(57)【要約】本発明は、化学式（Ｉ）の化合物、ガルシニア・プンクタタ（Garcinia punctata）植物から製造され、それから誘導された化学的誘導体、製造方法、その医薬品、特に細菌感染症の治療および／または予防用医薬品としての使用、に関する。  【化１】2005534704.tif 000012
2005534704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）
【化１】
2005534704.tif 000009
〔式中、
Ｒ1は、
Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、またはＣ6−Ｃ14−アリールであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは非置換またはＲ3基により単ないし三置換されており、
Ｒ2は、
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、またはＣ6−Ｃ14−アリールであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは非置換またはｎ個のＲ3基により置換されており、ここでｎは１から３の整数であり、
Ｒ3は、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立してアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、これらアルキル、アルケニルおよびアルキニルがさらに−ＣＮ、−アミドまたは−オキシム官能基で置換されることができる場合、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｏ−Ｃ6−Ｃ14−アリール、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）〕、−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ14−アリール）〕、−ＮＨ2もしくはハロゲンであり、または
Ｒ1およびＲ2がアリールであり、このアリールがさらに−ＣＮまたはアミドで置換されることができる場合、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｏ−Ｃ6−Ｃ14−アリール、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）〕、−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ14−アリール）〕、−ＮＨ2もしくはハロゲンであり、
Ｘ1は
＝ＣＨ2または＝Ｏであり、
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は互いに独立して
＝Ｏ、＝ＮＲ1または＝Ｓである〕
の化合物、または、化学式（Ｉ）の化合物の立体異性体もしくは化学式（Ｉ）の化合物の立体異性体のあらゆる割合での混合物、または化学式（Ｉ）の化合物の生理学的に受容できる塩もしくは化学式（Ｉ）の化合物の立体異性体の生理学的に受容できる塩。
【請求項２】
化学式（II）
【化２】
2005534704.tif 000010
の化合物を含む、請求項１の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
化学式（III）
【化３】
2005534704.tif 000011
の化合物を含む、請求項１または２の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
（ａ）ガルシニア・プンクタタ植物またはその変種および／または突然変異体の部分を抽出する、
（ｂ）化学式（III）の化合物を単離し場合により精製する、
（ｃ）化学式（III）の化合物を誘導体化し、場合により適切な試薬を用いて、化学式（Ｉ）の化合物を得る、
（ｄ）化学式（Ｉ）の化合物を、場合により、薬理学的に受容できる塩に転換する
ことを含む、請求項１〜３のいずれかの化学式（Ｉ）の化合物の製造方法
【請求項５】
（ａ）ガルシニア・プンクタタ植物またはその変種および／または突然変異体の部分を抽出する、
（ｂ）化学式（III）の化合物を単離し場合により精製する、
（ｃ）化学式（III）の化合物を、場合により、薬理学的に受容できる塩に転換する
ことを含む、請求項３の化学式（III）の化合物の製造方法
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかの化合物の、医薬品の製造のための使用。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかの化合物の、細菌感染症の治療および／または予防用医薬品の製造のための使用。
【請求項８】
少なくとも１個の請求項１〜３のいずれかの化合物、および、１個またはそれ以上の生理学的に適合できる添加剤を含んでいる医薬品。
【請求項９】
少なくとも１個の請求項１〜３のいずれかの化合物を、１個またはそれ以上の生理学的に適合できる添加剤を用いて、適合できる投与形態に組み入れることを含む、請求項８の医薬品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ポリイソプレニルベンゾフェノン誘導体、その製造方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの数の抗生物質が細菌感染症の治療のために用いられている。しかしながら、こうした病原生物は、用いられた医薬品に対してますます抵抗性を獲得しつつあり、そして、個別の、例えばベータ−ラクタム、グリコペプチドまたはマクロライドのような抗生物質のグループに対して抵抗性を獲得するだけでなく、同時により多くの抵抗性を獲得するような「多剤耐性」微生物による大きな危険性に脅かされている。あらゆる商業的に入手しうる抗生物質に対して抵抗性を獲得した病原生物さえ存在する。そうした微生物により生じる感染症は、もはや治療ができない。したがって、耐性微生物に対して適用できる新しい薬剤への大きなニーズが存在している。文献には、誰もが認めるように何千もの抗生物質活性を有する化合物が記載されているが、それらは多くはあまりにも毒性が強く医薬品として用いることはできない。
【０００３】
多数のポリイソプレニルベンゾフェノン型の物質が既に記載されている。それらは主に植物から単離された物質である。
【０００４】
Rama Rao等（Tetrahedron Lett., 1980年, 21巻, 1975-1978頁）は、ガルシニア・ガンボギア（Garcinia gambogia）から単離することができる、カンボギノール（camboginol）およびカンボギン（cambogin）を記載しており、それらの薬理学的活性については記載がない。
【０００５】
Fullert等（J.Nat.Prod., 1999年, 62巻, 130-132頁）は、ＨＩＶ阻害作用を有する化合物、グッチフェロンＦ（guttiferone F）、を記載している。
【０００６】
Lokvam等（Phytochemistry, 2000年, 55巻, 29-34頁）は、ある種のミツバチに病原性を有する細菌に対して活性のある化合物、シャモンＩ（chamone I）およびネモロソームII（nemorosome II）を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ポリイソプレニルベンゾフェノン型の利用可能な別途の改良された薬理学的作用を有する化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、オトギリソウ科（Clusiaceae family）の植物ガルシニア・プンクタタ（Garcinia punctata）は、特にヒトに病原性のある細菌に対して活性のある新規な抗生物質を生成することができることが見出された。
【０００９】
本発明は化学式（Ｉ）の化合物に関し、
【化１】
2005534704.tif 000003
【００１０】
式中、
Ｒ1は、
Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、またはＣ6−Ｃ14−アリールであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは非置換またはＲ3基により単ないし三置換されており、
Ｒ2は、
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、またはＣ6−Ｃ14−アリールであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは非置換またはｎ個のＲ3基により置換されており、ここでｎは１から３の整数であり、
Ｒ3は、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立してアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、これらアルキル、アルケニルおよびアルキニルがさらに−ＣＮ、−アミドまたは−オキシム基で置換されてもいい場合、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｏ−Ｃ6−Ｃ14−アリール、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）〕、−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ14−アリール）〕、−ＮＨ2もしくはハロゲンであり、または
Ｒ1およびＲ2がアリールであり、このアリールがさらに−ＣＮまたはアミドで置換されてもいい場合、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｏ−Ｃ6−Ｃ14−アリール、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）〕、−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ14−アリール）〕、−ＮＨ2もしくはハロゲンであり、
Ｘ1は
＝ＣＨ2または＝Ｏであり、
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は互いに独立して
＝Ｏ、＝ＮＲ1または＝Ｓであり、
または、化学式（Ｉ）の化合物の立体異性体もしくは化学式（Ｉ）の化合物の立体異性体のあらゆる割合での混合物、または化学式（Ｉ）の化合物の生理学的に受容できる塩もしくは化学式（Ｉ）の化合物の立体異性体の生理学的に受容できる塩である。
【００１１】
Ｃ1−Ｃ6−アルキルは、１個から６個の炭素原子を有する、好ましくは１個から４個の炭素原子を有する、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびヘキシルのような直鎖または分枝鎖のアルキルである。
【００１２】
Ｃ2−Ｃ6−アルケニルは、２個から６個の炭素原子を有し、単、二または三不飽和の、例えば、アリル、クロチル、１−プロペニル、ペンタ−１，３−ジエニルおよびペンテニルのような直鎖または分枝鎖のアルケニルである。
【００１３】
Ｃ2−Ｃ6−アルキニルは、２個から６個の炭素原子を有し、単または二不飽和の、例えば、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルのような直鎖または分枝鎖のアルキニルである。
【００１４】
Ｃ6−Ｃ14−アリールは、６個から１４個の炭素原子、好ましくは６個から１０個の炭素原子を有する、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、それらは非置換、または、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル好ましくはメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ好ましくはメトキシ、もしくはトリフルオロメチルにより置換されている。
【００１５】
脂肪族アシル基−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）〕は好ましくはＣ1−Ｃ4−アルキルを含み、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル、プロピオロイルであり、かつ、さらにハロゲン、好ましくは塩素、臭素、フッ素により、ＮＨ2により、および／または、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、好ましくは−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、例えばメチルアミノもしくはエチルアミノにより置換されても良い。芳香族アシル基−ＮＨ〔−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ14−アルール）〕は、例えばＮ−ベンゾイルまたはＮ−ナフトイルであり、かつ、さらにハロゲン、好ましくは塩素、臭素、フッ素により、Ｃ1−Ｃ6−アルキル好ましくはＣ1−Ｃ4−アルキル、例えばメチルにより、ヒドロキシにより、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、好ましくは−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、例えばメチルアミノもしくはエチルアミノにより、または−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、好ましくは−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、例えばメトキシにより置換されても良い。
【００１６】
ハロゲンは周期表の第７主族の元素であり、好ましくは塩素、臭素、フッ素である。
【００１７】
Ｒ1は好ましくはＨ。
【００１８】
Ｒ2は好ましくはＣ6−Ｃ14−アリール、特に好ましくはＣ6−Ｃ10−アリール、とりわけ好ましいのはフェニルであり、非置換であるかまたは(Ｒ3)nで置換されている。特に好ましくは、Ｒ2はフェニルまたは３，４−ジヒドロキシフェニル基である。
【００１９】
Ｒ3は好ましくはＯＨ。
【００２０】
ｎは好ましくは１または２。
【００２１】
Ｘ1は好ましくは＝ＣＨ2。
【００２２】
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は好ましくは＝Ｏである。
【００２３】
基の一般的な定義、および、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびｎの好ましい定義は、どのような所望の様式ででも、互いに独立して、互いに組合わせることができる。
【００２４】
化学式（Ｉ）の化合物の互変形態（tautomeric form）は、例えば、化学式（ＩＡ）の化合物であり、
【化２】
2005534704.tif 000004
式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は上記で定義されたとおりである。
【００２５】
本発明は好ましくは化学式（II）の化合物に関し、
【化３】
2005534704.tif 000005
式中、基Ｒ1、Ｒ2およびｎは上記で述べた意味を有する。
【００２６】
特に好ましくは、本発明は、下記のマカンデシャモン（makandechamone）としても記載される化学式（III）の化合物に関する：
【化４】
2005534704.tif 000006
【００２７】
立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび／または互変体である。化学式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（II）および（III）の化合物のキラル中心はＲ配位またはＳ配位で存在できる。本発明は光学的に純粋な化合物、ならびに、立体異性体の混合物、例えば、あらゆる割合での鏡像異性体の混合物およびジアステレオマーの混合物の両方に関する。
【００２８】
本発明の化合物は、文献で公知の物質とは、例えば、極性、それらの化学構造もしくは抗生物質活性またはさらに物理的性質により区別される。
【００２９】
本発明はさらに化学式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物の明らかな化学的均等物に関する。本発明の化合物の明らかな化学的均等物とは、本発明の化合物と同一の活性を有する化合物であって、同時に、わずかな化学的差異を示すか、または緩和な条件下で本発明の化合物に転換できる化合物である。この均等物は、例えば、本発明の化合物のエステル、アゾメチン（シッフ塩基）、ケタール、オキシム、水素付加生成物、還元生成物、複合体または付加物である。
【００３０】
本発明はさらにマカンデシャモン、実験式Ｃ38Ｈ50Ｏ4、ＥＳＩ分光法で検出され、そして表２の1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲデータにより特徴付けられる（下記参照）、または、化合物マカンデシャモンの立体異性体もしくは上記のそれぞれの形態のいかなる割合での混合物、または、化合物マカンデシャモンもしくは化合物マカンデシャモンの立体異性体の生理学的に受容可能な塩、に関する。
【００３１】
本発明は、さらに、植物ガルシニア・プンクタタまたはガルシニア・プンクタタの変種および／または変異体の葉から抽出し、次いで単離し、場合によっては薬理学的に受容可能な塩に転換することで得ることのできる、実験式Ｃ38Ｈ50Ｏ4（マカンデシャモン）の化合物に関する。
【００３２】
本発明はさらに、化学式（Ｉ）の化合物または化学式（Ｉ）の化合物の薬理学的に受容可能な塩の製造方法に関し、
（ａ）ガルシニア・プンクタタ（Garcinia punctata）植物またはその変種および／または突然変異体の部分を抽出する、
（ｂ）化学式（III）の化合物を単離し場合によっては精製する、
（ｃ）化学式（III）の化合物を誘導体化し、場合によっては適切な試薬を用いて、化学式（Ｉ）の化合物を得る、
（ｄ）化学式（Ｉ）の化合物を、場合によっては、薬理学的に受容できる塩に転換する、
工程を含む。
【００３３】
本発明はさらに、化学式（III）の化合物または化学式（III）の化合物の薬理学的に受容可能な塩の製造方法に関し、
（ａ）ガルシニア・プンクタタ（Garcinia punctata）植物またはその変種および／または突然変異体の部分を抽出する、
（ｂ）化学式（III）の化合物を単離し場合によっては精製する、
（ｃ）化学式（III）の化合物を、場合によっては、薬理学的に受容できる塩に転換する、
工程を含む。
【００３４】
好ましくは、化学式（III）のマカンデシャモンはエステル化され、および／または、それ自体公知の方法により単もしくは多水素付加され、化学式（Ｉ）の化合物とされる。エステル化において、マカンデシャモンの、ビニロゴウス・エステル（vinylogous ester）の一部であるヒドロキシ基は、例えば、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンのようなアルキル化剤を用いてエステル化を行う。化学式（Ｉ）の化合物の１またはそれ以上の二重鎖および／またはカルボニル基の水素付加は還元剤を用いて還元でき、二重鎖は例えばＨ2／Ｐｄを用いて、カルボニル基は例えばＮａＢＨ4を用いて還元できる。上記の誘導体化の方法は、Jerry March、Advanced Organic Chemistry、John Wiley & Sons、第４版、1992年、のような教科書に記載されている。選択的に反応を行うために、それ自身公知のやり方で、反応前に適切な保護基を導入することが有利である。保護基は反応の後、除去される。
【００３５】
本発明の化合物の抽出は、当業者に知られている方法、例えば、バイオアッセイによる生物学的活性の試験を用いて、または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）もしくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてによってモニターできる。
【００３６】
ガルシニア・プンクタタはオトギリソウ科の常緑性樹木である。オトギリソウの分布地域は温帯および熱帯地方であり、そこではこの科に属する多くの熱帯性の治療用および有用植物が存在する。ガルシニア・プンクタタの分布は実質的に西部アフリカ区域に限定され、番号ＰＬＡ１００８４８として提供されたガルシニア・プンクタタは、ガボンのラ・マカンデ研究現地本部（the La Makande Research Field Station）の直ぐ近辺（座標：南緯０度４０分８６０秒、東経１１度５４分７５０秒）で採集された。ガルシニア・プンクタタは単葉対生葉（simple opposite leaves）を有しオレンジ色から赤色の乳液（latex）を含んでいる。花は黄色または白色である。マカンデシャモン化合物を分離したＰＬＡ１００８４８サンプルは樹頂部に由来する。
【００３７】
本発明の抗生物質を生産する突然変異体および変種のスクリーニングは、抽出物中に蓄積されている活性化合物の生物学的活性、例えば抗菌作用を測定し、または、抗菌作用を有することが知られている化合物を、例えば、ＨＰＬＣもしくはＬＣ−ＭＳ法で検出することによって行われる。
【００３８】
そうした工程は、ガルシニア・プンクタタ植物の全ての部分、好ましくは葉、の抽出を含んでいる。マカンデシャモン化合物はとりわけガルシニア・プンクタタの葉に生じ、そして好ましくは乾燥葉から得ることができる。オトギリソウ科は多くの治療用および有用植物を含んでいる。これらの植物は温帯および熱帯気候帯に広く分布している。
【００３９】
乾燥し微細に磨砕した葉を有機溶媒、例えばメタノールまたはプロパン−２−オールで、場合によっては水または水性緩衝液との混合物で抽出する。
【００４０】
抽出は広いｐＨ範囲で行うことができるが、中性または弱酸性メディウム、好ましくはｐＨ３〜ｐＨ７で行うことが好都合である。抽出物は濃縮され、例えば真空中で乾燥される。
【００４１】
マカンデシャモンを抽出するために、他の植生地で採集された同属の植物も用いることができる。マカンデシャモンの含量は、もちろん、植生地の環境、例えば土壌の状態、光照射量、温度または湿度によって異なってよい。
【００４２】
本発明の工程は、実験室規模（乾燥植物体として１００ｇ〜１ｋｇ）ならびに工業規模（１００〜１０００ｋｇ）での抽出および単離で用いることができる。
【００４３】
代謝物の生産のために、植物は、野外の土地（open ground）または好ましくは温室で生育させることができ、また代わりに植物細胞培養を用いることもできる。通常、この最終培養のためにいくつかの工程を用いることができ、すなわち最初に１回またはそれ以上の前培養を適切な液体メディウム中で調製し、次いでこの前培養を用いて主培養にイノキュレートできる。出発物質は通常カルス培養で構成されている。植物細胞に過剰の強い剪断力が作用しないような至適な混合および通気の下で植物培養細胞の培養を行うために適切なバイオリアクターの選択により、至適な細胞増殖および代謝物の生産が達成される。例えば、エアリフトまたはバブル型カラムリアクター、およびブレードまたはプロペラ型攪拌装置が培養の混合に用いることができる。細胞は、個別の細胞または分枝型もしくは非分枝型の細胞凝集体もしくは鎖体として増殖することができる。代謝物の生産は、外来性因子、例えば重金属または植物誘導因子（elicitor）の刺激により誘導することができる。
【００４４】
植物培養細胞中での生成物の生産は、培養液のｐＨの測定、および薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣのようなクロマトグラフィー法、または生物学的活性の試験によりモニターすることができる。本発明のマカンデシャモン化合物は、葉に加えて、他の植物の部分にも含まれる。下記の単離工程は、本発明のマカンデシャモン化合物の精製のために用いることができる。
【００４５】
本発明の化合物の植物または培養メディウムからの単離または精製は、この天然物質の化学的、物理的および生物学的性質を考慮して公知の方法により行う。ＨＰＬＣを、出発物質中またはそれぞれの単離工程中の所望の化合物の濃度の試験のために用いることができ、生成された物質の量は便宜的に検量溶液を用いて比較する。
【００４６】
マカンデシャモンの単離のために、慣用的な工程により、植物の葉を採取し、生または乾燥した状態で抽出し、次にマカンデシャモンを、場合によっては水含有の有機溶媒を用いて植物材料から抽出する。有機溶媒相は本発明のマカンデシャモンを含有し、場合によっては減圧下で濃縮しさらに精製する。
【００４７】
さらなる精製方法は、吸着樹脂、例えば、ダイアイオン(R)（Diaion(R)）ＨＰ−２０（三菱化成、東京）、アンバーライト(R)（Amberlite(R)）ＸＡＤ７（ローム・アンド・ハース、アメリカ）、アンバークロム(R)（Amberchrom(R)）ＣＧ（東ソー・ハース、フィラデルフィア、アメリカ）等を用いたクロマトグラフィーである。多くの逆相支持体、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に用いるために一般に公表されているような、ＲＰ8およびＲＰ18がさらに適切である。
【００４８】
本発明の化合物を精製するためのさらなる可能性は、シリカゲルまたはＡｌ2Ｏ3等のような「順相クロマトグラフィー支持体」を、それ自体公知の様式で用いることを含んでいる。
【００４９】
代わりの単離工程は、フラクトゲル(R)（Fractogel(R)）ＴＳＫ ＨＷ−４０（メルク、ドイツ）等のような分子篩を、それ自体公知の様式で用いることである。さらに、マカンデシャモンを濃縮化材料から結晶化により得ることも可能である。例えば、有機溶媒およびその混合物、無水物または水を付加したものがこの目的のために適切である。本発明の抗生物質の単離または精製の追加の工程は、陰イオン交換体を、好ましくはｐＨ４〜１０の範囲で、および陽イオン交換体を、好ましくはｐＨ２〜５の範囲で用いることを含んでいる。特にこの目的に適切なのは一定量の有機溶媒を加えた緩衝溶液の使用である。
【００５０】
化学式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物は、当業者に知られた方法に従って薬理学的に受容可能な塩に転換できる。本発明の薬理学的に受容可能な塩は、Remingtons Pharmaceutical Science（第１７版、1418頁、1985年）に記載しているような、無機および有機塩のいずれかとして理解される。可能な塩は、特に、アルカリ金属、アンモニウム、およびアルカリ土類金属塩、生理学的に受容可能なアミンとの塩、ならびに、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、マレイン酸およびフマル酸のような無機もしくは有機酸との塩である。
【００５１】
驚くことに、本発明の化学式（Ｉ）の化合物が抗菌作用、特にヒト病原性微生物に対しての作用を有することが見出され、それゆえに細菌感染によって生じる疾患の治療および／または予防のために適切である。
【００５２】
そのために、本発明の化学式（Ｉ）、（II）および（III）の１つまたはそれ以上の化合物の、特に細菌感染の治療および／または予防のための医薬品としての使用に関している。
【００５３】
本発明はさらに、本発明の化学式（Ｉ）、（II）および（III）の１つまたはそれ以上の化合物の、特に細菌感染の治療および／または予防用医薬品の製造のための使用に関している。
【００５４】
さらに、本発明は、化学式（Ｉ）、（II）および（III）の少なくとも１つの化合物を含む医薬品に関している。
【００５５】
化学式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物を含む該医薬品は、１つまたはそれ以上の生理学的に受容可能な賦形剤を用いて製造され、ついで適切な投与形態に作られる。
【００５６】
本発明の医薬品は、経腸的（経口的）、非経口的（筋肉内または静脈内）、直腸経由または局所的に投与することができる。これらは、溶液、粉剤（錠剤、マイクロカプセルを含むカプセル）、軟膏（クリームもしくはゲル）、または座薬の形態で投与することができる。この型の製剤のために可能な生理的に適切な賦形剤は、薬理学的に慣用的な溶液もしくは固体充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、芳香矯味剤、色素および／または緩衝物質である。賦形剤の量は、０.１〜１０００、好ましくは０.２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重が投与される。これらは、便宜的に、本発明の化合物の少なくとも有効一日量、例えば、３０〜３０００、好ましくは５０〜１０００ｍｇを含む、投与単位で投与される。
【００５７】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するために用いられるべきであり、いかなる様式であっても本発明の範囲を限定するものではない。
【００５８】
実施例１：
ガルシニア・プンクタタ植物、ＰＬＡ−１００８４８、の粗抽出物の調製
ガルシニア・プンクタタ、ＰＬＡ−１００８４８、の葉を新鮮な状態で採取し、次に、最大４０℃で空気乾燥させた。乾燥材料の１００ｇを細かく磨砕しメタノール１Ｌで少なくとも８時間攪拌しながら抽出した。抽出物を濾別し、次に、減圧下でほとんど乾燥するまで濃縮した。残留物は水に再懸濁し、次に凍結乾燥した。このようにして調製された最初の抽出物は４℃または−２０℃で保存でき、実施例２に記載された次の精製のために用いることができる。生物学的活性を試験するために、始めに、最初の抽出物から、タンニンおよび他の強い親水性または親油性の干渉物質を、ポリアミドおよびポリスチレン樹脂のクロマトグラフィーを用いて除去した。
【００５９】
実施例２：
マカンデシャモン化合物の単離と精製
実施例１で得られた、マカンデシャモンの濃縮粗抽出物の１ｇをエタノール５ｍＬに溶解し、遠心分離し、次にその上清を、０.１％酢酸アンモニウム中のｐＨ４.５で濃度勾配が５％〜９５％のアセトニトリルを用い、ルナ(R)（LUNA(R)）１０μｍ Ｃ １８（２）−ＨＰＬＣカラム（フェノメネックス、アメリカ）（幅×高さ＝２.１ｃｍ×２５ｃｍ）上で分離した。流速は３３ｍＬ／分、画分サイズは３３ｍＬであった。４４番目および４５番目の画分を分析用ＨＰＬＣ（実施例３参照）で調べ、回収し、凍結乾燥した。これらは９５％純度のマカンデシャモン１５ｍｇを提供した。
【００６０】
実施例３：
植物の生産、種子の採取、播種および生育および生産の条件
ガルシニア・プンクタタ、ＰＬＡ１００８４８、の種子は成熟後に採取し、温室内でさらに植物を栽培するために播種した。至適温度は、７０〜９０％の空気中湿度の下で約２８℃であった。植物は数ヶ月から数年間、葉や他の植物の有用部分が採取できるまで栽培した。
【００６１】
実施例４：
分析用ＨＰＬＣ
カラム：      プロスフェア(R)（Purospher(R)）ＳＴＡＲ ＲＰ−１８ｅ３μｍ、３０−２、（メルク、ドイツ）
移動相緩衝液Ａ：５％アセトニトリル＋０.１％酢酸アンモニウム
移動相緩衝液Ｂ：９５％アセトニトリル＋０.１％酢酸アンモニウム
勾配：                １５分
流速：                ０.２５ｍＬ／分
検出：                ２１０ｎｍでのＵＶ吸収
保持時間８.９分がマカンデシャモンで見いだされた。
【００６２】
実施例５：
マカンデシャモンの特徴付け
本発明の抗生物質の物理化学的および分光学的性質は以下のように要約できる：
外観：
無色から淡黄色の物質、極性メディウムおよび極性有機溶媒に溶解し、水にはあまり溶解しない。中性および酸性メディウム中で安定。
実験式：      Ｃ38Ｈ50Ｏ4、
分子量：      ５７０.８２
1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲ：  表１参照
ＵＶ極大：    ２４０ｎｍ、２９０ｎｍ
分子ピークの測定：
探索している分子は、以下の結果を基にして質量５７０であるとされる：
ＥＳＩ+スペクトラムは５７１ａｍｕ（Ｍ＋Ｈ）+にピークが示され、ＭＳ／ＭＳ ＥＳＩ+；４４７ａｍｕ（Ｍ＋Ｈ）+、４３５ａｍｕ、３７９ａｍｕ、３１１ａｍｕ、２５５ａｍｕ、１７７ａｍｕ、１０５ａｍｕ
準分子イオンの高解像：ＥＳＩ+５７１.３７８２（Ｍ＋Ｈ）+。５７１３７８２が実験式Ｃ38Ｈ50Ｏ4に対して算出された。
【００６３】
【表１】
2005534704.tif 000007
【００６４】
【表２】
2005534704.tif 000008
【００６５】
実施例６：
抗菌作用の試験のために、寒天溶液２００ｍＬ中に播種した黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）２ｍＬを含む寒天プレートを最初に調製した。マカンデシャモンは１ｍｇ／ｍＬの濃度で、直径６ｍｍの抗生物質試験プレート（ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒおよびＳｃｈｕｅｌｌ）に適用し、寒天プレート上に載せた。接種したブドウ球菌プレートを３７℃で１６時間インキュベートした。その結果、以下の直径（ｍｍ）を有する阻止円（inhibition halo）が観察された。
量                阻止円の大きさ（ｍｍ）
１０μL                       ７
２０μL                     １２
４０μL                     １４
【国際調査報告】
2005534704.tif 000013
2005534704.tif 000014
2005534704.tif 000015
2005534704.tif 000016