(57)【要約】本発明は、診断用および治療用の薬剤を乳管に投与するための装置および方法に関する。乳房のPET走査において画像を強調して乳房病変部を検出するため、アシクログアニジン化合物と共にチミジンキナーゼベクターを乳管内に投与してもよい。チミジンキナーゼはアシクログアニジン化合物をリン酸化することによりPET走査における病変部の可視性を向上させる。DNAをリン酸化し、かつチミジンキナーゼを発現している癌細胞を死滅させる作用を有するリン酸付加物を生じさせるため、非環式ヌクレオシド化合物を乳管内に投与してもよい。
2005520823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、乳房の病変部を画像化するための方法：
チミジンキナーゼ遺伝子を含むベクターを該乳房の乳管内へと送達する段階；
アシクログアニジン化合物を乳管内へと投与する段階；および
乳房を画像化する段階。
【請求項２】
チミジンキナーゼ遺伝子がヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
ベクターおよびアシクログアニジンが乳管内へと同時に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
ベクターおよびアシクログアニジンが乳管内へと連続的に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
非環式ヌクレオシド化合物を乳管内へと投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
非環式ヌクレオシド化合物がガンシクロビルである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
画像化がPET走査を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
以下の段階を含む、乳房病変部を画像化および治療するための方法：
チミジンキナーゼ遺伝子を含むベクターを乳房の乳管内へと送達する段階；
アシクログアニジン化合物を乳管内へと投与する段階；および
有効量の非環式ヌクレオシド化合物を乳管内へと投与する段階であって、癌細胞が死に至る段階。
【請求項９】
非環式ヌクレオシド化合物がガンシクロビルである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
チミジンキナーゼ遺伝子がヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
以下を含む、薬剤を乳管内へと投与するための装置：
乳管に挿入することができるカテーテル；
チミジンキナーゼ遺伝子を含むベクターが入ったチャンバー。
【請求項１２】
チミジンキナーゼ遺伝子がヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子である、請求項11記載の装置。
【請求項１３】
チャンバーがアシクログアニジン化合物をさらに含む、請求項12記載の装置。
【請求項１４】
ベクターおよびアシクログアニジン化合物がチャンバーから乳管内へと同時に投与される、請求項13記載の装置。
【請求項１５】
アシクログアニジン化合物が入った第二のチャンバーをさらに含む、請求項11記載の装置。
【請求項１６】
ベクターおよびアシクログアニジン化合物が乳管内へと同時に投与される、請求項15記載の装置。
【請求項１７】
ベクターおよびアシクログアニジン化合物が乳管内へと連続的に投与される、請求項15記載の装置。
【請求項１８】
以下を含む、薬剤を乳管内へと投与するための装置：
乳管に挿入することができるカテーテル；
非環式ヌクレオシド化合物の入ったチャンバー。
【請求項１９】
非環式ヌクレオシド化合物がガンシクロビルである、請求項18記載の装置。
【請求項２０】
非環式ヌクレオシド化合物が乳管内へと投与される、請求項18記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、37 CFR §1.78の下に、2002年3月15日に提出された米国特許仮出願第60/364,136号の恩典を主張するものである。同仮出願の全開示内容は参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、乳房病変部を管理するための方法および装置に関し、特に乳房腫瘍の強調画像化に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
乳癌は女性の主たる死因の1つである。米国女性で一生のうちに乳癌にかかる危険性の高い人は最大10%に上ると考えられている。早期発見のための方法として、理学的検査、定期的な自己検診、マンモグラフィー、組織生検などが開発されているが、これらの方法にはそれぞれ固有の特性があるため有用性に限界がある。理学的検査および自己検診は診察者の技術に依存することがあり、一部の病変、特に小さな病変は見過ごされることがある。マンモグラフィー像では、密度の高い乳房組織の解釈がときとして困難な場合がある。さらにマンモグラフィーでは、乳房病変部が長年にわたって存在し、マンモグラフィー像で検出可能になる前に病期が進行することがあるなど、最適な感度が得られない場合がある。病期が進行している場合は予後が悪いことが多いため、マンモグラフィーに依存するのは最適な方法でない可能性がある。
【０００４】
組織生検では、サンプル採取を効果的に行うためには触知可能な病変が存在している必要のあることが多く、その時点ではすでに病変部が進行期に達し予後が悪くなっている場合がある。病変部がさらに進行していれば治療失敗のリスクが高くなる可能性もある。この問題は、病変部をより早く検出できれば軽減できる可能性がある。組織生検には組織の人為結果が生じることもあり、これは正しい診断を行ううえで問題となる。例えば細針吸引細胞診（FNA）は生検部位に瘢痕化または炎症などの局所反応を引き起こすことがあり、こうした局所反応は肉眼的にも顕微鏡的にも腫瘍の可視化を困難にする。このような状態では正しい診断が妨げられ、腫瘍が看過される可能性がある。組織生検ではまた、手技によって腫瘍または腫瘍細胞が主たる腫瘍部位から周囲組織へと移動し、腫瘍が広がってしまうことがある。さらに、組織生検は侵襲的な手技であり、患者に不快感および不便を生じることがある。
【０００５】
乳房病変部の診断に核医学画像技術が利用できるようになってきた。核医学画像法の1つである陽電子射出断層撮影法（PET）は、腫瘍塊の検出、良性腫瘍と悪性腫瘍の判別、悪性腫瘍の広がりの可視化、または治療経過の観察に有用であることが確認されている。PET走査は、乳房、結腸、前立腺、肺、およびその他の器官を含む種々の腫瘍の検出に利用されている。乳房においては、X線、CT、MRI、またはマンモグラフィーなど従来の画像モダリティによる画像化では潜在的な腫瘍病変を十分に検出できないことが多いが、PETではより有効に検出できる可能性がある。
【０００６】
PET走査では、陽電子（すなわち「反電子」）が電子と衝突することにより消滅と反対方向へのガンマ線放射が起こり、このガンマ線が検出装置により記録されて、関心対象器官の画像に変換される。したがって、放射性薬剤を患者に投与した後に患者から放出される低レベルのガンマ線から所望の画像を得ることができる。投与される放射性薬剤は任意の数の化合物であってよく、または、例えばグルコース（例えばフルオロデオキシグルコース、FDG）、6-F-Dopa、放射性の水、または1-(3[18F]フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-2-ニトロイミダゾール（18FMISO）など、天然化合物に似た化合物であってもよい。アシクログアニジン（acycloguanidine）などの非環式ヌクレオチド化合物もPET走査に有効に利用できる可能性があると報告されている。
【０００７】
乳房病変部のPET走査により腫瘍塊を発見できる可能性があり、同時に適切な治療を開始することができる。例えば、PET走査によって悪性の乳房腫瘍が検出された場合は、次に化学療法を開始してもよい。しかし現在のところ、乳房腫瘍の直接治療にPET走査を利用する方法はない。
【０００８】
本明細書では、チミジンキナーゼ（TK）の治療的利用法を説明する。チミジンキナーゼ（TK）は、チミジンキナーゼを発現している細胞に細胞死を誘導するために利用されており、これにより乳癌などの癌を治療する1つの方法となっている。TK遺伝子（例えば、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、HSV-tk）をトランスフェクションした腫瘍細胞は、2'-デオキシグアノシンの非環式ヌクレオチドアナログであるガンシクロビル（GCV）など、非環式ヌクレオチド化合物に対して感受性を示すようになることが確認されている。GCVはまずリン酸化されて一リン酸の形になり、続いて細胞性キナーゼにより二リン酸および三リン酸の形になり、次に細胞間の連結を通じて隣接細胞に受動輸送されている可能性が高い。このようにして生成されたリン酸付加物がDNAをリン酸化するように作用し、細胞を死滅させる。GCV三リン酸は、DNAポリメラーゼの競合的阻害により、またはDNAへの取り込みおよびDNA伸張の停止により、DNA合成を阻害している可能性がある。TKを伴う腫瘍中の乳癌細胞を死滅させる方法は、2000年8月1日に発行されたWeitzmanらの米国特許第6,096,718号、1997年2月20日に発表されたSukumarの国際公開広報第97/05898号、および1998年6月9日に発行されたSukumarの米国特許第5,763,415号に記載されている。これらの参考文献はいずれも参照として本明細書に完全に組み入れられる。しかし、乳癌などの癌をより効果的に治療するには、癌細胞を診断および検出する手段、ならびに死滅させる手段が必要になると考えられる。
【０００９】
したがって、疑わしい病変部を直接治療し且つ患者への放射線曝露を抑えながら乳房腫瘍の核画像化法（nuclear imaging）を行うため、画像化用薬剤を投与することにより核医学撮影画像化法を効果的に実施し且つ向上させる方法が求められている。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、乳房中の乳房病変部を画像化する方法であって、チミジンキナーゼ遺伝子を含むベクターを乳房の乳管中へと送達し、アシクログアニジン化合物を乳管内へと投与して乳房を画像化する方法に関する。チミジンキナーゼ遺伝子はヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子であってもよく、且つ、アシクログアニジンと同時にまたは連続して投与してもよい。本発明はさらに、乳房病変部を治療するためガンシクロビルなどの非環式ヌクレオチド化合物を乳管内に投与する方法にも関する。
【００１１】
PET走査はすでに癌の診断に使用されているが、1つまたは複数の乳管を含む乳管系に望ましい薬剤を局所投与することにより乳房を画像化すること、および、続いて検出された乳房腫瘍を乳管系に治療用薬剤を局所投与することにより治療することを効果的に行うための方法は存在しなかった。本発明では、薬剤を乳管系に直接局所投与することにより、より低量の薬剤を用いてより有効な投与が実現できることが発見された。さらに、関心対象の薬剤を局所投与することにより、全身投与の場合と対照的に、薬剤による有害な副作用を最小限にすることが可能である。このような薬剤の全身投与に起因する副作用で、薬剤を乳管系に直接局所投与することによって最小限にできるものとしては、例えば嘔気、嘔吐、下痢、好中球減少などがある。
【００１２】
さらに、PET走査を用いた乳房腫瘍の診断と、チミジンキナーゼの存在下で活性化またはリン酸化される薬剤を用いた乳癌の治療とを組み合わせることにより、最初に乳癌の診断を行い次に乳癌を治療するという段階の多さおよび複雑性が低減され、したがってより効果的且つ効率的な乳癌の管理を実現できる。この過程を単純化することにより、乳癌の診断および治療は単純化されるのみならず迅速化され、したがって、悪性の可能性もある乳房病変部をより早期に治療できることになる。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、乳房病変部の管理に使用される薬剤など診断用または治療用の薬剤を投与するための方法および装置を提供する。図1に、乳房病変部を管理するための診断用または治療用の薬剤を投与するための装置であって、複数のポートを使用して物質を乳管内に導入する装置の例を示す。図2に、薬剤を投与するための装置の別の態様であって、単一のポートを使用して物質を乳管内に導入する装置の例を示す。例示された装置は例示のみを目的としたものであり、当業者であれば本発明の範囲または精神から逸脱することなく多数の同様の装置を利用することが可能であることから、これら例示の装置は本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【００１４】
本発明の装置は乳頭の乳管開口部を通じて乳管内へと導入してもよく、且つ、診断用または治療用の薬剤は乳管内へと局所的に導入してもよい。したがって、物質を経皮的に導入する必要なしに、乳房病変部をその形成初期、すなわち肉眼視または触知が可能になる前にも発見できる可能性がある。2000年8月1日に発行され且つ参照として本明細書に完全に組み入れられるWeitzmanらの米国特許第6,096,718号に開示されているように、チミジンキナーゼ遺伝子は、2'-デオキシグアノシンの非環式ヌクレオシドアナログであるガンシクロビルなど特定の化合物の存在下で発現したときに腫瘍細胞を死滅させる。したがって、チミジンキナーゼベクターを、ヒトへの投与が承認されており且つ臨床試験に使用されている薬剤であるガンシクロビルとともに投与してもよい。チミジンキナーゼベクターをガンシクロビルとともに投与する場合、両薬剤は同時に投与してもよく、または、先に投与した薬剤が次の薬剤の投与時に有効性を維持しているよう十分に短い間隔でいずれかの順序で続けて投与してもよい。例えば、チミジンキナーゼベクターを時刻t0に乳管内に投与し、ガンシクロビルを時刻（to + tx）に乳管内に導入してもよい。このとき、txはチミジンキナーゼベクター投与とガンシクロビル投与との間の時間の長さである。投与間の間隔txは種々の値を取り得るが、投与時に薬剤の有効性が保たれるように選択される。チミジンキナーゼ遺伝子の投与後、あらかじめ定められた時間後に遺伝子のトランスフェクションが生じてもよい。ガンシクロビルの注入は、チミジンキナーゼの投与から例えば12〜96時間後であってもよい。細胞はベクターの投与から96時間より長い時間にわたってトランスフェクション状態に保たれる可能性があることから、待機時間をこれより長くすることも可能であると考えられる。例えば、チミジンキナーゼ遺伝子の投与からガンシクロビルの投与までの遅延時間を最大10〜25日間またはそれより長くしてもよい。同様に、投与間の遅延時間は12時間未満であってもよいが、トランスフェクションが十分に起こらないほど待機時間を短くするとトランスフェクションが最適でなくなる可能性がある。
【００１５】
ガンシクロビルをチミジンキナーゼベクターの前に投与してもよい。この態様において、ガンシクロビルはチミジンキナーゼベクターの最大15〜30時間前に投与するのが最適である。ガンシクロビルの半減期に基づくガンシクロビル排出時点までであれば、ガンシクロビルの投与からチミジンキナーゼベクターの投与までの時間は30時間より長くてもよい。同様に、ガンシクロビルの投与からチミジンキナーゼベクターの投与までの時間は15時間未満であってもよい。これにより、乳管内の腫瘍細胞をチミジンキナーゼベクターでトランスフェクションした後に、これら細胞にガンシクロビルを作用させることが可能になる。本明細書に記載されているように、乳管内に薬剤を投与するには種々の方法があることが理解されるべきである。本明細書に記載されている態様は例証のみを目的としたものであり、本発明を限定するものではない。
【００１６】
ガンシクロビルおよびチミジンキナーゼベクターの投与は単一の乳管に対して行ってもよく、または複数の乳管に対して行ってもよい。例えば、1つの乳管にカテーテルを挿入して、チミジンキナーゼベクターをその1つの乳管に投与してもよい。特定の乳管または乳管系に存在している腫瘍の位置を確認するため、PETによる画像化などの画像化を行ってもよい。または、複数の乳管にガンシクロビルおよびチミジンキナーゼが入り、存在している腫瘍を診断または治療するため複数の乳管を画像化できるよう、これら薬剤を複数の乳管内に投与してもよい。
【００１７】
チミジンキナーゼはまた種々のアシクログアニジン類をリン酸化する。アシクログアニジンは陽電子射出断層撮影（PET）走査において腫瘍塊の可視化に利用できる。しかし、アシクログアニジンはリン酸化されていなければ描出されないかまたは描出されても不十分であることがあるため、アシクログアニジンがリン酸化状態にならない限り、PET走査におけるアシクログアニジンの使用は有効でない可能性がある。したがって、アシクログアニジンのリン酸化により、乳癌の腫瘍塊の可視性を向上できる可能性がある。
【００１８】
本発明の乳管アクセス装置100の例示的な態様を示した図である図1に例示したように、乳管内に物質を導入するまたは乳管から生体試料を採取するための例示的装置は、乳管内に挿入してもよいカテーテルまたはカニューレなどのアクセス装置を有する。このアクセス装置を介して、または別のカテーテルもしくはカニューレを介して、乳管系から生体試料を採取してもよい。本明細書に完全に組み入れられる、1999年12月28日に提出されたDavid Hungらの米国特許出願第09/473,510号には、乳管内での位置決めのため本発明とともに使用できる、長い乳管アクセス装置を有する例示的な装置が開示されている。
【００１９】
図1は、本発明の乳管アクセス装置100の1つの例示的態様を示した図である。乳管アクセス装置100は、内腔を有する中空で長い部品を含む。同部品には、両端間にわたる内腔を有するカテーテルまたはカニューレ（例えばカテーテル106）が含まれ得る。カテーテル106は乳管内での位置決めの役割を果たしてよく、主チャンバーまたは主マニホルド105はカテーテル106と流体接触状態にある。主チャンバー105はカテーテル106より内容積および内径が大きい。主チャンバー105はまた、第一のポート110および第二のポート109を有する。米国特許出願第09/473,510号に記載のとおり、これらのポート109、110は任意の位置に配置されていてよい。例えば、第二のポート109は、主チャンバー105の縁端部に、且つカテーテル106と揃えて配置されていてもよい。さらに、第一のポート110はカテーテル106にできる限り近く配置されていてもよい。さらに、これらのポート109、110は主チャンバー105の壁面に沿って互いに垂直方向に揃っていてもよく、または主チャンバー105の周囲に沿って互いにずれていてもよい。
【００２０】
液体およびその他の物質は、例示のポート109、110のいずれかを介して主チャンバー105へと導入および主チャンバー105から除去してよい。図1に示されているように、第一のポート110は、シリンジ112などの器具を受けるためのポート102を有する第一のコンジット104に接続される。第二のポート109は、シリンジ112を受けるためのポート101を有する第二のコンジット103に接続される。シリンジ112は任意の周知の回収装置および／または注入装置で置換してもよい。
【００２１】
前述のとおり、ポート102およびコンジット104は、物質を主チャンバー105へ、およびカテーテル106を介して乳管内へと注入するために使用できる。物質または液体を第一のポート102に入れた上で、主チャンバー105へ、およびカテーテル106を介して乳管系内へと物質または液体を押し出すため第一のポート102に陽圧を印加する。または、乳管系内へと導入すべき物質または液体を第二のポート101に入れ、第二のポート101に陽圧を印加することによって第二のコンジット103を介して主チャンバー105へと押し出してもよい。このようにして、選択した乳管内に物質または液体を投与してもよい。
【００２２】
前述のように、ポート101およびコンジット103を用いて物質を乳管系内に導入してもよく、または、乳管（乳管系）から採取し主チャンバー105に入れた物質を回収してもよい。例えば、ポート101に接続されたシリンジ112を操作することにより、第一のポート109に陰圧をかけてもよい。この操作により主チャンバー105内に陰圧が生じ、乳管から採取され主チャンバー105に入っている物質が、コンジット103へ、およびシリンジ112またはその他の回収装置へと引き入れられる。
【００２３】
乳管内への液体の導入および乳管内からの物質の回収に使用されるポートおよびコンジットに関する上記の説明は、例示のみを目的としたものである。これらの機能はいずれも、コンジットおよびポートのいずれの組を使用しても実施可能である。生体材料は乳管液、細胞（細胞塊）、および乳管系から得た乳管洗浄液を含んでいてもよく、そのような生体材料の抽出は、乳管洗浄液を乳管内に導入した後に乳房を外からマッサージすることによって実施してもよい。さらに、シリンジ112のうち1つまたは複数を操作することにより主チャンバー105内に陰圧を生じさせてもよい。
【００２４】
図1に示すように、流入ポート110および流出ポート109を介して主チャンバー105に出入りする物質または液体の流れを、それぞれ弁114、116によって制御してもよい。カテーテル106は、乳管系への挿入が容易であり且つ所望の薬剤および物質の通過が可能であるよう適切に決定された直径の内腔を有していてもよい。カテーテル106の内腔の直径は、例えば0.007インチ（もしくは0.178 mm）以上でもよく、または、0.007インチ（もしくは0.178 mm）〜0.047インチ（もしくは1.19 mm）の範囲内であってもよい。さらに、カテーテル106は、カテーテル106を乳管内に挿入する際に使用者がカテーテル106の挿入深度を完全に把握できるよう、挿入深度を示す指標を表面に有していてもよい。さらに、カテーテル106は、特定の深度に達した後はカテーテル106をそれ以上乳管系内に進めることができないよう、ストップ部品などの安全機構を有していてもよい。このようなストップ部品は種々の設計であってよいが、例えば、カテーテル106の外面に固定または形成されたカラーであって、カテーテル106の直径より大きな幅を有するカラーを含んでいてもよい。
【００２５】
図2は、薬剤を乳管系内へと投与するための装置の別の例示的態様を示した図である。この態様において、装置は、シリンジ202と接続したカテーテル201を含む、単一の管腔を有する装置である。シリンジ202により、所望の薬剤を乳管系内に導入することが可能になる。プランジャー203をシリンジ202の例えば上端に取り付け、シリンジ202に入った薬剤を乳管系内に導入するために使用してもよい（図には示していない）。異なるシリンジを連続的に使用してもよく、または、乳管内に導入すべき物質をすべて1つのシリンジに入れてもよい。
【００２６】
図3は、薬剤を乳管系内へと投与するための装置の別の例示的態様を示した図である。この態様では、Y字管形カテーテルの複数の近位端（図には2つが示されている）のそれぞれにシリンジが接続されている。Y字管形カテーテルの遠位端は、乳頭表面から乳管系内へと挿入してもよい。所望の薬剤を、Y字管形カテーテルの複数の近位端のうち任意のいずれかから乳管系内へと導入してもよい。この例示的態様により、複数の薬剤を別々に投与すること、または別々に投与される薬剤を同時に投与するため混合することが可能になる。
【００２７】
本明細書に開示される、乳管系内へと薬剤を投与するための装置の例示的態様は、説明のみを目的としたものであって、本発明を限定するものではないことが理解されると思われる。本発明の範囲または精神から逸脱することなく、乳管系内に所望の薬剤を導入するため、乳管内に液体を注射または注入するのに適した任意の装置が利用されうる。
【００２８】
本発明の例示的態様において、乳房腫瘍の画像化を実施しながら、副作用のリスクを低減し且つ乳房腫瘍に対する抗腫瘍効果を増強するため、乳管内への薬剤の投与を実施することができる。PET走査により画像化を行うため、ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ（HSV-tk）遺伝子などのチミジンキナーゼ遺伝子を、アシクログアニジンとともに乳管内に投与してもよい。例えば、チミジンキナーゼはアシクログアニジンをリン酸化することにより、PET走査におけるアシクログアニジンの可視性を向上させる。この実施例においてチミジンキナーゼ（HSV-tk）遺伝子はアシクログアニジンと同時に投与してもよく、または、アシクログアニジンの投与と連続して投与してもよい。例えば、1つの例示的態様において、チミジンキナーゼ遺伝子の投与から12〜96時間後にアシクログアニジンを投与することにより、チミジンキナーゼの投与後にアシクログアニジンの投与を実施してもよい。アシクログアニジンの投与はまた、アシクログアニジンのリン酸化が有効に生じるのであれば、チミジンキナーゼの投与から96時間より長い時間が経過した後に行ってもよい。最適には、アシクログアニジンの投与はチミジンキナーゼ遺伝子の投与から最大15日間またはそれ以上の間に行われる。または、アシクログアニジンの投与後にチミジンキナーゼ遺伝子を投与してもよい。この例示的態様において、チミジンキナーゼ遺伝子の投与はアシクログアニジンの投与から15〜30時間後に行ってもよい。これによりチミジンキナーゼによるアシクログアニジンのリン酸化が可能になり、PET走査におけるアシクログアニジンの可視性が向上する。例えばPET走査における腫瘍の描出がより効果的に実現されるよう、チミジンキナーゼ遺伝子の投与は、アシクログアニジンの投与から30時間より長い時間が経過した後に行ってもよく、または、アシクログアニジンの投与から15時間未満の時間が経過した後に行ってもよい。本明細書に記載されているように、乳管内に薬剤を投与するには種々の方法があることは注意を要する。本明細書に記載されている態様は例証のみを目的としたものであり、本発明を限定することはない。したがって、チミジンキナーゼ遺伝子を本明細書に記載のようにPET走査のためアシクログアニジンとともに投与する場合、両薬剤は同時に投与してもよく、または、先に投与した薬剤が次の薬剤の投与時に有効性を維持しているよう十分に短い間隔でいずれかの順序で続けて投与してもよい。この実施例において、HSV-tkおよびアシクログアニジンは、図1に示した装置または乳管内に液体を注射もしくは注入するのに適した任意の装置を介して乳管内に投与してもよい。カテーテル106を乳管から乳房108に導入し、有効量のベクター（図には示していない）を、流入装置102および流入ポート104を介して主チャンバー105へ、およびカテーテル106を介して乳房8へと導入してもよい。または、有効量のベクターを、別のポートである流出ポート103を介して主チャンバー105へと導入してもよい。ベクターの有効量は治療の過程で決定してもよく、且つ、例えば乳管系のサイズもしくは広がり、または乳管系のサイズ、抵抗、もしくは複雑度という観点からみた乳房組織内のばらつきなど、種々の要因によって異なり得る。当業者であれば、例えば抵抗��感じられるまで物質をゆっくり導入するなどの方法により、適切な投与量を決定することが可能である。ゆっくり投与することにより、乳管破裂のリスクを低減できるのみならず、乳管系の実質的にすべての分枝に確実に薬剤を送達させることができる。最初に試験として生理食塩水を導入してもよい。こうすることにより、破裂をきたすことなく導入できる薬剤の量に関する情報が得られる。例えば、乳管洗浄などの検査手順またはその他周知の手順において乳管内に液体を導入する場合は、5分間にわたって最大17 mlを乳管系内にゆっくり投与してもよい。
【００２９】
ベクターはアシクログアニジンとともに投与してもよい。ベクターをアシクログアニジンとともに投与する場合、両薬剤は同時に投与してもよく、または、先に投与した薬剤が次の薬剤の投与時に有効性を維持しているよう十分に短い間隔でいずれかの順序で続けて投与してもよい。例えば、アシクログアニジンを、第一のポート102から第一のコンジット104、次に主チャンバー105、およびカテーテル106を介して乳房108に導入してもよい。または、アシクログアニジンを、第二のポート101および第二のコンジット103を介して主チャンバー105へと導入してもよい。ベクター（図には示していない）は、アシクログアニジンと同時に乳管内へと導入してもよい。例えば、第二のコンジット103を介してアシクログアニジンを乳管内へと導入するのと同時に、第一のコンジット104を介してベクターを導入してもよい。
【００３０】
または、ベクターと連続してアシクログアニジンを投与してもよい。例えば、カテーテル201に接続したシリンジ202にアシクログアニジンを入れてもよい。カテーテル201は、乳頭表面から乳管系内へと導入してもよい。シリンジ202の一端にあるプランジャー203を作動させて、シリンジ202の中のアシクログアニジンをカテーテル201を介して乳管系へと入れてもよい。続いて、ベクターをシリンジ202に入れ、シリンジ202の中のベクターがカテーテル201を介して乳管系へと入るようプランジャー203を作動させてもよい。または、シリンジ202を用いてこれら薬剤を同時に投与してもよい。
【００３１】
または、それぞれY字管形カテーテルに接続された2つのシリンジを使用してもよい。Y字管形カテーテル301の遠位端は、乳頭表面から乳管系内へと導入してもよい。1つのシリンジ302にアシクログアニジンを、別のシリンジ302にベクターを入れてもよい。アシクログアニジンを、例えばアシクログアニジンの入ったシリンジ302に圧力を印加することによって、Y字管形カテーテル内へと導入してもよい。このようにしてアシクログアニジンをY字管形カテーテル301に通し、乳管系内へと入れる。続いて、同様の方法でベクターをY字管形カテーテルに導入し、乳管系内へと導く。ベクターはシリンジ302のいずれから導入してもよい。または、アシクログアニジンとベクターとが乳管系に入る前にY字管形カテーテル301の中で混合されるよう、片方または両方のシリンジからアシクログアニジンおよびベクターを同時にY字管形カテーテル301内へと導入してもよい。
【００３２】
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、任意の順序でまたは同時に、任意の数の装置を用いて、アシクログアニジンおよびベクターを乳管系内へと導入できることが理解されるものと思われる。例えば、周知の物質をシリンジに使用してよい。
【００３３】
上述のように、PET走査によって乳房腫瘍を効果的に発見することが可能である。PET走査により、乳房腫瘍の性質が悪性であるか良性であるか、腫瘍の位置、治療に対する反応などの情報が得られる。本発明の方法において、乳癌などの乳房病変部の存在が疑われる乳房の乳管系内にアシクログアニジンを投与してもよい。アシクログアニジンは乳房腫瘍の存在を検出するための薬剤としてPET走査に利用できるが、リン酸化されるとPET走査における乳房腫瘍の検出により好適となる。したがって、アシクログアニジンとともにチミジンキナーゼ遺伝子を乳管系内へと導入してもよい。チミジンキナーゼ遺伝子をアシクログアニジンとともに投与する場合、両薬剤は同時に投与してもよく、または、先に投与した薬剤が次の薬剤の投与時に有効性を維持しているよう十分に短い間隔でいずれかの順序で続けて投与してもよい。チミジンキナーゼ遺伝子とアシクログアニジンとを組み合わせることにより、アシクログアニジンのリン酸化が生じる。このようにしてアシクログアニジンが「活性化」され、PET走査による乳房腫瘍の検出に有用となる。
【００３４】
アシクログアニジンを乳管系内に導入しチミジンキナーゼ遺伝子によりアシクログアニジンがリン酸化された後、PET走査により乳房腫瘍が発見された場合は、発見された乳房腫瘍を続いて治療してもよい。本発明の方法において、TKおよびアシクログアニジンにより腫瘍が発見および確認された後、乳管内にガンシクロビルを投与することにより乳房腫瘍の治療を行ってもよい。PET走査時にすでに投与されたTKが、ガンシクロビルの存在下においてさらに別の役割を果たす。TKとともに投与されたガンシクロビルはリン酸付加物となり、腫瘍細胞のDNAをリン酸化して腫瘍細胞を死滅させる。例えば、ガンシクロビルはリン酸化されて、DNAポリメラーゼの競合的阻害により、またはDNAへの取り込みとその結果としてのDNA伸張の停止により、DNA合成を阻害する可能性がある。PET走査用に、チミジンキナーゼ遺伝子がアシクログアニジンと共に乳管内へと導入されているため、TKを発現している腫瘍細胞がガンシクロビルにより死滅する。
【００３５】
例えば、乳房腫瘍の存在が疑われる乳房の乳管系に対して、第一のポート102および第一のコンジット104を介してアシクログアニジンを投与してもよい。アシクログアニジンは、主チャンバー105に入り、カテーテル106を介して乳管系内へと入ってもよい。乳房腫瘍のPET走査においてアシクログアニジンを最適に使用するには、アシクログアニジンをチミジンキナーゼによってリン酸化してもよく、チミジンキナーゼはアシクログアニジンと同時にまたはアシクログアニジンと連続して乳管系内に投与してもよい。例えば、チミジンキナーゼを、第二のポート101および第二のコンジット103から、主チャンバー105およびカテーテル106を介して乳管系内に投与してもよい。アシクログアニジンがTKの存在下でリン酸化され、乳房組織のより効果的なPET走査が可能となる。
【００３６】
PET走査で腫瘍が発見された場合は、すでに乳管系内に導入されたTKを利用して、発見された腫瘍塊の治療を行ってもよい。この態様において、ガンシクロビルまたは有効量の非環式ヌクレオシド化合物を、第一のポート102または第二のポート101を介して乳管系内に投与してもよい。この態様において、主チャンバー105およびカテーテル106を介してガンシクロビルを乳管系内に導入してもよい。または、図2の例示的なシリンジ装置のように、すべての薬剤が同じポートから投与されるよう単一ポートの装置を利用してもよい。チミジンキナーゼ遺伝子は、ガンシクロビルの存在下において、発現細胞に細胞死をもたらす可能性がある。このように、TKトランスフェクション細胞はガンシクロビルに対して感受性になる可能性がある。したがって、乳房のPET走査および腫瘍の検出後、ガンシクロビルの投与により乳癌細胞が死に至る。
【００３７】
本発明は、乳房病変部の管理に診断上および治療上の両方の選択肢をもたらす、独自かつ新規の方法および装置を提供する。乳管系内に薬剤を直接投与することにより、その薬剤の全投与量を関心対象組織に送達でき、且つ、副作用を最小限にできる。従来ガンシクロビルは全身投与されており、したがって全器官が同化合物に曝露されていた。このため望ましくない副作用が生じていた可能性があり、このような副作用は本発明の方法により回避できる。例えば、ガンシクロビルの全身投与は、貧血、好中球減少、血小板減少、白血球減少、クレアチニン値もしくはアルカリホスファターゼ値の上昇、または肝機能の亢進をもたらす可能性がある。ガンシクロビルの全身投与はまた、腹痛、食欲不振、発熱、嘔気、嘔吐、下痢、頭痛、不眠、疲労、めまい、神経学的症状、ニューロパシー、パラセシア（parathesias）または発赤をはじめとする種々の症状をもたらす可能性がある。ガンシクロビルによる副作用のこのような症候は、ガンシクロビルを全身投与するのではなく乳管系内に局所投与することにより、回避するかまたは最小限にすることができると考えられる。さらに、ガンシクロビル、TK、またはアシクログアニジンを局所投与することにより、副作用を最小限にできるのみならず、化合物が関心対象部位（この場合は乳房）に集中するためこれら薬剤の有効性を高めることができる。したがってこれら化合物を全身投与する場合と比較して投与量を少なくできる可能性があり、これにより副作用のリスクがさらに低減する。
【００３８】
以上、本発明の例示的な態様について説明したが、上記の開示内容には種々の改変、変更、および置換が可能であると想定される。本発明は多数の形式および態様を取り得る。本明細書に記載の態様は本発明を限定するものではなく説明を目的としたものであり、本発明の精神および範囲から逸脱することなく変更を行いうることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】化合物を乳房組織中へと投与するための装置の例を示した図である。
【図２】化合物を乳管系内へと投与するための装置であって、ポートを1つ有する装置の例を示した図である。
【図３】化合物を乳管系内へと投与するための装置であって、Y字管形カテーテルを有する装置の例を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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