(57)【要約】GLP-1アゴニストを投与することを含む、心臓病及び心臓血管疾患の治療及び予防のための方法及び使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患を治療又は予防するための医薬組成物の調製における、それを必要とする患者へのGLP-1アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
前記初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患が、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動負荷耐性、慢性心不全、不整脈、心臓性リズム異常、シンコピー(syncopy)、アテローム性動脈硬化症、軽症慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、拡張機能障害、及び収縮機能障害からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
必要とする患者の血漿及び／又は心臓組織中のBNPレベルを低減させるための医薬組成物の調製における、GLP-1アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項４】
患者が糖尿病患者である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
患者が非糖尿病患者である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記GLP-1アゴニストが、GLP-1(7-36)-アミド、 GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体, GLP-1(7-37)類似体、又はこれらのいずれかの誘導体からなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
GLP-1アゴニストが、GLP-1(7-36)-アミドの誘導体、 GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体又はGLP-1(7-37)類似体で、親油性置換基を含むものである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
GLP-1アゴニストが、Arg34、 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
GLP-1アゴニストが、Gly8-GLP-1(7-36)-アミド、 Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、Val8-GLP-1(7-37)、 Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Asp22-GLP-1(7-37) 、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、 Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8His22-GLP-1(7-37)、それらの類似体及びこれらのいずれかの誘導体からなる群から選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
GLP-1アゴニストが、安定したGLP-1類似体／誘導体である、請求項６ないし９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
GLP-1アゴニストが、エキセンディン-4、エキセンディン-4類似体、又はこれらのいずれかの誘導体である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
GLP-1アゴニストが、安定したエキセンディン-4類似体／誘導体である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
医薬組成物が非経口投与に適している、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
医薬組成物が、バッファー、等張剤及び防腐剤を含有する、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
医薬組成物が、静脈内又は皮下投与に適している、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
医薬組成物が、注射による投与に適している、請求項１３ないし１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
医薬組成物が、注入による投与に適している、請求項１３ないし１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
医薬組成物が、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約２０μｇ／ｋｇ／日のGLP-1アゴニストの用量で送達されるのに適した形態である、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
医薬組成物が、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約２μｇ／ｋｇ／日のGLP-1アゴニストの用量で送達されるのに適した形態である、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
治療又は予防が、１週間を超えて、好ましくは４週間を超えて、さらに好ましくは３ヶ月を超えて、より好ましくは６ヶ月を超えている、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
治療又は予防が、一又は複数のさらなる医薬剤と組合せられる、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記さらなる医薬剤が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、脂質調節剤、抗高血圧剤、及び抗骨粗鬆症剤からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
抗高血圧剤がアンギオテンシン転換酵素インヒビターである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
アンギオテンシン転換酵素インヒビターが、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプロール、リスノプロール、キナプリル、ラミプリル及びスピラプリルからなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
抗高血圧剤が、ロサルタン等のアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
抗高血圧剤が、非サブタイプ選択性β-アドレナリン作用アンタゴニストである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
非サブタイプ選択性β-アドレナリン作用アンタゴニストが、プロプラノロール、ナドロール、チモロール及びピンドロールからなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
抗高血圧剤が、選択性β１-アドレナリン作用アンタゴニストである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２９】
選択性β１-アドレナリン作用アンタゴニストが、メトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールからなる群から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患を治療又は予防するための方法において、有効量のGLP-1アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項３１】
前記初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患が、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動負荷耐性、慢性心不全、不整脈、心臓性リズム異常、シンコピー(syncopy)、アテローム性動脈硬化症、軽症慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、拡張機能障害、及び収縮機能障害からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
血漿及び／又は心臓組織中のBNPレベルを低減させる方法において、有効量のGLP-1アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項３３】
患者が糖尿病患者である、請求項３０ないし３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
患者が非糖尿病患者である、請求項３０ないし３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記GLP-1アゴニストが、GLP-1(7-36)-アミド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体, GLP-1(7-37)類似体、又はこれらのいずれかの誘導体からなる群から選択される、請求項３０ないし３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
GLP-1アゴニストが、GLP-1(7-36)-アミドの誘導体、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体又はGLP-1(7-37)類似体で、親油性置換基を含むものである、請求項３０ないし３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
GLP-1アゴニストが、Arg34、 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である、請求項３０ないし３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
GLP-1アゴニストが、Gly8-GLP-1(7-36)-アミド、 Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、Val8-GLP-1(7-37)、 Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Asp22-GLP-1(7-37) 、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、 Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8His22-GLP-1(7-37)、それらの類似体及びこれらのいずれかの誘導体からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
GLP-1アゴニストが、安定したGLP-1類似体／誘導体である、請求項３５ないし３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
GLP-1アゴニストが、エキセンディン-4、エキセンディン-4類似体、又はこれらの任意の誘導体である、請求項３０ないし３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
GLP-1アゴニストが、安定したエキセンディン-4類似体／誘導体である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
医薬組成物が非経口用組成物である、請求項３０ないし４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
医薬組成物が、バッファー、等張剤及び防腐剤を含有する、請求項３０ないし４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
医薬組成物が、静脈内又は皮下的に投与される、請求項３０ないし４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
医薬組成物が、注射により投与される、請求項４２ないし４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
医薬組成物が、注入により投与される、請求項４２ないし４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
GLP-1アゴニストの用量が、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約２０μｇ／ｋｇ／日である、請求項３０ないし４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
GLP-1アゴニストの用量が、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約２μｇ／ｋｇ／日である、請求項３０ないし４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
医薬組成物が、１週間を超えて、好ましくは４週間を超えて、さらに好ましくは３ヶ月を超えて、より好ましくは６ヶ月を超えて患者に投与される、請求項３０ないし４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
一又は複数のさらなる医薬剤が患者に投与される、請求項３０ないし４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記さらなる医薬剤が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、脂質調節剤、抗高血圧剤、及び抗骨粗鬆症剤からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
抗高血圧剤がアンギオテンシン転換酵素インヒビターである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
アンギオテンシン転換酵素インヒビターが、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプロール、リスノプロール、キナプリル、ラミプリル及びスピラプリルからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
抗高血圧剤が、ロサルタン等のアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
抗高血圧剤が、非サブタイプ選択性β-アドレナリン作用アンタゴニストである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
非サブタイプ選択性β-アドレナリン作用アンタゴニストが、プロプラノロール、ナドロール、チモロール及びピンドロールからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
抗高血圧剤が、選択性β１-アドレナリン作用アンタゴニストである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
選択性β１-アドレナリン作用アンタゴニストが、メトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、心臓及び心臓血管疾患の治療及び／又は予防のための方法に関する。特に本発明の方法と使用は、GLP-1アゴニストの投与に関する。
【０００２】
(発明の背景)
十分に制御された糖尿病でさえ、生活の質を低下させ、罹患率及び死亡率を増加させる合併症及び病気の範囲に入る。これらの合併症及び病気としては、心臓及び心臓血管疾患がある。
ナトリウム利尿ペプチドファミリーは、血管内体液バランスのホメオスタシス及び心臓血管血行力学の維持において中枢的役割を担っている(N. Engl. J. Med. 1998：339：321-328)。ナトリウム利尿ペプチドファミリーには、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)及びＣ型ナトリウム利尿ペプチドが含まれる。脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)は1988年にブタの脳組織において発見された(Nature 1988：332(6159)：78-81)。現在は、BNPは心臓病のマーカーとして益々注目を浴びている(Scan. J. Clic Invent 2001；61；S234：47-51, Diabetes Care 2001：24(11)：2019, Lancet 1998：351(9095)：9-13, Lancet 1997：350(9088)：1349-1353, Cardivasc Res 2001：51(3)：442-449)。
【０００３】
ヒトGLP-1は、回腸末端部、膵臓及び脳のＬ細胞で動脈内合成されるプレプログルカゴンに由来する３７アミノ酸残基のペプチドである。GLP-1は、グルコース代謝及び消化器分泌及び代謝において調節機能を有する重要な消化管ホルモンである。GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)及びGLP-2をもたらすプレプログルカゴンのプロセシングは、主としてＬ-細胞で生じる。このペプチドの断片及び類似体(アナログ)を記載するためには単純な系が使用される。しかして、例えば Gly8-GLP-1(7-37)は、アミノ酸残基番号１〜６を欠失させ、８位(Ala)において自然に生じたアミノ酸残基をGlyに置換することにより、GLP-1から形式的に誘導されたGLP-1断片を表す。同様に、Lys34(Nε-テトラデカノイル)-GLP-1(7-37)は、GLP-1(7-37)を表し、ここで３４位にあるLys残基のε-アミノ基はテトラデカノイル化されている。PCT公報国際公開第98/08871号及び国際公開第99/43706号には、親油性置換基を有するGLP-1類似体の安定した誘導体が開示されている。これらGLP-1類似体の安定した誘導体は、対応するGLP-1類似体と比較して、長時間作用するといった特徴を有する。非ペプチジル有機小分子も、GLP-1アゴニストとして知られている。
GLP-1アゴニストは、高血糖症の治療(国際公開第98/08871号)、異常脂質血症の治療(国際公開第01/66135号)、心筋梗塞(MI)の罹患率及び死亡率の低減(米国特許第6,277,819号)、急性冠症候群(ACS)、不安定狭心症(UA)、非Ｑ波心臓壊死(NQCN)及びＱ波ＭＩ(QMI)の治療(国際公開第01/89554号)、脳卒中後の罹患率及び死亡率の低減(国際公開第00/16797号)、並びに尿流量の増加(国際公開第99/40788号)に有用であることが、先に記載されている。
我々はGLP-1アゴニストが、心臓組織中のBNPを低下させるのに効果的であり、よって、ある範囲の初期の心臓病及び初期の心臓血管疾患の治療及び予防に有用であることを見出した。
【０００４】
(発明の要約)
本発明の目的の一つは、初期の心臓病及び初期の心臓血管疾患、例えば左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動負荷耐性、慢性心不全、不整脈(arrhythmia)、心臓性リズム異常(cardiac dysrhythmia)、シンコピー(syncopy)、アテローム性動脈硬化症、軽症慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、拡張機能障害、及び収縮機能障害の治療及び予防において効果的に使用できる方法を提供することにある。
さらに本発明の目的は、血漿及び／又は心臓組織中のBNPレベルの低減に、効果的に使用できる方法を提供することにある。
このような一方法は、GLP-1アゴニスト及びその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。他の方法は、GLP-1アゴニスト及び一又は複数の付加的な医薬剤を患者に投与することを含む。
本発明の一実施態様では、GLP-1アゴニストはGLP-1類似体の安定した誘導体である。好ましい実施態様では、GLP-1アゴニストは 好ましくはArg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37) 等の、親油性置換基を持つGLP-1類似体である。
【０００５】
(発明の記載)
GLP-1アゴニストは、血中グルコース及び血漿脂質にはよく知られた効果を有している。GLP-1アゴニストは、心臓組織中のBNP濃度を低下させることが発見された。よって、GLP-1アゴニストは広範囲の心臓病及び心臓血管疾患の治療及び予防のための可能な薬剤である。
従って、本発明の一態様は、それを必要とする患者の、初期の心臓病及び初期の心臓血管疾患を治療又は予防するための医薬組成物の調製における、GLP-1アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩の使用にある。初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患とは、脳卒中又は心筋梗塞の前の段階の病気を意味する。
この出願において、「治療(処置)」とは、疾病、病状又は疾患に抗する、又はこれを緩和する目的で、患者を管理しケアすることと定義され、兆候又は合併症を緩和し、疾病、病状又は疾患をなくするために活性な化合物を投与することを含む。この出願において、「予防」とは、疾病、病状又は疾患に抗する目的で、患者を管理しケアすることと定義され、兆候又は合併症の発症を防止するために活性な化合物を投与することを含む。
【０００６】
本発明の範囲において、「GLP-1アゴニスト」とは、ヒトGLP-1レセプターを全体的に又は部分的に活性化するペプチド及び非ペプチド様化合物を含む、任意の化合物を意味するものと理解される。
一実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動負荷耐性、慢性心不全、不整脈(arrhythmia)、心臓性リズム異常(cardiac dysrhythmia)、シンコピー(syncopy)、アテローム性動脈硬化症、軽症慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、拡張機能障害、及び収縮機能障害からなる群から選択される。
【０００７】
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患はアテローム性動脈硬化である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は左心室肥大である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は冠動脈疾患である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は本態性高血圧症である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は急性高血圧性緊急症である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は心筋症である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は心不全である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は運動負荷耐性である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は慢性心不全である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は不整脈(arrhythmia)である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は心臓性リズム異常(cardiac dysrhythmia)である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患はシンコピー(syncopy)である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は軽症慢性心不全である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は狭心症である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は心臓バイパス再閉塞である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は間欠性跛行(atheroschlerosis oblitterens)である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は拡張機能障害である。
他の実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は収縮機能障害である。
【０００８】
第２の態様では、本発明は、それを必要とする患者の血漿及び／又は心臓組織中のBNPレベルを低減させるための医薬組成物の調製における、GLP-1アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
一実施態様では、患者は、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動負荷耐性、慢性心不全、不整脈(arrhythmia)、心臓性リズム異常(cardiac dysrhythmia)、シンコピー(syncopy)、アテローム性動脈硬化症、軽症慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、拡張機能障害、及び収縮機能障害からなる群から選択される病気に罹患している。
他の実施態様では、患者は、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、非Ｑ波心臓壊死、Ｑ波心筋梗塞、及び脳卒中後の病的状態からなる群から選択される病気に罹患している。
【０００９】
本発明の第１及び第２の態様に係る使用の他の実施態様では、患者は糖尿病患者である。
本発明の第１及び第２の態様に係る使用のさらなる他の実施態様では、患者は非糖尿病患者である。
【００１０】
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、GLP-1(7-36)-アミド、 GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体, GLP-1(7-37)類似体、又はこれらの任意のものの誘導体からなる群から選択される。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、GLP-1(7-36)-アミドの誘導体、 GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体又はGLP-1(7-37)類似体で、親油性置換基を含むものである。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、Arg34、 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、Gly8-GLP-1(7-36)-アミド、 Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8His22-GLP-1(7-37)、それらの類似体及びこれらの任意のものの誘導体からなる群から選択される。
【００１１】
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37); Lys36-GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37); Arg26,34-GLP-1(7-37); Arg26,34Lys40-GLP-1(7-37); Arg26Lys36-GLP-1(7-37); Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Val8Arg22-GLP-1(7-37); Met8Arg22-GLP-1(7-37);Gly8His22-GLP-1(7-37); Val8His22-GLP-1(7-37); Met8His22-GLP-1(7-37);His37-GLP-1(7-37); Gly8-GLP-1(7-37); Val8-GLP-1(7-37); Met8-GLP-1(7-37);Gly8Asp22-GLP-1(7-37); Val8Asp22-GLP-1(7-37); Met8Asp22-GLP-1(7-37);Gly8Glu22-GLP-1(7-37); Val8Glu22-GLP-1(7-37); Met8Glu22-GLP-1(7-37); Gly8Lys22-GLP-1(7-37); Val8Lys22-GLP-1(7-37); Met8Lys22-GLP-1(7-37); Gly8Arg22-GLP-1(7-37); Val8Lys22His37-GLP-1(7-37); Gly8Glu22His37-GLP-1(7-37); Val8Glu22His37-GLP-1(7-37); Met8Glu22His37-GLP-1(7-37);Gly8Lys22 His37-GLP-1(7-37); Met8Lys22His37-GLP-1(7-37);Gly8Arg22His37-GLP-1(7-37); Val8Arg22His37-GLP-1(7-37); Met8Arg22His37-GLP-1(7-37); Gly8His22His37-GLP-1(7-37); Val8His22His37-GLP-1(7-37); Met8His22His37-GLP-1(7-37); Gly8His37-GLP-1(7-37); Val8His37-GLP-1(7-37); Met8His37-GLP-1(7-37);Gly8Asp22 His37-GLP-1(7-37); Val8Asp22His37-GLP-1(7-37); Met8Asp22His37-GLP-1(7-37); Arg26-GLP-1(7-36)-アミド; Arg34-GLP-1(7-36)-アミド; Lys36-GLP-1(7-36)-アミド; Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-アミド; Arg26,34-GLP-1(7-36)-アミド; Arg26,34Lys40-GLP-1(7-36)-アミド; Arg26Lys36-GLP-1(7-36)-アミド; Arg34Lys36-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8-GLP-1(7-36)-アミド; Val8-GLP-1(7-36)-アミド; Met8-GLP-1(7-36)-アミド;Gly8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド;Gly8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド;Gly8His22-GLP-1(7-36)-アミド; Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8His22-GLP-1(7-36)-アミド;His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8His37-GLP-1(7-36)-アミド;Gly8Asp22 His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド;Gly8Lys22 His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド;Gly8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド、及びそれらの誘導体からなる群から選択される。
【００１２】
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)、それらの類似体及びこれらの任意のものの誘導体からなる群から選択される。
【００１３】
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは安定したGLP-1類似体／誘導体である。この出願の全体を通して、「安定したGLP-1類似体／誘導体」とは、以下に記載した方法により測定される、ヒトにおいて少なくとも１０時間のインビボ血漿除去半減期を示すGLP-1類似体又はGLP-1類似体の誘導体を意味する。安定したGLP-1類似体／誘導体の具体例は、国際公開第98/08871号及び国際公開第99/43706号に見出すことができる。ヒトにおける所定の化合物の血漿除去半減期の測定方法は次の通りである：化合物を等張バッファー、ｐＨ７．４、ＰＢＳ又は任意の他の適切なバッファーに溶解する。用量を、好ましくは腹部又は大腿上部に末梢から注射する。頻繁な間隔で、末端除去部分をカバーするよう十分な持続時間(例えば、投与前、投与後１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、２４(２日)、３６(２日)、４８(３日)、６０(３日)、７２(４日)及び８４(４日)時間)、活性化合物を測定するための血液サンプルを採取する。活性化合物の濃度の測定は、Wilkenら, Diabetologia43(51)：A143, 2000に記載されているようにして実施する。市販されているソフトウェアWinNonlin Version2.1(Pharsight, Cary, NC, USA)を使用する非コンパートメント法の使用により、個々の被験者の濃度-時間のデータから、誘導された薬物動態学的パラメータを算出する。終末除去速度定数は、濃度-時間曲線の終末log-線形部分に対するlog-線形回帰により評価され、除去半減期の算出に使用される。
【００１４】
安定したGLP-1アゴニスト及び誘導体は、国際公開第98/08871号(親油性置換基を持つ類似体)及び国際公開第02/46227号(血清アルブミン又はIgのFc部分に融合した類似体)に開示されている。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、エキセンディン(exendin)-4、エキセンディン-4類似体、又はこれらの任意のものの誘導体である。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、安定したエキセンディン-4類似体／誘導体である。ここで使用される場合、「安定したエキセンディン-4類似体／誘導体」なる用語は、上述した方法により測定される、ヒトにおいて少なくとも１０時間のインビボ血漿除去半減期を示すエキセンディン-４(1-39)類似体又はエキセンディン-4(1-39)類似体の誘導体を意味する。
【００１５】
本発明の範囲に含まれるエキセンディン、並びにその類似体、誘導体及び断片の具体例は、国際公開第97/46584号、米国特許第5,424,286号及び国際公開第01/04156号に開示されているものである。米国特許第5,424,286号には、エキセンディンポリペプチドを用いた、インシュリン放出を刺激する方法が記載されている。開示されているエキセンディンポリペプチドには、Ｘ＝Ｐ又はＹである、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX、及びＸ１Ｘ２＝ＳＤ(エキセンディン-3)又はＧＥ(エキセンディン-4)であるHX1X2GTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSが含まれる。国際公開第97/46584号には、切断型のエキセンディンペプチド(類)が記載されている。開示されたペプチド類は、インシュリンの分泌及び生合成を増加させるが、グルカゴンについては減少させる。国際公開第01/04156号には、エキセンディン-4類似体及び誘導体、並びにこれらの分子の調製物が記載されている。IgのFc領域又は血清アルブミンに融合されることにより安定化されたエキセンディン-4類似体は、国際公開第02/46227号に開示されている。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、国際公開第00/42026号に開示されているGLP-1アゴニストから選択される。
【００１６】
また本発明は、GLP-1アゴニストの製薬的に許容可能な塩も含む。このような塩には、製薬的に許容可能な酸付加塩、製薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸及び有機酸との塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンスルホン酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等が含まれる。製薬的に許容可能な無機酸又は有機酸の付加塩のさらなる例には、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列挙されている製薬的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の具体例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの塩等が含まれる。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の具体例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムの塩等が含まれる。
【００１７】
製薬的に許容可能な酸付加塩として意図されるものは、本GLP-1アゴニストを形成可能な水和物である。
ペプチドGLP-1化合物は、ペプチド合成及びペプチド化学の分野において公知の組換え技術又はペプチド合成(例えば、メリフィールド型固相合成)により生産された適切なペプチド骨格の適切な誘導体化により生産可能である。
投与経路は、適切な又は所望する作用部位に活性化合物を効果的に輸送する任意の経路、例えば経口、経鼻、経頬、経肺、経皮又は非経口であってよい。
【００１８】
Arg34、Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)等の、GLP-1アゴニストを含有する医薬組成物(又は医薬)は、このような処理が必要とされている患者に非経口的に投与されてもよい。非経口的投与はシリンジ、場合によってはペン状のシリンジにより、皮下、筋内又は静脈注射により実施されてよい。また、非経口的投与は薬物注入ポンプにより実施することもできる。さらなる選択肢は、鼻用又は肺用スプレーの形態でGLP-1アゴニストを投与するための液体又はパウダーであってよい組成物である。さらなる他の選択肢として、GLP-1アゴニストは経皮的、例えばパッチ、場合によってはイオン導入パッチにより、又は経粘膜的、例えば頬から投与することもできる。上述の可能なGLP-1アゴニスト投与方法は、本発明の範囲を制限するものとみなされるものではない。
Arg34、Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)等の、GLP-1アゴニストを含有する医薬組成物は、一般的な技術、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 1985 又は Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995により調製することができる。
よって、GLP-1アゴニストの注射可能な組成物は、所望の最終生成物を得るのに適切な成分を溶解し、混合することを含む、製薬工業において従来から使用されている技術を使用して調製することができる。
【００１９】
一手順に従えば、例えばArg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)を、調製される組成物の最終容量より、幾分少ない量の水に溶解させる。必要であれば等張剤、防腐剤及びバッファーを添加し、溶液のｐＨ値を、必要に応じて、酸、例えば塩酸、又は塩基、例えば水酸化ナトリウム水を使用して調節する。最後に、所望の濃度の成分が与えられるように、溶液の容量を水で調節する。
等張剤の具体例は、塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセロールである。
防腐剤の具体例は、フェノール、ｍ-クレゾール、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル及びベンジルアルコールである。
適切なバッファーの具体例は、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムである。
上述した成分に加えて、ペプチドGLP-1アゴニストを含有する溶液は、ペプチドの溶解性及び／又は安定性を改善するために、界面活性剤をさらに含有していてもよい。
【００２０】
本発明の一実施態様では、GLP-1アゴニストは、注射による投与に適した組成物の形態で提供される。このような組成物は、それを注射可能にする前に、溶媒に溶解しなければならない凍結乾燥された製品等の所定量の固体状組成物とすることができるか、又は使用準備が整った注射可能な溶液のいずれかにすることができる。注射可能な溶液は、好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ以上、典型的には０．１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、例えば１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの安定したGLP-1類似体の誘導体を含有する。
【００２１】
Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)等のGLP-1類似体の誘導体は、種々の心臓病及び心臓血管疾患の治療に使用することができる。任意の患者への最適な用量レベル(有効量)は、処置しようとする病気、及び使用される特定のGLP-1アゴニストの効能、年齢、体重、物理的活性度、及び患者の食生活を含む多様な要因、他の薬剤との可能な組合せ、及び症例の重症度に依存しよう。
【００２２】
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は非経口用組成物である。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、バッファー、等張剤及び防腐剤を含有する。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、静脈内又は皮下的に投与される。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、注射により投与される。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、注入により投与される。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストの用量は、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約２０μｇ／ｋｇ／日である。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストの用量は、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約２μｇ／ｋｇ／日である。
【００２３】
医薬組成物は、注入により、毎日一又は複数回、例えば毎日１〜３回連続して、又は持続性製剤の形態で、週単位又は月単位の間隔を開けて投与されてよい。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、１週間を超えて、好ましくは４週間を超えて、さらに好ましくは３ヶ月を超えて、より好ましくは６ヶ月を超えて患者に投与される。
他の態様では、本発明はGLP-1アゴニストの使用に関し、ここで一又は複数のさらなる医薬剤が患者に投与される。これらのさらなる医薬剤は、GLP-1アゴニストと同時、別々又は逐次投与されてよい。
一実施態様では、前記のさらなる医薬剤は、抗糖尿病剤、抗肥満剤、脂質調節剤、抗高血圧剤、及び抗骨粗鬆症剤からなる群から選択される。
【００２４】
本発明のさらなる態様では、本組成物を用いた患者の処置は、食餌療法及び／又は運動と組合せられる。
関連のある抗糖尿病剤には、インシュリン、インシュリン類似体及び誘導体、例えば欧州特許第0792290号 (Novo Nordisk A/S)に開示されているもの、例えば NεB29-テトラデカノイル デス (B30) ヒトインシュリン、欧州特許第0214826号及び欧州特許第0705275号(Novo Nordisk A/S)に開示されているもの、例えばAspB28 ヒトインシュリン、米国特許第5,504,188号 (Eli Lilly)に開示されているもの、例えばLysB28 ProB29 ヒトインシュリン、欧州特許第0368187号(Aventis)に開示されているもの、 例えばLantus(登録商標)が含まれる。
【００２５】
経口的に活性な低血糖症剤は、好ましくはイミダゾリン類、スルホニル尿素、ビグアニド類、メグリチニド類(meglitinides)、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インシュリン増感剤、α-グルコシダーゼインヒビター、β-細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばカリウムチャンネルオープナー、例えば国際公開第97/26265号、国際公開第99/03861号及び国際公開第00/37474号(Novo Nordisk A/S)に開示されているもの、ミチグリニド(mitiglinide)、又はカリウムチャンネルブロッカー、例えばBTS-67582、ナテグリニド(nateglinide)、グルカゴンアンタゴニスト、例えば国際公開第99/01423号及び国際公開第00/39088号(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、GLP-1アゴニスト、例えば国際公開第00/42026号(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、DPP-IV(ジペプチジルペプチターゼ-IV)インヒビター、PTPアーゼ(タンパク質チロシンホスファターゼ)インヒビター、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与している肝酵素のインヒビター、グルコース取り込みのモジュレータ、GSK-3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３)インヒビター、脂質代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血剤、食物摂取を低下させる化合物、PPAR(ペルオキシソーム増殖因子-活性化レセプター)及びRXR(レチノイドXレセプター)アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268又はLG-1069を含む。
【００２６】
関心のある抗肥満剤には、CART(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、MC3(メラノコルチン3)アゴニスト、オレキシン(orexin)アンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)アゴニスト、CRF BP(副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin)アゴニスト、β3アドレナリン作用アゴニスト、例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267又はAZ-40140、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイト濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取インヒビター、例えばフルオキセチン、セロキサット(seroxat)又はシタロプラム(citalopram)、セロトニン及びノルアドレナリン再摂取インヒビター、混合セロトニン及びノルアドレナリン性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニン(galanin)アンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチン又は胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH(サイレオトロピン(thyreotropin)放出ホルモン)アゴニスト、UCP2又は3(未結合のタンパク質2又は3)モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、PPAR(ペルオキシソーム増殖因子-活性化レセプター)モジュレータ、RXR(レチノイドXレセプター)モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP(アグーチ関連タンパク質)インヒビター、オピオイドアンタゴニスト(例えばナルトレキソン)、H3ヒスタミンアンタゴニスト及び睫神経栄養因子が含まれる。
関連のある脂質調節剤には、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコール及びデキストロサイロキシンが含まれる。
【００２７】
一実施態様では、抗高血圧剤は、アンギオテンシン転換酵素インヒビターである。
さらなる他の実施態様において、アンギオテンシン転換酵素インヒビターは、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプロール(fosinoprol)、リスノプロール(lisnoprol)、キナプリル、ラミプリル(ramipril)及びスピラプリル(spirapril)からなる群から選択される。
さらなる他の実施態様では、抗高血圧剤は、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、例えばロサルタンである。
さらなる他の実施態様では、抗高血圧剤は、非サブタイプ選択性β-アドレナリン作用アンタゴニストである。
さらなる他の実施態様では、非サブタイプ選択性β-アドレナリン作用アンタゴニストは、プロプラノロール、ナドロール、チモロール及びピンドロール(pindolol)である。
さらなる他の実施態様では、抗高血圧剤は、選択性β１-アドレナリン作用アンタゴニストである。
さらなる他の実施態様では、選択性β１-アドレナリン作用アンタゴニストはメトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールからなる群から選択される。
【００２８】
他の態様では、本発明は、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患を治療又は予防するための方法に関し、該方法は、有効量のGLP-1アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本方法の一実施態様では、初期の心臓病又は初期の心臓血管疾患は、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動負荷耐性、慢性心不全、不整脈(arrhythmia)、心臓性リズム異常(cardiac dysrhythmia)、シンコピー(syncopy)、アテローム性動脈硬化症、軽症慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、拡張機能障害、及び収縮機能障害からなる群から選択される。
【００２９】
他の態様では、本発明は血漿及び／又は心臓組織中のBNPレベルを低減させる方法に関し、該方法は有効量のGLP-1アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
一実施態様では、患者は、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動負荷耐性、慢性心不全、不整脈(arrhythmia)、心臓性リズム異常(cardiac dysrhythmia)、シンコピー(syncopy)、アテローム性動脈硬化症、軽症慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、拡張機能障害、及び収縮機能障害からなる群から選択される病気に罹患している。
他の実施態様では、患者は、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、非Ｑ波心臓壊死、Ｑ波心筋梗塞、及び脳卒中後の病的状態からなる群から選択される病気に罹患している。
【００３０】
本方法の他の実施態様では、患者は糖尿病患者である。
本方法のさらなる他の実施態様では、患者は非糖尿病患者である。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、GLP-1(7-36)-アミド、 GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体, GLP-1(7-37)類似体、又はこれらの任意の誘導体からなる群から選択される。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、GLP-1(7-36)-アミドの誘導体、 GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体又はGLP-1(7-37)類似体で、親油性置換基を含むものである。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、Arg34、 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、Gly8-GLP-1(7-36)-アミド、 Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8His22-GLP-1(7-37)、それらの類似体及びこれらの任意のものの誘導体からなる群から選択される。
【００３１】
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、安定したGLP-1類似体／誘導体である。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、エキセンディン-4、エキセンディン-4類似体、又はこれらの任意のものの誘導体である。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストは、安定したエキセンディン-4類似体／誘導体である。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は非経口用組成物である。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、バッファー、等張剤及び防腐剤を含有する。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、静脈内又は皮下的に投与される。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、注射により投与される。
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、注入により投与される。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストの用量は、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約２０μｇ／ｋｇ／日である。
さらなる他の実施態様では、GLP-1アゴニストの用量は、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約２μｇ／ｋｇ／日である。
【００３２】
さらなる他の実施態様では、医薬組成物は、１週間を超えて、好ましくは４週間を超えて、さらに好ましくは３ヶ月を超えて、より好ましくは６ヶ月を超えて患者に投与される。
他の態様では、本発明は、一又は複数のさらなる医薬剤が患者に投与される方法に関する。
一実施態様では、前記のさらなる医薬剤は、抗糖尿病剤、抗肥満剤、脂質調節剤、抗高血圧剤、及び抗骨粗鬆症剤からなる群から選択される。
他の実施態様では、抗高血圧剤は、アンギオテンシン転換酵素インヒビターである。
さらなる他の実施態様では、アンギオテンシン転換酵素インヒビターは、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプロール、リスノプロール、キナプリル、ラミプリル及びスピラプリルからなる群から選択される。
さらなる他の実施態様では、抗高血圧剤は、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、例えばロサルタンである。
さらなる他の実施態様では、抗高血圧剤は、非サブタイプ選択性β-アドレナリン作用アンタゴニストである。
さらなる他の実施態様では、非サブタイプ選択性β-アドレナリン作用アンタゴニストは、プロプラノロール、ナドロール、チモロール及びピンドロールからなる群から選択される。
さらなる他の実施態様では、抗高血圧剤は、選択性β１-アドレナリン作用アンタゴニストである。
さらなる他の実施態様では、選択性β１-アドレナリン作用アンタゴニストはメトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールからなる群から選択される。
【実施例】
【００３３】
実施例１
１２のストレプトゾトシン(STZ)処理されたブタからの心臓を収集した。ブタは、GLP-1誘導体Arg34、Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37) (NN2211) を４週間、３．３μｇ／ｋｇの用量で毎日１回皮下に、又はビヒクルのいずれかを投与する前に、２週間、STZで処理された。STZ処理されたブタは高血糖性又はグルコース不耐性のいずれかであって、経口グルコース耐性テストにおいてインシュリン分泌が損なわれていた。心臓生検におけるBNP mRNA及びタンパク質のレベルを、それぞれリアルタイムPCR及びRIAアッセイで測定した。BNP mRNAレベルをβ-アクチンmRNAレベルにより標準化した。
BNP mRNAレベルは、ビヒクル処理された糖尿病のブタ(-GLP)からの右心房(RA)、左心房(LA)及び左心室(LV)生検において同様であった。しかしながら、NN2211(+GLP)処理されたブタの心臓では、BNPレベルは、ビヒクル処理されたブタにおけるものよりも有意に低下していた(図１を参照)。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】実施例１において言及した図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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