(57)【要約】フェニル環上のＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）置換基をメタもしくはパラ位とすることができ；ｎが２〜４であり、Ｒｅおよび’ＲｅがＯＨであり、場合によっては独立にエーテル化されまたはエステル化され；Ｒ１およびＲ２が独立に（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜４Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（１Ｃ〜３Ｃ）アルコキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキル、アリール、もしくはアリール（１Ｃ〜２Ｃ）アルキルであり；またはＲ１およびＲ２が、窒素とともに芳香族のもしくは非芳香族へテロ環の環構造を形成し、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜４Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ〜２Ｃ）アルキル、（１Ｃ〜２Ｃ）アルコキシ（１Ｃ〜３Ｃ）アルキル、もしくはアリールにより場合によって一置換もしくは多置換される、式Ｉを有する化合物。これらの化合物はエストロゲン受容体β選択性の医学的治療のために使用することができる。
2005518387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005518387.tif 000007
（式中
フェニル環上のＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）置換基は、メタもしくはパラ位とすることができ；
ｎは２〜４であり、
Ｒｅおよび’ＲｅはＯＨであり、場合によっては独立にエーテル化されまたはエステル化され；
Ｒ１およびＲ２は独立に（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜４Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（１Ｃ〜３Ｃ）アルコキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキル、アリール、もしくはアリール（１Ｃ〜２Ｃ）アルキルであり；またはＲ１およびＲ２は、窒素とともに（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜４Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ〜２Ｃ）アルキル、（１Ｃ〜２Ｃ）アルコキシ（１Ｃ〜３Ｃ）アルキル、もしくはアリールにより場合によって一置換もしくは多置換される芳香族のもしくは非芳香族へテロ環の環構造を形成する）を有する化合物。
【請求項２】
フェニル環上のＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）置換基がメタ位にあり；
ｎが２または３であり、
Ｒｅおよび’ＲｅがＯＨであり、
Ｒ１およびＲ２が独立にベンジル、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（１Ｃ〜３Ｃ）アルコキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキルであり、または、窒素とともに、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロピリジルおよびピペラジニルのリストから選択された非芳香族環を形成し、その際、前記モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロピリジルは、（１Ｃ〜２Ｃ）アルキルで場合によって置換することができ、また前記ピペラジニルは、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜４Ｃ）アルケニル、（１Ｃ〜２Ｃ）アルコキシ（１Ｃ〜２Ｃ）アルキルもしくはアリールにより、遠位の窒素（４）において場合によって置換することができる
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
療法のための治療において使用するための請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
エストロゲン受容体関連の治療向けの薬剤の製造のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項５】
前記治療が、エストロゲン受容体関連の治療であり、その治療がエストロゲン受容体ベータについて、またはエストロゲン受容体アルファについて選択的である請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記治療が、前記ベータ型のエストロゲン受容体を遮断することである請求項４または５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロベンズフルオレン誘導体に関し、また抗エストロゲン活性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体に親和力を有する化合物は、様々な医学的適応における治療において長く継続している有用性を見出している。この分野の長い歴史にもかかわらず、既存のものよりも有効な、より安全な、かつより経済的な化合物への必要性が依然として存在する。エストロゲン敏感性の腫瘍を管理しまたは防止するために、拮抗物質である、または一部拮抗物質である化合物が必要とされる。
【０００３】
エストロゲン受容体のサブタイプの発見は、このような受容体のα−サブタイプ（ＥＲα）およびβ−サブタイプ（ＥＲβ）が存在するが（Mosselman et al,FEBS Letters vol.392(1996)pp.49-53ならびに欧州特許出願０７９８３７８号）、これらの２つの受容体の一方の特定のサブタイプに、より選択的、本質的に作用し、より効果的な治療またはより副作用の少ない治療が得られる可能性を提示するものである。これらの受容体はヒトの組織内で異なった分布を有するので、この二者のいずれかへの選択的な親和力を有する化合物の発見は重要な技術的進歩であり、エストロゲン受容体関連の医学的治療において、エストロゲン関連の副作用の重荷がより少なく、より選択的な治療を提供することを可能にしている。
【０００４】
ステロイド骨格を他の環状構造で置き換える試みは、エストロゲン受容体への影響を有する化合物としてのテトラヒドロベンズフルオレン骨格の探究（Tedesco et al.;Bioorganic Med Chem LetttersVol 11, pp 1281-1284;2001）を導いている。異なるテトラヒドロベンズフルオレン骨格を有する化合物が見出された。この化合物は、厳密な立体化学的要件の範囲内で、エストロゲン受容体への非常に選択的な作用を示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式Ｉの化合物が見いだされた。
【０００６】
【化１】
2005518387.tif 000003
（式中
フェニル環上のＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）置換基はメタもしくはパラ位とすることができ；
ｎは２〜４であり、
Ｒｅおよび’ＲｅはＯＨであり、場合によっては独立にエーテル化されまたはエステル化され；
Ｒ１およびＲ２は独立に（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜４Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（１Ｃ〜３Ｃ）アルコキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキル、アリール、もしくはアリール（１Ｃ〜２Ｃ）アルキルであり；またはＲ１およびＲ２は、窒素とともに（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜４Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ〜２Ｃ）アルキル、（１Ｃ〜２Ｃ）アルコキシ（１Ｃ〜３Ｃ）アルキル、もしくはアリールにより場合によって一置換もしくは多置換される芳香族のもしくは非芳香族へテロ環の環構造を形成する。）
【０００７】
本発明の化合物は、ヒトでありまたは動物である生体内のエストロゲン受容体（ＥＲα、およびＥＲβ）に選択的に影響を及ぼすことを狙った医学的治療において使用することができる。
【０００８】
本発明の一実施形態は、
フェニル環上のＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）置換基がメタ位にあり；
ｎが２または３であり、
Ｒｅおよび’ＲｅがＯＨであり、
Ｒ１およびＲ２が独立にベンジル、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（１Ｃ〜３Ｃ）アルコキシ（２Ｃ〜４Ｃ）アルキルであり、または、窒素とともに、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロピリジルおよびピペラジニルのリストから選択された非芳香族環を形成し、その際、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロピリジルは（１Ｃ〜２Ｃ）アルキルで場合によって置換することができ、またピペラジニルは、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ〜４Ｃ）アルケニル、（１Ｃ〜２Ｃ）アルコキシ（１Ｃ〜２Ｃ）アルキルもしくはアリールにより、遠位の窒素（４）において場合によって置換することができる
化合物の群である。
【０００９】
本発明の特定の一実施形態は、式ＩＩ
【００１０】
【化２】
2005518387.tif 000004
を有する化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
上記の定義において使用している用語は、下記の限定された意味を有する：
アルキルは、分枝し、もしくは分枝していないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり；
アルケニルは、エテニル、２−ブテニルなどの分枝し、もしくは分枝していないアルキル基であり；
アリールはフェニル、ピリミジニル、ピリジル、イミダゾリルなどの環構造を含む芳香族炭素、および場合によって芳香族窒素である。
【００１２】
接頭辞（１Ｃ〜４Ｃ）、（２Ｃ〜４Ｃ）などは、指示された基の意味を、炭素原子１〜４個、２〜４個などのものに限定する通常の意味を有する。
【００１３】
本発明の化合物は、スキームＩに記載される経路により合成することができる。出発するケトンＩは、シス立体化学性を有し、保護されたフェノール性グリニャール試薬の立体選択的添加を受けて、アルコール２、３をもたらした。その後の緩やかな脱水（例えば、ＨＣｌ、またはＨ２ＳＯ４，またはトリフルオロ酢酸などの酸の水溶液もしくはアルコール溶液により、またはピリジン中のＳＯＣｌ２などの試薬による）により、ジヒドロ系４をもたらす。金属還元物（この場合、液体アンモニア中のリチウム）を溶解して、主として所要のシス−アンチ立体化学性をもたらし、これはスキーム中に示す第三級水素に対応する。いくらかの少量の異性体不純物（シス−シン）は、６のクロマトグラフィーにより容易に除去することができる。フェノール部分への塩基性側鎖の付加（ステップ６→１１）は、通常の手順によって行われ、その多くのものは化学の教科書的手順に属する。
【００１４】
所望の生成物１１、１２はキラル中心を含有するので、それらは２つの鏡像異性体から構成される。
【００１５】
１１および１２のＲ−およびＳ−エナンチオマー（鏡像異性体）を利用可能とするため、原則として、中間体のジアステレオマー塩を、もしくは中間体の別個の分離可能なキラル誘導体（ジアステレオマーエステルなど）をキラルカラムクロマトグラフィー（コーテッドセルロースカラムなど）で古典的に分割することによる分割、またはエナンチオ選択的な合成による分割などのいくつかのキラル光学的技術を使用できる。
【００１６】
特許請求している製品の光学的鏡像異性体の合成が、ケトン１のエナンチオマーから出発することにより容易に達成されることを我々は見出した。これらの光学的鏡像異性体は、スキームＩＩに記載している手順を利用することにより合成することができる。ブタ膵臓リパーゼ（ｐｏｒｃｉｎｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ）および酢酸ビニルを使用する、ラセミ性シス形ヒドロキシメチル誘導体（＋／−１３）の酵素的分割により、その誘導体の（＋）アルコール（１３）および（−）アセテート（１４）の１：１混合物をもたらし、これらのものをクロマトグラフィーにより簡単に分離した。アセテートをけん化して、鏡像異性体アルコール（−）１３をもたらした。
【００１７】
ジオキサン中の回転（ｃ＝１）は、それぞれ＋１４３°および−１３５°であった。触媒系ＣｒＯ３−過ヨウ素酸によるアルコールの酸化により、キラル酸（＋）１５および（−）１５をもたらした（ジオキサン中の回転はそれぞれ＋２０８°および−１９７°）。メタンスルホン酸中におけるこれらの酸の閉環により、２つのエナンチオマー（＋）１および（−）１をもたらした。ジオキサン（ｃ＝０，５）によりそれぞれ＋１２９°および−１３５°であった。光学的に純粋なケトンを、絶対的立体化学性を完全に保存しながら、スキームＩに記載される条件下で、薬理学的に興味ある拮抗物質であるＲ−およびＳ−エナンチオマーに変換することができる。
【００１８】
記述している化合物は、エストロゲンアルファ受容体に比べてベータ受容体への効き目の強い、かつ選択的な拮抗物質である。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）トランス活性化検定（オキシトシン促進剤／ルシフェリン酵素直読系）において、３００倍までの選択性比率を示すことができる。関連のシス、シン異性体（還元４→５→６における少量副生物として見出される、第三級水素の位置に基づく言及している異性体）の活性がかなり低いので、言及している化合物における３つのキラル中心の相対的立体化学性が非常に重要である。
【００１９】
したがって、本化合物は、エストロゲン関連の悪性腫瘍の障害を調節するため、また閉経に関連した不快を緩和するのに必要なエストロゲン療法において使用するため興味ある存在である。これらの化合物の作用における高い選択性により、これらの化合物は、選択的なエストロゲン調節を要するホルモン治療を改善するためのアジュバントとして魅力的な薬理学的存在となっている。上述の用途から離れても、化学的安定性がかなり高く、したがってこれらの化合物は、医薬品として使用したい、魅力的な化学的存在となっている。
【００２０】
本発明はまた、標準的参考文献Gennaro et al, Remmington:The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.,Lippincott Williams & Wilkins, 2000,特にPart 5: Pharmaceutical Manufacturingを参照されたい)中に記載されているものなどの薬剤的に許容できる補助剤と混合した本発明による非ステロイド化合物を含む薬剤組成物にも関する。適切な補助剤は、例えばthe Handbook of Pharmaceutical Excipients(2nd Edition, Editors A. Wade and P.J.Weller; American Pharmaceutical Association; Washington; The Pharmaceutical Press; London, 1994)中で入手可能である。本発明による化合物と、薬剤的に許容できる補助剤との混合物は、丸薬、錠剤などの固体の投薬量単位として圧縮でき、またはカプセルまたは座薬に加工できる。薬剤的に適切な液体によって、本化合物は、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射用製剤として、または噴霧薬、例えば鼻噴霧薬、として適用することもできる。投薬量単位、例えば錠剤を作成するには、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない、薬剤的に許容できる任意の添加剤を使用することができる。本発明の化合物は、持続的放出のためのインプラント、膣用リング、貼剤、ゲル、および任意の他の製剤中に含まれることもできる。
【００２１】
その担体により、本組成物を投与することができる適切な担体には、適切な量における乳糖、デンプン、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物が含まれる。
【００２２】
その上、本発明は、エストロゲン受容体関連の治療、ならびに閉経周辺および／または閉経後の訴えなどのエストロゲン受容体関連の障害の治療向けの薬物の製造のための、本発明による非ステロイド化合物の使用に関する。したがって、本発明はまた、閉経周縁および／または閉経後（更年期）の訴えおよび骨粗鬆症の医学的適応、すなわち、本明細書において上述した化合物（適切な薬剤の投薬形態における）の、女性である患者への投与を含む、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）の分野における治療の方法にも関する。
【００２３】
さらに、本発明は、避妊薬活性を有する薬物の製造のための、本発明による非ステロイド化合物の使用に関する。したがって、本発明はまた、避妊の医学的適応、すなわち、この分野で慣例であるようにプロゲストゲンおよびエストロゲンを女性または雌の動物である対象に投与することを含み、ここでエストロゲンが本明細書において上述した化合物（適切な薬剤の投薬形態における）である、避妊の方法にも関する。
【００２４】
最後に、本発明は、選択的エストロゲンおよび／または抗エストロゲン活性を有する薬物の製造のための、本発明による非ステロイド化合物の使用に関し、このような薬物は一般にＨＲＴ（ホルモン補充療法）の領域に適している。
【００２５】
本発明による化合物のエストロゲン受容体親和力プロフィルによって、これらの化合物を、避妊などのエストロゲン受容体関連の医学的処置のために、また良性前立腺肥大、心臓血管障害、閉経における訴え、骨粗鬆症、エストロゲン依存性腫瘍管理、またはうつ病もしくはアルツハイマー症などの中枢神経系障害の治療または予防のために、使用することができるという意味で、これらの化合物は改良された抗エストロゲン剤として適切なものとなっている。本発明の化合物によるＥＲβ−受容体の選択的遮断を用いて、悪性腫瘍の成長および増殖を予防しかつ低減させることができる。受容体選択性は、組織に選択性を持たせることの実現を助ける。ＥＲβ−受容体に富むこれらの組織を、ＥＲβ−受容体拮抗物質によって、エストロゲン作動物質による成長刺激のリスクから保護することができる。後者のエストロゲン作動物質は、内因性に由来する可能性があり、または、例えば閉経後のホルモン補充のため、エストロゲン治療の間投与される場合、外因性に由来する可能性がある。ＥＲβ−受容体の存在という視点から、保護されて利益を得ることができる組織は、前立腺、精巣（ヒト）、肺、結腸、および子宮内膜である。特に、子宮内膜の増殖を、本発明のＥＲβ拮抗物質によって低減させることができる。
【００２６】
本化合物の投薬量は、エストロゲン化合物についての通例のオーダーの投薬量、例えば、１回の投与当り０．０１〜１００ｍｇのオーダーの投薬量であろう。
【００２７】
本明細書ではこれ以後、いくつかの非限定的実施例、および参照され対応する式スキームを参照して、本発明をさらに例示する。化合物は、スキーム中の対応する数字を参照して、数字（下線付き）で特定される。スキーム中で使用している略号：Ｍｅはメチルであり、Ｂｎはベンジルであり、ｐｈはフェノールであり、ａｒｙｌは式Ｉにおけるように置換されたフェニルを表す。
【実施例】
【００２８】
（化合物３）
３８ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の、５００ｍｇのＭｇ（３ｍｌのＴＨＦ中で攪拌しながら２滴の１，２−ジブロモエタンにより予備活性化した）と、４ｍｌ（２０ミリモル）のｍ−ブロモフェノール−Ｏ−トリメチルシリルエーテルとから、３５℃、２時間でグリニャール試薬を調製した。３ｍｌのＴＨＦと１５ｍｌのエーテルとの混合物中の、２７５ｍｌのベンゾフルオレノン１の溶液に、−２０℃でこの試薬を１滴ずつ添加した。２時間攪拌した後、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に混合物を注入し、酢酸エチルで抽出した。このようにして単離した粗生成物（２）を、３ｍｌの、ＴＨＦ中の１ＭＴＢＡＦで処理し、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によりモニタした。１５分間攪拌した後、混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル）により精製して、３００ｍｇの３がもたらされた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３０〜６．６０（１０Ｈ、Ａｒ）、３．７３、３．７８（６．２ｘＯＣＨ３）、Ｒｆ０．２０（ヘプタン／酢酸エチル６／４）。
【００２９】
（化合物４）
第三級アルコールの脱水を行う前に、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルエーテルとしてフェノールを保護した。２ｍｌのＤＭＦ中の３２０ｍｇの３と、１１２ｍｇのイミダゾールとを、１４０ｍｇのｔＢＤＭＳＣｌで処理した。２時間後反応が完結し、混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。短カラムを通過させることにより精製して、３４０ｍｇのシリルエーテル保護された材料が得られた。Ｒｆ０．５９（ヘプタン／酢酸エチル６／４）。
【００３０】
この材料を３ｍｌの乾燥ピリジン中に溶解し、−３０℃において６５μｌのＳＯＣｌ２で処理した。１時間攪拌した後、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーにより生成物を精製して、２２０ｍｇのジヒドロベンゾフルオレン４をもたらした。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３０〜６．５０（１０Ｈ、Ａｒ）、４．０５、（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６８、３．７９（６Ｈ，ＯＣＨ３）；Ｒｆ０．６３（ヘプタン／酢酸エチル８／２）。
【００３１】
（化合物５）
１２ｍｌのＴＨＦと６０ｍｌの液化ＮＨ３との混合物中の２２０ｍｇの４溶液を、−７８℃において混合物の青色が１５分間持続するまでＬｉ小片で処理した。次いで、色が抜けるまでいくらかの固体ＮＨ４Ｃｌを添加し、アンモニアを蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、１８０ｍｇの粗製５が得られた。次のステップの後、存在する少量の異性体を除去した。Ｒｆ０．６５（ヘプタン／酢酸エチル７／３）。
【００３２】
（化合物６）
１８０ｍｇの５を、０．４ｍｌの、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦに溶解し、１５分間攪拌した。次いで、混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、酢酸エチル中に生成物を抽出した。シリカカラムを通過させることにより精製を行って、いくらかの望ましくない異性体を分離した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルを使用して）。これにより、１１５ｍｇの所望の異性体６が得られた。６は、シス環結合、およびこれらの水素に対するシン芳香族側鎖を有していた（スキーム中に示した相対的立体化学性）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６７、３．７８（６Ｈ，ＯＣＨ３）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）６．６７〜７．３０（９，Ａｒ  Ｈ）；Ｒｆ０．３５（ヘプタン／酢酸エチル７／３）。（少量の異性体、全てシス水素、Ｒｆ０．３８）。
【００３３】
（化合物７）
８００ｍｇの６と５ｍｌの１，３−ジブロモプロパンとの混合物、ならびに３０ｍｌのアセトニトリル中の１．３ｇのＫ２ＣＯ３を加熱し、６０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、９６０ｍｇのブロモプロピルエーテル７が得られた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．６７、３．７８（６Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル７／３）０．６６。
【００３４】
（化合物８）
８００ｍｇの２と、３ｍｌの１，２−ジブロモエタンとの混合物、ならびに１５ｍｌのアセトニトリル中の１．３ｇのＫ２ＣＯ３を加熱し、６０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、９６０ｍｇのブロモエトキシエーテル８が得られた；融点１１８〜１１９℃。
【００３５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．６６、３．７７（６Ｈ，ＯＣＨ３）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）４．３０（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，ＡｒＨ）、６．６５〜７．３６（ｍ，９ＡｒＨ）；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル７／３）０。
【００３６】
（化合物９）
２０ｍｌの塩化メチレン中の９６０ｍｇの７の溶液を、８ｍｌのＢＦ３．ＤＭＳで処理した。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を短シリカカラム（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル）を通して濾過し、８００ｍｇの９が得られた；Ｒｆ０．２９（ヘプタン／酢酸エチル７／３）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｍ，３Ｈ）４．１０（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，ＡｒＨ）、６．６０〜７．３７（９  ＡｒＨ）、４．５３および４．６７（２ｓ，ＯＨ）。
【００３７】
（化合物１０）
２０ｍｌの塩化メチレン中の４００ｍｇの８の溶液を、３．５ｍｌのＢＦ３．ＤＭＳで処理した。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を短シリカカラム（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル）を通して濾過し、２９０ｍｇの１０が得られた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．６３（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｍ，３Ｈ）４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．６４および４．８１（２ｓ，ＯＨ）；Ｒｆ０．２９（ヘプタン／酢酸エチル７／３）。
【００３８】
（化合物１１）
２ｍｌのアセトニトリル中の、７０ｍｇの臭化物９と第二級アミン（通例３００ｍｇ）とからなる混合物を、油浴で５０℃において１６時間加熱した。反応物を１０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを使用して、短シリカカラムを通過させることにより精製を行った。このようにして得られた生成物をエーテルに溶解し、１当量のＨＣｌの１Ｍエーテル溶液で処理した。このようにして析出したＨＣｌ塩をいくらかのメタノールまたはアセトニトリルの存在において水中に溶解し、冷凍乾燥して、アミン１１ａ〜ｈが得られた。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中のＮＭＲスペクトルにより正しい構造を確認した。構造の遊離塩基に従って液体クロマトグラフ−エレクトロスプレーイオン化型質量分析計（ＬＣ−ｅｓｉ−ＭＳ）にかけた（１１ａ，ｍ４７１；１１ｂ，ｍ４９９；１１ｃ，ｍ４６７；１１ｄ，ｍ４７３；１１ｅ，ｍ５４８；１１ｆ，ｍ５３５；１１ｇ，ｍ５４９；１１ｈ，ｍ５１７）。
【００３９】
（化合物１２）
２ｍｌのアセトニトリル中の、７０ｍｇの臭化物１０と第二級アミン（通例３００ｍｇ）とからなる混合物を、油浴で５０℃において１６時間加熱した。反応物を１０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを使用して、短シリカカラムを通過させることにより精製を行った。このようにして得られた生成物をエーテルに溶解し、１当量のＨＣｌの１Ｍエーテル溶液で処理した。このようにして析出したＨＣｌ塩をいくらかのメタノールまたはアセトニトリルの存在において水中に溶解し、冷凍乾燥して、アミン１２ａ〜ｃおよび１２ｉが得られた。ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトルにより正しい構造を確認した。構造の遊離塩基に従ってＬＣ−ｅｓｉ−ＭＳにかけた（１２ａ，ｍ４５７；１２ｂ，ｍ４８５；１２ｃ，ｍ４５３；１２ｉ，ｍ４４３）。
【００４０】
【化３】
2005518387.tif 000005
【００４１】
【化４】
2005518387.tif 000006
【国際調査報告】
2005518387.tif 000008
2005518387.tif 000009