(57)【要約】本発明は、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの新規なワンポット製造方法に関する。この方法によれば、ａ）無水イサト酸をジメチルホルムアミドの存在下でアンモニアガスと反応させ、ｂ）こうして得られたアントラニル酸アミドを予め単離することなく酸受容体の存在下且つジメチルホルムアミドの存在下で３，４−ジクロイソチアゾールカルボン酸クロリドと反応させ、ｃ）こうして得られたＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロイソチアゾールカルボキサミドを予め単離することなくジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドと反応させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ワンポット方法で、
ａ）まず、式：
【化１】
2005530848.tif 000010
を有する無水イサト酸を、ジメチルホルムアミドの存在下でアンモニウムガスと反応させ、
ｂ）次いで、生じた式：
【化２】
2005530848.tif 000011
を有するアントラニルアミドを、前もって単離することなく、酸受容体の存在下且つジメチルホルムアミドの存在下で式：
【化３】
2005530848.tif 000012
を有する３，４−ジクロロイソチアゾールカルボニルクロリドと反応させ、
ｃ）次いで、生じた式：
【化４】
2005530848.tif 000013
を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロイソチアゾールカルボキサミドを、前もって単離することなく、ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドと反応させることを含む式：
【化５】
2005530848.tif 000014
を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造方法。
【請求項２】
第３ステップを実施するために、脱水剤としてジメチルホルムアミドと塩化チオニルの混合物を用いる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１ステップを０〜７０℃の温度で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第２ステップを０〜１２０℃の温度で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第３ステップを−２０〜＋８０℃の温度で実施する請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺微生物特性を有する活性化合物として使用され得る公知の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを２−シアノアニリンと反応させて得られることは公知である（国際特許出願公開第９９／２４４１３号パンフレット参照）。この製造方法の収率は高い。しかしながら、出発物質として必要な２−シアノアニリンは複雑な合成によってしか得ることができない（ドイツ国特許出願公開第２１１５６２４号明細書及び同第２１１５６２５号明細書参照）という欠点がある。すなわち、まずアントラニルアミドをジメチルホルムアミドの存在下でホスゲンと反応させた後、第２ステップにおいて、生じたＮ−２−シアノフェニル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミジニウム塩酸塩を水性媒体中で酢酸ナトリウムで処理しなければならない。
【発明の開示】
【０００３】
今回、
ａ）まず、式：
【０００４】
【化６】
2005530848.tif 000002
を有する無水イサト酸を、ジメチルホルムアミドの存在下でアンモニウムガスと反応させ、
ｂ）次いで、生じた式：
【０００５】
【化７】
2005530848.tif 000003
を有するアントラニルアミドを、前もって単離することなく、酸受容体の存在下且つジメチルホルムアミドの存在下で式：
【０００６】
【化８】
2005530848.tif 000004
を有する３，４−ジクロロイソチアゾールカルボニルクロリドと反応させ、
ｃ）次いで、生じた式：
【０００７】
【化９】
2005530848.tif 000005
を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロイソチアゾールカルボキサミドを、前もって単離することなく、ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドと反応させるとき、式：
【０００８】
【化１０】
2005530848.tif 000006
を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドがワンポット方法により得られることが知見された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが本発明の方法により副反応を生ずることなくスムーズな反応で製造され得ることは非常に驚くことである。すなわち、公知の従来技術に基づきＮ−アシル化アントラニル酸誘導体は酸性、塩基性または中性のいずれの条件下でも水の除去を伴ってベンゾオキサジノン、キナゾリノールまたはキナゾリノンに容易に環化されると予想された（Ｆａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．，３９：１２０（１９８４）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１６：７１１（１９７９）；Ｊ．ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１１１：４８（１９２５）；及びＥｇｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３１：２４１（１９８８）参照）。しかしながら、予想に反して、本発明の反応は上記した望ましくない縮合により影響されない。
【００１０】
本発明の方法は多数の利点を有する。すなわち、式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを高収率及び高純度で合成することができる。また、反応の実施及び反応生成物の単離が難しくないことも有利である。更に、本発明の方法は何の問題もなく工業規模にスケールアップすることができる。
【００１１】
本発明の方法を実施する際、第２ステップで使用する酸受容体がトリエチルアミン、第３ステップで使用する脱水剤が塩化チオニルとジメチルホルムアミドの混合物の場合、反応の進行は下記スキームで示される。
【００１２】
【化１１】
2005530848.tif 000007
【００１３】
本発明の方法を実施するための出発物質として必要な式（ＩＩ）を有する無水イサト酸は公知である（ドイツ国特許出願公開第２６２８０５５号明細書参照）。
【００１４】
第２ステップにおいて反応成分として使用される式（ＩＶ）を有する３，４−ジクロロイソチアゾールカルボニルクロリドも公知である（米国特許第５，２４０，９５１号明細書参照）。式（ＩＩＩ）を有するアントラニルアミド中間体も公知である。
【００１５】
しかしながら、本発明の方法の第３ステップにおいて出発材料として働く式（Ｖ）を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロイソチアゾールカルボキサミドは新規である。
【００１６】
本発明の方法の第１ステップを実施する際、アンモニウムが反応成分として働く。アンモニウムは反応混合物中に乾燥状態で導入される。
【００１７】
本発明の方法の第２ステップを実施するための好ましい酸受容体は第３級アミンである。その例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）またはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が挙げられ得る。
【００１８】
本発明の方法の第３ステップを実施する際、ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはクロロメチレンジメチルアンミニウムクロリドの混合物は脱水剤として作用する。
【００１９】
本発明の方法の第３ステップを実施する際、ジメチルホルムアミドが反応成分としてだけでなく希釈剤としても作用するように、過剰のジメチルホルムアミドが使用される。
【００２０】
本発明の方法を実施する際、反応温度は比較的広範囲で変更可能である。通常、第１ステップは０〜１００℃（好ましくは、０〜７０℃）、第２ステップは０〜１２０℃（好ましくは、０〜８０℃）、第３ステップは−２０〜＋８０℃（好ましくは、０〜６０℃）で実施する。
【００２１】
本発明の方法を実施する際、第１ステップの反応、および第２ステップ及び第３ステップの反応はいずれも通常大気圧下で実施する。しかしながら、いずれのステップも高圧下で実施することもできる。
【００２２】
本発明の方法を実施する際、第１ステップでは通常、式（ＩＩ）を有する無水イサト酸１モルあたり大過剰のガス状アンモニウムを使用し、次いで第２ステップでは０．８〜１．０モルの式（ＩＶ）を有する３，４−ジクロロイソチアゾールカルボニルクロリド及び同等量もしくは過剰量の酸受容体を添加し、第３ステップでは最後に混合物を１〜２モルの脱水剤と反応させる。
【００２３】
具体的には、通常第１ステップでは、乾燥アンモニウムガスをまず式（ＩＩ）を有する無水イサト酸及びジメチルホルムアミドの溶液に導入し、次いで過剰のアンモニウムを不活性ガス流を用いて除去する。第２ステップでは、ジメチルホルムアミド中に式（ＩＶ）を有する３，４−ジクロロイソチアゾールカルボニルクロリドを含む溶液を反応混合物に滴下し、第３ステップでは問題の酸クロリドを添加する。慣用方法により後処理を実施する。通常、反応混合物に水を添加し、生じた固体を吸引濾別し、洗浄し、乾燥する。更なる精製が必要ならば、慣用の方法により、例えばクロマトグラフィーまたは再結晶により実施する。
【００２４】
本発明の方法により得られ得る式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド、及び望ましくない微生物を防除するためのその使用は公知である（国際特許出願公開第９９／２４４１３号パンフレット参照）。
【００２５】
本発明の方法を下記実施例により説明する。
【実施例１】
【００２６】
【化１２】
2005530848.tif 000008
６０℃で激しく撹拌しながらジメチルホルムアミド（１５ｇ）中に無水イサト酸（３．５９ｇ，２２ミリモル）を含む溶液に乾燥アンモニウムガス（７ｇ）を１時間かけて導入する。次いで、６０℃に加熱した反応混合物中にアルゴンを３０分間流すことにより過剰のアンモニウムを除去する。６０℃で、撹拌しながら反応混合物にまずトリエチルアミン（２．２３ｇ，２２ミリモル）を添加し、その後ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に３，４−ジクロロイソチアゾールカルボニルクロリド（４．３３ｇ，２０ミリモル）を含む溶液を滴下する。添加が終了したら、混合物を６０℃で更に１時間撹拌する。次いで、６０℃で撹拌しながら塩化チオニル（３．３３ｇ，２８ミリモル）を滴下する。６０℃で更に１時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水（４０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。
【００２７】
こうして、４．４４ｇの固体が得られる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、この固体は９２％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを含んでいる。従って、収率は使用した無水イサト酸に基づいて理論量の６８．４８％と計算される。これは、各ステップにつき理論量の８８％の収率に相当する。
【００２８】
（比較例Ａ）
【００２９】
【化１３】
2005530848.tif 000009
５〜１０℃で、撹拌しながら２−シアノアニリン（２０．８ｇ，０．１７２５モル）及びピリジン（２５０ｍｌ）の混合物に３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリド（３８．１ｇ，０．１５モル）を１０分かけて滴下する。添加が終了したら、反応混合物に無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）及びピリジン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで加温した後、室温で７５分間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。残っている残渣を、水（８００ｍｌ）及び酢酸エチル（８００ｍｌ）と共に撹拌する。２相混合物で得られた沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。こうして、３１．７ｇの結晶性生成物（融点１９１〜１９３℃）が得られる。
【００３０】
二相濾液から、水性相を分離し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。残っている残渣を石油エーテル（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）と共に撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。
【００３１】
こうして、全部で４０ｇ（理論量の８９％）の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが固体形態（融点１９１〜１９３℃）で得られる。
【国際調査報告】
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