(57)【要約】  本発明は、カルベジロール又はその溶媒和物の新規結晶質固体、それを調製するための方法、それを含む組成物及びその医薬中での使用に関連する。本発明は更に、結晶質カルベジロール形態IIの結晶質固体を調製するための方法に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
およそ６.５、７.３、１６.０、及び３０.５±０.２度２シータにピークを伴うPXRDパターン、およそ７４℃及び１１２℃に吸熱ピークを伴うDSCサーモグラム、並びにおよそ６１３、７４０、９９４、１１２５、１２２８、１２５７、１４４１、１５０８、１７３７、２８４０、３２８１、３３８９、及び３４７０cm-1にピークを伴うFTIRスペクトルからなる群から選択されたデータを特徴とする、カルベジロール又はその溶媒和物の結晶質固体。
【請求項２】
およそ６．５、７．３、１６．０及び３０．５±０．２度２シータにおけるPXRDピークを特徴とする、請求項１に記載のカルベジロール。
【請求項３】
およそ５．８、１０．７、１１．１、１１．５、１３．１、１３．７、１６．８、１７．７、１８．５、及び２３．０±０.２度２シータにおけるPXRDピークを更に特徴とする、請求項２に記載のカルベジロール。
【請求項４】
実質的に図１に描かれているPXRDパターンを特徴とする請求項３に記載のカルベジロール。
【請求項５】
およそ７４℃及び１１２℃におけるDSCピークを特徴とする請求項１に記載のカルベジロール。
【請求項６】
実質的に図３に描かれているDSCサーモグラムを特徴とする請求項５に記載のカルベジロール。
【請求項７】
およそ６１３、７４０、９９４、１１２５、１２２８、１２５７、１４４１、１５０８、１７３７、２８４０、３２８１、３３８９、及び３４７０cm-1におけるFTIRピークを特徴とする、請求項６に記載のカルベジロール。
【請求項８】
およそ７２０、１１００、１２８６、１４５４、１５８９、２９１１、及び２９３５cm-1におけるFTIRピークを更に特徴とする、請求項７に記載のカルベジロール。
【請求項９】
実質的に図２に描かれているFTIRスペクトルを特徴とする、請求項８に記載のカルベジロール。
【請求項１０】
結晶質カルベジロール形態VI。
【請求項１１】
カルベジロールと酢酸エチルを接触せしめて溶液を形成し、そして
当該溶液を冷却することによって沈殿を形成させている：
段階を含んで成る、請求項１に記載のカルベジロール又はその溶媒和物の結晶質固体を調製するための方法。
【請求項１２】
前記冷却段階を撹拌の下で行っている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液の温度をおよそ４０℃〜およそ５５℃に下げている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液にカルベジロール形態IIを播種して懸濁を形成し、
当該懸濁を冷却することによって沈殿を形成させている：
段階を更に含んで成る、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記懸濁の温度をおよそ１０℃に下げている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記冷却段階を撹拌の下で行っている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法によって調製したカルベジロール又はその溶媒和物の結晶質固体。
【請求項１８】
有効な量の請求項１に記載のカルベジロール又はその溶媒和物の結晶質固体及び１以上の医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の医薬組成物を含んで成る医薬投与形態。
【請求項２０】
前記投与形態が経口投与形態である、請求項１９に記載の医薬投与形態。
【請求項２１】
前記経口投与形態がカプセル又は錠剤である、請求項２０に記載の医薬投与形態。
【請求項２２】
高血圧症を患う患者における高血圧症を、当該患者に対して請求項１９に記載の投与形態を投与することによって治療する方法。
【請求項２３】
鬱血性心不全を患う患者における鬱血性心不全を、当該患者に対して請求項１９に記載の投与形態を投与することによって治療する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の結晶質カルベジロールを当該結晶質カルベジロールが乾燥する迄加熱し、
カルベジロール形態IIと当該乾燥結晶質カルベジロールを混合し、そして
この混合物を当該乾燥結晶質カルベジロールが形態IIへと転換する十分な保持時間に渡り保存する：
段階を含んで成る、カルベジロール形態IIの結晶質固体を調製するための方法。
【請求項２５】
前記結晶質カルベジロールをおよそ５０℃〜およそ６０℃の温度に加熱している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記加熱段階を減圧下で行っている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記圧力がおよそ３０mmHgである、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許
本願は、本明細書中参照として組み込まれている２００２年１２月１５日に提出された米国仮出願第60/349,310号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カルベジロール又はその溶媒和物の新規結晶質固体、それを調製するための方法、それを含む組成物及びその医薬中での使用に関連する。本発明は更に、結晶質カルベジロールを調製するための新規方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
カルベジロール、即ち、（±）−１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（o−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールは、α1-遮断活性を有する非選択的β-アドレナリン遮断薬である。カルベジロールは以下の構造式：
【化１】
2005515226.tif 000002
を有するラセミ混合物である。
【０００４】
カルベジロールは、鬱血性心不全の治療及び高血圧の調節を目的とするCOREG（登録商標）有効成分である。カルベジロールは多活性薬物であるので、そのβ-遮断活性が、体の一部における所定の神経インパルスに対して影響を及ぼす。その結果、β-遮断薬が血液及び酸素のために必要な心臓の動き（heart’s）をその仕事量を減らすことによって低下せしめる。カルベジロールは、α-アドレナリンレセプター遮断を主としてもたらす血管拡張薬であることも知られている。カルベジロールの多数の活性は、薬物の血圧抑制効果及びその鬱血性心不全の調節におけるその有効性を担う。
【０００５】
国際特許出願WO99/05105号（１０５号出願）は、カルベジロールが、調製の方法に依存し、２つの多型形態において単離できうることを開示する。、形態Ｉ及び形態IIと命名されている２つの多型形態は、モノトロピックであり且つそれらは赤外、ラマン及び粉末X線回折（PXRD）スペクトルによって区別できることを報じている。カルベジロールの溶媒和物形態の存在について文献中で発見される証拠はない。
【０００６】
１０５号出願の例１において、形態１は、粗製のカルベジロールをメタノール中に溶かし、この溶液を加熱し、当該溶液を冷却し、そして当該溶液を、形態Ｉを生産するために十分な時間に渡り撹拌することによって生成されていた。形態IIは形態Ｉを２−プロパノール中で再結晶化することによって生成されていた。
【０００７】
本発明は、カルベジロールの固体状態の物理特性に関連する。これらの特性は、カルベジロールが固体形態で獲得される条件を調節することによって影響を与えられうる。固体状態の物理特性としては、例えば粉砕固体（milled solid）の流動性が挙げられる。流動性は、物質を扱い医薬製品へと加工する容易さに影響する。粉末状化合物の粒子が互いに簡単には流過（flow past）しない場合、調剤専門家は、錠剤又はカプセル製剤の開発における実際を考慮しなければならず、それによりを流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムを使用することが余儀なくされうる。
【０００８】
医薬化合物の他の重要な固体状態特性は、水性流体中でのその溶解速度である。患者の胃腸流体中での活性成分の溶解速度は、治療の結末を有しており、何故ならそれが、経口的に投与された活性成分が患者の血流に到達する速度に上限を課すからである。溶解の速度は、シロップ、エリキシル及び他の液体状医薬を処方する際の懸案事項でもある。化合物の固体状体形態は、圧縮に対するその挙動及びその保存安定性にも影響を及ぼす。
【０００９】
これらの実際上の物理的な特性は、物質の特定の多型形態を規定する単位セル中の分子の構造及び配向によって影響を受ける。多型形態、は非晶質物質又は他の多型形態のものとは異なる温度特性を生じうる。温度特性は、実験室において、例えば、キャピラリー融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量測定（DSC）などの方法によって測定されており、そしてある多型形態を他のものから区別するために使用できうる。特定の多型体は、粉末X線結晶学、固体状態１３C NMR分光分析及び赤外分光分析によって検出されうる独特の赤外分光特性をも生じうる。
【００１０】
本発明はカルベジロールの溶媒和にも関連する。物質が溶液から結晶化する場合、それは溶媒の分子を結晶格子中、等間隔で補足しうる。溶媒和は、固体状態の実用的物理特性、例えば、流動性及び溶解速度にも影響する。
【００１１】
多型体又は溶媒和物を形成できる医薬化合物の最も重要な物理特性の１つは、水溶液中でのその溶解度、詳細には、患者の胃液中での溶解度である。形態を容易に医薬投与形態へと加工することに関連する他の重要な特性は、例えば、粉末状又は微粉形態の流動する傾向及び当該形態の結晶が圧縮され錠剤になる場合に互いに接着するかどうかを決める表層特性などである。
【００１２】
医薬上有用な化合物の新規多型形態及び溶媒和物の発見は、医薬品の性能特性を向上せしめる新たなる機会を提供する。それは、調剤科学者が、目標とする放出特性又は他の所望の特性を伴うある薬物の医薬投与形態を設計するために利用できる物質のレパートリーを拡大する。カルベジロールの新規多型形態及び溶媒和物が開示されている。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
１つの観点において、本発明は、およそ６.５、７.３、１６.０及び３０.５±０.２度２シータにピークを伴うPXRDパターン、およそ５.８、１０.７、１１.１、１１.５、１３.１、１３.７、１６.８、１７.７、１８.５及び２３.０±０.２度２シータにピークを伴うPXRDパターン、およそ７４℃及び１１２℃に吸熱ピークを伴うDSCサーモグラム、並びにおよそ６１３、７４０、９９４、１１２５、１２２８、１２５７、１４４１、１５０８、１７３７、２８４０、３２８１、３３８９、及び３４７０cm-1にピークを伴うFTIRスペクトルからなる群から選択されたデータを特徴とする、カルベジロール又はその溶媒和物の結晶質固体を提供する。この固体状結晶質形態を形態VIとする。
【００１４】
他の観点において、本発明は、形態VIの特徴（例えば、PXRDピーク及び/もしくはFTIRピーク、並びに/又は本明細書中で開示されているDSCピーク）を１以上有するカルベジロール又はそれらの水和物の結晶質固体を調製するための方法を供する。この方法によれば、溶液を形成するためにカルベジロールは酢酸エチルと接触せしめられている。この溶液は冷却されそして任意にカルベジロール形態IIを播種されている。この溶液は、次いで、高速撹拌の下で冷却されて良い懸濁を形成するために、高速撹拌下で撹拌されて良い。
【００１５】
更なる他の観点において、本発明は、形態VIの特徴を１以上有する結晶質カルベジロールを当該結晶質カルベジロールが乾燥する迄加熱し、カルベジロール形態IIと当該乾燥結晶質カルベジロールを混合し、そして当該混合物を、当該乾燥結晶質カルベジロール形態IIへと転換する十分な保持時間に渡り保存する段階を含む、カルベジロール形態IIの結晶質固体を調製するための方法を供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
１つの観点において、本発明は、形態VIと命名された、カルベジロール又はその溶媒和物の新規結晶形態を提供する。カルベジロール溶媒和物形態VIは、およそ６．５、７．３、１６．０及び３０．５±０．２度２シータにピークを伴うPXRDパターン（図１）を特徴とする。更なるPXRDピークは、およそ５．８、１０．７、１１．１、１１．５、１３．１、１３．７、１６．８、１７．７、１８．５、及び２３．０±０.２度２シータで確認された。
【００１７】
カルベジロール溶媒和物形態VIは、６１３、７４０、９９４、１１２５、１２２８、１２５７、１４４１、１５０８、１７３７、２８４０、３２８１、３３８９及び３４７０cm-1における特徴的な吸収バンドを伴うFTIRスペクトル（図２）を生み出す。更なるFTIRピークは、およそ７２０、１１００、１２８６、１４５４、１５８９、２９１１、及び２９３５cm-1で確認された。
【００１８】
カルベジロール溶媒和物形態VIは、２つの吸熱ピーク（即ち、メイン吸熱ピークはおよそ７４℃において、そしてマイナー吸熱（dH＝０.７J/g）は１１２℃で確認された）示すDSCサーモグラム（図３）を生み出す。
【００１９】
カルベジロール溶媒和物形態VIは、３５〜１０４℃の温度範囲でおよそ１３％の重量減少段階を示す示差熱重量（DTG）サーモグラム（図４）を生み出す。この値は、３分子のカルベジロールにつき２分子の酢酸エチルに対応する期待された値に等しい。
【００２０】
カルベジロール溶媒和物形態VIの含水率を、Karl-Fisher滴定によって試験しており、それにより、それが水を含まないことが示された。
【００２１】
他の観点において、カルベジロール又はその溶媒和物の結晶質固体を調製するための新規方法を供し、当該方法は、カルベジロールと酢酸エチルを接触させて溶液を形成し、当該溶液を任意に撹拌の下で冷却する段階を伴う。好適に、出発カルベジロールは乾燥している。前記溶液は任意にカルベジロール形態IIが播種されていて良い。前記溶液は高速撹拌の下で撹拌され懸濁が形成されて良く、次いでそれは高速撹拌の下で冷却されて良い。この方法によって獲得された産物は、形態VIの特徴を１つ以上有し、そしてろ過などの常用の方法によって酢酸エチルから分離されて良い。この産物も乾燥されて良い。
【００２２】
好適に、酢酸エチルと乾燥カルベジロールの混合物は、溶液を形成するために、およそ６５℃〜およそ８０℃の範囲、最も好適にはおよそ７０℃〜およそ７７℃の範囲の温度に加熱されている。この後、好適に、溶液の温度はおよそ４０℃〜およそ５５℃、最も好適には、およそ４６℃〜およそ５０℃に下げられている。
【００２３】
前記溶液にカルベジロール形態IIが播種されている場合、この播種された溶液は、形態VIを沈殿させるために十分な保持時間に渡り、およそ４６℃〜およそ５０℃の範囲の温度で撹拌されている。高速撹拌（２６０rpm以上）の下およそ３０分の保持時間が典型的に十分である。この後、前記懸濁の温度は好適におよそ１０℃へと、ある保持時間に渡り、好適にはおよそ３時間に渡り高速撹拌下で冷却されている。この冷却された懸濁はおよそ３０分に渡り撹拌されるべきだ。
【００２４】
他の観点において、本発明はカルベジロール形態IIの結晶質固体を調製するための方法を提供し、当該方法は、形態VIの特徴を１以上有する結晶質カルベジロールを結晶質カルベジロールが乾燥する迄加熱し、カルベジロール形態IIと乾燥結晶質カルベジロールを混合し、そしてこの混合物を、当該乾燥結晶質カルベジロールが形態IIへと転換する十分な保持時間に渡り保存する段階を含む。
【００２５】
好適に、形態VIの特徴を１つ以上有する結晶質カルベジロールは、およそ５０℃〜およそ６０℃の範囲の温度、最も好適にはおよそ５５℃に加熱されている。この加熱段階は大気圧においてかあるいは減圧下で行うことができうる。好適に、前記圧力はおよそ６０mmHg、一層好適にはおよそ３０mmHgである。形態VIの特徴を１つ以上有する結晶質カルベジロールは典型的に加熱のおよそ１６時間後に乾燥されている。
【００２６】
形態VIの特徴を１つ以上有する乾燥結晶質カルベジロールはカルベジロール形態IIと混合されており、そして当該乾燥結晶質カルベジロール形態が形態IIに転換する十分な保持時間に渡り保存されている。典型的に十分な保持時間は、およそ１週間〜およそ２週間である。カルベジロール形態Ｉも存在しうる。
【００２７】
カルベジロール形態VIは粉末へと粉砕されそして医薬品中で使用されているかあるいは、カルベジロール形態VIのより大きな塊を生産するために造粒法などによって物理的に修飾されて良い。カルベジロール形態VIは、それを液体媒体、例えば、水、グリセリン、植物油及び以下においてより詳細に論じられるものの中に溶解又は分散させることによって液体状医薬品を生産するために使用されて良い。
【００２８】
カルベジロール形態VIは、鬱血性心不全及び高血圧症を有する患者を治療するため並びにほ乳動物、例えばヒト患者において低血圧効果を生じさせるために有用である。カルベジロール形態VIは、ヒト及び哺乳動物のための様々な組成物へと処方されて良い。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、カルベジロール形態VIを、任意に他の結晶質形態及び/又は他の活性成分の例えばヒドロクロチアジンとの混合物において含む。１もしくは複数の活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は１もしくは複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、組成物に対して様々な目的のために加えられている。
【００３０】
希釈剤は固体状医薬組成物のかさを増やし、そして患者又は介護者の取り扱いをより簡単にするための組成物を含む医薬投与形態を可能にしうる。固体状組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶性セルロース(Avicel(登録商標)など)、微細セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメチタクリレート(Eudragit(登録商標)など)、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが挙げられる。
【００３１】
錠剤などの投与形態へと圧縮されている固体状医薬組成物としては、賦形剤が挙げられ、その機能としては、活性成分と他の賦形剤を圧縮後に一緒に結合させるのに役立つことなどである。医薬組成物のための結合剤としては、アカシア、アルギニン酸、カルボマー(carbopolなど)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel(登録商標)など)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel(登録商標)など)、液体グルコース、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(Kolidon(登録商標)、Plasdone(登録商標)など)、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
【００３２】
圧縮された固体状医薬組成物の患者の胃における溶解の速度は、当該組成物に対して錠剤分解物質を加えることによって高められうる。錠剤分解物質としては、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(Ac-Di-Sol(登録商標)、Primellose(登録商標)など)、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン(Kollidon(登録商標)、Polyplasdone(登録商標)など)、グアールガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート(Explotab(登録商標))及びデンプンが挙げられる。
【００３３】
流動促進剤は、圧縮されていない固体状組成部の流動性を向上させるため及び投与の精度を向上させるために加えられて良い。流動促進剤として機能しうる賦形剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルク及び第三リン酸カルシウムが挙げられる。
【００３４】
錠剤などの投与形態は、粉末状組成物の圧縮によって作製されており、当該組成物は穿孔機の圧力及び色素に委ねられる。いくつかの賦形剤と活性成分は穿孔機の表層と色素に対して接着する傾向を有し、それにより製品がピッチングと他に表層の凹凸を持つようになる。当該組成物に対して、粘着性を減らして色素から簡単に製品を放出せしめるために、潤滑剤が加えられて良い。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルパルミトステアレート、水素化カスター油、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００３５】
風味剤及び風味増強剤が一層、投与形態の患者に対する口当たりを良くする。本発明の組成物中に含まれうる、医薬製品のための通常の風味剤と風味増強剤としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【００３６】
固体状及び液体状組成物は、それらの概観を良くするため及び/又は患者による製品及び単位投与量の認知を促すために、医薬的に許容できる任意の着色剤を使用して染色されても良い。
【００３７】
本発明の液体状医薬組成物において、カルベジロール形態VIと任意の他の固体状賦形剤が、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンなどの液体担体中で溶かされているかあるいは懸濁されている。
【００３８】
液体状医薬組成物は、活性成分又は液体担体中で不溶性である他の賦形剤を当該組成物の全体的に均一に分散させるために、乳化剤を含んでも良い。本発明の液体組成物中で有用でありうる乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
【００３９】
本発明の液体状医薬組成物は、製品の口当たりを良くするため及び/又は胃腸管の裏層を覆うために増粘剤を含んでも良い。かかる製剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルシウムカルボキシメチルセルロース又はナトリウムカルボキシメチルセルロース、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント及びキサンタンガムが挙げられる。
【００４０】
甘味剤の、例えば、ソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパルターム、フルクトース、マンニトール及び転化糖が風味を良くするために加えられて良い。
【００４１】
防腐剤及びキレート剤の、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸が摂取に安全な量にて保存安定性を向上させるために加えられて良い。
【００４２】
本発明の液体状組成物は、グコン酸（guconic acid）、乳酸、クエン酸又は酢酸、グコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含んでも良い。
【００４３】
賦形剤と使用する量の選択は、実験及び標準的な方法及び当該分野における参考となる仕事を考慮することに基づき製剤科学者によって容易に決定されうる。
【００４４】
本発明の固体状組成物としては、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮された組成物が挙げられる。
【００４５】
カルベジロール形態VIは鬱血性心不全及び高血圧を治療するために、１又は複数の活性成分を患者に対してβ遮断活性を発揮する体の部位に対し送達する任意の方法によって投与できうる。投与法としては、経口、口内、腸管、非経口（皮下、筋内、及び静脈内など）、直腸、吸入及び眼への投与に適した投与形態が挙げられる。全ての場合において最も適切な投与は治療される症状の性質と症度に依存するだろうが、本発明の最も好適な経路は経口である。カルベジロール形態VIは患者に対して経口単位投与形態において都合良く投与されて良くそして医薬業界で周知の任意の方法によって調製されて良い。投与形態としては、錠剤、粉末、カプセル、座薬、小袋、トローチ及びロゼンジなどの固体投与形態、並びに液体状シロップ、懸濁及びエリキシルが挙げられる。
【００４６】
１又は複数の活性成分及び賦形剤は組成物及び投与形態へと当業界で公知の方法によって処方できうる。
【００４７】
錠剤化又はカプセル充填するための組成物は、湿式造粒法によって調製されて良い。湿式造粒法において、活性成分のいくつか又は全てと粉末形態における賦形剤が混合され、次いで更に液体、典型的には水の存在下で混合され、それにより当該粉末が塊になり顆粒になる。前記顆粒は篩分けそして/又は粉砕され、乾燥されて次いで篩分けられそして/又は粉砕され所望の粒子サイズになる。次いで、前記顆粒は錠剤化されうるかあるいは錠剤化される前に他の賦形剤の、例えば流動促進剤及び又は潤滑剤が加えられて良い。
【００４８】
錠剤型組成物は、典型的に乾燥混合により調製されて良い。例えば、活性物質と賦形剤の混合組成物は、スラグ又はシートへと圧縮され、次いで圧縮された顆粒へと粉砕されうる。前記圧縮された粒子は続いて錠剤へと圧縮されて良い。
【００４９】
乾燥造粒法の代わりとして、混合された組成物は、直接圧縮技術を使用することで圧縮された投与形態へと直接圧縮されて良い。直接圧縮により、顆粒を伴わない一層均一な錠剤が生産される。直接圧縮錠剤成形に特に適した賦形剤としては、微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、第二リン酸カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが挙げられる。これら及び他の賦形剤の直接圧縮錠剤形成における適切な使用は、実験を伴う当業界及び特に直接圧縮錠剤成形の処方問題に身を置く当業者に公知である。
【００５０】
本発明のカプセル充填物は、最終錠剤成形段階には委ねられてはいない、錠剤成形について記載されている、先の混合物及び顆粒を含んで成る。
【００５１】
更に詳細には、錠剤は、例えば、錠剤成形機中で組成物を混合及び直接圧縮することによって処方されて良い。
【００５２】
カプセルは、例えば、ゼラチンカプセルの半分を上記の組成物で満たしてそれをゼラチンカプセルの他の半分でキャッピングすることによって調製できうる。
【００５３】
注射のための簡単な非経口溶液は、カルベジロール形態VI、無菌プロピレングリコール、及び滅菌水を組みあわせ、そして当該組成物を滅菌条件下で滅菌バイアルにおいて封じることによって調製できうる。
【００５４】
カプセル、錠剤及びロゼンジ及び他の単位投与形態は、好適に、およそ１mg〜およそ１００mgの量のカルベジロール形態VIを含む。
【００５５】
以下の例は、本発明を説明する目的であり且つ本発明の内容を限定することはない。
【実施例】
【００５６】
実施例
一般
粉末X線回折パターンを当業界で公知の、SCINTAG粉末X線回折計モデルX’TRA、固体状態検出器を備えた可変ゴニオメーターを使用する方法によって獲得した。λ＝１．５４１８Åの銅放射線を使用した。走査パラメーターは：測定範囲：２〜４０度２シータ；連続走査速度：３度/分を伴った。
【００５７】
熱重量分析曲線を、Mettler Toledo DSC821eを使用する当業界で公知の方法によって獲得した。試料の重量はおよそ３〜５mgであった。温度範囲は、およそ３０℃〜少なくとも２５０℃、１０℃/分の速度であった。
【００５８】
熱重量分析曲線を、Shimadzu DTG-50を使用する当業界で公知の方法によって獲得した。試料の重量はおよそ３〜５mgであった。温度範囲は、およそ３０℃〜少なくとも２５０℃、１０℃/分の速度であった。試料を窒素ガスにより２０ml/分の速度でパージした。
【００５９】
当業界で公知の方法、Perkin-Elmer、Spectrum One FTIR 分光計を使用し、例えば、拡散反射法によってFTIRスペクトルを獲得した。走査パラメーターは以下の：範囲４０００〜４００cm-1、走査１６回、解像度：４．０cm-1であった。
【００６０】
実施例１：カルベジロール形態VI
乾燥カルベジロール（７kg）を酢酸エチル（７０L）に対して加え、そしておよそ７０〜７７℃で撹拌の下で加熱した。溶解が完了した後、この溶液をおよそ４６〜５０℃に撹拌の下で冷却した。次いで、この溶液にカルベジロール形態IIを播種しておよそ４６〜５０℃の温度で３０分に渡り高速（２６０rpm以上）撹拌した。生じる懸濁を３時間に渡りおよそ１０℃の温度で高速撹拌の下で冷却した。懸濁を更なる３０分に渡り撹拌してろ過し、そしてカルベジロール形態VIを獲得した。
【００６１】
実施例２：カルベジロール形態II
カルベジロール形態VIを含む３つのトレー（１kg/トレー）を真空オーブン中へと挿入し、およそ５５℃の温度に３０mmHgの真空下で加熱しておよそ１６時間に渡り乾燥させた。乾燥直後、この乾燥させた試料の多型体含有物は、形態VIと形態IIの混合物であった。室温でおよそ４週間に渡る保存後、形態Ｉ、形態II及び形態VIの混合物が発見された。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】カルベジロール形態VIのPXRDパターンである。
【図２】カルベジロール形態VIのFTIRスペクトルである。
【図３】カルベジロール形態VIのDSCサーモグラムである。
【図４】カルベジロール形態VIのDTGサーモグラムである。
【図１】
2005515226.tif 000003
【図２】
2005515226.tif 000004
【図３】
2005515226.tif 000005
【図４】
2005515226.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月15日(2004.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の分野
本発明は、カルベジロール又はその溶媒和物の新規結晶質固体、それを調製するための方法、それを含む組成物及びその医薬中での使用に関連する。本発明は更に、結晶質カルベジロール形態IIを調製するための新規方法に関連する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
カルベジロール溶媒和物形態VIは、およそ６１３、７４０、９９４、１１２５、１２２８、１２５７、１４４１、１５０８、１７３７、２８４０、３２８１、３３８９及び３４７０cm-1における特徴的な吸収バンドを伴うFTIRスペクトル（図２）を生み出す。更なるFTIRピークは、およそ７２０、１１００、１２８６、１４５４、１５８９、２９１１、及び２９３５cm-1で確認された。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
カルベジロール溶媒和物形態VIの含水率を、Karl-Fisher滴定によって試験しており、それにより、それで水を含まないことが示された。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
カルベジロール形態VIは粉末へと粉砕されそして医薬品中で使用されているかあるいは、カルベジロール形態VIのより大きな顆粒を生産するために造粒法などによって物理的に修飾されて良い。カルベジロール形態VIは、それを液体媒体、例えば、水、グリセリン、植物油及び以下においてより詳細に論じられるものの中に溶解又は分散させることによって液体状医薬品を生産するために使用されて良い。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
希釈剤は固体状医薬組成物のかさを増やし、そして患者及び介護者の取り扱いをより簡単にするための組成物を含む医薬投与形態を可能にしうる。固体状組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶性セルロース(Avicel(登録商標)など)、微細セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)など)、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
錠剤などの投与形態へと圧縮されている固体状医薬組成物としては、賦形剤が挙げられ、その機能としては、活性成分と他の賦形剤を圧縮後に一緒に結合させるのに役立つことなどである。固体状医薬組成物のための結合剤としては、アカシア、アルギニン酸、カルボマー(carbopolなど)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel(登録商標)など)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel(登録商標)など)、液体グルコース、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(Kolidon(登録商標)、Plasdone(登録商標)など)、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
流動促進剤は、圧縮されていない固体状組成物の流動性を向上させるため及び投与の精度を向上させるために加えられて良い。流動促進剤として機能しうる賦形剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルク及び第三リン酸カルシウムが挙げられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
カプセルは、例えば、ゼラチンカプセルの半分を上記錠剤組成物で満たしてそれをゼラチンカプセルの他の半分でキャッピングすることによって調製できうる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
熱重量分析曲線を、Shimadzu DTG-50を使用する当業界で公知の方法によって獲得した。温度範囲は、およそ３０℃〜少なくとも２５０℃、１０℃/分の速度であった。試料を窒素ガスにより２０ml/分の速度でパージした。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
実施例１：カルベジロール形態VI
乾燥カルベジロール（７kg）を酢酸エチル（７０L）に対して加え、そしておよそ７０〜７７℃で撹拌の下で加熱した。溶解が完了した後、この溶液をおよそ４６〜５０℃に撹拌の下で冷却した。次いで、この溶液にカルベジロール形態IIを播種しておよそ４６〜５０℃の温度でおよそ３０分に渡り高速（２６０rpm以上）撹拌した。生じる懸濁を３時間に渡りおよそ１０℃の温度で高速撹拌の下で冷却した。懸濁を更なる３０分に渡り撹拌してろ過し、そしてカルベジロール形態VIを獲得した。
【国際調査報告】
2005515226.tif 000007
2005515226.tif 000008