(57)【要約】【課題】“ドライ・マウス”を患う患者に対してそれの程度を相当に軽減する可能性をもたらしそして内在する症状およびこれらの症状に起因する疾病を同時に治療することができる、口内乾燥症の軽減および関連疾病の治療のための液体組成物の提供。【解決手段】これは、ａ）塩化ナトリウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、一塩基性燐酸カリウムおよび二塩基性燐酸カリウムよりなる群から選択される１種類以上の塩類唾液代用剤；ｂ）クエン酸またはそのアルカリ金属塩およびマレイン酸またはそれのアルカリ金属塩よりなる群から選択される１種類以上の唾液生成刺激剤；ｃ）トリクロサン、クロルヘキシジンおよびそれらの塩、ベンザルコニウムおよびそれの塩、およびセチルピリジン塩酸塩よりなる群から選択される１種類以上の防腐薬、ｄ）フッ化ナトリウム、モノフルオロ燐酸ナトリウムおよびキシリトールよりなる群から選択される１種類状の抗う食性剤、ｅ）ビタミンＥ酢酸塩、パンテノール、グリシリジン酸ジカリウムおよびアロエベラ抽出物よりなる群から選択される１種類以上の口腔粘膜保護剤およびｆ）水、および／またはヒトが摂取できるポリオール類よりなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口内乾燥症の軽減および関連疾病の治療のための液体組成物において、ａ）塩化ナトリウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、一塩基性燐酸カリウムおよび二塩基性燐酸カリウムよりなる群から選択される１種類以上の塩類唾液代用剤；
ｂ）クエン酸またはそのアルカリ金属塩およびマレイン酸またはそれのアルカリ金属塩よりなる群から選択される１種類以上の唾液生成刺激剤；
ｃ）トリクロサン、クロルヘキシジンおよびそれらの塩、ベンザルコニウムおよびそれの塩、およびセチルピリジン塩酸塩よりなる群から選択される１種類以上の防腐薬、
ｄ）フッ化ナトリウム、モノフルオロ燐酸ナトリウムおよびキシリトールよりなる群から選択される１種類状の抗う食性剤、
ｅ）ビタミンＥ酢酸塩、パンテノール、グリシリジン酸ジカリウムおよびアロエベラ抽出物よりなる群から選択される１種類以上の口腔粘膜保護剤および
ｆ）水、および／またはヒトが摂取できるポリオール類
よりなることを特徴とする、上記液体組成物。
【請求項２】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、一塩基性燐酸カリウムおよび二塩基性燐酸カリウムの合計量が、液体の場合には組成物の総容量を基準としてそしてペーストの場合にはそれの総重量を基準として０．２％〜１．０％でありそして重炭酸カリウムが存在する場合にはそれの量が組成物の総重量／容量の１％〜３％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
防腐薬のトリクロサンを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
液体の場合に組成物の総容量を基準としてそしてペーストの場合にはそれの総重量を基準として０．１％〜１．０％の防腐薬を含有する、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項５】
液体の場合に組成物の総容量を基準としてそしてペーストの場合にはそれの総重量を基準として０．１％〜０．３％の選択された唾液生成刺激剤総量を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
液体の場合に組成物の総容量を基準としてそしてペーストの場合にはそれの総重量を基準として０．５％〜２．０％の選択された抗う食性剤総量を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
液体の場合に組成物の総容量を基準としてそしてペーストの場合にはそれの総重量を基準として１％〜１０％のキシリトールを含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
液体の場合に組成物の総容量を基準としてそしてペーストの場合にはそれの総重量を基準として０．２％〜２．０％の選択された口腔粘膜保護剤総量を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
固体の状態の純粋な濃厚生成物として表して組成物の総重量／容量を基準として０．０１％〜０．５％の割合でアロエベラ抽出物を含有する、請求項１または８に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が含そう薬である請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が噴霧器によって投与するのに適する噴霧液である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が経口用ゲルである、請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１３】
ポリカルボフィルポリマーとカルボメルとのブレンドを含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物が練り歯磨きである、請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１５】
ノニオン性および／または両性界面活性剤を含有しているが、アニオン性界面活性剤を含有していない、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
重炭酸ナトリウムを含有する、請求項１４または１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口内乾燥症、すなわち“ドライ・マウス(dry mouth) ”の条件のもとで引き起こされる疾病の治療にも同時に有用である該口内乾燥症を軽減するための新規の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口内乾燥、即ち“ドライ・マウス(dry mouth) ”は唾液腺の活動の低下によって引き起こされる、症状の発生である。唾液の生成の減少はこの条件に患う患者に、食事、会話、咀嚼等を困難にする原因である。あまり急性でない場合でも、ドライ・マウスの感覚は非常に不愉快である。
【０００３】
口腔乾燥症は、シェーグレン病が最も熟知されているものであるが色々な種類の症状を伴い得るか、または外因性原因、例えばタバコおよびアルコールの摂取、幾種類かの薬品、例えば抗うつ剤または利尿剤の副作用のために、特に複合薬剤療法を受けている個人において起こり得るし、または癌患者における放射線療法および化学療法のために起こり得る。
【０００４】
年配の個人においては口腔乾燥は普及した症状であり、そして幾人かの著者は、５５才以上の人のドライ・マウスの発生が４０％程度あり得ると見なしている。
【０００５】
更に唾液分泌作用の減少は、一般に歯肉炎、空洞形成および口腔潰瘍を含めた関連疾病を引き起す。
【０００６】
特に口腔乾燥を軽減する調合剤に言及する多くの特許および特許出願には以下のものがある：
米国特許４，０８８，７８８号明細書には有機酸とサッカリンとの組合せを含有する唾液分泌を刺激するチューインガムが開示されている。
【０００７】
米国特許第４，８２０，５０６号明細書には、クエン酸、燐酸カルシウムおよび食品品質の甘味料、特にアスパルタムを含有するエーロゾールスプレー状態で付与した液体組成物が開示されている。
【０００８】
ヨーロッパ特許（Ｂ１）第３９６，６３４号明細書には、唾液生成を刺激するための主要成分として、クエン酸の代わりにアジピン酸を含有するチューインガムが開示されている。
【０００９】
ヨーロッパ特許（Ｂ１）第４１３，４２７号明細書には、食品品質の酸の不存在下に口腔乾燥の治療にキシリトールを特別に用いることが開示されている。開示された食用組成物は概ねチューインガムである。
【００１０】
ヨーロッパ特許（Ｂ１）第６１３，６８４号明細書には、口腔乾燥の治療のための、潤滑性ポリマーとしてポリエチレンオキサイド、クエン酸、鉱物性塩源およびフッ化物源を含有する固体状物質、即ちタブレットまたはチューインガムが開示されている。
【００１１】
米国特許第５，５４１，１６５号明細書には、グリセリン、ガム、例えばキサンタンを含有し、クエン酸またはクエン酸塩および炭酸塩をベースとする緩衝系をも含む唾液代替組成物が開示されている。
【００１２】
米国特許第５，５１０，１２２号明細書には、クロルヘキシジンの様な殺菌剤または電離放射線で外因的に処理されている天然の完全唾液組成物が開示されている。
【００１３】
米国特許第６，１５９，４５９号明細書には、β−グルカンポリマーをベースとする口腔乾燥を治療するために特別な有用性を持つ経口潤滑剤が開示されている。
【００１４】
ヨーロッパ特許出願公開（Ａ２）第７４５，３８５号明細書には、クエン酸またはマレイン酸の様な食用有機酸および燐酸塩の状態のカルシウムイオン源を含有する“ドライ・マウス”を軽減する湿潤性組成物が開示されている。
【００１５】
国際特許出願公開第９９  ４４，５７３号明細書には、水を吸収することができる藻類成分および比較的に低い溶解性のペクチンの豊富な成分を含有する唾液生成を増やすことのできるタブレットを開示している。
【００１６】
上に示した通り、これらの条件を完全には解決していないことが明らかな、“ドライ・マウス”低減問題を解決するための非常に沢山の提案がなされて来た。
【００１７】
全面的に、即ち口腔乾燥によって引き起こされる疾病、即ち歯肉炎、空洞形成および口腔潰瘍の出現の特別な治療を考慮することによって問題を処理する解決法はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
それ故に“ドライ・マウス”を患う患者に対してそれを相当の程度で軽減する可能性を提供しそして内在する症状およびこれらの症状に起因する疾病を同時に治療することができる、上記の治療に交代し得る治療が未だ必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の対象は、唾液生成刺激剤、唾液代替物質、防腐薬、抗う食性剤、および口腔乾燥または“ドライ・マウス”の症状並びにこの状態と関連する疾病、特に歯肉炎、空洞形成および口腔潰瘍の出現を軽減する経口粘膜保護剤を含有する流動性、液体またはペースト状組成物で構成されている。
【００２０】
本発明で意図する組成物は、
ａ）塩化ナトリウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、一塩基性燐酸カリウムおよび二塩基性燐酸カリウムよりなる群から選択される１種類以上の塩類唾液代用剤；
ｂ）クエン酸またはそのアルカリ金属塩およびマレイン酸またはそれのアルカリ金属塩よりなる群から選択される１種類以上の唾液生成刺激剤；
ｃ）トリクロサン、クロルヘキシジンおよびそれらの塩、ベンザルコニウムおよびそれの塩、およびセチルピリジン塩酸塩よりなる群から選択される１種類以上の防腐薬、
ｄ）フッ化ナトリウム、モノフルオロ燐酸ナトリウムおよびキシリトールよりなる群から選択される１種類状の抗う食性剤、
ｅ）ビタミンＥ酢酸塩、パンテノール、グリシリジン酸ジカリウムおよびアロエベラ抽出物よりなる群から選択される１種類以上の口腔粘膜保護剤および
ｆ）水、および／またはヒトが摂取できるポリオール類
よりなることを特徴とする、液体またはペースト状流動体である。
【００２１】
本発明で意図する組成物は、局所的用途のためのものであり、口内洗浄剤、噴霧液、経口用ゲルおよび練り歯磨きの状態で、これらの局所用形態のために使用される当業者の熟知する慣用の成分とで調製することができる。
【００２２】
上記の塩類唾液代替物は天然の唾液中に見られ、歯のエナメル質の再鉱物化を促進する緩衝およびキレート化作用を補助的に生じさせ、そして空洞の成長を促進させる酸性領域に唾液ｐＨが入らないように保護する。
【００２３】
好ましくは本発明で意図する組成物においては塩化ナトリウム、塩化カリウム、一塩基性燐酸カリウムおよび二塩基性燐酸カリウムの合計量が、液体の場合には組成物の総容量を基準としてそしてペーストの場合にはそれの総重量を基準として０．２％〜１．０％でありそして重炭酸カリウムが存在する場合にはそれの量が組成物の総重量／容量の１％〜３％である（以下においては、“重量／容量”と称する）。重炭酸ナトリウムが存在する場合には、それは好ましくは組成物の総重量／容量を基準として１％〜３％である。
【００２４】
選択された防腐薬の内でも有利な防腐薬はトリクロサンである。このものは炎症の原因になる病原性微生物に対して防腐活性を有する公知の抗菌剤であり、最近ではガム組織の炎症を減少させることも実証されている。
【００２５】
好ましくは本発明の組成物中に含まれる口内洗浄剤の濃度はそれの総重量／容量を基準として０．１％〜１．０％の防腐薬を含有する。
【００２６】
クエン酸またはマレイン酸は脱塩化の原因になるｐＨの低下のために歯のエナメル質に悪い作用をするにもかかわらず、これらは唾液分泌を直接的に刺激する。結果として、後記の酸を唾液生成を刺激する意味で効能を失うことなしにｐＨが過度に低下するのを防止するアルカリ塩と一緒に調合することも有利である。
【００２７】
本発明で意図する組成物はその総重量／容量を基準として，選択された唾液生成刺激剤を総量で好ましくは０．１％〜０．３％含有する。
【００２８】
弗素化化合物、例えばフッ化ナトリウム（ＮａＦ）および一フッ化燐酸ナトリウム（ＮａＭＦＰとしても知られている）の抗う食作用は周知である。
【００２９】
本発明で意図する組成物は、それの総重量／容量を基準として、０．５〜２．０％の選択された弗素化化合物総量を含有する。
【００３０】
キシリトールは酸性媒体中でう食性細菌によって発酵しない天然糖であり、それ故にう食作用がない。更に、それ自身が実際上、抗う食作用を有しており、口内に存在するある種の菌類の成長を抑制しそして病巣から唾液へのヒドロキシアパタイトの移動を妨害することによってエナメル質の脱塩化をも低減させる。
【００３１】
本発明の意図する組成物は、それの総重量／容量を基準として１％〜１０％のキシリトールを含有している。
【００３２】
酸性度を低下させるその緩衝的役割のために、重炭酸塩が坑う食作用にも寄与する。
【００３３】
口腔粘膜、特に歯肉粘膜のための保護剤の内では、本発明の目的のために以下のものが選択される：
−  ビタミンＥ−アセテートは血液循環を向上させ、そしてプロスタグランジンの生物合成を抑制することができるので、炎症を抑制する。それ故にガム質炎症および出血は、ビタミンＥ−アセテートが毎日の口腔衛生に使用される場合には減少する。更にビタミンＥでの一般的な処置は口腔の傷を治すのを早める。
−  パンテノールは感作または刺激の理由もなしに表皮の刺激によって治癒プロセスを促進するパントテン酸誘導体である。
−  アロエベラの抽出液は、炎症を抑制し、傷の治癒性を高めるという実証された薬効を持つ天然生成物である。
−  グリシリジン酸ジカリウムはスペインカンゾウ（Glycyrrhiza glabra) の根から抽出されるトリテルペンのヘテロサイド(triterpenic heteroside)の二ナトリウム塩であり、消炎剤および治癒効能を有し、一般的な上皮の条件を改善しそして炎症を低減しそして止血する。更にグリシリジン酸ジカリウムは、歯苔の形成を抑制する幾つかの能力と共に、甘味料および界面活性剤の性質を有する。
【００３４】
好ましくは、選択された粘膜保護剤の総量は本発明で意図する組成物の総重量/ 容量を基準として、純粋生成物として計算して０．２％〜２．０％である。
【００３５】
本発明で意図する組成物は特に好ましくは、組成物の総重量/ 容量を基準として、固体状態の純粋生成物で表して０．０１〜０．５％の割合でアロエベラ抽出物を含有する。
【００３６】
本発明で意図する組成物は、水および／またはヒトが消費するのを許容し得るポリオール類、その中にはグリセリン、ソルビトールおよび／またはプロピレングリコール、並びに経口用液体組成物において慣用される非本質的な成分を用いて完成される。
【００３７】
上述した通り本発明の完成された組成物は口内洗浄液、噴霧液、経口用ゲルおよび練り歯磨きの状態の中に存在している。
【００３８】
当業者に知られている様に、口内洗浄液は口内を洗浄するための、熟知された慣用の調製物である水溶液または水−アルコール溶液である。水の他に、ポリヒドロキシル化化合物、例えばグリセリンまたはグリコール（例えばプロピレングリコール、非イオン性界面活性剤等）および外観を向上させるための他の添加物、フレバー、および保存剤も含有していてもよい。
【００３９】
噴霧液は口内洗浄液と同じかまたは類似する組成物であるが、湿めらせるのに必要でそして濯ぐ必要なしに口内を保護する投与量を慣用の適用のための噴霧ビン中で調合される。
【００４０】
経口用ゲルは組成物をゲル化させるポリマーを含有し、口腔に直接的に適切に適用することのできる。このポリマーの関係では、本発明の目的のためにポリカルボフィルおよびカルボメルの様な一般的に知られたポリマーの組合せを使用するのが有利である。何故ならばこれらは極端な温度条件のもとで非常に長時間の間ゲル構造を安定な状態に保つからである。ゲルは天然の非う食性甘味料、例えばソルビトールを多量に含有していてもよい。
【００４１】
練り歯磨きの配合は当業者に熟知されている。本発明で意図する練り歯磨き組成物においては、非イオン性界面活性剤（例えば糖類との脂肪酸エステル）または両性界面活性剤（例えばヤシ油脂から誘導されるベタイン類）を使用するのが有利である。何故ならばアニオン性界面活性剤は、口腔乾燥症の場合にはガム質の繊細な上皮組織に悪い影響を示すからである。練り歯磨きの場合には口内酸度を中和するために重炭酸ナトリウムを用いるのが特に有利である。
【００４２】
更に練り歯磨きは増粘剤、例えばキサンタンガム、研磨性シリカ充填剤および他の補助剤を、練り歯磨き工業において通常使用されるものの他に含有していてもよい。
【００４３】
本発明で意図する組成物は当業者に熟知される慣用の混合技術によて製造されそして口腔乾燥症に患う患者に対して殆ど効果的な低減をもたらし、他方、この種の患者においては空洞、歯肉炎、および粘膜の単発的炎症(canker sores)の発生を低下させる。
【００４４】
以下の実施例は本発明を当業者に更に詳細に説明するが、本発明をこれらに限定するものではない。
【実施例１】
【００４５】
口内洗浄液および噴霧液の形態の組成物
各成分を混合溶解することによって口内洗浄液を以下の組成を用いて製造する。各成分の百分率的含有量は、組成物の総容積を基準とする：
ａ）塩類唾液代替物（saline saliva)
塩化ナトリウム                                        ０．０９
塩化カリウム                                          ０．０６
燐酸二カリウム                                        ０．０８
燐酸一カリウム                                        ０．０３
ｂ）唾液生成のための刺激剤
クエン酸                                              ０．０５
マレイン酸                                            ０．０４
クエン酸ナトリウム                                    ０．１０
ｃ）防腐薬
トリクロサン                                          ０．１５
ｄ）抗う食性剤
フッ化ナトリウム                                      ０．１０
モノフルオロ燐酸ナトリウム                            ０．８０
キシリトール                                          ８．００
ｅ）口内粘膜保護剤
バルバドスアロエおよびキューラソアロエ粉末２００：１  ０．０５
グリシリジン酸ジカリウム                              ０．０３
パンテノール                                          ０．２０
トコフェロールアセテート（ビタミンＥ）                ０．２０
ｆ）配合物の他の成分
グリセリン                                            ５．００
ＥＤＴＡ二ナトリウム                                  ０．０３
プロピレングリコール                                  ７．００
非イオン性界面活性としての水素化ひまし油ＰＥＧ−４０  ２．００
（市販名：CREMOPHOR RH-40)
保存剤                                              ＜１．００
着色剤、風味                                        ＜０．１０
精製水                                      加えて１００．００ｍＬとなる量
生成物の物理的および化学的性質：
直接的ｐＨ：５．５±０．３
２０℃での密度：１．０５７ｍｇ／ｍＬ。
【実施例２】
【００４６】
口内用ゲルの形態の組成物
各成分を混合することによって口内用ゲルを以下の組成を用いて製造する。各成分の百分率的含有量は、組成物の総容積を基準とする：
ａ）塩類唾液代替物
塩化ナトリウム                                        ０．０９
塩化カリウム                                          ０．０６
燐酸二カリウム                                        ０．０８
燐酸一カリウム                                        ０．０３
ｂ）唾液生成のための刺激剤
クエン酸                                              ０．０５
マレイン酸                                            ０．０５
クエン酸ナトリウム                                    ０．０５
ｃ）防腐薬
トリクロサン                                          ０．１５
ｄ）抗う食性剤
フッ化ナトリウム                                      ０．０６
モノフルオロ燐酸ナトリウム                            ０．１６
キシリトール                                          ８．００
ｅ）口内粘膜保護剤
バルバドスアロエおよびキューラソアロエ粉末２００：１  ０．１０
グリシリジン酸ジカリウム                              ０．１０
パンテノール                                          ０．２０
トジフェロールアセテート（ビタミンＥ）                ０．２０
ｆ）配合物の他の成分
ポリカルボフィル（市販名：NOVEON AA-1)                １．００
カルボマー（市販名：CARBOPOL 980-NF)                  １．００
ＥＤＴＡ二ナトリウム                                  ０．２０
水酸化ナトリウム（４０％濃度）                        １．００
プロピレングリコール                                  ７．００
非イオン性界面活性としての水素化ひまし油ＰＥＧ−４０  ２．５０
（市販名：CREMOPHOR RH-40)
ソルビトール                                        ４５．００
保存剤                                              ＜１．００
着色剤、風味                                        ＜０．１０
精製水                                      加えて１００．００ｍＬとなる量
生成物の物理的および化学的性質：
直接的ｐＨ：５．５±０．３
２０℃での密度：１．１９５ｇ／ｍＬ。
【実施例３】
【００４７】
練り歯磨きの形態の組成物
各成分を混合することによって口内洗浄液を以下の組成を用いて製造する。各成分の百分率的含有量は、組成物の総容積を基準とする：
ａ）塩類唾液代替物
塩化ナトリウム                                        ０．０９
塩化カリウム                                          ０．０６
燐酸二カリウム                                        ０．０８
燐酸一カリウム                                        ０．０３
重炭酸ナトリウム                                      ２．００
ｂ）唾液生成のための刺激剤
クエン酸ナトリウム                                    ０．２０
ｃ）防腐薬
トリクロサン                                          ０．３０
ｄ）抗う食性剤
フッ化ナトリウム                                      ０．３２
モノフルオロ燐酸ナトリウム                            ０．８０
キシリトール                                          ２．００
ｅ）口内粘膜保護剤
バルバドスアロエおよびキューラソアロエ粉末２００：１  ０．０５
グリシリジン酸ジカリウム                              ０．１５
パンテノール                                          ０．２０
トコフェロールアセテート（ビタミンＥ）                ０．２０
ｆ）配合物の他の成分
キサンタンガム                                        ０．８０
グリセリン                                          １２．００
ソルビトール                                        ３５．００
ジメチコン（市販名：SILICEX SH  液体)                 １．００
サッカリン−ナトリウム                                ０．１５
プロピレングリコール  ４００                          ２．００
シリカ（１）（市販名：SORBOSIL TC-15)               １１．００
シリカ（２）（市販名：SORBOSIL AC-39)                 ６．００
二酸化チアン                                          １．５０
非イオン性界面活性としての蔗糖ラウレート（市販名：    ２．００
SISTERNA LC-70)
両性界面活性剤としてのココアミドプロピルベタイン      ２．５０
（市販名： TEGO BETAIN ZF)
保存剤                                              ＜０．４０
精製水                                      加えて１００．００ｍＬとなる量
生成物の物理的および化学的性質：
ｐＨ（１０％）：８．８±０．３
２０℃での比重：１．３３ｇ／ｍＬ±０．２０ｇ／ｍＬ
２０℃での動粘度：Ｄ１００：４５００Ｐａ．ｓ±５００ｍＰａ．ｓ。
【国際公開パンフレット】
2005504109.tif 000002
2005504109.tif 000003
2005504109.tif 000004
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【国際調査報告】
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2005504109.tif 000018
2005504109.tif 000019
2005504109.tif 000020