術分野の熟練者に既知であり、問題の反応に関連する慣用的な条件下で実行される。例えば、これらの反応は慣用的には非プロトン性二極性溶媒中で塩基の存在下で実施する。Ｎ＝Ｒ3結合が二重結合である場合、アルデヒドをヒドラジドと例えばＴＨＦ／オルト−ギ酸メチルエステル混合物中で反応させる。
【００３６】
カップリング反応は慣用的には樹脂タイプの支持体上で、例えば還元的アミノ化により実施する（代表的には第一級アミンの塩基性樹脂上に存在するアルデヒドとの反応；この反応はジクロロメタン／ＤＭＦ混合物中の製造物（II）の懸濁液の樹脂への添加、続いて水素化ホウ素ナトリウム三酢酸塩の添加により実施する）。樹脂は４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ型の樹脂（PL-FDMP, Polymer Laboratories StratoSpheres）である。
【００３７】
加ヒドラジン分解反応は慣用的にはヒドラジンの添加により実施する。
【００３８】
分解反応は慣用的にはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（５０／５０）の作用により実施する。
【００３９】
又、本発明の方法は所望の化合物が得られるように適当な順序での次の随意の反応の１つ又はそれより多くからも構成され得る：
−反応性官能基の保護、
−反応性官能基の脱保護、
−エステル化、
−鹸化、
−アミド化、
−アシル化、
−スルホニル化、
−アルキル化、
−二重結合の導入、
−カルボン酸の還元、
−塩化、
−イオン交換、
−ジアステレオ異性体の分割又は分離
である。
【００４０】
随意の段階は、一般に、この技術分野の熟練者によく知られた慣用的な反応である。
【００４１】
かくして、適切には、保護することが賢明である反応性官能基は一般にカルボン酸、アミン、アミド及びヒドロキシル官能基である。
【００４２】
酸官能基の保護は特にアルキルエステルの、又はアリル、ベンジル、ベンズヒドリル又はｐ−ニトロベンジルエステルの形体で実施される。
【００４３】
脱保護は鹸化、酸加水分解、水素化分解により、でなければ可溶性パラジウムＯ錯体の使用による分解により実施する。
【００４４】
アミン及びアミドの保護は特にベンジル誘導体の形体で、カルバメート、特にアリル、ベンジル、フェニル又は第三ブチルカルバマートの形体で、でなければ第三ブチル−、ジメチル−、トリメチル−、トリフェニル−さもなくばジフェニル−第三ブチル−シリル誘導体のようなシリル誘導体の形体で実施される。
【００４５】
脱保護は保護基の性質によりアンモニア水中のナトリウム又はリチウムを使用して、水素化分解により又は可溶性パラジウムＯ錯体の使用により、酸の作用により、又はフッ化テトラブチルアンモニウムの作用により実施する。
【００４６】
アルコールの保護は慣用的には、エーテル、エステル又はカルボネートの形体で実施する。エーテルはアルキル又はアルコキシアルキルエーテル、好ましくはメチル又はメトキシエトキシメチルエーテル、アリールエーテル又は好ましくはアラルキルエーテル、例えばベンジルエーテル、又はシリルエーテル、例えば上述のシリル誘導体であり得る。エステルはこの技術分野の熟練者に既知の任意の分解可能なエステル、そして好ましくは酢酸エステル、プロピオン酸エステル又は安息香酸エステル又はｐ−ニトロ安息香酸エステルであり得る。カルボネートは、例えば、メチル、第三ブチル、アリル、ベンジル又はｐ−ニトロベンジルカルボネートであり得る。
【００４７】
脱保護はこの技術分野の熟練者に既知の手段、特に鹸化、水素化分解、可溶性パラジウムＯ錯体による分解、酸媒質中での加水分解、でなければシリル誘導体についてはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する処理により実施する。
【００４８】
アミド化反応はカルボン酸を出発物質として、クロロギ酸アルキルエステル若しくはＥＤＣＩのような活性化剤の使用により、又はアンモニア水若しくは適当なアミン若しくはそれらの酸塩の作用により実施する。
【００４９】
適切には、アシル化及びスルホニル化反応はヒドロキシ尿素に対して、それぞれ、適当なカルボン酸ハロゲン化物若しくは無水物又は適当なスルホン酸ハロゲン化物の作用により実施する。
【００５０】
アルキル化反応はヒドロキシル誘導体に対するアルキルハロゲン化物又は置換されたアルキルハロゲン化物の作用により、特に遊離の又はエステル化カルボキシル基を使用して実施する。
【００５１】
適切には、二重結合の可能な最終導入は、この技術分野の熟練者に既知の方法により、セレニウムのハロゲン化誘導体の作用、そして次に酸化により実施する。
【００５２】
適切には、酸のアルコールへの還元はボラン又は中間体混成無水物を経由する作用により、アルカリボロヒドリドの作用により、実施することができる。混成無水物は、例えば、クロロギ酸アルキルエステルを使用して製造される。
【００５３】
酸を使用する塩化は、適切には、化合物に可溶性相中で酸の添加により実施する。塩基を使用する塩化は酸官能基、特にカルボキシル官能基を含む化合物、又はスルホキシ官能基を含むそれか若しくは性質が酸である複素環を含むそれのいずれかを含むことができる。第一の場合は、工程を適当な塩基例えば上述のそれを添加することにより実施する。第二の場合は、ピリジニウム塩がＳＯ3−ピリジン複合体の作用の間に直接得られそして他の塩はこのピリジニウム塩から得られる。いずれの場合も、方法を樹脂上のイオン交換により実施することも可能である。塩化の例は下記の実験の部に記述されている。
【００５４】
鏡像異性体及びジアステレオ異性体の分離はこの技術分野の熟練者に既知の技術、特にクロマトグラフィーにより実施することができる。
【００５５】
組合わせライブラリーの合成については、慣用的な組合わせ化学の技術（線形又は非線形合成）が使用される。例えば、次の文書：US-P-5324483、US-P-5143854、US-P-5010175、US-P-5288514、US-P-5549974、WO-A-9209300 及び WO-A-9502566 を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【００５６】
IRORIR 技術（方向指定選別を含む）が特に使用され、段階（ii）、（iii）及び（ｖ）は利用可能な反応剤Ｒ1’、Ｒ2’及びＲ3’の使用により無作為化される。
【００５７】
その後個別化された製造物は引き続いてフラスコ内に回収される。
【００５８】
酸を使用する塩化は、適切には、化合物に可溶性相中で酸の添加により実施する。塩基を使用する塩化は酸官能基、特にカルボキシル官能基を含む化合物、又はスルホキシ官能基を含むそれか若しくは性質が酸である複素環を含むそれのいずれかを含むことができる。第一の場合は、工程を適当な塩基例えば上述のそれを添加することにより実施する。第二の場合は、ピリジニウム塩がＳＯ3−ピリジン複合体の作用の間に直接得られそして他の塩はこのピリジニウム塩から得られる。いずれの場合も、方法を樹脂上のイオン交換により実施することも可能である。塩化の例は下記の実験の部に記述されている。
【００５９】
鏡像異性体及びジアステレオ異性体の分離はこの技術分野の熟練者に既知の技術、特にクロマトグラフィーにより実施することができる。
【００６０】
上述した反応の例証は以下に記述する実施例の製造において示される。
【００６１】
薬理学的性質
上で定義した式（Ｉ）の製造物、及びそれらの酸との付加塩は有利な薬理学的性質を有する。
【００６２】
すなわち本発明の製造物は上で定義した１つ又はそれより多くの代謝酵素、特にキナー
ゼ又はプロテアーゼに関連する阻害剤的性質を有し得る。
【００６３】
上で定義した本発明の式（Ｉ）のある製造物はそれゆえに特にあるプロテインキナーゼについて又はプロテアーゼについて阻害剤的性質を有し得る。
【００６４】
目標とし得る問題のプロテアーゼはカテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、Ｋ、Ｏ又はＯ２を含み；特に軟骨及び骨代謝の病気、及び骨癌に関与するそれ、そして最も特別にはカテプシンＫである。
【００６５】
数種のプロテインキナーゼ又はプロテアーゼの程度、制御及び活性はいくつかの人の病理における役割を果たす。プロテインキナーゼ又はプロテアーゼの活性は特に経膜領域を有する受容体と又は細胞内タンパク質と関連があり得る。
【００６６】
あるキナーゼ又はプロテアーゼは細胞周期事象の開始、展開及び完了の中において役割を果たすことができそして、かくして、そのようなキナーゼ又はプロテアーゼを阻害する分子は癌、乾癬、真菌成長及び寄生虫（動物、原生生物）において観察されるそれのような望ましくない細胞の増殖を制限することが可能である：又、これらのキナーゼ又はプロテアーゼを阻害するような分子はアルツハイマー病のような神経退行性疾患の調節に介入することも可能である。
【００６７】
本発明の式（Ｉ）のある製造物はかくして抗有糸分裂性を有し得る。
【００６８】
上で定義した、式（Ｉ）のある製造物はキナーゼ又はプロテアーゼ阻害剤として特に破骨細胞が媒介する骨再吸収を抑制する性質を有し得る。それゆえにそれらは少なくとも一部分は骨再吸収の望ましくない増加により引き起こされる病気、例えば、骨粗鬆症の治療的又は予防的処置に有用であり得る。
【００６９】
従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば骨基質コラーゲンの酵素的消化、従って、破骨細胞による骨吸収を阻害し得る。
【００７０】
その治療又は予防に式（Ｉ）の化合物の使用を必要とする骨疾患は特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば骨転移により発症する骨減少症、歯の障害、例えば歯周病、上皮小体機能亢進症、リウマチ様関節炎における関節周囲糜爛、パジェット病、及び固定により誘発する骨減少症である。更に、式（Ｉ）の化合物はグルココルチコイドによる治療により、ステロイドの又はコルチコステロイドの摂取と連結する治療により又は雄性又は雌性性ホルモンの欠乏により起こる骨障害を軽減し、予防し又は治療するために使用することができる。
【００７１】
これらのすべての障害は骨形成及び骨崩壊の間の不完全な均衡に基づく骨損失により特徴付けられそしてこれは破骨細胞による骨再吸収を抑制することにより好ましい影響を与えることができる。
【００７２】
本発明の式（Ｉ）のある製造物はそれらの特異的なキナーゼ又はプロテアーゼ阻害性に加えて、抗増殖性のような有利な細胞効果及び特にアポトーシスに対する効果を有する。
【００７３】
WO 97/20842 におけるように、文献に記述された研究の成果により、細胞周期とアポトーシスとの間に関係が存在することが知られている。アポトーシスに導かれる経路のうち、幾つかはキナーゼ依存性又はプロテアーゼ依存性である。
【００７４】
本発明の製造物は特に腫瘍治療に有用である。
【００７５】
すなわち本発明の製造物は一般に使用される抗腫瘍剤の治療効果を増強することもできる。
【００７６】
又、本発明の式（Ｉ）の製造物は抗有糸分裂性及び抗神経退行性も有する。
【００７７】
本発明のある製造物は血管収縮及び昇圧作用の抑制剤でありそして従って抗虚血効果をもたらすことがあり、又は一方においてある細胞種類、特に平滑筋細胞、線維芽細胞、神経細胞及び骨細胞に対しては反対の刺激剤効果を示し得る。
【００７８】
本発明の製造物はかくして増殖性疾患、癌、再狭窄、炎症、アレルギー、心臓血管系疾患又はある種の感染性疾患のような病気の治療に使用することができる。 
【００７９】
又、本発明の製造物はある胃腸又は婦人科障害の治療、そして特に子宮に対する弛緩効果のために使用することもできる。
【００８０】
本出願の式（Ｉ）の製造物はかくして治療におけるそれらの使用を正当化する有利な薬理学的性質を持ち得る。
【００８１】
又、本発明の課題はかくして上で想起した病気の予防又は治療を意図する医薬製造物としての本発明の化合物の使用でもある。
【００８２】
本発明の課題は最も特定的には、活性成分として、少なくとも１つの本発明の化合物を、医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物である。
【００８３】
上で定義した本発明の医薬組成物は口腔内に、皮膚及び粘膜への局所適用、又は静脈内若しくは筋肉内注射により、非経口的に又は局所的に投与することができる。
【００８４】
これらの組成物は固体又は液体であってよくそして、例えば、単純又は糖衣錠剤、丸剤、ロゼンジ、ゼラチンカプセル、ドロップ、顆粒、注射用製剤、軟膏、クリーム又はゲルのような一般に人体薬に使用される任意の医薬形体で提供してよく；それらは通常の方法で製造される。活性成分は滑石、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤のようなこれらの医薬組成物に慣用的に使用される添加剤中でその中に混合し得る。
【００８５】
使用する製造物、治療する個体及び問題の病気により変えることができる通常の投薬量は、例えば、成人の場合１日当たり０.０５から５ｇまで、又は好ましくは０.１から２ｇまでとし得る。
【００８６】
又、本発明の課題は上で想起した病気の予防又は治療を意図する医薬製造物を製造するための本発明の化合物の使用である。
【００８７】
以下の実施例は本発明を制限することなくそれを例証する。これらの実施例において、次の略語が使用される：すなわち
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
【実施例１】
【００８８】
骨格の合成
式（II）の骨格は中間体ヘキサヒドロピリダジノ−３−カルボン酸から合成により製造される（文書 WO-A-9955724、WO-A-9722619 及び EP-A-25941 に収載の中間体製造物の記述についても参照せよ）。
【００８９】
ａ）酸官能基のエステル化
ヘキサヒドロピリダジン酸（４０ｇ；０.１５１ｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌに溶解しそして０℃に冷却した。ＳＯＣｌ2（３６ｍｌ，０.４５ｍｏｌ）を１滴づつ添加した。溶液は透明になった；温度を極めてゆっくりと周囲温度に戻らせ、そしてその後溶液を１時間還流した。混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）／氷（５００ｇ）／ＮａＨＣＯ3（６０ｇ）の上に注いだ。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄しそして次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。無色の油状物が得られ（４１ｇ；９９％）そしてそのまま使用した。
【００９０】
ｂ）アミン官能基のアミド化（アラニンとのカップリング）
ＤＣＭ／ＤＭＦ（２００ｍｌ／２０ｍｌ）中のＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−β−アラニン（５０ｇ；０.１８３ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した；ＳＯＣｌ2（２５ｍｌ，０.３２ｍｏｌ）を１滴づつ添加した。混合物を撹拌しながら０℃に１時間置いた。かくして対応する塩化物が得られた。段階ａ）で得られた製造物を０℃のＤＣＭ１５０ｍｌに溶解した；次いでＤＩＥＡ（３３ｍｌ；０.１９ｍｏｌ）と、続いて上で得られた塩化物を添加した。混合物を撹拌しながら３時間置き；温度を極めてゆっくりと周囲温度に戻した。混合物をＮａＨＣＯ3，ＫＨＳＯ4及びＮａＣｌのそれぞれ飽和溶液で連続して洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ4で乾燥させた。黄色油状物が得られ、これをクロマトグラフィー（シリカカラム１３００ｇ；溶離剤：９０／１０ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
【００９１】
ｃ）水素化分解によるアミン官能基の脱保護
段階ｂ）で得られた化合物（２６ｇ；０.０５４ｍｏｌ）をＤＣＭ２５０ｍｌ／ＭｅＯＨ２５０ｍｌに溶解し；次いでＰｄ／Ｃ（２.７ｇ）を添加した。混合物を１９００及び１９５０ｍｂａｒの間の圧力下に１２時間置いた。パラジウムは反応の過程で変化した。濾液を蒸発乾燥させた。白色の結晶が得られた（８.５ｇ；７３％）。ＬＣ−ＭＳ分析により、それが実際に所望の式（II）の化合物（ｎ＝２）であることを確認した。
【００９２】
全体の反応図を下記に示す（Ｚは基Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)−を表す）。
【化１２】
2005530823.tif 000014
【実施例２】
【００９３】
樹脂へのカップリング
４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチル ポリスチレン樹脂を使用した。樹脂（２５ｇ，１.５ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中で膨潤させそして次に濾過した；次にそれをＤＣＭ２００ｍｌ＋ＤＭＦ１００ｍｌに懸濁した。基質（接続される化合物）（１２ｇ；０.０５６ｍｏｌ）及びＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（２０ｇ；０.０９４ｍｏｌ）を次に添加した。ガスが発生するのが観察された。混合物を撹拌しながら４時間置きそして次に樹脂を濾別しそしてＤＭＦ２×２００ｍｌ次いでＤＣＭ２００ｍｌ及びＭｅＯＨ２００ｍｌの繰り返しを４回により連続的に洗浄し、最後の洗浄をエーテル２００ｍｌを使用して実施した。接続した樹脂３５ｇが得られた。ＨＲ質量分析は一致した。
【００９４】
式（III）の製造物は結合した樹脂を伴う、式
【化１３】
2005530823.tif 000015
（ＰＳはポリスチレンを意味する）の化合物として得られた。
【実施例３】
【００９５】
組合わせライブラリーの合成（ランク３；Ｎ−Ｒ3 単結合）。ヒドラジド型誘導体の組合わせライブラリー
この合成は Irori(R) MiniKans 中で実施した。各 MiniKan は１.２ｍｍｏｌ／ｇを負荷した樹脂３５ｍｇを含んだ。反応及び種々の洗浄の間に MiniKanあたり２.５ｍｌの溶媒の充填を考慮した。MiniKans はそれらを洗浄した後真空下４０℃で５時間乾燥させた。
【００９６】
ａ）第一の無作為化（基Ｒ1）
これは使用する反応剤により種々の仕方で実施した。各反応器は反応溶媒２５０ｍｌ中に９０の MiniKans を含んだ。
【００９７】
イソシアネート、イソチオシアネート：反応剤（５ｅｑ）、続いてＤＩＥＡ（１０ｅｑ）をＤＣＭに添加した。撹拌を周囲温度で４時間実施し、そしてその後樹脂を洗浄した（ＤＣＭ ２×２５０ｍｌ；メタノール／ＤＣＭ ５×２５０ｍｌ；エーテル １×２５０ｍｌ）。次の反応剤：すなわちトリフルオロメチルフェニルイソシアネート、エチルイソシアネート及びシクロプロピルイソチオシアネートを使用した。
【００９８】
酸無水物：反応剤（２ｅｑ）、続いてＤＩＥＡ（５ｅｑ）をＤＣＭに添加した。撹拌を周囲温度で４時間実施しそしてその後樹脂を洗浄した（上と同じサイクルで）。次の反応剤：すなわち無水酢酸、イソ吉草酸無水物及び４−メトキシ安息香酸無水物を使用した。
【００９９】
スルホニルクロリド：条件は（チオ）イソシアネートのそれと同じである。次の反応剤：すなわちチオフェンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホニルクロリド及びメシチレンスルホニルクロリドを使用した。
【０１００】
ｂ）第二の無作為化（基Ｒ2）
これは次の条件で実施した（それにはブランク−Ｒ2の場合は水素−が含まれる）。各反応器は反応溶媒２５０ｍｌ中に９０の MiniKans を含む。
酸塩化物（１０ｅｑ）、続いてＤＩＥＡ（１６ｍｌ）をＤＣＭに添加した。撹拌を周囲温度で３時間実施しそしてその後樹脂を洗浄した（上と同じプロトコルで）。次の反応剤：すなわちアセチルクロリド、ブチリルクロリド、フロイルクロリド、メトキシアセチルクロリド、クロロギ酸メチル及びペンタノイルクロリドを使用した。
【０１０１】
酸塩化物（１０ｅｑ）、続いてピリジン（８ｍｌ）をＤＣＭに添加した。撹拌を周囲温度で５時間実施し、そしてその後樹脂を洗浄した（上と同じプロトコルで）。次の反応剤：すなわちベンゾイルクロリド及びアニソイルクロリドを使用した。
【０１０２】
ｃ）ヒドラジドの形成
これは一般的な段階である。８１０の MiniKans をＤＭＦ０.６L及びヒドラジン一水和物０.２Lの中に置いた。撹拌を周囲温度で１５時間実施しそしてその後樹脂を２×ＤＭＦ（０.６L）、そして次に５×ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１L）、１×ＤＣＭ（１L）及び１×エーテル（１L）で洗浄した。次いで MiniKans を乾燥させた。
【０１０３】
ｃ）第三の無作為化（基Ｒ3）
この段階は第一の無作為化段階と同じ方法で実施した。各反応器は反応溶媒１６０ｍｌ中に８１の MiniKans を含んだ。
【０１０４】
酸塩化物：酸塩化物（３ｅｑ）、続いてピリジン（６ｅｑ）をＤＣＭに添加した。撹拌を周囲温度で３時間実施し、そしてその後樹脂を洗浄した（上と同じプロトコルで）。次の反応剤：すなわちピペロニルクロリド、４−モルホリンカルボニルクロリド及びＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリドを使用した。
【０１０５】
スルホニルクロリド：酸塩化物（５ｅｑ）、続いてピリジン（１０ｅｑ）をＤＣＭに添加した。撹拌を周囲温度で３時間実施し、そしてその後樹脂を洗浄した。次の反応剤：すなわちプロパンスルホニルクロリド及び２−チオフェンスルホニルクロリドを使用した。
【０１０６】
イソシアネート、イソチオシアネート：反応剤（５ｅｑ）を塩基を添加せずにＤＣＭに添加した。撹拌を室温で３時間行い、そしてその後樹脂を洗浄する。次の反応剤：すなわ
ちフェニルエチルイソシアネート及び４−アセチルフェニルチオイソシアネートを使用する。
【０１０７】
酸：反応剤（４ｅｑ）、続いてＨＯＢｔ（４ｅｑ）をＤＭＦに添加した。撹拌を周囲温度で１２時間実施し、そしてその後樹脂を洗浄した。次の反応剤：すなわち２−チオフェン酢酸及び２−ピリジルアクリル酸を使用した。
【０１０８】
酸無水物：反応剤（２ｅｑ）、続いてＤＩＥＡ（４ｅｑ）をＤＣＭに添加した。撹拌を周囲温度で３時間実施し、そしてその後樹脂を洗浄した。次の反応剤：すなわちフェノキシ酢酸無水物を使用した。
【０１０９】
ｅ）分解
Kans を自動分類器により IRORI(R) 分解ブロックに分類して入れた。製造物を５０／５０ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液２ｍｌを添加して分解した。分解溶液を予め風袋重量を計ったテストピースで濾過し、そして蒸発させた。各製造物をアセトニトリル１ｍｌに再溶解し、それからアリコート５０μｌを採取しそしてＬＣ／ＭＳ分析のため９６ウェルのプレートに移す。アリコートをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ溶液１ｍｌ中で希釈しそして直接ＬＣ／ＭＳに注入した。
【０１１０】
医薬製造物としてのこれらの化合物の選別に有用である８１０（９×９×１０）の化合物の組合わせライブラリーはこのようにして得られた。
【実施例４】
【０１１１】
組合わせライブラリーの合成（ランク２；Ｎ＝Ｒ3 単結合）。ヒドラジド型誘導体の組合わせライブラリー
この合成は Irori(R) MiniKans 中で実施した。各 MiniKan は１.１２ｍｍｏｌ／ｇを負荷した樹脂４４ｍｇを含んだ。反応及び種々の洗浄の間に MiniKan 当たり２ｍｌの溶媒の充填を想定する。後者はすべて次のモデル：すなわち
−反応溶媒で２回
−メタノール／ＤＣＭサイクルを５回
−エーテルで１回
により実施した。
MiniKans はその後真空下４０℃で５時間乾燥させた。
【０１１２】
ａ）第一の無作為化（基Ｒ1）
これは使用する反応剤により種々の仕方で実施した。各反応器は反応溶媒５０ｍｌ中に２１の MiniKans を含んだ。
【０１１３】
イソシアネート、イソチオシアネート：反応剤（５ｅｑ）をＤＣＭに添加した。撹拌を周囲温度で２時間実施し、そしてその後樹脂を洗浄した。次の反応剤：すなわちエチルイソシアネート；４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート；シクロプロピルイソチオシアネート；フェニルイソシアネートを使用した。
【０１１４】
カルボン酸：反応剤（３ｅｑ）及びＨＯＢｔ９９３ｍｇ（６ｅｑ，１３５.１３ｇ／ｍｏｌ）、続いてＤＩＣの１.１５ｍｌ（６ｅｑ，１２６.２０ｇ／ｍｏｌ，０.８０６）をＤＭＦに添加した。撹拌を周囲温度で一晩実施しそしてその後樹脂を洗浄した。次の反応剤：すなわち３−（１−シアノエチル）安息香酸；安息香酸；６−メチルピコリン酸；３−（２−ピリジル）アクリル酸；ピラジンカルボン酸；ベンゾフラザン−５−カルボン酸；キナルジン酸；トランス−２−ヘキセン酸を使用した。
【０１１５】
酸無水物：反応剤（５ｅｑ）、続いてＤＩＥＡの２.５ｍｌ（１２ｅｑ，１２９.２６ｇ／ｍｏｌ，０.７５５）をＤＣＭに添加した。撹拌を周囲温度で４時間実施しそしてその後樹脂を洗浄した。次の反応剤：すなわち吉草酸無水物；イソ吉草酸無水物；４−メトキシ安息香酸無水物；メタクリル酸無水物；２−フェニル酪酸無水物；無水酢酸を使用した。
【０１１６】
スルホニルクロリド：反応剤（５ｅｑ）、続いてＤＩＥＡの２.１ｍｌ（１０ｅｑ）をＤＣＭに添加した。撹拌を室温で４時間実施しそしてその後樹脂を洗浄した。次の反応剤：すなわち２−ナフタレンスルホニルクロリド；２−メシチレンスルホニルクロリド；２−チオフェンスルホニルクロリドを使用した。
【０１１７】
ｂ）ヒドラジドの形成
これは一般的な段階である。５０４個の MiniKans を１.５Lのヒドラジン一水和物（１／３）／ＤＭＦ（２／３）の中に置いた。撹拌を周囲温度で２０時間実施しそして次に樹脂を２×ＤＭＦ（１L）、次に２×ＭｅＯＨ（１L）、３×ＤＣＭ（１L）で洗浄した。その後 MiniKans を乾燥させた。
【０１１８】
ｃ）第二の無作為化（基Ｒ3）
各反応器はＴＨＦ／ＨＣ(ＯＭｅ)3（１／１）５０ｍｌ中に２４個の MiniKans を含む。各アルデヒドを０.５Ｍの濃度となるように添加した。加熱を６０℃で１８時間実施しそしてその後樹脂を洗浄した。次の反応剤：すなわち３−カルボキシベンズアルデヒド、３−メトキシベンズアルデヒド；６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド；４−ニトロシンナムアルデヒド；４−シアノベンズアルデヒド；４−（メチルメルカプト）ベンズアルデヒド；４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド；３−ピリジンカルボキサルデヒド；４−（１−ピロリジノ）ベンズアルデヒド；４−ホルミル−２−フェニルイミダゾール；１−メチル−２−イミダゾールカルボキサルデヒド；１−（フェニルスルホニル）−２−ピロールカルボキサルデヒド；２−キノリン−カルボキサルデヒド；４−（３−ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒド；２−ブチル−４−ホルミルイミダゾール；６−フルオロベラトラアルデヒド；３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド；２−フルアルデヒド；３−ピラゾールカルボキサルデヒド；２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド；４−（５−ホルミルフラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；１−（４−クロロフェニル）ピロール−２−カルボキサルデヒド；２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル］チオフェン−５−カルボキサルデヒド；４−ピリジン−４−カルボキサルデヒドを使用した。
【０１１９】
ｄ）分解
MiniKans を自動分類器により IRORI(R) 分解ブロックに分類して入れた。製造物を５０／５０ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液２ｍｌを添加して分解した。分解溶液を予め風袋重量を計ったテストピースで濾過し、そして蒸発させた。各製造物をアセトニトリル１ｍｌに再溶解し、それからアリコート５０μｌを採取しそしてＬＣ／ＭＳ分析のため９６ウェルのプレートに移す。アリコートをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ溶液１ｍｌに希釈しそして直接ＬＣ／ＭＳに注入した。
医薬製造物としてのこれらの化合物の選別に有用である５０４（２１×２４）の化合物の組合わせライブラリーはこのようにして得られた。
【０１２０】
本発明の製造物の薬理学的研究
カテプシンＫの阻害の研究
試験製造物（１０ｍＭ）をＤＭＳＯで１ｍＭに希釈しそして Nunc ポリスチレン９６ウェルプレートにウェル当たり２μｌの割合で分配した。プレートのカラム１２は対照として残しそしてそのため井当たりＤＭＳＯの１ｍｌ（製造物添加せず）を受容した。プレートを−８０℃で保存しそして試験の当日解凍した。
【０１２１】
製造物を反応緩衝液：すなわち１００ｍＭ 酢酸ナトリウム、５ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ
ＤＴＴ，ｐＨ ５.５の３８μｌを添加することにより５０μＭに希釈した。添加及びすべてのその後のピペット操作を CybiWell ９６チップピペッターを使用して実施した。溶液を混合した後、各製造物を Greiner の黒色３８４ウェルプレートの２つのウェル（２回繰り返し）にウェル当たり１０μｌの割合で移した。従って２つの９６ウェルプレートは１つの３８４ウェルプレートイで試験することができた。
基質の溶液５０μＭの Z-Val-arg-AMC（Calbiochem）を反応緩衝液で調製した。次いで基質を３８４ウェルプレートのすべてのウェルに分配した（ウェル当たり２０μｌ）。
カテプシンＫ１２.５ｎｇ／ｍｌの溶液を反応緩衝液で調製しそして３８４ウェルプレートのすべてのウェルに分配し（ウェル当たり２０μｌ）、但し１６個のウェルは１００％阻害対照（ＩないしＰ列のカラム２３及び２４）として働き、これは酵素を除いた緩衝液の２０μｌを受容した。１００％阻害対照はＡないしＨ列のカラム２３及び２４で行い、これはいかなる製造物も含ませなかった。
次いでプレートを周囲温度で２時間インキュベートし、そして次に Fluoroscan（Labsystems）：励起３９０ｎｍ；発光４６０ｎｍで読み取った。
反応剤の各々の最終濃度は製造物１０μＭ，基質２０μＭ，酵素５ｎｇ／ｍｌであった。
製造物の各々の阻害値％は基準として各プレートの０及び１００％阻害の点を使用して計算した。その後著しい阻害を示す製造物はＩＣ50を求めるため、５０から０.５μＭまでの範囲の濃度について再試験した。
結果は本発明の製造物が活性であることを示している。
【実施例５】
【０１２２】
医薬組成物
次の組成：すなわち
本発明の化合物  ５００ｍｇ
１ｇの最終重量の錠剤用添加剤
（添加剤の内訳：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
に相当する錠剤を製造した。
【国際調査報告】
2005530823.tif 000028
2005530823.tif 000029