(57)【要約】哺乳動物の身体内に薬剤を送達するために使用される組成物であって、シリコーンエラストマー、アジュバントポリマー、及び薬剤を含む組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の身体内に薬剤を送達するために使用される組成物であって、シリコーンエラストマー、アジュバントポリマー、及び薬剤を含む組成物。
【請求項２】
前記アジュバントポリマーが、ポリエチレングリコールまたはそのコポリマー、ポリマー状界面活性剤、ポリサッカリド、ポリウレタン、及びポリエチレンイミン、ヒアルロン酸及びその化学的誘導体、化学的に変性されたセルロース、ポリアミロース、ポリデキストロース、デキストラン、ヘパリン、ヘパラン、硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリウレタン、ポリアクリラート、ポリエチレンイミン、ポリ-N-ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、またはポリビニルアセタートからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリエチレングリコールが、2-500ｋＤａの分子量を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬剤が、抗増殖剤、抗炎症剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗菌剤、抗不整脈剤、アンチセンス治療剤、及び遺伝学的物質からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬剤が親水性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記親水性薬剤が、トラニラスト、ＤＥＮＳＰＭ、ラパマイシン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬剤が疎水性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記疎水性薬剤が、パクリタキセル、シプロフラキサシン、及びアミオダロンからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
シリコーンエラストマーの第一のポリマー、アジュバントポリマー、及び薬剤を含む組成物を含む、インプラント可能な医療器具。
【請求項１０】
カテーテル、ワイヤガイド、カニューレ、ステント、血管または他のグラフトまたはシース、ＰＩＣＣライン、動静脈短絡、心臓ペースメーカーリードまたはリードチップ、心臓除細動器リードまたはリードチップ、心臓弁、縫合糸、または針、血管形成器具またはその一部、ペースメーカーまたはその一部、及び整形外科器具、器械、インプラント、または置換物からなるなる群から選択される、請求項９に記載の器具。
【請求項１１】
表面を含むベース材料、及び前記組成物を含む表面の少なくとも一部に適用される第一層を含む、請求項９に記載の器具。
【請求項１２】
前記ベース材料が、ステンレススチール、タンタル、チタン、ニチノール、金、白金、インコネル、イリジウム、銀、タングステン、または他の生体適合性金属、またはこれらのいずれかの合金；カーボンまたはカーボンファイバー；セルロースアセタート、セルロースニトラート、シリコーン、ポリエチレンテレフタラート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリエーテルスルホン、ポリカーボナート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、またはこれらの混合物若しくはコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはこれらのコポリマー、ポリアンヒドリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチラートバレラート、またはこれらの混合物若しくはコポリマーを含む、請求項９に記載の器具。
【請求項１３】
前記アジュバントポリマーが、ポリエチレングリコール、ブロックコポリマーを含むポリエチレングリコール、ポリマー状界面活性剤、ポリサッカリド、ポリウレタン、及びポリエチレンイミンからなる群から選択される、請求項９に記載の器具。
【請求項１４】
前記ポリエチレングリコールが、2-500ｋＤａの分子量を有する、請求項１３に記載の器具。
【請求項１５】
前記薬剤が、抗増殖剤、抗炎症剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗菌剤、抗不整脈剤、アンチセンス治療剤、及び遺伝学的物質からなる群から選択される、請求項９に記載の器具。
【請求項１６】
前記薬剤が親水性である、請求項９に記載の器具。
【請求項１７】
前記親水性薬剤が、トラニラスト、ＤＥＮＳＰＭ、ラパマイシン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１６に記載の器具。
【請求項１８】
前記薬剤が疎水性である、請求項９に記載の器具。
【請求項１９】
前記疎水性薬剤が、パクリタキセル、シプロフラキサシン、及びアミオダロンからなる群から選択される、請求項１８に記載の器具。
【請求項２０】
前記コーティング層が、シリコーンエラストマーを含むトップ層で更に被覆される、請求項９に記載の器具。
【請求項２１】
前記シリコーンエラストマーのトップ層が、ポリエチレングリコールを更に含む、請求項２０に記載の器具。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体内への生体活性薬剤の制御された局在的な送達のためのインプラント可能な医療器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
静脈内の手段によるような薬剤の全身性の投与は、治療される疾患が局所的である場合であっても、身体を全身として治療してしまう。かくして、食道、気管、大腸、胆管、尿管、血管系、または人若しくは家畜患者内の他の局所のような身体の空洞内に部分的または完全にインプラント可能な医療器具を導入することによって、各種の医学的状態を治療することが一般的になっている。
【０００３】
例えば、多くの血管系の使用では、ステント、カテーテル、バルーン、ガイドワイヤ、カニューレ等のような器具の導入を強いている。血管系に導入し、それを通じて操作するこれらの器具の使用での従来の薬剤送達法に対する潜在的な欠点の一つは、血管壁が破壊され傷つけられ得る点である。凝固の形成または血栓がしばしば損傷部位で生じ、血管の狭窄（閉塞）を引き起こす。
【０００４】
狭窄の別の原因は血管疾患である。恐らく血管の狭窄を引き起こす最も一般的な疾患は、アテローム性動脈硬化症である。アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈、大動脈、腸骨大腿骨の動脈、及び頚動脈に一般的に罹患する疾患である。
【０００５】
多くの医療器具及び治療方法が、アテローム性動脈硬化症の疾患を治療するために知られている。特定のアテローム性動脈硬化病変に対する一つの特定の治療は、経皮的経管的冠状再血管形成（ＰＴＣＲ）であり、それはアテローム性動脈硬化プラークによりブロックされている冠状動脈を開口するために使用される、広く実施されている方法である。ＰＴＣＲはバルーン血管形成術を介して一般的に実施されているが、そこでは小さいバルーンをブロックされた動脈内に通して膨張させる。バルーンの膨張は、アテローム性動脈硬化プラークに「亀裂を生じ」、血管を拡張し、それによって少なくとも部分的に狭窄を除去する。
【０００６】
ＰＴＣＲは世界中で一年間に２００万回より多く実施されている。ＰＴＣＲは現在広く使用が実施されている一方、それは二つの主要な問題に苦しんでいる。第一に血管は、膨張方法の後の最初の１時間直後、または１時間以内に、急性の閉塞に曝されるであろう。そのような閉塞は「突発性閉塞」と称される。ＰＴＣＲで遭遇する第二の主要な問題は、最初の成功した血管形成術の後の動脈の再狭化である。この再狭化は「再狭窄」と称され、典型的に血管形成術の最初の６ヶ月以内で生じる。再狭窄は、動脈壁からの細胞性成分の増殖と移動を通じて、並びに「リモデリング」と称される動脈壁の立体変化を通じて生ずると解される。
【０００７】
ステントグラフト及びカバーステントを含む血管内ステントのような器具は、特に血管形成術の後の急性または差し迫った閉塞のそれぞれの場合では、ＰＴＲＣに対する有用な付属品となり得る。前記ステントは、動脈の膨張部分に配置され、不意の閉塞及び再狭窄を機械的に防止する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
残念ながら、ステントのインプランテーションが侵襲的且つ正確な抗血小板及び抗凝固治療によって達成された場合でさえ（典型的に全身性の投与による）、血栓性の血管閉塞または他の血栓性の合併症の発生は有意な確率で残り、再狭窄の予防は所望されるほど成功しない。再狭窄は、ステントをインプラントされない患者の30-40%で生じ、ステントを受けた患者の15-30％で生ずる。しかしながら、全身性の抗血小板及び抗凝固治療の非所望の副作用は、最もしばしば経皮的な侵入部位で、出血性の合併症の発生が増大する点である。
【０００９】
他の疾病及び疾患もまた、ステント、カテーテル、カニューレ、及び食道、気管、大腸、胆管、尿管、及び身体の他の部位に挿入した他の器具で、あるいは例えば整形外科的器具、インプラント、または代替物で治療可能である。残念ながら、しばしば細菌の感染が人口装具のインプラントでは観察され、多くの場合器具の失敗をもたらす。細菌は表面に付着してバイオフィルムを形成する顕著な能力を有する。それらが医療的インプラントに付着して感染を生じたならば、この現象は器具関連的またはバイオフィルム関連性感染と称される。一度形成されると、過度の抗生物質治療でさえ、バイオフィルムを消し去ることは非常に困難である。本発明の主題は、細菌のコロニー形成及びバイオフィルムの形成を防止するための制御された態様で放出される抗生物質を含む層で被覆されたインプラント可能な医療器具を提供することである。
【００１０】
そのような被覆医療器具を使用する従来の薬剤送達手段の欠点の一つは、短時間で（つまり器具の挿入後の初期の時及び日単位で）、並びに長期間で（器具の挿入後の週及び月単位で）、生体活性剤を効率的に送達することの困難性である。薬剤送達の目的のための従来のステントの使用での別の困難性は、所望の生体活性剤、薬剤、または他の生体活性物質の送達速度についての正確な制御を提供する点である。用語「生体活性剤」は、医薬的製剤、または薬剤、または治療効果を有する他の物質のようないずれかの薬剤を意味するようにここで使用される。
【００１１】
そのような疾病または疾患を治療または予防するために、例えば管、管腔、または血管のような身体の一部の突発性の閉塞および/または再狭窄を防止するために、または細菌感染を防止するために、医学的処置の間でまたはそれに引き続いて、身体の一部に直接治療剤、薬剤、または生体活性物質の適量を正確に送達する器具及び方法の開発が所望されている。
【００１２】
従来技術の薬剤送達方法の潜在的な欠点に鑑みて、身体内の標的部位に活性剤、薬剤、または生体活性物質の制御された局所的な送達を可能にする器具、方法、及び製造方法に対する必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
ステントまたは医療器具が配置される身体内の血管または他の系、あるいは他の部位に、少なくとも一つの生体活性剤の制御された放出を提供する説明的な冠状血管ステントまたは他のインプラント可能な医療器具において、前述の問題は解消され、技術的な進歩が達成される。一つの特徴点では、本発明は、シリコーンエラストマー、アジュバントポリマー、及び薬剤の混合物を含む、前記薬剤の制御放出のための組成物を提供する。前記組成物は、コーティングのような一部において、またはその全体において、医療器具を形成するために使用できる。別の特徴点では、本発明は、本発明の組成物から一部としてまたは全体として形成された医療器具を提供する。
【００１４】
本発明を特徴付ける各種の新規な特徴は、本書に添付され、開示の一部を形成する特許請求の範囲に特に指摘されている。本発明、その操作上の利点、その使用によって得られる特定の目的のより的確な理解のため、図面及びそこに説明されている記載事項、及び以下に示される本発明の好ましい実施態様が参照されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、例えばステント及び他のインプラント可能な装置のコーティングとして、またはインプラント可能な医療器具の一部または全体を形成するバルク物質として、制御された薬剤送達のため使用するのに適したシリコーン複合体（ここでは「混合物」と称する）を提供する。疎水性分子は、シリコーン複合体から直接送達され、溶出速度は、一つ以上のアジュバントポリマーの添加によって調節される。シリコーン複合体からの親水性分子の初期のバーストは一般的に、アジュバントポリマーの存在によって減少され、その後の放出速度は、アジュバントポリマーの特性によって制御できる。より滑らかでより均一な複合体皮膜が、溶媒の混合物から調製された溶媒からの沈着によって形成またはキャストでき、薬剤送達に適したシースのような特定の医療器具が、これらの溶液から完全に形成できることが示された。
【００１６】
アジュバントポリマーの例としては、好ましくは約２ＫＤａから１ＭＤａ、より好ましくは約２−５００ＫＤａの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、以下に例示するように界面活性特性を示すプルロニック(登録商標)ポリマーのようなエチレンオキシドとプロピレンオキシド（ＥＯ/ＰＯ）のコポリマー、並びにポリサッカリド、例えばヒアルロン酸、及び化学的に変性されたセルロース、ポリアミロース、ポリデキストロース、デキストラン、ヘパリン、ヘパラン、硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリウレタン、ポリアクリラート、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタート等を制限することなく含むいずれかの他の親水性ポリマーが挙げられる。送達のために考慮される治療剤は、抗増殖剤、抗炎症剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗菌剤、抗不整脈剤、アンチセンス治療剤、及び遺伝学的物質を含むがこれらに制限されない。コーティングは、ステント、ステントグラフト、ＰＩＣＣライン、カテーテル、動静脈短絡、動脈及び静脈のグラフト、泌尿器のカテーテルまたはステント、及び局所的な治療的送達が有益であるいずれかの他のインプラント可能な医療器具から治療剤を送達するために使用できる。
【００１７】
本発明は更に、身体内の標的局部への生体活性剤の制御された局所的送達のためのインプラント可能な医療器具及び方法を提供する。ここで使用される用語「制御された局所的送達」は、固定された局部で所望の期間に亘る生体活性剤の特徴的な放出速度プロフィールとして定義される。本発明のインプラント可能な医療器具は単純な構成を有し、最小の断面積プロフィールを提供し、且つ活性剤、薬剤、及び生体活性物質の容易で再生産可能な搭載を可能にする。
【実施例】
【００１８】
実施例１
パクリタキセルは、経口投与(Sollott (1995), J. Clin. Invest., 95: 1869-1876)、及び局所的送達(Axel (1997), Circulation, 96: 636-645, Herdeg (1998), Semin. Intervent. Cordiol., 3: 197-199, Herdeg (2000), Z Kardol., 89: 390-397, Farb (2001), Circulation, 104: 473-479, Drachman (2000), J. Am. Coll. Cardiol., 36: 2325-2332))の両者で再狭窄を防止することが示されている脂溶性薬剤である。パクリタキセルは、微小管のアセンブリーとディスアセンブリーのバランスをアセンブリーに向けてシフトし、それによって細胞質の内部で非常に安定な組織化されていない微小管を生ずることによって、ヒト動脈の平滑筋細胞の増殖を妨げる。かくして細胞複製を、細胞周期のＧ０／Ｇ１及び後期Ｇ２及び/またはＭ期で阻害する(Axel (1997) Circulation, 96: 636-645, Schiff (1979), Nature, 277: 665-667)。パクリタキセルは非常に脂溶性の薬剤であり、細胞膜の疎水性バリアを容易に通過して迅速な細胞内取り込みを可能にするため、局所的送達のための完全な候補となる。このパクリタキセルの特性は、小投与量でさえ長期持続的な効果を導く。
【００１９】
トラニラストは、血管平滑筋細胞の移動及び増殖、並びにこれらの細胞によるコラーゲン合成を阻害することが示されている親水性の薬剤である(Tamai (1999), Am Heart J, 138: 968-975; Fukuyama (1996), Can. J. Physiol. Pharmacol., 74: 80-84; Kikuchi (1996), European Journal of Pharmacology, 195: 221-227)。いくつかの臨床試験により、トラニラストの経口投与がＰＣＴＡの後の患者における再狭窄速度を減少することが示されている(Tamai (1999) Am Heart J, 138: 968-975, Holmes D (2000) Am. Heart J, 139: 23-31)。この薬剤の局所的な送達は、より高濃度のこの薬剤を、全身性の血漿濃度を増大することなく動脈に到達させることができる。
実験方法：
全てのサンプルは、26ゲージの厚みを有する1ｃｍ×1ｃｍに測定された316Ｌステンレススチールの浸液被覆断片である。ステンレススチール断片を、最初に3％イソパナソール、脱イオン（ＤＩ）水、及びアセトンで各６分間ソニケートすることによって清浄化し、次いで本発明のシリコーン複合体溶液に浸液した。シリコーンエラストマー溶液は、パクリタキセルまたはトラニラストのいずれか、及びメチレンクロリド中に20％(ｗ/ｗ)のポリエチレングリコール、ＭＷ3400（ＰＥＧ）を共に溶解したDAP(登録商標)100％シリコーンラバー接着剤(DAP社製., Maryland)で形成された。セッティングの際に、シリコーンエラストマー溶液は、特定の厚みを有するスチール断片に皮膜を形成した。パクリタキセルを2％のシリコーン重量で搭載した。トラニラストを5％のシリコーン重量で搭載した。100-200μｇ/サンプルの薬剤搭載がパクリタキセルについて達成され、300-350μｇ/サンプルの薬剤搭載がトラニラストについて達成された。いくつかのサンプルはシリコーンエラストマー単独のトップコートを有した。他のサンプルは、ＰＥＧでのトップコートを有し、薬剤の初期のバーストを減少した。全てのサンプルを、2ｍｌのＰＢＳ、ｐＨ7.4またはウシ血清のいずれかを有するガラスカルチャーチューブに配置した。次いでカルチャーチューブを37℃で120ｒｐｍの攪拌水中バスに配置した。各時間間隔で、これらの媒体の全てを取り出し、新たな溶液で置換した。パクリタキセルサンプルは、Hawaii Biotech, Aiea, KI社製の競合的阻害酵素イムノアッセイ（ＣＩＥＩＡ）キットを使用して評価した。トラニラストサンプルは、340ｎｍの波長でのＵＶ分光光度測定を使用して評価した。
結果及び議論：
図１は、20重量％のポリエチレングリコール、ＭＷ3400を含むまたは含まずに形成されたステインレススチール断片に沈着した皮膜からのパクリタキセルの放出を比較する。図１で観察できるように、ＰＥＧを含まない皮膜はより高い初期のバーストを有する。しかしながらＰＥＧを含む皮膜では、ＰＥＧを含まない皮膜の0.21+/-0.03μｇ/日に対して0.38+/-0.03μｇ/日のより定常状態の放出速度を有する。両者の皮膜は、最初の60日間の初期のバーストの後ほぼ0のオーダーの放出を示し、その時点で放出速度はレベルオフを始める。
【００２０】
図２は、約20重量％のＰＥＧを含むまたは含まないで形成された皮膜からのトラニラストの放出を比較する。ＰＥＧを含む皮膜はより高い初期放出速度を示し、それはＰＥＧを含まないものより速く0の放出速度にレベルオフした。
【００２１】
トラニラストの初期バーストの速度を遅延し、その放出を伸張させるために、シリコーンエラストマーと、ＰＥＧを有するシリコーンのトップコートを加えた。トップコートは、各種の厚みのトップコートを生成する数重量％のＰＥＧを含むまたは含まない、トルエンのような無極性溶媒中に約1％または約10％のシリコーン溶液のいずれかで形成された。例えば、1ｇのシリコーンと9ｇのジメチレンクロリド（ＤＭＣ）の溶液に対しては、0.2ｇのＰＥＧを加える。トップコート中のＰＥＧの最終濃度は約16.7％である。
【００２２】
図３は、上述のようなシリコーン及びシリコーン/ＰＥＧから形成されたトップコートを有するシリコーンエラストマーコーティングからのトラニラストのＰＢＳ、ｐＨ＝7.4中への放出を比較する。図３で観察できるように、全てのトップコートは初期バーストを減少し、トラニラストの放出時間を長期化した。ＰＥＧを含まない１％溶液から形成されたシリコーントップコートは、トラニラストの最高の分画を放出することができた。ＰＥＧを含まない10％溶液から形成されたシリコーンエラストマートップコートは、初期バースト速度を最も減少した。全てのこれらのサンプルでは、放出は約21日後にレベルオフした。
【００２３】
疎水性薬剤パクリタキセルについては、シリコーンエラストマーコーティングへのＰＥＧの取り込みは初期バースト速度を減少し、薬剤の定常状態の放出速度を生じる。ほぼ0のオーダーの放出速度が、60日の初期バーストの後にパクリタキセルについて達成され、ほぼ140日まで継続して放出が継続するが減少した。
【００２４】
親水性薬剤トラニラストについては、ＰＥＧの取り込みは初期バースト速度を増大する一方で、その後の定常状態の放出速度を減少することが示された。薬剤の放出は0のオーダーではなく、21日後に0にレベルオフした。トラニラスト/シリコーンコーティングにトップコートを加えることは、初期バーストを幾分レベルオフするが、放出を21日以降に伸張しなかった。
実施例２
ある範囲のアジュバントポリマーを含むシリコーンからの染料放出の比較
方法：モデル薬剤としてメチレンブルー、シリコーンマトリックスとしてWaterfordのGE Silicone社から得られるRTV(登録商標)118、アジュバントポリマーとして一定範囲のＰＥＧ及びプルロニックポリマー(Ludwigshafen, Germany)を使用する溶液から得られるバルク皮膜を5ｃｍのダイアのＦＥＰディッシュにキャストした。3種の分子量のＰＥＧを選択し、5種のプルロニック界面活性剤を選択し、それらは分子量、物理的稠度、及び親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）において変化していた(表1)。アジュバントポリマーとメチレンブルーの水溶液を、4：1のアジュバントポリマー：染料比を使用して調製した。この溶液を凍結乾燥し、乾燥製品を乳鉢と乳房ですりつぶし、篩に掛けて180ミクロンの粒子を形成した。攪拌することによって、8ｇの無水トルエン中の2ｇのＲＴＶ118と粒子を混合した。確立された2.0/0.4/0.1のシリコーン/アジュバントポリマー/染料の重量比は維持された。
【００２５】
【表１】
2005530561.tif 000002
皮膜を3日間硬化させた。各皮膜から8ｍｍのダイアのディスクをパンチし、計量し、300ｒｐｍで攪拌しながら37℃で10ｍｌのＰＢＳ中に浸液した。ある間隔でサンプルを新たなＰＢＳに移し、665ｎｍの吸光度を測定した。
結果：図４及び図５は、固体のプルロニック適合化皮膜からよりもＰＥＧ適合化皮膜から、薬剤の放出が速いことを示し、プルロニックの疎水性部分の存在が、親水性薬剤の拡散を遅延することを示唆する。これらの効果に対して分子量の依存性が存在するようであり、拡散は高分子量のプルロニックを含むマトリックスからより遅延する。初期の放出プロフィールは類似したが、伸張した染料の放出は、低分子量のＰＥＧよりも高分子量のＰＥＧで大きかった。分子量の関数としてのＰＥＧ粒子の結晶性の差異は、この効果を説明できた。二相性の放出は、非常に疎水性の液体プルロニック121アジュバントポリマーを含むマトリックスから観察され、前記複合体への水の拡散が、前記材料からの染料の拡散を促進することを示唆した。一週間後、ＰＥＧ20ｋ及びＰＬ121材料は高い放出速度を維持した（図６）。対照的に、親水性染料は、親水性アジュバントポリマー粒子を含まないシリコーンシーラントから迅速にバーストする。このバーストは、ディスクに存在すると計算される最大量の薬剤を見かけ上超えた。染料溶液のスキャンにより、ピークの最大値は665ｎｍからシフトしなかったことが示され、人工的に促進された読み取りを引き起こすいずれかの態様で、染料が変性されていなかったことを示す。我々は、安定化アジュバントポリマーの不存在下で、シリコーン皮膜内の染料粒子の不均一な凝集に対する相違点のためであると結論付ける。
実施例３
本発明はまた、低い薬剤バースト、持続薬剤放出、及び血管を取り巻くための適切な操作性と機械的特性を有するＰＥＧ-薬剤粒子を含むシリコーンマトリックスを提供する。この目的に対して、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリエチレングリコール、及びジエチルノルスペルミン（ＤＥＮＳＰＭ）から一連の〜1ｍｍの厚みのシートを調製した。ＤＥＮＳＰＭは、抗狭窄特性のために選択された親水性ポリアミン薬剤である。シートを調製するために使用された組成物は、以下の表２に要約されており、図７に説明されている。シートにおける組成は、ＰＤＭＳ（80-90重量％）、ＰＥＧ（1-16重量％）、薬剤（4-19重量％）の範囲内で系統的に変化する。
【００２６】
【表２】
2005530561.tif 000003
シートの物理的特徴の分析は、最大量の薬剤を測定するために実施され、膨潤する皮膜を形成することのない搭載できる最小量のＰＥＧではあまりに砕けやすく、またはそれは薬剤をあまりに迅速に放出し（ＰＥＧを含まないコントロールの場合と同様に）、覆われる血管の機械的特徴にほぼ適合する薬剤放出マトリックスが得られる。10種のシートを調整し、放出速度論の研究を、24時間のバースト期間のｐＨをモニターすることによって実施した。
方法：Instron試験（4ｍｍの操作幅）及び6ｍｍのダイアのディスクのサンプルを皮膜から切断し、ガンマ照射（2.6ＭＲａｄ）によって滅菌した。
水和による変形：Instronサンプルを二週間37℃で25ｍｌの0.2μmフィルターで滅菌したＰＢＳに浸液し、水和した際にその形状と強度を維持する皮膜の能力を評価した。その後、その皮膜を、図８に示されているように変形の度合いに基づいて１−４のスコアで評価した。１は実質的に平坦であることを示し、４は完全にカールしたことを示す。Instron試験の前に少なくとも３日間皮膜をデシケートした（１気圧、室温、10-20％の相対湿度）。
機械的試験：ガンマ照射の存在下または不存在下で、浸液なしで10の組成物のそれぞれについてInstron試験を実施した。前述の浸液試験から得た３の更なる照射サンプルを、マトリックスの機械的特性に対する水和の効果と薬剤放出を測定するために試験した。皮膜の厚みをデジタルカリパーで測定し、皮膜を失敗なく5ｃｍ/分で伸張させた。モデュラス、破壊時の伸張パーセント、剛性を計算して比較した。簡略化のため、モデュラスのみが表３に報告され、図９から図１１に説明されている。
【００２７】
【表３】
2005530561.tif 000004
放出速度論の研究：各組成物及びシリコーンのみのコントロールの３のディスクを、20ｍｌのシンチレーションバイアル中の5ｍｌの0.2μmフィルターで滅菌したＰＢＳ（10×の濃縮物から希釈した）に配置した。サンプルを37℃の箱で300ｒｐｍで攪拌した。1、2、4、10、14及び35日間の時点で層流フードにおいて、サンプルを新たなＰＢＳ等量物に移した。1日の時点由来の等量物のｐＨを測定し、その結果を以下に議論する。
結果：
浸液による変形：
図８における結果は、組成物７及び８のサンプルのみが変形しなかったことを示す。組成物１０及び９は最も変形した。高濃度の疎水性ＰＥＧ及びＤＥＮＳＰＭは、皮膜の異方的な膨潤に寄与したと解される。異方性は、硬化の間の上部表面からのＰＥＧ-ＤＥＮＳＰＭ粒子の確立と枯渇によるこれらの皮膜の一方の側での薄いシリコーンが豊富な層の形成のためであろう。高い親水性物の含量（20％）では、増大する量のＤＥＮＳＰＭは異方的な膨潤に寄与するようである。高いＤＥＮＳＰＭ含量（＞45％）を有する粒子は、より高密度でより確立する傾向にあるようであり、または硬化及びトルエン蒸発の間で粒子を十分に懸濁し続けるＰＤＭＳの環境と、所望の界面相互作用を形成するのに十分なＰＥＧを有していないようである。
機械的試験：
ガンマ照射の後、皮膜のモデュラスのわずかな損失が存在する(図９及び１０)。浸液した及びしない材料のモデュラスは、シリコーン含量が増大すると一般的に減少した。これは前記粒子が、充填効果を有し、マトリックスを強化していることを示唆する。浸液とデシケーションの後、全てのサンプルのモデュラスは減少した。最も変形したサンプル（図８）は、モデュラスの最大の減少を有し、これは恐らくＰＥＧ-ＤＥＮＳＰＭ粒子の水和と分解、及び充填効果の減少のためであろう。
放出速度論の研究：図１２は、各種のＰＤＭＳ-ＤＥＮＳＰＭ-ＰＥＧ組成物についての３７℃で5ｍｌのＰＢＳ中のＤＥＮＳＰＭの放出速度論のデータを示す。組成物２、４、７及び１０は全て比較的低いバーストを有し、放出時間を伸張した。一般的に放出プロフィールは、ＰＤＭＳ-ＤＥＮＳＰＭ-ＰＥＧ組成物の強力な関数であり、最も高いＤＥＮＳＰＭ含量（19％）を有する組成物１０を除き、４％より高いＤＥＮＳＰＭを有する全ての組成物でバーストが生じる。放出は、組成物２及び１０について３５日以上観察される。
【００２８】
本発明は、前述の実施態様に制限されず、それらは例示としてのみ提供され、添付された特許請求の範囲によって規定される保護の範囲内で、各種の方法で変形できる。
【００２９】
かくして、本発明の好ましい実施態様に適用されるように、本発明の基本的な新規な特徴が示され、記載され、指摘されている一方で、説明された器具の形態及び詳細、並びにその操作について、各種の省略及び置換及び変化が、本発明の精神から離れることなく当業者に実施されて良い。例えば、同じ結果を達成する実質的に同じ態様で、実質的に同じ機能を実施するエレメント及び方法工程の全ての組合せが、本発明の範囲内にあることが明白に企図される。さらに、本発明の開示された形態または実施態様と関連して示された及び／または記載された、構造及び／またはエレメント及び／または方法工程が、デザインの選択の一般的な事項として、いずれかの他の開示または記載または示唆された形態または実施態様に取り込まれるであろうことが認識される。それ故本発明は、本書に添付された特許請求の範囲によって示されるのもののみに制限される。ここで引用された全ての参考文献は、参考として完全に取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、ウシ血清中に20％ＰＥＧを含む及び含まないで形成されたシリコーンエラストマーコーティングからのパクリタキセルの放出の比較を示すグラフである。
【図２】図２は、ＰＢＳ、ｐＨ＝7.4中に20％ＰＥＧを含む及び含まないで形成されたシリコーンエラストマーコーティングからのトラニラストの放出の比較を示すグラフである。
【図３】図３は、シリコーン及びシリコーン/ＰＥＧから形成されたトップコートを有するシリコーンエラストマーコーティングからのトラニラストのＰＢＳ、ｐＨ＝7.4中への放出の比較を示すグラフである。
【図４】図４は、放出されたメチレンブルーのパーセンテージを示すグラフである。
【図５】図５は、放出されたメチレンブルーのパーセンテージを示すグラフである（スケールを減らした）。
【図６】図６は、一週間後のメチレンブルーの放出速度を示す棒グラフである（ｒ２＝0.88-0.98）。
【図７】図７は、ディスク組成物の関数としての、試験ディスクにおけるＤＥＮＳＰＭの量を示すグラフである。
【図８】図８は、３７℃でのリン酸緩衝生理食塩水中の２週間の浸液の後のＤＥＮＳＰＭ搭載シリコーン複合体の変形スコアを示すグラフである、ｎ＝3。
【図９】図９は、組成物の関数としての、ガンマ照射の前のＤＥＮＳＰＭ搭載皮膜のヤング率（モデュラス；ＭＰａ）を示すグラフである、ｎ＝3。
【図１０】図１０は、組成物の関数としての、2.6ＭＲａｄのガンマ照射の後のＤＥＮＳＰＭ搭載皮膜のヤング率（モデュラス：ＭＰａ）を示すグラフである、ｎ＝3。
【図１１】図１１は、組成物の関数としての、２週間の浸液の後のガンマ照射されたＤＥＮＳＰＭ搭載皮膜のヤング率（モデュラス；ＭＰａ）を示す図である、ｎ＝3。
【図１２】図１２は、ＰＤＭＳ-ＤＥＮＳＰＭ-ＰＥＧ複合体からのＤＥＮＳＰＭの放出速度論を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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