(57)【要約】本発明は、各微量子が少なくとも一つの鎮静非ベンゾジアゼピン、少なくとも一つの球状化助剤及び少なくとも一つの可溶化促進剤を含む、多くの微粒子を含む吸収性が増進された医薬組成物を提供する。本発明の微粒子はさらに経口高速分散性製剤にされている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
夫々の微粒子が有効量の少なくとも一種の鎮静非ベンゾジアゼピン剤、少なくとも一種の球状化助剤及び少なくとも一種の可溶化促進剤を含む、複数の微粒子からなる吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２】
微粒子が、径約１５０μｍ〜約５００μｍである請求項１に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項３】
微粒子が、径約２００μｍ〜約２５０μｍである請求項２に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項４】
非ベンゾジアゼピンが、ゾルピデム、ザレプロン、ゾプリコン、トラゾドン、ネファゾドン、インジプロン、エソプリコン、抱水クロラール、クロラールベタイン、ミルタザピン、クロメチアゾール、プロメタジン、ＣＣＤ−３６９３、Ｃｏ−３２６９３、ＩＰ−１００−９、ＰＰＲＴ−２１１、ＳＣ−７２３９３、ＴＡＫ−３７５、エチクロルビノール、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項１に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項５】
非ベンゾジアゼピン剤が、ゾルピデムである請求項４に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項６】
ゾルピデムが、微粒子の約１質量％〜約５５質量％である請求項５に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項７】
ゾルピデムが、微粒子の約１２．５質量％〜約１７質量％である請求項６に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項８】
ゾルピデムが、微粒子の約１５質量％である請求項７に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項９】
球状化助剤が、蒸留モノグリセリド、ベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水添植物油、ポリオキシエチレンエーテル、セトステリルアルコール、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項１に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１０】
球状化助剤が、蒸留モノグリセリドである請求項９に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１１】
蒸留モノグリセリドが、微粒子の約５質量％〜約８５質量％である請求項１０に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１２】
蒸留モノグリセリドが、微粒子の約４５質量％〜約５５質量％である請求項１１に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１３】
蒸留モノグリセリドが、微粒子の約５０質量％である請求項１１に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１４】
可溶化促進剤が、マクロゴール脂肪酸エステル、ポロキシマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項１に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１５】
可溶化促進剤が、マクロゴール脂肪酸エステルである請求項１４に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１６】
マクロゴール脂肪酸エステルが、微粒子の０質量％より多く約９０質量％までである請求項１５に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１７】
マクロゴール脂肪酸エステルが、微粒子の約３０質量％〜約４０質量％である請求項１６に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１８】
マクロゴール脂肪酸エステルが、微粒子の約３５質量％である請求項１７に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項１９】
マクロゴール脂肪酸エステルが、ゲルサー５０／１３、ゲルサー４４/１４、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項１８に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２０】
マクロゴール脂肪酸エステルが、ゲルサー５０／１３である請求項１９に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２１】
微粒子が、少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆されている請求項１に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２２】
それぞれの微粒子が有効量のゾルピデム、蒸留モノグリセリド及びマクロゴール脂肪酸エステルを含む、複数の微粒子からなる吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２３】
ゾルピデムが微粒子の１５質量％であり、蒸留モノグリセリドが微粒子の５０質量％であり、マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の３５質量％である請求項２２に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２４】
マクロゴール脂肪酸エステルが、ゲルサー５０／１３、ゲルサー４４/１４、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項２３に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２５】
マクロゴール脂肪酸エステルが、ゲルサー５０／１３である請求項２４に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２６】
微粒子が、少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆されている請求項２３に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２７】
微粒子が、錠剤にされる請求項２６に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２８】
微粒子が、カプセル剤にされる請求項２６に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項２９】
錠剤が、経口高速分散性錠剤である請求項２７に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項３０】
微粒子が、錠剤にされる請求項２３に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項３１】
微粒子が、カプセル剤にされる請求項２３に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項３２】
錠剤が、経口高速分散性錠剤である請求項３０に記載の吸収性が増進された製薬組成物。
【請求項３３】
不眠症治療のための医薬製造へ請求項１に記載の吸収性が増進された製薬組成物の使用。
【請求項３４】
不眠症治療のための医薬製造へ請求項２３に記載の吸収性が増進された製薬組成物の使用。
【請求項３５】
不眠症治療のための医薬製造へ請求項２６に記載の吸収性が増進された製薬組成物の使用。
【請求項３６】
経口高速分散性製剤を製造するための請求項１に記載の吸収性が増進された製薬組成物の使用。
【請求項３７】
経口高速分散性製剤を製造するための請求項２３に記載の吸収性が増進された製薬組成物の使用。
【請求項３８】
経口高速分散性製剤を製造するための請求項２１に記載の吸収性が増進された製薬組成物の使用。
【請求項３９】
経口高速分散性製剤を製造するための請求項２６に記載の吸収性が増進された製薬組成物の使用。
【請求項４０】
（ａ）微粒子が有効量の少なくとも一種の鎮静非ベンゾジアゼピン剤、少なくとも一種の球状化助剤及び少なくとも一種の可溶化促進剤を含み、該微粒子が少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆され、かつ、非ベンゾジアゼピンの吸収が増進するように改質されていること；及び、
（ｂ）基材が増進された自己結合性を有すること
からなる経口高速分散性製剤であって、
該被覆微粒子が該基材中に分散されており、該製剤が患者の口腔で急速に分散する経口高速分散性製剤。
【請求項４１】
基材が本質的に少なくとも一種の糖質担体及び少なくとも二種の糖アルコール、ソルビトール及び約０．５質量％〜２５質量％のキシリトールを含む、せん断型基材であり、少なくとも一種の結晶化修飾剤で処理されている請求項４０に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項４２】
結晶化修飾剤が、トゥイーン８０である請求項４１に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項４３】
非ベンゾジアゼピンが、ゾルピデム、ザレプロン、ゾプリコン、トラゾドン、ネファゾドン、インジプロン、エソプリコン、抱水クロラール、クロラールベタイン、ミルタザピン、クロメチアゾール、プロメタジン、ＣＣＤ−３６９３、Ｃｏ−３２６９３、ＩＰ−１００−９、ＰＰＲＴ−２１１、ＳＣ−７２３９３、ＴＡＫ−３７５、エチクロルビノール、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項４０に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項４４】
非ベンゾジアゼピンが、ゾルピデムである請求項４０に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項４５】
ゾルピデムが、製剤の約２質量％〜約１２質量％である請求項４４に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項４６】
ゾルピデムが、製剤の約１５質量％である請求項４５に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項４７】
球状化助剤が、蒸留モノグリセリド、ベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水添植物油、ポリオキシエチレンエーテル、セトステリルアルコール、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項４０に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項４８】
球状化助剤が、蒸留モノグリセリドである請求項４７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項４９】
蒸留モノグリセリドが、製剤の約５０質量％である請求項４８に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項５０】
可溶化促進剤が、マクロゴール脂肪酸エステル、ポロキシマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項４０に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項５１】
可溶化促進剤が、マクロゴール脂肪酸エステルである請求項５０に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項５２】
マクロゴール脂肪酸エステルが、製剤の約３５質量％である請求項１７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項５３】
マクロゴール脂肪酸エステルが、ゲルサー５０／１３、ゲルサー４４/１４、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項５２に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項５４】
マクロゴール脂肪酸エステルが、ゲルサー５０／１３である請求項５３に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項５５】
ゾルピデムが製剤の約４質量％であり、蒸留モノグリセリドが製剤の約１３．３３質量％であり、マクロゴール脂肪酸エステルが製剤の約９．３３質量％である請求項４０に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項５６】
マクロゴール脂肪酸エステルが、ゲルサー５０／１３、ゲルサー４４／１４、及びこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項５５に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項５７】
マクロゴール脂肪酸エステルが、ゲルサー５０／１３である請求項５６に記載の増経口高速分散性製剤。
【請求項５８】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が、食後の状態で患者の血流中に、約０．２５時間後少なくとも約１０％のゾルピデムが吸収され、約０．５時間後少なくとも約２５％のゾルピデムが吸収され、約０．７５時間後少なくとも約３５％のゾルピデムが吸収され、約１時間後少なくとも約４０％のゾルピデムが吸収され、約１．５時間後少なくとも約５０％のゾルピデムが吸収され、約１．７５時間後少なくとも約５５％のゾルピデムが吸収され、約２時間後少なくとも約６０％のゾルピデムが吸収され、約４時間後少なくとも約７５％のゾルピデムが吸収され、約６時間後約９０％以上のゾルピデムが吸収されるような血液吸収プロフィルを示す請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項５９】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が、空腹の状態で患者の血流中に、約０．２５時間後少なくとも約５％のゾルピデムが吸収され、約０．５時間後少なくとも約５５％のゾルピデムが吸収され、約０．７５時間後少なくとも約７５％のゾルピデムが吸収され、約１時間後少なくとも約８０％のゾルピデムが吸収され、約１．５時間後少なくとも約８５％のゾルピデムが吸収され、約１．７５時間後少なくとも約５５％のゾルピデムが吸収され、約２時間後少なくとも約９０％のゾルピデムが吸収され、約４時間後少なくとも約９７％のゾルピデムが吸収されるような血液吸収プロフィルを示す請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項６０】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が食後の状態で患者に投薬した後少なくとも最初の一時間図５Ｄに示したような平均ゾルピデム吸収プロフィルを示す請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項６１】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が空腹の状態で患者に投薬した後少なくとも最初の一時間図６Ｄに示したような平均ゾルピデム吸収プロフィルを示す請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項６２】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が食後の状態で患者に投薬した後血液中約０．５時間〜約６時間のＴmax及びゾルピデム約４2ｎｇ／ｍｌ〜約１４１ｎｇ／ｍｌのＣmaxを与える請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項６３】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が食後の状態で患者に投薬した後血液中約２．８時間の平均Ｔmax及びゾルピデム約８２．４ｎｇ／ｍｌの平均Ｃmaxを与える請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項６４】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が食後の状態で患者に投薬した時図５Ａに示したよう血漿プロフィルを示す請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項６５】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が空腹の状態で患者に投薬した後血液中約０．５時間〜約４時間のＴmax及びゾルピデム約４８ｎｇ／ｍｌ〜約１８９ｎｇ／ｍｌのＣmaxを与える請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項６６】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が空腹の状態で患者に投薬した後血液中約１．６時間の平均Ｔmax及びゾルピデム約１１２．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃmaxを与える請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項６７】
かかる投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が空腹の状態で患者に投薬した時図６Ａに示したような血漿プロフィルを示す請求項５７に記載の経口高速分散性製剤。
【請求項６８】
（ａ）有効量のゾルピデム、蒸留モノグリセリド及びマクロゴール脂肪酸エステルを含む微粒子であって、ゾルピデムが薬剤の４質量％存在し、蒸留モノグリセリドが薬剤の１３．３３質量％存在し、マクロゴール脂肪酸エステルが薬剤の９．３３質量％存在しており、少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆され、人間の血流中へゾルピデムの吸収を増進するように改質されている微粒子；及び、
（ｂ）基材が増進された自己結合性を有し、本質的に少なくとも一種の糖質担体及び少なくとも二種の糖アルコール、ソルビトール及び約０．５質量％〜２５質量％のキシリトールを含み、少なくとも一種の結晶化修飾剤で処理されているせん断型基材
からなる経口高速分散性薬剤であって、
該被覆微粒子が該せん断型基材に分散され、投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が、食後の状態で患者の血流中に、約０．２５時間後少なくとも約１０％のゾルピデムが吸収され、約０．５時間後少なくとも約２５％のゾルピデムが吸収され、約０．７５時間後少なくとも約３５％のゾルピデムが吸収され、約１時間後少なくとも約４０％のゾルピデムが吸収され、約１．５時間後少なくとも約５０％のゾルピデムが吸収され、約１．７５時間後少なくとも約５５％のゾルピデムが吸収され、約２時間後少なくとも約６０％のゾルピデムが吸収され、約４時間後少なくとも約７５％のゾルピデムが吸収され、約６時間後約９０％以上のゾルピデムが吸収されるような血液吸収プロフィルを示す経口高速分散性製剤。
【請求項６９】
（ａ）有効量のゾルピデム、蒸留モノグリセリド及びマクロゴール脂肪酸エステルを含む微粒子であって、ゾルピデムが薬剤の４質量％存在し、蒸留モノグリセリドが薬剤の１３．３３質量％存在し、マクロゴール脂肪酸エステルが薬剤の９．３３質量％存在しており、少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆され、人間の血流中へゾルピデムの吸収を増進するように改質されている微粒子；及び、
（ｂ）基材が増進された自己結合性を有し、本質的に少なくとも一種の糖質担体及び少なくとも二種の糖アルコール、ソルビトール及び約０．５質量％〜２５質量％のキシリトールを含み、少なくとも一種の結晶化修飾剤で処理されているせん断型基材
からなる経口高速分散性薬剤であって、
該被覆微粒子が該せん断型基材に分散され、投薬が必要な患者に夕方投薬した時、該製剤が、空腹の状態で患者の血流中に、約０．２５時間後少なくとも約５％のゾルピデムが吸収され、約０．５時間後少なくとも約５５％のゾルピデムが吸収され、約０．７５時間後少なくとも約７５％のゾルピデムが吸収され、約１時間後少なくとも約８０％のゾルピデムが吸収され、約１．５時間後少なくとも約８５％のゾルピデムが吸収され、約１．７５時間後少なくとも約５５％のゾルピデムが吸収され、約２時間後少なくとも約９０％のゾルピデムが吸収され、約４時間後少なくとも約９７％のゾルピデムが吸収されるような血液吸収プロフィルを示す経口高速分散性製剤。
【請求項７０】
（ａ）有効量のゾルピデム、蒸留モノグリセリド及びマクロゴール脂肪酸エステルを含む微粒子であって、ゾルピデムが薬剤の４質量％存在し、蒸留モノグリセリドが薬剤の１３．３３質量％存在し、マクロゴール脂肪酸エステルが薬剤の９．３３質量％存在しており、少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆され、人間の血流中へゾルピデムの吸収を増進するように改質されている微粒子；及び、
（ｂ）基材が増進された自己結合性を有し、本質的に少なくとも一種の糖質担体及び少なくとも二種の糖アルコール、ソルビトール及び約０．５質量％〜２５質量％のキシリトールを含み、少なくとも一種の結晶化修飾剤で処理されているせん断型基材
からなる経口高速分散性薬剤であって、
該被覆微粒子が該せん断型基材に分散され、該製剤が患者の口腔で素早く分散し、投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が食後の状態で患者に投薬した後血液中約０．５時間〜約６時間のＴmax、ゾルピデム約４2ｎｇ／ｍｌ〜約１４１ｎｇ／ｍｌのＣmax及び約２１６ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約１３５２ｎｇ・ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ(0-1)を与える経口高速分散性製剤。
【請求項７１】
（ａ）有効量のゾルピデム、蒸留モノグリセリド及びマクロゴール脂肪酸エステルを含む微粒子であって、ゾルピデムが薬剤の４質量％存在し、蒸留モノグリセリドが薬剤の１３．３３質量％存在し、マクロゴール脂肪酸エステルが薬剤の９．３３質量％存在しており、少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆され、人間の血流中へゾルピデムの吸収を増進するように改質されている微粒子；及び、
（ｂ）基材が増進された自己結合性を有し、本質的に少なくとも一種の糖質担体及び少なくとも二種の糖アルコール、ソルビトール及び約０．５質量％〜２５質量％のキシリトールを含み、少なくとも一種の結晶化修飾剤で処理されているせん断型基材
からなる経口高速分散性薬剤であって、
該被覆微粒子が該せん断型基材に分散され、該製剤が患者の口腔で素早く分散し、投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が空腹の状態で患者に投薬した後血液中約０．５時間〜約４時間のＴmax、ゾルピデム約４８ｎｇ／ｍｌ〜約１８９ｎｇ／ｍｌのＣmax及び約１６７ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約１７６４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ(0-1)を与える経口高速分散性製剤。
【請求項７２】
（ａ）有効量のゾルピデム、蒸留モノグリセリド及びマクロゴール脂肪酸エステルを含む微粒子であって、ゾルピデムが薬剤の４質量％存在し、蒸留モノグリセリドが薬剤の１３．３３質量％存在し、マクロゴール脂肪酸エステルが薬剤の９．３３質量％存在しており、少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆され、人間の血流中へゾルピデムの吸収を増進するように改質されている微粒子；及び、
（ｂ）基材が増進された自己結合性を有し、本質的に少なくとも一種の糖質担体及び少なくとも二種の糖アルコール、ソルビトール及び約０．５質量％〜２５質量％のキシリトールを含み、少なくとも一種の結晶化修飾剤で処理されているせん断型基材
からなる経口高速分散性薬剤であって、
該被覆微粒子が該せん断型基材に分散され、該製剤が患者の口腔で素早く分散し、投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が食後の状態で患者に投薬した後血液中約２．８時間の平均Ｔmax、ゾルピデム約８２．４ｎｇ／ｍｌの平均Ｃmax及び約６３３ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ(0-1)を与える経口高速分散性製剤。
【請求項７３】
（ａ）有効量のゾルピデム、蒸留モノグリセリド及びマクロゴール脂肪酸エステルを含む微粒子であって、ゾルピデムが薬剤の４質量％存在し、蒸留モノグリセリドが薬剤の１３．３３質量％存在し、マクロゴール脂肪酸エステルが薬剤の９．３３質量％存在しており、少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆され、人間の血流中へゾルピデムの吸収を増進するように改質されている微粒子；及び、
（ｂ）基材が増進された自己結合性を有し、本質的に少なくとも一種の糖質担体及び少なくとも二種の糖アルコール、ソルビトール及び約０．５質量％〜２５質量％のキシリトールを含み、少なくとも一種の結晶化修飾剤で処理されているせん断型基材
からなる経口高速分散性薬剤であって、
該被覆微粒子が該せん断型基材に分散され、該製剤が患者の口腔で素早く分散し、投薬が必要な患者に夕方投薬した時に、該製剤が空腹の状態で患者に投薬した後血液中約１．６時間の平均Ｔmax、ゾルピデム約１１２．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃmax及び約６８８ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ(0-1)を与える経口高速分散性製剤。
【請求項７４】
投薬が必要な食後の患者に夕方投薬した時に、約２２０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約１４０８ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの範囲であるＡＵＣ(0-infinity)を有する血漿濃度時間カーブを示す請求項５７に記載の経口製剤。
【請求項７５】
投薬が必要な食後の患者に夕方投薬した時に、約６４６ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである平均ＡＵＣ(0-infinity)を有する血漿濃度時間カーブを示す請求項５７に記載の経口製剤。
【請求項７６】
投薬が必要な空腹の患者に夕方投薬した時に、約１７０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約１８７３ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの範囲であるＡＵＣ(0-infinity)を有する血漿濃度時間カーブを示す請求項５７に記載の製剤。
【請求項７７】
投薬が必要な空腹の患者に夕方投薬した時に、約７０２ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである平均ＡＵＣ(0-infinity)を有する血漿濃度時間カーブを示す請求項５７に記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００２年１月１０日出願の米国先行特許出願第６０／３４６６１３を優先権主張する。
【０００２】
（発明分野）
本発明は、少なくとも一種の鎮静非ベンゾヂアゼピン剤を含む増強された高速分散性経口投与用医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
不眠症は、患者の日中活動を邪魔する就眠困難あるいは睡眠継続困難と定義される。不眠症は成人の２６％〜５０％が罹っている最もありふれた睡眠障害である（非特許文献１及び２）。一般の人々に広く蔓延しているけれど、治療を受けているのは、不眠症に苦しむ患者の５％〜２０％のみと推定される（非特許文献１）。アメリカ合衆国において、成人の１０％〜１６％が重い短期又は亜急性の不眠症（つまり、６ヶ月より短い）に罹っており、９％〜１０％が重い慢性不眠症（つまり、６ヶ月より長い）に罹っていると報告されている（非特許文献３）。
【０００４】
ベンゾジアゼピン類は不眠症の治療の頼みの綱であって、短期、中期又は長期に活性である催眠薬として使用されている。短期間使用されるときには、ベンゾジアゼピン類は不眠症の治療に有用であった。しかしながら、ベンゾジアゼピン類は、例えば、睡眠構造の変化、服用中止時の反復不眠、副作用の可能性及び乱用の可能性、並びに薬物耐性の発生のような潜在的な問題がある。ベンゾジアゼピン類はベンゾジアゼピン1（オメガ1）及びベンゾジアゼピン2（オメガ2）受容体に非選択的に作用する。これは記憶、認識及び精神運動の機能へのそれらの障害を説明する。
【０００５】
選択的ベンゾジアゼピン1受容体作用薬の開発によって、市販の入手可能な２つの化合物、ゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）（アンビエン（Ａｍｂｉｅｎ）（登録商標）、サール社）及びザレプロン（Ｚａｌｅｐｌｏｎ）（ソナタ（Ｓｏｎａｔａ）（登録商標）、ワイス−アヤースト社）が創出された。ゾルピデム及びザレプロンは選択的にベンゾジアゼピン（ＢＺ1）受容体に作用する鎮静非ベンゾジアゼピン剤である。半減期が短いために、これら剤は記憶、認識及び精神運動の機能を有するベンゾジアゼピン2受容体の作用から患者を守る。文献では、ゾルピデムにもザレプロンにもベンゾジアゼピン類で起きたような、睡眠構造に影響を与えないことが報告されている。
【０００６】
ゾルピデムはＢＺ1受容体に選択的かつ強力に結合するイミダゾールピリジンである。それは睡眠のために採用された用量では筋弛緩あるいは抗けいれん作用を起こさない。睡眠潜時を減らし、睡眠時間を増し、夜間覚醒を減らすことが示された。ゾルピデムの半減期は約２．５時間である。代謝が年とともに低下するので、高齢者では用いる用量を５０％に低下させる。ゾルピデムは睡眠のステージＩＩＩ及びＩＶを維持し、ＲＥＭ（急速眼球運動）睡眠の中断をより軽減する利点を有する。ゾルピデムは水系媒体にはほとんど溶けない。
【０００７】
酒石酸ゾルピデムの薬学動態に公知の食物効果がある。健常男性ボランティア３０名での食物効果の研究では、酒石酸ゾルピデム１０ｍｇを空腹時と食後２０分後に投与したときが比較された。食事と共では、平均ＡＵＣ及びＣmaxがそれぞれ１５％及び２５％減少され、一方、平均Ｔmaxが６０％（１．４時間から２．２時間へ）長くなるとの結果が示された。半減期は変わらなかった。これらの結果は、素早くねむりに入るためには、酒石酸ゾルピデムが食事と共にあるいは食後すぐに投与されるべきであることを示唆している（非特許文献４）。
【０００８】
高齢被験者（７０歳以上）８人での研究では、ゾルピデム２０ｍｇの経口一回投与において、若年成人（２０〜４０歳）と比較した時に、Ｃmax、Ｔ1/2及びＡＵＣの平均値がそれぞれ５０％（２５５対２８４ｎｇ／ｍｌ）、３２％（２．２対２．９時間）及び６４％（９５５対１５６２ｎｇ／時間／ｍｌ）と明らかに増加した。酒石酸ゾルピデムは高齢被験者には夜間経口投与や１０ｍｇ１週間では蓄積しなかった（非特許文献５）。
【０００９】
ザレプロンはピラゾロピリミジン誘導体であり、ＢＺ1受容体に選択的であるがゾルピデムよりは受容体へ弱く結合する。ゾルピデムより僅かに即効であると報告されている。半減期は約１時間であり年齢に影響されない。ザレプロンは睡眠持続障害には勧められない。ザレプロンは水性媒体にほとんど溶けない。
【００１０】
つまり、それぞれアンビエン（Ａｍｂｉｅｎ）（登録商標）及びソナタ（Ｓｏｎａｔａ）（登録商標）として現在市販されている、ゾルピデムとザレプロンの違いは、ソナタ（登録商標）がアンビエン（登録商標）より即効で睡眠に入るが、ソナタ（登録商標）の方が短時間しか効かないことである。一方、夜間の睡眠の維持に問題のある人には、アンビエン（登録商標）がより有益である。従って、もしゾルピデムがザレプロンに比べ夜間覚醒がはるかに少ないかないならば、ゾルピデムはアンビエン（登録商標）で現在可能であるよりも急速に血流に吸収されるので、ゾルピデムの製剤を検討することは有利であると思われる。ゾルピデムのそのような製剤はアンビエン（登録商標）よりももっと急速に睡眠を誘導するが、まさしくアンビエン（登録商標）と同程度長い間有効であり、現状のソナタ（登録商標）で見られる夜間覚醒回数を減らすかあるいは排除するであろう。
【００１１】
薬剤の経口投与は摂取の容易さ、苦痛回避、多様性（種々の形態の薬剤候補を提供すること）、及び最も重要なことに患者の服薬のために最も標準のルートである。また、固形経口投与系は無菌条件を要求されず、それでいて、安価に製造できる。経口投与のためのいくつかの新規な技術が、近年、薬剤の薬化学的及び薬物動態学的特長を提供できるようになる一方、患者の服薬を改善するようになった。
【００１２】
経口高速分散性製剤の最新の技術は、急速溶解、高速溶解、高速溶解、即時崩壊の錠剤として知られている。しかしながら、これらの製剤は機能や概念においてすべて同じである。定義により、口腔内で急速に溶解あるいは崩壊する、つまり、水の摂取の必要なしに溶液あるいは懸濁液になる、固形の製剤は経口高速分散製剤として知られる。いくつかの方法により経口高速分散性製剤を製造できる。これらは、変性錠剤系、フロス、あるいは遠心力及び管理された温度によってシェアフォーム（Ｓｈｅａｒｆｏｒｍ）（商標）の形成、及び凍結乾燥を含んでいる。糖質の含有が大部分のこれらの技術の基本であると思われる。
材料の選択は、水への高速溶解、甘味、‘滑らかな溶融感’を与えるための低粘度、及び圧縮性に依存する。
【００１３】
経口高速分散性製剤の現在の製造業者は、当該出願の譲受人に加え、シーマラボズ（Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓ）、プログラファーム／エシファーム（Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ／Ｅｔｈｙｐｈａｒｍ）、アール・ピー・シェラー（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ）及び山之内−シャクリー（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−Ｓｈａｋｌｅｅ）である。これらの全製造業者は、異なる型の高速分散性固体経口製剤を販売している。
【００１４】
シーマラボズは、口腔内溶解時間５〜３０秒であると公称している発泡性直接圧縮錠剤であるオラソルブ（ＯＲＡＳＯＬＶ）（商標）、及び味覚遮蔽剤を有し、口腔内溶解時間が公称１５〜４５秒である直接圧縮錠剤であるヅラソルブ（ＤＵＲＡＳＯＬＶ）（商標）を販売している。シーマの特許文献１には、口腔内で崩壊する被覆微粒子からなる固体製剤が記載されている。オラソルブ（登録商標）は、発泡剤及び味覚遮蔽活性剤を使用し、従来の製造設備のみを必要とする直接圧縮の技術である。発泡剤を含ませることにより、水又は唾液と接触後、即時に崩壊する製剤となる。定義によれば、発泡剤材料は有機酸(クエン酸、フマル酸又はマレイン酸)と塩基(重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム又は重炭酸マグネシウム)間の化学反応で、その結果、二酸化炭素が発生する。発泡剤の概念は、幾つかの製剤で利用されている公知の造形技術である。しかしながら、シーマの技術は、即効崩壊製剤を達成するために改善されたやり方でこの考え方を使用している。
【００１５】
微粒子は、マンニトールや酸化マグネシウムのような他の賦形剤と一緒に、適当な高分子分散体への活性成分の分散を伴う新技術により調製される。微粒子の核は薬剤及びマンニトール、ソルビトール、人工甘味料とメントールとの混合物、砂糖とメントールとの混合物、及びサリチル酸メチルから選ばれる溶解吸熱性の甘味化合物の一種以上である。微粒子は口腔内での溶解を遅れさせ、薬剤の味を隠す材料で少なくとも部分的に被覆されている。微粒子は錠剤を形成するために圧縮される。他の賦形剤も錠剤を形成するために加えることができる。シーマラボズが譲受人である特許文献２は、活性成分及び少なくとも非直接的圧縮充填剤及び潤滑剤のマトリックスを有する硬い圧縮された高速溶融製剤に関する。直接圧縮（ＤＣグレード）充填剤と異なり、非直接圧縮充填剤は一般に自由流動しないし、普通、自由流動する顆粒を形成する更なる工程が必要である。また、シーマラボズは米国特許を保有しており、発泡性製剤（特許文献３〜５）及び高速溶解製剤のための錠剤助剤（特許文献６及び７）に関する米国特許、水溶性薬剤の高速溶解製剤に関連した国際特許出願（特許文献８）を保有している。
【００１６】
エシファームは、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤、変性スターチのような膨張剤、及び味覚遮蔽活性剤を有する高速溶融錠剤、フラッシュタブ（ＦＬＡＳＨＴＡＢ）（登録商標）を販売している。この錠剤は、公称１分以下の経口崩壊時間である（特許文献９）。
【００１７】
ジディス（ＺＹＤＩＳ）（登録商標）はアール・ピー・シェラー社より販売されている。ジディス（登録商標）は凍結乾燥錠剤で、経口溶解時間は２〜５秒である。凍結乾燥タブレットの製造は費用が掛かり、錠剤が湿度及び温度に敏感なため包装が難しい。特許文献１０（アール・ピー・シェラー社）は、凍結乾燥のため気体を溶液又は分散体に分散して調製した高速溶融製剤に関係している。特許文献１１（Ｒ．Ｐ．シェラー社）は、水溶性活性剤をイオン交換樹脂と結合又は複合するかとともに、実質的に水非溶解複合体を形成され、次いで適当な媒体と混合され、直接凍結されて、製造された凍結乾燥製剤に関係している。特許文献１２（Ｒ．Ｐ．シェラー社）は、キサンタムガムをゼラチン及び活性剤の分散体に加えて作製された凍結乾燥製剤に関係している。特許文献１３（Ｒ．Ｐ．シェラー社）は、疎水性物質の固体薬物製剤を製造する方法が開示されている。この方法では、非水層中で疎水性活性成分及び界面活性剤を含有する分散体と、水層中の媒体材料を凍結乾燥する。
【００１８】
山之内  ファーマ  テクノロジーよる、ワオタブ（ＷＯＷＴＡＢ）（登録商標）は、口腔中の唾液などの水分と接触するまでは、製造及び配送中に製剤の物理的特性を維持するに十分な硬さの錠剤であることを特徴とする。ワオタブ（登録商標）は、低成形性糖と高成形性糖の組合せである錠剤である。この技術を網羅する米国特許は、特許文献１４及び特許文献１５である。
【００１９】
高速分散製剤を保有する他の企業として、ジァンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）ファーマシューチカル（クイックソルブ（ＱＵＩＫＳＯＬＶ）（登録商標））があげられる。ジェンセンファーマシューチカルが譲受人の米国特許には、二つの成分は同じ符号の正味荷電を有しており、水溶液に対して第一成分は第二成分より溶解性が高い、二つのポリペプチド（又はゼラチン）成分及び膨張性薬剤を含む高速溶解錠剤が記載されている。特許文献１６〜２０を参照。
【００２０】
Ｌ．Ａ．Ｂ．ファーマシューチカル  リサーチは、発泡性酸及び発泡性塩基の発泡性組合せを有する発泡系高速溶解製剤に関する米国特許を所有している（特許文献２１及び２２）。
【００２１】
シェーリング社は、活性成分、助剤（界面活性剤でも良い）又はショ糖、ラクトース又はソルビトールの少なくとも一種、及びステアリン酸マグネシウム又はドデシル硫酸ナトリウムの一方を含む口腔内錠剤に関する技術を有している（特許文献２３及び２４）。
【００２２】
ラボラトリー  Ｌ．ラフォン（Ｌａｆｏｎ）は、二相の内の少なくとも一相が界面活性剤を含む水中油型乳剤を凍結乾燥して普通の製剤を作製する技術を有している（特許文献２５）。この形式の製剤化には、活性成分は凍結分散状態に維持され、活性剤を損傷するような微小化又は圧縮することなく錠剤とされる。
【００２３】
武田薬品工業は、活性剤及び湿った可溶性炭水化物が錠剤に圧縮成形され、次いで該錠剤を乾燥する高速溶解錠剤を作製する方法に関する技術を保有している。
【００２４】
バイオベイル社は、シェアフォーム（ＳＨＥＡＲＦＯＲＭ）（登録商標）と呼ばれる加工賦形剤を含む圧縮錠剤であるフラッシュドーズ（ＦＬＡＳＨＤＯＳＥ）（登録商標）を販売している。シェアフォーム（登録商標）は、無定形繊維に変換された混合糖質重合体のフロス型物質である。この技術を記載している米国特許は、特許文献２６〜３２である。
【００２５】
自己結合性の流動性製剤を提供する一つの方法は、シェアフォーム（登録商標）マトリックス又はフロスを使用して製剤することである。これらのマトリックスは、特許文献３２に記載されているようなある種の加工技術を使用した際に得られる。この特許は参照として本明細書に取り込まれる。この特許は、ショ糖含有の剪断型フロスを製造する瞬時加熱技術の効用を論じており、これは瞬時溶解錠剤を生成するために処理される。
【００２６】
食料品を作製するための剪断型マトリックスの使用が、特許文献３３に記載されている。これには、（１）剪断型マトリックスを提供するために瞬時流動技術を使用すること；（２）流動し小型化できる微粒混合物を形成するために、部分的に再結晶された剪断型マトリックスを添加物と混合すること；及び（３）錠剤のような製剤を形成するために、比較的低圧で混合物を小型化することにより形成される瞬時溶解錠剤が開示されている。
【００２７】
加えて、特許文献２９は、瞬時流動加工により、高速溶解製剤を作製する装置及び方法を開示している。その特許には、瞬時流動加工により形成された剪断型マトリックス、添加物と混合された剪断型マトリックス、及び製剤の単位を作製するために成形されたマトリックスが記載されている。
【００２８】
特許文献３４及び特許文献３５には、原料成分の独特な組合せを使用することが自己結合性で流動性のマトリックス及び錠剤組成物が得られる糖質系媒体から導かれる錠剤組成が記載されている。糖アルコール、即ちソルビトール及びキシリトールを使用するこの組合せは、粘着性及び流動性を改善する点でグリセリンより優れている。
【００２９】
糖アルコールを含む部分的吸湿性マトリックスより誘導される、形成可能な、好ましくは錠剤化できる組成物は、錠剤化剤及び結晶増進剤の存在下で、高圧及び低圧の何れの錠剤化方法においても有用である。これにより、口腔内に置いた際に、ほぼ３０秒より短時間で高速溶解する、錠剤及び薬用キャンディーのような他の製剤を製造できる。
【００３０】
活性剤を含む微粒子の製造について特許文献３６に記載されており、この特許は参照として本明細書に取り込まれる。この特許は、一種又はそれ以上の活性剤を含む組成物を球状化するリクイフラッシュ（ＬＩＱＵＩＦＬＡＳＨ）（登録商標）方法の使用に関係する。
【００３１】
出願人が所有する特許文献３７は、組成物及び、それより作製され特性の改善された造形経口製剤を提供している。これらの性質のうち、造形前の加工性が改善され、製剤が使用される際の溶解性及び味覚遮断性が高められている。特許文献３７の組成物は、少なくとも一種類の糖アルコールを含有し、そのマトリックスは一般に“単フロス”又は“単一フロス”と考えられているマトリックス又はフロスを基本としている。これらの系は媒体及び二種以上の糖アルコールを含むキシリトール含有剪断型マトリックス又はフロスによって例示される。
【００３２】
活性剤を含有している被覆微粒子のような各種の成分が、それらが造形される（例えば錠剤にされる）前ではなく、マトリックスが集められ刻まれた後に、本発明の組成物に、適当量、添加される。
【００３３】
活性剤を含有している組成物から作製された微粒子、可溶化剤及び球状化助剤が味覚遮断剤で被覆され、フロス及び従来の製薬成分と組み合わされたとき、非常に有益な製剤が得られる。得られた錠剤は、グリセリンを含まないフロスを使用しているので製造が容易であり、被覆微粒子のため味覚及び放出性質に優れる。
【００３４】
ゾルピデムが覚醒症を殆ど示さないか無いとすれば、現在使用可能なアンビエン（登録商標）よりも更に早い睡眠の開始を達成できる。ゾルピデムの投与によって、より早い睡眠の開始が達成される利点の一つは、この薬剤の吸収性が増進された経口高速分散性製剤の開発である。以上で記載した既述は、水溶性活性剤に最も適する。しかしながら、ゾルピデムは水溶性に乏しい薬剤である。従って、ゾルピデムの吸収性が増進された高速分散性経口用製剤の開発は、残された課題である。
【００３５】
（定義）
本明細書で使用する語句“経口高速分散性製剤（ｏｒａｌ  ｆａｓｔ−ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）”は、高速溶解、急速溶解、急速溶融、即時崩壊製剤、高速分散及び経口崩壊錠剤等と置換可能である。一般的に、このような製剤は全て錠剤の形態で、口腔内で急速に溶解、分散又は崩壊するようにされており、水の投与を必要とせず溶液又は分散液となる。このような製剤は全て本発明の目的にかなう。本発明の製剤は５０秒以下で溶解、崩壊又は分散することが好ましく、３０秒以下がより好ましく、２０秒以下が最も好ましい。本発明の内容において、溶解は水溶性成分のみに関連する。
【００３６】
本明細書で使用しているように、“増進された吸収”は、現在販売されている鎮静非ベンゾジアゼピン剤ゾルピデム製品アンビエン（登録商標）と比較して、Ｃmaxが同等以上であり、Ｔ50がより低いが、アンビエン（登録商標）と等価な血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ）に基づく領域を有することを意味する。Ｃmaxは観測最大血漿濃度であり、投与毎において鎮静非ベンゾジアゼピン剤の単投与又は定常投与後に測定される。ワグナー−ネルソンの解析（Ｗａｇｎｅｒ−Ｎｅｌｓｏｎ  ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）によれば、Ｔ50は５０％の薬剤が系に吸収されるに要する時間と定義される。ワグナー−ネルソンの解析に関する文献は、非特許文献６で見つけることができる。薬学動態プロフィルのＡＵＣ又は曲線に基づく領域は薬剤の吸収の程度を表す。
【００３７】
ここで使用される鎮静非ベンゾジアゼピン剤ゾルピデムは、ゾルピデムの酒石酸塩（この技術分野ではヘミ酒石酸塩ともいう）又はゾルピデムの他の薬学的に使用可能である塩も本発明の目的にかなう。
【００３８】
鎮静非ベンゾジアゼピン剤、好ましくはゾルピデムの有効量は特に考慮される。語句“有効量”によって、“薬理学的に有効な量”が考慮されていると理解される。“薬理学的に有効な量”とは、患者に投与した際に感知可能な生物学的反応を発現するに十分な、鎮静非ベンゾジアゼピン剤、好ましくはゾルピデムの量又は分量である。
【００３９】
本発明の製剤は、食後又は空腹状態の何れかで夕方に投与される。食後に投与する場合、本発明の製剤は、その日の最後の食事から３０分以内に投与される。空腹の状態で投与する場合、本発明の製剤は、その日の最後の食事から少なくとも４時間以降に投与される。
【特許文献１】米国特許第５，６０７，６９７号公報
【特許文献２】国際特許公開第９８／４６２１５号公報
【特許文献３】米国特許第５，５０３，８４６号公報
【特許文献４】米国特許第５，２２３，２６４号公報
【特許文献５】米国特許第５，１７８，８７８号公報
【特許文献６】米国特許第５，４０１，５１３号公報
【特許文献７】米国特許第５，２１９，５７４号公報
【特許文献８】国際特許公開第９８／１４１７９号公報
【特許文献９】米国特許第５，４６４，６３２号公報
【特許文献１０】米国特許第４，６４２，９０３号公報
【特許文献１１】米国特許第５，１８８，８２５号公報
【特許文献１２】米国特許第５，６１３，０２３号公報
【特許文献１３】米国特許第５，８２７，５４１号公報
【特許文献１４】米国特許第５，５７６，０１４号公報
【特許文献１５】米国特許第５，４４６，４６４号公報
【特許文献１６】米国特許第５，８０７，５７６号公報
【特許文献１７】米国特許第５，６３５，２１０号公報
【特許文献１８】米国特許第５，５９５，７６１号公報
【特許文献１９】米国特許第５，５８７，１８０号公報
【特許文献２０】米国特許第５，７７６，４９１号公報
【特許文献２１】米国特許第５，８０７，５７８号公報
【特許文献２２】米国特許第５，８０７，５７７号公報
【特許文献２３】米国特許第５，１１２，６１６号公報
【特許文献２４】米国特許第５，０７３，３７４号公報
【特許文献２５】米国特許第４，６１６，０４７号公報
【特許文献２６】米国特許第５，８７１，７８１号公報
【特許文献２７】米国特許第５，８６９，０９８号公報
【特許文献２８】米国特許第５，８６６，１６３号公報
【特許文献２９】米国特許第５，８５１，５５３号公報
【特許文献３０】米国特許第５，６２２，７１９号公報
【特許文献３１】米国特許第５，５６７，４３９号公報
【特許文献３２】米国特許第５，５８７，１７２号公報
【特許文献３３】米国特許第５，８９５，６６４号公報
【特許文献３４】米国特許第５，８４０，３３１号公報
【特許文献３５】米国特許第６，０４８，５４１号公報
【特許文献３６】米国特許第５，６８３，７２０号公報
【特許文献３７】米国特許第６，１６５，５１２号公報
【非特許文献１】エルマン（Ｅｒｍａｎ）  ＭＥ著、不眠症、ラケル（Ｒａｋｅｌ）：コーン（Ｃｏｎｎ）の現在治療、（編）第５２版．サンダース社、２０００年刊
【非特許文献２】シェダー（Ｓｈａｄｅｒ）  ＲＩ著、鎮静剤−睡眠薬、タスマン（Ｔａｓｍａｎ）：精神医学、第１版、サンダース社、１９９７年刊
【非特許文献３】不眠症、ゲッツ（Ｇｏｅｔｚ）：神経病学教本、第１版、サンダース社、１９９９年刊
【非特許文献４】ＰＤＲ、５４版、２０００５
【非特許文献５】ＰＤＲ、１９９９刊
【非特許文献６】ギボルディ（Ｇｉｂａｌｄｉ）  Ｍ．、ペリヤー（Ｐｅｒｒｉｅｒ）  Ｄ．著、薬学動態（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）、ニューヨーク、マーシェルデッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ）社、１９８２年刊
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４０】
不眠症の治療ための吸収の増進された高速分散性経口用製剤を開発することに、まだ対処されていないニーズがある。従って、本発明は、少なくとも一種の鎮静非ベンゾジアゼピン剤を含む吸収の増進された高速分散性経口用製剤に関する。鎮静非ベンゾジアゼピン剤は、好ましくはゾルピでムである。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
本発明の一態様として、それぞれの微粒子が少なくとも一種の鎮静非ベンゾジアゼピン剤、少なくとも一種の球状化助剤及び少なくとも一種の可溶化促進剤を含む、複数の微粒子を含む吸収性が増進された製薬組成物が提供される。
【００４２】
鎮静非ベンゾジアゼピン剤は微粒子の約１質量％〜から約５５質量％、好ましくは約１２．５質量％〜から約１７．５質量％、最も好ましくは約１５質量％である。球状化助剤は微粒子の約５質量％〜約８５質量％、好ましくは約４５質量％〜約５５質量％、最も好ましくは約５０質量％である。可溶化促進剤は微粒子の０質量％より多く約９０質量％までの範囲、好ましくは約３０質量％〜約４０質量％、最も好ましくは微粒子の約３５質量％である。好ましい鎮静非ベンゾジアゼピン剤はゾルピでムであり、好ましい球状化助剤は蒸留モノグリセリドであり、好ましい可溶化促進剤はマクロゴール脂肪酸エステルであり、最も好ましいマクロゴール脂肪酸エステルはゲルサー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）５０／１３（登録商標）である。
【００４３】
本発明の微粒子は、非被覆又は少なくとも一種の味覚遮断被膜で被覆され、錠剤又はカプセルにされている。錠剤にされている場合、微粒子は少なくとも一種の味覚遮断被膜で被覆されていることが好ましい。
【００４４】
好ましい形態として、本発明の微粒子を含んでいる錠剤は、患者の口腔中で急速に溶解されるようにされた経口高速分散性錠剤である。
【００４５】
本発明の他の様態として、（ａ）少なくとも一種の鎮静非ベンゾジアゼピン剤、少なくとも一種の球状化助剤及び少なくとも一種の可溶化促進剤を含む微粒子で、該微粒子は少なくとも一種の味覚遮蔽被覆剤で被覆されており、鎮静非ベンゾジアゼピンの吸収が増進するように改質されているもの及び（ｂ）増進された自己結合性を有するマトリックスを含み；被覆微粒子が該マトリックス中に分散され、該製剤が患者の口腔内で急速に溶解するよう改善されている経口高速分散性製剤が提供される。好ましくは、鎮静非ベンゾジアゼピン剤はゾルピでムであり、球状化助剤は蒸留モノグリセリドであり、可溶化促進剤はマクロゴール脂肪酸エステルである。好ましくは、マクロゴール脂肪酸エステルはゲルサー５０／１３（登録商標）である。ゾルピデムは製剤の約４質量％の量であり、蒸留モノグリセリドは製剤の約１３．３３質量％の量であり、マクロゴール脂肪酸エステルは製剤の約９．３３質量％の量である。マトリックスは、本質的に少なくとも一種の糖質担体及び少なくとも二種の糖アルコールから本質的になり、ソルビトール及び約０．５質量％〜約２５質量％のキシリトールを含むマトリックスで少なくとも一種の結晶化修飾剤で処理されているものを含む剪断型マトリックスであることが好ましい。結晶化修飾剤はトゥイーン８０であることが好ましい。
【００４６】
かかる投与が必要な患者に夕方投与した時に、製剤が、食後の状態で患者の血流中に、約０．２５時間後少なくとも約１０％のゾルピデムが吸収され、約０．５時間後少なくとも約２５％のゾルピデムが吸収され、約０．７５時間後少なくとも約３５％のゾルピデムが吸収され、約１時間後少なくとも約４０％のゾルピデムが吸収され、約１．５時間後少なくとも約５０％のゾルピデムが吸収され、約１．７５時間後少なくとも約５５％のゾルピデムが吸収され、約２時間後少なくとも約６０％のゾルピデムが吸収され、約４時間後少なくとも約７５％のゾルピデムが吸収され、約６時間後約９０％以上のゾルピデムが吸収されるような血液吸収プロフィルを示す経口高速分散性製剤が好ましい。
【００４７】
一方、空腹の状態の場合、かかる投与が必要な患者に夕方投与した時に、患者の血流中に、約０．２５時間後少なくとも約５％のゾルピデムが吸収され、約０．５時間後少なくとも約５５％のゾルピデムが吸収され、約０．７５時間後少なくとも約７５％のゾルピデムが吸収され、約１時間後少なくとも約８０％のゾルピデムが吸収され、約１．５時間後少なくとも約８５％のゾルピデムが吸収され、約１．７５時間後少なくとも約５５％のゾルピデムが吸収され、約２時間後少なくとも約９０％のゾルピデムが吸収され、約４時間後少なくとも約９７％のゾルピデムが吸収されるような血液吸収プロフィルを示す経口高速分散性製剤が好ましい。
【００４８】
本発明の他の様態として、製剤は、食後の状態でヒトに投与した後、鎮静非ベンゾジアゼピン剤ゾルピデムに対してＴmax約０．５時間〜約６時間の範囲及びＣmax約４２ｎｇ／ｍｌ〜約１４１ｎｇ／ｍｌの範囲の血液中ゾルピデムを、投与した後、平均Ｔmax約２．８時間及び平均Ｃmax約８２．４ｎｇ／ｍｌの血液中ゾルピデムを示す。
【００４９】
本発明の他の様態として、製剤は、夕方、空腹な患者に経口投与した際、鎮静非ベンゾジアゼピン剤ゾルピデムに対して、Ｔmax約０．５時間〜約４時間の範囲及びＣmax約４８ｎｇ／ｍｌ〜約１８９ｎｇ／ｍｌの範囲の血液中ゾルピデムを、投与した後、平均Ｔmax約１．６時間及び平均Ｃmax約１１２．７ｎｇ／ｍｌの血液中ゾルピデムを示す。
【００５０】
本発明の他の様態として、製剤は、食後の患者に経口投与した際、ＡＵＣ(0-t)約２１６ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約１３５２ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの範囲、平均ＡＵＣ(0-t)６３３ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである血漿濃度時間曲線を示す。
【００５１】
本発明の他の様態として、製剤は、食後の患者に経口投与した際、ＡＵＣ(0-infinity)約２２０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約１４０８ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの範囲、平均ＡＵＣ(0-infinity)６４６ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの血漿濃度時間曲線を示す。
【００５２】
本発明の他の様態として、製剤は、空腹な患者に経口投与した際、ＡＵＣ(0-t)約１６７ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約１７６４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの範囲、平均ＡＵＣ(0-t)６８８ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの血漿濃度時間曲線を示す。
【００５３】
本発明の他の様態として、製剤は、空腹な患者に経口投与した際、ＡＵＣ(0-infinity)約１７０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約１８７３ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの範囲、平均ＡＵＣ(0-infinity)７０２ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの血漿濃度時間曲線を示す。
【発明の効果】
【００５４】
従って、本発明の吸収が増進された高速分散性経口用製剤の利点は、食後及び空腹の何れの患者に対しても、現在販売されているゾルピデムの製剤（アンビエン（登録商標））より短時間でＣ50％吸収となり、これは医療的な利点を説明する。更に、味覚が遮断された微粒子が、経口分散法又は従来法でゾルピデムを配達できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
本発明は、少なくとも一種類の鎮静非ベンゾジアゼピン剤を含む吸収性が増進された高速分散性経口用製剤に関する。鎮静非ベンゾジアゼピン剤は好ましくはゾルピデムである。製剤は、（ａ）少なくとも一種の鎮静非ベンゾジアゼピン剤、好ましくはゾルピデム、少なくとも一種の球状化助剤及び少なくとも一種の可溶化促進剤を含む微粒子及び（ｂ）増進された自己結合性を有するマトリックスを含む。
【００５６】
Ｉ．微粒子
本発明の微粒子は、有効量の少なくとも一種の鎮静非ベンゾジアゼピン剤、少なくとも一種の球状化助剤及び少なくとも一種の可溶化促進剤を含む。ここで使用する用語“微粒子”は、用語“微球体”、“球状粒子”及び“マイクロカプセル”と言い換え可能である。
【００５７】
ここで使用する鎮静非ベンゾジアゼピン剤は、限定されることなく、ゾルピデム、ザレプロン、ゾプリコン（ｚｏｐｌｉｃｏｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、インジプロン（ｉｎｄｉｐｌｏｎ）、エソプリコン（ｅｓｏｐｌｉｃｏｎｅ）、抱水クロラール、クロラールベタイン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、クロメチアゾール（ｃｌｏｍｅｔｈｉａｚｏｌｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、ＣＣＤ−３６９３、Ｃｏ−３２６、ＩＰ−１００−９、ＰＰＲＴ−２１１、ＳＣ−７２３９３、ＴＡＫ−３７５、エチクロルビノール（ｅｔｈｙｃｈｌｏｒｖｙｎｏｌ）を含む鎮静非ベンゾジアゼピン剤の群より選ばれる。本発明は、また、上記の鎮静睡眠治療剤の全ての組合せも考慮しており、上記に列記した鎮静非ベンゾジアゼピン剤に限定されることはない。
【００５８】
特に有益な鎮静非ベンゾジアゼピン剤は、やや溶け難く、生体中での溶解及び溶出特性がここで使用される溶化剤で増進される。最も好ましい鎮静非ベンゾジアゼピン剤はゾルピデムである。微粒子からなっている、鎮静非ベンゾジアゼピン剤の量は、微粒子の約１質量％〜約５５質量％の範囲、好ましくは約１２．５質量％〜約１７．５質量％、最も好ましくは約１５質量％である。
【００５９】
ここで使用される球状化助剤は、薬剤を含有している混合物が堅牢で耐久性のある球状粒子を形成するのを助ける物質である。球状化助剤として有益で好ましい物質の幾つかの例は、限定されることなく、蒸留モノグリセリド、ベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水添植物油、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル、セトステリルアルコール、ワックス及びワックス様物質である。ある種の熱硬化性樹脂又は熱可塑性樹脂も球状化助剤として働ける。このような熱硬化性樹脂又は熱可塑性樹脂の例は、限定されないが、ポビドン、セルロースエーテル及びポリビニルアルコールである。球状化助剤の混合物も使用できる。最も好ましい球状化助剤は、例えばＤＭＧ−０３ＶＦのような蒸留モノグリセリドである。微粒子を含む球状化助剤は微粒子の約５質量％〜約８５質量％、好ましくは約４５質量％〜約５５質量％の範囲、最も好ましくは約５０質量％である。
【００６０】
可溶化促進剤は界面活性剤及び微粒子に含まれる他の材料で、薬剤、特に溶解性に乏しい薬剤の溶解を助ける。固体／液体間の界面張力を減少させる界面活性剤の能力が、液体が固体をより効果的に濡らせるようになり、薬剤−界面活性剤物に液体が侵入するのを助け、薬剤の溶解及び吸収を増加する。可溶化促進剤として有益な好ましい材料の幾つかの例は、マクロゴール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエステルのような親油性分子のポリエチレングリコール誘導体、ポロキシマーのような一つ以上のポリオキシアルキレン単位を含む重合体界面活性剤材料、及び他のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体ならびにショ糖エーテル及びエステルである。可溶化促進剤の組合せも使用できる。好ましい可溶化促進剤はマクロゴール脂肪酸エステルのゲルサー５０／１３（登録商標）又は及びゲルサー４４／１４（登録商標）で、ゲルサー５０／１３（登録商標）が最も好ましい。微粒子を含む可溶化促進剤は微粒子の０質量％より多く約９０質量％、好ましくは約３０質量％〜約４０質量％の範囲で、最も好ましくは約３５質量％である。
【００６１】
微粒子は、鎮静非ベンゾジアゼピン剤、球状化助剤及び可溶化促進剤のみを含有することが好ましい。しかしながら、本発明の目的に合致する他の賦形剤も使用できる。
【００６２】
本発明の微粒子は、所有者の設計による装置を使用し、急昇温及び遠心力を同時に働かせ、乾燥粉体系を均一な大きさ及び形状の微小球とする、本出願人所有のセフォーム（ＣＥＦＯＲＭ）（商標）（遠心押出され、形成された微小球）技術を使用して製造される。本発明の微小球は、特許文献３２、米国特許第５，６１６，３４４号公報、及び特許文献３０に詳しく記載されているホット−メルトカプセル化により製造される。これら特許の内容は、参照として本明細書にすべて取り込まれる。本発明の微粒子の製造工程はセフォーム（商標）技術に限定されず、本発明の目的に合致する微粒子を製造する他の如何なる技術も使用できる。
【００６３】
微粒子の工程は連続的に行なわれ、予め混合された薬剤及び賦形剤が回転している“微小球ヘッド”（“球化ヘッド”とも呼ばれる）に供給される。多開口の製造ユニットである微小球ヘッドは軸上で回転し電力により過熱されている。自動供給装置により、予め混合された薬剤及び賦形剤はヘッドの中心に供給される。遠心力により材料は外周縁まで移動し、ヘッドの縁に設けられたヒータにより材料が加熱される。溶融した材料がヘッドにあるときに微小球が製造され、次いで、それが微小球チャンバー底に落ちる際に対流により冷却される。製品は集められ適当な製品容器に保存される。賦形剤の種類及び量を注意深く選択することで、球形度、表面モルフォロジー、及び溶解速度などの微粒子の特性を制御する。このような方法の利点は、有機溶媒を使用することなく乾燥した原料より微小球を製造でき、収集できることである。
【００６４】
微小球を製造するために２つの基礎的な処理方法、すなわち（１）カプセル化方法及び（２）共溶融方法を使用する。カプセル化方法の場合、該処理は薬剤の融点より低温で行なわれる。従って、賦型剤は、微小球を形成する開口を通過する際に、溶融し、薬剤の微分に乗るように設計される。得られる微小球は、再固化された賦型剤によって実質的に包まれているか再固化された賦形剤との親和体として薬剤を元の状態で含んでいる。共溶融方法の場合、処理が薬剤の融点より高温で行なわれる。この場合、薬剤及び賦形剤は同時に熱に曝露され溶融するか液体となる。溶融した混合物はヘッドを出、微小球を形成し、該微小球は収集容器の底に落下しながら冷却され、そこに収集される。
【００６５】
鎮静非ベンゾジアゼピン剤を含む本発明の微粒子は、薬剤の媒体としても作用する少なくとも一種の球状化助剤、及び少なくとも一種の可溶化促進剤と、カプセル化方法を用いて製造される。親水性可溶化促進剤が疎水性の鎮静非ベンゾジアゼピン剤を包み、鎮静非ベンゾジアゼピン剤の溶解を助けると考えられるため、カプセル化方法が好ましい。カプセル化方法の場合、選ばれる賦形剤は混合される薬剤より融点が低くなければならない（１５８．４〜１５９文献：メルク  インデックス第１２版）。従って、球形化方法は薬剤の融点より低温で行なわれる。これにより、融点と近い加工温度を採用した際に生じることのある重合性内部変化の危険性を無くすことができる。また、流動床又は溶融押出のような他の技術を用いて微小球を調製することもできるが、セフォーム（商標）方法が好ましい製造方法である。
【００６６】
本発明の他の実施形態として、微粒子中の好ましくない全ての味覚活性の味覚を遮蔽するために、球形化工程の後に少なくとも１種の被覆剤で微粒子を被覆することが好ましい。用いうる被覆処方は重合性成分及び類似の被覆剤で従来採用されてきた賦形剤を含んでいる。
【００６７】
使用できる味覚遮蔽被覆剤は（メタ）アクリレート／セルロース高分子を挙げることができる。エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びオイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ、Ｅ１００やＮＥ３０Ｄのようなポリメタアクリレート高分子又はこれらの混合物が有用である。
【００６８】
セルロース系被覆剤は、有機溶媒溶液から球形化後に、微粒子に一般に適用される。典型的な溶媒は、アセトン、アルキルアルコール（例えば、イソプロピルアルコール）等の１種以上である。本発明の微粒子を被覆するために使用される被覆装置は薬剤製造に従来使用されてきたものであり、流動床被覆装置が好ましい。微粒子に適用される被覆剤としては、セルロース以外の成分も含むことができる。１種以上の着色剤、香料、甘味料も、被覆処理において使用できる。
【００６９】
使用される着色剤は、食品、医薬及び化粧品用色剤（ＦＤ＆Ｃ）、医薬及び化粧品用色剤（Ｄ＆Ｃ）又は外用医薬及び化粧品用色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）である。これらの色剤は、染料、レーキ及びある種の天然及び誘導着色剤である。有用なレーキは、アルミニウム水酸化物又は他の適当な媒体を吸収した染料である。
【００７０】
香料は、天然及び合成の芳香液体の中から選択できる。例示できるそのような剤は、揮発性油、合成香油、調味香料、油、液体、含油樹脂、及び植物、葉、花、果実、柄及びそれらの組合せである。これらの代表例は、限定されることなく、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツのような柑橘類油、及びりんご、西洋ナシ、桃、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アンズ又は他の果物香味を含む果物抽出物である。
【００７１】
他の有用な香料は、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）のような、アルデヒド及びエステル；シトラール、即ちα−シトラール（レモン、ライム）；ネラール、即ちβ−シトラール（レモン、ライム）；デカナル（オレンジ、レモン）；アルデヒドＣ−８（柑橘類）；Ｃ−９アルデヒド（柑橘類）；Ｃ−１２アルデヒド（柑橘類）；トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）；２，６−ジメチルオクタナル（未熟の果物）；２−ドデナル（柑橘マンダリン）；これらの混合及び同種のものである。
【００７２】
甘味料は、限定されることのない次の列記から選択できる：グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、果糖及びこれらの混合物（媒体として使用しない場合）；サッカリン及びナトリウム塩のような種々の塩類；アスパルテームのようなジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物、グリシルリチン；ステビア  レバウディアナ（ステビオシド）；スクラロースのような塩化物誘導体又はショ糖；及びソルビトール、マンニトール、キシリトール及び同種のような砂糖アルコール。更に、水素化スターチ加水分解物及び３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１，２，３−オキサチアジン−４−１−２，２−ジオキサイド、特にカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、及びナトリウム及びカルシウム塩のような合成甘味料である。甘味料は単独又は組合せて使用できる。
【００７３】
被覆されていない及び被覆された微粒子の粒径は、直径約１５０μｍ〜直径約５００μｍ、好ましくは約２００μｍ〜約３００μｍ、最も好ましくは約２００μｍ〜約２５０μｍである。被覆の程度約０％〜約１００％で効果があり、好ましくは約１５〜３０％、最も好ましくは約２５％である。
【００７４】
ＩＩ．投与形態
球状化助剤が高品位であることによる、本発明の被覆及び非被覆微粒子の球形性状及び堅牢性のために、本発明の微粒子は、フラッシュドーズ（商標）錠剤、ゼラチンカプセル、直接圧縮成形錠剤、口腔内錠剤等を含む多くの種々の送達系で使用されうる。
【００７５】
被覆され、味覚が遮蔽された本発明の微粒子はフラッシュドーズ（商標）錠剤に取り込まれていることが好ましく、これはシェアホーム（商標）と呼ばれる加工賦形剤を含有する直接圧縮錠剤である。シェアフォーム（登録商標）は、無定形繊維にされた混合糖質重合体のフロス型物質である。語句“フロス”と“マトリックス”とは本明細書では互いに交換可能である。
【００７６】
本発明で使用に適当なフロスの製造について、特許文献３０、特許文献２９及び特許文献２８に記載されており、これらは全て“高速溶解投与ユニット及びそれから得られる製品を製造する方法及び装置”であり、特許文献３３は“高速溶解食品ユニット及びそれから得られる製品を形成する方法”であり、これらの内容は参照として本発明に取り込まれる。好ましくは、フロスは、糖媒体を含む原料を急速−加熱工程にかけることで製造される“剪断型マトリックス”である。
【００７７】
急速−加熱工程では、原料は同時に遠心力及び温度勾配を受け、内部流動状態を生じさせるために昇温され、ある部分がその他の部分に対して動くようになる。回転しているヘッドの周囲にある開口部を通して、流体が存在する。温度勾配はヒータ又は原料の温度上昇を生じる他の手段により与えられる。構造変化を伴って分離した繊維が形成されるよう、回転するヘッドの中の遠心力により内部流体が外部に向かって放り出される。
【００７８】
好適な状態を生じる装置は、“流動制限リングを有する溶融回転原材料用装置”と題する米国特許第５，８３４，０３３号公報に記載されているような改良フロス製造装置である。この出願の全内容は、参照として本明細書に取り込まれる。
【００７９】
一般に、回転は、それぞれ約１８０〜２５０℃で、３，０００〜４，０００ｒｐｍの温度及び速度で行なわれる。
【００８０】
適当な回転ヘッドは米国特許第５，４５８，８２３号公報に開示されたものである。本特許の内容は参照として本明細書に取り込まれる。
【００８１】
同様な力及び温度勾配条件を与える他の有用な装置及び方法も使用できる。
【００８２】
フロス又はマトリックス粒子は、米国特許第５，６３７，３２６号公報に記載される装置又は同様の機能を有する他の装置を用いて切断されうる。
【００８３】
ここで使用する材料は、媒体、又は原材料で急速加熱工程に伴い物理的及び／又は化学的変化を起し得る材料から選ばれる少なくとも一種の材料を含む。有用な媒体は、急速過熱が処理されたときに自由形状の微粒子となる炭水化物を含む。糖類（即ち、砂糖類）を含む糖類系媒体、多糖類及びこれらの混合物が使用される。
【００８４】
本発明で使用する原料は、各種の“砂糖類”から選ばれた媒体を含むことができる。“砂糖類”とは、単結晶の一及び二糖類に基づき、即ち、Ｃ5及びＣ6糖構造に基づく物質である。それらは、グルコース、ショ糖、果糖、ラクトース、マルトース、ペントース、アラビノース、キシロース、リボース、マンノース、ガラクトース、ソルボース、デキストロース、及びソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、スクラロース等の糖アルコール類など及びこれらの混合物である。ショ糖が好ましい砂糖である。
【００８５】
媒体の有益な混合物は、上に列記した糖類と一緒に、追加の一、二、三及び多糖類を含む。追加の糖類は全糖の５０質量％まで、好ましくは３０％まで、最も好ましくは２０％まで使用できる。
【００８６】
必要に応じて、媒体として多糖類を単独でも使用できる。多糖類媒体は、ポリデキストロース及び同種のものを含む。ポリデキストロースはショ糖ではなく、本質的に栄養はなく、炭水化物の代替である。ポリカルボン酸触媒及びポリオールの存在下でグルコースを重合することで調製できる。一般に、ポリデキストロースは商業的に３形態で入手可能である：粉体化された固体のポリデキストロースＡ及びポリデキストロースＫ；及び７０％溶液として供給されるポリデキストロースＮである。ポリデキストロースについて議論している米国特許第５，５０１，８５８号公報の内容が、参照として本明細書に取り込まれる。
【００８７】
他の媒体材料を使用する場合、糖と組み合わされて使用され、全量を代替するものではない。例えば、マルトデキストリンを使用できる。マルトデキストリンは、糖類を加水分解して得られる炭水化物の混合物を含む。それは、デキストロース等量（ＤＥ）６５以下である固体である。
【００８８】
また、媒体は、コーンスターチの選択的加水分解によって生産されたマルト−オリゴ−糖を含む。ここで有用なマルトオリゴ−糖の一般的な記述が、米国特許第５，３４７，３４１号公報及び同５，４２９，８３６号公報にあり、これらは本明細書に参照により取り込まれる。
【００８９】
出願人は以下の形式のグリセリンの全くないマトリックス系を使用する。
【００９０】
第一の系では、キシリトールが糖類系媒体及び１種以上の追加の砂糖アルコールの混合物に加えられる。追加の砂糖アルコールとしてソルビトールが好ましい。媒体混合物は、自己結合性を有する剪断型フロスを与える様に急速−加熱加工される。ショ糖、ソルビトール及びキシリトールを使用して作られたフロスは、特に効果的な自己結合性を生じることが分かった。それらは、“単一フロス”又は“均一フロス”の例になる。
【００９１】
第二の系は、別々のキシリトールを含んでいる結合フロスを作製する。結合フロス（“結合部分”）は、基礎フロス（“基礎部分”）と結合しており、それらはそれぞれの砂糖アルコール及び糖類を含んでいる。好ましくは、基礎フロスがソルビトール及びショ糖を含んでおり、結合フロスがキシリトールを含んでいる。これらは“二重フロス”系と呼ばれている。
【００９２】
粘着性を増加させ自己結合性を与える成分は、好ましくは、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール及びこれらの混合物などの糖類を含み、これらは全てフロスを形成する。他の砂糖アルコール、特に吸湿性のものが期待される。
【００９３】
キシリトール及びソルビトールは好ましい糖アルコールである。フロス中でのキシリトールの有効量は約０．５質量％〜２５質量％で、好ましくは約１０質量％である。フロス中で使用されるソルビトールの量は約０．５質量％〜約４０質量％である。
【００９４】
ソルビトールとキシリトールを使用する場合、キシリトールに対するソルビトールの比は約１：０．１〜約１：１０である。
【００９５】
二重フロス系の場合、全フロス成分の約２０質量％〜約８０質量％、好ましくは約３４質量％がキシリトール含有、又は結合、フロスである。同様に、ソルビトール含有、又は基礎、フロスは全フロスの約２０質量％〜約８０質量％である。ある“二重フロス”の実施形態の場合、キシリトール含有フロスが活性成分とまず混合され、そしてショ糖／ソルビトールフロスと混合される。
【００９６】
フロスの数に関係なく、好ましくは、全フロス成分は、ショ糖約５０％〜約８５％、ソルビトール約５％〜約２０％及びキシリトール約５％〜約２５％を含む。
【００９７】
幾つかの場合、錠剤化工程において、生物学的に影響を与えるか活性な微小球と共に、フロスが使用される。しばしば、まずキシリトール含有フロスが１種以上の活性剤に添加され、そしてキシリトールを含んでいないフロスが添加される。一般に、微小球に対する全フロスの重量比は約１：１である。これらの例の場合、フロスの約５％〜約２５％がキシリトールである。
【００９８】
従来、先行技術の剪断型マトリックスはグリセリンのような液状結合添加剤を含んでいたが、このマトリックスは含んでいない。代わりに、マトリックス又は原料成分及び使用される加工方法から直接的に増した粘着性、自己結合性及び流動性を獲得する。
【００９９】
本発明の無定形剪断型マトリックスは、好ましくは、ショ糖、ソルビトール及びキシリトールを含む供給材料より作製される。“高速／高圧条件下に形成された高速溶解食料品ユニット”と題する特許文献２７に記載されている様に、これらの組成物では、高速及び高圧錠剤化装置中で微粒子の流動性を達成するに十分な程度に、マトリックスを含有する混合物の再結晶及び錠剤化が推奨される。
【０１００】
食料品ユニット、又は錠剤に加工される組成物は、従来の添加剤を含むことができる。これらの添加剤が従来量で１種以上のマトリックスに取り込まれるか、又は錠剤化に先立って混合される。従来の添加物の有用な量は、使用されるマトリックス又は製剤の質量を基準にして約０．０１質量％〜約８０質量％の範囲である。添加剤の機能及びマトリックス及び／又は最終の錠剤組成物に望まれる性能に応じて、量は、これらの量から変えることもできる。
【０１０１】
従来の錠剤化助剤は、潤滑剤、流動促進剤、抗固化剤及び流動剤のような種々様々の材料から選ばれる。例えば、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油、塩化ナトリウム、ステロテクス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽鉱油等の潤滑剤が使用され、ステアリルフマル酸ナトリウムが好ましい。“コンプリトール（Ｃｏｍｐｌｉｔｏｌ）（商標）”として販売されているベヘン酸グリセリンのようなワックス状の脂肪酸エステルも使用できる。他の有用で市販の潤滑剤は、“ステア−オ−ウェット（Ｓｔｅａｒ−Ｏ−Ｗｅｔ）（商標）”及び“メイバテックス（Ｍｙｖａｔｅｘ）（商標）ＴＬ”である。混合物も実施可能である。潤滑剤は約０％〜約１０％の範囲の量で使用され、典型的には約０．０１％〜約５．０％で使用される。
【０１０２】
スターチ、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、カボシル（Ｃａｒｂｏｓｉｌ）（商標）、シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）（商標）、及び二酸化ケイ素エーロゲルのような流動増進剤が使用できる。流動増進剤は約０％〜約２０％の範囲で存在し、典型的には約０．１％〜約５．０％の量である。流動増進剤又は充填剤であるラクトースは、凝集を防ぐために少なくとも約２％の濃度で切断フロスに添加される。
【０１０３】
１つ以上の下記結晶化技術により、これに従って生産された予め形成されたマトリックスはより結晶性にされる。マトリックス原料の性質は、形成された後にマトリックスが再結晶されるかどうかを決める。何れにせよ、“結晶”及び“再結晶”は、本明細書では交換可能に使用する。
【０１０４】
１つの再結晶の技術は、結晶化増進剤の使用に関する。これらは、フロスが形成された後で、フロスを含有する組成物が錠剤とされる前に使用される。適当な結晶化増進剤は、エタノール、ポリビニルピロリドン、水（例えば、湿気）、グリセリン、放射エネルギー（例えば、マイクロ波）等を含み、これらの組合せも有用である。それらが実物の場合、これらの増進剤の典型的な量は、錠剤組成物の約０．０１質量％〜約１０．０質量％の範囲である。
【０１０５】
他の技術は結晶化変性剤に関する。これらの結晶化変性剤はフロス成分であり、フロスの約０．０１質量％〜約２０．０質量％の程度で使用される。
【０１０６】
界面活性剤は好ましい結晶化変性剤である。非糖質親水性有機材料である他の材料も使用できる。有用な変性剤は、好ましくは、脂質バランス（ＨＬＢ）が約６以上の親水性を有している。そのような物質は、制限されることなく、陰イオン性、陽イオン性、及び両性イオン性の界面活性剤並びに適当なＨＬＢ値の中性材料を含む。ポリエチレンオキシド結合がある親水性材料は有効である。分子量が少なくとも約２００、好ましくは少なくとも４００のものが非常に有用である。
【０１０７】
本明細書では、有用な結晶化変性剤は次のものである：レシチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＰＧ）、デキストロース、ＩＣＩアメリカより商業的に入手可能なスパン（登録商標）及びトゥイーン（登録商標）、及び“カルボワックス（登録商標）”として知られる表面活性剤。一般に、トゥイーン（登録商標）と呼ばれているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、又はそのような変性剤の組合せが使用される。普通、結晶化変性剤はマトリックスに約０％〜約１０％の量で組み入れられる。
【０１０８】
必要に応じて、結晶化変性剤の添加又は非添加で、生物的な作用を有する添加剤などの非マトリックス成分と混合される前又は後のいずれかで、マトリックスは再結晶しても良い。再結晶が錠剤化の前に起こるのであれば、一般にマトリックスの再結晶の程度は少なくとも約１０％に達する。そのような部分的に再結晶されたマトリックスを用いることは、自由流動し従来の装置で錠剤化できる組成物となる。米国特許第５，５９７，４１６号公報には添加物存在下で再結晶させるための方法が記載されている。
【０１０９】
マトリックスの再結晶化をもたらす方法は次のものである：マトリックスプレミックス中でのトゥイーン（登録商標）８０又は他の結晶化変性剤を使用すること；数週間まででマトリックスを熟成し、マトリックスが結晶化を誘発するために十分な水分と接触させ、加熱し、そしてエタノール又は他の結晶化増進剤によりフロス又はフロスを含有する組成物を処理すること。これらの方法の組合せも利用できる。
【０１１０】
トゥイーン（登録商標）のような界面活性剤が使用される場合、約０．００１％〜約１．００％が結晶化変性剤として事前混合されたフロスに含まれる。事前混合に引続き、処方物はフロスに成形加工され、添加剤の有る場合又は無い場合で錠剤を作製するために切断され使用される。界面活性剤の混合物も使用できる。
【０１１１】
熟成によりマトリックス又はフロスを再結晶することもできる。熟成工程は二段階工程を含む。最初に、一般的には少なくとも１種の結晶化変性剤を含んでいるマトリックスが作製され、切断され、数日未満、好ましくは約１〜約３日、周囲の環境、例えば室温及び大気圧で流動又は他の動揺のない状態で、閉じた又は密封した容器中に放置される。その後、必要に応じて更に切断され、マトリックスは１種以上の成分と混合される。そして、混合物は、約１〜約３日の間さらに放置され熟成される。一般的に、二段階熟成工程は全体で約１週間かかり、一般には約４〜約５日の間である。
【０１１２】
フロスも、加温及び湿気に曝すことにより再結晶できる。この工程は熟成と似ているが、期間がより短い。流動床装置又は他の適当な装置を用いて、周囲の湿度及び圧力、温度約２５℃〜約５０℃で加温する間に、切断されたフロスが流動化される。一般には、操作中のフロス粒子の凝集を最小限とするため温度を監視する。少しでも凝集が発生した際には、錠剤にする工程を更に進める前にフロス粒子を篩にかけなければならない。約５〜約３０分の加温時間が一般的である。
【０１１３】
エタノールを結晶化増進剤として使用する場合、マトリックスの質量に基づき約０．１％〜約１０％使用され、約０．５％〜約８．０％の量が非常に効果的である。予め形成されたマトリックスがエタノールと接触させられる。約８５°Ｆ（２９．４４℃）〜約１００°Ｆ（３７．７８℃）、非常に有効には９５°Ｆ（３５℃）で１時間乾燥し、余分なエタノールを蒸発させる。乾燥工程はトレー乾燥、ジャケット付き混合機又は他の適当な方法で行なわれる。エタノール処理に引続き、約数時間から数週間の範囲の時間でマトリックスは部分的に再結晶される。フロスが約１０％〜約３０％再結晶したところで、他の成分と混合した後に錠剤とされる。錠剤組成物は容易に流動し、凝集性である。
【０１１４】
マトリックスの再結晶は、１種以上の生物に作用する剤又は他の添加物の存在下で行なわれる。
【０１１５】
マトリックスの再結晶は、それを通過する偏光の透過を測定するか又は走査電子顕微鏡を用いて監視できる。無定形のフロス又は剪断型マトリックスは偏光を伝達せず、偏光で見た際に光学顕微鏡で黒く見える。明視野顕微鏡又は走査電子顕微鏡を用いることにより、フロスの表面が非常に滑らかに見える。この状態では、結晶化０％である。即ち、フロスは１００％無定形である。
【０１１６】
無定形マトリックスの再結晶は塊の表面から始まり、水分と同様に、結晶化変性剤の存在により加減、例えば加速できる。トゥイーン（登録商標）が再結晶を助けている場合、偏光で見ると剪断型マトリックス（フロス）の表面に複屈折が観察されることにより、再結晶の開始が証明される。マトリックス表面の全体に、魅惑的なぼんやりとした光の点がある。複屈折が生じたとき再結晶化が始まっている。この段階で、再結晶化は約１％〜約５％の間である。
【０１１７】
再結晶化が進むにつれ、マトリックス表面の複屈折が連続的に強くなり明るくなる。光の成長点の大きさ、数及び強度は殆ど関係があるようである。明視野顕微鏡又は走査電子顕微鏡を用いることにより、マトリックス表面が、皺がよっているように見える。この時点で、約５〜１０％の再結晶が生じている。
【０１１８】
界面活性剤（例えば、トゥイーン（登録商標）８０）の小滴はマトリックスに取り込まれる。再結晶化が進行している際には、これらの小滴は、ぼやけて見える。小滴が見えているならば、一般に、フロスは約１０％〜約２０％再結晶されている。小滴がもはや見えなくなった時点で、再結晶化の程度は約５０％以下である。
【０１１９】
マトリックスが再結晶化することにより、材料全体の体積が減少する。分子の規則正しい配列は無秩序な配列より空間を取らない。フロスの表面より再結晶化が始まるため、外皮が形成されフロスの大きさと形状が維持される。再結晶の完了に近づくにつれ、フロス中の全自由体積空間が増加し、フロス中の空隙として現れる。これは光学顕微鏡により暗い中心の空孔として及び走査電子顕微鏡により内部のうつろとして証明される。この段階で、フロスは約５０％〜約７５％再結晶化されていると考えられている。
【０１２０】
フロスが更に結晶化するにつれ、偏光の透過強度が増加する。偏光は光子検出器で測定され、グレースケール上の計算された標準に対して値が割当られる。
【０１２１】
フロスの再結晶化で最後に観測される現象は、細かい“猫のヒゲのような”針及び小さな羽根であり、フロスの表面から成長及び突出する。これらの結晶はソルビトール（猫のヒゲ）及びキシリトール（羽根）と考えられており、綿毛の毛布の様にフロスの表面を完全に覆いつくす。これらの現象は、光学及び電子顕微鏡の何れでも容易に認識できる。これらが出現することは、再結晶化が最終段階であることを示している。ここで、フロスは、ほぼ１００％再結晶化されており、即ち、実質的に非無定形である。
【０１２２】
錠剤化組成物のマトリックス部分は、一般に、フロスに急速−加熱加工を行なうことで形成される。フロスの撚り糸は浸軟され更なる加工のために棒状に切断される。切断されたフロスの棒の長さは、約５０μｍ〜約５００μｍである。
【０１２３】
含むことのできる他の成分は、充填剤及び他の従来使用されてきた錠剤添加物である。たとえ微小球がフロスに組み込まれ既に味覚が遮蔽されていても、必要に応じて、追加の芳香、染料、風味、甘味料（人工及び自然の何れも）を含有させることもできる。
【０１２４】
例えば、充填剤は錠剤の嵩を増加させるために使用しても構わない。通常に使用されている幾つかの充填剤は、硫酸カルシウム（２塩基性及び３塩基性の何れも）；スターチ；炭酸カルシウム；微晶質セルロース；変性スターチ、ラクトース、ショ糖；マンニトール及びソルビトールである。直接圧縮充填剤は、同じ機能のために剪断形態を交換することもできる。
【０１２５】
必要な場合、フロスに添加される追加の着香料、甘味料、染料及び芳香剤は、上に記述された羅列から制限されることなく選ばれる。
【０１２６】
発泡分解剤も添加して良い。口腔内の発泡作用、並びに分解の感触、速さ及び知覚により達成される正官能知覚は、好ましくない香味覚を遮蔽するのを助ける。
【０１２７】
“発泡剤”とは気体を放出する試薬である。気体又は泡を発生する現象は、可溶性酸源及び炭酸塩源の反応の結果である。唾液中の水と接触し、これらの２つの一般的な分類の化合物の反応により、二酸化炭素の気体が生じる。有用な酸は次のものである：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、琥珀酸及びそれらの酸性塩及び無水物。また、酸性塩は、リン酸二水素ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、酸性クエン酸塩類及び酸性亜硫酸ナトリウムであってよい。食用酸が上に示されたものであれば、上記の酸の酸無水物も使用できる。炭酸塩源は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カリウム、炭酸マグネシウム及びセスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リジン炭酸塩、アルギニン炭酸塩及び無定形炭酸カルシウムのような乾燥した固体炭酸塩及び重炭酸塩である。各種の酸及び炭酸源の混合物、並びに他の発泡源も使用できる。
【０１２８】
発泡剤は、少なくとも三つの異なる方法で含有させることができる。第１の方法は剪断型の製品を形成するために使用される原料に全ての発泡剤組み入れる工程を含んでいる。第２は既に形成された剪断型マトリックスに剤を加える工程を含んでいる。第３の方法は、剪断型マトリックスに剤の一方の部分を組み入れて、マトリックス材料を作製した後に他方の部分を添加する。熟練工であれば、発泡特性のために剤を使用する最良の方法を決定できる。
【０１２９】
他の成分は、錠剤の形成の容易性及び一般的な品質に寄与するバインダーを含む。バインダーはスターチ、アルファ化スターチ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン及びポリビニルアルコールである。
【実施例】
【０１３０】
以下の限定されることのない実施例により本発明を説明する。
【０１３１】
実施例１
被覆されていない微粒子
以下の処方が調製される。
【０１３２】
【表１】
2005518406.tif 000002
【０１３３】
計量された成分のそれぞれが、リットルフォードＦＭ１３０混合機に、以下に特定した順で入れられる。
１．蒸留モノグリセリド（ＤＭＧ−０３ＶＦ）の半分、
２．酒石酸ゾルピデム、
３．粉砕ゲルサー（登録商標）５０／３１
４．蒸留モノグリセリド（ＤＭＧ−０３ＶＦ）の残部
材料を全体で１０分（チョッパー不作動５分、チョッパー作動５分）混合する。プラウ速度は６０Ｈｚである。
【０１３４】
上記の混合物は下記加工条件で球形化された。加工は約２２％〜約２５％までの入力％を要し、ヘッド速度は約４５Ｈｚであった。球形化の際に曝される微粒子混合物の加工温度は約９２．８℃〜１３３．６℃であった。
【０１３５】
微粒子の試料は、均一性を見るために、球形化加工の始め、中程、及び終わりの時点で採取された。溶解特性は即時であり、３０分の時点でのＮＬＴ８０％（Ｑ）を満足する。分析値は微粒子が薬物の均一量を含有していることを示す規格を満足する。
【０１３６】
加工中に、検定工程の間にも試料は取得された。全ての分析値は目標値の範囲内であり、溶解結果は一貫したものである。Ｐ．Ｓ．Ａ．データは報告値であるが、Ｄ50は２００μｍ〜３００μｍの所望の範囲内である。微粒子の形態は偏光顕微鏡下で調べられ、球で均一な形状であるとの結果を得た。よって、微粒子は被覆できると考えられ、次の段階に送られた。
【０１３７】
上記の微粒子の溶解特性は以下の溶解条件で決定した：
媒体：９００ｍｌ、ｐＨ５．８のリン酸塩バッファー、
方法：ＵＳＰ装置ＩＩ、５０ｒｐｍで３７℃±０．５℃。
【０１３８】
結果は、微粒子中の全ゾルピデムの放出％として以下に示した。
【０１３９】
【表２】
2005518406.tif 000003
【０１４０】
実施例１のように調製された被覆されていない微粒子の溶解特性は図１に示されている。
【０１４１】
実施例２
被覆された微粒子
上記と同じ製造工程に従い、微粒子を生産する。ＮＥ３０Ｄ：タルク：ＨＰＭＣ（メトコール（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（登録商標））が６０：３０：１０の比の被覆溶液により、味覚を遮蔽するために微粒子を被覆する。
【０１４２】
被覆は、オイドラギットＮＥ３０Ｄ／タルク／ＨＰＭＣ系からなる。オイドラギットＮＥ３０Ｄはこの系の主な成分で、薬剤の味覚をうまく遮蔽する障壁層を提供し、特定された範囲内で生体外で溶解する。オイドラギットＮＥ３０Ｄはエチルアクリレートとメチルメタアクリレートの中性の共重合体である。これは３０％水性分散液として供給される。ｐＨに依存しない透過性の重合体である。従って、この重合体から作られたフィルムは水に溶けないが、ｐＨに依存せず薬物を放出する。
【０１４３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は天然の炭水化物セルロースの代替重合体である。ＨＰＭＣは水に良く溶解し、その親水性により、被覆系の透過は核からの薬物の放出に必要な程度となる。タルクは白色結晶性の微粉である。それは精製された水和珪酸マグネシウムであり、被覆溶液処方中で流動促進剤として作用する。タルクは、微粒子の凝集に対する感受性のため加工を助けるのに、被覆系に添加される。最終処方はＮＥ３０Ｄ：タルク：ＨＰＭＣの比が６０：３０：１０から成る。この溶液の固形分は２０．２９％（質量／質量）で精製水により作製される。
【０１４４】
適当な混合機を使用してタルクを水に混合し、溶液は調製される。タルクと水を混合したら、圧力４０，０００ＰＳＩにてデギー２０００均一化機で処理する。
【０１４５】
タルク／水懸濁液が均一化されたら、均一化物を混合機に戻され、ゆっくり攪拌しながら均一化物にメトセルが添加され、メトセルＥ５が溶解するまで混合される。得られた懸濁液は冷却される。
【０１４６】
次に、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ懸濁液は生成物容器から６０メッシュ篩を通して最終容器に濾し取られる。タルク／メトセル懸濁液も、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ懸濁液に添加される前に、６０メッシュ篩で濾し取られる。
【０１４７】
微粒子の被覆は、ワースター（ｗｕｒｓｔｅｒ）サイズが１８インチで底部篩が６０メッシュのグラットＧＰＣＧ−６０中で行なわれる。条件は以下の表に示す様に設定する。適当な流動性を実現するために被覆加工の間に条件を調整し、凝集を最小限にし、製品温度を２４〜３２℃に保つ。
【０１４８】
【表３】
2005518406.tif 000004
【０１４９】
溶液の当初流速は７０（＋／−３０）ｇ／分である。加工を続けるに従い流速を増加させる。目標の重量取得が達成されるまで、被覆加工を続ける。この段階で噴霧工程を終了し、乾燥を開始できる。
【０１５０】
乾燥が終了すれば、微粒子をグラット室から取り出し、１５０〜４２５μｍの篩で濾しとる。
【０１５１】
上記の微粒子の溶解特性を以下の溶解条件で決定した：
媒体：９００ｍｌ、ｐＨ５．８のリン酸塩バッファー、
方法：ＵＳＰ装置ＩＩ、５０ｒｐｍで３７℃±０．５℃。
【０１５２】
結果は、微粒子中の全ゾルピデムの放出％として以下に示した。
【０１５３】
【表４】
2005518406.tif 000005
【０１５４】
実施例２で調製された被覆された微粒子の溶解特性は図２に示されている。
【０１５５】
実施例３
フロス／マトリックス
ショ糖約７８．２５％、ソルビトール約１１％、キシリトール１０％及びトゥイーン（ポリソルベート）８０  ０．７５％の予備混合物が調製された。
【０１５６】
米国特許第５，８５４，３４４号公報に記載される５インチのクラウンヘッドを使用し、温度２５０℃及び回転速度６０Ｈｚ（３６００ｒｐｍ）で、フロス予備混合物が加工された。集められたフロスは、２％ラクトース（フロスの２％質量／質量）と共にリットルフォードＦＫＭ６００混合機中２分間１００ｒｐｍで切断機を作動させて切断された。２００プルーフのエタノール（フロスの質量の０．５％）が切断されたフロスの上にスプレイされ、次いで混合された。そして、４５℃で９０分間、間欠混合しながらフロスは乾燥された。乾燥されたフロスは２０メッシュの篩にかけられた。
【０１５７】
実施例４
フラッシュドーズ錠
実施例２で調製された被覆微粒子と実施例３で調製されたフロスが、以下の錠剤組成物に使用された。
【０１５８】
【表５】
2005518406.tif 000006
【０１５９】
計量された成分のそれぞれがリットルフォードＦＭ１３０混合機に以下の特定された順で入れられる：
１．半分量の１．０％エタノール処理されたフロス；
２．酒石酸ゾルピデム味覚遮蔽微粒子の全量；
３．残部の１．０％エタノール処理されたフロス。
チョッパーを作動させず５分間、上記の材料が混合される。プラウ速度は４５Ｈｚである。次に、以下の成分を以下の順序で添加する：
４．ニュートラスイート（登録商標）の全量；
５．アセスルファムカリウムの全量；
６．マグナスイート（登録商標）１００の全量；
７．天然脱苦味性風味の全量；
８．シロイド（登録商標）２４４ＦＰの全量；
９．強力ペパーミント香料の全量；
チョッパーを作動させず５分間、上記の材料を混合する。プラウ速度は４５Ｈｚである。次に、以下の成分添加し、チョッパーを作動させず更に２分間混合する。プラウ速度は４５Ｈｚである：
１０．プルブ（４０メッシュ通過）の全量；
最後に以下の成分を添加し、チョッパーを作動させず更に６分間混合する。プラウ速度は４５Ｈｚである：
１１．ＦＤ＆Ｃ  青色２号。
従って、総錠剤混合時間は１８分である。引続き、混合物は錠剤に圧縮成形される。
【０１６０】
作製され得られたフラッシュドーズ（商標）錠の一般的な硬度は約７Ｎ〜約１３Ｎで、一般的な錠剤の厚みは４．５ｍｍである。
【０１６１】
上記のフラッシュドーズ（商標）錠の溶解特性は以下の溶解条件で測定された：
媒体：９００ｍｌの０．１規定塩酸、９００ｍｌのｐＨ４．５酢酸塩バッファー、９００ｍｌのｐＨ５．８リン酸塩バッファー、９００ｍｌのｐＨ６．８バッファー
方法：ＵＳＰ装置ＩＩ、５０ｒｐｍで３７℃±０．５℃。
【０１６２】
フラッシュドーズ（商標）錠は、以下の表で特定されるｐＨの各種の値で以下の溶解特性を示した。
【０１６３】
【表６】
2005518406.tif 000007
【０１６４】
種々のｐＨにおける１０ｍｇゾルピデム含有フラッシュドーズ（商標）錠の溶解特性を図３に示した。
【０１６５】
先行技術として１０ｍｇのアンビエン（登録商標）錠は、以下の表で特定されるｐＨの各種の値で以下の溶解特性を示した。
【０１６６】
【表７】
2005518406.tif 000008
【０１６７】
先行技術として１０ｍｇのアンビエン（登録商標）錠の種々のｐＨにおける溶解特性を図４に示した。
【０１６８】
酒石酸ゾルピデムの薬学動態が食物の影響を示すならば、本発明の酒石酸ゾルピデム１０ｍｇのフラッシュドーズ（商標）錠剤と１０ｍｇ先行技術アンビエン（登録商標）製剤（ロットＯＣ８１）との一回の投与に引続く生物学的利用能を決定するため、比較研究が行なわれた。錠剤は、食後（食事と共にか食後）及び空腹の状態で、夜間投与された。以下の表１及び２に、２４時間にわたり、食後及び空腹の状態の夫々の平均血漿ゾルピデム濃度（ｎｇ／ｍｌ）をまとめる。
【０１６９】
【表８】
2005518406.tif 000009
【０１７０】
【表９】
2005518406.tif 000010
【０１７１】
本技術分野において良く知られた統計的な方法であり、米国食品医薬品局により認められているワグナー−ネルソン数値的解析を利用して上のデータより、本発明の酒石酸ゾルピデム１０ｍｇのフラッシュドーズ（商標）錠剤と１０ｍｇ先行技術アンビエン（登録商標）製剤（ロットＯＣ８１）との平均生体内吸収速度の比較が決定される。食後及び空腹の状態での２つの錠剤の投与後最初の１時間の吸収の比較データを、夫々、下記の表３及び４にまとめる。
【０１７２】
【表１０】
2005518406.tif 000011
【０１７３】
【表１１】
2005518406.tif 000012
【０１７４】
表５及び６は、夫々、食後及び空腹の状態での、本発明の酒石酸ゾルピデム１０ｍｇのフラッシュドーズ（商標）錠と１０ｍｇ先行技術アンビエン（登録商標）製剤（ロットＯＣ８１）との一回の投与後の血漿中ゾルピデムに関する薬学動態パラメータを与える。錠剤は、食後（最後の食事から３０分以内）及び空腹（最後の食事から少なくとも４時間）の状態で、夜間投与された。
【０１７５】
【表１２】
2005518406.tif 000013
【０１７６】
【表１３】
2005518406.tif 000014
【０１７７】
表１〜６で報告され、図５Ａ〜Ｄ及び図６Ａ〜Ｄに示された結果は、生体内において、先行技術のアンビエン（登録商標）製剤と比較し、本発明に従い調製されたフラッシュドーズ（商標）錠の吸収が著しく促進されていることを示す。解析分析により作成された吸収プロフィルは、食後及び空腹の状態において、錠剤を投与後の少なくとも最初の１時間において、先行技術のアンビエン（登録商標）製剤に比べ、本発明に従い調製されたフラッシュドーズ（商標）錠からのゾルピデムの吸収の方が大きく、本発明に従い調製されたフラッシュドーズ（商標）錠からのゾルピデムの生体内吸収にいて著しい違いを示している。それぞれの時点における濃度で示されたＡＮＯＶＡも、０．２５、０．５及び０．７５時間（図４Ｄ及び５Ｄ）において、本発明に従い調製されたフラッシュドーズ（商標）錠及び先行技術のアンビエン（登録商標）製剤の間に統計上著しい差異があることから、この観察を支持している。これらの結果は、ｐＨ６．８において、上市されているゾルピデムの製品アンビエン（登録商標）と比較し、本発明に従い調製されたフラッシュドーズ（商標）錠の生体外溶解が同等あるいはそれより遅いとの観察結果より考えると、特に驚くべきことである。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】本発明の実施形態による非被覆微粒子の溶解プロフィルを示す図である。
【図２】本発明の実施形態による被覆微粒子の溶解プロフィルを示す図である。
【図３】ｐＨ値の範囲で本発明の実施形態による作製された酒石酸ゾルピデム１０ｍｇフラッシュドーズ錠の溶解特性を示す図である。
【図４】ｐＨ値の範囲で先行技術のアンビエン（登録商標）１０ｍｇ錠の溶解特性を示す図である。
【図５Ａ】食後条件で本発明の実施形態による作製された酒石酸ゾルピデム１０ｍｇフラッシュドーズ錠を一回投与した後の２４時間にわたる生体内ゾルピデムの血漿濃度の平均値を示す図である。
【図５Ｂ】食後条件で２４時間にわたる先行技術のアンビエン（登録商標）１０ｍｇ錠に対する図５Ａとの相違を示す図である。
【図５Ｃ】最初の４時間における図５Ｂの生体内ゾルピデム血漿濃度の平均値における相違を示す図である。
【図５Ｄ】食後条件で本発明の実施形態による作製された酒石酸ゾルピデム１０ｍｇフラッシュドーズ錠を一回投与及び先行技術のアンビエン（登録商標）１０ｍｇ錠を投与した後の最初の１時間の生体内吸収特性における平均値の相違を示す図である。
【図６Ａ】空腹条件で本発明の実施形態による作製された酒石酸ゾルピデム１０ｍｇフラッシュドーズ錠を一回投与した後の２４時間にわたる生体内ゾルピデムの血漿濃度の平均値を示す図である。
【図６Ｂ】空腹条件で２４時間にわたる先行技術のアンビエン（登録商標）１０ｍｇ錠及び図６Ａとの比較を示す図である。
【図６Ｃ】最初の４時間における図６Ｂの生体内ゾルピデム血漿濃度の平均値における相違を示す図である。
【図６Ｄ】食後条件で本発明の実施形態による作製された酒石酸ゾルピデム１０ｍｇフラッシュドーズ錠及び先行技術のアンビエン（登録商標）１０ｍｇ錠の最初の１時間の生体内吸収特性における平均値の相違を示す図である。
【図１】
2005518406.tif 000015
【図２】
2005518406.tif 000016
【図３】
2005518406.tif 000017
【図４】
2005518406.tif 000018
【図５Ａ】
2005518406.tif 000019
【図５Ｂ】
2005518406.tif 000020
【図５Ｃ】
2005518406.tif 000021
【図５Ｄ】
2005518406.tif 000022
【図６Ａ】
2005518406.tif 000023
【図６Ｂ】
2005518406.tif 000024
【図６Ｃ】
2005518406.tif 000025
【図６Ｄ】
2005518406.tif 000026
【国際調査報告】
2005518406.tif 000027
2005518406.tif 000028