(57)【要約】下記式(1a)及び(1b)の化合物：【化１】2005505627.tif 000023（式中、破線は任意の結合を表し；Aは-N=原子又は-N(Rb)-、-C(Rb)=又は-C(Rb)(Rc)-基であり；Ra、Rb及びRcはそれぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基であり；Xは-O-若しくは-S-原子又は-NH-基若しくは置換されているN原子であり；各Yは独立的にN原子又はCH基若しくは置換されているC原子であり；nはゼロ又は整数1であり；Alk1は任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；L1は共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；Cy1は水素原子又は任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；Arは任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）；及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-酸化物；該化合物はp38キナーゼの強力なインヒビターであり、リウマチ性関節炎のようなp38キナーゼ媒介疾患又は障害の予防又は治療に用いられる。
2005505627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
p38キナーゼ媒介疾患又は障害の予防又は治療用の、下記式(1a)又は(1b)の化合物：
【化１】
2005505627.tif 000018
（式中、
破線は、任意の結合を表し；
Aは、-N=原子又は-N(Rb)-、-C(Rb)=又は-C(Rb)(Rc)-基であり；
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基であり；
Xは、-O-若しくは-S-原子又は-NH-基若しくは置換されているN原子であり；
各Yは、独立的にN原子又はCH基若しくは置換されているC原子であり；
nは、ゼロ又は整数1であり；
Alk1は、任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；
L1は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；
Cy1は、水素原子又は任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
Arは、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-酸化物。
【請求項２】
サイトカイン媒介疾患又は障害の予防又は治療用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
免疫又は炎症性障害の予防又は治療用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
リウマチ性関節炎の予防又は治療用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜５に記載の疾患又は障害の予防又は治療用薬物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
下記式(1a)の化合物：
【化２】
2005505627.tif 000019
（式中、
破線は、任意の結合を表し；
Aは、-N=原子又は-N(Rb)-、-C(Rb)=又は-C(Rb)(Rc)-基であり；
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基であり；
Xは、-O-若しくは-S-原子又は-NH-基若しくは置換されているN原子であり；
Yは、N原子又はCH基若しくは置換されているC原子であり；
nは、ゼロ又は整数1であり；
Alk1は、任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；
L1は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；
Cy1は、水素原子又は任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
Arは、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-酸化物。
【請求項７】
Cy1が、任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Xが、-O-若しくは-S-原子である、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
下記式(1b)の化合物：
【化３】
2005505627.tif 000020
（式中、
破線は、任意の結合を表し；
Aは、-N=原子又は-N(Rb)-、-C(Rb)=又は-C(Rb)(Rc)-基であり；
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基であり；
各Yは、独立的にN原子又はCH基若しくは置換されているC原子であり；
nは、ゼロ又は整数1であり；
Alk1は、任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；
L1は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；
Cy1は、水素原子又は任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
Arは、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）；
但し、式(1b)の化合物が、下記式(1c)の化合物である場合：
【化４】
2005505627.tif 000021
式中、
各Yは、N原子又はCH基であり、Arは、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル又は2-クロロ-6-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル基であり、L1は、共有結合であり、nは、整数1であり、かつAlk1は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CCl-、-CH2CC-又は-CF2-鎖であって、Cy1は、水素原子以外であるか；或いは
各Yは、N原子又はCH基であり、Arは、3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル基であり、L1は、共有結合であり、nは、整数1であり、かつAlk1は、-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-鎖であって、Cy1は、水素原子以外であるか；或いは
各Yは、N原子又はCH基であり、Arは、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル又は2-クロロ-6-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル基であり、L1は、共有結合であり、かつnは、ゼロであって、Cy1は、シクロプロピル基以外であるか；或いは
各Yは、N原子又はCH基であり、Arは、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル又は3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル基であり、L1は、共有結合であり、かつnは、ゼロであって、Cy1は、水素原子以外であり;
かつさらに、式(1b)の化合物が、下記式(1d)の化合物である場合：
【化５】
2005505627.tif 000022
式中、
L1は、共有結合であり、nは、整数1であり、かつAlk1は、-CH2-鎖であって、Arは、3-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、3,5-ジフルオロピリジン-2-イル、3,5-ジクロロピリジン-2-イル又は2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル基以外であることを条件とする化合物；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-酸化物。
【請求項１０】
Cy1が、任意に置換されていてもよい環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Cy1が、任意に置換されていてもよいフェニル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Arが、任意に置換されていてもよいフェニル又は単環式５-若しくは６-員ヘテロ芳香族基である、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Arが、任意に置換されていてもよいフェニル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Raが、水素原子又はメチル基である、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
L1が、共有結合又は-O-若しくは-S-原子又は-N(R2)-[式中、R2は、水素原子又は直鎖若しくは分岐アルキル基である]、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-又は-S(O)2-基である、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
L1が、共有結合である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
nが、ゼロである、請求項６〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Yが、CH基又は置換されているC原子である、請求項６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
破線が、結合を表し、かつAが、-C(Rb)=基である、請求項６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Rbが、水素原子である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の化合物：
エチル6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル7-シクロプロピルメチル-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル3-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル3-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(4-トリル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル3-(3-メトキシフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
6-オキソ-3,7-ジフェニル-N-(2-ピペリジノエチル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル;
3,7-ジフェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン;
エチル3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
1,4-ジフェニル-1,4-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン;
エチル7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-オキシド。
【請求項２２】
請求項６〜２１のいずれか１項に記載の化合物と一緒に１種以上の製薬的に許容性のキャリヤー、賦形剤又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、一連の5-6縮合環二環式ヘテロ芳香族誘導体、それを含有する組成物、その製造方法及びその医薬での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫及び炎症反応は、細胞−細胞接触（例えば、インテグリンとその受容体との相互作用）及び細胞内信号発信分子によって生じる種々の相互作用の制御と協調を有する種々の細胞タイプに関与する。サイトカイン、リンパ球、ケモカイン及び成長因子を含む大多数の異なる信号発信分子が関与している。
細胞は、タンパク質キナーゼ、ホスファターゼ及びホスホリパーゼを含む細胞内信号発信メカニズムによってこのような細胞間信号発信分子に応答する。５クラスのタンパク質キナーゼがあり、その主要なものがチロシンキナーゼ及びセリン/スレオニンキナーゼである[Hunter, T.,Methods in Enzymology(Protein Kinase Classification) p.3,Hunter, T.及びSefton, B.M.; eds. Vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]。
【０００３】
１つのサブクラスのセリン/トレオニンキナーゼは、ミトゲン活性化タンパク質(MAP)キナーゼであり、活性化ループの配列と大きさが異なる少なくとも３科[Adams, J. L.ら, Progress in Medicinal Chemistry p. 1-60, King, F. D. and Oxford, A. W.; eds. vol 38, Elsevier Science, 2001]：細胞外調節キナーゼ(ERKs)、c-Jun NH2末端キナーゼ又はストレス活性化キナーゼ(JNKs又はSAPキナーゼ)及びトレオニン-グリシン-チロシン(TGY)活性化モチーフを有するp38キナーゼがある。JNKsとp38 MAPキナーゼは、両方とも主に限定するものではないが、炎症誘発性サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)、紫外線、内毒素及び化学又は浸透ショックを含むストレス刺激によって活性化される。
【０００４】
p38の４つのイソ型について述べられている(p38α/β/γ/δ)。ヒトp38α酵素は、最初サイトカイン-抑制抗炎症薬(CSAIDs)の標的として同定され、見いだされた２つのイソ型は、最初CSAID結合タンパク質-1(CSPB-1)及びCSPB-2と名付けられた[Lee, J. C.ら, Nature (London) 1994, 372, 739-46]。CSPB-2は、今や広くp38αと呼ばれ、CSPB-1とはマウスとヒト内で保存されている２つのエキソンの差次的スプライシングの結果として25アミノ酸の内部配列が異なる[McDonnell, P. C.ら, Genomics 1995, 29, 301-2]。CSPB-1及びp38αは偏在して発現され、かつこの２つのイソ型間には、組織分布、活性化プロフィル、基質選択又はCSAID結合について何ら差がない。第２のイソ型はp38αと70％の同一性を有するp38βである。p38β2と呼ばれるp38βの第２の型も公知であり、この２つの型が主要な型であると考えられる。p38αとp38β2は、多くの異なる組織内で発現される。しかし、単球及びマクロファージ内では、p38αが優先的なキナーゼ活性である[Lee, J. C., ibid; Jing, Y.ら, J. Biol. Chem. 1996, 271, 10531-34; Hale, K. K.ら, J. Immun. 1999, 162, 4246-52]。p38γ及びp38δ（それぞれSAPキナーゼ-3及びSAPキナーゼ-4とも呼ばれる）は、p38αに対してそれぞれ〜63％及び〜61％の相同性を有する。p38γは骨格筋内で優先的に発現され、一方p38δは精巣、膵臓、前立腺、小腸及び特定の内分泌組織内で見られる。
【０００５】
すべてのp38相同体及びスプライスバリアントは、Thr-Gly-Tyrモチーフを含む12アミノ酸活性化ループを含有する。二重特異性下流キナーゼによるTGYモチーフ内のThr-180とTry-182の両者の二重リン酸化は、p38の活性化に必須であり、結果としてこれら酵素の特異的活性が1000倍より多く増加する[Doza, Y. N.ら, FEBS Lett., 1995, 364, 7095-8012]。この二重リン酸化は、MKK6及び特定条件下関連酵素MKK3によって達成される（図１参照）[Enslen, H.ら, J. Biol. Chem., 1998, 273, 1741-48]。MKK3及びMKK6は、MAPKK(ミトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ)と呼ばれる酵素の科に属し、順次、別にMAP3Kとして知られるMAPKKK(ミトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ)によって活性化される。
【０００６】
いくつかのMAP3Ksは、環境ストレス、炎症性サイトカイン及び他の因子を含む種々多様な刺激によって活性化されることが確認されている。MEKK4/MTK1(MAP又はERKキナーゼキナーゼ/MAP3キナーゼ-1)、ASK1(アポトーシス刺激型キナーゼ)及びTAK1(TGF-β-活性化キナーゼ)がMAPKKs用の上流活性化因子として同定されているいくつかの酵素である。MEKK4/MTK1は、環境刺激に応じて誘発され、かつ最終的にp38活性化につながるいくつかのGADD-45-様遺伝子によって活性化されると考えられる[Takekawa, M.及びSaito, H. Cell, 1998, 95, 521-30]。TAK1は、形質転換成長因子β(TGF-β)に応じてMKK6を活性化することが分かっている。p38のTNF-刺激型活性化は、TRAF2[TNF受容体関連因子]及びFasアダプタータンパク質、Daxxの加入によって媒介され、その結果ASK1、その次にp38の活性化になると考えられる。
【０００７】
他のキナーゼ[例えば、MARK活性化タンパク質キナーゼ2/3/5(MAPKAP 2/3/5)、p38調節/活性化タンパク質キナーゼ(PRAK)、MAPキナーゼ相互作用キナーゼ1/2(MNK1/2)、ミトゲン-及びストレス-活性化タンパク質キナーゼ1(MSK1/RLPK)及びリボゾームS6キナーゼ-B(RSK-B)]、転写因子[例えば、活性化転写因子2/6(ATF2/6)、単球-エンハンサー因子-2A/C(MEF2A/C)、C/EBP相同性タンパク質(CHOP)、Elk1及びSap-1a1]及び他の基質[例えば、cPLA2、p47phox]を含むp38のいくつかの基質が同定されている。
【０００８】
MAPKAP K2は、環境ストレスに応じてp38によって活性化される。操作してMAPKAP K2を欠失させたマウスは、リポ多糖類(LPS)に応じてTNFを産生しない。IL-1、IL-6、IFN-g及びIL-10のようないくつかの他のサイトカインの産生も部分的に阻害される[Kotlyarov, A., Nature Cell Biol. 1999, 1, 94-7]。さらに、p38α無効マウス由来の胚幹細胞からのMAPKAP K2は、ストレスに応じて活性化されず、これら細胞は、IL-1に応じてIL-6を産生しなかった[Allen, M.ら, J. Exp. Med. 2000, 191, 859-69]。これら結果は、MAPKAP K2がTNF及びIL-1産生に必須であるばかりでなく、サイトカインによって誘発される信号発信にも必須であることを示している。さらに、MAPKAP K2/3は、細胞骨格再構築に関与する熱ショックタンパク質HSP25及びHSP27をリン酸化してから制御する。
【０００９】
p38のいくつかの小分子インヒビターが報告されており、低μM範囲の濃度のヒト単球内におけるIL-1及びTNF合成を阻害し[Lee, J. C.ら, Int. J. Immunopharm. 1988, 10, 835  ]、またシクロオキシゲナーゼインヒビターに不応性の動物モデル内で活性を示す[Lee, J. C.ら, Annals N. Y. Acad. Sci. 1993, 696, 149]。さらに、これら小分子インヒビターは、IL-6、IL-8、顆粒球/マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)及びシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)を含む種々多様な炎症誘発性タンパク質の合成を減少させることも知られている。サイトゾルPLA2のTNF-誘導リン酸化及び活性化、内皮細胞上のTNF-誘導発現及びコラゲナーゼとストロメライシンのIL-1刺激合成もp38のこのような小分子インヒビターによって阻害される[Cohen, P. Trends Cell Biol. 1997, 7, 353-61]。
【００１０】
単球及びマクロファージを含む種々の細胞は、TNFとIL-1を産生する。過剰又は無秩序なTNF産生は、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレリス(pyresis)、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、毒物ショック症候群、内毒素性ショック、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、骨吸収疾患、再灌流損傷、対宿主性移殖片反応、同種移植片拒絶反応、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、脳マラリア、瘢痕組織形成、ケロイド形成、インフルエンザのような感染による発熱と筋肉痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)続発性悪液質、感染若しくは悪性腫瘍続発性悪液質、AIDS若しくはAIDS関連症候群を含む多くの病気状態に関与する。
【００１１】
過剰又は無秩序なIL-1産生は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、乾癬性関節炎、悪液質、ライター症候群、内毒血症、毒物ショック症候群、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性症、及び内毒素誘発炎症反応又は炎症性腸疾患のような他の急性若しくは慢性炎症性疾患に関与している。さらに、IL-1は糖尿病及び膵臓β細胞に関連している[Dinarello, C. A. J. Clinical Immunology, 1985, 5, 287-97]。
【００１２】
IL-8は、内皮細胞、単核細胞、線維芽細胞及びケラチノサイトを含む種々の細胞型によって産生される走化因子である。IL-1、TNF及びLPSはすべて内皮細胞によるIL-8の産生を誘発する。インビトロIL-8は、好中球、T-リンパ球及び好塩基球の化学誘引物質であることを含め、多くの機能を有することが示されている。IL-8は、血管内皮細胞への好中球の付着の増加に寄与し得るデノボタンパク質合成なしで好中球上におけるMac-1(CD11b/CD18)の表面発現を高めることも示されている。多くの病気は、大量の好中球浸潤を特徴とする。好塩基球からのヒスタミン放出（アトピー性及び正常個体の両者における）は、好中球からのリソソーム酵素放出及び呼吸突発のようにIL-8によって誘発される。
【００１３】
重要かつ重大な炎症媒介物としてのIL-1とTNFの中心的な役割は他の白血球誘導サイトカインと共によく実証されている。これらサイトカインの阻害は、これら多くの病気状態を制御、緩和又は軽減するのに有益であることが示されており、或いは予想される。
【００１４】
p38が細胞外から細胞内信号発信を媒介する信号発信分子のカスケード内で占める中心的な位置と、そのIL-1、TNF及びIL-8産生のみならず炎症誘発性タンパク質（例えば、IL-6、GM-CSF、COX-2、コラーゲン及びストロメライシン）の合成及び／又は作用に及ぼす効果が、阻害が免疫系の過剰及び破壊的活性化を調節するための高効率なメカニズムだろうという予想を有する小分子インヒビターによる阻害用の魅力的な標的にしている。このような予想は、p38キナーゼインヒビターについて述べられている強力かつ多様な抗炎症活性によって支持される[Adams, ibid; Badgerら, J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 279, 1453-61; Griswoldら, Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-29]。
日本国特許出願番号JP09059276は、除草剤としての用途を有する一連のピラザロピリジノン及び類似体について述べている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
我々は、p38キナーゼの強力かつ選択的インヒビターである１群の化合物と、そのイソ型及びスプライスバリアント、具体的にはp38α、p38β及びp38β2を見いだした。従って、本化合物は、医学、例えば、本明細書で述べるような免疫又は炎症性障害の予防及び治療で用いられる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、本発明の１局面により、p38キナーゼ媒介疾患又は障害の予防又は治療用薬物の製造のための、下記式(1a)又は(1b)の化合物：
【化１】
2005505627.tif 000003
（式中、
破線は、任意の結合を表し；
Aは、-N=原子又は-N(Rb)-、-C(Rb)=又は-C(Rb)(Rc)-基であり；
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基であり；
Xは、-O-若しくは-S-原子又は-NH-基若しくは置換されているN原子であり；
各Yは、独立的にN原子又はCH基若しくは置換されているC原子であり；
nは、ゼロ又は整数1であり；
Alk1は、任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；
L1は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；
Cy1は、水素原子又は任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
Arは、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-酸化物が提供される。
【００１７】
この発明は、予防又は治療が必要な哺乳類のp38キナーゼ媒介疾患又は障害の予防又は治療用の、式(1a)又は(1b)の化合物にも関する。
この発明は、予防又は治療が必要な哺乳類のサイトカイン媒介疾患又は障害の予防又は治療用の、式(1a)又は(1b)の化合物にも関する。
この発明は、より具体的には、阻害が必要な哺乳類のIL-1の産生の阻害方法に関する。
この発明は、より具体的には、阻害が必要な哺乳類のIL-6の産生の阻害方法に関する。
この発明は、より具体的には、阻害が必要な哺乳類のIL-8の産生の阻害方法に関する。
この発明は、より具体的には、阻害が必要な哺乳類のTNFの産生の阻害方法に関する。
この発明は、より具体的には、有効量の、式(1a)又は(1b)のp38キナーゼ又はサイトカイン、具体的にはIL-1、IL-6、IL-8又はTNF、インヒビターの哺乳類への投与に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の化合物は、全イソ型及びそのスプライスバリアントを含む、p38キナーゼの強力かつ選択的なインヒビターである。より具体的には、本発明の化合物は、p38α、p38β及びp38β2のインヒビターである。このように作用する本化合物の能力は、後述する実施例で述べるような試験を利用することで簡単に決定することができる。
式(1)の化合物は、p38キナーゼの活性を調節するのに役立ち、特にヒト、若しくは他の哺乳類のいずれのp38キナーゼ媒介疾患又は障害の予防及び治療にも役立つ。本発明は、このような用途及びこのような疾患又は障害の治療用薬物の製造のための本化合物の使用に拡張する。さらに、本発明は、このようないずれの疾患又は障害をも治療するための有効量のp38インヒビターのヒトへの投与に拡張する。
【００１９】
本発明は、p38キナーゼがヒト、又は他の哺乳類の例えば過剰又は無秩序なTNF、IL-1、IL-6及びIL-8産生を含む過剰又は無秩序な炎症誘発性サイトカイン産生によって引き起こされる状態を含む役割を果たすいずれの疾患又は障害の予防又は治療にも拡張する。本発明は、このような用途及びこのようなサイトカイン媒介疾患又は障害の治療用薬物の製造のための本化合物の使用に拡張する。さらに、本発明は、このようないずれの疾患又は障害をも治療するための有効量のp38インヒビターのヒトへの投与に拡張する。
【００２０】
p38キナーゼが直接的又はサイトカインTNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む炎症誘発性サイトカインを介して役割を果たす疾患又は障害としては、限定するものではないが、自己免疫性疾患、炎症性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、アレルギー、感染症、心臓発作、血管原性障害、脳卒中における再灌流／虚血、血管の低形成、器官の低酸素症、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集及びプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンセターゼ-2(COX-2)関連状態が挙げられる。
【００２１】
予防又は治療し得る自己免疫疾患としては、限定するものではないが、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブズ病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病又は乾癬が挙げられる。
本発明は、さらに特定の自己免疫性疾患リウマチ性関節炎に拡張する。
【００２２】
予防又は治療し得る炎症性疾患としては、限定するものではないが、喘息、アレルギー、呼吸困難症候群又は急性若しくは慢性膵炎が挙げられる。
予防又は治療し得る破壊性骨障害としては、限定するものではないが、骨粗しょう症、骨関節炎及び多発性硬化症関連骨障害が挙げられる。
予防又は治療し得る増殖性疾患としては、限定するものではないが、急性若しくは慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性メラノーマ及び多発性骨髄腫が挙げられる。
予防又は治療し得る神経変性障害としては、限定するものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳虚血又は外傷性損傷によって引き起こされる神経変性障害が挙げられる。
予防又は治療し得るウイルス性疾患としては、限定するものではないが、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む）、HIV感染及びCMV網膜炎が挙げられる。
予防又は治療し得る感染症としては、限定するものではないが、敗血症性ショック、敗血症及びシゲラ症が挙げられる。
【００２３】
さらに、この発明のp38インヒビターは、別にシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)として知られるプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンセターゼ-2のような炎症誘発性タンパク質の発現の阻害をも示すので、治療に役立つ。アラキドン酸から誘導されるシクロオキシゲナーゼ経路の炎症誘発性媒介物は、誘導性COX-2酵素によって産生される。COX-2の調節は、種々多様な細胞に影響し、かつ種々多様な病気状態の重要かつ重大な炎症性媒介物であるプロスタグランジンのようなこれら炎症誘発性媒介物を調節するだろう。特に、これら炎症性媒介物は、痛み受容体、又は浮腫の感作のような痛みに関与している。従って、予防又は治療し得るさらなるp38媒介状態として、浮腫、無痛覚、発熱、及び神経筋痛、頭痛、歯痛、関節炎痛及び癌によって引き起こされる痛みのような痛みが挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物は、そのp38阻害活性の結果として、限定するものではないが、TNF、IL-1、IL-6及びIL-8産生関連疾患を含むサイトカイン産生関連疾患の予防及び治療の用途がある。
このようなTNF媒介疾患又は状態としては、例えば、リウマチ性脊髄炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植臓器対個体反応疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱及び筋肉痛、感染、AIDS、ARC又は悪性腫瘍続発性悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス(pyresis)、HIV、CMV、インフルエンザ及びヘルペスのようなウイルス性感染症；限定するものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、リビスナウイルス若しくはマエディ(maedi)ウイルスを含むレンチウイルス感染症のような家畜ウイルス感染症；又はネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス若しくはイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物は、ウイルスがTNFインビボ産生を誘発するか或いはTNFによる上方制御に感受性である、ウイルス感染症の治療でも使用することができる。このようなウイルスとしては、感染の結果としてTNFを産生するウイルス及び例えば、本発明のTNF阻害化合物によって直接又は間接的に複製が減った結果として阻害に対して感受性であるウイルスが挙げられる。このようなウイルスとしては、限定するものではないが、HIV-1、HIV-2及びHIV-3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス及び帯状ヘルペス及び単純ヘルペスのようなヘルペス群ウイルスが挙げられる。
【００２６】
IL-1媒介疾患又は状態としては、例えば、リウマチ性関節炎、骨粗しょう症、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、炎症性腸疾患、脳卒中、内毒血症及び／又は毒物ショック症候群、内毒素誘発炎症反応、糖尿病、膵臓β細胞疾患、アルツハイマー病、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性症及び悪液質が挙げられる。
IL-8媒介疾患又は状態としては、例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳及び腎臓再潅流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎のような大量の好中球浸潤を特徴とする病気が挙げられる。これら各病気に関連するIL-8産生の増加は、炎症部位中への好中球の走化作用が原因である。これは、好中球の走化性と活性化を促進するというIL-8特有の性質（TNF、IL-8及びIL-6と比較して）による。従って、IL-8産生の阻害は、好中球浸潤の直接的な減少をもたらすだろう。
【００２７】
IL-6とIL-8は両者ともライノウイルス(HRV)感染時に産生され、かつ普通感冒の病原性及びHRV感染関連喘息の悪化に起因することも知られている[Turnerら, Clin. Infec. Dis., 1997, 26, 840; Grunbergら, Am. J. Crit. Care Med. 1997, 155, 1362; Zhuら, J. Clin. Invest. 1996, 97, 421]。HRVによる肺上皮細胞（HRVによる感染の主要部位を表す）の感染がIL-6とIL-8の産生をもたらすことも生体外で実証されている[Sabausteら, J. Clin. Invest. 1995, 96, 549]。従って、本発明のp38インヒビターは、ヒトライノウイルス感染(HRV)、他の腸内ウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス又はアデノウイルス感染によって引き起こされる普通感冒又は呼吸器ウイルス感染症の治療又は予防にも使用することができる。
【００２８】
p38又は炎症誘発性サイトカイン媒介疾患の予防又は治療のため、本発明の化合物を医薬組成物としてヒト又は哺乳類に投与することができ、本発明のさらなる局面により、式(1a)又は(1b)の化合物と共に１種以上の製薬的に許容性のキャリヤー、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、点眼又は直腸投与に好適な形態、又は吸入若しくはガス注入による投与に好適な形態を取ることができる。
【００２９】
経口投与のため、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微細結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬的に許容性の賦形剤と共に従来の手段で調製される錠剤、舌剤又はカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、技術的に周知の方法で被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取ることができ、或いは使用前に水又は他の適当な媒体と一緒に構成するための乾燥製品として調製してもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性媒体及び保存剤のような製薬的に許容性の添加剤と共に従来の手段で調製することができる。本製剤は、適宜、緩衝塩、香料、着色剤及び甘味剤を含んでもよい。
経口投与用製剤は、適宜活性化合物の制御放出を与えるように調製することができる。
【００３０】
口腔内投与のため、本組成物は、従来法で調製される錠剤又は舌剤の形態を取ることができる。
式(1a)又は(1b)の化合物は、注入、例えば大量注射又は点滴による非経口投与用に調製することができる。注入用製剤は、単位剤形、例えば、ガラスアンプル又は複数用量容器、例えばガラスビンで与え得る。注入用組成物は、油性若しくは水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤、保存剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前に適宜の媒体、例えば発熱物質のない水と構成するための粉末形態でもよい。
【００３１】
上述した処方に加え、本発明の式(1a)又は(1b)の化合物は、デポ製剤として調製することもできる。このような長い作用の製剤は、移植又は筋肉内注射によって投与することができる。
経鼻投与又は吸入による投与のため、本発明で使用する化合物は、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適切なガス又はガスの混合物を用い、加圧充填用エアゾールスプレー状態又はネブライザーの形態で従来どおりに供給される。
所望により、本組成物は、活性成分を含有する１種以上の単位剤形を含む充填又は調剤装置内で与えることができる。充填又は調剤装置は、投与の説明書に添付することができる。
【００３２】
局所投与のため、本発明で使用する化合物は、都合よく、１種以上の製薬的に許容性のキャリヤー中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏剤に調製することができる。特定のキャリヤーとしては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が挙げられる。代わりに、本発明で使用する化合物は、１種以上の製薬的に許容性のキャリヤー中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローションに調製することができる。特定のキャリヤーとして、例えば、鉱油、一ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリール(cetearyl)アルコール、ベンジルアルコール、2-オクチルドデカノール及び水が挙げられる。
【００３３】
点眼投与のため、本発明で使用する化合物は、都合よく、殺細菌剤又は殺真菌剤のような保存剤、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンと共に又は無しで、等張性のpH調整無菌食塩水中の微細イオン化懸濁液として調製することができる。代わりに、点眼投与のため、化合物をワセリンのような軟膏剤に調製してもよい。
直腸内投与のため、本発明で使用する化合物は、都合よく、座剤として調製することができる。これらは、活性成分を、室温で固体であるが、直腸内温度で液体なので、直腸内で溶けて活性成分を放出する適切な無刺激賦形剤と混合して調製することができる。このような物質としては、例えば、ココアバター、密蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３４】
特定状態の予防又は治療で必要な本発明の化合物の量は、選択する化合物、及び治療すべき患者の状態によって変わるだろう。しかし、一般に、一日の投与量は、経口又は口腔内投与では、約100ng/kg〜100mg/kg、例えば約0.01mg/kg〜40mg/kg体重、非経口投与では、約10ng/kg〜50mg/kg体重、経鼻投与又は吸入若しくはガス注入による投与では、約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.5mg〜約1000mgの範囲でよい。
【００３５】
式(1a)又は(1b)の特定化合物は、本発明のさらなる局面を形成する。そこで、下記式(1a)の化合物：
【化２】
2005505627.tif 000004
（式中、
破線は、任意の結合を表し；
Aは、-N=原子又は-N(Rb)-、-C(Rb)=又は-C(Rb)(Rc)-基であり；
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基であり；
Xは、-O-若しくは-S-原子又は-NH-基若しくは置換されているN原子であり；
Yは、N原子又はCH基若しくは置換されているC原子であり；
nは、ゼロ又は整数1であり；
Alk1は、任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；
L1は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；
Cy1は、水素原子又は任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
Arは、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-酸化物が提供される。
Cy1が、任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基である式(1a)の特定化合物は、本発明のさらなる局面を形成する。
【００３６】
本発明の別の特定の局面では、下記式(1b)の化合物：
【化３】
2005505627.tif 000005
（式中、
破線は、任意の結合を表し；
Aは、-N=原子又は-N(Rb)-、-C(Rb)=又は-C(Rb)(Rc)-基であり；
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基であり；
各Yは、独立的にN原子又はCH基若しくは置換されているC原子であり；
nは、ゼロ又は整数1であり；
Alk1は、任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；
L1は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；
Cy1は、水素原子又は任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
Arは、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-酸化物が提供され、但し、
式(1b)の化合物が、下記式(1c)の化合物である場合：
【化４】
2005505627.tif 000006
式中、
各Yは、N原子又はCH基であり、Arは、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル又は2-クロロ-6-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル基であり、L1は、共有結合であり、nは、整数1であり、かつAlk1は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CCl-、-CH2CC-又は-CF2-鎖であって、Cy1は、水素原子以外であるか；或いは
各Yは、N原子又はCH基であり、Arは、3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル基であり、L1は、共有結合であり、nは、整数1であり、かつAlk1は、-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-鎖であって、Cy1は、水素原子以外であるか；或いは
各Yは、N原子又はCH基であり、Arは、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル又は2-クロロ-6-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル基であり、L1は、共有結合であり、かつnは、ゼロであって、Cy1は、シクロプロピル基以外であるか；或いは
各Yは、N原子又はCH基であり、Arは、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル又は3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル基であり、L1は、共有結合であり、かつnは、ゼロであって、Cy1は、水素原子以外であり;
かつさらに、式(1b)の化合物が、下記式(1d)の化合物である場合：
【化５】
2005505627.tif 000007
式中、
L1は、共有結合であり、nは、整数1であり、かつAlk1は、-CH2-鎖であって、Arは、3-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、3,5-ジフルオロピリジン-2-イル、3,5-ジクロロピリジン-2-イル又は2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル基以外であることを条件とする。
【００３７】
式(1b)の特定の化合物は、本発明のさらなる局面を形成し、下記式(1b')の化合物：
【化６】
2005505627.tif 000008
（式中、
破線は、任意の結合を表し；
Aは、-N=原子又は-N(Rb)-、-C(Rb)=又は-C(Rb)(Rc)-基であり；
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基であり；
各Yは、独立的にN原子又はCH基若しくは置換されているC原子であり；
nは、ゼロ又は整数1であり；
Alk1は、任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；
L1は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；
Cy1は、任意に置換されていてもよい環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ポリヘテロ環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
Arは、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-酸化物が提供され、但し、
式(1b'')の化合物が、下記式(1c)の化合物である場合：
【化７】
2005505627.tif 000009
式中、
各Yは、N原子又はCH基であり、Arは、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル又は2-クロロ-6-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル基であり、L1は、共有結合であり、かつnは、ゼロであって、Cy1は、シクロプロピル基以外であることを条件とする。
【００３８】
本発明の以下の詳細な説明では、式(1b)に対するすべての言及は、特に指定しない限り、式(1b')に対する言及でもあると認識されるだろう。
さらに、式(1a)及び(1b)の化合物は、１個以上のキラル中心を有し、かつエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得ることが認識されるだろう。本発明は、このようなエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ化合物を含むそれらの混合物すべてに拡張するものと解釈すべきである。式(1a)と(1b)及び後述する式は、特に言及され或いは示されない限り、すべての個々の異性体及びその混合物を指すことを意図している。さらに、式(1a)及び(1b)は、互変異性体、例えば、ケト(CH2C=O)-エノール(CH=CHOH)互変異性体として存在し得る。式(1a)と(1b)及び後述する式は、特に言及しない限り、すべての個々の互変異性体及びその混合物を指すことを意図している。
【００３９】
以下、本明細書で用いられる一般用語は、特に言及しない限り、規定された意味を有する。
本明細書で使用する場合、用語“アルキル”は、基又は基の一部としてのいずれにしても直鎖若しくは分岐C1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル又はt-ブチル基のようなC1-4アルキル基を包含する。同様に、用語“アルケニル”又は“アルキニル”は、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニル基のような直鎖若しくは分岐C2-6アルケニル又はC2-6アルキニル基を意味するものである。これら基上に存在し得る任意の置換基としては、Alk1が任意に置換されていてもよい脂肪族鎖であるときのAlk1について後述する任意の置換基が挙げられる。
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を包含することを意図している。
用語“ハロアルキル”は、1、2又は3個の今述べたハロゲン原子で置換されている当該アルキル基を包含することを意図している。このような基としては、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F及び-CH2Cl基が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語“アルコキシ”は、直鎖若しくは分岐C1-6アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、i-ブトキシ及びt-ブトキシのようなC1-4アルコキシが挙げられる。本明細書で使用する場合、用語“ハロアルコキシ”は、1、2又は3個の上記ハロゲン原子で置換されているいずれのアルコキシ基をも包含する。特定の例としては、-OCF3、-OCCl3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCH2F及び-OCH2Cl基が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“アルキルチオ”は、直鎖若しくは分岐C1-6アルキルチオ、例えば、メチルチオ又はエチルチオのようなC1-4アルキルチオを包含することを意図している。
本明細書で使用する場合、用語“アルキルアミノ又はジアルキルアミノ”は、基-NHR1及び-N(R1)2[式中、R1は、任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐アルキル基である]を包含することを意図している。２個のR1基が存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。さらに、２個のR1基が存在する場合、それらが一緒にN原子と結合して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式アルキル基（さらにヘテロ原子、又は-O-若しくは-S-原子又は-N(R1)-基のようなヘテロ原子含有基を含んでいてもよい）を形成し得る。このような任意に置換されていてもよいヘテロ環式アルキル基の特定の例としては、任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びN'-C1-6アルキル-ピペラジニル基が挙げられる。このようなヘテロ環式アルキル基上に存在し得る任意の置換基としては、脂肪族鎖に関連して後述する当該任意の置換基が挙げられる。
【００４１】
Alk1が、任意に置換されていてもよい脂肪族鎖として式(1a)及び(1b)の化合物中に存在する場合、それは任意に置換されていてもよいC1-10脂肪族鎖でよい。特定の例としては、任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6アルキニレン鎖が挙げられる。
Alk1で表される脂肪族鎖の特定例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH2-、-(CH2)3CH2-、-CH(CH3)(CH2)2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4CH2-、-(CH2)5CH2-、-CHCH-、-CHCHCH2-、-CH2CHCH-、-CHCHCH2CH2-、-CH2CHCHCH2-、-(CH2)2CHCH-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-又は-(CH2)2CCH-鎖が挙げられる。
【００４２】
式(1a)及び(1b)の化合物中Alk1で表されるヘテロ脂肪族鎖は、今述べたが、それぞれさらに1、2、3若しくは4個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む脂肪族鎖を包含する。特定のヘテロ原子又は基としては、原子又は基L2挙げられ、L2は、リンカー原子又は基である。各L2原子又は基は、脂肪族基で中断されていてもよく、或いはその末端炭素原子に位置して隣接原子又は基に該基を連結していてもよい。特定の例としては、任意に置換されていてもよい-L2CH2-、-CH2L2-、-L2CH(CH3)-、-CH(CH3)L2-、-CH2L2CH2-、-L2CH2CH2-、-L2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2L2-、-CH2CH2L2-、-CH2L2CH2CH2-、-CH2L2CH2CH2L2-、-(CH2)2L2CH2-、-(CH2)3L2CH2-、-L2(CH2)2CH2-、-L2CH2CHCH-、-CHCHCH2L2-及び-(CH2)2L2CH2CH2-鎖が挙げられる。
L2がヘテロ脂肪族鎖中にリンカー原子又は基として存在する場合、それはいずれの二価 の連結原子又は基でもよい。特定の例としては、-O-若しくは-S-原子又は-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R2)-[式中、R2は水素原子又は直鎖若しくは分岐アルキル基である]、-N(R2)O-、-N(R2)N-、-CON(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-CSN(R2)-、-N(R2)CO-、-N(R2)C(O)O-、-N(R2)CS-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-N(R2)CON(R2)-、-N(R2)CSN(R2)-又は-N(R2)SO2N(R2)-基が挙げられる。L2が2個のR2基を含有する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００４３】
Alk1で表される脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖上に存在し得る任意の置換基としては、各置換基は同一又は異なっていてもよく、かつハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又は-OH、-CO2H、-CO2R4[式中、R4は、任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐C1-6アルキル基である]、例えば-CO2CH3又は-CO2C(CH3)3、-CONHR4、例えば-CONHCH3、-CON(R4)2、例えば-CON(CH3)2、-COR4、例えば-COCH3、C1-6アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、ハロC1-6アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ、チオール(-SH)、-S(O)R4、例えば-S(O)CH3、-S(O)2R4、例えばS(O)2CH3、C1-6アルキルチオ、例えばメチルチオ又はエチルチオ、アミノ、-NHR4、例えば-NHCH3又は-N(R4)2、例えば-N(CH3)2基から選択される1、2、3又はそれ以上の置換基を含む。上記置換基のいずれかに2個のR4基が存在する場合、それらは同一又は異なっていてもよい。
【００４４】
さらに、今述べた任意の置換基のいずれかに2個のR4アルキル基が存在する場合、それら基は、それらが結合しているN原子と一緒にヘテロ環式環を形成してもよい。このようなヘテロ環式環は、任意に、さらなるヘテロ原子又は-O-、-S-、-N(R4)-、-C(O)-若しくは-C(S)-基から選択されるヘテロ原子含有基で中断されていてもよい。 このようなヘテロ環式環の特定の例としては、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニル環が挙げられる。
L1が、式(1a)及び(1b)の化合物中にリンカー原子又は基として存在する場合、それはL2 リンカー原子及び基について前述したようないずれの原子又は基でもよい。
【００４５】
本発明の化合物中、基Cy1で表される任意に置換されていてもよい環式脂肪族基は、任意に置換されていてもよいC3-10環式脂肪族基を包含する。特定の例としては、任意に置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、例えばC3-7シクロアルキル又はC3-10シクロアルケニル、例えばC3-7シクロアルケニル基が挙げられる。
基Cy1で表される任意に置換されていてもよいヘテロ環式脂肪族基は、任意に置換されていてもよいC3-10ヘテロ環式脂肪族基を包含する、特定の例としては、任意に置換されていてもよいC3-10ヘテロ環式アルキル、例えばC3-7ヘテロ環式アルキル又はC3-10ヘテロ環式アルケニル、例えばC3-7ヘテロ環式アルケニル基が挙げられ、前記各基は、L4がL2について前述したような原子又は基である場合、環炭素に代えて、又はそれに加えて1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基L4を含有する。
【００４６】
基Cy1で表される任意に置換されていてもよい多環式脂肪族基は、任意に置換されていてもよいC7-10ビ-若しくはトリシクロアルキル又はC7-10ビ-若しくはトリシクロアルケニル基を包含する。基Cy1で表される任意に置換されていてもよいヘテロ多環式脂肪族基は、環炭素原子に代えて、或いはそれに加え、1、2、3、4又はそれ以上のL4原子又は基を含有する任意に置換されていてもよいC7-10ビ-若しくはトリシクロアルキル又はC7-10ビ-若しくはトリ-シクロアルケニル基を包含する。
【００４７】
基Cy1で表される環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族及びヘテロ多環式肪族基としては、任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-シクロブテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリン、例えば2-若しくは3-ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノン、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン、ジオキソラニル、例えば1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、例えば2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、例えば2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、5,6-ジヒドロ-2(1H)-ピラジノン、テトラヒドロピリミジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、例えば2-若しくは4-ピラニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミニル、ピペリジノン、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、モルフォリノン、1,4-ジチアニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、1,3,5-トリチアニル、オキサジニル、例えば2H-1,3-、6H-1,3-、6H-1,2-、2H-1,2-若しくは4H-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、イソキサジニル、例えばo-若しくはp-イソキサジニル、オキサチアジニル、例えば1,2,5若しくは1,2,6-オキサチアジニル、1,3,5-オキサチアジニル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロイソチアゾール、1,1-ジオキシド、例えば2,3-ジヒドロイソチアゾール、1,1-ジオキシド、ジヒドロピラジニル及びテトラヒドロピラジニル基が挙げられる。
【００４８】
基Cy1で表される環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族又はヘテロ多環式脂肪族基上に存在し得る任意の置換基としては、ハロゲン原子、又はC1-6アルキル、例えばメチル又はエチル、ハロC1-6アルキル、例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチルのようなハロメチル又はハロエチル、任意にヒドロキシルで置換されていてもよい、例えば-C(OH)(CF3)2、C1-6アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、ハロC1-6アルコキシ、例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシのようなハロメトキシ又はハロエトキシ、チオール、C1-6アルキルチオール、例えばメチルチオール又はエチルチオール、カルボニル(=O)、チオカルボニル(=S)、イミノ(=NR4a)[式中、R4aは、-OH基又はC1-6アルキル基である]、又は-(Alk3)vR5基（式中、Alk3は、直鎖若しくは分岐C1-3アルキレン鎖であり、vは、ゼロ又は整数1であり、かつR5は、C3-8シクロアルキルである）、-OH、-SH、-N(R6)(R7)[式中、R6及びR7は、それぞれ独立的に、水素原子又は任意に置換されていてもよいアルキル若しくはC3-8シクロアルキル基から選択される]、-OR6、-SR6、-CN、-NO2、-CO2R6、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-OCO2R6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(S)R6、-C(O)N(R6)(R7)、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)C(O)R7、-C(S)N(R6)(R7)、-N(R6)C(S)R7、-SO2N(R6)(R7)、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)N(R7)(R8)[R8は、R6について定義したとおりである]、-N(R6)C(S)N(R7)(R8)、-N(R6)SO2N(R7)(R8)又は任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基から選択される1、2、3又はそれ以上の置換基が挙げられる。
Alk3鎖の特定の例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH(CH3)CH2-鎖が挙げられる。
【００４９】
R5、R6、R7及び／又はR8がC3-8シクロアルキル基として存在する場合、それは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基でよい。このような基上に存在し得る任意の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はヒドロキシ又はC1-6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はi-プロポキシ基から選択される同一又は異なっていてもよい1、2又は3個の置換基が挙げられる。
基R6とR7又はR7とR8が共にアルキル基の場合、これら基は、それらが結合しているN原子と一緒にヘテロ環式環を形成し得る。このようなヘテロ環式環は、任意に、さらなるヘテロ原子又は-O-、-S-、-N(R7)-、-C(O)-若しくは-C(S)-基から選択されるヘテロ原子含有基によって中断されていてもよい。このようなヘテロ環式環の特定の例としては、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニル環が挙げられる。
R5が、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である場合、それは、Cy1について後述するようないずれの基でもよい。
さらに、基Cy1が、1個以上の窒素原子を含有するヘテロ環式脂肪族又はヘテロ多環式脂肪族基である場合、各窒素原子は、任意に、基-(L5)p(Alk4)qR9で置換されていてもよく、式中、L5は-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S(O)2-、-CON(R6)-又は-SO2N(R6)-であり；pはゼロ又は整数1であり；Alk4は任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；qはゼロ又は整数1であり；かつR9は水素原子、又はCy1について述べたような、任意に置換されていてもよい環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、多環式脂肪族、ヘテロ多環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基である。
【００５０】
Alk4が脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖として存在する場合、それは、例えばAlk1について上述したようないずれの脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖でもよい。
基Cy1で表される任意に置換されていてもよい芳香族基としては、例えばフェニル、1-若しくは2-ナフチル、1-若しくは2-テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基のような単環式又はニ環式縮合環C6-12芳香族基が挙げられる。
基Cy1で表されるヘテロ芳香族基としては、酸素、イオウ又は窒素原子から選択される例えば1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する例えばC1-9ヘテロ芳香族基が挙げられる。一般に、ヘテロ芳香族基は、例えば単環式又はニ環式縮合環ヘテロ芳香族基でよい。単環式ヘテロ芳香族基としては、酸素、イオウ又は窒素原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する例えば5-若しくは6-員ヘテロ芳香族基が挙げられる。二環式ヘテロ芳香族基としては、酸素、イオウ又は窒素原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する例えば8-〜13-員縮合環ヘテロ芳香族基が挙げられる。
【００５１】
これらタイプのヘテロ芳香族基の特定の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、N-C1-6アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、ベンゾチエニル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラニル、[3,4-ジヒドロ]ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、イミジル、例えばスクシンイミジル、フタルイミジル又は1,8-ナフタルイミジルのようなナフタルイミジル、ピラゾロ[4,3-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、ピラゾロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、チアゾロ[3,2-a]ピリジニル、ピリド[1,2-a]ピリミジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル及びジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル基が挙げられる。
【００５２】
基Cy1で表される芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在し得る任意の置換基としては、それぞれ原子又は基R10から選択される1、2、3又はそれ以上の置換基が挙げられ、R10はR10a又は-L6Alk5(R10a)rであり、式中、R10aは、ハロゲン原子、又はアミノ(-NH2)、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(-SH)、置換チオール、-COR11[式中、R11は、-L6Alk3(R10a)r、アリール又はヘテロアリール基である]、-CSR11、-SO3H、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR11、-CSNHR11、-CON(R11)2、-CSN(R11)2、-N(R12)SO2R11[式中、R12は、水素原子又は直鎖若しくは分岐アルキル基である]、-N(SO2R11)2、-N(R12)SO2NH2、-N(R12)SO2NHR11、-N(R12)SO2N(R11)2、-N(R12)COR11、-N(R12)CONH2、-N(R12)CONHR11、-N(R12)CON(R11)2、-N(R12)CSNH2、-N(R12)CSNHR11、-N(R12)CSN(R11)2、-N(R12)CSR11、-N(R12)C(O)OR11、-SO2NHet1[式中、-NHet1は、任意に置換されていてもよいC5-7環式アミノ基(任意に、1個以上の他の-O-若しくは-S-原子又は-N(R12)-、-C(O)-若しくは-C(S)-基を含有していてもよい)である]、-CONHet1、-CSNHet1、-N(R12)SO2NHet1、-N(R12)CONHet1、-N(R12)CSNHet1、-SO2N(R12)Het[式中、-Hetは、任意に置換されていてもよい単環式C5-7炭素環基(任意に、1個以上の他の-O-若しくは-S-原子又は-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-若しくは-S(O)2-基を含有していてもよい)である]、-Het、-CON(R12)Het、-CSN(R12)Het、-N(R12)CON(R12)Het、-N(R12)CSN(R12)Het、-N(R12)SO2N(R12)Het、アリール若しくはヘテロアリール基であり；L6は、共有結合又はL2について前述したようなリンカー原子若しくは基であり；Alk5 は、任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン又はC2-6アルキニレン鎖で、任意に1、2又は3個の-O-若しくは-S-原子又は-S(O)n-[式中、nは、整数1又は2である]又は-N(R12)-、例えば-N(CH3)-基で中断されていてもよく；かつrは、ゼロ又は整数1、2、又は3である。上記置換基の1個中に2個のR11又はR12基が存在する場合、該R11及びR12基は、同一又は異なっていてもよいことが認識されるだろう。
【００５３】
基-L6Alk5(R10a)rにおいて、rが整数1、2又は3の場合、置換基R10aは、-Alk5中のいずれの適切な炭素原子上にも存在し得ることは理解されるだろう。複数のR10a置換基が存在する場合、それらは同一又は異なっていてもよく、-Alk5中のいずれの適切な炭素原子上にも存在し得る。明らかに、rがゼロで置換基R10aが存在しない場合、Alk5で表されるアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基になる。
R10aが置換アミノ基である場合、例えば基-NHR11[式中、R11は、上記定義どおりである]又は基-N(R11)2（式中、各R11基は同一又は異なっている）でよい。
R10aがハロゲン原子の場合、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素でよい。
R10aが置換ヒドロキシル又は置換チオール基の場合、それぞれ、例えば基-OR11又は-SR12基でよい。
基R10aで表されるエステル化カルボキシル基は、式-CO2Alk6の基を包含し、式中、Alk6は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル又はt-ブチル基のような直鎖若しくは分岐した任意に置換されていてもよいC1-8アルキル基；任意に置換されていてもよいベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチル又は2-ナフチルメチル基のようなC6-12アリールC1-8アルキル基；任意に置換されていてもよいフェニル、1-ナフチル又は2-ナフチル基のようなC6-12アリール基；任意に置換されていてもよいフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナフチルオキシメチル、又は2-ナフチルオキシメチル基のようなC6-12アリールオキシC1-8アルキル基；ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル又はプロピオニルオキシプロピル基のような任意に置換されていてもよいC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル基；或いは任意に置換されていてもよいベンゾイルオキシエチル又はベンゾイルオキシプロピル基のようなC6-12アロイルオキシC1-8アルキル基である。Alk6基上に存在する任意の置換基としては、上述したようなR10a原子及び基が挙げられる。
【００５４】
Alk5が置換基中に存在し、或いは置換基として存在する場合、例えば、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH=CH-、-CH=CCH2-、-CH2C=CH-、-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2CH=CH2-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-又は-CH2CH2CC-鎖であり、任意に、1、2、又は3個の-O-若しくは-S-原子又は-S(O)-、-S(O)2-若しくは-N(R12)-、例えば-N(CH3)-基で中断されていてもよい。Alk5で表される脂肪族鎖は、存在し得るいずれかのR10a基に加え、任意に1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００５５】
基R10a又はR11で表されるアリール又はヘテロアリール基としては、基Cy1について上述したような単環式又はニ環式の任意に置換されていてもよいC6-12 芳香族又はC1-9 ヘテロ芳香族基が挙げられる。芳香族及びヘテロ芳香族基は、いずれの炭素又は適切なヘテロ、例えば窒素原子によって式(I)の化合物中の基Cy1に結合していてもよい。
-NHet1又は-Hetが、置換基R10の一部を形成している場合、環-NHet1又は-Het内に存在し得るヘテロ原子又はヘテロ原子含有基は、もとの炭素環式環内の炭素に代わることは認識されるだろう。
従って、-NHet1又は-Hetが、置換基R10の一部を形成している場合、それぞれ、例えば任意に置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル又はチアゾリジニル基であり得る。さらに、Hetは、例えば、任意に置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシル基でもよい。-NHet1上に存在し得る任意の置換基としては、Cy1がヘテロ環式脂肪族基である場合に上述した当該置換基が挙げられる。
【００５６】
R10で表される特に有用な原子又は基としては、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-6アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル若しくはt-ブチル、任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、又はチエニル、C1-6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル若しくはヒドロキシエチル、カルボキシC1-6アルキル、例えばカルボキシエチル、C1-6アルキルチオ、Taoメチルチオ若しくはエチルチオ、カルボキシC1-6アルキルチオ、例えばカルボキシメチルチオ、2-カルボキシエチルチオ若しくは3-カルボキシ-プロピルチオ、C1-6アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、例えば2-ヒドロキシエトキシ、任意に置換されていてもよいフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオ若しくはピリジルチオ、C3-7シクロアルキル、例えばシクロブチル、シクロペンチル、C5-7シクロアルコキシ、例えばシクロペンチルオキシ、ハロC1-6アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロC1-6アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、-CH(CH3)NH2若しくは-C(CH3)2NH2、ハロC1-6アルキルアミノ、例えばフルオロC1-6アルキルアミノ、例えば-CH(CF3)NH2若しくは-C(CF3)2NH2、アミノ(-NH2)、アミノC1-6アルキル、例えばアミノメチル若しくはアミノエチル、C1-6ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ若しくはジエチルアミノ、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、例えばエチルアミノエチル、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキル、例えばジエチルアミノエチル、アミノC1-6アルコキシ、例えばアミノエトキシ、C1-6アルキルアミノC1-6アルコキシ、例えばメチルアミノエトキシ、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルコキシ、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ、若しくはジメチルアミノプロポキシ、フタルイミド若しくはナフタルイミド、例えば1,8-ナフタルイミドのようなイミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、ホルミル[HC(O)-]、カルボキシル(-CO2H)、-CO2Alk6 [式中、Alk6は、上記定義どおりである]、C1-6アルカノイル、例えばアセチル、任意に置換されていてもよいベンジル、チオール(-SH)、チオC1-6アルキル、例えばチオメチル若しくはチオエチル、スルホニル(-SO3H)、C1-6アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、アミノスルホニル(-SO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニル若しくはエチルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、例えば ジメチルアミノスルホニル若しくはジエチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド(-CONH2)、C1-6アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニル若しくはエチルアミノカルボニル、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボニル若しくはジエチルアミノカルボニル、アミノC1-6アルキルアミノカルボニル、例えばアミノエチルアミノ-カルボニル、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル、例えばジエチルアミノエチル-アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、例えばメチルアミノカルボニルアミノ若しくはエチルアミノカルボニルアミノ、C1-6ジ���ルキルアミノ-カルボニルアミノ、例えばジメチルアミノカルボニルアミノ若しくはジエチルアミノ-カルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルC1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ-カルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノチオカルボニル-アミノ、例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ若しくはエチルアミノチオカルボニルアミノ、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノ若しくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノチオカルボニルC1-6アルキルアミノ、例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、-CONHC(=NH)NH2、C1-6アルキルスルホニル-アミノ、例えばメチルスルホニルアミノ若しくはエチルスルホニルアミノ、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ、例えばジメチルスルホニルアミノ若しくはジエチルスルホニルアミノ、任意に置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ(-NHSO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、例えばメチルアミノスルホニルアミノ若しくはエチルアミノスルホニルアミノ、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ、例えばジメチルアミノスルホニルアミノ若しくはジエチルアミノスルホニルアミノ、任意に置換されていてもよいモルフォリンスルホニルアミノ若しくはモルフォリンスルホニルC1-6アルキルアミノ、任意に置換されていてもよいフェニルアミノスルホニルアミノ、C1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、アミノC1-6アルカノイルアミノ、例えばアミノアセチルアミノ、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルカノイル-アミノ、例えばジメチルアミノアセチルアミノ、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル、例えばアセチルアミノメチル、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキルアミノ、例えばアセトアミドエチル-アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル-アミノ若しくはt-ブトキシカルボニルアミノ、又は任意に置換されていてもよいベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシ-カルボニルアミノC1-6アルキル、例えばベンジルオキシカルボニルアミノエチル、ベンゾチオ、ピリジル-メチルチオ 若しくはチアゾリルメチルチオ基が挙げられる。
【００５７】
芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在する場合、R10で表される置換基のさらに特に有用な基としては、式-L6Alk5R10aの置換基が挙げられ、式中、L6は、好ましくは共有結合又は-O-若しくは-S-原子又は-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-N(R2)CO-、-CON(R2)-若しくは-N(R2)S(O)2-基であり、Alk5は、任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基であって、任意に1又は2個の-O-若しくは-S-原子又は-N(R12)-、-C(O)-、-C(S)-、-CON(R12)-若しくは-N(R12)CO-基で中断されていてもよく、かつ、R10aは、ここで定義したとおりの任意に置換されていてもよいHet基又はCy1に関して前述したとおりの任意に置換されていてもよいヘテロ芳香族基である。
【００５８】
所望により、2個のR10置換基が一緒に結合して、環状エーテル、例えばメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシのようなC1-6アルキレンジオキシを形成していてもよい。
2個以上のR10置換基が存在する場合、これらは必ずしも同一の原子及び／又は基でなくてよいことは認識されるだろう。一般に、置換基は、基Cy1で表される芳香族又はヘテロ芳香族基上のいずれの可能な環位置にも存在することができる。
式(1a)の化合物において、Xが、置換されている-N-原子であるか、或いは式(1a)又は(1b)の化合物において、Yが、置換されているC原子である場合、該N又はC上に存在し得る置換基としては、上記定義どおりのR10原子及び基が挙げられる。
Arが式(1a)又は(1b)の化合物中に任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基として存在する場合、それはCy1について前述したようないずれの基でもよい。存在し得る任意の置換基としては、Cy1芳香族及びヘテロ芳香族基に関して述べたとおりの当該R10原子及び基が挙げられる。
本発明の化合物の１つの有用な群は、YがCH基又は置換されているC原子である群であり、該C原子上の置換基は、一般に、前述したようないずれのR10原子又は基でもよく、或いは特に後で定義するようなR20基である。
【００５９】
本発明の特に有用な化合物群は、式(1a)の化合物によって表される。
本発明のとりわけ有用な化合物群は、下記式(2a)：
【化８】
2005505627.tif 000010
（式中、
R20は、水素原子又は前記定義どおりの原子若しくは基R10であり；
破線、A、Ra、Alk1、n、L1、Cy1、X及びArは、以前に一般的及び具体的に定義したとおりである）；
を有する化合物及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-オキシドである。
【００６０】
一般に、式(1a)、(1b)及び(2a)の化合物において、Raは、好ましくは水素原子又はC1-4アルキル基であり、特にメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル基である。最も好ましくは、Raはメチル基であり、最も特に水素原子である。
式(1a)、(1b)及び(2a)の化合物の１つの好ましいクラスでは、破線が結合を表し、Aが-C(Rb)=基である。このクラスの化合物では、Rbは、好ましくはC1-4アルキル基、特にメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル基である。最も好ましくは、Rbはメチル基であり、最も特に水素原子である。
式(1a)及び(2a)の化合物の１つの好ましいクラスでは、Xが-O-又は-S-原子であり、最も好ましくは-S-原子である。
式(1a)、(1b)及び(2a)の別の好ましい化合物群では、nがゼロである。
式(1a)、(1b)及び(2a)の別の好ましい化合物群では、nが整数1であり、かつAlk1が、好ましくは任意に置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖、特に任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH2CH(CH3)-鎖、最も特に-CH2-又は-CH2CH2-鎖である。
【００６１】
式(2a)の化合物及び一般に本発明の化合物では、L1は、好ましくは共有結合又は-O-若しくは-S-原子又は-N(R2)-、特に-NH-若しくは-N(CH3)-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-又は-S(O)2-基である。最も好ましくは、L1は、共有結合又は-O-若しくは-S-原子又は-NH-基であえう。L1 は、最も特に好ましくは共有結合である。
式(2a)の化合物及び一般に本発明の化合物では、Cy1は、好ましくは一般的に前述し、また特に定義したような任意に置換されていてもよい環式脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基である。
特に好ましいCy1任意に置換されていてもよい環式脂肪族基としては、任意に置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 又はシクロヘキシル基が挙げられる。
【００６２】
Cy1任意に置換されていてもよい環式脂肪族基上に存在し得る任意の置換基としては、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子、又はC1-6アルキル基、特にC1-3アルキル基、最も特にメチル基、又はハロC1-6アルキル基、特にフルオロC1-6アルキル基、最も特に-CF3基、又はC1-6アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはi-プロポキシ基、又はハロC1-6アルコキシ、特にフルオロC1-6アルコキシ、最も特に-OCF3基、又はシアノ(-CN)、エステル化カルボキシル、特に-CO2CH3若しくは-CO2C(CH3)3、ニトロ(-NO2)、アミノ(-NH2)、置換アミノ、特に-NHCH3若しくは-N(CH3)2、-C(O)R6、特に-C(O)CH3、又は-N(R6)C(O)R7、特に-NHCOCH3基が挙げられる。
【００６３】
特に好ましいCy1芳香族基としては、任意に置換されていてもよいフェニル基が挙げられる。特に好ましいヘテロ芳香族基としては、任意に置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基、特に、酸素、イオウ若しくは窒素原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する任意に置換されていてもよい5-若しくは6-員ヘテロ芳香族基が挙げられる。特に好ましい任意に置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基としては、任意に置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニル基が挙げられる。
【００６４】
Cy1芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在し得る特に好ましい任意の置換基としては、前記定義どおりの原子又は基-R10a又は-L6Alk5(R10a)rが挙げられる。特に有用な任意の置換基としては、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子、又はC1-6アルキル基、特にC1-3アルキル基、最も特にメチル基、又はハロC1-6アルキル基、特にフルオロC1-6アルキル基、最も特に-CF3基、又はC1-6アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはi-プロポキシ基、又はハロC1-6アルコキシ、特にフルオロC1-6アルコキシ、最も特に-OCF3基、又はシアノ(-CN)、カルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル(-CO2Alk6)、特に-CO2CH3、-CO2CH2CH3、若しくは-CO2C(CH3)3、ニトロ(-NO2)、アミノ(-NH2)、置換Nアミノ、特に-NHCH3若しくは-N(CH3)2、-COR11、特に-COCH3、又は-N(R12)COR11、特に-NHCOCH3基が挙げられる。
【００６５】
Cy1芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在し得るさらに好ましい任意の置換基としては、式-L6Alk5(R10a)rの基が挙げられ、式中、rは整数1であり、L6は共有結合又は-O-若しくは-S-原子又は-N(R2)-、特に-NH-若しくは-N(CH3)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R2)CO-、特に-NHCO-、又は-CON(R2)-、特に-CHNH-基であり、Alk5は、C1-6アルキル鎖、特に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-若しくは-CH2CH2CH2CH2-鎖であり、かつR10aは、置換ヒドロキシル基、特に-OCH3、-OCH2CH3若しくは-OCH(CH3)2基又は置換アミノ基、特に-N(CH3)2若しくは-N(CH2CH3)2基又は-Het基、特に、前述したとおりの環構造内に1、2又は3個の-O-、-S-、-N(R12)-、特に-NH-若しくは-N(CH3)-又は-C(O)-基を含有する任意に置換されていてもよい単環式C5-7炭素環基、最も特には、任意に置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、例えばN-メチルピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル若しくはピペラジニル基であり、或いはR10aは、任意に置換されていてもよいヘテロ芳香族基、特にピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル、又はピラジニル基のような、酸素、イオウ若しくは窒素原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員単環式ヘテロ芳香族基である。今述べた-Het基上の特に好ましい任意の置換基としては、ヒドロキシル(-OH)及びカルボキシル(-CO2H)基又は基Cy1に関して今述べた当該好ましい任意の置換基が挙げられる。
【００６６】
式(2a)の化合物の１つの好ましいクラスでは、R20は、原子若しくは基-R10a又は前記定義どおりの-L6Alk5(R10a)rである。好ましくは、R20は、今Cy1について定義したとおりの好ましい原子又は基である。式(2a)の化合物の１つの特に好ましいクラスでは、R20は、水素原子又はカルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル(-CO2Alk6)、特に-CO2CH3、-CO2CH2CH3、又は-CO2C(CH3)3、-CN、-NH2、-CONH2、-CONHR11、-N(R12)SO2R11、-N(R12)C(O)OR11又は-SO2R11基である。
式(1)、(1a)及び(2a)の化合物の１つの特に好ましい群では、Cy1は、任意に置換されていてもよいフェニル基、特に、少なくとも1個、好ましくは2個の任意の置換基が、Cy1を式(1)、(1a)又は(2a)の化合物の残基につないでいる結合に対してオルト位である、1、2又は3個の任意の置換基で任意に置換されているフェニル基である。特に好ましいオルト置換基としては、ハロゲン原子、特にフッ素若しくは塩素原子、又はC1-3アルキル基、特にメチル基、C1-3アルコキシ基、特にメトキシ、ハロC1-3アルキル基、特に-CF3、ハロC1-3アルコキシ基、特に-OCF3、又はシアノ(-CN)基が挙げられる。このクラスの化合物では、第２又は第３の任意の置換基が環のオルト位以外の位置に存在する場合、Cy1は、好ましくは、ここで一般的及び特定して述べたとおりの原子又は基-R10a又は-L6Alk5(R10a)rである。
【００６７】
特に好ましいAr芳香族基としては、任意に置換されていてもよいフェニル基が挙げられる。特に好ましいヘテロ芳香族基としては、任意に置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基、特に、酸素、イオウ又は窒素原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する任意に置換されていてもよい5-若しくは6-員ヘテロ芳香族基が挙げられる。特に好ましい任意に置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基としては、任意に置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニル基が挙げられる。
【００６８】
Ar芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在し得る特に好ましい任意の置換基としては、前記定義どおりの原子又は基-R10a又は-L6Alk5(R10a)rが挙げられる。特に有用な任意の置換基としては、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子、又はC1-6アルキル基、特にC1-3アルキル基、最も特にメチル基、又はハロC1-6アルキル基、特にフルオロC1-6アルキル基、最も特に-CF3基、又はC1-6アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ基、又はハロC1-6アルコキシ、特にフルオロC1-6アルコキシ、最も特に-OCF3基、又はシアノ(-CN)、エステル化カルボキシル、特に-CO2CH3若しくは-CO2C(CH3)3、ニトロ(-NO2)、アミノ(-NH2)、置換アミノ、特に-NHCH3若しくは-N(CH3)2、-COR11、特に-COCH3、又は-N(R12)COR11、特に-NHCOCH3基が挙げられる。
式(2a)の化合物の１つの特に好ましいクラスでは、Aは-CH=基であり、Raは水素原子であり、かつXは-S-原子である。
【００６９】
本発明のさらに特に有用なクラスの化合物は、式(1b)（式中、破線が存在し、Aが-CH=基であり、Ra、Ar、Alk1、n及びL1が式(1b)で定義したとおりであり、各Yが独立的にCH基又は置換されているC原子であり、かつCy1が任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）を有する。
本発明の特に有用な化合物としては、以下が挙げられる。
エチル6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル7-シクロプロピルメチル-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル3-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル3-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(4-トリル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル3-(3-メトキシフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
6-オキソ-3,7-ジフェニル-N-(2-ピペリジノエチル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル;
3,7-ジフェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン;
エチル3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
1,4-ジフェニル-1,4-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン;
エチル7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート;
及びその塩、溶媒和化合物、水和物及びN-オキシド。
【００７０】
本発明の化合物は、一般的に後述する方法及びさらに具体的に後記実施例で述べるような多くの方法で調製することができる。以下の方法の説明において、示した式で使用されている場合、記号Ar、Cy1、Alk1、n、L1、Ra、Rb、Rc、A、X及びYは、特に示さない限り、式(1a)及び(1b)に関して上述した当該基を表すものと解釈する。後述する反応では、官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ基は、これらが最終生成物で必要な場合、反応で望ましくない関与を避けるため保護する必要があるかもしれない。標準的なプラクティスに従って通常の保護基を使用することができる[例えば、Green, T. W. “有機合成における保護基”, John Wiley and Sons, 1999参照]。ある場合には、脱保護が式(I)の化合物の合成の最終工程であり、後述する本発明の方法は、このような保護基の除去に拡張するものと解釈する。後述する方法の便宜上、すべて式(1a)又は(1b)の化合物の調製について言及しているが、その説明は、式(2a)の化合物の調製にも同様に適用されることは明かである。
【００７１】
従って、本発明のさらなる局面により、下記スキーム１で説明する反応に従し、Yが、例えば-CO2CH2CH3置換されているC原子である、式(1a)の化合物を調製することができる。
スキーム１
【化９】
2005505627.tif 000011
【００７２】
このように、Yが、置換されているC原子である式(1a)の化合物は、式(7)の化合物と、式Cy1L1(Alk1)nZのアルキル化剤（式中、Zは、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ、例えばフェニルスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基のような脱離基である）との反応によって調製される。
この反応は、溶媒、例えばジメチルホルムアミドのような置換アミドの存在下、任意に、塩基、例えば水素化ナトリウムのような無機塩基、又は有機アミン、例えば1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンのような環状アミン、若しくは樹脂結合2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン(PS-BEMP)のような樹脂結合有機アミンのような有機塩基の存在下、高温、例えば80〜100℃で行うことができる。
【００７３】
本発明のさらなる局面では、例えばL1が共有結合であり、かつnがゼロである、式(1a)の化合物は、式(7)の化合物と、式Cy1B(OH)2のホウ素酸との反応によって調製される。この反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン若しくはジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素中、銅試薬、例えば酢酸銅(II)のような銅(II)試薬の存在下、任意に、酸化剤、例えば2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ若しくはピリジン-N-オキシドの存在下、任意に、塩基、例えばアルキルアミン、例えばトリエチルアミン又は芳香族アミン、例えばピリジンのような有機アミンの存在下、ほぼ周囲温度から還流温度の温度で行うことができる[例えば、Chan, D.T.ら, Tetrahedron Letters, 1998, 2933; Lam, P.Y.S.ら,Tetrahedron Letters, 2001, 3415参照]。
【００７４】
明らかに、今述べた反応を用い、下記式(7a)又は(7b)の中間体、例えばYがCH基である式(7a)の化合物から出発して本発明の他の化合物を調製することができる。
【化１０】
2005505627.tif 000012
式(7)の中間体ピリジノンは、式(6)のピリジンN-オキシドから無水物、例えば無水酢酸との高温、例えば還流温度における反応後、エーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度で、無機塩基、例えば水性炭酸カリウムのような炭酸塩との反応という連続反応によって調製することができる。
式(6)のピリジンN-オキシドは、式(5)のピリジンから、後述するようなN-オキシドの標準的な製造方法によって調製することができる。
式(5)のピリジンは、式(4)の2-ハロピリジル-(ヘテロ)アリールメタノンから式HXCH2CO2R30[式中、R30は、メチル又はエチル基のようなC1-6アルキル基である]との反応によって調製することができる。この反応は、置換アミド、例えばジメチルホルムアミド、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテルのような溶媒の存在下、塩基、例えば水素化物、例えば水素化ナトリウムのような無機塩基、又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン若しくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンのような有機塩基の存在下、約0℃〜周囲温度の温度で行うことができる。
【００７５】
式(4)の2-ハロピリジル-(ヘテロ)アリールメタノンは、式(3)の2-ハロピリジンから、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド若しくはブチルリチウムのような強塩基との反応によって2-ハロピリジルアニオンを形成し、Weinrebアミドのような(ヘテロ)アリールアミドでクエンチして調製される。この反応は、置換アミド、例えばジメチルホルムアミド又はエーテル、例えば環状アミンのような溶媒の存在下、約-78℃の温度で行うことができる。
【００７６】
本発明の別の局面により、下記スキーム２で示す反応に従い、式(1a)のさらなる化合物を調製することができる。
スキーム２
【化１１】
2005505627.tif 000013
【００７７】
このように、式(1a)のさらなる化合物は、式(13)の中間体から、また式(14)の中間体は、式(12)の中間体から、式(7)の化合物から式(1a)の化合物への変換について前述した方法による6-員環窒素における官能化によって調製することができる。
式(1a)のさらなる化合物は、ハロゲン置換された、例えば式(14)の臭素置換された中間体から、また式(13)の中間体は、ハロゲン置換された、例えば式(12)の臭素置換された中間体から、式ArB(OH)2のホウ素酸との反応によって調製される。この反応は、非環状エーテル、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又は芳香族炭化水素、例えばトルエンのような溶媒中、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような無機触媒の存在下、塩基、例えば水性炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような水性無機塩基の存在下、高温、例えば約80℃で行うことができる。
式(12)のピリジノン及び式(11)のピリジンN-オキシドは、上述したような方法で調製することができる。
【００７８】
ハロゲン化物、例えば式(10)の臭化物は、例えばザンドマイヤー(Sandmeyer)反応のような周知の方法で調製することができる。従って、例えば、式(10)の臭化物は、溶媒、例えばアセトニトリルのようなニトリルの存在下、約0℃〜約65℃の温度で、式(9)のアリールアミンを、亜硝酸アルキル、例えば亜硝酸t-ブチル及び銅塩、例えば臭化銅(II)で処理して調製することができる。
式(9)のアリールアミンは、式(8)のハロニトリルから、ここで述べたような式(5)の化合物を調製するために用いたのと類似の方法で調製することができる。
【００７９】
式(15)及び(17)のさらなる5〜6縮合環ニ環式ヘテロ芳香族中間体は、式(4)の中間体から、下記スキーム３に示される方法で調製することができる。
スキーム３
【化１２】
2005505627.tif 000014
【００８０】
このように、式(15)のピラゾロ[3,4-b]ピリジンは、式(4)の2-ハロピリジル(又は2-ハロピリミジニル)-(ヘテロ)アリールメタノンと、式R10NHNH2の任意に置換されていてもよいヒドラジンとの反応によって調製することができる。この反応は、アミド、例えば置換アミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下、高温、例えば約60℃〜還流温度で行うことができる。
同様に、式(17)の中間体イソキサゾロ[3,4-b]ピリジンは、アルコール、例えばメタノール若しくはエタノールのような溶媒中、プロトン源、例えば塩化水素の存在下、周囲温度〜還流温度で、式(4)の2-ハロピリジル(又は2-ハロピリミジニル)-(ヘテロ)アリールメタノンと、ヒドロキシルアミンとの反応によって、式(16)の中間体を得、アミド、例えば置換アミド、例えばジメチルホルムアミド、又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフランのようなエーテルのような溶媒中、約0℃〜周囲温度の温度で、塩基、例えば1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBU)のような有機塩基、又は水素化物、例えば水素化ナトリウムのような無機塩基との反応によって式(17)の中間体に環化させて調製し得る。
【００８１】
さらなる式(20)のピロロ[3,2-b]ピリミジン中間体は、式(18)の中間体から、下記スキーム４に示される方法で調製することができる。
スキーム４
【化１３】
2005505627.tif 000015
【００８２】
このように、式(19)の1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(A=CH)又は1H-ピロロ[3,2-b]ピリミジン(A=N)は、式Ar-Lの化合物(式中、Lは、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素若しくは臭素原子、又はトリフラートのようなアリールスルホネートのような脱離基である)との反応によって式(20)の中間体に変換することができる。この反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムのような水素化物、又は炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような炭酸塩の存在下、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、又はアミド、例えばジメチルアセトアミド若しくはジメチルホルムアミドのような溶媒中、高温、例えば約60℃〜120℃で行うことができる[Glamkowski, E. J.ら, J. Med. Chem., 1985, 28, 66及びStabler, S. R.ら, Synth. Commun., 1994, 24, 123-29の方法に準拠]。代わりに、この反応は、Ar-Lの化合物(式中、Lは、ハロゲン原子、例えば臭素原子、又はトリフラートのようなアリールスルホネートのような脱離基である)と共に、銅触媒、例えば臭化銅(I)のような触媒の存在下、炭酸塩、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基の存在下、芳香族アミン、例えばピリジンのような溶媒中で行うことができる[Ishii, H.ら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 2407の方法に準拠]。代わりに、この反応は、式Ar-Lの化合物(式中、Lは、ハロゲン原子、例えば臭素原子、又はトリフラートのようなアリールスルホネートのような脱離基である)と共に、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム(ii)のような触媒の存在下、鉄触媒、例えば1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセンの存在下、芳香族炭化水素、例えばトルエンのような溶媒中、高温、例えば80℃〜還流温度で行うことができる[Mann, G.ら,J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 827-8の方法に準拠]。
【００８３】
式(19)の中間体は、式(18)のニトロピリジン(A=CH)又はニトロピリミジン(A=N)から、ジメトキシメチル-ジメチルアミンのようなジアルコキシメチル-ジメチルアミンとの反応後、炭素上パラジウムのようなパラジウム触媒による触媒的還元という連続反応によって調製することができる[Mahadevan, I.ら, J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 359-67の方法に準拠]。
式(1a)及び(1b)の化合物の調製用のさらなる5〜6縮合環ニ環式ヘテロ芳香族中間体は、日本国特許出願JP9059276に従って調製することができる。
今述べたような式(15)、(17)、(19)及び(20)の該5〜6縮合環ニ環式ヘテロ芳香族中間体は、さらに上述した特定の方法及び後述する一般的な方法によって本発明のさらなる化合物に変換することができる。
【００８４】
Aが-N=原子である、本発明のさらなる化合物は、下記スキーム５に示される方法に従って調製することができる。
スキーム５
【化１４】
2005505627.tif 000016
【００８５】
このように、式(25)の中間体は、式(7)の化合物の式(1a)の化合物への変換についてここで述べたような方法に従って本発明の化合物に変換することができる。
式(25)の中間体は、式(24)の中間体から、エーテル基の切断によって調製することができる。従って、R31がベンジル基の場合、それは、パラジウム触媒、例えば木炭上パラジウムのような触媒の存在下、水素ガスによる触媒的還元のような周知の方法で切断することができる。R31がアルキルエーテル、例えばメチルエーテルの場合、それは、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、又はアセトニトリルのようなニトリル中、任意に、ヨウ化ナトリウムのような無機ハロゲン化物の存在下、塩化トリメチルシリルのようなハロゲン化トリアルキルシリルとの反応で切断することができる[Kundu, N. G.ら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1990, 1822の方法に準拠]。
【００８６】
式(25)の中間体は、式(23)の中間体からも逐次的に、すなわち塩基加水分解、例えばアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール中、高温、例えば還流温度での水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム加水分解後、高温、例えば還流温度での酸性アルコール、例えば塩化水素飽和エタノールとの反応による再エステル化によって調製することができる。
式(24)の中間体は、式(23)の中間体から、アルコール、例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中、約0℃〜還流温度の温度で、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド若しくはナトリウムベンジルオキシドとの反応によって調製することができる。代わりに、この反応は、アルコール、例えばメタノール若しくはベンジルアルコールと共に、アミド、例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、強塩基、例えば水素化ナトリウムのような水素化物の存在下、約0℃〜80℃の温度で行うことができる。
式(23)の中間体は、式(22)の中間体から、式(4)の中間体からの式(5)の中間体の調製で述べた方法と同様の方法で調製することができる。
【００８７】
式(22)の中間体は、式(21)の中間体から、溶媒若しくは溶媒混合物、例えばテトラヒドロフランというジエチルエーテルのようなエーテル又はその混合物中、低温、例えば約-100℃で強塩基、例えばリチウムテトラメチルピペリジン(LiTMP)との反応でリチウムアニオンを生成することによって調製することができ[Queguinerら, J. Het. Chem. 1990, 27, 1377及びMattsonら, J. Org. Chem. 1990, 55, 3410の方法に準拠]、さらに約-78℃〜周囲温度の温度で、Weinrebアミドと反応させることができる。
代替として、今述べた反応条件下、今述べたようなリチウムアニオンを式ArCHOのアルデヒドと反応させ、酸化され得る中間体アルコールを得、溶媒、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中二酸化マンガンのような周知の方法によって式(22)の中間体を得ることができる。
【００８８】
Aが-N(Rb)-又は-C(Rb)(Rc)-基を意味する場合の本発明の化合物及びその中間体は、Aが-N=又は-C(Rb)=基を意味する本発明の化合物又はその中間体から、還元、例えばアルコール、例えばエタノールのような溶媒中、任意に高温、例えば40〜60℃で、高圧水素ガスの存在下、木炭上パラジウムのような金属触媒による触媒的水素化による反応よって調製することができる。
上述した一般的な方法で、式Cy1L1(Alk1)nZのアルキル化剤、式ArC(O)N(OMe)Meのアミド、式HXCH2CO2Etの試薬及び式(18)のニトロ芳香族及び本発明の化合物の合成で必要な他のいずれの中間体も商業的に入手できないか或いは文献公知でない場合、置換、酸化、還元又は切断反応を利用する１種以上の標準的な合成法によって、より簡単な化合物から容易に得ることができる。特定の置換アプローチとしては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手順が挙げられる。これら方法を用い、他の中間体及び特に適切な官能基が化合物中に存在する式(1a)及び(1b)の化合物を得、或いは修飾することができることは認識されるだろう。このような方法の特定例については、後記実施例で述べる。
【００８９】
従って、化合物中の例えば芳香族ハロゲン置換基を、テトラヒドロフランのような溶媒中、任意に低温、例えば-78℃で、塩基、例えばn-ブチル若しくはt-ブチルリチウムのようなリチウム塩基とのハロゲン-金属交換に供してから求電子試薬でクエンチして所望の置換基を導入することができる。従って、例えば、ホルミル基は、求電子試薬としてジメチルホルムアミドを用い、チオメチル基は、求電子試薬としてジメチルジスルフィドを用い、アルコール基は、求電子試薬としてアルデヒドを用い、酸は、求電子試薬として二酸化炭素を用いて導入することができる。式ArCO2Hの芳香族酸は、式ArMgHalのグリニャール試薬を二酸化炭素でクエンチすることで生成される。
この方法で生成される式ArCO2Hの芳香族酸及び酸含有化合物は、一般に、任意に芳香族炭化水素、例えばトルエン又は塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、約0℃〜還流温度の温度で、ハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニル、三塩化リンのような三ハロゲン化リン、又は五塩化リンのような五ハロゲン化リンのようなハロゲン化剤との反応によって活性化誘導体に変換することができ、或いは今述べたような酸ハロゲン化物への変換、次いで任意に、有機アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、芳香族炭化水素、例えばトルエン又は塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、約0℃〜周囲温度の温度で、式HN(OMe)Meのアミン又はその塩との反応によって、式ArC(O)N(OMe)MeのWeinrebアミドに変換することができる。
【００９０】
本発明の化合物及び式(5)、(6)、(7)、(13)及び(14)のようなその中間体は、アルキル化、アリール化、又はヘテロアリール化によって調製することができる。例えば、-L1H基を含有する化合物(式中、L1は、リンカー原子又は基である)は、アルキル化剤Cy1Z2（式中、Z2は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ、例えばp-トルエンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基のような脱離基である）で処理することができる。
この反応は、炭酸塩、例えば炭酸セシウム若しくは炭酸カリウム、アルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシド、又は水素化物、例えば水素化ナトリウムような塩基の存在下、アミド、例えばジメチルホルムアミドのような置換アミド、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテルのような双極性の非プロトン性溶媒中で行うことができる。
【００９１】
別の実施例では、上記定義どおりの-L2H基を含有する化合物は、アシル化又はチオアシル化、例えば今述べたような、ただしZ2が-C(O)Z3、C(S)Z3、-N(R2)COZ3又は-N(R2)C(S)Z3基（式中、Z3は、Z2について述べたような脱離原子又は基である）で置換されているアルキル化剤との反応によって官能化することができる。この反応は、水素化物、例えば水素化ナトリウム、又はアミン、例えばトリエチルアミン若しくはN-メチルモルフォリンのような塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン若しくは四塩化炭素、又はアミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中、例えば周囲温度で実施することができる。代わりに、アシル化は、同一条件下、酸(例えばZ2が-CO2H基で置換されている上記アルキル化剤の１つ)と共に、縮合剤、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド若しくはN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミド、又は[O-(7-アザベンゾ-トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェートのようなベンゾトリアゾールの存在下、有利には、N-ヒドロキシ化合物、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなN-ヒドロキシトリアゾールの存在下で行うことができる。代わりに、所望のアシル化反応の前に、酸をクロロホルメート、例えばクロロギ酸エチルと反応させることができる。
【００９２】
さらなる実施例では、-OH基を含有する化合物の、塩基、例えば水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下、アミド、例えばジメチルホルムアミドのような置換アミドのような溶媒中、例えば周囲温度における、上記アルキル化剤であるが、Z2が-S(O)Hal又は-SO2Hal基[式中、Halは塩素原子のようなハロゲン原子である]で置換されているアルキル化剤の１つとの反応によるスルホン化によって化合物が得られる。
別の実施例では、上記定義どおりの-L2H基を含有する化合物は、今述べたアルキル化剤であるが、Z2が-OH基で置換されているアルキル化剤の１つと、テトラヒドロフランのような溶媒中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン及びジエチル、ジイソプロピル-若しくはジメチルアゾジカルボキシレートのような活性化剤の存在下で結合させることができる。
【００９３】
式(1)の化合物及びその中間体中の-CO2Alk6及び-CO2R4のようなエステル基は、基Alk6又はR4の性質によって、酸-若しくは塩基-触媒加水分解によって対応する酸[-CO2H]に変換することができる。酸-若しくは塩基触媒加水分解は、例えば有機溶媒、例えばジクロロメタン中、有機若しくは無機酸、例えばトリフルオロ酢酸と、又はジオキサンのような溶媒中、塩酸のような鉱酸と、又は水性アルコール、例えば水性メタノール中、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムとの処理によって達成することができる。
【００９４】
さらなる実施例では、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、低温、例えば約-78℃での三臭化ホウ素との反応によって、式(1)の化合物及びその中間体中の-OR6[式中、R6は、メチル基のようなアルキル基を表す]を切断して対応するアルコール-OHに変換することができる。
アルコール[-OH]基は、金属触媒、例えば炭素のような担体上のパラジウムを用い、エタノールのような溶媒中、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン又は水素の存在下、周囲温度〜還流温度で、対応する-OCH2R31基(式中、R31はアリール基である)の水素化によっても得られる。別の例では、-OH基は、メタノールのような溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウム若しくは水素化ホウ素ナトリウムのような錯体金属水素化物を用いる対応するエステル[例えば-CO2Alk6]又はアルデヒド[-CHO]からの還元によって生成される。
【００９５】
別の実施例では、化合物中のアルコール-OH基は、テトラヒドロフランのような溶媒中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと、ジエチル、ジイソプロピル、若しくはジメチルアゾジカルボキシレートのような活性化剤の存在下、試薬R6OHと結合させることによって、対応する-OR6基に変換させ得る。
化合物中のアミノスルホニルアミノ[-NHSO2NH2]基は、別の実施例で、ピリジンのような有機塩基の存在下、高温、例えば還流温度で、対応するアミン[-NH2]のスルファミンとの反応によって得られる。
別の実施例では、-NHCSR7又は-CSNHR7基を含有する化合物が、無水溶媒、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル中、還流温度のような高温で、-NHCOR7又は-CONHR7基を含有する対応する化合物をLawesson's試薬又はP2S5のようなチオ化(thiation)試薬で処理することによって調製される。
【００９６】
さらなる実施例では、アミン(-NH2)基が、アルデヒドと還元剤を用いる還元アルキル化法によってアルキル化される。好適な還元剤としては、ホウ化水素、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウムが挙げられる。還元は、ハロゲン化物炭化水素、例えばジクロロメタン、アセトンのようなケトン、又はアルコール、例えばエタノールのような溶媒中、必要な場合酢酸のような酸の存在下、ほぼ周囲温度で行うことができる。代わりに、アミンとアルデヒドを、最初に、芳香族炭化水素、例えばトルエンのような溶媒中で反応させてから、金属触媒、例えば炭素のような担体上のパラジウムの存在下、アルコール、例えばエタノールのような溶媒中、水素化に供することができる。
さらなる実施例では、式(1)の化合物及びその中間体中のアミン[-NH2]基が、対応するイミドから、アルコール、例えばエタノールのような溶媒中、周囲温度でヒドラジンとの反応によって得られる。
さらなる実施例では、ニトロ[-NO2]基が、例えば、金属触媒、例えば炭素のような担体上のパラジウムの存在下、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はアルコール、例えばメタノールのような溶媒中、水素を用いる触媒的水素化によって、或いは例えば、塩酸のような酸の存在下、金属、例えばスズ又は鉄を用いる化学的還元によって、アミン[-NH2]に還元される。
【００９７】
さらなる実施例では、式(1)の化合物及びその中間体中のアミン(-CH2NH2)基は、ニトリル(-CN)の還元、例えば、金属触媒、例えば炭素のような担体上のパラジウム、又はラネー(登録商標)ニッケルの存在下、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル、又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールのような溶媒中、任意に、アンモニア溶液の存在下、周囲温度〜還流温度で、水素を用いる触媒的還元によって、或いは例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテルのような溶媒中、0℃〜還流温度の温度で、例えば金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いる化学的還元によって得られる。
別の実施例では、例えば、基L1又はL2中に存在する化合物中のイオウ原子は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、ほぼ周囲温度で、ペルオキシ酸、例えば3-クロロペルオキシ安息香酸のような酸化剤を用いて対応するスルホキシド又スルホンに酸化される。
【００９８】
さらなる実施例では、式(1)の化合物のN-オキシドは、一般に、例えば、酢酸のような酸の存在下、高温、例えば約70℃〜80℃で、過酸化水素のような酸化剤を用いて対応する窒素塩基の酸化によって、或いは代わりにハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はアルコール、例えばtert-ブタノールのような溶媒中、周囲温度〜還流温度の温度で、過酢酸若しくはm-クロロペルオキ安息香酸のような過酸との反応によって調製される。
別の実施例では、式(12)の化合物は、周知かつ以下の一般的な参考テキストで示されるような普通に使用されるパラジウム媒介反応条件を用いて、さらに例えば式(1)の化合物の合成用の式(13)の化合物（式中、Arが任意に置換されていてもよい芳香族若しくはヘテロ芳香族基である）に変換することができる：Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15及びSupplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzkyら, Volumes 1-8, 1984及びVolumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzkyら, Volumes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9, (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,1989) 及びMarch's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 5th Ed.,2001)。
【００９９】
式(1a)又は(1b)の化合物の塩は、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、又はアルコール、例えばエタノールのような有機溶媒又は溶媒の混合物中、通常の手順を用いる(1a)又は(1b)の化合物の適切な塩基との反応によって調製することができる。
式(1a)又は(1b)の化合物の特定のエナンチオマーを得たい場合、これは、エナンチオマーを分割するためのいずれの適切なな従来手順を用いても対応するエナンチオマーの混合物から得ることができる。
従って、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式(1a)又は(1b)のエナンチオマー混合物、例えばラセミ化合物と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって生成され得る。そして、ジアステレオマーは、いずれの従来の手段、例えば結晶化によっても分割でき、かつ所望のエナンチオマーは、例えばジアステレオマーが塩の場合は酸との処理によって回収することができる。
別の分割法では、式(1a)又は(1b)のラセミ化合物は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分割することができる。代わりに、所望により、特定のエナンチオマーは、上述した１つの方法で適切なキラル中間体を用いて得ることができる。代わりに、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異性酵素的生体内変換、例えば、エステラーゼを用いてエステル加水分解してから、未反応エステル対掌体からエナンチオマー的に純粋な加水分解酸のみを精製することによって得ることができる。
【実施例１】
【０１００】
本発明の特定の幾何異性体を得たい場合、中間体又は最終生成物と共にクロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順を使用することもできる。
以下、実施例を示して本発明を説明する。すべての温度は℃である。以下の略号を使用する。
NMM - N-メチルモルフォリン；              EtOAc - 酢酸エチル；
MeOH - メタノール；                       BOC - ブトキシカルボニル；
DCM - ジクロロメタン；                    AcOH - 酢酸；
DIPEA - ジイソプロピルエチルアミン；      EtOH - エタノール；
Pyr - ピリジン；                          Ar - アリール；
DMSO - ジメチルスルホキシド;              iPr - イソプロピル；
Et2O - ジエチルエーテル；                 Me - メチル；
THF - テトラヒドロフラン；                DMF - N,N-ジメチルホルムアミド；
MCPBA - 3-クロロペルオキ安息香酸；         NBS - N-ブロモスクシンイミド；
FMOC - 9-フルオレニルメトキシカルボニル；  r.t. - 室温；
DBU - 1,8-ジアザビシクロ[5,4-0]ウンデカ-7-エン；
EDC - 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド；
HOBT - 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
【０１０１】
すべてのNMRsは、300MHz又は400MHzで得た。
化合物は、MDL Information Systems GmbH, Theodor-Heuss-Allee 108, D-60486 Frankfurt, Germanyによって提供されているBeilstein Autonom、又はAvanced Chemical Development, Toronto, Canadaによって提供されているACD Labs Name (v.5.0)のどちらかの助けを借りて命名した。
引用したLCMS滞留時間(RT)は、以下の方法を用いてHewlett Packard 1100 LC/MSで生成した：Phenomenex Luna 3μC18(2) 50x4.6mmカラム；移動相 A = 水中0.1%ギ酸；移動相 B = MeCN中0.1%ギ酸；0.9mL分-1の流速；カラム温度 40℃。
2005505627.tif 000017
【０１０２】
中間体１
3-ベンゾイル-2-フルオロピリジン
窒素下、-78℃に冷却した乾燥THF(20mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(22mmol)の新しく調製した溶液に、乾燥THF(10mL)中の2-フルオロピリジン(1.94g,20mmol)の溶液を添加した。反応を2.5時間-78℃で撹拌後、THF(8mL)中のN-メトキシ-N-メチルベンズアミド(3.47g,21mmol)の溶液を添加した。反応混合物を1.5時間かけて室温に戻し、室温で1時間撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出し、抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(5-20%イソヘキサンEtOAc)で精製し、無色油として表題化合物を得た(1.05g,26%)。dH (CDCl3) 8.44 (1H, ddd, J 4.9, 2.0, 1.1Hz), 8.06 (1H, ddd, J 9.3, 7.4, 2.0Hz), 7.84 (2H, dm, J 8.4Hz), 7.66 (1H, tt, J 7.4, 1.3 Hz), 7.52 (2H, tm, J 7.8Hz), 7.38 (1H, ddd, J 6.8, 4.9, 1.9Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.27分, 202 (M+H)+
【０１０３】
中間体2
エチル3-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
窒素下、氷浴で冷却した乾燥DMF(10mL)中のエチル2-メルカプトアセテート(0.6mL,5.5mmol)の溶液に、水素化ナトリウムを添加した(油中220mgの60%分散系,5.75mmol)。水素発生が終わった後、冷浴を除去し、反応を室温で30分間撹拌した。DMF(5mL)中の中間体1(920mg,4.6mmol)の溶液を添加し、反応を室温で3時間撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混合EtOAc層を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮して表題化合物と未環化エチル2-(3-ベンゾイルピリジン-2-イルスルファニル)アセテートの混合物を得た。この粗混合物をEtOH(10mL)に溶かし、ナトリウムエトキシド(EtOH中0.5M溶液,10mL,5.0mmol)を添加した。反応を室温で4分間撹拌すると、未環化物の表題化合物への完全な変換が観察された。反応をEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(イソヘキサン中10%EtOAc)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(780mg,60%)。dH (CDCl3) 8.63 (1H, dd, J 4.5, 1.4Hz), 7.78 (1H, dd, J 8.2, 1.5Hz), 7.41 (3H, m), 7.33-7.32 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J 8.2, 4.6Hz), 4.18 (2H, q, J 7.1Hz), 1.15 (3H, t, J 7.1Hz) LCMS (ES+) RT 3.90分, 284 (M+H)+。
【０１０４】
中間体3
エチル3-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートN-オキシド
DCM(10mL)中の中間体2の溶液に、MCPBA(738mgの60%w/w,2.57mmol)を添加し、反応を室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、2M NaOH(aq)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー (イソヘキサン80% EtOAc-EtOAc)で精製い、白色固体として表題化合物を得た(670mg,90%)。dH (CDCl3) 8.36 (1H, d, J 6.1 Hz), 7.55-7.49 (4H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J 8.2, 6.2 Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.16 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 3.18分, 300
【０１０５】
中間体4
エチル6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体3(400mg,1.34mmol)と無水酢酸(20mL)の混合物を18時間加熱還流させた。反応混合物を真空中濃縮し、残留物をトルエン(4×20mL)と共抽出した。粗物質をTHF(20mL)に溶かし、10%水性K2CO3(20mL)で処理した。反応を室温で18時間撹拌してからEtOAc(3×25mL)で抽出した。EtOAc抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(イソヘキサン中40-50% EtOAc)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(193mg,48%)。dH (CDCl3) 7.48 (1H, d, J 9.5Hz), 7.43-7.36 (3H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 6.53 (1H, d, J 9.5Hz), 4.13 (2H, q, J 7.1Hz), 1.12 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.25分, 322 ((M+Na)+, 24%), 300 ((M+H)+, 100%)。
【０１０６】
中間体5
エチル3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
2-クロロ-3-シアノピリジン(330g)、エチル2-メルカプトアセテート(361.2g)、炭酸ナトリウム(265g)及びEtOH(1.2L)の混合物を4.5時間加熱還流させた。それを周囲温度に冷まし、水(10L)に加え、その添加物を水(5L)で洗浄した。結果のスラリーを30分間撹拌してからろ過した。ろ過ケークを2回水(2×2.5L)で洗浄し、ポンプで乾燥させた。真空下45℃で一定質量に乾燥させ、褐色固体として表題化合物を得た(493.1g,93.2%)。dH (CDCl3) 8.68 (1H, dd, J 4.7, 1.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J 8.5, 1.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J 8.5, 4.7 Hz), 5.90 (2H, b), 4.38 (2H, q, J 7.0 Hz), 1.40 (3H, t, J 7.0 Hz)。 LCMS RT 2.9分, 223 (M+H)+
【０１０７】
中間体6
エチル3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体5(363.6g)を２時間かけて少しずつ、20〜25℃の温度で撹拌した臭化銅(II)(403.3g)、亜硝酸t-ブチル(220.6g)及びアセトニトリル(3.6L)の混合物に添加した。混合物を20℃で2時間撹拌後、ゆっくり2M HCl(aq)(4.2L)に添加した。反応混合物スラリーをろ過し、固体を水(500mL)で洗浄した。混合ろ液をEtOAc(8L)で抽出し、そのEtOAc溶液を2M HCl(aq)(2.2L)で洗浄した。固体をEtOAc(6L)に溶かし、この溶液を2回2M HCl(aq)(4.4Lと2.2L)で洗浄した。2つのEtOAc溶液を混ぜ合わせ、2M HCl(aq)(2.2L)、及び水で2回(2×2L)洗浄した。このEtOAc溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、40mbar及び60℃で真空濃縮して固体残留物を得た。これを砕き、真空下、45℃で一定質量に乾燥させ、褐色固体として表題化合物を得た(458.5g,97.9%)。dH (DMSO-d6) 8.89 (1H, d, J 4.7 Hz), 8.47 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.71  (1H, dd, J 8.6, 4.7 Hz), 4.46 (2H, q, J 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J 7.2 Hz)。 LCMS RT 3.8分, 288 (M+H)+
【０１０８】
中間体7
エチル3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートN-オキシド
DCM(2140mL)中の中間体6(214g,0.747Mol)のスラリーに、窒素下、MCPBA(240g @ 70% = 168g,0.97Mol)を0.5時間にわたって少しずつ添加した。反応を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(800mL)でクエンチし、10%w/v炭酸ナトリウム溶液(1250mL)でpHを8.5に調整した。塩基性の水層を除去し、有機層を水で洗い流してpH7にした。この有機層を真空中濃縮し、黄褐色固体として粗製表題化合物を回収した。この粗生成物をメチルtert-ブチルエーテル(600mL)中、1時間0〜5℃でスラリーにして表題化合物を得た(174g, 77%)。dH (CDCl3) 8.44 (1H, dd, J 6.2, 0.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J 8.3, 0.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J 8.3, 6.2 Hz), 4.49 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.48 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.61分, 302(M)+
【０１０９】
中間体8
エチル 3-ブロモ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体7(500mg,1.66mmol)とDMF(10mL)の混合物を窒素下、0℃で撹拌した。この反応混合物に、無水トリフルオロ酢酸(3.49g,2.36mL,16.6mmol)を注射器で少しずつ添加した。16時間撹拌後、真空中揮発分を除去し、残留物をトルエンと共抽出した(2×20mL)。粗物質をEtOAc(2×100mL)で抽出した。EtOAc抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をトルエン中(10mL)で再びスラリーにし、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(260mg,52%)。δH (DMSO-d6) 12.20 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J 9.0Hz), 6.50 (1H, d, J 9.0Hz), 4.15 (2H, q, J 7.1Hz), 1.12 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.86分, 302 ((M+H)+, 100%). MP = 261.7-268.1℃。
【０１１０】
中間体9
エチル 3-ブロモ-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
二口丸底フラスコに、順次、中間体8(302mg,1.00mmol)、酢酸銅(II)(278mg,1.50mmol, 150mol%)、フェニルホウ素酸(488mg,4.00mmol)、DCM(5mL)及びピリジン(158mg,2.00mmol)を加えた。反応を室温で18時間水分を除去しながら撹拌した。反応をDCM(50mL)で希釈し、2M HCl(aq)(50mL)で洗浄し、水層をDCM(50mL)で再抽出した。混合有機層を水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をメタノール中(12mL)でスラリーにし、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(270mg, 72%)。dH (CDCl3) 7.82 (1H, d, J 8.5Hz), 7.70-7.62 (3H, m), 7.54-7.42 (2H, m), 6.70 (1H, d, J 8.5Hz), 4.15 (2H, q, J 7.1Hz), 1.14 (3H, t, J 7.1 Hz). LCMS (ES+) RT 3.75分, 378 (M+H)+。 MP = 201.6-206.0℃。
【０１１１】
中間体10
エチル3-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
エチレングリコールジメチルエーテル(10mL)中の中間体8(241mg,0.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(92mg,0.08mmol,10mol%)、2M K2CO3(aq)(0.8mL,1.6mmol)及び4-フルオロフェニルホウ素酸の混合物を窒素下、20時間加熱還流させた。溶媒を真空中除去し、粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中、10% THF)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(210mg)。LCMS (ES+) RT 3.24分, 318 (M+H)+。
【０１１２】
中間体 11
6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
1:1 THF水(200mL)中の中間体4(5.13g,17mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(1.6g,37.4mmol)を添加し、反応を室温で一晩中撹拌した。この時点では反応は不完全だったので、回転式エバポレーターで約半時間濃縮し、反応を60℃で20時間加熱した。この時点で、反応はカルボン酸への完全な変換を示した。反応を水(50mL)で希釈し、沈殿が生じるまで撹拌しながら2M HCl(aq)を添加した(pH 1-2)。固体をろ過し、数回水で洗浄し、真空乾燥器内で乾燥させ、固体として6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸を得た(3.0g)。LC RT 2.72分。この化合物を無水DMF(30mL)に懸濁させ、1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.14g,13.2mmol)を添加して反応を30分間撹拌した。アンモニア(75mLの25%水溶液)を添加し、反応を室温で1時間撹拌後、真空中濃縮した。その結果の固体を2M HCl(aq)に懸濁させ、ろ過で集め、真空乾燥器内で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た(2.63g)。dH (DMSO-d6) 7.63-7.49 (4H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 6.51 (1H, d, J 9.2Hz), 6.28 (1H, bs)。 LCMS (ES+) 271 (M+H)+。
【０１１３】
中間体12
6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
乾燥DCM(10mL)中の中間体11(270mg,1.0mmol)とピリジン(141μL,1.0mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(160μL,2.0mmol)を添加し、反応を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中除去し、その結果の固体を水(30mL)に懸濁させ、2M HCl(aq)(10mL)で酸性にした。ろ過で固体を集め、水(25mL)で洗浄し、真空中乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た(220mg,87%)。dH (DMSO-d6) 7.85 (1H, d, J 9.1Hz), 7.63-7.58 (5H, m), 6.69 (1H, d, J 9.1Hz)。 LCMS (ES+) 253 (M+H)+。
【０１１４】
中間体13
6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-スルホニルクロライド
-78℃に冷却した乾燥DCM(20mL)中の実施例84の化合物(675mg,2.5mmol)の溶液に、5分にわたってクロロスルホン酸(1.72g,14.7mmol)を添加した。15分の反応後、冷浴から取り外し、室温で1時間撹拌した。反応を氷-水上に注ぎ、DCMで抽出した。混合DCM抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮し、黄色固体として表題化合物を得た(65mg)。
【０１１５】
中間体14
エチル3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
表題化合物は、中間体10について述べたのと類似の手順に従って中間体8と2,4-ジフルオロフェニルホウ素酸から調製した。これにより白色固体として表題化合物を得た。LCMS (ES+) 336 (M+H)+。
【０１１６】
中間体15
1-フェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.5g,4.24mmol)、フェニルホウ素酸(1.03g,8.44mmol)、酢酸銅(II)(1.54g,8.48mmol)、及び4Aモレキュラーシーブ(2g)をDCM(10mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(1.19mL,8.5mmol)とピリジン(0.7mL,8.65mmol)を加え、反応を室温で3日間撹拌した。反応混合物をさらにDCMで希釈し、ろ過かつ真空中濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ,EtOAc)により表題化合物を得た(325mg)。δH (CDCl3) 7.80 (1H, d, J 8.2Hz), 7.54-7.30 (7H, m), 7.15 (1H, brs), 6.88 (1H, brs). LCMS (ES+) RT 1.20分, 195 (M+H)+。
【０１１７】
中間体 16
1-フェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン 4-オキシド
中間体15(307mg,1.58mmol)をDCM(5mL)に溶かし、MCPBA(356mg,2.06mmol)で処理した。室温で18時間撹拌後、反応をDCMで希釈し、2回2Mの水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)かつ真空中濃縮して表題化合物を得た(285mg)。δH (CDCl3) 8.15 (1H, d, J 6.2Hz), 7.55-7.47 (2H, m), 7.42-7.37 (5H, m), 7.07, (1H, dd, J 0.7, 3.5Hz), 7.01 (1H, dd, J 6.2, 8.4Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.527分, 211 (M+H)+。
【０１１８】
中間体 17
1-フェニル-1,4-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン
中間体16(273mg,1.3mmol)をDMF(3mL)に溶かし、0℃で無水トリフルオロ酢酸(1.8mL,13mmol)と共に処理し、室温に温め、2時間撹拌した。反応をトルエンで希釈し、真空中濃縮し、EtOHに再溶解させ、再び濃縮し、オリーブ色の固体として表題化合物を得た(420mg)。δH (CDCl3) 8.10 (1H, d, J 9.2Hz), 7.72-7.51 (6H, m), 6.85-6.82 (2H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.668分 211(M+H)+。
【０１１９】
実施例1
エチル6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
乾燥器乾燥させたフラスコに順次、4Åモレキュラーシーブ(33mg)、フェニルホウ素酸(82mg,0.67mmol)、DCM(3mL)、ピリジン(53mg,0.67mmol)、中間体4(100mg,0.33mmol)、酢酸銅(II)(6mg,0.033mmol,10mol%)及びピリジンN-オキシド(34mg,0.36mmol)を添加した。反応を室温で18時間水分を除去しながら撹拌した。反応をDCM(20mL)で希釈し、2M HCl(aq)(2×10mL)、2M NaOH(aq)(3×10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM−DCM中1%MeOH)で精製し、バフ固体として表題化合物を得た(95mg,77%)。dH (CDCl3) 7.68-7.56 (3H, m), 7.54-7.42 (6H, m), 7.40-7.38 (2H, m), 6.70 (1H, d, J 9.6Hz), 4.15 (2H, q, J 7.1Hz), 1.14 (3H, t, J 7.1 Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.87分, 376 (M+H)+。
【０１２０】
実施例2
エチル7-シクロプロピルメチル-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
乾燥DMF(3mL)中の中間体4(90mg,0.3mmol)の溶液に、ポリスチレン担持2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン(PS-BEMP,177mg)及び臭化シクロプロピルメチル(101mg,73μL,0.75mmol)を添加した。反応を窒素下、18時間80℃に加熱した。粗反応混合物をろ過してPS-BEMPを除去し、樹脂をEtOAcで洗浄した。ろ液を真空中濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(DCM−DCM中1% MeOH)で精製し、褐色ゴムとして表題化合物を得た(57mg,54%)。ジイソプロピルエーテルから再結晶させ、褐色針晶として表題化合物を得た(30mg)。dH (CDCl3) 7.44-7.35 (3H, m), 7.31-7.24 (4H, m), 6.45 (1H, d, J 9.5Hz), 4.14 (2H, q, J 7.1Hz), 4.04 (2H, d, J 7.1Hz), 1.42 (1H, m), 1.12 (3H, t, J 7.1Hz), 0.53 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 4.04分, 354 (M+H)+。
【０１２１】
実施例3
エチル7-(4-ジメチルアミノフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
乾燥器乾燥させたフラスコに順次、4-ジメチルアミノフェニルホウ素酸(551mg,3.34mmol)、DCM(10mL)、ピリジン(0.27mL,3.34mmol)、中間体4(500mg,1.67mmol)、酢酸銅(II)(34mg,0.17mmol,10mol%)及びピリジンN-オキシド(318mg,3.34mmol)を加えた。反応を室温で水分を除去しながら24時間撹拌した。反応をDCM(20mL)で希釈し、飽和NH4Cl(aq)、NaHCO3(aq)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー (DCM中5-10% EtOAc)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(150mg,21%)。dH (DMSO-d6) 7.51-7.49 (3H, m), 7.42-7.40 (3H, m), 7.30 (2H, d, J 9.0Hz), 6.89 (2H, d, J 9.0Hz), 6.53 (1H, d, J 9.6Hz), 4.07 (2H, q, J 7.1Hz), 3.31 (6H, s), 1.06 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.10分, 419 (M+H)+。
【０１２２】
エチル7-アリール-6-オキソ-3-フェニル-6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート合成の一般手順
以下の実施例4〜16の化合物は、実施例3で述べた同様の手順に従ってRadleys Carousel反応ステーション(Radleys Ltd., Saffron Walden, U.K.)を用いる平行合成で調製した。すなわち、Carousel内の乾燥器乾燥反応管にマグネチックスターラー、適宜のアリールホウ素酸(1.0mmol)、DCM(5mL)、ピリジン(0.08mL,1.0mmol)、中間体4(150mg, 0.5mmol)、酢酸銅(II)(10mg,0.05mmol,10mol%)及びピリジンN-オキシド(95mg,1.0mmol)を添加した。反応を室温で水分を除去しながら18時間撹拌した。各反応をDCM(20mL)で希釈し、飽和NH4Cl(aq)、NaHCO3(aq)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上DCM中の0-25%EtOAcで溶出して精製し、固体として表題化合物を得た。
【０１２３】
実施例4
エチル7-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (DMSO-d6) 7.51-7.39 (8H, m), 7.19 (2H, d, J 9.0Hz), 6.55 (1H, d, J 9.6Hz), 4.08 (2H, q, J 7.1Hz), 3.88 (3H, s), 1.05 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.85分, 406 (M+H)+。
実施例5
エチル7-(3-メトキシフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (DMSO-d6) 7.59 (1H, t, J 8.3Hz), 7.51 (3H, m), 7.49 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.11 (1H, m), 6.57 (1H, d, J 9.7Hz), 4.06 (2H, q, J 7Hz), 3.82 (3H, s), 1.07 (3H, t, J 7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.87分, 406 (M+H)+。
実施例6
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-(4-トリル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (DMSO-d6) 7.53-7.40 (10H, m), 6.55 (1H, d, J 9.7Hz), 4.07 (2H, q, J 7.1Hz), 2.45 (3H, s), 1.06 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.11分, 390 (M+H)+。
実施例7
エチル7-(5-インドリル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (DMSO-d6) 11.48 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, d, J 8.6Hz), 7.55-7.16 (7H, m), 7.13 (1H, d, J 2.1Hz), 6.58 (1H, m), 6.57 (1H, d, J 9.6Hz), 4.05 (2H, q, J 7.1Hz), 1.03 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.73分, 415 (M+H)+。
実施例8
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (DMSO-d6) 8.04 (1H, dd, J 3.1, 1.4Hz), 7.85 (1H, dd, J 5.1, 3.1Hz), 7.41 (3H, m), 7.39 (3H, m), 7.28 (1H, d, J 1.4Hz), 6.55 (1H, d, J 9.7Hz), 4.09 (2H, q, J 7.1Hz), 1.06 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.83分, 382 (M+H)+。
実施例9
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.20分 460 (M+H)+。
実施例10
エチル7-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.91分 394 (M+H)+。
実施例11
エチル7-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.88分 394 (M+H)+。
実施例12
エチル7-(4-クロロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.14分 410 (M+H)+。
実施例13
エチル7-(3-シアノフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.72分 401 (M+H)+。
実施例14
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-(3-トリル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.09分, 390 (M+H)+。
実施例15
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.22分, 444 (M+H)+。
実施例16
エチル7-(3-ブロモフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.24分, 454 (M+H)+。
【０１２４】
実施例17
エチル3-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
乾燥器乾燥させたフラスコに、順次、フェニルホウ素酸(78mg,0.64mmol)、DCM(5mL)、ピリジン(0.64mmol)、中間体10(100mg,0.32mmol)、酢酸銅(II)(0.032mmol,10mol%)及びピリジンN-オキシド(0.35mmol)を加えた。反応を室温で水分を除去しながら48時間撹拌した。反応をDCM(20mL)で希釈し、飽和NH4Cl(aq)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0-5%のTHF)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(75mg)。dH (CDCl3) 7.70-7.56 (3H, m), 7.50-7.42 (3H, m), 7.40-7.32 (2H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 6.64 (1H, d, J 9.6Hz), 4.16 (2H, q, J 7Hz), 1.17 (3H, t, J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.77分, 394(M+H)+。C22H16NFO3SはC 67.16%, H 4.10%, N 3.56%を要し；実測値はC 67.16%, H 4.10%, N 3.54%。
【０１２５】
実施例18
エチル7-(3-クロロフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
乾燥器乾燥させたフラスコに、順次、3-クロロフェニルホウ素酸(108mg,0.688mmol)、ジクロロエタン(5mL)、ピリジン(0.056mL,0.688mmol)、中間体10(109mg,0.344mmol)、酢酸銅(II)(8mg,0.034mmol,10mol%)及びピリジンN-オキシド(36mg,0.38mmol)を加えた。反応を70℃で48時間水分を除去しながら撹拌した。反応をDCM(20mL)で希釈し、飽和NH4Cl(aq)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0-5%THF)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(75mg)。LCMS (ES+) RT 3.93分, 428 (M+H)+。
【０１２６】
実施例19
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(2-トリル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
2M K2CO3(aq)(0.25mL,0.5mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(4mL)中の中間体9(100mg,0.266mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg,0.027mmol,10mol%)及び2-トリルホウ素酸(44mg,0.32mmol)の溶液に添加し、反応を24時間窒素下で加熱還流させた。混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×8mL)で抽出し、混合DCM抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0-20%EtOAc)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(57mg)。dH (CDCl3) 7.60-7.48 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.27-7.10 (4H, m), 7.07 (1H, m), 6.51 (1H, d, J 9Hz), 4.03 (2H, q, J 7Hz), 2.06 (3H, s), 0.99 (3H, t, J 7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.87分, 390 (M+H)+。 C23H19NO3SはC 70.93%, H 4.92%, N 3.60%を要し；実測値はC 70.66%, H 4.95%, N 3.52%。
【０１２７】
エチル3-アリール-6-オキソ-7-フェニル-6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート合成の一般手順
以下の実施例20〜43の化合物は、実施例19の化合物について述べた同様の手順に従ってRadleys Carousel反応ステーション(Radleys Ltd., Saffron Walden, U.K.)を用いる平行合成で調製した。Carousel内の各反応管を適宜のアリールホウ素酸(0.32mmol,1.2当量)、中間体9(100mg,0.266mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、10mol%)及びマグネチックスターラーバーで充填した。各管にエチレングリコールジメチルエーテル(4mL)を添加後、2M K2CO3(aq)(0.25mL,5mmol)を添加し、窒素下24時間反応を加熱還流させた。各反応を水(10mL)で希釈し、DCM(2×8mL)で抽出し、混合DCM抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上DCM中の0-25% EtOAcで溶出して精製し、固体として表題化合物を得た。
【０１２８】
実施例20
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(3-トリル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (DMSO-d6) 7.70-7.60 (3H, m), 7.56 (2H, m), 7.45 (1H, d, J 10Hz), 7.37 (1H, d, J 7Hz), 7.36 (1H, m), 7.27 (2H, m), 6.55 (1H, d, J 10Hz), 4.03 (2H, q, J 7Hz), 2.38 (3H, s), 1.05 (3H, t, J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.93分, 390 (M+H)+。 C23H19NO3SはC 70.93%, H 4.92%, N 3.60%を要し；実測値はC 70.74%, H 4.95%, N 3.60%。
実施例21
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(4-トリル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.70-7.50 (3H, m), 7.48-7.30 (3H, m), 7.25-7.15 (4H, m), 6.52 (1H, d, J 10Hz), 4.07 (2H, q, J 7Hz), 2.36 (3H, s), 1.08 (3H, t, J 7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.94分, 390 (M+H)+。 C23H19NO3SはC 70.93%, H 4.92%, N 3.60%を要し；実測値はC 70.42%, H 4.92%, N 3.58%。
実施例22
エチル3-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.60-7.50 (3H, m), 7.48-7.30 (3H, m), 7.27 (1H, d, J 10Hz), 7.16 (1H, m), 7.01-6.94 (2H, m), 6.51 (1H, d, J 10Hz), 4.05 (2H, q, J 7Hz), 3.71 (3H, s), 1.03 (3H, t, J 7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.67分, 406 (M+H)+。 C23H19NO4SはC 68.13%, H 4.72%, N 3.45%を要し；実測値はC 67.87%, H 4.71%, N 3.37%。
実施例23
エチル3-(2-フルオロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.80-7.50 (3H, m), 7.49-7.25 (3H, m), 7.48-7.10 (4H, m), 6.55 (1H, d, J 10Hz), 4.07 (2H, q, J 7Hz), 1.06 (3H, t, J 7Hz). LCMS (ES+) RT 3.71分, 394 (M+H)+。 C22H16NFO3SはC 67.16%, H 4.10%, N 3.56%を要し；実測値はC 66.99%, H 4.05%, N 3.49%。
実施例24
エチル3-(3-クロロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.68-7.58 (3H, m), 7.48-7.32 (5H, m), 7.28 (2H, m), 6.66 (1H, d, J 10Hz), 4.17 (2H, q, J 7Hz), 1.16 (3H, t, J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.96分, 410 (M+H)+。C22H16NClO3SはC 64.47%,H 3.93%, N 3.42%を要し；実測値はC 64.47%, H 3.94%, N 3.35%。
実施例25
エチル3-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.60-7.05 (10H, m), 6.53 (1H, d, J 10Hz), 4.04 (2H, q, J 7Hz), 1.01 (3H, t, J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.87分, 410 (M+H)+。C22H16NClO3SはC 64.47%, H 3.93%, N 3.42%を要し；実測値はC 64.19%, H 3.97%, N 3.41%。
実施例26
エチル3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.60-7.45 (3H, m), 7.43-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J 9, 3Hz), 7.26 (1H, d, J 10Hz), 7.14 (1H, d, J 3Hz), 6.88 (1H, d, J 8Hz), 6.53 (1H, d, J 10Hz), 4.08 (2H, m), 3.69 (3H, s), 1.06 (3H, t J 7Hz). LCMS (ES+) RT 4.27分, 440 (M+H)+。
実施例27
エチル3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.60-7.48 (3H, m), 7.45-7.37 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J 8, 6Hz), 6.98-6.89 (2H, m), 6.52 (1H, d, J 9Hz), 4.04 (2H, q, J 7Hz), 2.06 (3H, s), 1.03 (3H, t, J 7Hz). LCMS (ES+) RT 4.28分, 408 (M+H)+。
実施例28
エチル3-(2,3-ジクロロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.60-7.53 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 7.25 (1H, t, J 7.5Hz), 7.19 (1H, d, J 10Hz), 7.13 (1H, dd, J 7.5, 1.5Hz), 6.54 (1H, d, J 10Hz), 4.04 (2H, m), 1.02 (3H, t, J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 4.49分, 444 (M+H)+。
実施例29
エチル3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.60-7.47 (3H, m), 7.42-7.33 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J 10, 1Hz), 7.23 (1H, Fカップリングを有するq, J 8Hz), 6.98-6.85 (2H, m), 6.56 (1H, d, J 10Hz), 4.12 (2H, m), 1.08 (3H, t J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 4.09分, 412 (M+H)+。
実施例30
エチル3-(3-メトキシフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.74分, 406 (M+H)+。
実施例31
エチル 3-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.72分, 406 (M+H)+。C23H19NO4SはC 68.13%, H 4.72%, N 3.45%を要し；実測値はC 67.96%, H 4.70%, N 3.40%。
実施例32
エチル3-(3-シアノフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.57分, 401 (M+H)+。
実施例33
エチル3-(4-シアノフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.58分, 401 (M+H)+。
実施例34
エチル3-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.78分, 394 (M+H)+. C22H16NFO3SはC 67.16%, H 4.10%, N 3.56%を要し；実測値はC 67.06%, H 4.10%, N 3.54%。
実施例35
エチル3-(4-クロロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.05分, 410 (M+H)+. C22H16NClO3SはC 64.47%, H 3.93%, N 3.42%を要し；実測値はC 64.31%, H 3.93%, N 3.45%。
実施例36
エチル3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.70分, 445 (M+H)+。
実施例37
エチル3-(2,5-ジクロロフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.57分, 445 (M+H)+。
実施例38
エチル3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.98分, 424 (M+H)+。
実施例39
エチル3-(2,6-ジメチルフェニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.04分, 404 (M+H)+。
実施例40
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(3-ピリジル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.00分, 377 (M+H)+。
実施例41
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.80分, 444 (M+H)+。
実施例 42
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.97分, 444 (M+H)+。
実施例43
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.99分, 444 (M+H)+。
【０１２９】
実施例44
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-(3-ピリジニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DCM(20mL)中の中間体4(299mg,1.0mmol)、ピリジン-3-ホウ素酸(246mg,2.0mmol)、ピリジン-N-オキシド(115mg,1.2mmol)、酢酸銅(II)(182mg,1.0mmol)及びピリジン(0.160mL,2.0mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl(aq)とアモニア(pH10,2×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物を（シリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中3% MeOH)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(35mg, 9%)。dH (CDCl3) 9.00 (1H, d, J 4.5Hz), 8.95 (1H, s), 8.01 (1H, ddd, J 1.5, 2.4, 8.1Hz), 7.76 (1H, dd, J 4.7, 8.1Hz), 7.68-7.52 (4H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 6.77 (1H, d, J 9.7Hz), 4.31 (2H, q, J 7.1Hz), 1.30 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES+) 377.0 (M+H)+。
【０１３０】
実施例45
エチル7-ベンジル-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
窒素下冷却した無水DMF(5mL)中の中間体4(200mg,0.67mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(32mg,油中60%w/w分散系,0.8mmol,1.2当量)を添加した。反応を5分間撹拌後、臭化ベンジル(0.12mL,1.0mmol,1.5当量)を添加した。反応を60℃で18時間加熱した。反応を水とEtOAcに分配し、EtOAc抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗製残留物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0-20%EtOAc)で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(80mg)。dH (CDCl3) 7.60-7.20 (11H, m), 6.51 (1H, d, J 10Hz), 5.33 (2H, s), 4.08 (2H, q, J 7Hz), 1.07 (3H, t, J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 4.05分, 390 (M+H)+。
【０１３１】
エチル7-アルキル-6-オキソ-3-フェニル-6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート合成の一般手順
以下の実施例46〜56の化合物は、実施例2で述べた同様の手順に従ってRadleys Carousel反応ステーション(Radleys Ltd., Saffron Walden, U.K.)を用いる平行合成で調製した。Carousel内の各反応管を適宜のアルキル又はアリールアルキルハライド(1.5mmol,1.5当量)、中間体4(200mg,0.67mmol)、ポリスチレン担持2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン(PS-BEMP,364mg,0.8mmol,1.2当量)及びマグネチックスターラーバーで充填した。各管に無水DMF(4mL)を添加し、反応を窒素下65℃で48時間撹拌した。各反応を水とDCMに分配し、混合DCM抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上DCM中0-20%EtOAcで溶出して精製し、固体として表題化合物を得た。
【０１３２】
実施例46
エチル7-(シクロヘキシルメチル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.40-7.35 (3H, m), 7.27-7.24 (3H, m), 6.42 (1H, d, J 10Hz), 4.12 (2H, q, J 7Hz), 3.95 (2H, d, J 7.5Hz), 2.08-2.05 (1H, m), 1.67-1.53 (5H, m), 1.16-1.09 (5H, m), 1.11 (3H, t, J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 5.17分, 396 (M+H)+。
実施例47
エチル6-オキソ-7-(1-フェニルエチル)-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.30-7.18 (11H, m), 6.72 (1H, m), 6.49 (1H, d, J 10Hz), 4.05-3.99 (2H, m), 1.91 (3H, d, J 7Hz), 1.01 (3H, t, J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 4.29分, 404 (M+H)+。
実施例48
エチル7-(3-メトキシベンジル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.40-7.35 (3H, m), 7.29 (1H, d, J 10Hz), 7.25-7.17 (3H, m), 6.93 (1H, m), 6.90 (1H, bs), 6.77 (1H, m), 6.50 (1H, d, J 10Hz), 5.30 (2H, s), 4.08 (2H, q, J 7Hz), 3.72 (3H, s), 1.07 (3H, t, J 7Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.09分, 420 (M+H)+。
実施例49
エチル7-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
dH (CDCl3) 7.41-7.35 (3H, m), 7.29-7.15 (4H, m), 6.85 (2H, t, J 8Hz), 6.45 (1H, d, J 10Hz), 5.45 (2H, s), 4.08 (2H, q, J 7Hz), 1.06 (3H, t, J 7Hz)。LCMS (ES+) RT 4.06分, 426 (M+H)+。
実施例50
エチル7-(3-メチルブチル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.64分, 370 (M+H)+。
実施例51
エチル7-アリル-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.84分, 340 (M+H)+。
実施例52
エチル6-オキソ-7-(2-フェニルエチル)-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 3.45分, 404 (M+H)+。
実施例53
エチル7-(2-クロロベンジル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.40分, 424 (M+H)+。
実施例54
エチル7-(3-クロロベンジル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.45minutes, 424 (M+H)+。
実施例55
エチル7-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
LCMS (ES+) RT 4.49分, 424 (M+H)+。
実施例56
エチル7-(2-モルフォリノエチル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
この化合物は、DCM中0-20%THFで溶出してシリカ上クロマトグラフィーで精製した。LCMS (ES+) RT 2.52分, 413 (M+H)+。
【０１３３】
実施例57
エチル7-(4-ブロモフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
乾燥器乾燥させたフラスコに、順次、4-ブロモフェニルホウ素酸(5.0g,25mmol)、DCM(100mL)、ピリジン(2.7mL)、中間体4(3.74g,12.5mmol)、酢酸銅(II)(2.26g,12.5mmol)及びピリジンN-オキシド(1.46g)を添加した。反応を室温で72時間水分を除去しながら撹拌した。反応をDCM(100mL)で希釈し、2M HCl(aq)、NaHCO3(aq)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0-20%EtOAc)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(2.03g)。dH (DMSO-d6) 7.89 (2H, J 8.7Hz), 7.58 (2H, J 8.7Hz), 7.53-7.49 (3H, m), 7.46 (1H, d, J 9.7Hz), 7.42-7.40 (2H, m), 6.57 (1H, d, J 9.7Hz), 4.07 (2H, q, J 7.1Hz), 1.06 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 4.25分, 456 (M+H)+。
【０１３４】
実施例58
エチル7-(4-モルフォリノフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
トルエン(2mL)中かつ窒素下実施例57の化合物(100mg,0.22mmol)、炭酸セシウム(101mg,0.31mmol)、Pd(OAc)2(5mg,0.022mmol,10mol%)及び2,2'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-1-1'-ビナフチル(BINAP)(21mg,0.033mmol,15mol%)の混合物に、モルフォリン(0.024mL,0.27mmol)を添加した。反応混合物を100℃に18時間加熱した。真空中溶媒を除去し、粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0-20%THF)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(40mg)。
dH (CDCl3) 7.50-7.18 (8H, m), 7.01 (2H, d, J 9Hz), 6.52 (1H, d, J 10Hz), 4.06 (2H, q, J 7Hz), 3.82 (4H, m), 3.22 (4H, m), 1.06 (3H, t, J 7Hz). LCMS (ES+) RT 3.82分, 461 (M+H)+。
【０１３５】
実施例59
6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
2:1 THF-水(150mL)中の実施例1の化合物(4.53g,12.1mmol)の溶液にLiOH.H2O(1.50g,36.2mmol)を加え、反応を36時間室温で撹拌した。反応を水50mLで希釈し、沈殿が生じるまで撹拌しながら2M HCl(aq)を添加した(pH 1-2)。固体をろ過し、水で数回洗浄し、真空乾燥器(50℃)で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た(4.2g)。dH (DMSO-d6) 13.00 (1H, bs),7.70-7.40 (11H, m),6.55 (1H, d, J 10Hz)。LCMS (ES+) RT 3.10分, 348 (M+H)+。
【０１３６】
実施例60
2-[(4-メチルピペラジノ)カルボニル]-3,7-ジフェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
DCM(2mL)中の実施例59の化合物(100mg,0.29mmol)の懸濁液に、EDC(67mg,0.348mmol)及びHOBT(43mg,0.32mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。DCM(0.5mL)中のN-メチルピペラジン(28mg,0.32mmol)の溶液を添加し、反応を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0-20%THF)で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(82mg)。dH (DMSO-d6) 7.67 (1H, dd, J 10, 1Hz), 7.62-7.52 (3H, m), 7.51-7.40 (5H, m), 7.35-7.31 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J 10, 1Hz), 2.44 (8H, m), 1.88 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 2.18分, 430 (M+H)+。
【０１３７】
実施例61
N-エチル-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
DCM(2mL)中の実施例59の化合物(100mg,0.29mmol)にEDC(66mg,0.35mmol)及びHOBT(43mg,0.32mmol)を添加した。15分後、塩酸エチルアミン(26mg,0.32mmol)及びNMM(0.070mL,0.63mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。水(2mL)及びDCM(2mL)を加え、懸濁液を疎水性フリットでろ過し、有機相を真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中1%MeOH)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(95mg,88%)。dH (DMSO-d6) 7.69-7.61 (3H, m), 7.59-7.49 (3H, m), 7.45 (1H, d, J 9.6Hz), 7.44-7.42 (4H, m), 7.05 (1H, t, J 5.4Hz), 6.54 (1H, d, J 9.6Hz), 3.03 (2H, q, J 7.1Hz), 0.84 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.33分, 375.0 (M+H)+。
【０１３８】
以下の実施例62〜74の化合物は、実施例61の方法で、実施例59の化合物と適切なアミン又は塩酸アミンから調製した。
実施例62
N-(3-ヒドロキシプロピル)-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 2.99分, 405.0 (M+H)+
実施例63
6-オキソ-3,7-ジフェニル-N-[2-(1-ピロリジニル)エチル]-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 2.29分, 444.1 (M+H)+
実施例64
6-オキソ-3,7-ジフェニル-N-(2-ピペリジノエチル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 2.33分, 458.1 (M+H)+
実施例65
N-(3-メトキシプロピル)-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 3.28分, 419.0 (M+H)+
実施例66
N-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 3.24分, 405.0 (M+H)+
実施例67
3,7-ジフェニル-2-(1-ピロリジニルカルボニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
LCMS (ES+) RT 3.43分, 401.0 (M+H)+
実施例68
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 2.28分, 455.1 (M+H)+
実施例69
N-(2-モルフォリノエチル)-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 2.28分, 460.1 (M+H)+
実施例70
N-[3-(4-メチルピペラジノ)プロピル]-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 2.16分, 487.1 (M+H)+
実施例71
N-(3-モルフォリノプロピル)-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 2.26分, 474.1 (M+H)+
実施例72
N,N-ジエチル-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 3.62分, 403.0 (M+H)+
実施例73
N,N-ジメチル-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 3.17分, 375.0 (M+H)+
実施例74
N-メチル6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
LCMS (ES+) RT 3.15分, 361.0 (M+H)+
【０１３９】
実施例75
6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
DMF(2mL)中の実施例59の化合物(100mg,0.29mmol)に1,1'-カルボニルジイミダゾール(51mg,0.32mmol)を添加した。15分後、アンモニア水溶液(0.190mL,25%溶液,3.0mmol)を加え、溶液を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中濃縮し、2回ヘプタンと共沸させた。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(74mg,74%)。dH (DMSO-d6) 7.87-7.76 (3H, m), 7.75-7.68 (5H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J 9.6Hz), 6.69 (1H, d, J 9.6Hz), 6.25 (2H, br s)。LCMS (ES+) RT 2.95分, 347.0 (M+H)+。
【０１４０】
実施例76
N-メトキシN-メチル-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
DCM(3mL)中実施例59の化合物(101mg,0.29mmol)、HOBT(55mg,0.41mmol),EDC(78mg,0.41mmol)及びNMM(0.090mL,0.81mmol)の混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド(31mg,0.32mmol)を添加した。混合物を6時間室温で撹拌した。DCMを加え、混合物を2M HCl(aq)で洗浄した。有機相をDCMで再抽出した。混合有機相を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中3.5%MeOH)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(95mg,84%)。dH (DMSO-d6) 7.48-7.35 (3H, m), 7.34-7.30 (3H, m), 7.29-7.23 (3H, m), 7.16-7.13 (2H, m), 6.33 (1H, d, J 9.6Hz), 3.26 (3H, s), 2.79 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.27分, 391.0 (M+H)+。
【０１４１】
実施例77
6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
DMF(1.5mL)中の塩化シアヌル(28mg,0.15mmol)と実施例75の化合物(52mg,0.15mmol)の混合を110℃で18時間加熱した。さらに2ポーションの塩化シアヌル(14mg,0.075mmol)を加え、さらに26時間加熱を続けた。水を加え、沈殿をろ過し、水で洗浄して乾燥させた。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中%THF)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(35mg,71%)。dH (DMSO-d6) 7.78 (1H, d, J 9.6Hz), 7.71-7.67 (1H, m), 7.66-7.64 (1H, m), 7.64-7.59 (7H, m), 7.59-7.58 (1H, m), 6.67 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.65分, 329 (M+H)+。
【０１４２】
実施例78
2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3,7-ジフェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
DCM(2mL)中の実施例1の化合物(47mg,0.13mmol)の溶液に、0℃でヨウ化メチルマグネシウム(0.084mL,エーテル中3M溶液,0.25mmol)を一滴ずつ添加した。混合物を室温に戻し、18時間撹拌した。さらにヨウ化メチルマグネシウム(0.084mL,エーテル中3Mの溶液,0.25mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。DCMとNH4Cl(aq)を加え、水相をDCMで再抽出し、混合有機抽出液を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中1%MeOH)で精製し、黄色固体として表題化合物を得た(36mg,80%)。dH (DMSO-d6) 7.74-7.64 (3H, m), 7.60-7.52 (5H, m), 7.39 (2H, dd, J 7.8, 1.6Hz), 7.10 (1H, d, J 9.5 Hz), 6.45 (1H, d, J 9.5Hz), 2.58 (6H, s)。LCMS (ES+) RT 3.46分, 362 (M+H)+。
【０１４３】
実施例79
2-(ヒドロキシメチル)-3,7-ジフェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
THF(2mL)中の実施例1の化合物(75mg,0.198mmol)の溶液に、ホウ素化水素リチウム(0.100mL,THF中2M,0.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。さらに2ポーションの水素化ホウ素リチウム(0.100mL,THF中2M,0.198mmol)を添加し、混合物をさらに6時間撹拌した。2M HCl(aq)を添加して反応をクエンチし、Na2CO3を添加して混合物を中和した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た(55mg,97%)。dH (DMSO-d6) 7.68-7.41 (11H, m), 6.49 (1H, d, J 9.5Hz), 5.57 (1H, br s), 4.50 (2H, br s)。LCMS (ES+) RT 3.10分, 334.0 (M+H)+。
【０１４４】
実施例80
tert-ブチルN-(6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
乾燥tert-ブタノール(5mL)中の実施例59の化合物(174mg,0.5mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.076mL,0.55mmol)とジフェニル-ホスホリルアジド(0.119mL,0.55mmol)を加え、混合物を6時間窒素下加熱還流させた。冷却混合物を飽和NaHCO3(aq)(20mL)の注ぎ、DCM(2×20mL)で抽出した。混合有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して表題化合物を得た(196mg,94%)。dH (CDCl3) 7.5-7.25 (11H, m), 6.70 (1H, br s), 6.46 (1H, d, J 9Hz), 1.29 (9H, s). m/z (ES+) 419 (M+H)+。
【０１４５】
実施例81
2-アミノ-3,7-ジフェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
DCM(2mL)中の実施例80の化合物(170mg,0.406mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を2時間室温で撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(aq)(20mL)に加え、生成物をDCM(2×20mL)で抽出した。混合有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)、次いで円形クロマトグラフィー(DCM中20%EtOH)で精製し、バフ固体として表題化合物を得た(30mg,23%)。dH (CDCl3) 7.8-7.3 (13H, m), 6.58 (1H, d, J 9Hz)。 m/z (ES+) 319 (M+H)+。
【０１４６】
実施例82
tert-ブチルN-メチルスルホニル-N-(6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
乾燥THF(5mL)中の実施例80の化合物(105mg,0.25mmol)の溶液に、窒素雰囲気下0℃で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.25mL,THF中1M溶液,0.25mmol)を添加した。30分後、メタン塩化スルホニル(28.6mg,0.25mmol)を加えた。反応混合物を1時間かけて室温に戻し、飽和NaHCO3(aq)(20mL)中に注ぎ、生成物をDCMで抽出した(2×20mL)。混合有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上円形クロマトグラフィー(EtOAc)で精製して表題化合物を得た(115mg, 92%)。dH (CDCl3) 7.6-7.28 (11H, m),6.55 (1H, d, J 9Hz), 2.68 (3H, s), 1.32 (9H, s)。m/z (ES+) 497(M+H)+。
【０１４７】
実施例83
N-(6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
DCM(2.5mL)中の実施例82の化合物(105mg,0.212mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2.5mL)を加え、反応混合物を2時間室温で撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)に加え、生成物をDCMで抽出した(2×20mL)。混合有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上円形クロマトグラフィー(EtOAc)で精製して表題化合物を得た(62mg, 74%)。dH (CDCl3) 7.6-7.25 (11H, m), 6.58 (1H, d, J 9Hz), 6.31 (1H, br s), 2.53 (3H, s)。 m/z (ES+) 397 (M+H)+。
【０１４８】
実施例84
3,7-ジフェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
ジオキサン(30mL)中の実施例59の化合物(300mg,0.864mmol)の溶液に、2M HCl(aq)(10mL)を添加し、混合物を16時間加熱還流させた。冷却反応混合物を10%NaOH(aq)(50mL)に注ぎ、DCMで抽出した(2×50mL)。混合有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中濃縮し、白色固体として定量的収率で表題化合物を得た。dH (CDCl3) 7.83 (1H, d, J 9Hz), 7.7-7.35 (10H, m), 6.80 (1H, s), 6.67 (1H, d, J 9Hz)。 m/z (ES+) 304 (M+H)+。
【０１４９】
実施例85
N-(6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アセトアミド
DCM(5mL)中の実施例81の化合物(116mg,0.38mmol)とピリジン(0.10mL)の溶液に塩化アセチル(0.10mL)を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応をMeOHでクエンチし、DCMと水に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(EtOAc中0-5%MeOH)で精製して表題化合物を得た(39mg,21%)。dH(CDCl3) 7.65 (1H, br s), 7.63-7.39 (11H, m), 6.63 (1H, d, J 9.5Hz), 1.99 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 2.621分, 361 (M+H)+。
【０１５０】
実施例86
1-メチルN-(6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
DCM(10mL)中の実施例81の化合物(136mg,0.44mmol)とピリジン(52mg,0.66mmol)の溶液に1-メチル1H-イミダゾール-4-スルホニルクロライド(96mg,0.53mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をDCMとNaHCO3(aq)に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)で精製して表題化合物を得た(75mg,37%)。dH (MeOH-d4) 7.60-7.48 (5H, m), 7.38-7.25 (6H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J 9.5Hz), 3.55 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 2.90分, 463 (M+H)+。
【０１５１】
実施例87
エチル7-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DCM(200mL)中の中間体4(2.50g,8.36mmol)、4-(ベンジルオキシ)フェニルホウ素酸(2.86g, 12.5mmol)、酢酸銅(II)(3.04g,16.7mmol)及びピリジン(2.7mL,33.4mmol)の混合物を室温で5日間撹拌した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を2M HCl(aq)で洗浄し(2×200mL)、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(1.35g,34%)。dH (CDCl3) 7.52-7.35 (13H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 6.60 (1H, d, J 9.6Hz), 5.15 (2H, s), 4.14 (2H, q, J 7.1Hz), 1.13 (3H, t, J 7.1Hz)。 m/z (ES+) 482.1 (M+H)+。
【０１５２】
実施例88
エチル7-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DCM(7mL)中の中間体4(300mg,1.0mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ素酸(304mg,12.5mmol)、酢酸銅(II)(913mg,5.0mmol)及びピリジン(0.404mL,5.0mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、HCl(2M)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中50-100%EtOAc)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(255mg,63%)。dH (CDCl3) 7.54 (2H, d, J 8.9Hz), 7.44-7.28 (8H, m), 6.53 (1H, d, J 10.6Hz), 4.72 (2H, s), 4.06 (2H, q, J 7.1Hz), 1.05 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.45分, 406 (M+H)+。
【０１５３】
実施例89
エチル7-(4-ヒドロキシフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DCM(20mL)中の中間体4(554mg,1.86mmol)、4-ヒドロキシフェニルホウ素酸(511mg,3.71mmol)、酢酸銅(II)(37mg,0.187mmol)、ピリジン-N-オキシド(350mg,3.71mmol)及びピリジン(0.370mL,3.71mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NH4Cl(aq)と水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)で精製し、クリーム色の固体として表題化合物を得た(484mg,73%)。dH (DMSO-d6) 10.06 (1H, s), 7.54-7.50 (3H, m), 7.47-7.45 (3H, m), 7.37 (2H, d, J 9Hz), 7.02 (2H, d, J 9Hz), 6.58 (1H, d, J 10Hz), 4.11 (2H, q, J 7Hz), 1.09 (3H, t, J 7Hz)。 LCMS (ES+) 392.1 (M+H)+。
【０１５４】
実施例90
エチル7-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DMF(5mL)中の実施例89の化合物(370mg,0.95mmol)とCs2CO3(342mg, 1.04mmol)に2-ブロモエタノール(0.148mL,2.08mmol)を添加し、混合物を80℃で2日間加熱した。真空中溶媒を除去し、残留物をEtOAcとHCl(10%)に分配した。水相をEtOAcで抽出した(2×20mL)。混合有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中2%〜10%MeOH)で精製して表題化合物を得た(73mg,18%)。dH (CDCl3) 7.44-7.28 (8H, m), 7.07 (2H, d, J 8Hz), 6.52 (1H, d, J 9.6Hz), 4.12-3.93 (6H, m), 1.06 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.42分, 436 (M+H)+。
【０１５５】
実施例91
エチル7-{4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DCM(2mL)中の実施例90の化合物(73mg,0.168mmol)と塩化トシル(40mg,0.21mmol)の混合物に0℃でピリジン(0.136mL,1.68mmol)を添加した。反応混合物を0℃で5時間撹拌してから室温に戻した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、2M HCl(aq)、10%NaOH(aq)及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中50〜80%EtOAc)で精製し、固体として中間体トシラート、エチル7-[4-(2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシエトキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレートを得た(73mg,12%)。dH(CDCl3) 7.78 (2H, d, J 8.6Hz), 7.43-7.27 (10H, m), 6.93 (2H, d, J 8.6Hz), 6.52 (1H, d, J 9.6Hz), 4.38-4.35 (2H, m), 4.18-4.15 (2H, m), 4.07 (2H, q, J 7.1Hz), 2.40 (3H, s), 1.06 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.15分, 590 (M+H)+。
DMF(1mL)中のこのトシラート(70mg,0.12mmol)、2-メチルイミダゾール(11mg,0.13mmol)及びCs2CO3(43mg,0.13mmol)の混合物を80℃で6時間加熱した。真空中溶媒を除去し、残留物をDCM(15mL)とNaHCO3(aq)(15mL)に分配した。有機相をDCMで抽出した(2×10mL)。混合有機相を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)で精製して表題化合物を得た(20mg,34%)。dH(CDCl3) 7.43-7.28 (8H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 7.01-6.90 (2H, m), 6.51 (1H, d, J 9.6Hz), 4.25-4.20 (4H, br m), 4.06 (2H, q, J 7.1Hz), 2.43 (3H, s), 1.05 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.62分, 500 (M+H)+。
【０１５６】
実施例92
エチル7-[4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
乾燥DMF(5mL)中の実施例89の化合物(100mg,0.256mmol)と炭酸セシウム(202mg, 0.62mmol)の混合物に2-(クロロエチル)モルフォリンハイドロクロライド(58mg,0.31mmol)を加え、反応を窒素下60℃で48時間加熱した。反応を水とEtOAcに分配し、EtOAc抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をDCM中0-5%MeOHで溶出してシリカ上カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として表題化合物を得た(68mg)。dH (CDCl3) 7.44-7.20 (8H, m), 7.04 (2H, d, J 9Hz), 6.51 (1H, d, J 10Hz), 4.15-4.03 (4H, m), 3.68 (4H, m), 2.79 (2H, t, J 6Hz), 2.54 (4H, m), 1.05 (3H, t, J 7Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.53分, 505 (M+H)+。
【０１５７】
実施例93
エチル6-オキソ-3,7-ジフェニル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
60〜90℃で30時間撹拌した実施例1の化合物(185mg)、炭素上(64mg)10%のルテニウム及びEtOH(25mL)の混合物に20〜25バールの水素を与えた。混合物をろ過して触媒を除去し、フィルターをEtOH(70mL)で洗い流した。この溶液を真空中濃縮して粗生成物を得た。これを調製用HPLC(アセトニトリル中0.08%ギ酸,pH2, Luna 2 C18 5μm 250mm)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(48mg,26%)。dH (CDCl3) 7.59-7.48 (3H, m), 7.47-7.36 (5H, m), 7.30 (2H, dd, J 8.5, 2.1 Hz), 4.10 (2H, q, J 7.3 Hz), 2.84 (2H, m), 2.75 (2H, m), 1.10 (3H, t, J 7.3 Hz)。 LCMS RT 4.1分, 378 (M+H)+
【０１５８】
実施例94
7-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
乾燥DMF(4mL)中の中間体12(126mg,0.5mmol)の溶液に水素化ナトリウム(24mg,油中60%w/w分散系,0.6mmol)を加え、窒素下室温で10分間撹拌した。4-メトキシベンジルクロライド(68μL,0.5mmol)を添加し、反応混合物を60℃に2時間加熱した。反応を室温に戻し、EtOAc(75mL)と食塩水(50mL)に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10%EtOAc)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(93mg,50%)。dH (CDCl3) 7.48 (1H, d, J 9.6Hz), 7.42-7.33(5H, m), 7.26 (2H, d, J 8.8Hz), 6.77 (2H, d, J 8.8Hz), 6.55 (1H, d, J 9.6Hz), 5.19 (2H, s), 3.68 (3H, s)。 LCMS (ES+) 395 (M+H)+。
【０１５９】
実施例95
N-アリル-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
乾燥DCM(5mL)中の実施例59の化合物(174mg,0.5mmol)の撹拌溶液に、アリルアミン(29mg,0.5mmol)、トリエチルアミン(101mg,1mmol)、及び触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを添加後、EDC(96mg,0.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌してから2M HCl(aq)(20mL)に注いだ。生成物をDCMで抽出し(2×20mL)、混合有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中溶媒を除去した。円形クロマトグラフィー(シリカ,EtOAc)で精製し、固体として表題化合物を得た(70mg)。dH (CDCl3) 7.7-7.1 (11H, m), 4.48 (1H, d, J 10Hz), 5.6-5.4 (1H, m), 5.28 (1H, bs), 4.84 (1H, dd, J 10, 1Hz), 4.69 (1H, dd, J 10, 1Hz), 3.8-3.6 (2H, m)。 LCMS (ES+) 387 (M+H)+。
【０１６０】
実施例96
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
8:1 アセトン-水(10mL)中の実施例95の化合物(50mg)の撹拌溶液に4-メチルモルフォリンN-オキシド(100mg)を添加後、触媒量のOsO4を加えた。反応混合物を16時間撹拌してから飽和NaHCO3溶液(20mL)に注いだ。生成物をDCMで抽出し(2×20mL)、混合有機フラクションをMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10%EtOH)で精製し、固体として表題化合物を得た(32mg)。dH (CDCl3) 7.8-7.1 (11H, m), 6.44 (1H, d, J 10Hz), 5.62 (1H, bs), 3.7-3.1 (5H, m)。 LCMS (ES+) 421 (M+H)+。
【０１６１】
実施例97
(6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-ウレア
乾燥ピリジン(5mL)中の実施例81の化合物(0.177g, 0.5mmol)の一塩酸塩の撹拌溶液に過剰のトリメチルシリルイソシアネートを加え、反応を室温で16時間撹拌した。反応を2M HCl(aq)(20mL)上に注ぎ、DCMで抽出した(2×20mL)。混合有機フラクションをMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去した。粗生成物を円形クロマトグラフィー(シリカ, EtOAc)で精製し、固体として表題化合物を得た(6mg)。 dH (DMSO-d6) 8.78 (1H, s), 7.8-7.55 (5H,m),7.5-7.4 (6H, m), 6.48 (1H, d, J 10Hz), 6.32 (2H, bs)。 LCMS (ES+) 362 (M+H)+。
【０１６２】
実施例98
1-エチル-3-(6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-ウレア
表題化合物は、実施例81の化合物のHCl塩とエチルイソシアネートから、実施例97の化合物について述べた方法に従って調製し、固体として生成物を得た(24mg)。dH (DMSO-d6) 8.59 (1H,s), 7.8-7.4 (11H, m), 6.67 (1H, t, J 5Hz), 6.38 (1H, d, J 10Hz), 3.1-2.9 (2H, m), 0.97 (3H, t, J 7Hz)。 LCMS (ES+) 390 (M+H)+。
【０１６３】
実施例99
1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-ウレア
DCM中の実施例81の化合物(177mg, 0.5mmol)の一塩酸塩の撹拌溶液にホスゲン(0.26mL,トルエン中1.93Mの溶液,0.5mmol)を添加後、トリエチルアミン(101mg,1.0mmol)を添加した。反応を1時間室温で撹拌後、さらにトリエチルアミン(51mg,0.5mmol)とエタノールアミン(31mg,0.5mmol)を添加した。さらに1時間反応を撹拌してから飽和NaHCO3(aq)(20mL)に注いだ。生成物をDCMで抽出し(2×20mL)、混合有機フラクションをMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去した。粗生成物を円形クロマトグラフィー(シリカ,EtOAc)で精製し、固体として表題化合物を得た(34mg)。dH (DMSO-d6) 8.84 (1H,s), 7.8-7.3 (11H, m), 6.85 (1H, t, J 5Hz), 6.41 (1H, d, J 10Hz), 4.69 (1H, t, J 5Hz), 3.4-3.2 (2H, m), 3.1-2.9 (2H, m)。 LCMS (ES+) 406 (M+H)+。
【０１６４】
実施例100
6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-スルホン酸メチルアミド
DCM(5mL)中の中間体13(32mg,0.085mmol)の溶液にメチルアミン(水中40%溶液,0.17mmol,0.1mL)を添加し、反応を室温で18時間撹拌した。反応をDCMと飽和NaHCO3(aq)に分配し、DCM層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc)で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(10mg)。 dH (CDCl3) 7.71 (2H, dt, J 8.5, 1.8Hz), 7.73 (1H, d, J 9.6Hz), 7.48-7.62 (5H, m), 7.40 (2H, m), 6.86 (1H, s), 6.63 (1H, d, J 9.6Hz), 4.41 (1H, q, J 5.3Hz), 2.68 (3H, d, J 5.3Hz). LCMS (ES+) RT 3.14分, 397 (M+H)+。
【０１６５】
実施例101
6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-スルホン酸ピロリジンアミド
表題化合物は、中間体13(18mg)とピロリジン(0.1mL)から、実施例100の化合物について述べた方法に従って調製し、オフホワイトの固体として生成物を得た(4mg)。dH (CDCl3) 7.89 (2H, m), 7.74 (1H, d, J 9.6Hz), 7.48-7.60 (5H, m), 7.40 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.64 (1H, d, J 9.6Hz), 3.24 (4H, m), 1.77 (4H, m). LCMS (ES+) RT 3.47分, 437 (M+H)+。
【０１６６】
実施例102
7-[4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン
実施例92の化合物(91mg,0.18mmol)をジオキサン(1mL)に溶かし、4M HCl(aq)(1mL)を加え、混合物を48時間加熱還流させた。反応を2M NaOH(aq)とTHFに分配し、混合THF層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc中0-10%MeOH)で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(73mg,94%)。 dH (CDCl3) 7.74 (1H, d, J 9.6Hz), 7.33-7.28 (7H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.58 (1H, d, J 9.6Hz), 4.12 (2H, t, J 5.7Hz), 3.76-3.67 (4H, m), 2.78 (2H, t, J 5.7Hz), 2.56-2.52 (4H, m). LCMS (ES+) RT 2.46分, 433 (M+H)+。
【０１６７】
実施例103
7-[4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
実施例92の化合物(230mg,0.46mmol)、水酸化ナトリウム(91mg,2.28mmol)及びEtOH(5mL)の混合物を18時間加熱還流させた。真空中EtOHを除去し、残留物を2M HCl(aq)(2mL)で処理して白色固体を得た。反応を水で希釈してから凍結乾燥させた。結果の固体をイソプロパノールで抽出し、抽出液を真空中濃縮し、白色固体として表題化合物を得た(97mg)。dH (DMSO-d6) 7.62-7.37 (8H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 6.50 (1H, J 9.6Hz), 4.20 (2H, t, J 5.7Hz), 3.62-3.59 (4H, m), 2.76 (2H, t, J 5.7Hz), 2.54-2.51 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.35分, 477 (M+H)+。
【０１６８】
実施例104
7-[4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
乾燥DMF(3mL)中の実施例103の化合物(120mg,0.25mmol)の懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(41mg)を加え、反応を1時間撹拌した。さらに1,1'-カルボニルジイミダゾール(5mg)を加え、反応を30分間撹拌後、アンモニア水(1.5mL,25%溶液)を加えた。反応を2時間撹拌してから水(20mL)で希釈した。生成物をEtOAcで抽出し(2×15mL)、混合有機抽出液を水(×2)、食塩水(×2)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。真空中溶媒を除去し、固体として表題化合物を得た(128mg)。 dH (CDCl3) 7.52-7.49 (3H, m), 7.40-7.18 (5H, m), 7.10-7.00 (2H, m), 6.51 (1H, d, J 9.6Hz), 5.34 (2H, bs), 4.12 (2H, t, J 5.7Hz), 3.71-3.67 (4H, m), 2.79 (2H, t, J 5.7Hz), 2.56-2.53 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.28分, 476 (M+H)+。
【０１６９】
実施例105
7-[4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
乾燥DCM(1.5mL)中の実施例104の化合物(128mg,0.27mmol)の溶液にピリジン(44μL,0.54mmol)を添加後、トリフルオロ無水酢酸(46μL,0.32mmol)を加えた。5分後に反応が完了したことがTLCより分かったので、反応をDCM(20mL)で希釈し、2M NaOH(aq)(20mL)で洗浄した。DCM層を分け、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。結果の残留物をトルエンと共抽出し(2×15mL)、固体として表題化合物を得た(73mg)。 dH (CDCl3) 7.62 (1H, d, J 9.7Hz), 7.51-7.45 (5H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 7.08-7.04 (2H, m), 6.62 (1H, d, J 9.7Hz), 4.14 (2H, t, J 5.6Hz), 3.71-3.68 (4H, m), 2.81 (2H, t, J 5.6Hz), 2.58-2.54 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.47分, 458 (M+H)+。
【０１７０】
実施例106
エチル7-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DMF(3mL)中の実施例89の化合物(680mg,1.74mmol)、2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-イルメチルp-トルエンスルホネート(600mg,2.09mmol)、及び炭酸セシウム(680mg,2.09mmol)の混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を冷ましてからDCM(30mL)と水(30mL)に分配した。水層をさらに2ポーションのDCM(10mL)で抽出し、混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10-15%EtOAc)で精製し、白色固体としてエチル7-[4-(2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イルメトキシ)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートを得た(474mg,54%)。dH (CDCl3) 7.52-7.43 (8H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 6.67 (1H, d, J 9.6Hz), 4.66-4.58 (1H, m), 4.32-4.01 (5H, m), 1.58 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.99分, 505 (M+H)+。この中間体(450mg)をEtOH(10mL)に溶かし、触媒量のH+形態のDowex(登録商標)50WX4-200樹脂を添加後、水を加えた(1mL)。反応を50℃で一晩中加熱してからEtOH(10mL)で希釈し、熱ろ過してDowex(登録商標)樹脂を除去した。ろ液を真空中濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(388mg)。 dH (CDCl3) 7.60-7.38 (8H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 6.72 (1H, d, J 9.6Hz), 6.30-4.23 (5H, m), 4.03-3.89 (2H, m), 1.26 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.18分, 488 (M+Na)+, 466 (M+H)+。
【０１７１】
実施例107
7-{4-[2-(2-メチル1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
EtOH(0.5mL)と水(0.73mL)中の実施例91の化合物(134mg, 0.27mmol)の溶液に水酸化ナトリウム(0.27mL,1M溶液,0.27mmol)を加え、混合物を5時間加熱還流させた。反応を凍結乾燥させ、固体として7-{4-[2-(2-メチル1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸を得た。LCMS (ES+) RT 2.34分, 472 (M+H)+。この化合物をDMF(2mL)に溶かし、塩化チオニル(30μL,0.405mmol)を添加し、反応を室温で5分間撹拌した。アンモニア水(2mL,25%溶液)を加え、反応を30分間撹拌した。反応を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。混合EtOAc抽出液を水(2×10mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮し、固体として表題化合物を得た(104mg, 82%)。 dH (CDCl3) 7.52-7.48 (3H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 7.20-7.18 (1H, m), 7.01-6.96 (3H, m), 6.90-6.88 (2H, m), 6.50 (1H, d, J 9.6Hz), 4.23-4.20 (4H, m), 2.42 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 2.28分, 471 (M+H)+。
【０１７２】
実施例108
7-{4-[2-(2-メチル1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
DCM(1mL)中の実施例107の化合物(93mg,0.20mmol)とピリジン(32μL,0.4mmol)の懸濁液 に無水トリフルオロ酢酸(34μL,0.24mmol)を加え、反応を室温で30分間撹拌した。さらに60μLの無水トリフルオロ酢酸を添加し、反応を18時間攪拌後、DCM(10mL)とTHF(5mL)で希釈した。混合物を2M NaOH(aq)、食塩水で洗浄し、有機層を分けてMgSO4上で乾燥させた。 真空中溶媒を除去して残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中2-5%MeOH)で精製し、固体として表題化合物を得た(60mg,67%)。dH (CDCl3) 7.62 (1H, d, J 9.7Hz), 7.51-7.44 (5H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 7.01-6.98 (2H, m), 6.89 (2H, d, J 0.9Hz), 6.61 (1H, d, J 9.7Hz), 4.30-4.20 (4H, m), 2.43 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 2.46分, 453 (M+H)+。
【０１７３】
実施例109
7-{4-[2-(2-メチル1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン
ジオキサン(1mL)中の実施例91の化合物(60mg,0.12mmol)の溶液に4M HCl(aq)(1mL)を添加し、混合物を48時間加熱還流させた。反応を2M NaOH(aq)(5mL)で希釈し、DCMで抽出した(2×10mL)。混合DCM抽出液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。結果の固体を真空中60℃で乾燥させて表題化合物を得た(32mg,62%)。dH (CDCl3) 7.76 (1H, d, J 9.6Hz), 7.42-7.30 (6H, m), 7.00-6.92 (4H, m), 6.76 (1H, s), 6.58 (1H, d, J 9.6Hz), 4.26-4.20 (4H, m), 2.46 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 2.48分, 428 (M+H)+。
【０１７４】
実施例110
エチル7-[4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
THF(2mL)中の実施例88の化合物(130mg,0.32mmol)の懸濁液にNaH(14mg,油中60%分散系, 0.35mmol)を添加した。DMF(0.5mL)を加えて溶解を助け、反応を1時間撹拌した。塩化チオニル(25μL,0.35mmol)を加え、反応混合物を冷浴内で冷却した。混合物を冷浴内で30分間撹拌後、反応を水(20mL)でクエンチし、NaHCO3(aq)で塩基性にした。生成物をDCM中に抽出し(2×15mL)、混合DCM層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮してエチル7-(4-クロロメチルフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS (ES+) RT 3.97分, 424 (M+H)+。この化合物のDMF(1mL)中の溶液に2-メチルイミダゾール(13mg,0.16mmol)と炭酸セシウム(52mg,0.16mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。真空中DMFを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,イソヘキサン中40-100%EtOAc後、DCM中5%MeOH)かつ質量管理hplcでも精製し、固体として表題化合物を得た(3mg)。dH (MeOH-d4) 7.47-7.27 (10H, m), 7.06 (1H, d, J 1.4Hz), 6.82 (1H, d, J 1.4Hz), 6.50 (1H, d, J 9.6Hz), 5.26 (2H, s), 4.00 (2H, q, J 7.1Hz), 2.28 (3H, s), 0.99 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.53分, 470 (M+H)+。
【０１７５】
実施例111
エチル7-(4-ブロモフェニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
乾燥器乾燥させたフラスコに、順次、4-ブロモフェニルホウ素酸(4.2g,20.88mmol)、DCM(100mL)、ピリジン(1.7mL)、中間体14(3.5g,10.44mmol)、酢酸銅(II)(3.8g,20.88mmol)及びピリジンN-オキシド(992mg)を加えた。反応を室温で水分を除去しながら7日間撹拌した。さらにそれぞれ同量のCu(OAc)2、ピリジンN-オキシド及びピリジンを添加し、反応を20時間撹拌した。反応をDCM(100mL)で希釈し、2M HCl(aq)、NaHCO3(aq)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0-3%THF)で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(1.03g)。LCMS (ES+) RT 4.13分, 489 (M+H)+。
【０１７６】
実施例112
エチル3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド
表題化合物は、実施例111の化合物(1.0g,2.04mmol)とN-メチルピペラジン(230μL,2.45mmol)から、実施例58の化合物で述べたのと同様の手順に従って調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,1%NH3(aq) 10%MeOH 90%DCM)で精製し、黄色固体として生成物を得た(320mg)。この固体をDCMに溶かし、4M HCl(aq)で処理した。真空中溶媒を除去し、残留物を熱DCMに再溶解させた。溶液を冷まし、結果の固体をろ過で集め、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(310mg)。 dH (DMSO-d6) 7.66-7.52 (5H, m), 7.39-7.33 (3H, m), 6.67 (1H, d, J 9.6Hz), 4.10 (2H, q, J 3.1Hz), 3.50-3.10 (8H, m), 2.94 (3H, s), 1.19 (3H, q, J 3.1Hz). LCMS (ES+) RT 2.57分, 510 (M+H)+。
【０１７７】
実施例113
3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン
ジオキサン(35mL)中の実施例112の化合物(310mg,0.61mmol)の溶液に4M HCl(aq)(20mL)を添加し、混合物を18時間加熱還流させた。反応が完了しなかったので、2〜3滴の濃HClを添加し、還流を5時間続けた。反応を飽和Na2CO3(aq)でクエンチし、DCMで抽出した(×3)。混合DCM抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物は小量の残留エステル出発原料を含んでいた。そこで、生成物をEtOH(15mL)に溶かし、NaOH(50mg)と共に16時間加熱還流させた。真空中溶媒を除去し、残留物をDCMと飽和Na2CO3(aq)に分配した。DCM層をNa2CO3(aq)(×3)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮し、オフホワイトの固体として純粋な表題化合物を得た(280mg)。δH (DMSO-d6) 8.10-7.95 (2H, m), 7.86 (1H, dt, J 9.5, 2.6Hz), 7.74-7.63 (4H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 6.92 (1H, d, J 9.5Hz), 3.72-3.67 (8H, m), 2.67 (3H,s)。 LCMS (ES+) RT 2.47分, 438 (M+H)+。
【０１７８】
実施例114
1,4-ジフェニル-1,4-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン
中間体17(230mg,1.1mmol)、酢酸銅(II)(22mg,0.11mmol)、ピリジンN-オキシド(209mg,3.3mmol)、及びフェニルホウ素酸(344mg,2.2mmol)をDCM(5mL)に懸濁させ、ピリジン(0.33mL,3.3mmol)で処理した。反応を室温で18時間撹拌し、さらに酢酸銅(II)(415mg,2.08mmol)を添加し、反応をさらに4時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、分離し、乾燥かつ真空中濃縮した。クロマトグラフィー(酢酸エチル-シリカ)によって表題化合物を得た。 δH (DMSO-d6) 7.75 (1H, d, J 9.6Hz), 7.57-7.34 (11H, m), 6.20 (1H, d, J 9.6Hz), 5.66 (1H, dd, J 0.6, 3.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.278分, 287(M+H)+。
【０１７９】
実施例115
4-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-1,4-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン
表題化合物は、4-メトキシフェニルホウ素酸と中間体17から、実施例114の化合物について述べた方法に従って調製した。 δH (DMSO-d6) 7.01 (1H, d, J 9.6Hz), 7.8-7.6 (6H, m), 7.49 (1H, d, J 8.9Hz), 7.27 (1H, d, J 8.9Hz), 6.42 (1H, d, J 9.6Hz), 5.91 (1H, d, J 2.8Hz), 4.01 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.299分, 317(M+H)+
【０１８０】
実施例116
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-ピリジン-3-イルメチル-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DMF(5mL)中の中間体4(200mg,0.67mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(60mg,1.5 mmol,鉱油中60%分散系)を加え、溶液を5分間撹拌した。3-(ブロモメチル)-ピリジン(202mg,0.8mmol)を添加し、反応を65℃で18時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水相をEtOAcで抽出した(×3)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中20%THF)により、オフホワイトの固体として表題生成物を得た(110mg)。 dH (CDCl3) 9.00 - 8.25 (2H, bm), 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.40  7.35 (3H, m), 7.32 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.26  7.18 (3H, m), 6.51 (1H, d, J 9.2 Hz), 5.33 (2H, s), 4.11 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.09 (3H, t, J 7.1 Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.25分, 391 (M+H)+
【０１８１】
実施例117
エチル7-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DMF(10mL)中の中間体4(1.0g,3.35mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(160mg,4.0mmol,鉱油中60%分散系)を添加し、溶液を5分間撹拌した。N-ベンジルオキシカルボニル-4-ブロモメチルピペリジン(1g,4mmol)を加え、反応を65℃で18時間加熱した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水相をEtOAcで抽出した(×3)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中0-15%EtOAc)により、オフホワイトの固体として表題生成物性を得た(410mg)。 dH (CDCl3) 7.40 - 7.36 (3H, m), 7.30  7.23 (8H, m), 6.42 (1H, d, J 9.6 Hz), 5.06 (2H, s), 4.28  3.80 (4H, bm), 4.13 (2H, q, J 7.0 Hz), 2.80 (2H, m), 2.26 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.12 (3H, t, J 7.0 Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.24分, 531 (M+H)+
【０１８２】
実施例118
エチル6-オキソ-3-フェニル-7-ピペリジン-4-イルメチル-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例117の化合物(400mg)をEtOH(20mL)に溶かし、炭素上10%パラジウム(40mg)を添加した。水素雰囲気(1気圧)を与え、反応を18時間周囲温度で撹拌した。反応をろ過し、真空中溶媒を除去し、白色固体として表題生成物を得た(210mg)。dH (CDCl3) 7.50 - 7.45 (3H, m), 7.28  7.20 (3H, m), 6.42 (1H, d, J 9.6Hz), 4.12 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.98 (2H, d, J 7.4Hz), 3.05 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.11 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.43分, 397 (M+H)+
【０１８３】
実施例119
エチル7-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例118の化合物(104mg,0.26mmol)をDCM(5mL)に溶かし、トリエチルアミン(73μL)を添加後メタンスルホニルクロライド(40μL,0.28mmol)を添加した。反応を周囲温度で18時間撹拌した。反応を食塩水で希釈し、DCMで抽出した(×3)。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。反応をろ過し、真空中溶媒を除去し、白色固体として表題生成物を得た(120mg)。 dH (CDCl3) 7.45 - 7.30 (3H, m), 7.27 - 7.10 (3H, m), 6.43 (1H, d, J 9.4 Hz), 4.12 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.02 (2H, d, J 7.2 Hz), 3.75 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.12 (3H, t, J 7.1 Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.55分, 475 (M+H)+
【０１８４】
実施例120
エチル7-(2-ニトロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DMF(50mL)中の中間体4(2.99g,10mmol)の懸濁液に室温で少しずつ水素化ナトリウム(440mg,鉱油中60%分散系,11mmol)を添加した。1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.48mL,15mmol)を加え、混合物を80℃で4日間加熱した。反応を2〜3滴の水でクエンチし、真空中溶媒を除去した。シリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM−DCM5%MeOH−DCM中)で精製し、黄色固体として表題化合物を得た(807mg,19%)。 dH (DMSO-d6) 8.44 (1H, dd, J 1.3, 8.2Hz), 8.17-8.08 (2H, m), 8.03-7.98 (1H, m), 7.61-7.57 (4H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 6.62 (1H, d, J 9.7Hz), 4.14 (2H, q, J 7.1Hz), 1.12 (3H, t, J, 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.748分, 421.0 (M+H)+。
【０１８５】
実施例121
エチル7-(2-アミノフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
EtOH(20mL)中の実施例120の化合物(455mg,1.08mmol)と炭素上パラジウム(10%Pdwt/wt,90mg)の混合物を水素の雰囲気下(バルーン)45時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を真空中濃縮した。シリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中3%〜5%THF)で精製し、黄色固体として表題化合物を得た(257mg,61%)。 dH (DMSO-d6) 7.59-7.52 (3H, m), 7.48-7.44 (3H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J 1.5, 7.8Hz), 6.98 (1H, dd, J 1.2, 8.2Hz), 6.77-6.73 (1H, m), 6.59 (1H, d, J 9.6Hz), 5.33 (2H, br s), 4.12 (2H, q, J 7.1Hz), 1.12 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.581分, 391.0 (M+H)+。
【０１８６】
実施例122
エチル7-(2-エチルアミノフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例121の方法で、より長い反応時間を用いて実施例120の化合物から得た。白色固体。dH (DMSO-d6) 7.60-7.54 (3H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J 1.5, 7.7Hz), 6.93 (1H, d, J 7.7Hz), 6.79-6.75 (1H, m), 6.59 (1H, d, J 9.6Hz), 5.47 (1H, t, J 5.8Hz), 4.13 (2H, q, J 6.9Hz), 3.18 (2H, qn, J 6.7Hz), 1.13 (3H, t, J 7.0Hz), 1.11 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.947分, 419.1 (M+H)+。
【０１８７】
実施例123
7-(2-ニトロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
ジオキサン(3mL)及び水(3mL)中の実施例120の化合物(150mg,0.357mmol)と水酸化リチウム一水和物(30mg,0.714mmol)を1.5時間加熱還流させた。真空中ジオキサンを除去し、水性残留物を酸性にし(2M HCl)、沈殿をろ過し、乾燥させ、淡いオレンジ色の固体として表題化合物を得た(112mg,80%)。 dH (DMSO-d6) 13.06 (1H, br s), 8.29 (1H, dd, J 1.3, 8.2Hz), 8.02-7.93 (2H, m), 7.88-7.84 (1H, m), 7.46-7.35 (6H, m), 6.46 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.137分, 393.0 (M+H)+。
【０１８８】
実施例124
7-(2-ニトロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
DMF(3mL)中の実施例123の化合物(105mg,0.268mmol)と1,1'-カルボニルジイミダゾール(65mg,0.40mmol)の混合物を室温で45分間撹拌した。濃アンモニア溶液(1mL)を加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。真空中揮発分を除去し、残留物をDCMに取り、2M HCl(aq)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中濃縮した。シリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)で精製し、黄色固体として表題化合物を得た(42mg)。 dH (DMSO-d6) 8.28 (1H, dd, J 1.3, 8.2Hz), 7.99 (1H, dt, J 1.4, 7.8Hz), 7.92 (1H, dd, J 1.4, 7.8Hz), 7.87-7.82 (1H, m), 7.54-7.47 (3H, m), 7.46-7.37 (3H, m), 6.44 (1H, d, J 9.7Hz), 6.21 (2H, v br)。 LCMS (ES+) RT 2.997分, 392.0 (M+H)+。
【０１８９】
実施例125
エチル7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
0℃のアセトニトリル(10mL)中の塩化銅(II)(120mg,0.894mmol)の懸濁液に亜硝酸tert-ブチル(0.145mL,1.22mmol)を添加した。10分後アセトニトリル(5mL)中の実施例121の化合物(317mg,0.813mmol)の溶液を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌してから室温に温めた。
真空中溶媒を除去し、残留物をDCMに溶かし、HCl(2M)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。シリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中2%から3%THF)で精製し、黄色固体として表題化合物を得た(163mg,49%)。 dH (DMSO-d6) 7.91 (1H, ddd, J 1.7, 7.7Hz), 7.86-7.83 (1H, m), 7.78-7.70 (2H, m), 7.60-7.57 (4H, m), 7.53-7.49 (2H, m), 6.66 (1H, d, J 9.7Hz), 4.13 (2H, q, J 7.1Hz), 1.11 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.944分, 410.0 (M+H)+。
【０１９０】
実施例126
7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
実施例125の化合物から実施例123の方法で得た。オフホワイトの固体。 dH (DMSO-d6) 13.09 (1H, br s), 7.86-7.82 (1H, m), 7.78-7.76 (1H, m), 7.71-7.64 (2H, m), 7.52-7.41 (6H, m), 6.58 (1H, d, J, 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.247分, 381.9 (M+H)+。
【０１９１】
実施例127
7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
DMF(3mL)中の実施例126の化合物(125mg,0.328mmol)と1,1'-カルボニルジイミダゾール(80mg,0.49mmol)の混合物を室温で90分間撹拌した。濃アンモニア溶液(0.5mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。真空中揮発分を除去した。残留物を2M HCl(aq)で処理し、結果の固体をろ過し、乾燥させた。シリカ上カラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)で精製し、淡褐色固体として表題化合物を得た(105mg,84%)。 dH (DMSO-d6) 7.91-7.89 (1H, m), 7.83-7.80 (1H, m), 7.76-7.69 (2H, m), 7.66-7.59 (3H, m), 7.56-7.53 (2H, m), 7.51 (1H, d, J 9.7Hz), 6.62 (1H, d, J 9.6Hz), 6.2 (2H, br s)。 LCMS (ES+) RT 3.120分, 380.8 (M+H)+。
【０１９２】
実施例128
6-オキソ-3,7-ジフェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボチオアミド
硫化水素をピリジン(10mL)とトリエチルアミン(0.5mL)中の実施例77の化合物(539mg,1.64mmol)の溶液に通して30分間泡立たせた。反応を室温で60分間放置してから該混合物に窒素を通して泡立たせ、溶液のH2Sパージを確実にした。溶液をDCMで希釈し、水(×2)、2M HCl(aq)(×2)及び食塩水で洗浄した。有機層を分け、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をDCM-ヘキサンから再結晶させ、固体として表題化合物を得た(327mg, 40%)。dH (DMSO-d6) 9.70 (1H, s), 7.70-7.47 (9H, m), 7.45 (2H, m), 7.38 (1H, d J 9.6Hz), 6.52 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.33分, 385 (M+Na)+, 363 (M+H)+。
【０１９３】
実施例129
7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-3-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボチオアミド
Lawesson試薬(26.3mg,0.065mmol)と実施例127の化合物(50mg,0.13mmol)の混合物にトルエン(10mL)を加え、反応を110℃で1時間加熱した。さらにLawesson試薬(52.6mg,0.13mmol)を添加し、反応を6.5時間加熱した。反応をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中5-10%EtOAc)で精製し、黄色固体として表題化合物を得た(10mg,20%)。dH (MeOH-d4) 7.67 (1H, m), 7.58-7.46 (7H, m), 7.40 (3H, m), 6.48(1H, d, J 9.6Hz)。LCMS (ES+) RT 3.41分,397 (M+H)+。
【０１９４】
以下の検定法及び動物モデルを用いて本発明の化合物の力価と選択性を実証することができる。各検定において、各試験化合物についてIC50値を決定した。IC50は、50％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度を意味する。
インヒビター検定用の活性化ヒトp38αの調製
ヒトp38αの精製
製造業者の説明書に従い、N-末端(His)6標識を組み込んだヒトp38αを、バキュロウィルス感染High-FiveTM細胞(Invitrogen)内で発現させた。感染後72時間で細胞を収集し、1%(w/v)β-オクチルグルコシドとComplete, EDTA-freeTMプロテアーゼインヒビター(Roche Molecular Biochemicals)を含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)に溶解させた。このライセートを30分間4℃で35000xgの遠心分離機にかけ、懸濁液をNiNTATMカラム(Qiagen)に適用した。結合タンパク質をPBS中の150mMイミダゾールで溶出し(PBS中の15mMイミダゾールで洗浄後)、直接HiTrap QTMカラム(AP Biotech)に適用した。結合タンパク質を20カラム量、0〜1M NaCl勾配を用いて溶出した。(His)6-p38を含有するフラクションを等分し、活性化前に-70℃で貯蔵した。
【０１９５】
GST-MKK6EE-含有ライセートの調製
N-末端グルタチオン-S-トランスフェラーゼ標識と融合しているヒトMKK6(GST-MKK6EE)の構成的活性化型を発現するヒト大腸菌(BL21 pLysS)を遠心分離で収集し、-70℃で凍結させた。細胞をComplete, EDTA-freeTMプロテアーゼインヒビターを含有するPBSの1/10培養量に再懸濁させた後、4×15秒間氷上で超音波処理して溶解させた。35,000xgの遠心分離機にかけて細胞デブリを除去し、生じた上清を等分して-70℃で貯蔵した。
【０１９６】
(His)6-p38の活性化
0.45mLの精製(His)6-p38を、1mMのβ-グリセロホスフェート、10mM MgCl2及び9mM ATPの存在下、50μLのGST-MKK6EE-含有ライセートと共に30分間23℃でインキュベートした。通常、最終(His)6-p38製剤を90％より多く含む(His)6-p38の二重リン酸化型の質量分析計検出によって活性化の程度をモニターした。そして、活性化(His)6-p38をPBS中10倍に希釈し、上記方法で再び精製した。精製した活性化(His)6-p38の濃度は、A280,0.1%=1.2を用いる280nmにおけるUV吸光度で測定し、製剤を等分してインヒビター検定での使用まで-70℃で貯蔵した。
【０１９７】
p38阻害検定
ビオチン標識したミエリン塩基性タンパク質(MBP)のリン酸化の阻害
ビオチン標識MBPのp38触媒リン酸化の阻害は、DELFIA基礎様式で測定する。この検定法は、20mM HEPES(pH 7.4)、5mM MgCl2及び3mM DTTを含む緩衝液内で行った。典型的なIC50決定では、一連のインヒビター濃度(DMSOの最終濃度は2％)の存在下、活性化gst-p38(10nM)及びATP(1μM)と共に、ストレプトアビジン-塗布微量定量プレート内、室温で、ビオチン標識したMBP(2.5μM)をインキュベートした。15分後、EDTA(75mM)を添加して反応を終わらせた。微量定量プレートをトリス緩衝食塩水(TBS)で洗浄後、100μlの抗-ホスホMBP抗体(マウス)をユーロピウム標識した抗-マウスIgG抗体と共に添加した。1時間後、室温でプレートを再びTBS中で洗浄し、次いでEnhancement溶液(PerkinElmer Wallac)を添加した。室温でさらに15分後に、蛍光測定を行った。
IC50値は、Log10インヒビター濃度(x-軸)対インヒビター非存在の対照試料によって生成される蛍光の阻害％(y-軸)のプロットから決定される。
【０１９８】
ヒト末梢血単分子細胞の精製
末梢血単分子細胞(PBMC)は、正常な健康志願者から単離した。ヘパリン処置したバキュテイナー(vacutainers)(Becton Dickinson)で静脈を刺して全血を採取し、１をRPMI 1640(Gibco,UK)４に希釈し、Ficoll-paque勾配(Amersham-Pharmacia Biotech, UK)にわたって35分間400gの遠心分離機にかけた。界面の細胞を除去し、１回洗浄後、低速回転(250g)で血小板を除去した。10%FCS、ペニシリン100単位/ml、ストレプトマイシン50μg/ml及びグルタミン2mM(Gibco,UK)を含有するDMEMに細胞を再懸濁させた。
【０１９９】
インヒビター希釈
インヒビター原料(20mM)をDMSO中の凍結溶液(-20℃)として取った。一連のインヒビターの希釈は、250-倍濃度原料としてのDMSO内で行った。インヒビター1を250に、37℃に前もって温めた組織培地中に希釈し、PBMCを含有するプレートに移した。PBMCとインヒビターを一緒に30分間インキュベート後、LPSを添加した。全血検定で用いるインヒビターは、異なるレジュメに従って調製した。同一原料溶液を用いてDMSO内でインヒビターの一連の希釈を行った。そして、1μLの量の全血中インヒビター１を500に希釈した。インヒビターを全血と共に30分間インキュベート後、LPSを添加した。
【０２００】
PBMCのLPS刺激
平底の96ウェル組織培養処理プレート内、2×105細胞/ウェルの濃度でPBMCを再懸濁させた。インヒビターを添加後、最適用量のLPS(大腸菌株B5:055,Sigma,最終濃度1μg/ml)で細胞を刺激し、37℃で5%CO2/95%空気中18時間インキュベートした。TNF-αレベルは、サンドイッチELISA(BioSource #CHC1751)によって、細胞の無い上清から測定した。
【０２０１】
全血のLPS刺激
ヘパリン処置したバキュテイナー(vacutainers)(Becton Dickinson)で静脈を刺して全血を取り、24ウェル組織培養処理プレートの各ウェル中に500μLの全血を等分した。インヒビターの添加後、最適用量のLPS(大腸菌株B5:055,Sigma,最終濃度1μg/ml)で細胞を刺激し、18時間37℃、CO2無しでインキュベートした。TNF-αレベルは、サンドイッチELISA(BioSource #CHC1751)によって、細胞の無い上清から測定した。
【０２０２】
ラット誘導TNF放出
オスのLewisラット(180-200g)をIsofluorで麻酔し、0.5ml量の無菌食塩水中LPS*を静脈内注射した。90分後、血漿試料の調製のため血液をEDTA管中に集めた。市販のELISAによるTNFαの検定まで血漿は-70℃で貯蔵した。
ラットCIA
メスのLewisラット(180-200g)をIsofluorで麻酔し、0.01M酢酸中の4mg/mlのウシコラーゲンIIと、フロイント不完全アジュバントを1:1の割合で含有するエマルジョンを2×100μlで尾の底部に皮内免疫化した。
感作後の約13日から多発性関節炎が発症する。この病気は、主に足関節に限定され、プレスチモメトリーで数量化する。結果は、経時的な足関節量の変化として表す。
p38インヒビター検定では、本発明の化合物は約30μM以下のIC50値を有する。さらに活性な化合物は、約500nM以下のIC50値を有する。本発明の化合物は、p38キナーゼ、特にp38αキナーゼの明らかに強力なインヒビターである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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