(57)【要約】式Ｉ【化１】2005535676.tif 000007で示される４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩は腫瘍の放射免疫療法の効果を増強するために使用され得る。
2005535676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の放射免疫療法の効果を増強する医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005535676.tif 000006
で示される４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２】
同時的、個別的または逐次的使用のための、（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）放射免疫コンジュゲート剤（ここで、活性成分は、互いに独立して塩の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）から選択される少なくとも１つの化合物および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる、組合せ剤、たとえば組合せ調製物または医薬組成物。
【請求項３】
腫瘍を患い、そして放射免疫療法を将来受けるか、現在受けているか、または過去に受けたヒトの処置方法であって、放射免疫療法の効果を増強するために、かかる処置を必要としているヒトに、一定用量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項４】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドの１日用量が成人に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、組合せ剤または方法。
【請求項５】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドの医薬上許容される酸付加塩が投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用、組合せ剤または方法。
【請求項６】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩が投与される、請求項５に記載の使用、組合せ剤または方法。
【請求項７】
放射免疫コンジュゲートが１３１Ｉ−８１Ｃ６、１３１Ｉ−ＭＮ、１３１Ｉ−１４、１３１Ｉ−Ｆ６、１３１Ｉ−Ａ５Ｂ７、１３１Ｉ−ＨＭＦＧ１、１３１Ｉ−ＢｒＥ３、１３１Ｉ−ＣＣ４９、１３１Ｉ−Ｂ７２.３、９０Ｙ−８１Ｃ６、９０Ｙ−ＭＮ、９０Ｙ−１４、９０Ｙ−Ｆ６、９０Ｙ−Ａ５Ｂ７、９０Ｙ−ＨＭＦＧ１、９０Ｙ−ＢｒＥ３、９０Ｙ−ＣＣ４９および９０Ｙ−Ｂ７２.３を含む群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用、組合せ剤または方法。
【請求項８】
放射免疫コンジュゲートが１３１Ｉ−ＣＣ４９および１３１Ｉ−Ｂ７２.３からなる群から選択される、請求項８に記載の使用、組合せ剤または方法。
【請求項９】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが放射免疫療法の１２日前から放射免疫療法の１２日後までの期間内に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用、組合せ剤または方法。
【請求項１０】
温血動物、とりわけ腫瘍を有するヒトの処置方法であって、当該動物に、（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）放射免疫コンジュゲート剤（ここで、活性成分は、互いに独立して塩の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる、組合せ剤、たとえば組合せ調製物または医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
膵臓腫瘍、肺癌、乳癌、類表皮カルシノーマ、腎細胞カルシノーマ、神経内分泌腫瘍、婦人科系の癌、泌尿器科系の癌、消化管癌、結腸直腸腺癌または結腸癌、膵臓腺癌；グリア芽腫、頭部および／頚部癌、中枢神経系の癌、骨腫瘍、固形小児腫瘍、造血器悪性疾患、ＡＩＤＳ−関連癌、軟組織肉腫、および皮膚癌から選択される腫瘍において放射免疫療法の効果を増強するための、請求項１、３〜８のいずれか１項に記載の使用、または方法。
【請求項１２】
（ａ）腫瘍関連抗原に特異的に結合する放射免疫コンジュゲート剤、および
（ｂ）式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含んでなる、
放射免疫療法のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、腫瘍の放射免疫療法の効果を増強するための医薬組成物の製造のための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（以下、「化合物Ｉ」という）または医薬上許容されるその塩の使用、放射免疫療法を受けている患者において腫瘍を処置するための化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩の使用、化合物Ｉおよび放射免疫コンジュゲートを含んでなる組合せ剤（combination）、ならびに放射免疫療法を将来受けるか、現在受けているか、または過去に受けた腫瘍を患うヒトを含む温血動物の処置方法であって、かかる処置を必要としている動物に、放射免疫療法の効果を増強する化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩の用量を投与することによる方法に関する。
【０００２】
放射免疫療法の目的は、正常組織に対する放射線吸収線量を最小化しつつ、腫瘍組織に選択的に電離放射線を送達することである。最適な放射免疫療法レジメンの作成において、抗原、抗体および放射性核種を含む処置のいくつかの構成要素が考慮される。理想的な抗原は標的腫瘍に特異的であり、そして細胞表面を調節したり、細胞表面から脱落したりしない。最も効果的な抗体は標的抗原に特異的であり、高度の結合親和性を有し、血液から迅速に除去され、そして免疫原性を有さない。
【０００３】
治療的適用のために使用される放射性核種の理想的な特性としては、組織内の路長（χ９０）が腫瘍内で最適の局所限定的エネルギー沈積および離れた器官に最小の用量をもたらすような、放射線放出の種類およびエネルギーレベルが挙げられる。慣用的な放射免疫療法（ＲＩＴ）は、放射性同位体および投与スケジュールにかかわらず、固形腫瘍において成功しない。１つの容易に同定可能な原因は、腫瘍における放射免疫コンジュゲートの不十分な取り込みである。抗原の状態と独立して、注射された用量の０.０１％という少量の腫瘍取り込みが、臨床試験においてよく観察され、このことは圧倒的多数の放射免疫コンジュゲートが腫瘍部位に浸透できないことを示唆している。たいていの固形腫瘍に沈積した総放射線量は治療に不十分であるが、循環している放射性同位体は正常組織を照射する。固形腫瘍の処置におけるＲＩＴの失敗は、腫瘍の生理機能に部分的に関係する。全身的に投与されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は腫瘍の周辺および血管周囲領域に集積する傾向がある。すべてのクローン源性腫瘍細胞に到達するために、ｍＡｂは腫瘍内皮、その下にある基底膜、腫瘍基質（tumor stroma）および実質を横切らなければならない。結果的に、腫瘍の血管は大分子が異常に漏れやすいけれども、腫瘍塊へのｍＡｂの浸透は不十分である。通常、放射標識されたｍＡｂの取り込みは腫瘍の周囲の毛細血管に沿って観察されるが、腫瘍の核は標識されないままである。いくつかの相互に関係のある原因がこれらの問題の中心で同定され、そして腫瘍に対する放射線量を改善し、かつ、正常組織に対する用量を制限するために多くの戦略が研究されてきた。
【０００４】
慣用的な放射免疫療法（ＲＩＴ）は、放射性同位体および投与スケジュールにもかかわらず、固形腫瘍において一律に失敗する。というのは、腫瘍に送達される用量が不十分であり、そして投与量のさらなる増加は正常器官に対して放射性毒性（radiation toxicity）をもたらすからである。
【０００５】
本発明は、腫瘍、とりわけ固形腫瘍、たとえば結腸直腸および膵臓腺癌の処置における放射免疫療法の効果の改善に必要な応答である。
【０００６】
今回、驚くべきことに、化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩が放射免疫療法処置期間中、期間前および／または期間後に投与された場合、放射免疫療法による処置が成功し得ることが証明された。
【０００７】
したがって、本発明は、腫瘍の放射免疫療法の効果を増強する医薬組成物（pharmaceutical composition）の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005535676.tif 000003
で示される４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の使用に関する。
【０００８】
化合物Ｉの製造およびその使用、とりわけ抗腫瘍剤としての使用は、１９９３年１０月６日に公開された欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０ ５６４ ４０９、および多くの他の国における対応出願および特許、たとえば米国特許第５,５２１,１８４号および日本国特許第２７０６６８２号の実施例２１に記載されている。
【０００９】
化合物Ｉの医薬上許容される塩は、たとえば無機酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸との、または適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、たとえば脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸、またはアミノ酸、たとえばアルギニンもしくはリジン、芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香族−脂肪族カルボン酸、たとえばマンデル酸もしくは桂皮酸、ヘテロ芳香族カルボン酸、たとえばニコチン酸もしくはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、たとえばメタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、または芳香族スルホン酸、たとえばベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸との医薬上許容される酸付加塩である。
【００１０】
化合物Ｉのモノメタンスルホン酸付加塩（以下、「化合物Ｉメシル酸塩」または「イマチニブメシル酸塩」という）およびその好適な結晶形、たとえばβ結晶形は、１９９９年１月２８日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／０３８５４に記載されている。化合物Ｉの有効量を含む、可能性のある医薬調製物は、ＷＯ９９／０３８５４に記載され、そして先行技術において周知である。
【００１１】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容される塩またはそのβ結晶形を、以下、本明細書において化合物Ｉ（「イマチニブ」［国際一般名］としても知られている）と称する。
【００１２】
本発明は、とりわけ特に、膵臓腫瘍；メラノーマ；肺癌、たとえば小細胞肺癌；乳癌；類表皮カルシノーマ；腎細胞カルシノーマ；神経内分泌腫瘍；婦人科系の癌、たとえば子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌または膀胱癌；消化管癌、たとえば胃癌、結腸直腸腺癌または結腸癌；膵臓癌（膵臓腺癌）；グリア芽腫；頭部および／頚部癌；軟組織肉腫、および皮膚癌（メラノーマおよびカポジ肉腫を含む）のような固形腫瘍において放射免疫療法の効果を増強する医薬の製造のための、化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩、たとえば化合物Ｉメシル酸塩の使用に関する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、同時的、個別的または逐次的使用のための、（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩、たとえばメシル酸塩および（ｂ）放射免疫コンジュゲート剤（ここで、活性成分は、互いに独立して塩の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）から選択される少なくとも１つの化合物および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる、組合せ剤、たとえば組合せ調製物または医薬組成物に関する。かかる組合せ剤を、以下、本明細書において「本発明の組合せ剤」と称する。本発明の組合せ剤は、腫瘍増殖を有意に阻止する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、温血動物、とりわけヒト、腫瘍を有するヒトの処置方法であって、当該動物に、（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩、たとえば化合物Ｉメシル酸塩および（ｂ）放射免疫コンジュゲート剤（ここで、活性成分は、互いに独立して塩の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）から選択される少なくとも１つの化合物および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる、組合せ剤、たとえば組合せ調製物（combined preparation）または医薬組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。好ましくは、活性成分は、腫瘍に対して共同で治療上有効な量で存在する。
【００１５】
本明細書において使用される「組合せ調製物」なる用語は、とりわけ、上で定義した組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を独立して服用させるか、または組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の特徴的な量を伴う種々の固定された組合せ剤を用いて服用させることが可能な、すなわち、同時的にまたは異なる時点で服用させることが可能であるという意味における、「キット・オブ・パーツ（kit of parts）」を規定する。次いで、キット・オブ・パーツの成分を、たとえば、同時的にまたは時間をずらして−すなわち、キット・オブ・パーツ中の任意の成分について、異なる時点で、かつ等しい時間間隔または異なる時間間隔で−投与することができる。非常に好ましくは、時間間隔は、成分を組み合せて用いた際の処置される疾患に与える効果の方が、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）のいずれか一方のみを用いて得られる効果よりも大きくなるように、選択される。たとえば、処置される下位集団の患者の必要性に対処するために、または患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによって異なり得る一人の患者の必要性に対処するために、組合せ調製物における、投与される組合せパートナー（ａ）と組合せパートナー（ｂ）の総量の割合を変えることが可能である。少なくとも１つの有益な効果、たとえば、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の効果を互いに高めること、特に相乗効果があることが好ましい。具体的には、相加効果を超えるもの、追加的な有利な効果、副作用がより少ないこと、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の一方または両方の非有効用量での組合せ治療効果があり、そして組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の強力な相乗効果が非常に好ましい。
【００１６】
化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩、たとえば化合物Ｉメシル酸塩は、放射免疫療法処置の前、処置と同時、または処置の後に投与され得る。放射免疫療法の処置前または処置後の投与時期は、好ましくは２ヶ月未満である。好ましくは、化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩、たとえば化合物Ｉメシル酸塩は、放射免疫療法の１２日前から放射免疫療法の１２日後までの期間内、または放射免疫療法の２日前から放射免疫療法の２日後までの期間内に投与される。
【００１７】
化合物Ｉの医薬上有効量が、好ましくは放射免疫療法処置の１２時間前から６時間後の間に投与される。さらに好適な態様において、ある用量の化合物Ｉが、照射から１２時間を超えない時間前および／または照射から６時間を超えない時間後に、好ましくは照射から１２時間を超えない時間前および／または照射直後に投与される。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、腫瘍の処置におけるそれらの使用のための指示書とともに、腫瘍結合抗原に特異的に結合する抗体または他のリガンド（放射免疫コンジュゲート）の抗原結合フラグメントに、またはそれと結合する放射性同位体結合部位を有する分子および化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩、たとえば化合物Ｉメシル酸塩を含んでなる、放射免疫療法のためのキットに関する。
【００１９】
本明細書において使用される「放射免疫コンジュゲート（radioimmunoconjugate）」なる用語は、たとえば（非金属性同位体に関して）コンジュゲーションにより、または（金属性同位体に関して）キレーションにより、そして優先的に腫瘍において放射免疫コンジュゲートの蓄積をもたらす部分、たとえば腫瘍関連抗原を標的化することにより、放射性同位体または放射性核種と結合できる抗体、たとえばモノクローナル抗体、および他のリガンドを意味する。
【００２０】
本明細書において使用する放射免疫コンジュゲートとしては、癌標的細胞に特異的であり、かつ、放射性核種に結合したモノクローナル抗体が挙げられるが、これに限定されるわけではない。放射性核種には、ベータ放射体、たとえばヨウ素−１３１（１３１Ｉ）、９０イットリウム（９０Ｙ）またはアルファ放射体、たとえば２３１ビスマス、２１１アスタチンが含まれる。本発明のモノクローナル抗体は、種々の標的、たとえばテネイシン（多くの腫瘍において過剰発現する細胞外マトリックスタンパク質）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＴＡＧ７２（癌胎児性抗原腫瘍関連糖タンパク質−７２）およびＭＵＣ１（異常グリコシル化上皮性ムチン）エピトープから選択され得る。好ましくは、抗−テネイシン抗体は８１Ｃ６（Reardon et al., J. Clin. Oncol. (2002) 20: 1389: 97）であり、抗−ＣＥＡ抗体はＭＮ−１４、Ｆ６およびＡ５Ｂ７（Behr et al., Cancer (2002) 94: 1373-81; Goldenberg J. Nucl. Med. (2002) 43: 693-713）を含む群から選択され、抗−ＭＵＣ１抗体はＨＭＦＧ１およびＢｒＥ３（Goldenberg J. Nucl. Med. (2002) 43: 693-713; Epenetos et al., J. Gynecol. Cancer. (2000) 10: 44-46）を含む群から選択される。抗−ＴＡＧ７２抗体は、ＣＣ４９およびＢ７２.３を含む群から選択される。本発明の放射免疫コンジュゲートは、８１Ｃ６−、ＭＮ−、１４−、Ｆ６−、Ａ５Ｂ７−、ＨＭＦＧ１−、ＢｒＥ３−、ＣＣ４９−およびＢ７２.３−核種、たとえば１３１Ｉ−８１Ｃ６、１３１Ｉ−ＭＮ、１３１Ｉ−１４、１３１Ｉ−Ｆ６、１３１Ｉ−Ａ５Ｂ７、１３１Ｉ−ＨＭＦＧ１、１３１Ｉ−ＢｒＥ３、１３１Ｉ−ＣＣ４９、１３１Ｉ−Ｂ７２.３、９０Ｙ−８１Ｃ６、９０Ｙ−ＭＮ、９０Ｙ−１４、９０Ｙ−Ｆ６、９０Ｙ−Ａ５Ｂ７、９０Ｙ−ＨＭＦＧ１、９０Ｙ−ＢｒＥ３、９０Ｙ−ＣＣ４９、９０Ｙ−Ｂ７２.３を含む群から選択される。好ましくは、放射免疫コンジュゲートは、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）標識モノクローナル抗体ＣＣ４９（１３１Ｉ−ＣＣ４９）（Murray JL et al. Cancer (1994) 73: 1057-66）、９０Ｙ−標識Ｂ７２.３（９０イットリウム）、１３１Ｉ−Ｂ７２.３（Thor A et al. J Natl. Cancer Inst. (1986) 76: 995-1006）であり、最も好ましくは１３１Ｉ−ＣＣ４９、１３１Ｉ−Ｂ７２.３である。放射免疫コンジュゲートは、トシツモマブ（Tositumomab）（１３１Ｉ−標識形態）放射標識抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体（ＣＡＳ登録番号：２０８９２１−０２−２および１９２３９１−４８−３；米国特許第５５９５７２１号）、リツキシマブ（９０Ｙ−標識形態）（ＣＡＳ登録番号：１７４７２２−３１−７；米国特許第５７６３１３７号）、イブリツモマブ・チウキセタン（Ibritumomab Tiuxetan）（イットリウム−９０（９０Ｙ）−標識形態；ゼバリン（Zevalin）（登録商標））（ＣＡＳ登録番号：２０６１８１−６３−７；米国特許第５７３６１３７号）、ゲムツズマブオゾガマイシン（Gemtuzumab Ozogamicin）（放射標識形態）（ＣＡＳ登録番号：２２０５７８−５９−６；米国特許第５７７３００１号）、アレムツズマブ（Alemtuzumab）すなわちキャムパス（Campath）−１Ｈ（放射標識形態）（米国特許第５８４６５３４号）、１３１Ｉ−標識抗−ＣＤ４５抗体および１３１Ｉ−標識抗−ＣＤ３３抗体（たとえばＨｕＭ−１９５）（Eric L. Sievers; Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Abstract (2000) 47: S18-S22）を含む群から選択され得る。放射免疫コンジュゲートの治療用量は当分野において周知である。９０Ｙ−ゼバリンの治療用量は、約０.４ｍＣｉ／ｋｇ（１５ＭＢｑ／ｋｇ）〜最大３２ｍＣｉ（１.２ＧＢｑ）である。
【００２１】
「固形腫瘍または腫瘍」なる語は、神経膠腫、膵臓腫瘍；肺癌、たとえば小細胞肺癌；乳癌；類表皮カルシノーマ；神経内分泌および婦人科系の癌、たとえば子宮頸、子宮、卵巣、前立腺、腎細胞カルシノーマ、精巣性胚細胞腫瘍または癌；膵臓癌（膵臓腺癌）；グリア芽腫、頭部および／頚部癌；ＣＮＳ（中枢神経系）癌；骨腫瘍；固形小児腫瘍；造血器悪性疾患；ＡＩＤＳ−関連癌；軟組織肉腫；および皮膚癌（メラノーマおよびカポジ肉腫を含む）のような腫瘍および／または転移（位置はどこでもよい）を意味する。
【００２２】
本明細書において使用する「処置」なる用語は、腫瘍（腫瘍増殖、転移、進行または浸潤）の治癒的処置を意味する。
本明細書において使用する「治癒的（curative）」なる用語は、進行遅延、縮退、さらに好ましくは部分的もしくは完全な腫瘍の消失をもたらす効力を意味する。
【００２３】
本明細書において使用する「進行遅延（delay of progression）」なる用語は、処置すべき疾患の前段階または初期段階にある患者に活性化合物を投与することを意味し、その場合の患者はたとえば、相当する疾患の前形態（pre-form）と診断されるか、または患者がたとえば医療処置の状態にあるか、または事故による状態にあって、その状態で相当する疾患が発症する可能性のある場合である。
【００２４】
「共同で治療上有効な量」なる用語は、好ましくは、組合せで、前記の増殖性疾患のいずれかに関与する細胞の増殖を減らす（たとえば腫瘍増殖の減少）か、または好ましくはかかる細胞の縮退、さらに好ましくは部分的もしくは完全な消失（たとえば腫瘍縮退、好ましくは治癒）をもたらす組合せ剤の成分の任意の量を意味する。
【００２５】
種、年齢、個々の状態、投与様式、および問題の臨床像に依存して、化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩、たとえば化合物Ｉメシル酸塩の有効用量が、体重約７０ｋｇの温血動物に、たとえば約１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜８００ｍｇ、最も好ましくは２００〜６００ｍｇの化合物Ｉの遊離塩基に対応する用量で投与される。選択された１日用量での治療に対する応答の評価後に不十分な応答を有する患者のために、用量漸増を安全に考慮することができ、そして患者が処置から利益を受け、かつ制限的毒性がない限り、患者は処置され得る。好ましくは、２つの個別の用量の化合物Ｉが照射の日に患者に投与され、たとえば１つは放射免疫療法処置の数時間前に投与され、そして他方は処置の直後に投与される。
【００２６】
本発明は、また、腫瘍を患い、そして放射免疫療法を将来受けるか、現在受けているか、または過去に受けたヒトの処置方法であって、放射免疫療法の効果を増強するために、当該ヒト対象に、化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩の医薬上有効量を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２７】
化合物Ｉは、好ましくは１日１回投与される。好ましくは、化合物Ｉは、放射免疫療法処置の１２日前、最も好ましくは２日前から、放射免疫療法処置の１２日後、最も好ましくは２日後の期間内に投与される。化合物Ｉの医薬有効量は、好ましくは放射免疫療法処置の１２時間前から放射免疫療法処置の６時間後の時間内に投与される。本発明は、とりわけ、１０〜１０００ｍｇ、とりわけ１００〜８００ｍｇの化合物Ｉの１日用量が投与される方法に関する。
【００２８】
確立された試験モデルにより、化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩が、腫瘍の放射免疫療法の効果の増強をもたらすことが示され得る。さらに、化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩は、放射免疫療法のことなる態様において、たとえばより少ない副作用、たとえば正常器官に対するより少ない放射線毒性において有利な効果をもたらす。化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩は、予期せぬ相乗効果により放射免疫療法の抗腫瘍効果を改善する予期せぬ高い能力を示す。
【００２９】
関連技術分野の熟練者であれば、前記および後記の治療適用および有利な効果（すなわち、優れた治療範囲（therapeutic margin）、副作用の減少および本明細書に記載した他の利点）を証明するための関連試験モデルを選択することが十分に可能である。以下の実施例は、上記の本発明を説明するが、如何なる意味においても本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００３０】
実施例１：化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩による腫瘍の放射免疫療法の効果の増強
【００３１】
材料および方法
放射標識：モノクローナル抗体（ＭＡｂ）を、ヨードゲン（iodogen）法を用いる体内分布および／または治療のために［１２５Ｉ］ヨウ素または［１３１Ｉ］ヨウ素で標識する（Fraker PJ, Speck JC; Biochem Biophys Res Commun. 1978; 80: 849-57）。簡単に言うと、０.１ｍｇの所望のタンパク質を、０.０４ｍｇのヨードゲンで被覆したガラス管中の０.５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ ７.２で４倍に希釈した１.０ｍＣｉのＮａ１２５ＩまたはＮａ１３１Ｉと混合する。混合物を室温にて３０分間インキュベートし、次いで０.０５ｍｌの水中の０.０１ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムの添加により反応を終了させる。反応の進行を、溶出液として１：４ メタノール／水（ｖ／ｖ）を用いるインスタント薄層クロマトグラフィー片（ＩＴＬＣ）で追跡する。ＲＩＴにおいて使用されるタンパク質をより大量に放射標識するために、ＭＡｂ、放射性ヨウ素、ヨードゲンおよびメタ重亜硫酸塩のモル比を維持する。次いで、反応混合物全体を、予め平衡化したＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１０カラムに負荷し、そしてカラムをリン酸緩衝性生理食塩水で溶出する。所望のタンパク質を含有するフラクションを合わせ、そして放射化学的純度および完全性について試験する。タンパク質を一定時間使用する場合、遊離のヨウ素の量が、使用前のＩＴＬＣおよび／またはＴＣＡ調製物を用いて測定される。個々の調製物の完全性および免疫反応性を、ＨＰＬＣ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび直接結合アッセイ（以下に詳記）を用いて分析する。１ｍｇのタンパク質あたり約７〜１０ｍＣｉの比放射能が通常達成される。放射性標識抗体の品質制御分析（Quality Control Analysis of Radiolabeled Antibodies）：標準的操作手順を、我々の実験室における品質制御手順の大部分について確立する。放射性標識抗体についての放出基準を、また、遊離の放射性同位体、タンパク質凝集の程度、および免疫反応性の分析について確立する。
【００３２】
インスタント薄層クロマトグラフィー（ＩＴＬＣ）：精製した放射性標識抗体を、薄層クロマトグラフィーにより未結合ヨウ素の存在について試験する。シリカ含浸紙片（Ｇｅｌｍａｎ、１×１０ｃｍ）を用いる。タンパク質を、上向きに１：４ メタノール／水混合液（ｖ／ｖ）で溶出する。当該紙片を簡単に風乾し、そしてＶｉｓｔａ１００放射活性スキャナーを用いて分析する。放射性標識免疫コンジュゲートを、また、サイズ排除ＨＰＬＣ（下記参照）により分析し、そして放射化学的純度について試験する。５％未満の遊離の放射性同位体を有する調製物のみを動物試験に使用する。
【００３３】
高速液体クロマトグラフィー：放射標識された抗体の完全性を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて調べる。分析を、０.５ｍｌ／分の流速にて１００ｍＭ ＫＣｌ含有６７ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ ６.８で平衡化した、Ｓｐｈｅｒｏｇｅｌ−ＴＳＫ Ｇ３０００ＳＷ（０.７５×３０ｃｍ）カラムと並行して、Ｓｐｈｅｒｏｇｅｌ−ＴＳＫ Ｇ２０００ＳＷカラム（０.７５×３０ｃｍ）を用いて行う。デュアル検出システムが存在する：２８０ｎｍにてＵＶ吸収および放射活性。０.５分間核でフラクションを回収し、そして放射線量（radioactive content）をガンマシンチレーションカウンターで測定する。５％未満の凝集物を有する放射標識調製物をさらなる試験に使用する。
【００３４】
固相ラジオイムノアッセイ：放射標識されたＢ７２.３およびＣＣ４９のそれぞれの免疫反応性を、ウシ顎下腺ムチン（これは、ＴＡＧ−７２抗原上にこれらのＭＡｂに見られるエピトープを提示する。）およびＴＡＧ−７２陰性対照としてウシ血清アルブミンを用いる９６ウェルに基づく固相ラジオイムノアッセイまたはＲｅａｃｔｉ−Ｇｅｌ ＨＷ−６５Ｆ（Pierce, Rockford, IL）に基づくアッセイのいずれかを用いて評価する。９６ウェルに基づくラジオイムノアッセイにおいて、５０ｎｇの精製タンパク質を、９６ウェルのマイクロタイターポリビニルプレートの各ウェルに添加し、そして乾燥させる。非特異的なタンパク質吸着を最小化するために、プレートをＰＢＳ中５％ＢＳＡ（０.１ｍｌ）で３７℃にて１時間処理する。ＢＳＡを除去し、そしてプレートを使用まで−２０℃で保存する。各アッセイの前に、プレートをＰＢＳ中１％ＢＳＡで洗浄し、そして種々の量の放射性標識ＭＡｂ（８×１０６ｃｐｍ／ｍｌおよび７つの１：２希釈物）を、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ（５０μｌ）（デュプリケート）中で、ＴＡＧ−７２−陽性またはＴＡＧ−７２−陰性抽出物のいずれかを含むウェルに添加する。４℃での一夜のインキュベーション後、未結合のイムノグロブリンを、プレートをＰＢＳ中１％ＢＳＡで洗浄することにより除去する。
【００３５】
結合した放射活性を、プレートから個々のウェルを切り、そして縺|シンチレーションカウンターにおける放射活性を測定することにより検出する。ビーズ結合アッセイにおいて、ＢＳＭまたはＴＡＧ−７２を固相マトリックス（Ｒｅａｃｔｉ−Ｇｅｌ ＨＷ−６５Ｆ）と結合させ、そして０.０２％アジ化ナトリウムを有する１％ＢＳＡで貯蔵する。被覆ビーズを５００×ｇにて５分間遠心分離し、１％ＢＳＡ、ＰＢＳ中０.１％ Ｔｗｅｅｎ ２０で洗浄し、そして０.５ｍｌの結合バッファー（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）で再懸濁する。放射標識した試料を各チューブに添加し、そして完全な懸濁を確実にするため、それぞれ１０分間ボルテックスする。室温にて１時間インキュベーションした後、未結合の放射標識タンパク質を、遠心分離を繰り返すこと（３回）により除去し、そしてペレットをガンマシンチレーションカウンター中で計数する。免疫反応性ＭＡｂのパーセントを、（結合した平均ｃｐｍ  −  バックグラウンド）と（添加した平均ｃｐｍ  −  バックグラウンド）の比として計算する。マトリックスに結合したＢＳＭに対する放射性ヨウ素化されたＢ７２.３およびＣＣ４９の結合は、一般に９０％より大きい。適当ならば、有意に低い免疫反応性を有する放射標識ＭＡｂを再試験し、そして放射標識を繰り返す。
【００３６】
ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動：放射標識したＭＡｂおよび構成物を、非連続性ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて分析する。試料を、３％アクリルアミドのスタッキングゲルを有する５〜２０％アクリルアミドのグラジエントゲルを用いて、非還元的および還元的条件（０.５％β−メルカプトエタノール、９５℃にて３分間）で電気泳動に付す。放射標識された抗体は、モレキュラー・ダイナミクス・ホスホイメージャー（Molecular Dynamics phosphoimager）を用いて、またはライトニング−プラス（Lightning-Plus）増感スクリーン（DuPont, Wilmington, DE）を有するＸＡＲ Ｘ線フィルム（Kodak, Rochester, NY）を用いるオートラジオグラフィーにより可視化される。Ｘ線フィルムを−７０℃にて１〜７日間曝露する。
【００３７】
体内分布および放射線治療試験：多くの体内分布試験のために、１２５Ｉ−Ｂ７２.３および１２５Ｉ−ＣＣ４９を用いる。治療のために、両方の抗体をヨウ素−１３１で標識し、そして０.２５ｍＣｉ／マウスの用量で使用する。ＩＡＣＵＣガイドラインにしたがって、所定の時点またはＳＱ腫瘍のサイズが体重の約１０％、すなわち約３,０００ｍｍ３未満になった時点ですべてのマウスの治療試験を終了する。腫瘍重量と容積の間の以下の一般的関係は、両腫瘍モデルで維持される：腫瘍の重量は、楕円体の容積（容積＝４／３×π×（幅／２）２×（長さ／２））として計算された腫瘍容積の６５％に等しい。ヒトカルシノーマ細胞を、５〜６週齢の雌性胸腺欠損Ｓｗｉｓｓ ＮＩＨマウス（ｎｕ／ｎｕ）にＳＱに注射する（０.１〜０.２ｍｌの無血清媒体中５×１０６細胞）。一貫して、細胞株に依存して、８５〜９０％のマウスが、移植後１４から２８日以内に＞１００ｍｍ３まで腫瘍増殖する。２００ｍｍ３を超える腫瘍を有するマウスを、化合物Ｉメシル酸塩の試験において使用する。
【００３８】
体内分布試験のために、ＳＱ腫瘍担持胸腺欠損Ｓｗｉｓｓ ＮＩＨマウスまたは非腫瘍マウス（対照）に、０.２ｍＬ ＰＢＳ（ＩＶ）中の１２５Ｉ−Ｂ７２.３または１２５Ｉ−ＣＣ４９のいずれかを１０μＣｉ／マウスにて静脈注射する。化合物Ｉメシル酸塩を経口的に投与する。データポイントあたり６匹のマウスを屠殺し、そして血液、腫瘍、および皮膚を含むすべての主要器官（マウスあたり１６組織まで）を回収し、化学天秤を用いて湿秤量し、そしてγ−シンチレーションカウンターで計数する。いくらかの腫瘍を凍結し、そしてマクロオートラジオグラフィー（macro-autoradiography）のために加工し、種々の処置後の放射標識分布の均質性を評価する。各器官についてのグラムあたりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）を決定し、そして組織−対−血液比および放射局在性指数（腫瘍中の％ＩＤ／ｇを、正常組織中の％ＩＤ／ｇで除したもの）を計算する。各組織についての標準偏差（ｓｔｄ）または標準誤差（ｓｅｍ）を、各時点で決定する。
【００３９】
典型的には、ｓｅｍ値は平均値の５％未満である。組織分布レベルのｓｅｍが平均値の１５％より大きい場合、試験を繰り返す。データを、時間と特定の組織の放射局在性の間の関係のノンパラメトリック推定値を得るために、局所回帰（ＬＯＥＳＳ）法を用いて分析する。治療試験において、ＳＱ腫瘍担持マウスまたは非腫瘍マウス（対照）に、０.２ｍｌのＰＢＳ中１３１Ｉ−Ｂ７２.３（ＬＳ１７４Ｔ）または１３１Ｉ−ＣＣ４９を０.２５ｍＣｉ／マウスで静脈投与する。化合物Ｉメシル酸塩を、２ｍｇ／マウス／日にて１日２回経口投与する。すべての治療実験の終了前に、マウスに、種々の処置後の腫瘍における増殖フラクションを測定するために、５０μＣｉの１２５ＩＵｄＲをボーラス注射する。選択した組織および腫瘍を回収し、γ−シンチレーションカウンターで計数し、そして組織学的に調べる。１２５ＩＵｄＲを有する腫瘍のセクションを、残った１３１Ｉ活性の崩壊後にミクロオートラジオグラフィーに付し、そしてＤＮＡに結合した１２５ＩＵｄＲを、ＷａｋｏのＤＮＡ抽出キットを用いて測定する。
【００４０】
結果：
抗体：ＲＩＴ試験のために２つのＭＡｂを選択する：Ｂ７２.３（Rosenblum MG et al. Clin Cancer Res 1999 5: 953-61; Thor A et al. J Natl Cancer Inst 1986 76: 995-1006）およびＣＣ４９。Ｂ７２.３はＣＣ４９と同じ抗原を認識するプロトタイプＭＡｂであり、腫瘍関連糖タンパク質−７２（ＴＡＧ−７２）と称される高分子量糖タンパク質複合体である。両抗体は、膵臓癌を含む８５％を超える腺癌と有意な反応性を有し、そして正常組織とは最小の反応性のみを有する。Ｂ７２.３は優れた診断剤であるが、この抗体でのＲＩＴ臨床試験は一様に失敗している。Ｂ７２.３およびＣＣ４９は、治療用放射性同位体で標識されると、用量依存的にマウスにおけるＳＱ腺癌の増殖を阻止するか、または有意に遅らせる。腫瘍応答の程度は、また、ＲＩＴの開始時の腫瘍のサイズ、抗体および放射性同位体の選択に支配される。たとえば、０.５ｍＣｉの１３１Ｉ−ＣＣ４９の単回用量は、胸腺欠損マウスにおいてＳＱ ＬＳ１７４Ｔヒト結腸直腸腺癌異種移植片で試験した場合、著しい腫瘍縮退および治癒をもたらす。０.５ｍＣｉの１３１Ｉ−ＣＣ４９で処置されたＬＳ１７４Ｔ腫瘍のうち６０％は、完全に縮退する。同様の用量の１３１Ｉ−Ｂ７２.３が同じ腫瘍モデルにおいて使用される場合、増殖は遅れるが、治癒はしない。しかしながら、１３１Ｉ−Ｂ７２.３の漸増により治癒し、そしてマウスにおいて腫瘍の増殖が阻止される。残念ながら、これらの結果は、臨床症状において再現されず、そしてこれらの抗体は、他の多くの抗体と同様に、固形腫瘍の臨床試験において成功しない。
【００４１】
増強ＲＩＴの評価を計画する場合、ＣＣ４９よりもむしろ、あまり有効でない第１世代モノクローナル抗体Ｂ７２.３が選ばれ、使用される。アジュバント処置の利点は、ＲＩＴに対する応答の程度が最適より低い状況でより明らかとなる。さらに、このことは、腺癌のＲＩＴにおいて遭遇するより困難な臨床症状を反映している。このアプローチは、ＬＳ１７４Ｔ腫瘍における予備モデル実験においてうまく機能する。ＳＷ１９９０膵臓腺癌において、０.２５ｍＣｉの用量で１３１Ｉ−ＣＣ４９を用いて試験が行われる。
【００４２】
腫瘍モデル：ＬＳ１７４Ｔは、Ｂ７２.３およびＣＣ４９を含む種々の抗体を用いて精力的に試験されているヒト結腸直腸腺癌モデルである。提案された試験に関する種々の源からのデータの入手可能性は、処置の迅速な評価および比較を可能にする。ＳＷ１９９０は、良好ないし中程度に良好に分化したヒト膵臓腺癌である。ＳＷ１９９０膵臓癌ムチンおよびＬＳ１７４Ｔ結腸癌ムチンの間の大きな免疫交差反応が存在する。ＳＷ１９９０は、１２５Ｉ−Ｂ７２.３および１２５Ｉ−ＣＣ４９で特異的に標的化され得る。
【００４３】
インビトロ増殖細胞の放射線感受性に対する化合物Ｉメシル酸塩の効果：
薬理学的に適当な濃度の化合物Ｉメシル酸塩の存在下でのＧ１相のＬＳ１７４Ｔ細胞の阻止は、放射線および化合物Ｉメシル酸塩の併用効果の研究を促進する。細胞を単層として増殖させ、そして種々の濃度の化合物Ｉメシル酸塩、続いて１.９５Ｇｙ／分（総線量１Ｇｙおよび６Ｇｙ）での照射により処理する。これらの２つの細胞株はいずれも、放射線に対して特に異常な感受性を有していなかった。予想通り、６Ｇｙの線量は約６０％の細胞死をもたらしたが、１Ｇｙの線量（致死量以下）は２％未満だけ細胞増殖を遅らせる。これらの結果に基づいて、化合物Ｉメシル酸塩が細胞周期に対して効果を有しているが、この効果はインビトロですべての細胞を同期させ、そして細胞群全体の放射線感受性を低くするほど十分ではない（ＬＳ１７４Ｔ）。１３１Ｉ−標識抗体および化合物Ｉメシル酸塩のインビトロ併用処置の効果も試験する。２種のモノクローナル抗体を用いる：１３１Ｉ−抗−ＣＥＡ（ＬＳ１７４ＴはＣＥＡを発現する）および１３１Ｉ−Ｂ７２.３。両方の場合において、相加効果も相乗効果も測定されない。
【００４４】
腺癌異種移植片の放射線感受性に対する化合物Ｉの効果：
ＬＳ１７４Ｔ細胞の化合物Ｉメシル酸塩誘導性Ｇ１阻止に関連する腫瘍放射線感受性の低下可能性を、また、胸腺欠損ヌードマウス中のＳＱ異種移植片で調べる。しかし、放射線＋化合物Ｉメシル酸塩処置マウスと放射線のみとの間の統計学的相違は存在しない：Ｐ＝０.１２７（すべて、Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ ２０ログランク分析で得られたＰ値）。
【００４５】
化合物Ｉメシル酸塩での放射免疫療法の可能性：
化合物Ｉメシル酸塩−増強癌放射免疫療法治験を、化合物Ｉメシル酸塩がＲＩＴを改善するインビボメカニズムを決定し、そして投薬スケジュールを決定するためにマウスにおいて行う。集められたデータの概要を表１に示す。腫瘍をＳＱに移植し（５×１０６ ＬＳ１７４Ｔ細胞／マウス）、そして１０日間成長させる。マウスを４つの群に無作為化する：（１）無処置（ＮＴ）；（２）１３１Ｉ−Ｂ７２.３のみ；（３）化合物Ｉメシル酸塩のみおよび（４）１３１Ｉ−Ｂ７２.３＋化合物Ｉメシル酸塩。腫瘍サイズを３日ごとに測定し、そして腫瘍容積を算出する。データを、第３日目（この日は、化合物Ｉメシル酸塩の最初の用量が投与される日である。）の腫瘍サイズに対する腫瘍増殖としてプロットする。１３１Ｉ−Ｂ７２.３投与の日に、平均腫瘍サイズは２７０ｍｍ３である。０.２５ｍＣｉの１３１Ｉ−Ｂ７２.３投与の１週間後に、化合物Ｉメシル酸塩−ＲＩＴの組合せで処置されたマウスの腫瘍容積は、対照、すなわち未処置動物の容積より５０％小さい。これと同一の時間に、ＲＩＴのみの処置は、約１０％の容積の減少をもたらした。化合物Ｉメシル酸塩単独での処置は効果がなかった。４倍時間（quadrupling time）（Ｔｑ）の変化を、対照について第１０日目に計算し（３,０００ｍｍ２を超える過剰腫瘍負荷による終了日）、そして残りのマウスについて１３１ＩＢ７２.３の後の第２８日目に計算する（表１）。
【００４６】
【表１】
2005535676.tif 000004
【００４７】
１３１Ｉ−Ｂ７２.３治療プロトコールに化合物Ｉメシル酸塩を入れることは、抗腫瘍効果を約２２０％改善する。化合物Ｉメシル酸塩−１３１Ｂ７２.３−処置マウスのＴｑは、未処置対照と比べて５倍遅れる。
【００４８】
同様の試験をＳＷ１９９０において行う。組合せ治療に対する腫瘍の応答は、単独で適用されたあらゆる処置と比較して有意に改善されている。第３８日目の後、抗体処置の日に１００〜２００ｍｍ３の腫瘍を有するマウスの１３１Ｉ−ＣＣ４９単独群と化合物Ｉメシル酸塩＋１３１Ｉ−ＣＣ４９群との間に統計学的相違が表れた（０.００１＜ｐ＜０.０１）。
【００４９】
腫瘍増殖の有意な阻止が明らかとなる。両方のモデルのにおいて、化合物Ｉメシル酸塩と組み合わせた０.２５ｍＣｉの１３１Ｉ−ＣＣ４９の単回ボーラス投与に対する腫瘍応答は、１３１Ｉ−ＣＣ４９が単独で使用される場合の約２倍よりも多い用量で得られる応答と同等である。
総合すれば、これらの結果は、化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩、たとえば化合物Ｉメシル酸塩が、放射免疫療法処置の効果を改善するという予期せぬ可能性を有することが示される。
【００５０】
実施例２：化合物Ｉメシル酸塩を有するカプセル剤（所望によりβ結晶形であってもよい）
活性物質として１００ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基）に相当する１１９.５ｍｇの化合物Ｉメシル酸塩を含有するカプセル剤を、以下の組成で製造する：
【表２】
2005535676.tif 000005
【００５１】
成分を混合し、そして混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより、カプセルを製造する。
これらの実施例は、本発明の範囲を如何なる意味においても制限することなく本発明を説明する。
【国際調査報告】
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