(57)【要約】【課題】支持体１ｇあたりのクラウンエーテル基が高密度となる支持体の製造に使用し得る、クラウンエーテルとケイ素のウレイド誘導体またはカルバメート誘導体およびその製造方法を提供する。【解決するための手段】本発明は式（Ｉ）：【化６１】2005515257.tif 000067で示されるクラウンエーテルとケイ素の、ウレイド誘導体またはカルバメート誘導体に関する。これらの誘導体はクロマトグラフィーによるカチオンの分離およびアミノ酸などのアミン官能基を含んでなる分子の分離用の支持体を得る目的で、シリカゲルにグラフト化することができる。
2005515257.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005515257.tif 000041
（ただし、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子または炭素原子１個もしくは２個のアルコキシ基を表す；
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメトキシ基またはエトキシ基を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が塩素を表す請求項１記載の化合物。
【請求項４】
炭素原子１〜２０個の炭化水素基が、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる置換または非置換のアルキレン、アリレン、アルキルアリレンもしくはアリールアルキレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が式−（ＣＨ２）ｎ−（ただし、ｎは１〜２０の整数である）で示されるアルキレン基である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が式（ＩＩ）：
【化２】
2005515257.tif 000042
（ただし、式中、ｐおよびｑは同一または異なって、ｐ＋ｑ≦１４となる整数である）
で示される基である請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が単結合またはメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が下記式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）：
【化３】
2005515257.tif 000043
【化４】
2005515257.tif 000044
の一つに相当するクラウンエーテル由来の基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）：
【化５】
2005515257.tif 000045
【化６】
2005515257.tif 000046
【化７】
2005515257.tif 000047
【化８】
2005515257.tif 000048
から選択される化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化９】
2005515257.tif 000049
（ただし、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子または炭素原子１個もしくは２個のアルコキシ基を表す；
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−ＮＨ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）：
【化１０】
2005515257.tif 000050
で示されるイソシアネート（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりである）と式：Ｒ７Ｒ６ＮＨ２（Ｖ）で示されるアミン（式中、Ｒ６よびＲ７は上記定義のとおりである）とを反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化１１】
2005515257.tif 000051
（ただし、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子または炭素原子１個もしくは２個のアルコキシ基を表す；
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−Ｏ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）：
【化１２】
2005515257.tif 000052
で示されるイソシアネート（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりである）と式：Ｒ７Ｒ６ＯＨ（ＶＩ）で示されるアルコール（式中、Ｒ６よびＲ７は上記定義のとおりである）とを反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化１３】
2005515257.tif 000053
（ただし、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子または炭素原子１個もしくは２個のアルコキシ基を表す；
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される化合物の製造方法であって、式（Ｘ）：
【化１４】
2005515257.tif 000054
（ただし、式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記定義のとおりである；Ｒ８は置換または非置換の炭素原子１〜１８個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す）
で示される化合物と式（ＸＩ）：
【化１５】
2005515257.tif 000055
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである；またＲ９は単結合であるか、または式：−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−（ｔは１〜９の整数である）で示される基である；Ｒ８およびＲ９はその組合せでＲ９−（ＣＨ２）２−Ｒ８−となり、Ｒ４基に相当するものとなる）で示される化合物とを反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項１３】
イソシアネートが、式（ＶＩＩ）：
（Ｃ２Ｈ５Ｏ）３Ｓｉ−（ＣＨ２）３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ    （ＶＩＩ）
に相当し、アミンが、式（ＶＩＩＩａ）：
【化１６】
2005515257.tif 000056
に相当するものである請求項１０記載の製造方法。
【請求項１４】
式（ＸＩＩＩａ）：
【化１７】
2005515257.tif 000057
で示される化合物の製造方法において、式（Ｘｂ）：
【化１８】
2005515257.tif 000058
で示される化合物と式（ＸＶａ）：
（ＣＨ３Ｏ）３−Ｓｉ−（ＣＨ２）３−ＳＨ    （ＸＶａ）
で示される化合物とを反応させることを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
【請求項１５】
式（ＸＩＩＩｂ）：
【化１９】
2005515257.tif 000059
で示される化合物の製造方法において、式（Ｘｂ）：
【化２０】
2005515257.tif 000060
で示される化合物と式：Ｃl３ＳｉＨ（ＸＶｂ）で示される化合物とを反応させることを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
【請求項１６】
シリカゲルに基づいた支持体であって、クロマトグラフィーによる分離に有用であり、式（ＸＶＩ）：
【化２１】
2005515257.tif 000061
（ただし、式中、
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される基を含有してなり、該基が式：
【化２２】
2005515257.tif 000062
で示される少なくとも１つのシロキサンラジカルを含んでなる少なくとも１つの共有結合によりシリカゲルにグラフトしている支持体。
【請求項１７】
式（ＸＶＩ）で示されるグラフト基の密度が支持体１ｇあたり少なくとも０．５ｍｍｏｌである請求項１６記載の支持体。
【請求項１８】
シリカゲルにグラフトする基が下記式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）または（ＸＸＩ）の１つに相当するものである請求項１６または１７記載の支持体：
【化２３】
2005515257.tif 000063
【化２４】
2005515257.tif 000064
【請求項１９】
式（ＸＶＩ）:
【化２５】
2005515257.tif 000065
（ただし、式中、
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される基によりグラフト化したシリカゲルから調製される支持体の製造方法であって、液体有機相のシリカゲル懸濁液と、式（Ｉ）：
【化２６】
2005515257.tif 000066
（ただし、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子または炭素原子１個もしくは２個のアルコキシ基を表す；
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される化合物の有機溶媒溶液とを接触させることを特徴とする製造方法。
【請求項２０】
液体有機相がトルエン、キシレン、ピリジン／トルエン混合物、ピリジン／キシレン混合物、ピリジン／ヘプタン混合物、ピリジン／キシレン／水混合物、ピリジン／トルエン／水混合物またはピリジン／ヘプタン／水混合物からなるものである請求項１９記載の製造方法。
【請求項２１】
液相が１，４−ジオキサンと塩酸の混合物である請求項１９記載の製造方法。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメトキシもしくはエトキシ基または塩素原子である請求項１９〜２１記載の製造方法。
【請求項２３】
請求項１６〜１８のいずれかに記載のシリカゲルに基づく支持体、または請求項１９〜２２のいずれかに記載の製造方法により得られる支持体の、クロマトグラフィーによるカチオンの分離またはアミン官能基を含んでなる分子の分離のための使用。
【請求項２４】
アミン官能基を含んでなる分子がアミノ酸である請求項２３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、クロマトグラフィーによるカチオンの分離およびアミノ酸などのアミン官能基を含んでなる分子の分離を企図する支持体の調製に使用し得る、新規クラウンエーテルのおよびケイ素のウレイドまたはカルバメート誘導体である。より詳しくは、本発明はクラウンエーテルウレイドまたはカルバメート基をグラフト化したシリカゲルに基づいた支持体に関する。
【背景技術】
【０００２】
クラウンエーテルを含んでなる基をシリカゲルにグラフトさせることはすでに試行されており、例えば、以下の文献に記載されている（非特許文献１〜５参照）。
【０００３】
しかし、使用されている合成経路は複雑であり、クラウンエーテルをシリカゲルに結合するために使用した接合手にはウレイド基もカルバメート基も含んでいない。さらに、これらの合成ではシリカゲルにグラフトさせた高密度の基を得ることができない。
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ９７， １９７５， Ｐ．１２５９−１２６１
【非特許文献２】Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， ５５， １９８３， Ｐ．４６３−４６７
【非特許文献３】Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ， ５６， １９８３， Ｐ．３０５２−３０５６
【非特許文献４】Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ， ５９， １９８６， Ｐ．１４７５−１４８０
【非特許文献５】Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， ６８， １９９６， Ｐ．２８１１−２８１７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明によると、クラウンエーテルとケイ素のウレイド誘導体またはカルバメート誘導体により、シリカゲルを素材とする支持体において、支持体１ｇあたりのクラウンエーテル基が高密度となる支持体を取得し得ることが判明した。
【０００６】
従って、本発明の主題はかかる支持体の製造に使用し得る新規化合物、クラウンエーテルとケイ素のウレイドまたはカルバメート誘導体である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明による化合物は式（Ｉ）：
【０００８】
【化２７】
2005515257.tif 000003
【０００９】
（ただし、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子または炭素原子１個もしくは２個のアルコキシ基を表す；
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される化合物に一致する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の、シリカゲルに基づいた支持体は、取分けクロマトグラフィーによるカチオン類またはアミン官能基含有分子の分離に有用である。
この場合、当該分子のアミン官能基は、無機酸または有機酸、例えば、過塩素酸と錯体を形成したものであり、その分離機構は各アミノ酸に対して異なったＮＨ３＋アンモニウム官能基の錯形成定数を伴う。
【００１１】
クラウンエーテル由来の基Ｒ７は、勿論、分離するカチオンまたは分子に対応して選択する。
クロマトグラフィーによる分離は高速液体クロマトグラフィーにより、この技術について通常使用される規則に従って実施することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明におけるこれらの化合物は三官能性シラン基を含んでなり、当該シラン基がシリカゲルに対する該化合物のグラフトを実施可能とする。
【００１３】
好ましくは、三官能性シラン基のＲ１、Ｒ２およびＲ３基はメトキシまたはエトキシである。しかし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、好ましくは、塩素である三官能性シランを使用することも可能である。
【００１４】
これらの化合物において、Ｒ４およびＲ６は独立して置換または非置換の脂肪族、環状脂肪族または芳香族炭化水素基を表し、これらはＯ、Ｓ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる。また、Ｒ６は単結合も表し得る。
【００１５】
従って、Ｒ４およびＲ６は、例えば、式：−（ＣＨ２）ｎ−（ただし、ｎは１〜２０の整数である）で示されるアルキレン基、フェニレン基のようなアリレン基、パラ−キシレン基のようなアルキルアリレン基、アリールアルキレン基、およびＯ、Ｓ、Ｎおよび／またはＳｉ原子によって任意に連結された一連のアルキレンとアリレン基からなる基、であり得る。
【００１６】
かかる一連の基の例として式（ＩＩ）で示される基を例示し得る。
【００１７】
【化２８】
2005515257.tif 000004
【００１８】
（ただし、式中、ｐおよびｑは同一または異なって、ｐ＋ｑ≦１４となる整数である）
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ５は−ＮＨ−（ウレイド誘導体に相当する）または−Ｏ−（カルバメート誘導体に相当する）を表し得る。
【００２０】
本発明によると、基Ｒ７はクラウンエーテル由来のものであり、例えば、以下の式のものに相当する：
【００２１】
【化２９】
2005515257.tif 000005
【００２２】
【化３０】
2005515257.tif 000006
【００２３】
【化３１】
2005515257.tif 000007
【００２４】
【化３２】
2005515257.tif 000008
【００２５】
【化３３】
2005515257.tif 000009
【００２６】
【化３４】
2005515257.tif 000010
【００２７】
好ましくは、Ｒ７は式（ＩＩＩａ）で示されるベンゾ１８Ｃ６クラウンエーテルより誘導される基を表す：
【００２８】
【化３５】
2005515257.tif 000011
【００２９】
または式（ＩＩＩｂ）で示される１８Ｃ６クラウンエーテルより誘導される基を表す。
【００３０】
【化３６】
2005515257.tif 000012
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【００３２】
【化３７】
2005515257.tif 000013
【００３３】
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義と同様である）
に相当するイソシアネートから、式：Ｒ７−Ｒ６−ＮＨ２（Ｖ）で示されるアミンまたは式：Ｒ７−Ｒ６−ＯＨ（ＶＩ）で示されるアルコール（式中のＲ７はクラウンエーテル由来の基を表し、Ｒ６は上記の意味を有する）との反応により製造し得る。
【００３４】
式（ＩＶ）で示されるイソシアネートと式（Ｖ）または（ＶＩ）で示されるアミンまたはアルコールとの反応については、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ“４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９２， Ｐ．８９１−９０３ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）［６］に記載がある。本発明によると、この反応は式（ＩＶ）で示されるイソシアネートと、イソシアネートに非反応性の溶媒に溶かした式（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物とを混合することにより実施する；非反応性溶媒とは、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル；またはアルカン（ヘキサン、ペンタンなど）およびベンゼン誘導体（ベンゼンおよび誘導体、トルエンなど）などの炭化水素である。
【００３５】
本発明にて好適な式（ＩＶ）で示されるイソシアネートは、式（ＶＩＩ）：
（Ｃ２Ｈ５Ｏ）３Ｓｉ−（ＣＨ２）３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ    （ＶＩＩ）
で示される３−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネートであり、このエステルを式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）：
【００３６】
【化３８】
2005515257.tif 000014
【００３７】
で示されるアミンと反応させ、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）：
【００３８】
【化３９】
2005515257.tif 000015
【００３９】
【化４０】
2005515257.tif 000016
【００４０】
で示される化合物とすることができる。
【００４１】
式（Ｉ）においてＲ５がＮＨを表す化合物のこの製造法においては、以下の方法で進めることが可能である。
【００４２】
式（Ｖ）で示されるアミンを含水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に、例えば、ＴＨＦ１０ｍｌにつきアミン１ｇの割合で溶かし、次いで、式（ＩＶ）で示されるイソシアネートの化学量論量をこの溶液に加える。反応混合物は式（Ｖ）のアミンが完全に消失するまで室温にて撹拌する；該アミンは薄層クロマトグラフィー（アルドリッチプレート、アルミニウム２１９上シリカゲル、Ｂ−２９−１）により展開溶媒としてクロロホルム−メタノール（７５：２５）混液を用いてモニターする。
【００４３】
次いで、反応混合物を３０℃の水浴上、溶媒が完全に除去されるまで減圧留去する。収率は定量的である。
【００４４】
式（Ｉ）においてＲ５がＯを表す化合物を製造しようとする場合には、式（Ｖ）で示されるアミンの代わりに、式（ＶＩ）で示されるアルコールを用いて、同様の方法で製造を実施する。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物の製造に使用する式（ＩＶ）で示されるイソシアネートは市販の製品であるか、または当業者周知の常套的方法で製造することができる。
式（Ｖ）で示されるアミンおよび式（ＶＩ）で示されるアルコールもまた市販の製品であるか、または常套的方法で製造することができる。
【００４６】
市販製品として例示し得る製品は以下のとおりである：
２−（アミノメチル）−１５−クラウン−５：アルドリッチ化学品番号３８，８４１−６
２−（アミノメチル）−１８−クラウン−６：アルドリッチ化学品番号３８，８４３−２
４’−アミノベンゾ−１５−クラウン−５：アルドリッチ化学品番号３９，３４２−８
４’−アミノベンゾ−１８−クラウン−６：アルドリッチ化学品番号４４，４０２−２
４’−アミノ−５’−ニトロベンゾ−１５−クラウン−５：アルドリッチ化学品番号４４，４０３−０
２−（ヒドロキシメチル）−１２−クラウン−４：アルドリッチ化学品番号３８，２６５−５
２−（ヒドロキシメチル）−１５−クラウン−５：アルドリッチ化学品番号３８，８４２−４
２−（ヒドロキシメチル）−１８−クラウン−６：アルドリッチ化学品番号３８，８４４−０
ただし、このリストは本発明に使用し得る化合物に関して制限を加えるものではない。
【００４７】
別の態様によると、式（Ｉ）においてＲ５がＮＨまたはＯを表す化合物は、式（Ｘ）：
【００４８】
【化４１】
2005515257.tif 000017
【００４９】
（ただし、式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記定義のとおりである；Ｒ８は置換または非置換の炭素原子１〜１８個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す）
で示されるエチレン化合物と式（ＸＩ）：
【００５０】
【化４２】
2005515257.tif 000018
【００５１】
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである；またＲ９は単結合であるか、または式：−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−（ただし、ｔは１〜９の整数である）で示される基である；Ｒ８およびＲ９はその組合せでＲ９−（ＣＨ２）２−Ｒ８−となり、Ｒ４基に相当するものとなる）
で示される化合物とを反応させることにより製造し得る。
【００５２】
式（Ｘ）で示されるエチレン化合物は、式（ＸＩＩ）：
ＣＨ２＝ＣＨ−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ    （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ８は上記の意味を有する）
で示される二官能性イソシアネートと、上記の式（Ｖ）または（ＶＩ）で示されるアミンまたはアルコールとを反応させることにより製造し得る。本反応は上記の式（ＩＶ）で示されるイソシアネートと、式（Ｖ）または（ＶＩ）で示されるアミンまたはアルコールとの反応による式（Ｉ）の化合物の製造について記載した反応と同じである。式（Ｘ）で示されるエチレン化合物は、従って、式（ＩＶ）のイソシアネートを式（ＸＩＩ）のイソシアネートと置換えて、式（Ｉ）で示される化合物の合成と同じ方法で合成し得る。
【００５３】
式（ＸＩＩ）で示されるエチレン化合物はアリルイソシアネートなど、市販製品であるか、または米国特開４，５１８，７５８号公報［７］に記載された常套的方法により入手することができる。
【００５４】
式（ＸＩＩ）で示される好適な化合物は、アリルイソシアネート、４−アリルオキシフェニルイソシアネートおよび４−ペンテニルオキシフェニルイソシアネートである。
【００５５】
式（Ｘ）で示される好適な化合物は、以下のとおりである：
【００５６】
【化４３】
2005515257.tif 000019
【００５７】
【化４４】
2005515257.tif 000020
【００５８】
Ｒ９が式：−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−で示される基であるこの別の形状においては、式（ＸＩ）で示されるシランチオールと式（Ｘ）で示されるエチレン化合物との付加反応を使用するが、この反応はアンチ−マルコニコフ付加反応であって、フリーラジカルの存在下にチオエーテルを形成する。
【００５９】
チオエーテル官能基を含んでなる共有結合を介して支持体に固定化するためのこのタイプの反応は以下の文献に記載されている：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２６， １９８５， Ｐ．３３６１−３３６４ ［８］ 及び Ｎｅｗ Ｊ． Ｃｈｅｍ．， １３， １９８９， Ｐ．６２５−６３７ ［９］。
【００６０】
この合成では、式（Ｘ）で示されるエチレン化合物を、先ずチオール官能基に不活性な有機溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフランまたはクロロホルムなどに溶かし、次いで、Ｒ９が−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−である式（ＸＩ）のシランチオールを冷却条件下に化学量論量または過剰量（５０モル％まで）加える。触媒量のフリーラジカル開始剤を反応媒体に加える。この開始剤は過酸化ベンゾイルでよい。反応媒体は式（Ｘ）の原料エチレン化合物が消失するまで還流する；この化合物は薄層クロマトグラフィーまたは赤外スペクトル（エチレン官能基吸収帯の消失）によりモニターし得る。好適な加熱時間は２４時間である。このようにして得られる式（Ｉ）の化合物は、次いで、常圧下に、さらに減圧下に溶媒を蒸発乾固させることにより単離する。
収率は定量的（１００％）である。
【００６１】
この代替形状において、式（ＸＩ）で示される原料化合物はヒドロシラン（Ｒ９が単結合を表す）であるか、またはチオール（Ｒ９が−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−を表す）でもよい。
かかる化合物の例示としては、トリクロロシラン、トリメトキシシラン、（３−メルカプトプロピル）−トリメトキシシランおよびトリエトキシシランなどであり、これらは市販の化合物である。
【００６２】
式（ＸＩ）で示される他の化合物は常套の方法で製造することができる。
この代替形状は特に下記式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）で示される化合物の製造に使用することができる。
【００６３】
【化４５】
2005515257.tif 000021
【００６４】
【化４６】
2005515257.tif 000022
【００６５】
すなわち、式（Ｘｂ）：
【００６６】
【化４７】
2005515257.tif 000023
【００６７】
で示されるエチレン化合物と式：（ＣＨ３Ｏ）３Ｓｉ−（ＣＨ２）３−ＳＨ（ＸＶａ）または式：Ｃl３ＳｉＨ（ＸＶｂ）で示される化合物とを反応させることにより式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）で示される化合物を製造する。
【００６８】
この代替形状において、Ｒ９が単結合である場合、式（Ｘ）で示されるエチレン化合物と式（ＸＩ）で示されるヒドロシランとの反応はヒドロシリル化反応である。
このタイプの反応は、ＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈＩａ， Ｖｏｌ． ２５， Ｎｏ．４， １９８８， ｐａｇｅｓ ２６５−２７１ ［１０］ に記載されている。
この反応は以下の方法により実施し得る。
【００６９】
式（Ｘ）で示されるエチレン化合物をヒドロシリル化反応に不活性な溶媒、例えば、アルカン、ベンゼン誘導体またはハロゲン化炭化水素、取分け、トルエン、１，４−ジオキサンまたはクロロホルムに溶かす。次いで、この溶液に式（ＸＩ）で示されるヒドロシランを化学量論量または過剰量（１０モル％まで）、好ましくは化学量論量を加え、次いで、触媒量のロジウムまたは白金ベースの金属錯体、例えば、ヘキサクロロ白金酸を反応媒体に加える。反応物は式（Ｘ）で示されるエチレン化合物が消失し、式（ＸＩ）で示されるヒドロシランが消失するまで溶媒還流させる。この消失は薄層クロマトグラフィーまたは赤外スペクトル（エチレン官能基吸収帯の消失）によりモニターし得る。次いで、反応媒体を冷却し、濾過してロジウムまたは白金ベースの錯体を除去する。式（Ｉ）で示される化合物を含んでなる濾液を乾固する。収率は定量的（１００％）である。
【００７０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物はシリカゲルに基づいた支持体の製造に使用可能であり、該支持体は金属カチオンの、またアミン官能基を含んでなる有機分子のクロマトグラフィーによる分離に有用である。
【００７１】
従って、本発明のもう一つの主題は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の同位体のクロマトグラフィーによる分離に有用なシリカゲルに基づいた支持体であって、式（ＸＶＩ）：
【００７２】
【化４８】
2005515257.tif 000024
【００７３】
（ただし、式中、
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される基を含有してなり、該基が式：
【００７４】
【化４９】
2005515257.tif 000025
【００７５】
で示される少なくとも１つのシロキサンラジカルを含んでなる少なくとも１つの共有結合によりシリカゲルにグラフトしている支持体にある。
好ましくは、式（ＸＶＩ）で示されるグラフト化した基の密度は支持体１ｇあたり、少なくとも０．５ｍｍｏｌである。
シリカゲルにグラフト化する基を例示すると、以下の式の一つに相当する：
【００７６】
【化５０】
2005515257.tif 000026
【００７７】
【化５１】
2005515257.tif 000027
【００７８】
かかる支持体は、液体有機相のシリカゲル懸濁液と、式（Ｉ）：
【００７９】
【化５２】
2005515257.tif 000028
【００８０】
（ただし、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子または炭素原子１個もしくは２個のアルコキシ基を表す；
Ｒ４は置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ５は−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｒ６は単結合あるいは置換または非置換の炭素原子１〜２０個の炭化水素基であって、その鎖にＳ、Ｏ、ＮおよびＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含んでなる基を表す；
Ｒ７はクラウンエーテル由来の基を表す）
で示される化合物の有機溶媒溶液とを接触させることにより製造することができる。
【００８１】
本発明によると、液体有機相は、トルエン、キシレン、ピリジン／トルエン混合物、ピリジン／キシレン混合物、ピリジン／ヘプタン混合物、ピリジン／キシレン／水混合物、ピリジン／トルエン／水混合物またはピリジン／ヘプタン／水混合物からなる。
好ましくは、水を含んでなる液体有機相を使用する。
【００８２】
これは、水の存在下では、クラウンエーテルの籠の容積がもたらす立体障害にもかかわらず、相当程度のグラフトが得られること、それが微量分析の結果から計算され、その程度は今日まで知られる最大値を大きく超えていること、またそれは特別に有効な“ポリマーグラフト”によってのみ説明し得ることが判明したことによる。ポリマーグラフトの考え方は、ローゼら（Ｒｏｓｓｅｔ， Ｒ．， Ｃｌａｕｄｅ， Ｍ．  ａｎｄ  Ｊａｒｄｙ， Ａ． “Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅｓ  ｅｎ  ｐｈａｓｅ  Ｌｉｑｕｉｄｅ  ｅｔ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｑｕｅ” （超臨界液相クロマトグラフィー法）， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１， Ｍａｓｓｏｎ， １２０  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ  Ｓａｉｎｔ−Ｇｅｒｍａｉｎ， ７５２８０  Ｐａｒｉｓ  Ｃｅｄｅｘ  ０６， ｐａｇｅｓ ２９０−２９９ ［１１］）の著書に説明がある。取分け、水の存在下での三官能性シランとシリカゲルとの重合反応は、以下の式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）：
【００８３】
【化５３】
2005515257.tif 000029
【００８４】
（ただし、式中、Ｒは式（ＸＶＩ）で示される基を表す）
で示される基を形成させる。
【００８５】
文献［１１］の第２９３ページには、オクタデシルシランに基づいたポリマーグラフトにより炭素の最大レベルは１０％であり、これは平均グラフト密度１〜２μｍｏｌ／ｍ２に相当すると述べている（同著書の２９０ページ、図ＩＸ−６）。驚くべきことに、本発明者らは、水の存在下で三官能性シランを用い、また単一段階でシリカのシラン化反応を行うと、得られるグラフトのレベルがシリカ１グラムあたり、ベンゾ−１５Ｃ５クラウンエーテル０．５ｍｍｏｌを大きく上回り、それがクラウンエーテルの特性と原料シリカの特性に依存し、炭素のレベル（微量分析により計算）が１２％を大幅に超え、２０％までにも及ぶ値を得ることが可能となり、また、これはシリカゲル１ｍ２あたり、ベンゾ−１５Ｃ５クラウンエーテルを３．２〜３．８μｍｏｌ含む範囲レベルに相当することを見出した。
【００８６】
ケイ素化合物をシリカゲルにグラフトする方法は、スコットの著書（Ｓｃｏｔｔ， Ｒ．Ｐ．Ｗ．， “Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ａｎｄ Ｂｏｎｄｅｄ Ｐｈａｓｅｓ： Ｔｈｅｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅ ｉｎ ＬＣ”（シリカゲルと結合相：その製造、性質およびＬＣでの使用）， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．， １９９３， ｐａｇｅｓ １４０−１７５ ［１２］）に記載されている。
【００８７】
トルエンまたはキシレンは、それぞれその高い沸騰点（１１０℃および１３８〜１４０℃）の故に、このグラフト化反応溶媒として推奨される。著者らは、シリカを２５０℃で２時間乾燥して存在する水を除去し、それをナトリウムで乾燥したトルエンで分散する（トルエン１００ｍｌ中１０ｇ）ことを推奨している。シランは、化学量論量の小過剰をシリカに存在するシラノール数に関して計算し（これらは一般にサプライヤーが提供する）、使用する。シランを溶解するためには、シリカ１０ｇあたりピリジン５ｍｌを要するが、このピリジンは反応に際して放出される塩酸を中和するためにも使用される。ピリジン／シラン溶液は冷却条件下にシリカ／トルエン懸濁液に約１５分で流し込み、反応物を５時間還流させる。次いで、これを濾過し、フィルター上残渣をトルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、５０／５０（容量）メタノール／水およびメタノールで順次洗浄し、乾燥する。
【００８８】
同著者らは、使用するシランがアルコキシシラン（より一般的にはメトキシ−またはエトキシ−シラン）である場合、少し異なる手法を採ることを推奨している。ピリジンはもはや使用されず（捕捉するＨＣｌがないので）、３種の出発原料（シリカ１０ｇ、トルエン１００ｍｌおよび小過剰のアルコキシシラン）を混合し、蒸留カラムを備える反応器で５時間還流させる。シラン化反応により形成されるエタノールまたはメタノールは、大気圧下に蒸留することにより、形成されたと同時に除去される。次いで、クロロシランの使用について記載したのと同様の手法に従って、洗浄操作を実施する。
【００８９】
本発明によると、これらの方法で得られるよりも高いレベルのグラフトを得るために、式（Ｉ）のケイ素化合物として、トリアルコキシシラン（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はアルコキシ基である）を高温度で用いるのが好ましく、さらにピリジンと水の可変比の液相を使用するのが好ましい。これは塩基性をもつ溶媒であるピリジンの使用が、驚くべきことに、またすべての予測に反して、シラン化反応を促進させ得るからである。
【００９０】
一例として、グラフトは塩基性媒体中以下の方法で実施し得る。例えば、比表面積３００ｍ２／ｇを有するシリカ１００ｇをキシレン／ピリジン／水混合物からなる液相、例えば、キシレン６００ｍｌ、ピリジン６００ｍｌおよび水９．７２ｇ（すなわち、シリカ１ｇにつき水５．４ｍｍｏｌ）からなる液相に懸濁し、この組合せ物を９０℃とする。これに、１８０×１０−３モル（すなわち、シリカ１ｇにつきクラウンエーテル−シラン１．８ｍｍｏｌ）の割合で式（Ｉ）の化合物を加える。反応懸濁液を２４時間ゆるやかに還流させ、反応物を濾過し、フィルター上の残渣を洗浄、乾燥する。
【００９１】
グラフト化はまた酸性媒体中、例えば、塩酸存在下の液状１，４−ジオキサン相中でも実施可能であり、グラフト化は以下のように行う。
【００９２】
比表面積３００ｍ２／ｇを有するシリカ５ｇを２．３Ｎの塩酸５．７５ｍｌを含む１，４−ジオキサン１１０ｍｌ中に懸濁し、これに一般式（Ｉ）で示される９ｍｍｏｌのシラン（すなわち、モル質量５３０．７０のシラン４．７７ｇ）を１，４−ジオキサン３０ｍｌの溶液として加え、その反応懸濁液を２４時間還流させる。懸濁液を冷却し、次いで濾過し、フィルター上の残渣を洗浄、乾燥する。
【００９３】
本発明の他の特性および利点は以下の記載を通読することでより一層明らかとなろう；勿論、以下の記載は説明のためのものであって、制限を意図するものではなく、添付の図面の参照と共に、本発明実施に際しての例示にすぎない。
【実施例】
【００９４】
実施例１：式（ＩＸａ）で示される４−［３−（トリエトキシシリル）プロピル］ウレイドベンゾ−１８−クラウン−６の合成：
【００９５】
【化５４】
2005515257.tif 000030
【００９６】
９７％の４’−アミノベンゾ−１８−クラウン−６（アルドリッチ参照番号４４，４０２−２、ＭＲ＝３２７．３８）３１．４３ｇ（すなわち、９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４６０ｍｌに溶かす。３−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート（アルドリッチ参照番号４１，３３６−４、ＭＲ＝２４７．３７）２６．１２ｇ（すなわち、１０５．６ｍｍｏｌ；クラウンエーテルに関して１０％過剰に相当）を加え、反応媒体を４８時間室温で撹拌する。続いて、この溶液を水浴上４０℃にて減圧下一定量となるまで蒸発乾固させる。化合物（ＩＸａ）５８ｇを得る。収率はシランを過剰に使用した場合、１００％を超える。
【００９７】
実施例２：式（ＸＩＩＩａ）で示される４−（３−トリメトキシシリル−プロピル−チオペンチルオキシ）フェニルカルバメートメチル−１８−クラウン−６の合成：
【００９８】
【化５５】
2005515257.tif 000031
【００９９】
１）式（ＸＸＩＩ）で示される４−（ペント−４−エノキシ）フェニルイソシアネートの合成：
【０１００】
【化５６】
2005515257.tif 000032
【０１０１】
ａ）パラ−（ペント−４−エノキシ）安息香酸の製造：
水酸化ナトリウム２ｇ、蒸留水１５ｍｌ、４−ヒドロキシ安息香酸メチル７．６ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム０．１６ｇおよび５−ブロモペント−１−エン５．９２ｍｌを連続して反応容器に入れる。室温にて１２時間激しく撹拌する。２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌを加えた後、反応媒体を６０〜８０℃で９０分間加熱する。次いで、蒸留水１２０ｍｌで希釈し、ジエチルエーテル５０ｍｌにて２回抽出する。水相を濃塩酸１０ｍｌで酸性とし、標題の酸を沈殿させる。濾取後、蒸留水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５デシケーター中で乾燥し、標題の酸を９３％の収率で得る。
【０１０２】
ｂ）パラ−（ペント−４−エノキシ）安息香酸塩化物の製造：
パラ−（ペント−４−エノキシ）安息香酸１０．３ｇをトルエン６０ｍｌに懸濁し、これに塩化チオニル１７ｍｌを加える。反応混合物を３０分間加熱還流し、次いで、減圧蒸発させる。得られる残渣を減圧下（１１０℃／１ｍｍＨｇ）に蒸留する。本合成収率は８５％である。
【０１０３】
ｃ）パラ−（ペント−４−エノキシ）ベンゾイルアジドの製造：
塩化パラ−（ペント−４−エノキシ）ベンゾイル１１．２７ｇをアセトン１５ｍｌに溶かした溶液をナトリウムアジド水溶液（蒸留水２２ｍｌ中３．９ｇ）に、激しく撹拌しながら室温で滴下する。添加の終末点で反応媒体を１時間撹拌し、次いで水５０ｍｌで希釈する。沈降により分離した後、得られる無色油状物を硫酸マグネシウムで乾燥する（収率＝８０％）。
【０１０４】
ｄ）パラ−（ペント−４−エノキシ）フェニルイソシアネートの製造：
パラ−（ペント−４−エノキシ）ベンゾイルアジド１１．６ｇを無水トルエン８０ｍｌに溶かし、９０分間還流させる。引き続き、溶媒を減圧留去し、無色油の形状で存在する残渣を減圧（１００℃／１ｍｍＨｇ）蒸留する。本合成収率は９４％である。
【０１０５】
２）式（Ｘｂ）で示される２−［４−（ペント−４−エノキシ）フェニルカルバメートメチル］−１８−クラウン−６の合成：
【０１０６】
【化５７】
2005515257.tif 000033
【０１０７】
上で合成した化合物（ＸＸＩＩ）８．１３ｇ（すなわち、４０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン８０ｍｌに溶かす。２−（ヒドロキシメチル）−１８−クラウン−６（アルドリッチ参照番号３８，４４０−０、Ｃ１３Ｈ２６Ｏ７、ＭＲ＝２９４．３５）４０ｍｍｏｌ（すなわち、１１．７７ｇ）を予めテトラヒドロフラン１１０ｍｌに溶かし、加えて、その反応物を２０〜３０℃にて４８時間撹拌する。引き続き、その媒体を水浴上４０℃にて減圧下一定重量となるまで蒸発乾固させる。収率は定量的である。化合物（Ｘｂ）２０ｇを得る。このものはそのまま次工程にて使用する。
【０１０８】
３）シランチオールのアンチ−マルコニコフ付加：
【０１０９】
【化５８】
2005515257.tif 000034
【０１１０】
２−２で合成した化合物（Ｘｂ）２０ｇまたは４０ｍｍｏｌをクロロホルム２０ｍｌに溶かす。（３−メルカプトプロピル）トリメトキシシラン（アルドリッチ参照番号１３，５６１−７、Ｃ６Ｈ１６Ｏ３ＳＳｉ、ＭＲ＝１９６．３４）７．８５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を予めクロロホルム３０ｍｌに溶かし、これを加えて、その溶液を５日間還流させる。過酸化ベンゾイル２０ｍｇを大よそ２０時間ごとに加える。反応媒体は引き続き一定重量まで減圧下に蒸発乾固させる。収率は定量的である。化合物（ＸＩＩＩａ）２９ｇを得る。
【０１１１】
実施例３：式（ＸＩＩＩｂ）で示される２−［４−（５−（トリクロロシリル）ペンチルオキシ）フェニルカルバメートメチル］−１８−クラウン−６の合成：
【０１１２】
【化５９】
2005515257.tif 000035
【０１１３】
化合物（Ｘｂ）（実施例２−２にて合成）４９．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、予めナトリウムで乾燥した無水ジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶かす。トリクロロシラン（アルドリッチ参照番号１７，５５５−２、ＳｉＨＣｌ３、ＭＲ＝１３５．４５）１３．５４ｇ（すなわち、１００ｍｍｏｌ）をナトリウム乾燥した無水ＤＭＦ５０ｍｌに予め溶かし、これを前述の溶液に加える。１Ｈ２Ｏを水和したヘキサクロロ白金酸（またはヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸・１水和物、アルドリッチカタログ２５，４０９−２、ＭＲ＝４０９．８２、Ｈ２ＰｔＣｌ６・１Ｈ２Ｏ）０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）を反応物に加え、これを８０℃のアルゴン雰囲気下に６０時間おく。２０時間後と４０時間後にヘキサクロロ白金酸０．４ｇを加える。媒体を冷却し、アルゴン下で半融ガラス漏斗Ｎｏ．３により濾過する。
【０１１４】
原料化合物（Ｘｂ）（実施例２−２にて合成）がもつエチレン二重結合の消失を赤外スペクトル法によりモニターする。
濾液は空気と湿気を除去してアルゴン下で維持する。化合物（ＸＩＩＩｂ）６３．３０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を得る。
【０１１５】
以下の実施例４、５および６では、化合物（ＩＸａ）、化合物（ＸＩＩＩａ）および化合物（ＸＩＩＩｂ）によりグラフト化した、シリカゲルを素材とする支持体の製造について説明する。
【０１１６】
実施例４：化合物（ＩＸａ）によりグラフト化したシリカゲルを素材とする支持体の製造
【０１１７】
予め塩酸で還流処理したシリカゲル（直径４０〜６３μｍ、比表面積３００ｍ２／ｇ、孔径１２０Åの球状粒子）５ｇを１，４−ジオキサン５０ｍｌに懸濁する。実施例１にて合成した化合物（ＩＸａ）９ｍｍｏｌ（すなわち、５．４４ｇ）（シリカ１ｇあたり化合物（ＩＸａ）１．８ｍｍｏｌに相当）を予め１，４−ジオキサン５０ｍｌに溶かしたものをシリカゲル懸濁液に加える。シリカ１ｇあたり５．４ｍｍｏｌの水、または２７ｍｍｏｌ（すなわち４８６μｌ）を、１ｍｌのＨＣｌ（すなわち、１２ｍｍｏｌ）、またはシリカ１ｇあたり２．４ｍｍｏｌと共に、反応物に加える。反応懸濁液を４８時間還流させる。次いで、これを冷却し、半融ガラス漏斗Ｎｏ．３により濾過する。沈殿をメタノール１００ｍｌ、トリエチルアミン１００ｍｌ、水１００ｍｌで洗浄し、次いでアセトン１００ｍｌで２回洗浄する。沈殿は減圧オーブン中８０℃にて一定重量となるまで乾燥する。シリカゲル７．１９ｇ（乾燥重量）を得る。
【０１１８】
重量の増加ΔＭは０．７７ｇである。
元素微量分析による炭素の％は１５．２５％、すなわち、シリカ１ｇあたり化合物（ＩＸａ）０．７１ｍｍｏｌである。
【０１１９】
実施例５：化合物（ＸＩＩＩａ）によりグラフト化したシリカゲルを素材とする支持体の製造
【０１２０】
予め塩酸または硝酸で還流処理したシリカゲル（直径２０〜４０μｍ、比表面積３００ｍ２／ｇ、孔径１２０Åの球状粒子）４０ｇをピリジン／ヘプタン２３５ｍｌ／３２．５ｍｌ混合物に懸濁する。この懸濁液は次いでピリジン／ヘプタン／水の三成分系共沸混合物として還流させ、濃縮物１００ｍｌを、還流頭部と分留システムを備えたカラムにより蒸留する。実施例２の化合物（ＸＩＩＩａ）５０ｇ（７２ｍｍｏｌ、またはシリカ１ｇあたり化合物（ＸＩＩＩａ）１．８ｍｍｏｌ）を予めトルエン３００ｍｌに溶かし、反応懸濁液に加える。濃縮物１５０ｍｌを蒸留すると同時に、反応物を４８時間還流させる。反応物を約９０〜９５℃に冷やした後、水３．９ｇ（すなわち、シリカ１ｇあたり水５．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物はさらに４８時間９０〜９５℃で撹拌する。次いで、これを冷却し、半融ガラス漏斗Ｎｏ．３により濾過する。不溶物はメタノール３００ｍｌで、次いで水３００ｍｌで洗浄し、さらにアセトン２００ｍｌで２回洗浄する。引き続き、オーブン中、８０℃にて減圧下に乾固する。
【０１２１】
シリカゲル８０．０ｇ（乾燥重量）を得る。重量増加は４０．０ｇである。元素微量分析による炭素のパーセントは２６．５４％である。支持体１ｇあたりの化合物（ＸＩＩＩａ）のｍｍｏｌ量は０．７９ｍｍｏｌ／ｇである（微量分析により計算）。
【０１２２】
実施例６：化合物（ＸＩＩＩｂ）によりグラフト化したシリカゲルに基づいた支持体の製造
【０１２３】
実施例３で得た濾液を撹拌し、次いで、シリカゲル（直径５μｍ、比表面積３００ｍ２／ｇ、孔径１２０Åの球状粒子）５５．５ｇを加える（シリカ１ｇあたり化合物（ＸＩＩＩｂ）１．８ｍｍｏｌ）。ピリジン１００ｍｌを加える。反応物を４８時間還流させる。シリカ１ｇあたり２．４ｍｍｏｌ（すなわち、２．４ｇ）の水を反応物に加え、再度４８時間還流を維持する。反応物は半融ガラス漏斗Ｎｏ．３により濾過し、メタノール５００ｍｌ、水５００ｍｌで洗浄し、次いでアセトン５００ｍｌで２回洗浄する。固体は一定重量となるまで８０℃で減圧乾燥する。
【０１２４】
シリカゲル１０２ｇ（乾燥重量）を得る。
重量の増加は４６．５ｇである。
微量分析による炭素の％は２６．０８％である。
微量分析によるグラフト化のレベルは０．８７ｍｍｏｌ／ｇである。
【０１２５】
実施例７〜１２：アミノベンゾ−１５Ｃ５クラウンエーテルによりグラフト化したシリカゲルを素材とする支持体の製造
【０１２６】
これらの実施例では実施例４と同じ手法に従って実施したが、シリカゲルの量、化合物（ＸＸ）、すなわち、下記式で示される４−［３−（トリメトキシシリル）プロピル］ウレイドベンゾ−１５−クラウン−５の量、および溶媒は表１に示したものを用いる。
【０１２７】
【化６０】
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【０１２８】
【表１】
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【０１２９】
化合物（ＸＸ）は以下の方法により得られる：
９７％の４’−アミノベンゾ−１５−クラウン−５（アルドリッチ参照番号３９，３４２−８、ＭＲ＝２８３．３３）２７．２ｇ（すなわち、９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム３４５ｍｌに溶かす。３−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート（アルドリッチ参照番号４１，３３６−４、ＭＲ＝２４７．３７）２６．１２ｇ（すなわち、１０５．６ｍｍｏｌ；クラウンエーテルに関して１０％過剰に相当）を加え、その反応媒体を室温で４８時間撹拌する。得られる黄色溶液を水浴上４０℃で一定重量となるまで減圧下に蒸発乾固する。化合物（ＸＸ）５３．３２ｇを得る。シランを過剰に用いた場合、収率は１００％を超える。
【０１３０】
支持体の製造について得られた結果、すなわち、重量増加、元素微量分析による炭素％およびグラフト化合物の量（ｍｍｏｌ／ｇシリカ）についても表１に示す。
【０１３１】
実施例７〜１２において、グラフト化レベルは、シリカ１ｇあたりのグラフト化合物のｍｍｏｌとして表し、元素微量分析により得られた炭素含量から計算したが、これはローゼ（Ｒｏｓｓｅｔ  Ｒ．；文献［１０］２８１ページ）が示した計算方法に従って得たものである。
【０１３２】
実施例１３：アミノ酸の分離
【０１３３】
実施例６で得た支持体（化合物（ＸＩＩＩａ）によりグラフト化したシリカゲル）を用い、フェニルアラニンとフェニルグリシンとを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離する。分離は以下の方法で実施する。
実施例６の支持体３グラムをエタノール２０ｍｌに懸濁し、これを用いてＨＰＬＣカラム（内容積２５０×４．６ｍｍ）に充填する。
【０１３４】
次いで、カラムをエタノール１００ｍｌと水１００ｍｌで洗う。これを次いで以下の移動相で条件化する：水＋１０−３Ｍ過塩素酸、３時間。この移動相によりイソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）条件下で分離を行う。圧力は８．１ＭＰａである。分離する混合物はフェニルアラニン／フェニルグリシン（３０／７０重量％）であるが、この２種のアミノ酸は類似の化学構造をもち、メチレン基のみが異なるものである。
【０１３５】
流速は１ｍｌ／分に設定する。ＵＶ検出は２５４ｎｍで行う。Ｏ．Ｄ．（吸光度）スケールは０．５である。使用した積分システムはユニポイント（Ｕｎｉｐｏｉｎｔ）（ギルソン；Ｇｉｌｓｏｎ）積分ソフトウエアを備えたマイクロコンピュータである。結果を表２に示す。
【０１３６】
【表２】
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【０１３７】
移動相中の１％溶液１０μｌを注入する。
クロマトグラムを図１に再現する。
【０１３８】
実施例１４：アミノ酸の分離
【０１３９】
フェニルアラニン／フェニルアラニンエチルエステル（３５／６５重量％）混合物を分離するために、流速を２ｍｌ／分に設定する以外は実施例１３と同じ手法に従う。
結果を表３に示す。
【０１４０】
【表３】
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【０１４１】
得られたクロマトグラムを図２に示す。
【０１４２】
実施例１３および１４の結果は、本発明による実施例６の支持体が満足すべきアミノ酸の分離を可能とすることを示す。
【０１４３】
実施例１５：カチオンの分離
【０１４４】
実施例７の支持体３グラムをエタノール２０ｍｌに懸濁し、これを用いてＨＰＬＣカラム（内容積２５０×４．６ｍｍ）に７０ＭＰａ（７００バール）の加圧下、“湿式法”により充填する。次いで、カラムを水１００ｍｌとエタノール１００ｍｌで洗う。溶出勾配は注入後３０分間にわたり、無水エタノール１００％から水１００％とする。注入条件は以下のとおりである：ＬｉＣｌ＋ＮａＣｌ（６６／３４重量％）の１％水溶液２０μｌ。検出は蒸発光散乱検出計（ＥＬＳＤセデックス（Ｓｅｄｅｘ）４５；セダー−アルフォートビル（ＳＥＤＥＲＥ−Ａｌｆｏｒｔｖｉｌｌｅ）−フランス）を用いて実施し、条件は以下のとおりとする：検出計上の空気圧０．２２ＭＰａ（２．２バール）；蒸発温度５０℃；流速１ｍｌ／分。
【０１４５】
得られたクロマトグラムを積分生データ（スペクトロフィジックス（Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｃｓ）ＳＰ４２９０積分計）とともに図３に再現する。
【０１４６】
【表４】
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【０１４７】
ゼロ保持時間Ｔ０はアジ化ナトリウム溶液の注入により決定した。それは平均３．０分である。容量比ｋ’は関係式：ｋ’＝（ＴＲ−Ｔ０）／Ｔ０により実験的に決定する。
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】図１はアミノ酸；フェニルアラニンおよびフェニルグリシンの分離を説明するクロマトグラムである。
【図２】図２はアミノ酸；フェニルアラニンおよびフェニルアラニンエチルエステルの分離を説明するクロマトグラムである。
【図３】図３はＬｉカチオンおよびＮａカチオンの分離を説明するクロマトグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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