(57)【要約】ポルフィリンと化学療法剤との結合体、ならびにこの結合体を作製する方法、およびこの結合体を用いて患者を処置する方法が開示される。ポルフィリン化合物（例えば、メソポルフィリンＩＸ）は、化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）に共有結合され得る。得られる結合体は、減少した全身毒性を示し、一方で、化学療法剤の抗新生物効果を保存する。従って、この結合体は、癌および制御されない細胞増殖によって特徴付けられる他の疾患の処置に有用である。
2005539011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、ならびにその全ての塩、水和物、結晶形態、および立体異性体であって、以下：
ポルフィリン、および
化学療法剤、
を含有し、ここで、該化学療法剤が、ポリアミンでも、ポリアミンアナログでも、環式ポリアミンでも、環式ポリアミンアナログでも、ジオキソナフトキノンでも、ジオキソナフトキノン誘導体でもない、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記ポルフィリンが、前記化学療法剤に共有結合されている、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、前記ポルフィリンが、連結基を介して、前記化学療法剤に共有結合されている、化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、前記ポルフィリンが、メソポルフィリン、ジューテロポルフィリン、ヘマトポルフィリン、プロトポルフィリン、ウロポルフィリン、コプロポルフィリン、サイトポルフィリン、ロードポルフィリン、ピロポルフィリン、エチオポルフィリン、フィロポルフィリン、ヘプタカルボキシポルフィリン、ヘキサカルボキシポルフィリン、ペンタカルボキシポルフィリン、および他のアルキルカルボキシポルフィリン；ならびにそれらの誘導体からなる群より選択される、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、前記ポルフィリンが、ジューテロポルフィリンの誘導体からなる群より選択される、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、前記ポルフィリンが、ジューテロポルフィリンのスルホン酸誘導体からなる群より選択される、化合物。
【請求項７】
請求項４に記載の化合物であって、前記ポルフィリンが、メソポルフィリンである、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、前記ポルフィリンが、メソポルフィリンＩＸである、化合物。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物であって、前記化学療法剤が、抗腫瘍抗体、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、微小管阻害剤、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、他のビンカアルカロイド、タキサン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、アジリジン、チオテパ、アルキルスルホネート、ブスルファン、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン、白金錯体、カルボプラチン、シスプラチン、アルキル化剤、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、葉酸アナログ、メトトレキサート、プリンアナログ、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、アデノシンアナログ、クラドリビン、ペントスタチン、ピリミジンアナログ、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、置換ウレア、ヒドロキシウレア、カンプトテシンアナログ、イリノテカンおよびトポテカン、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ならびにアントラサイクリン抗生物質からなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項２に記載の化合物であって、前記化学療法剤が、ドキソルビシンである、化合物。
【請求項１１】
請求項２に記載の化合物であって、前記化学療法剤が、ドキソルビシンであり、そして前記ポルフィリンが、メソポルフィリンＩＸである、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、以下の構造：
【化１】
2005539011.tif 000008
であり、ここで、Ｒが、
【化２】
2005539011.tif 000009
である、化合物。
【請求項１３】
制御されない細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の請求項２に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記疾患が、癌である、方法。
【請求項１５】
制御されない細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の請求項１０に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
請求項２に記載の化合物を作製する方法であって、ポルフィリンと化学療法剤との間に共有結合を形成する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
請求項１２に記載の方法であって、アミド結合を形成させる試薬の存在下で、ドキソルビシンとメソポルフィリンＩＸとを反応させる工程を包含し、該アミド結合が、メソポルフィリンカルボキシル基とドキソルビシンアミノ基との反応によって形成される、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記アミド結合を形成させる試薬が、オニウム試薬およびカルボジイミドからなる群より選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００２年８月２日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４００，５１２号の優先権の利益を主張する。この出願の内容は、その全体が、本明細書中において、参考として援用される。
【０００２】
（連邦政府による支援の研究または開発に関する陳述）
適用されない。
【０００３】
（付録に対する参照）
適用されない。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によると、癌は、心臓病および感染症に次いで、世界中で３番目に多い死亡原因である。癌は、先進国では２番目に多い死亡原因（心臓病に次ぐ）である。従って、癌についての新しくかつ有効な処置の発見は、医療研究に対する優先度が高い。
【０００５】
癌は、多くの場合、癌細胞を選択的に殺すかまたは癌細胞の増殖を妨げ、一方で正常細胞への悪影響があまりない化学療法を使用することによって処置される。多くの場合、化学療法剤は、迅速に分裂する細胞（例えば、癌細胞）を殺し；あまり迅速に分裂しない非悪性細胞は、より低い程度に影響を受ける。他の薬剤（例えば、毒物に結合する抗体）は、癌に対する使用について評価されている。これらの薬剤は、その癌に特異的な特徴、例えば、正常より速い速度の細胞分裂、または癌細胞表面に発現される独特の抗原を使用することによって、癌細胞を標的にする。
【０００６】
癌細胞に対して特異的に標的化される毒物は、治療効力を増強し得、望まない副作用を減少させ得るように、またはその両方をなし得るので、多くの努力が、悪性腫瘍における十分に規定した化学物質の選択的局在化を達成するためになされてきた。当該分野における有意な進歩が、天然に存在しないポルフィリンであるテトラフェニルポルフィンスルホネート（ＴＰＰＳ）の導入に伴って生じた（Ｗｉｎｋｅｌｍａｎ  Ｊ．（１９６２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２２：５８９）。ヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）もまた、腫瘍中に局在化することが見出された（Ｌｉｐｓｏｎ  ＲＬ，Ｂａｌｄｅｓ，ＥＪ，＆  Ｇｒａｙ  ＭＳ（１９６７）Ｃａｎｃｅｒ  ２０：２２５５）。ＨＰＤは、感作物質誘導体として現在使用されるポルフィリンの複合混合物であり、これは、腫瘍細胞中に集中し、腫瘍が光またはレーザービームで照射された後に腫瘍細胞を破壊する（Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ  ＴＪ、（１９８７）Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．４５：８７９）。広範なポルフィリンおよびポルフィリンアナログが、天然に存在するポルフィリン（例えば、オクタカルボン酸ウロポルフィリン、テトラカルボン酸コプロポルフィリン、およびジカルボン酸プロトポルフィリン）のように、腫瘍によって選択的に取り込まれることが見出されている。合成ポルフィリンもまた、腫瘍によって選択的に取り込まれる；合成ポルフィリンの中では、メソテトラフェニルポルフィリンおよび様々なポルフィリンスルホネートであるＴＰＰＳ４、ＴＰＰＳ３、ＴＰＰＳ２ａおよびＴＰＰＳ１（これらは、スルホン酸置換基数が減少しかつ親水性が減少する順序で列挙される）がある。多くの因子が、腫瘍におけるポルフィリンの取り込みおよび集中を決定する；１つの重要な因子は、薬物の構造（親水性、サイズ、極性）である；別の重要な因子は、ポルフィリンが送達される処方物である（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  Ｅ  ａｎｄ  Ｄｏｌｐｈｉｎ  Ｄ（１９９６）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３、２３９）。腫瘍中のポルフィリン局在化の機構は、いまだ完全に明らかではない；より疎水性のポルフィリンが、リポタンパク質の脂質核中に優先的に取り込まれる。密接に凝集したポルフィリンは、非結合性の擬似ミセル構造として循環し、腫瘍の間質領域中に捕捉され得るか、マクロファージ中に局在化され得るか、または飲細胞プロセスを介して新生細胞に入り込み得る。低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、これは、特定のレセプター媒介経路を介して新生細胞によってエンドサイトーシスによって取り込まれ、ポルフィリンの腫瘍中への最も選択的な放出を示す（Ｊｏｒｉ  Ｇ（１９８９）Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｓｙｍｐ  １４６、ｐｐ７８−９４）。
【０００７】
ポルフィリン−ポリアミン結合体の合成および細胞傷害性作用、ならびに疾患（例えば、癌）を処置する際におけるそれらの使用は、先の特許出願に記載される（国際特許出願番号ＷＯ００／６６５８７およびＷＯ０２／１０１４２、ならびに米国特許第６，３９２，０９８号、同第５，８８９，０６１号、および同第５，６７７，３５０号、および米国仮特許出願番号６０／３９２，１７１号を参照のこと）。これらの結合体は、それらのポルフィリン部分に起因して腫瘍細胞によって摂取され、一方、ポリアミン部分は、細胞傷害性効果を提供する。特定のポルフィリン−キノン結合体の合成および細胞傷害性作用は、先の特許出願（国際特許出願番号ＷＯ００／６６５８７および米国特許出願番号０９／５６２，９８０号を参照のこと）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ポルフィリンと特定の化学療法剤との結合体を記載する。この結合体は、化学療法剤の副作用を低下させ、一方で、この薬剤の抗癌効果を維持する。この結合体はまた、過剰の毒性も副作用も無しに、より高い用量の化学療法剤の投与を可能にする。
【０００９】
（本発明の簡単な要旨）
本発明は、ポルフィリンと化学療法剤との結合体を記載する。別の実施形態において、本発明は、ポルフィリンと、ポリアミン、ポリアミンアナログ、環式ポリアミン、環式ポリアミンアナログ、およびキノン化合物を除く化学療法剤との結合体を記載する。別の実施形態において、本発明は、ポルフィリンと、ポリアミン、ポリアミンアナログ、環式ポリアミン、環式ポリアミンアナログ、ナフトキノン、およびナフトキノン誘導体を除く化学療法剤との結合体を記載する。別の実施形態において、本発明は、ポルフィリンと、ポリアミン、ポリアミンアナログ、環式ポリアミン、環式ポリアミンアナログ、ジオキソナフトキノン、ヒドロキシジオキソナフトキノン、およびアルキルヒドロキシジオキソナフトキノンを除く化学療法剤との結合体を記載する。別の実施形態において、本発明は、ポルフィリンと、以下の式の結合体：
【００１０】
【化３】
2005539011.tif 000003
【００１１】
（ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、および−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される）を除く化学療法剤との結合体を記載する。
【００１２】
従って、１つの実施形態において、本発明は、ポルフィリンおよび化学療法剤を含む化合物およびそれらの全ての塩を包含し、ここで、この化学療法剤は、ポリアミンでも、ポリアミンアナログでも、環式ポリアミンでも、環式ポリアミンアナログでも、ジオキソナフトキノンでも、ジオキソナフトキノン誘導体でもない。１つの実施形態において、このポルフィリンは、化学療法剤に共有結合される。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、ポルフィリンは、メソポルフィリン（ｍｅｓｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ジューテロポルフィリン（ｄｅｕｔｅｒｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ヘマトポルフィリン、プロトポルフィリン、ウロポルフィリン、コプロポルフィリン、サイトポルフィリン（ｃｙｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ロードポルフィリン、ピロポルフィリン、エチオポルフィリン、フィロポルフィリン、ヘプタカルボキシポルフィリン、ヘキサカルボキシポルフィリン、ペンタカルボキシポルフィリン、および他のアルキルカルボキシポルフィリン；ならびにこれらの誘導体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、ポルフィリンは、ジューテロポルフィリンの誘導体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、ポルフィリンは、ジューテロポルフィリンのスルホン酸誘導体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、ポルフィリンは、メソポルフィリンからなる群より選択される。なお別の実施形態において、ポルフィリンは、メソポルフィリンＩＸである。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、化学療法剤は、抗腫瘍抗体、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン、マイトマイシン、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、エトポシド、テニポシド、微小管阻害剤、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン、他のビンカアルカロイド、タキサン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、アジリジン、チオテパ、アルキルスルホネート、ブスルファン、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン、白金錯体、カルボプラチンシスプラチン、アルキル化剤、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、葉酸アナログ、メトトレキサート、プリンアナログ、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、アデノシンアナログ、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ペントスタチン、ピリミジンアナログ、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、置換ウレア、ヒドロキシウレア、カンプトテシンアナログ、イリノテカンおよびトポテカン、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ならびにアントラサイクリンからなる群より選択される。別の実施形態において、化学療法剤は、ドキソルビシンである。
【００１５】
なお別の実施形態において、化学療法剤は、ドキソルビシンであり、ポルフィリンは、メソポルフィリンＩＸである。なお別の実施形態において、このポルフィリン−化学療法剤結合体は、以下の構造：
【００１６】
【化４】
2005539011.tif 000004
【００１７】
であり、ここで、Ｒは、
【００１８】
【化５】
2005539011.tif 000005
【００１９】
である。
【００２０】
上記化合物の全てについて、本発明はまた、全ての立体異性体、塩、水和物、およびその結晶形態を包含する。
【００２１】
本発明はまた、疾患を処置する方法を包含し、ここで、この方法は、一種以上の上記化合物を投与する工程を包含する。この疾患は、癌または制御されない増殖細胞によって特徴付けられる任意の他の疾患であり得る。
【００２２】
本発明はまた、上記ポルフィリン−化学療法剤結合体を作製する方法を包含し、この方法は、ポルフィリンと化学療法剤との間に共有結合を形成する工程を包含する。なお別の実施形態において、本発明は、アミド結合を形成させる試薬の存在下で、ドキソルビシンとメソポルフィリンＩＸを反応させることによって、以下の構造：
【００２３】
【化６】
2005539011.tif 000006
【００２４】
の化合物を作製する方法を包含し、ここで、Ｒは、
【００２５】
【化７】
2005539011.tif 000007
【００２６】
であり、ここで、アミド結合は、メソポルフィリンカルボキシル基とドキソルビシンアミノ基とに由来する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ポルフィリン化合物と化学療法剤との結合体、ならびにそれらを含む組成物を提供する。１つの実施形態において、ポルフィリン化合物は、共有結合によって化学療法剤に連結される。別の実施形態において、共有結合は、腫瘍細胞において、十分なポルフィリン化学療法剤の蓄積を可能にするように十分に遅いが、治療効果を及ぼすために、遊離した化学療法剤を提供するには十分速い速度で、インビボで切断され得る。別の実施形態において、このポルフィリン化合物は、連結基によって化学療法剤に連結される。別の実施形態において、連結基は、１個以上の炭素原子を含む。
【００２８】
１つの実施形態において、１個以上の化学療法剤が、単一のポルフィリン化合物（すなわち、１個以上の化学治療分子が存在し、これは、同じ分子または異なる分子であり得、単一のポルフィリン分子に結合する）に結合する；例えば、２つの化学療法剤が単一のポルフィリン化合物に結合する。別の実施形態において、１個以上のポルフィリンが、単一の化学療法剤に結合する（すなわち、１個以上のポルフィリン分子が存在し、これらは、同じ分子でも異なる分子でもあり得、単一の化学療法剤分子に結合する）。別の実施形態において、複数のポルフィリン（同じ分子または異なる分子であり得る）は、複数の化学療法剤（同じ分子または異なる分子であり得る）に結合して、複数ポルフィリン−複数化学療法剤結合体を作製し得る。
【００２９】
本発明は、本明細書中に記載される化合物の全ての塩を包含する。１つの実施形態において、この化合物の塩は、遊離化合物の生物学的活性を保持し、生物学的またはそれ以外で望ましくないことがない。塩基性化合物の所望の塩は、化合物を酸で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン鎖が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸を有する塩基性化合物の塩（例えば、アルパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）もまた調製され得る。酸性化合物の所望の塩は、塩基を用いて化合物を処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。酸化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩）；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の有機塩の例としては、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸を有する酸性化合物の塩（例えば、リジン塩）がまた調製され得る。
【００３０】
本発明はまた、化合物のすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体が挙げられる）、ならびに立体異性体の混合物（ラセミ混合物が挙げられるが、これに限定されない）を包含する。構造体において立体化学が明示されない限り、その構造体は、示される化合物のすべての考えられる立体異性体を包含することが意図される。
【００３１】
本発明はまた、化合物の全ての水和物、および化合物の全ての結晶形態および非結晶形態を包含する。
【００３２】
用語「アルキル」とは、飽和脂肪族基（直鎖基、分枝鎖基、環状基、およびこれらの組み合わせを含む）をいい、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有する。「直鎖アルキル」基または「直鎖状アルキル」基は、環状でも分枝でもないアルキル基をいい、一般的には、「ｎ−アルキル」基のように表される。アルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピルブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、およびアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）基が挙げられるが、これらに限定されない。環状基は、１つの環（例えば、シクロヘプチル基が挙げられるが、これらに限定されない）、または複数の縮合した環（例えば、アダマンチル基もしくはノルボルニル基が挙げられるが、これらに限定されない）からなる。アルキル基の好ましい部分集合としては、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３アルキル基、およびＣ４アルキル基が挙げられる。
【００３３】
「置換されたアルキル」とは、１以上の置換基（例えば、ハロゲン基（フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基）、アルコキシ基、アシロキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキシアルデヒド基、カルボキシアルコキシ基およびカルボキサミド基、あるいは本発明の目的のために必要な場合に保護基によって適切にブロックされ得る官能基が挙げられるが、これらに限定されない）を有するアルキル基をいう。置換されたアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、ならびに他のペルフルオロ基およびペルハロ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「ヒドロキシアルキル」とは、具体的には、１つの−ＯＨ基で置換された特定の炭素原子数を有するアルキル基をいう。従って、「Ｃ３直鎖状ヒドロキシアルキル」とは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、および−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−をいう。
【００３５】
用語「アルケニル」とは、不飽和脂肪族基（直鎖（直鎖状）基、分枝鎖基、環状基、およびこれらの組み合わせを含む）をいい、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む。アルケニル基の例としては、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニル（ここで、エチル基は、任意の利用可能な炭素原子価にてシクロヘキセニル部分に付加され得る）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」とは、不飽和脂肪族基（直鎖（直鎖状）基、分枝鎖基、環状基、およびこれらの組み合わせを含む）をいい、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含む。「炭化水素鎖」または「ハイドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）」とは、直鎖基、分枝鎖基、または環状アルキル基、アルケニル基、あるいはアルケニル基、ならびにそれらの任意の組み合わせのうちの、任意の組み合わせをいう。「置換されたアルケニル」、「置換されたアルキニル」、および「置換された炭化水素鎖」もしくは「置換されたハイドロカルビル」とは、１以上の置換基（例えば、ハロゲン基、アルコキシ基、アシロキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキシアルデヒド基、カルボアルコキシ基およびカルボキサミド基、あるいは本発明の目的のために必要な場合に保護基によって適切にブロックされ得る官能基が挙げられるが、これらに限定されない）で置換された、それぞれの基をいう。
【００３６】
上記の定義のすべてについて、基の好ましい部分集合としては、Ｃ１〜Ｃ１２基、Ｃ１〜Ｃ１０基、Ｃ１〜Ｃ８基、Ｃ１〜Ｃ６基、Ｃ１〜Ｃ４基、Ｃ１〜Ｃ２基（化学的に可能な場合）、Ｃ３〜Ｃ４基、Ｃ３基、およびＣ４基が挙げられる。
【００３７】
「アリール」または「Ａｒ」とは、単環（例えば、フェニル基が挙げられるが、これに限定されない）または複数の縮合した環（例えば、ナフチル基またはアントリル基が挙げられるが、これらに限定されない）を有する芳香族炭素環式基をいい、そして置換されていないアリール基および置換されたアリール基の両方を包含する。「置換されたアリール」とは、１以上の置換基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭化水素鎖基、ハロゲン基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキシアルデヒド基、カルボアルコキシ基およびカルボキサミド基、あるいは本発明の目的のために必要な場合に保護基によって適切にブロックされ得る官能基が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたアリールをいう。
【００３８】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」とは、それぞれ、特定の炭素原子数を含み（または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有する）、その基における主鎖、分枝鎖、または環状鎖の一部として１以上のヘテロ原子を含むアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基をいう。ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｓ、Ｏ、およびＰが挙げられるが、これらに限定されない；ＮおよびＯが好ましい。ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基は、ヘテロ原子（原子価が利用可能である場合）または炭素原子のいずれかにて分子の残部に付加され得る。ヘテロアルキル基の例としては、例えば、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、１−エチル−６−プロピルピペリジノ、２−エチルチオフェニル、およびモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルケニル基の例としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−基が挙げられるが、これに限定されない。「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」とは、単環（例えば、ピリジル、チオフェン、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない）または複数の縮合した環（例えば、イミダゾリル、インドーリジニルまたはベンゾチエニル）を有し、かつ環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳのようなヘテロ原子が挙げられるが、これらに限定されない）を有する芳香族炭素環式基をいう。他に明記されない限り、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基は、１個〜５個のヘテロ原子を有し、かつ１個〜１２個の炭素原子を有する。「置換されたヘテロアルキル」基、「置換されたヘテロアルケニル」基、「置換されたヘテロアルキニル」基および「置換されたヘテロアリール」基は、１以上の置換基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ベンジル基、炭化水素鎖基、ハロゲン基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキシアルデヒド基、カルボアルコキシ基およびカルボキサミド基、あるいは本発明の目的のために必要な場合に保護基によって適切にブロックされ得る官能基が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基をいう。このような置換されたヘテロアルキル基の例としては、フェニル基またはベンジル基によって窒素または炭素にて置換され、かつ炭素もしくは窒素、−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、および−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルにおける任意の利用可能な原子価によって分子の残部に付加されるピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。化学的に可能な場合、基のヘテロ原子ならびに炭素原子は、置換され得る。ヘテロ原子はまた、化学的に可能な場合、酸化型であり得る。
【００３９】
用語「アルキルアリール」とは、１つ、２つ、または３つのアリール基に付加された、指定の炭素原子数を有するアルキル基をいう。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、酸素原子に連結された、アルキル、アルケニル、アルキニル、または炭化水素鎖をいい、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルカノエート」とは、イオン化カルボン酸基（例えば、アセテート（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（−１））、プロピオネート（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（−１））など）をいう。「アルキルアルカノエート」とは、アルコキシ基（例えば、酢酸エチル（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３））でエステル化されたカルボン酸をいう。「ω−ハロアルキルアルカノエート」とは、カルボキシル基から最も離れたアルカノエート炭素原子上にハロゲン原子を有するアルキルアルカノエートをいう；従って、エチルω−ブロモプロピオネートは、エチル３−ブロモプロピオネートをいい、メチルω−クロロｎ−ブタノエートは、メチル４−クロロｎ−ブタノエートをいう、などである。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、Ｃｌ置換基、Ｂｒ置換基、Ｆ置換基またはＩ置換基をいう。
【００４３】
「保護基」とは、以下の特性を示す化学基をいう：１）所望の官能基と良好な収量で選択的に反応して、計画された反応に対して安定であり、反応について保護が所望である保護された基質を与える；２）保護された基質から選択的に除去可能であって、所望の官能基を生じる；そして３）このような保護反応において存在するかまたは生成する他の官能基と互換性を有する試薬によって、良好な収量で除去可能である。適切な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅら（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）において見出され得る。アミノ保護基としては、メシチレンスルホニル（Ｍｅｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚまたはＺ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＩＭＳまたはＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または適切な感光性保護基（例えば、６−ニトロベラチルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジメトキシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドーリニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基としては、Ｆｍｏｃ、ＴＢＤＩＭＳ、感光性保護基（例えば、ニトロベラチルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ））、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、ならびにＭｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）およびＮＰＥＯＭ（４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「ポリアミンアナログ」は、スペルミンおよび／またはスペルミジンおよびそれらの前駆体、ジアミンプトレシンのようなポリアミンと構造的に類似するが、同一ではない有機カチオンとして規定される。「ポリアミン」は、アミノ酸から生合成的に誘導される任意の一群の脂肪族直鎖アミンとして規定される；いくつかのポリアミンは、Ｍａｒｔｏｎら（１９９５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３５：５５−９１を参照のこと。ポリアミンカダベリンおよびプトレシンは、それぞれ、リジンまたはオルニチンの脱炭酸によって作製されるジアミンである。アミノプロピル基の添加によって、プトレシンは、スペルミジンに変換され、スペルミジンは、スペルミンに変換される。この基は、脱炭酸Ｓ−アデノシルメチオニンによって提供される。ポリアミンアナログ（分枝または非分枝であり得る）としては、ＢＥ−４４４４［１，１９−ビス（エチルアミノ）−５，１０，１５−トリアザノナデカン］；ＢＥ−３３３［Ｎ１，Ｎ１１−ジエチルノルスペルミン；ＤＥＮＳＰＭ；１，１１−ビス（エチルアミノ）−４，８−ジアザウンデカン；サーミニン（ｔｈｅｒｍｉｎｅ）；Ｗａｒｎｅｒ−Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ］；ＢＥ−３３［Ｎ１，Ｎ７−ビス（エチル）ノルスペルミジン］；ＢＥ−３４［Ｎ１，Ｎ８−ビス（エチル）スペルミジン］；ＢＥ−４４［Ｎ１，Ｎ９−ビス（エチル）ホモスペルミジン］；ＢＥ−３４３［Ｎ１；Ｎ１２−ビス（エチル）スペルミン；ジエチルスペルミン−Ｎ１，Ｎ１２；ＤＥＳＰＭ］；ＢＥ−３７３［Ｎ，Ｎ’−ビス（３−エチルアミノ）プロピル）−１，７−ヘプタンジアミン、Ｍｅｒｒｅｌｌ−Ｄｏｗ］；ＢＥ−４４４［Ｎ１，Ｎ１４−ビス（エチル）ホモスペルミン；ジエチルホモスペルミン−Ｎ１−Ｎ１４］；ＢＥ−３４４３［１，１７−ビス（エチルアミノ）−４，９，１４−トリアザヘプタデカン］；ＢＥ−４３３４［１，１７−ビス（エチルアミノ）−５，９，１３−トリアザヘプタデカン］；１，１２−Ｍｅ２−ＳＰＭ［１，１２−ジメチルスペルミン］；ＷＯ  ９８／１７６２４および米国特許第５，８８９，０６１号に開示される種々のポリアミンアナログ；ＷＯ  ００／６６１７５およびＷＯ  ００／６６５８７に開示される種々の新規ポリアミンアナログ（ＳＬ−１１０２７、ＳＬ−１１０２８、ＳＬ−１１０２９、ＳＬ−１１０３３、ＳＬ−１１０３４、ＳＬ−１１０３７、ＳＬ−１１０３８、ＳＬ−１１０４３、ＳＬ−１１０４４、ＳＬ−１１０４７、ＳＬ−１１０４８、ＳＬ−１１０５０、ＳＬ−１１０９０、ＳＬ−ｌ１０９１、ＳＬ−１１０９２、ＳＬ−１１０９３、ＳＬ−１１０９４、ＳＬ−１１０９８、ＳＬ−１１０９９、ＳＬ−１１１００、ＳＬ−１１１０１、ＳＬ−１１１０２、ＳＬ−１１１０３、ＳＬ−１１１０４、ＳＬ−１１１０５、ＳＬ−１１１０８、ＳＬ−１１１１４、ＳＬ−１１１１８、ＳＬ−１１１１９、ＳＬ−１１１２１、ＳＬ−１１１２２、ＳＬ−１１１２３、ＳＬ−１１１２４、ＳＬ−１１１２６、ＳＬ−１１１２７、ＳＬ−１１１２８、ＳＬ−１１１２９、ＳＬ−１１１３０、ＳＬ−１１１３２、ＳＬ−１１１３３、ＳＬ−１１１３４．ＳＬ−１１１３６、ＳＬ−１１１３７、ＳＬ−１１１４１、ＳＬ−１１１���４、ＳＬ−１１１５０、ＳＬ−１１２０１、およびＳＬ−１１２０２と指定された化合物を含むがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなるポリアミンアナログは、当該分野で公知であり、例えば、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎら（１９９７）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：２１４５−２１５５；およびＭｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙａら（１９９５）Ｅｘｐ．Ｐａｒａｓｉｔ．８１：３９−４６；および米国特許第４，９３５，４４９号である。
【００４５】
「立体配座的に制限される」とは、ポリアミンアナログにおいて、少なくとも２つのアミノ基が互いに対して空間的構成においてロックされるかまたは制限されることを意味する。２つのアミノ基の相対的な動きは、例えば、隣接する窒素間に乾式部分または不飽和部分を組み込むことによって（制限されないが、環（例えば、三炭素環、四炭素環、五炭素環、六炭素環）または二重結合もしくは三重結合（例えば、二重炭素結合もしくは三重炭素結合）によって例示される）、制限され得、ここで、隣接する窒素は、立体配座的に制限される基に含まれない。立体的障害によって立体配座的な可撓性を制限するが、抗増殖効果に構造的に有利な基もまた、立体配座的制限のために使用され得る。「立体配座的に制限された」ポリアミンアナログは、互いに対して立体配座的に制限された少なくとも２つのアミノ基を含み得るが、互いに対して立体配座的に制限されていないアミノ基をさらに含み得る。スペルミンおよびＢＥ−４４４のような可撓性分子は、無数の立体配座を有し得、従って、立体配座的に制限されていない。ポリアミンおよびポリアミンアナログの両方において、立体配座的に制限されているかいないかに関わらず、アミノ基は、脂肪族であり、芳香族ではない。
【００４６】
環式ポリアミン化合物および環式ポリアミンアナログは、国際特許出願ＷＯ０２／１０１４２に開示される。特定のこれらの環式ポリアミン化合物において、一つ以上の脂肪族窒素は、アミド基の一部を形成する。
【００４７】
キノン化合物は、キノン核（例えば、１，４−ベンゾキノン、１，２−ナフトキノン、または１，４−ナフトキノン、ならびにこれらの誘導体および互変異性体）を含む化合物である。キノンは、それらが含む環の数によって分類され得る；従って、ベンゾキノンは、１つの環のみを含む；ナフトキノンは、２つの環のみを含む；アントラキノンは、３つの環のみを含むなど。キノンはまた、国際特許出願番号ＷＯ００／６６５２８および米国特許出願番号０９／５６２，９８０号において特許請求されている新規化合物を含む（その出願の化合物において存在する環の数に関わらない）。
【００４８】
ポルフィリンは、メチン架橋またはメチレン架橋によって、環式構成で連結された４つのピロール環のポルフィン構造を含む化合物として定義され、この環構成に対して、種々の側鎖が、必要に応じて結合され得る。ポルフィリンは、必要に応じて、金属原子またはイオンを含み得る。本発明において有用なポルフィリン化合物としては、好ましくは、共有結合を介して、化学療法剤に結合され得る任意のポルフィリン化合物が挙げられる。
【００４９】
本発明において使用され得るポルフィリンの例としては、（限定しないが）メソポルフィリン、ジューテロポルフィリン、ヘマトポルフィリン、プロトポルフィリン、ウロポルフィリン、コプロポルフィリン、サイトポルフィリン、ロードポルフィリン、ピロポルフィリン、エチオポルフィリン、およびフィロポルフィリン、ならびにヘプタカルボキシポルフィリン、ヘキサカルボキシポルフィリン、ペンタカルボキシポルフィリン、および他のアルキルカルボキシポルフィリンが挙げられる。上記ポルフィリンの誘導体がまた使用され、これには、限定しないが、ジューテロポルフィリンの誘導体（例えば、ジューテロポルフィリンのスルホニル誘導体（例えば、ピロール環上に１つ以上のスルホニル基またはアルキルスルホニル基を有するジューテロポルフィリン））が挙げられる。ポルフィリンクラスの構造異性体が存在する場合、任意の１つの異性体が使用され得る；例えば、メソポルフィリンＩ、メソポルフィリンＩＩ、メソポルフィリンＩＩＩ、メソポルフィリンＩＶ、メソポルフィリンＶ、メソポルフィリンＶＩ、メソポルフィリンＶＩＩ、メソポルフィリンＶＩＩＩ、メソポルフィリンＩＸ、メソポルフィリンＸ、メソポルフィリンＸＩ、メソポルフィリンＸＩＩ、メソポルフィリンＸＩＩＩ、メソポルフィリンＸＩＶ、またはメソポルフィリンＸＶのいずれか１つが使用され得るか、またはジューテロポルフィリンＩ−ＸＶ、ヘマトポルフィリンＩ−ＸＶ、またはプロトポルフィリンＩ−ＸＶのいずれか１つが使用され得る。
【００５０】
ポルフィリンに関連する化合物（限定しないが、クロリン、バクテリオクロリン、クロロフィル、ポルフィリノゲン、フタロシアニン、サフィリン、コリン、コロール（ｃｏｒｒｏｌｅ）、ビラン、およびビリンが挙げられる）もまた、ポルフィリン部分の代わりに、本発明において使用され得る。
【００５１】
本発明において有用な化学療法剤は、化学治療のために投与される任意の化学薬剤または分子薬剤を含む；すなわち、細胞の制御されない増殖によって引き起こされる疾患（例えば、癌）を処置するために使用され得る。１つの実施形態において、化学療法剤は、ポリアミン、ポリアミンアナログ、環式ポリアミン、環式ポリアミンアナログ、およびキノン化合物を排除する。別の実施形態において、化学療法剤は、ポリアミン、ポリアミンアナログ、環式ポリアミン、環式ポリアミンアナログ、ならびにジオキソナフトキノンおよびジオキソナフトキノン誘導体化合物を排除する。
【００５２】
本発明において有用な化学療法剤の一般的なクラスおよび特定の例を以下に挙げる（これらに限定されない）：
抗腫瘍抗体（例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、およびマイトマイシン）；
エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、およびテニポシド）；
微小管阻害剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、他のビンカアルカロイド）；
タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）；
ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、およびメルファラン）；
アジリジン（例えば、チオテパ）；
アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；
ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）；
白金錯体（例えば、カルボプラチンおよびシスプラチン）；
アルキル化剤（例えば、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、およびテモゾラミド）；
葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）；
プリンアナログ（例えば、フルダラビン、メルカプトプリン、およびチオグアニン）；
アデノシンアナログ（例えば、クラドリビンおよびペントスタチン）；
ピリミジンアナログ（例えば、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、およびゲムシタビン）；
置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）；
カンプトテシンアナログ（例えば、イリノテカンおよびトポテカン）；
トポイソメラーゼインヒビター（例えば、トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、カンプトテシン）、およびトポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、アミサクリン、およびミトキサントロン）；
アントラサイクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン）、ならびに
ポルフィリン部分に共有結合され得る任意の他の化学療法剤。
【００５３】
化学療法剤へのポルフィリンの結合は、当該分野で周知の化学架橋方法によって達成され得る。例えば、カルボン酸を含有するポルフィリン（例えば、メソポルフィリン（例えば、メソポルフィリンＩＸ）またはコプロポルフィリン（例えば、コプロポルフィリンＩ））をアミノ基を含む化学療法剤に結合するために、周知の縮合剤が使用され得る。これらの薬剤としては、限定しないが、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ））またはオニウム試薬（オニウム塩、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ））が挙げられる。他の方法（例えば、ポリフィリンのカルボン酸官能基を、酸塩化物、活性エステル誘導体（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル誘導体）に変換するか、あるいはそれ以外でカルボン酸基を求核攻撃するように活性化する）が使用され得る。これらの縮合反応はまた、カルボン酸含有ポルフィリンとヒドロキシ含有化学療法剤との間でエステル結合を形成するために使用され得る。
【００５４】
架橋剤はまた、ポルフィリンを化学療法剤に連結するために使用され得る。Ｗｏｎｇ，Ｓｈａｎ  Ｓ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，１９９１のような参考文献は、ポルフィリンを化学療法剤に架橋するために適切な反応性基および連結基を詳述する。リンカーは、ポルフィリンと反応性の部分および化学療法剤と反応性の第２の部分を含み得る。例えば、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）（これは、市販されている）は、アミン含有ポルフィリンをチオール含有化学療法剤に連結するために使用され得る。幅広い種々のリンカーが使用され得、そして本発明は、使用されるリンカーの型によって制限されない。リンカーの例としては、置換および非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基ならびにＣ６〜Ｃ２０アリール含有およびヘテロアリール含有連結基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５５】
エチオポルフィリンのようなポルフィリン（活性化可能な基を含まない）について、ポルフィリン−化学療法剤結合体は、非共有結合、またはポルフィリン自体の適切な誘導体化のいずれかによって形成され得る。例えば、アルキル側鎖上にハロゲンを有するエチオポルフィリンが合成され得る（例えば、Ｂａｕｄｅｒ，Ｃら；Ｓｙｎｌｅｔｔ（６），３３５−７（１９９０）；Ｙｏｎ−Ｈｉｎ，Ｐら；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６８（１０），１８６７−７５（１９９０）；Ｃｌｅｗｌｏｗ，ＰＪら；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（７），１９２５−３６（１９９０）；およびＣｌｅｗｌｏｗ，ＰＪら；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１１），７２４−６（１９８５）を参照のこと）；次いで、ハロゲン化エチオポルフィリンを適切な求核剤と反応させ得る。求核剤は、第２の反応性基（必要な場合、保護基を有する）を含み得、次いで、この第２の反応性基は、化学療法剤と反応して、結合体を形成し得る；あるいは、化学療法剤自体が、求核剤であり得る。
【００５６】
（ポルフィリン−化学療法剤結合体の治療的用途）
本発明のポルフィリン−化学療法剤結合体は、制御されない細胞増殖（癌、特に前立腺癌が挙げられる）によって引き起こされる種々の疾患の処置のために有用である。この化合物は、哺乳動物、特にヒトを処置するために使用される。本発明のポルフィリン−化学療法剤結合体を使用して疾患を「処置すること」は、１以上の本発明のポルフィリン−化学療法剤結合体を、その疾患もしくはその疾患の症状のいずれかを予防するか、軽減するか、または排除するか、あるいはその疾患もしくはその疾患の症状の進行を遅延させるために、さらなる治療薬を含むかまたはさらなる治療薬を含まずに投与すること、として定義される。本発明のポルフィリン−化学療法剤結合体の「治療的用途」は、上記で定義されたような疾患を処置するために、１以上の本発明のポルフィリン−化学療法剤結合体を使用することとして定義される。
【００５７】
特定の医療用適用について、特定のポルフィリン−化学療法剤結合体の効力を評価するために、化合物は、第一に、適切に選択された試験細胞に対してインビトロで試験され得る。非限定的な例において、ポルフィリン−化学療法剤結合体は、腫瘍細胞（例えば、前立腺腫瘍細胞）に対して試験され得る。例示的な実験は、培養物中ならびにインビボでの無胸腺ヌードマウスにおいて増殖可能な細胞株を利用し得る（例えば、ＬＮＣａＰ．Ｈｏｒｏｓｚｅｗｉｃｚら（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：１８０９−１８１８）。癌腫細胞株の培養および処理、フローサイトメトリーに基づく細胞周期および細胞死の決定は、当該分野において記載される（例えば、Ｍｉら（１９９８）Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３４：５１−６０；Ｋｒａｍｅｒら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：５５２１−２７；およびＫｒａｍｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２１２４−２１３２）。評価はまた、細胞増殖および代謝におけるポルフィリン−化学療法剤結合体の効果に関してなされ得る。
【００５８】
分析は、７２時間で実施される０．１μＭ〜１０００μＭの範囲にわたる用量応答曲線に基づく、ＩＣ５０の決定から始まる。これらの研究から、約５０％の増殖阻害を提供する条件が規定され得、そして：（ａ）薬物誘導性の細胞死を示し得る細胞数の減少に特に注意して、６日目までの増殖阻害の時間依存性を追跡する；（ｂ）フローサイトメトリー（定着した細胞および脱着した細胞に実施されるべき分析）を使用して、細胞周期の進行および細胞死におけるポルフィリン−化学療法剤結合体効果を特徴付ける；（ｃ）細胞代謝のパラメーターにおけるポルフィリン−化学療法剤結合体効果を試験する。ポルフィリン−化学療法剤結合体効果は、細胞内濃度に対して正規化され得（ＨＰＬＣ分析による）、これはまた、それらが細胞に浸透する相対的な能力の指標を提供する。
【００５９】
（ポルフィリン−化学療法剤結合体のインビボ試験）
培養した癌腫細胞に対するインビトロでの強力な抗増殖性活性を有することが見出されたポルフィリン−化学療法剤結合体は、インビボモデル系において評価され得る。第一の目的は、腫瘍をもたない動物（例えば、ＤＢＡ／２マウス）においてこの化合物の相対毒性を決定することである。３匹の動物群は、それぞれ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇで始まり、増加する濃度のポルフィリン−化学療法剤結合体を、腹腔内に注射され得る。罹患率によって示されるような毒性は、最初の２４時間以降に詳しくモニターされる。ポルフィリン−化学療法剤結合体の毒性はまた、遊離の化学療法剤、すなわち、ポルフィリン−化学療法剤結合体中に存在するが結合体化したポルフィリンを有さない同一の化学療法剤、に対しても試験され得る。
【００６０】
最も高い耐容投薬量が推定された後、抗腫瘍活性が決定される。代表的には、腫瘍は、ヌード無胸腺マウス中にトロカールによって皮下移植され得、そして例えば、毎日×５日の計画で腹腔内注射による処置を開始する前に、１００〜２００ｍｍ３に達することが許容され得る。ポルフィリン−化学療法剤結合体は、１０ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇとの間の範囲で与えられ得る。ポルフィリン−化学療法剤結合体は、１群当たり１０〜１５匹の動物を用いて３つの処置投薬量にて評価され得る（各々から、３つのうちの最少が、以下に記載される薬力学的研究のために使用され得る）。マウスは、１週間に２回モニターされ、かつ計量されて、腫瘍サイズおよび毒性が決定され得る。腫瘍サイズは、多方向性測定によって決定され、容積（ｍｍ３）が計算される。腫瘍は、各群の腫瘍容積の中央値が１５００ｍｍ３（すなわち、体重の２０％）に達するまで進められ得、それに達したときに動物は屠殺され得る。初期の抗腫瘍研究は、毎日×５日間の計画のようなボーラス投薬計画に集中し得るが、この計画が増加した効力を導き得るので、定常注入が、５日間のＡｌｚｅｔポンプ送達によって実施され得る（Ｓｈａｒｍａら（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３：１２３９−１２４４）。抗腫瘍活性を評価することに加えて、腫瘍および正常組織における遊離のポルフィリン−化学療法剤結合体レベルおよび遊離のポリアミンレベルが、試験動物において決定され得る。
【００６１】
（ポルフィリン−化学療法剤結合体の投与方法）
本発明のポルフィリン−化学療法剤結合体は、当業者に公知の任意の経路（本明細書中で開示される経路が挙げられるが、これらに限定されない）を介して哺乳類、好ましくはヒト、被験体に投与され得る。投与方法としては、特定の器官または患部器官への経口投与、静脈内投与、動脈内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、局所的投与、吸入投与、皮下投与、腹腔内投与、胃腸投与、および直接的投与が挙げられるが、これらに限定されない。経口投与が特に投与のための簡便な経路であり、特に、経口投与が他の経路と比較して等しい治療結果を提供する場合、好ましい投与経路である。本発明のポルフィリン−化学療法剤結合体は、経口投与に十分に許容され、通常経口的に投与され得ないかまたは十分な量で経口的に投与され得ない化学療法剤が、ポルフィリン−化学療法剤結合体の一部として治療的に有効な量で首尾良く投与され得る。本明細書中に記載されるポルフィリン−化学療法剤結合体は、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射液、クリーム、溶液、坐剤、乳剤、分散物、食品プレミックス、および他の適切な形態で投与可能である。この化合物はまた、リポソーム処方物の形態で投与され得る。この化合物はまた、プロドラッグとして投与され得、ここで、プロドラッグは被験体において変換を起こして、治療的に有効な形態となる。さらなる投与方法が、当該分野において公知である。
【００６２】
本明細書に記載される化合物を含む薬学的投与形態は、無毒性の薬学的な有機キャリアまたは無毒性の薬学的な無機キャリアと都合よく混合される。代表的な薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、ジャガイモデンプンおよびトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、および他の慣用的に使用される利用可能なキャリアが挙げられる。薬学的な投薬形態はまた、無毒性の補助物質（例えば、乳化剤、保存剤、または湿潤剤など）を含み得る。適切なキャリアは、耐えられない程の副作用を引き起こさないが、新規のポルフィリン−化学療法剤結合体が体内でその薬理学的活性を保持することを可能にするものである。非経口的薬物送達および経口的薬物送達のための処方物は、当該分野で公知であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９０）に示される。固形形態（例えば、錠剤、カプセルおよび粉末）は、当該分野で周知の錠剤化機械およびカプセル充填機械を使用して製造され得る。固形剤形（単位用量提示形態における経口投与のための錠剤およびカプセルが挙げられる）は、任意の数の当該分野で公知のさらなる非活性な成分を含有し得、この非活性な成分としては、賦形剤；乾燥剤；着色料；結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン）；錠剤化潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコールもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）；または利用可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような、従来の添加物が挙げられる。錠剤は、標準的な薬務において周知の方法に従ってコーティングされ得る。摂取のための液体形態は、公知の液体キャリア（水性キャリアおよび非水性キャリア、懸濁液、水中油（Ｏ／Ｗ）乳濁液および／または油中水（Ｗ／Ｏ）乳濁液などが挙げられる）を使用して処方され得る。液体処方物はまた、任意の数の当該分野で公知のさらなる非活性な成分を含有し得、この非活性な成分としては、着色料、芳香剤、香料、粘性改変剤、防腐剤、安定剤などが挙げられる。非経口的投与について、ポルフィリン−化学療法剤結合体は、生理学的に受容可能な希釈剤または滅菌液体キャリア（例えば、水または油）中で、注射可能な投薬量の化合物の溶液または懸濁液として、追加の界面活性剤またはアジュバントを含んでかまたは含まずに投与され得る。キャリア油の具体例としては、動物油および植物油（例えば、ピーナッツ油、大豆油）、石油由来の油（例えば、鉱油）、ならびに合成石油が挙げられる。一般的に、注射可能な単位用量について、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにエタノール溶液およびグリコール溶液（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）が好ましい液体キャリアである。選択される薬学的な単位投薬量は、好ましくは、癌細胞と接触する時点で１μＭから１０ｍＭまで（例えば、１〜１００μＭ）の薬物の最終濃度を提供するように加工され、そして投与される。ポルフィリン−化学療法剤結合体の最適な有効濃度は、経験的に決定され得、疾患の型および重篤度、投与経路、患者の疾患経過および健康状態ならびに質量または身体領域に依存する。このような決定は、当業者の範囲内である。ポルフィリン−化学療法剤結合体は、唯一の活性成分として投与され得るか、または別の活性成分（細胞毒性剤、抗生物質、代謝拮抗物質、ニトロソ尿素、ビンカアルカロイド、ポリペプチド、抗体、サイトカイン、またはポルフィリンに結合していない化学療法剤などが挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて投与され得る。
【実施例】
【００６３】
（実施例１）
（ポルフィリン−ドキソルビシン結合体の合成）
合成（図１を参照のこと）は、以下の全体的な反応に従って実施される：
メソポルフィリンＩＸ．２ＨＣｌ（ＭＷ＝６３９＋ドキソルビシン．ＨＣｌ（ＭＷ＝５８０）→ＳＬＩＬ−１１１８０（ＭＷ１６１６）。
【００６４】
ドキソルビシン（５２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、メソポルフィリンＩＸ．２ＨＣｌ（２８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、一定で撹拌しながら窒素下で５℃に冷却し、そしてＨＢＴＵ（３３７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに０．５時間維持し、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をクロロホルムに溶解し、塩化ナトリウムの飽和溶液（２回）で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をクロロホルム：メタノール／９：１を溶出液として使用して、シリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーによって精製した。溶媒のエバポレーション後、生成物をクロロホルム：メタノール９：１／ヘキサン（ｖ／ｖ）から結晶化させ；５９５ｍｇ（８２％）の結合体を得た。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１７．６（Ｍ＋＋Ｈ）１６９３．５（Ｍ＋＋Ｎａ）、１２２２．６、１２０４。ＨＰＬＣ：カラム：４．６×２５０  ｍｍ  Ｃ  １８  ＶＹＤＡＣ  ＳＮ  ９１０４０１，３００  Ａｎｇｓｔｒｏｍ  ｐｏｒｅｓ，粒子５ミクロン；溶出液Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；溶出液Ｂ＝９０％アセトニトリル（０．００８％  ＴＦＡ中）；溶出液Ｂを２％／分の速度で増加させる。Ｒｔ．：５０．５３分（９５％効力）。
【００６５】
図１の記載において、Ｈａｗｏｒｔｈの規則（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）を使用して、ドキソルビシンのダウノサミン部分を示すことに注意のこと。
【００６６】
（実施例２）
（ＳＬ−１１１８０（ポルフィリン−ドキソルビシン結合体）は、ヌードマウスにおけるＤＵ−１４５異種移植片を効果的に処置する）
ＳＬ−１１１８０（ポルフィリン−ドキソルビシン結合体、（Ｐ／Ｄ））が前立腺癌に対して効果的であるか否かを決定するために、ＤＵ−１４５ヒト前立腺腫瘍細胞を使用する、十分に特徴付けられたヌードマウス異種移植片モデルを利用した。このモデルを使用して、ヒト癌患者における実験的な薬物の効力を広範に予測する。
【００６７】
この実施例は、以下を包含する：（ａ）ＤＵ−１４５腫瘍細胞異種移植片腫瘍モデルの記載；（ｂ）異なる投薬経路を介するＳＬ−１１１８０での処置；および（ｃ）ＳＬ−１１１８０とドキソルビシンとの間の効力の比較。
【００６８】
（ａ）雄性、５〜６週齢のヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）を、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から購入し、そして実験の前に少なくとも１週間、実験室で慣らせた。この動物をマイクロ−インスレーターケージにおいて、ケージ当たり５〜７匹の動物で、収容した。マウスを１２時間、明／暗サイクルで維持し、そしてオートクレーブ処理した齧歯類用食物および水を与えた。ケージを洗浄し、毎週１回床敷を交換した。照射したトウモロコシの穂軸（ｃｏｒｎ  ｃｏｂ）の床敷を使用した。動物を毎日観察し、臨床的徴候を書き留めた。
【００６９】
ホルモン非応答性前立腺腫瘍細胞株、ＤＵ−１４５（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｅｌｌ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ，ＭＤ）を、マウスに注射する前に液体培養物中で維持した。ＤＵ−１４５細胞を、５％ウシ胎仔血清を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）とともに培養フラスコで増殖させた。付着性のＤＵ−１４５を、トリプシン（０．０５％）／ＥＤＴＡ（０．５３ｍＭ）（Ｇｉｂｃｏ）を使用してフラスコから回収し、そして低速遠心分離（１０００〜１２００×ｇ）によって収集した。細胞を、ＤＭＥＭ中、１０７／ｍｌで再懸濁した。各マウスを、２７ゲージ針およびシリンジを使用して、直立後面（ｒｉｇｈｔ  ｒｅａｒ）フラスコにおいて、１００μｌで１０６ＤＵ−１４５を皮下的（Ｓ．Ｑ．）に注射した。腫瘍を増殖させ、処置の開始の前に、約５〜１０ｍｍ３の明白な腫瘍サイズに達した。この腫瘍容積は、代表的に、注射後、１０〜１５日以内に達した。動物を、各群について全体的に等しい平均腫瘍容積を与えるように種々の処置群に分けた。腫瘍サイズを、ノギスを用いて２つの垂直寸法で、週に２回測定し、式（ｌ×ｗ２）／２を使用して、腫瘍容積に変換し、ここで、ｌおよびｗは、それぞれ、長い寸法および短い寸法を示す。動物の体重を、腫瘍を測定した同じときに、毎週２回量った。罹患率および死亡率を、毎日モニターした。
【００７０】
ＳＬ−１１１８０処置を、ＤＵ−１４５腫瘍細胞注射の約１５日後に開始した。ＳＬ−１１１８０を、２５％ＤＭＳＯ、３５％グリセロールおよび４０％蒸留脱イオン水からなる送達ビヒクル中で処方した。薬物を５週間、毎週１回、各マウスに対して、１００〜２００ｍｇ（投与の経路に依存する）で投与した。投薬量レベルを、正確な体重によって決定した。腹腔的（Ｉ．Ｐ．）に投与された送達ビヒクルで処置されたマウスは、プラシーボコントロールとして役立てた。
【００７１】
（ｂ）実験１において、プラシーボに対して腫瘍モデルにおけるＳＬ−１１１８０の効力を比較した。ＳＬ−１１１８０を、３つの異なる経路（Ｉ．Ｐ．経路、経口経路、Ｓ．Ｑ．経路のいずれか）を介した投与した。処置群当たり５匹のマウスを試験した。１００ｍｇ／ｋｇ（毎週１回）の投薬量を、２７ゲージ針を使用して、Ｉ．Ｐ．処置群およびＳ．Ｐ．処置群において投与した。経口処置群に、１８ゲージ供給針（Ｐｏｐｐｅｒ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ，ＮＹ）を使用して、２００ｍｇ／ｋｇ（毎週１回）でＳＬ−１１１８０を与えた。インビボでのＤＵ−１４５に対するＳＬ−１１１８０の効力、および全体重に対するこの薬物の効果を図２および３にそれぞれ示す。
【００７２】
図２に示される結果は、ＳＬ−１１１８０での処置が、このモデルにおける腫瘍増殖を阻害し得ることを強く示す。処置コントロールと比較して、３つの処置経路（Ｉ．Ｐ．、経口、Ｓ．Ｑ．）全てが、腫瘍サイズの有意な減少を示した。１００ｍｇ／ｋｇでＩ．Ｐ．によって投与されたＳＬ−１１１８０は、３１日目まで、腫瘍容積において１０分の１の減少まで最も劇的な効果を示した。ＳＬ−１１１８０処置動物において、このときの平均腫瘍容積は、３９ｍｍ３であったが、プラシーボ処置群における腫瘍容積は、４０５ｍｍ３であった。５〜６倍の腫瘍増殖の低いが有意な阻害が、約３１日後に見られた。経口経路およびＳ．Ｑ．経路の両方によって投与されるＳＬ−１１１８０は、プラシーボコントロールと比較して、腫瘍サイズにおいて全体で２倍の減少の中間的な効力を示した。Ｉ．Ｐ．投与と比較したＳ．Ｑ．処置動物において見られたより低い効力は、Ｓ．Ｑ．投与部位におけるＳＬ−１１１８０の沈着に起因しているかもしれない。経口処置による減少した効力は、おそらく、ＳＬ−１１１８０の減少したバイオアベイラビリティーに起因する。
【００７３】
図３に示すように、３つ全ての投与経路において用量で送達されるＳＬ−１１１８０は、体重によって測定される場合、マウスにおいて顕著な毒性は示されなかった。顕著な罹患率も死亡率も注意されず、全ての処置した動物が健常に見えた。さらに、ＳＬ−１１１８０で処置した全てのマウスが、プラシーボコントロールと一致して、１５〜２０％の体重を着々と増加させた。注意に値する唯一の観察は、Ｓ．Ｑ．処置群における注射部位で沈着する薬物の明確な蓄積が存在することである。薬物の沈着は、動物の健康に影響しないようであるが、腫瘍に達する能力を妨害しているかもしれない。
【００７４】
（ｃ）ＤＵ−１４５異種移植片に対するＳＬ−１１１８０の効力を、ドキソルビシン（このモデルにおいて効果的であることが公知の幅広く使用される抗新生物剤）と比較した。１群当たり６〜７匹のヌードマウスを、マウス当たり１０６細胞で、ＤＵ−１４５を用いて各々注射した。一旦、異種移植片が確立されると、マウスを、１２０ｍｇ／ｋｇのＳＬ−１１１８０または８ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンのいずれかで、Ｉ．Ｐ．で処置した。８ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの用量は、インビボでの化学治療について、しばしば公開される最上位の用量である。ＳＬ−１１１８０を、ＤＭＳＯ／グリセロール／水送達ビヒクル中で上記のように調製し、そしてドキソルビシン−塩酸塩（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を、水中で調製した。送達ビヒクルでＩ．Ｐ．で処置したマウスを、プラシーボコントロールとして役立てた。動物を、５週間、毎週１回処置した。
【００７５】
ドキソルビシンと比較した、ＳＬ−１１１８０による異種移植でのＤＵ−１４５の増殖を阻害する能力を、図４に示す。腫瘍容積は、プラシーボコントロール腫瘍と比較して、ＳＬ−１１１８０での５回の処置後に、動物において平均で６倍の減少があった。注射の４６日後のプラシーボコントロール群における平均の腫瘍容積は、４７０ｍｍ３であり、一方、ＳＬ−１１１８０処置群の腫瘍容積は、７４ｍｍ３であった。腫瘍容積は、ドキソルビシンでの５回の処置後に、４．４倍の減少であった。このときこの群における平均の腫瘍容積は、１０６ｍｍ３であった。この実験は、最初の実験において見出されたように、異種移植片においてＤＵ−１４５の増殖をＳＬ−１１１８０が効果的に阻害する能力を確認する。さらに、これは、ＳＬ−１１１８０が、ドキソルビシンよりも効果的であり得ることを示す。図５において以下に示されるように、ドキソルビシンと比較したＳＬ−１１１８０による腫瘍増殖のより高い阻害は、その減少した毒性のため、かなり有意であり得る。
【００７６】
体重によって決定される場合、ドキソルビシンと比較したＳＬ−１１１８０のヌードマウスにおける毒性を図５に示す。予期されるように、プラシーボコントロール処置動物は、経時的に着々と体重を増加し、毒性がない。有意なことに、１２０ｍｇ／ｋｇの用量でＩ．Ｐ．で投与されたＳＬ−１１１８０処置マウスは、明白な毒性を示さなかった。明白な罹患率が注意されず、全ての処置された動物が健常であるようであり、体重の損失無しで体重を維持した（図５）。これは、最初の実験における結果と一致し、わずかに少ない用量（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスは、体重を増加した。対照的に、ドキソルビシンで処置したマウスは、重篤な体重の損失および死によって明らかなように、有意な毒性の副作用を示した。図５に示されるように、２５日目の第２の処置後、図５に示されるように、ドキソルビシン処置マウスでの全ての動物が、体重を損失し始めた。５回の処置後、生存するマウスの平均の群の体重は、２７％低下した。８ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンでの５回の処置後、半分のみの動物（３／６）が生存した。その群において、一匹のマウスが、３回目、４回目、および５回目の処置後に、数日で死亡した。この用量でのドキソルビシンによる重篤な毒性は、おそらく、腫瘍増殖を阻害する能力について一部原因となる（図４）。より少ない処置用量のドキソルビシンは、毒性を改善するが、結果として、腫瘍増殖を阻害する能力を減少させる。
【００７７】
これらの実験は、Ｉ．Ｐ．によって全身的に投与されるＳＬ−１１１８０（ポルフィリン−ドキソルビシン結合体）が、インビボで前立腺癌に対して有効な治療剤であることを示す。さらに、安全性および効率によって判断する場合、ＳＬ−１１１８０は、ドキソルビシンと比較して優れた薬物である。ポルフィリンとドキソルビシンの結合体（ＳＬ−１１１８０）は、ドキソルビシン単独よりもかなり毒性が低いが、ドキソルビシンの潜在的な抗癌特性は維持される。このＳＬ−１１１８０の減少した毒性は、ポルフィリンによる癌細胞への改善された標的化に起因すると考えられる。
【００７８】
本明細書中で言及されるすべての参考文献、刊行物、特許および特許出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【００７９】
上記の発明は、明瞭性および理解の目的のために、図面および実施例を通して幾分詳細に記載されているが、特定の変形および改変が実用的であることは、当業者に明らかである。従って、この記載および実施例は、本発明の範囲を限定することとして解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって描写される。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、メソポルフィリンＩＸおよびドキソルビシン由来ＳＬ−１１１８０の合成を記載する。
【図２】図２は、マウスのＤＵ−１４５腫瘍細胞異種移植片の増殖に対する、ＳＬ−１１１８０の効果を示す。
【図３】図３は、ＤＵ−１４５腫瘍細胞異種移植片を有するマウスの体重に対する、ＳＬ−１１１８０の投与の効果を示す。
【図４】図４は、マウスにおけるＤＵ−１４５腫瘍細胞異種移植片の増殖に対する、ＳＬ−１１１８０投与  対  ドキソルビシン投与の効果を示す。
【図５】図５は、ＤＵ−１４５腫瘍細胞異種移植片を有するマウスの体重に対する、ＳＬ−１１１８０投与  対  ドキソルビシン投与の効果を示す。
【図１】
2005539011.tif 000010
【図２】
2005539011.tif 000011
【図３】
2005539011.tif 000012
【図４】
2005539011.tif 000013
【図５】
2005539011.tif 000014
【国際調査報告】
2005539011.tif 000015
2005539011.tif 000016
2005539011.tif 000017
2005539011.tif 000018
2005539011.tif 000019