(57)【要約】本発明は、患者の悪性腫瘍の治療のための組成物及び方法を提供する。更に特定的には、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と組合せたカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の患者への投与を含んでなる悪性腫瘍の治療のための組合せ療法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における悪性腫瘍の治療のための方法であって、前記患者に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ、及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、ベンゾチアゾールスルホンアミドを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化１】
2005539022.tif 000156
［式中：
それぞれのＲ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリハロアルキル、低級アルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル  低級アルキルアミノ又はジ低級アルキルアミノであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙ１は、以下の式：
【化２】
2005539022.tif 000157
であり、式中：
Ｘ１は、Ｏ又はＮＲ５或いはＳであり；
Ｒ２は、ＯＲ７、又はＮＲ７Ｒ８であり；
それぞれのＲ３及びＲ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立に水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６である整数であり；そして
ｎは、０、１、２、又は３である整数である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が：
ａ）６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド；
ｂ）６−（エチルオキサリルオキシ）−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド；
ｃ）６−（エチルスクシニルオキシ）−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド；
ｄ）以下の式：
【化３】
2005539022.tif 000158
；及び
ｅ）以下の式：
【化４】
2005539022.tif 000159
；
からなる群から選択される、前記請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化５】
2005539022.tif 000160
［式中：
Ｚ１は、水溶性担体を表し、そして
Ａ１は、これがカルボニックアンヒドラーゼ阻害活性をなお保有するが、しかしＡ１及びＺ１間の酵素的に開裂可能な結合を形成することをも更に可能にする、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤に接続した部分である］
を有する化合物を含んでなる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、ヒドロキシメタゾラミドを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化６】
2005539022.tif 000161
［式中：
Ｚ２は、水溶性担体を表し、
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；そして
Ａ２は、これがカルボニックアンヒドラーゼ阻害活性をなお保有するが、しかしＡ２及びＺ２間の酵素的に開裂可能な結合を形成することをも更に可能にする、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤に接続した部分である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化７】
2005539022.tif 000162
［式中：
Ｚ３は、水溶性担体を表し；そして
Ａ３は、これがカルボニックアンヒドラーゼ阻害活性をなお保有するが、しかしＡ３及びＺ３間の酵素的に開裂可能な結合を形成することをも更に可能にする、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤に接続した部分である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化８】
2005539022.tif 000163
［式中：
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である整数であり；
Ｘ２は、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエトキシであり；
Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、又はフラニルであり；そして
ｍは、０、１、２、３、又は４である整数である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、チオフェンスルホンアミドを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化９】
2005539022.tif 000164
［式中：
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−８アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ１６、若しくはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていることができるフェニル又はヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキル、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；所望によりＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルコキシ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ１６、若しくはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニル、又はヘテロアリール、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；但し、Ｒ９及びＲ１０の両方がＨであることはできないことを条件とし；或いはＲ９及びＲ１０は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の飽和環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−６アルキルで置換されていることができ；
Ｒ１１は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−８アルコキシ；所望によりＲ１２で置換されたＣ１−４アルキルであり；或いはＲ９及びＲ１１は、炭素原子といっしょに接合して、５ないし７員の環を形成することができ、ここにおいて前記炭素原子は、置換されていないか、又は所望によりＲ１２で置換されていることができ；
Ｒ１２は、ＯＨ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルコキシ；ＮＲ１３Ｒ１４；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６若しくはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニル、又はヘテロアリールであり、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；
Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は別個であり、そしてＨ；Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルコキシ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；Ｃ１−２アルキルＣ３−５シクロアルキルであり；或いはＲ１３及びＲ１４は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５若しくは６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ１６、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−６アルキルで、或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍによって置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ１５は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１７で置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルキルであり；そして
Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−３アルキルアミノであり；そして
Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ２である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、チエノチアジンスルホンアミドを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグが、以下の式：
【化１０】
2005539022.tif 000165
［式中：
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ２１であり、ここにおいてｎは１−４であり；そして
Ｒ２１は、ＣＨ３、ｎが１−４である（ＣＨ２）ｎＣＨ３、又は（ＣＨ２）ｎＡｒ２であり、ここにおいてＡｒ２は置換されていないフェニル、３−メトキシフェニル、又は４−メトキシフェニルであり、そしてｎは１又は２である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化１１】
2005539022.tif 000166
［式中：
Ｒ２２は、Ｈ、置換されていない、或いは所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ２８、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ１−８アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；置換されていない、或いは所望によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ２８又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるＲ２７で置換されたＣ０−３アルキルであり、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；
Ｒ２４及びＲ２５は、独立にＨ；Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−４アルキル；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−４アルコキシであるか；或いはＲ２４及びＲ２５は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ２８、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルキルで、或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍによって置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２である；
Ｒ２６は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２９で置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシ置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ２４Ｒ２５であり；
Ｒ２７は、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン  ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンのようなＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから構成される５又は６個の原子の単環式環系であり；
Ｒ２８は、Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−４アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１−４アルキル又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるＲ２７であり；ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２であり；そして
Ｒ２９は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノのである；］
を有する化合物を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化１２】
2005539022.tif 000167
［式中：
Ｒ４７は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ１−６アルキル；ＮＲ４９Ｒ５０；ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１；所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルコキシ；これらのいずれかが置換されていないか、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３若しくはＳＯ２ＮＲ４９Ｒ５０で置換されていることができるフェニル又はＲ５２であり；ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２であり；但し、Ｒ４７がＯＨ、アルコキシ、ＮＲ４９Ｒ５０又はＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１である場合、これが４位に接続しており、及びＲ４７がＲ５２であり、そして３位に接続している場合、Ｒ５２環は、炭素炭素単結合によって接続していることを条件とし；
Ｒ４８は、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３で置換されたＣ２−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３で置換されたＣ４−７アルケニルであり、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ４９及びＲ５０は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルコキシであるか；或いはＲ４９及びＲ５０は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−６アルキルで、或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍで置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ５１は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５４で置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ４９Ｒ５０であり；
Ｒ５２は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン  ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンのようなＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから構成される５又は６個の原子の単環式環系であり；
Ｒ５３は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５アルケニル、所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルキル；これらのいずれかが置換されていないか、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１−４アルキル若しくはＳＯ２ＮＲ４９Ｒ５０で置換されていることができるフェニル又はＲ５２であり；
ｍは０−２であり、そしてｎは０−２であり；そして
Ｒ５４は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−３アルキルアミノである；］
の化合物を含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化１３】
2005539022.tif 000168
［式中：
Ａ４は、炭素又は窒素であり；
Ｚ５は、ＮＨＲ６５又はＯＲ６５であり；
Ｒ６５は、直鎖又は分枝鎖のいずれかのＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６６は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルであり；そして
Ｘ３は、Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）２である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、アセタゾラミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、メタゾラミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、ジクロフェナミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、ドルゾラミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、ブリンゾラミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記シクロオキシゲナーゼー２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグが、クロメン化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記クロメン化合物が、ベンゾピラン又は置換されたベンゾピラン類似体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ベンゾピラン又は置換されたベンゾピラン類似体が、ベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類及びジヒドロナフタレン類からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグが、三環式化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記三環式化合物が、ベンゼンスルホンアミド又はメチルスルホニルベンゼンを含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグが、フェニル酢酸誘導体を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化１４】
2005539022.tif 000169
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化１５】
2005539022.tif 000170
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化１６】
2005539022.tif 000171
［式中：
ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換されたハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され；そして
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択され；
ここにおいてＲ４は、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；］
の化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールのそれぞれは、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで独立に所望により置換され；そして
それぞれのＲ４が、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか；或いはここにおいてＲ４が、環Ｅといっしょにナフチルラジカルを形成する；
請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｇが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、所望により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；或いはここにおいてＲ４が、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；
請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ２が、カルボキシルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；或いはここにおいてＲ４が、環Ｅといっしょにナフチルラジカルを形成する；
請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ３が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルであるか；或いはここにおいてＲ４が、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；
請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化１７】
2005539022.tif 000172
［式中：
Ｇは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ８は、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９は、Ｈ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、又はフェニルであり；そして
Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、又はフェニルである；］
の化合物を含んでなる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化１８】
2005539022.tif 000173
［式中：
Ａは、部分的に不飽和の又は不飽和のヘテロシクリル及び部分的に不飽和の又は不飽和のカルボシクリル環からなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてＲ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される一つ又はそれより多いラジカルで、置換可能な位置において所望により置換され；
Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群から選択され；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択されるラジカルからなる群から選択される；］
の化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化１９】
2005539022.tif 000174
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化２０】
2005539022.tif 000175
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノンを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジンを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化２１】
2005539022.tif 000176
［式中：
Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルであり、
但し、Ｒ１６がエチルであり、そしてＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０がすべてフルオロであることはないことを条件とする；］
の化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１６が、エチルであり；
Ｒ１７及びＲ１９が、クロロであり；
Ｒ１８及びＲ２０が、水素であり；そして
そしてＲ２１が、メチルである；
請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化２２】
2005539022.tif 000177
［式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｊは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、又はＦであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である；］
の化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化２３】
2005539022.tif 000178
［式中：
Ｔ及びＭは、独立にフェニル、ナフチル、５ないし６員を含んでなり、そして１ないし４個の異種原子を保有する複素環から誘導されたラジカル、又は３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導されたラジカルであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、又は１ないし６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そしてＱ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２の少なくとも一つはパラ位にあり、そして−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒであり、ここにおいてｎは０、１、又は２であり、そしてＲは１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル又は１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカル或いは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；或いは、
Ｑ１及びＱ２が、メチレンジオキシであるか；或いは
Ｌ１及びＬ２が、メチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル、又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群から選択される芳香族ラジカルであるか；或いは
Ｒ２５及びＲ２６が、Ｏであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８が、Ｏであるか；或いは
Ｒ２５、Ｒ２６は、これらが接続している炭素原子といっしょに３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；或いは
Ｒ２７、Ｒ２８は、これらが接続している炭素原子といっしょに３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する；］
の化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、及びデラコキシブからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
前記悪性腫瘍が、直腸結腸癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記悪性腫瘍が、胃癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記悪性腫瘍が、肝臓癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記悪性腫瘍が、膀胱癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記悪性腫瘍が、子宮頚部癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記悪性腫瘍が、前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記悪性腫瘍が、肺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
前記悪性腫瘍が、乳癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
前記悪性腫瘍が、皮膚癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項６１】
前記悪性腫瘍が、腺腫性ポリープである、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
前記患者が、哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記哺乳動物が、伴侶動物である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記伴侶動物が、イヌ又はネコである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
患者の悪性腫瘍の治療のための組成物であって、前記患者に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ、及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグを投与することを含んでなる、前記組成物。
【請求項６７】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、ベンゾチアゾールスルホンアミドを含んでなる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化２４】
2005539022.tif 000179
［式中：
それぞれのＲ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリハロアルキル、低級アルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル  低級アルキルアミノ又はジ低級アルキルアミノであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙ１は、以下の式：
【化２５】
2005539022.tif 000180
であり、式中：
Ｘ１は、Ｏ又はＮＲ５或いはＳであり；
Ｒ２は、ＯＲ７又はＮＲ７Ｒ８であり；
それぞれのＲ３及びＲ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立に水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６である整数であり；そして
ｎは、０、１、２、又は３である整数である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化２６】
2005539022.tif 000181
［式中：
Ｚ１は、水溶性担体を表し、そして
Ａ１は、これがカルボニックアンヒドラーゼ阻害活性をなお保有するが、しかしＡ１及びＺ１間の酵素的に開裂可能な結合を形成することをも更に可能にする、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤に接続した部分である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７０】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、ヒドロキシメタゾラミドを含んでなる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化２７】
2005539022.tif 000182
［式中：
Ｚ２は、水溶性担体を表し、
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；そして
Ａ２は、これがカルボニックアンヒドラーゼ阻害活性をなお保有するが、しかしＡ２及びＺ２間の酵素的に開裂可能な結合を形成することをも更に可能にする、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤に接続した部分である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化２８】
2005539022.tif 000183
［式中：
Ｚ３は、水溶性担体を表し；そして
Ａ３は、これがカルボニックアンヒドラーゼ阻害活性をなお保有するが、しかしＡ３及びＺ３間の酵素的に開裂可能な結合を形成することをも更に可能にする、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤に接続した部分である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７３】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化２９】
2005539022.tif 000184
［式中：
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である整数であり；
Ｘ２は、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエトキシであり；
Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、又はフラニルであり；そして
ｍは、０、１、２、３、又は４である整数である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７４】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、チオフェンスルホンアミドを含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７５】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化３０】
2005539022.tif 000185
［式中：
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−８アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ１６、若しくはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていることができるフェニル又はヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキル、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；所望によりＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルコキシ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ１６、若しくはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニル、又はヘテロアリール、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；但し、Ｒ９及びＲ１０の両方がＨであることはできないことを条件とし；或いはＲ９及びＲ１０は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の飽和環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−６アルキルで置換されていることができ；
Ｒ１１は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−８アルコキシ；所望によりＲ１２で置換されたＣ１−４アルキルであり；或いはＲ９及びＲ１１は、炭素原子といっしょに接合して、５ないし７員の環を形成することができ、ここにおいて前記炭素原子は、置換されていないか、又は所望によりＲ１２で置換されていることができ；
Ｒ１２は、ＯＨ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルコキシ；ＮＲ１３Ｒ１４；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６若しくはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニル、又はヘテロアリールであり、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；
Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は別個であり、そしてＨ；Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルコキシ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；Ｃ１−２アルキルＣ３−５シクロアルキルであり；或いはＲ１３及びＲ１４は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５若しくは６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ１６、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−６アルキルで、或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍによって置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ１５は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１７で置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルキルであり；そして
Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−３アルキルアミノであり；そして
Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ２である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、チエノチアジンスルホンアミドを含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７７】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化３１】
2005539022.tif 000186
［式中：
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ２１であり、ここにおいてｎは１−４であり；そして
Ｒ２１は、ＣＨ３、ｎが１−４である（ＣＨ２）ｎＣＨ３、又は（ＣＨ２）ｎＡｒ２であり、ここにおいてＡｒ２は置換されていないフェニル、３−メトキシフェニル、又は４−メトキシフェニルであり、そしてｎは１又は２である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化３２】
2005539022.tif 000187
［式中：
Ｒ２２は、Ｈ、置換されていない、或いは所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ２３Ｒ２５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ２８、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ１−８アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；置換されていない、或いは所望によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ２８又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるＲ２７で置換されたＣ０−３アルキルであり、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；
Ｒ２４及びＲ２５は、独立にＨ；Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−４アルキル；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−４アルコキシであるか；或いはＲ２４及びＲ２５は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ２８、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルキルで；或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍによって置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２である；
Ｒ２６は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２９で置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシ置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ２４Ｒ２５であり；
Ｒ２７は、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン  ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンのようなＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから構成される５又は６個の原子の単環式環系であり；
Ｒ２８は、Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−４アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１−４アルキル又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるＲ２７であり；ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２であり；そして
Ｒ２９は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−３アルキルアミノである］
を有する化合物を含んでなる、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７９】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化３３】
2005539022.tif 000188
［式中：
Ｒ４７は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ１−６アルキル；ＮＲ４９Ｒ５０；ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１；所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルコキシ；これらのいずれかが置換されていないか、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３若しくはＳＯ２ＮＲ４９Ｒ５０で置換されていることができるフェニル又はＲ５２であり；ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２であり；但し、Ｒ４７がＯＨ、アルコキシ、ＮＲ４９Ｒ５０又はＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１である場合、これが４位に接続しており、及びＲ４７がＲ５２であり、そして３位に接続している場合、Ｒ５２環は、炭素炭素単結合によって接続していることを条件とし；
Ｒ４８は、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３で置換されたＣ２−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３で置換されたＣ４−７アルケニルであり、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ４９及びＲ５０は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルコキシであるか；或いはＲ４９及びＲ５０は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−６アルキルで、或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍで置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ５１は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５４で置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ４９Ｒ５０であり；
Ｒ５２は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン  ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンのようなＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから構成される５又は６個の原子の単環式環系であり；
Ｒ５３は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５アルケニル、所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルキル；これらのいずれかが置換されていないか、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１−４アルキル若しくはＳＯ２ＮＲ４９Ｒ５０で置換されていることができるフェニル又はＲ５２であり；
ｍは０−２であり、そしてｎは０−２であり；そして
Ｒ５４は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−３アルキルアミノである；］
の化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項８０】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、以下の式：
【化３４】
2005539022.tif 000189
［式中：
Ａ４は、炭素又は窒素であり；
Ｚ５は、ＮＨＲ６５又はＯＲ６５であり；
Ｒ６５は、直鎖又は分枝鎖のいずれかのＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６６は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルであり；そして
Ｘ３は、Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）２である；］
を有する化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項８１】
前記シクロオキシゲナーゼー２選択的阻害剤が、クロメン化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項８２】
前記クロメン化合物が、ベンゾピラン又は置換されたベンゾピラン類似体である、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記ベンゾピラン又は置換されたベンゾピラン類似体が、ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン及びジヒドロナフタレンからなる群から選択される、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８４】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグが、三環式化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項８５】
前記三環式化合物が、ベンゼンスルホンアミド又はメチルスルホニルベンゼンを含んでなる、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、フェニル酢酸誘導体を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項８７】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化３５】
2005539022.tif 000190
を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項８８】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化３６】
2005539022.tif 000191
を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項８９】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化３７】
2005539022.tif 000192
［式中：
ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換されたハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され；そして
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択され；
ここにおいてＲ４は、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；］
の化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項９０】
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールのそれぞれは、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで独立に所望により置換され；そして
それぞれのＲ４が、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか；或いはここにおいてＲ４が、環Ｅといっしょにナフチルラジカルを形成する；
請求項８９に記載の組成物。
【請求項９１】
Ｇが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、所望により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；或いはここにおいてＲ４が、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；
請求項８９に記載の組成物。
【請求項９２】
Ｒ２が、カルボキシルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；或いはここにおいてＲ４が、環Ｅといっしょにナフチルラジカルを形成する；
請求項８９に記載の組成物。
【請求項９３】
Ｒ３が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルであるか；或いはここにおいてＲ４が、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；
請求項８９に記載の組成物。
【請求項９４】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化３８】
2005539022.tif 000193
［式中：
Ｇは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ８は、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９は、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、又はフェニルであり；そして
Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、又はフェニルである；］
の化合物を含んでなる、請求項８９に記載の組成物。
【請求項９５】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化３９】
2005539022.tif 000194
［式中：
Ａは、部分的に不飽和の又は不飽和のヘテロシクリル及び部分的に不飽和の又は不飽和のカルボシクリル環からなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてＲ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される一つ又はそれより多いラジカルで、置換可能な位置において所望により置換され；
Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群から選択され；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択されるラジカルからなる群から選択される；］
の化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項９６】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化４０】
2005539022.tif 000195
を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項９７】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化４１】
2005539022.tif 000196
を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項９８】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノンを含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項９９】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１００】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジンを含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンを含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化４２】
2005539022.tif 000197
［式中：
Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルであり、
但し、Ｒ１６がエチルであり、そしてＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０がすべてフルオロであることはないことを条件とする；］
の化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０８】
Ｒ１６が、エチルであり；
Ｒ１７及びＲ１９が、クロロであり；
Ｒ１８及びＲ２０が、水素であり；そして
そしてＲ２１が、メチルである；
請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化４３】
2005539022.tif 000198
［式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｊは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、又はＦであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である；］
の化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化４４】
2005539022.tif 000199
［式中：
Ｔ及びＭは、独立にフェニル、ナフチル、５ないし６員を含んでなり、そして１ないし４個の異種原子を保有する複素環から誘導されたラジカル、又は３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導されたラジカルであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、又は１ないし６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そしてＱ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２の少なくとも一つはパラ位にあり、そして−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒであり、ここにおいてｎは０、１、又は２であり、そしてＲは１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル又は１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカル或いは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；或いは、
Ｑ１及びＱ２が、メチレンジオキシであるか；或いは
Ｌ１及びＬ２が、メチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル、又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群から選択される芳香族ラジカルであるか；或いは
Ｒ２５及びＲ２６が、Ｏであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８が、Ｏであるか；或いは
Ｒ２５、Ｒ２６は、これらが接続している炭素原子といっしょに３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；或いは
Ｒ２７、Ｒ２８は、これらが接続している炭素原子といっしょに３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する；］
の化合物を含んでなる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、及びデラコキシブからなる群から選択される、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロフェナミド、ドルゾラミド、及びブリンゾラミドからなる群から選択される、請求項６６又は１１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、幾何異性体、立体異性体、又は互変異性体である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、約１００μＭ以下の濃度で、カルボニックアンヒドラーゼ活性を約２５％以上阻害する、請求項１１３に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、約１００μＭ以下の濃度で、カルボニックアンヒドラーゼ活性を約５０％以上阻害する、請求項１１３に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が、約１００μＭ以下の濃度で、カルボニックアンヒドラーゼ活性を約７５％以上阻害する、請求項１１３に記載の組成物。
【請求項１１７】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、幾何異性体、立体異性体、又は互変異性体である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項１１８】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、約１００μＭ以下の濃度で、シクロオキシゲナーゼ−２活性を約２５％以上阻害する、請求項１１７に記載の組成物。
【請求項１１９】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、約１００μＭ以下の濃度で、シクロオキシゲナーゼ−２活性を約５０％以上阻害する、請求項１１７に記載の組成物。
【請求項１２０】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、約１００μＭ以下の濃度で、シクロオキシゲナーゼ−２活性を約７５％以上阻害する、請求項１１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪性腫瘍の治療のための組成物及び方法を提供する。更に詳細には、本発明は、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤との組合わせにおける患者への投与を含んでなる、悪性腫瘍の治療又は予防のための組合わせ療法を指向する。
【背景技術】
【０００２】
現時点で、非外科的な癌の治療管理は、化学療法／ホルモンの療法的利益がその危険な副作用を上回る時点まで癌が進行した後で、一つ又はそれより多い非常に毒性の化学療法剤又はホルモン療法剤を患者に投与することを含む。これらの副作用の結果として、標準的な化学療法剤は、患者が薬物の副作用に圧倒されないように、典型的にはしばしば療法を変更して治療休止期間を伴って短時間だけ使用される。従って、一定の危険度−利益の条件において、副作用は、患者が前癌的病変を示した場合に化学療法を始めること、或いは癌が除去された後、その再発を予防する企図で常習的に化学療法又はホルモン療法を継続することを典型的には排除する。
【０００３】
癌及び前癌の研究は、悪性腫瘍組織において過剰発現する各種の生物学的分子を記載した刊行物で充満し、いくつかのグループを、特定の過剰発現した分子が疾病の原因であるか否か、そしてこのような過剰発現が阻害された場合、悪性腫瘍を緩和することができるか否かの研究に導いている。悪性腫瘍の治療のための療法的標的として広範囲に研究されている一つのこのような生物学的分子は、天然に存在するＣ−２０不飽和脂肪酸であるプロスタグランジンである。例として、家族性腺腫性ポリープ症（“ＦＡＰ”）において、Ｗａｄｄｅｌｌ等は、プロスタグランジンがこのようなポリープ中に過剰発現するために、非ステロイド抗炎症性薬物（non-steroidal anti-inflammatory drugs:“ＮＳＡＩＤ”）が、ＮＳＡＩＤがプロスタグランジンの合成を阻害するために、症状を緩和するという仮説をたてた。従って、彼は、ＮＳＡＩＤスリンダク（ＰＧＥ２の阻害剤）を、幾人かのＦＡＰ患者に投与した。Ｗａｄｄｅｌｌ等は、ＮＳＡＩＤによる療法的治療において、ポリープが退行し、そして再発しないことを見出した。ＰＧＥ２阻害は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）のＮＳＡＩＤによる阻害の結果である。
【０００４】
ＮＳＡＩＤで治療された患者は、典型的には慣用的な化学療法又はホルモンによるよりはるかに少ない副作用を示すが、ごく普通のＮＳＡＩＤの高い投与量の使用は、生命を脅かす潰瘍を含む危険な副作用を生じることができ、これはその療法的な潜在性を制約する。従来のＮＳＡＩＤに伴う危険な副作用に対して提示された一つの理由は、普通にＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２として知られるシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ）の両方の、その非選択的阻害である。ＣＯＸ−１は、恒常的に発現し、そして腎臓及び胃腸の機能のような多くの生理学的機能を仲介する。対照的に、ＣＯＸ−２の発現は、多くの炎症性サイトカイン、増殖因子、発癌遺伝子、リポ多糖類、及び腫瘍促進物質によって刺激される。慣用的なＮＳＡＩＤは両方の形態の酵素を遮断するが、ＮＳＡＩＤの新しい群、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、より効果的に炎症を減少し、そしてより少ないそしてより小さい激烈な副作用を生じる現実的な阻害の標的を与える。
【０００５】
ＣＯＸ−２は、上皮細胞の増殖を刺激し、アポトーシスを阻害し、血管新生を刺激し、細胞の侵入性を向上し、免疫抑制を仲介し、そして突然変異誘発物質の生産を増加することによって腫瘍形成において鍵となる役割を演ずる。大腸癌のマウスモデルを使用したいくつかの研究の結果及び臨床試行の結果は、ＣＯＸ−２が、大腸癌の予防及び治療のための有用な標的であることを示している（Ｆｅｒｎａｎｄｅｘ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  １６（６）：５０１−５０９）。異なった器官の部位、例えば、乳房、前立腺、膀胱、肺、及び膵臓を含むいくつかの他の上皮癌による研究は、ＣＯＸ−２が、これらの癌の病因で重要な役割を演じることが示唆されている（例えば、乳癌におけるその役割について、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１０８（１）：１７３−１７９を参照；線維芽細胞及び内皮細胞におけるその役割について、Ｓｏｎｏｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２（２３）：６８４６−６８４９を参照；胃細胞におけるその役割について、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）２１（６）：６２５−６２９を参照されたい）。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明のいくつかの側面の中で、患者の悪性腫瘍の治療のための方法及び組成物が提供される。前記の組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグを含んでなる。もう一つの側面において、前記の方法は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグを、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグとの組合せで患者に投与することを含んでなる。
【０００７】
一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、クロメン群の化合物の一員である。例えば、クロメン化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグは、以下の式：
【０００８】
【化１】
2005539022.tif 000002
【０００９】
［式中：
ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換されたハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され；そして
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択され；
或いはここにおいてＲ４は、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；］
の化合物であることができる。
【００１０】
もう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグは、以下の式：
【００１１】
【化２】
2005539022.tif 000003
【００１２】
［式中：
Ａは、部分的に不飽和の又は不飽和のヘテロシクリル及び部分的に不飽和の又は不飽和のカルボシクリル環からなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてＲ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される一つ又はそれより多いラジカルで、置換可能な位置において所望により置換され；
Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群から選択され；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択されるラジカルからなる群から選択される；］
の化合物を含んでなる。
【００１３】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、ドルゾラミドである。もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、アセタゾラミドである。なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、ジクロロフェナミドである。なお更なる態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、ブリンゾラミドである。もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、メタゾラミドである。
【００１４】
本発明の他の側面は、以下に更に詳細に記載される。
【００１５】
略語及び定義
用語“アシル”は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基によって与えられるラジカルである。このようなアシルラジカルの例は、アルカノイル及びアロイルラジカルを含む。このような低級アルカノイルラジカルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルを含む。
【００１６】
用語“アルケニル”は、２ないし約２０個の炭素原子の、或いは好ましくは２ないし約１２個の炭素原子の少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖のラジカルである。更に好ましくはアルケニルラジカルは、２ないし約６個の炭素原子を有する“低級アルケニル”ラジカルである。アルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルを含む。
【００１７】
用語“アルケニル”及び“低級アルケニル”は、更に“ｃｉｓ”及び“ｔｒａｎｓ”配置、又はその代わりとして“Ｅ”及び“Ｚ”配置を有するラジカルである。用語“シクロアルキル”は、３ないし１２個の炭素原子を有する飽和の炭素環式ラジカルである。更に好ましいシクロアルキルラジカルは、３ないし約８個の炭素原子を有する“低級シクロアルキル”である。このようなラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００１８】
用語“アルコキシ”及び“アルキルオキシ”は、それぞれ１ないし約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖又は分枝鎖のオキシ含有ラジカルである。更に好ましいアルコキシラジカルは、１ないし６個の炭素原子を有する“低級アルコキシ”ラジカルである。このようなラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００１９】
用語“アルコキシアルキル”は、アルキルラジカルに接続した一つ又はそれより多いアルコキシラジカルを有する、即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキルラジカルを形成するアルキルラジカルである。“アルコキシ”ラジカルは、フルオロ、クロロ又はブロモのような一つ又はそれより多いハロ原子で更に置換されて、ハロアルコキシラジカルを与えることができる。更に好ましいハロアルコキシラジカルは、１ないし６個の炭素原子及び一つ又はそれより多いハロラジカルを有する“低級ハロアルコキシ”ラジカルである。このようなラジカルの例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを含む。
【００２０】
用語“アルコキシカルボニル”は、酸素原子を経由してカルボニルラジカルに接続した上記で定義したとおりのアルコキシラジカルをを含有するラジカルを意味する。更に好ましいものは、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル部分を持つ“低級アルコキシカルボニル”ラジカルである。このような低級アルコキシカルボニル（エステル）ラジカルの例は、置換された又は置換されていないメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルを含む。
【００２１】
単独で又は“ハロアルキル”、“アルキルスルホニル”、“アルコキシアルキル”及び“ヒドロキシアルキル”のような他の用語内のいずれかで使用された場合、用語“アルキル”は、１ないし約２０個の炭素原子、或いは好ましくは１ないし約１２個の炭素原子を有する直鎖、環式又は分枝鎖ラジカルである。更に好ましいアルキルラジカルは、１ないし約１０個の炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。最も好ましいものは、１ないし約６個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。このようなラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル等を含む。
【００２２】
用語“アルキルアミノ”は、一つ又は二つのアルキルラジカルで置換されているアミノ基である。好ましいものは、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル部分を有する“低級Ｎ−アルキルアミノ”ラジカルである。適した低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等のようなモノ又はジアルキルアミノであることができる。
【００２３】
用語“アルキルアミノアルキル”は、アミノアルキルラジカルに接続した一つ又はそれより多いアルキルラジカルを有するラジカルである。
用語“アルキルアミノカルボニル”は、アミノの窒素原子において一つ又は二つのアルキルラジカルで置換されているアミノカルボニル基である。好ましいものは、“Ｎ−アルキルアミノカルボニル”“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”ラジカルである。更に好ましいものは、先に定義したとおりの低級アルキル部分を持つ“低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”“低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”ラジカルである。
【００２４】
用語“アルキルカルボニル”、“アリールカルボニル”及び“アラルキルカルボニル”は、カルボニルラジカルに接続した上記で定義したとおりのアルキル、アリール及びアラルキルラジカルを有するラジカルを含む。このようなラジカルの例は、置換された又は置換されていないメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルを含む。
【００２５】
用語“アルキルチオ”は、二価の硫黄原子に接続した１ないし約１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルである。更に好ましいアルキルチオラジカルは、１ないし６個の炭素原子のアルキルラジカルを有する“低級アルキルチオ”ラジカルである。このような低級アルキルチオラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオである。
【００２６】
用語“アルキルチオアルキル”は、１ないし約１０個の炭素原子のアルキルラジカルに二価の硫黄原子を介して接続したアルキルチオラジカルを含有するラジカルである。更に好ましいアルキルチオアルキルラジカルは、１ないし６個の炭素原子のアルキルラジカルを有する“低級アルキルチオアルキル”ラジカルである。このような低級アルキルチオアルキルラジカルの例は、メチルチオメチルを含む。
【００２７】
用語“アルキルスルフィニル”は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−ラジカルに接続した１ないし１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルである。更に好ましいアルキルスルフィニルラジカルは、１ないし６個の炭素原子のアルキルラジカルを有する“低級アルキルスルフィニル”ラジカルである。このような低級アルキルスルフィニルラジカルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシルスルフィニルを含む。
【００２８】
用語“アルキニル”は、２ないし約２０個の炭素原子、或いは好ましくは２ないし約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のラジカルである。更に好ましいアルキニルラジカルは、２ないし約１０個の炭素原子を有する“低級アルキニル”ラジカルである。最も好ましいものは、２ないし約６個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。このようなラジカルの例は、プロパルギル、ブチニル、等を含む。
【００２９】
用語“アミノアルキル”は、一つ又はそれより多いアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルである。更に好ましいものは、“低級アミノアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、アミノメチル、アミノエチル、等を含む。
【００３０】
用語“アミノカルボニル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基である。
用語“アラルコキシ”は、他のラジカルに酸素原子を介して接続したアラルキルラジカルである。
【００３１】
用語“アラルコキシアルキル”は、アルキルラジカルに酸素原子を介して接続したアラルコキシラジカルである。
用語“アラルキル”は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルのようなアリールで置換されたアルキルラジカルである。前記のアラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで更に置換されていることができる。用語ベンジル及びフェニルメチルは、互換的である。
【００３２】
用語“アラルキルアミノ”は、他のラジカルにアミノの窒素原子を介して接続したアラルキルラジカルである。用語“Ｎ−アリールアミノアルキル”及び“Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル”は、それぞれ一つのアリールラジカルで、又は一つのアリール及び一つのアルキルラジカルで置換され、そしてアルキルラジカルに接続したアミノ基を有するアミノ基である。このようなラジカルの例は、Ｎ−フェニルアミノメチル及びＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。
【００３３】
用語“アラルキルチオ”は、硫黄原子に接続したアラルキルラジカルである。
用語“アラルキルチオアルキル”は、アルキルラジカルに硫黄原子を介して接続したアラルキルチオラジカルである。
【００３４】
用語“アロイル”は、上記で定義したとおりのカルボニルラジカルを持つアリールラジカルである。アロイルの例は、ベンゾイル、ナフトイル等を含み、そして前記のアロイル中のアリールは、更に置換されていることができる。
【００３５】
用語“アリール”は、単独で又は組合せで、一、二又は三環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここにおいてこのような環は、ペンダント様式でいっしょに接続していることができるか、又は縮合していることができる。用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族ラジカルである。アリール部分は、更にアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換可能な位置で置換されていることができる。
【００３６】
用語“アリールアミノ”は、一つ又は二つのアリールラジカルで置換されている、Ｎ−フェニルアミノのようなアミノ基である。“アリールアミノ”ラジカルは、ラジカルのアリール環部分において更に置換されていることができる。
【００３７】
用語“アリールオキシアルキル”は、二価の酸素原子を介してアルキル基に接続したアリールラジカルを有するラジカルである。
用語“アリールチオアルキル”は、二価の硫黄原子を介してアルキルラジカルに接続したアリールラジカルを有するラジカルである。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語“カルボニックアンヒドラーゼ”は、ＣＯ２及びＨ２ＣＯ３（ＣＯ２＋Ｏ２→ＨＣＯ２−＋Ｈ＋）の相互転換を触媒する金属タンパク質酵素のいずれもの異性体を指す。
【００３９】
用語“カルボニル”は、単独で又は“アルコキシカルボニル”のように他の用語と共に使用されるかにかかわらず、−（Ｃ＝Ｏ）−である。
用語“カルボキシ”又は“カルボキシル”は、単独で又は“カルボキシアルキル”のように他の用語と共に使用されるかにかかわらず、−ＣＯ２Ｈである。
【００４０】
用語“カルボキシアルキル”は、カルボキシラジカルで置換されたアルキルラジカルである。更に好ましいものは、上記で定義したとおりの低級アルキルラジカルである“低級カルボキシアルキル”であり、そして更にアルキルラジカルにおいてハロで置換されていることができる。このような低級カルボキシアルキルラジカルの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルを含む。
【００４１】
用語“シクロアルケニル”は、３ないし１２個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環式ラジカルである。更に好ましいシクロアルケニルラジカルは、４ないし約８個の炭素原子を有する“低級シクロアルケニル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、及びシクロヘキセニルを含む。
【００４２】
用語“シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤”は、シクロオキシゲナーゼ−１の有意な阻害を伴わずにシクロオキシゲナーゼ−２を阻害することが可能な化合物である。好ましくは、これは、約０．２マイクロモルより少ないシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ５０を有し、そして、少なくとも５０、そして更に好ましくは少なくとも１００の、シクロオキシゲナーゼ−１の阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２の阻害の選択性の比を有する化合物を含む。なお更に好ましくは、化合物は、約１マイクロモルより大きい、そして更に好ましくは１０マイクロモルより大きいシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ５０を有する。本発明の方法において使用されるアラキドン酸の代謝のシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、各種の機構によって酵素活性を阻害することができる。例として、そして制約されるものではないが、本明細書中に記載される方法で使用される阻害剤は、酵素に対する基質として作用することによって酵素活性を直接遮断することができる。
【００４３】
用語“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンを意味する。
用語“ハロアルキル”は、いずれか一つ又はそれより多いアルキルの炭素原子が、上記で定義したとおりのハロで置換されたラジカルである。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルである。一つの例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内に一つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを有することができる。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、二つ又はそれより多い同一のハロ原子又は別個のハロラジカルの組合せを有することができる。“低級ハロアルキル”は、１−６個の炭素原子を有するラジカルである。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。
【００４４】
用語“ヘテロアリール”は、不飽和ヘテロシクリルラジカルである。更に“ヘテロアリール”ラジカルとも呼ばれる不飽和ヘテロシクリルラジカルの例は、１ないし４個の窒素原子を含有する不飽和の３ないし６員のヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、等）等；１ないし５個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、等）等；１個の酸素原子を含有する不飽和の３ないし６員のヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリル、等；１個の硫黄原子を含有する不飽和の３ないし６員のヘテロ単環式基、例えば、チエニル、等；１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和の３ないし６員のヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、等）等；１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基（例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等）；１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和の３ないし６員のヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等）等；１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等）等を含む。この用語は、更にヘテロシクリルラジカルがアリールラジカルと縮合したラジカルを包含する。このような縮合二環式ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等を含む。前記の“ヘテロシクリル基”は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノのような１ないし３個の置換基を有することができる。
【００４５】
用語“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に不飽和及び不飽和の異種原子を含有する環型のラジカルであり、ここで異種原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、１ないし４個の窒素原子を含有する飽和の３ないし６員のヘテロ単環式基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、等）；１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する飽和の３ないし６員のヘテロ単環式基（例えばモルホリニル、等）；１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する飽和の３ないし６員のヘテロ単環式基（例えば、チアゾリジニル、等）を含む。部分的に不飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールを含む。
【００４６】
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ピロリジニルメチルのような飽和及び部分的に不飽和のヘテロシクリルで置換されたアルキルラジカル、並びにピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチルのようなヘテロアリールで置換されたアルキルラジカルである。前記のヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで更に置換されていることができる。
【００４７】
用語“ヒドリド”は、単一の水素原子（Ｈ）である。このヒドリドラジカルは、例えば、酸素原子に接続して、ヒドロキシルラジカルを形成することができ、或いは二つのヒドリドラジカルが炭素原子に接続して、メチレン（−ＣＨ２−）ラジカルを形成することができる。
【００４８】
用語“ヒドロキシアルキル”は、そのいずれか一つが、一つ又はそれより多いヒドロキシラジカルで置換されていることができる１ないし約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルである。更に好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、１ないし６個の炭素原子及び一つ又はそれより多いヒドロキシルラジカルを有する“低級ヒドロキシアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、用語“阻害”は、悪性腫瘍又は悪性腫瘍性疾患の重度を、本明細書中でＣＯＸ−２選択的阻害剤又はカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤のいずれかとして識別した化合物の投与が存在しない場合に起こるものであることと比較して、減少することを意味する。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語“阻害剤”は、他に示されない限り、カルボニックアンヒドラーゼ又はシクロオキシゲナーゼの阻害剤のような酵素阻害剤を示す。酵素阻害剤は、制約されるものではないが、競合阻害、非競合阻害、及び不競合阻害を含むいずれかの機構によって酵素的反応の速度を停止、防止、又は減少する薬剤及び／又は化合物である。
【００５１】
用語“医薬的に受容可能”は、修飾された名詞が、医薬的製品中で使用するために適当である；即ち、“医薬的に受容可能な”物質が、それ自体によって区別可能な療法的利益を必ずしも与えないが、比較的安全及び／又は非毒性であることを意味するために本明細書中で形容詞的に使用される。医薬的の受容可能なカチオンは、金属イオン及び有機イオンを含む。更に好ましい金属イオンは、制約されるものではないが、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び他の生理学的に受容可能な金属イオンを含む。例示的なイオンは、その通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛を含む。好ましい有機イオンは、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインを部分的には含む、プロトン化された第三アミン及び第四アンモニウムカチオンを含む。例示的な医薬的に受容可能な酸は、制約されることなく、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、等を含む。
【００５２】
用語“予防”は、危険にさらされた個体の臨床的に明白な全ての悪性腫瘍の発症を予防すること又は悪性腫瘍の前臨床的に明白な段階の発症を予防することのいずれかを含む。更にこの定義によって包含されるものは、悪性腫瘍細胞の開始の予防又は前悪性腫瘍細胞の悪性腫瘍細胞への進行を抑止又は逆転することである。これは、悪性腫瘍を発声する危険にさらされたものの予防的治療を含む。
【００５３】
用語“プロドラッグ”は、患者の身体内で代謝又は簡単な化学過程によって治療的化合物に転換することができる化学化合物を指す。例えば、ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグの群は、本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第５，９３２，５９８号中に記載されている。
【００５４】
治療の目的に対する用語“患者”は、中枢神経系への血流の減少から得られる不都合な影響に敏感であるいずれものヒト又は動物の患者を含む。患者は家畜腫、研究用動物種、動物園動物種又は伴侶動物であることができる。一つの態様において、患者は哺乳動物である。もう一つの態様において、哺乳動物はヒトである。
【００５５】
用語“スルホニル”は、単独で又はアルキルスルホニルのような他の用語に連結して使用されるかにかかわらず、二価のラジカル−ＳＯ２−である。“アルキルスルホニル”は、スルホニルラジカルに接続したアルキルラジカルである。更に好ましいアルキルスルホニルラジカルは、１ないし６個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”ラジカルである。このような低級アルキルスルホニルラジカルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルを含む。“アルキルスルホニル”ラジカルは、一つ又はそれより多い、フルオロ、クロロ又はブロモのようなハロ原子で更に置換されて、ハロアルキルスルホニルラジカルを与えることができる。用語“スルファミル”、“アミノスルホニル”及び“スルホンアミジル”は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−である。
【００５６】
語句“治療的に有効な”は、治療が無い、又はそれぞれの薬剤それ自体による治療に対する、疾患の重度及び発症の頻度の改良のゴールを達成するものであるそれぞれの薬剤の量（即ち、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の量）を限定することを意図する。
【００５７】
用語“治療”は、悪性腫瘍の増殖、拡大又は転移の部分的又は全体的阻害、並びに悪性腫瘍細胞の部分的又は全体的な破壊を含む。治療は、悪性腫瘍又は関連する疾患の予防を含む。
【００５８】
好ましい態様の説明
本発明は、患者への治療的に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤と、治療的に有効な量の第２の化合物、即ちカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の組合せにおける投与を含んでなる組合せ療法を提供する。組合せ療法は、悪性腫瘍又は悪性腫瘍に関連する疾患を治療又は予防するために使用することができる。組合せ療法の一部として使用される場合、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤といっしょに、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤又はＣＯＸ−２選択的阻害剤のいずれか単独の投与と比較して、向上した治療の選択肢を与える。
【００５９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤
多くの適したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いは医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグを、本発明の組成物中に使用することができる。一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、例えば、以下の式Ｂ−１：
【００６０】
【化３】
2005539022.tif 000004
【００６１】
（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、メロキシカム、或いは医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることができる。
なおもう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下の式Ｂ−２：
【００６２】
【化４】
2005539022.tif 000005
【００６３】
（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグである。
【００６４】
なおもう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、クロメン化合物、即ち置換されたベンゾピラン又は置換されたベンゾピラン類似体であり、そしてなお更に典型的には、置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン又は以下に示す式Ｉを有する化合物からなる群から選択され、そして例として、そして制約されるものではなく、表１ｘに開示した構造を有する。更に本発明の方法の実施において有用なベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第６，０３４，２５６号及び６，０７７，８５０号中に記載されている。
【００６５】
一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグは、以下の式Ｉ：
【００６６】
【化５】
2005539022.tif 000006
【００６７】
［式中ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
式中Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
式中Ｒａは、アルキルであり；
式中Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
式中Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
式中Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから選択される一つ又はそれより多いラジカルで所望により置換されたハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され；そして
式中それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択され；
或いはここにおいてＲ４は、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；］
によって表されるクロメン化合物である。
【００６８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒａは、アルキルであり；  
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールは、それぞれアルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルからなる群から選択される一つ又はそれより多いラジカルで独立に所望により置換され；そして
それぞれのＲ４は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択され；或いはここにおいてＲ４は、環Ｅといっしょにナフチルラジカルを形成する；
式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることもできる。
【００６９】
更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルであり；そして
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、所望により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；或いは
ここにおいてＲ４は、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；
式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることもできる。
【００７０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
Ｒ２が、カルボキシルであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり；そして
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；或いはここにおいてＲ４が、環Ｅといっしょにナフチルラジカルを形成する；
式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることもできる。
【００７１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｒ３は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；そして
それぞれのＲ４は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルであるか；或いはここにおいてＲ４は、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；
式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることもできる。
【００７２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｒ３は、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；そして
それぞれのＲ４は、独立にＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、又はフェニルであるか；或いはここにおいてＲ４は、これが接続している炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチルラジカルを形成する；
式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることもできる。
【００７３】
なおもう一つの態様において、本発明の方法に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎ＝４であり；
Ｇは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ９に対応する第１のＲ４は、ヒドリド又はハロであり；
Ｒ１０に対応する第２のＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、又は６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ１１に対応する第３のＲ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、又はアリールであり；そして
Ｒ１２に対応する第４のＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールである；
式（Ｉ）の構造を有する化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることができ、
ここにおいて式（Ｉ）は、以下の式（Ｉａ）：
【００７４】
【化６】
2005539022.tif 000007
【００７５】
によって表される。
本発明の方法に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
Ｒ８が、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９は、Ｈ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、又はフェニルであり；そして
Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、又はフェニルである；
式（Ｉａ）の構造を有する化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることもできる。
【００７６】
例示的なクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の例を、以下の表１ｘ中に描写する。
【００７７】
【化７】
2005539022.tif 000008
【００７８】
【化８】
2005539022.tif 000009
【００７９】
【化９】
2005539022.tif 000010
【００８０】
【化１０】
2005539022.tif 000011
【００８１】
【化１１】
2005539022.tif 000012
【００８２】
更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグは、以下の式ＩＩ：
【００８３】
【化１２】
2005539022.tif 000013
【００８４】
［式中Ａは、部分的に不飽和の又は不飽和のヘテロシクリル及び部分的に不飽和の又は不飽和の炭素環式環からなる群から選択され；
式中Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてＲ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される一つ又はそれより多いラジカルで置換可能な位置で所望により置換され；
式中Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群から選択され；そして
式中Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択されるラジカルからなる群から選択される；］
の一般構造によって表される三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の群、或いはその医薬的に受容可能な塩から選択される。
【００８５】
もう一つの態様において、上記の式ＩＩによって表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグは、セレコキシブ（Ｂ−１８；米国特許第５，４６６，８２３号；ＣＡＳ番号１６９，５９０−４２−５）、バルデコキシブ（Ｂ−１９；米国特許第５，６３３，２７２号；ＣＡＳ番号１８１６９５−７２−７）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ：Ｂ−２０；米国特許第５，５２１，２０７号；ＣＡＳ番号１６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１；ＣＡＳ番号１６２０１１−９０−７）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２；ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）からなる、表２ｘ中に例示される化合物の群、或いはそれらの医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグから選択される。
【００８６】
【化１３】
2005539022.tif 000014
【００８７】
【化１４】
2005539022.tif 000015
【００８８】
なおもう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブからなる群から選択される。
なおもう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下の式：
【００８９】
【化１５】
2005539022.tif 000016
【００９０】
のパレコキシブ（Ｂ−２４、米国特許第５，９３２，５９８号、ＣＡＳ番号１９８４７０−８４−７）であり、これは、三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブ、Ｂ−１９の治療的に有効なプロドラッグであり、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として好都合に使用することができる（本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第５，９３２，５９８号）。
【００９１】
パレコキシブの一つの形態は、ナトリウムパレコキシブである。
本発明のもう一つの好ましい態様において、国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９（これは、本明細書中に参考文献として援用される）に以前に記載されている以下の式Ｂ−２５：
【００９２】
【化１６】
2005539022.tif 000017
【００９３】
を有する化合物が、好都合に使用することができるもう一つの三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
本発明の方法に関連して有用であるもう一つのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下の式Ｂ−２６：
【００９４】
【化１７】
2005539022.tif 000018
【００９５】
として示す構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）である。
なお更なる態様において、本発明の方法に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグは、以下の式（ＩＩＩ）：
【００９６】
【化１８】
2005539022.tif 000019
【００９７】
［式中：
Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルであり、
但し、Ｒ１６がエチルであり、そしてＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０がすべてフルオロであることはないことを条件とする；］
の一般構造によって表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の群から選択することができる。
【００９８】
本発明の方法に関連して使用されるもう一つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ  １８９（Ｂ−２１１）の名称を有し、そして式（ＩＩＩ）に示した構造を有する化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであり、ここにおいて：
Ｒ１６は、エチルであり；
Ｒ１７及びＲ１９は、クロロであり；
Ｒ１８及びＲ２０は、水素であり；そして
そしてＲ２１は、メチルである。
【００９９】
なおもう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグは、以下の式（ＩＶ）：
【０１００】
【化１９】
2005539022.tif 000020
【０１０１】
［式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｊは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、又はＦであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である；］
によって表される。
【０１０２】
もう一つの態様によれば、本発明の方法において使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグは、以下の構造式（Ｖ）：
【０１０３】
【化２０】
2005539022.tif 000021
【０１０４】
を有し、式中：Ｔ及びＭは、独立にフェニル、ナフチル、５ないし６員を含んでなり、そして１ないし４個の異種原子を保有する複素環から誘導されたラジカル、又は３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導されたラジカルであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、又は１ないし６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２の少なくとも一つはパラ位にあり、そして−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒであり、ここにおいてｎは０、１、又は２であり、そしてＲは１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル又は１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカル或いは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；或いは、
Ｑ１及びＱ２が、メチレンジオキシであるか；或いは
Ｌ１及びＬ２が、メチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル、又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群から選択される芳香族ラジカルであるか；或いは
Ｒ２５及びＲ２６が、Ｏであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８が、Ｏであるか；或いは
Ｒ２５、Ｒ２６は、これらが接続している炭素原子といっしょに、３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；或いは
Ｒ２７、Ｒ２８は、これらが接続している炭素原子といっしょに、３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する。
【０１０５】
もう一つの態様において、式（Ｖ）の構造を有する化合物、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、及び（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用される。
【０１０６】
更なる態様において、本発明の方法に関連するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグのために有用であり、その構造が以下の表３ｘに記載された化合物は、制約されるものではないが、以下を含む：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン又はＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクタ−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸又はＣＯＸ  １８９（Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）メタンスルホンアミド又はニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド又はフロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩又はＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］メタンスルホンアミド又はＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン或いはＬ−７８４５１２又はＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン又はダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド又はＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸又はＣＴ３（Ｂ−２７７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン又はＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（Ｂ−２３１）；
Ｓ−２４２７（Ｂ−２３２）；
４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェノルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸。
【０１０７】
【化２１】
2005539022.tif 000022
【０１０８】
【化２２】
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【０１０９】
【化２３】
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【０１１０】
【化２４】
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【０１１１】
【化２５】
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【０１１２】
【化２６】
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【０１１３】
【化２７】
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【０１１４】
【化２８】
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【０１１５】
【化２９】
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【０１１６】
【化３０】
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【０１１７】
【化３１】
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【化３２】
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【化５５】
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【化６０】
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【０１５５】
【化６９】
2005539022.tif 000070
【０１５６】
【化７０】
2005539022.tif 000071
【０１５７】
【化７１】
2005539022.tif 000072
【０１５８】
【化７２】
2005539022.tif 000073
【０１５９】
【化７３】
2005539022.tif 000074
【０１６０】
【化７４】
2005539022.tif 000075
【０１６１】
【化７５】
2005539022.tif 000076
【０１６２】
【化７６】
2005539022.tif 000077
【０１６３】
【化７７】
2005539022.tif 000078
【０１６４】
【化７８】
2005539022.tif 000079
【０１６５】
【化７９】
2005539022.tif 000080
【０１６６】
【化８０】
2005539022.tif 000081
【０１６７】
【化８１】
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【０１６８】
【化８２】
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【０１６９】
【化８３】
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【０１７０】
【化８４】
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【０１７１】
【化８５】
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【０１７２】
【化８６】
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【０１７３】
【化８７】
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【０１７４】
【化８８】
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【０１７５】
【化８９】
2005539022.tif 000090
【０１７６】
本発明において使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、互変異性的、幾何学的又は立体異性的形態で存在することができる。一般的に言って、互変異性的、幾何学的又は立体異性的形態である適したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、１００μＭ以下の濃度で存在する場合、シクロオキシゲナーゼ−２活性を、約２５％、更に典型的には約５０％、そしてなお更に典型的には、約７５％以上阻害する化合物である。本発明は、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｅ−及びＺ−幾何異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｄ−異性体、ｌ−異性体、これらのラセミ混合物及びこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を企図している。このような互変異性的、幾何学的又は立体異性的形態の医薬的に受容可能な塩も、更に本発明内に含まれる。本明細書中で使用される場合、用語“ｃｉｓ”及び“ｔｒａｎｓ”は、二重結合によって接続された二つの炭素原子が、それぞれ水素原子を二重結合の同じ側（“ｃｉｓ”）か、又は二重結合の反対側（“ｔｒａｎｓ”）に有するものである幾何学的異性の形態を意味する。記載された化合物のあるものは、アルケニル基を含有し、そしてｃｉｓ及びｔｒａｎｓ又は“Ｅ”及び“Ｚ”幾何学的形態の両方を含むことを意味する。更に、記載された化合物のあるものは、一つ又はそれより多い立体中心を含有し、そしてそれぞれの存在する立体中心に対して、Ｒ、Ｓ、及び混合物又はＲ及びＳの形態を含むことを意味する。
【０１７７】
本発明において使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、遊離塩基又はその医薬的に受容可能な酸付加塩の形態であることができる。用語“医薬的に受容可能な塩”は、アルカリ金属塩を形成し、そして遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために普通に使用される塩である。塩の特質は、これが医薬的に受容可能であることを条件に、変化することができる。本発明の方法において使用するための化合物の適した医薬的に受容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸の群から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本発明の方法において使用する化合物の適した医薬的に受容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造された金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造された有機塩を含む。このような塩の全ては、対応する化合物から慣用的な手段によって、例えば、適当な酸又は塩基を本明細書中に記載されたいずれもの式の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１７８】
本発明の実施において有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、医薬組成物に処方し、そして治療的に有効な投与量を放出するものであるいずれもの手段によって投与することができる。このような組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、直腸的に、皮内的に、経皮的に、又は局所的に、所望により慣用的な皮毒性の医薬的に受容可能な担体、アジュバント、及びベヒクルを含有する投与単位製剤で投与することができる。局所的な投与も、更に経皮貼布又はイオン泳動デバイスのような経皮的な投与の使用に含まれる。本明細書中で使用される場合、用語非経口的は、皮下、静脈内、筋肉内、又は胸骨内注射、或いは注入技術を含む。薬物の処方は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｉｌｖａｎｉａ（１９７５）、及びＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）において検討されている。
【０１７９】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液或いは懸濁液であることもできる。受容可能なベヒクル及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含むいずれもの商標の固定油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用剤の調製において有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性又は非イオン性デタージェントを含む界面活性剤、及びポリプロピレングリコールを使用することができる。上記で検討したような溶媒及び湿潤剤の混合物も、更に有用である。
【０１８０】
本明細書中で検討された化合物の直腸投与のための座薬は、活性な薬剤を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸の温度では液体であり、そして従って直腸で溶融し、そして薬物を放出する、ココアバター、合成モノ、ジ、又はトリグリセリド、脂肪酸、又はポリエチレングリコールのような、適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。
【０１８１】
経口投与のための固体の剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、散薬、及び顆粒を含むことができる。このような固体の剤形において、化合物は、通常指示された投与の経路に適当な一つ又はそれより多いアジュバントと混合される。経口的に投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、そして次いで都合のよい投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。このようなカプセル及び錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散物で得ることができるような、制御放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、更にクエン酸ナトリウム、或いは炭酸又は重炭酸マグネシウム又はカルシウムのような緩衝剤を含んでなることもできる。錠剤及び丸薬は、更に腸溶性コーティングを伴って調製することもできる。
【０１８２】
治療の目的のために、非経口投与のための製剤は、水性又は非水性等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与のための製剤における使用のために記述した担体或いは希釈剤の一つ又はそれより多くを有する滅菌散薬若しくは顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は各種の緩衝液中に溶解することができる。他のアジュバント及び投与の様式は、医薬技術において十分にそして広く知られている。
【０１８３】
経口投与のための液体の剤形は、水のような当技術において普通に使用される不活性の希釈剤を含有する、医薬的に受容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含むことができる。このような組成物は、更に湿潤剤、乳化及び懸濁剤、並びに甘味、風味、及び芳香剤のようなアジュバントを含んでなることもできる。
【０１８４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の単一の投与量を製造するために、担体物質と混合することができる活性成分の量は、患者及び投与の特定の様式によって変化するものである。一般的に、医薬組成物は、約０．１ないし２０００ｍｇの範囲、更に典型的には、約０．５ないし５００ｍｇの範囲、そしてなお更に典型的には、約１ないし２００ｍｇ間のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含有することができる。約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、又は更に典型的には、約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重、そしてなお更に典型的には、約１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重の日量が、適当であることができる。日量は、一日当り１ないし４回の投与で投与することができる。
【０１８５】
一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブを含んでなる場合、使用される量が約０．１５ないし約１．０ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることが典型的であり、そしてなお更に典型的には、約０．１８ないし約０．４ｍｇ／日・ｋｇである。
【０１８６】
なおもう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がエトリコキシブを含んでなる場合、使用される量が約０．５ないし約５ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることが典型的であり、そしてなお更に典型的には、約０．８ないし約４ｍｇ／日・ｋｇである。
【０１８７】
更に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がセレコキシブを含んでなる場合、使用される量が、約１ないし約２０ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であり、なお更に典型的には、約１．４ないし約８．６ｍｇ／日・ｋｇ、そしてなお更に典型的には、約２ないし約３ｍｇ／日・ｋｇである。
【０１８８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がバルデコキシブを含んでなる場合、使用される量が、約０．１ないし約５ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であり、なお更に典型的には、約０．８ないし約４ｍｇ／日・ｋｇである。
【０１８９】
更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がパレコキシブを含んでなる場合、使用される量が、約０．１ないし約５ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であり、そしてなお更に典型的には、約１ないし約３ｍｇ／日・ｋｇである。
【０１９０】
当業者は、更に投与量を、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．１７０７−１７１１及びＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．４７５−４９３の指導から決定することができることも認識するものである。
【０１９１】
カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤
多くの適したカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグを、本発明の方法において使用することができる。典型的には、使用されるカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害しない。一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、例えば、メタゾラミド、式Ａ−１（ＣＡＳ登録番号５５４−５７−４）或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることができる。：
【０１９２】
【化９０】
2005539022.tif 000091
【０１９３】
もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、例えば、アセタゾラミド、式Ａ−２（ＣＡＳ登録番号５９−６６−５）或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることができる。
【０１９４】
【化９１】
2005539022.tif 000092
【０１９５】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、例えば、のジクロフェナミド、式Ａ−３（ＣＡＳ登録番号１２０−９７−８）或いはその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグであることができる。
【０１９６】
【化９２】
2005539022.tif 000093
【０１９７】
更なる態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す一般式Ｉを有し、そして例として、そして制約するものではないが、表１に開示する構造を保有するベンゾチアゾールスルホンアミドからなる群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用であるベンゾチアゾールスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第４，９７５，４４９号及び５，０５９，６１３号中に記載され、これらの両方は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０１９８】
【化９３】
2005539022.tif 000094
【０１９９】
式中：
それぞれのＲ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリハロアルキル、低級アルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル  低級アルキルアミノ又はジ低級アルキルアミノであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙ１は、以下の式：
【０２００】
【化９４】
2005539022.tif 000095
【０２０１】
であり、式中：
Ｘ１は、Ｏ又はＮＲ５或いはＳであり；
Ｒ２は、ＯＲ７、又はＮＲ７Ｒ８であり；
それぞれのＲ３及びＲ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立に水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６である整数であり；そして
ｎは、０、１、２、又は３である整数である。
【０２０２】
【化９５】
2005539022.tif 000096
【０２０３】
もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＩＩａの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表２ａに開示される構造を保有するベンゾチアゾールスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なベンゾチアゾールスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，０９５，０２６号及び５，１５７，０４４号中に記載され、これらの両方は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２０４】
【化９６】
2005539022.tif 000097
【０２０５】
式中：
Ｚ１は、水溶性担体を表し、そして
Ａ１は、これがカルボニックアンヒドラーゼ阻害活性をなお保有するが、しかしＡ１及びＺ１間の酵素的に開裂可能な結合を形成することをも更に可能にする、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤に接続した部分である。
【０２０６】
【化９７】
2005539022.tif 000098
【０２０７】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＩＩｂの一般的構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表２ｂ中に開示される構造を保有するヒドロキシメタゾラミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なヒドロキシメタゾラミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，０９５，０２６号及び５，１５７，０４４号中に記載され、これらの両方は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２０８】
【化９８】
2005539022.tif 000099
【０２０９】
式中：
Ｚ２は、水溶性担体を表し、
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；そして
Ａ２は、これがカルボニックアンヒドラーゼ阻害活性をなお保有するが、しかしＡ２及びＺ２間の酵素的に開裂可能な結合を形成することをも更に可能にする、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤に接続した部分である。
【０２１０】
【化９９】
2005539022.tif 000100
【０２１１】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＩＩｃの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表２ｃ中に開示されるジクロロフェナミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なジクロロフェナミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，０９５，０２６号及び５，１５７，０４４号中に記載され、これらの両方は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２１２】
【化１００】
2005539022.tif 000101
【０２１３】
式中：
Ｚ３は、水溶性担体を表し；そして
Ａ３は、これがカルボニックアンヒドラーゼ阻害活性をなお保有するが、しかしＡ３及びＺ３間の酵素的に開裂可能な結合を形成することをも更に可能にする、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤に接続した部分である。
【０２１４】
【化１０１】
2005539022.tif 000102
【０２１５】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＩＩＩの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表３中に開示されるメタゾラミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なメタゾラミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，１０４，８８７号中に記載され、これらの両方は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２１６】
【化１０２】
2005539022.tif 000103
【０２１７】
式中：
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である整数であり；
Ｘ２は、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエトキシであり；
Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、又はフラニルであり；そして
ｍは、０、１、２、３、又は４である整数である。
【０２１８】
【化１０３】
2005539022.tif 000104
【０２１９】
もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＩＶの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表４中に開示されるチオフェンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なチオフェンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，１５３，１９２号、５，２４０，９２３号、５，３７８，７０３号、及び５，６２０，９７０号中に記載され、これらの全ては、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２２０】
【化１０４】
2005539022.tif 000105
【０２２１】
式中：
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−８アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ１６、若しくはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていることができるフェニル又はヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキル、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；所望によりＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルコキシ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ１６、若しくはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニル、又はヘテロアリール、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；但し、Ｒ９及びＲ１０の両方がＨであることはできないことを条件とし；或いはＲ９及びＲ１０は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の飽和環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−６アルキルで置換されていることができ；
Ｒ１１は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−８アルコキシ；所望によりＲ１２で置換されたＣ１−４アルキルであり；或いはＲ９及びＲ１１は、炭素原子といっしょに接合して、５ないし７員の環を形成することができ、ここにおいて前記炭素原子は、置換されていないか、又は所望によりＲ１２で置換されていることができ；
Ｒ１２は、ＯＨ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルコキシ；ＮＲ１３Ｒ１４；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６若しくはＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニル、又はヘテロアリールであり、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；
Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は別個であり、そしてＨ；Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルコキシ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；Ｃ１−２アルキルＣ３−５シクロアルキルであり；或いはＲ１３及びＲ１４は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５若しくは６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ１６、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−６アルキルで、或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍによって置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ１５は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１７で置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１５で置換されたＣ２−４アルキルであり；そして
Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−３アルキルアミノであり；そして
Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ２である。
【０２２２】
【化１０５】
2005539022.tif 000106
【０２２３】
【化１０６】
2005539022.tif 000107
【０２２４】
【化１０７】
2005539022.tif 000108
【０２２５】
【化１０８】
2005539022.tif 000109
【０２２６】
【化１０９】
2005539022.tif 000110
【０２２７】
【化１１０】
2005539022.tif 000111
【０２２８】
【化１１１】
2005539022.tif 000112
【０２２９】
【化１１２】
2005539022.tif 000113
【０２３０】
【化１１３】
2005539022.tif 000114
【０２３１】
【化１１４】
2005539022.tif 000115
【０２３２】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式Ｖの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表５中に開示される構造を保有するメタゾラミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なメタゾラミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，２２５，４２４号中に記載され、これは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２３３】
【化１１５】
2005539022.tif 000116
【０２３４】
一つの態様において、Ｒ１７は、Ｃ１−８であり、もう一つの態様において、Ｒ１７は、Ｃ１−４である。なおもう一つの態様において、Ｒ１７は、メチルである。
【０２３５】
【化１１６】
2005539022.tif 000117
【０２３６】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＶＩの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表６中に開示される構造を保有するチエノチアジンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なチエノチアジンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，３４４，９２９号及び５，４２４，４４８号中に記載され、これらの両方は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２３７】
【化１１７】
2005539022.tif 000118
【０２３８】
式中：
Ｒ１８及びＲ１９は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ２１であり、ここにおいてｎは１−４であり；そして
Ｒ２１は、ＣＨ３、ｎが１−４である（ＣＨ２）ｎＣＨ３、又は（ＣＨ２）ｎＡｒ２であり、ここにおいてＡｒ２は置換されていないフェニル、３−メトキシフェニル、又は４−メトキシフェニルであり、そしてｎは１又は２である。
【０２３９】
【化１１８】
2005539022.tif 000119
【０２４０】
【化１１９】
2005539022.tif 000120
【０２４１】
更なる態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＶＩＩの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表７中に開示される構造を保有するチエノチアジンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なチエノチアジンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，４６４，８３１号中に記載され、これは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２４２】
【化１２０】
2005539022.tif 000121
【０２４３】
式中：
Ｒ２２は、Ｈ、置換されていない、或いは所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ２８、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ１−８アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；置換されていない、或いは所望によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ２８又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるＲ２７で置換されたＣ０−３アルキルであり、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；
Ｒ２４及びＲ２５は、独立にＨ；Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−４アルキル；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−４アルコキシであるか；或いはＲ２４及びＲ２５は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ２８、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−６アルキルで；或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍによって置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２である；
Ｒ２６は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２９で置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシ置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ２４Ｒ２５であり；
Ｒ２７は、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン  ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンのようなＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから構成される５又は６個の原子の単環式環系であり；
Ｒ２８は、Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２６で置換されたＣ２−４アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１−４アルキル又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるＲ２７であり；ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２であり；そして
Ｒ２９は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノのである。
【０２４４】
【化１２１】
2005539022.tif 000122
【０２４５】
もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＶＩＩＩの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表８中に開示される構造を保有するチエノチアジンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なチエノチアジンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，５１０，３４７号中に記載され、これは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２４６】
【化１２２】
2005539022.tif 000123
【０２４７】
式中：
Ｒ３０は、Ｈ又はＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３１は、Ｈ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ３４Ｒ３５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３６又はＣ（＝Ｏ）Ｒ３６で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３２は、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ３７、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ３６で置換されたＣ２−４アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６であり；
Ｒ３３は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ３７、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ３６で置換されたＣ１−８アルキル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−７アルケニル；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−７アルキニル；置換されていない、或いは所望によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ３４Ｒ３５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ３８又はＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されていることができるＲ３７で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；
Ｒ３４及びＲ３５は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ３６で置換されたＣ２−４アルキル；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ３６で置換されたＣ２−４アルコキシであるか；或いはＲ３４及びＲ３５は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ））Ｒ３６で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ３８、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６で置換されたＣ２−６アルキルで；或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍによって置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２である；
Ｒ３６は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ３９で置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ３４Ｒ３５であり；
Ｒ３７は、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン  ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンのようなＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから構成される５又は６個の原子の単環式環系であり；ここにおいてＲ３７は、置換されていない、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ３４Ｒ３５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６、Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１−４アルキル又はＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されていることができ；ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；
Ｒ３８は、Ｃ１−４アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ３６で置換されたＣ２−４アルキルであり；そして
Ｒ３９は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノのである。
【０２４８】
【化１２３】
2005539022.tif 000124
【０２４９】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＶＩＩＩＩの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表９中に開示される構造を保有するスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，５３８，９６６号中に記載され、これは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２５０】
【化１２４】
2005539022.tif 000125
【０２５１】
式中、Ｇ２、Ｊ及びこれらが接続しているチオフェン環の二つの原子は、以下の式：
【０２５２】
【化１２５】
2005539022.tif 000126
【０２５３】
から選択される６員の環を形成し；
式中：
Ｚ４は、Ｚ４ａであり、Ｚ４ａは、Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル；ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４６；ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１Ｒ４２；ＣＨ２ＣＮ；一つ又はそれより多いヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４０、Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ４１Ｒ４２、ＳＯｎＲ４３又はＣ（＝Ｏ）Ｒ４４で置換されたＣ２−８アルキル、そのいずれかが置換されていないか、或いは一つ又はそれより多いＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４１Ｒ４２、ＳＯｎＲ４３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４４又はヒドロキシ、ＮＲ４１Ｒ４２、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４０又はＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルで置換されていることができるフェニル又はＱから選択される芳香族基で置換されたＣ１−４アルキル；置換されていない、或いはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ又はＮＲ４１Ｒ４２で置換されたＣ３−８アルケニル；置換されていない、或いはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ又はＮＲ４１Ｒ４１で置換されたＣ３−８アルキニルであり；そしてＺ４がＺ４ｂである場合、Ｚ４ｂは、そのいずれかが置換されていない、或いは一つ又はそれより多いＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ  ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４１Ｒ４２、ＳＯｎＲ４３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４４、又はヒドロキシ、ＮＲ４１Ｒ４２、ハロゲン若しくはＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルで置換されていることができるフェニル又はＱから選択される芳香族基であり；
Ｙ２は、水素；Ｃ１−８アルキル；一つ又はそれより多いヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４０、Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ４１Ｒ４２、ＳＯｎＲ４３、又はＣ（＝Ｏ）で置換されたＣ１−６アルキル；そのいずれかが置換されていない、或いは一つ又はそれより多いＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４１Ｒ４２、ＳＯｎＲ４３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４４、又はヒドロキシ、ＮＲ４１Ｒ４２、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４０若しくはＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルで置換されていることができるフェニル又はＱから選択される芳香族基で置換されたＣ１−４アルキル；置換されていない、或いはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ又はＮＲ４１Ｒ４２で置換されたＣ３−８アルケニル；置換されていない、或いはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ又はＮＲ４１Ｒ４２で置換されたＣ３−８アルキニルであり；
Ｒ４０は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ４１Ｒ４２又はＣ（＝Ｏ）Ｒ４４で置換されたＣ１−６アルキル；置換されていない、或いは一つ又はそれより多いＣ１−４アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ４１及びＲ４２は、水素；Ｃ１−４アルキル；ＣＨ２ＣＮ；Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ４４で置換されたＣ２−４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシル、ＮＲ４１Ｒ４２、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ；置換されていない、或いはヒドロキシ、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−８アルケニル；置換されていない、或いはヒドロキシル、又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ３−８アルキニルから独立に選択されるか；或いは更にＲ４１及びＲ４２は、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピロリジン、オキサゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、ピペラジン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、チアゾリジン、又はチアゾリジン１，１−ジオキシドのような、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される第２の異種原子を含むことができる５ないし８個の原子の飽和の複素環式環に組込まれることができ、これらは、置換されていないか、或いは炭素においてヒドロキシル、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４４、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で置換されたＣ１−４アルキルで、又は窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４４、ＳＯｎＲ４３、Ｃ１−４アルキル又は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ若しくはＣ（＝Ｏ）Ｒ４４で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていることができ；
Ｒ４３は、Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ４１Ｒ４２又はＣ１−３アルコキシで置換されたＣ２−４アルキルであり；
Ｒ４４は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシル、ハロゲン、ＳＯｎＲ４３、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ４１Ｒ４２又はＣ（＝Ｏ）Ｒ４５で置換されたＣ１−６アルキル；そのいずれかが置換されていない、或いは一つ又はそれより多いＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４１Ｒ４２、ＳＯｎＲ４３又はＣ（＝Ｏ）Ｒ４４、又はヒドロキシ、ＮＲ４１Ｒ４２、ハロゲン、若しくはＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルで置換されていることができるフェニル又はＱから選択される芳香族基で置換されたＣ１−４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ１−４アルコキシ；ヒドロキシル、ＮＲ４１Ｒ４２、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ；ＮＲ４１Ｒ４２であり；
Ｒ４５は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ；Ｃ１−３アルキリアミノ；（Ｃ１−３アルキル）２アミノ；であり；
Ｒ４６は、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＲ４１Ｒ４２又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルコキシであり；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
Ｑは、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンのような一つ又はそれより多い異種原子、窒素、酸素及び／又は硫黄が環に組込まれた単環式５又は６員の複素環式環系である。
【０２５４】
【化１２６】
2005539022.tif 000127
【０２５５】
【化１２７】
2005539022.tif 000128
【０２５６】
【化１２８】
2005539022.tif 000129
【０２５７】
【化１２９】
2005539022.tif 000130
【０２５８】
【化１３０】
2005539022.tif 000131
【０２５９】
【化１３１】
2005539022.tif 000132
【０２６０】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式Ｘの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表１０中に開示される構造を保有するチオフェンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なチオフェンスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，６４６，１４２号中に記載され、これは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２６１】
【化１３２】
2005539022.tif 000133
【０２６２】
式中：
Ｒ４７は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；置換されていない、或いは所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ１−６アルキル；ＮＲ４９Ｒ５０；ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１；所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルコキシ；これらのいずれかが置換されていないか、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３若しくはＳＯ２ＮＲ４９Ｒ５０で置換されていることができるフェニル又はＲ５２であり；ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２であり；但し、Ｒ４７がＯＨ、アルコキシ、ＮＲ４９Ｒ５０又はＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５１であり、これが４位に接続している場合、及びＲ４７がＲ５２であり、そして３位に接続している場合、Ｒ５２環は、炭素炭素単結合によって接続していることを条件とし；
Ｒ４８は、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３で置換されたＣ２−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３で置換されたＣ４−７アルケニルであり、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ４９及びＲ５０は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルコキシであるか；或いはＲ４９及びＲ５０は、接合して、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はＮから選択される５又は６個の原子の環を形成することができ、これは、置換されていないか、或いは所望により炭素においてＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｃ１−６アルキル、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ１−６アルキルで、或いは窒素においてＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５３、Ｃ１−６アルキル又は所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−６アルキルで、或いは硫黄において（＝Ｏ）ｍで置換されていることができ、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ５１は、Ｃ１−８アルキル；所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５４で置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシで置換されたＣ２−４アルコキシ；或いはＮＲ４９Ｒ５０であり；
Ｒ５２は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン  ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンのようなＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから構成される５又は６個の原子の単環式環系であり；
Ｒ５３は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５アルケニル、所望によりＯＨ、ＮＲ４９Ｒ５０、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ５１で置換されたＣ２−４アルキル；これらのいずれかが置換されていないか、或いは所望によりＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ４９Ｒ５０、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１−４アルキル若しくはＳＯ２ＮＲ４９Ｒ５０で置換されていることができるフェニル又はＲ５２であり；
ｍは０−２であり、そしてｎは０−２であり；そして
Ｒ５４は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−３アルキルアミノである。
【０２６３】
【化１３３】
2005539022.tif 000134
【０２６４】
【化１３４】
2005539022.tif 000135
【０２６５】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＸＩの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表１１中に開示される構造を保有するスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第５，９３２，５７２号及び５，６７９，６７０号中に記載され、これらの両方は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２６６】
【化１３５】
2005539022.tif 000136
【０２６７】
式中：Ｗ及びＹ３は、表Ａ中に列挙してある。
【０２６８】
【化１３６】
2005539022.tif 000137
【０２６９】
【化１３７】
2005539022.tif 000138
【０２７０】
【化１３８】
2005539022.tif 000139
【０２７１】
【化１３９】
2005539022.tif 000140
【０２７２】
【化１４０】
2005539022.tif 000141
【０２７３】
【化１４１】
2005539022.tif 000142
【０２７４】
【化１４２】
2005539022.tif 000143
【０２７５】
【化１４３】
2005539022.tif 000144
【０２７６】
【化１４４】
2005539022.tif 000145
【０２７７】
【化１４５】
2005539022.tif 000146
【０２７８】
更なる態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＸＩＩの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表１２中に開示される構造を保有するスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第６，２４８，７３５号、６，２６４，９３５号及び６，３１６，４４３号中に記載され、これらの全ては、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２７９】
【化１４６】
2005539022.tif 000147
【０２８０】
式中：
Ａ４は、炭素又は窒素であり；
Ｚ５は、ＮＨＲ６５又はＯＲ６５であり；
Ｒ６５は、直鎖又は分枝鎖のいずれかのＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６６は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルであり；そして
Ｘ３は、Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）２である。
【０２８１】
【化１４７】
2005539022.tif 000148
【０２８２】
もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、以下に示す式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＩＩｃ、及びＸＩＩＩｄの一般構造によって表され、そして例として、そして制約するものではないが、表１３中に開示される構造を保有するスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第６，３１３，１５５号中に記載され、これは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０２８３】
【化１４８】
2005539022.tif 000149
【０２８４】
式中、α及びβと記された二つの炭素原子といっしょのＡ５は、以下の式：
【０２８５】
【化１４９】
2005539022.tif 000150
【０２８６】
の基であり、
式中：
Ｘ４は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＣＨ２であり；
Ｙ４は、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ３であり、ここにおいてＲ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、又はベンジルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０は、独立に：
（１）水素、
（２）ＯＲ７１、ここにおいてＲ７１は：
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか、又はＯＨで置換されているかのいずれかのＣ１−５アルキル、或いはここにおいてＲ７２及びＲ７３は、独立に水素又はＣ１−５アルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素といっしょに接合して、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノのような複素環を形成する；
（ｃ）置換されていないか、又はＯＨ、ＮＲ７２Ｒ７３、ＮＨＣＯＲ７４若しくはＣＯＲ７４で置換されているかのいずれかのＣ１−５アルカノイル、ここにおいてＲ７４はＯＨ、ＮＲ７２Ｒ７３又はＣ１−５アルコキシである；
（ｄ）ＣＯＲ７５、ここにおいてＲ７５は、ＮＲ７２Ｒ７３であるか、或いはピリジル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、又はオキサゾリルのような５又は６員の芳香族複素環である；
（３）ＮＲ７３；
（４）ＮＨＲ７６、ここにおいてＲ７６は：
（ａ）ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３、
（ｂ）ＳＯ２Ｒ７７、ここにおいてＲ７７は、Ｃ１−５アルキルであるか、又は
（ｃ）ＣＯＮＲ７２Ｒ７３である；
（５）置換されていないか、又は：
（ａ）ＯＲ７１、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ＮＲ７２Ｒ７３、又は
（ｄ）ＣＯＲ７４
で置換されているかのいずれかのＣ１−５アルキル；
（６）ＳＯ２Ｒ７７、
（７）ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３、又は
（８）クロロ、ブロモ又はフルオロのような−ハロ、
から選択されるか；
（９）Ｒ６７及びＲ６９、又はＲ６８及びＲ７０は、いっしょに選択されて二重結合を表す；
（１０）Ｒ６７及びＲ６８、又はＲ６９及びＲ７０は、いっしょに選択されて、
（ａ）＝Ｏ、又は
（ｂ）＝ＮＯＲ７８を表し、ここにおいてＲ７８は、水素又はＣ１−３アルキルであり；そして（ＣＨ２）ｎのＣＨ２基の一つは、ＣＯＲ７４、ＣＨ２Ｒ７４、又はＣＨ２ＣＯＲ７４で置換されていることができる。
【０２８７】
なおもう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、ＸＩＩＩｂの一般構造によって表されるスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。
【０２８８】
【化１５０】
2005539022.tif 000151
【０２８９】
式中、
【０２９０】
【化１５１】
2005539022.tif 000152
【０２９１】
であり、
式中：
Ｘ５は、Ｓ、ＳＯ２、又はＣＨ２であり；
Ｙ５は、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ８５であり、ここにおいてＲ８５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はベンジルであり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ７９は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、或いは一つ又はそれより多い
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｃ）Ｒ８３Ｒ８４ＮＣ１−５アルキル、ここにおいてＲ８３及びＲ８４は：
（ｉ）水素及び
（ｉｉ）Ｃ１−５アルキルから独立に選択されるか、或いはこれらが接続している窒素といっしょに選択されて、モルホリン、ピペリジン、ピリロジン、又はピペラジンのような複素環を形成する、
で置換されているかのいずれかのフェニル、
（３）ＯＨ、
（４）＝Ｏ；或いは
（５）ＮＲ８３Ｒ８４であり、
Ｒ８０は、
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）フェニル−Ｃ１−３アルキル、ここにおいてフェニルは、置換されていないか、或いは一つ又はそれより多い
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−３アルコキシ、又は
（ｃ）Ｒ８３Ｒ８４ＮＣ１−５アルキル
で置換されているかのいずれかである；
であり；
Ｒ８１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−５アルキル、
（３）フェニル−Ｃ１−３アルキル、ここにおいてフェニルは、置換されているか、或いは一つ又はそれより多い：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−３アルコキシ、又は
（ｃ）Ｒ８３Ｒ８４ＮＣ１−３アルキル
で置換されているかのいずれかである、
（４）置換されていないか、或いは一つ又はそれより多い：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−３アルコキシ、又は
（ｃ）Ｒ８３Ｒ８４ＮＣ１−３アルキル、又は
（ｄ）クロロ又はフルオロのようなハロ
で置換されているかのいずれかのフェニル、
（５）置換されていない、或いはＲ８３Ｒ８４ＮＣ１−３アルキルで置換されているかのいずれかのフリル、ピリジル、又はチエニルのような５又は６員の芳香族複素環、
（６）ＮＲ８３Ｒ８４、及び
（７）ＮＲ８３Ｒ８４で置換されたＣ２−５アルキル
であり；
Ｒ８２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−３アルキル、又は
（３）メチレンのようなＣ１−３アルケニル
であり；
但し、Ｒ７９がフェニル又は置換されたフェニル以外であり、そしてＲ８０が水素である場合、Ｒ８１及びＲ８２の一つは、水素以外であることを条件とする。
【０２９２】
更なる態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、ＸＩＩＩｃの一般構造によって表されるスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。
【０２９３】
【化１５２】
2005539022.tif 000153
【０２９４】
式中：
Ｒ８６は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、又は
（３）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ又は
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ２−４アルキル
であり；
Ｒ８７は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−８アルキル；
（３）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、又は
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ２−８アルキル、
（４）置換されていないか、或いは
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、又は
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ
で置換されたＣ３−７アルケニル、
（５）置換されていないか、或いは
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、又は
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ
で置換されたＣ３−７アルキニル、
（６）
（ａ）フェニル、又は
（ｂ）置換されていない、或いは
（ｉ）ＯＨ、
（ｉｉ）（ＣＨ２），ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｖ）Ｃ１−４ハロアルコキシ、
（ｖｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、
（ｖｉｉ）Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ９３、又は
（ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１
で置換されたヘテロアリール；
ここにおいてｍは０−２であり、ｎは０−２である；
で置換されたＣ１−３アルキル；
（７）
（ａ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、又は
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ２−４アルコキシ；
（８）フェニル、又は
（９）置換されていない、或いは
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４ハロアルコキシ、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、
（ｇ）Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ９３、又は
（ｈ）ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１
で置換されたヘテロアリール；
であり、
ここにおいてｍは０−２であり、そしてｎは０−２である；
但し、Ｒ８６及びＲ８７の両方がＨであることはできないことを条件とし、或いはＲ８６及びＲ８７は、Ｏ、Ｓ、Ｃ、又はＮから選択される５若しくは６個の原子の飽和の環を形成することができ、前記の環は、置換されていないか、或いはＣにおいて
（１）ＯＨ、
（２）ＮＲ９０Ｒ９１、
（３）ハロゲン、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ１−６アルキル
で置換され、或いは
Ｎにおいて
（１）ＮＲ９０Ｒ９１、
（２）Ｃ１−４アルコキシ、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ９２、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、又は
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ１−６アルキル
で置換され；
Ｒ８８は、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−８アルコキシ、
（５）Ｃ１−８アルキルチオ、
（６）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ２−８アルコキシ、
（７）Ｒ８９で置換されたＣ１−４アルキル、
であり；
（８）Ｒ８６及びＲ８７は、５ないし７員の環を形成し、前記の環は、置換されていないか、或いはＲ８９で置換され；
Ｒ８９は、
（１）ＯＨ、
（２）置換されていないか、或いは
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、又は
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４アルコキシ、
（４）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、又は
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ２−４アルコキシ、
（５）ＮＲ９０Ｒ９１、
（６）フェニル、又は
（７）置換されていないか、或いは
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）（ＣＨ２）ｎＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４ハロアルコキシ、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、
（ｇ）Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ９３、又は
（ｈ）ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１
で置換されたヘテロアリール
であり、
ここにおいてｍは０−２であり、ｎは０−２である；
但し、Ｒ８８が４位にあり、そしてＨ又はハロゲンである場合、Ｒ８６及びＲ８７は、
（１）Ｈ、
（２）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ２−６アルコキシカルボニル
で置換されたＣ１−６アルコキシ
ではないことを条件とし；或いは
（３）接合して、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される原子から構成される飽和又は不飽和の５、６、又は７員の環を形成し、ここにおいてＮは、飽和である場合、Ｈ又はＣ１−６アルキルで置換され、ここにおいてＣは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＨで置換され；
そしてＲ８８が、５位にあり、そしてＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣ１−３アルキルである場合、Ｒ８６及びＲ８７は、Ｈ又はＣ１−４アルキルではなく；
Ｒ９０及びＲ９１は、同一又は別個であり、そして
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、又は
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ２−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、又は
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ２−４アルコキシ、
（６）置換されていない、或いは
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、又は
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ
で置換されたＣ３−７アルケニル、
（７）置換されていない、或いは
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、又は
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ
で置換されたＣ３−７アルキニル、
（８）Ｃ１−２アルキルＣ３−５シクロアルキルであるか、或いは
（９）Ｒ９０及びＲ９１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ、及びＮから選択される５又は６個の原子の環を形成し、前記の環は、置換されていないか、或いはＣにおいて
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）（＝Ｏ）、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）
（ｉ）ＯＨ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ１−６アルキルで、
或いはＮにおいて
（ａ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、
（ｃ）Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ９３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、又は
（ｅ）
（ｉ）ＯＨ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ２−６アルキルで、
或いはＳにおいて（＝Ｏ）ｍで
置換され、ここにおいてｍは０−２であり；
Ｒ９２は、
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、又は
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９４
で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）Ｃ１−４アルコキシ、
（４）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、又は
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ  
で置換されたＣ２−４アルコキシ、或いは
（５）ＮＲ９０Ｒ９１
であり；
Ｒ９３は、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ＮＲ９０Ｒ９１、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、又は
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２
で置換されたＣ２−４アルキル
であり；
Ｒ９４は、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４アルコキシ、
（３）アミノ、
（４）Ｃ１−３アルキルアミノ又は
（５）ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ
であり；そして
Ｇ４は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ２である。
【０２９５】
なお更なる態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、ＸＩＩＩｄの一般構造によって表されるスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される。
【０２９６】
【化１５３】
2005539022.tif 000154
【０２９７】
式中Ｒ９５は、
（１）Ｃ１−１８アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−１８アルキル、
（４）Ｃ１−１８アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（５）ハロアルキル、
（６）置換されていない、或いは
（ａ）直鎖又は分枝鎖のＣ１−１０アルキル
（ｂ）ブロモ、クロロ及びフルオロから選択されるハロ、又は
（ｃ）メトキシ及びエトキシから選択されるアルコキシ
で置換されたアリール、
（７）アリールアルキル、ここでアルキルはＣ１−４であり、そしてアリールは置換されていないか、或いはフルオロ、クロロ、ブロモ又はＣ１−３アルキルで置換されている、
（８）Ｃ２−１８ヒドロキシアルキル、
（９）Ｃ２−１８アミノアルキル、
（１０）Ｃ２−６アルケニル、
（１１）Ｃ２−６アルキニル、又は
（１２）アリールＣ２−６アルケニル
である。
【０２９８】
【化１５４】
2005539022.tif 000155
【０２９９】
本発明において使用されるカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、互変異性的、幾何学的又は立体異性的形態で存在することができる。一般的に言って、互変異性的、幾何学的又は立体異性的形態である適したカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、カルボニックアンヒドラーゼ活性を、１００μＭ以下の濃度で存在する場合、約２５％、更に典型的には約５０％、そしてなお更に典型的には、約７５％以上阻害する化合物である。本発明は、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｅ−及びＺ−幾何異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｄ−異性体、ｌ−異性体、これらのラセミ混合物及びこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を企図している。このような互変異性的、幾何学的又は立体異性的形態の医薬的に受容可能な塩も、更に本発明内に含まれる。本明細書中で使用される場合、用語“ｃｉｓ”及び“ｔｒａｎｓ”は、二重結合によって接続された二つの炭素原子が、それぞれ水素原子を二重結合の同じ側（“ｃｉｓ”）か、又は二重結合の反対側（“ｔｒａｎｓ”）に有するものである幾何学的異性の形態を意味する。記載された化合物のあるものは、アルケニル基を含有し、そしてｃｉｓ及びｔｒａｎｓ又は“Ｅ”及び“Ｚ”幾何学的形態の両方を含むことを意味する。更に、記載された化合物のあるものは、一つ又はそれより多い立体中心を含有し、そしてそれぞれの存在する立体中心に対して、Ｒ、Ｓ、及び混合物又はＲ及びＳの形態を含むことを意味する。
【０３００】
一般的に言って、投与される特定の薬剤の薬物動力学から、最も好ましい投与の方法及び投与管理を指定するものである。カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、担体を伴わない又は伴った医薬組成物として投与することができる。用語“医薬的に受容可能な担体”又は“担体”は、比較的不活性で、そして非毒性であるいずれもの一般的に受容可能な賦形剤又は薬物放出組成物を指す。例示的な担体は、滅菌水、塩の溶液（リンゲル溶液のような）、アルコール、ゼラチン、タルク、粘性パラフィン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、炭水化物（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンノース、アルブミン、デンプン、セルロース）シリカゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、乾燥脱脂粉乳、米粉、ステアリン酸マグネシウム、等を含む。適した処方及び更なる担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）中に記載されている。このような製剤は、滅菌され、そして所望する場合、補助的な薬剤、例えば、活性化合物と有害に反応しない、滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝液、着色剤、保存剤及び／又は芳香族物質等と混合することができる。典型的な保存剤は、ソルビン酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、チメロサール、等を含むことができる。組成物は、所望する場合他の活性物質、例えば、酵素阻害剤と組合わせて、代謝的分解を減少することも更にできる。
【０３０１】
更に、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、液体の溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸薬、カプセル、継続放出製剤、又は散薬であることができる。投与の方法から、組成物がどのように処方されるものであるかを指定することができる。例えば、組成物は、トリグリセリドのような慣例的な結合剤及び担体により座薬として処方することができる。経口製剤は、医薬級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、又は炭酸マグネシウムのような標準的な担体を含むことができる。
【０３０２】
もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、静脈内的、非経口的、筋肉内的、皮下的、経口的、鼻腔的、局所的に、吸入、植込み、注射によって、又は座薬によって投与することができる。腸内又は粘膜の適用（口内及び鼻腔粘膜を含む）のために、特に適したものは、錠剤、液体、ドロップ、座薬又はカプセルである。シロップ、エリキシル等は、甘味付けされたベヒクルが使用される場合、使用することができる。リポソーム、微小球、及びマイクロカプセルが利用可能であり、そして使用することができる。肺への投与は、例えば吸入器のような当技術において既知の各種の放出デバイスのいずれもを使用して達成することができる。例えば、Ｓ．Ｐ．Ｎｅｗｍａｎ（１９８４）ｉｎ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ａｎｄ  Ｌｕｎｇ、Ｃｌａｒｋ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ（ｅｄｓ．）、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ，ｐｐ．１９７−２２４；ＰＣＴ出願公開ＷＯ９２／１６１９２；ＰＣＴ出願公開ＷＯ９１／０８７６０を参照されたい。非経口の適用のために、特に適したものは、注射用滅菌溶液、好ましくは油性又は水性溶液、並びに懸濁液、乳液、又は座薬を含む植込みである。特に、非経口投与のための担体は、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、等を含む。
【０３０３】
化合物又は薬物の実際の有効な量は、使用される特定の組成物、投与の様式、並びに患者の年齢、体重及び症状によって変化することができ、そして変化するものである。特定の個々の患者のための投与量は、慣用的な考慮事項を使用して当業者によって決定することができる。しかし一般的には、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の量は、一日当り約０．５ないし約２０００ミリグラムの間、そして更に典型的には、一日当り約１００ないし約１０００ミリグラムの間であるものである。日量は、一日当り１ないし４回で投与することができる。
【０３０４】
例として、一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が経口的に投与されるアセタゾラミドである場合、日量は、典型的には一日当り１ないし４回の投与で投与される一日当り約２５０ないし約１０００ミリグラムである。もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が注射として投与されるアセタゾラミドである場合、日量は、典型的には一日当り約１００ないし５００ミリグラムであり、しかしこれは一日当り１又は２回の投与で投与される。
【０３０５】
更なる例として、もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が経口的に投与されるジクロフェナミドである場合、日量は、典型的には一日当り１ないし３回の投与で投与される約２５ないし約２００ミリグラムである。
【０３０６】
なお更なる例として、もう一つの態様において、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が経口的に投与されるメタゾラミドである場合、日量は、典型的には一日当り１ないし３回の投与で投与される約７５ないし約３００ミリグラムである。
【０３０７】
一般的に、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の投与に対するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与の時期は、患者によっても更に変化することができる。一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、二つの薬剤を患者に概略同じ時間に投与することができることを意味する、実質的に同時に投与することができる。例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の開始の同日に始まり、そしてカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の終了後の期間まで延長した連続した期間中投与される。別の方法として、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、これらが別個の治療中の別個の時間に投与されることを意味する、逐次的に投与することができる。一つの態様において、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の投与の前に始まり、そしてカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の投与後に終わる連続した期間中投与される。もちろん、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤より多い頻度か又は少ない頻度かのいずれかで投与することができることも更に可能である。更に、本発明の実施において、投与の各種の時間及び方法を組合せることが可能であり、そして恐らく好ましいことは当業者にとって明白であるものである。
【０３０８】
治療される適応症
一般的に言って、治療的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び治療的に有効な量のカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤を含んでなる組成物は、その進行の段階にかかわらず患者の悪性腫瘍又は悪性腫瘍に関連する疾患のいずれもの種類を治療するために使用することができる。
【０３０９】
ある側面において、組成物は、悪性腫瘍を発生する危険にさらされた患者の臨床的に明白な全ての悪性腫瘍の発症を予防すること、又は悪性腫瘍の前臨床的に明白な段階の発症を予防することのいずれかのために投与することができる。他の側面において、組成物は、悪性腫瘍細胞の開始を予防するか、或いは前悪性腫瘍細胞の悪性腫瘍細胞への進行を抑止又は逆転するために投与することができる。なお他の側面において、組成物は、悪性腫瘍の増殖、拡大又は転移を阻害するために、並びに悪性腫瘍細胞の部分的又は全体的な破壊のために投与することができる。
【０３１０】
組成物は、多くの異なった種類の悪性腫瘍を治療するために有効に使用することができる。一つの態様において、悪性腫瘍は、上皮細胞由来の悪性腫瘍（上皮癌腫）である。例として、上皮由来の悪性腫瘍は、基底細胞腫、扁平上皮癌又は腺癌を含む。もう一つの態様において、悪性腫瘍は、胃腸癌である。胃腸癌は、口唇癌、口内癌、食道癌、小腸癌、胃癌及び大腸癌を含む。なおもう一つの態様において、悪性腫瘍は、肝臓癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌並びに扁平細胞及び基底細胞癌のような皮膚癌、前立腺癌、脳癌並びに腎細胞癌種を含む。組成物は、しばしば放射線療法に伴って起こる線維症を治療するためにも更に使用することができる。なおもう一つの態様において、組成物は、家族性腺腫性ポリープ症（ＦＡＰ）を含む腺腫性ポリープを有する患者を治療するために使用することができる。
【０３１１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、更に悪性腫瘍性疾患又は関連する疾病を治療又は予防のための用途を有する、当技術において既知のいずれもの他の薬物又は薬剤と共に投与することもできる。一つの態様において、抗悪性腫瘍剤は、葉酸アンタゴニスト（例えばメトトレキセート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えばシタラビン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、及びゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えばクラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン）、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えばペントスタチン）を含む代謝拮抗剤である。別の態様において、抗悪性腫瘍剤は、クロランブシル、シクロホスファミド、ブスルファン、イホスファミド、メルファラン、及びチオテパのようなアルキル化剤である。なおもう一つの態様において、抗悪性腫瘍剤は、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、及びアルトレタミンのようなａｋｙｌａｔｏｒ剤である。なおもう一つの態様において、抗悪性腫瘍剤は、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、及びマイトマイシンのような抗腫瘍性抗生物質である。なお更なる態様において、抗悪性腫瘍剤は、インターフェロンのような免疫学的薬剤である。もう一つの態様において、抗悪性腫瘍剤は、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン  ビンクリスチン及びビノレルビン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド及びテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ））、タキサン（例えばドセタキセル及びパクリタキセル）、及びカンプトテシン（例えばトポテカン及びイリノテカン）を含む植物アルカロイドである。もちろん当業者は、本発明の組成物と共に投与される特定の抗悪性腫瘍剤が、治療される悪性腫瘍性疾患の種類及びその進行の段階によって相当変化するものであることを認識するものである。
【実施例】
【０３１２】
実施例１−組成物が腫瘍細胞の増殖を減少するか否かの決定
腫瘍細胞の増殖を減少する本発明の組成物の能力は、容易に決定することができる。実施例中で使用される場合、“組成物”は、本発明中で詳細にされたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤を含んでなるいずれもの組成物を含まなければならない。例として、組成物を試験するために使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、又はデラコキシブであることができる。カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、又はブリンゾラミドを含むことができる。更に、各種の細胞系を、組成物が腫瘍細胞の増殖を減少するか否かを決定するために使用することができる。例えば、これらの細胞系は：ＳＷ−４８０（大腸腺癌）；ＨＴ−２９（大腸腺癌）、Ａ−４２７（肺腺癌癌腫）；ＭＣＦ−７（乳腺癌）；ＵＡＣＣ−３７５（黒色腫）；及びＤＵ−１４５（前立腺癌腫）を含む。これらの細胞系を使用して得られた細胞毒性のデータは、悪性腫瘍性の破壊に対する阻害効果を示す。これらの細胞系は、十分に特徴づけされ、そして米国国立癌研究所によって、新しい抗癌薬物に対するそのスクリーニングプログラムにおいて使用されている。
【０３１３】
例示として、腫瘍細胞の増殖を阻害する組成物の能力は、ＡＴＣＣから得られるＨＴ−２９ヒト大腸癌種細胞系及びＳＲＢアッセイを使用して測定することができる。ＨＴ−２９細胞は、関連する大腸腫瘍細胞培養モデルとして以前に特徴づけされ、そして恐らく、（Ｆｏｇｈ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｔｒｅｍｐｅ，Ｇ．Ｉｎ：Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，Ｊ．Ｆｏｇｈ（ｅｄｓ．），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１１５−１５９，１９７５）。このアッセイにおいて、ＨＴ−２９細胞は、５％の胎児ウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆ．）及び２ｍｍのグルタミン、並びに１％の抗生物質−抗真菌剤で補充されたＲＰＭＩ倍地中で、９５％の空気及び５％のＣＯ２で湿潤化された雰囲気中で３７℃で維持される。簡単には、ＨＴ−２９細胞を、５００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルのマイクロタイタープレート中に入れ、そして２４時間３７℃でインキュベートしてから、化合物を添加する。それぞれの細胞数の決定は、６回の反復を含む。６日間の培養後、細胞を、１０％の最終濃度の冷トリクロロ酢酸の添加によって固定し、そしてタンパク質の水準を、本明細書中に参考文献として援用される、Ｓｋｅｈａｎ，Ｐ．，Ｓｔｏｒｅｎｇ，Ｒ．，Ｓｃｕｄｉｅｒｏ，Ｄ．，Ｍｏｎｋｓ，Ａ．，ＭｃＭａｈｏｎ，Ｊ．，Ｖｉｓｔｉｃａ，Ｄ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｂｏｋｅｓｃｈ，Ｈ．，Ｋｅｎｎｅｙ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．，“Ｎｅｗ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ−Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，”Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８２：１１０７−１１１２，１９９０によって以前に記載されているスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）比色タンパク質染色アッセイを使用して測定する。
【０３１４】
上記に記載したＳＲＢアッセイに加えて、多くの他の方法が増殖の阻害を測定するために利用可能であり、そしてＳＲＢアッセイと置換えることができる。これらの方法は、トリパンブルー染色後の生存細胞の計数、ＤＮＡ合成が可能な細胞のＢｒｄＵ又は放射性標識チミジンによる標識、生存細胞のニュートラルレッド染色、又は生存細胞のＭＴＴ染色を含む。
【０３１５】
治療的に有効な投与量における約５０％より大きい有意な腫瘍細胞増殖の阻害は、組成物が悪性腫瘍性の破壊を治療するために有用であることを示す。
実施例２−乳腺器官培養モデル試験
組成物は、更に乳腺器官培養系における前悪性腫瘍性の破壊の発生を阻害するその能力によって抗悪性腫瘍活性に対して試験することもできる。このマウスの乳腺器官培養技術は、ある種のＮＳＡＩＤ、レチノイド、タモキシフェン、セレン、及びある種の天然の産物のような既知の抗悪性腫瘍剤の効果を研究するために、他の研究者によって好結果で使用されている。
【０３１６】
例えば、メスのＢＡＬＢ／ｃマウスを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてホルモンと反応させるために腺を初期刺激するために、エストラジオール及びプロゲステロンの組合せで毎日処理することができる。マウスを犠牲にし、そして胸部の乳腺を、無菌的に切除し、そして１０日間、インスリン、プロラクチン、ヒドロコルチゾン、及びアルドステロンで補充した増殖培地中でインキュベートする。ＤＭＢＡ（７，１２ジメチルベンゾ（ａ）アントラセン）を培地に加えて、前悪性腫瘍性の破壊の形成を誘導する。次いで完全に発症した腺は、プロラクチン、ヒドロコルチゾン、及びアルドステロンを剥奪され、腺の退行になるが、しかし前悪性腫瘍性の破壊の退行にはならない。
【０３１７】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、そして培養期間中に培養培地に加える。培養期間の終わりに、腺を１０％のホルマリン中に固定し、明礬カルミンで染色し、そしてスライドガラス上に置く。乳腺の破壊の形成の発生率は、乳腺の破壊を伴う腺と破壊を伴わない腺の比である。試験組成物で処理された腺の乳腺の破壊の発生率を、未処理の腺のものと比較する。
【０３１８】
乳腺の破壊によって占拠された面積の程度は、腺の映像をデジタル化パッド上に投影することによって定量化することができる。腺によって覆われた面積をパッド上で追跡し、そして１００％の面積と考える。それぞれの非退行構造によって覆われた面積も更にデジタル化パッド上に輪郭を描かれ、そしてコンピューターによって定量化される。
【国際調査報告】
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