(57)【要約】メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ−１ＲまたはＭＣ−４Ｒアゴニスト）およびｃＡＭＰ ホスホジエステラーゼ阻害剤との併用投与が、哺乳類におけるサイクリックアデノイス３’，５’一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルを調節することを記述する。本発明の併用投与は、これらに制限されないが、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、関節リウマチ、骨関節炎、膵炎、乾癬、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、移植による拒絶反応、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中、外傷性脳損傷の神経変性、および外傷性脳損傷の結果を含む、ｃＡＭＰ−ＰＤＥの活性で発症する疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＭＣ−１ＲおよびＭＣ−４Ｒから選択されるメラノコルチン受容体を作動するのに有効な少なくとも１個の化合物の一定量、および（ｉｉ）ｃＡＭＰ ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害するのに有効な少なくとも１個の化合物の一定量の組み合わせを哺乳類に投与することからなる、哺乳類におけるサイクリックアデノイス３’，５’一リン酸（ｃＡＭＰ）産生の調節方法。
【請求項２】
メラノコルチン受容体アゴニストの量およびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の量の少なくとも一方が、ｃＡＭＰ関連疾患の治療に有効な治療量以下の量であり、該組み合わせの投与により、ｃＡＭＰ関連疾患の治療に有効なｃＡＭＰ産生の調節を提供する、請求項１の該方法。
【請求項３】
該ｃＡＭＰ関連疾患が、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、関節リウマチ、骨関節炎、膵炎、乾癬、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、移植による拒絶反応、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中、虚血性脳疾患、脳卒中または虚血性脳疾患から生ずる神経変性、外傷性脳損傷の神経変性、および外傷性脳損傷の結果の少なくとも１個から選択される、請求項２の該方法。
【請求項４】
該メラノコルチン受容体アゴニストが高選択性のＭＣ−１Ｒアゴニストである、請求項１の該方法。
【請求項５】
該メラノコルチン受容体アゴニストが高選択性のＭＣ−４Ｒアゴニストである、請求項１の該方法。
【請求項６】
該ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の少なくとも１個が、ＰＤＥ３、４、７および／または８阻害剤である、請求項１、２、３、４、または５のいずれか１つによる該方法。
【請求項７】
該ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の少なくとも１個が、ＰＤＥ４阻害剤である、請求項１、２、３、４、または５のいずれか１つによる該方法。
【請求項８】
該ＰＤＥ４阻害剤の少なくとも１個が、ロリプラムまたはアリフロである、請求項７の該方法。
【請求項９】
該ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の少なくとも１個が、テオフィリン、デンブチリン、ＸＴ−４４、ロフルミラスト、レビジノン、ピモベンダン、オルプリノン、シロミラスト、ピクラミラスト、ヒドロキシノニルアデニン、モタピゾン、およびジピリダモールから選択される、請求項１、２、３、４、または５のいずれか１つによる該方法。
【請求項１０】
少なくとも１つのメラノコルチン受容体アゴニストが、式（Ｉ）：
【化１】
2005506286.tif 000081
［式中、
Ｌは、結合または−ＣＨ（Ｇ）−であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-6アルキル、またはＲ2若しくはＲ3と一緒になって単環式または二環式のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ2は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ；またはヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクロの１〜３個で適宜置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであるか；またはＲ2はＲ1またはＲ3と一緒になって単環式または二環式のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキルであるか、またはＲ1またはＲ2と一緒になって単環式または二環式のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；
Ｅは、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3またはＥ4であり、ここでＥ1は
【化２】
2005506286.tif 000082
であり、Ｅ2は
【化３】
2005506286.tif 000083
であり、Ｅ3は
【化４】
2005506286.tif 000084
であり、およびＥ4は−ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｇは、Ｃ2-6アルケニル、Ａ3−アリール、−ＯＲ18、Ａ1−ヘテロアリール、Ａ1−シアノ、Ａ2−ＯＲ17、Ａ1−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、Ａ1−ＣＯ2Ｒ18、Ａ1−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、Ａ1−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、Ａ1−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、Ａ1−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、Ａ1−ＮＲ18ＣＯ2Ｒ19、Ａ1−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ17、Ａ1−ＳＯ2Ｒ17、Ａ1−ＮＲ20Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、Ａ1−ＳＲ18、Ａ1−ヘテロシクロから選択され［該Ａ1は、結合、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレン（直鎖または分枝鎖）であり、該Ａ2は、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレンであり、および該Ａ3はＣ2-6アルケニレンである］；
Ｗは、−ＮＲ21Ｒ22、−ＯＲ23、−ＮＲ21Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＮＲ21ＣＯ2Ｒ24、アミジノ、グアニジノ、または置換または無置換のヘテロシクロ、ヘテロアリール、またはシクロアルキル（これらは、アゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロピリダジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、およびＣ3-7シクロアルキルから選択される）から選択され；さらに該ヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル基は、適宜置換された５〜７員のヘテロ環、ヘテロアリール環、または炭素環に接続していてもよく；
Ｒ4およびＲ7は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、およびケトから選択され；
Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ8およびＲ9は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ25、−ＮＲ25Ｒ26、−ＳＲ25−Ｓ（Ｏ）pＲ26、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ25Ｒ26、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｒ26、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ25Ｒ26、−ＮＲ25ＣＯ2Ｒ26、−ＮＲ27Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ25Ｒ26または−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ26であるか；またはＲ5aおよびＲ5b、Ｒ6aおよびＲ6b、またはＲ8およびＲ9が一緒になって、ケト基（＝Ｏ）または環Ｅとスピロ型で接続した単環式若しくは二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクロを形成するか、あるいはＲ5aおよび／またはＲ5bがＲ8および／またはＲ9と一緒になって、またはＲ6aおよび／またはＲ6bがＲ8および／またはＲ9と一緒になって、縮合した炭素環、ヘテロ環、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ10は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ11は、水素またはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ12は、Ｃ1-8アルキル、置換されたＣ1-8アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は各々独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選択されるか、または同一の炭素原子に結合しているＲ13およびＲ14、またはＲ15およびＲ16が接続して、スピロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ17は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ18、Ｒ19、およびＲ20は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ28から選択されるか；またはＧがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ19の場合、Ｒ19はＷと接続してヘテロシクロ環となる結合でもよく；
Ｒ21およびＲ22は、水素、アルキル、および置換されたアルキルから選択され；
Ｒ23およびＲ24は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ25、Ｒ26およびＲ27は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ25およびＲ26が一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する；ただし、Ｒ26は−Ｓ（Ｏ）pＲ26または−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ26における場合のようにスルホニル基と接続する場合は水素ではなく；
Ｒ28は、水素、アルキル、または置換されたアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｒおよびｓは、０または１であり；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、２、３または４であり；および
ｚは、０、１、または２である］
を有する化合物、およびその医薬的に許容される塩、水和物、またはプロドラッグから選択される、請求項１、２、または３の該方法。
【請求項１１】
該メラノコルチン受容体アゴニストが、式：
【化５】
2005506286.tif 000085
［式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキル、または置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｋは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ30は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、フェニル、またはＣ（＝Ｏ）フェニルであり；
ｔは、０、１、または２であり；および
ｚは０または１である］
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、若しくはプロドラッグである、請求項１０の該方法。
【請求項１２】
（ｉ）第一の医薬的に許容される担体または希釈剤中の、ＭＣ−１ＲおよびＭＣ−４Ｒから選択されるメラノコルチン受容体を作動するのに有効な少なくとも１個の化合物の一定量、および（ｉｉ）第二の医薬的に許容される担体または希釈剤中の、ｃＡＭＰ−ＰＤＥを阻害するのに有効な少なくとも１個の化合物の一定量の組み合わせからなる、医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１個のメラノコルチン受容体アゴニストおよび少なくとも１個のｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害化合物が、単一の投薬単位に含まれる、請求項１２の該医薬組成物。
【請求項１４】
炎症、免疫疾患、または神経変性疾患および／または脳卒中を治療するのに有用な薬物の製造のための、ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた、ＭＣ−１ＲおよびＭＣ−４Ｒアゴニストから選択されるメラノコルチン受容体のアゴニストの使用。
【請求項１５】
ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤がＰＤＥ４阻害剤である、請求項１４の該使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
サイクリックアデノイス(adenoise)３’，５’一リン酸（サイクリックＡＭＰまたはｃＡＭＰ）は、炎症細胞活性に関連したヌクレオチド メッセンジャーである；すなわち、ＮＦ−κＢを含む多数のホルモン類および神経伝達物質へ細胞の機能的な応答を媒介する。ＮＦ−κＢは炎症誘発性カスケードの中心的な成分で、その活性化は多くの炎症疾患を惹起する中心的事象である。典型的な炎症の応答において、ＮＦ−κＢは炎症性の刺激に応答して活性化され、いったん活性化されると炎症誘発性遺伝子の幅広い配列の発現を誘発する。
【０００２】
ｃＡＭＰは、あるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）で加水分解されて、不活性な５’ヌクレオチドアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）になる。ＰＤＥは、サイクリックなヌクレオチドのリン酸ジエステル結合を加水分解して不活性なヌクレオチドを形成するような（例えばあるＰＤＥがｃＡＭＰを加水分解してＡＭＰにする）、およびあるＰＤＥがサイクリック３’，５’−グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を加水分解して不活性な５’ヌクレオチドグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）にするような酵素の一群からなる。ＰＤＥの少なくとも１１の系統が現在存在を知られており、それらはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの加水分解への特異性、カルシウム調節への感受性、および／または様々な化合物での選択的な阻害によって分類される。例えば、タイプ５、６および９のＰＤＥは、単にｃＧＭＰ内容物だけ調節し、ｃＡＭＰは加水分解しない。ＰＤＥの３、４、７および８はｃＡＭＰに特異的で、他のＰＤＥ（タイプ１、２、１０および１１）は両方の特異性を有する。
【０００３】
ｃＡＭＰは炎症性細胞活性に関連していることから、ｃＡＭＰを分解するこれらＰＤＥの阻害が炎症疾患を治療する治療上の有用性を提供し得ると信じられていた。ＰＤＥ阻害剤は、炎症疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のような炎症性呼吸器疾患の治療を治療上のターゲットとして、幅広く研究されてきている。しかしながら、治療上有効なＰＤＥ阻害剤の開発の挑戦は困難にあっている。ＰＤＥ阻害剤は比較的中程度の治療効果であり、そしてＰＤＥは多くの細胞相互作用において重要な役割を担っていることから、非特異的ＰＤＥ阻害は重厚で有害な副作用に関連している。
【０００４】
メラノコルチンペプチド、特にα−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）は、摂食行動、色素沈着、および外分泌機能を含む生物学的機能の幅広い効果を有する。該α−ＭＳＨの生物学的効果は、メラノコルチン受容体と称されるＧタンパク結合受容体のサブファミリーで媒介される。メラノコルチン受容体には４つあり、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ、およびＭＣ−５Ｒである（ＭＣ−２Ｒはα−ＭＳＨの受容体でなく、副腎皮質刺激ホルモン｛ＡＣＴＨ｝受容体である）。
【０００５】
ＭＣ−１Ｒはメラニン生成および動物の外皮色（ヒトの皮膚色）の重要な調節剤である。最近、炎症性疾患の急性および慢性のいずれのモデルにおいても、α―ＭＳＨが強い抗炎症効果を誘発する証拠が示されている。α−ＭＳＨの該抗炎症性作用は、おそらくＭＣ−１Ｒによって媒介される。ＭＣ−１Ｒは免疫応答の重要な調節因子である細胞、すなわち、単球／マクロファージ、好中球、内皮、およびマスト細胞において発現される。α−ＭＳＨでの刺激で、これらの細胞における炎症応答が低下することとなる。ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−５Ｒは、摂食行動、体重および外分泌腺機能において影響を受ける。多くの注目が、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−４Ｒ調節因子の研究、並びに肥満症および摂食障害のような性機能障害および体重障害の治療用途に集中している。WO 00/53148は、ＭＣ−４ＲアゴニストおよびｃＧＭＰ阻害剤を用いた勃起機能障害の治療方法を開示する。また、ＭＣ−４Ｒアゴニストとタイプ５のｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤の組み合わせからなる組成物を特許請求とする国際公開WO 00/74679も参照。
【０００６】
本発明は、少なくとも１個のＭＣ−１Ｒアゴニストである化合物および少なくとも１個のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤である化合物の併用投与からなる、ｃＡＭＰの細胞内レベルに関連する症状の治療方法、並びに少なくとも１個のＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物および少なくとも１個のｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤である化合物でのかかる症状の治療方法を提供する。本発明者の知り得るところでは、ＭＣ−１ＲまたはＭＣ−４ＲのアゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の投与は、炎症および免疫疾患の治療として報告されていない。２０００年５月９日発行の米国特許第6,060,051号には、ＰＤＥ４化合物および抗炎症剤（特にインターフェロン）の相乗効果的な有効量を投与することからなる多発性硬化症の治療方法が報告されている。
【０００７】
（発明の要約）
本発明は、ＭＣ−１Ｒのアゴニストである化合物とｃＡＭＰ−ＰＤＥの阻害剤である化合物の併用投与が、ｃＡＭＰ関連症状の治療において治療効果を高めるという発見に基づいている。本発明の見地によれば、（ｉ）少なくとも１個のＭＣ−１Ｒの有効なアゴニスト（好ましくは、選択的なＭＣ−１Ｒアゴニスト）である化合物の量および（ｉｉ）少なくとも１個のｃＡＭＰ−ＰＤＥの阻害剤である化合物の量との組み合わせを哺乳類に投与することからなる、哺乳類におけるサイクリックアデノイス３’，５’一リン酸（ｃＡＭＰ）産生の調節方法を提供する。本発明の別の見地によれば、（ｉ）少なくとも１個のＭＣ−４Ｒの有効なアゴニスト（好ましくは、選択的なＭＣ−４Ｒアゴニスト）である化合物の量および（ｉｉ）少なくとも１個のｃＡＭＰ−ＰＤＥの阻害剤である化合物の量との組み合わせを哺乳類に投与することからなる、哺乳類におけるｃＡＭＰ産生の調節方法を提供する。本発明により、該組み合わせには該メラノコルチン受容体アゴニストの有効な治療量以下の量の使用および／または該ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の有効な治療量以下の量の使用を含み得る；しかしながら該メラノコルチン−受容体アゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は共に作用してｃＡＭＰレベルを調節するので、有効な治療量以下のｃＡＭＰレベルの調節が本発明の組み合わせで遂行される。
【０００８】
本発明の方法および組成物のメラノコルチン受容体アゴニストは、本明細書で定義されるようにＭＣ−１Ｒを作動する活性を有するいずれかの化合物、および／または本明細書で定義されるようにＭＣ−４Ｒを作動する活性を有するいずれかの化合物を含み得る。好ましいメラノコルチン受容体アゴニストは、米国特許出願番号第60/273,206号および第60/273,291号（いずれも２００１年３月２日出願、共通の発明者および同一の出願人である）および対応の仮出願でない特許出願（２００２年３月４日出願）（いずれも本明細書の引例である）に記載の新規な化合物である。発明者の知るところでは、WO 99/57148［WA Pharma AB (1999), 「Melanocortin 1 Receptor Selective Compounds」］およびWO 99/43709［The Regents of the Univ. of Calif.,「Melanocortin Receptor Antagonists and Modulations of Melanocortin Receptor Activity」］で、伝えるところによればＭＣ−１Ｒ調節因子として活性を有する大きなポリペプチドを開示しているが、ＭＣ−１Ｒアゴニストとして有効で小さな分子の化合物は先に報告されていなかった。ＭＣ−４Ｒのアゴニストといわれる化合物は、WO 00/74679、WO 01/70708、WO 01/91752、およびWO 02/00654に開示されており、本明細書に引用され、本出願で特許請求された発明の方法に有用となり得る。
【０００９】
本発明の方法および組成物のＰＤＥ阻害剤は、ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として活性を有するいずれかの化合物からなり得る。よって、タイプ１、２、３、４、７、８、１０および１１のＰＤＥ阻害剤は、本発明によって用いられ得る。本発明の有利な点は、該ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤が、選択的なタイプ４のＰＤＥ阻害剤またはＰＤＥ４イソ酵素のある特定のタイプに選択性を有する阻害剤からなる必要がないことである。該ＰＤＥ阻害剤は、式（ＩＩａ）（ロリプラム）；式（ＩＩｂ）（デンブチリン(denbutyline)）；式（ＩＩｃ）（テオフィリン，すなわち、１，２−ジメチルキサンチン）；式（ＩＩｄ）（ＸＴ−４４）、および／または式（Ｉｅ）（アリフロ（登録商標）すなわち，シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸）；および／またはその医薬的に許容される塩または誘導体：
【化１】
2005506286.tif 000002
の化合物の少なくとも１個が含まれ得る。
【００１０】
本発明によって用いられ得るタイプ４および／または７のＰＤＥ阻害剤を含むｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の他の具体的態様は、以下に記述される。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＭＣ−１Ｒのアゴニストである小分子の化合物が抗炎症剤、免疫抑制剤、皮膚色素沈着剤、循環器剤、および神経形成(neurogenerative)剤として有効であるという発見に基づいている。さらに、小分子の化合物は、ＭＣ−４Ｒのアゴニストであり、体重、神経変性、およびＭＣ−４Ｒの活性に関連する他の障害の治療に有効であることも発見されている。該メラノコルチン受容体アゴニストは、ｃＡＭＰの細胞内レベルを上昇させる。しかしながら、ＭＣ−１Ｒアゴニスト（またはＭＣ−４Ｒアゴニスト）の投与によるｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇は、ｃＡＭＰのリン酸ジエステル結合を加水分解するＰＤＥ酵素レベルの上昇を発現するよう細胞に起こさせ得る。ＰＤＥは有効な加水分解酵素である。従って、過敏なＰＤＥ応答は、メラノコルチン受容体アゴニストが患者に投与される場合、得られる治療効果を減少させ得る。
【００１２】
本発明の方法および組成物により、少なくとも１個のメラノコルチン受容体アゴニスト（ＭＣ−１ＲおよびＭＣ−４Ｒアゴニストから選択）の量、上昇したｃＡＭＰの細胞内レベル、および少なくとも１個のｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の量は、ＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、またはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤単独の使用と比較して、ｃＡＭＰ関連症状の治療において、ｃＡＭＰの降下を阻害して治療の有効性を高める。本発明は、本発明の組み合わせがメラノコルチン受容体活性化への有害なＰＤＥ応答を阻害または緩和するので、メラノコルチン受容体アゴニストを投与して、ｃＡＭＰレベルの有効な調節を促進する利点を提供する。
【００１３】
さらに本発明で提供される利点は、ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤またはメラノコルチン受容体アゴニストのより多い用量を単独で投与した場合、投与して得られる同程度のｃＡＭＰ上昇が得られるが、一方、メラノコルチン受容体アゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の組み合わせで、該ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤および／または該メラノコルチン受容体アゴニストの減少した用量の投与を可能にすることがある。従って、本発明により、ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の治療に有効な用量の使用およびそれに関連する有害な副作用を避けて、ＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の治療に有効な用量で得られるのと同一または類似の治療効果が得られる。
【００１４】
以下は、本明細書で用いられる用語の定義である。本明細書の基および用語に与えられる当初の定義は、他に断りがなければ、個々にまたは別の基の一部として本明細書を通じて該基または用語に適用される。
【００１５】
用語「治療に有効な量」とは、哺乳類の少なくとも１つのｃＡＭＰ関連症状の治療において、目的の治療効果を得るのに必要な化合物または組成物の量をいうと意図される。
【００１６】
ＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、またはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤に関して本明細書で用いられる用語「有効な治療量以下の量」とは、それ自身の化合物または組成物の量が、治療される症状に目的の治療効果を得るのに有効でないことを意味する。
【００１７】
本明細書で用いる用語「相加効果」とは、２以上の化合物を組み合わせて投与する場合、少なくとも１つの効果が、該化合物の１つが個々の単剤として単独で投与される場合に得られるより大きいことを意味する。「最大相加効果」とは、２以上の化合物を組み合わせて投与する場合、該２つの化合物が個々の単剤として単独で投与され、該効果が付加される場合と比較して全部の効果が同じであることを意味する。
【００１８】
本明細書で用いる用語「相乗効果的結果」または「相乗効果的」とは、２以上の化合物を組み合わせて投与する場合、少なくとも１つの効果が、該２つ以上の化合物が個々の単剤として単独で投与され、該効果が付加される場合に得られるより大きいことを意味する。別の用語で、「相乗効果」とは、最大相加効果よりも大きな効果のいずれかの程度を意味する。
【００１９】
相加効果および相乗効果に関して用いられる用語「効果」とは、抗炎症効果、抗血栓効果、副作用若しくは痛み作用の軽減、またはいずれかの他の治療または予防効果であり得る。
【００２０】
本明細書で用いる用語「併用投与」、「〜と組み合わせて」、「組み合わせて投与」などは、ｃＡＭＰ関連症状を治療するために、メラノコルチン受容体アゴニスト（ＭＣ−１ＲまたはＭＣ−４Ｒ）、およびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の両方を用いることをいうと意味される。ＭＣ−１ＲアゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の組み合わせた使用とは、同時または連続（いずれの順でも）して行われ得る。本発明により、これらの化合物は１つの医薬的に許容される担体に結合してもよく、または別の担体に負荷して異なる時に患者に投与してもよい。各々これらの状況は、「併用投与」または「組み合わせ」の意味の範囲内であることに配慮される、つまり治療される哺乳類における該化合物で産生される生物学的効果に少なくとも何らかの時間的オーバーラップがある十分に接近した時間で、該化合物を投与することが重要な考慮である。
【００２１】
用語「ＭＣ−１Ｒアゴニスト」とは、ＭＣ−１Ｒを作動する活性を示す化合物を意味する。「選択的ＭＣ−１Ｒアゴニスト」とは、いずれかの他のメラノコルチン受容体よりもＭＣ−１Ｒを作動する大きな活性を有する化合物を意味する。該選択的ＭＣ−１Ｒアゴニストには、たとえより少なくても、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ、および／またはＭＣ−５Ｒを作動または拮抗するのに何らかの活性を有し得る。例えば、「適度に選択性のあるＭＣ−１Ｒアゴニスト」とは、ＭＣ−１ＲよりもＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒで約１００倍の弱い活性である化合物を意味し、「高度に選択性のあるＭＣ−１Ｒアゴニスト」とは、ＭＣ−１ＲよりもＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒで１０００倍以上の弱い活性である化合物を意味する。これらの範囲（ＭＣ−１ＲよりもＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒで約１００〜１０００倍の弱い活性）以内の化合物は、従って本明細書で用いられる用語として、適度に〜高度に選択性があるとされる。
【００２２】
用語「ＭＣ−４Ｒアゴニスト」とは、ＭＣ−４Ｒを作動するのに活性を示す化合物を意味する。「選択的なＭＣ−４Ｒアゴニスト」とは、他のいずれかのメラノコルチン受容体よりもＭＣ−４Ｒを作動するのに強い活性を有する化合物を意味する。該選択的ＭＣ−４Ｒアゴニストには、たとえ、より少なくても、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、および／またはＭＣ−５Ｒを作動または拮抗するのに何らかの活性を有し得る。例えば、「適度に選択性のあるＭＣ−４Ｒアゴニスト」とは、ＭＣ−４ＲよりもＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒで約１００倍の弱い活性である化合物を意味し、「高度に選択性のあるＭＣ−４Ｒアゴニスト」とは、ＭＣ−４ＲよりもＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒで１０００倍以上の弱い活性である化合物を意味する。これらの範囲（ＭＣ−４ＲよりもＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒで約１００〜１０００倍の弱い活性）以内の化合物は、従って本明細書で用いられる用語として、適度に〜高度に選択性があるとされる。
【００２３】
用語「ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤」とは、ｃＡＭＰを加水分解するＰＤＥを阻害する化合物を意味する。従って、例えば、タイプ５のＰＤＥがｃＧＭＰだけ加水分解し、ｃＡＭＰはしないので、ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤にはタイプ５のＰＤＥ阻害剤は含まれない。しかしながら、タイプ１、２、１０および１１のＰＤＥはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解するので、それらのＰＤＥの阻害剤はＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤である。用語「選択的なｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤」とは、サイクリックなＧＭＰと比較して、サイクリックなＡＭＰを加水分解する該ＰＤＥを阻害するのにより強い活性を有する化合物を意味する。該選択的ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤には、たとえより少なくても、ｃＧＭＰ（例えば、タイプ１、２、１０および１１のＰＤＥの場合）を加水分解するＰＤＥを阻害するのに何らかの活性を有し得る。タイプ３、４、７および８のＰＤＥ阻害剤は、ｃＡＭＰに特異的であるとして本明細書で用いられているので、必然的に選択的なｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤である。
【００２４】
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。低級アルキル基、すなわち１〜４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。下付き文字がアルキルまたは他の基に関して用いられる場合、該下付き文字は該基に含まれる炭素原子の数を示す。
【００２５】
用語「置換されたアルキル」とは、ハロ、アミノ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲa、−ＳＲa、ＮＲaＲb、−(Ｃ＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、ＮＲaＳＯ2Ｒd、ＳＯ2Ｒd、ＳＯ3Ｒd、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環からなる群［式中、Ｒa、Ｒb、およびＲc基は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、または「ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ2Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、カルボニル、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボニル、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、またはフェニルオキシ」で置換されたＣ1-6アルキルから選択される］から選択される１、２または３の置換基を有する上記で定義されたアルキル基をいう。Ｒd基はＲa、ＲbおよびＲcと同様の基（ただし水素は除く）から選択され得る。あるいは、ＲaおよびＲb基は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成してもよい。置換されたアルキル基がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロで置換される場合、かかる環は後述のように定義され、これらの用語の定義の中で以下に示すように１〜３個の置換基を有していてもよいと理解される。
【００２６】
用語「アルキル」が別のとりわけ命名されている基に続いて接尾語として用いられる場合（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル）、該用語はより特異的に置換されたアルキルを含む少なくとも１個の置換基を定義する。例えば、アリールアルキルとはアルキルを介して結合するアリールをいい、換言すれば１〜１２個の炭素原子および少なくとも１個のアリール（例えば、ベンジルまたはビフェニル）である置換基を有するをいう。「低級アリールアルキル」とは、１〜４個の炭素原子および少なくとも１個のアリール置換基を有する置換されたアルキル基をいう。
【００２７】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２〜６個の炭素原子で１つの二重結合を有するアルケニル基が最も好ましい。
【００２８】
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２〜６個の炭素原子で１つの三重結合を有するアルキニル基が最も好ましい。置換されたアルケニルまたはアルキニルには、上記アルキル基で定義されているような１、２、または３個の置換基が含まれる。
【００２９】
用語「アルキレン」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば｛−ＣＨ2−｝n（式中、ｎは１〜１２、好ましくは１〜８）をいう。低級アルキレン基、すなわち１〜４個の炭素原子のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、上記で定義されているようにそれぞれアルケニルおよびアルキニル基の二価の基をいう。置換されたアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、置換されたアルキル基で先に定義した置換基を有し得る。
【００３０】
用語「アルコキシ」とは、ＯＲe基（式中、Ｒeはアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロ環、またはシクロアルキルである）をいう。従ってアルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、ピロリジニルオキシなどのような基が含まれる。用語「アリールオキシ」とは、Ｏ（アリール）またはＯ（ヘテロアリール）基（アリールおよびヘテロアリールは以下の定義のように）をいう。
【００３１】
用語「アルキルチオ」とは、１個以上の硫黄（−Ｓ−）原子を介して結合する上記で定義されたアルキルまたは置換されたアルキル基、例えば−Ｓ（アルキル）または−Ｓ（アルキル−Ｒa）をいう。
【００３２】
用語「アルキルアミノ」とは、１個以上の窒素（−ＮＲf−、式中Ｒfは水素、アルキル、置換されたアルキル、またはシクロアルキルという）基を介して結合する上記で定義されたアルキルまたは置換されたアルキル基をいう。
【００３３】
用語「アシル」とは、１個以上のカルボニル｛−Ｃ（＝Ｏ）−｝基を介して結合する上記で定義されたアルキルまたは置換されたアルキル基をいう。用語アシルがアシルアミノのように他の基に関連して用いられる場合、これは第２の名付けられた基とつながったカルボニル基｛−Ｃ（＝Ｏ）｝をいう。従って、アシルアミノとは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2をいい、置換されたアシルアミノとは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ基をいい、およびアシルアリールは−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）をいう。
【００３４】
用語「アミノアシル」とは、−ＮＲfＣ（＝Ｏ）Ｒg基（式中、Ｒgは水素、アルキル、または置換されたアルキルであり、Ｒfはアルキルアミノ基として上記で定義したものである）をいう。
【００３５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００３６】
単独で用いる場合の用語「カルボキシ」とは、ＣＯ2Ｈ基をいう。カルボキシアルキルとは、ＣＯ2Ｒ（Ｒはアルキルまたは置換されたアルキルである）をいう。
【００３７】
用語「スルホニル」とは、上記で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、または置換されたアルキニル基を含む有機基とつながったスルホキシド基（すなわち、−Ｓ（Ｏ）1-2−）をいう。該スルホキシド基と結合する有機基は、一価（例えば−ＳＯ2−アルキル）または二価（例えば−ＳＯ2−アルキレンなど）であり得る。
【００３８】
用語「アミジノ」とは、
【化２】
2005506286.tif 000003
の基をいい、用語「グアニジノ」とは、
【化３】
2005506286.tif 000004
の基をいう（アミジノおよびグアニジノの各々において、Ｒh、Ｒi、およびＲjは、水素、アルキル、または置換されたアルキルであり得、またはＲh、Ｒi、およびＲjのいずれかの２つが一緒になって、水素、アルキル、または置換されたアルキルからなる別のＲh、Ｒi、およびＲjを有するヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成し得る）。
【００３９】
用語「シクロアルキル」とは、３〜９個の炭素原子の置換および無置換の単環式または二環式の炭化水素をいい、それらは縮合したアリール環（例えばインダン）を含む、それぞれ全部飽和のまたは一部不飽和である。シクロアルキル基は、アルキル、置換されたアルキル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ケト、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、アシル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、または３〜７個の炭素原子の別のシクロアルキル環から選択される１以上（例えば１〜３）の置換基で置換され得る。用語「シクロアルキレン」とは、２つの他の基の間の結合またはスペーサーを形成するシクロアルキルをいう、すなわち、シクロアルキレンは、少なくとも２つの他の基と結合するシクロアルキルである。用語シクロアルキルには、３〜４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有する、またはそれらに結合するベンゼン環を有する、飽和または一部不飽和の炭素環を含む。該シクロアルキル基がさらに環で置換される場合、該付加の環はＲk（Ｒkは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、および「ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および／またはニトロ」の１〜２個で置換された低級アルキルである）から選択される１〜２個の置換基を有し得る。
【００４０】
用語「アリール」とは、置換および無置換のフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルをいい、好ましくはフェニルである。該アリールは、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、カルボニル、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボニル、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、またはＣ3-7シクロアルキル環からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基を有し得る。用語「アリーレン」とは、２つの他の基の間の結合またはスペーサーを形成する上記で定義されたアリールをいう、すなわちアリーレンは少なくとも２つの他の基に結合するアリールである。該アリール基がさらに環で置換される場合、該付加の環はＲk（Ｒkは上記で定義されている）から選択される１〜２個の置換基を有し得る。
【００４１】
用語「炭素環」または「炭素環式」とは、本明細書で定義されているような、適宜置換されたシクロアルキルおよびアリール基を含む、すべての環の原子が炭素である環状基をいう。
【００４２】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」とは、置換および無置換の非芳香性の３〜７員の単環式基、７〜１１員の二環式基、および１０〜１５員の三環式基で、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有するものをいう。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基のそれぞれの環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含むことができるが、ただし各環におけるヘテロ原子の全数は４個以下であり、さらに少なくとも１個の炭素原子が含まれる。二環式および三環式基をつくる縮合した環は、炭素原子だけを含み得、飽和、一部飽和、または不飽和であり得る。該窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜四級化されていてもよい。該ヘテロシクロ基は、いずれかの有効な窒素または炭素原子で結合してもよい。該ヘテロシクロ環は、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボニル、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボニル、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル環、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、または５若しくは６員ケタール（すなわち、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）からなる群から選択される１、２または３個の置換基を含み得る。該ヘテロシクロ環は、１個以上の酸素（＝Ｏ）原子で置換された硫黄ヘテロ原子を、例えば
【化４】
2005506286.tif 000005
におけるように有し得る。用語「ヘテロシクレン」とは、２つの他の基の間の結合またはスペーサーを形成する上記で定義されたヘテロ環をいう。該ヘテロシクロ基がさらに環で置換される場合、該付加の環はＲk（Ｒkは上記で定義されている）から選択される１〜２個の置換基を有し得る。
【００４３】
具体的態様としての単環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。具体的態様としての二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換の芳香性の５または６員の単環式基、９または１０員の二環式基、および１１〜１４員の三環式基で、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有するものをいう。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含むことができるが、ただし各環におけるヘテロ原子の全数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式および三環式基をつくる縮合した環は、炭素原子だけを含み得、飽和、一部飽和、または不飽和であり得る。該窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全に芳香化した環が含まれるが、他の縮合環は芳香性または非芳香性でもよい。該ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの有効な窒素または炭素原子で結合してもよい。該ヘテロアリール環系には、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボニル、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボニル、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、またはＣ3-7シクロアルキル環からなる群から選択される１、２または３個の置換基を含み得る。該ヘテロシクロ環は、１個以上の酸素（＝Ｏ）原子で置換された硫黄ヘテロ原子を、例えば
【化５】
2005506286.tif 000006
におけるように有し得る。用語「ヘテロアリーレン」または「ヘテラニーレン」とは、２つの他の基の間の結合またはスペーサーを形成する上記で定義されたヘテロアリールをいう、すなわちそれは少なくとも２つの他の基に結合するヘテロアリールである。該ヘテロアリール基がさらに環で置換される場合、該付加の環はＲk（Ｒkは上記で定義されている）から選択される１〜２個の置換基を有し得る。
【００４５】
具体的態様としての単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００４６】
具体的態様としての二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００４７】
具体的態様としての三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００４８】
本明細書で特に命名されているヘテロ環またはヘテロアリール基（例えば、アゼチジニル、イミダゾリル、ピペラジニルなど）に言及されている場合、該命名されている環は適宜、ヘテロアリールおよびヘテロシクロ基として適当に上記で引用されている置換基から選択される１個以上（好ましくは１〜３個）の置換基を含み得る。用語アゼチジニルとは、１個の窒素ヘテロ原子を有する適宜置換された４員環、すなわち、
【化６】
2005506286.tif 000007
（式中、Ｒはヘテロシクロ基として本明細書で定義されるいずれかの置換基であり得る）をいい、特に定めがない限り、該アゼチジニル環は、いずれかの有効な炭素または窒素原子で結合してもよい。
【００４９】
特に命名されている基で、それに「結合」する少なくとも１個のヘテロシクロ、ヘテロアリール、または炭素環を有するものに言及されている場合、それは、特に命名されている基と同一の、隣接する、または非隣接の原子に結合する２つの置換基が結合して、第二または第三の環（すなわち、付加の環は縮合され、架橋され、またはスピロ型に結合し得る）を形成し得ることを意味する。これらの二環式または三環式基の各々の環は適宜置換され得る（該置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリール基として上記で引用されているものから選択される）。従って、結合する少なくとも１個の環を有するイミダゾールには、例えば１個以上（好ましくは１〜３個）の置換基を有するベンゾイミダゾール化合物のようなアリール縮合イミダゾール、例えば１個以上（好ましくは１〜３個）の置換基を有するピリドイミダゾール化合物のようなヘテロアリール縮合イミダゾールなどを含み得る。
【００５０】
本明細書を通じて、その基および置換基は安定な部分および化合物を得るべく選択され得る。
【００５１】
本発明の方法および組成物において用いられる化合物、例えば式Ｉの化合物は、塩を形成してもよく、かかる塩の使用もまた本発明の範疇である。特に命名されている ＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、またはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤への言及は、特に断らない限りその塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いる用語「塩」とは、無機および／または有機性の酸および塩基で形成される酸および／または塩基性塩を表す。さらに、本明細書で引用されるＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、またはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤が、塩基性部分（例えば、これに限らないがアミン、ピリジン環またはイミダゾール環）および酸性部分（例えば、これに限らないがカルボン酸）の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成し得、本明細書で用いられる用語「塩」の範疇に含まれる。医薬的に許容される塩（すなわち、非毒性、生理的に許容される塩）が好ましい。
【００５２】
塩基性部分（例えば、これに限らないがアミン、ピリジン環またはイミダゾール環）を含むＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、またはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は、様々な有機および無機酸との塩を形成し得る。具体的態様としての酸付加塩には、酢酸塩（酢酸または例えばトリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢酸）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、モノドデシルエステル硫酸塩、エタンスルホン酸、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成される）、臭化水素塩（臭化水素で形成される）、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸から形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸で形成されたもの）、スルホン酸塩（例えば、本明細書で記載されたもの）、酒石酸塩、チオシアネート、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
【００５３】
酸性部分（例えば、これに限らないがカルボン酸）を含むＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、またはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は、様々な有機および無機塩基との塩を形成し得る。具体的態様としての塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン［Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成］、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩）が含まれる。塩基性窒素を含む基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミドおよびイオディド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびイオディド）、アラルキルハライド（ベンジルおよびフェネチルブロミド）などのような試薬で四級化され得る。
【００５４】
記載したＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、およびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤のプロドラッグおよび溶媒和物（好ましくは水和物）もまた、本発明に従い用いられ得る。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与して、代謝的または化学的プロセスで化学的転換して、特に特許請求されたＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、またはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤を生成する化合物を表す。
【００５５】
ＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、およびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、並びにその塩は、互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。かかる互変異性体のすべては、本発明の一部として本明細書で考慮される。
【００５６】
エナンチオマー体（不斉炭素が存在しない場合でさえ存在し得る）およびジアステレオマー体を含む、ＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、およびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤のすべての立体異性体は、本発明の範疇として考慮される。例えば、個々の立体異性体は、他の異性体から実質上フリーでであり得、または例えばラセミ体としてまたはすべての他のものとまたは他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４レコメンデェーションで定義されたようなＳまたはＲ配置を有し得る。
【００５７】
（投与の方法）
メラノコルチン受容体アゴニスト
本発明の組み合わせに用いられるメラノコルチン受容体アゴニストは、式（Ｉ）：
【化７】
2005506286.tif 000008
［式中、
Ｌは、結合または−ＣＨ（Ｇ）−であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-6アルキル、またはＲ2若しくはＲ3と一緒になって単環式または二環式のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ2は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ；またはヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクロの１〜３個で適宜置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであるか；またはＲ2はＲ1またはＲ3と一緒になって単環式または二環式のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキルであるか、またはＲ1またはＲ2と一緒になって単環式または二環式のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；
Ｅは、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3またはＥ4であり、ここでＥ1は
【化８】
2005506286.tif 000009
であり、Ｅ2は
【化９】
2005506286.tif 000010
であり、Ｅ3は
【化１０】
2005506286.tif 000011
であり、およびＥ4は−ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｇは、Ｃ2-6アルケニル、Ａ3−アリール、−ＯＲ18、Ａ1−ヘテロアリール、Ａ1−シアノ、Ａ2−ＯＲ17、Ａ1−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、Ａ1−ＣＯ2Ｒ18、Ａ1−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、Ａ1−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、Ａ1−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、Ａ1−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、Ａ1−ＮＲ18ＣＯ2Ｒ19、Ａ1−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ17、Ａ1−ＳＯ2Ｒ17、Ａ1−ＮＲ20Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、Ａ1−ＳＲ18、Ａ1−ヘテロシクロから選択され［該Ａ1は、結合、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレン（直鎖または分枝鎖）であり、該Ａ2は、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレンであり、および該Ａ3はＣ2-6アルケニレンである］；
Ｗは、−ＮＲ21Ｒ22、−ＯＲ23、−ＮＲ21Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＮＲ21ＣＯ2Ｒ24、アミジノ、グアニジノ、または置換または無置換のヘテロシクロ、ヘテロアリール、またはシクロアルキル（これらは、アゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロピリダジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、およびＣ3-7シクロアルキルから選択される）から選択され；さらに該ヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル基は、適宜置換された５〜７員のヘテロ環、ヘテロアリール環、または炭素環に接続していてもよく；
Ｒ4およびＲ7は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、およびケトから選択され；
Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ8およびＲ9は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ25、−ＮＲ25Ｒ26、−ＳＲ25−Ｓ（Ｏ）pＲ26、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ25Ｒ26、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｒ26、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ25Ｒ26、−ＮＲ25ＣＯ2Ｒ26、−ＮＲ27Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ25Ｒ26または−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ26であるか；またはＲ5aおよびＲ5b、Ｒ6aおよびＲ6b、またはＲ8およびＲ9が一緒になって、ケト基（＝Ｏ）または環Ｅとスピロ型で接続した単環式若しくは二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクロを形成するか、あるいはＲ5aおよび／またはＲ5bがＲ8および／またはＲ9と一緒になって、またはＲ6aおよび／またはＲ6bがＲ8および／またはＲ9と一緒になって、縮合した炭素環、ヘテロ環、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ10は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ11は、水素またはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ12は、Ｃ1-8アルキル、置換されたＣ1-8アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は各々独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選択されるか、または同一の炭素原子に結合しているＲ13およびＲ14、またはＲ15およびＲ16が接続して、スピロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ17は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ18、Ｒ19、およびＲ20は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ28から選択されるか；またはＧがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ19の場合、Ｒ19はＷと接続してヘテロシクロ環となる結合でもよく；
Ｒ21およびＲ22は、水素、アルキル、および置換されたアルキルから選択され；
Ｒ23およびＲ24は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ25、Ｒ26およびＲ27は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ25およびＲ26が一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する；ただし、Ｒ26は−Ｓ（Ｏ）pＲ26または−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ26における場合のようにスルホニル基と接続する場合は水素ではなく；
Ｒ28は、水素、アルキル、または置換されたアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｒおよびｓは、０または１であり；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、２、３または４であり；および
ｚは、０、１、または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、またはプロドラッグからなり得る。
【００５８】
本発明の組み合わせに用いられ得るより好ましいメラノコルチン受容体アゴニストは、式：
【化１１】
2005506286.tif 000012
［式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキル、または置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｋは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ30は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、フェニル、またはＣ（＝Ｏ）フェニルであり；
ｔは、０、１、または２であり；
ｚは０または１であり；および
Ｌ、Ｗ、およびＲ4〜Ｒ9は上記で定義される］
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、若しくはプロドラッグである。
【００５９】
本発明の好ましい方法および組成物は、米国特許出願（出願番号：60/273,206および60/273,291、出願日：2001年3月2日）に記載のように、選択的なＭＣ−１ＲアゴニストまたはＭＣ−４Ｒアゴニストである化合物の少なくとも１つの使用からなり、その出願の全内容は本明細書に引用文献として引用され、並びに対応する非仮出願の特許出願（出願日：2002年3月4日）も本明細書に引用される。
【００６０】
本発明の組み合わせに用いられるさらに好ましいメラノコルチン受容体アゴニストは、以下に記述される。しかしながら、これらの実施例に制限されることはなく、本発明の併用投与は、より一般的にはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、特に選択的なＭＣ−１Ｒアゴニストまたは選択的なＭＣ−４Ｒアゴニストを伴ったＭＣ−１ＲアゴニストまたはＭＣ−４Ｒアゴニストであるいずれかの化合物の使用に属する。
【００６１】
サイクリックＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤
本発明に従って用いられるｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１つのＰＤＥ１阻害剤（Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, pp. 2196-2210 [1995]に記載されたものを含む）、ＰＤＥ２阻害剤（ヒドロキシノニルアデニンを含む）、ＰＤＥ３阻害剤（レビジノン(revizinone)、ピモベンダン、オルプリノン、ミルリノン、およびモタピゾン(motapizone)を含む）、ＰＤＥ４阻害剤（アリフロ、ロリプラム、シロミラスト(cilomilast)、ピクラミラスト(piclamilast)、およびＲｏ−２０−１７２４を含む）、および／またはＰＤＥ７阻害剤からなり得る。ＩＢＭＸ、ｃＡＭＰ−およびｃＧＭＰ−ＰＤＥの両阻害剤、並びにＰＤＥ８（例えば、ジピリダモール）および／またはＰＤＥ１０および１１の阻害剤もまた、本発明の範疇として考慮される。しかしながら、ＰＤＥ３、４、７および８阻害剤の使用が好ましい。
【００６２】
本発明の方法および組成物は、以下の米国特許の１つ以上に記載されている１つ以上のｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の使用からなり得、これらの特許の各々は本明細書に引用される：米国特許第6,211,222号および第6,127,398号「置換されたインダゾール誘導体および関連化合物」；
米国特許第6,211,203号「ベンゾフラン−４−カルボキサミド化合物」；
米国特許第6,200,993号「ＰＤＥ４阻害剤としてのヘテロ置換されたピリジン誘導体」；
米国特許第6,191,138号「フェナントリジン化合物」；
米国特許第6,180,650号「ＰＤＥ４阻害剤としてのヘテロ置換されたピリジン誘導体」；
米国特許第6,136,821号「ナフチリジン誘導体」；
米国特許第6,054,475号「気道障害治療に有用な置換されたジヒドロベンゾフランに基づくホスホジエステラーゼ４阻害剤」；
米国特許第6,043,263号「ホスホジエステラーゼ阻害剤としての（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−チアゾール化合物」；
米国特許第6,011,037号「ホスホジエステラーゼ阻害活性を有するチアゾール誘導体」；
米国特許第5,972,927号「ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのジアゼピノインドール化合物」；
米国特許第5,919,801号「ＰＤＥ４阻害剤としてのＮ−置換されたピペリジン」；
米国特許第6,204,275号「ＰＤＥ ＩＶ阻害化合物、組成物および治療方法」；
米国特許第6,143,782号「副作用を軽減した抗炎症および抗喘息治療」；
米国特許第6,103,749号「ホスホジエステラーゼＩＶ活性を有するアリールイミダゾール化合物」；
米国特許第6,096,768号「連結基を含み、脂肪族のまたはヘテロ原子でアリールまたはヘテロアリールに結合するフェニルを含む化合物」；
米国特許第6,075,016号「高ホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する６，５−縮合した芳香環系」；
米国特許第6,040,447号「ＰＤＥ ＩＶ阻害活性を有するプリン化合物および合成方法」；
米国特許第6,034,089号「ＰＤＥ ＩＶ阻害剤としてのアリールチオフェン誘導体」；
米国特許第6,020,339号「ＰＤＥ ＩＶ阻害剤としてのアリールフラン誘導体」；
米国特許第5,935,978号「連結基を含み、脂肪族のまたはヘテロ原子でアリールまたはヘテロアリールに結合するフェニルを含む化合物」；
米国特許第5,935,977号「置換されたビニルピリジン誘導体およびそれを含む医薬」；
米国特許第5,840,724号「連結基を含み、脂肪族のまたはヘテロ原子でアリールまたはヘテロアリールに結合するフェニルを含む化合物」；
米国特許第5,710,170号「ＰＤＥ ＩＶ阻害剤としてのトリ−アリールエタン誘導体」；
米国特許第5,710,160号「ＰＤＥ ＩＶ阻害剤としてにジフェニルピリジルエタン誘導体」；
米国特許第5,698,711号「連結基を含み、脂肪族のまたはヘテロ原子でアリールまたはヘテロアリールに結合するフェニルを含む化合物」；
米国特許第5,691,376号「置換されたビフェニル誘導体」；
米国特許第5,679,696号「連結基を含み、脂肪族のまたはヘテロ原子でアリールまたはヘテロアリールに結合するフェニルを含む化合物」；
米国特許第5,665,737号「置換されたベンゾオキサゾール化合物」；
米国特許第5,650,444号「置換されたビフェニル誘導体」；
米国特許第5,616,614号「ナフチルアルキルアミン化合物」；
米国特許第5,541,219号「サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼおよび腫瘍壊死因子の阻害剤としての１−アルコキシ−２−（アルコキシまたはシクロアルコキシ）−４−（シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニル）ベンゼン化合物」；
米国特許第5,502,072号「置換されたオキシインドール化合物」；
米国特許第5,466,697号「８−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−オン化合物」；
米国特許第5,459,151号「気管支拡張剤および抗炎症剤としてのＮ−アシル置換されたフェニルピペリジン化合物」；
米国特許第5,393,788号「フェニルアルキルオキサミド化合物」；
米国特許第5,356,923号「１−ヒドロキシ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドンおよびそれの抗高血圧の用途」；
米国特許第5,250,700号「気管支拡張剤および抗炎症剤としてのフェニルピラゾリジノン化合物」；
米国特許第5,191,084号「気管支拡張剤および抗炎症剤としてのフェニルピラゾリジノン化合物」；
米国特許第5,124,455号「気管支拡張剤および抗炎症剤としてのオキシムカルバメートおよびオキシムカルボネート化合物」；
米国特許第6,180,791号「８−置換されたキサンチン化合物の合成」；
米国特許第6,057,369号「置換された（アリール、ヘテロアリール、アリールメチルまたはヘテロアリールメチル）ヒドロキサム酸化合物」；
米国特許第5,541,219号「サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼおよび腫瘍壊死因子の阻害剤としての１−アルコキシ−２−（アルコキシまたはシクロアルコキシ）−４−（シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニル）ベンゼン化合物」；
米国特許第5,362,915号「ＰＤＥ ＩＶ阻害剤として有用なフェニル置換されたシクロアルケニル化合物」；
米国特許第6,040,329号「置換されたインダゾール類似体」；
米国特許第5,958,953号「置換されたインダゾール誘導体」；
米国特許第6,090,817号「ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用なフェニルピリジン誘導体」；
米国特許第5,922,740号「ヘテロ環カルボニル置換されたベンゾフラニルウレア化合物」；
米国特許第5,866,571号「９−置換された２−２−ｎ−アルコキシフェニル）−プリン−６−オン化合物」；
米国特許第5,861,404号「２，９−二置換されたプリン−６−オン化合物」；
米国特許第5,861,396号「プリン−６−オン誘導体」；
米国特許第5,721,238号「２，８−二置換されたキナゾリノン化合物」；
米国特許第5,723,463号「抗喘息活性を有するピリド−３，２−ピラジノン化合物およびその合成方法」；および
米国特許第5,596,013号「ジヒドロピラゾロピロール化合物」。
【００６３】
好ましいｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤からなり、とりわけＨＰＤＥ４よりもＬＰＤＥ４についてより高い阻害を示し、また他の公知のＰＤＥのタイプ（例えば、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、およびＰＤＥ３）より選択的にＰＤＥ４を阻害する化合物からなる。
【００６４】
本発明に従って用いられ得るＰＤＥタイプ７阻害剤には、以下の文献に記載の化合物を含む：WO 01/029049，メルク社による「ホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤としてのイミダゾール誘導体」；
WO 00/068230，ダーウィンディスカバリー社(Darwin Discovery Ltd)による「ＰＤＥ７阻害剤としての９−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン誘導体」；
インフラザイム ファーマシューティカルズ社(Inflazyme Pharmaceuticals，Ltd)のWO 00/014083；
マルチネスらの文献［Martinez et al.,「Benzyl Derivatives of 2,1,3-Benzo and Benzothieno(3,2-a)thiadiazine-2,2-dioxides: first Phosphodiesterase 7 Inhibitors」J. Med. Chem. Vol. 43 (2000), pp 683-89］；
バーンズらの文献［Barnes et al.,「Synthesis and Structure-Activity Relationships of Guanine Analogues as Phosphodiesterase 7 (PDE 7) Inhibitors」Biorg. Med. Chem. Lett. Vol. 11(8) (2001) pp. 1081-83］；および
ＡＳＴＡメディカ(Medica)（ドイツ）によるＡＷＤ１２１８７と表示された化合物。該特許および上記で引用される公開物のそれぞれは、本明細書で引用される。
【００６５】
（製造方法）
メラノコルチン受容体アゴニスト
本発明の方法および組成物に用いられるメラノコルチン受容体アゴニストは、以下の反応式ＩからＩＩＩに記載された方法で製造し得る。出発物質は市販品として購入可能であるか、または公知の方法を用いて当業者が容易に製造することができる。溶媒、温度、圧力、およびその他反応条件は、容易に当業者が選択し得る。高速アナロジング（High Speed Analoging，HSA）は化合物の製造に用い得、例えばそこでは中間体がカルボン酸またはアミノ基を有する。
【化１２】
2005506286.tif 000013
【００６６】
式（Ｉｂ）の化合物は、不活性な溶媒中−１０℃〜１００℃の範囲の温度で適当なアミン脱保護工程を経て、化合物（Ｉａ）［式中、Ｐ*は例えば−Ｂｏｃ−、−ＣＢＺ−、−Ｆｍｏｃ−のようなアミノ保護基であり、式（Ｉａ）中のようにまたはＱに独立して結合するようにＱに存在し得る］から製造することができる。脱保護ルートの選択は当業者が選択し得る。該脱保護ルートには、これらに限らないが、−Ｂｏｃ−にはＴＦＡまたは塩酸、−ＣＢＺ−には適当な金属触媒（例えばＰｄ）での水素化反応、または−Ｆｍｏｃ−には塩基（例えば、ＮＭＭまたはＤＥＡ）が含まれる。不活性な溶媒には、これらに限らないが、塩化メチレン、アルコール性溶媒、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、アセトニトリル、およびジオキサンが含まれる。
【００６７】
式（Ｉａ）の化合物は、不活性な溶媒中適当なカルボン酸活性化試薬を用いて、式（５）の化合物を式（４）の化合物でカップリングして製造し得る。例示されるカルボン酸活性化剤には、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェノール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者に知られている他の活性化剤が含まれる。例示される不活性な溶媒には、ＴＨＦおよびジオキサンを含むエーテル類、ＤＭＦ、アセトニトリル、またはＣＨ2Ｃｌ2が含まれる。
【００６８】
化合物（４）は、ヒドロキシド源を用いて、化合物（３）の加水分解により製造することができる。例示されるヒドロキシド源には、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨが含まれる。例示される溶媒には、水、アルコール類、およびエーテル類／水の混液が含まれる。
【００６９】
化合物（３）は、不活性な溶媒中適当なカルボン酸活性化試薬を用いて、化合物（１）および（２）のカップリングにより製造し得る。例示されるカルボン酸活性化剤には、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェノール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者に知られている他の活性化剤が含まれる。例示される不活性な溶媒には、ＴＨＦおよびジオキサンを含むエーテル類、ＤＭＦ、アセトニトリル、またはＣＨ2Ｃｌ2が含まれる。
【００７０】
化合物（１）、（２）および（３）は、市販品として購入可能か、または当業者に公知の方法で入手できる。
【化１３】
2005506286.tif 000014
【００７１】
式（Ｉｂ）の化合物は、不活性な溶媒中−１０℃〜１００℃の範囲の温度で適当なアミン脱保護工程を経て、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｐ*は反応式Ｉ中のようにアミノ保護基である］から製造することができる。脱保護ルートの選択は当業者が選択し得る。該脱保護ルートには、これらに限らないが、−Ｂｏｃ−にはＴＦＡまたは塩酸、−ＣＢＺ−には適当な金属触媒での水素化反応、または−Ｆｍｏｃ−には塩基（例えば、ＮＭＭまたはＤＥＡ）が含まれる。不活性な溶媒には、これらに限らないが、塩化メチレン、アルコール性溶媒、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、アセトニトリル、およびジオキサンが含まれる。
【００７２】
式（Ｉａ）の化合物は、不活性な溶媒中適当なカルボン酸活性化試薬を用いて、化合物（８）および（９）のカップリングにより製造し得る。例示されるカルボン酸活性化剤には、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェノール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者に知られている他の活性化剤が含まれる。例示される不活性な溶媒には、ＴＨＦおよびジオキサンを含むエーテル類、ＤＭＦ、アセトニトリル、またはＣＨ2Ｃｌ2が含まれる。
【００７３】
化合物（８）［式中、Ｐ*は上記のようにアミノ保護基である］は、不活性な溶媒中−１０℃〜１００℃の範囲の温度で適当なアミン脱保護工程を経て、化合物（７）から製造することができる。脱保護ルートの選択は当業者が選択し得、−Ｂｏｃ−、−ＣＢＺ−、および−Ｆｍｏｃ−について反応式Ｉの上記で言及されているものが含まれる。不活性な溶媒には、これらに限らないが、塩化メチレン、アルコール性溶媒、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、アセトニトリル、およびジオキサンが含まれる。
【００７４】
化合物（７）は、不活性な溶媒中適当なカルボン酸活性化試薬を用いて、化合物（５）および（６）のカップリングにより製造し得る。例示されるカルボン酸活性化剤には、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェノール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者に知られている他の活性化剤が含まれる。例示される不活性な溶媒には、ＴＨＦおよびジオキサンを含むエーテル類、ＤＭＦ、アセトニトリル、またはＣＨ2Ｃｌ2が含まれる。
【００７５】
化合物（５）および（６）は、市販品として購入可能か、または当業者に公知の方法で入手できる。
【化１４】
2005506286.tif 000015
【００７６】
式（Ｉｆ）の化合物は、反応式ＩおよびＩＩで上述されているような当業者に選択される適当なアミン脱保護工程を経て、式（Ｉｅ）［式中、Ｐ*は反応式Ｉ中のようにアミノ保護基である］の化合物から製造することができる。
【００７７】
式（Ｉｅ）の化合物は、不活性な溶媒中適当なカルボン酸活性化試薬を用いて、式（Ｉｄ）の化合物を式Ｒ25Ｒ26ＮＨのアミン化合物でカップリングして製造し得る。例示されるカルボン酸活性化剤には、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェノール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者に知られている他の活性化剤が含まれる。例示される不活性な溶媒には、ＴＨＦおよびジオキサンを含むエーテル類、ＤＭＦ、アセトニトリル、またはＣＨ2Ｃｌ2が含まれる。
【００７８】
式（Ｉｄ）の化合物は、ヒドロキシド源を用いて、式（Ｉｃ）の化合物の加水分解により製造することができる。例示されるヒドロキシド源には、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨが含まれる。例示される溶媒には、水、アルコール類、およびエーテル類／水の混液が含まれる。
【００７９】
式Ｒ25Ｒ26ＮＨのアミン化合物は、市販品として購入可能か、または当業者に公知の方法で入手できる。式（Ｉｃ）の化合物は、反応式ＩおよびＩＩで上述されているように製造することができる。
【００８０】
本明細書で引用されるすべての文書は、そっくり本明細書に引用される。
【００８１】
サイクリックＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤
本発明に従って用いられるｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の製造方法は、上記で引用している米国および国際特許並びに論文に記載されており、これらは本明細書に引用される。別の方法は、各々「ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤の製造方法」の表題で米国特許第5,856,498号、第5,808,082号、第5,728,838号に、および文献［Drugs of the Future,「SB-207499, Ariflo」Vol. 23, No. 6 (1998), pp. 607-615］に記載され、本明細書に引用される。
【００８２】
(有用性）
本発明の方法および組成物は、抗炎症、抗喘息、抗血栓、抗うつ、および／または神経形成(neurogenerative)の治療および薬剤として用いられ得る。本発明に従い、少なくとも１つのメラノコルチン受容体アゴニストおよび少なくとも１つのｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の併用投与は、ＮＦ−κＢの活性化および／または炎症性サイトカインの放出が特徴の炎症の治療に特に有効である。本発明の併用投与は、サイトカイン、接着分子、および一酸化窒素合成酵素を含む免疫関連遺伝子の発現を改善することを含め、免疫系細胞に多様な効果を有し得る。本発明に従い、少なくとも１つのＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、および少なくとも１つのｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の併用投与は、脳卒中、脳卒中のおよび他の虚血性の脳疾患および／またはそれに関連する神経変性、および外傷性脳損傷の神経変性、および外傷性脳損傷の結果の治療に特に有用である。本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、疾患または障害の発病を阻害または遅らせるようデザインされた予防方法、および該疾患または障害および／またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒するようデザインされた処置方法をいう。
【００８３】
本発明の併用投与は、ＮＦ−κＢ活性の阻害に効果があると考えられている細胞内のｃＡＭＰレベルを上昇させ、上昇したｃＡＭＰレベルを維持させるようデザインされている。この活性の観点から、本発明は慢性および急性の炎症および免疫調節に関連する多くの疾患の結果を治療するのに有用である。かかる疾患には、これらに限らないが、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、胆嚢疾患、クローン病、関節リウマチ、骨関節炎、骨多孔症、外傷性関節炎、風疹性関節炎、筋肉変性、膵炎（急性または慢性）、乾癬、糸球体腎炎、血清病、ループス（全身性エリテマトーデス）、じんま疹、強膜炎(scleraclerma)，強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、皮膚炎（接触性またはアトピー性）、皮膚筋炎、脱毛症、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、発熱、敗血症、片頭痛、群発性頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、結核、痴呆、および移植または移植片ホスト拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片、皮膚同種移植片および異種移植片など）が含まれる。該化合物はまた、喘息、急性呼吸窮迫症候群、枯草熱、アレルギー性鼻炎、および慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸性アレルギーおよび疾患；並びにＨＩＶ脳炎、大脳マラリア、髄膜炎、および血管拡張性失調症を含む中枢神経系の炎症性障害の治療に用いられ得る。さらに該化合物は、例えば術後の痛み、神経筋痛、頭痛、癌による痛み、歯痛、および関節炎痛のような痛みの治療に有用であり得る。
【００８４】
ＮＦ−κＢ活性を阻害する活性の観点から、該化合物は、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）、慢性活動性肝炎または急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、および自己免疫性好中球減少を含む、ウイルス性疾患および自己免疫疾患の治療に用いられ得る。本発明の化合物はまた、菌状息肉腫のような真菌感染症の治療にも用いられ得る。
【００８５】
さらに、本発明の化合物は、炎症が根底にある成分であるような疾患を含む心血管系の疾患の治療に有用である。これらの疾患には、これらに限らないが、アテローム性動脈硬化症、移植によるアテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、炎症性血管疾患、間欠性跛行、再狭窄、脳血管性脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋虚血および心筋梗塞を含む。該化合物はまた、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、不安定狭心症、血栓症、トロンビン誘導型血小板凝集、および／または血栓症からおこる結果および／またはアテローム硬化型溶菌斑の形成の治療にも用いられ得る。
【００８６】
さらに、該化合物は、脳卒中および他の虚血性脳疾患および／またはそれらに関連する神経変性、および外傷性脳損傷の神経変性、および外傷性脳損傷の結果の治療に有用であり得る。
【００８７】
皮膚の免疫調節物質として機能する、および皮膚のメラニン生成に影響を与えるそれらの能力の観点から、これらの化合物は皮膚の色素沈着改善に有効で、日焼けを防ぎ、治療し、または改善する薬剤を含む光防護剤として用いられ得る。該化合物はまた、ざ瘡、白斑症、円形脱毛症、光線過敏障害、白皮症、およびポルフィリン症の治療にも用いられ得る。さらに該化合物は、日焼け治療と同様に美容を促進するのに有用である。
【００８８】
本発明の化合物はまた、うつ病、不安、強迫（強迫性障害）、神経症、精神病、不眠症/睡眠障害、睡眠時無呼吸、および薬物または物質乱用を含む神経変性障害の治療にも用いられ得る。
【００８９】
本発明の化合物は、男性または女性の性機能障害の治療に用いられ得る。男性の性機能障害には、インポテンツ、性欲低下、および勃起機能障害（これらに限らないが、射精不全、早漏、または勃起不可能若しくはオルガスム未達が含まれる）が含まれる。女性の性機能障害には、性覚醒障害、並びに欲望、性的受容性、オルガスム、および／または性的機能の発痛点における妨害に関連する障害を含み得る。女性の性機能障害にはまた、性的痛み、早期分娩、月経困難症、過剰月経、および子宮内膜症も含まれる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、これらに限らないが、肥満症および摂食障害（例えば、食欲変化、代謝速度、脂肪摂取または炭水化物欲求）を含む体重傷害；および糖尿病（グルコース許容量の上昇および／またはインスリン耐性の減少）の治療に用いられ得る。
【００９１】
該化合物はまた癌、特に肺、前立腺、大腸、乳房、卵巣、および骨の癌、または固形の腫瘍の形成または成長を含む血管形成障害の治療にも用いられ得る。
【００９２】
本発明の化合物はまた、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含む獣医的ウイルス感染のような獣医的疾患の治療にも用いられ得る。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「メラノコルチン受容体関連症状」および用語「ｃＡＭＰ関連症状」とは、該症状、障害、および疾患のそれぞれが本明細書で十分に示されるように、ＭＣ−１Ｒおよび／またはＭＣ−４Ｒを活性化し、ｃＡＭＰ−ＰＤＥを阻害し、および／またはｃＡＭＰの細胞内レベルを調節することで治療し得る、上記で言及した症状、障害、または疾患のそれぞれをいう。
【００９４】
他の治療剤は、本発明に従い、ＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、およびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の少なくとも１つと一緒に用いられ得る。かかる他の治療剤には、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗糖尿病剤、抗骨多孔症剤、抗肥満症剤または食欲抑制薬、成長促進剤（成長ホルモン分泌促進物質を含む）、抗不安剤、抗うつ薬、抗高血圧剤、コレステロール／脂質低下剤、骨再吸収阻害剤、および抗増殖性剤または細胞毒性薬を含む抗腫瘍剤が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物が用いられ得る他の適当な抗炎症剤の例には、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェンおよびナプロキセン）、ＴＮＦ−α阻害剤（例えば、テニダップ(tenidap)およびラパマイシンまたはその誘導体）、またはＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル(登録商標)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、ナプロキセン(登録商標)、セレブレックス(登録商標)、またはバイオックス(登録商標)のようなＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ミコフェノール酸（セルセプト(登録商標)）のようなＩＭＰＤＨ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、α−４ β−７インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンγアンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、プリリキシマブ(priliximab)）、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、過敏性大腸症候群（例えば、米国特許第6,184,231 B1号に開示されているようなゼルマック(登録商標)およびマクシ（Maxi）−Ｋ(登録商標)オープナー）の治療法、または副腎皮質ステロイドのようなその他のＮＦ−κＢ阻害剤、カルホスチン、ＣＳＡＩＤ、米国特許第4,200,750号に開示されたような４−置換されたイミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；インターロイキン− １０、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素、および他の免疫抑制薬；およびデオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）のような核移動阻害剤が含まれる。片頭痛および他の頭痛のような痛みの治療に、本発明の化合物はアスピリン、ＮＳＡＩＤとの組み合わせ、またはスマトリプタン、エレトリプタンまたはリザトリプタンのような５−ＨＴID受容体アゴニストとの組み合わせに用いられ得る
【００９６】
本発明の化合物と共に用いられ得る適当な他の抗生物質の例には、β−ラクタム化合物（例えばペニシリン、セファロスポリンおよびカルボペナム）；β−ラクタム化合物およびラクタマーゼ阻害剤（例えば、オーガメンチン(augamentin)）；アミノグリコシド化合物（例えば、トブラマイシンおよびストレプトマイシン）；マクロライド化合物（例えば、エリスロマイシンおよびアジスロマイシン）；キノロン化合物（例えば、シプロ(cipro)およびテキン(tequin)）；ペプチド化合物およびデプトペプチド(deptopeptide)化合物（例えば、バンコマイシン、シナシッドおよびダプトマイシン）代謝物に基づく抗生物質（例えば、スルホンアミド化合物およびトリメトプリム）；ポリリング系（例えば、テトラサイクリンおよびリファンピン）；タンパク合成阻害剤（例えば、ザイボックス、クロロフェニコール、クリンダマイシンなど）；およびニトロ分類抗生物質（例えば、ニトロフラン化合物およびニトロイミダゾール化合物）が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物と共に用いられ得る適当な他の抗真菌剤の例には、真菌細胞壁阻害剤（例えばカンジダス(candidas)）、アゾール化合物（例えば、フルコナゾールおよびボリコナゾール）、および膜破壊剤（例えばアンホテリシンＢ）が含まれる。
【００９８】
本発明の化合物と共に用いられる適当な他の抗ウイルス剤の例には、ヌクレオシドに基づく阻害剤、プロテアーゼに基づく阻害剤、およびウイルス組織化阻害剤が含まれる。
【００９９】
本発明の化合物と組み合わせて用いる適当な抗糖尿病剤の例には、ビグアナイド化合物（例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進物質、感作物質またはミメティックを含む）、メグリチニド化合物（例えばレパグリニド）、スルホニル尿素化合物（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス(登録商標)）、チアゾリジンジオン化合物（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、グルカゴンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、アリスタット(Alistat) (登録商標)、メリディア(登録商標)、およびゼナコール(Zenacol) (登録商標)が含まれる。
【０１００】
本発明の化合物と組み合わせて用いる適当な抗骨多孔症の例には、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンドアンタゴニスト、カルシウム感覚性受容体アンタゴニスト、ＴＲＡＰ阻害剤、選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）およびＡＰ−１阻害剤が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて用いる適当な抗肥満症剤の例には、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、β３アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、または３３１６４８（ファイザー））または他の公知のβ３アゴニスト（米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム））、セロトニン、アドレナリン作動性（およびドパミン）再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン、トピラメート（ジョンソンアンドジョンソン）またはアキソキン(axokine)（リジェネロン））、他の甲状腺受容体β薬（WO 97/21993（U. Cal SF）， WO 99/00353（KaroBio）およびGB98/284425（KaroBio）に開示されているような甲状腺受容体リガンド）、および／または摂食障害剤（例えば、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール）が含まれる。さらに本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＭＨＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、金属イオン封鎖剤コレステロール低下剤、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、またはα２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストと共に用いられ得る。
【０１０２】
本発明の化合物のさらに別の使用は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体修飾因子（例えば、タルノキシフェン(tarnoxifen)またはラロキシフェン）、または他のアンドロゲン受容体修飾因子との組み合わせである。
【０１０３】
本発明の化合物の別の使用は、ステロイドまたは非ステロイドのプロゲステロン受容体アゴニスト（「ＰＲＡ」）（例えば、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）との組み合わせである。
【０１０４】
本発明の化合物と組合して用いる適当な抗不安剤の例には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン（サーゾーン(登録商標)）、オキサゼパム、およびパモ酸ヒドロキシジン、またはドパミン受容体アゴニストが含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて用いる適当な抗うつ薬の例には、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、およびパロキセチンが含まれる。
【０１０６】
上述の皮膚障害または疾患の治療には、該化合物が単独で、またはトレチノインのようなレチノイドまたはビタミンＤ類似体と組み合わせて用いられ得る。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて用いる適当な抗高血圧剤の例には、アドレナリン作動性β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアントレネン(triamtrenene)、アミロライド、およびスピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ヴァンレフ(登録商標)、プラバコール、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタックスセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示の化合物）、両ＥＴ／Ａｌｌアンタゴニスト（例えば、WO 00/01389に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、血管ペプチダーゼ阻害剤（両ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラットおよびゲモパトリラット）、硝酸塩、および強心配糖体（例えば、ジギタリスおよびウアバイン）が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物と組合して用いる適当なコレステロール／脂質低下剤の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート類、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、回腸Ｎａ+／胆汁酸 共輸送体阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、およびコレステロールエステル交換タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）が含まれる。
【０１０９】
上述の他の治療剤は、本発明の併用投与で組み合わせて用いる場合、例えば、フィジシャンズデスクリファレンス(Physicians' Desk Reference PDR)で示された量で、または当業者によって決められたような量で用いられ得る。
【０１１０】
メラノコルチン受容体アゴニスト（ＭＣ−１ＲまたはＭＣ−４Ｒ）およびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は、単一の担体または単一の投与単位（例えば、区画するまたは区画しないカプセルまたは錠剤、または散剤、液剤、ゲルなどで合わせる）で、一緒に製剤化してもよい。メラノコルチン受容体アゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤が一緒に製剤化されていない場合は、いずれかの剤を先に投与してもよく、または二者択一的に投与してもよい。あるいは別々に製剤化して、同時に投与してもよい。ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の利点はメラノコルチン受容体アゴニストを投与することで過度に活性化したＰＤＥの応答を中和することであるので、この利点はｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤投与後に遅れてメラノコルチン受容体アゴニストが投与されて達成し得る。同時に投与されない場合は、少なくとも１つのｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤が投与されて、続いてその後約４時間以内に少なくとも１つのメラノコルチン受容体アゴニストが投与されることが好ましい。
【０１１１】
医薬組成物の以下の記載は、メラノコルチン受容体アゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤のいずれかまたは両方についての製剤化について言及するものである。
【０１１２】
医薬組成物は、例えば、医薬品の製剤技術分野でよく知られているような技術に従い、従来からある固形または液体の賦形剤（ビークル）または希釈剤、並びに目的の投与方法に適したタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）を用いて、製剤化し得る。
【０１１３】
メラノコルチン受容体アゴニストおよび／またはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は、治療される状況に適したいずれかの方法で投与してよく、位置特異的な治療の必要性または輸送される薬物の量に依存し得る。局所的な投与は、一般的に皮膚関連疾患に好適であり、全身的な処置は、他の輸送の方法が考慮されるが、癌のまたは前癌の症状に好適である。例えば、該組成物は経口（例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、またはシロップ剤を含む液体製剤の形態）で、局所（例えば、溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態）で、舌下で、バッカルで、非経口［例えば、皮下の、静脈内、筋肉内または大槽内注射または注入技術（例えば、無菌注射用水溶液／懸濁液または非水溶液／懸濁液）］で、鼻腔内（例えば吸入スプレー）で、局所（例えば、クリームまたは軟膏）で、直腸（例えば坐剤の形態）で、またはリポソームで輸送され得る。無毒性の医薬的に許容される賦形剤（ビークル）または希釈剤を含む投与単位で投与されてもよい。組成物は速放性または徐放性に適した形態で投与され得る。速放性または徐放性は適当な医薬組成物で実施し得る、特に徐放性の場合は、皮下のインプラントまたは浸透ポンプのような装置を用いて実施し得る。該剤のうち１つだけ、例えばメラノコルチン受容体アゴニストまたはｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤を、持続性放出機構で輸送することは可能である。例えば、胃腸管で合わせた剤の放出をコントロールするためおよび／または患者によって吸収される前に２つの剤との間で相互作用するのをコントロールするために、１つの剤を錠剤に含み、同一の錠剤に含まれる他の剤（ただし、異なっておりまたはコートされていない）と共に持続性放出の物質でコートしてもよい。
【０１１４】
局所的な投与のための具体的態様としての組成物には、プラスチベース(PLASTIBASE)(登録商標)（ポリエチレンでゲル化した鉱油）のような局所担体が含まれる。
【０１１５】
経口投与のための具体的態様としての組成物には、例えばバルクを区分けするための微細結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度を高めるためのメチルセルロース、および当該技術分野で公知の甘味料または香料剤を含む懸濁剤；および例えば微細結晶セルロース、リン酸カルシウム(dicalcium phosphate)、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該技術分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含みうる速放性錠剤が含まれる。本発明の組成物はまた、舌下および／またはバッカル投与（例えば、成形され、打錠され、または凍結乾燥された錠剤）により経口で輸送されてもよい。具体的態様としての組成物は、例えばマンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンのような速溶性の希釈剤を含み得る。また、かかる製剤に含まれるのは、セルロース（アビセル(登録商標)）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体(例えばガントレズ(GANTREZ)(登録商標)）のような粘膜接着を補助する賦形剤；およびポリアクリル酸共重合体(例えば、カルボポール(CARBOPOL)９３４(登録商標)）のような放出をコントロールする剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香料、色素剤および安定化剤もまた、製作および使用を容易にするために加え得る。該組成物は１つ以上の界面活性剤、例えば、遺伝子組み換え界面活性剤プロテインＣに基づく界面活性剤（ｒＳＰ−Ｃ）と組み合わせて用い得る。
【０１１６】
鼻腔エアゾールまたは吸引投与のための具体的態様としての組成物には、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、および／または当該技術分野で公知の他の溶解剤または分散剤を含み得る溶液を含む。
【０１１７】
非経口投与のための具体的態様としての組成物には、例えば適当な無毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒（例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー(Ringer)溶液、等張の塩化ナトリウム溶液、または他の適当な分散するまたは潤すおよび懸濁する剤）を含み、合成モノまたはジグリセリドおよび脂肪酸（オレイン酸を含む）を含み得る注射溶液または懸濁液が含まれる。
【０１１８】
直腸投与のための具体的態様としての組成物には、例えば適当な非刺激性賦形剤（例えばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）を含み得、常温では固体であるが、薬剤を放出するため直腸腔では液化および／または溶解する坐剤が含まれる。
【０１１９】
メラノコルチン受容体アゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の組み合わせは、活性成分が単一投与単位に合わせられているが、２つの成分の間で接触が最小限であるように製剤化され得る。このことは、該成分が患者の胃腸管で放出されるタイミングに調節されるようにデザインされたコーティングで上述のように実施し得る。別のアプローチは、腸溶性若しくは重合性のコーティングまたは成分間の層を提供することである。また、異なる方法での投与は２つ以上の成分について用いられ得る。例えば、１つの成分は静脈内投与され、一方他方は錠剤またはカプセル剤で投与される。前述の投与方法のいずれかの組み合わせは用いられ得る。
【０１２０】
本発明の組み合わせに含まれるメラノコルチン受容体アゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の量は、各成分の相対量を含めて変化し得、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝の安定性および活性の長さ、種、年齢、体重、通常の健康、性および被験者の食餌、投与の方法およびタイミング、排出速度、他の薬剤との組み合わせ、および特殊な症状の重症度を含む、様々なファクターに依存する。組み合わせにおける該化合物の目的の治療効果が得られる量は、当業者によって決定され得、哺乳類の例示的な投与量である１日の各活性化合物が体重当たり約０.０１〜１００ ｍｇ／ｋｇが含まれ、１回で投与されてもよく、また個々に分配した投与量の形態で、例えば１日１〜４回で投与してもよい。治療のための好ましい被験者は動物で、最も好ましいのは哺乳類で、例えばヒト、イヌ、ネコ、ウマなどの家庭用動物があり、ｃＡＭＰ関連症状の被験者である。
【０１２１】
本発明の組み合わせの使用のための本明細書で特に記述された化合物は試験され、後述のアッセイおよび／または本分野で知られたアッセイ、例えばWO 00/74679 A1およびWO 01/91752に記載されたアッセイに従い、ＭＣ−１Ｒのアゴニストおよび／またはＭＣ−１Ｒとしての測定し得る活性を有する。
【０１２２】
アッセイ
ＭＣ−１Ｒ
ＨＢＬ細胞、すなわちグハネム教授（Prof. G. Ghanem Lab. of Oncology & Exp. Surgery，Free University of Brussels，Brussels，Belgium）からライセンスを受けたヒトメラノーマ細胞系をヒトＭＣ−１Ｒの供給源として用いた。ｃＡＭＰはアメルシャム(Amersham) （ＲＰＡ ５５９）からのｃＡＭＰ ＳＰＡ ダイレクト スクリーニング アッセイ システムを用いて測定した。２０,０００ＨＢＬ細胞は、９６ウェルの白色プレートの半分の面積の各ウェルにプレートし、プレート後１６〜４８時間用いた。細胞は３７℃で１５分間２５μＭのＩＢＭＸ中インキュベートし、ホスホジエステラーゼ活性を阻害した。キットの説明書に従い、アッセイバッファー濃度をｄＨ2Ｏで１から５０に希釈して、アッセイバッファー（０.０１％アジ化ナトリウムを含む５０ｍＭ 酢酸バッファー）を調製した。ウサギ抗スクシニルｃＡＭＰ血清およびトレーサーであるアデノシン−３’，５’−サイクリックリン酸 ２’−０−スクシニル−３−［125Ｉ］−ヨードチロシンメチルエステルを含んだバイアルを、アッセイバッファー（７.５ｍｌ）で再懸濁した。ＳＰＡ抗ウサギ試薬（ＳＰＡ ＰＶＴビーズとカップリングしているロバ抗ウサギＩｇＧ）を、アッセイバッファー（１５ｍｌ）で再懸濁した。すべての試薬は再構成後４℃で保存した。メラノコルチンリガンドまたは化合物はＤＭＳＯ中調製し、１００倍濃縮した貯蔵物としてＩＢＭＸ処置した細胞に加えた。α−ＭＳＨ（５０ｎＭ）を最大の応答として用い、ＤＭＳＯ（１μｌ）はネガティブコントロールのウェルに含められた。ＤＭＳＯの最終濃度はすべてのサンプルで１％であった。１５〜３０分の刺激後、該反応はウェルの内容物を吸引して終結し、続いて０.１Ｎ ＨＣｌを含んだアッセイバッファー（１５μｌ）を添加した。プレートをｃＡＭＰの抽出を行うよう少なくとも３０分間室温にしておいた。抗血清、トレーサー、およびＳＰＡ抗ウサギ試薬溶液は、使用の直前、１：１：１に混合した。ＳＰＡ試薬混合物（１５μｌ）を各ウェルに分配し、プレートを最低でも５時間室温でインキュベートした。プレートを続いて、トップカウントシンチレーションリーダーで、バックグランドを差し引いて、サンプル当たり６分間カウントした。データはｃＡＭＰ標準曲線に関して分析した。
【０１２３】
ＭＣ−４Ｒ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイは、バキュロウイルス／ヒトＭＣ―４Ｒ受容体コンストラクトによって感染されるＨｉ５昆虫細胞で発現されるクローン化したヒトＭＣ−４Ｒに結合する［125Ｉ］ＮＤＰ−α−ＭＳＨの競合的阻害剤を同定するのに用いられ得る。
【０１２４】
Ｈｉ５細胞は、エクスプレス ファイブ ＳＦＭ 昆虫細胞培地（Gibco，カタログ番号10486-025）中、２７℃で一定の振とうをしながら懸濁して成長させる。Ｈｉ５細胞は以下のプロトコールを用いて感染される：
− １×１０6細胞／ｍＬの濃度の細胞は、１０００ｒｐｍ（ベックマンＧＳ−６ＫＲ遠心機）で１０分間遠心沈降させる。
− 細胞は、アルミホイルで覆った遠心機の無菌の円錐チューブ（５０ｍＬ）に、元々の量の１０％に再懸濁させる。ウイルスは感染効率（ＭＯＩ）３で加え、弱く振とうしながら室温で１時間インキュベートする。
− この細胞／ウイルス混合物は、適当な量の培地に加え、元々の量にして、７２時間一定の振とうをしながら２７℃でインキュベートする。
− 細胞は、遠心機の円錐チューブ（５０ｍＬ）中１０分間１０００ｒｐｍで遠心沈降する。生じたペレットのそれぞれは、冷（４℃）膜バッファー（１０ｍＬ，２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ ７.４，１４０ｍＭ ＮａＣｌ，１.２ｍＭ ＭｇＣｌ2，２.５ｍＭ ＣａＣｌ2，１０μｇ／ｍＬ アプロチニン，１０μｇ／ｍＬ ロイペプチン）中再懸濁し、１０〜１２ストロークを用いてドウンス(Dounce)のホモジナイズをする。バッファーで３０ｍＬに希釈し、４℃で１５分間１８，０００ｒｐｍ（ソーバルＲＣ５Ｃ遠心機）の遠心を行う。生じたペレットは、シリンジおよび２７ゲージ針を用いてボルテックスおよび吸引をして、元々の量の全量１／４にした冷膜バッファー中再懸濁する。
【０１２５】
タンパク質の含量を決定する（ブラッドフォールド、バイオ−ラッド プロテインアッセイ）。膜は、ミクロ遠心チューブ中に等分し、液体窒素中素早く凍結する。使用まで−８０℃で保存。
【０１２６】
膜結合バッファーは、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ｐＨ ７.４、ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１.２ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２.５ｍＭ）、０.１％ ＢＳＡから構成される。膜タンパク（０.５μｇ）を含む膜結合バッファー（１６０μＬ）は、１.０ｎＭの［125Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（最終的な濃度は０.１ｎＭ）（２０μＬ）および競合する薬物またはバッファー（２０μＬ）に加え、３７℃で９０分間インキュベートされる。
【０１２７】
該混合物を、１−％ポリエチレンイミン（シグマ）中予浸した９６ウェルのＧＦ／Ｂフィルターを用いて、ブランデル ミクロプレート９６フィルター装置でろ過する。該フィルターは、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ｐＨ ７.４、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）からなる冷洗浄バッファーで洗浄する（ウェルあたり全量１ｍＬで４回）。
【０１２８】
該フィルターは乾燥し、９６ウェルサンプルプレート（ワラック，1450-401）にパンチされる。ワラック オプティフェーズ スパーミックス シンチレーション液(Wallac Optiphase Supermix scintillation fluid)（１００μｌ）を各ウェルに加える。先端をシールし、プレートを振とうしてフィルターを液に完全に浸す。次いでプレートを、ワラックミクロベータトリラックスシンチレーション(Wallac Microbeta Trilux Scintillation)およびルミネセンスカウンター(Luminescence Counter)（モデル1450）でカウントした。投与量に応答した曲線は線形回帰分析に適合し、ＩＣ50値はエクセルフィットを用いて計算する。
【０１２９】
Ｂ．機能アッセイ
機能的な膜に基づく［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、アゴニストおよびアンタゴニストを識別するのに開発されている。
膜の調製
細胞（ヒトＭＣ−４Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞）は、Ｔ１７５フラスコ中、熱で不活性化した１０％ウシ胎児血清、ジェネテシン（４００μｇ／ｍＬ）およびピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）を含む、アール(Earle)塩およびＬ−グルタメート(ライフテクノロジーズ，カタログ番号11095-080）を伴う最小必須培地中成長する。反応の密集上に、Ｃａ2+およびＭｇ2+フリーのリン酸緩衝生理食塩水（ライフ テクノロジーズ，カタログ番号14190-144）で洗浄して、細胞を組織培養液フラスコから分離し、続いて５分間３７℃で酵素フリーの細胞分離バッファー（ライフ テクノロジーズ，カタログ番号13151-014）でインキュベートして分離する。細胞は遠心分離で集めて、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ｐＨ ７.４、ＥＤＴＡ（１０ｍＭ）、アプロチニン（１０μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）からなる膜調製バッファー中再懸濁される。該懸濁液をポリトロンＰＴ３０００で３０秒間２０，０００ｒｐｍホモジナイズして、４℃で１５分間３５，０００×ｇで遠心分離する。ペレットを膜調製バッファー中再懸濁し、最後の遠心分離を繰り返す。最終的なペレットを、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ｐＨ ７.４、ＥＤＴＡ（０.１ｍＭ）、アプロチニン（１０μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）からなる膜保存バッファー中再懸濁する。タンパク質濃度は、バイオ−ラッド方法（バイオ−ラッド，カタログ番号500-0006）で決定し、調製物は最終的なタンパク質濃度が１ｍｇ／ｍＬになるまで希釈する。等分したものを使用するまで−７０℃で保存する。
【０１３０】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ膜結合アッセイ
化合物は１０ｍＭの濃度のＤＭＳＯに溶かして、アッセイバッファーの要求される濃度に希釈される。非特異的結合を決定するためＧＴＰγＳは、アッセイバッファー中１００μＭの濃度で調製される。アッセイ中最終的なＤＭＳＯの濃度は１％である。アッセイバッファーは、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ｐＨ ７.４、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＧＤＰ（０.５μＭ）、サポニン（１０μｇ／ｍＬ）、アプロチニン（１０μｇ／ｍＬ）およびロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）からなる。該アッセイは、１０Ｘ薬物溶液（５０μＬ）、膜調製物（２００μＬ）（２〜４μｇのタンパク質を含む）、［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（１００，０００〜１５０，０００ＣＰＭ）（５０μＬ）およびアッセイバッファー（２００μＬ）を加えて、全量５００μＬにして構成される。アッセイの混合物は室温で正確に３０分間インキュベートする。反応は、ブランデル９６ウェル細胞ハーベスターを用いて、ホワットマンＧＦ／Ｂフィルターで真空下素早くろ過して終結し、続いてＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ｐＨ ７.４、およびＭｇＣｌ2（５ ｍＭ）からなる冷洗浄バッファーで４回洗浄する。フィルターは空気乾燥し、ワラック オプティフェーズ スパーミックス液体シンチレーション反応混液(Wallac, Optiphase Super Mix, liquid scintillation cocktail)（２００μＬ）を、各フィルターに加えた。結合放射能(bound radioactivity)（ＣＰＭ）は、６時間後、ワラックトリラックス１４５０ミクロベータ液体シンチレーション(Wallac Trilux 1450 MicroBeta liquid scintillation) およびルミネセンスカウンター(Luminescence Counter)で決定する。
【０１３１】
データの解釈
ＮＤＰ−α−ＭＳＨは対照化合物として用いられ、その最大の刺激作用は１μＭで測定する（参照：ＣＰＭ １００％）。全薬物非依存結合（全ＣＰＭ）は、化合物が不存在下で測定する。化合物によって引き起こされた応答は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨの百分率として表される。化合物の投与量に応答した曲線は、エクセルＸＬフィットで作成される。その曲線の頂点は、最大刺激の％として表される化合物の内在する活性を表す。
【０１３２】
Ｃ． 放射性リガンド結合アッセイ
［125Ｉ］−（Ｎｌｅ4，Ｄ−Ｐｈｅ7）−α−ＭＳＨのヒトメラノコルチン受容体への結合は、組み換えＭＣ４受容体（Ｈｉ５−ＭＣ４細胞）を発現するＨｉ５細胞からの、および組み換えＭＣ３受容体（ＨＥＫ−ＭＣ３細胞）またはＭＣ５受容体（ＨＥＫ−ＭＣ５細胞）を発現するＨＥＫ−２９３細胞からの、並びにヒトＭＣ−１Ｒ受容体を発現するＨＢＬ細胞からの膜ホモジネートを用いて行われた。ホモジネート（〜０.５μｇタンパク質／ウェル）は、［125Ｉ]−（Ｎｌｅ4，Ｄ−Ｐｈｅ7）−α−ＭＳＨ（ＭＣ４受容体でのアッセイに１００ｐＭおよびＭＣ３／５受容体でのアッセイに５０ｐＭ）でインキュベートし、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ，ｐＨ ７.４）、ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２.５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１.２ｍＭ）および０.１％ ＢＳＡ［アプロチニン（１０μｇ／ｍＬ）およびロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）をＭＣ３／５受容体とのアッセイに加えた］からなるバッファー中、３７℃で９０分間、競合物の濃度（最終濃度ＤＭＳＯ＝１％）を増加した。アッセイは冷洗浄バッファー［ＭＣ４受容体でアッセイするためのＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）およびＭｇＣｌ2（５ｍＭ）並びにＭＣ３／５受容体でアッセイするためのＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）］の添加で終了した。ガラスファイバーフィルター（ＭＣ４受容体でアッセイするために１％ＰＥＩに、またはＭＣ３／５受容体でアッセイするために０.５％ＰＥＩにあらかじめ浸したホワットマンＧＦ／Ｂ）でのろ過は、ブランデル細胞ハーベスター(Brandel cell harvester)を用いて実施した。非特異的な結合はＮＤＰ―α−ＭＳＨ（１μＭ）で定義された。
【０１３３】
以下の実施例は、本発明の組み合わせ、具体的なＭＣ−１Ｒアゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、およびこれらの化合物を造るための出発物質の具体的態様を記載するが、特許請求の範囲を制限する意図ではない。引用を容易にするために、以下の略号を本明細書で用いる。
【０１３４】
（略号）
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｐ＝融点
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィ
ＲＴ＝室温
ｈ＝時
ＨＣｌ＝塩化水素
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＣＨ2Ｃｌ2＝塩化メチレン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
ＬＲＭＳ＝低分解能マススペクトル
【０１３５】
実施例において、「ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）」、「ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）」、ＭＳ データaのように用語ＨＰＬＣ、ＭＳ、またはＨＰＬＣ／ＭＳに続けて、または３.２８aのようにデータに続けて、文字を挿入でまたは肩付で用いる場合、該文字は以下のようにＨＰＬＣ／ＭＳで用いられる条件を表す。
方法Ａ：カラム プライムスフェア(Primesphere) Ｃ１８−ＨＣ ４.６×３０ ｍｍ，濃度勾配時間：２分，ホールド時間：１分，流速：４ ｍＬ／分，検出波長：２２０ ｎＭ，溶媒Ａ＝１０％ ＡｃＣＮ／９０％ Ｈ2Ｏ／５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ，溶媒Ｂ＝９０％ ＡｃＣＮ／１０％ Ｈ2Ｏ／５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ，出発％ Ｂ＝０／最終％ Ｂ＝１００；
方法Ｂ：カラム プライムスフェア(Primesphere) Ｃ１８−ＨＣ ４.６×３０ ｍｍ，濃度勾配時間：２分，ホールド時間：１分，流速：４ ｍＬ／分，検出波長：２２０ ｎＭ，溶媒Ａ：１０％ ＡｃＣＮ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＡｃＣＮ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ，出発％ Ｂ＝０／最終％ Ｂ＝１００；
方法Ｃ：カラム プライムスフェア(Primesphere) Ｃ１８−ＨＣ ４.６×３０ ｍｍ，濃度勾配時間：３分，ホールド時間：１分，流速：４ ｍＬ／分，検出波長：２２０ ｎＭ，溶媒Ａ：１０％ ＡｃＣＮ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＡｃＣＮ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ ＴＦＡ，出発％ Ｂ＝０／最終％ Ｂ＝１００，検出波長：２２０ ｎＭ；
方法Ｄ：カラム：プレミスフェア(Premisphere) ５μ−Ｃ８ ２１×１００ ｍｍ，アセトニトリル−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ／水：２２０ ｎｍにおける２０％ ＡｃＣＮから９０％ ＡｃＣＮへ７分の濃度勾配，流速：２０ ｍＬ／分；
方法Ｅ：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ ４.６×１５０ ｍｍ；流速：１ｍＬ／分，溶媒系：３０分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ ｎｍ；
方法Ｆ：カラム：コンビスクリーン(Combiscreen) Ｃ８ Ｓ−５ ４.６×５０ ｍｍ；流速：４ ｍＬ／分，溶媒系：２分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ ｎｍ；
方法Ｇ：カラム：コンビスクリーン(Combiscreen) Ｃ８ Ｓ−５ ４.６×５０ ｍｍ；流速：４ ｍＬ／分，溶媒系：４分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ ｎｍ；
方法Ｈ：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ ４.６×１５０ ｍｍ；流速：１ ｍＬ／分，溶媒系：３０分でＢが３０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ ｎｍ；
方法Ｉ：別のＨＰＬＣ分析（０.１％ ＴＦＡを用いて）から帰属；
方法Ｊ：カラム：プレミスフェア(Premisphere) ５μ−Ｃ８ ４.６×３０ ｍｍ；流速：４ ｍＬ／分，溶媒系：０〜１００％（９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ），濃度勾配２分；ＵＶ：２２０ ｎｍ；
方法Ｋ：カラム：ＹＭＣ Ｓ５ Ｃ１８ ４.６×１５０ ｍｍ，流速：１ ｍＬ／分，溶媒系：０〜１００％（９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ），濃度勾配３０分；ＵＶ：２２０ ｎｍ；
方法Ｌ：カラム：エクステラ(Xterra)−Ｃ８ ４.６×３０ ｍｍ；流速：４ ｍＬ／分，溶媒系：２分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ ｎｍ；
方法Ｍ：カラム：ＹＭＣ−パック Ｓ５ フェニル ４.６×５０ ｍｍ；流速：３ ｍＬ／分，溶媒系：２分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.０５％ ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ ｎｍ
【０１３６】
併用投与の実施例
ＭＣ−１ＲアゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の組み合わせ
メラノコルチン受容体アゴニストおよびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は、Ｂａｌｂ／Ｃマウスのエンドトキシン誘導のＴＨＦ−α蓄積モデルを用いて、インビボ抗炎症活性を評価した。化合物は皮下注射または尾静脈にエンドトキシンとの同時注入のいずれかで投与された。ロリプラムおよびメラノコルチンアゴニストのいずれも、このモデルのエンドトキシン誘導のＴＨＦ−α蓄積を阻害する。
【０１３７】
図１は、以下の実施例１１の化合物のこのモデルにおける投与の結果を報告する。実施例１１の化合物を、５匹のマウスにそれぞれの投与量が１.２μｍｏｌ／ｋｇ、３.７μｍｏｌ／ｋｇ、１１.１μｍｏｌ／ｋｇ、３３.３μｍｏｌ／ｋｇ、および１００μｍｏｌ／ｋｇで、皮下注射で投与した。該化合物はＬＰＳ誘発の処理前１時間に投与された。図１では、投与量に依存した応答を示すように、エンドトキシン誘発のＴＮＦ−α産生を阻害することが報告されている。６７％の阻害が１１.１μｍｏｌ／ｋｇで見られ、９２％という最大の阻害が最も高い投与量（１００μｍｏｌ／ｋｇ）で見られた。実施例１１の化合物は、約２０ｎＭという効力でＭＣ−１Ｒの高選択的なアゴニストである。
【０１３８】
ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤であるロリプラムおよびメラノコルチン受容体アゴニストであるＮＤＰ−ＭＳＨの効果を測定するのに、第二の実験を行った。結果は図２に示し、以下の表１にまとめた。
【表１】
2005506286.tif 000016
【０１３９】
図２および表１に示すように、ロリプラムと組み合わせたＮＤＰ−ＭＳＨの投与により、ＭＣ−１Ｒアゴニストまたはロリプラム単独のいずれかの投与よりも驚くほど高められた治療効果が得られる。図２の４つの棒グラフは、（１）剤なし（コントロール）；（２）１０μｇ／ｋｇ ロリプラム；（３）２.５ ｍｇ／ｋｇ ＮＤＰ−ＭＳＨ；および（４）２.５ ｍｇ／ｋｇのＮＤＰ−ＭＳＨと組み合わせた１０μｇ／ｋｇ ロリプラムの投与した場合の、Ｂａｌｂ／ＣマウスにおけるＬＰＳ誘発のＴＮＦ−α産生の阻害を反映している。化合物は尾静脈注入でＬＰＳと併用投与された。見てのとおり、ロリプラム単独（１０μｇ／ｋｇ）の投与は、ＬＰＳ誘発のＴＮＦ−α値の４７％阻害の結果であった。２.５ ｍｇ／ｋｇのＮＤＰ−ＭＳＨの投与は、ＴＮＦ−α値を６４％まで阻害した。両剤の併用投与で、十分に増加した７７％阻害となった。見てのとおり、メラノコルチン受容体アゴニストおよびＰＤＥ−４阻害剤の組み合わせで、相加的な効果が生じた、すなわち、ＮＤＰ−ＭＳＨおよびロリプラムで得られた阻害は、いずれかの剤単独で得られるよりも大きかった。
【０１４０】
ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤と用いるメラノコルチン受容体アゴニスト（ＭＣ−Ｒアゴニスト）の実施例
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１
【化１５】
2005506286.tif 000017
工程Ａ：
【化１６】
2005506286.tif 000018
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−メチルチロシン：
【化１７】
2005506286.tif 000019
（４.９ g，１６.５ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４.３ g，２２.５ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３.０ g，２２.５ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.２ g，０.１５ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2およびＤＭＦの混合溶液（１：１，５０ ｍＬ）に、Ｅｔ3Ｎ（１０.５ ｍＬ，７５.０ ｍｍｏｌ）および４−ブタノイル−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩：
【化１８】
2005506286.tif 000020
（４.０ ｇ，１５.０ ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ，２００ ｍＬ）、水（２００ ｍＬ）、ＮａＯＨ（０.５Ｎ，２００ ｍＬ）、および水（２００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を続いて減圧留去した。生じた物質は、ＨＰＬＣ分析で純度が＞９０％であり、さらに精製せずに用いた。
【０１４１】
工程Ｂ：
【化１９】
2005506286.tif 000021
化合物１Ａ（１２.０ ｍｍｏｌ）の含水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ ｍＬ ＋ ２ ｍＬの水）溶液に、ＴＦＡ（１５ ｍＬ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ ｍＬ）に溶解し、水（２００ ｍＬ）、ＮａＯＨ（０.５Ｎ，２００ ｍＬ）、および水（２００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた物質（化合物１Ｂ）は、ＨＰＬＣ分析で純度が＞９０％であり、さらに精製することなく用いた。
【０１４２】
工程Ｃ：
【化２０】
2005506286.tif 000022
Ｎα−Ｆｍｏｃ−３−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン）−Ｌ−アラニン（０.３３ ｇ，０.６７ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０.１８ ｇ，０.９２ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.０９ ｇ，０.９２ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）のＣＨ2Ｃｌ2およびＤＭＦの混合溶液（１：１，５０ ｍＬ）に、Ｅｔ3Ｎ（０.２５ ｍＬ，１.８ ｍｍｏｌ）および化合物１Ｂ（０.２５ ｇ，０.６１ ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ，２００ ｍＬ）、水（２００ ｍＬ）、ＮａＯＨ（０.５Ｎ，２００ ｍＬ）、および水（２００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、続いて溶媒を減圧留去して、化合物１Ｃを得た。
【０１４３】
工程Ｄ：
【化２１】
2005506286.tif 000023
化合物１ＣはジエチルアミンのＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０％）で処理し、続いて蒸発させて、化合物１Ｄを得た。
【０１４４】
工程Ｅ：
化合物１Ｄは工程Ｂに記載のように、ＴＦＡで処理した。プレパラティブＨＰＬＣで精製し、ＨＰＬＣ分析で純度８９％の実施例１が得られた。
【０１４５】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例２
【化２２】
2005506286.tif 000024
工程Ａ：
【化２３】
2005506286.tif 000025
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジン：
【化２４】
2005506286.tif 000026
（３.１ ｇ、１２.７ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３.６ ｇ，１９.１ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２.６ ｇ，１９.１ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.１６ ｇ， １.３ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2およびＤＭＦの混合溶液（１：１，５０ ｍＬ）に、Ｅｔ3Ｎ（８.８ ｍＬ，６４.０ ｍｍｏｌ）およびＤ−４−メトキシフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩：
【化２５】
2005506286.tif 000027
２.９ ｇ，１２.０ ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）で希釈し、水（２００ ｍＬ）、ＮａＯＨ（０.５Ｎ，２００ ｍＬ）、および水（２００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、続いて溶媒を減圧留去した。生じた化合物１Ａは、ＨＰＬＣ分析で純度＞９０％であり、さらに精製することなく工程Ｂに用いた。
【０１４６】
工程Ｂ：
【化２６】
2005506286.tif 000028
化合物２Ａ（１２.０ ｍｍｏｌの ＣＨ3ＯＨ（１３ ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｎ，１３ ｍＬ）を加え、最終的なＮａＯＨ濃度を〜１Ｎにした。この溶液を室温で２時間攪拌し、次いで水（１００ ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ2Ｏ（１００ ｍＬ、２回）で抽出し、有機物質を捨てた。水層をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ〜２に酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、続いて溶媒を減圧留去した。生じた化合物２Ｂは、ＨＰＬＣ分析で純度＞９０％の白色の固形物であった。この中間体をさらに精製することなく工程Ｃに用いた。
【０１４７】
工程Ｃ：
【化２７】
2005506286.tif 000029
化合物２Ｂ（０.５ ｇ，１.１ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０.３ ｇ，１.６ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.２２ ｇ，１.６ ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０.１３ ｇ，１.１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０.８ ｍＬ， ５.５ ｍｍｏｌ）および４−ブチリル−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩（０.３５ ｇ，１.３ ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０.５Ｎ，１００ ｍＬ）、水（１００ ｍＬ）、ＮａＯＨ（０.５Ｎ，１００ ｍＬ）、および水（１００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた化合物１Ｃは、ＨＰＬＣ分析で純度が＞９０％であり、さらに精製することなく工程Ｄに用いた。
【０１４８】
工程Ｄ：
Ｂｏｃで保護された化合物２Ｃ（１.１ ｍｍｏｌ）の含水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍＬ ＋ １ ｍＬの水）溶液に、ＴＦＡ（１０ ｍＬ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を留去した。クルードな反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、ＨＰＬＣ分析で純度が＞９５％の化合物２Ｄを得た。
HPLC (分) = 2.5, MS (M+H)+ = 546.4
【０１４９】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例３
【化２８】
2005506286.tif 000030
実施例２の化合物（０.１ ｇ，０.１８ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０.０７５ ｍＬ，０.５４ ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、次いで塩化アセチル（０.０２ ｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）を加えた。該アミンがすべて消費するまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０.５Ｎ，１００ ｍＬ）、水（１００ ｍＬ）、ＮａＯＨ（０.５Ｎ， １００ ｍＬ）、および水（１００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去して、実施例３の化合物を得て、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。
純度 = 94%, HPLC保持時間(分) = 2.71, MS (M+H)+ = 588
【０１５０】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例４〜２６
【化２９】
2005506286.tif 000031
上記式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｑ基は表２にリストされた構造を有する）は、実施例１および２で上述された同一または類似の方法に従い、調製した。
【表２】
2005506286.tif 000032
【表３】
2005506286.tif 000033
【表４】
2005506286.tif 000034
【０１５１】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例２７〜３０
【化３０】
2005506286.tif 000035
上記式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｅ基は表３に示すとおりである）は、実施例２で上述された同一または類似の方法に従い、調製した。
【表５】
2005506286.tif 000036
【０１５２】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例３１〜３３
【化３１】
2005506286.tif 000037
上記式（Ｉｊ）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ30基は表４にリストされた構造を有する）は、実施例２と同様の方法に従い、調製した。
【表６】
2005506286.tif 000038
【０１５３】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例３４〜３９
【化３２】
2005506286.tif 000039
式（Ｉｋ）の化合物（式中、Ｑ基は表５にリストされた構造を有する）は、実施例２〜３で上述された方法に従い、調製した。
【表７】
2005506286.tif 000040
【０１５４】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例４０〜５１
【化３３】
2005506286.tif 000041
上記式（Ｉｌ）の化合物（式中、Ａは表６にリストされた構造を有する）は、実施例２〜３で上述された同一の方法に従い、調製した。
【表８】
2005506286.tif 000042
【表９】
2005506286.tif 000043
【０１５５】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例５２〜５３
【化３４】
2005506286.tif 000044
上記式（Ｉｍ）の化合物（式中、Ｒ19基は表７にリストされた構造を有する）は、実施例２〜３で上述された同一または類似の方法に従い、調製した。
【表１０】
2005506286.tif 000045
【０１５６】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例５４〜６８
【化３５】
2005506286.tif 000046
上記式（Ｉｌ）の化合物（式中、ＪおよびＲ19は表８にリストされた構造を有する）は、実施例２〜３で上述された同一または類似の方法に従い、調製した。実施例５４〜５８および６６〜６８では、最終工程で、化合物２ＤをＤＣＭに溶かし、適当な塩化スルホニルまたはクロロホルメート（１.２等量）で、モルホリン結合レジン（３等量）（アルゴナートテクノロジィズ Argonaut Technologies）の存在下室温で終夜反応した。ろ過および濃縮後、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。実施例５９〜６５では、最終工程で、化合物２Ｄを適当なイソシアネート（１.１等量）とトルエン溶液中室温で終夜反応した。濃縮後、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。
【表１１】
2005506286.tif 000047
【０１５７】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例６９
【化３６】
2005506286.tif 000048
実施例６９の化合物は、実施例３で上述と同一または類似の方法に従い、調製した。最終工程で、化合物３Ｄを、モルホリン結合レジン（３等量）の存在下クロロギ酸フェニル（１.２等量）のＤＣＭ溶液で反応した。ろ過および濃縮後、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。
純度 = 98%, HPLC保持時間(分) = 3.42, MS (M+H)+ = 572
【０１５８】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例７０〜８３
【化３７】
2005506286.tif 000049
上記式（Ｉｍ）の化合物（式中、Ｅは表９にリストされた構造を有する）は、実施例２および３で上述された同一または類似の方法に従い、調製した。
【表１２】
2005506286.tif 000050
【表１３】
2005506286.tif 000051
【０１５９】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例８２〜８６
【化３８】
2005506286.tif 000052
上記式ＡまたはＢを有する化合物（式中、ＧおよびＲ22は表１０にリストされた構造を有する）は、実施例１で記述された同一または類似の方法に従い、調製した。
【表１４】
2005506286.tif 000053
【０１６０】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例８７
【化３９】
2005506286.tif 000054
工程Ａ：
【化４０】
2005506286.tif 000055
化合物８７Ａは、WO 00/74679に記載のように、購入可能なＮ−ＢＯＣのＤ−４−クロロフェニルアラニンおよび４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルピペリジンのカップリング、続いてＢＯＣ基の脱保護により調製した。
【０１６１】
工程Ｂ：
【化４１】
2005506286.tif 000056
化合物８７Ａおよび式：
【化４２】
2005506286.tif 000057
を有するアミノ酸のＤＣＭ（１２ ｍＬ）溶液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７３６ ｍｇ，３.８ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５１８ ｍｇ，３.８ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌し、塩化アンモニウム（１５ ｍＬ）の飽和溶液を加えた。分液した水層をＤＣＭ（２５ ｍＬ、３回）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて、化合物８７Ｂを得て、精製することなく次工程に用いた。
ＨＰＬＣ（カラム：コンビスクリーン(Combiscreen) Ｃ８ Ｓ−５ ４.６×５０ ｍｍ；流速：４ ｍＬ／分，溶媒系：４分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ ｎｍ）：保持時間２.４０分，純度９９.２％；
ＨＰＬＣ（カラム：ルナ(Luna)ＣＮ ４.６×３０ ｍｍ；流速：４ ｍＬ／分，溶媒系：４分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ ｎｍ）：保持時間３.０６分，純度１００％；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ ４.６×５０ ｍｍ；流速：４ ｍＬ／分，溶媒系：２分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ ｎｍ；マイクロマスＺＭＤ２０００，ＥＳＩ）：保持時間１.８１分，純度９７.８％，
MS ポジティブ m/z 541 (M+H)+;
MS (フィニガンTSQ 7000, ESI) m/z 541 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm (２つの回転異性体; 比率 1.8:1) 8.45 (1H, s, マイナー回転異性体), 8.43 (1H, s, メジャー回転異性体), 7.99 (1H, s, マイナー回転異性体), 7.94 (1H, s, メジャー回転異性体), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz, メジャー回転異性体), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz, マイナー回転異性体), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz, メジャー回転異性体), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz, マイナー回転異性体), 5.82-5.69 (1H, m), 5.26-5.20 (2H, m), 5.05 (1H, dd, J = 6, 12 Hz), 4.26 (2H, s, メジャー回転異性体), 4.25 (2H, s, マイナー回転異性体), 3.69-3.58 (1H, m), 3.55-3.43 (2H, m), 3.40-3.32 (1H, m), 3.01-2.84 (2H, m), 2.63-2.55 (1H, m), 2.50-2.43 (1H, m), 2.37-2.30 (2H, m), 1.85-1.63 (6H, m), 1.45-0.86 (8H, m).
13C NMR (100.61 MHz, CD3OD) δppm (２つの回転異性体; 比率 1.8:1) 171.7 (s, メジャー回転異性体), 171.6 (s, マイナー回転異性体), 171.3 (s), 151.7 (d), 146.4 (d), 136.7 (d, マイナー回転異性体), 136.6 (d, メジャー回転異性体), 134.1 (s, メジャー回転異性体), 134.0 (d, マイナー回転異性体), 132.8 (s, メジャー回転異性体). 132.7 (s, マイナー回転異性体), 2×132.3 (d, メジャー回転異性体), 2×132.1 (d, マイナー回転異性体), 2×129.8 (d, メジャー回転異性体), 2×129.7 (マイナー回転異性体), 121.0 (t), 53.0 (t, マイナー回転異性体), 52.7 (t, メジャー回転異性体), 51.6 (d, マイナー回転異性体) 51.4 (d, メジャー回転異性体), 43.0 (d), 42.8 (t, マイナー回転異性体), 42.6 (t, メジャー回転異性体), 39.1 (s), 2×38.9 (t, メジャー回転異性体), 38.7 (t, メジャー回転異性体), 38.3 (t, マイナー回転異性体), 38.0 (s, メジャー回転異性体), 37.9 (s, マイナー回転異性体), 37.1 (t, マイナー回転異性体), 37.0 (t, メジャー回転異性体), 31.2 (t), 30.6 (t), 2×28.2 (t), 27.6 (t), 3×27.4 (t);
IR (νmax, KBr) cm-1 : 3565-2500 (ブロード), 1683, 1635, 1456, 1203, 1139
【０１６２】
工程Ｃ：実施例８７
化合物８７ＢのＤＣＭ（１０ ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡのＤＣＭ溶液（１.６ ｍＬ，２０容積％）を加えた。該混合物を室温で８時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、蒸発後残渣を凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として実施例８７を得た。
HPLC保持時間(分) = 1.54b, MS (M+H)+ = 541
【０１６３】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例８８〜９２
【化４３】
2005506286.tif 000058
上記式ＡまたはＢを有する化合物（式中、Ｇは表１１にリストされた構造を有する）は、実施例１で記述された同一または類似の方法に従い、調製した。
【表１５】
2005506286.tif 000059
【０１６４】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例９３〜９８
【化４４】
2005506286.tif 000060
上記式（Ｉｎ）の化合物（式中、ＧおよびＷは表１２にリストされた構造を有する）は、実施例２で記述された同一または類似の方法に従い、工程ＡにおけるＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジンの代わりに別のアミノ酸を用いて調製した。
【表１６】
2005506286.tif 000061
【０１６５】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例９９
【化４５】
2005506286.tif 000062
工程Ａ：
【化４６】
2005506286.tif 000063
化合物９９Ａは、WO 00/74679（本明細書に引用される）に記載のように、購入可能なＮ−ＢＯＣのＤ−４−クロロフェニルアラニンおよび４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルピペリジンのカップリング、続いてＢＯＣ基の脱保護により調製した。
【０１６６】
工程Ｂ：
【化４７】
2005506286.tif 000064
工程Ａからのα−アミノアミド（１.１ ｇ，２.５６ ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−β−アラニン（５３１ ｍｇ，２.８１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ ｍＬ）溶液に、室温で１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７３６ ｍｇ，３.８ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５１８ ｍｇ，３.８ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１５ ｍＬ）を加えた。分液した水層をＤＣＭ（２５ ｍＬ、３回）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発して、化合物９９Ａを得て、精製せずに次工程に用いた。
【０１６７】
工程Ｃ：実施例９９
化合物９９Ｂ（１.０ ｇ，１.７ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡのＤＣＭ溶液（２０容積％，１.６ ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で８時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、蒸発後残渣を凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として実施例９９を得た（０.９ ｇ、収率：４７％）。
HPLC/MS(A), 保持時間 = 1.50 分, 純度 86.9%,
MS ポジティブ m/z 501 (M+H)+ ;
HPLC/MS(E), 保持時間 = 10.81 分, 純度 100%;
IR (νmax, KBr) cm-1 3600-2880, 1695, 1620;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm (２つの回転異性体; 比率 1:2) 8.43 (1H, s, マイナー回転異性体), 8.42 (1H, s, メジャー回転異性体), 7.96 (1H, s, マイナー回転異性体), 7.92 (1H, s, メジャー回転異性体), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz, メジャー回転異性体), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz, マイナー回転異性体), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz, メジャー回転異性体), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz, マイナー回転異性体), 4.98 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.21 (2H, s, メジャー回転異性体), 4.18 (2H, s, マイナー回転異性体), 3.60 (1H, m), 3.31 (3H, m), 3.08 (2H, m), 2.87 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.95-0.82 (15H, m).
元素分析 C26H37ClN6O2・3CF3COOH・2H2O；計算値：C, 43.72; H, 5.04; N, 9.56；実験値：C, 43.90; H, 4.31; N, 9.16
元素分析 C26H37ClN6O2・3HCl・H2O；計算値：C, 49.69; H, 6.74; N, 13.37；C, 49.96; H, 6.75; N, 12.88
【０１６８】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１００
３−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４８】
2005506286.tif 000065
工程Ａ：
【化４９】
2005506286.tif 000066
化合物１００Ａはドクテらの方法［Dhokte et al., Tetrahedron Lett., Vol. 39 (1998), pp. 8771-8774］に従い調製した。
【０１６９】
工程Ｂ：
実施例１００の化合物は、実施例９９の調製で記載した方法に従い、工程ＡにおいてＢｏｃ−β−アラニンの代わりに化合物（１００Ａ）を用いて調製した。
HPLC/MS(F),保持時間 = 1.64 分, 純度 95.7%,
MS ポジティブ m/z 529 (M+H)+;
HPLC/MS(H),保持時間 = 12.12 分, 純度 95.1% ;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm (２つの回転異性体; 比率 1:1.4) 8.56 (1H, s, マイナー回転異性体), 8.53 (1H, s, メジャー回転異性体), 8.08 (1H, s, マイナー回転異性体), 8.02 (1H, s, メジャー回転異性体), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz, メジャー回転異性体), 7.34 (2H, d, J = 8.9 Hz, マイナー回転異性体), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz, メジャー回転異性体), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz, マイナー回転異性体), 5.07 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.68-3.34 (4H, m), 3.02 (4H, m), 1.98-0.99 (15H, m), 1.34, 1.24 (6H, 2s, マイナー回転異性体), 1.33, 1.28 (6H, 2s, メジャー回転異性体)
【０１７０】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１０１〜１０８
【化５０】
2005506286.tif 000067
上記式（Ｉｏ）の化合物（式中、Ｗは表１３にリストされた構造を有する）は、実施例１００の調製で上述された同一または類似の方法に従い、調製した。
【表１７】
2005506286.tif 000068
【０１７１】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１１１
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ジメチルアミノ−プロピオンアミド
【化５１】
2005506286.tif 000069
実施例９９の化合物（４５ ｍｇ，０.０９ ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中、３７重量％，４５μＬ，０.５ ｍｍｏｌ）の激しく攪拌したＤＣＥ（１.０ ｍＬ）溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ ｍｇ，０.５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を終夜室温で攪拌し、酢酸アンモニウムの飽和溶液（５ ｍＬ）を加えた。分液した水層を塩化メチレン（１５ ｍＬ、３回）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、蒸発後凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として実施例１１１の化合物を得た。
HPLC/MS(A), 保持時間= 1.74 分, 純度 98.2% (マイクロマスZMD2000，ESI): MS ポジティブ m/z 529 (M+H)+;
HPLC(K), 保持時間 = 19.58 分, 純度 84.3%
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4), δ ppm (２つの回転異性体; 比率 1:1.7) 8.56 (1H, s, マイナー回転異性体), 8.53 (1H, s, メジャー回転異性体), 8.08 (1H, s, マイナー回転異性体), 8.03 (1H, s, メジャー回転異性体), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz, メジャー回転異性体), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz, マイナー回転異性体), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz, メジャー回転異性体), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz, マイナー回転異性体), 5.00 (1H, m), 4.31 (2H, m), 3.70-2.85 (11H, m), 2.92 (6H, br. s), 2.74 (2H, m), 1.91-0.75 (15H, m)
【０１７２】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１１２
３−アセチルアミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロピオンアミド
【化５２】
2005506286.tif 000070
塩化アセチル（２５μＬ，３.３ ｍｍｏｌ）を、実施例９９の化合物（１５０ ｍｇ，３.０ ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５０μＬ，３.６ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該混合物を室温で終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム（１０ ｍＬ）でクエンチした。分液した水層を塩化メチレン（１５ ｍＬ、３回）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、蒸発後凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として実施例２４１の化合物を得た。
HPLC/MS(A?), 保持時間= 1.60 分, 純度 91.6%. (マイクロマスZMD2000，ESI) : MS ポジティブ m/z 543 (M+H)+ ;
HPLC (K),保持時間 = 20.98 分, 純度 92.6%.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm (２つの回転異性体; 比率 1:1.6) 8.56 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz, メジャー回転異性体), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz, マイナー回転異性体), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz, メジャー回転異性体), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz, マイナー回転異性体), 5.08 (1H, br. t, J = 3.3 Hz), 4.34 (2H, s, メジャー回転異性体), 4.29 (2H, s, マイナー回転異性体), 3.70-2.85 (11H, m), 2.74 (2H, m), 1.96 (3H, s, メジャー回転異性体), 1.94 (3H, s, マイナー回転異性体), 1.91-0.75 (15H, m)
【０１７３】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１１３〜１２２
【化５３】
2005506286.tif 000071
式（Ｉｐ）を有する化合物（式中、Ｒ22は表１４にリストされた構造を有する）は、化合物９９Ｂで上述されたＥＤＣＩ−ＨＯＢｔカップリング方法で、Ｂｏｃ−β−アラニンの代わりに適当なアミノ酸を用いて調製した。
【表１８】
2005506286.tif 000072
【０１７４】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１２３
２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミド
【化５４】
2005506286.tif 000073
工程Ａ：
【化５５】
2005506286.tif 000074
化合物９９Ａ（８３ ｍｇ，０.１９ ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（８６ ｍｇ， ０.４９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣＩ（９３ ｍｇ， ０.４９ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ ｍｇ，０.４９ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３５μＬ，０.７８ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌し、水（２５ ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ、３回）で抽出し、有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム溶液（２５ ｍＬ）、水（２５ ｍＬ）、食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発して、化合物１２３Ａを得て、精製せずに次工程に用いた。
【０１７５】
工程Ｂ：実施例１２３
化合物１２３Ａ（１１１ ｍｇ，０.１９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（２.５ ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１５分間攪拌し、減圧下蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、蒸発後残渣を自動固相抽出で精製し、減圧濃縮した。生成物を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、凍結乾燥して、塩酸塩として実施例１２３の化合物を得た（７０ ｍｇ，６６％）。
HPLC/MS(L),保持時間 = 1.41分, 純度 99 %, MS ポジティブ m/z 487 (M+H)+;
HPLC/MS(B), 保持時間 = 1.43分, 純度 97.8 %, MS ポジティブ m/z 487 (M+H)+;
MS (フィニガンTSQ 7000, ESI) m/z 487 (M+H)+;
IR (νmax, KBr) cm-1 3600-2854, 1683, 1625, 1456;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm (２つの回転異性体; 比率 1:1.2) 9.33 (1H, s), 9.26 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.22-7.10 (4H, m), 4.99 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.32 (2H, s, メジャー回転異性体), 4.30 (2H, s, マイナー回転異性体), 3.68-3.50 (2H, m), 3.40-3.34 (1 H, m), 3.27-3.21 (1H, m), 2.92-2.75 (2H, m), 1.75-0.76 (15H, m)
【０１７６】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１２４
１−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【化５６】
2005506286.tif 000075
実施例１２３の化合物を調製するのに記載された方法は、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンの代わりに
【化５７】
2005506286.tif 000076
を用いて実施例１２４の調製に用いた。化合物は塩酸塩として調製された。
HPLC/MS (保持時間) = 1.55L分 ; 1.84m分 ;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm (２つの回転異性体, 1:2) 9.30 (m, 1H, ブロード), 8.52 (m, 1H, ブロード), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz, メジャー回転異性体), 7.28 (d, 2H, J = 8 Hz, マイナー回転異性体), 7.24 (d, 2H, J = 8 Hz, メジャー回転異性体), 7.22 (d, 2H, J = 8 Hz, マイナー回転異性体), 5.10 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.55- 3.36 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H, メジャー回転異性体), 2.86 (s, 2H, マイナー回転異性体), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.54-0.90 (11H, m)
【０１７７】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１２５
１−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【化５８】
2005506286.tif 000077
２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（化合物 ９９Ａ）（７９ ｍｇ，０.１８ ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸：
【化５９】
2005506286.tif 000078
（３２ ｍｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.８ ｍＬ）溶液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５３ ｍｇ，０.２８ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ ｍｇ，０.２８ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７μＬ，０.５６ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１２時間攪拌し、次いで該溶液をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：カラム Ｓ−５ フェニル ２０×１００ ｍｍ. アセトニトリル−０.０５％ ＴＦＡ／水：２２０ ｎｍにおける１０％アセトニトリルから９０％アセトニトリルへの７分濃度勾配. 流速：２０ ｍＬ／分）を用いて精製し、集めた分画を減圧濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣを用いた第２の精製（カラム：カラム Ｘ−テラ(Terra) Ｃ−８ ２１.２×１００ ｍｍ. アセトニトリル−５ ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ／水：２２０ ｎｍにおける１０％アセトニトリルから９０％アセトニトリルへの７分濃度勾配. 流速：２０ ｍＬ／分）を実施し、集めた分画を減圧濃縮した。該塩酸塩は４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を用いて製造し、凍結乾燥して、実施例１１０の化合物を得た（３０ ｍｇ，３１ ％）。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｘ−テラ(Terra)−Ｃ８ ４.６×３０ ｍｍ；流速：４ ｍＬ／分，溶媒系：２分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ ｎｍ；マイクロマス ＺＭＤ ２０００，ＥＳＩ）：保持時間１.５５分，純度９２.４％，
MS ポジティブ m/z 527 (M+H)+；
ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：ＹＭＣ−パック Ｓ５ フェニル ４.６×５０ ｍｍ；流速：３ ｍＬ／分，溶媒系：２分でＢが０〜１００％ 溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.０５％ ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ ｎｍ；マイクロマスＺＭＤ２０００，ＥＳＩ）：保持時間１.８３分，純度９７.５％，
MS ポジティブ m/z 527 (M+H)+；
MS（フィニガンTSQ 7000, ESI) m/z 527 (M+H)+;
HRMS C28H39ClN6O2 (M+H+) 計算値 = 527.290128; 実験値 = 527.291621;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm (２つの回転異性体, 1:2) 9.60 (s, 1H, ブロード, マイナー回転異性体), 9.57 (s, 1H, ブロード, メジャー回転異性体), 8.81 (dd, 1H, J = 4,8 Hz), 8.74 (s, 1H, ブロード, マイナー回転異性体), 8.69 (s, 1H, ブロード, メジャー回転異性体), 7.34-7.23 (m, 4H), 5.08 (m, 1H), 4.46 (s, 2H, メジャー回転異性体), 4.44 (s, 2H, マイナー回転異性体), 4.16-3.97 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 2.89 (s, 3H, メジャー回転異性体), 2.85 (s, 3H, マイナー回転異性体), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.54-0.90 (m, 11H)
【０１７８】
ＭＣ−Ｒアゴニストの実施例１２６〜１２７
【化６０】
2005506286.tif 000079
上記の式（Ｉｒ）の化合物（式中、整数ｙおよびＷ基は表１５にリストされた構造を有する）は、実施例２で上述された同一または類似の方法に従い、工程ＡにおけるＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジンの代わりに別のアミノ酸を用いて調製した。
【表１９】
2005506286.tif 000080
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】図１は、マウスにおけるＬＰＳ誘発のＴＮＦ−α産生について、式（Ｉ）による選択的なＭＣ−１Ｒアゴニストのインビボ投与の結果を示す棒グラフである。
【図２】図２は、マウスにおけるＬＰＳ誘発のＴＮＦ−α産生について、メラノコルチン受容体アゴニスト単独、ｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤（すなわち、ロリプラム）単独、およびｃＡＭＰ−ＰＤＥ阻害剤と組み合わせたメラノコルチン受容体アゴニストのインビボ投与の結果を示す棒グラフである。
【図１】
2005506286.tif 000086
【図２】
2005506286.tif 000087
【国際公開パンフレット】
2005506286.tif 000088
2005506286.tif 000089
2005506286.tif 000090
2005506286.tif 000091
2005506286.tif 000092
2005506286.tif 000093
2005506286.tif 000094
2005506286.tif 000095
2005506286.tif 000096
2005506286.tif 000097
2005506286.tif 000098
2005506286.tif 000099
2005506286.tif 000100
2005506286.tif 000101
2005506286.tif 000102
2005506286.tif 000103
2005506286.tif 000104
2005506286.tif 000105
2005506286.tif 000106
2005506286.tif 000107
2005506286.tif 000108
2005506286.tif 000109
2005506286.tif 000110
2005506286.tif 000111
2005506286.tif 000112
2005506286.tif 000113
2005506286.tif 000114
2005506286.tif 000115
2005506286.tif 000116
2005506286.tif 000117
2005506286.tif 000118
2005506286.tif 000119
2005506286.tif 000120
2005506286.tif 000121
2005506286.tif 000122
2005506286.tif 000123
2005506286.tif 000124
2005506286.tif 000125
2005506286.tif 000126
2005506286.tif 000127
2005506286.tif 000128
2005506286.tif 000129
2005506286.tif 000130
2005506286.tif 000131
2005506286.tif 000132
2005506286.tif 000133
2005506286.tif 000134
2005506286.tif 000135
2005506286.tif 000136
2005506286.tif 000137
2005506286.tif 000138
2005506286.tif 000139
2005506286.tif 000140
2005506286.tif 000141
2005506286.tif 000142
2005506286.tif 000143
2005506286.tif 000144
2005506286.tif 000145
2005506286.tif 000146
2005506286.tif 000147
2005506286.tif 000148
2005506286.tif 000149
2005506286.tif 000150
2005506286.tif 000151
2005506286.tif 000152
2005506286.tif 000153
2005506286.tif 000154
2005506286.tif 000155
2005506286.tif 000156
2005506286.tif 000157
2005506286.tif 000158
2005506286.tif 000159
2005506286.tif 000160
2005506286.tif 000161
2005506286.tif 000162
2005506286.tif 000163
2005506286.tif 000164
2005506286.tif 000165
2005506286.tif 000166
2005506286.tif 000167
2005506286.tif 000168
2005506286.tif 000169
2005506286.tif 000170
2005506286.tif 000171
2005506286.tif 000172
2005506286.tif 000173
2005506286.tif 000174
2005506286.tif 000175
2005506286.tif 000176
2005506286.tif 000177
2005506286.tif 000178
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005506286.tif 000179
【国際調査報告】
2005506286.tif 000180