(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、可変基は、明細書中に定義するとおりである］、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、およびそれらのプロドラッグ、ならびに高脂質血症を処置するための回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害剤としてのそれらの使用に関する。それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物も記載する。
2005505554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ：
【化１】
2005505554.tif 000065
［式中、
ＲｖおよびＲｗは、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の一方は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素もしくはＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲｘおよびＲｙの一方は水素もしくはＣ１−６アルキルであり、他方はヒドロキシもしくはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、式（ＩＡ）の基：
【化２】
2005505554.tif 000066
であり；
Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、１以上のＲ１７により炭素上で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ２４から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１０は、式（ＩＢ）の基：
【化３】
2005505554.tif 000067
であり、式中、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ２６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基：
【化４】
2005505554.tif 000068
であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１〜３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から選択され；ここにおいて、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０〜２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０〜２から選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］。
【請求項２】
ＲｖおよびＲｗがともに水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の一方がエチルで他方がブチルであるか、またはＲ１およびＲ２がともにブチルである、請求項１または２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
ＲｘおよびＲｙがともに水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
ｖが０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ６がともに水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはメチルチオである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ５が上記の式（ＩＡ）の基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ５が上記の式（ＩＡ）の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ
［式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
環Ａはアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、カルバモイルまたはＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく、式中：
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ１８はヒドロキシであり；
Ｒ２３はヒドロキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここにおいて、Ｒ２３は水素であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物（上記のとおり）、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ
［式中：
ＲｖおよびＲｗは、ともに水素であり；
Ｒ１およびＲ２の一方がエチルで他方がブチルであるか、またはＲ１およびＲ２はともにブチルであり；
ＲｘおよびＲｙは、ともに水素であり；
ｖは０であり；
Ｒ３およびＲ６は水素であり；
Ｒ４は水素またはメチルチオであり；
Ｒ５は上記の式（ＩＡ）の基であり、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
環Ａはアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、カルバモイルまたはＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく、式中：
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ１８はヒドロキシであり；
Ｒ２３はヒドロキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここにおいて、Ｒ２３は水素であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【請求項１１】
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；もしくは、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
から選択される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの調製方法であって、該方法が、
方法１）：式（ＩＩ）のベンゾチアゼピン：
【化５】
2005505554.tif 000069
を酸化すること；
方法２）：Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａまたは−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物の場合；式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化６】
2005505554.tif 000070
を、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2005505554.tif 000071
［式中、Ｌは置換可能基である］と反応させること；
方法３）：式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の酸：
【化８】
2005505554.tif 000072
またはその活性化誘導体を、式（ＶＩ）のアミン：
【化９】
2005505554.tif 000073
と反応させること；
方法４）：Ｒ１０が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物の場合；Ｒ１０がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）のアミン：
【化１０】
2005505554.tif 000074
と反応させること；
方法５）：Ｒ１０が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１４が式（ＩＣ）の基である、式（Ｉ）の化合物の場合；Ｒ１４がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）のアミン：
【化１１】
2005505554.tif 000075
と反応させること；
方法６）：Ｒ４およびＲ５の一方が、独立して、１以上のＲ１７により炭素上で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオから選択される、式（Ｉ）の化合物の場合；式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物：
【化１２】
2005505554.tif 000076
［式中、Ｌは置換可能基である］を、式（Ｘ）のチオール：
【化１３】
2005505554.tif 000077
［式中、Ｒｙは、１以上のＲ１６により炭素上で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオである］と反応させること；
そしてその後、必要な場合または所望される場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物に転化させること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはプロドラッグを形成させること、
を含む、前記調製方法。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置法で使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物でのＩＢＡＴ阻害作用の産生に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物でのＩＢＡＴ阻害作用の産生における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる処置を必要としているヒトなどの温血動物において当該作用を産生させるための方法であって、前記動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤とを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤とを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである、請求項１９または請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤がロスバスタチンまたはその医薬的に許容しうる塩である、請求項１９または請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、またはその医薬的に許容しうる塩とを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２５】
ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストが、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項２４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物およびプロドラッグに関する。これらのベンゾチアゼピンは、回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害活性を保有し、したがって高脂質血症状態(hyperlipidaemic conditions)に関連する疾患状態の処置に意義を有し、そしてそれらはヒトなどの温血動物の処置法に有用である。本発明はまた、前記ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物でＩＢＡＴを阻害するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
高濃度の総コレステロールおよび低比重リポタンパクコレステロールに関連する高脂質血症状態は、心血管のアテローム性動脈硬化疾患(cardiovascular atherosclerotic disease)の主要危険因子であることが周知である（例えば、“Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ；ａ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｖｉｅｗ”Ａｓｓｍａｎ  Ｇ．，Ｃａｒｍｅｎａ  Ｒ．Ｃｕｌｌｅｎ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９，１００，１９３０−１９３８および“Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ”Ｇｒｕｎｄｙ  Ｓ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｉ．，Ｂｕｒｋｅ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，１００，１１３４−４６）。腸管内腔内での胆汁酸循環を妨害すると、コレステロールレベルが低減することが見いだされている。これまでに確立されているコレステロール濃度を低下させる治療は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、好ましくはシンバスタチンおよびフルバスタチンなどのスタチンでの処置、または樹脂などの胆汁酸結合剤での処置を包含する。しばしば用いられる胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミンおよびコレスチポールである。最近提唱された治療（“Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｏｓｔ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｅｒａ”Ａｎｇｅｌｉｎ  Ｂ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  Ｍ，Ｒｕｄｌｉｎｇ  Ｍ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１９９９，１０，２６９−７４）は、ＩＢＡＴ阻害作用を有する物質での処置を包含していた。
【０００３】
胃腸管からの胆汁酸の再吸収は、主にＩＢＡＴ機序により回腸で起こる正常な生理学的プロセスである。ＩＢＡＴの阻害剤は、高コレステロール血症の処置に用いることができる（例えば“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１２１０（１９９４）２５５−２８７参照）。したがって、そのような阻害性ＩＢＡＴ作用を有する適切な化合物は、高脂質血症状態の処置にも有用である。
【０００４】
そのようなＩＢＡＴ阻害活性を保有する化合物については説明されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６８９０６、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／５００５１およびＥＰ０８６４５８２に記載されている化合物を参照のこと。
【０００５】
本発明の他の観点は、脂質異常症(dyslipidemic)の状態および疾患、例えば、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および低αリポタンパク血症（低ＨＤＬ）の処置における本発明の化合物の使用に関する。これに加えて、これらの化合物は、異なる臨床状態、例えば、アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；不整脈；高血栓状態(hyper-thrombotic conditions)；血管機能不全；内皮機能不全；心不全；冠動脈性心疾患；心血管疾患；心筋梗塞；狭心症；末梢血管疾患；心血管組織、例えば心臓、弁、血管系、動脈および静脈の炎症；動脈瘤；狭窄症；再狭窄；血管プラーク(vascular plaques)；血管脂肪条痕；白血球、単球および／またはマクロファージの浸潤；血管内膜の肥厚；中膜の菲薄化(medial thinning)；感染性および外科的な外傷性血栓症および血管血栓症；卒中発作；ならびに一過性虚血発作の防止および処置に有用であると予想される。
【０００６】
本発明は、ある種のベンゾチアゼピン化合物が意外にもＩＢＡＴを阻害するという発見に基づいている。そのような特性は、高脂質血症状態に関連する疾患状態の処置に意義があると予想される。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する：
【０００８】
【化１】
2005505554.tif 000003
【０００９】
［式中、
ＲｖおよびＲｗは、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の一方は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素もしくはＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲｘおよびＲｙの一方は水素もしくはＣ１−６アルキルであり、他方はヒドロキシもしくはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、式（ＩＡ）の基：
【００１０】
【化２】
2005505554.tif 000004
【００１１】
であり；
Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、１以上のＲ１７により炭素上で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０〜２である；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ２４から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１０は、式（ＩＢ）の基：
【００１２】
【化３】
2005505554.tif 000005
【００１３】
であり、式中、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ２６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基：
【００１４】
【化４】
2005505554.tif 000006
【００１５】
であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１〜３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義(values)は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から選択され；ここにおいて、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０〜２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０〜２から選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］。
【００１６】
したがって、本発明の他の観点において、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する：
【００１７】
【化５】
2005505554.tif 000007
【００１８】
［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、式（ＩＡ）の基：
【００１９】
【化６】
2005505554.tif 000008
【００２０】
であり；
Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、１以上のＲ１７により炭素上で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ２０から選択される基により置換されていてもよい；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ２４から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１０は、式（ＩＢ）の基：
【００２１】
【化７】
2005505554.tif 000009
【００２２】
であり、式中、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ２６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基：
【００２３】
【化８】
2005505554.tif 000010
【００２４】
であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１〜３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から選択され；ここにおいて、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０〜２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０〜２から選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］。
【００２５】
本明細書において、“アルキル”という用語には直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれるが、“プロピル”などの個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンのみに特定的なものである。例えば、“Ｃ１−６アルキル”には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、‘プロピル’などの個別のアルキル基への言及は直鎖状のバージョンのみに特定的なものであり、‘イソプロピル’などの個別の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖バージョンのみに特定的なものである。同様の表示は他のラジカルにも適用され、例えば、“フェニルＣ１−６アルキル”には、フェニルＣ１−６アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。
【００２６】
所望による置換基が“１以上”の基から選ばれる場合、この定義には、特定の基の１種から選ばれるすべての置換基、または特定の基の２種以上から選ばれる置換基が含まれることを、理解すべきである。
【００２７】
“ヘテロアリール”は、３〜１２個の原子を含有する完全に不飽和の単環式または二環式環であって、そのうち少なくとも１個の原子、詳細には１〜３個の原子が、窒素、硫黄または酸素から選ばれ、それが、特記しない限り、炭素または窒素に連結していてもよいものである。好ましくは、“ヘテロアリール”は、完全に不飽和の、５〜６個の原子を含有する単環式環または９〜１０個の原子を含有する二環式環であって、そのうち少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素から選ばれ、それが、特記しない限り、炭素または窒素に連結していてもよいものをさす。“ヘテロアリール”という用語の例および適切な意義は、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびキノリルである。好ましくは、“ヘテロアリール”という用語は、チエニルまたはインドリルをさす。“ヘテロアリール”は、テトラゾリルではない。
【００２８】
“アリール”は、３〜１２個の原子を含有する完全に不飽和の単環式または二環式炭素環である。好ましくは、“アリール”は、５〜６個の原子を含有する単環式環または９〜１０個の原子を含有する二環式環である。“アリール”の適切な意義には、フェニルまたはナフチルが含まれる。詳細には、“アリール”はフェニルである。
【００２９】
“ヘテロシクリル”は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分的飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、そのうち少なくとも１個の原子、詳細には１〜３個の原子が、窒素、硫黄または酸素から選ばれ、それが、特記しない限り、炭素または窒素に連結していてもよいものであり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられることができ、または環硫黄原子は、酸化してＳ−酸化物を形成していてもよい。好ましくは、“ヘテロシクリル”は、５〜６個の原子を含有する飽和、部分的飽和または不飽和の単環式環または二環式環であって、そのうち少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素から選ばれ、それが、特記しない限り、炭素または窒素に連結していてもよいものであり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられることができ、または環硫黄原子は、酸化してＳ−酸化物（１以上）を形成していてもよい。“ヘテロシクリル”という用語の例および適切な意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリルおよび１−イソキノロニルである。“ヘテロシクリル”は、テトラゾリルではない。
【００３０】
“カルボシクリル”は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分的飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環である；ここにおいて、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられることができる。好ましくは、“カルボシクリル”は、５〜６個の原子を含有する単環式環または９〜１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”の適切な意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。詳細には、“カルボシクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニルまたは１−オキソインダニルである。
【００３１】
“Ｃ１−１０アルカノイルオキシ”および“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例はアセトキシである。“Ｃ１−１０アルコキシカルボニル”および“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。“Ｃ１−１０アルコキシ”および“Ｃ１−６アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。“Ｃ１−１０アルカノイルアミノ”および“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。“Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝”および“Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２である｝”の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。“Ｃ１−１０アルカノイル”および“Ｃ１−６アルカノイル”の例には、Ｃ１−３アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。“Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ”および“Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ”および“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。“Ｃ２−１０アルケニル”および“Ｃ２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。“Ｃ２−１０アルキニル”および“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル”および“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル”および“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル”および“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル”および“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ１−１０アルキルスルホニル”および“Ｃ１−６アルキルスルホニル”の例は、メシルおよびエチルスルホニルである。“Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ”および“Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ”の例は、トリメチルアミノおよびメチルジエチルアミノである。“Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ”および“Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ”の例は、メトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。“Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ”および“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルアミノ”の例は、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ−エチルスルファモイルアミノである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ”および“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ”の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルアミノである。“Ｃ１−１０アルキルチオ”および“Ｃ１−６アルキルチオ”の例は、メチルチオおよびエチルチオである。“カルボシクリルＣ１−１０アルキル”の例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。“ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル”の例には、モルホリノプロピルおよびピリジルメチルが含まれる。“（Ｃ１−１０アルキル）３シリル”の例は、トリメチルシリルおよびトリエチルシリルである。
【００３２】
本発明の化合物の適切な医薬的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸など、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸塩またはマレイン酸との酸付加塩である。これに加えて、十分に酸性である本発明の化合物の医薬的に許容しうる塩は、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容しうるカチオンを生じる有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与してもよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解しうるエステルおよびｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解しうるアミドが含まれる。
【００３４】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解しうるエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解して親の酸またはアルコールを生じる、医薬的に許容しうるエステルである。カルボキシに関し適切な医薬的に許容しうるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物のあらゆるカルボキシ基で形成することができる。
【００３５】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解しうるエステルには、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、ならびにエステル分解のｉｎ  ｖｉｖｏでの加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに関するｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解しうるエステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３または４位に連結しているモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００３６】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解しうるアミドに適した意義は、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドなどの、Ｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドである。
【００３７】
一部の式（Ｉ）の化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてもよく、本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有するすべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含することを、理解すべきである。
【００３８】
本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する式（Ｉ）の化合物の任意およびすべての互変異性形に関する。
ある種の式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物および非溶媒和物の形、例えば水和した形などで存在することができることも、理解すべきである。本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有するすべてのそのような溶媒和物の形を包含することを、理解すべきである。
【００３９】
特定の意義は以下のとおりである。このような意義は、上記または以下に定義する任意の定義、請求項または態様に適する場合、用いることができる。
ＲｖおよびＲｗは、ともに水素である。
Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１−４アルキルから選択される。
Ｒ１およびＲ２の一方はエチルまたはプロピルであり、他方はブチルである。
Ｒ１およびＲ２の一方はエチルであり、他方はブチルである。
Ｒ１およびＲ２は、ともにブチルである。
Ｒ１およびＲ２の一方がエチルで他方がブチルであるか、またはＲ１およびＲ２はともにブチルである。
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
ＲｘおよびＲｙは、ともに水素である。
ＲｚはＣ１−４アルキルである。
ｖは０〜２である。
ｖは０である。
【００４０】
Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルチオから選択される。
Ｒ３およびＲ６は水素である。
Ｒ４はハロである。
Ｒ４はブロモまたはクロロである。
Ｒ４はＣ１−６アルコキシである。
Ｒ４はエトキシまたはメトキシである。
Ｒ４はメトキシである。
Ｒ４はエチルチオまたはメチルチオである。
Ｒ４はメチルチオである。
Ｒ４は水素である。
Ｒ４は水素またはメチルチオである。
Ｒ５はメチルチオである。
Ｒ４は、上記のような式（ＩＡ）の基である。
Ｒ５は、上記のような式（ＩＡ）の基である。
Ｒ４はメチルチオであり、Ｒ５は上記のような式（ＩＡ）の基である。
Ｒ５はメチルチオであり、Ｒ４は上記のような式（ＩＡ）の基である。
【００４１】
Ｒ５は上記のような式（ＩＡ）の基である［式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
環Ａはアリールであり；
Ｒ１０は、カルバモイルまたはＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく、式中：
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ２３はヒドロキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここにおいて、Ｒ２３は水素であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【００４２】
Ｒ５は上記のような式（ＩＡ）の基である［式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
環Ａはアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、カルバモイルまたはＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく、式中：
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ１８はヒドロキシであり；
Ｒ２３はヒドロキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここにおいて、Ｒ２３は水素であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【００４３】
Ｒ５は上記のような式（ＩＡ）の基である［式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
環Ａはフェニルであり；
Ｒ１０は、カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここにおいて、Ｒ２３は水素であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【００４４】
Ｒ５は上記のような式（ＩＡ）の基である［式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
環Ａはフェニルであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１８はヒドロキシであり；
ｎは１であり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここにおいて、Ｒ２３は水素であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【００４５】
Ｒ５は上記のような式（ＩＡ）の基である［式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は、カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはメチルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、フェニル、１，５−ベンゾジオキセピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピペリジニル、アニリノカルボニルまたはアニリノカルボニルから選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ピペリジニルは、Ｒ３０から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６は、メチル、エチルまたはヘキシルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メトキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニル、モルホリノ、イミダゾリル、インドリル、２，４−チアゾリジンジオニル、ピペラジニル、２−イミダゾリジノニル、フェノキシ、ベンジルオキシカルボニルイミノメチル、Ｎ’−ピリジニルウレイドまたはＮ’−ピリミジニルウレイドから選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記イミダゾリル、インドリル、ピペラジニルまたは２−イミダゾリジノニルは、Ｒ３５から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、メチルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【００４６】
Ｒ５は上記のような式（ＩＡ）の基である［式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
環Ａはフェニルであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１１は水素またはメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはメチルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、フェニル、１，５−ベンゾジオキセピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピペリジニル、アニリノカルボニルまたはアニリノカルボニルから選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ピペリジニルは、Ｒ３０から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６は、メチル、エチルまたはヘキシルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ１８はヒドロキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、アミジノ、メトキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニル、モルホリノ、イミダゾリル、インドリル、２，４−チアゾリジンジオニル、ピペラジニル、２−イミダゾリジノニル、フェノキシ、ベンジルオキシカルボニルイミノメチル、Ｎ’−ピリジニルウレイドまたはＮ’−ピリミジニルウレイドから選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記イミダゾリル、インドリル、ピペラジニルまたは２−イミダゾリジノニルは、Ｒ３５から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、メチルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【００４７】
Ｒ５は以下から選択される：
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−トリメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−カルバモイルベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１，１−ジ−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−フルオロエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（エチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛Ｎ−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−モルホリノプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−イミダゾル−４−イルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［３−（ベンジルオキシカルボニルイミノ−１−アミノメチル）ベンジル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（５−メトキシインドル−３−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２，５−ジオキソチアゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−スルファモイルフェネチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−ニトロアニリノカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；および
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−アミノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ。
【００４８】
Ｒ５は以下から選択される：
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−トリメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−カルバモイルベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１，１−ジ−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−フルオロエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（エチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛Ｎ−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−モルホリノプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−イミダゾル−４−イルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［４−（Ｎ２−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（５−メトキシインドル−３−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２，５−ジオキソチアゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−スルファモイルフェネチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−ニトロアニリノカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−アミノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−アミジノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；および
（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−Ｎ’−メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ。
【００４９】
環Ａはアリールである。
環Ａはフェニルである。
Ｘは−Ｏ−である。
【００５０】
したがって、本発明の他の観点において、式（Ｉ）の化合物（上記のとおり）、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１−４アルキルから選択され；
ｖは０であり；
Ｒ３およびＲ６は水素であり；
Ｒ４はメチルチオであり；
Ｒ５は上記のような式（ＩＡ）の基であり、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
環Ａはアリールであり；
Ｒ１０は、カルバモイルまたはＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく、式中：
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ２３はヒドロキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここにおいて、Ｒ２３は水素であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【００５１】
したがって、本発明の他の観点において、式（Ｉ）の化合物（上記のとおり）、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する［式中：
ＲｖおよびＲｗは、ともに水素であり；
Ｒ１およびＲ２の一方がエチルで他方がブチルであるか、またはＲ１およびＲ２はともにブチルであり；
ＲｘおよびＲｙは、ともに水素であり；
ｖは０であり；
Ｒ３およびＲ６は水素であり；
Ｒ４は水素またはメチルチオであり；
Ｒ５は上記のような式（ＩＡ）の基であり、式中：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
環Ａはアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、カルバモイルまたはＮ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルまたは式（ＩＢ）の基（上記のとおり）であり、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく、式中：
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、カルバモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−から選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３０から選択される基により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１４は、式（ＩＣ）の基（上記のとおり）であり、式中：
Ｒ１５は水素であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基により炭素上で置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ１８はヒドロキシであり；
Ｒ２３はヒドロキシであり；
Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）３アンモニオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−６アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４により炭素上で置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、該窒素は、Ｒ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−または−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここにおいて、Ｒ２３は水素であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１から選択され；
Ｒ３４は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイルまたはメトキシから選択され；
Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］。
【００５２】
本発明の他の観点において、本発明の好ましい化合物は、実施例の任意の１種、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５３】
本発明のさらに他の観点において、本発明の好ましい化合物は、実施例３、５、８、１８、１９、２２、２７、２８、３４、３６、３７もしくは４１、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５４】
本発明の好ましい観点は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関するものである。
本発明の他の観点は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの調製方法を提供し、該方法（ここにおいて、可変基は、特記しない限り式（Ｉ）で定義したとおりである）は、
方法１）：式（ＩＩ）のベンゾチアゼピン：
【００５５】
【化９】
2005505554.tif 000011
【００５６】
を酸化すること；
方法２）：Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａまたは−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物の場合；式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
【００５７】
【化１０】
2005505554.tif 000012
【００５８】
を、式（ＩＶ）の化合物：
【００５９】
【化１１】
2005505554.tif 000013
【００６０】
［式中、Ｌは置換可能基である］と反応させること；
方法３）：式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の酸：
【００６１】
【化１２】
2005505554.tif 000014
【００６２】
またはその活性化誘導体を、式（ＶＩ）のアミン：
【００６３】
【化１３】
2005505554.tif 000015
【００６４】
と反応させること；
方法４）：Ｒ１０が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物の場合、Ｒ１０がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）のアミン：
【００６５】
【化１４】
2005505554.tif 000016
【００６６】
と反応させること；
方法５）：Ｒ１０が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１４が式（ＩＣ）の基である、式（Ｉ）の化合物の場合、Ｒ１４がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）のアミン：
【００６７】
【化１５】
2005505554.tif 000017
【００６８】
と反応させること；
方法６）：Ｒ４およびＲ５の一方が、独立して、１以上のＲ１７により炭素上で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオから選択される、式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物：
【００６９】
【化１６】
2005505554.tif 000018
【００７０】
［式中、Ｌは置換可能基である］を、式（Ｘ）のチオール：
【００７１】
【化１７】
2005505554.tif 000019
【００７２】
［式中、Ｒｙは、１以上のＲ１６により炭素上で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオである］と反応させること；
そしてその後、必要な場合または所望される場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物に転化させること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはプロドラッグを形成させること、
を含む。
【００７３】
Ｌは置換可能基であり、Ｌに適した意義は、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
ＲｘはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒｘはメチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒｘはメチルである。
【００７４】
上記反応に関する具体的反応条件は以下のとおりである。
方法１）：式（ＩＩ）のベンゾチアゼピンは、標準的な硫黄酸化条件下、例えば、過酸化水素およびトリフルオロ酢酸を、０℃〜還流温度の範囲の温度、好ましくは室温またはその付近で用いて、酸化することができる。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物は、ＲｘおよびＲｙが水素である式（Ｉ）の化合物の場合、スキームＩに従って調製することができる。当業者なら、ＲｘおよびＲｙが同時に水素ではない場合、以下の合成経路を、当業者に公知の手順を用いて処理する必要があることを、理解するであろう：
【００７６】
【化１８】
2005505554.tif 000020
【００７７】
［式中、Ｌは先に定義したとおりの置換可能基であり、Ｙは置換可能基、例えばハロである］。
式（ＩＩａ）および（ＩＩｃ）の化合物は市販の化合物であるか、それらは文献で公知であるか、またはそれらは当分野で公知の標準的方法により調製される。
方法２）：式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基か、Ｈｕｎｉｇｓ塩基などの有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下、０℃〜還流温度の範囲の温度、好ましくは還流温度またはその付近で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることができる。
【００７８】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と同様の方法で調製してもよい（ただし、ここにおいて、Ｒ４またはＲ５は、−ＯＨ、−ＮＨ（Ｒａ）または−ＳＨであり、これに方法１の酸化工程が続く）。
【００７９】
式（ＩＶ）の化合物は市販の化合物であるか、それらは文献で公知であるか、またはそれらは当分野で公知の標準的方法により調製される。
方法３）および方法４）および方法５）：酸およびアミンは、適切なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングすることができる。当分野で公知の標準的ペプチドカップリング試薬を適切なカップリング試薬として用いることができ、あるいは、例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒存在下、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどの２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在下で、利用することができる。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度で好都合に実施することができる。
【００８０】
適切な活性化酸誘導体には、例えば酸塩化物のような酸ハロゲン化物および例えばペンタフルオロフェニルエステルのような活性エステルが含まれる。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当分野で周知であり、例えば、それらを、上記のような塩基の存在下、上記のような適切な溶媒中で反応させることができる。反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度で好都合に実施することができる。
【００８１】
Ｘ＝−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｓ−である式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる：
【００８２】
【化１９】
2005505554.tif 000021
【００８３】
［式中、Ｌは、先に定義したとおりの置換可能基である］。
Ｘが−ＳＯ−または−ＳＯ２−である式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物は、スキーム２から得られるＸが−Ｓ−である式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物を酸化することにより調製することができる。
【００８４】
Ｘが−ＣＨ２−である式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。
【００８５】
【化２０】
2005505554.tif 000022
【００８６】
式（Ｖｃ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は市販の化合物であるか、それらは文献で公知であるか、またはそれらは当分野で公知の標準的方法により調製される。
方法６）：式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の化合物は、塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基か、Ｈｕｎｉｇｓ塩基などの有機塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下、０℃〜還流温度の範囲の温度で、式（Ｘ）のチオールと反応させることができる。
【００８７】
式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製に関する上記手順のいずれかにより調製してもよい。ただし、ここにおいて、Ｒ４およびＲ５の一方はＬである。
式（Ｘ）の化合物は市販の化合物であるか、それらは文献で公知であるか、またはそれらは当分野で公知の標準的方法により調製される。
【００８８】
本発明の化合物中のさまざまな環置換基のある種のものは、上記方法より前またはその直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応により導入するか、従来の官能基修飾により生成することができることは、理解されるであろう。このことは、そのようなものとして、本発明の方法の観点に含まれる。そのような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。そのような手順のための試薬および反応条件は化学分野で周知である。芳香族置換反応の特定の例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入；例えばハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデルクラフツ条件下で用いるアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデルクラフツ条件下で用いるアルキル基の導入；ならびにハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の特定の例には、例えばニッケル触媒での接触水素化、または塩酸存在下での加熱を伴う鉄での処理による、ニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化、が含まれる。
【００８９】
本明細書中で述べる反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい可能性があることも、理解されるであろう。保護が必要であるか望ましい場合および適切な保護法は、当分野の技術者に公知である。従来の保護基を標準的手法（例として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照のこと）に従って用いることができる。したがって、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基が含まれる場合、本明細書中で述べる反応のいくつかではその基を保護することが望ましいことがある。
【００９０】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択に応じて変動する。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用いた加水分解により、除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸での処理により除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持炭素などの触媒上での水素化によるか、またはルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により、除去することができる。第一級アミノ基に適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンでの処理により除去することができる。
【００９１】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えばベンゾイル；またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択に応じて変動する。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用いた加水分解により、除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持炭素などの触媒上での水素化により除去することができる。
【００９２】
カルボキシ基に適した保護基は例えばエステル化基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を用いた水素化などにより除去することができるメチルもしくはエチル基；または、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸のような酸での処理などにより除去することができるｔ−ブチル基；または、例えば、パラジウム担持炭素のような触媒上での水素化などにより除去することができるベンジル基である。
保護基は、化学分野で周知の従来技術を用いて、合成の任意の好都合な段階で除去することができる。
【００９３】
本明細書中で先に記載したように、本発明で定義する化合物は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する。これらの特性は、例えば、ＩＢＡＴをトランスフェクトした細胞での胆汁酸の取込みに対する影響を試験するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験アッセイ（Ｓｍｉｔｈ  Ｌ．，Ｐｒｉｃｅ−Ｊｏｎｅｓ  Ｍ．Ｊ．，Ｈｕｇｎｅｓ  Ｋ．Ｔ．およびＪｏｎｅｓ  Ｎ．Ｒ．Ａ．；Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，３，２２７−２３０）を用いるか、あるいはマウス／ラットにおける放射能標識胆汁酸の吸収に対する影響を試験することによりｉｎ  ｖｉｖｏで（Ｌｅｗｉｓ  Ｍ．Ｃ．，Ｂｒｉｅａｄｄｙ  Ｌ．Ｅ．およびＲｏｏｔ  Ｃ．，Ｊ．，Ｊ  Ｌｉｐ  Ｒｅｓ  １９９５，３６，１０９８−１１０５）、評価することができる。
【００９４】
本発明の別の観点により、本明細書中で先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００９５】
該組成物は、例えば錠剤またはカプセルとして経口投与に；無菌の溶液、懸濁液または乳濁液として注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に；軟膏またはクリームとして局所投与に；あるいは、坐剤として直腸内投与に、適した形にあることができる。
【００９６】
一般に、上記組成物は、従来の賦形剤を用いて従来法で調製することができる。
式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、通常、温血動物に、その動物の体表面積１平方メートルあたり５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇで投与され、これが通常、治療有効量を提供する。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、一般に、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、詳細には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量を使用する。しかしながら、１日量は、必然的に、処置される宿主、特定の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて変動する。したがって、最適投与量は、特定の患者を処置している担当医が決定することができる。
【００９７】
本発明の他の観点により、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置法で使用するための、本明細書中で先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【００９８】
われわれは、本発明で定義する化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが有効なＩＢＡＴ阻害剤であり、したがって高脂質血症状態に関連する疾患状態の処置に意義を有することを見いだした。
【００９９】
したがって、本発明のこの観点により、医薬品として使用するための、本明細書中で先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【０１００】
本発明の他の特徴により、ヒトなどの温血動物でのＩＢＡＴ阻害活性の産生における、本明細書中で先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用を提供する。
【０１０１】
本発明の他の特徴により、ヒトなどの温血動物での高脂質血症状態の処置における、本明細書中で先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用を提供する。
【０１０２】
本発明の他の特徴により、ヒトなどの温血動物でのＩＢＡＴ阻害作用の産生に使用するための医薬品の製造における、本明細書中で先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用を提供する。
【０１０３】
本発明の他の特徴により、ヒトなどの温血動物での高脂質血症状態の処置に使用するための医薬品の製造における、本明細書中で先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用を提供する。
【０１０４】
本明細書中でとりわけ“ＩＢＡＴ阻害作用の産生”または“ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる”と示されている場合、これは高脂質血症状態の処置をさす。他の観点において、“ＩＢＡＴ阻害作用の産生”または“ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる”は、脂質異常症の状態および疾患、例えば、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および低αリポタンパク血症（低ＨＤＬ）の処置をさす。他の観点において、“ＩＢＡＴ阻害作用の産生”または“ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる”は、異なる臨床状態、例えば、アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；不整脈；高血栓性状態；血管機能不全；内皮機能不全；心不全；冠動脈性心疾患；心血管疾患；心筋梗塞；狭心症；末梢血管疾患；心血管組織、例えば心臓、弁、血管系、動脈および静脈の炎症；動脈瘤；狭窄症；再狭窄；血管プラーク；血管脂肪条痕；白血球、単球および／またはマクロファージの浸潤；血管内膜の肥厚；中膜の菲薄化；感染性および外科的な外傷性血栓症および血管血栓症；卒中発作；ならびに一過性虚血発作の処置をさす。他の観点において、“ＩＢＡＴ阻害作用の産生”または“ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる”は、ヒトなどの温血動物におけるアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中発作、および一過性虚血発作の処置をさす。
【０１０５】
本発明のこの観点の別の特徴により、ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような作用を産生させるための方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明のこの観点の別の特徴により、高脂質血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような状態を処置する方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
治療的または予防的処置に必要な用量の大きさは、必然的に、処置される宿主、投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて変動する。例えば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの単位用量が予想される。
【０１０８】
本明細書中で先に定義したＩＢＡＴ阻害活性は、単独療法で適用することができ、または、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の物質および／もしくは処置を包含することができる。そのような合同処置(conjoint treatment)は、処置の個別成分の同時、連続的または別個での投与により実現することができる。本発明のこの観点により、本明細書中で先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および本明細書中で先に定義したような追加的なＩＢＡＴ阻害物質、および高脂質血症の合同処置のための追加的な脂質低下剤を含む医薬製品を提供する。
【０１０９】
本発明の他の観点では、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと共に投与してもよい。適切なＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、当分野で周知のスタチンである。詳細には、スタチン類は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン(bervastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、メバスタチン、および（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（ロスバスタチン）、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。詳細には、スタチンは、アトルバスタチン、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。より詳細には、スタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。さらに詳細には、スタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。より詳細には、スタチンはロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１１０】
本発明の追加的な観点では、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、もしくは医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、および／または胆汁酸結合剤と共に投与して、それにより、回腸胆汁酸輸送系の阻害に起因する結腸での胆汁酸の過剰という潜在的リスクを回避することができる。内蔵の内容物における胆汁酸の過剰は、下痢を引き起こすことがある。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む治療中の患者において起こりうる下痢などの副作用の処置も提供する。
【０１１１】
ＨＭＧ  ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、その働きにより、胆汁酸合成に利用可能な内因性コレステロールを減少させ、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとの組合わせにおいて脂質低下に対し相加効果を有する。
【０１１２】
そのような併用療法に適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの樹脂である。一つの利点は、胆汁酸結合剤の用量を、胆汁酸結合剤のみを含む単一処置におけるコレステロール血症の処置のための治療量より、少なく保つことができる点である。低用量の胆汁酸結合剤により、治療量に対する患者の低い耐性に起因して生じうる副作用も、回避することができる。
【０１１３】
したがって、本発明の追加的特徴において、ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような作用を産生させるための方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとの同時、連続的または別個の投与において投与することを含む方法を提供する。
【０１１４】
したがって、本発明の追加的特徴において、ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような作用を産生させるための方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、胆汁酸結合剤との同時、連続的または別個の投与において投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
したがって、本発明の追加的特徴において、ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような作用を産生させるための方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとの同時、連続的または別個の投与において、胆汁酸結合剤との同時、連続的または別個の投与において、投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
したがって、本発明の追加的特徴において、高脂質血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような状態を処置する方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとの同時、連続的または別個の投与において投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
したがって、本発明の追加的特徴において、高脂質血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような状態を処置する方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、有効量の胆汁酸結合剤との同時、連続的または別個の投与において投与することを含む方法を提供する。
【０１１８】
したがって、本発明の追加的特徴において、高脂質血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような状態を処置する方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとの同時、連続的または別個の投与において、胆汁酸結合剤との同時、連続的または別個の投与において、投与することを含む方法を提供する。
【０１１９】
本発明の他の観点により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本発明の他の観点により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤とを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１２１】
本発明の他の観点により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤とを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１２２】
本発明の他の観点により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとを含むキットを提供する。
【０１２３】
本発明の他の観点により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤とを含むキットを提供する。
【０１２４】
本発明の他の観点により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤とを含むキットを提供する。
【０１２５】
本発明の他の観点により、
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段、
を含むキットを提供する。
【０１２６】
本発明の他の観点により、
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における胆汁酸結合剤；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段、
を含むキットを提供する。
【０１２７】
本発明の他の観点により、
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位剤形における胆汁酸結合剤；および
ｄ）前記第１、第２および第３の剤形を含有するための容器手段、
を含むキットを提供する。
【０１２８】
本発明の他の観点により、
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒での、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段、
を含むキットを提供する。
【０１２９】
本発明の他の観点により、
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒での、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における胆汁酸結合剤；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段、
を含むキットを提供する。
【０１３０】
本発明の他の観点により、
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒での、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位剤形における胆汁酸結合剤；および
ｄ）前記第１、第２および第３の剤形を含有するための容器手段、
を含むキットを提供する。
【０１３１】
本発明の他の特徴により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、ヒトなどの温血動物でのＩＢＡＴ阻害作用の産生に用いるための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３２】
本発明の他の特徴により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の、ヒトなどの温血動物でのＩＢＡＴ阻害作用の産生に用いるための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３３】
本発明の他の特徴により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の、ヒトなどの温血動物でのＩＢＡＴ阻害作用の産生に用いるための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３４】
本発明の他の特徴により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、ヒトなどの温血動物での高脂質血症状態の処置に用いるための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３５】
本発明の他の特徴により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤の、ヒトなどの温血動物での高脂質血症状態の処置に用いるための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３６】
本発明の他の特徴により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の、ヒトなどの温血動物での高脂質血症状態の処置に用いるための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３７】
本発明の他の特徴により、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時、連続的または別個での投与と共に、そのような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与することを含む併用処置を提供する。
【０１３８】
本発明の他の特徴により、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量の胆汁酸結合剤の同時、連続的または別個での投与と共に、そのような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与することを含む併用処置を提供する。
【０１３９】
本発明の他の特徴により、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、医薬的に許容しうる賦形剤と一緒であってもよい有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時、連続的または別個での投与と共に、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量の胆汁酸結合剤の同時、連続的または別個での投与と共に、そのような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与することを含む併用処置を提供する。
【０１４０】
本発明のさらに追加的な観点により、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい、以下から選択される１種以上の次の薬剤：
・ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク）阻害剤、例えば、本明細書中で参考として援用するＷＯ００／３８７２５の７頁２２行〜１０頁１７行に示され記載されているもの；
・コレステロール吸収アンタゴニスト、例えば、ＳＣＨ  ５８２３５のようなアゼチジノンおよび本明細書中で参考として援用する米国特許第５７６７１１５号に記載されているようなもの；
・ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク）阻害剤、例えば、本明細書中で参考として援用するＳｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８に記載されているようなもの；
・フィブリン酸(fibric acid)誘導体；例えば、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびベンザフィブラート(benzafibrate)；
・ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス(acipimox)およびニセリトロール；
・植物ステロール化合物、例えばスタノール(stanols)；
・プロブコール；
・抗肥満化合物、例えば、オルリスタット（ＥＰ１２９７４８）およびシブトラミン（ＧＢ２１８４１２２および米国特許第４９２９６２９号）；
・抗高血圧化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬(andrenergic blocker)、αアドレナリン遮断薬(alpha andrenergic blocker)、βアドレナリン遮断薬(beta andrenergic blocker)、混合されたα／βアドレナリン遮断薬(mixed alpha/beta andrenergic blocker)、アドレナリン作動薬(andrenergic stimulant)、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬または血管拡張薬；
・インスリン；
・グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニル尿素；
・メトホルミン；および／または
・アカルボース、
または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時、連続的または別個での投与と共に、そのような処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与することを含む併用処置を提供する。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いることができる、活性代謝産物を含む特定のＡＣＥ阻害剤または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグには、以下の化合物が含まれるが、これらに限定されない：アラセプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、アルチオプリルカルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル、シラザプリラート、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル(enapril)、エピカプトプリル(epicaptopril)、ホロキシミチン(foroxymithine)、ホスフェノプリル(fosfenopril)、ホセノプリル(fosenopril)、ホセノプリルナトリウム(fosenopril sodium)、ホシノプリル(fosinopril)、ホシノプリルナトリウム(fosinopril sodium)、ホシノプリラート(fosinoprilat)、ホシノプリリン酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモルフィン−４(hemorphin-4)、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラート(indolaprilat)、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル、リシウミンＡ(lyciumin A)、リシウミンＢ(lyciumin B)、ミキサンプリル(mixanpril)、モエキシプリル(moexipril)、モエキシプリラート(moexiprilat)、モベルチプリル(moveltipril)、ムラセインＡ(muracein A)、ムラセインＢ(muracein B)、ムラセインＣ(muracein C)、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル(spirapril)、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、スピロプリル(spiropril)、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド(teprotide)、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラート、ゾフェノプリル(zofenopril)およびゾフェノプリラート。本発明での使用に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラートである。本発明での使用により好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラートである。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いるための好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグには、以下の化合物が含まれるが、これらに限定されない：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン(tasosartan)、テルミサルタンおよびエプロサルタン(eprosartan)。本発明で用いるのにとりわけ好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、またはその医薬的に許容しうる誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
【０１４３】
本発明の他の観点では、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、ＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと共に投与してもよい。適切なＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、当分野で周知である。これらには、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４（詳細には、６３４頁に挙げられている特許出願に記載されている化合物）、およびＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７に記載されている化合物が含まれ、それらをすべて本明細書中で参考として援用する。詳細には、ＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニストは、ＷＹ−１４６４３、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、ＧＷ９５７８、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エグリタゾン(eglitazone)、プログリタゾン(proglitazone)、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＲＰ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１、ＮＮ６２２／Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ、ＢＭＳ２９８５８５およびＧＷ２４３３をさす。詳細には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸およびその医薬的に許容しうる塩をさす。
【０１４４】
したがって、本発明の追加的な特徴において、ＩＢＡＴ阻害作用を産生させる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような作用を産生させるための方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとの同時、連続的または別個の投与において投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】
したがって、本発明の追加的特徴において、高脂質血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてそのような状態を処置する方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとの同時、連続的または別個の投与において投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】
本発明の他の観点により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１４７】
本発明の他の観点により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとを含むキット提供する。
【０１４８】
本発明の他の観点により、
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；ならびに
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段、
を含むキットを提供する。
【０１４９】
本発明の他の観点により、
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒での、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；ならびに
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段、
を含むキットを提供する。
【０１５０】
本発明の他の特徴により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、ならびにＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、ヒトなどの温血動物でのＩＢＡＴ阻害作用の産生に用いるための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１５１】
本発明の他の特徴により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、ならびにＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、ヒトなどの温血動物での高脂質血症状態の処置に用いるための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１５２】
本発明の他の特徴により、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量のＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時、連続的または別個での投与と共に、そのような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与することを含む併用処置を提供する。
【０１５３】
治療的医薬品での使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはまた、新規治療薬の調査の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＩＢＡＴ阻害剤の作用を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験系の開発および標準化において、薬理学的手段として有用である。
【０１５４】
本明細書中に記載した中間体の多くは新規のものであり、したがって、それらを本発明の他の特徴として提供する。
上記において、本明細書中に記載した本発明の化合物の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬品製造での特徴、代替的態様ならびに特定の態様も適用される。
【０１５５】
実施例
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例により例示する。実施例では、熟練化学者に公知の標準的技術およびこれら実施例に記載されているものに類似の技術を適宜用いることができ、特記しない限り：
（ｉ）蒸発は減圧下での回転蒸発により行い、後処理手順は、濾過により乾燥剤などの残留固体を除去した後に行った；
（ｉｉ）特記しない限り、すべての反応を、周囲温度、典型的には１８〜２５℃の不活性雰囲気下で、ＨＰＬＣグレードの溶媒を無水条件下で用いて行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、シリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）で実施した；
（ｉｖ）収率は例示のために示したにすぎず、必ずしも到達しうる最高値ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は一般に、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトルの技術により確認した；磁気共鳴での化学シフト値は、重水素化ＣＤ３ＯＤ（特記しない限り）中においてδ目盛りで測定した（テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場側）；特記しない限り、プロトンデータを引用する；スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚ分光計で記録した；そして、ピークの多重度は以下のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、三重四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ、ＬＣカラムｘＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（Ｗａｔｅｒｓ）で、ダイオードアレイを装備したＨＰ  １１００  Ｍｓ−検出器での検出により記録した；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ダイオードアレイを装備したＨＰ−１１００  ＭＳ−検出器を用いてＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録した；特記しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ＋）である；
（ｖｉ）本文中にさらなる詳細が示されていない限り、分析用の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、７μｍ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）で、適切な組成のＭｅＣＮと脱イオン水および１００ｍＭ酢酸アンモニウムとを移動相として実施した；
（ｖｉｉ）中間体は一般に十分にキャラクタリゼーションを行っておらず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲ分析により評定した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった；
（ｉｘ）“ＩＳＯＬＵＴＥ”カラムについて言及している場合、これは、２ｇのシリカを含有するカラムを意味し、そのシリカは、６ｍＬの使い捨てシリンジに入れられており、孔径５４Åの多孔質ディスクにより支持されており、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから“ＩＳＯＬＵＴＥ”の名称で得られる；“ＩＳＯＬＵＴＥ”は登録商標である；
（ｘ）本明細書の上記または下記に、以下の略語を用いることができる；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ      ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＭｅＣＮ      アセトニトリル；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸；
ＨＡＴＵ      ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート；および
ＤＩＰＥＡ      ジ−イソプロピルエチルアミン。
【０１５６】
実施例１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（１８μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＢＴＵ（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。追加的な量の２−アミノエタノール（１００μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（６０：４０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した画分を凍結乾燥すると、７ｍｇ（１３％）の表題化合物が得られた。
【０１５７】
【化２１】
2005505554.tif 000023
【０１５８】
実施例２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−トリメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン酢酸塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、（２−アミノエチル）トリメチルアンモニウムクロリド塩酸塩（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンを、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（６５：３５）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した画分を凍結乾燥すると、８ｍｇ（１３％）の表題化合物が得られた。
【０１５９】
【化２２】
2005505554.tif 000024
【０１６０】
実施例３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン酢酸塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた。ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（６０：４０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した画分を凍結乾燥すると、８ｍｇ（１３％）の表題化合物が得られた。
【０１６１】
【化２３】
2005505554.tif 000025
【０１６２】
実施例４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、グリシンアミド塩酸塩（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に加えた。ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５５：４５）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した画分を凍結乾燥すると、７ｍｇ（１３％）の表題化合物が得られた。
【０１６３】
【化２４】
2005505554.tif 000026
【０１６４】
実施例５
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンアミド塩酸塩（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（６０：４０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した画分を凍結乾燥すると、５ｍｇ（９％）の表題化合物が得られた。
【０１６５】
【化２５】
2005505554.tif 000027
【０１６６】
実施例６
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルバモイルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１７；５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルグリシンアミド（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に加えた。ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣をトルエンに溶解し、減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ／水（５０／５０）に溶解し、混合物を凍結乾燥すると、２７ｍｇ（４２％）の表題化合物が得られた。
【０１６７】
【化２６】
2005505554.tif 000028
【０１６８】
実施例７
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１，１−ジ−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に加えた。ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５５：４５）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した画分を凍結乾燥すると、５ｍｇ（９％）の表題化合物が得られた。
【０１６９】
【化２７】
2005505554.tif 000029
【０１７０】
実施例８
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、グリシンヒドロキサム酸（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に加えた。ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（６０：４０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した画分を凍結乾燥すると、７ｍｇ（１３％）の表題化合物が得られた。
【０１７１】
【化２８】
2005505554.tif 000030
【０１７２】
実施例９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法６；５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリフルオロエチルアミン（８．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、２，６−ルチジン（０．０２０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ショートシリカカラムに通して濾過した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０→１００：０））でさらに精製すると、表題化合物が得られた（４５ｍｇ、８１％）。
【０１７３】
【化２９】
2005505554.tif 000031
【０１７４】
実施例１０〜１７
以下の実施例を、実施例９の手順により、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法６）および適切なアミンを用いて調製した。
【０１７５】
【化３０】
2005505554.tif 000032
【０１７６】
【表１】
2005505554.tif 000033
【０１７７】
【表２】
2005505554.tif 000034
【０１７８】
実施例１８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法８；６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した（４０℃で数分間が必要であった）。２，６−ジメチルピリジン（２２μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を室温でその溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５〜１００／０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が５２ｍｇ（６９％）得られた。
【０１７９】
【化３１】
2005505554.tif 000035
【０１８０】
実施例１９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール（１７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した（４０℃で数分間が必要であった）。ＴＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を室温でその溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５〜１００／０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が３１ｍｇ（６１％）得られた。
【０１８１】
【化３２】
2005505554.tif 000036
【０１８２】
実施例２０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−モルホリノプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロピルアミン（１１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１４．４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩保った。生成物を、ＩＳＯＬＵＴＥカラム（シリカ、２ｇ）を用いて精製し、５段階、すなわち１０ｍＬ  ＤＣＭ、１０ｍＬ  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ８：２、１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ、１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ＮＨ３で飽和させた）、および再度１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ＮＨ３で飽和させた）で溶離した。表題化合物を、第４段階から３５ｍｇ（７２％）収集した。
【０１８３】
【化３３】
2005505554.tif 000037
【０１８４】
実施例２１〜３９
以下の実施例を、実施例２０の手順により、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１）および適切なアミンを用いて調製した。
【０１８５】
【化３４】
2005505554.tif 000038
【０１８６】
【表３】
2005505554.tif 000039
【０１８７】
【表４】
2005505554.tif 000040
【０１８８】
【表５】
2005505554.tif 000041
【０１８９】
【表６】
2005505554.tif 000042
【０１９０】
【表７】
2005505554.tif 000043
【０１９１】
実施例４０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−アミノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２５；１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ガス）で飽和させたＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥すると、表題化合物が定量的収率で得られた。
【０１９２】
【化３５】
2005505554.tif 000044
【０１９３】
実施例４１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｎ’’−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例３４；７．３ｍｇ、０．００９０４ｍｍｏｌ）を、塩化水素ガスで飽和させた酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解した。１．５時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を凍結乾燥して、４．６ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。
【０１９４】
【化３６】
2005505554.tif 000045
【０１９５】
実施例４１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−アミジノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン酢酸塩（化合物１）
【０１９６】
実施例４２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−アミジノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン酢酸塩（化合物２）
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［４−（Ｎ２−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２６；１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム担持活性炭（５％、１０ｍｇ）を加え、数滴の酢酸を加えた。混合物をケイソウ土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応は完了していなかった。上記のことを２回繰り返さなければならなかった。混合物を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５〜１００／０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１が１ｍｇ（６％）および化合物２が１ｍｇ、６％得られた。
【０１９７】
【化３７】
2005505554.tif 000046
【０１９８】
実施例４３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（カルボキシ）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ０２／５００５１の実施例２；８１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−アミノヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（２６．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（２８．８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＴＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３〜４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５〜１００／０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、５９ｍｇ（５８％）の表題化合物が得られた。
【０１９９】
【化３８】
2005505554.tif 000047
【０２００】
実施例４４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ０２／５００５１の実施例１；４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＴＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を用いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後に６ｍｇ（１２％）の表題化合物が得られた。Ｍ／ｚ  ８１７．２。
【０２０１】
出発材料の調製
上記実施例の出発材料は、市販されているか、または公知の材料から標準的方法により容易に調製されるかのいずれかである。例えば、以下の反応は、上記反応に用いられる一部の出発材料の例示であるが、限定的なものではない。
【０２０２】
方法１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。ナトリウム  メタンチオレート（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。酢酸（４０ｍｇ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が２９ｍｇ（６１％）得られた。
【０２０３】
【化３９】
2005505554.tif 000048
【０２０４】
方法２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、水層をＥｔＯＡｃで抽出した点を除き実施例９の手順により、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法３）から合成した。生成物を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５〜１００／０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２０５】
【化４０】
2005505554.tif 000049
【０２０６】
方法３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。メチル  （２Ｒ）−アミノ（フェニル）アセテート塩酸塩（２３．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２分間撹拌した。ＴＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を直接ＩＳＯＬＵＴＥ−カラム（シリカ、２ｇ）上に置き、１００：１、９：１、続いて８：２の１０ｍＬ  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで段階的に溶離した。５８ｍｇ（９０％）の表題化合物が得られた。Ｍ／ｚ  ６５７．５。
【０２０７】
方法４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法５；０．３４ｇ）および水酸化ナトリウム（０．３ｇ）をエタノールに溶解し、混合物を１時間加熱還流した。酢酸（１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏに分配し、有機層を分離して乾燥した。残渣をｎ−ヘキサンで粉砕すると、表題化合物０．２９ｇ（９０％）が固体として得られた。
【０２０８】
【化４１】
2005505554.tif 000050
【０２０９】
方法５
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６０５１；０．３ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．１４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０２ｇ）の混合物を、４時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏに分配し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）により精製すると、表題化合物０．３４ｇ（９５％）が得られた。
【０２１０】
【化４２】
2005505554.tif 000051
【０２１１】
方法６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法７；１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を溶離剤として用いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物９５ｍｇ（８５％）が得られた。
【０２１２】
【化４３】
2005505554.tif 000052
【０２１３】
方法７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法８；１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカカラム上に載せ、生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離すると、表題化合物１２２ｍｇ（９４％）が得られた。
【０２１４】
【化４４】
2005505554.tif 000053
【０２１５】
方法８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９；３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（０．２ｍＬの水中に１００ｍｇ）を溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させると、表題化合物２７０ｍｇ（９２％）が得られた。
【０２１６】
【化４５】
2005505554.tif 000054
【０２１７】
方法９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１０；２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカカラム上に載せ、生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離すると、表題化合物３０６ｍｇ（９５％）が得られた。
【０２１８】
【化４６】
2005505554.tif 000055
【０２１９】
方法１０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１；５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ナトリウム  メタンチオレート（２００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。酢酸（０．４ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／水で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させると、表題化合物４５０ｍｇ（９６％）が得られた。
【０２２０】
【化４７】
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【０２２１】
方法１１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１２；２．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．５ｍＬの水中に０．８ｇ）を溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸（２ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／水で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させると、表題化合物２．０ｇ（９５％）が得られた。
【０２２２】
【化４８】
2005505554.tif 000057
【０２２３】
方法１２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（対応する３−ブチル−３−エチル類似体の場合のＷＯ９６１６０５１の手順により合成したもの；２．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．８４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に加えた。混合物を２時間還流した後、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１９）で溶離すると、表題化合物２．２ｇ（９３％）が得られた。
【０２２４】
【化４９】
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【０２２５】
方法１３
５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアミド
５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニトリル（方法１６；２．６３ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（７００ｍＬ）に溶解し、塩酸（濃、２．３ｍＬ）およびＰｄ担持炭（１０％、１ｇ）を加えた。混合物を、７２℃、３．５気圧の水素下で３日間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで１回洗浄した。水相のｐＨをＮａＯＨ（水性）で１０〜１１に調整し、得られた溶液をジエチルエーテル、次にＤＣＭで数回抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテル抽出により０．６ｇ（２２％）の純粋な生成物が得られ、ＤＣＭ抽出により２．０ｇ（７４％）の純粋な生成物が得られた。
【０２２６】
【化５０】
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【０２２７】
方法１４
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−ピリミジン−２−イル尿素
フェニル  ピリミジン−２−イルカルバメート（１２１．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（３８０ｍＬ、５．７ｍｏｌ）を混合し、氷浴で冷却した。ナトリウム（０．５ｇ、０．０２１７ｍｏｌ）を小片で加えた。反応は発熱性であり、温度は３８℃まで上昇した。その後、温度を約８℃で５日間保った。残留するエタン−１，２−ジアミンを減圧下で蒸発させ、トルエンと共に３回蒸発させた。残渣をエタノール（９９％、１Ｌ）に溶解し、濾過した。塩酸（濃、７８ｍＬ）を加えた。混合物を８℃で一晩保った。形成した結晶を収集し、エタノール（９９％）で洗浄すると、生成物がＨＣｌ塩として９７％（１２０ｇ）の収率で得られた。
【０２２８】
【化５１】
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【０２２９】
方法１５
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−ピリジン−２−イル尿素
フェニル  ピリジン−２−イルカルバメート（１６３．５ｇ、０．９２９ｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（６２０ｍＬ、９．２９ｍｏｌ）を混合し、氷浴で冷却した。ナトリウム（０．５ｇ、０．０２１７ｍｏｌ）を小片で加えた。反応は発熱性であり、温度は４２℃まで上昇した。その後、温度を８℃で５日間保った。残留するエタン−１，２−ジアミンを減圧下で蒸発させ、トルエンと共に３回蒸発させた。残渣をＭｅＣＮに溶解し、形成した結晶を濾過して取り出した。塩酸（濃、１１０ｍＬ）を溶液に加えた。形成した結晶を収集し、ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１で洗浄すると、生成物がＨＣｌ塩として７２％（１４５．１ｇ）の収率で得られた。
【０２３０】
【化５２】
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【０２３１】
方法１６
５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニトリル
２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２５．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（１２．４ｇ、０．１６８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１６ｇ、０．８４ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を１６５℃で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を２部に分離し、水を加え、第１の部をジエチルエーテルで抽出し、第２の部をＤＣＭで抽出した。第２の部を減圧下で蒸発させ、エーテルに溶解し、水で１回洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で蒸発させた。結晶性残渣を、加温したメタノール（７００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。残渣を２２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテル（４５０ｍＬ）を加えた。形成した結晶を収集して、１４．６ｇ（収率５１％）の生成物を得た。融点１６２℃。
【０２３２】
方法１７
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１８；４７８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を１時間撹拌した。その後、酢酸（０．２ｍＬ）を、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）と一緒に加えた。次に、水層をＤＣＭで３回抽出した。その後、有機相を合わせたものを乾燥し、濃縮すると、表題化合物４５０ｍｇ（９９％）が得られた。
【０２３３】
【化５３】
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【０２３４】
方法１８
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１９；５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１４ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、水およびＤＣＭを加え、水相をＤＣＭで３回抽出した。その後、有機相を合わせたものを乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１：０、９：１］により精製すると、表題化合物６００ｍｇ（９９％）が得られた。
【０２３５】
【化５４】
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【０２３６】
方法１９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６１６０５１；６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびナトリウム  メタンチオレート（４５０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を６０℃で１時間撹拌した。次に、油浴を４時間にわたり１２０℃に加熱した。反応を止めるために、温度を室温まで低下させ、過剰の酢酸を急速に加えた。反応物を、次亜塩素酸ナトリウムに通した窒素流下で２時間保った。水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものを水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、９：１］により精製すると、表題化合物０．５ｇ（９２％）が得られた。
【０２３７】
【化５５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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