(57)【要約】本発明は、新規酸化窒素供与体および少なくとも一つの酸化窒素供与体を含む新規組成物を記載する。本発明は、少なくとも一つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも一つの治療薬を含む新規組成物も提供する。本発明の化合物および組成物はマトリクスに結合することもできる。本発明は、心血管疾患の治療法、血液の医療装置への曝露が原因の血小板凝集および血小板付着の阻害法、異常な細胞増殖によって起こる病的状態の治療法；移植拒絶、自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、血管疾患の治療法；瘢痕組織の軽減法または創傷収縮の阻害法、特に再狭窄の予防および/または治療法であって、酸化窒素供与体を選択的に少なくとも一つの治療薬との組み合わせで投与することによる方法も提供する。本発明は、炎症、疼痛、発熱、胃腸障害、呼吸器障害および性機能障害の治療法も提供する。酸化窒素供与体は酸化窒素を供与、移動もしくは放出し、かつ/あるいは内皮由来弛緩因子の内在レベルを高め、かつ/または酸化窒素の内的合成を刺激し、かつ/または酸化窒素シンターゼの基質であり、かつ生理的条件下で酸化窒素を放出する、または酸化窒素を標的部位に間接的に送達もしくは移動させることが可能である。治療薬は少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）されていてもよい。本発明は、少なくとも一つの酸化窒素供与体および/または少なくとも一つの治療薬を含む新規組成物およびキットも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）もしくは式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
ただし式（I）の化合物は下記であり、
2005537223.tif 000152
（式中：
X9はCR10もしくは窒素であり；
Y9はCR6R7、NRi、NR25、NRi-CR6R7、CR6R7-NRi、CR2R3-CR6R7もしくはCR6R7-CR2R3であり；
Y10はCR8R9もしくはCR8R9CR17R18であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18はそれぞれ独立に水素もしくはアルキル基であるか；または
R2およびR3、R4およびR5、R6およびR7もしくはR8およびR9はそれぞれ独立に一緒になってオキソであるか；または
R4およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基であるか；または
R6およびR9は、R7およびR8が存在しないとの条件で、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、架橋シクロアルキル、複素環もしくはアリール基であり；
R4およびR25はそれらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって複素環であり；
R10は：
（a）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；
（b）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-Re；もしくは
（c）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Eであり；
a、c、ｄ、g、iおよびjはそれぞれ独立に0から3の整数であり；
p、x、yおよびzはそれぞれ独立に0から10の整数であり；
Wはそれぞれの出現時に独立に-C(O)、-C(S)、-T、-(C(Re)(Rf))h、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、シクロアルキルもしくは架橋シクロアルキルであり；
Eはそれぞれの出現時に独立に-T-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシもしくはホスホリルであり；
hは1から10の整数であり；
qは1から5の整数であり；
ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、尿素、ニトロ、Wh、-U-V、もしくは-(C(Re)(Rf))k-U-V、ホスホリルであるか；またはReおよびRfはそれらが結合している炭素原子と一緒になって複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基を形成するか；またはReおよびRfは一緒になってオキソもしくはチアールであり；
kは1から2の整数であり；
Tはそれぞれの出現時に独立に共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)oもしくは-N(Ra)Riであり；
oは0から2の整数であり；
Uは酸素原子、硫黄原子もしくは-N(Ra)(Ri)-であり；
Vは-NOもしくは-N02であり；
Raは孤立電子対、水素、アルキル基もしくはアリールアルキル基であり；
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)、隣接原子への二重結合を形成するその原子への結合、-(N202-)-・M+（M+は有機または無機カチオンである）である）；
式（II）の化合物は下記である
2005537223.tif 000153
（式中：
式（I）および（II）の化合物が4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンおよびACS登録番号
2005537223.tif 000154
の化合物を含まないとの条件で；かつ
式（I）および（II）の化合物がそれらの構造の一部として下記の断片：
2005537223.tif 000155
2005537223.tif 000156
を含まないとのさらなる条件で、
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれぞれ独立に水素原子もしくはアルキル基であるか；または
R11およびR12はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R13およびR14はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R14およびR15はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R11、R12およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R14、R15およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であり；
R10、U、およびVは本明細書の定義のとおりである）。
【請求項２】
式（I）または式（II）の化合物が下記である、請求項1記載の化合物：
ニトロソ(1,1,3,3-テトラメチル-2-プロパ-2-エニルインダン-2-イル)チオ、
2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)エタン-1-オール、
2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)酢酸、
2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)エタンニトリル、
2-((N-(2-テチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)メチルチオ)酢酸、
ニトロソチオ(1,3,3-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル、
2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタン-1-オール、
2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタンニトリル、
(4-メトキシフェニル)-N-(2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エチル)カルボキサミド、
ニトロソチオ(1,7,7-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル、
2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド、
(1,1-ビス(tert-ブチル)ブタ-3-エニル)ニトロソチオ、
4-(tert-ブチル)-5,5-ジメチル-4-(ニトロソチオ)ヘキサン-1-オール、
3-(tert-ブチル)-4,4-ジメチル-3-(ニトロソチオ)ペンタンニトリル、
(1,1-ジアダマンタニルブタ-3-エニル)ニトロソチオ、
3-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ピラジン-2-カルボン酸、
(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)(2-メチルチオピリミジン-4-イル)アミン、
4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ブタン酸、
N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)((2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピルアミノ)カルボキサミド、
1-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオン、
3-(5-(1-メチル-1-(ニトロソチオ)エチル)-3,6-ジオキソピペリジン-2-イル)プロパン酸、
2-(アセチルアミノ)-N-((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチル)アセトアミド、
アダマンタニルニトロソチオ、
(2-メチルアダマンタン-2-イル)ニトロソチオ、
4-(ヒドロキシメチル)-4-(ニトロソチオ)ピペリジンカルボン酸フェニルメチル、
4-メチル-4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ペンタン酸、
N,N-ジメチル-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド、
2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)酢酸tert-ブチル、
1,1-ジメチル-2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニル)エチル)ニトロソチオール、
4-メトキシ安息香酸2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)エチル、
(1,1-ジメチル-2-(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)エチル)ニトロソチオ、
4-(N-(((ニトロソチオシクロヘキシル)メチル)カルバモイル)ブタン酸、
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド、
N-(2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)エチル)アセトアミド、
(3-メチルキヌジジン-3-イル)ニトロソチオ塩酸塩、
2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)酢酸2,2-ビス((ニトロオキシ)メチル)-3-(ニトロオキシ)プロピル、
2,2-ジメチル-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)-3-(ニトロオキシ)プロパンアミド、
N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ベンズアミド、
2-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
2-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)安息香酸、
4-(4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ピペラジニル)ベンズカルボニトリル、
N-(2-(ジメチルベンジルアンモニウム)エチル)-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド塩化物、
2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)-N-(2-(トリメチルアンモニウム)エチル)-アセトアミド塩化物、
2(1-ニトロソメルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキソラン、
2-(1-ニトロソメルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキサン、
(2,2-ジシクロプロピル-2-(ニトロソチオ)エチル)ホスホン酸ジメチル、
ジメトキシ((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチル)ホスフィノ-1-オン、
((2-(ジトロソチオ)アダマン-2-イル)メチルホスホン酸、
3-(N-(2-メチル2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸、
3-(N-(2-エチル-2-(ニトロソチオ)ブチル)カルバモイル)プロパン酸、
3,3-ジメチル-4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ブタン酸、
3-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)-N-ベンジルカルバモイル)プロパン酸、
2-(((N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)メチル)シクロペンチル)酢酸、
(1S,2R)-2-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1R,2R)-2-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸、
3-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)-7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸、
3-(N-メチル-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸、
(tert-ブトキシ)-N-(2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1-(ニトロソチル)エチル)カルボアミド、
3-(N-(2,2-ジメチルプロピル)-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸、または
3-(tert-ブチル)-4,4-ジメチル-3-(ニトロソチオ)ペンタンニトリル。
【請求項３】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項４】
治療を必要とする患者の心血管疾患または障害の治療法であって、請求項3記載の組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項５】
心血管疾患または障害が再狭窄、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、虚血性疾患、うっ血性心不全、急性心筋梗塞に関連する肺水腫、血栓症、 高血圧症における高い血圧もしくは血圧上昇、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療装置の使用に関連する血管性もしくは非血管性合併症、医療装置の使用に関連する創傷、血管もしくは非血管壁損傷、末梢血管疾患、または経皮経腔冠動脈造影後の新内膜過形成である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
心血管疾患または障害が再狭窄またはアテローム性動脈硬化である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者の異常な細胞増殖によって起こる病的状態、移植拒絶、自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、もしくは血管疾患を治療し、瘢痕組織を軽減し、または創傷収縮を阻害するための方法であって、請求項3記載の組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項８】
異常な細胞増殖によって起こる病的状態が癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛癌、新生芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病または急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性または血管疾患が、慢性関節リウマチ、再狭窄、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、糖尿病、ブドウ膜炎、腎炎症候群、多発性硬化症、炎症性皮膚疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、体内通路に影響をおよぼす、もしくはその閉塞を引き起こす炎症性疾患、眼、鼻もしくは咽頭の炎症、真菌感染、または食物関連のアレルギーである、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
組成物を静脈内、経口、口腔内、非経口、吸入噴霧により、局所適用により、または経皮投与する、請求項4または7記載の方法。
【請求項１１】
組成物を局所投与する、請求項4または7記載の方法。
【請求項１２】
組成物の局所投与が縫合糸、血管植込物、ステント、心臓弁、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤー、または植込用医療装置による、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
治療を必要とする患者の標的部位への酸化窒素の直接送達法であって、請求項3記載の組成物を患者の標的部位に直接投与する段階を含む方法。
【請求項１４】
組成物が患者の標的部位への酸化窒素の持続送達を提供する、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも一つの治療薬またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項3記載の組成物。
【請求項１６】
治療薬が抗血栓形成剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、血管攣縮阻害剤、カリウムチャネル活性化物質、カルシウムチャネル遮断薬、降圧剤、抗菌剤、抗生物質、抗血小板物質、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、微小管阻害剤、抗分泌物質、再構築阻害剤、アンチセンスヌクレオチド、抗癌化学療法剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、選択的COX-2阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG-CoA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ピロリ菌阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、血管作用薬、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化剤、免疫抑制剤、成長因子アンタゴニストもしくは抗体、ドーパミンアゴニスト、放射線治療薬、放射線不透物質として機能する重金属、生体物質、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、フリーラジカル捕捉剤、鉄キレート剤、抗酸化剤、性ホルモン、抗ポリメラーゼ、抗ウイルス薬、光力学治療薬、抗体標的治療薬、遺伝子治療薬、またはこれらの複数の混合物である、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
治療薬が少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基または少なくとも一つのNOおよびNO2基を有し、少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基または少なくとも一つのNOおよびNO2基が治療薬に、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて結合されている、請求項15記載の組成物。
【請求項１８】
治療薬が抗増殖剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、免疫抑制剤またはこれらの複数の混合物である、請求項15記載の組成物。
【請求項１９】
治療を必要とする患者の心血管疾患または障害の治療法であって、請求項15記載の組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２０】
心血管疾患または障害が再狭窄、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、虚血性疾患、うっ血性心不全、急性心筋梗塞に関連する肺水腫、血栓症、 高血圧症における高い血圧もしくは血圧上昇、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療装置の使用に関連する血管性もしくは非血管性合併症、医療装置の使用に関連する創傷、血管もしくは非血管壁損傷、末梢血管疾患、または経皮経腔冠動脈造影後の新内膜過形成である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
心血管疾患または障害が再狭窄またはアテローム性動脈硬化である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
治療を必要とする患者の異常な細胞増殖によって起こる病的状態、移植拒絶、自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、もしくは血管疾患を治療し、瘢痕組織を軽減し、または創傷収縮を阻害するための方法であって、請求項15記載の組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２３】
異常な細胞増殖によって起こる病的状態が癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛癌、新生芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病または急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、または血管疾患が、慢性関節リウマチ、再狭窄、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、糖尿病、ブドウ膜炎、腎炎症候群、多発性硬化症、炎症性皮膚疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、体内通路に影響をおよぼす、もしくはその閉塞を引き起こす炎症性疾患、眼、鼻、もしくは咽頭の炎症、真菌感染、または食物関連のアレルギーである、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
組成物を静脈内、経口、口腔内、非経口、吸入噴霧により、局所適用により、または経皮投与する、請求項19または22記載の方法。
【請求項２６】
組成物を局所投与する、請求項19または22記載の方法。
【請求項２７】
組成物の局所投与が縫合糸、血管植込物、ステント、心臓弁、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤー、または植込用医療装置による、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
それを必要とする患者の標的部位への酸化窒素の直接送達法であって、請求項15記載の組成物を患者の標的部位に直接投与する段階を含む方法。
【請求項２９】
組成物が患者の標的部位への酸化窒素の持続送達を提供する、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
マトリクスに結合された、少なくとも一つの式（I）もしくは式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物：
ただしマトリクスは天然ポリマー、合成ポリマー、天然繊維、合成繊維、またはこれらの複数の混合物であり；かつ
式（I）の化合物は下記であり、
2005537223.tif 000157
（式中：
X9はCR10もしくは窒素であり；
Y9はCR6R7、NRi、NR25、NRi-CR6R7、CR6R7-NRi、CR2R3-CR6R7、もしくはCR6R7-CR2R3であり；
Y10はCR8R9もしくはCR8R9CR17R18であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18はそれぞれ独立に水素もしくはアルキル基であるか；または
R2およびR3、R4およびR5、R6およびR7、もしくはR8およびR9はそれぞれ独立に一緒になってオキソであるか；または
R4およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基であるか；または
R6およびR9は、R7およびR8が存在しないとの条件で、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、架橋シクロアルキル、複素環、もしくはアリール基であり；
R4およびR25はそれらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって複素環であり；
R10は
（a）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；
（b）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-Re；もしくは
（c）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Eであり；
a、c、ｄ、g、i、およびjはそれぞれ独立に0から3の整数であり；
p、x、y、およびzはそれぞれ独立に0から10の整数であり；
Wはそれぞれの出現時に独立に-C(O)、-C(S)、-T、-(C(Re)(Rf))h、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、シクロアルキルもしくは架橋シクロアルキルであり；
Eはそれぞれの出現時に独立に-T-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、もしくはホスホリルであり；
hは1から10の整数であり；
qは1から5の整数であり；
ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、尿素、ニトロ、Wh、-U-V、もしくは-(C(Re)(Rf))k-U-V、ホスホリルであるか；またはReおよびRfはそれらが結合している炭素原子と一緒になって複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキル基を形成するか；またはReおよびRfは一緒になってオキソもしくはチアールであり；
kは1から2の整数であり；
Tはそれぞれの出現時に独立に共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o、もしくは-N(Ra)Riであり；
oは0から2の整数であり；
Uは酸素原子、硫黄原子もしくは-N(Ra)(Ri)-であり；
Vは-NOもしくは-N02であり；
Raは孤立電子対、水素、アルキル基、もしくはアリールアルキル基であり；
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)、隣接原子への二重結合を形成するその原子への結合、-(N202-)-・M+（M+は有機または無機カチオンである）である）；
式（II）の化合物は下記である：
2005537223.tif 000158
（式中：
式（I）および（II）の化合物がそれらの構造の一部として下記の断片：
2005537223.tif 000159
2005537223.tif 000160
を含まないとの条件で、
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれぞれ独立に水素原子もしくはアルキル基であるか；または
R11およびR12はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R13およびR14はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R14およびR15はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R11、R12、およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R14、R15、およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であり；
R10、U、およびVは本明細書の定義のとおりである）。
【請求項３１】
ポリマーがポリオレフィン、ポリエチレンイミン誘導体、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ無水物、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレタン共重合体、ポリアクリレート、フルオロ置換ポリマー、生体高分子、星状デンドリマー、またはこれらの複数の混合物である、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
少なくとも一つの治療薬またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項30記載の組成物。
【請求項３３】
治療薬が少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基または少なくとも一つのNOおよびNO2基を有し、少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基または少なくとも一つのNOおよびNO2基が治療薬に、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を通じて結合されている、請求項32記載の組成物。
【請求項３４】
それを必要とする患者の標的部位への酸化窒素の直接送達法であって、請求項30または32記載の組成物を患者の標的部位に直接投与する段階を含む方法。
【請求項３５】
組成物が患者の標的部位への酸化窒素の持続送達を提供する、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
請求項30または32の組成物を含む医療装置。
【請求項３７】
組成物が医療装置の表面の全部または一部をコーティングする、請求項36記載の医療装置。
【請求項３８】
組成物が医療装置の全部または一部を形成する、請求項36記載の医療装置。
【請求項３９】
医療装置が血管内または血管外医療装置、バルーン、カテーテルチップ、人工弁、縫合糸、外科用ステープル、合成血管移植片、ステント、血管または非血管移植片、シャント、動脈瘤充填物、腔内ペーヴィングシステム、ガイドワイヤー、塞栓物質、フィルター、薬物ポンプ、動静脈シャント、人工心臓弁、人工植込物、血管内または血管もしくは非血管部位に外科的に導入された異物、リード、ペースメーカー、植込型パルス発生器、植込型除細動器、電気除細動器、除細動器、脊髄刺激装置、脳刺激装置、仙骨神経刺激装置、化学センサー、乳房植込物、インターベンショナルカーディオロジー装置、カテーテル、プラスチックチューブ、透析バッグまたは膜、皮膚に向けて適用することができる包帯または外用装置である、請求項36記載の医療装置。
【請求項４０】
血液の医療装置への曝露が原因である血小板凝集および血小板付着の阻害法であって、医療装置中または医療装置上に、少なくとも一つの請求項30もしくは32記載の組成物またはその薬学的に許容される塩を取り込む段階を含む方法。
【請求項４１】
医療装置が血管内または血管外医療装置、バルーン、カテーテルチップ、人工弁、縫合糸、外科用ステープル、合成血管移植片、ステント、血管または非血管移植片、シャント、動脈瘤充填物、腔内ペーヴィングシステム、ガイドワイヤー、塞栓物質、フィルター、薬物ポンプ、動静脈シャント、人工心臓弁、人工植込物、血管内または血管もしくは非血管部位に外科的に導入された異物、リード、ペースメーカー、植込型パルス発生器、植込型除細動器、電気除細動器、除細動器、脊髄刺激装置、脳刺激装置、仙骨神経刺激装置、化学センサー、乳房植込物、インターベンショナルカーディオロジー装置、カテーテル、プラスチックチューブ、透析バッグまたは膜、皮膚に向けて適用することができる包帯または外用装置である、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
血液が血液製剤または血液成分である、請求項40記載の方法。
【請求項４３】
治療を必要とする患者の傷害組織の治療法であって、少なくとも一つの請求項30もしくは32記載の組成物またはその薬学的に許容される塩を、患者の傷害組織の部位に投与する段階を含む方法。
【請求項４４】
傷害組織が血管である、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
組成物を傷害組織の部位に、血管内または血管外医療装置、バルーン、カテーテルチップ、人工弁、縫合糸、外科用ステープル、合成血管移植片、ステント、血管または非血管移植片、シャント、動脈瘤充填物、腔内ペーヴィングシステム、ガイドワイヤー、塞栓物質、フィルター、薬物ポンプ、動静脈シャント、人工心臓弁、人工植込物、血管内または血管もしくは非血管部位に外科的に導入された異物、リード、ペースメーカー、植込型パルス発生器、植込型除細動器、電気除細動器、除細動器、脊髄刺激装置、脳刺激装置、仙骨神経刺激装置、化学センサー、乳房植込物、インターベンショナルカーディオロジー装置、カテーテル、プラスチックチューブ、透析バッグまたは膜、皮膚に向けて適用することができる包帯または外用装置の少なくとも一つを介して投与する、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも一つの請求項1記載の化合物を含むキット。
【請求項４７】
少なくとも一つの治療薬を、キットの別の成分として、またはキットの組成物の形でさらに含む、請求項46記載のキット。
【請求項４８】
治療薬が少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基または少なくとも一つのNOおよびNO2基を有し、少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基または少なくとも一つのNOおよびNO2基が治療薬に、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を通じて結合されている、請求項47記載のキット。
【請求項４９】
治療を必要とする患者の炎症、疼痛、および発熱を治療し；薬物の使用によって起こる胃腸、腎、呼吸器、および他の毒性を減少させて、胃腸障害を治療し、炎症性疾患状態または障害を治療し；眼疾患または障害を治療し；COX-2阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善し；シクロオキシゲナーゼ-2のレベル上昇によって起こる障害を治療し；COX-2阻害剤の心血管特性を改善し；潰瘍の再発を減少させ、プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性、または制酸性を改善し、ヘリコバクターピロリおよびウイルス感染を治療し、H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善し、微生物感染、多発性硬化症、ウイルス感染を治療し、良性前立腺肥大、高血圧、うっ血性心不全、異型（プリンツメタル）狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、または過敏性膀胱を治療し；麻酔の状態を逆転し；環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進によって起こる疾患を治療し、かつ治療を必要とする患者の呼吸器障害を治療する方法であって、少なくとも式（I）もしくは式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法：
ただし式（I）の化合物は下記であり、
2005537223.tif 000161
（式中：
X9はCR10もしくは窒素であり；
Y9はCR6R7、NRi、NR25、NRi-CR6R7、CR6R7-NRi、CR2R3-CR6R7もしくはCR6R7-CR2R3であり；
Y10はCR8R9もしくはCR8R9CR17R18であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18はそれぞれ独立に水素もしくはアルキル基であるか；または
R2およびR3、R4およびR5、R6およびR7、もしくはR8およびR9はそれぞれ独立に一緒になってオキソであるか；または
R4およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基であるか；または
R6およびR9は、R7およびR8が存在しないとの条件で、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、架橋シクロアルキル、複素環、もしくはアリール基であり；
R4およびR25はそれらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって複素環であり；
R10は
（a）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；
（b）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-Re；もしくは
（c）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Eであり；
a、c、ｄ、g、i、およびjはそれぞれ独立に0から3の整数であり；
p、x、y、およびzはそれぞれ独立に0から10の整数であり；
Wはそれぞれの出現時に独立に-C(O)、-C(S)、-T、-(C(Re)(Rf))h、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、シクロアルキル、もしくは架橋シクロアルキルであり；
Eはそれぞれの出現時に独立に-T-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、もしくはホスホリルであり；
hは1から10の整数であり；
qは1から5の整数であり；
ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、尿素、ニトロ、Wh、-U-V、もしくは-(C(Re)(Rf))k-U-V、ホスホリルであるか；またはReおよびRfはそれらが結合している炭素原子と一緒になって複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキル基を形成するか；またはReおよびRfは一緒になってオキソもしくはチアールであり；
kは1から2の整数であり；
Tはそれぞれの出現時に独立に共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o、もしくは-N(Ra)Riであり；
oは0から2の整数であり；
Uは酸素原子、硫黄原子、もしくは-N(Ra)(Ri)-であり；
Vは-NOもしくは-N02であり；
Raは孤立電子対、水素、アルキル基、もしくはアリールアルキル基であり；
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)、隣接原子への二重結合を形成するその原子への結合、-(N202-)-・M+（M+は有機または無機カチオンである）である）；
式（II）の化合物は下記である
2005537223.tif 000162
（式中：
式（I）および（II）の化合物がそれらの構造の一部として下記の断片：
2005537223.tif 000163
2005537223.tif 000164
を含まないとの条件で、
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれぞれ独立に水素原子もしくはアルキル基であるか；または
R11およびR12はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R13およびR14はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R14およびR15はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R11、R12、およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R14、R15、およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であり；
R10、U、およびVは本明細書の定義のとおりである）。
【請求項５０】
治療を必要とする患者の男性または女性の性機能障害を治療し、男性または女性の性反応を促進する方法であって、少なくとも一つの式（I）および式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効な量の治療上有効な量を投与する段階を含む方法：
ただし式（I）の化合物は下記であり、
2005537223.tif 000165
（式中：
X9はCR10もしくは窒素であり；
Y9はCR6R7、NRi、NR25、NRi-CR6R7、CR6R7-NRi、CR2R3-CR6R7、もしくはCR6R7-CR2R3であり；
Y10はCR8R9もしくはCR8R9CR17R18であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17、およびR18はそれぞれ独立に水素もしくはアルキル基であるか；または
R2およびR3、R4およびR5、R6およびR7、もしくはR8およびR9はそれぞれ独立に一緒になってオキソであるか；または
R4およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基であるか；または
R6およびR9は、R7およびR8が存在しないとの条件で、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、架橋シクロアルキル、複素環、もしくはアリール基であり；
R4およびR25はそれらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって複素環であり；
R10は
（a）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；
（b）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-Re；もしくは
（c）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Eであり；
a、c、ｄ、g、i、およびjはそれぞれ独立に0から3の整数であり；
p、x、y、およびzはそれぞれ独立に0から10の整数であり；
Wはそれぞれの出現時に独立に-C(O)、-C(S)、-T、-(C(Re)(Rf))h、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、シクロアルキル、もしくは架橋シクロアルキルであり；
Eはそれぞれの出現時に独立に-T-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、もしくはホスホリルであり；
hは1から10の整数であり；
qは1から5の整数であり；
ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、尿素、ニトロ、Wh、-U-V、もしくは-(C(Re)(Rf))k-U-V、ホスホリルであるか；またはReおよびRfはそれらが結合している炭素原子と一緒になって複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキル基を形成するか；またはReおよびRfは一緒になってオキソもしくはチアールであり；
kは1から2の整数であり；
Tはそれぞれの出現時に独立に共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o、もしくは-N(Ra)Riであり；
oは0から2の整数であり；
Uは酸素原子、硫黄原子、もしくは-N(Ra)(Ri)-であり；
Vは-NOもしくは-N02であり；
Raは孤立電子対、水素、アルキル基、もしくはアリールアルキル基であり；
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)、隣接原子への二重結合を形成するその原子への結合、-(N202-)-・M+（M+は有機または無機カチオンである）である）；
式（II）の化合物は下記である
2005537223.tif 000166
（式中：
式（I）および（II）の化合物が4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンを含まないとの条件で；かつ
式（I）および（II）の化合物がそれらの構造の一部として下記の断片：
2005537223.tif 000167
2005537223.tif 000168
を含まないとのさらなる条件で、
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれぞれ独立に水素原子もしくはアルキル基であるか；または
R11およびR12はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R13およびR14はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R14およびR15はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R11、R12、およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R14、R15、およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であり；
R10、U、およびVは本明細書の定義のとおりである）。
【請求項５１】
少なくとも一つの治療薬またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項49または50記載の方法。
【請求項５２】
治療薬が少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基、または少なくとも一つのNOおよびNO2基を有し、少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基、または少なくとも一つのNOおよびNO2基が治療薬に、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を通じて結合されている、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
治療を必要とする患者の心血管疾患または障害の治療法であって、4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオン、ACS登録番号
2005537223.tif 000169
の化合物の少なくとも一つを含む組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項５４】
心血管疾患または障害が再狭窄、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、虚血性疾患、うっ血性心不全、急性心筋梗塞に関連する肺水腫、血栓症、 高血圧症における高い血圧もしくは血圧上昇、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療装置の使用に関連する血管性もしくは非血管性合併症、医療装置の使用に関連する創傷、血管もしくは非血管壁損傷、末梢血管疾患、または経皮経腔冠動脈造影後の新内膜過形成である、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
心血管疾患または障害が再狭窄またはアテローム性動脈硬化である、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
それらを必要とする患者の異常な細胞増殖によって起こる病的状態、移植拒絶、自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、もしくは血管疾患を治療し、瘢痕組織を軽減し、または創傷収縮を阻害するための方法であって、請求項53記載の組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項５７】
異常な細胞増殖によって起こる病的状態が癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛癌、新生芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、または急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫である、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、または血管疾患が、慢性関節リウマチ、再狭窄、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、糖尿病、ブドウ膜炎、腎炎症候群、多発性硬化症、炎症性皮膚疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、体内通路に影響をおよぼす、もしくはその閉塞を引き起こす炎症性疾患、眼、鼻、もしくは咽頭の炎症、真菌感染、または食物関連のアレルギーである、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
組成物を静脈内、経口、口腔内、非経口、吸入噴霧により、局所適用により、または経皮投与する、請求項53または56記載の方法。
【請求項６０】
組成物を局所投与する、請求項53または56記載の方法。
【請求項６１】
組成物の局所投与が縫合糸、血管植込物、ステント、心臓弁、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤー、または植込用医療装置による、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
それを必要とする患者の標的部位への酸化窒素の直接送達法であって、請求項53記載の組成物を患者の標的部位に直接投与する段階を含む方法。
【請求項６３】
組成物が患者の標的部位への酸化窒素の持続送達を提供する、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオン、ACS登録番号
2005537223.tif 000170
の化合物の少なくとも一つ、および少なくとも一つの治療薬またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項６５】
治療薬が抗血栓形成剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、血管攣縮阻害剤、カリウムチャネル活性化物質、カルシウムチャネル遮断薬、降圧剤、抗菌剤、抗生物質、抗血小板物質、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、微小管阻害剤、抗分泌物質、再構築阻害剤、アンチセンスヌクレオチド、抗癌化学療法剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、選択的COX-2阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG-CoA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静、または非鎮静抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ピロリ菌阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、血管作用薬、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化剤、免疫抑制剤、成長因子アンタゴニストまたは抗体、ドーパミンアゴニスト、放射線治療薬、放射線不透物質として機能する重金属、生体物質、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、フリーラジカル捕捉剤、鉄キレート剤、抗酸化剤、性ホルモン、抗ポリメラーゼ、抗ウイルス薬、光力学治療薬、抗体標的治療薬、遺伝子治療薬、またはその複数の混合物である、請求項64記載の組成物。
【請求項６６】
治療薬が少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基、または少なくとも一つのNOおよびNO2基を有し、少なくとも一つのNO基、少なくとも一つのNO2基、または少なくとも一つのNOおよびNO2基が治療薬に、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を通じて結合されている、請求項64記載の組成物。
【請求項６７】
治療薬が抗増殖剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、免疫抑制剤、またはその複数の混合物である、請求項64記載の組成物。
【請求項６８】
治療を必要とする患者の心血管疾患または障害の治療法であって、請求項64記載の組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項６９】
心血管疾患または障害が再狭窄、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、虚血性疾患、うっ血性心不全、急性心筋梗塞に関連する肺水腫、血栓症、 高血圧症における高い血圧もしくは血圧上昇、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療装置の使用に関連する血管性もしくは非血管性合併症、医療装置の使用に関連する創傷、血管もしくは非血管壁損傷、末梢血管疾患、または経皮経腔冠動脈造影後の新内膜過形成である、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
心血管疾患または障害が再狭窄またはアテローム性動脈硬化である、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
それらを必要とする患者の異常な細胞増殖によって起こる病的状態、移植拒絶、自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、もしくは血管疾患を治療し、瘢痕組織を軽減し、または創傷収縮を阻害するための方法であって、請求項64記載の組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項７２】
異常な細胞増殖によって起こる病的状態が癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛癌、新生芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、または急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫である、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、または血管疾患が、慢性関節リウマチ、再狭窄、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、糖尿病、ブドウ膜炎、腎炎症候群、多発性硬化症、炎症性皮膚疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、体内通路に影響をおよぼす、もしくはその閉塞を引き起こす炎症性疾患、眼、鼻、もしくは咽頭の炎症、真菌感染、または食物関連のアレルギーである、請求項71記載の方法。
【請求項７４】
組成物を静脈内、経口、口腔内、非経口、吸入噴霧により、局所適用により、または経皮投与する、請求項68または71記載の方法。
【請求項７５】
組成物を局所投与する、請求項68または71記載の方法。
【請求項７６】
組成物の局所投与が縫合糸、血管植込物、ステント、心臓弁、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤー、または植込用医療装置による、請求項74記載の方法。
【請求項７７】
それを必要とする患者の標的部位への酸化窒素の直接送達法であって、請求項64記載の組成物を患者の標的部位に直接投与する段階を含む方法。
【請求項７８】
組成物が患者の標的部位への酸化窒素の持続送達を提供する、請求項77記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本明細書は2002年4月5日出願の米国特許出願第60/369,873号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規酸化窒素供与体および少なくとも一つの酸化窒素供与体を含む新規組成物を記載する。本発明は、少なくとも一つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも一つの治療薬を含む新規組成物も提供する。本発明の化合物および組成物はマトリクスに結合することもできる。本発明は、心血管疾患の治療法、血液の医療装置への曝露が原因の血小板凝集および血小板付着の阻害法、異常な細胞増殖によって起こる病的状態；移植拒絶、自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、血管疾患の治療法；瘢痕組織の軽減法または創傷収縮の阻害法、特に再狭窄の予防および/または治療法であって、酸化窒素供与体を選択的に少なくとも一つの治療薬との組み合わせで投与することによる方法も提供する。本発明は、炎症、疼痛、発熱、胃腸障害、呼吸器障害および性機能障害の治療法も提供する。酸化窒素供与体は酸化窒素を供与、移動、もしくは放出し、かつ/または内皮由来弛緩因子の内在レベルを高め、かつ/または酸化窒素の内的合成を刺激し、かつ/または酸化窒素シンターゼの基質であり、かつ生理的条件下で酸化窒素を放出する、または酸化窒素を標的部位に間接的に送達もしくは移動させることが可能である。治療薬は少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）されていてもよい。本発明は、少なくとも一つの酸化窒素供与体および/または少なくとも一つの治療薬を含む新規組成物およびキットも提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
内皮由来弛緩因子（EDRF）は、内皮により分泌される血管弛緩因子で、血管緊張の制御、血圧、血小板凝集阻害、血小板付着阻害、有糸分裂誘発阻害、培養血管平滑筋の増殖阻害、白血球付着阻害および血栓症予防において重要である。EDRFは酸化窒素（NO）またはその密接に関連する誘導体として同定されている（Palmerら、Nature, 327:524-526 (1987)；Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269 (1987)）。
【０００４】
内皮の除去は、アテローム硬化性血管のバルーン血管形成術後再狭窄の根元となる一般的メカニズムである新内膜増殖の強力な刺激である（Liuら、Circulation, 79:1374-1387 (1989)；Femsら、Science, 253:1129-1132 (1991)）。バルーン動脈損傷は内皮裸出と、続く機能不全内皮の再増殖をきたし（Saville, Analyst, 83:670-672 (1958)）、これは局所平滑筋細胞増殖および細胞外基質産生の原因となって、動脈管腔の再閉塞を引き起こすことがある。酸化窒素は血管を拡張し（Vallanceら、Lancet, 2:997-1000 (1989)）、血小板の活性化および付着を阻害し（Radomskiら、Br. J Pharmacol, 92:181-187 (1987)）、かつ酸化窒素はインビトロで血管平滑筋細胞の増殖を制限する（Gargら、J. Clin. Invest., 83:1774-1777 (1986)）。同様に、動物モデルにおいて、血小板由来マイトジェンの抑制は内膜増殖を低減させる（Femsら、Science, 253:1129-1132 (1991)）。動脈損傷後の再構築の制御において内皮由来酸化窒素が重要である可能性は、最近のヒトでの予備的報告によってさらに支持されており、この報告によれば全身性酸化窒素供与体はバルーン血管形成術後6ヶ月の時点の血管造影による再狭窄を減少させることが示唆される（The ACCORD Study Investigators, J. Am. Coil. Cardiol. 23:59A. (要旨) (1994)）。
【０００５】
再狭窄のもう一つの局面は単純に機械的なもの、例えば、動脈壁の弾性反跳および/または血管形成術が原因の血管壁の切開によるものでありうる。これらの機械的問題は、ステントを用いて切開を閉じ、血管の弾性反跳を防止することによりうまく対処されており、それにより多くの患者で再閉塞のレベルを低下させている。ステントは典型的にはカテーテルにより血管腔内に挿入し、拡張させて動脈壁の患部に接触させ、それにより管腔を内部から支持する。しかし、内皮の血液適合性表面に匹敵する材料は開発されていない。事実、血液および血漿タンパク質存在下では、人工表面は血小板沈着の理想的環境である（Salzmanら、Phil. Trans. R. Soc. Lond., B294:389-398 (1981)）。血液を人工表面に曝露すると、凝固または血小板の付着および凝集を引き起こす反応が始まる。血液が接触して数秒以内に、人工表面は血漿タンパク質の層でコーティングされ、これは血小板が容易に付着し、活性化され、血栓形成をおおいに促進する新しい表面として機能する（Forbesら、Brit. Med. Bull., 34(2):201-207 (1978)）。
【０００６】
非血栓形成性材料を開発するための多大な努力にもかかわらず、この作用を持たない合成材料は作られていない。加えて、抗凝固剤および血小板阻害剤を使用しても、血液と人工表面との間の相互作用による有害な結果を予防するのに全く満足できるものではない。したがって、人工表面上の血小板沈着および血栓形成を阻害するための、他の方法の開発がおおいに必要とされている。
【０００７】
当技術分野において、心血管疾患および障害、特に再狭窄およびアテローム性動脈硬化の有効な治療法が必要とされている。本発明は、これら、ならびに他の重要な目的を指向する。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、新規酸化窒素供与体ならびに心血管疾患および障害の治療法であって、心血管疾患または障害に冒された標的部位に酸化窒素の治療上有効な量を放出可能な、一つまたは複数の酸化窒素供与体を投与することによる方法を記載する。好ましくは、本発明の方法は再狭窄およびアテローム性動脈硬化の治療法である。
【０００９】
本発明の一つの態様は、新規酸化窒素供与体を提供する。酸化窒素供与体は、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）、および/または窒素などの一つまたは複数の部位を通じてニトロソ化および/またはニトロシル化された化合物である。酸化窒素供与体は、一酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（NO+）もしくはニトロキシル（NO-）として、または中性種、酸化窒素（NO・）として供与、移動または放出し、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの内的産生を刺激し、かつ/あるいは酸化窒素シンターゼの基質である。本発明は、薬学的に許容される担体中にそのような化合物の治療上有効な量を含む組成物も提供する。
【００１０】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも一つの酸化窒素供与体の治療上有効な量と、選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された少なくとも一つの治療薬とを含む組成物を提供する。酸化窒素供与体は、一酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（NO+）もしくはニトロキシル（NO-）として、または中性種、酸化窒素（NO・）として供与、移動または放出し、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの内的産生を刺激し、かつ/あるいは酸化窒素シンターゼの基質である。本発明は、薬学的に許容される担体中のそのような組成物も提供する。
【００１１】
本発明のさらにもう一つの態様は、少なくとも一つの酸化窒素供与体と、選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された少なくとも一つの治療薬とを含む組成物であって、対象となる生体部位に特異的に適用可能な天然または合成マトリクスに結合された組成物ならびに組成物の製造法を記載する。例えば、酸化窒素供与体を含むマトリクスを用いて、血液（血液成分、血液製剤などを含む）、血管または非血管組織と接触することになる医療装置の表面をコーティングすることができる。
【００１２】
本発明のさらにもう一つの態様は、心血管疾患および障害の治療法であって、それを必要とする患者に、酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（NO+）もしくはニトロキシル（NO-）として、または中性種、酸化窒素（NO・）として供与、移動または放出し、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの内的産生を刺激し、かつ/あるいは酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも一つの酸化窒素供与体の治療上有効な量を投与することによる方法を提供する。この方法はさらに、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された少なくとも一つの治療薬の治療上有効な量を投与する段階を含むことができる。酸化窒素供与体ならびに選択的にニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬は、別々に投与することもでき、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の成分として投与することもできる。
【００１３】
本発明のさらにもう一つの態様は、血液の医療装置への曝露が原因の血小板凝集および血小板付着の阻害法であって、血液（血液成分および血液製剤を含む）、血管または非血管組織と接触することになる医療装置中および/または医療装置の一部もしくは複数の部分上に、酸化窒素の治療上有効な量を放出可能な、少なくとも一つの酸化窒素供与体を取り込むことによる方法を記載する。この方法はさらに、血液、血管または非血管組織と接触することになる医療装置中および/または医療装置の一部もしくは複数の部分上に、少なくとも一つの治療薬を取り込む段階を含むことができる。または、この方法は少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された少なくとも一つの治療薬を取り込む段階を含むことができる。
【００１４】
本発明のもう一つの態様は、損傷血管などの傷害組織を治療するための、少なくとも一つの酸化窒素供与体、ならびに選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された少なくとも一つの治療薬の局所投与に関する。
【００１５】
本発明は、異常な細胞増殖によって起こる病的状態；移植拒絶、自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、もしくは血管疾患を治療し；瘢痕組織を軽減し、または創傷収縮を阻害するための、本明細書に記載の化合物および組成物の使用法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載の化合物および/または組成物の少なくとも一つの治療上有効な量を投与することによる方法も提供する。これらの方法において、少なくとも一つの酸化窒素供与体ならびに選択的にニトロソ化および/またはニトロシル化された治療薬は、別々に投与することもでき、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の成分として投与することもできる。
【００１６】
本発明は、炎症、疼痛、および発熱を治療および/または軽減し；非ステロイド性抗炎症化合物などの薬物の使用によって起こる胃腸、腎、呼吸器および他の毒性を減少または逆転し；胃腸障害を治療し；炎症性疾患状態および障害を治療し；眼疾患または障害を治療し；COX-2阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善し；シクロオキシゲナーゼ-2のレベル上昇によって起こる障害を治療し；COX-2阻害剤の心血管特性を改善し；潰瘍の再発を減少させ；プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性または制酸性を改善し；ヘリコバクターピロリおよびウイルス感染を治療し；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善し；炎症および微生物感染、多発性硬化症、およびウイルス感染を治療し；男性および女性の性機能障害を治療し、男性および女性の性反応を促進し；良性前立腺肥大、高血圧、うっ血性心不全、異型（プリンツメタル(Printzmetal)）狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、および過敏性膀胱を治療し；麻酔の状態を逆転し；環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進によって起こる疾患を治療し；かつ呼吸器障害を治療するための、本明細書に記載の化合物および組成物の使用法も提供する。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の局面を、本明細書において詳細に説明する。
【００１８】
発明の詳細な説明
本開示を通して用いられる下記の用語は、特に記載がないかぎり、下記の意味を有すると理解される。
【００１９】
「心血管疾患または障害」とは、当技術分野において公知の任意の心血管疾患または障害を意味し、再狭窄、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症（特に慢性、安定狭心症）、虚血性疾患、うっ血性心不全または急性心筋梗塞に関連する肺水腫、血栓症、 高血圧症における高い血圧または血圧上昇（特に心血管の外科処置に関連する高血圧症）、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療装置の使用に関連する血管性または非血管性合併症、医療装置の使用に関連する創傷、血管または非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影後の新内膜過形成などを含むが、これらに限定されることはない。医療装置の使用に関連する合併症は、血小板沈着、活性化、血栓形成または血小板の消費の増大、および凝固タンパク質の結果として起こりうる。「心血管疾患または障害」の定義の範囲内である、そのような合併症には、例えば、心筋梗塞、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症、出血性障害および/または前述の障害の結果として直接または間接的に起こる任意の他の合併症も含まれる。
【００２０】
「再狭窄」は、例えば、血管形成、バルーン拡張、アテレクトミー、レーザアブレーション治療またはステント挿入などの損傷により引き起こされる動脈への外傷後の抹消動脈または冠状動脈の閉鎖を表す心血管疾患または障害である。再狭窄はまた、例えば、移植手術、静脈移植、冠動脈バイパス手術、動脈内膜切除、心臓移植、バルーン血管形成、アテレクトミー、レーザアブレーション、血管内ステント術などの多くの侵襲性外科技術後にも起こることがある。
【００２１】
「アテローム性動脈硬化」は血流を調節する血管緊張を通常制御する、動脈壁内の正常な血管平滑筋細胞のいくらかの性質が変わり「癌様」挙動を示す慢性血管損傷の一形態である。これらの血管平滑筋細胞は異常に増殖し、内側の血管内張内に侵入し広がることができる成長因子、組織分解酵素および他のタンパク質などの物質を分泌し、血流を遮断し、その血管が異常に局所的な血液凝固により完全に遮断され易くなり、その結果その動脈により供給を受けていた組織が死亡する。
【００２２】
「自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性または血管疾患」とは、慢性または急性にかかわらず、当技術分野において公知の任意の自己免疫、炎症性、増殖性または過剰増殖性疾患を意味し、慢性関節リウマチ、再狭窄、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、糖尿病、ブドウ膜炎、腎炎症候群、多発性硬化症；例えば、乾癬、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹および脂漏などの炎症性皮膚疾患；外科的癒着；結核；喘息、塵肺、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、気管支炎、鼻ポリープおよび肺線維症などの炎症性肺疾患；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；移植片拒絶；血管炎、ウェーグナー肉芽腫症および川崎病などの、体内通路に影響をおよぼす、またはその閉塞を引き起こす炎症性疾患；新生血管緑内障、増殖性糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、黄斑変性症、眼内圧の低下、角膜感染などの角膜新血管新生を含む、眼の新生血管疾患などの眼、鼻または咽頭の炎症；移植片拒絶およびスティーヴン-ジョンソン症候群、アルカリ熱傷、外傷および炎症（任意の原因の）などの免疫学的プロセス；例えば、カンジダ、白癬菌、小胞子菌、表皮菌、クリプトコッカス、コウジカビ属、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ヒストプラスマまたはブラストミセス属によって引き起こされる感染症などの真菌感染；例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹などの食物関連のアレルギー；大動脈瘤などの血管疾患を含むが、これらに限定されることはない。炎症性疾患の記載は、国際公開公報第92/05179号、国際公開公報第98/09972号、国際公開公報第98/24427号、国際公開公報第99/62510および米国特許第5,886,026号においても見いだすことができ、これらはそれぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００２３】
「異常な細胞増殖によって起こる病的状態」とは、様々な組織および/または臓器における悪性または非悪性細胞の任意の異常な細胞増殖を意味し、筋、骨、結合組織、皮膚、脳、肺、性器、リンパ系、腎系、乳房細胞、血液細胞、肝臓、消化器系、膵臓、甲状腺、副腎などが含まれるが、これらに限定されることはない。これらの病的状態には、乾癬；固形腫瘍；卵巣、乳房、脳、前立腺、大腸、食道、肺、胃、腎臓および/もしくは精巣の癌；カポジ肉腫、胆管癌；絨毛癌；新生芽細胞腫；ウィルムス腫瘍；ホジキン病；黒色腫；多発性骨髄腫；慢性リンパ性白血病、ならびに急性または慢性顆粒球性リンパ腫も含まれうる。「異常な細胞増殖によって起こる病的状態」の治療には、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の阻害および/または腫瘍を有する患者の生存期間の延長が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００２４】
「移植拒絶」とは、任意の臓器または体の部分の移植を意味し、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜および皮膚移植が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００２５】
「人工表面」は血液、血管系または他の組織と接触する装置または器具に含まれる任意の天然または合成物質を示す。
【００２６】
「血液」は血液製剤、血液成分などを含む。
【００２７】
「血小板付着」は、医療装置などの任意の人工表面、ならびにコラーゲンなどの損傷した血管表面または非血管表面を含む他の表面との血小板の接触を示す。血小板付着では血小板の活性化を必要としない。活性化されていない循環血小板は、循環するフォン・ブレブランド因子と血小板表面糖タンパク質Ib/IX間での結合相互作用により損傷した血管表面または人工表面に付着する。
【００２８】
「血小板凝集」は1つまたは複数の血小板の互いの結合を示す。血小板凝集は、医療処置中の身体損傷の結果障害を受けた脈管構造上での血小板粘着に関してはなく、全身性アテローム硬化という状況で一般に言及される。血小板凝集では血小板の活性化が必要であり、これはリガンドと特定の血小板表面受容体との間の相互作用に依存する。
【００２９】
「血小板活性化」は細胞の配座(形状)変化、細胞表面タンパク質の発現(例えば、IIB/IIIa受容体複合体、GPIb表面タンパク質の損失)、および血小板由来因子(例えば、セレトニン、成長因子)の分泌のいずれかを示す。
【００３０】
「不動態化」は表面のコーティングを示し、これにより表面が不活性となる。
【００３１】
「炎症性疾患または障害」とは、虚血臓器への再灌流傷害、心筋梗塞、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、骨関節炎、高血圧、乾癬、臓器移植片拒絶、臓器保存、女性もしくは男性の性機能障害、放射線傷害、喘息、アテローム性動脈硬化、血栓症、血小板凝集、再狭窄、転移、インフルエンザ、失禁、卒中、熱傷、外傷、急性膵炎、腎盂腎炎、肝炎、自己免疫疾患、免疫学的障害、老人性痴呆、インスリン依存性糖尿病、播種性血管内血液凝固、脂肪性塞栓症、アルツハイマー病、成人もしくは乳児呼吸器疾患、発癌または新生児における出血を意味する。
【００３２】
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味し、小児および成人を含む。
【００３３】
「治療上有効な量」とは、化合物および/または組成物の所期の目的を達成するのに有効な量を意味する。
【００３４】
「医療装置」とは、任意の血管内または血管外医療装置、医療機器、植込物を含む異物などを意味する。血管内医療装置および機器の例には、挿入のために改造されたバルーンまたはカテーテル、人工心臓弁、縫合糸、外科用ステープル、合成血管移植片、ステント（例えば、Palmaz-Schatz、Wiktor、Crown、Multilink、GFXステント）、ステント移植片、血管または非血管移植片、シャント、動脈瘤充填物（GDC：Guglilmi detachable coils を含む）、腔内ペーヴィングシステム（intraluminal paving system）、ガイドワイヤー、塞栓物質（例えば、ポリマー粒子、球体、および液体塞栓物）、フィルター（例えば、大静脈フィルター）、薬物ポンプ、動静脈シャント、人工心臓弁、人工植込物、血管内または血管もしくは非血管部位に外科的に導入された異物、リード、ペースメーカー、植込型パルス発生器、植込型除細動器、電気除細動器、除細動器、脊髄刺激装置、脳刺激装置、仙骨神経刺激装置、化学センサー、乳房植込物、インターベンショナルカーディオロジー装置、カテーテルなどが含まれる。血管外医療装置および機器の例には、表面が患者の血流と接触することになる、プラスチックチューブ、透析バッグまたは膜が含まれる。「医療装置」なる用語には、皮膚に向けて適用することができる包帯または任意の外用装置が含まれる。
【００３５】
「胃腸障害」とは、患者の上部および下部胃腸管の任意の疾患または障害を意味し、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、大腸炎、憩室炎、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流症、ヘリコバクターピロリに関連する疾患、短腸（吻合）症候群、全身性肥満細胞症または好塩基性白血病に関連する過分泌状態、ならびに例えば、脳神経手術、頭部外傷、重症身体外傷または熱傷をきたす高ヒスタミン血症が含まれる。
【００３６】
「上部胃腸管」とは、食道、胃、十二指腸および空腸を意味する。
【００３７】
「潰瘍」とは、上部胃腸管内層の、組織損失によって特徴付けられる病変を意味する。そのような潰瘍には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃炎が含まれる。
【００３８】
「NSAID」とは、非ステロイド性抗炎症化合物または非ステロイド性抗炎症薬を意味する。NSAIDは、シクロオキシゲナーゼの様々なアイソザイム（シクロオキシゲナーゼ-1および-2を含むが、これらに限定されることはない）の阻害剤を含み、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ両方の阻害剤として、プロスタグランジンおよび特定のオータコイド阻害剤の生合成を担う酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する。
【００３９】
「シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤」とは、シクロオキシゲナーゼ-1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物を意味する。好ましくは、化合物のシクロオキシゲナーゼ-2 IC50は約0.5μM未満で、シクロオキシゲナーゼ-1阻害に対するシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択性比は少なくとも50、より好ましくは少なくとも100である。さらにより好ましくは、化合物のシクロオキシゲナーゼ-1 IC50は約1μMよりも大きく、より好ましくは20μMよりも大きい。化合物は酵素リポキシゲナーゼおよび/またはホスホジエスターゼも阻害することができる。そのような好ましい選択性は、一般的なNSAIDによる副作用の発生率を低下させる能力を示すと考えられる。
【００４０】
「治療薬」は、血管を生物学的にステントする、および/または血管もしくは非血管再構築を低減もしくは阻害する、および/または処置による血管外傷後の血管もしくは非血管平滑筋増殖を阻害もしくは低減することができる、任意の治療薬を含む。治療薬はプロドラッグおよびその薬学的誘導体を含み、対応するニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体が含まれるが、これらに限定されることはない。酸化窒素供与体は治療活性を有するが、酸化窒素供与体は別に定義するため、「治療薬」なる用語は本明細書に記載の酸化窒素供与体は含まない。
【００４１】
「H2受容体アンタゴニスト」とは、任意のH2受容体の活性化を可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物を意味する。
【００４２】
「プロトンポンプ阻害剤」とは、胃壁細胞の分泌表面でH+/K+-ATPアーゼ酵素系を阻害することにより、胃酸分泌を可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物を意味する。
【００４３】
「ウイルス感染」とは、RNAおよびDNAウイルス感染両方を意味する。RNAウイルス感染には、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス、ピコルナウイルス、ラブドウイルス、コロナウイルス、トガウイルス、ブンヤウイルス、アレナウイルス、およびレトロウイルスが含まれるが、これらに限定されることはない。DNAウイルス感染には、アデノウイルス、ポックスウイルス、パポバウイルス、ヘルペトウイルスおよびヘルペスウイルスが含まれるが、これらに限定されることはない。最も好ましいウイルス感染は、例えば、単純疱疹ウイルスHSV-1およびHSV-2、サイトメガロウイルス（CMV）、水痘帯状疱疹（VZV）、エプスタイン-バー（EBV）、HHV6、HHV7、仮性狂犬病および鼻気管炎などの、ヘルペトウイルス科のものである。
【００４４】
「血管作用薬」とは、血管および/または非血管平滑筋を弛緩させることができる、任意の治療薬を意味する。適当な血管作用薬には、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル遮断薬、β-遮断薬、長時間および短時間作用性α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作用性腸ペプチド、ドーパミンアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、トロンボキサン阻害剤などが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００４５】
「ホスホジエステラーゼ阻害剤」または「PDE阻害剤」とは、酵素ホスホジエステラーゼを阻害する任意の化合物を意味する。この用語は、環状グアノシン3',5'一リン酸ホスホジエステラーゼ（cGMP-PDE）および環状アデノシン3',5'一リン酸ホスホジエステラーゼ（cAMP-PDE）の選択的または非選択的阻害剤を意味する。
【００４６】
「α-アドレナリン受容体アンタゴニスト」とは、任意のα-アドレナリン受容体の活性化を可逆的または不可逆的に阻止する、任意の化合物を意味する。
【００４７】
「トロンボキサン阻害剤」とは、トロンボキサン合成を可逆的または不可逆的に阻害する、任意の化合物を意味し、いわゆるトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、トロンボキサンA2アンタゴニスト、トロンボキサンA2/プロスタグランジンエンドペルオキシドアンタゴニスト、トロンボキサン受容体（TP）アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、および二重作用トロンボキサンシンターゼ阻害剤ならびにトロンボキサン受容体アンタゴニストである化合物が含まれる。
【００４８】
「トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト」とは、任意のトロンボキサンA2受容体の活性化を可逆的または不可逆的に阻止する、任意の化合物を意味する。
【００４９】
「トロンボキサンシンターゼ阻害剤」とは、酵素トロンボキサンシンターゼを可逆的または不可逆的に阻害し、それによりトロンボキサンA2の生成を減少させる、任意の化合物を意味する。
【００５０】
「二重作用トロンボキサン受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤」とは、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤として同時に作用する、任意の化合物を意味する。
【００５１】
「タキサン」とは、式A：
2005537223.tif 000002
によって表される炭素骨格を含む、任意の化合物を意味する。
【００５２】
「性機能障害」とは、患者の任意の性機能障害を意味し、例えば、性的欲求障害、性的興奮機能障害、オルガスム機能障害、性的疼痛障害、性交疼痛症、および膣痙が含まれる。女性は閉経前でも閉経期でもよい。
【００５３】
「女性性機能障害」とは、例えは、性的欲求障害、性的興奮機能障害、オルガスム機能障害、性的疼痛障害、性交疼痛症、および腟痙を含む、任意の女性性機能障害を意味する。女性は閉経前または閉経中でありうる。
【００５４】
「男性性機能障害」とは、例えば、男性勃起機能障害および性交不能症を含む、任意の男性性機能障害を意味する。
【００５５】
「呼吸器疾患または障害」とは、任意の肺機能障害を意味し、例えば、急性肺血管狭窄、肺炎、外傷、吸引または吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、アシドーシス、肺の炎症、成人呼吸困難症候群、急性肺水腫、急性高山病、喘息、心臓手術後急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、出生時吸引症候群、硝子膜疾患、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息、喘息発作重積状態、もしくは低酸素（一つの肺麻酔中に起こりうるものを含む）、慢性肺血管狭窄、慢性肺高血圧、気管支肺異形成、慢性肺血栓塞栓症、特発性もしくは原発性肺高血圧、または慢性低酸素が含まれる。
【００５６】
「プロドラッグ」とは、インビボでより活性にされる化合物を意味する。
【００５７】
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」は生理的条件下で、3つの酸化還元形態の一酸化窒素(NO＋、NO-、NO・)のうちのいずれかを供与、放出、および／または直接または間接的に移動させることができる化合物および官能基を示し、そのため一酸化窒素種の生物活性が所期の作用部位で発現される。
【００５８】
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」は、3つの酸化還元形態の一酸化窒素(NO＋、NO-、NO・)のうちのいずれかを供与、放出、および／または直接または間接的に移動させる方法を示し、そのため一酸化窒素種の生物活性が所期の作用部位で発現される。
【００５９】
「酸化窒素供与体」または「NO供与体」とは、一酸化窒素種を供与、放出および/または直接もしくは間接的に移動させ、かつ/あるいはインビボで酸化窒素または内皮由来弛緩因子（EDRF）の内的産生を刺激し、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの内在レベルを上昇させ、かつ/あるいは酸化窒素シンターゼの基質である、式（I）および（II）の本発明の化合物を意味する。
【００６０】
「アルキル」は本明細書で規定されているように、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキルまたは複素環を示す。アルキル基は、例えばシクロアルキルアルキル基または複素環式アルキル基などの1または複数のラジカル種を含んでもよい。
【００６１】
「低級アルキル」は1から約10の炭素原子(好ましくは1から約8の炭素原子、より好ましくは1から約6の炭素原子)を含む分枝または直鎖非環式アルキル基を示す。例示的な低級アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。
【００６２】
「置換低級アルキル」は本明細書で規定されるように、1または複数の水素原子が1または複数のR100基により置換された低級アルキル基を示し、式中、本明細書で規定されるように、各R100はそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である。
【００６３】
「ハロアルキル」は本明細書で示されるように、1または複数のハロゲンが本明細書で示すように付加された低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基または複素環を示す。例示的なハロアルキル基としてはトリフルオロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチルなどが挙げられる。
【００６４】
「アルケニル」は1または複数の炭素-炭素二重結合を含むことができる分枝または直鎖C2〜C10炭化水素(好ましくは、C2〜C8炭化水素、より好ましくはC2〜C6炭化水素)を示す。例示的なアルケニル基としては、プロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イルなどが挙げられる。
【００６５】
「低級アルケニル」は1または2の炭素-炭素二重結合を含むことができる分枝または直鎖C2〜C4炭化水素を示す。
【００６６】
「置換アルケニル」は1または複数の水素原子が1または複数のR100基により置換された、1または複数の炭素-炭素二重結合を含むことができる分枝または直鎖C2〜C10炭化水素(好ましくは、C2〜C8炭化水素、より好ましくはC2〜C6炭化水素)を示し、式中、本明細書で規定されるように、各R100はそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である。
【００６７】
「アルキニル」は1または複数の炭素-炭素三重結合を含むことができる非環式C2〜C10炭化水素(好ましくは、C2〜C8炭化水素、より好ましくはC2〜C6炭化水素)を示す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イルなどが挙げられる。
【００６８】
「架橋シクロアルキル」は2またはそれ以上の飽和もしくは不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは不飽和複素環基、または隣接するもしくは隣接しない原子を介して融合されたそれらの結合を示す。架橋シクロアルキル基は非置換とすることができ、またはそれぞれ独立してアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、オキソおよびニトロから選択される1、2もしくは3つの置換基により置換することができる。例示的な架橋シクロアルキル基としては、アダマンチル、デカヒドロナプチル、キヌクリジル、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプチル、8-アザビシクロ(3.2.1)オクト-2-エニル、ビシクロ(2.2.1)ヘプト-2-エニルなどが挙げられる。
【００６９】
「シクロアルキル」は約3から約10の炭素を含む飽和または不飽和環状炭化水素を示す。シクロアルキル基は非置換とすることができ、またはそれぞれ独立してアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、オキソ、アルキルスルフィニルおよびニトロから選択される1、2もしくは3つの置換基により置換することができる。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニルなどが挙げられる。
【００７０】
「複素環または複素環基」は、約2から約10の炭素原子(好ましくは約4から約6の炭素原子)を有し、1〜約4の炭素原子が1または複数の窒素、酸素および／または硫黄原子により置換された飽和または不飽和環状炭化水素官能基を示す。硫黄はチオ、スルフィニルまたはスルフォニル酸化状態であってもよい。複素環または複素環基は芳香族炭化水素基に融合させることができる。複素環は非置換とすることができ、またはそれぞれ独立してアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール(thial)、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから選択される1、2、3、もしくは4つの置換基により置換することができる。複素環基の例としては、ピロロリル、フリル、チエニル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリンジニル、1,3-ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモロホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニルなどが挙げられる。
【００７１】
「複素環式化合物」は少なくとも1つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物を示す。
【００７２】
「アリール」は1つまたは2つの芳香族環を含む単環式、二環式、炭素環式または複素環式の環系を示す。例示的なアリール基としては、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイルなどが挙げられる。アリール基(二環式アリール基を含む)は非置換とすることができ、またはそれぞれ独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、カルボミル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから選択される1、2もしくは3つの置換基により置換することができる。例示的な置換アリール基としてはテトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなどが挙げられる。
【００７３】
「シクロアルケニル」は1または複数の炭素-炭素三重結合を含むことができる不飽和環状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、より好ましくはC2〜C6炭化水素)を示す。
【００７４】
「アリールアルキル」は本明細書で規定されるアルキルラジカルに結合された、本明細書で規定されるアリールラジカルを示す。例示的なアリールアルキルとしては、ベンジル、フェニルエチル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロフェニルエチルなどが挙げられる。
【００７５】
「アルキルアリール」は本明細書で規定されるアリール基が結合された本明細書で規定されるアルキル基を示す。例示的なアルキルアリール基としてはベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチルなどが挙げられる。
【００７６】
「アリールアルケニル」は本明細書で規定されるアルケニルラジカルに結合される本明細書で規定されるアリールラジカルを示す。例示的なアリールアルケニル基としては、スチリル、プロペニルフェニルなどが挙げられる。
【００７７】
「シクロアルキルアルキル」は本明細書で規定されるアルキルラジカルに結合された本明細書で規定されるシクロアルキルラジカルを示す。
【００７８】
「シクロアルキルアルコキシ」は本明細書で規定されるアルコキシラジカルに結合された本明細書で規定されるシクロアルキルラジカルを示す。
【００７９】
「シクロアルキルアルキルチオ」は本明細書で規定されるアルキルチオラジカルに結合された本明細書で規定されるシクロアルキルラジカルを示す。
【００８０】
「複素環式アルキル」は本明細書で規定されるアルキルラジカルに結合された本明細書で規定される複素環ラジカルを示す。
【００８１】
「アリール複素環」は本明細書で規定される複素環にアリール環の2つの隣接する炭素原子を介して結合される、本明細書で規定されるアリール環からなる二環式または三環式環を示す。例示的なアリール複素環としてはジヒドロインドール、1,2,3,4-テトラ-ヒドロキノリンなどが挙げられる。
【００８２】
「アルコキシ」はR50O-を示し、ここでR50は本明細書で規定されるようにアルキル基である(好ましくは、本明細書で規定されるように低級アルキル基またはハロアルキル基である)。例示的なアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００８３】
「低級アルコキシ」は酸素原子に結合された、本明細書で規定される低級アルキル基を示す。
【００８４】
「アリールオキシ」はR55O-を示し、ここでR55は本明細書で規定されるようにアリール基である。例示的なアリールオキシ基としてはナプチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシなどが挙げられる。
【００８５】
「アルキルチオ」はR50S-を示し、ここでR50は本明細書で規定されるようにアルキル基である。
【００８６】
「低級アルキルチオ」は本明細書で規定されるチオ基に結合された、本明細書で規定される低級アルキル基を示す。
【００８７】
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」は、本明細書で規定されるアリール基が結合された、本明細書で規定されるアルコキシ基を示す。例示的なアリールアルコキシ基としては、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシなどが挙げられる。
【００８８】
「アルコキシアルキル」は本明細書で規定されるアルキル基に結合された、本明細書で規定されるアルコキシ基を示す。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチルなどが挙げられる。
【００８９】
「アルコキシハロアルキル」は、本明細書で規定されるハロアルキル基に結合された、本明細書で規定されるアルコキシ基を示す。例示的なアルコキシハロアルキル基としては4-メトキシ-2-クロロブチルなどが挙げられる。
【００９０】
「シクロアルコキシ」はR54O-を示し、ここでR54は本明細書で規定されるようにシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００９１】
「シクロアルキルチオ」はR54S-を示し、ここでR54は本明細書で規定されるようにシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
【００９２】
「ハロアルコキシ」はアルコキシ基上の1または複数の水素原子が、本明細書で規定されるようにハロゲンで置換された、本明細書で規定されるアルコキシ基を示す。例示的なハロアルコキシ基としては1,1,1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシなどが挙げられる。
【００９３】
「ヒドロキシ」は-OHを示す。
【００９４】
「オキソ」は=Oを示す。
【００９５】
「オキシ」は-O-R77+をしめし、ここでR77は有機または無機カチオンである。
【００９６】
「オキシム」は-C(=N-OR81)を示し、ここでR81は水素、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシアミド基、アルコキシアルキル基またはアルコキシアリール基である。
【００９７】
「ヒドラゾン」は(=N-N(R81)(R'81))を示し、ここでR'81はR81から独立に選択され、R81は本明細書の定義のとおりである。
【００９８】
「有機カチオン」は正に荷電された有機イオンを示す。例示的な有機カチオンとしてはアルキル置換アンモニウムカチオンなどが挙げられる。
【００９９】
「無機カチオン」は正に荷電された金属イオンを示す。例示的な無機カチオンは、ナトリウム、カリウムなどのI属金属カチオンを含む。
【０１００】
「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で規定されるアルキル基に結合された、本明細書で規定されるヒドロキシ基を示す。
【０１０１】
「ニトレート」は-O-NO2を示す。
【０１０２】
「ニトライト」は-O-NOを示す。
【０１０３】
「チオニトレート」は-S-NO2を示す。
【０１０４】
「チオニトライト」および「ニトロソチオール」は-S-NOを示す。
【０１０５】
「ニトロ」は官能基-NO2を示し、「ニトロソ化」はニトロで置換されている化合物を示す。
【０１０６】
「ニトロソ」は官能基-NOを示し、「ニトロシル化」はニトロソ基で置換されている化合物を示す。
【０１０７】
「ニトリル」および「シアノ」は-CNを示す。
【０１０８】
「ハロゲン」または「ハロ」はヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)および／またはフッ素(F)を示す。
【０１０９】
「アミノ」は本明細書で規定されるように、-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環を示す。
【０１１０】
「アルキルアミノ」はR50NH-を示し、ここでR50は本明細書で規定されるようにアルキル基である。例示的なアルキルアミノ基としてはメチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられる。
【０１１１】
「アリールアミノ」はR55NH-を示し、ここでR55は本明細書で規定されるようにアリール基である。
【０１１２】
「ジアルキルアミノ」はR52R53N-を示し、ここでR52およびR53は本明細書で規定されるようにそれぞれアルキル基である。例示的なジアルキルアミノ基としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパギルアミノなどが挙げられる。
【０１１３】
「ジアリールアミノ」はR55R60N-を示し、ここでR55およびR60は本明細書で規定されるようにそれぞれアリール基である。
【０１１４】
「アルキルアリールアミノまたはアリールアルキルアミノ」はR52R55N-を示し、ここでR52は本明細書で規定されるようにアルキル基であり、R55は本明細書で規定されるようにアリール基である。
【０１１５】
「アルキルアリールアルキルアミノ」はR52R79N-を示し、ここでR52は本明細書で規定されるようにアルキル基であり、R79は本明細書で規定されるようにアリールアルキル基である。
【０１１６】
「アルキルシクロアルキルアミノ」はR52R80N-を示し、ここでR52は本明細書で規定されるようにアルキル基であり、R80は本明細書で規定されるようにシクロアルキル基である。
【０１１７】
「アミノアルキル」は本明細書で規定されるアルキル基が結合された、本明細書で規定されるアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環を示す。例示的なアミノアルキル基としてはジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチルなどが挙げられる。
【０１１８】
「アミノアリール」はアルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアルキルアルキルアミノ基が結合されたアリール基である。例示的なアミノアリール基としては、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノなどが挙げられる。
【０１１９】
「チオ」は-S-を示す。
【０１２０】
「スルフィニル」は-S(O)-を示す。
【０１２１】
「メタンチアール」は-C(S)-を示す。
【０１２２】
「チアール」は=Sを示す。
【０１２３】
「スルホニル」は-S(O)2-を示す。
【０１２４】
「スルホン酸」は-S(O)2OR76を示し、ここでR76は本明細書で規定されるように水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである。
【０１２５】
「アルキルスルホン酸」は本明細書で規定されるアルキル基に結合された、本明細書で規定されるスルホン酸基を示す。
【０１２６】
「アリールスルホン酸」は本明細書で規定されるアリール基に結合された、本明細書で規定されるスルホン酸基を示す。
【０１２７】
「スルホン酸エステル」は-S(O)2OR58を示し、ここでR58は本明細書で規定されるようにアルキル基、アリール基、またはアリール複素環である。
【０１２８】
「スルホンアミド」は-S(O)2-N(R51)(R57)を示し、ここでR51およびR57は本明細書で規定されるようにそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環であり、またはR51およびR57は本明細書で規定されるように、それらが結合している窒素と一緒になり、複素環または架橋シクロアルキル基となる。
【０１２９】
「アルキルスルホンアミド」は本明細書で規定されるアルキル基に結合された、本明細書で規定されるスルホンアミド基を示す。
【０１３０】
「アリールスルホンアミド」は本明細書で規定されるアリール基に結合された、本明細書で規定されるスルホンアミド基を示す。
【０１３１】
「アルキルチオ」はR50S-を示し、ここでR50は本明細書で規定されるようにアルキル基である(好ましくは、本明細書で規定されるように低級アルキル基である)。
【０１３２】
「アリールチオ」はR55S-を示し、ここでR55は本明細書で規定されるようにアリール基である。
【０１３３】
「アリールアルキルチオ」は本明細書で規定されるアルキルチオ基に結合された、本明細書で規定されるアリール基を示す。
【０１３４】
「アルキルスルフィニル」はR50-S-(O)-を示し、ここでR50は本明細書で規定されるようにアルキル基である。
【０１３５】
「アルキルスルホニル」はR50-S-(O)2-を示し、ここでR50は本明細書で規定されるようにアルキル基である。
【０１３６】
「アルキルスルホニルオキシ」はR50-S-(O)2-O-を示し、ここでR50は本明細書で規定されるようにアルキル基である。
【０１３７】
「アリールスルフィニル」はR55-S-(O)-を示し、ここでR55は本明細書で規定されるようにアリール基である。
【０１３８】
「アリールスルホニル」はR55-S-(O)2-を示し、ここでR55は本明細書で規定されるようにアリール基である。
【０１３９】
「アリールスルホニルオキシ」はR55-S-(O)2-O-を示し、ここでR55は本明細書で規定されるようにアリール基である。
【０１４０】
「アミジル」はR51C(O)N(R57)-であり、ここでR51およびR57は本明細書で規定されるようにそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
【０１４１】
「エステル」はR51C(O)O-であり、ここでR51は本明細書で規定されるように水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
【０１４２】
「カルバモイル」は-O-C(O)N(R51)(R57)または-N(R51)C(O)OR57を示し、ここでR51およびR57は本明細書で規定されるようにそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環であり、またはR51およびR57は本明細書で規定されるように、複素環または架橋シクロアルキル基となる。
【０１４３】
「カルボキシル」は-C(O)R76を示し、ここでR76は本明細書で規定されるように水素、有機陽イオン、または無機陽イオンである。
【０１４４】
「カルボニル」は-C(O)-を示す。
【０１４５】
「アルキルカルボニル」はR52-C(O)-を示し、ここでR52は本明細書で規定されるようにアルキル基である。
【０１４６】
「アリールカルボニル」はR55-C(O)-を示し、ここでR55は本明細書で規定されるようにアリール基である。
【０１４７】
「アリールアルキルカルボニル」はR55-R52-C(O)-であり、ここでR55は本明細書で規定されるようにアリール基であり、R52は本明細書で規定されるようにアルキル基である。
【０１４８】
「アルキルアリールカルボニル」はR52-R55-C(O)-であり、ここでR55は本明細書で規定されるようにアリール基であり、R52は本明細書で規定されるようにアルキル基である。
【０１４９】
「複素環式アルキルカルボニル」はR78C(O)-を示し、ここでR78は本明細書で規定されるように複素環式アルキル基である。
【０１５０】
「カルボン酸エステル」は-C(O)OR58を示し、ここでR58は本明細書で規定されるようにアルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
【０１５１】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」は本明細書で規定されるカルボキシル基に結合された、本明細書で規定されるアルキル基を示す。
【０１５２】
「アルキルカルボン酸エステル」は本明細書で規定されるカルボン酸エステル基に結合された、本明細書で規定されるアルキル基を示す。
【０１５３】
「アリールカルボン酸」は本明細書で規定されるカルボキシル基に結合された、本明細書で規定されるアリール基を示す。
【０１５４】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」は、本明細書で規定されるカルボン酸エステル基に結合された、本明細書で規定されるアリール基を示す。
【０１５５】
「カルボキシアミド」は-C(O)N(R51)(R57)を示し、ここでR51およびR57は本明細書で規定されるようにそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環であり、またはR51およびR57は本明細書で規定されるように、それらが結合している窒素と一緒になり、複素環または架橋シクロアルキル基となる。
【０１５６】
「アルキルカルボキシアミド」は本明細書で規定されるカルボキシアミドに結合された、本明細書で規定されるアルキル基を示す。
【０１５７】
「アリールカルボキシアミド」は本明細書で規定されるカルボキシアミド基に結合された、本明細書で規定されるアリール基を示す。
【０１５８】
「尿素」は-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)を示し、ここでR51、R57およびR59本明細書で規定されるようにそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環であり、またはR51およびR57は本明細書で規定されるように、それらが結合している窒素と一緒になり、複素環または架橋シクロアルキル基となる
【０１５９】
「ホスホリル」とは、-P(R70)(R71)(R72)（(R71)および(R72)は独立に孤立電子対、チアールまたはオキソであり、かつ独立に共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、アリールまたは複素環である）を意味する。(R71)および(R72)はそれらが結合しているリンと一緒になって、複素環である。
【０１６０】
「シリル」とは、-Si(R73)(R74)(R75)（R73、R74およびR75はそれぞれ独立に、本明細書において定義されている共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルコキシである）を意味する。
【０１６１】
本発明は、一つまたは複数の酸化窒素供与体を投与することによる、患者の心血管疾患および障害の治療を指向する。酸化窒素供与体は、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）、および/または窒素などの一つまたは複数の部位を通じてニトロソ化および/またはニトロシル化された化合物である。酸化窒素供与体は、一酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム（NO+）もしくはニトロキシル（NO-）として、または中性種、酸化窒素（NO・）として供与、移動または放出し、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの内的産生を刺激し、かつ/あるいは酸化窒素シンターゼの基質である。一つまたは複数の酸化窒素供与体を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む薬学的組成物の形で投与する。本発明の新規化合物および新規組成物を本明細書においてさらに詳しく記載する。
【０１６２】
一つの態様において、本発明は式（I）：
2005537223.tif 000003
（式中：
X9はCR10もしくは窒素であり；
Y9はCR6R7、NRi、NR25、NRi-CR6R7、CR6R7-NRi、CR2R3-CR6R7もしくはCR6R7-CR2R3であり；
Y10はCR8R9もしくはCR8R9CR17R18であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R17およびR18はそれぞれ独立に水素もしくはアルキル基であるか；または
R2およびR3、R4およびR5、R6およびR7もしくはR8およびR9はそれぞれ独立に一緒になってオキソであるか；または
R4およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基であるか；または
R6およびR9は、R7およびR8が存在しないとの条件で、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、架橋シクロアルキル、複素環もしくはアリール基であり；
R4およびR25はそれらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって複素環であり；
R10は：
（a）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；
（b）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-Re；もしくは
（c）-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Eであり；
a、c、ｄ、g、iおよびjはそれぞれ独立に0から3の整数であり；
p、x、yおよびzはそれぞれ独立に0から10の整数であり；
Wはそれぞれの出現時に独立に-C(O)、-C(S)、-T、-(C(Re)(Rf))h、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、シクロアルキルもしくは架橋シクロアルキルであり；
Eはそれぞれの出現時に独立に-T-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシもしくはホスホリルであり；
hは1から10の整数であり；
qは1から5の整数であり；
ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、尿素、ニトロ、Wh、-U-V、もしくは-(C(Re)(Rf))k-U-V、ホスホリルであるか；またはReおよびRfはそれらが結合している炭素原子と一緒になって複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基を形成するか；またはReおよびRfは一緒になってオキソもしくはチアールであり；
kは1から2の整数であり；
Tはそれぞれの出現時に独立に共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)oもしくは-N(Ra)Riであり；
oは0から2の整数であり；
Uは酸素原子、硫黄原子もしくは-N(Ra)(Ri)-であり；
Vは-NOもしくは-N02であり；
Raは孤立電子対、水素、アルキル基もしくはアリールアルキル基であり；
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)、隣接原子への二重結合を形成するその原子への結合、-(N202-)-・M+（M+は有機または無機カチオンである）である）
の酸化窒素供与体およびその薬学的に許容される塩を記載する。
【０１６３】
ReおよびRfが複素環であるか、またはReおよびRfがそれらが結合している炭素原子と一緒になって複素環である場合、RiはRiが本明細書の定義のとおりであるラジカル中に含まれる任意の二置換窒素上の置換基であってもよい。
【０１６４】
連続する変量の複数の指定が「共有結合」と選択されるか、または選択された整数が0である場合、これは一つのラジカルをもう一つのラジカルに連結する一つの共有結合を示すことが意図される。例えば、E0は共有結合を示すが、E2は(E-E)を示し、(C(Re)(Rf))2は-C(Re)(Rf)-C(Re)(Rf)-を示す。
【０１６５】
本発明のもう一つの態様は、式（II）：
2005537223.tif 000004
（式中：
式（I）および（II）の化合物が4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンおよびACS登録番号
2005537223.tif 000005
の化合物を含まないとの条件で；かつ
式（I）および（II）の化合物がそれらの構造の一部として下記の断片：
2005537223.tif 000006
2005537223.tif 000007
を含まないとのさらなる条件で、
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれぞれ独立に水素原子もしくはアルキル基であるか；または
R11およびR12はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R13およびR14はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R14およびR15はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは複素環であるか；または
R11、R12およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R14、R15およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であるか；または
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって架橋シクロアルキル基であり；かつ
R10、U、およびVは本明細書の定義のとおりである）
の酸化窒素供与体を記載する。
【０１６６】
式（I）および（II）の化合物は4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンおよびACS登録番号
2005537223.tif 000008
の化合物を含まないが；本明細書に記載の組成物および方法は、4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンおよびACS登録番号
2005537223.tif 000009
の化合物を含む組成物および方法を含むことが意図される。
【０１６７】
一つまたは複数の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物またはジアステレオマーのラセミ化合物の混合物として存在しうる。本発明はその範囲内に、すべてのそのような異性体およびその混合物を含むことが理解されるべきである。
【０１６８】
式（I）または式（II）の化合物としての本発明の好ましい化合物は次の通りである：
ニトロソ(1,1,3,3-テトラメチル-2-プロパ-2-エニルインダン-2-イル)チオ、
2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)エタン-1-オール、
2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)酢酸、
2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)エタンニトリル、
2-((N-(2-テチル(tethyl)-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)メチルチオ)酢酸、
ニトロソチオ(1,3,3-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル、
2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタン-1-オール、
2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタンニトリル、
(4-メトキシフェニル)-N-(2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エチル)カルボキサミド、
ニトロソチオ(1,7,7-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル、
2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド、
(1,1-ビス(tert-ブチル)ブタ-3-エニル)ニトロソチオ、
4-(tert-ブチル)-5,5-ジメチル-4-(ニトロソチオ)ヘキサン-1-オール、
3-(tert-ブチル)-4,4-ジメチル-3-(ニトロソチオ)ペンタンニトリル、
(1,1-ジアダマンタニルブタ-3-エニル)ニトロソチオ、
3-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ピラジン-2-カルボン酸、
(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)(2-メチルチオピリミジン-4-イル)アミン、
4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ブタン酸、
N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)((2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピルアミノ)カルボキサミド、
1-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオン、
3-(5-(1-メチル-1-(ニトロソチオ)エチル)-3,6-ジオキソピペリジン-2-イル)プロパン酸、
2-(アセチルアミノ)-N-((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチル)アセトアミド、
アダマンタニルニトロソチオ、
(2-メチルアダマンタン-2-イル)ニトロソチオ、
4-(ヒドロキシメチル)-4-(ニトロソチオ)ピペリジンカルボン酸フェニルメチル、
4-メチル-4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ペンタン酸、
N,N-ジメチル-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド、
2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)酢酸tert-ブチル、
1,1-ジメチル-2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニル)エチル)ニトロソチオール、
4-メトキシ安息香酸2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)エチル、
(1,1-ジメチル-2-(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)エチル)ニトロソチオ
4-(N-(((ニトロソチオシクロヘキシル)メチル)カルバモイル)ブタン酸、
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド、
N-(2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)エチル)アセトアミド、
(3-メチルキヌジジン-3-イル)ニトロソチオ塩酸塩、
2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)酢酸2,2-ビス((ニトロオキシ)メチル)-3-(ニトロオキシ)プロピル、
2,2-ジメチル-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)-3-(ニトロオキシ)プロパンアミド、
N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ベンズアミド、
2-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
2-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)安息香酸、
4-(4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ピペラジニル)ベンズカルボニトリル、
N-(2-(ジメチルベンジルアンモニウム)エチル)-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド塩化物、
2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)-N-(2-(トリメチルアンモニウム)エチル)-アセトアミド塩化物、
2(1-ニトロソメルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキソラン、
2-(1-ニトロソメルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキサン、
(2,2-ジシクロプロピル-2-(ニトロソチオ)エチル)ホスホン酸ジメチル、
ジメトキシ((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチル)ホスフィノ-1-オン、
((2-(ジトロソチオ)アダマン-2-イル)メチルホスホン酸、
3-(N-(2-メチル2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸、
3-(N-(2-エチル-2-(ニトロソチオ)ブチル)カルバモイル)プロパン酸、
3,3-ジメチル-4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ブタン酸、
3-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)-N-ベンジルカルバモイル)プロパン酸、
2-(((N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)メチル)シクロペンチル)酢酸、
(1S,2R)-2-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1R,2R)-2-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸、
3-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)-7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸、
3-(N-メチル-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸、
(tert-ブトキシ)-N-(2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1-(ニトロソチル)エチル)カルボアミド、
3-(N-(2,2-ジメチルプロピル)-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸、または
3-(tert-ブチル)-4,4-ジメチル-3-(ニトロソチオ)ペンタンニトリル。
【０１６９】
式（I）および（II）の化合物は本明細書に記載の方法に従って合成することができる。反応は試薬に適した溶媒中で実施し、用いる材料は行う変換に適したものである。有機合成の当業者には、分子中に存在する官能基は提唱される化学変換に一致したものでなければならないことが理解される。これは、時に、合成段階の順序、必要な保護基、および脱保護条件に関して、日常業務を行う技術者の判断を必要とする。出発原料の置換基は、記載した方法のいくつかで必要とされる反応条件のいくつかに適合しないこともあるが、当業者には反応条件に適合する代わりの方法および置換基が容易に明らかになると思われる。合成中の望ましくない反応に対しチオールおよびアルコール基を保護するための硫黄および酸素保護基の使用は当技術分野において公知で、多くのそのような保護基、例えば、T.H. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntlzesis, John Wiley & Sons, New York (1999)が知られており、これは全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
本発明の酸化窒素供与体は本明細書に記載のものを含み、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）および/または窒素などの一つまたは複数の部位を通じてニトロソ化および/またはニトロシル化されている。これらのニトロソ化および/またはニトロシル化化合物は、一酸化窒素（酸化窒素）の生物活性体を供与、放出または移動させる。
【０１７１】
一酸化窒素は次の三つの形：NO-（ニトロキシル）、NO・（酸化窒素）およびNO+（ニトロソニウム）で存在しうる。NO・は反応性が高い短命種で、細胞に対して毒性を持つ可能性がある。NOの薬理学的有効性は、それが送達される形に依存するため、このことは重要である。酸化窒素ラジカル（NO・）とは対照的に、ニトロソニウム（NO+）はO2またはO2-種と反応せず、NO+およびNO-を移動および/または放出可能な官能基も多くのレドックス金属存在下での分解に抵抗性である。したがって、荷電NO等価物（正および/または負）の投与により、毒性副産物の生成または活性NO部分の消失が起こることはない。
【０１７２】
本発明における使用が企図される酸化窒素供与体は、選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換、すなわちニトロシル化および/またはニトロソ化された、少なくとも一つの治療薬との組み合わせで用いる。ニトロソ化および/またはニトロシル化治療薬は、一酸化窒素種（酸化窒素）を供与、放出および/または直接もしくは間接的に移動させ、かつ/あるいはインビボで酸化窒素または内皮由来弛緩因子（EDRF）の内的産生を刺激し、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの内在レベルを上昇させ、かつ/あるいは酸化窒素シンターゼの基質であることができる。
【０１７３】
本発明はまた、本明細書に記載の酸化窒素供与体化合物および組成物ならびに/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンの治療上有効な量の投与は、心血管疾患および障害を治療する際に有効であるとの発見に基づいている。例えば、患者に少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体の治療上有効な量を投与することができる。もう一つの態様において、患者に少なくとも一つの酸化窒素供与体、ならびに少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換、すなわちニトロシル化および/またはニトロソ化された、少なくとも一つの治療薬の治療上有効な量を投与することができる。化合物は別々に投与することもでき、または組成物の形で投与することもできる。
【０１７４】
本発明において有用である適当な「治療薬」には、抗血栓形成剤（例えば、ヘパリン、共有結合ヘパリン、ヒルジン、ヒルログ、クマジン、プロタミン、アルガトロバン、D-フェニルアラニル-L-ポリ-L-アルギニルクロロメチルケトンなど）；血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子など）；線維素溶解剤；血管攣縮阻害剤；カリウムチャネル活性化物質（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラムなど）；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピンなど）；降圧剤（例えば、HYTRIN（登録商標）など）；抗菌剤または抗生物質（例えば、アドリアマイシンなど）；抗血小板物質（例えば、アスピリン、チクロピジン、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、表面糖タンパク質受容体など）；抗有糸分裂、抗増殖剤または微小管阻害剤（例えば、タキサン、コルヒチン、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、ムタマイシン、ツベルシジン、エポチロンAまたはB、ディスコデルモリド、など）；抗分泌物質（例えば、レチノイドなど）；再構築阻害剤；アンチセンスヌクレオチド（例えば、デオキシリボ核酸など）；抗癌剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、アシビシン、ビゼレシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンなど）；ステロイド（例えば、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、酢酸デキサメタゾン、β-エストラジオールなど）；非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）；COX-2阻害剤；5-リポキシゲナーゼ（5-LO）阻害剤；ロイコトリエンB4（LTB4）受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンA4（LTA4）加水分解酵素阻害剤；5-HTアゴニスト；HMG-CoA阻害剤；H2受容体アンタゴニスト；抗腫瘍薬、トロンボキサン阻害剤；うっ血除去薬；利尿薬；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤；誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤；オピオイド、鎮痛薬；ピロリ菌阻害剤；プロトンポンプ阻害剤；イソプロスタン(isoprostane)阻害剤；血管作用薬；β-アゴニスト；抗コリン作用薬；肥満細胞安定化剤；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ラパマイシン、エベロリムス、アクチノマイシンDなど）；成長因子アンタゴニストまたは抗体（例えば、トラピダル（PDGFアンタゴニスト）、アンジオペプチン（成長ホルモンアンタゴニスト）、アンジオゲニンなど）；ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、テストステロン、コカイン、ストリキニーネなど）；放射線治療薬（例えば、60Co（半減期5.3年）、192Ir（73.8日）、32P（14.3日）、111In（68時間）、90Y（64時間）、99mTc（6時間）など）；放射線不透物質として機能する重金属（例えば、ヨード含有化合物、バリウム含有化合物、金、タンタル、白金、タングステンなど）；生体物質（例えば、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外基質成分、細胞成分など）；アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤；アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；フリーラジカル捕捉剤、鉄キレート剤または抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、アルファトコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、デフェロキサミン、21-アミノステロイドなど）；性ホルモン（例えば、エストロゲンなど）；抗ポリメラーゼ（例えば、AZTなど）；抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、塩酸リマンタジン、ガンシクロビルナトリウム、Norvir（登録商標）、Crixivan（登録商標）など）；光力学治療薬（例えば、5-アミノレブリン酸、メタ-テトラヒドロキシフェニルクロリン、ヘキサデカフルオロ亜鉛フタロシアニン、テトラメチルヘマトポルフィリン、ローダミン123など）；抗体標的治療薬（例えば、緑膿菌外毒素Aに対する抗体であり、A431類表皮癌細胞に反応性のIgG2カッパ抗体、様々なポリペプチド林に結合したノルアドレナリン作動性酵素のドーパミンベータ水酸化酵素に対するモノクローナル抗体など）；ならびに遺伝子治療薬が含まれるが、これらに限定されることはない。好ましい治療薬には、例えばタキサンなどの抗増殖剤；例えばデキサメサゾンなどのステロイド、β-エストラジオール、例えばラパマイシン、エベロリムス、アクチノマイシンDなどの免疫抑制剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなどのNSAIDが含まれる。治療薬は、少なくとも一つのNOおよび/またはN02基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）されていてもよい。酸化窒素供与体および/または治療薬は、別々に投与することもでき、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の組成物の形で投与することもできる。本発明の化合物および組成物は、これらの疾患および障害の治療用に用いられる他の医薬品との組み合わせで投与することもできる。
【０１７５】
適当なタキサンには、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、パクリタキセルおよびドセタキセルの水溶性組成物、パクリタキセルおよびドセタキセルのプロドラッグ、ならびにタキセンの機能的類縁体、等価物または誘導体などが含まれるが、これらに限定されることはない。例えば、タキセンの誘導体および類縁体には、バッカチンIII、10-デアセチルタキソール、7-キシロシル-10-デアセチルタキソール、セファロマンニン、10-デアセチル-7-エピタキソール、7-エピタキソール、10-デアセチルバッカチンIII、10-デアセチルセファロマンニンおよび類縁体または誘導体などが含まれるが、これらに限定されることはない。タキサンは、例えば、
2005537223.tif 000010
および
2005537223.tif 000011
および欧州特許第0 558 959 B1号、欧州特許第0 624 377 A2号、欧州特許第0 639 577 A1号に開示されており、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。タキサンならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、NitroMed Inc.に付与された米国特許出願第09/886,494号；ならびに国際公開公報第00/61537号、国際公開公報第00/61541号および国際公開公報第01/12584号にも開示されており、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１７６】
適当な抗凝固剤には、ヘパリン、クマリン、アスピリン、プロタミン、ワルファリン、ジクマロール、フェンプロクモン、インダン-1,3-ジオン、アセノクマロール、アンシンジオンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当な抗凝固剤は、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、McGraw-Hill、1995、Pgs. 1341-1359；the Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996；STN express file reg and file pharなどの文献により詳細に記載されている。
【０１７７】
適当なアンジオテンシン変換酵素阻害剤には、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、McGraw-Hill、1995、Pgs. 733-838；the Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996；およびSTN express, file pharなどの文献により詳細に記載されている。
【０１７８】
適当なアンジオテンシンII受容体アンタゴニストには、シクロシドミンエプロサルタン、フロセミド、イルベサルタン、ロサルタン、サララシン、バルサルタンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なアンジオテンシンII受容体アンタゴニストは、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、McGraw-Hill、1995、Pgs. 733-838；the Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996；ならびにSTN express, file pharなどの文献により詳細に記載されている。
【０１７９】
適当なレニン阻害剤には、エナルクレイン、RO42-5892、A65317、CP80794、ES1005、ES8891、SQ34017などが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なレニン阻害剤は、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、McGraw-Hill、1995、Pgs. 733-838；ならびにthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996；およびSTN express, file phar and file regなどの文献により詳細に記載されている。
【０１８０】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも一つの酸化窒素供与体と、選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された少なくとも一つの治療薬とを含む組成物を提供する。酸化窒素を供与、移動もしくは放出し、かつ/またはインビボでNOもしくはEDRFの内的産生を刺激し、かつ/または酸化窒素シンターゼの基質である酸化窒素供与体、および/あるいは少なくとも一つの治療薬はマトリクスに結合されている。好ましくは、本発明の酸化窒素供与体は式（I）および（II）の化合物である。より好ましい態様において、4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンがマトリクスに結合されている。
【０１８１】
酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬を、天然または合成マトリクス中に取り込むことができ、これを次いで対象となる生体部位に特異的に適用することができる。したがって、酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬は「マトリクスに結合（bound）されて」おり、これは酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬が、天然または合成マトリクスの一部に物理的および/または化学的に連結（associated）されている、天然または合成マトリクスに取り込まれている、接着（attached）されている、またはその中に含まれることを意味する。一つの態様において、物理的連結（association）または結合（bonding）は、例えば、酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬のマトリクスとの共沈殿によって達成することができる。もう一つの態様において、化学的連結または結合は、例えば、酸化窒素供与体がマトリクス自体の一部となるような、NO供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬の求核部分のマトリクスへの共有結合によって達成することができる。さらにもう一つの態様において、酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬を、マトリクスの多孔層または天然もしくは合成マトリクス中に含まれる細孔中に取り込むこともできる。酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬がマトリクスの一部に連結される、マトリクスに接着される、取り込まれる、またはその中に含まれる（すなわち「結合される」）様式は、本発明にとって重要ではなく、連結、取り込み、接着、および結合の手段はすべて本明細書において企図される。酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬のマトリクス中への取り込みによって、部位特異的適用が行われ、それにより放出された酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬の作用の選択性が高まる。加えて、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬のマトリクス中への取り込みによって、酸化窒素および親治療薬（すなわち、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化されていない治療薬）の放出速度が低下する。これは酸化窒素および親治療薬の放出を延長し、それにより所望の生体効果を達成するための効率的な投与を可能にして、投与頻度を減らすことができる。
【０１８２】
様々な天然または合成ポリマーのどれでも、本発明の状況においてマトリクスとして用いることができる。マトリクスは生物学的に許容されることのみ必要とされる。本発明において用いるのに適した例示的マトリクスは、例えば、ポリオレフィン（ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニルなど）、ポリエチレンイミンまたはその誘導体、ポリエーテル（ポリエチレングリコールなど)、ポリエステル（ポリ-L-乳酸、ポリ-D,L-乳酸、ポリ-D-乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド/グリコリド)など）ポリ無水物、ポリヒドロキシ酪酸エステル、ポリアミド（ナイロンなど）、ポリウレタン、ポリウレタン共重合体（pellethaneポリマーなど）、ポリアクリル酸エステル（ポリメタクリル酸エステル、ポリ(2-(メタクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルリン酸内部塩-n-ドデシルメタクリル酸エステル共重合体など）、フルオロ置換ポリマーまたは共重合体（一つまたは複数のヘキサフルオロプロピレン（HFP）、テトラフルオロエチレン（TFE）、フッ化ビニリデン、1-ヒドロペンタフルオロプロピレン、過フルオロ(メチルビニルエーテル)、クロロトリフルオロエチレン（CTFE）、ペンタフルオロプロペン、トリフルオロエチレン、ヘキサフルオロアセトン、ヘキサフルオロイソブチレンなどのモノマーを含むポリマーなど）、ポリマーの混合物（ポリ乳酸/ポリリジン共重合体、ポリウレタン/ポリエステル共重合体、ポリウレタン/ポリエーテル共重合体、ナイロン/ポリエーテル共重合体（ベスタミドなど）など）生体高分子（ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、ペプチドホルモン、糖タンパク質、グリコーゲンおよび核酸など）、星状デンドリマー(starburst dendrimer)、天然繊維マトリクス（ろ紙など）、合成繊維マトリクス材料（合成ポリマーおよび共重合体の三次元格子など）を含む、天然ポリマー、合成ポリマー、天然繊維、合成繊維などである。例示的ポリマーは米国特許第5,705,583号、第5,770,645号および第5,994,444号ならびに米国特許出願第08/460,465号に記載されており、その開示は全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
本発明において用いるのに適したマトリクスの物理的および構造的特徴は重要ではないが、適用例に依存する。当業者であれば、本発明のマトリクス-酸化窒素供与体が局所的で、比較的短期間の投与、または類似の投与を意図する場合、これらは生体分解性または生体吸収性である必要はないことを理解すると思われる。血管形成術後、冠動脈バイパス手術、または血管もしくは非血管移植に関連する血管内膜過形成などのいくつかの用途に対しては、マトリクスは生理的環境でゆっくり溶解するか、または生体分解性もしくは生体吸収性であることが望ましいこともある。
【０１８４】
マトリクスに結合された酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬は、様々な形で、または送達手段で投与することができる。任意の送達手段は酸化窒素が放出される前にその完全性を十分に保護すべきで、かつ再狭窄を含む心血管疾患および障害の治療のための有効な手段として機能するような速度、量、および部位での酸化窒素の放出を制御すべきである。局所投与用の送達手段には、例えば、縫合糸、血管植込物、ステント、心臓弁、薬物ポンプ、薬物送達カテーテル注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤー、植込用医療装置などが含まれる。全身投与用の送達手段には、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、散剤、サシェ剤、錠剤、発泡錠剤、局所パッチ、ロゼンジ、エアロゾル、リポソーム、微小粒子、ミクロスフェア、ビーズなどが含まれる。マトリクス自体が送達手段として機能するのに十分な構造であってもよい。
【０１８５】
マトリクスに結合された酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬は、血液（血液成分および血液製剤を含む）、血管または非血管組織と接触することになる医療装置の表面をコーティングし、それにより表面を不活性にするために用いることもできる。米国特許第5,837,008号、第5,665,077号、第5,797,887号および第5,824,049号（それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる）は、医療装置表面のコーティング法を記載している。したがって、例えば、（i）医療装置の全部または一部を、本明細書に記載の酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬それ自体、またはマトリクスに結合された形でコーティングしてもよく；または（ii）医療装置の全部または一部を、本明細書に記載の酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬をそれ自体、またはマトリクスに結合された形で含む材料で製造してもよい。
【０１８６】
人工表面は表面の性質、ならびに外形、結晶化度、疎水性、親水性、水素結合能力と、分子骨格およびポリマーの柔軟性などを含む特徴に応じて変動することも企図される。したがって、当業者であれば、それぞれ特定の型の表面の最適なコーティングを提供するために、日常的方法を用いて、付加物の量、処置の長さ、温度、希釈剤および貯蔵状態などのパラメーターを調節することによりコーティング技術を個別に調節することができる。
【０１８７】
装置または人工材料を酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬でコーティングした後、これは、例えば、心臓面としての移植、カテーテルとしての挿入、ステントとしての挿入、または心肺酸素投与もしくは血液透析を含む所期の用途に適したものとなる。
【０１８８】
本発明は、例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患および障害を治療するための、本明細書に記載の化合物および組成物の治療上有効な量を投与する方法も記載する。例えば、患者に少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体および/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンの治療上有効な量を投与することができる。もう一つの態様において、患者に少なくとも一つの酸化窒素供与体および少なくとも一つの治療薬の治療上有効な量を投与することができる。さらにもう一つの態様において、患者に少なくとも一つの酸化窒素供与体ならびに少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で置換された少なくとも一つの治療薬の治療上有効な量を投与ことができる。さらにもう一つの態様において、患者に少なくとも一つの酸化窒素供与体ならびに少なくとも一つの治療薬ならびに少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で置換された少なくとも一つの治療薬の治療上有効な量を投与することができる。化合物は別々に投与することもでき、または組成物の形で投与することもできる。
【０１８９】
本発明のもう一つの態様は、血液（血液成分または血液製剤を含む）の医療装置への曝露が原因の血小板凝集および血小板付着の阻害法であって、血液（血液成分および血液製剤を含む）、血管または非血管組織と接触することになる医療装置中および/または医療装置の一部もしくは複数の部分上に、酸化窒素の治療上有効な量を放出可能な、少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体ならびに/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬を取り込むことによる方法を提供する。酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬は、NitroMedに付与された米国特許第6,087,479号（この開示は全体が参照として本明細書に組み込まれる）に開示されているとおり、装置の全部または一部が作られている天然または合成ポリマー材料に直接または間接的に連結されていてもよい。または、酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬は、本明細書に記載のマトリクスを含む、生体分解性または生体吸収性材料で形成された装置本体に取り込むこともできる。したがって、酸化窒素は装置本体が吸収または分解される長い期間を通して放出される。
【０１９０】
本発明のもう一つの態様は、異常な細胞増殖によって起こる病的状態、移植拒絶、自己免疫、炎症性、増殖性、過剰増殖性、または血管疾患を治療し、瘢痕組織を軽減し、かつ創傷収縮を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載の化合物および/または組成物の治療上有効な量を投与することによる方法を提供する。例えば、患者に少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体および/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンの治療上有効な量を投与することができる。もう一つの態様において、患者に少なくとも一つの酸化窒素供与体および少なくとも一つの治療薬の治療上有効な量を投与することができる。さらにもう一つの態様において、患者に少なくとも一つの酸化窒素供与体ならびに少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で置換された少なくとも一つの治療薬の治療上有効な量を投与ことができる。さらにもう一つの態様において、患者に少なくとも一つの酸化窒素供与体ならびに少なくとも一つの治療薬ならびに少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で置換された少なくとも一つの治療薬の治療上有効な量を投与することができる。酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/または少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で置換された治療薬は別々に投与することもでき、あるいは組成物の形で投与することもできる。本発明の化合物および組成物は、これらの障害を治療するために用いられる他の医薬品との組み合わせで投与することもできる。
【０１９１】
本発明のもう一つの態様は、傷害または損傷組織を治療するための、本発明の酸化窒素供与体ならびに/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオン、ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬の、傷害または損傷組織部位（例えば、損傷血管）への局所投与に関する。そのような損傷は、侵襲性の方法における医療装置の使用によって起こることがある。したがって、例えば、遮断された脈管系を、例えば、血管形成術によって治療する際に、血管に損傷が生じることがある。そのような損傷を本明細書に記載の化合物および組成物の使用により治療することができる。損傷組織の修復に加えて、そのような治療は再閉塞、例えば、再狭窄を軽減する、および/または遅延させるために用いることもできる。化合物および組成物は、薬物送達カテーテル、注入カテーテル、薬物送達ガイドワイヤー、植込可能な医療装置などを含むが、これらに限定されることはない、当業者には公知の任意の方法を用いても局所送達することができる。一つの態様において、損傷領域のすべてまたはほとんどを、本明細書に記載の酸化窒素供与体ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬それ自体、または本明細書に記載のマトリクスを含む、コーティングマトリクスとしてはたらく薬学的に許容される担体もしくは賦形剤中の形でコーティングする。このコーティングマトリクスは液体でも、ゲルでも、半固体粘稠度のものでもよい。酸化窒素供与体は、本明細書に記載のものなどの一つまたは複数の治療薬との組み合わせで適用することもできる。担体またはマトリクスは、治療薬の計量または持続放出を提供する物質で製造することもでき、またはそのような物質を含むこともできる。
【０１９２】
心血管疾患および障害の治療において、本発明の酸化窒素供与体ならびに/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオン、ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬は、化合物を所望の部位に送達するのに適した、動脈内または静脈内カテーテルを用いて、損傷した血管または非血管表面に直接投与することができる。損傷動脈表面の部位は、X線血管造影などの通常の診断法を、当業者が利用可能な日常的で公知の方法を用いて行うことにより、調べることができる。加えて、酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬の動脈内または静脈内カテーテルを用いての投与は、当業者には公知の日常的方法を用いて実施する。典型的には、化合物または組成物を血管形成術の部位に、通常は血管形成術のバルーン膨張時に頸動脈または冠動脈に導入する、最初の手技に用いたのと同じカテーテルを通して送達する。酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬は、体温で長期間かけてゆっくり分解し、例えば、再狭窄を含む心血管疾患および障害を治療するのに有効な速度で酸化窒素を放出する。
【０１９３】
本発明のもう一つの態様は、炎症、疼痛、および発熱を治療および/または軽減し；非ステロイド性抗炎症化合物の使用によって起こる胃腸、腎および他の毒性を減少または逆転し；胃腸障害を治療し；炎症性疾患状態および障害を治療し；眼疾患または障害を治療し；選択的COX-2阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善し；傷害の治癒を促進し；シクロオキシゲナーゼ-2のレベル上昇によって起こる他の障害を治療し；選択的COX-2阻害剤の心血管特性を改善し；潰瘍の再発を減少させ；プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性または制酸性を改善し；ヘリコバクターピロリおよびウイルス感染を治療し；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善し；炎症および微生物感染、多発性硬化症、およびウイルス感染を治療し；男性および女性の性機能障害を治療し、男性および女性の性反応を促進し；良性前立腺肥大、高血圧、うっ血性心不全、異型（プリンツメタル）狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、および過敏性膀胱を治療し；麻酔の状態を逆転し；環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進によって起こる疾患を治療し；かつ呼吸器障害を治療するための、本発明の酸化窒素供与体および/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンの投与に関する。本発明の酸化窒素供与体は選択的に、これらの疾患および障害を治療するために、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された、少なくとも一つのNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、血管作用薬、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化剤、PDE阻害剤と共に患者に投与することができる。
【０１９４】
それを必要とする患者において、炎症、疼痛、および発熱を治療し；非ステロイド性抗炎症化合物などの薬物の使用によって起こる胃腸、腎、呼吸器および他の毒性を減少または逆転し；かつ胃腸障害を治療し、炎症性疾患状態および障害を治療し、眼疾患または障害を治療する方法には、NitroMed Inc.に付与された米国特許第5,703,073号、第6,043,232号、第6,143,734号、第6,051,588号、第6,048,858号、第6,057,347号、第6,083,515号、および第6,297,260号、ならびに米国特許出願第09/938,560号に開示のものが含まれ、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの酸化窒素供与体は選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された、少なくとも一つのNSAIDと共に投与することができる。
【０１９５】
適当なNSAIDには、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なNSAIDは、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、McGraw-Hill、1995、Pgs. 617-657；およびthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996などの文献により詳細に記載されている。NSAIDならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、NitroMed Inc.に付与された米国特許第5,703,073号、第6,043,232号、第6,143,734号、第6,051,588号、第6,048,858号、第6,057,347号、第6,083,515号、および第6,297,260号と、米国特許出願第09/938,560号、ならびに米国特許第5,621,000号、第5,700,947号、第5,780,495号、第5,861,426号および第6,040,341号、
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、および欧州特許第0 759 899 B1号および欧州特許第0 871 606 B1号にも開示されており、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１９６】
選択的COX-2阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善し；傷害の治癒を促進し；毒性を治療し；かつCOX-2仲介性障害（すなわち、COX-2のレベル上昇によって起こる障害）を治療し；選択的COX-2阻害剤の心血管特性を改善する方法には、NitroMed Inc.に付与された米国特許出願第09/741,816号、第10/024,046号、および仮出願第60/277,950号、第60/391,769号、第60/392,044号、第60/398,929号に開示のものが含まれ、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、本発明の酸化窒素供与体および/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンは選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された、少なくとも一つのCOX-2阻害剤と共に投与することができる。
【０１９７】
適当なCOX-2阻害剤には、例えば、
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、
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、欧州特許第0 745 596 A1号、欧州特許第0 788 476 B1号、欧州特許第0 863 134 A1号、欧州特許第0 937 722 A1号、ならびに同時係属中の米国特許出願第09/741,816号、第10/024046号および第10/102,865号、同時係属中の特許出願第60/387,433号、第60/391,769号、第60/392,044号、および第60/398,929号に開示のものが含まれるが、これらに限定されることはなく、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
COX-2阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、NitroMed Inc.に付与された米国特許出願第09/741,816号、第10/024046号、第10/102,865号、第60/387,433号、第60/391,769号、第60/392,044号、および第60/398,929号に開示されており、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１９９】
H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善し、潰瘍治癒の速度を高め、潰瘍の再発率を低下させ、炎症を治療し、眼疾患または障害を治療し、微生物感染を治療し、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の投与によって起こる胃腸毒性を減少または逆転し、かつ潰瘍治癒を促進し；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性および制酸性を改善し、胃腸障害を治療し、多発性硬化症を治療し、眼疾患または障害を治療し；かつHIV疾患などのウイルス感染を治療する方法には、NitroMed Inc.に付与された米国特許出願第09/441,891号および国際公開公報第00/28988号に開示のものが含まれ、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体および/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンは選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された、少なくとも一つのH2受容体アンタゴニストと共に投与することができる。
【０２００】
適当なH2受容体アンタゴニストには、シメチジン、ロキサチジン、ランチジンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なH2受容体アンタゴニストは、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、McGraw-Hill、1995、Pgs. 901-915；およびthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996などの文献により詳細に記載されている。H2受容体アンタゴニストならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、NitroMed Inc.に付与された米国特許出願第09/441,891号、ならびに国際公開公報第99/45004号、国際公開公報第99/44595号、国際公開公報第00/61537号、国際公開公報第00/61541号および国際公開公報第01/12584号に開示されており、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０２０１】
胃腸障害を治療し、プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性および制酸性を改善し、潰瘍治癒を促進し、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）および/または選択的COX-2阻害剤の投与によって起こる潰瘍の再発率を低下させ、胃腸毒性を減少または逆転し、NSAIDおよび/または選択的COX-2阻害剤の投与によって起こる潰瘍治癒を促進し、ヘリコバクターピロルおよび/またはウイルスによる感染を治療する方法には、国際公開公報第00/50037号、国際公開公報第01/66088号および国際公開公報第02/00166号に開示のものが含まれ、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体および/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンは選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された、少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤と共に投与することができる。
【０２０２】
適当なプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、エソメプラゾール、イアンソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なプロトンポンプ阻害剤は、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、McGraw-Hill、1995、Pgs. 901-915；およびthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996などの文献により詳細に記載されている。プロトンポンプ阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、NitroMed Inc.に付与された米国特許出願第09/512,829号、ならびに国際公開公報第99/45004号、国際公開公報第99/44595号、国際公開公報第00/61537号、国際公開公報第00/61541号、国際公開公報第01/12584号、国際公開公報第01/66088号、国際公開公報第00/61537号および国際公開公報第02/00166号にも開示されており、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０２０３】
男性および女性を含む患者の性機能障害を治療し、かつ/または性反応を促進する方法には、 すべてNitroMed Inc.に付与された、米国特許第5,932,538号、第5,994,294号、第5,874,437号、米国特許第RE0377234号として再発行された第5,958,926号、第6,294,517号、第6,323,211号、第6,172,060号、第6,197,778号、第6,177,428号、第6,172,068号、第6,316,457号、第6,221,881号、第6,232,321号、第6,197,782号、第6,133,272号、第6,211,179号、第6,331,543号、第6,277,884号、および米国特許出願第09/280,540号、第09/306,805号、第09/306,809号、第09/347,424号、第09/941,691号、第09/429/020号、第09/516,194号、第09/523,677号、第09/570,727号、およびPCT出願第PCT/US01/16318号に開示のものが含まれ、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体は選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された、少なくとも一つの血管作用薬と共に投与することができる。
【０２０４】
適当な血管作用薬、ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体には、すべてNitroMed Inc.に付与された、米国特許第5,932,538号、第5,994,294号、第5,874,437号、米国特許第RE0377234号として再発行された第5,958,926号、第6,294,517号、第6,323,211号、第6,172,060号、第6,197,778号、第6,177,428号、第6,172,068号、第6,316,457号、第6,221,881号、第6,232,321号、第6,197,782号、第6,133,272号、第6,211,179号、第6,331,543号、第6,277,884号、および米国特許出願第09/280,540号、第09/306,805号、第09/306,809号、第09/347,424号、第09/941,691号、第09/429/020号、第09/516,194号、第09/523,677号、第09/570,727号、およびPCT/US01/16318、ならびに国際公開公報第98/58910号、国際公開公報第00/61537号、国際公開公報第00/61541号、および国際公開公報第01/12584号に開示のものが含まれるが、これらに限定されることはなく、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０２０５】
高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、安定、不安定および異型（プリンツメタル）狭心症、アテローム性動脈硬化、心臓性浮腫、腎不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、卒中、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、痴呆、免疫不全、早期分娩、月経困難症、良性前立腺肥大（BPH）、膀胱出口閉塞、失禁、血管開存性低下状態、例えば、経皮経腔冠動脈形成術後（PTCA後）、末梢血管または非血管疾患、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、および緑内障、ならびに腸運動性の障害によって特徴付けられる疾患、例えば、過敏性腸症候群（IBS）などのグアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進によって起こる疾患を治療する方法には、NitroMed Inc.に付与された米国特許第6,331,543号および米国特許出願第09/387,727号に開示のものが含まれ、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体および/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンは選択的に、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された、少なくとも一つのホスホジエステラーゼ阻害剤、ならびに/または少なくとも一つの、少なくとも一つの酸化窒素供与体と共に投与することができる。
【０２０６】
適当なホスホジエステラーゼ阻害剤には、フィラミナスト、ピクラミラスト、ロリプラム、Org20241、MCI-154、ロフルミラスト、トボリノン、ポシカール、リキサジノン、ザプリナスト、シルデナフィル、ピラゾロピリミジノン（国際公開公報第98/49166号に開示のものなど）、モタピゾン、ピモベンダン、ザルダベリン、シグアゾダン、CI930、EMD53998、イマゾダン、サテリノン、塩酸ロプリノン、3-ピリジンカルボニトリル誘導体、デンブフィレン、アルビフィリン、トルバフィリン、ドキソフィリン、テオフィリン、ペントキソフィリン、ナンテリノン、シロスタゾール、シロスタミド、MS857、ピロキシモン、ミルリノン、アムリノン、トラフェントリン、ジピリダモール、パパベリン、E4021、チエノピリミジン誘導体（国際公開公報第98/17668号に開示のものなど）、トリフルサル、ICOS-351、テトラヒドロピペラジノ(1,2-b)ベータ-カルボリン-1,4-ジオン誘導体（米国特許第5,859,006号、国際公開公報第97/03985号および国際公開公報第97/03675号に開示のものなど）、カルボリン誘導体（国際公開公報第97/43287号に開示のものなど）、2-ピラゾリン-5-オン誘導体（米国特許第5,869,516号に開示のものなど）、縮合ピリダジン誘導体（米国特許第5,849,741号に開示のものなど）、キナゾリン誘導体（米国特許第5,614,627号に開示のものなど）、アントラニル酸誘導体（米国特許第5,714,993号に開示のものなど）、イミダゾキナゾリン誘導体（国際公開公報第96/26940号に開示のものなど）、ならびにGoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、McGraw-Hill, Inc. (1995)、The Physician's Desk Reference（第49版）、Medical Economics (1995)、Drug Facts and Comparisons（1993版）、Facts and Comparisons (1993)、およびThe Merck Index（第12版）、Merck & Co., Inc. (1996)などにおけるものが含まれるが、これらに限定されることはない。同様に、国際公開公報第99/21562号および国際公開公報第99/30697号、ならびに米国特許出願第09/387,727号に開示されているホスホジエステラーゼ阻害剤も含まれる。ホスホジエステラーゼ阻害剤およびそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、NitroMed Inc.に付与された、米国特許第5,874,437号、米国特許第RE0377234号として再発行された第5,958,926号、第6,172,060号、第6,197,778号、第6,177,428号、第6,172,068号、第6,221,881号、第6,232,321号、第6,197,782号、第6,133,272号、第6,211,179号、第6,316,457号、第6,331,543号、および米国特許出願第09/941,691号、ならびに国際公開公報00/61537号、国際公開公報第00/61541号、および国際公開公報第01/12584号にも開示されている。これらはそれぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０２０７】
良性前立腺肥大、高血圧、うっ血性心不全、異型（プリンツメタル）狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、もしくは過敏性膀胱を治療する、または麻酔の状態を逆転する方法には、NitroMed Inc.に付与された、米国特許出願第09/387,724号に開示のものが含まれ、それぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体および/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンは選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された、少なくとも一つのα-アドレナリン受容体アンタゴニストと共に投与することができる。
【０２０８】
適当なα-アドレナリン受容体アンタゴニストには、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、McGraw-Hill, Inc. (1995)、The Physician's Desk Reference（第49版）、Medical Economics (1995)、Drug Facts and Comparisons（1993版）、Facts and Comparisons (1993)、およびThe Merck Index（第12版）、Merck & Co., Inc. (1996)、ならびにNitroMed Inc.に付与された、米国特許出願第09/387,724号に開示のものが含まれるが、これらに限定されることはない。α-アドレナリン受容体アンタゴニストおよびそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、NitroMed Inc.に付与された、米国特許第5,932,538号および第5,994,294号、第6,294,517号、ならびに米国特許出願第09/387,724号、ならびに国際公開公報第00/61537号、国際公開公報第00/61541号、国際公開公報第01/12584号にも開示されている。これらはそれぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０２０９】
喘息などの呼吸器障害の治療法には、NitroMed Inc.に付与された、米国特許第RE037,611号として再発行された米国特許第5,824,669号、第6,197,762号、第6,331,543号、および米国特許出願第09/689,851号に開示のものが含まれ、その開示は全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの本発明の酸化窒素供与体および/または4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオンは選択的に、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で選択的に置換（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化）された、少なくとも一つのステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化剤もしくはPDE阻害剤、および/または少なくとも一つのNO供与体と共に投与することができる。
【０２１０】
適当なステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化剤およびPDE阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体には、NitroMed Inc.に付与された、米国特許第RE037,611号として再発行された米国特許第5,824,669号、米国特許第RE0377234号として再発行された米国特許第5,958,926号、第6,197,762号、第6,331,543号と、米国特許出願第09/511,232号および09/689,851号、ならびに米国特許第5,707,984号、第5,792,758号、第5,837,698号、および5,985,862号、ならびに国際公開公報第97/41144号、国際公開公報第97/40836号、国際公開公報第97/21724号、国際公開公報第97/21721号、国際公開公報第98/15568号、国際公開公報第00/06531号、国際公開公報第00/61604号および国際公開公報第01/12584号に開示のものが含まれる。これらはそれぞれその開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０２１１】
インビボで投与する場合、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される担体との組み合わせで、本明細書に記載の用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも一つの酸化窒素供与体ならびに/または少なくとも一つの治療薬ならびに/または少なくとも一つのニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬の混合物で投与する場合、これらは治療の標的である特定の疾患状態に対して有効であることが知られている、一つまたは複数の追加の化合物（例えば、治療薬）との組み合わせで用いることもできる。酸化窒素供与体ならびに/または治療薬ならびに/またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化された治療薬は、他の追加の化合物の投与と同時に、その後、またはその前に投与することができる。
【０２１２】
本発明の化合物および組成物は任意の利用可能で効果的な送達システムにより投与することができる。そのような送達システムとしては、望み通り従来の薬学的に許容される非毒性担体、アジュバンドおよびビヒクルを含む用量単位調剤における経口、頬側、非経口、吸入噴霧、局所塗布、注射、経皮、または経直腸(例えば坐薬を使用して)によるものが挙げられるがこれらに限定されるものではない。非経口には皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射、または注射技術が含まれる。
【０２１３】
当業者に周知の経皮化合物投与は、化合物の経皮経路を介する薬学的化合物の患者の体循環への送達を含む。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン浸透装置などの経皮投与の使用を含む。加えて他の成分を経皮パッチに組み入れることが可能である。例えば、組成物および/または経皮パッチはヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリドなどを含む(これらに限定されるものではない)1または複数の保存剤または静菌剤と共に製剤化することができる。化合物および組成物の局所投与のための投与形態としては、クリーム、ペースト、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、目薬、点鼻薬、点耳薬などが挙げられる。そのような投与形態では、本発明の組成物を例えば、保存薬としてのベンジルアルコール1%または2%(wt/wt)、乳化ろう、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、均質、均一な、不透明クリームまたはローションを形成させることができる。さらに、組成物はポリエチレングリコール400を含むことができる。組成物を、例えば、保存薬としてのベンジルアルコール2%(wt/wt)、白色鉱油、乳化ろう、およびテノックスII(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成することができる。包帯材料、例えばガーゼの織パッドまたはロールを溶液、ローション、クリーム、軟膏または局所塗布のために使用することができる他のそのような形態の組成物で含浸させることができる。組成物はまた経皮システム、例えば、樹脂架橋剤が組成物で含浸され、不浸透性裏当てに積層されたアクリル系ポリマー接着剤を用いて局所的に塗布することができる。
【０２１４】
経口投与のための固体投与形態としては、カプセル、錠剤、発泡錠剤、咀嚼可能な錠剤、ピル、粉末、サシェ、顆粒、およびゲルが挙げられる。そのような固体投与形態では、活性化合物はショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような投与形態はまた、通常の慣習のように、不活性希釈剤以外の添加物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤、発泡錠剤およびピルの場合、投与形態はまた、緩衝剤を含むことができる。ソフトゼラチンカプセルは本発明の活性化合物または組成物および植物油の混合物を含むように調製することができる。ハードゼラチンカプセルは活性化合物の顆粒を、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体微粉担体と組み合わせて含むことができる。錠剤およびピルは腸溶性コーティングを用いて調製することができる。
【０２１５】
経口投与のための液体投与形態は、当技術分野で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含むことができる。そのような組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、ならびに甘味剤、香味剤および芳香剤を含むことができる。
【０２１６】
本発明の化合物および組成物の経膣または経直腸投与のための坐薬は、化合物または組成物を、室温では固体であるが体温では液体となり、融解して薬物を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適した非刺激性賦形剤と混合物することにより調製することができる。
【０２１７】
注射可能な調製物、例えば殺菌した注射可能な水溶液または油性懸濁液は適した分散剤、湿潤剤および/または懸濁剤を使用する周知の技術に従い製剤化することができる。殺菌した注射可能な調製物はまた、非毒性非経口で許容される希釈剤または溶媒中の殺菌された注射可能な溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液とすることができる。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。殺菌した固定油はまた従来、溶媒または懸濁媒質として使用される。
【０２１８】
本発明の組成物はさらに、従来の賦形剤、すなわち、活性化合物と有害反応を起こさない、非経口適用に適した薬学的に許容される有機または無機担体物質を含むことができる。適した薬学的に許容される担体としては、例えば、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、珪酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。薬学的調製物は殺菌することができ、所望であれば活性化合物と有害反応を起こさない助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、香味剤および/または芳香族物質などと混合することができる。非経口投与では、特に適したビヒクルは溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルジョン、またはインプラントから構成される。水性懸濁液は懸濁液粘度を増大させる物質を含んでもよく、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランを含んでもよい。選択的に、懸濁液はまた安定化剤を含んでもよい。
【０２１９】
本発明の実施に有用な溶媒としては、薬学的に許容される、水と混和可能な非水性溶媒が挙げられる。本発明では、これらの溶媒は、薬学的使用に対し一般に許容され、実質的に水と混和可能で、実質的には非水性である溶媒を含むと考えるべきである。好ましくは、これらの溶媒は非フタラート可塑剤浸出溶媒であり、そのため医療装置内で使用した場合、それらの溶剤は実質的には、医療装置内に存在することがあるフタラート可塑剤を浸出させることはない。より好ましくは、本発明の実施において使用可能な薬学的に許容される、水と混和可能な非水性溶媒としては、N-メチルピロリドン(NMP)；プロピレングリコール；酢酸エチル；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ベンジルアルコール；2-ピロリドン；安息香酸ベンジル；C2-6アルカノール；2-エトキシエタノール；酢酸2-エトキシエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、エチレングリコール、ジエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテルなどのアルキルエステル；(S)-(-)-乳酸エチル；アセトン；グリセロール；メチルエチルケトンまたはジメチルスルホンなどのアルキルケトン；テトラヒドロフラン；カプロラクタムなどの環状アルキルアミド；デシルメチルスルホキシド；オレイン酸；N,N-ジエチル-m-トルアミドなどの芳香族アミン；または1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２０】
最も好ましい薬学的に許容される、水と混和可能な非水性溶媒は、N-メチルピロリドン(NMP)、プロピレングリコール、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ベンジルアルコール、2-ピロリドン、または安息香酸ベンジルである。エタノールもまた、安定性に対し負の影響を与えるにも関わらず、本発明による薬学的に許容される、水と混和可能な非水性溶媒として使用してもよい。さらに、トリアセチンもまた、薬学的に許容される、水と混和可能な非水性溶媒として使用してもよく、所定の環境において可溶化剤として機能する。NMPはInternational Specialty Products(ニュージャージー州ウェイン)のPHARMASOLVE(登録商標)として入手可能である。ベンジルアルコールはJ.T.Baker,Inc.から入手可能である。エタノールはSpectrum，Inc.から入手可能である。トリアセチンはMallinkrodt,Inc.から入手可能である。
【０２２１】
本発明の組成物は可溶化剤をさらに含むことができる。可溶化は溶液の形成を可能とする現象である。両親媒性化合物、すなわち溶液中で極性および非極性の両方の二重特性を有し、通常不溶性のまたはほとんど溶解しない物質の分散媒質中での溶解度を増加させることができる分子の存在と関連する。可溶化剤はしばしば界面活性剤特性を有する。その機能は溶媒として作用するよりはむしろ、溶液中の溶質の溶解度を増強させるものであるであるが、例外的な環境では、単一の化合物が可溶化特性および溶媒特性の両方を有してもよい。本発明の実施において有効な可溶化剤としては、トリアセチン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG300、PEG400、またはそれらとPEG350とのブレンド、など)、ポリソルバート(例えば、Polysorbate20、Polysorabate40、Polysorbate60、Polysorbate65、Polysorbate80、など)、ポロキサマー(例えば、Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer338、Poloxamer407など)、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、Polyoxy2セチルエーテル、Polyoxy10セチルエーテル、およびPolyoxy20セチルエーテル、Polyoxy14ラウリルエーテル、Polyoxy23ラウリルエーテル、Polyoxy2オレイルエーテル、Polyoxy10オレイルエーテル、Polyoxy20オレイルエーテル、Polyoxy2ステアリルエーテル、Polyoxy10ステアリルエーテル、Polyoxy20ステアリルエーテル、Polyoxy100ステアリルエーテル、など)、ポリオキシステアラート(例えば、Polyoxy30ステアラート、Polyoxy40ステアラート、Polyoxy50ステアラート、Polyoxy100ステアラート、など)、ポリエトキシル化ステアラート(例えば、ポリエトキシル化12-ヒドロキシステアラートなど)、およびトリブチリン(Tributyrin)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２２】
本発明の組成物に添加してもよい他の物質としては、シクロデキストリン、ならびにシクロデキストリン類似体および誘導体、ならびに本発明の組成物の安定性を増強し、生成物を溶液中で維持し、または本発明の組成物の投与と関連する副作用を阻止することができる他の可溶性賦形剤が挙げられる。シクロデキストリンはJanssen PharmaceuticalからENCAPSIN(登録商標)として入手可能である。
【０２２３】
必要に応じて、組成物はまた、少量の湿潤剤、乳化剤および/またはpH緩衝剤を含むことができる。組成物は液体溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、持続放出性製剤、または粉末とすることができる。組成物は、従来の結合材およびトリグリセリドなどの担体を用いて坐薬として製剤化することができる。経口製剤は薬学グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準担体を含むことができる。
【０２２４】
例えば、リポソームカプセル化、微小泡、エマルジョン、微粒子、微小カプセル、ナノ粒子などを含む様々な送達システムが周知であり、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。必要とされる用量を1度の単位として、または持続性放出形態で投与することができる。組成物の生物学的利用能は、適した賦形剤またはリン脂質もしくは界面活性剤などの作用物質の存在下で、グラインディング、ミリング、噴霧乾燥などの従来技術を用いて製剤を微小化することにより増強させることができる。
【０２２５】
本発明の持続放出性投与形態は、治療薬を分散させた微粒子および/またはナノ粒子を含んでもよく、または純粋な、好ましくは結晶、固体形態で治療薬を含んでもよい。持続放出性投与では、微粒子投与形態は、純粋な、好ましくは結晶治療薬を含むことが好ましい。本発明のこの局面の治療投与形態は持続放出に適した任意の構造を有してもよい。好ましい持続放出性治療投与形態は1または複数の以下の特性を示す：微粒子(例えば、直径が約0.5μm〜約100μm、好ましくは約0.5μm〜約2μm；または直径が約0.01μm〜約200μm、好ましくは約0.5μm〜約50μm、およびより好ましくは約2μm〜約15μm)またはナノ粒子(例えば、直径が約1.0nm〜約1000nm、好ましくは約50nm〜約250nm；または直径が約0.01nm〜約1000nm、好ましくは約50nm〜約200nm)、流動粉末構造；約0.5〜約180日、好ましくは約1〜3〜約150日、より好ましくは約3〜約180日、および最も好ましくは約10〜約21日の間の期間にわたり生物分解するように設計された生物分解性構造；または約0.5〜約180日、より好ましくは約30〜約120日；または約3〜約180日、より好ましくは約10〜約21日の間の期間にわたり治療薬拡散が可能な非生物分解性構造；標的組織および投与形態が投与される局所的な生理学的環境との生体適合性、生体適合性生物分解産物を得ることを含む；治療薬の安定な再現性のある分散を促進し、好ましくは治療薬-ポリマーマトリクスを形成し、活性治療薬放出は以下のうちの1つまたは両方の経路により起こる；(1)投与形態を介する治療薬の拡散(治療薬が投与形態の寸法を決定する成形ポリマーまたはポリマー混合物に可溶な場合)；または(2)生物分解可能な投与形態としての治療薬の放出；および/または標的投与形態に対し、投与形態結合に対し好ましくは約1〜約10,000結合タンパク質/ペプチド、およびより好ましくは150(オングストローム)2の粒子表面積あたり、投与形態結合に対し最大約1結合タンパク質を有することができる。投与形態結合に対する結合タンパク質/ペプチドの総数は使用する粒子サイズに依存する。結合タンパク質またはペプチドは、本明細書で示したように、共有結合リガンドサンドイッチまたは非共有結合様式で、治療投与形態の粒子にカップリングすることができる。
【０２２６】
ナノ粒子持続放出性治療投与形態は好ましくは生物分解性であり、および選択的に血管平滑筋細胞に結合し、主にエンドサイトーシスによりそれらの細胞中に入る。ナノ粒子の生物分解はプレリソソーム小胞およびリソソーム中で徐々に(例えば、30〜120日；または10〜21日)起こる。本発明の好ましいより大きな微粒子治療投与形態はその後の標的細胞摂取のために治療薬を放出し、ほんの数個のより小さな微粒子が食作用により細胞に入る。当業者は標的細胞が本発明の投与形態を吸収し代謝する正確な機序はそれらの細胞の形態、生理学および代謝過程に依存することを認識する。粒子持続放出性治療投与形態のサイズは細胞吸収の様式に関しても重要である。例えば、より小さなナノ粒子は細胞間の間質液と共に流れ、注入組織に浸透することができる。より大きな微粒子は注入一次組織中でより容易に間質吸収され、このように抗増殖性治療薬を送達させるのに有益である。
【０２２７】
本発明の好ましい持続放出性投与形態は生物分解性微粒子またなナノ粒子を含む。より好ましくは、生物分解性微粒子またはナノ粒子は、ランダムな非酵素的加水分解分裂により生物分解し、治療薬が放出され、粒子構造内で細孔が形成されるポリマー含有マトリクスから形成される。
【０２２８】
本発明の化合物および組成物は薬学的に許容される塩として製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の付加塩が挙げられる。塩が薬学的に許容されるという条件で、その塩の特性は重要ではない。適した薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製してもよい。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸(亜硝酸塩)、硝酸(硝酸塩)、炭酸、硫酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適当な有機酸としては、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボキシルおよびスルホンクラスの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシブチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。適した薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛から形成される金属塩、または第一、第二および第三アミン、環状アミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインなどから形成される有機塩などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。これらの塩はすべて、対応する化合物から、例えば適当な酸または塩基を化合物と反応させることにより従来の手段により調製してもよい。
【０２２９】
個人の要求は様々であるが、化合物および/または組成物の有効量に対する最適範囲の決定は当技術分野の技術の範囲内である。一般に、当業者により調節することができる有効量の化合物および組成物を提供するために必要とされる用量は、年齢、健康、身体状態、性別、食事、体重、レシピエントの機能不全の程度、治療頻度および機能不全または疾患の特性および範囲、患者の医学的状態、投与経路、使用した特別な化合物の活性、効力、薬物動力学的および毒物学的プロファイルなどの薬学的事項、薬物送達システムを使用するか、化合物は薬物複合物の一部として投与されるかにより変動する。
【０２３０】
本発明は、本明細書に記載の一つまたは複数の酸化窒素供与体、ならびに選択的にニトロソ化および/またはニトロシル化された一つまたは複数の治療薬を含む、本発明の薬学的化合物および/または組成物の成分の一つまたは複数を充填した、一つまたは複数の容器を含む薬学的キットも提供する。そのようなキットは、例えば、他の化合物および/または組成物（例えば、治療薬、浸透促進剤、滑沢剤など）、化合物および/または組成物を投与するための一つまたは複数の装置、ならびに医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制している政府機関によって規定された形式の説明書であって、ヒトへの投与のための製造、使用または販売の当局による認可を反映することもできる説明書も含むことができる。
【０２３１】
実施例
下記の非限定例は本発明を詳細に説明し、当業者が本発明を製造および使用することを可能にする。
【０２３２】
実施例1：ニトロソ(1,1,3,3-テトラメチル-2-プロパ-2-エニルインダン-2-イル)チオ
1a.  1,1,3,3-テトラメチルインダン-2-オン
これはLanghals, E.およびLanghals, H.、Tetrahedron Lett., 31: 859-862, 1990に記載のとおりに調製した。水酸化カリウム（212g、3.8mol）を微粉砕し、あらかじめ60℃に加熱した油浴中の無水DMSO（300mL）に加えた。内部温度が50℃に達した時点で、DMSO（50mL）中のヨウ化メチル（93mL、213g、1.5mol）および2-インダノン（25g、0.19mol）の溶液を、内部温度を50〜55℃の間に維持しながら滴加した。滴加完了後、溶液を50℃で1時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水（1.5L）に注ぎ、エーテル（3×500mL）で抽出した。合わせた有機相を水（2×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣を浴温70℃、3mmHgで昇華させ、表題化合物を得た（23g、66％）。
2005537223.tif 000015
【０２３３】
1b.  1,1,3,3-テトラメチルインダン-2-オンヒドラゾン
酢酸（7ml）およびエタノール（50mL）中の実施例1aの生成物（21g、111mmol）およびヒドラジン水和物（22.5g、446mmol）の混合物を終夜還流した。溶液を室温まで冷却し、次いで4℃で保存した。固体をろ過して表題化合物（12.5g）を得、ろ液をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：4次いで1：1）にかけて、追加の生成物を得た（6.5g、合計収率84％）。
2005537223.tif 000016
【０２３４】
1c.  1,1,3,3-テトラメチルインダン-2-チオン
この化合物をA Ishiiら、Bull. Chem. Soc. Jpn., 61: 861-868, 1988に記載のとおりに調製した。ベンゼン中のトリエチルアミン（32mL、23g、229mmol）の溶液を氷上で冷却した。内部温度が5℃に達した時点で、ベンゼン（100mL）中の一塩化硫黄（8.7mL、14.7g、109mmol）およびベンゼン（100mL）中の実施例1bの生成物（21g、103mmol）の別々の溶液を、温度を8℃未満に維持しながら同じ速度で加えた。得られた溶液を氷上で15分間と、次いで室温で45分間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を水（2×）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：19）にかけて、表題化合物を得た（14.5g、70％）。
2005537223.tif 000017
【０２３５】
1d.  1,1,3,3-テトラメチル-2-プロパ-2-エニルインダン-2-チオール
エーテル（100mL）中の実施例1cの生成物（10g、50mmol）の溶液を氷上で冷却した。これに臭化アリルマグネシウムの溶液（1Mエーテル溶液147mL、147mmol）を滴加した。得られた溶液を氷上で30分間撹拌し、過剰の2N HClで注意深く反応停止し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（エーテル：ヘキサン 1：19）にかけて、表題化合物を得た（10g、83％）。
2005537223.tif 000018
【０２３６】
1e.  ニトロソ(1,1,3,3-テトラメチル-2-プロパ-2-エニルインダン-2-イル)チオ
ジクロロメタン（2mL）中の亜硝酸tert-ブチル（405μL、314mg、3mmol）の溶液に、ジクロロメタン（2mL）中の実施例1dの生成物（250mg、1mmol）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温、暗所で45分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（エーテル：ヘキサン 1：99）にかけて、表題化合物を得た（150mg、54％）。
2005537223.tif 000019
【０２３７】
実施例2：2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)エタン-1-オール
2a.  1-(1,1,3,3-テトラメチル-2-プロパ-2-エニルインダン-2-イルチオ)エタン-1-オン
ピリジン（189mL、185g、2.3mol）中の実施例1dの生成物（9g、36.6mmol）の溶液を氷上で冷却し、無水酢酸（110mL、119g、1.17mol）および4-ジメチルアミノピリジン（0.5g）で滴加処理した。未精製の反応混合物を室温で12時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（エーテル：ヘキサン 1：19）にかけて、表題化合物を得た（8.1g、77％）。融点65〜67℃。
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【０２３８】
2b.  2-(2-アセチルチオ-1,1,3,3-テトラメチルインダン-2-イル)エタナール
水（100mL）中のN-メチルモルホリンN-オキシド（50％水溶液、31mL、131mmol）および実施例2aの生成物（8g、26mmol）の混合物をアセトンで処理して均質溶液（約350mL）を得た。四酸化オスミウム（4％水溶液8mL、1.31mmol）を導入し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。蒸発により体積を減らし、残渣を水で希釈し、次いで酢酸エチルと、続いてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をエーテル：THF（3：1）240mLに溶解し、窒素雰囲気下、氷上で冷却した。過ヨウ素酸（9g、39mmol）を20分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を氷上で1時間と、室温で40分間撹拌した。固体をセライトを通してろ去し、ろ液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：19）にかけて、表題化合物を得た（2g、25％）。
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【０２３９】
2c.  2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-スルファニルインダン-2-イル)エタン-1-オール
THF（80mL）中の実施例2bの生成物（2.07g、7.12mmol）の溶液を氷上で冷却し、水素化アルミニウムリチウムの溶液（1M THF溶液、14.2mL、14.2mmol）を滴加した。氷浴を除去し、得られた溶液を室温で45分間撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物を加えて、過剰の還元剤を分解した。反応混合物をろ過し、固体をジクロロメタン：メタノール（4：1）で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：4）にかけて、表題化合物を得た（1.04g、58％）。融点85〜87℃。
2005537223.tif 000022
【０２４０】
2d.  2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)エタン-1-オール
ジクロロメタン：メタノールの混合物（20mL、1：1）中の実施例2cの生成物（1.04g、4.15mmol）の氷冷溶液を、亜硝酸tert-ブチル（2.5mL、19mmol）で滴加処理した。反応混合物を0℃で15分間と、次いで室温で30分間撹拌した。蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：4）にかけて、表題化合物を得た（1.05g、88％）。
2005537223.tif 000023
【０２４１】
実施例3：2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)酢酸
3a.  2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-スルファニルインダン-2-イル)エタンニトリル
n-ブチルリチウムの溶液（2.5Mヘキサン溶液、29.4mL、73.4mmol）を-78℃に冷却し、これにTHF（98mL）中のアセトニトリル（3.8mL、73.4mmol）の溶液を滴加した。懸濁液を-78℃で1時間撹拌し、THF（49mL）中の実施例1cの生成物（6g、29.4mmol）の溶液を一度に加えた。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌し、水で反応停止し、THFを蒸発させた。残渣を酢酸エチルと、次いで水で処理し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣を二回クロマトグラフィ（それぞれ酢酸エチル：ヘキサン 1：9）にかけて、表題化合物を得た（5g、69％）。融点113〜114℃。
2005537223.tif 000024
【０２４２】
3b.  2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-スルファニルインダン-2-イル)酢酸
濃HCl（10mL）および酢酸（10mL）中の実施例3aの生成物（0.5g、2.1mmol）の溶液を52時間還流した。未精製の反応混合物を室温に戻し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を水（2×）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、塩基性の水相を濃HClでpH2まで酸性化した。次いで、得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させて、表題化合物を得た（240mg）。塩基性化した後の酢酸エチル相もいくらか生成物を含んでおり、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、クロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：1）にかけて単離し、表題化合物を得た（120mg、合計360mg、66％）。融点159〜161℃。
2005537223.tif 000025
【０２４３】
3c.  2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)酢酸
ジクロロメタン（4mL）中の亜硝酸tert-ブチル（169μL、130mg、1.27mmol）の溶液に、実施例3bの生成物（112mg、0.42mmol）を固体で一度に加えた。溶液を暗所で45分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。固体を最少量の熱エーテルに溶解し、3倍量の熱ヘキサンを加えた。溶液を4℃で終夜放置し、固体をろ取して、表題化合物を得た（75mg、57％）。
2005537223.tif 000026
【０２４４】
実施例4：2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)エタンニトリル
4.  2-(1,1,3,3-テトラメチル-2-(ニトロソチオ)インダン-2-イル)エタンニトリル
ジクロロメタン（3mL）中の亜硝酸tert-ブチル（325μL、251mg、2.4mmol）の溶液に、実施例3aの生成物（200mg、0.82mmol）をジクロロメタン（2mL）溶液で滴加した。得られた溶液を暗所で40分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：9）にかけた。生成物を含む分画を集め、蒸発により減量し、ヘキサンを加えた。4℃で終夜放置後、固体をろ取して、表題化合物を得た（0.1g、45％）。融点67〜69℃。
2005537223.tif 000027
【０２４５】
実施例5：2-((N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)メチルチオ)酢酸
5a.  2-((N-(2-メチル-2-(スルファニルプロピル)カルバモイル)メチルチオ)酢酸
ジクロロメタン（20mL）中の1-アミノ-2-メチル-2-プロパンチオール塩酸塩（1.69g、11.9mmol）に0℃でトリエチルアミン（1.81g、17.9mmol）と、続いてチオジグリコール酸無水物（1.43g、10.8mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで加温して終夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体を得た。固体を酢酸エチルに再度溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイトの固体で得た（2.35g、94％）。融点81〜84℃。
2005537223.tif 000028
【０２４６】
5b.  2-((N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)メチルチオ)酢酸
塩化メチレン（25mL）中の実施例5aの生成物（1.12g、4.72mmol）に室温で亜硝酸tert-ブチル（511mg、4.95mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水（2×）で洗浄した。合わせた水層を塩化メチレン（3×）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を赤色固体で得た（775mg、62％）。融点47〜51℃。
2005537223.tif 000029
【０２４７】
実施例6：ニトロソチオ(1,3,3-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル
6a.  1,3,3-トリメチルビシクロ(2.2.1)ヘプタン-2-オンヒドラゾン
エタノール（80mL）中の1,3,3-トリメチルビシクロ(2.2.1)ヘプタン-2-オン（30g、197mmol）、ヒドラジン水和物（45g、881mmol）酢酸（12ml）の混合物を23時間緩やかに還流した。反応混合物を室温まで冷却した。エタノールを蒸発させ、残渣をエーテルおよび水で希釈した。有機相を10％水酸化ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（30g、91％）。LRMS (APIMS) m/z 167 (MH+)。
【０２４８】
6b.  1,3,3-トリメチルビシクロ(2.2.1)ヘプタン-2-チオン
これをOkazakiら、Tetrahedron Lett., 20: 3673-3676, 1979の方法に従って調製した。ベンゼン（300mL）中のトリエチルアミン（45mL、323mmol）の溶液を0℃に冷却した。反応混合物に、それぞれベンゼン（120mL）中の実施例6aの生成物（24.4g、147mmol）および一塩化硫黄（12.4mL、154mmol）の別々の溶液を、0℃で同じ速度で加えた。添加終了時に、反応混合物を室温で30分間撹拌し、固体をろ過した。ろ液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけ、蒸発により濃縮した。生じた固体をろ去し、ろ液を蒸発させて、表題化合物を得た（17.4g、70％）。
2005537223.tif 000030
【０２４９】
6c.  1,3,3-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタン-2-チオール
エーテル（150mL）中の実施例6bの生成物（10.9g、65mmol）の溶液に臭化アリルマグネシウム（1Mエーテル溶液、100mL、100mmol）を室温で滴加して処理した。滴加完了後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、氷浴中で冷却し、1N HClで注意深く反応停止した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけて、表題化合物を得た（9.3g、68％）。
2005537223.tif 000031
【０２５０】
6d.  ニトロソチオ(1,3,3-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)
ヘキサン（2mL）中の実施例6cの生成物（80mg、0.38mmol）の溶液をヘキサン（2mL）中の亜硝酸tert-ブチル（68μL、0.57mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、暗所で30分間撹拌し、次いで亜硝酸tert-ブチル（20μL）を追加した。反応混合物を室温、暗所でさらに1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけて、表題化合物を得た（60mg、66％）。
2005537223.tif 000032
【０２５１】
実施例7：2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタン-1-オール
7a.  フェニル(1,3,3-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イルチオ)メタン
THF（250mL）中の実施例6cの生成物（10.1g、48.1mmol）の溶液を、水素化ナトリウム（95％、1.34g、53mmol）を一度に加えて処理した。10分後、臭化ベンジル（5.8mL、48mmol）をゆっくり加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。水（100mL）を加え、THFを蒸発により除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣を二回クロマトグラフィ（ヘキサンと次いでヘキサンの後ジクロロメタン）にかけて、表題化合物を得た（10.2g、71％）。
2005537223.tif 000033
【０２５２】
7b.  2-(1,3,3-トリメチル-2-(フェニルメチルチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタナール
アセトン（370mL）および水（40mL）の混合物中の実施例7aの生成物（10.2g、34mmol）の溶液を、酸化N-メチルモルホリン（50％水溶液、35mL、170mmol）と、続いて四酸化オスミウム（4％水溶液、10.3mL、1.7mmol）により、実施例2bの方法を用いて処理し、表題化合物を得た（5.3g、51％）。
2005537223.tif 000034
【０２５３】
7c.  2-(1,3,3-トリメチル-2-(フェニルメチルチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタン-1-オール
メタノール（70mL）中の実施例7bの生成物（5.3g、17.4mmol）の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（0.67g、17.4mmol）を一度に加えて処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：4と次いで1：3）にかけて、表題化合物を得た（4.43g、84％）。
2005537223.tif 000035
【０２５４】
7d.  2-(1,3,3-トリメチル-2-スルファニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタン-1-オール
エーテル（5mL）中の実施例7cの生成物（4.4g、14.5mmol）の溶液を、液体アンモニアと、続いてナトリウム（約1g）を永続的な青色が得られるまで加えることにより処理した。最終反応混合物を45分間撹拌し、次いで塩化アンモニウムを加えて、青色を分散させた。アンモニアを蒸発させ、残渣をエーテルと水との間に分配した。有機相をさらに水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣を二回クロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：4）にかけて、表題化合物を得た（2.8g、88％）。融点55〜60℃。
2005537223.tif 000036
【０２５５】
7e.  2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタン-1-オール
メタノール（5mL）およびジクロロメタン（5mL）の混合物中の実施例7dの生成物（0.5g、2.33mmol）の溶液を氷上で冷却し、次いで亜硝酸tert-ブチル（1mL、7.5mmol）でゆっくり処理した。反応混合物を0℃で15分間と、次いで室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：4）にかけて、表題化合物を得た（0.51g、90％）。融点81〜85℃。
2005537223.tif 000037
【０２５６】
実施例8：2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタンニトリル
8a.  2-(1,3,3-トリメチル-2-スルファニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタンニトリル
n-ブチルリチウムの溶液（2.5Mヘキサン溶液、29.7mL、74.3mmol）を-78℃に冷却し、次いでTHF（98mL）中のアセトニトリル（3.9mL、74.3mmol）の溶液で処理した。溶液を-78℃で1時間撹拌し、次いでTHF（50mL）中の実施例6bの生成物（5g、29.7mmol）の溶液で処理した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで1時間かけて室温まで加温した。水（50mL）を注意深く加え、THFを蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：9）にかけて、表題化合物を得た。融点170〜171℃。
2005537223.tif 000038
【０２５７】
8b.  2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エタンニトリル
ジクロロメタン（5mL）中の実施例8aの生成物（70mg、0.33mmol）の溶液に亜硝酸tert-ブチル（130μL、1mmol）加え、反応混合物を室温、暗所で2時間撹拌した。亜硝酸tert-ブチル（40μL、0.31mmol）を追加し、溶液を暗所でさらに30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用プレート上でのクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：4）にかけて、表題化合物を得た（60mg、76％）。
2005537223.tif 000039
【０２５８】
実施例9：(4-メトキシフェニル)-N-(2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エチル)カルボキサミド
9a.  2-(2-アミノエチル)-1,3,3-トリメチルビシクロ(2.2.1)ヘプタン-2-チオール
THF（20mL）中の実施例8aの生成物（2.9g、13.7mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（1M THF溶液、21mL、21mmol）を加えた。反応混合物を1.5時間還流した。溶液を0℃まで冷却し、硫酸ナトリウム10水和物を加えて、過剰の還元剤を分解した。固体をろ去し、ジクロロメタン：メタノール（100mL、4：1）で洗浄した。合わせたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン：エーテル1：19）にかけ、固体をエーテル：ヘキサン（1：1）から再結晶させて、表題化合物を得た（1.2g、41％）。融点42〜43℃。
2005537223.tif 000040
【０２５９】
9b.  (4-メトキシフェニル)-N-(2-(1,3,3-トリメチル-2-スルファニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エチル)カルボキサミド
DMF（1mL）中の4-ジメチルアミノピリジン（5mg、47μmol）、実施例9aの生成物（0.1g、0.47mmol）および4-メトキシ安息香酸（78mg、0.52mmol）の溶液を1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（99mg、0.52mmol）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：2）にかけ、表題化合物を得た（73mg、45％）。
2005537223.tif 000041
【０２６０】
9c.  (4-メトキシフェニル)-N-(2-(1,3,3-トリメチル-2-(ニトロソチオ)ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)エチル)カルボキサミド
ジクロロメタン（2mL）中の亜硝酸tert-ブチル（89μL、68mg、0.66mmol）の溶液に、ジクロロメタン（1mL）中の実施例9bの生成物（66mg、0.19mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を室温、暗所で40分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：2）にかけて、表題化合物を得た（32mg、45％）。
2005537223.tif 000042
【０２６１】
実施例10：ニトロソチオ(1,7,7-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル
10a.  1,7,7-トリメチル-2-プロパ-2エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタン-2チオール
エーテル（10mL）中の(1R)-(-)-チオカンファー（0.5g、2.97mmol）の溶液を0℃に冷却し、これを臭化アリルマグネシウム（1Mエーテル溶液、4.5mL、4.5mmol）で処理し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。過剰の冷2N HClを注意深く加え、溶液をエーテルで抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけて、表題化合物を得た（0.5g、80％）。
2005537223.tif 000043
【０２６２】
10b.  ニトロソチオ(1,7,7-トリメチル-2-プロパ-2-エニルビシクロ(2.2.1)ヘプタ-2-イル)
ヘキサン（5mL）中の実施例10aの生成物（100mg、0.48mmol）の溶液を、亜硝酸tert-ブチル（113μL、0.95mmol）で滴加処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけて、表題化合物を得た（80mg、70％）。
2005537223.tif 000044
【０２６３】
実施例11：4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオン
11a.  4-アザ-4-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオン
水酸化カリウム溶液（16M、3.6mL、57.0mmol）を酢酸エチル（200mL）中の2-メルカプト-2-メチル-1-プロピルアミン塩酸塩（6.72g、47.4mmol）の懸濁液と共に振盪した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、2-メルカプト-2-メチル-1-プロピルアミンを得た（2.70g、25.7mmol、54％）。次いで、これを酢酸（25mL）に溶解し、4-オキサトリシクロ(5.2.1.0<2,6>デカ-8-エン-3,5-ジオン（4.17g、25.4mmol）を加えた。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。固体をろ取し、酢酸、少量のメタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（2.22g、35％）。ろ液を蒸発させ、トルエンで処理して蒸発させた（4回繰り返し）。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを通してろ過し、少量の4-オキサトリシクロ(5.2.1.0<2,6>デカ-8-エン-3,5-ジオンが混入した追加の生成物を得た（2.47g）。
2005537223.tif 000045
【０２６４】
11b.  4-アザ-4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)トリシクロ(5.2.1.0<2,6>)デカ-8-エン-3,5-ジオン
ジクロロメタン（3mL）中の実施例11aの生成物（83mg、0.33mmol）の溶液に、亜硝酸tert-ブチル（39μL、34mg、0.33mmol）を加えた。得られた溶液を室温、暗所で1時間撹拌し、次いで蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（75mg、81％）。
2005537223.tif 000046
【０２６５】
実施例12：2-(2-(ニトロソチオ)アダマント-2-イル)アセトアミド
12a.  2-(2-スルファニルアダマンタン-2-イル)酢酸tert-ブチル
-78℃のTHF（400mL）中の酢酸tert-ブチル（25mL、21.6g、186mmol）に、リチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフラン（1.5Mシクロヘキサン溶液、100mL、150mmol）を加えた。溶液を-78℃で40分間撹拌し、THF（400mL）中の2-アダマンタンチオン（21.9g、131.6mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ジクロロメタンおよびHCl（2N、75mL）で希釈した。有機相を除去し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：19）にかけて、表題化合物を得た（34.7g、93％）。
2005537223.tif 000047
【０２６６】
12b.  2-(2-スルファニルアダマンタン-2-イル)酢酸
ジクロロメタン（200mL）中の実施例12aの生成物（20g、70mmol）の懸濁液を撹拌しながら、これにトリフルオロ酢酸（30mL、390mmol）を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を最少量の温酢酸エチルに溶解し、次いでヘキサン（50mL）をゆっくり加えた。溶媒をその半量まで蒸発させ、4℃で保存した。ろ過により表題化合物を得た（10.5g、66％）融点178〜180℃。
2005537223.tif 000048
【０２６７】
12c.  2-(2-スルファニルアダマンタン-2-イル)アセトアミド
メタノール（40mL）中の実施例12bの生成物（2.28g、10mmol）および1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.96g、10.2mmol）を室温で1時間撹拌した。0℃に冷却後、アンモニアガスを導入して飽和溶液とし、これを室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールで処理し、次いで蒸発させた（もう一回繰り返し）。残渣を水で粉砕した。得られた固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥した。固体をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（1.8g、83％）。
2005537223.tif 000049
【０２６８】
12d.  2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド
氷水浴中、ジクロロメタン（100mL）中の実施例12cの生成物（1.38g、6.13mmol）の溶液に、亜硝酸tert-ブチル（3.00mL、2.6g、25.2mmol）を加えた。溶液を0℃で20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：3）にかけて、表題化合物を得た（1.27g、82％）。
2005537223.tif 000050
【０２６９】
実施例13：(1,1-ビス(tert-ブチル)ブタ-3-エニル)ニトロソチオ
13a.  3-(tert-ブチル)-2,2-ジメチルヘキサ-5-エン-3-チオール
エーテル（150mL）中の2,2,4,4-テトラメチルペンタン-3-チオン（8.35g、53mmol）を0℃に冷却し、次いで臭化アリルマグネシウム（1Mエーテル溶液、120mL、120mmol）で滴加処理した。得られた溶液を氷上で30分間撹拌し、過剰の冷2N HClで注意深く反応停止し、次いでエーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得（9.0g、85％）、これを精製せずに次の段階に用いた。
2005537223.tif 000051
【０２７０】
13b.  (1,1-ビス(tert-ブチル)ブタ-3-エニル)ニトロソチオ
ジクロロメタン（3mL）中の実施例13aの生成物（0.25g、1.25mmol）の溶液を、亜硝酸tert-ブチル（0.2mL、1.5mmol）で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけて、表題化合物を得た（0.19g、67％）。
2005537223.tif 000052
【０２７１】
実施例14：4-(tert-ブチル)-5,5-ジメチル-4-(ニトロソチオ)ヘキサン-1-オール
14a.  1,1-ビス(tert-ブチル)-1-(フェニルメチルチオ)ブタ-3-エン
THF（10mL）中の実施例13aの生成物（6.2g、31mmol）の溶液を水素化ナトリウム（60％、1.8g、44mmol）で処理し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。臭化ベンジル（4mL、5.8g、34mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発により減量し、水を注意深く加えた。水相をヘキサンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサンと次いでエーテル：ヘキサン 1：49）にかけて、表題化合物を得た（8.83g、98％）。
2005537223.tif 000053
【０２７２】
14b.  4-(tert-ブチル)-5,5-ジメチル-4-(フェニルメチルチオ)ヘキサン-1-オール
ヘキサン（10mL）中の実施例14aの生成物（1.4g、4.8mmol）の溶液を、ボラン硫化メチルの溶液（1Mジクロロメタン溶液、1.9mL、1.9mmol）で処理し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。ボラン硫化メチル（1mL）を追加し、溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物にエタノール（5mL）、2N NaOH（5mL）および過酸化水素（50％、1mL）を加え、得られた溶液を30分間還流した。溶液を室温まで冷却し、水で希釈してエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（エーテル：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（0.85g、58％）。
2005537223.tif 000054
【０２７３】
14c.  4-(tert-ブチル)-5,5-ジメチル-4-スルファニルヘキサン-1-オール
エーテル（5mL）中の実施例14bの生成物（0.85g、2.8mmol）の溶液を、液体アンモニア（30mL）と、続いてナトリウムで処理し、永続的な青色溶液を得た（約0.8g）。固体塩化アンモニウムを加えて青色を分散させ、アンモニアを蒸発させた。残渣を水に溶解し、2N HClで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を、対応する二硫化物との分離不可能な混合物で得（0.51g）、これを精製せずに次の段階で用いた。
【０２７４】
14d.  4-(tert-ブチル)-5,5-ジメチル-4-(ニトロソチオ)ヘキサン-1-オール
ジクロロメタン（5mL）およびメタノール（2mL）の混合物中の実施例14cの生成混合物（0.41）の溶液を、2-プロパノール中のHClの溶液（2mL）と、次いで亜硝酸tert-ブチル（1mL、774mg、7.5mmol）で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（エーテル：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（0.2g）。
2005537223.tif 000055
【０２７５】
実施例15：3-(tert-ブチル)-4,4-ジメチル-3-(ニトロソチオ)ペンタンニトリル
15a.  3-(tert-ブチル)-4,4-ジメチル-3-スルファニルペンタンニトリル
n-ブチルリチウムの溶液（2.5Mヘキサン溶液、25.3mL、63.2mmol）を-78℃に冷却し、これにTHF（98mL）中のアセトニトリル（3.3mL、63.2mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでTHF（49mL）中の2,2,4,4-テトラメチルペンタン-3-チオン（厳密にOhno, A.; Nakamura, K.; Nakazima, Y.; Oka, S., Bull. Chem. Soc. Jpn., 48, 2403-2404,1975に記載のとおりに調製した）（3.3g、20.9mmol）の溶液を一度に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2N HClで注意深く反応停止し、THFを蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：9）にかけて、表題化合物を得た（3.5g、84％）。融点154〜155℃。
2005537223.tif 000056
【０２７６】
15b.  3-(tert-ブチル)-4,4-ジメチル-3-(ニトロソチオ)ペンタンニトリル
ジクロロメタン（5mL）中の実施例15aの生成物（200mg、1mmol）の溶液を、亜硝酸tert-ブチル（160μL、123mg、1.2mmol）で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：9）にかけて、表題化合物を得た（210mg、92％）。融点92〜93℃。
2005537223.tif 000057
【０２７７】
実施例16：(1,1-ジアダマンタニルブタ-3-エニル)ニトロソチオ
16a.  1,1-ジアダマンチルメタンイミン塩酸塩
表題化合物を下記のとおり既発表の方法に従って調製した。ナトリウム（5.4g、233mmol）を無水オクタン（200mL）中115℃（浴温）で10分間加熱した。温度を100℃に調節し、1-アダマンタンカルボニトリル（25g、155mmol）を加えた。反応混合物を100℃で1時間と、次いで115℃で6時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル：エーテル3：2の混合物（250mL）で処理した。2N HClを加えて沈殿を得、これをろ取して表題化合物を得た（17g、66％）。
2005537223.tif 000058
【０２７８】
16b.  1,1-ジアダマンチルケトンヒドラゾン
ヒドラジン水和物（30mL）中の実施例16aの生成物（1.3g、3.9mmol）の溶液を、濃硫酸（10滴）で処理し、5日間緩やかに還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得た（0.9g、75％）。
2005537223.tif 000059
【０２７９】
16c.  ジアダマンタニルメタン-1-チオン
ベンゼン（15mL）中のトリエチルアミン（741μL、534mg、5.3mmol）の溶液を0℃に冷却した。これに、THF（10mL）中の実施例16bの生成物（0.73g、2.4mmol）およびベンゼン（10mL）中の一塩化硫黄（190μL、324mg、2.4mmol）の別々の溶液を同じ速度で加えた。添加完了後、混合物を氷上で5分間と、次いで室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（エーテル：ヘキサン 1：9）にかけて、表題化合物を得た（0.75g、100％）。
2005537223.tif 000060
【０２８０】
16d.  1,1-ジアダマンタニルブタ-3-エン-1-チオール
エーテル（20mL）中の実施例16cの生成物（560mg、1.7mmol）の溶液を0℃に冷却し、10分後、臭化アリルマグネシウムの溶液（1Mエーテル溶液、5.4mL、5.4mmol）を滴加した。反応混合物を氷上で30分間撹拌し、水で注意深く反応停止し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣を二回クロマトグラフィ（エーテル：ヘキサン 1：19）にかけて、表題化合物を得た（280mg、44％）。
2005537223.tif 000061
【０２８１】
16e.  (1,1-ジアダマンタニルブタ-3-エニル)ニトロソチオ
ジクロロメタン（2mL）中の実施例16dの生成物（123mg、0.34mmol）の溶液をジクロロメタン（2mL）中の亜硝酸tert-ブチル（137μL、106mg、1.04mmol）の溶液に滴加し、得られた混合物を室温、暗所で40分間撹拌した。蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（エーテル：ヘキサン 1：19）にかけて、表題化合物を得た（85mg、64％）。
2005537223.tif 000062
【０２８２】
実施例17：3-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ピラジン-2-カルボン酸
17a.  3-(N-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)カルバモイル)ピラジン-2-カルボン酸
ジクロロメタン（15mL）中の2-メルカプト-2-メチル-1-プロピルアミン塩酸塩（1.14g、8mmol）の懸濁液を0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（1.23mL、0.9g、8.9mmol）と、続いてフラノ(3,4-b)ピラジン-5,7-ジオン（1.2g、8mmol）で処理した。反応混合物を0℃で40分間と、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をヘキサン/エーテルで粉砕して、表題化合物を得た（1.2g、59％）。融点141〜144℃。
2005537223.tif 000063
【０２８３】
17b.  3-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ピラジン-2-カルボン酸
ジクロロメタン（3mL）およびメタノール（1mL）の混合物中の実施例17aの生成物（0.2g、0.8mmol）の溶液を、亜硝酸tert-ブチル（310μL、0.24g、2.35mmol）およびエーテル中のHClの溶液（25μL）で処理した。反応混合物を室温、暗所で30分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル中のHCl溶液に懸濁し、固体をろ過し、乾燥して、表題化合物を得た（0.15g、67％）。
2005537223.tif 000064
【０２８４】
実施例18：(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)(2-メチルチオピリミジン-4-イル)アミン
18a.  2-メルカプト-2-メチル-1-プロピルアミン
エーテル（100mL）中の2-メルカプト-2-メチル-1-プロピルアミン塩酸塩（8g、56.7mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（20mL、143.5mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、ろ液を蒸発させて生成物を揮発性固体で得た（3.95g、91％）。
2005537223.tif 000065
【０２８５】
18b.  2-メチル-1-((2-メチルチオピリミジン-4-イル)アミノ)プロパン-2-チオール
ピリジン（10mL）中の4-クロロ-2-メチルチオピリミジン（1.4mL、12.0mmol）および実施例18aの生成物（2.32g、22.1mmol）の溶液を、凍結-ポンプ-融解を2サイクル繰り返して脱気し、アルゴンを導入した。反応混合物を70℃で終夜加熱し、ピリジンを蒸発させた。得られた混合物をジクロロメタンに取り、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：2）にかけて、表題化合物を得た（1.7g、62％）。
2005537223.tif 000066
【０２８６】
18c.  (2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)(2-メチルチオピリミジン-4-イル)アミン
ジクロロメタン（25mL）およびHCl（1N、15mL）中の実施例18bの生成物（0.93g、4.06mmol）の氷冷溶液に、亜硝酸tert-ブチル（0.53mL、4.49mmol）を加えた。混合物を暗所、氷上で15分間と、室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで処理し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：2）にかけて、表題化合物を得た（0.86g、75％）。融点77〜79℃。
2005537223.tif 000067
【０２８７】
実施例19：4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ブタン酸
19a.  4-(N-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)カルバモイル)ブタン酸
0℃の、ジクロロメタン（80mL）中の2-メルカプト-2-メチル-1-プロピルアミン塩酸塩（11.3g、80mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（12mL、86mmol）を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでグルタル酸無水物（9.0g、78mmol）を加えた。反応混合物を0℃で10分間と、次いで室温で2時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで処理し、再度ろ過した。ろ液を1N HCl、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をエーテル/ヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た（11.7g、67％）。融点101〜104℃。
2005537223.tif 000068
【０２８８】
19b.  4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ブタン酸
ジクロロメタン（700mL）中の実施例19aの生成物（11.5g、52.5mmol）の溶液を0℃に冷却し、亜硝酸tert-ブチル（10.2mL、87mmol）を15分間かけて加えた。溶液を0℃、暗所で15分間撹拌し、15分間かけて室温まで加温し、室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（1L）に溶解し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣を酢酸エチル：ヘキサン 1：4で粉砕して、表題化合物を得た（11.7g、88％）。融点104〜107℃。
2005537223.tif 000069
【０２８９】
実施例20：N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)((2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)アミノ)カルボキサミド
20a.  2-メチル-2((2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオ)プロピルアミン
ジクロロメタン（200mL）中の2-メルカプト-2-メチル-1-プロピルアミン塩酸塩（5.6g、40mmol）の懸濁液を0℃（内部温度）に冷却し、トリフルオロ酢酸（61mL、90g、0.79mol）を導入した。これにジクロロメタン（50mL）中の2,4,6-トリメトキシベンジルアルコール（Munsonら、J. Org. Chem., 57: 3013-3018, 1992に記載のとおりに2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒドから調製した）（7.5g、38mmol）の溶液を、溶液の温度が5℃を越えないように加えた。添加後、溶液を氷上でさらに10分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン3：1、次いでニート酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール4：1）にかけて、表題化合物を得た（4g、37％）。
2005537223.tif 000070
【０２９０】
20b.  N-(2-メチル-2-((2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオ)プロピル)((2-メチル-2-((2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオ)プロピル)アミノ)カルボキサミド
実施例20aの生成物（1.5g、5.2mmol）およびカルボン酸ジスクシンイミジル（673mg、2.6mmol）の混合物をクロロホルム（15mL）中で10時間還流し、次いで冷却した。蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン4：1）にかけて、表題化合物を得た（0.7g、45％）。
2005537223.tif 000071
【０２９１】
20c.  N-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)((2-メチル-2-スルファニルプロピル)アミノ)カルボキサミド
実施例20bの生成物（0.7g、1.17mmol）、フェノール（0.2g）、アニソール（0.25mL）および水（0.25mL）の混合物をトリフルオロ酢酸（10mL）で処理した。得られた溶液を室温で45分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：3、次いで1：1）にかけ、続いてエーテルからの再結晶を一回行って、表題化合物を得た（0.19g、68％）。融点171〜173℃。
2005537223.tif 000072
【０２９２】
20d.  N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)((2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)アミノ)カルボキサミド
ジクロロメタン（2mL）中の亜硝酸tert-ブチル（121μL、104mg、1mmol）の溶液に、ジクロロメタン（2mL）中の実施例20cの生成物（80mg、0.33mmol）の溶液を滴加し、得られた溶液を室温、暗所で30分間撹拌した。溶媒蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（15mg、15％）。
2005537223.tif 000073
【０２９３】
実施例21：1-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
21a.  アミノ-N-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)アミド
メタノール（4mL）および水（1mL）中の2-メルカプト-2-メチル-1-プロピルアミン塩酸塩（1g、7mmol）およびシアン酸ナトリウム（0.46mg、7mmol）の溶液を75℃（浴温）で3時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（20mL）で処理し、10分間撹拌した。ろ液を分離し、蒸発させて、表題化合物を得た（1.1g、100％）。融点105〜107℃。
2005537223.tif 000074
【０２９４】
21b.  1-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
ナトリウム（0.5g、21mmol）を氷冷メタノール（25mL）に溶解し、溶液を室温まで加温した。これに実施例21aの生成物（1.5g、10.1mmol）を加え、5分後、シュウ酸ジエチル（1.5g、10.1mmol）を滴加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで濃HCl（3mL）で処理し、ろ過した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：3、次いで1：1）にかけて、表題化合物を得た（1.2g、59％）。融点168〜170℃。
2005537223.tif 000075
【０２９５】
21c.  1-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
ジクロロメタン（10mL）中の亜硝酸tert-ブチル（650μL、497mg、4.82mmol）の溶液に、DMF（2mL）中の実施例21bの生成物（650mg、3.2mmol）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温、暗所で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（500mg、68％）。融点80〜82℃。
2005537223.tif 000076
【０２９６】
実施例22：3-(5-(1-メチル-1-(ニトロソチオ)エチル)-3,6-ジオキソピペリジン-2-イル)プロパン酸
22a.  2-(2-アミノ-3-((4-メトキシフェニル)メチルチオ)-3-メチルブタノイルアミノ)ペンタン-1,5-二酸tert-ブチルメチル
クロロホルム（110mL）中のグルタミン酸(Ot-Bu)OMe HCl（2.93g、11.5mmol）の溶液を-78℃に冷却して撹拌しながら、これにトリエチルアミン（4mL、28.9mmol）およびTHF（30mL）中の5-((S-p-メトキシベンジル)2-メルカプトプロパ-2-イル)オキサゾリジン-2,4-ジオン（Tetrahedron Lett., 35:1631-1634, 1994に記載の方法に従って調製した）（3.4g、11.5mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を-78℃で4時間撹拌し、次いで室温まで加温して終夜放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得（4.71g）、これを精製せずに次の段階で用いた。
2005537223.tif 000077
【０２９７】
22b.  3-(5-(1-((4-メトキシフェニル)メチルチオ)-イソプロピル)-3,6-ジオキソピペラジン-2-イル)プロパン酸tert-ブチル
トルエン（60mL）中の実施例22aの生成物（4.71g）を24時間還流し、室温まで冷却し、4℃で終夜保存した。固体をろ過し、エーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥して、表題化合物を得た（0.85g）。
2005537223.tif 000078
【０２９８】
22c.  3-(5-(1-メチル-1-スルファニルエチル)-3,6-ジオキソピペリジン-2-イル)プロパン酸
ジクロロメタン（4mL）中の実施例22bの生成物（0.85g、1.95mmol）、アニソール（1mL）およびトリフルオロ酢酸（0.5mL）の溶液を0℃に冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（0.97mL）で滴加処理した。得られた溶液を0℃で30分間と、室温で1時間撹拌し、エーテルおよび水で希釈し、沈殿をろ過した。固体を、最初はアセトニトリル：エーテル（1：4）と、次いでメタノールで二回粉砕し、表題化合物を得た（0.35g、69％）。
2005537223.tif 000079
【０２９９】
22d.  3-(5-(1-メチル-1-(ニトロソチオ)エチル)-3,6-ジオキソピペリジン-2-イル)プロパン酸
ジクロロメタン（1mL）中の亜硝酸tert-ブチル（38μL、294mg、0.29mmol）の溶液に、DMF（1mL）中の実施例22cの生成物（50mg、0.19mmol）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温、暗所で25分間撹拌し、溶媒蒸発後の残渣をジクロロメタンで粉砕して、表題化合物を得た（47mg、85％）。
2005537223.tif 000080
【０３００】
実施例23：2-(アセチルアミノ)-N-((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチル)アセトアミド
23a.  2-スルファニルアダマンタン-2-カルボニトリル
アダマンタン-2-チオン（3.5g、21mmol）をTHF（40mL）およびエタノール（40mL）の混合物に溶解し、次いでシアン化ナトリウム(3.1g、63mmol）で処理した。反応混合物を室温で45分間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣を水で希釈し、2N HClで注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得た（4.25g、100％）。
2005537223.tif 000081
【０３０１】
23b.  2-(フェニルメチルチオ)アダマンタン-2-カルボニトリル
DMF（25mL）中の実施例23aの生成物（3.7g、19.2mmol）、炭酸カリウム（2.9g、21.1mmol）および臭化ベンジル（3.6g、21.1mmol）の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を大量の酢酸エチルで希釈し、水（×6）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得た（4g、74％）。融点73〜75℃。
2005537223.tif 000082
【０３０２】
23c.  (2-(フェニルメチルチオ)アダマンタン-2-イル)メチルアミン
THF（125mL）中の実施例23bの生成物（6g、21.2mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（1M THF溶液、42mL、42mmol）を滴加した。滴加完了後、反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで3時間還流した。溶液を室温まで冷却し、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン95：4：1）にかけ、表題化合物を得た（2.6g、43％）。融点82〜85℃。
2005537223.tif 000083
【０３０３】
23d.  2-(アセチルアミノ)-N-((2-(フェニルメチルチオ)アダマンタン-2-イル)メチル)アセトアミド
DMF（25mL）中の実施例23cの生成物（1.3g、4.5mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.28g、2.2mmol）、およびN-アセチルグリシン（0.53g、4.5mmol）の混合物に、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.95g、5mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、大量の酢酸エチルで希釈し、水（×8）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得た（1.6g、94％）。融点132〜134℃。
2005537223.tif 000084
【０３０４】
23e.  2-(アセチルアミノ)-N-((2-スルファニルアダマンタン-2-イル)メチル)アセトアミド
液体アンモニア（10mL）中の実施例23dの生成物（1g、2.57mmol）の懸濁液に、十分なナトリウムを加えて、永続的な青色を得た（約200mg）。反応混合物を20分間撹拌し、塩化アンモニウムで反応停止し、アンモニアを蒸発させた。残渣を酢酸エチルに懸濁し、2N HCl、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得た（600mg、78％）。融点154〜157℃。
2005537223.tif 000085
【０３０５】
23f.  2-(アセチルアミノ)-N-((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチル)アセトアミド
最少量のジクロロメタン中の実施例23eの生成物（0.5g、1.7mmol）の溶液を、ジクロロメタン（5mL）中の亜硝酸tert-ブチル（450μL、347mg、3.37mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、暗所で40分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール97：3）にかけ、続いて酢酸エチル/エーテルから再結晶させて、表題化合物を得た（0.34g、62％）。
2005537223.tif 000086
【０３０６】
実施例24：アダマンタニルニトロソチオ
24a.  アダマンタニルチオカルボキサミジン臭化水素塩
Khullarら、（J. Org. Cem., 36: 3038-3040, 1971）に記載のとおりに調製した。酢酸（50mL）および臭化水素酸（48％、25mL）中の1-ブロモアダマンタン（10.7g、50mmol）およびチオ尿素（7.6g、100mmol）の混合物を3時間還流した。室温で放置後、生成した固体をろ取し、エタノールから再結晶させて、表題化合物を得た（4.7g、32％）。融点227〜230℃。
2005537223.tif 000087
【０３０７】
24b.  アダマンタンチオール
エタノール（15mL）および水酸化ナトリウム（5％、45mL）の混合物中の実施例24aの生成物（4.7g、16.2mmol）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濃HClで酸性化してエーテルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけて、表題化合物を得た（1.3g、48％）。融点101〜103℃（文献値（Khullarら、（J. Org. Cem., 36: 3038-3040, 1971）102〜104℃）。
【０３０８】
24c.  アダマンタニルニトロソチオ
ジクロロメタン（3mL）中の実施例24bの生成物（500mg、2.97mmol）の溶液を、ジクロロメタン（5mL）中の亜硝酸tert-ブチル（792μL、613mg、6mmol）の溶液に速やかに滴加した。得られた溶液を室温、暗所で40分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を二回クロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけて、表題化合物を得た（230mg、39％）。融点58〜60℃（文献値（Girard, P.; Guillot, N.; Motherwell, W. B.; Hay-Motherwell R. S.; Potier, P. Tetrahedron, 55:3573-3584, 1999）58〜60℃）。
【０３０９】
実施例25：(2-メチルアダマンタン-2-イル)ニトロソチオ
25a.  スピロアダマンタン-2,2'-チイラン
DMSO（80mL）およびTHF（20mL）の混合物中の水素化ナトリウム（鉱油中60％、1.1g、27.5mmol）に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（5.8g、26.3mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでTHF（50mL）中のアダマンタン-2-チオン（4.1g、24.5mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温でさらに30分間と、次いで90℃で1.5時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、次いで水（10mL）で注意深く反応停止した。飽和塩化ナトリウム（100mL）と、続いて水を加えて、固体を溶解した。混合物をヘキサンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけて、表題化合物を得た（4.1g、82％）。
2005537223.tif 000088
【０３１０】
25b.  2-メチルアダマンタン-2-チオール
THF（20mL）中の実施例25aの生成物（0.75g、4.15mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウムの溶液（1M THF溶液、4mL、4mmol）で処理した。反応混合物を6時間還流し、室温まで冷却し、2N HClで反応停止し、水で希釈し、次いでエーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ニートヘキサン）にかけて、表題化合物を得た（0.5g、66％）。融点154〜155℃。
2005537223.tif 000089
【０３１１】
25c.  (2-メチルアダマンタン-2-イル)ニトロソチオ
実施例25bの生成物（0.4g、2.18mmol）の溶液を0℃まで冷却し、亜硝酸tert-ブチル（0.38mL、0.29g、2.88mmol）で処理した。反応混合物を暗所、氷上で1時間と、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、表題化合物を得た（0.43g、93％）。
2005537223.tif 000090
【０３１２】
実施例26：4-(ヒドロキシメチル)-4-(ニトロソチオ)ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
26a.  4-ピペリジニルメタン-1-オール
無水エーテル（160mL）中のイソニペコ酸エチル（20g、127mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（1Mテトラヒドロフラン溶液、92mL、92mmol）を0℃で滴加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを、硫酸ナトリウム10水和物を加えて注意深く分解した。得られた顆粒状の白色沈殿をろ過し、10％メタノール/ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥して、表題化合物を得た（10.1g、69％）。
2005537223.tif 000091
【０３１３】
26b.  4-(ヒドロキシメチル)ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
ジクロロメタン（40mL）中の実施例26aの生成物（4.69g、41.0mmol）の溶液を撹拌しながら、これにクロロギ酸ベンジル（5.81mL、6.95g、41.0mmol）と、続いてジイソプロピルエチルアミン（7.1mL、5.26g、41.0mmol）を0℃で滴加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで水、5％HCl、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をろ過し、蒸発させ、次いでクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（4.52g、45％）。
2005537223.tif 000092
【０３１４】
26c.  4-ホルミルピペリジンカルボン酸フェニルメチル
塩化オキサリルの溶液（2Mジクロロメタン溶液、10.9mL、21.9mmol）を撹拌しながら、これにジクロロメタン（6mL）中のDMSO（3.1mL、3.4g、43.8mmol）を15分間かけて加えた。次いで、ジクロロメタン（7mL）中の実施例26bの生成物（4.4g、17.5mmol）を-78℃で15分間かけて加えた。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（12.2mL、8.86g、87.5mmol）を15分間かけて滴加した。混合物を-78℃でさらに30分間と、次いで0℃で15分間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を1％HCl、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得（4.4g、100％）、これを精製せずに次の段階で用いた。
2005537223.tif 000093
【０３１５】
26d.  4-(ヒドロキシメチル)-4-スルファニルピペリジンカルボン酸フェニルメチル
四塩化炭素（8mL）中の実施例26cの生成物（4.4g、17.8mmol）の溶液を撹拌しながら、これに一塩化硫黄（0.85mL、1.4g、10.7mmol）を50℃で5分間かけて滴加した。短時間（10〜15分）遅れて、HClガスの発生が認められた。ガス発生が泊まった後、混合物を55℃で0.5時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：2から1：1）にかけて、生成物を得（4.28g、86％）、これを精製せずに次の段階で用いた。1H NMRで著しい線の広幅化が認められ、おそらくはロトマーの生成によると思われる。LRMS (APIMS) m/z 557 (MH+)。THF（13mL）中のこの二硫化物（0.5g、0.90mmol）の溶液を撹拌しながら、これに水素化アルミニウムリチウム（1M THF溶液、1.8mL、1.8mmol）を0℃、窒素雰囲気下で滴加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを、硫酸ナトリウム10水和物を加えて注意深く分解し、得られた顆粒状の沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（201mg、40％）。
2005537223.tif 000094
【０３１６】
26e.  4-(ヒドロキシメチル)-4-(ニトロソチオ)ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
ジクロロメタン（1mL）中の実施例26dの生成物（0.1g、0.36mmol）の溶液を、ジクロロメタン（1mL）中の亜硝酸tert-ブチル（0.77μL、0.60mg、0.58mmol）の溶液に滴加した。得られた溶液を暗所、0℃で20分間と、次いで室温で10分間撹拌した。溶媒蒸発後の残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：2）にかけて、表題化合物を得た（72mg、65％）。
2005537223.tif 000095
【０３１７】
実施例27：4-メチル-4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ペンタン酸
27a.  4-メチル-4-(N-(2-メチル-2-(スルファニルプロピル)カルバモイル)ペンタン酸
ジクロロメタン（20mL）中の1-アミノ-2-メチル-2-プロパンチオール塩酸塩（1.25g、8.82mmol）の溶液に、0℃でトリエチルアミン（1.07g、10.6mmol）と、その後ただちにα,α-ジメチルグルタル酸無水物（1.14g、8.02mmol）を加えた。得られた混合物を0℃で1時間と、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、H2O、10％HCl、および食塩水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体で得た（1.88g、95％）。融点107〜110℃。
2005537223.tif 000096
【０３１８】
27b.  4-メチル-4-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)ペンタン酸
塩化メチレン（20mL）中の実施例27aの生成物（1.87g、7.56mmol）に、アルゴン雰囲気下、室温で亜硝酸tert-ブチル（819mg、7.94mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を暗緑色固体で得た（2.06g、99％）。融点93〜96℃。
2005537223.tif 000097
【０３１９】
実施例28：N,N-ジメチル-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド
28a.  スピロ(アダマンタン-2,4'-チエタン)-12-オン
ジクロロメタン（10mL）中の実施例12bの生成物（516mg、2.28mmol）および1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（445mg、2.32mmol）の混合物を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、0.1M HClおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、クロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：3と、次いで1：1）にかけて、表題化合物を得た（0.41g、86％）。
2005537223.tif 000098
【０３２０】
28b.  N,N-ジメチル-2-(2-スルファニルアダマンタン-2-イル)アセトアミド
ジクロロメタン（15mL）中の実施例28aの生成物（1.35g、6.5mmol）に、室温でジメチルアミン（2.0Mメタノール溶液、5.5mL、11mmol）を加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌し、蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィ（ニートジクロロメタン）にかけて、表題化合物を得た（1.30g、79％）。
2005537223.tif 000099
【０３２１】
28c.  N,N-ジメチル-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド
ジクロロメタン（5mL）中の実施例28bの生成物（450mg、1.77mmol）に、亜硝酸tert-ブチル（430μL、373mg、3.62mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、蒸発乾固させ、ジクロロメタンおよび水で処理した。残渣をクロマトグラフィ（ニートジクロロメタン）にかけて、表題化合物を得た（399mg、80％）。
2005537223.tif 000100
【０３２２】
実施例29：2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)酢酸tert-ブチル
29.  2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)酢酸tert-ブチル
ジクロロメタン（15mL）中の実施例12aの生成物（0.825g、2.92mmol）の氷冷溶液に、亜硝酸tert-ブチル（0.5mL、3.78mmol）を加えた。溶液を暗所、氷浴中で30分間と、次いで室温で2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：20）にかけて、表題化合物を得た（0.87g、96％）。融点85〜87℃。
2005537223.tif 000101
【０３２３】
実施例30：1,1-ジメチル-2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニル)エチル)ニトロソチオール
30a.  2-メチル-1-(4-(2-ピリジル)ピペラジニル)プロパン-2-チオール
1-(2-ピリジル)ピペラジン（1.60g、9.8mmol）および2,2-ジメチルチイラン（1.06g、12mmol）の溶媒を含まない混合物を撹拌しながら、80℃で2時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、得られた材料をEtOAc/ヘキサン 1：1からの結晶化により精製して、表題化合物を白色針状結晶で得た（1.8g、収率73％）。融点108〜110℃。
2005537223.tif 000102
【０３２４】
30b.  (1,1-ジメチル-2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニル)エチル)ニトロソチオール
MeOH（50mL）中の実施例30aの生成物（1.50g、5.98mmol）の溶液を撹拌しながら、これに濃塩酸（12N、1.54mL、18mmol）を加えた。5分後、亜硝酸tert-ブチル（90％ tech、0.924mL、7mmol）を滴加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、EtOAcで希釈し、2M炭酸ナトリウムで二回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 1：5）で精製して、表題化合物を緑色固体で得た（1.22g、収率71％）。融点96℃。
2005537223.tif 000103
【０３２５】
実施例31：4-メトキシ安息香酸2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)エチル
31.  4-メトキシ安息香酸2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)エチル
ジメチルホルムアミド（6mL）中の実施例27bの生成物（0.79g、3.3mmol）、4-メトキシ安息香酸（0.5g、3.3mmol）、および4-ジメチルアミノピリジン（0.4g、3.3mmol）の溶液を撹拌しながら、これにジクロロメタン（5mL）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（0.68g、3.3mmol）を室温で滴加した。得られた緑色溶液を室温、暗所で2時間撹拌した。沈殿をろ過し、ジクロロメタン（25mL）で洗浄した。ろ液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒蒸発後の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル：ヘキサン 1：4で溶出して表題化合物を得（0.5g、回収27bに基づき73％）、および酢酸エチル：ヘキサン 1：1で溶出して未反応の27bを得た（0.35g）。融点100〜101℃。
2005537223.tif 000104
【０３２６】
実施例32：(1,1-ジメチル-2-(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)エチル)ニトロソチオ
32a.  2,2-ジメチルチイラン
2,2-ジメチルオキシラン（25g、346mmol）、水（50ml）、およびチオシアン酸カリウム（67g、692mmol）の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒蒸発後の残渣をジクロロメタンに溶解し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（26.4g、87％）。
2005537223.tif 000105
【０３２７】
32b.  2-メチル-1-(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)プロパン-2-チオール
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（2g、15mmol）および実施例32aの生成物（1.5g、17mmol）の混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。揮発性物質を蒸発させて、表題化合物を白色固体で得た（1.3g、16％）。
2005537223.tif 000106
【０３２８】
32c.  (1,1-ジメチル-2-(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)エチル)ニトロソチオ
ジクロロメタン（8mL）中の実施例32bの生成物（1.32g、5.97mmol）およびトリフルオロ酢酸（0.92mL、1.36g、11.94mmol）の溶液を、ジクロロメタン（4mL）中の亜硝酸tert-ブチル（90％溶液1.17mL、0.92g、8.95mmol）の溶液に0℃で滴加した。得られた溶液を0℃、暗所で30分間撹拌した。溶媒蒸発後の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル：ヘキサン5：95で溶出して、表題化合物を緑色油状物で得た（0.66g、44％）。
2005537223.tif 000107
【０３２９】
実施例33：4-(N-(((ニトロソチオシクロヘキシル)メチル)カルバモイル)ブタン酸
33a.  1-メルカプトシクロヘキサン-1-カルボキシアルデヒド二硫化物
この化合物はHayashi, K.ら、Macromolecules, 3: 5-9 (1970)に記載のとおり、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドおよび一塩化硫黄から調製した。
【０３３０】
33b.  ジ((1Z)-2-アザ-2-メトキシビニル)シクロヘキシル二硫化物
無水エタノール（600mL）中の実施例33aの生成物（30g、0.1mol）およびメトキシアミン塩酸塩（21.9g、0.26mol）の溶液を室温で撹拌しながら、これに15N NaOH（22mL）の溶液を加えた。得られた白色懸濁液を80℃で3.5時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、水（250mL）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物で得た（34g、94％）。
2005537223.tif 000108
【０３３１】
33c.  1-メルカプトシクロヘキサン-1-メチルアミン
THF（60mL）中の実施例33bの生成物（11.5g、33.4mmol）の溶液を撹拌しながら、これに水素化アルミニウムリチウムの溶液（1M THF溶液、66.7mL、66.7mmol）を室温、窒素雰囲気下で20分間かけて滴加した。滴加完了後、溶液を室温で1時間と、次いで60℃で16時間撹拌した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを、硫酸ナトリウム10水和物を加えて注意深く分解した。顆粒状の白色沈殿をろ過し、10％メタノール/ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を粘稠油状物で得た（7.0g、72％）。
2005537223.tif 000109
【０３３２】
33d.  4-(N-((スルファニルシクロヘキシル)メチル)カルバモイル)ブタン酸
ジクロロメタン（20mL）中の実施例33cの生成物（6.6g、45.5mmol）の溶液に、0℃でジクロロメタン（20mL）中のグルタル酸無水物（5.19g、45.5mmol）を滴加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン（0.2mL）を加えた。撹拌をさらに30分間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10％HClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体で得た（10.5g、90％）。融点73〜74℃。
2005537223.tif 000110
【０３３３】
33e.  4-(N-(((ニトロソチオシクロヘキシル)メチル)カルバモイル)ブタン酸
ジクロロメタン（70mL）中の実施例33dの生成物（8.99g、34.7mmol）の溶液を、0℃でジクロロメタン（9mL）中の亜硝酸tert-ブチル（6.2mL、5.3mg、52.1mmol）の溶液に滴加した。得られた溶液を0℃で15分間と、次いで室温で15分間撹拌した。緑色沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（8.0g、80％）。融点108〜110℃。
2005537223.tif 000111
【０３３４】
実施例34：N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド
34a.  2-(2-アセチルチオアダマント-2-イル)酢酸
ピリジン（11mL）中の実施例12aの生成物（2.06g、7.3mmol）に、4-ジメチルアミノピリジン（6mg、0.05mmol）および無水酢酸（6mL、6.49g、63.6mmol）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮乾固し、トルエンで三回共沸させて、油状物を得た。油状物に、ジクロロメタン（5mL）と、次いでトリフルオロ酢酸（5mL）を加えた。30分後、反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンで三回共沸させて、淡黄色油状物を得た。固体をジクロロメタンで粉砕し、ジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を得た（1.64g、83％）。
2005537223.tif 000112
【０３３５】
34b.  2-(2-アセチルチオアダマンタン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
クロロホルム（10mL）中の実施例34aの生成物（1.99g、7.4mmol）に、塩化オキサリル（1.0mL、1.45g、11.5mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（25μL）を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固し、次いでクロロホルム（9.4mL）に溶解した。この溶液の半分（4.7mL）を、クロロホルム（18mL）中のエタノールアミン（260μL、263mg、4.3mmol）およびトリエチルアミン（620μL、450mg、4.4mmol）の溶液に、-78℃でゆっくり加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、水および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。生成物をクロマトグラフィ（酢酸エチル）にかけて、表題化合物を得た（1.0579g、92％）。
2005537223.tif 000113
【０３３６】
34c.  N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-スルファニルアダマンタン-2-イル)アセトアミド
メタノール中の実施例34bの生成物（424mg、1.36mmol）を0℃でアンモニアにより飽和させた。反応溶液を室温で1.5時間撹拌し、濃縮乾固した。生成物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：1と、次いで酢酸エチル）にかけて、表題化合物を得た（355mg、97％）。
2005537223.tif 000114
【０３３７】
34d.  N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド
酢酸（1mL）中の実施例34cの生成物（90.4mg、0.34mmol）に、4℃で亜硝酸ナトリウム（27.2mg、0.4mmol）を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、濃縮乾固し、トルエンで二回共沸した。残渣をアセトニトリルおよびクロロホルムで処理し、固体をろ去した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィ（C18ゲル、Water's Sep-Pak Vac 12cc（2g）C18 Cartridges、WAT036915、アセトニトリル：水1：1）にかけて、表題化合物を得た（68mg、68％）。
2005537223.tif 000115
【０３３８】
実施例35：N-(2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)エチル)アセトアミド
35a.  2-(2-アミノエチル)アダマンタン-2-チオール塩酸塩
テトラヒドロフラン（4.0mL）中の実施例12cの生成物（123.1mg、0.5463mmol）を加熱還流した。ボラン硫化メチル複合体（2.0Mテトラヒドロフラン溶液、1.3mL、2.6mmol）をゆっくり加えた。混合物を1時間還流し、室温まで冷却した。メタノールを加えて、過剰のボラン硫化メチルを消費した。エチルエーテル中の無水塩酸を加え、得られた沈殿をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（75.3mg、56％）。
2005537223.tif 000116
【０３３９】
35b.  2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)エチルアミン塩酸塩
N,N-ジメチルホルムアミド（0.4mL）中の実施例35aの生成物（17.6mg、0.071mmol）に、亜硝酸tert-ブチル（11μL、9.5mg、0.093mmol）を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（19.6mg、100％）。
2005537223.tif 000117
【０３４０】
35c.  N-(2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)エチル)アセトアミド
N,N-ジメチルホルムアミド（0.2mL）中の実施例35bの生成物（19.6mg、0.0708mmol）に、トリエチルアミン（20μL、14.5mg、0.143mmol）および無水酢酸（6.8μL、7.4mg、0.072mmol）を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、減圧下で乾燥した。得られた生成物を水および酢酸エチルで処理した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（8.9mg、45％）。
2005537223.tif 000118
【０３４１】
実施例36：(3-メチルキヌジジン-3-イル)ニトロソチオ塩酸塩
36a.  スピロ(オキシラン-3,3'-キヌジジン)
水中のキヌジジン-3-オン塩酸塩（15.07g、93.25mmol）を水酸化ナトリウム（4.47g、111.7mmol）の水溶液で中和し、水溶液をジクロロメタン（4×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、キヌジジン-3-オンを得た（11.21g、89.56mmol、96％）。水素化ナトリウム（2.26g、94.2mmol）に窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド（85mL）を加えた。得られた混合物を1分間撹拌した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（20.79g、94.47mmol）を窒素気流下で分割して加えた。得られた混合物を室温で40分間攪拌した。次いで、上で調製したテトラヒドロフラン-ジメチルスルホキシド（20mL-8mL）中のキヌジジン-3-オン（11.21g、89.56mmol）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で15分間と、57℃で40分間撹拌し、次いで水（450mL）に注いだ。水溶液をエチルエーテル（4×）およびジクロロメタン（8×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、油状物を得た（13.89g）。油状物を二回蒸留して、表題化合物を得た（沸点=57℃、0.15Torr、4.23g、34％）。
2005537223.tif 000119
【０３４２】
36b.  3-メチルキヌジジン-3-チオール塩酸塩
チオシアン酸カリウム（26.28g、270mmol）を水（19.6mL）に溶解し、7.7M溶液を得た。実施例36aの生成物（1.7963g、12.904mmol）をチオシアン酸カリウム溶液（19.3mL、149mmol）に溶解した。反応混合物を正確に135分間撹拌し、ジクロロメタン（200mL）を加えた。水溶液を分離し、ジクロロメタン（50mL）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を水（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、ほとんどはスピロ(キヌジジン-3,3'-チイラン)と、いくらか未反応の実施例36aの生成物を得た（837mg、全生成物）。全後処理を15分以内に完了し、ただちに生成物をテトラヒドロフラン（18mL）に溶解し、次いで水素化アルミニウムリチウム（1.0M、9.0mL）を速やかに加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。水を加え、撹拌をさらに5分間続けた。ジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。生成物をただちにクロマトグラフィ（メタノール：ジクロロメタン1：9、次いで17：83、最後に25：75）にかけて、3-メチルキヌジジン-3-チオールを得た（495.1mg、24％）。この生成物の一部（285.7mg、1.817mmol）をメタノールに溶解し、2M HCl（1.1mL）で中和した。得られた混合物を濃縮乾固し、減圧下で終夜乾燥した。固体をメタノール（18mL）に溶解し、エチルエーテル（9mL）を加えて結晶を得た。結晶を回収し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（265.4mg、11％）。
2005537223.tif 000120
【０３４３】
36c.  (3-メチルキヌジジン-3-イル)ニトロソチオ塩酸塩
実施例36bの生成物（40.9mg、0.211mmol）を熱N,N-ジメチルホルムアミド（1.3mL）に溶解し、次いで室温まで冷却した。亜硝酸tert-ブチル（30.3mg、0.294mmol）を加えた。反応混合物を10分間撹拌した。過剰の亜硝酸tert-ブチルを減圧除去した。エチルエーテル（1.3mL）を加えて、沈殿を得た。沈殿を回収し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（22.2mg、47％）。
2005537223.tif 000121
【０３４４】
実施例37：2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)酢酸2,2-ビス((ニトロオキシ)メチル)-3-(ニトロオキソ)プロピル
37.  ジクロロメタン（1mL）中の、国際公開公報第00/51978号の実施例11cに従って調製した3-ニトロオキシ-2,2-ビス(ニトロオキシメチル)プロパン-1-オール（33.0mg、0.122mmol）に、国際公開公報第00/28988号の実施例1dに従って調製した2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)酢酸（31.6mg、0.124mmol）、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（29.8mg、0.155mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（15.4mg、0.126mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、0.2Mクエン酸および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ヘキサン 1：1）にかけて、表題化合物を得た（11.4mg、18％）。
2005537223.tif 000122
【０３４５】
実施例38：2,2-ジメチル-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)-3-(ニトロオキシ)プロパンアミド
38a.  2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピルアミン塩酸塩
塩-氷浴（-10℃から-20℃）中、N,N-ジメチルホルムアミド（16mL）中の1-アミノ-2-メチルプロパン-2-チオール塩酸塩（5.39g、38mmol）に、亜硝酸tert-ブチル（4.8mL、4.16g、40.4mmol）をゆっくり加え、得られた溶液を塩-氷浴中で30分間撹拌した。ジクロロメタン（30mL）を加え、次いでヘキサン（250mL）を加えて、結晶を得た。アルゴン雰囲気下、結晶をろ取し、ジクロロメタンで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（1.69g、15％）。
2005537223.tif 000123
【０３４６】
38b.  2,2-ジメチル-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)-3-(ニトロオキシ)プロパンアミド
ジクロロメタン（1mL）中の、米国特許第5,428,061号の実施例3に従って調製した2,2-ジメチル-3-(ニトロオキシ)プロパン酸（41.1mg、0.252mmol）に、トリエチルアミン（34.1mg、0.337mmol）およびクロロギ酸イソブチル（36.3mg、0.266mmol）を加えた。反応混合物を室温で17分間撹拌した。トリエチルアミン（43.6mg、0.430mmol）および実施例38aの生成物（56.7mg、0.332mmol）を加えた。次いで、反応混合物を3分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、0.2Mクエン酸および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィにかけて、表題化合物を得た（11.8mg、17％）。
2005537223.tif 000124
【０３４７】
実施例39：N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ベンズアミド
39a.  N-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)ベンズアミド
ジクロロメタン中の1-アミノ-2-メチルプロパン-2-チオール塩酸塩（779.0mg、5.499mmol）の懸濁液に、水酸化カリウム溶液（0.37g/1.6mL）を加えた。混合物を激しく振盪し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-チオールを得た（568.1mg、98％）。1-アミノ-2-メチルプロパン-2-チオールの一部（262.6mg、2.496mmol）に、安息香酸（297.3mg、2.434mmol）、ジクロロメタンおよび1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（571.0mg、2.979mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を0.2Mクエン酸、食塩水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をクロマトグラフィ（メタノール：ジクロロメタン1：99）にかけて、表題化合物を得た（380.5mg、75％）。
2005537223.tif 000125
【０３４８】
39b.  N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ベンズアミド
ジクロロメタン中の実施例39aの生成物（203.7mg、0.9732mmol）に、亜硝酸tert-ブチル（407mg、3.95mmol）を加えた。反応混合物を室温で25分間撹拌し、濃縮乾固し、ジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をクロマトグラフィ（ジクロロメタン）にかけて、表題化合物を得た（188.2mg、81％）。
2005537223.tif 000126
【０３４９】
実施例40：2-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
40a.  2-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
1-アミノ-2-メチルプロパン-2-チオール（実施例39aで調製した、305.5mg、2.904mmol）に、無水フタル酸（344.3mg、2.325mmol）および酢酸（4mL）を加えた。反応混合物を100℃で終夜撹拌し、濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を0.2Mクエン酸、食塩水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。生成物をクロマトグラフィ（ニートジクロロメタン）にかけて、表題化合物を得た（0.35g、64％）。
2005537223.tif 000127
【０３５０】
40b.  2-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
ジクロロメタン中の実施例40aの生成物（200.6mg、0.8525mmol）に、亜硝酸tert-ブチル（130mg、1.26mmol）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮乾固し、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン溶液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。得られた生成物をクロマトグラフィ（ジクロロメタン）にかけて、表題化合物を得た（0.2g、88％）。
2005537223.tif 000128
【０３５１】
実施例41：2-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)安息香酸
41a.  2-(N-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)カルバモイル)安息香酸
ジクロロメタン（50mL）中の1-アミノ-2-メチルプロパン-2-チオール塩酸塩（4.00g、28.23mmol）の懸濁液に、0℃でトリエチルアミン（3.14g、31.1mmol）および無水フタル酸（4.10g、27.7mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2N塩酸で洗浄した。有機相を濃縮し、生成物を減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（6.36g、91％）。
2005537223.tif 000129
【０３５２】
41b.  2-(N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル)安息香酸
ジクロロメタン（25mL）中の実施例41aの生成物（1.00g、3.95mmol）に、亜硝酸tert-ブチル（404mg、3.91mmol）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮乾固した。得られた固体を少量のエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕した。固体を回収し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（1.11g、100％）。
2005537223.tif 000130
【０３５３】
実施例42：4-(4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ピペラジニル)ベンズカルボニトリル
42a.  4-ピペラジニルベンゼンカルボニトリル
4-フルオロベンゾニトリル（15.87g、0.131mol）、炭酸カリウム（90.55g、0.655mol）およびピペラジン（33.8g、0.393mol）を無水トルエン（250mL）中で共にスラリー化した。得られた混合物を3日間加熱還流し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水（3×）、食塩水で洗浄し、次いで酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイトの固体で得た（21.8g、89％）。
2005537223.tif 000131
【０３５４】
42b.  4-(4-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)ピペラジニル)ベンゼンカルボニトリル
無水トルエン（20mL）中の実施例42aの生成物（5.51g、29.4mmol）に、2,2-ジメチルチラン（2.72g、30.9mmol）を加え、得られた混合物を80℃で3日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、濃稠な黄色油状物を得た。残渣をクロマトグラフィにかけ、塩化メチレン（400mL）、エタノール/塩化メチレン2：98（250mL）、エタノール/塩化メチレン1：9およびエタノール/塩化メチレン1：1（250mL）で溶出した。適当な分画を濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体で得た（3.86g、48％）。融点92〜94℃。
2005537223.tif 000132
【０３５５】
42c.  4-(4-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ピペラジニル)ベンズカルボニトリル
実施例42bの生成物（630mg、2.29mmol）を塩化メチレン（3mL）に溶解し、次いで室温でHCl飽和メタノール（6mL）を加えて、澄明な淡黄色溶液を得た。亜硝酸tert-ブチル（248mg、2.40mL、0.32mL）を室温で加え、得られた混合物を1時間撹拌し、この時点でTLCにより反応完了が示された。溶媒を減圧下で除去して緑色泡状物を得た。泡状物をエーテルで三回粉砕し、減圧下で乾燥して、表題化合物を淡緑色固体の塩酸塩で得た（770mg、98％）。融点70℃（分解）。
2005537223.tif 000133
【０３５６】
少量の塩酸塩試料（240mg）を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を緑色半固体で得た（170mg、79％）。
2005537223.tif 000134
【０３５７】
実施例43：N-(2-(ジメチルベンジルアンモニウム)エチル)-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド塩化物
43a.  2-(2-アセチルチオアダマンタン-2-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド
クロロホルム（40mL）中の実施例34aの生成物（1.66g、6.13mmol）に、塩化オキサリル（1.05g、8.25mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（23μL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。得られた油状物をクロロホルム（40mL）に溶解し、(2-アミノエチル)ジメチルアミン（0.6g、6.83mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水酸化カリウム溶液（0.42g、7.52mmol）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィ（メタノール：ジクロロメタン1：20）にかけて、表題化合物を得た（1.71g、82％）。
2005537223.tif 000135
【０３５８】
43b.  N-(2-(ジメチルベンジルアンモニウム)エチル)-2-(2-スルファニルアダマンタン-2-イル)アセトアミド塩化物
ジクロロメタン（1mL）中の実施例43aの生成物（222.7mg、0.66mmol）に、塩化ベンジル（972mg、7.68mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体をろ取し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して白色固体を得た（298.8mg）。メタノール中のこの白色固体（278.7mg）を0℃でアンモニアで飽和させた。フラスコを密封した。反応混合物を室温で2時間と、開放大気中で10分間撹拌し、濃縮乾固した。生成物をクロマトグラフィ（メタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム15：85：1）にかけて、表題化合物を得た。
2005537223.tif 000136
【０３５９】
43c.  N-(2-(ジメチルベンジルアンモニウム)エチル)-2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)アセトアミド塩化物
メタノール（1mL）中の実施例43bの生成物（133mg、0.32mmol）に、ジクロロメタン（2mL）および亜硝酸ナトリウム（120μL、106mg、1.03mmol）を加えた。溶液を室温、暗所で30分間撹拌し、濃縮乾固し、クロマトグラフィ（メタノール：ジクロロメタン15：85）にかけて、表題化合物を得（121mg、85％）、これをクロロホルムからさらに結晶化させた。
2005537223.tif 000137
【０３６０】
実施例44：2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)-N-(2-(トリメチルアンモニウム)エチル)-アセトアミド塩化物
44a.  2-(2-アセチルチオアダマンタン-2-イル)-N-(2-(トリメチルアンモニウム)エチル)アセトアミドヨウ化物
ジクロロメタン（5mL）中の実施例43aの生成物（301mg、0.89mmol）に、ヨードメタン（1mL、2.28g、16.1mmol）を加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、沈殿をろ取し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（416mg、97％）。
2005537223.tif 000138
【０３６１】
44b.  2-(2-スルファニルアダマンタン-2-イル)-N-(2-(トリメチルアンモニウム)エチル)アセトアミド塩化物
メタノール中の実施例44aの生成物（1.52g、3.16mmol）に、硝酸銀溶液（600mg/水）を加えた。溶液を3秒間撹拌し、食塩水（2.5mL）を加えた。インデンを除去し、メタノールで洗浄した。氷水浴中のろ液をアンモニアガスで飽和させ、フラスコを密封した。溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮乾固し、クロマトグラフィ（メタノール：ジクロロメタン1：4からメタノール：ジクロロメタン1：1）にかけて、表題化合物を得た（698mg、64％）。
2005537223.tif 000139
【０３６２】
44c.  2-(2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)-N-(2-(トリメチルアンモニウム)エチル)-アセトアミド塩化物
メタノール（20mL）中の実施例44bの生成物（201mg、0.58mmol）に、亜硝酸ナトリウム（220μL、194mg、1.88mmol）を加えた。反応混合物を室温、暗所で15分間撹拌し、濃縮乾固した。固体をメタノールに溶解し、濃縮して粘稠油状物とし、クロロホルム（1mL）で処理し、4℃で保存して結晶を得、これをろ取し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（194mg、88％）。
2005537223.tif 000140
【０３６３】
実施例45：2(1-ニトロソメルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキソラン
45a.  2(1-メルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキソラン
ベンゼン（50mL）中の実施例33aの生成物（2g、7.3mmol）、エチレングリコール（1.7g、28.1mmol）、p-トルエンスルホン酸（0.16g）および無水硫酸マグネシウム（2g）の混合物を16時間還流させた。白色固体をろ去し、ろ液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル：ヘキサン 1：5で溶出して、1-メルカプトシクロヘキサン-1-カルボキシアルデヒド二硫化物モノ-1,3-ジオキソランを油状物で得た（1.8g、80％）。無水THF（20mL）中のこの（1.8g）溶液を撹拌しながら、水素化アルミニウムリチウムの溶液（1Mテトラヒドロフラン溶液8.5mL、8.5mmol）を0℃、窒素雰囲気下で加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを、硫酸ナトリウム10水和物を加えて注意深く分解し、顆粒状の白色沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル：ヘキサン 1：5で溶出して、表題化合物を得た（0.42g、40％）。
2005537223.tif 000141
【０３６４】
45b.  2(1-ニトロソメルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキソラン
ジクロロメタン（2mL）中の実施例45aの生成物（0.4g、2.12mmol）の溶液を、ジクロロメタン（1mL）中の亜硝酸tert-ブチル（0.69g、6.72mmol）の溶液に室温で滴加した。得られた溶液を暗所、室温で30分間撹拌した。溶媒蒸発後の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル：ヘキサン 1：99で溶出して、表題化合物を低融点の固体で得た（0.24g、52％）。融点37〜39℃。
2005537223.tif 000142
【０３６５】
実施例46：2-(1-ニトロソメルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキサン
46a.  2-(1-メルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキサン
ベンゼン（75mL）中の実施例33aの生成物（5g、17.6mmol）、1,3-プロパンジオール（12.6mL、13.3g、175mmol）、p-トルエンスルホン酸（0.4g）および無水硫酸マグネシウム（10g）の混合物を60℃で2日間加熱した。白色固体をろ去し、ろ液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、生成物（5.42g）を2-メルカプトシクロヘキサンカルボキシアルデヒド二硫化物ビス-1,3-ジオキサンおよび2-メルカプトシクロヘキサンカルボキシアルデヒド二硫化物モノ-1,3-ジオキサンの混合物で得、これはそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。無水THF（30mL）中のこの混合物（5.42g）の溶液を撹拌しながら、水素化アルミニウムリチウムの溶液（1M THF溶液35mL、35mmol）を0℃、窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで2時間還流させ、室温まで冷却後、過剰の水素化アルミニウムリチウムを、硫酸ナトリウム10水和物を加えて注意深く分解した。顆粒状の白色沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル：ヘキサン 1：19で溶出して、表題化合物を得た（1.23g、23％）。
2005537223.tif 000143
【０３６６】
46b.  2-(1-ニトロソメルカプトシクロヘキサ-1-イル)-1,3-ジオキサン
表題化合物（0.57g、74％）を、ジクロロメタン（2mL）中の実施例46aの生成物（0.77g、3.8mmol）およびジクロロメタン（2mL）中の亜硝酸tert-ブチル（0.78g、7.6mmol）から、実施例45bの方法に従って調製した。融点34〜36℃。
2005537223.tif 000144
【０３６７】
実施例47：(2,2-ジシクロプロピル-2-(ニトロソチオ)エチル)ホスホン酸ジメチル
47a.  (2,2-ジシクロプロピル-2-メルカプトエチル)ホスホン酸ジメチル
THF（20mL）中のメチルホスホン酸ジメチルの溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム（2.5M/ヘキサン、4mL、10.0mmol）を加えた。ジシクロプロピルメタンチオン（1.03g、8.2mmol）の溶液を反応混合物に加え、温度を-50℃に上げ（約45分）、次いで室温で15分間撹拌した。反応混合物を1N HCl（10mL）で反応停止し、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル/ヘキサン（4：1、Rf=0.25）で溶出して、表題化合物を澄明油状物で得た（1.44g、70％）。
2005537223.tif 000145
【０３６８】
47b.  (2,2-ジシクロプロピル-2-(ニトロソチオ)エチル)ホスホン酸ジメチル
実施例47aの生成物（0.25g、0.96mmol）および1N HCl（2mL）の氷冷混合物に亜硝酸tert-ブチル（14mL、1.2mmol）を加えた。反応混合物を氷浴中で1時間と、室温で1.5時間撹拌した。水（30mL）を加え、混合物をジクロロメタン（30mL×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで溶出して、表題化合物を緑色油状物で得た（0.23g、86％）。
2005537223.tif 000146
【０３６９】
実施例48：ジメトキシ((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチル)ホスフィノ-1-オン
48a.  ジメトキシホスフィノ((2-スルファニルアダマンタン-2-イル)メチル)-1-オン
ジメチルホスホン酸メチル（9.03g、0.073mol）を無水THF（100mL）に溶解し、-78℃に冷却した。n-BuLi（2.5Mヘキサン溶液、27.7mL、0.069mol）を10分間かけて加えて、淡黄色溶液を得、これを-78℃で75分間維持した。無水THF（20mL）中のアダマンタンチオン（9.04g、0.054mol）を15分間かけて加え、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで30分間室温に加温した。飽和NH4Cl水溶液（15mL）を加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル/ヘキサン（1：9、3：7および7：3）で溶出して、表題化合物を白色固体で得た（4.0g、25.5％）。融点44〜45℃。
2005537223.tif 000147
【０３７０】
48b.  ジメトキシ((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチル)ホスフィノ-1-オン
ジクロロメタン（2.5mL）中の実施例48aの生成物（135mg、0.46mmol）に、亜硝酸tert-ブチル（58mg、0.56mmol、66μL）を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物をTLCプレートに直接吸着させ、酢酸エチル/ヘキサン（2×1：1）で溶出した。酢酸エチル中に抽出し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を粘稠暗緑色油状物で得た（110mg、75％）。
2005537223.tif 000148
【０３７１】
実施例49：((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチルホスホン酸
48a.  2-(ホスフィノメチル)アダマンタン-2-チオール
ジクロロメタン（10mL）中の実施例48aの生成物（328mg、1.13mmol）に、0℃、アルゴン雰囲気下で三臭化ホウ素（1.70g、6.78mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温までゆっくり加温して、終夜放置した。次いで、反応混合物を再度0℃に冷却し、MeOH（2mL）を注意深く加えた。添加完了後、反応混合物を1時間かけて室温まで加温した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイトの固体で得た（146mg、49.3％）。融点160℃（分解）。
2005537223.tif 000149
【０３７２】
49b.  ((2-(ニトロソチオ)アダマンタン-2-イル)メチルホスホン酸
メタノール（4mL）中の実施例49aの生成物（133mg、0.51mmol）に、室温で亜硝酸tert-ブチル（55mg、0.53mmol、70μL）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡緑/黄色泡状物で得た（130mg、88％）。
2005537223.tif 000150
【０３７３】
実施例50：ヒト冠動脈平滑筋細胞（CASMC）の増殖の抑制
血管平滑筋細胞（SMC）抗増殖アッセイ
本アッセイに用いた細胞は、Clonetics Corp.（San Diego, CA）により供給されているヒト冠動脈平滑筋細胞（CASMC）であった。これらを、5％（v/v）ウシ胎仔血清（FBS）、0.5ng/mLヒト組換え表皮成長因子（EGF）、2ng/mLヒト組換え線維芽細胞成長因子（FGF）、5μg/mLウシインスリン、50μg/mL硫酸ゲンタマイシン、および50ng/mLアンホテリシンBを補足した改変MCDB131培地からなるSmGM-2増殖培地（Clonetics Corp.）中、加湿95％空気-5％CO2下、37℃で維持した。細胞を約17の累積細胞集団倍加（すなわち継代9）までの実験に用いた。この齢でもまだ、平滑筋細胞のタンパク質マーカーである平滑筋アクチンに対して陽性染色された。
【０３７４】
SMC抗増殖アッセイのために、細胞をCorning24組織培養平板（Corning、NY）の各ウェルにSmGM-2培地2mL中3×104生存細胞で播種した。試験化合物の保存溶液を、細胞への添加直前に、アッセイする最高濃度の1000倍濃度でエタノールに溶解して調製した。この保存溶液をエタノールで適宜希釈して、濃度を下げた。同じ日に細胞を播種し、これらが接着し、拡散した（約3時間）後、様々な濃度の各試験化合物（希釈保存溶液2μL）を、それぞれの濃度につき4つの重複ウェル（n=4）に加えた。対照培養物にはウェル（n=4）毎にエタノール2μLを加えた。翌朝、培養物を鏡検し、状態を記録した。試験化合物添加後第三日（〜68時間）に、培養物を再度鏡検し、0.25％トリプシン-1mM EDTAでトリプシン処理した後、生存細胞を血球計数器で計数した。トリパンブルー排除法を用いて、生存細胞と死滅細胞とを区別した。結果は通常、対照生存細胞数の％（平均±SEM）で表し、血管平滑筋細胞の増殖阻害のIC50を求めるために用いた。いくつかの酸化窒素供与体のIC50を表1に示す。
【０３７５】
【表１】
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【０３７６】
表1は、ニトロシル化（すなわちニトロソチオール）化合物は血管平滑筋細胞の増殖を阻害するが、対応する非ニトロシル化（すなわちスルフヒドリル）誘導体は血管平滑筋細胞の増殖阻害に対して、阻害しない、わずかに阻害する、またははるかに高いIC50を有することを示している。これらの結果は、血管平滑筋細胞の増殖阻害はNO部分の存在に起因することを示すものである。
【０３７７】
本明細書において引用または記載したそれぞれの特許、特許出願、および出版物の開示は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０３７８】
本発明を詳細に示してきたが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更および改変が可能であることを理解すると思われる。
【国際調査報告】
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