(57)【要約】本発明は、その２２Ｒ／Ｓ比率が９０／１０であるか又はそれを超える式（II）のロフレポニドを製造するための方法であって、式（I）のアセトニドを、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯ（III）に、過塩素酸の存在下で接触させることを含んでなり、ここで、そのアセトニド（I）の濃度が約１ｇ／２０ｍｌ〜約１ｇ／５０ｍｌであり、不活性物質の不存在下で行われる方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）：
【化１】
2005505578.tif 000006
のロフレポニドであってその２２Ｒ／２２Ｓ比率が９０／１０であるか又はそれを超えるものを製造するための方法であって：
（１）式（I）：
【化２】
2005505578.tif 000007
のアセトニドをＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯ（III）に過塩素酸の存在下で接触させることを含んでなり、ここで、該アセトニド（I）の濃度が約１ｇ／２０ｍｌ〜約１ｇ／５０ｍｌであり、不活性物質の不存在下で行われる方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、２２Ｒ／２２Ｓ比率が９５／５であるか又はそれを超えるものである方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法であって、２２Ｒ／２２Ｓ比率が約９７／３である方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法であって、塩化メチレンを溶媒又は共溶媒として用いる方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法であって、エピマー調整剤 (epimeric modifier) の不存在下で行われる方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法であって、アセトニド（I）の濃度が約１ｇ／２０ｍｌである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、公知のストロイドアセトニド（I）中間体をロフレポニド (rofleponide) （II）に変換するための方法である。ロフレポニド（II）は、薬剤として有用であることが知られている。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第５，９３９，４０９号は、ロフレポニド（II）、及び、炎症性、アレルギー性又は免疫学的疾患であって呼吸気道のもの（喘息、鼻炎）、皮膚（湿疹、乾癬）若しくは腸（潰瘍性大腸炎、クローン病）におけるものを治療するのに有用な糖質ステロイドとしてのその使用を開示する。
【０００３】
米国特許第５，９３９，４０９号は、ロフレポニドの製造において有用な中間体となるアセトニド（I）を開示する。
米国特許第５，９３９，４０９号は、アセトニド（I）のロフレポニド（II）へのトランスアセタール化 (transacetalization) 法を開示する。米国特許５，９３９，４０９号のトランスアセタール化法は、ロフレポニド（II）を製造するが、それは、大きな粘性の塊が形成するのを防止するために小さい粒子の不活性物質の使用を必要とする。第４欄、１〜９行を参照のこと。本発明の方法は、不活性物質の使用を必要としない。
【０００４】
欧州特許出願第０２６２１０８号は、アセトニド（I）のロフレポニド（II）へのトランスアセタール化を開示するが、それは、小さい粒子の不活性物質の使用を必要とする。本発明の方法は、不活性物質の使用を必要としない。
【特許文献１】
米国特許第５，９３９，４０９号明細書
【特許文献２】
欧州特許出願第０２６２１０８号明細書
【発明の要旨】
【０００５】
開示されるのは、その２２Ｒ／２２Ｓ比率が９０／１０であるか又はそれより大きい式（II）
【０００６】
【化１】
2005505578.tif 000002
のロフレポニドの製造のための方法であって：
（１）式（I）：
【０００７】
【化２】
2005505578.tif 000003
のアセトニドを、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯ（III）に、過塩素酸の存在下で接触させることを含んでなり、そのアセトニド（I）の濃度は、約１ｇ／２０ｍｌ〜約１ｇ／５０ｍｌであり、不活性物質の不存在下で行われる方法である。
【発明の詳しい説明】
【０００８】
ロフレポニド（II）及びそのエステルであるパルミチン酸ロフレポニドは、有用な薬剤であることが知られている。ロフレポニド（II）の１つの合成の方法は、米国特許第５，９３９，４０９号中に示されている。その特許においては、アセトニドである６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−（イソプロピリデンジオキシ）プレグン−４−エン−３−２０−ジオン（I）がロフレポニド（II）に変換される。
【０００９】
アセトニド（I）のロフレポニド（II）へのトランスアセタール化における１つの問題は、２２Ｒ／２２Ｓエピマーの低比率である。報告された別の問題は、炭化水素溶媒が用いられると、その混合液が“粘着性のボール”になってしまうことであった。背景技術は、適用可能な溶媒としての塩化メチレンの使用も開示する。低エピマー比率の問題は、砂、ガラス及びセラミック、及び、不活性ステンレス鋼又はタンタルのような不活性粒子物質の使用により解決されている。米国特許第５，９３９，４０９号及び欧州特許出願第０２６２１０８号を参照のこと。しかしながら、商業的規模でのこれら不活性剤の使用は、実現可能でない。本発明の方法は、不活性粒子物質又は不活性ステンレス鋼若しくはタンタルを必要としない。
【００１０】
本特許出願の方法は、実施例１〜３において示される。簡単に述べると、出発物質のアセトニドである、６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−（イソプロピリデンジオキシ）プレグン−４−エン−３−２０−ジオン（I）が、塩化メチレンのような溶媒中に、約１ｇ／２０ｍｌ〜約１ｇ／５０ｍｌの濃度で溶解される；その濃度は、約１ｇ／２０ｍｌであることが好ましい。好ましくは、約３当量のブチルアルデヒドが加えられる。次に、過塩素酸のような酸が加えられ、その混合液が、２０〜２５℃で、完結するまで（ＴＬＣ又はＨＰＬＣによって測定される）攪拌される。不活性物質は用いられない。背景技術においては用いられるが本発明において用いられない不活性物質には、砂、ガラス、セラミック、シリカゲル、セライト、酸樹脂及び顆粒化ステンレス鋼又はタンタルが含まれる。
【定義及び約束事】
【００１１】
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含む本書類全体を通じて用いられる用語のためのものである。
Ｉ．約束事
そのような化合物を示す化学構造式においては、置換基（Ｘ１）であって、別の置換基（Ｘ２）の“下”にある置換基は、アルファ（α）配置にあるものと認められ、それは、炭素原子に付いた破線、断続腺又は点線によって、即ち、記号“- - -”又は“…”によって特定される。対応する置換基（Ｘ２）であって、他方（Ｘ１）の“上”に付いたものは、ベータ（β）配置にあるものと認められ、それは、炭素原子に付いた切れ目のない線によって示される。
ＩＩ．定義
全ての温度は、摂氏温度である。
【００１２】
ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーのことをいう。
ＨＰＬＣとは、高圧液体クロマトグラフィーのことをいう。
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）とは、（支持体、溶離液）として表される、化合物の精製／分離のことをいう。適切な画分がプールされ濃縮されて、望まれる（複数の）化合物が与えられることが理解される。
【００１３】
薬学的に許容できるとは、組成物、製剤、安定性、患者の受容(acceptance) 及び生物学的利用能に関して、医薬的／毒物学的見地から患者に許容でき、物理的／化学的見地から製造薬学化学者に許容できる、特徴及び／又は基質のことをいう。
【００１４】
溶媒が用いられる時には、用いられる溶媒の比率は、容量／容量（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固体の溶解性が用いられる時には、その固体のその溶媒に対する比率は、重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
【００１５】
ロフレポニドとは、式：
【００１６】
【化３】
2005505578.tif 000004
の化合物であって、次の化学名を有するもののことをいう：１６α，１７α−［（Ｒ）ブチリデンジオキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（II）。
【００１７】
アセトニド（I）は、次の化学名を有する：６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−（イソプロピリデンジオキシ）プレグン−４−エン−３−２０−ジオン。
【実施例】
【００１８】
更に詳述することがなくとも、当業者はこれまでの記載を用いて本発明を最大限に実施できるものと考えられる。次の詳細な実施例は、種々の化合物をどのように製造するか及び／又は本発明の種々の方法をどのように行うかを記載し、そして、単なる例示であってどのようにしてもこれまでの開示を限定するものでないと解釈されるべきである。当業者は、反応剤に関しても、反応条件及び技術に関しても、それら手順からの適切な変形を即座に認識するであろう。
実施例１  １６α，１７α−［（Ｒ）ブチリデンジオキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（II）
６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−（イソプロピリデンジオキシ）プレグン−４−エン−３−２０−ジオン（Ｉ、３０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）が、塩化メチレン（５００ｍＬ）中に、２０〜２５℃で溶解され、次いで、ブチルアルデヒド（１７．８ｍＬ、０．１９８ｍｏｌ）が加えられる。過塩素酸（３１．８ｍＬ、０．５２８ｍｏｌ）がすばやく加えられ、１０〜１５分後に析出物が形成される。攪拌が、窒素気流下、２０〜２５℃で４．５時間続けられる。この後、水（２２５ｍＬ）が加えられ、攪拌が、それら固体の全てが溶液状態になるまで続けられる。それら相が分離されて、そして有機相が水（２×２２５ｍＬ）で洗浄される。標題化合物が得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ6.24, 5.44-5.40, 5.33-5.28, 5.03, 5.01, 4.71, 4.70, 4.69, 4.65, 4.60, 4.50-4.48, 4.39, 4.34, 2.70-2.45, 2.45-2.30, 2.30-2.20, 2.05-1.93, 1.90-1.76, 1.61, 1.56-1.50, 1.05, 1.03, 1.01 及び 0.99.
その塩化メチレン混合液のＨＰＬＣ分析は、Ｒ／Ｓエピマーの比率が９８／２であることを示す。ＨＰＬＣ条件は：カラムが Phenomenex Prodigy 5μ ODS-3V, C-18, 250 x 4.6 mm であり；移動相が水／エタノール（４０／６０）であり；流速が0.7 mL/min であり；実行時間が１５．００分であり；検出器が２３４ｎｍであり、そして、インジェクター容量が５μＬである。
実施例２  １６α，１７α−［（Ｒ）ブチリデンジオキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（II）
６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−（イソプロピリデンジオキシ）プレグン−４−エン−３−２０−ジオン（Ｉ、１００ｇ、０．２２ｍｏｌ）が、塩化メチレン（２．５Ｌ）中に、２０〜２５℃で溶解され、次いで、ブチルアルデヒド（４７．６ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）が加えられる。過塩素酸（５５．８ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）がすばやく加えられ、１０〜１５分後に析出物が形成される。攪拌が、窒素気流下、２０〜２５℃で４時間続けられる。この後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１２％、５００ｍＬ）が加えられ、攪拌が、それら固体の全てが溶液状態になるまで続けられる。それら相が分離されて、そしてその有機相が水（２×５００ｍＬ）で洗浄される。その塩化メチレン混合液のＨＰＬＣ分析は、Ｒ／Ｓエピマーの比率が９５／５であることを示す。
実施例３  １６α，１７α−［（Ｒ）ブチリデンジオキシ］−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（II）
６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−（イソプロピリデンジオキシ）プレグン−４−エン−３−２０ジオン（Ｉ、５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）が、塩化メチレン（８０ｍＬ）中に、２０〜２５℃で溶解され、次いで、ブチルアルデヒド（３．０ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）が加えられる。過塩素酸（５．０ｍＬ、０．０８２ｍｏｌ）がすばやく加えられ、１０〜１５分後に析出物が形成される。攪拌が、窒素気流下、２０〜２５℃で１時間続けられる。この後、水（８０ｍＬ）が加えられ、攪拌が、それら固体の全てが溶液状態になるまで続けられる。それら相が分離されて、その有機相が水（２×１００ｍＬ）で洗浄される。その塩化メチレン混合液のＨＰＬＣ分析は、Ｒ／Ｓエピマーの比率が９８／２であることを示す。
【００１９】
【化４】
2005505578.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2005505578.tif 000008
2005505578.tif 000009
2005505578.tif 000010
2005505578.tif 000011
2005505578.tif 000012
2005505578.tif 000013
2005505578.tif 000014
2005505578.tif 000015
【国際調査報告】
2005505578.tif 000016
2005505578.tif 000017