(57)【要約】  新規組成物は、式１の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、プロドラッグ、またはそれらの混合物を含む。この組成物は、キナーゼ関連障害の治療において特に効用を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2005530739.tif 000011
［式中、
R1は、水素；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；スルホンアミド；C1-C6アルコキシ；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；モノ-またはジ(C1-C6アルキル)アミノ；モノ-またはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホンアミド、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール環であり；
R2は、直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；C1-C6アルコキシ(Z2がフェニレンであり、かつAが0であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Aが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2がフェニレンであり、Aが1であり、Z1が-C(R4)(R5)- (mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、またはZ2が-C(R7)(R8)-(nは1、2もしくは3であり、R7およびR8はそれぞれ独立して直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキルもしくはハロゲンである)であり、かつR2がC1-C6アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ(Z2がフェニレンであり、かつAが0であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Aが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2がフェニレンであり、かつAが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2が-C(R7)(R8)-(nは1、2もしくは3であり、R7およびR8が独立して直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキルもしくはハロゲンである)であり、かつR2がC1-C6アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール；フェニルオキシフェニル(フェニルはそれぞれ、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)；フェニルま��はヘテロアリールピペラジン(フェニルまたはヘテロアリール環は、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)であり；
R3は、水素；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)であり；
Z1は、
【化２】
2005530739.tif 000012
（式中、
Aは、0または1であり；
R4およびR5はそれぞれ、独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、スルホンアミド、またはハロゲンであり；
mは、0、1または２であり；
R6は、水素；直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノまたはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニル；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノまたはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいヘテロアリールである）
であり；
Z2は、パラ-フェニレン、メタ-フェニレン、オルト-フェニレン、ナフチレン、
【化３】
2005530739.tif 000013
（式中、
R7およびR8はそれぞれ、独立して、直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、スルホンアミド、またはハロゲンであり；
nは、1、2または3であり；
R9〜R12はそれぞれ、独立して、水素；直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニル；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいヘテロアリールである）
から選択される二価結合基である］
を有する化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、プロドラッグ、またはそれらの混合物。
【請求項２】
式２： 
【化４】
2005530739.tif 000014
［式中、
R1は、水素；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；スルホンアミド；C1-C6アルコキシ；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホンアミド、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリール環であり；
式２中のR2は、直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；C1-C6アルコキシ(Aが0であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Aが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合を除く)；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ(Aが0、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Aが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合を除く)、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール；フェニルオキシフェニル(フェニルはそれぞれ、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)；または、フェニルまたはヘテロアリールピペラジン(フェニルまたはヘテロアリール環は、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)であり；
式２中のR3は、水素；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)であり；
式２中のAは、0または1であり；
式２中のZ1は、
【化５】
2005530739.tif 000015
（式中、
R4およびR5はそれぞれ、独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、スルホンアミド、またはハロゲンであり；
mは、1、2または3であり；
R6は、水素；直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、または(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニル；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいヘテロアリールである）
である］
を有する化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、プロドラッグ、またはそれらの混合物。
【請求項３】
式３： 
【化６】
2005530739.tif 000016
［式中、
aは、0、1、2または3であり；
R14は、水素；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルもしくはアルキル環を形成していてもよい)；スルホンアミド；C1-C6アルコキシ；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホンアミド、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール環であり；
式３中のR2は、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；C1-C6アルコキシ(R1が水素、C1-C6アルコキシ、もしくはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール；フェニルオキシフェニル(フェニルはそれぞれ、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ(R1が水素、C1-C6アルコキシ、もしくはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)；または、フェニルまたはヘテロアリールピペラジン(フェニルまたはヘテロアリール環は、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)であり；および
R3は、水素；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルもしくはアルキル環を形成していてもよい)である］
を有する化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、プロドラッグ、またはそれらの混合物。
【請求項４】
1-(4-クロロ-フェニル)-3-[3-(8-メチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
1-(4-クロロ-フェニル)-3-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(4-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(3-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(2-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(ピリジン-3-イルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
1-3-[8-(4-クロロベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
1-3-[8-(3-クロロベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
1-4-[8-(4-クロロベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
1-4-[8-(3-クロロベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
4-(6-3-[3-(4-クロロフェニル)-ウレイド]-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-安息香酸エチルエステルである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
シクロプロピルメチル-[6-(4-フェノキシフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
(2-メトキシベンジル)-[6-(4-フェノキシフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル-[6-(4-フェノキシフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
[6-(4-(クロロメチル)フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-メトキシ-ベンジル)-アミンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
1-4-[8-(2-メトキシベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
(2-メトキシ-ベンジル)-6-[4-(4-メトキシベンジルアミノ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル-アミンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
(2-メトキシ-ベンジル)-6-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル-アミンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
1-3-[8-(2-メトキシベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
1-(2-クロロ-フェニル)-3-4-[8-(2-メトキシベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
1-4-[8-(2-メトキシベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(2-メトキシ-フェニル)-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
1-4-[8-(2-エトキシベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(3-メトキシ-フェニル)-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
4-6-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ-安息香酸エチルエステルである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
4-(6-3-[3-(4-クロロフェニル)-ウレイド]-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ-安息香酸エチルエステルである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
4-(6-3-[3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-安息香酸エチルエステルである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
4-[8-(4-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-ピペリジン-1-イル-メタノンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
4-[8-(2-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-ピペリジン-1-イル-メタノンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
3-メトキシ-N-4-[8-(2-メトキシベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-ベンズアミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
1-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
1-(4-クロロフェニル)-3-3-[8-(4-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３７】
1-3-[8-(4-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３８】
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-3-[8-(3-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項３９】
1-(4-クロロフェニル)-3-3-[8-(3-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項４０】
1-3-[8-(3-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項４１】
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-3-[8-(2-クロロフェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、もしくはプロドラッグ。
【請求項４２】
キナーゼモジュレーションのin vitroアッセイにおいて、化合物が、25マイクロモル以下のIC50値を示す、請求項１〜４１に記載の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、またはプロドラッグ。
【請求項４３】
ソフトアガー増殖のモジュレーションのin vitroアッセイにおいて、化合物が、25マイクロモル以下のIC50値を示す、請求項１〜４１に記載の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、またはプロドラッグ。
【請求項４４】
細胞がHCT-15、MiaPaca-2、MCF-7、OVCAR-4、またはA549細胞であるソフトアガー増殖のモジュレーションのin vitroアッセイにおいて、化合物が、25マイクロモル以下のIC50値を示す、請求項１〜４１に記載の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、またはプロドラッグ。
【請求項４５】
請求項１〜４１に記載の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、またはプロドラッグ；および
少なくとも１種の薬学上許容される担体または添加剤
を含む医薬組成物。
【請求項４６】
哺乳動物におけるキナーゼ関連症状を治療する方法であって、請求項１〜４１に記載の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、またはプロドラッグを、治療上有効量で、該哺乳動物に投与することを含む該方法。
【請求項４７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記哺乳動物がイヌまたはネコである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜４１に記載の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、またはプロドラッグを、治療上有効量で、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項５０】
治療上有効量の請求項１〜４１に記載の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、またはプロドラッグおよび治療上有効量の抗腫瘍治療薬を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項５１】
前記抗腫瘍治療薬での治療は、請求項１〜４１に記載の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、またはプロドラッグでの治療に後続する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗腫瘍治療薬が、化学療法薬である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗腫瘍治療薬が、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または該化学治療薬の少なくとも１種を含む組合せである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗腫瘍治療薬が、放射線治療薬である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記哺乳動物がイヌまたはネコである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
キナーゼを含む、生物、細胞、または調剤を、請求項１に記載の化合物または塩と接触させること、およびキナーゼ活性のモジュレーションを検出することを含む、キナーゼの同定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、適切に置換されるとキナーゼ活性のモジュレーターとなる、特定のイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン、および関連化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、および様々なキナーゼ関連障害を治療するためのこのような化合物の使用にも関する。さらに、本発明は、治療に有益なキナーゼを同定するためのプローブとしてのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物シグナル伝達変換における中心的翻訳後制御エレメントの１つは、セリン、スレオニン、またはチロシンのヒドロキシル部分のリン酸化である。所与のタンパク質のリン酸化状態は、その酵素活性、安定性、タンパク質-タンパク質結合相互作用、および細胞分布を支配できる。従って、リン酸化および脱リン酸化は、細胞における形質膜から核へのシグナル伝達を可能にし、そして最終的には遺伝子発現を制御する「化学スイッチ」である。シグナル変換の正確なメカニズムはまだ解明する必要があるが、キナーゼは、細胞代謝、成長、分化、およびアポトーシスの制御に関与する。これらのシグナリングメカニズムは、癌の発症、代謝障害(例えば、糖尿病)、炎症、免疫系障害、および神経変性に影響を与える。特定のキナーゼが、細胞増殖および発癌において関係すると見なされている。例えば、多くのヒト癌は、正常タンパク質の脱正常化(disregulation)(例えば、原癌遺伝子が、遺伝子転座により、癌遺伝子に変換される場合)により引き起こされる。キナーゼは鍵となるレギュレーターであるため、薬剤設計標的として理想的である。
【０００３】
キナーゼの阻害剤は、最も重要な公知の医薬化合物の１種である。チロシンキナーゼ阻害剤は、Ｔ細胞増殖を阻害するのに有用であり、従って、移植手術後の移植片拒絶の予防または治療のための、ならびに関節リウマチおよび乾癬等の自己免疫疾患の予防または治療のための免疫抑制剤として有用である。他のチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、Dowらに発行された米国特許第5,593,997号に記載されている。Erlotinib(CP-358774)は、非小細胞肺癌(NSCLC)、膵臓癌、乳癌、および頚部癌を含む固体腫瘍を治療するための経口で有効な上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤として開発したキナゾリン誘導体を教示している。Novartis製のグリベック(Gleevec)およびイマチニブ(Imatinib)(STI-571)は、とりわけ、慢性骨髄性白血病(CML)、前立腺腫瘍、および消化管間質腫瘍の治療に対して適用があるチロシンキナーゼ阻害剤である。AstraZenecaは、非小細胞肺癌(NSCLC)、および乳癌などの他の固体腫瘍を含むEGF受容体を過剰発現する癌の可能性のある治療のための、上皮成長因子受容体１(EGFR1)チロシンキナーゼの阻害剤であるゲフィチニブ(gefitinib)(ZD-1839；イレッサ(Iressa))を開発している。CEP-1347(Cephalon Inc.)は、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびAIDS関連末梢神経障害を治療するための、インドールカルバゾールコリンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびc-jun N-末端キナーゼ阻害剤である。Cephalonはまた、前立腺癌およびその他の癌の可能性のある治療のための、経口で有効なチロシンキナーゼ阻害剤であるCEP-701も開発している。PDGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤(SU-101、レフルノミド(leflunomide))は、様々な癌および関節リウマチの治療について調査されている。Sugenはまた、特に結腸直腸癌、肺癌、白血病、カポジ肉腫等に対する、FLK-1チロシンキナーゼ阻害剤セマクサニブ(Semaxanib)の抗癌効果についても調査した。
【０００４】
セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤も、製薬上重要である。Eli Lillyは、糖尿病黄斑浮腫および糖尿病性網膜症を治療するための、タンパク質キナーゼＣβの阻害剤であるLY333531(ルボキシスタウリン(ruboxistaurin))を開発している。フラボピロドール(Flavopirodol)(Aventis)は、サイクリン依存性キナーゼの合成フラボノイド阻害剤であり、マントル細胞リンパ腫(MCL)、およびフルダラ(fludar)難治性慢性リンパ性白血病(CLL)を治療するために開発されている。Rafキナーゼ阻害剤の１種(BAY-43-9006、Bayer)が、固体腫瘍および骨髄性白血病を治療するために開発されており、別のもの(ISIS、5132、Isis)が、卵巣癌の治療のために研究されている。いくつかのp38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤(VX-745、VX-702およびVX-850(Vertex)、ならびにSCIO-469(Scios))が、炎症、関節リウマチ、および骨髄異形成症候群(MDS)の治療のために研究されている。
【０００５】
従って、１種以上の個別のキナーゼの高度に選択的な細胞透過性モジュレーターが、様々なキナーゼ関連障害の治療において有用となりうる。このような化合物はまた、１種以上のキナーゼの細胞性機能の体系的調査のために有用となりうるため、治療に有益な様々なキナーゼを同定するための非常に有益なツールを提供しうる。
【０００６】
本明細書に記載するものに構造的に最も密に関連する化合物は、WO 02/060492に記載されている、免疫障害を治療するためのJAK阻害剤としての一連のイミダゾピラジン(imidazolopyrazin)である。一連のピペラジニルイミダゾ[1,2a]ピラジンが、α−アドレナリン受容体に対する親和性を示すものとして、Lumma J. Med. Chem. 1983, 26, 357-363に記載されている。他のイミダゾ[1,2-a]ピラジンが、気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であることが報告されている(例えば、Bioorg. Med Chem. 1999, 1059-1065頁を参照)。肺高血圧に対する効果も報告されている(例えば、J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, volume 32, no. 2, 213-219頁を参照)。これらの文献に記載されている化合物は、本発明の範囲内にない。
【発明の開示】
【０００７】
一実施形態では、本発明は、式１：
【化７】
2005530739.tif 000002
【０００８】
［式中、
R1は、水素；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；スルホンアミド；C1-C6アルコキシ；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；モノ-またはジ(C1-C6アルキル)アミノ；モノ-またはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホンアミド、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール環であり；
R2は、直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；C1-C6アルコキシ(Z2がフェニレンであり、かつAが0であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2がフェニレンであり、かつAが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2が-C(R7)(R8)-(nは1、2もしくは3であり、R7およびR8はそれぞれ独立して直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキルもしくはハロゲンである)であり、かつR2がC1-C6アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ(Z2がフェニレンであり、かつAが0であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Aが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2がフェニレンであり、かつAが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2が-C(R7)(R8)-(nは1、2もしくは3であり、R7およびR8はそれぞれ独立して直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキルもしくはハロゲンである)であり、かつR2がC1-C6アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール；フェニルオキシフェニル(フェニルはそれぞれ、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)；フェニルまたはヘテロアリールピペラジン(フェニルまたはヘテロアリール環は、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペ��フルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)であり；
R3は、水素；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)であり；
Z1は、
【化８】
2005530739.tif 000003
【０００９】
（式中、
Aは、0または1であり；
R4およびR5はそれぞれ、独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、スルホンアミド、またはハロゲンであり；
mは、0、1または２であり；
R6は、水素；直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていてもよいフェニル；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいヘテロアリールである）
であり；
Z2は、パラ-フェニレン、メタ-フェニレン、オルト-フェニレン、ナフチレン、
【化９】
2005530739.tif 000004
【００１０】
（式中、
R7およびR8はそれぞれ、独立して、直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、スルホンアミド、またはハロゲンであり；
nは、1、2または3であり；
R9〜R12はそれぞれ、独立して、水素；直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていてもよいフェニル；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいヘテロアリールである）
から選択される二価結合基である］
を有する化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、プロドラッグまたはそれらの混合物を含む組成物に関する。
【００１１】
別の実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量の式１の化合物、および薬学上許容される担体を含む。
【００１２】
さらに別の実施形態では、哺乳動物におけるキナーゼ関連障害を治療する方法は、治療上有効量の式１の化合物、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物を、該哺乳動物に投与することを含む。
【００１３】
別の実施形態では、キナーゼの同定方法は、キナーゼを含む生物、細胞、または調剤を、式１の化合物と接触させること、およびキナーゼ活性のモジュレーションを検出することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
式１の化合物は、イミダゾ[1,2-a]ピラジンのファミリーに属する新規化合物である。特定の理論に限定されることを望まないが、式１の化合物と、キナーゼ(すなわち、１種以上のキナーゼ)との相互作用は、キナーゼ活性のモジュレーションをもたらすと考えられている。従って、式１の化合物は、哺乳動物キナーゼ関連症状の治療的用途を有することが期待される。本明細書で使用する「モジュレーション」とは、式１の化合物の不在下におけるキナーゼ活性と比べた場合の、該化合物の存在に対する直接的または間接的な応答としてのキナーゼ活性の変化を指す。変化は、活性の上昇または活性の低下であり得、該化合物とキナーゼとの直接的な相互作用によるものか、または該化合物とキナーゼ活性に影響を与える１種以上の他の因子との相互作用によるものであり得る。例えば、化合物の存在は、キナーゼに直接結合することにより、別の因子にキナーゼ活性を(直接的もしくは間接的に)上昇もしくは低下させることにより、または細胞もしくは生物に存在するキナーゼの量を(直接的もしくは間接的に)上昇もしくは低下させることにより、キナーゼ活性を上昇または低下し得る。
【００１５】
好適な実施形態の１つでは、新規イミダゾ[1,2-a]ピラジンは、
一般式２：
【化１０】
2005530739.tif 000005
【００１６】
の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、プロドラッグ、またはそれらの混合物を含み得る。
【００１７】
式２中のR1は、水素；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；スルホンアミド；C1-C6アルコキシ；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホンアミド、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリール環である。
【００１８】
式２中のR2は、直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；C1-C6アルコキシ(Aが0であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Aが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合を除く)；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ(Aが0であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Aが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合を除く)、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール；フェニルオキシフェニル(フェニルはそれぞれ、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていてもよい)；または、フェニルまたはヘテロアリールピペラジン(フェニルまたはヘテロアリール環は、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)である。
【００１９】
式２中のR3は、水素；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)である。
【００２０】
式２中のAは、0または1である。
【００２１】
式２中のZ1は、
【化１１】
2005530739.tif 000006
【００２２】
（式中、
R4およびR5はそれぞれ、独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、スルホンアミド、またはハロゲンであり；
mは、1、2または3であり；
R6は、水素；直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニル；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいヘテロアリールである）である。
【００２３】
別の好適な実施形態では、新規イミダゾ[1,2-a]ピラジンは、一般式３： 
【化１２】
2005530739.tif 000007
【００２４】
の化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、プロドラッグ、またはそれらの混合物を含む。
【００２５】
式３中のaは、0、1、2または3である。R14は、水素；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルもしくはアルキル環を形成していてもよい)；スルホンアミド；C1-C6アルコキシ；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホンアミド、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール環である。
【００２６】
式３中のR2は、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；C1-C6アルコキシ(R1が水素、C1-C6アルコキシ、もしくはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール；フェニルオキシフェニル(フェニルはそれぞれ、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ(R1が水素、C1-C6アルコキシ、もしくはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)；または、フェニルまたはヘテロアリールピペラジン(フェニルまたはヘテロアリール環は、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)である。
【００２７】
R3は、水素；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルもしくはアルキル環を形成していてもよい)である。
【００２８】
本明細書で使用する場合、式中、ある変数が１回以上存在する場合、その存在のそれぞれについてのその定義は、その他の存在における定義とは独立している。特許における不定冠詞および定冠詞の通常の意味によれば、不定冠詞のキナーゼ、または定冠詞のキナーゼの言及は、単数および複数のキナーゼを含む。
【００２９】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、硫黄等)、および該へテロ原子の少なくとも１つを含む組合せを含む芳香族系を意味する。適切なヘテロアリール基としては、例えば、(優先(priority)1と指定した結合位置から番号付けると)、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2,3-ピラジニル、3,4-ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、2,3-ピラゾリニル、2,4-イミダゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル等が挙げられる。
【００３０】
「ヘテロアルキル」とは、酸素、硫黄、または窒素等から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子、および該へテロ原子を少なくとも１つ含む組合せに加えて、少なくとも１個の炭素原子を含む脂肪族環を意味する。
【００３１】
「スルホンアミド」とは、S-結合型またはN-結合型配向のいずれかの-S(O)2N-を意味し、ここで、窒素元素は、無置換でもよく；またはシクロ-(C3-C6アルキル)-メチル、または直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、３〜７員のアルキルまたはヘテロアルキル環を形成していてもよい)でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
【００３２】
「ピペラジン」とは、無置換ピペラジン、および1-4炭素原子においてヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)、またはスルホンアミドで独立して置換されたピペラジンを意味する。
【００３３】
「C1-C6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル等)またはシクロアルキル基を意味する。好ましいC1-C6アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびノルボルニルである。
【００３４】
「C1-C6アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合した表示数の炭素原子のアルキル基を意味する(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ(hexoxy)、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシ等)。本明細書において好ましいアルコキシ基は、C1-C4アルコキシである。
【００３５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００３６】
式１の化合物が不斉中心を有する場合、式１は全ての光学異性体およびそれらの混合物を含む。さらに、炭素-炭素二重結合を有する化合物は、Z-およびE-型で生じ得る(化合物の全ての異性体を含む)。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態であり得る。これらの状況では、単一の鏡像異性体(すなわち、光学活性形態)は、不斉合成またはラセミ体の分割により得られる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下における結晶化、またはクロマトグラフィー(例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用)等の従来方法により達成され得る。式１の化合物が、様々な互変異性体で存在する場合、本発明は、いずれかひとつの特定の互変異性体に限定されるものではなく、該化合物の全ての互変異性体を含む。
【００３７】
式１に包含される本発明の代表的な化合物としては、それらの薬学上許容される酸付加塩が挙げられるがこれらに限定されない。非毒性の「薬学上許容される塩」としては、無機酸との塩(例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩)；または有機酸との塩(例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸 (酢酸、HOOC-(CH2)n-COOH(nは０〜４))等の塩)が挙げられるがこれらに限定されない。同様に、薬学上許容される陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３８】
さらに、式１の化合物を、酸付加塩として得る場合、該酸付加塩の溶液を塩基性化することにより遊離塩基が得られる。逆に、生成物が遊離塩基、付加塩、特に薬学上許容される付加塩の場合、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶剤に溶解し、この溶液を酸で処理することにより生成できる。当業者は、式１に包含される非毒性の薬学上許容される付加塩を調製するために使用できる様々な合成方法論を認知するであろう。
【００３９】
式１の化合物のプロドラッグ(例えば、式１の化合物のアシル化プロドラッグ)も、本発明の範囲内にある。当業者は、式１に包含される化合物の非毒性の薬学上許容されるアシル化プロドラッグおよび他のプロドラッグを調製するために使用できる様々な合成方法論を認知するであろう。
【００４０】
本明細書に記載する化合物を得る方法は、当業者に公知であり、適切な手順は、例えば、本明細書に引用する参考文献に記載されている。
【００４１】
上述したように、式１の化合物と１種以上のキナーゼとの相互作用は、該１種以上のキナーゼの活性のモジュレーションをもたらすと考えられる。適切なキナーゼとしては、タンパク質キナーゼのAGCグループ(環状ヌクレオチド調節ファミリー)を含むものとして分類され得るチロシンキナーゼおよびセリン/スレオニンキナーゼが挙げられるがこれらに限定されない。AGCグループには、環状ヌクレオチド調節型タンパク質キナーゼファミリー(例えば、PKAおよびPKG)、ジアシルグリセロール活性化/リン脂質依存型ファミリータンパク質キナーゼＣファミリー(例えば、PKC)、PKAおよびPKC関連ファミリー(例えば、RACおよびAkt)、Ｇタンパク質結合受容体ファミリーをリン酸化するキナーゼ、出芽酵母AGC関連タンパク質キナーゼファミリー、リボソームタンパク質S6ファミリーをリン酸化するキナーゼ、出芽酵母DBF2/20ファミリー、顕花植物PVPK1タンパク質キナーゼホモログファミリー、および他のAGC関連キナーゼファミリーが含まれる。
【００４２】
タンパク質キナーゼのCaMK(カルシウムカルモジュリン依存性)グループとしては、Ca2+/CaMに調節されるキナーゼおよび密接に関係するファミリー、KIN1/SNF1/Nim1ファミリー、ならびにその他の関連するCaMK関連キナーゼファミリーが挙げられる。CMGCグループ(サイクリン依存型キナーゼを含むためそう称される)としては、サイクリン依存型キナーゼ(例えば、CDK)および密接に関係するファミリー、ERK(例えば、MAP)キナーゼファミリー、グリコーゲン合成酵素３(例えば、GSK3)ファミリー、カゼインキナーゼIIファミリー、Clkファミリー、ならびに他のCMGCキナーゼが挙げられる。
【００４３】
タンパク質キナーゼのPTKグループとしては、非膜貫通または膜貫通チロシンキナーゼであり得るタンパク質-チロシンキナーゼが挙げられる。タンパク質キナーゼのPTKグループとしては、Srcファミリー、Tek/Atkファミリー、Cskファミリー、Fes(Fps)ファミリー、Ablファミリー、Syk/ZAP70ファミリー、Ttk2/Jak1ファミリー、Ackファミリー、焦点接着キナーゼ(Fak)ファミリー、上皮成長因子受容体ファミリー、Eph/Elk/Eck受容体ファミリー、Ax1ファミリー、Tie/Tekファミリー、血小板由来成長因子受容体ファミリー、線維芽細胞成長因子受容体ファミリー、インスリン受容体ファミリー、LTK/ALKファミリー、Ros/Sevenlessファミリー、Trk/Rorファミリー、DDR/TKTファミリー、肝細胞成長因子受容体ファミリー、線虫Kin15/16ファミリー、および他のPTKキナーゼファミリーが挙げられる。
【００４４】
OPKグループ(他のタンパク質キナーゼ)としては、Poloファミリー、MEK/STE7ファミリー、PAK/STE20ファミリー、MEKK/STE11ファミリー、NimAファミリー、wee1/mik1ファミリー、転写制御ファミリーに含まれるキナーゼ、Rafファミリー、アクチビン/TGFb受容体ファミリー、顕花植物推定受容体キナーゼおよび密接に関係するファミリー、PSK/PTKロイシンジッパードメインファミリー、カゼインキナーゼＩファミリー、PKN原核生物タンパク質キナーゼファミリー、ならびに他のOPKタンパク質キナーゼファミリーが挙げられる。多数のキナーゼが、G.Hardieら, Protein Kinase Facts Book 0-12-324719-5 (1995)に見られる。
【００４５】
従って、哺乳動物(好ましくはヒト)におけるキナーゼ関連疾患または症状を治療する方法は、治療上有効量の式１の化合物、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む。本明細書で使用する「治療上有効量」とは、疾患、疾患症状の緩和、抑制および予防的措置を含む。
【００４６】
タンパク質キナーゼにおける特定の突然変異は、経路の活性化、例えば、腫瘍生成をもたらしうる一方で、タンパク質キナーゼにおける他の突然変異は、経路をブロックし、応答を妨げることから、キナーゼは多数の疾患に関与していると見なされている。タンパク質キナーゼにおける突然変異と関連付けられている一部の疾患は、KinMutBaseデータベース(http://www.uta.fi/imt/bioinfo/KinMutBase/)(Stenbergら, Nucleic Acids Research, Vol. 28, pp. 369-372, 2000)に一覧されている。タンパク質キナーゼ突然変異により引き起こされる疾患としては、Ｘ染色体性無ガンマグロブリン血症(XLA)、非インスリン依存型糖尿病(NIDDM)、および重症複合型免疫不全症(SCID)が挙げられる。腫瘍発達に関連する突然変異は、ヒルシュスプラング(Hirschprung)病、多発性内分泌腫瘍２型(MEN2)ａおよびｂ、甲状腺髄様癌(FMTC)、乳頭状腎癌(HPRC)、およびポイツ・ジェガース症候群等の疾患と関連付けられている。
【００４７】
成長因子受容体キナーゼにおける突然変異は、肥満細胞症、全身性肥満細胞疾患、限局性白皮症、低軟骨形成症、致死性形成異常、および骨格形成異常等の疾患と関連付けられている。他のタンパク質キナーゼ関連疾患としては、コフィン・ローリー症候群、先天性無汗無痛症(CIPA)、高血圧、脈管形成異常、脈管形成におけるエラー、およびＸ染色体性精神遅滞が挙げられる。タンパク質キナーゼにおける突然変異はまた、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、およびアルツハイマー病(AD)等の神経変性疾患とも関連付けられている。
【００４８】
タンパク質キナーゼと関連付けられるその他の疾患としては、ゴーシェ病、低色素性貧血、肉芽腫性疾患、毛細血管拡張性運動失調症、家族性高コレステロール血症、特定の種類の筋ジストロフィー(ドリエフス・エモリー(Driefuss-Emory)型、嚢胞性線維症、高リポタンパク血症１型、トレチャー・コリンズ・フランスチェッティ(Franceschetti)症候群１、テイ・サックス病、神経線維腫症１型、直腸の腺腫性ポリープ、Ｘ染色性魚鱗癬、およびベックウィズ・ヴィードマン(Bechwith-Weidemann)症候群等)が挙げられる。
【００４９】
変性PKA(環状AMP依存性タンパク質キナーゼ)発現は、癌、甲状腺障害、糖尿病、アテローム性動脈硬化、および心疾患を含む様々な障害および疾患に関与すると見なされている。変性MAP(マイトジェン活性化タンパク質)キナーゼ発現は、癌、炎症、免疫不全、ならびに成長および発達に影響を及ぼす障害を含む様々な疾患症状に関与すると見なされている。RTK(受容体チロシンキナーゼ)、CDKおよびSTK(セリン/スレオニンキナーゼ)は全て、有意に多数の多様な癌を含む病原性症状の宿主に関与すると見なされている。PTKと関連付けられている他の病原性症状としては、乾癬、肝硬変、糖尿病、アテローム性動脈硬化、血管形成、再狭窄(restinosis)、眼疾患、関節リウマチおよび他の炎症障害、自己免疫疾患、ならびに様々な腎機能障害が挙げられる。
【００５０】
好ましくは、式１の化合物およびこの化合物を含む組成物を使用して影響を及ぼすことができる症状、疾患および/または障害としては、乾癬、癌(例えば、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、再発性卵巣癌、ホルモン難治性前立腺癌等の前立腺癌、腎臓癌、頭部および頚部癌、または結腸直腸癌)、免疫抑制(移植片拒絶)、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病(例えば、インスリン耐性または糖尿病性網膜症)、敗血性ショック等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
好適な実施形態では、上記症状は癌である。癌の治療方法は、治療上有効量の式１、２または３の化合物、および治療上有効量の抗腫瘍治療薬を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。抗腫瘍治療薬での治療は、本発明の化合物での治療の前、治療の途中、化合物での治療の後、またはそれらの組合せで行うことができる。適切な抗腫瘍治療薬は公知であり、化学療法薬(例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または該化学療法薬の少なくとも１種を含む組合せ)であることが好ましい。放射線治療抗腫瘍薬も、単独で、または化学療法薬との組合せで使用することができる。
【００５２】
別の実施形態では、医薬組成物は、１種以上の非毒性の薬学上許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバントと共に、そして所望であれば、その他の活性成分と共に、少なくとも１種の式１の化合物を含む。このような医薬組成物は、キナーゼ活性のモジュレーションに対して応答する障害を治療するためのパッケージングされた医薬組成物を含む。パッケージングされた医薬組成物は、少なくとも治療上有効量の式１の化合物、および含まれる組成物が、患者におけるキナーゼモジュレーションに応答する障害を治療するために使用するためのものであることを示した指示書(例えば、ラベル)を含む容器を含む。当業者はまた、本発明の化合物の溶剤を調製するのに使用し得る様々な非毒性の薬学上許容される溶剤(水、エタノール、鉱油、植物油、およびジメチルスルホキシド(DMSO)等)を認識するであろう。
【００５３】
式１の化合物は、従来の非毒性の薬学上許容される担体、アジュバント、ビヒクルを含む投与単位剤形で、経口的、局所的、非経口的に、吸引、噴霧、または経直腸的に投与され得る。丸剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤等の形態の経口投与が特に好ましい。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋内、脊髄、髄腔内注射、または同様の注射もしくは注入技術を含む。式１の化合物を含む医薬組成物は、経口用途に適した形態(例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性の粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤)であり得る。
【００５４】
経口用途のために意図される組成物は、医薬組成物の製造分野において公知のあらゆる方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学上的確かつ口に合う調剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含ませてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学上許容される添加剤と混合された活性成分を含み得る。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤(炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム)；造粒剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチまたはアルギン酸)；結合剤(例えば、スターチ、ゼラチン、またはアカシア)；ならびに滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク)であり得る。錠剤は、被覆しなくてもよく、または公知技術により被覆することにより、胃腸管における消化および吸収を遅らせて、長時間にわたる持続した作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の遅延物質を採用できる。
【００５５】
経口用途のための調剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン)と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒体(例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油)と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供してもよい。
【００５６】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した添加剤と混合された活性物質を含む。このような添加剤は、懸濁剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム)；分散剤または湿潤剤、例えば、天然のリン脂質(例えば、レシチン)、または酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合物(ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート等)、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール水和物から誘導される部分エステルの縮合物(例えば、ポリエチレンソルビトールモノオレート等)である。水性懸濁液剤はまた、１種以上の保存剤(例えば、エチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート)、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および１種以上の甘味剤(ショ糖またはサッカリン等)を含み得る。
【００５７】
油性懸濁液剤は、活性成分を、植物油(例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油)、または鉱油(液体パラフィン等)に懸濁することにより調剤できる。油性懸濁液剤は、増粘剤(例えば、ミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコール)を含み得る。上記したような甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりの良い経口調剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することにより保存できる。
【００５８】
水を添加することによる水性懸濁液剤の調製に適した分散性の粉末剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存剤と混合されたた活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、既に上記で例示されている。追加の添加剤(例えば、甘味剤、香味剤および着色剤)を含んでいてもよい。
【００５９】
治療的用途のための適切な医薬組成物は、水中油型エマルジョン剤の形態でも使用できる。油相は、植物油(例えば、オリーブ油、もしくはラッカセイ油)、または鉱油(例えば、液体パラフィン)、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム(例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム)、天然リン脂質(例えば、ダイズ、レシチン)、ならびに脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、水和物(例えば、ソルビタンモノレート(sorbitan monoleate))、ならびに該部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノレート)であり得る。エマルジョン剤は、甘味剤および香味剤も含み得る。
【００６０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖)とともに調剤され得る。このような調剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、および着色剤も含み得る。医薬組成物は、注射可能な滅菌の水性または油性懸濁液剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、当該分野に従って、上記の適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して調剤できる。注射可能な滅菌調剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であり得る。採用できる許容可能なビヒクルおよび溶剤には、水、リンガー溶液、および生理食塩溶液が含まれる。さらに、滅菌不揮発性油が、従来から、溶剤または懸濁媒体として採用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の不揮発性油(合成モノまたはジグリセリドが挙げられる)が採用できる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も注射可能な調剤において使用できる。
【００６１】
一般式１の化合物は、(例えば、薬剤の直腸投与のために)坐剤の形態で投与できる。これらの組成物は、薬剤を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体になり、すなわち、直腸において溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製できる。このような物質は、カカオバター、およびポリエチレングリコールである。
【００６２】
式１の化合物は、滅菌媒体中において非経口的に投与できる。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、薬剤は、ビヒクルに懸濁または溶解できる。有利には、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤等のアジュバントもビヒクルに溶解できる。
【００６３】
非ヒト動物へ投与するために、組成物は、動物飼料または飲料水にも添加できる。これらの動物飼料および飲料水組成物を、動物が適切な量の組成物を食餌と共に摂取するように調剤すると都合が良い。組成物を、飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして提供することも都合が良い。
【００６４】
体重１キログラムおよび１日当たり約0.1ミリグラム〜約140ミリグラムのオーダーの用量が、上記症状の治療のために有用である(ヒト患者に対して１日あたり約0.5ミリグラム〜約7グラム)。単回投与剤形を調製するために担体物質と組み合わせられる活性成分の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。投与単位剤形は、一般的に、約1mg〜約500ミリグラムの活性成分を含む。
【００６５】
投与頻度もまた、使用する化合物および具体的に治療する疾患に応じて変化する。しかし、ほとんどの障害の治療のためには、１日４回以下の投与計画が好ましい。肥満症を含む摂食障害の治療のためには、１日当たり１回か２回の投与計画が特に好ましい。性的不全の治療のためには、有効濃度にすぐに到達する単回用量が望ましい。しかし、特定の患者に対する特定の用量は、採用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合せ、および治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されよう。
【００６６】
本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的性質を有する。このような性質としては、経口的バイオアベイラビリティー、低毒性、低血清タンパク質結合、ならびに望ましいin vitroおよびin vivo半減期が挙げられるがこれらに限定されない。CNS障害を治療するのに使用される化合物は血液脳関門を浸透する必要があるが、抹消障害を治療するのに使用される化合物の脳におけるレベルは低いことが好ましいことが多い。
【００６７】
アッセイを使用して、これらの所望の薬理学的性質を予想してもよい。バイオアベイラビリティーを予想するために使用されるアッセイとしては、カコ(Caco)-2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を経た輸送が挙げられる。培養肝細胞に対する毒性を使用して、化合物毒性を予想してもよい。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、静脈内に化合物を投与した実験動物における該化合物の脳レベルから予想され得る。
【００６８】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予想できる。このようなアッセイは、Oravcovaら(Journal of Chromatography B 1996, volume 677, 1-27頁)によるレビューに記載されている。
【００６９】
化合物半減期は、化合物の投与の頻度に反比例する。化合物のin vitro半減期は、KuhnzおよびGieschen(Drug Metabolism and Disposition 1998, volume 26, 1120-1127頁)に記載されるようなミクロソーム半減期のアッセイから予測できる。
【００７０】
別の実施形態では、式１の化合物はまた、治療上関心のあるキナーゼを局所化のため、すなわち、該化合物が結合する特異的タンパク質のin vivoおよびin vitroにおける同定および単離の両方のためのプローブとしても有用である。キナーゼの同定方法は、キナーゼを含む生物、細胞または調剤を、式１、２または３の化合物または塩と接触させること、およびキナーゼ活性のモジュレーションを検出することを含む。キナーゼモジュレーションを検出するのに適した方法は公知であり、例えば本明細書に記載したものがある。
【００７１】
本発明をさらに、以下の限定しない実施例により例示する。
【実施例１】
【００７２】
【化１３】
2005530739.tif 000008
【００７３】
式１の化合物の合成(図１)
6,8-ジブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン(３)。1.00等量(eq.)の3,5-ジブロモ-2-アミノピラジン1のエタノール溶液を、2.00等量のα-ブロモ-アルデヒド2で室温(RT)にて処理し、48時間(hr)加熱する。溶剤を、減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過し、HBr塩3を得る。
【化１４】
2005530739.tif 000009
【００７４】
8-アミノ-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン(４)。手順１：28％アンモニア/水溶液または40％水性メチルアミン中の1.00等量の6,8-イミダゾ[1,2-a]ピラジン3の混合物を80〜90℃まで24時間加熱する。得られた混合物を、CH2Cl2とH2Oとの間で分離させる。水相を、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物は、Na2SO4で乾燥させる。溶剤を、減圧下で除去し、得られた残渣をエタノールから結晶化させ４を得る。
【００７５】
手順２：1.00等量の6,8-イミダゾ[1,2-a]ピラジン3のN,N-ジメチルアセトアミド溶液を、2.00等量のベンジルアミンおよび3.00等量のK2CO3で処理する。得られた混合物を、100℃まで24〜48時間加熱し、RTまで冷却し、H2O/CH2Cl2の間で分離させる。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させる。溶剤を、減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:7酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン)により精製し、４を得る。
【化１５】
2005530739.tif 000010
【００７６】
8-アミノ-6-アリール-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(５)。6.00等量の1N Na2CO3/dme中の、1.00等量の8-アミノ-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン、3.00等量のR4置換ボロン酸、および0.10等量のPd(PPh3b)4の混合液を、90℃まで24時間加熱する。混合物をRTまで冷却し、10％酢酸(AcOH)/CH2Cl2の間で分離させる。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させる。溶剤を、減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1-5％2M NH3/メタノール/CH2Cl2)により精製し、５を得る。
【実施例２】
【００７７】
式１ｂの化合物の合成(図２)
8-アミノ-6-アリール-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(６)。4.00等量の1N Na2CO3/dme中の、1.00等量の8-アミノ-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン、3.00等量のR4置換ボロン酸、および0.10等量のPd(PPh3b)4の混合液を、90℃まで24時間加熱する。混合物をRTまで冷却し、EtOAc/飽和NaHCO3の間で分離させる。水相をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させる。溶剤を、減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1-5％2M NH3/メタノール/EtOAc)により精製し、６を得る。
【００７８】
N-[3-(8-ベンジルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-ベンズアミド(８)。トルエン/DMA中の1.00等量の8-アミノ-6-アリール-イミダゾ[1,2-a]ピラジンの溶液に、1.00等量のアリール酸塩化物を滴下して処理し、RTにて10時間攪拌する。得られた混合物を、EtOAc/飽和NaHCO3の間で分離させる。水相をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させる。溶剤を、減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1-5％メタノール/EtOAc)により精製し、８を得る。
【００７９】
N-[3-(8-ベンジルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(９)。５％N-メチルモルホリン(NMM)/トルエン中の1.00等量の8-アミノ-6-アリール-イミダゾ[1,2-a]ピラジンの溶液に、1.1等量のアリールスルホニルクロリドを滴下して処理し、50℃まで８時間加熱する。溶液をRTまで冷却し、EtOAc/飽和NaHCO3の間で分離させる。水相をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させる。溶剤を、減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1-5％メタノール/EtOAc)により精製し、９を得る。
【００８０】
1-[3-(8-ベンジルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-3-フェニル-尿素(10)。５％NMM/トルエン中の1.00等量の8-アミノ-6-アリール-イミダゾ[1,2-a]ピラジンの溶液に、1.0等量のアリールイソシアネートを滴下して処理し、60℃まで８時間加熱する。溶液をRTまで冷却し、EtOAc/飽和NaHCO3の間で分離させる。水相をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させる。溶剤を、減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1-5％2M NH3/MeOH/EtOAc)により精製し、10を得る。
【実施例３】
【００８１】
以下の化合物を、図１および２に従い、上述した手順により調製した。
【００８２】
(ａ)1-(4-クロロ-フェニル)-3-[3-(8-メチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素、MF=C20H17C1N6O、MW＝392.84、質量分析 m/z(M+＋1)393.06。
【００８３】
(ｂ)1-(4-クロロ-フェニル)-3-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素、MF=C25H19C1N6O、MW＝454.91、質量分析 m/z(M+＋1)455.04。
【００８４】
(ｃ)1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(4-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素、MF=C25H18C12N6O、MW＝489.36、質量分析 m/z(M+＋1)489.20。
【００８５】
(ｄ)1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(3-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素、MF=C25H18C12N6O、MW＝489.36、質量分析 m/z(M+＋1)489.13。
【００８６】
(ｅ)1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(2-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素、MF=C25H18C12N6O、MW＝489.36、質量分析 m/z(M+＋1)489.04。
【００８７】
(ｆ)1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(ピリジン-3-イルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素、MF=C24H18C1N7O、MW＝455.90、質量分析 m/z(M+＋1)456.07。
【００８８】
(ｇ)1-3-[8-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素、MF=C26H20C12N6O、MW＝503.38、質量分析 m/z(M+＋1)503.04。
【００８９】
(ｈ)1-3-[8-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素、MF=C26H20C12N6O、MW＝503.38、質量分析 m/z(M+＋1)503.01。
【００９０】
(ｉ)1-4-[8-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素、MF=C26H20C12N6O、MW＝503.38、質量分析 m/z(M+＋1)503.01。
【００９１】
(ｊ)1-4-[8-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素、MF=C26H20C12N6O、MW＝503.38、質量分析 m/z(M+＋1)503.01。
【００９２】
(ｋ) 4-(6-3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、MF=C28H23C1N6O3、MW＝526.97、質量分析 m/z(M+＋1)527.05。
【００９３】
(ｌ)シクロプロピルメチル-[6-(4-フェノキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン、MF=C22H20N4O、MW＝356.42、質量分析 m/z(M+＋1)357.19。
【００９４】
(ｍ)(2-メトキシ-ベンジル)-[6-(4-フェノキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン、MF=C26H22N4O2、MW＝422.48、質量分析 m/z(M+＋1)423.19。
【００９５】
(ｎ)ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル-[6-(4-フェノキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン、MF=C26H20N4O3、MW＝436.46、質量分析 m/z(M+＋1)437.18。
【００９６】
(ｏ)[6-(4-(クロロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メトキシ-ベンジル)-アミン、MF=C21H19ClN4O、MW＝378.85、質量分析 m/z(M+＋1)379.13。
【００９７】
(ｐ)1-4-[8-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-フェニル-尿素、MF=C27H24N6O2、MW＝464.52、質量分析 m/z(M+＋1)465.07。
【００９８】
(ｑ)(2-メトキシ-ベンジル)-6-[4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル-アミン、MF=C28H27N5O2、MW＝465.55、質量分析 m/z(M+＋1)466.10。
【００９９】
(ｒ)(2-メトキシ-ベンジル)-6-[3-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル-アミン、MF=C28H27N5O2、MW＝465.55、質量分析 m/z(M+＋1)466.09。
【０１００】
(ｓ)1-3-[8-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-フェニル-尿素、MF=C27H24N6O2、MW＝464.52、質量分析 m/z(M+＋1)465.05。
【０１０１】
(ｔ)1-(2-クロロ-フェニル)-3-4-[8-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素、MF=C27H23ClN6O2、MW＝498.96、質量分析 m/z(M+＋1)499.18。
【０１０２】
(ｕ)1-4-[8-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(2-メトキシ-フェニル)-尿素、MF=C28H26N6O3、MW＝494.54、質量分析 m/z(M+＋1)495.22。
【０１０３】
(ｖ)1-4-[8-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(3-メトキシ-フェニル)-尿素、MF=C28H26N6O3、MW＝494.54、質量分析 m/z(M+＋1)495.21。
【０１０４】
(ｗ)4-6-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ-安息香酸エチルエステル、MF=C27H27N5O3、MW＝469.54、質量分析 m/z(M+＋1)470.08。
【０１０５】
(ｘ)4-(6-3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、MF=C28H23ClN6O3、MW＝526.97、質量分析 m/z(M+＋1)527.05。
【０１０６】
(ｙ)4-(6-3-[3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、MF=C29H26N6O3S、MW＝538.62、質量分析 m/z(M+＋1)539.18。
【０１０７】
(ｚ)4-[8-(4-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-ピペリジン-1-イル-メタノン、MF=C24H22ClN5O、MW＝431.92、質量分析 m/z(M+＋1)432.03。
【０１０８】
(ａａ)4-[8-(2-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-ピペリジン-1-イル-メタノン、MF=C24H22ClN5O、MW＝431.92、質量分析 m/z(M+＋1)432.03。
【０１０９】
(ｂｂ)3-メトキシ-N-4-[8-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-ベンズアミド、MF=C28H25N5O3、MW＝479.53、質量分析 m/z(M+＋1)479.99。
【０１１０】
(ｃｃ)1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素、MF=C25H18ClFN6O、MW＝472.90、質量分析 m/z(M+＋1)473.01。
【０１１１】
(ｄｄ)1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素、MF=C25H19ClN6O、MW＝454.91、質量分析 m/z(M+＋1)455.04。
【０１１２】
(ｅｅ)1-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、MF=C26H19F3N6O、MW＝488.46、質量分析 m/z(M+＋1)489.01。
【０１１３】
(ｆｆ)1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[3-(8-フェニルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-尿素、MF=C26H18ClF3N6O、MW＝522.91、質量分析 m/z(M+＋1)523.11。
【０１１４】
(ｇｇ)1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(4-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素、MF=C25H18Cl2N6O、MW＝489.36、質量分析 m/z(M+＋1)489.20。
【０１１５】
(ｈｈ)1-3-[8-(4-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、MF=C26H18ClF3N6O、MW＝522.91、質量分析 m/z(M+＋1)523.13。
【０１１６】
(ｉｉ)1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-3-[8-(3-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素、MF=C25H17Cl2FN6O、MW＝507.35、質量分析 m/z(M+＋1)507.13。
【０１１７】
(ｊｊ)1-(4-クロロ-フェニル)-3-3-[8-(3-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素、MF=C25H18Cl2N6O、MW＝489.36、質量分析 m/z(M+＋1)489.13。
【０１１８】
(ｋｋ)1-3-[8-(3-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、MF=C26H18ClF3N6O、MW＝522.91、質量分析 m/z(M+＋1)523.12。
【０１１９】
(ｌｌ)1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-3-[8-(2-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル-尿素、MF=C26H17Cl2FN6O、MW＝507.35、質量分析 m/z(M+＋1)507.09。
【実施例４】
【０１２０】
本発明の化合物を評価するために使用され得る標準的AKT-1キナーゼアッセイの概要的説明は以下の通りである。
【０１２１】
最終反応容量を40マイクロリットル(μl)として、Sf21細胞(UBI#14-276；50-100ナノグラム；19-38ナノモル；約4.5-9 mU)中で発現させた活性組換えN-末端his-タグ付きAKT-1/PKBαキナーゼを、飽和量のビオチン化Crosstideペプチド(UBI#12-385；ビオチン-KGSGSGRPRTSSFAEG；50ピコモル；約1.25μM)で被覆された96ウェルPierce Reaci-BindTMstreptavidin-coated high binding capacity coated white plate(Pierce#15502)中の25 mM Tris pH 7.6；5 mMβ-グリセロホスフェート；2 mM DTT；100μMバナジン酸ナトリウム；10 mM MgCl2中においてインキュベートし、2.5μCi32P-γATP(比活性3000 Ci/mmole；10 mCi/ml；約21 nM)を添加して開始した。化合物を、最初、二重ウェルにおいてテストし、100μMから開始し最終濃度2％DMSOまでの半対数連続希釈液において初期IC50阻害を測定した。30℃における30分間のインキュベーションの後、吸引、およびTBSと0.05％Tween-20での４×100μl洗浄により反応を止め、その後100μlシンチラントを添加し、Beckman TopCount機器で計数した。％阻害を、[１−((AVE CPM化合物―AVE CPMペプチドバックグラウンド無し)/(AVE CPM化合物無しMAX―AVE CPMペプチドバックグラウンド無し))×100]として計算した。一般的なATP競合キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンを、参照化合物として使用し、これは現行アッセイ形式でAKT-1に対して約60〜100 nMのIC50を示した。およそのS/N比は、8〜12×で、最大AVE CPMは約15k、そしてペプチドバックグラウンド無しで約1.5Kである。改善されたS/N比は、AKT-1キナーゼまたは32P-γATPのいずれかの量を多く使用することにより得られる。冷却ATPは、現行の形式では添加しなかったが、５μCi32P-γATPの存在下においては最大200μMまで添加し、約5〜10×のS/N比を得た。
【実施例５】
【０１２２】
ソフトアガーにおける細胞増殖(細胞系HCT-15(結腸癌)、MiaPaca2(膵臓癌)、MCF-7(乳癌)、および例えばトランスフェクトされたmyrAkt-1ヒト遺伝子を安定して過剰発現するNIH3T3クローンを使用)のモジュレーションを評価するために使用され得る標準的アッセイの概要的説明は以下の通りである。
【０１２３】
アガーベース層の調製：500 mlの２×DMEM(フェノールレッド非含有、Sigma Cat#D2902)を調製し、滅菌濾過する。この溶液に、10 mlのピルビン酸ナトリウム(Gibco、Cat#11360-070)、10 mlのペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco、Cat#15140-122)、10 mlのグルタマックス(Gibco、Cat#33050-061)、および100 mlの熱不活性化FBS(Gemini)を添加して、２×DMEM完全培地ストックを作製する。２ストック濃度のSea Plaqueローメルトアガー(Biowhittaker、Cat#431097)、１％および0.6％、を超純粋milliQ水で調製し、オートクレーブにより滅菌する。12ウェルプレート(Falcon#353042)のためのアガーベース層を調製するために、２×DMEMストック6 mlを１%アガーストック6 mlと混合し、上層を準備する３時間前に、得られた混合液を12ウェルプレートの各ウェルにそれぞれ6 ml添加する。
【０１２４】
評価用の細胞および化合物を含む上層：T75中で60〜80％コンフルエンシー(対数成長)の細胞を、1 mlの１×トリプシン溶液(Gibco)でトリプシン処理し、10 mlの１×DMEM 10％FBSで中和し、トリパンブルー排除により、血球計算板を使用して生存細胞数を計数した。2.5×104細胞/mlのワーキングストックを１×DMEM 10％FBS中で調製する。12ウェルプレートの二重ウェルでテストした各濃度の化合物についてそれぞれ15 ml遠心分離管を準備した。以下を順番どおりに添加する：すなわち、37℃の1 mlの２×DMEMストック；２×最終的な所望濃度の化合物(100％DMSO中の1000×濃縮希釈シリーズから４マイクロリットル容量を使用)；次に2,500細胞(100マイクロリットルの１×104細胞/mlワーキングストックを使用)、そして最後に37℃の1 mlの0.6％アガーストック。注意深く混合した後、それぞれ1 mlずつ12ウェルプレートの二重ウェルに添加する。次いで、プレートを37℃、５％CO2、加湿インキュベーターに10〜14日間入れ、読み取る。上部および底部アガー層にわたるCPDの迅速な分散は、最終的な薬剤濃度を１×にする。
【０１２５】
コロニーの計数：10日間のインキュベーションの後、プレートをインキュベーターから取り出し、撮影およびコロニー計数を行う。マイクロメーターガイドおよび５×相光学素子（5×phase optics）を使用した接眼レンズを使用して各ウェルを走査する。直径が50マイクロメートル以上のコロニーを、陽性とスコア付けする。二重ウェルを平均化し、化合物無し対照ウェルのコロニー数を100％として使用して％阻害を計算する。
【０１２６】
実施例１〜３に記載した全ての化合物を、実施例４〜５のプロトコールに従ってテストし、25マイクロモル以下の1C50値を示すと測定された。
【０１２７】
引用した全ての参考文献は、本明細書にその全体を取り入れる。好適な実施形態を示しかつ記載したが、本発明の思想および範囲から逸脱することなくそれらに対して様々な改変および置換が可能である。従って、本発明は、例示により説明されており、限定されるものでないことが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】本発明の化合物の合成の１つを示す概略図である。
【図２】本発明の化合物の別の合成を示す概略図である。
【図１】
2005530739.tif 000017
【図２】
2005530739.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成16年3月3日(2004.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式１：
【化１】
2005530739.tif 000019
［式中、
R1は、水素；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；スルホンアミド；C1-C6アルコキシ；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；モノ-またはジ(C1-C6アルキル)アミノ；モノ-またはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホンアミド、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール環であり；
R2は、直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)；シクロ-(C3-C6アルキル)-メチル；C1-C6アルコキシ(Z2がフェニレンであり、かつAが0であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Aが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2がフェニレンであり、Aが1であり、Z1が-C(R4)(R5)- (mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、またはZ2が-C(R7)(R8)-(nは1、2もしくは3であり、R7およびR8はそれぞれ独立して直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキルもしくはハロゲンである)であり、かつR2がC1-C6アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)；(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ(Z2がフェニレンであり、かつAが0であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Aが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2がフェニレンであり、かつAが1であり、かつZ1が-C(R4)(R5)-(mは1、2もしくは3である)であり、かつR1が直鎖もしくは分枝鎖C1-C7アルキル(ただしシクロアルキルではない)、フェニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-C6アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Z2が-C(R7)(R8)-(nは1、2もしくは3であり、R7およびR8が独立して直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキルもしくはハロゲンである)であり、かつR2がC1-C6アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルである場合を除く)、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール；フェニルオキシフェニル(フェニルはそれぞれ、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)；フェニルま��はヘテロアリールピペラジン(フェニルまたはヘテロアリール環は、独立して、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはモノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい)であり；
R3は、水素；直鎖または分枝鎖C1-C7アルキル(分枝アルキル鎖は、3〜7員のヘテロアルキルまたはアルキル環を形成していてもよい)であり；
Z1は、
【化２】
2005530739.tif 000020
（式中、
Aは、0または1であり；
R4およびR5はそれぞれ、独立して、水素、直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、スルホンアミド、またはハロゲンであり；
mは、0、1または２であり；
R6は、水素；直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノまたはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニル；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノまたはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいヘテロアリールである）
であり；
Z2は、パラ-フェニレン、メタ-フェニレン、オルト-フェニレン、またはナフチレン、および
【化３】
2005530739.tif 000021
（式中、
R7およびR8はそれぞれ、独立して、直鎖もしくは分枝鎖C1-C6アルキル、スルホンアミド、またはハロゲンであり；
nは、0、1、2または3であり；
R9〜R12はそれぞれ、独立して、水素；直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル；無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいフェニル；または、無置換でもよく、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ペルフルオロアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、(C1-C6)-アルキル-オキシ-(C1-C6)アルコキシ、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ、またはアミノ(C1-C6アルキル)の１つ以上でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいヘテロアリールである）
から選択される二価結合基である］
を有する化合物、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ジアステレオマー、プロドラッグ、またはそれらの混合物。
【国際調査報告】
2005530739.tif 000022
2005530739.tif 000023
2005530739.tif 000024
2005530739.tif 000025
2005530739.tif 000026
2005530739.tif 000027