(57)【要約】生物学的に活性なプロスタグランジン類似体、特に眼圧降下薬ビマトプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストン、トラボプロストおよびプロスタグランジンH21−エタノールアミドまたは構造的に密接に関連した類似体の9,11−シクロエンドペルオキシド誘導体は、生理的条件下に加水分解されてプロスタグランジン類似体を生じるプロドラッグであり、各薬剤の持続的な眼内濃度および他のインビボ濃度を与えうる。本発明の化合物は、式：【化１】2005539014.tif 000042      （XII）［式中、記号は、明細書中に定義する意義を有する。］で示される。
2005539014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式で示される化合物、または医薬的に許容される該化合物の塩：
【化１】
2005539014.tif 000018
［式中、
破線は結合の存在または結合の不存在を表し、波線はαまたはβ配置を表し、中実三角形の線はβ配置を表し、陰影線はα配置を表し；
nは、1〜6の整数であり；
mは、1〜8の整数であり；
Xは、NH2、N（R）2、NHRまたはORであり、Rは、水素、R4または−（CO）R4基であり；
Yは、＝SまたはOH、OR5もしくは−O（CO）R5基であり、該OH、OR5またはO（CO）R5基は、αまたはβ配置で隣接炭素原子に結合し；
R1は、H、CH3、R7、OR7またはSR7であり、R7は、脂肪族、芳香族または複素芳香族環であり、該複素芳香族環はO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、該脂肪族、芳香族または複素芳香族環は1〜3個のR8基で任意に置換され、R8は、F、Cl、Br、I、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロ置換アルキル、COOHまたはCOOR9であり、R9は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはCH2OCH3であり；
R2およびR3は、一緒になって＝O、＝Sを表すか、または独立に、水素、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
但し、XがORであるとき、R1はHでもメチルでもないものとし；
R4は、（CH2）rOH、（CH2）rOCOR9または（CH2）rOR9を表し、rは1〜6の整数であるか、またはR4は、1〜20個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素または−（CH2）qR6を表し、qは、0〜10であり、R6は、脂肪族、芳香族または複素芳香族環であり、該複素芳香族環はO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、該脂肪族、芳香族または複素芳香族環は1〜  個のR8基で任意に置換され、R8は、F、Cl、Br、I、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロ置換アルキル、COOHまたはCOOR9であり、R9は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはCH2OCH3であり；
但し、XがNHRであり、mが4であり、R1がメチルであるとき、R4は（CH2）2OHでないものとし；
R5は、1〜20個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素、または−（CH2）qR6を表す］。
【請求項２】
nが3である請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
mが1〜6の整数である請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
炭素原子13と14の間の破線が結合を表す請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
炭素原子13と14の間の破線が結合の不存在を表す請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
炭素原子5と6の間の破線が結合を表す請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
Yが、＝OまたはOH、またはO（CO）R5であり、R5が1〜6個の炭素原子を有するアルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Yが、α配置の結合によって隣接炭素原子に結合しているOHである請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、メチル、フェニル、O−フェニル、1〜3個のR8基で置換されたフェニル、または1〜3個のR8基で置換されたO−フェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R2およびR3が一緒になってオキソ（＝O）基を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
Xが、OH、OR4またはNHR4である請求項9に記載の化合物。
【請求項１２】
R4が、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたは（CH2）rOHである請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
下記の式で示される化合物：
【化２】
2005539014.tif 000019
［式中、
Zは、OまたはNHであり；
R10は、H、R11または（CH2）2OHであり；
R11は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R12は、n−ブチル、n−ヘキシル、CH2−フェニルおよびO−（3−トリフルオロメチル）フェニルから成る群から選択され；
但し、ZがOであり、R12がn−ブチルであるとき、R10はHでもR11でもないものとし、さらに、ZがNHであり、R12がn−ブチルであるとき、R10は（CH2）2OHでないものとする］。
【請求項１４】
ZがOである請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
ZがNHである請求項13に記載の化合物。
【請求項１６】
R10がHである請求項13に記載の化合物。
【請求項１７】
R10がエチルである請求項13に記載の化合物。
【請求項１８】
R10がイソ−プロピルである請求項13に記載の化合物。
【請求項１９】
R10がCH2CH2OHである請求項13に記載の化合物。
【請求項２０】
R12がn−ブチルである請求項13に記載の化合物。
【請求項２１】
R12がn−ヘキシルである請求項13に記載の化合物。
【請求項２２】
R12がCH2−フェニルである請求項13に記載の化合物。
【請求項２３】
R12がO−（3−トリフルオロメチル）フェニルである請求項13に記載の化合物。
【請求項２４】
（削除）
【請求項２５】
下記の式で示される請求項13に記載の化合物。
【化３】
2005539014.tif 000020
【請求項２６】
下記の式で示される請求項13に記載の化合物。
【化４】
2005539014.tif 000021
【請求項２７】
下記の式で示される請求項13に記載の化合物。
【化５】
2005539014.tif 000022
【請求項２８】
下記の式で示される請求項13に記載の化合物。
【化６】
2005539014.tif 000023
【請求項２９】
下記の式で示される請求項13に記載の化合物。
【化７】
2005539014.tif 000024
【請求項３０】
下記の式で示される請求項13に記載の化合物。
【化８】
2005539014.tif 000025
【請求項３１】
哺乳動物に投与する医薬組成物であって、医薬的に許容される賦形剤、および下記の式で示される化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含んで成る組成物：
【化９】
2005539014.tif 000026
［式中、
破線は結合の存在または結合の不存在を表し、波線はαまたはβ配置を表し、中実三角形の線はβ配置を表し、陰影線はα配置を表し；
nは、1〜6の整数であり；
mは、1〜8の整数であり；
Xは、NH2、N（R）2、NHRまたはORであり、Rは、水素、R4または−（CO）R4基であり；
Yは、＝O、＝SまたはOH、OR5もしくは−O（CO）R5基であり、該OH、OR5またはO（CO）R5基は、αまたはβ配置で隣接炭素原子に結合し；
R1は、H、CH3、R7、OR7またはSR7であり、R7は、脂肪族、芳香族または複素芳香族環であり、該複素芳香族環はO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、該脂肪族、芳香族または複素芳香族環は1〜3個のR8基で任意に置換され、R8は、F、Cl、Br、I、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロ置換アルキル、COOHまたはCOOR9であり、R9は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはCH2OCH3であり；
R2およびR3は、一緒になって＝O、＝Sを表すか、または独立に、水素、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R4は、（CH2）rOH、（CH2）rOCOR9または（CH2）rOR9を表し、rは1〜6の整数であるか、またはR4は、1〜20個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素または−（CH2）qR6を表し、qは、0〜10であり、R6は、脂肪族、芳香族または複素芳香族環であり、該複素芳香族環はO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、該脂肪族、芳香族または複素芳香族環は1〜  個のR8基で任意に置換され、R8は、F、Cl、Br、I、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロ置換アルキル、COOHまたはCOOR9であり、R9は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはCH2OCH3であり；
R5は、1〜20個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素、または−（CH2）qR6を表す］。
【請求項３２】
哺乳動物の眼圧を降下させるために哺乳動物に投与する請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物が、下記の式（i）〜（vii）で示される化合物から成る群から選択される請求項32に記載の医薬組成物：
【化１０】
2005539014.tif 000027
【化１１】
2005539014.tif 000028
【化１２】
2005539014.tif 000029
【化１３】
2005539014.tif 000030
【化１４】
2005539014.tif 000031
【化１５】
2005539014.tif 000032
【化１６】
2005539014.tif 000033
【請求項３４】
哺乳動物の眼に局所投与する請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
投与を必要とする哺乳動物にプロドラッグを投与する方法であって、該プロドラッグが下記の式で示される化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含んで成る方法：
【化１７】
2005539014.tif 000034
［式中、
破線は結合の存在または結合の不存在を表し、波線はαまたはβ配置を表し、中実三角形の線はβ配置を表し、陰影線はα配置を表し；
nは、1〜6の整数であり；
mは、1〜8の整数であり；
Xは、NH2、N（R）2、NHRまたはORであり、Rは、水素、R4または−（CO）R4基であり；
Yは、＝O、＝SまたはOH、OR5もしくは−O（CO）R5基であり、該OH、OR5またはO（CO）R5基は、αまたはβ配置で隣接炭素原子に結合し；
R1は、H、CH3、R7、OR7またはSR7であり、R7は、脂肪族、芳香族または複素芳香族環であり、該複素芳香族環はO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、該脂肪族、芳香族または複素芳香族環は1〜3個のR8基で任意に置換され、R8は、F、Cl、Br、I、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロ置換アルキル、COOHまたはCOOR9であり、R9は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはCH2OCH3であり；
R2およびR3は、一緒になって＝O、＝Sを表すか、または独立に、水素、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R4は、（CH2）rOH、（CH2）rOCOR9または（CH2）rOR9を表し、rは1〜6の整数であるか、またはR4は、1〜20個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素または−（CH2）qR6を表し、qは、0〜10であり、R6は、脂肪族、芳香族または複素芳香族環であり、該複素芳香族環はO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、該脂肪族、芳香族または複素芳香族環は1〜  個のR8基で任意に置換され、R8は、F、Cl、Br、I、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロ置換アルキル、COOHまたはCOOR9であり、R9は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはCH2OCH3であり；
R5は、1〜20個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素、または−（CH2）qR6を表す］。
【請求項３６】
プロドラッグを投与して、哺乳動物の眼圧を降下させる請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、下記の式（i）〜（vii）で示される化合物から成る群から選択される請求項36に記載の方法。
【化１８】
2005539014.tif 000035
【化１９】
2005539014.tif 000036
【化２０】
2005539014.tif 000037
【化２１】
2005539014.tif 000038
【化２２】
2005539014.tif 000039
【化２３】
2005539014.tif 000040
【化２４】
2005539014.tif 000041
【請求項３８】
プロドラッグを局所投与して、哺乳動物の眼圧を降下させる請求項37に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンおよび類似薬剤の分野におけるものである。本発明は特に、高眼圧または緑内障の処置に使用するか、または他の有用な薬理作用を有するプロスタグランジン類似薬剤の分野におけるものである。本発明はとりわけ、高眼圧および緑内障の処置に使用し、血小板凝集、胃潰瘍形成、血圧調節および炎症に有利な作用を示すプロスタグランジン類似体のプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのプロスタグランジン類似体は、現在、眼圧を降下させる能力を有することが知られており、緑内障および関連した眼疾患の処置に使用することができる。これらの中で、ビマトプロスト（米国特許第5688819号）、ラタノプロスト（米国特許第4599353号、第5296504号、第5422368号）、ウノプロストン（米国特許第6329426号）およびトラボプロスト（米国特許第5631287号、第5849792号、第5889052号、第6011062号）の名称で知られる薬剤が、現在使用するのに重要な薬剤として挙げられ、それらの化学構造を下記に示す。プロスタグランジンおよび同様の構造物の一般的な番号付けを、ビマトプロストの式に関して示す。
【０００３】
【化１】
2005539014.tif 000003
【発明の開示】
【０００４】
本発明によれば、生物学的に活性なプロスタグランジン類似体の9,11−シクロエンドペルオキシド誘導体はプロドラッグを構成し、該プロドラッグは、生理的条件下に加水分解されてプロスタグランジン誘導体を生じ、生物学的に活性なプロスタグランジン類似体の持続的な眼内濃度および他のインビボ濃度を与えうる（Fredholmら、Prostaglandins 1976, 11, 507-518およびStringfellowら、Prostaglandins 1978, 16, 901-910参照）。
【０００５】
生物学的に活性なプロスタグランジンの9,11−シクロエンドペルオキシド類似体は、一般に、化学的に安定であり、活性薬剤ビマトプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストン、トラボプロストおよびH21−エタノールアミドまたは構造的に密接に関連した類似体、ならびに他の生物学的活性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンD2、E2およびF2α、トロンボキサンおよびプロスタサイクリン類似体（眼圧降下活性および他の生物学的活性を有する）に変換される。トロンボキサンおよびプロスタサイクリン類似体は、血小板凝集に作用し、胃酸分泌の阻害により胃潰瘍形成の防止において、および血管緊張の制御により血圧調節において、および多形核白血球のプロテアーゼ分泌の阻害により炎症において、重要な役割を果たすと考えられる。
【０００６】
生理的条件下に加水分解されて対応する薬剤となるプロドラッグとして有用であるのに加えて、本発明の9,11−シクロエンドペルオキシド類は、それら自体、加水分解によって生じる対応する薬剤の生物学的活性を有する場合があり、従って、相当する処置剤のさらに優れた持続的生理濃度を与えると考えられる。
【０００７】
本発明の9,11−シクロエンドペルオキシドプロドラッグは、加水分解を受けて対応する生物学的活性プロスタグランジン類似体を生じるのに加えて、いくつかの天然酵素の基質としても作用し、該酵素は、9,11−シクロエンドペルオキシドプロドラッグを、分子構造が改変された他の生物学的活性類似体に変換する。インビボで起こるこれらの酵素的反応を、ヒトおよび他の哺乳動物体から分離した対応する酵素を使用してインビトロでも行うことができ、下記の反応式10〜20に示す。
【０００８】
本発明化合物は、一般に下記の式1で示される化合物、または医薬的に許容される該化合物の塩である：
【化２】
2005539014.tif 000004
［式中、
破線は結合の存在または結合の不存在を表し、波線はαまたはβ配置を表し、中実三角形の線はβ配置を表し、陰影線はα配置を表し；
nは、1〜6の整数であり；
mは、1〜8の整数であり；
Xは、NH2、N（R）2、NHRまたはORであり、Rは、水素、R4または（CO）R4基であり；
Yは、＝O、＝SまたはOH、OR5もしくは−O（CO）R5基であり、該OH、OR5またはO（CO）R5基は、αまたはβ配置で隣接炭素原子に結合し；
R1は、H、CH3、R7、OR7またはSR7であり、R7は、脂肪族、芳香族または複素芳香族環であり、該複素芳香族環はO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、該脂肪族、芳香族または複素芳香族環は1〜3個のR8基で任意に置換され、R8は、F、Cl、Br、I、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロ置換アルキル、COOHまたはCOOR9であり、R9は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはCH2OCH3であり；
R2およびR3は、一緒になって＝O、＝Sを表すか、または独立に、水素、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R4は、（CH2）rOH、（CH2）rOCOR9または（CH2）rOR9を表し、rは1〜6の整数であるか、またはR4は、1〜20個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素または−（CH2）qR6を表し、qは、0〜10であり、R6は、脂肪族、芳香族または複素芳香族環であり、該複素芳香族環はO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、該脂肪族、芳香族または複素芳香族環は1〜  個のR8基で任意に置換され、R8は、F、Cl、Br、I、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロ置換アルキル、COOHまたはCOOR9であり、R9は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはCH2OCH3であり；
R5は、1〜20個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素、または−（CH2）qR6を表す］。
【０００９】
発明の詳細な説明
定義：
本明細書に使用されるアルキルという用語は、直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルとして既知のあらゆる基を意味し包含する。アルケニルという用語は、1個またはそれ以上の不飽和部位を有する直鎖アルケニル、分岐鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を意味し包含する。飽和または不飽和非環式炭化水素と言う場合、この用語は、直鎖アルキル、直鎖アルケニルおよび直鎖アルキニル基、ならびに分岐鎖アルキル、分岐鎖アルケニルおよび分岐鎖アルキニル基を包含し、直鎖および分岐鎖アルケニルおよびアルキニル基は1個またはそれ以上の不飽和部位を有する。
【００１０】
医薬的に許容される塩は、塩を形成することができる官能基、例えば酸またはアミン官能基を有するあらゆる本発明化合物に関して生成しうる。医薬的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象において、およびそれが投与される状況において、有害または不適切な作用を与えないあらゆる塩である。
【００１１】
医薬的に許容される塩は、有機または無機塩基から誘導しうる。塩は、一価または多価イオンであってよい。特に重要なものは、無機イオン、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン、例えばモノ−、ジ−およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンを使用して生成し得、特にアンモニウム塩である。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似分子を使用して形成してもよい。酸付加塩を形成するのに充分に塩基性の窒素が存在する場合、任意の無機または有機酸またはヨウ化メチルのようなアルキル化剤を使用して塩を形成しうる。好ましい塩は、塩酸、硫酸または燐酸のような無機酸を使用して形成される塩である。一、二または三酸のような多くの単純有機酸のいずれを使用してもよい。
【００１２】
本発明の化合物は、各式に示されている5員環に関して、およびオレフィン二重結合に関して、トランスおよびシス（EおよびZ）異性体として存在することができる。各化合物の名称において二重結合または環に対する置換基の特定の配置が示されていない場合、および／または二重結合または環に対する置換基の配置を構造式に特に示されていない場合、本発明は、異性を生じる各中心に対するトランスおよびシス異性体、ならびにトランスおよびシス異性体の混合物を包含する。
【００１３】
本発明化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心も有し、従って、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態で存在しうる。この場合も、化合物の名称またはその式が、特定の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を特に記述していないかまたは示していない場合、本発明の範囲は、全ての各異性体、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、および鏡像異性体（光学異性体）のラセミ混合物を包含するものとする。
【００１４】
現在好ましい本発明化合物において、変数nは3であり、変数mは1〜6である。ビマトプロストを示す構造に関して番号付け示されている炭素原子5と6の間の破線は、好ましくは結合を表す。
【００１５】
Yは、＝OまたはOH、またはO（CO）R5［R5は、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルである］を表すのが好ましい。さらに好ましくは、Yは、α配置の結合によって隣接炭素原子に結合しているOHである。
【００１６】
現在好ましい本発明化合物において、R1は、メチル、フェニル、式1に関して記載したようにフェニル基において置換されたフェニルであるか、またはR1は、O−フェニル、または式1に関して記載したようにフェニル基において置換されたO−フェニルである。R1がフェニル基において置換されたO−フェニルである場合、現在最も好ましい置換基はトリフルオロメチルである。
【００１７】
式1にC（X）（R2）（R3）として示した基に関して、R2およびR3基は、一緒になってオキソ（＝O）官能基を形成するのが好ましく、Xは、OH、OR4またはNHR4であるのが好ましい。R4は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたは（CH2）rOHであるのが好ましく、rが2の整数であるのが最も好ましい。
【００１８】
現在最も好ましい本発明化合物は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストン、トラボプロスト、ビマトプロスト酸およびプロスタグランジンH2 1−エタノールアミドに構造的に密接に関連した9,11−シクロエンドペルオキシドプロドラッグであり、それらの化学構造を下記に示す。これらの構造は特定の例を示しているが、それにもかかわらず、それらは、下記に詳しく記載する酵素的合成法によって生物学的活性プロスタグランジン類似体に導入できる9,11−シクロエンドペルオキシド部分を一般に示している。下記に示す9,11−シクロエンドペルオキシドの隣の括弧内の数字は、実施例および対応する反応式の特定の記載に使用されている特定の化合物番号を意味する。
【００１９】
酵素的方法は、Cayman Chemical（Ann Arbor, MI）から商業的に入手できる酵素ヒトCOX−2を使用する。それは、HlaらによるProc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:7384-7388（参照として本明細書に組み入れられる）に記載のようにクローン化された。該酵素は、昆虫宿主細胞（Sf21細胞）におけるバキュロウイルス過剰発現系において、この酵素をコード化するDNAクローンの発現によって調製された。
【００２０】
酵素ヒトCOX−2を使用した酵素的合成を行う化合物は、下記に示す化学的反応および／または化学的および酵素的反応の組み合わせによって調製し得、また、一般知識および入手可能な科学文献および特許文献と共に本発明の開示に照らして、合成化学者の技術範囲内において化学的および／または酵素的反応を改変および変更することによって調製しうる。
【００２１】
【化３】
2005539014.tif 000005
【００２２】
生物学的活性、投与様式
本発明化合物は主として、生物学的に活性なプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体のプロドラッグとして活性である。本発明化合物は主としてプロドラッグとして機能するので、その最終的な生物学的作用は、対応薬剤の作用と実質的に同じである。しかし、本発明化合物はプロドラッグとして機能するので、対応薬剤をある時間にわたって放出する傾向を示し、それ故、持続放出薬剤として作用すると考えられ、対応薬剤の処置有効濃度を対応薬剤よりも長い時間にわたって維持することができる。更に本発明のプロドラッグは概して、対応薬剤と同様の方法で、対応薬剤投与に匹敵する用量で投与しうる。本発明の9,11−シクロエンドペルオキシド化合物をプロドラッグとする既知のプロスタグランジン薬剤の投与方法および用量についての詳細は、従来技術並びに米国特許第5688819号、第5296504号、第4599353号、第5422368号、第6329426号、第5631287号、第5849792号、第5889052号および第6011062号（参照として本明細書に組み入れられる）を参照されたい。
【００２３】
本発明のプロドラッグは、対応薬剤と組み合わせて投与してもよい。
本発明によるいくつかのプロドラッグの重要な適用は、高眼圧または緑内障の処置である。この目的のために、対応薬剤、例えばビマトプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストン、トラボプロストおよびプロスタグランジンH2 1−エタノールアミドと同様に、本発明のプロドラッグを局所眼用液剤として投与することが好ましい。
【００２４】
概して、医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または医薬的に許容し得るその塩の処置有効量を活性成分として、通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および場合によっては、特定の用途（例えば眼への局所適用）に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。
【００２５】
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて液剤を調製することが好ましい。そのような眼用液剤のpＨは、適当な緩衝系によって６.５〜７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、医薬的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
【００２６】
本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔween  ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
【００２８】
眼科的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
【００２９】
同様に、本発明において使用するための眼科的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３０】
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
【００３１】
上記成分は通例、次のような量で使用する:
2005539014.tif 000006
【００３２】
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、液剤を通例約０.５〜１５ml収容する。
【００３３】
特定の態様および実施例の説明
一般手順A
アラキドニルエタノールアミド（化合物2）の化学合成
アラキドン酸（化合物1）からのアラキドニルエタノールアミドの化学合成を反応式1に示す。アラキドニルエタノールアミド（化合物2）は、参照として本明細書に組み入れられるAbadjiら、J. Med. Chem. 1994, 37, 1889-1893の文献手順によって合成される。0℃における無水ベンゼン中のアラキドン酸（化合物1、Cayman Chemicalから入手可能）の0.1M溶液に、1当量の無水ジメチルホルムアミドおよび2当量の塩化オキサリルを添加する。反応を室温で1時間攪拌し、等容量の無水テトラヒドロフラン（THF）を添加する。次に、混合物を0℃に冷却し、無水THF中の10当量の2−アミノエタノールの1M溶液を添加する。反応が終了するまで、反応を室温で攪拌する。次に、反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M  HCl、1M  NaOH、ブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。反応式3に示し、下記に記載するように、アラキドニルエタノールアミド（化合物2）を、対応する9,11−シクロエンドペルオキシド誘導体に酵素的に変換する。
【００３４】
【化４】
2005539014.tif 000007
【００３５】
化合物3の化学合成
アラキドン酸（化合物1）からの化合物3の化学合成も反応式1に示されている。化合物3は、Coreyら、Tetrahedron Lett. 1983, 24, 37-40およびMannaら、Tetrahedron Lett. 1983, 24, 33-36の先の研究に基づいて、Ryanら、J. Med. Chem. 1997, 40, 3617-3625に報告されている手順の改変法によって合成される。Ryanら、Coreyら、およびMannaらの文献は、参照として本明細書に特に組み入れられる。0℃における無水ベンゼン中のアラキドン酸（化合物1）の0.4M溶液に、2当量の塩化オキサリルを添加する。混合物を一晩攪拌し、その間に室温に昇温させる。溶媒および過剰の塩化オキサリルを真空除去する。得られた粗酸塩化物を無水THFに溶解させて、約2Mの溶液を調製する。半当量のピリジンを該溶液に添加し、混合物を0℃で10分間攪拌する。1当量のLiOH・H2Oを含有する50％H2O2中のLiOH・H2Oの0.7M溶液を添加し、混合物を20分間攪拌する。pH7の緩衝剤およびブラインで反応を停止し、CH2Cl2（3回）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥する。この間に、エポキシ酸が生成し、その生成はTLC分析によって監視することができる。終了後、乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を真空除去する。残渣を無水Et2Oに溶解し、過剰ジアゾメタンで処理する。15分間攪拌した後、過剰のジアゾメタンを換気フード内において室温で蒸発させ、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。
【００３６】
化合物4の化学合成
化合物3からの化合物4の化学合成も反応式1に示されている。化合物4は、Ryanら、J. Med. Chem. 1997, 40, 3617-3625に報告されている手順によって合成される。THF／H2O（2：1）中の化合物3の0.05M溶液を、室温で、5当量の1.2M  HClO4で一晩処理する。次に、反応混合物をpH7の緩衝剤で鎮め、EtOAc（3回）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。
【００３７】
化合物5の化学合成
化合物4からの化合物5の化学合成も反応式1に示されている。化合物5は、Ryanら、J. Med. Chem. 1997, 40, 3617-3625に報告されている手順によって合成される。−20℃におけるCH2Cl2中の化合物4の0.2M溶液を、1当量の四酢酸鉛（IV）（CH2Cl2中の0.2M溶液）で30分間処理する。反応混合物をセライト−シリカゲルのパッドで濾過し、ヘキサンで洗浄する。溶媒を真空除去して、化合物5を得、これは不安定であり、すぐに次の反応に使用する。
【００３８】
一般手順B
化合物6の化学合成
化合物5からの化合物6の化学合成も反応式1に示されている。化合物6は、イリドであるトリフェニル−（3−フェニル−プロピリデン）−δ5−ホスファンを使用する化合物5のウィッティヒオレフィン化によって合成される。該イリドは、−78℃におけるTHF中のトリフェニル−（3−フェニル−プロピル）ホスホニウムブロミド（Lancasterから入手可能）の0.3M溶液に、1当量のn−ブチルリチウムを添加することによって生成される。30分間攪拌した後、THF中の0.7当量の化合物5を添加し、反応を室温に温め、1時間攪拌する。終了後に、反応をヘキサンで希釈し、pH7の緩衝剤、ブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。
【００３９】
一般手順C
化合物7の化学合成
化合物6からの化合物7の化学合成も反応式1に示されている。メタノール／水（3：1）の中の化合物6および7当量の水酸化リチウム一水化物の混合物を、TLC分析により反応の終了が認められるまで、50℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、NH4Cl水溶液で鎮め、酢酸エチル（3回）で抽出する。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。反応式4に示し、下記に記載するように、化合物7を、対応する9,11−シクロエンドペルオキシド誘導体に酵素的に変換する。
【００４０】
化合物8の化学合成
反応式1に示されているように、2−アミノエタノールの代わりにエチルアミンを使用して、一般手順Aによって化合物8を合成する。反応式5に示し、下記に記載するように、化合物8を、対応する9,11−シクロエンドペルオキシド誘導体に酵素的に変換する。
【００４１】
化合物9の化学合成
反応式1に示されているように、2−アミノエタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して、一般手順Aによって化合物9を合成する。反応式6に示し、下記に記載するように、化合物9を、対応する9,11−シクロエンドペルオキシド誘導体に酵素的に変換する。
【００４２】
化合物10の化学合成
反応式2に示すように、化合物5、およびトリフェニル−（3−フェニル−プロピル）ホスホニウムブロミドに代わって（n−オクチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（Lancasterから入手可能）を使用して、一般手順Bによって、化合物10をウィッティヒオレフィン化によって合成する。
【００４３】
化合物11の化学合成
反応式2に示すように、2−アミノエタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して、一般手順Cおよび一般手順Aによって、化合物11を3段階で合成する。反応式7に示し、下記に記載するように、化合物11を、対応する9,11−シクロエンドペルオキシド誘導体に酵素的に変換する。
【００４４】
【化５】
2005539014.tif 000008
【００４５】
化合物12の化学合成
反応式2に示されているように、Seltzman（Seltzmanら、J. Med. Chem. 1997, 40, 3626-3634）およびRazdan（Dasseら、Tetrahedron 2000, 56, 9195-9202）によって報告された手順によって、化合物12を化合物5から合成する。0℃におけるメタノール中の化合物5の0.25M溶液に、2当量のNaBH4を添加する。反応を室温に温め、TLC分析によって監視する。終了後に、反応をNH4Cl水溶液で鎮め、EtOAc（3回）で抽出する。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮する。粗生成物アルコールをシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。次に、Razdanの手順（Dasseら、Tetrahedron 2000, 56, 9195-9202）によって、この中間体アルコールを化合物12に変換する。0℃におけるEt2O／CH3CN（3：1）中の1.1当量のトリフェニルホスフィンおよび1.1当量のイミダゾールの溶液に、1.1当量のI2を少しずつ添加する。混合物を室温で20分間攪拌し、0℃に冷却する。この混合物に中間体アルコールを添加し、反応を室温で1時間攪拌する。次に、反応をペンタン／Et2O（4：1）で希釈し、シリカゲルのパッドで濾過して、化合物12を得る。
【００４６】
化合物13の化学合成
反応式2に示されているように、Razdan（Ryanら、J. Med. Chem. 1997, 40, 3617-3625、およびDasseら、Tetrahedron 2000, 56, 9195-9202）によって報告された手順によって、化合物13を化合物12から合成する。CH3CN中の化合物12（0.2M）のおよびトリフェニルホスフィン1.1当量の溶液を、反応が終了するまで、加熱還流する。溶媒を真空除去し、残渣をヘキサン／ベンゼン（1：1）での洗浄によって精製する。生成物を真空炉で乾燥し、次のウィッティヒ反応に直接使用する。
【００４７】
化合物14の化学合成
化合物14の化学合成は反応式2に示されている。−78℃におけるTHF中の化合物13の0.3M溶液に、1当量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（Aldrichから入手可能）を添加する。混合物を−78℃で30分間攪拌する。THF中の1.5当量の（3−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセトアルデヒド（これは、3−（トリフルオロメチル）フェノキシアセトニトリル（Lancasterから入手可能）を水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することによって生成される）の溶液を、前記混合物に滴下し、反応を室温に徐々に温める。終了後に、反応をヘキサンで希釈し、pH7の緩衝剤、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。
【００４８】
化合物15の化学合成
反応式2に示されているように、一般手順Cによって、化合物15を化合物14から合成する。反応式8に示し、下記に記載するように、化合物15を対応する9,11−シクロエンドペルオキシド誘導体に酵素的に変換する。
【００４９】
化合物16の化学合成
反応式2に示されているように、2−アミノエタノールの代わりにイソプロピルアルコールを使用して、一般手順Aによって、化合物16を化合物14から合成する。反応式9に示し、下記に記載するように、化合物16を対応する9,11−シクロエンドペルオキシド誘導体に酵素的に変換する。
【００５０】
一般手順D
プロスタグランジンH2 1−エタノールアミドの9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物17）の酵素的合成
プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物17）の、アラキドニルエタノールアミド（化合物2）からのヒトCOX−2触媒生合成を、反応式3に示す。酵素ヒトCOX−2は、Cayman Chemical（Ann Arbor, MI）から商業的に入手した。それは1992年にクローン化された（前記のHlaらによる文献参照）。該酵素は、昆虫宿主細胞（Sf21細胞）におけるバキュロウイルス過剰発現系において、この酵素をコード化するDNAクローンを発現させることによって調製された。エタノール溶液20μL中の、比放射能860μCi／7mgを有する10μM［3H］アラキドニルエタノールアミド（化合物2）を、960μLのCOX−2（hCOX−2）反応緩衝液（100mM Tris-HCl、pH8.0、2mMフェノール、5μMヘマチンおよび1mM EDTAを含有）で希釈した。20μLのhCOX−2緩衝液中の100単位のhCOX−2酵素調製物を添加して、酵素反応を開始させた。総インキュベーション容量は1mLであった。37℃で2分間インキュベートした後すぐに、1mLのドライアイス冷却した停止溶液（エーテル：メタノール：1M酢酸、30：4：1、v／v）を添加することによって、酵素反応を停止させた。合成した生成物を、各3mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を採集し、窒素下に室温で乾燥した。得られた残渣を、HPLC−放射分析およびLC／MS／MS分析用に、150μLのアセトニトリル／水（1：1、v／v）中で再構成した。31.6分で溶離した合成プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド9,11−シクロエンドペルオキシドのLC／MS／MS分析は、その分子量が395ダルトンであることを示した。HPLC−放射分析によって測定した合成の収率は30％であった。
【００５１】
ビマトプロスト酸9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物18）の酵素的合成
ビマトプロスト酸9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物18）は、反応式4に示すように、アラキドニルエタノールアミド（化合物2）の代わりに化合物7を使用して、一般手順Dによって合成される。
【００５２】
ビマトプロスト9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物19）の酵素的合成
ビマトプロスト9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物19）は、反応式5に示すように、アラキドニルエタノールアミド（化合物2）の代わりに化合物8を使用して、一般手順Dによって合成される。
【００５３】
【化６】
2005539014.tif 000009
【００５４】
ラタノプロスト13,14−デヒドロ−9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物20）の酵素的合成
ラタノプロスト13,14−デヒドロ−9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物20）は、反応式6に示すように、アラキドニルエタノールアミド（化合物2）の代わりに化合物9を使用して、一般手順Dによって合成される。
【００５５】
ウノプロストン15−ヒドロキシ−9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物21）の酵素的合成
ウノプロストン15−ヒドロキシ−9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物21）は、反応式7に示すように、アラキドニルエタノールアミド（化合物2）の代わりに化合物11を使用して、一般手順Dによって合成される。
【００５６】
トラボプロスト9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物22）の酵素的合成
トラボプロスト9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物22）は、反応式8に示すように、アラキドニルエタノールアミド（化合物2）の代わりに化合物15を使用して、一般手順Dによって合成される。
【００５７】
トラボプロスト酸9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物23）の酵素的合成
トラボプロスト酸9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物23）は、反応式9に示すように、アラキドニルエタノールアミド（化合物2）の代わりに化合物16を使用して、一般手順Dによって合成される。
【００５８】
【化７】
2005539014.tif 000010
【００５９】
本特許出願の要旨部分に記載したように、本発明の9,11−シクロエンドペルオキシドプロドラッグは、加水分解を受けて対応する生物学的に活性なプロスタグランジン類似体を生じるだけでなく、9,11−シクロエンドペルオキシドプロドラッグを他の生物学的に活性な類似体に変換するいくつかの天然酵素に対する基質としても作用する。インビボで起こると考えられるこれらの酵素的反応のいくつかは、本発明によってインビトロで行うことができ、それによって、本発明の9,11−シクロエンドペルオキシドからの、いくつかの生物学的に活性なプロスタグランジン類似体の酵素的合成を生じうる。これらの酵素的反応を下記の反応式10〜20に示す。
【００６０】
【化８】
2005539014.tif 000011
【００６１】
一般手順E
プロスタグランジンF2α 1−エタノールアミド（化合物24）の酵素的合成
プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物17）からのプロスタグランジンF2α 1−エタノールアミドのヒト組換えPGFシンターゼ触媒生合成が、前記の反応式10に示されている。PGFシンターゼ反応緩衝液0.6mL中で再構成した比放射能860mCi／7mgを有する4.5μM［3H］プロスタグランジンH2 1−エタノールアミドを、100μLのヒト組換えPGFシンターゼ溶液（1.5mg／mL）と共に37℃で10分間インキュベートした。ヒトPGFシンターゼのcDNAクローンをヒト肺から分離し、その酵素を、E.coliにおけるcDNAクローンの発現によって調製した（参照として本明細書に組み入れられる文献、Suzuki-Yamamotoら、FEBS lett, 1999, 462:335-340に記載されているように）。プラスミドをDH5αE.coli株に形質転換し、LB／アンピシリン培地で増殖させた。E.coliにおいて発現した酵素を部分的に精製して、15mg／mLのタンパク質濃度を得る。PGFシンターゼDNAインサートを有さないpUC8ベクターも形質転換し、5mg／mLのタンパク質濃度でネガティブコントロールとして調製した。37℃で10分間インキュベートした後すぐに、1mLのドライアイス冷却した停止溶液（エーテル：メタノール：1M酢酸、30：4：1、v／v）を添加することによって、酵素反応を停止させた。合成した生成物を酢酸エチル3mLで抽出した。有機相を採集し、窒素下に室温で乾燥した。
【００６２】
得られた残渣を、HPLC−放射分析およびLC／MS／MS分析用に、150μLのアセトニトリル／水（1：1、v／v）中で再構成した。プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド9,11−シクロエンドペルオキシドが、プロスタグランジンF2α 1−エタノールアミドに10分間で完全に変換された。生物合成生成物のm／z398.4の生成物イオンスペクトルは、標準プロスタグランジンF2α 1−エタノールアミドと同じであった。それらは両方ともm／z62において主要な特徴的フラグメントイオンを有し、それはプロトン化2−アミノエタノール基を示す。PGFシンターゼDNAインサートを有さないpUC8ベクターを有する同じDH5α細胞からの酵素調製物による変換はなかった。HPLC−放射分析によって測定した合成の収率は94％であった。
【００６３】
一般手順F
プロスタグランジンE2 1−エタノールアミド（化合物25）の酵素的合成
反応式11に示されているように、プロスタグランジンE2 1−エタノールアミドは、ヒト組換えPGFシンターゼの代わりにヒト組換えPGEシンターゼ（参照として本明細書に組み入れられる文献、Jakobssonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96:7220-7225によって得られる）を使用して、一般手順Eによって、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物17）から合成される。
【００６４】
一般手順G
プロスタグランジンD2 1−エタノールアミド（化合物26）の酵素的合成
反応式12に示されているように、プロスタグランジンD2 1−エタノールアミドは、ヒト組換えPGFシンターゼの代わりにヒト組換えPGDシンターゼ（参照として本明細書に組み入れられる文献、Nagataら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88:4020-4024によって得られる）を使用して、一般手順Eによって、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物17）から合成される。
【００６５】
一般手順H
トロンボキサンA2 1−エタノールアミド（化合物27）の酵素的合成
反応式13に示されているように、トロンボキサンA2 1−エタノールアミドは、ヒト組換えPGFシンターゼの代わりにヒト組換えトロンボキサンシンターゼ（参照として本明細書に組み入れられる文献、Miyataら、Eur. J. Biochem, 1994, 224:273-279によって得られる）を使用して、一般手順Eによって、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物17）から合成される。
【００６６】
一般手順I
プロスタサイクリン1−エタノールアミド（化合物28）の酵素的合成
反応式14に示されているように、プロスタサイクリン1−エタノールアミドは、ヒト組換えPGFシンターゼの代わりにヒト組換えプロスタサイクリンシンターゼ（Miyataらの文献、Biochem, Biophys. Res. Commun. 1994, 200:1728-1734によって得られる）を使用して、一般手順Eによって、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物17）から合成される。
【００６７】
ビマトプロスト酸（化合物29）、そのプロスタグランジンE2およびD2類似体（化合物30、31）、トロンボキサンA2類似体（化合物32）、およびプロスタサイクリン類似体（化合物33）の酵素的合成
下記の反応式15に示すように、化合物29〜33は、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド（化合物17）の代わりにビマトプロスト酸9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物18）で開始して、それぞれ一般手順E、F、G、HおよびIによって合成される。
【００６８】
【化９】
2005539014.tif 000012
【００６９】
ビマトプロスト（化合物34）、そのプロスタグランジンE2およびD2類似体（化合物35、36）、トロンボキサンA2類似体（化合物37）、およびプロスタサイクリン類似体（化合物38）の酵素的合成
下記の反応式16に示すように、化合物34〜38は、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド（化合物17）の代わりにビマトプロスト9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物19）から、それぞれ一般手順E、F、G、HおよびIによって合成される。
【００７０】
【化１０】
2005539014.tif 000013
【００７１】
13,14−デヒドロ−ラタノプロスト（化合物39）、そのプロスタグランジンE2およびD2類似体（化合物40、41）、トロンボキサンA2類似体（化合物42）、およびプロスタサイクリン類似体（化合物43）の酵素的合成
下記の反応式17に示すように、化合物39〜43は、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド（化合物17）の代わりにラタノプロスト13,14−デヒドロ−9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物20）から、それぞれ一般手順E、F、G、HおよびIによって合成される。
【００７２】
【化１１】
2005539014.tif 000014
【００７３】
13,14−デヒドロ−15−ヒドロキシ−ウノプロストン（化合物44）、そのプロスタグランジンE2およびD2類似体（化合物45、46）、トロンボキサンA2類似体（化合物47）、およびプロスタサイクリン類似体（化合物48）の酵素的合成
下記の反応式18に示すように、化合物44〜48は、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド（化合物17）の代わりにウノプロストン13,14−デヒドロ−15−ヒドロキシ−9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物21）から、それぞれ一般手順E、F、G、HおよびIによって合成される。
【００７４】
【化１２】
2005539014.tif 000015
【００７５】
トラボプロスト（化合物49）、そのプロスタグランジンE2およびD2類似体（化合物50、51）、トロンボキサンA2類似体（化合物52）、およびプロスタサイクリン類似体（化合物53）の酵素的合成
下記の反応式19に示すように、化合物49〜53は、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド（化合物17）の代わりにトラボプロスト9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物22）から、それぞれ一般手順E、F、G、HおよびIによって合成される。
【００７６】
【化１３】
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【００７７】
トラボプロスト酸（化合物54）、そのプロスタグランジンE2およびD2類似体（化合物55、56）、トロンボキサンA2類似体（化合物57）、およびプロスタサイクリン類似体（化合物58）の酵素的合成
下記の反応式20に示すように、化合物54〜58は、プロスタグランジンH2 1−エタノールアミド（化合物17）の代わりにトラボプロスト酸9,11−シクロエンドペルオキシド（化合物23）から、それぞれ一般手順E、F、G、HおよびIによって合成される。
【００７８】
【化１４】
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【国際調査報告】
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