(57)【要約】肺中のＧＳＮＯ貯蔵またはグルタチオン貯蔵が欠乏し、肺中の反応性酸素種が増大している肺疾患を、ＧＳＮＯ貯蔵の充足もしくは増大を引き起こし または毒から保護し、かつ酸素との反応から独立である薬剤を、ガスとして肺へ送達することによって処置する。薬剤は、エチルナイトライト、ＮＯＣｌ、ＮＯＢｒ、ＮＯＦ、ＮＯＣＮ、Ｎ２Ｏ３、ＨＮＯ、およびＨ２Ｓを含む。所望により、Ｎ−アセチルシステイン、アスコルベート、Ｈ２Ｓ、またはＨＮＯを、他のＧＳＮＯ充足薬に加えて、該薬剤の効果を強めるために投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性の酸素種の生成を伴う肺疾患を有する患者において、肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性の酸素種の生成に関する肺疾患を処置する方法であって、該患者の肺へ、治療上効果的な量の薬剤をガスとして送達することを含み、該薬剤が肺中のＳ−ニトロソグルタチオンの充足もしくは増大を引き起こすか、または肺中でグルタチオンが欠乏するか、または肺中で反応性の酸素種が増大している場合の毒性に対して保護し、そしてそれが酸素との反応と独立である方法。
【請求項２】
該肺疾患が、肺中の低酸素症 および／または平滑筋収縮 および／または肺感染症 および／または 肺損傷を伴っている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該薬剤が自然状態でガスである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該薬剤が、ＮＯＸ[式中Ｘはハロゲンまたは水素である]を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該薬剤がＮ２Ｏ３を含む請求項３に記載の方法。
【請求項６】
該薬剤がＨ２Ｓを含む請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｎ−アセチルシステインもまた投与される 請求項１に記載の方法であって、Ｎ−アセチルシステインの投与が、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を媒介する、または肺において該薬剤の効果を増強するのに効果的な量である方法。
【請求項８】
アスコルベートもまた投与される 請求項１に記載の方法であって、アスコルベートの投与が、肺中のニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏または増大を媒介する、および／または 肺を損傷から保護するのに効果的な量である方法。
【請求項９】
液体のＨＮＯもまた投与される 請求項１に記載の方法であって、ＨＮＯの投与が、肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を媒介するのに効果的な量である方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連明細書のクロス・リファレンス
本出願は、1999年9月8日に出願した米国特許出願番号 09/390,215 号の一部継続出願である。
(技術分野)
本発明は、肺へのガスの送達によって肺疾患を処置することに関する。
【０００２】
(本発明の背景)
吸入一酸化窒素(ＮＯ)は、上昇した肺の圧力、および低酸素症を処置するために用いられる。これは、低酸素症を緩和し、平滑筋の収縮を緩和する効果を与えるが、その副作用は、炎症、気道過敏症、出血、およびヘモグロビンと反応し酸素送達機能に干渉することを含む。さらに、これは腎機能を侵し、いくつかのサブセットにおいては、死亡率を増やしさえする。低酸素症の緩和および平滑筋収縮の緩和効果は、ＮＯが肺においてＳ−ニトロソグルタチオンの生成を有効に媒介しないことから、主にＮＯの血管拡張効果のためである。当該媒介目的のためには、それは酸素と反応する必要があり、そしてこの反応が肺で簡単には進行しない。他方、ＮＯの毒性は、酸素および反応性の酸素種との反応に関係し、そして気道のグルタチオンおよびチオールによって軽減される。
【０００３】
肺の血管収縮および喘息を処置するための、固体としてもしくはエアゾール中で液体として吸入される一酸化窒素放出化合物(霧状にされたＮＯドナー化合物)の使用は、Zapol 米国特許第 5,823,180 号に記載されている。該方法は、ＮＯ投与と比較して、特定の利点がある一方、吸入ＮＯ投与と比較して、肺中の分布が血流と一致せず、ＮＯが血液に届かない場所で堆積すること、および該方法が麻酔科医が通常液体や粉末を投与しないために麻酔科医によってたやすく行われないことという欠点を有する。さらに、これらの化合物の薬物動力学は異なっており、そして全身性の効果があることが明らかである。さらに、全ての吸入ＮＯガスの可能性のある毒性はまた、ＮＯドナー化合物が肺中でＮＯに変えられるために、霧状にされたＮＯドナー化合物でも明らかである。霧状にされたＮＯドナーを投与することの欠点は、吸入ガス状ＮＯが、吸入用液体もしくは固体のＮＯ放出化合物を越える使用において認可されているという事実によって意味あることが示されている。
【０００４】
特許出願番号 第 09/390,215 号の方法は、吸入ＮＯまたは霧状にされたＮＯドナーに依存した上記の方法を越える改善を構成している。第 09/390,215 号の方法は、ガスとして、治療上効果的な量のＮＯ基を有し かつ低酸素症の軽減や平滑筋収縮の緩和効果を有する化合物の、低酸素症および／または平滑筋収縮を伴う肺疾患を有する患者の肺への送達を含む。該化合物中の該ＮＯ基は、ＮＯ２またはＮＯｘ[ＮＯｘはＮＯ、Ｎ２Ｏ３、Ｎ２Ｏ４、ＯＯＮＯ−、ＯＯＮＯ・およびＮＯまたはＮＯ２の反応の何れかの生成物]を形成しない。該方法は、霧状にしたＮＯドナーの投与と比較して、ＮＯ吸入に伴う毒性なしで、吸入ＮＯを投与するという利点を提供する。別の望ましい効果は、酸素の全身の送達を改善するために、ヘモグロビンのヘムよりむしろ赤血球のチオールとの反応を含む。第 09/390,215 号の方法における好ましい処置薬は、エチルナイトライトである。
【０００５】
本発明の要約
本発明は、肺中のＳ−ニトロソグルタチオン(ＧＳＮＯ)貯蔵の欠乏、または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性酸素種の生成の増加に伴う肺疾患において、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵を充足もしくは増大させる および／または グルタチオンと優先的に反応し 別のＮＯグルタチオン誘導体を形成するための、吸入ガスでの処置は、人工呼吸を血流と対応させること、および麻酔科医による投与において適切であるというガス吸入を用いる処置の利点、およびＮＯの 低酸素症を軽減する効果 および／または平滑筋収縮を緩和する効果を用いた処置の利点、そしてさらに、抗菌効果および抗炎症活性を提供する。これらの活性は、従前の他の治療よりも毒性が少ない。例えば肺中の平滑筋収縮を伴う喘息、および低酸素症を伴い得る喘息、および肺感染が二次的な問題と成り得る喘息のような、喘息の処置に関してのみならず、気道の弛緩が奏効しないほどに気道の内面が損傷を受けていて、抗菌効果が嚢胞性繊維症に関連する感染を処置するのに重要であり、または増大したＧＳＮＯまたはグルタチオン(ＧＳＨ)反応性化合物が、嚢胞性繊維症膜貫通レギュレーターを上方制御する嚢胞性繊維症に関しても、それらの総合的利益が重要である。嚢胞性繊維症の処置に関して、ＧＳＮＯ充足もしくは増大を引き起こし得る吸入ガス状ＧＳＮＯはまた、これらが嚢胞性繊維症の膜貫通レギュレーターにおいて増大を引き起こし得るのに対して、ＮＯにはその作用がなく、かつＮＯより毒性が低いことから、吸入ＮＯより よく機能する。
【０００６】
グルタチオン依存性ホルムアルデヒド デヒドロゲナーゼとしても知られている、Ｓ−ニトロソグルタチオン リダクターゼの阻害剤を投与することによって、ＧＳＮＯの減少を阻害することによる(米国特許第 09/757,610 号、2001年1月11日出願)、および特定の処置薬を投与することによって、Ｓ−ニトロソチオールの分解を妨げる および／または 調整することによる(米国特許第 09/403,775 号、1999年11月4日出願)、肺疾患の処置が知られている。これらの特許明細書は、特にＧＳＮＯ貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤の、ガスとしての肺への送達を開示していない。これらでは、ＧＳＮＯ貯蔵を増大させ得る チオールや別の抗酸化剤、例えばＮ−アセチルシステイン、アスコルベート、およびＨ２Ｓなどは考慮されていない。
【０００７】
本発明は、肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性酸素種の生成を伴う肺疾患を有する患者において、肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性酸素種の生成を伴う肺疾患を処置する方法であって、治療上効果的な量の、肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足または増大を引き起こす、または毒性(肺における炎症もしくは繊維症、または気道収縮、または肺中の血管収縮、または肺の換気と血流の不均衡によって発生する) 、そこでは肺のグルタチオンが不足しており(および／または反応性の酸素種によって酸化されている、およびその酸化によって不活性化されている) 、もしくは反応性の酸素種を肺中で増大させている毒性から保護し、かつ酸素との反応に独立である薬剤を、ガスとして該患者の肺へ送達することを含む方法を目的としている。
【０００８】
上記のように、吸入ＮＯは、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵を効果的に充足もしくは増大させない。しかし、“酸素との反応に独立に”という言葉で吸入ＮＯの投与を除外するので、効果の比較は必要でない。
【０００９】
上で、換気と血流の均衡と記載している。これは、肺中の血管が肺の空気嚢(肺胞)と均衡していることを意味する。肺中の拡張した血管が空気嚢と均衡しなければ、酸素化が血管拡張によって損なわれ、空気嚢への改善された酸素の送達が血液の酸素化を改善しない。換気と血流の均衡は、肺中の血管の拡張と別個に起こる。このことは、血管弛緩薬ドブタミンの投与による処置において、肺中の血管は拡張するが、換気と血流の均衡は損なわれることから例示される。
【００１０】
“Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏”という用語は、正常に比べて低いＧＳＮＯ含量を意味するよう用いられ、例えば、本明細書中で、気道内面体液の化学蛍光分析などによって決定された際に、通常の９０％未満のＧＳＮＯレベルを意味する。
【００１１】
“グルタチオン貯蔵の欠乏”という用語は、本明細書中で、例えば低分子量チオールのための標準アッセイによって決定される 気道内面体液中０．５ｍＭ未満のグルタチオンを意味するよう用いられ、かつ 気道内面体液において、グルタチオンまたは別のチオールを増大させる選択を除外しない。
【００１２】
“肺中の反応性酸素種の生成の増大”という用語は、本明細書中で、何らかの酸化体ストレス証拠、例えば、通常と比べて呼気中のＨ２Ｏ２生成の増大、ブロモチロシンもしくはニトロチロシン形成の増大を意味する。呼気中のＨ２Ｏ２生成、ブロモチロシンもしくはニトロチロシン形成は、例えば免疫ラベルまたは別の標準的な方法によって決定される。
【００１３】
“Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大”は、本明細書中で、例えば反応性の酸素種を除去することによってＧＳＮＯの分解を妨げること、またはＧＳＮＯを直接生成するか、もしくはＧＳＮＯに容易に変換され得るＧＳＮＯ様の種を生成する分子(ＧＳＮＯ・、ＧＳＮＨＯＨ、ＧＳＮＯ２を含む)によってＧＳＮＯレベルを増大させることを意味するよう用いられる。この結果の達成は、例えば気道内面の体液または呼気の化学蛍光分析によって決定され得る。
【００１４】
“酸素との反応と独立に”という用語は、本明細書中で、生理学的な環境において与えられた化合物とグルタチオンとが直接反応することを意味する。
【００１５】
選択できる他の処置について述べる。
１つの場合において、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を媒介するために、および／または ガスとして投与された該Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤の効果を強めるために、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤の ガスとしての患者の肺への送達に加えて、Ｎ−アセチルシステインを患者に投与する。別の場合において、他のチオールを充足もしくは増大させる薬剤、例えばシステイン前駆体などを用いる。Ｎ−アセチルシステインまたは他のチオールを充足もしくは増大させる薬剤の投与は、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を媒介する および／または 肺におけるＮＯドナーガスの効果を強めるのに効果的な量でなされる。全ての先行の治療が失敗したＡＲＤＳの処置において成功した処置の特定の例については実施例７および図１を参照されたい。
【００１６】
別の場合において、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を媒介するために、および／または ガスとして投与された該Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤の効果を強めるために、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤のガスとしての患者の肺への送達に加えて、さらに患者にアスコルベートを投与する。アスコルベートの投与は、例えば呼気中のＨ２Ｏ２の減少、または呼気中のチオバルビツール酸誘導体の減少、または呼気中の一酸化窒素の減少、または肺におけるニトロ化反応の減少などの指標によって測定される、肺におけるＳ−ニトロソチオール貯蔵の充足もしくは増大を媒介する および／または損傷から保護するのに効果的な量でなされる。
【００１７】
所望により、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を媒介するために、および／または ガスとして投与されたＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤の効果を強めるために、Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤の、ガスとしての肺への送達に加えて、Ｎ−アセチルシステインおよびアスコルベートの両方を患者に投与し得る。
【００１８】
別の場合においてＨ２Ｓを、そしてさらに別の場合の場合において、ＨＮＯもしくはＨＮＯドナー化合物(例えば Angeli's 塩またはピローティ酸(piloty acid))を、第１の場合(Ｈ２Ｓ)においては、グルタチオンを充足させるために、および／または反応性酸素種を減少させるために、および／またはＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大の何れかの効果を強めるために、そして第２の場合(ＨＮＯまたはＨＮＯドナー化合物)においては、肺のＧＳＮＯレベルを挙げるために、別のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤のガスとしての肺への送達に加えて、好ましくはガスとして与える。
【００１９】
(図面の簡単な説明)
図１は、時間に対するＰａＯ２のグラフであり、実施例７の結果を示している。
【００２０】
(詳細な説明)
ここで、肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性酸素種の生成を伴う肺疾患を有する患者において、肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性酸素種の生成を伴う肺疾患を処置するための本発明の方法であって、治療上効果的な量の、肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こし、または肺中のグルタチオンを欠乏させるもしくは反応性の酸素種が肺中で増大する毒性から保護し、かつ酸素との反応と独立な薬剤(以後ＧＳＮＯ充足薬と述べる)を、該患者の肺に送達することを含む方法について述べる。
【００２１】
肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏 または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏 または肺中の反応性の酸素種の生成に関する肺疾患について述べる。これらは、低酸素症、および／または肺中の平滑筋収縮、および／または肺の感染、および／または肺の損傷に関する疾患を含む。これらの疾患は、例えば肺高血圧、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺繊維症性／間質性肺疾患、および嚢胞性繊維症などを含み得る。肺高血圧は、肺中の平滑筋収縮を伴い、そして低酸素症を伴い得る。ＡＲＤＳは、低酸素症を伴い、そして肺中の平滑筋収縮を伴い得る。喘息は、肺中のＧＳＮＯの欠乏を伴うことが知られており、そして肺中の平滑筋収縮を伴い、そして肺中の感染を伴い得、そして低酸素症を伴い得る。嚢胞性繊維症は、ＧＳＮＯの欠乏を伴うことが知られており、そして肺中の平滑筋収縮を伴い、そして肺中の感染を伴い得、そして低酸素症を伴い得る。幾つかの場合の重度の低酸素症は、ＧＳＮＯの欠乏を伴う。肺中のＳ−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏を伴う肺損傷疾患は、例えば、新生児の持続性肺高血圧と喘息のサブセットを含む。肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏を伴う疾患は、ＡＲＤＳ、換気性肺炎、および間質性肺疾患を含む。上記の全ての疾患は、肺の反応性酸素種の生成に関係する。
【００２２】
ガスとして肺へ送達するための本明細書中の方法のための処置薬、すなわちガスとして送達するためのＧＳＮＯ充足薬について述べる。
上記のように、“酸素との反応に独立に”という制限は、一酸化窒素(ＮＯ)の投与を除外する。
【００２３】
本明細書中の方法におけるガスとして投与するための治療薬は、ガスとして投与され得る化合物であって、かつＮＯ基を有し、かつ該化合物中に結合したＮＯ基に 低酸素症を軽減し、かつ平滑筋収縮緩和効果を有し、そして酸素もしくは反応性の酸素種の存在下で体温でＮＯ２またはＮＯｘ[ここで、ＮＯｘはＮＯ、Ｎ２Ｏ３、Ｎ２Ｏ４、ＯＯＮＯ−、ＯＯＮＯ・、およびＮＯまたはＮＯ２とのそれらの相互作用による何れかの生成物である]を形成しない、第 09/390,215 号の治療薬と重複がある。
【００２４】
ガスとして投与するための 本発明の方法において有用な１つのＧＳＮＯ充足薬は、第 09/390,215 号においても望ましい治療薬であって、エチルナイトライトであり、これは自然状態でガスであるが、容易にエタノールに溶解し、取り扱いのために液体の形態で溶液を提供し、かつ容易に下記のような投与のためのガスの形態に戻される。
【００２５】
自然状態でガスであり、ガスとして投与するための 本発明の方法において有用な別のＧＳＮＯ充足薬は、大気圧で室温以下の沸点を有するものであり、第 09/390,215 号で特に治療薬として記載されている、メチルナイトライトおよびトリフルオロニトロソメタンを含む。
【００２６】
自然状態でガスであるか、または投与するために容易にガスに変換し得る、本発明の方法において有用な別のＧＳＮＯ充足薬は、第 09/390,215 号では特に記載されていないが、第 09/390,215 号の方法で投与される化合物の定義に合うものであり、ＮＯＸまたはＸＮＯ{式中、Ｘはハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＦ、または水素である}、またはＮＯＸまたはＸＮＯを生成する薬剤、アルキルニトロソスルフィネート(ＲＳＯ２ＮＯ){この化合物では、アルキル基は１から１０個の炭素原子を含む｝、チオニトロソクロロナイトライト(ＳＯＣｌＯＮＯ)、チオニルジナイトライト(ＳＯ(ＯＮＯ)２)、およびアルキル チオナイトライト(ＲＳＮＯ２){この化合物では、アルキル基は１から１０個の炭素原子を含む}、およびニトロソウレアを含む。
【００２７】
ガスとして投与するための、本発明の方法において有用なＧＳＮＯ充足薬であって、第 09/390,215 号におけるガスとして投与される化合物の定義に合わないものは、Ｎ２Ｏ３(三酸化窒素)およびＨ２Ｓである。これらは通常有毒で かつ強い刺激性物質と考えられているが、これらは、本発明で用いられる低濃度(０．１から１００ppm)では、薬学的に許容される。
【００２８】
ガスとして投与するための、本発明の方法で有用な他のＧＳＮＯ充足薬は、ガスとして投与され得る ＧＳＮＯ分解を妨げる化合物である。
【００２９】
ガスとして肺へ送達するための、０．１から１００ppmへの本発明における処置薬の希釈は、一般的に適切である。
希釈された処置薬は、患者の肺へガスを投与するための慣用の装置である人工呼吸器(ventilator)を用いて、ガスとして肺へたやすく送達される。装置に付属のチューブは、一定速度、一定圧力で、ＰａＯ２を９０mmHgに維持して、肺へガスを通す。投与時間は、典型的に１分から２日もしくはそれ以上の範囲であり、そして投与は、症状が緩解するまで適切に行われる。投与はまた、顔面マスクを用いて行われ得る。
【００３０】
ガスとして投与するための、本発明の方法に有用なＧＳＮＯ充足薬は、それらを溶媒(例えばエチルナイトライトの場合ではエタノール)に溶解し、そして Milligan gas diffuser を介して、例えば０．１から１ｍｌ／分の範囲の流速で、例えば０．５ｍｌ／分の流速で、Ｎ２またはＯ２をバブルし、ＧＳＮＯ充足薬を含むＮ２またはＯ２を生成させ、そしてこれを患者の人工呼吸器系に導入し、ＧＳＮＯ充足薬を含むＮ２またはＯ２を、人工呼吸器の送出気体と混合し、例えば得られたガス中０．１から１００ppmの処置薬を形成させ、９０mmHgのＰａＯ２の速度と圧力で、かつ／または 気道内面において１０ｎＭ以上の濃度のＧＳＮＯを維持して、患者に送達することによって、容易に送達される。ガス中で投与されたＧＳＮＯ充足薬の濃度は、Ｎ２またはＯ２の流速、および溶媒中のＧＳＮＯ充足薬の濃度に比例する。
【００３１】
上記のように、治療上効果的な量が投与される。低酸素症の場合において、これは、低酸素症の軽減に効果的な量である。肺中の平滑筋収縮の場合において、これは、平滑筋収縮の緩和に効果的な量である。肺の感染の場合において、これは、抗微生物的に効果的な量である。肺の損傷の場合において、これは、抗炎症 および／または ＧＳＮＯ充足に効果的な量である。投与は、一般的に症状が改善するまでの間行われる。
【００３２】
Ｎ−アセチルシステインが、ＧＳＮＯ充足薬として、かつ／または ＧＳＮＯ充足薬をガスとして患者の肺に送達するのに加えて、別のＧＳＮＯ充足薬の効果を強めるために、患者に投与される場合について述べる。これは、分泌物(例えば気管支炎における)を溶解させる標準的な治療に用いられるのと同じ用量で同じ投与方法で、例えば５０から２００mg/kgの範囲の用量で好ましい投与方法は静脈内または霧状にして用いられる。この例は、高血圧を処置するためのエチルナイトライトと組み合わせて用いるものとして示された用量および投与方法であって、第 09/390,215 号において、ヘモグロビンの結合システインからＮＯの全身性の放出を促進する用量および投与方法であり、この組合せおよび用量および投与方法は狭心症の処置にも使用されてよい。
【００３３】
ＧＳＮＯ充足薬として、および／またはＧＳＮＯ充足薬のガスとして患者の肺へ送達するのに加えて、別のＧＳＮＯ充足薬の効果を強めるために、アスコルベートを患者に投与する場合について述べる。アスコルベートは、ＧＳＮＯを分解するフリーラジカルを除去することによって機能する。アスコルベートは、例えばビタミンＣまたはアスコルビン酸ナトリウムのように、如何なるアスコルビン酸に由来するものであってもよい。アスコルベートの用量は、例えば６時間毎に０．５から２ｇであり、フリーラジカルを除去するのに効果的な量である。アスコルベートの投与方法は、例えば、霧状で、静脈内で、または経口である。
【００３４】
別のＧＳＮＯ充足薬のガスとして患者の肺に送達するのに加えて、非ガスもしくはガスの形態のＨＮＯを患者に投与する場合について述べる。ＨＮＯの用量は、例えばガスの形態で０．１から１００ppm(例えば窒素中で)、または３ccの生理食塩水中１μＭから１００ｍＭ(Angeli's 塩として)である。溶液としてのＨＮＯの投与経路は、例えば窒素ガス担体中で、霧状にすることによる。
【００３５】
Ｓ−ニトロソグルタチオン貯蔵を充足するもしくは増大させるために、または別のＧＳＮＯ充足薬の効果を強めるために、別のＧＳＮＯ充足薬のガスとして患者の肺に送達するのに加えて、Ｈ２Ｓを患者に投与する場合について述べる。用量は、例えば窒素中、０．１から１００ppmである。投与経路は、例えば人工呼吸器を介してである。
本発明は、下記の実施例で例示される。
下記の実施例において、窒素での希釈および酸素での希釈は、典型的に相互に置き換え得る。
【実施例】
【００３６】
実施例１
初期の肺高血圧症の６３歳の白人男性を、窒素中１０ppmの、吸入ＮＯＣｌで処置する。肺の収縮圧は、４０から３０mmHgに低下し、ＰａＯ２が５６から７２mmHgに上昇する。
【００３７】
実施例２
尿路敗血症に起因するＡＲＤＳを発症した２５歳の白人女性を、１４mmHgのＰａＯ２で挿管する。ＮＯＣＮを窒素中２０ppmで与え、ＰａＯ２が６０まで上昇する。
【００３８】
実施例３
喘息重積状態にある６歳の少年。ＰａＯ２は６４mmHgであり、挿管する。人工呼吸の使用は、気胸を併発する。窒素中２０ppmのメチルニトロソスルフィネートでの処置を開始し、気道圧を減少させる。
【００３９】
実施例４
嚢胞性繊維症の１７歳の白人男性が、低酸素症および緑膿菌性肺炎を発症。気管支肺胞洗浄液(ＢＡＬ)が、ＧＳＮＯの完全欠損を示す。患者に、窒素中５ppmの吸入チオニトロソクロロナイトライトを与え、ＧＳＮＯを充足させた。次に、霧状にした溶液(通常の生理食塩水３cc当たり１００ｍＭ)に変更して、維持療法として６時間毎に投与する。ＧＳＮＯレベルは４日間持続し、感染は解消する。
【００４０】
実施例５
強皮症(sclerodoma)および二次的肺高血圧症の４６歳の白人女性は、肺圧力が７０mmHgであり、ＰａＯ２が５０mmHgである。窒素中２０ppmで吸入チオニルジナイトライトを与え、肺の圧力が６０mmHgに低下し、ＰａＯ２が７０mmHgに上昇する。
【００４１】
実施例６
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の６０歳の患者は、化学療法誘発ＡＲＤＳを発症。ＰａＯ２は、１００％酸素で４０であり、患者に挿管する。メチルチオナイトライトを酸素中２０ppmで与え、ＰａＯ２が７０mmHgに改善する。
【００４２】
実施例７
急性ウイルス性肺炎の３５歳の女性がＡＲＤＳを発症。全ての慣用の治療が奏効せず、血行力学的に不安定となっている。１００％酸素におけるＰａＯ２は、３９mmHgであった。エチルナイトライト(ＥＮＯ)を、窒素中４０ppmで開始し、ＰａＯ２は４８mmHgに改善した。血圧も安定化された。その後１２時間を越えると、患者はＥＮＯに対し、漸進的に応答が低くなり、ＰａＯ２は３７mmHgまで低下した。患者に、次に霧状にしたＮ−アセチルシステイン(システイン)を与えたところ、直ちにＥＮＯに対して感受性を回復し、ＰａＯ２は４６mmHgまで上昇した。ＥＮＯを停止すると、ＰａＯ２は４３mmHgまで低下した。窒素中のＥＮＯの投与を再開すると、ＰａＯ２は４９mmHgに上昇した。その結果を図１に示す。矢印Ａは、始めのＥＮＯ投与に対する応答を示す。矢印Ｂは、ＥＮＯおよびＮ−アセチルシステイン投与に対する応答を示す。矢印Ｃは、ＥＮＯ投与の停止に対する応答を示し、ＰａＯ２は４３mmHgに低下した。矢印Ｄは、矢印Ｃの応答後のＥＮＯの投与に対する応答を表す。
【００４３】
実施例８
ＡＲＤＳを発症した２０歳の白人女性は、ＰａＯ２が５０mmHgを示す。窒素中１０ppmの吸入エチルナイトライトを３日間与え、その間ＰａＯ２は４０mmHgに低下する。アスコルベートは、２ｇを、静脈内で、１日４回、６時間毎で始め、翌日にはＰａＯ２は５５mmHgに上昇する。
【００４４】
実施例９
嚢胞性繊維症の１５歳の白人女性が、低酸素症および肺の出血を起こしている。気管支肺胞洗浄液は、ＧＳＮＯが存在しないこと、およびグルタチオンが低レベルであることを示している。窒素中２０ppmのエチルナイトライト、５０mg/kg、１日４回、６時間毎のＮ−アセチルシステイン、アスコルベート １ｇを静脈内で、１日４回、６時間毎の投与を開始し、その後の３日間に渡って、出血が止まり、患者は通常の健康状態に戻る。７日目に退院する。
【００４５】
実施例１０
救急室に喘息の増悪を示す２５歳の白人男性を受け入れる。１秒当たりの強制呼気量(ＦＥＶ１)が、１分当たり０．８Ｌである。標準的な気管支拡張薬レジメに従って、ＦＥＶ１が１分当たり１．５Ｌ上昇するが、呼吸困難は継続している。気道内面のＧＳＮＯレベルが消失している。エチルナイトライトを、窒素中１０ppmで始め、ＦＥＶ１が１分当たり２Ｌに上昇する。
【００４６】
実施例１１
嚢胞性繊維症を発症する１７歳の女性が、呼吸困難を起こしており、喀痰の排出が増大している。窒素中１０ppmのＨＮＯを始め、症状改善を見る。彼女に、通常の生理食塩水３cc中１００ｍＭの Angeli's 塩を１日４回６時間毎に噴霧し、２日に渡って喀痰の排出が減少する。
【００４７】
実施例１２
嚢胞性繊維症を発症する２０歳が、重篤な緑膿菌感染に続いて気管支痙攣を起こす。気管支肺胞洗浄液の分析は、ＧＳＮＯが存在しないことを示して、窒素中１０ppmのエチルナイトライト、および霧状にした Angeli's 塩(５０mM／３ccの通常の生理食塩水)の投与を開始する。２日後、気道内面の体液中のＧＳＮＯレベルが増大し、喀痰の排出が減少する。患者の血液ガス分析は、改善される。
【００４８】
変法
変法は、当業者に明らかである。従って、本発明の範囲は、請求項によって定義されている。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、時間に対するＰａＯ２のグラフであり、実施例７の結果を示している。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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