(57)【要約】本出願は、例えばゾニサミド又は他の体重減少促進抗けいれん薬を単独、又は、取り込み阻害又は他のメカニズムを介してブプロピオンと又はノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大する他の化合物と組み合わせて使用して、一般的に、肥満、特に肥満を治療する方法及び関連する代謝危険因子を最小限にする方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満を治療する必要がある哺乳類に、治療を行えるような量で、少なくとも1つの体重減少促進抗けいれん薬、及び、ノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる少なくとも1つの化合物を投与することを含む、哺乳類の肥満を治療する方法。
【請求項２】
前記抗けいれん薬が、化学式（I）：
【化１】
2005530782.tif 000003
[式中、XはCH2又は酸素であり、R1は水素又はアルキルであり、R2、R3、R4及びR5は独立して水素又は低級アルキルであり、
XがCH2の時は、R4及びR5はベンゼン環を形成するように結合したアルケン基となることができ、
Xが酸素の時は、R2及びR3及び/又はR4及びR5は、ともに、以下の化学式（II）：
【化２】
2005530782.tif 000004
(式中、R6及びR7は、同じ又は異なっており、水素、低級アルキルであり、又は、アルキルであり、結合してシクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成している)
のメチレンジオキシ基となることができる]
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式中、R1が水素又はC1-C4のアルキル、直鎖及び分枝鎖であり、R2、R3、R4、R5、R6及びR7がC1-C3のアルキル、直鎖又は分枝鎖である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗けいれん薬が、化学式（III）：
【化３】
2005530782.tif 000005
（式中、R1は水素又はハロゲン原子であり、R2及びR3は同じ又は異なっており、それぞれ水素又は1から3の炭素原子を有するアルキルであり、-CH2SO2NR2R3基がX及びYのいずれかの炭素原子と結合しているという条件の下、X及びYの1つは炭素原子であり、他は窒素原子である）
又はそれらのアルカリ金属塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記抗けいれん薬が、ゾニサミド又はトピラメイトである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる前記化合物が、取り込み阻害を介して前記増大に効果をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる前記化合物が、ブプロピオン、アトモキセチン又はレボキセチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記抗けいれん薬、及び、ノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる前記化合物を別々に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗けいれん薬、及び、ノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる前記化合物を同時に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳類の高血圧、糖尿病又は異脂肪血症のリスクを減ずる方法であり、そのような減少が必要である哺乳類に、前記減少を効率的に行う量で、少なくとも1つの体重減少促進抗けいれん薬、及び、ノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
肥満を治療する必要がある哺乳類に、化学式（III）：
【化４】
2005530782.tif 000006
（式中、R1は水素又はハロゲン原子であり、R2及びR3は同じ又は異なっており、それぞれ水素又は1から3の炭素原子を有するアルキルであり、-CH2SO2NR2R3基がX及びYのいずれかの炭素原子と結合しているという条件の下、X及びYの1つは炭素原子であり、他は窒素原子である）
又はそれらのアルカリ金属塩の化合物を、前記治療を行うのに十分な量で投与することを含む、哺乳類の肥満を治療する方法。
【請求項１２】
前記化合物がゾニサミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも1つの体重減少促進抗けいれん薬、及び、ノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる少なくとも1つの化合物を含む組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、投与単位形態である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、タブレット又はカプセルの形態である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗けいれん薬がゾニサミド又はトピラメイトである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
ノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる前記化合物が、ブプロピオンである、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2002年5月17日に出願したProv. Appln. No.60/380,874に由来して優先権を主張しており、当該出願は参照として本出願に挿入されている。
【０００２】
本出願は、例えばゾニサミド又は他の体重減少促進抗けいれん薬を単独、又は、取り込み阻害又は他のメカニズムを介してブプロピオンと又はノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大する他の化合物と組み合わせて使用して、一般的に、肥満、特に肥満を治療する方法及び関連する代謝危険因子を最小限にする方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
肥満の普及は、アメリカ合衆国及び他の先進国において、過去10年間で劇的に増加している（Fiegal et al, Int. J. Obesity 22:39-47 (1998), Mokdad et al, JAMA 282:1519-1522 (1999)）。肥満は、2型糖尿病、冠状動脈性心臓病、高血圧、及び多くの他の主要な病気のリスク、並びに、全ての要因に由来する全死亡率の有意な上昇と関連しているので(Must et al, JAMA 282:1523-1529 (1999), Calle et al, N. Engl. J. Med. 341:1097-1105 (1999))、体重を減らすことは太りすぎの患者にとって非常に重要である(Blackburn, Am. J. clin. Nujtr. 69:347-349 (1999), Galuska et al, JAMA 282:1576 (1999))。ライフスタイルの変化に照準を定めた診療と組み合わせた場合、薬物療法により体重を減らすことができるという優れた結果が存在する(National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report, NIH publication No. 98-4083, Sept. 1998)。しかし、容易に体重を減らすことができる利用可能な薬物療法は、副作用、禁忌又は陽性反応が得られないために、多くの肥満患者に適切な利益を供給しない(National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report, NIH Publication No. 98-4083, Sept. 1998)。それ故、肥満を管理するための新規で代替できる治療を開発する勢いが存在している。
【０００４】
ゾニサミド（ゾネグラン（登録商標））は、販売されている抗てんかん薬(antiepileptic drug (AED))である。他の併用AEDを飲んでいるてんかん患者における、ゾニサミドの短期臨床試験においては、少数の割合の患者で、副作用として、少しの体重減少が観察された(Oommen and Matthews, Clin. Neuropharmacol. 22:192-200 (1999))。ゾニサミドの抗けいれん活性は、ナトリウム及びカルシウムチャンネル（Tタイプ）ブロック活性に関連していると考えられている(Oommen and Matthews, Clin. Neuropharmacol. 22:192-200 (1999))。この薬は、また、容量依存的な二相性セロトニン活性（Okada et al, Epilepsy Res. 34:187-197 (1999)）だけでなくドーパミン活性に影響を及ぼすことも知られている（Okada et al, Epilepsy Res. 22:193-205 (1995)）。
【０００５】
トピラメイト（トパマックス（登録商標））は、ヒトのてんかんの臨床試験において、単純及び複雑部分発作及び二次性発作の治療における補助療法として効果的であることが示されているAEDである(Faught et al, Epilepsia 36(S4):33 (1995); Sachdeo et al, Epilepsia 36(S4):33 (1995))。これは、部分発生発作又は一次性強直間代性発作のための補助療法として、最近、販売されている。
【０００６】
抗うつ剤として販売されている、ブプロピオンは、ゾニサミド又はトピラメイトとは似ていない薬理的作用を有する。ブプロピオンは、単純肥満を呈する患者において有意に体重を減少させることが示されている(Gadde et al, Obes. Res. 9(9):544 (2001))。
【特許文献１】USP 4172896
【特許文献２】USP 4513006
【特許文献３】USP 3819706
【特許文献４】USP 6110973
【特許文献５】USP 5763493
【特許文献６】USP 5731000
【特許文献７】USP 5541231
【特許文献８】USP 5427798
【特許文献９】USP 5358970
【特許文献１０】USP 4172896
【特許文献１１】USP 6323236
【特許文献１２】USP 6071537
【特許文献１３】USP 6548551
【特許文献１４】USP 6506799
【特許文献１５】USP 6191117
【非特許文献１】Fiegal et al, Int. J. Obesity 22:39-47 (1998)
【非特許文献２】Mokdad et al, JAMA 282:1519-1522 (1999)
【非特許文献３】Must et al, JAMA 282:1523-1529 (1999)
【非特許文献４】Calle et al, N. Engl. J. Med. 341:1097-1105 (1999)
【非特許文献５】Blackburn, Am. J. clin. Nujtr. 69:347-349 (1999)
【非特許文献６】Galuska et al, JAMA 282:1576 (1999)
【非特許文献７】National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report, NIH publication No. 98-4083, Sept. 1998
【非特許文献８】Oommen and Matthews, Clin. Neuropharmacol. 22:192-200 (1999)
【非特許文献９】Okada et al, Epilepsy Res. 34:187-197 (1999)
【非特許文献１０】Okada et al, Epilepsy Res. 22:193-205 (1995)
【非特許文献１１】Faught et al, Epilepsia 36(S4):33 (1995)
【非特許文献１２】Sachdeo et al, Epilepsia 36(S4):33 (1995)
【非特許文献１３】Gadde et al, Obes. Res. 9(9):544 (2001)
【非特許文献１４】Gadde et al, JAMA 289:1820 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、少なくとも部分的には、ゾニサミドがプラセボよりも効果的に肥満の人達の体重を減少させることを示した研究から得られた。ゾニサミド（又は他の体重の減少を促進する抗けいれん薬）及びブプロピン（又は、取り込み阻害又は他のメカニズムを介した脳内でのモノアミン（例えば、セロトニン、ノルエピネフリン及び/又はドーパミン）を増大させる他の化合物）の使用により、副作用がほとんどなく肥満の効果的な治療を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般的に、肥満に関する。より具体的には、本発明は、例えば、ゾニサミド又は他の体重減少促進抗けいれん薬を単独、又は、ブプロピオンと又は取り込み阻害又は他のメカニズムを介してノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大する他の化合物と組み合わせて使用して、肥満を治療し、関連する代謝危険因子を最小限にする方法に関する。
【０００９】
本発明の目的及びメリットは以下に示す記述から明確になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、動物での肥満を治療する方法に関する。本発明は、更に、高血圧、糖尿病及び異脂肪血症のような、肥満に関連する代謝危険因子を最小にする方法に関する。1つの実施態様においては、本方法は、このような治療が必要な動物に、効果的な量のゾニサミド又は他の体重減少促進抗けいれん薬を投与することを含む。他の実施態様においては、本方法は、ゾニサミド又はトピラメイト、又は他の体重減少促進抗けいれん薬（カイニン酸/AMPA（D,L-α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-イソキサゾールプロピオン酸）サブタイプグルタミン酸受容体をブロックする剤を含む）、とブプロピオンとを、又は取り込み阻害又は他のメカニズムを介してノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる他の化合物とを、効果的な量で組み合わせて投与することを含む。
【００１１】
本発明で用いる好ましい活性剤は、ゾニサミド又はトピラメイト（及びこれらの薬理的に許容できる塩）を含むが、USP 4172896に記載されているような他のメタン-スルホンアミド誘導体、又はUSP 4513006に記載されているような他のスルファメート（スルファメート置換モノサッカリドを含む）も使用することができる。ブプロピオンの使用も好ましいが、取り込み阻害又は他のメカニズムを介してノルエピネフリン及び/又はドーパミンの活性を増大させる他の化合物のように、USP 3819706及び3819706に記載されている化合物を使用することができる。
【００１２】
本出願では、単語「肥満」は、動物において、過剰な体重及び過剰な脂肪組織量の両方を含む。肥満とは、肥満度指数(body mass index, BMI)が30kg/m2以上（例えば、21−50歳）をさす。動物とは典型的にはヒトであるが、本発明はヒト以外の哺乳類も含む。
【００１３】
投与される活性剤（例えば、ゾニサミド単独、又は、例えばブプロピオンと組み合わせて）の量は、患者、投与の経路及び求める結果により変えることができる。特定の患者のための最適な投与計画は、この業界の当業者により容易に求めることができる。
【００１４】
ゾニサミドを単独で使用する場合、投与量は、一般的に一日あたり一回又は複数回での投与に分けて（例えば、均一に）、一日あたり約25mgから約800mgとすることができる。好ましくは、投与量は、一日あたり約100mgから約600mgであり、より好ましくは、投与量は、一日あたり約200mgから約400mgである。しかしながら、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であるかもしれない。
【００１５】
併用療法を用いる場合、例えば、ゾニサミドの一日の投与量は、約25mgから約800mg、好ましくは約100mgから約600mg、より好ましくは約200mgから約400mgとすることができる。トピラメイトを併用療法に用いる場合、トピラメイトの一日の投与量は、約25mgから約1600mg、好ましくは約50mgから約600mg、より好ましくは約100mgから約400mgとすることができる。ブプロピオンの一日の投与量は、約25mgから約600mg、好ましくは約50mg又は約150mgから約450mgとすることができる。投与は、一日あたり一回又は複数回での投与に分けて（例えば、均一に）行うことができる。これらの範囲外の投与量を使用することが必要であるかもしれない。併用療法を用いる場合、ブプロピオンに対するゾニサミドの割合は、例えば、約2:1から約1:2に変えることができる。
【００１６】
併用療法を用いる場合、分けた又は一つの併用形態で、治療の間の異なる時に又は同時に、併用する個々のコンポーネントを投与することができる。
【００１７】
本発明によれば、活性剤（例えば、ゾニサミド単独、又は、例えばブプロピオンと組み合わせて）は、経口、舌下、経直腸内、非経口（皮下、上皮、筋肉内及び静脈内を含む）又は経皮投与のような、任意の便利な方法で投与することができる。最も好ましい投与経路は、経口経路である。
【００１８】
本発明の活性剤は、医薬組成物又は医薬担体に1つ又は両方を含む組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、タブレット、カプセル、スプリンクル・カプセル(sprinkle capsule)、顆粒、粉末、シロップ、座薬、注射用等のような投与単位形態(dosage unit form)とすることができる。放出を保持した剤形も使用できる。組成物は、経皮的なデリバリーシステムで与えることもできる（例えば、皮膚パッチ）。
【００１９】
適切な投与経路及び適した組成物の詳細は、本出願で引用する特許とともに、例えば、USP 6110973、5763493、5731000、5541231、5427798、5358970及び4172896に見出すことができる。
【００２０】
本発明によれば、例えば、ゾニサミド又はトピラメイトとブプロピオンの併用（放出を保持した調製物を含む）は、肥満にとって効果的な治療であり、肥満に関連する代謝危険因子を最小にする効果的な方法を提供する。併用により、例えば、ゾニサミド又はトピラメイトの単独治療よりも、少ない副作用で、より効果的とすることができる。例えば、ブプロピオンとゾニサミド又はトピラメイトとの併用により、神経薬理学的に、食欲及び体重を制御する全ての3つの主要な神経伝達物質、すなわち、セラトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンを標的とする。例えば、ゾニサミド又はトピラメイトの副作用（例えば、眠気、精神運動低下、認識機能障害、疲労及び憂鬱）は、例えば、ブプロピオンの不眠、活性、精神運動興奮及び抗憂鬱効果により埋め合わせることができる。他方、例えば、ゾニサミド又はトピラメイトは、例えばブプロピオンに関連する発作の危険を減ずることができる。併用療法においては、両方のタイプの薬剤の投与量をより少なくして用いることができ、それにより更に全体的な副作用の負荷を減らすことができる。
【００２１】
本発明の特定の側面を、以下の非制限の実施例及びGadde et al, JAMA 289:1820 (2003)でより詳細に記す（USP 6323236、6071537、6548551、6506799及び6191117を参照）。
【実施例】
【００２２】
（実施例１）
実験方法の詳細
被験者
68人の被験者を参加のためにスクリーニングし、60人の被験者を無作為に選んだ。
【００２３】
試験対象被験者基準は、肥満度指数（BMI）が30kg/m2以上である、21から50歳の男性又は女性であった。
【００２４】
臨床試験除外基準は、甲状腺機能低下症及びクッシング症候群のような、既知の内分泌系が原因である肥満である；発作/不安定な内科の又は精神的な病気である；現在、主要な精神疾患である；現在、薬物又はアルコールを乱用している；現在、腎臓病又は腎結石である、又はその病歴がある；重大な肝臓疾患を有する；管理されていない高血圧症である；現在、糖尿病(diabetes mellitus (DM))；治療を受けている1型又は2型のDMである；治療していない、又は、管理されていない甲状腺の病気である；過去3ヶ月において、4kg以上体重が減少又は増加した；肥満の手術を受けたことがある；現在、任意の体重減少用の薬、薬草又はサプリメントを使用している、又は最近使用した；現在、体重の減少に有意に影響を及ぼすことが知られている薬、薬草又はダイエット用のサプリメントを使用している、又は最近使用した；P450 3A4肝臓ミクロソーム酵素に有意に影響を及ぼす併用薬を投与している；スルホンアミド類に対する過敏症である；公認されている避妊の形態を支持しない、出産適齢期の女性；妊娠している又は授乳期の女性；及び、指示及び試験の手順に従わないと判断された被験者とした。
【００２５】
試験デザイン
本試験は2つのフェーズを有する。最初は、急性フェーズ(acute phase)−ゾニサミド（ZON）及びプラセボ（PBO）の16週間、無作為化、二重盲検、パラレルグループ比較であった。このあと、任意に、16週間の延長フェーズ(extension phase)を行った。急性フェーズの最後に、継続を求める被験者に、更に、一重盲検で、16週間追加して、同じ治療を行った。
【００２６】
無作為化、試薬の投与(medication dosing and dispensing)
被験者は、1:1の比でゾニサミド又はプラセボカプセルを投与するように無作為化した。実験に用いた薬は、コンピューターに基づく無作為化を通して、盲検状態で投与した。10のブロックサイズによる、ランダムな数の机を用いて、無作為化を生じさせた。性別又は他の人口統計学による層化も存在しなかった。治験責任医師は、製薬学によって用いられる“ブロッキング”方法に対してブラインドであった。全ての被験者が急性フェーズを終了し、データを入力し、このフェーズのデータベースをロックする（如何なる更なる変化もデータになすことができないことを意味する）まで、治療割り当てコードは、治験責任医師には利用できなかった。
【００２７】
実験に用いた薬は、カプセルの形態で投与した。各カプセルには、100mgのゾニサミド又はプラセボが含まれていた。カプセルは同一に見えるように作られていた。投与量の段階的増加は、以下に従う：最初の2週間は、夕方ごとに、1つのカプセル（ゾニサミド100mg又はプラセボ）；3週目及び4週目の間、夕方ごとに、2つのカプセル（ゾニサミド200mg又はプラセボ）；5週目及び6週目の間、夕方ごとに、3つのカプセル（ゾニサミド300mg又はプラセボ）；そして、7週目を超えると、夕方ごとに、4つのカプセル（ゾニサミド400mg又はプラセボ）。最初の体重の少なくとも5％減っていない被験者には、12週目で、投与量は、夕方ごとに、6つのカプセル（ゾニサミド600mg又はプラセボ）とした。もしも、被験者が一度に6つのカプセル全てを飲むことを好まないならば、一日の投与量の半分を朝に飲むことも選択可能であった。認容性に基づいて、投与量の段階的増加を差し控えることもでき、又は、又は投与量を減らすこともできる。服薬厳守(medication compliance)は、返却されたタブレットの数の記録し、この数を各検査で投与したカプセルの数と比較することによって、監視した。
【００２８】
食事及びライフスタイルのカウンセリング
両方の治療グループに属する被験者を、体重を維持するのに必要なカロリーより、500kcal/dayより少ない個々の食事に従うことを指導した。食事指針ピラミッドに由来する様々な食事を摂ることに基づき、指示した食事は、一人前の食事を減らし、より果物及び野菜を摂り、及び毎日8カップの水を飲みことに重要視した。身体的活動を増すことも、両方のグループの被験者に奨励した。被験者に、食事日記（被験者に提供した）に、一人前の食事量を含む摂取した食事量を記録するように頼んだ。登録栄養士が食事日記をチェックし、全ての被験者にカウンセリングを行った。試験後維持することができる身体的活動及び食事を健康的に変化させることを被験者に奨励した。
【００２９】
往診及び測定
被験者を、急性フェーズにおいては0、2、4、8、12及び16週に診断し、延長フェーズにおいては4週間毎に診断した。それぞれの往診の間に、以下の評価を行った：血圧、心拍数、体重、食事の順守、医薬の説明責任(medication accountability)及び認容性、及び副作用。0.1キログラム単位まで調整した電子尺度で、体重を測定した。登録栄養士が食事日記を再検討し、食事の順守を評価した。臨床医学者による自由な問診と同様に被験者による自発的な報告によって副作用を募った。報告すべき副作用は、治療中に発症した新たな兆候又は病気、又は、ベースラインに比べて重症度が増した兆候又は病気とした。
【００３０】
前記に加えて、被験者は、ベースライン、8週目及16週目に、体重が生活の質に及ぼす影響（Impact of Weight on Quality of Life(IWQOL), Kolotin et al, Obesity Res. 3:49-56 (1995)）についての記入を行った。IWQOLは、体重が生活の質に及ぼす感知できる影響を評価する74項目による自己報告測定であり、以下の領域（サブスケール）がある：健康、社会/人間関係、仕事、運動性、自尊心、性生活、日常生活の活動性、及び食べること（食事の楽しみ）。治療による改善は、食べること（食事の楽しみ）を除き、全てのサブクラスでスコアが減少することによって反映され、効果的な治療により、食事の楽しみが減じることが予想される。ベースライン及び32週目に、二重X線吸収測定法(dual X-ray absorptiometry (DXA; Hologic 2000, Waltham, MA)により、身体組成（脂肪及び赤身）及び骨ミネラル濃度(bone mineral density (BMD))を求めた。全てのDXA測定は、同じ測定装置及び方法を用いて行った。被験者は、DXA測定前の8時間は食事をせず、少なくとも4時間は水又は他の飲料を飲まないように指導された。
【００３１】
評価項目及び結果の測定
体重を第一の評価項目とした。絶対体重変化、パーセント体重変化、及び各グループにおける5％及び10％の体重の減少に達した被験者の数を求めた。第二の結果測定は、心拍数、血圧、副作用の頻度、空腹時電解質及び脂質、ウェストの測定、VAS-C、IWQOL、身体組成及びBMDを含む。
【００３２】
統計解析
全ての無作為化された被験者を主要解析に含めた。ゾニサミド投与グループの被験者とプラセボを投与したグループの間の推定される差は、連続変数にはStudent’s t検定、カテゴリー共変数にはFisher’s exact検定を用いて検定した。減少した状態を意味する二分代理変数も、Fisher’s exact検定で検定した。ベースラインでのインタビューのみを行った後、試験を行わなかった二人の被験者は、その後の解析から除外した。
【００３３】
多変数回帰法を用いて、及び、「応答」（すなわち、16週目での5％体重減少、及び32週目での5％及び10％体重減少）の二分結果として、6の試験の間隔にわたる実施の体重の変化に関して、試験中の体重の変化を評価した。応答状態を意味する代理変数を、Fisher’s exact検定を用いて、再度、治療条件にわたって検定した。三変数回帰解析を行った。最初は、変量効果生育カーブモデルを用いて、各時間における体重をモデル化した。実践的に、モデルは、利用できるデータを用いた各被験者の回帰線にフィットし、それゆえ、実際のデータの使用を極大化することができた。第二の解析のセットとして、intent-to-treatアプローチに基づいて最後に記録した体重から進展させた欠けている観察を用いて、前記のように、体重を回帰した（LOCF）。最後のモデルは、欠けているデータを有さない応答者のサブセットに制限された(completer)。全てのモデルは、治療条件、期間を意味する代理変数と同様に、性別及びBMIのための共変数を含み、期間、年齢、人種、及びベースライン時での体脂肪の割合と、治療の交互作用項は、体重と有意な関連性はなく、それ故、前記モデルから除外した。
【００３４】
第二の解析は、対象とする3つの一般的な領域にわたって行った。それぞれにおいて、解析は、時間、ドラッグコンディション(drug condition)、及びそれらの交互作用（タイム-バイ-ドラッグ(time-by-drug)）を含む、2×2の繰り返し測定ANOVAを行った。それぞれの場合の最初の対象は、測定した交互作用項の有意差を検定することによって操作上求めるように、ゾニサミドを投与した被験者が、コントロールと比較して、差異を有して影響を及ぼされるかどうかを求めることである。最初の対象範囲における検定は、クレアチニン、グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質及び低密度リポタンパク質のレベル（全て、ベースライン時及び試験の結果時に評価）、ウェストの測定（ベースライン、8週目及び16週目）、血圧（最高血圧及び最低血圧）、及び心拍数を含む臨床上の指標に絞った。抽出した生活の質の指標の第二の一般的な領域には、IWQOLスケールを用いて、日常生活の活動性、食欲、自尊心、健康、人間関係、運動性、性生活及び仕事を含む；繰り返し測定は、ベースライン、8週目、及び16週目に行った。第二の分析の最後のセットは、飢え及び食べ物への渇望のための視覚アナログ尺度(Visual Analogue Scale for Hunger and Food Cravings)を用いて、飢え及び食べ物への渇望を抽出した。抽出したカテゴリーは、スウィーツ、パン、塩、脂肪、肉、ソーダ及び全ての飢えを含んでいた。測定は、ベースライン、8週目、16週目に抽出した。
【００３５】
個人の副作用の発生頻度は、Fisher’s exact検定を用いて、ドラッグコンディションにわたって検定した。
【００３６】
結果
被験者の特質及び性質
参加のためにスクリーニングした68人の被験者のうち、8人が不適格者であった（図１）。60人の被験者を無作為化し、30人にゾニサミドを投与し（ZON）、30人にプラセボを投与した（PBO）。9人の被験者−6人がPBOグループ及び3人がZONグループ−を急性フェーズから省いた；それ故、60人の被験者のうち51人が最初の16週間を完了した。早い段階での中止の原因となる理由は：有害反応（ZON 1、PBO 2）、追跡ができなかった（ZON 1、PBO 2）、同意の取り消し（ZON 0、PBO 2）、及びプロトコール違反（ZON 1、PBO 0）であった。
【００３７】
ベースライン時での被験者の性質に関して、性別の分布に関して、試験を行った全ての5人の男性をZONへと無作為化したので、極めてわずかな差があった（p=0.08）という例外を除き、治療グループの間に、有差な差はなかった。ベースライン時のBMIは、ZONグループにおいて、わずかに低かった（p=0.07）。
【００３８】
【表１】
2005530782.tif 000002
【００３９】
最初に示すのは、急性フェーズ（最初の16週間の治療）の結果であり、この試験は、二重盲検で行い、全ての無作為化した被験者を含んでいた。延長フェーズは任意であり、一重盲検であったので、このフェーズから得られる全ての重要な結果は別に表す。
【００４０】
投与量
ゾニサミドの処方した平均の最も多い一日当たりの投与量は、4.27個のカプセルに相当する、427(29)mgであった。一方、プラセボグループは（500mgに相当する）5.00個のカプセルを服用した。
【００４１】
体重の減少
パーセント体重変化及び絶対体重変化
LOCFを用いたintent-to-treat(ITT)解析における、ゾニサミドの16週間連続投与の際の、被験者のパーセント体重減少としての体重変化のカーブを図２に示す。ゾニサミドグループ（n=30）の体重減少を測定した平均値（SE）は、プラセボグループ（n=30）が1.02％(0.40%)であるのに比較して、5.98％(0.82%)であった；時間×治療の交互作用は有意差があった(F1, 58 = 22.05; p<0.0001)。ITT-LOCF母集団において、ゾニサミドグループの完全体重変化は、ベースライン時での98.17(2.5)kgから、16週で92.28(2.47)kgに変化した。一方、プラセボグループの対応する変化は、97.75(2.63)kgから96.86(2.78)kgに変化した（時間×治療：F1, 58 = 24.65; p<0.0001)。ランダム係数回帰（random coefficient regression）解析による結果は、ゾニサミドで治療した被験者の差異のある体重減少を指示していた。データの補完方法に関わらず、全てのモデルにおいて、ドラッグ-バイ-タイム交互作用はゼロとは有意に異なっていた。有望な帰属モデルにより、交互作用項と関連する測定した回帰係数により、一週間当たりの体重減少は、試験期間にわたって0.3kgを超えると予想される；他の2つのモデルによるコンプリメンタリー値（complimentary value）は、LOCF intent-to-treatによるデータの補完を用いた時は0.29kg/wkであり、完全にデータをとった被験者にのみ基づいたモデルから求めると0.21kg/wkであった。残っている共変量においては、モデルに関わり無く、女性は有意に体重が低くなる事と関連しているのに対して、より高いBMI値は体重が増える事と関連していた。
【００４２】
16週間の急性フェーズを完了した被験者のサブセットにおいては、試験期間おいて達した体重減少における治療グループ間の差異は、1.30%(0.49%)減少したプラセボグループと比較して、6.61%(0.81%)減少したZONグループにおいて有意であった。
【００４３】
応答（≧5％及び≧10％体重減少）
ITT-LOCF母集団において、ZONグループの30人の被験者のうち17人(57％)及びPBOグループの30人の被験者のうち3人（10％）が、16週で≧5％の体重減少に達した（Fisher’s Exact; p<0.0003）；7/30のZON被験者及び0/30のPBO被験者が、16週で≧10％の体重減少に達した（p<0.0053）。
【００４４】
他の効果の程度
ウェストが、16週でゾニサミドグループにおいて、より減少した（「103.5[1.6]cmから97.2[1.8]cmへ」に対して「103.2[1.9]cmから100.5[2.0]cmへ」；時間×治療：F1, 49 = 7.75; p<0.0008）。心拍数は、全ての被験者において、平均して約2拍/分、減少したが(p<0.0007)、グループ間で有意な差はなかった。最高血圧及び最低血圧の値は、4ヶ月まで変化しなかった。
【００４５】
安全性の程度
ZONに割り当てられた被験者は、試験期間にわたり、平均で2.1の副作用(adverse effects (AEs))を伝え、比較としては、PBOが1.6のAEsであった(t=-1.56; p<0.125)。個々のAEsのうち、ZONグループの10人の被験者及びPBOグループの1人の被験者は、疲労感を伝えた(Fisher’s Exact; p<0.006)；治療したグループにより、有意差を持って伝えてきた他のAEsはなかった。血清クレアチンは、ベースライン時の0.79(0.03)mg/dLから、ゾニサミド治療で0.92(0.03)mg/dLへと増加したが、PBOでの変化は、0.76(0.02)mg/dLから0.79(0.02)mg/dLであった(F1, 49 = 14.82; p<0.0003)。
【００４６】
延長フェーズの結果
延長フェーズに入った37人の被験者のうち（ZON 20人、PBO 17人）、36人が32週目まで完了した。ZONグループの1人の被験者が、早い時期に、時間の制約が理由で省かれた。19人のゾニサミドを投与した被験者のうち10人は、32週で≧10％の体重が減少し、プラセボを投与した被験者は0人であった（p<0.0004）。ゾニサミドを投与した被験者は、32週で平均の体重減少が9.37％(1.64％)であり、比較としては、プラセボを投与した被験者は1.82％（0.73％）であった(F1, 34 = 13.02; p<0.0001)。キログラム単位での完全体重変化に関しては、ZONグループの32週での変化は、96.88(3.01)kgから87.64(2.95)kgであり、比較としては、プラセボグループの変化は、96.39(2.95)kgから94.85(3.38)kgであった（時間×治療：F1, 34 = 14.76; p<0.0001）。
【００４７】
32週で、ゾニサミドグループにおいて、ウェストの周囲がより減少した（「103.5[2.0]cmから93.6[2.2]cmへ」に対して「103.8[2.4]cmから100.5[2.5]cmへ；時間×治療：F1, 34 = 8.38; p<0.0001）。両方の治療において、最高血圧が減少したが、その減少は、ZONグループでより大きかった（「129.1[2.5]mmHgから122.3[1.8]mmHgへ」に対して「128.2[1.8]mmHgから126.8[1.8]mmHgへ；時間×治療：F1, 34 = 2.72; p<0.0047）。最低血圧は、ZON治療により減少したが、PBO治療では減少しなかった（「82.5[1.8]mmHgから79.7[1.2]mmHgへ」に対して「82.5[1.8]mmHgから82.2[1.1]mmHgへ；時間×治療：F1, 34 = 1.99; p<0.0403）。心拍数は、両者で有意な変化は見られなかった。
【００４８】
腰椎での骨ミネラル濃度(bone mineral density at lumbar vertebrae(L-BMD))は、両方のグループで、時間経過後も変化しなかった。トータルの骨ミネラル濃度は、両方のグループにおいて、少ないが、統計的に有意(p<0.017)な増加を示したが、臨床的には有意でなかった；この点において、グループ間で有意な差異はなかった。
【００４９】
その後に測定した、体重が生活の質に及ぼす影響（Impact of Weight on Quality of Life(IWQOL)）においては、32週目で、プラセボグループを超えてゾニサミドグループにおいて、より有意に改善された；健康(p<0.0030)、仕事(p<0.0051)、運動性(p<0.0019)、及び日常生活の活動性(p<0.0005)。
【００５０】
血清クレアチンは、ゾニサミド治療により、ベースライン時の0.78(0.03)mg/dLから0.92(0.03)mg/dLへと増加したことに対して、PBOでの変化は、0.75(0.02)mg/dLから0.77(0.02)mg/dLであった（F1, 34 = 11.01; p<0.0001）。両方の治療によっては、平均の脂質値における臨床上の有意な変化は見られなかったが、幾人かの被験者に、有意な減少が見られた。
【００５１】
結論
今回行った無作為化した試験により、標準的であるが控えめな食事量を補助するもの及び生活様式の診療として使用するときに、ゾニサミドは着実な体重減少効果を生じることが示された。急性フェーズ（最初の16週）及び延長フェーズの両方で行われた様々な分析において、プラセボを超える、この薬の優れた効果が示された。アクティブな治療とプラセボの間における体重の減少の効果の差異は、4週目までで明白であり、試験が進むにつれて格差が大きくなった。本試験における控えめな補助的な食事及び生活様式の診療を考慮に入れると、32週目での9.4％の体重減少は有意な結果とみなすことができる。
【００５２】
肥満に関連する特定の危険因子の減少も見られた。プラセボ治療に比べて、ゾニサミド治療により、アクティブな治療により体重が減少することと恐らく関連して、ウェスト周囲はより有意に減少した。被験者は試験開始時において高血圧でなかったのにもかかわらず、最高血圧も著しく減少した。全体的な生活の質に反映して、運動性、一般的な健康、職業の機能、日常生活の活動性においても改善された。平均の脂質濃度の有意な変化は観察されなかったが、幾人かの被験者において有意な減少が見られた。
【００５３】
ゾニサミドは一般的に、優れた認容性を示した。疲労感が、プラセボ治療よりも高い頻度で生じた唯一の副作用であった。本試験では頻度が高く見られなかったが、以下の副作用が、ゾニサミドによるてんかんの臨床試験においてしばしば生じた：めまい、認識機能障害、及び眠気。ゾニサミドはスルホンアミドである；超過敏反応を引き起こす可能性を有している。重大な血液系の事象が報告されている。腎臓結石の危険も認知しておく必要がある。本試験の治療期間の間（約8ヶ月）、腎臓結石が発症する割合は、長年投与している1000人の患者当たり62.5人と見積もられる。てんかんの臨床試験のデータと一致し、血清クレアチニンの増加がゾニサミド治療により見られたが、プラセボによっては見られなかった。その増加（約16％の増加）は有意であったが、延長フェーズにおいて更なる増加は見られなかった；値は正常な範囲の上限を超えず、この増加に関連する臨床上の事象は生じなかった。
【００５４】
（実施例２）
多くの体重減少の診療による利益を受けることができなかった、35歳の肥満の女性（体重271 lb、BMI 40kg/m2）について、ブプロピオンを150mg/dayから開始し、投与量を5日後に一日に二回の150mg投与に増やした。1ヶ月の治療後、5 lb減少したが、次の1ヶ月の間に3.4 lb増加した−それ故、ブプロピオンを2ヶ月投与した後、正味の体重減少は1.6 lbであった。この時点で、ゾニサミドを100mg/dayで投与し、2週間後に200mg/dayに増やした。1ヶ月の併用療法の後に、被験者は11 lbの体重が減少し、副作用は報告されなかった。被験者が移転したので、それ以上の情報は利用できなかった。
【００５５】
（実施例３）
様々な治療よる利益を受けることができなかった、47歳の肥満の女性（体重246 lb、BMI 41.4kg/m2）について、ゾニサミドを150mg/dayから開始し、投与量を徐々に増やし、次の4週間後に一日に400mg投与した。1ヶ月の治療後、4.6 lb減少したが、次の1ヶ月の間には更なる体重の減少は見られなかった。この時点で、ゾニサミドの投与量を一日に600mgに増やした；被験者は、次の1ヶ月に、更に0.6 lbの体重が減少した。それ故、3ヶ月のゾニサミド治療後における、ゾニサミド治療による体重減少は5.2 lbであった。ゾニサミドを同じ量で投与し続け、ブプロピオンSRを一日に100mgの投与で開始した。10日後に、ブプロピオンの投与量を一日に200mgに増やした。1ヶ月後、被験者は8.2 lbの体重が減少し、副作用は報告されなかった。彼女は、少量の食事を食べた後に「満腹感」を感じ、よりエネルギーを有していたと報告した。彼女は、併用療法を行って10ヶ月後に35 lbを超える体重が減少し、副作用を示さなかった。
【００５６】
（実施例４）
46歳の肥満の女性について、臨床試験でゾニサミドを服用し、32週間後に35.6 lbの体重が減少した。その後の5週間のゾニサミドの投与中止の間に、彼女は7.7 lb体重が増えた。ゾニサミドを再投与したが、この診療は、増えた体重を埋め合わせることはできなかった；投与量を400mg/dまでとした16週間の治療の後、被験者は1.2 lb体重が増えた。この時点で、ブプロピオンを150mg/dで投与した。14週間の併用療法の後、如何なる副作用も示さずに、被験者は9.4 lbの体重が減少した。
【００５７】
上記で引用した全ての文献は、参照として完全に本出願に挿入される。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、被験者の配置である。
【図２】図２は、ゾニサミド（n=30）又はプラセボ(n=30)を服用した肥満被験者における、ベースラインから16週での体重の変化のパターンである。平均値（SE）として結果をプロットする。データはlast observation-carried forward (LOCF)解析で得る。
【図１】
2005530782.tif 000007
【図２】
2005530782.tif 000008
【国際調査報告】
2005530782.tif 000009