(57)【要約】メラノコルチンレセプターリガンドとして機能し、メラノコルチンレセプターに基づく障害の治療に利用でき、摂食障害、悪液質、肥満、糖尿病、代謝性障害、炎症、痛み、皮膚障害、皮膚および毛髪着色、男性および女性の性機能障害、勃起障害、乾燥眼、アクネおよび／またはクッシング病を含む障害あるいは疾病の治療に使用され得る化合物。この化合物は、構造（Ｉ）を有し、その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む。構造（Ｉ）において、Ａ、ｍ、ｎＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は本明細書中に定義されている。構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物ならびにその使用に関する方法も開示される。
2005506338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造：
【化１】
2005506338.tif 000107
を有する化合物、または該化合物の立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは１、２、３または４であり；
Ａは、Ｒ７で必要に応じて置換されたアルカンジイルであり；
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、もしくは置換複素環アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであるか；
あるいは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらに結合する炭素原子と共に同素環、置換同素環、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいは、Ｒ３ａおよびこれに結合する炭素原子は、Ｒ１およびＲ２の一方または両方およびこれらに結合する窒素と共に、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環であり；
Ｒ６はシアノ、ニトロ、複素環、置換複素環、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、または−ＯＲ１２であり；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１２であり；
Ｒ８およびＲ９は同一であるかまたは異なり、それぞれにおいて、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は同一であるかまたは異なり、それぞれにおいて、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は同一であるかまたは異なり、それぞれにおいて、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１２であるか；
あるいはＷ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のいずれか１つおよびこれに結合する炭素は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のいずれか１つおよびこれに結合する炭素と共に、架橋複素環あるいは置換複素環を形成し；そして
ｐはそれぞれにおいて、０、１または２である、化合物。
【請求項２】
Ａが環状アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがシクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が同一であるかまたは異なり、独立して、水素または低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同一であるかまたは異なり、独立して、水素または低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａおよびこれに結合する炭素原子と、Ｒ１およびこれに結合する窒素とが複素環または置換複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が複素環、置換複素環、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がテトラゾリル、トリアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
メラノコルチンレセプターの活性に関連する障害を変化させる方法であって、該方法が、該方法を必要とする患者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
前記メラノコルチンレセプターがメラノコルチン３レセプターである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記メラノコルチンレセプターがメラノコルチン４レセプターである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が前記メラノコルチンレセプターのアンタゴニストである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が前記メラノコルチンレセプターのアンタゴニストである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が摂食障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記摂食障害が悪液質である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害が性機能障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記性機能障害が勃起障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記障害が皮膚障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記障害が慢性疼痛である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記障害が不安症または抑うつ症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記障害が肥満症である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は一般的にメラノコルチンレセプターのリガンド、ならびにメラノコルチンレセプターの活性を変化させるためにこのようなリガンドを使用する配合物および方法を対象としている。
【０００２】
（従来技術の説明）
メラノコルチン（ＭＣ）レセプターは、Ｇ蛋白共役レセプターのファミリーのメンバーである。最近、種々の組織において５種類のＭＣレセプター（すなわち、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ２−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−ＲおよびＭＣ５−Ｒ）が同定され、これらのレセプターが多くの生理学的過程を媒介することが明らかにされている。ペプチドおよび低分子などのリガンドは、これらのレセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することが示されている。
【０００３】
生理学的過程における特異的ＭＣレセプターの役割については、これらの発見およびクローニングがなされて以来、精力的な研究の対象となってきた。これらのレセプターは、種々の組織において発現されている。そのような組織としては、メラニン形成細胞、副腎皮質、脳、腸、胎盤、骨格筋、肺、脾臓、胸腺、骨髄、下垂体、生殖腺および脂肪組織が挙げられる。ＭＣレセプターの想定上の役割が、メラニン形成細胞において、また、学習、注意、記憶に対する刺激作用、運動への作用、性的行動の改善、神経再生の刺激、抗炎症性および解熱性作用、ならびに摂食および体重の調節において、明らかにされている。
【０００４】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）遺伝子産物をプロセシングして多くの生理活性ペプチドが生成されており、これらのペプチドは、下垂体、および脳の２つの部位、すなわち、視床下部弓状核および脳幹孤束核において発現されている。これらのペプチドは、様々な生物活性を誘発する。αメラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の２つのＰＯＭＣペプチドは、下垂体においてそれぞれメラニン形成細胞および副腎皮質の機能を制御している。
【０００５】
クローニング研究によってＰＯＭＣペプチドに応答する５種類のメラノコルチン（ＭＣ）レセプターのファミリーが明らかにされている（リーセント・プログレス・イン・ホルモン・リサーチ（Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒ．Ｒｅｓ．）５１：ｐ２８７−３１８、１９９６年に概説されている）。このファミリーのレセプターはそれぞれ、ＰＯＭＣペプチドであるα−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨおよびＡＣＴＨ、ならびに２種のペプチドアンタゴニストに対する特定の応答が薬理学的に異なっている。前記５種類のレセプターのうち、ＭＣ４−Ｒはα−ＭＳＨに対する親和性が最も高い。ＭＣ４−Ｒは、天然のメラノコルチンアンタゴニストであるアグーチ（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３７１：ｐ７９９−８０２、１９９４年）およびアグーチ関連蛋白（ＡｇＲＰ）（バイオケミストリー・バイオフィジックス・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）２３７：ｐ６２９−６３１、１９９７年）の両方に結合する点でその他のＭＣレセプターと異なっている。一方、ＭＣ１−Ｒはアグーチのみを結合し、ＭＣ２−ＲはＡｇＲＰを結合せず、ＭＣ３−ＲはＡｇＲＰのみを結合し、ＭＣ５−ＲはＡｇＲＰに対し低い親和性結合を示すに過ぎない（モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１３：ｐ１４８−１５５、１９９９年）。
【０００６】
特異的ＭＣレセプターの発現は、解剖学的部位に制限がある。ＭＣ１−Ｒは主としてメラニン形成細胞で発現されるが、ＭＣ２−Ｒは副腎皮質細胞で発現される。ＭＣ３−Ｒは脳、胎盤、腸で発現され、ＭＣ４−ＲはそのｍＲＮＡがα−ＭＳＨを結合する核に検出され得る脳で主に発現される。ＭＣ４−Ｒが副腎皮質、メラニン形成細胞および胎盤組織に見当たらないのは注目に値する。ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒは共に、弓状核および室傍核ニューロンで発現される。ＭＣ５−Ｒは脳、脂肪組織、筋肉および外分泌腺で発現される。
【０００７】
αメラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）は、トリデカペプチドであり、その主要な作用（すなわち、一連のＧ蛋白共役メラノコルチンレセプターの賦活化）は、色素沈着、皮脂産生、摂食行動等、様々な生理学的応答をもたらす。α−ＭＳＨの環化ペプチド誘導体はこれらのレセプターの有効な活性調節物質である。ＭＣ４−Ｒアンタゴニスト活性を示すペプチドを飢餓動物に脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）注射によって投与すると、摂食量および体重が増加する。さらに、天然に存在するペプチドアンタゴニストのアグーチ関連蛋白（ＡｇＲＰ）を過剰発現させると摂食および体重に対し同様な効果がもたらされる。ＭＣ４−Ｒの低分子アンタゴニストを開発すれば、摂食応答の選択的な増強が得られるであろう。このようなＭＣ４−Ｒアンタゴニストは、食欲を刺激し、代謝速度を低下させるので特別な臨床的可能性を有する。さらに、ＭＣ４−Ｒを慢性的に遮断すると、除脂肪体重も体脂肪量も増加するが、除脂肪体重の増加は体脂肪量の増加と無関係である。低分子ＭＣ４−Ｒアンタゴニストで経口投与での活性のある形態は、悪液質を症状とする適応症に対して治療ストラテジーを提供する。
【０００８】
また、ＭＣレセプターは、ストレス応答性のステロイド産生（ＭＣ２−Ｒ）、体重恒常性の調節（ＭＣ４−Ｒ）、ならびに毛髪および皮膚色素沈着の調節（ＭＣ１−Ｒ）の重要なメディエイタである。ＭＣレセプターは、さらに、インスリンの調節（ＭＣ４−Ｒ）および外分泌腺機能の調節（ＭＣ５−Ｒ）の両者を制御するのに用いられる可能性がある（セル（Ｃｅｌｌ）９１：ｐ７８９−７９８、１９９７年）。特に、後者はアクネ、眼乾燥症候群および眼瞼炎のような障害の治療に使用される可能性がある。また、メラノコルチンペプチドは、抗炎症活性を有すると報告されている。しかし、このような効果の媒介に関与するレセプターはまだ明らかにされていない。ＡＣＴＨのレベル上昇を特徴とするクッシング病および先天性副腎過形成のような内分泌障害は、ＡＣＴＨレセプター（ＭＣ２−Ｒ）アンタゴニストによる治療が有効となる可能性がある。糖質コルチコイドのレベル上昇を特徴とする抑うつ症もこのアンタゴニストに応答する可能性があるとの証拠もある。同様に、糖質コルチコイドの上昇は、肥満の病因的要素でありうる。合成メラノコルチンレセプターアゴニストは、男性の勃起を誘発することが明らかにされている（ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊ．Ｕｒｏｌ．）１６０：ｐ３８９−３９３、１９９８年）。適切なＭＣレセプターアゴニストであれば、一部の性障害の有効な治療法となる可能性がある。
【０００９】
ＭＣ１−Ｒは、皮膚色素沈着を変化させる薬剤の開発の理想的なターゲットとなる。ＭＣ１−Ｒの発現は、このレセプターが黒色メラニン色素の合成を調節しているメラニン形成細胞に限定されている。２つの小規模臨床試験によれば、広域スペクトルのメラノコルチンアゴニストによって色素沈着が誘発され、副作用の少ないことが示されている。この所望の化合物は半減期が短いため局所適用されることになろう。用途としては、皮膚癌の予防、ＵＶなしでの日焼け、日焼け止め、およびチロシナーゼ陽性白皮症等の色素沈着障害の治療が挙げられる。
【００１０】
脂肪蓄積シグナル伝達および摂食の調節におけるメラノコルチンレセプターの役割については最近の総説がある（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）４０４：ｐ６６１−６６９、２０００年）。エネルギー恒常性におけるＭＣ４およびＭＣ３レセプターの個々の役割については、有効かつ特異的なＭＣ４およびＭＣ３アゴニストがないため、直接的な実験的証拠はまだ報告されていない。げっ歯類動物およびサルにおいて、環状側鎖ラクタム修飾ペプチドＭＴ−ＩＩ等の合成非選択的ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒアゴニストを中枢内投与すると、摂食が抑制され、また、エネルギー消費が刺激されて脂肪蓄積が低下する（エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１４２：ｐ２５８６−２５９２、２００１年）。逆に、ＭＣ４レセプターに選択的なペプチドアンタゴニストでは、摂食が刺激され、体重が増加することから、アゴニストによる摂食抑制の主な効果は、主としてＭＣ４−Ｒレセプター活性によって媒介されることが示唆されている（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）４０５：ｐ２５−３２、２０００年）。また、選択的な低分子ＭＣ４−Ｒアンタゴニストでは、悪液質の動物モデルで摂食が刺激される。
【００１１】
ＭＣ４−Ｒレセプターを欠損する遺伝子修飾動物は、過食でありかつ肥満である（セル（Ｃｅｌｌ）、８８：ｐ１３１−１４１、１９９７年）。メラノコルチン４レセプターを欠損するヒトでは、著しい過食がみられ、正常な同胞と比べて体重が増加する（ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．）２０：１１１−１１４、１９９８年）。さらに、機能的なＭＣ−３レセプターを欠損するマウスを用いた研究では、このレセプターをアゴニストによって賦活してもエネルギー恒常性、摂食効率、代謝および体重のコントロールにおいて役割を果たし得ることが示唆されている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１４１：３５１８−３５２１、２０００年］。従って、ＭＣ４−ＲおよびＭＣ３−Ｒアゴニストは、肥満のコントロールおよび糖尿病等の関連障害の治療に有用となる可能性がある。
【００１２】
ＭＣレセプターに対するアゴニストおよびアンタゴニストについては、それらの生物学的役割が重要であるため、多くのものが提案されている。例えば、米国特許第６，０５４，５５６号は、ＭＣ１、ＭＣ３、ＭＣ４およびＭＣ５レセプターのアンタゴニストとして作用する環状ヘプタペプチドのファミリーを対象とし、米国特許第６，１２７，３８１号は、サイトカインにより調節される生理過程および病理をコントロールするＭＣレセプターに作用するイソキノリン化合物を対象とし、公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ００／７４６７９号は、ＭＣ４−Ｒの選択的アゴニストとして働く置換ピペリジン化合物を対象としている。公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ０１／０５４０１号は、ＭＣ３−Ｒに特異的なアゴニストである低分子ペプチドを対象としている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、この分野では特筆すべき進歩が遂げられているが、それでもなお、当該分野ではＭＣレセプターのリガンド、より具体的にはこのようなレセプターに対する、特に低分子のアゴニストおよび／またはアンタゴニストが必要とされている。また、これらのリガンドを含有する薬学的組成物、およびＭＣレセプター関連の症状を治療するためのこれらの使用方法も必要とされている。本発明は、これらのニーズを満たすものであり、また、他の関連の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
簡単に言えば、本発明は、メラノコルチン（ＭＣ）レセプターリガンドとして機能する化合物を対象としている。これに関連して、「リガンド」という用語は、１種以上のＭＣレセプターと結合し、または複合体を形成する分子を意味する。また、本発明は、薬学的に受容可能な１種以上のキャリアと共に１種以上のＭＣレセプターリガンドを含有する配合物、およびＭＣレセプター関連の症状あるいは障害を治療する方法を対象としている。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は、下記構造（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2005506338.tif 000003
【００１７】
（但し、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は明細書中に定義した通りである）を有するＭＣレセプターリガンドおよびその立体異性体、プロドラッグならびに薬学的に受容可能な塩を対象としている。
【００１８】
本発明のＭＣレセプターリガンドは、広範囲の治療用途に対して有用であり、摂食障害、肥満、炎症、痛み、慢性疼痛、皮膚障害、皮膚および毛髪の着色、性機能障害、眼乾燥症、アクネ、不安症、抑うつ症、および／またはクッシング病を含む（但し、これらに限定されるものではない）障害または疾病の治療に用いることができる。このような障害または疾病を治療する代表的な方法としては、これを必要とする動物（ここでは、ヒトを含めて「患者」とも言う）に対し、本発明のリガンドの有効量を、好ましくは薬学的組成物の形態で投与することを包含する。本リガンドは、アンタゴニストでもアゴニストでもよく、あるいは特定のメラノコルチンレセプターを賦活すると同時に別のメラノコルチンレセプターを機能的に遮断してもよい。従って、別の実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアと共に本発明の１種以上のリガンドを含有する薬学的組成物を開示する。
【００１９】
一実施形態では、本発明のＭＣレセプターリガンドは、１種以上のＭＣレセプターに対するアゴニストであり、メラノコルチンレセプターアゴニストが有効な医学的症状に有用である。例えば、本発明の化合物はＭＣ４−Ｒに特異的なアゴニストとして、あるいはＭＣ３−Ｒに特異的なアゴニストとして利用することができる。あるいは、このアゴニストには、ＭＣ３およびＭＣ４レセプターに対する混合された活性を有し得、これらのレセプターのうちの１つのアンタゴニストとして機能し得る。これに関連して、本発明の化合物は、肥満、勃起および／または性障害、あるいは真性糖尿病の治療に用いることができる。
【００２０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＭＣ３−ＲまたはＭＣ４−Ｒレセプターのいずれか一方に対するアンタゴニストとして役立たせることができる。このようなアンタゴニストには、特に癌に伴う悪液質あるいは消耗病、エイズ、成長障害症候群、および加齢・老化に伴う病気の処置において、有用な治療効果がある。さらに具体的な実施形態として、これらの化合物は、癌に伴う悪液質あるいは消耗病、エイズ、成長障害症候群、および加齢・老化に伴う病気の治療用のＭＣ４−Ｒアンタゴニストである。
【００２１】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明ならびに添付図を参照すれば明らかとなる。そのために、特許その他の文献を本明細書中に引用して本発明の種々の局面をさらに詳細に説明している。これらの各文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
上述のように、一実施形態において本発明は、一般的に次の構造（Ｉ）：
【００２３】
【化３】
2005506338.tif 000004
【００２４】
を有する化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩を対象としている。
【００２５】
この場合、
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは１、２、３または４であり；
Ａは必要に応じてＲ７で置換したアルカンジイルであり；
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキル、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する窒素原子と共に複素環あるいは置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同一または異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
または、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらに結合する炭素原子と共に同素環、置換同素環、複素環あるいは置換複素環を形成し；
または、Ｒ３ａおよびＲ３ａに結合する炭素原子は、Ｒ１およびＲ２の一方または両方まらびにＲ１、Ｒ２に結合する窒素と共に、複素環あるいは置換複素環を形成し；
Ｒ４はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環であり；
Ｒ６はシアノ、ニトロ、複素環、置換複素環、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１２であり；
Ｒ７はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１２であり；
Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、そして各場合において独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はは同一または異なり、そして各場合において独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は同一または異なり、そして各場合において独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１１、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１２であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のいずれか１つおよびこれに結合する炭素は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のいずれか１つおよびこれに結合する炭素と共に、架橋複素環あるいは置換複素環を形成し；および
ｐは各場合において０、１または２である。
【００２６】
本明細書中において使用される場合、上記用語は以下の意味を有する：
「アルキル」は１乃至１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝、非環状または環状、不飽和または飽和脂肪族炭化水素を意味し、用語「低級アルキル」はアルキルと同じ意味を有するが１乃至６個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどがあり、代表的な飽和分枝アルキルには、イソプロピル、第二ブチル、イソブチル、第三ブチル、イソペンチルなどがある。代表的な飽和環状アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロヘキシルなどがあり、代表的な不飽和環状アルキルには、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２シクロヘキセニルなどがある。本明細書中において、環状アルキルのことを「同素環」とも言い、同素環がベンゼン環と縮合した二環式環を含む。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称する）。代表的な直鎖および分枝アルケニルには、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどがあり、代表的な直鎖および分枝アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどがある。
【００２７】
「アルカンジイル」とは、同一炭素原子または異なる炭素原子から２個の水素原子が除去された二価アルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−シクロペンタン−、−シクロヘキサン−、−シクロヘプタン−などがある。
【００２８】
「アリール」とは、フェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環部分を意味する。
【００２９】
「アリールアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル水素原子をアリール部分で置換したアルキルを意味し、例えば、ベンジル（すなわち、−ＣＨ２フェニル）、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２などがある。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、５乃至１０員であり、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つの異種原子を有し、そして少なくとも１つの炭素原子を含有する芳香族複素環を意味し、単環式環系および二環式環系を含む。代表的なヘテロアリールには、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、インダゾリルおよびキナゾリニルがある。
【００３１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル水素原子をヘテロアリール部分で置換したアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなどがある。
【００３２】
「複素環」（本明細書では「複素環式環」とも称する）とは、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された１乃至４個の異種原子を含む４乃至７員単環式または７乃至１０員二環式の複素環を意味し、窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素異種原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。また、この複素環は、上記の複素環のいずれかにベンゼン環が縮合した二環系のものも含む。この複素環は、全ての異種原子または炭素原子を介した結合を行うことができる。複素環は、前記で規定したヘテロアリールを含む。従って、複素環としては、前述のヘテロアリールに加えて、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００３３】
「複素環アルキル」とは、複素環で置換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキル（例えば、−ＣＨ２モルホリニルなど）を意味する。
【００３４】
本明細書中で使用される「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子を置換基で置換した上記の基（即ち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、および複素環アルキル）の全てを意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２個の水素原子が置換される。置換される場合、本発明の文脈内にある「置換基」としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、＝ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂが挙げられ、この場合、ＲａおよびＲｂは同一であるか、または異なっており、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、炭素環、置換炭素環、炭素環アルキルまたは置換炭素環アルキルである。
【００３５】
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３６】
「ハロアルキル」とは、少なくとも１つの水素原子をハロゲンで置換したアルキルを意味し、例えば、トリフルオロメチルなどである。
【００３７】
「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合されたアルキル部分（即ち、−Ｏ−アルキル）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシなどである。
【００３８】
「チオアルキル」とは、硫黄架橋を介して結合されたアルキル部分（即ち、−Ｓ−アルキル）を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオなどである。
【００３９】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」とは、窒素架橋を介して結合された１つまたは２つのアルキル部分（即ち、−Ｎ−アルキル）を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどである。
【００４０】
「モノ（シクロアルキル）メチルまたはジ（シクロアルキル）メチル」とは、１つまたは２つのシクロアルキル基で置換されたメチル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチルなどである。
【００４１】
「アルキルカルボニルアルキル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたアルキルを示す。
【００４２】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル基または−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたアルキルを示す。
【００４３】
「モノ（アルキル）アミノまたはジ（アルキル）アミノ」とは、それぞれ、１個のアルキルまたは２個のアルキルで置換されたアミノを示す。
【００４４】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」とは、窒素架橋を介して結合された１つまたは２つのアルキル部分（即ち、−Ｎ−アルキル）を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどである。
【００４５】
部分「Ａ」のアルカンジイル基が環状か非環状かによって、本発明の代表的な化合物は、以下の構造（Ｉａ）乃至（Ｉｄ）：
【００４６】
【化４】
2005506338.tif 000005
【００４７】
を含む（但し、これらに限定されるものではない）。構造（Ｉａ）において、環状アルカンジイル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含み、「Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−」基は、ピペラジン基の窒素原子に結合した炭素原子以外の任意の位置でその炭素環に結合する。この後者の実施形態は構造（Ｉｂ）によって示されている。同様に、構造（Ｉｃ）は非環状アルカンジイル基を表し、「Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−」基は、ピペラジン基の窒素原子に結合した炭素原子以外の任意の位置でアルカンジイル基に結合する。この後者の実施形態は構造（Ｉｄ）示されている。
【００４８】
複素環を形成するように「Ｗ２」および「Ｙ３」部分を一緒にした代表的な化合物には構造（Ｉｅ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。一方、複素環を形成するように「Ｒ３ａ」および「Ｒ１」部分を一緒にした代表的な化合物には構造（Ｉｆ）：
【００４９】
【化５】
2005506338.tif 000006
【００５０】
が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５１】
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例でより詳細に記載する方法を含め、公知の有機合成法によって製造することができる。本発明のピペラジンサブユニットは、架橋複素環または置換複素環を有するものを含め、市販されており、文献でも公知であり、あるいは公知の方法の延長から合成することができる。さらに、本発明の化合物は、液相または固相化学反応を利用する多くの集中的および連続的方法の両方によって合成することができる。
【００５２】
反応スキーム１
【００５３】
【化６】
2005506338.tif 000007
【００５４】
ここにＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン１として例示したモノ保護ピペラジンを、シアニドまたはトリメチルシリルシアニドを用いるストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）反応の条件下に、アルデヒドまたはケトンと反応させてα−アミノニトリル２を製造することができる。ここではアルデヒドを用いた方法を例示しているが、ケトンおよび環状ケトンを用いることもできる。２をＬｉＡｌＨ４のような試薬で還元すると、多数の化合物４の形成用に用途の広い第一級アミン中間体３が得られるが、この場合、窒素はアルキル化、アシル化またはスルホニル化され、あるいは複素環構造中に取り込まれることができる。
【００５５】
反応スキーム２
【００５６】
【化７】
2005506338.tif 000008
【００５７】
ニトリル２を加水分解し、必要な場合保護して、アミノ酸５を得ることができる。ＬｉＡｌＨ４還元すると、第一級アルコール６が得られる。第一級アルコール６は、塩化物、臭化物、またはメシル、トシル、ノシル、トリフリルなどのようなスルホニルエステルのような脱離基に変換し、求核試薬と反応させることができる。この化学反応の特に有用な用途は、活性体６’を複素環分子と反応させて化合物７を製造することであるが、この場合、Ｒ６はトリアゾールまたは他の複素環である。
【００５８】
反応スキーム３
【００５９】
【化８】
2005506338.tif 000009
【００６０】
化合物３をアルデヒドで還元的にアルキル化して８を、あるいはスルホン酸エステルと反応させて８を製造することができ、そして次に化合物８をアシル化またはスルホニル化して９または１０のような構造のものを製造することもできる。
反応スキーム４
【００６１】
【化９】
2005506338.tif 000010
【００６２】
置換条件（脱離基、溶媒、塩基、相間移動条件）を改変すると、例示したような１，２，４−トリアゾールのような複素環を選択的に位置異性体修飾することができる。あるいは、１，２，４−トリアゾールをアクリロニトリルと反応させた後、アルキルメシレートを置換し、シアノエチル基の塩基除去を行うことが１，２，４−トリアゾールの４位を特異的にアシル化する方法を導くことになり、１１のような一般構造が得られる［ホルバート（Ｈｏｒｖａｔｈ）１９９５年］。複素環系のアルキル化を誘導する多くの同様な方法が当該分野で公知である。さらに、トリフェニルホスフィンおよび二置換アゾ誘導体（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなど）を用いアルコール６を修飾して１２のような誘導化合物を生成することが可能である。
反応スキーム５
【００６３】
【化１０】
2005506338.tif 000011
【００６４】
ジペプチドサブユニットは、保護ペプチドフラグメントのピペラジンサブユニットの遊離アミンへのカップリングまたはピペラジンへの段階的なカップリングに続いて脱保護および当該分野で周知の方法による個々のアミノ酸のカップリングを行うことによって形成することができる。固体化学あるいは伝統的化学の方法論を用いることができる。本発明において新規のアミノ酸は、ＢＥＭＰまたはＤＢＵのような塩基との反応とこれに続くアルキルハロゲン化物とのα−炭素アルキル化により修飾して新規α−置換アミノ酸１５を形成するグリシンユニット１３から形成した。同様に、１３、アルデヒドおよびケトンとのアルドール型反応によって新規β−ヒドロキシアミノ酸が得られる。これらの方法は、キラル添加剤を用いることによる光学活性アミノ酸の合成に拡大適用することができる（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌ  １９９８年）。化合物を大規模製造するために、同じ化学反応を２０のような中間体に適用して２１のようなアルキル化アミノ酸を製造することが可能である。さらに、新規な光学活性アミノ酸を製造する種々の方法が当該分野で周知である（ウイリアムズ・アール・エム（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．Ｍ．）、シンセシス・オブ・オプティカリ・アクチブ・α−アミノアシッズ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ）、ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、オックスフォード１９８９年）。
【００６５】
Ｎ−末端Ｎ−置換グリシンを含む化合物は、置換ブロモ酢酸誘導体によりアシル化を行って１８のようなα−ブロモ化合物を得、続いてＤＭＳＯのような極性非プロトン溶媒中アミンで置換することによって合成することができる。
反応スキーム６
【００６６】
【化１１】
2005506338.tif 000012
【００６７】
さらに、ピペラジンサブユニットは、当該分野で公知の以下の方法論あるいは関連の方法を使用して合成することができる。適当なニトロアルケン２２にピペリジン１またはこのアミンから誘導されたアニオンをマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加するとニトロ置換−シクロヘキシルピペラジン２３が得られる。還元すると、アルキル化、アシル化あるいはスルホニル化することができる用途の広い中間体が得られる。次には、これらの誘導体はさらに、例示したような修飾を施すことができる。
【００６８】
【化１２】
2005506338.tif 000013
【００６９】
同様の様式で、不飽和ニトリル２５に１または１から誘導されたアニオンをマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加するとシアノシクロヘキシルピペラジン２６が得られる。還元すると、アルキル化、アシル化あるいはスルホニル化することができるアミンが得られる。また、これらの中間体は、当該分野で周知の方法により修飾して２７のような構造のものを得ることもできる。
【００７０】
【化１３】
2005506338.tif 000014
【００７１】
さらに、この中間体アミンを合成して一般構造３０の種々の複素環置換基を得ることができる。
【００７２】
【化１４】
2005506338.tif 000015
【００７３】
また、不飽和スルホンにピペラジンを共役付加を使用してスルホニル置換ピペラジン３３が得られ得る。
反応スキーム７
【００７４】
【化１５】
2005506338.tif 000016
【００７５】
保護および非保護ナイトロジェンマスタードを用いて、一般式１の構造に取り込まれるのに適した種々多様なピペラジンを得ることが可能である。一般式３６のピペラジンサブユニットを形成するため、一般環構造３５と反応するＢｏｃ保護マスタード試薬３４に対するこの方法が例示されている。３５は環式Ｃ３−８あるいは非環式であってもよい。
反応スキーム８
【００７６】
【化１６】
2005506338.tif 000017
【００７７】
塩化ジメチルアンモニウムおよび適当な求核試薬（ＮｕＨ）の存在下に環状または非環状ケトン３７から置換ケトン３８が得られる。ＴｉＣｌ４のようなルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸の存在下に保護ピペラジンまたはピペラジン類似体を用いて３８を還元的にアルキル化すると、水素化物還元を受け３９を生じるイミンが得られる。
反応スキーム９
【００７８】
【化１７】
2005506338.tif 000018
【００７９】
ＴｉＣｌ４のようなルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸の存在下に保護ピペラジンまたはピペラジン類似体を用いて４０を還元的にアルキル化すると、水素化物還元を受け４１を生じるイミンが得られる。このエステルを加水分解し、続いてアミド形成させると、４２が得られる。
反応スキーム１０
【００８０】
【化１８】
2005506338.tif 000019
【００８１】
酢酸溶液中臭素のような標準的な条件を用いて３７を臭素化し、続いて求核（Ｎｕ）置換を行うと、４３が得られる。ＴｉＣｌ４のようなルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸の存在下に保護ピペラジンまたはピペラジン類似体を用いて４３を還元的にアルキル化すると、水素化物還元を受け４４を生じるイミンが得られる。
反応スキーム１１
【００８２】
【化１９】
2005506338.tif 000020
【００８３】
塩化トリメチルシリルおよびリチウムジイソプロピルアミドのような条件下で３７のエノール化を誘導すると、クロロスルホンアミドとの反応を受け４５が得られてα−ケトスルホンアミド４６を生じる。ＴｉＣｌ４のようなルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸の存在下に保護ピペラジンまたはピペラジン類似体を用いて４６を還元的にアルキル化すると、水素化物還元を受け４７を生じるイミンが得られる。
反応スキーム１２
【００８４】
【化２０】
2005506338.tif 000021
【００８５】
中間体３９、４２、４４あるいは４７のいずれかを脱保護した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のような標準的な条件を用いてペプチド部分にカップリングさせ（必要な場合、トリフルオロ酢酸を用いてさらに脱保護を行う）、４８を得る。標準的なペプチドカップリング条件によって置換酸を付加するか、トリエチルアミンのような塩基の存在下に酸ハロゲン化物を付加すると、４９が得られる。
反応スキーム１３
【００８６】
【化２１】
2005506338.tif 000022
【００８７】
トリエチルアミンのような塩基の存在下に４８に塩化アクリロイルを付加すると、適当なアミンとのマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加を受け５１を生じ得るアクリルアミド５０が得られて。
【００８８】
本発明の代表的な化合物としては、以下のものが挙げられる（但し、これらに限定されるものではない）：
１−｛２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（２−アミノ−３−フェニルプロピオンアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（２−アミノ−インダン−２−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（２−アミノ−インダン−２−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（３−フェニルウレイド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（３−フェニルウレイド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（ベンジルスルホンアミド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（３−フェノキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（３−フェニルチオカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（イソキノリン−３−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（２−アミノプロピオンアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−（メトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−メトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−（アセトアミノ）アセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（チアゾール−２イルメチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（１−イミダゾール−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（ベンジルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（ベンジルスルホンアミド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（Ｎ’−フェニル−グアニジノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（１−グアニジノカルボニル）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−グアニジノカルボニル）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（Ｎ’−ベンジル−グアニジノカルボニル）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（２−アミノエチルアミノカルボニル）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（３−メトキシフェニル）アセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）アセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（３−フルオロフェニル）アセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（４−フルオロフェニル）アセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（ベンゾイルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（フェニルウレイド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（フェニルスルホンアミド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（２−フルオロベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（３−フルオロベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（２−メトキシベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（１，１，１−トリフルオロエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（フェネチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（２−フルオロフェネチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（２−フルオロベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（ベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（フェニルスルホンアミド）エチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［（フェニルウレイド）エチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（１−アミノ−インダン−１−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（３−アミノ−３−フェニルプロピオアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−（キノリン−３−カルボキサミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド］−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；
１−｛２−［２−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオンアミド］−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン；および
１−｛２−［２−アミノ−３−（４−ピリジル）プロピオンアミド］−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル｝−４−｛１−［フェニルアセトアミドメチル］シクロヘキシル｝ピペラジン。
【００８９】
本発明の化合物は、概して遊離酸あるいは遊離塩基として利用することができる。あるいは、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形態で用いることができる。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法で調製することができ、有機酸または無機酸から形成することができる。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。塩基付加塩には、カルボン酸塩アニオンと形成する塩が含まれ、そしてアルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるような有機カチオンおよび無機カチオンと形成される塩が含まれる。従って、構造（Ｉ）の「薬学的に受容可能な塩」という用語は、ありとあらゆる受容可能な塩の形態を含むことを意味する。
【００９０】
さらに、プロドラッグも本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、患者に投与された時、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する共有結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾し、型通りの操作によってであれ、インビボにおいてであれ、その修飾箇所が切れて親化合物を生じるように調製したものである。プロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物で、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、患者に投与した時に切れてこのヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合されている化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表的な例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる（但し、これらに限定されるものではない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルを用いることができる。
【００９１】
立体異性体に関して言えば、構造（Ｉ）の化合物はキラル中心をもつことができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々にエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。全てのこのような異性体形態（それらの混合物を含む）は、本発明内に含まれる。また、構造（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体を生じ得る軸性キラリティーを有することができる。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部は、多形体として存在することができ、これらは本発明に含まれる。加えて、構造（Ｉ）の化合物の一部は、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成することもできる。このような溶媒和物も同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、この分野で公知の技術によって、これらのＭＣレセプターへの結合能について評価することができる。例えば、メラノコルチンレセプターサブタイプを個別に発現する細胞からのヨード化ペプチドリガンド、通常は［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨの置換をモニターすることにより、化合物のＭＣレセプター結合を評価することができる。この目的のために、所望のメラノコルチンレセプターを発現する細胞を９６ウェルマイクロタイタープリマリア被覆プレートに、１ウェル当り５０，０００個の細胞の密度で接種し、５％ＣＯ２中３７℃のインキュベーションにより一晩付着させた。試験化合物の原液は、［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（１０５ｃｐｍ／ｍｌ）を含有する結合緩衝液（Ｄ−ＭＥＭ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）で連続希釈する。コントロールとして冷ＮＤＰ−α−ＭＳＨを含める。細胞を各試験化合物濃度の５０μｌと共に室温で１時間インキュペートする。２５０μｌの冷やした結合緩衝液で細胞を２度静かに洗い、次に５０μｌの０．５Ｍ  ＮａＯＨを加えて室温で２０分間細胞を溶解させる。タンパク質濃度をブラドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）アッセイにより測定し、溶解物を液体シンチレーションスペクトロメトリーによってカウントする。各濃度の試験化合物を、３回評価する。ＩＣ５０値は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）のような適当なソフトウェアを用いたデータ分析により求め、データは、試験化合物濃度の対数値に対する（タンパク質濃度に正規化した）結合放射能標識ＮＤＰ−ＭＳＨのカウントとしてプロットする。
【００９３】
さらに、レセプター活性化の機能アッセイは、ＭＣレセプターについてそのＧｓタンパク質へのカップリングに基づき規定されている。ＰＯＭＣペプチドに反応して、ＭＣレセプターはＧｓに結合し、アデニリルシクラーゼを活性化してｃＡＭＰの産生を増加させる。メラノコルチンレセプター活性は、個々のメラノコルチンレセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞において、ｃＡＭＰレベルを直接測定することにより、あるいは、活性化が細胞内ｃＡＭＰレベルに依存しているリポーター遺伝子によって求めることができる。例えば、所望のメラノコルチンレセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープリマリア被覆プレートに、１ウェル当り５０，０００個の細胞の密度で接種し、５％ＣＯ２中３７℃のインキュベーションにより一晩付着させた。試験化合物は、Ｄ−ＭＥＭ培地および０．１ｍＭイソブチルメチルキサンチンからなるアッセイ緩衝液中で希釈し、コントロールアゴニストα−ＭＳＨと共に一定範囲の濃度についてアゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を評価する。アッセイの時点で、培地を各ウェルから除去して、３７℃で３０分間、試験化合物あるいはα−ＭＳＨで置換する。細胞を、冷やした１００％エタノールの等量を加えて収集し、そしてウェル表面から掻き取る。細胞溶解物を８０００×ｇで遠心し、上清を回収して真空乾燥する。上清は、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）社製バイオトラック（Ｂｉｏｔｒａｋ）のような酵素結合イムノアッセイを用いてｃＡＭＰを評価する。ＥＣ５０値は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）のような適切なソフトウェアを用いたデータ分析により求め、データは、試験化合物濃度の対数値に対する産生ｃＡＭＰとしてプロットする。
【００９４】
上述のように、本発明の化合物は、１種以上のＭＣレセプターに対しリガンドとして作用するので、これらと関連した種々の状態または障害の治療に有用である。このように、これらのリガンドはＭＣレセプターの活性を変化させたり調節したりして機能し、これにより、このレセプターに関連した状態または障害の治療が施される。この点に関しては、本発明の化合物は、広範な治療的用途に有用であり、摂食障害、悪液質、肥満、糖尿病、代謝性障害、炎症、痛み、皮膚障害、皮膚および毛髪の着色、男性および女性の性機能障害、勃起障害、乾燥眼、アクネおよび／またはクッシング病を含む（但し、これらに限定されるものではない）障害あるいは疾病の治療に用いることができる。
【００９５】
本発明の化合物は、性的刺激、ペニス勃起、あるいは性欲を変更する薬剤（例えば、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、ヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）または他の薬剤）との併用療法にも用いることができる。摂食量、食欲または代謝を変更する薬剤との併用療法も本発明の範囲に含まれる。このような薬剤としては、他のＭＣレセプターリガンドであるレプチン、ＮＰＹ、メラニン濃縮ホルモン、セロトニンあるいはＢ３アドレナリン作動性レセプターのリガンドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
別の実施形態では、１種以上の本発明の化合物を含有する薬学的組成物が開示されている。投与目的のために、本発明の化合物は、薬学的組成物として処方することができる。本発明の薬学的組成物は、構造（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。この化合物は、目的とする特定の障害の治療に有効で、好ましくは患者に対する毒性が許容できる量で組成物中に存在する。代表的には、この薬学的組成物は、本発明の化合物を、投与経路に応じて１投薬量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より代表的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の量で含むことができる。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定することができる。
【００９７】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は当業者によく知られている。液体として処方される組成物において、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は生理食塩水および滅菌水を含み、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の通常の添加剤を含むことができる。この組成物は、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、あるいは本発明の化合物に加えて分散剤、界面活性剤、結合剤および滑剤を含有する錠剤として処方することもできる。さらに、当業者は、適当な手段で、そして「レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、ゲナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、マック・パブリッシング（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）社、イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）、ＰＡ１９９０年に開示されているような慣例に従って、本化合物を処方することができる。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、ＭＣレセプターに関連した状態を治療する方法を提供する。このような方法には、温血動物に、この状態を治療するに十分な量の本発明の化合物を投与することが含まれる。この文脈において、「治療する」とは、予防的投与を含む。このような方法には、好ましくは上述の薬学的組成物の形態で、本発明の化合物の全身投与を行うことが含まれる。本明細書中で使用される場合、全身投与は、経口投与方法および非経口投与方法を含む。経口投与について、適切な薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤を含む。これらの配合物は、嬌味嬌臭剤、保存剤、懸濁化剤、濃稠化剤および乳化剤ならびにその他の薬学的に受容可能な添加剤を含むこともできる。非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与について、本発明の化合物は、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤およびその他の注射用水溶液として通常用いられる添加剤を含有することができる注射用水溶液として調製することができる。
【００９９】
以下の実施例は、限定ではなく、例示を目的として提供する。
【実施例】
【０１００】
（水性ワークアップ）
反応混合物を窒素気流下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、再度濃縮した。最終化合物をメタノールに溶解し、分取用ＨＰＬＣ精製の前に濾過した。
【０１０１】
（ＨＰＬＣカラムおよび勾配）
分析用ＨＰＬＣカラムはＢＨＫラボラトリーズ（ＢＨＫ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製ＯＤＳ／０／１３  ３０×７５ｍｍ、５μｍ、１２０Ａを用いた；標準勾配は、１ｍＬ／分１０−９０％ＣＨ３ＣＮ水溶液で２分間、次に９０％ＣＨ３ＣＮで１分間であって。一定パーセンテージの０．１％のＴＦＡを添加した。
【０１０２】
（分取用製ＨＰＬＣカラム）
ＹＭＣ  ＡＱ、５μｍ、１２０  Ａ２０、２０×５０ｍｍカートリッジ
（実施例１）
【０１０３】
【化２２】
2005506338.tif 000023
【０１０４】
（工程１Ａ：ニトリルの合成）
【０１０５】
【化２３】
2005506338.tif 000024
【０１０６】
シクロヘキサン（２７ｍｍｏｌ）を水（８０ｍＬ）に溶かし、メタ亜硫酸水素ナトリウム（２．５７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を９０分間攪拌し、これに保護ピペラジン１（２７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、シアン化ナトリウム（１．３８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２０時間続けた。この混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出し、これらの抽出液を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して２を得た。
【０１０７】
（工程１Ｂ：脱保護）
【０１０８】
【化２４】
2005506338.tif 000025
【０１０９】
化合物２をジクロロメタンに溶かし、等量の無水トリフルオロ酢酸で処理し、室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。この化合物をジクロロメタンに懸濁し、溶媒を除去し、残渣を高減圧下でポンピングして、化合物３を得た。
【０１１０】
（工程１Ｃ：ペプチドカップリング）
【０１１１】
【化２５】
2005506338.tif 000026
【０１１２】
ジペプチド４（１００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かし、８０μＬのＤＩＥＡで処理した。これにＨＢＴＵ（２０６ｍｇ）を加え、反応液を約３０分間攪拌した。ピペラジン−ＴＦＡ塩３を１ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に加え、反応液を約６０時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して油状物５を得た。
【０１１３】
（工程１Ｄ：脱保護および精製）
ジペプチド５を５００μＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、５００μＬ無水ＴＦＡで処理した。反応液を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。この物質の一部を、メタノールとジクロロメタンの混合物で溶出する分取用薄層クロマトグラフィーを用いて精製した。シリカからの抽出後、実施例１の無色油状物を得た。ＲＴ＝２．７６３分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−ＣＮ）＋＝５０７。
【０１１４】
（実施例２）
【０１１５】
【化２６】
2005506338.tif 000027
【０１１６】
（工程２Ａ：スルホンアミド）
【０１１７】
【化２７】
2005506338.tif 000028
【０１１８】
ニトリル２（０．８５３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４（１６１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応液を室温に戻し、３０分間攪拌した。この混合物を激しく攪拌しながら、水（０．１６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ）、次いで水（０．４８ｍＬ）で注意深く処理した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して粗製アミンを得た。この物質（０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１８時間攪拌した。手順Ａに従ってワークアップすると、所望のＢＯＣ保護されたスルホンアミド７が得られた。
【０１１９】
スルホンアミド７（０．３３８ｍｍｏｌｅ）を１ｍＬの１：１ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸溶液に溶かし、１時間後に溶媒を減圧下で除去し、残渣を１ｍＬのジクロロメタン中に懸濁し、高減圧下で蒸発乾固してＴＦＡ塩８を得た。
【０１２０】
（工程２Ｂ：脱保護および精製）
【０１２１】
【化２８】
2005506338.tif 000029
【０１２２】
保護ジペプチドフラグメント４（０．０５ｍｍｏｌｅ）を３００μＬのジクロロメタンに溶かし、２０μＬのＮ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、続いてＨＢＴＵを加えた。３０分後、ＴＦＡピペリジン塩８（０．０５ｍｍｏｌｅ）を５００μＬジクロロメタン中に加え、約１５時間攪拌した。水性ワークアップによりジペプチド９を得た。
【０１２３】
ジペプチド９を５００μＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、５００μＬ無水ＴＦＡで処理した。この反応液を室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮した。この物質の一部をＣＨ３ＣＮに溶かし、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル水溶液の勾配で溶出する分取用Ｃ１８ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーを用いて精製した。溶媒蒸発後、ＴＦＡ塩として無色油状物として実施例２の化合物が得られた。ＲＴ＝２．４１９分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１６。
【０１２４】
（実施例３）
【０１２５】
【化２９】
2005506338.tif 000030
【０１２６】
（工程３Ａ：Ｎ−メタンスルホニック２，２−ジクロロエチリデンヒドラジドの合成）
メシルヒドラジン（１００ｍｇ）を１．５ｍＬのプロピオン酸に溶かし、０℃のジクロロアセトアルデヒドで処理した。０℃で１時間攪拌後、ろ過により白色固体を採取し、これをトルエンで洗浄して表題化合物を得た。
【０１２７】
（工程３Ｂ：１，２，３トリアゾールの合成）
【０１２８】
【化３０】
2005506338.tif 000031
【０１２９】
アミン６（０．５８ｍｍｏｌｅ）を５００μＬのメタノールに溶かし、１４０μＬのトリエチルアミンを加え、この混合液を０℃に冷やした。これに、５００μＬのＭｅＯＨに溶かしたＮ−メタンスルホニック２，２−ジクロロエチリデンヒドラジド（１００ｍｇ）を１滴ずつ加えた。次に、この反応液を５０℃に加熱し、この温度で１５時間攪拌した。次に、この反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧濃縮して油状物としてトリアゾール１０を得た。
【０１３０】
（工程３Ｃ：脱保護およびカップリング）
【０１３１】
【化３１】
2005506338.tif 000032
【０１３２】
トリアゾール１０（約０．５８ｍｍｏｌｅ）を２ｍＬの１：１ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸に溶かし、３０分後、溶媒を減圧除去し、残渣を１ｍＬのジクロロメタン中に懸濁し、高減圧下で蒸発乾固してＴＦＡ塩１０ａを得た。
【０１３３】
保護ジペプチドフラグメント４（２４０ｍｇ）を１．５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０．３４ｍＬのＮ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、続いてＨＢＴＵ（３８５ｍｇ）を加えた。３０分後、ＴＦＡピペリジン塩１０ａ（２４０ｍｇ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液を加え、約１５時間攪拌した。水性ワークアップによりジペプチド１１が得られた。
【０１３４】
（工程３Ｄ：脱保護および精製）
ジペプチド１１を５００μＬのＣＨ２ＣＬ２に溶かし、５００μＬの無水ＴＦＡで処理した。この反応液を室温で３０分攪拌し、減圧濃縮した。この物質の一部をＣＨ３ＣＮに溶かし、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル水溶液の勾配で溶出する分取用Ｃ１８ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーを用いて精製した。溶媒蒸発後、ＴＦＡ塩として無色油状物の実施例３の化合物が得られた。ＲＴ＝２．４２８分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０。
【０１３５】
（実施例４）
【０１３６】
【化３２】
2005506338.tif 000033
【０１３７】
（工程４Ａ：）
【０１３８】
【化３３】
2005506338.tif 000034
【０１３９】
ニトリル２（５００ｍｇ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かし、窒素雰囲気下で０℃に冷やした。これに、臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ溶液（５ｍＬ）をシリンジにより５分間かけて滴下した。冷浴を取り除き、反応液を３時間攪拌した。この混合物を０℃に冷やし、８ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくりと注意深く加えてクエンチした。この混合物を酢酸エチルで３度抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去すると、粗製アルケン１２（５００ｍｇ）が得られた。
【０１４０】
（工程４Ｂ：）
アルケン１２（２６０ｍｇ）を６ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かし、ＢＨ３−ＴＨＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（４．５ｍＬ）で窒素下でゆっくりと処理した。この反応液を１５時間、加熱還流した後、冷却し、減圧濃縮した。これに、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を注意深く加えた後、濃縮した。再び、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を加え、濃縮した。次に、この混合物を４ｍＬのＴＨＦに溶かし、これに約３００μＬの４Ｎ  ＮａＯＨ、続いてＨ２Ｏ２（３０％溶液、５００μＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、数ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して粗製アルコール１３（１７０ｍｇ）を得た。
【０１４１】
（工程４Ｃ：）
アルコール１３（８０ｍｇ）の一部をＴＦＡ（２ｍＬ）、次いでトリフェニルホスフィン（９０ｍｇ）およびジイソプロピルアゾ−ジカルボキシレート（ＤＩＡＤ７０μＬ）に溶かし、５分間攪拌した。これに１，２，４−トリアゾール（２０ｍｇ）を加え、この反応液を１５時間攪拌した。さらに、９０ｍｇのトリフェニルホスフィンおよびＤＩＤＡ（７０μＬ）を加え、５分間攪拌した後、１，２，４−トリアゾール（６０ｍｇ）を加えた。この混合物をさらに３時間攪拌した。方法Ａによる抽出ワークアップを行い、粗製生成物１４を得た。この物質をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。３０分後に、溶媒を減圧除去した。トリフェニルホスフィンを除去するために、生成物をジクロロメタンに溶かした後、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液と共に攪拌した。この水溶液をジクロロメタン溶液で抽出した。全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムによって注意深く乾燥し、極少量となるまで濃縮した。これに、無水ジエチルエーテル、次いで２Ｍ  ＨＣｌを含有するエーテル３４５μＬを加えた。ＨＣｌ塩１５を採取し、これをさらに精製することなく使用した。
【０１４２】
（工程４Ｄ：）
ジペプチド４（７０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（５５μＬ）およびＨＢＴＵ（６１ｍｇ）で処理し、この混合液を１５分間攪拌した。ＨＣｌ塩１５を最少量のジクロロメタンに溶かして加えた。この反応液を、一晩攪拌した。通常の抽出ワークアップ方法Ａにより粗製化合物１６を得た。この物質を１ｍＬ  ＣＨ２ＣＬ２に溶かし、１ｍＬ無水ＴＦＡで処理し、３０分後に溶媒を減圧除去した。
【０１４３】
この物質の一部をＣＨ３ＣＮに溶かし、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル水溶液の勾配で溶出する分取用Ｃ１８ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーを用いて精製した。溶媒蒸発後、ＴＦＡ塩として無色油状物の実施例４の化合物が得られた。ＲＴ＝２．４０６分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０４。
【０１４４】
（実施例５）
【０１４５】
【化３４】
2005506338.tif 000035
【０１４６】
（工程５Ａ：）
ピロール−２−カルボキサルデヒド（１．０１ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（３００ｍｇ）で処理した。この反応液を窒素下で１０分間攪拌した後、塩化メシル（０．５３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後、ＮａＨ（１００ｍｇ）および塩化メシル（０．２０ｍＬ）を加え、この反応液をさらに２時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮して暗色油状物として粗製物１７（２６１ｍｇ）を得た。
【０１４７】
（工程５Ｂ）
アルデヒド１７（９９ｍｇ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１１７ｍｇ）を乾燥アセトニトリルに溶かし、５分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を窒素気流下に濃縮し、ジクロロメタン（４ｍＬ）および４ｍＬのＴＦＡに溶かした。１時間攪拌後、この混合物を窒素気流下に濃縮し、４ｍＬのジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮して油状の粗製ピペラジン１９（１４４ｍｇ）を得た。
【０１４８】
（工程５Ｃ）
ジペプチド４（１８２ｍｇ）およびピペリジン１９を、１．５ｍＬジクロロメタンおよび０．４ｍＬ  ＮＭＰの混合物に溶かした。これに、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ）およびＥＤＣ（６７ｍｇ）を加え、反応液を室温で１５時間攪拌した。抽出後処理Ａにより粗製化合物２０を得た。
【０１４９】
（工程５Ｄ）
化合物２０を１ｍＬのジクロロメタンに溶かし、１ｍＬの無水ＴＦＡで処理し、３０分後に、溶媒を減圧除去した。この物質の一部をＣＨ３ＣＮに溶かし、０．１％ＴＦＡを含む水中のアセトニトリルの勾配で溶出する調製Ｃ１８ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーを用いて精製した。溶媒蒸発後、ＴＦＡ塩として無色油状の実施例５の化合物を得た。ＲＴ＝２．３３２分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８４。
【０１５０】
（実施例６）
【０１５１】
【化３５】
2005506338.tif 000036
【０１５２】
（工程６Ａ：ニトリルの合成）
【０１５３】
【化３６】
2005506338.tif 000037
【０１５４】
シクロヘキサノン（５．９０ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）およびメタ亜硫酸水素ナトリウム（９．８０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に溶かし、１時間攪拌した。これに、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート（１１．０ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。シアン化ナトリウム（２．７９ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して白色固形の２１を１６．４ｇ（１００％）得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋−ＨＣＮ、２５７）。
【０１５５】
（工程６Ｂ：アミンへの還元）
【０１５６】
【化３７】
2005506338.tif 000038
【０１５７】
ニトリル２１（２．１２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＬＡＨ（１．４２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。添加が終わった時、氷浴を取り除き、攪拌を１８時間続けた。この混合物を氷浴で冷やして水（１．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液、水（４．３ｍＬ）の順にこれらで注意深く処理した後、攪拌を室温で３０分間続けた。この混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、固体を酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を合わせて減圧濃縮して無色油状の２２を１．９７ｇ（９２％）得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋、２８８）。
【０１５８】
（工程６Ｃ：トリアゾールの合成）
【０１５９】
【化３８】
2005506338.tif 000039
【０１６０】
アミン２２（６３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に懸濁し、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調節した。これにニトロフェリシアン化ナトリウム二水和物（９７９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液を時々加えてｐＨを９より高く維持しながら、この混合物を６０℃に８時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷やしてろ過［セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）］し、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ、これを乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧濃縮し、粗製アルコール２３を得た。
【０１６１】
上記物質をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やしてトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０６２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。次に、氷浴を取り除き、この混合液を１時間攪拌し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過した。トリアゾールナトリウム（１８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を密閉ガラス瓶中で５０℃、２０時間加熱した。次に、この混合物を冷やしてろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、無色油状の２４のＴＦＡ塩を６０ｍｇ得た。
【０１６２】
（工程６Ｄ：ベンジル保護基の除去）
【０１６３】
【化３９】
2005506338.tif 000040
【０１６４】
トリアゾール２４（３２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（１５ｍｇ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、密封バイアル中で８０℃、９０分間加熱した。この混合物を冷やし、減圧濃縮し、メタノール（１ｍＬ）中に溶かし、ろ過［セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）］した。次に、このメタノール溶液を減圧濃縮して、２５のＴＦＡ塩１１ｍｇ（３３％）を得た。この塩は、さらに精製することなく使用した。
【０１６５】
（工程６Ｅ：ペプチドカップリングおよびＢＯＣ保護基の除去）
【０１６６】
【化４０】
2005506338.tif 000041
【０１６７】
トリアゾール２５（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−Ｄ−ｔｉｃ−ｐｈｅ−ＯＨ（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間攪拌した後、ＥＤＣ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）で処理した。これを２０時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理して４５分間攪拌した。この混合物を窒素気流下に濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形の実施例６の化合物を得た。ＲＴ＝２．６２３分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０。
【０１６８】
（実施例７）
【０１６９】
【化４１】
2005506338.tif 000042
【０１７０】
（工程７Ａ：トリアゾール形成）
【０１７１】
【化４２】
2005506338.tif 000043
【０１７２】
アミン２２（２２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンアジン二塩酸塩（１７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混合し、１５０℃、１８時間加熱した。この混合物を冷やし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して塩化ナトリウム水溶液で４度洗浄した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、無色油状の２６のＴＦＡ塩を８３ｍｇ（２３％）を得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋、３４０）。
【０１７３】
（工程７Ｂ：ベンジル脱保護、ペプチドカップリングおよびＢＯＣ脱保護）
【０１７４】
【化４３】
2005506338.tif 000044
【０１７５】
２４の実施例６の化合物への変換の場合と類似の様式で、トリアゾール２６から実施例７の化合物を生成した。実施例７の化合物：ＲＴ＝２．４７９分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０。
【０１７６】
（実施例８）
【０１７７】
【化４４】
2005506338.tif 000045
【０１７８】
（工程８Ａ：２７の合成）
【０１７９】
【化４５】
2005506338.tif 000046
【０１８０】
ｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびベンゼンボロン酸（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中５０℃、２０時間加熱した。この混合液を冷やし、減圧濃縮して白色固形の粗製酸２７を得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋、３２１）。
【０１８１】
（工程８Ｂ：トリアゾールの合成）
【０１８２】
【化４６】
2005506338.tif 000047
【０１８３】
カルボン酸２７（１７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。これにクロロギ酸エチル（０．０６２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いて攪拌を２時間続けた。この混合物をろ過し、得られた溶液を、水（１ｍＬ）にホウ化水素ナトリウム（８２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に懸濁して氷冷、攪拌した懸濁液に加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌した後、水（５ｍＬ）で希釈した。次に、これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、さらに精製することなく使用する粗製アルコールを得た。この物質は、２を２に変換するのと同じ方法を用いてトリアゾール２８に変換した。
【０１８４】
（工程８Ｃ：ジペプチドの合成）
【０１８５】
【化４７】
2005506338.tif 000048
【０１８６】
トリアゾール２８（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理して４５分間攪拌した。この混合物を減圧濃縮して、実施例６の化合物への２の変換と類似の様式で実施例８の化合物へ変換される脱保護ピペラジンのＴＦＡ塩を得た。実施例８の化合物：ＲＴ＝２．２８３分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９８。
【０１８７】
上記に一般的手順によって、以下の化合物も合成した。
【０１８８】
【化４８】
2005506338.tif 000049
【０１８９】
（実施例９）
【０１９０】
【化４９】
2005506338.tif 000050
【０１９１】
（工程９Ａ）
【０１９２】
【化５０】
2005506338.tif 000051
【０１９３】
ｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（５．０８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）エチル２−シクロヘキサノンカネボキシレート（４．３５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）および酢酸（１０滴）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、２０分間攪拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷やし、酢酸エチル（７５ｍＬ）中に注ぎ、水（７５ｍＬ）、次いで塩化ナトリウム水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗製エステル６．２６ｇを得た。この物質の一部（２．０２ｇ、約５．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＨＡ（１．１３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の氷冷し攪拌した懸濁液に加えた。添加が完了した時、氷浴を取り除き、攪拌を１時間続けた。この混合物を激しく攪拌しながら水（１．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）、水（３．４ｍＬ）で注意深く処理した。得られた懸濁液は、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮して黄色油状の粗製２９を１．７９ｇ得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋、２９９）。
【０１９４】
（工程９Ｂ：チアゾールの合成）
【０１９５】
【化５１】
2005506338.tif 000052
【０１９６】
２３を２４に変換したのと類似の様式で、アルコール２９をトリアゾール３０に変換した。
【０１９７】
（工程９Ｃ：ジペプチドの合成）
【０１９８】
【化５２】
2005506338.tif 000053
【０１９９】
２８を実施例８の化合物へ変換したのと同じ手順を用いて、トリアゾール３０を実施例９の化合物に変換した。実施例９の化合物：ＲＴ＝２．３８９分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０。
【０２００】
上記の一般的手順によって、以下の化合物も合成した。
【０２０１】
【化５３】
2005506338.tif 000054
【０２０２】
出発物質としてｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いると、以下の化合物が得られた。
【０２０３】
【化５４】
2005506338.tif 000055
【０２０４】
（実施例１０−１３）
【０２０５】
【化５５】
2005506338.tif 000056
【０２０６】
（工程１０Ａ：ケト−トリアゾールの合成）
【０２０７】
【化５６】
2005506338.tif 000057
【０２０８】
トリアゾール（９．０１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノメチル）−１−シクロヘキサノン（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を１：１エタノール−水（８０ｍＬ）中に４時間還流した。この混合物を濃縮してジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して再び濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン中１−５％メタノールで溶出）により精製して無色油状の３２を２．０４ｇ（４４％）および白色粉末の３１を０．７５９ｇ（１６％）得た。トリアゾール３１：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋、１８０）。トリアゾール３２：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋、１８０）。
【０２０９】
（工程１０Ｂ：還元的アミノ化）
【０２１０】
【化５７】
2005506338.tif 000058
【０２１１】
ケトン３１（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびベンジル１−ピペラジンカルボキシレート（０．３２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。これに塩化チタン（ＩＶ）の１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３時間攪拌した。これに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６ｍＬ）に溶かした溶液を加え、攪拌を２０時間続けた。水（１ｍＬ）を加えて、この混合物を５分間攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、再び濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣにより精製し、いずれも無色油状の、３３のＴＦＡ塩２８ｍｇ（１０％）および３４のＴＦＡ塩２２ｍｇ（８％）を得た。
【０２１２】
トリアゾール３５および３６は３２から同様の様式で合成した。
【０２１３】
（工程１０Ｃ：実施例１０−１３の合成）
【０２１４】
【化５８】
2005506338.tif 000059
【０２１５】
２４の実施例６の化合物への変換の場合と類似の様式で、トリアゾール３３から３６までの実施例１０−１３の化合物をそれぞれ合成した。実施例１０の化合物：ＲＴ＝２．４１８分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０。実施例１１の化合物：ＲＴ＝２．３３９分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０。実施例１２の化合物：ＲＴ＝２．５０２分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０。実施例１３の化合物：ＲＴ＝２．４４９分（勾配Ａ）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０。
【０２１６】
上記の一般的手順によって、以下の化合物も合成した。
【０２１７】
【化５９】
2005506338.tif 000060
【０２１８】
（実施例１４）
【０２１９】
【化６０】
2005506338.tif 000061
【０２２０】
（工程１４Ａ：ケト−トリアゾール３７および３８の合成）
【０２２１】
【化６１】
2005506338.tif 000062
【０２２２】
シクロヘプタノン（２．６０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルメチレンアンモニウム（１．８７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁し、封管中１００℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、生じた固体をろ過により単離した（１．８２ｇ）。この物質をトリアゾール（１．８３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）と混合し、１：１エタノール−水（２０ｍＬ）中１００℃で４時間還流加熱した。この混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、再び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２−５％メタノールで溶出）により精製して無色油状の３７を３３７ｍｇ（９％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ１９４（ＭＨ＋）。化合物３８は白色粉末として回収した：ｍｐ８０−８２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）８．１７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４７（ｍ，３Ｈ）１．４２−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ１９４（ＭＨ＋）。
【０２２３】
（工程１４Ｂ：還元的アミノ化）
【０２２４】
【化６２】
2005506338.tif 000063
【０２２５】
ケトン３８（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびベンジル１−ピペラジンカルボキシレート（０．３２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。これに塩化チタン（ＩＶ）の１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３時間攪拌した。これに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６ｍＬ）に溶かした溶液を加え、攪拌を２０時間続けた。水（１ｍＬ）を加えて、この混合物を５分間攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を調製ＴＬＣにより精製して無色油状の化合物３９を１５ｍｇ（７％）得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．２５（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ３９８（ＭＨ＋）。
【０２２６】
（工程１４Ｃ：アミド結合形成および脱保護）
【０２２７】
【化６３】
2005506338.tif 000064
【０２２８】
トリアゾール３９（５４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（５００ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）中で混合し、封管中で８０℃、１０分間加熱した。この混合物を冷やし、ろ過［セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）］した。次に、この溶液を減圧濃縮した。ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）で保護された化合物の場合、この基は、ジクロロメタンにこの物質を溶かし、等量のＴＦＡを加え、室温で４５分間攪拌することによって除去した。減圧濃縮により、直接次の工程に使用する脱保護アミンのＴＦＡ塩を得た。
【０２２９】
上記からの残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−Ｄ−ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（４４５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２２１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間攪拌し、ＥＤＣ（３１３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）で処理した。これを２０時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製して目的のアミド２１８ｍｇ（２７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋、５４５）。この物質をＤＣＭに溶かし、ＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理して４５分間攪拌した。この混合物を減圧濃縮して淡黄色油状の４０を得た。
【０２３０】
（工程１４Ｄ：アミド結合形成および脱保護）
【０２３１】
【化６４】
2005506338.tif 000065
【０２３２】
工程１４Ｃにおいて３９から４０への変換に用いたのと同じ手順によって、４０およびｂｏｃ−保護ニペコチン酸から実施例１４を合成した。実施例１４：ＬＣＭＳ（ｔＲ、２．１８８（勾配Ａ））５５６（ＭＨ＋）。
【０２３３】
上記の一般手順によって、以下の化合物も作製した。
【０２３４】
【化６５】
2005506338.tif 000066
2005506338.tif 000067
（実施例１５）
【０２３５】
【化６６】
2005506338.tif 000068
【０２３６】
（工程１５Ａ：アクリルアミド４１の形成）
【０２３７】
【化６７】
2005506338.tif 000069
【０２３８】
化合物４０（０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（０．２６ｍＬ）で処理して０℃に冷やした。これに塩化アクリロイル（０．０３６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いて攪拌を２０時間続けた。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して白色泡状の粗製４１を１６９ｍｇ得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋、４９９）。
【０２３９】
（工程１５Ｂ：４１への２−（アミノメチル）ピリジンの付加）
【０２４０】
【化６８】
2005506338.tif 000070
【０２４１】
アクリルアミド２２（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、これに２−（アミノメチル）ピリジン（２滴）を添加し、この混合物を封管中８０℃で２０時間過熱した。この混合物を室温まで冷やし、分取用ＨＰＬＣにより直接精製して無色油状の例１５を得た：ＬＣＭＳ（ｔＲ２．２１５分（勾配Ａ）；ＭＨ＋６０７。
【０２４２】
上記の一般手順によって、以下の化合物も作製した。
【０２４３】
【化６９】
2005506338.tif 000071
【０２４４】
（実施例１６）
【０２４５】
【化７０】
2005506338.tif 000072
【０２４６】
（工程１６Ａ：ケト−トリアゾール４２の合成）
【０２４７】
【化７１】
2005506338.tif 000073
【０２４８】
シクロヘプタノン（５．３０ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）および水（７ｍＬ）に溶かし、６０℃に温めた。これに臭素（２．２０ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。加熱を４０分間続けた後、この混合物を室温まで冷やし、炭酸カリウム（１０ｇ）を注意深く加えた。この混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、抽出液を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、アセトン（２００ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（３．４２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．２４ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物を６０℃で２０時間加熱した。この混合物をろ過し、濃縮し、ＤＣＭに取り、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして再び濃縮した。残渣をエーテルから結晶化して、白色粉末状の４２を１．７０ｇ（２０％）得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋、１８０）。
【０２４９】
（工程１６Ｂ）
【０２５０】
【化７２】
2005506338.tif 000074
【０２５１】
工程１４ｃおよび１４ｄに示した化合物３９から実施例１４への変換と同様にして、トリアゾール４２から実施例１６を合成した。実施例１６：ＬＣＭＳ（ｔＲ、２．４３３（勾配Ａ））５４２（ＭＨ＋）。
【０２５２】
上記の一般手順によって、以下の化合物も作製した。
【０２５３】
【化７３】
2005506338.tif 000075
【０２５４】
（実施例１７）
【０２５５】
【化７４】
2005506338.tif 000076
【０２５６】
（工程１７Ａ）
４ｍＬの無水酢酸と０．５ｍＬのＴＥＡとの混合物に化合物２２（実施例６参照、Ｍ．Ｗ．２８７、１．４ｍｍｏｌ、０．４ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ、酢酸エチルおよび水酸化アンモニウムの混合物を用いて調製ＴＬＣプレート（４プレート）により精製した。化合物４３を調製薄層クロマトグラフィーにより精製し、油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ＝１．１９〜１．８２（ｍ，１０Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．２４〜７．３２（ｍ，５Ｈ，芳香族）。
【０２５７】
（工程１７Ｂ）
５ｍＬの乾燥アセトニトリルに４３（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロスルホニル無水物（０．０８ｇ，１．２当量）およびアジ化ナトリウム（０．０２ｇ，１．２当量）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮して４４を得た。
【０２５８】
（工程１７Ｃ）
１０ｍＬのエタノールに粗製４４および０．６ｇのギ酸アンモニウム、次いで０．２ｇの２０％Ｗ炭素担持Ｐｄを加えた。この混合物を密封し、８０℃で２時間加熱した。この混合物をセライトでろ過し、濃縮して４０ｍｇ（６２％２工程）の４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ＝１．２〜１．８（ｍ，１０Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．８９〜３．３１（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
（工程１７Ｄ）
工程１４ｃおよび１４ｄで前述した通りに、４５のＤ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｂｏｃジペプチドへのカップリング、脱保護ならびにＨＰＬＣ精製を行うと、実施例１７が得られた。
【０２６０】
（実施例１８）
【０２６１】
【化７５】
2005506338.tif 000077
【０２６２】
１０ｍＬのエタノールに４３および０．６ｇのギ酸アンモニウム、次いで０．２ｇの２０％Ｗ炭素担持Ｐｄを加えた。この混合物を密封し、８０℃で２時間加熱した。この混合物をセライトでろ過し、濃縮して４０ｍｇの脱保護中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ＝１．２〜１．８（ｍ，１０Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．４４〜３．５５（ｍ，８Ｈ）。前述した通りに、この中間体のＤ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｂｏｃジペプチドへのカップリング、脱保護ならびにＨＰＬＣ精製を行うと、実施例１８が得られた。
【０２６３】
（実施例１９）
【０２６４】
【化７６】
2005506338.tif 000078
【０２６５】
（工程１９Ａ）
１０ｍＬ／１０ｍＬの水／ＥｔＯＨの混合液に、２−（ジメチルアミノメチル）−１−シクロヘキサノン（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびメチル−テトラゾール（２．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この反応混合物を６時間還流した。この反応混合物を乾燥し、２０ｍＬブラインおよび２０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮してＪｏｎｅｓカラム（１０ｇ、２３分で、ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチル）で精製した。透明油状の化合物４６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝１．４３〜１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６６〜１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８８〜１．９０（ｍ，３Ｈ），２．１１〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．１１〜３．１２（ｍ，１Ｈ），４．４２〜４．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．９５〜５．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２６６】
（工程１９Ｂ）
０℃の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に４６（０．１１ｇ、Ｍ．Ｗ．１９４、０．５７ｍｍｏｌ）およびＣｂｚピペラジン（０．３５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、次いでＴｉＣｌ４（０．６ｍＬ、１．０Ｍ溶液）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。これにＮａＣＮ−ＢＨ３のイソプロパノール溶液（７ｍＬ中０．１４ｇ）を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、４個のプレ（ｐｒｅｐ）−ＴＬＣプレートに直接充填した。プレートを、８５０／１５０／２のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３により溶出し、適当なバンドを切って溶出させ、濃縮して透明油状の４７を１４０ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝１．２５〜２．５９（ｍ，１６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，５Ｈ）。
【０２６７】
（工程１９Ｃ）
５ｍＬのＥｔＯＨに４７（１３０ｍｇ、Ｍ．Ｗ．３９８、０．３３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ）および５０ｍｇの１０％炭素担持Ｐｄを加えた。この混合物を８０℃で１時間加熱した。この混合物を５０マイクロＡディスクを用いてろ過し、濃縮して透明油状の４８を６８ｍｇ得た。
【０２６８】
（工程１９Ｄ）
前述した通りに、４８のＤ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｂｏｃジペプチドへのカップリング、脱保護ならびにＨＰＬＣ精製を行うと、実施例１９が得られた。
【０２６９】
（実施例２０）
【０２７０】
【化７７】
2005506338.tif 000079
【０２７１】
（工程２０Ａ）
出発物質としてベンジルピペラジンおよび２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いる工程１９Ｂの方法によって化合物４９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝１．２１〜１．２６（ｔ，３Ｈ），１．１３〜２．６１（ｍ，１９Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），４．０５〜４．１２（ｑ，２Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０２７２】
（工程２０Ｂ）
メチルアミンの１．０Ｍメタノール溶液１０ｍＬにＮａＯＭｅおよび化合物４９（０．３ｇ、Ｍ．Ｗ．３４４、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封して７０℃で２日間加熱した。この反応混合物を濃縮し、９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて３個のプレ−ＴＬＣプレートにより精製した。白色固形の化合物５０（２４０ｍｇ、収率８３．６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝１．１９〜２．７６（ｍ，１８Ｈ），２．９５〜２．９６（ｄ，２Ｈ），３．３．５０〜３．５１（ｄ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０２７３】
（工程２０Ｃ）
４ｍＬのＣＨ３ＣＮにＮａＮ３（３０ｍｇ、６５、０．３１ｍｍｏｌ）、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および５０（８０ｍｇ、Ｍ．Ｗ．３２９、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳが６０％の反応を示したので、さらに５０ｍｇのＮａＮ３および１００μＬ無水物を加え、反応液をもう１日間攪拌した。反応液をＬＣ−ＭＳにより精製して５０ｍｇの化合物５１を得た（収率５８％）。
【０２７４】
前述のようにして５１の脱保護およびジペプチドとのカップリング、次いでＢｏｃ脱保護およびＨＰＬＣ精製を行うと、実施例２０が得られた（ＴＲ２．４５、ＭＳ６０５）。
【０２７５】
（実施例２１）
【０２７６】
【化７８】
2005506338.tif 000080
【０２７７】
前述のようにして、アミド５０の転移触媒水素添加を介したベンジル脱保護、対応ジペプチドへのカップリング、Ｂｏｃ−脱保護およびＨＰＬＣ精製を行うと、実施例２１が生成した（ＴＲ２．４３、ＭＳ５８０）。
【０２７８】
（実施例２２）
【０２７９】
【化７９】
2005506338.tif 000081
【０２８０】
前述のようにして、エステル４９の転移触媒水素添加を介したベンジル脱保護、対応ジペプチドへのカップリング、Ｂｏｃ−脱保護およびＨＰＬＣ精製を行うと、実施例２２が生成した（ＴＲ２．５５、ＭＳ５９５）。
【０２８１】
（実施例２３）
【０２８２】
【化８０】
2005506338.tif 000082
【０２８３】
（工程２３Ａ：メチルエステル５３の合成）
【０２８４】
【化８１】
2005506338.tif 000083
【０２８５】
工程１４Ｂの方法を用いて２−（メトキシカルボニル）シクロヘプタノンから化合物５３を調製した。化合物５３：ＬＣＭＳ３４１（ＭＨ＋）。
【０２８６】
（工程２３Ｂ：メチルエステルのけん化）
【０２８７】
【化８２】
2005506338.tif 000084
【０２８８】
メチルエステル（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬの水に６１７ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流加熱した。反応液を冷やし、濃縮し、ジクロロメタンに溶かして５％クエン酸で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて５４を３８０ｍｇ（８０％）得た：ＬＣＭＳ３２７（ＭＨ＋）。
【０２８９】
（工程２３Ｃ：化合物５５の合成）
【０２９０】
【化８３】
2005506338.tif 000085
【０２９１】
カルボン酸５４（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした。これにＴＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０分間攪拌した。これにＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩攪拌した後、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配させた。次に、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。得られた粗製物はさらに精製することなく使用した。化合物５５：ＬＣＭＳ３５４（ＭＨ＋）。
【０２９２】
（工程２３Ｄ：実施例２３の合成）
【０２９３】
【化８４】
2005506338.tif 000086
【０２９４】
工程１４Ｃおよび工程１４Ｄに示されるのと同じ手順を用いて、５５から実施例２３を合成した。実施例２３：ＬＣＭＳ（ｔＲ、２．１８０（勾配Ａ））５４６（ＭＨ＋）。
【０２９５】
上記の一般手順によって、以下の化合物も作製した。
【０２９６】
【化８５】
2005506338.tif 000087
【０２９７】
（実施例２４）
【０２９８】
【化８６】
2005506338.tif 000088
【０２９９】
（工程２４Ａ：）
乾燥エタノール（２０ｍＬ）中の２−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチルエステル（２．３０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−ピペラジン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２４時間続けた。次に、ホウ化水素ナトリウム（１．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした後、セライトによりろ過し、酢酸エチルでリンスした。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９９：１ジクロロメタン：トリエチルアミン〜９６：３：１ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン）により精製して、粘性無色油状の１−（ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニル）−４−｛２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル｝ピペラジン５６（１．９１ｇ、４５％）を得た：ＭＳ（ＭＨ＋）３１３．２。
【０３００】
（工程２４Ｂ：）
１−（ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニル）−４−｛２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル｝ピペラジン５６（１．７２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、攪拌を３０分間続けた。これを濃縮した後、１：１ジクロロメタン：ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、次いで再濃縮して糊状の遊離塩基を得た。ジペプチドＮ−Ｂｏｃ−ｂ−アラニン−（２，４−Ｃｌ）−フェニルアラニン（２．４５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２．３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液を３０分間攪拌し、次いで、これを上記遊離塩基に加えた。攪拌を一晩続けた後、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。これの水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮してカラムクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン：メタノール）により精製し、淡黄色油状の３−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［ヒドロキシメチル］シクロヘプチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド５７（２．６３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５９９．２。
【０３０１】
（工程２４Ｃ：）
塩化オキサリル（０．６６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（０．６５ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、この混合物を３０分間攪拌した。これに、３−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［ヒドロキシメチル］シクロヘプチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド５７（２．２５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液をカニューレを通して加え、攪拌を１時間続けた。次いで、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、２０分かけて周囲温度まで温めた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、分離して、水性物質をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９６：４ジクロロメタン：メタノール）により精製して淡黄色泡状の３−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［ホルミルシクロヘプチル］シクロヘプチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド５８（１．７６ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５９７．２。
【０３０２】
（工程２４Ｄ：３−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［２−（２−メトキシフェネチルアミノ）メチル］シクロヘプチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド）
乾燥エタノール（１ｍＬ）中の３−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−ホルミルシクロヘプチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド５８（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェネチルアミン（５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｌ、２当量）を乾燥エタノール（１ｍＬ）に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１００μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２４時間続けた。次いで、ホウ化水素ナトリウム（９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を一晩攪拌した。この混合物を蒸発させ、酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした後、セライトによりろ過し、酢酸エチルでリンスした。層を分離し、有機層を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。これにジクロロメタン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物を蒸発させ、調製ＬＣＭＳにより精製して実施例２４を得た（ＭＨ＋＝６３３）。
【０３０３】
上記の一般手順によって、以下の化合物も作製した。
【０３０４】
【化８７】
2005506338.tif 000089
【０３０５】
（実施例２５）
【０３０６】
【化８８】
2005506338.tif 000090
【０３０７】
（工程Ａ：）
２−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチルエステル（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−ピペラジン（１．８６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（２０ｍＬ）に溶かした溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて窒素下４８時間還流した。この混合物を濃縮し、シリカゲル（７０：３０ジクロロメタン：酢酸エチルで溶出）によりろ過して、次の工程で直接使用した粘性の黄色油状の粗製エナミン５９（３．０ｇ、５０％）を得た。このエナミン５９を５０ｍＬの乾燥メタノールに溶かし、５％アルミナ担持ロジウム（８５０ｍｇ）を加えた。この混合液を５５ＰＳＩで４０時間水素添加し、セライトによりろ過して蒸発させ、白色固形の粗製エステル（２．６５ｇ）を得た。このエステルを直ちに窒素下５０ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶かし、０℃に冷やして固形ＬＡＨ（０．９０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。次いで、この混合物を室温で２０分間攪拌し、飽和炭酸カリウム水溶液（４．５ｍＬ）でクエンチし、セライトによりろ過して硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（９６：３：１ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン）により精製して、粘性無色油状の１−（ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニル）−４−｛２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル｝ピペラジン６０（１．１７ｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＭＳ＋）３１３．２。
【０３０８】
（工程Ｂ）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル｝ピペラジン６０（０．７５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、攪拌を２０分間続けた。これを濃縮した後、１：１ジクロロメタン：ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）を加え、次いで再び濃縮して糊状の粗製遊離塩基を得た。Ｎ−Ｂｏｃ−ｂ−アラニン−（２，４−ジ−Ｃｌ）−フェニルアラニン（１．０７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．９１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を６０分間攪拌した後、上記遊離塩基に加えた。攪拌を３時間続けた後、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮してカラムクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン：メタノール）により精製し、淡黄色油状の３−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［ヒドロキシメチル］シクロヘプチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド６１（１．４４ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５９９．２。
【０３０９】
（工程Ｃ：３−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−｛２−チオフェニルメチル｝カルボキシ）メチル］シクロヘプチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド）
カルボニルジイミダゾール（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に２−チオフェン酢酸（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１０分間続けた後、０．５ｍＬジクロロメタン中の３−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［ヒドロキシメチル］シクロヘプチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド６１（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。これの有機層を濃縮した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、調製ＬＣＭＳで精製して粘性黄色油状の実施例２５を得た。（ＭＨ＋＝６２４）
【０３１０】
【化８９】
2005506338.tif 000091
【０３１１】
（実施例２６）
【０３１２】
【化９０】
2005506338.tif 000092
【０３１３】
（工程Ａ．シス−４−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２）
２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（９．６０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１１．１８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（３．６ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に含有する溶液を室温で１．５時間攪拌した。これにホウ化水素トリアセトキシナトリウム（３１．７９ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた白色懸濁液を室温で２２時間激しく攪拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏ５飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥および減圧濃縮後、得られた残渣に対し、ヘキサンとＥｔＯＡｃの４：１ｖ／ｖ混合液で溶出する、シリカゲルを用いたクロマトグラフを行った。
【０３１４】
無色油状の化合物６２を単離した。収量：５．４５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ、２７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋＋１）。
【０３１５】
（工程Ｂ：シス−２−｛４−［２−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル）
シス−４−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２（１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、この溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（４：１ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により反応は完了したと判断した。揮発性物質は減圧下で除去した。次いで、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液は取っておいた。別のフラスコで、ジペプチド（Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（１７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含有する溶液をＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄橙色の溶液をＮ２下、室温で３０分間攪拌した。これに、脱保護アミンを含む溶液を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過した。蒸発により残渣が得られ、これをジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。２時間後、反応はＬＣＭＳにより完了したと判断した。揮発性物質を減圧下に除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して実施例２６を得た。収量：７６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、３５％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋＋１）。
【０３１６】
（実施例２７）
【０３１７】
【化９１】
2005506338.tif 000093
【０３１８】
（工程２７Ａ．トランス−４−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６３）
金属ナトリウム（４６０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を小片に切り、窒素下、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に少しずつ加えた。固形物が全て溶けたときに、化合物６２（３．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間還流した。この反応混合物を冷やし、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥してろ過した。次いで、減圧濃縮して黄色油状のものが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサンとＥｔＯＨの９：１ｖ／ｖ混合液により溶出）によって精製して、放置すると固化する濃黄色油状の化合物６３（１．６０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋＋１）。
【０３１９】
（工程２７Ｂ：トランス−２−｛４−［２−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル  実施例２７）
トランス−４−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６３（１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、この溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応はＴＬＣ（４：１ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により完了したと判断した。揮発性物質は減圧下に除去した。次いで、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルアミン（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液は取っておいた。別のフラスコで、ジペプチド（Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（１７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含有する溶液をＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄橙色の溶液をＮ２下、室温で３０分間攪拌した。これに、脱保護アミンを含む溶液を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過した。蒸発により残渣が得られ、これをジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。２時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して実施例２７を得た。収量：８８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、４２％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋＋１）。
【０３２０】
（実施例２８）
【０３２１】
【化９２】
2005506338.tif 000094
【０３２２】
（工程２８Ａ：シス−４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
シス−４−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２（３．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４（０．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁して攪拌した懸濁液に、窒素下０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷やし、ＥｔＯＡｃ（約５ｍＬ）、次いで、飽和ロシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ）塩溶液（約５０ｍＬ）を加えて注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた白色懸濁液を３０分間激しく攪拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過した。これを蒸発させて、放置すると固化する油状の化合物６４を得た。収量＝２．４０ｇ（８．１ｍｍｏｌ、８１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋＋１）。
【０３２３】
（工程２８Ｂ：シス−４−（２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
シス−４−（２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６４（１．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に攪拌した溶液に、窒素下０℃で塩化メタンスルホニル（３７３μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温に戻した。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄して、ＨＣｌおよびブラインで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥してろ過した。これを蒸発させて、濃黄色油状の化合物６５（７８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５２％）を得た。この化合物はさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋＋１）。
【０３２４】
（工程２８Ｃ：シス−４−（２−アジドメチル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
シス−４−（２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６５（７８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６５０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を７５℃まで１．５時間加熱した。この反応はＬＣＭＳにより完了したと判断した。次に、これを冷やして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、０．１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥してろ過した。これを蒸発させて、黄色油状の化合物６６を得た。この化合物はさらに精製することなく使用した。収量＝７４３ｍｇ（＞１００％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋＋１）。
【０３２５】
（工程２８Ｄ：｛２−［２−［４−シス−（２−アジドメチル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−イル］−１−（Ｒ）−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
シス−４−（２−アジドメチル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６６（６６９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で４．５時間攪拌した。次に、揮発性物質を減圧下に除去し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かしてジイソプロピルエチルアミン（７２０μＬ、４．１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液は取っておいた。別のフラスコで、ジペプチド（Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（９２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７２０μＬ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）中に含有する溶液をＨＢＴＵ（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄橙色の溶液をＮ２下、室温で３０分間攪拌した。これに、脱保護アミンを含む溶液を加え、得られた混合物を室温で６６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．１ＮＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカ−ゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンとＥｔＯＡｃの３：２ｖ／ｖ混合液で溶出して精製した。その結果、黄褐色泡状の化合物６７が得られた。収量＝４７５ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋＋１）。
【０３２６】
（工程２８Ｅ：３−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−シス｛２−［（２−フルオロベンジルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロピオンアミド）
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の｛２−［２−［４−シス−（２−アジドメチル−シクロヘキシル）−ピペラジン−１−イル］−１−（Ｒ）−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６７（４７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２４５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、これをＬＣＭＳによってモニターした。２４時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。この純品のアミン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、２−フルオロベンズアルデヒド（２滴）で処理した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ４（３０ｍｇ）を一部加え、ガスを発生させた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の１：１ｖ／ｖ混合液（２ｍＬ）に溶かし、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、分取用ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して実施例２８を得た。収量＝２．１ｍｇ（３．６μｍｏｌ、１９％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋＋１）。
【０３２７】
（実施例２９）
【０３２８】
【化９３】
2005506338.tif 000095
【０３２９】
（工程２９Ａ：１−（１−シアノシクロヘキシル）−４−ベンジルピペラジン６８）
シクロヘキサノン（７．３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）をＮａ２Ｓ２Ｏ５（６．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）と共に水（１４０ｍＬ）に溶かした。この混合物を室温で１．５時間攪拌した後、１−ベンジルピペラジン（１２．２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌し、この反応混合物にＫＣＮ（４．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、生成物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下に除去した。定量的収量で白色固形の化合物６８を回収した。
【０３３０】
（工程２９Ｂ：１−［１−（トリフルオロアセトアミドメチル）シクロヘキシル］−４−ベンジルピペラジン６９）
１−（１−シアノシクロヘキシル）−４−ベンジルピペラジン６８（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をエーテル（１７６ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４（２．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）をエーテル（３５３ｍＬ）に混合した混合物に室温で滴下した。添加後、この混合物を室温で０．５時間攪拌した。次に、２ｍＬのＨ２Ｏ、次いで１．５ｍＬの２０％ＮａＯＨ、さらに７ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりこの反応液をクエンチした。次に、反応混合物をセライトによりろ過し、残渣をエーテルで洗浄した。エーテル母液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。これにより、中間体アミン生成物をさらに精製することなく９４％の収率で回収した。次いで、このアミン中間体（９．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）にＥｔ３Ｎ（４．８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）と共に溶かし、反応混合液を０℃に冷やした。この反応フラスコに無水トリクロロ酢酸（４．９ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１０分間、次いで室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して（定量的収量で）透明油状の化合物６９を回収した。さらに精製する必要はなかった。
【０３３１】
（工程２９Ｃ：３−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［２−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド７０）
１−［１−（トリフルオロアセトアミドメチル）シクロヘキシル］−４−ベンジルピペラジン６９（１３ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１９２ｍＬ）に溶かし、この溶液を窒素で５分間脱気した。この反応フラスコに、１０重量％Ｐｄ担持炭素（５ｇ）をギ酸アンモニウム（６．２ｇ、９９ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応液は６５℃で２時間攪拌した。次に、反応液を室温まで冷やし、セライトによりろ過し、脱気メタノールで洗浄して、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下に除去した。その結果、透明油状の脱保護ピペラジンをさらに精製することなく８６％の収率で回収した。次に、この脱保護ピペラジン中間体（２．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、前もってＨＢＴＵ（３．７ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（４２ｍＬ）中で室温で１時間攪拌したジペプチド（Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（４ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合液を室温でさらに８時間攪拌した。次いで、この反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍＬ）、さらに飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を、溶出液として６０％酢酸エチル／ヘキサン（Ｒｆ＝０．３）を用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。その結果、透明油状のシクロヘキシルピペラジンペプチド生成物が５４％の収率（３．６５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で回収された。次に、このシクロヘキシルピペラジンペプチド中間体（２．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ）と共にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）混合物に溶かし、この反応液を６５℃で８時間攪拌した。次に、反応液を室温まで冷やし、反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。次に、この反応混合物をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下に除去した。その結果、透明黄色油状の化合物７０がさらに精製を必要とすることなく８６％の収率で回収された。
【０３３２】
（工程２９Ｄ：３−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−フェニルアセトアミド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド）
４ｍＬの反応バイアルに、０．１Ｍアミノメチルシクロヘキシルペプチド７０ＴＨＦ貯蔵溶液の１ｍＬアリコートをＥｔ３Ｎ（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）と共に加えた。次に、この反応バイアルに、塩化フェニルアセチル（１３．２μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間攪拌した。次いで、溶媒を窒素気流下に蒸発させて除去し、残渣を２ｍＬのジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１）に溶かした。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、蒸発乾固させた。次に、残渣を１ｍＬのメタノールに溶かし、粗製生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製した。その結果、全収率９％で実施例２９がＴＦＡ塩として回収された。ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３の計算値：６０１．２６；実測値：６０２．１（Ｍ＋Ｈ）；保持時間：１．９３８分；方法内容：ＡＰＣＩ陽イオンスキャン１００−１０００  フラッグＶ＝８０；１００％０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡへ２分、２．５分実行、ＯＤＳ−ＡＱカラム。
【０３３３】
上記に概略説明した方法によって、以下の化合物も合成した。
【０３３４】
【化９４】
2005506338.tif 000096
【０３３５】
（実施例３０）
【０３３６】
【化９５】
2005506338.tif 000097
【０３３７】
（工程３０Ａ：３−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−ベンゾイルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド）
４ｍＬの反応バイアルに、０．１Ｍアミノメチルシクロヘキシルペプチド７０ＴＨＦ貯蔵溶液の１ｍＬアリコートをＥｔ３Ｎ（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）と共に加えた。次に、この反応バイアルに、塩化ベンゾイル（１１．６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間攪拌した。次いで、溶媒を窒素気流下に蒸発させて除去し、残渣を２ｍＬのジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１）に溶かした。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、蒸発乾固させた。次に、残渣を１ｍＬのメタノールに溶かし、粗製生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製した。その結果、全収率５４％で実施例３０がＴＦＡ塩として回収された。ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３の計算値：５８７．２４；実測値：５８８．１（Ｍ＋Ｈ）；保持時間：１．９０７分；方法内容：ＡＰＣＩ陽イオンスキャン１００−１０００  フラッグＶ＝８０；１００％０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡへ２分、２．５分実行、ＯＤＳ−ＡＱカラム。
【０３３８】
上記に概略説明した方法によって、以下の化合物も合成した。
【０３３９】
【化９６】
2005506338.tif 000098
【０３４０】
【化９７】
2005506338.tif 000099
【０３４１】
（実施例３１）
【０３４２】
【化９８】
2005506338.tif 000100
【０３４３】
（工程３１Ａ）
４ｍＬの反応バイアルに、０．１Ｍアミノメチルシクロヘキシルペプチド７０ＴＨＦ貯蔵溶液の１ｍＬ分をＥｔ３Ｎ（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）と共に加えた。次に、この反応バイアルに、イソシアン酸４−メトキシフェニル（１３μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間攪拌した。次いで、溶媒を窒素気流下に蒸発させて除去し、残渣を２ｍＬのジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１）に溶かした。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、蒸発乾固させた。次に、残渣を１ｍＬのメタノールに溶かし、粗製生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製した。その結果、全収率４６％で実施例３１がＴＦＡ塩として回収された。ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４の計算値：６３２．２６；実測値：６３３．１（Ｍ＋Ｈ）；保持時間：１．９２５分；方法内容：ＡＰＣＩ陽イオンスキャン１００−１０００  フラッグＶ＝８０；１００％０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡへ２分、２．５分実行、ＯＤＳ−ＡＱカラム。
【０３４４】
上記に概略説明した方法によって、以下の化合物も合成した。
【０３４５】
【化９９】
2005506338.tif 000101
【０３４６】
（実施例３２）
【０３４７】
【化１００】
2005506338.tif 000102
【０３４８】
工程３２Ａ：３−アミノ−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
４ｍＬの反応バイアルに、０．１Ｍアミノメチルシクロヘキシルペプチド７０ＭｅＯＨ貯蔵溶液の１ｍＬ分をベンズアルデヒド（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）と共に加えた。この反応液を室温で８時間攪拌した。次に、この反応バイアルに、ＮａＢＨ４（６．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１５分間攪拌した。次いで、反応液を１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、生成物をエーテルで抽出した。次に、このエーテル抽出液を窒素気流下で濃縮し、残渣を２ｍＬのジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１）に溶かした。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、蒸発乾固させた。次に、残渣を１ｍＬのメタノールに溶かし、分取用ＨＰＬＣにより精製した。実施例３２を、全収率５２％でＴＦＡ塩として回収した。ＭＳ：Ｃ３０Ｈ４１Ｃ１２Ｎ５Ｏ２の計算値：５７３．２６；実測値：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）；保持時間：１．９８４分；方法内容：ＡＰＣＩ陽イオンスキャン１００−１０００  フラッグＶ＝８０；１００％  ０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡへ２分、２．５分実行、ＯＤＳ−ＡＱカラム。
【０３４９】
上記の一般的な手順によって、以下の化合物も作成した。
【０３５０】
【化１０１】
2005506338.tif 000103
【０３５１】
（実施例３３）
【０３５２】
【化１０２】
2005506338.tif 000104
【０３５３】
（工程３３Ａ：１−［１−（フェニルアセトアミドメチル）シクロヘキシル］−４−ベンジルピペラジン）
乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１−［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］−４−ベンジルピペラジン７１（９．２９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、工程２９Ａおよび２９Ｂによって合成）およびトリエチルアミン（８．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下０℃で、塩化フェニルアセチル（５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで温め、３時間攪拌した後に、ＤＭＡＰ（０．１０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および、さらなる塩化フェニルアセチル（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌を１時間続けた。次に、この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（７０：３０ジクロロメタン：酢酸エチル対９６：４ジクロロメタン：メタノール）により精製して黄色固形物（９．０ｇ、６９％）としてアミド７２を得た。ＭＳ＝４０６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３５４】
（工程３３Ｂ：１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド）−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［（フェニルアセトアミド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン）
１−［１−（フェニルアセトアミドメチル）シクロヘキシル］−４−ベンジルピペラジン７２（４．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の乾燥脱気メタノール（７０ｍＬ）の溶液にギ酸アンモニウム（１．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で４０分間還流した後、冷やし、セライトでろ過した。ろ液を濃縮すると、黄色油として粗製遊離アミン（３．１ｇ、１００％）が得られた。ＭＳ＝３１６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３５５】
粗製アミンの一部（２．２３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を直ちにジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした。ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（２．２３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）次いでＨＯＢＴ（１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１．４２ｇ、７．４０ｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。この溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９６：４ジクロロメタン：メタノール）により精製してオレンジ色の発泡体として化合物７３（３．９２ｇ、９３％）を得た。ＭＳ＝５９７．２（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０３５６】
（工程３３Ｃ：１−［１−（アセトアミド）−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［（フェニルアセトアミド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン）
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド）−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［（フェニルアセトアミド）メチル］シクロヘキシル｝ピペラジン７３のサンプル（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を２０分間攪拌した後、蒸発させ、再びジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ約９、２５ｍＬ）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮して粗製遊離塩基（１．６ｇ、１００％）を得た。この遊離塩基（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−フェニルアラニン（２１．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌した後、ＥＤＣ（１６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。これにジクロロメタン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間攪拌し、濃縮して調製ＬＣＭＳにより精製し、実施例３３を得た。（ＭＨ＋＝６４４）
上記の一般的な手順によって、以下の化合物も作成した。
【０３５７】
【化１０３】
2005506338.tif 000105
2005506338.tif 000106
本発明の特定の実施形態を本明細書中に例示目的で記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、本発明は、特許請求の範囲に記載されるものを除いて限定されない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2005506338.tif 000214
2005506338.tif 000215
2005506338.tif 000216
2005506338.tif 000217
2005506338.tif 000218
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