(57)【要約】  本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する式Ｉで表される新規化合物および該化合物の製造方法を開示する。別の実施態様において、本発明は、該化合物を含む医薬組成物およびＨＣＶプロテアーゼに関連した障害の処置におけるそれらの使用方法を開示する。
2005515255.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は式Ｉ：
【化１】
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式Ｉ
［式中、
Ｙは、以下の部分からなる群より選択され：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ、ただしＹは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただしＸ１１はさらに所望によりＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし上記アルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＸ１２から独立して選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ１は以下の構造から選択され：
【化２】
2005515255.tif 000065
（式中、ｋは同じでもよくまたは異なってもよい０〜５の数であり、Ｒ１１は各々が独立して以下からなる群より選択される所望の置換基を表し：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノおよびニトロ、ただしＲ１１（Ｒ１１≠Ｈの場合）は所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されてもよい）；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）またはＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、ＳまたはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接結合しており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに向けての二重結合であり；
Ｇは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合するように式Ｉ中の炭素原子に直接結合しており；
Ｊは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合するように式Ｉ中に示されるＮに直接結合しており；
Ｌは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｌが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接独立して結合し、ＪはＥに直接独立して結合し；
Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでもよくまたは異なってもよく、各々独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、該シクロアルキルは３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より各々独立して選択される１個以上の同じでもよくまたは異なってもよい部分での置換をいい；
さらにここで、単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員環式環構造または６員環式環構造を表し、ただし該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造を表すか、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、ＱおよびＭを含む式Ｉ中の二環式環構造が５員環式環構造を表す場合、該５員環式環構造は該５員環式環の一部としてカルボニル基を欠く］で示される一般構造を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ１が以下から選択される、請求項１記載の化合物：
【化３】
2005515255.tif 000066
【化４】
2005515255.tif 000067
【請求項３】
Ｒ３が以下からなる群より選択される、請求項２記載の化合物：
【化５】
2005515255.tif 000068
【化６】
2005515255.tif 000069
【化７】
2005515255.tif 000070
【化８】
2005515255.tif 000071
【化９】
2005515255.tif 000072
［式中、
Ｒ３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｒ５１＝Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＮＨｔＢｕであり；
Ｙ１９は以下の部分から選択され：
【化１０】
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Ｙ２０は以下の部分から選択される：
【化１１】
2005515255.tif 000074
］。
【請求項４】
Ｒ３が以下の部分からなる群より選択される、請求項３記載の化合物：
【化１２】
2005515255.tif 000075
【請求項５】
ＺがＮであり、Ｒ４がＨである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＣ＝Ｏである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが以下の部分から選択される、請求項６記載の化合物：
【化１３】
2005515255.tif 000076
【化１４】
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【化１５】
2005515255.tif 000078
【化１６】
2005515255.tif 000079
【化１７】
2005515255.tif 000080
【化１８】
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【化１９】
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［式中、
Ｙ１１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよびＮＨＣＨ２ＣＯＯＨから選択され；
Ｙ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され；
Ｙ１３は、以下の部分から選択され：
【化２０】
2005515255.tif 000083
Ｙ１４は、以下の部分から選択され：
【化２１】
2005515255.tif 000084
Ｙ１５およびＹ１６は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｙ１７は、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ＣＯＣ６Ｈ５、ＮＨ２、またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ１８は、ＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、またはＮＨＣＯＣＨ３である］。
【請求項８】
Ｙが以下からなる群より選択される、請求項７記載の化合物：
【化２２】
2005515255.tif 000085
【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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［式中、
Ｙ１７＝ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；
Ｙ１８＝Ｆ、ＣＯＯＨである］。
【請求項９】
Ｙが以下からなる群より選択される、請求項８記載の化合物：
【化２６】
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【化２７】
2005515255.tif 000090
【化２８】
2005515255.tif 000091
【請求項１０】
Ｒ２が以下の部分からなる群より選択される、請求項９記載の化合物
【化２９】
2005515255.tif 000092
【請求項１１】
Ｒ２が以下の部分からなる群より選択される、請求項９記載の化合物
【化３０】
2005515255.tif 000093
【請求項１２】
部分：
【化３１】
2005515255.tif 000094
が以下から選択される、請求項１０記載の化合物：
【化３２】
2005515255.tif 000095
【化３３】
2005515255.tif 000096
【化３４】
2005515255.tif 000097
［式中、
Ｒ２０は以下の構造から選択され：
【化３５】
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Ｒ２１およびＲ２２は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、以下の構造から選択される：
【化３６】
2005515255.tif 000099
］。
【請求項１３】
部分：
【化３７】
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が以下から選択される、請求項１１記載の化合物：
【化３８】
2005515255.tif 000101
【化３９】
2005515255.tif 000102
【化４０】
2005515255.tif 000103
［式中、
Ｒ２０は以下の構造から選択され：
【化４１】
2005515255.tif 000104
Ｒ２１およびＲ２２は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、以下の構造から選択される：
【化４２】
2005515255.tif 000105
］。
【請求項１４】
部分：
【化４３】
2005515255.tif 000106
が以下から選択される、請求項１０記載の化合物：
【化４４】
2005515255.tif 000107
【化４５】
2005515255.tif 000108
【化４６】
2005515255.tif 000109
【化４７】
2005515255.tif 000110
【化４８】
2005515255.tif 000111
【化４９】
2005515255.tif 000112
【請求項１５】
部分：
【化５０】
2005515255.tif 000113
が以下から選択される、請求項１１記載の化合物：
【化５１】
2005515255.tif 000114
【化５２】
2005515255.tif 000115
【化５３】
2005515255.tif 000116
【化５４】
2005515255.tif 000117
【化５５】
2005515255.tif 000118
【化５６】
2005515255.tif 000119
【請求項１６】
有効成分として少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＨＣＶ関連障害の処置における使用のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
さらに少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
さらに少なくとも１つの抗ウイルス剤を含有する、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
さらにインターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンを含有する、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＨＣＶプロテアーゼ関連障害の処置方法であって、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する方法。
【請求項２３】
投与が皮下である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ＨＣＶプロテアーゼ関連障害を処置するための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＨＣＶプロテアーゼ関連障害を処置するための医薬組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を緊密に接触させる工程を包含する方法。
【請求項２６】
以下からなる群より選択される請求項１記載の化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物：
【化５７】
2005515255.tif 000120
【化５８】
2005515255.tif 000121
【化５９】
2005515255.tif 000122
および
【化６０】
2005515255.tif 000123
【請求項２７】
ＨＣＶプロテアーゼ関連障害処置用医薬組成物であって、１種以上の請求項２６記載の化合物の治療有効量および医薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項２８】
さらに少なくとも１つの抗ウイルス剤を含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
さらにインターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンを含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３０】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項２８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は米国仮特許出願第６０／３５０，９３１号（２００２年１月２３日出願）に優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法に関する。詳細には、本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規ペプチド化合物を開示する。本願に開示する発明は特許出願第１０／０５２，３８６号（２００２年１月１８日出願）の発明に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる病原体として関連付けられている(＋)−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（国際公開第ＷＯ８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）に誘発されるもの、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区別される。
【０００４】
近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例、米国特許第５７１２１４５号参照）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされる、約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端のＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が類似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の４種のウイルスタンパク質の生成を担っている。このため、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。
【０００５】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部の自己切断は分子内（すなわち、シス）で生じ、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００６】
ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部で厳密に保存されていることが明らかにされた。ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部は、Ｐ１においてスレオニンを、Ｐ１’においてセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となると想定されている。例えば、Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA)  91:888-892、 Failla  et al. (1996) Folding & Design 1:35-42参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例えばKollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533参照。また、切断部位の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されている。例えば、Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357参照。
【０００７】
報告されたＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化剤（国際公開第ＷＯ９８／１４１８１号参照）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（国際公開第ＷＯ９８／１７６７９号、Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348、Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914、Llinas-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718参照）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基いた阻害剤（Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択された阻害剤（Dimasi et al. (1997) J.Virol. 71:7461-7469）、ＣＶＨＥ２（「ラクダ化（camelized）」可変領域抗体フラグメント）(Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-614)およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（Elzouki et al. (1997) J. Hepat. 27:42-28）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが近年開示された（BioWorld Today 9(217): 4（１９９８年１１月１０日）参照）。
【０００８】
また、ＰＣＴ公開、第ＷＯ９８／１７６７９号（１９９８年４月３０日公開、ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Vertex Pharmaceuticals Incorporated））、第ＷＯ９８／２２４９６号（１９９８年５月２８日公開、エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト（F. Hoffmann-La Roche AG））、および第ＷＯ９９／０７７３４号（１９９９年２月１８日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド（Boehringer Ingelheim Canada Ltd.））も参照のこと。
【０００９】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連付けられている。ＨＣＶ感染に罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に伴う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新データは、硬変診断後４年目での生存率が５０％未満であることを示している。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が１０〜３０％の５年生存率を有するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は５年生存率が１％未満である。
【００１０】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の２環式アナログの合成を記載するA. Marchetti et al, Synlett, S1, 1000-1002 (1999)を参照のこと。そこに記載される化合物は以下の式を有する：
【化１】
2005515255.tif 000003
【００１１】
アリルおよびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの製造を記載するW. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713も参照のこと。
【００１２】
また、式：
【化２】
2005515255.tif 000004
で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５５８号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド（Boehringer Ingelheim Limited）、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化３】
2005515255.tif 000005
【００１３】
また、式：
【化４】
2005515255.tif 000006
で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５４３号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化５】
2005515255.tif 000007
【００１４】
Ｃ型肝炎の現行治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現時点では、ＨＣＶ感染に利用可能なワクチンは無い。
【００１５】
さらに、第ＷＯ０１／７４７６８号（譲受人：ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド、２００１年１０月１１日公開）も参照のこと。これはＣ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての下記一般式で表される特定の化合物（Ｒはそこに定義されている）を開示する：
【化６】
2005515255.tif 000008
【００１６】
上記第ＷＯ０１／７４７６８号に開示される特定の化合物は以下の式を有する：
【化７】
2005515255.tif 000009
【００１７】
継続中の米国特許出願第０９／８２５，３９９号（２００１年４月３日出願）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７７１１３（２００１年１０月１８日公開））；同第０９／８３６，６３６号（２００１年４月１７日出願）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／８１３２５（２００１年１１月１日公開））；同第０９／９０９，０７７号（２００１年７月１９日出願）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０８１９８（２００２年１月３１日公開））；同第９０９，０６２号（２００１年７月１９日出願）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０８２５６（２００２年１月３１日公開））；同第９０９，０１２号（２００１年７月１９日出願）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０８１８７（２００２年１月３１日公開））；同第９０８，９５５号（２００１年７月１９日出願）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０８２４４（２００２年１月３１日公開））；同第１０／０１３，０７１号（２００１年１２月１０日出願）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／４８１７２（２００２年６月２０日公開））；同第０９／９０９，１６４号（２００１年７月１９日出願）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０８２５１（２００２年１月３１日公開））；および上記の特許出願第１０／０５２，３８６号（２００２年１月１８日出願）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼの阻害剤としての種々の型のペプチドおよび／またはその他の化合物を開示している。これらの出願の開示は出典明示で援用する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療法が要望されている。従って、本発明の目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善する方法を提供することである。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、本明細書に提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（発明の概要）
その多くの実施態様において、本発明は、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、１種以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種以上の該化合物を含有する医薬処方物の製造方法、および１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドのＨＣＶプロテアーゼとの相互作用の調節方法も提供する。本明細書において提供される化合物の中で、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本願は、化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または該化合物の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または該プロドラッグの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、式Ｉ：
【化８】
2005515255.tif 000010
式Ｉ
［式中、
Ｙは、以下の部分からなる群より選択され：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ、ただしＹは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただしＸ１１はさらに所望によりＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ（用語「カルボアルコキシ」はエステルを意味する）、カルボキシアミド（用語「カルボキシアミド」はアミドを意味する）、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし上記アルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＸ１２から独立して選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ１は以下の構造から選択され：
【化９】
2005515255.tif 000011
（式中、ｋは同じでもよくまたは異なってもよい０〜５の数であり、Ｒ１１は各々が独立して以下からなる群より選択される所望の環上の置換基を表し：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノおよびニトロ、ただしＲ１１（Ｒ１１≠Ｈの場合）はさらに所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されてもよい）；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）またはＳＯ２から選択され；
Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接結合しており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに向けての二重結合であり；
Ｇは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合するように式Ｉ中の炭素原子に直接結合しており；
Ｊは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合するように式Ｉ中に示されるＮに直接結合しており；
Ｌは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｌが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接独立して結合し、ＪはＥに直接独立して結合し；
Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、該シクロアルキルは３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分のいずれかは、独立して所望により置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個以上の部分での所望による置換をいい；
さらにここで、単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員環式環構造または６員環式環構造を表し、ただし該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造を表すか、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、ＱおよびＭを含む式Ｉ中の二環式環構造が５員環式環構造を表す場合、該５員環式環構造は環式環の一部としてカルボニル基を欠く］で示される一般構造を有する化合物を開示する。
【００２３】
式Ｉで示される化合物は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤として有用であり得、該プロテアーゼに関連する疾患の処置および予防に有用であり得る。
【発明の効果】
【００２４】
新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の説明）
１つの実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を開示する（式中、種々の定義は上記のとおりである）。
【００２６】
式Ｉの種々の部分についての上記定義の中で、種々の部分についての好ましい基は以下のとおりである：
Ｒ１についての好ましい定義は以下のとおりである：
【化１０】
2005515255.tif 000012
【化１１】
2005515255.tif 000013
【００２７】
Ｒ２についての好ましい部分は、以下のとおりである：
【化１２】
2005515255.tif 000014
【化１３】
2005515255.tif 000015
【００２８】
Ｒ２についてのさらなる好ましい部分は、以下のとおりである：
【化１４】
2005515255.tif 000016
【００２９】
Ｒ３についての好ましい部分は、以下のとおりである：
【化１５】
2005515255.tif 000017
【化１６】
2005515255.tif 000018
【化１７】
2005515255.tif 000019
【化１８】
2005515255.tif 000020
［式中、
Ｒ３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｒ５１＝Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＮＨｔＢｕであり；
Ｙ１９は、以下の部分から選択され：
【化１９】
2005515255.tif 000021
Ｙ２０は、以下の部分から選択される：
【化２０】
2005515255.tif 000022
］。
【００３０】
Ｒ３についての最も好ましい部分は、以下のとおりである：
【化２１】
2005515255.tif 000023
【００３１】
いくつかの他の好ましい部分は：ＺについてはＮであり、Ｒ４についてはＨであり、ＷについてはＣ＝Ｏである。
【００３２】
さらに、Ｒ４が存在しない場合の、式Ｉにおける部分Ｚ−Ｃ−Ｒ３は、以下の構造により表され得る：
【化２２】
2005515255.tif 000024
【００３３】
Ｙについての好ましい部分は、以下のとおりである：
【化２３】
2005515255.tif 000025
【化２４】
2005515255.tif 000026
【化２５】
2005515255.tif 000027
【化２６】
2005515255.tif 000028
【化２７】
2005515255.tif 000029
【化２８】
2005515255.tif 000030
【化２９】
2005515255.tif 000031
【化３０】
2005515255.tif 000032
［式中：
Ｙ１１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよびＮＨＣＨ２ＣＯＯＨから選択され；
Ｙ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
Ｙ１３は、以下の部分から選択され：
【化３１】
2005515255.tif 000033
Ｙ１４は、以下の部分から選択され：
【化３２】
2005515255.tif 000034
Ｙ１５およびＹ１６は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｙ１７は、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ＣＯＣ６Ｈ５、ＮＨ２、またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ１８は、ＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、またはＮＨＣＯＣＨ３である］。
【００３４】
Ｙは、さらに好ましくは、以下によって表され得る：
【化３３】
2005515255.tif 000035
【化３４】
2005515255.tif 000036
【化３５】
2005515255.tif 000037
［式中、
Ｙ１７＝ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；
Ｙ１８＝Ｆ、ＣＯＯＨである］。
【００３５】
Ｙについてのさらに好ましい部分は、以下のとおりである：
【化３６】
2005515255.tif 000038
【００３６】
式Ｉに示されるように、そして上記のように単位：
【化３７】
2005515255.tif 000039
は環式環構造を表し、５員または６員環式環構造であり得る。該環式環が５員環を表す場合、該５員環式環が環式環構造の一部としてカルボニル基を含まないことが、本発明の要件である。好ましくは、上記環式環構造は、以下の構造から選択される：
【化３８】
2005515255.tif 000040
【化３９】
2005515255.tif 000041
【化４０】
2005515255.tif 000042
【化４１】
2005515255.tif 000043
【化４２】
2005515255.tif 000044
【化４３】
2005515255.tif 000045
【００３７】
さらに、環式環構造：
【化４４】
2005515255.tif 000046
は以下の構造から選択される：
【化４５】
2005515255.tif 000047
【化４６】
2005515255.tif 000048
【化４７】
2005515255.tif 000049
［式中、Ｒ２０は、以下の部分から選択され：
【化４８】
2005515255.tif 000050
Ｒ２１およびＲ２２は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、以下の部分から選択される：
【化４９】
2005515255.tif 000051
］。
【００３８】
上記および本開示の全体で用いる場合、以下の用語は、特記しない場合、以下の意味を有すると解される。
【００３９】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００４０】
「哺乳動物」はヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４１】
「アルキル」は、直鎖であってもよくまたは分枝鎖であってもよい、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖は１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であってもよくまたは分枝鎖であってもよい、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。
【００４２】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味する。非限定的な適切なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、環原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせ）である、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロアリールの根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は所望により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。非限定的な適切なヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリジルのＮ−オキシド、ピラジニル、フラニル（フリル）、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」はアリールおよびアルキルが上記のとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。非限定的な適切なアラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介する。
【００４５】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。非限定的な適切な単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。非限定的な適切な多環式シクロアルキルの例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４６】
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４７】
「ヘテロシクリル」は、環系中の原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせ）である、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。環系中には隣接する酸素および／または硫黄原子が存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は所望により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。非限定的な適切な単環式ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記のとおりであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキルは低級アルキル基を含む。非限定的な適切なヘテロアリールアルキル基の例としては、ピリジン−４−イルメチル、チエン−３−イルメチルなどが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介する。
【００４９】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルおよびアルキルが上記のとおりであるヘテロシクリル−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロシクリルアルキルは低級アルキル基を含む。非限定的な適切なヘテロシクリルアルキル基の例としては、ピペリジン−４−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチルなどが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介する。
【００５０】
「アルキルアミノ」は、窒素上の水素原子の１つ以上が上記で定義したようなアルキル基によって置き換えられている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５１】
「アリールアミノ」は、窒素上の水素原子の１つ以上が上記で定義したようなアリール基によって置き換えられている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５２】
「アルキルチオ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。非限定的な適切なアルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を介する。
【００５３】
「アリールチオ」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。非限定的な適切なアリールチオ基の例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を介する。
【００５４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介する。
【００５５】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介する。
【００５６】
用語「置換」は、既存の状況下での指定の原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物が生じるという条件で、指定の原子上の１つ以上の水素が、示される群からの選択物で置き換えられることを意味する。置換基および／または可変部（variable）の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な精製度までの単離および有効治療剤への製剤に耐えるに十分に強い化合物を意味する。非限定的な適切な置換基の例としては（特記しない場合）、例えば、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−（ここで、Ｙ１およびＹ２は同じでもよくまたは異なってもよく、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より独立して選択される）が挙げられる。
【００５７】
用語「所望により置換」は、特定の基、ラジカルまたは部分での所望による置換を意味する。
【００５８】
本明細書において用いる用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じるいずれもの生成物を包含することが意図される。
【００５９】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式および表中の満たされていない原子価を有するいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすように水素原子（単数または複数）を有すると仮定されることにも留意すべきである。
【００６０】
化合物中の官能基が「保護」と称する場合、これは、化合物が反応に供された場合の保護された部位での所望されない副反応を排除するように基が修飾形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によってそして例えばT. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkのような標準的な文献を参照して認識される。
【００６１】
いずれかの可変部（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）がいずれかの構成物または式Ｉにおいて１回より多く生じる場合、各発生についてのその定義は全ての他の発生におけるその定義とは独立している。
【００６２】
本明細書において用いる用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じるいずれもの生成物を包含することが意図される。
【００６３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書において意図される。本明細書において用いる用語「プロドラッグ」は、対象への投与に際して、代謝的または化学的プロセスによる化学的変換を経て、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察はT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press（両方を出典明示で援用する）において提供される。
【００６４】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的関連を意味する。この物理的関連には、種々の程度のイオンおよび共有結合（水素結合を含む）が関与する。特定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。非限定的な適切な溶媒和物の例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６５】
「有効量」または「治療有効量」は、ＮＳ３／ＮＳ４セリンプロテアーゼの阻害に有効であり、従って所望の治療、改善、阻害または予防効果を生じる、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００６６】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、特記しない場合、その塩に対する言及を含むと解される。本明細書において用いる用語「塩」は、無機および／または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機および／または有機塩基と形成された塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、限定するものではないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定するものではないがカルボン酸）の両方を含む場合、双性イオン（「内部イオン」）を形成し得、これは本明細書において用いる用語「塩」に含まれる。医薬上許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量の酸または塩基（例えば等価量）と、塩が沈殿するもののような媒質または水性媒質中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成され得る。
【００６７】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、基礎医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成に適切であると一般に考えられている酸は、例えば、S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkによって；およびThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C.（ウェブサイト上）において考察されている。これらの開示を出典明示で援用する。
【００６８】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基を、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル及びブチル）、ジアルキルサルフェート（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他の薬剤で４級化し得る。
【００６９】
そのような全ての酸塩および塩基塩は本発明の範囲内の医薬上許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基塩は本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００７０】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。そのような全ての互変異性形態は、本明細書において本発明の一部として意図される。
【００７１】
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもののような、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（鏡像異性形態（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性形態を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に本発明の範囲内であることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まなくてもよく、あるいは例えば、ラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心はIUPAC 1974 Recommendationsによって規定されるようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００７２】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法、ならびに例えばＨＣＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害のような疾患の処置方法を提供する。これらの処置方法は、上記疾患（単数または複数）に罹患している患者に治療有効量の式Ｉで示される化合物、または式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００７３】
また、ＨＣＶ、ＡＩＤＳおよび関連障害処置用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も開示する。
【００７４】
また、１個以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する、Ｃ型肝炎ウイルス関連障害の処置方法も開示する。
【００７５】
また、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼを１個以上の本発明の化合物と接触させる工程を包含する、ＨＣＶプロテアーゼの活性の調節方法も開示する。
【００７６】
また、１個以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する、１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善方法も開示する。ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼである。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害する。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する。
【００７７】
本発明のさらなる特徴は、有効成分として式Ｉの化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは異性体）の少なくとも１つを、少なくとも１つの医薬上許容される担体もしくは賦形剤とともに含有する医薬組成物である。従って、医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において担体または担体物質と総称する）を含む。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連障害の処置において有用性を有する。
【００７８】
さらに別の実施態様において、本発明は、有効成分として少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてもよい。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約５〜約９５％含み得る。
【００７９】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム（例えばアカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。滑沢剤の中で、これらの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。甘味料および着香料ならびに保存剤もまた、適切であれば含めてもよい。上記の用語のいくつか、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以下でより詳細に記載する。
【００８０】
さらに、本発明の組成物を、いずれかの構成成分または有効成分の１種以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最適化するように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態としては、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸または被包された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。
【００８１】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。
【００８２】
吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これを不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体と組合せてもよい。
【００８３】
坐剤の製造については、まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。
【００８４】
また、使用直前に経口または非経口いずれかの投与用の液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【００８６】
好ましくは、化合物は経口、静脈内または皮下投与される。
【００８７】
好ましくは、医薬調製物は単位投与形態をとる。そのような形態では、調製物は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【００８８】
単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従い、一般的には約１.０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約１.０〜約９５０ミリグラム、より好ましくは約１.０〜約５００ミリグラム、そして代表的には約１〜約２５０ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。
【００８９】
一般に、有効成分を含有するヒト経口投与形態を、１日当たり１または２回投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当たり約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラムの範囲であり得る。
【００９０】
いくつかの有用な用語を以下に記載する。
【００９１】
カプセル  −  有効成分を含む組成物を保持または含有させるためのメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
【００９２】
錠剤  −  適切な希釈剤と共に有効成分を含有する圧縮または成形された固体投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物または造粒物の圧縮により製造することができる。
【００９３】
経口ゲル  −  親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分をいう。
【００９４】
構成用散剤は、水またはジュース中に懸濁し得る有効成分および適切な希釈剤を含有する粉末混合物をいう。
【００９５】
希釈剤  −  組成物または投与形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、よりさらに好ましくは約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【００９６】
崩壊剤  −  組成物に添加して、その分解（崩壊）を補助し、医薬を放出させる物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose））；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００９７】
結合剤  −  粉末を一緒に結合または「接着」させ、処方物中で顆粒を形成させ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をいう。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物重量に対して約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００９８】
滑沢剤  −  投与形態に添加して、圧縮後に、摩擦または摩損を低下させることにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ロウ；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ'ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間ならびにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約０.２〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％、より好ましくは約０.３〜約１.５重量％の範囲であり得る。
【００９９】
滑剤  −  流れが円滑かつ一様になるように、ケーキングを防止し、造粒物の流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％の範囲であり得る。
【０１００】
着色剤  −  組成物または投与形態に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤は、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.１〜約１重量％の範囲で変動し得る。
【０１０１】
生物学的利用能  −  標準または対照と比較した場合の、活性薬物成分または治療的部分が、投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度をいう。
【０１０２】
慣習的な錠剤の製造方法は公知である。そのような方法としては、乾式方法（例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮）、または湿式方法もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形態の慣習的な製造方法もまた周知である。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は、例えばＣ型肝炎などの疾患の処置のための、上記医薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有し、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程を包含する。
【０１０４】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物をヒトにおけるＨＣＶの処置のために、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、少なくとも１つの抗ウイルス剤および／または免疫調節剤との組合せなど）で使用し得る。そのような抗ウイルス剤および／または免疫調節剤の例としては以下が挙げられる：リバビリン（Schering-Plough Corporation、Madison、New Jersey）、ＬｅｖｏｖｉｒｉｎＴＭ（ICN Pharmaceuticals、Costa Mesa、California）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Viropharma, Incorporated、Exton、Pennsylvania）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ISIS Pharmaceuticals、Carlsbad、California）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ribozyme Pharmaceuticals、Boulder、Colorado）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Vertex Pharmaceuticals、Cambridge、Massachusetts）、ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（SciClone Pharmaceuticals、San Mateo、California）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Maxim Pharmaceuticals、San Diego、California）、ミコフェノール酸モフェチル（Hoffman-LaRoche、Nutley、New Jersey）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）など。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の例としては以下が挙げられる：インターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Hoffman La-Roche、Nutley、New Jersey）のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ形態（例えば、ＰｅｇａｓｙｓＴＭの商品名で販売）、インターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Schering-Plough Corporation）のＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ形態（例えば、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭの商品名で販売）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Boehringer Ingelheim、Ingelheim、Germany）または天然インターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって定義されるコンセンサスインターフェロン（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Amgen、Thousand Oaks、California）。
【０１０５】
上記のように、本発明はまた、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体を包含する。すなわち、当業者には理解されるように、本発明の化合物のいくつかは適切な異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１０６】
本発明の別の実施態様は、本明細書に開示される化合物の製造方法を開示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームおよび続く実施例としての関連合成手順で概説する。下記の例示的なスキームおよび実施例には、特定の代表的な製造が記載されているが、一連の反応を適切に改変して、本発明に包含される他の化合物を得ることができることを理解すべきである。そのような変形は本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１０７】
製造例、スキーム、および実施例において使用される略語は以下の通りである：
ＰＰＴＳ：ピリジニウムパラトルエンスルホネート
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＥＤＣｌ：１−エチル−３−(３−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｃｂｚ−Ｃｌ：ベンジルクロロホルメート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン
ＥＤＣｌ：１− (３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
ＰｙＢｒｏｐ：トリス（ピロリジノ）ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ：［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］
ｉＰｒ２Ｎｅｔ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｂｏｃ−ｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ：Ｎ―Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシン
【０１０８】
一般的製造スキーム：
【化５０】
2005515255.tif 000052
【０１０９】
ＰＧは適切な保護基である。ＰＧの非限定的な例は以下のとおりである：テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。Ｒは発明の概要において定義したとおりである。
【０１１０】
実施例
実施例１：式１の化合物の製造
【化５１】
2005515255.tif 000053
工程１．
【化５２】
2005515255.tif 000054
【０１１１】
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中Ｎ２下のケチミン１ａ（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＫ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃に加温し、１時間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）を用いてｐＨ約１２〜１４まで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、純粋なアミン（１ｂ、１８ｇ）を無色油状物として得た。
【０１１２】
工程２．
【化５３】
2005515255.tif 000055
【０１１３】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中のアミン１ｂ（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ）、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性の水層をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ約１〜２まで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、１ｃを無色粘性油状物として得、これをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０１１４】
工程３．
【化５４】
2005515255.tif 000056
【０１１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の酸１ｃ（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液をＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：３）によって精製して、アミド１ｄ（１５．０ｇ）を無色固体として得た。
【０１１６】
工程４．
【化５５】
2005515255.tif 000057
【０１１７】
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミド１ｄ（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＬｉＡｌＨ４の溶液（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、注意深く０℃でＫＨＳＯ４の溶液（１０％水溶液）を用いてクエンチングし、０．５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、１ｅ（１４ｇ）を粘性無色油状物として得た。
【０１１８】
工程５．
【化５６】
2005515255.tif 000058
【０１１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルデヒド１ｅ（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合した有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、１ｆ（１０．３ｇ）を無色液体として得た。
【０１２０】
工程６．
【化５７】
2005515255.tif 000059
【０１２１】
ＨＣｌガスを０℃のＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）へ吹き込むことにより調製した、ＨＣｌ飽和メタノール＊を、シアノヒドリン１ｆで処理し、２４時間還流温度に加熱した。反応物を真空下で濃縮して１ｇを得、これを精製せずに次の工程で使用した。
＊あるいは、ＡｃＣｌを乾燥メタノールに添加することにより調製した６Ｍ  ＨＣｌも使用できる。
【０１２２】
工程７．
【化５８】
2005515255.tif 000060
アミノエステル１ｉを、Ｂｏｃ保護アミノ酸のメタノール性ＨＣｌとの反応によりＢｏｃ基を切断した以外は、R. ZhangおよびJ.S. Madalengoitia（J.Org.Chem. 1999、64、330）の方法に従い製造した。
【０１２３】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の市販のアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、１ｈ（Senn chemicals、６．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびアミンヒドロクロリド１ｉ（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液をＢＯＰ試薬で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでそれを１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ３：７）に供して、１ｊｎ（６．０ｇ）を無色固体として得た。
【０１２４】
工程８．
【化５９】
2005515255.tif 000061
【０１２５】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステル１ｊ（４．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。
【０１２６】
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１  ５０ｍＬ）中の酸の溶液を、−１０℃でアミン１ｇ（１．０当量）、ＥＤＣｌ（１．５当量）、ＨＯＯＢｔ（１．２５当量）およびＮＭＭ（４．０当量）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体として１ｋを得た。
【０１２７】
工程９．
【化６０】
2005515255.tif 000062
【０１２８】
エステル１ｋの溶液をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１．５当量）を用いて加水分解し、真空下で濃縮した。酸を下記のように種々のアミンとのカップリングに直接使用した。
【０１２９】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（各３ｍＬ）中の酸（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｒ＝ＣＯＯＣＨ３，５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ，１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して１Ｌを得、これを酸化に使用した。
【０１３０】
ヒドロキシアミド（１Ｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に取り、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ試薬（２００ｍｇ）で処理し、３時間室温で攪拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ３水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液（各２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、１（Ｒ＝ＣＯＯＣＨ３，５９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０１３１】
上記の方法によって製造した化合物のいくつかを、その結合活性とともに表１に示す。
【０１３２】
【表１】
2005515255.tif 000063
結合活性Ａ：＜５μＭ
【０１３３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ：
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイを、ＰＣＴ公報ＷＯ０２／０８２４４（２００２年１月３１日公開）に記載の手順に従って本発明の化合物に対して実施した。表１中の化合物の活性を同じ表中に示す。
【０１３４】
本発明を上記の特定の実施態様に関して記載したが、その多くの改変、変形およびその他の変更は当業者にとって明白である。そのような全ての改変、変形および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法が提供される。
【国際調査報告】
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