(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体を製造するための新規方法を提供する：ここでＲ１は水素、カルボン酸保護基、例えばエステルまたは薬学上許容される塩を表わす；Ｒ２およびＲ３は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ＮＨ２、アシルアミノ、フタルイミドを表わすが、但しＲ２およびＲ３が双方ともＮＨ２、アシルアミノ、フタルイミドであることはない；Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含んだ、五または六員ＮＨ含有ヘテロサイクル環系を表わす：ここで上記方法は（ｉ）−１０〜１１０℃範囲の温度において、溶媒および塩基の存在下で、Ｌが脱離基を表わす式(VII)の化合物を、Ｈｅｔが前記の通りである式(VIII)の化合物と反応させ、式（IX）の化合物を生成させ、（ii）水混和性溶媒および有機酸の存在下で通常の酸化剤を用いて式（IX）の化合物を酸化させ、式（Ｉ）の化合物を生成させ、必要であれば(iii)塩基および非水混和性溶媒の存在下で金属触媒を用いて、Ｒ１がカルボキシ保護基を表わす式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が水素を表わす式（Ｉ）の化合物に脱エステル化することからなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体：
【化１】
2005534662.tif 000011
（上記式中、Ｒ１は水素、カルボン酸保護基、例えばエステルまたは薬学上許容される塩を表わす；Ｒ２およびＲ３は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ＮＨ２、アシルアミノ、フタルイミドを表わすが、但しＲ２およびＲ３が双方ともＮＨ２、アシルアミノ、フタルイミドであることはない；Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含んだ、五または六員ＮＨ含有ヘテロサイクル環系を表わす）の製造方法であって、
（ｉ）−１０〜１１０℃範囲の温度において、溶媒および塩基の存在下で、下記式(VII)の化合物：
【化２】
2005534662.tif 000012
（上記式中、Ｌは脱離基を表わし、他のすべての置換基は前記と同義である）を下記式(VIII)の化合物：
Ｈｅｔ‐Ｈ          (VIII)
（上記式中、Ｈｅｔは前記と同義である）と反応させ、下記式（IX）の化合物：
【化３】
2005534662.tif 000013
（上記式中、すべての置換基は前記と同義である）を生成させ、
（ii）水混和性溶媒および有機酸の存在下で通常の酸化剤を用いて式（IX）の化合物を酸化させ、式（Ｉ）の化合物を生成させ、必要であれば
(iii)塩基および非水混和性溶媒の存在下で金属触媒を用いて、Ｒ１がカルボキシ保護基を表わす式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が水素を表わす式（Ｉ）の化合物に脱エステル化する
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
ステップ（ｉ）で用いられる溶媒が、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライム、モノグライム、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトン、酢酸エチル、スルホラン、アセトニトリル、ｎ‐ブタノール、イソプロパノール、メタノール、エタノール、シクロヘキサノール、トルエン、アニソール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロベンゼンまたはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｉ）で用いられる塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化銅、炭酸銅または炭酸カリウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ii）で用いられる酸化剤が、過マンガン酸カリウム、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｍ‐クロロ過安息香酸またはオキソンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ii）で用いられる有機酸が、酢酸またはメタンスルホン酸から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ(iii)の脱エステル化が、５〜１０％Ｐｄ／Ｃ、５％Ｐｔまたはアダムス触媒を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップ(iii)で用いられる塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ステップ(iii)で用いられる非水混和性溶媒が、トルエン、酢酸エチルまたは酢酸メチルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
カルボキシ保護基が、ｐ‐ニトロベンジル、ｐ‐メトキシフェニルまたはジフェニルメチルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
脱離基Ｌが、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロゲン、ｐ‐トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｈｅｔで表わされる基が、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、１，２，３‐トリアゾリルまたは１，２，４‐トリアゾリルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
アシルアミノ基が、フェナセチルアミノ、フェノキシアセチルアミノまたはベンゾイルアミノから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
形成される式（Ｉ）の化合物がβ異性体である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セファム誘導体から２α‐メチル‐２β‐置換メチルペナム誘導体を製造するための方法に関するものである。更に詳しくは、本発明は、下記式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体を製造するための新規方法を提供するものである：
【化１】
2005534662.tif 000002
上記式中Ｒ１は水素、カルボン酸保護基、例えばエステルまたは薬学上許容される塩を表わす；Ｒ２およびＲ３は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ＮＨ２、アシルアミノ、フタルイミドを表わすが、但しＲ２およびＲ３が双方ともＮＨ２、アシルアミノ、フタルイミドであることはない；Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含んだ、五または六員ＮＨ含有ヘテロサイクル環系を表わす。
【０００２】
式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体は、β‐ラクタム抗生物質として用いられる。
【０００３】
β‐ラクタム抗生物質の有用性は、β‐ラクタマーゼ酵素の作用により微生物で示される耐性により制約される。その酵素はこれら抗生物質のβ‐ラクタム環の開裂により作用し、こうして薬物を分解させ活性の喪失をもたらす。したがって、それはβ‐ラクタマーゼインヒビターを必要とするが、そのインヒビターはβ‐ラクタマーゼ酵素に対抗しうるもので、薬物耐性を減らす。β‐ラクタマーゼインヒビターは、抗生物質活性を促進するために、β‐ラクタム抗生物質と併用される。こうして、新規ペナム誘導体およびそれらの新規製造方法に関する研究が続けられている。
【背景技術】
【０００４】
いくつかの特許が、２β‐置換メチルペナム誘導体を製造する様々な方法について開示している。例えば、米国特許４５２９５９２、４５６２０７３および４６６８５１４およびＥＰ９７４４６は、密封反応器中高圧下および高温における、アセチレン／アセチレン誘導体またはビニル誘導体による下記式（II）の２β‐アジドメチルペナム誘導体：
【化２】
2005534662.tif 000003
（上記式中Ｒはカルボキシ保護基である）の処理、次いで式（Ｉ）のβ‐ラクタマーゼインヒビターを得るための適切な試薬による脱保護からなる方法について開示している。
【０００５】
一方、式（II）の２β‐アジドメチルペナム誘導体は、水性極性非プロトン溶媒中アジ化ナトリウムでの処理、次いで酸化により、下記式(III)の２β‐置換メチルペナム誘導体：
【化３】
2005534662.tif 000004
（上記式中Ｒ＝カルボキシ保護基；Ｘ＝クロロまたはブロモ）から製造された。
【０００６】
上記の方法は、１，２，３‐トリアゾール基のように極めてわずかなヘテロサイクルを誘導することに制約され、様々な他のヘテロサイクルには適用できない。加えて、その方法は高圧および高温でアセチレンガスの取扱いを要し、その高い爆速のために特有の危険をもたらすことから、工業的で環境に優しいものとは言えない。それに加えて、この方法は過剰のアジ化ナトリウムの取扱いも要するため、アジ化水素酸の放出のために危険な多量のアジドをＥＴＰ処理に残留させてしまうのであるが、それは爆発の可能性があり、健康に極めて有害である。
【０００７】
ＥＰ０２７３６９９は異なるアプローチを開示しており、これは１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾールで下記式(III)の２β‐ハロメチルペナム誘導体：
【化４】
2005534662.tif 000005
（上記式中Ｘ＝クロロまたはブロモ；Ｒ＝カルボキシ保護基）の処理による、下記式（IV）の２β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体：
【化５】
2005534662.tif 000006
（上記式中Ｒ＝カルボキシ保護基、ｎ＝０）の製造からなる。得られた生成物は酸化され、脱保護されると、式（Ｉ）の２β‐置換メチルペナム誘導体を生じる。
【０００８】
ＥＰ３０６９２４は、下記式（Ｖ）の６，６‐ジブロモ‐２β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体：
【化６】
2005534662.tif 000007
（上記式中Ｒ１、Ｒ２はＨ、Ｂｒでも、またはＢｒ、Ｂｒでもよい；Ｒはカルボキシ保護基である）から式（IV）の２β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体（ｎ＝０〜２）を製造するために、塩化鉛または臭化鉛のような鉛化合物を用いる還元法について開示していた。
【０００９】
米国特許４８９５９４１により開示された更に別の方法では、下記式（VI）のペナムスルホキシド：
【化７】
2005534662.tif 000008
（上記式中Ｒはカルボキシ保護基を表わす）が密封チューブ中高温で２‐トリメチルシリル‐１，２，３‐トリアゾールで処理されて、カラムクロマトグラフィーによる精製を要する混合物を生じ、式（IV）の２β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体（ｎ＝０）を単離する。
【００１０】
関連方法のほとんどでは、式(III)の２β‐ハロメチルペナムが重要中間体として用いられている。これは上記のアジド経路およびトリアゾール経路の双方に当てはまる。しかしながら、式(III)の五員２‐ハロメチルペナム自体は不安定な中間体であり、そのためこの中間体の大量製造および貯蔵は常に扱いにくい。この中間体は、それが単離される溶媒中で単離形のとき、低温でも貯蔵時に分解することがわかった。そのため、この中間体の製造に関するすべての操作は迅速に行われねばならず、単離された中間体は直ちに最終生成物へ変換されなければならない。これら制約の結果として、プラントのスケールアップは常に低収率および低品質となり、最終的に低レベルの一貫性に終わる。
【００１１】
上記すべての方法は次の制約のうち１以上を伴う：（ｉ）重要中間体の不安定性、（ii）危険で爆発性のある試薬の使用、(iii)高温と共に高圧の要求‐特にアセチレンの場合、（iv）大過剰のアジ化ナトリウムの使用とそれに伴う環境および爆発問題、（ｖ）特に薬物の最終前段階における、鉛のような重金属の高毒性および汚染化合物の使用。これらのファクターは、中間体および最終生成物の品質および収率に関する一貫性、並びに製造スケールの安全性に影響を及ぼす。
【００１２】
上記の制約を克服するために、２β‐置換メチルペナム類を製造するために、安定な中間体および安全な試薬／反応条件を伴う新規方法について、我々は研究してきた。我々の研究所において、我々は上記のペナムを製造するための新規解決法を見出すために、膨大な研究を行い、様々な合成スキームおよび方法論を検討してきた。
【発明の目的】
【００１３】
本発明の主目的は、六員セファム部分の変換を伴う、式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体の製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、良収率および高純度で、式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体の製造方法を提供することである。
【００１５】
本発明の更に他の目的は、他の異性体と混合されていない、純粋な形で、式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体の製造方法を提供することである。
【００１６】
我々の継続的な努力の結果として、我々は、これまで用いられてきたペナム誘導体とは異なりセファム部分を用いる、新たな経路を見出した。六員セファム部分の適用の利点は、それがこれまで用いられてきたペナム類とは異なる安定な中間体であり、そのためこの中間体の利用で上記の制約を克服しうることである。
【００１７】
入手しうるすべての文献において、式(III)の２β‐クロロメチルペナム類が式（IV）の２β‐トリアゾリルメチル置換ペナム類を製造するために用いられたが、本発明は式(VII)の六員３‐ハロメチルセファム類を式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム類へ変換する環縮小現象に依存している。
【発明の要旨】
【００１８】
したがって、本発明は下記式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体を提供する：
【化８】
2005534662.tif 000009
（上記式中Ｒ１は、水素、カルボン酸保護基、例えばエステルまたは薬学上許容される塩を表わす；Ｒ２およびＲ３は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ＮＨ２、アシルアミノ、フタルイミドを表わすが、但しＲ２およびＲ３が双方ともＮＨ２、アシルアミノ、フタルイミドであることはない；Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含んだ、五または六員ＮＨ含有ヘテロサイクル環系を表わす）の製造方法であって、
（ｉ）−１０〜１１０℃範囲の温度において、溶媒および塩基の存在下で、Ｌが脱離基を表わす式(VII)の化合物を、Ｈｅｔが前記の通りである式(VIII)の化合物と反応させ、式（IX）の化合物を生成させ、
（ii）水混和性溶媒および有機酸の存在下で通常の酸化剤を用いて式（IX）の化合物を酸化させ、式（Ｉ）の化合物を生成させ、必要であれば
(iii)塩基および非水混和性溶媒の存在下で金属触媒を用いて、Ｒ１がカルボキシ保護基を表わす式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が水素を表わす式（Ｉ）の化合物に脱エステル化する
ことを含んでなる方法を提供する。
【００１９】
そのプロセスは下記スキームＩで示された通りである：
【化９】
2005534662.tif 000010
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本発明の態様において、カルボキシ保護基、例えばエステルは、ｐ‐ニトロベンジル、ｐ‐メトキシフェニル、ジフェニルメチルなどから選択される。
【００２１】
本発明の他の態様において、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン；ｐ‐トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシから選択される脱離基を表わす。
【００２２】
本発明の更に他の態様において、Ｈｅｔで表わされる基は、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリルなどから選択される。
【００２３】
本発明の更に他の態様において、アシルアミノで表わされる基は、フェナセチルアミノ、フェノキシアセチルアミノまたはベンゾイルアミノから選択される。
【００２４】
本発明の更に他の態様において、式(VII)の３‐置換セファム誘導体と式(VIII)の化合物との反応は、適切な溶媒中、相間移動触媒の存在または不在下、塩基の存在または不在下で行われる。式(VIII)の化合物のモル比は、式(VII)のセファム化合物に対して約１〜３０倍、好ましくは約１〜１０倍である。用いられるヘテロ環式アミンは遊離形でも、または鉱酸または有機スルホンもしくはカルボン酸の塩でもよい。
【００２５】
溶媒は主要な役割を果たさず、したがってエーテル系溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジグライム、モノグライムなど、極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトン、酢酸エチル、スルホラン、アセトニトリルなど、プロトン溶媒、例えばｎ‐ブタノール、イソプロパノール、メタノール、エタノール、シクロヘキサノールなど、芳香族溶媒、例えばトルエン、アニソールなど、塩素化溶媒、例えばジクロロエタン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロベンゼンなどのような様々な溶媒が用いうる。これらの有機溶媒は単独溶媒または組合せとして、または追加成分として少量の水と一緒に用いられる。非水混和性溶媒の場合、反応は激しい攪拌条件下で相間移動触媒を用いて二相媒体中で行われる。相間移動触媒には、四級アンモニウム塩、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリオクチルアンモニウムなど、またはホスホニウム塩、例えば臭化ベンジルトリフェニルホスホニウムなどがある。塩基は無機でもまたは有機でもよく、好ましくは無機酸化物またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化銅、炭酸銅、炭酸カリウムなどである。反応の温度は通常−１０〜１１０℃、好ましくは３０〜６５℃である。
【００２６】
上記反応から得られた生成物は、望ましくない異性体を除去するために精製されるか、あるいは、次のステップで得られる生成物では不純物および異性体を除去して純粋化合物を得ることになるため、精製せずに次のステップへ直接用いられる。こうして得られた生成物はペースト形で単離され、水性酸性媒体中において酸化剤で酸化される。酸化試薬は通常のイオウ酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｍ‐クロロ過安息香酸、オキソンなど、好ましくは過マンガン酸カリウムである。酸化は、脂肪族カルボン酸、脂肪族スルホン酸など、好ましくは酢酸、メタンスルホン酸などのような有機酸の存在下で行われる。反応温度は−３０〜＋５０℃、好ましくは−１０〜＋３０℃である。反応に要する時間は１５分間〜８時間、好ましくは１５分間〜２時間である。反応の最後に、過剰の酸化試薬を壊すために反応混合物は適切な試薬で処理され、反応媒体が重炭酸ナトリウムのような無機塩基で中和される。この段階で、生成物は酢酸エチルの精製プロセスを受け、その際に反応の他の異性体がこの溶媒に溶解される。そのプロセスで望ましくない異性体を除去しうる精製の選択性は他の溶媒では低く、酢酸エチルが要純粋異性体を得る上で好ましい溶媒である。
【００２７】
こうして得られた式（IX）の２β‐トリアゾリルメチル置換ペナムは、カルボキシル保護基のタイプに応じた適切な脱エステル化方法論により、式（Ｉ）の２β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体へ変換された。例えば、ｐ‐ニトロベンジル保護基の場合には、以下の方法論が式（Ｉ）のβ‐ラクタムインヒビターを得るための脱保護について説明する。式（Ｉ）の２β‐トリアゾリルメチル置換ペナム（ｎ＝２；Ｒはカルボキシ保護基である）は、高圧で、水素源の存在下、二相媒体中無機塩基の存在下、貴金属触媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物（ｎ＝２；Ｒ＝Ｈ）へ変換される。貴金属触媒は５〜１０％Ｐｄ／Ｃ、５％Ｐｔ、アダムス触媒など、好ましくは１０％Ｐｄである。反応は、有機または無機塩基の存在または不在下、好ましくは無機塩基の存在下で行われる。無機塩基はアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、好ましくは重炭酸ナトリウムである。反応は単相または二相媒体中で行えるが、好ましくは水性有機二相媒体が用いられ、これはトルエン、酢酸エチル、酢酸メチルなど、好ましくは酢酸エチルのような非水混和性溶媒を含有する。後処理後、生成物は水性媒体から結晶化により単離された。
【００２８】
式（Ｉ）の２β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体を製造する方法は、以下の実施例で詳細に記載されているが、これは説明のためのみに示されており、本発明の範囲を限定するためとみなすべきではない。
【００２９】
六員セファム誘導体から得られる五員ペナム誘導体において、反応経路の立体化学コースはβ‐異性体を選択的に製造する上で好ましいことから、注目に値する。加えて、式(VII)の３‐置換セファム誘導体から式（Ｉ）の２β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体への環縮小に際して、カルボキシル基の立体配置は変化しない。カルボキシル基は２β‐トリアゾリルメチル基に対してトランスである。相対的立体化学はＮＯＥ実験で明らかに確認されている。
【実施例】
【００３０】
例１：
式（IX）の２β‐(１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イルメチル)‐２α‐メチルペナム‐３α‐カルボン酸４‐ニトロベンジルの製造
２Ｌ  ＲＢフラスコに含有されたアセトン（２５０ｍｌ）中３‐ブロモ‐３‐メチルセファム‐４‐カルボン酸４‐ニトロベンジル（５０ｇ）の溶液に、室温で水（６５ｍｌ）および１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール（１００ｍｌ）を加えた。その透明溶液に、炭酸カルシウム（２５ｇ）を激しい攪拌下で加えた。反応混合液を１５分間にわたり５０〜６０℃に加熱し、この温度で９時間にわたり激しい攪拌下で維持した。反応の進行はＴＬＣによりモニターした。反応が終了した後、反応混合液を濾過して無機塩を除去し、残渣をアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。透明溶液を３０℃以下で真空下蒸留して、アセトンを除去した。アセトン除去後の溶液をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中へ注ぎ、２６〜２８℃でよく攪拌した。有機層を分離し、精製水（２００ｍｌ）で４回洗浄した。有機層を最初に＜２５℃、最後に３５〜４０℃で真空下濃縮して、ジクロロメタンを除去した。こうして得られたペーストを精製せずに次のステップへ用いた。
【００３１】
例２：
式（Ｉ）の２β‐(１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イルメチル)‐２α‐メチルペナム‐３α‐カルボン酸４‐ニトロベンジル‐１，１‐ジオキシドの製造
２Ｌ  ＲＢフラスコ中２０℃の酢酸（３５０ｍｌ）へ、（上記例から得られるような）２β‐(１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イルメチル)‐２α‐メチルペナム‐３α‐カルボン酸４‐ニトロベンジルおよび精製水（３５ｍｌ）を加えた。均一反応混合液を攪拌下で５〜１０℃に冷却した。均一反応混合液へ、温度を５〜１０℃に維持しながら、粉末過マンガン酸カリウム（３０ｇ）を１．５〜２．０時間にわたり１２回に分けて加えた。攪拌を更に０．５時間続け、反応をＴＬＣによりモニターした。反応が終了した後、反応混合液を激しい攪拌下で０．５〜１．０時間かけて砕氷（５００ｇ）中へ入れた。温度を０〜５℃に維持しながら、そこへ冷酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。温度を０〜５℃に維持するような速度で、過酸化水素の希釈溶液（２５％；４０ｍｌ）を１時間かけてゆっくり加えた。脱色が終了した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。ほぼ無色のその溶液へ塩化ナトリウム（１００ｇ）を加え、１５分間よく攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水（２５０ｍｌ）で２回洗浄した。水層のｐＨが＞７．２になるまで、酢酸エチル層へ８％重炭酸ナトリウム溶液（〜４００ｍｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を更に１５分間攪拌し、ｐＨを再び調べた。ｐＨが＞７．２で安定化した後、攪拌を止め、各層を分離した。有機層を水（２５０ｍｌ）で２回洗浄し、活性炭（１０ｇ）で吸着処理した。有機層を真空下１５０ｍｌまで濃縮して酢酸エチルを除去したとき、生成物は媒体から分離した。攪拌下で５時間維持した後、物質を濾過し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。真空下で乾燥させ、収率５０〜７５％で純粋形で無色の２β‐(１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イルメチル)‐２α‐メチルペナム‐３α‐カルボン酸４‐ニトロベンジル‐１，１‐ジオキシドを得た。
質量ｍ／ｅ：Ｍ＋１ピーク４３６．３；１Ｈ  ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（３Ｈ，ｓ，２α‐Ｍｅ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９＆１６．３Ｈｚ，７Ｈ‐トランス），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３＆１６．３Ｈｚ，７Ｈ‐シス），４．６３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ‐ＣＯ２），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９＆４．２Ｈｚ，６Ｈ），５．０７（２Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２β‐ＣＨ２），５．３５（２Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，ＣＯＯ‐ＣＨ２），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族オルトプロトン），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族メタプロトン）および７．７５＆７．７９（２Ｈ，トリアゾールプロトン）．
【００３２】
例３：
式（Ｉ）の２β‐(１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イルメチル)‐２α‐メチルペナム‐３α‐カルボン酸‐１，１‐ジオキシドの製造
２Ｌ高圧ヒドロゲネーター中へ、酢酸エチル（５００ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）および２β‐(１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イルメチル)‐２α‐メチルペナム‐３α‐カルボン酸４‐ニトロベンジル‐１，１‐ジオキシド（２５ｇ）を加えた。不均一反応混合液を攪拌下で２０〜２２℃に冷却した。重炭酸ナトリウムの溶液（精製水３７５ｍｌ中２４ｇ）を２０〜２２℃で１０〜１５分間かけて加えた。ヒドロゲネーターを窒素でフラッシングし、２００ｐｓｉの水素圧を２０〜２２℃で１０分間にわたり負荷した。水素圧を１．５〜２．０時間維持し、反応の進行をモニターした。反応が終了した後、水素圧を取除き、窒素でフラッシングした。反応物を０〜５℃に冷却した。触媒Ｐｄ／Ｃを濾去し、残渣を冷精製水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回洗浄した。ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌ（〜３７ｍｌ必要）で６．４〜６．６とし、水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄した。水層を活性炭（４ｇ）で１５分間吸着処理し、残渣を精製水（５０ｍｌ）で洗浄した。ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌ（〜６０ｍｌ）で３．２とし、１５分間維持した。結晶化が生じた。攪拌をこのｐＨで３０分間続けた。ｐＨを更に６Ｎ  ＨＣｌ（〜１５ｍｌ）で２．５〜２．６とし、２時間維持した。結晶を濾過し、水、次いで酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄した。物質を真空下２６〜３０℃で５時間乾燥させた。生成物２β‐(１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イルメチル)‐２α‐メチルペナム‐３α‐カルボン酸‐１，１‐ジオキシドの収率は約８５〜９０％であった。
質量ｍ／ｅ：Ｍ−１ピーク２９９．１；１Ｈ  ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ１．３３（３Ｈ，ｓ，２α‐Ｍｅ）、３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４＆１６．５Ｈｚ，７Ｈ‐トランス），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５＆１６．５Ｈｚ，７Ｈ‐シス），４．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ‐ＣＯ２），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２β‐ＣＨ２のＨ′），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５＆４．４Ｈｚ，Ｈ６），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２β‐ＣＨ２のＨ″）および７．８＆８．１（２Ｈ，トリアゾールプロトン）．２α‐メチルおよび２β‐メチレン基の立体化学はＮＯＥ実験で確認された。
【国際調査報告】
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