(57)【要約】本発明は、グリセロールとの脂肪酸エステルおよびナイアシンアミドなどの3-カルボキシピリジン誘導体を含む、脂肪酸誘導体およびピリジンカルボキシ誘導体の新規組み合わせに関する。そのような組み合わせは驚くことに抗ウイルスおよび抗菌活性を示し、炎症状態および感染症治療のための使用が本明細書において開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含む化学複合体を含む組成物：
i）式Iのモノエステルの形もしくはジエステルの形の脂肪酸エステルまたはその異性体、
2005537238.tif 000027
（式中、nは1、2、3、4、5または6であり；
R1およびR2はそれぞれH、OH、OM、OR'、O-CO-R'、選択的に置換された直鎖または分枝C1〜C6アルキルおよび選択的に置換された直鎖または分枝C2〜C6アルケニルからなる群より独立に選択され、
上式でR'は選択的に置換されたC6〜C20アルキルおよび選択的に置換されたC6〜C20アルケニルからなる群より選択され、かつ上式でMはアルカリ金属であり；
ただしR1およびR2の少なくとも一つは基-O-CO-R'または-OR'である）；および
ii）式IIのピリジン誘導体またはその塩、
2005537238.tif 000028
（式中、Rは-C(=X)Ra''および-CH(Rb'')XHからなる群より選択される一つの置換基であり；
上式でXはOまたはSであり、
Ra''はH、OH、OR'''、NH2、NHR'''、NR'''R''''、CH2COOH、O-Y+およびハロゲンからなる群より選択され、
Rb''はHおよびCH2COOHからなる群より選択され、
上式でR'''およびR''''はH、OH、一つまたは複数の多重結合を選択的に含む選択的に置換されたC1〜C20直鎖、分枝または環状アルキル、およびアリールから独立に選択され、かつ上式でY+は選択的に置換されたモノ、ジ、トリまたはテトラアルキルアンモニウムイオン、アンモニウムイオン、およびアルキル金属イオンから選択されるカチオンであり；
Zは0、1、2、3、または4回存在し、水素、ハロゲン、NH2、メチル、OR'''または-SHからなる群より選択される）。
【請求項２】
式Iの脂肪酸モノエステルまたはジエステルおよびその異性体ならびに式IIのピリジン誘導体またはその塩を含む組成物
（式I、n、R1、R2、R'M、式II、R、Ra''、Rb''X、R'''、R''''およびZは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項３】
R'が無置換直鎖または分枝C6〜C14アルキルおよびC14〜C20アルケニルから選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
nが1、2または3である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
R1およびR2の少なくとも一つがOHである、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
R1およびR2の最大二つがO-CO-R'である、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
O-CO-R'がカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸またはγ-リノレン酸、リシノール酸からなる群より選択される酸、HO-CO-R'由来のアシルオキシ部分である、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
O-CO-R'が全-シス-5,8,11,14,17-エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸（DHA）からなる群より選択される酸、HO-CO-R'由来のアシルオキシ部分である、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
脂肪酸エステルがプロピレングリコール、グリセロール、1,3-ブチレングリコール、2,3-ブチレングリコールまたはソルビトール由来である、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
ピリジン誘導体がピリジン-3-カルボキシ誘導体である、すなわちRが3位にある、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
R'''およびR''''がそれぞれ選択的に置換されたC1〜C10アルキルおよび選択的に置換されたC2〜C10アルケニルからなる群より独立に選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
Ra''がOR'''、NH2、NHR'''またはNR'''R''''（R'''およびR''''は選択的に置換されたC1〜C6アルキルおよび選択的に置換されたC2〜C6アルケニルからなる群より独立に選択される）である、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
R'''が選択的に置換されたC1〜C4アルキルおよび選択的に置換されたC1〜C4アルケニルから選択される、請求項9記載の組成物。
【請求項１４】
ピリジン誘導体がナイアシンアミド、チオナイアシンアミド、6-アミノナイアシンアミド、N2-メチルナイアシンアミド、N2-エチルナイアシンアミド、ニコチン酸、6-メトキシ-ナイアシンアミドおよびその塩からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
ピリジン誘導体がイノシタールヘキサナイアシネートから選択されるプロドラッグの形である、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
ピリジン誘導体がナイアシンアミド、チオナイアシンアミド、6-アミノナイアシンアミド、N2-メチルナイアシンアミド、N2-エチルナイアシンアミドおよびその塩からなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
ピリジン誘導体がナイアシンアミドである、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
式IおよびIIで定義される成分が約1：10000から10000：1、好ましくは約1：1000から1000：1、より好ましくは約1：100から100：1、さらにより好ましくは約1：10から10：1、最も好ましくは約1：5から5：1または約1：2から2：1の間のモル比で存在する、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
ラセミ体、鏡像異性体の純度が高い、または鏡像異性体として純粋な1-グリセリル-モノカプリレートおよびナイアシンアミドを含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
医療用製剤、補助食品または化粧品の製剤化のために、一つまたは複数の賦形剤または担体をさらに含む、請求項1、3〜18のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
医療用製剤、補助食品または化粧品の製剤化のために、一つまたは複数の賦形剤または担体をさらに含む、請求項2〜18のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
一つまたは複数の治療用活性物質をさらに含む、請求項20または21のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
経口、局所、経皮、または非経口投与用の医療用製剤として製剤化された、請求項20〜22のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
請求項1〜20のいずれか一項で定義される組成物の補助食品としての使用。
【請求項２５】
請求項1〜20のいずれか一項で定義される組成物の化粧品としての使用。
【請求項２６】
ざ瘡、ざ瘡を生じやすい皮膚、炎症を起こした皮膚、乾燥皮膚、皮膚の発赤、鱗状もしくは剥離皮膚、日焼けからなる群より選択される状態の美容的治療のための、請求項1〜20のいずれか一項で定義される組成物の使用。
【請求項２７】
防腐剤、消毒薬、静菌剤、殺菌剤、保護薬、および／または再生剤としての、請求項1〜20のいずれか一項で定義される組成物の使用。
【請求項２８】
哺乳動物における微生物感染、ウイルス感染、寄生生物による感染、真菌による感染からなる群より選択される感染または感染に関連する疾患を治療するための医療用製剤を調製するための、式Iの脂肪酸モノエステルまたはジエステルおよび式IIのピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの使用
（式I、n、R1、R2、R'M、式II、R、Ra''、Rb''X、R'''、R''''およびZは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項２９】
哺乳動物におけるウイルス感染またはウイルス感染に関連する疾患を治療するための医療用製剤を調製するための、式Iの脂肪酸モノエステルまたはジエステルおよび式IIのピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの使用
（式I、n、R1、R2、R'M、式II、R、Ra''、Rb''X、R'''、R''''およびZは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項３０】
ヘルペスウイルス、アデノウイルス、パポバウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、トガウイルス、ブンヤウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、カリチウイルス、フラビウイルス、コロナウイルス、フィロウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群より選択されるウイルスによる感染またはウイルスによる感染に関連する疾患の治療、軽減または予防のための、請求項29記載の使用。
【請求項３１】
ライノウイルス、インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルスおよびサイトメガロウイルスからなる群より選択されるウイルスによる感染またはウイルスによる感染に関連する疾患の治療、軽減または予防のための、請求項29記載の使用。
【請求項３２】
風邪またはインフルエンザの治療、軽減または予防のための、請求項31記載の使用。
【請求項３３】
ウイルス性咽頭炎の治療、軽減または予防のための、請求項31記載の使用。
【請求項３４】
個体におけるウイルス性肺炎の治療、軽減または予防のための、請求項31記載の使用。
【請求項３５】
個体におけるウイルス性肝炎の治療、軽減または予防のための、請求項31記載の使用。
【請求項３６】
哺乳動物における細菌感染または細菌感染に関連する疾患を治療するための医療用製剤を調製するための、式Iの脂肪酸モノエステルまたはジエステルおよび式IIのピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの使用
（式I、n、R1、R2、R'M、式II、R、Ra''、Rb''X、R'''、R''''およびZは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項３７】
枯草菌、ブレビバクテリウム・アンモニアゲネス、コリネバクテリウム・ミヌティシムーム、エンテロコッカス・フェカーリス、ミクロコッカス・ルテウス、マイコバクテリウム・フレイ、マイコバクテリウム・ラナエ、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ストレプトコッカス・フェカーリス、ストレプトコッカス・ミュータンスおよび肺炎連鎖球菌からなる群より選択されるグラム陽性菌による感染またはグラム陽性菌による感染に関連する疾患の治療、軽減または予防のための、請求項36記載の使用。
【請求項３８】
グラム陽性菌による感染、またはエンテロバクター・クロアカエ、大腸菌、肺炎桿菌、尋常変形菌、緑膿菌、鼠チフス菌、霊菌、アクチノマイセス・ヴィコスス、バクテロイデス・フラギリス、クロストリジウム・スポロゲネス、ざ瘡菌およびピロリ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌もしくは嫌気性菌による感染に関連する疾患の治療、軽減または予防のための、請求項36記載の使用。
【請求項３９】
哺乳動物における真菌感染または真菌感染に関連する疾患を治療するための医療用製剤を調製するための、式Iの脂肪酸モノエステルまたはジエステルおよび式IIのピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの使用
（式I、n、R1、R2、R'M、式II、R、Ra''、Rb''X、R'''、R''''およびZは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項４０】
アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、エピデルモフィトン・フロッコースム、エキソフィアラ・ジェンセルメイ、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ギプセウム、毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、黒色こうじ菌、クラドスポリウム・アルギラセウム、ムコール・ヒエマリス、ムコール・プシルス、ペシロマイセス・バリオティ、ペニシリウム・クリソゲナム、ペニシリウム・シトリヌム、ピチロスポルム・オバーレ、リゾプス・ニグリカンスおよびサッカロマイセス・セレビジエからなる群より選択される真菌による感染または真菌による感染に関連する疾患の治療、軽減または予防のための、請求項39記載の使用。
【請求項４１】
過敏および/または炎症反応に関連する疾患および障害を治療するための医療用製剤を調製するための、式Iの脂肪酸モノエステルまたはジエステルおよび式IIのピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの使用
（式I、n、R1、R2、R'M、式II、R、Ra''、Rb''X、R'''、R''''およびZは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項４２】
疾患および障害が過敏性皮膚疾患、掻痒症、蕁麻疹、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、脱毛症、白斑、乾癬、IgE仲介性アレルギー反応、喘息、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、痛風、骨関節炎、疼痛に関連する炎症および癌に関連する炎症からなる群より選択される、請求項41記載の使用。
【請求項４３】
医療用製剤が請求項1〜23のいずれか一項で定義される組成物を含む、請求項28〜42のいずれか一項記載の使用。
【請求項４４】
脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体が単一の製剤中に一緒に含まれるか、または別々の製剤中にそれぞれ独立に含まれる、請求項28〜43のいずれか一項記載の使用。
【請求項４５】
脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体が経口、局所、経皮、もしくは非経口投与、またはその組み合わせにより投与される、請求項28〜44のいずれか一項記載の使用。
【請求項４６】
医療用製剤が一つまたは複数の治療用活性物質をさらに含む、請求項28〜45のいずれか一項記載の使用。
【請求項４７】
別々の製剤を同時または非同時の様式で投与する、請求項44記載の使用。
【請求項４８】
ヒトを含む哺乳動物における微生物感染、ウイルス感染、寄生生物による感染、真菌による感染からなる群より選択される感染または感染に関連する疾患の治療法であって、式Iの脂肪酸モノエステルまたはジエステルおよび式IIのピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの有効量の哺乳動物への投与を含む方法
（式I、n、R1、R2、R'M、式II、R、Ra''、Rb''X、R'''、R''''およびZは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項４９】
ヒトを含む哺乳動物におけるウイルス感染またはウイルス感染に関連する疾患の治療法であって、式Iの脂肪酸モノエステルまたはジエステルおよび式IIのピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの有効量の哺乳動物への投与を含む方法
（式I、n、R1、R2、R'M、式II、R、Ra''、Rb''X、R'''、R''''およびZは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項５０】
ヘルペスウイルス、アデノウイルス、パポバウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、トガウイルス、ブンヤウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、カリチウイルス、フラビウイルス、コロナウイルス、およびフィロウイルスからなる群より選択されるウイルスによる感染またはウイルスによる感染に関連する疾患の治療、軽減または予防のための、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
ライノウイルス、インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルスおよびサイトメガロウイルスからなる群より選択されるウイルスによる感染またはウイルスによる感染に関連する疾患の治療、軽減または予防のための、請求項49記載の使用。
【請求項５２】
風邪またはインフルエンザの治療、軽減または予防のための、請求項49記載の使用。
【請求項５３】
ウイルス性咽頭炎の治療、軽減または予防のための、請求項49記載の使用。
【請求項５４】
個体におけるウイルス性肺炎の治療、軽減または予防のための、請求項49記載の使用。
【請求項５５】
個体におけるウイルス性肝炎の治療、軽減または予防のための、請求項49記載の使用。
【請求項５６】
ヒトを含む、過敏および/または炎症反応に関連する疾患および障害の治療法であって、式Iの脂肪酸モノエステルまたはジエステルおよび式IIのピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの有効量の哺乳動物への投与を含む方法、
（式I、n、R1、R2、R'M、式II、R、Ra''、Rb''X、R'''、R''''およびZは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項５７】
疾患および障害が過敏性皮膚疾患、掻痒症、蕁麻疹、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、脱毛症、白斑、乾癬、IgE仲介性アレルギー反応、喘息、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、痛風、骨関節炎、疼痛に関連する炎症および癌に関連する炎症からなる群より選択される、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
医療用製剤が請求項1〜23のいずれか一項で定義される組成物を含む、請求項48〜57のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体が単一の製剤中に一緒に含まれるか、または別々の製剤中にそれぞれ独立に含まれる、請求項48〜58のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体が経口、局所、経皮、もしくは非経口投与、またはその組み合わせにより投与される、請求項48〜59のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１】
医療用製剤が一つまたは複数の治療用活性物質をさらに含む、請求項48〜60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
別々の製剤を同時または非同時の様式で投与する、請求項59記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせを含む化学複合体および薬学的組成物に関する。本明細書において、殺菌または殺真菌作用などの追加的抗菌効果を有する、過敏および炎症反応抑制用の薬剤としてのそれらの治療への適用を開示する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
過敏症は、身体が物質（抗原）に対する強調された免疫応答で反応する、変更された反応性の状態と定義される。過敏症は外因性または内因性抗原によって起こりうる。過敏反応は多くの疾患の根底をなしている。これらのうち、アレルギーおよび自己免疫状態は非常に重要である。過敏症の分類はClinical Medicine (Kumar、P.およびClark、M.: "Clinical Medicine"、第3版、p.147-150、1994、Bailliere Tindall、ロンドン）なる教科書に記載されている。
【０００３】
I型過敏反応（IgE仲介性アレルギー反応）は、アレルゲン（特定の外因性抗原）、例えば花粉、家塵、動物のフケ、カビなどによって引き起こされる。I型反応が重大な役割を果たすアレルギー性疾患には、喘息、湿疹（アトピー性皮膚炎）、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーが含まれる。
【０００４】
II型過敏反応は、細胞表面または組織に結合した抗体（IgGおよびIgM）によって引き起こされ、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群およびアジソン悪性貧血の病因において重大な役割を果たす。
【０００５】
III型過敏反応（免疫複合体）は、自己抗原または特定の細菌、真菌および寄生生物などの外因性抗原によって引き起こされる。III型過敏反応が重大な役割を果たす疾患には、エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび糸球体腎炎が含まれる。
【０００６】
IV型過敏反応（遅延型）は、細胞または組織に結合した抗原によって引き起こされる。この型の過敏性はいくつかの状態、例えば移植片対宿主疾患、ハンセン病、接触性皮膚炎および昆虫刺傷による反応において重大な役割を果たす。
【０００７】
I型からIV型過敏反応はすべて伝統的にアレルギー反応であり、ヒスタミンの放出を引き起こしうる。しかし、過敏反応は、ヒスタミン放出が「誘発物質」の細胞膜との直接反応によって誘発される反応でもある。「誘発物質」の例は、毒素、食物成分および特定の薬物であるが、これらに限定されることはない。
【０００８】
いくつかの薬物群が過敏症および関連する炎症反応を治療するために利用可能である。
【０００９】
これらのうち、コルチコステロイドは最も広く用いられる薬物群である。コルチコステロイドは主に異なる免疫細胞群の機能および増殖を非選択的に阻害することによりその薬理作用を発揮し、過敏反応を抑制することになる。残念ながら、コルチコステロイドはいくつかの重篤な副作用、例えば免疫抑制、骨粗鬆症および皮膚萎縮を伴う。代替薬物は重篤な毒性を伴う。既存の抗炎症薬の有効かつより安全な代替薬物が強く必要とされている。
【００１０】
前述の過敏性または炎症性疾患は病原細菌、真菌またはウイルスに関係しているか、またはそれらが原因であることが多い。いくつかの病原細菌および真菌は皮膚疾患を含む多くの疾患の発生において非常に重要な役割を果たしている。例えば、アトピー性皮膚炎は炎症性皮膚障害であると広く考えられており、例えば黄色ブドウ球菌による二次感染を伴い、したがって症状の悪化をきたすことが多い。同様に、顔面湿疹疾患である脂漏性皮膚炎は、典型的にピチロスポルム・オバーレによる真菌感染を伴う。今日では、そのような皮膚疾患はコルチコステロイドで治療することが多い。抗生物質も適用することができるが、今日では伝統的抗生物質の局所適用は、有害作用や重大な問題を起こしうる微生物の耐性株発生のリスクがあるため、限られている。
【００１１】
口唇ヘルペス（cold sores）は主に一次症状として唇および顔面に生じる不快な炎症および水疱を伴うが、疾患の原因は単純疱疹ウイルス1型によるウイルス感染である。
【００１２】
同様に、尋常性ざ瘡は皮膚の皮脂腺および毛包の炎症性疾患であるが、疾患の主因はプロピオニバクテリウム・アクネスによる細菌感染である。
【００１３】
感染は、多様な特異的作用機作を有する抗生物質で治療し、不快な有害作用を伴うことが多い。残念ながら、抗生物質は耐性を生じることが多い。細菌の耐性株は事実上治療不可能で、抗生物質の多用により増大しつつある問題である。
【００１４】
明らかに、抗菌、抗ウイルスまたは抗真菌作用と症状軽減抗炎症作用とを合わせた抗生物質および治療が強く必要とされている。
【００１５】
ナイアシンアミドはニコチンアミドとしても知られており、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの強力な阻害剤であることが判明している。
【００１６】
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼはポリ(ADP-リボース)シンセターゼまたはポリ(ADP-リボース)トランスフェラーゼとしても知られており、ニコチン酸アミドの放出を伴う、NAD+由来のADP-リボシル部分の共有結合による核蛋白質の翻訳後修飾を触媒する核酵素である。好ましいアクセプター蛋白質は核ヒストンで、そのポリ-ADP-リボシル化はクロマチンドメインの構造における局所変更を誘導する。
【００１７】
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの阻害剤は、過敏反応および炎症を抑制することが明らかにされている。したがって、 Ungerstedtら（Clin Exp Immunol. 2003 Jan;131(1):48-52）はナイアシンアミドが炎症誘発性サイトカインIL-1β、IL-6、IL-8およびTNF-αのヒト全血における発現を阻害することを見いだした。これは、McCarthyら（Med Hypotheses. 1999 Oct;53(4):350-60）によって詳しく述べられているとおり、例えば、糖尿病および骨関節炎の症状の悪化の予防において報告されている有益な作用のいくつかを説明するものであると考えられる。いまだに、ナイアシンアミドおよび同様のピリジンカルボキシ誘導体は、緩和で不確実な抗炎症剤であると考えられており、このことは現在のところそれらの臨床での使用が確立されていない理由でもある。
【００１８】
日本特許第964497号は、うどん粉病予防および食品保存剤としてのナイアシンアミドの使用を開示している。医療用製剤としての使用または抗生物質としての使用については言及されていない。
【００１９】
脂肪酸の消毒特性は一世紀以上にわたり認められている。固形セッケンの使用はこの実例で、汚れを可溶化する他に、皮膚の軽度の消毒も行う。微生物阻害のための特定の脂肪酸またはその誘導体の好ましい使用についての認識は米国特許第4,002,775号によって例示されており、これは食品保存に関する特定の脂肪酸および誘導体の抗菌剤としての使用を開示している。
【００２０】
欧州特許第465423号は、脂肪酸およびそのモノグリセリドを含む殺菌用薬学的組成物を開示している。他のグリコールの脂肪酸エステルは開示されておらず、ピリジンカルボキシ誘導体との組み合わせまたは複合体形成についても言及されていない。したがって、本発明への関連性は限られている。
【００２１】
国際公開公報第9820872号の場合も同じで、これはC6からC18脂肪酸またはそのモノグリセリドもしくは脂肪アルコールエステルを含む組成物を生殖器粘膜に適用することによる哺乳動物生殖器粘膜の感染に対抗する方法を開示している。
【００２２】
米国特許第5,231,087号は、9から18個の炭素原子を有するモノカルボン酸のエステルおよびアミドによる、特定の皮膚疾患および腫瘍の治療法を開示している。提唱されるエステルには、一価アルコールから糖類およびポリエチレングリコールのエステルにわたる広範なアルコールのエステルが含まれ、これは完全に本発明の範囲外である。さらに、ピリジンカルボキシ誘導体との組み合わせまたは複合体形成についての開示もない。
【００２３】
本発明者らが理解しているとおり、抗炎症および抗菌を組み合わせた治療効果を効率的に提供し、既存の医療用製剤に伴う有害作用を持たない薬剤が必要とされている。
【発明の開示】
【００２４】
発明の概要
本発明者らは、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせが炎症反応を著しく抑制することを見いだした。本発明の複合体のこれらの成分群はいずれも、非毒性で、一般に重度で治療を制限する有害作用を伴う既存の抗炎症薬と比べて非常によく耐容されるという利点を有する。実施例111に示す実験データは、本発明の複合体の予想を超える強力な抗炎症効果は本発明の複合体の成分間の相乗効果によることを示している。認められた皮膚炎症マウスモデルにおいて最大の効果を示す用量で、本発明の複合体は同量の成分を単独で投与した場合に得られる効果の合計よりも65％高い炎症阻害を示した。皮膚疾患治療用に用いられる最強の局所ステロイドの一つである17-吉草酸ベタメタゾンは、萎縮および治癒不可能な創傷を含む皮膚への著しい損傷作用により、一回に二〜三週間しか用いることができないが、前述の明らかな相乗効果により、二つの安全かつ非毒性物質のこの組み合わせが、17-吉草酸ベタメタゾンと全く同じ抗炎症効果をもたらすことが可能となった。今日、そのような製剤に対する安全な代替品は存在せず、本発明の複合体は慢性炎症性疾患の治療に革命を起こすかもしれない。特に治療が難しい慢性炎症性皮膚疾患を模した別の動物実験（実施例112）において、本発明のもう一つの複合体を17-吉草酸ベタメタゾンに対して試験した。この薬理モデルでは、ヒドロコルチゾンのようなステロイドは測定可能な効果を示さない。本発明の複合体は、三段階の用量すべてで統計学的に有意かつ用量依存的な炎症阻害を示し、ヒトにおいて現実的に安全に用いることができる最高用量で、複合体は17-吉草酸ベタメタゾンよりも60％高い皮膚炎症阻害を示した（p＝0.0089、マン-ホイットニーU検定）。この試験において、両方の物質をヒトに現実的に投与することができる最高用量で投与したが、主な相違は、本発明の複合体の場合には、単純に複合体の成分がヒトに適合性の生体分子であることから、毒性または有害反応はないと予想しうることである。したがって、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは一般にヒトなどの哺乳動物の免疫調節において有用である。さらに、そのような成分の組み合わせは広範囲の抗菌および殺真菌性を有し、それにより慢性炎症性疾患の一般的問題である二次感染に伴う疾患を含む、多くの感染症および炎症性皮膚疾患の治療に非常に適切となる。本発明者らは、本明細書において抗菌効果にも関連する相乗効果を示すデータを提供する。実施例113に示すとおり、複合体の最小阻害濃度（MIC）を5つの微生物に対して確立することができたが、個々の成分は複合体中に含まれるレベルではいかなる測定可能な効果も示すことはできなかった。興味深いことに、問題の特定の複合体は多剤耐性菌（ミチシリン耐性黄色ブドウ球菌）を著しく抑制することができた。
【００２５】
コルチコステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬などの既存の治療薬とは対照的に、本発明の化学複合体および薬学的組成物は、それらの成分はすべて薬学的に適切な用量で非毒性であり、かつ生物の耐容性が高いため、いかなる重篤な副作用も伴わない可能性が高いという利点がある。
【００２６】
したがって、本発明は下記を含む化学複合体または薬学的組成物を提供する：
i）式Iの脂肪酸エステルまたはその異性体、
2005537238.tif 000002
（式中、nは1、2、3、4、5または6であり；
R1およびR2はそれぞれH、OH、OM、OR'、O-CO-R'、選択的に置換された直鎖または分枝C1〜C6アルキルおよび選択的に置換された直鎖または分枝C2〜C6アルケニルからなる群より独立に選択され、
上式でR'は選択的に置換されたC6〜C20アルキルおよび選択的に置換されたC6〜C20アルケニルからなる群より選択され、かつ上式でMはアルカリ金属であり；
ただしR1およびR2の少なくとも一つは基-O-CO-R'または-OR'である）；および
ii）式IIのピリジン誘導体またはその塩、
2005537238.tif 000003
（式中、Rは-C(=X)Ra''および-CH(Rb'')XHからなる群より選択される一つの置換基であり；
上式でXはOまたはSであり、
Ra''はH、OH、OR'''、NH2、NHR'''、NR'''R''''、CH2COOH、O-Y+およびハロゲンからなる群より選択され、
Rb''はHおよびCH2COOHからなる群より選択され、
上式でR'''およびR''''はH、OH、、一つまたは複数の多重結合を選択的に含む選択的に置換されたC1〜C20直鎖、分枝または環状アルキル、およびアリールから独立に選択され、かつ上式でY+は選択的に置換されたモノ、ジ、トリまたはテトラアルキルアンモニウムイオン、アンモニウムイオン、およびアルキル金属イオンから選択されるカチオンであり；
Zは0、1、2、3、または4回存在し、水素、ハロゲン、NH2、メチル、OR'''または-SHからなる群より選択される）。
【００２７】
本発明の化学複合体および薬学的組成物は、i）免疫調節、ii）過敏症の治療；iii）炎症性疾患の治療、iv）IgE仲介性アレルギー反応および状態の治療；v）自己免疫障害の治療；vi）疼痛の軽減；vii）感染症、例えば細菌、ウイルス、または真菌感染の治療ならびにviii）癌に関連する炎症の治療などの治療適用のために用いることができる。
【００２８】
本発明の重要な局面は、ヒトなどの哺乳動物における微生物感染、ウイルス感染、寄生生物による感染、真菌による感染からなる群より選択される感染または感染に関連する疾患治療用の製剤を調製するための、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの使用、ならびにヒトなどの哺乳動物における微生物感染、ウイルス感染、寄生生物による感染、真菌による感染からなる群より選択される感染または感染に関連する疾患の治療法であって、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせ、またはこの組み合わせを含む複合体の有効量の哺乳動物への投与を含む方法に関する。
【００２９】
特に興味深いのは、ウイルスおよび微生物感染またはウイルスもしくは細菌による感染に関連する疾患の治療である。
【００３０】
さらなる局面は、脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの抗過敏および抗炎症活性に関し、そのため、本発明は過敏および／または炎症反応に関連する疾患および障害の治療などの、哺乳動物における過敏および／または炎症反応の抑制法にも関する。本明細書に含まれるのは、一般に過敏および／または炎症性皮膚疾患、特にそう痒、蕁麻疹、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、脱毛、白斑および／または乾癬の治療である。
【００３１】
さらなる局面において、過敏および／または炎症状態の治療は、一般にIgE仲介性アレルギー反応、特に喘息、アレルギー性鼻炎、および／またはアナフィラキシーの治療；一般に自己免疫疾患および／または慢性炎症性疾患、特に糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、痛風または骨関節炎の治療法；癌の治療法；ならびに疼痛の軽減法であって；それぞれポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせ、またはこの組み合わせを含む複合体もしくは組成物の有効量の、ヒトなどの哺乳動物への投与を含む方法に関する。
【００３２】
さらなる局面において、本明細書に開示する脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは、補助食品または例えばざ瘡、ざ瘡を生じやすい皮膚、炎症を起こした皮膚、乾燥皮膚、皮膚の発赤、鱗状もしくは剥離皮膚、日焼けからなる群より選択される状態の美容的治療のための化粧品として、あるいは防腐剤、消毒薬、静菌剤、殺菌剤、保護薬、および／または再生剤として使用するためのものである。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明者らは、急性および慢性炎症両方の十分に確立されたインビボ試験モデルにおいて、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルの組み合わせが炎症を相乗的に軽減することを示すデータを本明細書で提供する。炎症の軽減は、17-吉草酸ベタメタゾンの治療上最適な用量で臨床に用いられている最強の局所ステロイドの一つに匹敵するか、またはそれよりも優れていた。したがって、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは、過敏および炎症反応の抑制において、予想外に有効である。さらに、驚くことに、本発明の組み合わせは、カンジダ・アルビカンス、エピデルモフィトン・フロッコースム、ミクロスポルム・カニス、ストレプトコッカス・フェカリスおよびトリコフィトン・ルブルムを含むいくつかの微生物の増殖阻害において有効であることが明らかにされた。しかし、複合体の個々に試験した成分はそれぞれ増殖を阻害せず、そのため、このポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは微生物増殖の抑制に関しても相乗効果を有すると考えられる。また、非常に驚くべきことに、本発明者らは、本発明の組み合わせが耐性黄色ブドウ球菌の増殖を阻害することも見いだした。
【００３４】
したがって、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは過敏反応および／または炎症反応を著しく抑制する。そのような化学複合体は新規であり、驚くほど良好な安全性を備えた、驚くほど良好な抗過敏および抗炎症効果を提供する。同時に、本発明の複合体は、病原性細菌および真菌に対する驚くほど広いスペクトルと、すぐれた安全性を提供する驚くほど低いヒトへの毒性を備え、特に局所適用における強力な抗菌効果を提供する。したがって、本発明の化学複合体または組成物は実質的に非毒性で、治療上非常に有効である。
【００３５】
本発明に従い、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは、化学複合体の形で提供することができる。特定の理論に制限されることなく、この組み合わせは、均質な二剤の混合物を得るために化学複合体として提供されると有利で、それにより得られる治療効果にプラスの影響をおよぼす。さらに、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは、薬学的組成物、補助食品または化粧品として提供することもでき、ただしその中で組み合わせは化学複合体の形であってもよく、または二つの個々の物質の単なる混合物であってもよい。そのいくつかの態様において、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせはそれぞれ別の組成物中で提供することもできる。
【００３６】
そのようなポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせ、ならびにこの組み合わせの組成物および化学複合体は新規であり、驚くほど良好な安全性を備えた、驚くほど有効な抗過敏および抗炎症効果を提供する。したがって、本発明の化学複合体または組成物は実質的に非毒性で、治療上非常に有効である。
【００３７】
本発明者らは、個々の抗過敏または抗菌薬と比べて、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの非常に有利な治療指数は、組み合わせの成分間の相乗効果または相補効果のいずれかによるという仮説を提唱する。したがって、これにより、いずれか一つの化合物に比べて、身体への毒性負荷が低くなるが、なお驚くほど良好な治療効果が得られる。
【００３８】
本発明は、それぞれの成分に比べて、少なくとも部分的には、ピリジンカルボキシ誘導体およびポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルの間の相乗作用に基づいている。この驚くべき相乗作用により、任意のポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルを選択的に置換されたピリジンカルボキシ誘導体と組み合わせて、予測されるよりもはるかに低い用量で所望の効果を得ることが可能となる。さらに、所望の効果を得るためには高用量が必要とされるため、これまでその効果のために用いられなかったポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルまたはピリジンカルボキシ誘導体の使用が、この相乗作用により可能になる。さらに、治療上有効な用量に伴う毒性のために用いられていない化合物の使用も、この相乗作用により可能になる。
【００３９】
本発明は下記を含む化学複合体または薬学的組成物を提供する：
i）式Iの脂肪酸エステルまたはその異性体、
2005537238.tif 000004
（式中、nは1、2、3、4、5または6であり；
R1およびR2はそれぞれH、OH、OM、OR'、O-CO-R'、選択的に置換された直鎖または分枝C1〜C6アルキルおよび選択的に置換された直鎖または分枝C2〜C6アルケニルからなる群より独立に選択され、
上式でR'は選択的に置換されたC6〜C20アルキルおよび選択的に置換されたC6〜C20アルケニルからなる群より選択され、かつ上式でMはアルカリ金属であり；
ただしR1およびR2の少なくとも一つは基-O-CO-R'または-OR'である）；および
ii）式IIのピリジン誘導体またはその塩、
2005537238.tif 000005
（式中、Rは-C(=X)Ra''および-CH(Rb'')XHからなる群より選択される一つの置換基であり；
上式でXはOまたはSであり、
Ra''はH、OH、OR'''、NH2、NHR'''、NR'''R''''、CH2COOH、O-Y+およびハロゲンからなる群より選択され、
Rb''はHおよびCH2COOHからなる群より選択され、
上式でR'''およびR''''はH、OH、、一つまたは複数の多重結合を選択的に含む選択的に置換されたC1〜C20直鎖、分枝または環状アルキル、およびアリールから独立に選択され、かつ上式でY+は選択的に置換されたモノ、ジ、トリまたはテトラアルキルアンモニウムイオン、アンモニウムイオン、およびアルキル金属イオンから選択されるカチオンであり；
Zは0、1、2、3、または4回存在し、水素、ハロゲン、NH2、メチル、OR'''または-SHからなる群より選択される）。
【００４０】
「化学複合体」なる用語は、下記のとおりに書かれているIUPACによる定義を含むことが意図される：
「複数成分の分子的実体（イオンまたは非荷電）を含む緩い結合によって形成される分子的実体、または対応する化学種。成分間の結合は通常は共有結合よりも弱い。」（IUPAC化学用語の概要第2版（1997））
【００４１】
したがって、「化学複合体」なる用語はIUPAC定義の文脈における成分分子のいかなる組み合わせも意味することが意図される。成分間のイオン結合または共有結合を意味することは意図されていない。同様に本明細書において用いられるとおり、本発明の化学複合体は式IIのピリジンカルボキシ誘導体と式Iのポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルとの組み合わせから得られる複合体に関する。
【００４２】
IUPAC化学複合体定義の実際上および技術的実施は、製剤が分子レベルで均質であり、例えばミクロ相からなるものではないことである。化学複合体を研究するための適当な方法は複合体によって異なるが、典型的な方法はX線回折、示差走査熱量分析および電子顕微鏡検査である。
【００４３】
前述のとおり、ピリジンカルボキシ誘導体は選択的に置換されていてもよい。「選択的に置換された」なる用語は、一つまたは複数の水素原子の置換が置換基と呼ばれる別の原子、化学基または実体で置換されていることを意味することが意図される。置換基の実例には、カルボキシル、ホルミル、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、スルホノ、スルファニル、C1-6-アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、アミノ、モノおよびジ(C1-6-アルキル)アミノ；カルバモイル、モノおよびジ(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、モノおよびジ(C1-6-アルキル)アミノ-Cl-6-アルキル-アミノカルボニル、Cl-6-アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、C1-6-アルカノイルオキシ、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、ジハロゲン-C1-6-アルキル、トリハロゲン-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシル、オキソ、C1-6-カルボキシル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニル（アリールおよびヘテロアリールが代表する置換基はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲンで１〜5回置換されていてもよい）が含まれる。一般に、前述の置換基はさらなる選択的置換が可能であってもよい。
【００４４】
「C1〜C20アルキル」なる用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ウンデカシル、ドデシルなどの、最長鎖が1から20個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素鎖を意味することが意図される。分枝炭化水素鎖は、任意の炭素で炭化水素鎖により置換されたC1〜C20アルキルを意味することが意図される。本発明のC1〜C20アルキル鎖は選択的に置換されていてもよい。
【００４５】
「C2〜C20アルケニル」なる用語は、最長鎖が1から20個の炭素原子を有する、一つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分枝不飽和炭化水素鎖を意味することが意図される。分枝炭化水素鎖は、任意の炭素で炭化水素鎖により置換されたC1〜C20アルキルを意味することが意図される。本発明のC2〜C20アルケニル鎖は選択的に置換されていてもよい。
【００４６】
「C1〜C20アルコキシル」なる用語は、メトキシ、エトキシル、n-プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、イソブトキシル、イソペントキシル、ヘキソキシル、ヘプトキシル、オクトキシルなどの、最長鎖が1から20個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖を意味することが意図される。分枝炭化水素鎖は、任意の炭素で炭化水素鎖により置換されたC1〜C20アルキルを意味することが意図される。本発明のC1〜C20アルキル鎖は選択的に置換されていてもよい。
【００４７】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００４８】
本発明の脂肪酸誘導体に関して、適当な態様はR1、R2およびR3の少なくとも一つがOHであるものを含むことが理解されるべきである。さらに興味深い態様はR1、R2およびR3の最大二つ、好ましくは一つのそのような基がO-CO-R'であるものを含む。したがって、脂肪酸およびポリヒドロキシアルカンのモノおよびジエステルが予想される。そのいくつかの態様において、二つの異なる脂肪酸がポリヒドロキシアルカンに対してエステル化されてもよく、他の態様では脂肪酸は同じである。
【００４９】
さらに、エステル基O-CO-R'はエーテル基-OR'で置き換えうることが理解されるべきである。したがって、本発明のさらなる局面において、本発明の組成物または化学複合体はポリヒドロキシアルカンのアルキルエーテルを含む。
【００５０】
前述のとおり、式Iのエステルは少なくとも一つのエステル基O-CO-R'（R'は炭素鎖長が最大20炭素原子であるアルキルまたはアルケニルである）を含む。しかし、本発明の適当な態様において、R'は20炭素原子よりも短いか、または1もしくは2炭素原子よりも長い。したがって、様々な異なる態様において、R'はC3〜C18アルキルおよびC3〜C18アルケニル；C4〜C16アルキルおよびC4〜C16アルケニル；C4〜C16アルキルおよびC4〜C16アルケニル；C4〜C16アルキルおよびC4〜C16アルケニル；C6〜C12アルキルおよびC6〜C12アルケニル；C6〜C10アルキルおよびC6〜C10アルケニル；C2〜C10アルキルおよびC2〜C10アルケニル；ならびにC4〜C10アルキルおよびC4〜C10アルケニルから選択される。
【００５１】
前述のとおり、R1およびR2はそれぞれH、OH、OM、OR'、O-CO-R'、選択的に置換された直鎖または分枝C1〜C6アルキルおよび選択的に置換された直鎖または分枝C2〜C6アルケニルからなる群より独立に選択されてもよく、上式でMはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属またはアンモニウムである。
【００５２】
いくつかの適当な態様において、基O-CO-R'はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸、γ-リノレン酸およびリシノール酸からなる群より選択することができる酸HO-CO-R'由来のアシルオキシ部分である。
【００５３】
さらに、O-CO-R'は全-シス-5,8,11,14,17-エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸（DHA）からなる群より選択される酸、HO-CO-R'由来のアシルオキシ部分であってもよい。
【００５４】
前述のとおり、nが1、2、3、4、5または6であるように脂肪酸エステルを様々な炭素鎖長のポリヒドロキシアルカンと接続する。好ましくは、nは1、2または3でありうる。対象となるポリヒドロキシアルカンの典型例には、プロピレングリコール、グリセロール、1,3-ブチレングリコール、2,3-ブチレングリコール、またはソルビトールが含まれる。
【００５５】
例示的目的のためのポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルは、エチレングリシル-1-ヘキサノエート、エチレングリシル-1-(4-ノネオエート)、グリセリル-2-(5-エチル-オクタノエート)、トリメチレングリシル-1-ドデカノエート-2-ドデカノエート、トリメチレングリシル-1-オクタデカノエート-2-(5,7,9-ヘプタデカトリエノエート)、1,2,3,4-ブタンテトラオール-1-ウンデカノエート-3-ノナノエート、1-オール-2,3-ブチレングリシル-1-ヘプタンデカノエート-2-ヘプタンデカノエート、プロピレングリシル-2-(3-メチル-デカノエート)、1,2-ブチレングリシル-1-ヘキサノエート-2-ヘキサノエート、エチレングリシル-1-オクタノエート、エチレングリシル-1-オクタノエート-4-(3-エチル-ヘキサノエート、1,2,3,4-ブタンテトラオール-1-ヘキサデカノエート-(4-(2,4-ジエチル-8-ヘキサデセノエート)、1,2,3,4-ブタンテトラオール-2-エイコサトリエノエート、グリセリル-1-デカノエート-2-デカノエート、1,4-ブチレングリシル-1-オクタノエート、1-オール-2,3-ブチレングリシル-1-ヘプタンデカノエート-2-ヘプタンデカノエート、プロピレングリシル-1-ウンデカノエート-2-ウンデカノエート、プロピレングリシル-1-(7,10-オクタデカジエノエート)-2-オクタノエート、グリセリル-2-(8,11,14-エイコサトリエノエート)、エチレングリシル-1-デカノエート-2-ヘキサノエート、エチレングリシル-1-(4-テトラデセノエート)、グリセリル-1-オクタノエート-3-ウンデカノエート、グリセリル-1-(4-ノネノエート)-3-ヘキサノエート、トリメチルグリシル-1-オクタノエート、トリメチレングリシル-1-ウンデカノエート、プロピレングリシル-1-ヘキサノエート、プロピレングリシル-2-(3-メチル-デカノエート)、1,2-ブチレングリシル-2-オクタノエート、1,2-ブチレングリシル-1-ノナオエート-2-オクタノエート、1,3-ブチレングリシル-1-デカノエート-3-オクタノエート、2,3-ブチレングリシル-2-ドデカノエート、2,3-ブチレングリシル-2-オクタノエート-3-オクタノエート、エチレングリシル-1-(3,6-オクタデカジエノエート)-2-オクタノエート、エチレングリシル-1-(8-メチル-3,6-オクタデカジエノエート)、グリセリル-1-(4,6,10-エイコサトリエノエート)-2-(4,6,10-エイコサトリエノエート)、グリセリル-1-(8-オクタデセノエート)-3-ヘプタノエート、トリメチレングリシル-2-(4-メチル-2,8-エイコサジエノエート)、プロピレングリシル-1-ノナノエート、1,2,3,4-ブタンテトラオール-1-デカノエート、1,2,3,4-ブタンテトラオール-1-ヘキサデカノエート-(4-(2,4-ジエチル-8-ヘキサデセノエート)、1,2,3,4-ブタンテトラオール-2-エイコサトリエノエート、2,3-ブチレングリシル-2-ヘキサノエート、1-オール-2,3-ブチレングリシル-1-(4-メチル-ヘキサノエート)、1-オール-2,3-ブチレングリシル-1-(3-オクテノエート)、1,4-ブチレングリシル-1-ドデカノエート、1,4-ブチレングリシル-1-デカノエート-4-デカノエート、1,2,3,4-ブタンテトラオール-2-(2-メチル-オクタノエート)、1,2,3,4-ブタンテトラオール-1-ヘキサノエート-2-ヘキサノエート、グリセリル-2-(3,5,7-ヘキサデカトリエノエート)、グリセリル-1-オクタノエート、グリセリル-2-オクタノエート、グリセリル-2-オクタノエート、グリセリル-1-オクタノエート-2-オクタノエート、グリセリル-2-(3,5,7-ヘキサデカトリエノエート)、グリセリル-1-(3-エチル-2-メチル-8,10-エイコサジエノエート)-2-オクタノエート、プロピレングリシル-1-(2,4-エチル-6-テトラデカエノエート)-2-(8,12-ヘキサデカエノエート)、1,2-ブチレングリシル-1-デカノエート、1,2-ブチレングリシル-1-ヘプタデカノエート-2-(4,8-ヘプタデカジエノエート)、1,2-ブチレングリシル-1-(8-エチル-4-メチル-6,16-オクタデカジエノエート)、グリセリル-1-(5,8,11,14,17-エイコサペンタエノエート)、プロピレングリシル-1-ノナノエート-2-デカノエート、トリメチレングリシル-1-オクタノエート-2-(4-エチル-デカノエート)、1,3-ブチレングリシル-1-ウンデカノエート、1,3-ブチレングリシル-3-ヘキサノエート、1,3-ブチレングリシル-1-オクタノエート-3-オクタノエート、1-オール-2,3-ブチレングリシル-1-ウンデカノエート-2-ウンデカノエート、1-オール-2,3-ブチレングリシル-1-(2-エチル-ノナノエート)-2-ヘキサノエート、グリセリル-2-オクタノエート、グリセリル-1-オクタノエート-2-オクタノエート、1,4-ブチレングリシル-1-オクタノエート-4-ヘプタノエート、2,3-ブチレングリシル-2-ドデカノエート-3-ヘプタノエート、1,2,3,4-ブタンテトラオール-2-(2-メチル-オクタノエート)、1,2,3,4-ブタンテトラオール-1-ヘキサノエート-2-ヘキサノエート、1,4-ブチレングリシル-1-(6,10,12,18-テトラデカンテトラエノエート)-4-(4,8-ジメチル-6,13-エイコサジエノエート)、1,4-ブチレングリシル-1-(2-エチル-オクタノエート)-4-(4-ノネノエート)、グリセリル-1-オクタノエート、グリセリル-1-(5,8,11,14,17-エイコサペンタエノエート)、グリセリル-2-(8,11,14-エイコサトリエノエート)、1,2,3,4-ブタンテトラオール-2-(2-メチル-オクタノエート)、エチレングリシル-1-オクタノエート、エチレングリシル-1-オクタノエート-4-(3-エチル-ヘキサノエート)、グリセリル-1-オクタノエート、グリセリル-1-(5,8,11,14,17-エイコサペンタエノエート)、グリセリル-2-(8,11,14-エイコサトリエノエート)、グリセリル-2-(8,11,14-エイコサトリエノエート)、1,2,3,4-ブタンテトラオール-2-(2-メチル-オクタノエート)、グリセリル-1-オクタノエート、トリメチレングリシル-2-(4-メチル-2,8-エイコサジエノエート)、プロピレングリシル-1-ノナノエート、グリセリル-1-(5,8,11,14,17-エイコサペンタエノエート)、プロピレングリシル-1-(2,4-エチル-6-テトラデカエノエート)-2-(8,12-ヘキサデカエノエート)、1,2-ブチレングリシル-1-デカノエート、1,2-ブチレングリシル-2-オクタノエート、グリセリル-2-オクタノエート、1,4-ブチレングリシル-1-デカノエート-4-デカノエート、グリセリル-2-オクタノエート、エチレングリシル-1-デカノエート-2-ヘキサノエート、1-オール-2,3-ブチレングリシル-1-(2-エチル-ノナノエート)-2-ヘキサノエート、グリセリル-2-(8,11,14-エイコサトリエノエート)、その誘導体および塩からなる群より選択することができる。
【００５６】
本発明の現在好ましい態様において、本発明の脂肪酸エステルはラセミ体、鏡像異性体の純度が高い、または鏡像異性体として純粋な1-グリセリル-1-モノカプリレートおよびナイアシンアミドであり、好ましくはモル比2：7または1：14で提供される。
【００５７】
本明細書において用いられる場合には、ピリジンカルボキシ誘導体は式IIの化合物の塩を含む。塩は水和物、溶媒付加体、酸付加塩を含むいかなる薬学的に許容される塩であってもよい。本発明の異なる態様において、塩はヨウ化水素塩、塩酸塩または臭化水素塩、例えば、ニコチンアミドヨウ化水素塩である。
【００５８】
「塩基付加塩」なる用語は、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびに4級アンモニウムカチオンなどの有機付加塩を含む。
【００５９】
前述のとおり、複合体は、部分的には、選択的に置換された式IIのピリジンカルボキシ誘導体を含み、式中、Rは-C(=X)Ra''および-CH(Rb'')XHからなる群より選択される一つの置換基であり、上式でXはOまたはSであり、Ra''はH、OH、OR'''、NH2、NHR'''、NR'''R''''、CH2COOH、O-Y+およびハロゲンからなる群より選択される。Rb''はHおよびCH2COOHからなる群より選択される。R'''およびR''''はH、OH、一つまたは複数の多重結合を選択的に含む選択的に置換されたC1〜C20直鎖、分枝または環状アルキル、およびアリールから独立に選択することができる。したがって、R'''およびR''''は選択的に置換されたC1〜C20アルキル、選択的に置換されたC1〜C20アルコキシルおよび選択的に置換されたC2〜C20アルケニルから独立に選択することができる。適当な態様において、R'''およびR''''の炭素鎖長は20炭素原子よりも短く、例えばC2〜C12、C2〜C10、C2〜C8、C2〜C6、C2〜C4、またはC2〜C3である。適当な態様において、R'''およびR''''は選択的に置換されたC1〜C10アルキルおよび選択的に置換されたC2〜C10アルケニルからなる群より独立に選択することができ、かつRa''はOR'''、NH2、NHR'''またはNR'''R''''（R'''およびR''''は選択的に置換されたC1〜C6アルキルおよび選択的に置換されたC2〜C6アルケニルからなる群より独立に選択することができる）でありうる。また、R'''は選択的に置換されたC1〜C4アルキルおよび選択的に置換されたC2〜C4アルケニルから選択することができる。
【００６０】
さらに、ピリジンカルボキシ誘導体は、Zが0、1、2、3、または4回存在し、水素、ハロゲン、NH2、メチル、OR'''または-SHからなる群より選択されるように、繰り返し環置換にかけてもよい。好ましくは、Zは0または1である。
【００６１】
さらに興味深い態様において、ピリジン誘導体はピリジン-3-カルボキシ誘導体であり、すなわちRは3位にある。
【００６２】
選択的に置換されたピリジンカルボキシ誘導体は、例示的目的のために、選択的に置換されたニコチン酸、その対応する酸ハロゲン化物、エステル、酸塩、またはアミド、ニコチンアミド；選択的に置換されたイソニコチン酸、その対応する酸ハロゲン化物、エステル、酸塩、またはアミド、イソニコチンアミド；および選択的に置換されたピコリン酸、その対応する酸ハロゲン化物、エステル、酸塩、またはアミド、ピコリンアミドからなる群より選択することができる。
【００６３】
本発明の非常に興味深い態様において、ピリジンカルボキシ誘導体はピリジン-3-カルボキシ誘導体である。したがって、本発明の異なる態様において、ピリジンカルボキシ誘導体はナイアシンアミド、チオナイアシンアミド、6-アミノナイアシンアミド、N2-メチルナイアシンアミド、N2-エチルナイアシンアミド、ニコチン酸、6-メトキシ-ナイアシンアミドおよびその塩からなる群より選択される。さらに、ニコチン酸のポリマーも適用可能であることが予想される。したがって、一つの態様において、ピリジン誘導体はプロドラッグと見なすことができるイノシタールヘキサナイアシネートである。さらに、キノリン酸イミド、ニコチンアニリド、ニフェナゾン、ニアラミド、1-(3-ピリジルメチル9尿素、ニコモールおよびニアプラジンまたはその誘導体がピリジンカルボキシ誘導体として用いるために興味深い。
【００６４】
前述のとおり、これらのピリジンカルボキシ誘導体は、選択的にさらに置換されていてもよく、またはこれらは塩として提供することもできる。いくつかの態様において、ピリジン環はアミノ基またはアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００６５】
選択的に置換されたピリジンカルボキシ誘導体がアミドである態様において、アミドはその遊離一級アミド（NH2）、その二級アミド（NHR'''）またはその三級アミド（NR'''R''''）であってもよい。
【００６６】
前述のとおり、ピリジンカルボキシ誘導体は選択的に置換されていてもよい。一つの適当な態様において、ピリジンカルボキシはカルボン酸などのカルボキシ基でさらに置換されている。さらに、興味深い態様において、ピリジンカルボキシはアルコキシル、例えばメトキシおよびエトキシ、アミノ、アシル、ハロゲン化物、カルボン酸エステル、またはアセトアミドでさらに置換されている。ピリジンカルボキシは0、1、2、3、または4回などの0から4回、好ましくは0から1回、最も好ましくは0回置換されていてもよい。その一つの態様において、ピリジンカルボキシ誘導体は6-アミノ-ニコチンアミドまたは6-メトキシ-ニコチンアミドである。
【００６７】
本発明の適当な態様において、化学複合体および組成物は複数のピリジンカルボキシ誘導体を含む。
【００６８】
前述のとおり、複合体は、部分的には、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルを含む。本発明の適当な態様において、化学複合体および組成物は複数のポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルを含む。
【００６９】
前述のとおり、二つの物質の組み合わせは過敏および炎症反応抑制のための驚くほど有効な治療薬を提供する。適当な治療効果は、部分的には、二つの物質を適当なモル比または質量比で提供することにより調節することができる。
【００７０】
したがって、本発明の化学複合体または組成物におけるポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは、約1：10000から10000：1の範囲のポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルとピリジンカルボキシ誘導体との間の調節可能なモル比を含む。好ましくは、約1：500から500：1など、1：100から100：1、約1：50から50：1、または約1：40から40：1、同じく約1：30から30：1など、約1：25から25：1、約1：20から20：1、約1：18から18：1、約1：16から16：1、約1：14から14：1、または約1：12から1：12、同じく約1：10から10：1など、約1：9から9：1、約1：8から8：1、約1：7から7：1、約1：6から6：1、同じく約1：5から5：1など、約1：4から4：1など、例えば1：3から3：1、1：2から2：1などの、約1：1000から1000：1の範囲。
【００７１】
または、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルとピリジンカルボキシ誘導体との間の比は質量比で表すこともできる。ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルとピリジンカルボキシ誘導体との間の質量比は約1：10000から10000：1、好ましくは約1：500から500：1など、1：100から100：1、約1：50から50：1、または約1：40から40：1、同じく約1：30から30：1など、約1：25から25：1、約1：20から20：1、約1：18から18：1、約1：16から16：1、約1：14から14：1、または約1：12から1：12、同じく約1：10から10：1など、約1：9から9：1、約1：8から8：1、約1：7から7：1、約1：6から6：1、同じく約1：5から5：1など、約1：4から4：1など、例えば1：3から3：1、1：2から2：1などの、約1：1000から1000：1の範囲であってもよい。
【００７２】
ヒトなどの哺乳動物への投与のために、化学複合体は、最終的にはカプセルなどで直接投与してもよい。より都合よく、複合体は化学複合体と、選択的に一つまたは複数の許容される賦形剤を含む組成物に製剤することもできる。または、
二つの物質の組み合わせを化学複合体として提供することなく組成物に製剤することもできる。したがって、本発明のいくつかの態様において、化学複合体または組成物は一つまたは複数の賦形剤または担体、好ましくは薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む。
【００７３】
本発明に従い、前述の化学複合体および組成物の治療作用を増強、改善、強化、または延長するために、その複合体または組成物を任意の他の治療用活性物質と組み合わせることもできる。したがって、本発明に従い、組成物は一つまたは複数の治療用活性物質をさらに含むことができる。対象となる治療用活性物質には、抗酸化剤、ステロイド、抗生物質、抗炎症薬およびNSAIDからなる群より選択されるものが含まれる。
【００７４】
本発明の組成物は、組成物を医療用製剤、補助食品または化粧品として製剤するために、一つまたは複数の賦形剤または担体をさらに含むことができる。
【００７５】
したがって、本発明のさらなる局面は、補助食品および／または化粧品として使用するための、本明細書に開示される脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの使用に関する。理解されるとおり、本発明の成分の組み合わせは炎症および感染状態の軽減において驚くほどの活性を示す。したがって、さらなる局面において、本発明は、ざ瘡、ざ瘡を生じやすい皮膚、炎症を起こした皮膚、乾燥皮膚、皮膚の発赤、鱗状または剥離皮膚、および日焼け皮膚からなる群より選択することができる状態の美容的治療に関する。さらに、理解されうるとおり、本明細書において開示される本発明の成分の組み合わせは、  防腐剤、消毒薬、静菌剤、殺菌剤、保護薬、および／または再生剤として使用することもできる。
【００７６】
組成物はいくつかの様式で投与しうることが理解されるべきである。典型的には、医療用製剤は経口、局所、経皮、または非経口投与、好ましくは経口または局所投与用に製剤することができる。本発明の組成物は、経口、局所、経皮、または非経口投与、好ましくは経口または局所投与用の薬学的組成物として製剤することができる。
【００７７】
本発明の適当な態様において、組成物を経口投与用に用いる。本発明のもう一つの適当な態様において、組成物を局所投与用に用いる。
【００７８】
美容用に用いるための組成物に関して、これらは膣、直腸、口腔または眼の粘膜への適用などの、皮膚または粘膜への適用用に製剤することもできる。さらに、美容的使用は組成物の経口製剤を含むことができる。典型的には、美容製剤はクリーム、ローション、ゲル、シャンプー、コンディショナー、液体セッケン、固形セッケン、洗浄用製品、シャワーおよび浴用製品の形でありうる。
【００７９】
本発明の好ましい態様において、組成物は乳剤（例えば、クリームまたはローション）、ゲル、液剤、リニメント、軟膏、噴霧剤、エアロゾルまたは散剤の形で局所投与用（例えば、皮膚用）に製剤化される。
【００８０】
ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体は単一の製剤中に一緒に含まれてもよく、または別々の製剤中にそれぞれ独立に含まれてもよい。別々の製剤は同時または非同時の様式で投与することができる。前述のとおり、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体は単一の製剤中に一緒に含まれる。
【００８１】
本発明の化学複合体または薬学的組成物の活性成分は、一つの薬学的実体として投与する必要はないが、当然のことながら、個々の化合物または薬学的組成物として投与することができる。
【００８２】
前述の製剤に加えて、本発明の化合物はデポー製剤として製剤することもできる。そのような長期作用製剤は埋め込み（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与してもよい。したがって、例えば、組成物は適当なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤することもできる。
【００８３】
経口、局所、経皮、または非経口投与用の薬学的組成物は、例えば固体、半固体、または液体製剤の形で、通常の薬学的慣習に従って製剤することができ、例えば、「Remington: The science and practice of pharmacy」第20版、Mack Publishing、ペンシルヴェニア州、2000 ISBN 0-912734-04-3ならびに「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」、Swarbrick、J.およびJ. C. Boylan編、Marcel Dekker、Inc.、ニューヨーク、1988 ISBN 0-8247-2800-9を参照されたい。
【００８４】
本発明に従って用いるための組成物における薬学的に許容される賦形剤の選択およびその最適濃度は、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルの選択、ピリジンカルボキシ誘導体の選択、選んだ剤形の種類、および投与様式に基づいて決定される。しかし、製剤分野の技術者であれば、例えば、「Remington: The science and practice of pharmacy」第20版、Mack Publishing、ペンシルヴェニア州、2000 ISBN 0-912734-04-3において指標を見いだすことができる。薬学的に許容される賦形剤は、組成物を投与する個体に対して実質的に無害な物質である。そのような賦形剤は国の医療用製剤当局による要求を適当に満たしている。英国薬局方、米国薬局方および欧州薬局方などの薬局方は、公知の薬学的に許容される賦形剤に対する基準を設定している。
【００８５】
粘膜または皮膚への投与などの、局所、経粘膜および経皮組成物のために、本発明に従って用いるための組成物は、ミクロスフェアおよびリポソームを含む通常の非毒性で薬学的に許容される担体および賦形剤を含むことができる。
【００８６】
本発明に従って用いるための局所、経粘膜および経皮組成物には、一連の固体、半固体および液体組成物が含まれる。特に関連する組成物は、例えばペースト、軟膏、親水性軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、液剤、乳剤、懸濁剤、ローション、リニメント、リソリブレット（resoriblet）、坐剤、浣腸、ペッサリー、成形ペッサリー、膣カプセル、膣錠、シャンプー、ジェリー、セッケン、スティック、噴霧剤、散剤、フィルム、フォーム、パッド、スポンジ（例えば、コラーゲンスポンジ）、パッド、包帯（例えば、吸収性創傷包帯など）、飲薬、絆創膏、プラスターおよび経皮送達系である。
【００８７】
局所、経粘膜および経皮組成物のための薬学的に許容される賦形剤は、溶媒、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、安定化剤、乳化剤、懸濁化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、坐剤基剤、浸透促進剤、芳香剤、皮膚保護剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および加湿剤を含んでいてもよい。
【００８８】
本発明に従って用いるための経口組成物には、一連の固体、半固体および液体組成物が含まれる。特に関連する組成物は、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、素錠、即時放出錠、放出改変錠、胃耐性錠、口内分散錠、発泡錠、咀嚼錠、軟カプセル、硬カプセル、放出改変カプセル、胃耐性カプセル、未コーティング粒剤、発泡粒剤、経口用液剤を調製するための顆粒剤、コーティング粒剤、胃耐性粒剤、放出改変粒剤、経口投与用散剤および経口用液剤を調製するための散剤である。
【００８９】
薬学的に許容される賦形剤は、溶媒、植物油またはマリンオイル（例えば、アーモンド油、ヒマシ油、カカオ脂、ココナツ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、オリーブ油、パーム油、落花生油、ケシの実油、菜種油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、および茶の実油などの食用油）、鉱油、脂肪油、流動パラフィン、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、安定化剤、乳化剤、懸濁化剤、ゲル形成剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤および加湿剤を含んでいてもよい。
【００９０】
典型的な溶媒は、水、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、液体ポリアルキルシロキサン、およびその混合物を含む群より選択することができる。
【００９１】
典型的な緩衝剤は、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、リン酸水素、ジエチルアミンンなどを含む群より選択することができる。
【００９２】
典型的な保存剤は、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピル、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベンなどのパラベン、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸、安息香酸眼、フェノキシエタノール、ブロノポール、ブロニドックス、MDMヒダントイン、カルバミン鎖酸ヨードプロピニルブチル、EDTA、塩化ベンザルコニウム、およびベンジルアルコール、または保存剤の混合物を含む群より選択することができる。
【００９３】
典型的湿潤剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、尿素、およびその混合物を含む群より選択することができる。典型的キレート剤は、EDTAナトリウムおよびクエン酸であるが、これらに限定されることはない。典型的抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、システイン、ならびにその混合物を含む群より選択することができる。適当な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴム、またはトラガカントゴム；天然ホスファチド、例えば、ダイズレシチン；モノオレイン酸ソルビタン誘導体；羊毛脂；羊毛アルコール；ソルビタンエステル；モノグリセリド；脂肪アルコール；脂肪酸エステル（例えば脂肪酸のトリグリセリド）；およびその混合物を含む群より選択することができる。
【００９４】
適当な懸濁化剤は、セルロースおよび例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、カラゲナン、アカシアゴム、アラビアゴム、トラガカント、ならびにその混合物を含む群より選択することができる。
【００９５】
適当なゲル基剤および増粘成分は、流動パラフィン、ポリエチレン、脂肪油、コロイドシリカまたはアルミニウム、亜鉛セッケン、グリセロール、プロピレングリコール、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸マグネシウム-アルミニウム、登録商標カルボポール、例えばデンプンまたは例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体などのセルロース誘導体などの親水性ポリマー、水膨潤性親水コロイド、カラゲナン、ヒアルロン酸塩（例えば、塩化ナトリウムを選択的に含むヒアルロン酸ゲル）、ならびにアルギン酸プロピレングリコールを含むアルギン酸エステルを含む群より選択することができる。
【００９６】
典型的な軟膏基剤は、蜜蝋、パラフィン、セタノール、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル（スパン）、ポリエチレングリコール、および脂肪酸のソルビタンエステルと酸化エチレン、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（トゥイーン）との間の縮合生成物を含む群より選択することができる。
【００９７】
典型的な疎水性軟膏基剤は、パラフィン、植物油、動物脂、合成グリセリド、ろう、ラノリン、および液体ポリアルキルシロキサンを含む群より選択することができる。典型的な親水性軟膏基剤は、固体マクロゴール（ポリエチレングリコール）であるが、これらに限定されることはない。
【００９８】
適当な粉末成分は、アルギン酸塩、コラーゲン、ラクトース、創傷に適用されるとゲルを形成することができる（液体/創傷滲出物を吸収する）粉末を含む群より選択することができる。
【００９９】
適当な希釈剤および崩壊剤は、ラクトース、ショ糖、エムデックス、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、デンプンおよび微結晶性セルロースを含む群より選択することができる。
【０１００】
適当な結合剤は、ショ糖、ソルビトール、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールを含む群より選択することができる。
【０１０１】
典型的な加湿剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80を含む群より選択することができる。
【０１０２】
適当な滑沢剤は、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化ケイ素、プレシロールおよびポリエチレングリコールを含む群より選択することができる。
【０１０３】
適当なコーティング剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エチルセルロースおよびアクリル酸ポリメチルを含む群より選択することができる。
【０１０４】
典型的な坐薬基剤は、カカオ脂、固体脂肪（adeps solidus）、およびポリエチレングリコールを含む群より選択することができる。
【０１０５】
本発明者らは、本発明の複合体および組成物の治療効果を、部分的には複合体および組成物の投与によるマウスの亜慢性ホルボールエステル誘導性炎症耳の炎症軽減を観察することにより認めた。この試験モデルは慢性炎症状態に対する抗炎症薬評価のために一般に用いられる方法である。
【０１０６】
抗炎症薬のスクリーニングおよび評価のために一般に用いられる方法である、マウスのTPA誘導性耳炎症試験で急性抗炎症活性が示された。このモデルは様々な過敏、アレルギーおよび自己免疫疾患で生じる炎症反応に広い関連性を有している。さらに、TPAはマウスの癌を誘発することが知られており、したがってTPAによる炎症を阻害する物質は癌の形成も阻害する。
【０１０７】
したがって、広い意味において、化学複合体または組成物は免疫調節効果を提供する。さらに、本発明者らは、マウスの亜慢性ホルボールエステル誘導性炎症耳で誘発される炎症反応の病因と類似点を有するいくつかの疾患または状態を、本発明の複合体および組成物によって効果的に治療しうることを見いだした。そのような疾患および状態は一般に、過敏反応および炎症反応を伴うものに関連する。より具体的な意味において、本発明の化学複合体および組成物は、過敏反応の抑制、炎症反応の抑制、IgE仲介性アレルギー反応の抑制、自己免疫反応の抑制、疼痛の軽減、および癌の抑制を提供する。
【０１０８】
したがって、本発明のさらなる局面は、ヒトなどの哺乳動物における免疫調節法であって、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせ、またはポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体を含む化学複合体の有効量の哺乳動物への投与を含む方法に関する。
【０１０９】
本明細書において用いられる「有効量」なる用語は、所望の応答を得るための用量を滴定することができる、資格を持った医師により決定される有効用量に関する。用量を考察するための因子には、効力、バイオアベイラビリティ、所望の薬動力学/薬力学的性質、治療の状態、患者に関連する因子（例えば、体重、健康、年齢など）、併用医療用製剤の有無（例えば、抗凝血薬）、投与時間、または医師には公知の他の因子が含まれることになる。
【０１１０】
本明細書において用いられる「治療」なる用語は、炎症、過敏、感染、癌および/または疼痛に関連する疾患と診断された個体の症状の治療または症状の再発の予防に関する。
【０１１１】
さらなる局面は、ヒトなどの哺乳動物における微生物感染、ウイルス感染、寄生生物による感染、真菌による感染からなる群より選択される感染または感染に関連する疾患の治療法であって、本明細書に開示される脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの有効量の哺乳動物への投与を含む方法に関する。
【０１１２】
前述のとおり、本発明の複合体および組成物は医療用製剤の調製に適用することができる。したがって、本発明の他の局面は、ヒトなどの哺乳動物における微生物感染、ウイルス感染、寄生生物による感染、真菌による感染からなる群より選択される感染または感染に関連する疾患治療用の医療用製剤を調製するための、脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせの使用に関する。
【０１１３】
本発明者らが理解しているとおり、本明細書に開示される成分の組み合わせは、過敏性皮膚疾患、掻痒症、蕁麻疹、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、脱毛症、白斑、乾癬、IgE仲介性アレルギー反応、喘息、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、痛風、骨関節炎、疼痛に関連する炎症および癌に関連する炎症からなる群より選択することができる疾患および障害などの、過敏および/または炎症反応または状態に関連する疾患および障害を治療するために用いることができる。
【０１１４】
例示的目的のために、炎症状態の治療は、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、重症筋無力症、1型糖尿病、炎症性筋障害、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、自己免疫性副腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、シェーグレン病、紅斑性狼蒼、原発性脈管炎、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、混合結合組織疾患、乾癬、天疱瘡、類天疱瘡、および疱疹状皮膚炎の治療に関する。
【０１１５】
本発明の複合体および組成物の治療作用は、一般には過敏反応または炎症に関連する疾患に適していると考えられる。特に、過敏症の治療は感染（ウイルス、細菌、真菌、寄生生物）、風邪およびインフルエンザ、接触性皮膚炎、昆虫刺傷、アレルギー性脈管炎、術後反応、移植拒絶（移植片対宿主疾患）などの治療に関する。
【０１１６】
IgE仲介性アレルギー反応または状態の治療は、喘息、湿疹（例えばアトピー性皮膚炎）、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーの治療に関する。
【０１１７】
したがって、本発明の複合体および組成物は、二次感染、例えば、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、乾癬などに関連する炎症性皮膚疾患の治療に特に適している。そのような二次感染は、皮膚または粘膜のいかなる炎症状態に関連しても頻繁に起こりうる。
【０１１８】
さらに、本発明の化学複合体および組成物は、炎症に関連する疼痛の治療または予防法においても用いることができる。出願人らは、治療作用が免疫調節、おそらくは過敏反応の抑制効果に関連しているという仮説を提唱する。
【０１１９】
前述のとおり、本発明のさらなる局面は、哺乳動物における微生物感染、ウイルス感染、寄生生物による感染、真菌による感染からなる群より選択される感染または感染に関連する疾患の治療であって、本明細書に開示される成分の組み合わせの投与を含む方法に関する。抗菌、抗真菌、抗ウイルスおよび抗寄生生物効果の広いスペクトルを予想することができる。
【０１２０】
一つの局面において、本発明は、哺乳動物における細菌感染または細菌感染に関連する疾患の治療に関する。標的微生物の関連するが、非限定的な例には下記が含まれる：グラム陽性菌、例えば、枯草菌、ブレビバクテリウム・アンモニアゲネス、コリネバクテリウム・ミヌティシムーム、エンテロコッカス・フェカーリス、ミクロコッカス・ルテウス、マイコバクテリウム・フレイ、マイコバクテリウム・ラナエ、黄色ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性）、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ストレプトコッカス・フェカーリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、肺炎連鎖球菌、、肺炎連鎖球菌；グラム陰性菌、例えば、エンテロバクター・クロアカエ、大腸菌、大腸菌、肺炎桿菌、尋常変形菌、緑膿菌、鼠チフス菌、霊菌；嫌気性菌、例えば、アクチノマイセス・ヴィコスス、バクテロイデス・フラギリス、クロストリジウム・スポロゲネス、ざ瘡菌およびピロリ菌；真菌、例えば、アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、エピデルモフィトン・フロッコースム、エキソフィアラ・ジェンセルメイ、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ギプセウム、毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、黒色こうじ菌、クラドスポリウム・アルギラセウム、ムコール・ヒエマリス、ムコール・プシルス、ペシロマイセス・バリオティ、ペニシリウム・クリソゲナム、ペニシリウム・シトリヌム、ピチロスポルム・オバーレ、リゾプス・ニグリカンスおよびサッカロマイセス・セレビジエ。
【０１２１】
したがって、いくつかの態様において、グラム陽性菌による感染またはグラム陽性菌による感染に関連する疾患の治療、軽減または予防は、枯草菌、ブレビバクテリウム・アンモニアゲネス、コリネバクテリウム・ミヌティシムーム、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェカーリス、ミクロコッカス・ルテウス、マイコバクテリウム・フレイ、マイコバクテリウム・ラナエ、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ストレプトコッカス・フェカーリス、ストレプトコッカス・ミュータンスおよび肺炎連鎖球菌からなる群より選択することができ、グラム陽性菌による感染またはグラム陰性もしくは嫌気性菌による感染に関連する疾患の治療、軽減または予防は、エンテロバクター・クロアカエ、大腸菌、大腸菌、肺炎桿菌、尋常変形菌、緑膿菌、鼠チフス菌、霊菌、アクチノマイセス・ヴィコスス、バクテロイデス・フラギリス、クロストリジウム・スポロゲネス、ざ瘡菌およびピロリ菌からなる群より選択することができる。
【０１２２】
式Iの脂肪酸エステルおよび式IIのピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは、アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、エピデルモフィトン・フロッコースム、エキソフィアラ・ジェンセルメイ、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ギプセウム、毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、黒色こうじ菌、クラドスポリウム・アルギラセウム、ムコール・ヒエマリス、ムコール・プシルス、ペシロマイセス・バリオティ、ペニシリウム・クリソゲナム、ペニシリウム・シトリヌム、ピチロスポルム・オバーレ、リゾプス・ニグリカンスおよびサッカロマイセス・セレビジエからなる群より選択することができる真菌による感染または真菌による感染に関連する疾患の治療、軽減または予防などの、哺乳動物における真菌感染または真菌感染に関連する疾患の治療において有用でありうる。
【０１２３】
本発明の複合体の治療作用は、RNAおよびDNAウイルスの両方を含む、すべての公知もしくは未知のウイルス感染またはウイルスが原因の疾患についても関連していると考えられる。本発明に特に関連性があるウイルスには、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、パポバウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、トガウイルス、ブンヤウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、カリチウイルス、フラビウイルス、コロナウイルス、フィロウイルスまたはオルトミクソウイルスが含まれる。したがって、本発明は好ましくは、個体におけるヘルペスウイルス、アデノウイルス、パポバウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、トガウイルス、ブンヤウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、カリチウイルス、フラビウイルス、コロナウイルス、フィロウイルスまたはオルトミクソウイルスによる感染の治療または予防のための前述の方法を提供する。
【０１２４】
さらにより好ましくは、本発明は、個体におけるライノウイルス、インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルスまたはサイトメガロウイルスによる感染の治療または予防のための前述の方法を提供する。
【０１２５】
もう一つの好ましい態様において、本発明は、個体における風邪、インフルエンザ、ウイルス性咽頭炎、ウイルス性肺炎、またはウイルス性肝炎の治療または予防のための前述の方法も提供する。
【０１２６】
さらに、本発明の化学複合体または組成物は、前立腺の炎症、特に前立腺炎などの、様々な組織の炎症により引き起こされる疾患の治療または予防に適している。本発明の複合体および組成物は、特に局所投与を用いる場合には、炎症に関連する疾患、掻痒症（かゆみ）、紅斑または皮膚の過剰増殖の治療または予防にも適している。
【０１２７】
さらに、免疫調節は、自己免疫疾患および/または慢性炎症性疾患の治療、少なくとも部分的には糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、痛風または骨関節炎の治療または予防に関する。
【０１２８】
さらに、本発明の化学複合体または組成物は、いかなる型およびいかなる病期の炎症に関連する癌の治療または予防にも用いることができる。本発明者らは、抗癌効果は本発明の複合体および組成物の免疫調節および腫瘍抑制効果の組み合わせによるとの仮説を提唱する。
【０１２９】
実施例
下記の実施例は、本発明の化学複合体の調製を記載する。
【０１３０】
一般的方法  実施例1〜100：
ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステルおよびピリジンカルボキシ誘導体をできるだけ少量の溶媒に溶解する。溶媒を噴霧乾燥または凍結乾燥により除去する。溶媒を除去した後、生成物は白色から帯黄色のペーストまたは粉末である。
【０１３１】
溶媒は任意のv/v％の水：アセトニトリルの組み合わせである。
【０１３２】
ペーストまたは粉末は、いかなる型の製品、例えば、医薬製品、補助食品および美容製剤にも適している。そのような製品の非限定例は前述の錠剤、カプセル、軟膏およびローションである。
【０１３３】
実施例1から10：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比1：10000（mol/mol）
2005537238.tif 000006
【０１３４】
実施例11から20：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比1：5000（mol/mol）
2005537238.tif 000007
【０１３５】
実施例21から30：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比1：1000（mol/mol）
2005537238.tif 000008
【０１３６】
実施例31から40：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比1：500（mol/mol）
2005537238.tif 000009
【０１３７】
実施例41から50：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比1：100（mol/mol）
2005537238.tif 000010
【０１３８】
実施例51から60：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比1：14（mol/mol）
2005537238.tif 000011
【０１３９】
実施例61から70：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比1：1（mol/mol）
2005537238.tif 000012
【０１４０】
実施例71から80：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比5：1（mol/mol）
2005537238.tif 000013
【０１４１】
実施例81から85：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比50：1（mol/mol）
2005537238.tif 000014
【０１４２】
実施例86から90：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比500：1（mol/mol）
2005537238.tif 000015
【０１４３】
実施例91から96：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比1000：1（mol/mol）
2005537238.tif 000016
【０１４４】
実施例97から100：ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステル/ピリジンカルボキシ誘導体のモル比10000：1（mol/mol）
2005537238.tif 000017
【０１４５】
一般的方法  実施例101〜110：
一定量のポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステルおよびピリジンカルボキシ誘導体を含むローションを作成する。
下記の組成（w/w）％のローションを作成する
水：                                  60.9％
複合体：                               5.0％
メチルパラベン：                       0.1％
Tefose 63（Gattefosse）：             12.0％
アラキス油：                          10.0％
イソプロピルミリステート（16）：      10.0％
ステアロイルラクチレートナトリウム：   2.0％
【０１４６】
実施例101〜103：重量比1：2（w/w）のポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステルおよびピリジンカルボキシ誘導体を含む5％（w/w）の複合体を含むローション100g
2005537238.tif 000018
【０１４７】
実施例104〜106：重量比1：2（w/w）のポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステルおよびピリジンカルボキシ誘導体を含む10％（w/w）の複合体を含むローション100g
2005537238.tif 000019
【０１４８】
実施例107〜110：モル比2：7（mol/mol）のポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステルおよびピリジンカルボキシ誘導体を含む5％（w/w）の複合体を含むローション500g
2005537238.tif 000020
【０１４９】
実施例111
急性皮膚炎症の認められた薬力学的モデルにおける本発明の複合体の研究
目的
本試験の目的は、本発明の複合体において二種の活性実体を組み合わせることの治療上の価値を評価することであった。これは、Emax（用量反応曲線のプラトーを意味する、得られる最大効果）に対応する高用量を、複合体の各成分の存在モル量の個々の効果と比較することにより行った。複合体の効果が成分の合計よりも高ければ、効果は相乗的である。選んだ動物モデルは急性12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（TPA）誘導性マウス耳炎症モデル（Rao TSら、Inflammation 1993, 17(6): 723-41）であった。このモデルにおける耳の腫脹はヒトの皮膚疾患の病因において重大な役割を果たしているメディエーターに強く相関し、局所ステロイドの相対効力はヒトにおけるそれらの相対効力と良好な相関性がある。本試験で用いた陽性対照は、ヒトへの最大用量の市販の製剤（登録商標Celeston Cutaneous Solution 0.1％、Shering-Plough）で適用した17-吉草酸ベタメタゾンであった。17-吉草酸ベタメタゾンは市販されている最強の局所ステロイドの一つで、重篤な有害作用のために一度に2〜3週間しか用いることができない。
【０１５０】
試験品目および媒体
試験品目は実施例51に従って調製した複合体（下記の化合物51）である。すべての物質はAstion A/S、デンマークから入手した。
【０１５１】
動物
試験は、M & B A/S、DK-8680 Ryからの雌BALB/caマウス40匹で実施した。馴化期間開始時に、マウスは20g（+/-5g）の体重範囲であった。
【０１５２】
飼育
試験は、ろ過空気が提供される動物部屋で行った。室内の温度は21〜23℃、相対湿度は≧30％に設定した。部屋は12時間ずつの明暗周期となるよう照明した。光は6：00から18：00まで点灯した。
【０１５３】
動物をMacrolon III型ケージ（40×25×14cm）に、各ケージ10匹ずつ入れた。ケージは少なくとも週一回清掃し、床敷きを交換した。
【０１５４】
床敷き
床敷きはTapvei Oy、73620 Kortteinen、フィンランドからのおがくず（Tapvei 4HV）であった。
【０１５５】
飼料
Chr. Petersen、DK- 4100 Ringstedからの完全ペレットマウス飼料「Altromin 1324」を適宜摂食可能とした。
【０１５６】
飲水
動物は家庭内品質の飲水ボトルに自由に接近させた。飲水は毎日交換した。
【０１５７】
動物無作為化および割付
到着日に、動物を10匹の群に無作為に割り付けた。
【０１５８】
体重
動物を投与日および試験停止時に秤量した。
【０１５９】
手順
試験物質をTPAの耳への適用の20分前および20分後に投与した。
【０１６０】
すべての群をアセトン中400μg/mlのTPA溶液20μlで右耳に処置した。
【０１６１】
群（n＝10）および用量は下記のとおりであった：
2005537238.tif 000021
【０１６２】
TPA適用の3時間後、マウスを屠殺し、耳の先端からパンチ生検ナイフ（直径8mm）で切断し、秤量した。
【０１６３】
平均重量および標準偏差を計算した。相対耳浮腫を各マウスの左右の耳の重量差で評価し、左耳のパーセントで表した。試験物質および陽性対照処置群について、媒体処置群と比較しての相対耳浮腫の阻害パーセントを計算した。
【０１６４】
臨床徴候
観察可能なすべての健康障害の徴候およびいかなる行動上の変化も試験期間中毎日記録した。正常からのいかなる逸脱も、開始時間、持続期間および強度について記録した。
【０１６５】
統計学
媒体処置群と他の群との間の相対耳浮腫の差を、非母数統計解析法、マン-ホイットニーU検定を用いて有意性について検定した。要求される有意性のレベルはp＜0.05であった。すべての統計解析は統計学ソフトウェアパッケージAnalyse-it v.1.62を用いて実施した。
【０１６６】
結果
臨床徴候
TPAは右耳に炎症を起こし、これは約30分後に観察可能となった。右耳は赤く、左耳は青白いことが明らかに観察された。試験品目は右耳の反応をある程度防止した。化合物51またはその成分で処置した群への有害反応は見られなかった。
【０１６７】
耳の浮腫
下記の表に示すとおり、様々な濃度の試験品目が相対浮腫を阻害した：
2005537238.tif 000022
【０１６８】
結論
化合物51は、ヒトの最高臨床用量で適用した17-吉草酸ベタメタゾンの効果に匹敵する、統計学的に有意で用量依存的な耳浮腫の阻害を示した。17-吉草酸ベタメタゾンは市販されている最強の局所ステロイドの一つであるため、化合物51のこの有効性レベルは説得力がある。さらに、抗炎症効果は複合体の個々の活性成分の相加効果よりも65％高かったため、結果は本発明の複合体の著しい相乗効果を示している。この知見は非常に驚くべきもので、実質的に非毒性で、17-吉草酸ベタメタゾンのようなコルチコステロイドにより引き起こされる皮膚へのいかなる損傷作用も誘導しない物質により、強力なステロイドに匹敵する抗炎症効果をいかにして得ることが可能であるかを説明している。
【０１６９】
実施例112
亜慢性炎症の認められた薬力学的モデルにおける本発明の二つの複合体の研究
目的
本試験の目的は、非常に要求の厳しい皮膚炎症の薬力学的モデルにおいて、本発明の複合体の治療上の価値を評価することであった。48時間以内にマウスの耳にTPAを繰り返し適用することにより、白血球の浸潤および持続的腫脹を伴う炎症性病変を生じる。48時間後にTPA（8mg/耳）を再度適用すると炎症および耳の浮腫を生じ、これは多数の炎症細胞が関与し、活性化されるため、より劇的である。したがって、このモデルはより悪化した、または慢性の炎症状態に関する薬物評価に適している。評価する試験物質を二回目のTPA適用時に同時適用する。特に、本発明者らは、このモデルではヒドロコルチゾンのような緩和なステロイドは効果がないが、強力なステロイドだけがより顕著な効果を示し、臨床状況で成功するための必要条件を反映していることを見いだしていた（Stanley PLら：Mouse skin inflammation induced by multiple topical application of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Skin Pharmacology 1991, 4: 262-71）。
【０１７０】
試験品目および媒体
試験品目は実施例51および実施例107に従って調製した複合体（それぞれ下記の化合物51および下記の化合物107）である。すべての物質はAstion A/S、デンマークから入手した。
【０１７１】
動物
試験は、M & B A/S、DK-8680 Ryからの雌BALB/caマウス80匹で実施した。馴化期間開始時に、マウスは20g（+/-5g）の体重範囲であった。
【０１７２】
飼育
試験は、ろ過空気が提供される動物部屋で行った。室内の温度は21〜23℃、相対湿度は≧30％に設定した。部屋は12時間ずつの明暗周期となるよう照明した。光は6：00から18：00まで点灯した。
【０１７３】
動物をMacrolon III型ケージ（40×25×14cm）に、各ケージ10匹ずつ入れた。ケージは少なくとも週一回清掃し、床敷きを交換した。
【０１７４】
床敷き
床敷きはTapvei Oy、73620 Kortteinen、フィンランドからのおがくず（Tapvei 4HV）であった。
【０１７５】
飼料
Chr. Petersen、DK- 4100 Ringstedからの完全ペレットマウス飼料「Altromin 1324」を適宜摂食可能とした。
【０１７６】
飲水
動物は家庭内品質の飲水ボトルに自由に接近させた。飲水は毎日交換した。
【０１７７】
動物無作為化および割付
到着日に、動物を10匹の群に無作為に割り付けた。
【０１７８】
体重
動物を投与日および試験停止時に秤量した。
【０１７９】
手順
すべての群をアセトン中400μg/mlのTPA溶液20μlで右耳に処置した。48時間後。試験物質をTPAの耳への再適用（アセトン中400μg/mlのTPA溶液20μl、右耳）の20分前および20分後に投与した。
【０１８０】
群（n＝10）および用量は下記のとおりであった：
2005537238.tif 000023
【０１８１】
TPA適用の3時間後、マウスを屠殺し、耳の先端からパンチ生検ナイフ（直径8mm）で切断し、秤量した。
【０１８２】
平均重量および標準偏差を計算した。相対耳浮腫を各マウスの左右の耳の重量差で評価し、左耳のパーセントで表した。試験物質および陽性対照処置群について、媒体処置群と比較しての相対耳浮腫の阻害パーセントを計算した。
【０１８３】
臨床徴候
観察可能なすべての健康障害の徴候およびいかなる行動上の変化も試験期間中毎日記録した。正常からのいかなる逸脱も、開始時間、持続期間および強度について記録した。
【０１８４】
統計学
媒体処置群と他の群との間の相対耳浮腫の差を、非母数統計解析法、マン-ホイットニーU検定を用いて有意性について検定した。要求される有意性のレベルはp＜0.05であった。すべての統計解析は統計学ソフトウェアパッケージAnalyse-it v.1.62を用いて実施した。
【０１８５】
結果
臨床徴候
TPAは右耳に炎症を起こし、これは約30分後に観察可能となった。右耳は赤く、左耳は青白いことが明らかに観察された。試験品目は右耳の反応をある程度防止した。化合物51またはその成分で処置した群への有害反応は見られなかった。
【０１８６】
耳の浮腫
下記の表に示すとおり、様々な濃度の試験品目が相対浮腫を阻害した：
2005537238.tif 000024
【０１８７】
結論
本試験は、化合物107および化合物51両方の用量依存的かつ統計学的に有意な効果を示している。二つの最高用量で、化合物51は統計学的に有意で、17-吉草酸ベタメタゾンの効果に匹敵するが、わずかに低い有効性レベルに達する。17-吉草酸ベタメタゾンは市販されている最強の局所ステロイドの一つで、著しい有害作用のため短期間しか用いることができないが、化合物51は事実上非毒性で、長期間毎日の皮膚治療または皮膚の手入れに適しているため、これは非常に注目すべき知見である。本試験は、化合物107が二つの最低用量で17-吉草酸ベタメタゾンと同等であるが、最高用量では17-吉草酸ベタメタゾンよりも統計学的有意に強く（p＝0.0089、マン-ホイットニーU検定）、強力なステロイドよりも60％高い抗炎症効果を生じることも示している。化合物107および化合物51の試験した用量はすべて、好ましい安全性により、ヒトに臨床適用することができるため、結果は臨床上適切である。
【０１８８】
実施例113
目的
本試験の目的は、いくつかの病原性細菌および真菌における本発明の複合体およびその成分の対応する用量の抗菌効果を評価することであった。
【０１８９】
試験品目および媒体
試験品目は実施例51に従って調製した複合体（下記の化合物51）ならびにその成分のグリセリル-1-オクタノエートおよびナイアシンアミドである。すべての物質はAstion A/S、デンマークから入手した。
【０１９０】
実験手順
試験物質または媒体を、制御された条件下で増殖させた培養物中に選択した微生物（1×104から5×105CFU/ml）を含む試験ウェルに加える。最終接種物濃度は標準光学濃度曲線を基準に求め、必要に応じて調節する。1から4日後、培養物の増殖を調べ、増殖もしくは濁度の阻害があれば陽性（+）、または増殖もしくは濁度に対する効果がなければ陰性（-）と評価する。1％DMSO中3mMの初期試験濃度を用い、希釈物を試験して最小阻害濃度（MIC）を確立する。
【０１９１】
結果
複合体のモル濃度を複合体の成分のモル濃度と直接比較可能であるように物質を投与する。下記の表は、各物質について得られたMICを示す：
2005537238.tif 000025
【０１９２】
結論
本発明の複合体は明白な抗真菌および抗菌効果を示したが、成分は同じ用量で効果がなかったため、これらのデータは、複合体がそれらの個々の成分の対応する用量よりも優れていることを明らかに示している。これは、本発明の複合体の相乗効果を明らかに示すものである。
【０１９３】
実施例114
目的
本試験の目的は、ミチシリン耐性菌株に対する本発明の複合体の抗菌効果を評価することであった。
【０１９４】
試験品目および媒体
試験品目は実施例51に従って調製した複合体（下記の化合物51）である。すべての物質はAstion A/S、デンマークから入手した。
【０１９５】
実験手順
試験物質または媒体を、制御された条件下で増殖させた培養物中に選択した微生物（1×104から5×105CFU/ml）を含む試験ウェルに加える。最終接種物濃度は標準光学濃度曲線を基準に求め、必要に応じて調節する。1から4日後、培養物の増殖を調べ、増殖もしくは濁度の阻害があれば陽性（+）、または増殖もしくは濁度に対する効果がなければ陰性（-）と評価する。1％DMSO中3mMの初期試験濃度を用い、希釈物を試験して最小阻害濃度（MIC）を確立する。
【０１９６】
結果
複合体のモル濃度を複合体の成分のモル濃度と直接比較可能であるように物質を投与する。下記の表は、各物質について得られたMICを示す：
2005537238.tif 000026
【０１９７】
結論
データは、本発明の複合体が黄色ブドウ球菌に対して説得力のある阻害効果を有することを明らかに示している。さらに、多くの既存の抗生物質が典型的に耐性株に対して弱い活性を示すが、この複合体はミチシリン耐性株に対してより有効であることが観察される。
【０１９８】
実施例115
顔面に中等度から重度の脂漏性皮膚炎を患っている4名のヒト対象者（すべて男性）を、実施例111で調製したローションで4週間治療した。治療開始時には全員が安定疾患を有し、この疾患に数年間罹患していた。
【０１９９】
対象者一名は4日以内に紅斑および剥離の明白な改善を経験し、1週間後にはほぼきれいな顔になった。2週間後、すべての症状は完全に消失した。したがって、治療を停止し、1週間後、症状が再発し始めた。治療を再開し、2日後、すべての症状が消失した。他の3名の対象者は、非常に類似の経験をした。彼らは最初の2週間で徐々に明らかな改善を見た。3週間後、2名は実質的に症状がなくなったため、治療を停止した。最後の対象者は4週間後に症状がなくなった。3週間後に停止した2名は、4週間後にも症状再発を経験しなかった。
【０２００】
実施例116
中等度の持続性ざ瘡を患っている2名のヒト対象者を、下記の組成（w/w）％のゲルで8週間治療した：
水：                              100％まで加える
複合体：                          5.0％
メチルパラベン：                  0.1％
カルボポールETD 2020（Noveon）：  0.8.0％
10％水酸化カリウム                pH6.0まで加える
プロピレングリコール：            2.0％
グリセロール：                    2.0％
【０２０１】
本製剤において用いた複合体は、実施例51で調製したものであった。
対象者1名は治療の最初の1週間で顕著な改善を経験した。これは持続し、この対象者は4週間後に少なくとも80％改善し、治療終了時まで安定したままであった。もう1名の対象者は最初の3週間にゆっくりと改善した。その後、2週間にわたって改善は非常に顕著であった。対象者は治療の最後の3週間で完全に症状がなくなった。
【国際調査報告】
2005537238.tif 000029
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