(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）を有する化合物またはそれらの医薬適合性の塩に関し、ここで、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員環であり、ここで、該環はベンゾ基と融合していてもよく、および０、１または２個のオキソ基で置換され、Ｒ１はさらに置換され；並びにＲ２は置換Ｃ１−６アルキルである。哺乳動物における炎症、関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性もしくは慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、喘息、筋変性症、悪疫質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨再吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血性再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスもしくは帯状疱疹感染による筋肉痛を予防または治療するための方法であって、有効量の上記化合物を投与することを含む方法も含まれる。    【化６４】2005530810.tif 000076
2005530810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2005530810.tif 000074
（ここで、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員環であり、ここで、該環はベンゾ基と融合していてもよく、かつ０、１または２個のオキソ基で置換され、Ｒ１はＲｄおよびＣ１−４アルキルＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基でさらに置換され；
Ｒ２は、１、２もしくは３個のＲｄ基および０もしくは１個のＲｃ基で置換されるＣ１−６アルキルであり、該置換基は０、１もしくは２個のＲｄ基で置換される、ここで、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏベンジルではなく；並びに−Ｒ１−Ｒ２は３−ベンジルピペラジン−１−イルではなく；およびＲ３およびＲ４が両者とも４−メチルフェニルである場合、−Ｒ１−Ｒ２は４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルではなく；
Ｒ３は、ＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＲｃであり；
Ｒ４は、１−フェニルエチルアミノを含まないＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＲｃであり；ただし、Ｒ３およびＲ４上の置換されたＲｃ基の総数は、各々０もしくは１であり；
Ｒ５は、各々の場合独立に、両者ともＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＨ、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ１−６アルキルＲｃであり；
Ｒ６は、各々の場合独立に、両者ともＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＣ１−８アルキルもしくはＣ１−６アルキルＲｃであり；またはＲ６はＲｄであり；
Ｒ７は、独立に、水素、−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−４アルキルＲｃであり、ここで、前記におけるあらゆる炭素原子はＲｄから選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒａは、各々の場合独立に、ＨもしくはＲｂであり；
Ｒｂは、各々の場合独立に、各々Ｒｄから独立に選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＣ１−８アルキル、ＲｃもしくはＣ１−４アルキルＲｃであり；
Ｒｃは、各々の場合独立に、アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環であり、ここで、該環は０もしくは１個のベンゾ基および０もしくは１個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環と融合し；あらゆる複素環式環は０、１もしくは２個のオキソ基で置換され；
Ｒｄは、各々の場合独立に、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｇＲｇであり；
Ｒｅは、各々の場合独立に、水素もしくはＲｆであり；
Ｒｆは、各々の場合独立に、ＲｃもしくはＣ１−８アルキルであり、これらのいずれかは−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｉ、−ＯＲｉ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｉ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｋ、シアノ、ハロ、−ＯＣ１−４アルキルＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−４アルキルＲｃおよびＲｃから選択される０−３個の置換基で置換され、ここで、ＲｆにおけるあらゆるＲｃはＣ１−８アルキルもしくはＣ１−４ハロアルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒｇは、各々の場合独立に、水素、Ｒｃ、Ｃ１−１０アルキルもしくは−Ｃ１−４アルキルＲｃであり、ここで、各々は−ＮＲｉＲｉ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｋ、−ＯＲｉ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｋ、シアノ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒｈは、各々の場合独立に、水素、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ１−４アルキルＲｃであり、これらの各々は−ＮＲｉＲｉ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｋ、−ＯＲｉ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｋ、シアノ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒｉは、Ｒｋもしくは水素であり；
Ｒｋは、Ｃ１−８アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
Ｖは、−Ｎ＝、−ＮＲ５−、−ＣＲ６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７であり；
Ｗは、−Ｎ＝、−ＮＲ５−、−ＣＲ６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７であり；並びに
Ｘは、−Ｎ＝、−ＮＲ５−、−ＣＲ６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７であり；ここで、Ｖ、ＷおよびＸによって表される−ＮＲ５−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７基の総数は０もしくは２でなければならず；および少なくとも１つのＶ、ＷおよびＸはＮ原子を含む）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ３がＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールであり：並びに
Ｒ４が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環であり、ここで、該環は０もしくは１個のベンゾ基および０もしくは１個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環と融合し；あらゆる複素環式環は０、１もしくは２個のオキソ基で置換され；前記はＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換され；ただし、Ｒ３およびＲ４上の置換されたＲｃ基の総数は各々０もしくは１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｖが−ＮＲ５−であり；
Ｗが−Ｎ＝もしくは−ＣＲ６＝であり；および
ＸがＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が１もしくは２個のＲｄ基、および、０、１もしくは２個のＲｄ基で置換されている、１個のＲｃ基で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏベンジルではなく；並びに、−Ｒ１−Ｒ２は３−ベンジルピペラジン−１−イルではない、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（Ｒ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（Ｓ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−（３−ビニル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリジン−４−オン；
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
１−（２Ｒ−ヒドロキシ−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−（２Ｓ−ヒドロキシ−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
イソプロピル−［１−（６−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン；
６−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン；
６−［５−（ヒドロキシメチル）−１−（メチルエチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン；
［（１Ｒ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛（２Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−｛（２Ｒ）−イソプロピルアミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛（２Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−｛（２Ｓ）−イソプロピルアミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
｛２−［３−（１−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
｛２−［２−（１−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−［１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
５−クロロ−６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−４［４，４’］ビピリジニル−２−オン；および
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−（２−｛［（メチルエチル）アミノ］メチル｝ピロリジニル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が第２の環窒素を含むＲ１−Ｒ２を
【化２】
2005530810.tif 000075
と反応させる工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬の製造。
【請求項８】
有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含有する、炎症を治療するための医薬の製造。
【請求項９】
有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含有する、痛みを治療するための医薬の製造。
【請求項１０】
有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含有する、哺乳動物における関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性もしくは慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、喘息、筋変性症、悪疫質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨再吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血性再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスもしくは帯状疱疹感染による筋肉痛を治療するための医薬の製造。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は２００２年５月２１日出願の米国仮出願第６０／３８２，６９９号（これは参照してここに組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は疾患、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在疾患並びに他の疾患、例えば、痛みおよび糖尿病の治療において有用な新規クラスの化合物を含む。特に、本発明の化合物は炎症を伴う疾患または状態の予防および治療に有用である。本発明はそのような化合物の調製において有用な中間体および方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、単球およびマクロファージを含む様々な細胞が多くの炎症性刺激（例えば、リポ多糖−ＬＰＳ）または外部細胞ストレス（例えば、浸透圧性ショックおよび過酸化物）に応答して分泌する前炎症性サイトカインである。
【０００４】
基底レベルを上回るＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１のレベルの上昇は、関節リウマチ；パジェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨再吸収疾患；移植片対宿主反応；虚血性再灌流傷害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；発熱、並びに感染による筋肉痛を含む多くの疾患状態の介在または悪化に関連付けられている。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）、および帯状疱疹もＴＮＦ−αによって悪化する。
【０００５】
ＴＮＦ−αは頭部外傷、脳卒中、および虚血において役割を果たすことが報告されている。例えば、頭部外傷の動物モデル（ラット）において、挫傷脳半球でＴＮＦ−αレベルが上昇した（Ｓｈｏｈａｍｉら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１４，６１５（１９９４））。中大脳動脈が塞がれた虚血のラットモデルにおいて、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−αｍＲＮＡのレベルが上昇した（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１６４，１２５（１９９３））。ラット皮質へのＴＮＦ−αの投与は毛細血管における大量の好中球堆積および小血管における付着を生じることが報告されている。ＴＮＦ−αは他のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）の浸潤およびケモカインの浸潤をも促進し、これらは梗塞領域への好中球浸潤を促進する（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓｔｒｏｋｅ  ２５，１４８１（１９９４））。ＴＮＦ−αはＩＩ型糖尿病において役割を果たすともみなされている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１３０，４３−５２，１９９４；およびＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１３６，１４７４−１４８１，１９９５）。
【０００６】
ＴＮＦ−αは特定ウイルスのライフサイクルおよびそれらに関与する疾患状態の促進において役割を果たすものと思われる。例えば、単球によって分泌されるＴＮＦ−αは慢性的に感染したＴ細胞クローンにおけるＨＩＶ発現レベルの上昇を誘導した（Ｃｌｏｕｓｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２，４３１（１９８９））。Ｌａｈｄｅｖｉｒｔａら（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８５，２８９（１９８８））は皮質のＨＩＶ関連状態および筋肉劣化におけるＴＮＦ−αの役割を考察した。
【０００７】
ＴＮＦ−αは炎症のサイトカインカスケードの上流に位置する。その結果、ＴＮＦ−αのレベルの上昇は他の炎症性および炎症誘発性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８のレベルの上昇を導き得る。
【０００８】
基底レベルを上回るＩＬ−１のレベルの上昇は、関節リウマチ；骨粗鬆症；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨再吸収疾患；虚血性再灌流傷害；アテローム性動脈硬化；脳外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；および毒素ショック症候群を含む多くの疾患状態の介在または悪化に関連付けられている。ＴＮＦ−α阻害に感受性であるウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＶ−３もＩＬ−１による影響を受ける。
【０００９】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は膵臓β細胞破壊および糖尿病において役割を果たすものと思われる。膵臓β細胞はインシュリンを産生し、これは血糖ホメオスタシスの仲介に役立つ。膵臓β細胞の変質はしばしばＩ型糖尿病を伴う。膵臓β細胞の機能異常はＩＩ型糖尿病の患者において生じ得る。ＩＩ型糖尿病はインシュリンに対する機能的抵抗性を特徴とする。さらに、ＩＩ型糖尿病はしばしば血漿グルカゴンのレベルの上昇および肝臓グルコース産生速度の増加も伴う。グルカゴンはインシュリンによる肝臓糖新生の阻害を緩和する調節ホルモンである。グルカゴン受容体は肝臓、腎臓および脂肪組織に見出されている。したがって、グルカゴンアンタゴニストは血漿グルカゴンレベルの低下に有用である（ＷＯ９７／１６４４２、参照してその全体がここに組み込まれる）。グルカゴン受容体と拮抗することにより、肝臓におけるインシュリン応答性が改善され、それにより糖新生が減少し、かつ肝臓グルコース産生速度が低下するものと考えられる。
【００１０】
動物における関節リウマチモデルにおいて、ＩＬ−１の複数回の関節内注射が急性かつ破壊形態の関節炎を導いている（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．５５，３８２（１９９０））。培養リウマチ様滑液細胞を用いる研究において、ＩＬ−１はＴＮＦ−αよりも強力なストロメライシンの誘導物質である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４０，１３０９（１９９２））。局所注射の部位で、好中球、リンパ球、および単球遊出が観察されている。この遊出はケモカイン（例えば、ＩＬ−８）の誘導および接着分子の上方調節のためである（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．５，５１７−５３１（１９９４））。
【００１１】
ＩＬ−１は特定ウイルスのライフサイクルの促進においても役割を果たすものと思われる。例えば、慢性的に感染したマクロファージ株におけるＨＩＶ発現のサイトカイン誘導増加がＩＬ−１産生における同時かつ選択的増加に関連付けられている（Ｆｏｌｋｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６，４０（１９８６））。Ｂｅｕｔｌｅｒら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５  ３９６９（１９８５））は悪疫質におけるＩＬ−１の役割を考察した。Ｂａｒａｃｏｓら（Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０８，５５３（１９８３））は筋変性症におけるＩＬ−１の役割を考察した。
【００１２】
関節リウマチにおいて、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αの両者は滑膜細胞および軟骨細胞を誘導してコラゲナーゼおよび中性プロテアーゼを産生し、これが関節内での組織破壊を導く。関節炎のモデル（ラットおよびマウスにおけるコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ））において、ＣＩＡ誘導の前後のいずれかのＴＮＦ−αの関節内投与は関節炎発症の促進およびその疾患のより重篤な過程を導いた（Ｂｒａｈｎら，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．１１，２５３（１９９２）；およびＣｏｏｐｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９８，２４４（１９９２））。
【００１３】
ＩＬ−８は、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸促進症候群、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症並びに糸球体腎炎を含むがこれらに限定されるものではない、炎症または傷害（例えば、虚血）部位への大量の好中球浸潤にＩＬ−８の走化性が介在する多くの疾患状態の悪化および／または発症に関連付けられている。好中球に対する走化性効果に加えて、ＩＬ−８は好中球を活性化する能力も有する。したがって、ＩＬ−８のレベルの低下は好中球浸潤の減少につながり得る。
【００１４】
ＴＮＦ−αの効果を遮断するのに幾つかのアプローチが採用されている。アプローチの１つは、ＴＮＦ−α介在疾患状態の動物モデルにおいて効力を示している、ＴＮＦ−αの可溶性受容体（例えば、ＴＮＦＲ−５５またはＴＮＦＲ−７５）の使用を含む。ＴＮＦ−αに特異的なモノクローナル抗体、ｃＡ２を用いてＴＮＦ−αを中和する第２のアプローチは、関節リウマチの第ＩＩ相ヒト治験において腫大関節数の改善を示している（Ｆｅｌｄｍａｎｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｐｐ．１９５−２２３（１９９５））。これらのアプローチはタンパク質分離または受容体拮抗作用のいずれかによってＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の効果を遮断する。
【００１５】
ＵＳ  ５，１００，８９７（参照してその全体がここに組み込まれる）は、ピリミジノン環窒素原子の１つが置換フェニルメチルまたはフェニルエチル基で置換されている、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物を記載する。
【００１６】
ＵＳ  ５，１６２，３２５（参照してその全体がここに組み込まれる）は、ピリミジノン環窒素原子の１つが置換フェニルメチル基で置換されている、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物を記載する。
【００１７】
ＥＰ  ４８１４４８（参照してその全体がここに組み込まれる）は、ピリミジノン環窒素原子の１つが置換フェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル基で置換されている、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物を記載する。
【００１８】
ＣＡ  ２，０２０，３７０（参照してその全体がここに組み込まれる）は、ピリミジノン環窒素原子の１つが置換ビフェニル脂肪族炭化水素基で置換されている、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
発明の簡単な説明
本発明は疾患、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在疾患並びに他の疾患、例えば、痛みおよび糖尿病の予防および治療において有用な新規クラスの化合物を含む。特に、本発明の化合物は炎症を伴う疾患または状態の予防および治療に有用である。したがって、本発明はそれらの化合物を含有する医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いる、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在疾患、例えば、炎症、痛みおよび糖尿病の予防および治療方法、並びに本発明の化合物の調製に有用な中間体および方法も含む。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の化合物は以下の一般構造によって表される：
【００２１】
【化３】
2005530810.tif 000003
【００２２】
前記は単に本発明の特定の側面を要約するものであり、いかなる方法であっても本発明を限定しようとするものでも、そのように解釈されるべきものでもない。ここで引用される全ての特許および他の刊行物は参照してそれらの全体がここに組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明によると、式：
【００２４】
【化４】
2005530810.tif 000004
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩が提供され、ここで、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員環であり、ここで、該環はベンゾ基と融合していてもよく、かつ０、１または２個のオキソ基で置換され、Ｒ１はＲｄおよびＣ１−４アルキルＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基でさらに置換され；
Ｒ２は、１、２もしくは３個のＲｄ基および０もしくは１個のＲｃ基で置換されるＣ１−６アルキルであり、該置換基は０、１もしくは２個のＲｄ基で置換される、ここで、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏベンジルではなく；並びに−Ｒ１−Ｒ２は３−ベンジルピペラジン−１−イルではなく；および、Ｒ３およびＲ４が両者とも４−メチルフェニルである場合、−Ｒ１−Ｒ２は４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルではなく；
Ｒ３は、ＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＲｃであり；
Ｒ４は、１−フェニルエチルアミノを含まないＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＲｃであり；ただし、Ｒ３およびＲ４上の置換されたＲｃ基の総数は、各々０もしくは１であり；
Ｒ５は、各々の場合独立に、両者ともＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＨ、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ１−６アルキルＲｃであり；
Ｒ６は、各々の場合独立に両者ともＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＣ１−８アルキルもしくはＣ１−６アルキルＲｃであり；またはＲ６はＲｄであり；
Ｒ７は、独立に、水素、−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−４アルキルＲｃであり、ここで、前記におけるあらゆる炭素原子はＲｄから選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒａは、各々の場合独立に、ＨもしくはＲｂであり；
Ｒｂは、各々の場合独立に、各々Ｒｄから独立に選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されるＣ１−８アルキル、ＲｃもしくはＣ１−４アルキルＲｃであり；
Ｒｃは、各々の場合独立に、アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環であり、ここで、該環は０もしくは１個のベンゾ基および０もしくは１個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環と融合し；あらゆる複素環式環は０、１もしくは２個のオキソ基で置換され；
Ｒｄは、各々の場合独立に、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆまたは−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｇＲｇであり；
Ｒｅは、各々の場合独立に、水素もしくはＲｆであり；
Ｒｆは、各々の場合独立に、ＲｃもしくはＣ１−８アルキルであり、これらのいずれかは−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｉ、−ＯＲｉ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｉ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｋ、シアノ、ハロ、−ＯＣ１−４アルキルＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＣ１−４アルキルＲｃおよびＲｃから選択される０−３個の置換基で置換され、ここで、ＲｆにおけるあらゆるＲｃはＣ１−８アルキルもしくはＣ１−４ハロアルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒｇは、各々の場合独立に、水素、Ｒｃ、Ｃ１−１０アルキルもしくは−Ｃ１−４アルキルＲｃであり、ここで、各々は−ＮＲｉＲｉ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｋ、−ＯＲｉ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｋ、シアノ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒｈは、各々の場合独立に、水素、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ１−４アルキルＲｃであり、これらの各々は−ＮＲｉＲｉ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｋ、−ＯＲｉ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｋ、シアノ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒｉは、Ｒｋもしくは水素であり；
Ｒｋは、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
Ｖは、−Ｎ＝、−ＮＲ５−、−ＣＲ６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７であり；
Ｗは、−Ｎ＝、−ＮＲ５−、−ＣＲ６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７であり；並びに
Ｘは、−Ｎ＝、−ＮＲ５−、−ＣＲ６＝、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７であり；ここで、Ｖ、ＷおよびＸによって表される−ＮＲ５−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７基の総数は０もしくは２でなければならず；および少なくとも１つのＶ、ＷおよびＸはＮ原子を含む。
【００２５】
別の実施態様においては、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｖが−Ｎ＝であり；Ｗが−Ｎ＝もしくは−ＣＲ６＝であり；およびＸが−Ｎ＝もしくは−ＣＲ６＝である。
【００２６】
別の実施態様においては、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、ＶがＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７であり；Ｗが−Ｎ＝もしくは−ＣＲ６＝であり；およびＸが−ＮＲ５−である。
【００２７】
別の実施態様においては、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｖが−ＮＲ５−であり；Ｗが−Ｎ＝もしくは−ＣＲ６＝であり、およびＸがＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ７である。
【００２８】
下位実施態様Ａ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ１がＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員環であり、該環はベンゾ基と融合していてもよく、および０、１もしくは２個のオキソ基で置換されており、ここで、Ｒ１はＲｄおよびＣ１−４アルキルＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。
【００２９】
下位実施態様Ｂ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ１がＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員環であり、該環はベンゾ基と融合していてもよく、および０、１もしくは２個のオキソ基で置換されており、ここで、Ｒ１はＲｄおよびＣ１−４アルキルＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。
【００３０】
下位実施態様Ｃ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ１が１もしくは２個のＮ原子並びにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員環であり、該環はベンゾ基と融合していてもよく、および０、１もしくは２個のオキソ基で置換されており、ここで、Ｒ１はＲｄおよびＣ１−４アルキルＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。
【００３１】
下位実施態様Ｄ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ１が１もしくは２個のＮ原子を含み、および０、１もしくは２個のオキソ基で置換されている飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員環であり、ここで、Ｒ１はＲｄおよびＣ１−４アルキルＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。
【００３２】
下位実施態様Ｅ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ１が１もしくは２個のＮ原子を含む飽和もしくは不飽和５もしくは６員環である。
【００３３】
下位実施態様Ｆ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ１が１個のＮ原子を含む飽和５もしくは６員環である。
【００３４】
下位実施態様Ｇ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ１がピペリジンもしくはピロリジンである。
【００３５】
下位実施態様Ｈ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ２が１、２もしくは３個のＲｄ基、および、０、１もしくは２個のＲｄ基で置換されている、０もしくは１個のＲｃ基で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏベンジルではなく；並びに、−Ｒ１−Ｒ２は３−ベンジルピペラジン−１−イルではなく；並びに、Ｒ３およびＲ４が両者とも４−メチルフェニルである場合、−Ｒ１−Ｒ２は４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルではない。
【００３６】
下位実施態様Ｉ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ２が１もしくは２個のＲｄ基、および、０、１もしくは２個のＲｄ基で置換されている、１個のＲｃ基で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏベンジルではなく；並びに、−Ｒ１−Ｒ２は３−ベンジルピペラジン−１−イルではない。
【００３７】
下位実施態様Ｊ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ２が１、２もしくは３個のＲｄ基で置換されているＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ３およびＲ４は両者とも４−メチルフェニルではない。
【００３８】
下位実施態様Ｋ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ２が１もしくは２個のＲｄ基で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００３９】
下位実施態様Ｌ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ２が−ＯＲｅおよび−ＮＲｇＲｇから選択される１個の基並びに０もしくは１個のＲｄ基で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００４０】
下位実施態様Ｍ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ２が−（Ｃ１−３アルキル）Ｏ（Ｃ１−５アルキル）もしくは−（Ｃ１−３アルキル）−ＮＲｇＲｇである。
【００４１】
下位実施態様Ｎ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ３がＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されているＲｃである。
【００４２】
下位実施態様Ｏ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ３がＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールであり；ただし、Ｒ３およびＲ４上の置換されたＲｃ基の総数は各々０もしくは１である。
【００４３】
下位実施態様Ｐ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ３がＲｆおよびＲｄから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルであり；ただし、Ｒ３およびＲ４上の置換されたＲｃ基の総数は各々０もしくは１である。
【００４４】
下位実施態様Ｑ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ３がハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００４５】
下位実施態様Ｒ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ３がナフチルである。
【００４６】
下位実施態様Ｓ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ３がＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールであり；並びにＲ４がＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環であり、ここで、該環は０もしくは１個のベンゾ基および、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む、０もしくは１個の飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環と融合し；いずれの複素環式環も０、１もしくは２個のオキソ基で置換され；前記のものはＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換され；ただし、Ｒ３およびＲ４上の置換されたＲｃ基の総数は各々０もしくは１である。
【００４７】
下位実施態様Ｔ：別の実施態様においては、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ４が、１−フェニルエチルアミノを含まない、ＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されているＲｃであり；ただし、Ｒ３およびＲ４上の置換されたＲｃ基の総数は各々０もしくは１である。
【００４８】
下位実施態様Ｕ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ４がＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環であり、ここで、該環は０もしくは１個のベンゾ基および、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の原子を含む、０もしくは１個の飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員複素環式環と融合し；いずれの複素環式環も０、１もしくは２個のオキソ基で置換され；前記のものはＲｆおよびＲｄから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換され；ただし、Ｒ３およびＲ４上の置換されたＲｃ基の総数は各々０もしくは１である。
【００４９】
下位実施態様Ｖ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ４が１もしくは２個のＮ原子を含む飽和６員複素環式環である。
【００５０】
下位実施態様Ｗ：別の実施態様において、上記もしくは下記実施態様のいずれとも併せて、Ｒ４がピリジンもしくはピリミジンである。
【００５１】
上述のように、上記実施態様および下位実施態様は列挙される他の実施態様および下位実施態様と共に用いることができる。下記表は幾つかの実施態様の組合せの非排他的、非限定的なリストである：
【００５２】
【表１】
2005530810.tif 000005
2005530810.tif 000006
2005530810.tif 000007
2005530810.tif 000008
2005530810.tif 000009
2005530810.tif 000010
2005530810.tif 000011
【００５３】
別の実施態様においては、化合物は以下から選択される：
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（Ｒ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（Ｓ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−（３−ビニル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリジン−４−オン；
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
１−（２Ｒ−ヒドロキシ−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−（２Ｓ−ヒドロキシ−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
イソプロピル−［１−（６−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン；
６−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン；
６−［５−（ヒドロキシメチル）−１−（メチルエチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン；
［（１Ｒ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛（２Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−｛（２Ｒ）−イソプロピルアミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛（２Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−｛（２Ｓ）−イソプロピルアミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
｛２−［３−（１−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
｛２−［２−（１−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−［１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
５−クロロ−６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−４［４，４’］ビピリジニル−２−オン；および
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−（２−｛［（メチルエチル）アミノ］メチル｝ピロリジニル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン。
【００５４】
本発明の別の側面は、上記実施態様のいずれか１つによる化合物および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明の別の側面は、炎症の予防および治療方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００５６】
本発明の別の側面は、哺乳動物における関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性もしくは慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、喘息、筋変性症、悪疫質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨再吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血性再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスもしくは帯状疱疹乾癬による筋肉痛の治療方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００５７】
本発明の別の側面は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のいずれかもしくは両者の血漿濃度を低下させる方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００５８】
本発明の別の側面は、ＩＬ−６およびＩＬ−８のいずれかもしくは両者の血漿濃度を低下させる方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００５９】
本発明の別の側面は、哺乳動物における糖尿病の予防もしくは治療方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与してグルカゴンアンタゴニスト効果を生じることを含む方法に関する。
【００６０】
本発明の別の側面は、哺乳動物における疼痛障害の予防もしくは治療方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明の別の側面は、哺乳動物においてプロスタグランジン産生を減少させる方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明の別の側面は、哺乳動物においてシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。別の実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−２である。
【００６３】
本発明の別の側面は、哺乳動物においてシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法であって、有効量の上記医薬組成物を投与することを含む方法に関する。別の実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−２である。
【００６４】
本発明の別の側面は、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を含有する医薬の製造に関する。
【００６５】
本発明の別の側面は、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む炎症の治療のための医薬の製造に関する。
【００６６】
本発明の別の側面は、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む、哺乳動物における関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性もしくは慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、喘息、筋変性症、悪疫質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨再吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血性再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスもしくは帯状疱疹乾癬による筋肉痛の治療のための医薬の製造に関する。
【００６７】
本発明の別の側面は、上記実施態様による化合物の製造方法であって、Ｒ１が第２の環窒素を含有するＲ１−Ｒ２を
【００６８】
【化５】
2005530810.tif 000012
と反応させる工程を含む方法に関する。
【００６９】
本発明による化合物は、一般には、幾つかの非対称中心を有することができ、かつ、典型的には、ラセミ混合物の形態で表される。本発明はラセミ混合物、部分的ラセミ混合物並びに別々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図される。
【００７０】
本明細書および請求の範囲は（時折、マーカッシュ群と呼ばれる）「．．．および．．．から選択される」および「は．．．または．．．である」という言葉遣いを用いる種のリストを含む。この言葉遣いが本明細書において用いられるとき、他に言明されない限り、それが意味するところは全体としてのその群、またはそれらの単一のメンバーのいずれか、またはそれらの下位群のいずれかが含まれることである。この言葉遣いの使用は単に労力を省くためであり、いかなる方法であっても必要に応じた個々の要素または下位群の排除を制限しようとするものではない。
【００７１】
他に指定されない限り、以下の定義が本明細書および請求の範囲において見出される用語に適用される：
「アリール」はフェニルもしくはナフチル基を意味し、ここで、フェニルはＣ３−４シクロアルキル架橋で融合していてもよい。
【００７２】
「ベンゾ基」は、単独で、もしくは組合せで、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、その代表の１つは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これは、別の環に隣接結合するとき、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール等を形成する。
【００７３】
「Ｃα−βアルキル」は、αからβ個の炭素原子を分岐、環状もしくは直線関係またはその３者のあらゆる組合せで含むアルキル基を意味する。本項において説明されるアルキル基は二重もしくは三重結合を含んでいてもよい。
【００７４】
Ｃ１−８アルキルの例には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
【００７５】
【化６】
2005530810.tif 000013
【００７６】
「ハロゲン」および「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００７７】
「Ｃα−βハロアルキル」は、アルキル鎖に結合するいずれかの数−少なくとも１つ−の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換されている、上で説明されたアルキル基を意味する。
【００７８】
「複素環」は、少なくとも１つの炭素原子並びに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、少なくとも１つの他の原子を含有する環を意味する。請求の範囲において見出すことができる複素環の例には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
【００７９】
【化７】
2005530810.tif 000014
【００８０】
「医薬適合性の塩」は、通常の手段によって調製され、かつ当業者が公知である塩を意味する。「薬理学的に許容し得る塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むがこれらに限定されるものではない、無機および有機酸の塩基性塩が含まれる。本発明の化合物がカルボキシ基のような酸性官能性を含むとき、カルボキシ基の適切な医薬適合性のカチオン対は当業者に公知であり、それにはアルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムカチオン等が含まれる。「薬理学的に許容し得る塩」のさらなる例については、下記およびＢｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照のこと。
【００８１】
「脱離基」は、一般には、求核試薬、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は当該技術分野において公知である。そのような脱離基の例には、これらに限定されるものではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレート等が含まれる。適切である場合に、好ましい脱離基がここで示される。
【００８２】
「保護基」は、一般には、選択された反応性基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等が望ましくない反応、例えば、求核、求電子、酸化、還元等を受けることを防ぐために用いられる、当該技術分野において公知の基を指す。適切である場合に、好ましい保護基がここで示される。アミノ保護基の例には、これらに限定されるものではないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が含まれる。アラルキルの例には、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で場合により置換されていてもよいベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、並びに塩、例えば、ホスホニウムおよびアンモニウム塩が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ドュレニル等が含まれる。好ましくは６−１０個の炭素原子を有する、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルキレニルアルキル基の例には、これらに限定されるものではないが、シクロヘキセニルメチル等が含まれる。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物を同じアミノ基の保護に用いることができ、例えば、一級アミノ基をアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両者によって保護することができる。アミノ保護基はそれらが結合する窒素原子を有する複素環式環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、これらの複素環基は隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、これらの複素環基は、ニトロフタルイミジルのように一、二もしくは三置換されていてもよい。アミノ基は、酸付加塩、例えば、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の形成により、望ましくない反応、例えば、酸化に対して保護することもできる。多くのアミノ保護基はカルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適する。例えば、アラルキル基。アルキル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルはヒドロキシおよびメルカプト基の保護に適する基でもある。
【００８３】
シリル保護基は、１以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基で場合により置換されたケイ素原子である。適切なシリル保護基には、これらに限定されるものではないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが含まれる。アミノ基のシリル化はモノ−もしくはジ−シリルアミノ基をもたらす。アミノアルコール化合物のシリル化はＮ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を導き得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物もしくはフッ化アンモニウム試薬を用いる、別の反応工程としての、またはアルコール基との反応の間のその場での処理によって容易に達成することができる。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはそれらのイミダゾールもしくはＤＭＦとの組合せ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去のための方法は当業者に公知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドもしくはアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体を調製する方法は、アミノ酸／アミノ酸エステルもしくはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に公知である。
【００８４】
保護基はその分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去する。これらの方法は当該技術分野において公知であり、加水分解、水素化分解等が含まれる。好ましい方法は、パラジウム付着炭素を適切な溶媒系、例えば、アルコール、酢酸等もしくはそれらの混合液中で用いる水素化分解による保護基の除去、例えば、ベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、無機もしくは有機酸、例えば、ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸を適切な溶媒系、例えば、ジオキサンもしくは塩化メチレン中で用いて除去することができる。生じるアミノ塩を容易に中和して遊離アミンを得ることができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等は、当業者に公知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００８５】
本発明の化合物は互変位性形態で存在し得る基、例えば、環状および非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換へテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等を含むことができることに注意しなければならず、これは以下の例で説明され：
【００８６】
【化８】
2005530810.tif 000015
【００８７】
１つの形態がここで命名され、説明され、示され、および／または請求されるものの、全ての互変位性形態がそのような名称、説明、表示および／または請求に本質的に含まれることが意図される。
【００８８】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって考慮される。プロドラッグは、そのプロドラッグの患者への投与の後、イン・ビボ生理学的作用、例えば、加水分解、代謝等によって本発明の化合物に化学的に修飾される活性もしくは不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関与する適合性および技術は当業者に公知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスキングされたカルボキシレートアニオンの例には様々なエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が含まれる。アミンはアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされており、これはイン・ビボでエステラーゼによって開裂し、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。その上、酸性ＮＨ基を含む薬物、例えば、イミダゾール、イミド、インドール等はＮ−アシルオキシメチル基でマスキングされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスキングされている。ＥＰ  ０３９，０５１（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）はマンニッヒ・ベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示する。
【００８９】
「サイトカイン」は、特にそれが免疫系の細胞間または炎症応答に関与する細胞間の相互作用の調節に関係するとき、他の細胞の機能に影響を及ぼす分泌タンパク質を意味する。サイトカインの例には、これらに限定されるものではないが、インターロイキン１（ＩＬ−１）、好ましくは、ＩＬ−１β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（ＩＬ−８）およびＴＮＦ、好ましくは、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）が含まれる。
【００９０】
「ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８介在疾患または疾患状態」は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８がＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８それ自体として直接、またはＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８誘導の、放出される別のサイトカインによって役割を果たすすべての疾患状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な役割を果たすがＩＬ−１の産生または作用がＴＮＦの結果である疾患状態には、ＴＮＦが介在するものと考えられる。
【００９１】
本発明による化合物は以下の方法の１つ以上に従って合成することができる。これらの一般手順は非特定の立体化学を有する化合物の調製に関するものとして示されることに注意されたい。しかしながら、そのような手順は、一般には、特定の立体化学、例えば、特定の基に関する立体化学が（Ｓ）もしくは（Ｒ）である化合物に適用可能である。加えて、一方の立体化学（例えば、（Ｒ））を有する化合物は、しばしば、公知の方法を用いて、例えば、本発明により、反対の立体化学（すなわち、（Ｓ））を有するものの生成に利用することができる。
【００９２】
４（３Ｈ）−ピリミジノン：
４（３Ｈ）−ピリミジノンＩＩ（もしくはその互変異性体、４−ヒドロキシ−ピリミジン）の合成のため、スキーム１に示されるアプローチに従うことができる（合成方法の総説については、：Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：  ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、前出を参照のこと）。このアプローチは、アクリル酸エステルＸＩＩおよびアミジンＶを環化した後、生じるジヒドロピリミジノンＸＩＩＩを酸化してＩＩを得ることを含む。
【００９３】
スキーム１
【００９４】
【化９】
2005530810.tif 000016
【００９５】
２−置換５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジンＩＩの合成（スキーム２）のため、４−フルオロフェニル酢酸とのピリジン−４−カルボキサルデヒドの縮合およびそれに続くエステル化によって二置換アクリル酸エステルＸＩＩを好都合に調製することができる。ＸＩＩは様々なアミジンＶと高温で反応させることができる。ＸＩＩＩからＩＩへの変換のための脱水素剤としては、硝酸ナトリウム／酢酸が適切である。
【００９６】
スキーム２
【００９７】
【化１０】
2005530810.tif 000017
【００９８】
したがって、出発物質を適切に選択することにより、Ｒ４がＲ４の定義内にある他のヘテロアリール環のいずれかであるさらなる式ＩＩの化合物を得ることができる。そのような出発物質には、これらに限定されるものではないが、２−メチルピリジン−４−カルボキサルデヒド、２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサルデヒド（Ｍａｔｈｅｓ  ａｎｄ  Ｓａｕｅｒｍｉｌｃｈ，Ｃｈｅｉｎ．Ｂｅｒ．８８，１２７６−１２８３（１９５５））、キノリン−４−カルボキサルデヒド、ピリミジン−４−カルボキサルデヒド、６−メチルピリミジン−４−カルボキサルデヒド、２−メチルピリミジン−４−カルボキサルデヒド、２，６−ジメチルピリミジン−４−カルボキサルデヒド（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９７，３４０７−３４１７（１９６４））が含まれる。２−ニトロピリジン−４−カルボキサルデヒドの使用は、２−ニトロ−４−ピリジル基で表されるＲ４を有する式ＩＩの誘導体を導く。ニトロからアミノ基への触媒還元でＩＩの２−アミノ−４−ピリジル誘導体が得られる。スキーム２に示されるアプローチは他のアリール酢酸の使用に適用することができ、これは異なるアリール基をＲ３として有する式ＩＩの化合物を導く。
【００９９】
ピリミジノンＩＩ（Ｒ１＝Ｈ）は、例えば、アルキルハライド、例えば、ヨウ化メチルもしくは臭化エチルとの適切な塩基、例えば、炭酸カリウム等の存在下における反応によって、Ｎ−３位で置換することができる。
【０１００】
スキーム３
【０１０１】
【化１１】
2005530810.tif 000018
【０１０２】
５，６−ジアリール−４−ヒドロキシ−ピリミジンを導く別のアプローチ（スキーム３）は、チオ尿素を用いてｂ−ケトエステルＸＩＶを環化し、チオウラシル誘導体ＸＶを得ることを含む。ＸＶはＸＶＩにＳ−モノメチル化することができる。一級および二級アミンとのＸＶＩの反応で２−アミノ置換４−ヒドロキシピリミジンＩＩが得られる。
【０１０３】
スキーム３はＲ４が４−ピリジルである合成を示すが、このアプローチは、出発物質を適切に選択することにより、Ｒ４の定義の範囲内にある他のヘテロアリール環のいずれにも等しく適用することができる。そのような出発物質には、これらに限定されるものではないが、エチル２−メチルイソニコチネート（Ｅｆｉｍｏｖｓｋｙ  ａｎｄ  Ｒｕｍｐｆ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．ＦＲ．６４８−６４９（１９５４））、メチルピリミジン−４−カルボキシレート、メチル２−メチルピリミジン−４−カルボキシレート、メチル６−メチルピリミジン−４−カルボキシレートおよびメチル２，６−ジメチルピリミジン−４−カルボキシレート（Ｓａｋａｓｉら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １３，２３５（１９７８））が含まれる。同様に、スキーム３のように、メチル２−ニトロイソニコチネート（Ｓｔａｎｏｎｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２，４７５（１９５７））をアリール酢酸エステルと反応させた後、チオ尿素を用いて生じるβ−ケトエステルを環化することができる。引き続くニトロ基のアミノ基への触媒還元で、Ｒ４が２−アミノ−４−ピリジル基で表されるピリミジノンＩＩが得られる（スキーム４）。
【０１０４】
スキーム４
【０１０５】
【化１２】
2005530810.tif 000019
【０１０６】
さらに、メチル２−アセトアミドイソニコチネート（スキーム５）を、アミド窒素を、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基（Ｂｅｎｎｅｃｈｅら，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ４２  ３８４−３８９（１９８８））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基等（Ｐ１）で適切に保護した後に、スキーム３と同様に反応させることができる。
【０１０７】
スキーム５
【０１０８】
【化１３】
2005530810.tif 000020
【０１０９】
適切な試薬（例えば、Ｐ１がｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチルである場合、フッ化テトラブチルアンモニウム）を用いて生じるピリミジンＩＩの保護基Ｐ１を除去することで、２−アセトアミド−４−ピリジル基で表されるＲ４を有するピリミジノンＩＩが導かれる。もちろん、スキーム３で示される手順においてエチルｐ−フルオロフェニルアセテートをあらゆるアルキルアリールアセテートで置換することができ、これは異なるＲ３アリール置換基を有する式ＩＩの化合物をもたらす。
【０１１０】
さらなるプロセスにおいては、ＸＶＩＩＩの適切な誘導体（Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン基等である）を適切なアリール等価物とカップリングさせることにより、ピリミジノンＩＩを調製することができる。
【０１１１】
【化１４】
2005530810.tif 000021
【０１１２】
そのようなアリール／ヘテロアリール・カップリングは当業者に公知であり、触媒の存在下における第２化合物の反応性誘導体、例えば、ハロゲノ誘導体との反応のための有機金属成分を含む。これらの有機金属種はピリミジノンによってもたらすことができ、この場合、アリール成分が反応性ハロゲン等価物を提供するか、またはそのピリミジノンが有機金属アリール成分との反応のための反応性５−ハロゲノ誘導体の形態であってもよい。したがって、ＸＶＩＩＩ（Ｌ＝Ｂｒ、Ｉ）の５−ブロモおよび５−ヨード誘導体をアリールアルキルスズ化合物、例えば、トリメチルスタンニルベンゼンと不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、パラジウム触媒、例えば、二塩化ジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で処理することができる。（Ｐｅｔｅｒｓら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２７，２１６５−２１７３，（１９９０）。その代わりに、ＸＶＩＩＩのハロゲン誘導体を、リチウム化に続いて、例えば、塩化トリブチルスタンニルと反応させることによってトリアルキルスズ誘導体（Ｌ＝Ｂｕ３Ｓｎ）に変換することができ、次に、アリールハライドと触媒の存在下で反応させることができる（Ｓａｎｄｏｓｈａｍ  ａｎｄ  Ｕｎｄｈｅｉｍ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ，Ｓｃａｎｄ．４３、６８４−６８９（１９８９））。両アプローチはＲ１１がアリールおよびヘテロアリール基によって表されるピリミジンＩＩを導く。
【０１１３】
文献（Ｋａｂｂｅ，Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７０４，１４４（１９６７）；ドイツ特許第１２７１１１６号（１９６８））において報告され、かつスキーム６に示されるように、ナトリウムメトキシドの存在下におけるシアノピリジンとアリールアセチルエステル、例えば、エチルフェニルアセテートとの反応によって５−アリール−２，６−ジピリジル−４（３Ｈ）ピリミジノンを一工程合成で調製することができる。
【０１１４】
スキーム６
【０１１５】
【化１５】
2005530810.tif 000022
【０１１６】
スキーム７においては、例えば、メチルチオ中間体ＸＸＸＩをアミンＮＨＲＲと、例えば、その混合物を好ましくは１００℃を上回る温度で、より好ましくは１５０−２１０℃で加熱することによって反応させることにより、式ＸＸＸの本発明の化合物を容易に調製することができる。その代わりに、メチルスルホニル中間体ＸＸＸＩＩをアミンＮＨＲＲと、例えば、その混合物を４０℃を上回る温度、より好ましくは５０−２１０℃で加熱することによって反応させることにより、式ＸＸＸの化合物を容易に調製することができる。
【０１１７】
スキーム７
【０１１８】
【化１６】
2005530810.tif 000023
【０１１９】
式ＮＨＲＲのアミンは商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な出発物質から当業者が容易に調製することができる。例えば、アミド、ニトロもしくはシアノ基を還元条件、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の存在下において還元して対応するアミンを形成することができる。アミノのアルキル化およびアシル化は当該技術分野において公知である。キラルおよびアキラル置換アミンは、アミノ酸およびアミノ酸アミド（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル等で置換されたグリシン、β−アラニン等）から、当該技術分野において公知の方法、例えば、Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｐ．Ｈａｎｋｏｆｅｒ，Ｕ．Ｈｏｌｚｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｔｒｅｉｔｔｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｈ．Ｓｃｈｏｅｎｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５、３５−４４，１９９０；Ｍ．Ｆｒｅｉｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｂ．Ｈａｓｂｒｏｕｃｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２，６９６−６９８、１９６０；Ｄｏｒｎｏｗ  ａｎｄ  Ｆｕｓｔ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８７，９８４，１９５４；Ｍ．Ｋｏｊｉｍａ  ａｎｄ  Ｊ．Ｆｕｊｉｔａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５５，１４５４−１４５９，１９８２；Ｗ．Ｗｈｅｅｌｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｏ’Ｂａｎｎｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＸＸＸＩ，３０６，１９９２；およびＳ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｎ．Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｏ．Ｉｃｈｉｈａｒａ  ａｎｄ  Ｉ．Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１１５３，１９９３を用いて調製することができる。
【０１２０】
ピリドン：
スキーム８に示されるように、２（１Ｈ）−ピリドンＩＩＩへの適切な経路はα，β−不飽和ケトンＸＸＩＩと十分に反応性の置換アセトアミドとの塩基の存在下での環化反応（（Ｅｌ−Ｒａｙｙｅｓ  ａｎｄ  Ａｌ−Ｈａｊｊａｒ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２１，１４７３（１９８４））およびそれに続く脱水素を含む。
【０１２１】
スキーム８
【０１２２】
【化１７】
2005530810.tif 000024
スキーム９
【０１２３】
【化１８】
2005530810.tif 000025
【０１２４】
したがって（スキーム９）、ピリジン−４−カルボキサルデヒドもしくは他のヘテロ芳香族カルボキサルデヒド様ピリミジン−４−カルボキサルデヒドまたはキノリン−４−カルボキシアルデヒドをアセチルアリール、アセチルヘテロアリールもしくはアセチルシクロアルキル誘導体とピペリジン／酢酸の存在下、高温で反応させる（Ｂａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｈａｒｔｍａｎｎ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｂｉｈｅｉｍ）  ３２４，８１５（１９９１））ことに加えて、ピナコロン（ＣＨ３−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）と水酸化ナトリウムの存在下で反応させ、不飽和ケトンＸＸＩＩ（もしくは対応するヘテロ芳香族−４−カルボキシアルデヒドから類似のケトン）を得ることができる。次に、ＸＸＩＩとフェニルアセトアミドとのナトリウムエトキシドの存在下での反応が３，４−ジヒドロピリドンを介して構造ＩＩＩの６−置換３−フェニル−４−（ヘテロアリール）−２（１Ｈ）−ピリドンを導き得る。
【０１２５】
スキーム１０においては、６−クロロ−２（１Ｈ）−ピリドンＸＸＩＶ、６位でのさらなる修飾のための多目的中間体につながる実現可能な経路が示される。このアプローチ（Ｇ．Ｓｉｍｃｈｅｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３，３８９−３９７（１９７０））は、不飽和ｇ−シアノカルボン酸塩化物ＸＸＩＩＩの塩化水素の存在下におけるＸＸＩＶへの変換に基づく。
【０１２６】
スキーム１０
【０１２７】
【化１９】
2005530810.tif 000026
【０１２８】
ＸＸＩＶとアンモニア（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒａｃｈｗａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．３２，１００７（１９９５））、一級および二級アミンとの反応は２−アミノ置換ピリドンＩＩＩを導く。
【０１２９】
加えて、ピリドンＩＩＩは、例えば、アルキルハライドと適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において反応させることにより、Ｎ−１位で置換することができる。
【０１３０】
一般式ＩＩＩのピリミジノンを導くことができる一アプローチがスキーム１１に示される。
【０１３１】
スキーム１１
【０１３２】
【化２０】
2005530810.tif 000027
【０１３３】
このアプローチ（Ｓｈａｗ  ａｎｄ  Ｗａｒｒｅｎｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１５３−１５６（１９５８）；Ｈｒｏｎｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｓｚａｒｅｋ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６３，２７８７（１９８５）；Ａｇａｔｈｏｃｌｅｏｕｓ  ａｎｄ  Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２５５５（１９９３））によると、エトキシアクリロイルイソチオシアネートＸＸＶＩを一級アミンと反応させてアシルチオ尿素ＸＸＶＩＩを付加生成物として得、それを塩基性もしくは酸性条件下でチオウラシル化合物ＸＸＶＩＩＩに環化することができる。ＸＸＶＩＩＩをメチル化してメチルチオ誘導体ＸＸＩＸとすることができ、これは２位でのさらなる変形のための多目的中間体である。
【０１３４】
以下の実施例は説明のためのみに定義されるものであり、いかなる方法であっても本発明を限定しようとするものでも、そのように解釈されるべきものでもない。当業者は、ここで開示される化合物の変更および変形を本発明の精神または範囲を侵すことなくなし得ることを理解する。
【０１３５】
実施例
【実施例１】
【０１３６】
【化２１】
2005530810.tif 000028
【０１３７】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（Ｒ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
工程Ａ：２−（（Ｒ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロロホルム中の２−（Ｒ）−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．７２ｇの溶液にアセトン２２．４０ｇ、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２４．５４ｇを添加した。その反応混合物を７０℃に３．５時間加熱し、室温に冷却した。ワークアップにより所望の生成物を明黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
工程Ｂ：（Ｒ）−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
メタノール中の２−（（Ｒ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．１２ｇの溶液に過剰のジオキサン中のＨＣｌを添加した。３０分後に減圧下で溶媒を除去し、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
工程Ｃ：５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（Ｒ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（Ｒ）−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン０．４６ｇの溶液に炭酸カリウム１．００ｇ、次いで２−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１．０７ｇを室温で添加した。１２時間後、クロロホルムおよび水の間でのワークアップ、次いでＨＰＬＣ精製によって表題の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４３６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２】
【０１４０】
【化２２】
2005530810.tif 000029
【０１４１】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（Ｓ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１に記載される方法により、２−（Ｓ）−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題の化合物を同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４３６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３】
【０１４２】
【化２３】
2005530810.tif 000030
【０１４３】
５−（３−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
工程Ａ：５００ｍＬ丸底フラスコ（ＲＢＦ）にエチル（３−ブロモ−フェニル）アセテート（１０．３ｇ、４２．２ミリモル）、４−シアノピリジン（４．４ｇ、４２．２ミリモル）および５６ｍＬのＤＭＦを加えた。その混合物を室温、窒素の下で攪拌した。４２ｍＬのｔＢｕＯＨ中の１Ｍ  ＫＯｔＢｕを滴下により添加し、ｒｔで１時間攪拌した。メチルイソチオシアネート（３．０８ｇ、４２．２ミリモル）を一度に添加し、ｒｔでさらに１時間攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、ヨードメタン（２．７ｍＬ、４２．２ミリモル）を滴下により添加し、０℃で１時間攪拌した。反応を停止させるため、１００ｍＬのＨ２Ｏを添加した。黄色固体が沈殿した。濾過およびＨ２Ｏでの洗浄後、５−（３−ブロモ−フェニル）−３−メチル−２−メチルスルファニル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを淡黄色粉末として９．２ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８６（Ｍ−Ｈ）。
【０１４４】
工程Ｂ：２５０ｍＬ  ＲＢＦに５−（３−ブロモ−フェニル）−３−メチル−２−メチルスルファニル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（９．２ｇ、２３．７ミリモル）、２８ｍＬのジオキサン、および２４ｍＬのＨ２Ｏ中の５Ｎ  ＮａＯＨを加えた。その混合物を８５℃まで暖め、１５時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで中和した。白色固体が沈殿した。濾過および水での洗浄後、５−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを白色粉末として５．７６ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３５６（Ｍ−Ｈ）。
【０１４５】
工程Ｃ：２５０ｍＬ  ＲＢＦに５−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（５．７６ｇ、１６．１ミリモル）、５０ｍＬ  ＰＯＣｌ３を加えた。その混合物を８５℃まで暖め、窒素下で１５時間攪拌した。混合物をｒｔに冷却し、すべての揮発性複合体を吸引した。得られた黒色ケークをジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、５−（３−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを白色粉末として４．７２ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７４（Ｍ−Ｈ）。
【実施例４】
【０１４６】
【化２４】
2005530810.tif 000031
【０１４７】
５−（３−ブロモ−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
１００ｍＬ  ＲＢＦに（Ｒ）−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン（０．７８ｇ、３．６ミリモル）、および５０ｍＬのジクロロメタンを０℃、窒素の下で加えた。２．１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１２ミリモル）を滴下により添加し、１０分間攪拌した。５−（３−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．１３ｇ、３ミリモル）を一度に添加した。その混合物を０℃からｒｔで１２時間攪拌した。混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として１．３ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１４８】
【化２５】
2005530810.tif 000032
【０１４９】
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−（３−ビニル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
２５０ｍＬ  ＲＢＦに５−（３−ブロモ−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４８ｇ、１．０ミリモル）、５０ｍＬのキシレン、５ｍＬのＤＭＦおよび０．５８ｍＬのトリブチル（ビニル）スズを加えた。その混合物を発泡窒素の通気によって１時間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ）４（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した後、混合物を１４０℃まで暖め、窒素の下で１時間攪拌した。その混合物をｒｔに冷却し、２０ｍＬの１０％ＫＦ溶液を添加して３０分間攪拌した。混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として０．２８ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４２８（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６】
【０１５０】
【化２６】
2005530810.tif 000033
【０１５１】
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−１−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
１００ｍＬ  ＲＢＦに５−（３−ブロモ−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４ｇ、０．８２ミリモル）、３０ｍＬのトルエンおよびシクロプロピルボロン酸（８６ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。その混合物を発泡窒素を通気することによって１時間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ）４（３０ｍｇ、０．０２５ミリモル）およびＮａＯｔＢｕ（０．２４ｇ、２．５ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで暖め、窒素の下で１時間攪拌した。その混合物をｒｔに冷却し、すべての揮発性複合物を吸引した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として０．１ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４４４２（Ｍ−Ｈ）。
【実施例７】
【０１５２】
【化２７】
2005530810.tif 000034
【０１５３】
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
１００ｍＬ  ＲＢＦに（Ｒ）−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン（０．１３ｇ、０．６ミリモル）、および５０ｍＬのジクロロメタンを０℃、窒素の下で加えた。０．２８ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１．６ミリモル）を滴下により添加し、１０分間攪拌した。２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１６ｇ、０．５ミリモル）を一度に添加し、０℃からｒｔで１２時間攪拌した。（このメタ−メチルクロロ−中間体は５−（３−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンに類似する手順によって合成した。）その混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として０．２１９ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１５４】
【化２８】
2005530810.tif 000035
【０１５５】
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
１００ｍＬ  ＲＢＦに（Ｒ）−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン（０．１８６ｇ、０．８６ミリモル）、および５０ｍＬのジクロロメタンを０℃、窒素の下で加えた。０．３ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１．７１ミリモル）を滴下により添加し、１０分間攪拌した。２−クロロ−３−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２ｇ、０．５７ミリモル）を一度に添加し、０℃からｒｔで１２時間攪拌した。（このナフチルクロロ−中間体は５−（３−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンに類似する手順によって合成した。）その混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として０．２１ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４５２（Ｍ−Ｈ）。
【実施例９】
【０１５６】
【化２９】
2005530810.tif 000036
【０１５７】
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
１００ｍＬ  ＲＢＦに（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン（０．１７２ｇ、１．５ミリモル）、および５０ｍＬのジクロロメタンを０℃、窒素の下で加えた。０．３５ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）を滴下により添加し、１０分間攪拌した。２−クロロ−６−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メチル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３４５ｇ、１．０ミリモル）を一度に添加し、０℃からｒｔで１２時間攪拌した。その混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として０．４０ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１５８】
【化３０】
2005530810.tif 000037
【０１５９】
２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
１００ｍＬ  ＲＢＦに６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３ｇ、０．７１ミリモル）、５０ｍＬのトルエン、および（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（０．１８１ｍＬ、１．４２ミリモル）を加えた。その混合物を発泡窒素を通気することによって１時間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１０６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（６５ｍｇ、０．１０６ミリモル）およびＮａＯｔＢｕ（０．１９１ｇ、２．０ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで暖め、窒素の下で３時間攪拌した。その混合物をｒｔに冷却し、すべての揮発性複合体を吸引した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として０．１８ｇ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
【化３１】
2005530810.tif 000038
【実施例１１】
【０１６１】
【化３２】
2005530810.tif 000039
【０１６２】
１−（２Ｒ−ヒドロキシ−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン
工程Ａ：塩化１−メトキシカルボニルメチル−ピリジニウム。攪拌棒を備える２５０ｍＬ丸底フラスコ内に２−クロロメチルアセテート（１７．５ｍＬ、０．２モル）、酢酸エチル（５０ｍＬ）、およびピリジン（１６．２ｍＬ、０．２モル）を入れた。この均一溶液全体を濃縮器で８０℃に２４時間加熱し、生じる不均一白色懸濁液を室温に冷却して減圧下で濾過した。オフホワイトの濾液を少量のエタノールから再結晶化し、表題の化合物（２７．４ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１５２（Ｍ）＋。
【０１６３】
工程Ｂ：塩化１−メチルカルバモイルメチル−ピリジニウム。攪拌棒を備える２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、塩１（２５ｇ、０．１３３モル）をエタノール（１５０ｍＬ）中に０℃で懸濁させ、メチルアミンをその混合物に針を通して混合物全体が均一になるまで泡立てた。その黄色溶液全体を室温でさらに２時間攪拌し、多量の塩２の沈殿が現れるまで生じる溶液を〜３０ｍＬに濃縮した。集めた固体を濾過した後、最小量のエタノールで洗浄することで、塩２（２１．６ｇ、８７％）を本質的に純粋なオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１５１（Ｍ）＋。
【０１６４】
工程Ｃ：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノベンジルエステル。攪拌棒および追加漏斗を備える１Ｌ丸底フラスコ内に、イソニコペチン酸（１３ｇ、０．１モル）、次いで１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を入れた。生じる攪拌白色懸濁液に５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ、０．１５モル）を室温で添加し、そのほぼ均一な溶液全体を氷−水浴において冷却した。ＣｂｚＣｌ（１９ｍＬ、０．１３モル）を追加漏斗から１５分間徐々に滴下し、その不均一混合物全体を室温で３．５時間攪拌した。生じる混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分離した水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＮ−Ｃｂｚイソニペコチン酸３を無色油として得、それをさらに精製することなく次工程に移した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
工程Ｄ：４−（２−メトキシ−プロピオニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗製酸３の冷（０℃）攪拌溶液にピリジン（１０ｍＬ）を添加した後、ＳＯＣｌ２をシリンジを介して窒素の下で徐々に添加した。生じる白色懸濁液を同じ温度で５分間攪拌した後、室温まで暖めてさらに２時間攪拌した。生じる白色不均一混合物を減圧下で濃縮し、その残滓をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。その粗製塩化アシルを氷−水浴において冷却し、トリエチルアミン（２８ｍＬ、０．２モル）およびＷｅｉｎｒｅｂ塩（１０．７ｇ、０．１１モル）で連続的に処理した。黄−オレンジ色の混合物全体を室温まで自然に暖め、一晩攪拌した。その混合物全体を水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）で失活させ、分離した水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×１）で抽出し、食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層全体を濃縮して粗製生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：２）によって精製して所望のアミド４を淡黄色油として得た（２７．８ｇ、イソニペコチン酸から９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
工程Ｅ：４−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＷｅｉｎｒｅｂアミド４（２７．８３ｇ、０．０９１モル）の攪拌溶液にＭｅＭｇＢｒ（８４ｍＬ、ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ）を−１５℃で追加漏斗を介して３０分で徐々に添加した。生じる不均一混合物を同じ温度でさらに３０分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌおよび水（各々１００ｍＬ）で連続的に０℃で失活させた。分離された水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去によりアシルＮ−Ｃｂｚカルバメート５（２３．６８ｇ、定量的）を明黄色油として得、それを静置することで固化し、いかなる精製もなしに次反応に移した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
工程Ｆ：４−（３−ピリジン−４−イル−アクリロイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル。攪拌棒および５（３０ｇ、０．１１モル）を収容する炎熱乾燥三首１Ｌ丸首フラスコ内にピリジン（７７ｍＬ）をシリンジを介して窒素の下、室温で添加した。次に、この攪拌溶液に４−ピリジンカルバルデヒド（１５．４ｍＬ、０．１６モル）およびＬａ（ＯＴｆ）３（７．６ｇ、１０％当量）を添加した。その後、ピペリジン（１１．６ｍＬ、０．１１７モル）をシリンジを介して滴下により添加し、生じる褐色混合物を１００℃に４時間加熱した。生じる暗褐色混合物を、すべての揮発性物質を真空蒸留条件下で除去することによって濃縮し、その残滓を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈して飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮およびそれに続くフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサン、１：１から純粋酢酸エチル）により所望のα，β−不飽和エステル６（２２．１ｇ、５５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
工程Ｇ：１’−メチル−６’−オキソ−３，４，５，６、１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル。攪拌棒を含む２５０ｍＬ丸底フラスコ内にアミド塩２（７．０ｇ、０．０３７モル）およびエステル６（１３．１２ｇ、０．０３７モル）を入れ、その混合物をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。その溶液全体をシリンジを介してジメチルアミン（水中４０％、２．４ｍＬ、０．０１９モル）に添加した。生じる明オレンジ−黄色溶液を還流温度に４５分間加熱した後、室温に冷却した。減圧下での濃縮およびそれに続く高真空下での乾燥によってオレンジ色の泡が得られ、それを氷酢酸（１５０ｍＬ）で直接希釈して還流条件（油温度：１２５℃）で４時間加熱した。溶媒１１の除去およびそれに続くフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％の２Ｍアンモニアメタノール）によりピリドン７（１１．５８ｇ、７７％）を淡黄色泡として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
工程Ｈ：５’−ブロモ−１’−メチル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル。ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のピリドン７（１１．５８ｇ、２８．７ミリモル）の攪拌溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢｒ２（１．９ｍＬ、３７ミリモル）の溶液を、追加漏斗を介して−１５℃、窒素下、１５分で添加した。生じる黄色不均一混合物を同じ温度で３０分間攪拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で連続的に（各々２５ｍＬ）失活させた。分離した水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、最後に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー条件下（ＤＣＭ中２％の２Ｍメタノールアンモニア）での精製により３−ブロモ−ピリドン８（９．２７ｇ、６７％）を黄色泡として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
工程Ｉ：１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６、１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル。  ３５０ｍＬ測定可能フラスコ内のＤＭＥ（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−ピリドン８（２．４ｇ、５．０１ミリモル）の攪拌溶液を発泡窒素で１５分間脱気した。次に、系全体にＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、７．５ｍＬ）をシリンジを介して添加した後、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．１８ｇ、０．６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ、０．２５ミリモル）、および２−ナフタレンボロン酸（１．３ｇ、７．５２ミリモル）を別々に室温、窒素下で迅速に添加した。その混合物全体を密封し、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、生じる不均一体を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗製物質を酢酸エチル−エーテルの混合液（各々２０ｍＬ）で洗浄し、生じる沈殿９を淡黄色固体として集めた（２．５６ｇ、［＊判別不能］）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
工程Ｊ：１−（２Ｒ−ヒドロキシ−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン。６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ、５０ｍＬの濃ＨＣｌから５０ｍＬの水で希釈）中のピリドン９（１１．６ｇ、０．０２１モル）の黄色懸濁液を還流温度に３０分間加熱した後、室温に冷却した。生じる均一黄色溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分離した水層をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ）でｐＨ〜９まで中和した。水相全体をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮することでＣｂｚ−脱保護生成物（８．２ｇ、９５％）を得た。少量の粗製生成物（８０ｍｇ、０．２０２ミリモル）を、攪拌棒を備える測定可能なチューブ内でメタノール（２ｍＬ）に溶解し、そこに（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（２２μＬ、０．３０３ミリモル）をシリンジを介して添加した。そのチューブを密封し、明黄色溶液を室温で一晩攪拌した。濃縮後、生じる混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％の２Ｍメタノールアンモニア）の下で精製し、表題の化合物（５５ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０１７２】
【化３３】
2005530810.tif 000040
【０１７３】
１−（２Ｓ−ヒドロキシ−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン
表題の化合物を、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドを用いる実施例１１に説明される方法によって同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１７４】
【化３４】
2005530810.tif 000041
【０１７５】
１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン
表題の化合物を、イソブチレンオキシドを用いる実施例１１に説明される方法によって同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０１７６】
【化３５】
2005530810.tif 000042
【０１７７】
イソプロピル−［１−（６−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン
工程Ａ：ナフタレン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド。攪拌棒を備える２５０ｍＬ丸底フラスコ内に２−ナフトイン酸（１１．２３ｇ、６５．２２ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１５．８８ｇ、４７．８ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１０．２７ｇ、１０４．４ミリモル）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。生じる溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、その反応物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＬの１０％ＨＣｌで洗浄した。水性物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して９．２９ｇの粗製生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１−１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物１（８．２ｇ、５８％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
工程Ｂ：１−ナフタレン−２−イル−２−ピリジン−４−イル−エタノン。攪拌棒を備える５００ｍＬ丸底フラスコ内に、Ｎ２の下で、４−メチルピリジン（６．７ｍＬ、６８．５８ミリモル）、次いで無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。次に、その混合物を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（３４．３ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下により５分にわたって添加した。−７８℃で１．５時間攪拌した後、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１（１５．５ｇ、７２．０ミリモル）の溶液を反応混合物に滴下により１０分にわたって添加した。攪拌を−７８℃で１時間、および室温で１時間継続した。その後、反応物ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空中で１６．６４ｇまで濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物２（１１．７０ｇ、６９％）を黄色／オレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
工程Ｃ：４−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−３−ピリジン−４−イル−酪酸エチルエステル。攪拌棒を備える５００ｍＬ丸底フラスコ内に、Ｎ２の下で、ＮａＨ（２．３８ｇ、５６．７６ミリモル）、次いで無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を０℃に冷却し、１５分間攪拌した。次に、無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の化合物２（１１．７０ｇ、４７．３０ミリモル）の溶液を、追加漏斗を介して一様な点滴で１５分にわたって添加した。その不均一溶液を３０分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（６．８ｍＬ、６１．４９ミリモル）を一度に添加して氷浴を取り外した。その反応物を一晩攪拌したところ、均一になった。生じる溶液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、抽出した（ＥｔＯＡｃ、３×）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、１：１  Ｈ２Ｏ：食塩水、次いで食塩水で洗浄した。生じる有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で１４．６７ｇまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１−８：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製で化合物３（３．０６ｇ、２０％）を黄色／オレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
工程Ｄ：６−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピリダジン−３−オン。化合物３（２．９７ｇ、８．９１ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）を、攪拌棒祖を備える５０ｍＬ丸底フラスコにＮ２の下で入れた。この混合物にヒドラジン（５６０μＬ、１７．８２ミリモル）を添加し、生じる溶液を一晩還流させた。その反応物を真空中で濃縮した後、１２５℃、真空下で４５分間加熱した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、化合物４（２．７１ｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
工程Ｅ：６−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−ピリダジン−３−オール。攪拌棒を備える２５０ｍＬ丸底フラスコ内に化合物４（２．７１ｇ、８．９９ミリモル）および氷酢酸（５０ｍＬ）を入れた。生じる溶液を９５℃で５０分間加熱した。この混合物に氷酢酸（３ｍＬ）中のＢｒ２（４９０μＬ、９．４５ミリモル）の溶液を添加した。その反応物を９５℃で１．５時間攪拌した後、真空中で濃縮した。この粗製物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。１０％炭酸ナトリウムを添加することにより水性物を〜ｐＨ８に調整した。層を分離し、水性物を抽出した（ＥｔＯＡｃ、３×）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、粗製物を真空中で１．７２ｇまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で化合物５（１．３７ｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
工程Ｆ：６−クロロ−３−ナフタレン−２−イル−４−ピリジン−４−イル−ピリダジン  −  攪拌棒を備える２５０ｍＬ丸底フラスコ内に化合物５（１．３７ｇ、４．５８ミリモル）塩化テトラエチルブチルアンモニウム（１．０５ｇ、４．６５１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（８００μＬ、４．５９ミリモル）およびＰＯＣｌ３（２０ｇ）を入れた。生じる混合物を油浴において１００℃で２時間加熱した後、真空中で濃縮した。残留するＰＯＣｌ３を、トルエンを用いて共沸的に除去した。その粗製物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、氷冷飽和重炭酸ナトリウムを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、その粗製物を真空中で１．４６ｇまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％−３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で化合物６（１．１０ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
工程Ｇ：イソプロピル−［１−（６−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン  −  回転翼を備える２．５ｍＬマイクロ波管内に化合物６（１７４ｍｇ、０．５４８ミリモル）、イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン；塩酸塩（２０５ｍｇ、７６７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（４７７μＬ、２．７ミリモル）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）を加えた。生じる混合物をマイクロ波によって２００℃で２０分間、次いで２２０℃で５分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１：１飽和重炭酸ナトリウム：Ｈ２Ｏで洗浄した。水性物をＥｔＯＡｃで希釈し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した。生じる有機物を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で２１９ｍｇまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、（ＳｉＯ２、３％−５％２Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製で表題の化合物７を明黄色固体として得た（１０５ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０１８４】
６−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン
【０１８５】
【化３６】
2005530810.tif 000043
【０１８６】
工程Ａ．メチル４−｛（２Ｅ）−３−（４−ピリジル）プロプ−２−エノイル｝−１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート。
【０１８７】
【化３７】
2005530810.tif 000044
【０１８８】
ピリジン中のメチル４−アセチル−１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート（２２．８３ｇ、０．０８７モル）の溶液にイソニコチン酸アルデヒド（１１ｍＬ、０．１１モル）、およびＬａ（ＯＴｆ）３（５．２ｇ、０．００８７モル）を添加した。この混合物にピペリジン（７．８ｍＬ、０．０７９モル）を徐々に添加し、生じる溶液を１００℃で４時間加熱した。冷却後、揮発性物質を除去し、残滓をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させて濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物（１１．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１８９】
工程Ｂ．メチル４−（１−メチル−６−オキソ−４−（４−ピリジル）（２−ヒドロピリジル））−１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート。
【０１９０】
【化３８】
2005530810.tif 000045
【０１９１】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の上で得られた不飽和ケトン（１１．１７６ｇ、０．０３２モル）にＮ−メチル−２−ピリジルアセトアミドのＨＣｌ塩（７．２ｇ、０．０３８モル）およびジメチルアミン（８ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０１５９モル）を添加した。その溶液全体を１時間還流させた後、濃縮した。次に、生じる泡を酢酸（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）に再溶解した。生じる褐色物を１２０℃で４時間加熱した。濃縮後、生じる残滓をフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）にかけ、表題のピリドン（８．５ｇ）を１：１ジアステレオマー混合物として得た。
【０１９２】
工程Ｃ．６−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）ヒドロ−ピリジン−２−オン。
【０１９３】
【化３９】
2005530810.tif 000046
【０１９４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上で得られたピリドン（０．８ｇ、１．９９ミリモル）の攪拌溶液に２ｍＬのＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中に２．０Ｍ）を０℃で徐々に添加し、添加後、混合物全体をＲＴに１時間暖め、さらに１時間還流させた。冷却後、反応をＥｔＯＡｃ、次いで水で慎重に停止させた。混合物全体を濃縮した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮し、粗製一級アルコール（０．５８ｇ）を淡黄色固体として得、それをさらに精製することなく次の反応に処した。
【０１９５】
工程Ｄ．３−ブロモ−６−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン。
【０１９６】
【化４０】
2005530810.tif 000047
【０１９７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上で合成されたピリドン（２．３ｇ、６．１３ミリモル）の攪拌溶液に飽和ＮａＨＣＯ３および水（各々５ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却してＤＣＭ（５ｍＬ）中の臭素（０．５ｍＬ、９．２ミリモル）で徐々に処理し、生じる不均一混合物を０℃でさらに０．５時間攪拌した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で失活させた。その反応混合物を抽出（ＤＣＭ）し、洗浄（食塩水）して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濃縮およびそれに続くカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に５％のＭｅＯＨ）により表題の化合物（１．５４ｇ）を黄色の泡として得た。
【０１９８】
工程Ｅ．６−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン。
【０１９９】
【化４１】
2005530810.tif 000048
【０２００】
密封可能な（ｓｅｌｌａｂｌｅ）反応管内にブロモピリドン（１．０ｇ、２．２ミリモル）、ジメトキシエーテル（１０ｍＬ）を入れた。その攪拌混合物を針を介して窒素で１０分間泡立てた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８１ｍｇ、０．２６５ミリモル）およびボロン酸（０．５７ｇ、３．３１ミリモル）を連続的に添加した。反応管を密封した後、８０℃で一晩加熱した。冷却後、セライトの短体を通して混合物全体を濾過し、濃縮して粗製生成物を得た後、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して純粋表題化合物（０．４８ｇ）を黄色固体として得た。
【０２０１】
工程Ｆ．６−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オンおよび６−［５−（ヒドロキシメチル）−  １−メチルピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上からのベンジルアミン（０．３２ｇ、ミリモル）の攪拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．３２ｇ）、次いでギ酸（１ｍＬ）を添加した。その混合物全体を５０℃で一晩加熱した。冷却後、セライトを通して生じる混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して粗製生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）にかけて所望のｄｅ−Ｎ−ベンジル生成物（ｍｇ）およびメチル化生成物（ｍｇ）を黄色固体として得た。
【実施例１６】
【０２０２】
６−［５−（ヒドロキシメチル）−１−（メチルエチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン
【０２０３】
【化４２】
2005530810.tif 000049
【０２０４】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のアミン（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）の攪拌溶液にアセトン（１８μＬ、０．２４ミリモル）、酢酸（２滴）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６４ｍｇ、０．３１ミリモル）を連続的に添加した。混合物全体を５０℃で２時間暖めた後、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。その粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。
【実施例１７】
【０２０５】
３−（４−クロロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン
【０２０６】
【化４３】
2005530810.tif 000050
【０２０７】
工程Ａ．３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−［（３−オキシラン−２−イルプロピル）アミノ］−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン。
【０２０８】
【化４４】
2005530810.tif 000051
【０２０９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン（実施例Ｉについて前述されるものと同じ方法を用いて調製）（０．３１ｇ、１ミリモル）の攪拌混合物をＮ２で１０分間パージした後、０℃に冷却し、次いで１−ブロモ−４−エポキシペンタン（０．２ｇ、１．２ミリモル）およびＮａＨ（過剰）を連続的に添加した。生じる混合物を同じ温度で１時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で慎重に失活させた。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、それらの有機層全体を水で洗浄して乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮によって粗製生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー精製にかけて表題の化合物（０．３７ｇ）を黄色固体として得た。
【０２１０】
工程Ｂ．３−（４−クロロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン。ＴＨＦ中の上で合成されたエポキシドの攪拌溶液に、０℃に冷却した後、ＮａＯＨ（１Ｎ）水溶液を窒素の下で添加し、生じる溶液を５０℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。その溶液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。単離されたアルコール（０．２９ｇ）は、さらに精製することなく次反応に処するのに十分な純度であることが見出された。
【実施例１８】
【０２１１】
［（１Ｒ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１２】
【化４５】
2005530810.tif 000052
【０２１３】
攪拌棒を備える５０ｍｌオーブン乾燥丸底フラスコ内に、窒素の下で、｛（１Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０５ｍｇ、２．４ミリモル）、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン（４７５ｍｇ、１．２ミリモル）を入れた。生じる混合物をＲＴで１時間攪拌した後、−１５℃に冷却し、ＮａＢＨ４を徐々に添加した（１３８ｍｇ、２，６ミリモル）。その混合物をＲＴまで暖め、ＲＴで１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で反応を停止させ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題の化合物（２４５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０２１４】
１−｛（２Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン
【０２１５】
【化４６】
2005530810.tif 000053
【０２１６】
攪拌棒を備える５０ｍｌオーブン乾燥丸底フラスコ内に、窒素の下で、［（１Ｒ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５４ｍｇ、０．４ミリモル）、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れた後、ＲＴで１．５時間攪拌した。次に、その混合物をＤＣＭおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。有機層を取り出し、水性物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題の化合物（１６４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０２１７】
１−｛（２Ｒ）−イソプロピルアミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン
【０２１８】
【化４７】
2005530810.tif 000054
【０２１９】
攪拌棒を備える５０ｍｌオーブン乾燥丸底フラスコ内に、窒素の下で、１−｛（２Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン（１２４ｍｇ、０．２３ミリモル）、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびアセトン（６８ｍｇ、１．１７ミリモル）を入れた後、５０℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、４当量の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを添加し、その混合物をＲＴで一晩攪拌した。次に、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題の化合物（１５１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０２２０】
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２１】
【化４８】
2005530810.tif 000055
【０２２２】
表題の化合物を、実施例２に記載される方法により、｛（１Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２２】
【０２２３】
１−｛（２Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン
【０２２４】
【化４９】
2005530810.tif 000056
【０２２５】
表題の化合物を、実施例１９に記載される方法により、［（１Ｓ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２３】
【０２２６】
１−｛（２Ｓ）−イソプロピルアミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン
【０２２７】
【化５０】
2005530810.tif 000057
【０２２８】
表題の化合物を、実施例２０に記載される方法により、１−｛（２Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オンを用いて同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２４】
【０２２９】
（２−［３−（１−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３０】
【化５１】
2005530810.tif 000058
【０２３１】
乾燥ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−６−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジン−イル−２−オン（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン、スキーム１２について記載されるものと同じ方法に従って調製）（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液に、窒素の下で、（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ、１．３ミリモル）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６５ｍｇ、０．７８ミリモル）を添加した後、８０℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、有機層を取り出した。その有機相をＨ２Ｏ、食塩水で連続的に洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（３％、ＤＣＭ中の２Ｍメタノールアンモニア）によって精製し、表題の化合物（５０ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２５】
【０２３２】
６−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン
【０２３３】
【化５２】
2005530810.tif 000059
【０２３４】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−６−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジン−イル−２−オン（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン、スキーム１２について記載されるものと同じ方法に従って調製）（０．５ｇ、１．３ミリモル）の溶液に２−メチル−オキシラン（２．６ミリモル、１５０ｍｇ）を添加した後、８０℃で５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残滓をフラッシュクロマトグラフィー（２％、ＤＣＭ中の２Ｍメタノールアンモニア）によって精製して表題の化合物（１５０ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２６】
【０２３５】
６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン
【０２３６】
【化５３】
2005530810.tif 000060
【０２３７】
表題の化合物を、実施例２５に記載される方法により、２，２−ジメチル−オキシランを用いて同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２７】
【０２３８】
｛２−［２−（１−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３９】
【化５４】
2005530810.tif 000061
【０２４０】
表題の化合物を、実施例２４に記載される方法により、１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−６−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オンを用いて同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２８】
【０２４１】
６−［１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン
【０２４２】
【化５５】
2005530810.tif 000062
【０２４３】
ＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌ中の｛２−［２−（１−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）の懸濁液をＲＴで４時間攪拌した。次に、表題の化合物を濾過によって単離し、乾燥ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２９】
【０２４４】
５−クロロ−６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン
【０２４５】
【化５６】
2005530810.tif 000063
【０２４６】
工程Ａ：Ｎ−メチル−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド
【０２４７】
【化５７】
2005530810.tif 000064
【０２４８】
ナフタレン−２−イル−酢酸エチルエステル（４２．８ｇ、２００ミリモル）および６４ｍＬのメチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０重量％）の混合物を室温で一晩攪拌した。次に、白色沈殿を濾別し、水で洗浄した。真空中で乾燥させた後、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
工程Ｂ：３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタレン−２−イル−３−ピリジン−４−イル−アクリルアミド
【０２５０】
【化５８】
2005530810.tif 000065
【０２５１】
機械式攪拌機、温度プローブ、および５００ｍＬ追加漏斗を備える３Ｌ三首ｒ．ｂ．フラスコ内でＮ−メチル−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド（９４ｇ、４７０ミリモル）および７１．３ｇ（７１ｍｌ）のイソニコチン酸エチル（４７０ミリモル）を８００ｍＬの無水ＴＨＦに部分的に溶解した。フラスコを氷−水浴において０−５℃に冷却した。ｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、４７０ｍＬ）をその不均一混合物に徐々に添加した。添加後、生じる黄色−褐色不均一混合物をＲＴで一晩攪拌した。生じる暗色溶液を氷−水浴において０−５℃に冷却した。蒸留水（８００ｍＬ）を添加した。その塩基性溶液を、３７％ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和した。溶媒を真空中、ＲＴで除去した。生じる固体を濾別し、水（１Ｌ）およびトルエン（１Ｌ）中でそれぞれスラリー化することによって洗浄した。次に、その懸濁液を濾過した。固体を減圧下、５０℃で一晩乾燥させ、粗製のまま次工程において用いた。
【０２５２】
工程Ｃ：６−アミノ−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン
【０２５３】
【化５９】
2005530810.tif 000066
【０２５４】
機械式攪拌機、温度プローブ、およびディーン・スターク・トラップを備える１Ｌ三首ｒ．ｂ．フラスコにおいて３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタレン−２−イル−３−ピリジン−４−イル−アクリルアミド（１５．２ｇ、５０ミリモル）、ＮＣＣＨ２ＣＯＯＨ（８．５１ｇ、１００ミリモル）、ＮＨ４ＨＣＯ３（１５．８ｇ、２００ミリモル）およびＡｃＯＨ（１２．０１ｇ、１１．４ｍＬ、２００ミリモル）を５００ｍＬのトルエンに部分的に溶解した。その反応物を１２０℃で７２時間還流させた後、真空中で溶媒を除去した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。その酸性溶液を、５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１２に塩基性化した。生じる暗色溶液を９０℃で２時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）を添加した。その塩基性溶液を、３７％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。水層を、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ７−８に徐々に中和した。ｐＨ５で沈殿が形成された。生じる懸濁液を１時間攪拌し、固体を濾別してトルエンで洗浄し、減圧下、ＲＴで一晩乾燥させて表題の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
工程Ｄ：５，６−ジクロロ−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン
【０２５６】
【化６０】
2005530810.tif 000067
【０２５７】
無水塩化銅（ＩＩ）（１．２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．５当量）および無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）を、攪拌棒を備える二首１００ｍＬオーブン乾燥丸底フラスコに窒素の下で入れた。生じる懸濁液を４０℃に加熱した後、６−アミノ−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン（０．５ｇ、１．５３ミリモル）を加熱しながら徐々に添加した。加熱を４０℃で２０分間維持した。その反応物をＲＴに冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで失活させてＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、明黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
工程Ｅ：５−クロロ−６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン
マイクロ波管に５，６−ジクロロ−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン（０．３００ｇ、０．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）およびイソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン（１当量）を入れた。その不均一懸濁液をマイクロ波中、１５０℃で１０分間加熱した。生じる褐色がかった懸濁液をＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯコンビフラッシュシステム（ＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ｓｙｓｔｅｍ）を混合液９７／３  ＤＣＭ／ＭｅＯＨと共に用いるフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製して表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３０】
【０２５９】
６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−４［４，４’］ビピリジニル−２−オン
【０２６０】
【化６１】
2005530810.tif 000068
【０２６１】
攪拌棒を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、窒素の下で、５−クロロ−６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン（０．２００ｇ、０．４１ミリモル）、１−４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびラネーニッケル（重量基準で１：７）を入れた。生じる懸濁液を９０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、その混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去した。粗製生成物を、ＩＳＣＯコンビフラッシュシステムを混合液９７／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３と共に用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３１】
【０２６２】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−（２−｛［（メチルエチル）アミノ］メチル｝ピロリジニル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン
【０２６３】
【化６２】
2005530810.tif 000069
【０２６４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化オキザリル（２３ｍＬ、０．２５９ミリモル）の−７８℃攪拌溶液にシリンジを介してＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ、１．９４ミリモル）を徐々に添加し、１０分間攪拌した後、カニューレを介してＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−６−［２−ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン（実施例１７）（５１ｍｇ、０．１２９ミリモル）の溶液を滴下により添加し、生じる溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。その溶液全体をＥｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２６ミリモル）で処理した後、０℃に４０分間暖めた。水で希釈した後、分離した水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および蒸発によりアルデヒドに相当する粗製物を得、それをクロロホルム（５ｍＬ）に取ってイソプロピルアミン（０．１ｍＬ、１．２９ミリモル）、酢酸（２滴）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１４ｇ、０．６５ミリモル）と混合した。その混合物全体を５０℃に１時間加熱し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した後、室温に冷却した。分離した水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。減圧下で溶媒を除去することで粗製生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）で精製して表題の化合物を黄色固体として得た。
【０２６５】
生物学的アッセイ
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１−βの産生を阻害する本発明の化合物の能力を特徴付けるのに以下のアッセイを用いた。第２アッセイは、試験化合物を経口投与下後のマウスにおけるＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１−βの阻害を測定することができる。第３アッセイ、グルカゴン結合阻害イン・ビトロ・アッセイは、グルカゴン結合を阻害する本発明の化合物の能力を特徴付けるのに用いることができる。第４アッセイ、シクロオキシゲナーゼ酵素（（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）阻害活性イン・ビトロ・アッセイは、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２を阻害する本発明の化合物の能力を特徴付けるのに用いることができる。第５アッセイ、Ｒａｆキナーゼ阻害アッセイは、Ｒａｆキナーゼを活性化することによるＭＥＫのリン酸化を阻害する本発明の化合物を特徴付けるのに用いることができる。
【０２６６】
リポ多糖活性化単球ＴＮＦ産生アッセイ
単球の単離
細菌多糖（ＬＰＳ）で活性化された単球によるＴＮＦの産生を阻害する能力についてイン・ビトロで試験化合物を評価した。新鮮な残留源白血球（血小板交換療法の副生物）を地元の血液銀行から得、Ｆｉｃｏｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）での密度勾配遠心によって末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。ＰＢＭＣを、２×１０６／ｍＬで、２％ＦＣＳ、１０ｍＭ、０．３ｍｇ／ｍＬグルタミン酸塩、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含むように補足されたＤＭＥＭ（完全培地）に懸濁させた。細胞をＦａｌｃｏｎ平底９６ウェル培養プレート（２００μＬ／ウェル）に塗布し、３７℃および６％ＣＯ２で一晩培養した。２００μｌ／ウェルの新鮮な培地で洗浄することにより非接着細胞を除去した。接着細胞（〜７０％単球）を含むウェルに１００μＬの新鮮な培地を再度補給した。
【０２６７】
試験化合物ストック溶液の調製
試験化合物をＤＭＺに溶解した。化合物ストック溶液を１０−５０μＭの初期濃度に調製した。ストックをまず完全培地で２０−２００μＭに希釈した。次に、完全培地で各化合物の９つの２倍連続希釈を調製した。
【０２６８】
試験化合物での細胞の処理およびリポ多糖でのＴＮＦ産生の活性化
１００μリットルの各試験化合物希釈液を、接着単球および１００μＬ完全培地を含むマイクロタイターウェルに加えた。単球を試験化合物と共に６０分間培養し、その時間に大腸菌Ｋ５３２に由来するリポ多糖３０ｎｇ／ｍＬを含む２５μＬの完全培地を各ウェルに添加した。細胞をさらに４時間培養した。次に、培養上清を除去し、ＥＬＩＳＡを用いて上清中に存在するＴＮＦを定量した。
【０２６９】
ＴＮＦ  ＥＬＩＳＡ
平底９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ＥＬＩＳＡプレートを１５０μＬ／ウェルの３μｇ／ｍＬネズミ抗ヒトＴＮＦ−αＭＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＃ＭＡＢ２１０）で一晩（４℃）コートした。次に、２０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むように補足された２００μＬ／ウェルのＣａＣｌ２非含有ＥＬＩＳＡバッファ（標準ＥＬＩＳＡバッファ：２０ｍＭ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１５ｍＭチメロサール、ｐＨ７．４）を用いて、ウェルを室温で１時間ブロックした。プレートを１００μＬの試験上清（１：３希釈）または標準で洗浄および再補給した。標準は、１ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＴＮＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）のストックからの１１の１．５倍連続希釈からなるものであった。プレートを室温で１時間、オービタル・シェイカー（３００ｒｐｍ）上でインキュベートし、１００μＬ／ウェルの、４：１の比でビオチニル化されている０．５μｇ／ｍＬヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＢ−２１０−ＮＡ）で洗浄および再補給した。プレートを４０分間インキュベートし、１００μＬ／ウェルの、０．０２μｇ／ｍＬのアルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジン（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｅｈ  ＃０１６−０５０−０８４）で洗浄および再補給した。プレートを３０分間インキュベートし、２００μＬ／ウェルの、１ｍｇ／ｍＬのｐ−ニトロフェニルホスフェートで洗浄および再補給した。３０分後、Ｖｍａｘプレートリーダーを用いてプレートを４０５ｎｍで読み取った。
【０２７０】
データ解析
標準曲線を二次多項式に一致させ、この等式を濃度について解くことによって未知ＴＮＦ−α濃度をそれらのＯＤから決定した。次に、二次多項式を用いて、ＴＮＦ濃度を試験化合物に対してプロットした。次いで、この等式を、ＴＮＦ産生の５０％減少を生じる試験化合物の濃度の算出に用いた。
【０２７１】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の濃度を測定することにより、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＢＬ−８のＬＰＳ誘導放出の阻害を示すこともできる。単球からのＴＮＦ−αのＬＰＳ誘導放出を含む上記アッセイと同様の方式で、本発明の化合物は、当業者に公知の方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＥＬ−８の濃度を測定することにより、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８のＬＰＳ誘導放出の阻害を示すこともできる。したがって、本発明の化合物はＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８レベルの上昇したレベルを低下させることができる。これらの炎症性サイトカインの上昇したレベルを基底レベル以下に低下させることは、多くの疾患状態の制御、それらの進行の遅速化、およびそれらの緩和に好都合である。これらの化合物のすべては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＩＬ−８がここで説明されるＴＮＦ−α介在疾患の定義に十分な程度まで役割を果たす疾患状態の治療方法において有用である。
【０２７２】
リポ多糖活性化ＴＨＰ１細胞ＴＮＦ産生アッセイ
ＴＨＰ１細胞を新鮮なＴＨＰ１培地（ＲＰＭＩ．６４０、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１×ＰＧＳ、１×ＮＥＡＡ、プラス３０μＭ  βＭＥ）に１Ｅ６／ｍＬの濃度で懸濁させる。ウェル当たり１００μリットルの細胞をポリスチレン９６ウェル組織培養において平板培養する。１ｍｇ／ｍＬの細菌ＬＰＳをＴＨＰ１培地中に調製してウェルに移す。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、ポリプロピレン９６ウェルマイクロタイタープレート（薬物プレート）において連続的に３倍に希釈する。ＨＩ対照およびＬＯ対照はＤＭＳＯのみを収容する。薬物プレートからの１マイクロリットルの試験化合物、次いで１０μＬのＬＰＳを細胞プレートに移す。処理された細胞を、ＴＮＦ−αを合成および分泌するように３７℃で３時間誘導する。４０マイクロリットルの調整培地を、０．４４ｎＭ  ＭＡＢ６１０モノクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、０．３４ｎＭルテニル化ＡＦ２１０ＮＡポリクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）および４４μｇ／ｍＬヒツジ抗マウスＭ２８０  Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｄｙｎａｌ）が補足された１１０μＬのＥＣＬバッファ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．０５％ＮａＮ３および１％ＦＢＳ）を収容する９６ウェルポリプロピレンプレートに移す。室温で振盪しながら２時間のインキュベーションの後、ＥＬＣ  Ｍ８  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＩＧＥＮ  Ｉｎｃ．）で反応を読み取る。低電圧をルテニル化ＴＮＦ−α免疫複合体に印加し、これは、ＴＰＡ（Ｏｒｉｇｌｏ中の活性成分）の存在下において、周期的な酸化還元反応を生じ、６２０ｎＭの光を生じる。ＤＭＳＯビヒクル単独（ＨＩ対照）の存在下におけるものと比較した化合物の存在下における分泌ＴＮＦ−αの量を、以下の式を用いて算出する：対照％（ＰＯＣ）＝（ｃｐｄ−平均ＬＯ）／（平均ＨＩ−平均ＬＯ）＊１００。（μＭ表示のＰＯＣおよび阻害因子濃度からなる）データを、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ非線形回帰アルゴニズムを用いて、４パラメータ式（ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）∧Ｄ）））（ここで、Ａは最小ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｂは最大ｙ（ＰＯＣ）であり、Ｃは変曲点でのｘ（ｃｐｄ濃度）であり、およびＤは傾斜因子である）に一致させる。
【０２７３】
以下の化合物がＴＨＰ１細胞アッセイ（ＬＰＳ誘導ＴＮＦ放出）において２０μＭ以下のＩＣ５０値で活性を示す：
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（Ｒ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（Ｓ）−イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−（３−ビニル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−ｍ−トリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
１−（２Ｒ−ヒドロキシ−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−（２Ｓ−ヒドロキシ−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
イソプロピル−［１−（６−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン；
６−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン；
６−［５−（ヒドロキシメチル）−１−（メチルエチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）−ヒドロピリジン−２−オン；
［（１Ｒ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛（２Ｒ）−アミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−｛（２Ｒ）−イソプロピルアミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−６’−オキソ−３，４，５，６，１’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛（２Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
１−｛（２Ｓ）−イソプロピルアミノ−３−フェニル−プロピル｝−１’−メチル−５’−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−［４，２’；４’，４”］テルピリジン−６’−オン；
｛２−［３−（１−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
｛２−［２−（１−メチル−５−ナフタレン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−［１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
５−クロロ−６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オン；
６−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−４［４，４’］ビピリジニル−２−オン；および
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−（２−（［（メチルエチル）アミノ］メチル）ピロリジニル）−４−（４−ピリジル）ヒドロピリジン−２−オン。
【０２７４】
マウスにおけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害
オスＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスにビヒクルまたはビヒクル中の試験化合物（ビヒクルは０．０３Ｎ  ＨＣｌ中の０．５％トラガカントゴムからなる）を投与し、３０分後にリポ多糖（２ｍｇ／Ｋｇ、Ｉ．Ｖ．）を注射する。ＬＰＳ注射の９０分後、血液を集め、血清をＥＬＩＳＡによってＴＮＦ−αレベルについて分析する。
【０２７５】
本発明の化合物は、カラゲナン足浮腫、コラーゲン誘導関節炎およびアジュバント関節炎を含む炎症の動物モデル、例えば、カラゲナン足浮腫モデル（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒら  Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．（１９６２）  ｖｏｌ  １１１，ｐ  ５４４；Ｋ．Ｆ．Ｓｗｉｎｇｌｅ，ｉｎ  Ｒ．Ａ．Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｗ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｅｄｓ．，Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３−ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７４，ｐ．３３）およびコラーゲン誘導関節炎（Ｄ．Ｅ．Ｔｒｅｎｔｈａｍら  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９７７）  ｖｏｌ．１４６，ｐ  ８５７；Ｊ．Ｓ．Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ，Ｎａｔｕｒｅ  （Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌ．）  （１９８０），Ｖｏｌ  ２８３，ｐ  ６６６）における抗炎症特性を有することが示され得る。
【０２７６】
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いる１２５Ｉ−グルカゴン結合スクリーニング
このアッセイはＷＯ  ９７／１６４４２に記載されており、これは参照してその全体がここに組み込まれる。
【０２７７】
試薬
試薬は以下のように調製することができる：（ａ）新鮮な１Ｍ  ｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃ）（１９８．２ｍｇ／ｍＬエタノール）を調製する；（ｂ）新鮮な０．５Ｍ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を調製する；（ｃ）プロテアーゼ阻害剤混合物（１０００×）：ＤＭＳＯのｍＬ当たり５ｍｇロイペプシン、１０ｍｇベンズアミジン、４０ｍｇバシトラシンおよび５ｍｇダイズトリプシン阻害剤、およびアリコートを−２０℃で保存する；（ｄ）２５０μＭヒトグルカゴン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ）：０．５ｍｇバイアルを５７５μｌの０．１Ｎ酢酸に可溶化し（１μＬがアッセイにおいて非特異的結合のための１μＭ最終濃度を生じる）、アリコートを−２０℃で保存する；（ｅ）アッセイバッファ：２０ｍＭトリス（ｐＨ７．８）、１ｍＭ  ＤＴＴおよび３ｍＭ  ｏ−フェナントロリン；（ｆ）０．１％ＢＳＡを含有するアッセイバッファ（標識を希釈するためのみ；アッセイにおいて０．０１％最終）：１０μＬ  １０％ＢＳＡ（熱不活性化）および９９０μＬアッセイバッファ；（ｇ）１２５Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ、受容体級、２２００Ｃｉ／ミリモル）：ＢＳＡを含有するアッセイバッファ中に５０，０００ｃｐｍ／２５μＬに希釈する（アッセイにおいて約５０ｐＭ最終濃度）。
【０２７８】
アッセイのためのＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の収穫
１．集密フラスコから培地を除去した後、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ非含有）および酵素非含有解離液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｉｎｃ．）で各々１回洗浄する。
２．１０ｍＬ酵素非含有解離液を添加し、３７℃で約４分間保持する。
３．細胞を穏やかにタップして遊離させ、磨砕し、計数のためにアリコートを採取し、残部を１０００ｒｐｍで５分間遠心する。
４．ペレットをアッセイバッファに１００μＬ当たり７５０００細胞で再懸濁させる。
【０２７９】
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の膜調製品を全細胞の代わりに同じアッセイ容積で用いることができる。膜調製品の最終タンパク質濃度はバッチ当たりを基準にして決定する。
【０２８０】
アッセイ
グルカゴン結合の阻害の決定は、式Ｉの化合物の存在下におけるＩ１２５−グルカゴン結合の減少を測定することによって行うことができる。試薬は以下のように組み合わせる：
【０２８１】
【表２】
2005530810.tif 000070
【０２８２】
この混合物を２２℃で６０分間、シェーカー上、２７５ｒｐｍでインキュベートする。その混合物を、Ｉｎｎｏｔｅｃｈ  ＨａｒｖｅｓｔｅｒまたはＴｏｍｔｅｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて氷冷２０ｍＭトリスバッファ（ｐＨ７．８）で４回洗浄しながら、予備浸漬（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＴ））ＧＦ／Ｃフィルターマットで濾過する。フィルター中の放射能をガンマ−シンチレーションカウンターで決定する。
【０２８３】
このように、本発明の化合物はグルカゴン受容体へのグルカゴンの結合を阻害することを示すこともできる。
【０２８４】
シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ
ホルボールエステルに露出させることによって分化したヒト単球性白血病細胞株、ＴＨＰ−１はＣＯＸ−１のみを発現する；ヒト骨肉腫細胞株１４３ＢはＣＯＸ−２を優性に発現する。ＴＨＰ−１細胞は１０％ＦＢＳを補足したＲＰＭＩ完全培地において定型的に培養し、ヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳＣ）は１０％ウシ胎児血清を補足した最小必須培地（ＭＥＭ−１０％ＦＢＳ）において培養する；すべての細胞インキュベーションは３７℃で、５％ＣＯ２を含有する加湿環境におけるものである。
【０２８５】
ＣＯＸ−１アッセイ
ＣＯＸ−１アッセイ用の調製において、ＴＨＰ−１細胞を集密まで成長させ、２％ＦＢＳおよび１０ｍＭホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＴＰＡ）を含有するＲＰＭＩに１：３に分割し、付着を防ぐためにシェーカー上で４８時間インキュベートする。細胞をペレット化し、ハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）に２．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させ、９６ウェル培養プレートに５×１０５細胞／ｍＬの密度で塗布する。試験化合物をＨＢＳで希釈して所望の最終濃度まで添加し、細胞をさらに４時間インキュベートする。アラキドン酸を３０ｍＭの最終濃度まで添加し、細胞を３７℃で２０分間インキュベートして、酵素活性を以下に説明されるように決定する。
【０２８６】
ＣＯＸ−２アッセイ
ＣＯＸ−２アッセイのため、集密以下のＨＯＳＣをトリプシン処理し、１ｎｇヒトＩＬ−１ｂ／ｍＬを含有するＭＥＭ−ＦＢＳ中に３×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、９６ウェル組織培養プレートにウェル当たり３×１０４細胞の密度で塗布し、シェーカー上で１時間インキュベートして細胞を均一に分布させた後、さらに２時間静止インキュベートして付着させる。次に、培地を、２％ＦＢＳ（ＭＥＭ−２％ＦＢＳ）および１ｎｇヒトＩＬ−１ｂ／ｍＬを含有するＭＥＭで置き換え、細胞を１８−２２時間インキュベートする。培地を１９０ｍＬ  ＭＥＭで置き換えた後、ＨＢＳで希釈した１０ｍＬの試験化合物を所望の濃度が達成されるように添加し、細胞を４時間インキュベートする。上清を除去し、３０ｍＭアラキドン酸を含有するＭＥＭで置き換え、細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性を以下に説明されるように決定する。
【０２８７】
決定されるＣＯＸ活性
アラキドン酸と共にインキュベートした後、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって反応を停止させ、次に１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、遠心して細胞残滓をペレット化する。ＨＯＳＣおよびＴＨＰ−１細胞上清の両者におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を、商業的に入手可能なＥＬＩＳＡ（Ｎｅｏｇｅｎ  ＃４０４１１０）を用いてＰＧＥ２の濃度測定することによって決定する。較正にはＰＧＥ２の標準曲線を用い、商業的に入手可能なＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤を標準対照として含める。
【０２８８】
Ｒａｆキナーゼアッセイ
イン・ビトロＲａｆキナーゼ活性を、ＧＢ１，２３８，９５９（参照によりその全体がここに組み込まれる）に記載されるように、活性化Ｒａｆキナーゼによる基質ＭＥＫ（Ｍａｐキナーゼ／ＥＲＫキナーゼ）のリン酸化の程度によって測定する。リン酸化ＭＥＫをフィルター上に捕捉し、放射標識リン酸塩の組み込みをシンチレーション計数によって定量する。
【０２８９】
材料：
活性化Ｒａｆは、「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープタグ付けＲａｆ、ｖａｌ１２−Ｈ−Ｒａｓ、およびＬｃｋを発現するバキュロウイルスでのＳｆ９細胞の三重トランスフェクションによって生成する。「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ、Ｇｌｕ−Ｔｒｙ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、は完全長ｃ−Ｒａｆのカルボキシ末端に融合させた。
触媒的不活性ＭＥＫ（Ｋ９７Ａ突然変異体）は、ｃ末端「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」エピトープタグ付けＫ９７Ａ  ＭＥＫ１を発現するバキュロウイルスでトランスフェクトしたＳｆ９細胞において生成する。
抗「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体は：Ｇｒｕｓｓｅｎｍｅｙｅｒら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ  ７９５２−７９５４，１９８５に記載されるように成長させた細胞から精製した。
カラムバッファ：２０ｍＭトリスｐＨ８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．４ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、０．１％ｎ−オクチルグルコピラノシド、１ｎＭオカダ酸、並びに各々１０μｇ／ｍＬのベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン。
５×反応バッファ：１２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝８、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。
酵素希釈バッファ：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ８、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、４００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。
停止溶液：１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、８０ｍＭピロ硫酸ナトリウム。
フィルタープレート：Ｍｉｌｉｐｏｒｅ  ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＃  ＳＥ３Ｍ０７８Ｅ３、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ（ＰＶＤＦ）。
【０２９０】
方法：
タンパク質精製：Ｓｆ９細胞にバキュロウイルスを感染させ、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ  ２９２２−２９２６，１９９２に記載されるように成長させた。引き続くすべての工程は氷上または４℃で行った。細胞をペレット化し、カラムバッファ中で超音波処理によって溶解した。溶解物を１７，０００×ｇで２０分間回転させた後、０．２２μｍ濾過を行った。エピトープタグ付けタンパク質を、「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体が結合しているＧａｍｍａＢｉｎｄ  Ｐｌｕｓアフィニティカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。タンパク質をカラムに乗せた後、２カラム容積のカラムバッファで連続的に洗浄し、カラムバッファ中の５０μｇ／ｍＬ  Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕで溶出した。
【０２９１】
Ｒａｆキナーゼアッセイ：試験化合物を、１０−１００μＭから開始する１０の３倍希釈を用いて評価した。１０μＬの、１０％ＤＭＳＯに溶解した試験阻害剤または対照をアッセイプレートに添加し、次いで１０μＬ  ５×反応バッファ、１ｍＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、０．５μＬ  ＭＥＫ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、１μＬ  ５０ｍＭβ−メルカプトエタノールを含有する混合物３０μＬを添加した。１ｍＭ  ＤＴＴおよび反応時間経過全体で直線キネティクスを生じる量の活性化Ｒａｆを含有する酵素希釈バッファ１０μＬを添加することによって反応を開始させた。反応物を混合して室温で９０分間インキュベートし、５０μＬ停止溶液を添加することによって停止させた。この停止溶液の９０μＬアリコートをＧＦＰ−３０セルロースマイクロタイターフィルタープレート（Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ）上に移し、そのフィルターを４ウェル溶液の５％リン酸で洗浄して乾燥させた後、２５μＬシンチレーションカクテルを再補給した。それらのプレートを、３３Ｐガンマ放射について、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒを用いて計数した。
【０２９２】
作製することができる他の化合物には以下が含まれる：
【０２９３】
【化６３】
2005530810.tif 000071
2005530810.tif 000072
2005530810.tif 000073
【０２９４】
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することができるが、１種類以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。組合せとして投与するとき、その治療薬は同時もしくは異なる時期に投与される別々の組成物として処方することができ、または治療薬は単一の組成物として投与することができる。
【０２９５】
前記は単に本発明を説明するものであり、本発明を開示される化合物に限定しようとするものではない。当業者に明白である変形および変更が添付の請求の範囲において定義される本発明の精神および性質内にあることが意図される。
【０２９６】
前記説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、および、それらの精神および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適合するように本発明の様々な変更および修正をなすことができる。
【０２９７】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＩＬ−８介在疾患、癌、および／または高血糖症の治療のため、本発明の化合物を経口で、非経口で、吸入スプレーにより、直腸で、または局所的に、通常の医薬適合性の担体、補助剤、およびビヒクルを含有する投与単位処方として投与することができる。非経口という用語は、ここで用いられる場合、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、輸液技術または腹腔内を含む。
【０２９８】
ここでの疾患および障害の治療は、例えば痛み、炎症等の、予防的治療を必要とするものと信じられる被検体（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物、それらの医薬塩、またはそのいずれかを含有する医薬組成物の予防的投与をも含もうとするものである。
【０２９９】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８介在疾患、癌、および／または高血糖症を本発明の化合物および／または本発明の組成物で治療するための投薬計画は、疾患のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重篤性、投与経路、および用いられる化合物を含む様々な要素に基づく。したがって、投薬計画は広範に変化し得るが、標準法を用いて定型的に決定することができる。毎日体重キログラム当たり約０．０１ｍｇから３０ｍｇのオーダー、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇがここに開示されるすべての使用方法に有用である。
【０３００】
本発明の薬学的に活性の化合物を通常の薬学の方法に従って処理し、ヒトおよび他の動物を含む患者に投与するための医薬を生成することができる。
【０３０１】
経口投与については、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、所定の量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製する。例えば、これらは約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、より好ましくは約５から１５０ｍｇの量の活性成分を含有することができる。ヒトまたは他の動物に適する１日服用量は、患者の状態および他の要素に依存して広範に変化し得るが、ここでもまた、定型的な方法を用いて決定することができる。
【０３０２】
活性成分は、生理食塩水、デキストロース、または水を含む適切な担体を含有する組成物として、注射によって投与することもできる。１日非経口投与計画は約０．１から約３０ｍｇ／全体重ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０３０３】
注射用調製品、例えば、無菌注射用水性もしくは油性懸濁液を適切な分散もしくは湿潤剤または懸濁剤を用いる公知に従って処方することができる。無菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容し得るビヒクルおよび溶媒のうちにあるのは、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌不揮発油が溶媒または懸濁媒体として通常に用いられる。この目的のため、合成モノもしくはジグリセリドを含むあらゆる配合不揮発油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸に注射剤の調製における用途が見出される。
【０３０４】
薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールと混合することによって薬物を直腸投与するための座剤を調製することができる。
【０３０５】
本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は、毎日１から４回、好ましくは１もしくは２回投与される、０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与については、活性成分は０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば、処方の重量基準で１％から２％を構成することができ、１０％ｗ／ｗまでもを構成することができるが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは処方の０．１％から１％である。
【０３０６】
局所投与に適する処方には、皮膚を通して浸透するのに適する液体または半液体調製品（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、もしくはペースト）および眼、耳、もしくは鼻への投与に適する液滴が含まれる。
【０３０７】
投与のため、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適する１種類以上の補助剤と組み合わせられる。化合物は、通常の投与のため、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、錠剤化およびカプセル封入することができる。その代わりに、本発明の化合物を生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液に溶解することもできる。他の補助剤および投与方式は薬学分野において公知である。担体または希釈剤は時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスもしくは当該技術分野において公知の他の材料と共に含むことができる。
【０３０８】
医薬組成物は固体形態（顆粒、粉末もしくは座剤を含む）または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、もしくはエマルジョン）で製造することができる。医薬組成物は通常の医薬操作、例えば、無菌化に処することができ、および／または通常の補助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含むことができる。
【０３０９】
経口投与用の固体投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が含まれ得る。そのような固体投与形態においては、活性化合物を少なくとも１種類の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合することができる。そのような投与形態は、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含むこともできる。カプセル、錠剤、およびピルの場合、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。加えて、錠剤およびピルは腸溶性コーティングを備えて調製することができる。
【０３１０】
経口投与用の液体投与形態には、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水を含有する、医薬適合性のエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれ得る。そのような組成物は補助剤、例えば、湿潤剤、甘味料、香味料、および香料を含有することもできる。
【国際調査報告】
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