(57)【要約】本発明は、マウス静脈ボーラス注射アッセイにおいて0.3〜1.5の血漿及び脳間の平均分布係数を示すエポチロンの、増殖工程に関連する脳疾患の処理のための薬物の調製のためへの使用を提供する。
2005525360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マウス静脈ボーラス注射アッセイにおいて0.3〜1.5の血漿及び脳間の平均分布係数を示すエポチロンの、増殖過程に関連する脳疾患の処理のための薬物の調製のための使用。
【請求項２】
前記エポチロンがラクトン又はラクタム分子である請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記血漿及び脳間の平均分布係数が0.6〜1.2である請求項２記載の使用。
【請求項４】
下記式一般式：
【化１】
2005525360.tif 000007
[式中、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキルであるか、又は一緒になって、-(CH2)m-基（ここでｍは２〜５である）を形成し；
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキルであるか、又は一緒になって、-(CH2)n-基（ここでｎは２〜５である）、C2-C10アルケニル、又はC2-C10アルキニルを形成し；
R3は水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキルであり；
R4a及びR4bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキルであるか、又は一緒になって、-(CH2)p-基（ここでｐは２〜５である）を形成し；
R5は、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、CO2H, CO2アルキル、CH2OH, CH2Oアルキル、CH2Oアシル、CN, CH2NH2, CH2N (アルキル、アシル)1,2, 又はCH2Halであり、
R6及びR7は、それぞれ独立し、又は一緒になって、追加の結合を形成するか、又は一緒になって、エポキシ官能基を形成し；
Gは、O又はCH2であり；
D-Eは、基H2C-CH2, HC=CH, C=C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2,、又は下記式：
【化２】
2005525360.tif 000008
であり、
Wは、基C(=X)R8であるか、又は二もしくは三環式の芳香族もしくは複素芳香族基であり；
Xは、O、又は２つの基OR20、又はC2-C10アルキレンジオキシ基（直鎖又は枝分かれ鎖であり得る）、又はH/OR9、又は基CR10R11であり；
R8は、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、CNであり；
R9は、水素、又は保護基PGXであり；
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、C1-C20アルキル、アリール、アラルキルであり、又はメチレン炭素と一緒になって、５〜７員の炭素環式環を形成し；
Zは、O又はH/OR12であり；
R12は、水素、又は保護基PGZであり；
A-Yは、基O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O), 又は NR21-SO2であり；
R20は、C1-C20アルキル基であり；
R21は、水素又はC1-C10アルキルであり；
PGX及びPGZは、C1-C20アルキル、C4-C7シクロアルキル（環に酸素原子を含むことができる）、アリール、アラルキル、C1-C20アシル、アロイル、C1-C20アルキルスルホニル、アリールスルホニル、トリ（C1-C20アルキル）シリル、ジ（C1-C20アルキル）アリールシリル、（C1-C20アルキル）ジアリールシリル、又はトリ（アラルキル）シリルである]
で表される化合物の、単一の立体異性体又は異なった立体異性体の混合物として、及び/又は医薬的に許容できるその塩としての、増殖過程に関連する脳疾患の処理のための薬物の調製のための使用。
【請求項５】
前記脳疾患が、一次脳腫瘍、二次脳腫瘍、アルツハイマー病及び多発性硬化症から成る群から選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
A-Yが、O-C(=0) であり；
D-Eが、H2C-CH2であり；
Gが、CH2であり；
Zが、Oであり；
R1a及びR1bが、両者とも、C1-C10アルキルであるか、又は一緒になって、-(CH2)m-基（ここで、ｍは２又は３である）を形成し；
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；
R3が、水素であり；
R4a及びR4bが、それぞれ独立して、水素又はC1-C10アルキルであり；
R5が、C1-C10アルキルである、
請求項４又は５記載の使用。
【請求項７】
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；
R6及びR7が、一緒になって、エポキシ官能基又は追加の結合を形成し；そして
Wが、２−メチルベンゾチアゾール−５−イル基、２−メチルベンゾキサゾール−５−イル基又はキノリン−７−イル基である
請求項４〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E))−４, ８-ジヒドロキシ−16−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−５，５，９，13−テトラメチル−７−（プロプ−２−エン−１−イル）−シクロヘキサデク−13−エン−２，６−ジオン；
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) −7, 11−ジヒドロキシ−10−(プロプ−2−エン-1-イル)-3-(1- メチル-2- (2-メチル-ベンズオキサゾール−５−イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4, 8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-1- オキサ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1 S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1-メチル-2- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [l4. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-1- オキサ-9,13-ジメチル-5, 5- ( 1, 3-トリメチレン)-7- (プロプ-2-エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ;
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- (プロプ-2-エン-1-イル)-3- (l- メチル-2- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-12, 16-ジメチル-8, 8- (1, 3-トリメチレン) - 4,17-ジオキサビシクロ- [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-1-オキサ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1- メチル-2- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(キノリン-2-イル)-1-オキサ-5, 5,9, 13- テトラメチル-7- (プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1-メチル-2- (キノリン-2-イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-1- アザ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7- (プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 及び 
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1- メチル-2-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4-アザ-17- オキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオンから成る群から選択される請求項７記載の使用。
【請求項９】
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素又はC1-C10アルキルであり；
R6及びR7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；
Wが、基C(=X)R8であり；
Xが、基CR10R11であり；
R8が、水素、ハロゲン又はC1-C10アルキルであり；そして
R10及びR11が、水素/２−メチルチアゾール−４−イル又は水素/２−ピリジルである請求項４〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E))−４，８−ジヒドロキシ−16−（１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル）−１−オキサ−５，５，９，13−テトラメチル−７−エチル−シクロヘキサデク−13−エン−２，６−ジオン；
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-エチル-3-(1-メチル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-メチル-2- (2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5, 5-(1, 3-トリメチレン) -9,13-ジメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン ; 
(1 S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-3-(1-メチル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8-(1,3-トリメチレン)-12, 16-ジメチル-4,17‐ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-プロピル- シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-10-プロピル-3- (l-メチル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8, 12,16-テトラメチル-4, 17‐ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン  ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,7, 9,13-ペンタメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン;
(1S/R, 3S (Z), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-3- (l-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,10, 12, 16-ペンタメチル-4, 17-ジオキサビシクロ[14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン  ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(lS/R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-10-エチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5,5-(1, 3-トリメチレン) -7,9, 13-トリメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 
(lS/R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8- (1, 3-トリメチレン) -10,12, 16-トリメチル-4,17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5,5-(1, 3-トリメチレン) -9,13-ジメチル-7-エチル-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, lOR, 11S, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3- (1-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8- (1, 3-トリメチレン)-12, 16-ジメチル-10-エチル-4,17‐ジオキサビシクロ [14. 1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,7, 9,13-ペンタメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,10, 12,16-ペンタメチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-クロル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3- (l-クロル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-10-エチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-プロピル- シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-10-プロピル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7-プロピル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-10-プロピル-3- (l-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17‐ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5, 5- (1, 3-トリメチレン) -9, 13-ジメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6- ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, llR, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-10-エチル-3-(1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル)-8, 8- (1, 3-トリメチレン) -12,16-ジメチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル)- 1-オキサ-5, 5- (1, 3-トリメチレン) -7,9, 13-トリメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル)-8, 8- (1, 3-トリメチレン)-10, 12,16-トリメチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-プロピル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-3-(1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17‐ジオキサビシクロ [14. 1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-フルオル-2- (2-メチル-4- チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5,5-(1, 3-トリメチレン) -7,9, 13-トリメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-3- (1-フルオル-2- (2-メチル-4- チアゾリル) エテニル)-8, 8- ( 1, 3-トリメチレン) -10,12, 16-ジメチル-4,17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (l-クロル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, lOR, 11S, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-3- (l-クロル-2- (2-メチル-4- チアゾリル) エテニル)-8, 8, 12, 16-テトラメチル-10-エチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z))-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6- ジオン; 及び 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-10-エチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオンから成る群から選択される請求項９記載の使用。
【請求項１１】
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；
R6及びR7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；
Wが、基C(=X)R8であり；
Xが、基CR10R11であり；
R8が、水素、ハロゲン又はC1-C10アルキルであり；そして
R10及びR11が、水素/２−メチルチアゾール−４−イル、又は水素/２−ピリジルである請求項４〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5, 5, 9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン；
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-(2- (2-ピリジル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ  [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1-メチル-2- (2-ピリジル)エテニル) -8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17-ジオキサビシクロ  [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7- (ブト-3-イン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-1-イル)-3-(1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) -8, 8, 12,16-テトラメチル-4, 17-ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- (ブト-3-エン-1-イル)-3- (1- メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) -8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17-ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, llR, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- (ブト-3-エン-1-イル)-3- (2- (2-ピリジル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- (プロプ-2-イン-1-イル)-3- (l- フルオル-2- (2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル) -8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 及び 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- プロプ-2-エン-1-イル)-3- (1- フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ  [14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオンから成る群から選択される請求項11記載の使用。
【請求項１３】
治療的有効量の請求項１〜12のいずれか１項記載のエポチロンを、その必要な個人に投与することを含んで成る、増殖過程に関連する脳疾患を処理するための方法。
【請求項１４】
前記薬物又はエポチロンが、経口、非経口、直腸又は局部投与される請求項１〜12のいずれか１項記載の使用又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、増殖過程に関連する脳疾患、特に一次又は二次脳腫瘍、多発生硬化症及びアルツハイマー病の処理へのエポチロンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
脳疾患の薬物処理の可能性は、いわゆる血液−脳−バリヤー（BBB）の存在により強く制限される。BBBは、外来性物質の脳組織への侵入を妨げるために保護機構としての作用と同時に、それはまた、従来の態様（経口、非経口、等）により投与される薬剤の侵入を妨げる（A. Maelicke, Nachr. Chem Tech. Lab. 1989,37, 32-34）。
【０００３】
上記理由のために薬物により処理することが困難である、重要な種類の脳疾患は、増殖工程に関連する疾患、例えば脳腫瘍、硬化症又はアルツハイマー病である。それらの疾病、特に癌に関する種々の研究が、脳への薬剤標的化の効率の洞察を提供して来た（W. Shapiro, J. Shapiro, Semin. Oncol. 1986, 13, 56-69; M. Donelli など., Cancer Chemother. Pharmacol. 1992,30, 251-260）。母指の規則として、薬剤は、脳においてより高い濃度を達成し、その分子質量が低いほど、その親油性は高い（C. Ungerなど., Klin. Wochenschr. 1985, 63, 565-571）。それにもかかわらず、少なくともいくつかの化合物（M. Fromm, Int. J. Clin. Pharmacol. 27 ! er. 2000, 38, 69-74）に関して、活性排除機構がBBB内に存在し、その結果、脳組織により摂取される薬剤は物理学又は化学的データーから単純には計算され得ないが、しかし実験的には決定されるべきであることが、最近見出された。
【０００４】
次のいくつかの実験方法が、BBBにより引き起こされる脳組織による薬剤摂取の制限を克服するために開発されている：例えば直接的な鞘内薬剤適用、脂質溶解性キャリヤーの使用、又は高い用量のマンニトール又は他の化合物の適用によるBBBの破壊（E. Galanis など., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625; H. Lahrmann など., J Neurol. Neurochir. Psychiatr. 2001,2, 16-20）。しかしながら、それらの方法は、相当の欠点及び/又は所望しない副作用を伴う。それらのほとんどは、実験段階にあると思われ、すなわちそれらは標準の治療法として見なされ得ない。
【０００５】
これまでの研究の結果として、ほとんどの細胞増殖制御剤（増殖工程に関連する疾病の処理のための最も重要な種類の薬剤である）は、全身的に適用される場合、血液血漿におけるのと同じ濃度を脳流体において達成しないことが言及され得る。例えば、20〜30％の血漿濃度の最大流体濃度が、最良なBBB侵入型の細胞増殖抑制剤であると思われるニトロソウレアを用いる場合、達成され得ることが後に見出された（Therapiekonzepte Onkologie ; Seeberger, S, Schiitte, J. (Eds.), 3rd edition, Springer, Berlin 1998）。ニトロソウレア及びプロカルバジン及びビンクリスチンとのニトロソウレアの組合せ（PCV療法）は、脳癌の処理のための標準の化学療法剤であると思われる（H. Lahrmann など., J. Neurol. Neurochir. Psychiatr. 2001,2, 16-20; E. Galanis など., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625）。
【０００６】
細胞増殖抑制は、それらの薬理学的活性の機構に従って区別され得る。最も重要な種類の細胞増殖抑制化合物は、抗代謝物（例えば、フルオロウラシル、シタラビン、メルカプトプリン）、抗有糸分裂剤（例えば、コルヒチン、パクリタキセル、ポドフィロトキシン、ビンカ−アルカロイド）、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード）、抗生物質（例えば、ブレオマイシン）、及びそれらの治療有効性の機構が知られていない剤（例えば、アスパウギナーゼ）である。
【０００７】
アルキル化剤は、癌治療のために有用であることが見出されているが、それらの薬理学的機構が強い発癌能力自体を生むことが、それらの化合物の大きな欠点である。
特に、脳の処理のために効果的な薬剤であることが上記で論じられたニトロソ化合物（ニトロソウレア及びニトロソアミン）は、それらの効果を示す：発癌活性に対して試験された57〜60のニトロソウレア（95%）が活性的であった（CD Roempp Chemie Lexikon-Version 1.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1995）。従って、ニトロウレアに類似するか又はそれよりも良好なBBB−侵入性質を有するが、しかしそれらの発癌性質を有さない、増殖工程に関連する脳疾患の効果的な処理のための化合物を供給することが所望される。
【０００８】
抗有糸分裂剤のグループにおいては、パクリタキセル（Taxol（商標））が、最も知られているメンバーであり、そして現在、最良の市販の抗癌薬剤の１つである。不運なことには、パクリタキセルは、BBBを侵入する低い能力を有し（M. Glantzなど., J Natl. Cancer Inst. 1995, 87, 1077-1081）、そして従って、従来の投与路を通しての脳疾患の処理のために有用ではないと思われる。紡錐体−ペプチドチューブリンに結合することにより増殖細胞の有糸分裂紡錐体を阻止し、そして従って、アポプトシスを引き起こす他の抗有糸分裂剤は、強力な抗癌剤であることが見出されており（K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 424-431）、これに関しては、上記で論じられたアルキル化剤の場合におけるよりも低い発癌性副作用が報告されている。エポチロンはまた、このグループの薬剤に属する。
【０００９】
天然の生成物エポチロンA及びB、及びそれらの合成誘導体のいくつかが、最近、癌の処理に関して、興味あることが見出されており、そして多くの研究がそれらの合成（K. Nicolaou など., Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153）及び変性された構造体の合成に対して行われて来た。
WO99/07692号、WO99/02514号及びWO99/67252号は、エポチロン誘導体、それらの合成及び医薬使用を開示する。
【００１０】
WO00/66589号は、大環状間の６−位で置換基を含む、アルケニル−、アルキニル−又は環状エーテルを有するエポチロン誘導体の合成及び医薬使用を記載する。
WO00/49021号は、16−位にハロゲン置換基を有するエポチロン誘導体及びそれらの合成を開示する。
WO00/71521号は、オレフィン性エポチロンの合成方法を開示する。
WO98/25929号は、エポチロン類似体のライブラリーの製造を記載する。
【００１１】
WO99/43320号は、癌の処理のためへのエポチロンの使用を、非常に一般的な態様で言及している。その開示は、広範囲の種類の癌の処理のための特定の化合物エポチロンBについての適用条件の開発に焦点を置いている。上記で論じられるような増殖工程に関連する脳疾患の処理の困難性、又はこれに関してのエポチロンの使用のいずれの特定の決定も、この書類には言及されていない。
【００１２】
一定のエポチロンが、他の細胞増殖抑制剤（抗有糸分裂剤及び他のもの）に比較して、BBBを侵入する特に良好な能力を示し、そして従って、増殖工程に関連する脳疾患の処理のための薬物の製造のために特に有用であることが、現在、思いがけなく見出された。それらの薬理学的作用の機構のために、それらの化合物はまた、増殖活性に関連する癌以外の疾病の処理のためにも使用され得る。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約：
従って、本発明は、増殖工程に関連する脳疾患の処理、又は増殖工程に関連する脳疾患の処理のための薬物の調製のためへのエポチロンの使用に関する。それはまた、エポチロンの経口、直腸、局部又は非経口、好ましくは吸入、静脈内又は腹腔内、最も好ましくは静脈内投与による、増殖工程に関連する脳疾患の処理方法にも関する。
【００１４】
本発明のためには、エポチロンは、16員の環及び種々の置換基、並びにチューブリンに結合する細胞増殖抑制剤としての医薬活性を有する環状分子として定義される（Asnes など., Anal. Biochem. 1979, 98, 64-73; Job など., Cellular Pharmacol. 1993, 1 (Suppl. I), S7-S10 ; Lichtner など., PNAS 2001, 98, 11743-11748）。さらに、本発明に従って使用するための好ましいエポチロンは、本明細書に記載されるように、マウスボーラス注射アッセイにより測定される場合、0.3〜1.5の血漿及び脳間の平均分布係数を示す。
【００１５】
さらに好ましいサブグループは、エポチロン分子がラクトン又はラクタム分子であるグループである。
好ましいサブグループは、エポチロンがマウス静脈ボーラス注射アッセイにおいて0.6〜1.2の血漿及び脳間の平均分布係数を示すサブグループである。
好ましいサブグループは、一次脳腫瘍、二次脳腫瘍、アルツハイマー病及び多発性硬化症から成る群から選択された脳疾患の処理のためへの使用である。
【００１６】
本発明への使用のための好ましいエポチロンは、下記一般式：
【化１】
2005525360.tif 000003
【００１７】
[式中、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキルであるか、又は一緒になって、-(CH2)m-基（ここでｍは２〜５である）を形成し；
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキルであるか、又は一緒になって、-(CH2)n-基（ｎは２〜５である）、C2-C10アルケニル、又はC2-C10アルキニルを形成し；
R3は水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキルであり；
R4a及びR4bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキルであるか、又は一緒になって、-(CH2)p-基（ここでｐは２〜５である）を形成し；
【００１８】
R5は、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、CO2H, CO2アルキル、CH2OH, CH2Oアルキル、CH2Oアシル、CN, CH2NH2, CH2N (アルキル、アシル)1,2, 又はCH2Halであり、
R6及びR7は、それぞれ独立し、又は一緒になって、追加の結合を形成するか、又は一緒になって、エポキシ官能基を形成し；
Gは、O又はCH2であり；
D-Eは、基H2C-CH2, HC=CH, C=C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2,、又は下記式：
【００１９】
【化２】
2005525360.tif 000004
【００２０】
であり、
Wは、基C(=X)R8であるか、又は二もしくは三環式の芳香族もしくは複素芳香族基であり；
Xは、O、又は２つの基OR20、又はC2-C10アルキレンジオキシ基（直鎖又は枝分かれ鎖であり得る）、又はH/OR9、又は基CR10R11であり；
R8は、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、CNであり；
R9は、水素、又は保護基PGXであり；
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、C1-C20アルキル、アリール、アラルキルであり、又はメチレン炭素と一緒になって、５〜７員の炭素環式環を形成し；
Zは、O又はH/OR12であり；
R12は、水素、又は保護基PGZであり；
A-Yは、基O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O), 又は NR21-SO2であり；
R20は、C1-C20アルキル基であり；
R21は、水素又はC1-C10アルキルであり；
【００２１】
PGX及びPGZは、C1-C20アルキル、C4-C7シクロアルキル（環に酸素原子を含むことができる）、アリール、アラルキル、C1-C20アシル、アロイル、C1-C20アルキルスルホニル、アリールスルホニル、トリ（C1-C20アルキル）シリル、ジ（C1-C20アルキル）、アリールシリル、（C1-C20アルキル）ジアリールシリル、又はトリ（アラルキル）シリルである]で表される、単一の立体異性体又は異なった立体異性体の混合物として、及び/又は医薬的に許容できるその塩としての化合物である。
【００２２】
それらの化合物は好都合には、増殖過程に関連する脳疾患の処理に、又はその処理のための薬物の製造のために使用される。
さらなる態様においては、本発明は、治療的有効量の上記で定義されたようなエポチロンを、その必要な個人に投与することを含んで成る、増殖過程に関連する脳疾患を処理するための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
好ましい態様：
用語“増殖過程に関連する脳疾患”とは、本発明において言及される場合、一次脳腫瘍、例えば星状細胞腫、乏突起細胞腫、松果体腫、髄芽腫、骨膜腫及び脳室上皮腫、二次脳腫瘍、多発性硬化症及びアルツハイマー病を包含するが、但しそれらだけには制限されず、それらのすべては、本発明に従って処理される増殖過程に関連する好ましい脳疾患を表す。
本発明に従ってのエポチロン投与により処理される増殖過程に関連する、特に好ましい脳疾患は、一次及び二次脳腫瘍である。
【００２４】
用語“治療的有効量”とは、本明細書において使用される場合、その必要な個人に投与される場合、増殖工程に関連する脳疾患の処理をもたらすのに十分である本発明の化合物の量を言及する。“治療激有効量”を構成する量は、化合物、疾病及びその重症度、及び処理されるヒトの年齢に依存するが、しかし当業者により、彼ら自身の知識及びこの開示に従って通常決定され得る。
【００２５】
“処理する”又は“処理”とは、本明細書において使用される場合、増殖工程に関連する、個人における脳疾患の処理を言及し；そして
（ｉ）特に、個人が、前もっての手術又は薬物療法の後、さらなる薬物処理の必要な場合、そのような個人における疾病の再発を妨げ、
（ii）疾病を阻害し、すなわちその進行を阻止するか；又は
（iii）疾病を軽減し、すなわち疾病の後退を引き起こすことを包含する。
【００２６】
用語“アルキル”とは、本明細書において使用される場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ヘプチル又はデシルを意味する。アルキル基は、過弗素化されるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ又はC6-C12アリール（１〜３個のハロゲン原子により置換され得る）から成る群から選択された１〜５個の置換基により置換され得る。
【００２７】
用語“アリール”とは、本明細書において使用される場合、５〜14の環原子を含む芳香族炭素環式又は複素環式成分、例えばフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル又はチアゾリルを言及する。アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、-CO2H, -CO2アルキル、-NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20アルキル、C1-C20アシル又はC1-C20アシル又はC1-C20アシルオキシから成る群から選択された１又は複数の置換基により置換され得る。ヘテロ原子は、これが芳香族特性の損失を引き起こさなければ、酸化され得、例えばピリジン成分は、ピリジンN−オキシドを得るために酸化され得る。
【００２８】
用語“アラルキル”とは、本明細書において使用される場合、アリール環に14個までの原子（好ましくは、５〜10個）、及びアルキル鎖に１〜８個の炭素原子（好ましくは、１〜４個）を含むことができる基、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル、又はピリジルプロピルを言及する。環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、-CO2H, -CO2アルキル、-NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20アルキル、C1-C20アシル又はC1-C20アシル又はC1-C20アシルオキシから成る群から選択された１又は複数の置換基により置換され得る。
【００２９】
保護基PGは、アルキル−及び/又はアリール−置換されたシリル成分、C1-C20アルキル、C4-C7シクロアルキル（環に酸素原子を含むことができる）、アリール、アラルキル、C1-C20アシル、アロイル、アルキル−又はアリールスルホニルであり得る。分子から容易に除去され得る基、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びアルキルスルホニル又はアリールスルホニルが好ましい。好ましいアシル基は、１又は複数のアミノ及び/又はヒドロキシ成分により置換され得る。ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブチリル又はベンゾイルである。
【００３０】
好ましいグループは、上記に与えられるような一般式の化合物であり、ここでA-Yが、O-C(=0) であり；D-Eが、H2C-CH2であり；Gが、CH2であり；Zが、Oであり；R1a及びR1bが、両者とも、C1-C10アルキルであるか、又は一緒になって、-(CH2)m-基（ここで、ｍは２又は３である）を形成し；R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキルであり；R3が、水素であり；R4a及びR4bが、それぞれ独立して、水素又はC1-C10アルキルであり；R5が、C1-C10アルキルである。
【００３１】
もう１つの好ましいグループは、上記に与えられるような一般式の化合物であり、ここでR2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；R6及びR7が、一緒になって、エポキシ官能基又は追加の結合を形成し；そしてWが、２−メチルベンゾチアゾール−５−イル基、２−メチルベンゾキサゾール−５−イル基又はキノリン−７−イル基である。
【００３２】
このグループの中で、好ましいサブグループは、次のものから選択された化合物である：
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E))−４, ８-ジヒドロキシ−16−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−５，５，９，13−テトラメチル−７−（プロプ−２−エン−１−イル）−シクロヘキサデク−13−エン−２，６−ジオン；
(1S/R,3S (E), 7S, 10R,11R,12S, 16R/S) −7, 11−ジヒドロキシ−10−(プロプ−2−エン-1-イル)-3-(1- メチル-2- (2-メチル-ベンズオキサゾール−５−イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4, 8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-1- オキサ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1 S/R, 3S (E), 7S, 10R,11R,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1-メチル-2- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [l4. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００３３】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-1- オキサ-9,13-ジメチル-5, 5- ( 1, 3-トリメチレン)-7- (プロプ-2-エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ;
(1S/R,3S (E), 7S, 10R,11R,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- (プロプ-2-エン-1-イル)-3- (l- メチル-2- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-12, 16-ジメチル-8, 8- (1, 3-トリメチレン) - 4,17-ジオキサビシクロ- [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5イル)-1-オキサ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R,3S (E), 7S,10R,11R,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1- メチル-2- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
【００３４】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(キノリン-2-イル)-1-オキサ-5, 5,9, 13- テトラメチル-7- (プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R,3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1-メチル-2- (キノリン-2-イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-1- アザ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7- (プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 及び 
(1S/R,3S (E), 7S, 10R,11R,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1- メチル-2-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4-アザ-17- オキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン。
【００３５】
もう１つの好ましいグループの化合物は、上記に与えられるような一般式を有し、ここでR2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素又はC1-C10アルキルであり；R6及びR7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；Wが、基C(=X)R8であり；Xが、基CR10R11であり；R8が、水素、ハロゲン又はC1-C10アルキルであり；そしてR10及びR11が、水素/２−メチルチアゾール−４−イル又は水素/２−ピリジルである。
【００３６】
このグループの中で、好ましいサブグループは、次のものから選択された化合物である：
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E))−４，８−ジヒドロキシ−16−（１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル）−１−オキサ−５，５，９，13−テトラメチル−７−エチル−シクロヘキサデク−13−エン−２，６−ジオン；
(1S/R,3S (E), 7S, 10R,11R,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-エチル-3-(1-メチル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-メチル-2- (2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5, 5-(1, 3-トリメチレン) -9,13-ジメチル-7-エチル- シクロデキサデク-13-エン-2, 6-ジオン ; 
(1 S/R, 3S (E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-3-(1-メチル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8-(1,3-トリメチレン)-12, 16-ジメチル-4,17‐ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００３７】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-プロピル- シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン; 
(1S/R,3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-10-プロピル-3- (l-メチル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8, 12,16-テトラメチル-4, 17‐ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン  ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,7, 9,13-ペンタメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン;
(1S/R, 3S (Z), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-3- (l-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,10, 12, 16-ペンタメチル-4, 17-ジオキサビシクロ[14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン  ; 
【００３８】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(lS/R, 3S (Z), 7S, 10R,11S,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-10-エチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5,5-(1, 3-トリメチレン) -7,9, 13-トリメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 
(lS/R, 3S (Z), 7S, 10R,11S,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8- (1, 3-トリメチレン) -10,12, 16-トリメチル-4,17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００３９】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5,5-(1, 3-トリメチレン) -9,13-ジメチル-7-エチル-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, lOR, 11S, 125, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3- (1-フルオル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-8, 8- (1, 3-トリメチレン)-12, 16-ジメチル-10-エチル-4,17‐ジオキサビシクロ [14. 1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,7, 9,13-ペンタメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,10, 12,16-ペンタメチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００４０】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-クロル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3- (l-クロル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-10-エチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-プロピル- シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 10R,11S, 12S, 16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2-メチル-4-チアゾリル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-10-プロピル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００４１】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7-プロピル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-10-プロピル-3- (l-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17‐ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5, 5- (1, 3-トリメチレン) -9, 13-ジメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6- ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, llR, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-10-エチル-3-(1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル)-8, 8- (1, 3-トリメチレン) -12,16-ジメチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００４２】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル)- 1-オキサ-5, 5- (1, 3-トリメチレン) -7,9, 13-トリメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル)-8, 8- (1, 3-トリメチレン)-10, 12,16-トリメチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-プロピル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-3-(1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17‐ジオキサビシクロ [14. 1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００４３】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-フルオル-2- (2-メチル-4- チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5,5-(1, 3-トリメチレン) -7,9, 13-トリメチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-3- (1-フルオル-2- (2-メチル-4- チアゾリル) エテニル)-8, 8- ( 1, 3-トリメチレン) -10,12, 16-ジメチル-4,17‐ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (l-クロル-2- (2-メチル-4-チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
【００４４】
(1S/R, 3S (Z), 7S, lOR, 11S, 12S, 16R/S)-7, 11-ジヒドロキシ-3- (l-クロル-2- (2-メチル-4- チアゾリル) エテニル)-8, 8, 12, 16-テトラメチル-10-エチル-4, 17‐ジオキサビシクロ [14. 1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z))-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル) エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6- ジオン; 及び 
(1S/R, 3S (Z), 7S,10R,11S,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-10-エチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン。
【００４５】
もう１つの好ましいグループは、上記に与えられるような一般式の化合物である：R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；R6及びR7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；Wが、基C(=X)R8であり；
Xが、基CR10R11であり；R8が、水素、ハロゲン又はC1-C10アルキルであり；そして
R10及びR11が、水素/２−メチルチアゾール−４−イル又は水素/２−ピリジルである。
【００４６】
このグループ中で、好ましいサブグループは、次のものから選択された化合物である：
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-ジヒドロキシ−16−（１−メチル−２−（２−ピリジル）エテニル）−１−オキサ−５，５，９，13−テトラメチル−７−（プロプ−２−イン−１−イル）−シクロヘキサデク−13−エン−２，６−ジオン；
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-1-イル)-3-(2- (2-ピリジル) エテニル) -8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ  [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) )-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5,5, 9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-yl)- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R,3S (E), 7S, 10R,11R,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(1-メチル-2- (2-ピリジル)エテニル) -8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17-ジオキサビシクロ  [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００４７】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4, 8-ジヒドロキシ-16- (1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) - 1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7- (ブト-3-イン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2, 6-ジオン; 
(1S/R,3S (E), 7S, 10R,11R,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-1-イル)-3-(1-メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) -8, 8, 12,16-テトラメチル-4, 17-ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(1S/R,3S (E), 7S, 10R,11R,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- (ブト-3-エン-1-イル)-3- (1- メチル-2- (2-ピリジル) エテニル) -8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17-ジオキサビシクロ [14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(1S/R,3S (E), 7S, 1OR, llR, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- (ブト-3-エン-1-イル)-3- (2- (2-ピリジル) エテニルl) -8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００４８】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン ; 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 10R,11R,12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- (プロプ-2-イン-1-イル)-3- (l- フルオル-2- (2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル) -8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14. 1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン ; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) )-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-1-オキサ-5, 5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン ; 及び 
(1S/R, 3S (Z), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-ジヒドロキシ-10- プロプ-2-エン-1-イル)-3- (1- フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8, 8,12, 16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ  [14.1. 0] ヘプタデカン-5,9-ジオン。
【００４９】
上記に列挙される化合物の合成は、国際特許出願WO99/07692号、WO00/49021号及びWO00/66589号に記載されており、それらは引用により本明細書に組み込まれる。
本発明に従っての使用のためには、化合物は、当業界において知られている方法により配合され得る。経口、直腸、非経口又は局部適用のための組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、坐剤、移植片、無菌注射用水性又は油性溶液、懸濁液、エアロゾル、軟膏、クリーム、又はゲル、遅延性調製物又は遅延性移植片の形で調製され得る。化合物はまた、移植可能な投与システムによっても投与され得る。
【００５０】
従って、医薬活性化合物は、当業界において知られているアジュベント、例えばアラビアゴム、タルク、スターチ、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤、例えばTween（商標）又はMyrj（商標）、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性キャリヤー、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤及び風味剤と共に混合され得る。
化合物は、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又は置換されたα−、β−又はγ−シクロデキストリンのそれらの包接体の形で、又はリポソーム組成物、特にポリエチレングリコール（PEG）−誘導体化された液体を含んで成るリポソーム組成物の形で使用され得る。
【００５１】
本発明はまた、上記に列挙される１又は複数の医薬的活性化合物を含んで成る医薬組成物、及び本発明の処理及び方法へのそれらの使用にも関する。好ましくは、１用量単位のそれらの組成物は、約0.01〜100mgの医薬的活性化合物を含む。ヒトへの本発明の使用のための用量は、１日当たり約0.01〜100mgであり；好ましい用量は約0.02〜70mg/日であり；より好ましい用量は約0.04〜40mg/日である。
【実施例】
【００５２】
例１（マウスボーラス注射アッセイ）：（エポチロンの血液及び脳レベルの評価のためのインビボアッセイ）
雄SCIDマウス（20〜25g、失禁ない）を、１回の用量のチタン−ラベルされたエポチロン及びパクリタキセル（30％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPβCD）/NaCl i.v. ボーラス注射中、5mg/kg；7.4MBq/mg）により処理した。血液と脳との間の放射能の仕切りを、注射の後、３点で（10, 20及び40分後）、血液シンチレーション計数（LSC）及びHPLC−放射性流れにより測定した。
【００５３】
次の化合物を、このアッセイにおいて試験した：
パクリタキセル；
化合物１：４，８−ジヒドロキシ−16−（１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）−エテニル）−１−オキサ−７−（１−プロピル）−５，５，９，13−テトラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−２，６−ジオン；
化合物２：ジヒドロキシ−３−（１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）−エテニル）−10−プロピル−８，８，12, 16−テトラメチル−４，17−ジオキサビシクロ[14. 1. 0] ヘプタデカン−５，９−ジオン；及び
化合物３：７，11−ジヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−10−（プロプ−２−エン−１−イル）−８，８，12, 16−テトラメチル−４，17−ジオキサビシクロ[14. 1. 0] ヘプタデカン−５，９−ジオン。
【００５４】
結果：
すべてのエポチロンは、血漿濃度を越える濃度で、iv投与後40分で脳に見出された。化合物１及び２に関しては、より高い脳血漿比が20分後、すでに観察された。化合物３に関しては、10及び20分で、１つのグループ内の動物間で高い変動が観察された。40分後、パクリタキセルはまた、脳に相当量で検出された。
【００５５】
血漿/脳レベルの時間曲線下の部分的（０〜40分）領域を比較する場合、約１のAUC脳/AUC血漿比が見出され（化合物１：1.0；化合物２：1.2；化合物３：0.8）、これは脳への自由な接近性を示唆する。
パクリタキセルは、すべての脳サンプルにおいて定量化の限界以下であり、そして血漿においては同等の濃度であり、このことは、ゼロのARC脳/AUC血漿比に導く。
それらの化合物について測定される濃度及びその計算されたAUC比が表１に要約される。
【００５６】
結論：
パクリタキセルに比較して、エポチロンは、血液−脳−バリヤーを有意な程度、侵入するように思えた。脳における持続性は、血漿に比較して長い。
【００５７】
【表１】
2005525360.tif 000005
【００５８】
例２（インビボ活性）：
異種移植された及び大脳内ヒトグリオーマに対するエポチロンの効能の評価についてのインビボアッセイ：
雌のNMRI nu/nu−マウス（20〜28g）を、この実験のために使用した。ヒトU373グリオーマ細胞を、日ゼロで、s.c. (1×107/マウス)及びi.cer. (2×105/マウス)移植した。処理を、s.c.腫瘍が約0.05cm3のサイズに達する７日目に開始した。処理されていない対照グループにおける腫瘍増殖が32日目、約0.6cm3のサイズに達するまで、処理を続けた。実験の終結後、脳腫瘍のサイズを決定した（表２）。
【００５９】
次の化合物をこのアッセイにおいて試験した：
化合物３：７，11−ジヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−10−（プロプ−２−エン−１−イル）−８，８，12, 16−テトラメチル−４，17−ジオキサビシクロ[14. 1. 0] ヘプタデカン−５，９−ジオン。
【００６０】
結果：
s.c. (図６)及びi.cer. U373脳腫瘍に対する有意な治療効果が、処理されていない対照における急速な増殖に比較して、使用される両スケジュールに関して、化合物３について観察された（表２：グループB対A及びグループC対A）。単なる適度な体重の低下（有意ではない）が、処理グループB及びCに観察される（図７）。処理グループBにおいては、９匹のうち８匹のマウスは、i.cer. 脳腫瘍の完全な緩解を示す。
【００６１】
結論：
この研究から、エポチロン、例えば化合物３がU373脳腫瘍モデルにおいて著しい抗腫瘍効能を示したことが結論づけられ得る。化合物３による処理に対する、s.c. 及びi.cer. U373モデルの応答は、処理されていない対照グループに比較して有意である。従って、エポチロン、例えば化合物３は、ヒトにおける脳腫瘍の処理に関して効果的であるユニークな能力を提供する。
【００６２】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、例１の動物モデルにおいて決定された、40分間にわたってモニターされる、iv投与後の４，８−ジヒドロキシ−16−（１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）−エテニル）−１−オキサ−７−（１−プロピル）−５，５，９，13−テトラメチル−シクロヘキサデク−13−エン−２，６−ジオン（化合物１）の血漿及び脳濃度を示す。
【図２】図２は、例１の動物モデルにおいて決定された、40分間にわたってモニターされる、iv投与後の3H-ラベルされたジヒドロキシ−３−（１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）−エテニル）−10−プロピル−８，８，12, 16−テトラメチル−４，17−ジオキサビシクロ[14. 1. 0] ヘプタデカン−５，９−ジオン（化合物２）の血漿及び脳濃度を示す。
【図３】図３は、例１の動物モデルにおいて決定された、40分間にわたってモニターされる、iv投与後の3H-ラベルされた７，11−ジヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−10−（プロプ−２−エン−１−イル）−８，８，12, 16−テトラメチル−４，17−ジオキサビシクロ[14. 1. 0] ヘプタデカン−５，９−ジオン（化合物３）の血漿及び脳濃度を示す。
【図４】図４は、例１の動物モデルにおいて決定された、40分間にわたってモニターされる、iv投与後の3H−ラベルされたパクリタキセルの血漿及び脳濃度を示す。
【図５】図５は、図１〜４のデータに由来する、40分間にわたってモニターされる、図１〜３のエポチロン及び比較してのパクリタキセルのiv投与後の脳−血漿比を示す。
【図６】図６は、例２の研究の間、腫瘍体積に基づいての７，11−ジヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−10−（プロプ−２−エン−１−イル）−８，８，12, 16−テトラメチル−４，17−ジオキサビシクロ[14. 1. 0] ヘプタデカン−５，９−ジオンによる処理によるs.c.腫瘍増殖阻害の評価を示す。時間に対する腫瘍体積の変化が、対照グループA（◆）及び処理グループB（黒正方形）及びC（黒三角）について示される。
【図７】図７は、例２の研究の間、７，11−ジヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−10−（プロプ−２−エン−１−イル）−８，８，12, 16−テトラメチル−４，17−ジオキサビシクロ[14. 1. 0] ヘプタデカン−５，９−ジオンによる処理による動物体重の評価を示す。時間に対する体重の変化が、対照グループA（◆）及び処理グループB（黒正方形）及びC（黒三角）について示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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