(57)【要約】内因性エストロゲンの合成を阻害する薬物による治療中に愁訴を示す女性のエストロゲン欠乏に関連する愁訴の治療が開示される。該薬物は、例えば、アロマターゼ阻害剤のような抗癌剤である。本発明は、チボロンが、付随する癌の治療の性質（循環エストロゲンの欠乏によって愁訴の重症度がより高くなる、エストロゲン受容体に対して作用しないことによってエストロゲン様化合物の投与時のエストロゲン性乳房活性化に伴う危険性が増加する）に起因して、他のいかなる患者群と比較してもこれがより困難である患者群において、骨粗鬆症を抑制し更年期障害を軽減する一方で、乳房を活性化しない、この特定の患者群において予想外に有益な作用を有する、チボロンの使用に属する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
内因性エストロゲン、特にエストラジオールの合成を阻害する薬物による治療中にエストロゲン欠乏に関連する愁訴を示す女性の当該愁訴の治療における、医薬の製造のためのチボロンの使用。
【請求項２】
エストロゲン欠乏に関連する愁訴が更年期障害を含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
エストロゲン欠乏に関連する愁訴が骨粗鬆症を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
内因性エストロゲンの合成を阻害する薬物がアロマターゼ阻害薬であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
アロマターゼ阻害剤が、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、及びホルメスタンからなる群から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
チボロンが０．４から２．５ｍｇの一日量で投与されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一つに記載の使用。
【請求項７】
治療が有効量のチボロンを該患者に投与することを含む、内因性エストロゲンの合成を阻害する薬物による治療中にエストロゲン欠乏に関連する愁訴を示す女性患者の当該愁訴の治療方法。
【請求項８】
エストロゲン欠乏に関連する愁訴が更年期障害を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
エストロゲン欠乏に関連する愁訴が骨粗鬆症を含む、請求項７又８に記載の方法。
【請求項１０】
内因性エストロゲンの合成を阻害する薬物がアロマターゼ阻害剤である、請求項７から９のいずれか一つに記載の方法。アロマターゼ阻害剤がアミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、及びホルメスタンからなる群から選択される、請求項７から１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
チボロンが０．４から２．５ｍｇの一日量で投与される、請求項７から１１のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内因性（活性）エストロゲン、特にエストラジオールの合成を阻害する薬物による治療中にエストロゲン欠乏に関連する愁訴を示す女性の当該愁訴の治療に関する。該薬物は、例えば、アロマターゼ阻害剤、１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、スルファターゼ阻害剤のような抗癌剤である。
【背景技術】
【０００２】
例えば更年期障害及び骨粗鬆症といったエストロゲン欠乏に関連する愁訴は、更年期（後）の女性の症状としてよく知られている。これらの病気及び症状に対して、例えばエストラジオール補充法、エストロゲンとプロゲスタゲンの併用、及びその他の薬物といったさまざまな治療が存在する。
【０００３】
他の患者群は、自然的な更年期の前後を問わず、いくつかの治療又は外科処置に起因してエストロゲン欠乏に関連する愁訴を示す女性を含む。タモキシフェンのような部分的エストロゲン受容体アンタゴニスト、又はラノキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレーターの投与の影響は良く知られている。女性患者が前に記載された愁訴を示す限りにおいて、適切な治療が使用できるのであれば、それは望ましいであろう。しかしながら、エストロゲン欠乏に関連する愁訴の治療のための通常の薬物についての問題点は、乳癌を患っているかもしくは患っていた、又は乳癌の危険性を有することが知られている患者にこれらの薬物を使用できないことである。その理由は、エストロゲン補充法に使用される典型的な薬物が、乳癌の再発又は原因までも増加させることである。実際、エストロゲン及びエストロゲン様治療の既知の作用の一つは、乳房を活性化させることである。
【０００４】
前に記載された症状を有する女性患者の特別な集団は、エストロゲン受容体のレベルにおいてよりむしろ内因性エストロゲンの合成をもたらす代謝経路において作用する薬物による治療を受けている人々を含む。前記の薬物は、アロマターゼ阻害剤及び、１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、スルファターゼ阻害剤を含む。副腎で産生される前駆体から形成される循環エストロゲンをまだなお有する自然的な更年期（後）の女性もしくは、循環エストロゲンを有するが、その作用がエストロゲン受容体拮抗作用により競合すると考えられる受容体レベルにおいて作用する薬物による治療を受けている女性以外の、エストラジオールの合成を阻害するアロマターゼ阻害剤もしくはその他の薬物による治療を受けている女性は、循環エストロゲンが欠乏している。これは明らかに高度な治療であり、さらにエストロゲン依存性の腫瘍発生の危険を減少させる一方で、前に述べたように治療を受けている女性の患者は、エストロゲン欠乏に関連する愁訴の可能性及び／又は重症度がより高くなるであろう。
【０００５】
従来のホルモン補充療法による前記の愁訴の治療において、補充されたエストロゲンが全く拮抗されず、それにより完全な効力を発揮することから、腫瘍の増殖の促進に対するエストロゲン様治療の危険性は、受容体アンタゴニストによる治療を受けている患者の場合と比較して、さらにより高い。さらに、治療の厳重さ（好ましくは、エストロゲンの暴露及び特にエストラジオール合成の全部もしくはほぼ完全な抑制）に起因して、前記の愁訴を治療することは、自然的な更年期（後）の女性、又はアンタゴニストもしくはＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）による治療中にまだなお循環エストロゲンを有する女性のいずれかの場合と比較して、さらにより大きな課題である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明に従って、前記のジレンマの解決策を示す一つの薬物、すなわちチボロンが見出された。前記の特定の患者群における何らかの治療を見出すことに固有の困難性からだけでなく、チボロンそのものがエストロゲン活性をほとんど有さず、及びエストラジオールと比較して約５０倍低いエストロゲン受容体活性を有する化合物に代謝されることから、これは予期しない発見である。特に、この薬物が循環エストロゲンの（ほぼ）完全な欠如に関連する愁訴の治療において有効であることは、前例のないことである。
【０００７】
本化合物のチボロン、すなわち（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグナ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンは、更年期障害、血管運動症状、骨粗鬆症、及び膣萎縮を含む更年期及び更年期後の障害の治療のための、更年期（後）の女性のホルモン補充療法（ＨＲＴ）に使用され得る、組織特異的及び有効な薬物として知られている。特に、ＵＳ５，０３７，８１７及びＷＯ９８／４７５１７を参照されたい。
【０００８】
チボロンは、エストロゲン、プロゲステロン及びアンドロゲン受容体に対して、低いエストロゲン、アンドロゲン及びプロゲスタゲン活性を示す合成化合物である。以前の研究において、乳房及び子宮内膜の有害なエストロゲン様活性化がなく、骨、膣、心臓血管系、更年期障害、憂鬱、及び性欲に対して望ましい効果が認められている（Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ，２００１；Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ等，２０００；Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｎｕｆｆｉｅｌｄ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ，１９９９；Ｔａｎｇ等，１９９３）。チボロンが、６ヶ月から３年の範囲の期間にわたって、ベースライン又はプラセボと比較してＢＭＤを増加させることが、研究によって示されている（Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｎｕｆｆｉｅｌｄ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ，１９９９）。
【０００９】
少なくとも本発明以前に、チボロンは、癌の危険性を有する患者への使用に対する警告を受けている。腫瘍の予防又は治療おいて、チボロンは、ＥＰ６１３６８７により既知である。これは本発明と異なる医薬の適応に関するものであることが、注意されるべきである。
【００１０】
前記の特別な患者群におけるチボロンの使用は、従来技術に開示されておらず、また、その好ましい及び安全な作用は、そこから導き出され得ない。
【００１１】
本発明の化合物は、経口又は非経口で、及びヒトに対して体重（ｋｇ）あたり０．００３〜３．０ｍｇの一日量で投与されてもよく；好ましくは、体重（ｋｇ）あたり０．０３〜０．４ｍｇの一日量が投与される。より好ましくは、本発明は、０．２から５ｍｇの、好ましくは０．４から２．５ｍｇの、及び、より好ましくは１．２５又は２．５ｍｇの固定の投与量の一日量のチボロンを投与することにより行われ得る。
【００１２】
本化合物は、例えば標準的な文献であるＧｅｎｎａｒｏ等，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特に、Ｐａｒｔ８：「医薬製剤及びその製造」を参照されたい。）に記載されているような薬学的に適切な補助剤と混合されて、例えば丸剤、錠剤のような固形の投与単位に圧縮成形されてもよく、又はカプセル剤もしくは坐剤に加工されてもよい。本化合物は、また、薬学的に適切な液体を用いて、溶液、懸濁液、乳液の形態の注入製剤として、又は例えば経鼻スプレーのようなスプレー剤として適用されてもよい。例えば錠剤のような投与単位を製造するために、充填剤、着色剤、高分子結合剤等の従来の添加剤の使用が意図される。一般的に、活性化合物の作用を妨げない任意の薬学的に許容できる添加剤が使用され得る。
【００１３】
それと共に組成物が投与され得る適切な担体は、適切な量で用いられる乳糖、デンプン、セルロース誘導体等、又はそれらの混合物を含む。
【００１４】
（実施例）
従って、チボロンの錠剤の例は、以下の組成を有する：
チボロン                                ２．５ｍｇ
デンプン                              １０ｍｇ
アスコルビン酸パルミテート              ０．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．５ｍｇ
乳糖                            全量１００ｍｇとする
及び、本錠剤は、乳糖と一部のデンプンを混合することにより調製されるベース顆粒から製造される。残りのデンプンを水と混合してスラリーとし、混合物に添加した。全部を造粒して乾燥した。このベース顆粒をアスコルビン酸パルミテート及び化合物Ｉと混合し、篩過して、ステアリン酸マグネシウムと微細に混合して、その後、錠剤化した。
【００１５】
本発明が適用される患者群は、一般的に、１又は２以上の以下の薬物、すなわち、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ホルメスタン、又は他のアロマターゼ阻害剤もしくは不活化剤、又は、スルファターゼ又は１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼといった、エストラジオール合成に作用する他の酵素の阻害剤もしくは不活化剤による治療を受けている。これらの薬物は、一般的に、それらの標準的な治療学的有効量で使用される。例えば、アナストロゾールは、典型的には１又は１０ｍｇ／日で、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で、ホルメスタンは、例えば２５０又は５００ｍｇを筋肉内投与で２週間毎に使用される。本発明は、前記の化合物及び投与量に限定されるものではなく、本質は、活性エストロゲンの合成、特にエストラジオールの合成の阻害という治療の形態にある。
【００１６】
要約すれば、本発明は、活性エストロゲンの合成を阻害する薬物による治療中に愁訴を示す女性のエストロゲン欠乏に関連する愁訴の治療方法である。該薬物は、例えば、アロマターゼ阻害剤及び不活化剤のような抗癌剤である。本発明は、チボロンが、付随する癌の治療の性質（循環エストロゲンの欠乏によって愁訴の重症度がより高くなる、エストロゲン受容体に対して作用しないことによってエストロゲン様化合物の投与時のエストロゲン性乳房活性化に伴う危険性が増加する）に起因して、他のいかなる患者群と比較してもこれがより困難である患者群において、骨粗鬆症を抑制し更年期障害を軽減する一方で、乳房を活性化しない、この特定の患者群において予想外に有益な作用を有する、チボロンの使用に属する。
【国際調査報告】
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