(57)【要約】本発明は、ヒドロキシアルキルトロパンエステルを調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：（ａ）トロパンと１，１’−カルボニルジイミダゾールとを接触させて、活性化トロパンエステルを生成させる工程；（ｂ）この活性化トロパンエステルと過剰のアルカンジオールとを接触させて、反応混合物を形成する工程；および（ｃ）この反応混合物を、この活性化トロパンエステルがこのアルカンジオールと反応するに充分な温度でかつ充分な時間にわたって維持して、対応するヒドロキシアルキルトロパンエステルを形成させる工程。この方法は、トロパン（例えば、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニンおよびエクゴニジン）のヒドロキシアルキル誘導体を生成するために用いられ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシアルキルトロパンエステルを調製するための方法であって、以下：
（ａ）トロパンと１，１’−カルボニルジイミダゾールとを接触させて、活性化トロパンエステルを生成させる工程；
（ｂ）該活性化トロパンエステルと過剰のアルカンジオールとを接触させて、反応混合物を形成させる工程；および
（ｃ）該反応混合物を、該活性化トロパンエステルが該アルカンジオールと反応するに充分な温度でかつ充分な時間にわたって維持して、対応するヒドロキシアルキルトロパンエステルを形成させる工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記アルカンジオールが、１，２−プロパンジオールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記トロパンが、エクゴニジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）の反応が、無水ＤＭＦ中で実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記過剰のアルカンジオールが、１当量のトロパンに対して少なくとも約２当量のアルカンジオールである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）の反応が、不活性ガス下にて実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記不活性ガスが、窒素である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記トロパンが、エクゴニンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）の反応が、無水ＤＭＦ中で実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記過剰のアルカンジオールが、１当量のトロパンに対して少なくとも約２当量のアルカンジオールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）の反応が、不活性ガス下で実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記不活性ガスが、窒素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記トロパンが、ベンゾイルエクゴニンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）の反応が、塩化メチレン中で実施される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記過剰のアルカンジオールが、１当量のトロパンに対して少なくとも約２当量のアルカンジオールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応混合物から前記ヒドロキシアルキルトロパンエステルを単離する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記単離が、抽出によって行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記単離されたヒドロキシアルキルトロパンエステルを精製する工程をさらに包含する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記精製が、カラムクロマトグラフィーによって行われる、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００２年８月２１日に出願された米国仮出願第６０／４０５，４３３号の利益を主張する。米国仮出願第６０／４０５，４３３号の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、ヒドロキシアルキルトロパンエステルを生成するための新規の合成化学方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ヒドロキシアルキルエステルを生成するための、文献に報告される多数の合成方法が存在する。最も一般的な方法としては、対応する酸の直接的エステル化、またはこの酸の、（試薬（例えば、ＳＯＣｌ２）を用いた）酸ハライドへの変換、続いてエステル化が挙げられる。他のエステル化方法は、カップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））を用いる。２−ヒドロキシエステルの場合、エポキシドの開環もまた、一般的な合成アプローチである。本発明者らは、これらの方法がいずれも、ヒドロキシアルキルトロパンエステルを生成するためには理想的ではないことを見出した。これは、（他の困難性の中でも）収率の低さ、高価であることおよび所望の最終生成物からは容易には除去されない副生成物の生成に起因する。これは特に、２−ヒドロキシプロピルトロパンエステルおよびそのレジオ異性体について真実である。
【０００４】
多数のヒドロキシアルキルトロパンエステルが、有用な生物学的特性を有するかまたは生物学的活性を有する化合物を生成するための中間体として有用である。例えば、特定のヒドロキシプロピルトロパンエステルは、いくつかの重要な疾患および障害に対して活性である（例えば、米国特許第５，３７６，６６７号；同第５，５５９，１２３号および同第５，６６３，３４５号を参照のこと（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される））。ベンゾイルエクゴニン、エクゴニン、およびエクゴニジンのヒドロキシプロピルエステルは、特に有用である。このようなエステルの例としては、２−ヒドロキシプロピルエクゴニジン、１−ヒドロキシ−２−プロピルエクゴニジン、２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニン、１−ヒドロキシ−２−プロピルベンゾイルエクゴニン、２−ヒドロキシプロピルエクゴニン、および１−ヒドロキシ−２−プロピルエクゴニンが挙げられる（がこれらに限定されない）。これらのヒドロキシプロピルトロパンエステルを含む組成物を生成するための方法は、米国特許第５，３７６，６６７号に記載されている。米国特許第５，３７６，６６７号に記載される好ましい方法は、プロピレングリコール／水溶液（９５％プロピレングリコール／５％水ｗ／ｗ）中でコカイン塩基を５０℃にて１２日間加熱し、その後、０．１％未満のコカイン塩基出発物質が残る工程を利用する（第７欄、第３行〜第１７行を参照のこと）。この方法によって生成される組成物は、プロピレングリコール中に約５％  ｗ／ｗの活性成分混合物を含み、ここで、この活性成分混合物は、約６５％ベンゾイルエクゴニン、２％エクゴニジン、ならびにそれぞれ５％および６％の、ベンゾイルエクゴニンの２−ヒドロキシプロピル誘導体およびエクゴニジンの２−ヒドロキシプロピル誘導体を含む。この混合物からヒドロキシプロピルトロパンエステルを、容認できる収率で単離することは困難である。
【０００５】
単純アルコールのトロパンエステルを生成するための特定の方法が記載されている（例えば、Ｌｅｗｉｎ，Ａ．Ｈ．；Ｇａｏ，Ｙ．；Ａｂｒａｈａｍ，Ｐ．；Ｂｏｊａ，Ｊ．Ｗ．；Ｋｈｕａｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５（１），１３５−１４０を参照のこと）。１，２−プロパンジオールエステルを生成するための種々の方法もまた報告されている。一般に、１，２−プロパンジオールの直接的エステル化は通常、以下のスキーム１に記載される通り、種々の量のジエステルを伴う、１級モノエステルおよび２級モノエステルの混合物をもたらす。さらに、１，２−プロパンジオールの２級エステルは、１級エステルを再配置する傾向を有することが公知である（Ｃｏｈｅｎ，Ｔ．，Ｄｕｇｈｉ，Ｍ．，Ｎｏｔａｒｏ，Ｖ．Ａ．，Ｐｉｎｋｕｓ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，８１４）。
【０００６】
（スキーム１）
【０００７】
【化１】
2005537311.tif 000002
キラルな基質から生成されるエステルは、各レジオ異性体の複数の立体異性体の可能性を導入する（例えば、天然の（Ｒ）−コカインから生成されるエクゴニジンエステル、ベンゾイルエクゴニンエステルおよびエクゴニンエステルの場合、ＲＲおよびＲＳの１級エステルならびにＲＲおよびＲＳの２級エステルが存在する）。
【０００８】
本発明者らの研究室では、化学量論的量の酸との、およびジオール、ならびに過剰のジオールとのＤＭＡＰ／ピリジン、ＤＭＡＰ／ＤＣＣまたはＤＭＡＰ／ＣＤＩの使用を含め、多数の公知の技術によって種々のヒドロキシプロピルトロパンエステルを合成しようと試みたところ、不満足な結果が得られた。これらの失敗した実験のうちのいくつかを以下にまとめる：
ＤＭＡＰ／ピリジン、１：１の酸／ジオール：
【０００９】
【化２】
2005537311.tif 000003
ピリジン（１０ｍＬ）中の塩酸エクゴニジン（１ｇ、０．００４９ｍｏｌ）、１，２−プロパンジオール（０．３６ｍＬ、０．３７ｇ、０．００４９ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液の試みた調製は、エクゴニジンの沈澱をもたらした。アセトニトリル（５ｍＬ）の添加は、透明な溶液を提供した。２４時間の攪拌後、生成物は形成されなかった。一晩の還流によって、生成物はもたらされなかった。加熱を用いたＮ２下での溶液の濃縮はまた、顕著な生成物をもたらすことができなかった。
【００１０】
ＤＭＡＰ／ＤＣＣ、１：１の酸／ジオール：
【００１１】
【化３】
2005537311.tif 000004
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の塩酸エクゴニジン（１ｇ、０．００４９ｍｏｌ）、１，２−プロパンジオール（０．３６ｍＬ、０．３７ｇ、０．００４９ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、徐々にＤＣＣ（１．１１ｇ、０．００５４ｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で攪拌することにより、すぐに沈澱物がもたらされた。室温にて一晩攪拌した後、この混合物を後処理して、１．６４ｇの黄褐色の粘性のゴム状物が得られた。カラムクロマトグラフィーによって、５％  ＤＭＡＰおよび１５％  ＤＣＵを混入した、０．５６ｇ（４０％の収率）のエステル混合物が得られた。
【００１２】
ＣＤＩ、１：１の酸／ジオール：
【００１３】
【化４】
2005537311.tif 000005
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の塩酸エクゴニジン（１ｇ、０．００４９ｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．８０ｇ、０．００４９ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で室温にて２時間攪拌し、そして１，２−プロパンジオール（０．３６ｍＬ、０．３７ｇ、０．００４９ｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で室温にて攪拌した後、この混合物を後処理して、エクゴニジン（ｅｃｇｏｎｄｉｎｅ）およびプロパンジオールのモノエステルおよびジエステルからなる０．５３ｇの褐色シロップが得られた。カラムクロマトグラフィーによって、０．１２  ｇ（６．５％）の純粋なジエステル、０．１９４ｇの純粋なモノエステル（１７％の収率）ならびに０．２９ｇのモノエステルおよびジエステルの混合物が得られた。
【００１４】
ＤＭＡＰ／ＤＣＣ，１：３酸／ジオール：
【００１５】
【化５】
2005537311.tif 000006
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の塩酸エクゴニン（１ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、１，２−プロパンジオール（０．９９ｍＬ、００１３５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＣ（１．０２ｇ、０．００５０ｍｏｌ）を徐々に添加した。室温で一晩攪拌した後、この混合物を後処理して、１．１５ｇのオフホワイト色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、ＤＣＵおよびＤＭＡＰが濃密に混入した生成物の存在を示した。反復精製の試みは、これらの不純物を除去することができず、分解（例えば、除去によってエクゴニジン生成物が得られる）を引き起こした。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
これらおよび他の報告された合成は、個々のヒドロキシアルキルトロパンエステルを容易でかつ安価に、良好な純度でかつ高収率で生成するための便利な方法についての必要性に適切に取り組まない。従って、本発明の方法が見出されるまで、ヒドロキシアルキルトロパンエステルを生成するための改良された方法についての必要性が残っていた。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（要旨）
本明細書中に記載される発明は、上記の必要性を満たす。１つの実施形態では、本発明は、ヒドロキシアルキルトロパンエステルを調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）トロパンと１，１’−カルボニルジイミダゾールとを接触させて、活性化トロパンエステルを生成させる工程；
（ｂ）この活性化トロパンエステルと過剰のアルカンジオールとを接触させて、反応混合物を形成させる工程；および
（ｃ）この反応混合物を、この活性化トロパンエステルがこのアルカンジオールと反応するに充分な温度でかつ充分な時間にわたって維持して、対応するヒドロキシアルキルトロパンエステルを形成させる工程。
【００１８】
本発明の１以上の実施形態の詳細を、以下の説明に示す。本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（詳細な説明）
本明細書中で用いられる場合：
用語「アルキル」は（単独で用いられるかまたは他の用語と組み合わせて用いられるかに拘わらず）、飽和した直鎖または分枝鎖の、１級、２級または３級の炭化水素ラジカルをいう。本発明の１つの実施形態では、このアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１８のアルキルラジカルであり、別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルラジカルであり、そして，なお別の実施形態ではＣ１〜Ｃ６のアルキルラジカルであり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミル、およびｔ−ペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の目的のためには、アルキルセグメント中の任意の炭素は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、または窒素（Ｎ）で置換され得る。さらに、アルキルセグメントは、１以上の従来用いられているアルキル置換基（例えば、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオなど）で必要に応じて置換され得る。置換されていないアルキルもまた、本発明の１実施形態として含まれる。プロピルは、本発明の別の実施形態に含まれる。
【００２０】
用語「アルカンジオール」とは、アルキル鎖の任意の位置に位置する２つのヒドロキシル基を含むアルキル部分をいう。１つの実施形態では、このアルカンジオールは、１，２−プロパンジオールである。いくつかの場合には、２つより多くのヒドロキシル基が、このアルキル鎖に存在し得ることに留意すべきである。
【００２１】
用語「ベンゾイルメチルエクゴニン」または「ＢＭＥ」とは、化学的実体、３−ベンゾイルオキシ−２−カルボメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンをいう。ＢＭＥは、４つのジアステレオ異性体形態（コカイン、プソイドコカイン（ｐｓｅｕｄｏｃｏｃａｉｎｅ）、アロコカインおよびアロプソイドコカイン）で存在し得、そして各ジアステレオ異性体は、２つの鏡像異性体を有する。これらの化合物のうちの任意の１つまたはこれらの化合物のうちの１つより多くの任意の組み合わせは、本明細書中の本発明によって包含される。ＢＭＥは、代表的に、公知の方法に従って塩（例えば、コカインＨＣｌ）または還元塩基（例えば、コカインアルカロイド）として調製される。
【００２２】
用語「ＣＤＩ」とは、１，１’−カルボニルジイミダゾールをいう。
【００２３】
用語「ＤＣＣ」とは、ジシクロヘキシルカルボジイミドをいう。
【００２４】
用語「ＤＣＵ」とは、ジシクロヘキシルウレアをいう。
【００２５】
用語「ＤＭＡＰ」とは、４−ジメチルアミノピリジンをいう。
【００２６】
用語「２−ヒドロキシプロピルエステル」、「２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体」、「２−ＨＰ誘導体」および本明細書中で用いられる他の同様の用語は、トロパン酸（例えば、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニンおよび／またはエクゴニジン）の２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体をいう。これらの用語が本明細書中で一般的に用いられる場合、これらは、これらの２−ヒドロキシプロピルエステル誘導体のいずれかを言及することを意味する。
【００２７】
用語「実質的に全て」とは、本発明の反応を言及する場合、トロパン出発物質のうちの約８０％より多くが反応したことを意味する。１つの実施形態では約８５％より多く、別の実施形態では約９０％より多く、そしてなお別の実施形態では約９５％より多くのトロパン出発物質が反応している。このような反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および当業者に公知の他の手段によってモニタリングされ得る。
【００２８】
用語「トロパン」とは、トロパン環を有する化合物をいい、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニジンおよびエクゴニンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
本発明は、ヒドロキシアルキルトロパンエステルを調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）トロパンと１，１’−カルボニルジイミダゾールとを接触させて、活性化トロパンエステルを生成させる工程；
（ｂ）この活性化トロパンエステルと過剰のアルカンジオールとを接触させて、反応混合物を形成させる工程；および
（ｃ）この反応混合物を、この活性化トロパンエステルがこのアルカンジオールと反応するに充分な時間でかつ充分な時間にわたって維持して、対応するヒドロキシアルキルトロパンエステルを形成させる工程。
【００３０】
本発明の方法は、ヒドロキシアルキルトロパンエステルを良好な収率で、かつ最終生成物の有効な精製を複雑にするかまたは妨害する不純物を含まずに、有利に生成する。本発明の反応の最初の工程は、トロパン酸と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させて、活性化トロパンエステルを形成させ、続いてこのトロパンエステルと過剰量のアルカンジオールとを反応させて、反応混合物を形成させる工程を包含する。このトロパン酸は、遊離酸または塩基（例えば、酸付加塩（例えば、塩酸塩）として添加され得る。例えば、エクゴニンおよびエクゴニジンの場合、それらのそれぞれの塩酸塩は、この反応において、トロパンとして用いられ得る。本発明の１つの実施形態では、この最初の２つの工程は、活性化トロパンエステルの精製を伴わずに有利に実施され得る。本発明の特定の実施形態では、このトロパンは、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニジンもしくはエクゴニンの遊離酸またはそれらの塩であり、そしてこのアルカンジオールは、１，２−プロパンジオールである。この反応は、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる（がこれらに限定されない）、任意の適切な有機溶媒中で実施され得る。この反応は、必要に応じて、不活性ガス（例えば、Ｎ２）下で実施され得る。代表的には、このトロパンを、１分間と３６時間との間、ＣＤＩと接触させて、工程（ａ）の活性化トロパンエステルを形成する（この時間の後には、懸濁物が形成され得、そしてガスの発生が観察され得る）。
【００３１】
次いで、この反応混合物は、この活性化トロパンエステルを過剰量の適切なアルカンジオールと接触させることにより形成される。本発明の特定の実施形態では、この過剰量は、１当量のトロパンに対して少なくとも約２当量、２．５当量または３当量である。この溶液は、定常的でかつ効率的な反応を促進するために、攪拌または他の方法でかき混ぜられ得る。
【００３２】
この反応混合物は、この活性化トロパンがこのアルカンジオールと反応して対応するヒドロキシアルキルトロパンエステルを形成するために充分な温度でかつ充分な時間にわたって維持されるべきである。本発明の１つの実施形態では、この反応物の温度は、約０℃とこの溶液の沸点との間で維持される。例えば、この反応は、室温で行われ得る。この反応は、このトロパン出発物質の実質的に全てがいつ反応したかを決定するためにモニタリングされ得る。この反応物は、通常、約１時間と５日間との間にわたって実施され、そして本発明の特定の実施形態では、約５時間と２日間との間にわたって実施される。反応混合物中に残っているトロパン出発物質の量は、公知の技術（例えば、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または質量分光法）を用いて反応過程の間にモニタリングされ得る。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態では、このヒドロキシアルキルトロパンエステルは、反応混合物からさらに単離され得るかさもなければ精製され得る。最終生成物を（例えば、このトロパン出発物質の実質的に全てが反応した後に）精製するために、この反応混合物は、（固体粒子が形成される場合）濾過され得、次いでこの最終生成物は、この反応混合物から（固相抽出によることを含め）抽出され得るかあるいは単離され得る。反応の所望の生成物および他の成分の性質に依存して、用いられ得る他の単離手段および精製手段としては、結晶化およびクロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣまたはＨＰＬＣによる）が挙げられるがこれらに限定されない。固体ではない（例えば、オイルまたはゴム状である）最終生成物の場合、これはまた、固体塩（これは次いで結晶化され得る）を形成することが便利であり得る。いずれにせよ、さらなる精製工程は、最終生成物の純度をさらに高めるために用いられ得る。このようなさらなる精製は、カラムクロマトグラフィーまたは当業者に公知の他の適切な技術を含み得る。
【実施例】
【００３４】
以下の特定の実施例は、単なる例示と解釈され、決して開示の限定ではない。
【００３５】
薄層クロマトグラフィーを、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０またはＲＰ１８  ＴＬＣプレートを用いて実施した；可視化を、適切な場合、ＵＶ下またはヨウ素チャンバ中で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００分光計のいずれかで得た。ＨＰＬＣ分析を、Ｄｙｎａｍａｘ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｏｄｅｌ  ＳＤ−３００、Ｒｈｅｏｄｙｎｅ  ７７２５Ｉ注入機およびＤｙｎａｍａｘ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＵＶ−１またはＳｅｄｅｘ  Ｍｏｄｅｌ  ７５  Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いて実施した。本発明の方法のためにトロパン出発物質として用いたエクゴニジン、エクゴニンおよびベンゾイルエクゴニンの酸は、商業的供給源から入手してもよく、あるいは、公知の方法（例えば、本明細書中に例示される方法）によってコカインから生成してもよい。
【００３６】
（実施例１−エクゴニジンのヒドロキシプロピルエステルの生成）
（１．１．  塩酸エクゴニジン）
濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）中の塩酸コカイン（１５．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液を、丸底フラスコ中で一晩還流した。室温まで冷却した後、沈澱した安息香酸を濾過によって除去し、そして濾液をＥｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水相をエバポレートして小さな容積にし、チャコールで処理し、そしてさらにエバポレートした。残渣をアセトンから結晶化した。２回目の再結晶後、６．７ｇ（６５％）の白色結晶を収集した：ｍ．ｐ．２４５〜２４８℃；
【００３７】
【数１】
2005537311.tif 000007
（１．２．  ２−ヒドロキシプロピルエクゴニジンおよび１−ヒドロキシ−２−プロピルエクゴニジン）
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の実施例１．１からの塩酸エクゴニジン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で攪拌した。１０分後、懸濁物が形成され、ガスの発生が観察された。この反応混合物を過剰の１，２−プロパンジオール（５．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）で処理し、そして攪拌を続けた。２日後、この混合物を濾過し、そして白色固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、そして残りの褐色オイルを減圧下で一晩乾燥させた。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と２０％  ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を２０％  ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で乾燥させた（３．３０ｇ）。この物質をＳｉＯ２（３５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）で溶出させた。合計１．４４ｇ（２５％）の純粋な物質を収集した。別の１．１ｇ（１９．６％）のいくらか少ない精製物質もまた回収された。
【００３８】
（１．３．  ＨＰＬＣ分析）
ヒドロキシプロピルエクゴニジンエステルの分析を以下の通りに実施した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（３．９×１５０ｍｍ、５μｍ）；
溶媒：Ａ：０．１％  ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；３％  Ｂ；０．５ｍＬ／分；
検出：２１０ｎｍ。
【００３９】
保持時間は以下の通りであった：
Ｒｔ（分）：（ＲＲ）−２−ヒドロキシプロピル−エクゴニジン  ３４．２；（ＲＲ）−１−ヒドロキシプロピルエクゴニジン  ４１．８；（ＳＲ）−１−ヒドロキシプロピルエクゴニジン  ３２．０；（ＳＲ）−２−ヒドロキシプロピル−エクゴニジン  ３２．０。
【００４０】
（１．４．  ＮＭＲ）
４つのエステルのプロトンＮＭＲスペクトルのトロパン部分（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、互いに区別できなかった。化学シフトδ（ｐｐｍ）は、以下の通りである：１．４１、１．６７（２Ｈ，ＡＢ，Ｈ−６，７）、１．７７、１．８４（１Ｈ，ＡＢ，Ｈ−４ｅ）、１．９８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７）、２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．５０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４ａ）、３．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５）、３．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、６．７３（副）、６．７９（主）（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）。
【００４１】
（ＳＲ）−２−ヒドロキシプロピルエクゴニジンのヒドロキシプロピル部分のプロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）は、以下の通りである：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、ＣＨ３）、３．８６（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ）、３．９１（２Ｈ，ＡＢ，ＣＨ２）。（ＲＲ）−２−ヒドロキシプロピルエクゴニジンについては以下である：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３）、３．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−プロピルエクゴニジンについては以下である：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３）、３．４４（２Ｈ，ＡＢ，ＣＨ２）、４．８１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ）。（ＲＲ）−１−ヒドロキシ−２−プロピルエクゴニジンについては以下である：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３）、３．５９４（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ２）、４．８２（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ）。
【００４２】
（実施例２−ベンゾイルエクゴニンのヒドロキシプロピルエステルの生成）
（２．１．  ベンゾイルエクゴニン）
塩酸コカイン（１７．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、ＮＨ４ＯＨで遊離塩基化し、そしてＣＨＣｌ３中に抽出した。合わせたＣＨＣｌ３層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して白色固体を得た。この物質をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を６０℃で７日間攪拌した。Ｈ２Ｏ／ジオキサンを減圧下で除去して、１２．５ｇ（８６％）の白色固体を得た：
【００４３】
【数２】
2005537311.tif 000008
（２．２．  ２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンおよび１−ヒドロキシ−２−プロピルベンゾイルエクゴニン）
室温で２４時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の無水ベンゾイルエクゴニン（６．０６６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．４０６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２−プロパンジオール（１０．２ｍＬ、１０．６ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングしながら、攪拌を続けた。エステル形成がゆっくりになった場合、この反応混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、そして３Ｎ  ＨＣｌ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０℃まで冷却し、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ１０まで塩基性化し、そしてＣＨＣｌ３（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を減圧下で一晩乾燥して透明なシロップ（６．８ｇ、９４％の収率）を得た。
【００４４】
（２．３．  ＨＰＬＣ分析）
ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンエステルの分析を以下の通りに実施した：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ（３×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Ａ）；
溶媒：Ａ：０．１％  ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；３０％  Ｂ；０．６ｍＬ／分；
検出：２２５ｎｍ。
【００４５】
保持時間は以下の通りであった：
Ｒｔ（分）：（ＲＲ）−２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニン  １０．５；（ＲＲ）−１−ヒドロキシ−２−プロピルベンゾイルエクゴニン  １２．６；（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−プロピルベンゾイルエクゴニン  １２．６；（ＳＲ）−２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニン  １７．１。
【００４６】
（２．４．  ＮＭＲ）
４つのエステルのプロトンＮＭＲスペクトルのトロパン部分（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、非常に類似していた。化学シフトδ（ｐｐｍ）は以下の通りである：１．６４（２Ｈ，ＡＢ，Ｈ−６，７）、１．７２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４ｅ）、２．１０ｓ（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７）、２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−４ａ）、２．９５、２．９８、３．０３（（ＲＲ）−２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンおよび１−ヒドロキシ−２−プロピルベンゾイルエクゴニン、（ＳＲ）−２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニン、ならびに（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−プロピルベンゾイルエクゴニンについてそれぞれ、１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−２）、３．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５）、３．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、５．１３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，Ｈ−３）、７．４６（２Ｈ，ｍ，ｏ−ＡｒＨ）、７．５７（１Ｈ，ｍ，ｐ−ＡｒＨ）、７．８５（２Ｈ，ｍ，ｍ−ＡｒＨ）。
【００４７】
（ＳＲ）−２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンのヒドロキシプロピル部分のプロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）は以下の通りである：１．０７（３Ｈ，ｄ  Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３）、３．７８（１Ｈ，ｍ  Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ）、３．９７（２Ｈ，ＡＢ，ＣＨ２）。（ＲＲ）−２−ヒドロキシプロピルベンゾイルエクゴニンについては以下である：１．００（３Ｈ，ｄ（Ｊ＝６．３Ｈｚ），ＣＨ３）、３．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。（ＳＲ）−ｌ−ヒドロキシ−２−プロピルベンゾイルエクゴニンについては以下である：１．０６（３Ｈ，ｄ（Ｊ＝６．３Ｈｚ），ＣＨ３）、３．７８（２Ｈ，ＡＢ，ＣＨ２）、４．９０（１Ｈ，ｍ，（Ｊ＝６．０Ｈｚ），ＣＨ）。（ＲＲ）−１−ヒドロキシ−２−プロピルベンゾイルエクゴニンについては以下である：１．１０（３Ｈ，ｄ（Ｊ＝６．３Ｈｚ），ＣＨ３）、３．３８（２Ｈ，ＡＢ（Ｊ＝６．０Ｈｚ），ＣＨ２）、４．８３（１Ｈ，ｍ，（Ｊ＝６．０Ｈｚ），ＣＨ）。
【００４８】
（実施例３−エクゴニンのヒドロキシプロピルエステルの生成）
（３．１  塩酸エクゴニン）
（−）−塩酸コカイン（２５ｇ、０．０７ｍｏｌ）を、２Ｌの３口丸底フラスコ中のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に溶解し、そして濃ＨＣｌ（２６ｍＬ）を添加した。窒素下での攪拌しながらの７時間の還流後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして窒素下で一晩攪拌し続けた。この沈澱した安息香酸を濾過によって除去し、そしてこの濾液をエバポレートして黄色ペーストを得た。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏからの結晶化によって得た固体をＥｔ２Ｏで完全に洗浄し、そして乾燥した（１３．１ｇ、０．０６ｍｏｌ、８６％）。
【００４９】
【数３】
2005537311.tif 000009
（３．２．  ２−ヒドロキシプロピルエクゴニンおよび１−ヒドロキシ−２−プロピルエクゴニン）
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の塩酸エクゴニン（４．４３ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３．２４ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で攪拌した。１０時間後、懸濁物が形成され、そしてガスの発生が観察された。この反応混合物を過剰の１，２−プロパンジオール（１４．７ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）で処理し、そして攪拌を続けた。一晩の攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして残りのシロップをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と２０％  ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を２０％  ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）でさらに２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして減圧下で乾燥した（２．４３ｇ）。この物質をＳｉＯ２（３２５ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いて溶出させた。合計０．６６ｇ（１４％）の純粋な物質が収集された。別の０．３８ｇ（８％）のより純度の低い物質もまた回収された。
【００５０】
（３．３  ＮＭＲ）
４つのエステルのプロトンＮＭＲスペクトルのトロパン部分（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、互いに区別できなかった。これらの化学シフトδ（ｐｐｍ）は以下である：１．５１（２Ｈ，ＡＢ，Ｈ−６，７）、１．６２（１Ｈ，ＡＢ，Ｈ−４ｅ）、１．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４ａ）、１．９０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７）、２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）、３．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５）、３．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、３．７２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）。
【００５１】
ジアステレオ異性体のヒドロキシプロピル部分のプロトン化学シフトは区別できなかった。１級エステル（２−ヒドロキシプロピルエクゴニン）についての帰属は以下であった（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３）、３．８６（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ）、３．８２および３．９１（２Ｈ，ＡＢ，ＣＨ２）。２級エステル（１−ヒドロキシ−２−プロピルエクゴニン）については、帰属は以下であった：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ３）、３．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）。
【００５２】
（他の実施形態）
本発明の多数の実施形態が記載された。それにも拘わらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の改変が行われ得ることが理解される。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内にある。
【国際調査報告】
2005537311.tif 000010
2005537311.tif 000011