(57)【要約】人間を含む雌哺乳動物の卵管異常を監視するための診断法のための監視剤の製造のためのガスまたはガス前駆体の使用であって、前記監視剤はガス状態のまたは真溶液として診断的に許容可能な液体中に溶解された診断的に許容可能なガスであり、前記ガスは問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるような性質のものであり、かつそのようにして検出可能であるような量で用いられる。特に好適なガスは亜酸化窒素である。前記使用は好ましくは哺乳動物の不妊症の検出のためである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間を含む雌哺乳動物の卵管異常を監視するための診断法のための監視剤の製造のためのガスまたはガス前駆体の使用において、前記監視剤がガス状態の診断的に許容可能なガスまたは真溶液として診断的に許容可能な液体中に溶解された診断的に許容可能なガスであり、前記ガスが問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるような性質のものであり、かつそのようにして検出可能であるような量で使用されることを特徴とする使用。
【請求項２】
前記監視が卵管閉塞の検出のためであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記監視が前記哺乳動物の不妊症の検出のためであることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記監視剤がガス状態の診断的に許容可能なガスであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
前記液体が等張溶液であることを特徴とする請求項１から４のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
前記等張溶液が生理的食塩水であることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記ガスが前記液体中にその飽和水準まで溶解されていることを特徴とする請求項１から６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項８】
前記監視剤が前記哺乳動物の子宮に投与されるように適合されていることを特徴とする請求項１から７のいずれか一つに記載の使用。
【請求項９】
前記ガスが亜酸化窒素であることを特徴とする請求項１から８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１０】
前記ガスが希ガス、好ましくはアルゴン、クリプトンまたはキセノンであることを特徴とする請求項１から８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
前記ガスが低級炭化水素、好ましくはエタン、エチレンまたはアセチレンであることを特徴とする請求項１から８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１２】
前記ガスが六フッ化硫黄であることを特徴とする請求項１から８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１３】
前記ガス前駆体が液体であることを特徴とする請求項１から８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１４】
前記液体がフッ素化低級炭化水素または炭化水素誘導体、好ましくはセボフルラン（ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ）であることを特徴とする請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
人間を含む雌哺乳動物の卵管異常を監視するための診断法のための監視剤において、それがガス状態の診断的に許容可能なガスまたは真溶液として診断的に許容可能な液体中に溶解された診断的に許容可能なガスであり、前記ガスが問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるような性質のものであり、かつそのようにして検出可能であるような量で使用されることを特徴とする監視剤。
【請求項１６】
卵管閉塞の検出のためであることを特徴とする請求項１５に記載の監視剤。
【請求項１７】
前記哺乳動物の不妊症の検出のためであることを特徴とする請求項１５または１６に記載の監視剤。
【請求項１８】
前記液体が等張溶液であることを特徴とする請求項１５から１７のいずれか一つに記載の監視剤。
【請求項１９】
前記等張溶液が生理的食塩水であることを特徴とする請求項１８に記載の監視剤。
【請求項２０】
前記ガスが前記液体中にその飽和水準まで溶解されていることを特徴とする請求項１５から１９のいずれか一つに記載の監視剤。
【請求項２１】
前記ガスまたはガス前駆体が請求項９から１４のいずれか一つに規定されたようなガスまたは液体であることを特徴とする請求項１５から２０のいずれか一つに記載の監視剤。
【請求項２２】
人間を含む雌哺乳動物の卵管異常を監視する方法において、それが前記哺乳動物の子宮に請求項１５及び１８から２１のいずれか一つに規定されたような監視剤を投与すること及び前記哺乳動物から吐き出された呼気をその中のガスを検出するためのガス検出器により監視することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
卵管閉塞の検出のため、好ましくは前記哺乳動物の不妊症の検出のためであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ガスが定量的に検出されることを特徴とする請求項２２及び２３のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は人間を含む雌哺乳動物の卵管異常を診断する分野内にある。より詳細には前記哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能なマーカーとしてのガスまたはガス前駆体の使用に関する。この発明は特に雌生殖能力の評価に大きな価値がある。
【０００２】
発明の背景
卵管は子宮の各側から突出し、卵子が卵巣から子宮中に導かれる通路を形成する。前記管は略１０ｃｍの長さであり、受精はその外方半分で起こる。この管の複雑な構造の結果として卵管異常は雌不妊症の２５％から５０％の間を占める。不妊症の理由は卵管の奇形でありうるが卵管の損傷は骨盤感染（骨盤内炎症性疾患ＰＩＤ）から起こることが更に一層多い。
【０００３】
従って、不妊症を診断するとき卵管が開いているか否かを決定する試験は重要な方法である。
【０００４】
最も多く用いられる試験方法はＸ−線または超音波試験に基づいており、前記試験は流体または対照媒体を高圧下に子宮中に通した後になされる。患者に対する不快さは別として、かかる方法は高価でかつかなり複雑であり、これは原則的にそれらが病院で実施されねばならないことを意味する。
【０００５】
ＵＳ  ５５２９７６６；ＵＳ  ２００１／００１９７１０  Ａ１及びＷＯ  ９４／０９７０３は超音波試験に基づく従来技術の例である。より詳細には、ＵＳ  ５５２９７６６は生物分解性架橋結合基により架橋結合されたたん白質のシェル内に閉じ込められたガスまたはガス前駆体の微細泡を含む超音波対照剤を開示し、一方ＵＳ  ２００１／００１９７１０  Ａ１は水中油型エマルションの形の対照剤を開示し、そしてＷＯ  ９４／０９７０３は界面活性剤の組み合わせにより安定化されたガス微細泡を含む対照剤を開示する。
【０００６】
これらの従来技術文献の全てに共通しているのはこれらの薬剤の対照作用はガス泡のためであり、この技術は上述のように不快で高価でかつかなり複雑である。
【０００７】
これより更になお洗練された技術は卵管の視覚化を可能とするための特別なカテーテルまたは光ファイバー管の卵管中への挿入に基づいている。
【０００８】
更に、全ての既知の試験方法に対して共通しているのはそれらがかなり複雑であり、その実施のために高度に有能で訓練された人間を必要とすることである。
【０００９】
本発明は上述の種類の試験を実施するための完全に新しくて簡単な技術に基づいている。
【００１０】
発明の開示
本発明は主として女性の子宮にガスを投与するとき前記ガスが通常の場合前記女性から吐き出された呼気を介して検出可能であることを見出したことに基づく。しかし、卵管異常、特に閉塞の場合に、子宮から卵管中へのガスの通過が減少または封鎖されることさえあり、かかる障害は従って吐き出された呼気で検出可能である。
【００１１】
ガスがこの方法で検出可能マーカーとして用いられるとき、それが既に少ない量であっても迅速に検出されることができる。言い換えれば、本発明は卵管異常を監視するための完全に新しい技術の使用を可能とし、この技術は問題の女性にどのような不快も起こさない。
【００１２】
それに加えて、新技術は、例えば高度に有能なまたは訓練された人間によるどのような視覚的決定も必要としないであろうから、非常に簡単である。また同じ総合診療所を用いることもできるであろうし、その低費用はまた例えば発展途上国で使用するために有利であるであろう。
【００１３】
更に、このガスは前もって担体流体に添加され、その中に、もし適当な容器材料を用いるなら、例えば溶液で数年間保持されることができる。それに加えて、吐き出されたガスの検出は非常に正確で、簡単なかつ現存する監視器であっても行うことができる。例えば、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）の場合、かかる監視器は麻酔機で入手可能であり、これらの監視器はそれ自体で使用されまたはより正確な監視器に容易に変換されることができる。
【００１４】
この発明の持つ他の目的または利益は以下の説明を読めば当業者には明らかであるにちがいない。
【００１５】
より詳細には、本発明の第一態様によれば、人間を含む雌哺乳動物の卵管異常を監視するための診断方法のための監視剤の製造のためのガスまたはガス前駆体の使用が提供され、そこでは前記監視剤はガス状の診断的に許容可能なガスまたは真溶液として診断的に許容可能な液体中に溶解された診断的に許容可能なガスであり、前記ガスは問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるような性質のものでありかつそのように検出可能である量で使用される。
【００１６】
言い換えれば、哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるガスに加えて、この発明はガス前駆体、すなわち言及した診断法に関してかかるガスの源である物質、の使用にも適用可能である。
【００１７】
ガス及びガス前駆体の両者とも診断的に許容可能であるべきである。
【００１８】
ガス前駆体は好ましくは揮発性液体、すなわち比較的低温度で、例えば７０℃以下または４０℃または３０℃以下でさえ容易に蒸発させられる液体である。
【００１９】
本発明に関して用いられる字句“卵管異常”は一般的に卵管の如何なる種類の閉塞も意味する。特に監視は問題の哺乳動物の不妊症の検出のためである。なぜなら一般的に女性に対して妊娠を成就するためには彼女の卵管の少なくとも一つが流体に対して開いており、または透過性でなければならないからである。
【００２０】
ガスまたはガス前駆体はそれ自体で使用されることができるが担体媒体として診断的に許容可能な液体を使用することもでき、前記ガスまたはガス前駆体はその中に溶解される。担体液体はそれがガスの検出にどのような障害も起こさないなら、どのような診断的に許容可能な液体であることもできる。
【００２１】
しかし、一般的に、監視流体は等張溶液、好ましくは生理的食塩水であるべきである。
【００２２】
字句“それ自体で使用される”はガスまたはガス前駆体がそのガス状態で使用されることを意味する。しかし、これは前記ガスまたはガス前駆体が単独で使用されることを必ずしも意味しない。担体ガスまたはその混合物中のガスまたはガス前駆体も利用されることができる。
【００２３】
液体中に溶解されたガスを使用する場合、これがガス泡が例えば超音波画像化技術により検出される従来技術とは対照的に前記液体中のガスの実際のまたは真の溶液に関するものであることに注目することが重要である。
【００２４】
本発明によればガスは問題の哺乳動物から吐き出された呼気中に検出可能である。従って、ガスは哺乳動物から吐き出された呼気中に希望のガス監視器により検出可能であるような量または濃度で監視剤中に存在する。
【００２５】
この点でこの発明の一実施例は前記ガスが一般的に常圧及び環境温度（室温）で前記液体中にその飽和水準で溶解されている場合で示される。
【００２６】
言い換えれば、ガスの濃度は一般的に検出可能な最低濃度と前記飽和濃度までの間にある。前記ガスとして亜酸化窒素を用いる場合、濃度は例えば液体のＬ当りガス状亜酸化窒素の０．０１から０．６５Ｌ、好ましくは０．０１から０．５Ｌ、より好ましくは０．０５から０．５Ｌ、特に０．０５から０．３Ｌであることができる。他のガスに対して対応するまたは同様な濃度は容易に計算されることができる。
【００２７】
ガスまたはガス前駆体は好ましくは担体と混合されまたは担体中に溶解され、実施される診断法でそれを使用するまで前記担体と一緒に貯蔵される。しかし、もちろんガスまたはガス前駆体を診断法に関して別個に供給しまたは添加することも一般的に同様な効果がこれらの方法のいずれによっても得られるだろうから、それも保護範囲内にある。
【００２８】
このように使用されるときガスまたはガス前駆体は、特にＮ２Ｏを用いる場合、典型的には純ガスとして計算して０．１−１０ｍＬ、特に１−５ｍＬの量で使用される。しかし、最適量はそれぞれの特定の場合に当業者により容易に決定される。
【００２９】
別の方法で表すと、ガス状態のまたは液体中に溶解したガスは、ガスの１−１０００ｐｐｍの範囲内の検出が達成されるような量で用いられると言うことができる。
【００３０】
この発明による使用のなお別の好適実施例によれば、監視剤は問題の女性の子宮に投与されるように適合される。
【００３１】
一般的にガスまたはガス前駆体の特性は正確な数字で特定されることができないけれども、ガスまたはガス前駆体が診断的に許容可能であり、問題の哺乳動物から吐き出された呼気中で検出可能であるような性質のものである限り、過度の実験作業なしにガスまたはガス前駆体候補を選別することは当業者には容易であろう。この点のガイドラインは有用なガスまたはガス前駆体の以下の例から帰結される：
−  亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）：
−  希ガス、例えばアルゴン、クリプトン及びキセノン；
−  低級炭化水素、例えばエタン、エチレン及びアセチレン；
−  六フッ化硫黄（ＳＦ６）；及び
−  フッ素化低級炭化水素または炭化水素誘導体、例えばセボフルラン（ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ＝フルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル）のような揮発性吸入麻酔薬。
亜酸化窒素が特に好ましい。
【００３２】
この発明の第二態様によれば、または別の方法で表されると、人間を含む雌哺乳動物の卵管異常を監視するための診断法のための監視剤がまた提供され、それはガス状態の診断的に許容可能なガスまたは真溶液として診断的に許容可能な液体中に溶解された診断的に許容可能なガスであり、前記ガスは問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能なような性質のものであり、かつそのようにして検出可能な量で使用される。
【００３３】
前記監視剤の好適実施例に関して、上述の使用に関して提示されたそれらの好適実施例が参照させられる。従って、かかる好適実施例はまたそれ自身監視剤にも適用可能であろう。
【００３４】
この発明のなお別の態様は人間を含む雌哺乳動物の卵管異常を監視する方法により表され、それは前記哺乳動物の子宮に上に規定されたような監視剤を投与し、前記哺乳動物から吐き出された呼気をその中のガスを検出するためのガス検出器により監視することを含む。
【００３５】
この場合でもまた使用に関して上述した全ての好適実施例が適用可能である。
【００３６】
本発明に関して使用されるガス監視装置または検出器は他の関連で用いられる既知のガス検出器中から選択されまたはそれらから容易に修正されることができる。上述のように、参照した装置は少なくとも１−１０００ｐｐｍの範囲内で作動することができるべきである。
【００３７】
検出は“正常”な場合に、すなわち子宮から卵管中への通路が閉鎖されていないときに、検出可能なガスの量と比較したガスの相対的測定としてなされる。
【００３８】
前記検出は呼気後態様でなされることができるが一般的にこれは必要ではない。従って呼吸サイクルのいつでもなされることができる。
【００３９】
図面
添付図面は以下を示す：
図１は卵管が閉じている場合に比べて卵管が開いている場合に対する、Ｎ２Ｏの子宮内投与後の吐き出された空気中のＮ２Ｏの濃度対時間を示すグラフを表し；そして
図２は図１に示された実験に対する累積Ｎ２Ｏ濃度対時間を示すグラフを表す。
【００４０】
実施例
さてこの発明が以下の作用実施例により非限定方式で更に説明されるであろう。
【００４１】
それぞれ開いた卵管と外科的に結紮された卵管を持つ２頭の麻酔された豚の子宮腔中に純亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）ガスが注入された。前記Ｎ２Ｏは通常のＮ２Ｏ検出器により吐き出された呼気中で秒毎に検出された。
【００４２】
結果は図１と２に示され、そこで図１は濃度対時間のグラフであり、図２は累積濃度対時間のグラフであり、上方曲線は閉じた卵管を表し、下方曲線は開いた卵管を表す。
【００４３】
前記図から分かるように、開いた卵管の場合略４０ｐｐｍの吐き出された空気中の最大濃度は略２分後に活性化されたが、一方前記値は閉じた卵管の場合略５０％高かった。更に二つの曲線対時間間には明らかな差があり、これが本発明により請求されたように卵管異常の監視を可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】卵管が閉じている場合に比べて卵管が開いている場合に対する、Ｎ２Ｏの子宮内投与後の吐き出された空気中のＮ２Ｏの濃度対時間を示すグラフを表す。
【図２】図１に示された実験に対する累積Ｎ２Ｏ濃度対時間を示すグラフを表す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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