(57)【要約】本発明は式Ｉの新規の担持された縮合反応試薬およびペプチドカップリング反応試薬としてのその使用、その製造方法ならびに該製造方法において必要とされる中間生成物およびその製造方法に関する。
2005506314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005506314.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、オキシドイオン、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルを表すか、またはハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいベンジルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニルまたはフェニルを表し、その際、前記の基はハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの置換基を少なくとも１つ有していてもよく、ヒドロキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルを表すか、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシもしくはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルカルボニルオキシにより置換されていてもよいフェニルを表すか、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいベンジルを表すか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルにより置換されていてもよいピロリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチオフェニルを表し、
Ａは、ＳＯ２、ＣＯまたはＣＨ２の群からの２価の基を表し、
Ｂは、原子または原子の群を表し、
Ｈａｌは、ハロゲンを表し、
Ｘ−はクロリド、ブロミド、ヨージド、ハイドロジェンスルフェート、１／２当量のスルフェート、スルフェート、アンチモンヘキサクロリド（ＳｂＣｌ−６）、メタンスルホネート（メシレート）、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）、ｐ−トルエンスルホネート（トシレート）、テトラフルオロボレート、テトラフェニルボレートまたはヘキサフルオロホスフェートを表し、かつ
ＰＯＬは、ポリマー担体を表す］の化合物。
【請求項２】
式中で、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、オキシドイオン、メチルスルホニル、エチルスルホニルを表すか、またはフッ素および／または塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシもしくはｉ−プロポキシにより置換されていてもよいベンジルを表し、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルを表すか、またはフッ素および／または塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシもしくはｉ−プロポキシにより置換されていてもよいベンジルまたはフェニルを表し、
Ａは、ＳＯ２、ＣＯまたはＣＨ２を表し、
Ｂは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯおよびＳの群からの２価の基を表し、
Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒを表し、かつ
Ｘ−は、ブロミド、１／２当量のスルフェート、スルフェート、ＳｂＣｌ−６、メシレート、トリフレート、トシレート、テトラフルオロボレート、テトラフェニルボレートまたはヘキサフルオロホスフェートを表す、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中でＰＯＬがポリスチレン、ポリアクリルアミドおよびポリエチレングリコールの群からのポリマー担体を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−１）
【化２】
2005506314.tif 000015
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＨａｌおよびＰＯＬは請求項１記載のものを表し、かつ
Ｘ−は、クロリド、ブロミド、ヨージド、ハイドロジェンスルフェート、１／２当量のスルフェート、スルフェート、ＳｂＣｌ−６、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートを表す］の化合物の製造方法において、請求項１６記載の式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ）
Ｒ１−Ｘ′          （ＶＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、請求項１記載のものを表し、かつ
Ｘ′は、塩素、臭素、ヨウ素、スルホキシ、１／２当量のスルフェート、スルフェート、ＳｂＣｌ−６、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシを表す］のアルキル化試薬とを、希釈剤の存在下で反応させることを特徴とする、式（Ｉ−１）の化合物の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ−２）
【化３】
2005506314.tif 000016
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＨａｌおよびＰＯＬは、請求項１記載のものを表し、かつ
Ｘ″−は、テトラフルオロボレート、テトラフェニルボレートまたはヘキサフルオロホスフェートを表す］の化合物の製造方法において、請求項１６記載の式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
（Ｒ１）３−Ｏ＋Ｘ″−          （ＶＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１およびＸ″−は、上記のものを表す］のアルキル化試薬と、希釈剤の存在下で反応させることを特徴とする、式（Ｉ−２）の化合物の製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ−１）の化合物を使用し、かつテトラフルオロホウ化水素酸、テトラフェニルホウ化水素酸またはヘキサフルオロリン酸により、またはこれらの酸により負荷されたアニオン交換体によりアニオンＸ′−を請求項５記載のＸ″−の意味を表すアニオンと交換することによる、式（Ｉ−２）の化合物の製造方法。
【請求項７】
縮合反応試薬として、特にペプチドカップリング反応試薬としての請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
ペプチド合成における請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化４】
2005506314.tif 000017
［式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニルまたはフェニルを表し、その際、前記の基はハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの置換基を少なくとも１つ有していてもよく、ヒドロキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルを表すか、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシもしくはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルカルボニルオキシにより置換されていてもよいフェニルを表すか、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいベンジルを表すか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルにより置換されていてもよいピロリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチオフェニルを表し、
Ｈａｌは、ハロゲンを表し、
Ａ１は、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３およびＣＨ２Ｒ４の群からの基を表し、その際、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンを表し、かつ
Ｒ４は、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］の化合物。
【請求項１０】
式中でＡ１はＳＯ２Ｒ３の基を表し、その際、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、請求項９記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１１】
式中でＡ１はＣＯＲ３の基を表し、その際、Ｒ３はＯＨまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表す、請求項９記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１２】
式中でＡ１はＣＨ２Ｒ４の基を表し、その際、Ｒ４はＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、請求項９記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）
【化５】
2005506314.tif 000018
［式中、Ｒ２およびＨａｌは請求項９記載のものを表す］の化合物をクロロスルホン化し、かつＲ３がＦ、ＢｒまたはＩを表す場合には引き続き生じる生成物を無水のＨＢｒ、ＨＩまたはＨＦと反応させることによる、請求項１０記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2005506314.tif 000019
［式中、Ｒ２は請求項９記載のものを表し、かつＨａｌはＢｒを表す］の化合物を金属化により反応させ、かつ引き続き固体のＣＯ２と反応させることによる、請求項１１記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１１記載の化合物を還元することによる、請求項１２記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
式（ＶＩ）
【化７】
2005506314.tif 000020
［式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニルまたはフェニルを表し、その際、前記の基はハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの置換基を少なくとも１つ有していてもよく、ヒドロキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルを表すか、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシもしくはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルカルボニルオキシにより置換されていてもよいフェニルを表すか、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいベンジルを表すか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルにより置換されていてもよいピロリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチオフェニルを表し、
Ａは、ＳＯ２、ＣＯおよびの群からの２価の基を表し、
Ｂは、原子または原子の群を表し、
Ｈａｌは、ハロゲンを表し、かつ
ＰＯＬは、ポリマー担体を表す］の化合物。
【請求項１７】
式中で、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルを表すか、フッ素および／または塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシもしくはｉ−プロポキシにより置換されていてもよいベンジルまたはフェニルを表し、
Ａは、ＳＯ２、ＳＯおよびＣＨ２の群からの２価の基を表し、
Ｂは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯおよびＳの群からの２価の基を表し、かつ
Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒを表す、
請求項１６記載の式（ＶＩ）の化合物。
【請求項１８】
請求項１６または１７記載の式（ＶＩ）の化合物の製造方法において、請求項９記載の式（ＩＩ）の化合物をポリマー担体ＰＯＬ−Ｂ１［式中、Ｂ１は、Ａ１と化学反応において反応する反応性の基を表し、かつＰＯＬはポリマー担体を表す］と反応させることを特徴とする、請求項１６または１７記載の式（ＶＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１９】
式中で、
Ｂ１は、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣｌおよびＢｒの群からの反応性の基を表し、かつ
ＰＯＬは、ポリスチレン、ポリアクリルアミドおよびポリエチレングリコールの群からのポリマー担体を表す、
ポリマー担体ＰＯＬ−Ｂ１を使用する、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の担持された縮合反応試薬およびペプチドカップリング反応試薬としてのその使用、その製造方法ならびに該製造方法において必要とされる中間生成物およびその製造方法に関する。
【０００２】
成分が水を生じながら反応する化学反応を実施する場合、縮合反応試薬、たとえばカルボジイミドがしばしば使用される。前記の化学反応は、たとえばミツノブ反応、アミド合成またはペプチド合成であってよい。特にペプチド合成に関しては縮合反応試薬（＝ペプチドカップリング試薬）としてカルボジイミドを使用することが以前から公知である。種々の活性エステルの形成もまた過去においてペプチドのラセミ化を生じない合成に関して効果的に利用することができた（Nakajima等、Tetrahedron; 44; 3; 1988; 721、Hinterding等、Chem. Europ. J.; 5; 1; 1999; 227）。
【０００３】
カルボジイミドを使用する際に、場合により可溶性の尿素が生じ、次いでこれを反応混合物からコストをかけて除去しなくてはならないので、すでに担持されたカルボジイミド、たとえば担持された１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが開発されている（G. M. Weinshenker等、Org. Synth. Coll. Vol. VI, 1988, 951; M. Desai等、Tetrahedron Letters, 48, 1993, 7685）。従って反応の際に生じる尿素は固相に残留するので、容易な方法で、たとえば濾過により反応混合物から除去することができる。
【０００４】
複素環式の高活性ペプチドカップリング試薬、たとえばヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および誘導体、たとえばＴＢＴＵもまた固相において合成されている（Chinchilla等、Tetrahedron Letters, 41, 2000, 2463）。
【０００５】
さらなる開発は、反応の過程で再活性化することができる担持されたペプチドカップリング試薬である。たとえばDendrinos等は、Chem. Commun. 1998, 499においてアミドを合成する際にポリマーに結合したＨＯＢｔを使用することを記載しており、その際、ポリマーに結合したＨＯＢｔは数回の洗浄工程の後で改めてアミド合成のために使用することができる。この方法における欠点は特に、再活性化は選択された反応に関して適用可能であるにすぎず、かつカルボジイミドは可溶性の形でさらなる縮合剤として添加しなくてはならないことである。従って反応の際に尿素が生じ、これは濾過により除去することができない。
【０００６】
従って、特にペプチド合成において使用することができる、改善された再活性化可能な担持縮合試薬に対する要求が生じた。
【０００７】
ところで意外なことに、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2005506314.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、オキシドイオン、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルを表すか、またはハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいベンジルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニルまたはフェニルを表し、その際、前記の基はハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの置換基を少なくとも１つ有していてもよく、ヒドロキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルを表すか、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシもしくはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルカルボニルオキシにより置換されていてもよいフェニルを表すか、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいベンジルを表すか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルにより置換されていてもよいピロリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチオフェニルを表し、
Ａは、ＳＯ２、ＣＯまたはＣＨ２の群からの２価の基を表し、
Ｂは、原子または原子の群を表し、
Ｈａｌは、ハロゲンを表し、
Ｘ−はクロリド、ブロミド、ヨージド、ハイドロジェンスルフェート、１／２当量のスルフェート、スルフェート、アンチモンヘキサクロリド（ＳｂＣｌ−６）、メタンスルホネート（メシレート）、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）、ｐ−トルエンスルホネート（トシレート）、テトラフルオロボレート、テトラフェニルボレートまたはヘキサフルオロホスフェートを表し、かつ
ＰＯＬは、ポリマー担体を表す］の担持された化合物が判明した。
【０００９】
本発明による新規の式（Ｉ）の化合物は特に縮合剤として、殊に有利にはペプチド合成においてペプチドカップリング試薬として使用するために好適である。
【００１０】
上記および以下に記載する式中に存在する基の有利な置換基もしくは有利な範囲を以下に定義する：
Ｒ１は有利には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、オキシドイオン、メチルスルホニル、エチルスルホニルを表すか、またはフッ素および／または塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシもしくはｉ−プロポキシにより置換されていてもよいベンジルを表し、
Ｒ２は有利には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルを表すか、またはフッ素および／または塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシもしくはｉ−プロポキシにより置換されていてもよいベンジルまたはフェニルを表し、
Ａは有利には、ＳＯ２、ＣＯまたはＣＨ２を表し、
Ｂは有利には、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯおよびＳの群からの２価の基を表し、
Ｈａｌは有利には、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｘ−は有利には、ブロミド、１／２当量のスルフェート、スルフェート、ＳｂＣｌ−６、メシレート、トリフレート、トシレート、テトラフルオロボレート、テトラフェニルボレートまたはヘキサフルオロホスフェートを表す。
【００１１】
Ｒ１は特に有利には、メチル、エチル、メチルスルホニル、エチルスルホニルを表すか、またはフッ素および／または塩素置換されていてもよいベンジルを表し、
Ｒ２は特に有利には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルを表すか、またはフッ素および／または塩素、メチルもしくはエチルにより置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａは特に有利には、ＳＯ２またはＣＯを表し、
Ｂは特に有利には、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、有利にはＮ−ＣＨ３またはＮ−Ｃ２Ｈ５またはＯを表し、
Ｈａｌは特に有利には、Ｂｒを表し、
Ｘ−は特に有利には、ブロミド、１／２当量のスルフェート、スルフェートまたはテトラフェニルボレートを表す。
【００１２】
Ｒ１はとりわけ有利には、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルを表し、
Ｒ２はとりわけ有利には、メチルまたはエチルを表し、
Ａはとりわけ有利には、ＳＯ２を表し、
Ｂはとりわけ有利には、ＮＨまたはＯＨを表し、
Ｘ−はとりわけ有利には、テトラフェニルボレートを表す。
【００１３】
本発明によれば、式中で前記の組合せの１つが有利なものを表す式（Ｉ）の化合物が有利である。
【００１４】
本発明によれば、式中で前記の組合せの１つが特に有利なものを表す式（Ｉ）の化合物が特に有利である。
【００１５】
本発明によれば、式中で前記の組合せの１つがとりわけ有利なものを表す式（Ｉ）の化合物がとりわけ有利である。
【００１６】
カチオンに関しては相応するアニオンＸ−に相応する有利な範囲が該当する。
【００１７】
上記の一般的な基の定義または有利な範囲で記載した基の定義もしくは説明は相互に、つまりそのつどの範囲および有利な範囲の間で任意に組み合わせることができる。このことは最終生成物に関して、ならびに前駆物質および中間生成物に相応して該当する。
【００１８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は有利には新規の、同様に本発明による式（ＩＩ）
【００１９】
【化２】
2005506314.tif 000004
［式中、
Ｒ２およびＨａｌは、上記のものを表し、
Ａ１は、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３およびＣＨ２Ｒ４の群からの基を表し、その際、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンを表し、かつ
Ｒ４は、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］の中間生成物をポリマー担体ＰＯＬ−Ｂ１［式中、Ｂ１は、Ａ１と化学反応において反応する反応性の基、有利にはＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣｌおよびＢｒの群からの基を表す］に結合し、かつ引き続きアルキル化することにより得られる。
【００２０】
有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は、式中でＡ１が基ＳＯ２Ｒ３を表し、その際、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す中間生成物である。特に有利な式（ＩＩ）の中間生成物は、式中でＡ１がＳＯ２Ｒ３を表し、その際、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、かつＲ２がＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニル、ベンジルまたはフェニルを表し、その際、前記の基は場合によりハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの少なくとも１つの置換基を有する。
【００２１】
さらに有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は、式中でＡ１が基ＣＯＲ３を表し、その際、Ｒ３はＯＨまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表す中間生成物である。特に有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は、式中でＡ１が基ＣＯＲ３を表し、その際、Ｒ３がＯＨまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、かつＲ２がＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニル、ベンジルまたはフェニルを表し、その際、前記の基は場合によりハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの少なくとも１つの置換基を有する。
【００２２】
さらに有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は、式中でＡ１が基ＣＨ２Ｒ４を表し、その際、Ｒ４はＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す中間生成物である。特に有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は、式中でＡ１が基ＣＨ２Ｒ４を表し、その際、Ｒ４がＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、かつＲ２がＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニル、ベンジルまたはフェニルを表し、その際、前記の基は場合によりハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの置換基を少なくとも１つ有する中間生成物である。
【００２３】
特に有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は式中でＡ１が基ＣＯ２Ｃｌを表す中間生成物である。とりわけ有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は、式中でＡ１が基ＳＯ２Ｃｌを表し、かつＲ２がＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニル、ベンジルまたはフェニルを表し、その際、前記の基は場合によりハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの置換基を少なくとも１つ有する中間生成物である。
【００２４】
本発明により特に有利なさらなる中間生成物は、式中でＡ１が基ＳＯ２Ｒ３を表し、その際、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す中間生成物であるか、または式中でＡ１が基ＣＯＲ３を表し、その際、Ｒ３はＯＨまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表す中間生成物であるか、または式中でＡ１が基ＣＨ２Ｒ４を表し、その際、Ｒ４がＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、かつＲ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルを表すか、または場合によりフッ素および／または塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシにより置換されたベンジルまたはフェニルを表す中間生成物である。
【００２５】
本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は有利には式（ＩＩＩ）
【００２６】
【化３】
2005506314.tif 000005
［式中、Ｒ２およびＨａｌは上記のものを表す］の化合物から自体公知の方法により製造することができる（Lateef等、Rocz. Chem. 46, 1872, 1647; Lee等、J. Heterocycl. Chem. 22, 1985, 1621; Erlenmeyer等、Helv. Chim. Acta 28, 1945, 985; Balli等、Helv. Chim. Acta; 59; 1976, 155）。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の化合物は自体、式（ＩＶ）
【００２８】
【化４】
2005506314.tif 000006
［式中、Ｒ２は上記のものを表す］の化合物を希釈剤の存在下でハロゲン化水素と反応させ、かつ引き続き、該ハロゲン化水素を最初に得られる式（Ｖ）
【００２９】
【化５】
2005506314.tif 000007
［式中、Ｒ２およびＨａｌは前記のものを表す］の化合物から遊離することによって得られる。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、かつ／または自体公知の方法により製造することができる（たとえばSchantl等、Synth. Commun. 28, 1998, 1451-1462を参照のこと）。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物の有利な製造方法は、希釈剤の存在下でのハロゲン化水素による式（ＩＶ）の化合物の環化である。
【００３２】
希釈剤として、特定の非プロトン性有機溶剤およびこれらの任意の混合物が考えられる。たとえば次のものが挙げられる：脂環式もしくは芳香族炭化水素、たとえば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン；ハロゲン化炭化水素、たとえばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエチレン；エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはアニソール。有利には塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチル−もしくはｔ−ブチルメチルエーテル、特に有利には塩化メチレンを使用する。
【００３３】
環化の際に、式（ＩＶ）の化合物１モルあたり、ハロゲン化水素を２．０〜１０モル、有利には２．１〜７モルおよび希釈剤を０．５〜５ｌ、有利には１〜３ｌ使用する。
【００３４】
環化は水分を排除して実施する。これはたとえは市販の無水希釈剤を使用するか、または希釈剤を一般に通例の乾燥法により無水にし、さらに乾燥したハロゲン化水素を使用するか、かつ／または該ハロゲン化水素を低温に冷却したガストラップおよび／または適切な乾燥剤を有する乾燥塔またはガス洗浄装置、たとえば濃硫酸を含有する洗ビンに通過させることにより保証することができる。
【００３５】
環化は有利には、式（ＩＶ）の化合物を有利には希釈剤中に装入し、かつ次いで温度制御下および良好な分散下でハロゲン化水素を導通して実施する。発熱反応は一般に、−３０〜＋４０℃の温度で、有利には−１５〜＋３０℃で実施する。ハロゲン化水素の導通の際に温度を０〜＋１０℃に維持し、かつ次いでさらに１／２〜１５時間、室温で後反応させ、かつ結晶化させることが有利である。ここから得られる式（Ｖ）の化合物は容易に固−液分離法により、たとえば濾別または遠心分離により得ることができる。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物から遊離させるために、弱い酸受容体が適切である。このために有機および無機塩基が考えられる。これには有利にはアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、たとえばナトリウム、カリウムもしくはアンモニウムの炭酸塩、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸水素塩、ならびに第三アミン、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）またはジアザビシクロウンデセンが属する。炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムが有利である。
【００３７】
式（Ｖ）の化合物からの式（ＩＩＩ）の化合物の遊離は予め乾燥工程を行うことなく、環化と同一の希釈剤中で行うことができる。このために、ハロゲン化水素の分離の際に、過剰のハロゲン化水素をほぼ除去するために若干の希釈剤で後洗浄することが有利である。式（Ｖ）の化合物を希釈剤（一般にハロゲン化水素１モルあたり０．８〜３ｌ）中に懸濁させ、かつ次いで塩基を添加する。有利には無機塩基の水溶液、たとえば炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。その際、濃度は重要ではない。有利には高濃度から飽和の溶液までを使用する。ハロゲン化水素１モルあたり、塩基を１．０〜１．５等量、有利には１．０〜１．２等量使用する。中和は一般に、−２０〜＋３０℃の温度で、有利には−５〜＋１０℃で実施する。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物の単離は有機化学で通例の方法により行う。有利には相分離を実施し、かつ有機相を蒸留する。蒸留前に乾燥剤、たとえば硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、シリカゲルまたは分子ふるいにより乾燥を実施する。
【００３９】
式中でＡ１が基ＳＯ２Ｒ３を表し、その際、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す本発明による有利な式（ＩＩ）の中間生成物、および式中でＡ１が基ＳＯ２Ｒ３を表し、その際、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、かつＲ２がＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニル、ベンジルまたはフェニルを表し、その際、前記の基が場合によりハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの少なくとも１つの置換基を有する特に有利な式（ＩＩ）の中間生成物は、有利には式（ＩＩＩ）
【００４０】
【化６】
2005506314.tif 000008
［式中、Ｒ２およびＨａｌは前記のものを表す］の化合物とスルホン化剤とを反応させることにより製造される。その際、たとえばLudwig等のCollect. Czech. Chem. Commun. 49, 5, 1984,1182およびHeumann等のChem. Ber. 15, 1882, 1118に記載されているように実施することができる。
【００４１】
式（ＩＩＩ）の化合物をクロロスルホン化により式中でＡ１が基ＳＯ２Ｃｌを表す特に有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物へと反応させる場合、スルホン化剤として有利には塩化チエニル、塩化スルホニル、クロロスルホン酸または前記の試薬の混合物を使用することができる。この場合、スルホン化剤は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して過剰量で、または等モル量で使用する。有利には希釈剤、たとえばトルエンまたはジクロロエタン中で作業する。さらに希釈剤として極性の非プロトン性溶剤、たとえばジメチルホルムアミドを使用することができる。さらに有利であるのは、クロロスルホン酸または塩化チオニルを希釈剤として使用することである。前記の試薬または希釈剤の混合物もまた反応媒体として考えられる。有利には、式（ＩＩＩ）の化合物と前記の試薬とを２０℃〜１５０℃の温度で反応させて実施する。後処理は生成物の凝集状態に応じて結晶化、蒸留またはクロマトグラフィー処理により行う。
【００４２】
式中でＡ１が基ＳＯ２Ｃｌを表す特に有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物から、有利には式中でＡ１がＳＯ２Ｒ３を表し、その際Ｒ３がＦ、ＢｒまたはＩを表す本発明により有利な式（ＩＩ）の中間生成物を製造する。このために式中でＡ１が基ＳＯ２Ｃｌを表す特に有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物を有利には一般的に通例の方法により無水のＨＢｒ、ＨＩまたはＨＦと、たとえばLukaschewitschのDokl. Akad. Nauk SSSR 103, 1955, 627またはChem. Abstr. 1956, 5556に記載されているように反応させる。
【００４３】
式中でＡ１がＳＯ２Ｃｌを表す特に有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物の、式中でＡ１がＳＯ２Ｂｒを表す式（ＩＩ）の有利な本発明による中間生成物への変換はさらに有利には加水分解およびその後のミツノブ反応により、たとえばKataoka等のSynthesis 4, 1998, 423に記載されているように実施する。
【００４４】
式中でＡ１が基ＣＯＲ３を表し、その際、Ｒ３がＯＨまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表す同様に有利な本発明による式（ＩＩ）の中間生成物および式中でＡ１が基ＣＯＲ３を表し、その際、Ｒ３がＯＨまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、かつＲ２がＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニル、ベンジルまたはフェニルを表し、その際、前記の基は場合によりハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの置換基を少なくとも１つ有する。本発明による特に有利な中間生成物は有利には２−ブロモ−５−ハロゲン−チアゾールから、たとえばKaye等のJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 2335に記載されているように製造する。
【００４５】
この場合、２−ブロモ−５−ハロゲンチアゾールを適切な金属化試薬、有利にはｎ−ブチルリチウムを使用して金属化し、かつ引き続き固体のＣＯ２を用いて反応させる。金属化反応は有利には保護ガス下に−８０〜−４０℃の温度で希釈剤中で実施し、特に有利には炭化水素、とりわけ有利にはヘキサン中で実施する。反応混合物は金属化反応が終了した後、固体のＣＯ２と反応させ、ここに反応混合物を、有利には固体のＣＯ２または固体のＣＯ２と希釈剤、有利にはジエチルエーテルとからなる混合物に添加する。反応生成物を有利には抽出により単離する。
【００４６】
式中でＡ１が基ＣＯＲ３を表し、その際、Ｒ３がＯＨまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表す同様に有利な式（ＩＩ）の本発明による中間生成物および式中でＡ１が基ＣＯＲ３を表し、その際、Ｒ３がＯＨまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、かつＲ２がＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニル、ベンジルまたはフェニルを表し、その際、前記の基が場合によりハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの置換基を少なくとも１つ有する特に有利な本発明による中間生成物自体は公知の方法により、式中でＡ１がＣＨ２Ｒ４を表し、その際、Ｒ４はＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す式（ＩＩ）の本発明による別の有利な中間生成物へと変換することができる。
【００４７】
従ってたとえば式中でＡ１が基ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表す式（ＩＩ）の化合物の還元は、有利にはLee等のJ. Heterocycl. Chem. 22, 1985, 1621-1630に記載されているように実施する。還元剤として有利には水素化金属、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを使用する。溶剤として有利にはエーテル、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルを使用する。別の有利な溶剤は極性のプロトン性溶剤、たとえばアルコール、たとえばエチルアルコールである。有利には−１０℃〜１００℃までの温度で作業する。後処理は通常、加水分解および有機溶剤、たとえば酢酸エチルエステル、ジクロロメタンまたはヘキサンを用いた生成物の抽出により行う。さらなる精製は一般に通例の方法により蒸留、結晶化またはクロマトグラフィー処理により行うことができる。
【００４８】
本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は同様に本発明による、式（ＶＩ）
【００４９】
【化７】
2005506314.tif 000009
［式中、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキニルまたはフェニルを表し、その際、前記の基は場合によりハロゲン、ニトロおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの群からの少なくとも１つの置換基を有しており、ヒドロキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルを表すか、場合によりハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシまたはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルカルボニルオキシにより置換されたフェニルを表すか、場合によりハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシにより置換されたベンジルを表すか、または場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルにより置換されたピロリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチオフェニルを表し、
ＡはＳＯ２、ＣＯまたはＣＨ２の群からの２価の基を表し、
Ｂは原子または原子の群を表し、
Ｈａｌはハロゲンを表し、
ＰＯＬはポリマー担体を表す］の担持された中間生成物へと反応させる。
【００５０】
上記および以下に記載する式中に存在する有利な置換基または基の有利な範囲は次のとおりに定義される：
Ｒ２は有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルを表すか、または場合によりフッ素および／または塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシにより置換されたベンジルまたはフェニルを表し、
Ａは有利にはＳＯ２、ＣＯまたはＣＨ２を表し、
Ｂは有利にはＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯおよびＳの群からの２価の基を表し、
Ｈａｌは有利にはＣｌまたはＢｒを表し、
Ｒ２は特に有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルを表すか、または場合によりフッ素および／または塩素、メチルまたはエチルにより置換されたフェニルを表し、
Ａは特に有利にはＳＯ２またはＣＯを表し、
Ｂは特に有利にはＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、有利にはＮ−ＣＨ３およびＮ−Ｃ２Ｈ５を表すか、またはＯを表し、
Ｈａｌは特に有利にはＢｒを表し、
Ｒ２は殊に有利にはメチルまたはエチルを表し、
Ａは殊に有利にはＳＯ２を表し、
Ｂは殊に有利にはＮＨまたはＯＨを表す。
【００５１】
本発明により有利であるのは、式中で前記の組合せが有利であるとして記載したものを表す式（ＶＩ）の化合物である。
【００５２】
本発明により特に有利であるのは、式中で前記の組合せが特に有利であるとして記載したものを表す式（ＶＩ）の化合物である。
【００５３】
本発明によりとりわけ有利であるのは、式中で前記の組合せがとりわけ有利であるとして記載したものを表す式（ＶＩ）の化合物である。
【００５４】
上記で一般的に、または有利な範囲で記載した基の定義もしくは説明は相互に、つまりそれぞれの範囲および有利な範囲で任意に組み合わせることができる。
【００５５】
本発明による式（ＩＶ）の担持された中間生成物を製造するために、式（ＩＩ）の中間生成物を官能化されたポリマーの担体ＰＯＬ−Ｂ１［式中、Ｂ１はＡ１と化学反応において反応する反応性の基を表す］と反応させる。有利にはＢ１はＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣｌおよびＢｒの群からの反応性の基を表す。
【００５６】
ポリマー担体ＰＯＬは当業者に公知のポリマー担体であり、これらは通常、固相合成において使用される。有利にはこれはポリスチレン、有利にはジビニルベンゼンにより架橋したポリスチレン、ポリアクリルアミドおよびポリエチレングリコールの群からのポリマー担体である。ポリマー担体ＰＯＬは有利にはポリマー主鎖およびここに結合しているスペーサからなり、該スペーサは反応性の基Ｂ１を有するポリマー担体の部分と、ポリマー主鎖との間のスペーサとして機能する。スペーサとして有利には比較的長い炭化水素基が適切である。特に有利であるのは、反応性の基Ｂ１がメチレン単位に結合しているポリマー担体である。
【００５７】
有利な官能化されたポリマー担体ＰＯＬ−Ｂ１はジビニルベンゼンにより架橋したポリスチレンであり、これは反応性の基としてＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣｌおよびＢｒの群からの基を有する。この場合、反応性の基によるポリマー担体の負荷は有利には０．１〜２ミリモル／ｇポリマー担体である。ポリマー担体の粒径は有利には１００〜５００メッシュ、特に有利には２００〜４００メッシュである。
【００５８】
本発明による担持された式（ＩＶ）の中間生成物を製造するために、有利には官能化されたポリマー担体ＰＯＬ−Ｂ１を希釈剤中に装入して実施する。適切な希釈剤はポリマー担体に応じる。その際、ポリマー担体が膨潤した状態で存在すると有利である。ジビニルベンゼンにより架橋した有利なポリスチレンをポリマー担体として使用する場合、希釈剤として有利にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは炭化水素を使用する。本発明による式（ＩＩ）の中間生成物は有利には、ポリマー担体の反応性の基に対して過剰量で使用する。特に有利にはポリマー担体の反応性の基に対して式（ＩＩ）の中間生成物を１．５〜３等量使用する。有利には反応を酸捕捉剤の存在下で実施する。特に有利には酸捕捉剤として塩基、とりわけ有利にはｔ−アミン、たとえばトリエチルアミンまたはピリジン、強塩基、たとえばＤＢＵおよび水素化金属、たとえばＮａＨの群からの塩基を使用する。後処理は当業者に公知の方法、たとえばポリマー担体の洗浄および濾過により行う（たとえばPop等のJ. Org. Chem. 62, 1997, 2594を参照のこと）。
【００５９】
本発明による担持された式（ＶＩ）の中間生成物は自体公知の方法により本発明による式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。このために有利には以下に記載する方法により行う：
（Ａ）式（Ｉ−１）
【００６０】
【化８】
2005506314.tif 000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＨａｌおよびＰＯＬは前記のものを表し、かつ
Ｘ′−はクロリド、ブロミド、ヨージド、ハイドロジェンスルフェート、１／２等量のスルフェート、スルフェート、ＳｂＣｌ−６、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートを表す］の化合物は、式（ＶＩ）
【００６１】
【化９】
2005506314.tif 000011
［式中、
Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＨａｌおよびＰＯＬは前記のものを表す］の化合物を希釈剤の存在下で式（ＶＩＩ）
Ｒ１−Ｘ′          （ＶＩＩ）
［式中、
Ｒ１は上記のものを表し、かつ
Ｘ′は塩素、臭素、ヨウ素、スルホキシ、１／２等量のスルフェート、スルフェート、ＳｂＣｌ−６、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシを表す］のアルキル化試薬と反応させる場合に得られる。
【００６２】
（Ｂ）式（Ｉ−２）
【００６３】
【化１０】
2005506314.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＨａｌおよびＰＯＬは前記のものを表し、かつ
Ｘ″−はテトラフルオロボレート、テトラフェニルボレートまたはヘキサフルオロホスフェートを表す］の化合物は、式（ＶＩ）
【００６４】
【化１１】
2005506314.tif 000013
［式中、
Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＨａｌおよびＰＯＬは前記のものを表す］の化合物を、希釈剤の存在下で式（ＶＩＩＩ）
（Ｒ１）３−Ｏ＋Ｘ″−          （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＸ″−は上記のものを表す］のアルキル化試薬と反応させる場合に得られるか、または式（Ｉ−１）の化合物を使用し、かつテトラフルオロホウ化水素酸、テトラフェニルホウ化水素酸またはヘキサフルオロリン酸を用いるか、またはこれらの酸により負荷されたアニオン交換体を用いてアニオンＸ′−を、上記のＸ″−の意味を有するアニオンと交換する場合に得られる。
【００６５】
希釈剤として反応（Ａ）および（Ｂ）のために有利にはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミドまたはトルエンを使用する。後処理のために有利にはまず濾過し、かつ次いで種々の溶剤を用いて洗浄する。このために溶剤として特にジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび炭化水素が適切である。
【００６６】
本発明による担持された式（Ｉ）の化合物は有利には縮合反応試薬として、特にアミド結合をカルボン酸またはカルボン酸誘導体とアミンとの間に形成するために、とりわけ有利にはペプチド合成において使用することができる。この場合、本発明による担持された化合物は縮合反応試薬として優れた特性を有するのみではなく、容易な措置により再活性化することができるので、改めて縮合反応試薬として反応において使用することができる。
【００６７】
さらに本発明によれば担持された式（Ｉ）の化合物を、アミド結合を形成するため縮合反応試薬として使用する。このためにカルボン酸またはカルボン酸誘導体とアミンとを本発明による担持された化合物（Ｉ）の存在下で反応させる。反応は有利には補助塩基の存在下で、特に有利にはｔ−アミン、たとえばジイソプロピルアミンの存在下で実施する。反応は有利には希釈剤の存在下で、特に有利には炭化水素、たとえばヘキサンまたはハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンの存在下で実施する。さらに有利な希釈剤は極性の非プロトン性希釈剤、たとえばジメチルホルムアミドである。反応は有利には−１０〜６０℃の温度で実施する。後処理のために有利にはまず濾過し、かつ濾液から希釈剤を除去することにより生成物を単離する。
【００６８】
本発明による担持された化合物は容易な措置により再活性化することができるので、縮合反応試薬として改めて反応において使用することができる。再活性化は有利にはハロゲン化剤を用いて、たとえばHantzschのChem. Ber. 60, 1927,2544またはBeyerのChem. Ber. 89, 1956,107 に記載されているとおりに実施する。有利なハロゲン化剤はＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３またはＰＣｌ５である。ハロゲン化剤は有利には式（Ｉ）の化合物に対して等モル量のモル比で、有利には希釈剤、たとえばトルエンまたはジクロロメタン中で使用する。さらに再活性化は希釈剤を用いずに前記のハロゲン化剤中で、または前記のハロゲン化剤の混合物中で実施することも可能である。再活性化反応の温度は有利には２０〜１２０℃である。精製のために有利には濾過し、本発明による担持された式（Ｉ）の化合物を有利には１種もしくは数種の有機溶剤、たとえばジクロロメタンまたはヘキサンにより洗浄し、かつ引き続き乾燥させる。本発明による式（Ｉ）の担持化合物は引き続き縮合反応試薬としてさらなる反応において使用することができる。
【００６９】
さらなる詳細は以下の実施例から明らかになるが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００７０】
実施例
例１
２−クロロ−４−エチル−５−クロロスルホニルチアゾールの合成
室温で２−クロロ−４−エチルチアゾール１７０ｇ（７５８ミリモル）を、３０℃を超えないように、クロロスルホン酸６７０．７９ｇ（５．７５８モル）および塩化チオニル６８５．１７ｇ（５．７５８モル）からなる混合物に導入した。添加終了後、完全に反応するまで加熱して還流させた。室温に冷却し、かつ全ての揮発性成分を水流真空下（２０ミリバール）で除去した。残留物をジクロロメタン３００ｍｌ中に取り、かつそのつど水３００ｍｌで４回洗浄した。ＭｇＳＯ４により乾燥させ、かつ溶剤を回転蒸発器で留去した。残留物を０．９ミリバールで高真空下に分別蒸留した。
【００７１】
２−クロロ−４−エチル−５−クロロスルホニルチアゾールの収率：１１６．７ｇ（６１．１％）、
沸点：５９〜６４℃（０．９ミリバール）、
ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝２４５（Ｃｌ３５）、２４７（Ｃｌ３７）、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．４５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．６５（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【００７２】
例２
ポリマーに結合した２−クロロ−４−エチル−５−アミノメチルスルホニルチアゾールの合成
アミノメチル樹脂ＡＭ（２００〜４００メッシュ、ジクロロメタン中の懸濁液、含有率約５０％）２５ｇ（６７．５０ミリモル）、２％ＤＶＢ、２．７ミリモル／ｇ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を、ジクロロメタン１００ｍｌ中に装入し、かつ室温で２−クロロ−４−エチル−５−クロロスルホニルチアゾール１９．９４ｇ（８１ミリモル）を添加した。この懸濁液に、２５℃を超えないように、室温でトリエチルアミン８．２ｇ（８１．０ミリモル）を添加した。室温で３時間、後撹拌し、かつポリマーに結合したチアゾールを吸引した。精製のために順次、そのつどジクロロメタンおよびジメチルホルムアミド１００ｍｌで２回洗浄し、かつ引き続き乾燥室中４０℃で乾燥させた。
【００７３】
元素分析：
Ｎ：計算値：５．２％、検出値：５．０％、
Ｃｌ：計算値：６．０％、検出値：６．２％。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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