(57)【要約】本発明は、チオトロピウムを含有する粉末製剤を、吸入により投与する方法に関するものである。
2005525393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオトロピウムを含む吸入性散剤を、吸入により投与するための吸入器の使用であって、該吸入性散剤が、チオトロピウムを、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量で、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ生理的に許容される賦形剤との混合物として含有し、かつ該吸入器が、約0.01〜0.1(kPa)1/2分/Lなる範囲内の流れ抵抗を示すことを特徴とする、上記吸入器の使用。
【請求項２】
該吸入器が、約0.02〜0.06(kPa)1/2分/Lなる範囲内の流れ抵抗によって特徴付けられる、請求項1記載の使用。
【請求項３】
該吸入器が、2つの窓を含むハウジングと、空気導入口があり、スクリーンハウジングを介して固定された、スクリーンを備えたデッキと、該デッキに接続され、上部に押しボタンを備え、2つの鋭いピンとバネに対して移動可能な計数器を備えた、吸入チャンバーと、スピンドルを介して該ハウジング、該デッキおよびカバーと接続して、フリップ開閉可能となっているマウスピースと、該カプセルチャンバーの周りの、かつ該スクリーンハウジングおよびスクリーン下部の中央領域において、1mm未満の径を持つ、3つの孔を含む、請求項1または2記載の使用。
【請求項４】
該チオトロピウムを、その塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートまたはメチルサルフェートとして、好ましくはその臭化物として使用する、請求項1、2又は3の何れか1項に記載の使用。
【請求項５】
該チオトロピウムを、その結晶性チオトロピウムブロミド一水和物として使用する、請求項4記載の使用。
【請求項６】
約0.01〜0.1(kPa)1/2分/Lなる範囲内の流れ抵抗を示す吸入器と、チオトロピウムとを、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量で、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤とからなることを特徴とする、吸入用キット。
【請求項７】
該吸入器が、約0.02〜0.06(kPa)1/2分/Lなる範囲内の流れ抵抗によって特徴付けられる、請求項6記載の吸入用キット。
【請求項８】
該吸入器が、2つの窓を含むハウジングと、空気導入口があり、スクリーンハウジングを介して固定された、スクリーンを備えたデッキと、該デッキに接続され、上部に押しボタンを備え、2つの鋭いピンとバネに対して移動可能な計数器を備えた、吸入チャンバーと、スピンドルを介して該ハウジング、該デッキおよびカバーと接続して、フリップ開閉可能となっているマウスピースと、該カプセルチャンバーの周りの、かつ該スクリーンハウジングおよびスクリーン下部の中央領域において、1mm未満の径を持つ、3つの孔を含む、請求項6または7記載の吸入用キット。
【請求項９】
該チオトロピウムが、その塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートまたはメチルサルフェートとして、好ましくはその臭化物として存在する、請求項6、7又は8の何れか1項に記載の吸入用キット。
【請求項１０】
該チオトロピウムが、その結晶性チオトロピウムブロミド一水和物として存在する、請求項9記載の吸入用キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チオトロピウムを含有する粉末製剤を、吸入により投与するための方法に関するものである。
発明の背景
チオトロピウムブロミドは、欧州特許出願EP 418 716 A1により公知であり、以下の化学式で示される：
【０００２】
【化１】
2005525393.tif 000003
【０００３】
チオトロピウムブロミドは、呼吸障害、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)および喘息を治療するのに使用できる、長時間に渡り持続する効果を持つ、著しく有効な抗-コリン作用薬である。「チオトロピウム(tiotropium)」なる用語は、遊離アンモニウムカチオンを意味する。
上記障害を治療するためには、該活性物質を吸入により投与することが有用である。計量分配したエアロゾルおよび吸入性溶液として、気管支に対して活性な化合物の投与に加えて、活性物質を含む吸入性散剤の使用は、特に重要である。
【０００４】
特別に高い薬効を持つ活性物質を使用する場合、単位投与量当たり、ほんの少量の該活性物質が、所定の治療効果を達成するのに必要とされるに過ぎない。このような場合には、該活性物質を、適当な賦形剤で希釈して、吸入性の散剤を調製する必要がある。大量の賦形剤を使用することから、この吸入性散剤の特性は、賦形剤の選択によって、決定的な影響を受ける。該賦形剤を選択する場合、その粒径は、特に重要である。概して、該賦形剤が微細であるほど、その流動特性は低下する。しかし、製剤を個々の服用量毎に包装し、かつ分割する場合に、例えば散剤吸入用のカプセルを製造する場合、または多重投与式吸入器を用いる前に、患者自身が個々の服用量を秤量する場合に、良好な流動特性は、高度に正確に計量するための前提条件となる。また、この賦形剤の粒径が、吸入のために放出される、該吸入性散剤中の活性物質の割合に対して、かなりの影響を持つことも分かっている。「活性物質の吸入可能な割合」なる用語は、活性物質を含む散剤が呼気と共に吸入された際に、肺の分岐内の深部にまで運搬される、該吸入性散剤粒子を意味する。このために必要な粒径は、1〜10μmなる範囲、好ましくは5μm未満である。
【０００５】
最後に、吸入によりある薬理組成物を投与した際の、意図した治療効果は、該吸入デバイスによって、決定的な影響を受ける恐れがあることが分かっている。
従って、本発明の目的は、チオトロピウムを含有する、吸入性の散剤を投与するための、治療上効果的な方法を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、チオトロピウム含有散剤と、吸入デバイスとを含む、吸入キットを提供することにあり、このキットは、前に記載した投与法において適用可能である。
発明の詳細な説明
【０００６】
本発明の方法においては、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量で、生理的に許容される賦形剤と共に、チオトロピウムを含有する吸入性散剤を投与する。
本発明の方法にとって、特に興味深いのは、0.01〜2％、好ましくは0.04〜0.8％、より好ましくは0.08〜0.64％のチオトロピウムを、生理的に許容される賦形剤と共に含有する、吸入性散剤を投与することである。本発明の方法において、より好ましくは、0.1〜0.4％のチオトロピウムを、生理的に許容される賦形剤と共に含有する、吸入性散剤を投与することである。
「チオトロピウム」とは、遊離アンモニウムカチオンを意味する。その対イオン(アニオン)は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートまたはメチルサルフェートアニオンであり得る。これらアニオンとしては、臭素アニオンが好ましい。
従って、本発明の方法は、好ましくはチオトロピウムブロミドとしてのチオトロピウムを、0.0012〜6.02％なる範囲の量で、生理的に許容される賦形剤と共に含有する、吸入性散剤に関する。本発明の方法で特に興味深いのは、0.012〜2.41％、好ましくは0.048〜0.96％、より好ましくは0.096〜0.77％のチオトロピウムブロミドを、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性散剤を投与することである。
【０００７】
より好ましくは、本発明の方法においては、0.12〜0.48％なる範囲の量のチオトロピウムブロミドを、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性散剤を投与する。
反応条件および溶媒の選択に依存して、チオトロピウムブロミドは、様々な結晶上の形態で得ることができる。本発明によれば、最も好ましいものは、結晶性チオトロピウムブロミド一水和物としてチオトロピウムを含む、粉末製剤である。従って、本発明によって得られる粉末製剤は、0.0012〜6.25％なる範囲の量の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有し、この粉末製剤が投与される。本発明の方法にとって、特に興味深いのは、0.0125〜2.5％、好ましくは0.05〜1％、より好ましくは0.1〜0.8％の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性散剤を投与することである。本発明の方法において、より好ましくは、0.12〜0.5％の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性散剤を投与することである。
【０００８】
本発明によって投与できる、該吸入性散剤を製造するのに使用できる、生理的に許容される賦形剤の例は、例えば単糖類(例えば、グルコースまたはアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ-糖および多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)これら賦形剤相互の混合物を含む。好ましくは、単糖類または二糖類が使用されるが、ラクトースまたはグルコースの使用が好ましく、特にその水和物状態にある、好ましくはその一水和物の状態にある(これらに限定されない)ものが好ましい。
本発明の方法において、該生理的に許容される賦形剤の平均粒径は、好ましくは10〜500μm、より好ましくは15〜200μm、最も好ましくは20〜100μmなる範囲内にある。特に強調されない限り、本発明によれば、「平均粒径」なる用語は、マスメディアン空気力学的径 (Mass Median Aerodynamic Diameter; MMAD)を意味するものと理解すべきである。その測定法は、当分野において公知である。
【０００９】
上記賦形剤のより粗い粒子画分に加えて、該賦形剤は、場合により更により微細な粒径を持つ賦形剤の画分を含むこともできる。このより微細粒径の画分は、1〜9μm、好ましくは2〜8μm、より好ましくは3〜7μmなる範囲の平均粒径によって特徴付けられる。微細粒子画分が存在する場合、該賦形剤全体における、微細賦形剤の割合は、1〜20％、好ましくは3〜15％、より好ましくは5〜10％なる範囲にある。
本発明の範囲内にある混合物を考えると、この混合物とは、常に、明確に規定された成分を一緒に混合して得られた、混合物を意味する。従って、より粗い賦形剤とより微細な賦形剤とを含む賦形剤混合物について述べる場合、この混合物は、単に、より粗い賦形剤成分と、より微細な賦形剤成分とを混合することにより得られるものを表すと考えることができる。
本発明の範囲内において与えられる百分率は、常に質量％である。
本発明の方法において、前に述べた吸入性の粉末は、特定の流れ抵抗(R)により特徴付けられる吸入器を用いて、効果的に投与される。
【００１０】
この吸入器の流れ抵抗(R)は、以下の式を通して算出できる：
V=(1/R)・(p)1/2
ここで、Vは体積流量(L/分)であり、pは圧力降下(kPa)であり、およびRは流れ抵抗である。
本発明の方法においては、この吸入器を特徴付ける流れ抵抗Rは、約0.01〜0.1(kPa)1/2分/Lなる範囲、好ましくは約0.02〜0.06(kPa)1/2分/Lなる範囲にある。
従って、本発明は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を投与する方法に関し、またこの方法は更に、該チオトロピウム含有散剤が、約0.01〜0.1(kPa)1/2分/Lなる範囲内の流れ抵抗を示す吸入器によって投与されることを特徴とする。
他の態様では、本発明は、気道疾患、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)および喘息を治療するための方法に関連し、この方法は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を、約0.01〜0.1(kPa)1/2分/Lなる範囲内の流れ抵抗を示す吸入器により、吸入を通して投与することを特徴とする。
【００１１】
更に別の態様では、本発明は、チオトロピウム含有吸入性散剤を、吸入を通して投与するための吸入器の使用に関し、この使用において、該吸入性散剤は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有することを特徴とし、また更に該吸入器が、約0.01〜0.1(kPa)1/2分/Lなる範囲内の流れ抵抗を示すことを特徴とする。
更に他の態様では、本発明は、約0.01〜0.1(kPa)1/2分/Lなる範囲内の流れ抵抗を示す吸入器と、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤とからなる吸入用キットに関する。
【００１２】
本発明のもう一つの好ましい態様では、図1に記載の吸入器を適用する。図1の吸入器を用いた吸入によって、チオトロピウム含有散剤を投与するためには、適当な量の該散剤を、カプセル内に充填する必要がある。散剤をカプセル内に充填する方法は、当分野において公知である。
図1に示した吸入器は、2つの窓2を含むハウジング1と、空気導入口があり、スクリーンハウジング4を介して固定された、スクリーン5を備えたデッキ3と、該デッキ3に接続され、上部に押しボタン9を備え、2つの鋭いピン7とバネ8に対して移動可能な計数器を備えた、吸入チャンバー6と、スピンドル10を介して該ハウジング1、該デッキ3およびカバー11と接続して、フリップ開閉(flipped open and shut)可能となっているマウスピース12と、該カプセルチャンバー6の周りの、かつ該スクリーンハウジング4およびスクリーン5下部の中央領域において、1mm未満の径を持つ、3つの孔13を含むことを特徴とする。
【００１３】
主空気流は、該吸入器の、デッキ3とベース1との間の、ヒンジ近傍に流入する。該デッキは、この領域において、減じられた幅を持ち、これが該空気の流入用スリットを形成する。従って、この空気流は反転し、その導入管を介して、該カプセルチャンバー6に入る。この空気流は、次いで更にフィルタおよびフィルタホルダを介して、該マウスピースに導かれる。該空気流の少量部分が、該デバイスのマウスピースとデッキとの間に入り、次いで該フィルタホルダとデッキとの間を流れて、主空気流と合一する。製造に係る許容度があるので、該フィルタホルダとデッキとの間における実際の幅との誤差のため、この空気流には幾らかの不確実さがある。従って、新品のまたは再生された装置の場合には、該吸入器の流れ抵抗は、目標値とは幾分ずれている可能性がある。このずれを補正するために、該デッキは、該カプセルチャンバー6の周りの、かつ該スクリーンハウジング4およびスクリーン5下部の中央部分に、1mm未満の径を持つ、3つの孔13を含む。これら3つの孔13を介して、空気が該ベースから該主空気流へと流れて、該吸入器の流れ抵抗を僅かに減少させる。これら3つの孔13の実際の径は、平均の流れ抵抗が、該目標値と等しくなるように、該装置に適当なインサートを設けることにより、選択することができる。
【００１４】
従って、好ましい態様では、本発明は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を、図1に示すような吸入器により投与する方法に関し、該吸入器は、2つの窓を含むハウジングと、空気導入口があり、スクリーンハウジングを介して固定された、スクリーンを備えたデッキと、該デッキに接続され、上部に押しボタンを備え、2つの鋭いピンとバネに対して移動可能な計数器を備えた、吸入チャンバーと、スピンドルを介して該ハウジング、該デッキおよびカバーと接続して、フリップ開閉可能となっているマウスピースと、該カプセルチャンバーの周りの、かつ該スクリーンハウジングおよびスクリーン下部の中央領域において、1mm未満の径を持つ、3つの孔を含む。
【００１５】
別の態様では、本発明は、気道疾患、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)および喘息を治療するための方法に関連し、この方法は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を、図1に示した吸入器による吸入を通して投与することを特徴とする、上記治療法に係り、ここで該吸入器は、2つの窓を含むハウジングと、空気導入口があり、スクリーンハウジングを介して固定された、スクリーンを備えたデッキと、該デッキに接続され、上部に押しボタンを備え、2つの鋭いピンとバネに対して移動可能な計数器を備えた、吸入チャンバーと、スピンドルを介して該ハウジング、該デッキおよびカバーと接続して、フリップ開閉可能となっているマウスピースと、該カプセルチャンバーの周りの、かつ該スクリーンハウジングおよびスクリーン下部の中央領域において、1mm未満の径を持つ、3つの孔を含む。
【００１６】
他の好ましい態様では、本発明は、図1に示した吸入器の使用に係り、ここで該吸入器は、2つの窓を含むハウジングと、空気導入口があり、スクリーンハウジングを介して固定された、スクリーンを備えたデッキと、該デッキに接続され、上部に押しボタンを備え、2つの鋭いピンとバネに対して移動可能な計数器を備えた、吸入チャンバーと、スピンドルを介して該ハウジング、該デッキおよびカバーと接続して、フリップ開閉可能となっているマウスピースと、該カプセルチャンバーの周りの、かつ該スクリーンハウジングおよびスクリーン下部の中央領域において、1mm未満の径を持つ、3つの孔を含み、この吸入器を、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を投与するために使用する。
【００１７】
好ましい、更に別の態様では、本発明は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤と、図1に示した吸入器とからなることを特徴とする吸入用キットに係り、該吸入器は、2つの窓を含むハウジングと、空気導入口があり、スクリーンハウジングを介して固定された、スクリーンを備えたデッキと、該デッキに接続され、上部に押しボタンを備え、2つの鋭いピンとバネに対して移動可能な計数器を備えた、吸入チャンバーと、スピンドルを介して該ハウジング、該デッキおよびカバーと接続して、フリップ開閉可能となっているマウスピースと、該カプセルチャンバーの周りの、かつ該スクリーンハウジングおよびスクリーン下部の中央領域において、1mm未満の径を持つ、3つの孔を含む。
本発明による、好ましい他の態様では、米国特許第4,524,769号に記載の吸入器を適用する。この吸入器(または吸入装置)は、吸入の際に発生される空気流によって動作する。この米国特許第4,524,769号の記載事項全体を、本発明の参考とする。
【００１８】
従って、好ましい態様では、本発明は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する吸入性の散剤を、米国特許第4,524,769号に記載の吸入器により投与する方法に係り、ここで該吸入器はノズルと；該ノズルと接続された導管と；この吸入器で分配すべき該吸入性散剤を貯蔵するための、該導管と隣接する貯蔵チャンバーと；各々、50mg未満の該吸入性散剤を含む再現性のある単位用量を保持し、かつ計量(分配)する、複数の予め選択された有孔部分を持つ、有孔膜と、ここで該膜は、該導管と該貯蔵チャンバーとの間を移動して、該有孔部分の一つが、該導管を横切って配置されて、その孔に保持された該活性化合物を該導管内に分配することができ、かつ該有孔部分のもうひとつが、該貯蔵チャンバー内に配置されるように取付けられており；該貯蔵チャンバー内の該吸入性散剤を、該貯蔵チャンバー内に配置された該膜の該予め選択された部分の孔に導入するための、用量装填手段と；該有孔膜を複数の位置に置換えて、該吸入性散剤を保持する該有孔膜の、連続する予め選択された部分を、該吸入性散剤を分配するための該導管を横切って配置させるための操縦手段とを含む。
【００１９】
他の態様では、本発明は、気道疾患、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)および喘息を治療するための方法に関連し、この方法は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を、米国特許第4,524,769号に記載の吸入器による吸入を通して投与することを特徴とし、ここで該吸入器は、ノズルと；該ノズルと接続された導管と；この吸入器で分配すべき該吸入性散剤を貯蔵するための、該導管と隣接する貯蔵チャンバーと；各々、50mg未満の該吸入性散剤を含む再現性のある単位用量を保持し、かつ計量(分配)する、複数の予め選択された有孔部分を持つ、有孔膜と、ここで該膜は、該導管と該貯蔵チャンバーとの間を移動して、該有孔部分の一つが、該導管を横切って配置されて、その孔に保持された該活性化合物を該導管内に分配することができ、かつ該有孔部分のもうひとつが、該貯蔵チャンバー内に配置されるように取付けられており；該貯蔵チャンバー内の該吸入性散剤を、該貯蔵チャンバー内に配置された該膜の該予め選択された部分の孔に導入するための、用量装填手段と；該有孔膜を複数の位置に置換えて、該吸入性散剤を保持する該有孔膜の、連続する予め選択された部分を、該吸入性散剤を分配するための該導管を横切って配置させるための操縦手段とを含む。
【００２０】
好ましい他の態様では、本発明は、米国特許第4,524,769号に記載の吸入器の使用に係り、該吸入器は、ノズルと；該ノズルと接続された導管と；この吸入器で分配すべき該吸入性散剤を貯蔵するための、該導管と隣接する貯蔵チャンバーと；各々、50mg未満の該吸入性散剤を含む再現性のある単位用量を保持し、かつ計量(分配)する、複数の予め選択された有孔部分を持つ、有孔膜と、ここで該膜は、該導管と該貯蔵チャンバーとの間を移動して、該有孔部分の一つが、該導管を横切って配置されて、その孔に保持された該活性化合物を該導管内に分配することができ、かつ該有孔部分のもうひとつが、該貯蔵チャンバー内に配置されるように取付けられており；該貯蔵チャンバー内の該吸入性散剤を、該貯蔵チャンバー内に配置された該膜の該予め選択された部分の孔に導入するための、用量装填手段と；該有孔膜を複数の位置に置換えて、該吸入性散剤を保持する該有孔膜の、連続する予め選択された部分を、該吸入性散剤を分配するための該導管を横切って配置させるための操縦手段とを含み、この吸入器を、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を投与するために使用する。
【００２１】
好ましい、更に別の態様では、本発明は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤と、米国特許第4,524,769号に記載の吸入器とからなる吸入用キットに係り、該吸入器は、ノズルと；該ノズルと接続された導管と；この吸入器で分配すべき該吸入性散剤を貯蔵するための、該導管と隣接する貯蔵チャンバーと；各々、50mg未満の該吸入性散剤を含む再現性のある単位用量を保持し、かつ計量(分配)する、複数の予め選択された有孔部分を持つ、有孔膜と、ここで該膜は、該導管と該貯蔵チャンバーとの間を移動して、該有孔部分の一つが、該導管を横切って配置されて、その孔に保持された該活性化合物を該導管内に分配することができ、かつ該有孔部分のもうひとつが、該貯蔵チャンバー内に配置されるように取付けられており；該貯蔵チャンバー内の該吸入性散剤を、該貯蔵チャンバー内に配置された該膜の該予め選択された部分の孔に導入するための、用量装填手段と；該有孔膜を複数の位置に置換えて、該吸入性散剤を保持する該有孔膜の、連続する予め選択された部分を、該吸入性散剤を分配するための該導管を横切って配置させるための操縦手段とを含む。
本発明による、好ましい他の態様では、米国特許第5,590,645号に記載の吸入器を適用する。この米国特許第5,590,645号の開示事項全体を、本発明の参考とする。
【００２２】
従って、好ましい態様では、本発明は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する吸入性の散剤を、米国特許第5,590,645号に記載の吸入器により投与する方法に係り、ここで該吸入器は、粉末形状にある医薬を収容するための複数の容器を含む医薬パックと、ここで該容器は、相互に固定された2枚の剥離性シートの長さに沿って隔置され、かつこれらの間に画成されており；存在する該医薬パックの容器を受け取る開放ステーションと；容器の剥離性シートを噛合せるように配置された手段と、ここで該容器は、該剥離性シートを剥離するための、該開放ステーション内に受理されて、このような容器を開放し；開放された容器と連絡するように配置され、これを介してユーザーが、このような開放された容器由来の粉末状態にある医薬を吸入することができる、出口と；該出口と連絡して、該吸入デバイスと共に使用する、医薬パックの容器を割出すための、割出し手段とを含む。
【００２３】
別の態様では、本発明は、気道疾患、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)および喘息を治療するための方法に係り、この方法は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を、米国特許第5,590,645号に記載の吸入器による吸入を通して投与することを特徴とし、ここで該吸入器は、粉末形状にある医薬を収容するための複数の容器を含む医薬パックと、ここで該容器は、相互に固定された2枚の剥離性シートの長さに沿って隔置され、かつこれらの間に画成されており；存在する該医薬パックの容器を受け取る開放ステーションと；容器の剥離性シートを噛合せるように配置された手段と、ここで該容器は、該剥離性シートを剥離するための、該開放ステーション内に受理されて、このような容器を開放し；開放された容器と連絡するように配置され、これを介してユーザーが、このような開放された容器由来の粉末状態にある医薬を吸入することができる、出口と；該出口と連絡して、該吸入デバイスと共に使用する、医薬パックの容器を割出すための、割出し手段とを含む。
【００２４】
好ましい他の態様では、本発明は、米国特許第5,590,645号に記載の吸入器の使用に係り、該吸入器は、粉末形状にある医薬を収容するための複数の容器を含む医薬パックと、ここで該容器は、相互に固定された2枚の剥離性シートの長さに沿って隔置され、かつこれらの間に画成されており；存在する該医薬パックの容器を受け取る開放ステーションと；容器の剥離性シートを噛合せるように配置された手段と、ここで該容器は、該剥離性シートを剥離するための、該開放ステーション内に受理されて、このような容器を開放し；開放された容器と連絡するように配置され、これを介してユーザーが、このような開放された容器由来の粉末状態にある医薬を吸入することができる、出口と；該出口と連絡して、該吸入デバイスと共に使用する、医薬パックの容器を割出すための、割出し手段とを含み、この吸入器を、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を投与するために使用する。
【００２５】
好ましい、更に別の態様では、本発明は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤と、米国特許第5,590,645号に記載の吸入器とからなる吸入用キットに係り、該吸入器は、粉末形状にある医薬を収容するための複数の容器を含む医薬パックと、ここで該容器は、相互に固定された2枚の剥離性シートの長さに沿って隔置され、かつこれらの間に画成されており；存在する該医薬パックの容器を受け取る開放ステーションと；容器の剥離性シートを噛合せるように配置された手段と、ここで該容器は、該剥離性シートを剥離するための、該開放ステーション内に受理されて、このような容器を開放し；開放された容器と連絡するように配置され、これを介してユーザーが、このような開放された容器由来の粉末状態にある医薬を吸入することができる、出口と；該出口と連絡して、該吸入デバイスと共に使用する、医薬パックの容器を割出すための、割出し手段とを含む。
本発明による、好ましい他の態様では、米国特許第4,627,432号に記載の吸入器を適用する。この米国特許第4,627,432号の開示事項全体を、本発明の参考とする。
【００２６】
従って、好ましい一態様において、本発明は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する吸入性の散剤を、米国特許第4,627,432号に記載の吸入器により投与する方法に係り、ここで該吸入器は、内部にチャンバーを備えたハウジングと；該チャンバーへの空気導入口と；該チャンバーの軸と実質的に同軸状で、かつ該チャンバー内で回転可能な一本の軸を有し、かつ円形に配置された、複数の貫通する開口を備えた、円形ディスクと、ここで該開口は、各開口が異なる容器と整合させるのに適するようなサイズを持ち、かつ配置されており、また該ディスクは、該担体が該ディスクの一面と接するように配置することができ、該容器の一つは、各一つの該開口内に配置されており；患者が吸入することを可能とする、該チャンバーから引出される出口と；該ハウジング内で、該ディスクが回転した際に、該開口の各々と整合させることが可能な開放部と；該ハウジングと動作可能な状態で接続され、かつ侵入部材を持つプランジャーと、ここで該侵入部材は、該開放部およびこれと位置合わせされた該ディスク内の対応する開口を貫通するように移動可能であり、かくして該開口に位置する容器に侵入してこれを開放して、該医薬をこの容器から放出させ、また該出口を介する患者の吸入によって発生する空気流に同伴させ；該ディスクと該ハウジングとの間に設けられた、該ディスクを、回転可能に割出して、該ハウジングの開放部と該格好各々とを位置合わせする手段とを含む。
【００２７】
他の態様では、本発明は、気道疾患、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)および喘息を治療するための方法に関連し、この方法は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を、米国特許第4,627,432号に記載の吸入器による吸入を通して投与することを特徴とし、ここで該吸入器は、内部にチャンバーを備えたハウジングと；該チャンバーへの空気導入口と；該チャンバーの軸と実質的に同軸状で、かつ該チャンバー内で回転可能な一本の軸を有し、かつ円形に配置された、複数の貫通する開口を備えた、円形ディスクと、ここで該開口は、各開口が異なる容器と整合させるのに適するようなサイズを持ち、かつ配置されており、また該ディスクは、該担体が該ディスクの一面と接するように配置することができ、該容器の一つは、各一つの該開口内に配置されており；患者が吸入することを可能とする、該チャンバーから引出される出口と；該ハウジング内で、該ディスクが回転した際に、該開口の各々と整合させることが可能な開放部と；該ハウジングと動作可能な状態で接続され、かつ侵入部材を持つプランジャーと、ここで該侵入部材は、該開放部およびこれと位置合わせされた該ディスク内の対応する開口を貫通するように移動可能であり、かくして該開口に位置する容器に侵入してこれを開放して、該医薬をこの容器から放出させ、また該出口を介する患者の吸入によって発生する空気流に同伴させ；該ディスクと該ハウジングとの間に設けられた、該ディスクを、回転可能に割出して、該ハウジングの開放部と該格好各々とを位置合わせする手段とを含む。
【００２８】
好ましい他の態様では、本発明は、米国特許第4,627,432号に記載の吸入器の使用に係り、該吸入器は、内部にチャンバーを備えたハウジングと；該チャンバーへの空気導入口と；該チャンバーの軸と実質的に同軸状で、かつ該チャンバー内で回転可能な一本の軸を有し、かつ円形に配置された、複数の貫通する開口を備えた、円形ディスクと、ここで該開口は、各開口が異なる容器と整合させるのに適するようなサイズを持ち、かつ配置されており、また該ディスクは、該担体が該ディスクの一面と接するように配置することができ、該容器の一つは、各一つの該開口内に配置されており；患者が吸入することを可能とする、該チャンバーから引出される出口と；該ハウジング内で、該ディスクが回転した際に、該開口の各々と整合させることが可能な開放部と；該ハウジングと動作可能な状態で接続され、かつ侵入部材を持つプランジャーと、ここで該侵入部材は、該開放部およびこれと位置合わせされた該ディスク内の対応する開口を貫通するように移動可能であり、かくして該開口に位置する容器に侵入してこれを開放して、該医薬をこの容器から放出させ、また該出口を介する患者の吸入によって発生する空気流に同伴させ；該ディスクと該ハウジングとの間に設けられた、該ディスクを、回転可能に割出して、該ハウジングの開放部と該格好各々とを位置合わせする手段とを含み、この吸入器を、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤を投与するために使用する。
【００２９】
好ましい、更に別の態様では、本発明は、好ましくは0.001〜5％なる範囲の量のチオトロピウムを、10〜500μmなる範囲内の平均粒径を持つ、生理的に許容される賦形剤との混合物として含有する、吸入性の散剤と、米国特許第4,627,432号に記載の吸入器とからなる吸入用キットに係り、該吸入器は、内部にチャンバーを備えたハウジングと；該チャンバーへの空気導入口と；該チャンバーの軸と実質的に同軸状で、かつ該チャンバー内で回転可能な一本の軸を有し、かつ円形に配置された、複数の貫通する開口を備えた、円形ディスクと、ここで該開口は、各開口が異なる容器と整合させるのに適するようなサイズを持ち、かつ配置されており、また該ディスクは、該担体が該ディスクの一面と接するように配置することができ、該容器の一つは、各一つの該開口内に配置されており；患者が吸入することを可能とする、該チャンバーから引出される出口と；該ハウジング内で、該ディスクが回転した際に、該開口の各々と整合させることが可能な開放部と；該ハウジングと動作可能な状態で接続され、かつ侵入部材を持つプランジャーと、ここで該侵入部材は、該開放部およびこれと位置合わせされた該ディスク内の対応する開口を貫通するように移動可能であり、かくして該開口に位置する容器に侵入してこれを開放して、該医薬をこの容器から放出させ、また該出口を介する患者の吸入によって発生する空気流に同伴させ；該ディスクと該ハウジングとの間に設けられた、該ディスクを、回転可能に割出して、該ハウジングの開放部と該格好各々とを位置合わせする手段とを含む。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例は、例として以下に与えられる態様に、本発明の範囲を限定することなしに、本発明を更に例示するのに役立つものである。
出発物質
結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を合成するための出発物質としては、欧州特許出願EP 418 716 A1の開示に従って得た、チオトロピウムブロミドを使用する。
結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の製造：
欧州特許出願EP 418 716 A1に記載された方法に従って製造した、15.0kgのチオトロピウムブロミドを、適当な反応容器内の水25.7kgに添加する。この混合物を80-90℃に加熱し、一定温度にて、透明な溶液が生成するまで撹拌する。水で湿潤させた、活性炭素(0.8kg)を、4.4kgの水に懸濁させ、この混合物を、該チオトロピウムブロミド含有溶液に添加し、4.3kgの水で濯ぐ。このようにして得た混合物を、80-90度視にて少なくとも15分間撹拌し、次いで加熱したフィルタを通して、外温度70℃に予備加熱した装置内に導入する。このフィルタを8.6kgの水で濯ぐ。この装置の内容物を、20分毎に3-5℃の割合で、20-25℃まで冷却する。この装置を、更に冷水を用いて、10-15℃まで冷し、少なくとも1時間撹拌することにより、結晶化を完了させる。得られた結晶を、吸引乾燥機を用いて単離し、単離した結晶含有スラリーを、9Lの冷水(10-15℃)および冷アセトン(10-15℃)で洗浄する。得られた結晶を、窒素気流中で、25℃にて2時間に渡り乾燥する。
収量：13.4kgのチオトロピウムブロミド一水和物(理論値の86％)。
【００３１】
このようにして得た結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、公知の方法で微細化し、該活性物質の平均粒径を、本発明による使用に合致する値にする。
この結晶性チオトロピウムブロミド一水和物のDSC図は、2つの特徴的なシグナルを示す。その第一の、比較的ブロードな、50-120℃間の吸熱シグナルは、該結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の脱水による、その無水物の生成に起因するものと考えることができる。その第二の比較的シャープな、230±5℃における吸熱ピークは、この物質の溶融に起因するものと考えることができる。これらデータは、メトラー(Mettler) DSC 821を用いて得たものであり、メトラーSTARソフトウエアパッケージで評価した。これらデータは、上記表に与えた他のデータ同様、10K/分なる加熱速度にて得た。
このようにして得た結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、IRスペクトル法により特徴付けした。これらデータは、ニコレット(Nicolet) FTIR分光計を用いて得たものであり、またニコレットOMNICソフトウエアパッケージ、バージョン3.1により評価した。測定は、300mgのKBr中に2.4μMのチオトロピウムブロミド一水和物を使用して実施した。以下の表1は、このIRスペクトル分析における基本的なバンドの幾つかを示す。
【００３２】
【表１】
2005525393.tif 000004
【００３３】
該結晶性チオトロピウム一水和物を、X-線構造解析により特徴付けした。X-線回折強度の測定は、AFC7R-4-サーキットディフラクトメータ(リガク(Rigaku)製)で、単色光銅Kα輻射線を用いて行った。この結晶構造の構造解析および細部識別(refinement)は、直接法(SHELXS86プログラム)およびFMLQ-細部識別(TeXsanプログラム)によって得た。実施したX-線構造解析は、結晶性チオトロピウム水和物が、以下のような寸法を持つ、単純な単斜晶系を持つことを示した：a=18.0774Å; b=11.9711Å; c=9.9321Å; β=102.691 deg.; V=2096.96Å3。
装置：
例えば、以下の機器を使用して、本発明による吸入性散剤を製造することができる：
混合容器または粉末ミキサ：ジャイロホイール(Gyrowheel)ミキサ200L；型：DFW80N-4；製造元：メサッズエンゲルスマン(Messrs Engelsmann), D-67059 Ludwigshafen。
造粒シーブ(篩)：クアドロコミル(Quadro Comil)；型：197-S；製造元：メサッズジョイスン＆ケッテンバウム(Messrs Joisten & Kettenbaum), D-51429 Bergisch-Gladbach。
以下の実施例は、本発明に適用可能な吸入性散剤を与える。
【００３４】
実施例1：
5.2kgの吸入用グルコース一水和物(平均粒径25μm)を賦形剤として使用する。22.5gの結晶性チオトロピウム一水和物(微細化された；平均粒径：1-3.5μm)を活性成分として使用する。
上記成分を、約200gのバッチとしてのラクトース一水和物および約1gバッチとしての結晶性チオトロピウム一水和物の、交互層として篩別する。次いで、これら篩別した成分を、一緒に混合する(900rpmにて混合)。
本発明によれば、好ましくは5.2225mgの上記粉末を、単位用量当たり放出する。
実施例2：
5.4775kgの吸入用ラクトース一水和物(平均粒径25μm)を賦形剤として使用する。22.5gの結晶性チオトロピウム一水和物(微細化された；平均粒径：1-3.5μm)を活性成分として使用する。
上記成分を、約200gのバッチとしてのラクトース一水和物および約1gバッチとしての結晶性チオトロピウム一水和物の、交互層として篩別する。次いで、これら篩別した成分を、一緒に混合する(900rpmにて混合)。
本発明によれば、好ましくは5.5mgの上記粉末を、単位用量当たり放出する。
【００３５】
実施例3：
1.1: 賦形剤混合物：5.203kgの吸入用ラクトース一水和物(平均粒径25μm)をより粗い賦形剤として使用する。0.27kgのラクトース一水和物(5μm)をより微細な賦形剤として使用する。得られる5.473kgの賦形剤混合物において、該微細賦形剤成分の割合は、5％である。
上記成分を、約200gのバッチとしてのラクトース一水和物(25μm)および約10gバッチとしてのラクトース一水和物(5μm)の、交互層として篩別する。次いで、これら篩別した成分を、一緒に混合する(900rpmにて混合)。
1.2: 最終混合物：最終混合物を得るために、5.473kgの該賦形剤混合物(1:1)および22.5gの結晶性チオトロピウム一水和物(微細化された；平均粒径：1-3.5μm)を使用する。この得られる散剤における活性物質の含有率は、4％である。
上記成分を、約200gのバッチとしての該賦形剤混合物(1:1)および約1gバッチとしての結晶性チオトロピウム一水和物の、交互層として篩別する。次いで、これら篩別した成分を、一緒に混合する(900rpmにて混合)。
本発明によれば、好ましくは5.5mgの上記粉末を、単位用量当たり放出する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、本発明のチオトロピウム含有散剤を投与するための吸入器の一例を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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