(57)【要約】本発明は、ケモカイン(特にＣＣＲ３)活性のモジュレーターである、喘息 および／または 鼻炎を処置するのに有用である、式(Ｉ)：【化１】2005506330.tif 000022Ｔは、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；Ｗは、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、ＣＨ(ＣＨ３)、ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ、またはシクロプロピルであり；Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ３であり；ｍは、０または１であり；Ｒ１は、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；Ｒ２は、アルキル(所望によりＯＨによって置換されている)、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環である]の化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005506330.tif 000019
[式中、
Ｔは、Ｃ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｗは、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、ＣＨ(ＣＨ３)、ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ、またはシクロプロピルであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ３であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１は、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
Ｒ２は、アルキル(所望によりＯＨによって置換されている)、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
ここで、前述のアリールおよび複素環部分は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自身Ｃ１−４アルキルまたはオキソによって所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、所望により置換されており；
ここで、すぐ前に記載の何れのフェニルおよびヘテロアリール部分も、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で所望により置換されており；
ｐとｑは、独立に、０、１、または２であり；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル｛所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２は、独立に、４員環から７員環の複素環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１，４−モルホリン、または１，４−ピペラジンを形成し；
後者は、遠位の窒素で、Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されており；
Ｒ４、Ｒ１７、およびＲ２３は、独立に、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について上で記載した通りの環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について上で記載した通りの環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について上で記載した通りの環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について、上で記載した通りの環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について、上で記載した通りの環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキルは、一緒になって、Ｒ５とＲ６について上で記載した通りの環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝である]の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩；もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで１個以上置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
ＴがＣ(Ｏ)である、請求項１、２、または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
ｍが１であり、ＷがＣＨ２である、請求項１、２、３、または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１、２、３、４、または５に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自身、Ｓ(Ｏ)２フェニルによって所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２４(ここで、ｋは、０、１、または２であり；そしてＲ２４は、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである)、またはＣ１−４ハロアルキルチオによって、所望により置換されているフェニルである、請求項１から６の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が所望により置換されている複素環であり；
ここで、複素環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ[１，２ａ]ピリジニル、[１，８]ナフチリジニル、イソキノリニル、チエノ[２，３−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[５，１−ｃ][１，２，４]トリアジニル、プリニル、ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジニル、チエノ[２，３−ｃ]ピラゾリル、またはフタラジニルであり；そして
複素環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、チエニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、またはオキソによって、所望により置換されている、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2005506330.tif 000020
[式中、Ｒ１とＸは、請求項１で定義した通りである]の化合物を、式：
【化３】
2005506330.tif 000021
[式中、Ｔ、Ｗ、Ｒ２、およびｍは、請求項１で定義した通りである]の化合物と反応させ、ここで、Ｌがハロゲンである場合、反応は適切なアミンの存在下で行い、そしてＬがＯＨである場合、反応は適切なカップリング試薬の存在下で行うことを含む方法。
【請求項１０】
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ケモカイン介在状態に罹患している もしくはそのリスクがある哺乳動物において、ケモカイン介在疾患状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有するピペリジン誘導体、該誘導体を製造する方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての 該誘導体の使用に関する。
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、WO99/38514、WO99/04794、および WO00/35877 において、開示されている。
【０００３】
ケモカインは、広く様々な細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟にも役割を果たしている。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、およびリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性疾病を含む、様々な疾患において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられている８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーと Ｃｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーの、２つの主要なグループに分類される。これらは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入、および配列の相同性に基づいて特徴付けられている。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)や好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの好中球の強力な走化性物質と活性化物質を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球とリンパ球の強力な走化性物質を含むが、ヒトの単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)や、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)や、エオタキシンやマクロファージ炎症性タンパク質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような好中球の走化性物質を含まない。
【０００５】
研究の結果、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体である受容体を含む、Ｇタンパク質結合受容体のサブファミリーによって、媒介されていることが証明された。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が上記の疾患の処置に有用であることから、薬剤を開発するのに好適なターゲットとなっている。
【０００６】
ヒスタミンは、塩基性のアミンである２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジン デカルボキシラーゼによって、ヒスチジンから形成される。ヒスタミンは、身体の大部分の組織で見出されるが、肺、皮膚、および胃腸管において、高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞や好塩基球のような炎症性の細胞が、大量のヒスタミンを蓄えている。肥満細胞や好塩基球の脱顆粒と、続くヒスタミンの放出は、アレルギー過程の臨床的発症に対応する基本的なメカニズムであると認識されている。ヒスタミンは、、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３の３つの主要なタイプである特異的ヒスタミン Ｇ−タンパク質結合受容体への作用によって、その活性を生じる。ヒスタミン Ｈ１ アンタゴニストは、アレルギー性疾患、特に鼻炎および蕁麻疹を有する患者の処置に用いられる薬物の最も大きなクラスを構成する。Ｈ１のアンタゴニストは、例えば毛細血管後の静脈の平滑筋へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果血管の透過性、滲出、および浮腫を減少させることによって、アレルギー応答を制御するのに有用である。該アンタゴニストはまた、ｃ−タイプの痛覚神経繊維上のＨ１ 受容体へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果かゆみとくしゃみを減少させる。
【０００７】
ウイルスの感染は、肺の炎症を引き起こすことが知られている。一般的な風邪は、気道において、粘膜のエオタキシン産出を増大させることが実験的に示されている。鼻へのエオタキシンの滴下は、幾つかの一般的な風邪の兆候と症状を模造し得る (Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] および Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] を参照のこと)。
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2005506330.tif 000002
[式中、
Ｔは、Ｃ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｗは、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、ＣＨ(ＣＨ３)、ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ、またはシクロプロピルであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ３であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１は、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
Ｒ２は、アルキル(所望によりＯＨによって置換されている)、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
ここで、前述のアリールおよび複素環部分は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自身Ｃ１−４アルキルまたはオキソによって所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、所望により置換されており；
ここで、すぐ前に記載の何れのフェニルおよびヘテロアリール部分も、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で所望により置換されており；
ｐとｑは、独立に、０、１、または２であり；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル｛所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２は、独立に、４員環から７員環の複素環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１，４−モルホリン、または１，４−ピペラジンを形成し；
後者は、遠位の窒素で、Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されており；
Ｒ４、Ｒ１７、およびＲ２３は、独立に、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について上で記載した通りの環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について上で記載した通りの環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について上で記載した通りの環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について、上で記載した通りの環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、Ｒ５とＲ６について、上で記載した通りの環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキルは、一緒になって、Ｒ５とＲ６について上で記載した通りの環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝である]の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩；もしくはそれらの溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異体)で存在し得る。本発明は、該異性体の全ておよび全ての混合比におけるそれらの混合物を含む。
【００１０】
適切な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得る。本発明は、該溶媒和物を全て含む。
【００１１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖または分枝であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。アルキルは、好ましくは、１−６個の炭素原子を含む。
【００１２】
アルケニルは、例えば、ビニルまたはアリルである。アルケニルは、好ましくは、２−６個の炭素原子を含む。
アルキニルは、例えばプロパルギルである。アルキニルは、好ましくは、２−６個の炭素原子を含む。
【００１３】
シクロアルキルは、単環式、二環式、または三環式であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、またはカンホリル(camphoryl)である。シクロアルキル環は、所望によりベンゼン環に縮合している(例えばビシクロ[４．２．０]オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル、またはテトラヒドロナフタレニル環系を形成している)。
【００１４】
アリールは、好ましくは、フェニルまたはナフチルである。
複素環は、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、所望により１個もしくはそれ以上の別の環と縮合している芳香族性または非芳香族性の５員環もしくは６員環であるか、またはそのＮ−オキシドもしくはＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。複素環は、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られている)、ピロリル、２，５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル(例えば６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジニルにおける)、ピリミジニル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られている)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られている)、２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル(例えば１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニルにおける)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(例えば１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イル)、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン−イルにおける)、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１，２ａ]ピリジニル)、チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−イル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１，２，３]チアジアゾリルとしても知られる)、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(pyryliumyl)(例えばクマリニルまたはクロモニル(chromonyl)における)、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルにおける)、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イルにおける)、キノリニル、イソキノリニル(例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イルにおける)、ナフチリジニル(例えば[１，６]ナフチリジニル、または[１，８]ナフチリジニル、または１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−４−オン−イルにおける)、ベンゾチアジニル(例えば４Ｈ−ベンゾ[１，４]チアジン−３−オン−イルにおける)、ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾール−２−イル、またはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそれらのＮ−オキシド(例えばピリジン Ｎ−オキシド)、またはそれらのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。さらに、複素環は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、チエノ[２，３−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[５，１−ｃ][１，２，４]トリアジニル、プリニル、ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジニル、チエノ[２，３−ｃ]ピラゾリル、またはフタラジニルであり得る。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドは、例えば２−(１−オキシ−ピペリジン−１−イル)メチル−モルホリニル化合物である。
【００１６】
１つの特定の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中、ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｗは、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、ＣＨ(ＣＨ３)、ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ、またはシクロプロピルであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ３であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１は、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
Ｒ２は、アルキル(所望によりＯＨによって置換されている)、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
ここで、前述のアリールおよび複素環部分は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自身、Ｃ１−４アルキル、またはオキソによって、所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、所望により置換されており；
ここで、すぐ前に記載のフェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で、所望により置換されており；
ｐとｑは、独立に、０、１、または２であり；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９は、独立に、４員環から７員環の複素環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１，４−モルホリン、または１，４−ピペラジンを形成し、
後者は、所望により、遠位の窒素で、Ｃ１−４アルキルによって置換されており；
Ｒ４、Ｒ１７、およびＲ２３は、独立に、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、結合して上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、結合して上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、結合して上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、結合して上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は結合して上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、結合して上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝である]の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、ＸはＯである。
別の態様において、Ｒ１は、１個以上の フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)、またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)で置換されているフェニルである。
【００１８】
さらなる態様において、Ｒ１は、(例えば、１個、２個または３個の)ハロゲン(特にフルオロもしくはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)、またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)によって、所望により置換されているフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は、１個、２個、または３個の、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシによって置換されているフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は、３，４−ジクロロフェニルである。
【００１９】
さらなる態様において、Ｔは、Ｃ(Ｏ)である。
別の態様において、ｍは１であり、かつＷはＣＨ２である。
さらに別の態様において、ｍは０である。
【００２０】
さらなる態様において、Ｒ２は、置換されていないフェニル、１置換されたフェニル、置換されていない複素環、または１置換されている複素環であり、該置換基は、上記の置換基から選択される。
【００２１】
別の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシで置換されているフェニルである。
さらに別の態様において、Ｒ２は、フェニルまたは複素環であり、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自身、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルによって、所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２４｛ここでｋは、０、１、または２(好ましくは２)であり；そしてＲ２４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えばシクロプロピルメチル)、またはフェニルである｝、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって、所望により置換されている。
【００２２】
１つの態様において、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自身、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルによって所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２４｛ここで、ｋは、０、１、または２(好ましくは２)であり；そしてＲ２４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えばシクロプロピルメチル)、またはフェニルである｝、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、結合して上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)によって、所望により置換されているフェニルである。
【００２３】
別の態様において、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル  (それ自身、所望によりＳ(Ｏ)２フェニルによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２４｛ここで、ｋは、０、１、または２であり；そしてＲ２４は、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである｝、またはＣ１−４ハロアルキルチオによって、所望により置換されているフェニルである。
【００２４】
さらなる態様において、Ｒ２は、所望により置換されている複素環であり；
ここで、複素環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ[１，２ａ]ピリジニル、[１，８]ナフチリジニル、イソキノリニル、チエノ[２，３−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[５，１−ｃ][１，２，４]トリアジニル、プリニル、ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジニル、チエノ[２，３−ｃ]ピラゾリル、またはフタラジニルであり；そして
複素環は、ハロゲン(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、チエニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、またはオキソによって、所望により置換されている。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化２】
2005506330.tif 000003
の化合物を、式：
【化３】
2005506330.tif 000004
の化合物と反応させることによって製造され得る。ここで、Ｌがハロゲンである場合、反応は適切なアミン(例えばトリエチルアミン)の存在下で行い、そしてＬがＯＨである場合、反応は適切なカップリング試薬(例えばＰＹＢＲＯＰ(登録商標))の存在下で行う。式 (II) の化合物は、下記の実施例で記載された方法と同様の方法によって製造され得る。上記の方法において、中間体化合物の別の官能基(例えばアミン またはヒドロキシ)が、保護基によって保護される必要があることが認識される。保護基の使用は、'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。
【００２６】
さらなる式(Ｉ)の化合物は、上記の経路、当業界で記載されている方法、または下記で列挙されている実施例を適用することによって製造され得る。必要な中間体は、市販されているか、または当業界で記載されている方法を用いて または適用することによって製造され得る。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ３)活性のモジュレーターとして活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された器官もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用され得る。
【００２８】
１つの態様において、これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ) (例えば不可逆性ＣＯＰＤ)を含む気道閉塞性疾患；
喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば、遅発性喘息 または気道過剰応答)｝；
気管支炎｛例えば 好酸球増加性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱) または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻ポリープ症；
類繊維肺(fibroid lung)；
特発性間質性肺炎；
気道炎症状態を伴う慢性の咳または医原誘発性咳の鎮咳活性、処置；
(２)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、感染性関節炎、自己免疫性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(例えば 強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)を含む関節炎；
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症；
クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患；または
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；または
慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症；
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)；
狼瘡疾患 (例えば エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病；
ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群；
ハンセン病 (例えば らい腫性らい)；
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
である。
【００２９】
本発明の化合物はまた、Ｈ１アンタゴニストであり、そしてアレルギー疾患の処置に用いられ得る。
本発明の化合物はまた、一般的に風邪と言われる兆候および／または症候(例えば一般的な風邪もしくはインフルエンザ、または他の組み合わされた呼吸器ウイルス感染の兆候および／または症候)を制御するのに用いられ得る。
【００３０】
本発明のさらなる特徴に従って、治療(予防を含む)による、温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン受容体活性を調節する もしくはＨ１に拮抗する必要がある温血動物、例えばヒトにおける、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を調節する、またはＨ１に拮抗する方法であって、該動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療(温血動物、例えばヒトにおいて、例えばケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を調節する、またはＨ１に拮抗する)に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３３】
本発明は、さらに、温血動物、例えばヒトにおける、
(１)[呼吸管]
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ) (例えば不可逆性ＣＯＰＤ)を含む気道閉塞性疾患；
喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば 遅発性喘息または気道過剰応答)｝；
気管支炎｛例えば好酸球増加性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)、または血管運動神経性鼻炎を含む、季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻のポリープ症；
類繊維肺(fibroid lung)；特発性間質性肺炎、
気道炎症状態を伴う慢性の咳、または医原誘発性咳の鎮咳活性、処置；
(２)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、感染性関節炎、自己免疫性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症 (例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)を含む関節炎；
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症;
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎；
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症；
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症；
ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎;
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病；
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患；または
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹);
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の、急性および慢性の拒絶反応；または
慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)；
狼瘡疾患 (例えば エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス)；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎；
過剰ＩｇＥ症候群；
ハンセン病 (例えば らい腫性らい)；
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常;
の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３４】
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば、遅発性喘息、または気道過剰応答)｝；または
鼻炎｛急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、または 例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)、または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎｝
の処置に有用である。
【００３５】
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、喘息の処置に有用である。
本発明はまた、喘息または鼻炎の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに、温血動物、例えばヒトにおいて、ケモカイン介在疾患状態(特にＣＣＲ３介在疾患状態、特に喘息)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
温血動物、例えばヒトの治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３受容体)活性を調節する またはＨ１に拮抗するために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用するために、該成分は、通常医薬組成物として、通常、薬業の標準的な実技によって、製剤化される。
【００３８】
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と、混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０．０５から９９重量％(重量によるパーセント)、より好ましくは、０.０５から８０重量％、さらにより好ましくは、０.１０から７０重量％、さらにより好ましくは、０.１０から５０重量％の、活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、疾患状態に対して 処置するのに望ましい標準的な方法で、例えば局所投与(例えば肺に および／または 気道に、または皮膚に)、経口投与、直腸投与、または非経腸投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業界で既知の方法によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、顆粒、水性溶液もしくは懸濁液または油性溶液もしくは懸濁液、(脂質)乳液、分散性粉末、座剤、軟膏、クリーム、ドロップ、および滅菌処理された注射用水性溶液もしくは油性溶液もしくは懸濁液の形態で、製剤化され得る。
【００４０】
本発明の適切な医薬組成物は、０．１mgから１ｇの活性成分を含む、単位投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤の形態の、経口投与に適切な組成物である。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、筋肉注射に適切な組成物である。
【００４１】
それぞれの患者は、例えば、静脈、皮下、または筋肉に、０．０１mg/kgから１００mg/kgの、好ましくは０．１mg/kgから２０mg/kgの範囲の本化合物を投薬され得る。本組成物は、１日に１から４回投与される。静脈、皮下、および筋肉の投与は、ボラス注射の方法によって行われ得る。あるいは、静脈の投与は、一定の時間に渡る連続注入によって行われ得る。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸の投与とほぼ当量の、１日の経口投与を摂取する。該組成物は、１日当たり１から４回投与される。
【００４２】
以下に、ヒトにおける治療的使用または予防的使用のための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(以下化合物Ｘとする)を含む、代表的な医薬投与系を例示する。
【表１】
2005506330.tif 000005
【００４３】
【表２】
2005506330.tif 000006
【００４４】
【表３】
2005506330.tif 000007
【００４５】
【表４】
2005506330.tif 000008
【００４６】
【表５】
2005506330.tif 000009
【００４７】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒、例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、もしくはエタノール、または錯形成剤、例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリンを、製剤のために用い得る。
【００４８】
上記の製剤は、医薬業界で周知の慣用的な方法によって得られる。錠剤(ａ)−(ｃ)は、慣用の方法によって腸溶性コーティングし得、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供する。
【００４９】
本発明は、以下の非限定的な実施例(実施例１および２を除く)によって例示される。ここで、別記しない限り、
(i) 示されている場合は、1H NMR データは、主要な診断プロトンに対するδの値の形態で示され、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で表される；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)：一般的に親マスを示すイオンのみを記載しており、別記しない限り、正側の質量イオン (Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii) 実施例の表題化合物および副題化合物と方法は、ACD/name program (version 4.53) from Advanced Chemical Development Inc, Canada を用いて命名した。
(iv) 別記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry, NovaPak(商標)、または XTerra(商標) 逆相シリカ絡むを用いて行った；
(v) 溶媒は、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥した；そして
(vi) 下記の略号：
【表６】
2005506330.tif 000010
を用いる。
【実施例】
【００５０】
実施例１
この実施例は、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジンの製造を説明している。
段階ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(３，４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンカルボン酸エステル
ジエチル  アゾジカルボン酸エステル(４１ml)を、テトラヒドロフラン(８００ml)中のトリフェニルホスフィン(６２．９ｇ)の溶液に、０℃で加えた。１５分後、３，４−ジクロロフェノール(３９．１ｇ)を加え、さらに１５分後、テトラヒドロフラン(４００ml)中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸エステル(４８．３ｇ)を、３０分間にわたって滴下した。溶液を室温で１６時間攪拌し、少量になるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製し、酢酸エチル：イソヘキサン(９５：５)で溶出し、副題化合物を油状物として得た(６１．３ｇ)。
MS: APCI (+ve): 246 (M-BOC+2H).
【００５１】
段階ｂ：４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン
段階(ａ)の生成物を、ジクロロメタン(６００ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３００ml)を加えた。室温で２４時間後、溶液を蒸発し、得られたゴム状物質をエーテルでトリチュレートし、副題生成物を固体として得た(３６．６ｇ)。水性のＮａＯＨ(２Ｍ)を添加することによって、遊離塩基を遊離させ、酢酸エチルで抽出し、次に溶媒を蒸発させ、表題化合物をゴム状物質として得た(２５ｇ)。
1H NMR (CDCl3) δ 1.77 (1H, br s), 2.05-2.26 (4H, m), 3.20-3.49 (4H, m), 4.61 (1H, s), 6.69-7.52 (3H, m).
【００５２】
別の置換されたフェノキシピペリジンは、文献で既知である。例えば WO 01/77101 を参照のこと。
【００５３】
実施例２
この実施例は、２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリンの製造を説明している。
段階ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝モルホリン−４−カルボン酸エステル
ジクロロメタン(２０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボン酸エステル(０．５ｇ)と、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン(０．２ml)の溶液に、室温で、メタンスルホン酸無水物(０．４８ｇ)を加えた。反応物を５日間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油状物を得た(０．３５ｇ)。これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) 1.47 (9H, s), 2.72-3.01 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.55 (1H, t), 3.66-3.74 (1H, m), 3.84-3.98 (3H, m).
【００５４】
段階ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン−４−カルボン酸エステル
アセトニトリル(１２ml)に溶解した実施例１ 段階(ｂ)の生成物の溶液に、実施例２ 段階(ａ)の生成物を加えた。混合物を１２時間還流し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製し、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ３(ａｑ)(２：９８：０．１)で溶出し、副題化合物を油状物として得た(１．９ｇ)。
MS: ES(+ve): 445 (M+H).
【００５５】
段階ｃ：２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン
段階(ｂ)の生成物をジクロロメタン(３０ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１０ml)を加えた。室温で４時間後、溶液を蒸発させた。遊離塩基を水性ＮａＯＨ(２Ｍ)の添加によって遊離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油状物を得た(１．４７ｇ)。
MS: APCI (+ve): 345 (M+H).
【００５６】
実施例３
この実施例は、２−[(２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン−４−イル)カルボニル]−６−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジンの製造を説明している。
段階ａ：６−フルオロ−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸エチル エステル
ジエチルエーテル(２５ml)中の２−アミノ−５−フルオロピリジン(１．１２ｇ)の溶液に、ブロモピルビン酸エチル(１．２５ml)を加えた。混合物を１時間攪拌した。得られた固体をろ過して取り、エタノールに懸濁し、４時間還流した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル(１００ml)と、重炭酸ナトリウム水溶液(１００ml)の層間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製し、酢酸エチル：ヘキサン(３：１)で溶出し、副題化合物を無色の固体として得た(１．１２ｇ)。
MS: ES(+ve): 209 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, t), 4.46 (2H, q), 7.19 (1H, ddd), 7.68 (1H, dd), 8.07 - 8.09 (1H, m), 8.19 (1H, s).
【００５７】
段階ｂ：６−フルオロ−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸
４Ｎ  ＨＣｌ中の段階(ａ)の生成物(１ｇ)の溶液を、４時間還流した。溶媒を蒸発させ、副題化合物を白色の固体として得た(０．８６ｇ)。
MS: ES(+ve): 181 (M+H).
1H NMR (DMSO-D6) δ 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.71 (1H, s), 9.03 (1H, s).
【００５８】
段階ｃ：塩化 ６−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−カルボニル
段階(ｂ)の生成物(２０ｇ)と塩化テトラブチルアンモニウム(０．３ｇ)をトルエン(２５０ml)中に懸濁した懸濁液に、塩化チオニル(４０ml)を加え、混合物を４時間還流した。さらなる塩化チオニルのアリコート(４０ml)を加え、混合物をさらに４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させ、副題化合物を固体として得た(２０ｇ)。これをさらに精製することなく用いた。
【００５９】
段階ｄ：２−[(２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン−４−イル)カルボニル]６−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン
実施例２ 段階(ｃ)の生成物(０．２ｇ)をジクロロメタン(４ml)に溶解し、トリエチルアミン(０．１６ml)を加えた。次に、段階(ｃ)の生成物(０．１２ｇ)を加え、反応物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ(濃度勾配溶出系(２５％  ＭｅＣＮ／ＮＨ３(aq)(０．１％)〜９５％  ＭｅＣＮ／ＮＨ３(aq)(０．１％)で)によって精製し、表題化合物を得た(０．０２４ｇ)。
MS: APCI (+ve): 507 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 1.83 (2H, brs), 1.97 (2H, brs), 2.39 - 2.42 (3H, m), 2.60 - 2.76 (3H, m), 2.98  3.12 (1H, m), 3.35 - 3.44 (1H, m), 3.63 - 3.75 (2H, m), 3.97  4.05 (1H, m), 4.23 - 4.30 (1H, m), 4.52 - 4.65 (1H, m), 5.28 - 5.37 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.14 - 7.21 (1H, m), 7.29 - 7.32 (1H, m), 7.53 - 7.58 (1H, m), 8.07 - 8.09 (1H, m), 8.12 (1H, s).
【００６０】
実施例４
この実施例は、２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝−４−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]モルホリンの製造およびそのエナンチオマーの分割を説明している。
実施例２ 段階(ｃ)の生成物を、塩化 ３−(メチルスルホニル)ベンゾイルとカップリングし、実施例３ 段階(ｄ)の手順に従って、表題化合物を得た。
MS: APCI (+ve): 527 (M+H).
【００６１】
次に、このラセミ混合物を、chirapak AD column を用いて、ヘキサン：イソプロパノール(６：４)を溶出液として精製し、未知の絶対配置を有する エナンチオマーとして純粋な２つの化合物を得た。絶対配置を、実施例５の方法によって、エナンチオマーの１つを分割することによって、確定した。
【００６２】
実施例５
この実施例は、(２Ｓ)−２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝−４−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]モルホリンの製造を説明している。
段階ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  (２Ｒ)−２−｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝モルホリン−４−カルボン酸エステル
ｔｅｒｔ−ブチル  (２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボン酸エステルを用いて、実施例２ 段階(ａ)と同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.78 (1H, br s), 2.95 (1H, br s), 3.07 (3H, s), 3.55 (1H, td), 3.67 - 3.72 (1H, m), 3.90 - 3.93 (3H, m), 4.24 (2H, d).
【００６３】
段階ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  (２Ｓ)−２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン−４−カルボン酸エステル
段階(ａ)の生成物を用いて、実施例２ 段階(ｂ)と同様の方法で製造した。
MS: ES (+ve): 389 (Ｍ− tert-ブチル).
【００６４】
段階ｃ：(２Ｒ)−２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン
実施例２ 段階(ｃ)と同様の方法で、段階(ｂ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.77 - 1.86 (4H, m), 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.26 (1H, dd), 2.35 (2H, t), 2.48 - 2.57 (2H, m), 2.73 (2H, s), 2.82 - 2.93 (2H, m), 3.56 - 3.66 (2H, m), 3.87 - 3.90 (1H, m), 4.26 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.30 (1H, d).
【００６５】
段階ｄ：(２Ｓ)−２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝−４−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]モルホリン
実施例５ 段階(ｃ)の生成物を、塩化 ３−(メチルスルホニル)ベンゾイルとカップリングし、実施例３ 段階(ｄ)の手順に従って、表題化合物を得た。
MS: APCI (+ve): 527 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 1.59 - 1.86 (7H, m), 2.37 - 2.73 (7H, m), 3.08 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.25 (1H, s), 6.75 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.64 - 7.72 (2H, m), 8.00 - 8.04 (2H, m).
[α]D25 = +15.70 (c  0.16, CHCl3).
【００６６】
実施例６−７２は、式(Ｉ)の化合物の例であり、下記の一般的な方法によって製造した。
実施例２ 段階(ｃ)の生成物を、トリエチルアミン(３モル当量)および式：
【化４】
2005506330.tif 000011
の適切な酸(１モル当量)と共に、１−メチルピロリジン−２−オン(溶媒として)に溶解した。ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(ＰＹＢＲＯＰ(登録商標)， １．５モル当量)を加え、反応を２４時間続けた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ(濃度勾配溶出系(２５％  ＭｅＣＮ／ＮＨ３(aq)(０．１％)〜９５％  ＭｅＣＮ／ＮＨ３(aq)(０．１％)で)によって精製し、実施例６−７２を得た。
【００６７】
全ての実施例６−７２は、ＸがＯであり、かつＴがＣ(Ｏ)である化合物であって；
実施例１３においては、ｍが１であり、そしてＷがＣＨ(ＣＨ３)である；
実施例２２においては、ｍが１であり、そしてＷがシクロプロピルである；
実施例２９、３５、３９、４０、４４、４５、４７、５０、５１、６０、６２、６３、６４、６７、および７２においては、ＷがＣＨ２である；
実施例２３および３１においては、ｍが１であり、そしてＷが(ＣＨ２)２である；
実施例４２においては、ｍが１であり、そしてＷがＣＨ(ＣＨ３)Ｏである；そして
残りの実施例においては、ｍが０である。
【００６８】
【表７】
2005506330.tif 000012
【００６９】
【表８】
2005506330.tif 000013
【００７０】
【表９】
2005506330.tif 000014
【００７１】
【表１０】
2005506330.tif 000015
【００７２】
【表１１】
2005506330.tif 000016
【００７３】
実施例７３
この実施例は、４−[((２Ｒ)−２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン−４−イル)カルボニル]イソキノリン−１(２Ｈ)−オンの製造を説明している。
ジクロロメタン(０．３ml)中の(２Ｓ)−２−｛[４−(３，４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン(０．１７０ｇ；エナンチオマー、すなわち実施例５ 段階ａ−ｃと同様に製造)と、ジイソプロピルエチルアミン(０．１０３ml)の溶液に、攪拌しながら、塩化 １−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニル(０．１０７ｇ)を、室温で加え、溶液を１７時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５ml)を加え、生成物を酢酸エチル(２０ml×３)で抽出した。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。得られた粉末をシリカゲルの３ｃｍプラグにのせ、生成物を溶出し(溶出液＝９７：３  ジクロロメタン／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３)、ＲＰＨＰＬＣ(１０％  ＭｅＣＮ／９０％  ＮＨ４ＯＡｃ(aq)(０．１％)〜７０％  ＭｅＣＮ／３０％ＮＨ４ＯＡｃの濃度勾配)を用いてさらに精製し、表題化合物を白色固体として得た(０．１００ｇ)。
MS: APCI(+ve): 516 (M+H).
1H NMR δ (DMSO, 90℃) 1.41 - 1.59 (2H, m), 1.72 - 1.83 (2H, m), 1.87-1.91 (3H, m), 2.16 - 2.31 (2H, m), 2.37 (1H, t), 2.54 - 2.67 (2H, m), 2.82 (1H, dd), 3.01 - 3.13 (1H, m), 3.43 - 3.61 (2H, m), 3.77 - 4.03 (2H, m), 4.26 - 4.38 (1H, m), 6.92 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.73 (1H, td), 8.25 (1H, ddd).
【００７４】
実施例７４
薬理学的な分析：カルシウムフラックス [Ｃａ２＋]ｉアッセイ
ヒトの好酸球
ヒトの好酸球を、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を再度懸濁(５×１０６個/ml)し、低カリウム溶液 (ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ, ＭｇＳＯ４ ０.８ｍＭ, グルコース ５.５ｍＭ, Ｎａ２ＣＯ３ ８.５ｍＭ, ＫＣｌ ５ｍＭ, ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ, ＣａＣｌ２ １.８ｍＭ, ＢＳＡ ０.１％, ｐＨ ７.４)中で、５μＭのＦＬＵＯ−３／AM＋Pluronic F127 ２.２μｌ/ml(Molecular Probes)で、室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００Ｇで５分間遠心分離し、ＬＫＳ中で、２.５×１０６個/mlで再度懸濁した。次に、細胞を９６ウェル ＦＬＩＰｒ プレート(５μＭ フィブロネクチンと共に２時間プレインキュベートしたポリ−Ｄ−リジン プレート, Becton Dickinson)に、２５μｌ／ウェルで移した。プレートを２００Ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。
【００７５】
実施例の化合物を、ＤＭＳＯに前もって溶解し、最終濃度０.１％(ｖ／ｖ) ＤＭＳＯで加えた。アッセイをＡ５０濃度のエオタキシンを加えることによって開始し、ｆｌｕｏ−３ 蛍光(λＥｘ＝４９０ｎｍ, λＥｍ＝５２０ｎｍ)における遷移の増大を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。
【００７６】
実施例の化合物は、エオタキシン(選択的ＣＣＲ３アゴニスト)によって誘発される蛍光の増大を濃度依存的に阻害するならば、アンタゴニストであることが証明される。蛍光を５０％阻止するのに必要とされるアンタゴニストの濃度が、ＣＣＲ３受容体のアンタゴニストのＩＣ５０を定義するために用いられ得る。
【００７７】
実施例７５
ヒトの好酸球の走化性
ヒトの好酸球は、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性抹消血から単離した。細胞を、２００ＩＵ／mlのペニシリン、２００μｇ／mlのストレプトマイシン硫酸塩を含むＲＰＭＩ中で、１０×１０６個/mlで再度懸濁し、１０％のＨＩＦＣＳを室温で加えた。
【００７８】
好酸球(７００μｌ)を、７μｌの賦形剤もしくは化合物(１０％ ＤＭＳＯ中、１００×望ましい最終濃度)の何れかと、１５分間３７℃でプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, ３μｌ pore, Neuroprobe)を、実施例に記載の化合物の濃縮物もしくは溶媒を含む、２８μｌのエオタキシンの濃度(０.１から１００ｎＭ)を、走化性プレートの低い方のウェルに添加することによって負荷した。次にフィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好酸球懸濁液を、フィルターの上部に加えた。プレートを、走化し得る９５％ 空気／５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中で、３７℃で１時間インキュベートした。
【００７９】
移動していない細胞を含む媒体を、注意深くフィルター上から吸い取り、除去した。フィルターを、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄し、何れの接着細胞も除去した。フィルターを介して移動させた細胞を遠心分離(３００Ｇ, ５分, 室温)によってペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６−ウェルプレート(Costar)のそれぞれのウェルに移した。ペレットにした細胞を、０.５％ Triton x100 を含む、２８μｌのＰＢＳを添加することによって溶解し、凍結／解凍を２サイクル行った。次に、細胞溶解物を上記上清に加えた。移動した好酸球の数は、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従って、上清中の好酸球のペルオキシダーゼ活性を測定することによって定量した。
【００８０】
実施例の化合物は、エオタキシンに対する濃度応答がコントロールのカーブより右にシフトしたならば、エオタキシン介在ヒト好酸球走化性のアンタゴニストであることが証明される。化合物の存在下もしくは非存在下で、５０％走化性を示すのに要するエオタキシンの濃度を測定し、本化合物のＣＣＲ３への明らかな親和性を計算することができた。
【表１２】
2005506330.tif 000017
【００８１】
実施例７６
モルモットの単離された気管(例えば, Harrison, R.W.S., Carswell, H. and Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409 参照)
オスのアルビノの Dunkin-Hartley モルモット(２５０ｇ)を、頸部の脱臼によって殺し、全ての気管を除去した。接着連結組織をきれいにした後、気管をそれぞれ３個の軟骨のバンドの幅で、６個の環状のセグメントに切断し、次に、下記の組成物(mM)：ＮａＣｌ １１７.６, ＮａＨ２ＰＯ４ ０.９, ＮａＨＣＯ３ ２５.０, ＭｇＳＯ４ １.２, ＫＣｌ ５.４, ＣａＣｌ２ ２.６, およびグルコース １１.１の Krebs-Henseleit 溶液を含む、２０mlの組織浴中で懸濁された。緩衝液を３７℃に維持し、酸素中の５％ ＣＯ２を通気した。インドメタシン(２.８μＭ)を、Krebs 溶液に加え、シクロ−オキシゲナーゼ化合物の合成による平滑筋色調の発現を阻害する。気管を２つの平行なタングステンのワイヤーフック(一方は Ormed beam isometric force transducer に接着し、他方は組織浴中に固定した支持体に接着している)の間で懸濁した。等張力の変化を、2-channel Sekonic flat bed chart recorders で記録した。
【００８２】
実験プロトコル
それぞれの実験の始めに、１ｇの力を組織に適用し、安定な休止状態に達するまで、これを６０分間の平衡期間継続させた。次に、それぞれの組織において、０.５・ｌｏｇ１０単位で増加させて、累積ヒスタミン濃度効果(Ｅ／[Ａ])カーブを描いた、次に、組織を洗浄し、約３０分後、試験化合物または賦形剤(２０％ ＤＭＳＯ)を添加した。６０分間のインキュベーションの後、ヒスタミンに対する二番目のＥ／[Ａ]カーブを描いた。
萎縮応答を、始めのカーブの最大値のパーセンテージで記録した。
【００８３】
データ分析
実験のＥ／[Ａ]カーブデータは、試験化合物の存在下および非存在下での、ヒスタミンの効力(ｐ[Ａ５０]値)を推定する目的で分析した。試験化合物の親和性値(ｐＡ２)は、次に下記の式：
ｌｏｇ(ｒ−１)＝ｌｏｇ[Ｂ]＋ｐＡ２
[式中、ｒ＝[Ａ]５０(試験化合物存在下)／[Ａ]５０(アンタゴニスト非存在下)であり；
[Ｂ]は、試験化合物の濃度である]を用いて計算した。実施例の化合物は、Ｈ１アンタゴニストであることが見出された。
【００８４】
実施例７７
本発明の化合物のヒスタミン Ｈ１ 受容体結合活性を、アッセイ緩衝液(２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ スクロース、および１００ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ ７．４)中で、１時間、室温で、ヒトのＨ１受容体を発現させたリコンビナント ＣＨＯ−Ｋ１ 細胞(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)から製造した２μｇの膜に対する、１ｎＭの[３Ｈ]−ピリラミン (Amersham, Bucks, Product code TRK 608, 比活性(specific activity) ３０Ｃｉ/mmol)の、競合的置換によって評価した。
【表１３】
2005506330.tif 000018
【国際公開パンフレット】
2005506330.tif 000023
2005506330.tif 000024
2005506330.tif 000025
2005506330.tif 000026
2005506330.tif 000027
2005506330.tif 000028
2005506330.tif 000029
2005506330.tif 000030
2005506330.tif 000031
2005506330.tif 000032
2005506330.tif 000033
2005506330.tif 000034
2005506330.tif 000035
2005506330.tif 000036
2005506330.tif 000037
2005506330.tif 000038
2005506330.tif 000039
2005506330.tif 000040
2005506330.tif 000041
2005506330.tif 000042
2005506330.tif 000043
2005506330.tif 000044
2005506330.tif 000045
2005506330.tif 000046
2005506330.tif 000047
2005506330.tif 000048
2005506330.tif 000049
2005506330.tif 000050
2005506330.tif 000051
2005506330.tif 000052
2005506330.tif 000053
2005506330.tif 000054
2005506330.tif 000055
【国際調査報告】
2005506330.tif 000056
2005506330.tif 000057
2005506330.tif 000058
2005506330.tif 000059