(57)【要約】  本発明は、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤）を用いて疾患を処置することおよびＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の他の薬剤との組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）EP 0763534に開示されている、式Ｉ
【化１】
2005515975.tif 000031
式中、
Ｂは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができ、またベンゼンまたはピリジン環に縮合していることができ、
Ｑは、存在しないかまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｂ）WO 99/65880に開示されている、式Ｉ
【化２】
2005515975.tif 000032
式中、
Ｂは、非置換であるか、またはＲ３により単もしくは多置換されているフェニル環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、−ＯＲ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＳＯ−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｒ４、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＰｈ、ＮＯ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４またはＮＨＣＯＯＲ４であり、
Ｒ４は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｃ）WO 99/08047に開示されている、式Ｉ
【化３】
2005515975.tif 000033
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができ、
Ｑは、存在しないか、または１〜１０個のＣ原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキレンであり、
Ｒ５は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｄ）WO 98/06704に開示されている、式Ｉ
【化４】
2005515975.tif 000034
式中、
Ｂは、Ａ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができる不飽和複素環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｅ）WO 00/59890に開示されている、
１−（４−ウレイドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−トリフルオロアセトアミドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−イソプロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−プロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンおよび
１−（４−アセトアミドベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン
である化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｆ）DE 19604388に開示されている、式Ｉ
【化５】
2005515975.tif 000035
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＡまたは−ＮＡＡ’であり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキル、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルであり、
Ｂは、−Ｙ−Ｒ５または−Ｏ−Ｙ−Ｒ５であり、
Ｑは、存在しないかまたは１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｙは、存在しないかまたは１〜１０個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＳであり、
Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’であるかまたは少なくとも１個のＮ原子を有する飽和３〜８員環複素環であり、ここで、他のＣＨ２基は、随意に、ＮＨ、ＮＡ、ＳまたはＯにより置換されていることができ、これは、非置換であるか、またはＡもしくはＯＨにより単置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｇ）DE 19932315に開示されている、式Ｉ
【化６】
2005515975.tif 000036
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｆ、ＣｌまたはＡ’２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２ＡまたはＮＨＣＯＯＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、Ａはまた、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｈ）EP 0723962に開示されている、式Ｉ
【化７】
2005515975.tif 000037
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により単もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｉ）EP 0738715に開示されている、式Ｉ
【化８】
2005515975.tif 000038
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により単もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｊ）EP 0 618 201に開示されている、式Ｉ
【化９】
2005515975.tif 000039
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルオキシまたはＯ−ＣｍＨ２ｍ＋１−ｋＦｋであり、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７または
【化１０】
2005515975.tif 000040
であり、
ここで、１つのＣＨ２基は、酸素により置換されていることができ、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｑは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、３、４、５または６であり、
ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３である、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｋ）EP 0 539 806に開示されている、式Ｉ
【化１１】
2005515975.tif 000041
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＡまたはＯ−ＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎであり、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎであり、
Ｘは、ＦまたはＣｌであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３である、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
の、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する作用を有する、ＰＤＥ４アイソザイムにより媒介された疾患または症状を患っている被検者を処置するための医薬を製造するための使用。
【請求項２】
ａ）EP 0763534に開示されている化合物：
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチレンオキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピラジンカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−（イソキサゾール−５−カルボニルアミノ）ベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、塩酸塩
およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｂ）WO 99/65880に開示されている化合物：
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）ベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジクロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−トリフルオロメチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−クロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−フルオロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ペントキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｃ）WO 99/08047に開示されている化合物：
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛３［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−プロピルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｄ）WO 98/06704に開示されている化合物：
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン塩酸塩、
１−（２−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシ−カルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（２−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン
並びにこれらの立体異性体および生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｅ）EP 0723962に開示されている化合物：
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｆ）EP 0738715に開示されている化合物：
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｇ）EP 0539806に開示されている化合物：
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−クロロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−クロロメトキシフェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ペンタクロロエトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−プロピル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−プロピル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−クロロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリクロロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ペンタクロロエトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロポキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［ビス−３，４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［ビス−３，４−（ジクロロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［ビス−３，４−（１，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−エトキシ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，２，２−トリクロロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｈ）EP 0618201に開示されている化合物：
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（４−メトキシ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（４−メトキシ−３−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（４−メトキシ−３−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−ヒドロキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロポキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［３，４−ビス−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［３−メトキシ−４−（１，１，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［３，４−ビス−（クロロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピロリジノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピロリジノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（４−メトキシ−３−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（４−メトキシ−３−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（４−メトキシ−３−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−モルホリノエチル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−モルホリノエチル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
の、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する作用を有する、ＰＤＥ４アイソザイムにより媒介された疾患または症状を患っている被検者を処置するための医薬を製造するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物から選択された化合物；
の、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する作用を有する、ＰＤＥ４アイソザイムにより媒介された疾患または症状を患っている被検者を処置するための医薬を製造するための、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
以下の群の疾患、障害および症状から選択された１つまたは２つ以上の要素の処置または防止における医薬を製造するための、請求項１、２または３に記載の化合物の使用：
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の喘息；またはアトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性、気管支、ＩｇＥ媒介喘息；気管支喘息；本態性喘息；真性喘息；病態生理学的障害により生じた内因性喘息；環境的要因により生じた外因性喘息；未知の、もしくは明らかでない原因の本態性喘息；非アトピー性喘息；気管支喘息；気腫喘息；運動により誘発された喘息；職業喘息；細菌、真菌類、原生動物もしくはウイルス感染により生じた感染性喘息；非アレルギー性喘息；初発性喘息；喘鳴性乳児症候群からなる群から選択された要素である喘息；
慢性または急性気管支収縮；慢性気管支炎；小気道閉塞；および気腫；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の閉塞性もしくは炎症性気道疾患；または喘息；塵肺；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫もしくはこれに関連する呼吸困難を含むＣＯＰＤ；不可逆性、進行性気道閉塞により特徴づけられるＣＯＰＤ；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）および他の薬剤療法の結果である気道反応性亢進の増悪からなる群から選択された要素である、閉塞性もしくは炎症性気道疾患；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の塵肺；またはアルミニウム肺症もしくはボーキサイト作業者疾患；炭粉症もしくは坑夫喘息；石綿症もしくは蒸気管取付工喘息；石症もしくはフリント疾患；ダチョウの羽からの塵の吸入により生じたプチロシス；鉄粒子の吸入により生じた鉄症、珪肺症もしくはグラインダー疾患；綿肺症もしくは綿塵喘息；およびタルク塵肺からなる群から選択された要素である塵肺；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の気管支炎；または急性気管支炎；急性喉頭気管気管支炎；アラキジン気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾式気管支炎；感染性喘息性気管支炎；増殖性気管支炎；スタフィロコッカスもしくはストレプトコッカス気管支炎；および小胞性気管支炎からなる群から選択された要素である気管支炎；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の気管支拡張；または円柱状気管支拡張；嚢胞状気管支拡張；紡錘状気管支拡張；毛細管気管支拡張；嚢状気管支拡張；乾式気管支拡張；および小胞気管支拡張からなる群から選択された要素である気管支拡張；
季節性アレルギー性鼻炎；もしくは多年生アレルギー性鼻炎；またはあらゆるタイプ、病因もしくは病原の静脈洞炎、または化膿性もしくは非化膿性静脈洞炎；急性もしくは慢性静脈洞炎；および節骨、前頭、上顎もしくは蝶形骨洞炎からなる群から選択された要素である洞炎；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の慢性関節リウマチ；または急性関節炎；急性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変形性関節炎；感染性関節炎；ライム関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；および椎骨関節炎からなる群から選択された要素である慢性関節リウマチ；
痛風、並びに炎症に関連する熱および疼痛；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の好酸球関連障害；または好酸球増加症；肺浸潤好酸球増加症；ロッフィア症候群；慢性好酸球増加肺炎；熱帯性肺好酸球増加症；気管支肺アスペルギルス症；アスペルギローム；好酸球を含む肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎もしくはチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）；および全身性壊死脈管炎からなる群から選択された要素である好酸球関連障害；
アトピー性皮膚炎；またはアレルギー性皮膚炎；またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の蕁麻疹；または免疫媒介蕁麻疹；補体媒介蕁麻疹；蕁麻疹発生性物質により誘発された蕁麻疹；身体的剤により誘発された蕁麻疹；ストレスにより誘発された蕁麻疹；特発性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管性水腫；コリン作動性蕁麻疹；常染色体優性形態の、もしくは後天性形態の寒冷蕁麻疹；接触蕁麻疹；巨大蕁麻疹；および丘疹状蕁麻疹からなる群から選択された要素である蕁麻疹；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の結膜炎；または照射性結膜炎；急性カタル性結膜炎；急性伝染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カタル性結膜炎；化膿性結膜炎；および春季結膜炎からなる群から選択された要素である結膜炎；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原のブドウ膜炎；またはブドウ膜の全部もしくは一部の炎症；前部ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；水晶体抗原性ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；および脈絡網膜炎からなる群から選択された要素であるブドウ膜炎；
乾癬；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の多発性硬化症；または原発性進行性多発性硬化症；および再発性軽減性多発性硬化症からなる群から選択された要素である多発性硬化症；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の自己免疫／炎症性疾患；または自己免疫性血液学的障害；溶血性貧血；再生不良性貧血；赤芽球ろう；特発性血小板減少性紫斑病；全身性紅斑性狼瘡；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェーゲナー肉芽腫症；皮膚筋炎；慢性活性肝炎；重傷筋無力症；スチーブンス−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分泌オプタモパシー；グレーブ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺臓炎；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病もしくは１型真性糖尿病；前部ブドウ膜炎；肉芽腫性もしくは後部ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；流行性角結膜炎；広範性間質性肺線維症もしくは間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢状線維症；乾癬性関節炎；腎症症候群を伴う、および伴わない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；特発性ネフローゼ症候群；最小変化腎症；炎症性／過剰増殖性皮膚病；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触皮膚炎；アレルギー性接触皮膚炎；良性家族性天疱瘡；紅斑性天疱瘡；落葉状天疱瘡；および尋常性天疱瘡からなる群から選択された要素である自己免疫／炎症疾患；
臓器移植後の同種異系移植片拒絶反応の防止；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；コラーゲン蓄積大腸炎；ポリープ性大腸炎；経壁大腸炎；およびクローン病（ＣＤ）からなる群から選択された要素である炎症性腸疾患；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の敗血症性ショック；または腎不全；急性腎不全；悪液質；マラリア性悪液質；下垂体性悪液質；尿毒症性悪液質；心臓性悪液質；上腎臓悪液質もしくはアジソン病；癌性悪液質；およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質からなる群から選択された要素である敗血症性ショック；
肝臓損傷；
肺高血圧；および低酸素により誘発された肺高血圧；
骨損失疾患；原発性骨粗鬆症；および続発性骨粗鬆症；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の中枢神経系障害；またはうつ病、パーキンソン病；学習および記憶障害；遅発性ジスキネジー；薬物依存症；動脈硬化性痴呆；並びにハンティングトン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺および視床萎縮症を伴う痴呆からなる群から選択された要素である中枢神経系障害；
感染症、特にウイルスがこれらの宿主においてＴＮＦ−αの生成を増大するか、またはウイルスがこれらの宿主においてＴＮＦ−αの上方調節に感受性であって、これらの複製または他の生命活性に悪影響が生じるウイルスであって、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス、ＣＭＶ；インフルエンザ；アデノウイルス；並びに帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含むヘルペスウイルスからなる群から選択された要素であるウイルスを含むウイルスによる感染症；
酵母および真菌類による感染症であって、前記酵母および真菌類が、ＴＮＦ−αによる上方調節に感受性であるか、またはこれらの宿主においてＴＮＦ−α生成を誘発する前記感染症、例えば特に全身性酵母および真菌類感染症の処置のために選択された他の薬剤であって、ポリミキシン、例えばポリマイシンＢ；イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール；トリアゾール、例えばフルコナゾールおよびイトラナゾール；並びにアンホテリシン、例えばアンホテリシンＢおよびリポソームアンホテリシンＢを含むが、これらには限定されない前記薬剤と組み合わせて投与した際の、例えば真菌類髄膜炎；
虚血再灌流損傷；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫性；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染症；紅斑性狼瘡；腎臓および尿管疾患；尿生殖器および胃腸障害；並びに前立腺疾患。
【請求項５】
（１）関節炎症、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性糸球体腎炎、皮膚炎およびクローン病を含む炎症性疾患および症状；（２）喘息、急性呼吸器窮迫症候群、慢性肺炎症疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患および珪肺症を含む呼吸器疾患および症状；（３）敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性、敗血症、毒性ショック症候群、細菌、ウイルスまたは真菌類感染による熱および筋肉痛、並びにインフルエンザを含む感染性疾患および症状；（４）自己免疫性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、多発性硬化症、乾癬およびアレルギー性鼻炎を含む免疫性疾患および症状；並びに（５）骨吸収疾患；再灌流傷害；感染または悪性への続発である悪液質；ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症もしくはＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）への続発である悪液質；ケロイド形成；瘢痕組織形成；１型真性糖尿病；および白血病を含む他の疾患および症状の処置のための医薬の製造のための、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
以下のものからなる群から選択された１つまたは２つ以上の要素との、請求項１、２または３に記載の化合物の組み合わせ：
（ａ）ジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８；ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物Ｌ−７３９，０１０；２−シアノキノリン化合物Ｌ−７４６，５３０；インドールおよびキノリン化合物ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５からなる群から選択された、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｂ）フェノチアジン−３−オン化合物Ｌ−６５１，３９２；アミジノ化合物ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサゾールアミン化合物オンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミダミド化合物ＢＩＩＬ  ２８４／２６０；化合物ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、バールカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ  ４５７１５Ａ）およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５からなる群から選択された、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に対するレセプターアンタゴニスト；
（ｃ）ＰＤＥ４阻害剤；
（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）および血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストの二重阻害剤；
（ｆ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４のロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）；
（ｇ）抗ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストである、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；
（ｈ）胃保護Ｈ２レセプターアンタゴニスト；
（ｉ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノレピネフリン塩酸塩からなる群から選択された、うっ血除去使用のために経口的に、または局所的に投与された、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用剤；
（ｊ）前記（ａ）において引用した５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の１種または２種以上の阻害剤と組み合わせての、前記（ｉ）において引用した１種または２種以上のα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｋ）抗コリン薬である、イプラトロピウムブロミド；チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；およびテレンゼピン；
（ｌ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールおよびピルブテロールからなる群から選択されたβ１−〜β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｍ）テオフィリンおよびアミノフィリン；
（ｎ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｏ）ムスカリンレセプター（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）アンタゴニスト；
（ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；および五酸化二窒素ＮＳＡＩＤ；
（ｑ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤ロフェコキシブ；
（ｒ）インシュリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）擬態；
（ｓ）シクレソニド；
（ｔ）プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタソンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカソンプロピオネートおよびモメタソンフルオエートからなる群から選択された、低下した全身性副作用を有する吸入されたグルココルチコイド；
（ｕ）トリプターゼ阻害剤；
（ｖ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；
（ｗ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体；
（ｘ）ＩＰＬ  ５７６；
（ｙ）エタネルセプト、インフリキシマブおよびＤ２Ｅ７からなる群から選択された、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤；
（ｚ）レフルノミドからなる群から選択されたＤＭＡＲＤ；
（ａａ）ＴＣＲペプチド；
（ｂｂ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；
（ｃｃ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
（ｄｄ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
（ｅｅ）カテプシン；
（ｆｆ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
（ｇｇ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；
（ｈｈ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−レセプターアンタゴニスト；
（ｉｉ）親水性基と組み合わせての、アウロチオ基の形態での金、
（ｊｊ）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートからなる群から選択された、免疫抑制剤；
（ｋｋ）コルチシンからなる群から選択された、抗痛風剤；
（ｌｌ）アロプリノールからなる群から選択された、キサンチンオキシダーゼ；
（ｍｍ）プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンからなる群から選択された、尿酸排泄剤；
（ｎｎ）ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択された抗有糸分裂薬である、抗腫瘍剤；
（ｏｏ）成長ホルモン分泌促進薬；
（ｐｐ）ストメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、アグレカナーゼ、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）およびストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）からなる群から選択された、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤；
（ｑｑ）トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦβ）；
（ｒｒ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；
（ｓｓ）塩基性線維芽細胞成長因子からなる群から選択された、線維芽細胞成長因子；
（ｔｔ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｕｕ）カプサイシン；
（ｖｖ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）；およびＤ−４４１８からなる群から選択された、タキキニンＮＫ１およびＮＫ３レセプターアンタゴニスト；
（ｗｗ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択された、エラスターゼ阻害剤；
並びに
（ｘｘ）アデノシンＡ２ａレセプターアゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤）を用いて疾患を処置することおよびＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の他の薬剤との組み合わせに関する。
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤としての特別のピリミジン誘導体、疾患の処置のためのこれらの使用および他の薬剤との組み合わせを開示している、WO 01/57025を参照する。
【０００２】
本発明は、価値ある特性を有する化合物、特に医薬を製造するために用いることができる化合物の新規な使用を発見する目的に基づいた。
好ましいＰＤＥ  ＩＶ阻害剤およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性と、疾患の処置に関する良好な耐容性を兼ね備えていることが見出された。
【０００３】
本発明は、以下に記載し、請求項１、２または３において定義した好ましいＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の使用に関する。以下において、これらの化合物を、「好ましい化合物」と呼ぶ。
【０００４】
従って、本発明は、特に、
ａ）EP 0763534に開示されている、式Ｉ
【化１】
2005515975.tif 000002
式中、
Ｂは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができ、またベンゼンまたはピリジン環に縮合していることができ、
Ｑは、存在しないかまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【０００５】
ｂ）WO 99/65880に開示されている、式Ｉ
【化２】
2005515975.tif 000003
式中、
Ｂは、非置換であるか、またはＲ３により単もしくは多置換されているフェニル環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、−ＯＲ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＳＯ−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｒ４、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＰｈ、ＮＯ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４またはＮＨＣＯＯＲ４であり、
Ｒ４は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【０００６】
ｃ）WO 99/08047に開示されている、式Ｉ
【化３】
2005515975.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができ、
Ｑは、存在しないか、または１〜１０個のＣ原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキレンであり、
Ｒ５は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【０００７】
ｄ）WO 98/06704に開示されている、式Ｉ
【化４】
2005515975.tif 000005
式中、
Ｂは、Ａ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができる不飽和複素環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【０００８】
ｅ）WO 00/59890に開示されている、
１−（４−ウレイドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−トリフルオロアセトアミドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−イソプロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−プロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンおよび
１−（４−アセトアミドベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン
である化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【０００９】
ｆ）DE 19604388に開示されている、式Ｉ
【化５】
2005515975.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＡまたは−ＮＡＡ’であり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキル、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルであり、
Ｂは、−Ｙ−Ｒ５または−Ｏ−Ｙ−Ｒ５であり、
Ｑは、存在しないかまたは１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｙは、存在しないかまたは１〜１０個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＳであり、
Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’であるかまたは少なくとも１個のＮ原子を有する飽和３〜８員環複素環であり、ここで、他のＣＨ２基は、随意に、ＮＨ、ＮＡ、ＳまたはＯにより置換されていることができ、これは、非置換であるか、またはＡもしくはＯＨにより単置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００１０】
ｇ）DE 19932315に開示されている、式Ｉ
【化６】
2005515975.tif 000007
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｆ、ＣｌまたはＡ’２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２ＡまたはＮＨＣＯＯＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、Ａはまた、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００１１】
ｈ）EP 0723962に開示されている、式Ｉ
【化７】
2005515975.tif 000008
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により単もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００１２】
ｉ）EP 0738715に開示されている、式Ｉ
【化８】
2005515975.tif 000009
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により単もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００１３】
ｊ）EP 0 618 201に開示されている、式Ｉ
【化９】
2005515975.tif 000010
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルオキシまたはＯ−ＣｍＨ２ｍ＋１−ｋＦｋであり、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７または
【化１０】
2005515975.tif 000011
であり、
ここで、１つのＣＨ２基は、酸素により置換されていることができ、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｑは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、３、４、５または６であり、
ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３である、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００１４】
ｋ）EP 0 539 806に開示されている、式Ｉ
【化１１】
2005515975.tif 000012
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＡまたはＯ−ＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎであり、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎであり、
Ｘは、ＦまたはＣｌであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３である、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
の、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する作用において、ＰＤＥ４アイソザイムにより媒介された疾患または症状を患っている被検者を処置するための医薬を製造するための使用を提供する。
【００１５】
好ましくは、本発明は、
ａ）EP 0763534に開示されている化合物：
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００１６】
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００１７】
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００１８】
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチレンオキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００１９】
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００２０】
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００２１】
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００２２】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００２３】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００２４】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００２５】
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００２６】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００２７】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００２８】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００２９】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００３０】
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００３１】
２−（４−ピラジンカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−（イソキサゾール−５−カルボニルアミノ）ベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、塩酸塩
およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００３２】
ｂ）WO 99/65880に開示されている化合物：
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）ベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジクロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
【００３３】
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−トリフルオロメチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−クロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−フルオロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ペントキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
【００３４】
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００３５】
ｃ）WO 99/08047に開示されている化合物：
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
【００３６】
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛３［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−プロピルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
【００３７】
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００３８】
ｄ）WO 98/06704に開示されている化合物：
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン塩酸塩、
１−（２−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
【００３９】
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
【００４０】
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシ−カルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
【００４１】
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（２−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
【００４２】
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン
および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００４３】
ｅ）EP 0723962に開示されている化合物：
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００４４】
ｆ）EP 0738715に開示されている化合物：
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００４５】
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００４６】
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００４７】
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００４８】
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００４９】
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５０】
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５１】
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５２】
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５３】
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５４】
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５５】
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５６】
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５７】
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５８】
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５９】
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６０】
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６１】
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６２】
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００６３】
ｇ）EP 0539806に開示されている化合物：
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、融点９７℃、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００６４】
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−クロロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−クロロメトキシフェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ペンタクロロエトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−プロピル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００６５】
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−プロピル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、融点１２０℃、
【００６６】
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−クロロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリクロロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００６７】
５−（３−メトキシ−４−ペンタクロロエトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロポキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［ビス−３，４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００６８】
５−［ビス−３，４−（ジクロロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［ビス−３，４−（１，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−エトキシ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，２，２−トリクロロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００６９】
５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、融点１０２℃、
５−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、融点１２３〜１２５℃、
５−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、融点１２０℃、
５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、融点１２０〜１２１℃、
５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、融点１０５℃、
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【００７０】
ｈ）EP 0618201に開示されている化合物：
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、融点１７５℃、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
【００７１】
３−ジメチルアミノプロピル−５−（４−メトキシ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（４−メトキシ−３−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（４−メトキシ−３−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
【００７２】
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
【００７３】
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
【００７４】
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−ヒドロキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロポキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
【００７５】
３−ジメチルアミノプロピル−５−［３，４−ビス−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［３−メトキシ−４−（１，１，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［３，４−ビス−（クロロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
【００７６】
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
【００７７】
３−ピロリジノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピロリジノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
【００７８】
３−モルホリノプロピル−５−（４−メトキシ−３−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（４−メトキシ−３−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（４−メトキシ−３−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
【００７９】
３−ピペリジノプロピル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−モルホリノエチル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−モルホリノエチル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
の、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する作用において、ＰＤＥ４アイソザイムにより媒介された疾患または症状を患っている被検者を処置するための医薬を製造するための使用を提供する。
【００８０】
最も好ましくは、本発明は、以下の化合物
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
の、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する作用において、ＰＤＥ４アイソザイムにより媒介された疾患または症状を患っている被検者を処置するための医薬を製造するための使用を提供する。
【００８１】
好ましい化合物は、ホスホジエステラーゼＩＶの選択的阻害を示し、これは、ｃＡＭＰの細胞内増大と関連する(N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995))。
ＰＤＥ  ＩＶの阻害を、例えば、C. W. Davis、Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984)と同様にして例証することができる。
本発明の化合物のホスホジエステラーゼＩＶへの親和性を、これらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を達成するのに必要な阻害剤の濃度）を決定することにより、測定する。
【００８２】
WO 01/57025には、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の治療的使用を定義し、例証するのに十分なデータを提供することができる、種々のインビトロアッセイおよび動物モデル実験が開示されている。
【００８３】
好ましい化合物は、ＰＤＥ４アイソザイムを阻害し、これにより、ＰＤＥ４族のアイソザイムが、すべての哺乳類において奏する本質的な生理学的作用のために、広範囲の治療的用途を有する。ＰＤＥ４アイソザイムにより発揮される酵素作用は、炎症誘発性白血球内のアデノシン３’、５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解である。ｃＡＭＰは体内の多種のホルモンの効果を媒介する原因であり、この結果、ＰＤＥ４阻害は、種々の生理学的プロセスにおいて、顕著な作用を奏する。種々の炎症細胞応答に対するＰＤＥ阻害の効果を記載する、豊富な技術文献があり、これは、ｃＡＭＰ上昇に加えて、好酸球、好中球および単球におけるスーパーオキサイドの生成、脱顆粒、化学走性および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出の阻害を含む。
【００８４】
喘息、炎症性疾患、真性糖尿病、アトピー性皮膚炎、乾癬、ＡＩＤＳ、癌、腫瘍成長および腫瘍転移の処置における、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の使用は、EP 779 291に開示されている。
【００８５】
好ましくは、本発明は、以下の群の疾患、障害および症状から選択された１つまたは２つ以上の要素の処置または防止における医薬を製造するための、前述の好ましい化合物の使用を提供する：
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の喘息；またはアトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性、気管支、ＩｇＥ媒介喘息；気管支喘息；本態性喘息；真性喘息；病態生理学的障害により生じた内因性喘息；環境的要因により生じた外因性喘息；未知の、もしくは明らかでない原因の本態性喘息；非アトピー性喘息；気管支喘息；気腫喘息；運動により誘発された喘息；職業喘息；細菌、真菌類、原生動物もしくはウイルス感染により生じた感染性喘息；非アレルギー性喘息；初発性喘息；喘鳴性乳児症候群からなる群から選択された要素である喘息；
【００８６】
慢性または急性気管支収縮；慢性気管支炎；小気道閉塞；および気腫；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の閉塞性もしくは炎症性気道疾患；または喘息；塵肺；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫もしくはこれに関連する呼吸困難を含むＣＯＰＤ；不可逆性、進行性気道閉塞により特徴づけられるＣＯＰＤ；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）および他の薬剤療法の結果である気道反応性亢進の増悪からなる群から選択された要素である、閉塞性もしくは炎症性気道疾患；
【００８７】
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の塵肺；またはアルミニウム肺症もしくはボーキサイト作業者疾患；炭粉症もしくは坑夫喘息；石綿症もしくは蒸気管取付工喘息；石症もしくはフリント疾患(flint disease)；ダチョウの羽からの塵の吸入により生じたプチロシス(ptilosis)；鉄粒子の吸入により生じた鉄症、珪肺症もしくはグラインダー疾患；綿肺症もしくは綿塵喘息；およびタルク塵肺からなる群から選択された要素である塵肺；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の気管支炎；または急性気管支炎；急性喉頭気管気管支炎；アラキジン気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾式気管支炎；感染性喘息性気管支炎；増殖性気管支炎；スタフィロコッカスもしくはストレプトコッカス気管支炎；および小胞性気管支炎からなる群から選択された要素である気管支炎；
【００８８】
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の気管支拡張；または円柱状気管支拡張；嚢胞状気管支拡張；紡錘状気管支拡張；毛細管気管支拡張；嚢状気管支拡張；乾式気管支拡張；および小胞気管支拡張からなる群から選択された要素である気管支拡張；
季節性アレルギー性鼻炎；もしくは多年生アレルギー性鼻炎；またはあらゆるタイプ、病因もしくは病原の静脈洞炎、または化膿性もしくは非化膿性静脈洞炎；急性もしくは慢性静脈洞炎；および節骨、前頭、上顎もしくは蝶形骨洞炎からなる群から選択された要素である洞炎；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の慢性関節リウマチ；または急性関節炎；急性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変形性関節炎；感染性関節炎；ライム関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；および椎骨関節炎からなる群から選択された要素である慢性関節リウマチ；
【００８９】
痛風、並びに炎症に関連する熱および疼痛；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の好酸球関連障害；または好酸球増加症；肺浸潤好酸球増加症；ロッフィア症候群；慢性好酸球増加肺炎；熱帯性肺好酸球増加症；気管支肺アスペルギルス症；アスペルギローム；好酸球を含む肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎もしくはチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）；および全身性壊死脈管炎からなる群から選択された要素である好酸球関連障害；
アトピー性皮膚炎；またはアレルギー性皮膚炎；またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹；
【００９０】
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の蕁麻疹；または免疫媒介蕁麻疹；補体媒介蕁麻疹；蕁麻疹発生性(urticariogenic)物質により誘発された蕁麻疹；身体的剤により誘発された蕁麻疹；ストレスにより誘発された蕁麻疹；特発性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管性水腫；コリン作動性蕁麻疹；常染色体優性形態の、もしくは後天性形態の寒冷蕁麻疹；接触蕁麻疹；巨大蕁麻疹；および丘疹状蕁麻疹からなる群から選択された要素である蕁麻疹；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の結膜炎；または照射性結膜炎；急性カタル性結膜炎；急性伝染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カタル性結膜炎；化膿性結膜炎；および春季結膜炎からなる群から選択された要素である結膜炎；
【００９１】
あらゆるタイプ、病因もしくは病原のブドウ膜炎；またはブドウ膜の全部もしくは一部の炎症；前部ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；水晶体抗原性(phacoantigenic)ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；および脈絡網膜炎からなる群から選択された要素であるブドウ膜炎；
乾癬；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の多発性硬化症；または原発性進行性多発性硬化症；および再発性軽減性多発性硬化症からなる群から選択された要素である多発性硬化症；
【００９２】
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の自己免疫／炎症性疾患；または自己免疫性血液学的障害；溶血性貧血；再生不良性貧血；赤芽球ろう；特発性血小板減少性紫斑病；全身性紅斑性狼瘡；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェーゲナー肉芽腫症；皮膚筋炎；慢性活性肝炎；重傷筋無力症；スチーブンス−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分泌オプタモパシー(opthamopathy)；グレーブ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺臓炎；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病もしくは１型真性糖尿病；前部ブドウ膜炎；肉芽腫性もしくは後部ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；流行性角結膜炎；広範性間質性肺(pulmonary)線維症もしくは間質性肺(lung)線維症；特発性肺線維症；嚢状線維症；乾癬性関節炎；腎症症候群を伴う、および伴わない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；特発性ネフローゼ症候群；最小変化腎症；炎症性／過剰増殖性皮膚病；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触皮膚炎；アレルギー性接触皮膚炎；良性家族性天疱瘡；紅斑性天疱瘡；落葉状天疱瘡；および尋常性天疱瘡からなる群から選択された要素である自己免疫／炎症疾患；
【００９３】
臓器移植後の同種異系移植片拒絶反応の防止；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；コラーゲン蓄積大腸炎；ポリープ性大腸炎；経壁大腸炎；およびクローン病（ＣＤ）からなる群から選択された要素である炎症性腸疾患；
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の敗血症性ショック；または腎不全；急性腎不全；悪液質；マラリア性悪液質；下垂体性悪液質；尿毒症性悪液質；心臓性悪液質；上腎臓悪液質(cachexia suprarenalis)もしくはアジソン病；癌性悪液質；およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質からなる群から選択された要素である敗血症性ショック；
肝臓損傷；
肺高血圧；および低酸素により誘発された肺高血圧；
骨損失疾患；原発性骨粗鬆症；および続発性骨粗鬆症；
【００９４】
あらゆるタイプ、病因もしくは病原の中枢神経系障害；またはうつ病、パーキンソン病；学習および記憶障害；遅発性ジスキネジー；薬物依存症；動脈硬化性痴呆；並びにハンティングトン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺および視床萎縮症を伴う痴呆からなる群から選択された要素である中枢神経系障害；
感染症、特にウイルスがこれらの宿主においてＴＮＦ−αの生成を増大するか、またはウイルスがこれらの宿主においてＴＮＦ−αの上方調節に感受性であって、これらの複製または他の生命活性に悪影響が生じるウイルスであって、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス、ＣＭＶ；インフルエンザ；アデノウイルス；並びに帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含むヘルペスウイルスからなる群から選択された要素であるウイルスを含むウイルスによる感染症；
【００９５】
酵母および真菌類による感染症であって、前記酵母および真菌類が、ＴＮＦ−αによる上方調節に感受性であるか、またはこれらの宿主においてＴＮＦ−α生成を誘発する前記感染症、例えば特に全身性酵母および真菌類感染症の処置のために選択された他の薬剤であって、ポリミキシン、例えばポリマイシンＢ；イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール；トリアゾール、例えばフルコナゾールおよびイトラナゾール；並びにアンホテリシン、例えばアンホテリシンＢおよびリポソームアンホテリシンＢを含むが、これらには限定されない前記薬剤と組み合わせて投与した際の、真菌類髄膜炎；
虚血再灌流損傷；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫性；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染症；紅斑性狼瘡；腎臓および尿管疾患；尿生殖器および胃腸障害；並びに前立腺疾患。
【００９６】
特に、好ましい化合物は、（１）関節炎症、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性糸球体腎炎、皮膚炎およびクローン病を含む炎症性疾患および症状；（２）喘息、急性呼吸器窮迫症候群、慢性肺炎症疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患および珪肺症を含む呼吸器疾患および症状；（３）敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性、敗血症、毒性ショック症候群、細菌、ウイルスまたは真菌類感染による熱および筋肉痛、並びにインフルエンザを含む感染性疾患および症状；（４）自己免疫性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、多発性硬化症、乾癬およびアレルギー性鼻炎を含む免疫性疾患および症状；並びに（５）骨吸収疾患；再灌流傷害；感染または悪性への続発である悪液質；ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症もしくはＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）への続発である悪液質；ケロイド形成；瘢痕組織形成；１型真性糖尿病；および白血病を含む他の疾患および症状の処置において、有用である。
【００９７】
本発明は、さらに、前述の式Ｉで表される好ましい化合物と、以下のものからなる群から選択された１つまたは２つ以上の要素との組み合わせに関する：
（ａ）ジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８を含むメトキシテトラヒドロピランの群；化合物ＳＢ−２１０６６１およびこれが属する群；Ｌ−７３９，０１０が属する群のピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０が属する群の２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５が属する群のインドールおよびキノリン化合物からなる群から選択された、ロイコトリエン生合成阻害剤：５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
【００９８】
（ｂ）Ｌ−６５１，３９２が属するフェノチアジン−３−オン群の化合物；ＣＧＳ−２５０１９ｃが属する群のアミジノ化合物；オンタゾラストが属する群のベンゾキサゾールアミン；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０が属する群のベンゼンカルボキシミダミド；ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、バールカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ  ４５７１５Ａ）およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５が属する群の化合物からなる群から選択された、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に対するレセプターアンタゴニスト；
【００９９】
（ｃ）ＰＤＥ４阻害剤；（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）および血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストの二重阻害剤；（ｆ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）；（ｇ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト；（ｈ）胃保護Ｈ２レセプターアンタゴニスト；
【０１００】
（ｉ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノレピネフリン塩酸塩を含む、うっ血除去使用のために経口的に、または局所的に投与された、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用剤；（ｊ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤と組み合わせての、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト；（ｋ）イプラトロピウムブロミド；チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含む抗コリン薬；
【０１０１】
（ｌ）エタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートおよびピルブテロールを含むβ１−〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト；（ｍ）テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；（ｎ）クロモグリク酸ナトリウム；（ｏ）ムスカリンレセプター（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）アンタゴニスト；（ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；ロフェコキシブを含むＣＯＸ−２選択性阻害剤；および五酸化二窒素ＮＳＡＩＤ；（ｑ）インシュリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）擬態；（ｒ）シクレソニド；
【０１０２】
（ｓ）プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタソンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカソンプロピオネートおよびモメタソンフルオエートを含む、低下した全身性副作用を有する吸入されたグルココルチコイド；（ｔ）トリプターゼ阻害剤；（ｕ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｖ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体；（ｗ）ＩＰＬ  ５７６；（ｘ）エタネルセプト、インフリキシマブおよびＤ２Ｅ７を含む、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤；（ｙ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤ；（ｚ）ＴＣＲペプチド；（ａａ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｂｂ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
【０１０３】
（ｃｃ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；（ｄｄ）カテプシン；（ｅｅ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｆｆ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｇｇ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−レセプターアンタゴニスト；（ｈｈ）種々の親水性基と一緒の、アウロチオ基の形態での金、（ｉｉ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；（ｊｊ）抗痛風剤、例えばコルチシン；（ｋｋ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；（ｌｌ）尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；（ｍｍ）抗腫瘍剤、特にビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチンを含む抗有糸分裂薬；（ｎｎ）成長ホルモン分泌促進薬；
【０１０４】
（ｏｏ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、即ちストメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、またアグレカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）およびストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）；（ｐｐ）トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦβ）；（ｑｑ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；（ｒｒ）線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）；（ｓｓ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｔｔ）カプサイシン；（ｕｕ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント(talnetant)）；およびＤ−４４１８からなる群から選択された、タキキニンＮＫ１およびＮＫ３レセプターアンタゴニスト；並びに（ｖｖ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択された、エラスターゼ阻害剤。
【０１０５】
本発明は、患者に同時投与してある特に望ましい最終的治療結果を得るための、上記の好ましい化合物と、１種または２種以上の追加の治療剤との組み合わせに関する。第二などの治療剤はまた、前に記載した１種もしくは２種以上の化合物または、業界において知られており、本明細書中に詳細に記載した、１種もしくは２種以上のＰＤＥ４阻害剤であることができる。一層典型的には、第二などの治療剤を、種々の群の治療剤から選択する。これらの選択を、以下に詳細に記載する。
【０１０６】
本明細書中で用いる、前に述べた好ましい化合物および１種または２種以上の他の治療剤に言及する、用語「同時投与」、「同時投与する」および「と組み合わせて」は、以下のことを意味し、以下のことに言及し、以下のことを含むことを意図する：
【０１０７】
（ａ）成分が、前述の成分をほぼ同時に患者に放出する、単一の投薬形態に一緒に処方された際の、１種または２種以上の化合物と１種または２種以上の治療剤とのこのような組み合わせの、処置を必要としている患者への同時の投与；
【０１０８】
（ｂ）成分が、互いに個別に、患者によりほぼ同時に摂取され、これにより前述の成分が、前述の患者にほぼ同時に放出される、別個の投薬形態に処方された際の、１種または２種以上の化合物と１種または２種以上の治療剤とのこのような組み合わせの、処置を必要としている患者へのほぼ同時の投与；
【０１０９】
（ｃ）成分が、互いに個別に、患者により、各々の摂取の間の顕著な時間間隔での、連続的な時間において摂取され、これにより前述の成分が、顕著に異なる時間において前述の患者に放出される、別個の投薬形態に処方された際の、１種または２種以上の化合物と１種または２種以上の治療剤とのこのような組み合わせの、処置を必要としている患者への連続的な投与；並びに
【０１１０】
（ｄ）成分が、前述の成分を、制御された方式で放出して、これによりこれらが、前述の患者により、同一の、および／または異なる時間において同時に、連続的に、および／または重複して摂取される、単一の投薬形態に一緒に処方された際の、１種または２種以上の化合物と１種または２種以上の治療剤とのこのような組み合わせの、処置を必要としている患者への連続的な投与。
【０１１１】
ロイコトリエン生合成阻害剤：５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストとの組み合わせ
前に述べた１種または２種以上の好ましい化合物を、ロイコトリエン生合成阻害剤、即ち５−リポキシゲナーゼ阻害剤および／または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニストと組み合わせて用いて、本発明の態様を形成する。５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）は、アラキドン酸を代謝する２つの群の酵素の１つであり、他方の群は、シクロオキシゲナーゼ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２である。
【０１１２】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質は、細胞アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼによる変換を刺激する、１８ｋＤａの膜結合の、アラキドン酸塩結合タンパク質である。アラキドン酸は、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換され、この経路は、最終的には、炎症性ロイコトリエンの生成に至る；従って、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質または５−リポキシゲナーゼ酵素自体を遮断すると、当該経路に有益に干渉するための所望の標的が提供される。このような５−リポキシゲナーゼ阻害剤の１つは、ジロイトンである。前述の好ましい化合物との治療的組み合わせを形成するのに有用な、ロイコトリエン合成阻害剤の群の中には、以下のものがある：
【０１１３】
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−アルキルヒドロキシアミド酸；亜セレン酸塩；ヒドロキシベンゾフラン；ヒドロキシアミン；およびカテコールを含む、酸化還元活性剤；Ford-Hutchinson et al, 「５−リポキシゲナーゼ」、Ann. Rev. Biochem. 63, 383-417, 1994; WeitzelおよびWendel, 「セレノ酵素は白血球５−リポキシゲナーゼの活性をペルオキシドトーンにより調節する」、J. Biol. Chem. 268, 6288-92, 1993; Bjoernstedt et al. 「ＮＡＤＰＨおよび哺乳類チオレドキシンレダクターゼと共にインキュベートされた亜セレン酸塩は、セレン化物を生じ、これは、リポキシゲナーゼを阻害し、活性部位鉄の電子スピン共鳴スペクトルを変化させる」、Biochemistry 35, 8511-6, 1996;およびStewart et al., 「Ｎ−ヒドロキシ尿素５−リポキシゲナーゼ阻害剤の構造活性関係」、J. Med. Chem. 40, 1955-68, 1997参照；
【０１１４】
（ｂ）ＳＨ基と反応するアルキル化剤および化合物は、インビトロでロイコトリエン合成を阻害することが見出された；Larsson et al., 「５−リポキシゲナーゼ活性および細胞ロイコトリエン合成に対する１−クロロ−２，４，６−トリニトロベンゼンの効果」、Biochem. Pharmacol. 55, 863-71, 1998；
並びに
【０１１５】
（ｃ）５−リポキシゲナーゼの非酸化還元阻害剤として作用することができる、チオピラノインドールおよびメトキシアルキルチアゾール構造に基づく５−リポキシゲナーゼの競合的阻害剤；Ford-Hutchinson et al, 同上；およびHamel et al., 「潜在的および経口的に活性な５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換（ピリジルメトキシ）ナフタレン−Ｌ−７３９，０１  ０の合成、生物学的プロフィルおよび薬物動態学」、J. Med. Chem. 40, 2866-75, 1997。
【０１１６】
ヒドロキサム酸アラキドノイルが５−リポキシゲナーゼを阻害するという観察結果により、臨床的に有用な選択性５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば以下に表すＮ−ヒドロキシ尿素誘導体であるジロイトンおよびＡＢＴ−７６１の発見に至った：
【化１２】
2005515975.tif 000013
【０１１７】
他のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、フェンロイトン（アボット−７６７４５）である：
【化１３】
2005515975.tif 000014
【０１１８】
他のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、アボット−７９１７５である。
【化１４】
2005515975.tif 000015
アボット−７９１７５は、ジロイトンよりも長い作用の継続時間を有する；Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut 272 724, 1995。
【０１１９】
尚他のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、アボット−８５７６１である。
【化１５】
2005515975.tif 000016
アボット−８５７６１は、均質であり、物理的に安定であり、ほぼ単分散性の処方物のエーロゾル投与により、肺に送達される；Gupta et al., 「ビーグル犬における５−リポキシゲナーゼ阻害剤であるアボット−８５７６１の肺送達」、International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218, 1997。
【０１２０】
フェンロイトン、アボット−７９１７５、アボット−８５７６１またはこれらの、もしくはテポキサリンの前記した誘導体のすべてを、前記した好ましい化合物と組み合わせて、本発明の態様を形成する。
【０１２１】
５−ＬＯ生合成経路の説明以来、５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害することが一層有利であるか、またはペプチドもしくは非ペプチドロイコトリエンレセプターを拮抗することが一層有利であるかについての、進行中の討議があった。５−リポキシゲナーゼの阻害剤は、ＬＴ−レセプターアンタゴニストよりも優れていると見なされる。その理由は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、全範囲の５−ＬＯ生成物の作用を遮断する一方、ＬＴ−アンタゴニストは、比較的狭い効果を生じるからである。しかし、本発明の態様は、以下に記載するように、好ましい化合物のＬＴ−アンタゴニストおよび５−ＬＯ阻害剤との組み合わせを含む。前記したＮ−ヒドロキシ尿素およびヒドロキサム酸の群とは異なる化学構造を有する５−リポキシゲナーゼの阻害剤はまた、好ましい化合物との組み合わせにおいて用いられて、本発明の他の態様を形成する。
【０１２２】
このような異なる群の例は、以下の式
【化１６】
2005515975.tif 000017
式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｒ’は、メチル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチルまたはフェニルであり；Ｒは、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロ−１−ナフチル、１−もしくは２−ナフチル、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニル、またはイソ−プロピルである、
で表されるＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミドである。好ましい化合物は、
【化１７】
2005515975.tif 000018
である。
【０１２３】
これらの化合物のさらなる記載を、Beers et al., 「５−リポキシゲナーゼの有効な阻害剤としてのＮ−（５−置換）チオフェン−２−アルキルスルホンアミド」、Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779-786, 1997中に見出すことができる。
【０１２４】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の他の異なる群は、Cuadro et al., 「５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾンの合成および生物学的評価」、Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173-180, 1998に記載されている、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾンの群である。このタイプの化合物は、
【化１８】
2005515975.tif 000019
式中、「Ｈｅｔ」は、ベンゾキサゾール−２−イル；ベンゼチアゾール−２−イル；ピリジン−２−イル；ピラジン−２−イル；ピリミジン−２−イル；４−フェニルピリミジン−２−イル；４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル；４−メチルピリミジン−２−イル；４，６−ジメチルピリミジン−２−イル；４−ブチルピリミジン−２−イル；４，６−ジブチルピリミジン−２−イル；および４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イルである、
により表される。
【０１２５】
Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミドもしくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾンまたはこれらのすべての前記した誘導体を、前に述べた好ましい化合物と組み合わせて、本発明の態様を形成する。
【０１２６】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の他の異なる群は、ゼネカＺＤ−２１３８が属するメトキシテトラヒドロピランの群である。
【化１９】
2005515975.tif 000020
【０１２７】
ＺＤ−２１３８は、多くの種族において経口的に高度に選択的かつ高度に活性であり、経口投与による喘息および慢性関節リウマチの処置において評価された。ＺＤ−２１３８およびこれらの誘導体に関するさらなる詳細は、Crawley et al., J. Med. Chem., 35, 2600, 1992；およびCrawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993中に開示されている。
【０１２８】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の他の異なる群は、スミスクラインビーカム(SmithKline Beecham)化合物ＳＢ−２１０６６１が属する群である。
【化２０】
2005515975.tif 000021
【０１２９】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の２つのさらなる異なる、および関連する群は、Merck Frosstにより発見された一連のピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物および一連の２−シアノキノリン化合物を含む。これらの２つの群の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、それぞれＬ−７３９，０１０およびＬ−７４６，５３０により例示される：
【化２１】
2005515975.tif 000022
【０１３０】
Ｌ−７３９，０１０およびＬ−７４６，５３０に関する詳細は、Dube et al., 「有効な５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのキノリン：Ｌ−７４６，５３０の合成および生物学的プロフィル」、Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1255-1260, 1998；およびWO 95/03309 (Friesen et al.)中に開示されている。
【０１３１】
ゼネカＺＤ−２１３８を含む群のメトキシテトラヒドロピラン；または先導化合物ＳＢ−２１０６６１およびこれが属する群；またはＬ−７３９，０１０が属する一連のピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物またはＬ−７４６，５３０が属する一連の２−シアノキノリン化合物；またはすべての前述の群のすべての前記した誘導体を、前述の好ましい化合物と組み合わせて、本発明の態様を形成する。
【０１３２】
５−リポキシゲナーゼ酵素に加えて、ロイコトリエンの生合成において顕著な作用を奏する他の内因性剤は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）である。この作用は、５−リポキシゲナーゼ酵素の直接的な作用とは対照的に、間接的な作用である。しかし、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のアンタゴニストを用いて、ロイコトリエンの細胞合成を阻害し、それ自体をまた前述の好ましい化合物と組み合わせて用いて、本発明の態様を形成する。
【０１３３】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に結合し、これにより存在するアラキドン酸の内因性のプールの使用を遮断する化合物は、インドールおよびキノリン構造から合成された；Ford-Hutchinson et al, 同上；Rouzer et al. 「ＷＫ−８８６、有効かつ特別のロイコトリエン生合成阻害剤は、５−リポキシゲナーゼの膜会合を、イオノフォア攻撃白血球において遮断し、逆転する」、J. Biol. Chem. 265, 1436-42, 1990；およびGorenne et al., 「｛（Ｒ）−２−キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）−２−シクロペンチル酢酸｝（ＢＡＹ  ｘ１００５）、有効なロイコトリエン合成阻害剤：ヒト気道における抗ＩｇＥ攻撃に対する効果」、J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868-72, 1994参照。
【０１３４】
キフリポンナトリウムと表されたＭＫ−５９１を、以下に示す。
【化２２】
2005515975.tif 000023
【０１３５】
前述のインドールおよびキノリン群の化合物並びにこれらが属する特別の化合物であるＭＫ−５９１、ＩＶＩＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５またはすべての前述の群のすべての前記した誘導体を、前述の好ましい化合物と組み合わせて、本発明の態様を形成する。
【０１３６】
ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に対するレセプターアンタゴニストとの組み合わせ
１種または２種以上の好ましい化合物を、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に対するレセプターアンタゴニストと組み合わせて用いる。炎症応答を媒介する点におけるこれらのロイコトリエンの最も顕著なものは、ＬＴＢ４およびＬＴＤ４である。これらのロイコトリエンのレセプターについてのアンタゴニストの群を、以下の段落に記載する。
【０１３７】
Ｌ−６５１，３９２を含む４−ブロモ−２，７−ジメトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オンは、ＬＴＢ４に対する有効なレセプターアンタゴニストであり、US 4,939,145 (Guindon et al.)およびUS 4,845,083 (Lau et al.)に記載されている。
【化２３】
2005515975.tif 000024
【０１３８】
ＣＧＳ−２５０１９ｃを含むアミジノ化合物の群は、US 5,451,700 (MorrisseyおよびSuh); US 5,488,160 (Morrissey)；およびUS 5,639,768 (MorrisseyおよびSuh)に記載されている。ＬＴＢ４に対するこれらのレセプターアンタゴニストは、ＣＧＳ−２５０１９ｃに代表され、これを以下に示す：
【化２４】
2005515975.tif 000025
【０１３９】
ＬＴＢ４に対するレセプターアンタゴニストであるベンゾキサオラミンの群の要素であるオンタゾラストは、EP 535 521 (Anderskewitz et al.)に記載されている：
【化２５】
2005515975.tif 000026
【０１４０】
同一のグループの作業者はまた、ＬＴＢ４に対するレセプターアンタゴニストであるベンゼンカルボキシミダミドの群を見出し、これは、WO 97/21670 (Anderskewitz et al.)；およびWO 98/11119 (Anderskewitz et al.)に記載されており、これは、ＢＩＩＬ  ２８４／２６０により代表される：
【化２６】
2005515975.tif 000027
【０１４１】
ザフィルルカストは、アコレート(Accolate)（登録商標）の名称の下で商業的に販売されている、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に対するレセプターアンタゴニストである。これは、US 4,859,692 (Bernstein et al.); US 5,319,097 (HolohanおよびEdwards); US 5,294,636 (EdwardsおよびSherwood); US 5,482,963; US 5,583,152 (Bernstein et al.)；およびUS 5,612,367 (Timko et al.)に記載されている、複素環式アミド誘導体の群に属する：
【化２７】
2005515975.tif 000028
【０１４２】
アブルカストは、Ｒｏ  ２３−３５４４／００１と表示される、ＬＴＤ４に対するレセプターアンタゴニストである。
【化２８】
2005515975.tif 000029
【０１４３】
モンテルカストは、シングレア(Singulair)（登録商標）の名称の下で商業的に販売されており、US 5,565,473に記載されている、ＬＴＤ４に対するレセプターアンタゴニストである：
【化２９】
2005515975.tif 000030
【０１４４】
ＬＴＤ４に対する他のレセプターアンタゴニストには、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ  ４５７１５Ａ）およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５が含まれる。
【０１４５】
Ｌ−６５１，３９２を含む前述のフェノチアジン−３−オン群の化合物；ＣＧＳ−２５０１９ｃを含むアミジノ化合物の群；オンタゾラストを含むベンゾキサオラミンの群；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０により代表されるベンゼンカルボキシミダミドの群；ザフィルルカスト；アブルカストおよびモンテルカストおよびこれらが属する化合物の群を含む複素環式アミド誘導体；またはすべての前述の群のすべての前記した誘導体を、好ましい化合物と組み合わせて、本発明の態様を形成する。
【０１４６】
他の治療剤との組み合わせ
１種または２種以上の好ましい化合物を、他の治療剤および非治療剤と共に用いて、本発明の他の態様であり、本明細書中に記載した顕著な数の種々の疾患、障害および症状の処置において有用である組み合わせを形成する。前述の態様は、１種または２種以上の好ましい化合物を、１種または２種以上の以下のものと共に含む：
【０１４７】
（ａ）ＰＤＥ４阻害剤；
（ｂ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｃ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）および血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストの二重阻害剤；
（ｄ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）；
（ｅ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト、；
（ｆ）胃保護Ｈ２レセプターアンタゴニスト；
【０１４８】
（ｇ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノレピネフリン塩酸塩を含む、うっ血除去使用のために経口的に、または局所的に投与された、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用剤；
（ｈ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤と組み合わせての、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｉ）イプラトロピウムブロミド；チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含む抗コリン薬、；
【０１４９】
（ｊ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートおよびピルブテロールを含むβ１−〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｋ）テオフィリンおよびアミノフィリン；
（ｌ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｍ）ムスカリンレセプター（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）アンタゴニスト；
（ｎ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；ロフェコキシブを含むＣＯＸ−２選択性阻害剤；および五酸化二窒素ＮＳＡＩＤ；
（ｏ）インシュリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）擬態；
（ｐ）シクレソニド；
【０１５０】
（ｑ）プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタソンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカソンプロピオネートおよびモメタソンフルオエートを含む、低下した全身性副作用を有する吸入されたグルココルチコイド；
（ｒ）トリプターゼ阻害剤；
（ｓ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；
（ｔ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体；
（ｕ）ＩＰＬ  ５７６；
【０１５１】
（ｖ）エタネルセプト、インフリキシマブおよびＤ２Ｅ７を含む、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤；
（ｗ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤ；
（ｘ）ＴＣＲペプチド；
（ｙ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；
（ｚ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
（ａａ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
（ｂｂ）カテプシン；
（ｃｃ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
（ｄｄ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；
（ｅｅ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−レセプターアンタゴニスト；
【０１５２】
（ｆｆ）種々の親水性基と一緒の、アウロチオ基の形態での金、
（ｇｇ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；
（ｈｈ）抗痛風剤、例えばコルチシン；
（ｉｉ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
（ｊｊ）尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
【０１５３】
（ｋｋ）抗腫瘍剤、特にビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチンを含む抗有糸分裂薬；
（ｌｌ）成長ホルモン分泌促進薬；
（ｍｍ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、即ちストメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ並びにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）およびストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）；
（ｎｎ）トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦβ）；
（ｏｏ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；
（ｐｐ）線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）；
【０１５４】
（ｑｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｒｒ）カプサイシン；
（ｓｓ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）；およびＤ−４４１８からなる群から選択された、タキキニンＮＫ１およびＮＫ３レセプターアンタゴニスト；
（ｔｔ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択された、エラスターゼ阻害剤；並びに
（ｕｕ）アデノシンＡ２ａレセプターアゴニスト。
【０１５５】
医薬組成物および製剤
以下の記載は、前に定義したか、または請求項１、２もしくは３において定義した好ましい化合物を、これらが望ましい他の治療剤または非治療剤と共に、大部分は慣用の薬学的に許容し得る担体であるものと混ぜ合わせて、すべての所定の患者のために用いる投与の種々の経路に適し、すべての所定の患者が処置される疾患、障害または症状に適切な投薬形態を形成する方法に関する。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、本発明のすべての１種または２種以上の前記した阻害化合物、または、また前記した、これらの薬学的に許容し得る塩を、関連する技術において十分知られている、担体の特性および予測された性能による、薬学的に許容し得る担体と共に含む。
【０１５７】
担体材料と組み合わせて、単一の投薬形態を得ることができる、活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定のモードに依存して変化する。しかし、すべての特定の患者のための特定の投与量および処置計画は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食物、投与の時間、排出速度、薬剤の組み合わせおよび処置医師の判定および処置される特定の疾患の重篤度を含む広範囲の要因に依存することを理解するべきである。活性成分の量はまた、ある場合には成分を同時投与する治療または予防剤に依存し得る。
【０１５８】
好ましい化合物を、酸、エステルまたは記載した化合物が属する他の化学的群の化合物の形態で用いることができる。これらの化合物を、種々の有機および無機酸および塩基から由来する薬学的に許容し得る塩の形態で用いることもまた、本発明の範囲内である。好ましい化合物を含む活性成分は、しばしば、これらの塩の形態で用いられ、特にここで、前述の塩形態は、前述の活性成分の遊離形態または前に用いられていた前述の活性成分のある他の塩形態と比較して改善された薬物動態的特性を、前述の活性成分に与える。前述の活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、最初に、所望の薬物動態的特性を、前には有していなかった前述の活性成分に与え、さらに、前述の活性成分の薬物動態に、体中のこの治療的活性に関して正に影響し得る。
【０１５９】
好ましく影響し得る前述の活性成分の薬物動態的特性には、例えば、前述の活性成分が細胞膜を通って輸送され、これが次に、前述の活性成分の吸収、分布、生物変換および排出に直接的に、かつ正に影響し得る方法が含まれる。医薬組成物の投与の経路が、重要であり、種々の解剖学的、生理学的および病理学的要因が、生物学的利用能に臨界的に重要に影響し得る一方、前述の活性成分の溶解度は、通常、これを用いるこの特定の塩形態の特徴に依存する。さらに、当業者が理解しているように、前述の活性成分の水溶液は、処置される患者の体中への前述の活性成分の最も迅速な吸収を提供する一方、脂質溶液および懸濁液、並びに固体投薬形態は、前述の活性成分の比較的迅速ではない吸収をもたらす。
【０１６０】
前述の活性成分の経口的な摂取は、安全、簡便および経済の理由により、投与の最も好ましい経路であるが、このような経口投薬形態の吸収は、物理的特性、例えば極性、胃腸粘膜の刺激により生じる嘔吐、消化酵素および低いｐＨによる破壊、食物または他の薬剤の存在下での不規則な吸収または推進、並びに粘膜、腸微生物叢または肝臓の酵素による代謝により、悪影響を受け得る。前述の活性成分の種々の薬学的に許容し得る塩形態への処方は、経口投薬形態の吸収に伴って遭遇する１つまたは２つ以上の前に引用した問題を解消するか、または緩和するにあたり有効であり得る。
【０１６１】
さらに前に引用した薬学的塩の中で、好ましいものには、酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩(hemisuccinate)、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマレイン酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これらには限定されない。
【０１６２】
複数の塩形態が、本発明の範囲内に含まれ、ここで、本発明の好ましい化合物は、このような薬学的に許容し得る塩を形成することができる１つより多い基を含む。典型的な複数の塩形態の例には、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これらには限定されない。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、請求項１、２もしくは３において定義した、すべての１種もしくは２種以上の前記した阻害化合物または、また前記したこれらの薬学的に許容し得る塩を、関連する技術において十分知られている担体の特性および予測された性能による、薬学的に許容し得る担体と共に含む。
【０１６４】
本明細書中で用いる用語「担体」は、許容し得る希釈剤、賦形剤、補助剤、ビヒクル、可溶化助剤、粘度改変剤、保存剤および最終的な医薬組成物において好ましい特性を提供するために当業者に十分知られている他の剤を含む。このような担体を例示するために、本発明の医薬組成物において用いることができる、薬学的に許容し得る担体の短い調査およびその後、種々のタイプの成分の一層詳細な記載が続く。典型的な担体には、イオン交換組成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン；リン酸塩；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物；水素化ヤシ油；水；塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムおよび亜鉛塩；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロースに基づく物質；例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ポリアクリレート；ろう；ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー；および羊毛脂が含まれるが、いかなる意味によってもこれらには限定されない。
【０１６５】
さらに特に、本発明の医薬組成物において用いられる担体は、独立して本質的に以下の段落において引用されているものからなる群から選択された要素である、種々の群および種の添加剤を含む。
【０１６６】
酸性化剤およびアルカリ性化剤を加えて、所望の、または所定のｐＨを得、酸性化剤、例えば酢酸、氷酢酸、リンゴ酸およびプロピオン酸を含む。一層強い酸、例えば塩酸、硝酸および硫酸を用いることができるが、比較的好ましくない。アルカリ性化剤には、例えばエデトール、炭酸カリウム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。活性アミン基を含むアルカリ性化剤、例えばジエタノールアミンおよびトロールアミンもまた、用いることができる。
【０１６７】
医薬組成物が、顕著な圧力の下でエーロゾルとして送達されるべき場合には、エーロゾル噴霧剤が必要である。このような噴霧剤には、例えば、許容し得るフルオロクロロ炭化水素、例えばジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびトリクロロモノフルオロメタン；窒素；または揮発性炭化水素、例えばブタン、プロパン、イソブタンもしくはこれらの混合物が含まれる。
【０１６８】
医薬組成物を、皮膚を細菌、真菌類もしくは原生動物による感染に暴露する、罹患した悪影響の症状または、持続された擦り傷もしくは切り傷を有する傾向がある皮膚の領域に、局所的に適用する場合には、抗菌剤、抗真菌剤および抗原虫剤を含む抗微生物剤(antimicrobial agent)を加える。抗微生物剤には、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウムおよびソルビン酸などの化合物が含まれる。抗真菌剤には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどの化合物が含まれる。
【０１６９】
抗微生物保存剤を、本発明の医薬組成物に加えて、これらを、通常は水性相に侵入するが、いくつかの場合にはまた組成物の油相中で成長し得る、潜在的に有害な微生物の成長に対して保護する。従って、水溶性および脂溶性の両方を有する保存剤が、望ましい。好適な抗微生物保存剤には、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、プロピオン酸塩、フェノキシエタノール、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベン、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ヒダントイン誘導体、第四級アンモニウム化合物および陽イオン性ポリマー、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素並びにエチレンジアミン四酢酸三ナトリウム（ＥＤＴＡ）が含まれる。保存剤は、好ましくは、合計の組成物の約０．０１重量％〜約２．０重量％の範囲内の量で用いる。
【０１７０】
酸化防止剤を加えて、医薬組成物のすべての成分を、組成物自体または使用環境中に存在する酸化剤による損傷または分解から保護し、これは、例えば、アノキソマー、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピルオクチルおよびドデシル、メタ重亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄およびトコフェロールである。
【０１７１】
緩衝剤を用いて、確立された組成物の所望のｐＨを、外側の剤の効果および組成物の成分の変化する平衡から維持する。緩衝剤を、医薬組成物の製造における当業者に周知であるもの、例えばカルシウム、酢酸塩、メタリン酸カリウム、一塩基リン酸カリウムおよび酒石酸から選択することができる。
【０１７２】
キレート剤を用いて、医薬組成物のイオン強度を維持し、破壊化合物および金属に結合し、これを有効に除去するのを補助し、これには、例えば、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれる。
【０１７３】
皮膚科学的に活性な剤を、局所的に適用されるべきである本発明の医薬組成物に加え、これには、例えば、創傷治癒剤、例えばペプチド誘導体、酵母、パンテノール、ヘキシルレソルシノール、フェノール、テトラサイクリン塩酸塩、ラミンおよびキネチン；皮膚癌を処置するためのレチノイド、例えばレチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチンおよびアロチノイド；皮膚感染症を処置するための温和な抗菌剤、例えばレソルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル、エリスロマイシンおよびクリダマイシン；体部白癬、足部白癬、カンジダ症およびでん風を処置するための抗真菌剤、例えばグリセオフルビン、アゾール、例えばミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールおよびケトコナゾール、並びにアリルアミン、例えばナフチフィンおよびテルフィナフィン；
【０１７４】
単純皮膚ヘルペス、帯状ヘルペスおよび水痘を処置するための抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビルおよびバラシクロビル；かゆみ、アトピー性および接触皮膚炎を処置するための抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン、テルフェナジン、アステルニゾール、ロラタジン、セチリジン、アクリバスチンおよびテメラスチン；疼痛、刺激およびかゆみを緩和するための局所的麻酔薬、例えばベンゾカイン、リドカイン、ジブカインおよびプラモキシン塩酸塩；疼痛および炎症を緩和するための局所的鎮痛薬、例えばサリチル酸メチル、樟脳、メントールおよびレソルシノール；感染を防止するための局所的消毒薬、例えば塩化ベンザルコニウムおよびポビドン−ヨウ素；並びにビタミンおよびこれらの誘導体、例えばトコフェロール、酢酸トコフェロール、レチノイン酸およびレチノールが含まれる。
【０１７５】
分散剤および懸濁剤を、安定な製剤の製造のための助剤として用い、これには、例えば、ポリジーナン、ポビドンおよび二酸化ケイ素が含まれる。
【０１７６】
緩和剤は、皮膚、特に水の過剰な損失のために乾燥した皮膚を軟化させ、沈静化する、好ましくは非油性であり、水溶性の剤である。このような剤は、局所的適用に意図される、本発明の医薬組成物と共に用いられ、これには、例えば、炭化水素油およびろう、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸のメチルおよび他のアルキルエステル、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪族アルコール、ラノリンおよび誘導体、多価アルコールエステル、例えばポリエチレングリコール（２００〜６００）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ろうエステル、リン脂質およびステロール；水中油エマルジョンを製造するために用いられる乳化剤；賦形剤、例えばラウロカプラムおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテル；保湿剤、例えばソルビトール、グリセリンおよびヒアルロン酸；軟膏ベース、例えばペトロラタム、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびポロキサマー；
【０１７７】
浸透増進剤、例えばジメチルイソソルビド、ジエチル−グリコールモノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、プロピルパラベン、第四級アンモニウム化合物、例えば安息香酸カリウムおよびチメロサール；シクロデキストリンを含む金属イオン封鎖剤；溶媒、例えばアセトン、アルコール、アミレン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、ピーナッツ油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコール二酢酸塩、ゴマ油および精製水；安定剤、例えばカルシウムサッカラートおよびチモール；界面活性剤、例えば塩化ラピリウム；ラウレス４、即ちα−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）またはポリエチレングリコールモノドデシルエーテルが含まれる。
【０１７８】
乳化および硬化剤並びに乳化付加物を含む乳化剤を、これらが本発明の医薬組成物の基礎を形成する際に、水中油エマルジョンを製造するために用いる。このような乳化剤には、例えば、非イオン性乳化剤、例えばＣ１０〜Ｃ２０脂肪族アルコールおよび２〜２０ｍｏｌのエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドと縮合した前述の脂肪族アルコール、２〜２０ｍｏｌのエチレンオキシドと縮合した（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキルフェノール、エチレングリコールのモノおよびジ−Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸エステル、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸モノグリセリド、ジエチレングリコール、分子量２００〜６０００のポリエチレングリコール、分子量２００〜３０００のポリプロピレングリコール、および特にソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、親水性ろうエステル、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステリール、モノおよびジグリセリド、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールおよびポリオキシエチレングリコールの混合モノおよびジステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノステアレートおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。
【０１７９】
また、活性アミン基を含む乳化剤を、用いることができ、これには、典型的に、陰イオン性乳化剤、例えば脂肪酸石鹸、例えばＣ１０〜Ｃ２０脂肪酸のナトリウム、カリウムおよびトリエタノールアミン石鹸；アルカリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニウム（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキル硫酸塩、（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルスルホン酸塩および（Ｃ１０〜Ｃ５０）アルキルエトキシエーテルスルホン酸塩が含まれる。他の好適な乳化剤には、ヒマシ油および水素化ヒマシ油；レシチン；並びに２−プロペン酸のポリマーとアクリル酸のポリマーであって、共にスクロースおよび／またはペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋しており、種々の粘度を有し、製品名カルボマー９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１および１３４２により識別されるものが含まれる。
【０１８０】
また、活性アミン基を有する陽イオン性乳化剤を、用いることができ、これには、第四級アンモニウム、モルホリニウムおよびピリジニウム化合物に基づくものが含まれる。同様に、活性アミン基を有する両性乳化剤、例えばココベタイン、ラウリルジメチルアミンオキシドおよびココイルイミダゾリンを、用いることができる。また、有用な乳化剤および硬化剤には、セチルアルコールおよびステアリン酸ナトリウム；並びに乳化付加物、例えばオレイン酸、ステアリン酸およびステアリルアルコールが含まれる。
【０１８１】
賦形剤には、例えば、ラウロカプラムおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテルが含まれる。
本発明の医薬組成物が、局所的に適用されるべきである場合には、浸透増進剤を用いることができ、これには、例えば、ジメチルイソソルビド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれる。このような組成物にはまた、典型的には、軟膏ベース、例えばペトロラタム、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびポロキサマーが含まれ、これは、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロックコポリマーであり、これはまた、界面活性剤または乳化剤として作用し得る。
【０１８２】
保存剤を用いて、本発明の医薬組成物が、周囲の微生物により崩壊的に攻撃されることから保護し、これには、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール、メチルパラゲン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピルパラベン、第四級アンモニウム化合物、特にポリマー、例えば塩化ポリキセトニウム、安息香酸カリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、プロピオン酸ナトリウムおよびチメロサールが含まれる。
【０１８３】
金属イオン封鎖剤を用いて、本発明の医薬組成物の安定性を改善し、これには、例えば、種々の材料と包接錯体を形成することができ、種々の環の大きさである、中性環状オリゴ糖の族である、シクロデキストリン、それぞれ一般的にα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンと呼ばれる、６−、７−および８−グルコース残基を環中に有するものが含まれる。好適なシクロデキストリンには、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリンおよび陽イオン化されたシクロデキストリンが含まれる。
【０１８４】
本発明の医薬組成物を製造するにあたり用いることができる溶媒には、例えば、アセトン、アルコール、アミレン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、ピーナッツ油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコール二酢酸塩、ゴマ油および精製水が含まれる。
【０１８５】
用いるのに適する安定剤には、例えば、カルシウムサッカラートおよびチモールが含まれる。
硬化剤は、典型的には、局所的適用のための配合物において用いられて、所望の粘度および取り扱い特性を提供し、これには、例えば、セチルエステルろう、ミリスチルアルコール、パラフィン、合成パラフィン、乳化ろう、微晶質ろう、白色ろうおよび黄色ろうが含まれる。
【０１８６】
糖は、しばしば、種々の所望の特性を本発明の医薬組成物に付与し、得られた結果を改善するために用いられ、これには、例えば、単糖類、二糖類および多糖類、例えばグルコース、キシロース、フルクトース、レオース、リボース、ペントース、アラビノース、アロース、タロース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、エリスロース、グリセルアルデヒドまたはこれらのすべての組み合わせが含まれる。
【０１８７】
界面活性剤を用いて、本発明の多成分医薬組成物に安定性を提供し、これらの組成物の在来の特性を向上させ、所望の新たな特性を前述の組成物に付与する。界面活性剤は、湿潤剤、消泡剤として、水の表面張力を減少させるための用いられ、乳化剤、分散剤および浸透剤として用いられ、これには、例えば、塩化ラピリウム；ラウレス４、即ちα−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）またはポリエチレングリコールモノドデシルエーテル；ラウレス９、即ち分子あたり平均して約９個のエチレンオキシド基を有するポリエチレングリコールモノドデシルエーテルの混合物；モノエタノールアミン；ノノキシノール４、９および１０、即ちポリエチレングリコールモノ（ｐ−ノニルフェニル）エーテル；ノノキシノール１５、即ちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシペンタ−デカ（オキシエチレン）；ノノキシノール３０、即ちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシトリアコンタ（オキシエチレン）；ポロキサレン、即ちポリエチレンポリプロピレングリコールタイプの非イオン性ポリマー、分子量＝約３０００；
【０１８８】
さらに前の軟膏ベースの討議において言及したポロキサマー；ポリオキシル８、４０および５０ステアレート、即ちポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ；オクタデカノエート；ポリオキシル１０オレイルエーテル、即ちポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、α−［（Ｚ）−９−オクタデセニル−ω−ヒドロキシ；ポリソルベート２０、即ちソルビタン、モノドデカノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート４０、即ちソルビタン、モノヘキサデカノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート６０、即ちソルビタン、モノオクタデカノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート６５、即ちソルビタン、トリオクタデカノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート８０、即ちソルビタン、モノ−９−モノデセノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート８５、即ちソルビタン、トリ−９−オクタデセノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ラウリル硫酸ナトリウム；ソルビタンモノラウレート；ソルビタンモノオレエート；ソルビタンモノパルミテート；ソルビタンモノステアレート；ソルビタンセスキオレエート；ソルビタントリオレエート；およびソルビタントリステアレートが含まれる。
【０１８９】
本発明の医薬組成物を、通常の技術を有する当業者により十分理解されている、極めて直接的な方法を用いて、製造することができる。本発明の医薬組成物が、単純な水性および／または他の溶媒溶液である場合には、全体の組成物の種々の成分は、すべての実際的な順序で一緒にされ、これは、好都合の考慮により大いに影響される。低下した水溶性を有するが、水と同一の補助溶媒(co-solvent)への十分な溶解性を有するこれらの成分を、すべて、前述の補助溶媒に溶解することができ、その後、補助溶媒溶液を、担体の水部分に加え、これにより、この中の溶質は、水に溶解する。この分散／溶解プロセスを補助するために、界面活性剤を用いることができる。
【０１９０】
本発明の医薬組成物が、エマルジョンの形態であるべき場合には、医薬組成物の成分を、以下の一般的手順に従って一緒にする。連続的水相を、先ず約６０℃〜約９５℃、好ましくは約７０℃〜約８５℃の範囲内の温度に加熱し、用いるべきこの温度の選択は、水中油エマルジョンを構成する成分の物理的および化学的特性に依存する。連続的水相が、この選択された温度に達した後に、この段階において加えるべき最終的な組成物の成分を、水と混合し、高速の攪拌の下で、この中に分散させる。次に、水の温度を、ほぼこの最初のレベルに戻し、その後次の段階を含む組成物の成分を、組成物混合物に、中程度の攪拌の下で加え、最初の２つの段階の成分に依存して、約５〜約６０分間、好ましくは約１０〜約３０分間にわたり混合を継続する。その後、組成物混合物を、残りの段階においてすべての成分を加えるために、約２０℃〜約５５℃に受動的に、または能動的に冷却し、その後、水を、十分な量加えて、すべての組成物におけるこの最初の所定の濃度に到達させる。
【０１９１】
本発明において、医薬組成物は、無菌の注射可能な製剤、例えば無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液を、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、業界において知られている手法により処方することができる。また、無菌の注射可能な製剤は、無毒性の経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。用いることができる許容し得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定された油を、溶媒または懸濁媒体として、好都合に用いる。この目的のために、すべての無刺激性の固定油を、用いることができ、これには、合成モノまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびこのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容し得る油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチル化された様式と同様に、注射可能剤の製造において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばＲｈ、ＨＣＩＸまたは同様のアルコールを含むことができる。
【０１９２】
本発明の医薬組成物を、すべての経口的に許容し得る投薬形態で、経口的に投与することができ、この投薬形態には、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液が含まれるが、これらには限定されない。経口的に用いるための錠剤の場合において、一般的に用いられる担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを、また、典型的に加える。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が、経口的な使用に必要である際には、活性成分を、乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望により、いくつかの甘味剤、風味剤または着色剤もまた、加えることができる。あるいはまた、本発明の医薬組成物を、直腸内投与のための座剤の形態で投与することができる。これらを、室温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、従って直腸において溶融して薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と、該剤を混合することにより、製造することができる。このような材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１９３】
また、本発明の医薬組成物を、特に処置の標的が、局所的適用により容易にアクセス可能である領域または器官を含む際には、局所的に投与することができ、これには、目、皮膚または下位腸管の疾患が含まれる。好適な局所的製剤は、これらの領域または器官の各々について、容易に製造される。
【０１９４】
下位腸管への局所的適用を、前に記載したように、直腸内座剤製剤において、または好適な浣腸製剤において、行うことができる。局所的に活性な経皮的パッチもまた、用いることができる。
【０１９５】
局所的適用のために、医薬組成物を、１種または２種以上の担体に懸濁させたか、または溶解した活性成分を含む、好適な軟膏において処方することができる。本発明の化合物の局所的投与のための担体には、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれるが、これらには限定されない。あるいはまた、医薬組成物を、１種または２種以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁させたか、または溶解した活性成分を含む、好適なローションまたはクリームにおいて処方することができる。好適な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート、セチルエステルろう、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらには限定されない。
【０１９６】
本発明の範囲内の医薬組成物には、本明細書中に記載したＰＤＥ４活性の変調により媒介された、またはこれに関連する疾患、障害および症状を処置するかまたは防止するのに必要な、好ましい化合物を含む活性成分の治療的に有効な量を、全身的投与に適する投薬形態で提供するものが含まれる。
【０１９７】
このような医薬組成物は、前述の活性成分を、（１）動脈内、皮内もしくは経皮的、皮下、筋肉内、脊椎内、鞘内または静脈内であり、ここで前述の活性成分が：（ａ）溶質として溶液中に含まれるか；（ｂ）注射もしくは注入により逆転する、エマルジョンの不連続な相もしくは逆エマルジョンの不連続な相中に含まれ、前述のエマルジョンが好適な乳化剤を含むか；または（ｃ）コロイドもしくは微細粒子形態で懸濁された固体として、懸濁液中に含まれ、前述の懸濁液が、好適な懸濁剤を含む、注射または注入；（２）前述の組成物が、前述の活性成分の貯蔵並びにその後の前述の活性成分の全身的な分布のための遅延、持続および／または制御された放出を提供する、デポーとしての、好適な体組織もしくは腔中への注射もしくは注入；
【０１９８】
（３）前述の活性成分が：（ａ）前述の活性成分の遅延、持続および／または制御された放出を提供する固体移植組成物中に含まれるか；（ｂ）肺中に吸入されるべき粒子状組成物中に含まれるか；または（ｃ）好適な体組織もしくは腔中に吹き込まれるべき粒子状組成物中に含まれ、ここで前述の組成物が、随意に、前述の活性成分の遅延、持続および／または制御された放出を提供する、好適な固体形態での、前述の医薬組成物の好適な体組織もしくは腔中への点滴注入、吸入もしくは通気；あるいは（４）前述の活性成分が、（ａ）固体投薬形態で含まれるか；または（ｂ）液体投薬形態で含まれる、前述の活性成分の口の周囲の送達に適する固体もしくは液体形態での、前述の医薬組成物の摂取による送達に適する液体形態において、含む。
【０１９９】
前記した医薬組成物の特定の投薬形態には、（１）室温で固体であるが、体温において溶融し、これらが、体の周囲の組織中に含浸される活性成分を、ゆっくりと放出し、ここで、この活性成分が、吸収され、輸送されて、全身的投与を行うベースを含む、特別のタイプの移植片としての座剤；（２）（ａ）遅延放出経口錠剤、カプセル、カプレット、ロゼンジ、トローチおよび多重粒子(multiparticulate)；（ｂ）胃中での放出および吸収を防止して、処置される患者の胃に対して遠位の送達を容易にする、腸溶錠およびカプセル；（ｃ）活性成分の全身的送達を制御された方式で２４時間の期間まで提供する、持続放出経口錠剤、カプセルおよび微粒子；（ｄ）迅速溶解錠剤；（ｅ）カプセル封入された溶液；（ｆ）経口ペースト；（ｇ）処置される患者の食物中に含まれるか、または含まれるべき顆粒状形態；並びに（ｈ）溶液、懸濁液、エマルジョン、逆エマルジョン、エリクシル、抽出物、チンキおよび濃縮物からなる群から選択された、液体口周囲投薬形態からなる群から選択された、固体口周囲投薬形態が含まれる。
【０２００】
本発明の範囲内の医薬組成物には、本明細書中に記載したＰＤＥ４活性の変調により媒介された、またはこれに関連する疾患、障害および症状を処置するかまたは防止するのに必要な本発明の化合物を含む治療的に有効な量の活性成分が、処置される患者への局所的な投与に適する投薬形態で提供されるものが含まれ、ここで、前述の医薬組成物は、前述の活性成分を：（１）動脈内、関節内、イントラコンドリアル(intrachondrial)、肋骨内面、嚢内、皮膚内もしくは経皮、束内、靱帯内、骨髄内、筋肉内、鼻腔内、神経内、眼内、即ち眼科的投与、骨内、骨盤内、心膜内、脊椎内、胸骨内(intrasternal)、滑液包内、足根内または鞘内であり、前述の活性成分の前述の局所的部位中への、遅延された放出、制御された放出および／または持続された放出を提供する成分を含み；ここで、前述の活性成分が：（ａ）溶液中に溶質として；（ｂ）エマルジョンが好適な乳化剤を含む、注射もしくは注入により逆転する、エマルジョンの不連続な相もしくは逆エマルジョンの不連続な相中に；または（ｃ）懸濁液が、好適な懸濁剤を含む、コロイドもしくは微細粒子の形態で懸濁された固体として、懸濁液中に含まれる、局所的部位中への注射または注入；
あるいは
【０２０１】
（２）前述の組成物が、前述の活性成分の貯蔵およびその後の前述の活性成分の前述の局所的部位中への遅延、持続および／または制御された放出を提供し、前述の組成物がまた、前述の活性成分が、主に局所的活性を有し、全身的キャリーオーバー活性をほとんど有しないことを確実にする成分を含むか；または前述の医薬組成物が、前述の活性成分を、前述の阻害剤を：（３）前述の活性成分が：（ａ）前述の局所的部位中に設置され、前述の組成物が、随意に、前述の活性成分の前述の局所的部位への遅延、持続および／または制御された放出を提供する、固体移植組成物中に；（ｂ）肺を含む局所的部位中に吸入されるべき粒子状組成物中に；または（ｃ）局所的部位中に吹き込まれ、ここで前述の組成物が、前述の活性成分が主に局所的活性を有し、顕著でない全身的なキャリーオーバー活性を有することを確実にする成分を含み、随意に、前述の活性成分の前述の局所的部位への遅延、持続および／または制御された放出を提供する、粒子状組成物中に含まれる、前述の局所的部位への点滴注入、吸入もしくは通気により送達するのに適する固体形態で含む、デポーとしての、前述の活性成分を前述の局所的部位に送達するための注射もしくは注入により送達するのに適する液体形態で、含む。
【０２０２】
眼科的使用のために、医薬組成物を、等張の、ｐＨを調整した無菌の生理的食塩水中の微細化された懸濁液として、または好ましくは、等張の、ｐＨを調整した無菌の生理的食塩水に溶解した溶液として、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムを用いて、または用いずに、処方することができる。あるいはまた、眼科的使用のために、この医薬組成物を、軟膏、例えばペトロラタム中に処方することができる。
【０２０３】
また、本発明の医薬組成物を、噴霧器、乾燥粉末吸入器または計量された用量の吸入器を用いることにより、鼻腔内エーロゾルまたは吸入により投与することができる。このような組成物を、医薬製剤の業界において十分知られている手法に従って製造し、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ素化炭化水素(hydrofluorocarbon)および／または他の慣用の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、溶液として生理的食塩水中に製造することができる。
【０２０４】
すでに述べたように、本発明の好ましい化合物を、処置するべき患者に、医薬組成物として、好適な液体形態において、注射または注入により、全身的に投与することができる。適切に処方された医薬組成物が、注射されたかまたは注入された後に、処置される患者の全体および器官系のすべてに浸透することを可能にする、患者の体中の多くの部位および器官系がある。注射は、通常シリンジにより、関与する組織中に入れられる、医薬製剤の単一の用量である。注射の最も一般的なタイプは、筋肉内、静脈内および皮下である。
【０２０５】
対照的に、注入は、関与する組織中への医薬組成物の次第の導入である。注入の最も一般的なタイプは、静脈内である。注射または注入の他のタイプには、動脈内、皮膚内もしくは経皮（皮下を含む）、または脊椎内、特に鞘内が含まれる。これらの液体医薬組成物において、活性成分は、溶液中に溶質として含まれることができる。これは、このような組成物の最も一般的であり、最も好ましいタイプであるが、合理的に良好な水溶性を有する塩形態における活性成分を必要とする。水（または生理的食塩水）は、圧倒的に、このような組成物のための最も好ましい溶媒である。時々過飽和溶液を用いることができるが、これらは、これらを毎日の基礎で用いるのに実際的でなくする安定性の問題を提示する。
【０２０６】
時々生じ得る、所要の水溶性の程度を有するいくつかの好ましい化合物の形態を得ることが可能ではない場合には、１種の液体の小さい小球の分散体、第２の液体を通しての不連続または内部の相、不混和性である連続的または外部の相であるエマルジョンを製造することは、当業者の範囲内である。２種の液体は、薬学的に許容し得る乳化剤の使用により、乳化された状態に維持される。従って、活性成分が、水不溶性である油である場合には、これを不連続層であるエマルジョンにおいて投与することができる。また、活性成分が、水不溶性であるが、水と不混和性である溶媒に溶解することができる場合には、エマルジョンを、用いることができる。活性成分が、最も一般的に、水中油エマルジョンと呼ばれる不連続または内部相として用いられる一方、これをまた、一般的に油中水エマルジョンと呼ばれる逆エマルジョンの不連続または内部相として用いることができる。
【０２０７】
ここで、活性成分は、水に可溶であり、単純な水溶液として投与することができる。しかし、逆エマルジョンは、水性媒体、例えば血液中への注射または注入により逆転し、水溶液を用いて得ることができるよりも、当該水性媒体中への活性成分の迅速であり、有効な分散が提供されるという利点を提供する。逆エマルジョンは、業界において十分知られている、安定な、薬学的に許容し得る乳化剤を用いることにより、製造される。活性成分が、限定された水溶性を有する場合には、これをまた、好適であり、薬学的に許容し得る懸濁剤を用いて製造した、懸濁液のコロイド状または微粒子形態で、懸濁された固体として投与することができる。活性成分を含む懸濁された固体をまた、遅延、持続および／または制御された放出の組成物として処方することができる。
【０２０８】
全身的投与が、最もしばしば、液体の注射または注入により実施される一方、活性成分を固体として送達することが有利であり、またはさらに必要である、多くの状況がある。固体の全身的投与は、活性成分を含む好適な固体形態における医薬組成物の点滴注入、吸入または通気により、実施される。活性成分の点滴注入は、固体移植片組成物を好適な体組織または腔中に設置することを伴うことができる。当該移植片は、生物適合性および生物腐食性材料のマトリックスを含むことができ、ここで、固体活性成分の粒子は、分散されているか、またはここで、場合によっては、液体活性成分の小球もしくは単離されたセルは、捕捉される。望ましくは、マトリックスは、体により破壊され、完全に吸収される。マトリックスの組成物はまた、好ましくは、数ヶ月にもわたる長期間にわたり、活性成分の制御、持続および／または遅延された放出を提供するように、選択される。
【０２０９】
用語「移植片」は、最もしばしば、活性成分を含む固体医薬組成物を示す一方、用語「デポー」は、通常、すべての好適な体組織または腔中に堆積されて、周囲の組織および器官にゆっくりと移動し、最終的に全身に分布する溜またはプールを形成する、活性成分を含む液体医薬組成物を意味する。しかし、これらの区別は、当該技術に常には厳密に忠実ではなく、従って、本発明の範囲内には、液体移植片および固体デポー、並びにさらに各々の混合された固体および液体形態も含まれることが予期される。座剤は、移植片のタイプとみなすことができる。その理由は、これらは、室温で固体であるが、患者の体温において溶融するベースを含み、活性成分をゆっくりと放出し、これらが患者の体の周囲の組織中に含浸され、ここで、活性成分は、吸収および輸送されて、全身的投与が行われるからである。
【０２１０】
また、全身的投与を、粉末、即ち活性成分を含む粒子状組成物の吸入または通気により、達成することができる。例えば、粉末形態の活性成分を、肺中に、粒子状製剤をエーロゾル化するための慣用の装置を用いて吸入させることができる。また、粒子状製剤としての活性成分を、通気により、即ち、単に散布するか、または粒子状製剤をエーロゾル化するための慣用の装置を用いることにより、好適な体組織または腔中に吹き込むか、または他の方法で分散させることにより、投与することができる。また、これらの粒子状組成物を、十分に理解された原理および既知の材料に従って、活性成分の遅延、持続および／または制御された放出を提供するように処方することができる。
【０２１１】
液体または固体のいずれかの形態で本発明の活性成分を用いることができる、全身的投与の他の手段には、経皮、鼻腔内および眼科的経路が含まれる。特に、十分知られている薬剤送達技術に従って製造された、経皮的パッチを、製造し、処置されるべき患者の皮膚に適用することができ、その後、活性剤が、この処方された溶解特性の理由により、上皮を通って、患者の皮膚の皮膚層中に移動し、ここで、これは、患者の一般的循環の一部として吸収され、最終的に、所望の長期間にわたり、活性成分の全身的分布を提供する。また、皮膚の上皮層の下、即ち処置される患者の上皮と皮膚の真皮との間に配置された移植片が、含まれる。
【０２１２】
このような移植片は、この送達技術において一般的に用いられている、十分知られている原理および材料に従って処方され、活性成分の、患者の全身的循環中への制御、持続および／または遅延された放出を提供するように製造することができる。このような表皮下（皮内）移植片は、経皮的パッチと同一の、設置の容易性および送達効率を提供するが、患者の皮膚の最上層上に露出した結果として、崩壊、損傷または偶然の除去を受ける制限を伴わない。
【０２１３】
好ましい化合物を含む医薬組成物の前述の記載において、同等の表現：「投与(administration)」、「の投与(administration of)」、「投与する(administering)」および「投与する(administering a)」は、前述の医薬組成物に関して用いた。このように用いられるように、これらの表現は、処置を必要としている患者に、本発明の医薬組成物を、本明細書中に記載した投与のすべての経路により提供し、ここで、活性成分は、前述の患者においてＰＤＥ４活性の変調により媒介されたか、またはこれと関連する疾患、障害または症状を処置するのに有用な、好ましい化合物またはプロドラッグ、誘導体またはこれらの代謝物であることを意味することを意図する。従って、本発明の範囲内には、患者に投与することにより、好ましい化合物を直接的に、または間接的に提供することができる、すべての他の化合物が含まれる。このような化合物は、プロドラッグとして認識され、多くの確立された手順は、好ましい化合物のこのようなプロドラッグを製造するために有用である。
【０２１４】
ＰＤＥ４活性の変調により媒介されたか、またはこれに関連する疾患、障害または症状を処置または防止するのに有効な化合物の、投薬および投与率は、種々の因子、例えば阻害剤の性質、患者の大きさ、処置の目的、処置されるべき病態の性質、用いられる特定の医薬組成物並びに処置医師の観察および結論に依存する。
【０２１５】
例えば、投薬形態が、経口、即ち錠剤またはカプセルである場合には、好ましい化合物の好適な投薬レベルは、１日あたり約０．１μｇ／体重１ｋｇ〜約５０．０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１日あたり約５．０μｇ／体重１ｋｇ〜約５．０ｍｇ／体重１ｋｇ、一層好ましくは１日あたり約１０．０μｇ／体重１ｋｇ〜約１．０ｍｇ／体重１ｋｇ、および最も好ましくは１日あたり約２０．０μｇ／体重１ｋｇ〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇの活性成分である。
【０２１６】
投薬形態を、気管支および肺に、例えば粉末吸入器または噴霧器により局所的に投与する場合には、化合物の好適な投薬レベルは、１日あたり約０．００１μｇ／体重１ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．５μｇ／体重１ｋｇ〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ、一層好ましくは１日あたり約１．０μｇ／体重１ｋｇ〜約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ、および最も好ましくは１日あたり約２．０μｇ／体重１ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／体重１ｋｇの活性成分である。
【０２１７】
１０ｋｇおよび１００ｋｇの代表的な体重を用いて、前記したように用いることができる毎日の経口投与量の範囲を例示して、好ましい化合物の好適な投薬レベルは、１日あたり約１．０〜１０．０μｇと５００．０〜５０００．０ｍｇとの間、好ましくは１日あたり約５０．０〜５００．０μｇと５０．０〜５００．０ｍｇとの間、一層好ましくは１日あたり約１００．０〜１０００．０μｇと１０．０〜１００．０ｍｇとの間、および最も好ましくは１日あたり約２００．０〜２０００．０μｇと約５．０〜５０．０ｍｇとの間の、好ましい化合物を含む活性成分である。投薬量のこれらの範囲は、所定の患者についての１日あたりの活性成分の合計の投薬量を表す。用量を投与する、１日あたりの回数は、この異化およびクリアランスの速度を反映する、活性成分の半減期のような薬理学的および薬物動態的要因、並びに治療的効率に必要である、患者において達成される前述の活性成分の、最小の、および最適な血漿または他の体液レベルに依存する。
【０２１８】
また、多くの他の要因を、投与される１日あたりの用量の数および用量あたりの活性成分の量を決定するにあたり、考慮しなければならない。処置される患者の個別の応答は、このような他の要因の最も小さい重要なものではない。従って、例えば、活性成分を用いて、喘息を処置するかまたは防止し、肺中へのエーロゾル吸入により局所的に投与する場合には、分配装置の作動、即ち吸入器の「噴射」からなる１〜４の用量を、毎日投与し、各々の用量は、約５０．０μｇ〜約１０．０ｍｇの活性成分を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月27日(2003.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
ａ）EP 0763534に開示されている、式Ｉ
【化１】
2005515975.tif 000042
式中、
Ｂは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができ、またベンゼンまたはピリジン環に縮合していることができ、
Ｑは、存在しないかまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｂ）WO 99/65880に開示されている、式Ｉ
【化２】
2005515975.tif 000043
式中、
Ｂは、非置換であるか、またはＲ３により単もしくは多置換されているフェニル環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、−ＯＲ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＳＯ−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｒ４、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＰｈ、ＮＯ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４またはＮＨＣＯＯＲ４であり、
Ｒ４は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｃ）WO 00/26201に開示されている、式Ｉ
【化３】
2005515975.tif 000044
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができ、
Ｑは、存在しないか、または１〜１０個のＣ原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキレンであり、
Ｒ５は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｄ）WO 98/06704に開示されている、式Ｉ
【化４】
2005515975.tif 000045
式中、
Ｂは、Ａ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができる不飽和複素環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｅ）WO 00/59890に開示されている、
１−（４−ウレイドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−トリフルオロアセトアミドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−イソプロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−プロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンおよび
１−（４−アセトアミドベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン
である化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｆ）DE 19604388に開示されている、式Ｉ
【化５】
2005515975.tif 000046
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＡまたは−ＮＡＡ’であり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキル、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルであり、
Ｂは、−Ｙ−Ｒ５または−Ｏ−Ｙ−Ｒ５であり、
Ｑは、存在しないかまたは１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｙは、存在しないかまたは１〜１０個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＳであり、
Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’であるかまたは少なくとも１個のＮ原子を有する飽和３〜８員環複素環であり、ここで、他のＣＨ２基は、随意に、ＮＨ、ＮＡ、ＳまたはＯにより置換されていることができ、これは、非置換であるか、またはＡもしくはＯＨにより単置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｇ）DE 19932315に開示されている、式Ｉ
【化６】
2005515975.tif 000047
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｆ、ＣｌまたはＡ’２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２ＡまたはＮＨＣＯＯＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ａはまた、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｈ）EP 0723962に開示されている、式Ｉ
【化７】
2005515975.tif 000048
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により単もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｉ）EP 0738715に開示されている、式Ｉ
【化８】
2005515975.tif 000049
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により単もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｊ）EP 0 618 201に開示されている、式Ｉ
【化９】
2005515975.tif 000050
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルオキシまたはＯ−ＣｍＨ２ｍ＋１−ｋＦｋであり、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７または
【化１０】
2005515975.tif 000051
であり、
ここで、１つのＣＨ２基は、酸素により置換されていることができ、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｑは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、３、４、５または６であり、
ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３である、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｋ）EP 0 539 806に開示されている、式Ｉ
【化１１】
2005515975.tif 000052
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＡまたはＯ−ＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎであり、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎであり、
Ｘは、ＦまたはＣｌであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３である、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
の、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する作用を有する、ＰＤＥ４アイソザイムにより媒介された疾患または症状を患っている被検者を処置するための医薬を製造するための使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
ａ）EP 0763534に開示されている化合物：
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチレンオキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピラジンカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−（イソキサゾール−５−カルボニルアミノ）ベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、塩酸塩
およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｂ）WO 99/65880に開示されている化合物：
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）ベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジクロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−トリフルオロメチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−クロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−フルオロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ペントキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｃ）WO 00/26201に開示されている化合物：
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛３［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−プロピルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｄ）WO 98/06704に開示されている化合物：
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン塩酸塩、
１−（２−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシ−カルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（２−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン
並びにこれらの立体異性体および生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｅ）EP 0723962に開示されている化合物：
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｆ）EP 0738715に開示されている化合物：
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｇ）EP 0539806に開示されている化合物：
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−クロロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−クロロメトキシフェニル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ペンタクロロエトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−プロピル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−プロピル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−クロロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−トリクロロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−メトキシ−４−ペンタクロロエトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロポキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［ビス−３，４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［ビス−３，４−（ジクロロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［ビス−３，４−（１，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−エトキシ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（１，２，２−トリクロロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
ｈ）EP 0618201に開示されている化合物：
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（４−メトキシ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（４−メトキシ−３−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（４−メトキシ−３−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−フルオロメトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−エトキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−ジメチルアミノエチル−５−（４−メトキシ−３−ヒドロキシ−フェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−［３−メトキシ−４−（１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロポキシ）−フェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［３，４−ビス−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［３−メトキシ−４−（１，１，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ジメチルアミノプロピル−５−［３，４−ビス−（クロロメトキシ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピロリジノプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピロリジノプロピル−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（４−メトキシ−３−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（４−メトキシ−３−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−（４−メトキシ−３−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−ピペリジノプロピル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
３−モルホリノプロピル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−モルホリノエチル−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
２−モルホリノエチル−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジノン−２−オン、
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
の、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する作用を有する、ＰＤＥ４アイソザイムにより媒介された疾患または症状を患っている被検者を処置するための医薬を製造するための、請求項１に記載の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
ｃ）WO 00/26201に開示されている、式Ｉ
【化３】
2005515975.tif 000053
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単、二もしくは三置換されていることができ、
Ｑは、存在しないか、または１〜１０個のＣ原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキレンであり、
Ｒ５は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
ｃ）WO 00/26201に開示されている化合物：
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、


【国際調査報告】
2005515975.tif 000054
2005515975.tif 000055
2005515975.tif 000056
2005515975.tif 000057
2005515975.tif 000058
2005515975.tif 000059