(57)【要約】本発明は、Ｘ線と核磁気共鳴との組合せ診断法のためのイオン性および非イオン性Ｘ線写真造影剤の使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁化移動ＭＲＩ技術によってインビボ又はインビトロ画像を得るための診断製剤を調製するための、少なくとも１個のアミド官能基を含むヨウ素化造影剤の使用。
【請求項２】
少なくとも１個のアミド官能基を含むヨウ素化造影剤が、直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を残りの位置に有する三ヨウ素化芳香環を有するヨウ素化芳香族化合物又は直接あるいは直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を介して位置の一つで相互に共有結合した少なくとも２個の三ヨウ素化芳香族残基を含む化合物であって、前記芳香環が、残りの位置で直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基によってさらに置換されており、有機残基と三ヨウ素化芳香環とがアミド官能基によって結合している化合物である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
磁化移動が「勾配又はフィールドエコー」又は「スピンエコー及び高速スピンエコー」シーケンスに結合している、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
ヨウ素化造影剤が、式（Ｉ）
【化１】
2005505527.tif 000012
（式中、
同じでもよいし異なってもよいＡ、Ｄ、Ｅは、式−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ1、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2又は−Ｎ（Ｒ）−ＣＯＲ2又はＣＨ2Ｎ（Ｒ）−ＣＯＲ2の基であり、
Ｒは、Ｈ又はＲ1であり、ただし、置換基Ｒは、化合物の少なくとも一つの群ではＨであり、
Ｒ1は、場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって又はＮＨ−ＣＯ−Ｒ1又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）Ｒ1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル残基であるか、炭水化物残基であり、
Ｒ2は、場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって置換され、場合によってはオキソ基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル残基である）
の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
ヨウ素化造影剤が、式（II）
【化２】
2005505527.tif 000013
（式中、
Ａ、Ｄ及びＥは、上記で定義したとおりであり、
同じであってもよいし異なってもよいＢ及びＢ′は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−又は−Ｎ（ＣＯＲ3）−基から選択され、式中、Ｒは、Ｈ又は場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の残基であり、Ｒ3は、場合によっては１〜２個のヒドロキシ又はアルコキシ又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル残基であり、
Ｘは、共有結合又は場合によっては１〜６個のヒドロキシ及び／又は−ＣＯ−ＮＨＲ基によって置換され、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖であり、
基Ｂ及びＸがいずれも不在である場合、二つの芳香族化合物が共有結合によって直接結合しており、ただし、置換基Ｒは、化合物の少なくとも一つの群ではＨである）
の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
ヨウ素化造影剤が、式（III）
【化３】
2005505527.tif 000014
（式中、
同じであってもよいし異なってもよいＲ4、Ｒ5は、Ｈ又は場合によっては１〜２個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されていることができる直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ6は、１個以上のヒドロキシ、アルコキシ又はアシルオキシ基を含有する直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）
の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
ヨウ素化造影剤が、式（IV）
【化４】
2005505527.tif 000015
（式中、
Ａ′は、ＯＨ又は−ＮＨＲ1基であり、
Ｒ1は、場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1又は−ＣＯ−ＮＨＲ1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であるか、炭水化物残基であり、
同じであってもよいし異なってもよいＢ″及びＢ″′は、Ｈ又は上記で定義したＲ1であり、
同じであってもよいし異なってもよいＲ7及びＲ8は、Ｈ、アシル−ＣＯＲ1基、アルキル基、モノもしくはポリヒドロキシアルキル基又は炭水化物残基であり、
ただし、基Ｂ″、Ｂ″′、Ｒ7又はＲ8の少なくとも一つがＨである）
の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
造影剤が、イオパミドール、イオフラトール、イオプロミド、メトリザマイド、イオグラミド、イオグルニド、イオビトリドール、ヨーダミド、ジアトリゾ酸ナトリウム及び他のジアトリゾ酸塩ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
ＭＲＩ画像が、使用される無線周波数フィールドでの照射の前、最中及び後で取得される、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
脊髄造影、尿路造影、脳血管もしくは末梢血管造影、心臓造影、冠状動脈造影もしくは大動脈造影、関節造影脈管内画像診断調査におけるＸ線写真及び／又は磁気共鳴画像診断のための、請求項１〜９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
磁化移動磁気共鳴調査の前又は後でＸ線写真調査がインビボ又はインビトロで実施される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
診断組成物が、ヨウ素化造影剤と適切な添加物とのリポソーム懸濁液からなる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
水への飽和移動が、溶液のｐＨ又は関与する身体部位に依存する、請求項１〜１２のいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
水への飽和移動が、溶液の温度又は関与する身体部位に依存する、請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、順次又は同時のＸ線及び核磁気共鳴（ＭＲＩ）診断法のための診断製剤を調製するためのＸ線写真造影剤の使用を開示する。
【０００２】
インビボ診断法で使用されるＸ線造影剤は普通、高い水溶性、低い粘度、低い浸透圧、高いコントラスト密度、低い毒性及び良好な耐性を特徴とする。
【０００３】
非イオン性造影剤の臨床使用は、他方では今も一部の診断用途で使用されているイオン性造影剤（たとえばRenografinを参照）に徐々に取って代わるようになった。
【０００４】
非イオン造影剤の例は、イオエキソール、イオメプロール、イオペントール、イオプロミド、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール及びイオパミドールを含む。
【０００５】
磁気共鳴画像診断法は、常磁性化合物、好ましくは二又は三価の常磁性金属イオンとポリアミノポリカルボン酸及び／又はそのれらの誘導体もしくは類似体とのキレート化錯体を主に使用する。
【０００６】
現在利用可能なＭＲＩ造影剤は、Ｇｄ−ＤＴＰＡ、MAGNEVIST（登録商標）、Ｇｄ−ＤＯＴＡ、DOTAREM（登録商標）、Ｇｄ−ＨＰＤＯ３Ａ  PROHANCE（登録商標）、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、OMNISCAN（登録商標）を含む。
【０００７】
上記で挙げた造影剤は、もっぱら汎用のために設計されている。実際、静脈投与ののち、ＭＲＩ造影剤は、体の種々の部分で細胞外空間中に分布したのち排出される。この意味では、Ｘ線医療診断で使用されるヨウ素化合物と類似している。
【０００８】
ＭＲＩ診断のために最近発案された技術は、媒体中に存在する又はそれに加えられる分子のプロトン信号が、装置磁界によって発生する無線周波数信号によって適切に照射を受け、磁化を介して、化合物を包囲する水分子、すなわちいわゆる媒体の「バルク水」に移される磁化移動技術である（たとえばJ. Chem. Phys. 39(11), 2892-2901, 1963を参照）。
【０００９】
この過程に影響するパラメータは、種々の要因、たとえばプロトン移動に関与する化学基の性質、溶液のｐＨ、媒体の温度及び加えられる磁界の強度に関連する。
【００１０】
ＵＳ５０５０６０９は、交換過程に関与するプロトンを飽和させることができる照射フィールドの存在における磁化移動からなる、磁気共鳴における飽和移動技術であって、インビトロで使用され、分析されるサンプル、たとえば生物学的組織、ポリマー化合物または地質学的対象の固形化合物のサンプルからさらなる情報を提供する方法の使用を開示している。
【００１１】
Mag. Res. In Medicine, 44, 799-802, 2000は、５−ヒドロキシトリプトファン又は５，６−ジヒドロウラシルの存在で、ＭＲＩにおける磁化信号転送技術を使用して溶液中のｐＨを決定する手法を記載している。
【００１２】
J. Mag. Res., 133, 36-45, 1998及びJ. Mag. Resonance Imag., 12, 745-748, 2000は、尿素及び水のような代謝産物間でのプロトン交換の測定を含むインビボ及びインビトロＭＲＩ画像診断手法を記載している。
【００１３】
Investigative Radiology, 23, S267-270, 1988は、いくつかの化合物、たとえばアルギニン、グリシン、イオパミドール、オルチニン、セリン及びセリノールが、ＭＲＩにおいて、水プロトンのＴ２緩和時間、すなわち横緩和時間を減らすことによってコントラスト増強を誘発する効果を記載している。実験的に認められるＴ２の減少は、得られる画像診断信号の強度の低下を生じさせ、これは主に、分子の移動性プロトンとバルク水との間の化学交換に起因する。
【００１４】
Mag. Res. Med. 35, 30-42, 1996は、ＭＲＩにおける、アミノ酸と、化合物を包囲する水との間のプロトン交換の効果に関する興味深い研究を、ｐＨ、温度及び媒体中で交換触媒として作用するいくつかの化合物の存在の関数として報告している。
【００１５】
さらには、J. of Mag. Res., 143, 79-87, 2000及びＷＯ００／６６１８０は、プロトン信号の飽和移動技術を用いるＭＲＩにおけるいくつかの化合物の使用を開示している。
【００１６】
この目的のために使用される化合物は、糖（たとえばマンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルトース、ラクトース及びデキストラン）、アミノ酸（たとえばＬ−Ａｌａ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｌｙｓ）、ヌクレオシド、プリン及びピリミジン塩基、バルビツール酸、イミダゾール化合物及び他の複素環式化合物からなる種々の化学的クラスに属する。
【００１７】
多数の化合物が血管系及び血管外空間の画像診断のための造影剤として提案されているが、その非経口的使用は、腸内毒性は特に高くないものの、インビボでの臨床使用を厄介にする望ましくない副作用を伴うおそれがある（たとえば、Merck Index 12th ed.: 972.  Barbital LD orally in mice: 600 mg/Kg; 973. Barbituric Acid LD50 orally in male rats: > 5000mg/kg; 4475. Guanidine LD orally in rabbits: 500mg/kg、RTECS Vol. 5 and. 1985-86: 82776. Thymidine LD 50 intraperitoneal mouse 2512 mg/kg; 60194. Pipecolinic Acid LD50 intravenous mouse 2200 mg/kg; 9721. L-Arginine LD50 intravenous mouse 2030 mg/kg; 41867. 2-Imidazolidinone LD50 intraperitoneal mouse 500mg/kg; 41826. 2-Imidazolidinetione LD50 intraperitoneal mouse 200mg/kgを参照）。
【００１８】
今日、医療クラスによるもっとも切迫した要求の一つは、通常、公知の技術では事実上明示されない特定の器官又は障害のための革新的な造影剤の利用性に関する。
【００１９】
Ｘ線診断造影剤は、身体の種々の部位に関する診断法、たとえば尿路造影法、血管造影法、脳室造影法及び脊髄造影法におけるその有効性、低い毒性及び使用の安全さのおかげで臨床の場で広く使用されている、きわめて用途の広い興味深いクラスの化合物である。
【００２０】
Ｘ線写真法及びＭＲＩ診断法の両方に同じ造影剤が使用されるならば、使用される化合物の診断能力を顕著に広げ、これまで予想されなかった診断結果を提供することになろう。
【００２１】
以前には異なる造影剤の使用を要した異なる技術によって診断結果を提供する一つの造影剤の利用性は、特に通常のＸ線写真手法、すなわちコンピュータ化軸断層撮影法（ＣＡＴ）及び磁気共鳴画像診断法の両方に基づく診断手法が今日使用されている臨床の場で、診断技術の重要な革新的側面である。
【００２２】
ヨウ素化造影剤の場合、多種の診断手法のための一つの化合物の使用はまた、投与される生成物の総量が他の薬剤の量よりもはるかに多くなるため、有利であろう。
【００２３】
一例として、注入される不透明化剤の用量は１５０gに達し、それを超えることさえでき、２種の診断技術の組み合わせは費用を節約する。
【００２４】
したがって、本発明の目的は、磁化移動ＭＲＩ技術を使用してインビトロ又はインビボ画像を得るための診断製剤を調製するための、少なくとも１個のアミド官能基を含むヨウ素化造影剤の使用である。
【００２５】
本明細書における「少なくとも１個のアミド官能基を含むヨウ化造影剤」とは、直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を残りの位置に有する三ヨウ素化芳香環を有するヨウ素化芳香族化合物又は直接あるいは直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を介して位置の一つで相互に共有結合した少なくとも２個の三ヨウ素化芳香族残基を含む有機化合物であって、前記芳香環が、残りの位置で直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基によってさらに置換されており、有機残基と三ヨウ素化芳香環とがアミド官能基によって結合している化合物をいう。
【００２６】
本発明にしたがって使用するための造影剤の例は、以下に示す一般式（Ｉ）及び（II）、（III）及び（IV）の化合物、対応する異性体及び立体異性体、特にエキソ、エンド位置異性体、対応するエナンチオマー、ラセミ及びメソ形態ならびに生理学的に適合性の塩基又は酸とのそれらの塩を含む。
【００２７】
本発明の方法は、バルク水、すなわち媒体及び生物学的組織中に存在する周囲の水分子とで交換することができる移動性プロトンを有するヨウ素化造影剤の使用に基づく。
【００２８】
考慮される分子の移動性プロトンに対する、当該プロトンの共鳴周波数に共鳴する無線周波数フィールドの照射は、「外来性」分子のプロトンと水との化学交換によって生じる、バルク水信号への飽和移動を誘発する。その結果、水信号の飽和は、飽和移動に関与する身体部位及び／又はインビボもしくはインビトロサンプルで得られるＭＲＩ画像における信号強度の低下として現れる。
【００２９】
使用される手法は、造影剤をインビボ又はインビトロで使用すること、ならびに放射線医学的及び／又はＭＲＩ診断分析を異なるタイミングでおよび一方又は他方の診断手法から出発する使用技術に依存して実施することにある。
【００３０】
得られるＭＲＩ画像は、造影剤の水とで交換するプロトンの無線周波数フィールドでの照射の前、最中及び／又は後で適切に取得される。実験からの結果は、Ｘ線で得られた画像とＭＲＩで得られた画像とを比較することを可能にする。
【００３１】
相補的であると考えられる放射線医学的技術とＭＲＩ技術との順序は、関与する身体部位及び診断分析法に応じて逆にすることもできる。事実、はじめに体の血管造影部位に対してＭＲＩを実施し、次に放射線医学的尿路造影分析を実施することが好都合であるかもしれない。
【００３２】
本発明のさらなる目的は、上記で定義したヨウ素化化合物を造影剤として使用する、開示されたＭＲＩ診断技術の単独使用である。
【００３３】
本発明によると、このクラスの化合物の使用から導かれる利点は、これらの化合物は公知の低いインビボ及びインビトロ毒性しか有さず、それが、使用される生成物及び関与する身体部位に依存して異なる投与量でこれらの化合物を使用することを容易にするということである。これらの化合物の他の有利な側面は、循環系及び他の体腔中での輸送速度、検査される器官内での滞留時間、排出及び浄化に関してのそれらの高い水溶性及び化学的安定性ならびに十分に確立された薬物動態である（たとえばRoFo Suppl. 128, 220-223(1989); Invest. Radio., 18, 368-374, 1983; Invest. Radio., 26, S156-S158, 1991を参照）。
【００３４】
造影剤分子のプロトンの飽和移動によって生じる効果は、磁気共鳴画像へのもっとも重要な貢献である、得られるＭＲＩ水プロトン信号の低下を生じさせる。
【００３５】
アミド官能基を含むヨウ素化造影剤の第一の好ましい群は、式（Ｉ）
【００３６】
【化５】
2005505527.tif 000002
【００３７】
（式中、
同じでもよいし異なってもよいＡ、Ｄ、Ｅは、式−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ1、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2又は−Ｎ（Ｒ）−ＣＯＲ2又はＣＨ2Ｎ（Ｒ）−ＣＯＲ2の基であり、
Ｒは、Ｈ又はＲ1であり、ただし、置換基Ｒは、化合物の少なくとも一つの群ではＨであり、
Ｒ1は、場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって又はＮＨ−ＣＯ−Ｒ1又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）Ｒ1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル残基であるか、炭水化物残基であり、
Ｒ2は、場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって置換され、場合によってはオキソ基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル残基である）
の化合物である。
【００３８】
アミド官能基を含むヨウ素化造影剤の第二の好ましい群は、式（II）
【００３９】
【化６】
2005505527.tif 000003
【００４０】
（式中、
Ａ、Ｄ及びＥは、上記で定義したとおりであり、
同じであってもよいし異なってもよいＢ及びＢ′は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−又は−Ｎ（ＣＯＲ3）−基から選択され、式中、Ｒは、Ｈ又は場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の残基であり、Ｒ3は、場合によっては１〜２個のヒドロキシ又はアルコキシ又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル残基であり、
Ｘは、共有結合又は場合によっては１〜６個のヒドロキシ及び／又は−ＣＯ−ＮＨＲ基によって置換され、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖であり、
基Ｂ及びＸがいずれも不在である場合、二つの芳香族化合物が共有結合によって直接結合しており、ただし、置換基Ｒは、化合物の少なくとも一つの群ではＨである）
の化合物を含む。
【００４１】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、一般式（III）
【００４２】
【化７】
2005505527.tif 000004
【００４３】
（式中、
同じであってもよいし異なってもよいＲ4、Ｒ5は、Ｈ又は場合によっては１〜２個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されていることができる直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ6は、１個以上のヒドロキシ、アルコキシ又はアシルオキシ基を含有する直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）
の化合物である。
【００４４】
一般式（Ｉ）及び（III）の特に好ましい化合物の例は、イオパミドール及びイオプロミドの名称で知られる化合物である（スキーム１を参照）。
【００４５】
【化８】
2005505527.tif 000005
【００４６】
アミド官能基を含むヨウ素化造影剤のさらなる好ましい群は、式（IV）
【００４７】
【化９】
2005505527.tif 000006
【００４８】
（式中、
Ａ′は、ＯＨ又は−ＮＨＲ1基であり、
Ｒ1は、場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1又は−ＣＯ−ＮＨＲ1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であるか、炭水化物残基であり、
同じであってもよいし異なってもよいＢ″及びＢ″′は、Ｈ又は上記で定義したＲ1であり、
同じであってもよいし異なってもよいＲ7及びＲ8は、Ｈ、アシル−ＣＯＲ1基、アルキル基、モノもしくはポリヒドロキシアルキル基又は炭水化物残基であり、
ただし、基Ｂ″、Ｂ″′、Ｒ7又はＲ8の少なくとも一つがＨである）
の化合物を含む。
【００４９】
式（IV）の化合物の特に好ましい例は、程々の毒性を有し、普通は異性体混合物として存在する水溶性の非イオン性造影剤であるメトリザマイドである（スキーム２及びＵＳ３７０１７７１、ＵＳ４０２１４８１を参照）。
【００５０】
さらなる好ましい化合物は、本発明の使用に特に適したジアトリゾ酸（式IVの化合物）Renografin（登録商標）（スキーム２及びたとえばRadiology 140: 507-511, 1981; Biochimica et Biophysica Acta. 756, 106-110, 1983, Elsevier Biomedical PressならびにＵＳ４１９２８５９、ＵＳ４５６７０３４及びＵＳ４７３５７９５を参照）である。
【００５１】
【化１０】
2005505527.tif 000007
【００５２】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例は、以下にスキーム３で示す化合物である。
【００５３】
【表１】
2005505527.tif 000008
【００５４】
さらには、特に好ましいものは、以下のスキーム４で示す式（II）の化合物である。
【００５５】
【表２】
2005505527.tif 000009
【００５６】
本発明で使用するのに特に好ましい化合物は、イオパミドール、イオフラトール、イオプロミド、メトリザマイド、イオグラミド、イオグルニド、イオビトリドール、ヨーダミド、ジアトリゾ酸ナトリウム及び他のジアトリゾ酸塩ならびにそれらの可能な組み合わせを含む。
【００５７】
本発明で使用するための他の造影剤は、引用例として本明細書に取り込む以下の特許明細書に記載されている。ＵＳ４３６４９２１、ＵＳ４２８４６２０、ＵＳ３７０１７７１、ＵＳ４００１３２３、ＵＳ４００１３２３、ＵＳ４２５０１１３、ＵＳ４３９６５９８、ＵＳ４１９２８５９、ＵＳ５６６３４１３、ＵＳ４２３９７４７、ＵＳ４０１４９８６、ＥＰ１０８６３８、ＷＯ９２０８６９１、ＷＯ９５１５３０７、ＥＰ３３４２６、ＵＳ４５６７０３４、ＵＳ４７３５７９５、ＵＳ５８６９０２４、ＵＳ５５２７９２６、ＥＰ４３１８３８、ＥＰ４３７１４４。
【００５８】
造影剤として使用される化合物のための担体としての脂質一分子、二分子又は多分子層からなるリポソームの水性組成物の使用が特に好ましい。
【００５９】
ＵＳ４１９２８５９は、器官、特に網内系、心臓血管系の画像診断で使用し、またリンパ管造影で使用するための、造影剤２０〜６０重量％を含有する、レシチン及びステロールでできたリポソームの調製を開示している。この目的に使用することができる化合物（ＵＳ５４４５８１０）は、たとえば、以下の造影剤を含む。
【００６０】
イオパミドール、メトリザマイド、ジアトリゾ酸、ジアトリゾ酸ナトリウム、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾエート、アセトリゾ酸及びそれらの可溶性塩、diprotizoic酸、ヨーダミド、ヨージパミドナトリウム塩、ヨージパミドメグルミン塩、ヨード馬尿酸及びそれらの可溶性塩、ヨードメタム酸、ヨードピラセチオド−２−ピリドン−Ｎ−酢酸、３，５−ジヨード−４−ピリドン−Ｎ−酢酸（ヨードピラセト）及びそのジエチルアンモニウム塩、ヨータラム酸、metrizoic酸及びそれらの塩、ヨーパノ酸、ヨーセタム酸、ヨーフェノキシ酸及びそれらの可溶性塩、ナトリウムチロパノエート、ナトリウムhypodateならびに他の類似したヨウ素化化合物。
【００６１】
不透明化造影剤を含有するリポソームの調製は、引用例として本明細書に取り込む以下の特許明細書で開示されている。ＵＳ４１９２８５９、ＦＲ−Ａ−２５６１１０１、ＵＳ４５６７０３４、ＧＢ−Ａ−１３４８６９、ＧＢ−Ａ−２１３５２６８、ＧＢ−Ａ−２１３５６４７、ＧＢ−Ａ−２１５６３４５、ＧＢ−Ａ−２１５７２８３、ＥＰ−Ａ−１７９６６０、ＵＳ４１９２８５９、ＵＳ４７４４９８９、ＵＳ４８３０８５８、ＵＳ５３９３５３０、ＵＳ５７０２７２２、ＵＳ５８９５６６１、ＵＳ５９８０９３７、ＵＳ５３１２６１５、ＵＳ５４４５８１０、ＵＳ５６２６８３２。
【００６２】
上記のヨウ素化化合物の有利な特徴は、高い水溶性、インビボでの使用安全性、薬理学的慣性、高い化学的安定性、低い粘度、低い浸透圧モル濃度及び移動性プロトンの吸収周波数で印加される無線周波数信号の存在における効果的な磁化移動である。
【００６３】
さらには、前記化合物は、程々のインビボ毒性を有し、高い投与量で診断造影用途で使用することができる。
【００６４】
スキーム５は、イオパミドール、イオプロミド、メトリザマイド及びジアトリゾ酸ナトリウムの毒性に関するデータを示す（Merck Index 12th ed.）。
【００６５】
スキーム５
イオパミドール
４９４３。マウス、ラット、ウサギ、イヌにおけるＬＤ５０（g/kg）：４４．５、２８．２、１９．６、３４．７
イオプロミド
４９４８。マウス、ラットにおけるＬＤ５０（ヨウ素g/体重kg）：１６．５、１１．４静脈
メトリザマイド
６０７７。マウスにおけるＬＤ５０静脈：１５g/kg（Torsten）、１８．６g/kg（Salvenson）、１１．５g/kg（Sovak）、１７．３g/kg（Aspelin）
ジアトリゾ酸ナトリウム
２９７５。ラットにおけるＬＤ５０静脈：１４．７g/kg（Langecker）
【００６６】
そのうえ、前記化合物の化学的安定性は、薬学的に注射可能な形態の滅菌の際にオートクレーブ中、高温でのその処理を可能にする重要な特徴と見なされる。
【００６７】
一例として、水プロトンと交換する３個のアミドプロトンを特徴とする分子であるイオパミドールの薬物動態及び薬物毒性は多数の臨床研究の対象であった（たとえば、Radiologica Diagnostica, 7, 73-82, 1982; Diagnostic Radiology, 7, 83-86, 1982; Drug Research, 40, 7, 1990; Clin. Pharmacokinet., 32, 180-193, 1997）。
【００６８】
興味深いことに、ＭＲＩ飽和移動で使用されるイオパミドール（実験部を参照）は、２．１Ｔ磁界で水からの信号を８０％までに減らすことを可能にする。
【００６９】
本発明の化合物は、たとえば動物又はヒトの器官、たとえば心臓、乳房、脳、膝、肝臓及び中枢神経系の脈管内画像診断に関するもの、たとえば脊髄造影法、尿路造影法、血管造影法（たとえば脳血管及び末梢血管造影法）、心臓造影法（たとえば冠状動脈造影法及び／又は大動脈造影法）、関節造影法を含む、種々のＸ線写真及び／又はＭＲＩ手法で使用することができる。
【００７０】
本発明のＭＲＩ技術の興味深い応用は、器官灌流画像診断における血管造影診断における使用である。
【００７１】
同じく興味深いものは、磁化移動ＭＲＩ技術を使用して、血管と、より血管化した器官組織及び実質に特徴的である組織との区別を許す可能性である。
【００７２】
ＭＲＩ磁化移動を有理化するための等式は、Forsen及びHoffmanによってJ. Chem. Physics, 39(11), 2892-2901ではじめて公式化され、以下のように示されている。
【００７３】
Ｍｓ／Ｍｏ≒［１／（１＋ＫＴ）］  （１）
【００７４】
ただし、Ｍｓは、「外来性」分子の対応するプロトン信号の飽和の際の、水プロトン信号の値であり、Ｍｏは、照射なしでの、すなわち飽和段階で照射される周波数とは反対の周波数の照射の存在における信号の値であり、Ｋは、移動性プロトンと水との交換定数であり、Ｔは、水プロトンのスピン格子緩和時間である（J. Magn. Res., 133, 36, 1998）。
【００７５】
磁化移動は、いくつかのパラメータ、たとえば加えられる磁界の強度、無線周波数フィールドの強度、水とのプロトトロピック交換に関与する化学基、媒体のｐＨ、温度ならびに関与する組織中の水及び「外来性」化合物の含量によって影響を受ける。飽和に使用される無線周波数フィールドの強度の増加は、バルク水信号のより高い減少に相当する。ｐＨ及び温度の両方がプロトン交換率に影響する。特に、温度の上昇は常に交換率の増大を誘発し、ｐＨは、中性を逸脱するにつれ、交換を促進させる。移動性プロトンの交換率は、ｐＨ７付近で最小であり、溶液が酸性化（ｐＨ＜７）又はアルカリ性化（ｐＨ＞７）されるとともに増加する。
【００７６】
加えられる磁界の値は、所与の系で、高いＢ0値が、交換可能なプロトンの大きすぎる共鳴広範化を招く前により高い交換率を可能にし、それが照射フィールドでのその効率的な飽和をもはや不可能にするという点で非常に重要である。
【００７７】
磁化移動技術は、異なる種類のシーケンス、たとえば「勾配又はフィールドエコー」及び「スピンエコー及び高速スピンエコー」として知られるシーケンスとともに実施することができる。しかし、画像診断で現在使用されているシーケンスは、「高速スピンエコー」ではなく「勾配又はフィールドエコー」である。
【００７８】
ヨウ素化造影剤は、使用される化合物及び具体的な診断用途に依存して異なる濃度で使用される。
【００７９】
原則として、人体の指定部位の試験が、使用される量及び対応する濃度を決定する。
【００８０】
普通は水溶液である、造影剤の医薬製剤は、溶液１００mlあたりたとえば１５gの化合物を含有し、これは溶液１mlあたり５０〜５００mgの範囲のヨウ素量に相当する。しかし、より少量の造影剤を含有する溶液を使用することもできる。
【００８１】
本発明にしたがって実施される調査で使用される溶液の量は通常、放射線医学的分析で使用される量に匹敵し、関与する身体部位に依存して、たとえば脊髄造影法では５〜１５ml、小根造影法では３〜５ml、脳室造影法では１〜２mlで異なる。造影剤を含有する溶液又は懸濁液は、場合によっては、腸を経由するルートで直接投与することもできる。たとえば、生理的に適合性の溶液１〜２リットル中に懸濁させた造影剤１〜１００mmolを含有する溶液又は懸濁液を使用することができる。
【００８２】
本発明のさらなる目的は、観察される個人の器官の画像を診断し、記録するための、上記で定義した、特に一般式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IV）の化合物又は化合物の混合物を適量で含有する医薬組成物の投与を含むＸ線及び／又はＭＲＩ手法である。
【００８３】
式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IV）の化合物は、経口又は経腸ルートで投与することができる。
【００８４】
非経口投与の場合、ｐＨが６．０〜８．５の範囲である無菌水溶液又は懸濁液として調製されることが好ましい。
【００８５】
前記水溶液又は懸濁液は、０．０２〜５００mMの範囲の濃度で投与することができる。
【００８６】
これらの製剤は、凍結乾燥させ、その状態で供給して使用の直前に再構成することもできる。胃腸経由での使用又は体腔への注入の場合、これらの薬剤は、たとえば粘度を制御するため、適切な添加物、たとえば安定剤、溶解を制御するための薬剤、凝固防止剤、製剤の調製に使用される添加物及び水溶性の生理的に適合性の無機塩を含有する溶液又は懸濁液として調製することができる。
【００８７】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。
【００８８】
例１
５０mMイオパミドール溶液に対するｐＨの影響
アミドプロトンと水との交換率は、溶液のｐＨによって影響を受ける。計測を２．１Ｔ磁界及び温度３９℃で実施するとき、ｐＨ７．５で移動効果は最大である。ｐＨがより酸性及びより塩基性のいずれになっても、この効果は低下する。ｐＨが６未満又は９超であるとき、効果は認められない。事実、６〜９のｐＨ範囲の外では、交換は、本発明の目的にとっては速すぎる。
【００８９】
対応する磁気共鳴画像診断における水信号の低下に対する影響は、水プロトンのＲ２（＝１／Ｔ２）の計測により、溶液のｐＨの関数として予想される。
【００９０】
表１―２．１及び９．３４ＴにおけるｐＨの関数としての、５０mMイオパミドール溶液中の水プロトンのＲ２値（＝１／Ｔ２）。計測は、JEOL  EX-400分光計を使用して、２５℃で、Ｔ２の測定のためにＣＰＭＧシーケンスを使用して実施した。
【００９１】
【表３】
2005505527.tif 000010
【００９２】
例２
２００mMイオパミドール溶液に対する温度の影響
ｐＨ６．７４の２００mMイオパミドール溶液を２．１Ｔ磁界強度で調査した（JEOL  EX-90分光計）。３００dBの減衰量でアミドプロトン信号を９．４ppmで照射したのち、水信号の下の区域を計測した。−９．４ppmでの照射による水信号の区域を１００と考慮すると、アミドプロトンの照射ののち、強烈な減少が認められる。温度が上昇するにつれ、効果は増大する。以下のとおり。
【００９３】
【表４】
2005505527.tif 000011
【００９４】
例３
２００mMイオパミドール溶液に対する無線周波数フィールド強度の影響
ｐＨ６．２９の２００mMイオパミドール溶液を２．１Ｔ磁界強度及び３９℃の温度で調査した（JEOL  EX-90分光計）。
【００９５】
−９．４ppmでの照射による水信号の区域を１００と考慮して、９．４ppm（アミドプロトンの信号）に共鳴するｒｆフィールドの存在でその低下率を評価した（信号残留率％として表現）。
【００９６】
照射フィールドが４００dBの減衰量を有するとき、４０％信号残留率値が計測され、これは、減衰量が３００dBであるとき、１５％まで低下する。
【００９７】
例４
５０mMイオパミドールの造影能力の評価
７．０３Ｔで作動するＭＲＩ  Bruker Farmascanトモグラファーで記録した５０mMイオパミドール水溶液の画像診断。サンプルは、蒸留水を含有するプラスチック円柱体及びｐＨ７．４のイオパミドール水溶液を充填した同軸円錐体である。
【００９８】
約２１℃の温度で、スピンエコーシーケンスを飽和移動技術とともに使用して計測を実施した。
【００９９】
結果を図１に示す。
【０１００】
前記シーケンスで使用される主要なパラメータを以下にリストする。
マトリックス２５６×１２８
ＦＯＶ３．５cm
スライス厚さ２mm
反復時間４s
エコー時間１８．３ms
ＭＴＣ出力レベル９μT
パルス長１０４μsのＭＴＣパルス３８０のｎ゜（パルス形状＝ガウス）
【０１０１】
左上の画像は、アミドプロトン共鳴周波数（すなわち、水から１２８０Hzで）でプレサチュレーションインパルスを加えて記録したものであり、右上の画像は、バルク水に対するアミドプロトン周波数とは反対の周波数（−１２８０Hz）でプレサチュレーションインパルスを加えて記録したものであり、左下の画像は、最初の二つの画像の間の差から得たものであり、右下の画像は、磁化移動技術を使用せずに得たものである。
【０１０２】
例５
２５mMイオパミドールの造影能力の評価
例４の手順を踏襲した。ただし、２５mMイオパミドール水溶液を使用した。
【０１０３】
結果を図２に示す。
【０１０４】
例６
１０mMイオパミドールの造影能力の評価
例４の手順を踏襲した。ただし、１０mMイオパミドール水溶液を使用した。
【０１０５】
結果を図３に示す。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】７．０３Ｔで作動するＭＲＩ  Bruker Farmascanトモグラファーで記録した５０mMイオパミドール水溶液の画像診断を示す図である。
【図２】７．０３Ｔで作動するＭＲＩ  Bruker Farmascanトモグラファーで記録した２５mMイオパミドール水溶液の画像診断を示す図である。
【図３】７．０３Ｔで作動するＭＲＩ  Bruker Farmascanトモグラファーで記録した１０mMイオパミドール水溶液の画像診断を示す図である。
【国際公開パンフレット】
2005505527.tif 000016
2005505527.tif 000017
2005505527.tif 000018
2005505527.tif 000019
2005505527.tif 000020
2005505527.tif 000021
2005505527.tif 000022
2005505527.tif 000023
2005505527.tif 000024
2005505527.tif 000025
2005505527.tif 000026
2005505527.tif 000027
2005505527.tif 000028
2005505527.tif 000029
2005505527.tif 000030
2005505527.tif 000031
2005505527.tif 000032
2005505527.tif 000033
2005505527.tif 000034
2005505527.tif 000035
2005505527.tif 000036
2005505527.tif 000037
2005505527.tif 000038
2005505527.tif 000039
2005505527.tif 000040
2005505527.tif 000041
2005505527.tif 000042
2005505527.tif 000043
2005505527.tif 000044
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005505527.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】平成15年5月19日(2003.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁化移動ＭＲＩ技術によってインビボ又はインビトロ画像を得るための診断製剤を調製するための、少なくとも１個のアミド官能基を含むヨウ素化造影剤の使用であって、
少なくとも１個のアミド官能基を含むヨウ素化造影剤が、直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を残りの位置に有する三ヨウ素化芳香環を有するヨウ素化芳香族化合物又は直接あるいは直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を介して位置の一つで相互に共有結合した少なくとも２個の三ヨウ素化芳香族残基を含む化合物であって、前記芳香環が、残りの位置で直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基によってさらに置換されており、有機残基と三ヨウ素化芳香環とがアミド官能基によって結合している化合物である使用。
【請求項２】
磁化移動が「勾配又はフィールドエコー」又は「スピンエコー及び高速スピンエコー」シーケンスに結合している、請求項１記載の使用。
【請求項３】
ヨウ素化造影剤が、式（Ｉ）
【化１】
2005505527.tif 000046
（式中、
同じでもよいし異なってもよいＡ、Ｄ、Ｅは、式−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ1、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2又は−Ｎ（Ｒ）−ＣＯＲ2又はＣＨ2Ｎ（Ｒ）−ＣＯＲ2の基であり、
Ｒは、Ｈ又はＲ1であり、ただし、置換基Ｒは、化合物の少なくとも一つの群ではＨであり、
Ｒ1は、場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって又はＮＨ−ＣＯ−Ｒ1又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）Ｒ1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル残基であるか、炭水化物残基であり、
Ｒ2は、場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって置換され、場合によってはオキソ基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル残基である）
の化合物である、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
ヨウ素化造影剤が、式（II）
【化２】
2005505527.tif 000047
（式中、
Ａ、Ｄ及びＥは、上記で定義したとおりであり、
同じであってもよいし異なってもよいＢ及びＢ′は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−又は−Ｎ（ＣＯＲ3）−基から選択され、式中、Ｒは、Ｈ又は場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の残基であり、Ｒ3は、場合によっては１〜２個のヒドロキシ又はアルコキシ又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル残基であり、
Ｘは、共有結合又は場合によっては１〜６個のヒドロキシ及び／又は−ＣＯ−ＮＨＲ基によって置換され、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖であり、
基Ｂ及びＸがいずれも不在である場合、二つの芳香族化合物が共有結合によって直接結合しており、ただし、置換基Ｒは、化合物の少なくとも一つの群ではＨである）
の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
ヨウ素化造影剤が、式（III）
【化３】
2005505527.tif 000048
（式中、
同じであってもよいし異なってもよいＲ4、Ｒ5は、Ｈ又は場合によっては１〜２個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されていることができる直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ6は、１個以上のヒドロキシ、アルコキシ又はアシルオキシ基を含有する直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）
の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
ヨウ素化造影剤が、式（IV）
【化４】
2005505527.tif 000049
（式中、
Ａ′は、ＯＨ又は−ＮＨＲ1基であり、
Ｒ1は、場合によっては１〜５個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はヒドロキシアルコキシ基によって又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ1又は−ＣＯ−ＮＨＲ1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であるか、炭水化物残基であり、
同じであってもよいし異なってもよいＢ″及びＢ″′は、Ｈ又は上記で定義したＲ1であり、
同じであってもよいし異なってもよいＲ7及びＲ8は、Ｈ、アシル−ＣＯＲ1基、アルキル基、モノもしくはポリヒドロキシアルキル基又は炭水化物残基であり、
ただし、基Ｂ″、Ｂ″′、Ｒ7又はＲ8の少なくとも一つがＨである）
の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
造影剤が、イオパミドール、イオフラトール、イオプロミド、メトリザマイド、イオグラミド、イオグルニド、イオビトリドール、ヨーダミド、ジアトリゾ酸ナトリウム及び他のジアトリゾ酸塩ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
ＭＲＩ画像が、使用される無線周波数フィールドでの照射の前、最中及び後で取得される、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
脊髄造影、尿路造影、脳血管もしくは末梢血管造影、心臓造影、冠状動脈造影もしくは大動脈造影、関節造影脈管内画像診断調査におけるＸ線写真及び磁気共鳴画像診断のための、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
磁化移動磁気共鳴調査の前又は後でＸ線写真調査がインビボ又はインビトロで実施される、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
診断組成物が、ヨウ素化造影剤と適切な添加物とのリポソーム懸濁液からなる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
水への飽和移動が、溶液のｐＨ又は関与する身体部位に依存する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
水への飽和移動が、溶液の温度又は関与する身体部位に依存する、請求項１〜１２のいずれか１項記載の使用。
【国際調査報告】
2005505527.tif 000050
2005505527.tif 000051
2005505527.tif 000052
2005505527.tif 000053
2005505527.tif 000054
2005505527.tif 000055