(57)【要約】経口送達錠剤の形態の徐放剤組成物は、親水性ポリマーと、錠剤の代表な固形分級において少なくとも約０．１５kNcm-2の引張強度を有するでんぷんとを含むマトリックス中に分散された、約１０mg／ml以上の溶解度を有する活性薬剤を含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ポリマーと、錠剤の代表的な固形分級において少なくとも約０．１５kNcm-2、好ましくは少なくとも約０．１７５kNcm-2、より好ましくは少なくとも約０．２kNcm-2の引張強度を有するでんぷんとを含むマトリックス中に分散された、約１０mg／ml以上の溶解度を有する活性薬剤を含有する経口送達錠剤形態の徐放医薬組成物。
【請求項２】
前記でんぷんが未ゼラチン化でんぷんである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記でんぷんが、約２５〜約７５重量％、好ましくは約４０〜約７０重量％、より好ましくは約４５〜約６５重量％の量で存在する、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
前記親水性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース・ナトリウム及びカルボマーからなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
前記親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
前記親水性ポリマーが、約２０〜約７０重量％、好ましくは約３０〜約６０重量％、より好ましくは約３５〜約５０重量％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記活性薬剤が、約５０mg/ml以上、好ましくは約１００mg/ml以上の溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
前記活性薬剤が、約１００mg以下、好ましくは約５０mg以下、より好ましくは約２５mg以下、さらに好ましくは約１０mg以下、そしてよりさらに好ましくは約５mg以下の日用量で治療的に有効である、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
前記活性薬剤がＣＮＳ剤である、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＣＮＳ剤が、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗赤痢薬、鎮痙薬、抗躁病薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗強迫観念薬、抗パーキンソン薬、抗精神薬、鎮痙薬、抗不安薬、コリン作動性薬、ＣＮＳ刺激剤、ドーパミンリセプターアゴニスト、ドーパミンリセプターアンタゴニスト、催眠薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、精神遮断薬、神経保護剤、ＮＭＤＡリセプターアンタゴニスト、脳機能改善薬、プロラクチン阻害剤、鎮静剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セレニック(serenics)、セロトニンリセプターアゴニスト、平静剤、セロトニンリセプターアンタゴニスト及びトランキライザーからなる群より選ばれる、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性薬剤がレボキセチン又はそのエナンチオマーの塩である、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性薬剤が、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン  スクシネートである、請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
１錠中約０．２〜約１５mg、好ましくは１錠中約１〜約１２mgのレボキセチンを含有する、請求項１１又は１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記錠剤上にコーティングを更に含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
前記コーティングが徐放制御層である、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
前記徐放制御層が、１錠中の約１〜約１５重量％を占める、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
前記コーティングが非機能性コーティングである、請求項１４記載の組成物。
【請求項１８】
（ａ）錠剤の約３５〜約５０重量％の量のＨＰＭＣ型２２０８、及び（ｂ）錠剤の約４５〜６５重量％の、固形分級０．８において少なくとも約０．１５kNcm-2の引張強度を有する未ゼラチン化でんぷんを含有するマトリックス中に分散された、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン  スクシネートを約１、２、４、６、８又は１２mg塩基当量で含有する、経口送達錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１９】
約１０mg／ml以上の溶解度を有する活性薬剤を処方する症状又は疾患を有する患者の治療方法であって、請求項１〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物を患者に経口投与することを含む前記方法。
【請求項２０】
前記組成物を一日に一回以下投与する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記症状又は疾患が、偏執症、分裂病質、分裂病型の、二極性の、大げさな、妄想性の、自己陶酔性の、精神不安定の精神病的及び社会病的人格障害；習慣性及び衝動障害；強迫観念性障害；消極的・挑戦的障害；急性・一時的精神障害；心因性うつ病；分裂情動性障害；心気症；循環症；気分変調；躁うつ病；大うつ病性障害；治療抵抗うつ病；成人及び幼児の初期精神分裂症；オピオイド、麻薬、バルビタール酸塩、アルコール、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、カンナビノイド、幻覚剤、刺激剤、ニコチン（タバコ）、他の薬物及び溶剤の悪用、乱用、常用又は依存癖；引きこもり混乱状態、憂うつ及び薬物依存に関連する精神障害；性機能障害；性同一性障害；性的嗜好障害；一般的不安症；社会的不安症；不安とうつ病の混在症；注意欠如過敏障害及びこれに関連したうつ病と不安症；精神発達の遅れと関連したうつ病、不安症、感情及び行動障害；発達障害；幼児行為と愛着障害；月経前の発育障害；分娩後分裂症；恐怖症；外傷後ストレス障害；乖離障害；ブリケット症候群；情動障害；脳損傷又は機能障害から起こる器質的憂うつ、不安症及び感情不安定障害；慢性疲労；ストレスが引き起こす精神病性エピソード；早老痴呆、ピック病、血管性痴呆、多発性梗塞性痴呆、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病に関連した痴呆、ＨＩＶ関連痴呆その他の痴呆；パーキンソン病；ハンチントン病；自殺行為；摂食障害；適応障害；身体性障害；身体性自律神経機能障害；身体型疼痛障害；不安発作；パニック障害；記憶喪失；線維筋肉痛；片頭痛；てんかん；耳鳴り；遺尿症；睡眠障害；精神錯乱；脳震盪後症候群；多発性硬化症；震え；筋肉けいれん；下肢静止不能症候群；レノックス・ガストー症候群；運動及び発声障害；トゥーレット症候群；核上麻痺；シャイ・ドラガー症候群；三叉神経痛；ベル麻痺；硬化症等の運動神経病；及び非ＣＮＳ疾患に関連した心身に影響する疾患からなる群より選ばれる症状又は疾患である、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＣＮＳ症状又は疾患が、うつ病又は神経性疼痛であり、かつ当該活性薬剤が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン  スクシネートである、請求項２２の方法。
【請求項２４】
約１０mg／ml以上の溶解度を有する活性薬剤を含む徐放経口送達錠に使用するためのでんぷんの適合性を決定する方法であって、以下のステップ
（ａ）自動錠剤プレス上で、少なくとも約４秒の滞留時間で加えられる一定のレンジの圧縮力で上記でんぷん試料のコンパクトを調製し；
（ｂ）上記コンパクトをクラッシュするために必要な力として表わされる各コンパクトの硬度を計測し；
（ｃ）上記各コンパクトの固形分級を測定し；
（ｄ）次式
σT＝２Ｆ／πＤＨ
[式中、Ｆは、クラッシュを引き起こすために必要な力であり、Ｄはコンパクトの直径であり、そしてＨはコンパクトの厚さである。]
から各々のコンパクトの引張強度σTを計算し;
（ｅ）上記コンパクトの引張強度対固形分級の関係を求め；そして
（ｆ）上記関係を用いて、所望の徐放錠剤の代表的な固形分級における引張強度を推定する；
を含み、
ここで、上記のように推定された引張強度が少なくとも約０．１５kNcm-2である場合、当該でんぷんを上記使用に好適なものとする前記方法。
【請求項２５】
経口送達錠剤の形態にある徐放医薬組成物の製造方法であって、好適な試験により当該錠剤に代表的な固形分級において少なくとも約０．１５kNcm-2の引張強度を有するでんぷんを選択し；当該選択したでんぷんを親水性ポリマー及び少なくとも約１０mg／ml以上の溶解度を有する活性薬剤と混合して、当該ポリマーと当該でんぷんを含むマトリックス中に当該薬剤が分散された混合物を得；そして当該混合物を圧縮して前記錠剤に形成する、ことを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤、さらに特には、水溶性ドラック又はプロドラッグの経口送達のための徐放錠組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグ及びプロドラッグを含む多くの活性薬剤は、経口送達型剤の形態で製剤化されており、これらの薬剤が一定時間有効に徐放（あるいは遅延徐放又は広範囲徐放として知られる）されることにより、１日１回の投与が可能となっている。よく知られた当該剤形の製剤化様式は、当該薬剤が分散されたポリマーを含有するマトリックスを含むものである。すなわち、当該薬剤はマトリックスを溶解又は浸食して胃腸管に一定時間に渡って徐放される。当該マトリックス様式を含む徐放剤形は、圧縮錠、ここでは「マトリックス錠」として記述するが、として簡便に調製される。
【０００３】
比較的高い水溶性、例えば約１０mg／mlもしくはこれ以上の溶解度を有するドラッグやプロドラッグは、徐放剤形を提供しようとする製剤者に大きな問題を提示する。すなわち、溶解度が高ければ高い程、問題は大きくなる。かかる問題は、約２００mg／mlの水溶性を有するプラミペキソール  ジハイドロクロリド及び約２５０mg／mlの水溶性を有するレボキセチン  メシレートのケースでよく説明できる。
【０００４】
プラミペキソール（Ｉ）は、パーキンソン病の治療に有用なドーパミンＤ2リセプターアゴニストである。プラミペキソールはそのジヒドロクロリド塩として、ファルマシア  アンド  アップジョンのミラペックス（登録商標）錠として米国で市販されている。これらは、０．１２５mg、０．２５mg、０．５mg、１．０mg及び１．５mgの強度の迅速性徐放錠であり、１日に３回１錠を経口投与すると、０．３７５〜４．５mgの日用量が提供できるように設計されている。外科医のディスクリファレンス５７版（２００３）、２７６８−２７７２を参照。ここでの用量は、特に断わらなければ、プラミペキソール  ジハイドロクロリド  モノハイドレートの量で示される。すなわち、１．０mgプラミペキソール  ジハイドロクロリド  モノハイドレートは、約０．７mgプラミペキソール塩基当量である。
【０００５】
【化１】
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【０００６】
迅速性徐放プラミペキソール  ジハイドロクロリド錠の１日３回の処方は、大へんな我慢を要するが、１日１回の処方が可能ならば、患者の忍耐はもっと改善されるだろう。この点、パーキンソン病治療薬の主な症状は、加齢に伴ってより一般的になる苦痛であり、記憶の減退をよく伴うことは注目されるだろう。１日１回の投与計画は高齢の患者の忍耐を改善するには特に有用である。
【０００７】
プラミペキソール  ジハイドロクロリド  モノハイドレートの親水性マトリックス錠への製剤化は、一般的に１日１回の投与に匹敵する徐放特性を付与するには十分でない。徐放特性は、錠剤を徐放層でコーティングすることにより更に変化させることができる。コーティングは、通常は疎水性ポリマー及び親水性細孔フォーマー（former）を含む。
【０００８】
マトリックス錠をコーティングする必要性は更に問題を招く。コーティング工程に含まれる更なるハンドリング操作は、操作中、特に高速製造状況でも錠剤が破損及び／又は縮小しないように、錠剤の十分な硬度を必要とする。
【０００９】
レボキセチン（II）は、うつ病の治療に有用な選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である。レボキセチンは、そのメタンスルホネート（メシレート）塩として、イギリスで市販され、またファルマシア  アンド  アップジョンのエドロナックス（登録商標）錠としてどこででも入手できる。これらは、分配を促進するための切り込み線を有する迅速性錠である。各エドロナックス（登録商標）錠は、４mgのレボキセチンを含有し、必要ならば分けてもよいが、１日に２回経口投与すると４〜１２mgの日用量が供給できるように設計されている。イギリス国立製剤処方４１版（２００１）、１９６参照。ここでの用量は、特に断わらなければレボキセチン塩基量で示される。
【００１０】
【化２】
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【００１１】
迅速性徐放レボキセチン錠を１日２回投与する処方は大変な忍耐を要するが、副作用の可能性を実質的に増加させることなく１日１回の処方が可能ならば、患者の忍耐はもっと改善されるだろう。この点、うつ病薬の主な症状は、忍耐の不十分さによく伴う苦痛であることは注目されるだろう。
【００１２】
親水性マトリックス錠へのレボキセチン塩の製剤化により、１日１回の投与に匹敵する徐放特性を付与できることが本発明者らにより見出されている。しかしながら、得られた錠剤は、取扱い中、特に高速錠剤化中に破損及び／又は浸食されやすい。
【００１３】
ドラッグは、プラミペキソール又はレボキセチンの塩の場合と同様に比較的高い溶解度を有するので、徐放性と取扱い特性を好適に組み合わせた錠剤の処方は困難であることが判かっている。
【００１４】
米国特許第６，１９７，３３９号は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）とでんぷんを含むマトリックス中に、（Ｒ）−５，６−ジハイドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ〔４，５−イジ〕−キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（スマニロールマレエート）を含有する徐放錠を開示している。当該錠剤は、パーキンソン病の治療に有用であることが開示されている。ここで、好適と開示されているでんぷんは、未ゼラチン化でんぷんを含む。
【００１５】
米国特許第５，４５８，８８７号は、ＨＰＭＣやポリエチレンオキサイド等の水膨張性成分との混合物中にドラッグを含有する浸透性核、及び細孔フォーマーとして働く水難溶性ポリマーと少量の水溶性化合物とを含有するコーティングを含む徐放制御錠を開示している。水溶性化合物の分解によりコーティングに細孔が生じると、水膨張性剤は核を広げ、胃腸液と接するドラッグリッチな表面を提供すると言われている。
【００１６】
米国特許第５，６５６，２９６号は、ドラッグ及び低沸点賦形剤を含む核と、pH非依存性水難溶性ポリマー及び水溶性フィルム調製ポリマーを含む核のコーティング層とを含有する二重制御徐放製剤を開示している。欧州特許第０９３３０７９号は、高硬度を有するが、水溶液に直ちに分解できる錠剤の調製に好適とされているでんぷんを開示している。最終的に得られる錠剤の引張強度は、硬度から計算される。
【００１７】
上述の特許公報及び刊行物は、参考として本明細書に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、１日１回の経口投与に適した水溶性ドラッグ又はプロドラッグの徐放錠組成物を提供することにある。
さらに本発明の目的は、高速錠剤化、特に、コーティング層の調製中に浸食に耐え得る十分な硬度を有する組成物を提供することにある。
さらに、本発明の目的は、１日１回投与した場合に患者の中枢神経（ＣＮＳ）に一日がかりで治療効果を及ぼす薬錠を提供することにある。特に、本発明の目的は、１日１回投与した場合に、実質的に副作用を増加させることなく、ドーパミンアゴニストとして一日がかりで作用する錠剤を提供することにあり、さらに特には、水溶性ドラッグとしてプラミペキソール塩を提供することにある。
本発明の別の特別な目的は、実質的に副作用を増加させることなく、１日１回投与した場合にＳＮＲＩとして治療効果を有する錠剤を提供することにあり、さらに特には、水溶性ドラッグとしてレボキセチン又はそのエナンチオマーの塩、例えば（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンを提供することにある。
なおさらに本発明の目的は、水溶性ドラッグ又はプロドラッグに徐放性を付与するためにマトリックス錠中にでんぷんを内包適合させる試験方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、親水性ポリマーと、錠剤の代表的な固形分級において少なくとも約０．１５kNcm-2の引張強度を有するでんぷんとを含むマトリックス中に分散された、約１０mg／ml以上の溶解度を有する、活性薬剤を含有する経口送達錠剤形態の徐放剤組成物を提供する。
【００２０】
更に、経口送達錠剤として徐放医薬組成物を調製する方法を提供するものである。当該方法は、錠剤の代表的な固形分級において少なくとも約０．１５kNcm-2の引張強度を有する好適なでんぷんを選択し；当該選択したでんぷんを親水性ポリマー及び約１０mg／ml以上の溶解度を有する活性薬剤と混合して、当該薬剤がポリマーとでんぷんとを含むマトリックス中に分散された混合物を得；そして当該混合物を圧縮して錠剤を調製する、ことを含む。
【００２１】
特に簡易な試験方法は、それ自体、発明をさらに具体化するものであるが、自動錠剤プレス上でんぷん試料のコンパクトをあるレンジの圧縮力で調製し；当該コンパクトの硬度を計測し；当該コンパクトの固形分級を測定し；当該硬度から当該コンパクトの引張強度及び当該コンパクトの大きさを計算し；当該引張強度対当該コンパクトの固形分級の関係を求め；そして当該関係から所望の錠剤の代表的な固形分級における引張強度を推定する、ことを含む。
【００２２】
更にまた、約１０mg／ml以上の溶解度を有する活性薬剤を処方する症状又疾患を有する患者の治療方法であって、徐放医薬組成物を、親水性ポリマーと、錠剤の代表的な分級において少なくとも０．１５kNcm-2の引張強度を有するでんぷんとを含有するマトリックス中に分散された薬剤を含む錠剤として患者に経口投与する方法を提供する。
【００２３】
ここで、「活性薬剤」とは診断剤を含み、ドラッグもしくはプロドラッグ又はそれらの塩でもよい。特に断わらない限り、ここで、「溶解度」とは、生理的に許容されるpH、例えば約４〜８の範囲のpHにおける２０〜２５℃の水に対する溶解度を意味する。塩の場合には、水に対する溶解度は薬剤の塩をいい、薬剤の遊離酸又は遊離塩基ではない。
【００２４】
ここで、「経口送達」の語は、経口及び口中（例えば舌下又は口内）投与を含み、経口用に適したものを意味するが、本発明の錠剤は、主に経口投与用、すなわち通常はそっくりそのまま又は破壊して、水や他の飲料の助けを借りて嚥下用として使用される。
ここで、「コンパクト」とは、例えば錠剤プレス上で調製される圧縮錠剤であって、引張強度を測定するよう意図されたでんぷん試料のみからなるものである。
「固形分級」は、コンパクトの絶対密度の見かけ密度に対する比である。「錠剤の代表的な固形分級」は、本発明に従って調製された錠剤の固形分級に近似するよう選択された固形分級である。通常は約０．７５〜０．８５、特に０．８の固形分級が選ばれる。
【００２５】
ここで、「患者」とは、いかなる種の動物でもよく、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。
ここでいう特定の薬剤が「処方」される患者の症状及び疾患は、その薬剤が行政機関により特別に承認されている症状及び疾患を有する患者に限定されないが、その薬剤による治療に従うものと医師により知られ又は考えられている他の症状及び疾患を有する患者も含む。
ここで、「治療薬」とは、文脈が他の意を要求しなければ、予防薬を包含する。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の組成物は、好ましくは、当該組成物を必要としている患者に１日に１回以下経口投与すると有効な治療成績が得られるのに十分な徐放特性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、水溶性活性薬剤を含有する、経口送達錠剤形態の医薬組成物を提供する。この組成物は、好ましくは１日に１回以下経口投与する場合に治療効果を提供するために充分な徐放特性を示す。
【００２８】
本発明は、通常は迅速徐放組成物として製剤された場合に、１日１回の投与に適さない薬剤に特に有用である。この不適性は次の制限を含み、当該薬剤の１又はそれ以上の特性から生じている。
（ａ）血流中の薬剤又はその活性代謝物の短半減期（Ｔ1/2）である。すなわち、治療上有効濃度を維持するように、血漿濃度が１日よりも短い間隔で「最高値」になることが求められている；
（ｂ）薬剤又はその治療活性代謝物の最高血漿濃度（Ｃmax）から生ずる望ましくない副作用の可能性である。
【００２９】
約１０mg／ml以上の溶解度を有する薬剤は、ほとんどが非イオン性化合物である。ほとんどが遊離酸又は遊離塩基として存在する化合物であり、本発明の組成物中には、そのような形で又はより一般的には薬学上許容できる塩として存在する。
【００３０】
薬剤の溶解度は、好ましくは約５０mg／ml以上、より好ましくは約１００mg／ml以上である。本発明の目的によれば、米国薬局方  ２４版（２０００）（ＵＳＰ２４）に「非常に溶解的」又は「十分に溶解的」と分類されている薬剤は、約１００mg／ml以上の溶解度を有し、ＵＳＰ２４に「溶解性」又は「控え目に溶解性」と分類されている薬剤は、約１０mg／ml以上の溶解度を有にすると考えられる。
【００３１】
ここで有用な活性薬剤は、いずれの治療カテゴリーに属していてもよい。例えば、メルクインデックス１３版（２００１）に掲載された治療カテゴリーならばいずれでもよい。本発明で有用な薬剤のリストの一部を以下に例示する。１つの薬剤の１又はそれ以上の塩が掲載されているが、約１０mg／ml以上の溶解度を有する他の薬学的に許容される塩（「類似塩」）がこれらに置換できることは明らかである。
【００３２】
アバカヴィア  サルフェート
アカルボス
アセブトロール  ハイドロクロリド
アセチルサルチル酸  カルシウム塩
アシクロヴィア  ナトリウム
アルブテロール  サルフェート
アレンドロネート  ナトリウム
アルフェンタニル  ハイドロクロリド
アルモトリプタン  マレエート
アロセトロン  ハイドロクロリド
アマンタジン  ハイドロクロリド
アムジノシリン
アミノレブリン酸  ハイドロクロリド
アミノフィリン
ｐ−アミノサルチルエステル  カルシウム、ナトリウム及びカリウム塩
アミトリプティリィン  ハイドロクロリド
アムロジピン  アセテート、ハイドロクロリド塩及びメシレート塩
アンフェタミン  ホスフェート塩及びサルフェート塩
アルブタミン
アセノロール
アトロピン  サルフェート
アズロシリン  ナトリウム
バルサラザイド  二ナトリウム
ベナズプリル  ハイドロクロリド
ベンズトロピン  メシレート
ベタンコール  クロリド
ビソプロロール  フマレート
ブロムフェニラミン  マレエート
ブプロピオン  ハイドロクロリド
カフェイン及びカフェイン  シトレート
カペチタビン
【００３３】
カプトプリル
カルベニシリン  二ナトリウム
カルベタペンタン  シトレート
カルビノキサミン  マレエート
セファクラー
セフメタゾール  ナトリウム
セフォジジン  二ナトリウム
セフテゾール  ナトリウム
セフテオファ  ナトリウム
セフトリアクソン  二ナトリウム
セフロキシム  ナトリウム
セフゾナム  ナトリウム
セチリジン  ハイドロクロリド
セヴィメリン  ハイドロクロリド
クロルジアズエポキシド  ハイドロクロリド
クロロキン  ホスフェート
クロルフェニラミン  マレエート
クロルプロヤジン  ハイドロクロリド
シラスタチン  ナトリウム
シメチジン  ハイドロクロリド
クリンダマイシン  ハイドロクロリド
クリンダマイシン  フォスフェート
クロミプラミン  ハイドロクロリド
クロニジン  ハイドロクロリド
クロラゼペイト  二カリウム
コデイン  ハイドロクロリド塩及びサルフェート塩
コデイン  ホスフェート
シクロベンザプリン  ハイドロクロリド
シクロペプタジン  ハイドロクロリド
【００３４】
システアミン  ハイドロクロリド
ダクノルビシン  ハイドロクロリド
デシプラミン  ハイドロクロリド
デキサメタソン  ２１−ホスフェート  ナトリウム
デクストロメトルファン  ハイドロブロミド
ジベカシン（dibekacin）
ジクロフェナク  カリウム
ジシクロミン  ハイドロクロリド
ジダノシン
ジハイドロコデイン
ディルチタゼム  ハイドロクロリド
ジフェンヒドラシン  ハイドロクロリド
ジサルフィラム（disulfiram）
ドラセトロン  メシレート
ドネペジル  ハイドロクロリド
ドーパミン  ハイドロクロリド
ドルゾラミド  ハイドロクロリド
ドキセピン  ハイドロクロリド
ドキシシクリン  ハイクレート
エレトリプタン  ヘミサルフェート
エナラプリル  マレエート
エピナスチン  ハイドロクロリド
エリスロマイシン  グルコペプタネート及びラクトビオネート塩
エトサクスイミド（ethosuximide）
エチドロニック酸及び二ナトリウム塩
エトペリドン  ハイドロクロリド
ファドラゾール  ハイドロクロリド
ファムシ  クロヴィア
フェンタニル  シトレート
【００３５】
フルシトシン
フルダラビン  フォスフェート
フルロキセチン  ハイドロクロリド
フルバスタチン  ナトリウム
ホスホマイシン及びホスホマイシン  トロメタミン
ホスホサル
フォシノプリル  ナトリウム
ホスフェニトイン  二ナトリウム
フロバトリプタン  スクシネート
ガバペンチン
ガチフロキサシン
グリコピロレート
グラニセトロン  ハイドロクロリド
グアイニフェネシン（guaifenesin）
ハロペラドール  ハイドロクロリド
ハマトロピン  メチルブロミド
ハイドラジン  ハイドロクロリド
ハイドロコダン  二タートレート及びハイドロクロリド塩
ハイドロモルホン  ハイドロクロリド
ハイドロキシクロロキン  サルフェート
ハイドロキシジン  ジハイドロクロリド
ハイオスシアミン  ハイドロブロミド
イマチニブ  メシレート
イミプラミン  ハイドロクロリド
インカドロネート  二ナトリウム
インディナヴィア  サルフェート
イソニアジド（isoniazid）
イソクスサプリン  ハイドロクロリド
ケトロラク  トロメタミン
ラベタロール  ハイドロクロリド
【００３６】
ラミバジン
レバミソール  ハイドロクロリド
レベチラセタム
リドカイン  ハイドロクロリド
リシノプリル
ロサルタン  カリウム
マフェニド  アセテート
メカミラミン  ハイドロクロリド
メデトシジン  ハイドロクロリド
メグルトール
メペリジン  ハイドロクロリド
メタラミノール  二タートレート
メトフォルミン  ハイドロクロリド
メタドン  ハイドロクロリド
メタアンフェタミン  ハイドロクロリド
メチナミン
メチマゾール
メススコポラミン  ブロミド
メチルドーパ
メチルフェニデート  ハイドロクロリド
メチルプレドニソロン  ２１−スクシネート  ナトリウム
メトクロプラミド
メトプロロール  スクシネート
メトラリンドール  ハイドロクロリド
メキシルチン  ハイドロクロリド
メズロシリン  ナトリウム
ミダゾラム  ハイドロクロリド
ミドドリン  ハイドロクロリド
ミグリトール
ミゾリビン
モエキシプリル  ハイドロクロリド
モリンドン  ハイドロクロリド
モンテラカスト  ナトリウム
モルフィン  ハイドロクロリド
モルフィン  サルフェート
モルフィン  サリシレート
ナルメフェン  ハイドロクロリド
ナロキソン  ハイドロクロリド
ナプロキセン  ナトリウム
ナラトリプタン  ハイドロクロリド
ネドクロミル  二ナトリウム
ネオスティグミンブロミド塩及びメチルサルフェート塩
ニコチンニタートレート、サリシレート及びサルフェート塩
ニトロフラントニン
ニザチジン
ノルトリプチリン  ハイドロクロリド
オフロキサシン
オルサラジン  ナトリウム
オンダンセトロン  ハイドロクロリド
オルフェナドリン  ハイドロクロリド
オキシブチニン  ハイドロクロリド
オキシコドン  ハイドロクロリド
パントプラゾール  ナトリウム
パレコキシブ  ナトリウム
ペリロラスト  カリウム
ペンシラミン
ペニシリンＧナトリウム塩及びカリウム塩
ペニシリンＶ  カリウム
ペンタミジン  イセチオネート
【００３７】
ペントバルビタール  ナトリウム
ペントサン  ポリサルフェート  ナトリウム
ペントキシフィリン
ペリンドリル  エルブミン
フェンジメトラジン  タートレート
フェネルジン  サルフェート
フェノキシベンザミン  ハイドロクロリド
フェンテルミン  ハイドロクロリド
フェニルエフィリン  ハイドロクロリド
フェニルプロパノールアミン  ハイドロクロリド
フェニイトイン  ナトリウム
フェニルトロキサミン  シトレート
ピドチモ（pidotimod）
ピロカルピン  ハイドロクロリド
ピペラシリン  ナトリウム
ピレンゼピン  ジハイドロクロリド
プラミペキソール  ジハイドロクロリド
プラバスタチン  ナトリウム
プレドニソロン  ナトリウム  フォスフェート
プロカイナミド  ハイドロクロリド
プロカルバジン  ハイドロクロリド
プロコダゾール
プロメタジン  ハイドロクロリド
プロパセタモール  ハイドロクロリド
プロポキシフェン  ハイドロクロリド
プロプラノロール  ハイドロクロリド
プロトリプチリン  ハイドロクロリド
プソイドエフェドリン  ハイドロクロリド
プリドスティグミン  ブロミド
キチアピン  ヘミフマレート
【００３８】
キナプリル  ハイドロクロリド
キニン  ビサルフェート
ラベプラゾール  ナトリウム
ラルティトレックス（raltitrexed）
ラモセトロン  ハイドロクロリド
ラニチジン  ハイドロクロリド
レボキセチン  メシレート塩及びスクシネート塩
リバヴィリン
リマンタジン  ハイドロクロリド
リセドロネート  ナトリウム
リバスティグミン  タートレート
リザトリプタン  ベンゾエート
ロピニロール  ハイドロクロリド
スコポルアミン  ハイドロブロミド
セレギリン  ハイドロクロリド
ソタロール  ハイドロクロリド
スタバジン（stavudine）
サルベニシリン  二ナトリウム
サルファセトアミド  ナトリウム
サマニトロール  マレエート
サマトリプタン  スクシネート
タクリン  ハイドロクロリド
トゥーロリジン（taurolidine）
テラゾシン  ハイドロクロリド
テトラサイクリン  ハイドロクロリド
セロブロミン  ナトリウム  アセテート及びセロブロミン  ナトリウム  サリシレート
セロフィリン  エタノールアミン及びセロフィリン  イソプロパノールアミン
セロフィリン  ナトリウムアセテート及びセロフィリン  ナトリウム  グリシネート
チオリダジン  ハイドロクロリド
【００３９】
チロキシン  ナトリウム
ティクロビジン  ハイドロクロリド
ティモロール  マレエート
トルティロジン  タートレート
トラマドール  ハイドロクロリド
トリエンチン  ハイドロクロリド
トリフルオロペラジン  ジハイドロクロリド
バラシクロヴィア  ハイドロクロリド
バルガンシシクロヴィア  ハイドロクロリド
バルプロエート  ナトリウム
ベンラファキシン  ハイドロクロリド
ベラパミル  ハイドロクロリド
ワーファリン  ナトリウム
ゾルミトリプタン（zolmitriptan）
ゾルピデム  ヘミタートレート
【００４０】
本発明で有用な他の薬剤には、Ｎ−〔５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−〔（３−フルオロフェニル）スルホニル〕フェニル〕アセトアミド、Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕ポト−３−イル〕フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド及びこれらの塩が含まれる。
【００４１】
ここで、活性薬剤には、ラセミ体、エナンチオマー、多形水和物及びその溶媒和物が含まれる。
【００４２】
本発明は、強い薬効のドラッグ及びプロドラッグに特に適する。具体的には、低い日用量、例えば、約１００mg／日以下、特に約５０mg／日以下、さらに特には約２５mg／日以下、とりわけさらに特には約１０mg／日以下、最も特には約５mg／日以下で治療効果を発揮するドラッグ及びプロドラッグである。
【００４３】
一つの具体例を挙げれば、活性薬剤は、中枢神経（ＣＮＳ）に治療効果がある。ここで「ＣＮＳ剤」と言われる薬剤は、ＣＮＳ疾患の治療又は予防に有用であり、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗赤痢薬、鎮痙薬、抗躁病薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗強迫観念薬、抗パーキンソン薬、抗精神薬、鎮痙薬、コリン作動性薬、ＣＮＳ刺激薬、ドーパミンリセプターアゴニスト、ドーパミンリセプターアンタゴニスト、催眠剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、精神遮断薬、神経保護剤、ＮＭＤＡリセプターアゴニスト、脳機能改善薬、プロラクチン阻害剤、鎮静剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、平静剤、セロトニンリセプターアゴニスト、セロトニンリセプターアンタゴニスト及びトランキライザーを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明で有用である代表的なＣＮＳ剤としては、スマニロール、レボキセチン及びプラミペキソールの塩を含む。スマニロールは、好ましくは、そのＲ−エナンチオマー、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ〔４，５−イジ〕−キノリン−２（１Ｈ）−オン（III）及びチオカルボニル基で置換された（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ〔４，５−イジ〕−キノリン−２（１Ｈ）−チオン（IV）として用いられる。
【００４５】
【化３】
2005535681.tif 000004
【００４６】
化合物（III）又は（IV）のいずれかの場合に、好適な塩には、ハイドロクロリド、ハイドロブロミド、ハイドロアイオダイド、サルフェート、ホスフェート、アセテート、プロピオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンサルファメート、メシレート（メタンスルホネート）、エシレート（エタンスルホネート）、ベンシレート（ベンゼンスルホネート）及びトシレート（ｐ−トルエンスルホネート）の塩が含まれる。マレイン酸塩が好ましい。
【００４７】
本発明のスマニロール組成物は、１日２回以下、好ましくは１日１回以下の投与に適する。当該組成物は、スマニロールが治療効果を発揮するＣＮＳ症状又は疾患の治療ならいずれの治療にも有用であり、特にパーキンソン病とこれに関連した疾患に有用である。
【００４８】
レボキセチン（II）は、（Ｒ，Ｒ）−レボキセチン、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、（Ｒ，Ｓ）−レボキセチン及び（Ｓ，Ｒ）−レボキセチンの２以上を含有するラセミ体混合物を、あるいはこれらのエナンチオマーのうちのいずれかを使用してもよい。好ましくは（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンが使用される。
【００４９】
レボキセチンの好適な塩には、ハイドロクロリド、ハイドロブロミド、ハイドロアイオダイド、サルフェート、ホスフェート、アセテート、プロピオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンサルファメート、メシレート、エシレート、ベンシレート及びトシレートの塩が含まれる。レボキセチンラセミ体の場合は、メシレート塩が好ましい。（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンの場合は、コハク酸塩及びフマル酸塩、より好ましくはコハク酸塩が好ましい。
【００５０】
本発明のレボキセチン及び（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン組成物は、好ましくは１日に１回以下の投与に適する。当該組成物は、レボキセチン及びそのエナンチオマーが治療効果を発揮するいずれかのＣＮＳ症状又は疾患の治療に有用であり、特にヘルペス神経痛や糖尿病性神経障害を含み、うつ病や神経障害性疼痛に有用である。
【００５１】
プラミペキソール（Ｉ）は、好ましくはそのＳ−エナンチオマー、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）−ベンゾチアゾールが用いられる。プラミペキソールの好ましい塩は、ジハイドロクロリド塩、より好ましくはそのモノハイドレートである。
【００５２】
本発明のプラミペキソール組成物は、好ましくは１日１回以下の投与に適する。当該組成物は、プラミペキソールが治療効果を発揮するＣＮＳ症状又は疾患の治療ならいずれの治療にも有用であり、特にパーキンソン病とこれに関連した疾患に有用である。
【００５３】
本発明で有用な活性薬物はすべて、それ自体公知の方法で調製されるが、この方法には、興味深い特定の薬剤に関連した特許公報や他の刊行物に開示された方法も含まれる。
【００５４】
本発明の組成物中に存在する活性薬剤の量は、その薬剤の薬効によるが、１錠から複数錠、例えば一回で投与される錠剤のうちの１〜４錠で、充分に日量を供給できる。日用量が１錠で送達されることが好ましい。ほとんどの場合、１錠剤当たりの薬剤の量は、約０．１〜約空２００mg、好ましくは約０．２〜約１００mgである。組成物の重量％で表わすと、薬剤の量は、通常は約０．０１〜約２５％、好ましくは約０．０５〜約２０％である。薬剤が塩の場合、ここでいう薬剤の量は、特に断わらなければ、遊離酸又は遊離塩基当量で表わされる。
【００５５】
スマニロールの場合を例にとると、一錠当たり約０．５〜約２５mg、あるいは組成物の約０．１〜約１５重量％が一般的に好適である。ここで計画されている一錠当たりの特定の用量には、スマニロールマレイン酸塩として０．５、１、２、４、８、１２及び２４mgのスマニロールが含まれる。
【００５６】
プラミペキソールの場合には、一錠当たり約０．１〜約１０mg、あるいは組成物の約０．０５〜約５重量％が一般的に好適である。好ましくは、一錠当たり約０．２〜約６mg、さらに好ましくは約０．３〜約５mgのプラミペキソールが含まれる。ここで計画されている一錠当たりの特定の用量には、０．３７５、０．５、０．７５、１．０、１．５、３．０及び４．５mgのプラミペキソール  ジハイドロクロリド  モノハイドレートが含まれる。
【００５７】
（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンの場合、一錠当たり約０．２〜約１５mg、あるいは組成物の約０．１〜約１０重量％が一般的に好適である。好ましくは一錠当たり約１〜約１２mgのレボキセチン又は（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンが含まれる。ここで計画されている一錠当たりの特定の用量には、１、２、４、６、８及び１２mgのレボキセチンがそのメシレート塩として、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンがそのコハク酸塩として含まれる。
【００５８】
本発明の組成物は、前記定義の活性薬剤を含有し、当該活性薬剤は、親水性ポリマーと、錠剤の代表的な固形分級が例えば約０．７５〜約０．８５、特に０．８において、少なくとも約０．１５kNcm-2の引張強度を有するでんぷんとを含有するマトリックス中に分散されている。
【００５９】
ここで有用な親水性ポリマーは、水酸基及びカルボキシ基のような親水性置換基を充分な数と分配で有し、ポリマー全体に親水性を付与できる。薬学的に許容されるポリマー性材料である。好適な親水性ポリマーとしては、特に限定されず、メチルセルロース、ＨＰＭＣ（ハイプロメロース）、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）のナトリウム塩及びカーボナー（ポリアクリル酸）である。当該ポリマーの１以上を任意に使用できる。
【００６０】
ＨＭＰＣは、好ましい親水性ポリマーである。種々のタイプ及び等級のＨＰＭＣが入手できる。ＨＰＭＣ型２２０８を一例にとれば、好ましくはＵＳＰ  ２４等の標準薬局方に記載の仕様が使用される。ＨＰＭＣ型２２０８は、１９．２４重量％のメトキシ置換基及び４〜１２重量％のハイドロキシプロポキシ置換基を含む。
特に好適なＨＰＭＣは、約１００〜約１０，０００mPa・sの見掛け密度を有し、更に好適なＨＰＭＣ型２２０８は、約４０００mPa・sの見掛け密度、約３０００〜約５６００mPa・sの測定密度を有する。
当該ＨＰＭＣは、例えばダウケミカル社からメトセル（登録商標）Ｋ４ＭＰとして入手でき、実質的に当価な製品が他の製造者から入手できる。
【００６１】
本組成物中の親水性ポリマーの量は、選ばれる特定のポリマー、活性薬剤及び所望の徐放プロフィルに依存する。しかしながら、通常は、親水性ポリマーは、組成物中に約２０〜約７０重量％、好ましくは約３０〜約６０重量％、より好ましくは約３５〜約５０重量％の量で含有される。ＨＰＭＣ型２２０８の代表例では、好適な量は、一般的に組成物中約３０〜約６０重量％の範囲、好ましくは約３５〜約５０重量％の範囲、例えば約４０重量％である。
【００６２】
理論的根拠があるわけではないが、親水性ポリマーは、例えば、胃腸管液中で徐々にポリマーが分解又は浸食されて、活性薬剤が広範囲に放出あるいは徐放するように機能する、と考えられている。
【００６３】
ここで有用なでんぷんには、例えばとうもろこし、麦、米、タピオカ、ポテト等の好適な植物源から得られるでんぷんならいずれも含まれる。
【００６４】
好ましいでんぷんは、アシロペクチンに対して比較的高いアミロース比を有するもの、例えば、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも２５％のアミロースを含有するものである。特に好ましくは、未ゼラチン化でんぷんであり、これはでんぷんに流動性を付与し、直接、圧縮性を付与するため加工された修飾型でんぷんである。
【００６５】
理論的根拠があるわけではないが、本発明の組成物中のでんぷんの主な役割は、結合剤であると考えられる。ここで定義されるでんぷんの引張強度基準は、「超バインダー」と表現してもよい。
【００６６】
本組成物中のでんぷん量は、概して、錠剤中にバインダーとして通常存在する量よりも多い。好適な量は、一般的に約２５〜約７５重量％である。好ましいでんぷん量は、組成物中、約４０〜約７０重量％、より好ましくは約４５〜約６５重量％、例えば約５０重量％である。
【００６７】
でんぷん試料の引張強度は、好適な試験ならいずれの試験でも測定できる。代表的な試験方法は、当該項に参考として記載されている、Ｈｉｅｓｔａｎｄ  ＆  Ｓｍｉｔｈ（１９８４）、粉体技術３８、１４５−１５９、及びＨｉｅｓｔａｎｄ  ＆  Ｓｍｉｔｈ（１９９１）、国際薬学誌６７、２３１−２４６に記述されている。
【００６８】
引張強度試験の一例を示せば、でんぷん試料の一連のコンパクトを調製し、コンピュータ化された多機能錠剤テスト（ＭＴＴ）を使用してそのコンパクトの引張強度を測定する必要がある（ここでは、「３軸引張強度試験」と言われる）。コンパクトは種々の程度の圧縮力により調製され、一定の固形分級をもつコンパクトが得られる。徐放錠は、通常約０．８の固形分級を有するので、当該固形分級に近似したコンパクトの調製に有用である。でんぷん試料の絶対密度は、ヘリウムガスピクノメーターを使って測定できる。
【００６９】
コンピュータ制御された３軸錠剤プレスは、コンパクトの調製に用いられる。パンチからの電圧と錠剤プレスのダイス型充填セルは、最初はゼロになっている。パンチとダイス型は、ステアリン酸マグネシウム粉体により潤滑され、ダイス型アッセンブリは、プレス中に設置されている。圧力及び減圧パラメータは、コンピュータ上で選ばれる。圧縮される所望のでんぷん量が計量され、ダイス型空洞に注入される。得られる粉体床は、スパチュラで水平化される。パンチはダイス型に押入され、コンピュータ制御の圧縮／減圧サイクルが開始される。
【００７０】
圧縮段階の終了直前に、ＬＶＤＴにより測定されるコンパクトの厚さが記載される。圧縮段階の最後では、パンチ充填セルの電圧により測定される最終圧縮力が記録される。
【００７１】
減圧段階の最後では、パンチとダイス型ラムが引っ込む。コンパクトはダイス型より除かれ、クラッキングやスティッキング（sticking）等の欠陥が点検される。クラッキングは、圧縮時間を増やすことにより減ずることができる。コンパクトに欠陥がなければ、コンパクトの長さ、幅、厚さ及び重さが計測され、見掛け密度が計算できる。固形分級は、見掛け密度と絶対密度とに分けて計算される。
【００７２】
引張強度を決定するためのＭＴＴの準備に際し、好適なソフトウェアプログラムが進行する。プラテン（platen）は、ＭＴＴの充填セルにねじで取り付けられ、引張強度アッセンブリは、プラテンの反対側のＭＴＴにスライドされる。充填セル信号は、コンピュータによりモニターされ、信号コンディショナー上のゼロオフセットは、ゼロに可能な限り近い正のベースライン電圧を与えるよう調節される。正の速度は、約１５秒の定時間（通常、選択される速度は約０．８〜約１．２mmS-1）となるように選ばれる。
【００７３】
試験されたコンパクトは、引張強度アッセンブリのホルダー内に置かれる。モーターはコンピュータで作動開始し、コンパクトの表面が検知されるまでコンパクト方向にプラテンが作動し、コンパクトから数ミリメートルのところでプラテンを停止させる。オシロスコープは、コンパクトに加えられる力を記録するため、トリガー（triger）され、モーターが再始動する。プラテンは、クラックが視覚又は音で検知されるまでコンパクト方向に動き、モーターは直ちに逆走する。
【００７４】
ピーク力がオシロスコープ痕跡から記録される。引張強度は適当なコンピュータソフトウェアを利用したピーク力から計算される。
【００７５】
データは、０．８付近の固形分級値のコンパクトを使用した複数群からプロットされ、固形分級０．８の引張強度が推定される。固形分級０．８の引張強度は、約０．１５kNcm-2又はそれ以上であり、当該でんぷん試料は、本発明による組成物の調製に好適に使用できると考えられる。
【００７６】
より簡単な試験、すなわち製造設備の実行に従順な試験が、でんぷん試料の引張強度、特に、でんぷん試料が所望の徐放錠の代表的な固形分級において少なくとも約０．１５kNcm-2の引張強度を有するかを推定するために使用できることは、驚くべきことにここで発見されたことである。
【００７７】
当該試験によれば、でんぷん試料のコンパクトは、一定の圧縮力の下、標準自動錠剤プレス上で調製される。例えば、好適な直径（例えば、３００mgのコンパクトに対し、１０／３２インチから約０．７cm）の平面状ツーリングが取り付けられたカルバープレス（例えば、モデル３８８８．１ＤＴ００００）は、少なくとも約４秒の滞留時間で約４〜約６kN（約９００〜約３６００  １bf）の圧縮力を有するが、このツーリングは満足な結果を与えることが判かった。とりわけ、当該コンパクトは１０００、１５００、２０００及び３０００  １bf（４．４５、６．６７、８．９０及び１３．３４kN）で調製できる。
【００７８】
好ましくは少なくとも約１０秒、より好ましくは少なくとも約３０秒、さらに好ましくは少なくとも約６０秒の滞留時間が用いられる。特に、９０秒の滞留時間にすると、満足な結果が得られることが判明した。各々のコンパクトの重さ、直径及び厚さが正確に計測されると（あるいは直径はツーリングの直径に匹敵すると考えられる）、見掛け密度及び固形分級が計算でき、絶対密度は、上述の方法、例えばヘリウムガスピコノメーターで計測される。
【００７９】
このようにして調製された各コンパクトの硬度は、例えばＫｅｙ  ＨＴ５００硬度テスターのような好適な錠剤硬度試験ならいかなる試験によっても計測できる。硬度は、コンパクトのクラッシュを引き起こすために必要な力の指標であり、通常は、キロポンド（kp）又はストロング−コブ（Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ）単位（ＳＣＵ）等の単位で表示される。約１０．２kp又は約１４．４ＳＣＵの硬度は、０．１kNの力に相当する。
【００８０】
本発明の目的では、コンパクトのクラッシュ力は引張強度に等しいと考えられる。すなわち、引張強度（kNcm-2では、σT）は、次式から計算される。
σT＝２Ｆ／πＤＨ
（Ｆは、クラッシュを起こすに必要な力（kN）、Ｄはコンパクトの直径（cm）及びＨはコンパクトの厚さ（cm）である。）
例えば、硬度２０ＳＣＵ（０．１３９kNの力と等価）で、直径０．７cm及び厚さ０．４cmのコンパクトは、引張強度０．３１６kNcm-2と計算される。
【００８１】
次に、でんぷん試料について、引張強度と固形分級との関係を確立する。引張強度と固形分級のデータをグラフにプロットする（固形分級は、コンパクトの調製中に圧縮力が増すにつれて大きくなる）、又は回帰分析することにより、行うことができる。この関係から、固形分級の標準値での引張強度が見積られる。選ばれる標準値は、例えば０．８のように所望の徐放錠の代表的な値である。
【００８２】
コンパクト材料が未ゼラチン化でんぷんである場合に、すぐ上で述べた簡便試験で測定される引張強度は、前記の３軸引張強度試験方法、すなわち、これは、Ｈｉｅｓｔａｎｄ  ＆  Ｓｍｉｔｈ（１９８４）により開示された技術における周知の方法と本質的に類似しているが、によって決定される「真」の引張強度測定値に驚くべきことに近似していることが判かる。
【００８３】
本発明の試験方法において、例えば９０秒のような長い滞留時間は、例えば４秒のような非常に短い滞留時間よりも、３軸引張強度とよりよい相関関係をもたらす。以下の実施例１及び図１、２を参照。
【００８４】
次に、本発明の１つの具体例を挙げれば、親水性ポリマー及びでんぷんを含有するマトリックス中に分散された、約１０mg／ml以上の溶解度を有する活性薬剤を含有する徐放経口送達錠に使用するためのでんぷんの適合性を決定する方法が提供される。その方法は、次のステップを含む。すなわち、
（ａ）少なくとも約４秒の滞留時間で加えられる一定のレンジの圧縮力で自動錠剤プレス上で、上記でんぷんの試料のコンパクトを調製し；
（ｂ）上記コンパクトをクラッシュするために必要な力として表わされる各コンパクトの硬度を計測し；
（ｃ）上記各コンパクトの固形分級を計測し；
（ｄ）次式
σT＝２Ｆ／πＤＨ
（ここで、Ｆはクラッシュを引き起こすに必要な力であり、Ｄはコンパクトの直径であり、そひてＨはコンパクトの厚さである。）
から上記各コンパクトの引張強度σTを計算し;
（ｅ）上記コンパクトの引張強度対固形分級の関係を、例えば、これらのパラメータをグラフ上にプロットする及び／又は回帰分析することにより求め；次いで、
（ｆ）ステップ（ｅ）で求めた関係を用いて、所望の徐放錠の代表的な引張強度、例えば固形分級０．８を推定する。
【００８５】
このようにして推定された引張強度が少なくとも約０．１５kNcm-2ならば、当該でんぷんは上記使用に好適なものと考えられる。
【００８６】
特に好ましいでんぷんは、所望の徐放錠の代表的な固形分級において少なくとも約０．１７５kNcm-2、さらにより好ましくは少なくとも約０．２kNcm-2の引張強度を有する。市販の未ゼラチン化でんぷんの中で、本発明の組成物中に使用できる好ましいでんぷんとしては、かなりの種類のものが上記引張強度中に存在する。本発明で確立した引張強度基準に合致しない未ゼラチン化でんぷんは、例えば上で開示した方法により、試験を実施しなければ容易には区別されない。
かかる未ゼラチン化でんぷんは、以下のように直ちに溶解してしまうという問題があるため、一般的に、水溶性ドラッグ又はプロドラッグの徐放マトリックス錠の市販品としては不適当である。
【００８７】
非被覆錠又はコーティング前の錠核は、でんぷんと、水溶性ドラッグ又はプロドラッグ用のマトリックスとして働く親水性ポリマーとを含有するが、これは、高速錠剤化（容器までの全工程と容器への錠剤の充填を含む）中に負った応力による破損及び／又は浸食に耐えられるような最小硬度を有することが必要である。
最小許容硬度は応力の苛酷さを含み、多くの要因によるが、通常は、少なくとも約２０ＳＣＵ、好ましくは少なくとも約２２ＳＣＵ、より好ましくは少なくとも約２４ＳＣＵ（約１７kp）である。
【００８８】
錠剤プレスにより加えられる圧縮力を増すと、硬度は高くなるが、それもある程度までである。少なくとも、本発明で述べた錠剤の場合には、ある圧縮力以上では、圧縮力をさらに増しても錠剤硬度はほとんど高くならないか全く高くならない。言い換えれば、特定のでんぷん、親水性ポリマー、活性薬剤の圧縮により達せられる最高硬度が存在する。高速錠剤化の応力に十分に耐えられない最高硬度を有するでんぷんは、本目的には不適当である。
【００８９】
図３に示すように、未ゼラチン化でんぷんは、２０ＳＣＵ又はそれ以下の最高硬度を示すことが判かった。すなわち、これらは、現在、低引張強度（９０秒の滞留時間を用いる本発明の試験方法によれば、０．１kNcm-2又はそれ以下）を有するでんぷんとして区別されている。
少なくとも約２０ＳＣＵの最高硬度が得られさえすれば、非常に高い圧縮力を用いるだけで当該硬度が得られる低引張強度でんぷんでもよい。当該圧縮力を要求すると、速度や効率を減じ、錠剤化のコストを増やし、これらの理由から望ましくない。
【００９０】
錠剤を圧縮後に更に別の工程、特にコーティング工程に供す場合には、応力の影響が非常に大きくなる。そのため、好ましい具体例としては、本発明の徐放錠を更にコーティングする。
【００９１】
本発明で明記した高水溶性ドラッグ又はプロドラッグについては、親水性ポリマーマトリックスは十分な時間に渡って徐放し、１日１回の投与を可能とするには適当でない場合が多い。当該ドラッグは、胃腸液等の水性媒体に接触すると親水性マトリックスから直ちに浸出すると考えられる。そのため、錠剤の周りを徐放制御コーティングして、ドラッグの徐放工程を更に遅延させることが望ましい。かかるコーティング層は、通常は、エチルセルロース等の疎水性又は難水溶性ポリマー成分を、ＨＰＭＣ等の親水性又は水溶性細孔形成成分と一緒に含有する。
【００９２】
錠剤の代表的な固形分級（例えば、約０．７５〜０．８５）において少なくとも約０．１５kNcm-2、好ましくは少なくとも約０．１７５kNcm-2、より好ましくは約０．２kNcm-2の引張強度を有するでんぷんが使用されている場合に、当該組成物は、錠剤を徐放制御層でコーティングする工程を含む高速錠剤化に特に適合することが見出されている。
【００９３】
徐放コーティング層成分としてエチルセルロース及びＨＰＭＣの代わりに、他のセルロースポリマー（例えば、メチルセルロース、ハイドキシプロピルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート等のセルロースエステル）、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、アクリル酸とメタクリル酸及びそのエステルのポリマーやコポリマー、ポリエチレングリコール、カラギーナン及び他のガム等が含まれる。
【００９４】
徐放制御層は、存在するとしたら、通常錠剤全体の約１〜１５重量％、好ましくは約２．５〜１０重量％を占める。疎水性又は水難溶性成分は、好ましくはエチルセルロースを含み、錠剤全体の約１〜１０重量％、好ましくは約２〜７％を占める。
【００９５】
細孔形成成分としては、好ましくはＨＰＭＣを含むが、通常は水難溶性又は疎水性成分の約５〜５０重量％、好ましくは約１０〜４０重量％存在する。
【００９６】
コーティングは、もし存在するならば、更に可塑剤、染料等の薬学的に許容される賦形剤を任意に含んでもよい。とりわけ、錠核の約２．５〜５重量％の量の徐放制御層（すなわち、コーティングを除いた錠剤重量）は、エチルセルロース系材料（例えば、コロルコン社のシュアリース[Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）]及びＨＰＭＣ系材料（例えば、コロルコン社のオパドライ[Ｏｐａｄｒｙｓ（登録商標）]を、約３：１〜４：１の重量比で含有する。
【００９７】
徐放制御層又はコーティングは、活性薬剤の徐放速度をできるだけ最適にコントロールするために一定の厚さが使用される必要がある。
【００９８】
その他、あるいは上記に加えて、本発明の徐放錠は非機能性コーティングを含む。非機能性コーティングは、例えばＨＰＭＣ等のポリマー成分を、必要ならば例えば１つ以上の可塑剤、着色剤等と共に含んでもよい。本文脈において「非機能性」の語は、錠剤の徐放特性に実質的な影響を与えないことを意味し、コーティングが有用な目的を何ら持たないことを示唆するものではない。
【００９９】
例えば、かかるコーティングは、錠剤に特殊な表面を付与し、パッキングや輸送中の浸食から保護し、嚥下を容易にする他、他の利点も有する。非機能性コーティングは、錠剤を完全に被覆するに十分な量が使用され、通常、錠剤全体の約１〜１０重量％、好ましくは約２．５〜５重量％が好適である。
【０１００】
非被覆錠剤及び本発明のコーティング錠の核は、上述のでんぷん及び親水性ポリマー成分に加えて、任意に１以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。かかる賦形剤は、滑沢剤及び潤滑剤に制限されない。当該分野で知られている他の慣用的な賦形剤も含まれる。
【０１０１】
滑沢剤は錠剤化の前及び錠剤化中に粉体流動性を向上させ、ケーキングを減じるために使われる。好適な滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウムトリシリケート、粉末セルロース、でんぷん、タルク、三塩基カルシウムホスフェート等を含む。１つの具体例としては、コロイド状二酸化ケイ素は、滑沢剤として、錠剤中約２重量％まで、好ましくは約０．２〜０．６重量％含まれる。
【０１０２】
潤滑剤は、例えば上穿孔面に付着（「引き抜き」）又は下穿孔面に付着（「接着」）しないようにすることによって、成形に使われた容器から錠剤の取り出しを容易にするのに使われる。
【０１０３】
好適な潤滑剤は、マグネシウムステアリレート、カルシウムステアリレート、キャノラ油、グリセリルパルミトステアリレート、水素化植物油、マグネシウムオキサイド、鉱物油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニル、アルコール、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、タルク、亜鉛ステアリレート等を含む。１つの具体例を示すと、マグネシウムステアリレートは、潤滑剤として、錠剤中約０．１〜１．５重量％、好ましくは約０．３〜１重量％含まれる。
【０１０４】
錠剤はいかなる大きさであってもよく、また、例えば丸型、楕円型、多角形型又は枕型のいずれの形でもよい。特にコーティング錠の場合には、そのまま飲み込めるように設計されていることが好ましく、そのため、通常は切り込み線を入れない。
【０１０５】
本発明の錠剤は、例えば、用量や投与処方、逆処方、注意、ドラッグの併用による作用及び副作用等の適切な情報を付与する包装折り込みビラと併せて容器に包装することができる。
【０１０６】
本発明では、約１０mg／ml以上の溶解度を有する活性薬剤が処方されている症状又は疾患を有する患者の治療方法も提供される。この方法は、徐放医薬組成物を、親水性ポリマーと、錠剤の代表的な固形分級において少なくとも約０．１５kNcm-2の引張強度を有するでんぷんとを含有するマトリックス中に分散された薬剤を含む錠剤として経口投与することを含む方法である。好ましくは、当該組成物は１日に１回以上投与しない。
【０１０７】
１つの具体例を示すと、当該症状又は疾患は、本発明で定義したＣＮＳ症状又は疾患であり、当該薬剤はＣＮＳ剤である。ＣＮＳ症状又は疾患は、神経医学及び／又は精神医学的要素を有する症状又は疾患を含む。
【０１０８】
本発明の方法により治療し得る代表的なＣＮＳ症状又は疾患は、例えば、偏執症、分裂病質、精神分裂型、二極性の、大げさな、妄想性の、自己陶酔性の、感情不安定の精神病的人格障害及び社会病質人格障害を含む人格障害；病的ギャンブル、窃盗、抜毛狂等の習慣性及び衝動的障害；強迫観念障害；消極的・挑戦的障害；急性・一時的精神障害；うつ病；分裂情動性障害；心気症；循環症；気分変調；躁うつ病；大うつ病性障害；治療耐性障害；大人と子供の初期精神分裂症；オピオイド、麻薬、バルビタール酸塩、アルコール、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、カンナビノイド、幻覚剤、刺激剤、ニコチン（タバコ）及び溶剤の悪用、乱用、常用、依存を含む薬物依存；引き込もり混乱状態、憂うつ及び薬物依存に関連した精神障害；性的衝動自発抑制障害、性的嫌悪又は性的回避及び勃起障害を含む性機能障害；性同一性障害；性的嗜好障害；一般的不安症；社会的不安症；不安症とうつ病の混在障害；注意欠如過敏障害（ＡＤＨＤ）及びそれに関連するうつ病と不安症；精神発達の遅延に関連するうつ病、不安症及び心身障害；自閉症、アスペルゲル症候群及びレット症候群を含む発達障害；幼児行為と愛着障害；月経前の発育障害；分娩後のうつ病；社会的恐怖、広所恐怖及び病院、注射、放血等に関連した特定の恐怖を含む恐怖症；外傷後のストレス障害；分娩後分裂症；ブリケット症候群；うつ病、二極性障害及び再発性うつ病を含む情動障害；頭部の損傷、頭蓋内塊、脳卒中等から起こる脳損傷又は脳機能障害器質的憂うつ不安症及び感情不安定障害；慢性疲労；ストレスからくる精神病性エピソード；早老痴呆、ピック病、血管性痴呆、多発性硬化症、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病に関連した痴呆、ＨＩＶ関連痴呆を含む痴呆症；パーキンソン病及びハンチントン病を含む他の神経性障害；自殺行為；拒食症、大食症及び過食性障害を含む摂食障害；適応障害；身体性障害；身体性自律神経機能疼痛；身体型疼痛障害；不安発作；パニック障害；記憶喪失；神経障害性疼痛；線維筋肉痛；片頭痛；てんかん；耳鳴り；遺尿症；不眠症、睡眠過剰、ナルコレプシー（narcolepsy）、悪夢及び夜驚症を含む睡眠障害；精神錯乱；脳震盪後症候群；多発性硬化症；震え；筋肉けいれん；下肢静止不能症候群；レノックス・ガストー症候群；運動性及び発声障害；トゥーレット症候群；核上麻痺；シュイ・ドラガー症候群；三叉神経痛；ベル麻痺；筋萎縮性側索硬化症等の運動ニューロン病；糖尿病、感染症、不妊症、アレルギー、乾癬、喘息、高血圧、過活動膀胱、甲状腺障害、肥満症、免疫不全及び癌等の非ＣＮＳ病に関連した精神身体医学的及び心理社会的状態を含む。
【０１０９】
特別な具体例を示すと、当該症状又は疾患は、ドーパミンＤ2レセプターアゴニスト治療又はＳＮＲＩ治療に対する症状又は疾患であり、当該活性薬剤は、ドーパミンＤ2レセプターアゴニストもしくはＳＮＲＩ又はそれらのプロドラッグである。現在、本発明の方法に従って使用される好ましいドーパミンＤ2レセプターアゴニストはプラミペキソール及びスマニトロールの塩を含む。かかるドーパミンＤ2レセプターアゴニストは、特にパーキンソン病の治療に有用である。現在、本発明の方法に従って使用される好ましいＳＮＲＩは、レボキセチン及び（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンの塩を含む。かかるＳＮＲＩは、ヘルペス性神経痛及び糖尿病性神経障害を含み、特にうつ病及び神経性疼痛の治療に有用である。
【０１１０】
とりわけ、スマニロールの場合には、好適な日用量として、０．５、１、２、４、８、１２及び２４mgのスマニロールをスマニロールマレエートの形で含む。
プラミペキソールの場合には、好適な日用量として、０．３７５、０．５、０．７５、１．０、１．５、３．０及び４．５mgのプラミペキソール  ジハイドロクロリド  モノハイドレートを含む。
レボキセチン又は（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンの場合には、好適な日用量として、１、２、４、６、８及び１２mgのレボキセチンをそのメシレートの形で、又は（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンについてはそのコハク酸塩の形で含む。
【０１１１】
さらに具体例を示すと、本発明の組成物は、１以上の追加ドラッグ又はプロドラッグとの併用療法において投与される。ここで、「併用療法」の語は、本発明の組成物により提供される薬剤と第２の薬剤が個々に、連続して又は同時に投与され、これらの治療剤の相互作用により有益な効果が得られる治療計画を意味する。かかる有益な効果は、治療剤の薬効学的相互作用又は薬物動態学的相互作用を含むが、これらに限定されない。例えば、併用療法は、単独治療で通常投与される１剤又は２剤のより低用量投与を可能にし、高用量に関連して生ずる危険や副作用を減ずることができる。
あるいは、併用療法では、単独治療における各薬剤の通常の用量で、高い治療効果が得られる。ここで、「併用療法」とは、各々が独立した単独治療計画が偶発的にかつ付随的に連続又は同時となることがあるが、この単独治療の各々のパートとして２以上の治療剤を投与することを包含するものではない。
【０１１２】
本発明の組成物は、併用療法、とりわけ２次剤が１日１回投与され又は投与され得る場合に特に適している。併用療法の両成分が同時にしかも同じ頻度で投与される場合には、患者の便宜及び忍耐の点で重要な利点がある。このことは、老人患者又は記憶障害患者の場合には、特に当てはまる。
【０１１３】
併用療法の２つの成分が同時に投与される場合には、当該２つの成分は、別個の剤形又は副剤、すなわち単一の剤形で投与される。連続して又は別個の剤形で投与される場合には、２次剤は、好適な方法ならいかなるルートでも、薬学的に許容される剤形であればいかなる剤形でも投与できる。例えば本組成物以外の１ルート及び／又は１剤形でも投与できる。好ましい具体例としては、併用療法の両成分は単回投与で一緒に処方される。
【０１１４】
代表的な併用療法は、例えばレボキセチン、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン等のＳＮＲＩを含む本発明の組成物の１日１回投与と、例えばフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、それらの塩等のＳＳＲＩを含む本発明の組成物の１日１回投与とを含む。
【０１１５】
ＳＮＲＩとＳＳＲＩとの併用療法は、Ｆｏｒｂｅｓ  ＆  Ｒｏｇｅｒｓ（２００３）、「神経学及び精神医学の進歩」７（２）、１０−１４に開示されている治療抵抗性うつ病に関して提案されている。すなわち、本発明によれば、かかる併用療法の両成分は、患者の忍耐が改善されるに伴い、１日に１回投与される。
【実施例】
【０１１６】
実施例１
未ゼラチン化でんぷんの６つの市販品ロットの引張強度は、先述の３軸引張強度試験方法を用いて決定した。固形分級０．８の引張強度のデータを表１に示す。
【０１１７】
【表１】
2005535681.tif 000005
【０１１８】
未ゼラチン化でんぷんの引張強度が、０．０７４〜０．３２３kNcm-2に渡って大きく変化していることが判かった。ロット３及び４は、引張強度の最低値を示すが、同一の製造者から入手した。ロット１、５及び６は、引張強度の最高値を示すが、別の製造者から入手した。ロット２は引張強度の中間値を示すが、さらに別の製造者から入手した。
【０１１９】
実施例２
未ゼラチン化でんぷんの同一の６ロットの引張強度は、次の簡易試験方法により決定した。
【０１２０】
各々のでんぷんロットのコンパクトは、１０／３２インチ（０．７cm）平面状ツーリングが取り付けられたカルバー（Ｃａｒｖｅｒ）プレス、モデル３８８８．１ＤＴ００００で、４〜９０秒の滞留時間に１０００、１５００、２０００及び３０００  １bf（４．４５、６．６７、８．９０及び１３．３４kN）の圧縮力をかけて調製した。
【０１２１】
同一の製造者からロット３及び４として入手した、未ゼラチン化でんぷんのさらに別の３ロット（ロット７、８及び９）のコンパクトは、滞留時間９０秒ちょうどで調製した。
各コンパクトの重さと厚さは、（ツーリングの直径と等しい直径）と測定され、これにより見掛け密度の計算が可能となった。各でんぷんロットの絶対密度は、ヘリウムガス  ピコノメトリーにより測定した。固形分級は、見掛け密度の絶対密度に対する比として計算した。
【０１２２】
各コンパクトの硬度（クラッシュを起こすための力）は、Ｋｅｙ  ＨＴ５００硬度テスターを用いて決定した。引張強度は、この力より計算し、コンパクトの大きさは、次式により計算した。
σT＝２Ｆ／πＤＨ
【０１２３】
回帰分析により、各ロットの引張強度対固形分級の関係を決定し、標準固形分級０．８での引張強度を計算した。データを表２に示す。
【０１２４】
【表２】
2005535681.tif 000006
【０１２５】
４秒の滞留時間（当該実施例）を用いて簡易試験により測定された引張強度と、実施例１の３軸テスト方法により測定された引張強度との関係を、図１にグラフとして示す。
【０１２６】
９０秒の滞留時間（当該実施例）を用いて簡易試験により測定された引張強度と、実施例１の３軸テスト方法により測定された引張強度との関係を、図２にグラフとして示す。
【０１２７】
両滞留時間において強い相関関係を示したが、当該関係は９０秒の滞留時間を用いた簡易試験の場合に特に近似した。本発明で述べた簡易試験は、でんぷんロットが本発明の徐放錠の調製に好適であるかを予測する目的で、でんぷんロットの引張強度の推定に使用可能であると結論できる。
【０１２８】
実施例３
スマニロールマレエート徐放錠は、表３に示す組成で調製した。１mg当たりの錠強度はスマニロール塩基として表わされる。
【０１２９】
【表３】
2005535681.tif 000007
【０１３０】
潤滑剤（マグネシウム  ステアレート）を除く全成分は、固まりを除くためふるいにかけ、２４rpmで作動する低剪断ミキサーで１０〜３０分間全体を混合した。
【０１３１】
次に、潤滑剤をミキサーにふるい入れ、成分を更に２〜５分間混合した。得られた潤滑剤混合物は、キリアン（Ｋｉｌｉａｎ）Ｓ１００錠剤装置を用いて、枕型錠３５０mgに圧縮した。
【０１３２】
実施例４
実施例３の錠剤と同様な錠剤は、実施例１及び２でテストした未ゼラチン化でんぷんのロット１〜６を用いて調製した。各未ゼラチン化でんぷんロットを用いて得られる錠剤の最高硬度を計測した。
【０１３３】
最高硬度は、使用した未ゼラチン化ロットの引張強度と相関関係を示した。この引張強度は９０秒の滞留時間を用いて実施例２の簡易試験で測定されたものである。結果を図３に示す。相関関係はほぼ直線的であった。
【０１３４】
次の試験では、異なった硬度の錠剤をコーティングの核として用い、高速コーティング中の耐侵食性について試験した。少なくとも約２４ＳＣＵ（約１７kp）の硬度を有する錠核は、耐侵食性であることが判明した。図３に示すように、この硬度は、少なくとも約０．１７５kNcm-2の引張強度を有する未ゼラチン化でんぷんを用いて得られる。
ロット３及び４の未ゼラチン化でんぷんは、約０．１５kNcm-2未満の引張強度を示し、約２０ＳＣＵ（約１４kp）以下の最高硬度をもつ錠剤を提供するので、好適ではなかった。
【０１３５】
実施例５
プラミペキソール  ジハイドロクロリド徐放錠は、表４に示す組成で調製した。
【０１３６】
【表４】
2005535681.tif 000008
【０１３７】
実施例３で述べた方法により、少なくとも約０．１７５kNcm-2の引張強度を有する未ゼラチン化でんぷんを用いて錠剤を調製した。
【０１３８】
実施例６
プラミペキソール  ジハイドロクロリドの被覆徐放錠は、表５に示す組成で調製した。
【０１３９】
【表５】
2005535681.tif 000009
【０１４０】
少なくとも約０．１７５kNcm-2の引張強度を有する未ゼラチン化でんぷんを用いて実施例５と同様にして錠核を調製した。
【０１４１】
コーティング溶液は以下のようにして調製した。オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）ＨＰＭＣ系材料６．００４ｇを水１０６．６８２ｇに加え、４５分間混合し、ＨＰＭＣ混合物を得た。次いで、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）エチルセルロース系材料７２．０４５ｇをこのＨＰＭＣ混合物に加え、さらに３０分間混合し、コーティング溶液を得た。
【０１４２】
コーティング溶液は、錠核に対し３重量％増加する量を用いた。得られた被覆錠は、１２インチ（約３０cm）ベクター（Ｖｅｃｔｏｒ）ＬＣＤＳ又は２４インチ（約６０cm）トーマスアクセラコータ（Ｔｈｏｍａｓ  Ａｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔａ）コーティングパンを用いて、少なくとも約７０℃の床温度で約１５分間養生した。養生後、温度を約８分間で下げ、約４５℃の温度とした。
【０１４３】
実施例７
プラミペキソール  ジハイドロクロリドの被覆徐放錠は、表６に示す組成で調製した。
【０１４４】
【表６】
2005535681.tif 000010
【０１４５】
錠核は実施例５と同様にして、少なくとも約０．１７５kNcm-2の引張強度を有する未ゼラチン化でんぷんを用いて調製した。
コーティング溶液は、次のようにして調製した。オパドライ（登録商標）ＨＰＭＣ系材料４．８０１ｇを水１０３．０４１ｇに加え、４５分間混合してＨＰＭＣ混合物を得た。次いで、シュアリース（登録商標）エチルセルロース系材料をこの混合物に加え、さらに３０分間混合し、コーティング溶液を得た。
【０１４６】
実施例６と同様にして、錠核に対し３重量％増のコーティング溶液を用い、被覆錠を養生した。
【０１４７】
実施例８
プラミペキソール  ジハイドロクロリドの被覆錠は、表７に示す組成で調製した。
【０１４８】
【表７】
2005535681.tif 000011
【０１４９】
錠核は、実施例５と同様にして、少なくとも約０．１７５kNcm-2の引張強度を有する未ゼラチン化でんぷんを用いて調製した。
コーティング溶液は、次のようにして調製した。オパドライ（登録商標）ＨＰＭＣ系材料１０．００３ｇを水１７７．７３７ｇに加え、４５分間混合してＨＰＭＣ混合物を得た。次いで、シュアリース（登録商標）エチレンセルロース系材料をこの混合物に加え、さらに３０分間混合し、コーティング溶液を得た。
【０１５０】
実施例６と同様にして、錠核に対し３重量％増のコーティング溶液を用い、被覆錠を養生した。最初の養生後、コーティングをくり返して全体で約５重量％の錠剤を得、少なくとも約７０℃の床温度で約１５分間養生した。養生後、温度を約８分間に渡って下げ、約４５℃の温度とした。
【０１５１】
実施例９
プラミペキソール  ジハイドロクロリド被覆錠は、表８に示す組成で調製した。
【０１５２】
【表８】
2005535681.tif 000012
【０１５３】
実施例５と同様にして、少なくとも約０．１７５kNcm-2の引張強度を有する未ゼラチン化でんぷんを用いて錠核を調製した。
コーティング溶液は、次のようにして調製した。オパドライ（登録商標）ＨＰＭＣ系材料８．００２ｇを水１７１．７３５ｇに加え、４５分間混合してＨＰＭＣ混合物を得た。次いで、シュアリース（登録商標）エチルセルロース系材料をこの混合物に加え、さらに３０分間混合し、コーティング溶液を得た。
【０１５４】
実施例８と同様にして、錠核に対し５重量％増のコーティング溶液を用い、被覆錠を養生した。
【０１５５】
実施例１０
各実施例５、６及び９のプラミペキソール  ジハイドロクロリド錠０．３７５mgの溶解プロファイルは、次条件に従い、標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＵＳＰ溶解アッセイで評価した。ＵＳＰ装置１を使用し、溶解媒体（pH６．８の０．０５Ｍリン酸緩衝液９００ml）を１００rpmの回転速度、温度３７℃で撹拌した。
【０１５６】
データを図４に示す。実施例５の非被覆錠と、２５％の細孔フォーマーを含有した３％コーティング層を有する実施例６の錠剤は、非常に似近した溶解プロフィルを示した。しかしながら、厳密な試験をすると、実施例５の非被覆錠は、１時間及び２時間のサンプリングタイムでの溶解率が高く、実施例６の被覆錠に比べて初期溶解が速いことが判かるだろう。
例えば、１時間のサンプリングタイムでは、実施例５の非被覆錠は、１５％の溶解度を示したが、実施例６の被覆錠は１１％の溶解度しか示さなかった。同様に２時間では、実施例５の非被覆錠は、２４％の溶解度を示したが、実施例６の被覆錠は２０％以下の溶解度を示した。
【０１５７】
２０％の細孔フォーマーを含有した５％コーティング層を有する実施例９の錠剤の溶解度は、実施例５又は実施例６のいずれの錠剤と比べても、遅い溶解プロファイルを示した。
【０１５８】
実施例１１
（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン  スクシネート徐放錠は、表９に示す組成で調製した。各錠剤は、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン塩基４mgと等価な（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン  スクシネート５．５mgを含有することが判かる。
【０１５９】
【表９】
2005535681.tif 000013
【０１６０】
実施例３に記載の方法により、少なくとも約０．１７５kNcm-2の引張強度を有する未ゼラチン化でんぷんを用いて錠剤を調製した。
【０１６１】
実施例１２
実施例１１の（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン錠４mgの溶解プロファイルは、次条件に従い、標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＵＳＰ溶解アッセイで評価した。ＵＳＰ装置２を使用し、溶解媒体（pH６．８の０．０５Ｍリン酸緩衝液１リットル）を、回転速度５０rpm及び温度３７℃で撹拌した。次いで、媒体をろ過し、試料をＵＶ検知器で分析した。データを図５に示す。全重量１００mgの錠剤は、最も速い溶解度を示し、全重量４００mgの錠剤は、最も遅い溶解度を示した。全重量２００mgの錠剤は、中間の溶解速度を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、（実施例１に記載の）４秒の滞留時間を用いる本発明の試験方法によって決定された未ゼラチン化でんぷんのロットの引張強度と、３軸引張強度との関係を示すグラフである。
【図２】図２は、（実施例１に記載の）９０秒の滞留時間を用いる本発明の試験方法によって決定された未ゼラチン化でんぷんのロットの引張強度と、３軸引張強度との関係を示すグラフである。
【図３】図３は、未ゼラチン化でんぷんのロットの引張強度と、これらのロットを含有する錠剤の最高硬度との関係を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例１０で詳述した３種のプラミペキソール  ジハイドロクロリド  モノハイドレート０．３７５mgの徐放錠のｉｎ  ｖｉｔｒｏによる溶解プロファイルを示す図である。
【図５】図５は、実施例１２で詳述した３種の（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン  スクシネート４mgの徐放錠のｉｎ  ｖｉｔｒｏによる溶解プロファイルを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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