(57)【要約】ＮＭＤＡレセプターブロッカー（ｐＨ感受性ＮＭＤＡレセプターブロッカーを含む）が、神経保護薬物として提供され、これは、発作、外傷性脳傷害、癲癇、および脳または脊椎の組織の酸性化が関与する他の神経事象において有用である。本発明の組成物および方法は、ＮＭＤＡレセプター活性化から生じる神経変性を処置するために、使用される。本明細書中に記載される化合物は、病理学的な状態に起因して正常なｐＨより低いｐＨを有する脳組織における増強した活性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物の（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマー、およびラセミ混合物からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、および混合物であって：
【化１】
2005506292.tif 000083
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８のうちの１つは、
【化２】
2005506292.tif 000084
であり、ここで、Ｒ１３は、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；ここで、Ｒ１７は、Ｈまたは低級アルキルであり；そしてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８の他のものは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキルである、化合物；あるいは
【化３】
2005506292.tif 000085
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＲ１３は、アルキル、アラルキル、またはアリールであり；
ここで、Ａは、以下からなる群より選択され：
【化４】
2005506292.tif 000086
ここで、Ｒ１およびＲ５は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここでＲは、低級アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏである；
【化５】
2005506292.tif 000087
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、Ｒ２は、Ｎであり、そしてＲ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【化６】
2005506292.tif 000088
ここで、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、Ｒ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、Ｒ３は、Ｎであり；そしてＲ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【化７】
2005506292.tif 000089
ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは、低級アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏである；
【化８】
2005506292.tif 000090
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは、低級アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏであり、そしてＲ４は、Ｎである；
【化９】
2005506292.tif 000091
ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここでＲは、低級アルキルであり；そしてＲ４は、Ｎである；
【化１０】
2005506292.tif 000092
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ２は、Ｎであり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルである；
【化１１】
2005506292.tif 000093
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは、低級アルキルであり；Ｒ２およびＲ４は、Ｎであり、そしてＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルである；
【化１２】
2005506292.tif 000094
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群より選択され、ここでＲは、低級アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここでＲは、低級アルキルであり；そしてＲ３およびＲ４は、Ｎである；
【化１３】
2005506292.tif 000095
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｎである；
【化１４】
2005506292.tif 000096
ここで、Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；そしてＲ２、Ｒ２’およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルである；
【化１５】
2005506292.tif 000097
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群より選択され、ここでＲは、低級アルキルであり；そしてＲ２’およびＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルである；
【化１６】
2005506292.tif 000098
ここでＸ１は、Ｃ−Ｒ３またはＮであり、Ｘ２は、Ｃ−Ｒ４またはＮであり、Ｘ３は、Ｃ−Ｒ４’またはＮであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４’は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは、低級アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になる場合、Ｏ−ＣＨ２−Ｏである；
そしてここで、Ｂは、以下からなる群より選択され：
【化１７】
2005506292.tif 000099
ここで、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり、そしてＲ７は、Ｈ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒ、またはＣＨ２ＣＨＦ２Ａｒであり；そしてＲ８は、ＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；
【化１８】
2005506292.tif 000100
ここで、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、ＣＨ２であり、そしてＲ８は、Ｏである；
【化１９】
2005506292.tif 000101
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；そしてＲ８は、ＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；
【化２０】
2005506292.tif 000102
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；そしてＲ８は、ＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；
【化２１】
2005506292.tif 000103
ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦであり、そしてｎは、１〜３である、
化合物。
【請求項２】
適切な薬学的キャリアと組み合わせられた、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下からなる群より選択される化合物の、（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマー、ならびにその混合物から選択される、請求項１に記載の化合物であって：
【化２２】
2005506292.tif 000104
ここで、Ｒ１およびＲ５は、独立して、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ１およびＲ５がＨである場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒＩおよび低級アルキルからなる群より選択され；そしてＲ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そして
Ｒ１またはＲ５のうちの一方がＦであり、そして他方がＨまたはＦである場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨまたはＦであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ、は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒＩおよび低級アルキルからなる群より選択され；そしてＲ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；
【化２３】
2005506292.tif 000105
ここで、Ｒ１およびＲ５は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ２は、Ｎであり；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【化２４】
2005506292.tif 000106
ここで、Ｒ１およびＲ５は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキルであり；Ｒ３は、Ｎであり；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒＩおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキル、またはＣ−アリールである；
【化２５】
2005506292.tif 000107
ここで、Ｒ１〜Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群より選択され、そしてＲ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、ＣＨ２であり、Ｒ８は、Ｏであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化２６】
2005506292.tif 000108
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５であり；Ｒ３は、Ｎであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、ＣＨ２であり；Ｒ８は、Ｏであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；そしてＲ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【化２７】
2005506292.tif 000109
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ２は、Ｎであり；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５であり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、ＣＨ２であり、Ｒ８は、０であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；そしてＲ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【化２８】
2005506292.tif 000110
ここで、Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群より選択され；Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＲ１４からなる群より選択され、そしてＲ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ、５）２であり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉｏｒ低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【化２９】
2005506292.tif 000111
ここで、Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ３は、Ｎであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；そしてＲ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキル、またはＣ−アリールである；
【化３０】
2005506292.tif 000112
（ここで、Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｎであり；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり、Ｒ１５は、低級アルキルであり；そしてＲ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキル、またはＣ−アリールである；
【化３１】
2005506292.tif 000113
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群より選択され、そしてここで、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり、Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり、そしてＲ１５は、低級アルキルであり；そしてｎは、１〜３である；
【化３２】
2005506292.tif 000114
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５であり；Ｒ３は、Ｎであり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、ＣアラルキルまたはＣ−アリールであり；そしてｎは、１〜３である；
【化３３】
2005506292.tif 000115
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ２は、Ｎであり；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり；そしてｎは、１〜３である；
【化３４】
2005506292.tif 000116
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ、ここで、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり、Ｒ９は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；そしてｎは、１〜３である；
【化３５】
2005506292.tif 000117
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５であり；Ｒ３は、Ｎであり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり；Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり；そしてｎは、１〜３である；
【化３６】
2005506292.tif 000118
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ２は、Ｎであり；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり、そしてｎは、１〜３である；
【化３７】
2005506292.tif 000119
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化３８】
2005506292.tif 000120
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化３９】
2005506292.tif 000121
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；Ｒ４は、Ｎであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４０】
2005506292.tif 000122
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ３はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ４は、Ｎであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４１】
2005506292.tif 000123
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｎであり；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４２】
2005506292.tif 000124
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｎであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４３】
2005506292.tif 000125
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ２およびＲ４は、Ｎであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４４】
2005506292.tif 000126
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯｒからなる群より選択され、ここで、Ｒは、低級アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、Ｎであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４５】
2005506292.tif 000127
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｎであり；Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群より選択され、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４６】
2005506292.tif 000128
ここで、Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２、Ｒ２’およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４７】
2005506292.tif 000129
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４８】
2005506292.tif 000130
ここで、Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒ１４、およびＲ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり、そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化４９】
2005506292.tif 000131
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群より選択され；Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群より選択され、そしてＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；５、Ｒ６およびＲ７は、＊独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ８は、ＯＨまたはＦであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびアラルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アルキルまたはアリールであり；Ｒ１４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり、そしてＲ１５は、低級アルキルである；
【化５０】
2005506292.tif 000132
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり；そしてＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏである場合；Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、Ｈまたは低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒは、アリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルであり；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；そしてＸ１は、Ｃ−Ｒ３またはＮであり；Ｘ２は、Ｃ−Ｒ４またはＮであり；そしてＸ３は、Ｃ−Ｒ４’またはＮである；
【化５１】
2005506292.tif 000133
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群より選択され、そしてＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏである場合；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり；Ｒ８はＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ１４は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり；Ｒ１５は、低級アルキルであり；そしてＸ１は、Ｃ−Ｒ２またはＮであり；Ｘ２は、Ｃ−Ｒ３またはＮであり；そしてＸ３は、Ｃ−Ｒ４またはＮである、化合物。
【請求項４】
以下の（Ｓ）形態または（Ｒ）形態からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチル−アミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−エチル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−プロピル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−ブチル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−ベンジル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（３−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（３，４−ジクロロフェニルエチル−アミノ）−２−プロパノール；
１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル−エチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−アセチル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロピルアセテート；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−５−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル−オキサゾリジン−２−オン；
１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−ベンゼンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニルエチル−アミノ）−２−プロパノール；
１−（４−ニトロフェノキシ）３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
これらの混合物およびこれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
低下した脳組織のｐＨによって特徴付けられる病理学的状態に関連する神経変性を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、正常な脳組織ｐＨより該低下した脳組織ｐＨにおいて増強されたＮＭＤＡレセプター遮断活性を有する、薬学的に有効量の化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、請求項１に記載の化合物からなる群より選択される、方法。
【請求項６】
低下した脳組織のｐＨによって特徴付けられる病理学的状態に関連する神経変性を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、正常な脳組織ｐＨより該低下した脳組織ｐＨにおいて増強されたＮＭＤＡレセプター遮断活性を有する、薬学的に有効量の化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、以下：ゾランチジンジマレエート；２−（４−クロロアニリノ）−４−（４−フェニルピペラジノ）シクロペント−２−エン−１−オン；ハロペリドール；シラゾリン；１，１０−フェナントロリン；６−［２−（４−イミダゾリル）エチルアミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタンカルボキサミド；（Ｒ，Ｓ）１−（４−エタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミン）−２−プロパノール塩酸塩（ＡＭ９２０１６、化合物９３）；３−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；８−［２−（１，４−ベンゾジアキサン−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン；（±）−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリンヒドロブロミド；（±）−７−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリンヒドロブロミド；８−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアゾスピロ［４．５］−デカン−４−オン（ＡＭＩ  １９３）；ＰＰＨＴ；４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フェニルブチル）ピペリジン；２−（２−ベンゾフラニル）−２−イミダゾリン塩酸塩（２−ＢＦＩ）；ベネキシトラミン；トリフルオペリドール；クロベンプロピット；およびベノキサチアンからなる群より選択される、方法。
【請求項７】
低下した脳組織のｐＨによって特徴付けられる病理学的状態に関連する神経変性を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、正常な脳組織ｐＨより該低下した脳組織ｐＨにおいて増強されたＮＭＤＡレセプター遮断活性を有する、薬学的に有効量の化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、以下の式の化合物：
【化５２】
2005506292.tif 000134
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８のうちの１つが、
【化５３】
2005506292.tif 000135
であり、ここで、Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；ここで、Ｒ１７は、Ｈまたは低級アルキルであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８の他のものは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキルである；
または：
【化５４】
2005506292.tif 000136
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＲからなる群より選択され、ここで、Ｒは低級アルキルであり、そしてＲ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールであり；
ここで、Ａは、嵩高い環含有基であり；
そしてここで、Ｂは、以下からなる群より選択される：
【化５５】
2005506292.tif 000137
ここで、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；そしてＲ７は、Ｈ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒ、またはＣＨ２ＣＨＦ２Ａｒであり；そしてＲ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルである；
【化５６】
2005506292.tif 000138
ここで、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７は、ＣＨ２であり、そしてＲ８は、Ｏである；
【化５７】
2005506292.tif 000139
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは、低級アルキルであり；そしてＲ８は、ＯＨまたはＦである；
【化５８】
2005506292.tif 000140
ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは、低級アルキルであり；そしてＲ８は、ＯＨ、ＯＲ、またはＦであり、ここで、Ｒは低級アルキルである；
【化５９】
2005506292.tif 000141
ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは、低級アルキルであり；Ｒ８は、ＯＨまたはＦであり；そしてｎは、１〜３である；
の（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマーあるいはそのラセミ混合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、およびこれらの混合物からなる群より選択される、方法。
【請求項８】
低下した脳組織ｐＨによって特徴付けられる病理学的状態を処置するための方法であって、該状態は、以下：発作から生じる低酸素症、外傷性脳傷害、心臓手術から生じる全身虚血、呼吸の停止から生じる低酸素症、子癇前、脊髄の外傷、癲癇、てんかん重積持続状態、ニューロパシーの疼痛、炎症性の疼痛、慢性の疼痛、血管性痴呆および神経膠腫腫瘍からなる群より選択され、該方法は、このような処置を必要とする患者に、薬学的に有効量の、請求項８に記載の化合物および以下の化合物：ゾランチジンジマレエート；２−（４−クロロアニリノ）−４−（４−フェニルピペラジノ）シクロペント−２−エン−１−オン；ハロペリドール；シラゾリン；１，１０−フェナントロリン；６−［２−（４−イミダゾリル）エチルアミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタンカルボキサミド；（Ｒ，Ｓ）１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミン）−２−プロパノール塩酸塩（ＡＭ９２０１６、化合物９３）；３−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；８−［２−（１，４−ベンゾジアキサン−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９ジオン；（±）−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリンヒドロブロミド；（±）−７−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリンヒドロブロミド；８−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアゾスピロ［４．５］−デカン−４−オン（ＡＭＩ  １９３）；ＰＰＨＴ；４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フェニルブチル）ピペリジン；２−（２−ベンゾフラニル）−２−イミダゾリン塩酸塩（２−ＢＦＩ）；ベネキシトラミン；トリフルオペリドール；クロベンプロピット；およびベノキサチアンからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項９】
前記病理学的状態が、てんかん重積持続状態である、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
以下の式：
【化６０】
2005506292.tif 000142
を有する化合物の（Ｓ）形態または（Ｒ）形態を作製する方法であって、ここで、Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり、Ｒ２は、Ｈであり、そしてＲ３は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＰｈおよびＮＯ２からなる群より選択され、該方法は、（Ｓ）または（Ｒ）−グリシジル（Ｒ）−Ｒ３−フェニルエーテルを、Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミンと反応させて、Ｒ１がＣＨ３である化合物を形成する工程；または３，４−ジクロロフェニルエチルアミンと反応させて、Ｒ１がＨである化合物を形成する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、および２，３，４−トリフルオロベンジルからなる群より選択される、前記式のさらなる化合物を形成する工程をさらに包含する、請求項１０に記載の方法であって、該方法は、Ｒ１がＨである請求項８に記載の生成物を、１，２−ジクロロエタンと反応させて、該さらなる化合物を形成する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ２Ｈ４−ＯＨである、前記式のさらなる化合物を形成する工程をさらに包含する、請求項１０に記載の方法であって、該方法は、Ｒ１がＨである請求項８に記載の生成物を、Ｏ−ブチリルグリコアルデヒドと反応させて、第二の反応生成物を与える工程；および該第二の反応生成物を、ナトリウムメトキシドとさらに反応させて、該さらなる化合物を形成する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１３】
Ｒ１がアセチルである、前記式のさらなる化合物を形成する工程をさらに包含する、請求項１０に記載の方法であって、該方法は、Ｒ１がＨである請求項８に記載の生成物を、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンおよび無水酢酸と反応させる工程を包含する、方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である、前記式のさらなる化合物を形成する工程をさらに包含する、請求項１０に記載の方法であって、該方法は、Ｒ１がＨである請求項８に記載の生成物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンと、ベンゼン中で反応させる工程を包含する、方法。
【請求項１５】
Ｒ３がパラ置換基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３がメタ置換基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール）を作製する方法であって、以下の工程：
（ａ）２−ニトロフェノールを、（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルノシレートと反応させて、（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルｏ−ニトロフェニルエーテルを形成する工程；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、３，４−ジクロロペンチルエチルアミンと反応させて、（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（２−ニトロフェニルオキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンズアルデヒドと反応させて、２−フェニル−３（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５−（４−ニトロフェノキシメチル）オキサゾリジンを形成する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を、水酸化ナトリウムと反応させて、２−フェニル−３（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５−（４−アミノフェノキシメチル）オキサゾリジンを形成する工程；ならびに
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を、ジイソプロピルアミンおよびメタンスルホニルクロリドと反応させて、１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程、
を包含する、方法。
【請求項１８】
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを作製するための方法であって、以下：
（ａ）（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルＮ−メチルスルホニル−ｐ−アミノフェニルエーテルを、炭酸カリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルＮ−メチル−Ｎ−メタンスルホニル−ｐ−アミノフェニルエーテルを形成する工程；
（ｂ）工程ａ）の生成物を、３，４−ジクロロフェニルエチルアミンと反応させて、（Ｓ）−または（Ｒ）−−１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程、
を包含する、方法。
【請求項１９】
（Ｓ）−または（Ｒ）−（１−（４−ベンゼンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを作製するための方法であって、（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルＮ−メチルスルホニル−アミノフェニルエーテルを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンと反応させて、（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルＮ−ベンゼンスルホニル−ｐ−アミノフェニルエーテルを形成する工程、および該エーテルを、３，４−ジクロロフェニルエチルアミンと反応させて、該（Ｓ）−または（Ｒ）−（１−（４−ベンゼンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを作製するための方法であって、ｐ−ニトロフェニルエーテルを、３，４−ジクロロフェニルエチルアミンと反応させて、該（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）−３−（３、４ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願についてのクロス・リファレンス
本出願は、米国特許出願ｎｏ．に優先権を主張する。これと共に矛盾していない範囲に本願明細書に引用したものとする２００１年３月８日に出願の第６０／２７４，２０５号。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＮＭＤＡレセプターは、中枢神経系の神経単位の間で興奮させるシナプス伝達を調停するｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｇａｔｅｄされたイオン・チャネルの亜類型である（Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ，Ｒ．ほか［  １９９９  ］グルタミン酸塩レセプター・イオン・チャネル（薬理学的Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５１）：７−６１）．ＮＭＤＡレセプターは、脳の最も広範囲にわたる興奮させる神経伝達物質レセプターの亜類型である。ＮＭＤＡレセプターの過剰な起動は神経単位を殺す、そして、現在の証拠はＮＭＤＡレセプター起動を癲癇、虚血性脳損傷、外傷性脳／脊髄損傷およびアルツハイマー病（ハンティングトン舞踏病およびＡｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＬＳ））を含む様々な神経病学的障害に関係させる。
【０００３】
ストロークおよび脳外傷の動物のモデルにおいて、影響を受ける神経単位から自由にされるグルタミン酸塩はＮＭＤＡレセプターをｏｖｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｅすることができる。そして、それは順番にニューロン死を引き起こす。ＮＭＤＡレセプターのｏｖｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎが神経毒であるので、ＮＭＤＡレセプターをブロックする合成物はストロークまたは頭部損傷の処置の候補と考えられた。多数の動物実験は、ストローク、脳および脊髄外傷の神経保護の目標としてのＮＭＤＡレセプターを確認して、脳虚血を含む設定を関連づけた。ＮＭＤＡレセプター遮断抗体は、ストロークおよび外傷性脳損傷の実験的なモデルの損害を受ける脳組織の量を制限することに効果的である。（チェ、ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙを対抗させて、Ｄ．（１９９８）：ストローク（シナイＪ山Ｍｅｄ  ６５）に対する治療的な戦略：１３３−１３８；Ｄｉｒｎａｇｌｅ、Ｕ．その他（１９９９）「虚血性ストロークの病理生物学：統合した図（ｔｒ．）神経科学２２：３９１−３９７；Ｏｂｒｅｎｏｖｉｔｃｈ、Ｔ．  Ｐ．、そして、Ｕｒｅｎｊａｋ（Ｊ．（１９９７））「高い細胞外グルタミン酸塩は、外傷性脳損傷（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  １４）のｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙの鍵である：６７７−６９８。）、加えて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、癲癇の多くの実験的なモデルにおいて痙攣を抑制することは公知である（ブラッドフォード。Ｈ．  Ｒに、［  １９９５の］「グルタミン酸塩、ＧＡＢＡおよびＥｐｉｌｅｐｓｙ（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ４７における進歩）：４７７−５１１；マクナマラ（ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ．の療法に効果的なＪ．  Ｏ．  ［  ２００１の］  Ｄｒｕｇｓ）グッドマン及びＧｌｉｍａｎのものにおいて：治療学の薬理学的な基礎［編集Ｊ．  Ｇ．ハードマン、そして、Ｌ．  Ｅ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ  ］マグロー・ヒル、ニューヨーク）。しかし、服用−制限する副作用は、ここまでこれらの神経病学的状況のためのＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの臨床用途を予防した（ミュアー（Ｋ．  Ｗ．およびＬｅｅｓ）Ｋ．  Ｒ．  ［  １９９５  ］「興奮させるアミノ酸アンタゴニスト薬（ストローク２６）に接した臨床経験：５０３−５１３；Ｈｅｒｒｌｉｎｇ、Ｐ．  Ｌ．、編集［  １９９７の］「ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”Ａｃａｄｅｍｉｃプレスを有する興奮させるアミンのａｃｉｄｃｌｉｎｉｃａｌな結果；牧師、Ｃ．  Ｇ．その他［  １９９８  ］「薬発現の目標としてのＣＮＳ疾患のグルタミン酸塩：最新版（薬Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  １１）：５２３５６９）、そして、従って、薬目標としてのこのレセプター・タンパク質に対する熱意は、製薬産業の中で減弱した。ＮＭＤＡレセプター・ブロッカも、徴候からパーキンソン症候群を取り除くためにＬ  ＤＯＰＡによって相乗作用で行動する。加えて、この種の合成物は、慢性的な神経障害痛みおよび両極性の障害を治療することに役立つ。しかし、ＮＭＤＡレセプター敵対者（チャネル遮断抗体、グルタミン酸塩またはグリシン作動筋サイトの競争的遮断抗体およびｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅなａｌｌｏｓｔｅｒｉｃなアンタゴニスト）の最初の３世代は、臨床的に役立つと判明しなかった。
【０００４】
最近のいくつかの書類は、その急速に発達する脳に神経膠腫がグルタミン酸塩を分泌して、瀕死の神経単位が発達する腫瘍のための空間に作るＮＭＤＡレセプターをｏｖｅｒａｃｔｉｖａｔｉｎｇすることによる隣接した神経単位を殺すことができて、腫瘍成長を刺激する細胞構成要素をリリースすることができることを示唆した。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが同じく生体内試験管内の若干のモデルの腫瘍増大の率を減らすことができることを明らかにされるこれらの研究。（タカノ、Ｔ．、その他（２００１）、「グルタミン酸塩解放は、悪性神経膠腫（自然Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７）の成長を促進する：１０１０−１０１５；ローススティーン、Ｊ．  Ｄ．、そして、Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃな滅失が容易にするブレン（Ｈ．（２００１））脳腫瘍成長」（自然医学７）：９９４−９９５；Ｒｚｅｓｋｉ、Ｗ．、ほか（２００１）、グルタミン酸塩アンタゴニスト制限腫瘍成長、会報Ｎａｔ’１  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ９８：６３７２−６３７７．）
１９８０年代後期に、サイトを結合している作動筋で結合するＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（フェニルｅｔｈａｎｏｌアミンｓ）の新しい種類が、発見されなかった。このクラス（選択的に合成ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌによって例証される）は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含んでいるＮＭＤＡレセプターと相互に作用する。これらの合成物は、臨床前モデルのｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな特性を呈した。アンタゴニストのこのクラスは、他の種類のＮＭＤＡアンタゴニストの重症副作用責任を欠いている（ｅ。ｇ．ＰＣＰのような精神病の徴候、そして、心血管効果）。
【０００５】
ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡレセプターの最も一般的な亜類型のうちの１つは、生理的ｐＨで約５０％陽子によって通常阻害される変わった所有物を有する（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ、Ｓ．  Ｆ．およびＣｕｌｌ−Ｃａｎｄｙ（Ｓ．  Ｇ．  ［  １９９０の］「Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩の陽子抑制）小脳神経単位（自然３４５）のレセプター：３４７−３５０．我々はそのフェニルｅｔｈａｎｏｌアミンｓを見つけた。そして、１０１、６０６が陽子によって調停されるａｌｌｏｓｔｅｒｉｃな抑制を強化して、ＮＭＤＡレセプターの起動を禁止するｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌおよびＣＰによって象徴された。次に、生理的範囲のｐＨの小さい減少は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとして若干のフェニルｅｔｈａｎｏｌ−アミンの力を増やす。再結合物ＮＭＤＡレセプターをｓｕｂｕｎｉｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇしているＮＲ２Ｂの抑制のためのｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌの力は、ｐＨ  ７．５と比較してｐＨ  ６．８で強化される。（モットその他［１９９８］Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｏｌアミンｓが、陽子抑制を強化して、ＮＭＤＡレセプターを阻害する」、自然Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １（８）：６５９−６６７。）、癲癇の発作生成のサイトと同様に、Ｉｓｃｈｅｍｉｃな脳組織は、脳組織で見つかってあるより、低いｐＨによって特徴づけられる。
【０００６】
前述のｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓのための治療的な合成物は、中毒副作用を有することができる。この種のｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓに特有の下のｐＨ状況の下で、活動を強化した、そして、健康な脳組織の通常のｐＨ条件の下で、より活発でない合成物を提供することは、このように本発明の目的である。
【０００７】
多くの特許はＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを議論する。そして、エークリンその他に米国特許６，０８０，７４３を含む；Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａその他に対する４，９２４，００８および４，９５７，９０９；５，８８９，０２６、５，９５２，３４４，６，０７１，９２９，６，２６５，４２６およびＡｌａｎｉｎｅその他に対する６，３３９，０９３；アルガイアーに対する５，６３３，３７９；Ａｌｏｕｐその他に対する５，９２２，７１６，５，７５３，６５７および５，７７７，１１４；Ｂａｕｄｙに対する５，１２４，３１９その他；ビッグに対する５，１７９，０８５その他；Ｂｏｕｒｓｏｎに対する５，９６２，４７２その他；カルーソーその他に対する５，９１９，８２６，６，００７，８４１，６，０５４，４５１および６，１８７，３３８；Ｃｈｅｎａｒｄその他に対する５，４９８，６１０，５，５９４，００７，５，７１０，１６８および６，２５８，８２７；ファーブに対する５，８８８，９９６および６，０８３，９４１；ファーに対する５，９８１，５５３その他；フォーゲルに対する５，８６６，５８５，６，０５７，３７３および６，２９４，５８３；フランクスに対する６，２７４，６３３その他；ゲーデルに対する５，３８５，９４７その他；Ｇｏｌｄその他に対する６，０３４，１３４および６，０７１，９６６；グリフィスに対する５，７１４，５００その他；ハリソンその他に対する５，５６３，１５７および５，６０６，０６３；イズミに対する５，３９５，８２２その他；Ｊｉｒｋｏｖｓｋｙに対する５，１１８，６７５その他；ケプケに対する６，１７７，４３４その他；Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉその他に対する５、１３２，３１３；マイヤーその他に対する５，３２１，０１２，５，５０２，０５８，５，５５６，８３８，５，６５４，２８１，５，８３４，４７９，５，８４０，７３１，５，８６３，９２２および５，８６９，４９８；マクドナルドその他に対する５，３１８，９８５，５，４４１，９６３および５，４８９，５７９；メルツァーに対する６，２８４，７７６；メス，  Ｊｒ．に対する６，１８０，７８６；モーブレーに対する５，７８３，５７２その他；Ｎａｍｉｌに対する６，２００，９９０その他；ニコルズに対する５，７８３，７００その他；５，０３４，４００，５，０３９，５２８，５，４７４，９９０，５，６０５，９１１，５，６１６，５８０、５，６２９，３０７，５，７６７，１３０，５，８３４，４６５，５，９０２，８１５，５，９２５，６３４およびオルニーその他に対する５，９５８，９１９；公園に対する５，９９０，１２６その他；Ｒｅｄｂｕｒｎに対する５，０１３，５４０；ローゼンクイストに対する６，０２５，３６９その他；５，１０６，８４７、５，１８９，０５４５，４９１，１５３，５，５１９，０４８５，６７５，０１８およびＳａｌｉｔｕｒｏその他に対する５，７０３，１０７；宍倉に対する６，０９６，７４３その他；シャスターに対する６，２４２，４５６その他；スミスに対する６，１９４，００その他；ゾントハイマーに対する６，１９７，８２０その他；Ｓｔｅｐｐｕｈｎに対する５，３８５，９０３その他；Ｓｗａｈｎに対する５，７１０，１３９；トールに対する５，１９���，７５１；トゥルスキに対する５，６１４，５０９その他；４，９０６，７７９，５，０９３，５２５，５，１９０，９７６，５，２６２，５６８，５，３３６，６８９，５，５５９，１５４、５，６３７，６２２，５，７６７，１６２，５，７９８，３９０およびウェーバーその他に対する６，２５１，９４８；５，０９５，００９５，１９４，４３０、５，３２６，７５６，５，４７０，８４４およびホイッテンに対する５，５３８，９５８；ライトに対する６，２８４，７７４その他；チャンその他に対する５，５８７，３８４およびＲｅ  ３６，３９７；そして、ツィンマーマンに対する４，９９４，４６７。しかし、この種の病的状態の処置のための特定の病的状態の低いｐＨｓ特徴で強化するＮＭＤＡレセプター遮断抗体が、必要である。
【０００８】
本願明細書において参照される全ての刊行物は、これと共に矛盾していない範囲を参照することで組み込まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
概要
本発明はＮＭＤＡレセプター遮断抗体を提供する。そして、ストローク、外傷性脳損傷、癲癇および脳または脊髄組織の酸性化を含む他の神経病学的イベントに役立つｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな薬として、ｐＨに敏感なＮＭＤＡレセプター遮断抗体を含む。組成物および本発明の方法が、ＮＭＤＡレセプター起動から生じている神経変性を処理するために使われる。本願明細書において記載されている合成物は病的状態（例えばストロークから生じている低酸素症、外傷性脳損傷、心臓手術の間に起こることができる世界的な虚血）のために、ｌｏｗｅｒ−ｔｈａｎ−ｎｏｒｍａｌなｐＨを有する脳組織の活動を強化した。そして、起こることができる低酸素症が呼吸することの停止、プレ子癇、脊髄外傷、癲癇、状況ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ、神経障害であるか炎症性の痛み、慢性的な痛み、脈管痴呆および神経膠腫腫瘍に続いた。腫瘍が酸性の環境を生じるので、それらが腫瘍のサイトだけで活動を強化したので、低いｐＨによって起動する薬は腫瘍成長を減速することに役立つ。本願明細書において記載されている合成物は、また、パーキンソンのアルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、ＡＬＳおよび他の神経変性状況患者の神経変性がＮＭＤＡレセプター遮断抗体を使用している治療に応答する技術に知っているのを妨げることに役立つ。好ましくは、本願明細書において提供される合成物は、ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃなＮＭＤＡ抑制剤である。
【００１０】
また、好ましくは、本願明細書において提供される合成物は選択的なＮＭＤＡレセプター遮断抗体である、すなわち、それらは治療的な集中で他のレセプターまたはイオン・チャネルと相互に作用しない。脳の全体にわたるＮＭＤＡレセプターの一般のブロッキングによって、副作用（例えば運動失調、メモリ赤字、幻覚および他の神経病学的課題）が生じる。
【００１１】
本願明細書において提供される合成物は、ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡレセプターをブロックして、ＮＲ２ＡまたはＮＲ２Ｄを含んでいるレセプターに対して活動を変化させることを有して、ＮＭＤＡレセプター系統（ＮＲ２Ｃ、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂ）の他の部材のために選択的でもよい。
【００１２】
本発明の新しい小さい分子ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、両方とも救急室設定のストロークおよび頭部外傷の処置において、そして、予防薬品としての用途のために役立つ危険患者で。ストロークの間、虚血性組織によって発生する酸は、本願明細書において記載されているｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅな薬品を起動させるためにスイッチとして利用される。副作用がこれらで薬からごく自然な組織において最小化されるこの方法において、サイトはより活発でない。これらの合成物は、ストロークおよび頭部外傷に伴うニューロン死の量を減らす。これらの合成物も、戦場頭部外傷のためのｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅとしての軍の用途を有する。それらは、癲癇をもつ個人に慢性的に与えられることができるまたは、術前に高い危険心臓／脳手術、その他においてストロークまたは頭部外傷の危険がある‖次の治療の機会のウインドウを長くする。
【００１３】
本発明は、降ろされた脳−組織ｐＨによって特徴づけられる状況を治療することに役立つ以下が（Ｒ）からなるグループから選択したと定める−、そして、（Ｓ）−鏡像異性体、そして、公式の合成物でそれの混合：
【００１４】
【化６１】
2005506292.tif 000002
。そこにおいて、Ｒ９のうちの１つ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ、８がある
【００１５】
【化６２】
2005506292.tif 000003
。ここでＲ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒｌ７がＨまたはより低アルキルであるところ；そして、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲの他、８はＨ、Ｆ、Ｃｌ（Ｒがより低アルキルであるＩまたはＲ）である；または：
【００１６】
【化６３】
2005506292.tif 000004
Ｒ９、ＲＩＯ、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択される、ＲがあるＩおよびＲは降ろすアルキル、そして、Ｒ、３はアルキル・アラルキルまたはアリールである；
そこにおいて、Ａは成ることをグループから選択される：
【００１７】
【化６４】
2005506292.tif 000005
そこにおいて、ＲおよびＲ５は、それぞれにＨまたはＦである；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択される。そして、ＲがあるＩおよびＯＲはアルキルを降ろす、または、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３はＯ−ＣＨ２  Ｏである；
【００１８】
【化６５】
2005506292.tif 000006
。そこにおいて、Ｒ、（Ｒ４）、そして、Ｒ５‖Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから、それぞれに選択する、ＲがあるＩおよびＯＲはアルキルを降ろす、Ｒ３はそれぞれにＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲである、Ｒ２はＮおよびＲである、６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；
【００１９】
【化６６】
2005506292.tif 000007
。そこにおいて、Ｒ、（Ｒ４）、そして、Ｒ５‖Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから、それぞれに選択する、ＲがあるＩおよびＯＲはアルキルを降ろす、Ｒ２はそれぞれにＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲである、Ｒ３はＮである；そして、Ｒ、６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；
【００２０】
【化６７】
2005506292.tif 000008
そこにおいて、ＲはＲ４でそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選ばれる。そして、ＲがあるＩおよびＯＲはアルキルを降ろす、または、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３はＯ−ＣＨ２  Ｏである；
【００２１】
【化６８】
2005506292.tif 000009
。そこにおいて、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれにＯ、Ｓ、ＮＨまたはＲがより低アルキルであるＮＲからなるグループから選択される、または、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３はＯ−ＣＨ２  Ｏである、そして、Ｒ４はＮである；
【００２２】
【化６９】
2005506292.tif 000010
そこにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；そして、Ｒ４はＮである；
【００２３】
【化７０】
2005506292.tif 000011
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＲがより低アルキルであるＮＲからなる群から選択される；Ｒ２はＮである、そして、Ｒ３およびＲ４はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；
【００２４】
【化７１】
2005506292.tif 000012
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＲがより低アルキルであるＮＲからなる群から選択される；Ｒ２およびＲ４はＮである、そして、Ｒ３はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；
【００２５】
【化７２】
2005506292.tif 000013
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＲがより低アルキルであるＮＲからなる群から選択される；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；そして、Ｒ３およびＲ４は、Ｎである；
【００２６】
【化７３】
2005506292.tif 000014
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＲがより低アルキルであるＮＲからなる群から選択される；そして、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｎである；
【００２７】
【化７４】
2005506292.tif 000015
そこにおいて、ＲおよびＲ３は、それぞれにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＲがより低アルキルであるＮＲからなる群から選択される；そして、Ｒ２、Ｒ２’ａｎｄ  Ｒ４は、それぞれにグループから選択されるＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）；
【００２８】
【化７５】
2005506292.tif 000016
そこにおいて、ＲおよびＲ２は、それぞれにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＲがより低アルキルであるＮＲからなる群から選択される；そして、Ｒ２』、そして、Ｒ３、そして、Ｒ４はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなるグループから選択される；
【００２９】
【化７６】
2005506292.tif 000017
。そこにおいて、ＸはＣ−Ｒ３またはＮである、Ｘ２はＣ−Ｒ４またはＮである、Ｘ３がＣ−Ｒ４である』またはＮ‖どこで‖Ｒ、−Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＲがより低アルキルである、または、一緒に必要とされるＲおよびＲ２がＯ−ＣＨ２  ＯであるＮＲからなるグループから、それぞれに選択されるＲ４’ａｒｅ；
そして、Ｂはグループから選択される：
【００３０】
【化７７】
2005506292.tif 000018
それぞれにＲ６およびＲ６’ａｒｅを。そこにおいて、ＨまたはＦ；そして、Ｒ７はＨ、より低ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＨＦ２Ａｒである；そして、ＲｇはＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；
【００３１】
【化７８】
2005506292.tif 000019
それぞれにＲ６およびＲ６’ａｒｅを。そこにおいて、ＨまたはＦ；ＲはＣＨ２である、そして、Ｒ８はＯである；
【００３２】
【化７９】
2005506292.tif 000020
そこにおいて、Ｒがより低アルキルである所で、Ｒ５（Ｒ６およびＲ７）はそれぞれにＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２である；そして、Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；
【００３３】
【化８０】
2005506292.tif 000021
そこにおいて、Ｒがより低アルキルである所で、Ｒ６およびＲ７はそれぞれにＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２である；そして、Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；
【００３４】
【化８１】
2005506292.tif 000022
そこにおいて、Ｒがより低アルキルである所で、Ｒ６およびＲ７はそれぞれにＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２である；Ｒ８は、ＯＨまたはＦである；そして、ｎ＝１−３；
そして、薬学的に受け入れられる塩、鏡像異性体、ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃな混合および前述の混成。
【００３５】
これらの合成物は、適切な製薬キャリアと組み合わせて好ましくは提供される。
【００３６】
本発明の好適な合成物は、（Ｒ）を含む−、そして、（Ｓ）−鏡像異性体、そして、成ることをグループから選択される合成物でそれの混合：
【００３７】
【化８２】
2005506292.tif 000023
そこにおいて、ＲおよびＲ５は、それぞれにＨまたはＦである；
そして、ＲおよびＲ５がＲ３およびＲ４がそれぞれにグループから選択されるＨ（Ｒ２）である時‖Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）、そして、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３は、Ｏ−ＣＨ２  Ｏである；Ｒ６、そして、それぞれにＲ６’ａｒｅ  ＨまたはＦ；Ｒ７はより低ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択される。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌからなるグループから選択されるＢｒＩ、そして、より低いアルキル；そして、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；
そして、ＲまたはＲ５のうちの１つがＦおよびもう一方である時、Ｒ３およびＲ４がそれぞれに選ばれるＨまたはＦ（Ｒ２）はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから成っているグループである。そして、ＲがあるＩおよびＯＲはアルキルを降ろす、そして、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３はＯ−ＣＨ２  Ｏである；Ｒ６、そして、それぞれにＲ６’ａｒｅ  ＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択される。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６  ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ、ｏ、Ｒ」およびＲは、２アール、それぞれにＢｒをＨ、Ｆ、Ｃｌから成っているグループから選択したＩ、そして、より低いアルキル；そして、Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；
【００３８】
【化８３】
2005506292.tif 000024
そこにおいて、ＲおよびＲ５は、それぞれにＨまたはＦである；Ｒ２は、Ｎである；Ｒがより低アルキルである所で、Ｒ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲである；Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択される。そして、ＲがあるＩおよびＯＲはそれぞれにアルキル、Ｒ６およびＲ６’ａｒｅを降ろすＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低ｎ−アルキル、Ｈ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択される。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ、ｏ、Ｒ」およびＲは、２アール、それぞれにＢｒをＨ、Ｆ、Ｃｌから成っているグループから選択したＩ、そして、より低いアルキル；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ、６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；
【００３９】
【化８４】
2005506292.tif 000025
そこにおいて、ＲおよびＲ５は、それぞれにＨまたはＦである；Ｒがより低アルキルである所で、Ｒ２はそれぞれにＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲである；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択される。そして、ＲがあるＩおよびＯＲはそれぞれにアルキル、Ｒ６およびＲ６’ａｒｅを降ろすＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択される。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ、ｏ、Ｒ」およびＲは、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌからなるグループから選択されるＢｒＩ、そして、より低いアルキル；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；
【００４０】
【化８５】
2005506292.tif 000026
そこにおいて、ＲはＲ５でそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選ばれるＩ、そして、ＯＲ（４）、そして、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３はＯ−ＣＨ２  Ｏである；Ｒ６、そして、それぞれにＲ６’ａｒｅ  ＨまたはＦ；Ｒ７はＣＨ２である、Ｒ８はＯである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ、４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；そして、Ｒ１５はより低アルキルである；
【００４１】
【化８６】
2005506292.tif 000027
そこにおいて、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ（５）である；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ６およびＲ６』は、それぞれにＨまたはＦである；Ｒ７は、ＣＨ２である；Ｒ８は、Ｏである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は、より低アルキルである；そして、Ｒ、６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；
【００４２】
【化８７】
2005506292.tif 000028
そこにおいて、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ（５）である；Ｒ６およびＲ６』は、それぞれにＨまたはＦである；Ｒ７はＣＨ２である、Ｒ８はＯ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲである、２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、より低いアルキル（Ｒ）、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は、より低アルキルである；そして、Ｒ、６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；
【００４３】
【化８８】
2005506292.tif 000029
ＲおよびＲ４は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩおよびＯＲ（４）；Ｒ２およびＲ３はそれぞれにＦ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、ＯＲ（４）、そして、一緒にされるＲ２ａｎｄ  Ｒ３はＯ−ＣＨ２  Ｏである；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣである（Ｒ１５）２；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉまたはより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ、４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；
【００４４】
【化８９】
2005506292.tif 000030
ＲおよびＲ４は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩおよびＯＲ（４）；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、５またはＣ（Ｒ（５））である２；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、より低いアルキル（Ｒ）、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ、４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；Ｒ１５は、より低アルキルである；そして、Ｒ、６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；
【００４５】
【化９０】
2005506292.tif 000031
ＲおよびＲ４は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩおよびＯＲ（４）；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、５またはＣ（Ｒ（５））である２；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、より低いアルキル（Ｒ）、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ、４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリール、Ｒである、５はより低アルキルである；そして、Ｒ、６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；
【００４６】
【化９１】
2005506292.tif 000032
。そこにおいて、Ｒ、（Ｒ２）、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、ＯＲ（４）、そして、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３がＯ−ＣＨ２  Ｏであるところ；Ｒ６およびＲはそれぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、５またはＣ（Ｒ（５））である２、Ｒ８はＯＨ、ＯＲ、Ｒがより低アルキルであるところまたはＦである；Ｒ９，Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、より低いアルキル（Ｒ）、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールおよびＲである、５はより低アルキルである；そして、ｎ＝１−３；
【００４７】
【化９２】
2005506292.tif 000033
）。そこにおいて、Ｒ、Ｒ４およびＲ５は、それぞれに選択された形式であるＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなるグループ；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ（５）である；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、５またはＣ（Ｒ１５）である２；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ１０、Ｒ１１、そして、Ｒ、２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、より低いアルキル（Ｒ）、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は、より低アルキルである；Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃａｒａｌｋｙｌまたはカリルである；そして、ｎ＝１−３；
【００４８】
【化９３】
2005506292.tif 000034
。そこにおいて、Ｒ、それぞれに選ばれるＲ４ａｎｄ  Ｒ５ａｒｅは、グループを形成するＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ（５）である；Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲまたはＣである（Ｒ１５）２；Ｒがより低アルキルまたはＦであるＲ８  ｉＳ  ＯＨ（ＯＲ）；Ｒｇ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、より低いアルキル（Ｒ）、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ、５はより低アルキルである；Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃａｒａｌｋｙｌまたはカリルである；そして、ｎ＝１−３；
【００４９】
【化９４】
2005506292.tif 000035
Ｒ１、Ｒ２  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択される、ＲがあるＩおよびＯＲは、降ろすアルキル、そして、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３がＯ−ＣＨ２  Ｏであるところ；Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、５またはＣである（Ｒ（５）２）、Ｒ８はＯＨ、ＯＲ、Ｒがより低アルキルであるところまたはＦである；Ｒ９、リオ、ＲＩ、そして、Ｒ、２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩまたはより低いアルキル（Ｒ）、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ、５はより低アルキルである；そして、ｎ＝１−３；
【００５０】
【化９５】
2005506292.tif 000036
。そこにおいて、Ｒ、Ｒ４およびＲ５は、それぞれに選択された形式であるＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなるグループ；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ（５）である；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣである（Ｒ１５）２；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、より低いアルキル（Ｒ）、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ、５はより低アルキルである；Ｒ、６はＣ−アルキル、Ｃａｒａｌｋｙｌまたはカリルである；Ｒ、６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；そして、ｎ＝１−３；
【００５１】
【化９６】
2005506292.tif 000037
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれに選択された形式であるＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから成っているグループＩ、そして、またはＲがより低アルキルであるところ；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ（５）である；Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲまたはＣ（Ｒ（５））である２；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、より低いアルキル（Ｒ）、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は、より低アルキルである；Ｒ、６はＣ−アルキル（Ｃａｒａｌｋｙｌまたはカリル）である、そして、ｎ＝１−３；
【００５２】
【化９７】
2005506292.tif 000038
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ（５）からなる群から選択される；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６、そして、それぞれにＲ６’ａｒｅ  ＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒである。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ、ｏ、Ｒ”ａｎｄ  Ｒ、２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなるグループから選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ、５はより低アルキルである；
【００５３】
【化９８】
2005506292.tif 000039
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ（５）からなる群から選択される；Ｒ２およびＲ３はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択される。そして、ＲがあるＩおよびＯＲはアルキルを降ろす、そして、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３はＯ−ＣＨ２  Ｏである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、５またはＣである（Ｒ１５）２；Ｒ７はＨである、Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ、ｏ、Ｒ”ａｎｄ  Ｒ、２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなるグループから選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５はより低アルキルである；
【００５４】
【化９９】
2005506292.tif 000040
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２およびＲ３はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択される。そして、ＲがあるＩおよびＯＲはアルキルを降ろす、そして、一緒に必要とされるＲ２およびＲ３はＯ−ＣＨ２  Ｏである；Ｒ４は、Ｎである；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６およびＲ６』は、それぞれにＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、より低アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒである。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；ＲｇはＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ、５はより低アルキルである；
【００５５】
【化１００】
2005506292.tif 000041
そこにおいて、ＲおよびＲ２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ（５）からなる群から選択される；Ｒ４は、Ｎである；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６、そして、それぞれにＲ６’ａｒｅ  ＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒである。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ、５はより低アルキルである；
【００５６】
【化１０１】
2005506292.tif 000042
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３およびＲ４は、あるＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなるグループから選択する；Ｒ５は、それぞれにＨ、Ｒ６およびＲ６’ａｒｅであるＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒである。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ（２アール、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される）；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ、５はより低アルキルである；
【００５７】
【化１０２】
2005506292.tif 000043
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ（５）からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、５またはＣ（Ｒ（５））である２；Ｒ７は、Ｈである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉまたはより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ、５はより低アルキルである；
【００５８】
【化１０３】
2005506292.tif 000044
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ（５）からなる群から選択される；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；Ｒ２およびＲ４は、Ｎである；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６、そして、それぞれにＲ６’ａｒｅ  ＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒである。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ（２アール、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される）；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ、５はより低アルキルである；
【００５９】
【化１０４】
2005506292.tif 000045
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ（５）からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯｒ）からなる群から選択される；Ｒ３およびＲ４は、Ｎである；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６、そして、それぞれにＲ６’ａｒｅ  ＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒである。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；２アールがそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択したＲ９（Ｒ１０，Ｒ  １１およびＲ）；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ、５はより低アルキルである；
【００６０】
【化１０５】
2005506292.tif 000046
そこにおいて、ＲはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｎである；Ｒ５は、それぞれにＨ、Ｒ６およびＲ６’ａｒｅであるＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択される。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５はより低アルキルである；
【００６１】
【化１０６】
2005506292.tif 000047
そこにおいて、ＲおよびＲ３は、それぞれにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ（５）からなる群から選択される；Ｒ２、Ｒ２’ａｎｄ  Ｒ４は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６、そして、それぞれにＲ６’ａｒｅ  ＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒである。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４  トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉまたはより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５はより低アルキルである；
【００６２】
【化１０７】
2005506292.tif 000048
そこにおいて、ＲおよびＲ２は、それぞれにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ（５）からなる群から選択される；Ｒ２』、Ｒ３およびＲ４は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６、そして、それぞれにＲ６’ａｒｅ  ＨまたはＦ；Ｒ７はＨ、より低アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒである。ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５はより低アルキルである；
【００６３】
【化１０８】
2005506292.tif 000049
そこにおいて、ＲおよびＲ４は、それぞれにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ（５）からなる群から選択される；Ｒ２およびＲ３はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、ＯＲどこで‖Ｒ、４、そして、Ｒ２、そして、一緒にされるＲ３はＯ−ＣＨ２  Ｏである；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、５またはＣ（Ｒ（５））である２；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールおよびＲである、５はより低アルキルである；
【００６４】
【化１０９】
2005506292.tif 000050
そこにおいて、ＲおよびＲ２は、それぞれにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２』、Ｒ３およびＲ４はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、ＯＲ１４、そして、一緒に必要とされるＲ３およびＲ４はＯ−ＣＨ２  Ｏである；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、ＳまたはＣ（Ｒ（５））である２；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなる群から選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ、４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールおよびＲである、５はより低アルキルである；
【００６５】
【化１１０】
2005506292.tif 000051
そこにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｒがより低アルキルであるＩおよびＯＲ）からなる群から選択される；そして、一緒に必要とされるＲおよびＲ２がＯ  ＣＨ２−Ｏであるところ；Ｒは、それぞれにＨ、Ｒ６およびＲ６’ａｒｅであるＨまたはＦ；Ｒ７は、Ｈまたはより低アルキル（ＣＨ２Ａｒ）であるＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＡｒがアリール、２−フルオロフェニル、３フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６ペンタフルオロフェニルであるＣＨ２ＣＦ２Ａｒ；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ、ｏ、Ｒ”ａｎｄ  Ｒ、２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉおよびより低アルキル）からなるグループから選択される；Ｒ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ、５はより低アルキルである；そして、ＸはＣ−Ｒ３またはＮである；Ｘ２は、Ｃ−Ｒ４またはＮである；そして、Ｘ３はＣ−Ｒ４’ｏｒ  Ｎである；
【００６６】
【化１１１】
2005506292.tif 000052
。そこにおいて、Ｒ、（Ｒ２）、Ｒ３およびＲ４は、それぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されるＩ、そして、ＯＲ（４）、そして、一緒に必要とされるＲおよびＲ２があるところ‖−ＣＨ２−Ｏ；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれにＣＨ２、ＣＨＲ、５またはＣである（Ｒ１５）２；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；Ｒｇ、Ｒ、ｏ、Ｒ”ａｎｄ  Ｒ、２はそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ（Ｉまたはより低アルキル）からなるグループから選択される；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ、４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはカリルである；Ｒ、５はより低アルキルである；そして、ＸはＣ−Ｒ２またはＮである；Ｘ２は、Ｃ−Ｒ３またはＮである；そして、Ｘ３はＣ−Ｒ４またはＮである。
【００６７】
５−幾つかの部分から成るリングがＯ、ＳまたはＮヘテロ原子および６−幾つかの部分から成るリングを含む上記の合成物の派生物は、ヘテロ原子がまた、本願明細書において提供されるＮを含む。（Ｒ）−、そして、（Ｓ）−形式、そして、合成物がまた、本願明細書において提供される前述の中で、それのｒａｃｅｍｉｃな混合。
【００６８】
他の好適な合成物は、成ることをグループから選択されるそれらである（Ｓ）または（Ｒ）形式およびｒａｃｅｍｉｃな混合‖の：
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（Ｎ−メチル−３（４−ジクロロフェニルエチルアミノ））−２−プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３、４−ジクロロフェニルエチル−アミノ）−２−プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−−２（Ｎ−エチル−３（４−ジクロロフェニルエチルアミノ））プロピルアルコール；
１−３−−２の（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）（Ｎ−プロピル−３（４−ジクロロフェニルエチルアミノ））プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−−２（Ｎ−ブチル−３（４−ジクロロフェニルエチルアミノ））プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−−２（Ｎ−ベンジル−３（４−ジクロロフェニルエチルアミノ））プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３、４−アミンのジクロロフェニルエチル）−２−プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３、４−アミンのジクロロフェニルエチル）−２−プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２、６−ジフルオロベンジル）−３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２、３，４−トリフルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニル−エチルアミノ）−２−プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２、３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３、４−アミンのジクロロフェニルエチル）−２−プロピルアルコール；
１−（３−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（３、４−ジクロロフェニルエチル−アミノ）−２−プロピルアルコール；
１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３、４−ジクロロフェニル−エチルアミノ）−２−プロピルアルコール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−アセチル−３（４−ジクロロフェニルエチルアミノ））−２−プロピル酢酸塩；
Ｎ−（３、４−ジクロロフェニル）エチル５−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチルオキサゾリジン２−一つ；
１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール；
１−（４−ベンゼンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３、４−ジクロロ−フェニルエチル−アミノ）−２プロピルアルコール；
１−（４−ニトロフェノキシ）３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール；
それの混合およびそれの薬学的に受け入れられる塩。
【００６９】
本発明も降ろされた脳−組織ｐＨによって特徴づけられる病的状態、管理することから成る前記方法、この種の治療を必要とする患者と関連する神経変性を処理する方法に通常の脳−組織ｐＨの上の前記降ろされた脳−組織ｐＨで、活動を妨げているＮＭＤＡレセプターを強化していた合成物の薬学的に効果的量を提供する。そして、前記合成物が上記の合成物からなる群から選択される。
【００７０】
本発明の方法も、降ろされた脳−組織ｐＨ、管理することから成る前記方法、この種の治療を必要とする患者によって特徴づけられる病的状態と関連する神経変性を処理することを含む通常の脳−組織ｐＨの上の前記降ろされた脳−組織ｐＨで、活動を妨げているＮＭＤＡレセプターを強化していた合成物の薬学的に効果的な量：からなるグループから選択されている前記合成物ｚｏｌａｎｔｉｄｉｎｅは、ｄｉｍａｌｅａｔｅする；２−（４−クロロアニリノ）−４−（４−フェニルｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ；ハロペリドール；ｃｉｒａｚｏｌｉｎｅ；１，１０−ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｅ；６−［  ２−（４−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）エチルアミノ  ］−Ｎ−（４ｔｒｉフルオロメチルフェニル）ｈｅｐｔａｎｅｃａｒｂｏｘアミド；（Ｒ（Ｓ））１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎメチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミン）−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ塩酸塩（ＡＭ９２０１６（合成物９３））；３−［  ［  ４−（４−ｃｈｌｏｒｏフェニル）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−イル］メチル］−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ  ［  ２，３−ｂ  ］ピリジン；８−  ［２−  （１，４ｂｅｎｚｏｄｉａｘａｎ−２−ｙｌｍエチルアミノ）エチル］−８−ａｚａｓｐｉｒｏ  ［  ４．５  ］デカン７，９−ｄｉｏｎｅ；（）−８−ヒドロキシ−２−ｄｉプロピルアミノｔｅｔｒａｌｉｎ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ；（＋）−７−ヒドロキシ２−ｄｉプロピルアミノｔｅｔｒａｌｉｎ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ；８−  ［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−フェニル−１（３，８−ｔｒｉａｚｏｓｐｉｒｏ  ［  ４．５  ］  ｄｅｃａｎ−４−ｏｎｅ（ＡＭＩ  １９３））；ＰＰＨＴ；４−（４−フルオロｂｅｎｚｏｙｌ）−１−（４−フェニルｂｕｔｙｌ）ピペリジン；２−（２−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）−２−ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ塩酸塩（２−ＢＦＩ）；ｂｅｎｅｘｔｒアミン；ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒｉｄｏｌ；ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ；そして、ｂｅｎｏｘａｔｈｉａｎ．
本発明も、降ろされた脳−組織ｐＨ、管理することから成る前記方法、この種の治療を必要とする患者によって特徴づけられる病的状態と関連する神経変性を処理する方法に通常の脳−組織ｐＨの上の前記降ろされた脳−組織ｐＨで、活動を妨げているＮＭＤＡレセプターを強化していた合成物の薬学的に効果的量を提供する、（Ｒ）からなるグループから選択されている前記合成物−、または、（Ｓ）−鏡像異性体または公式の合成物でそれの混合：
【００７１】
【化１１２】
2005506292.tif 000053
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８のうちの１つは、どこにあるか
【００７２】
【化１１３】
2005506292.tif 000054
。ここでＲ、３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；。ここでＲ、７はＨまたはより低アルキルである；そして、Ｒｇ、Ｒｌｏ、Ｒの他」、Ｒ、２、そして、Ｒ（８アールのＨ）Ｆ、Ｃｌ（Ｒがより低アルキルであるＩまたはＲ）以下の通り
または：
【００７３】
【化１１４】
2005506292.tif 000055
。そこにおいて、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ（２アールそれぞれにＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択される）、ＲがあるＩおよびＲはアルキルおよびＲを降ろす、３はアルキル・アラルキルまたはアリールである；
そこにおいて、Ａは大きな、リングを含むグループである；
そして、Ｂはグループから選択される：
【００７４】
【化１１５】
2005506292.tif 000056
それぞれにＲ６およびＲ６’ａｒｅを。そこにおいて、ＨまたはＦ；そして、Ｒ７はＨ、より低ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＨＦ２Ａｒである；そして、Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；
【００７５】
【化１１６】
2005506292.tif 000057
それぞれにＲ６およびＲ６’ａｒｅを。そこにおいて、ＨまたはＦ；Ｒ７はＣＨ２である、そして、Ｒ８はＯである；
【００７６】
【化１１７】
2005506292.tif 000058
そこにおいて、Ｒがより低アルキルである所で、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれにＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２である；そして、Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；
【００７７】
【化１１８】
2005506292.tif 000059
そこにおいて、Ｒがより低アルキルである所で、Ｒ６およびＲ７はそれぞれにＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２である；そして、Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；
【００７８】
【化１１９】
2005506292.tif 000060
そこにおいて、Ｒがより低アルキルである所で、Ｒ６およびＲ７はそれぞれにＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２である；Ｒ８はＯＨ（ＯＲ）である。ここで、Ｒはより低アルキルまたはＦである；そして、ｎ＝１−３；
そして、薬学的に受け入れられる塩、鏡像異性体、ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃな混合および前述の混成。
【００７９】
本願明細書において開示される新規な合成物は、関係する病的状態がｐＨを降ろしたほど、よく、降ろされた脳−組織ｐＨを含んでいない病的状態を扱うために用いることができる。この種の状況は、ＰａｒｋｉｓｏｎのＤｉｓｅａｓｅ、ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓおよびＡｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＬＳ）を含む。
【００８０】
本発明も、本願明細書において記載されている合成物を作る方法を提供する：
（Ｓ）−、または、公式を有する合成物の（Ｒ）−形状：
【００８１】
【化１２０】
2005506292.tif 000061
。そこにおいて、ＲはＣＨ３またはＨである、Ｒ２はＨおよびＲ３であるＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＰｈおよびＮＯ２からなるグループから選択する反応することから成る前記方法（Ｓ）またはそこにおいて、合成物を形成するＮ−メチル３，４−ジクロロフェニルエチルアミン．を有する（Ｒ）−ｇｌｙｃｉｄｙｌ  （Ｒ）−Ｒ３フェニル・エーテル、ＲはＣＨ３である；または、そこにおいて、上記の公式の合成物を形成するために３，４−ジクロロフェニルエチルアミンについては、ＲはＨである。
【００８２】
本発明もには、そこにおいて、前記公式の更なる合成物を形成する方法、ＲはＣ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ベンジル、２フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジルおよびそこにおいて、前述の方法の製品に反応を起こさせることから成る２，３，４−トリフルオロベンジル、前記方法からなるグループから選択されるＲが、１，２  ジクロロｅｔｈａｎｅを有するＨであるが設けられて、前記更なる合成物を形成することように構成されている。
【００８３】
更なる方法が、そこにおいて、前記公式の更なる合成物を形成するための、ＲがＣ２Ｈ４−ＯＨ（更なるそこにおいて、前記方法）であるならば、あるには、上記の公式のそこにおいて、製品を作用するＲが、０−ブチリルｇｌｙｃｏａｌｄｅｈｙｄｅを有するＨであるが設けられて、第２の反応製品を伝えることように構成されている。そして、前記更なる合成物を形成するナトリウムｍｅｔｈｏｘｉｄｅを有する更なる反応している前記第２の反応製品。
【００８４】
更なる方法はそこにおいて、前記公式の更なる合成物を形成することで提供される。そして、Ｒはそこにおいて、上記の公式の合成物に反応を起こさせることから成るアセチルである。そして、ＲはＮ、Ｎ−ｄｉｍエチルアミノピリジンおよび無水酢酸を有するＨである。
【００８５】
更なる方法は一緒に必要とされるＲおよびＲ２がそこにおいて、上記の公式の合成物に反応を起こさせることから成るＣＨ２−Ｏ  ＣＨ２である前記公式の更なる合成物を形成することを更に含むことを提供される。そして、Ｒは１、１’−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅおよびＮを有するＨである、ベンゼンのＮｄｉｍエチルアミノピリジン。
【００８６】
Ｒ３は、反応中間体の、そして、最終的な製品のｍｅｔａ−ｏｒパラ−置換分であってもよい。中間体および対応する最終的な製品が、あってもよい（Ｓ）−、または、（Ｒ）−形式。
【００８７】
方法は、また、和解し（Ｓ）て提供される−、または、（Ｒ）−１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール）ステップを成るの：
（ａ）反応している２−ニトロｐｈｅｎｏｌを有する（Ｓ）−、または、（Ｒ）−ｇｌｙｃｉｄｙｌは、形をなす（Ｓ）ためにｎｏｓｙｌａｔｅする−、または、（Ｒ）  ｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｏ−ニトロフェニルエーテル；
（ｂ）反応している形をなす（Ｓ）３，４−ジクロロｐｅｎｔｙｌｅｔｈｙｌアミンを有するステップ（ａ）または（Ｒ）−１−（２−ニトロｐｈｅｎｙｏｘｙ）−３−の製品（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール；２−フェニル−３（Ｎ−フェニルエチルアミノ）を形成するためにｐ−トルエンスルホン酸を有するステップ（ｂ）およびベンズアルデヒドの製品に反応を起こさせている
（ｃ）−５−（４−ニトロフェノキシ  メチル）ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅ；
（ｄ）反応している２−フェニル−３（Ｎ  フェニルエチルアミノ）を形成する水酸化ナトリウムを有するステップ（ｃ）の製品−５−（４−アミノフェノキシメチル）ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅ；そして、
（ｅ）反応しているｄｉｉｓｏプロピルアミンを有するステップ（ｄ）および１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３つの、４つのジクロロフェニルエチルアミノ）を形成するｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅの製品−２−プロピルアルコール。
【００８８】
方法は、また、和解し（Ｓ）て提供される−、または、（Ｒ）−１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−成り立っている２−プロピルアルコール：
（ａ）反応している（Ｓ）、または、形をなす（Ｓ）炭酸カリウムおよびメチル・ヨウ化物を有する（Ｒ）−ｂｌｙｃｉｄｙｌ  Ｎ−メチルｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｐ  アミノフェニルエーテル−、または、（Ｒ）−ｇｌｙｃｉｄｙｌ  Ｎ−メチル−Ｎ−メタンｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｐ−アミノフェニルエーテル；
（ｂ）反応している形をなす（Ｓ）３，４−ジクロロフェニルエチルアミンを有するステップａ）または（Ｒ）−１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３つの、４つのジクロロフェニルエチルアミノ）２−プロピルアルコールの製品。
【００８９】
方法は、また、和解し（Ｓ）て提供される−、または、（Ｒ）−（ｌ−（４−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎアミドｏフェノキシ）−３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−反応する（Ｓ）ことから成る２−プロピルアルコール−、または、Ｎ、Ｎ−ｄｉｉｓｏプロピル  Ｎｅｔｈｙｌアミン、調子（Ｓ）を有する（Ｒ）−ｇｌｙｃｉｄｙｌ  Ｎ−メチルｓｕｌｆｏｎｙｌ  アミノフェニルエーテル−、または、（Ｒ）−ｇｌｙｃｉｄｙｌ  Ｎ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｐ  アミノフェニルエーテル、そして、形成する３，４−ジクロロフェニルエチルアミンを有する反応している前記エーテル前記（Ｓ）、または、（Ｒ）−（１−（４−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎアミドｏフェノキシ）−３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール。
【００９０】
方法は、また、和解し（Ｓ）て提供される−、または、（Ｒ）−ｌ−（４−ニトロフェノキシ）３−（３、４ジクロロフェニルエチルアミノ）−形をなす３，４ｄｉｃｈｌｒｏフェニルエチルアミンを有する反応しているｐ−ニトロフェニルエーテルから成る２−プロピルアルコール前記（Ｓ）、または、（Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）３−（３、４ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール。
【００９１】
誘導剤である残りのＮＭＤＡ−レセプター遮断抗体の、そして、技術の従来技術において本願明細書において記載されているそれらに類似している方法によるそれらが理解できるように、上記したそれらに対する関連した合成物は、合成されることができる。
【００９２】
詳細な説明
ｔｅｒｍ”ａｌｋｙｌ”ｔａｋｅｓ従来技術においてその通常の意味、そして、直鎖（分岐およびｃｙｃｌｏａｌｋｙｌグループ）を含むことを目的とする。この用語は、以下を包含するが、これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、５−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、３−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−エチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、１，１−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、６−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、３−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２，２−ジエチルブチル、３，３−ジエチルブチル、および１−メチル−１−プロピルブチル。アルキル基は、任意に置換される。より低アルキル基は、その中にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏｐｒｏｐｈｙｌグループを含む。６つの炭素原子に本願明細書において１を有するために問い合わせたので、アルキル基を降ろす。
【００９３】
アリールであってもよい１つ以上のリング構造を含んでいるグループに対するリングを含有するｇｒｏｕｐ”ｒｅｆｅｒｓが取り囲むｔｅｒｍ”ｂｕｌｋｙまたはｃｙｃｌｏａｌｋｙｌは、鳴る。
【００９４】
特に７つの炭素原子に対する３のリングを有するそれらにとって、炭化水素を有するアルキル基に対するｔｅｒｍ”ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ”ｒｅｆｅｒｓは、鳴る。Ｃｙｃｌｏａｌｋｙグループは、リング上のアルキル基置換を有するそれらを含む。Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌグループは、直鎖および枝分かれ鎖部を含むことができる。Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌグループは、ｃｙｃｌｏプロピル、ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ、ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ、ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ、ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌおよびｃｙｃｌｏｎｏｎｙｌを含むが、これに限定されるものではない。Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌグループは、任意に置換されることができる。
【００９５】
一般に少なくとも１を有するグループが接合されたπ電子系を有する、取り囲んで、限定ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃなアリール、アラルキル、複素環式アリール、ｂｉａｒｙｌグループおよび複素環式ｂｉａｒｙｌなしで含む芳香族化合物に関連するために本願明細書において用いられるｔｅｒｍ”ａｒｙｌ”ｉｓ（いずれが任意に置換されることができるか全て）。
【００９６】
好適なアリール基は、芳香族１、２のリングを有する。アルキル基の置換は、ヘテロ原子を含んでいる半分によってグループの一つ以上のカーボンで置換を含む。これらのグループのための適切な置換分は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｃ通、ＣＯＮＲｃ通およびハロゲンを含むが、これに限定されるものではないＲｃおよび、それぞれに、Ｒｄがアルキル、不飽和アルキルまたはアリール基である特にフッ素。好適なアルキルおよび不飽和アルキル基は、より低アルキル（炭素原子を有する１つの乃至約３からのａｌｋｅｎｙｌまたはａｌｋｙｎｙｌグループ）である。
【００９７】
「アルキル基に対するＡｒａｌｋｙｌ”ｒｅｆｅｒｓは、アリール基によって代理をした。適切なアラルキル・グループは、その中にベンジル、ｐｈｅｎｅｔｈｙｌおよびｐｉｃｏｌｙｌを含んで、任意に置換されることができる。アラルキル・グループは、複素環式でｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃな芳香族の半分を有するそれらを含む。
【００９８】
「少なくとも一つの複素環式芳香族化合物を有するグループに対する複素環式アリールｇｒｏｕｐｓ”ｒｅｆｅｒｓは１から３までリングのヘテロ原子によって鳴る。そして、剰余が炭素原子である。適切なヘテロ原子は、限定されるものではないが酸素、硫黄および窒素を含む。複素環式アリール基はその中にｆｕｒａｎｙｌ、ｔｈｉｅｎｙｌ、ピリジル、ｐｙｒｒｏｌｙｌ、Ｎ−アルキルｐｙｒｒｏｌｏ、ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ、ｐｙｒａｚｉｎｙｌ、ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ、ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ、ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌおよびｉｎｄｏｌｙｌを含む。そして、全て任意に置換される。
【００９９】
「フェニル群が複素環式アリール基ｏｒｔｈｏによって置換される複素環式アリールに複素環式ｂｉａｒｙｌ”ｒｅｆｅｒｓメタ・パラｄｅｃａｌｉｎまたはシクロヘキサンに対するフェニル・リングの配属の位置に。パラまたはメタ置換は、好まれる。複素環式ｂｉａｒｙｌは、その中に複素環式芳香族リングで置換されるフェニル群を有するグループを含む。複素環式ｂｉａｒｙｌ群の芳香族リングは、任意に置換されることができる。
【０１００】
「フェニル群がｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃなアリール基ｏｒｔｈｏによって置換されるｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃなアリール基にＢｉａｒｙｌ”ｒｅｆｅｒｓメタ・パラｄｅｃａｌｉｎまたはシクロヘキサンに対するフェニル・リングの配属の位置に。Ｂｉａｒｙｌグループは、その中に第２のフェニル・リングｏｒｔｈｏによって置換される第１のフェニル群を含むメタ・パラｄｅｃａｌｉｎまたはシクロヘキサン構造に対する第１のフェニル・リングの配属の位置に。パラ置換は、好まれる。ｂｉａｒｙｌ群の芳香族リングは、任意に置換されることができる。
【０１０１】
アリール基置換は一つ以上のカーボンで非アリール基（Ｈを除外すること）によって、置換を含む、または、中で一つ以上のヘテロ原子で可能な所で、芳香族化合物はアリール基を取り囲む。対照的に、Ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄされたアリールは、芳香族のリング・カーボンがＨによって置換される全てであるアリール基に関連するｅ。ｇ．  ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄされたフェニル（−Ｃ６  Ｈ５）、または、ナフチル（（Ｃ（０のＨ７）））。アリール基のための適切な置換分はその中にアルキル基、不飽和アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、ＣＯ２  Ｈ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＲｅ  Ｒｆ、ＣＯＮＲｅ  Ｒｆを含む。ここで、ＲｅおよびＲｆはそれぞれにアルキル、不飽和アルキルまたはアリール基である。好適な置換分はＯＨ、ＳＨ、ＯＲｅおよびＲｅが下のアルキルであるＳＲｅである。ｉ．  ｅに、アルキルは１から約３つの炭素原子への有することを集める。他の好適な置換分は、ハロゲン（より好ましくは、フッ素）であって、１つの乃至約３から炭素原子を有するアルキルおよび不飽和下のアルキル基を降ろす。置換分は、アリール基の芳香族リングの間でグループを橋絡することを含む、例えば（ＣＯ２）、（ＣＯ）、（Ｏ）、（Ｓ）、（ＮＨ）、（ＣＨＣＨ）、そして−（ＣＨ２）−ｌが特に、そして、１つの乃至約５から整数−ＣＨ２であるところ−。置換分に橋をかけることを有することは含むアリール基の実施例は、フェニルｂｅｎｚｏａｔｅする、Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓも含む半分−ｌのような−（−Ｏ（ＣＨ２））『または、ＯＣＯ−（ＣＨ２）｝−単一の芳香族化合物の原子が１，２，３  ４−テトラヒドロナフタレン・グループにおいて、例えば鳴る２つのリングを橋絡する半分に適当な様に、１が約２から７への整数である所で。置換されたアルキルおよび不飽和アルキル基のために以前に記載されているように、アリール基のアルキルおよび不飽和アルキル置換基は順番に任意に置換されることができる。
【０１０２】
フォーミュラ・ワンおよびそれらの塩の化合物が、例えば、実施例（有機であるか無機不活性キャリア部材）のために例えば、通常の製薬助手材料を有する口であるか非経口アプリケーションのための形式が給水する標準の製薬投薬量に組み込まれることができて本願明細書において、記載されているように、ゼラチン、ラクトース澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ−グリコールなど。水または水から成らないキャリアおよびバッファだけは、また、本発明において考察される。製薬準備は、例えば、錠剤、坐薬、カプセルとしての固体の状態においてまたは、例えば、溶液、サスペンションまたはエマルジョンとしての液体状態において使用されることができる。製薬助手材料は加えられることができて、防腐剤スタビライザを含むことができる。そして、薬品（浸透圧を変えるかまたはバッファとして作用する塩）を濡らすかまたは乳状にする。製薬準備は、また、他の治療として活性物質を含むことができる。このように、本発明の一部は、フォーミュラ・ワン、特に上記の通りの好適な合成物またはそれの薬学的に受け入れられる塩の化合物から成る製薬組成物である、そして、不活発な保菌者。
【０１０３】
本願明細書において関連される合成物の適用量は、広い限度の範囲内で変化することができて、もちろん、各々の特定のケースに個々の望ましい資格に係着する。投薬量が公式の合成物の１日約１０００ｍｇまで、投薬量につき０．１ｍｇについて位置する口頭の管理のＩ示されるために示す上限がまた、これがそうなときに、上回られてあることがありえる。神経変性を軽減するのに効果的な量は、個人に、問題の状態が認められた分析によれば対症改良か改良を呈するときに、緩和がいったいどのように起こるかについて次第である。本願明細書において合成物のために、正常であるより、低いｐＨ（ｌｏｗｅｒ−ｔｈａｎ−ｎｏｒｍａｌな脳−組織ｐＨを有する患者への投与を含んでいる本発明の方法に用いられるこれらの合成物の適用量）で活動を強化したことは、降ろされたｐＨでこの種の強化された活動を有する類似した合成物のための通常の投薬量総計より少なくない。ストロークまたは他の外傷虚血性イベントを扱ったもののときに、治療がより前に管理されなければならなくて、または、イベントにまたはの直後に。
【０１０４】
病的状態のための降ろされたｐＨは約６．４および約７．２の間である。そして、一般に約６．９。通常の脳−組織ｐＨは約７．２および約７．６の間である。そして、一般に約７．４。
【実施例】
【０１０５】
実施例
以下の実施例は、更に詳細に本発明を例示する。しかし、それらはいかなる方法でもその範囲を制限することを目的としない。
【０１０６】
実施例１：
新しい合成物Ｃｕｒｒｅｎｔ記録によるＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞のＮＭＤＡレセプター・ブロックは、ＮＲｌ−ｌａおよびＮＲ２Ｂ  ＮＭＤＡレセプター・サブユニットをコード化しているｃＲＮＡによって注入されるＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞の２つの電極電圧クランプを使用して得られた。細胞は、２−３と結合するＮＲ１−ｌａがいずれのＮＲ２Ｂ  ｃＲＮＡものより大きな量を折ることをコード化しているｃＲＮＡの５−１５  ｎｇを注射された。注入された卵母細胞はペニシリン（１０のＵ／ｍｌ）を含んでいるＢａｒｔｈｓ溶液および２−６日の間のストレプトマイシン（１０グラム／ミリリットル）の１７Ｃに維持された。そしてその後、記録は標準のカエルＲｉｎｇｅｒｓソリューションで、連続的に注がれる卵母細胞から、室温で、なされた。この溶液は、成った（ｍＭの）：９０のＮａＣｌ、１．０のＫＣＩ、１０のＨｅｐｅｓおよび０．５のＢａＣＩ２．記録ピペットは、０．３ＭのＫＣＩで満たされた。グルタミン酸塩の濃度を飽和させる（２０−５０  ｕ。Ｍ）、そして、グリシン‖（２０ｕ。Ｍ）レセプターを起動させる用いた。薬は、ＤＭＳＯの冷凍された貯蔵液から毎日調合された。Ｇｌｕｔａｍａｔｅ／ｇｌｙｃｉｎｅ−動作中の電流は、概してｏｆ−２０を保持可能性から引き出された  ―  ４０ｍＶ  。電流信号は、デジタル化されて、カスタム獲得ソフトウェアを使用することを分析した。ｐＨの効果を研究するために、安定した基線に次の作動筋アプリケーションの前に達するまで、卵母細胞は所望のｐＨでリンガー溶液によって注がれた。
【０１０７】
グルタミン酸塩およびグリシンのアプリケーションは、大多数の卵母細胞の安定して、急速に上昇してｎｏｎｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇしている電流を発生した。グルタミン酸塩／グリシン流が安定していなかった、または、基線保持電流が漂った卵母細胞は、廃棄された。薬によるグルタミン酸塩／グリシン流の抑制は、各々の卵母細胞にアンタゴニストの１−４つの異なる集中を適用することによって調べられた。アンタゴニストの各々の集中のグルタミン酸塩／グリシン流の振幅は敵対者がいない場合、制御グルタミン酸塩／グリシン流のパーセンテージとして表された、そして、ＩＣ５０のものは実際業務の方程式をデータ（状態につきｎ＝３−４６卵母細胞）に係着させることで測定された。平均して、記録は状態につき１４の卵母細胞からなされた。折り目力後押しは、ｐＨ  ７．６および６．９（ｐＨ  ６．９のｐＨ  ７．６／ＩＣ５０のＩＣ５０）で決定される実験的なＩＣ５０値の比率として算出された。
【０１０８】
表Ａ  ｐＨ  ７から変化のための力後押し＞  ５−折り目を有するＡ．  Ｎｏｖｅｌ  ＮＭＤＡレセプター抑制剤を表に記入する。ｐＨ  ６に対する６。９
【０１０９】
【化１２１】
2005506292.tif 000062
立体化学が示されないときに、Ｒａｃｅｍｉｃな混合は研究された。ＮＲｌ−ｌａ／ＮＲ２ＢレセプターのアンタゴニストのためのｐＨの関数としてのＩＣ５０のｆｏｌｄｄｅｃｒｅａｓｅは、上記の通りにＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において測定された。全ての合成物は、ｐＨ  ６．９でより強力だった。
【０１１０】
【表１】
2005506292.tif 000063
表Ｂ  ｐＨ力後押し＜  ５を有する抑制剤が折り重なる５つの表Ｂ．  Ｎｏｖｅｌ  ＮＭＤＡレセプターは、ｐＨ  ７．６からｐＨ  ６．９まで変化する
【０１１１】
【化１２２】
2005506292.tif 000064
立体化学が示されないときに、Ｒａｃｅｍｉｃな混合は研究された。ＮＲ１−ｌａ／ＮＲ２ＢレセプターのアンタゴニストのためのｐＨの関数としてのＩＣ５０の折り目減少は、上記の通りにＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において測定された。
【０１１２】
【表２】
2005506292.tif 000065
表Ｃ  ＮＭＤＡレセプター抑制剤のための低いｐＨで、力後押し上のチェーンＮイオン化のＣ．  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅを表に記入する。
【０１１３】
【化１２３】
2005506292.tif 000066
示される全ての合成物は、新しいとみなされる。９および５間のチェーン窒素のためのｐＫａ値を有する合成物は、試験される（６．９−７．６）ｐＨ値の範囲以上のイオン化された種の集中の変化を被る。減少するｐＫａ値を有する合成物は、ｐＨ  ７．６と比較してｐＨ  ６．９でイオン化のより大きい増加を示す。我々は、力後押し間の重要な相互関係（Ｒ＝−０．９８）および以下の一連の合成物（分子の他の特徴が力後押しを支配するので、ｎ−ブチルは省略された）のためのチェーン窒素のｐＫａを見つけた。この窒素のイオン化のない分子は、ｐＨ従属する力後押しを示さなかった。
【０１１４】
各々の合成物のための、リンカー・チェーンのアミン群のｐＫａがＡＣＤＬａｂｓからウェブに基づくｐＫａ計算機によって算出されたこと（ｗｗｗ．  ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ）。折り目が、減少するＮＲ１−ｌａ／ＮＲ２ＢレセプターのアンタゴニストのためのｐＨの関数としてのＩＣ５０は、上記の通りにＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において測定された。
【０１１５】
【表３】
2005506292.tif 000067
表Ｄ  ＮＭＤＡレセプター抑制剤のためのフェニル・リング上のＮＨＳＯ２−Ｍｅ構成要素のＤ．  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅを表に記入する。
【０１１６】
【化１２４】
2005506292.tif 000068
示される全ての合成物は、新しいとみなされる。立体化学が示されないときに、Ｒａｃｅｍｉｃな混合は研究された。ＮＲ１−１ａ／ＮＲ２ＢレセプターのアンタゴニストのためのｐＨの関数としてのＩＣ５０の折り目減少がＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において測定されたＮ．  Ｄ．が上記を解説したように、決定されない値は示される。全ての合成物は、ｐＨ  ６．９でより強力だった。
【０１１７】
【表４】
2005506292.tif 000069
表Ｅ．  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔは、遂行する
【０１１８】
【表５】
2005506292.tif 000070
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）の痙攣を抑制する効果（Ｒ（Ｓ））−３−（Ｎ−メチル３つの、４ジクロロフェニルエチルアミン）−２−プロピルアルコール塩酸塩（ＡＭ９２０１６）［合成物９３  ］（Ｓ）−１−（４−メタンｓｕｌｆｏｎアミドｏフェノキシ）−３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミン）−２−プロピルアルコール塩酸塩［合成９３−４  ］、そして、（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−ｅ−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３、４ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール［合成９３−８  ］、しかし、（Ｓ）−１−（４メタンｓｕｌｐｈｏｎアミドｏフェノキシ）−３−（Ｎ−アセチル−３（４−ジクロロフェニルエチルアミノ））−、２−プロピル酢酸塩［合成９３−２７  ］は、示された。
【０１１９】
方法：体重１５０ｇｍ未満になっている雄のスプラグ−ドーリー・ネズミが、これらの実験のために使われた。最大限の電気ショック発作が、Ｗａｈｌｑｕｉｓｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｏｕｒｃｅ（ソルトレークシティ（ＵＴ））を用いて、角膜電極を経た６０Ｈｚで２００ｍＡのｂｉｐｈａｓｉｃな２００ｍｓの矩形波パルスを分配することによって生じた。食塩水の０．９％のリドカインの低下は、痛みを最小化するために刺激送出の前に各々の角膜３０のｓに適用された。自動タイマーは、トニックｈｉｎｄｌｉｍｂ屈曲、強壮にするｈｉｎｄｌｉｍｂ拡張（ＴＨＥ）、間代性の痙攣および順番に刺激送出に続いた軟弱の継続期間を記録した。ＴＨＥの継続期間が、発作厳しさのインデックスとして使われた。動物は、３つの連続日（ａｓ”ｃｏｎｔｒｏｌにゆだねられる）に刺激された」、「試験する」、ａｎｄ”ｒｅｃｏｖｅｒｙ」。４ｓの最小限の制御ＴＨＥ継続期間が、次のテストの包含の基準として使われた；９０％の隠される動物は、４ｓを超える、制御ＴＨＥ持続期間を有した。Ｏｎ”ｔｅｓｔ”ｄａｙ、各々の動物は、刺激の前に間隔を変化させることでいずれの車両もまたは薬を投与された。ＴＨＥに対する薬効果のリバーシブルは、ｔｈｅ”ｔｅｓｔ”ｓｅｓｓｉｏｎの後、ある日管理される刺激への反応によって確認された。テーブルに示される値は、対照および回復状況で平均もののパーセンテージとして、試験状態の中間の（ｓｅｍ）ＴＨＥ持続期間である。４匹のネズミが、各々の時間位置のために使われた。
＊  Ｐ  ０．０５。
【０１２０】
実施例２：
以下の一般の公式および屈服された表１によってほのめかされる合成Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓは、代表的である。
【０１２１】
【化１２５】
2005506292.tif 000071
表１
【０１２２】
【表６】
2005506292.tif 000072
上記の連続の合成は、Ｓｃｈｅｍｅ  １に示すように４および５時までに例証される。
【０１２３】
【化１２６】
2005506292.tif 000073
分光器のおよび純度判定。Ｔｈｅ’Ｈ−ＮＭＲ  ａｎｄ’３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、バリアンＩｎｏｖａ−４００台の（４００ＭＨｚ）分光計に記録された。ＨＰＬＣ分析は、ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ探知器を備えているＳｃｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０Ａシステムに実行された。Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃな過剰は、Ｈｅｘａｎｅ−エタノール９０を使用しているＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ柱上のＨＰＬＣで測定された：１０の溶解力があるシステム。水素化処理は、ｔｗｏ−ｎｅｃｋｅｄされたフラスコのｂａｌｏｏｎ技術を使用して実行された。
【０１２４】
合成：全ての反応は、ｏｖｅｎｄｒｉｅｄされたガラス製品の無水窒素空気の下で実行された。
【０１２５】
準備の（Ｓ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｐ−Ｎｉｔｒｏフェニル  Ｅｔｈｅｒ（１Ｓ）。
【０１２６】
ｐ−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ（６．６ｍｍｏｌ、０．９２ｇ）は、無水５ｍｌのＤＭＦおよびセシウム・フッ化物（１９．９ｍｍｏｌ、３．０２ｇ）において溶かされた加えた。反応混合は室温で、１時間撹拌された、そして、（Ｓ）−、ｎｏｓｙｌａｔｅな（６．６ｍｍｏｌ、１．７１ｇ）Ｇｌｙｃｉｄｙｌは加えられた。システムは、室温で、追加的な２４の時間撹拌された。水（１５０ｍｌ）は加えられた、そして、溶液はｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅによって抽出された。有機位相は、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発した。使用することはｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅする柱クロマトグラフで、残りは浄化された：ヘキサン（５０：５０）与える（Ｓ）溶解力があるシステム−黄色がかった固体（１．２１ｇ、９３％は、降伏する）としてＧｌｙｃｉｄｙｌ  ｐ−ニトロフェニルエーテル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（ｐ  ７８−９  Ｃ氏）を有するｃｈｉｒａｌなＨＰＬＣに基づいて、９９．６％のｅｅ）。ＮＭＲ値は、ｒａｃｅｍｉｃな混合のための文献値と同様である：『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．７８（１Ｈ、ｄｄ）（２．９５（ｔ  １Ｈ））３．３９（ｍ  １Ｈ）、４．０（１Ｈ、ｄｄ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９９（２Ｈ、ｄｄ）、８．２（２Ｈ、ｄｄ）。
【０１２７】
ｎｏｓｙｌａｔｅ（１Ｒ）が同様に用意された（Ｒ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌから始めて、合成物１の（Ｒ）−鏡像異性体：『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．７９（１Ｈ、ｄｄ）（２．９５（ｔ  １Ｈ））３．４（ｍ  １Ｈ）、４．０（１Ｈ、ｄｄ）、４．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．００（２Ｈ、ｄｄ）、８．２（２Ｈ、ｄｄ）。
【０１２８】
還元剤としてのＰａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃａｒｂｏｎエチレンジアミン複合体の準備。
【０１２９】
活性炭（５％、ｗ／ｗ、０．２ｇ）上のパラジウムは、ｔｈｒｅｅ−ｎｅｃｋｅｄされたｂａｌｏｏｎフラスコにおいて風袋を計られた。それから、無水７０ｍｌのメタノールのエチレンジアミン（０．１Ｍ、０．４２ｇ）は、アルゴン空気の下でＰｄ／Ｃに加えられた。反応混合は、アルゴンの下で３２時間撹拌された。触媒は濾過されて、メタノールおよびエーテルによって洗浄力があった。そして、ポンプで水を揚げている高い真空の下で２４時間それから乾燥した。
【０１３０】
準備の（Ｓ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｐ−Ａｍｉｎｏフェニル  Ｅｔｈｅｒ（２−Ｓ．
合成物１（２．６ｍｍｏｌ、０．５ｇ）および５％のＰｄ／無水５ｍｌのＴＨＦのＣ（エヌ）（材料を始める重量の１０％）は、３−５時間の周囲圧力および温度で水素化された。反応混合は膜濾過器（１３，０．２２  Ｊ．  ｍ）にろ過した、そして、濾過水は真空内で集中された。合成物は、開いているニトロ基減少およびエポキシド・リングに起因している製品の粗混成として得られた。シリカゲル上の混合の構成要素の不安定のため、所望の合成物の隔離はむずかしかった。ＮＯ２減少およびリング開口部から製品比率（９４：６）リング開かれた居住区域（混合のための総９８％の産出高）の減少する合成物およびメチル陽子のｅｐｏｘｉｄｅｒｉｎｇしている陽子を統合することによって決定した。２Ｓへの動機が同様であるＮＭＲは、文献において報告した。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．６９（１Ｈ、ｄｄ）（２．８３（１Ｈ、ｔ））３．２６−３．３０（ｍ  １Ｈ）、３．４３（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８３（１Ｈ、ｄｄ）、４．１（１Ｈ、ｄｄ）、６．５９（２Ｈ、ｄｄ）、６．７２（２Ｈ、ｄｄ）。
【０１３１】
合成物２（２Ｒ）の（Ｒ）−鏡像異性体は、また、合成物１Ｒから準備された。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｂ  ２．６９（１Ｈ、ｄｄ）、２．８３（１Ｈ、ｔ）、３。２６−３．３０（ｍ  １Ｈ）、３．４３（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８３（１Ｈ、ｄｄ）、４．１（１Ｈ、ｄｄ）、６．５９（２Ｈ、ｄｄ）、６．７２（２Ｈ、ｄｄ）。
【０１３２】
準備の（Ｓ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｐ−Ａｍｉｎｏフェニル  Ｅｔｈｅｒ（３Ｓ）。
無水２０ｍｌのＤＣＭおよびＮにおいて溶かされる合成物２Ｓ（２．４ｍｍｏｌ、０．４ｇ）、Ｎ−ｅｔｈｙｌアミン（２．６ｍｍｏｌ、０．４５ｍｌ）が１５分後の混合を撹拌している０のＣ．  Ａｆｔｅｒで結合されたＮ−ｄｉｉｓｏプロピル、塩化メタンｓｕｌｆｏｎｙｌ（２．６ｍｍｏｌ、０．２ｍｌ）加えた液滴の朝まで撹拌している０のＣ．  Ａｆｔｅｒで、反応は水によって引き出されて、塩水によって洗った。有機位相は、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、蒸発した。不揮発性残りは、酢酸エチルを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化された：ＤＣＭ（３０：７０）白い固体を与えるために溶解力がある（ｐ氏：１０６−１０８  Ｃは、７０％、降伏する）。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｓ  ２．７７（１Ｈ、ｄｄ）、２．９２（１Ｈ、ｔ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、３．３４−３．３６（ｍ  １Ｈ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ）、４．２４（１Ｈ、ｄｄ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９１（２Ｈ、ｄｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄｄ）。
【０１３３】
合成物３（３Ｒ）の（Ｒ）−鏡像異性体は、また、合成物２Ｒから始めて準備された。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｂ  ２．７６（１Ｈ、ｄｄ）、２．９２（１Ｈ、ｔ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、３．３４−３．３６（ｍ  １Ｈ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ）、４．２４（１Ｈ、ｄｄ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．９１（２Ｈ、ｄｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄｄ）。
準備の（Ｓ）−Ｉ−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（Ｎ−メチル−３（４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ））−２−プロピルアルコール（４Ｓ）。
【０１３４】
合成物３Ｓ（１．３４ｍｍｏｌ、０．３２６ｇ）およびＮ−メチル−３，４−ジクロロｐｅｎｙｌｅｔｈｙｌアミン（１．３４ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）は、５ｍｌのエタノールにおいて溶かされて、２０時間還流された。溶媒はそれから蒸発した、そして、残りはジクロロメタンを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化した：メタノール（９０：１０）製品を無色の油（３０％の産出高）と伝えるために溶解力がある。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．３７（３Ｈ、ｓ）（２．５２−２．７８（６Ｈ、ｍ））２．９３（３Ｈ、ｓ）３．９１（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．９２（ｓ（Ｈｐ）！Ｈ）、３．９８−４．０４（１Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（２Ｈ、ｄｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）。
【０１３５】
合成物４Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された１モルの水を有するどの複合体。肛門の。Ｃｉ９Ｈ２４Ｎ２０４ＳＣｌ２．のためのＣａｌｃｄＨＣｌ．  ｌＨ２０：Ｃ（４５．４７）；Ｈ  ５．４２；Ｎ（５．５８）。分かる：Ｃ（４３．８７）；Ｈ  ５．４１；Ｎ（４．９４）。
【０１３６】
合成物４（４Ｒ）の（Ｒ）−鏡像異性体は、また、合成物３Ｒから準備された。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．３７（３Ｈ、ｓ）（２．５２−２．７８（６Ｈ、ｍ））２．９３（３Ｈ、ｓ）３．９１（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．９２（ｓ、馬力！Ｈ）、３．９８−４．０４（１Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（２Ｈ、ｄｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）。
【０１３７】
合成物４Ｒは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された１モルの水を有するどの複合体。肛門の。Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ２０４ＳＣｌ２．のためのＣａｌｃｄＨＣｌ．  ｌＨ２Ｏ：Ｃ（４５．４７）；Ｈ  ５。４２；Ｎ（５．５８）。分かる：Ｃ（４３．８０）；Ｈ  ５．４５；Ｎ（５．２７）。
【０１３８】
準備の（Ｓ）−Ｉ−（４−Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｃフェノキシ）−３−（３、４−アミンのジクロロフェニルエチル−）−２−プロピルアルコール（５Ｓ）。
【０１３９】
合成物３Ｓ（１．５ｍｍｏｌ、０．３６４ｇ）および３，４−ジクロロｐｅｎｙｌｅｔｈｙｌアミン（０．１１ｍｌ、０．２８４ｇ  １．５ｍｍｏｌ）は、５ｍｌのエタノールにおいて溶かされて、５時間還流された。溶媒は蒸発した、そして、不揮発性残りはジクロロメタンを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化した：メタノール（９０：１０）製品を無色の油（８０％の産出高）と伝えるために溶解力がある。
『Ｈ−ＮＭＲ  ６（ＣＤＣｌ３）２．７５−２．９３（６Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、３．９４（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．９６（ｓ、Ｈｐ、１Ｈ）、４．００４．０５（１Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（２Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）。
【０１４０】
合成物５Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された。肛門の。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ２．ＨＣｌのためのＣａｌｃｄ：Ｃ（４６．０２）；Ｈ  ４．９３；Ｎ（５．９６）。分かる：Ｃ（４６．４４）；Ｈ  ４．９５；Ｎ（５．７８）。
【０１４１】
合成物５（５Ｒ）の（Ｒ）−鏡像異性体は、また、合成物４Ｒから準備された。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｓ  ２．７５−２．９４（６Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、３．９４（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．９６（ｓ、Ｈｐ、１Ｈ）、３．９９４．０５（１Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（２Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）。合成物５Ｒは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された。肛門の。８Ｈ２２Ｎ２０４ＳＣｌ２．、ＣのためのＣａｌｃｄＨＣＩ：Ｃ（４６．０２）；Ｈ  ４．９３；Ｎ（５．９６）。分かる：Ｃ（４６．２９）；Ｈ  ５．０６；Ｎ（５．８４）。
【０１４２】
代表的な合成物６および８−１５の合成のための一般の反応は、Ｓｃｈｅｍｅ  ２において与えられる。対応する置換分は、表２にリストされる。
【０１４３】
【化１２７】
2005506292.tif 000074
表２。両方のサンドＲ−ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓを表しているＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ
【０１４４】
【表７】
2005506292.tif 000075
合成物６，８−１５の準備のためのＭｅｔｈｏｄ将軍。
【０１４５】
合成物５（１ｍｍｏｌ）および適当なアルデヒド（１ｍｍｏｌ）は、１０ｍｌの１，２−ジクロロｅｔｈａｎｅに溶かされて、ナトリウムｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ（１．４ｍｍｏｌ）で処理された。一晩室温で、撹拌した後に、反応混合は、飽和した重炭酸ナトリウムによっていやされた。水位相は、１，２−ジクロロｅｔｈａｎｅによって抽出された；有機位相は、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発した。残りは、無色の油を与えるためにフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化された。
【０１４６】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−エチル−３（４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ））−２−プロピルアルコール（６Ｓ）。
【０１４７】
７２％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶媒）：ＭｅＯＨ（９０：１０）．『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）＃  １。０３（３Ｈ、ｔ）、２．５８−２．８０（８Ｈ、ｍ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、３．８８（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．９０（ｓ、Ｈｐ、１Ｈ）、３．９４３．９６（１Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄｄ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ）、７．１６（２Ｈ、ｄｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）。
【０１４８】
合成物６Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理されたそれ‖１モルの水を有するどの複合体。
【０１４９】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（Ｎ−プロピル−３（４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ））−２−プロピルアルコール（８Ｓ）。
【０１５０】
８０％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶媒）：ＭｅＯＨ（９０：１０）．『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ０．８６（３Ｈ、ｔ）（１．３９−１．５６（２Ｈ、ｍ））２．５６−２．８２（８Ｈ、ｍ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、３．８９（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．９０（ｓ、Ｈｐ、１Ｈ）、３．９２−３．９６（１Ｈ、ｍ）、６．８４（２Ｈ、ｄｄ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ）、７．１６（２Ｈ、ｄｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）。
【０１５１】
合成物８Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理されたそれ‖１モルの水を有するどの複合体。
【０１５２】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−ブチル−３（４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ））−２−プロピルアルコール（９Ｓ）。
【０１５３】
７４％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶媒）：ＭｅＯＨ（９０：１０）．『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６  ０．８８（３Ｈ、ｔ）（１．２２−１．３０（２Ｈ、ｍ））１．３６−１．４５（２Ｈ、ｍ）、２．４４−２．８０（８Ｈ、ｍ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、３．８８（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．８９（ｓ、Ｈｐ、１Ｈ）、３．９２−３．９６（１Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｄｄ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１６（２Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）。
【０１５４】
合成物９Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された。
【０１５５】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−ベンジル−３（４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ））−２−プロピルアルコール（１０）。
【０１５６】
７０％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶媒）：ＭｅＯＨ（９０：１０）．『Ｈ−ＮＭＲ  ８（ＣＤＣｌ３）２．６２−２．８４（６Ｈ、ｍ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄ）、３．７９（１Ｈ、ｄ）、３．８４（ｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．８６（ｓ、Ｈ、１Ｈ）、３．９２−４．０８（１Ｈ、ｍ）、６．８０（２Ｈ、ｄｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ）、７．１５（２Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．２４−７．３６（６Ｈ、ｍ）。
【０１５７】
合成１０は、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで扱われたそれ‖１モルの水を有するどの複合体。
【０１５８】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（４ジクロロフェニルエチルアミノ、Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３）−２−プロピルアルコール（１１Ｓ）。
【０１５９】
６５％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶媒）：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）．『Ｈ−ＮＭＲ  ８（ＣＤＣ１３）２．６９−２．８８（６Ｈ、ｍ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）、３．６８（１Ｈ、ｄ）、３．８１（１Ｈ、ｄ）、３．８８（ｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．８９（ｓ、Ｈｐ、１Ｈ）、４．０１−４．０６（１Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄｄ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（２Ｈ、ｄｄ）、７．１４−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．２２７．２９（３Ｈ、ｍ）。
【０１６０】
合成物１１Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理されたそれ‖１モルの水を有するどの複合体。
【０１６１】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（４ジクロロフェニルエチルアミノ、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３）−２−プロピルアルコール（１２Ｓ）。
【０１６２】
８５％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶媒）：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）．『Ｈ−ＮＭＲ  ８（ＣＤＣＩ３）２．６９−２．８８（６Ｈ、ｍ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、３．５９（１Ｈ、ｄ）、３．７８（１Ｈ、ｄ）、３．８６（ｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．８８（ｓ、Ｈｐ、１Ｈ）、３．９８−４．０３（１Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄｄ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（２Ｈ、ｄｄ）、７．１６−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．２４７．３２（３Ｈ、ｍ）。
【０１６３】
合成物１２Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理されたそれ‖１モルの水を有するどの複合体。
【０１６４】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（４ジクロロフェニルエチルアミノ、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３）−２−プロピルアルコール（１３Ｓ）。
【０１６５】
８０％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶媒）：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）．『Ｈ−ＮＭＲ  ８（ＣＤＣｌ３）２．６７−２．８６（６Ｈ、ｍ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、３．５５（１Ｈ、ｄ）、３．７６（１Ｈ、ｄ）、３．８５（ｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．８７（ｓ、Ｈｐ、１Ｈ）、３．９７−４．０３（１Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｄｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７（２Ｈ、ｄｄ）、７．１４−７．２０（５Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）。
【０１６６】
合成物１３Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理されたそれ‖１モルの水を有するどの複合体。
【０１６７】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２、６−ジフルオロベンジル）−３、４ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール（１４Ｓ）。
【０１６８】
６０％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶解力があるシステム）：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｓ  ２．６７−２．８１（６Ｈ、ｍ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、３．７７（１Ｈ、ｄ）、３．８５（１Ｈ、ｄ）、３．８９（ｄ、ヘクタール、１Ｈ）３．９０（ｓ、ｈｐ、１Ｈ）、４．０２−４．０９（１Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄｄ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、６．９２（２Ｈ、ｄｄ）、７．１５（２Ｈ、ｄｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄｄ）。
【０１６９】
合成物１４Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された。
【０１７０】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２、３，４−トリフルオロベンジル）３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール（１５Ｓ）。
【０１７１】
６５％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶媒）：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）．『Ｈ−ＮＭＲ  ５（ＣＤＣｌ３）２．６５−２．８０（６Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、３．６８（１Ｈ、ｄ）、３．７８（１Ｈ、ｄ）、３．８７（ｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．８９（ｓ、Ｈ、１Ｈ）、４．００−４．０４（１Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄｄ）、６．８８−６．９５（３Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｄｄ）、７．１８（２Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）。
【０１７２】
合成物１５Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された。
【０１７３】
準備の（Ｓ）−ｌ−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２、３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）−３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール（１６Ｓ）。
【０１７４】
４０％の産出高（フラッシュ・クロマトグラフィＤＣＭの溶媒）：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）．『Ｈ−ＮＭＲ  ５つの（ＣＤＣｌ３）２．５８−２．７９（６Ｈ、ｍ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ）、４．０８（２Ｈ、ｄ）、４．５０−４．６０（１Ｈ、ｍ）、６．８７−６．９３（３Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄｄ）。
【０１７５】
合成物７は、計画３に示すように２つのステップで準備された。
【０１７６】
【化１２８】
2005506292.tif 000076
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（４ジクロロフェニルエチルアミノ、Ｎ−（２−ｂｕｔｙｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−３）−２−プロピルアルコール（７ａＳの）。
【０１７７】
一般の方法を有する、Ｏ−Ｂｕｔｙｒｙｌ  ｇｌｙｃｏａｌｄｅｈｙｄｅおよび合成物５が−１の（Ｓ）（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−を与えたこと（Ｎ−（２−ｂｕｔｙｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−、８５％の２ｐｒｏｐａｎｏｌは、無色の油として降伏する。この合成物は、ＤＣＭを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって精製された：酢酸エチル（７０：３０）溶解力がある。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６  ０．８９（３Ｈ、ｔ）（１．５６−１．６４（２Ｈ、ｍ））２．２４（２Ｈ、ｔ）、２．６４−２．８７（６Ｈ、ｍ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、３．８７−４．１３（６Ｈ、ｍ）、４．３８−４．４４（１Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄｄ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ）、７．１６（２Ｈ、ｄｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）。
【０１７８】
準備の（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（４ジクロロフェニルエチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３）−２−プロピルアルコール（７Ｓ）。
【０１７９】
ナトリウムｍｅｔｈｏｘｉｄｅ（２つのｅｑｕｉｖ）を有する複合７ａ−Ｓの反応は、無色の油として７５％の産出高の合成物７Ｓを与えた。この合成物は、ＤＣＭを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって精製された：ＭｅＯＨ（９０：１０）溶解力がある。
【０１８０】
『Ｈ−ＮＭＲ  ８（ＣＤＣ１３）２．７２−２．８６（８Ｈ、ｍ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、３．６４（２Ｈ、ｄｔ）３．８７（ｓ、Ｈ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）、３．９８−４．０４（１Ｈ、ｍ）、６．８４（２Ｈ、ｄｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（２Ｈ、ｄｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）。
【０１８１】
合成物７Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された。
【０１８２】
合成物１６の合成は、Ｓｃｈｅｍｅ  ４に示される。
【０１８３】
【化１２０】
2005506292.tif 000077
準備の（Ｓ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｍ−Ｎｉｔｒｏフェニル  Ｅｔｈｅｒ（１６ａＳの）。
【０１８４】
３−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ（６．６ｍｍｏｌ、０．９２ｇ）は無水５ｍｌのＤＭＦに溶かされた、そして、セシウム・フッ化物（１９．９ｍｍｏｌ、３．０２ｇ）は加えられた。反応混合は室温で、１時間ｓｔｒｒｉｅｄされた、そして、（Ｓ）−、ｎｏｓｙｌａｔｅな（６．６ｍｍｏｌ、１．７１ｇ）ｇｌｙｃｉｄｙｌは加えられた。反応混合は、室温で、２０時間撹拌された。水（１５０ｍｌ）は加えられた、そして、溶液はｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅによって抽出された。有機位相は、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発した。使用することはｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅする柱クロマトグラフで、残りは浄化された：ヘキサン（５０：５０）与える（Ｓ）ために溶解力がある−黄色がかった固体としてｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｍ−ニトロフェニルエーテル（１．０２ｇ  ８０％の産出高（ｐ  ４４−５  Ｃ氏））。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．７８（１Ｈ、ｄｄ）（２．９５（ｔ  １Ｈ））３．３９（ｍ  １Ｈ）、４．０（１Ｈ、ｄｄ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１（１Ｈ、ｑ）、７．６７−７．８７（２Ｈ、ｍ）。
【０１８５】
準備の（Ｓ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｍ−Ａｍｉｎｏフェニル  Ｅｔｈｅｒ（１６ｂＳの）。
【０１８６】
複合１６ａ−Ｓ（２．６ｍｍｏｌ、０．５ｇ）および％  ５つのＰｄ／無水５ｍｌのＴＨＦのＣ（エヌ）（材料を始める重量の１０％）は、３−５時間の周囲圧力および温度で水素化された。反応混合は膜濾過器（１３，０．２２壷）を用いてフィルターをかけられた、そして、濾過水は真空内で集中された。結果として生じる合成物は、開いているニトロ基減少およびエポキシド・リングの天然混合物である。シリカゲル上の混合の構成要素の不安定のため、所望の合成物の隔離はむずかしかった。ＮＯ２減少およびリング開口部の製品比率（８０：２０）リング開かれた居住区域（混合のための総９８％の産出高）のニトロ基減少およびメチル陽子からのエポキシド−リング陽子の統合比率を基礎として決定した。
『Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ３）８  ２．６９（１Ｈ、ｄｄ）（２．８３（１Ｈ、ｄｔ））３．２７−３．３２（ｍ  １Ｈ）、３．４３（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１５（１Ｈ、ｄｄ）、４．２７（１Ｈ、ｄｄ）、６．１３−６．３５（３Ｈ、ｍ）、６．８９−７．０３（１Ｈ、ｍ）。
【０１８７】
準備の（Ｓ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｍ−Ａｍｉｎｏフェニル  Ｅｔｈｅｒ（１６ｃＳの）。
【０１８８】
１６ｂ−Ｓ（２．４ｍｍｏｌ、０．４ｇ）が無水２０ｍｌのＤＣＭおよびＮにおいて溶かした、Ｎｄｉｉｓｏプロピル−Ｎ  ｅｔｈｙｌアミン（２．６ｍｍｏｌ、０．４５ｍｌ）が１５分撹拌している０のＣ．  Ａｆｔｅｒで加えられた、メタンｓｕｌｆｏｎｙｌ塩化物（２．６ｍｍｏｌ、０．２ｍｌ）が０Ｃ反応混合に加えられた合成物。一晩撹拌しているＡｆｔｅｒ、反応混合物は、水によって抽出されて、塩水によって洗浄力があった。有機位相は、乾燥して、蒸発した。残りは、酢酸エチルを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化された：ＤＣＭ（３０：７０）無色の油（４５％の産出高）を与えるために溶解力がある。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｓ  ２．７５（１Ｈ、ｄｄ）、２．８９（１Ｈ、ｔ）、２．９９（３Ｈ、ｓ）、３．３３−３．３６（ｍ  １Ｈ）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ）、４．２４（１Ｈ、ｄｄ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ）、６．８１（１Ｈ、ｄｔ）、７。１６−７．２３（２Ｈ、ｍ）（７．５２（１Ｈ、ｓ））。
【０１８９】
準備の（Ｓ）−ｌ−（３−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（３、４−アミンのジクロロフェニルエチル−）−２−プロピルアルコール（１６Ｓ）。
【０１９０】
複合１６ｃ−Ｓ（１．５ｍｍｏｌ、０．３６４ｇ）および３，４−ジクロロｐｅｎｙｌｅｔｈｙｌアミン（０．１１ｍｌ、０．２８４ｇ  １．５ｍｍｏｌ）は、５ｍｌのエタノールにおいて溶かされて、１０時間還流された。それから、溶媒は蒸発した、そして、残りはジクロロメタンを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化した：メタノール（９０：１０）製品（５５％の産出高）を伝えるために溶解力がある。
『Ｈ−ＮＭＲ  ８（ＣＤＣｌ３）２．７５−２．９５（６Ｈ、ｍ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．９６（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）３．９７（ｓ、Ｈｐ、１Ｈ）、３．９９−４．０５（１Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ）、６．８２（１Ｈ、ｔ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）。
【０１９１】
合成物１６Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された。
【０１９２】
合成物１７Ｓは、次のように（計画５）準備された。
【０１９３】
【化１３０】
2005506292.tif 000078
準備の（Ｓ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｏ−Ｎｉｔｒｏフェニル  Ｅｔｈｅｒ（１７ａＳの）２−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ（６．６ｍｍｏｌ、０．９２ｇ）が、無水５ｍｌのＤＭＦ．に溶かされた
セシウム・フッ化物（１９．９ｍｍｏｌ、３．０２ｇ）は、反応に加えられた。反応混合は室温で、１時間撹拌された、そして、（Ｓ）−、ｎｏｓｙｌａｔｅな（６．６ｍｍｏｌ、１．７１ｇ）ｇｌｙｃｉｄｙｌは加えられた。反応は、室温で、１６時間撹拌された。水（１５０ｍｌ）は加えられた、そして、溶液はｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅによって抽出された。有機位相は、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発した。使用することはｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅする柱クロマトグラフで、残りは浄化された：ヘキサン（５０：５０）与える（Ｓ）ために溶解力がある−白い固体としてｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｏ−ニトロフェニルエーテル（１．２１ｇ、９０％の産出高、ｍ．  ４６ページ−４７のＣ）。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．８７（１Ｈ、ｄｄ）（２．９２（ｔ  １Ｈ））３．３７−３．４１（ｍ  １Ｈ）、４．１４（１Ｈ、ｄｄ）、４．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．０６（１Ｈ、ｄｔ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｔ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）。
【０１９４】
準備の（Ｓ）−１−（２−ニトロフェノキシ）−３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール（１７ｂＳの）。
【０１９５】
複合１７ａ−Ｓ（５．４ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）および３，４−ジクロロｐｅｎｙｌｅｔｈｙｌアミン（０．８ｍｌ、１．０２ｇ  ５．４ｍｍｏｌ）は、２５ｍｌのエタノールにおいて溶かされて、１２時間還流された。それから、溶媒は蒸発した、そして、残りは製品（１．０２ｇ、９９％の産出高、ｍ．  ７３ページ−７４のＣ）を白い固体と伝えるためにｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅなｐｅｔｒｏｌｉｕｍエーテルから再結晶した。
『Ｈ−ＮＭＲ  ８つの（ＣＤＣｌ３）２．７５−２．９４（６Ｈ、ｍ）、４．０２−４．１８（３Ｈ、ｍ）、７．０５（３Ｈ、ｄｔ）、７．３３（２Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｔ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ）。
【０１９６】
２−フェニル−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）の準備−５−（４−ニトロフェノキシメチル）ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅ（１７ｃＳの）。
【０１９７】
複合１７ｂ−Ｓ（２．６ｍｍｏｌ、１．０２ｇ）、ベンズアルデヒド（０．３ｍｌ、０．３１５ｇ  ２．９６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンｓｕｌｐｈｏｎｉｃな酸（触媒量）は、５０ｍｌのトルエンに溶かされて、３０時間のためのディーン・スターク装置において還流されて、冷やされて、飽和した重炭酸ナトリウムによって抽出された。有機層は、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、立体異性体の混成として黄色の油を産することを蒸発させた。材料が、次のステップのために直接使われた。
『Ｈ−ＮＭＲ  ８つの（ＣＤＣｌ３）２．６１−２．９９（１０Ｈ、ｍ）、３．５６（１Ｈ、ｄｄ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ）、３．８３（１Ｈ、ｔ）、４．０３（１Ｈ、ｔ）、４．２０（２Ｈ、ｄｄ）、４．３２（２Ｈ、ｄｄ）、４．５４−４．５８（１Ｈ、ｍ）、４．６４−４．６９（１Ｈ、ｍ）、４．８１（１Ｈ、ｓ）、４．９４（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．０４−７．２１（６Ｈ、ｍ）、７．２６−７．４３（１２Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ）。
【０１９８】
２−フェニル−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）の準備−５−（４−アミノフェノキシメチル）ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅ（１７ｄＳの）。
【０１９９】
複合１７ｃ−Ｓ（２．７ｍｍｏｌ、１．２８ｇ）は、３０ｍｌのエタノールにおいて溶かされた。２Ｎ水酸化ナトリウム（１．２８のｇ）およびＰｄ／Ｃ（％  １０）（０．１２８ｇ、材料を始める重量の１０％）は、溶液に加えられた。反応は、１２時間の周囲圧力および温度で水素化された。反応混合は膜濾過器（１３，０．２２ｕｍ）を用いてフィルターをかけられた、そして、濾過水は黄色の油を残しているｖａｃｕｏに集中した。後者はＤＣＭに溶かされて、水によって抽出された。そして、無色の油（０．４６ｇ、３９％は、降伏する）を残して、ＭｇＳＯ４および離れた溶媒を通じて乾燥した。材料が、次のステップで直接使われた。
【０２００】
１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３の準備、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール（１７Ｓ）。
【０２０１】
複合１７ｄ−Ｓ（１．０５ｍｍｏｌ、０．４６０ｇ）は、ＤＣＭに溶かされて、ｄｉｉｓｏプロピルアミン（０．２ｍｌ、０．１４９ｇ  １．１５ｍｍｏｌ）およびメタンｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１ｍｌ、０．１３２ｇ  １．１５ｍｍｏｌ）の追加が続く０のＣに冷えた。反応混合は２時間の０Ｃで撹拌された。そして、それからゆっくり室温に暖められて、さらに１６時間室温で、撹拌された。溶媒は、黄褐色の油を残して蒸発した。後者は、５０ｍｌのＩＮ  ＨＣ１解決に加えられて、４時間の室温で撹拌されて、ＤＣＭによって抽出された。水層は減少する圧力の下で取り除かれた、そして、結果として生じる固体は合成物１７Ｓの塩酸塩塩を与えるためにエタノール／エーテルから再結晶した。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８  ２．３４（３Ｈ、ｓ）（２．９３−３．３９（６Ｈ、ｍ））３．９４−４．１０（２Ｈ、ｍ）、４．１５−４．３０（１Ｈ、ｍ）、６．５５−７．０３（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．６０（５Ｈ、ｍ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）。
合成物１８および１９の合成は、計画６に示される。
【０２０２】
【化１３１】
2005506292.tif 000079
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）の準備−３−（Ｎ−アセチル−３（４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ））−２−プロピル酢酸塩（１８Ｓ）。
【０２０３】
５Ｓ（０．７ｍｍｏｌ、０．３０３ｇ）を倍加させる、そして、４−（Ｎ（Ｎ−ｄｉｍエチルアミノ））ピリジンの触媒量は無水酢酸（１ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）に溶かされて、室温で、一晩撹拌された。反応は、１０ｍｌの氷水に注入されて、ＤＣＭ．によって引き出された。有機層は、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発した。残りは、酢酸エチルを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化された：ＤＣＭ（３０：７０）無色の油（７５％の産出高）として与えるために溶解力がある。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  １．９６（３Ｈ、ｓ）（２．０８（３Ｈ、ｓ））２．８２（２Ｈ、ｄｄ）、３．３９（２Ｈ、ｄｄ）、３．４４（３Ｈ、ｓ）、３．５６（２Ｈ、ｄｄ）、４．０７（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）４．１１（ｄｄ、Ｈｐ、１Ｈ）、５．２３−５．３５（１Ｈ、ｍ）、６．９６（２Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄｑ）、７．２０（２Ｈ、ｄｑ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ）。
【０２０４】
＊Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １８Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで扱われた。
【０２０５】
Ｎ−の準備（３、４−ジクロロフェニル）ｅｔｈｙｌ−５−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）  メチル−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｏｎｅ（１９Ｓ）。
【０２０６】
合成物５Ｓ（０．７ｍｍｏｌ、０．３０３ｇ）、１、１’−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ（０．９０６ｍｍｏｌ、０．１４７ｇ）および４−（Ｎ（Ｎ−ｄｉｍエチルアミノ））ピリジンの触媒量は、１０ｍｌのベンゼンにおいて溶かされた。１２時間後に、溶媒を還流することは蒸発した、そして、残りは酢酸エチルを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化された：ＤＣＭ（３０：７０）無色の油（８５％の産出高）を与えるために溶解力がある。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．８８（２Ｈ、ｔ）（２．９５（３Ｈ、ｓ））３．４２−３．６２（４Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｄｄ）、４．７６−４．８２（１Ｈ、ｍ）、６．５１（１Ｈ、ｓ）、６．８３（２Ｈ、ｄｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２０（２Ｈ、ｄｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）。
【０２０７】
合成物１９Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された。合成物２０の合成は、Ｓｃｈｅｍｅ  ７に示される。
【０２０８】
【化１３２】
2005506292.tif 000080
準備の（Ｓ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  Ｎ−メチル−Ｎ−Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｐ−Ａｍｉｎｏフェニルエーテル（２０ａＳ）。
【０２０９】
合成物３Ｓ（１ｍｍｏｌ、０．２４３ｇ）および炭酸カリウムの溶液（０．１６６ｇ‖１．２ｍｍｏｌ）、その時のメチル・ヨウ化物（０．０６２ｍｌ、０．１４２ｇ  １ｍｍｏｌ）は、２０ｍｌのアセトンにおいて室温で、１時間撹拌されてあった‖加えた液滴の室温で。８時間撹拌した後に、反応はフィルターをかけられた、そして、溶媒は次のステップ（０．２ｇ、７８％は、降伏する）で、直接使われた白い固体に供給するために蒸発した。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｂ  ２．７６（１Ｈ、ｄｄ）、２．８３（３Ｈ、ｓ）、２．９２（１Ｈ、ｔ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．３３−３．３９（ｍ  １Ｈ）、３．９３（１Ｈ、ｄｄ）、４．２４（１Ｈ、ｄｄ）、６．９２（２Ｈ、ｄｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄｄ）。
【０２１０】
準備の（Ｓ）−ｌ−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３、４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロピルアルコール（２０）。
【０２１１】
複合２０ａ−Ｓ（０．８ｍｍｏｌ、０．２ｇ）および３，４−ジクロロｐｅｎｙｌｅｔｈｙｌアミン（０．１１ｍｌ、０．１４７ｇ  ０．８ｍｍｏｌ）は、５ｍｌのエタノールにおいて溶かされて、５時間還流されて、蒸発によって溶媒を取り除かれた。残りは、ジクロロメタンを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化された：メタノール（９０：１０）  製品を白い固体（８０％の産出高）と伝える溶媒。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｂ  ２．７２−２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．８３−２．９３（４Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．９３（２Ｈ、ｄ）４．００−４．０４（１Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）。
【０２１２】
合成２０は、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで扱われた。
【０２１３】
合成物２１は、５つの（計画８）ＳＣＨＥＭＥ  ８を合成させるために類似した方法で準備された
【０２１４】
【化１３３】
2005506292.tif 000081
準備の（Ｓ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  Ｎ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｐ−Ａｍｉｎｏフェニル  Ｅｔｈｅｒ（２１ａＳの）。
【０２１５】
０のＣの無水２０ｍｌのＤＣＭの合成物２Ｓ（２．５６ｍｍｏｌ、０．４２３ｇ）は、Ｎ（Ｎ−ｄｉｉｓｏプロピル−Ｎ−ｅｔｈｙｌアミン（０．４９ｍｌ、０．３６４ｇ  ２．８２ｍｍｏｌ））と結合された。１５分間撹拌した後に、ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ塩化物（０．３６ｍｌ、０．４９７ｇ  ２．８２ｍｍｏｌ）が加えられたこと液滴の、３時間は、０のＣおよび反応で撹拌された。反応溶液は、水によって抽出されて、塩水によって洗浄力があった；有機位相は、乾燥して、蒸発した。残りは、酢酸エチルを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化された：ＤＣＭ（３０：７０）白い固体（７５％の産出高）を与えるために溶解力がある。
『Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．７４（１Ｈ、ｄｄ）（２．９０（１Ｈ、ｔ））３．３１−３．３６（ｍ  １Ｈ）、３．８６（１Ｈ、ｄｄ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、６．７７（２Ｈ、ｄｄ）、６．９７（２Ｈ、ｄｄ）、７．４２（２Ｈ、ｔ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．７０（２Ｈ、ｄｄ）。
【０２１６】
複合２１ａ−Ｓ（２．０ｍｍｏｌ、０．６２０ｇ）および３，４−ジクロロｐｅｎｙｌｅｔｈｙｌアミン（０．３０ｍｌ、０．３８６ｇ  ２．０ｍｍｏｌ）は、２５ｍｌのエタノールにおいて溶かされて、１６時間還流された。溶媒はそれから蒸発した、そして、残りはジクロロメタンを使用しているフラッシュ・クロマトグラフィによって浄化された：メタノール（９０：１０）  製品（９０％の産出高）を伝える溶媒。
『Ｈ−ＮＭＲ  ８（ＣＤＣｌ３）２．７３−２．９４（６Ｈ、ｍ）（３．８９）（ｄｄ、Ｈａ、１Ｈ）（３．９１（ｓ、Ｈ／３、１Ｈ））３．９７−４．０１（１Ｈ、ｍ）、６．７４（２Ｈ、ｄｄ）、６．９４（２Ｈ、ｄｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｔ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７（２Ｈ、ｄｄ）。
【０２１７】
合成物２１Ｓは、エタノールにおいて溶かされて、白い固体としてＨＣｌ塩を提供するためにＨＣｌガスで処理された。
【０２１８】
合成物２２の合成は、単一のステップ（計画９）で達成された。
【０２１９】
【化１３４】
2005506292.tif 000082
準備の（Ｓ）−ｌ−（４−ニトロフェノキシ）３−（３、４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−、２ｐｒｏｐａｎｏｌ（２２Ｓ）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １Ｓ（１ｍｍｏｌ、０．１９５ｇ）および３，４−ジクロロｐｅｎｙｌｅｔｈｙｌアミン（０．１５ｍｌ、０．１９０ｇ  １ｍｍｏｌ）は、５ｍｌのエタノールにおいて溶かされて、２時間還流された。
【０２２０】
２時間後に、固体は反応（０．２９６ｇ、７７％は、降伏する）から沈殿した。それは、ＮＭＲおよびＴＬＣによって純粋であると判明した。
『Ｈ−ＮＭＲ  ８つの（ＣＤＣｌ３）２．７４−２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９７（３Ｈ、ｍ）、４．０２−４．０８（３Ｈ、ｍ）、６．９６（２Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、８．２０（２Ｈ、ｄｄ）。
【国際公開パンフレット】
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2005506292.tif 000241
2005506292.tif 000242
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005506292.tif 000243
【国際調査報告】
2005506292.tif 000244
2005506292.tif 000245