(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のプロスタグランジンＥ２受容体のＥＰ４サブタイプの強力な選択的作動薬、患者の眼に於ける上昇した眼圧に関連する緑内障及びその他の状態の治療に於けるこれらの使用又はこれらの配合物に関する。    【化２８】2005537235.tif 000030
2005537235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼圧亢進症又は緑内障の治療方法であって、このような治療が必要な患者に、治療的有効量の、式Ｉ：
【化１】
2005537235.tif 000024
［式中、Ｘは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、（Ｃ（Ｒｂ）２）ｎ、三重結合、
【化２】
2005537235.tif 000025
を表し、
Ｒ１は、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ヒドロキシメチルケトン、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｒ６、Ｃ１−４アルコキシ又は（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、および場合により酸性ヒドロキシル基を含有し、但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、ＣＨＯ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２又はヒドロキシメチルケトンではなく、
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素又はＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｐＣ５−１０ヘテロシクリル、ＣＲ２Ｒ３ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３−１０シクロアルキル又はＣＲ２Ｒ３ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキルを表し、
Ａｒ２は、独立に、（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、
Ｒａは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はハロゲンを表し、
Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを表し、
−−−は、二重結合又は単結合を表し、
ｐは、１〜３を表し、
ｎは、０〜４を表し、
ｍは、０〜８を表す］
の化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物を投薬することを含む、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６又は（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｒ６であり、該ヘテロシクリルが、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ及びＹが（ＣＨ２）ｎである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙが、
【化３】
2005537235.tif 000026
によって記載されるような二重結合であり、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、そしてＹが（ＣＨ２）ｎ又はＣ（ハロ）２である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６であり、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、そしてＹが（ＣＨ２）ｎである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ａｒ２が（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールであり、該アリールが、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、置換されていないか又はＲａ基で置換されたテトラゾールであり、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、そしてＹが、（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（ハロ）２又は
【化４】
2005537235.tif 000027
によって記載されるような二重結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａｒ２が、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されたフェニルであり、Ｒ１がテトラゾリルであり、該テトラゾリルが、置換されていないか又はＲａ基で置換されており、フェニルが、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ブチル｝ピロリジン−２−オン、
４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチルシアナート、
３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］プロパン酸、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］メタンスルホン酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ブチル｝ピロリジン−２−オン、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］酢酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）ブチル］ピロリジン−２−オン、
３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパン酸、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］メタンスルホン酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］ピロリジン−２−オン、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］酢酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル］ピロリジン−２−オン、
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、
イソプロピル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
７−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、
（５Ｚ）−７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプト−５−エン酸、
イソプロピル  （５Ｚ）−７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプト−５−エノアート、
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、
イソプロピル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
７−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸、
イソプロピル  ７−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート、
シクロペンチル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、
イソプロピル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
イソブチル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
シクロヘキシル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ブチル｝ピロリジン−２−オン、
４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチルシアナート、
３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］プロパン酸、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］メタンスルホン酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ブチル｝ピロリジン−２−オン、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］酢酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）ブチル］ピロリジン−２−オン、
３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパン酸、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］メタンスルホン酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］ピロリジン−２−オン、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］酢酸又は
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロ−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル］ピロリジン−２−オン、これらの医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又は混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
溶液又は懸濁液としての局所配合物で投薬される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
β−アドレナリン作動遮断薬、副交感神経刺激剤、交感神経作用薬、炭酸脱水酵素阻害剤、マクシ−Ｋチャンネル遮断薬並びにプロスタグランジン、低圧脂質、神経保護剤及び５−ＨＴ２受容体作動薬からなる群に属する第二活性成分を、局所配合物に添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
β−アドレナリン作動遮断薬が、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール又はレボブノロールであり、副交感神経刺激剤がピロカルピンであり、交感神経作用薬が、エピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジン又はパラ−アミノクロニジンであり、炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドであり、プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ又はＳ１０３３であり、低圧脂質がルミガンであり、神経保護剤がエリプロジル、Ｒ−エリプロジル又はメマンチンであり、および５−ＨＴ２受容体作動薬が、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマラート又は２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
黄斑水腫、黄斑変性を治療する、ドライアイを治療する、網膜及び視神経頭血液速度を上昇させる、網膜及び視神経酸素圧を増加させる又は神経保護を与えるための方法であって、このような治療が必要な患者に、薬物的有効量の請求項１に列挙した式Ｉの化合物を投薬することを含む、前記方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合が局所配合物として適用され、およびβ−アドレナリン作動遮断薬、副交感神経刺激剤、交感神経作用薬、炭酸脱水酵素阻害剤、マクシ−Ｋチャンネル遮断薬並びにプロスタグランジン、低圧脂質、神経保護剤及び５−ＨＴ２受容体作動薬からなる群に属する活性成分が、この配合物に添加される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
β−アドレナリン作動遮断薬が、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール又はレボブノロールであり、副交感神経刺激剤がピロカルピンであり、交感神経作用薬が、エピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジン又はパラ−アミノクロニジンであり、炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドであり、プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ又はＳ１０３３であり、低圧脂質がルミガンであり、神経保護剤がエリプロジル、Ｒ−エリプロジル又はメマンチンであり、および５−ＨＴ２受容体作動薬が、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマラート又は２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
構造式Ｉ：
【化５】
2005537235.tif 000028
［式中、Ｘは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、（Ｃ（Ｒｂ）２）ｎ、三重結合、
【化６】
2005537235.tif 000029
を表し、
Ａｒ２は、独立に、（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、
Ｒａは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はハロゲンを表し、
Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを表し、
−−−は、二重結合又は単結合を表し、
ｎは、０〜４を表し、
ｍは、０〜８を表す］
の化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物。
【請求項１８】
Ｘ及びＹが（ＣＨ２）ｎであり、−−−が二重結合を表し、ＡＲ２がフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１であり、そしてＹが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
高血圧症又は緑内障を治療するための薬物の製造に於ける、請求項１から１０の何れか１項に定義された式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物の使用。
【請求項２１】
治療的有効量の、請求項１から１０の何れか１項に定義された式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物を、医薬適合性の担体と一緒に含有する、高血圧症又は緑内障を治療するための医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１２又は１３に定義された第二活性成分を更に含有する、溶液又は懸濁液としての局所投薬用剤形にある、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
黄斑水腫、黄斑変性、ドライアイを治療する、網膜及び視神経速度を上昇させる、網膜及び視神経酸素圧を増加させる又は神経保護を与えるための薬物の製造に於ける、請求項１から１０の何れか１項に定義された式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物の使用。
【請求項２４】
治療的有効量の、請求項１から１０の何れか１項に定義された式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物を、医薬適合性の担体と一緒に含有する、黄斑水腫、黄斑変性、ドライアイを治療する、網膜及び視神経速度を上昇させる、網膜及び視神経酸素圧を増加させる又は神経保護を与えるための医薬組成物。
【請求項２５】
更に、請求項１５又は１６に定義された活性成分を含有する、局所投薬用剤形にある、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
薬物治療で使用するための、請求項１７、１８又は１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件特許出願は、２００２年６月６日出願の米国仮特許出願第６０／３８６，４９９号及び２００３年４月３日出願の米国仮特許出願第６０／４６０，１３４号の利益を請求する。
【０００２】
緑内障は、眼圧が、正常な眼機能を許容するためには高すぎる、眼の変性疾患である。その結果、損傷が視神経頭に起こり、視力機能の不可逆損失になるかもしれない。治療しない場合には、緑内障は、いつかは失明に至る。眼圧亢進症、即ち、視神経頭損傷を伴わない上昇した眼圧又は特徴的緑内障性視野欠如の状態は、現在、大多数の眼科医によって、緑内障の開始に於ける最も早い期を、単に表していると信じられている。
【背景技術】
【０００３】
緑内障を治療するために以前に使用された薬物の多くは、不満足であることを示した。緑内障を治療する初期の方法は、ピロカルピンを使用し、この薬物を、価値があるけれども、第一線の薬物として不満足にした、望ましくない局部作用をもたらした。更に最近、臨床医は、多くのβ−アドレナリン作動性拮抗薬が、眼圧を下げる上で有効であることに注目した。これらの薬物の多くは、この目的のために有効であるけれども、この治療が有効ではない又は十分に有効ではない、或る患者が存在する。これらの薬物の多くは、また、他の特徴、例えば、増加した用量で一層明らかになり、それを慢性的眼使用のために許容できなくし、およびまた心血管作用を起こし得る、膜安定化活性を有する。
【０００４】
炭酸脱水酵素阻害剤とも呼ばれる薬物は、酵素炭酸脱水酵素を阻害することによって、眼房水の生成を減少させる。このような炭酸脱水酵素阻害剤は、現在、全身及び局所経路によって上昇した眼圧を治療するために使用されているけれども、これらの薬物を使用する現在の治療、特に全身経路を使用するものは、未だ、望ましくない作用を伴わないものではない。局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤は、米国特許第４，３８６，０９８号明細書、同第４，４１６，８９０号明細書、同第４，４２６，３８８号明細書、同第４，６６８，６９７号明細書、同第４，８６３，９２２号明細書、同第４，７９７，４１３号明細書、同第５，３７８，７０３号明細書、同第５，２４０，９２３号明細書及び同第５，１５３，１９２号明細書に開示されている。
【０００５】
プロスタグランジン及びプロスタグランジン誘導体も、眼圧を下げることが知られている。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ及びＪ−シリーズを含む、数種のプロスタグランジン型が存在する（欧州特許出願公開第０５６１０７３Ａ１号明細書）。Ｂｉｔｏに付与された米国特許第４，８８３，８１９号明細書には、眼圧を下げる際の、ＰＧＡ、ＰＧＢ及びＰＧＣの使用及び合成が記載されている。Ｇｏｈらに付与された米国特許第４，８２４，８５７号明細書には、眼圧を下げる際の、ＰＧＤ２及びＣ−１０が窒素で置換されている誘導体を含むその誘導体の使用及び合成が記載されている。Ｕｅｎｏらに付与された米国特許第５，００１，１５３号明細書には、眼圧を下げるための、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン及びプロスタグランジン誘導体の使用及び合成が記載されている。米国特許第４，５９９，３５３号明細書には、眼圧を下げる際の、プロスタグランジン及びプロスタグランジン阻害剤を含む、エイコサノイド及びエイコサノイド誘導体の使用が記載されている。国際特許出願公開第００／３８６６７号明細書、国際特許出願公開第９９／３２４４１号明細書、国際特許出願公開第９９／０２１６５号明細書、国際特許出願公開第００／３８６６３号明細書、国際特許出願公開第０１／４６１４０号明細書、欧州特許出願公開第０８５５３８９号明細書、日本特許出願公開第２０００−１４７２号明細書、米国特許第６，０４３，２７５号明細書及び国際特許出願公開第００／３８６９０号明細書も参照されたい。
【０００６】
プロスタグランジン及びプロスタグランジン誘導体は、ぶどう膜強膜（ｕｖｅｏｓｃｌｅｒａｌ）流出を増加させることによって、眼圧を下げることが知られている。これは、プロスタグランジンのＦ型及びＡ型の両方について真実である。本発明は、ぶどう膜強膜流出経路を経てＩＯＰを下げるこれらの化合物及びＥシリーズプロスタグランジン（ＰＧＥ２）がＩＯＰ低下を容易にすることができる他の機構に特に関係がある。ＥＰ受容体の４種の認められたサブタイプは、ＩＯＰを下げる効果を調節すると信じられている（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４；Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、第１４巻、第８３−８７頁（１９８８年））。Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第４巻、１、第１３−１８頁（１９８８年）；Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１巻、３、第４４７−４５４頁（１９９５年）；Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、第６巻、第５４５−５５３頁（１９９３年）；米国特許第５，６９８，５９８号及び同第５，４６２，９６８号並びにＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３１巻、１２、第２５６０−２５６７頁（１９９０年）も参照されたい。本発明にとって特に関係のあるものは、ＥＰ４サブタイプ受容体の作動薬である化合物である。
【０００７】
眼圧を下げるためにプロスタグランジン又はその誘導体を使用することに伴う問題点は、これらの化合物が、しばしば、眼圧に於ける初期上昇を誘発し、眼色素の色を変化させることができそして眼の周りの或る組織の増殖を起こすことである。
【０００８】
公知のように、緑内障及び上昇した眼圧を治療するための幾つかの現在の治療が存在するが、これらの薬物の効能及び副作用プロフィールは理想的ではない。したがって、副作用を殆ど又は全く伴わない、新規で有効な治療についての要求がなお存在する。
【０００９】
ヒト及び他の哺乳動物に於ける種々の異常症は、異常な又は過度の骨損失を含むか又はこれに関連する。このような異常症には、これらに限定されないが、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ぺージェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯根膜疾患、歯損失、骨折、慢性関節リウマチ、プロテーゼ周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が含まれる。これらの異常症の最も一般的なものの一つは、その最も頻繁な兆候に於いて、閉経後の女性で起こる骨粗鬆症である。骨粗鬆症は、骨脆弱性及び骨折に対する感受性の両方に於いて必然的増加を伴う、低い骨質量及び骨組織のミクロ構造的劣化によって特徴付けられる、全身骨格疾患である。骨粗鬆症的骨折は、初老人口に於ける罹病率及び死亡率の主要な原因である。女性の５０％及び男性の三分の一のように多数が、骨粗鬆症的骨折を経験する。高齢者人口の大部分は、既に、低い骨密度及び高い骨折のリスクを有している。骨粗鬆症及び骨吸収を随伴する他の状態を予防し且つ治療するための顕著な要求が存在する。骨粗鬆症及び骨損失を随伴する他の異常症は、一般的に慢性状態であるので、適切な治療は典型的に長期間の治療を必要とする。
【００１０】
骨芽細胞及び破骨細胞と呼ばれる二つの異なった細胞の種類が、それぞれ骨形成及び吸収過程に含まれる。Ｈ．Ｆｌｅｉｓｃｈ、「骨疾患に於けるビスホスホナート、研究所から患者へ（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  Ｉｎ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｆｒｏｍ  Ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｏ  Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ）」、第３版、パルテノン・パブリッシング（Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）（１９９７年）（その全部が、参照してここに組み込まれる）を参照されたい。骨芽細胞は、骨表面上に位置している細胞である。これらの細胞は、次いで骨化する骨有機マトリックスを分泌する。フッ化物、上皮小体ホルモン及びプロスタグランジンのようなある種のシトキンのような物質は、骨芽細胞に刺激効果を与えることが知られている。しかしながら、現在の研究の目的は、骨芽細胞の骨形成活性を選択的に増加又は刺激する治療薬を開発することである。
【００１１】
破骨細胞は、通常、皮質骨若しくは小柱骨の表面上又は皮質骨内に位置している大きい多核化細胞である。破骨細胞は、細胞と骨との間に位置する閉じた密封されたミクロ環境内で骨を再吸収する。破骨細胞の補強及び活性は、一連のシトキン及びホルモンによって影響を受けることが知られている。ビスホスホナートは、破骨細胞骨吸収の選択的阻害剤であり、これらの化合物を、異常な骨吸収によって起こされる又は異常な骨吸収を伴う、種々の全身又は局在化骨異常症の治療又は予防に於ける重要な治療薬にすることがよく知られている。しかしながら、ビスホスホナートの有用性にもかかわらず、研究者の中で、破骨細胞の骨吸収活性を阻害するための追加の治療薬を開発するための願望が残っている。
【００１２】
ＰＧＥ２シリーズのようなプロスタグランジンは、ヒトを含む哺乳動物に於いて、骨形成を刺激し、そして骨質量を増加することが知られている。ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４と指定される、４種の異なった受容体サブタイプが、骨芽細胞及び破骨細胞の骨構築及び骨再構築過程を仲介する際に含まれると信じられる。骨内の主なプロスタグランジン受容体はＥＰ４であり、これは、サイクリックＡＭＰによるシグナリング（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）によりその影響を与えると信じられる。
【００１３】
本発明に於いて、ＥＰ４サブタイプ受容体の式Ｉ作動薬が、骨形成を刺激するために有用であることが更に見出されている。
【００１４】
国際特許出願公開第０２／２４６４７号明細書、国際特許出願公開第０２／４２２６８号明細書、欧州特許出願公開第１１３２０８６号明細書、欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書、欧州特許出願公開第１１１４８１６号明細書、国際特許出願公開第０１／４６１４０号明細書及び国際特許出願公開第０１／７２２６８号明細書には、ＥＰ４作動薬が開示されている。しかしながら、これらには本発明の化合物は開示されていない。
【発明の開示】
【００１５】
本発明は、プロスタグランジンＥ２受容体のＥＰ４サブタイプの強力な選択的作動薬、緑内障及び患者の眼の上昇した眼圧に関連する他の状態の治療に於けるそれらの使用又はそれらの配合物に関する。本発明の他の局面は、哺乳動物種、特にヒトの眼に対して神経保護作用を与えるための、このような化合物の使用に関する。本発明は、更に、骨芽細胞及び破骨細胞の骨構築及び骨再構築過程を仲介するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１６】
特に、本発明は、眼圧亢進症及び／又は緑内障を治療するための、構造式Ｉ：
【００１７】
【化７】
2005537235.tif 000003
［式中、Ｘは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、（Ｃ（Ｒｂ）２）ｎ、三重結合、
【００１８】
【化８】
2005537235.tif 000004
を表し、
Ｒ１は、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ヒドロキシメチルケトン、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｒ６、Ｃ１−４アルコキシ又は（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、および場合により酸性ヒドロキシル基を含有し、但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、ＣＨＯ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２又はヒドロキシメチルケトンではなく、
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素又はＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｐＣ５−１０ヘテロシクリル、ＣＲ２Ｒ３ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３−１０シクロアルキル又はＣＲ２Ｒ３ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキルを表し、
Ａｒ２は、独立に、（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、
Ｒａは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はハロゲンを表し、
Ｒｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを表し、
−−−は、二重結合又は単結合を表し、
ｐは、１〜３を表し、
ｎは、０〜４を表し、
ｍは、０〜８を表す］
を有するＥＰ４作動薬又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物の使用に関する。
【００１９】
本発明のこの局面及び他の局面は、全体として本発明の精査に基づいて実現される。
【００２０】
本発明を、本明細書中で、他に特定しない限り、下記に定義する用語を使用して、詳細に説明する。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「治療的有効量」は、所望の治療処方に従って投薬したとき、所望の治療効果を引き出す又は所望の利点に応答する若しくは利点を与える、式ＩのＥＰ４受容体サブタイプ作動薬又は本発明の他の活性物の量を意味する。異常な骨吸収の治療に関する好ましい治療的有効量は、骨形成刺激量である。同様に、眼圧亢進症又は緑内障の治療に関する好ましい治療的有効量は、眼圧を下げるため並びに／又は眼圧亢進症及び／若しくは緑内障を治療するために有効な量である。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「医薬適合性の」は、毒性又は安全性観点から、ヒトを含む哺乳動物に投薬するために一般的に適していることを意味する。
【００２３】
用語「プロドラッグ」は、投薬及び吸収に続いて、或る代謝過程によりインビボで特許請求の範囲に記載された薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す。本発明の化合物のプロドラッグの限定されない例は、ピロリジノン基の酸であり、この場合、酸官能基は、患者に投薬した後で、それを容易に加水分解する構造を有する。プロドラッグの例には、環系、好ましくは芳香族又はヘテロ芳香族環系に典型的に結合している、遊離ＣＨ２ＣＯＯＨ基（場合により、医薬適合性の塩、例えば、−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形であってよい）を有する、非麻酔性、鎮痛性／非ステロイド性、抗炎症性薬物である、酢酸誘導体が含まれる。
【００２４】
用語「アルキル」は、他に定義されない限り、１から１０個の炭素原子を含有する一価のアルカン（炭化水素）誘導基を指す。これは、直線的であるか、枝分かれしているか又は環式であってよい。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。アルキル基が、アルキル基で置換されていると言われるとき、これは、「枝分かれしたアルキル基」と互換的に使用される。
【００２５】
シクロアルキルは、炭素原子間の交互又は共鳴二重結合を有しない、３から１５個の炭素原子を含有するアルキルの１種である。縮合されている、１から４個の環が含有されてよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
【００２６】
アルコキシは、アルキル基が本明細書に記載されたように場合により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びこれらの異性体基である。
【００２７】
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素を指す。
【００２８】
アリールは、芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニル等並びに縮合された環、例えば、ナフチル、フェナントレニル等を指す。アリール基には、このように、少なくとも１個の、少なくとも６個の原子を有する環が含まれており、５個以下のこのような環が存在し、その中に２２個以下の原子を含有し、隣接する炭素原子又は適切なヘテロ原子の間の交互（共鳴）二重結合が存在する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル及びフェナントレニルである。アリール基は同様に、定義されるように置換されていてよい。好ましい置換アリールには、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環内の炭素原子の１個が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択されたヘテロ原子によって置き換わっており、および３個以下の追加の炭素原子がヘテロ原子によって置き換わっていてよい、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基（非芳香族）を指す。
【００３０】
用語「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子を有する環式アルキル基（非芳香族）を指す。
【００３１】
用語「ヘテロ原子」は、独立基準で選択された、Ｏ、Ｓ又はＮを意味する。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、Ｓ又はＮを含有し、炭素又は窒素原子が結合の点であり、１個又は２個の追加の炭素原子が場合によりＯ又はＳから選択されたヘテロ原子によって置き換わっており、および１から３個の追加の炭素原子が場合により窒素ヘテロ原子によって置き換わっている、５個若しくは６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基又は８から１０個の原子を有する二環式芳香族基を指し、該ヘテロアリール基は本明細書に記載されたように場合により置換されている。この種類の例は、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、テトラゾール及びオキサジンである。本発明の目的のために、テトラゾールには、全ての互変異性体形が含まれる。追加の窒素原子が、最初の窒素原子及び酸素又は硫黄と一緒に存在して、例えば、チアジアゾールを与えることができる。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、飽和されているか又は飽和されていない、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１から４個のヘテロ原子からなり、上記定義された複素環式環の何れかがベンゼン環に縮合されている全ての二環式基を含む、安定な５から７員の単環式又は安定な８から１１員の二環式複素環式環を表わす。複素環式環は、安定な構造の形成になる全てのヘテロ原子又は炭素原子で結合していてよい。縮合した複素環式環系は、炭素環式環を含んでいてよく、および１個のみの複素環式環を含むことを必要とする。用語「複素環」又は「複素環式」には、ヘテロアリール単位が含まれる。このような複素環式要素の例には、これらに限定されないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが含まれる。このような複素環式要素の例の実施態様には、これらに限定されないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが含まれる。
【００３４】
本発明の目的のために、酸性ヒドロキシル基を含有するヘテロシクリルは、酸性ヒドロキシ原子を有し、および３〜７の範囲内のｐＫａを有し得るヘテロシクリル基である。酸性ヒドロキシル基を含有するヘテロシクリルの限定されない例は、
【００３５】
【化９】
2005537235.tif 000005
（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒｃ）３、
【００３６】
【化１０】
2005537235.tif 000006
【００３７】
−Ｎ（Ｒｅ）２、Ｏ又はＳであり、
それぞれのＲｃは、独立に、Ｈ、フッ素、シアノ又はＣ１−４アルキルであり、
それぞれのＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又は医薬適合性のカチオンであり、
それぞれのＲｅは、独立に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ又は−ＳＯ２Ｒｅ（式中、Ｒｆは、Ｃ１−４直鎖アルキル又はフェニルである）である）
である。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「作動薬」は、ＥＰ４受容体と相互作用して、天然の作動薬であるＰＧＥ２に対して比較して、最大の、最大を超えた又は最大よりも低い効果をもたらす、式ＩのＥＰ４サブタイプ化合物を意味する。Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著、「治療の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、第９版、１９９６年刊、第２章を参照されたい。
【００３９】
本発明の一つの実施態様は、下記のような化合物を、眼圧亢進症及び／又は緑内障を治療するために使用するとき実現される。特に、この化合物は、Ｒ１が、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６又は（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｒ６であり、該ヘテロシクリルが、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるものである。本発明のサブ実施態様は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであるとき実現される。本発明の他のサブ実施態様は、Ｘが硫黄であるときである。本発明の更に他のサブ実施態様は、Ｘが酸素であるときである。Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６であり、Ｘが硫黄であるとき、硫黄は六価である。
【００４０】
本発明の他の実施態様は、Ｙが（ＣＨ２）ｎであり、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。
【００４１】
本発明の更に他の実施態様は、ＹがＣ（ハロ）２であり、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。
【００４２】
本発明の更に他の実施態様は、Ｙが、
【００４３】
【化１１】
2005537235.tif 000007
によって記載されるような二重結合であり、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。
【００４４】
本発明の更に他の実施態様は、Ｙが三重結合であり、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。
【００４５】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、そしてＹが（ＣＨ２）ｎであるとき実現される。本発明の更に他のサブ実施態様は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、そしてＹがＣ（ハロ）２であるとき実現される。本発明の更に他の実施態様は、Ｘが結合であり、そしてＹが、
【００４６】
【化１２】
2005537235.tif 000008
によって記載されるような二重結合であるとき実現される。本発明の他のサブ実施態様は、ＸがＳであるとき実現される。
【００４７】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６であり、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、そしてＹが（ＣＨ２）ｎであるとき実現される。
【００４８】
本発明の他の実施態様は、Ａｒ２が（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールであり、該アリールが、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。
【００４９】
本発明の更に他の実施態様は、Ｒ１が、置換されていないか又はＲａ基で置換されたテトラゾールであり、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、そしてＹが、（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（ハロ）２又は
【００５０】
【化１３】
2005537235.tif 000009
によって記載されるような二重結合であるとき実現される。本発明の他のサブ実施態様は、ＸがＳであるとき実現される。
【００５１】
本発明の更に他の実施態様は、Ａｒ２が、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されたフェニルであり、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。
【００５２】
本発明の更に他の実施態様は、Ｒ１がテトラゾリルであり、そしてＡｒ２がフェニルであり、該テトラゾリルが、置換されていないか又はＲａ基で置換されており、フェニルが、置換されていないか又は１から３個のＲａの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、およびＹが、（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（ハロ）２又は
【００５３】
【化１４】
2005537235.tif 000010
によって記載されるような二重結合であるとき実現される。本発明の他のサブ実施態様は、Ｘが硫黄であるとき実現される。
【００５４】
本発明の更に他の実施態様は、式ＩＩ：
【００５５】
【化１５】
2005537235.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ２及びｎは、前記の通りである）
の化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物が使用されるとき実現される。
【００５６】
本発明のサブ実施態様は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、およびＹが、（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（ハロ）２又は
【００５７】
【化１６】
2005537235.tif 000012
によって記載されるような二重結合であり、およびＡｒ２がフェニルであるとき実現される。本発明の他のサブ実施態様は、ｎが４であるとき実現される。
【００５８】
本発明のサブ実施態様は、ＸがＳであるとき実現される。
【００５９】
本発明で使用される化合物は、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ブチル｝ピロリジン−２−オン、
４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチルシアナート、
３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］プロパン酸、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］メタンスルホン酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ブチル｝ピロリジン−２−オン、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］酢酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）ブチル］ピロリジン−２−オン、
３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパン酸、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］メタンスルホン酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］ピロリジン−２−オン、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］酢酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル］ピロリジン−２−オン、
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、
イソプロピル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
７−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、
（５Ｚ）−７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプト−５−エン酸、
イソプロピル（５Ｚ）−７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプト−５−エノアート、
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、
イソプロピル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
７−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸、
イソプロピル  ７−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート、
シクロペンチル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、
イソプロピル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート、
イソブチル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート及び
シクロヘキシル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート又はこれらの医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物である。
【００６０】
追加の化合物は、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ブチル｝ピロリジン−２−オン、
４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチルシアナート、
３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］プロパン酸、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］メタンスルホン酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ブチル｝ピロリジン−２−オン、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）］酢酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）ブチル］ピロリジン−２−オン、
３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパン酸、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］メタンスルホン酸、
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］ピロリジン−２−オン、
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］酢酸若しくは
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロ−（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル］ピロリジン−２−オン又はこれらの医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物である。
【００６１】
本発明の他の実施態様は、式ＩのＥＰ４作動薬及び場合により医薬適合性の担体を含有する組成物に向けられている。
【００６２】
本発明の更に他の実施態様は、式ＩのＥＰ４作動薬及び場合により医薬適合性の担体を含有する組成物の投薬、好ましくは局所又はカマラル内（ｉｎｔｒａ−ｃａｍａｒａｌ）投薬による、上昇した眼圧を下げるための又は緑内障を治療するための方法に向けられている。上昇した眼圧若しくは緑内障又はこれらの組合せを治療するための薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用も、本発明に含まれる。
【００６３】
本発明は、更に、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の製造方法に関する。
【００６４】
本発明は、更に、式Ｉの化合物及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物の製造方法に関する。
【００６５】
特許請求の範囲に記載された化合物は、ＰＧＥ２受容体、特にＥＰ４サブタイプ受容体に強く結合し、作用する。その結果、緑内障及び眼圧亢進症を予防し及び／又は治療するために有用である。
【００６６】
ドライアイは、何百万人の人々を苦しめる、一般的な眼表面疾患である。ドライアイは、多数の関係のない病原性原因からもたらされることが明らかであるけれども、一般的な最終結果は涙膜の破損であり、眼の露出した外側表面の乾燥になる。（Ｌｅｍｐ、ドライアイでの臨床試行についての国眼研究所／産業討論会の報告（Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅｓ）、Ｔｈｅ  ＣＬＡＯ  Ｊｏｕｒｎｅｌ、第２１（４）巻、第２２１−２３１頁（１９９５年））。ドライアイの一つの原因は、眼表面を保護し、潤滑する、ムチンの結膜細胞及び／又は角膜上皮細胞による減少したムチン産生である（Ｇｉｐｓｏｎ及びＩｎａｔｏｍｉ、眼表面上皮により発現されたムチン遺伝子。Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１６巻、第８１−９８頁（１９９７年））。機能性ＥＰ４受容体が、ヒト結膜上皮細胞中に見出され（米国特許第６，３４４，４７７号明細書参照、その全部が参照してここに組み込まれる）、ヒト角膜上皮細胞（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１６巻、第８１−９８頁（１９９７年））及び結膜細胞（Ｄａｒｔｔら、ラット結膜内の杯状細胞に隣接する神経の局在化（Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｒｖｅｓ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ｔｏ  ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｃｏｎｊｕｃｎｔｉｖａ）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１４巻、第９９３−１０００頁（１９９５年））の両方が、ムチンを分泌することができることが認められる。したがって、式Ｉの化合物は、ドライアイを治療するために有用である。
【００６７】
黄斑水腫は、眼の後極で決定的に重要な中心視覚帯内の網膜内で膨潤している。網膜内の液体の蓄積は、お互いから及びそれらの局部血液供給から神経要素を分離し、この領域内の視覚機能の休止を作る傾向がある。ＩＯＰを下げるＥＰ４作動薬は、黄斑水腫又は黄斑変性のような黄斑の疾患を治療するために有用であると信じられる。したがって、本発明の他の局面は、黄斑水腫又は黄斑変性の治療方法である。
【００６８】
緑内障は、視神経の進行性萎縮によって特徴付けられ、しばしば上昇した眼圧（ＩＯＰ）を伴う。しかしながら、神経保護効果を与える薬物を使用することによって、必ずしもＩＯＰに影響を与えることなく、緑内障を治療することが可能である。Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、第１１２巻、１９９４年１月、第３７−４４頁；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３２巻、第５号、１９９１年４月、第１５９３−９９頁参照。ＩＯＰを下げるＥＰ４作動薬は、神経保護効果を与えるために有用であると信じられる。これらはまた、ＩＯＰを下げることによって、網膜及び視神経頭血液速度を上昇させ、および網膜及び視神経酸素を増加させる（視神経健康に与えられた利益と一緒になって）ために有効であると信じられる。その結果、本発明は、更に、式ＩのＥＰ４作動薬を使用することによって、網膜及び視神経頭血液速度を上昇させるため若しくは網膜及び視神経酸素圧を上昇させるため若しくは神経保護効果を与えるため又はこれらの組合せのための方法に関する。
【００６９】
本発明に於いて製造された化合物は、ヒトを含む哺乳動物に投薬して、有効なＩＯＰ低下を達成することができる組成物を製造するために、適切で公知の医薬適合性の賦形剤と容易に組み合わせられる。このように、本発明は、また、眼圧亢進症又は緑内障の治療方法であって、これらの治療が必要な患者に、式Ｉの化合物の１種を、単独で又はチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール（ｌｅｖｏｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、カルテオロール、レボブノロール（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ）のようなβ−アドレナリン作動遮断薬、ピロカルピンのような副交感神経刺激剤、エピネフリン、イオピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）、ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）、クロニジン、パラ−アミノクロニジンのような交感神経作用薬、ドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）、アセタゾラミド、メタゾラミド（ｍｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）又はブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）のような炭酸脱水酵素阻害薬；２００２年６月１７日出願の米国特許出願第６０／３８９，２０５号明細書（代理人ドケット（Ｄｏｃｋｅｔ）第２１１２１ＰＶ号）、２００２年６月１７日出願の米国特許出願第６０／３８９，２２２号明細書（代理人ドケット第２１０９２ＰＶ号）、２００３年３月２７日出願の米国特許出願第６０／４５８，９８１号明細書（代理人ドケット第２１１０１ＰＶ４号）、２００２年１１月８日出願の米国特許出願第６０／４２４７９０号明細書（代理人ドケット第２１２６０ＰＶ号）、２００２年１１月８日出願の米国特許出願第６０／４２４８０８号明細書（代理人ドケット第２１２８１ＰＶ号）、２００１年１月１７日出願の米国特許出願第０９／７６５７１６号明細書、２００１年１月１７日出願の米国特許出願第０９／７６４７３８号明細書並びにＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０７７１６８号明細書及び同第ＷＯ０２／０２０６０８６３号明細書（これらの全ては、それらの全部が参照してここに組み込まれる）に開示されているようなマクシ−Ｋ（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネル遮断薬、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、レスキュラ（ｒｅｓｃｕｌａ）、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号明細書、同第５，２９６，５０４号明細書、同第５，４２２，３６８号明細書及び同第５，１５１，４４４号明細書に記載されている化合物）のようなプロスタグランジン；ルミガン（ｌｕｍｉｇａｎ）及び米国特許第５，３５２，７０８号明細書に記載されている化合物のような低圧脂質（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  ｌｉｐｉｄ）；米国特許第４，６９０，９３１号明細書に開示されている神経保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、特に、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）を含む、国際特許出願公開第９４／１３２７５号明細書に記載されているようなエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）及びＲ−エリプロジル；又はＰＣＴ／ＵＳ第００／３１２４７号明細書に記載されているような５−ＨＴ２受容体の作動薬、特に、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマラート及び２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メ��ルエチルアミンと組み合わせて投薬することによる方法に関する。
【００７０】
本発明は、また、網膜及び視神経頭血液速度を上昇させるため若しくは網膜及び視神経酸素圧を上昇させるため若しくは神経保護効果を与えるため又はこれらの組合せのための方法であって、これらが必要な患者に、式Ｉの化合物の１種を、単独で又はチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールのようなβ−アドレナリン作動遮断薬、ピロカルピンのような副交感神経刺激剤、エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジンのような交感神経作用薬、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害薬；２００２年６月１７日出願の米国特許出願第６０／３８９，２０５号明細書（代理人ドケット第２１１２１ＰＶ号）、２００２年６月１７日出願の米国特許出願第６０／３８９，２２２号明細書（代理人ドケット第２１０９２ＰＶ号）、２００３年３月２７日出願の米国特許出願第６０／４５８，９８１号明細書（代理人ドケット第２１１０１ＰＶ４号）、２００２年１１月８日出願の米国特許出願第６０／４２４７９０号明細書（代理人ドケット第２１２６０ＰＶ号）、２００２年１１月８日出願の米国特許出願第６０／４２４８０８号明細書（代理人ドケット第２１２８１ＰＶ号）、２００１年１月１７日出願の米国特許出願第０９／７６５７１６号明細書、２００１年１月１７日出願の米国特許出願第０９／７６４７３８号明細書並びにＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０７７１６８号明細書及び同第ＷＯ０２／０２０６０８６３号明細書（これらの全ては、それらの全部が参照してここに組み込まれる）に開示されているようなマクシ−Ｋチャンネル遮断薬、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号明細書、同第５，２９６，５０４号明細書、同第５，４２２，３６８号明細書及び同第５，１５１，４４４号明細書に記載されている化合物）のようなプロスタグランジン；ルミガン及び米国特許第５，３５２，７０８号明細書に記載されている化合物のような低圧脂質；米国特許第４，６９０，９３１号明細書に開示されている神経保護剤、特に、メマンチンを含む、国際特許出願公開第９４／１３２７５号明細書に記載されているようなエリプロジル及びＲ−エリプロジル；又はＰＣＴ／ＵＳ第００／３１２４７号明細書に記載されているような５−ＨＴ２受容体の作動薬、特に、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマラート及び２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミンと組み合わせて投薬することによる方法に関する。網膜及び視神経頭血液速度を上昇させるため若しくは網膜及び視神経酸素圧を上昇させるため若しくは神経保護効果を与えるため又はこれらの組合せのための薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用も、本発明に含まれる。
【００７１】
本発明は、更に、黄斑水腫又は黄斑変性の治療方法であって、これらが必要な患者に、式Ｉの化合物の１種を、単独で又はチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールのようなβ−アドレナリン作動遮断薬、ピロカルピンのような副交感神経刺激剤、エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジンのような交感神経作用薬、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害薬；２００２年６月１７日出願の米国特許出願第６０／３８９，２０５号明細書（代理人ドケット第２１１２１ＰＶ号）、２００２年６月１７日出願の米国特許出願第６０／３８９，２２２号明細書（代理人ドケット第２１０９２ＰＶ号）、２００３年３月２７日出願の米国特許出願第６０／４５８，９８１号明細書（代理人ドケット第２１１０１ＰＶ４号）、２００２年１１月８日出願の米国特許出願第６０／４２４７９０号明細書（代理人ドケット第２１２６０ＰＶ号）、２００２年１１月８日出願の米国特許出願第６０／４２４８０８号明細書（代理人ドケット第２１２８１ＰＶ号）、２００１年１月１７日出願の米国特許出願第０９／７６５７１６号明細書、２００１年１月１７日出願の米国特許出願第０９／７６４７３８号明細書並びにＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０７７１６８号明細書及び同第ＷＯ０２／０２０６０８６３号明細書（これらの全ては、それらの全部が参照してここに組み込まれる）に開示されているようなマクシ−Ｋチャンネル遮断薬、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号明細書、同第５，２９６，５０４号明細書、同第５，４２２，３６８号明細書及び同第５，１５１，４４４号明細書に記載されている化合物）のようなプロスタグランジン；ルミガン及び米国特許第５，３５２，７０８号明細書に記載されている化合物のような低圧脂質；米国特許第４，６９０，９３１号明細書に開示されている神経保護剤、特に、メマンチンを含む、国際特許出願公開第９４／１３２７５号明細書に記載されているようなエリプロジル及びＲ−エリプロジル；又はＰＣＴ／ＵＳ第００／３１２４７号明細書に記載されているような５−ＨＴ２受容体の作動薬、特に、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマラート及び２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミンと組み合わせて投薬することによる方法に関する。黄斑水腫又は黄斑変性用の薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用も、本発明に含まれる。
【００７２】
本発明で使用されるＥＰ４作動薬は、治療的有効量で、静脈内に、皮下で、局所に、経皮で、非経口で又は当業者に公知の全ての他の方法で投薬することができる。眼用医薬組成物は、好ましくは、水剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤又は固体挿入物の形態で、眼への局所投薬のために適合されている。この化合物の眼用配合物には、０．００１から５％、特に０．００１から０．１％の薬物が含有されていてよい。用量が、眼圧を下げ、緑内障を治療し、血液流速又は酸素圧を上昇させる限り、例えば、約１０％までのように高い用量又はより低い用量を使用することができる。１回用量のために、０．００１から５．０ｍｇ、好ましくは０．００５から２．０ｍｇ、特に０．００５から１．０ｍｇの化合物を、ヒトの眼に適用することができる。
【００７３】
この化合物を含有する薬物製剤は、非毒性薬物有機担体又は非毒性薬物無機担体と便利に混合することができる。医薬適合性の担体の典型は、例えば、水、水と低級アルカノール又はアラルカノールのような水混和性溶媒との混合物、植物油、ピーナッツ油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の一般的に使用される許容される担体である。薬物製剤には、また、乳化剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤等のような非毒性補助物質、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００及び１０，０００、第四級アンモニウム化合物、冷滅菌特性を有し使用の際に非障害性であることが知られているフェニル水銀塩、チメロサール、メチルパラベン及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノールのような抗菌成分、硼酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩緩衝剤のような緩衝成分並びにソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミン、オレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチラート、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等のような他の一般的な成分が含有されていてよい。更に、一般的なリン酸塩緩衝ビヒクルシステム、等張硼酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張硼酸ナトリウムビヒクル等を含む適切な眼用ビヒクルを、本発明の目的のための担体媒体として使用することができる。薬物製剤は、また、微粒子配合物の形であってもよい。薬物製剤は、また、固体挿入物の形であってもよい。例えば、薬物用の担体として固体の水溶性ポリマーを使用することができる。挿入物を形成するために使用されるポリマーは、全ての水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、アクリル酸エチル、ポリアクリルアミドのようなアクリラート；ゼラチン、アルギナート、ペクチン、トラガカント、カラヤ、コンドルス、寒天、アラビアゴムのような天然産物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体並びにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和したカルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）及びキサンタンガム、ゲランガム（ｇｅｌｌａｎ  ｇｕｍ）のような他の合成誘導体並びに該ポリマーの混合物であってよい。
【００７４】
本発明の配合物の投薬のための適切な被検者には、霊長類、ヒト及び他の動物、特にヒト並びにネコ、ウサギ及びイヌのような飼い慣らされた動物が含まれる。
【００７５】
薬物製剤には、使用の際に非障害性である抗菌成分、例えば、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム（ｂｅｎｚｙｌｄｏｄｅｃｉｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、ベンジルアルコール又はフェニルエタノール；塩化ナトリウム、硼酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又はグルコン酸塩緩衝剤のような緩衝成分並びにソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチラート、エチレンジアミン四酢酸等のような他の一般的な成分のような非毒性の補助物質が含有されていてよい。
【００７６】
眼用水剤又は懸濁剤は、眼中の許容されるＩＯＰレベルを維持するために必要であるたび毎に投薬することができる。哺乳動物の眼への投薬は、１日１から３回であることが意図される。
【００７７】
局所眼投薬のために、本発明の新規な配合物は、単位剤形が、治療的有効量の活性成分又は組合せ治療の場合にそれらの幾つかの複合物を含有するように配合された、水剤、ゲル剤、軟膏、懸濁剤又は固体挿入物の形を取ることができる。
【００７８】
本発明の化合物は、また、骨芽細胞及び破骨細胞の骨構築及び骨再構築過程を仲介するために有用である。１９９９年１０月１２日出願のＰＣＴ  ＵＳ第９９／２３７５７号明細書（その全部が参照してここに組み込まれる）を参照されたい。骨内の主なプロスタグランジン受容体はＥＰ４であり、これは、環式ＡＭＰによるシグナリングによりその影響を与えると信じられる。Ｉｋｅｄａ  Ｔ、Ｍｉｙａｕｒａ  Ｃ、Ｉｃｈｉｋａｗａ  Ａ、Ｎａｒｕｍｉｙａ  Ｓ、Ｙｏｓｈｉｋｉ  Ｓ及びＳｕｄａ  Ｔ、１９９５年、「胚及び新生マウスに於けるプロスタグランジンＥ受容体の３種類のサブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ３及びＥＰ４）のインシトゥ局在化（Ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ（ＥＰ１，  ＥＰ３  ａｎｄ  ＥＰ４）  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｗｂｏｒｎ  ｍｉｃｅ）」、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ、第１０巻（補１）、第１７２頁（その全部が、参照してここに取り込まれる）を参照されたい。骨構築及び骨再構築過程を仲介するための薬物の製造のための式Ｉの化合物の使用も、本発明に含まれる。
【００７９】
それで、本発明の他の目的は、哺乳動物に於ける骨生成、即ち骨形成を刺激するための方法であって、これが必要な哺乳動物に、治療的有効量の、式ＩのＥＰ４受容体サブタイプ作動薬を投薬することを含む方法を提供することである。
【００８０】
本発明の更に他の目的は、これが必要な哺乳動物に於ける骨生成を刺激するための方法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の、式ＩのＥＰ４受容体サブタイプ作動薬及びビスホスホナート活性物を投薬することを含む方法を提供することである。骨生成を刺激するための薬物の製造のための式Ｉの化合物の使用も、本発明に含まれる。
【００８１】
本発明の更に他の目的は、治療的有効量の、式ＩのＥＰ４受容体サブタイプ作動薬及びビスホスホナート活性物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００８２】
本発明の他の目的は、下記のような治療又は予防が必要である哺乳動物に於ける、異常な骨吸収に関連する疾患状態又は状況を治療する又はこの状態にかかるリスクを減少する方法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の、式ＩのＥＰ４受容体サブタイプ作動薬を投薬することを含む方法を提供することである。異常な骨吸収に関連する疾患状態又は状況を治療する又はこの状態にかかるリスクを減少するための薬物の製造のための式Ｉの化合物の使用も、本発明に含まれる。
【００８３】
異常な骨吸収に関連する疾患状態又は状況には、これらに限定されないが、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ぺージェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯根膜疾患、歯損失、骨折、慢性関節リウマチ、プロテーゼ周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が含まれる。
【００８４】
治療的有効量の式ＩのＥＰ４受容体サブタイプ作動薬及びビスホスホナート活性物を投薬することを含む方法において、式ＩのＥＰ４受容体サブタイプ作動薬及びビスホスホナート活性物の同時投薬及び逐次投薬の両方が、本発明の範囲内であるとみなされる。一般に、ビスホスホン酸活性物基準で、５ｍｇ又は１０ｍｇのビスホスホナート活性物を含有する配合物が製造される。逐次投薬において、作動薬とビスホスホナートとは、何れの順序でも投薬することができる。逐次投薬のサブクラスに於いて、作動薬とビスホスホナートとは、典型的に同じ２４時間以内に投薬される。更に他のサブクラスに於いて、作動薬とビスホスホナートとは、典型的にお互いから約４時間以内に投薬される。
【００８５】
ここで有用なビスホスホナート活性物の限定されない例には、下記のものが含まれる。
【００８６】
アレンドロン酸（Ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；
アレンドロナート（アレンドロン酸ナトリウム又はアレンドロン酸モノナトリウム三水和物としても知られている）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物；
アレンドロン酸及びアレンドロナートは、１９９０年５月１日発行の、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに付与された、米国特許第４，９２２，００７号明細書；１９９１年５月２８日発行の、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに付与された、米国特許第５，０１９，６５１号明細書；１９９６年４月２３日発行の、Ｄａｕｅｒらに付与された、米国特許第５，５１０，５１７号明細書；１９９７年７月１５日発行の、Ｄａｕｅｒらに付与された、米国特許第５，６４８，４９１号明細書（これらの全ては、それらの全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている；
１９９０年１１月１３日発行の、Ｉｓｏｍｕｒａらに付与された、米国特許第４，９７０，３３５号明細書（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されているような、シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（シマドロナート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ））；
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）及び二ナトリウム塩（クロドロナート、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ））は、ベルギー特許第６７２，２０５号明細書（１９６６年）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３２巻、第４１１１頁（１９６７年）（これらの両方は、それらの全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている；
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）；
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）；
ＢＭ−２１０９５５としても知られている、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、べーリンガー−マンハイム社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）（イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ））は、１９９０年５月２２日発行の、米国特許第４，９２７，８１４号明細書（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている；
６−アミノ−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロナート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ））；
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロナート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ））；
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ））；
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロナート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））は、米国特許第４，７６１，４０６号明細書（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている；
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロナート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ））；
（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ビスホスホン酸（チルドロナート（ｔｉｌｄｒｏｎａｔｅ））は、１９８９年１０月２４日発行の、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらに付与された、米国特許第４，８７６，２４８号明細書（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている；並びに
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレンドロナート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ））。
【００８７】
本発明に於いて有用なビスホスホナート活性物の限定されないクラスは、アレンドロナート、シマドロナート、クロドロナート、チルドロナート、エチドロナート、イバンドロナート、ネリドロナート、オルパンドロナート、リセドロナート、ピリドロナート、パミドロナート、ゾレンドロナート、これらの医薬適合性の塩及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８８】
この場合の上記のクラスの限定されないサブクラスは、アレンドロナート、その医薬適合性の塩及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８９】
このサブクラスの限定されない例は、アレンドロン酸モノナトリウム三水和物である。
【００９０】
本発明に於いて、これが骨刺激に関するとき、作動薬は、典型的に、所望の治療効果が達成されるまで、十分な期間投薬される。本明細書で使用されるとき、用語「所望の治療効果が達成されるまで」は、仲介される疾患又は状態について求められる臨床的又は医学的効果が、臨床医又は研究者によって観察される時まで、治療薬又は治療薬群が、選択された投薬スケジュールに従って連続的に投薬されることを意味する。本発明の処置方法のために、本化合物は、骨質量又は構造に於ける所望の変化が観察されるまで、連続的に投薬される。このような例に於いて、骨質量に於ける増加又は正常な骨構造による異常な骨構造の置換を達成することが、所望の目的である。疾患状態又は状況のリスクを減少する方法のために、本化合物は、所望しない状況を防止するために必要な期間、連続的に投薬される。このような例に於いて、骨質量密度の維持が、しばしば目的である。
【００９１】
投薬期間の限定されない例は、約２週間から哺乳動物の残りの寿命までの範囲であってよい。ヒトについて、投薬期間は、約２週間からヒトの残りの寿命まで、好ましくは約２週間から約２０年間まで、更に好ましくは約１月間から約２０年間まで、更に好ましくは約６月間から約１０年間、最も好ましくは約１年間から約１０年間までの範囲であってよい。
【００９２】
本発明の化合物は、また、骨損失、骨折、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ぺージェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯根膜疾患、歯損失、骨関節症、骨折、慢性関節リウマチ、プロテーゼ周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫を治療又は予防するために有用な公知の薬物と組み合わせて有用である。現在開示されている化合物と、骨粗鬆症又は他の骨異常症を治療又は予防するために有用である他の薬物との組合せ物は、本発明の範囲内である。当業者は、含まれる薬物及び疾患の特別の特徴に基づいて、どの薬物の組合せ物が有用であるかを見つけることが可能である。このような薬物には、下記のもの、即ち、有機ビスホスホナート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；ＰＴＨのような骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ又は合成ビタミンＤ類似化合物；並びにこれらの医薬適合性の塩及び混合物が含まれる。好ましい組合せ物は、本発明の化合物及び有機ビスホスホナートである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及びエストロゲン受容体モジュレーターである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及びエストロゲンである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及びアンドロゲン受容体モジュレーターである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及び骨芽細胞同化剤である。
【００９３】
異常骨吸収及び眼異常症の治療に関して、式Ｉ作動薬は、一般的に、約０．００１ｎＭから約１００ミクロＭのＥＣ５０値を有するけれども、この範囲外の活性を有する作動薬も用量及び投薬の経路に依存して有用である。本発明のサブクラスに於いて、作動薬は、約０．０１ミクロＭから約１０ミクロＭのＥＣ５０値を有する。本発明の更なるサブクラスに於いて、作動薬は、約０．１ミクロＭから約１０ミクロＭのＥＣ５０値を有する。ＥＣ５０は、当業者によく知られている作動薬活性の一般的な尺度であり、最大効果の半分、即ち５０％をもたらすために必要な、作動薬の濃度又は用量として定義される。Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著、「治療の薬理学的基礎」、第９版、１９９６年刊、第２章、Ｅ．Ｍ．Ｒｏｓｓ、「薬力学、薬物作用の機構及び薬物濃度と効果との間の関係（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ）」及び１９９９年１０月１２日出願のＰＣＴ  ＵＳ第９９／２３７５７号明細書（これらは、それらの全部を参照してここに組み込まれる）も参照されたい。
【００９４】
本明細書中の実施例は例示であり、特許請求の範囲に記載された本発明を限定しない。特許請求の範囲に記載された化合物のそれぞれは、ＥＰ４作動薬であり、多数の生理学的眼及び骨異常症のために有用である。
【００９５】
本発明の化合物は、幾つかの修正を加えて、米国特許第６，０４３，２７５号明細書、欧州特許出願公開第０８５５３８９号明細書、米国特許出願第６０／３３７２２８号明細書（メルク（Ｍｅｒｃｋ）ドケット第ＭＣ０５２号）及び国際特許出願公開第０１／４６１４０号明細書（これらの全ては、それらの全部を参照してここに組み込まれる）に従って製造することができる。例示の手段によって示す下記の限定されない実施例は、本発明の例示である。
【００９６】
【化１７】
2005537235.tif 000013
【００９７】
本件特許出願で具体的に示された化合物は、反応図式１によって部分的に合成することができる。ピログルタミン酸を、塩化チエニルのような脱水剤及びメタノールのようなアルコールの作用によって、対応するエステルに転化させる。このエステルは、ホウ水素化ナトリウムのような還元剤によって還元して、対応するアルコールを得ることができる。イミダゾールのような塩基の存在下で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのような適切な保護基によるアルコールの保護によって、これらのシリル保護されたアルコールを得る。保護されたアルコールアミドを水素化ナトリウムのような強塩基と反応させ、次いでハロゲン化アルキル（ＲＸ）と反応させて、Ｎ−アルキル化生成物を得る。その代わりに、パラメトキシベンジルブロミドのような保護基を、ＲＸの代わりに置き換えて、Ｎ−アルキル化生成物の保護されたアナログを得ることができる。ＨＦ−ピリジンのような試薬によるシリル保護基の除去及び続く２−ペリオジナン（２−ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）のような酸化剤による遊離アルコールの酸化によって、アルデヒド１を得る。
【００９８】
２のようなアリールケトエステルを、ＤＡＳＴのようなフッ素化剤と反応させて、ジフルオロエステル３を得る。リチオメチレンジメトキシホスホナートとの反応によって、ケトホスホナート４を得る。水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、アルデヒド１とケトホスホナート４との反応によって、オレフィン５を得る。ホウ水素化ナトリウムのような還元剤によるケトン基の還元によって、アルコール６を得る。続いて、アルコール６を、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのような適切な保護基で保護し、次いで、所望により、保護されたアミド（例えば、パラメトキシベンジル＝Ｒ）を、硝酸アンモニウム第二セリウムのような酸化剤を使用して脱保護することができる。次いで、この遊離アミドを強塩基（水素化ナトリウム）と反応させ、次いで適切に吟味されたハロゲン化アルキルＲＸと反応させて、最終生成物を得る。
【００９９】
【化１８】
2005537235.tif 000014
【０１００】
別の反応図式を、反応図式２に示す。グルタミン酸を、ホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下で、パラメトキシベンジルアルデヒドのような芳香族アルデヒドで処理して、Ｎ−アルキル化生成物７を得る。メタノール及び酸性触媒を使用して、環化及びエステル合成を行って、８を得る。エステルのアルコール９への還元を、ホウ水素化ナトリウムのような還元剤を使用して行い、次いで、ピリジン、三酸化硫黄などのような一般的な酸化試薬によるアルコール単位の酸化によって、アルデヒド１０を得る。ＬＤＡ又は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下での、アルデヒド１０とジフルオロケトホスホナート４との反応により、エノン１１の生成が可能になる。次いで、保護基Ｒ１を、硝酸アンモニウムセリウムのような試薬を使用する酸化工程で除去して、ラクタム１２を得る。ホウ水素化ナトリウムのような一般的な還元試薬を使用して、エノン単位をアリルアルコールに還元し、次いで、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとの反応による通常の方法で保護して、保護されたアルコール１３を得る。次いで、アミド１３を、最初に極性非プロトン性溶媒中で、テトラブチルアンモニウムヨージドのような相間移動触媒の存在下で、水素化ナトリウムのような強塩基と反応させ、次いで求電子試薬Ｒ３Ｘ（式中、Ｘはハロゲン又は適切な離脱基である）の付加によって、種々の基Ｒ３でアルキル化して、１４を得ることができる。
【０１０１】
Ｒ３が芳香族基である場合、反応条件は、化合物１３を、ジオキサン中の炭酸セシウムのような塩基、芳香族Ｒ３Ｘ（式中、Ｘはハロゲン又はトリフラートである）及び触媒量のパラジウム触媒と混合し、この混合物を加熱することである。
【０１０２】
【化１９】
2005537235.tif 000015
【０１０３】
【化２０】
2005537235.tif 000016
【０１０４】
（実施例）
製造１
７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル
工程Ａ：７−［２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリル
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％、３．８３６ｇ、０．０９５９モル、２５ｍＬのＤＭＦで洗浄した）の混合物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９６年、第７巻、第２１１３頁）（２０．００ｇ、８７．１９ミリモル）の溶液を添加した。この反応物を室温で１．５時間攪拌し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７−ブロモヘプタノニトリル（１６．５７４ｇ、８７．１９ミリモル）の溶液を添加した。この反応物を９０℃で３時間攪拌した。この反応物を室温にまで冷却し、水（７５０ｍＬ）を添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機溶液を、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。溶媒勾配（９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→７：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製によって、７−［２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリル（２２．４６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６９−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ３３９．３（Ｍ＋１）。
【０１０５】
工程Ｂ：７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル
テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１００．０ｍＬ、１００．０ミリモル）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の７−［２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリル（２２．３９ｇ、６６．１３ミリモル）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。この反応物を室温にまで加温し、４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、揮発物を真空中で除去した。残留する水溶液をＣＨＣｌ３（４×２００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮した。溶媒勾配（９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→７：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→６：４  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→９：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製によって、７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル（１４．９２２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ２２５．１（Ｍ＋１）。
【０１０６】
工程Ｃ：７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル（３３６ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液に、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペリオジナン（６３６ｍｇ、１．５ミリモル）を少しずつ添加し、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンと共に粉砕し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）上で濾過し、溶媒を除去して、７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリルを油として得た。
【０１０７】
製造２
ジメチル  ３，３−ジフルオロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピルホスホナート
２０ｍＬのＴＨＦ中のメタンホスホン酸ジメチル（１．１３９ｇ、９．１８ミリモル）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５．７３ｍＬ、９．１８ミリモル）を−７８℃で滴下により添加した。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２，２−ジフルオロフェニル酢酸メチルエステル（１．７５ｇ、８．７４ミリモル）の溶液に−７８℃で添加した。この反応混合物を室温にまで到達させ、次いで酢酸（１．５ｍＬ）及び１０ｍＬの水を添加した。水性相を３０ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出し、次いで有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：７  アセトン：トルエン）による残留油の精製によって、ジメチル  ３，３−ジフルオロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピルホスホナートを油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．４０（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ２７９．１（Ｍ＋１）。
【０１０８】
製造３
（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−ピロリジン−２−オン
工程Ａ：（５Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−クロロブチル）ピロリジン−２−オン
６０ｍＬのＤＭＦ中の（５Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９６年、第７巻、第２１１３頁）（２．８３ｇ、１２．３４ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（９５％、３２５．７ｍｇ、１３．５７ミリモル）を一度に添加し、この混合物を５０℃で３０分間加熱した。次いで、４−ブロモ−１−クロロブタン（２．９６ｇ、１７．２７ミリモル）及び触媒量のｎＢｕ４ＮＩを添加し、この混合物を５０℃で１時間攪拌した。この反応物を室温にまで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。水性相をＡｃＯＥｔ（４×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＡｃＯＥｔ１：ヘキサン１）によって精製して、（５Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−クロロブチル）ピロリジン−２−オンを油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．７１−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ３２０．２−３２２．２（Ｍ＋１）。
【０１０９】
工程Ｂ：（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン
０℃のテフロンエルレンマイヤー内のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（５Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−クロロブチル）ピロリジン−２−オン（１．９５ｇ、６．１１ミリモル）の溶液に、ＨＦ−ピリジン錯体（１ｍＬ）を滴下により添加し、この溶液を室温にまで到達させ、１．５時間攪拌した。水（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を、この反応混合物に添加した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤アセトン１：トルエン１）によって精製して、（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．００（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ２０６．１−２０８．１（Ｍ＋１）。
【０１１０】
工程Ｃ：（２Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３０９．６ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液に、デス−マーチンペリオジナン（６３８ｍｇ、１．５ミリモル）を、室温で４０分間かけて少しずつ添加した。１時間後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）と共に粉砕し、セライトプラグ上で濾過し、そして溶媒を除去した。（２Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサルデヒドが、無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．５８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
【０１１１】
工程Ｄ：（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−２−オン
０℃のＤＭＥ（２０ｍＬ）中の（３−フェニル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（９３８ｍｇ、４ミリモル）の溶液に、ＮａＨ９５％（１００．８ｍｇ、４．２ミリモル）を少しずつ添加し、この混合物を０℃で２０分間攪拌した。次いで、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサルデヒドの溶液を滴下により添加し、この反応混合物を室温にまで到達させ、そして一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの半飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、水性相をＡｃＯＥｔ（４×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤アセトン２：トルエン８）によって精製して、（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−２−オンを油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０１１２】
工程Ｅ：（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−２−オン
−２０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−２−オン（１６１ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８ミリモル）を少しずつ添加した。この混合物を−２０℃で１時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、水性相をＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤アセトン４：トルエン６）によって精製して、（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−２−オンの両方のジアステレオ異性体を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，５Ｈ）。
【０１１３】
製造４
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−２−オン（２７３．９ｍｇ、０．８５２ミリモル）の溶液に、トリイソプロピルシリルスルフィド（３２４．４ｍｇ、１．７０ミリモル）、触媒量のｎＢｕ４ＮＩ及び少しずつのＮａＨ９５％（３０．７ｍｇ、１．２８ミリモル）を添加した。この混合物を５０℃に１時間加熱した。この反応物を室温にまで冷却し、水（２ｍＬ）を添加した。水性相をＡｃＯＥｔ（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（２ｍＬ）、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＡｃＯＥｔ１：ヘキサン３）によって精製して、（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オンの両方のジアステレオ異性体を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３０−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１８Ｈ）；ＭＳ４７６．４（Ｍ＋１）。
【０１１４】
下記の実施例中のジフルオロ成分は、他に示さない限り、本明細書中の反応図式１及び２に従って、下記の実施例に加えることができる。
【実施例１】
【０１１５】
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オン
【０１１６】
【化２１】
2005537235.tif 000017
【０１１７】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−２−オン（５０．０ｍｇ、０．１５５ミリモル）の溶液に、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールナトリウム塩及び触媒量のｎＢｕ４ＮＩを添加した。この混合物を５０℃に一晩加熱する。この反応物を室温にまで冷却し、水（５ｍＬ）を添加する。水性相をＡｃＯＥｔ（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（２ｍＬ）、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＡｃＯＥｔ２：ヘキサン３）によって精製して、（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オンの両方のジアステレオ異性体を得る。
【実施例２】
【０１１８】
４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチルチオシアナート
【０１１９】
【化２２】
2005537235.tif 000018
【０１２０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−２−オン（５０．０ｍｇ、０．１５５ミリモル）の溶液に、チオシアン酸カリウム（１５０．７ｍｇ、１．５５ミリモル）及び触媒量のｎＢｕ４ＮＩを添加する。この混合物を５０℃に一晩加熱する。この反応物を室温にまで冷却し、水（５ｍＬ）を添加する。水性相をＡｃＯＥｔ（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（２ｍＬ）、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤アセトン４：トルエン６）によって精製して、４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチルチオシアナートの両方のジアステレオ異性体を得る。
【実施例３】
【０１２１】
３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパン酸
【０１２２】
【化２３】
2005537235.tif 000019
【０１２３】
工程Ａ：メチル  ３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパノアート
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（５Ｒ）−１−（４−クロロブチル）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−２−オン（５０．０ｍｇ、０．１５５ミリモル）の溶液に、３−メルカプトプロパン酸メチルエステル（９３．０ｍｇ、０．７５５ミリモル）、触媒量のｎＢｕ４ＮＩを添加し、次いで１Ｍ  ＭｅＯＮａ（０．６２ｍＬ、０．６２ミリモル）を滴下により添加する。この混合物を８０℃に２時間加熱する。この反応物を室温にまで冷却し、水（６ｍＬ）を添加する。水性相をＡｃＯＥｔ（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（２ｍＬ）、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤アセトン４：トルエン６）によって精製して、メチル  ３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパノアートの両方のジアステレオ異性体を得る。
【０１２４】
工程Ｂ：３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（２ｍＬ）中のメチル  ３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパノアート（１９．６ｍｇ、０．０４８４ミリモル）の溶液に、０℃で１Ｎ  ＬｉＯＨの溶液（０．０５１ｍＬ、０．０５１ミリモル）を添加する。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。０．５Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１００：０：０）→（９５：５：０．５））によって精製して、３−［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］プロパン酸の両方のジアステレオ異性体を得る。
【実施例４】
【０１２５】
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］メタンスルホン酸
【０１２６】
【化２４】
2005537235.tif 000020
【０１２７】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オン（３９．３ｍｇ、０．０８３ミリモル）の溶液に、ブロモメタンスルホン酸ナトリウム（３２．６ｍｇ、０．１６５ミリモル）を添加し、次いで１Ｍ  ｎＢｕ４ＮＦ（０．２５ｍＬ、０．２５ミリモル）を滴下により添加する。この混合物を５０℃に１時間加熱した。この反応物を室温にまで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加する。水性相をＥｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２９５：ＭｅＯＨ５：ＡｃＯＨ０．５）によって精製して、メチル  ［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］メタンスルホン酸の両方のジアステレオ異性体を得る。
【実施例５】
【０１２８】
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］ピロリジン−２−オン
【０１２９】
【化２５】
2005537235.tif 000021
【０１３０】
工程Ａ：（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル［４−（メチルチオ）ブチル］ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）チオ］ブチル｝ピロリジン−２−オン（４６．２ｍｇ、０．０９７ミリモル）の溶液に、ヨウ化メチル（１７．６ｍｇ、０．１２６ミリモル）を添加し、次いで−７８℃で１Ｍ  ｎＢｕ４ＮＦ（０．１１６ｍＬ、０．１１６ミリモル）を滴下により添加した。この混合物を室温で１時間攪拌する。ＮＨ４Ｃｌ半飽和液（２ｍＬ）を添加する。水性相をＡｃＯＥｔ（５×８ｍＬ）で抽出し、有機相を、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤アセトン４：トルエン６０）によって精製して、（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（メチルチオ）ブチル］ピロリジン−２−オンを得る。
【０１３１】
工程Ｂ：（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル［４−（メチルスルホニル）ブチル］ピロリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７：２：１）（５ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（メチルチオ）ブチル］ピロリジン−２−オン（３１．２ｍｇ、０．０９３ミリモル）の溶液に、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（１７２．９ｍｇ、０．２８１ミリモル）を、０℃で１０分間そして室温で４時間滴下により添加した。ＮａＨＳＯ３の５％溶液（２ｍＬ）を添加する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（５ｍＬ）、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤アセトン７：トルエン３０）によって精製して、（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］ピロリジン−２−オンを得る。
【実施例６】
【０１３２】
［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］酢酸
【０１３３】
【化２６】
2005537235.tif 000022
【０１３４】
工程Ａ：メチル（｛［４−｛（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ブチル｝チオ）アセタート
３０ｍＬのＤＭＦ中の（５Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９６年、第７巻、第２１１３頁）（１．５ｇ、６．５５ミリモル）の溶液に、ＮａＨ９５％（１７３．０ｍｇ、７．２０ミリモル）を一度に添加し、この混合物を５０℃で３０分間加熱する。次いで、４−ブロモ−１−クロロブタン（１．３４７ｇ、７．８６ミリモル）及び触媒量のｎＢｕ４ＮＩを添加し、この混合物を５０℃で１時間攪拌する。この反応物を室温にまで冷却し、チオグリコール酸メチル（１．３９ｇ、１３．１ミリモル）を添加し、次いで４．９Ｎ  ＭｅＯＮａ（２．４ｍＬ、１１．７９ミリモル）を滴下により添加する。この混合物を室温で一晩攪拌し、水（１５０ｍＬ）を添加する。水性相をＡｃＯＥｔ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＡｃＯＥｔ１：ヘキサン１）によって精製して、メチル（｛［４−｛（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ブチル｝チオ）アセタートを得る。
【０１３５】
工程Ｂ：メチル（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ブチル｝チオ）アセタート
０℃のテフロンエルレンマイヤー内のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のメチル（｛［４−｛（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ブチル｝チオ）アセタート（５７１ｍｇ、１．４７ミリモル）の溶液に、ＨＦ−ピリジン錯体（０．８ｍＬ）を滴下により添加し、この溶液を室温にまで到達させ、１．５時間攪拌する。水（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を、この反応混合物に添加した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去して、メチル（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ブチル｝チオ）アセタートを得る。
【０１３６】
工程Ｃ：メチル（｛４−［（２Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル］ブチル｝チオ）アセタート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のメチル（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ブチル｝チオ）アセタート（６３４．５ｍｇ、２．３０ミリモル）の溶液に、デス−マーチンペリオジナン（９７５ｍｇ、１．５ミリモル）を、室温で４０分間かけて少しずつ添加する。１時間後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）と共に粉砕し、セライトプラグ上で濾過し、そして溶媒を除去する。メチル（｛４−［（２Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル］ブチル｝チオ）アセタートが得られる。
【０１３７】
工程Ｄ：メチル［（４−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］アセタート
０℃のＤＭＥ（５ｍＬ）中の（３−フェニル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（２６４ｍｇ、１．０９ミリモル）の溶液に、ＮａＨ９５％（２６ｍｇ、１．０９ミリモル）を少しずつ添加し、この混合物を０℃で２０分間攪拌する。次いで、ＤＭＥ（２ｍＬ）中のメチル（｛４−［（２Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル］ブチル｝チオ）（２７０ｍｇ、０．９９ミリモル）の溶液を滴下により添加し、この反応混合物を室温にまで到達させ、そして一晩攪拌する。ＮＨ４Ｃｌの半飽和溶液（５ｍＬ）を添加し、水性相をＡｃＯＥｔ（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＡｃＯＥｔ）によって精製して、メチル［（４−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］アセタートを得る。
【０１３８】
工程Ｅ：メチル  ［（４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−ピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］アセタート
−２０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル  ［（４−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェニルブト−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］アセタート（２９５．６ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ４（２７．６ｍｇ、１．２ミリモル）を少しずつ添加する。この混合物を−２０℃で１時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣を水（５ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、水性相をＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤アセトン４：トルエン６）によって精製して、メチル  ［（４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−ピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］アセタートの両方のジアステレオ異性体を得る。
【０１３９】
工程Ｆ：［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］酢酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：２）（５ｍＬ）中のメチル  ［（４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−ピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］アセタート（９０．０ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、０℃で１Ｎ  ＬｉＯＨの溶液（０．４６ｍＬ、０．４６ミリモル）を添加する。この反応混合物を室温で４時間攪拌する。１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１００：０：０）→（９４：６：０．５））によって精製して、［４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ブチル）チオ］酢酸の両方のジアステレオ異性体を得る。
【実施例７】
【０１４０】
（５Ｒ）−５［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル］ピロリジン−２−オン
【０１４１】
【化２７】
2005537235.tif 000023
【０１４２】
工程Ａ：７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニル）−ブト−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ヘプタンニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチル  ３，３−ジフルオロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピルホスホナート（４０５ｍｇ、１．４６ミリモル）の溶液に、０℃でＮａＨ（３６．８ｍｇ、１．５３ミリモル）を添加し、この反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）ヘプタンニトリル（３２５ｍｇ、１．４６ミリモル）の溶液を、上記の混合物に添加する。０℃で３０分後に、この混合物を２時間で室温にまで到達させる。
【０１４３】
塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍＬ）の添加、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）による抽出の後で、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を除去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０：３０  ＡｃＯＥｔ：ヘキサン）によって精製して、７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４，４−ジフルオロ−４−フェニル］−ブト−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ヘプタンニトリルを油として得る。この油を、直ちにＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２２３ｍｇ、０．６ミリモル）を−２０℃で添加する。ＮａＢＨ４（３６．５ｍｇ、０．９６ミリモル）を滴下により添加し、この混合物を室温にまで到達させる。ＨＣｌ  １Ｎ（１ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で除去する。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を除去する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０：７０  アセトン：トルエン）によって精製して、７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニル］−ブト−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ヘプタンニトリルを油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．３（ｍ，５Ｈ），５．６５−５．６１（ｍ，１），５．５７−５．５３（ｍ，ｌｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．１５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ３７７．３（Ｍ＋１）。
【０１４４】
工程Ｂ：
７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−４−フェニル］−ブト−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ヘプタンニトリル（１９３．５ｍｇ、０．５１ミリモル）に、トリブチルスタンニルアジド（５１２ｍｇ、１．５４ミリモル）を添加し、この混合物を１００℃で８時間加熱する。この反応混合物をＡｃＯＥｔ中に溶解し、１：１（１Ｎ  ＨＣｌ：５％ＫＦ）の混合物で処理する。水性相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を除去する。シリカゲル濾過、（１００：０）から（９４：６）までの勾配（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：０．１％ＨＣＯＯＨ）による精製によって、（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル］ピロリジン−２−オンを油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６（ｍ，３Ｈ），１．４−１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ４２０．３（Ｍ＋１），４１８．３（Ｍ−１）。
【０１４５】
実施例８から１１を、反応図式４に従って製造する。
【実施例８】
【０１４６】
イソプロピル  ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート（８ａ）
工程Ａ
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（１ａ）
１ａの製造は、文献記載の手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４年、第６２２１頁参照）に従って実施した。
【０１４７】
工程Ｂ
（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−４−フェニルブト−１−エニル］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（２ａ）
塩化オキサリル（２．７５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２．４５ｍＬ）の溶液に、−７２℃でＮ２の流れ下で滴下により添加し、この混合物をこの温度で２０分間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（１ａ、６．７４ｇ）の溶液を、カニューレを経て添加し、この混合物を−７２℃で２０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（８．４５ｍＬ）を添加し、この混合物を−７２℃で更に３０分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した（ＣＨ２Ｃｌ２の大部分を除去するため）。残渣を、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物で希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７９，（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
０℃のＴＨＦ（１７ｍＬ）中のジメチル  ３，３−ジフルオロ−２−オキソ−３−フェニルプロピルホスホナート（米国特許第４，３２０，１３６号明細書１９８２年３月１６日）（２．０７６ｇ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６３ｍｇ）を添加し、この混合物を０℃で更に１時間攪拌した。次いで、この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサルデヒドを、カニューレを経て添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残渣を、溶離剤として２０％アセトン／トルエンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｃ
（５Ｒ）−５−｛（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル｝−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（３ａ）
８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２ａ）（８．２ｇ、２１．２ミリモル）の溶液に、トルエン中の（Ｓ）−ＣＢＳ（１０．６ｍＬ、１０．６ミリモル）を添加し、この混合物を−４０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のカテコールボラン（６．８ｍＬ、６３．８ミリモル）の溶液を滴下により添加し、この溶液を−４０℃で１時間攪拌し、−２０℃まで２時間加温した。この反応混合物を、−２０℃で１Ｎ  ＨＣｌによってクエンチし、室温で４時間攪拌した。相を分離し、有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物を、４０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーの混合物としての所望の生成物を薄黄色油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３８８．２。このジアステレオマーの混合物を、分取ＨＰＬＣ（キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤ（登録商標））によって更に分離した。ヘキサン中の３０％イソプロピルアルコールでの溶離によって、最初に異性体４を得た。更なる溶離によって、主な更に極性の異性体３ａを得た。
【０１５０】
工程Ｄ
（５Ｒ）−５−（（１Ｅ，３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（５ａ）
室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の３ａ（３６５ｍｇ）の溶液に、イミダゾール（１３９ｍｇ）続いてＴＢＳＣｌ（２２０ｍｇ）を添加した。この混合物を、週末を超えて攪拌し、次いで水でクエンチした。この混合物をエーテル（３×）で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、化合物５ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，２Ｈ），４．９５（２ｄ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（２ｄ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，９Ｈ），０．００（ｔ，６Ｈ）。
【０１５１】
工程Ｅ
（５Ｒ）−５−（（１Ｅ，３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル）ピロリジン−２−オン（６ａ）
０℃のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の５ａ（３５９ｍｇ）の溶液に、ＣＡＮ（硝酸アンモニウム第二セリウム（ＩＶ））（２ｇ）、水（２ｍＬ）を添加し、この混合物を室温にまで４時間加温した。この混合物をエーテル（３×）で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％−７０％−１００％酢酸エチル）によって精製して、化合物５ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．７０−５．６５（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），−０．０５（ｄ，６Ｈ）。
【０１５２】
工程Ｆ
イソプロピル  ７−｛３−［（２Ｒ）−２−（（１Ｅ，３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４，４−ジフルオロ−４−フェニルブト−１−エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ヘプタノアート（７ａ）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド−５ｍＬ）中の５ａ（３１４ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ６０％（３６．４ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間、ガス発生が終わるまで攪拌した。７−ブロモヘプタン酸イソプロピル（４１５ｍｇ）及びＮａＩの結晶を添加した。この混合物を９０℃に６時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中５０−６０％酢酸エチルによって溶離して、所望の生成物６ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．５０（ｍ，５Ｈ），７．７３，ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）及び−０．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
工程Ｇ
標題化合物８ａ
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン−５ｍＬ）中の７ａ（３５０ｍｇ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、この溶液を酢酸エチルで希釈し、水（４×）及び食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濾過し、真空中で濃縮して、所望の標題化合物８ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．５６−７．４７（ｍ，５Ｈ），５．７９−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）。
【実施例９】
【０１５４】
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸（９ａ）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物８ａ（９４ｍｇ）及びＬｉＯＨ（０．２５ｍＬ、１Ｍ）の混合物を、室温で一晩攪拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨと共に３回共蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで３回洗浄した（微量の未加水分解エステルを除去するため）。１Ｎ  ＨＣｌで中和した後、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物９ａを得た。ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９４．３（Ｍ−１）−。
【実施例１０】
【０１５５】
イソプロピル  ７−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタノアート（１０ａ）
脱気したＭｅＯＨ中の８ａ（７７ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、１０％）を添加し、この混合物を水素で３回パージし、次いでＨ２下で４．５時間攪拌した。窒素でパージした後、この混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の標題化合物１０ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）。
【実施例１１】
【０１５６】
７−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸（１１ａ）
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の化合物１０ａ（３０ｍｇ）及びＬｉＯＨ（０．８ｍＬ、１Ｍ）の混合物を、室温で３日間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物１１ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
【０１５７】
Ｉ．ウサギ及びサルに於ける眼圧（ＩＯＰ）へのＥＰ４作動薬の効果
動物
薬物投与を受けたことがない、雄ダッチベルテッド種ウサギ及び雌シノモルグスサルを、この研究で使用する。この研究に於ける動物ケア及び処理は、研究用動物の使用に於ける、国立健康研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）並びに視力及び眼科学研究協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）（ＡＲＶＯ）決議によるガイドラインに従う。全ての実験手順は、メルク社の規格化動物ケア及び使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）によって承認されている。
【０１５８】
薬物製剤及び投与
薬物濃度は、活性成分（ベース）の項目で表される。本発明の化合物を、ウサギ研究のために０．０１、０．００１、０．０００１％で、およびサル研究のために０．０５、０．００５％で、生理食塩水中に溶解させる。薬物又はビヒクルアリコート（２５μＬ）を、局所的に片側又は両側に投与する。片側適用に於いて、反対側の眼は、等体積の食塩水を受け取る。プロパラカイン（０．５％）が、眼圧測定の前に不快を最小にするために、角膜に適用される。眼圧（ＩＯＰ）は、空気眼圧計（Ａｌｃｏｎ  Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ  Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ）又は同等物を使用して記録される。
【０１５９】
統計的解析
結果は、薬物又はビヒクルの投薬の直前に測定された基本レベルからの、ＩＯＰに於ける変化として表され、平均プラス又はマイナス標準偏差を表す。統計的比較は、薬物処理した動物の応答とビヒクル処理した動物の応答との間の非対データについての及び匹敵する時間間隔で同側の眼と反対側の眼との間の対データについてのスチューデントのテストを使用して行う。データの有意性は、また、ダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）のｔテストを使用し「ｔ−０」値からの差として決定される。アステリスクは、ｐ＜０．０５の有意性レベルを表す。
【０１６０】
Ａ．ウサギに於ける眼圧測定
体重２．５から４．０ｋｇの雄ダッチベルテッドウサギを、１２時間明／暗サイクル及びウサギ食物で保持する。全ての実験を、一日のリズムに関する変動性を最小にするために、１日の同じ時間で実施する。ＩＯＰを処理の前に測定し、次いで本発明の化合物又はビヒクルを、片方の眼又は両方の眼に点滴し（２５μＬの１滴）、点滴後３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００及び３６０分後にＩＯＰを測定する。幾つかの場合に、ビヒクルのみで両側に処理した同数の動物を、評価し、並行対照として薬物処理した動物に対して比較する。
【０１６１】
Ｂ．サルに於ける眼圧測定
右目の片側眼圧亢進症が、２ｋｇと３ｋｇとの間の体重を有する雌シノモルグスサルに於いて、Ｌｅｅらの方法（１９８５年）を使用して、アルゴンレーザシステム（コヒーレント・ノブス（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ  ＮＯＶＵＳ）２０００、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、米国）での小柱網の光凝固によって誘発される。眼圧（ＩＯＰ）に於ける長期間増加は、緑内障患者に見られるものと同様である視神経頭の変化になる。
【０１６２】
ＩＯＰ測定のために、サルを、実験の期間、拘束椅子で座位に保持する。動物に、それぞれのＩＯＰ測定の約５分間前に、塩酸ケタミン（３から５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射によって軽く麻酔をかけ、０．５％プロパラカインの１滴を点滴し、その後ＩＯＰを記録する。ＩＯＰは、空気眼圧計（Ａｌｃｏｎ  Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ  Ｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）又はディジラブ（Ｄｉｇｉｌａｂ）空気眼圧計（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）を使用して測定する。
【０１６３】
ＩＯＰは、処理前及び一般的に処理後３０、６０、１２４、１８０、３００及び３６０分で測定する。基線値は、また、一般的に処理前２日又は３日のこれらの時間点で得られる。処理は、本発明の化合物（０．０５及び０．００５％）又はビヒクル（食塩水）の２５μＬの１滴を点滴することからなる。少なくとも１週間の洗出期間が、同じ動物での試験の前に使用される。正常圧（高血圧に対して反対側）の眼を、高血圧の眼と正確に同じ方法で処理する。両方の眼についてのＩＯＰ測定値を、同じ時点で対応する基線値に対して比較する。結果は、ｍｍＨｇで、平均プラス−マイナス標準偏差として表される。眼使用のための本発明の化合物の活性範囲は、０．０１から１００，０００ｎＭである。
【０１６４】
例えば、化合物７は、０．２から２ｎＭの範囲内の結合親和力でＥＰ４受容体で高い親和力リガンドであった。これは、また、２μＭより高い結合親和力で他のプロスタノイド受容体に対して、高度に選択的であった。８０より多い受容体及び酵素に対するパンラブ（ＰａｎＬａｂ）スクリーニングに於いて、この化合物は、１０μＭより高い濃度で顕著な活性を示さなかった。この化合物は、ＥＰ４機能作動性を決定するための標準的方法を使用する、多数の細胞ベース機能アッセイに於いて、０．２から１０ｎＭのＥＣ５０でＥＰ４受容体で完全な作動薬であった。化合物７は、また、プロスタグランジンアナログについて知られていない、ラットでの良好な経口バイオアベイラビリティ及び末端排泄半減期を有していた。この独特の特性によって、インビボモデルに於けるＥＰ４作動性の研究のための便利な経口投薬処方が可能になる。
【国際調査報告】
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