(57)【要約】経口で活性のあるベンゾジアゼピン誘導体及びその塩が開示される。これらの化合物及びその塩が、減少された鎮静/催眠/筋肉弛緩/失調効果を伴った抗不安薬及び抗痙攣性活性を有する。例えば以下の式(Ｉ)が開示され、ここでＹ及びＺは、２個の介在炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒであり、ここでＲはＨ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、またはシクロプロピルであり；Ｒ1はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；Ｒ2は、少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環または複素環の環で置換されるかまたは置換されず、ここで、もし置換されるなら置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＯＮ(ＣＨ3)2、ＣＯＯＣＨ3、又はＣＯＯＣ2Ｈ5のうちの１である。
2005525392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005525392.tif 000156
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、ＲはＨ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＯＮ(ＣＨ3)2、ＣＯＯＣＨ3、又はＣＯＯＣ2Ｈ5のうちの１である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
以下の式II：
【化２】
2005525392.tif 000157
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、ＲはＨ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
以下の式III：
【化３】
2005525392.tif 000158
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
以下の式IV：
【化４】
2005525392.tif 000159
[式中、
Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；
Ａは、エトキシド又はプロポキシドである]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
以下の式Ｖ：
【化５】
2005525392.tif 000160
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位において、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、アルキル、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；
Ｒ5は、分枝鎖又は直鎖のＣ1〜Ｃ4のハロゲン化又は非ハロゲン化アルキル又はメチル・シクロプロピルである]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
以下の式VI：
【化６】
2005525392.tif 000161
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位において、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
以下の式VII：
【化７】
2005525392.tif 000162
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され、；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
以下の式VIII：
【化８】
2005525392.tif 000163
[式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルであり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
以下の式IX：
【化９】
2005525392.tif 000164
[式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
以下の式Ｘ：
【化１０】
2005525392.tif 000165
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；
Ｂは、Ｏ又はＮＨであり、ここで-ＢＣＨ2Ｂ-は、場合により-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}で置換される]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１１】
以下の式XI：
【化１１】
2005525392.tif 000166
[式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり； 
Ｂは、Ｏ、ＮＨ、又は-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
以下の式XII：
【化１２】
2005525392.tif 000167
[式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
以下の式XIII：
【化１３】
2005525392.tif 000168
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｂは、Ｏ又はＮＨであり、ここで-ＢＣＨ2Ｂ-は、場合により-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}で置換される]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１４】
以下の式XIV：
【化１４】
2005525392.tif 000169
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｂは、Ｏ、ＮＨ、又は-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１５】
以下の式XV：
【化１５】
2005525392.tif 000170
{式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨである}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
以下の式XVI：
【化１６】
2005525392.tif 000171
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨである}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１７】
以下の式XVII：
【化１７】
2005525392.tif 000172
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
以下の式XVIII：
【化１８】
2005525392.tif 000173
{式中、
ｎは、０又は１であり；
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１９】
以下の式XIX：
【化１９】
2005525392.tif 000174
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２０】
以下の式XX：
【化２０】
2005525392.tif 000175
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２１】
以下の式XXI：
【化２１】
2005525392.tif 000176
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２２】
前記化合物が、ＧＡＢＡAα5及び/又はα2受容体に対して、ＧＡＢＡAα1受容体に対するより、少なくとも１０倍以上の効力有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載される化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む組成物。
【請求項２４】
そうした治療を必要とする患者に、請求項１〜２１のいずれか１項に記載される化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、不安の治療及び/又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は、減少された鎮静性、催眠性、及び失調性の副作用を伴う抗不安活性を有するベンゾジアゼピン誘導体の分類に関する。
【０００２】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２００２年３月２８日に出願された米国仮特許出願第60/368,408号の利得を主張する。
合衆国政府に支援された研究開発に対する声明
[0002]  本発明は、ＮＩＭＨ基金番号ＭＨ４６８５１におけるの政府の支援を伴い為された。政府は、この発明への正当な権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
不安障害(例えば、恐怖症、強迫観念障害)及び癲癇疾患の治療に最もよく処方される薬物は、ジアゼパム(バリウム(商標))、トリアゾラム(ハルシオン(商標))、ミダゾラム(バースド(Versed)(商標))、ロラゼパム(アチバン(Ativan)(商標))、クロルジアゼポキシド(リブリウム(Librium)(商標))、アルプラゾラム(ザナックス(商標))、及び別のベンゾジアゼピンに基く薬物などのベンゾジアゼピンである。しかしながら、これらのベンゾジアゼピンに基く薬物は、催眠、鎮静、運動失調、記憶障害、アルコール効果の増強、耐性及び依存症、並びに乱用可能性などの副作用を有する。ブスピロン、タンドスピロン、及び別のセロトニン作動性の薬剤は、強力に減少された副作用の特性を有する抗不安薬として、開発されてきた。しかしながら、これらの薬物が、減少された副作用の特性を示す一方で、これらの薬物は、それ自身を、不安障害の治療に理想的なものにしない別の性質を有する。ある場合では、これらの薬剤は、治療投与量が獲得される前に、不安をもたらすか、又は治療効果が見られるまでに、何日もの間薬物を投与することを必要とする。少ない副作用を有する抗不安薬の開発が望まれる。
【０００４】
[0003]  主要抑制性神経伝達物質、γ-アミノブチル酸(ＧＡＢＡ)の受容体は、３つの主要なクラス：(１)リガンド作動性イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡA受容体；(２)Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーのメンバーでありうるＧＡＢＡB受容体；及び(３)リガンド作動性イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるが、その分布が、網膜に限局されるＧＡＢＡC受容体、へと分けられる。ベンゾジアゼピン受容体リガンドは、ＧＡＢＡB及びＧＡＢＡCには結合しない。各ＧＡＢＡA受容体サブユニットをコードする最初のｃＤＮＡが、クローン化されたので、哺乳動物ファミリーにおける周知のメンバーの数が、２１にのぼり、該メンバーは、α、β、及びγサブユニット(６α、４β、４γ、１σ、１ε、１π、１θ、及び３ρ)を含む。
【０００５】
[0004]  α１サブユニット(α１β２γ２)を含むサブタイプの集合体は、脳のほとんどの部位に存在し、そしてラットにおけるＧＡＢＡA受容体の４０〜５０％を説明すると考えられる。α２及びα３サブユニットをそれぞれ含むサブタイプの集合体は、ラットにおける約２５％及び約１７％のＧＡＢＡA受容体を説明すると考えられる。α５サブユニット(α５β３γ２)を含むサブタイプの集合体は、海馬及び皮質において優先的に発現され、そしてラットにおける約４％のＧＡＢＡA受容体を示すと考えられる。
【０００６】
[0005]  周知の全ＧＡＢＡA受容体の特徴は、多くの調節部位の存在であり、そのうちの一つは、ベンゾジアゼピン結合部位である。ベンゾジアゼピン結合部位は、ＧＡＢＡA受容体調節部位について最も調査されており、ベンゾジアゼピンに基く抗不安薬剤は、該部位を通してその効果を発揮する。ＧＡＢＡA受容体遺伝子ファミリーのクローニングの前に、ベンゾジアゼピン結合部位は、ラットのシナプトソーム膜における放射性リガンド結合研究に基いて、歴史的に２つのサブタイプ、ベンゾジアゼピン１及びベンゾジアゼピン２に細分化された。ベンゾジアゼピン１サブタイプは、α１サブユニットを、βサブユニット及びγ２と組み合わせて含むＧＡＢＡA受容体に対し、薬理学的に同じであることを示した。ベンゾジアゼピン１サブタイプは、最も豊富なＧＡＢＡA受容体サブタイプであり、述べたように、脳における全てのＧＡＢＡA受容体のほぼ半数を示すと信じられている。
【０００７】
[0006]  別の二つの主要な集団は、α２β２／３γ２及びα３β２／３γ２／３サブタイプである。これらを一緒にすると、全ＧＡＢＡA受容体集合の約３５％以上を構成する。ベンゾジアゼピン２サブタイプは、α５-を含むサブタイプ集合体を含みうるが、この組み合わせは、放射性リガンド結合によって以前定義されたベンゾジアゼピン２サブタイプと薬理学的に同等であるようである。選択的アゴニスト又はアンタゴニストが十分に知られていなかったことから、これらのサブタイプの薬理学的役割は、いままで不明であった。
【０００８】
[0007]  ＧＡＢＡA／α２、ＧＡＢＡA／α３、及び／又はＧＡＢＡA／α５受容体で、ベンゾジアゼピン・アゴニストとして作用する薬剤は、所望の抗不安薬の性質を有すると信じられている。ベンゾジアゼピン・アゴニストとしての作用によってＧＡＢＡA受容体のベンゾジアゼピン結合部位を調節する因子である化合物は、本明細書の後部において「ＧＡＢＡA受容体アンタゴニスト」のことを指す。ＧＡＢＡA／α１-選択的(α１β２γ２)アゴニストであるアルピデム(alpidem)及びゾルピデムは、臨床上催眠薬として処方されて、ベンゾジアゼピン１結合部位で作用する周知の抗不安薬に付随する鎮静作用のうち少なくともいくつかが、α１サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体を通して媒介されることを示唆する。従って、ＧＡＢＡA／α１受容体よりはむしろ、ＧＡＢＡA／α２、ＧＡＢＡA／α３、及び／又はＧＡＢＡA／α５受容体アゴニストは、不安の治療において有用であり、鎮静作用をもたらす減少された性向を有すると考えられる。Huang,  et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 71-95に開示されるように、全ての４つのジアゼパム感受性ＧＡＢＡA受容体に対し高い親和性で結合するジアゼパムとは異なり、例えば、ＱＨ-ii-０６６は、高い親和性(Ｋｉ＜１０ｎＭ)で、ＧＡＢＡA／α５受容体に結合し、中くらいの親和性(Ｋｉ＜５０ｎＭ)で、ＧＡＢＡA／α２及びＧＡＢＡA／α３に結合し、そして低い親和性(Ｋｉ＞７０ｎＭ)でＧＡＢＡA／α１受容体に結合する。α１受容体におけるアンタゴニスト又は逆作動薬である薬剤が、α１アゴニストによりもたらされる鎮静作用又は催眠作用を回復するために使用されうる。
【０００９】
[0008]  本発明の化合物が、少ないＧＡＢＡA型受容体のみで増加されたアゴニストの効力を示すか及び／又は１以上のイオンチャネルで選択的効力を示し、かつ不安及び癲癇の動物モデルにおいて有効であり、副作用の重症度及び／又は発症率を減少したと示されたので、それらの化合物は、中枢神経系の様々な疾患を治療及び／又は予防において有用である。そうした疾患は、広場恐怖症、パニック障害の病歴を有しない広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、社会恐怖症を含む動物及び別の恐怖症、強迫観念障害、全般不安障害、注意欠陥障害、心的外傷後及び急性ストレス性疾患を含むストレス性疾患などの不安障害、及び一般又は物質誘導性の不安障害、神経症、痙攣；偏頭痛；抑鬱性又は双極性障害、例えば単発症又は再発性主要抑鬱障害、情緒異常、Ｉ型及びII型双極性躁病、並びに気分循環症、統合失調症を含む精神病を含む。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
[0009]  この状況を考える際に、本発明によって解決される問題は、少ない副作用を有する、不安神経症、一般的不安障害、パニック疾患、恐怖症、強迫性障害、統合失調症、及び別の精神症状疾患、摂食障害、閉経期疾患、小児自閉症、及び別の疾患、並びに嘔吐の治療に使われうる薬剤を提供することである。
【００１１】
[0010]  本発明者は、繰り返された大規模の研究に従事して、上記の問題を有しない優れた薬物を開発した。本発明者は、本発明の化合物、つまり新規のベンゾジアゼピン誘導体及びその塩が、有利な薬理学的及び行動上の効果を有すること、つまり、本発明の化合物が、非常に低減されたか、又は鎮静／催眠／筋肉弛緩／失調性の副作用がない状態で、抗不安及び抗痙攣活性を示すということを発見した。
【００１２】
[0011]  本発明において記述される化合物は、Cook, et al J. Med. Chem., 1996, 39, 1928-1934において開示されるコンピューターモデリングの改変されたバージョンに基いて合成された。本明細書中に記述されるように、周知のベンゾジアゼピン薬剤の要素を修飾することによって獲得されるこれらの化合物は、上記で記述されるＧＡＢＡA／α２、ＧＡＢＡA／α３、及び又はＧＡＢＡA／α５受容体に対する増大された結合選択性を有するか、及び／又は上記の１以上のＧＡＢＡA受容体で改変された効力を有するか、及び／又は１以上のイオンチャネルで改変された選択性を有する。ラットにおける不安障害及びマウスにおける癲癇の動物モデル、及びラットにおける副作用モデルにおいて試験された化合物は、減少された副作用の重症度及び／又は発症率で、経口で活性があり、及び抗不安活性及び抗痙攣薬活性を有することが発見された。
【００１３】
[0012]  本発明の１の対象は、これらのベンゾジアゼピン誘導体又は医薬として許容される塩を、必須成分として含む薬物を同定することであり、該成分は、不安神経症、恐怖症、強迫観念障害、パニック障害、全般不安障害、統合失調症、心的外傷後ストレス症候群、抑鬱性疾患、心身症、及び別の精神症状疾患、摂食障害、閉経期疾患、小児自閉症、及び別の疾患を治療するために使われる。
【００１４】
[0013]  本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体のクラスを記述し、該誘導体は、様々なＧＡＢＡA受容体での高められた所望のアゴニスト効力を有し、そして抗不安及び抗痙攣性の効力に関して所望の行動性特性を有し、そして減少された副作用効力を有する。本発明に一致した化合物は、ＧＡＢＡA／α２、ＧＡＢＡA／α３、及びＧＡＢＡA／α５受容体でのアゴニスト効力を有する。本発明の化合物は、減少された鎮静-催眠活性で、抗不安及び抗痙攣性の効果を有する。
【００１５】
[0014]  本発明は以下の式Ｉ：
【化１】
2005525392.tif 000003
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、ＲはＨ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基が、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＯＮ(ＣＨ3)2、ＣＯＯＣＨ3、又はＣＯＯＣ2Ｈ5のうちの１である。]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。式１に従った好ましい化合物は、以下：
【化２】
2005525392.tif 000004
を含む。
【００１６】
[0015]  本発明は、別の側面において、以下の式II：
【化３】
2005525392.tif 000005
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、ＲはＨ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；及び
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式IIに従った化合物は、以下：
【化４】
2005525392.tif 000006
を含む。
【００１７】
[0016]  本発明はさらに別の側面において、以下の式III：
【化５】
2005525392.tif 000007
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、該リングは、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、ＲはＨ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；及び
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式IIIに従った化合物は、以下：
【化６】
2005525392.tif 000008
を含む。
【００１８】
[0017]
さらに、本発明は、以下の式IV：
【化７】
2005525392.tif 000009
[式中、
Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり、及び
Ａは、エトキシド又はプロポキシドである。]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式IVに従った化合物は、以下：
【化８】
2005525392.tif 000010
を含む。
【００１９】
[0018]  更なる側面において、本発明は、以下の式Ｖ：
【化９】
2005525392.tif 000011
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、アルキル、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｒ5は、分枝鎖又は直鎖のＣ1〜Ｃ4のハロゲン化又は非ハロゲン化アルキル又はメチル・シクロプロピルである]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式Ｖに従った化合物は、以下：
【化１０】
2005525392.tif 000012
【化１１】
2005525392.tif 000013
を含む。
【００２０】
[0019]  更なる別の側面において、本発明は、以下の式VI：
【化１２】
2005525392.tif 000014
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｒ6は、分枝鎖又は直鎖のＣ1〜Ｃ4のアルキル又はメチル・シクロプロピルである]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式VIに従った化合物は、以下：
【化１３】
2005525392.tif 000015
を含む。
【００２１】
[0020]  本発明は、以下の式VII：
【化１４】
2005525392.tif 000016
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；及び
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式VIIに従った化合物は、以下：
【化１５】
2005525392.tif 000017
を含む。
【００２２】
[0021]  本発明はさらに、以下の式VIII：
【化１６】
2005525392.tif 000018
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルであり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式VIIIに従った化合物は、以下：
【化１７】
2005525392.tif 000019
を含む。
【００２３】
[0022]  本発明の更なる別の側面は、以下の式IX：
【化１８】
2005525392.tif 000020
[式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式IXに従った化合物は、以下：
【化１９】
2005525392.tif 000021
を含む。
【００２４】
[0023]  本発明の更なる側面は、以下の式Ｘ：
【化２０】
2005525392.tif 000022
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｂは、Ｏ又はＮＨであり、ここで-ＢＣＨ2Ｂ-は、場合により-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}で置換される]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式Ｘに従った化合物は、以下：
【化２１】
2005525392.tif 000023
を含む。
【００２５】
[0024]  本発明はさらに、以下の式XI：
【化２２】
2005525392.tif 000024
[式中、
ｎは１又は２であり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｂは、Ｏ、ＮＨ、又は-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式XIに従った化合物は、以下：
【化２３】
2005525392.tif 000025
を含む。
【００２６】
[0025]  本発明の更なる別の側面は、以下の式XII：
【化２４】
2005525392.tif 000026
[式中、
ｎは０〜４であり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式XIIに従った化合物は、以下：
【化２５】
2005525392.tif 000027
【化２６】
2005525392.tif 000028
を含む。
【００２７】
[0026]  本発明の更なる側面は、以下の式XIII：
【化２７】
2005525392.tif 000029
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｂは、Ｏ又はＮＨであり、ここで-ＢＣＨ2Ｂ-は、場合により-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}で置換される]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式XIIIに従った化合物は、以下：
【化２８】
2005525392.tif 000030
を含む。
【００２８】
[0027]  本発明の更なる別の側面は、以下の式XIV：
【化２９】
2005525392.tif 000031
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｂは、Ｏ、ＮＨ、又は-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)- {基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。好ましい式XIVに従った化合物は、以下：
【化３０】
2005525392.tif 000032
を含む。
【００２９】
本発明の別の化合物(XV)は、以下：
【化３１】
2005525392.tif 000033
である。
【００３０】
本発明の更なる別の化合物(XVI)は、以下：
【化３２】
2005525392.tif 000034
である。
【００３１】
本発明の更なる別の化合物(XVII)は、以下：
【化３３】
2005525392.tif 000035
である。
【００３２】
本発明の別の化合物(XVIII)は、以下：
【化３４】
2005525392.tif 000036
である。
【００３３】
本発明のさらに別の化合物(XIX)は、以下：
【化３５】
2005525392.tif 000037
である。
【００３４】
本発明のさらに別の化合物(XX)は、以下：
【化３６】
2005525392.tif 000038
である。
【００３５】
本発明のさらなる化合物(XXI)は、以下：
【化３７】
2005525392.tif 000039
である。
【００３６】
[0028]  上記化合物(XV)〜(XXI)は、ＣＦ3、ＣＣｌ3、又はＣＢｒ3であるＲを有しうる。
【００３７】
[0029]  本発明の更なる側面は、医薬として許容される担体内に上記種類の化合物を含む組成物を提供する。そうした医薬として許容される担体は、当業者に周知である。
【００３８】
[0030]  本発明の別の側面は、不安の治療及び/又は予防方法を提供し、該方法は、そうした治療を必要とする患者に対し、治療有効量の上記種類の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３９】
[0031]  上記の態様において、我々は、「アルキル」によって、直鎖又は分枝鎖のハロゲン化された又はハロゲン化されない１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。我々は、「シクロアルキル」によって、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。また、上記の態様において、我々は、「環状」によって、フェニル基を選び、そして「複素環」によって２-ピリジン又は２-若しくは３-チオフェンを選ぶ。
【００４０】
[0032]  本発明の化合物は、ＧＡＢＡA受容体リガンドであり、該リガンドは、ＧＡＢＡA／α２、ＧＡＢＡA／α３及び／又はＧＡＢＡA／α５受容体での増加されたアゴニスト効力のため、抗不安薬活性を示す。本発明に従った化合物は、ＧＡＢＡA／α１受容体の少なくとも２倍、適切には少なくとも５倍、及び有利には少なくとも１０倍の、ＧＡＢＡA／α２、ＧＡＢＡA／α３、及び／又はＧＡＢＡA／α５受容体選択的効力を有する。しかしながら、ＧＡＢＡA／α２、ＧＡＢＡA／α３、及び／又はＧＡＢＡA／α５受容体に対するアゴニスト効力の点において選択的でない化合物は、本発明の範囲内に包含される。そうした化合物は、ＧＡＢＡA/α１受容体での低減された効力のため、低減された鎮静-睡眠/筋肉弛緩/失調活性を伴う抗不安薬活性を示すことにより、望ましくは、機能的選択性を示すだろう。
【００４１】
[0033]  医薬内への使用において、式(Ｉ)-(XXI)の化合物の塩は、医薬として許容される塩であるだろう。しかしながら別の塩は、本発明に従った化合物又は医薬として許容されるその塩を調製する際に、有用でありうる。本発明化合物の適切な医薬として許容される塩は、酸添加塩を含み、該塩は、例えば本発明に従った化合物の溶液を、医薬として許容される適当な酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸の溶液と混合することによって、形成された。さらに、本発明の化合物が、酸性部分を保有する場合、適切な医薬として許容されるその塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドとともに形成される塩、例えば４級アンモニウム塩を含みうる。
【００４２】
[0034]  本発明は、その範囲内に、上記の式(Ｉ)〜(XXI)の化合物のプロドラッグを含む。通常、そうしたプロドラッグは、式(Ｉ)〜(XXI)の化合物の機能的な誘導体であり、該プロドラッグは、in vivoにおいて容易に、式(Ｉ)〜(XXI)の必要とされる化合物へと変換することが可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の慣用的な方法が、例えばDesign of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.において記述される。
【００４３】
[0035]  本発明に従った化合物が、少なくとも１の不斉中心を有する場合、該化合物は、結果的にエナンチオマーとして存在しうる。本発明に従った化合物が、２以上の不斉中心を有する場合、それらはさらに、ジアステレオ異性体として存在しうる。そうした異性体の全て及びいずれの比率におけるその混合物が、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００４４】
[0036]  抗不安効力に対する前臨床試験で陽性反応によってラットにおいて示されうるように、本発明に従った化合物は、抗不安活性を示す。それ以上に、運動活性試験及びローター・パラダイムから獲得される適切な結果によって確認されうるように、本発明の化合物は、実質的に、鎮静作用及び失調作用がない。
【００４５】
[0037]  本発明に従った化合物はまた、抗痙攣活性を示しうる。このことは、げっ歯類において、ペンチレンテトラゾール誘導性癲癇を阻害する能力によって示されうる。
【００４６】
[0038]  本発明は、本発明の１以上の化合物を、医薬として許容される担体と共同して含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、又は直腸投与のための、又は吸入若しくはガス吸入による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液又は懸濁液、計量されたエアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射装置、或いは坐薬などの単位投与量形態である。本発明の化合物が、適切な量の薬剤を、連続的な様式で運搬するようにデザインされた経皮パッチへ組み込まれうるということが構想される。錠剤などの固体組成物を調製するために、活性主成分は、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第２リン酸カルシウム、又はガムなどの慣用錠剤化成分、及び別の医薬希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩に対する均質の混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を、均質というとき、活性成分は、組成物内で隅々まで等しく分散されて、組成物が容易に、等しく有効な単位投与量形態、例えば錠剤、ピル、及びカプセルへと細分化されうる。この固体の予備処方組成物は、０．１〜約５００mgの本発明の活性成分を含む、上記の単位投与量形態の型へと細分化される。典型的な単位投与量形態は、１〜１００mg、例えば１、２、５、１０、２５、５０、又は１００mgの活性成分を含む。新規の組成物の錠剤又はピルは、被膜されるか、又はそうでなければ混ぜ合わされて、延長された活性の利点を与える剤形を提供する。例えば、錠剤又はピルは、製剤内部構成要素及び製剤外部構成要素を含み、後者は前者をくるむ形態である。２の構成要素は、腸内層によって分離され、該層は、胃における消化に抵抗し、そして内部の成分を、無傷のまま十二指腸へと通過し、放出を遅らすことを可能にする。様々な材料は、そうした腸内層又は被膜に使われうる。そうした材料は、多くのポリマー酸及びポリマー酸と、セラック、セチル・アルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【００４７】
[0039]  本発明の新規組成物が組み込まれる、経口又は注射による投与目的の液体形態は、水溶液、適切な香味シロップ、水性又は油性懸濁液、及び食用油、例えば綿実油、ごま油、ココナッツ油、又はピーナッツ油を伴う香味乳濁液、並びにエリクシル及び類似の医薬品の溶媒を含む。水性懸濁液に対する適切な分散又は懸濁剤は、合成及び天然ガム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸エステル、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチンを含む。
【００４８】
[0040]  不安の治療において、適切な投与量は、１日あたり約０.０１〜２５０mg/kg、好ましくは１日あたり約０.０５〜１００mg/kg、及び特に１日あたり約０.０５〜５mg/kgである。該化合物は、１日あたり１〜４回の治療計画に基いて投与されうるか、或いは、例えば経皮パッチの使用を通した連続的原理に基いて投与されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
発明の詳細な記述
【化３８】
2005525392.tif 000040
[0041]  パラジウム触媒の存在下において、参考文献1から利用できる臭化物１をトリメチルシリアセチレン(trimethylsilyacetylene)と反応させて、トリメチルシリル・アナログ２．4,5,6を提供する。該生成物をヨウ化メチル/水素化ナトリウムでメチル化して、Ｎ-メチル・ベンゾジアゼピン ３を与える。これを、フッ化物媒介性脱ケイ素化(desilation)を行なって、４(ＱＨＩＩ-０６６)をもたらした。
【００５０】
ＱＨＩＩ-０６６の製法
[0042]  ７-トリメチルシリルアセチレノ-５-フェニル-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ]-１,４-ジアゼピン-２-オン ２．4,5,8
トリメチルシリルアセチレン(６２２.７mg、６.３４mmol)及びビス(トリ-フェニルホスフィン)-パラジウム(II)酢酸(１１８mg、０.１６mmol)を伴うトリエチル・アミン(３０ml)及びＣＨ3ＣＮ(２０ml)中の１1(１ｇ、３.１７mmol参考文献１から利用できる)の混合物を熱して窒素下で還流した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてろ過した。ろ液を吸引により濃縮し、そして残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液(３０ml)で処理し、そしてＣＨ2Ｃｌ2(３×５０ml)で抽出した。有機層を混合し、そして塩類溶液で洗浄し、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒の除去後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/Ｈｅｘａｎｅｓ：１／１)を通して精製して、３を黄色の粉末としてもたらした(７９１ｍｇ、７５％)：
【化３９】
2005525392.tif 000041
該物質を次のステップにおいて用いる。
【００５１】
[0043]  １-メチル-７-トリメチルシリルアセチレノ-５-フェニル-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ]-１,４-ジアゼピン-２-オン ３.7
０℃で、２(４８５mg、１.４６mmol)の混合物を乾燥ＴＨＦ(２０ml)中に溶解し、そしてＮａＨ(ミネラルオイル中に６０％、７０mg、１.７５mmol)をある部分における溶液へと添加した。スラリーを次に０℃で２０分間攪拌し、そしてＣＨ3Ｉ(３１１mg, ２.１９mmol)を混合液へと添加し、そして室温まで温められた。混合液を３時間室温で攪拌した後、ＴＨＦを次に減圧下で取り除いた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー[ヘキサン/ＥｔＯＡｃ(１：４)]により精製して、表題の化合物３(３０３mg、６０％)を、白色固体として与えた：
【化４０】
2005525392.tif 000042
【００５２】
[0044]  １-メチル-７-アセチレノ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ]-１,４-ジアゼピン-２-オン ４(ＱＨＩＩ-０６６).7
ＴＨＦ(３０ml)中における３(１００mg)の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＨＦ中に１M)で処理した。混合液を２０分間室温で攪拌し、次に水(３０ml)を添加した。混合液をＥｔＯＡｃ(３×３０ｍｌ)で抽出した。混合された有機抽出液を、塩類溶液で洗い、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を吸引下で取り除き、得られた残渣を洗浄カラム(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン：４/１)を通して、４(ＱＨＩＩ-０６６)を淡黄色結晶として与えた(７１mg、９０％)：
【化４１】
2005525392.tif 000043
【００５３】
【化４２】
2005525392.tif 000044
【００５４】
[0045]  水素化ナトリウムの存在下で、臭化物１をジエチルホスホロクロリデートと反応させて、続いてエチル・イソシアノアセテートを添加してエステル５を与えた。通常の条件下で、エステル５をトリメチルシリルアセチレノ化合物６(ＸＬｉＸＨｅＩＩ-０４８)へと変換した(Ｐｄ-媒介性、ヘック型カップリング).8。６をフッ化物で処理して、表題の化合物７(ＸＨｅＩＩ-０５３)を与えた。
【００５５】
ＸＨｅ-ＩＩ-０５３の製法
[0046]  エチル８-ブロモ-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ５．
該ベンゾジアゼピン５を４５％の収率で、文献の手順2と同じ１1から白色固体.２として得た。
【化４３】
2005525392.tif 000045
【００５６】
[0047]  エチル８-トリメチルシリルアセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート  ６(ＸＬｉＸＨｅＩＩ-０４８).4,5,8
トルエン(２０ml)及び無水ＴＥＡ(５０ｍｌ)の混合溶媒系において、臭化物５(０.３ｇ、０.７３mmol)、トリメチルシリルアセチレン(０.１４３ｇ、１.４６mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム-(II)アセテート(５５mg、０.０７３mmol)の混合液を熱して、アルゴン下で還流した。還流で１２時間攪拌後、混合液を室温まで冷却し、そして形成された沈殿をろ過で取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液(２０ｍｌ)で処理して、ＣＨＣｌ3で抽出した(３×２５ｍｌ)。混合された抽出液を、塩類溶液で洗浄し、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)で精製して、６(ＸＬｉＸＨｅＩＩ-０４８)を白色固体(０.２９ｇ、９３％)として与えた。同じ手順６(ＸＬｉＸＨｅＩＩ-０４８)に沿って、該ベンゾジアゼピンを４５％の収率で２から獲得した：
【化４４】
2005525392.tif 000046
【００５７】
[0048]  エチル8-アセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-α][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ７(ＸＨｅＩＩ-０５３).7
ＴＨＦ(１５ｍｌ)中の６(ＸＬｉＸＨｅＩＩ-０４８)溶液(０.１７ｇ、０.４１mmol)をＢｕ4ＮＦ・Ｈ2Ｏ(０.１６ｇ、０.６２ｍｍｏｌ)で処理した。得られた混合液を、室温で３０分間攪拌し、その後混合液をＨ2Ｏ(１０ml)に加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×２５ｍＬ)。混合された有機抽出液を、塩類溶液(２５ｍｌ)で洗い、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣を洗浄カラム(シリカゲル、ＥｔｏＡｃ)により精製して７(ＸＨｅＩＩ-０５３)(０．１２ｇ、８５％)を、白色固体として与えた：
【化４５】
2005525392.tif 000047
【００５８】
【化４６】
2005525392.tif 000048
[0049]  参考文献１から利用できる臭化物１をジ-４-モルフォリノ-ホスフフィン酸塩化物と攪拌して、次にアセチルヒドラジドを添加することによって、トリアゾロ-ベンゾジアゼピン８を与えた。該物質８．は、ヘック-型カップリング反応にかけて、リガンド９を与えた。スキーム３に示されるように、フルオリド・アニオンと攪拌して、該アナログを１０(ＸＬｉ２７０)へ変換した。
【００５９】
ＸＬｉ２７０の製法
[0050]  ８-ブロモ-１-メチル-６-フェニル-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ[４,３-ａ][１,４]ベンゾジアゼピン ８.3
乾燥ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の１1溶液(１ｇ、３.０７mmolの７-ブロモ-５-フェニル-１,４-ベンゾジアゼピン-２-オン)を、氷水浴中で冷却し、そして一部において、６０％の分散溶液の水素化ナトリウム(１５２.２mg)を添加した。２０分後、ジ-４-モルフォリニルホスフィン酸塩化物3(９４３.９mg、４.７６mmol)を、０℃で添加し、そしてこれを３０分間攪拌し、そして室温へと温めた。混合液を１．５時間攪拌した。この混合液に、乾燥ブタノール(５ml)中のアセチルヒドラジド(５２１.９mg、７.１４mmol)の溶液を添加し、そして室温で１０分間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させて、そして残渣をブタノール(１０ml)中に溶解し、そして熱して５時間還流した。減圧下でブタノールを取り除き、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2(５０ml)と水(５０ml)との間で分画した。水層をＣＨ2Ｃｌ2によって抽出した(３×３０ml)。混合された有機層を塩類溶液で洗浄した(３０ml)。有機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、そして溶媒を吸引下で取り除いた。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して純粋な８(５３９.５mg(４０％収率)]を白色固体として提供した。
【化４７】
2005525392.tif 000049
【００６０】
[0051]  ８-トリメチルシリルアセチレニル-１-メチル-６-フェニル-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ[４,３-ａ][１,４]-ベンゾジアゼピン ９．4,5,8(ＸＬｉ２６９)
ＥｔＮ3(５ml)及びＣＨ3ＣＮ(８ml)の混合溶媒系中の８(８-ブロモ-１-メチル-６-フェニル-４-Ｈ-ｓ-トリアゾロ-[４,３-ａ][１,４]ベンゾジアゼピン、３００mg、０.８５mmol)、トリメチルシリルアセチレン(２０８.５mg、２.１２mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)アセテートの混合液を、熱して窒素下で還流した。還流で６時間攪拌した後、混合液を室温へと冷却した。混合液を減圧下で濃縮し、そしてＨ2Ｏ(３０ml)を添加した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2(３×５０ml)で抽出した。混合された抽出液を塩類溶液で洗い、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＨ/ＥｔＯＡｃ)により精製して、ベンゾジアゼピン９(１８５mg、収率６０％)を、白色固体として与えた：
【化４８】
2005525392.tif 000050
【００６１】
[0052]  ８-アセチレニル-１-メチル-６-フェニル-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ[４,３-ａ][１,４]ベンゾジアゼピン １０(Ｘｌｉ-２７０).7
乾燥ＴＨＦ(２０ml)中の９[トリメチルシリルアセチレニル-１-メチル-６-フェニル-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ-[４,３-ａ]-[１,４]-ベンゾジアゼピン(１０６.４mg、０.２８８mmol)]を、Ｂｕ4ＮＦ(ＴＨＦ中に1.0Ｍ、112.8mg、０.４３１mmol)で処理した。得られた混合液を室温で５分間攪拌し、その後混合液をＨ2Ｏ(１０ml)に加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で(３×２５ml)で抽出した。混合された有機抽出液を塩類溶液(２５ml)で洗浄し、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣をＥｔＯＡｃから結晶化して、ベンゾジアゼピン１０(ＸＬｉ２７０)(６６.８mg、収率８０％)を白色固体として提供した：
【化４９】
2005525392.tif 000051
【化５０】
2005525392.tif 000052
【００６２】
【化５１】
2005525392.tif 000053
[0053]  スキーム４に例示されるように、７-ブロモ-２'-フルオロベンゾジアゼピン１２(参考文献１から利用できる)を、水素化ナトリウム及びジエチルホスホロクロリデートと反応させて、これに続きエチル・イソシアノアセテートを添加することによって、ベンズイミダゾ・中間体１３ (ＪＹＩ-０３２),2を提供した。ヘック型カップリング反応８において、該物質をトリメチルシリルアセチレンと熱して、トリメチルシリル・アナログ１４(ＪＹＩ-０３８)を提供した。フルオリド・アニオンで処理する際に、シリル基を１４から取り除いて、最高の収率で１５、ＸＨｅＩＩ-０５３の２'フルオロ・アナログを与えた。
【００６３】
製法：
[0054]  エチル８-ブロモ-６-(２'フルオロフェニル)-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-α][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート １３(ＪＹＩ-０３２).
ＴＨＦ(５０ml)中の、１２1(７.０ｇ、２１.０mmol)の溶液を氷水中で冷却し、そして水素化ナトリウム(１.０g、２５.２mmol)を１部において加えた。３０分後、ジエチル・ホスホロクロリデート(５.６２ｇ、３１.５mmol)を滴下して加え、そして得られた溶液を３０分間氷浴中で冷やしながら連続して攪拌した。３０分間氷浴冷却で攪拌されたＴＨＦ(１０ml)中のエチル・イソシアノアセテート(４.２２ｇ、２５.２mmol)及び水素化ナトリウム(１.１７ｇ、２９.４mmol)の溶液を、カニューレを通してゆっくり加えた。さらに冷却しながら３０分間攪拌した後、反応混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を次にＨ2Ｏ(１０ml)に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×５０ml)。混合された有機抽出液を塩類溶液(２×５０ml)で洗浄し、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：２/１)により精製して、白色固体として１３(ＪＹＩ-０３２、５.２g、５８％)を産生した：
【化５２】
2005525392.tif 000054
【００６４】
[0055]  エチル８-トリメチルシリルアセチレニル-６-(２'-フルオロフェニル)-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]-イミダゾ[１,５-α][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート １４(ＪＹＩ-０３８].
ＣＨ3ＣＮ(８０ml)と無水トリエチルアミン(５０ml)混合溶媒系中の、１３(ＪＹＩ-０３２、１．４０g、３.３mmol)、トリメチルシリルアセチレン(０.６５g、６.６mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)アセテート(０.２５g、０.３３mmol)の混合液を熱してアルゴン下で還流した。２時間の還流で攪拌後、混合液を室温まで冷却し、そして形成された沈殿をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮して、そして残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液(４０ml)で処理し、そしてＣＨＣｌ3(３×５０ml)で抽出した。混合された有機抽出液を、塩類溶液で洗い(２×２０ml)、そして(Ｎａ2ＳＯ4)で乾燥した。減圧下で溶媒を取り除いた後に、残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：３/１)により精製して、白色固体として１４(ＪＹＩ-０３８、１.２ｇ、８２％)を与えた。
【化５３】
2005525392.tif 000055
【００６５】
[0056]  ８-アセチレノ-６-(２'フルオロフェニル)-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-α][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート １５(ＪＹ-ＸＨＥ-０５３).
ＴＨＦ(５ml)中の１４(ＪＹＩ-０３８、８０mg、０.１８mmol)の溶液をＢｕ4ＮＦ(ＴＨＦ中の０.５ml、１.０Ｍ溶液)で処理した。得られた混合液を室温で５分間攪拌し、その後混合液をＨ2Ｏ(５ml)に添加し、そしてＥｔＯＡｃ(３×１０ml)で抽出した。混合された有機抽出液を塩類溶液で洗浄し(２×１０ml)、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)で精製して、１５(ＪＹ-ＸＨＥ-０５３、６７mg、８０％)を白色固体として与えた：
【化５４】
2005525392.tif 000056
【００６６】
【化５５】
2005525392.tif 000057
[0057]  ７-ブロモ-２'-フルオロベンゾジアゼピン １２を水素化ナトリウム及びジ-４-モルフォリニルホスフィン酸塩化物と攪拌し、続いて酢酸ヒドラジドを添加することにより、公表された手順3に従って、スキーム５において例示されるようにトリアゾロベンゾジアゼピン１６(ＪＹＩ-７３)を提供した。この化合物１６は、トリメチルシリルアセチレンとのパラジウム媒介性ヘック型カップリング反応8を行って、８-トリメチルシリルが置換されたアナログ１７(ＪＹＩ-７２)を与える。１７からシリル基を取り除くことは、８-アセチレノ・トリアゾロベンゾジアゼピン１８(ＪＹＩ-７０)を与えた。
【００６７】
製法：
[0058]  ８-ブロモ-１-メチル-６-(２'フルオロフェニル)-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ[４,３-α][１,４]ベンゾジアゼピン １６(ＪＹＩ-７３)
ＴＨＦ(５０ml)中の、１２(ＪＹＩ-０３２、７.０ｇ、２１.０mmol)の溶液を氷水中で冷却し、そして水素化ナトリウム(０.７２g、１８mmol)を１部において加えた。１時間後、ジ-４-モルフォリニルホスフィン酸塩化物(４.８４ｇ、２２.５mmol)を加え、そして得られた溶液を２時間室温で連続して攪拌した。この混合液に対して、ｎ-ＢｕＯＨ(２０ml)中の酢酸ヒドラジド(２.４７ｇ、３０mmol)溶液を加えて、室温で１５分間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をｎ-ＢｕＯＨ中に溶解し、そして熱して２時間還流した。ｎ-ブタノ-ルを蒸発させて、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2と塩類溶液との間で分画した。ＣＨ2Ｃｌ2の層を乾燥させて、そして減圧下で取り除き、その後残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)により精製して、白色固体として１６(ＪＹＩ-７３、２.２g、４０％)を与えた：
【化５６】
2005525392.tif 000058
【００６８】
[0059]  ８-トリメチルシリルアセチレニル-１-メチル-６-(２'-フルオロフェニル)-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ[４,３-α][１,４]-ベンゾジアゼピン １７(ＪＹＩ-７２).
ＣＨ3ＣＮ(８０ml)及び無水トリエチルアミン(５０ml)の混合溶媒系中の１６(ＪＹＩ-７３、１.４０g、３.８mmol)、トリメチルシリルアセチレン(０.６５g、６.６mmol)、及び、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテートの混合液を、熱してアルゴン下で還流した。還流で６時間攪拌した後、混合液を室温へと冷却し、そして形成された沈殿をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(４０ml)で処理し、そしてＣＨＣｌ3(３×５０ml)で抽出した。混合された有機抽出液を塩類溶液で洗い(２×１０ml)、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)により精製して、１７(ＪＹＩ-７２、１.１５g、７７％)を、灰色固体として産生した：
【化５７】
2005525392.tif 000059
【００６９】
[0060]  ８-アセチレノ-１-メチル-６-(２'-フルオロフェニル)-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ[４,３-α][１,４]ベンゾジアゼピン １８(ＪＹＩ-７０)
ＴＨＦ(２０ml)中の１７(ＪＹＩ-７２、２.０g、５mmol)を、Ｂｕ4ＮＦ(ＴＨＦ中の４ｍｌ、１.０Ｍ)で処理した。得られた混合液を、室温で５分間攪拌し、その後混合液をＨ2Ｏ(２０ml)に加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した(３×５０ｍＬ)。混ぜられた有機層を、塩類溶液で洗い(２×１５ml)、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔｏＡｃ/ＭｅＯＨ：１００/１)により精製して１８(ＪＹＩ-７０、１.１g、７０％)を淡黄色固体として与えた：
【化５８】
2005525392.tif 000060
【化５９】
2005525392.tif 000061
【００７０】
【化６０】
2005525392.tif 000062
[0061]  ２-アミノ-５-ブロモ-２'-クロロベンゾフェノン１９を、単純な開始物質、４-ブロモアニリン及び塩化２-クロロベンゾイルから、文献9における改良された条件に従って獲得した。参考文献１から利用できるベンゾジアゼピン２０を水素化ナトリウム及びジ-４-モルフォリノホスフィン酸塩化物と攪拌し、続いてアセチルヒドラジドを添加してトリアゾロベンゾジアゼピン２１(ｄｍ-II-９０).3を与えた。リガンド２２(ＸＬｉ-ＪＹ-ＤＭＨ-ＴＭＳ)は、２１(ｄｍ-II-９０)をトリメチルシリルアセチレン.4,7,8とヘック・カップリング反応することによって獲得される。スキーム６において示される様に、フルオリド・アニオンと攪拌して、化合物をアセチレン２３(ＸＬｉ-ＪＹ-ＤＭＨ)7へと変換した。
【００７１】
[0062]  ２-アミノ-５-ブロモ-２'-クロロベンゾフェノン １９.9
コンデンサー及び温度計を装備した２-Ｌフラスコ中に、２-クロロベンゾイル塩化物(１７７ml、１.４mol)を０℃まで氷水浴で冷却し、そして４-ブロモアニリン(１００g、０.５８mol)を冷却された溶液へと加えた。混合液を１２０℃まで熱して、そしてＴＬＣによる分析(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４)が、４-ブロモアニリンを消費したことを示すまで、この温度で１時間維持した。溶液を１６０℃まで熱し、そして無水ＺｎＣｌ2(９５ｇ、０.７０mol、炎で乾燥された)を一部に加えた。温度を１９５℃まで増加し、そしてこの温度で３時間、泡が出現しなくなるまで攪拌を維持した。混合液を２０分間還流で維持し、混合液を１２０℃まで冷却し、そしてＨＣｌ水溶液(１２％３５０ml)をゆっくり滴下して加えた。混合液を２０分間還流で維持し、その後水層を注ぎ除いた。このＨＣｌ水溶液を用いる手順を４回繰り返した。次に水(３５０ml)を加え、そして混合液は、２０分間還流して、次に水を注ぎ除いた。この手順は、固体がもはや塊ではなくなるまで、数回繰り返した。次にＨ2ＳＯ4(７２％、７００ml)を残渣に加え、そして混合液を熱して、反応混合液が均一の暗色の溶液になるまで、約１時間還流した。熱酸溶液を攪拌しながら、氷水の混合液へと注いだ。得られた沈殿をろ過し、そして固体のｐＨ値が約６になるまで、多量の冷水で洗った。固体を次に冷水中に懸濁し、そしてＮａＯＨ水溶液(４０％、２９０ml)を慎重に加えた。得られた混合液を２時間攪拌した。固体をろ過し、そして冷水で洗った。冷水中の固体の懸濁液を、約ｐＨ＝３になるまで、Ｈ2ＳＯ4(４０％)の滴下により慎重に調節した。残存の固体をろ過し、そして水で洗って中性にした。黄色固体１９(６６.１g、３７.０％)を乾燥し、そして更なる精製なしに次のステップにおいて直接使った。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)σ６.４９(ｓ,ｂｒ,２Ｈ)、６.６５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８２Ｈｚ)、７.２６-７.８(ｍ,６Ｈ).
【００７２】
[0063]  ８-ブロモ-５-(２'-クロロフェニル)-１-メチル-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ[４,３-ａ]-１,４-ベンゾジアゼピン ２１(ｄｍ-II-９０).3
乾燥ＴＨＦ(２５０ml)中のベンゾジアゼピン２０溶液(２０g、５７mmol、参考文献１から利用できる)を-５℃まで冷却し、そして６０％の分散溶液の水素化ナトリウム(３.６６g、９２mmol)を一部に添加した。攪拌しながら混合液を室温まで温めて、そして攪拌を室温で泡が出現しなくなるまで続けた。懸濁液を-５°間で冷却し、その後ジ-４-モルフォリニルホスフィン酸塩化物(２１.８g、８６mmol)を添加し、そしてこの混合液を３０分間攪拌し、そして室温まで温めた。混合液をさらに１．５時間攪拌した。次に該混合液に、ブタノール(６０ml)中のアセチルヒドラジド(９.４２g、１１４mmol)を加え、そして室温で１０分間攪拌を続けた。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をブタノール(１００ml)中に溶解し、そして２時間還流した。ブタノールを減圧下で取り除き、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2(２００ml)とＨ2Ｏ(１００ml)との間で分画した。水層を４回抽出し、そして有機層を混合した。有機層を塩類溶液で洗浄し、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をＥｔＯＡｃ-Ｅｔ2Ｏから結晶化して、純粋なトリアゾロベンゾジアゼピン２１(ｄｍ-II-９０、１４g、６３.２％)を、黄色固体として提供した。
【化６１】
2005525392.tif 000063
【００７３】
[0064]  ８-トリメチルシリルアセチレニル-５-(２'クロロフェニル)-１-メチル-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ-[４,３-ａ]-１,４-ベンゾジアゼピン ２２(ＸＬｉ-ＪＹ-ＤＭＨ-ＴＭＳ).4,7,8
２１(７.７５ｇ、２０mmol)、アセトニトリル(６００ml)、トリエチルアミン(５００ml)、及びビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)アセテート(１.２g、１.６mmol)の混合物を脱気した。トリ-メチルシリルアセチレン(５.６５ml、４０mmol)を次に加え、そして溶液を再び脱気した。溶液を次に熱して、ＴＬＣによる分析が、開始物質が消滅したことを示すまで、４時間還流した。混合液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏ(５０ml)とＥｔＯＡｃ(２×２００ml)との間で分画した。混合された有機層を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させた(Ｎａ2ＳＯ4)。残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3)により精製して、白色固体としてトリメチルシリル・アナログ２２(ＸＬｉ-ＪＹ-ＤＭＨ-ＴＭＳ、３g、３７％)を与えた。
【化６２】
2005525392.tif 000064
【００７４】
[0065]  ８-アセチレノ-５-(２'-クロロフェニル)-１-メチル-４Ｈ-ｓ-トリアゾロ-[４,３-ａ]-１,４-ベンゾジアゼピン ２３(ＸＬｉ-ＪＹ-ＤＭＨ).7
ＴＨＦ(２５０ml)中のベンゾジアゼピン２２(１.２５g、３１mmol)の溶液を３０℃にまで冷却し、そしてＢｕ4ＮＦ/ｘＨ2Ｏ(０.９７g、３７mmol)で処理した。混合液を５分間攪拌した後、ＴＬＣによる分析(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ４：１)は、開始物質が消滅したことを示した。水(７０ml)を次に加え、そして混合液は室温まで温めた。混合液を次にＥｔＯＡｃ(２×２００ml)で抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣をエチル・エーテル、酢酸エチル、及びクロロホルムで連続的に洗浄した。乾燥後、表題の化合物２３(ＸＬｉ-ＪＹ-ＤＭＨ)を白色固体として獲得した(１.０ｇ、９７.３％)：
【化６３】
2005525392.tif 000065
【００７５】
【化６４】
2005525392.tif 000066
[0066]  エステル ３７(ｄｍ-II-３０)、３８(dm-II-３３)、及び４１(ｄｍ-II-２０)を、項目[0067]に記述される一般的な手法に従って、開始酸及び種々のアルコールそれぞれから調製された。通常の条件下(Ｐｄ-媒介性、ヘック型カップリング)4,7,8(スキーム７)で、臭化物３７をトリメチルアセチルエニル化合物３９(ｄｍ-II-３５)へと変換した。
【００７６】
[0067]  エステルの一般的な調製方法
ＤＭＦ(１０ml/mmol Ｓ.Ｍ.)中に酸を溶解し、そしてＣＤＩ(１.２ｅｑ)を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、続いてアルコール(１０ｅｑ)及びＤＢＵ(１ｅｑ)を加えた。ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ、４：１)により決定されるとき、全ての開始物質が消失するまで、攪拌を維持した。反応混合液を次に水を加えることにより失活させた。沈殿された固体をろ過し、そしてエチル・エーテルで洗浄した。それは、エステル３８に対して、シリカゲル又は中性酸化アルミニウム上のフラッシュ・クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)によって精製された。
【００７７】
[0068]  トリフルオロエチル８-ブロモ-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ３７(ｄｍ-II-３０)
酸２７及び２,２,２-トリフルオロエタノールからの白色固体(６９.１％)：
【化６５】
2005525392.tif 000067
【００７８】
[0069]  トリクロロエチル８-ブロモ-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ３８(ｄｍ-II-３３)
酸２７及び２,２,２-トリクロロエタノールからの白色固体(９０.０％)：
【化６６】
2005525392.tif 000068
【化６７】
2005525392.tif 000069
【００７９】
[0070]  トリフルオロエチル８-トリメチルシリルアセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ３９(ｄｍ-II-３５).
【化６８】
2005525392.tif 000070
【００８０】
[0071]  トリフルオロエチル８-アセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼ-ピン-３-カルボキシレート ４１(ｄｍ-II-２０).
酸４０及び２,２,２-トリフルオロエタノールからの白色固体：
【化６９】
2005525392.tif 000071
【００８１】
【化７０】
2005525392.tif 000072
[0072]  臭化物１を水素化ナトリウムの存在下で、ジエチルホスホロクロリデートと反応させ、続いてｔ-ブチル・イソシアノアセテートを添加することにより、エステル４２を提供する。これをトリメチルシリルアセチレノ化合物４３へと通常の条件下(Ｐｄ-媒介性、ヘック型カップリング).8で変換した。４３をフッ化物と処理することは、表題の化合物４４を与えた。
【００８２】
ＸＬｉ２２５の製法
[0073]  ｔ-ブチル８-ブロモ-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ-[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ４２
このベンゾジアゼピン４２を文献手順2と類似の方法によって、１1から収率４０％で、白色固体として得た。４２(ＸＬｉ２２３)：
【化７１】
2005525392.tif 000073
【００８３】
[0074]  ｔ-ブチル-８-トリメチルシリルアセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]-ジアゼピン-３-カルボキシレート ４３(ＸＬｉ２２４)4,5,8
ＣＨ3ＣＮ(１５ml)及び無水ＴＥＡ(２５ml)の混合溶媒系中の臭化物４２(１g、２．２８mmol)、トリメチルシリルアセチレン(５５９g、５.６９mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート(５５ｍｇ、０.０７３mmol)の混合液を、熱してアルゴン下で還流した。還流で６時間攪拌した後、混合液を室温へと冷却し、そして形成された沈殿をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２０ml)で処理し、そしてＣＨＣｌ3(３×２５ml)で抽出した。混合された抽出液を塩類溶液で洗い、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)により精製して、４３(ＸＬｉ２２４)を白色固体として与えた(７１０mg、６８．９％)。
【化７２】
2005525392.tif 000074
【００８４】
[0075]  ｔ-ブチル８-アセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-a][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ４４(ＸＬｉ２２５).7
ＴＨＦ(１５ml)中の４３(１２８ｇ、０.２８１mmol)溶液をＢｕ4ＮＦ・Ｈ2Ｏ(１００.０４mg、０.３８mmol)で処理した。得られた混合液を、室温で５分間攪拌し、その後混合液をＨ2Ｏ(１０ml)に加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１５ｍＬ)。混ぜられた有機抽出液を、塩類溶液(１５ｍｌ)で洗い、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣を洗浄カラム(シリカゲル、ＥｔｏＡｃ)により精製して４４(ＸＬｉ２２５)(９２mg、８５.４％)を、白色固体として与えた：
【化７３】
2005525392.tif 000075
【００８５】
【化７４】
2005525392.tif 000076
[0076]  ７-ブロモ-２'-フルオロベンゾジアゼピン１３をＥｔＯＨ中の２Ｎ水酸化ナトリウムで加水分解し、そして１Ｎ ＨＣｌを加えることでｐＨ４に酸性化して、酸４５を与えた。エステル１３から得られた酸をＤＭＦ中のＣＤＩと攪拌し、続いてトリフルオロエタノール及びＤＢＵと攪拌することによってエステル４６(ＪＹＩ-０４９)を提供した。この物質４６を、ヘック型カップリング反応8においてトリメチルシリルアセチレンと熱して、トリメチルシリルアナログ４７(ＪＹＩ-０５３)を提供した。フッ化化テトラブチルアンモニウムと処理する際に、シリル基を４７から取り除いて４８(ＪＹＩ-０５９)を７０％の収率で与えた。
【００８６】
製法：
[0077]  ８-ブロモ-６-(２'-フルオロフェニル)-４Ｈ-ベンゾ-[ｆ]イミダゾ[１,５-α][１,４]ジアゼピン-３-カルボン酸 ４５．
エステル１３(１.０g、２.３６mmol)をＥｔＯＨ(８０ml)中に溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ水溶液(８ml)を溶液へと加えた。混合液を室温で４時間攪拌した。減圧化でＥｔＯＨを取り除いた後に、溶液を冷却した。ｐＨ値を、１Ｎ ＨＣｌを滴下で加えることにより４に調節した。混合液をろ過し、そして固体を冷水及びエチルエーテルで洗った。固体を乾燥して４５(０.９６g、９７％)を白色固体として与えた：
【化７５】
2005525392.tif 000077
【００８７】
[0078]  トリフルオロエチル-８-ブロモ-６-(２'-フルオロフェニル)-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-α][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ４６(ＪＹＩ-０４９)
カルボン酸４５(０.８９ｇ、２.２３mmol)を乾燥ＤＭＦ(２０ml)中に溶解し、その後ＣＤＩ(０.７２g、４.４５mmol)を室温で加え、混合液を１２時間攪拌した。ＤＭＦ(１ml)中のトリフルオロエタノール(０.４９ml、６.６８mmol)及びＤＭＦ(１ml)中のＤＢＵ(０.３７ml、２.４５mmol)を混合液に加え、攪拌を一晩続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ・ゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：３/１)により精製して、４６(ＪＹＩ-０４９、０.８１ｇ、７６％)を白色固体として与えた。
【化７６】
2005525392.tif 000078
【化７７】
2005525392.tif 000079
【００８８】
[0079]  トリフルオロエチル-８-トリメチルシリルアセチレニル-６-(２'-フルオロフェニル)-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-α][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ４７(ＪＹＩ-０５３)
ＣＨ3ＣＮ(２５ml)及び無水トリエチルアミン(２５ml)の混合溶媒系中の臭化物４６(ＪＹＩ-０４９、４８２mg、１.０mmol)、トリメチルシリルアセチレン(０.２８ml、２.０mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート(７５mg、０.１mmol)の混合液を、熱してアルゴン下で還流した。還流で１２時間攪拌した後、混合液を室温へと冷却し、そして形成された沈殿をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(４０ml)で処理し、そしてＣＨＣｌ3(３×１００ml)で抽出した。混合された抽出液を塩類溶液で洗い(２×５０ml)、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：３/１)により精製して、４７(ＪＹＩ-０５３、３６０mg、７６％)を灰色固体として与えた：
【化７８】
2005525392.tif 000080
【００８９】
[0080]  トリフルオロエチル-８-アセチレノ-６-(２'-フルオロフェニル)-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ-[１,５-α][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ４８(ＪＹＩ-０５９)
ＴＨＦ(１５ml)中の４７(ＪＹＩ-０５３、４７５mg、１.０mmol)溶液を、Ｂｕ4ＮＦ(ＴＨＦ中の２ml、１.０M溶液)で処理した。得られた混合液を室温で５分間攪拌し、その後混合液をＨ2Ｏ(５ml)に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０ml)。混合された有機抽出液を塩類溶液(２×１０ml)で洗浄し、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除き、そして残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、４８(ＪＹＩ-０５９、２９９mg、収率７０％)を淡黄色固体として与えた：
【化７９】
2005525392.tif 000081
【００９０】
【化８０】
2005525392.tif 000082
[0081]  エチル・アミド・オキシム(５９.５mg、０.６７６mmol)を、窒素下無水ＴＨＦ(１５ml)中の粉末化４Å分子ふるい(７５mg)の攪拌懸濁液に加えた。混合液を室温で１０分間攪拌したのち、ＮａＨ(ミネラルオイル中に純度６０％を２７mg、０.６７６mmol)を混合液へ加えた。混合液をさらに３０分間攪拌し、ＴＨＦ(２０ml)中の前述のエステル７(ＸＨｅII-０５３、１２０mg、０.３３８mmol)溶液を加えた。得られた混合液を熱して８時間還流した。これを室温まで冷却し、その後酢酸(４０.６mg、０.６７６mmol)を加えた。溶液を１０分間攪拌した後に、混合液をセライト(celite)を通してろ過した。ろ液をＣＨ2Ｃｌ2(５０ml)で希釈し、そして水、塩類溶液で洗浄し、乾燥した(Ｋ2ＣＯ3)。減圧下における溶媒の蒸発は、淡黄色の固体を与え、該固体はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製され(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、２：３)て、５１を白色固体(ＰＳ-Ｉ-２６、５２mg、４０％)として与えた。
【化８１】
2005525392.tif 000083
【００９１】
[0082]  化合物４９(ＰＳ-Ｉ-２７)を、[0085]において使用される類似の製法により、５(ｄｍ-Ｉ-７０)から４７％の収率で、白色固体として得た：
【化８２】
2005525392.tif 000084
【００９２】
[0083]  アセトニトリル(３０ml)中の化合物４９(ＰＳ-Ｉ-２７、０.５g、１.１５mmol)懸濁液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート(０.０８６g、０.１１５mmol)を加えた。溶液を脱気し、そしてトリメチルシリルアセチレン(０.３３ml、２.３mmol)を加えた。混合液を熱して、還流し、そして一晩攪拌した。溶媒を取り除いた後に、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び塩類溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：３)により精製して、トリメチルシリル・アナログ５０(ＰＳ-Ｉ-２８、３８０mg、７３％)を、淡黄色固体として与えた。mp：１９３-１９４℃；
【化８３】
2005525392.tif 000085
【００９３】
【化８４】
2005525392.tif 000086
[0084]  参考文献９及び１０から利用できる臭化物２０をパラジウム触媒の存在下でトリメチルシリアセチレンと反応させて、トリメチルシリル・アナログ５２を提供する。該生成物を、メチル・ヨウ素/水素化ナトリウムでメチル化して、Ｎ-メチル・ベンゾジアゼピン５４(ＸＬｉ３５１)を与える。これをフッ化物媒介性脱シリル化に使用して、５３(ＸＬｉ３５０)及び５５(ＸＬｉ３５２)を与えた。
【００９４】
ＸＬｉ３５０及びＸｌｉ３５２の製法
[0085]  ７-トリメチルシリルアセチレノ-５-フェニル-(２'クロロフェニル)１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ]-１,４-ジアゼピン-２-オン ５２(ＸＬｉ３４３).4,5,8
トリメチル-シリルアセチレン(１２６mg、１.２８mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート(６４.３mg、０.０８６mmol)を伴うトリエチルアミン(１０ml)及びＣＨ3ＣＮ(１６ml)中の参考文献９及び１０から利用できる２０1(５００mg、１.４３mmol)の混合液を熱して、窒素下で還流した。６時間後、反応混合液を室温まで冷却し、そしてろ過した。ろ液を吸引下で濃縮し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１５ml)と処理し、そしてＣＨ2Ｃｌ2(３×２０ml)で抽出した。有機層を混合し、塩類溶液で洗浄しそして乾燥させた(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン：１/１)を通して精製して、５２を、黄色粉末として与えた(３１０mg、５９％)：
【化８５】
2005525392.tif 000087
【００９５】
[0086]  ７-アセチレノ-５-フェニル-(２'-クロロフェニル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ]-１,４-ジアゼピン-２-オン ５３(ＸＬｉ３５０).7
ＴＨＦ(３０ml)中の５２(１５０mg、０.４０８mol)の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＨＦ中に１Ｍ)と処理した。混合液を室温で２０分間攪拌し、次に水(３０ml)を加えた。混合液を次にＥｔＯＡｃ(３×３０ml)で抽出した。混合された有機抽出液を塩類溶液で洗浄し、そして(Ｎａ2ＳＯ4)上で乾燥した。溶媒を吸引下で取り除き、得られた残渣をウォッシュカラム(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン：４/１)に通して、５５を淡黄色結晶として与えた(１１０mg、９５.２％)；
【化８６】
2005525392.tif 000088
【００９６】
[0087]  １-メチル-７-トリメチルシリルアセチレノ-５-フェニル-(２'クロロフェニル)-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ]-１,４-ジアゼピン-２-オン ５４(ＸＬｉ３５１).7
５２(３００mg、０.８２mmol)を乾燥ＴＨＦ(４０ml)中に０℃で溶解し、ＮａＨ(ミネラルオイル中に６０％、５０mg、１.２５mmol)を溶液の一部に加えた。スラリーを次に２０分間０℃で攪拌し、そしてＣＨ3Ｉ(１３９mg、０.９８mmol)を混合液へ加え、そして混合液を室温まで暖めた。混合液を３時間室温で攪拌した後、ＴＨＦを次に減圧下で取り除いた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー[ヘキサン/ＥｔＯＡｃ(１：４)]により精製して、表題の化合物５４(２６０mg、８３％)を、白色固体として提供した。
【化８７】
2005525392.tif 000089
【００９７】
[0088]  １-メチル-７-アセチレノ-５-フェニル-(２'-クロロフェニル)-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ]-１,４-ジアゼピン-２-オン ５５(ＸＬｉ３５２)：7
ＴＨＦ(３０ml)中の５４(１００mg、０.２６２)の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＨＦ中に１Ｍ)で処置した。混合液を室温で２０分間攪拌し、次に水(３０ml)を加えた。混合液を次にＥｔＯＡｃ(３×３０ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を,塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させた(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を吸引下で取り除き、そして得られた残渣を洗浄カラム(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン：４/１)に通して、５５を淡黄色結晶として与えた(７１mg、９０％)：
【化８８】
2005525392.tif 000090
【００９８】
【化８９】
2005525392.tif 000091
[0089]  ７-トリメチルシリルアセチレノ-５-(２'-フルオロフェニル)-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ]-１,４-ジアゼピン-２-オン ５６(ＪＹＩ-５５). 
ＣＨ3ＣＮ(６０ml)と無水トリエチルアミン(４０ml)の混合溶媒系中の、臭化物１２(１.６g、５.０mmol)、トリメチルシリルアセチレン(３.０ml、２１.０mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)アセテート(３７５mg、０.５mmol)の混合液を熱してアルゴン下で還流した。還流で３時間攪拌後、混合液を室温まで冷却し、そして形成された沈殿をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液(１００ml)で処理し、そしてＣＨＣｌ3(３×２００ml)で抽出した。混合された有機抽出液を塩類溶液で洗い(２×１００ml)、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後に、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：２/１)により精製して、灰色固体として５６(ＪＹＩ-５５、７９４mg、４７％)を与えた：
【化９０】
2005525392.tif 000092
【００９９】
[0090]  ７-アセチレノ-５-(２'-フルオロフェニル)-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ]１,４-ジアゼピン-２-オン ５７(ＪＹＩ-６０).
ＴＨＦ(２００ml)中の５６(ＪＹＩ-５５、７００mg、２.０mmol)の溶液をＢｕ4ＮＦ(ＴＨＦ中の２ml、１.０Ｍ溶液)で処理した。得られた混合液を室温で５分間攪拌し、その後混合液をＨ2Ｏ(５ml)に加え、そしてＥｔＯＡｃ(３×１０ml)で抽出した。混合された有機抽出液を塩類溶液で洗浄し(２×１０ml)、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：２/１)で精製して、５７(ＪＹ-６０、４００mg、７２％)を淡黄色固体として与えた：
【化９１】
2005525392.tif 000093
【０１００】
【化９２】
2005525392.tif 000094
[0091]  文献11に従って、２-アミノ-５-イオド-ベンゾフェノンをｐ-イオドニトロベンゼン及びフェニルアセトニトリルから調製した。２-アミノ-５-クロロ-ベンゾフェノンは、Acrosから市販されている。ベンゾジアゼピン６０を水素化ナトリウムの存在下でジエチルホスホロクロロリデートと反応させ、続いて、スキーム１３に示されるように、エチル・イソシアノアセテートを加えて、エステル６２(Ｈｚ１２０)を提供した。
【０１０１】
[0092]  エチル８-イオド-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ６２.
乾燥ＴＨＦ(３６ml)中のベンゾジアゼピン６０(３g、８.３mmol)を０℃まで冷却し、そして６０％の分散溶液の水素化ナトリウム(０.７g、１７.４mmol)を１部に加えた。混合液を攪拌しながら室温まで暖めて、そして攪拌を室温で、泡が発生しなくなるまで続けた。懸濁液を０℃にまで冷却し、その後ジエチルホスホロクロリデート(２.２９g、１３.３mmol)を加え、そして混合液を３０分間攪拌し、そして室温まで温めた。混合液をさらに１.５時間攪拌した。別のフラスコで、ミネラルオイル中における６０％の分散溶液の水素化ナトリウム(０.７０ｇ、１７.４mmol)を乾燥ＴＨＦ(３６ml)中に加え、そして０℃まで冷却した。エチル・イソシアノアセテート(１.１３g、９.９４mmol)を加え、そして泡が発生しなくなるまで、攪拌を続けた。この混合液を上記混合液へと０℃で移した。混合液を次に室温で６時間攪拌し、そしてＨＯＡｃ(３.２ml)で失活させた。混合液をＥｔＯＡｃ(２００ml)とＨ2Ｏ(５０ml)との間で分画した。有機層を塩類溶液で洗浄しそして乾燥させた(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を減圧下で取り除いた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４、１：１、４：１)によって精製して、エステル６２(Ｈｚ１２０)を、淡褐色固体として４３％の収率で提供した。
【化９３】
2005525392.tif 000095
【化９４】
2005525392.tif 000096
【０１０２】
[0093]  エチル８-クロロ-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ６３.
このエステル６３を６１から５２％の収率で、[0092]において使用される類似の手順で得た。
【化９５】
2005525392.tif 000097
【０１０３】
【化９６】
2005525392.tif 000098
[0094]  ６-ブロモ-２-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[２,３-ｄ]-１,３-オキサジン-４-オン ６４.
２-アミノ-５-ブロモ安息香酸(５g、２３.１mmol)を塩化ベンゾイル(２３７ml、２.０４mol)と１４０℃で３時間処理した。反応混合液を室温まで冷却し、形成された結晶をろ過により収集し、そしてヘキサンで洗浄して、６４を淡褐色の針状晶として提供した(６.８g、９７％)：
【化９７】
2005525392.tif 000099
【０１０４】
[0095]  ４-ブロモ-２-(２'-チエニルカルボニル)-Ｎ-ベンゾイルアニリン ６６及びビス-(２'チエニル)-[５-ブロモ-２-(Ｎ-ベンゾイル)-アミノ]フェニルメタノール ６５
ベンゾ-ザジノン(benzo-xazinone)６４(５.０g、１６.６mmol)を乾燥ＴＨＦ(２５０ml)中に溶解し、-７８℃で４５分間冷却した。２-チエニルリチウム(ＴＨＦ中の１８.２１mlの１Ｍ溶液)を３５分かけて滴下して加え、そして反応液を-７８℃で１.２時間攪拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液(２５ml)及びＥｔ2Ｏ(３０ml)を次に加えた。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、及び乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、１：０、４９：１、２０：１、１１：１、５：１)を通して精製し、６６を黄色結晶として提供し、６５をアルコールとして提供した。
【化９８】
2005525392.tif 000100
【０１０５】
[0096]  ５-ブロモ-２-(２'-チエニルカルボニル)アニリン ６７.
アミド６６(２g、６３５mmol)をＥｔＯＨ(１５０ml)中に溶解し、そして２０％ＮａＯＨ溶液(３０ml)を加えた。混合液を熱して、５時間還流し、そしてＥｔＯＨを減圧下で取り除いた。混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を混合し、塩類溶液及び乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)で洗った。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣を洗浄カラム(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：１１：１〜４：１)に通して洗浄して６７を淡黄色固体として提供した：
【化９９】
2005525392.tif 000101
【０１０６】
[0097]  ４-ブロモ-２-(２'-チエニルカルボニル)-Ｎ-ブロモアセチルアニリン ６８.
チエニルアニリン６７(３.３g、１１.７mmol)及びＮａＨＣＯ3(２.９g、３４.５mmol)を乾燥ＣＨＣｌ3(１８０ml)中に懸濁し、０℃まで冷却した。乾燥ＣＨＣｌ3(３０ml)中の臭化ブロモアセチル(１.１２ml、１２.９mmol)溶液を０℃で２０分かけて滴下で加え、そして混合液を３時間室温で攪拌した。次にＣＨＣｌ3溶液をＮａＨＣＯ3(５％)で洗浄しそして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。ＣＨＣｌ3を減圧下で取り除き、そしてＥｔ2Ｏをフラスコに加えた。溶液を超音波処理し、そしてろ過して、６８を軽い固体として提供した。
【化１００】
2005525392.tif 000102
【０１０７】
[0098]  ７-ブロモ-５-(２'チエニル)-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン ６９(ＪＣ１８４).
ブロモアセチル・アミド６８(０.２３６g、０.５８６mmol)をＭｅＯＨ(５０ml)中の無水アンモニア飽和溶液中に溶解し、そして混合液を熱して６時間還流した。ＭｅＯＨを減圧下で取り除いた後、ＥｔＯＡｃを残渣に加えた。溶液を超音波処理し、次にろ過して６９(ＪＣ１８４)を、軽い固体として提供した。ＭＳ(ＥＩ) m/e (相対強度) 322 (M+, 54), 320(M+, 53), 294(100), 292(98), 211(24), 185(31), 140(21).  物質を直接次のステップで用いた。
【０１０８】
[0099]  ７-トリメチルシリルアセチレニル-５-(２'-チエニル)-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン ７０(ＪＣ２０７).
ＣＨ3ＣＮ(２０ml)及びＥｔ3Ｎ(３０ml)における６９(１ｇ、３.１２mmol)の混合液を脱気及び熱して、窒素下で還流した。次にビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)アセテート(０.２６g、０.３４７mmol)を素早く加えて、続いてＴＭＳアセチレン(０.７６g、７.７８mmol)を加えた。混合液を攪拌で４時間還流し、そして溶媒を減圧下で取り除いた。水(２５ml)及びＥｔＯＡｃ(２５ml)を残渣へと加え、そして混合液をセライトに通してろ過し、有機金属種を取り除いた。ろ液を次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を混合し、塩類溶液で洗い、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：１１：１、５：１)を通して精製して、７０(ＪＣ２０７)を、淡黄色固体として提供した：mp: 198.5-201℃; MS (EI) m/e (相対強度) 338(M+,68), 337(M+,28), 310(100), 295(13), 161(13), 147(33), 105(17).  該物質を直接次のステップにおいて使用する。
【０１０９】
[0100]  ７-アセチレニル-５-(２'-チエニル)-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン ７２(ＪＣ２０８).
ＴＨＦ(３０ml)中の７０(１５０mg、０.４５７mmol)溶液をフッ化テトラブチルアンモニウムで０℃５分間処理した。水(２０ml)を続いて加えて反応を失活させ、そしてＴＨＦを減圧下で取り除いた。残っている水溶液を次にＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を混合し、塩類溶液で洗浄し、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を取り除く際、Ｅｔ2Ｏを残渣へ加えて、それを超音波処理し、そして次にろ過して表題の化合物７２(ＪＣ２０８、１１１mg、９１％)を象牙色の固体として提供した： mp: 214-216℃; MS(EI) m/e (相対強度) 266(M+, 61), 265(M+, 30), 238(100), 237(49), 210(13), 209(10), 164(6), 153(7), 139(7).この物質を次のステップにおいて使用した。
【０１１０】
[0101]  １-Ｎ-メチル-７-トリメチルシリルアセチレニル-５-(２'-チエニル)-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン ７１(ＪＣ２０９).
チオフェア(Thiophere)７０(５００g、１.５２mmol)を０℃の乾燥ＴＨＦ(２５ml)中に溶解し、そしてＮａＨ(ミネラルオイル中に６０％、７６mg、１.５０mmol)を溶液の一部に加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌した後、ＭｅＩ(０.１４ml、２.２５mmol)を加え、そして氷浴を室温まで暖めた。混合液を３時間攪拌し、そしてＴＨＦを減圧下で取り除いた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、８：１、４：１)に通して精製して、表題の化合物７１(ＪＣ２０９)を白色固体として提供した。
【化１０１】
2005525392.tif 000103
【０１１１】
[0102]  １-Ｎ-メチル-７-アセチレノ-５-(２'-チエニル)-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ][
１,４]ジアゼピン ７３(ＪＣ２２２).
７２(ＪＣ２０８)を調製する同じ製法を７３(ＪＣＣ２２２)に適用し、そしてとても薄い褐色の固体を得た：
【化１０２】
2005525392.tif 000104
【０１１２】
[0103]  エチル８-ブロモ-６-(２'-チエニル)-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ７４(ＪＣ２１７)．
乾燥ＴＨＦ(３０ml)をベンゾジアゼピン６９(１.２７g、３.９６mmol)を含むフラスコへと加え、そして溶液を０℃に冷却し、そしてＮａＨ(ミネラルオイル中に６０％、０.１９１g、４.７６mmol)を素早く加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌し、そして次に氷浴から移してさらに１時間室温で攪拌した。ＣｌＰＯ(ＯＥｔ)2(１.０６g、６.３５mmol)を加える前に、混合液を再び０℃に前冷却した。氷浴が室温まで温まるように、溶液をさらに３時間攪拌した。同時に、乾燥ＴＨＦ(１０ml)をＮａＨ(ミネラルオイル中に６０％、０.２２９g、５.７２mmol)を含む第二フラスコへと加えた。第二混合液を０℃に冷却した後に、ＣＮＣＨ2ＣＯ2Ｅｔを滴下で加えて、そして溶液を０℃で３０分間攪拌続けた。両方の反応混合液を再び０℃に前冷却した後に、２つの溶液をＡｒ下でカニューレを通して混合し、そして溶液を室温で一晩攪拌した。反応を氷水で失活させ、そしてＥｔＯＡｃをで抽出して、そして、混ぜられた有機層を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ４：１、１：１、１：３)を通して精製し、表題の化合物７４(ＪＣ２１７)を象牙色の固体として提供した(５００mg、収率３０％)：
【化１０３】
2005525392.tif 000105
【０１１３】
[0104]  エチル８-トリメチルシリルアセチレニル-６-(２-チエニル)-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ７５(ＪＣ２２０)．
７０(ＪＣ２０７)の調製と同じ製法を、７５(ＪＣ２２０)に適用し、象牙色の固体を得た：
【化１０４】
2005525392.tif 000106
【化１０５】
2005525392.tif 000107
【０１１４】
[0105]  エチル８-アセチレノ-６-(２'-チエニル)-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１，５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシレート ７６(ＪＣ２２１)
７２(ＪＣ２０８)を調製と同じ製法を、７６(ＪＣ２２１)に適用し、象牙色の固体を得た：
【化１０６】
2005525392.tif 000108
【０１１５】
【化１０７】
2005525392.tif 000109
【化１０８】
2005525392.tif 000110
[0106]  ベンゾジアゼピン１を３-クロロペルオキシ安息香酸(ｍＣＰＢＡ)で酸化して、７７を形成し、続いてメチルアミンを加えることにより、アミジン７８を与えた。Ｎ-オキシド７８を、パラジウム触媒の存在下でトリメチルシリアセチレンと反応させてトリメチルシリル・アナログ７９(Ｈｚ１４６)を提供し、スキーム１５に示されるように該アナログをフッ化物媒介性の脱シリル化に使用して、８０(Ｈｚ１４７)を与えた。関連する経路において、臭化物８１をトリメチルシリルアセチレン８２(Ｈｚ１４１)へ変換した。このアナログを、次に、mＣＰＢＡで標的７９(Ｈｚ１４６)へと変換するか、或いはフッ化物で処理することにより重要な標的(Ｈｚ１４８)へ変換する(スキーム１６)。
【０１１６】
[0107]  ７-ブロモ-４-オキシ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン ７７．
臭化物１(１.８８g、５.９５mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(５０ml)中に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ(７７％最大)(１.７６g)を室温で加えた。反応混合液を一晩攪拌した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2(８０ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液(５０ml)、水(５０ml)、及び塩類溶液(４０ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、そして濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)により精製して、化合物７７を９０％の収率で白色固体として与えた。
【化１０９】
2005525392.tif 000111
【０１１７】
[0108]  (７-ブロモ-４-オキシ-５-フェニル-３Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-イル)-メチル-アミン ７８.
メチルアミン(５０ml、ＴＨＦ中に２Ｍ)を１００ml丸底フラスコ中の７７(１.９g、５.７mmol)へ加えた。混合液を０℃に冷却し、その後ＴｉＣｌ4(０.５４g、２.８６mmol)を滴下で加えた。反応混合液を室温まで温めて、４時間攪拌した。混合液を水(５ml)で失活し、ＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、そして希釈ＮＨ4ＯＨで洗浄した。有機層を水、塩類溶液で洗い、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除いた後に、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１０：１)により精製して、８６％の収率で、白色固体として７８を提供した。
【化１１０】
2005525392.tif 000112
【０１１８】
[0109]  (７-トリメチルシリルアセチレニル-４-オキシ-５-フェニル-３Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-イル)-メチル-アミン  ７９(Ｈｚ１４６).
トリメチルシリルアセチレニル・アナログ７９(Ｈｚ１４６)を５８％の収率で、７８から、[0047]において使用された同じ手順で、淡灰色の固体として得た。
【化１１１】
2005525392.tif 000113
【０１１９】
[0110]  (７-アセチレニル-４-オキシ-５-フェニル-３Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-イル)-メチル-アミン ８０(Ｈｚ１４７).
７-アセチレノ標的８０を９０％の収率で、７９から、[0048]において使用された同じ手順で、淡黄色の固体として得た。
【化１１２】
2005525392.tif 000114
【０１２０】
[0111]  (７-ブロモ-５-フェニル-３Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-イル)-メチル-アミン ８１(Ｈｚ１３５).
臭化物８１を７０％の収率で、１から、[0106]において使用された同じ手順で、白色固体として得た。
【化１１３】
2005525392.tif 000115
【化１１４】
2005525392.tif 000116
【０１２１】
[0112]  (７-トリメチルシリルアセチレニル-５-フェニル-３Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-イル)-メチル-アミン ８２(Ｈｚ１４１).
トリメチルシリルアセチレニル・アナログ８２(Ｈｚ１４１)を７３％の収率で、８１から、[0047]において使用された同じ手順で、淡黄色の固体として得た。
【化１１５】
2005525392.tif 000117
【０１２２】
[0113]  (７-アセチレニル-４-オキシ-５-フェニル-３Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-イル)-メチルアミン ８３(Ｈｚ１４８).
７-アセチレノ・アナログ８３(Ｈｚ１４８)を９２％の収率で、８２から、[0048]において使用された同じ手順で、白色固体として得た。
【化１１６】
2005525392.tif 000118
【０１２３】
【化１１７】
2005525392.tif 000119
[0114]  ＥｔＯＨ(３８ml)-Ｈ2Ｏ(１６ml)中の７-ブロモ-１,３-ジヒドロ-５-フェニル-２Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-チオン  ８４15(１.６g、４.８３mmol)、グリシン(１.８１g、２４.２mmol)、及びＮａ2ＣＯ3(１.８４g、１７.４mmol)の懸濁液を還流で５時間攪拌し、水(１００ml)に注ぎ、そして次にろ過して残った少量の７-ブロモ-１,３-ジヒドロ-５-フェニル-２Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-オンを取り除いた。ろ液をＣＨＣｌ3で抽出した。ＣＨＣｌ3抽出液を捨て、水層を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調節し、そして次にＣＨＣｌ3で抽出した(３×２５ml)。ＣＨＣｌ3溶液の蒸発は、純粋な酸８５(１.２g、６７％)を黄色固体として与えた。酸８５(３５０mg、０.９４１mmol)を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(１０ml)中に懸濁し、そしてＤＣＣ(２２３mg、１.０８mmol)を加えた。得られた懸濁液を４０℃で２時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。懸濁液をろ過し、そして溶液を吸引下で取り除いて、８-ブロモ-２,４-ジヒドロ-６-フェニル-１Ｈ-イミダゾ[１,２-ａ][１,４]ベンゾジアゼピン-１-オン３を褐色油として与えた。環状生成物８６(約２５０mg)を乾燥ベンゼン(６ml)中に溶解し、ジメチルホルムアミド・ジエチルアセタール(１３０mg、０.８８３mmol)及びトリエチルアミン(８９mg、０.８８３mmol)を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、そして溶媒を吸引下で取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃ-ＭｅＯＨから再結晶化して８７(２００mg、７０％)を与えた。乾燥トルエン(５ml)中における８７(１８０mg、０.４４０mmol)の溶液を１-メチル・ピペラジン(１ml)で処理し、そして熱して５時間還流した。吸引下で溶媒を取り除き、ＣＨ2Ｃｌ2-Ｅｔ2Ｏから結晶化されたガムを与えて、８８(ＰＳ-Ｉ-３５、１４６mg、７２％)を与えた。
【化１１８】
2005525392.tif 000120
【０１２４】
[0115]  アセトニトリル(４ml)及びトリエチルアミン(３ml)中の化合物８８(ＰＳ-Ｉ-３５、１４０mg、０.３０２mol)の懸濁液に対し、ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)アセテート(２２.６mg、０.０３mmol)を加えた。溶液を脱気し、そしてトリメチルシリルアセチレン(０.１ml、０.７mmol)を添加した。混合液を熱して還流し、そして一晩攪拌した。吸引下で溶媒を取り除いた後に、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ3の飽和水溶液及び塩類溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Ｎａ2ＣＯ3)、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９：１)により精製してトリメチルシリル・アナログ８９(ＰＳ-Ｉ-３６、１００mg、６９％)を、淡黄色固体として与えた。mp＞250℃；
【化１１９】
2005525392.tif 000121
【０１２５】
[0116]  ＴＨＦ(１５ml)中のトリメチルシリル・アナログ８９(ＰＳ-Ｉ-３６、６５mg、０.１３５mmol)の溶液を、テトラブチルアンモニウム・フッ化水素(４５mg、０.１７５mmol)と、-５℃で５分間攪拌した。この後、Ｈ2Ｏ(５ml)を溶液へ加えて、反応を失活させ、そして低温で１時間半攪拌を続けた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し(３×４０ml)、そして有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いた後に、エチル・エーテルを残基へと加えて、固体を沈殿させた。混合液をろ過し、そして固体をＣＨＣｌ3-Ｅｔ2Ｏ(約１：１５)で洗浄して、アセチル標的９０(ＰＳ-Ｉ-３７、４０mg、７３％)を提供した。
【化１２０】
2005525392.tif 000122
【０１２６】
【化１２１】
2005525392.tif 000123
[0117]  エステル５(ｄｍ-I-７０)から得られる酸２７を、ＤＭＦ中のＣＤＩと攪拌し、続いて１,３-プロパンジオール及びＤＢＵと攪拌することにより９１(ＤＭＨ-Ｄ-０７０、ｄｍ-Ｉ-７０のダイマー)を提供した。これをトリメチルシリルアセチレニル化合物９２(ＤＭＨ-Ｄ-０４８、ＸＬｉＸＨｅ０４８のダイマー)へと、通常の条件下(Ｐｄ-媒介性、ヘック型カップリング)4,7,8で変換した。スキーム１８7において示されるように、ビスアセチレン９３(ＤＭＨ-Ｄ-０５３、ＸＨｅII-０５３のダイマー)は、トリメチルシリル化合物９２をフルオリド・アニオンで処理することにより容易に獲得された。
【０１２７】
[0118]  ８-ブロモ-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１，５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシル酸 ２７
エステル５(２ｇ)をＥｔＯＨ(５０ml)中に溶解し、そして水酸化ナトリウム水溶液(１０ml、２Ｎ)を溶液へと加えた。混合液を熱して、三十分間還流した。減圧下で、ＥｔＯＨを取り除いた後、溶液を冷却した。１０％ＨＣｌ水溶液を滴下して加えることにより、ｐＨ値を４に調節した。混合液をろ過し、そして固体を水及びエチル・エーテルで洗った。固体を乾燥して２７(１.８g、９６.６％)を提供した。
【化１２２】
2005525392.tif 000124
【０１２８】
[0119]  １,３-ビス(８-ブロモ-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシ)プロピル・ジエステル ９１(ＤＭＨ-Ｄ-０７０)
カルボキシル酸２７(２g、５.２mmol)をＤＭＦ(２０ml)中に溶解し、その後ＣＤＩ(１.０２g、６.３mmol)を室温で加えて、そして混合液を２時間攪拌した。次に１,３-プロパンジオール(０.１９ml、２.６mmol)及びＤＢＵ(０.７８ml、５.２mmol)を混合液へ加え、そして攪拌は一晩続けられた。次に反応溶液を、氷-水浴で冷却して、その後、水を加えて固体を沈殿させた。物質をさらにシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(勾配溶出、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ  ２０：１、１５：１、１０：１)によって精製して、ビスブロミド９１(ＤＭＨ-Ｄ-０７０)を白色固体として提供した(１.３ｇ、６１.９％)：ｍｐ187.5-189℃；
【化１２３】
2005525392.tif 000125
【０１２９】
[0120]  １,３-ビス(８-トリメチルシリルアセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]-ジアゼピン-３-カルボキシ)プロピル・ジエステル ９２(ＤＭＨ-Ｄ−０４８).4,7,8
アセトニトリル(５０ml)及びトリエチルアミン(６５ml)中のビスブロミド９１(１.００５g、１.２５mmol)懸濁液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート(０.１５g、０.２mmol)を加えた。溶液を脱気し、そしてトリメチルシリルアセチレン(０.７ml、５mmol)を加え、その後に再び脱気した。混合液を熱して、還流し、そして一晩攪拌した。溶媒を減圧下で取り除いた後に、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、水で洗浄した。３-メルカプトプロピルの機能を持たせたシリカゲル(０.６ｇ)を、有機層に加え、そして攪拌を１時間続けた。シリカゲル/Ｐｄ複合体を、ろ過により取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出勾配、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ、２０：１、１５：１、１０：１)により精製して、ビストリメチルシリルダイマー９２(ＤＭＨ-Ｄ-０４８、６８０mg、６０.８％)を白色固体として与えた。
【化１２４】
2005525392.tif 000126
【化１２５】
2005525392.tif 000127
【０１３０】
[0121]  １,３-ビス(８-アセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシ)プロピル・ジエステル ９３(ＤＭＨ-Ｄ-０５３).7
ＴＨＦ(７０ml)中のビストリメチルシリル・ダイマー９２(３３０mg、０.４mmol)の溶液を、テトラブチルアンモニウム・フッ化水素(２５０mg、０.９６mmol)と-７８℃で５分間攪拌した。この後、Ｈ2Ｏ(３５ml)を溶液へ加えて反応を失活し、そして攪拌を低温で１時間半続けた。溶液を、ＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出し、そして有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いた後、エチル・エーテルを残渣へ加えて、固体を沈殿させた。混合液をろ過し、固体ＣＨＣｌ3-Ｅｔ2Ｏ(約１：１５)で洗浄し、ビスアセチレニル・ダイマー９３(ＤＭＨ-Ｄ-０５３、２２０mg、８０％)を黄色固体として獲得した：
【化１２６】
2005525392.tif 000128
【０１３１】
【化１２７】
2005525392.tif 000129
[0122]   それぞれ、ダイマーＤＭＨ-Ｄ-０７０、ＤＭＨ-Ｄ-０４８、及びＤＭＨ-Ｄ-０５３のアナログである、５-炭素結合ビスブロミド９４(ｄｍ-II-２６)、ビス-トリメチルシリルアセチレニル・ダイマー９５(ｄｍ-II-４１)、及びビスアセチレン・ダイマー９６(ｄｍ-II-９７)は、ダイマー９１(ＤＭＨ-Ｄ-０７０)、９２(ＤＭＨ-Ｄ-０４８)、及び９３(ＤＭＨ-Ｄ-０５３)を調製するために使用した同じ条件下で、１,３-プロパンジオールの代わりに、１,５ペンタンジオールを用いることにより、酸２７から調製された。
【０１３２】
[0123]  １,５-ビス(８-ブロモ-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシ)ペンチル・ジエステル ９４(ｄｍ-II-２６).
【化１２８】
2005525392.tif 000130
【０１３３】
[0124]  １,５-ビス(８-トリメチルシリルアセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]-ジアゼピン-３-カルボキシ)ペンチル・ジエステル ９５(ｄｍ-II-４１).
【化１２９】
2005525392.tif 000131
【０１３４】
[0125]  １,５-ビス(８-アセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシ)ペンチル・ジエステル ９６(ｄｍ-III-９７).
【化１３０】
2005525392.tif 000132
【０１３５】
【化１３１】
2005525392.tif 000133
[0126]  ダイマーの水溶性を改良するため、酸素を含む５-原子が結合したダイマー９７(ｄｍ-III-９３)、９８(ｄｍ-II-９４)、及び９９(ｄｍ-III-９６)、を設計し、そしてダイマーＤＭＨ-Ｄ-０７０、ＤＭＨ-Ｄ-０４８、及び９３ＤＭＨ-Ｄ-０５３を調製するために使用される同じ条件下で、各々、１,３-プロパンジオールをジエチレン・グリコールに置き換えることにより、酸２７から調製した(スキーム２０)。
【０１３６】
[0127]  ビス(８-ブロモ-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシ)ジエチレン・グリコール・ジエステル ９７(ｄｍ-III-９３).
【化１３２】
2005525392.tif 000134
【０１３７】
[0128]  ビス(８-トリメチルシリルアセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]-ジアゼピン-３-カルボキシ)ジエチレン・グリコール・ジエステル ９８(ｄｍ-III-９４).
【化１３３】
2005525392.tif 000135
【０１３８】
[0129]  ビス(８-アセチレニル-６-フェニル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボキシ)ジエチレン・グリコール・ジエステル ９８(ｄｍ-III-９６).
【化１３４】
2005525392.tif 000136
【０１３９】
【化１３５】
2005525392.tif 000137
[0130]  ベンゾジアゼピン１００(ブロマゼパム)16,17を、パラジウム触媒の存在下でトリメチルシリアセチレンと反応させて、トリメチルシリル・アナログ１０１(Ｈｚ１５７)を提供した。該アナログをヨウ化メチル/水素化ナトリウムでメチル化して、アナログ１０２(Ｈｚ１５８)を与える。これをフッ化物媒介性脱シリル化にかけて、アナログ１０３(Ｈｚ１６０)を達成する。
【０１４０】
[0131]  ７-トリメチルシリルアセチレニル-５-ピリジン-２-イル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(Ｈｚ１５７).
トリメチルシリルアセチレニル・アナログ１０１(Ｈｚ１５７)を、[0047]において使用される類似の製法によって、１００から７６％の収率で、薄灰色固体として獲得した。
【化１３６】
2005525392.tif 000138
【０１４１】
[0132]  ７-トリメチルシリルアセチレニル-1-メチル-５-ピリジン-２-イル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(Ｈｚ１５８).
トリメチルシリルアセチレニル・アナログ１０２(Ｈｚ１５８)を、[0048]において使用される類似の製法によって、１０１から７４％の収率で、薄灰色固体として獲得した。
【化１３７】
2005525392.tif 000139
【０１４２】
[0133]  ７-アセチレニル-1-メチル-５-ピリジン-２-イル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(Ｈｚ１６０).
７-アセチレノ・アナログ１０３(Ｈｚ１６０)を、[0048]において使用される類似の製法によって、１０２から６３％の収率で、薄灰色固体として獲得した。
【化１３８】
2005525392.tif 000140
【０１４３】
【化１３９】
2005525392.tif 000141
[0134]  ベンゾジアゼピン１００(ブロマゼパム)を、ジエチルホスホロクロリデートと反応させて、続いてエチル・イソシアノアセテートを加えて、エステル１０４を提供した。これを、次にパラジウム触媒の存在下でトリメチルシリアセチレンと反応させて、トリメチルシリル・アナログ１０５(Ｈｚ１６５)を提供した。該アナログをフッ化物媒介性脱シリル化にかけて、アナログ１０６(Ｈｚ１６６)を与えた。
【０１４４】
[0135]  ８-トリメチルシリルアセチレニル-６-ピリジン-２-イル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボン酸エチル・エステル １０５(Ｈｚ１６５).
トリメチルシリアセチレニル・アナログ１０５(Ｈｚ１６５)を、[0047]において使用される類似の製法によって、１０４から７３％の収率で、白色固体として獲得した。
【化１４０】
2005525392.tif 000142
【０１４５】
[0136]  ８-アセチレニル-６-ピリジン-２-イル-４Ｈ-ベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,５-ａ][１,４]ジアゼピン-３-カルボン酸エチル・エステル １０６(Ｈｚ１６６).
７-アセチレノ・アナログ１０６(Ｈｚ１６６)を、[0048]において使用される類似の製法によって、１０５から９８％の収率で、白色固体として獲得した。
【化１４１】
2005525392.tif 000143
【０１４６】
[0137]  本発明の範囲に収まる幾つかの例示の化合物は、以下に記載される：
[0138]  一般的に、Ｃ(７)がアセチレン置換基又はトリメチルシリル・アセチレン置換基で置換される５-フェニル-様置換基を有するいずれかの１,４-ベンゾジアゼピン、或いは、Ｃ(８)(アルパルゾラム番号系)で対応する置換基を有する６フェニル基を有するいずれかのトリアゾロ・ベンゾジアゼピン。例えば、我々は、ジアゼパム、アルプラゾラム、メダゾラム、及びトリアゾラムのアナログ(および別の関連化合物)であって、Ｃ(７)又はＣ(８)置換基がアセチレン又はトリメチルシリルアセチレン置換基で置換されるアナログに構造的に関するベンゾジアゼピンのいずれかを特許請求する。
【化１４２】
2005525392.tif 000144
【０１４７】
[0139]  一般的に、我々は、Ｘ'＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、及び又はＲ''＝ＣＨ2、イソプロピル、ｔ-ブチル、イソキサゾールである、１〜４上の全てのアナログを企図する。また、Ｒ＝ｔ-ブチル、イソプロピル、シクロプロピルである、Ｒ-Ｃ≡Ｃ-の全てのアナログもまた企図される。Ｃ(７)又はＣ(８)における１,４-ベンゾジアゼピン又は関連するトリアゾロ-１,４-ベンゾジアゼピン内のハロゲン原子を置換することが、既知の薬剤に比べて、かなり減少された鎮静/催眠/筋肉弛緩活性を伴うか、又はある場合では鎮静催眠活性を伴わない抗不安活性をもたらすということを、我々は信じる。
【０１４８】
【化１４３】
2005525392.tif 000145
【化１４４】
2005525392.tif 000146
【化１４５】
2005525392.tif 000147
【化１４６】
2005525392.tif 000148
【化１４７】
2005525392.tif 000149
【化１４８】
2005525392.tif 000150
【０１４９】
実験方法
ラットの状況不安モデル
[0140]  オスのスプログ-ダーレイ(Sprague-Dawley)ラット、重量１８０g〜２００gを、Charles River Laboratories(Wilmington, MA)から購入した。定温(２１±２℃)及び定湿度(５０±１０％)で維持された飼育室内で、宙吊り針金・ケージ中で、ラットを個々に飼育した。部屋は、１日あたり１２時間照明をつけた(０６００ｈに点灯する)。研究の間中、ラットは自由に餌及び水にありつけた。行動試験を０６００と１３００時との間で行った。試験：Takahashi et al.,(1989)により最初に記述された防御的退薬手法(Difensive Withdrawal procedure)の修正を行った。試験装置は、角から４０センチのところに開いた末端を有して１の壁に対して縦に配置されるシリンダー状の電流が流れるチャンバー(長さ１４cm、直径１０cm)を含む、開放系の不透明のプレキシグラス(長さ１０6cm×幅９２cm×高さ５０cm)からなった。開放系を、６０ワットの白熱球により照らし、変電器によって２３luxに調節し、シリンダーへの進入を判別した。ラットは、試験の前に連続５〜６日間毎日約１分の間、背表面を静かにさすることによって扱いに慣れさせた。この不慣れな環境において調査行動の試験を始めるために、各ラットをシリンダー内に入れ、シリンダーを床に固定した。訓練された観察者(処置の割り当てを知らない)により、隣室でビデオモニターを通して、行動を１５分間評価した。シリンダーへの潜伏対シリンダーからの出現は、開放系へ４本の足全てをおくことによって定義され、各ラットについて記録された。各ラットを試験した後、プレキシグラス・チャンバー及びシリンダーを、１.０％氷酢酸で洗浄して、嗅覚の手がかりが次の試験されるラットの行動に影響することを妨げた。薬剤投与：全ての薬剤は、行動試験の２０〜６０分前に、PO投与された。データー分析：結果を平均値±１ＳＥＭとして表した。全てのデーターを分散分析(ＡＮＯＶＡ)にかけて、続いて、適切なところで、フィッシャーの最小有意差検定(Kirk,1968)を用いて個々の平均値を比較した。有意差レベルをＰ＜０．０５に設定した。
【０１５０】
ペンチレンテトラゾール誘導性癲癇からの保護
[0141]  実験時に２０〜２２gの重量であるオスＣＦ１マウスを、Charles River Laboratories(Wilmington, MA)から購入した。ペンチレンテトラゾール(Sigma Chemical Co.)を１２５mg/kg ｓ.ｃ.で投与した。ペンチレンテトラゾールの投与後３０分、６０分における生存動物数を記録した。薬剤投与：全ての薬剤を、ペンチレンテトラゾールの投与の６０分前に、ＰＯで投与した。データー分析：死から保護された動物の割合としてデーターを示した。データーをカイ２乗統計量によって分析した。有意差レベルを、Ｐ<０.０５に設定した。
【０１５１】
電気ショック誘導性癲癇からの保護
[0142]  実験時に２０〜２２gの重量であるオスＣＦ１マウスを、Charles River Laboratories(Wilmington, MA)から購入した。Ugo Basile ECT, Unit7801癲癇装置(Ugo Basile, Italy)及び０.９％生理食塩水に浸した角膜電極を用いて電気ショックを行なう。マウスは、３０mAのショックを0.3秒間受けた。薬物投与：電気ショック投与の６０分前に、実験化合物をＰＯで投与した。データー分析：データーを、癲癇発作の後肢伸筋構成要素から保護される動物の割合として示す。データーをカイ２乗統計量によって分析した。有意差レベルをＰ＜０.０５に設定した。
【０１５２】
ラットの開放系歩行運動活性
[0143]  実験開始時に重量２５０〜２９０gであるオスのスプログ-ダーレイ・ラットをCharles River Laboratories(Wilmington, MA)から購入した。一定温度(２１±２℃)及び一定湿度(５０±１０％)で維持された飼育室内で４の群で動物を飼育した。飼育室は、１日あたり１２時間照明をつけた(０６００ｈに点灯する)。ラットは自由に餌及び水にありつけた。試験装置は、２.５cm離れ、床から２.５cm上の配置された１６の光線の阻害を検出するデジスキャン活動モニター(Omenitech Electronics, Columbus, OH)を装備したプレキシグラス・チャンバー(４２×４２×３０cm)からなる。水平方向の活動性を６０分間モニターした。薬剤投与：行動試験の２０〜６０分前に、全ての薬剤をＰＯで投与した。データー分析：結果を、平均値±１ＳＥＭとして示した。全てのデーターを分散分析(ＡＮＯＶＡ)にかけ、続いて適切なところにおいて、フィッシャーの最小有意差検定(Kirk, 1968)を用いて個々の平均値比較をした。有意差レベルをＰ＜０．０５に設定した。
【０１５３】
ラットのロータロッド成績
[0144]  実験開始時に重量１８０〜２００gであるオススプログ-ダーレイ・ラットをCharles River Laboratories(Wilmington, MA)から購入した。一定温度(２１±２℃)及び一定湿度(５０±１０％)で維持された飼育室内で４の群で動物を飼育した。飼育室は、１日あたり１２時間照明をつけた(０６００ｈに点灯する)。ラットは自由に餌及び水にありつけた。筋肉協調又はバランスの程度を、直径６cm、低部の上２４cm、及び初速２rpmから最大速度２０rpmで動く、通常の加速回転トレッドミル(Ugo Basile, Comerio-Varese, Italy又はColumbus Instruments, Columbus, OH)を用いて決定した。各々の動物が、回転するロッドに残る時間を、最大５分まで自動的に記録した。各ラットは、試験前の順化試行を３回行ない、ラットを続く薬剤試験で均衡するために、３回目の試行から待ち時間を使用した。薬剤投与：全ての薬剤を行動試験の２０〜６０分前にＰＯで投与した。データー分析：結果を平均値±１ＳＥＭとして表した。全てのデーターを分散分析(ＡＮＯＶＡ)にかけ、続いて適切なところにおいて、フィッシャーの最小有意差検定(Kirk, 1968)を用いて個々の平均値を比較した。有意差レベルをＰ＜０．０５に設定した。
【０１５４】
ラットにおけるクロロジアゼポキシドの判別可能な刺激効果
[0145]  実験開始時に重量２４０〜３００gであるオスのスプログ-ダーレイ・ラットをCharles River Laboratories(Wilmington, MA)から購入した。一定温度(２１〜２３℃)及び一定湿度(５０±１０％)で維持され、そして１日あたり１２時間照明をつけた(０６００ｈに点灯する)飼育室内で宙吊り針金ケージ中に一匹づつ動物を飼育した。実験の間中、ラットは、１日当たり１２ｇの実験げっ歯類用固形飼料に制限された。一方水へのアクセスは制限されなかった。全てのトレーニング及び試験を各週の月曜日から金曜日にかけて行った。
【０１５５】
[0146]  １２のモデルＥ１０-１０コウルボーン・オペラント・チャンバー(２８×２６×３１cm)を、遮光され、防音され、そしてファンで換気された容器内に閉じ込めた。各オペラント・チャンバーは、１５ｇに等しい下方向の力(０.１５N)を必要とし、側面の壁から３cm、金属床格子から３cm上、そして中央に配置されたジッパーであって、１個の４５mg餌粒(Dustless Precision Pellets, Bio-Serv, Frenchtown, NJ)を配達するジッパーから５cmのところに取り付けられる２つの可倒式レバーを装備する。この実験チャンバーを、LAB LINCインターフェースを用いて、Micro PDP１１/７３コンピューターに接続した。ＳＫＥＤ-１１オペレーティングシステム(State System, Kalamazoo, MI)を用いて、行動を記録及び制御した。判別トレーニング：オペラント・チャンバーに慣れさせた後、ラットを(ＦＲ１)の定率強化スケジュールに基く反応レベルを毎日交互に繰り返す様に訓練した。ひとたび、レバー押しがうまく為されたなら、レバーの繰り返しが維持される間、偶発性の強化が、ＦＲ１０定率強化スケジュールまで序如に増大した。次に、ラットを薬(５.０mg/kg、IP、クロルジアゼポキシド)と薬溶媒(０.９％生理食塩水)との区別をつくように訓練した。ラットの半分が、ランダムに左のレバーを「薬剤-正解」と割り当て、そして右のレバーを「生理食塩水-正解」と割り当てた。レバーの割り当ては、残りの動物では逆にされた。そのラットが薬剤で前処理された日では、薬剤-正解レバーに基く１０回ごとの反応が強化され、一方、反対のレバーに基く１０回ごとの反応は、生理食塩水の注射後の場合に強化された。それぞれ２週間の期間のうち、５日の薬の日及び５日の生理食塩水の日があり、但し３日以上連続する薬又は溶媒の日はなかった。１０回の連続セッションのうち９回において最初の食事提示の前において、ラットが３回以下の間違った応答の判定基準に達するまで、判別セッションは続けられた。試験セッション：試験の判定基準が達成されたなら、刺激置換試験を各週の金曜日に行った。試験セッションは、１０分の間隔であった。テストセッションの間、ラットが最初に１０回反応したレバーが強化をもたらし、続くＦＲ１０定率強化スケジュールを、この「選ばれた」レバーを押す際に、偶発性にした。ラットが最初に１０回の反応を行ったレバー(選択されたレバー)及びセッションにおける反応の全数が記録された。各週の月曜から木曜に、訓練セッションを行ない試験の判定基準が達成されることを保証した。もしどのラットも試験の判定基準を達成しなかったら、その動物におけるテストは延期され、そして判定基準の成績が保証されるまで判別トレーニングが続けられた。データー分析：薬剤判別結果は、クロルジアゼポキシド-正解レバーを選ぶ動物の割合として表す。
【０１５６】
【化１４９】
2005525392.tif 000151
【０１５７】
実験結果
[0147]  表1(下記)は、異なった３つのモデル：運動失調活性(ＬＭＡ)、ロータロッド(ＲＲ)、及び薬剤判別方法によって計測されるクロルジアゼポキシド-様主観的な効果、において副作用を与える最小有効投与量と比較される、状況不安(ＳＡ)アッセイにおける、最小有効抗不安薬の投与量の割合を示す。
【０１５８】
[0148]  表２(下記)は、マウスの癲癇モデル(ペンチレンテトラゾール誘導性癲癇)におけるＱＨ-ii-０６６、Ｘｌｉ-ＪＹ-ＤＭＨ、及びＸＨｅ-ii-０５３の有効投与量(ｍｇ/ｋｇ、ＰＯ)を、ジアゼパム、トリアゾラム、及びＤＭ-i-０７０と比較して示す。
【０１５９】
実施例１--ラットにおける状況不安
[0149]  ラットを少なくとも５〜６日間取り扱う。ラットを、照明がついた開放系において暗いシリンダー内に置いた。ラットが、暗いシリンダーを脱出する時間を計測した。溶媒を処理した動物は、暗いシリンダー内に１０〜１５分間留まった(全試験時間は15分である)。ラットが暗いチャンバーを脱出するのにかかる長い潜伏期間は、不安を高められた状態の指標である。抗不安効力を有する化合物は、暗闇チャンバーを脱出するのにかかる潜伏期間を低減する。表１は、ＱＨ-ii-０６６、Ｘｌｉ-ＪＹ-ＤＭＨ、及びＸＨｅ-ii-０５３が、鎮静及び失調効果をもたらす投与量より１００倍低い投与量で、状況不安試験における抗不安薬効果を示すことを示す。
【０１６０】
実施例２--ラットにおける運動失調活性
[0150]  ラットを開放系に置き、そしてラットによってカバーされる全距離を計測した。実験期間は６０分であった。鎮静効果を生じる化合物は、カバーされる距離を減じる。表１は、ＱＨ-ii-０６６、Ｘｌｉ-ＪＹ-ＤＭＨ、及びＸＨｅ-ii-０５３が、ジアゼパム、又はトリアゾラムより、鎮静又は催眠効果を生じる点で有効でないということを示す。
【０１６１】
実施例３--ラットにおけるロータロッド成績
[0151]  ラットをゆっくり回転するロッド上に置き、そして回転スピードを徐々に増やした。各ラットのロッド上にいる時間を記録した。催眠(運動失調)を生じる化合物は、溶媒を処理された動物と比較して、ロッド上で過す時間を低減する。表１は、ＱＨ-ii-０６６、Ｘｌｉ-ＪＹ-ＤＭＨ、及びＸＨｅ-ii-０５３が、失調を生じる点でジアゼパム又はトリアゾラムより強力でないということを示す。これらの物質が、低減された副作用(減少された鎮静性(実施例２)及び失調性(実施例３))有するので、これらの物質は、治療上よりよい薬であるようである。
【０１６２】
実施例４--ラットにおける薬剤判別
[0152]  動物は、彼らが薬剤を受けた場合、ある反応を発し、及び生理食塩水を受けた場合異なる反応を発するように教えられる。動物は、「薬剤状態」と「非薬剤状態」を判別することを学習する。ラットを、典型的なベンゾジアゼピン・クロルジアゼポキシドにより誘導される状態(CDP；「薬物状態」)と、溶媒によって誘導される状態(メトセル；「非薬物状態」)とを判別するように訓練された。表１は、ＱＨ-ii-０６６、Ｘｌｉ-ＪＹ-ＤＭＨ、及びＸＨｅ-ii-０５３が、ＣＤＰ様効果を生じる点で、ジアゼパム又はトリアゾラムほど強力ではなく、そうして、ＣＤＰと比較して、減少された中毒能力を有しうるということを示す。
【０１６３】
[0153]  本発明のある化合物で処理されたマウスにペンチレンテトラゾール(ＰＴＺ)を１２５mg/kgで使用して、癲癇を誘導する。ＰＴＺ投与の１時間内に死から保護される動物の割合を計測した。表２は、ＱＨ-ii-０６６及びＸｌｉ-ＪＹ-ＤＭＨが、ジアゼパム及びトリアゾラムに匹敵する投与量で、ＰＴＺ誘導性癲癇に対して抗痙攣性の効果を有することを示す。表２はまた、ＸＨｅ-ii-０５３が、ＰＴＺ誘導性癲癇に対し有効であることを示す。
【０１６４】
【表１】
2005525392.tif 000152
【０１６５】
【表２】
2005525392.tif 000153
【０１６６】
工業利用性
本発明の化合物及び組成物は、特に、不安障害を有する患者の治療に有用である。
参考文献
【化１５０】
2005525392.tif 000154
【化１５１】
2005525392.tif 000155
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月2日(2004.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005525392.tif 000177
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、ＲはＨ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＯＮ(ＣＨ3)2、ＣＯＯＣＨ3、又はＣＯＯＣ2Ｈ5のうちの１である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
以下の式II：
【化２】
2005525392.tif 000178
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、ＲはＨ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
以下の式III：
【化３】
2005525392.tif 000179
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
以下の式IV：
【化４】
2005525392.tif 000180
[式中、
Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ4Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣＨ、又はアルキル・シクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；
Ａは、エトキシド又はプロポキシドである]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
以下の式Ｖ：
【化５】
2005525392.tif 000181
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位において、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、アルキル、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；
Ｒ5は、分枝鎖又は直鎖のＣ1〜Ｃ4のハロゲン化又は非ハロゲン化アルキル又はメチル・シクロプロピルである]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
以下の式VI：
【化６】
2005525392.tif 000182
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位において、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくても部分的に不飽和な５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
以下の式VII：
【化７】
2005525392.tif 000183
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
以下の式VIII：
【化８】
2005525392.tif 000184
[式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルであり；
Ｒ2は、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
以下の式IX：
【化９】
2005525392.tif 000185
[式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
以下の式Ｘ：
【化１０】
2005525392.tif 000186
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；
Ｂは、Ｏ又はＮＨであり、ここで-ＢＣＨ2Ｂ-は、場合により-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}で置換される]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１１】
以下の式XI：
【化１１】
2005525392.tif 000187
[式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(８)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり； 
Ｂは、Ｏ、ＮＨ、又は-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
以下の式XII：
【化１２】
2005525392.tif 000188
[式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
以下の式XIII：
【化１３】
2005525392.tif 000189
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｂは、Ｏ又はＮＨであり、ここで-ＢＣＨ2Ｂ-は、場合により-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}で置換される]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１４】
以下の式XIV：
【化１４】
2005525392.tif 000190
[式中、
Ｙ及びＺは、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ{基中、Ｒは、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｙ'及びＺ'は、２個の介在性炭素原子と一緒になって、フェニル及びチエニルから選ばれる環を形成し、上記環は、Ｃ(７)'位で、少なくとも置換基-Ｃ≡Ｃ-Ｒ'{基中、Ｒ'は、Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3、ｔ-ブチル、イソプロピル、メチル、又はシクロプロピルである}で置換され；
Ｒ1及びＲ1'は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、又はシクロプロピルのうちの１であり；
Ｒ2及びＲ2'は、独立して、置換されるか又は置換されない少なくとも部分的に不飽和の５若しくは６員環の又は複素環の環であり、ここで、もし置換されるなら、置換基は、２’位で１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ2であり；及び
Ｂは、Ｏ、ＮＨ、又は-Ｎ(Ｒ7)-Ｎ(Ｒ7)-{基中、Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、又はシクロアルキルのうちの１である}である]
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１５】
以下の式XV：
【化１５】
2005525392.tif 000191
{式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨである}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
以下の式XVI：
【化１６】
2005525392.tif 000192
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨである}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１７】
以下の式XVII：
【化１７】
2005525392.tif 000193
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
以下の式XVIII：
【化１８】
2005525392.tif 000194
{式中、
ｎは、０又は１であり；
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１９】
以下の式XIX：
【化１９】
2005525392.tif 000195
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２０】
以下の式XX：
【化２０】
2005525392.tif 000196
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２１】
以下の式XXI：
【化２１】
2005525392.tif 000197
{式中、
Ｒは、Ｈ、ＳｉＭｅ3、ｔＢｕ、ＣＨ3、メチル・シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＢｒ3であり；
Ａｒは、フェニル、２'-フルロフェニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、２-ピリジルＮ-Ｏであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ3である}
で表される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。
【国際調査報告】
2005525392.tif 000198
2005525392.tif 000199
2005525392.tif 000200
2005525392.tif 000201
2005525392.tif 000202
2005525392.tif 000203
2005525392.tif 000204