(57)【要約】  メラニン凝集ホルモン受容体活性を調節することができるＭＣＨ受容体リガンド（特に、１−ベンジル−４−アリールピペラジン、１−ベンジル−４−アリールピペリジン及び関連化合物）を提供する。そのようなリガンドは、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節するために用いることができ、ヒト、家畜化コンパニオン動物及び家畜動物における様々な代謝、摂食及び性的障害の治療に特に有用である。そのような障害を治療するための薬剤組成物及び方法並びにＭＣＨ受容体を検出するためにそのようなリガンドを使用する方法（例えば、受容体局在化試験）を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【化１】
2005515961.tif 000118
［式中、
Ｖは、結合又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｗは、窒素、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ又はＣ−ＣＮであり、
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの基から選択され、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に（ｉ）ＣＨ、（ｉｉ）窒素であり、又は（ｉｉｉ）Ｒ5と結合して、Ｗ及びＶを含み、５〜８個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成していて、ただし、Ｙ及びＺは両方が窒素となることはなく、
ｎは１又は２であり、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、ただし、Ｒ1及びＲ2が水素である場合は、Ｖは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｒ3は、（ｉ）水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、又は（ｉｉ）Ｒ6及びＲ10の１つ又は両方と結合して、１つの環又は２つの縮合環を有する炭素環式又は複素環式基を形成していて、各環が、５〜８個の環構成員並びに酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ5は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ並びにアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ6、Ｙ又はＺと結合して、５〜８個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成していて、
Ｒ6は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ並びにアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、もしくは（ｉｉ）Ｒ3又はＲ5と結合して、炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ7は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ8又はＲ12と結合して、縮合５又は６員炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ8は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ7又はＲ11と結合して、縮合した５から１０員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｕは、Ｎ、Ｏ又はＣＲ9であり、
Ｔは、Ｎ、Ｏ又はＣＲ10であり、
Ｒ9は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ10又はＲ11と結合して、縮合した５から１０員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ10は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ3、Ｒ8又はＲ9と結合して、炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ11は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ8及びＲ9の１つ又は両方と結合して、縮合した５から１０員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ12は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ並びにアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ7と結合して、縮合炭素環式又は複素環式環を形成していて、
Ｌは、結合、−ＮＲ11−、−Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11−又はＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ11は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各出現時に独立に選択され、
Ｍは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は５〜１０員炭素環であり、ただし、Ｒ11がハロゲンで、Ｖが結合である場合は、Ｒ10、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素でない。］
【請求項２】
Ｗが窒素である請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
ｎが１である請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ3が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル又はハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ4が水素である請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ3がメチル、エチル又はトリフルオロメチルである請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ3とＲ6が結合して、炭素環式又は複素環式環を形成している請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ3とＲ10が結合して、炭素環式又は複素環式環を形成している請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ3、Ｒ6及びＲ10が結合して、２つの縮合環を有する炭素環式又は複素環式基を形成している請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｙが窒素であり、ＺがＣＨである請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｙ及びＺがそれぞれＣＨである請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｘがハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ又はフェニルである請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ1が水素である請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ11がメトキシ又はヒドロキシである請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ11がハロゲンである請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
ＵがＣＲ9であり、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9がそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びハロゲンから選択される請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ11がハロゲンであり、Ｒ8が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
各Ｒ5が独立に水素又はメチルである請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ6が水素又はメチルであり、もしくはＲ6がＲ3と結合して、飽和又は部分的に飽和した５又は６員炭素環式又は複素環式環を形成している請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｖが結合である請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｖが−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
次の式の請求項１に記載の化合物又は塩。
【化２】
2005515961.tif 000119
［式中、
Ａ及びＢはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ13及びＣＨＲ13から選択され、Ｒ13は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから各出現時に独立に選択され、Ｒ4は、水素又はメチルであり、
Ｒ5は、水素及びメチルから各出現時に独立に選択され、
Ｒ11は、水素、ハロゲン、メトキシ又はヒドロキシである。］
【請求項２２】
Ａ及びＢがそれぞれＣＲ13である請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
ＡがＳ又はＯであり、ＢがＣＲ13である請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9がそれぞれ独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及びハロゲンから選択される請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
次の式の請求項１に記載の化合物又は塩。
【化３】
2005515961.tif 000120
［式中、Ｒ3及びＲ12の少なくとも１つが水素ではない。］
【請求項２６】
化合物が
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジン、
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルベンジル）ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）ピペラジン、
１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン、
４−｛［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−メトキシフェノール、
４−（｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メトキシフェノール、
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）ピペラジン、
１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）ピペラジン、
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）］−２−メチルピペラジン、
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、
４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、
４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−エチル］−２−メチルピペラジン、
３−｛［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール、
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルベンジル）ピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）ピペラジン、
１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン、
４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、
４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）ピペラジン、
３−｛［４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール、
４−｛［４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−メトキシフェノール、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，４−ジアゼパン、及び
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−オールからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
化合物が
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジン、
４−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−メチルフェノール、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−エトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（５−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−フルオロフェニル）エタノン、
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジエトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−［１−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−｛１−［４−（４−ブロモフェニル）−フェニル］−エチル｝ピペラジン、
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−エチル］ピペラジン、
１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピル］ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピル］ピペラジン、
１−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−２，５−ジオン、
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−エチル］ピペラジン、
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペリジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、及び
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−エチル］ピペラジンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
化合物が
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３−フルオロ，４−メトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−２−イル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（２，４−ジブロモ−５−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オール、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン、
８−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
８−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−メトキシ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５−オン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）ピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４，５−ジメトキシインダン−１−イル）ピペラジン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４，５−ジメトキシインダン−１−イル）ピペラジン、及び
７−（４−クロロ−３−メトキシフェニル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−デカヒドロナフタレン−２−オールからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
化合物が
（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（３，４−ジクロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メチルナフタレン−１−イル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−トリフルオロメチル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−アリル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−フルオロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
（３，４−ジクロロフェニル）−｛４−［１−（４−メチルナフタレン−１−イル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン、
（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン、及び
｛５−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
化合物が
３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−６−メトキシキノリン、
３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−クロロ−６−メトキシキノリン、
３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝キノリン、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−エチル］ピペラジン、及び
３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−６−フルオロ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オールからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
化合物が
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）］−２−メチルピペラジン、
（２Ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、
Ｒ−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
Ｒ−１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
Ｒ−１−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
Ｒ−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
｛５−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン、
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン、
Ｒ−１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
（２Ｓ）−４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、
（３Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、
（２Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−エチル］ピペラジン、
（６Ｒ，９Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オール、
（６Ｒ，１０Ｓ）−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン、
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３−フルオロ，４−メトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、及び
｛５−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノンからなる群から選択される請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイ及び／又はＭＣＨ受容体媒介性情報伝達アッセイにおいて、１マイクロモル以下のＫiを示す請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイにおいて５００ナノモル以下のＫiを、また、ドパミン受容体リガンド結合アッセイにおいて少なくとも１マイクロモルのＫiを示す請求項３２に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイ及び／又はＭＣＨ受容体媒介性情報伝達アッセイにおいて、１００ナノモル以下のＫiを示す請求項３２に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイ及び／又はＭＣＨ受容体媒介性情報伝達アッセイにおいて、１０ナノモル以下のＫiを示す請求項３２に記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
生理的に許容できる担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物又は塩を含む薬剤組成物。
【請求項３７】
注射液、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤又は経皮貼付剤として調剤される、請求項３６に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
（ａ）容器に入れた請求項３６に記載の薬剤組成物、及び
（ｂ）ＭＣＨ受容体の拮抗又は作動に反応する障害に罹患している患者を治療するために、該組成物の使用に関する指示書、
を含む包装済み製剤。
【請求項３９】
患者が摂食障害、性的障害、肥満、糖尿病、心疾患又は卒中に罹患している請求項３８に記載の包装済み製剤。
【請求項４０】
ＭＣＨ受容体を発現する細胞を、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を検出できるほどに調節するのに十分な量の請求項１に記載の化合物又は塩と接触させ、それにより、細胞におけるＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節することを含む、細胞のＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節する方法。
【請求項４１】
細胞が動物に存在する請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
動物がヒトであり、細胞が脳細胞であり、液が脳脊髄液である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
調節が抑制である請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
ＭＣＨ受容体を、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を検出できるほどに調節するのに十分な条件下及び量で、請求項１に記載の化合物又は塩と接触させることを含む、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でのＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節する方法。
【請求項４５】
ＭＣＨ受容体を発現する細胞を、細胞の電気生理学的特性を検出できるほどに変化させるのに十分な条件下及び量で、請求項１に記載の化合物又は塩と接触させ、それにより、細胞におけるＭＣＨ受容体の情報伝達活性を変化させることを含む、細胞におけるＭＣＨ受容体の情報伝達活性を変化させる方法。
【請求項４６】
細胞が動物に存在する請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
動物がヒトであり、細胞が脳細胞であり、液が脳脊髄液である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
調節が抑制である請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
細胞の電気生理学的特性の変化が動物の摂食行動の変化として検出される請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
病原性のＭＣＨ受容体活性化に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効な量の請求項１に記載の化合物又は塩を投与することを含む方法。
【請求項５１】
疾患又は障害が摂食障害、性的障害、糖尿病、心疾患又は卒中である請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
化合物又はモジュレーターを経口投与する請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
化合物又はモジュレーターを鼻腔内、静脈内又は局所投与する請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
患者がヒトである請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
患者がイヌ又はネコである請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
そのような治療を必要とする患者に有効な量の請求項１に記載の化合物又は塩を投与することを含む、肥満を治療する方法。
【請求項５７】
化合物又はモジュレーターを経口投与する請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
患者がヒトである請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
患者がイヌ又はネコである請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
化合物又は塩が放射標識されている請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項６１】
サンプル中のＭＣＨ受容体の存否を判定する方法であって、
（ａ）サンプルを、請求項１に記載の化合物又は塩を含む薬剤とＭＣＨ受容体への該薬剤の結合を可能にする条件下で接触させる段階、及び
（ｂ）ＭＣＨ受容体に結合した薬剤のレベルを検出し、それよりサンプル中のＭＣＨ受容体の存否を判定する段階、
を含む上記方法。
【請求項６２】
薬剤が請求項６０に記載の放射標識化合物であり、検出の段階が、
（ｉ）非結合薬剤を結合薬剤から分離する段階、及び
（ｉｉ）サンプル中の結合薬剤の量を測定する段階を含む、
請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
サンプルが組織切片サンプルである請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
摂食障害、性的障害、肥満、糖尿病、心疾患又は卒中の治療用の医薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、１−ベンジル−４−アリールピペラジン及びピペリジン類似体に関する。そのような特定の類似体は、メラニン凝集ホルモン受容体のモジュレーターである。本発明はさらに、様々な代謝、摂食及び性的障害を治療するための、また、ＭＣＨ受容体の検出及び局在化のプローブとしてのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラニン凝集ホルモン、すなわちＭＣＨは、食物摂取及びエネルギー収支のレギュレーターとして機能する環状１９アミノ酸神経ペプチドである。ＭＣＨは、ヒトを含む多くの脊椎動物種の視床下部において産生され、外側及び後視床下部における神経伝達物質として機能する。これらの領域の両方が摂食、飲水、攻撃及び性行動のような行動と関連づけられた。ＭＣＨはまた、胃腸管及び精巣を含む様々な末梢部位においても産生される。
【０００３】
摂食行動及び体重におけるＭＣＨの想定された役割は、視床下部の側脳室へのＭＣＨのＩ．Ｃ．Ｖ．注射によってラットにおけるカロリー消費が同様に処置した対照動物と比べて増加したという所見により確認された。さらに、ｏｂ／ｏｂ遺伝子型を有するラットは、よりやせたｏｂ／＋遺伝子型マウスと比較して、ＭＣＨ  ｍＲＮＡ発現の５０〜８０％の増加を示す。ＭＣＨノックアウトマウスは、摂食減退及び代謝速度の増加のため、それらのＭＣＨ産生同胞よりもやせている。
【０００４】
ＭＣＨ活性は、特異的受容体への結合により媒介される。１型ＭＣＨ受容体（ＭＣＨＲ１）は、Ｌａｋａｙｅ  ｅｔ  ａｌ．（ＢＢＡ（１９９８年）、第１４０１巻、２１６〜２２０頁）により最初に報告された３５３アミノ酸、７回膜貫通、αらせんのＧ結合タンパク質受容体である。ラット脳切片の免疫組織化学研究により、ＭＣＨＲ１受容体は脳において広く発現することが示されている。ＭＣＨＲ１受容体は、嗅結節、大脳皮質、黒質、海馬の基底前脳ＣＡ１、ＣＡ２及びＣＡ３野、扁桃体、並びに視床下部、視床及び菱脳における核に見いだされた。摂食行動に関与していることが知られている２つの脳の部位である視床下部の腹内側核及び背内側核に強いシグナルが観察された。ＭＣＨを結合するに際して、ＨＥＫ２９３細胞において発現したＭＣＨＲ１受容体は、細胞内カルシウムの用量依存的放出を媒介する。ＭＣＨ受容体を発現する細胞は、フォルスコリンによるサイクリックＡＭＰの上昇の百日咳毒素感受性用量依存的抑制を示すことが示された。このことは、この受容体がＧi/o  Ｇタンパク質αサブユニットに結合することを示唆している。
【０００５】
最近、第２のＭＣＨ受容体（ＭＣＨＲ２）が同定された（Ａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００１年）、第９８巻、７５７６〜７５８１頁、Ｓａｉｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００１年）、第９８巻、７５６４〜７５６９頁、Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１年）、第２７６巻：２０１２５〜２０１２９頁、Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００１年）、第２８３巻、１０１３〜１０１８頁）。ＭＣＨＲ２は、ＭＣＨＲ１と３０％以上の全アミノ酸同一性を有し、脳のほとんどの領域において特異的に検出され、ＭＣＨＲ１と同様な発現パターンを示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＭＣＨは食物摂取及びエネルギー収支の重要なレギュレーターであるので、ＭＣＨ受容体活性、特にＭＣＨＲ１活性を調節することができる薬剤は、肥満、摂食障害（例えば、過食症及び食欲不振）、性的障害（例えば、無オルガムス又は心因性不能）及び糖尿病のような代謝障害の治療に極めて望ましい。ＭＣＨ受容体の小分子非ペプチド拮抗薬は、そのような治療に特に有用であると思われる。本発明は、この必要を満たし、関連するさらなる利益を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合及び／又はＭＣＨ受容体活性を阻害又は増強するＭＣＨ受容体モジュレーターを提供する。そのようなモジュレーターは、ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイ及び／又はＭＣＨ受容体媒介性情報伝達アッセイ（カルシウム動員アッセイ）において１マイクロモル以下のＫiを示し、次の式により特徴付けられる置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン又はピペリジン類似体もしくはその製薬上許容できる塩を含む。
【０００８】
【化１】
2005515961.tif 000002
［式中、
Ｖは、結合又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｗは、窒素、ＣＨ、ＣＯＨ又はＣＣＮであり、
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの基であり、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に（ｉ）ＣＨ、（ｉｉ）窒素であり、又は（ｉｉｉ）Ｒ5と結合して、Ｗ及びＶを含み、５〜８個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成していて、ただし、Ｙ及びＺは両方が窒素となることはなく、
ｎは１又は２であり、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、ただし、もしＲ1及びＲ2が水素ならば、Ｖは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｒ3は、（ｉ）水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、又は（ｉｉ）Ｒ6及びＲ10の１つ又は両方と結合して、１つの環又は２つの縮合環を有する炭素環式又は複素環式基を形成していて、各環が、５〜８個の環構成員並びに酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ5は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ並びにアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ6、Ｙ又はＺと結合して、５〜８個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成していて、
Ｒ6は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ並びにアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、もしくは（ｉｉ）Ｒ3又はＲ5と結合して、上記の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ7は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ8又はＲ12と結合して、縮合５又は６員炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ8は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ7又はＲ11と結合して、縮合した５から１０員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｕは、Ｎ、Ｏ又はＣＲ9であり、
Ｔは、Ｎ、Ｏ又はＣＲ10であり、
Ｒ9は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ10又はＲ11と結合して、縮合した５から１０員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ10は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ3、Ｒ8又はＲ9と結合して、炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ11は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ8及びＲ9の１つ又は両方と結合して、縮合した５から１０員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Ｒ12は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ並びにアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは
（ｉｉ）Ｒ7と結合して、縮合炭素環式又は複素環式環を形成していて、
Ｌは、結合、−ＮＲ11−、−Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11−及びＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）−から各出現時に独立に選択され、Ｒ11は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各出現時に独立に選択され、
Ｍは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び５〜１０員炭素環から各出現時に独立に選択され、ただし、もしＲ11がハロゲンで、Ｖが結合ならば、Ｒ10、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素でない。］
【０００９】
本発明はさらに、薬物、標的指向部分又は担体のような少なくとも１つの別の成分と結合させた（すなわち、結合又は組み合わせた）上記の１つ又は複数の化合物を含むＭＣＨ受容体モジュレーターを提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、生理学的に許容できる担体又は賦形剤と組み合わせた上記の化合物又はモジュレーターを含む薬剤組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載する薬剤組成物は、さらに１つ又は複数の別の活性な物質（すなわち、薬物）を含んでいてよい。本明細書に記載する薬剤組成物は、例えば、注射液、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤又は経皮貼付剤として調剤することができる。
【００１１】
本発明はさらに、他の態様において、ＭＣＨ受容体の活性化に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効な量の上記の化合物又はモジュレーターを投与する方法を提供する。そのような疾患又は障害としては、例えば、摂食障害（例えば、肥満及び神経性過食症）、性的障害、糖尿病、心疾患及び卒中などがある。化合物又はモジュレーターは、経口投与、あるいは、鼻腔内、静脈内又は局所投与のような他の手段により投与することができる。特定の実施形態において、患者はヒト、コンパニオン動物又は家畜である。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、化合物が放射標識化合物である、上記の化合物を提供する。
【００１３】
他の態様において、（ａ）サンプルを、ＭＣＨ受容体への薬剤の結合を可能にする条件下で上記の化合物を含む薬剤と接触させる段階と、（ｂ）ＭＣＨ受容体に結合した薬剤のレベルを検出する段階を含む、サンプル中のＭＣＨ受容体の存否を判定する方法を提供する。特定の実施形態において、薬剤が放射標識化合物であり、検出の段階が（ｉ）非結合薬剤を結合薬剤から分離する段階と、（ｉｉ）サンプル中の結合薬剤との量を測定する段階を含む。検出は、例えば、オートラジオグラフィーを用いて達成することができる。
【００１４】
本発明はさらに、他の態様において、ＭＣＨ受容体へのリガンドの結合を調節する方法を提供する。そのような特定の方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施され、ＭＣＨ受容体を、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を検出できるほどに調節するのに十分な条件下及び量で上記の化合物又はモジュレーターと接触させることを含む。そのような他の方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏで実施することができ、ＭＣＨ受容体を発現する細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでクローンされたＭＣＨ受容体を発現する細胞へのＭＣＨの結合を検出できるほどに調節するのに十分な量で上記の化合物又はモジュレーターと接触させることを含む。ＭＣＨの結合の調節は、例えば、本明細書に記載するリガンド結合アッセイを用いて測定することができる。
【００１５】
患者（すなわち、ヒト又はヒト以外の動物）に上記の化合物又はモジュレーターを投与することを含む、患者におけるＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節する方法をさらに提供する。患者は、例えば、イヌのようなコンパニオン動物を含んでいてよい。
【００１６】
上の方法の特定の態様において、調節が抑制であり、かつ／又はＭＣＨ受容体がヒトＭＣＨ受容体である。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、ＭＣＨ受容体を、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合に適した条件下で十分な量のＭＣＨ受容体モジュレーターとｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させることを含む、ＭＣＨ受容体の情報伝達活性を調節する方法を提供する。好ましくは、ＭＣＨ受容体は、視床下部に存在するＭＣＨ１受容体である。
【００１８】
本発明はまた、（ａ）容器に入れた上記の薬剤組成物と、（ｂ）ＭＣＨ受容体の活性化に関連する疾患又は障害に罹患している患者を治療するための組成物の使用に関する指示書とを含む包装済み製剤を提供する。そのような障害としては、例えば、摂食障害（例えば、肥満及び神経性過食症）、性的障害、糖尿病、心疾患及び卒中などがある。
【００１９】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
上記のように、本発明は、置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン及びピペリジン類似体である小分子ＭＣＨ受容体リガンドを含むＭＣＨ受容体モジュレーターを提供する。そのようなモジュレーターは、以下でさらに詳細に述べるように、様々な状況におけるＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を阻害又は増強するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで用いることができる。
【００２１】
用語
本発明を詳細に述べる前に、本明細書で用いる特定の用語の定義を記載することは有用であると思われる。本発明の化合物は、標準的な命名法を用いて一般に記述している。不斉中心を有する化合物については、（特にことわらない限り）すべての光学異性体及びその混合物が含まれると理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、本発明に含められる化合物のすべての異性体を含む、Ｚ及びＥ形として存在する可能性がある。化合物が様々な互変異性体の形態で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか１つに限定されるものではなく、すべての互変異性体を含む。特定の化合物を変数を含む一般式を用いて本明細書に記載する。特にことわらない限り、そのような式中の各変数は、他の変数と独立に定義し、式Ｉで１回より多く発生する変数は毎回独立に定義する。さらに、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容し得ることは明らかであろう。
【００２２】
本明細書で用いている、「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有する、場合によって置換されていてよい直鎖又は枝分れ鎖アルキル基又はシクロアルキル基を指す。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の化学的に適切な部分を介して問題とする分子内の原子に結合していてよい。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどが挙げられる。特に好ましいアルキル基は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、特に、メチル及びエチルである。
【００２３】
同様に、「（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する、場合によって置換されていてよい直鎖又は枝分れ鎖アルケン基又はシクロアルケン基を指し、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基が好ましい。アルケニル基内には、１つ又は複数の不飽和炭素−炭素二重結合が存在し、鎖に沿った安定な箇所に存在していてよい（例えば、エテニル、アリル及びイソプロペニル）。「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキン基又はシクロアルキニル基を指し、（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル基が好ましい。アルキニル基内には、１つ又は複数の不飽和炭素−炭素三重結合が存在し、鎖に沿った安定な箇所に存在していてよい（例えば、エチニル及びプロパギル）。「安定な箇所」は、不飽和であるとき、化学的に安定な化合物（すなわち、分離し、特性を決定し、生物活性について試験することができる化合物）をもたらす結合である。
【００２４】
本発明における「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した線状、分枝又はシクロアルキル配置の、場合によって置換されていてよい１〜６個の炭素原子からなるアルキル基を意味する。（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシなどがある。（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基が一般的に、特に、エトキシ及びメトキシが好ましい。同様に、「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合した１〜６個の炭素原子からなるアルキル基を指す。
【００２５】
「（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル」は、線状、分枝又はシクロアルキル配置の２〜６個の炭素原子を有するアシル基を指す。（Ｃ2〜Ｃ4）アルカノイル基が一般的に好ましい。
【００２６】
「（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノン」は、線状、分枝又は環状配置の２〜６個の炭素原子を有するケトン置換基を指す。（Ｃ2〜Ｃ4）アルカノン基が一般的に好ましい。
【００２７】
「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合したアルコキシ置換基を指す。言い換えれば、アルコキシカルボニル置換基は、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する。
【００２８】
「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキルカルボキサミド」は、カルボキサミド基を介して結合したアルキル置換基を指す。言い換えれば、アルキルカルボキサミド置換基は、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルを有する。
【００２９】
「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキルスルホンアミド」は、スルホンアミド基を介して結合したアルキル置換基を指す。言い換えれば、アルキルスルホンアミド置換基は、一般構造−ＳＯ2−ＮＨ−アルキルを有する。
【００３０】
本明細書で用いている「（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ」は、酸素架橋を介して結合したアルカノイル基を指す。言い換えれば、アルカノイルオキシ基は、一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する。（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルオキシ基が一般的に好ましい。
【００３１】
「（Ｃ1〜Ｃ6）カルボネート（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）」という用語は、酸素架橋を介して結合したアルコキシカルボニル基を指す。言い換えれば、カルボネート基は、一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する。（Ｃ1〜Ｃ4）カルボネート基が一般的に好ましい。
【００３２】
同様に、「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキルエーテル」は、炭素−炭素結合を介して結合した、２〜６個の炭素原子を有するエーテル置換基を指す。（Ｃ2〜Ｃ4）アルキルエーテル基が好ましい。
【００３３】
本明細書で用いている「（Ｃ1〜Ｃ6）カルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｅ）」という用語は、一般構造−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基を指す。（Ｃ1〜Ｃ4）カルバメート基が一般的に好ましい。
【００３４】
本明細書で用いている「オキソ」という用語は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を指す。非芳香環の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ2−の−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらす。芳香環にオキソ置換基を導入した場合、芳香族性が失われることは明らかであろう。
【００３５】
「オキシム」という用語は、次の構造の基を指す。
【００３６】
【化２】
2005515961.tif 000003
【００３７】
オキシムが置換基として指定されている場合、炭素原子が一般的に基礎構造の一部であり、＝ＮＯＨのみが付加されている。オキシムの炭素原子は、もちろん炭素環式又は複素環式環の構成員である。環が芳香族である場合、オキシム置換基の導入により芳香族性が破壊されることは明らかであろう。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル」は、場合によって置換されていてよい、１つ又は複数のハロゲン原子で置換された枝分れ鎖又は直鎖飽和脂肪族炭化水素基である。「ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」基は１〜６個の炭素原子を有し、「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」基は１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例は、モノ、ジ又はトリフルオロメチル、モノ、ジ又はトリクロロメチル、モノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタフルオロエチル並びにモノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。一般的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。本明細書に記載する化合物には、好ましくは５個以下、より好ましくは３個以下のハロアルキル基が存在する。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した、上で定義したハロアルキル基を指す。「ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００３９】
本明細書で用いている「置換基」は、問題の分子内の原子に共有結合で結合している分子部分を指す。例えば、「環置換基」は、環構成員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合で結合しているハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基又は本明細書で述べる他の基であってよい。「置換」という用語は、指定の原子上の原子価を超えないように、また、化学的に安定な化合物（すなわち、分離し、特性を決定し、生物活性について試験することができる化合物）が置換により生ずるように、分子構造中の水素原子を上記のような置換基で置き換えることを指す。
【００４０】
「場合によって置換されていてよい」基は、置換されていないか、もしくは、１つ又は複数の利用可能な位置、一般的に１、２、３又は４つの位置で水素以外の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、オキシム、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）カルボネート、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエーテル、（Ｃ1〜Ｃ6）カルバメート、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、モノ又はジ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルカルボキサミド、−ＳＯ2ＮＨ2、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルスルホンアミド並びに下記のような炭素環式及び複素環式環から独立に選択される１つ又は複数の置換基により置換されている。好ましくは、場合によって置換されていてよい基は、０〜５個の独立に選択される置換基、より好ましくは０〜３個の独立に選択される置換基で置換される。置換基は、安定な化合物をもたらす箇所に位置していてよい。
【００４１】
２つの文字又は記号の間に存在しないダッシュ（「−」）は、置換基の結合の箇所を示すのに用いる。例えば、−ＣＯＮＨ2は炭素原子を介して結合する。
【００４２】
本明細書で用いている「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄又は窒素である。
【００４３】
「炭素環式化合物」又は「炭素環基」は、炭素−炭素結合により完全に形成された少なくとも１つの環（すなわち、炭素環式環）を含む。特にことわらない限り、そのような環は、芳香又は非芳香環（不飽和、部分的に飽和又は飽和）であってよく、場合によって置換されていてよい。本明細書で用いている「炭素環式環」という用語は、環炭素原子が置換されていない、又は下記のように置換されている環を含む。炭素環基は、一般的に１〜３個の縮合又はペンダント炭素環式環、好ましくは、１つの環又は２つの縮合炭素環式環を有する。一般的に、各環は３〜８（好ましくは５〜７）環構成員を含み、炭素環基は一般的に９〜１４構成員を含む縮合又はペンダント環系を含む。「環構成員」は、環の一部である炭素原子又はヘテロ原子であり、そのような他の２つの原子と直接結合している。例えば、フェニル又はピリジル基は、環置換基内に存在する原子の数に無関係に、６個の環構成員を有する。炭素環基の代表的な例は、場合によって置換されていてよいシクロアルキル基（例えば、シクロペンタン及びシクロヘキサン）並びに場合によって置換されていてよいフェニル、ベンジル、ナフチル、フェノキシル、ベンンゾキシル及びフェニルエタノイルのような芳香族基である。場合に応じての置換は、上記のものを含む。環が１つ又は複数の置換を含んでいる場合、各置換は他の置換と独立に選択される。１つの炭素環式環又は２つの縮合炭素環式環（合計して５〜１０環構成員）を含む（Ｃ5〜Ｃ10）炭素環基は、上記のように場合によって置換されていてよいものが好ましい。
【００４４】
「複素環式化合物」又は「複素環基」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｏ又はＳ）であり、残りの環原子が炭素である少なくとも１つの環（そのような環は複素環式環と呼ばれている）を含む。好ましくは、複素環基は１〜４個のヘテロ原子を含み、特定の実施形態において、１又は２個のヘテロ原子を含む基が好ましい。複素環基は、一般的に１〜３つの縮合又はペンダント環、好ましくは、１つの環又は２つの縮合環を有し、各々が場合によって置換されていてよい。本明細書で用いる「複素環式環」という用語は、環炭素原子が下記のように置換されている環を含む。複素環基内の各環は、独立に芳香又は非芳香環（不飽和、部分的に飽和又は飽和）である。一般的に、各環は３〜８環構成員（好ましくは５〜７環構成員）を含み、複素環基は一般的に９〜１４環構成員を含む縮合又はペンダント環系を含む。複素環基は、各々が上に示した場合に応じての置換基から独立に選択される、１〜５個の置換基で場合によって置換されていてもよい。特にことわらない限り、複素環基は、芳香又は非芳香環基であってよい（例えば、ピペラジン又はジアゼパンのようなヘテロシクロアルキル）。上記のように場合によって置換されていてよい、１つの複素環又は２つの縮合環（そのうちの少なくとも１つが複素環、合計して３〜１０環構成員）を含む３〜１０員複素環基が好ましく、５〜１０員複素環基（すなわち、５〜１０環構成員を有する基で、場合によって置換されていよい）が特に好ましい。
【００４５】
複素環基は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジアゼパニル、ジオキソラニル、ジチアジニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル及びキサンテニルを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ピリジル環が好ましい。そのような複素環基は上記のような１つ又は複数の置換基で置換されていてよいことは明らかであろう。
【００４６】
「ＭＣＨ受容体」という用語は、ＭＣＨ受容体配列を含むタンパク質（すなわち、ＭＣＨに検出できるほどに結合し、細胞内カルシウムの用量依存的放出を媒介する細胞タンパク質）を指す。天然に存在する哺乳類（特にヒト及びサル）１型又は２型ＭＣＨ受容体配列が一般的に好ましい。ＭＣＨ受容体は、完全に内性配列のみからなっていてよく、あるいは、ＭＣＨに結合する受容体の能力を実質的に阻害しない（すなわち、ＭＣＨに対する受容体の結合親和力の少なくとも５０％が保持される）別の成分（例えば、Ｎ末端リーダー配列）を含んでいてよい。同様に、もしＭＣＨ受容体結合特性が実質的に減弱しない（すなわち、内性ＭＣＨ結合親和力の少なくとも５０％が保持される）ならば、切型ＭＣＨ受容体配列、すなわち、アミノ酸欠失、置換、付加又は修飾を含む配列（例えば、キメラ受容体）を用いてもよい。ＭＣＨに対する候補ＭＣＨ受容体の結合親和力は、本明細書に記載する標準リガンド結合アッセイを用いて評価することができる。
【００４７】
本明細書で「モジュレーター」とも称する「ＭＣＨ受容体モジュレーター」は、１つ又は複数のＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合並びにＭＣＨ受容体媒介性情報伝達を調節する（すなわち、増加又は減少させる）化合物である。言い換えれば、モジュレーターは、ＭＣＨ受容体作動薬又は拮抗薬であると言える。本明細書に記載するモジュレーターは、ＭＣＨ受容体調節活性を有する置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン又はピペリジン類似体である化合物を含む。モジュレーターは、完全にそのような化合物のみからなっていてよく、あるいは、もしその活性化合物の調節活性が実質的に減弱しない（すなわち、本明細書に記載する結合アッセイを用いて測定されるＭＣＨ受容体に対するＭＣＨの結合を増加又は減少させる能力が５０％以上減弱しない）ならば、１つ又は複数の追加の部分をさらに含んでいてよい。そのような追加の部分は、例えば、いずれかが直接縮合を含む様々な標準的技術により、もしくは２又は多官能性リンカーを介して活性化合物に結合させることができる、ターゲッティング部分、他の活性薬物及び担体などである。あるいは、そのような追加の部分は、共有結合を用いずに、活性化合物と組合せてよい。モジュレーターは、他のＧタンパク質結合受容体に対して結合したモジュレーターで測定されたＫiよりも１０倍、好ましくは１００倍、さらに好ましくは１０００倍小さいＫiでＭＣＨ受容体に結合する（総結合から非特異的結合を差し引いた）ならば、ＭＣＨ受容体に「特異的に」結合する。モジュレーターは、ＭＣＨ受容体におけるＫiが１マイクロモル未満、好ましくは、５００ナノモル、１００ナノモル又は１０ナノモル未満であるならば、「高い親和力」で結合している。ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合に対する影響並びにＭＣＨ受容体媒介性情報伝達を評価するためのアッセイは、本明細書におけるそれぞれ実施例２及び３に示す結合及びカルシウム動員アッセイを用いて実施することができる。
【００４８】
本明細書で用いている「置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン又はピペリジン類似体」は、式Ｉの構造を満たす化合物である。
【００４９】
「ターゲッティング部分」は、患者の標的部位の近傍におけるモジュレーターの局所的濃度を増加させる物質（例えば、化合物又は細胞）である。抗体及びその断片、受容体、リガンド並びに標的組織の細胞又はその近傍に結合する他の分子を含む、当技術分野で知られている様々なターゲッティング部分が存在する。
【００５０】
「担体」、「担体基」又は「担体分子」は、一般的に化合物の安定性又は生物学的利用能を制御する目的で、患者への投与の前に活性化合物と結合させることができる物質である、そのような製剤内に使用するための担体は、一般的に生体適合性を有するものであり、生分解性であってもよい。担体としては、例えば、血清アルブミン（例えば、ヒト又はウシ）のような１価又は多価分子、卵アルブミン、ペプチド、ポリリジン、及びアミノデキストランのような多糖並びにポリアミドアミンなどがある。また、担体としては、ビーズのような固体支持物質、並びに例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリアクリル酸、ラテックス、デンプン、セルロース又はデキストランを含むミクロ粒子などもある。担体は、共有結合（直接又はリンカー基を介して）、非共有結合性相互作用又は混合を含む様々な方法で化合物を担うことができる。
【００５１】
本明細書で用いている「リンカー」は、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を検出できるほどに調節する化合物を含まず、少なくとも２つの化学部分に共有結合することができる分子である。リンカーは、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節する化合物に他の部分を結合させるために用いることができる。一般的に、リンカーは、２官能性又は多官能性分子（例えば、枝分れ構造）である。多くのリンカーが当技術分野において知られており、当技術分野で知られている適切な方法を用いてＭＣＨ受容体モジュレーターに組み込むことができる。
【００５２】
部分が活性化合物に結合している（共有結合により、又は非共有結合により）か、組み合わされている場合、部分は活性化合物に「結合している」。
【００５３】
「プロドラッグ」は、本明細書に記載する化合物の構造要件を完全には満たしていないが、患者への投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで修飾されて、本明細書に記載する活性化合物を生成する。例えば、プロドラッグは、本明細書に記載する化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳類対象に投与したとき、開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を生成する基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、本明細書に記載する化合物内のアルコール及びアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
「患者」は、本明細書に記載するＭＣＨ受容体モジュレーターを投与する個体である。患者は、ヒト並びにコンパニオン動物及び家畜のような他の動物を含む。患者は、望ましくないＭＣＨ受容体活性化に関連する状態に罹患していてもよく、あるいは、そのような状態がなくてもよい（すなわち、投与が予防的であってよい）。
【００５５】
メラニン凝集ホルモン受容体モジュレーター
上記のように、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。好ましいそのような化合物は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体モジュレーター（すなわち、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合とＭＣＨ媒介性情報伝達とを検出できるほどに調節する物質）である。そのようなモジュレーターは、特定のＭＣＨ受容体（例えば、１型又は２型）に特異的であるか、あるいは、複数のＭＣＨ受容体に対するリガンド結合を阻害又は増強する。ＭＣＨ受容体モジュレーターは、特に、ヒト、家畜化コンパニオン動物及び家畜動物の代謝、摂食及び性的障害の治療において、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合をｉｎ  ｖｉｖｏで調節するのに用いることができる。モジュレーターはまた、受容体活性に関するアッセイのような様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、ＭＣＨ受容体の検出及び局在化のプローブとして、また、ＭＣＨ結合及びＭＣＨ媒介性情報伝達のアッセイにおける標準品として用いることができる。
【００５６】
本明細書に記載するＭＣＨ受容体モジュレーターは、多アリール（すなわち、複数の非縮合又は縮合アリール基）、非ペプチド及びアミノ酸非含有である活性化合物を含み、ナノモル濃度で、好ましくはサブナノモル濃度で、ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を検出できるほどに調節する。本明細書に記載する活性化合物は、一般的に、上で定義した置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン又はピペリジン類似体である。好ましい化合物は、ＭＣＨ受容体に特異的かつ高い親和力で結合する。一般的に、本明細書に記載する化合物は、ＭＣＨ受容体における１マイクロモル未満のＫiを有する。特定の理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載する化合物とＭＣＨ受容体との相互作用がこれらの化合物のＭＣＨ受容体調節活性をもたらすと考えられている。活性化合物は、受容体作動薬及び拮抗薬を含む。
【００５７】
本発明は、一般式Ｉを有する小分子（並びに製薬上許容できるその塩及びプロドラッグ）がＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節するという発見に一部基づいている。
【００５８】
【化３】
2005515961.tif 000004
【００５９】
式Ｉ中、Ｖは結合又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは、窒素、ＣＨ、ＣＯＨ又はＣＣＮである。変数「ｎ」は１又は２であり、言い換えれば、Ｗを含む複素環式環は６又は７員環であり、６員環が一般的に好ましい。
【００６０】
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び、以下で定義する式Ｌ−Ｍの群から選択される。上記のように、炭素環式化合物は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であってよく、１つ又は複数（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてよい（が、必要はない）。好ましくは、Ｘはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ又はハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシであり、ハロゲン、メトキシ及びトリフルオロメチルが特に好ましい。
【００６１】
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に（ｉ）ＣＨ、（ｉｉ）窒素であり、又は（ｉｉｉ）Ｒ5と結合して、Ｗ及びＶを含み、５〜８個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成している。上記のように、そのように形成された炭素環式又は複素環式環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であってよく、１つ又は複数（好ましくは１〜３個）の上記のように独立に選択される置換基で置換されていてよい。そのような炭素環式又は複素環式環は、Ｗ及びＶに加えて、Ｖに結合している炭素原子とＷに隣接する炭素原子を含むことは明らかであろう。特定の実施形態において、Ｙ及びＺは両方ともＣＨである。特定の実施形態において、Ｙ又はＺは窒素であり、好ましくは、Ｙ及びＺは両方が窒素でない。もしＹ又はＺのうちの１つがＲ5に結合している場合、Ｙ及びＺのうちの他のものは、ＣＨ又は窒素である。
【００６２】
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、（ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ及びオキソ、並びに（ｂ）以下で定義する式Ｌ−Ｍの群から、選択される。好ましくは、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ及びハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択され、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ並びにジ及びトリフルオロメチルが特に好ましい。特定の実施形態において、Ｒ1及びＲ2のうちの１つが水素である。もしＲ1及びＲ2の両方が水素である場合、Ｖは好ましくは−（Ｃ＝Ｏ）−である。
【００６３】
Ｒ3は、（ｉ）水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、又は（ｉｉ）Ｒ6及びＲ10の１つ又は両方と結合して、１つの環又は２つの縮合環を有する炭素環式又は複素環式基を形成していて、各環が、５〜８個の環構成員並びに酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、各環が上記のように場合によって置換されていてよい。Ｒ6とともに形成された環が、Ｒ3及びＲ6が結合している炭素原子並びにこれらの炭素原子に結合している窒素原子を含むことは明らかであろう。同様に、Ｒ10とともに形成された環がＲ3及びＲ10が結合している炭素原子並びに介在炭素原子を含むことは明らかであろう。好ましいＲ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（例えば、メチル又はエチル）、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）並びにＲ10とともに部分的に飽和した５員環をもしくはＲ6とともに部分的に飽和した５又は６員環を形成する基である。
【００６４】
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、好ましくは、水素、メチル又はトリフルオロメチルであり、水素が特に好ましい。
【００６５】
Ｒ5は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ並びにアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは（ｉｉ）Ｒ6、Ｙ又はＺと結合して、上記のように場合によって置換されていてよい、５〜８個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成している。例えば、Ｒ5は、Ｒ6、Ｙ又はＺと直接結合していてよく、あるいは、Ｒ6、Ｙ又はＺと結合するとき、適切な大きさの炭素環式又は複素環式環を生ずる置換基であってよい。上記のように、そのような炭素環式又は複素環式環は、Ｗ及びＶ、並びにＶに結合している炭素原子とＷに隣接する炭素原子を含む。好ましくは、各Ｒ5は独立に水素又はメチルである。
【００６６】
Ｒ6は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ並びにアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、もしくは（ｉｉ）Ｒ3又はＲ5と結合して、上記の炭素環式又は複素環式基を形成している。好ましくは、Ｒ6は、水素又はメチルであり、もしくは、Ｒ3と結合して飽和又は部分的に飽和した５又は６員環を形成している。
【００６７】
Ｒ7は、（ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び以下で定義する式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは（ｂ）Ｒ8又はＲ12と結合して、縮合５又は６員炭素環式又は複素環式基を形成している（飽和、部分的に飽和又は不飽和で、場合によって置換されていてよい）。Ｒ8とともに形成される環がＲ7及びＲ8が結合している炭素原子を含むことは明らかであろう。同様に、Ｒ12とともに形成される環がＲ7及びＲ12が結合している炭素原子を含む。特定の実施形態において、Ｒ7は好ましくは水素である。
【００６８】
Ｒ8は、（ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び以下で定義する式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは（ｂ）Ｒ7又はＲ11と結合して、縮合５又は１０員炭素環式又は複素環式基を形成している。好ましくは、Ｒ8は水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ又はハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシであり、あるいは、Ｒ8はＲ7又はＲ11と結合して、縮合５又は６員環もしくは縮合９又は１０員二環基を形成している。
【００６９】
Ｕは、Ｎ、Ｏ又はＣＲ9であり、Ｒ9は、（ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、オキソ及び以下で定義する式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは（ｂ）Ｒ10又はＲ11と結合して、縮合５又は１０員炭素環式又は複素環式基を形成している。Ｒ10とともに形成される環がＲ9及びＲ10が結合している炭素原子を含むことは明らかであろう。同様に、Ｒ11とともに形成される環がＲ9及びＲ11が結合している炭素原子を含む。好ましくは、Ｒ9は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（例えば、メチル）又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、あるいは、Ｒ10又はＲ11と結合して、縮合６員芳香環を形成している。
【００７０】
Ｔは、Ｎ、Ｏ又はＣＲ10であり、Ｒ10は、（ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び以下で定義する式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは（ｂ）Ｒ3、Ｒ8又はＲ9と結合して、上記の炭素環式又は複素環式基を形成している。
【００７１】
Ｒ11は、（ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、オキソ及び以下で定義する式Ｌ−Ｍの群から選択され、もしくは（ｂ）Ｒ8及びＲ9の１つ又は両方と結合して、縮合５又は１０員炭素環式又は複素環式基を形成している。好ましくは、Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）である。
【００７２】
Ｒ12は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ並びにアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは（ｉｉ）Ｒ7と結合して、上記の縮合炭素環式又は複素環式環を形成している。好ましくは、Ｒ12は水素又はメチルである。
【００７３】
Ｌは、結合、−ＮＲ11−、−Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11−又はＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ11は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各出現時に独立に選択される。
【００７４】
Ｍは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）又は５〜１０員炭素環から各出現時に独立に選択される。
【００７５】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ10、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素でない。特に、もしＲ11がハロゲンで、Ｖが結合ならば、Ｒ10、Ｒ3及びＲ4が好ましくはすべて水素でない。
【００７６】
特定の実施形態において、好ましい化合物は、キラルであり、次の式Ｉａを満たす。
【００７７】
【化４】
2005515961.tif 000005
【００７８】
式Ｉａ中、Ｒ3及びＲ12の１つ又は両方が水素でない。式Ｉａに示されている変数は、別に式Ｉで定義されている通りである。もしＲ3が水素でない場合、Ｒ3が結合している炭素は、Ｒ配置にある（Ｒ3がこの炭素に結合している他の基よりも低い優先順位を有すると仮定すると）。言い換えれば、α−メチル又はエチルベンジル基を有する化合物（Ｒ3がメチル又はエチル、Ｒ4が水素）では、Ｒエナンチオマーが一般的に好ましい。同様に、もしＲ12が水素でない場合、Ｒ12が結合している炭素は、Ｓ配置にある（もしＲ12がこの炭素に結合している他の基よりも低い優先順位を有するならば）。キラル炭素を有する化合物は、Ｒ又はＳエナンチオマーと示すことができる。Ｒ3もＲ12も水素でない化合物は、本明細書では（Ｒ、Ｓ）エナンチオマーと示すことがある。そのような名称がない場合、本明細書に具体的に列挙する化合物は、ラセミ及びキラル形を含むと解釈すべきである。さらに、１つの立体中心の他のものに対する相対的立体化学を示すために、本明細書に示す特定の構造内で一定の幅の黒い実線が用いられている。そのような線は絶対的立体化学を示していない（これは、本明細書では標準くさび線を用いて示す）。
【００７９】
本明細書に記載する特定の化合物は、変数の位置が式Ｉと同様に定義されている、以下の式ＩＩ〜ＩＶの１つ又は複数を満たしている。
【００８０】
【化５】
2005515961.tif 000006
【００８１】
式ＩＩ中、Ｒ3とＲ6が結合して、０、１又は２個がヘテロ原子（酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される）である５〜８個の環構成員を含む、不飽和、部分的に不飽和又は飽和環を形成する。同様に、式ＩＩＩ中、Ｒ3とＲ10が結合して、０、１又は２個がヘテロ原子である５〜８個の環構成員を含む、不飽和、部分的に不飽和又は飽和の環を形成する。式ＩＶ中、Ｒ3、Ｒ6及びＲ10が結合して、それぞれが独立に不飽和、部分的に不飽和又は飽和で、それぞれが、０、１又は２個がヘテロ原子である５〜８個の環構成員を含む２つの縮合環を形成する。
【００８２】
式ＩＩの代表的な例を以下に示す。
【００８３】
【化６】
2005515961.tif 000007
【００８４】
式ＩＩａ中、Ａ及びＢはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ13及びＣＨＲ13から選択され、Ｒ13は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから各出現時に独立に選択される。好ましくは、Ｒ4は水素又はメチルであり、Ｒ5は水素及びメチルから各出現時に独立に選択され、Ｒ11は水素、ハロゲン、メトキシ又はヒドロキシであり、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びハロゲンから選択される。
【００８５】
式Ｉの代表的な化合物は、ＷがＮであり、Ｒ3及びＲ4が両方ともＨである化合物を含むが、これらに限定されない。このような化合物としては、例えば、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジン、１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン、１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルベンジル）ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）ピペラジン、１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン、４−｛［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−メトキシフェノール、４−（｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メトキシフェノール、１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）ピペラジン、１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）ピペラジン、１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）ピペラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）］−２−メチルピペラジン、４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−エチル］−２−メチルピペラジン、３−｛［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール、１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン、１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジン、１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルベンジル）ピペラジン、１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）ピペラジン、１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン、４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、１−（５−ブロモ���６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）ピペラジン、３−｛［４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール、４−｛［４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−メトキシフェノール、及び１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，４−ジアゼパンが挙げられる。
【００８６】
他の実施形態では、ＷはＮであり、Ｒ3は水素ではない。このような化合物としては、例えば、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジン、４−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−メチルフェノール、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−��ルオロ−４−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−エトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（５−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−フルオロフェニル）エタノン、１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジエトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−［１−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−｛１−［４−（４−ブロモフェニル）−フェニル］−エチル｝ピペラジン、４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−エチル］ピペラジン、１−（１−ベンゾ��１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン、１−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−２，５−ジオン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピル］ピペラジン、１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−エチル］ピペラジン、１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−エチル］ピペラジン及び１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−エチル］ピペラジンが挙げられる。
【００８７】
ＷがＣ、ＣＯＨ、又はＣＣＮである代表的な化合物としては、例えば、４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペリジン及び４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−オールが挙げられる。
【００８８】
式ＩＩの代表的な化合物としては、例えば、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３−フルオロ，４−メトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−２−イル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（２，４−ジブロモ−５−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オール、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン、８−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、８−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−メトキシ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５−オン、７−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−デカヒドロ−ナフタレン−２−オール及び２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−フルオロ−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンが挙げられる。
【００８９】
式ＩＩＩの代表的な化合物としては、例えば、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）ピペラジン、１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）ピペラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４，５−ジメトキシインダン−１−イル）ピペラジン及び１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（４，５−ジメトキシインダン−１−イル）ピペラジンが挙げられる。
【００９０】
Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）である代表的な化合物としては、例えば、（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（３，４−ジクロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メチルナフタレン−１−イル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−トリフルオロメチル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−アリル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−フルオロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、（３，４−ジクロロフェニル）−｛４−［１−（４−メチルナフタレン−１−イル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン、（４−クロロフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン及び｛５−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノンが挙げられる。
【００９１】
Ｕが窒素又は酸素である代表的な化合物としては、例えば、３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−６−メトキシキノリン、３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−クロロ−６−メトキシキノリン、３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝キノリン、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−エチル］ピペラジン及び３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−６−フルオロ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オールが挙げられる。
【００９２】
本明細書に記載する代表的なキラル化合物としては、例えば、（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）］−２−メチルピペラジン、（２Ｓ）−４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、Ｒ−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、Ｓ−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、Ｒ−１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、Ｓ−１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン、Ｓ−１−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、Ｒ−１−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、Ｒ−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、｛５−［１−４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン、Ｒ−１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、（２Ｓ）−４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、（２Ｒ）−４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、（３Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、（３Ｒ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、（２Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）エチル］ピペラジン、（６Ｒ，９Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オール、（６Ｒ，１０Ｓ）−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３−フルオロ，４−メトキシフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン及び｛５−［１−４−（メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノンなどがある。
【００９３】
上に列挙した特定の化合物は、本明細書に記載する化合物の説明的例であって、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。上記のように、本発明のすべての化合物は、遊離塩基として、又は製薬上許容できる酸付加塩として存在していてよい。さらに、キラリティーが明記されていない場合、上記のようなキラル形が好ましい場合があるが、キラル化合物とラセミ混合物の両方が本発明に含まれる。
【００９４】
本明細書に記載する置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン及びピペリジン類似体は、標準的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＣＨ受容体結合アッセイ及び／又はカルシウム動員アッセイを用いて測定されるように、ＭＣＨＲ１及び／又はＭＣＨＲ２受容体へのＭＣＨの結合を検出できるほどに変化させる（調節する）。本明細書における「ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイ」の言及は、実施例２に記載する標準的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ受容体結合アッセイに言及することを意図している。簡単に述べると、ＭＣＨ受容体標本を標識（例えば、125Ｉ）ＭＣＨ及び非標識被験化合物とともにインキュベートする競合アッセイを実施することができる。本明細書に記載するアッセイにおいて、ＭＣＨ受容体は、好ましくは哺乳類ＭＣＨＲ１又はＭＣＨＲ２受容体であり、さらに好ましくはヒト又はサルＭＣＨＲ１又はＭＣＨＲ２受容体である。受容体は、組換えにより発現させても、あるいは自然に発現させてもよく、天然配列又は修飾配列（例えば、切型及び／又は非天然Ｎ末端配列に融合した）を含んでいてよい。例えば、ＭＣＨ受容体標本は、組換えにより、ヒトＭＣＨ受容体（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｚ８６０９０）、サルＭＣＨＲ１受容体（配列番号１に示されているＭＣＨＲ１配列のような）又はヒトＭＣＨＲ１／ヒトβ２−アドレナリン作動性キメラ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞からの膜標本であってよい。
【００９５】
ＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を検出できるほどに調節する化合物とのインキュベーションにより、化合物の非存在下で結合した標識の量に比べて、ＭＣＨ受容体標本に結合した標識の量の減少又は増加がもたらされる。好ましくは、そのような化合物は、実施例２に記載するように実施されるＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイにおいて、ＭＣＨ受容体における１マイクロモル未満、より好ましくは、５００ｎＭ、１００ｎＭ、２０ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫiを示す。一般的に好ましい化合物は、ＭＣＨ受容体拮抗薬であり、実施例３に記載するように、標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＣＨ受容体媒介性カルシウム動員アッセイにおいて約４マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、さらに好ましくは約１００ナノモル以下、１０ナノモル以下、１ナノモル以下のＥＣ50値を示す。
【００９６】
所望ならば、本発明の化合物を、経口生物学的利用能、毒性、血清タンパク結合並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を含むが、これらに限定されない特定の薬理学的特性について評価してもよい。さらに、ＣＮＳ障害を治療するために用いられる化合物については血液脳関門の透過が望ましいが、末梢障害を治療するために用いる化合物については、脳における濃度が低いことが望ましいと思われる。当技術分野でよく知られている常用アッセイを用いて、これらの特性を評価し、特定の用途向けの優れた化合物を特定することができる。例えば、生物学的利用能を予測するのに用いられるアッセイとしては、Ｃａｃｏ−２細胞を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送などが挙げられる。毒性は、実施例５に示す細胞内ＡＴＰ産生に対する影響を検出するアッセイのような標準的方法を用いて評価することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を静脈内投与した実験動物における化合物の脳における濃度から予測することができる。血清タンパク結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。そのようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６年）第６７７巻、１〜２７頁）による総説に記載されている。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に逆比例する。化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、Ｋｕｈｎｚ  ａｎｄ  Ｇｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８年）第２６巻、１１２０〜１１２７頁）により記載されているミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【００９７】
一般的に、本発明の好ましい化合物は、ドパミン受容体、特に、ヒトドパミンＤ２及びＤ４受容体と実質的に相互作用しない。ドパミン受容体結合アッセイは、実施例４に記載するアッセイのような標準的方法を用いて実施することができる。そのようなアッセイにおいて化合物が１マイクロモル以上のＫi値を示すことが好ましい。
【００９８】
上記のように、本明細書に記載するＭＣＨ受容体モジュレーターは、式Ｉの活性化合物に加えて、１つ又は複数の追加の関連部分を含んでいてよい。そのような部分は、化合物に、直接（すなわち、結合を介して）又はリンカーを介して結合させることができ、非共有結合により結合することができ、あるいは、組み合わせることができる。そのような追加の部分は、例えば、化合物の送達、標的の設定又は検出を促進するために用いることができる。そのような部分は、直接（すなわち、結合を介して）又はリンカーを介して結合させることができる。例えば、上記の化合物はｉｎ  ｖｉｖｏで所望の部位に十分に標的を定めることができるが、特定の適用例では、１つ又は複数の特定の部位に標的を定めることを促進するために追加の標的設定部分を含めることが有用である。好ましい標的設定部分としては、例えば、ＭＣＨ活性に関連する脳領域に特異的に標的を定めることができるものが挙げられる。
【００９９】
特定の実施形態において、その上、あるいは、別の選択肢として、薬物をモジュレーターと結合させることが有用である。本明細書で用いているように、「薬物」という用語は、疾患又は他の望ましくない状態を予防又は治療するために哺乳類に投与するための生物活性物質を指す。薬物は、ホルモン、成長因子、タンパク質、ペプチド及び他の化合物を含む。例えば、肥満の治療用のモジュレーターは、レプチン、レプチン受容体作動薬、メラノコルチン受容体４（ＭＣ４）作動薬、シブトラミン、デキセンフルラミン、成長ホルモン分泌促進薬、β−３作動薬、５ＨＴ−２作動薬、オレキシン拮抗薬、神経ペプチドＹ1又はＹ5拮抗薬、ガラニン拮抗薬、ＣＣＫ作動薬、ＧＬＰ−１作動薬及び／又はコルチコトロピン放出ホルモン作動薬を含んでいてよい。検出を促進する部分は、標準的方法により化合物に結合させることができる、放射性核種、ルミネセンス基、蛍光基及び酵素などである。
【０１００】
以下でより詳細に述べるように、検出の目的のために、本明細書に記載する化合物は、同位体標識又は放射標識することができる。そのような化合物は、１つ又は複数の原子が天然に最も一般的に認められる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、式Ｉに示すものと同じである。本明細書に記載する化合物に組み込むことができる同位体は、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）のような重い同位体による置換は、代謝の安定性がより大きいことによる特定の治療上の利益、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長や必要な服用量の減少をもたらし得るので、ある状況では好ましいと言える。
【０１０１】
活性化合物と結合させることができる他の部分としては、担体がある。そのような物質は、化合物の生物学的利用能や安定性を調節することがある。代表的な担体として、例えば、アルブミン、ポリリジン、ポリアミドアミン、ペプチド、タンパク質、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、脂質、セラミド及びビオチン、ビーズのような固体支持物質、並びに例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリアクリル酸、ラテックス、デンプン、セルロース又はデキストランを含むミクロ粒子などが挙げられる。
【０１０２】
ＭＣＨ受容体モジュレーターの調製
本明細書に記載する化合物は、一般的に標準的合成法を用いて調製することができる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．）［ミズーリ州セントルイス所在］のような商業的供給源から一般的に容易に入手可能である。例えば、スキームＡ〜Ｋのいずれか１つに示すのと同様な合成経路を用いることができる。以下のスキームに示す最終生成物及び中間体を抽出、乾燥、ろ過及び／又は濃縮することができ、さらに精製することができる（例えば、クロマトグラフィーにより）ことは明らかであろう。これらのスキームによる代表的化合物の合成に関するさらなる実験的詳細については、本明細書における実施例１に記載する。
【０１０３】
スキームＡ（還元的アミノ化）
【化７】
2005515961.tif 000008
【０１０４】
簡単に述べると、過剰のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下、窒素雰囲気中で各１当量の置換ピペラジンとベンズアルデヒドとを、出発物質がＴＬＣにより検出できなくなるまで反応させる。出発物質が検出できなった時点に、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を用いて反応を止め、酢酸エチルで抽出して、１−ベンジル−４−アリールピペラジン類似体を得る。抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥することができ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフにかける。
【０１０５】
スキームＢ（還元的アミノ化）
【化８】
2005515961.tif 000009
【０１０６】
簡単に述べると、各１当量の置換ピペラジンとアセトフェノンとをＴｉ（ＯｉＰｒ）4の存在下で加熱する（例えば、７０℃で２時間）。反応溶液を冷却し、ＮａＢＨ4と反応させて、１−ベンジル−４−アリールピペラジン類似体を得る。１Ｎ  ＮａＯＨを加えて反応を停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出することができる。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥することができ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに供する。
【０１０７】
スキームＣ（還元的アミノ化の代わりの還元的アルキル化）
【化９】
2005515961.tif 000010
【０１０８】
簡単に述べると、芳香族カルボシキアルデヒド、ベンゾトリアゾール及び芳香族ピペラジンを含むエタノール／トルエン中溶液を加熱して、溶液を濃縮する。残留物をトルエンと同時蒸発し、ＴＨＦに溶解し、ジエチルエーテル中臭化メチルマグネシウムで処理して、１−ベンジル−４−アリールピペラジン類似体を得る。
【０１０９】
スキームＤ（エチルピペラジン類似体の不斉合成）
【０１１０】
【化１０】
2005515961.tif 000011
【０１１１】
スキームＥ（キラルアリルグリシンからのオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体の合成）
【化１１】
2005515961.tif 000012
【０１１２】
簡単に述べると、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートを１Ｎ  ＮａＯＨ及びジオキサン中でＬ−２−アミノペント−４−エン酸と反応させ、次いで、濃縮する（段階１）。水性残留物を氷上で冷却し、ＥｔＯＡｃを重層し、酸性化した。段階２では、反応生成物１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）とアニリンとをピリジン中で合わせた。段階３では、トルエン中アラン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチルアミン錯体を加える。段階４ではクロロアセチルクロリドを加え、層を分離する。段階５ではトリフルオロ酢酸を加え、段階６でトルエン中アラン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチルアミン錯体を加える。段階７で、反応生成物をジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させる。段階８で塩化パラジウム（ＩＩ）及び塩化銅（Ｉ）を加え、酸素ガスを溶液中に通気する。段階９で、トリフルオロ酢酸を加え、反応物を氷上で撹拌し、次いで、濃縮する。この溶液に、ベンズアルデヒドとＮａＯＨを加える。ｐ−トルエンスルホニルヒドラジンと、続いて水素化ホウ素ナトリウム（段階１０）を加える。実施例１、サブパートＶに例示するように、このスキームにおける種々の段階で、抽出、乾燥、ろ過、濃縮及び精製段階が必要であることは明らかであろう。
【０１１３】
スキームＦ（オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体の別法による合成）
【化１２】
2005515961.tif 000013
【０１１４】
簡単に述べると、２−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）−エタノールを最初にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ無水物）と反応させて、４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ）を得る。段階１で、Ｉを、あらかじめ活性化させた４Åモレキュラーシーブと４−メチルモルホリンＮ−オキシドを含む無水ジクロロメタンに溶解する。ペルルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを加えて、反応を開始させ、ＬＣ／ＭＳ分析で検出可能な残存出発物質が示されなくなるまで、進行させた（一般的に約１時間）。懸濁液をろ過し、クロロホルム中５％メタノールを用いて４−ベンジル−２−（２−オキソエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩ）を溶出させた。段階２では、ＩＩを窒素雰囲気中で無水テトラヒドロフランに溶解し、臭化メチルマグネシウムを加えて、４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ）を得る。段階３では、ＩＩＩをＩについて上述したように処理して、４−ベンジル−２−（２−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＶ）を得る。段階４では、トリフルオロ酢酸をジクロロエタン中ＩＶに加える。ベンズアルデヒド誘導体（ＡｒＣＨＯ）及びＮａＯＨとの後続反応により、化合物Ｖを得る。段階５では、化合物Ｖをメタノール中でｐ−トルエンスルホニルヒドラジドと反応させる。水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応物を反応が完結するまで（ＴＬＣ分析により判定）インキュベートし（例えば、約１８時間）、化合物ＶＩを得る。段階６では、化合物ＶＩを１０％  Ｐｄ／Ｃ及びギ酸アンモニウムとともに加熱する（例えば、還流下で６時間）。追加のギ酸アンモニウムを加えてもよく、反応物を還流下で撹拌して（例えば、さらに１５時間）、化合物ＶＩＩを得る。次いで、化合物ＶＩＩをジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン及びトリフルオロメチルベンゾイルクロリドとともに室温で撹拌する（段階７ａ）。酢酸エチルで抽出して、化合物ＶＩＩＩを得る。これを２５０ミクロン分析ＴＬＣで精製する。あるいは（段階７ｂ）、化合物ＶＩＩを用いて化合物ＩＸを得ることができる。
【０１１５】
スキームＧ（チオモルホリン誘導体の合成）
【化１３】
2005515961.tif 000014
【０１１６】
簡単に述べると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メルカプトプロピオン酸メチルエステルをメタノール中水酸化カリウムで処理する。反応物に２−クロロアリールエタノンの溶液を加える。次いで、トリフルオロ酢酸を、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加えて、チオモルホリンを得る。トリメチルアルミニウム及びアニリンとの反応によりアミドを生成させ、これをアランを用いて還元する。ジブロモエタン及びトリエチルアミンで処理して、オクタヒドロ−ピラジノチアジン誘導体を得る。
【０１１７】
スキームＨ（スズキ経路によるオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体のラセミ合成）
【化１４】
2005515961.tif 000015
【０１１８】
簡単に述べると、５−ブロモピコリン酸を塩化チオニルと、続いてヒドロキシエチルアミンと反応させて、アミドを得る。次いで、アミドをアリールボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とＴＬＣで検出可能な出発物質が示されなくなるまで反応させる。二酸化白金で処理して、ピペリジン化合物を得、これをＬｉＡｌＨ4で還元する。ＴＬＣで検出可能な出発物質が示されなくなるまで、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルを用いて、環形成が達成される。最後に、ブロモ−アリール化合物との反応によりアリール置換基を付加する。
【０１１９】
スキームＩ−ケトンからの類似体
以下に示すように、様々な化合物をケトン（例えば、代表的構造Ａの）から得ることができる。
【化１５】
2005515961.tif 000016
【０１２０】
簡単に述べると、ケトンＡの第２級アルコールＢへの反応は、実施例１に記載するようなメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムとの反応を含む（が、これに限定されない）、当業者に知られている様々な方法により実現することができる。第２級アルコールＢの第２級フッ化アルキルＣへのフッ素化は、ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中、−７８℃〜１２０℃の温度での三フッ化ジエチルアミノスルフル（ＤＡＳＴ、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９８８年、第３５巻、５１３頁）との反応のような当業者に知られている様々な方法により実現することができる。第２級アルコールＢの対応するオレフィンＤへの脱水は、ピリジンのような溶媒中０℃〜２００℃の温度でのＯＰＣｌ3又はＰＣｌ5のような試薬との反応を含む（しかし、これらに限定されない）様々なよく知られている方法により行うことができる。オレフィンＤのＥのような炭素及び複素環式化合物への変換は、当業者によく知られているディールス−アルダー反応により実現することができる（例えば、Ｌ．Ｗ．Ｂｕｔｚ  ａｎｄ  Ａ．Ｗ．Ｒｙｔｉｎａ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ  １９４９年、第５巻、１３６頁、Ｍ．Ｃ．Ｋｌｏｅｔｚｅｌ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ  １９４８年、第４巻、１頁）。これらの反応は、Ｄを１，３−ブタジエン、２，３−ジエチルブタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１−メトキシ−３−トリメチルシロキシ−１，３−ブタジエン（「ダニシェフスキーのジエン」、Ｓ．Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ  ａｎｄ  Ｔ．Ｋｉｔａｈａｒａ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４年、第９６巻、７８０７頁）、ｏ−キノジメタン、ジフェニルベンゾ［ｃ］フラン又はアントラセンのような（しかし、これらに限定されない）ジエンと反応させることに行うことができる。
【０１２１】
ケトンＡの一般構造Ｆの第３級アルコールへの変換は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン又はヘキサンのような（しかし、これらに限定されない）溶媒中、−７８℃から対応する反応混合物の沸点までの温度でアルキル又はアリールリチウム、アルキル又はアリールマグネシウムハロゲン化物、アルキル又はアリールナトリウム、アルキル又はアリールカリウムのような（しかし、これらに限定されない）適切な有機金属試薬との反応により行うことができる。第３級アルコールＦの対応する第３級フッ化物Ｆ’への直接変換は、ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中、−７８℃〜１２０℃の温度での三フッ化ジエチルアミノスルフルとの反応を含むが、これに限定されない、当業者に知られている様々な方法により行うことができる。第３級アルコールＦの対応するアルカンＧへの脱酸素は、ジクロロメタン、ヘキサン又はエチルエーテルのような溶媒中、−７８℃から対応する反応混合物の沸点までの反応温度で、ブレンステッド酸（例えば、トリフルオロ酢酸）又はルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下でのトリエチルシラン（又は同等の水素供与体）による処理を含む多くの方法で行うことができる。ケトンＡの一般構造Ｊの様々な置換オキシムへの変換は、当業者に知られている多くの方法により行うことができる。これらは、メタノール、エタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルのような（しかし、これらに限定されない）溶媒中、−５℃から反応混合物の沸点までの反応温度で、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、Ａとヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩等との反応を含むが、これらに限定されない。対応するオキシムＪ（Ｒ＝Ｈ）は、当業者に知られている様々な方法（例えば、ベックマン転位、Ｄｏｎａｒｕｍａ  Ｌ．Ｇ．ａｎｄ  Ｈｅｌｄｔ  Ｗ．Ｚ．、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９６０年、第１１巻、１頁）によりラクタムＫ又はＬに転位させることができる。これらは、ＰＣｌ5、ＴｓＣｌ、硫酸等の脱水剤による処理を含むが、これらに限定されない。ラクタムＫ及びＬは、当業者が認識しているように、その後、それぞれ対応するホモピペラジンＯ及びＰに還元することができる。これらの変換に用いられる方法は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、トルエン等の適切な溶媒中、−７８℃から反応混合物の沸点までの反応温度で、水素化リチウムアルミニウム、アラン、ボラン、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ、Ｒｅｄ−Ａｌ（商標登録））のような還元剤による処理を含むが、これらに限定されない（例えば、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｌｔｄ．、Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ、１９８４年、１６８頁）。さらに、ラクタムＫ及びＬは、それぞれ対応するＮ置換ラクタムＭ及びＮにＮアルキル化又はＮアリール化することができる。この変換は、水素化ナトリ��ム、水素化カリウム、リチウムテトラメチルピペリジン又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような（しかし、これらに限定されない）強塩基による処理の後に、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｔｅｒｔ−ブタノールのような（しかし、これらに限定されない）適切な溶媒中、−７８℃から対応する反応混合物の沸点までの反応温度で、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化テトラメチルアンモニウムのような（しかし、これらに限定されない）触媒の存在下でヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジル、２−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンのような（しかし、これらに限定されない）適切なアルキル、アリール又はヘテロアリールハロゲン化物による処理により、行うことができる。
【０１２２】
ケトンＡの置換オレフィンＨへのオレフィン化は、当業者に知られている様々な化学反応により実現することができる。これらの主なものは、トリフェニルホスフィンとアルキルハロゲン化物との反応によりそれら自体調製されるホスホニウム塩の脱プロトン化により調製することができるリンイリド（ウィッティヒ試薬）である（例えば、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔ  Ｂ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３年、７１頁）。アルキルハロゲン化物は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジル、ブロモ酢酸エチル、２−ブロモプロピオン酸メチル等を含むが、これらに限定されない。脱プロトン化に必要な塩基は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含むが、これらに限定されない。これらの反応に用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン又はエチルエーテルを含むが、これらに限定されない。反応は、−７８℃から対応する反応混合物の沸点までの反応温度で行うことができる。
【０１２３】
ケトンＡのモノ又はポリアルキル化ケトンＩへのα−アルキル化は、適切な溶媒中での塩基及びアルキル化剤によるＡの処理により行うことができる。適切な塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド及びリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドを含むが、これらに限定されない。アルキル化剤は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、２−ヨードプロパン、オルトギ酸メチル、臭化ベンジル及び臭化フェネチルを含むが、これらに限定されない。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｔｅｒｔ−ブタノール及びメタノールを含むが、これらに限定されない。反応温度は、−７８℃から対応する反応混合物の沸点までの範囲である。
【０１２４】
ケトンＡのラクトンＱ及びＲへの変換は、当業者によりバイヤー−ビリガー反応により行うことができる。この反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンのような（しかし、これらに限定されない）溶媒中、−３０℃から反応混合物の沸点までの範囲での過酸化水素、ペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸のような（しかし、これらに限定されない）酸化剤によるＡの処理を必要とする。
【０１２５】
ケトンＡのジェム−ジフッ化物Ｓへの変換は、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中、−７８℃〜１２０℃の温度で三フッ化ジエチルアミノスルフルによる処理により行うことができる。
【０１２６】
ケトンＡのニトリルＴへの変換は、当業者に知られている様々な方法により行うことができる。そのような条件の１例は、１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、１０℃から溶媒の沸点までの温度でのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような（しかし、これらに限定されない）塩基の存在下でのトシルメチルイソシアニドとの反応である（例えば、Ｏ．Ｈ．Ｏｌｄｅｎｚｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７年、第４２巻、３１１４頁参照）。
【０１２７】
スキームＪ（６，５二環式化合物合成によるオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成）
【化１６】
2005515961.tif 000017
【０１２８】
簡単に述べると、ＢＯＣ保護５−オキソピロルジン−１，２−ジカルボン酸（１）を、１当量の臭化ベンジル及び２．５当量の炭酸カリウムを用いてベンジルエステル（２）に変換する。ＴＨＦ中臭化アリールマグネシウムのグリニヤール付加（例えば、０℃で２時間）の後、水性後処理により、ケトン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アリール−５−オキソペンタン酸ベンジルエステル（３）を得る。ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸による処理（例えば、０℃で、その後、２時間にわたり室温に徐々に加温）により、脱保護及び環化を行う。１Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨ７に塩基化し、有機抽出して、５−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルＴＦＡ塩（４）を得る。Ｐｄ／Ｃ触媒によるメタノール中３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉ）での水素化（例えば、１５時間）により、５−アリール−ピロリジン−２−カルボン酸ＴＦＡ塩（５）を得る。ジクロロメタン及びジイソプロピルエチルアミン中でのジ−ｔ−ブチルジカルボネートによるアミン保護、並びにｐｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミンによる芳香族アミンへのカップリングにより、アミドであるｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）を得る。トリフルオロ酢酸によるＢｏｃの切断とそれに続くアラン還元により、ジアミン（９）を得る。ブロモ酢酸エチルによるアルキル化によりアミノエステルを得、これをＴＨＦ中水素化ナトリウムにより環化して、ラクタム（１１）を得る。ラクタムを還元して、最終生成物（１２）を得る。
【０１２９】
スキームＫ（ピペラジンベンズアミド合成）
【化１７】
2005515961.tif 000018
【０１３０】
簡単に述べると、各１当量の場合によって置換されていてよいベンズアルデヒド、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びベンゾトリアゾールを反応させて、場合によって置換されていてよいフェニルエチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。トリフルオロ酢酸及びジクロロメタンとの反応により、場合によって置換されていてよいフェニルエチルピペラジンを得る。場合によって置換されていてよい塩化ベンゾイルとの後続の反応により、ベンズアミドを得る。
【０１３１】
スキームＬ（オレフィンメタセシス）
【化１８】
2005515961.tif 000019
【０１３２】
簡単に述べると、３−アリル−１−（４−アリール）−ピペラジンの還元的アルキル化は、スキームＫで述べた手順に従って行う。すなわち、ピペラジン類似体を１当量のベンゾトリアゾール及び１当量の場合によって置換されていてよいベンズアルデヒドとともにエタノール及びトルエン中で加熱する。約２０分後に、溶液を濃縮する。残留物をＴＨＦに溶解し、次いで、２．５当量の臭化ビニルマグネシウムで処理する。水性有機抽出及び調製的ＴＬＣによる精製の後に、ジビニル生成物が得られる。ジビニル化合物をジクロロメタンに溶解して、０．０５Ｍ溶液とし、０．１当量のグラッブ（Ｇｒｕｂｂ）触媒、すなわちベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテリウムを加える。反応物を室温で撹拌し（例えば、１８時間）、ろ過し、調製的ＴＬＣにより精製する。
【０１３３】
スキームＭ（ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５−オン誘導体）
【化１９】
2005515961.tif 000020
【０１３４】
簡単に述べると、ニトロ置換芳香環をピペラジンエステル（１）に結合させて、化合物２を得る。ニトロ置換基を還元してアミン（３）を得、これを環化する。第２の芳香族基の付加により、化合物５を得る。場合によって、追加の環置換基を付加してもよい（例えば、化合物６を得るため）。上に示す特定の芳香族基は代表的なものにすぎず、本発明の化合物内に用いられる可能性のあるそのような基の範囲を限定することを意図するものでないことは明らかであろう。
【０１３５】
特定の状況において、本発明の化合物は１つ又は複数の不斉炭素原子を含むことがあり、そのため化合物が異なる立体異性体として存在することがある。これらの化合物は、例えば、ラセミ体又は光学的に活性な形態であり得る。上記のように、すべての立体異性体は本発明に含まれる。それでもなお、単一エナンチオマー（すなわち、光学的に活性な形態）を得ることが望ましい。単一エナンチオマーを調製する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ体の分割などである。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような従来法により実現することができる。上記のように、α−メチルベンジル基（Ｒ3がメチル、Ｒ4が水素）を有する化合物については、Ｒエナンチオマーが一般的に好ましい。そのような化合物の不斉合成は、本明細書におけるスキームＤ及び実施例１に例示する方法を用いて実施することができる。
【０１３６】
上記のように、本発明は本明細書に記載する化合物の製薬上許容できる塩を含む。本明細書で用いているように、「製薬上許容できる塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題又は合併症を伴うことがなく、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するのに適していると当技術分野で一般的に考えられている酸性又は塩基性塩である。そのような塩としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸及び有機酸塩並びにカルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩が挙げられる。特定の薬剤塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシルマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ［ｎは０〜４］のようなアルカン酸等を含むが、これらに限定されない。同様に、製薬上許容できるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを含むが、これらに限定されない。当業者は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１４１８頁（１９８５年）に収載されているものを含む、本明細書に記載するさらなる製薬上許容できる塩を認識しているであろう。したがって、本開示は、具体的に列挙した化合物のすべての製薬上許容できる塩を含むと解釈すべきである。
【０１３７】
製薬上許容できる塩の調製に様々な合成法が利用可能である。一般的に、製薬上許容できる塩は、塩基又は酸部分を含む親化合物からあらゆる従来の化学的方法により合成することができる。簡単に述べると、そのような塩は、水中、又は有機溶媒中、もしくは水と有機溶媒との混液中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒質が好ましい）で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて調製することができる。
【０１３８】
本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、修飾体が親化合物に分解するように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与したとき、分解して、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を生成するヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリルがいずれかの基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例は、本明細書に記載する化合物内のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体を含むが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成法を認識しているであろう。
【０１３９】
追加の部分は、適切な方法を用いて化合物と結合させることができる。共有結合による結合は、一般的に化合物及び追加の部分の適切な官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリル又はアミノ基）を用いて実現される。例えば、一方におけるアミノ又はスルフヒドリル基のような求核基は、他方における酸無水物又は酸ハロゲン化物のようなカルボニル含有基と、もしくは、適した脱離基（例えば、ハロゲン化物）を含むアルキル基と反応することができる。２官能性、多官能性及び／又は開裂性リンカーの使用も特定の適用例においては望ましい。そのようなリンカーは、当技術分野においてよく知られている。担体と結びつけられている化合物は共有結合により結合していてよく、あるいは、そのような結合は共有結合相互作用を伴わないことが好ましく、これは混合により実現される。
【０１４０】
炭素（好ましくは14Ｃ）、水素（好ましくは3Ｈ）、硫黄（好ましくは35Ｓ）又はヨウ素（好ましくは125Ｉ）のような放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆体を用いて合成を行うことにより、化合物を放射標識することができる。そのような放射標識化合物の合成は、アマーシャムコーポレーション（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎ）［イリノイ州アーリントンハイツ（Ａｒｌｉｎｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ）所在］、ケンブリッジアイソトープラボラトリーズインク（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）［マサチューセッツ州アンドーバー（Ａｎｄｏｖｅｒ）所在］、エスアールアイインターナショナル（ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）［カリフォルニア州メンローパーク（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ）所在］、ウィザードラボラトリーズ（Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）［カリフォルニア州ウエストサクラメント（Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ）所在］、ケムシンラボラトリーズ（ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）［カンザス州レキセナ（Ｌｅｘｅｎａ）所在］、アメリカンラジオラベルドケミカルズインク（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）［ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］及びモラベクバイオケミカルズインク（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）［カリフォルニア州ブレア（Ｂｒｅａ）所在］などの放射標識プローブ化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者により都合のよいことに実施され得る。トリチウム標識化合物も、トリチウム化酢酸における白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸における酸触媒交換又はトリチウムガスを用いた不均一触媒交換などにより、都合のよいことに触媒的に調製される。そのような調製は、上記の供給業者により化合物を基質として用いた受注放射標識としても都合のよいことに実施される。さらに、特定の前駆体をトリチウムガスを用いたトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元又はトリチウム化ホウ素ナトリウムを用いた還元に供することができる。
【０１４１】
薬剤組成物
本発明はまた、本明細書に記載するようなＭＣＨ受容体モジュレーター並びに少なくとも１つの生理学的に許容できる担体又は賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。薬剤組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、ブドウ糖、マンノース、ショ糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、補助薬、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート化剤又はグルタチオン及び／又は保存剤を含んでいてよい。好ましい薬剤組成物は、ヒト又は他の動物（例えば、イヌのようなコンパニオン動物）への経口投与用に調剤される。
【０１４２】
所望ならば、他の活性成分も含めてよい。例えば、摂食障害、特に、肥満及び神経性過食症の治療用の組成物は、レプチン、レプチン受容体作動薬、メラノコルチン受容体４（ＭＣ４）作動薬、シブトラミン、デキセンフルラミン、成長ホルモン分泌促進薬、β−３作動薬、５ＨＴ−２作動薬、オレキシン拮抗薬、神経ペプチドＹ1又はＹ2拮抗薬、ガラニン拮抗薬、ＣＣＫ作動薬、ＧＬＰ−１作動薬及び／又はコルチコトロピン放出ホルモン作動薬をさらに含んでいてよい。
【０１４３】
薬剤組成物は、例えば、局所、経口、鼻、直腸又は非経口投与を含む適切な投与法用に調剤することができる。本明細書で用いる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内及び腹腔内注射並びに同様な注射又は注入法を含む。特定の実施形態において、経口使用に適した剤形の組成物が好ましい。そのような剤形としては、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、もしくはシロップ剤又はエリキシル剤などがある。他の実施形態において、本発明の組成物は、凍結乾燥製剤として調剤することができる。
【０１４４】
経口用組成物は、魅力的かつ美味な製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料及び保存剤のような１つ又は複数の成分をさらに含んでいてよい。錠剤は、錠剤の製造に適する生理学的に許容できる賦形剤との混合物中に有効成分を含む。そのような賦形剤としては、例えば、不活性賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム）並びに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）などがある。錠剤は、被覆されていなくてもよく、あるいは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたり作用が持続することを可能にするために、既知の技術により被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような遅延物質を用いることができる。
【０１４５】
経口用製剤は、有効成分が不活性固体賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、もしくは有効成分が水又は油媒質（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１４６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンスゴム及びアラビアゴム）及び分散剤又は湿潤剤（例えば、レシチンのような天然に存在するホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールとから得られた部分エステルとの縮合物、又は、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから得られた部分エステルとの縮合物）である。水性懸濁液はまた、１つ又は複数の保存剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ又は複数の着色料、１つ又は複数の着香料、並びにショ糖又はサッカリンのような１つ又は複数の甘味料を含んでいてよい。
【０１４７】
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）もしくは流動パラフィンのような鉱油に懸濁して調剤することができる。油性懸濁液は、みつろう、固形パラフィン又はセチルアルコールのような粘稠化剤を含んでいてよい。美味な経口剤を提供するために、上記のような甘味料及び／又は着香料を加えてもよい。そのような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えて保存することができる。
【０１４８】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又は複数の保存剤との混合物中に有効成分を含む。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上述したものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、着香剤及び着色料も存在していてよい。
【０１４９】
薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又はラッカセイ油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）もしくはその混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカンスゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン及び脂肪酸とヘキシトールとから得られるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールとから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）である。乳剤は、甘味料及び／又は着香料も含んでいてよい。
【０１５０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味料を用いて調合することができる。そのような製剤は、１つ又は複数の粘滑剤、保存剤、着香料及び／又は着色料も含んでいてよい。
【０１５１】
薬剤組成物は、注射用水性又は油脂性懸濁液として調製することができる。用いる賦形剤と濃度に応じて、賦形剤に懸濁又は溶解することができる。そのような組成物は、上記のような適切な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁化剤を用いて既知の技術に従って調剤することができる。用いることができる主な許容できる賦形剤及び溶媒は、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油を溶媒又は懸濁化媒質として用いることができる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む刺激の強くない固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注射用組成物の調製に用いることができ、局所麻酔薬、保存剤及び／又は緩衝剤のような補助薬を賦形剤に溶解することができる。
【０１５２】
モジュレーターは、坐剤（例えば、直腸投与用）の形態として調製することもできる。そのような組成物は、常温で固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸中で融解して、薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合して調製することができる。適切な賦形剤としては、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【０１５３】
ヒト以外の動物への投与のために、組成物を動物飼料又は飲料水に加えてもよい。動物が適切な量の組成物をその飼料とともに摂取するように動物飼料及び飲料水組成物を調製することは、好都合であろう。飼料又は飲料水に添加するためのプレミックスとしての組成物を提供することも好都合であると思われる。
【０１５４】
薬剤組成物は、徐放剤（すなわち、投与後にモジュレーターの遅い放出をもたらすカプセル剤のような製剤）として調剤することができる。そのような製剤は一般的に、よく知られている技術により調製され、例えば、経口、直腸又は皮下植込み又は所望の部位への植込みに投与される。そのような製剤中に用いられる担体は、生体適合性を有し、また、生分解性を有していてもよい。製剤は、比較的一定のレベルのモジュレーターの放出をもたらすことが好ましい。徐放性製剤に含まれるモジュレーターの量は、植込み部位、放出の速度及び予想される持続時間並びに治療又は予防する状態の種類に依存する。
【０１５５】
モジュレーターは一般的に、治療上有効な量で薬剤組成物に存在する。治療上有効な量とは、本明細書に記載するような病原性ＭＣＨ受容体に関連する疾患又は障害の治癒の向上のような認識できる患者の利益をもたらす量である。好ましい濃度は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＭＣＨＲ１受容体へのＭＣＨの結合を阻害するに十分な量である。１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇまでの範囲の用量レベル（１日当たりヒト患者当たり約０．５ｍｇから約７ｇ）を供給する組成物が好ましい。単一剤形を製造するために担体と組み合わせることができる有効成分の量は、投与する宿主及び個々の投与方法によって異なる。用量単位剤形は、一般的に約１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含む。しかし、個々の患者の最適用量は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、患者の性別及び食事、投与時間及び経路、排泄速度、薬物併用のような同時治療並びに治療を受けている個々の疾患の種類及び重症度を含む様々な因子に依存することは理解されよう。最適用量は、常用の試験、及び当技術分野でよく知られている方法を用いて定めることができる。
【０１５６】
薬剤組成物は、メラニン凝集ホルモン受容体調節に反応する障害を治療するために包装することができる（例えば、糖尿病のような代謝障害、心疾患、卒中、肥満又は過食症のような摂食障害あるいは無オルガスム又は心因性不能のような性的障害の治療）。包装済み薬剤組成物は、本明細書に記載するような、治療上有効な量の少なくとも１つのＭＣＨ受容体モジュレーターを入れた容器と、含まれている組成物が患者においてＭＣＨ受容体調節に反応する障害を治療するために用いることができることを示す指示書（例えば、ラベリング）を含む。
【０１５７】
使用の方法
特定の態様において、本発明は、病原性ＭＣＨ受容体に関連する疾患又は障害の発現を抑制する方法を提供する。言い換えれば、本明細書に記載する治療方法は、疾患を治療するために、あるいは、病原性ＭＣＨ受容体に関連する検出可能な疾患がない患者におけるそのような疾患を予防又はその発症を遅延させるために用いることができる。本明細書で用いているように、疾患又は障害は、局所的に存在するＭＣＨの量に関わりなく、ＭＣＨ受容体の不適切な刺激によって特徴づけられる場合、「病原性ＭＣＨ受容体に関連」している。そのような状態としては、例えば、代謝障害（糖尿病など）、心疾患、卒中、摂食障害（肥満及び神経性過食症など）もしくは無オルガスム又は心因性不能のような性的障害などが挙げられる。これらの状態は、当技術分野において確立されている基準を用いて診断及びモニターすることができる。患者としてはヒト、家畜化コンパニオン動物（イヌのようなペット）及び家畜動物を含み、用量及び投与計画は上記の通りである。
【０１５８】
投与頻度は、用いる化合物及び治療又は予防する特定の疾患によって異なることがある。一般的に、ほとんどの疾患の治療においては、１日４回又はそれ以下の投与計画が好ましい。肥満を含む摂食障害の治療では、１日１又は２回の投与計画が特に好ましい。不能の治療では、有効な濃度に速やかに到達する単回投与が望ましい。しかし、個々の患者における個別の用量は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物併用及び治療を受けている個々の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することは理解されよう。一般的に、有効な治療を提供するに十分な最小用量の使用が好ましい。患者は一般的に、当業者が精通している、治療又は予防する状態に適したアッセイを用いて治療の有効性についてモニターすることができる。
【０１５９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの様々な用法を提供する。例えば、そのような化合物は、組織切片のようなサンプル中のＭＣＨ受容体の検出及び局在化のプローブとして、受容体活性のアッセイにおける陽性対照として、ＭＣＨ受容体に結合する候補薬剤の能力を測定するための標準品及び試薬として、もしくは、陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）造影用、又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性トレーサーとして用いることができる。そのようなアッセイは、生存対象におけるＭＣＨ受容体を特徴づけるために用いることができる。そのような化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体に結合する潜在的薬剤の能力を測定する際の標準品及び試薬としても有用である。
【０１６０】
サンプル中のＭＣＨ受容体の存否を検討するための方法において、サンプルを、本明細書に記載するような化合物とともにＭＣＨ受容体への化合物の結合を可能にする条件下でインキュベートする。次いで、サンプル中のＭＣＨ受容体に結合した化合物の量を検出する。例えば、化合物を、よく知られている様々な技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載するようなトリチウムのような放射性核種で放射標識する）、サンプル（これは、例えば、培養細胞の標本、組織標本又はその断片であってよい）とともにインキュベートしてよい。適切なインキュベーション時間は一般的に、ある期間にわたって起こる結合のレベルを測定して決定することができる。インキュベーションの後に、非結合化合物を除去し、用いた標識に対応する方法（例えば、放射標識化合物の場合にはオートラジオグラフィー又はシンチレーション計数法、発光基及び蛍光基を検出するために分光法を用いることができる）を用いて結合化合物を検出する。対照として、匹敵するサンプルを放射標識化合物及びより大量の非標識化合物と同時に接触させる。次いで、非結合標識及び非標識化合物を同様にして除去し、結合標識を検出する。試験サンプル中の検出可能な標識の量が対照よりも多いことは、サンプル中にカプサイシン受容体が存在していることを示している。培養細胞又は組織サンプル中のＭＣＨ受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出アッセイは、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８年）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの８．１．１〜８．１．９項にＫｕｈａｒにより記載されているように実施することができる。
【０１６１】
本明細書に記載するモジュレーターは、よく知られている様々な細胞培養及び細胞分離法に用いることができる。例えば、培養におけるスクリーニング、アッセイ及び成長のためのＭＣＨ受容体発現細胞の固定化に用いるために、モジュレーターを組織培養プレート又は他の細胞培養支持体の内面に結合させることができる。そのような結合は、上記の方法のような適切な技術並びに他の標準的な技術により実施することができる。モジュレーターは、ＭＣＨ受容体を発現する細胞の選択を可能にする、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞の同定及び選別を促進するためにも用いることができる。そのような方法に用いるためのモジュレーターは、本明細書に記載するように標識されていることが好ましい。１つの好ましい実施形態において、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させたモジュレーターを細胞と接触させ、次いで、これを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）により分析する。
【０１６２】
他の態様において、ＭＣＨ受容体を本明細書に記載する十分な量のモジュレーターと受容体へのＭＣＨの結合に適した条件下で接触させることを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合を調節する方法を提供する。そのような方法において、受容体へのＭＣＨ結合がモジュレーターにより阻害されることが好ましい。ＭＣＨ受容体は、溶液中、培養又は分離細胞標本中、もしくは患者に存在していてよい。ＭＣＨ受容体は視床下部に存在するＭＣＨＲ１受容体であることが好ましい。一般的に、受容体と接触させる化合物の量は、例えば、実施例２に記載するような結合アッセイにおいてＭＣＨ受容体へのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＭＣＨの結合を調節するのに十分なものとすべきである。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結合を測定するのに用いるＭＣＨ受容体標本は、本明細書に記載するようなＭＣＨ受容体発現ベクターでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞又はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のような様々な入手源から得ることができる。
【０１６３】
また、ＭＣＨ受容体をｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで受容体へのＭＣＨの結合に適した条件下で上記のような十分な量のモジュレーターと接触させることにより、細胞ＭＣＨ受容体の情報伝達活性を調節する方法を本明細書に記載する。そのような方法において、情報伝達活性がモジュレーターにより阻害されることが好ましい。ＭＣＨ受容体は、溶液中、培養又は分離細胞標本中、もしくは患者に存在していてよい。一般的に、受容体と接触させる化合物の量は、例えば、実施例３に記載するようなカルシウム動員アッセイにおいてｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＭＣＨ受容体情報伝達活性を調節するのに十分なものとすべきである。情報伝達活性に対する効果は、細胞内パッチクランプ記録又はパッチクランプ記録のような標準的手法を用いて、細胞の電気生理学的特性の変化として測定することができる。受容体が動物に存在する場合、細胞の電気生理学的特性の変化は動物の摂食行動の変化として検出することができる。
【０１６４】
以下の実施例は、例示として記載するものであって、制限としてではない。特にことわらない限り、すべての試薬及び溶媒は、標準的な商用品であり、さらに精製せずに用いている。
【実施例１】
【０１６５】
代表的な１−ベンジル−４−アリールピペラジンの調製
この実施例は、代表的な１−ベンジル−４−アリールピペラジンの合成を例示している。出発化合物を変化させることにより、これらの方法をそのような多種多様の化合物を調製するのに用いることができることは明らかであろう。この実施例におけるスキームについての記載は、上述のスキームＡ〜Ｋを参照のこと。
【０１６６】
Ｉ．スキームＡによる１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン
【化２０】
2005515961.tif 000021
【０１６７】
０．１ｇ（０．４ミリモル、１当量）の量の１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−ピペラジン及び０．０６１ｇ（０．４ミリモル、１当量）の３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを５ｍＬの無水トルエンに溶解し、３滴の氷酢酸を加える。過剰のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を溶液に加え、出発物質がＴＬＣにより検出できなくなるまで、室温で窒素雰囲気のもとで撹拌する。その時点に、飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を１０％ＣＨ3ＯＨ（２Ｍ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2を含むＳｉＯ2を用いたクロマトグラフにかけ、１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン（化合物１）を得る。
2005515961.tif 000022
【０１６８】
ＩＩ．スキームＢによる１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン
【化２１】
2005515961.tif 000023
【０１６９】
０．１７ｇ（０．６ミリモル、１当量）の量の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン及び０．１ｇ（０．６ミリモル、１当量）の３，４−ジメトキシアセトフェノン及び２ｍＬのＴｉ（ＯｉＰｒ）4を７０℃に２時間加温した。反応溶液を室温に冷却し、２０ｍＬの無水メタノールと続いて１．０ｇのＮａＢＨ4を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌する。１Ｎ  ＮａＯＨを加えて反応を停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をエチルを含むＳｉＯ2を用いたクロマトグラフにかけ、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン（化合物２）を得る。
2005515961.tif 000024
【０１７０】
ＩＩＩ．スキームＣによる３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝キノリン
【化２２】
2005515961.tif 000025
【０１７１】
エタノール（１ｍｌ）及びトルエン（２ｍｌ）中３−キノリンカルボキシアルデヒド（２５ｍｇ、０．１６ミリモル、１．０当量）、ベンゾトリアゾール（１９ｍｇ、０．１６ミリモル、１．０当量）及び１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン（３９ｍｇ、０．１７ミリモル、１．１当量）を含む溶液を６０℃で２０分間加熱した。溶液を濃縮した。残留物をトルエンと共蒸発させ、ＴＨＦに溶解し、ジエチルエーテル中臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．１３ｍｌ、０．４ミリモル、２．５当量）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及び食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残留物を調製的ＴＬＣにより精製して、３−｛１−［４−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝キノリン（化合物３）を得た。収量：４１ｍｇ、８１％。
2005515961.tif 000026
【０１７２】
ＩＶ．（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン
【化２３】
2005515961.tif 000027
【０１７３】
４０ｇ（０．２２モル、１当量）の量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタノン、３５ｇ（０．２２モル、１．０当量）のピペラジン−１カルボン酸エチルエステル及び１２５ｍＬ（０．４４モル、２．０当量）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドをＮ2雰囲気中７０℃で一夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２００ｍＬのＭｅＯＨを加え、次いで、９．１ｇのＮａＢＨ4を注意深く加えた。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。２５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを用いて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、７０ｇの帯黄色の油状物を得た。
【０１７４】
粗油状物を２５０ｍＬのエタノール及び１００ｇのＫＯＨを含む１２５ｍＬの水に溶解した。混合物を還流下で一夜加熱した。溶媒を除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、帯黄色の油状物（３８ｇ、６５％）を得た。分析：ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ2について計算値２５０．１７、実測値２５１．２７（Ｍ＋）。
【０１７５】
３９ｇ（０．１５モル、１当量）の量の１−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジンを１５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び１５０ｍＬのメタノールに溶解し、４５℃に加温した。この溶液に、４０℃に加温した、５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び３０ｍＬのメタノール中１１．７ｇ（０．０７６モル、０．５当量）のＬ−酒石酸の溶液を徐々に加えた。徐々に冷却し、室温で一夜放置した後、白色沈殿をろ過により収集して、２６ｇの固体生成物を得た。固体を３００ｍＬの９０％メタノール−水から２回再結晶させて、１２ｇの白色固体を得、これを７．４ｇの遊離塩基（３８％回収）に変換した。
2005515961.tif 000028
生成物のキラル純度はそのモシャーの（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）アミド誘導体を用いて１００％と確認され、キラルＨＰＬＣにより検出された。
【０１７６】
４．２ｇ（１７ミリモル、１当量）の量の（Ｒ）−１−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペラジン及び４．４ｇ（２０ミリモル、１．２当量）の５−ブロモ−２−クロロ−アニソールを１１０ｍＬの無水トルエンに溶解し、溶液をＮ2で２０分間パージした。溶液に０．３３ｇ（０．５ミリモル、０．０３当量）のｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、０．０３１ｇ（０．３４ミリモル、０．０２当量）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）及び２．４ｇ（２２ミリモル、１．３当量）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを順番に加えた。混合物をＮ2雰囲気中８０℃で一夜加熱した。冷却した後、反応物をセライトをとおしてろ過した。有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー溶離により精製して、茶色がかった油状物を得た。生成物（化合物４）をそのＨＣｌ塩に変換して、帯黄色固体（４．１ｇ、５３％）を得た。融点：１７２〜６℃。
2005515961.tif 000029
【０１７７】
Ｖ．スキームＥによる（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン
【化２４】
2005515961.tif 000030
【０１７８】
固体ジ−ｔ−ブチルカルボネート（１６．６８ｇ、７６．４３ミリモル、１．１０当量）を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１４０ｍｌ）及びジオキサン（１４０ｍｌ）中Ｌ−２−アミノ−ペント−４−エン酸（８．０ｇ、６９．４８ｇ、１．０当量）の氷冷溶液に分割して３０分間にわたって加えた。氷浴を除去し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。水性残留物を氷上で冷却し、ＥｔＯＡｃを重層し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水性残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、透明液体（１４．９ｇ、収率１００％）を得た。
2005515961.tif 000031
【０１７９】
ピリジン（２０ｍｌ）中Ｌ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペント−４−エン酸（１．５５ｇ、７．２３ミリモル、１．０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＣＣＩ、１．５２５ｇ、７．９５ミリモル、１．１当量）、４−クロロ−３−メトキシアニリン（１．１３５ｇ、７．２３ミリモル、１．０当量）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃを食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルとともに磨砕した。ろ過によりベージュ色の固体（１．８５ｇ、５．２１ミリモル、収率７２％）が収集された。
2005515961.tif 000032
【０１８０】
氷冷したトルエン（１１２ｍｌ）中（Ｓ）［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニルカルバモイル）−ブト−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７５ｇ、２２．４０ミリモル、１．０当量）にアラン−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン錯体のトルエン中０．５Ｍ溶液（１４１ｍｌ、７０．５６ミリモル、３．１３ミリモル）を加えた。添加後、反応物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを加えて反応を０℃で停止させた。混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗反応生成物、トルエン（１１２ｍｌ）及びアラン−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン錯体のトルエン中０．５Ｍ溶液（７０ｍｌ、３５．０ミリモル、１．５６当量）を用いて、同じ手順により残留物についてアラン還元を繰り返した。同じ方法を進めて、生成物を油状物として得た（７．６２ｇ、２２．３５ミリモル、収率１００％）。
2005515961.tif 000033
【０１８１】
ＥｔＯＡｃ（９５ｍｌ）中（Ｓ）｛１−［（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−メチル］−ブト−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．００ｇ、２０．５３ミリモル、１．０当量）及び飽和重炭酸ナトリウム（１２２ｍｌ）を含む氷冷二相溶液に塩化クロロアセチルの溶液（１．９６ｍｌ、２４．６４ミリモル、１．２当量）を加えた。添加後、反応物を室温で３０分間撹拌した。層を分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油状物を得た（７．５８ｇ、１８．２２ミリモル、収率８９％）。
2005515961.tif 000034
【０１８２】
（Ｓ）１−｛［（２−クロロアセチル）−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−アミノ］−メチル｝−ブト−３−エニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５８ｇ、１８．２２ミリモル、１．０当量）を含む氷冷溶液にトリフルオロ酢酸を１滴ずつ加えた。反応物を氷上で３０分間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物をＤＭＦ（４５５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１２．７５ｍｌ、９０．９１ミリモル、５．０当量）に溶解し、５０℃で５時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を酸塩基抽出に供して、中性副生成物を除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を捨てた。水相を塩基化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油状物を得た（４．０ｇ、１４．２８ミリモル、収率７８％）。
2005515961.tif 000035
【０１８３】
トルエン（５０ｍｌ）中（Ｓ）５−アリル−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−２−オン（４．００ｇ、１４．２８ミリモル、１．０当量）を含む氷冷溶液にアラン−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン錯体のトルエン中０．５Ｍ溶液（８６ｍｌ、４２．８６ミリモル、３．０当量）を一滴ずつ加えた。添加後、反応物を室温で一夜１８時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを加えて反応物を０℃で失活させ、ＥｔＯＡｃで２回、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油状物を得た（３．８０ｇ、１４．２８ミリモル、収率１００％）。
2005515961.tif 000036
【０１８４】
ＴＨＦ（７１ｍｌ）中（Ｓ）３−アリル−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン（３．８１ｇ、１４．２８ミリモル、１．０当量）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３．４２８ｇ、１５．７１ミリモル、１．１当量）を含む溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を油状物（５．２３ｇ、１４．２８ミリモル、収率１００％）に濃縮した。
2005515961.tif 000037
【０１８５】
ＤＭＦ（３９ｍｌ）及び水（５．５ｍｌ）中（Ｓ）２−アリル−４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２３ｇ、１４．２８ミリモル、１．０当量）の溶液に塩化パラジウム（ＩＩ）（２．６１６ｇ、１４．７５ミリモル、１．０３当量）、塩化銅（Ｉ）（１．４６０ｇ、１４．７５ミリモル、１．０３当量）を加えた。酸素ガスを溶液中に通気した。反応物を酸素バルーン下で室温で１８時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃと水とに分配させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー溶離により精製した。生成物は黄色油状物であった（３．４５ｇ、９．０７ミリモル、収率６３％）。
2005515961.tif 000038
キラル純度は、キラルＨＰＬＣにより評価した。ラセミ標準品は、保持時間が１０．６４分及び１２．１３分の２ピークの１：１混合物を示した。Ｌ−アリルグリシンから合成したケトンの分析では、１０．６４分の１ピークのみが示され、どのエナンチオマーも示されなかった。
【０１８６】
ジクロロメタン（４ｍｌ）中（Ｓ）４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６３ｍｇ、０．９５５ミリモル、１．０当量）の氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。反応物を氷上で３０分間撹拌した後、濃縮した。残留物をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、氷上で冷却した。この溶液に３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２０６ｍｇ、１．２４ミリモル、１．３当量）及び６Ｎ  ＮａＯＨ（０．９６ｍｌ、５．７３ミリモル、６．０当量）を加えた。反応物を５５℃で一夜撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨとジクロロメタンとに分配させた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を２．５％メタノール／ジクロロメタンを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー溶離により精製した。生成物は、白色発泡体として得られた（１１５ｍｇ、０．２７ミリモル、収率２９％）。
2005515961.tif 000039
移動相中の分解に起因した別の断片化生成物が認められた。
【０１８７】
（６Ｒ，１０Ｓ）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（３８ｍｇ、０．０９ミリモル、１．０当量）の溶液にｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２１ｍｇ、１．３当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．８９ミリモル、１０．０当量）を加えた。反応物を還流下６５℃で４時間撹拌した。１０％塩化アンモニウムを用いて反応を停止させ、１Ｎ  ＮａＯＨとジクロロメタンとに分配させた。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を５００ミクロンの調製的ＴＬＣプレート上で１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出して精製した。（６Ｒ，１０Ｓ）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン（化合物５）が油状物として得られた（２５ｍｇ、０．０６ミリモル、収率６７％）。
2005515961.tif 000040
【０１８８】
ＶＩ．（スキームＦによる）（６Ｒ，１０Ｓ）［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン
【化２５】
2005515961.tif 000041
【０１８９】
（Ｓ）２−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）−エタノール（２．２ｇ、１０ミリモル）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に室温で溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ無水物）を加え（２．２０ｇ、１１ミリモル）、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。食塩水で希釈して、反応を停止させた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで洗浄した。有機相を合わせ、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得た（３．１３ｇ、収率９８％）。
2005515961.tif 000042
【０１９０】
窒素雰囲気（バルーン）下で（Ｓ）４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、９７ミリモル）をあらかじめ活性化した４Åモレキュラーシーブ（１．０ｇ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１３ミリモル、１．５ｇ）を含む無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１５０ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えて、反応を開始させた。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析で残留出発物質は示されなかった。黒色懸濁液をシリカゲルプラグを通してろ過し、クロロホルム中５％メタノールで所望の生成物を溶出させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、４−ベンジル−２−（２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得た（２．９ｇ、収率９４％）。
2005515961.tif 000043
【０１９１】
（Ｓ）４−ベンジル−２−（２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、９．１ミリモル）を窒素雰囲気（バルーン）下で無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に０℃で溶解した。臭化メチルマグネシウム（１２ミリモル、ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液、４．０ｍＬ）を１滴ずつ加え、反応物を室温にする。３時間後に反応物を０℃とし、飽和塩化アンモニウム水溶液を１滴ずつ加えて、反応を停止させた。相を分離し、有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、粗４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオステレオマーの混合物として得た（２．８ｇ、収率８５％）。
2005515961.tif 000044
【０１９２】
窒素雰囲気（バルーン）下で（Ｓ）４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、９７ミリモル）をあらかじめ活性化した４Åモレキュラーシーブ（１．０ｇ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１３ミリモル、１．５ｇ）を含む無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２００ｍｇ、０．２ミリモル）を加えて、反応を開始させた。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析で残留出発物質は示されなかった。黒色懸濁液をシリカゲルプラグを通してろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を褐色油状物（２．７ｇ）として得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製を行って、１．４ｇ（収率４３％）の４−ベンジル−２−（２−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得た。
2005515961.tif 000045
【０１９３】
ジクロロメタン（４ｍｌ）中（Ｓ）４−ベンジル−２−（２−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９９ｍｇ、０．６０ミリモル、１．０当量）を含む氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に室温で３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．７８ミリモル、１．３当量）及び６Ｎ  ＮａＯＨ（０．６ｍｌ、３．６ミリモル、６．０当量）を加えた。反応物を５５℃で１５時間加熱した。反応物をジクロロメタンと１Ｎ  ＮａＯＨとに分配させた。水相をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を２つの１０００ミクロン調製的ＴＬＣプレート上で（４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で溶出して精製した。４４ｍｇのシス立体異性体（０．１２ミリモル、収率１９％）及び１６ｍｇのトランス立体異性体（０．０４ミリモル、収率７％）を得た。
2005515961.tif 000046
【０１９４】
メタノール（１．０ｍｌ）中２−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（４３ｍｇ、０．１１ミリモル、１．０当量）及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２７ｍｇ、０．１５ミリモル、１．３当量）の溶液を室温で１５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、１．１ミリモル、１０．０当量）を還流下６５℃で加熱した。ＴＬＣで５時間後に反応が完結していなかったことが示されたので、追加の水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３７ミリモル、１２当量）を加え、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨとジクロロメタンとに分配させた。水相をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を５００ミクロン調製的ＴＬＣ上で（４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で溶出して精製し、１４ｍｇの（６Ｒ，１０Ｓ）２−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジンを得た（０．０４ミリモル、収率３８％）。
2005515961.tif 000047
【０１９５】
（６Ｒ，１０Ｓ）２−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン（１４ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（１２ｍｇ、０．１９ミリモル）を還流下で６時間加熱した。及びギ酸アンモニウム（１１ｍｇ、０．１７ミリモル）を追加し、反応物を還流下で１５時間撹拌した。反応物をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４２μｌ、０．１９ミリモル、５．０当量）及び塩化トリフルオロメチルベンゾイル（４μｌ、０．０３ミリモル、１．５当量）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をバイアルに移し、酢酸エチル及び１Ｎ  ＮａＯＨとともに振とうした。水相を再び酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮した。残留物を２５０ミクロン分析用ＴＬＣで精製して、３ｍｇの（６Ｒ，１０Ｓ）［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（化合物６、０．００７ミリモル、収率１８％）を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：Ｃ24Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ3について計算値４４８．２０、実測値４４９．１５（Ｍ＋）。キラルＨＰＬＣで生成物が９７％の１つのエナンチオマーと３％の反対のエナンチオマーであったことが示された。
【０１９６】
ＶＩＩ．（６Ｒ，１０Ｓ）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オール
【化２６】
2005515961.tif 000048
【０１９７】
メタノール（２ｍｌ）中（６Ｒ，１０Ｓ）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（２０ｍｇ、０．０５ミリモル、１．０当量）及び水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．２４ミリモル、５．１当量）を室温で９０分間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いて反応を停止させ、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して１５ｍｇのフィルムを得た。２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オール（化合物７）の収率：７５％。
2005515961.tif 000049
【０１９８】
ＶＩＩＩ．スキームＧによる８−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン
【化２７】
2005515961.tif 000050
【０１９９】
メタノール（３２ｍｌ）中水酸化カリウム（６５５ｍｇ、１１．６８ミリモル、１．０当量）の氷冷溶液にＬ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル（２．６４ｍｌ、１２．８５ミリモル、１．１当量）を加えた。反応物を氷上で１０分間撹拌した。反応溶液に２−クロロ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタノン（２５００ｍｇ、１１．６８ミリモル、１．０当量）の溶液と、続いて追加のＴＨＦ（７ｍｌ）を加えた。反応物を氷上で４時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を２５％酢酸エチル：ヘキサンを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー溶離により精製した。２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−エチルスルファニル］プロピオン酸メチルエステルが油状物として得られた（４．７２ｇ、収率９８％）。
2005515961.tif 000051
【０２００】
ジクロロメタン（９ｍｌ）中２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−エチルスルファニル］プロピオン酸メチルエステル（２．００ｇ、９．３４ミリモル、１．０当量）の氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）を加えた。反応溶液を氷上で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷上で冷却した。これに水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．９７ｇ、１４．０２ミリモル、１．５当量）と、続いてジクロロメタン（７ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。５−（３，４−ジメトキシフェニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸メチルエステルが油状物として得られた（１．６３ｇ、収率５９％）。
2005515961.tif 000052
【０２０１】
トリメチルアルミニウム（０．３９ｍｌ、０．７８ミリモル、３．５当量）の２．０Ｍ溶液を５−（３，４−ジメトキシフェニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（６７ｍｇ、０．２２ミリモル、１．０当量）及び４−クロロ−３−メトキシアニリン（１０６ｍｇ、０．６８ミリモル、３．０当量）の溶液に加えた。溶液を５０℃で１８時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いて反応物を失活させ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を１０００ミクロンの調製的ＴＬＣで精製した。５−（３，４−ジメトキシフェニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アミドが桃色固体として得られた（７１ｍｇ、収率７６％）。
2005515961.tif 000053
【０２０２】
トルエン（１．５ｍｌ）中５−（３，４−ジメトキシフェニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アミド（７１ｍｇ、０．１７ミリモル、１．０当量）を含む氷冷懸濁液にアランの０．５Ｍ溶液（１．６ｍｌ、０．８ミリモル、４．８当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いて反応物を失活させ、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−チオモルホリン−３−イルメチル］アミンを油状物として得た（６５ｍｇ、収率９５％）。
2005515961.tif 000054
【０２０３】
ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−チオモルホリン−３−イルメチル］アミン（１００ｍｇ、０．２４５ミリモル、１．０当量）、ジブロモエタン（０．３１ｍｌ、３．５５ミリモル、１４．５当量）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０９ミリモル、４．５当量）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。追加のジブロモエタン（０．１６ｍｌ、１．８４ミリモル、７．５当量）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７６ミリモル、７．２当量）を加え、反応物を９０℃で４時間加熱した。追加のジブロモエタン（０．１４ｍｌ、１．６２ミリモル、６．６当量）及びトリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７１ミリモル、２．９当量）を加え、反応物を９０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、ろ過して、トリエチルアンモニウムヒドロブロミドを除去した。ろ液を濃縮した。残留物を１０００ミクロンの調製的ＴＬＣで精製した。３４ｍｇの８−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン（化合物８）並びに３６ｍｇの回収出発物質が得られた。生成物の収率：３２％。
2005515961.tif 000055
【０２０４】
ＩＸ．スキームＨによる２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン
【化２８】
2005515961.tif 000056
【０２０５】
５ｍＬのＤＣＭ中２．２ｇ（０．０１１モル、１当量）の５−ブロモピコリン酸の懸濁液に４．０ｍＬの塩化チオニルを加える。混合物を２．５時間還流し、次いで、濃縮し、さらにトルエンと共蒸発させる。残留物を１０ｍＬのＤＣＭに溶解する。
【０２０６】
２．８ｇ（０．０２２モル、２．０当量）のＫ2ＣＯ3及び１ｍＬ（０．０１モル、１．５当量）のヒドロキシルエチルアミンを２３ｍＬの水に溶解し、氷浴中で冷却する。調製済みのＤＣＭ溶液を徐々に加え、反応物を室温まで加温し、２時間撹拌する。反応物をＤＣＭで希釈し、分離する。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドを黄色油状物として得た（２．３ｇ、８６％）。分析：ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：Ｃ8Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ2について計算値２４５．０７、実測値２４５．２０（Ｍ＋）及び２４７．２０（ｍ＋２）
【０２０７】
０．２５ｇ（１．０ミリモル、１当量）の６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド及び０．２８ｇ（１．５ミリモル、１．５当量）の３，４−ジメトキシフェニルホウ酸を２ｍｌのエタノール及び２ｍｌの２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3を含む２０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに加える。混合物をＮ2で２０分間パージし、次いで、５７ｍｇ（０．０５ミリモル、０．０５当量）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）を加える。反応物を８０℃で６時間加熱する。その時点で出発物質が存在しないことがＴＬＣにより示される。反応物をセライトを通してろ過し、溶媒を除去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドを帯黄色油状物（０．２１ｇ、６９％）として得、これを精製せずに次の段階に用いる。分析：ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ4について計算値３０２．３３、実測値３０３．３９（Ｍ＋１）
【０２０８】
３．０ｇ（１０ミリモル、１当量）の６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド及び０．２３ｇ（１．０ミリモル、０．１当量）の二酸化白金を３５ｍＬのエタノール及び２．０ｍｌの濃ＨＣｌに加える。懸濁液を３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉ）のＨ2のもとで室温で一夜水素化する。ＴＬＣで出発物質が存在しないことが示された後に、反応物をセライトを通してろ過し、溶媒を除去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドを帯黄色油状物として得た。油状物を酢酸エチル及びヘキサンとともに研和して、白色固体（１．６ｇ、５２％）を得た。
2005515961.tif 000057
【０２０９】
１８ｍＬのＴＨＦ中１．５ｇ（５．０ミリモル、１当量）の６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドの溶液をＴＨＦ中１５ｍＬの１Ｍ  ＬｉＡｌＨ4溶液に徐々に加える。反応物をＮ2雰囲気のもとで６０℃で６時間加熱する。その時点でＴＬＣで出発物質が存在しないことが示される。氷浴中で冷却し、反応物に０．５ｍｌの水、０．５ｍＬの１５％ＮａＯＨ及び１．５ｍＬの水をこの順序で徐々に加える。最後に、若干の無水ＭｇＳＯ4を加え、反応混合物をセライトを通してろ過する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、２−｛［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−エタノールを油状物（１．５ｇ、６８％）として得、これを精製せずに次の段階に用いる。分析：ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｏ3について計算値２９４．３９、実測値２９５．３７（Ｍ＋１）
【０２１０】
１２０ｍＬのＴＨＦ中３．４ｇ（１１．６ミリモル、１当量）の２−｛［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−エタノール及び０．２０ｇ（１７．５ミリモル、１．５当量）のトリフェニルホスフィンの溶液に１．９ｍＬ（１２．７ミリモル、１．１当量）のアゾジカルボン酸ジエチルを加え、反応物を室温で一夜撹拌する。その時点でＴＬＣで出発物質が存在しないことが示される。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で抽出する。酸性水相を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、油状生成物を得、これを５０：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー溶離により精製して、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジンを褐色の付着（ｓｔｉｃｋ）固体（０．８５ｇ、２７％）を得た。
2005515961.tif 000058
【０２１１】
０．８５ｇ（３．０ミリモル、１当量）の６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン及び０．７６ｇ（３．４ミリモル、１．１当量）の５−ブロモ−２−クロロアニソールを２５ｍＬの無水トルエンに溶解し、溶液をＮ2で２０分間パージした。溶液に０．１８ｇ（０．３０ミリモル、０．１０当量）のｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、０．１４ｇ（０．１５ミリモル、０．０５当量）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）及び０．５２ｇ（４．６ミリモル、１．５当量）のカリウムｔｅｒｔ−ブトシキドをこの順序で加える。混合物をＮ2雰囲気のもとで８０℃で一夜加熱する。冷却した後、反応物をセライトに通してろ過する。有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物を５０：１ジクロロメタン：メタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー溶離により精製して、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン（化合物５）を褐色の付着固体（０．８５ｇ、６８％）として得た。
2005515961.tif 000059
【０２１２】
Ｘ．スキームＪによる（６Ｒ，９Ｓ）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化２９】
2005515961.tif 000060
【０２１３】
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中（２Ｓ）５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．００ｇ、０．０４４モル、１．０当量）、臭化ベンジル（７．８８ｇ、０．０４６モル、１．０５当量）及び炭酸カリウム（１５．２０ｇ、０．１１モル、２．５当量）を含む懸濁液を６５℃で一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、混合物をセライトに通してろ過した。固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、得られたろ液を酢酸エチルと飽和食塩溶液とに分配させた。有機層を飽和食塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。無色の粗油状物をシリカ上クロマトグラフィーにかけて、５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物（８．２０ｇ、０．０２６モル、収率５９％）として得た。
2005515961.tif 000061
【０２１４】
無水ＴＨＦ中（２Ｓ）５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．２０ｇ、０．０２６モル、１．０当量）の溶液をＮ2雰囲気のもとに氷浴中で０℃に冷却した。ＴＨＦ（５２．１ｍｌ、０．０２６モル、１．０当量）中臭化３，４−ジメトキシフェニルマグネシウムの冷０．５Ｍ溶液を徐々に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）の添加により反応を停止させた。混合物を酢酸エチルと食塩水とに分配させた。有機抽出物を食塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた青色粗油状物をシリカの層に通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（１０．４６ｇ、０．０２３モル、収率８８％）を得た。
2005515961.tif 000062
【０２１５】
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中（２Ｓ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（１０．４６ｇ、０．０２３モル）の溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ＴＦＡ（４０ｍｌ）を撹拌混合物に徐々に加え、反応物を２時間にわたり室温まで加温した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを７に調整した。有機抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルＴＦＡ塩（７．２４ｇ、０．０２１モル、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：Ｃ20Ｈ21ＮＯ4について計算値３３９．１５、実測値３４０．１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１６】
（２Ｓ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（７．２４ｇ、０．０２１モル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ触媒（７５ｍｇ）を含む水素化ビンに加えた。反応物を室温で３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉ）で一夜水素化した。反応混合物をセライトに通してろ過し、メタノール／酢酸エチル（１：１、１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残留物をエーテル及び酢酸エチルとともに粉砕し、ろ過し、乾燥して、（２Ｓ，５Ｒ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ＴＦＡ塩を白色固体（３．００ｇ、０．０１２モル、収率５７％）として得た。
2005515961.tif 000063
【０２１７】
（２Ｓ，５Ｒ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３．００ｇ、０．０１２モル、１．０当量）をジクロロメタン（５０ｍｌ）及びＤＩＥＡ（２．５０ｍｌ、０．０１４モル、１．２当量）に懸濁し、氷浴中で０℃に冷却した。ＴＨＦ中Ｂｏｃ無水物の１．０Ｍ溶液（１２．０ｍｌ、０．０１２モル、１．０当量）を加え、反応物を撹拌し、室温に一夜加温した。反応混合物を食塩液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２２、０．０１２モル、収率１００％）を得た。
2005515961.tif 000064
【０２１８】
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中（２Ｓ，５Ｒ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ、７．１１ミリモル、１．０当量）、４−クロロ−３−メトキシアニリン（１．１２ｇ、７．１１ミリモル、１．０当量）、ＰｙＢｒｏｐカップリング試薬（３．９８ｇ、８．５４ミリモル、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１．８６ｍｌ、１０．７ミリモル、１．５当量）の溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗油状物をシリカ層に通してろ過し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。ろ液を真空下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルカルバモイル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４８ｇ、７．０９ミリモル、収率１００％）を得た。
2005515961.tif 000065
【０２１９】
（２Ｓ，５Ｒ）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルカルバモイル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４８ｇ、７．０９ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を撹拌溶液に徐々に加えた。反応物を撹拌し、室温に一夜加温した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで８に調整し、生成物を酢酸エチルに抽出した。次いで、抽出物を食塩液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィーにかけて、（２Ｓ，５Ｒ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−アミド（２．７７ｇ、７．０９ミリモル、収率１００％）を得た。
2005515961.tif 000066
【０２２０】
（２Ｓ，５Ｒ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−アミドを無水ＴＨＦに溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。トルエン中アラン錯体の０．５Ｍ溶液（４２．６ｍｌ、２１．３ミリモル、３．０当量）を徐々に加え、反応物を撹拌し、室温に一夜加温した。酢酸エチル：メタノール（１：１、５ｍｌ）の添加により反応を停止させた。得られたスラリーをセライトに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３，３−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン（１．８０ｇ、４．７８ミリモル、収率６７％）を得た。
2005515961.tif 000067
【０２２１】
アセトニトリル（２５ｍｌ）中（２Ｓ，５Ｒ）（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３，３−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン（１．８０ｇ、４．７８ミリモル、１．０当量）、ブロモ酢酸エチル（０．８０ｇ、４．７８ミリモル、１．０当量）及びＤＩＥＡ（０．８７ｍｌ、５．０２ミリモル、１．０５当量）を含む溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２５ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮して、位置異性体（２Ｓ，５Ｒ）［２−［（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−メチル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル及び｛４−クロロ−３−メトキシフェニル−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝酢酸エチルエステルの２：１混合物（２．２１ｇ、４．７８ミリモル、収率１００％）を得た。
2005515961.tif 000068
【０２２２】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中（２Ｒ，５Ｓ）［２−［（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−メチル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１２５ｍｇ、０．２７ミリモル、１．０当量）の溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ＮａＨ（１６ｍｇ、０．４０ミリモル、１．５当量）を撹拌溶液に徐々に加えた。反応物を撹拌し、室温に一夜加温した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨとに分配させた。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗油状物をシリカ上にのせ、ヘキサンで洗浄して、不純物を除去した。生成物を酢酸エチルで溶出し、再濃縮して、（６Ｒ，９Ｓ）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−オン（８０ｍｇ、０．１９ミリモル、収率７０％）を得た。
2005515961.tif 000069
スケールアップに際して、閉環のために加熱（５０℃）が必要である。エピマー化が認められる。シス及びトランス異性体は、フラッシュクロマトグラフィーにより分離可能である。
【０２２３】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−オン（８０ｍｇ、０．１９ミリモル、１．０当量）の溶液を氷浴中で０℃に冷却した。トルエン中アラン錯体の０．５Ｍ溶液（１．１４ｍｌ、０．５７ミリモル、３．０当量）を徐々に加え、反応物を１時間撹拌した。酢酸エチル：メタノール（１：１、１ｍｌ）の添加により反応を停止させた。得られたスラリーをシリカの層に通してろ過し、真空下で濃縮して、（６Ｒ，９Ｓ）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物９、４９ｍｇ、０．１２ミリモル、収率６３％）を得た。
2005515961.tif 000070
キラルＨＰＬＣ分析から、エナンチオマーの純度は９８％より大きいことがわかった。
【０２２４】
ＸＩ．スキームＫによる（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン
【化３０】
2005515961.tif 000071
【０２２５】
エタノール中２，３−ジメチル４−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、３．０５ミリモル）、１当量のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｇ、３．０５ミリモル）、１当量のベンゾトリアゾールの混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、反応物を真空下で乾燥した。次いで、反応混合物をＮ2雰囲気のもとに無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に−７８℃で溶解した。３当量（３．０５ｍｌ）の臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）を溶液に徐々に加えた。反応混合物をこの温度に２時間保持し、室温に一夜加温した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗浄し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、最初に１：１  ＥｔＯＡＣ：ヘキサンを、次いで、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）を用いたシリカゲル上フラッシュカラム溶離により残留物を精製した。４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが黄色油状物（０．５９ｇ、５６％）として得られた。
2005515961.tif 000072
【０２２６】
４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、１．３８ミリモル）及びジクロロメタン１０ｍｌを含む氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を１滴ずつ加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ジクロロメタンを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー溶離により精製した。１−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジンが黄色油状物（０．１６ｇ、４７％）として得られた。
2005515961.tif 000073
【０２２７】
１−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン（０．０２ｇ、０．０８１ミリモル）を無水トルエン及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１：１）に室温で溶解した。塩化４−トリフルオロメチルベンゾイル（０．０１３ｍｌ、０．０８１ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、ＭｅＯＨ及びジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）を用いたＳＣＸカラム溶離により残留物を精製した。（４−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン（化合物１０）が淡黄色油状物（０．０１０ｇ、３０％）として得られた。
2005515961.tif 000074
【０２２８】
ＸＩＩ．｛５−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（化合物１１）
【化３１】
2005515961.tif 000075
【０２２９】
（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２Ｍ  ５％ＮＭＭ／トルエン、０．１００ｍＬ、０．０２０ミリモル）を１／２ドラムバイアルに加え、その後、４−メトキシ−２，３−ジメチルベンズアルデヒド（０．２Ｍトルエン、０．１１０ｍＬ、０．０２２ミリモル）及びベンゾトリアゾール（０．２Ｍ  ＥｔＯＨ、０．１１０ｍＬ、０．０２２ミリモル）を加えた。バイアルを減圧下４０℃（ＩＲ−Ｄａｎｃｅｒ）で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（０．２０ｍＬ、無水）に溶解し、Ｎ2流下でバイアルに蓋を施し、次いで、ＭｅＭｇＢｒ（１．０Ｍ  ＴＨＦ、０．０５０ｍＬ、０．０５０ミリモル）で処理した。バイアルを室温で０．５時間振とうした後、ＨＣｌ（４．０Ｍ  ジオキサン、０．１０ｍＬ）で処理した。バイアルを５０℃に一夜維持し、次いで、ＮａＯＨ（１０％水溶液（重量／重量）、０．５０ｍＬ）で塩基性化し、塩化４−トリフルオロメチルベンゾイル（０．２Ｍトルエン、０．１５ｍＬ、０．０３ミリモル）で処理した。バイアルを簡単に振とうし、室温で０．５時間放置し、次いで、トルエン中１％Ｅｔ2ＮＨ（容量／容量、０．５０ｍＬ）で希釈した。バイアルを激しく振とうし、相が完全に分離するまで放置した。上の有機相を除去し、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ  ＳＣＸ、３ｍＬカートリッジ）に入れた。カートリッジをＥｔＯＡｃ中２５％ＭｅＯＨ（容量／容量、３ｍＬ）で溶離させて、捨て、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ（１０：１：１容量／容量／容量、３ｍＬ）で溶離させて、収集した。溶離した溶液をＮ2流下、次いで、減圧下で濃縮し、生成物（化合物１１）は濃い黄色油状物（０．００５７ｇ、６６％）として得られた。
2005515961.tif 000076
【０２３０】
ＸＩＩＩ．（±）−トランス及び（±）−シス−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物１２）
【化３２】
2005515961.tif 000077
【０２３１】
（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン（１０４ｍｇ、０．２７６ミリモル、上記のように調製）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）及びＤＭＡＰ（７４．１ｍｇ、０．６６７ミリモル）の溶液に溶解した。溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．０２９ｍＬ、０．３３１ミリモル）を１滴ずつ加えた。３０分後に、氷水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物（（±）−シス−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，４−ジオン）をヘキサン／アセトン（２：１）を用いた調製的ＴＬＣ溶出により、ガラス状無色固体（４９．７ｍｇ、４１．８％）として精製した。
2005515961.tif 000078
【０２３２】
（±）−シス−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，４−ジオン（４９．７ｍｇ、０．１１５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ3・ＴＨＦ（１ｍＬ、１ミリモル）を混合物に１滴ずつ加え、還流下で一夜加熱した。溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を１滴ずつ加えた。溶媒を蒸発により除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び１２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を４時間還流した。反応混合物を濃縮し（約２ｍＬ）、続いて１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９７：３）を用いた調製的ＴＬＣ溶出により精製して、（±）−シス−（２０．３ｍｇ、４３．８％）及び（±）−トランス−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１４．３ｍｇ、３０．９％）を得た。（±）−シス−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンがさらにプレートから溶出した。（±）−トランス−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
2005515961.tif 000079
【０２３３】
ＸＩＶ．化合物１３〜１４３
化合物１３〜１４３として表Ｉに示す化合物は、上記の方法Ａ〜Ｍにより調製した。
【０２３４】
2005515961.tif 000080
【０２３５】
2005515961.tif 000081
【０２３６】
2005515961.tif 000082
【０２３７】
2005515961.tif 000083
【０２３８】
2005515961.tif 000084
【０２３９】
2005515961.tif 000085
【０２４０】
2005515961.tif 000086
【０２４１】
2005515961.tif 000087
【０２４２】
2005515961.tif 000088
【０２４３】
2005515961.tif 000089
【０２４４】
2005515961.tif 000090
【０２４５】
2005515961.tif 000091
【０２４６】
2005515961.tif 000092
【０２４７】
2005515961.tif 000093
【０２４８】
2005515961.tif 000094
【０２４９】
2005515961.tif 000095
【０２５０】
2005515961.tif 000096
【０２５１】
2005515961.tif 000097
【０２５２】
2005515961.tif 000098
【０２５３】
2005515961.tif 000099
【０２５４】
2005515961.tif 000100
【０２５５】
2005515961.tif 000101
【０２５６】
2005515961.tif 000102
【０２５７】
2005515961.tif 000103
【０２５８】
2005515961.tif 000104
【０２５９】
2005515961.tif 000105
【０２６０】
2005515961.tif 000106
【０２６１】
2005515961.tif 000107
【０２６２】
2005515961.tif 000108
【０２６３】
2005515961.tif 000109
【０２６４】
2005515961.tif 000110
【０２６５】
2005515961.tif 000111
【０２６６】
2005515961.tif 000112
【０２６７】
2005515961.tif 000113
【実施例２】
【０２６８】
メラニン凝集ホルモン受容体結合アッセイ
この実施例は、ＭＣＨ受容体に対する化合物の結合親和力を測定するのに用いることができる、メラニン凝集ホルモン受容体結合の標準的なアッセイを例示している。
【０２６９】
カニクイザル（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍａｃａｑｕｅ）視床下部から全ＲＮＡを調製した。サル視床下部ｃＤＮＡを標準的方法に従ってランダムプライマー及び逆転写酵素を用いて調製した。サルＭＣＨ１受容体をコードするｃＤＮＡは、配列番号３の順向（５’）プライマー及び配列番号４の逆向（３’）プライマーを用いてＰＣＲ増幅によって得た。全長ＰＣＲ産物を最初にベクターｐＣＲ２．１（インビトロゲン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）［カリフォルニア州カールズバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ）所在］）にクローンした。ｃＤＮＡは、最適翻訳開始部位（コザック（Ｋｏｚａｋ）配列）を含むように作製した順向プライマーを用いて再増幅した。サルＭＣＨ１受容体をコードするｃＤＮＡ発現カセット断片をＰＣＲ−ＳＣＲＩＰＴベクター（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ、［カリフォルニア州ラ・ホーヤ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ）所在］）に平滑末端連結した。受容体配列をこのベクターからＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩを用いて切除し、ＰＣＤＮＡ３．１（インビトロゲン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）［カリフォルニア州カールズバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ）所在］）のＥｃｏＲＩ／Ｎｏｔ部位にサブクローンした。ＭＣＨ１受容体ＤＮＡ配列は配列番号１に示されており、コードされたアミノ酸配列は配列番号２に示されている。
【０２７０】
ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）［バージニア州マナサス（Ｍａｎａｓｓａｓ）所在］）を標準的リン酸カルシウム沈殿によりＭＣＨ受容体発現ベクターで安定にトランスフェクトさせ、１０％ウシ胎児血清と２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ高グルコース培地（カタログ番号１０−０１７−ＣＶ、メディアテク社（ＭＥＤＩＡＴＥＣＨ）［バージニア州ハーンドン（Ｈｅｒｎｄｏｎ）所在］）中３７℃で５％ＣＯ2雰囲気中、４８〜７２時間にわたり集密となるまで（約４８〜７２時間）成長させた。細胞を緩やかに遠心分離してペレットとした。細胞ペレットを冷ＰＢＳで２回洗浄し、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む冷ＰＢＳ中に収集し、−８０℃で保存した。
【０２７１】
アッセイの実施時に、洗浄緩衝液（１．０ｍＭ  ＣａＣｌ2、５．０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１２０ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４）を加えてペレットを解凍し、設定５のＢＲＩＮＫＭＡＮ  ＰＯＬＹＴＲＯＮを用いて３０秒間ホモジナイズした。細胞を４８，０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を捨て、ペレットを新しい洗浄緩衝液に再懸濁し、再びホモジナイズした。この膜ホモジネートの一部を用いて、ブラドフォード法によりタンパク質濃度を測定した（ＢＩＯ−ＲＡＤタンパク質アッセイキット、＃５００−０００１、バイオ−ラド社（ＢＩＯ−ＲＡＤ）［カリフォルニア州ヘラクレス（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）所在］）。この測定により、１リットルの培養細胞から一般的に５０〜７５ｍｇの総膜タンパク質が得られる。ホモジネートを前述と同様に遠心分離し、５０μｇ膜タンパク質／１５０μｌ結合緩衝液のアッセイ容積を得るために、結合緩衝液（洗浄緩衝液＋０．１％ＢＳＡ及び１．０μＭ最終ホスホラミドン）中３３３μｇ／ｍｌのタンパク質濃度となるように再懸濁した。ホスホラミドンは、シグマバイオケミカルズ社（ＳＩＧＭＡ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ）［ミズーリ州セントルイス所在］から入手した（カタログ番号Ｒ−７３８５）。
【０２７２】
競合結合アッセイをファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）９６ウエル丸底ポリプロピレンプレートを用いて室温で実施した。各アッセイウエルに、１５０μｌの、上述のように調製したＭＣＨ受容体含有膜、５０μｌの125Ｉ−Ｔｙｒ  ＭＣＨ、５０μｌの結合緩衝液及びＤＭＳＯ中２μｌの被験化合物を入れた。125Ｉ−Ｔｙｒ  ＭＣＨ（比放射能＝２２００Ｃｉ／ミリモル）は、ＮＥＭ［マサチューセッツ州ボストン所在］（カタログ番号ＮＥＸ３７３）から購入し、最終アッセイ濃度が３０ｐＭとなるように結合緩衝液で希釈した。
【０２７３】
非特異的結合は、１μＭの非標識ＭＣＨの存在下で測定された結合と定義した。ＭＣＨは、バッケムユーエスエー（ＢＡＣＨＥＭ  Ｕ．Ｓ．Ａ．）［ペンシルバニア州キングオブプルシャ（Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ）所在］から購入した（カタログ番号Ｈ−１４８２）。ＭＣＨ結合を測定するために用いたアッセイウエルには、１５０μｌのＭＣＨ受容体含有膜、５０μｌの125Ｉ−Ｔｙｒ  ＭＣＨ、２５μｌの結合緩衝液及び２５μｌの結合緩衝液を入れた。
【０２７４】
アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした。膜は、使用前に２時間１．０％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に前浸漬したＷＡＬＬＡＣ（商標）ガラスファイバーフィルター（パーキンエルマー社（ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ）［メリーランド州ゲーサーズバーグ所在］）上に収集した。フィルターを一夜乾燥し、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴ（商標）シンチレーション液を加えた後、ＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンターで計数した。
【０２７５】
飽和結合を得るために、125Ｉ−Ｔｙｒ  ＭＣＨの濃度を７ｐＭから１，０００ｐＭまで変化させた。一般的に、飽和結合曲線につき１１濃度ポイントを収集した。コンピュータプログラムＦｉｔＰ（商標）（バイオソフト社（ＢＩＯＳＯＦＴ）［ミズーリ州ファーガソン（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ）所在］）を用いて測定値にアロステリックヒル（Ｈｉｌｌ）式を適合させて、平衡結合パラメーターの値を求めた。本明細書に記載する化合物については、Ｋi値は１μモル未満、好ましくは５００ｎモル未満、より好ましくは１００ｎモル未満であった。
【実施例３】
【０２７６】
カルシウム動員アッセイ
この実施例は、メラニン凝集ホルモンに対するメラニン凝集ホルモン受容体を発現する細胞の応答をモニターするための代表的機能アッセイを例示している。このアッセイは、被験化合物がメラニン凝集ホルモン受容体の作動薬又は拮抗薬として作用するかどうかを検討するためにも用いることができる。
【０２７７】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）［バージニア州マナサス（Ｍａｎａｓｓａｓ）所在］）をリン酸カルシウム沈殿により実施例２に記載したＭＣＨ発現ベクターで安定にトランスフェクトさせ、ＦＡＬＣＯＮ（商標）黒色壁透明底９６ウエルプレート（＃３９０４、ベクトンディッキンソン社（ＢＥＣＴＯＮＤＩＣＫＩＮＳＯＮ）［ニュージャージー州フランクリンレークス所在］）に入れた１０％ウシ胎児血清、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び５００μｇ／ｍｌ（活性）Ｇ４１８を添加したＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地（メディアテク社（ＭＥＤＩＡＴＥＣＨ）［バージニア州ハーンドン（Ｈｅｒｎｄｏｎ）所在］）中１５，０００細胞／ウエルの密度まで成長させた。アッセイを行う前に、培地を９６ウエルプレートから除去した。Ｆｌｕｏ−３カルシウム感受性色素（モレキュラープローブズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）［オレゴン州ユージーン所在］）を各ウエルに加えた（色素溶液：１ｍｇ  ＦＬＵＯ−３  ＡＭ、４４０μＬ  ＤＭＳＯ及び４４０μｌ  ＤＭＳＯ中２０％プルロン酸、１：４希釈、ウエル当たり５０μｌ希釈溶液）。プレートをアルミホイルで覆い、３７℃で１〜２時間インキュベートした。インキュベーションの後、色素を９６ウエルプレートから除去し、細胞を１００μｌのＫＲＨ緩衝液（０．０５ｍＭ  ＫＣｌ、０．１１５Ｍ  ＮａＣｌ、９．６ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、０．０１ｍＭ  ＭｇＳＯ4、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４）で１回洗浄して過剰な色素を除去し、洗浄後、各ウエルに８０μｌのＫＲＨ緩衝液を加えた。
【０２７８】
ヒトＭＣＨ受容体又は被験化合物の添加時の蛍光応答を、ＦＬＩＰＲ（商標）プレートリーダー（モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）［カリフォルニア州サニーベール所在］）により、４８０ｎＭでの励起及び５３０ｎＭでの放射によりモニターした。
【０２７９】
ＭＣＨ受容体を発現する細胞のＭＣＨに対する応答を阻害する被験化合物の能力を測定するために、ＭＣＨのＥＣ50を最初に測定した。上記のように調製した各ウエルの細胞に、追加の２０μｌのＫＲＨ緩衝液と１μｌのＤＭＳＯを加えた。１００μｌのＫＲＨ緩衝液中ヒトＭＣＨを各ウエルにＦＬＩＰＲ機器により自動的に移した。１ｎＭ〜３μＭの最終ＭＣＨ濃度を用いた８ポイント濃度応答曲線を用いて、ＭＣＨ  ＥＣ50を決定した。
【０２８０】
被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈し、上記のように調製した細胞に加えた。調製済み細胞及び被験化合物を含む９６ウエルプレートを暗所で室温で０．５〜６時間インキュベートした。インキュベーションは６時間を超えて継続しないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、ＫＲＨ緩衝液で２×ＥＣ50に希釈した１００μｌのヒトＭＣＨを、最終サンプル容積２００μｌ、最終ＭＣＨ濃度ＥＣ50で、９６ウエルプレートの各ウエルにＦＬＩＰＲ機器により自動的に加えた。アッセイウエル中の被験化合物の最終濃度は、１μＭ〜５μＭであった。一般的に、１ＥＣ50のＭＣＨに曝露させた細胞は、約１０，０００相対蛍光単位の蛍光応答を示す。ＭＣＨ受容体の拮抗薬は、統計学的有意性のパラメトリック検定により測定したとき、ｐ≦０．０５の水準で対照細胞の応答よりも有意に低い応答を示す。一般的に、ＭＣＨ受容体の拮抗薬は、マッチされた対照と比較して約２０％、好ましくは約５０％、最も好ましくは少なくとも８０％蛍光応答を減少させる。
【０２８１】
化合物がＭＣＨ受容体の作動薬として作用する能力は、ＭＣＨの不在下で上記の方法を用いてＭＣＨ受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定することにより検討する。細胞がバックグラウンドより多い蛍光を示すことを誘発する化合物は、ＭＣＨ受容体作動薬である。
【実施例４】
【０２８２】
ドパミンＤ2及びＤ4受容体結合活性の測定
この実施例は、ドパミンＤ4及びＤ2受容体に対する化合物の結合親和力を測定するための代表的標準アッセイを例示している。
【０２８３】
組換えにより発現している霊長類Ｄ2、ヒトＤ4ドパミン受容体を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のペレットをアッセイに用いた。１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む４℃、ｐＨ７．４の１００倍量（重量／容積）の０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液中でサンプルをホモジナイズした。次いで、サンプルを３０，０００×ｇで遠心分離し、再懸濁し、再びホモジナイズした。次いで、サンプルを上述のように遠心分離し、最終組織サンプルを使用時まで凍結した。組織を、１２０ｍＭ  ＮａＣｌを含む０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液に１：２０（重量／容積）で再懸濁した。
【０２８４】
ドパミン作動性結合のためのインキュベーションは２５℃で行い、総インキュベーション容積１．０ｍｌ中に０．４ｍｌの組織サンプル、０．１ｎＭ3Ｈ−ＹＭ０９１５１−２（Ｎｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ、シス−５−クロロ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−２−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル）ベンズアミド）及び対象の化合物を含む。非特異的結合を１μモルのスピペロンの存在下で認められる結合と定義した。さらなる添加がない場合、非特異的結合は総結合の２０％未満であった。
【実施例５】
【０２８５】
ＭＤＣＫ細胞毒性アッセイ
この実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞毒性アッセイを用いた化合物の毒性の評価を例示している。
【０２８６】
１μＬの被験化合物を透明底の９６ウエルプレート（パッカード（ＰＡＣＫＡＲＤ）［コネティカット州メリデン（Ｍｅｒｉｄｅｎ）所在］）の各ウエルに加え、アッセイにおける化合物の最終濃度を１０μＭ、１００μＭ又は２００μＭとした。被験化合物を含まない溶媒を対照ウエルに加えた。
【０２８７】
ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−３４であるＭＤＣＫ細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）［バージニア州マナサス（Ｍａｎａｓｓａｓ）所在］）をＡＴＣＣ生産情報シートにおける指示に従って無菌状態に維持する。集密ＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、収集し、温（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬ最少必須培地イーグル、ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）で０．１×１０6細胞／ｍｌの濃度に希釈した。細胞を含まない１００μＬの温培地を含む５つの標準曲線対照ウエルを除き、１００μＬの希釈細胞を各ウエルに加える。次いで、プレートを絶えず振とうしながら９５％Ｏ2、５％ＣＯ2雰囲気中で３７℃で２時間インキュベートした。インキュベートした後、ウエルにつき５０μＬの哺乳類細胞溶解産物溶液を加え、ウエルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬスティッカーで覆い、プレートを適切な振とう機で約７００ｒｐｍで２分間振とうする。
【０２８８】
毒性をもたらす化合物は、無処理細胞と比べてＡＴＰ産生を低下させる。パッカード（ＰＡＣＫＡＲＤ）［コネティカット州メリデン（Ｍｅｒｉｄｅｎ）所在］ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−ＭルミネセントＡＴＰ検出キット（製品番号６０１６９４１）が製造業者の指示に従って処理及び無処理ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生を測定するために一般的に用いられる。パッカード（ＰＡＣＫＡＲＤ）ＡＴＰ  ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温になるまで平衡化する。平衡となった後、凍結乾燥基質溶液を５．５ｍＬの基質緩衝液（キット中の）で再構成する。凍結乾燥ＡＴＰ標準溶液を脱イオン水で再構成して、１０ｍＭ保存溶液とする。５つの対照ウエルについて、１０μＬの連続希釈パッカード（ＰＡＣＫＡＲＤ）標準品を標準曲線対照ウエルのそれぞれに加えて、以後の各ウエルにおける最終濃度を２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭとする。パッカード（ＰＡＣＫＡＲＤ）基質溶液（５０μＬ）をすべてのウエルに加え、次いでウエルを覆い、プレートを適切な振とう機で約７００ｒｐｍで２分間振とうする。白色パッカード（ＰＡＣＫＡＲＤ）スティッカーを各プレートの底部に取り付け、プレートをホイルで包み、暗所に１０分間置いて、サンプルを暗順応させる。次いで、ルミネセンスカウンター（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーション及びルミネセンスカウンター又はＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）を用いてルミネセンスを２２℃で測定し、標準曲線からＡＴＰ濃度を計算する。被験化合物で処理した細胞中のＡＴＰ濃度を無処理細胞で測定された濃度と比較する。１０μＭの好ましい被験化合物で処理した細胞は、無処理細胞の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％のＡＴＰ濃度を示す。１００μＭの濃度の被験化合物を用いる場合、好ましい被験化合物で処理した細胞は、無処理細胞で検出されたＡＴＰ濃度の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰ濃度を示す。
【０２８９】
前記のものから、本発明の特定の実施形態を例示の目的で本明細書に記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることは了解できよう。
【０２９０】
配列表の説明
配列番号１  カニクイザル（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍａｃａｑｕｅ）ＭＣＨ１Ｒ  ＤＮＡ配列
配列番号２  カニクイザルＭＣＨ１Ｒアミノ酸配列
配列番号３  ５’カニクイザルＭＣＨ１Ｒプライマー
配列番号４  ３’カニクイザルＭＣＨ１Ｒプライマー
【配列表】
2005515961.tif 000114
2005515961.tif 000115
2005515961.tif 000116
2005515961.tif 000117
【国際調査報告】
2005515961.tif 000121
2005515961.tif 000122
2005515961.tif 000123
2005515961.tif 000124
2005515961.tif 000125
2005515961.tif 000126
2005515961.tif 000127
2005515961.tif 000128
2005515961.tif 000129
2005515961.tif 000130
2005515961.tif 000131
2005515961.tif 000132
2005515961.tif 000133