(57)【要約】  本発明は、アミロイド沈着物を画像化する方法および標識化合物、ならびにアミロイド沈着物を画像化するのに有用な標識化合物の製法に関する。また、本発明は、アミロイド沈着物を形成するアミロイド蛋白質の凝集を阻害するための化合物および化合物の製法、ならびにアミロイド沈着物に対して治療剤を送達する方法に関する。
2005512945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
2005512945.tif 000023
［式中、Ｒ３はＢｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３であって；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアリールアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯ、ＳまたはＮＲ５を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは４−フルオロベンジルから選択された請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が１２３Ｉまたは１２５Ｉであって；
Ｒ１およびＲ２が共にメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＳｎ（アルキル）３であって；
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは４−フルオロベンジルから選択された請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がＣ１−４アルキルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がメチルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩ’：
【化２】
2005512945.tif 000024
［式中、Ａ、ＢおよびＤは、ＣＨまたはＮ、
但し、Ａ、ＢおよびＤのうち２以下はＮであり；
Ｒ３がＢｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、ハロアルキル、Ｓｎ（アルキル）３または−Ｌ−Ｃｈ;
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアリールアルキル、−Ｌ−Ｃｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯ、ＳまたはＮＲ５を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキル；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−のごとき共有結合または連結基、ここに、ｎは０〜５であり；および
Ｃｈは金属と錯体形成できる四座配位子であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち一つだけが−Ｌ−Ｃｈであり得る］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ＡおよびＢがＣＨであって；ＤがＮである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＡおよびＤがＣＨであって；ＢがＮである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
ＢおよびＤがＣＨであって；ＡがＮである請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素またはＣ１−４アルキルである請求項９、１０または１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１８Ｆ／フルオロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＳｎ（アルキル）３である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、１８Ｆ／フルオロメチル、１８Ｆ／フルオロエチル、１８Ｆ／フルオロプロピル、１８Ｆ／フルオロブチルまたは１８Ｆ／フルオロペンチルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＬ−Ｃｈである請求項９、１０または１１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｈが、
【化３】
2005512945.tif 000025
よりなる群から選択され；
ｎが０（ゼロ）である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃｈが：
【化４】
2005512945.tif 000026
である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素またはＣ１−４アルキルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜４または８〜２０のいずれか１記載の化合物；および
医薬上許容される賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２〜４または１４〜２０のいずれか１記載の放射性標識化合物；および
医薬上許容される賦形剤または希釈剤を含むアミロイド沈着物を画像化する診断用組成物。
【請求項２３】
アミロイド斑凝集を阻害するのに有効な量の請求項２１記載の組成物を投与することを特徴とする哺乳動物におけるアミロイド斑凝集を阻害する方法。
【請求項２４】
ａ．検出可能量の請求項２２記載の診断用組成物を哺乳動物に導入し；次いで
ｂ．十分な時間により標識化合物がアミロイド沈着物と会合するようになるのを可能とし；次いで
ｃ．１以上のアミロイド沈着物と会合した標識化合物を検出することを含むことを特徴とするアミロイド沈着物を画像化する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
連邦政府提供の研究および開発に関する陳述
本発明の開発中に行われた一部の仕事は米国政府資金を利用した。米国政府は、老化研究所（Institute for the Study of Aging）により授与された助成番号ＮＳ−１８５０９およびＰＯ１ ＡＧ−１１５４２のもと本発明にある種の権利を有する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、新規な生物活性化合物、放射性標識化合物を用いた診断造影方法、ならびに放射性標識化合物の製造方法に関する。
【０００３】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認識低下、不可逆的な記憶喪失、失見当識および言語の障害により特徴付けられる進行性の神経変性傷害である。ＡＤ脳切片の検死検査は、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドならびに高度にリン酸化されたタウ蛋白質のフィラメントにより形成された多数の神経原線維変化（ＮＦＴ）よりなる豊富な老人斑（ＳＰ）を明らかとする（最近の総説およびさらなる引用例について、Ginsberg、S. D.ら,「Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders,」in Cerebral Cortex：Neurodegenerative and Age−related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex、Kluwer Academic／Plenum、NY（１９９９）、pp. ６０３−６５４；Vogelsberg−Ragaglia、V.ら,「Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease,」Alzheimer's Disease、Lippincot, Williams & Wilkins、Philadelphia、PA（１９９９）、pp. ３５９−３７２参照）。家族性ＡＤ（ＦＡＤ）は、Ａ前駆体蛋白質（ＡＰＰ）、プレセニリン１（ＰＳ１）およびプレセニリン２（ＰＳ２）遺伝子中の複数の突然変異により惹起される（Ginsberg、S. D.ら,「Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders,」in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age−related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex、Kluwer Academic／Plenum、NY（１９９９）、pp. ６０３−６５４;Vogelsberg−Ragaglia、V.ら,「Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease,」Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia、PA（１９９９）、pp. ３５９−３７２）。
【０００４】
ＡＤに根本的な正確な機序は十分には理解されていないが、試験された全ての病原性ＦＡＤ突然変異は、今まではＡβペプチドのよりアミロイド生成性の４２〜４３個のアミノ酸の長さのＡβペプチドの産生を増加させている。かくして、少なくともＦＡＤにおいて、Ａβ産生の無調節は、神経変性に導く事象のカスケードを誘起するのに十分であるようである。事実、そのアミロイドカスケード仮説は、脳内の細胞外線維性Ａβ凝集物の形成がＡＤ病原性における極めて重要な事象であり得ることを示唆している（Selkoe, D. J.,「Biology of B−amiloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer's Disease,」Alzheimer's Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, PA（１９９９）, pp. ２９３−３１０; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. ２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Naslund, J.ら, J. Am. Med. Assoc. ２８３：１５７１−１５７７（２０００）；Golde, T. E.ら, Biochimica et BiophysicaActa １５０２：１７２−１８７（２０００）参照）。
【０００５】
脳内の線維性Ａβの産生を阻害し、蓄積を低下させることを試みた種々のアプローチが、現在、ＡＤについての潜在的な治療法として評価されている（Skovronsky, D. M.およびLee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. ２１：１６１−１６３（２０００）；Vassar, R.ら, Science ２８６：７３５−７４１（１９９９）；Wolfe, M. S.ら, J. Med. Chem. ４１：６−９（１９９８）；Moore, C. L.ら, J. Med. Chem. ４３：３４３４−３４４２（２０００）；Findeis, M. A., Biochinaica et Biophysica Acta １５０２：７６−８４（２０００）；Kuner, P., Bohrmannら, J. Biol. Chem. ２７５：１６７３−１６７８（２０００）参照）。従って、線維性Ａβ凝集物と特異的に結合するリガンドの開発は非常に注目されている。細胞外ＳＰは利用可能な標的であるので、これらの新しいリガンドをｉｎ ｖｉｖｏ診断用ツールおよびプローブとして用いて、生存している患者におけるＡＤアミロイド発生性の研究におけるＡβの進行性沈着を視覚化できる。
【０００６】
このために、線維性Ａβ凝集物に特異的なリガンドを発生させるいくつかの注目すべきアプローチが報告されている（Ashburn, T. T.ら, Chem. Biol. ３：３５１−３５８（１９９６）；Han, G.ら, J. Am. Chem. Soc. １１８：４５０６−４５０７（１９９６）;Klunk, W. E.ら, Biol. Psychiatry ３５：６２７（１９９４）；Klunk, W. E.ら, Neurobiol. Aging １６：５４１−５４８（１９９５）；Klunk, W. E.ら, Society for Neuroscience Abstract ２３：１６３８（１９９７）；Mathis, C. A.ら, Proc. Xllth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden：９４−９５（１９９７）；Lorenzo, A.およびYankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. ９１：１２２４３−１２２４７（１９９４）；Zhen, W.ら, J. Med. Chem. ４２：２８０５−２８１５（１９９９））。最も魅力的なアプローチは、高度にコンジュゲートしたクリサミン−Ｇ（ＣＧ）およびコンゴレッド（ＣＲ）に基づき、後者は、検死ＡＤ脳切片中のＳＰおよびＮＦＴの蛍光染色に用いられている（Ashburn, T. T.ら, Chem. Biol. ３：３５１−３５８（１９９６）；Klunk, W. E.ら, J. Histochem. Cytochem. ３７：１２７３−１２８１（１９８９））。ＣＲ、ＣＧならびにＣＧの３’−ブロモおよび３’−ヨード誘導体の線維性Ａβ凝集物への結合に対する阻害定数（Ｋｉ）は、各々、２,８００、３７０、３００および２５０ｎＭである（Mathis, C. A.ら, Proc. XIIth Intl. Symp. Radiophanm. Chem., Uppsala, Sweden：９４−９５（１９９７））。これらの化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにてＡβ（１−４０）ならびにＡＤ脳切片中の線維性Ａβ沈着物に選択的に結合することが示されている（Mathis, C. A.ら, Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden：９４−９５（１９９７））。
【０００７】
アミロイドーシスは、患者の組織中の種々の不溶性の線維性蛋白質により特徴付けられる疾患である。アミロイド沈着物は、アミロイド蛋白質の凝集に続いて、凝集物および／またはアミロイド蛋白質のさらなる組合せにより形成される。
【０００８】
アルツハイマー病におけるアミロイド沈着物の役割に加えて、アミロイド沈着物の存在は、地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、突発性骨髄腫、アミロイド多発神経障害、アミロイド心筋症、全身老年性アミロイドーシス、アミロイド多発神経障害、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、ダウン症候群、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、クールー、Gerstamnn−Straussler−Scheinker症候群、甲状腺髄様癌、単離心房性アミロイド、透析患者におけるβ２−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉疲労疾患におけるβ２−アミロイド沈着、およびランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマのごとき疾患において示されている。
【０００９】
かくして、患者におけるアミロイド沈着物を検出および定量する簡単な非侵襲性方法が鋭意探求されてきた。現在、アミロイド沈着物の検出は、生検または検死解剖の材料の組織学的分析を含む。双方の方法は、欠点を有する。例えば、検死解剖は、検死診断につき用いることができるだけである。
【００１０】
ｉｎ ｖｉｖｏでのアミロイド沈着物の直接的造影は、その沈殿物が多数の正常な組織と同一の物理的特性（例えば、密度および水分含量）を持つので難しい。磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）およびコンピュータ断層法（ＣＡＴ）を用いてアミロイド沈着物を画像化する試みは期待に背き、ある種の好ましい条件下だけでアミロイド沈着物を検出してきた。加えて、アミロイド沈着物を抗体、血清アミロイドＰ蛋白質または他のプローブ分子で標識する努力は、末梢組織に対していくらかの選択性を提供したが、組織内部の貧しい造影を提供している。
【００１１】
生きている脳内のＡβ凝集物を検出する潜在的なリガンドは、無傷の血液−脳関門を横断しなければならない。かくして、脳の取込みは、（コンゴレッドに比較して）比較的小さな分子サイズで、増大した疎水性を持つリガンドを用いて改善できる。高度にコンジュゲートしたチオフラビン（ＳおよびＴ）はＡＤ脳内のＡβ凝集物を染色するための色素として一般的に用いられている（Elhaddaoui, A.ら, Biospectroscopy １：３５１−３５６（１９９５））。これらの化合物は、分子サイズが比較的小さいベンゾチアゾールに基づいている。しかしながら、チオフラビンは、永久的に帯電しており、脳の取込みに好ましくないイオン性四級アミンを含む。
【００１２】
かくして、患者においてアミロイド沈着物を画像化し、定量する非侵襲性の手法を有することが有用であろう。加えて、アミロイド蛋白質の凝集を阻害し、アミロイド沈着物を形成する化合物、ならびにアミロイド蛋白質凝集を阻害する化合物の能力を決定する方法を有することが有用であろう。
【００１３】
発明の簡単な概要
本発明は、アミロイド凝集物に優先的に結合する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’で表される新規化合物を提供する。
【００１４】
また、本発明は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’で表される化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む診断用組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、アミロイド沈着物を画像化する方法を提供し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＩＩ’またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの検出可能量の標識化合物を患者に導入することを含むことを特徴とする。
【００１６】
また、本発明は、アミロイド蛋白質の凝集を阻害する方法を提供し、該方法は、アミロイド阻害量の化合物式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＩＩ’またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＩＩ’で表される化合物を阻害および画像化するアミロイドを合成するのに有用な方法および中間体に指向される。
【００１８】
発明の詳細な記載
本発明の第１の態様は、以下の式Ｉ：
【００１９】
【化１】
2005512945.tif 000003
【００２０】
［式中、ＹはＣＨ、ＮＲ５、ＯまたはＣＨ＝Ｎ、ここに、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍおよびｎは共に０（ゼロ）であるか、あるいはｍおよびｎは共に１であり；
Ｒ３はＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアリールアルキル、−Ｌ−Ｃｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯ、ＳまたはＮＲ６を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであって；
Ｒ４はＣ１−４アルキルであって；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−のごとき共有結合または連結基、ここに、ｎは０〜５であり；および
Ｃｈは、
【００２１】
【化２】
2005512945.tif 000004
【００２２】
よりなる群から選択されるリガンドのごとき金属と錯体形成できる四座配位子であり、
ここに、Ｒ９は、水素であるか、あるいはメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジルのごときイオウ保護基であり、他の変数基は本明細書に記載された好ましい値を有する］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩に指向される。
【００２３】
この具体例において、式ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸおよびＸＩのもののごときＣｈリガンドを有する化合物は、本明細書に記載の９９ｍ−過テクネチウム酸塩と錯体形成して、Ｃｈが、
【００２４】
【化３】
2005512945.tif 000005
【００２５】
よりなる群から選択される金属キレートを形成する。
【００２６】
加えて、レニウム放射性同位体は、Ｃｈリガンドと錯体形成できる。
【００２７】
本発明の範囲内にある好ましい群の化合物は、ＹがＮＲ５、ＯまたはＳから選択される式Ｉの化合物を含む。式Ｉの特に好ましい化合物には、ＹがＮＲ５またはＳ、最も好ましくは、ＹがＳである化合物が含まれる。
【００２８】
ＹがＮＲ５である式Ｉの化合物中のＲ５の好ましい値は、水素およびＣ１−４アルキルであり、より好ましいＲ５は水素またはメチルであって、最も好ましいＲ５は水素である。
【００２９】
式Ｉの化合物中のｍおよびｎの好ましい値は、０（ゼロ）ないし１、より好ましくは０（ゼロ）である。
【００３０】
Ｒ３の適当な値は、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒである。Ｒ３の特に有用な値は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒ、より好ましくは、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒ、特に好ましくは、１２３Ｉである。また、好ましい具体例には、Ｒ３がＳｎ（アルキル）３である式Ｉの化合物の調製に有用な中間体が含まれる。
【００３１】
好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロフェニル（Ｃ１−４）アルキルのうちの一つであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯまたはＮＲ６を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである式Ｉのものである。Ｒ１およびＲ２の有用な値には、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチルまたは４−フルオロベンジルを含むか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＮＲ６を有してもよいピペリジニル環を形成し、ここに、Ｒ６は水素またはメチルである。
【００３２】
また、本発明は、式ＩＩ：
【００３３】
【化４】
2005512945.tif 000006
【００３４】
［式中、ＹはＯまたはＮＲ４、ここに、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３;
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアリールアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯ、ＳまたはＮＲ５を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩に指向される。
【００３５】
好ましい群の化合物には、ＹがＮＲ４であり、ここに、Ｒ４は水素またはメチルである式ＩＩで表される化合物が含まれる。より好ましい化合物には、ＹがＯである化合物が含まれる。
【００３６】
Ｒ３の有用な値は、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒである。Ｒ３の特に適当な値は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒ、より好ましくは、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒ、最も好ましくは、１２３Ｉである。また、好ましい具体例には、Ｒ３がＳｎ（アルキル）３である式ＩＩの化合物の調製に有用な中間体が含まれる。
【００３７】
好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロフェニル（Ｃ１−４）アルキルのうちの一つであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯまたはＮＲ６を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである式ＩＩのものである。Ｒ１およびＲ２の有用な値には、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチルまたは４−フルオロベンジルが含まれるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になって、環内にＮＲ６を有するピペリジニル環を形成し、ここに、Ｒ６は水素またはメチルである。
【００３８】
また、本発明は、式ＩＩＩ：
【００３９】
【化５】
2005512945.tif 000007
【００４０】
［式中、Ｒ３がＢｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３；
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアリールアルキル、−Ｌ−Ｃｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯ、ＳまたはＮＲ５を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩に指向される。
【００４１】
Ｒ３の有用な値は、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒである。Ｒ３の特に適当な値は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒ、より好ましくは、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒ、最も好ましくは、１２３Ｉまたは１２５Ｉである。また、好ましい具体例には、Ｒ３がＳｎ（アルキル）３である式ＩＩＩの化合物の調製に有用な中間体が含まれる。
【００４２】
好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロフェニル（Ｃ１−４）アルキルのうちの一つであるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯまたはＮＲ６を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである式ＩＩＩのものである。Ｒ１およびＲ２の有用な値には独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチルまたは４−フルオロベンジルを含まれるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、環内にＮＲ６を有するピペリジニル環を形成し、ここに、Ｒ６は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
【００４３】
もう一つの好ましい群の化合物は、Ｒ１が−Ｌ−Ｃｈ、Ｒ２が水素またはメチルであって、Ｒ３がＩまたはメチルである式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物である。好ましいＣｈは式ＩＶである。好ましいＬは、ｎが１、２または３である−（ＣＨ２）ｎ−である。
【００４４】
別の具体例において、式ＩＩＩの化合物は、前記定義に同じＲ１およびＲ２基を有し、Ｒ３はＬおよびＣｈが前記定義に同じである−Ｌ−Ｃｈである。
【００４５】
もう一つの具体例において、本発明は、式ＩＩＩ’：
【００４６】
【化６】
2005512945.tif 000008
【００４７】
［式中、Ａ、ＢおよびＤはＣＨまたはＮ、
但し、Ａ、ＢおよびＤのうち２以下はＮであり；
Ｒ３はＢｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、ハロアルキルまたはＳｎ（アルキル）３;
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアリールアルキル、−Ｌ−Ｃｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯ、ＳまたはＮＲ５を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩に指向される。
【００４８】
Ｒ３の有用な値は、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒまたは１８Ｆ／フルオロ（Ｃ１−５）アルキルである。Ｒ３の特に適当な値は、１８Ｆ／フルオロメチル、１８Ｆ／フルオロエチル、１８Ｆ／フルオロプロピル、１８Ｆ／フルオロブチルまたは１８Ｆ／フルオロペンチルである。また、好ましい具体例には、Ｒ３がＳｎ（アルキル）３である式ＩＩＩ’の化合物の調製に有用な中間体が含まれる。
【００４９】
好ましい群の化合物において、ＡおよびＢはＣＨであって、ＤはＮである。もう一つの好ましい群の化合物において、ＡおよびＤはＣＨであって、ＢはＮである。もう一つの好ましい群の化合物において、ＢおよびＤはＣＨであって、ＡはＮである。
【００５０】
好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロフェニル（Ｃ１−４）アルキルのうちの一つであるか、あるいはＲ１およびＲ２がそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環内にＯまたはＮＲ６を有してもよい５ないし７員の複素環を形成し、ここに、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである式ＩＩＩ’のものである。Ｒ１およびＲ２の有用な値には、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチルまたは４−フルオロベンジルが含まれるか、あるいはＲ１およびＲ２がそれらが結合する窒素と一緒になって、環内にＮＲ６を有するピペリジニル環を形成し、ここに、Ｒ６は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
【００５１】
もう一つの好ましい群の化合物は、Ｒ１が−Ｌ−Ｃｈ、Ｒ２が水素またはメチルであって、Ｒ３がＩまたはメチルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物である。好ましいＣｈは式ＩＶである。好ましいＬは、ｎが１、２または３である−（ＣＨ２）ｎ−である。
【００５２】
別の具体例において、式ＩＩＩ’の化合物は、前記定義に同じＲ１およびＲ２基を有し、Ｒ３は−Ｌ−Ｃｈであり、ここに、Ｌはｎが０〜５である−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−のごとき共有結合または連結基であって、Ｃｈは、前記定義に同じである金属と錯体形成できる四座モノアルキルアミン配位子である。最も好ましくは、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここに、ｎは０であり、Ｃｈは式ＸＩであって、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。この具体例において、Ｒ１およびＲ２が共にメチルであることが最も好ましい。
【００５３】
また、本発明は、立体異性体ならびに光学異性体、例えば、エナンチオマーの混合物ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーであると考えられ、それは、このシリーズの選択された化合物における構造的非対称性の結果として生じる。
【００５４】
また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物は、溶媒和、特に、水和できる。水和は、化合物またはその化合物を含む組成物の製造中に生じ得るか、あるいはその水和は、化合物の吸湿性の性質のために経時的に生じ得る。加えて、本発明の化合物は、水、エタノール等のごとき医薬上許容される溶媒と溶媒和しないか、または溶媒和した形態で存在できる。一般的には、溶媒和形態は、本発明の目的につき溶媒和していない形態と等価であると考えられる。
【００５５】
いずれの変化も、いずれかの成分または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＩＩ’の化合物において１回を超えて生じる場合、各発生に対するその定義は、全ての他の発生での定義に独立している。また、成分および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物を生じる場合にだけ許容される。
【００５６】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物の製法に関する。第一の方法は、２−アミノチオフェノールと、下記のいずれかとを反応させることによるＹがＳである式Ｉのベンゾチアゾールを形成することにより特徴付けられる：ａ）１００℃〜２２０℃の範囲内の温度でＤＭＳＯ中の４−アミノベンズアルデヒドと反応させて、該ベンゾチアゾールを収集するか；あるいはｂ）ポリリン酸の存在下で溶媒中の４−ハロ安息香酸誘導体と反応させて、この反応生成物を収集して、続けて該生成物とアミンとを反応させて、該ベンゾチアゾールを形成させ、該ベンゾチアゾールを収集し；次いで、所望により、酸化パラジウムＩＩの存在下の溶媒中でＹがＳである式Ｉのベンゾチアゾールと（アルキル）３Ｓｎとを反応させて、トリアルキルスタンニルベンゾチアゾールを形成し、次いで、この反応生成物を収集してもよく；次いで、所望により、ＹがＳである式Ｉのトリアルキルスタンニルベンゾチアゾールと、以下のいずれかと反応させてもよい：ａ）雰囲気温度の溶媒中のヨウ素と反応させて、生成物を抽出してもよく；あるいはｂ）過酸化水素の存在下でＮａＩまたはＮａ［１２５Ｉ］と反応させて、生成物を抽出してもよい。
【００５７】
第２の方法は、２−アミノ−５−ニトロフェノールと４−アミノ安息香酸とを反応させて、ニトロ置換ベンゾオキサゾール中間体を形成し、次いで、該中間体を収集し；続いて、該ニトロ基をアミノ基へ触媒水素付加し、この反応生成物を採集し；次いで、Ｈ＋およびカリウムのハロゲン化物の存在下、該生成物をＮａＮＯ２と反応させて、ＹがＯである式Ｉのベンゾオキサゾールを生成し；次いで、所望により、酸化パラジウムＩＩの存在下の溶媒中でＹがＯである式Ｉのベンゾオキサゾールと（アルキル）３Ｓｎとを反応させて、トリアルキルスタンニルベンゾオキサゾールを形成し、次いで、この反応生成物を収集してもよく；次いで、所望により、ＹがＯである式Ｉのトリアルキルスタンニルベンゾオキサゾールと、以下のいずれかと反応させてもよい：ａ）雰囲気温度の溶媒中のヨウ素と反応させて、生成物を抽出してもよく；あるいはｂ）過酸化水素の存在下でＮａＩまたはＮａ［１２５Ｉ］と反応させて、生成物を抽出してもよい。
【００５８】
第３の方法は、４−ブロモ−１,２−ジアミノベンゼンと以下のいずれかとを反応させることによりＹがＮである式Ｉのベンゾイミダゾールを形成することにより特徴付けされる：ａ）４−アミノベンズアルデヒドとを反応させて、ＹがＮである式Ｉのベンゾイミダゾールを形成し、次いで、その生成物を収集するか；あるいはｂ）４−ハロベンズアルデヒドと反応させて、中間体ベンゾイミダゾールを形成し、次いで、、酸化パラジウムＩＩの存在下で該中間体とモノアルキルアミン、ジアルキルアミンまたは複素環アミンとを反応させて、ＹがＮである式Ｉのベンゾイミダゾールを形成し、次いで、その生成物を収集し；次いで、所望により、ＹがＮである式Ｉのトリアルキルスタンニルベンゾイミダゾールと、以下のいずれかと反応させてもよい：ａ）雰囲気温度の溶媒中のヨウ素と反応させて、生成物を抽出してもよく；あるいはｂ）過酸化水素の存在下でＮａＩまたはＮａ［１２５Ｉ］と反応させて、生成物を抽出してもよい。
【００５９】
第４の方法は、Ｒ１またはＲ２が−Ｌ−Ｃｈである式Ｉの化合物を形成することにより特徴付けられる。Ｒ１またはＲ２が−Ｌ−Ｃｈである具体例において、基Ｒ９は共に水素であるか、あるいはそれはメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジルを含めたイオウに利用できる様々な保護基のいずれかであり得る。イオウ保護基は、Greene, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版, John Wiley and Sons, Inc., New York（１９９１）に詳細に記載されている。保護基Ｒ９は、トリフルオロ酢酸、塩化第二水銀またはアンモニア水中のナトリウムのごとき有機合成の技術分野においてよく知られた適当な方法により除去できる。アセトアミドメチルおよびベンズアミドメチルを含めたルイス酸不安定基の場合には、Ｒ９は無傷のままであり得る。この場合におけるテクネチウムでのそのリガンドの標識は、保護基を切断し、保護されていない形態に等価である保護ジアミンジチオールを与える。
【００６０】
Ｔｃ−９９錯体は、以下の通り調製できる。少量の非放射性標識化合物（１〜２ｍｇ）を１００μｌのＥｔＯＨに溶解し、次いで２００μｌ ＨＣｌ（１Ｎ）および（８〜３２μｇ ＳｎＣｌ２および８０〜３２０μｇ Ｎａ−グルコヘプトネート、ｐＨ６.６７を含む）１ｍＬ Ｓｎ−グルコヘプトネートおよび５０μｌ ＥＤＴＡ溶液（０.１Ｎ）と混合する。次いで、［９９ｍＴｃ］過テクネチウム酸塩（１００〜２００μＬ；２〜２０ｍＣｉの範囲）セーライン溶液を添加する。反応物は、１００℃にて３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却する。反応混合物を生成物の形成および純度のチェックのためにＴＬＣ（ＥｔＯＨ：濃ＮＨ３ ９：１）で分析する。その混合物をリン酸緩衝液でｐＨ５.０に中和できる。
【００６１】
本発明は、さらに、還元剤および所望により、適当なＣｈ含有化合物との適当なキレート剤の存在下で、過テクネチウム酸塩の形態のテクネチウム−９９ｍを還元することにより本発明に従いテクネチウム−９９ｍ錯体の調製方法に関する。
【００６２】
還元剤は、生理学的セーライン溶液中のモリブデン−テクネチウム発生系から溶出されたＴｃ−９９ｍ過テクネチウム酸塩を還元するように機能する。適当な還元剤は、例えば、亜ジチオン酸塩、ホルムアミジン、スルフィン酸、ジアミノエタンジスルフィネートまたはＳｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）またはＳｂ（ＩＩＩ）のごときう適当な金属還元剤である。Ｓｎ（ＩＩ）が、特に適当であると分かった。
【００６３】
前記の錯体形成反応では、テクネチウム−９９ｍは、塩としてまたは比較的弱いキレート剤に結合したテクネチウムの形態で本発明の適当な化合物と反応させる。後者の場合において、テクネチウム−９９ｍ錯体は、リガンド交換により形成される。放射性核種に適当なキレート剤の例は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸またはこれらの酸の誘導体のごときカルボン酸；ピロリン酸塩のごときリン化合物；あるいはエノラートである。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸またはその誘導体は、これらのキレート剤のうち一つとのテクネチウム−９９ｍのキレートが、特に容易に所望のリガンド交換を受けるために、特に、この目的に適するキレート剤である。
【００６４】
［ＴｃｖＯ］＋３Ｎ２Ｓ２錯体の調製のために最も共通して用いた手法は、共通した出発物質の［９９ｍＴｃ］過テクネチウム酸塩の塩化スズ（ＩＩ）の還元に基づいている。標識手法は、通常、Ｔｃ−９９ｍ（Ｓｎ）−グルコヘプトネートおよびそのＮ２Ｓ２リガンド間のＴｃ−９９ｍリガンド交換反応に依拠する。塩化スズ（ＩＩ）の調製およびそれを終始変わらないスズ（ＩＩ）形態に維持することは、その標識反応の成功につき非常に重要である。空気に敏感なスズイオンを安定化させるために、スズイオンが窒素またはアルゴンのような不活性気体下で過剰量のグルコヘプトネートと混ぜた凍結乾燥形態にある凍結乾燥キットを用いることは核医学において一般的な方法である。その凍結乾燥塩化第一スズ／グルコヘプトン酸ナトリウム・キットの調製は、標識反応が再現可能でかつ予測可能であることを保証する。そのＮ２Ｓ２リガンドは、通常、空気に敏感であり（チオールは容易に空気により酸化される）、そのリガンドの分解に導く続いての反応が存在する。そのリガンドを維持するための最も便利でかつ予測可能な方法は、アルゴンまたは窒素下にて１００〜５００μｇのリガンドを含む凍結乾燥キットを生成することである。
【００６５】
第５の方法は、ＹがＯである式ＩＩのイソキサゾールを形成することにより特徴付けされ、それは以下の方法による：３−ハロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドと、４−（ハロメチル）−ベンズアミンのごとき置換ベンズアミンとを反応させ、フェノキシベンジルエーテル中間体を形成し、その中間体を収集し；続いて、ＮａＯＭｅまたはＮａＯＥｔの存在下で溶媒中の該中間体を反応させて、ＹがＯである式ＩＩのイソキサゾールを形成し、生成物を収集し；次いで、所望により、酸化パラジウムＩＩの存在下の溶媒中でＹがＯである式Ｉのイソキサゾールと（アルキル）３Ｓｎとを反応させて、ＹがＯである式Ｉのトリアルキルスタンニルイソキサゾールを形成し、次いで、この反応生成物を収集してもよく；次いで、所望により、ＹがＯである式Ｉのトリアルキルスタンニルイソキサゾールと、以下のいずれかと反応させてもよい：ａ）雰囲気温度の溶媒中のヨウ素と反応させて、生成物を抽出してもよく；あるいはｂ）過酸化水素の存在下でＮａＩまたはＮａ［１２５Ｉ］と反応させて、生成物を抽出してもよい。
【００６６】
第６の方法は、ＹがＮＲ４である式ＩＩのインドールを形成することにより特徴付けされ、それは以下の方法による：２−ニトロ−４−ブロモトルエンと、Ｎ−イソプロピル−２,２’−イミノジエタノールとを反応させて、Ｎ,Ｎ−ジメチル−スチリル−２−ニトロ−４−ブロモ  ベンゼン中間体を形成し、続いて、トリエチルアミンの存在下で該中間体と、酸クロリドとを反応させて、α,β−不飽和ケトンを生成し、それはジオキサン／水中で加熱することにより分子内環化を受け、続いて、ヒドロ亜硫酸ナトリウムと反応させて、ＹがＮＲ４である式ＩＩのインドールを形成し、次いで、その生成物を収集し；次いで、所望により、水素化ナトリウムの存在下、該インドールとヨウ化メチルとを反応させて、Ｙが、Ｒ４がメチルであるＮＲ４である式ＩＩのインドールを生成し、次いで、生成物を収集してもよく；次いで、所望により、酸化パラジウムＩＩの存在下の溶媒中でＹがＮＲ４である式ＩＩのインドールと（アルキル）３Ｓｎとを反応させて、ＹがＮＲ４である式ＩＩのトリアルキルスタンニルインドールを形成し、次いで、この反応生成物を収集してもよく；次いで、所望により、ＹがＮＲ４である式ＩＩのトリアルキルスタンニルインドールと、以下のいずれかと反応させてもよい：ａ）雰囲気温度の溶媒中のヨウ素と反応させて、生成物を抽出してもよく；あるいはｂ）過酸化水素の存在下でＮａＩまたはＮａ［１２５Ｉ］と反応させて、生成物を抽出してもよい。
【００６７】
第７の方法は、式ＩＩＩのイミダゾ［１,２ａ］ピリジンを形成することにより特徴付けされ、それは以下の方法による：２−アミノ−５−ブロモ−ピリジンと、以下のいずれかとを反応させる：ａ）炭酸水素ナトリウムの存在下の溶媒中で４’−ハロ−１−ハロ−ベンゾフェノンとを反応させて、中間体イミダゾ［１,２ａ］ピリジンを形成し、次いで、その反応生成物を収集し；続いて、酸化パラジウムＩＩの存在下で、該中間体とモノアルキルアミン、ジアルキルアミンまたは複素環アミンとを反応させて、式ＩＩＩのイミダゾ［１,２ａ］ピリジンを形成するか、あるいはｂ）炭酸水素ナトリウムの存在下の溶媒中で４’−アミノ−１−ハロ−アセトフェノンと反応させて、式ＩＩＩのイミダゾ［１,２ａ］ピリジンを形成し、次いで、反応生成物を収集し；次いで、所望により、酸化パラジウムＩＩの存在下の溶媒中で、式ＩＩＩのイミダゾ［１,２ａ］ピリジンと（アルキル）３Ｓｎとを反応させて、式ＩＩＩのトリアルキルスタンニルイミダゾ［１,２ａ］ピリジンを形成し、次いで、この反応生成物を収集してもよく；次いで、所望により、式ＩＩＩのトリアルキルスタンニルイミダゾ［１,２ａ］ピリジンと、以下のいずれかと反応させてもよい：ａ）雰囲気温度の溶媒中のヨウ素と反応させて、生成物を抽出してもよく；あるいはｂ）過酸化水素の存在下でＮａＩまたはＮａ［１２５Ｉ］と反応させて、生成物を抽出してもよい。
【００６８】
それ自体またはもう一つの基の一部分として本明細書に使用される「アルキル」なる用語は、８個の炭素、好ましくは、６個の炭素、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルおよびイソブチルのごとき４個の炭素までの直鎖および分岐鎖の双方の基をいう。
【００６９】
本明細書に用いる「アルコキシ」なる用語は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を含めた酸素原子に結合した、鎖長はそれに限定されるものではないが、前記定義に同じ直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。好ましくは、アルコキシ鎖は、長さが１ないし６個の炭素原子、より好ましくは、長さが１〜４個の炭素原子である。
【００７０】
それ自体またはもう一つの基の一部分として本明細書に使用される「モノアルキルアミン」なる用語は、前記定義に同じである１個のアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００７１】
それ自体またはもう一つの基の一部分として本明細書に使用される「ジアルキルアミン」なる用語は、前記定義に同じである２個のアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００７２】
それ自体またはもう一つの基の一部分として本明細書に使用される「ハロ」なる用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００７３】
それ自体またはもう一つの基の一部分として本明細書に使用される「アリール」なる用語は、環部分に６ないし１２個の炭素、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルのごとき環部分に６ないし１０個の炭素を含む単環系または２環系の芳香族基をいう。
【００７４】
特記する場合を除いて本明細書に用いた「複素環の」または「複素環」なる用語は、飽和または不飽和であり得る安定な５ないし７−員の複素単環系を表し、それは、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子よりなり、ここに、窒素およびイオウのヘテロ原子は、所望により、酸化されていてもよい。特に有用なのは、１個の酸素またはイオウと組み合わせた１個の窒素、あるいは２個の窒素のヘテロ原子を含む環である。かかる複素環基の例には、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびピラソリジニル、最も好ましくは、チアモルホリニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
【００７５】
本明細書に用いた「ヘテロ原子」なる用語は、酸素原子（「Ｏ」）、イオウ原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味する。そのヘテロ原子が窒素である場合、それはＮＲａＲｂ部位を形成でき、ここに、ＲａおよびＲｂは相互に独立して、水素またはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロベンジルであるか、またはＲａおよびＲｂは一緒になって、所望により、該環内にＯ、ＳまたはＮＲｃを有してもよい５ないし７−員の複素環を形成し、ここに、Ｒｃは水素またはＣ１−４アルキルである。
【００７６】
本発明は、さらに、前記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物の製法に指向される。本発明の化合物は、反応図式１〜１３に記載された反応により調製できる。
【００７７】
反応図式１および２は、式Ｉのベンゾチアゾールを形成するための合成経路を示す。ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−アミノ−ベンゼンチオール（Mital, R. L.およびJain, S. K., J Chem Soc（C）：２１４８（１９６９）；Lin, A.−J.およびKasina, S., J Heterocycl Chem １８：７５９（１９８１））および４−ジメチルアミノベンズアルデヒドまたは４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（Tanaka, A.ら, J. Med. Chem. ４１：２３９０（１９９８））の加熱は、ベンゾチアゾール１および４を生成した。同一のＰｄ（０）触媒Ｂｒをトリブチルスズ交換反応に用いて、これらの２つのブロモ誘導体を対応するトリブチルスズ誘導体の２および５にうまく変換した。それらをヨード脱スタンニル化反応に用いて、対応するヨード化した化合物３および６を生成した（収率は２５〜３５％の間であった；反応は最適化されなかった）。かくして、トリプチルスズ誘導体は、２つの有用な目的：ｉ）それらはブロモをヨード誘導体に変換するための中間体として機能し；ｉｉ）また、それらは、放射性ヨウ化「ホット（hot）」リガンドの調製用の出発物質として有用である、を発揮した。
【００７８】
【化７】
2005512945.tif 000009
【００７９】
反応図式３は、Ｎ−モノメチル化アミンを調製し、その後、二置換アミノフェニルベンゾチアゾール誘導体の並列合成に用いる合成経路を示す。
【００８０】
【化８】
2005512945.tif 000010
【００８１】
反応図式４ないし６は、本発明のベンゾオキサゾールを形成する合成経路を示す。
【００８２】
【化９】
2005512945.tif 000011
【００８３】
反応図式７、８および９は、本発明のインドール誘導体およびベンゾイミダゾール誘導体を調製するための合成経路を示す。
【００８４】
【化１０】
2005512945.tif 000012
【化１１】
2005512945.tif 000013
【００８５】
反応図式１０は、本発明のベンゾフラン誘導体を形成させるための合成経路を示す。別法として、ベンゾフランは、反応図式１１に記載された分子内ウィッティヒ経路（Twymanら, Tetrahedron Lett ４０：９３８３（１９９９））を介して調製できる。
【００８６】
【化１２】
2005512945.tif 000014
【００８７】
反応図式１２は、本発明のベンゾフラン誘導体の並列合成のための合成経路を供する。
【００８８】
【化１３】
2005512945.tif 000015
【００８９】
反応図式１３ないし１７は、本発明のイミダゾ［１,２,ａ］ピリジン誘導体に指向される。
【００９０】
【化１４】
2005512945.tif 000016
【００９１】
【化１５】
2005512945.tif 000017
【００９２】
反応図式１８および１９は、本発明のベンゾピリミジンを形成するための合成経路を示す。
【００９３】
【化１６】
2005512945.tif 000018
【００９４】
反応図式２０は、本発明の金属キレート錯体の合成を示し、ここに、Ｒ９は前記定義に同じであって、Ａｒは、ベンゾチアジル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジルおよびベンゾピリミジルを含む群から選択される２環系である。
【００９５】
【化１７】
2005512945.tif 000019
【００９６】
反応図式２１ないし２３は、式ＩＩＩ'のイミダゾ［１,２ａ］［１,３］ジアゼピン誘導体に指向される。
【００９７】
【化１８】
2005512945.tif 000020
【００９８】
本発明の化合物を造影剤として用いる場合には、それらは適当な放射性ハロゲン同位体で標識しなければならない。１２５Ｉ同位体は、実験テストに有用であるが、それらは、一般的には、１２５Ｉの比較的長い半減期（６０日間）および低ガンマ放出（３０〜６５ＫｅＶ）のために実際の診断目的に有用ではないであろう。その同位体１２３Ｉは、１３時間の半減期および１５９ＫｅＶのガンマエネルギーを有し、従って、診断目的に用いるべきリガンドの標識はこの同位体を用いることが期待される。用いることができる他の同位体は、１３１Ｉ（２時間の半減期）を含む。適当な臭素同位体には、７７Ｂｒおよび７６Ｂｒが含まれる。
【００９９】
本発明の放射性ハロゲン化化合物は、それ自体、容易にキット中でユーザーに提供できる物質から形成される。造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適な錯体形成条件に適当な濃度およびｐＨにて、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの中間体の生理学的に適当な溶液を含むバイアルを含み得る。ユーザーは、バイアルに、適当量のその放射性同位体、例えば、Ｎａ１２３Ｉ、および過酸化水素のごとき酸化剤を添加するであろう。次いで、得られた標識リガンドは、患者に静脈内投与でき、脳内の受容体をそれらからのガンマ線または光の放出を測定することにより画像化できる。
【０１００】
本発明による放射性医薬組成物は、容易でかつ簡単に調製できるので、調製はユーザーにより容易に行うことができる。従って、また、本発明はキットに関し、それは
（１）  本発明の非放射性標識化合物、ここに、該化合物は、所望により、乾燥条件下にあり；また、所望により、不活性の、医薬上許容される担体および／またはそれに添加された補助物質を有してもよく；および
（２）  還元剤および所望によりキレート剤；
ここに、成分（１）および（２）は、所望により、組み合わせてもよく；および
さらに、成分（１）および（２）と過テクネチウム酸塩の形態でのテクネチウム−９９ｍとを反応させることにより前記方法を行うための指示を含む使用説明書を所望により含むことができる。
【０１０１】
前記のキット用の適当な還元剤およびキレート剤の例は、前記にリストされている。過テクネチウム酸塩溶液は、モリブデン−テクネチウム発生系からユーザーにより得ることができる。かかる発生系は、放射性診断手法を行う多数の施設で利用できる。前記のごとき成分（１）および（２）を組み合わせることができ、但し、それらは適合性である。組み合わせた成分が好ましくは凍結乾燥されたかかる単一成分のキットは、過テクネチウム酸塩溶液を用い簡単にユーザーにより反応させるのに優れて適当である。
【０１０２】
所望である場合には、その放射性診断剤は、ｐＨ調整剤（例えば、酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えば、アスコルビン酸）または等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）のごときいずれの添加剤も含有できる。
【０１０３】
本明細書に用いた「医薬上許容される塩」なる用語は、本発明の化合物のそれらのカルボン酸塩または酸付加塩をいい、それらは、診断（sound）医学判断内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なくして患者の組織と接触する使用に適当であり、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図された使用に有効であり、ならびに可能な場合に、本発明の化合物の両性イオン形態である。「塩」なる用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩をいう。また、含まれるのは、脂肪族モノおよびジカルボン酸、例えば、酢酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、ならびに脂肪族および芳香族スルホン酸から誘導されるそれらの塩である。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中に系内にて、またはその遊離塩基形態における精製された化合物と適当な有機または無機酸とを反応させ、かくして形成された塩を単離することにより調製できる。さらなる代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、シクラミン酸塩、イセチオン酸等が含まれる。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のごときアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含めた非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。（例えば、Berge S. M.ら, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. ６６：１−１９（１９７７）(ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）参照。）
【０１０４】
本発明の造影方法の第１工程において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の標識化合物を検出可能な量にて組織または患者に導入する。その化合物は、典型的には、医薬組成物の一部分であり、それを当業者によく知られた方法により組織または患者に投与する。
【０１０５】
例えば、化合物は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下により）、槽内、腟内、腹腔内、膀胱腔内、局所（粉末、軟膏または滴下）で、または口腔内もしくは鼻スプレーとしてのいずれかで投与できる。
【０１０６】
本発明の好ましい具体例において、標識化合物は、検出可能量で患者に導入され、化合物がアミロイド沈着物と会合するようになる十分な時間を経過させた後、その標識化合物を患者の内部で非侵襲的に検出する。本発明のもう一つの具体例において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の標識化合物を患者に導入し、十分な時間より、その化合物がアミロイド沈着物と会合するのを可能とし、次いで患者からの組織試料を取り出し、組織中の標識化合物を患者から離れて検出する。本発明の第３の具体例において、組織試料を患者から取り出し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の標識化合物をその組織試料に導入する。その化合物がアミロイド沈着物に結合するようになる十分な量の時間の後、化合物を検出する。
【０１０７】
標識化合物の患者への投与は、全身または局所の投与経路によることができる。例えば、その標識化合物は、それが体中に送達されるように患者に投与できる。あるいは標識化合物を注目する特異的な器官または組織に投与できる。例えば、患者におけるアルツハイマー病の進行を診断または追跡するために、脳内のアミロイド沈着物の位置を示し、定量化することが望ましい。
【０１０８】
「組織」なる用語は、患者の体の一部を意味する。組織の例には、脳、心臓、肝臓、血管および動脈が含まれる。検出可能な量は、選定された検出方法により検出されるのに必要な標識化合物の量である。検出のために供され患者へ導入されるべき標識化合物の量は、当業者により容易に決定できる。例えば、増加させた量の標識化合物を、化合物が選択の検出方法により検出されるまで患者に与えることができる。標識を化合物に導入して、化合物の検出ために供する。
【０１０９】
「患者」なる用語は、ヒトおよび他の動物を意味する。また、当業者は、化合物がアミロイド沈着物と会合するようになるのに十分な時間の量を決定することに精通している。必要な時間の量は、患者に検出可能な量の式Ｉ〜ＩＩＩの標識化合物を導入し、次いで、投与後の種々の時間にて標識化合物を検出することにより容易に決定できる。
【０１１０】
「会合した」なる用語は、標識化合物とアミロイド沈着物との間の化学的相互作用を意味する。会合の例は、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用、および複合体を含む。
【０１１１】
当業者は、標識化合物を検出するための種々の方法に精通している。例えば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いて、放射性標識化合物を検出できる。化合物に導入した標識は、所望の検出方法に依存するであろう。例えば、検出方法としてＰＥＴを選択するならば、化合物を１１Ｃまたは１８Ｆのごときポジトロン放出原子を所有しなけばならない。
【０１１２】
放射性診断剤は、信頼性のある診断を保証できる十分な放射能および放射能濃度を有するであろう。例えば、放射性金属がテクネチウム−９９ｍである場合において、それには、通常、投与時点にて、約０.５ないし５.０ｍｌ中の０.１ないし５０ｍＣｉの量で含有できる。式Ｉ〜ＩＩＩ’の化合物の量は、放射性金属と安定なキレート化合物を形成するのに十分であるようなものであり得る。
【０１１３】
放射性診断剤としてそのように形成されたキレート化合物は、十分に安定であり、従って、それ自体を直ちに投与できるか、またはその使用まで貯蔵できる。所望の場合、放射性診断剤は、ｐＨ調整剤（例えば、酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えば、アスコルビン酸）または等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）のごときいずれの添加剤も含有できる。
【０１１４】
また、アミロイド沈着物の造影を定量的に行い、その結果、アミロイド沈着物の量を決定できる。
【０１１５】
造影に好ましい化合物には、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが含まれる。
【０１１６】
また、本発明は、アミロイド沈着物を画像化する方法に指向される。脳のｉｎ ｖｉｖｏ造影剤の鍵となる必要条件は、ボーラスのｉｖ注射後に無傷の血液−脳関門を横切る能力である。本発明の化合物は、種々の置換された、縮合５および６員の芳香族環よりなるコア環系を所有する。本発明のいくつかの化合物はベンゾチアゾールコアを含み、チオフラビンの誘導体である。これらの化合物は、四級アンモニウムイオンを含まず、従って、それらは、比較的サイズが小さく、中性でかつ脂溶性である（３および６ａでは、各々、分配係数＝７０および３１２）。
【０１１７】
無傷の血液−脳関門を通る透過性をテストするために、式ＩまたはＩＩＩのいくつかの化合物を正常なマウスに注射した。ｉｖ注射後のマウスにおける３および６ａの初期の脳取込みは、各々、０.６７および１.５０％用量／器官であった（表１参照）。脳取込みは、両化合物につき６０分間でピークに達し、最大の脳取込みは、各々、１.５７および１.８９％用量／器官であった。血液レベルは、評価された時点を通して比較的低かった。この一連のリガンドでは、脳内の特異的取込みは比較的高く、かつ脳内の保持は長かった。
【０１１８】
本発明のもう一つの態様は、アミロイド斑凝集を阻害する方法である。また、本発明は、アミロイド阻害量の前記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物を患者に投与することにより、アミロイド沈着物を形成するアミロイド蛋白質の凝集を阻害する方法を提供する。
【０１１９】
当業者ならば、アミロイド沈着物の成長が減少または停止するまで、量を増加させて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物を患者に簡単に投与することにより、アミロイド阻害量を容易に決定できる。成長率は、前記の造影を用いて、あるいは患者から組織試料を得て、その中のアミロイド沈着物を観察することにより評価できる。本発明の化合物は、１日当り約０.１ないし約１，０００ｍｇの範囲内の用量レベルにて患者に投与できる。約７０ｋｇの体重を有する通常のヒトでは、１日当り体重ｋｇ当り約０.０１ないし約１００ｍｇの範囲内の用量は十分である。しかしながら、用いるべき特定の用量は変更できる。例えば、用量は、患者の必要性、治療されるべき疾患の重篤度および用いる化合物の薬理学的活性を含めた多数の因子に依存し得る。特定の患者についての至適用量の決定は、当業者によく知られている。
【０１２０】
以下の例は例示であり、本発明の方法および組成物を限定するものではない。通常遭遇し、当業者に明らかな様々な疾患およびパラメーターの他の適当な修飾および適合は、本発明の精神および範囲内のものである。
【０１２１】
実施例１
２−（４'−ジメチルアミノフェニル）−６−ヨードベンゾチアゾール,（３）
２−（４'−ジメチルアミノフェニル）−６−ブロモベンゾチアゾール（１）：（Stevens, M. F. G.ら、J. Med. Chem. ３７：１６８９−１６９５（１９９４）；Stevens、M. F. G.ら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ１９９４０８３０：４７（１９９５））
【０１２２】
ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−アミノ−ベンゼンチオール（Mital, R. L.およびJain, S. K., J. Chem Soc（C）：２１４８（１９６９）；Lin, A.−J.およびKasina, S., J Heterocycl Chem １８：７５９（１９８１））（３０６ｍｇ、１.５ミリモル）および４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（２２４ｍｇ、１.５ミリモル）の混合物を１８０℃にて１５分間加熱した。混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加した。固体を吸引により収集し、酢酸エチルで再結晶させて、３４０ｍｇの生成物（６８％）を得た。
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３.０６（ｓ、６Ｈ）、６.７４（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.５２（ｄ、ｄ、Ｊ＝８.７、２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.８２（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.９３（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）. 
【０１２４】
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ２Ｓ（ＭＨ＋）として計算値：３３３.００６１；実測値：３３３.００７２.
【０１２５】
２−（４'−ジメチルアミノフェニル）−６−トリブチルスタンニルベンゾチアゾール（２）：１,４−ジオキサン（２ｍＬ）、トルエン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中の２−（４'−ジメチルアミノフェニル）−６−ブロモベンゾチアゾール（１６a）（６０ｍｇ、０.１８ミリモル）の溶液に、（Ｂｕ３Ｓｎ）２（０.２ｍＬ）に続いて、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０ｍｇ）を添加した。その混合物を９０℃にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、次いで、残渣をＰＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、６：１）により精製して、３３ｍｇの生成物（収率 ３３.６％）を得た。
【０１２６】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０.９０（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、９Ｈ）、１.１０（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、６Ｈ）、１.３４（ｈｅｘ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、６Ｈ）、１.５７（ｍ、６Ｈ）、３.０５（ｓ、６Ｈ）、６.７４（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.５０（ｄ、ｄ、Ｊ＝７.９、０.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.９３（ｓ、１Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.９７（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）.
【０１２７】
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ４１Ｎ２ＳＳｎ（ＭＨ＋）として計算値：５４５.２０１２；実測値：５４５.２０３５.
【０１２８】
２−（４'−ジメチルアミノフェニル）−６−ヨードベンゾチアゾール,（３）：ＣＨＣｌ３中の２（４５ｍｇ、０.０８ミリモル）の溶液に、ヨウ素（１ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ）の溶液を、色が未変化を維持するまで、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌した。ＮａＨＳＯ３溶液（２ｍＬ、水中５％）およびＫＦ（１ｍＬ、ＭｅＯＨ中１Ｍ）を順次添加した。混合物を５分間撹拌し、有機相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮して、粗生成物を得、それをＰＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、６：１）により精製して、９ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３.０６（ｓ、６Ｈ）、６.７３（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.６９（ｓ、１Ｈ）、７.７０（ｓ、１Ｈ）、７.９３（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、８.１５（ｓ、１Ｈ）. 
【０１２９】
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ２ＩＳ（ＭＨ＋）として計算値：３８０.９９２２；実測値：３８０.９９１４.
【０１３０】
元素分析（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３ＩＳ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ.
【０１３１】
実施例２
２−［４'−（４''−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−ヨードベンゾチアゾール,（６） 
【０１３２】
２−［４'−（４''−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−ブロモベンゾチアゾール（４）:
１を調製するための前記の手順を使用して、４−（４−メチルピペラジン−１−イル） ベンズアルデヒド（Tanaka、A.ら、J. Med. Chem. ４１：２３９０（１９９８））（２０４ｍｇ、１ミリモル）および５−ブロモ−２−アミノ− ベンゼンチオール（２０４ｍｇ、１ミリモル）から５７.２％の生成物４を得た。
【０１３３】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ２.３８（ｓ、３Ｈ）、２.６０（ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、４Ｈ）、３.３８（ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、４Ｈ）、６.９６（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.５４（ｄ、ｄ、Ｊ＝８.５、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.８３（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.９８（ｓ、１Ｈ）. 
【０１３４】
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ３Ｓ（ＭＨ＋）として計算値：３８８.０４８３；実測値：３８８.０４７４. 
【０１３５】
２−４'−（４''−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−トリブチルスタンニルベンゾチアゾール（５）：２を調製するための前記の手順を使用して、５を４から２３％の収率で得た。
【０１３６】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０.８９（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、９Ｈ）、１.０６（ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、６Ｈ）、１.３０（ｈｅｘ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、６Ｈ）、１.５７（ｐｅｎ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、６Ｈ）、２.３８（ｓ、３Ｈ）、２.６０（ｍ、４Ｈ）、３.３６（ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、４Ｈ）、６.９６（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.９３（ｓ、１Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.９８（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）.
【０１３７】
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４６Ｎ３ＳＳｎ（ＭＨ＋）として計算値：６００.２４３４；実測値：６００.２４４９.
【０１３８】
２−［４'−（４''−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−ヨードベンゾチアゾール,（６）：３を調製するための前記の同一反応を使用して、６を５から３６％の収率で得た。
【０１３９】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ２.４２（ｓ、３Ｈ）、２６３（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、３.４０（ｔ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、４Ｈ）、６.９５（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.７１（ｓ、１Ｈ）、７.７２（ｓ、１Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、８.１７（ｔ、Ｊ＝１.０Ｈｚ、１Ｈ）. ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３ＩＳ（ＭＨ＋）として計算値:４３６.０３４４；実測値：４３６.０３６４. 元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３ＳＩ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ.
【０１４０】
実施例３
６−トリブチルスタンニル−２−（４'−ジメチルアミノ−）フェニル−イミダゾ［１,２ａ］ピリジン（１８）の調製
６−ブロモ−２−（４'−ジメチルアミノ−）フェニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（１７） 
【０１４１】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−４'−ジメチルアミノアセトフェノン,（９６８ｍｇ、４ミリモル）および２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（６９２ｍｇ、４ミリモル）の混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物が冷却した後、ＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を還流下で４.５時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過して、６５５ｍｇの生成物、１７（５２％）を得た。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）：３.００（ｓ、６Ｈ）、６.７８（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.１７（ｄ、ｄ、Ｊ＝９.５、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.６９（ｓ、１Ｈ）、７.８０（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）,
８.２１（ｄ、ｄ、Ｊ＝１.７、０.８Ｈｚ、１Ｈ）. 元素分析３ａ,（Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３）
【０１４３】
６−トリブチルスタンニル−２−（４'−ジメチルアミノ−）フェニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（１８）.
【０１４４】
１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４'−ジメチルアミノ−）フェニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン、１７、（８０ｍｇ、０.２６ミリモル）の溶液にきれいな（Ｂｕ３Ｓｎ）２（０.２ｍＬ）に続いて、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２３ｍｇの生成物、１８（１７％）を得た。
【０１４５】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）：０.９０（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、９Ｈ）、１.１０（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、６Ｈ）、１.３３（ｈｅｘ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、６Ｈ）、１.５４（ｐｅｎ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、６Ｈ）、３.００（ｓ、６Ｈ）、６.７８（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.１１（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.５７（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.７１（ｓ、１Ｈ）、７.８４（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）. ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ４２Ｎ３Ｓｎ（Ｍ＋＋Ｈ）として計算値：５２８.２４００；実測値：５２８.２４０２. 元素分析 ４、（Ｃ２７Ｈ４２Ｎ３Ｓｎ. ２Ｈ２Ｏ） 
【０１４６】
６−ヨード−２−（４'−ジメチルアミノ−）フェニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン、ＩＭＰＹ,（１６） 
【０１４７】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−４'−ジメチルアミノアセトフェノン,（４８４ｍｇ、２ミリモル）および２−アミノ−５−ヨード−ピリジン（４４０ｍｇ、２ミリモル） の混合物を還流下で２時間撹拌した。その混合物を冷却した後、ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を還流下で４時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過して、３４８ｍｇの生成物、３ｂ（４８％）を得た。
【０１４８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３,δ）：３.００（ｓ、６Ｈ）、６.７７（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ,２Ｈ）、７.２７（ｄ、ｄ、Ｊ＝９.４、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.６６（ｓ、１Ｈ）、７.７９（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、
８.３２（ｄ、Ｊ＝０.７Ｈｚ、１Ｈ）. 元素分析 ３ｂ、（Ｃ１５Ｈ１４ＩＮ３）. 
【０１４９】
実施例４
放射ヨウ素化リガンド：［１２５Ｉ］ＩＭＰＹ、［１２５Ｉ］１８ 
【０１５０】
化合物、［１２５Ｉ］１８をトリブチルスズ前駆体１７とのヨード脱スタンニル化反応を用いて調製した。過酸化水素（５０μＬ、３％ ｗ／ｖ）を密閉バイアル中で対応するトリブチルスズ前駆体（１μｇ／μＬ ＥｔＯＨ）、５０μＬの１Ｎ ＨＣｌおよび［１２５／１２３Ｉ］ＮａＩ（１−５ｍＣｉ）の混合物に添加した。反応物を室温にて１０分間続け、１００μＬの飽和ＮａＨＳＯ３を添加して終わらせた。反応混合物を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で直接的に抽出する（スチリルベンゼン）か、あるいは飽和炭酸水素ナトリウムで中和後に抽出する（チオフラビン）かのいずれかであった。合わせた抽出物を蒸発乾固させた。スチリルベンゼンでは、残渣を１００μＬのＥｔＯＨに溶解し、逆相カラム（Waters unbondpad、３.９×３００ｍｍ）を用いて６５％アセトニトリル−３５％トリフルオロ酢酸（０.１％）の定組成溶媒で０.８ｍＬ／分の流速にてＨＰＬＣにより精製した。チオフラビンは、８０％アセトニトリル−２０％３,３−ジメチル−グルタル酸（５ｍＭ、ｐＨ７.０）の定組成溶媒で０.８ｍＬ／分の流速で溶出させるＣ４カラム（Phenomenex Inc.、Torrance、CA）で精製した。生成物を含む所望の画分を収集し、濃縮し、酢酸エチルで再抽出した。担体を含まない生成物を蒸発乾固させ、１００％ＥｔＯＨ（１μＣｉ／μＬ）に再溶解した。２,２００Ｃｉ／ミリモルの比活性および９５％より大きな放射化学純度を持つ最終１２５Ｉ １８をｉｎ ｖｉｔｒｏ結合およびオートラジオグラフィー試験のために６週間まで−２０℃にて貯蔵した。
【０１５１】
実施例５
分配係数測定
【０１５２】
分配係数は、試験管中で［１２５Ｉ］トレサーと１−オクタノールおよび緩衝液（０.１Ｍリン酸塩、ｐＨ７.４）の各々とを混合することにより測定した。試験管は室温にて３分間ボルテックスし、続いて５分間遠心した、１−オクタノールおよび緩衝液層からの２つの秤量された試料（各０.５ｇ）をウェルカウンター中でカウントした。分配係数を１−オクタノール−対−緩衝液のｃｐｍ／ｇの比を計算することにより決定した。１−オクタノール層からの試料は、一致した分配係数値が得られるまで、再分配させた。測定は３連にて行い、３回繰返した。
【０１５３】
実施例６
溶液中で凝集したＡβ（１−４０）またはＡβ（１−４２）ペプチドを用いる結合アッセイ
ペプチドＡβ（１−４０）およびＡβ（１−４２）の固体形態をＢａｃｈｅｍ（King of Prussia、PA）から購入した。ペプチドの凝集は、１０ｍＭリン酸ナトリウムおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する緩衝液（ｐＨ７.４）中のそのペプチド［Ａβ（１−４０）では、０.５ｍｇ／ｍＬおよびＡβ（１−４２）では０.２５ｍｇ／ｍＬを穏やかに溶解することにより行った。溶液を緩やかにかつ一定に振盪させつつ、３７℃にて３６〜４２時間インキュベートした。結合試験は、いくらかの修飾を含み記載された手法（Klunk, W. E.ら, Biol. Psychiatry ３５：６２７（１９９４））に従い１２×７５ｍｍのホウケイ酸ガラス試験管中で行った。凝集した線維（最終アッセイ混合物中１０〜５０ｎＭ）を飽和試験用の１ｍｌの最終容積中の４０％ ＥｔＯＨおよび１０％ ＥｔＯＨ中の５０ｍｌの放射リガンド（０.０１〜０.５ｎＭ）を含む混合物に添加した。非特異的な結合は、チオフラビンにつき２ｍＭチオフラビンＴの存在下で規定した。阻害試験では、１ｍｌの反応混合物は、４０％ ＥｔＯＨ中の４０ｍｌの阻害剤（１０％ ＥｔＯＨ中の１０−５−１０−１０Ｍ）および０.０５ｎＭ放射性追跡子を含有した。その混合物を室温にて３時間インキュベートし、結合および遊離の放射能をＢｒａｎｄｅｌ Ｍ−２４Ｒセル・ハーベスターを用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通し真空濾過に続けて、室温にて１０％エタノールの２×３ｍＬの洗浄により分離した。結合したＩ−１２５リガンドを含むフィルターを７０％のカウント効率でガンマカウンター（Packard ５０００）中でカウントした。飽和および阻害実験の結果をソフトウェアＥＢＤＡ５２を用いる非線形回帰分析に付し、それにより、ＫｄおよびＫｉ値を計算した。本発明の化合物に対するさらなるＫｉ値を図１Ａおよび図１Ｂに供する。
【０１５４】
【表１】
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【０１５５】
実施例７
正常なマウスにおける新しいプローブのｉｎ ｖｉｖｏ生物学的分布
【０１５６】
エーテル麻酔下で、標識した剤（５〜１０ｍＣｉ）を含む０.１５ｍＬのセーライン溶液をＩＣＲマウス（２〜３箇月令、平均体重２０〜３０ｇ）の尾静脈に直接的に注射した。そのマウスを注射後の種々の時点にて心臓切除により犠牲とした。注目する器官を取出し、秤量し、次いで放射能を自動ガンマカウンター（Packerd ５０００）でカウントした。器官当りのパーセンテージ用量は、注射された物質の適当に希釈されたアリコートに対する組織カウントの比較により計算した。血液および筋肉の総活性を、それらが各々、総体重の７％および４０％であるという仮定のもとに計算した。
【０１５７】
【表２】
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【０１５８】
今や本発明が十分に記載されたので、当業者ならば、同一物を、本発明の範囲およびそのいずれかの具体例に影響することなく、広範囲でかつ等価な範囲の条件、処方、および他のパラメーター内で行うことができると理解するであろう。本明細書に引用した全ての特許、特許出願および刊行物をここに出典明示してそれらの全てを本明細書の一部とみなす。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の代表的な化合物ならびにこれらの化合物についての結合データを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の代表的な化合物ならびにこれらの化合物についての結合データを示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【国際調査報告】
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