(57)【要約】本発明は、式(I)[式中、R1及びR2は独立して、H又はC1-3アルキルであり；XはO又は(CH2)nを表し、その際、nは0、1又は2であり；R3及びR4は独立して、H、C1-3アルキル、-OCH3、-CF3、アリル又はハロゲンを表し；X1はO、S、SO2、SO又はCH2を表し；R5及びR6は独立して、水素若しくはC1-6アルキル(ここで、該アルキルは、分枝鎖アルキルを包含し、場合により、1つ以上のハロゲン又はC1-6アルコキシで置換されている)を表すか、又は、R5及びR6はそれらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員のシクロアルキル環を形成しており；R7はフェニルを表すか又は1、2若しくは3個の窒素原子を含んでいる6員ヘテロアリール基を表し、その際、該フェニル基又はヘテロアリール基はハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、ヒドロキシ又はフェニル(ここで、該フェニルは、場合により、1つ以上のC1-3アルキル、-OC1-3アルキル、CN、アセチル、ヒドロキシ、ハロゲン又はCF3で置換されていてもよい)からなる群から選択される1、2又は3の部分構造で置換されている]で表される化合物を提供する。2005534672.tif 000280
2005534672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005534672.tif 000279
[式中、
R1及びR2は、独立して、H又はC1-3アルキルであり；
Xは、O又は(CH2)n[ここで、nは0、1又は2である]を表し；
R3及びR4は、独立して、H、C1-3アルキル、-OCH3、-CF3、アリル又はハロゲンを表し；
X1は、O、S、SO2、SO又はCH2を表し；
R5及びR6は、独立して、水素若しくはC1-6アルキル(ここで、該アルキルは、分枝鎖アルキルを包含し、場合により、1つ以上のハロゲン又はC1-6アルコキシで置換されている)を表すか、又は、
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員のシクロアルキル環を形成しており；
R7は、フェニルを表すか又は1、2若しくは3個の窒素原子を含んでいる6員ヘテロアリール基を表し、その際、該フェニル基又はヘテロアリール基は、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、ヒドロキシ又はフェニル(ここで、該フェニルは、場合により、1つ以上のC1-3アルキル、-OC1-3アルキル、CN、アセチル、ヒドロキシ、ハロゲン又はCF3で置換されていてもよい)からなる群から選択される1、2又は3の部分構造で置換されている]
で表される化合物、又は、その製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは加水分解可能なエステル。
【請求項２】
R1及びR2が、いずれもHであるか、又は、いずれもメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR2がいずれもHである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
XがOである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R3及びR4が、独立して、H又はC1-3アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R3及びR4の一方がHであり、他方はHではない、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Hではない前記置換基がX部分に対してオルト位に位置している、請求項7に記載の化合物。
【請求項８】
R3及びR4の一方がメチルである、請求項6又は7に記載の化合物。
【請求項９】
X1がO又はSである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R5及びR6が、独立して、H又はC1-6アルキル(ここで、該アルキルは、場合により、C1-6アルコキシで置換されている)である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R5及びR6の一方がHであり、他方はHではない、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R5及びR6の一方がHであり、他方はブチル又はエチルオキシメチルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R7が、フェニルであるか、又は、ピリミジン、ピリジン、ピリダジン及びピラジンから選択される6員ヘテロ環であり、その際、該フェニル又はヘテロ環の各々は、フェニル(ここで、該フェニルは、場合により、1つ以上のCF3、C1-3アルキル、ハロゲン、CNで置換されている)で置換されており、及び、場合により、さらにC1-3アルキル置換基で置換されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
R7が、フェニル環又はピリジン環であり、その際、該フェニル環又はピリジン環は、記載されているX1部分に対してメタ位がパラ-C6H4CF3、パラ-C6H4Me、パラ-C6H4CN又はパラ-C6H4Clにより置換されている、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
{[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
{[2-メチル-4-({[4-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}オキシ)フェニル]プロパン酸；
[(2-メチル-4-{2-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エチル}フェニル)オキシ]酢酸；
({2-メチル-4-[({6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}メチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
2-メチル-2-({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)プロパン酸；
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-クロロ-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-クロロ-4-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[2-メチル-4-({(1R)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
{[2-メチル-4-({(1S)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルフィニル]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルホニル]フェニル}オキシ)酢酸；
{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ブチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
3-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
{[4-({1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({4-[(1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({1-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
[(2-メチル-4-{[1-(6-フェニル-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({1-[6-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ヘキシル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[(4-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[(3-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ブチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[1-(3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({1-[4'-(エチルオキシ)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-シアノ-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(2-エチル-4-{[1-(6-フェニル-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-エチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-エチル-4-[(1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-エチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-エチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
4-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}ブタン酸；
{[4-({(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1R)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1R)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({4-[((1R)-1-{6-[4-アセチル-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({4-[((1S)-1-{6-[4-アセチル-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[((1R)-3-(メチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({2-メチル-4-[((1S)-3-(メチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[(1R)-2-(エチルオキシ)-1-(6-{4-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-2-ピリジニル)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[3-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[(1S)-2-(エチルオキシ)-1-(6-{4-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-2-ピリジニル)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[3-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-{6-[4-シアノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
3-{2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-{2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-{3,5-ジメチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-(メチルオキシ)-5-プロピル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-プロピル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-(エチルオキシ)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
{4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
{3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
{3-(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
3-{4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
{4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
{3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
{3-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
3-{3-フルオロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3,5-ビス(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-フルオロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3,5-ビス(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
{[2-メチル-4-({1-[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-クロロ-2-メチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[1-(2,4'-ジメチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[1-(4'-シアノ-2-メチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[2-メチル-4'-(メチルオキシ)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-フルオロ-2-メチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({2-メチル-4-[(2-(プロピルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({4-[(2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)チオ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
治療において使用するための、請求項1〜15に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項1〜15に記載の化合物を含有している医薬組成物。
【請求項１８】
hPPAR疾患又は状態を治療するための医薬を調製するための、請求項1〜15に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
hPPARが介在する前記疾患又は状態が、脂質代謝異常、Ｘ症候群、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、肥満症、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症、拒食症、過食症及び神経性食欲不振症である、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
患者におけるhPPARが介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜15に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
hPPARが介在する前記疾患又は状態が、脂質代謝異常、Ｘ症候群、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、肥満症、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症、拒食症、過食症及び神経性食欲不振症である、請求項20に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規化合物に関する。特に、本発明は、ヒトペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(「hPPAR」)を活性化する化合物に関する。本発明は、さらにまた、該化合物の調製方法、内科治療におけるそれらの使用、それらを含有している医薬組成物、及び、PPARが介在する疾患又は状態を予防又は治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかの独立した危険因子が心血管疾患と関連づけられている。そのような危険因子には、高血圧症、フィブリノーゲンレベルの上昇、高レベルのトリグリセリド、LDLコレステロールの上昇、総コレステロールの上昇、及び、低レベルのHDLコレステロールなどがある。HMG-CoA還元酵素阻害薬(「スタチン類」)は、高いLDL-cレベルを特徴とする状態を治療するのに有効である。患者、特に、LDL-cのレベルが正常な患者においては、LDL-cのレベルを低下させるだけでは心血管疾患のリスクを低減するのには不充分であることが分かっている。この個体群プールは、低HDL-cレベルという独立した危険因子により識別される。低HDL-cレベルに関連した心血管疾患の危険の増大に対して、薬物療法による取り組みは未だ完全に旨くいっているわけではない(Bisgaier, C.L.；Pape, M.E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70)。
【０００３】
Ｘ症候群(メタボリック症候群を包含する)は、高インスリン血症、肥満症、高レベルのトリグリセリド、高レベルの尿酸、高レベルのフィブリノーゲン、高レベルの低密度LDL粒子、高レベルのプラスミノーゲン活性化因子阻害物質1(PAI-1)、及び、HDL-cレベルの低下などの異常の総体として漠然と定義されている。
【０００４】
NIDDMは、インスリン抵抗性として記述されており、このインスリン抵抗性は、異常なグルコース産生及び骨格筋によるグルコース摂取の低下を引き起こす。これらの要因により、ついには、耐糖能低下(IGT)及び高インスリン血症が引き起こされる。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)は、リガンド活性化転写因子のステロイド/レチノイド受容体スーパーファミリに属するオーファン受容体である。例えば、以下の文献を参照されたい： Willson T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pp235-241(1997)、及び、Willson T.M. et. al., J. Med. Chem., 43, p527-549(2000)。この受容体に作動性リガンドが結合することにより、PPAR標的遺伝子によりコードされているmRNAの発現レベルが変化する。
【０００６】
これまで、3種類の哺乳類ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が単離され、PPARα、PPARγ、及びPPARδ(これは、NUC1又はPPARβとしても知られている)と称されている。これらのPPARは、DNA配列エレメント(PPAR応答エレメント(PPRE)と称される)に結合することにより、標的遺伝子の発現を調節する。これまで、PPREは、脂質の代謝を調節するタンパク質をコードする多くの種類の遺伝子のエンハンサーにおいて同定されているが、このことにより、PPARが、脂肪生成のシグナル伝達カスケード及び脂質の恒常性において極めて重要な役割を果たしていることが示唆される(H. Keller and W. Wahli, Trends Endocrinol. Metab 291-296, 4(1993))。
【０００７】
チアゾリジンジオン系の薬物がPPARγの強力で選択的な活性化因子であって、PPARγ受容体に直接結合するということがこれまでに報告されているが(J.M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270(1995))、このことは、PPARγがチアゾリジンジオン類の治療作用についての標的であり得るということの証拠となっている。
【０００８】
核内受容体PPARγの活性化因子、例えば、ロシグリタゾンは、臨床において、II型糖尿病を患っている患者のインスリン作用を向上させ、血清グルコースを低減し、また、わずかではあるが、血清トリグリセリドレベルを有意に低下させる効果を有していることが分かっている。例えば、以下の文献を参照されたい： D.E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2),(1998)； M.D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32(3),(1997)；及び、M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7),(1997)。
【０００９】
このトリグリセリドを低下させる作用のメカニズムは、主に、リポタンパク質リパーゼ(LPL)遺伝子の発現を誘発することによる超低密度リポタンパク質(VLDL)のクリアランスの増大であると思われる。例えば、以下の文献を参照されたい： B. Staels et al., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17(9),(1997)。
【００１０】
フィブラート系薬物は、血清トリグリセリドを20〜50%低減することができ、LDL-cを10〜15%低減することができ、LDLの粒子寸法を動脈にアテロームをより形成しやすいスモールデンス(small dense)からノーマルデンス(nomal dense)のLDLへと変えることができ、さらに、HDL-cを10〜15%増加させることができる種類の薬物である。血清脂質に対するフィブラート系薬剤の作用は、PPARαの活性化によって媒介されることが実験的証拠により示されている。例えば、以下の文献を参照されたい： B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1),(1997)。PPARαが活性化されると、肝臓において脂肪酸の異化作用を増強し且つ新たな脂肪酸合成を低下させる酵素の転写が起こり、その結果、トリグリセリドの合成及びVLDLの産生/分泌が低下する。さらに、PPARαが活性化されることにより、apoC-IIIの産生が低減する。LPL活性の阻害物質であるapoC-IIIが低下すると、VLDLのクリアランスが向上する。例えば、以下の文献を参照されたい： J. Auwerx et al., Atherosclerosis,(Shannon, Irel.), S29-S37, 124(Suppl),(1996)。
【００１１】
1種以上のPPARを活性化するか又は1種以上のPPARと相互作用する特定の化合物が、動物モデルにおいて、トリグリセリド及びコレステロールのレベルを調節するのに関係してきた。例えば、以下の特許文献を参照されたい：米国特許第5,847,008号(Doebber et al.)及び米国特許第5,859,051号(Adams et al.)、並びに、PCT公開WO97/28149号(Leibowitz et al.)、PCT公開WO99/04815号(Shimokawa et al.)及びPCT公開WO01/00603号(Glaxo Group Ltd.)。Oliverら(Proc Natl Acad Sci, 98, 5306-5311(2001))は、肥満したアカゲザルにおいて、PPARδ作動薬の投与後、HDL-cが増加し、血清トリグリセリドが減少すると報告している。
【発明の開示】
【００１２】
従って、本発明は、式(1)で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物及び加水分解可能なエステルを提供する。
【化１】
2005534672.tif 000003
【００１３】
上記式中、
R1及びR2は、独立して、H又はC1-3アルキルであり；
Xは、O又は(CH2)n[ここで、nは0、1又は2である]を表し；
R3及びR4は、独立して、H、C1-3アルキル、-OCH3、-CF3、アリル又はハロゲンを表し；
X1は、O、S、SO2、SO又はCH2を表し；
R5及びR6は、独立して、水素若しくはC1-6アルキル(ここで、該アルキルは、分枝鎖アルキルを包含し、場合により、1つ以上のハロゲン又はC1-6アルコキシで置換されている)を表すか、又は、
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員のシクロアルキル環を形成しており；
R7は、フェニルを表すか又は1、2若しくは3個の窒素原子を含んでいる6員ヘテロアリール基を表し、その際、該フェニル基又はヘテロアリール基は、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、ヒドロキシ又はフェニル(ここで、該フェニルは、場合により、1つ以上のC1-3アルキル、-OC1-3アルキル、CN、アセチル、ヒドロキシ、ハロゲン又はCF3で置換されていてもよい)からなる群から選択される1、2又は3の部分構造で置換されている。
【００１４】
別の態様において、本発明は、1種以上のヒトPPARα、ヒトPPARγ又はヒトPPARδ(「hPPAR類」)が介在する疾患又は状態を予防又は治療する方法を開示し、該方法は、治療有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる。hPPARが介在する疾患又は状態には、脂質代謝異常(dyslipidemia)(関連する糖尿病性脂質代謝異常及び混合性脂質代謝異常を包含する)、Ｘ症候群(本出願において定義されているように、メタボリック症候群を包含する)、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患(アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症及び高トリグリセリド血症を包含する)、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、アルツハイマー病及び別の認知障害、炎症、上皮過増殖性疾患(湿疹及び乾癬を包含し、さらに、肺及び消化管に関連する状態も包含する)、並びに、肥満症、拒食症、過食症及び神経性食欲不振症のような障害を患っている患者における食欲及び摂食量の調節などがある。特に、本発明の化合物は、糖尿病、心血管の疾患及び状態(アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症及び高トリグリセリド血症を包含する)、及び、混合性脂質代謝異常の治療及び予防において有用である。
【００１５】
別の態様において、本発明は医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、本発明化合物を、好ましくは製薬上許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる。
【００１６】
別の態様において、本発明は、治療、特に、ヒトの内科治療において使用するための本発明化合物を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、hPPARが介在する疾患又は状態を治療するための医薬を調製するための本発明化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」は、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物若しくは加水分解可能なエステルを意味する。
【００１９】
加水分解可能なエステルも本発明の範囲内に含まれるが、酸が好ましい。それは、そのようなエステルは有効な化合物ではあるが、それらエステルは加水分解されて酸となり、実際にはこの酸が活性化合物であり得るということがデータにより示唆されているからである。容易に加水分解されるエステルは、アッセイ条件下又はインビボにおいて、カルボン酸を生成することができる。一般に、該カルボン酸は、結合アッセイと一過性トランスフェクションアッセイのいずれにおいても活性を示す。それに対して、該エステルは、通常十分に結合はしないが、おそらく加水分解に起因して、一過性トランスフェクションアッセイにおいては活性を示す。加水分解可能な好ましいエステルはC1-6アルキルエステルであり、ここで、該アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。メチルエステル又はエチルエステルがより好ましい。
【００２０】
好ましくは、R1及びR2は、いずれもHであるか、又は、いずれもMeである。さらに好ましくは、R1及びR2はいずれもHである。
【００２１】
好ましくは、R3及びR4は、独立して、H又はC1-3アルキルである。さらに好ましくは、R3及びR4の少なくとも一方は水素である。R4及びR3の一方が水素であり且つ他方が水素ではない場合、水素ではない方のものは、好ましくは、記載されているX部分に対してオルト位に存在している。最も好ましくは、水素ではない方のものは、メチルである。
【００２２】
好ましくは、XはOである。
【００２３】
好ましくは、X1は、O又はSである。
【００２４】
好ましくは、R5及びR6は、独立して、水素又はC1-6アルキル(ここで、該アルキルは、場合により、C1-6アルコキシで置換されている)である。さらに好ましくは、R5及びR6の一方はHである。最も好ましくは、R5及びR6の一方はHであり、他方はブチル又はエチルオキシメチル(CH3CH2OCH2)である。
【００２５】
好ましくは、R7は、フェニルであるか、又は、ピリミジン、ピリジン、ピリダジン及びピラジンから選択される6員ヘテロ環であり、その際、該フェニル又はヘテロ環の各々は、フェニル(ここで、該フェニルは、場合により、1つ以上のC1-3アルキル、CN、CF3、ハロゲンで置換されている)で置換されている。さらに好ましくは、R7は、フェニル環又はピリジン環であり、その際、該フェニル環又はピリジン環は、記載されているX1部分に対してメタ位がパラ-C6H4CF3、パラ-C6H4Me、パラ-C6H4CN又はパラ-C6H4Clにより置換されている。
【００２６】
式(I)で表される好ましい化合物としては以下のものを挙げることができる：
{[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
{[2-メチル-4-({[4-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}オキシ)フェニル]プロパン酸；
[(2-メチル-4-{2-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エチル}フェニル)オキシ]酢酸；
({2-メチル-4-[({6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}メチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
2-メチル-2-({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)プロパン酸；
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-クロロ-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-クロロ-4-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[2-メチル-4-({(1R)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
{[2-メチル-4-({(1S)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルフィニル]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルホニル]フェニル}オキシ)酢酸；
{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ブチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
3-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
{[4-({1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({4-[(1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({1-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
[(2-メチル-4-{[1-(6-フェニル-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({1-[6-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ヘキシル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[(4-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[(3-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ブチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[1-(3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({1-[4'-(エチルオキシ)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-シアノ-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(2-エチル-4-{[1-(6-フェニル-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-エチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-エチル-4-[(1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-エチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-エチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
4-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}ブタン酸；
{[4-({(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1R)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1R)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({4-[((1R)-1-{6-[4-アセチル-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({4-[((1S)-1-{6-[4-アセチル-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
({2-メチル-4-[((1R)-3-(メチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({2-メチル-4-[((1S)-3-(メチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[(1R)-2-(エチルオキシ)-1-(6-{4-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-2-ピリジニル)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[3-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[(1S)-2-(エチルオキシ)-1-(6-{4-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-2-ピリジニル)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[3-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸；
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[(1S)-1-{6-[4-シアノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
3-{2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-{2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸；
3-{3,5-ジメチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-(メチルオキシ)-5-プロピル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-プロピル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-(エチルオキシ)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
{4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
{3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
{3-(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
3-{4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
{4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
{3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
{3-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸；
3-{3-フルオロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3,5-ビス(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-フルオロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3,5-ビス(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
3-{2-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸；
{[2-メチル-4-({1-[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-クロロ-2-メチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[1-(2,4'-ジメチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
[(4-{[1-(4'-シアノ-2-メチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
{[2-メチル-4-({1-[2-メチル-4'-(メチルオキシ)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸；
[(4-{[1-(4'-フルオロ-2-メチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸；
({2-メチル-4-[(2-(プロピルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸；
({4-[(2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)チオ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸。
【００２７】
上記において、概して、各可変部分に関して個別的に各可変部分についての好ましい基を列挙したが、本発明の好ましい化合物には、式(I)の幾つかの可変部分又は各可変部分が各可変部分について好ましい基、さらに好ましい基又は最も好ましい基から選択される化合物が包含される。従って、本発明は、好ましい基及び最も好ましい基の全ての組合せを包含するものである。
【００２８】
当業者は、式(I)の化合物内に立体中心が存在していることを認識するであろう。従って、本発明は、式(I)で表される全ての可能な立体異性体及び幾何異性体を包含する。本発明は、ラセミ化合物を包含するのみではなく、ラセミ形態、多く含んでいる形態又は純粋な形態にある上記異性体の各々をその範囲内に含むものである。式(I)の化合物が単一のエナンチオマーとして存在するのが望ましい場合、それは、最終生成物を分割することにより得ることができるか、あるいは、光学的に活性な触媒を使用して、又は光学的に活性なリガンド若しくは異性体として純粋な出発物質若しくは異性体として純粋ないずれかの都合のよい中間体とともに触媒系を使用して、立体特異的に合成することにより得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質は、当技術分野で知られているいずれかの適切な方法で分割することができる。例えば、E.L. Eliel(Mcgraw Hill, 1962)による「Stereochemistry of Carbon Compounds」、及び、S.H. Wilenによる「Tables of Resolving Agents」を参照されたい。さらに、式(I)で表される化合物の互変異性体が存在し得る場合、本発明は、該化合物の全ての互変異性体形態を包含するものである。特に、本発明の好ましい化合物の内の多くの化合物においては、R5及びR6が結合している炭素原子はキラルである。これらキラル化合物の中には、種々のPPAR受容体における活性がS異性体とR異性体の間で異なっているものがある。そのような異性体の内のどちらが好ましいかは、該化合物の所望される特定の有用性に依存する。換言すれば、同一の化合物であっても、ある用途についてはS異性体が好ましいが、別の用途についてはR異性体が好ましいということがあり得る。
【００２９】
式(I)のhPPAR作動薬は、単一のタイプの作動薬(「選択的作動薬」)、2種類のPPARサブタイプに対する作動薬(「二重作動薬(dual agonist)」)、又は、3種類のサブタイプ全てに対する作動薬(「汎作動薬」)であり得る。本明細書で使用される場合、「作動薬(agonist)」、「活性化化合物(activating compound)」又は「活性化物質(activator)」などは、以下に記載されている結合アッセイにおいて、関連するPPAR、例えばhPPARδに対して、少なくとも6.0のpKi、好ましくは、少なくとも7.0のpKiを有し、且つ、以下に記載されているトランスフェクションアッセイにおいて、示されている適切な陽性対照に対して、10-5M以下の濃度で、関連するPPARの少なくとも50%の活性化を達成する化合物を意味する。さらに好ましくは、本発明の作動薬は、関連するトランスフェクションアッセイにおいて、10-6以下の濃度で、少なくとも1種のヒトPPARの50%の活性化を達成する。好ましくは、該化合物は、hPPARδ作動薬である。さらに好ましくは、該化合物は、選択的hPPARδ作動薬である。
【００３０】
さらにまた、本発明の化合物がその製薬上許容される塩又は溶媒和物の形態でも同様に用いることができるということは、当業者であれば理解するであろう。式(I)の化合物の生理学的に許容される塩には、製薬上許容される無機又は有機の酸又は塩基から形成される慣習的な塩及び第四級アンモニウム酸付加塩が包含される。適切な酸性塩のより具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸(palmoic)塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロ酸(steroic)塩及びタンニン酸塩などを挙げることができる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は製薬上許容されないが、本発明化合物及びその製薬上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。適切な塩基性塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩及びプロカイン塩などを挙げることができる。有機化学の当業者であれば、多くの種類の有機化合物が溶媒と錯体を形成することができ、該化合物が、そこで反応するか、又は、そこから沈殿若しくは結晶化するということを理解するであろう。これらの錯体は「溶媒和物(solvent)」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。式(I)の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。以下において、本発明の化合物について言及されている場合は、式(I)の化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物の双方が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物及びその製薬上許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形態で投与する。そのような組成物は、好都合には、生理学的に許容される1種以上の担体又は賦形剤と混合した状態で、慣習的な方法で使用するために供することができる。
【００３２】
本発明の化合物は原料の化学薬品として治療的に投与することもできるが、当該活性成分を医薬製剤として供するのが好ましい。上記担体は、当該製剤中の他の成分と適合性であり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。
【００３３】
従って、本発明は、さらに、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物をそれのための1種以上の製薬上許容される担体と一緒に含み、また、場合により、治療及び/又は予防用の別の成分も含む医薬製剤を提供する。
【００３４】
そのような製剤には、経口投与、非経口投与(皮下投与(例えば、注射又はデポー錠剤による)、皮内投与、硬膜内投与、筋肉内投与(例えば、デポー製剤による)及び静脈内投与などを包含する)、直腸内投与及び局所投与(経皮投与、口腔内投与及び舌下投与などを包含する)に適する製剤が包含されるが、最も適する投与経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害などに依存し得る。前記製剤は、好都合には、単位投与形態で供することができる。前記製剤は、調剤の技術分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。全ての調製方法には、1種以上の副成分を構成する担体と本発明化合物(「活性成分」)を一緒にするステップが含まれている。一般に、前記製剤は、当該活性成分を、液体担体又は微粉砕固体担体又は液体担体と微粉砕固体担体の両方と均質に且つ緊密に混合し、次いで、必要な場合には、得られた生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。
【００３５】
経口投与に適する製剤は、各々が所定量の活性成分を含有している、カプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤(例えば、特に小児に投与するための、咀嚼錠)のような個々の単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の懸濁液剤若しくは溶液剤として；又は、水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして、提供し得る。当該活性成分は、大型丸剤、舐剤又はペースト剤としても提供し得る。
【００３６】
錠剤は、場合により1種以上の副成分と一緒に、圧縮するか又は成形することにより製造し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態(free-flowing form)にある活性成分を、場合により、結合剤(例えば、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプン糊又はポリビニルピロリドンなど)、増量剤(例えば、乳糖、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトールなど)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカなど)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウムなど)又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)などの別の慣習的な賦形剤と混合した状態で、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、粉末化して不活性液体希釈剤で湿らせた本発明化合物の混合物を適切な機械で成型することにより調製することができる。前記錠剤は、場合により、コーティングするか又は刻み目を付けてもよく、また、中に含まれている活性成分を徐々に放出するか又は制御放出するように製剤化してもよい。前記錠剤は、当技術分野でよく知られている方法に従ってコーティングし得る。
【００３７】
あるいは、本発明の化合物は、例えば、水性又は油性の懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤又はエリキシル剤などの経口用液体調製物に組み入れてもよい。さらに、本発明化合物を含有する製剤は、使用する前に水又は別の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は硬化食用脂など；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴムなど；非水性ビヒクル(これは、食用脂を包含し得る)、例えば、扁桃油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコールなど；及び、保存薬、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸などの慣習的な添加剤を含有し得る。そのような調製物は、さらに、例えば、慣習的な坐剤基剤(例えば、カカオバター又は別のグリセリドなど)を含有する坐剤として製剤化してもよい。
【００３８】
非経口投与用の製剤には、水性及び非水性の無菌注射液(これは、酸化防止剤、バッファー、静菌薬、及び、当該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る)；並びに、水性及び非水性の無菌懸濁液(これは、懸濁化剤及び濃稠化剤を含有し得る)などが含まれる。
【００３９】
上記製剤は、1回分の服用量を含む容器又は複数回分の服用量を含む容器(例えば、密封したアンプル又はバイアル瓶など)に入れて提供し得る。また、上記製剤は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、上記で記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００４０】
直腸内投与用の製剤は、カカオバター、硬質脂肪又はポリエチレングリコールのような通常の担体を用いた坐剤として提供し得る。
【００４１】
口内(例えば、頬側又は舌下)における局所投与用の製剤には、風味を付けた基剤、例えば蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性成分を含有するトローチ剤、並びに、基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアラビアゴムの中に活性成分を含有するパステル剤などが包含される。
【００４２】
本発明の化合物は、デポー剤としても製剤化することができる。そのような長期間にわたり作用する製剤は、植込み(例えば、皮下又は筋肉内)によって、又は、筋肉内注射によって投与し得る。従って、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子材料若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルションとして)又はイオン交換樹脂を用いて製剤化し得るか、又は、低溶解性誘導体として、例えば、低溶解性塩として製剤化し得る。
【００４３】
上記で特に言及した成分に加えて、上記製剤は、当該製剤の型を顧慮して、当技術分野で慣習的な別の物質を含有し得る。例えば、経口投与に適する製剤は、矯味矯臭薬を含有し得る。
【００４４】
本明細書において治療について言及されている場合、それが、既に発症している疾患又は症状の治療のみではなく、予防をも包含することは、当業者には理解されるであろう。さらに、治療で使用するのに必要な本発明化合物の量が、治療しようとする状態の種類及び患者の年齢と状態によって変わるということ、並びに、治療で使用するのに必要な本発明化合物の量は、最終的には担当医師又は担当獣医の判断によるということは理解されるであろう。しかしながら、一般に、成人ヒトの治療に用いられる投与量は、典型的には、1日当たり0.02〜5000mgの範囲、好ましくは、1日当たり1〜1500mgの範囲である。所望の投与量は、好都合には、単一用量として提供し得るか、又は、適切な間隔をあけて投与される分割された用量として、例えば、1日当たり、2つ、3つ、4つ又はそれ以上の分割された用量として提供し得る。本発明の製剤は、0.1〜99%の活性成分を含有し得るが、錠剤とカプセル剤では30〜95%の活性成分を含有するのが都合がよく、液体調製物では3〜50%の活性成分を含有するのが都合がよい。
【００４５】
本発明で使用する式(I)の化合物は、別の治療薬、例えば、スタチン類、及び/又は、別の脂質低下薬、例えば、MTP阻害薬及びLDLR上方制御薬(upregulator)などと組合せて使用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素系、及び/又は、PPARγ、PPARα若しくはPPARα/γ作動薬(例えば、チアゾリジンジオン系、例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン)などと組合せて使用することもできる。さらにまた、本発明の化合物は、抗高血圧薬、例えば、アンジオテンシン拮抗薬(例えば、テルミサルタン)、カルシウムチャンネル拮抗薬(例えば、ラシジピン)及びACE阻害薬(例えば、エナラプリル)などと組合せて使用することもできる。従って、さらに別の態様において、本発明は、hPPARが介在する疾患の治療における、式(I)の化合物と別の治療薬を組合わせたものの使用を提供する。
【００４６】
式(I)の化合物を別の治療薬と組合せて使用する場合、それら化合物は、任意の都合のよい投与経路により、順次に投与し得るか又は同時に投与し得る。
【００４７】
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供し得る。従って、上記で定義した組合せを、好ましくは製薬上許容される担体又は希釈剤と一緒に含有する医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別個の医薬製剤又は併用医薬製剤(combined pharmaceutical formulation)に含ませて、順次に又は同時に投与し得る。
【００４８】
同一の製剤中で組合せる場合、当該2種類の化合物が安定でなければならないこと、当該2種類の化合物が互いに且つ製剤中の他の成分と適合性でなければならないこと、及び、当該2種類の化合物は投与用に製剤化し得ることは理解されるであろう。別々に製剤化する場合、それらは、好都合には、当技術分野においてそのような化合物に関して知られている方法で、都合のよい任意の製剤で提供し得る。
【００４９】
式(I)の化合物を、hPPARが介在する同一の疾患に対して活性を有する第二の治療薬と組合せて使用する場合、各化合物の投与量は、それら化合物を単独で使用した場合の投与量とは異なり得る。当業者は、適切な投与量を容易に認識できる。
【００５０】
本発明の化合物は、好都合には、ミツノブプロトコール(O. Mitsunobu, 1981, Synthesis p1)を用いて、(A)のような部分構造をアルコール(B)とカップリングさせる一般的な方法で調製することができるか、又は、K2CO3、Cs2CO3若しくはNaHのような適切な非求核性の塩基を用いて、ハロゲン化アルキル(C)で(A)をアルキル化することにより調製することができる。
【００５１】
本発明の化合物は、好都合には、ミツノブプロトコール(O. Mitsunobu, 1981, Synthesis p1)を用いて、(A)のような部分構造をアルコール(B)とカップリングさせる一般的な方法で調製することができるか、又は、K2CO3、Cs2CO3若しくはNaHのような適切な非求核性の塩基を用いて、ハロゲン化アルキル(C)で(A)をアルキル化することにより調製することができる。
【００５２】
この合成は、好ましくは、Rにより保護されている酸基を用いて行うことで、中間体(D)が得られることに留意されたい。好ましくは、RはC1-6アルキルであり、これを加水分解して式(1)の酸を得ることができるか、又は、容易に加水分解可能である場合は、得られたエステルを投与することができる。中間体(D)の基R1〜基R7及び基X1をさらに修飾して、標準的な化学により、式(1)で表されるさらに別の化合物を得ることができる。
【化２】
2005534672.tif 000004
【００５３】
式(A)、式(B)、式(C)及び式(D)の中間体は、市販されているか、又は、以下に概説してあるようにして合成することができる。アルコール(B)は、標準的なハロゲン化条件を用いて、ハロゲン化アルキル(C)に変換することできる。
【００５４】
例えば、X1がO又はSである場合、下記合成スキームに従うことができる。
【００５５】
スキーム(1)
ミツノブ及びその後の加水分解。
【化３】
2005534672.tif 000005
【００５６】
スキーム(2)
アルキル化及びその後の加水分解。
【化４】
2005534672.tif 000006
【００５７】
スキーム(3)
ミツノブ及びその後のスズキ(R7の修飾を行う)、次いで、加水分解(Arは、フェニルを表すか又は1、2若しくは3個の窒素原子を含んでいる6員ヘテロアリール基を表す)。
【化５】
2005534672.tif 000007
【００５８】
スキーム(4)
ミツノブ及びその後のスズキ(R7の修飾を行う)と同時に加水分解。
【化６】
2005534672.tif 000008
【００５９】
X1がSを表す場合、同様に、下記合成スキームに従うこともできる。
【００６０】
スキーム(5)
還元的アルキル化及びその後の加水分解。
【化７】
2005534672.tif 000009
【００６１】
X1がSO又はSO2である場合、これらは、好都合には、スルフィドについての標準的な酸化条件を用いて、X1がSである中間体(D)を酸化することにより調製する。
【００６２】
X1がCH2を表す場合、下記スキームに従うことができる。
【００６３】
スキーム(6)
ウィッティッヒ、スズキ、加水分解、水素化。
【化８】
2005534672.tif 000010
【００６４】
X1がOであり、且つ、XがCH2を表す場合、下記スキームに従うことができる。
【００６５】
スキーム(7)
ミツノブ、並びにその後のオレフィン化、水素化及び加水分解。
【化９】
2005534672.tif 000011
【００６６】
下記合成スキームに従って、中間体(B)[ここで、R5はHであり、「環」はフェニルを表すか又は1、2若しくは3個の窒素原子を含んでいる6員ヘテロアリール基を表す]を調製することができる。
【００６７】
スキーム(8)
カルボン酸誘導体(E)のアルキル化、次いで、スズキ及びその後の還元(又は、還元及びその後のスズキ)。
【化１０】
2005534672.tif 000012
【００６８】
スキーム(9)
アルコール誘導体(F)の酸化、次いで、スズキ及びその後のアルキル化(又は、アルキル化及びその後のスズキ)。
【化１１】
2005534672.tif 000013
【００６９】
スキーム(10)
ブロモ誘導体(G)の金属化、アシル化、次いで、還元及びその後のスズキ(又は、スズキ及びその後の還元)。
【化１２】
2005534672.tif 000014
【００７０】
他の中間体は、本文の下記の記載又は公表されている文献(例えば、国際公開WO01/00603号)における記載に準じて調製することができる。それらの合成については、当業者には明白である。
【００７１】
以下で、式(1)の実施例及び中間体について説明するが、本発明は、それら式(1)の実施例及び中間体に限定されるものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００７２】
一般的な精製方法及び分析方法
LC/MSは、分析的HPLCによる分析を示しており、これは、水中の0.1%HCO2H及び0.01M酢酸アンモニウム(溶媒A)と水中の95%アセトニトリル及び0.05%HCO2H(溶媒B)で溶離させるSupelcosil LCABZ+PLUSカラム(3μm, 3.3cm×4.6mm ID)で実施したが、その際、3mL/分の流速で、以下の溶離勾配を用いた：0-0.7分 0%B, 0.7-4.2分 0→100%B, 4.2-5.3分 100%B, 5.3-5.5分 100→0%B。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレー陽イオン化法[(ES+ve)により，[M+H]+分子イオン及び[M+NH4]+分子イオンを得る]、又は、エレクトロスプレー陰イオン化法[(ES-ve)により，[M-H]-分子イオンを得る]を用いて、Fisons VG Platform質量分析計で記録した。
【００７３】
1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400MHz分光計を用いて記録した。
【００７４】
BiotageTMクロマトグラフィーは、Dyax Corporationにより販売されている装置(Flash 40i又はFlash 150i)及びKP-SilTMシリカを予め充填してあるカートリッジを用いて実施した精製のことを示している。
【００７５】
OPTIXは、Isco Inc.製のCombiFlash Optix 10装置を用いる精製を示している。
【００７６】
質量指向性自動分取(mass directed auto-prep)HPLCは、水中の0.1%HCO2H及び95%MeCN、5%水(0.5%HCO2H)を用いて、HPLCABZ+5μmカラム(5cm×10mm i.d.)での高性能液体クロマトグラフィーにより物質を精製した方法を示しており、その際、8mL/分の流速で、以下の勾配溶離条件を用いた：0-1.0分 5%B, 1.0-8.0分 5→30%B, 8.0-8.9分 30%B, 8.9-9.0分 30→95%B, 9.0-9.9分 95%B, 9.9-10分 95→0%B。対象の質量の検出において、VG Platform Mass Spectrometerにより、Gilson 202-フラクションコレクターを始動させた。
【００７７】
疎水性フリットは、Whatmanにより販売されている濾過管を示している。
【００７８】
SPE(固相抽出)は、International Sorbent Technology Ltd.により販売されているカートリッジを使用したことを示している。
【００７９】
TLC(薄層クロマトグラフィー)は、Merckにより販売されているTLCプレートにシリカゲル60 F254をコーティングしたものを使用したことを示している。
【００８０】
略  語：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ-ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＭｅＯＤ-ｄ４：重水素化メタノール
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＤＤＭ：１,１'-(アゾジカルボキシリック)ジモルホリド
ＡＤＤＰ：１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
ＣＤＩ：１,１'-カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
４-ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｎＢｕ３Ｐ：トリブチルホスフィン
Ｒｔ：保持時間
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｂｒ：広幅線
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｄｄ：二重二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｒｔ：室温
中間体(1)
6-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【化１３】
2005534672.tif 000015
【００８１】
DCM(100mL)中の6-ブロモピコリン酸(5.44g, 26.93mmol)のスラリーに、窒素下、CDI(5.67g, 34.97mmol)をDCM(70mL)に溶解させた溶液を15分間かけて滴下して加えた。この溶液は、上記CDIの添加中にわずかに澄んだが、まだ濁りが残っていた。室温で1時間経過した後、この混合物を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン[N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.35g, 53.82mmol)を水性NaOH(2M, 100mL)で処理し、DCM(2×100mL)で抽出することにより調製したDCM中の溶液]で、15分間かけて滴下して処理した。この混合物は、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンの添加中に透明になった。得られた透明な淡黄色の溶液を、窒素下で20時間撹拌した。この混合物を、次いで、減圧下に濃縮し、残渣を、EtOAc(125mL)と飽和水性NaHCO3(125mL)の間で分配させた。次いで、層を分離し、有機層をブライン(125mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得た(5.29g)。  
LC/MS：m/z 245.0[M+H]+, Rt 2.27分。
【００８２】
中間体(2)
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノン(方法A)
【化１４】
2005534672.tif 000016
【００８３】
6-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(5.29g, 21.58mmol)を乾燥THF(120mL)に溶解させた溶液に、窒素下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、nBuMgCl(THF/トルエン中の20重量%溶液15.2mL, 25.84mmol)を15分間かけて滴下して加えた。得られた黄色の混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、0℃(氷/水浴)まで1.5時間かけて徐々に昇温させた後、18時間かけて室温まで昇温させた。この黄色の濁った混合物を、次いで、水性HCl(2M, 200mL)の撹拌下にある溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を、EtOAc(200mL)を用いて分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(200mL)で再度抽出した。有機層を合してブライン(300mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色/橙色の油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から1:2まで)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を得た(2.51g)。  
LC/MS：m/z 242.0[M+H]+, Rt 3.57分。
【００８４】
中間体(3)
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノン
【化１５】
2005534672.tif 000017
【００８５】
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノン(2.51g, 10.37mmol)をDME(13mL)に溶解させた溶液を、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(2.36g, 12.43mmol)で処理し、Pd(PPh3)4(1.19g, 1.03mmol)で処理し、次いで、水(13mL)中のNa2CO3(3.29g, 31.04mmol)のスラリーで処理した。得られた混合物を、次いで、30分間加熱還流した後、還流温度で17時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣を、EtOAc(200mL)と水(200mL)の間で分配させた。水層をEtOAc(100mL)で再度抽出した。有機層を合して飽和水性NaHCO3(250mL)で洗浄し、ブライン(250mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、褐色がかった橙色の固体残渣を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 1:0から10:1まで)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た(3.02g)。  
LC/MS：m/z 308.2[M+H]+, Rt 4.14分。
【００８６】
中間体(4)
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(方法A)
【化１６】
2005534672.tif 000018
【００８７】
THF(61mL)中の1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノン(2.80g, 9.11mmol)の混合物を、0℃(氷/水浴)で、水(11mL)中のホウ水素化ナトリウム(689mg, 18.21mmol)の混合物で、5〜10分間かけて滴下して処理した。得られた混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次いで、EtOAc(200mL)と水(200mL)の間で分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(200mL)で再度抽出した。有機層を合してブライン(250mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から5:1まで)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(2.81g)。  
LC/MS：m/z 310.2[M+H]+, Rt 3.87分。
【００８８】
中間体(5)
6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジンカルバルデヒド
【化１７】
2005534672.tif 000019
【００８９】
6-ブロモ-2-ピリジンカルボキシアルデヒド(512mg, 2.75mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(522mg, 2.75mmol)をDME(46mL)に溶解させた溶液を、水(23mL)中のNa2CO3(875mg, 8.26mmol)のスラリーで処理した後、Pd(PPh3)4(64mg, 0.06mmol)で処理した。次いで、得られた混合物を、窒素下で30分間加熱還流した後、還流温度で17時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を、EtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(100mL)で再度抽出した。有機層を合してブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色の固体残渣を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 1:0から10:1まで)で溶離させるSPE(シリカ)により精製して、標題化合物を黄色の泡状物として得た(565mg)。  
LC/MS：m/z 251.9[M+H]+, Rt 3.57分。
【００９０】
中間体(4)
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(方法B)
【化１８】
2005534672.tif 000020
【００９１】
6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジンカルバルデヒド(2.50g, 9.95mmol)を乾燥THF(100mL)に溶解させた溶液を0℃(氷/水浴)に冷却し、窒素下、nBuLi(ヘキサン中の1.6M溶液6.8mL, 10.88mmol)で、20分間かけて滴下して処理した。得られた深紅色の溶液を、0℃で1.5時間撹拌した後、水性HCl(2M, 10mL)を添加することによりクエンチし、約20分間かけて室温まで昇温させた。次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣をEtOAc(150mL)と飽和水性NaHCO3(150mL)の間で分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(100mL)で再度抽出した。有機層を合して水(200mL)で洗浄し、ブライン(200mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、淡黄色の泡状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から0:1まで)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た(1.99g)。  
LC/MS：m/z 310.2[M+H]+, Rt 3.87分。
【００９２】
中間体(6)
[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メタノール
【化１９】
2005534672.tif 000021
【００９３】
DME(20mL)と水(10mL)の混合物中の3-ブロモベンジルアルコール(500mg, 2.70mmol)、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(1.01g, 5.35mmol)、Pd(PPh3)4(68mg, 0.06mmol)及びNa2CO3(740mg, 7.02mmol)の混合物を還流温度で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、EtOAcと水の間で分配させた。層を分離し、水層をEtOAc(2×)で再度抽出した。有機層を合して水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(5:2)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を透明な油状物として得たが、これは、放置することにより結晶化した(654mg)。  
LC/MS：Rt 3.58分, 分子イオンは観察されなかった。
【００９４】
中間体(7)
3-(ブロモメチル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル
【化２０】
2005534672.tif 000022
【００９５】
[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メタノール(177mg, 0.70mmol)を乾燥DCM(10mL)に溶解させた溶液を、窒素下、0℃(氷/水浴)に冷却し、CBr4(256mg, 0.77mmol)で一度に処理した。次いで、PPh3(202mg, 0.77mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。次いで、得られた混合物を濃縮し、残渣を、シクロヘキサン：DCMで溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により直接精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(220mg)。  
LC/MS：Rt 3.94分, 分子イオンは観察されなかった。
【００９６】
中間体(8)
{[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル
【化２１】
2005534672.tif 000023
【００９７】
DCM(20mL)中の3-(ブロモメチル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル(200mg, 0.63mmol)、(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(144mg, 0.63mmol)及びポリマー担持(polymer supported)ジイソプロピルエチルアミン(3mmol/g, 423mg, 1.27mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。TLC(シクロヘキサン：DCM 1:1)により臭素が未だ残留していることが示されたので、さらに多くのチオール(100mg, 0.44mmol)を添加した。3時間後、TLCにより変化は観察されなかった。次いで、この混合物を濾過し、濃縮し、SPE(シリカ, 10gのカートリッジ)を用いて精製した。残渣をDCM(10mL)に溶解させ、ポリマー担持イソシアネート樹脂(1.43mmol/g, 2g, 2.46mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た(209mg)。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.29(3H, t, J 7Hz), 2.25(3H, s), 4.05(2H, s), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.60(2H, s), 7.59(2H, d, J 8.5Hz), 7.68(2H, d, J 8.5Hz)。
【００９８】
中間体(9)
(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール
【化２２】
2005534672.tif 000024
【００９９】
5-ブロモ-2-メチル-安息香酸(116mg, 0.54mmol)をTHF(15mL)に溶解させた溶液を冷却し、それに、窒素下、0℃(氷水浴)で、ボラン(THF中の1M溶液10.80mL, 10.80mmol)を添加し、得られた混合物を室温に一晩昇温させた。次いで、この混合物をMeOH(10mL)で処理した後、水性HCl(2M, 20mL)で処理した。この混合物を約15分間撹拌し、減圧下に濃縮し、次いで、EtOAcを用いて分配させた。有機層を、水性HCl(2M)、水及びブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色の油状物として得た(90mg)。  
LC/MS：Rt 3.09分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１００】
中間体(10)
3-[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}オキシ)フェニル]プロパン酸エチル
【化２３】
2005534672.tif 000025
【０１０１】
[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メタノール(121mg, 0.48mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃(氷/水浴)で、nBu3P(240μL, 0.96mmol)を添加した後、3-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)プロパン酸エチル(100mg, 0.48mmol)を添加し、次いで、ADDM(246mg, 0.96mmol)を一度に添加した。この混合物を、0℃で1時間撹拌し、21時間かけて室温まで昇温させ、次いで、水とEtOAcの間で分配させ、層を分離した。次いで、水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合して水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒を除去した。シクロヘキサン：EtOAc(15:1)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、題化合物を透明な油状物として得た(141mg)。  
LC/MS：Rt 4.43分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１０２】
中間体(11)
({4-[2-(3-ブロモフェニル)エテニル]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル
【化２４】
2005534672.tif 000026
【０１０３】
乾燥THF(10mL)中の[4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-メチルベンジル](トリフェニル)ホスホニウムクロリド(500mg, 0.99mmol)の懸濁液を0℃(氷/水浴)に冷却し、NaH(鉱油中の60%分散液44mg, 1.10mmol)で、5分間かけて、少量ずつ処理した。得られた黄色の懸濁液を15分間撹拌した後、乾燥THF(5mL)中の3-ブロモベンズアルデヒド(184mg, 0.99mmol)で処理した。得られた白色の懸濁液を3.5時間かけて室温まで昇温させた後、還流温度で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した後、減圧下に濃縮した。次いで、残渣を、CHCl3(20mL)と水(20mL)の間で分配させ、層を分離した。濁った有機層を疎水性フリットを通して脱水し、次いで、濃縮して、クリーム色のゴム状物を得た(700mg)。シクロヘキサン：EtOAc(9:1)で溶離させるSPE(シリカ)により精製して、標題化合物(E:Z異性体混合物)を得た(258mg)。  
LC/MS：Rt 4.23分 及び 4.31, 分子イオンは観察されなかった。
【０１０４】
中間体(12)
[(2-メチル-4-{2-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エテニル}フェニル)オキシ]酢酸
【化２５】
2005534672.tif 000027
【０１０５】
({4-[2-(3-ブロモフェニル)エテニル]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル(150mg, 0.40mmol)、Na2CO3(106mg, 1.00mmol)、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(83.5mg, 0.44mmol)及びPd(PPh3)4(23mg, 0.02mmol)をDME及び水(2:1, 6mL)に溶解させ、得られた混合物を還流温度で4時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を、EtOAc(15mL)と水(15mL)の間で分配させた。次いで、水層を水性HCl(1N)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(94mg)。  
LC/MS：m/z 411[M-H]+, Rt 4.45分 及び 4.67分。
【０１０６】
中間体(13)
({2-メチル-4-[({6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}メチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸エチル
【化２６】
2005534672.tif 000028
【０１０７】
2-(ブロモメチル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(238mg, 0.75mmol)、(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(84mg, 0.37mmol)及びK2CO3(57mg, 0.41mmol)をMeCN(5mL)に溶解させた溶液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を水とEtOAcの間で分配させ、層を分離した。次いで、有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。CHCl3：シクロヘキサン(5:1)で溶離させるSPE(シリカ, 2gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(160mg)。  
LC/MS：m/z 462.3[M+H]+, Rt 4.10分。
【０１０８】
中間体(14)
1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エタノン
【化２７】
2005534672.tif 000029
【０１０９】
3-ブロモアセトフェノン(661μL, 5.00mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(950mg, 5.00mmol)をDME(50mL)に溶解させた溶液に、Na2CO3(1.32g, 12.50mmol)及びPd(PPh3)4(283mg, 0.24mmol)及び水(25mL)を添加した。次いで、この混合物を100℃で20時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。ガソリン：EtOAc(勾配 19:1から9:1まで)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を得た(1.01g)。  
LC/MS：Rt 3.62分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１１０】
中間体(15)
1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エタノール
【化２８】
2005534672.tif 000030
【０１１１】
水(1mL)中の1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エタノン(300mg, 1.14mmol)とEtOH(5mL)の混合物をホウ水素化ナトリウム(57mg, 1.50mmol)で少量ずつ処理した後、室温で1.5時間撹拌した。次いで、飽和水性NH4Clを添加して反応をクエンチし、CHCl3で希釈し、層を分離した。次いで、有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(274mg)。  
LC/MS：Rt 3.50分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１１２】
中間体(16)
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル
【化２９】
2005534672.tif 000031
【０１１３】
EtOAc(10mL)に亜鉛(229mg, 3.50mmol)を添加した後、AcOH(115μM, 2.00mmol)及び[4-(クロロスルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(293mg, 1.00mmol)を添加した。2時間経過した後、ジクロロジメチルシラン(258mg, 2.00mmol)を添加し、次いで、1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エタノール(266mg, 1.00mmol)を添加した。この混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、80℃で5時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3、飽和水性NH4Cl、水及びブラインで洗浄し、次いで、濃縮した。ガソリン：EtOAc(9:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(238mg)。  
LC/MS：m/z 492.2[M+NH4]+, Rt 4.28分。
【０１１４】
中間体(17)
1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]エタノン
【化３０】
2005534672.tif 000032
【０１１５】
4-ブロモアセトフェノン(661μL、5.00mmol)から出発し、中間体(14)の調製に用いた手順に準じて調製して、ガソリン：EtOAc(8:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ)により精製した後、標題化合物を得た(1.10g)。  
LC/MS：Rt 3.63分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１１６】
中間体(18)
1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]エタノール
【化３１】
2005534672.tif 000033
【０１１７】
中間体(15)の調製に用いた手順に準じ、1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]エタノン(305mg, 1.15mmol)から調製して、標題化合物を得た(324mg)。  
LC/MS：Rt 3.54分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１１８】
中間体(19)
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル
【化３２】
2005534672.tif 000034
【０１１９】
中間体(16)の調製に用いた手順に準じ、1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]エタノール(324mg, 1.15mmol)から調製して、ガソリン：EtOAc(8:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ)により精製した後、標題化合物を無色の油状物として得た(333mg)。  
LC/MS：m/z 492.2[M+NH4]+, Rt 4.31分。
【０１２０】
中間体(20)
2-メチル-2-({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)プロパン酸エチル
【化３３】
2005534672.tif 000035
【０１２１】
nBu3P(47μL, 0.19mmol)を乾燥THF(2mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃(氷/水浴)でDIAD(37mL, 0.19mmol)を添加した。10分間撹拌した後、1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(50mg, 0.16mmol)を添加し、さらに20分間経過した後、2-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸エチル(39mg, 0.16mmol)を添加した。次いで、この混合物を16時間かけて室温まで昇温させた後、減圧下に濃縮した。残渣をEtOAcと水の間で分配させた。層を分離し、有機層を水(2×)で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、褐色のゴム状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(19:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ, 40gのカートリッジ)で精製して、標題化合物を無色のゴム状物として得た(9mg)。  
LC/MS：m/z 530.3[M+H]+, Rt 4.61分。
【０１２２】
中間体(21)
1-(3-ブロモフェニル)-1-ペンタノール
【化３４】
2005534672.tif 000036
【０１２３】
乾燥THF(100mL)中の3-ブロモベンズアルデヒド(5.00g, 27.02mmol)に、窒素下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、nBuMgCl(THF中の2.0M溶液16.2mL, 0.032mol)を添加した。得られた反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで一晩昇温させた。次いで、水を用いて反応をクエンチし、EtOAで抽出し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、無色の油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(9:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ, 90gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(4.07g)。  
LC/MS：Rt 3.49分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１２４】
中間体(22)
[(4-{[1-(3-ブロモフェニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化３５】
2005534672.tif 000037
【０１２５】
1-(3-ブロモフェニル)-1-ペンタノール(1.00g, 4.11mmol)を乾燥THF(40mL)に溶解させた溶液に、0℃で、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(865mg, 4.11mmol)、PPh3(1.30g, 4.94mmol)及びADDP(1.25g, 4.94mmol)を添加した。得られた反応物を30分間撹拌し、次いで、室温まで一晩昇温させた。次いで、この混合物を減圧下に濃縮し、残渣をEtOAcと水の間で分配させ、層を分離した。有機層を水(2×)で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、褐色の油状物を得た。石油エーテル(40-60℃)：EtOAc(勾配 1:0から9:1まで)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ, 90gのカートリッジ)で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た(1.15g)。  
LC/MS：454.0/455.1[M+NH4]+, Rt 4.28分。
【０１２６】
中間体(23)
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸エチル
【化３６】
2005534672.tif 000038
【０１２７】
[(4-{[1-(3-ブロモフェニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(200mg, 0.46mmol)を乾燥THF(3mL)に溶解させ、水(2mL)中の4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(104mg, 0.55mmol)、Pd(PPh3)4(53mg, 0.046mmol)及び炭酸ナトリウム(146mg, 1.38mmol)で処理した。次いで、この混合物を70℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、EtOAcと水の間で分配させた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、褐色の油状物を得た。石油エーテル(40-60℃)：EtOAc(19:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ, 40gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色のゴム状物として得た(142mg)。  
LC/MS：m/z 518.2[M+NH4]+, Rt 4.55分。
【０１２８】
中間体(24)
[(4-{[1-(4'-クロロ-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化３７】
2005534672.tif 000039
【０１２９】
[(4-{[1-(3-ブロモフェニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(200mg, 0.46mmol)及び4-クロロベンゼンボロン酸(86mg, 0.55mmol)から出発し、中間体(23)の調製に用いた手順に準じて調製して、石油エーテル(40-60℃)：EtOAc(19:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ, 40gのカートリッジ)により精製した後、標題化合物を得た(137mg)。  
LC/MS：m/z 484.2[M+NH4]+, Rt 4.55分。
【０１３０】
中間体(25)
1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]-1-ペンタノン
【化３８】
2005534672.tif 000040
【０１３１】
1-(4-メチルフェニル)-1-ペンタノン(1.00g, 4.15mmol)をDME(20mL)及び水(10mL)に溶解させた溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(870mg, 4.57mmol)及びNa2CO3(1.10g, 10.38mmol)を添加した。窒素下で10分間経過した後、Pd(PPh3)4(480mg, 0.42mmol)を少量ずつ添加した。得られた混合物を、窒素下で、2時間、加熱還流し、撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に溶媒を除去した。得られた残渣を水とEtOAcの間で分配させ、層を分離し、水層をEtOAc(3×30mL)で再度抽出した。有機抽出物を合して分離し、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒を除去した。シクロヘキサン：EtOAc(19:1)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た(850mg)。  
LC/MS：m/z 307.1[M+H]+, Rt 4.16分。
【０１３２】
中間体(26)
1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]-1-ペンタノール
【化３９】
2005534672.tif 000041
【０１３３】
1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]-1-ペンタノン(500mg, 1.63mmol)をTHF(16mL)及び水(8mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃(氷/水浴)で、ホウ水素化ナトリウム(74mg, 1.96mmol)を少量ずつ添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した後、反応物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)に抽出した。有機抽出物を合して分離し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色のゴム状物として得た(490mg)。  
LC/MS：Rt 3.96分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１３４】
中間体(27)
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸エチル
【化４０】
2005534672.tif 000042
【０１３５】
1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]-1-ペンタノール(250mg, 0.81mmol)を乾燥THF(20mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃(氷/水浴)で、nBu3P(0.41mL, 1.64mmol)を添加した後、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(170mg, 0.81mmol)及びADDM(420mg, 1.64mmol)を少量ずつ添加した。この混合物を、窒素下、室温で18時間撹拌した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣を水とEtOAcの間で分配させ、水層をEtOAc(3×30mL)で再度抽出した。有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、次いで、減圧下に濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(9:1)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を無色のゴム状物として得た(310mg)。  
LC/MS：m/z 518.2[M+NH4]+, Rt 4.55分。
【０１３６】
中間体(28)
1-(4'-クロロ-4-ビフェニリル)-1-ペンタノール
【化４１】
2005534672.tif 000043
【０１３７】
4'-クロロ-4-ビフェニルカルバルデヒド(200mg, 0.92mmol)を無水THF(10mL)に溶解させた溶液に、窒素下、-78℃(ドライアイス/アセトン)で、nBuMgCl(THF中の2M溶液550μL, 1.10mmol)を添加した。得られた反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温で18時間撹拌した。水(15mL)を慎重に添加することにより反応をクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。次いで、有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(9:1)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を無色のゴム状物として得た(140mg)。  
LC/MS：Rt 3.98分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１３８】
中間体(29)
[(4-{[1-(4'-クロロ-4-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化４２】
2005534672.tif 000044
【０１３９】
1-(4'-クロロ-4-ビフェニリル)-1-ペンタノール(140mg, 0.51mmol)を乾燥THF(15mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃(氷/水浴)で、nBu3P(250μL, 1.02mmol)を添加した後、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(110mg, 0.52mmol)及びADDP(260mg, 1.03mmol)を少量ずつ添加した。この混合物を、窒素下、室温で18時間撹拌した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣を水とEtOAcの間で分配させ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を分離し、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒を除去した。シクロヘキサン：EtOAc(9:1)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を無色のゴム状物として得た(150mg)。  
LC/MS：m/z 484.2[M+NH4]+, Rt 4.51分。
【０１４０】
中間体(30)
4-(1-クロロペンチル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル
【化４３】
2005534672.tif 000045
【０１４１】
1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]-1-ペンタノール(250mg, 0.81mmol)を乾燥DCM(15mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃(氷/水浴)で、塩化チオニル(590μL, 8.09mmol)を滴下して加えた。この混合物を、窒素下、室温で30分間撹拌した後、飽和水性NaHCO3(20mL)を慎重に添加することにより反応をクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒を除去して、標題化合物を黄色のゴム状物として得た(251mg)。  
LC/MS：Rt 4.42分, 分子イオンは観察されなかった。
【０１４２】
中間体(31)及び中間体(32)
{[2-メチル-4-({(1R)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル 及び {[2-メチル-4-({(1S)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル
【化４４】
2005534672.tif 000046
【０１４３】
(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(170mg, 0.75mmol)を無水MeCN(15mL)に溶解させた溶液に、窒素下、4-(1-クロロペンチル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル(500mg, 1.53mmol)及び炭酸セシウム(500mg, 1.53mmol)を添加した。窒素下、室温で18時間撹拌した後、得られた反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒を除去した。シクロヘキサン：EtOAc(9:1)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、無色のゴム状物を得た(230mg)。  
LC/MS：m/z 517.1[M+H]+, Rt 4.64分。
【０１４４】
20mgのサンプルを、15mL/分の5%IPA/ヘプタンで溶離させる波長215nmのキラルHPLC(2×25cm キラルパックA)で分離することにより、{[2-メチル-4-({(1R)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチルが無色の油状物として得られ(10mg, Rt 8.2分)、また、{[2-メチル-4-({(1S)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチルが無色の油状物として得られた(9mg, Rt 9.8分)。
【０１４５】
中間体(33)及び中間体(34)
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル 及び ({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル
【化４５】
2005534672.tif 000047
【０１４６】
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(711mg, 2.30mmol)を乾燥THF(46mL)に溶解させた溶液に、0℃(氷/水浴)で、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(483mg, 2.30mmol)を添加し、次いで、1分後、ADDM(1.18g, 4.60mmol)を一度に添加した。得られた僅かに濁っている橙色の混合物を室温で2〜3分間撹拌し、nBu3P(1.15mL, 4.61mmol)で、約4分間かけて滴下して処理することにより、透明な淡黄色の溶液を得た。2時間徐々に加温した後、溶液が僅かに濁った。この溶液を20時間かけてさらに室温まで昇温させた。得られた濁った混合物を、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc(150mL)と水(150mL)の間で分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(150mL)で再度抽出した。有機層を合してブライン(250mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から10:1まで)で溶離させるSPE(シリカ)により精製して、淡黄色の泡状物を得た(827mg)。  
LC/MS：m/z 501.9[M+H]+, Rt 4.45分。
【０１４７】
50mL/分のヘプタン：EtOH(98:2)で溶離させる波長230nmのキラルHPLC(2'×20cm キラルパック)で分離することにより、({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(367mg, Rt 8.5分)及び({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(360mg, Rt 10.0分)が得られた。
【０１４８】
中間体(35)
2-(1-クロロペンチル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン
【化４６】
2005534672.tif 000048
【０１４９】
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(1.50g, 4.85mmol)を乾燥DCMに溶解させた溶液に、SOCl2(3.53mL, 48.50mmol)を添加した。得られた溶液を、窒素下、室温で3時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を油質の黄色の固体として得た(1.65g)。  
LC/MS：m/z 328.2[M+H]+, Rt 4.35分。
【０１５０】
中間体(36)及び中間体(37)
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸エチル 及び ({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸エチル
【化４７】
2005534672.tif 000049
【０１５１】
2-(1-クロロペンチル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(522mg, 1.59mmol)を乾燥THF(20mL)に溶解させた溶液に、炭酸セシウム(621mg, 1.91mmol)及び(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(361mg, 1.59mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素下、室温で60時間撹拌した後、66℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒を除去した。シクロヘキサン：EtOAc(19:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ, 40gのカートリッジ)により精製して、無色の油状物を得た(376mg)。  
LC/MS：m/z 518.4[M+H]+, Rt 4.51分。
【０１５２】
100mgのサンプルを、15mL/分の5%EtOH/ヘプタンで溶離させる波長215nmのキラルHPLC(2cm×25cm キラルセル OJ)で分離することにより、({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸エチルが無色の油状物として得られ(34mg, Rt 12.4分)、また、({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸エチルが無色の油状物として得られた(29mg, Rt 14.7分)。
【０１５３】
中間体(38)
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルフィニル]フェニル}オキシ)酢酸エチル
【化４８】
2005534672.tif 000050
【０１５４】
中間体(36)と中間体(37)のラセミ混合物(130mg, 0.25mmol)をメタノール(1mL)に溶解させた溶液を冷却し(0℃、氷/水浴)、それに、水(1mL)中のオキソン(49.5%KHSO5, 204mg, 0.33mmol)を添加した。15分間経過した後、Na2S2O5(237mg, 1.24mmol)で反応をクエンチし、水(10mL)で希釈した。水層をCHCl3(3×10mL)で抽出し、有機層を合してブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配溶離 10:1から2:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を異性体混合物として得た(60mg)。  
LC/MS：m/z 534.4[M+H]+, Rt 3.88分。
【０１５５】
中間体(39)
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルホニル]フェニル}オキシ)酢酸エチル
【化４９】
2005534672.tif 000051
【０１５６】
中間体(36)と中間体(37)のラセミ混合物(43mg, 0.08mmol)をメタノール(1mL)に溶解させた溶液を0℃(氷/水浴)に冷却し、それに、水(1mL)中のオキソン(49.5%KHSO5, 153mg, 0.25mmol)を添加した。4時間10分経過した後、Na2S2O5(80mg, 0.42mmol)で反応をクエンチし、水(10mL)で希釈した。水層をCHCl3(3×10mL)で抽出し、有機層を合してブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 10:1から2:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(26mg)。  
LC/MS：m/z 550.2[M+H]+, Rt 4.09分。
【０１５７】
中間体(40)
{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸メチル
【化５０】
2005534672.tif 000052
【０１５８】
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(349mg, 1.13mmol)を乾燥THF(22.5mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃(氷/水浴)で、メチル-4-ヒドロキシフェニルアセテート(187mg, 1.13mmol)を添加し、次いで、1分後、ADDM(578mg, 2.25mmol)を一度に添加した。得られた橙色の濁った混合物を3分間撹拌し、次いで、nBu3P(562μL, 2.26mmol)で、1分間かけて滴下して処理した。次いで、得られた淡黄色/橙色の混合物を、64時間かけて徐々に室温まで昇温させた。この濁った混合物を、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配させ、層を分離した。次いで、水層をEtOAc(50mL)で再度抽出し、有機層を合してブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、油状物を得た。この油状物を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から5:1まで)で溶離させるSPE(シリカ)により精製して、標題化合物を得た(330mg)。  
LC/MS：m/z 457.9[M+H]+, Rt 4.32分。
【０１５９】
中間体(41)
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ブタノール
【化５１】
2005534672.tif 000053
【０１６０】
2,6-ジブロモピリジン(1.00g, 4.22mmol)をTHF(40mL)に溶解させた溶液を-78℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却し、窒素下、nBuLi(ヘキサン中1.6M溶液2.64mL, 4.22mmol)で、10分間かけて滴下して処理した。-78℃で30分間経過した後、得られた淡黄色/緑色の溶液を、ブチルアルデヒド(400μL, 4.44mmol)で、5分間かけて滴下して処理した。得られた橙色/赤色の溶液を、-78℃で1時間撹拌した。この溶液を、次いで、20分間かけて、徐々に0℃(氷/水浴)まで昇温させた後、水性HCl(2M, 4mL)を滴下して加えることによりクエンチした。得られた淡黄色の溶液を濃縮して油状物とし、それを、EtOAc(100mL)と水性HCl(2M, 100mL)の間で分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(100mL)で再度抽出し、有機層を合して水(150mL)で洗浄し、ブライン(150mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、橙色/黄色の油状物とした。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から2:1まで)で溶離させるSPE(シリカ)により精製して、標題化合物を得た(626mg)。
【０１６１】
中間体(42)
[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ブチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化５２】
2005534672.tif 000054
【０１６２】
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ブタノール(626mg, 2.72mmol)及び(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(539mg, 2.56mmol)を乾燥THF(51mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、0℃(氷/水浴)で、ADDM(1.32g, 5.13mmol)を添加し、次いで、nBu3P(1.28mL, 4.95mmol)を滴下して加えた。この混合物を、18時間かけて室温まで徐々に昇温させながら撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(3×75mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から10:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(388mg)。  
LC/MS：m/z 423.8[M+H]+, Rt 3.92分。
【０１６３】
中間体(43)
({4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル
【化５３】
2005534672.tif 000055
【０１６４】
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(99mg, 0.32mmol)を乾燥THF(6.4mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃(氷/水浴)で、(4-ヒドロキシフェノキシ)酢酸エチル(63mg, 0.32mmol)を添加し、次いで、1分後、ADDM(164mg, 0.64mmol)を一度に添加した。得られた橙色のスラリーを2分間撹拌した後、nBu3P(159μL, 0.64mmol)で、1分間かけて滴下して処理した。次いで、得られた淡黄色/橙色の混合物を、69時間かけて、室温まで徐々に昇温させた。この濁った混合物を、次いで、減圧下に濃縮し、残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から1:1まで)で溶離させるSPE(シリカ)により精製して、標題化合物を得た(42mg)。  
LC/MS：m/z 487.9[M+H]+, Rt 4.33分。
【０１６５】
中間体(44)
3-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸エチル
【化５４】
2005534672.tif 000056
【０１６６】
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(50mg, 0.16mmol)及び3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(31mg, 0.16mmol)を無水THF(3.2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、0℃(氷/水浴)でADDM(83mg, 0.32mmol)を添加した。数分後、nBu3P(81μL, 0.32mmol)を添加(滴下)し、溶液を0℃で撹拌し、室温まで一晩昇温させた。17.5時間経過した後、減圧下に溶媒を濃縮した。固体残渣をDCM(5mL)に溶解させ、疎水性フリットを用いて水(5mL)で洗浄した。水層をDCM(5mL)で再度抽出し、有機層を合して減圧下に濃縮した。次いで、得られた固体残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から1:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(29mg)。  
LC/MS：m/z 486.1[M+H]+, Rt 4.33分。
【０１６７】
中間体(45)
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノール
【化５５】
2005534672.tif 000057
【０１６８】
nBuLi(ヘキサン中の1.6M溶液26.40mL, 42.24mmol)をTHF(25mL)に溶解させた溶液に、窒素下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、2,6-ジブロモピリジン(10.00g, 42.21mmol)をTHF(60mL)に溶解させた溶液を45分間かけて滴下して加えた。得られた暗緑色の溶液を、-78℃で15分間撹拌し、次いで、バレルアルデヒド(6.70mL, 63.01mmol)を1分間かけて滴下して加えた。得られた暗紫色の溶液を-78℃で15分間撹拌し、次いで、メタノール(42mL)とAcOH(2.70mL, 47.16mmol)の混合物で一度に処理した。得られた淡黄色の溶液を、次いで、1時間かけて徐々に室温まで昇温させた。この混合物を、次いで、飽和水性NH4Cl(200mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。次いで、有機層を合してブライン(250mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得た(10.31g, 100%)。この物質の7.14gを、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から1:1まで)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物を透明な淡黄色の油状物として得た(4.48g)。  
LC/MS：m/z 246.0[M+H]+, Rt 3.03分。
【０１６９】
中間体(46)
[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化５６】
2005534672.tif 000058
【０１７０】
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノール(2.00g, 8.19mmol)及び(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(1.89g, 8.99mmol)を乾燥THF(160mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、0℃(氷/水浴)で、ADDP(4.13g, 16.37mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した後、nBu3P(1.07mL, 4.30mmol)を1〜2分間かけて滴下して加えた。この混合物を、21時間かけて徐々に室温まで昇温させながら撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄した。次いで、水層をEtOAc(300mL)で再度抽出し、有機層を合してブライン(350mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、橙色の固体残渣を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 1:0から1:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(2.31g)。  
LC/MS：m/z 438.0[M+H]+, Rt 3.99分。
【０１７１】
中間体(47)
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ヘキサノール
【化５７】
2005534672.tif 000059
【０１７２】
6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジンカルバルデヒド(300mg, 1.19mmol)を乾燥トルエン(12mL)に溶解させた溶液を、窒素下、0℃(氷/水浴)に冷却し、n-ペンチルマグネシウムブロミド(Et2O中の2M溶液0.66mL, 1.31mmol)で処理した。得られた混合物を、0℃で2時間撹拌した。次いで、水性HCl(2M, 2mL)を慎重に添加することにより反応をクエンチし、減圧下に溶媒を除去し、残渣をEtOAc(2×50mL)と水性HCl(2M, 50mL)の間で分配させた。有機溶液を水(60mL)で洗浄した後、ブライン(60mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 99:1から19:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(131mg)。  
LC/MS：m/z 324.1[M+H]+, Rt 3.88分。
【０１７３】
中間体(48)
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ヘキシル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル
【化５８】
2005534672.tif 000060
【０１７４】
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ヘキサノール(131mg, 0.41mmol)を乾燥THF(15mL)に溶解させた溶液を、窒素下、0℃に冷却し、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(85mg, 0.41mmol)、ADDM(210mg, 0.82mmol)及びnBu3P(204μL, 0.82mmol)で処理した。次いで、得られた反応混合物を、22時間かけて、徐々に室温まで昇温させた。減圧下に溶媒を除去し、残渣をEtOAc(2×30mL)と水(30mL)の間で分配させた。層を分離し、有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(49:1から24:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(80mg)。  
LC/MS：m/z 516.1[M+H]+, Rt 4.37分。
【０１７５】
中間体(49)
4-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール
【化５９】
2005534672.tif 000061
【０１７６】
6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジンカルバルデヒド(350mg, 1.39mmol)をEt2O(14mL)に溶解させた溶液を0℃に冷却した。これに、乾燥Et2O(16.5mL)中のマグネシウム削りくず(500mg, 0.02mol)及び1-ブロモ-3-メチルブタン(2.34mL, 0.02mol)から調製したばかりのグリニャール試薬(1.26mL, 1.53mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を、窒素下、0℃で撹拌した。1.5時間経過した後、グリニャール試薬(0.3mL, 0.36mmol)をさらに添加し、得られた混合物を0℃でさらに1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水性HCl(2M, 3mL)を慎重に添加することによりクエンチし、減圧下に溶媒を除去した。残渣をEtOAc(30mL)と水(20mL)の間で分配させ、層を分離し、水層をEtOAc(30mL)で再度抽出した。有機層を合してブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 99:1から1:1まで)で溶離させ、次に、EtOAcで溶離させ、次いで、MeOHで溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(179mg)。  
LC/MS：m/z 324.1[M+H]+, Rt 3.8分。
【０１７７】
中間体(50)
({2-メチル-4-[(4-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル
【化６０】
2005534672.tif 000062
【０１７８】
中間体(48)の調製に用いた手順に準じ、4-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(80mg, 0.25mmol)から調製して、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 99:1から1:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製した後、標題化合物を無色の油状物として得た(13.2mg)。  
LCMS：m/z 516.2[M+H]+, Rt 4.42分。
【０１７９】
中間体(51)
3-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ブタノール
【化６１】
2005534672.tif 000063
【０１８０】
中間体(47)の調製に用いた手順に準じ、Et2O(20mL)中の6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジンカルバルデヒド(500mg, 1.99mmol)及びイソブチルマグネシウムブロミド(Et2O中の2M溶液1.1mL, 2.2mmol)から調製して、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 99:1から4:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製した後、標題化合物を白色の結晶質固体として得た(215mg)。  
LC/MS：m/z 310.1[M+H]+, Rt 3.74分。
【０１８１】
中間体(52)
({2-メチル-4-[(3-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ブチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル
【化６２】
2005534672.tif 000064
【０１８２】
3-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ブタノール(180mg, 0.58mmol)を乾燥THF(12mL)に溶解させた溶液を、窒素下、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(122mg, 0.58mmol)で処理し、0℃に冷却した。これを、ADDP(0.3g, 1.2mmol)で少量ずつ処理し、次いで、nBu3P(0.29mL, 1.2mmol)で滴下して処理した。得られた淡黄色の懸濁液を、16時間かけて徐々に室温まで昇温させた。減圧下に溶媒を除去し、残渣をEtOAc(60mL)と水(60mL)の間で分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(60mL)で再度抽出し、有機層を合して脱水し(Na2SO4)、濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 99:1から49:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(137mg)。  
LC/MS：m/z 502.1[M+H]+, Rt 4.31分。
【０１８３】
中間体(53)
[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-エチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化６３】
2005534672.tif 000065
【０１８４】
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノール(250mg, 1.02mmol)及び(4-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)酢酸エチル(230mg, 1.02mmol)を乾燥THF(21mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、0℃(氷/水浴)で、ADDP(517mg, 2.04mmol)を添加した後、nBu3P(510μL, 2.04mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を、18時間かけて徐々に室温まで昇温させながら撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(3×75mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から5:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(307mg)。  
LC/MS：m/z 452.0[M+H]+, Rt 4.03分。
【０１８５】
中間体(54)
4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸2-(トリメチルシリル)エチル
【化６４】
2005534672.tif 000066
【０１８６】
2-(トリメチルシリル)エタノール(0.56mL, 3.91mmol)をTHF(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、室温で、4-DMAP(113mg, 0.92mmol)を添加した後、EDC(177mg, 0.92mmol)を添加した。約1分後、Et3N(170μL, 1.22mmol)を滴下して加えた後、THF(4mL)中の4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸(150mg, 0.83mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、Et2O(25mL)と水性HCl(2M, 30mL)の間で分配させ、層を分離した。水層をEt2O(20mL)で再度抽出し、有機層を合してブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、「チョークホワイト(chalk-white)」の乳状の油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 25:1から1:2)で溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(55mg)。  
LC/MS：m/z 298.2[M+NH4]+, Rt 3.63分。
【０１８７】
中間体(55)
4-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}ブタン酸2-(トリメチルシリル)エチル
【化６５】
2005534672.tif 000067
【０１８８】
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(62mg, 0.20mmol)及び4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸2-(トリメチルシリル)エチル(55mg, 0.20mmol)を乾燥THF(4mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、0℃(氷/水浴)で、ADDP(102mg, 0.40mmol)を添加した後、nBu3P(100μL, 0.40mmol)を添加した。得られた混合物を、64.5時間かけて徐々に室温まで昇温させながら撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。固体残渣を、疎水性フリットを用いて、DCM(5mL)と水(5mL)の間で分配させた。層を分離し、水層をDCM(5mL)で再度抽出し、有機層を合して濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から7.5:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(42mg)。  
LC/MS：m/z 572.2[M+H]+, Rt 4.75分。
【０１８９】
中間体(56)及び中間体(57)
[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル 及び [(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化６６】
2005534672.tif 000068
【０１９０】
ヘプタン中の2%IPAで溶離させる分取キラルHPLC(1"×25cm キラルパック AD)(f=15mL/分)で[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(中間体(46)；2.31g, 5.29mmol)を分離することにより、[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(962mg)が淡黄色の油状物として得られ(Rt 10.0分)[ヘプタン中の10%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 5.3分(96.3%ee)]、また、[(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(901mg)が淡黄色の油状物として得られた(Rt 14.5分)[ヘプタン中の10%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 6.0分(96.2%ee)]。
【０１９１】
中間体(58)
1-[2-(メチルオキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エタノン
【化６７】
2005534672.tif 000069
【０１９２】
1-[4-ブロモ-2-(メチルオキシ)フェニル]エタノン(205mg, 0.89mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(250mg, 0.98mmol)及び酢酸カリウム(263mg, 2.68mmol)をDMF(5.3mL)に溶解させた溶液にPdCl2(dppf)(73mg, 0.09mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素下、85℃で一晩加熱し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣を、頂部にセライト層を有するSPE(Si)にかけ、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から1:2)で溶離させることにより精製して、標題化合物を固体として得た(146mg)。  
LC/MS：m/z 277.1[M+H]+, Rt 3.28分。
【０１９３】
中間体(59)
N-エチル-3-(メチルオキシ)-N-(フェニルメチル)プロパンアミド
【化６８】
2005534672.tif 000070
【０１９４】
3-メトキシプロピオン酸(10.00mL, 0.11mol)をDCM(100mL)に溶解させた溶液に、窒素下、室温で、乾燥DCM(240mL)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(23.20g, 0.14mol)の懸濁液を、15分間かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を、窒素下で1時間撹拌し、次いで、N-エチルベンジルアミン(32.70mL, 0.22mol)を乾燥DCM(140mL)に溶解させた溶液で、50分間かけて滴下して処理した。得られた淡褐色の溶液を、窒素下、室温で16時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。橙色の残渣をEtOAc(500mL)と飽和水性NaHCO3(500mL)の間で分配させ、層を分離した。有機層を、水性HCl(2M, 500mL)及びブライン(350mL)で洗浄した。次いで、各水性洗液をEtOAC(250mL)で再度抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色の油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(95:5 次いで 3:2)で溶離させるBiotage(シリカ, 5×90gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た(20.39g)。  
LC/MS：m/z 222.2[M+H]+, Rt 2.54分。
【０１９５】
中間体(60)
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)-1-プロパノン
【化６９】
2005534672.tif 000071
【０１９６】
n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M, 4.06mL, 6.50mmol)を無水THF(4.0mL)に溶解させた溶液に、窒素下、-78℃で、2,6-ジブロモピリジン(1.54g, 6.50mmol)を無水THF(9.5mL)に溶解させた溶液を45分間かけて滴下して加えた。得られた暗緑色の溶液を-78℃で15分間撹拌した後、N-エチル-3-(メチルオキシ)-N-(フェニルメチル)プロパンアミド(2.16g, 9.76mmol)で処理し、無水THF(3.0mL)で洗浄した。得られた緑色の溶液を-78℃で15分間撹拌した後、AcOH(0.40mL)をMeOH(6.60mL)に溶解させた溶液で処理して、淡褐色の溶液を得た。この混合物を冷却浴から取り除き、室温まで昇温させ、次いで、2時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和水性NH4Cl(40mL)で処理し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合してブライン(60mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、橙色の油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(10:1)で溶離させるBiotage(シリカ, 90gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た(547mg)。  
LC/MS：m/z 244.1/246.1[M+H]+, Rt 2.65分。
【０１９７】
中間体(61)
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)-1-プロパノール
【化７０】
2005534672.tif 000072
【０１９８】
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)-1-プロパノン(547mg, 2.24mmol)を無水MeOH(15mL)に溶解させた溶液を、窒素下、0℃で、ホウ水素化ナトリウム(127mg, 3.36mmol)で、10分間かけて少量ずつ処理した。得られた溶液を窒素下で撹拌し、2時間かけて、徐々に室温まで昇温させた。次いで、この反応混合物を水性HCl(0.5M, 20mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物をオフホワイトのゴム状物として得た(551mg)。  
LC/MS：m/z 246.0/248.0[M+H]+, Rt 2.22分。
【０１９９】
中間体(62)
[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化７１】
2005534672.tif 000073
【０２００】
(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(1.10g, 5.21mmol)、1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)-1-プロパノール(1.29g, 5.24mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.92g, 7.32mmol)を乾燥THF(50mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.44mL, 7.31mmol)を乾燥THF(50mL)に溶解させた溶液を1.5時間かけて滴下して加えた(シリンジポンプを使用)。得られた混合物を、窒素下で撹拌し、19時間かけて室温まで徐々に昇温させた。次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(85:15)で溶離させるBiotage(シリカ, 90gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た(1.32g)。  
LC/MS：m/z 438.1/440.1[M+H]+, Rt 3.47分。
【０２０１】
中間体(63)及び中間体(64
[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル 及び [(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化７２】
2005534672.tif 000074
【０２０２】
ヘプタン中の5%EtOHで溶離させる分取キラルHPLC(2"×20cm キラルパック AD)(f=40mL/分)で[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(1.32g, 3.01mmol)を分離することにより、[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(556mg)が無色の油状物として得られ(Rt 10.0分)[ヘプタン中の5%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 9.9分(98.2%ee)]、また、[(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(566mg)が無色の油状物として得られた(Rt 12.5分)[ヘプタン中の5%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 11.7分(94.9%ee)。
【０２０３】
中間体(65)
N-エチル-2-(エチルオキシ)-N-(フェニルメチル)アセトアミド
【化７３】
2005534672.tif 000075
【０２０４】
エトキシ酢酸(2.09mL, 22.12mmol)をDCM(30mL)に溶解させた溶液に、窒素下、室温で、乾燥DCM(15mL)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(4.68g, 28.86mmol)の懸濁液を、15分間かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を窒素下で1時間撹拌した後、N-エチルベンジルアミン(6.60mL, 44.37mol)を乾燥ジクロロメタン(30mL)に溶解させた溶液で、15分間かけて滴下して処理した。得られた溶液を、窒素下、室温で18時間撹拌した後、水性HCl(2M, 2×75mL)を用いて分配させた。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 15:1から1:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 2×50gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た(4.36g)。  
LC/MS：m/z 222.2[M+H]+, Rt 2.59分。
【０２０５】
中間体(66)
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エタノール
【化７４】
2005534672.tif 000076
【０２０６】
n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M, 4.19mL, 6.70mmol)を無水THF(4.0mL)に溶解させた溶液に、窒素下、-78℃で、2,6-ジブロモピリジン(1.59g, 6.71mmol)を無水THF(9.5mL)に溶解させた溶液を1時間かけて滴下して加えた。得られた暗緑色の溶液を-78℃で15分間撹拌した後、N-エチル-2-(エチルオキシ)-N-(フェニルメチル)アセトアミド(1.93g, 8.70mmol)で処理し、無水THF(1.0mL)で洗浄した。得られた緑色の溶液を-78℃で15分間撹拌した後、AcOH(0.42mL)をMeOH(7.00mL)に溶解させた溶液で処理して、橙色の溶液を得た。これを、次いで、NaBH4(0.38g, 10.04mmol)で処理した。この混合物を冷却浴から取り除き、2時間かけて室温まで昇温させた。次いで、この混合物を飽和水性NH4Cl(50mL)で処理し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合してブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、黄色の油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から1:1)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た(612mg)。  
LC/MS：m/z 246.0/248.0[M+H]+, Rt 2.30分。
【０２０７】
中間体(67)
[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化７５】
2005534672.tif 000077
【０２０８】
(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(735mg, 3.50mmol)、1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エタノール(860mg, 3.49mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.28g, 4.88mmol)を乾燥THF(35mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.96mL, 4.89mmol)を乾燥THF(35mL)に溶解させた溶液を2時間かけて滴下して加えた(シリンジポンプ使用)。得られた混合物を窒素下で撹拌し、21時間かけて室温まで徐々に昇温させた。次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から1:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 2×50gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を油状物として得た(966mg)。  
LC/MS：m/z 438.1/440.0[M+H]+, Rt 3.67分。
【０２０９】
中間体(68)及び中間体(69)
[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル 及び [(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化７６】
2005534672.tif 000078
【０２１０】
ヘプタン中の5%IPAで溶離させる分取キラルHPLC(2"×20cm キラルセル OD)(f=50mL/分)で[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(966mg, 2.20mmol)を分離することにより、[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(284mg)が無色の油状物として得られ(Rt 14.0分)[ヘプタン中の5%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル ODH)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 12.1分(94.7%ee)]、また、[(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(273mg)が無色の油状物として得られた(Rt 16.0分)[ヘプタン中の5%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル ODH)(f=1.0mL/分, 波長215 nm)：Rt 14.0分(99.3%ee)]。
【０２１１】
中間体(2)
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノン(方法B)
【化７７】
2005534672.tif 000079
【０２１２】
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノール(1.01g、4.15mmol)をクロロホルム(27mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、酸化マンガン(14.24g, 0.16mol)を4時間かけて少量ずつ添加した。次いで、この混合物をさらに3.5時間撹拌した後、クロロホルムで溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)の頂部に直接配置したセライトを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した後、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から5:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)によりさらに精製して、標題化合物を油状物として得た(625mg)。  
LC/MS：m/z 242.1/244.1[M+H]+, Rt 3.50分。
【０２１３】
中間体(70)
(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノール
【化７８】
2005534672.tif 000080
【０２１４】
(S)-(-)-α,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノール(α,α-ジフェニル-L-プロリノール)(840mg, 3.32mmol)をTHF(3mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、周囲温度で、ホウ酸トリメチル(0.45mL, 3.97mmol)を滴下して加えた。周囲温度で1時間撹拌した後、ボランジメチルスルフィド(THF中2M, 2.5mL, 5.00mmol)を3〜4分間かけて滴下して加えた。発泡が止んだ後、THF(3.6mL)中の1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノン(797mg, 3.29mmol)をシリンジポンプを用いて1時間かけて添加した。この混合物をさらに5分間撹拌した後、水性HCl(2N, 5mL)で反応をクエンチし、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下に濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)と水(30mL)の間で分配させ、層を分離した。次いで、水層をEtOAc(30mL)で再度抽出し、有機層を合してブライン(50mL)で洗浄した後、減圧下に濃縮して、油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から3:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を油状物として得た(712mg)。  
LC/MS：m/z 244.1/246.1[M+H]+, Rt 3.01分。  
ヘプタン中の2%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 11.7分(97%ee)。
【０２１５】
中間体(71)
(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノール
【化７９】
2005534672.tif 000081
【０２１６】
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノール(1.00g, 4.10mmol)を乾燥シクロヘキサン(100mL)に溶解させた溶液を適度に振盪しながら、それに、Lipase PS-C「Amano」(Pseudomonas cepacia)(9.97g)を添加した後、酢酸ビニル(1.5mL, 16.27mmol)を添加した。キラルHPLCにより絶えずモニタリングしながら、振盪を7.5時間継続した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、油状物を得た。これを、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から2:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、酢酸(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル(737mg, 63%)が油状物として得られ[LC/MS：m/z 286.1/288.1[M+H]+, Rt 3.38分；ヘプタン中の2%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：(S-) Rt 5.1分, 及び, (R-) Rt 5.4分(43%ee)]、また、標題化合物が油状物として得られた(349mg)。  
LC/MS：m/z 244.1/246.1[M+H]+, Rt 3.01分。  
ヘプタン中の2%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 12.7分(95%ee)。
【０２１７】
中間体(72)
(2E)-3-{2-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロパン酸エチル
【化８０】
2005534672.tif 000082
【０２１８】
ホスホノ酢酸トリエチル(1.40mL, 7.06mmol)をTHF(40mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、NaH(鉱油中60%分散液, 399mg, 9.98mmol)を2〜3分間かけて少量ずつ添加した。発泡が止んだ後、2-メチル-4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(1.50g, 6.62mmol)を添加し、THF(4mL)で洗浄し、得られた混合物を加熱還流した。還流温度で4時間経過した後、この混合物を一晩かけて徐々に周囲温度まで冷却した。次いで、飽和水性NH4Cl(45mL)を慎重に添加し、減圧下に有機溶媒を除去した。次いで、得られた水性混合物をDCM(2×40mL)で抽出し、有機層を合してブライン(60mL)で洗浄した後、減圧下に濃縮して、クリーム色の固体を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から0:1まで)で溶離させた後、EtOAc：MeOH(勾配 95:5から90:10まで)で溶離させるSPE(シリカ, 50gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を油状物として得た(1.22g)。  
LC/MS：m/z 297.2[M+H]+, Rt 3.80分。
【０２１９】
中間体(73)
3-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)プロパン酸エチル
【化８１】
2005534672.tif 000083
【０２２０】
窒素下、10%Pd/C触媒を含んでいるフラスコに、EtOH(15mL)中の(2E)-3-{2-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(1.22g, 4.12mmol)を添加し、さらにEtOH(2×4mL)で洗浄した。反応容器を水素雰囲気下に置き、周囲温度で19時間激しく撹拌した。次いで、この混合物をセライトのパッドで濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 10:1から2:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(548mg)。  
LC/MS：m/z 436.2[M+H]+, Rt 4.07分。
【０２２１】
中間体(74)
3-(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)プロパン酸エチル
【化８２】
2005534672.tif 000084
【０２２２】
(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノール(261mg, 1.07mmol)及び3-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)プロパン酸エチル(329mg, 1.58mmol)をTHF(13mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、0℃で、ADDP(531mg, 2.10mmol)を添加した後、トリ-N-ブチルホスフィン(0.525mL, 2.10mmol)を滴下して加えた。次いで、得られた混合物を15時間かけて徐々に周囲温度まで昇温させながら撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に濃縮し、固体残渣を、頂部にセライトのパッドを有するSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)にかけ、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から20:1まで)で溶離させることにより直接精製して、標題化合物を得た(350mg)。  
LC/MS：m/z 434.1/436.1[M+H]+, Rt 4.07分。  
ヘプタン中の2%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OD-H)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 5.7分(96%ee)。
【０２２３】
中間体(75)
3-(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)プロパン酸エチル
【化８３】
2005534672.tif 000085
【０２２４】
中間体(74)に関して記載した手順に準じて調製したが、但し、(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ペンタノール(237mg, 0.97mmol)から出発して、標題化合物を油状物として得た(237mg)。  
LC/MS：m/z 434.1/436.1[M+H]+, Rt 4.07分。  
ヘプタン中の2%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OD-H)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 6.7分(96%ee)。
【０２２５】
中間体(76)
3-フルオロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアルデヒド
【化８４】
2005534672.tif 000086
【０２２６】
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(508mg, 3.63mmol)及びCsCO3(1.25g, 3.84mmol)を乾燥MeCN(5.6mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、周囲温度で、塩化ベンジル(0.45mL, 3.91mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で27時間加熱した後、室温まで冷却し、水性NaOH(2N, 30mL)を添加することによりクエンチした。生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合してブライン(80mL)で洗浄し、減圧下に濃縮した。次いで、残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から0:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た(623mg)。  
LC/MS：m/z 231.1[M+H]+, Rt 3.26分。
【０２２７】
中間体(77)
(2E)-3-{3-フルオロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化８５】
2005534672.tif 000087
【０２２８】
3-フルオロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアルデヒド(620mg, 2.69mmol)から出発して、中間体(72)を調製するのに用いた手順に準じて調製したが、但し、1.5当量のホスホノ酢酸トリエチルを使用し、18時間加熱した。中間体(72)に関して記述したように、生成物を単離し、精製したが、該生成物は、アルデヒド出発物質の一部を含んでいた。従って、この粗物質を、上記反応条件に再度付し、単離精製して、標題化合物を得た(605mg)。  
LC/MS：m/z 301.2[M+H]+, Rt 3.66分。
【０２２９】
中間体(78)
3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル
【化８６】
2005534672.tif 000088
【０２３０】
EtOH(4mL)中の(2E)-3-{3-フルオロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(205mg, 0.68mmol)と10%Pd/C触媒(40mg)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で16.5時間撹拌した。次いで、この混合物を、EtOHで溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)の頂部に直接配置されたセライトを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 25:1から3:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)でさらに精製して、標題化合物を得た(140mg)。  
LC/MS：m/z 213.1[M+H]+, Rt 2.80分。
【０２３１】
中間体(79)
(2E)-3-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化８７】
2005534672.tif 000089
【０２３２】
3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアルデヒド(1.00g, 4.44mmol)から出発して、中間体(77)を調製するのに用いた手順に準じて調製したが、但し、反応物を上記反応条件に2回付した後、最終的に精製した。標題化合物をクリーム色の固体として単離した(1.10g)。  
LC/MS：m/z 297.2[M+H]+, Rt 3.86分。
【０２３３】
中間体(80)
3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロパン酸エチル
【化８８】
2005534672.tif 000090
【０２３４】
(2E)-3-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(202mg, 0.68mmol)から出発して、中間体(78)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(136mg)。  
LC/MS：m/z 209.1[M+H]+, Rt 2.91分。
【０２３５】
中間体(81)
(2E)-3-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]-2-プロペン酸エチル
【化８９】
2005534672.tif 000091
【０２３６】
ホスホノ酢酸トリエチル(0.60mL, 3.02mmol)をTHF(5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、NaH(鉱油中60%分散液, 360mg, 9.00mmol)を2〜3分間かけて少量ずつ添加した。発泡が止んだ後、4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(547mg, 3.00mmol)を少量ずつ添加し、THF(3mL)で洗浄した。この濃厚なスラリーにさらにTHF(2×2mL)を添加し、次いで、得られた混合物を21時間加熱還流した。次いで、この混合物を周囲温度まで徐々に冷却し、飽和水性NH4Cl(20mL)を慎重に添加することにより反応をクエンチした。次いで、減圧下に有機溶媒を除去した後、得られた水性混合物を、疎水性フリットを用いて、DCM(10mL, 5mL, 次に, 2mL)で抽出した。次いで、濾液をポリマー担持TsNHNH2樹脂(ローディング 3.22mmol/g, 1.62g, 5.23mmol(未反応アルデヒドに対して3当量))で処理し、得られた混合物を16時間撹拌して全ての未反応アルデヒドを除去した。次いで、濾過し、DCM(5mL, 10mL, 次に, 5mL)で洗浄することにより樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(221mg)。  
LC/MS：m/z 253.2[M+H]+, Rt 2.76分。
【０２３７】
中間体(82)
(2E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2-プロペン酸エチル
【化９０】
2005534672.tif 000092
【０２３８】
3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(450mg, 3.00mmol)から出発し、中間体(81)についての手順に準じて調製して、標題化合物を得た(347mg)。  
LC/MS：m/z 221.2[M+H]+, Rt 3.22分。
【０２３９】
中間体(83)
(2E)-3-[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)-5-(2-プロペン-1-イル)フェニル]-2-プロペン酸エチル
【化９１】
2005534672.tif 000093
【０２４０】
4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)-5-(2-プロペン-1-イル)ベンズアルデヒド(577mg, 3.00mmol)から出発し、中間体(81)についての手順に準じて調製して、標題化合物を得た(436mg, 55%)。  
LC/MS：m/z 263.2[M+H]+, Rt 3.31分。
【０２４１】
中間体(84)
(2E)-3-[4-ヒドロキシ-3-(2-プロペン-1-イル)フェニル]-2-プロペン酸エチル
【化９２】
2005534672.tif 000094
【０２４２】
4-ヒドロキシ-3-(2-プロペン-1-イル)ベンズアルデヒド(324mg, 2.00mmol)から出発し、中間体(81)についての手順に準じて調製して、標題化合物を得た(159mg)。  
LC/MS：m/z 233.2[M+H]+, Rt 3.33分。
【０２４３】
中間体(85)
(2E)-3-[3-(エチルオキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-プロペン酸エチル
【化９３】
2005534672.tif 000095
【０２４４】
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg, 3.00mmol)から出発し、中間体(81)についての手順に準じて調製して、標題化合物を得た(557mg)。  
LC/MS：m/z 237.2[M+H]+, Rt 3.03分。
【０２４５】
中間体(86)
3-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸エチル
【化９４】
2005534672.tif 000096
【０２４６】
(2E)-3-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(130mg, 0.52mmol)から出発し、中間体(78)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(80mg)。  
LC/MS：m/z 255.1[M+H]+, Rt 2.58分。
【０２４７】
中間体(87)
(2E)-3-[4-ヒドロキシ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロペン酸
【化９５】
2005534672.tif 000097
【０２４８】
4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.02g, 6.70mmol)及びマロン酸(728mg, 7.00mmol)をピリジン(9.2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、周囲温度で、ピペリジン(0.20mL, 2.02mmol)を滴下して加えた。次いで、この混合物を20分間かけて80℃まで加熱した後、80℃で2時間撹拌した。次いで、水(50mL)で反応をクエンチし、濃HClでpHが1になるまで酸性化した後、EtOAc(50mL)で分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で再度抽出し、有機層を合してブライン(80mL)で洗浄し、次いで、減圧下に濃縮して、鮮黄色の固体を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 25:1から0:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(674mg)。  
LC/MS：m/z 195.1[M+H]+, Rt 2.48分。
【０２４９】
中間体(88)
3-[4-ヒドロキシ-2-(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸
【化９６】
2005534672.tif 000098
【０２５０】
(2E)-3-[4-ヒドロキシ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロペン酸(335mg, 1.73mmol)から出発し、中間体(78)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(225mg)。  
LC/MS：m/z 197.2[M+H]+, Rt 2.25分。
【０２５１】
中間体(89)
3-[4-ヒドロキシ-2-(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸エチル
【化９７】
2005534672.tif 000099
【０２５２】
3-[4-ヒドロキシ-2-(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸(229mg, 1.17mmol)をEtOH(14mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、濃H2SO4(0.031mL, 0.58mmol)を添加し、得られた反応物を、窒素下、還流温度で1時間加熱した。次いで、この混合物を周囲温度まで冷却し、氷(約30mL)に注ぎ、飽和水性Na2CO3(60mL)を添加した後、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合してブライン(70mL)で洗浄し、減圧下に濃縮した。次いで、残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 10:1から2:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(217mg)。  
LC/MS：m/z 225.2[M+H]+, Rt 2.83分。
【０２５３】
中間体(90)
(2E)-3-{3,5-ジメチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化９８】
2005534672.tif 000100
【０２５４】
1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(62mg, 0.20mmol)及び(2E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2-プロペン酸エチル(79mg, 0.36mmol)をTHF(4mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、0℃で、ADDP(101mg, 0.40mmol)を添加した後、トリ-N-ブチルホスフィン(0.100mL, 0.40mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を一晩周囲温度まで徐々に昇温させた。66時間後、減圧下(Genevac)に溶媒を除去し、得られた固体をDCM(5mL)と水(5mL)の間で分配させた。層を分離し、水層をDCM(5mL)で再度抽出した。次いで、有機層を合して減圧下に濃縮し、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から1:1)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(35mg)。  
LC/MS：m/z 512.2[M+H]+, Rt 4.53分。
【０２５５】
中間体(91)
(2E)-3-{3-(メチルオキシ)-5-(2-プロペン-1-イル)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化９９】
2005534672.tif 000101
【０２５６】
(2E)-3-[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)-5-(2-プロペン-1-イル)フェニル]-2-プロペン酸エチル(94mg, 0.36mmol)から出発し、中間体(90)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(102mg)。  
LC/MS：m/z 554.2[M+H]+, Rt 4.51分。
【０２５７】
中間体(92)
(2E)-3-{3-(2-プロペン-1-イル)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化１００】
2005534672.tif 000102
【０２５８】
(2E)-3-[4-ヒドロキシ-3-(2-プロペン-1-イル)フェニル]-2-プロペン酸エチル(116mg, 0.50mmol)から出発し、中間体(90)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(103mg)。  
LC/MS：m/z 524.2[M+H]+, Rt 4.60分。
【０２５９】
中間体(93)
(2E)-3-{3-(エチルオキシ)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化１０１】
2005534672.tif 000103
【０２６０】
(2E)-3-[3-(エチルオキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-プロペン酸エチル(557mg, 2.36mmol)から出発し、中間体(90)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(479mg)。  
LC/MS：m/z 528.2[M+H]+, Rt 4.41分。
【０２６１】
中間体(94)
(2E)-3-{3,5-ジメチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸
【化１０２】
2005534672.tif 000104
【０２６２】
(2E)-3-{3,5-ジメチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(35mg, 0.07mmol)をTHF(5mL)及びMeOH(5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、周囲温度でNaOH(2N, 5mL)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した後、一晩放置した。次いで、HCl(2N, 5mL)を添加し、混合物を減圧下に濃縮した。次いで、残渣を、頂部にセライトのパッドを有するSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)にかけ、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 3:1から0:1まで)で溶離させた後、 EtOAc：MeOH(勾配 95:5から0:1まで)で溶離させることにより、標題化合物を得た(28mg)。  
LC/MS：m/z 484.2[M+H]+, Rt 4.40分。
【０２６３】
中間体(95)
(2E)-3-{3-(メチルオキシ)-5-(2-プロペン-1-イル)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸
【化１０３】
2005534672.tif 000105
【０２６４】
(2E)-3-{3-(メチルオキシ)-5-(2-プロペン-1-イル)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(102mg, 0.18mmol)から出発し、中間体(94)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(82mg)。  
LC/MS：m/z 526.2[M+H]+, Rt 4.30分。
【０２６５】
中間体(96)
(2E)-3-{3-(2-プロペン-1-イル)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸
【化１０４】
2005534672.tif 000106
【０２６６】
(2E)-3-{3-(2-プロペン-1-イル)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(103mg, 1.97mmol)から出発し、中間体(94)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(39mg)。  
LC/MS：m/z 496.2[M+H]+, Rt 4.45分。
【０２６７】
中間体(97)
(2E)-3-{3-(エチルオキシ)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸
【化１０５】
2005534672.tif 000107
【０２６８】
(2E)-3-{3-(エチルオキシ)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(479mg, 0.91mmol)から出発し、中間体(94)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(407mg)。  
LC/MS：m/z 500.2[M+H]+, Rt 4.21分。
【０２６９】
中間体(98)及び中間体(99)
(1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール 及び (1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール
【化１０６】
2005534672.tif 000108
【０２７０】
ヘプタン中の5%IPAで溶離させる分取キラルHPLC(2"×20cm キラルパック AD)(f=60mL/分)で1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(2.50g, 8.08mmol)を分離することにより、(1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(1.03g)が淡黄色の油状物として得られ(Rt 15.5分)[ヘプタン中の10%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 8.7分(95.2%ee)]、また、(1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(0.94g)が淡黄色の油状物として得られた(Rt 23分)[ヘプタン中の10%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 7.7分(97.1%ee)]。
【０２７１】
中間体(100)
3-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアルデヒド
【化１０７】
2005534672.tif 000109
【０２７２】
3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド(599mg, 3.21mmol)をDMF(5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、Cs2CO3(1.10g, 3.38mmol)を添加した後、塩化ベンジル(0.40mL, 3.48mmol)を添加し、得られた混合物を還流温度で1時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却した後、水性NaOH(2N, 30mL)を添加することにより反応をクエンチし、混合物を減圧下に濃縮した。次いで、残渣をNaOH(2N, 30mL)とEtOAc(50mL)の間で分配させ、層を分離した。次いで、水層をEtOAc(50mL)で再度抽出し、層を分離した。有機層を合してブラインで洗浄した後、減圧下に濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から10:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(632mg)。  
LC/MS：m/z 277.1[M+H]+, Rt 3.47分。
【０２７３】
中間体(101)
(2E)-3-{3-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化１０８】
2005534672.tif 000110
【０２７４】
ホスホノ酢酸トリエチル(530μL, 2.67mmol)を乾燥THF(12mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、周囲温度で、NaH(鉱油中60%分散液, 107mg, 2.68mmol)を添加した。さらに数分間撹拌した後、THF(10mL)中の3-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアルデヒド(495mg, 1.79mmol)を添加した。得られた混合物を80℃21時間加熱した後、周囲温度まで冷却し、次いで、飽和水性NH4Cl(12mL)で反応をクエンチした。生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、有機層を合してブライン(50mL)で洗浄した後、減圧下に濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から5:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、生成物と出発物質の混合物を得た(515mg)。次いで、この混合物を上記反応条件に付してさらに反応を進行させた後、記載されているように後処理を行った。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から1:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(535mg)。  
LC/MS：m/z 364.2[M+NH4]+, Rt 3.84分。
【０２７５】
中間体(102)
3-[3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸エチル
【化１０９】
2005534672.tif 000111
【０２７６】
(2E)-3-{3-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(441mg, 1.27mmol)をEtOAc(9mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、周囲温度で、PtO2(20重量%, 88mg)を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下で18時間撹拌した。次いで、得られた混合物を、頂部にセライトのパッドを有するSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)にかけ、EtOAcで溶離させることにより精製した。次いで、濾液を濃縮し、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から3:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)によりさらに精製して、標題化合物を得た(287mg)。  
LC/MS：m/z 276.1[M+NH4]+, Rt 2.97分。
【０２７７】
中間体(103)
3-{3-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸エチル
【化１１０】
2005534672.tif 000112
【０２７８】
(1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(66mg, 0.21mmol)及び3-[3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸エチル(78mg, 0.30mmol)をTHF(4mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、0℃で、ADDP(100mg, 0.40mmol)を添加した後、nBu3P(0.10mL, 0.40mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を0℃で撹拌し、19時間かけて周囲温度まで徐々に昇温させた後、減圧下(Genevac)に濃縮した。次いで、残渣を、頂部にセライトのパッドを有するSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)にかけ、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 100:1から3:1まで)で溶離させることにより精製して、標題化合物を得た(118mg)。  
LC/MS：m/z 550.1[M+H]+, Rt 4.41分。
【０２７９】
中間体(104)
2-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]ベンズアルデヒド
【化１１１】
2005534672.tif 000113
【０２８０】
(1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(208mg, 0.67mmol)及び2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(140, 0.89mmol)から出発し、中間体(103)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(103mg)。  
LC/MS：m/z 448.0[M+H]+, Rt 4.38分。
【０２８１】
中間体(105)
3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]ベンズアルデヒド
【化１１２】
2005534672.tif 000114
【０２８２】
(1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(196mg, 0.63mmol)及び3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(141, 0.90mmol)から出発し、中間体(103)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(55mg)。  
LC/MS：m/z 448.0[M+H]+, Rt 4.33分。
【０２８３】
中間体(106)
2-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]ベンズアルデヒド
【化１１３】
2005534672.tif 000115
【０２８４】
(1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(202mg, 0.65mmol)及び2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(140, 0.89mmol)から出発し、中間体(103)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(102mg)。  
LC/MS：m/z 448.0[M+H]+, Rt 4.40分。
【０２８５】
中間体(107)
3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]ベンズアルデヒド
【化１１４】
2005534672.tif 000116
【０２８６】
(1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(208mg, 0.67mmol)及び3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(141, 0.90mmol)から出発し、中間体(103)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(59mg)。  
LC/MS：m/z 448.1[M+H]+, Rt 4.33分。
【０２８７】
中間体(108)
(2E)-3-{2-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化１１５】
2005534672.tif 000117
【０２８８】
ホスホノ酢酸トリエチル(64μL, 0.32mmol)を乾燥THF(0.20mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、周囲温度で、NaH(鉱油中60%分散液, 13mg, 0.33mmol)を添加した。さらに数分間撹拌した後、THF(0.8mL)中の2-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]ベンズアルデヒド(103mg, 0.23mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で17時間加熱した後、周囲温度まで冷却し、次いで、飽和水性NH4Cl(3mL)で反応をクエンチした。生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、有機層を合してブライン(50mL)で洗浄した後、減圧下に濃縮した。次いで、この粗反応混合物を上記反応条件に付して反応をさらに進行させた後、記載されているように後処理を行った。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から15:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(103mg)。  
LC/MS：m/z 518.1[M+H]+, Rt 4.58分。
【０２８９】
中間体(109)
(2E)-3-{3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化１１６】
2005534672.tif 000118
【０２９０】
3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]ベンズアルデヒド(55mg, 0.12mmol)から出発し、中間体(108)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(54mg)。  
LC/MS：m/z 518.2[M+H]+, Rt 4.54分。
【０２９１】
中間体(110)
(2E)-3-{2-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化１１７】
2005534672.tif 000119
【０２９２】
2-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]ベンズアルデヒド(102mg, 0.23mmol)から出発し、中間体(108)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(111mg)。  
LC/MS：m/z 518.1[M+H]+, Rt 4.58分。
【０２９３】
中間体(111)
(2E)-3-{3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル
【化１１８】
2005534672.tif 000120
【０２９４】
3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]ベンズアルデヒド(58mg, 0.13mmol)から出発し、中間体(108)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(41mg)。  
LC/MS：m/z 518.1[M+H]+, Rt 4.53分。
【０２９５】
中間体(112)
3-ブロモ-N,2-ジメチル-N-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化１１９】
2005534672.tif 000121
【０２９６】
3-ブロモ-2-メチル安息香酸(430mg, 2.00mmol)を無水DCMに溶解させた溶液に、窒素下、周囲温度で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(215mg, 2.20mmol)、ピリジン(0.18mL, 2.23mmol)及びCBr4(662mg, 2.00mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(576mg, 2.20mmol)を10分間かけて少量ずつ添加し、得られた混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に濃縮し、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 99:1から4:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(310mg)。  
LC/MS：m/z 258.0/260.0[M+H]+, Rt 2.73分。
【０２９７】
中間体(113)
1-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-1-ペンタノン
【化１２０】
2005534672.tif 000122
【０２９８】
3-ブロモ-N,2-ジメチル-N-(メチルオキシ)ベンズアミド(2.55g, 9.88mmol)を無水THF(28mL)に溶解させた溶液に、窒素下、-78℃で、ブチルマグネシウムクロリド(THF/トルエン中20重量%, 6.94mL, 11.90mmol)を15分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌し、0℃まで昇温させた後、20時間かけて周囲温度まで徐々に昇温させながら撹拌した。次いで、水(50mL)で反応をクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。多少の飽和水性NH4Clを添加して、形成されたエマルションを分散させた。次いで、生じた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 49:1から9:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 50gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(706mg)。  
LC/MS：m/z 272.1/274.0[M+NH4]+, Rt 3.71分。
【０２９９】
中間体(114)
1-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-1-ペンタノール
【化１２１】
2005534672.tif 000123
【０３００】
1-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-1-ペンタノン(706mg, 2.77mmol)を無水THF(12mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃で、水(8mL)中のホウ水素化ナトリウム(209mg, 5.53mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、追加のTHF(40mL)と一緒にさらにホウ水素化ナトリウム(105mg, 2.77mmol)を添加し、得られた混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。次いで、この反応混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配させ、層を分離し、水層をEtOAc(50mL)で再度抽出した。次いで、有機溶液を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 99:1から19:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(495mg)。  
LC/MS：m/z 274.1/276.1[M+NH4]+, Rt 3.55分。
【０３０１】
中間体(115)
[(4-{[1-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化１２２】
2005534672.tif 000124
【０３０２】
1-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-1-ペンタノール(495mg, 1.92mmol)を無水THF(40mL)に溶解させた溶液に、窒素下、0℃で、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(405mg, 1.93mmol)を少量ずつ添加した後、ADDP(971mg, 3.85mmol)をゆっくりと(25分間かけて)添加し、トリブチルホスフィン(0.96mL, 3.85mmol)を滴下して加えた。次いで、得られた混合物を、周囲温度まで徐々に昇温させながら16時間撹拌した。次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣をEtOAc(100mL)と水(150mL)の間で分配させた。層を分離し、水層をEtOAc(100mL)で再度抽出した。次いで、有機層を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 99:1から4:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 50gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(495mg)。  
LC/MS：m/z 466.0/468.1[M+NH4]+, Rt 4.25分。
【０３０３】
中間体(116)
1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エタノール
【化１２３】
2005534672.tif 000125
【０３０４】
nBuLi(ヘキサン中1.6M溶液7.90mL, 12.64mmol)をTHF(7.6mL)に溶解させた溶液を、窒素下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却した後、2,6-ジブロモピリジン(3.00g, 12.66mmol)をTHF(17.8mL)に溶解させた溶液で、30分間かけて滴下して処理した。得られた緑色の溶液を-78℃で20分間撹拌した後、{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒド(3.00mL, 15.75mmol)で1分間処理して、濃紫色/褐色の溶液を得た。この溶液を-78℃で15分間撹拌した。次いで、MeOH(12.5mL)とAcOH(0.8mL, 13.90mmol)の混合物を一度に添加して反応をクエンチし、得られた透明な淡黄色の溶液を、1.25時間かけて周囲温度まで徐々に昇温させた。次いで、この混合物をEtOAc(100mL)と飽和水性NH4Cl(100mL)の間で分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(100mL)で再度抽出し、有機層を合してブライン(200mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を透明な淡黄色の油状物として得た(4.61g)。これは、さらに精製することなく直接使用した。  
LC/MS：m/z 332.0/334.0[M+H]+, Rt 3.64分。
【０３０５】
中間体(117)
({4-[(1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル
【化１２４】
2005534672.tif 000126
【０３０６】
Ph3P(1.10g, 4.19mmol)を乾燥THF(30mL)に溶解させた溶液を、[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(696mg, 3.31mmol)及び1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エタノール(1.00g, 3.01mmol)で処理し、得られた溶液を、窒素下、0℃(氷/水浴)に冷却した。次いで、シリンジポンプを用いて、THF(30mL)中のDIAD(0.829mL, 4.21mmol)を2時間かけて滴下して加えた。次いで、得られた混合物を22.5時間かけて周囲温度まで昇温させた後、減圧下に濃縮して、橙色の油性残渣を得た。シクロヘキサン：EtOAc(勾配 1:1から0:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(429mg)。  
LC/MS：m/z 524.1/526.1[M+H]+, Rt 4.37分。
【０３０７】
中間体(118)
({4-[(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル
【化１２５】
2005534672.tif 000127
【０３０８】
({4-[(1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル(273mg, 0.52mmol)をDME(2.3mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(129mg, 0.68mmol)、Pd(PPh3)4(60mg, 0.052mmol)及びNa2CO3(165mg, 1.56mmol)及び水(1.13mL)を添加し、45℃で21時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。次いで、得られた混合物を減圧下に濃縮し、水(90mL)とEtOAc(100mL)の間で分配させ、層を分離した。有機層をEtOAc(100mL)で再度抽出し、有機層を合してブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで、残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 30:1から3:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(208mg)。  
LC/MS：m/z 590.6[M+H]+, Rt 4.59分。
【０３０９】
中間体(119)
({4-[(2-ヒドロキシ-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル
【化１２６】
2005534672.tif 000128
【０３１０】
({4-[(2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル(208mg, 0.352mmol)をTHF(3.5mL)に溶解させた溶液に、TBAF(THF中1M, 0.458mL)を1分間かけて滴下して加えた。次いで、得られた溶液を、周囲温度で18時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 15:1から2:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を得た(89mg)。  
LC/MS：m/z 476.1[M+H]+, Rt 3.78分。
【０３１１】
中間体(120)
[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化１２７】
2005534672.tif 000129
【０３１２】
[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(386mg, 1.71mmol)、1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エタノール(352mg, 1.43mmol)及びPPh3(450mg, 1.72mmol)をDCM(17mL)に溶解させた溶液を、窒素下、0℃で10分間撹拌した後、DIAD(0.34mL, 1.73mmol)で、滴下して処理した。次いで、得られた混合物を、18時間かけて周囲温度まで徐々に昇温させながら撹拌した後、減圧下に濃縮した。得られた黄色の油状物を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 15:1から5:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 20gのカートリッジ)により精製した。H2O(+0.01%HCOOH)中の60-80%MeCN(+0.05%HCOOH)で溶離させるOPTIX-SPE(C18 カートリッジ, 50g)を用いて、56分間にわたりさらに精製を行って、標題化合物を油状物として得た(232mg)。  
LC/MS：m/z 454.1/456.1[M+H]+, Rt 3.64分。
【０３１３】
中間体(121)
({4-[(2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)チオ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル
【化１２８】
2005534672.tif 000130
【０３１４】
1,4-ジオキサン(1mL)中の酢酸パラジウム(II)(6mg, 0.027mmol)、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イミダゾリウムクロリド(9mg, 0.026mmol)及びCs2CO3(266mg, 0.816mmol)の混合物に、1,4-ジオキサン(1.75mL)中の[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(125mg, 0.275mmol)を添加し、得られた混合物を、窒素下、周囲温度で10分間撹拌した。次いで、2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(69mg, 0.300mmol)を添加し、得られた混合物を85℃に加熱して、その温度を16時間維持した。次いで、この反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(15mL)と飽和水性NH4Cl(15mL)の間で分配させ、層を分離した。次いで、水層をEtOAc(15mL)で再度抽出し、有機層を合してブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した。この混合物を、次いで、減圧下に濃縮し、得られた残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から3:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 10gのカートリッジ)により精製した。質量指向性自動分取(mass directed autoprep)HPLCによりさらに精製して、標題化合物を油状物として得た(35mg)。  
LC/MS：m/z 520.2[M+H]+, Rt 4.04分。
【０３１５】
ヘプタン中の30%EtOHで溶離させる分取キラルHPLC(1"×25cm キラルセル OJ)(f=15mL/分)でラセミ物質(35mg, 0.067mmol)を分離することにより、エナンチオマー(1)(12mg)が油状物として得られ(Rt 9.0分)[ヘプタン中の30%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OJ)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 8.4分(>99.9%ee)]、また、エナンチオマー(2)(13.7mg)が油状物として得られた(Rt 14.4分)[ヘプタン中の30%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OJ)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 15.5分(99.7%ee)]。
【０３１６】
中間体(122)及び中間体(123)
(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エタノール 及び (1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エタノール
【化１２９】
2005534672.tif 000131
【０３１７】
ヘプタン中の2%EtOHで溶離させる分取キラルHPLC(2"×20cm キラルセル OD)(f=60mL/分)で1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エタノール(100g)を分離することにより、(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エタノール(45.9g)が白色の固体として得られ(Rt 11.5分)[ヘプタン中の5%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OD-H)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 6.8分(>99%ee)]、また、(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エタノール(46.8g)が白色の固体として得られた(Rt 14.5分)[ヘプタン中の5%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OD-H)(f=1.0mL/分, 波長215nm)：Rt 8.3分(96%ee)]。
【０３１８】
中間体(124)
4-{6-[(1R)-2-(エチルオキシ)-1-ヒドロキシエチル]-2-ピリジニル}ベンゾニトリル
【化１３０】
2005534672.tif 000132
【０３１９】
Pd(PPh3)4(187mg, 0.162mmol)及びNa2CO3(1.29g, 12.2mmol)をDME(20mL)で処理し、窒素下、2分間撹拌した。水(10mL)、(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エタノール(1.0g, 4.1mmol)及び(4-シアノフェニル)ボロン酸(656mg, 4.47mmol)を添加し、得られた反応混合物を撹拌しながら80℃で17時間加熱した。次いで、この混合物を周囲温度まで冷却し、残渣を飽和NH4Cl(100mL)とEtOAc(100mL)の間で分配させた。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機抽出物を合してブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、蒸発させて、黄色の油状物(1.43g)を得た。シクロヘキサン：EtOAc(4:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ, 40gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た(945mg)。  
LC/MS：m/z 269.2[M+H]+, Rt 2.83分。
【０３２０】
中間体(125)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル
【化１３１】
2005534672.tif 000133
【０３２１】
乾燥DCM(35mL)中の[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(664mg, 3.16mmol)、4-{6-[(1R)-2-(エチルオキシ)-1-ヒドロキシエチル]-2-ピリジニル}ベンゾニトリル(719mg, 2.68mmol)及びトリフェニルホスフィン(857mg, 3.27mmol)の混合物を撹拌しながら、窒素下、0℃に冷却した。DIAD(633μL, 3.21mmol)を10分間かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。この反応混合物にDCM(120mL)を添加し、1Mの水性NaOH(50mL)及び水(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、蒸発させて、黄色の油状物を得た。シクロヘキサン：EtOAc(8:1)で溶離させるBiotageTMクロマトグラフィー(シリカ, 90gのカートリッジ)により精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(765mg)。  
LC/MS：m/z 461.2[M+H]+, Rt 3.67分。
【０３２２】
実施例(1)
{[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１３２】
2005534672.tif 000134
【０３２３】
{[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル(209mg)をTHF(20mL)及び水性NaOH(2M, 20mL)に溶解させた溶液を室温で一晩撹拌した後、60℃に2時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、減圧下にTHFを除去した。次いで、得られた水性混合物を酸性化し、EtOAc(3×)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。質量指向性自動分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た(24mg)。
【０３２４】
LC/MS：m/z 431.0[M-H]+, Rt 4.80分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 2.22(3H, s), 4.06(2H, s), 4.66(2H, s), 6.63(1H, d, J 8.5Hz), 7.14(1H, dd, J 8.5, 2.5Hz), 7.16,(1H, m), 7.24-7.28(1H, m), 7.34-7.41(2H, m), 7.46(1H, m), 7.60(2H, d, J 8.0Hz), 7.67(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３２５】
実施例(2)
{[2-メチル-4-({[4-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１３３】
2005534672.tif 000135
【０３２６】
DME(20mL)及び水(10mL)の混合物中の(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(90mg, 0.45mmol)、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(94mg, 0.49mmol)、Pd(PPh3)4(5mg, 0.004mmol)及びNa2CO3(123mg, 1.16mmol)の混合物を還流温度で7時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、この混合物を減圧下に濃縮し、水とEtOAcの間で分配させ、層を分離した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した後、SPE(シリカ, 10gのカートリッジ)にかけ、シクロヘキサン：CHCl3で溶離させ、次に、シクロヘキサン：EtOAcで溶離させることにより精製して、(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノールと生成物を含んでいる粗生成物を得た。次いで、この混合物をDCM(10mL)に溶解させ、塩化チオニル(200μL, 2.74mmol)で処理し、5時間撹拌した。次いで、さらに塩化チオニル(200μL, 2.74mmol)を添加し、さらに2時間経過した後、水性K2CO3(1N)を慎重に添加することにより反応をクエンチし、疎水性フリットを用いて層を分離した。有機層を濃縮し、得られた粗混合物(98mg)をMeCN(20mL)に溶解させ、(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(92mg, 0.41mmol)及びK2CO3(55mg, 0.40mmol)で処理した。次いで、得られた混合物を、窒素下で72時間にわたり撹拌し、水とEtOAcの間で分配させ、層を分離した。水層をEtOAcで再度抽出し、有機層を合してブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シクロヘキサン：CHCl3(1:1)で溶離させるSPE(シリカ)により精製して、粗エステルを透明な油状物として得た(125mg)。このエステルをTHF(10mL)及び水性NaOH(2M, 10mL)に溶解させた溶液を60℃で1時間加熱した後、室温に一晩冷却した。次いで、減圧下にTHFを除去し、得られた水性混合物を酸性化し、EtOAc(2×)で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。質量指向性自動分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た(41mg)。
【０３２７】
LC/MS：m/z 445.0[M-H]+, Rt 4.32分。  
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ： 2.07(3H, s), 2.35(3H, s), 4.10(2H, s), 4.64(2H, s), 6.74(1H, d, J 8.5Hz), 7.09(1H, m), 7.14(1H, dd, J 8.0, 2.5Hz), 7.24-7.30(2H, m), 7.46(1H, dd, J 8.0, 2.0Hz), 7.64(2H, d, J 8.5Hz), 7.67(2H, d, J 8.5Hz)。
【０３２８】
実施例(3)
3-[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}オキシ)フェニル]プロパン酸
【化１３４】
2005534672.tif 000136
【０３２９】
3-[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]メチル}オキシ)フェニル]プロパン酸エチル(135mg, 0.31mmol)をTHF(4mL)に溶解させた溶液を、室温で、水性NaOH(2M, 4mL)で処理し、得られた溶液を75℃に7時間加熱した後、21時間かけて室温まで冷却した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣をCHCl3と水の間で分配させた。水相を分離し、pHが2になるまで水性HCl(2N)で酸性化した。次いで、この混合物をCHCl3(3×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の結晶質固体として得た(123mg)。
【０３３０】
LC/MS：m/z 413.1[M-H]+, Rt 4.21分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 2.31(3H, s), 2.62(2H, m), 2.91(2H, m), 5.10(2H, s), 6.79(1H, dd, J 8.5, 3.0Hz), 6.83(1H, d, 3.0Hz), 7.08(1H, d, J 8.5Hz), 7.44-7.53(2H, m), 7.56(1H, m), 7.66(1H, m), 7.70(4H, s)。
【０３３１】
実施例(4）
[(2-メチル-4-{2-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エチル}フェニル)オキシ]酢酸
【化１３５】
2005534672.tif 000137
【０３３２】
EtOH(10mL)中の[(2-メチル-4-{2-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エテニル}フェニル)オキシ]酢酸(90mg, 0.22mmol)の懸濁液をPd/C(Degussa タイプ E101 NE/N)(10mg, 11重量%)に添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下、6時間撹拌した後、セライトJ2で濾過し、多量のEtOHで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、粘着性の固体を得た(100mg)。これを、質量指向性自動分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色の綿毛状固体として得た(25mg)。
【０３３３】
LC/MS：m/z 413.1[M-H]+, Rt 4.48分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 2.21(3H, s), 2.85(2H, m), 2.95(2H, m), 4.62(2H, s), 6.70(1H, d, J 8.0Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.22(1H, dt, J 7.5, 1.0Hz), 7.35(1H, m), 7.37(1H, t, J 7.5Hz), 7.46(1H, ddd, J 7.5, 2.0, 1.0Hz), 7.72(4H, s)。
【０３３４】
実施例(5)
({2-メチル-4-[({6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}メチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１３６】
2005534672.tif 000138
【０３３５】
({2-メチル-4-[({6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}メチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(367mg, 0.80mmol)をTHF(5mL)に溶解させた溶液を水性NaOH(2M, 5mL)で処理し、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。この混合物を、水性HCl(2M)とEtOAcの混合物に注ぎ、層を分離した。次いで、有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した後、減圧下に濃縮した。質量指向性自動分取HPLCにより精製して、標題化合物を油状物として得た。
【０３３６】
LC/MS：m/z 434.2[M+H]+, Rt 3.97分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 2.22(3H, s), 4.24(2H, s), 4.63(2H, s), 6.61(1H, d, J 8.5Hz), 7.16(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.22-7.28(2H, m), 7.60(1H, d, J 8.5Hz), 7.68-7.74(3H, m), 8.02(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３３７】
実施例(6)
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１３７】
2005534672.tif 000139
【０３３８】
ジオキサン(6mL)中の{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル(235mg, 0.50mmol)の混合物を水性NaOH(0.5N, 2.0mL, 1.00mmol)で処理した。得られた混合物を還流温度で1時間加熱した後、冷却し、Dowex 50WX2(ジオキサンで予め洗浄しておいたもの)で処理し、濾過し、さらにジオキサンで洗浄し、濃縮して、標題化合物を無色のゴム状物として得た(220mg)。
【０３３９】
LC/MS：m/z 445.2[M-H]+, Rt 4.20分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.65(3H, d, J 7.0Hz), 2.18(3H, s), 4.25(1H, q, J 7.0Hz), 4.64(2H, s), 6.57(1H, d, J 9.0Hz), 7.08-7.13(2H, m), 7.29(1H, m), 7.33-7.41(2H, m), 7.43(1H, m), 7.59(2H, d, J 8.5Hz), 7.67(2H, m, J 8.5Hz)。
【０３４０】
実施例(7)
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１３８】
2005534672.tif 000140
【０３４１】
実施例(6)を調製するのに用いた手順に準じ、{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]エチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル(333mg, 0.70mmol)から調製して、標題化合物を白色の固体として得た(283mg)。
【０３４２】
LC/MS：m/z 445.2[M-H]+, Rt 4.28分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.63(3H, d, J 7.0Hz), 2.19(3H, s), 4.24(1H, q, J 7.0Hz), 4.65(2H, s), 6.58(1H, d, J 8.5Hz), 7.08-7.14(2H, m), 7.33(2H, d, J 8.5Hz), 7.50(2H, d, J 8.5Hz), 7.67(4H, m)。
【０３４３】
実施例(8)
2-メチル-2-({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)プロパン酸
【化１３９】
2005534672.tif 000141
【０３４４】
2-メチル-2-({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)プロパン酸エチル(9mg, 0.02mmol)を、THF(0.75mL)、水(0.25mL)及び水性NaOH(2M, 35μL, 0.07mmol)に溶解させ、得られた混合物を80℃で16時間加熱した。次いで、さらに水性NaOH(2M, 420μL, 0.84mmol)を添加し、さらに24時間加熱を継続した。次いで、この混合物を冷却し、水性HCl(2M)で中和し、EtOAcと水の間で分配させ、層を分離した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。CHCl3中に充填されたSPE(アミノプロピル、1gのカートリッジ)にかけ、ジオキサンで溶離させ、次に、ジオキサン中の10%アンモニア水で溶離させることにより精製して、標題化合物を無色のゴム状物として得た(4.5mg)。
【０３４５】
LC/MS：m/z 502.3[M+H]+, Rt 4.49。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.50(6H, s), 1.32-1.61(4H, m), 2.00(2H, m), 2.15(3H, s), 5.23(1H, t, J 6.0Hz), 6.57(1H, dd, J 8.5, 3.0Hz), 6.69(1H, d, J 8.5Hz), 6.76(1H, d, J 3.0Hz), 7.37(1H, dd, J 8.0, 1.0Hz), 7.62(1H, dd, J 8.0, 1.0Hz), 7.73(1H, t, J 8.0Hz), 7.74(2H, d, J 8.0Hz), 8.12(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３４６】
実施例(9)
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１４０】
2005534672.tif 000142
【０３４７】
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸エチル(138mg, 0.28mmol)を、THF(1.5mL)、水(0.5mL)及び水性NaOH(2M, 0.52mL, 1.04mmol)に溶解させ、得られた混合物を70℃で2時間撹拌し、室温まで冷却し、水性塩酸(2M)でpHが4になるまで酸性化した。次いで、この混合物をEtOAcと水の間で分配させ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を無色のゴム状物として得た(130mg)。
【０３４８】
LC/MS：m/z 471.2[M-H]+, Rt 4.57分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, J 7.0Hz), 1.31-1.45(3H, m), 1.45-1.60(1H, m), 1.76-1.90(1H, m), 1.93-2.07(1H, m), 2.20(3H, s), 4.55(2H, s), 5.03(2H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.58(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 6.75(1H, 2.5Hz), 7.36(1H, m), 7.42(1H, t, J 7.5Hz), 7.48(1H, dt, J 7.5, 1.5Hz), 7.5(1H, m), 7.67(4H, m)。
【０３４９】
実施例(10)
[(4-{[1-(4'-クロロ-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１４１】
2005534672.tif 000143
【０３５０】
[(4-{[1-(4'-クロロ-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(137mg, 0.29mmol)から出発し、実施例(9)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(130mg)。
【０３５１】
LC/MS m/z 456.1[M+NH4]+, Rt 4.55分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, J 7.0Hz), 1.30-1.44(3H, m), 1.44-1.59(1H, m), 1.76-1.88(1H, m), 1.94-2.06(1H, m), 2.21(3H, s), 4.51(2H, s), 5.02(2H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.53(1H, d, J 9.0Hz), 6.56(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 6.74(1H, 2.5Hz), 7.32(1H, dt, J 7.5, 1.5Hz), 7.36-7.41(3H,m), 7.43(1H, dt, J 7.5, 1.5Hz), 7.47-7.53(4H, m)。
【０３５２】
実施例(11)
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１４２】
2005534672.tif 000144
【０３５３】
{[2-メチル-4-({1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸エチル(310mg, 0.62mmol)をジオキサン(6mL)及び水(3mL)に溶解させた溶液に、水性NaOH(2M, 2.43mL, 1.22mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下にジオキサンを除去し、残渣にブライン(5mL)を添加した。濾過により沈澱物を集め、減圧下に乾燥させて、標題化合物を白色の固体として得た(250mg)。
【０３５４】
LC/MS：m/z 471.3[M-H]+, Rt 4.57分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.37(2H, m), 1.39(1H, m), 1.49(1H, m), 1.80(1H, m), 1.95(1H, m), 2.17(3H, s), 4.26(2H, s), 5.11(1H, dd, J 5.5, 5.5Hz), 6.55(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 6.58(1H, d, J 8.5Hz), 6.68(1H, d, J 2.0Hz), 7.44(2H, d, J 8.0Hz), 7.61(2H, d, J 8.0Hz), 7.70(2H, d, J 8.0Hz), 7.77(2H,d, J 8.0Hz)。
【０３５５】
実施例(12)
[(4-{[1-(4'-クロロ-4-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１４３】
2005534672.tif 000145
【０３５６】
実施例(11)を調製するのに用いた手順に準じ、[(4-{[1-(4'-クロロ-4-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(150mg, 0.32mmol)から調製して、標題化合物を白色の固体として得た(140mg)。
【０３５７】
LC/MS：m/z 437.2[M-H]+, Rt 4.83分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.90(3H, t, J 7.0Hz), 1.36(2H,m), 1.39(1H, m), 1.49(1H, m), 1.80(1H, m), 1.95(1H, m), 2.16(3H, s), 4.26(2H, s), 5.11(1H, dd, J 7.5, 5.5Hz), 6.54(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 6.58(1H, d, J 9.0Hz), 6.68(1H, d, J 2.5Hz), 7.39(4H, d, J 8.5Hz), 7.53(2H, d, J 8.5Hz), 7.57(2H, d, J 8.5Hz)。
【０３５８】
実施例(13)
{[2-メチル-4-({(1R)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１４４】
2005534672.tif 000146
【０３５９】
{[2-メチル-4-({(1R)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル(10mg, 0.02mmol)をTHF(1mL)及びMeOH(1mL)に溶解させた溶液に、水性NaOH(2M, 1mL)を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下に濃縮し、水性HCl(2M)で酸性化し、DCM(2mL)で抽出し、濃縮して、標題化合物を無色の油状物として得た(9mg)。
【０３６０】
LC/MS：m/z 487.3[M-H]+, Rt 4.84分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.85(3H, t, J 7.0Hz), 1.21-1.44(4H, m), 1.84-2.02(2H, m), 2.12(3H, s), 4.06(1H, dd, J 8.5, 6.5Hz), 4.62(2H, s), 6.64(1H, d, J 8.5Hz), 7.01(1H, d, J 2.0Hz), 7.04(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.26(2H, d, J 8.0Hz), 7.55(2H, d, J 8.0Hz), 7.70(2H, d, J 8.0Hz), 7.77(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３６１】
実施例(14)
{[2-メチル-4-({(1S)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１４５】
2005534672.tif 000147
【０３６２】
実施例(13)を調製するのに用いた手順に準じ、{[2-メチル-4-({(1S)-1-[4'-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸エチル(9mg, 0.02mmol)から調製して、標題化合物を得た(8mg)。
【０３６３】
LC/MS：m/z 487.3[M-H]+, Rt 4.84分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.85(3H, t, J 7.0Hz), 1.21-1.44(4H, m), 1.84-2.02(2H, m), 2.12(3H, s), 4.06(1H, dd, J 8.5, 6.5Hz), 4.62(2H, s), 6.64(1H, d, J 8.5Hz), 7.01(1H, d, J 2.0Hz), 7.04(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.26(2H, d, J 8.0Hz), 7.55(2H, d, J 8.0Hz), 7.70(2H, d, J 8.0Hz), 7.77(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３６４】
実施例(15)
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１４６】
2005534672.tif 000148
【０３６５】
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(367mg, 0.73mmol)をTHF(9mL)及びメタノール(9mL)に溶解させた溶液を、水性NaOH(2M, 9mL)で、滴下して処理し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、減圧下に揮発性溶媒を除去した。得られた水性残渣を水(100mL)で希釈した後、水性HCl(2M, 11mL)で酸性化した。生成物をDCM(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合してブライン(150mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した後、減圧下に濃縮して、淡黄色の泡状物を得た(341mg)。ヘプタン：EtOAc(勾配 10:1から0:1まで)で溶離させるSPE(シリカ)により精製して、標題化合物を淡黄色の泡状物として得た(256mg)。
【０３６６】
LC/MS：m/z 473.9[M+H]+, Rt 4.38分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.32-1.63(4H, m), 2.00(2H, m), 4.55(2H, s), 5.22(1H, m), 6.53-6.63(2H, m), 6.79(1H, d, J 2.0Hz), 7.37(1H, d, J 8.0Hz), 7.62(1H, d, J 8.0Hz), 7.73(3H, m), 8.13(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３６７】
分析用キラルHPLC：25cm キラルパック AD, 5%EtOH/ヘプタン[0.1%TFA], 1.0mL/分, 波長215nm：Rt 9.53分。
【０３６８】
実施例(16)
({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１４７】
2005534672.tif 000149
【０３６９】
実施例(15)を調製するのに用いた手順に準じ、({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(360mg, 0.72mmol)から調製して、標題化合物を淡黄色の泡状物として得た(269mg)。
【０３７０】
LC/MS：m/z 473.9[M+H]+, Rt 4.38分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.32-1.63(4H, m), 2.00(2H, m), 4.55(2H, s), 5.22(1H, m), 6.53-6.63(2H, m), 6.79(1H, d, J 2.0Hz), 7.37(1H, d, J 8.0Hz), 7.62(1H, d, J 8.0Hz), 7.73(3H, m), 8.13(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３７１】
分析用キラルHPLC：25cm キラルパック AD, 5%EtOH/ヘプタン[0.1%TFA], 1.0mL/分, 波長215nm：Rt 10.87分。
【０３７２】
実施例(17)
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１４８】
2005534672.tif 000150
【０３７３】
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(34mg, 0.07mmol)をTHF(1mL)及びMeOH(1mL)に溶解させた溶液に、水性NaOH(2M, 1mL)を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下に濃縮し、水性HCl(2M)で酸性化し、DCM(2mL)で抽出し、濃縮して、標題化合物を無色の油状物として得た(31mg)。
【０３７４】
LC/MS：m/z 490.0[M+H]+, Rt 4.60分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.86(3H, t, 7.0Hz), 1.23-1.48(4H, m), 1.95-2.18(2H, m), 2.08(3H, s)4.23(1H, dd, J 8.5, 6.5Hz), 4.54(2H, s), 6.62(1H, d, J 8.5Hz), 6.97(1H, d, J 1.5Hz), 7.04(1H, dd, J 8.5Hz, 1.5Hz), 7.26(1H, d, J 8.0Hz), 7.70(1H, d, J 8.0Hz), 7.73(2H, d, J 8.0Hz), 7.77(1H, t, J 8.0Hz), 8.04(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３７５】
分析用キラルHPLC：25cm キラルセル OJ-R, 流速0.5mL/分, 波長215nm, 50%アセトニトリル/H3PO4-KH2PO4[0.2M] pH2：Rt 27.25分。
【０３７６】
実施例(18)
({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１４９】
2005534672.tif 000151
【０３７７】
実施例(17)を調製するのに用いた手順に準じ、({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(29mg, 0.06mmol)から調製して、標題化合物を得た(28mg)。
【０３７８】
LC/MS：m/z 490.0[M+H]+, Rt 4.60分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.86(3H, t, 7.0Hz), 1.23-1.48(4H, m), 1.95-2.18(2H, m), 2.08(3H, s)4.23(1H, dd, J 8.5, 6.5Hz), 4.54(2H, s), 6.62(1H, d, J 8.5Hz), 6.97(1H, d, J 1.5Hz), 7.04(1H, dd, J 8.5Hz, 1.5Hz), 7.26(1H, d, J 8.0Hz), 7.70(1H, d, J 8.0Hz), 7.73(2H, d, J 8.0Hz), 7.77(1H, t, J 8.0Hz), 8.04(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３７９】
分析用キラルHPLC：25cm キラルセル OJ-R, 流速0.5mL/分, 波長215nm, 50%アセトニトリル/H3PO4-KH2PO4[0.2M] pH2：Rt 30.34分。
【０３８０】
実施例(19)
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルフィニル]フェニル}オキシ)酢酸
【化１５０】
2005534672.tif 000152
【０３８１】
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルフィニル]フェニル}オキシ)酢酸エチル(27mg, 0.05mmol)をTHF(1mL)及びメタノール(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水性NaOH(2M, 1mL)を滴下して加えた。2時間50分後、この混合物を濃縮することにより「チョークホワイト(chalk-white)」の固体が生成した。これを、水(2mL)で希釈し、水性HCl(2M, 2mL)で酸性化した。水層を、疎水性フリットを用いてDCM(2×2mL, 次に, 1mL)で抽出した。有機層を合して減圧下に濃縮して、標題化合物を、2種類のジアステレオ異性体の混合物として得た(24mg)。
【０３８２】
LC/MS：m/z 506.2[M+H]+, Rt 4.24分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：異性体１(70%) 0.83(3H, t, J 7.0Hz), 1.17-1.41(4H, m), 2.06(3H, s), 1.97-2.42(2H, m), 4.07(1H, dd, J 11.0, 4.0Hz), 4.48(1H, d, J 17.0Hz), 4.53(1H, d, J 17.0Hz), 6.49(1H, d, J 8.5Hz), 6.86(1H, d, J 2.0Hz), 6.90(1H, m), 7.11(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.59-7.80(4H, m), 7.94(2H, d, 8.0Hz)；異性体２(30%) 0.83(3H, t, J 7.0Hz), 1.17-1.41(4H, m), 2.16(3H, s), 1.97-2.42(2H, m), 4.14(1H, m), 4.44(1H, d, J 17.0Hz), 4.53(1H, d, J 17.0Hz), 6.51(1H, d, J 8.5Hz), 7.03(1H, d, J 2.0Hz), 7.13(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.32(1H, d, J 8.0Hz), 7.59-7.80(6H, m)。
【０３８３】
実施例(20)
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルホニル]フェニル}オキシ)酢酸
【化１５１】
2005534672.tif 000153
【０３８４】
実施例(19)を調製するのに用いた手順に準じ、({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)スルホニル]フェニル}オキシ)酢酸エチル(26mg, 0.05mmol)から調製して、標題化合物を透明な油状物として得た(22mg)。
【０３８５】
LC/MS：m/z 522.2[M+H]+, Rt 4.23分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.82(3H, t, 7.0Hz), 1.12-1.44(4H, m), 2.11(3H, s), 2.26-2.47(2H,m), 4.40(1H, dd, 11.5, 4.0Hz), 4.57(2H, s), 6.56(1H, d, 8.5Hz), 7.27(1H, m), 7.34(1H, dd, J 8.5Hz, 2.0Hz), 7.47(1H, d, 7.0Hz), 7.62(2H, d, J 8.0Hz), 7.67(1H, d, 7.0Hz), 7.73(2H, d, J 8.0Hz), 7.81(1H, dd, J 7.0, 7.0Hz)。
【０３８６】
実施例(21)
{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸
【化１５２】
2005534672.tif 000154
【０３８７】
{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸メチル(329mg, 0.72mmol)をTHF(9.5mL)及びメタノール(9.5mL)に溶解させた溶液を、水性NaOH(2M, 9.5mL)で、滴下して処理し、得られた溶液を室温で17時間撹拌した。次いで、減圧下に揮発性溶媒を除去し、得られた水性混合物を水性HCl(2M, 15mL)で酸性化し、水(100mL)で希釈し、生成物をDCM(2×100mL)で抽出した。次いで、有機層を合してブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した後、減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色の泡状物として得た(314mg)。
【０３８８】
LC/MS：m/z 443.9[M+H]+, Rt 4.15分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.32-1.63(4H, m), 2.01(2H, m), 3.52(2H, s), 5.28(1H, t, J 6.5Hz), 6.84(2H, d, J 9.0Hz), 7.09(2H, d, J 9.0Hz), 7.36(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, d, J 8.0Hz), 7.72(1H, dd, J 8.0, 7.5Hz), 7.74(2H, d, J 8.0Hz), 8.14(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３８９】
実施例(22)
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ブチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１５３】
2005534672.tif 000155
【０３９０】
[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ブチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(50mg, 0.12mmol)をDME(0.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それを、フェニル4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(23mg, 0.12mmol)で処理した後、Pd(PPh3)4(14mg, 0.01mmol)で処理し、Na2CO3(38mg, 0.36mmol)を水(0.5mL)に溶解させた溶液で処理した。得られた混合物を、窒素下、70℃で18時間加熱した。次いで、減圧下に溶媒を除去し、得られた混合物を水性HCl(2M)で酸性化した後、水とEtOAcの間で分配させた。層を分離し、有機層を濃縮して油状物とした。質量指向性自動分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た(12mg)。
【０３９１】
LC/MS：m/z 459.9[M+H]+, Rt 4.30分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.97(3H, t, J 7.5Hz), 1.56(2H, m), 1.97(2H, m), 2.19(3H, s), 4.53(2H, s), 5.23(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.59(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.78(1H, d, 3.0Hz), 7.37(1H, d, 7.5Hz), 7.61(1H, d, 7.5Hz), 7.72(3H, m), 8.13(2H, d, 8.5Hz)。
【０３９２】
実施例(23)
({4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１５４】
2005534672.tif 000156
【０３９３】
実施例(21)を調製するのに用いた手順に準じ、({4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(42mg, 0.09mmol)から調製して、標題化合物をゴム状物として得た(40mg)。
【０３９４】
LC/MS：m/z 459.9[M+H]+, Rt 4.31分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.34-1.60(4H, m), 2.00(2H, m), 4.51(2H, s), 5.25(1H, dd, J 7.5, 5.5Hz), 6.77(2H, m), 6.82(2H, m), 7.41(1H, dd, J 7.5, 1.5Hz), 7.78(2H, d, J 8.0Hz), 7.78-7.86(2H, m), 8.13(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３９５】
実施例(24)
3-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化１５５】
2005534672.tif 000157
【０３９６】
3-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸エチル(92mg, 0.19mmol)をTHF(3mL)及びメタノール(3mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水性NaOH(2M, 3mL)を滴下して加えた。17時間経過した後、この混合物を減圧下に濃縮した。固体残渣を水性HCl(2M, 3.5mL)で酸性化し、水(10mL)で希釈し、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。得られた酸を9mLのメタノールと数滴のEt3N中に入れて、PE-AX isolute SPE カートリッジ(1カラム容積のメタノールで予め調整しておいたもの)にかけた。カートリッジを3カラム容積のメタノールで洗浄した後、メタノール中の10%水性HCl(2M)(2×5mL)及びメタノール中の20%水性HCl(2M)(2×5mL)で洗浄して、標題化合物を得た(38mg)。
【０３９７】
LC/MS：m/z 458.0[M+H]+, Rt 4.11分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.90(3H, t, 7.0Hz), 1.32-1.59(4H, m), 1.94-2.05(2H, m), 2.47(2H, t, 7.5Hz), 2.76(2H, t, 7.5Hz), 5.29(1H, dd, 6.5, 5.5Hz), 6.78(2H, d, 8.5Hz), 7.01(2H, d, 8.5Hz), 7.39(1H, d, 7.5Hz), 7.78(4H, m), 8.21(2H, d, J 8.0Hz)。
【０３９８】
実施例(25)〜実施例(34)を調製するための一般的な手順
[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(50mg, 0.12mmol)をDME(0.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それを、適切なアリールボロン酸(0.12mmol)で処理した後、Pd(PPh3)4(13mg, 0.01mmol)で処理し、Na2CO3(37mg, 0.34mmol)を水(0.25mL)に溶解させた溶液で処理した。この反応混合物を、窒素下、70℃で18時間加熱し、室温まで冷却した後、減圧下(Genevac)に濃縮した。残渣を最少容積のメタノールに入れてSPE(C18 カートリッジ)(1カラム容積のメタノールと、次に、1カラム容積の水中の5%MeCNで、予め調整しておいたもの)にかけ、水中の5%MeCNで溶離させ、次いで、MeCNで溶離させた後、メタノールで溶離させて、粗生成物を得た。質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物を得た。
【０３９９】
実施例(25)
{[4-({1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１５６】
2005534672.tif 000158
【０４００】
LC/MS：m/z 437.9[M-H]+, Rt 4.45分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.5Hz), 1.32-1.61(4H, m), 1.90-2.05(2H, m), 2.19(3H, s), 4.53(2H, s), 5.21(1H, dd, J 7.5, 5.5Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.58(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.77(1H, d, J 3.0Hz), 7.32(1H, d, J 8.0Hz), 7.44(2H, d, J 8.5Hz), 7.54(1H, d, J 8.0Hz), 7.68(1H, t, J 8.0Hz), 7.95(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４０１】
実施例(26)
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１５７】
2005534672.tif 000159
【０４０２】
LC/MS：m/z 436.0[M+H]+, Rt 4.18分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, J 7.5Hz), 1.31-1.62(4H, m), 1.90-2.06(2H, m), 2.19(3H, s), 3.87(3H, s), 4.53(2H, s), 5.21(1H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.60(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.78(1H, d, J 3.0Hz), 7.01(2H, d, J 9.0Hz), 7.26(1H, d, J 7.5Hz), 7.51(1H, d, J 7.5Hz), 7.66(1H, t, J 7.5Hz), 7.95(2H, d, J 9.0Hz)。
【０４０３】
実施例(27)
({4-[(1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化１５８】
2005534672.tif 000160
【０４０４】
LC/MS：m/z 449.9[M+H]+, Rt 4.32分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, J 7.5Hz), 1.32-1.62(4H, m), 1.45(3H, t, J 7.0Hz), 1.90-2.05(2H, m), 2.17(3H, s), 4.10(2H, q, J 7.0Hz), 4.50(2H, s), 5.19(1H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.58(1H, dd J 9.0, 3.0), 6.77(1H, d, J 3.0), 6.99(2H, d, J 9.0Hz), 7.23(1H, d, J 7.5Hz), 7.49(1H, d, J 7.5Hz), 7.63(1H, t, J 7.5Hz), 7.94(2H, d, J 9.0Hz)。
【０４０５】
実施例(28)
{[2-メチル-4-({1-[6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１５９】
2005534672.tif 000161
【０４０６】
LC/MS：m/z 419.9[M+H]+, Rt 4.34分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, 7.0Hz), 1.32-1.61(4H, m), 1.90-2.06(2H, m), 2.19(3H, s), 2.41(3H, s), 4.52(2H, s), 5.21(1H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.59(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.78(1H, d, J 3.0Hz), 7.27(1H, dd, J 8.0, 1.0Hz), 7.28(2H, d, J 8.0Hz), 7.53(1H, dd, J 8.0, 1.0Hz), 7.65(1H, t, J 8.0Hz), 7.89(2H, d, J 8.0Hz)。
【０４０７】
実施例(29)
{[4-({1-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１６０】
2005534672.tif 000162
【０４０８】
LC/MS：m/z 473.8[M+H]+, Rt 4.82分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.33-1.61(4H, m), 1.98(2H, m), 2.20(3H, s), 4.54(2H, s), 5.20(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.58(1H, d, J 9.0, 2.5Hz), 6.77(1H, d, J 2.5Hz), 7.34(1H, d, J 8.0Hz), 7.54(2H, d, J 8.5Hz), 7.69(1H, t, J 8.0Hz), 7.83(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 8.14(1H, d, J 2.0Hz)。
【０４０９】
実施例(30)
({2-メチル-4-[(1-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１６１】
2005534672.tif 000163
【０４１０】
LC/MS：m/z 473.9[M+H]+, Rt 4.50分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.34-1.62(4H, m), 1.96-2.04(2H, m), 2.19(3H, s), 4.54(2H, s), 5.22(1H, m), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.60(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.78(1H, d, J 3.0Hz), 7.36(1H, d, J 7.5Hz), 7.60(1H, m), 7.61(1H, d, J 8.0Hz), 7.67(1H, d, 8.0Hz), 7.72(1H, t, J 8.0Hz), 8.20(1H, d, J 8.0Hz), 8.28(1H, s)。
【０４１１】
実施例(31)
[(2-メチル-4-{[1-(6-フェニル-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸
【化１６２】
2005534672.tif 000164
【０４１２】
LC/MS：m/z 406.0[M+H]+, Rt 4.20分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.32-1.62(4H, m), 1.92-2.06(2H, m), 2.18(3H, s), 4.49(2H, s), 5.21(1H, dd, J 7.5, 5.0Hz), 6.53(1H, d, J 9.0Hz), 6.59(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.77(1H, d, 3.0Hz), 7.30(1H, d, 8.0Hz), 7.41(1H, m), 7.48(2H, m), 7.56(1H, dd, J 8.0, 1.0Hz), 7.67(1H, t, J 8.0Hz), 8.00(2H, m)。
【０４１３】
実施例(32)
{[4-({1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１６３】
2005534672.tif 000165
【０４１４】
LC/MS：m/z 448.1[M+H]+, Rt 3.93分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.32-1.63(4H, m), 2.00(2H, m), 2.19(3H, s), 2.66(3H, s), 4.53(2H, s), 5.22(1H, m), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.60(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.78(1H, d, J 3.0Hz), 7.36(1H, dd, J 7.5, 1.0Hz), 7.63(1H, dd, J 7.5, 1.0Hz), 7.72(1H, t, J 7.5Hz), 8.07(2H, d, J 8.5Hz), 8.12(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４１５】
実施例(33)
{[4-({1-[6-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１６４】
2005534672.tif 000166
【０４１６】
LC/MS：m/z 424.1[M+H]+, Rt 4.16分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.32-1.61(4H, m), 1.99(2H, m), 2.18(3H, s), 4.51(2H, s), 5.19(1H, dd, J 7.5, 5.5Hz), 6.53(1H, d, J 9.0Hz), 6.58(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.77(1H, d, J 3.0Hz), 7.16(2H, m), 7.30(1H, d, J 7.5Hz), 7.52(1H, d, J 7.5Hz), 7.67(1H, t, J 7.5Hz), 7.98(2H, m)。
【０４１７】
実施例(34)
{[4-({1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１６５】
2005534672.tif 000167
【０４１８】
LC/MS：m/z 431.1[M+H]+, Rt 4.02分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, 7.0Hz), 1.32-1.61(4H, m), 1.99(2H, m), 2.19(3H, s), 4.53(2H, s), 5.21(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.58(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 6.77(1H, d, J 2.5Hz), 7.39(1H, d, J 7.0Hz), 7.62(1H, d, J 8.0Hz), 7.74(1H, m), 7.77(2H, d, J 8.5Hz), 8.14(2H, dd, J 8.5Hz)。
【０４１９】
実施例(35)
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ヘキシル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１６６】
2005534672.tif 000168
【０４２０】
({2-メチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ヘキシル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(80mg, 0.16mmol)をMeOH(2mL)及びTHF(2mL)に溶解させた溶液に、室温で、水性NaOH(2M, 1mL, 2.0mmol)を添加し、得られた混合物を2.5時間撹拌した。次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣をDCM(20mL)と水性HCl(2M, 20mL)の間で分配させた。層を分離し、水層をDCM(20mL)で再度抽出した。有機溶液を合して疎水性フリットを通過させた後、濃縮して、標題化合物を無色の油状物として得た(57mg)。
【０４２１】
LC/MS：m/z 488.3[M+H]+, Rt 4.54分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.88(3H, t, J 7.0Hz), 1.27-1.40(4H, m), 1.41-1.64(2H, m), 1.99(2H, m), 2.20(3H, s), 4.55(2H, s), 5.25(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.56(1H, d, J 9.0Hz), 6.60(1H, dd, J 9.0Hz, 3.0Hz), 6.78(1H, d, J 3Hz), 7.38(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, d, J 7.5Hz), 7.74(1H, t, J 7.5Hz), 7.74(2H, d, J 8.0Hz), 8.13(2H, d, J 8.0Hz)。
【０４２２】
実施例(36)
({2-メチル-4-[(4-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１６７】
2005534672.tif 000169
【０４２３】
実施例(35)を調製するのに用いた手順に準じ、({2-メチル-4-[(4-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(15mg, 0.03mmol)から調製して、標題化合物を無色の油状物として得た(10mg)。
【０４２４】
LC/MS：m/z 488.1[M+H]+, Rt 4.49分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.89(3H, d, J 6.5Hz), 0.90(3H, d, J 6.5Hz), 1.31-1.42(1H, m), 1.43-1.54(1H, m), 1.55-1.56(1H, m), 2.00(2H, m), 2.20(3H, s), 4.55(2H, s), 5.26(1H, m), 6.56(1H,d, J 9.0Hz), 6.61(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.79(1H, d, J 3.0Hz), 7.40(1H, d, J 7.5Hz), 7.63(1H, d, J 7.5Hz), 7.75(2H, d, J 8.5Hz), 7.76(1H,m), 8.13(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４２５】
実施例(37)
({2-メチル-4-[(3-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ブチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１６８】
2005534672.tif 000170
【０４２６】
実施例(35)を調製するのに用いた手順に準じ、({2-メチル-4-[(3-メチル-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ブチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸エチル(132mg, 0.26mmol)から調製して、標題化合物を淡橙色の固体として得た(124mg)。
【０４２７】
LC/MS：m/z 474.1[M+H]+, Rt 4.25分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.03(6H, m), 1.71-2.05(3H, m), 2.20(3H, s), 4.55(2H, s), 5.57(1H, m), 6.57(1H, d, J 9.0Hz), 6.66(1H, dd, J 8.5Hz, 3.0Hz), 6.81(1H, d, J 3.0Hz), 7.47(1H, d, J 8.0Hz), 7.66(1H, d, J 8.0Hz), 7.77(2H, d, J 8.0Hz), 7.83(1H, t, J 8.0Hz), 8.16(2H, d, J 8.0Hz)。
【０４２８】
実施例(38)〜実施例(40)のための一般的な手順
[(4-{[1-(3-ブロモフェニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(50mg, 0.11mmol)をDME(0.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それを、適切なアリールボロン酸(0.11mmol)で処理した後、Pd(PPh3)4(13mg, 0.01mmol)で処理し、Na2CO3(37mg, 0.33mmol)を水(0.25mL)に溶解させた溶液で処理した。この反応混合物を、窒素下、70℃で18時間加熱し、室温まで冷却した後、減圧下(Genevac)に濃縮した。残渣を最少容積のメタノールに入れてSPE(C18 カートリッジ)(1カラム容積のメタノールと、次に、1カラム容積の水中の5%MeCNで、予め調整しておいたもの)にかけ、水中の5%MeCNで溶離させ、次いで、MeCNで溶離させた後、メタノールで溶離させて、粗生成物を得た。質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物を得た。
【０４２９】
実施例(38)
[(4-{[1-(3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１６９】
2005534672.tif 000171
【０４３０】
LC/MS：m/z 422.1[M+H]+, Rt 4.24分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.89(3H, t, J 7.0Hz), 1.29-1.42(3H, m), 1.44-1.57(1H, m), 1.75-1.87(1H, m), 1.93-2.05(1H, m), 2.09(3H, s), 4.35(2H, s), 4.99(1H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.46(1H, d, J 9.0Hz), 6.53(1H, d, 9.0, 3.0Hz), 6.69(1H, d, 3.0Hz), 7.24-7.46(6H, m), 7.51-7.58(3H, m)。
【０４３１】
実施例(39)
{[4-({1-[4'-(エチルオキシ)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１７０】
2005534672.tif 000172
【０４３２】
LC/MS：m/z 466.1[M+NH4]+, Rt 4.29分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.89(3H, t, J 7.0Hz), 1.35(3H, m), 1.42(3H, t, J 7.0Hz), 1.46-1.58(1H, m), 1.75-1.86(1H, m), 1.92-2.03(1H, m), 2.10(3H, s), 4.05(2H, q, J 7.0Hz), 4.38(2H, s), 4.98(1H, dd, J 8.0, 5.5Hz), 6.47(1H, d, J 9.0Hz), 6.54(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 6.70(1H, d, J 2.5Hz)?, 6.93(2H, d, J 9.0Hz), 7.23(1H, d, J 7.5Hz), 7.32(1H, t, J 7.5Hz), 7.40(1H, d, J 7.5Hz), 7.47(2H, d, J 9.0Hz), 7.49(1H, m)。
【０４３３】
実施例(40)
[(4-{[1-(4'-シアノ-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１７１】
2005534672.tif 000173
【０４３４】
LC/MS：m/z 447.3[M+NH4]+, Rt 4.20分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, 7.0Hz), 1.36(3H, m), 1.45-1.57(1H, m), 1.81(1H, m), 1.98(1H, m), 2.11(3H, s), 4.39(2H, s), 5.02(1H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.48(1H, d, J 9.0Hz), 6.52(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 6.70(1H, d, J 2.5Hz), 7.34-7.47(3H, m), 7.53(1H, s), 7.62(2H, d, J 8.0Hz), 7.68(2H, d, J 8.0Hz)。
【０４３５】
実施例(41)〜実施例(45)のための一般的な手順
[(4-{[1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-エチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(50mg, 0.11mmol)をDME(0.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それを、適切なアリールボロン酸(0.11mmol)で処理した後、Pd(PPh3)4(13mg, 0.01mmol)で処理し、Na2CO3(37mg, 0.33mmol)を水(0.25mL)に溶解させた溶液で処理した。この反応混合物を、窒素下、70℃で18時間加熱し、室温まで冷却した後、減圧下(Genevac)に濃縮した。残渣を最少容積のメタノールに入れてSPE(C18 カートリッジ)(1カラム容積のメタノールと、次に、1カラム容積の水中の5%MeCNで、予め調整しておいたもの)にかけ、水中の5%MeCNで溶離させ、次いで、MeCNで溶離させた後、メタノールで溶離させて、粗生成物を得た。質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物を得た。
【０４３６】
実施例(41)
[(2-エチル-4-{[1-(6-フェニル-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸
【化１７２】
2005534672.tif 000174
【０４３７】
LC/MS：m/z 420.2[M+H]+, Rt 4.33分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, J 7.5Hz), 1.07(3H, t, J 7.5Hz), 1.32-1.62(4H, m), 1.99(2H, m), 2.51(2H, q, J 7.5Hz), 4.37(2H, s), 5.21(1H, m), 6.48(1H, d, J 9.0Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.76(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 7.28(1H, d, J 7.5Hz), 7.40(1H, m), 7.46(2H, m), 7.53(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, t, J 7.5Hz), 7.99(2H, m)。
【０４３８】
実施例(42)
{[4-({1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-エチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１７３】
2005534672.tif 000175
【０４３９】
LC/MS：m/z 454.1[M+H]+, Rt 4.55分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, J 7.5Hz), 1.10(3H, t, J 7.5Hz), 1.32-1.61(4H, m), 1.99(2H, m), 2.55(2H, q, J 7.5Hz), 4.45(2H, s), 5.20(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.51(1H, d, J 9.0Hz), 6.56(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.78(1H, d, J 3.0Hz), 7.30(1H, d, J 7.5Hz), 7.44(2H, d, J 8.5Hz), 7.52(1H, d, J 7.5Hz), 7.65(1H, t, J 7.5Hz), 7.95(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４４０】
実施例(43)
({2-エチル-4-[(1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１７４】
2005534672.tif 000176
【０４４１】
LC/MS：m/z 464.2[M+H]+, Rt 4.39分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, J 7.0Hz), 1.08(3H, t, J 7.5Hz), 1.44(3H, t, J 7.0Hz), 1.32-1.61(4H, m), 1.98(2H, m), 2.53(2H, q, J 7.5Hz), 4.09(2H, q, J 7.0Hz), 4.41(2H, s), 5.19(1H, dd, J 7.5, 5.0Hz), 6.49(1H, d, J 9.0Hz), 6.56(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.77(1H, d, J 3.0Hz), 6.98(2H, d, J 9.0Hz), 7.22(1H, d J 7.5Hz), 7.47(1H, d, J 7.5Hz), 7.59(1H, t, J 7.5Hz), 7.94(2H, d, J 9.0Hz)。
【０４４２】
実施例(44)
{[4-({1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-エチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１７５】
2005534672.tif 000177
【０４４３】
LC/MS：m/z 445.0[M+H]+, Rt 4.09分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.90(3H, t, J 7.0Hz), 1.09(3H, t, J 7.5Hz), 1.32-1.62(4H, m), 1.99(2H, m), 2.54(2H, q, J 7.5Hz), 4.43(2H, s), 5.21(1H, dd, J 6.0Hz), 6.50(1H, d, J 9.0Hz), 6.54(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 6.77(1H, d, J 2.5Hz), 7.38(1H, d, J 8.0Hz), 7.60(1H, d, J 8.0Hz), 7.71(1H, t, J 8.0Hz), 7.70(2H, d, J 8.5Hz), 8.13(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４４４】
実施例(45)
({2-エチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１７６】
2005534672.tif 000178
【０４４５】
LC/MS：m/z 488.1[M+H]+, Rt 4.51分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.0Hz), 1.13(3H, t, J 7.5Hz), 1.32-1.63(4H, m), 2.00(2H, m), 2.59(2H, q, J 7.5Hz), 4.52(2H, s), 5.23(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.58(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.80(1H, d, J 3.0Hz), 7.37(1H, d, J 8.0Hz), 7.61(1H, d, J 8.0Hz), 7.72(1H, t, J 8.0Hz), 7.73(2H, d, J 8.0Hz), 8.13(2H, d, J 8.0Hz)。
【０４４６】
実施例(46)
4-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}ブタン酸
【化１７７】
2005534672.tif 000179
【０４４７】
4-{4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}ブタン酸2-(トリメチルシリル)エチル(42mg, 0.07mmol)をTHFに溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、TBAF(THF中の1.0M溶液70μL, 0.07mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、さらにTBAF(THF中の1.0M溶液35μL, 0.04mmol)を添加し、この混合物を室温で17.5時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 25:1から0:1まで)で溶離させ、次に、EtOAc：MeOH(勾配 10:1から0:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 1gのカートリッジ)により精製して、粗生成物を得た。これを、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物を得た(6.4mg)。
【０４４８】
LC/MS：m/z 472.15[M+H]+, Rt 4.21分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.92(3H, t, 7.0Hz), 1.34-1.61(4H, m), 1.80(2H, m), 2.00(2H, m), 2.22(2H, t, 7.5Hz), 2.51(2H, t, 7.5Hz), 5.29(1H, dd, 7.0, 6.0Hz), 6.79(2H, d, 9.0Hz), 7.00(2H, d, 9.0Hz), 7.40(1H, dd, J 7.0, 1.5Hz), 7.75-7.85(4H, m), 8.23(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４４９】
実施例(47)〜実施例(50)のための一般的な手順
[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(50mg, 0.11mmol)をDME(0.50mL)に溶解させ、次いで、適切なボロン酸(0.15mmol)で処理した後、Pd(PPh3)4(13mg, 0.01mmol)で処理し、次に、Na2CO3(36.5mg, 0.34mmol)を水(0.25mL)に溶解させた溶液で処理した。次いで、得られた混合物を窒素下に置き、70℃で18時間加熱した。減圧下(Genevac)に溶媒を除去し、残渣を、H2O(+0.01%HCOOH)中の10-95%MeCN(+0.05%HCOOH)で溶離させるOPTIX-SPE(C18 カートリッジ, 5g)を用いて15分間にわたり精製して、所望の生成物を得た。適切な場合には、この生成物を、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した。
【０４５０】
実施例(47)
{[4-({(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１７８】
2005534672.tif 000180
【０４５１】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(25)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の15%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 6.6分(>99%ee)。
【０４５２】
実施例(48)
{[4-({(1R)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１７９】
2005534672.tif 000181
【０４５３】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(34)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の15%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 9.8分(98.9%ee)。
【０４５４】
実施例(49)
({2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１８０】
2005534672.tif 000182
【０４５５】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(26)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の15%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 7.5分(98.5%ee)。
【０４５６】
実施例(50)
{[4-({(1R)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１８１】
2005534672.tif 000183
【０４５７】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(32)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の15%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 9.5分(99.3%ee)。
【０４５８】
実施例(51)
({4-[((1R)-1-{6-[4-アセチル-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化１８２】
2005534672.tif 000184
【０４５９】
[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(50mg, 0.11mmol)をDME(0.76mL)に溶解させ、次いで、1-[2-(メチルオキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エタノン(41mg, 0.15mmol)で処理した後、Pd(PPh3)4(13mg, 0.01mmol)で処理し、次に、Na2CO3(49mg, 0.46mmol)を水(0.42mL)に溶解させた溶液で処理した。次いで、得られた混合物を窒素下に置き、80℃で18時間加熱した。減圧下(Genevac)に溶媒を除去し、残渣を質量指向性自動分取HPLCにより精製して、標題化合物を油状物として得た(39mg)。
【０４６０】
LC/MS：m/z 478.1[M+H]+, Rt 4.04分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.5Hz), 1.33-1.44(2H, m), 1.44-1.61(2H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.19(3H, s), 2.66(3H, s), 4.03(3H, s), 4.53(2H, s), 5.22(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.58(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 6.78(1H, d, J 2.5Hz), 7.36(1H, d, J 7.5Hz), 7.55(1H, dd J 8.0, 1.5Hz), 7.61(1H, d, J 7.5Hz), 7.71(1H, t, J 7.5Hz), 7.71(1H, d, J 1.5Hz), 7.85(1H, d, J 8.0Hz)。
【０４６１】
実施例(52)〜実施例(55)のための一般的な手順
以下の化合物は、[(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチルから出発した以外は、実施例(47)〜実施例(50)について記載したのと同様にして調製した。
【０４６２】
実施例(52)
{[4-({(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１８３】
2005534672.tif 000185
【０４６３】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(25)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の15%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 8.0分(92.9%ee)。
【０４６４】
実施例(53)
{[4-({(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１８４】
2005534672.tif 000186
【０４６５】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(34)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の15%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 12.4分(95.9%ee)。
【０４６６】
実施例(54)
({2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１８５】
2005534672.tif 000187
【０４６７】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(26)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の15%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 8.6分(95.1%ee)。
【０４６８】
実施例(55)
{[4-({(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１８６】
2005534672.tif 000188
【０４６９】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(32)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の15%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 11.9分(96.6%ee)。
【０４７０】
実施例(56)
({4-[((1S)-1-{6-[4-アセチル-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化１８７】
2005534672.tif 000189
【０４７１】
[(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(50mg, 0.11mmol)から出発し、実施例(51)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(27mg)。  
LC/MS及び1H NMRは、実施例(51)について記載したとおりである。
【０４７２】
実施例(57)〜実施例(58)のための一般的な手順
臭化[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(50mg, 0.11mmol)をDME(0.75mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それを、適切なアリールボロン酸(0.15mmol)で処理した後、Pd(PPh3)4(13mg, 0.01mmol)で処理し、Na2CO3(48mg, 0.46mmol)を水(0.42mL)に溶解させた溶液で処理した。この反応混合物を、窒素下、80℃で17時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、減圧下(Genevac)に濃縮した。次いで、残渣を、H2O(+0.01%HCOOH)中の20-75%(又は、20-60%)MeCN(+0.05%HCOOH)で溶離させるOPTIX-SPE(C18 カートリッジ, 5g)を用いて20分間にわたり精製して、所望の目的とする分子を得た。適切な場合には、この分子を、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した。
【０４７３】
実施例(57)
({2-メチル-4-[((1R)-3-(メチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１８８】
2005534672.tif 000190
【０４７４】
LC/MS：m/z 476.2[M+H]+, Rt 3.83分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 2.19(3H, s), 2.17-2.28(1H, m), 2.28-2.40(1H, m), 3.35(3H, s), 3.58(1H, m), 3.68(1H, m), 4.51(2H, br.s), 5.39(1H, dd, J 9.0, 4.0Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.60(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.78(1H, d, J 3.0Hz), 7.37(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, d, J 7.5Hz), 7.72(2H, d, J 8.0Hz), 7.72(1H, t, J 7.5Hz), 8.14(2H, d, J 8.0Hz)。
【０４７５】
実施例(58)
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１８９】
2005534672.tif 000191
【０４７６】
LC/MS：m/z 442.2[M+H]+, Rt 3.84分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 2.18(3H, s), 2.14-2.26(1H, m), 2.27-2.39(1H, m), 3.35(3H, s), 3.57(1H, m), 3.67(1H, m), 4.51(2H, br.s), 5.36(1H, dd, J 9.0, 4.0Hz), 6.53(1H, d, J 9.0Hz), 6.59(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 6.78(1H, d, J 2.5Hz), 7.32(1H, d, J 8.0Hz), 7.43(2H, d, J 8.5Hz), 7.55(1H, d, J 8.0Hz), 7.68(1H, t, J 8.0Hz), 7.96(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４７７】
実施例(59)〜実施例(60)のための一般的な手順
以下の化合物は、[(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチルから出発した以外は、実施例(57)〜実施例(58)について記載したのと同様にして調製した。
【０４７８】
実施例(59)
({2-メチル-4-[((1S)-3-(メチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化１９０】
2005534672.tif 000192
【０４７９】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(57)について記載したとおりである。
【０４８０】
実施例(60)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１９１】
2005534672.tif 000193
【０４８１】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(58)について記載したとおりである。
【０４８２】
実施例(61)〜実施例(65)のための一般的な手順
[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(50mg, 0.11mmol)をDME(0.50mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それを、適切なアリールボロン酸(0.15mmol)で処理した後、Pd(PPh3)4(13mg, 0.01mmol)で処理し、Na2CO3(37mg, 0.35mmol)を水(0.25mL)に溶解させた溶液で処理した。この反応混合物を、窒素下、70℃で16時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、室温で7時間撹拌した。LC/MS分析により、所望の酸とエチルエステルの混合物であることが示されたので、MeOH(1mL)、THF(1mL)及び水性水酸化ナトリウム(2M, 1mL)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、水性HCl(2N, 2mL)を添加することにより反応をクエンチし、減圧下(Genevac)に溶媒を除去した。次いで、残渣をMeCN：H2O(1:2, 1.8mL)に溶解させて、SPE(C18 カートリッジ, 5g)(予め2カラム容積のMeOHで調整し、次に、H2O(+0.01%HCOOH)中の20%MeCN(+0.05%HCOOH)で平衡状態としておいたもの)にかけた。H2O(+0.01%HCOOH)中の20-75%(又は、20-60%)MeCN(+0.05%HCOOH)を用いて20分間にわたり溶離させることにより、所望の目的とする分子を得た。適切な場合には、この分子を、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した。
【０４８３】
実施例(61)
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化１９２】
2005534672.tif 000194
【０４８４】
LC/MS：m/z 476.1[M+H]+, Rt 4.01分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.20(3H, t, J 7.0Hz), 2.20(3H, s), 3.62(2H, m), 3.91(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.98(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.53(2H, s), 5.45(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.64(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.83(1H, d, J 3.0Hz), 7.42(1H, d, J 8.0Hz), 7.65(1H, d, J 8.0Hz), 7.73(2H, d, J 8.0Hz), 7.74(1H, t, J 8.0Hz), 8.14(2H, d, J 8.0Hz)。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の20%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OJ)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 9.5分(>99.9%ee)。
【０４８５】
実施例(62)
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化１９３】
2005534672.tif 000195
【０４８６】
LC/MS：m/z 438.2[M+H]+, Rt 3.70分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.19(3H, s), 3.62(2H, m), 3.89(1H, dd, J 11.0, 7.5Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.51(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.5, 3.0Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.63(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.82(1H, d, J 3.0Hz), 7.00(2H, d, J 9.0Hz), 7.29(1H, d, J 8.0Hz), 7.54(1H, d, J 8.0Hz), 7.65(1H, t, J 8.0Hz), 7.97(2H, d, J 9.0Hz)。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の10%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 13.9分(>99.9%ee)。
【０４８７】
実施例(63)
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１９４】
2005534672.tif 000196
【０４８８】
LC/MS：m/z 450.1[M+H]+, Rt 3.45分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.19(3H, s), 2,66(3H, s), 3.62(2H, m), 3.91(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.99(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.52(2H, s), 5.45(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.64(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.83(1H, d, J 3.0Hz), 7.41(1H, d, J 7.5Hz), 7.67(1H, dd, J 7.5, 1.0Hz), 7.73(1H, t, J 7.5Hz), 8.07(2H, d, J 8.5Hz), 8.13(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４８９】
実施例(64)
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１９５】
2005534672.tif 000197
【０４９０】
LC/MS：m/z 433.2[M+H]+, Rt 3.64分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.19(3H, s), 3.62(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.51(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.63(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.82(1H, d, J 3.0Hz), 7.44(1H, d, J 7.5Hz), 7.65(1H, d, J 7.5Hz), 7.75(1H, t, J 7.5Hz), 7.77(2H, d, J 8.5Hz), 8.15(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４９１】
実施例(65)
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１９６】
2005534672.tif 000198
【０４９２】
LC/MS：m/z 442.1[M+H]+, Rt 3.95分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.19(3H, s), 3.62(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.52(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.63(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.82(1H, d, J 3.0Hz), 7.37(1H, d, J 7.5Hz), 7.44(2H, d, J 8.5Hz), 7.57(1H, d, J 7.5Hz), 7.69(1H, t, J 7.5Hz), 7.96(2H, d, J 8.5Hz)。
【０４９３】
実施例(66)〜実施例(70)のための一般的な手順
以下の化合物は、[(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチルから出発した以外は、実施例(61)〜実施例(65)について記載したのと同様にして調製した。
【０４９４】
実施例(66)
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化１９７】
2005534672.tif 000199
【０４９５】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(61)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の20%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OJ)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 13.5分(>99.9%ee)。
【０４９６】
実施例(67)
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化１９８】
2005534672.tif 000200
【０４９７】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(62)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の10%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 16.2分(>99.9%ee)。
【０４９８】
実施例(68)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１９９】
2005534672.tif 000201
【０４９９】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(63)について記載したとおりである。
【０５００】
実施例(69)(方法A)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２００】
2005534672.tif 000202
【０５０１】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(64)について記載したとおりである。
【０５０２】
実施例(70)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２０１】
2005534672.tif 000203
【０５０３】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(65)について記載したとおりである。
【０５０４】
実施例(69)(方法B)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２０２】
2005534672.tif 000204
【０５０５】
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(0.886g)をTHF(8.8mL)に溶解させた。水(8.8mL)及び2Mの水性NaOH(1.8mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この反応混合物を、2Mの水性HClを添加することによりpHが1になるまで酸性化し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、蒸発させて、標題化合物を白色の泡状物として得た(729mg)。
【０５０６】
LC/MS：m/z 433.2[M+H]+, Rt 3.57分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.20(3H, t, J 7.0Hz), 2.21(3H, s), 3.63(2H, m), 3.92(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.99(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.56(2H, s), 5.45(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.57(1H, d, J 9.0Hz), 6.65(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.84(1H, d, J 3.0Hz), 7.45(1H, d, J 7.5Hz), 7.67(1H, d, J 7.5Hz), 7.77(1H, t, J 7.5Hz), 7.78(2H, d, J 8.5Hz), 8.17(2H, d, J 8.5Hz)。
【０５０７】
実施例(71)〜実施例(84)のための一般的な手順
ガラス室内の8mL容試験管の中のボロン酸(又は、エステル)(0.09mmol)とPd(PPh3)4(7.5mg, 0.006mmol)の混合物を窒素でパージした後、[(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(30mg, 0.068mmol)をDME(1.5mL)に溶解させた溶液で処理し、次いで、水性Na2CO3(1M, 1.0mL)で処理した。得られた混合物を、激しく撹拌しながら60℃に2時間加熱した後、80℃でさらに3時間激しく撹拌しながら加熱した。次いで、この混合物を周囲温度まで冷却した後、Genevac内で溶媒を蒸発させた。残渣を水性HCl(2M, 1.5mL)で慎重に処理した。次いで、生成物をDCM(2×3mL)に抽出した。有機溶液を合して蒸発させ、生成物を、質量指向性自動分取HPLCにより精製するか、又は、Optix(C18 SPE)を用いて精製した。
【０５０８】
実施例(71)
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化２０３】
2005534672.tif 000205
【０５０９】
LC/MS：m/z 440.3[M+H]+, Rt 3.86分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.19(3H, s), 2.33(3H, s), 3.62(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.5Hz), 3.98(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.52(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.63(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.82(1H, d, J 3.0Hz), 7.27(1H, dd, J 8.0, 8.0Hz), 7.35(1H, d, J 7.5Hz), 7.56(1H, d, J 7.5Hz), 7.68(1H, t, J 7.5Hz), 7.67(1H, dd, J 8.0, 1.5Hz), 7.71(1H, dd, J 11.0, 1.5Hz)。
【０５１０】
実施例(72)
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化２０４】
2005534672.tif 000206
【０５１１】
LC/MS：m/z 422.4[M+H]+, Rt 3.75分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.17(3H, s), 2.41(3H, s), 3.61(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.5Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.47(2H, s), 5.44(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.52(1H, d, J 9.0Hz), 6.62(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.81(1H, d, J 3.0Hz), 7.28(2H, d, J 8.0Hz), 7.32(1H, d, J 7.5Hz), 7.56(1H, d, J 7.5Hz), 7.65(1H, t, J 7.5Hz), 7.90(2H, d, J 8.0Hz)。
【０５１２】
実施例(73)
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化２０５】
2005534672.tif 000207
【０５１３】
LC/MS：m/z 450.4[M+H]+, Rt 4.04分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 1.29(6H, d, J 7.0Hz), 2.18(3H, s), 2.97(1H, sept, J 7.0Hz), 3.62(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.5Hz), 3.98(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.50(2H, s), 5.45(1H, dd, J 7.5, 3.0Hz), 6.53(1H, d, J 9.0Hz), 6.63(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.81(1H, d, J 3.0Hz), 7.33(3H,m), 7.57(1H, d, J 7.5Hz), 7.66(1H, t, J 7.5Hz), 7.93(2H, d, J 8.5Hz)。
【０５１４】
実施例(74)
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２０６】
2005534672.tif 000208
【０５１５】
LC/MS：m/z 451.3[M+H]+, Rt 3.63分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.18(3H, s), 3.62(2H, m), 3.91(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.5Hz), 4.50(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.0, 3.5Hz), 6.53(1H, d, J 9.0Hz), 6.61(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.80(1H, d, J 3.0Hz), 7.47(1H, d, J 7.5Hz), 7.65(1H, d, J 7.5Hz), 7.71(1H, dd, J 8.0, 7.0Hz), 7.76(1H, t, J 7.5Hz), 7.91(1H, dd, J 8.0, 1.5Hz), 7.96(1H, dd, J 10.5, 1.5Hz)。
【０５１６】
実施例(75)
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化２０７】
2005534672.tif 000209
【０５１７】
LC/MS：m/z 452.4[M+H]+, Rt 3.71分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 1.45(3H, t, J 7.0Hz), 2.18(3H, s), 3.62(2H, m), 3.89(1H, dd, J 11.0, 7.5Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.09(2H, q, J 7.0Hz), 4.49(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.53(1H, d, J 9.0Hz), 6.62(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.81(1H, d, J 3.0Hz), 6.99(2H, d, J 9.0Hz), 7.29(1H, d, J 7.5Hz), 7.52(1H, d, J 7.5Hz), 7.64(1H, t, J 7.5Hz), 7.94(2H, d, J 9.0Hz)。
【０５１８】
実施例(76)
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化２０８】
2005534672.tif 000210
【０５１９】
LC/MS：m/z 440.3[M+H]+, Rt 3.80分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.20(3H, s), 2.40(3H, s), 3.61(2H, m), 3.89(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.96(1H, dd, J 11.0, 3.5Hz), 4.53(2H, s), 5.44(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.56(1H, d, J 9.0Hz), 6.64(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.83(1H, d, J 3.0Hz), 6.98(1H, d, J 13.0Hz), 7.08(1H, d, J 8.0Hz), 7.35(1H, dd, J 7.0, 1.5Hz), 7.62 -7.71(2H, m), 7.90(1H, t, J 8.0Hz)。
【０５２０】
実施例(77)
{[4-({(1R)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化２０９】
2005534672.tif 000211
【０５２１】
LC/MS：m/z 426.3[M+H]+, Rt 3.67分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.18(3H, s), 3.62(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.49(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.52(1H, d, J 9.0Hz), 6.62(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.81(1H, d, J 3.0Hz), 7.16(2H, dd, J 8.5, 8.5Hz), 7.35(1H, d, J 8.0Hz), 7.55(1H, d, J 8.0Hz), 7.68(1H, t, J 8.0Hz), 7.99(2H, dd, J 8.5, 6.0Hz)。
【０５２２】
実施例(78)
[(4-{[(1R)-2-(エチルオキシ)-1-(6-{4-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-2-ピリジニル)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２１０】
2005534672.tif 000212
【０５２３】
LC/MS：m/z 466.4[M+H]+, Rt 3.86分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 1.37(6H, d, J 6.0Hz), 2.18(3H, s), 3.61(2H, m), 3.89(1H, dd, J 11.0, 7.5Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.49(2H, s), 4.63(1H, sept, J 6.0Hz), 5.43(1H, dd, J 7.0, 3.0Hz), 6.53(1H, d, J 9.0Hz), 6.62(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.81(1H, d, J 3.0Hz), 6.98(2H, d, J 9.0Hz), 7.28(1H, d, J 8.0Hz), 7.52(1H, d, J 8.0Hz), 7.64(1H, t, J 8.0Hz), 7.94(2H, d, J 9.0Hz)。
【０５２４】
実施例(79)
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２１１】
2005534672.tif 000213
【０５２５】
LC/MS：m/z 456.3[M+H]+, Rt 4.06分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.19(3H, s), 2.46(3H, s), 3.62(2H, m), 3.89(1H, dd, J 11.0, 7.5Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.5Hz), 4.51(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.5, 3.0Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.62(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.82(1H, d, J 3.0Hz), 7.35(1H, d, J 7.5Hz), 7.43(1H, d, J 8.5Hz), 7.56(1H, d, J 7.5Hz), 7.68(1H, t, J 7.5Hz), 7.75(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.89(1H, d, J 2.0Hz)。
【０５２６】
実施例(80)
[(4-{[(1R)-1-[6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２１２】
2005534672.tif 000214
【０５２７】
LC/MS：m/z 467.2[M+H]+, Rt 3.76分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.18(3H, s), 3.62(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.5Hz), 4.51(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.0, 3.5Hz), 6.53(1H, d, J 9.0Hz), 6.61(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.81(1H, d, J 3.0Hz), 7.47(1H, d, J 7.5Hz), 7.65(1H, d, J 7.5Hz), 7.76(1H, t, J 7.5Hz), 7.76(1H, d, J 8.0Hz), 8.01(1H, dd, J 8.0, 1.5Hz), 8.23(1H, d, J 1.5Hz)。
【０５２８】
実施例(81)
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２１３】
2005534672.tif 000215
【０５２９】
LC/MS：m/z 447.3[M+H]+, Rt 3.65分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.18(3H, s), 2.64(3H, s), 3.62(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.97(1H, dd, J 11.0, 3.5Hz), 4.50(2H, s), 5.44(1H, dd, J 7.0, 3.5Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.62(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.81(1H, d, J 3.0Hz), 7.43(1H, d, J 7.5Hz), 7.63(1H, d, J 7.5Hz), 7.70(1H, d, J 8.0Hz), 7.73(1H, t, J 7.5Hz), 7.89(1H, dd, J 8.0, 1.0Hz), 7.99(1H, d, J 1.0Hz)。
【０５３０】
実施例(82)
({4-[((1R)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[3-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化２１４】
2005534672.tif 000216
【０５３１】
LC/MS：m/z 456.3[M+H]+, Rt 3.63分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.20(3H, t, J 7.0Hz), 2.19(3H, s), 3.62(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.95(3H, s), 3.94-3.99(1H, m), 4.52(2H, s), 5.42(1H, dd, J 7.5, 3.0Hz), 6.54(1H, d, J 9.0Hz), 6.63(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.82(1H, d, J 3.0Hz), 7.04(1H, dd, J 8.5, 8.5Hz), 7.32(1H, d, J 7.5Hz), 7.53(1H, d, J 7.5Hz), 7.66(1H, t, J 7.5Hz), 7.74(1H, bd, J 8.5Hz), 7.82(1 H, dd, J 13.0, 2.0Hz)。
【０５３２】
実施例(83)
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２１５】
2005534672.tif 000217
【０５３３】
LC/MS：m/z 451.3[M+H]+, Rt 3.56分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.19(3H, t, J 7.0Hz), 2.19(3H, s), 3.61(2H, m), 3.90(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.96(1H, dd, J 11.0, 3.5Hz), 4.52(2H, s), 5.43(1H, dd, J 7.0, 3.5Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.62(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.81(1H, d, J 3.0Hz), 7.44-7.51(2H, m), 7.58(1H, dd, J 8.0, 1.5Hz), 7.71-7.79(2H, m), 8.21(1H, t, J 8.0Hz)。
【０５３４】
実施例(84)
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２１６】
2005534672.tif 000218
【０５３５】
LC/MS：m/z 447.3[M+H]+, Rt 3.49分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.17(3H, t, J 7.0Hz), 2.18(3H, s), 2.38(3H, s), 3.59(2H, m), 3.90(2H, m), 4.52(2H, s), 5.44(1H, dd, J 5.0, 5.0Hz), 6.55(1H, d, J 9.0Hz), 6.62(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.79(1H, d, J 3.0Hz), 7.29(1H, d, J 7.5Hz), 7.47(1H, d, J 7.5Hz), 7.48(1H, d, J 8.5Hz), 7.54-7.62(2H,m), 7.76(1H, t, J 7.5Hz)。
【０５３６】
実施例(85)〜実施例(98)のための一般的な手順
以下の化合物は、[(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチルブロミドから出発した以外は、実施例(71)〜実施例(84)について記載したのと同様にして調製した。
【０５３７】
実施例(85)
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化２１７】
2005534672.tif 000219
【０５３８】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(71)について記載したとおりである。
【０５３９】
実施例(86)
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化２１８】
2005534672.tif 000220
【０５４０】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(72)について記載したとおりである。
【０５４１】
実施例(87)
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化２１９】
2005534672.tif 000221
【０５４２】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(73)について記載したとおりである。
【０５４３】
実施例(88)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２２０】
2005534672.tif 000222
【０５４４】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(74)について記載したとおりである。
【０５４５】
実施例(89)
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(エチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化２２１】
2005534672.tif 000223
【０５４６】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(75)について記載したとおりである。
【０５４７】
実施例(90)
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化２２２】
2005534672.tif 000224
【０５４８】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(76)について記載したとおりである。
【０５４９】
実施例(91)
{[4-({(1S)-2-(エチルオキシ)-1-[6-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]エチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化２２３】
2005534672.tif 000225
【０５５０】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(77)について記載したとおりである。
【０５５１】
実施例(92)
[(4-{[(1S)-2-(エチルオキシ)-1-(6-{4-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-2-ピリジニル)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２２４】
2005534672.tif 000226
【０５５２】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(78)について記載したとおりである。
【０５５３】
実施例(93)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２２５】
2005534672.tif 000227
【０５５４】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(79)について記載したとおりである。
【０５５５】
実施例(94)
[(4-{[(1S)-1-[6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２２６】
2005534672.tif 000228
【０５５６】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(80)について記載したとおりである。
【０５５７】
実施例(95)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２２７】
2005534672.tif 000229
【０５５８】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(81)について記載したとおりである。
【０５５９】
実施例(96)
({4-[((1S)-2-(エチルオキシ)-1-{6-[3-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸
【化２２８】
2005534672.tif 000230
【０５６０】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(82)について記載したとおりである。
【０５６１】
実施例(97)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２２８】
2005534672.tif 000231
【０５６２】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(83)について記載したとおりである。
【０５６３】
実施例(98)
[(4-{[(1S)-1-{6-[4-シアノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}-2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２３０】
2005534672.tif 000232
【０５６４】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(84)について記載したとおりである。
【０５６５】
実施例(99)〜実施例(103)のための一般的な手順
3-(4-{[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)プロパン酸エチル(76mg, 0.17mmol)をDME(1.2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それを、適切なアリールボロン酸(0.23mmol)で処理した後、Na2CO3(74mg, 0.70mmol)を水(0.7mL)に溶解させた溶液で処理した。この反応混合物を、窒素下、73℃で21時間加熱し、室温まで冷却した後、減圧下(Genevac)に濃縮した。次いで、残渣をTHF(2mL)で処理し、MeOH(2mL)で処理し、次に、水性NaOH(2N, 2mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣を、H2O(+0.01%HCOOH)中の25-100%MeCN(+0.05%HCOOH)で溶離させるOPTIX-SPE(C18 カートリッジ, 5g)を用いて18分間にわたり精製して、所望の生成物を得た。適切な場合には、この生成物を、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した。
【０５６６】
実施例(99)
3-{2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２３１】
2005534672.tif 000233
【０５６７】
LC/MS：m/z 472.2[M+H]+, Rt 4.26分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.34-1.45(2H, m), 1.45-1.64(2H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.23(3H, s), 2.55(2H, m), 2.83(2H, m), 5.28(1H, dd, J 7.5, 5.5Hz), 6.64(1H, dd, J 8.5, 2.5Hz), 6.77(1H, d, J 2.5Hz), 6.95(1H, d, J 8.5Hz), 7.38(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, d, J 7.5Hz), 7.72(1H, t, J 7.5Hz), 7.75(2H, d, J 8.5Hz), 8.14(2H, d, J 8.5Hz)。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の20%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 7.5分(94%ee)。
【０５６８】
実施例(100)
3-{2-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２３２】
2005534672.tif 000234
【０５６９】
LC/MS：m/z 434.3[M+H]+, Rt 4.05分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.33-1.44(2H, m), 1.44-1.64(2H, m), 1.94-2.09(2H, m), 2.22(3H, s), 2.54(2H, m), 2.82(2H, m), 3.88(3H, s), 5.25(1H, dd, J 8.0, 4.5Hz), 6.65(1H, dd, J 8.5, 2.5Hz), 6.77(1H, d, J 2.5Hz), 6.94(1H, d, J 8.5Hz), 7.02(2H, d, J 9.0Hz), 7.25(1H, d, J 8.0Hz), 7.51(1H, d, J 8.0Hz), 7.63(1H, t, J 8.0Hz), 7.98(2H, d, J 0.0Hz)。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の2%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OD)：f=1.0mL/分, 波長254nm：Rt 22.2分(97%ee)。
【０５７０】
実施例(101)
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸
【化２３３】
2005534672.tif 000235
【０５７１】
LC/MS：m/z 446.3[M+H]+, Rt 3.93分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.33-1.45(2H, m), 1.45-1.65(2H, m), 1.94-2.09(2H, m), 2.23(3H, s), 2.55(2H, m), 2.66(3H, s), 2.82(2H, m), 5.29(1H, dd, J 7.5, 5.5Hz), 6.64(1H, dd, J 8.5, 2.5Hz), 6.77(1H, d, J 2.5Hz), 6.95(1H, d, J 8.5Hz), 7.37(1H, d, J 7.5Hz), 7.64(1H, d, J 7.5Hz), 7.71(1H, t, J 7.5Hz), 8.08(2H, d, J 8.5Hz), 8.14(2H, d, J 8.5Hz)。
【０５７２】
実施例(102)
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸
【化２３４】
2005534672.tif 000236
【０５７３】
LC/MS：m/z 429.3[M+H]+, Rt 3.97分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.5Hz), 1.33-1.43(2H, m), 1.43-1.63(2H, m), 1.94-2.07(2H, m), 2.54(2H, m), 2.82(2H, m), 5.27(1H, m), 6.62(1H, d, J 8.5,2.5Hz), 6.75(1H, d, J 2.5Hz), 7.94(1H, d, J 8.5Hz), 7.40(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, d, J 7.5Hz), 7.74(1H, t, J 7.5Hz), 7.78(2H, d, J 8.5Hz), 8.16(2H, d, J 8.5Hz)。
【０５７４】
実施例(103)
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸
【化２３５】
2005534672.tif 000237
【０５７５】
LC/MS：m/z 438.2[M+H]+, Rt 4.28分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.5Hz), 1.32-1.44(2H, m), 1.44-1.63(2H, m), 1.92-2.07(2H, m), 2.22(3H, s), 2.54(2H, m), 2.82(2H, m), 5.25(1H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.63(1H, dd, J 8.5, 2.5Hz), 6.75(1H, d, J 2.5Hz), 6.94(1H, d, J 8.5Hz), 7.32(1H, d, J 7.5Hz), 7.45(2H, d, J 8.5Hz), 7.54(1H, d, J 7.5Hz), 7.67(1H, t, J 7.5Hz), 7.97(2H, d, J 8.5Hz)。
【０５７６】
実施例(104)〜実施例(108)のための一般的な手順
以下の化合物は、3-(4-{[(1R)-1-(6-ブロモ-2-ピリジニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)プロパン酸エチルから出発した以外は、実施例(99)〜実施例(103)について記載したのと同様にして調製した。
【０５７７】
実施例(104)
3-{2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２３６】
2005534672.tif 000238
【０５７８】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(99)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の20%IPAで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルパック AD)：f=1.0mL/分, 波長215nm：Rt 4.2分(99%ee)。
【０５７９】
実施例(105)
3-{2-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２３７】
2005534672.tif 000239
【０５８０】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(100)について記載したとおりである。  
0.1%TFAを含有するヘプタン中の2%EtOHで溶離させる分析用キラルHPLC(25cm キラルセル OD)：f=1.0mL/分, 波長254nm：Rt 17.2分(>99%ee)。
【０５８１】
実施例(106)
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-アセチルフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸
【化２３８】
2005534672.tif 000240
【０５８２】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(101)について記載したとおりである。
【０５８３】
実施例(107)
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-シアノフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸
【化２３９】
2005534672.tif 000241
【０５８４】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(102)について記載したとおりである。
【０５８５】
実施例(108)
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-クロロフェニル)-2-ピリジニル]ペンチル}オキシ)-2-メチルフェニル]プロパン酸
【化２４０】
2005534672.tif 000242
【０５８６】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(103)について記載したとおりである。
【０５８７】
実施例(109)
3-{3,5-ジメチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２４１】
2005534672.tif 000243
【０５８８】
(2E)-3-{3,5-ジメチル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(28mg, 0.06mmol)から出発し、中間体(73)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した後、標題化合物を得た(15mg)。
【０５８９】
LC/MS：m/z 486.3[M+H]+, Rt 4.20分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.85(3H, t, J 7.0Hz), 1.18-1.39(4H, m), 2.11(6H, s), 2.14-2.28(2H, m), 2.62(2H, m), 2.83(2H, m), 4.96(1H, dd, J 7.5, 6.0Hz), 6.79(2H, s), 7.40(1H, d, J 7.5Hz), 7.68(1H, d, J 7.5Hz), 7.71(2H, d, J 8.5Hz), 7.77(1H, t, J 7.5Hz), 8.10(2H, d, J 8.5Hz)。
【０５９０】
実施例(110)
3-{3-(メチルオキシ)-5-プロピル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２４２】
2005534672.tif 000244
【０５９１】
(2E)-3-{3-(メチルオキシ)-5-(2-プロペン-1-イル)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(68mg, 0.13mmol)から出発し、中間体(73)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した後、標題化合物を得た(36mg)。
【０５９２】
LC/MS：m/z 430.2[M+H]+, Rt 4.24分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.83(3H, t, J 7.5Hz), 0.87(3H, m), 1.26-1.38(4H, m), 1.38-1.59(2H, m), 2.03-2.14(1H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.43(2H, t, J 8.0Hz), 2.63(2H, m), 2.85(2H, m), 3.69(3H, s), 4.96(1H, dd, J 7.0, 5.5Hz), 6.55(2H, s), 7.46(1H, d, J 7.5Hz), 7.64(1H, d, J 7.5Hz), 7.70(2H, d, J 8.0Hz), 7.75(1H, t, J 7.5Hz), 8.10(2H, d, J 8.0)Hz)。
【０５９３】
実施例(111)
3-{3-プロピル-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２４３】
2005534672.tif 000245
【０５９４】
(2E)-3-{3-(2-プロペン-1-イル)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(39mg, 0.08mmol)から出発し、中間体(73)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した後、標題化合物を得た(25mg)。
【０５９５】
LC/MS：m/z 500.2[M+H]+, Rt 4.37分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.02(3H, t, J 7.5Hz), 1.34-1.45(2H, m), 1.46-1.59(2H, m), 1.71(2H, m), 2.04(2H, m), 2.59(2H, m), 2.71(2H, t, J 8.0Hz), 2.81(2H, m), 5.30(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.54(1H, d, J 8.5Hz), 6.78(1H, dd, J 8.5, 2.5Hz), 6.97(1H, d, J 2.5Hz), 7.31(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, d, J 7.5Hz), 7.71(1H, t, J 7.5Hz), 7.75(2H, d, J 8.0Hz), 8.15(2H, d, J 8.0Hz)。
【０５９６】
実施例(112)
3-{3-(エチルオキシ)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２４４】
2005534672.tif 000246
【０５９７】
(2E)-3-{3-(エチルオキシ)-4-[(1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(305mg, 0.61mmol)から出発し、中間体(73)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した後、標題化合物を得た(26mg)。
【０５９８】
LC/MS：m/z 502.2[M+H]+, Rt 4.10分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.87(3H, t, J 7.5Hz), 1.30-1.58(4H, m), 1.36(3H, t, J 7.0Hz), 1.90-2.09(2H, m), 2.46(2H, t, J 7.5Hz), 2.72(2H, t, J 7.5Hz), 4.03(2H, d, J 7.0Hz), 5.23(1H, dd, J 7.5, 5.0Hz), 6.52(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 6.64(1H, d, J 8.5Hz), 6.78(1H, d, J 2.0Hz), 7.46(1H, dd, J 7.5, 1.0Hz), 7.72(2H, d, J 8.5Hz), 7.73(1H, dd, J 7.5, 1.0Hz), 7.78(1H, t, J 7.5Hz), 8.16(2H, d, J 8.5Hz)。
【０５９９】
実施例(113)〜実施例(117)のための一般的な手順
アルコール(1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノール(65mg, 0.21mmol)及び適切なフェノール(0.33mmol)をTHF(4mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、0℃で、ADDP(106mg, 0.42mmol)を添加した後、トリ-N-ブチルホスフィン(0.105mL, 0.42mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を、一晩周囲温度まで徐々に昇温させた。21時間経過した後、減圧下(Genevac)に溶媒を除去した。固体残渣をTHF(2mL)及びMeOH(2mL)に溶解させ、水性NaOH(2N, 2mL)で処理した。次いで、得られた混合物を室温で2〜3時間撹拌した後、水性HCl(2N, 2mL)で処理し、減圧下(Genevac)に溶媒を除去した。次いで、残渣を、H2O(+0.01%HCOOH)中の50-100%MeCN(+0.05%HCOOH)で溶離させるOPTIX-SPE(C18 カートリッジ, 5g)を用いて15分間にわたり精製して、粗生成物OPTIXを得た。得られた未反応アルコール含有粗生成物を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1又は20:1から0:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 2g又は5gのカートリッジ)を用いてさらに精製して、所望の生成物を得た。
【０６００】
実施例(113)
3-{4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２４５】
2005534672.tif 000247
【０６０１】
LC/MS：m/z 458.2[M+H]+, Rt 4.17分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.93(3H, t, J 7.5Hz), 1.36-1.46(2H, m), 1.46-1.64(2H, m), 2.03(2H, m), 2.60(2H, t, J 7.5Hz), 2.84(2H, t, J 7.5Hz), 5.30(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.83(2H, d, J 8.5Hz), 7.04(2H, d, J 8.5Hz), 7.38(1H, d, J 8.0Hz), 7.62(1H, d, J 8.0Hz), 7.72(1H, t, J 8.0Hz), 7.75(2H, d, J 8.0Hz), 8.15(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６０２】
実施例(114)
3-{3-(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２４６】
2005534672.tif 000248
【０６０３】
LC/MS：m/z 488.2[M+H]+, Rt 4.02分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.34-1.46(2H, m), 1.45-1.55(1H, m), 1.55-1.68(1H, m), 2.01-2.20(2H, m), 2.61(2H, t, J 7.5Hz), 2.84(2H, t, J 7.5Hz), 3.89(3H. s), 5.29(1H, dd, J 7.0, 6.0Hz), 6.56(1H, dd, J 8.0, 1.5Hz), 6.68(1H, dd, J 8.0Hz), 6.74(1H, d, J 1.5Hz), 7.48(1H, d, J 7.5Hz), 7.61(1H, d, J 7.5Hz), 7.70-7.77(3H, m), 8.14(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６０４】
実施例(115)
{4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸
【化２４７】
2005534672.tif 000249
【０６０５】
LC/MS：m/z 444.2[M+H]+, Rt 4.09分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.34-1.45(2H, m), 1.45-1.65(2H, m), 2.03(2H, m), 3.51(2H, s), 5.30(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.86(2H, d, J 8.5Hz), 7.10(2H, d, J 8.5Hz), 7.37(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, d, J 7.5Hz), 7.72(1H, t, J 7.5Hz), 7.75(2H, d, J 8.0Hz), 8.14(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６０６】
実施例(116)
{3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸
【化２４８】
2005534672.tif 000250
【０６０７】
LC/MS：m/z 478.1[M+H]+, Rt 4.23分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.34-1.46(2H, m), 1.46-1.68(2H, m), 2.01-2.16(2H, m), 3.49(2H, s), 5.36(1H, dd, J 7.5, 5.0Hz), 6.74(1H, d, J 8.5Hz), 6.92(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.30(1H, d, J 2.0Hz), 7.42(1H, d, J 7.5Hz), 7.64(1H, d, J 7.5Hz), 7.75(1H, t, J 7.5Hz), 7.75(2H, d, J 8.0Hz), 8.14(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６０８】
実施例(117)
{3-(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸
【化２４９】
2005534672.tif 000251
【０６０９】
LC/MS：m/z 474.2[M+H]+, Rt 3.96分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.5Hz), 1.34-1.44(2H, m), 1.44-1.54(1H, m), 1.54-1.67(1H, m), 2.00-2.18(2H, m), 3.51(2H, s), 3.90(3H, s), 5.29(1H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.62(1H, dd, J 8.0, 1.5Hz), 6.70(1H, d, J 8.0Hz), 6.81(1H, d, J 1.5Hz), 7.46(1H, d, J 7.5Hz), 7.61(1H, d, J 7.5Hz), 7.69-7.77(3H, m), 8.13(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６１０】
実施例(118)〜実施例(121)のための一般的な手順
以下の化合物は、アルコール(1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノールから出発した以外は、実施例(113)〜実施例(117)について記載した方法と同様の方法により調製した。
【０６１１】
実施例(118)
3-{4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２５０】
2005534672.tif 000252
【０６１２】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(113)について記載したとおりである。
【０６１３】
実施例(119)
3-{3-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２５１】
2005534672.tif 000253
【０６１４】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(114)について記載したとおりである。
【０６１５】
実施例(120)
{4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸
【化２５２】
2005534672.tif 000254
【０６１６】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(115)について記載したとおりである。
【０６１７】
実施例(121)
{3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸
【化２５３】
2005534672.tif 000255
【０６１８】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(116)について記載したとおりである。
【０６１９】
実施例(122)
{3-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}酢酸
【化２５４】
2005534672.tif 000256
【０６２０】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(117)について記載したとおりである。
【０６２１】
実施例(123)〜実施例(126)のための一般的な手順
以下の化合物は、実施例(113)〜実施例(117)の手順と同様の手順を用いて調製したが、但し、該混合物を、ミツノブ反応の後で濃縮せずに、直接、MeOH(2mL)及び水性NaOH(2mL)で処理し、3時間撹拌した後、水性HCl(2N, 2mL)でクエンチし、濃縮した。次いで、残渣をDCM(約1mL)に懸濁させ、SPE(シリカ, 5gのカートリッジ)の上に直接配置したBond Elutカートリッジを通して濾過し、さらにDCM(2×0.5mL)で洗浄した。このカートリッジを乾燥させ、該化合物を、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 85:15から0:1まで)で溶離させるOPTIX-SPE(Si カートリッジ, 5g)を用いて15分間にわたり精製して、所望の生成物を得た。適切な場合には、得られた生成物を、SPEを繰り返すか又は質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した。
【０６２２】
実施例(123)
3-{3-フルオロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２５５】
2005534672.tif 000257
【０６２３】
LC/MS：m/z 476.1[M+H]+, Rt 4.14分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.33-1.45(2H, m), 1.45-1.54(1H, m), 1.54-1.66(1H, m), 1.99-2.16(2H, m), 2.58(2H, t, J 7.5Hz), 2.82(2H, t, J 7.5Hz), 5.31(1H, dd, J 8.0, 5.0Hz), 6.72(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 6.75(1H, dd, J 16.0, 8.5Hz), 6.93(1H, dd, J 12.0, 2.0Hz), 7.45(1H, d, J 8.0Hz), 7.64(1H, d, J 8.0Hz), 7.74(2H, d, J 8.5Hz), 7.76(1H, t, J 8.5Hz), 8.13(2H, d, J 8.5Hz)。
【０６２４】
実施例(124)
3-{3-メチル-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２５６】
2005534672.tif 000258
【０６２５】
LC/MS：m/z 472.2[M+H]+, Rt 4.30分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.35-1.46(2H, m), 1.46-1.65(2H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.35(3H, s), 2.59(2H, t, J 7.5Hz), 2.81(2H, t, J 7.5Hz), 5.31(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.56(1H, d, J 8.5Hz), 6.79(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.00(1H, d, J 2.0Hz), 7.34(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, d, J 7.5Hz), 7.72(1H, t, J 7.5Hz), 7.75(2H, d, J 8.5Hz), 8.16(2H, d, J 8.5Hz)。
【０６２６】
実施例(125)
3-{3,5-ビス(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２５７】
2005534672.tif 000259
【０６２７】
LC/MS：m/z 518.2[M+H]+, Rt 3.99分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.89(3H, t, J 7.5Hz), 1.30-1.41(2H, m), 1.41-1.52(2H, m), 1.97-2.09(1H, m), 2.09-2.22(1H, m), 2.63(2H, m), 2.85(2H, m), 3.71(6H, s), 5.28(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.35(2H, s), 7.60(1H, dd, J 7.5, 1.5Hz), 7.68(2H, d, J 8.5Hz), 7.71(1H, dd, J 7.5, 1.5Hz), 7.76(1H, t, J 7.5Hz), 8.06(2H, d, J 8.5Hz)。
【０６２８】
実施例(126)
3-{2-(メチルオキシ)-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２５８】
2005534672.tif 000260
【０６２９】
LC/MS：m/z 488.2[M+H]+, Rt 4.15分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.34-1.46(2H, m), 1.46-1.53(1H, m), 1.53-1.65(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.56(2H, m), 2.80(2H, m), 3.72(3H, s), 5.30(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.32(1H, dd, J 8.5, 2.5Hz), 6.52(1H, d, J 2.5Hz), 6.90(1H, d, J 8.5, Hz), 7.38(1H, d, J 7.5Hz), 7.62(1H, d, J 7.5Hz), 7.70-7.76(3H, m), 8.15(2H, d, J 8.5Hz)。
【０６３０】
実施例(127)〜実施例(130)のための一般的な手順
以下の化合物は、アルコール(1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}-1-ペンタノールから出発した以外は、実施例(123)〜実施例(126)について記載した方法と同様の方法により調製した。
【０６３１】
実施例(127)
3-{3-フルオロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２５９】
2005534672.tif 000261
【０６３２】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(123)について記載したとおりである。
【０６３３】
実施例(128)
3-{3-メチル-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２６０】
2005534672.tif 000262
【０６３４】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(124)について記載したとおりである。
【０６３５】
実施例(129)
3-{3,5-ビス(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２６１】
2005534672.tif 000263
【０６３６】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(125)について記載したとおりである。
【０６３７】
実施例(130)
3-{2-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２６２】
2005534672.tif 000264
【０６３８】
LC/MS及び1H NMRは、実施例(126)について記載したとおりである。
【０６３９】
実施例(131)
3-{3-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２６３】
2005534672.tif 000265
【０６４０】
3-{3-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸エチル(118mg, 0.20mmol)をTHF(3mL)及びMeOH(3mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、周囲温度で、NaOH(2N, 3mL)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌した後、そのまま一晩放置した。次いで、HCl(2N, 3mL)を添加し、得られた混合物を減圧下に濃縮した。次いで、残渣を、頂部にセライトのパッドを有するSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)にかけ、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から0:1まで)で溶離させることにより精製して、標題化合物を得た(94mg)。
【０６４１】
LC/MS：m/z 522.1[M+H]+, Rt 4.20分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.88(3H, t, J 7.0Hz), 1.29-1.47(4H, m), 2.02-2.14(1H, m), 2.16-2.29(1H, m), 2.63(2H, m), 2.84(2H, m), 3.69(3H, s), 5.42(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.59(1H, d, J 2.0Hz), 6.77(1H, d, J 2.0Hz), 7.64(1H, d, J 7.5Hz), 7.65(1H, d, J 7.5Hz), 7.69(2H, d, J 8.0Hz), 7.78(1H, t, J 7.5Hz), 8.07(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６４２】
実施例(132)
3-{3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２６４】
2005534672.tif 000266
【０６４３】
(2E)-3-{3-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(54mg, 0.10mmol)をEtOAc(4mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、周囲温度で、PtO2(20重量%, 11mg)を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下、5時間撹拌し、次いで、頂部にセライトのパッドを有するSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)にかけ、EtOAcで溶離させることにより精製した。次いで、濾液を濃縮し、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 50:1から20:1まで)で溶離させるSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)でさらに精製することにより、所望の物質と多少の脱塩素化化合物を含んでいる分離不可能な混合物が得られた(51mg)。次いで、この物質を、周囲温度でTHF(2mL)及びMeOH(2mL)に溶解させ、NaOH(2N, 2mL)で処理した。得られた混合物を2時間撹拌した後、そのまま一晩放置した。次いで、HCl(2N, 2mL)を添加し、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残渣を、頂部にセライトのパッドを有するSPE(シリカ, 5gのカートリッジ)にかけ、シクロヘキサン：EtOAc(勾配 20:1から0:1まで)で溶離させることにより精製して、残渣を得た。これを、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物を得た(30mg)。
【０６４４】
LC/MS：m/z 492.2[M+H]+, Rt 4.28分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.5Hz), 1.33-1.45(2H, m), 1.46-1.65(2H, m), 2.03-2.15(2H, m), 2.58(2H, t, J 7.5Hz), 2.80(2H, t, J 7.5Hz), 5.38(1H, dd, J 7.5, 5.0Hz), 6.71(1H, d, J 8.5Hz), 6.86(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.21(1H, d, J 2.0Hz), 7.45(1H, d, J 7.5Hz), 7.64(1H, d, J 7.5Hz), 7.74(2H, d, J 8.0Hz), 7.78(1H, t, J 7.5Hz), 8.12(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６４５】
実施例(133)
3-{2-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２６５】
2005534672.tif 000267
【０６４６】
(2E)-3-{2-クロロ-4-[((1R)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(53mg, 0.10mmol)から出発し、実施例(132)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(29mg)。
【０６４７】
LC/MS：m/z 492.1[M+H]+, Rt 4.35分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.91(3H, t, J 7.5Hz), 1.33-1.43(2H, m), 1.43-1.62(2H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.61(2H, m), 2.93(2H, m), 5.26(1H, dd, J 6.5, 6.5Hz), 6.71(1H, dd, J 8.5, 2.5Hz), 6.97(1H, d, J 2.5Hz), 7.05(1H, d, J 8.5Hz), 7.35(1H, d, J 8.0Hz), 7.64(1H, d, J 8.0Hz), 7.74(1H, t, J 8.0Hz), 7.75(2H, d, J 8.0Hz), 8.14(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６４８】
実施例(134)
3-{3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２６６】
2005534672.tif 000268
【０６４９】
(2E)-3-{3-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(41mg, 0.08mmol)から出発し、実施例(132)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(12mg)。  
LC/MS及び1H NMRは、実施例(132)について記載したとおりである。
【０６５０】
実施例(135)
3-{2-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}プロパン酸
【化２６７】
2005534672.tif 000269
【０６５１】
(2E)-3-{2-クロロ-4-[((1S)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}ペンチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸エチル(111mg, 0.21mmol)から出発し、実施例(132)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、標題化合物を得た(42mg)。  
LC/MS及び1H NMRは、実施例(133)について記載したとおりである。
【０６５２】
実施例(136)〜実施例(141)のための一般的な手順
[(4-{[1-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸エチル(75mg, 0.17mmol)をDME(4mL)に溶解させた溶液に、窒素下、室温で、適切なボロン酸(0.20mmol)、水(2mL)及び炭酸ナトリウム(46mg, 0.43mmol)を添加した。反応容器に窒素を流し、Pd(PPh3)4(4mg, 0.003mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、減圧下(Genevac)に溶媒を除去し、残渣を、MeCN：H2O(勾配 1:19から9:1まで)で溶離させるSPE(10g, C18 カートリッジ)により精製した。UV活性物質を含んでいるフラクションを集め、Genevacにより濃縮した。SPE(10g, アミノプロピル カートリッジ)にかけ、DCM、CHCl3、Et2O、EtOAc、MeOH、及び、次に、NH3：MeOH(1:9)で溶離させることによりさらに精製した。NH3/MeOHのフラクションを2M HCl(4.5mL)及びDCM(10mL)と一緒に室温で2時間振盪し、疎水性フリットを通し、MeOHのフラクションと合し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。これを、適切な場合には、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した。
【０６５３】
実施例(136)
{[2-メチル-4-({1-[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２６８】
2005534672.tif 000270
【０６５４】
LC/MS：m/z 504.2[M+NH4]+, Rt 4.32分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.93(3H, t, J 7.5Hz), 1.32-1.54(3H, m), 1.54-1.66(1H, m), 1.73-1.83(1H, m), 1.83-1.96(1H, m), 2.17(3H, s), 2.23(3H, s), 4.37(2H, s), 5.30(1H, dd, 8.5, 4.0Hz), 6.47(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.59(1H, d, J 9.0Hz), 6.65(1H, d, J 3.0Hz), 7.06(1H, d, J 7.5Hz), 7.19(1H, t, J 7.5Hz), 7.42(1H, d, J 7.5Hz), 7.46(2H, d, J 8.0Hz), 7.71(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６５５】
実施例(137)
[(4-{[1-(4'-クロロ-2-メチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２６９】
2005534672.tif 000271
【０６５６】
LC/MS：m/z 470.3[M+NH4]+, Rt 4.41分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.32-1.53(3H, m), 1.53-1.66(1H, m), 1.72-1.83(1H, m), 1.83-1.96(1H, m), 2.16(3H, s), 2.23(3H, s), 4.51(2H, s), 5.29(1H, dd, 8.5, 4.0Hz), 6.47(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.60(1H, d, J 9.0Hz), 6.66(1H, d, J 3.0Hz), 7.04(1H, d, J 7.5Hz), 7.16(1H, t, J 7.5Hz), 7.24(2H, d, J 8.5Hz), 7.39(3H, m)。
【０６５７】
実施例(138)
[(4-{[1-(2,4'-ジメチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２７０】
2005534672.tif 000272
【０６５８】
LC/MS：m/z 450.3[M+NH4]+, Rt 4.34分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.30-1.52(3H, m), 1.52-1.65(1H, m), 1.70-1.81(1H, m), 1.81-1.93(1H, m), 2.16(3H, s), 2.22(3H, s), 2.37(3H, s), 4.39(2H, s), 5.27(1H, dd, J 8.5, 4.0), 6.46(1H, dd J 9.0, 3.0Hz), 6.59(1H, d, J 9.0Hz), 6.64(1H, d, J 3.0Hz), 7.01(1H, d, J 7.5, 1.0Hz), 7.12(1H, t, J 7.5Hz), 7.12(2H, d, J 8.0Hz), 7.20(2H, d, J 8.0Hz), 7.33(1H, dd, J 7.5, 1.0Hz)。
【０６５９】
実施例(139)
[(4-{[1-(4'-シアノ-2-メチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２７１】
2005534672.tif 000273
【０６６０】
LC/MS：m/z 461.3[M+NH4]+, Rt 4.07分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.93(3H, t, J 7.5Hz), 1.34-1.53(3H, m), 1.53-1.66(1H, m), 1.74-1.84(1H, m), 1.84-1.96(1H, m), 2.16(3H, s), 2.23(3H, s), 4.53(2H, s), 5.31(1H, dd, J 8.5, 4.0Hz), 6.48(1H, dd, J 9.0Hz, 3.0Hz), 6.61(1H, d, J 9,0Hz), 6.67(1H, d, J 3.0Hz), 7.06(1H, d, J 7.5Hz), 7.21(1H, t, J 7.5Hz), 7.43(1H, d, J 7.5Hz), 7.47(2H, d, J 8.5Hz), 7.78(2H, d, J 8.5Hz)。
【０６６１】
実施例(140)
{[2-メチル-4-({1-[2-メチル-4'-(メチルオキシ)-3-ビフェニリル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２７２】
2005534672.tif 000274
【０６６２】
LC/MS：m/z 466.3[M+NH4]+, Rt 4.18分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.30-1.52(3H,m), 1.52-1.65(1H, m), 1.71-1.81(1H, m), 1.81-1.93(1H, m), 2.17(3H, s), 2.22(3H, s), 3.81(3H, s), 4.34(2H, s), 5.27(1H, dd, J 8.5, 4.0Hz), 6.45(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.59(1H, d, J 9.0Hz), 6.64(1H, d, J 3.0Hz), 6.95(2H, d, J 9.0Hz), 7.02(1H, dd, J 7.5, 1.0Hz), 7.11(1H, t, J 7.5Hz), 7.16(2H, d, J 9.0Hz), 7.33(1H, dd, J 7.5, 1.0Hz)。
【０６６３】
実施例(141)
[(4-{[1-(4'-フルオロ-2-メチル-3-ビフェニリル)ペンチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２７３】
2005534672.tif 000275
【０６６４】
LC/MS：m/z 454.3[M+NH4]+, Rt 4.22分。  
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ： 0.92(3H, t, J 7.5Hz), 1.30-1.52(3H, m), 1.52-1.65(1H, m), 1.70-1.82(1H, m), 1.82-1.95(1H, m), 2.16(3H, s), 2.22(3H, s), 4.39(2H, s), 5.28(1H, dd, J 8.5, 4.0Hz), 6.46(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.59(1H, d, J 9.0Hz), 6.64(1H, d, J 3.0Hz), 7.03(1H, dd, J 7.5, 1.0Hz), 7.09-7.17(3H,m), 7.22-7.29(2H,m), 7.37(1H, d, J 7.5, 1.0Hz)。
【０６６５】
実施例(142)
({2-メチル-4-[(2-(プロピルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸
【化２７４】
2005534672.tif 000276
【０６６６】
NaH(鉱油中60%分散液, 9.6mg, 0.241mmol)を、窒素下、シクロヘキサン(3×1mL)で洗浄し、得られた粉末状の残渣をTHF(1mL)で処理した。得られた混合物を0℃に冷却した。次いで、THF(1.85mL)中の({4-[(2-ヒドロキシ-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)オキシ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル(88mg, 0.185mmol)を、2分間かけて滴下して加えた。 1-ヨードプロパン(0.024mL, 0.241mmol)を添加し、得られた混合物を、１8時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応により、エステルの加水分解が起こり、アルキル化は起こらなかったので、該混合物を濃縮し、SPE(シリカ, 5gのカートリッジ)にかけ、シクロヘキサン：EtOAc(+1%HCOOH)(勾配 10:1から1:10)で溶離させた後、EtOAc：MeOH(1:1)で溶離させることにより、酸を得た(66mg, 0.148mmol)。この物質を、NaH(鉱油中60%分散液, 15.4mg, 0.384mmol)及び1-ヨードプロパン(0.037mL, 0.384mmol)を用いて、再度、上記反応条件に付し、得られた溶液を減圧下に濃縮した。次いで、残渣を、EtOAc(30mL)と飽和水性NH4OH(50mL)の間で分配させ、層を分離した。水層をEtOAc(30mL)で再度抽出し、有機層を合してブライン(30mL)で洗浄し、濃縮して、油状物を得た。SPE(シリカ, 5gのカートリッジ)にかけ、シクロヘキサン：EtOAc(+1%HCOOH)(勾配 10:1から1:10まで)で溶離させた後、EtOAc：MeOH(1:1)で溶離させることにより精製して、油状物を得た。これを、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物を得た(5mg)。
【０６６７】
LC/MS：m/z 490.1[M+H]+, Rt 4.25分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 0.86(3H, t, J 7.5Hz), 1.58(2H, m), 2.19(3H, s), 3.51(2H, m), 3.91(1H, dd, J 11.0, 7.0Hz), 3.98(1H, dd, J 11.0, 3.0Hz), 4.52(2H, s), 5.44(1H, d, J 7.0, 3.0Hz), 6.56(1H, d, J 9.0Hz), 6.64(1H, dd, J 9.0, 3.0Hz), 6.83(1H, d, J 3.0Hz), 7.42(1H, d, J 7.5Hz), 7.65(1H, d, J 7.5Hz), 7.73(1H, t, J 7.5Hz), 7.73(2H, d, J 8.0Hz), 8.14(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６６８】
実施例(143)
({4-[(2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)チオ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸(エナンチオマー１)
【化２７５】
2005534672.tif 000277
【０６６９】
({4-[(2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)チオ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル(エナンチオマー１)(12mg, 0.023mmol)をTHF(1mL)及びMeOH(1mL)に溶解させた溶液を水性NaOH(2N, 1mL)で処理し、得られた混合物を周囲温度で15時間撹拌した。次いで、水性HCl(2N, 1mL)を添加し、Genevacを用いて減圧下に有機溶媒を除去した。次いで、残渣を、水を加えることにより2mLとした後、疎水性フリット内でDCM(3×3mL)を用いて抽出した。残渣を濃縮した後、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物を油状物として得た(7mg)。
【０６７０】
LC/MS：m/z 492.2[M+H]+, Rt 4.09分。  
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ： 1.12(3H, t, J 7.0Hz), 2.17(3H, s), 3.50(2H, m), 3.93(1H, dd, J 10.0, 6.0Hz), 4.11(1H, dd, J 10.0, 8.0Hz), 4.44(1H, dd, J 8.0, 6.0Hz), 4.60(2H, s), 6.56(1H, d, J 8.5Hz), 7.15(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.18(1H, d, J 2.0Hz), 7.27(1H, d, J 7.5Hz), 7.61(1H, d, J 7.5Hz), 7.67-7.73(3H, m), 8.04(2H, d, J 8.0Hz)。
【０６７１】
実施例(144)
({4-[(2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)チオ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸(エナンチオマー２)
【化２７６】
2005534672.tif 000278
【０６７２】
({4-[(2-(エチルオキシ)-1-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}エチル)チオ]-2-メチルフェニル}オキシ)酢酸エチル(エナンチオマー２)(13.7mg, 0.026 mmol)から出発し、実施例(143)(エナンチオマー１)を調製するのに用いた手順に準じて調製して、質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製した後、標題化合物を得た(9.1mg)。  
LC/MS及び1H NMRは、実施例(143)について記載したとおりである。
【０６７３】
以下の中間体及びリガンドは、下記に記載した結合アッセイ及びトランスフェクションアッセイのために調製した。
【０６７４】
(i)  ({2-メチル-4-[({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸；
この化合物は、下記トランスフェクションアッセイにおいて、PPARδ対照標準として使用した。この化合物は、国際公開WO2001/00603-A1において報告されている方法に従って調製した。
【０６７５】
(ii)  2-メチル-2-[(4-{[({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸；
この化合物は、下記トランスフェクションアッセイにおいて、PPARα対照標準として使用した。この化合物は、国際公開WO2001/40207-A1において報告されている方法に従って調製した。
【０６７６】
(iii)  5-{[4-({2-[メチル(2-ピリジニル)アミノ]エチル}オキシ)フェニル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン；
この化合物は、下記トランスフェクションアッセイにおいて、PPARγ対照標準として使用した。この化合物は、J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977 において報告されている方法に従って調製した。
【０６７７】
結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて、化合物を、hPPARγ、hPPARα又はhPPARδに対する結合能力に関して試験した。PPARリガンド結合ドメイン(LBD)は、大腸菌(E.coli)において、ポリHisタグが付いた融合タンパク質として発現させ、精製した。次いで、このLBDをビオチンで標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズに固定化した。次いで、これらのビーズを、一定量の適切な放射性リガンド(PPARγに対しては3H-BRL49653；hPPARα及びPPARδに対しては標識されたGW2433(このリガンドの構造及び合成については、以下の文献を参照されたい： Brown, P.J et al. Chem. Biol., 4, 909-918(1997)))及び種々の濃度の被験化合物と一緒にインキュベーションし、平衡に達した後、ビーズに結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。各被験化合物について、結合した放射性リガンドのCPMに対するリガンド濃度をプロットし、単純競合結合であると仮定するデータの非線形最小二乗フィットから見掛けのKi値を求めた。このアッセイの詳細は他でも報告されている(以下の文献を参照されたい： Blanchard, S.G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119(1998))。
【０６７８】
トランスフェクションアッセイ
CV-1細胞の一過性トランスフェクションアッセイにおいて、PPARサブタイプを活性化する能力に関して、化合物を、機能的能力についてスクリーニングした(トランス活性化アッセイ)。予め株化させたキメラ受容体系を用いて、同一の標的遺伝子における受容体サブタイプの相対的転写活性の比較を可能とし、また、内因性の受容体活性化によって結果の解釈が困難になるのを防止した。例えば、以下の文献を参照されたい： Lehmann, J.M.； Moore, L.B.； Smith-Oliver, T.A.； Wilkison, W.O.； Willson, T.M.；Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), J. Biol. Chem., 270, 12953-6(1995)。マウス及びヒトPPARα、PPARγ及びPPARδに対するリガンド結合ドメインを、それぞれ、酵母転写因子GAL4 DNA結合ドメインと融合させた。CV-1細胞を、分泌性胎盤性アルカリホスファターゼ(secreted placental alkaline phosphatase)(SPAP)及びβ-ガラクトシダーゼの発現を駆動するGAL4 DNA結合部位の5コピーを含むレポーター構築物とともにそれぞれのPPARキメラの発現ベクターで一時的にトランスフェクトした。16時間後、培地を、10%脱脂ウシ胎児血清及び適切な濃度の被験化合物を加えたDME培地に換えた。さらに24時間経過した後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼ及びβ−ガラクトシダーゼ活性についてアッセイした。β-ガラクトシダーゼ活性を内部標準として用いて、アルカリホスファターゼ活性をトランスフェクション効率に関して補正した(例えば、以下の文献を参照されたい： Kliewer, S.A., et. al. Cell 83, 813-819(1995))。hPPARγアッセイにおいて、ロシグリタゾン(BRL 49653)を陽性対照として用いた。hPPARαアッセイにおける陽性対照は、2-メチル-2-[(4-{[({4-メチル-2-
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸であった。PPARδアッセイについての陽性対照は、({2-メチル-4-[({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)チオ]フェニル}オキシ)酢酸であった。
【０６７９】
上記酸の実施例は、総て、10-7M以下の濃度で、陽性対照に対して少なくとも50%のhPPARδの活性化を示した。
【国際調査報告】
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