(57)【要約】本発明は、Ｎ−炭素環式単置換インドロカルバゾール化合物に関する。さらに、本発明は、Ｎ−炭素環式単置換インドロカルバゾール化合物を含む医薬並びに、このような化合物の、インシュリン非依存性真性糖尿病、急性脳卒中および他の神経外傷性損傷を処置するための、真性糖尿病を処置するための、種々の悪性疾患の処置のための化学療法薬としての、特定の情報伝達経路の機能不全化により生じた疾患を処置するための、および、例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患を処置するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアステレオマーおよび鏡像体形態、ジアステレオマーと鏡像体形態との混合物または薬学的に許容し得る塩形態を含む、一般式（Ｉ）
【化１】
2005518379.tif 000396
式中、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ＣＯＲ１９、ＣＯＯＲ１９、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリール残余からなる群から選択されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、単独として、同一であるかまたは異なっていることができ、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＮＯ２、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されているか；またはＲ２およびＲ３もしくはＲ４およびＲ５を一緒にした際には、これらは、２〜４個の炭素原子または置換基を有しないヘテロ原子を含む、随意に置換されているアルキレン基であり；
Ｒ６、Ｒ７は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子もしくはチオカルボニル基の硫黄原子であり；ただし、Ｒ８、Ｒ９がカルボニルとは異なる際には、Ｒ６、Ｒ７は、一緒に、カルボニル基の酸素原子またはチオカルボニル基の硫黄原子であり；
Ｒ８、Ｒ９は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子もしくはチオカルボニル基の硫黄原子であり；ただし、Ｒ６、Ｒ７がカルボニルとは異なる際には、Ｒ８、Ｒ９は、一緒に、カルボニル基の酸素原子またはチオカルボニル基の硫黄原子であり；
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル、アリール、随意に置換されているベンジル、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３およびＯＲ２２からなる群から選択されており；
Ｒ１１、Ｒ１２は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＯＣＯＮＨＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｒ１３、Ｒ１４は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｒ１５、Ｒ１６は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３を一緒にして−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−基を形成することができるＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６およびＯＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；
Ｚ、Ｙは、共に単結合であるか、または一方が単結合であり、一方が二重結合であり；
ｎは、１または２であり、
Ｒ１１およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１７またはＲ１６およびＲ１８は、一緒になって、Ｒ２２がＨまたはメチルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ２２）２−Ｏ−基を形成することができ；
ここで、
ｎが２である際には、２つの置換基Ｒ１７は、同一であるかまたは異なっていることができ、２つの置換基Ｒ１８は、同一であるかまたは異なっていることができることを理解するべきである、
で表されるプロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項２】
ジアステレオマーおよび鏡像体形態、ジアステレオマーと鏡像体形態との混合物または薬学的に許容し得る塩形態を含む、一般式（ＩＩ）
【化２】
2005518379.tif 000397
式中、Ｒ１〜Ｒ１８、Ｚ、Ｙおよびｎは、請求項１において定義した通りである、
で表される、請求項１に記載のプロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項３】
ジアステレオマーおよび鏡像体形態、ジアステレオマーと鏡像体形態との混合物または薬学的に許容し得る塩形態を含む、一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【化３】
2005518379.tif 000398
式中、Ｒ１〜Ｒ１８、ＺおよびＹは、請求項１において定義した通りであり、
Ｒ’１７およびＲ’１８は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、ここで、Ｒ２２〜Ｒ２６は、請求項１において定義した通りである、
で表される、請求項１または２に記載のプロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、単独として、同一であるかまたは異なっていることができ、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されているか；またはＲ２およびＲ３もしくはＲ４およびＲ５を一緒にした際には、これらは、２〜４個の炭素原子または置換基を有しないヘテロ原子を含む、随意に置換されているアルキレン基であり；
Ｒ６、Ｒ７は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；Ｒ８、Ｒ９がカルボニルとは異なる際には、Ｒ６、Ｒ７は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ８、Ｒ９は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；Ｒ６、Ｒ７がカルボニルとは異なる際には、Ｒ８、Ｒ９は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ２２Ｒ２３およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、低級アルキル、置換アリールまたはヘテロアリール残余であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｒ１５、Ｒ１６は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｚ、Ｙは、共に単結合であるか、または一方が単結合であり、一方が二重結合であり；
ｎは、１または２である、
請求項１〜３のいずれかに記載のプロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、同一であるかまたは異なっていることができ、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、ＯＲ２２およびＯＣＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；
Ｒ６、Ｒ７は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；Ｒ８、Ｒ９がカルボニルとは異なる際には、Ｒ６、Ｒ７は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ８、Ｒ９は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；Ｒ６、Ｒ７がカルボニルとは異なる際には、Ｒ８、Ｒ９は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ１０は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
Ｒ１５、Ｒ１６は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
Ｚ、Ｙは、共に単結合であるか、または一方が単結合であり、一方が二重結合であり；
ｎは、１または２である、
請求項１〜４のいずれかに記載のプロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項６】
一般式（ＩＩｃ）および（ＩＩＩ）
【化４】
2005518379.tif 000399
式（ＩＩｃ）において、
Ｒ６、Ｒ７は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；ただし、Ｒ８、Ｒ９がカルボニルとは異なる際には、Ｒ６、Ｒ７は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ８、Ｒ９は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；ただし、Ｒ６、Ｒ７がカルボニルとは異なる際には、Ｒ８、Ｒ９は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
式（ＩＩｃ）および（ＩＩＩ）において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一であるかまたは異なっていることができ、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されており；
Ｒ１１、Ｒ１２は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
Ｒ１５、Ｒ１６は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
Ｚ、Ｙは、共に単結合であるか、または一方が単結合であり、一方が二重結合であり；
ｎは、１または２である、
により特徴づけられる、請求項１〜５のいずれかに記載のプロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がすべてＨである、請求項１〜６のいずれかに記載のプロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項８】
Ｒ１１、Ｒ１２が、ＨおよびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここでＲ２２が、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されている、請求項１〜７のいずれかに記載のプロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項９】
Ｒ１３、Ｒ１４が、ＨおよびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここでＲ２２が、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されている、請求項１〜８のいずれかに記載のプロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載のプロテインキナーゼ阻害剤の、細胞外シグナル調節キナーゼ２、プロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βからなる群から選択された１種または２種以上のプロテインキナーゼの活性を阻害するための使用。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載のプロテインキナーゼ阻害剤を含む、医薬。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載のプロテインキナーゼ阻害剤の、インシュリン非依存性真性糖尿病、急性脳卒中および他の神経外傷性損傷を処置するための、真性糖尿病を処置するための、種々の悪性疾患の処置のための化学療法薬としての、特定の情報伝達経路の機能不全化により生じた疾患を処置するための、ならびに例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患を処置するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なプロテインキナーゼ阻害剤、これらの製造方法、これらの中間体およびこれを含む医薬組成物、これを含む試薬、並びにこれを治療薬として用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ酵素は、タンパク質基質上に位置する水酸基へのリン酸基の転移を触媒する酵素の大きい群を構成する。プロテインキナーゼの異常な発現は、制御されていない細胞増殖、骨疾患、代謝疾患、炎症性疾患、感染性疾患および中枢神経系の疾患を含む障害をもたらすことが示された。
【０００３】
キナーゼの完全でないリストには、ａｂｌ、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＧＳＫ−３、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＫＡ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ１、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０が含まれる。
【０００４】
以下でＣＤＫと呼ぶサイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase）の活性化は、細胞周期を介した真核細胞の進行の制御に関与する。即ち、この分類のいくつかの種、例えばＣＤＫ１（またＣＤＣ２、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４としても知られている）は、休止状態からの細胞周期の開始および、周期段階を経て秩序化された進行に最初に関与する。ＣＤＫ調節における制御の損失または変化は、癌療法において魅力的な標的であり、従って１種または２種以上のＣＤＫの阻害は、種々の癌についての処置を提供する。
【０００５】
２種のアイソフォームにおいて以下でＧＳＫ−３と呼ぶ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３の活性化は、グリコーゲンの合成を含む、いくつかの生物学的経路の制御に関与する。上昇したＧＳＫ−３活性に関連する疾患状態におけるこの阻害により、特にインシュリン非依存性真性糖尿病、急性脳卒中および他の神経外傷性(neurotraumatic)損傷の処置のための有用な化合物が製造できる。
【０００６】
１０種のアイソフォームにおいて以下でＰＫＣと呼ぶ、Ｃａ２＋／リン脂質依存性プロテインキナーゼの活性化は、増殖、分化およびアポトーシスと関係する細胞外刺激に対する細胞応答の媒介およびまた、神経伝達物質放出の調節に関与する。上昇したＰＫＣ活性と関連する疾患状態におけるこの阻害により、特に真性糖尿病の処置のための、および種々の悪性疾患の処置のための化学療法薬としての有用な化合物が製造できる。
【０００７】
以下でＭＡＰＫファミリーと呼ぶ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activated protein kinase）の活性化は、腫瘍療法、中枢神経系疾患および炎症性疾患に関連する重要な細胞調節事象に関与する。従って、特定の情報伝達経路における１種または２種以上のＭＡＰＫの阻害により、これらの疾患状態のための処置が提供される。
【０００８】
他のサブクラスのプロテインキナーゼの種である、以下でＥＲＫ２と呼ぶ、細胞外シグナル調節キナーゼ(extracellular-signal-regulated kinase)２は、Drewes, G. et al., EMBO J., 1992, 11, 2131-2138およびRoder, H. M. et al., BBRC, 1993, 193, 639-647により示されているように、神経変性疾患における、および特にアルツハイマー病（ＡＤ）における潜在的な示唆を伴う、神経原線維変化（ＮＦＴ）の形成をもたらすタウ（tau）タンパク質の病理学的過剰リン酸化に関与する。
【０００９】
キナーゼの阻害剤は、プロテインキナーゼが関与する代謝プロセスにより生じる障害のための新規な療法を表す。いくつかの有効であり、かつ選択的なキナーゼ阻害剤は、天然の供給源から、および合成的努力の結果として、すでに発見されている。従来技術において知られているプロテインキナーゼ阻害剤は、例えばピリミジン、インドリノン、ピリジニルイミダゾール、アミノプリン、フラボノイドおよびグリコシル化インドロカルバゾールの極めて多様な構造を有する。これらのプロテインキナーゼ阻害剤は、例えば、Adams, J. L.およびLee, D., Curr. Opin. Drug Disc. Dev., 1999, 2, 96-109, Stover, D. R. et al., Curr. Opin. Drug Disc. Dev., 1999, 2, 274-285, Dumas, J., Exp. Opin. Ther. Pat., 2000, 11, 405-429並びにDavies, S. P. et al., Biochem. J., 2000, 351, 95-105に記載されている。
【００１０】
さらに、WO 00/01699には、窒素原子上で炭素環式（carbacyclic）部分で二置換されているインドロカルバゾール足場（scaffold）に基づくプロテインキナーゼ阻害剤が記載されている。これらの化合物は、神経変性疾患および癌の処置のために有用であることが報告されている。この文献にはまた、置換された化合物の製造のための前駆体として用いられる、Ｎ−単置換炭素環式インドロカルバゾールが記載されている。単置換されているインドロカルバゾールの生物学的活性の測定は、記載されていない。
【００１１】
本発明の１つの目的は、キナーゼ阻害剤である、新規なＮ−炭素環式単置換インドロカルバゾールを提供することにある。ある目的において、本発明の化合物は、１種または２種以上のＭＡＰキナーゼ、ＣＤキナーゼ、ＧＳＫ−３キナーゼまたはＰＫＣキナーゼアイソフォームの阻害剤である。
本発明の他の目的は、薬学的に許容し得る担体および本発明の少なくとも１種の化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩形態の治療的に有効な量を含む、医薬組成物を提供することにある。
【００１２】
発明の概要
本発明は、Ｎ−炭素環式単置換インドロカルバゾール化合物に関する。本発明はまた、プロテインキナーゼの活性を阻害するための、Ｎ−炭素環式単置換インドロカルバゾール化合物に関する。他の態様において、本発明は、インシュリン非依存性真性糖尿病、急性脳卒中および他の神経外傷性損傷を処置するための、真性糖尿病を処置するための、種々の悪性疾患の処置のための化学療法薬としての、特定の情報伝達経路の機能不全化により生じた疾患を処置するための、および例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患を処置するためのＮ−炭素環式単置換インドロカルバゾール化合物に関する。
【００１３】
発明の詳細な説明
以下の定義は、本発明を記載するにあたり有用であり、反復的な説明の必要を解消する。
【００１４】
定義
「アルコキシ」は、基本のアルコールまたはフェノールの水酸基からの水素原子の除去から由来する、非置換および置換直鎖状および分枝状芳香族または非芳香族アルコキシ基を示す。
「アルキル」は、基本のアルカンからの１個の水素原子の除去から由来する、非置換および置換直鎖状および分枝状炭化水素基を示す。
「アルキレン」は、基本のアルカンの２個の末端の炭素原子からの水素原子の除去から由来する、非置換および置換直鎖状および分枝状炭化水素基を示す。
【００１５】
「アルケニル」は、基本のアルケンからの１個の水素原子の除去から由来する、非置換および置換直鎖状および分枝状炭化水素基を示す。
「アルキニル」は、基本のアルキンからの１個の水素原子の除去から由来する、非置換および置換直鎖状および分枝状炭化水素基を示す。
「アリール」は、基本の芳香環系からの１個の水素原子の除去から由来する、非置換および置換芳香族基を示す。
【００１６】
「炭素環式」は、基本の環式化合物からの１個の水素原子の除去から由来し、ここで環式化合物が、随意に、１個または２個の炭素−炭素二重結合を含む、５個または６個の、非置換または置換環式、非芳香族炭化水素基を意味する。
「修飾」は、特に、例えば阻害活性の増大をもたらすか、または特定のプロテインキナーゼに対する特異性を増大させる特定の目的のために有用である、置換のパターンを示す。
「修飾する」は、置換パターンを変化させて、所望の特性を有する化合物を得ることを示す。
【００１７】
「ヘテロアリール」は、１個または２個以上の環原子が炭素ではない、基本の芳香環系からの１個の水素原子の除去から由来する、非置換の、および置換された基を示す。
「阻害剤」は、十分な量で加えられた際に、酵素により触媒されることができる少なくとも１つの反応において、所定の酵素の触媒活性を低下させることができる物質を意味する。
【００１８】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む基本アルカンからの１個の水素原子の除去から由来する、非置換および置換直鎖状および分枝状炭化水素基を示す。
「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含む基本アルケンからの１個の水素原子の除去から由来する、非置換および置換直鎖状および分枝状炭化水素基を示す。
「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を含む基本アルキンからの１個の水素原子の除去から由来する、非置換および置換直鎖状および分枝状炭化水素基を示す。
【００１９】
本明細書中で用いる「置換」は、１個または２個以上の水素原子が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミド、カルボキシル、アルキルカルボン酸、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキルおよびシアノを含むが、これらには限定されない、１個または２個以上の非水素原子、官能基または部分で置換された、分子または分子残基を意味する。
【００２０】
ここで、本発明を、本発明の好ましい非限定的な態様を参照して、一層詳細に説明し、この例を、添付した図面に例示する。
一般式Ｉで表される分子は、プロテインキナーゼの極めて有効な阻害剤であることが見出された。驚異的なことに、立体配置的に比較的束縛されていなくても、これらの有効性は、一層柔軟でない構造を有する従来技術の化合物、例えばWO 00/01699に記載されている化合物と、プロテインキナーゼの一層広いパネルにおいてさえも、同等に高い。
【００２１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2005518379.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ１９、ＣＯＯＲ１９およびＣＯＮＲ２０Ｒ２１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリール残余からなる群から選択されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、単独として、同一であるかまたは異なっていることができ、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＮＯ２、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されているか；またはＲ２およびＲ３もしくはＲ４およびＲ５を一緒にした際には、これらは、２〜４個の炭素原子または置換基を有しないヘテロ原子を含む、随意に置換されているアルキレン基であり；
【００２２】
Ｒ６、Ｒ７は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子もしくはチオカルボニル基の硫黄原子であり；ただし、Ｒ８、Ｒ９がカルボニルとは異なる際には、Ｒ６、Ｒ７は、一緒に、カルボニル基の酸素原子またはチオカルボニル基の硫黄原子であり；
Ｒ８、Ｒ９は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子もしくはチオカルボニル基の硫黄原子であり；ただし、Ｒ６、Ｒ７がカルボニルとは異なる際には、Ｒ８、Ｒ９は、一緒に、カルボニル基の酸素原子またはチオカルボニル基の硫黄原子であり；
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル、アリール、随意に置換されているベンジル（例えばｐ−メトキシベンジル）、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３およびＯＲ２２からなる群から選択されており；
【００２３】
Ｒ１１、Ｒ１２は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＯＣＯＮＨＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｒ１３、Ｒ１４は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
【００２４】
Ｒ１５、Ｒ１６は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール（例えば４置換１−トリアゾリル）、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３を一緒にして−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−基を形成することができるＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６およびＯＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
【００２５】
Ｚ、Ｙは、共に単結合であるか、または一方が単結合であり、一方が二重結合であり；
ｎは、１または２であり、
ここで、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；
Ｒ１１およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１７またはＲ１６およびＲ１８は、一緒になって、Ｒ２２がＨまたはメチルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ２２）２−Ｏ−基を形成することができ；
およびここで、
ｎが２である際には、２つの置換基Ｒ１７は、同一であるかまたは異なっていることができ、２つの置換基Ｒ１８は、同一であるかまたは異なっていることができることを理解するべきである、
で表される構造を有する化合物群に関する。
【００２６】
好ましくは、本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2005518379.tif 000003
式中、Ｒ１〜Ｒ１８、Ｚ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）について前に定義した通りである、
で表される構造を有する。
【００２７】
従って、本発明は、１つの態様において、一般式（ＩＩａ）：
【化３】
2005518379.tif 000004
式中、Ｒ１〜Ｒ１８、ＺおよびＹは、式（Ｉ）について前に定義した通りである、
で表される構造を有する化合物に関する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、一般式（ＩＩｂ）：
【化４】
2005518379.tif 000005
式中、Ｒ１〜Ｒ１８、ＺおよびＹは、式（Ｉ）について前に定義した通りであり、Ｒ’１７は、式（Ｉ）におけるＲ１７の前の定義に相当し、Ｒ’１８は、式（Ｉ）におけるＲ１８の前の定義に相当する、
で表される構造を有する化合物に関する。
【００２９】
当業者には、本発明の化合物は、１個または２個以上のキラル中心を含むことができ、光学的に活性な、またはラセミ体の形態で単離することができることは、理解される。従って、すべてのキラルな、ジアステレオマーの、ラセミ体の形態およびすべての幾何異性体形態の構造は、本発明の範囲に包含される。本発明の範囲内にある化合物はまた、前に特定した化合物の薬学的に許容し得る塩を含む。
【００３０】
この新規な群の柔軟なキナーゼ阻害剤は、表１の結果により例証されるように、この特性を構造的改変により変調させて種々の治療に関連するキナーゼ標的に対する選択性および有効性を達成することができるため、極めて有用である。また、ここでＮ−炭素環式単置換インドロカルバゾールと呼称される、一般式（Ｉ）により示される化合物ファミリーは、いくつかの疾患において、プロテインキナーゼ活性の特異的であり、選択的な変調に有用な、有効な治療剤の供給源であることが見出された。さらに特に、Ｎ−炭素環式単置換インドロカルバゾールは、これらを、アルツハイマー病を含む神経変性疾患の処置に有用にする、異常なＥＲＫ２活性の有効な阻害剤である。
【００３１】
好ましいプロテインキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表されるものであり、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、単独として、同一であるかまたは異なっていることができ、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＳＲ２２、ＣＳＳＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＣＯＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、Ｎ３、ＯＲ２２、ＯＣＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２およびＳｉＲ２４Ｒ２５Ｒ２６からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されているか；またはＲ２およびＲ３もしくはＲ４およびＲ５を一緒にした際には、これらは、２〜４個の炭素原子または置換基を有しないヘテロ原子を含む、随意に置換されているアルキレン基であり；
【００３２】
Ｒ６、Ｒ７は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；ただし、Ｒ８、Ｒ９がカルボニルとは異なる際には、Ｒ６、Ｒ７は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ８、Ｒ９は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；ただし、Ｒ６、Ｒ７がカルボニルとは異なる際には、Ｒ８、Ｒ９は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ２２Ｒ２３およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、低級アルキル、置換アリールまたはヘテロアリール残余であり；
【００３３】
Ｒ１１、Ｒ１２は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
【００３４】
Ｒ１５、Ｒ１６は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子、置換イミンの窒素原子または置換アルケニル残余の炭素原子であり、
Ｚ、Ｙは、共に単結合であるか、または一方が単結合であり、一方が二重結合であり；
ｎは、１または２である。
【００３５】
広範囲のプロテインキナーゼに対する活性を示す好ましい化合物は、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）によるものであり、ここで、
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一であるかまたは異なっていることができ、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２、ＯＲ２２およびＯＣＯＲ２２からなる群から選択されており、
【００３６】
Ｒ６、Ｒ７は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；ただし、Ｒ８、Ｒ９がカルボニルとは異なる際には、Ｒ６、Ｒ７は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ８、Ｒ９は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、もしくは、これらの一方がＨであり、他方がＯＨであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；ただし、Ｒ６、Ｒ７がカルボニルとは異なる際には、Ｒ８、Ｒ９は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ１０は、Ｈまたは低級アルキルであり；
【００３７】
Ｒ１１、Ｒ１２は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
【００３８】
Ｒ１５、Ｒ１６は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２、ＮＨＳＯ２Ｒ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
【００３９】
Ｚ、Ｙは、共に単結合であるか、または一方が単結合であり、一方が二重結合であり；
ｎは、１または２であり；
ここで、
Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されている。
【００４０】
さらに好ましいのは、一般式（ＩＩｃ）および（ＩＩＩ）
【化５】
2005518379.tif 000006
式（ＩＩｃ）において、
Ｒ６、Ｒ７は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；ただし、Ｒ８、Ｒ９がカルボニルとは異なる際には、Ｒ６、Ｒ７は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ８、Ｒ９は、単独とした際には、これらは、共に、Ｈであるか、または一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；ただし、Ｒ６、Ｒ７がカルボニルとは異なる際には、Ｒ８、Ｒ９は、一緒に、カルボニル基の酸素原子であり；
【００４１】
式（ＩＩｃ）および（ＩＩＩ）において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一であるかまたは異なっていることができ、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており；
Ｒ１１、Ｒ１２は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
【００４２】
Ｒ１５、Ｒ１６は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
Ｒ１７、Ｒ１８は、単独とした際には、これらは、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＨＣＯＲ２２およびＯＲ２２からなる群から選択されており；一緒にした際には、これらは、カルボニル基の酸素原子であり、
【００４３】
Ｚ、Ｙは、共に単結合であるか、または一方が単結合であり、一方が二重結合であり；
ｎは、１または２であり；
ここで、
Ｒ２２およびＲ２３は、同一であるかまたは異なっていることができ、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されている、
で表される化合物である。
【００４４】
さらに、本発明はまた、１種または２種以上のプロテインキナーゼの活性を阻害するための、本発明の化合物の使用に関する。好ましくは、プロテインキナーゼは、細胞外シグナル調節キナーゼ２、プロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＣおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βからなる群から選択される。他の観点において、本発明は、本発明の化合物の、インシュリン非依存性真性糖尿病、急性脳卒中および他の神経外傷性損傷を処置するための、真性糖尿病を処置するための、種々の悪性疾患の処置のための化学療法薬としての、特定の情報伝達経路の機能不全化により生じた疾患を処置するための、ならびに例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患を処置するための使用に関する。
【００４５】
処置は、本発明の少なくとも１種の化合物および／またはこの薬学的に許容し得る塩形態の治療的に有効な量を、薬学的に許容し得る補形剤との混合物において用いて、達成される。
【００４６】
製造方法
本発明の化合物を、当業者に十分知られている方法により、および以下に記載する方法、または当業者に十分知られているこれらの変法により、製造することができる。本発明に関して開示したすべての方法は、ミリグラムから数キログラムの商業的工業的規模までのすべての規模で、実施される。
【００４７】
本発明の化合物中に存在する官能基は、合成の経過の間、保護基（Ｐ）を含むことができる。例えば、式Ｉにおける炭素環上の水酸置換基は、保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル基で置換されていることができ；式Ｉにおける炭素環上のアミノ置換基は、保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていることができ；式Ｉにおけるインドール窒素は、保護基、例えばアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていることができる。前に述べたものを含むが、これらには限定されない保護基は、化学化合物中に存在して、置換された官能性を、化合物が合成の間に暴露される化学的反応条件に対して不活性であるようにするが、またすべての所定の合成段階において、当業者に知られている方法により、置換された官能性から選択的に除去することができる。本発明による好ましい保護基には、前に述べたものが含まれるが、これらには限定されない。他の好ましい保護基は、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley and Sons, 1999中に見出すことができる。
【００４８】
図１は、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的群の要素の製造のための例として詳細に合成を記載した、化合物Ｉａ〜ｈの構造を示す。
例により、図１に示した化合物Ｉａ〜Ｉｈの製造を記載する。図１に示した化合物を、例えば、図２〜図１５に記載した重要な中間体および合成方法を用いて、製造することができる。
【００４９】
図２は、特にＺが二重結合であり、Ｒ１２およびＲ１４が存在せず、Ｒ１５およびＲ１６の１つが水素原子である際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要な炭素環式中間体Ｖの合成を示す。
化合物ＶＩ〜ＶＩＩＩを、引用した参考文献のようにして製造することができる。例えばCurran, T. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 1983-2004におけるようにして得られた、好適なＯＨ保護基Ｐを有する不飽和４−ヒドロキシシクロペント−（またはヘキサ−）−２−エン−１−オンＶＩは、アルコールへのカルボニル還元を受けて、化合物（Ｖ）を生成することができる（図２、経路Ａ）。同様の反応は、例えば、また、Curran, T. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 1983-2004中に完全に記載されている。
【００５０】
また、式（Ｖ）で表される化合物は、環式ジエンＶＩＩのＰｄ触媒１，４−付加により、製造することができるか、ほとんど商業的に入手できるか、あるいは、当業者に知られている前駆体および経路を用いて製造されてもよく、位置１，４において、酢酸塩、臭化物および塩化物を含むが、これらには限定されない種々の基を導入し、続いて当業者に十分知られている、脱対称（desymmetrization）および／または保護段階を施して化合物Ｖを得る（図２、経路Ｂ）。同様の方法は、例えば、Baeckvall, J.E, et al., Org. Synth., 1997, 53, 1983-2004中に完全に記載されている。
【００５１】
あるいはまた、式（Ｖ）で表される化合物は、ジエンＶＩＩの過酸媒介酸化により容易に得られる、環式不飽和エポキシドＶＩＩＩのＰｄ触媒１，４−エポキシド開環により、製造することができ、位置１，４において、酢酸塩、置換酢酸塩およびヒドロキシルを含むが、これらには限定されない種々の基を導入し、続いて当業者に十分知られている、脱対称および／または保護段階を施して、化合物Ｖを得る（図２、経路Ｃ）。同様の反応は、例えば、Deardoff, D. et al., Org. Synth., 1997, 53, 114-115およびTetrahedron Letters, 1985, 24, 5615中に完全に記載されている。
【００５２】
次に、化合物Ｖを、種々の化学的官能性および実験プロトコルを用いて、インドール性窒素へのカップリングのために活性化する。カップリング方法には、メシレート、トシレート、トリフレート、塩化物、臭化物およびヨウ化物によるＮ−アルキル化、または酢酸塩、炭酸塩、塩化物およびエポキシドによる金属触媒官能化、またはアルコールによるミツノブ(Mitsunobu)官能化が含まれるが、これらには限定されない。他の好ましい炭素環活性化官能は、Pearson, A.J. and Roush, W.J., Activating Agents and Protecting Groups, Wiley and Sons, 1999中に見出すことができる。
【００５３】
図３は、特にＲ６−Ｒ７およびＲ８−Ｒ９が共にカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ３の一方もしくは両方またはＲ４およびＲ５の一方もしくは両方が、水素原子である際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要なインドール−３−アセトアミド中間体ＩＸの合成を示す。好適な第一アミンでのインドール−３−酢酸塩Ｘのアミド化により、式（ＩＸ）で表される化合物が得られる（図３、経路Ａ）。
【化６】
2005518379.tif 000007
【００５４】
あるいはまた、インドール−３−アセトニトリルＸＩを、塩基性媒体中で加水分解して、第一アミンを得、次にＮ−アルキル化して、式（ＩＸ）で表される化合物を得ることができる（図３、経路Ｂ）。インドール性窒素を、ＴＢＤＭＳ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトルエンスルホニルなどであるが、これらには限定されない好適な保護基で保護する必要性は、いくつかの特定の例において当業者により理解され得る。
【００５５】
図４は、特にＲ６−Ｒ７およびＲ８−Ｒ９が共にカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ３の一方もしくは両方またはＲ４およびＲ５の一方もしくは両方が、水素原子である際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要なインドール−３−グリオキシレート中間体ＸＩＩａ〜ｃの合成を示す。インドールＸＩＩＩの塩化オキサリルでの処理、続いてメタノリシス(methanolysis)により、式（ＸＩＩａ）で表される２−非置換化合物が得られる（図４、経路Ａ）。オキシインドールＸＩＶの塩化オキサリルまたは臭化オキサリルでの処理、続いてメタノリシスにより、それぞれ式（ＸＩＩｂ、ｃ）で表される化合物が得られる（図４、経路Ｂ）。同様の反応は、例えば、Bergman, J. et al., J. Heterocycl. Chem., 1977, 14, 1123中に完全に記載されている。
【化７】
2005518379.tif 000008
【００５６】
図５は、特にＲ６−Ｒ７およびＲ８−Ｒ９が共にカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ３の一方もしくは両方またはＲ４およびＲ５の一方もしくは両方が、水素原子である際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要なインドリン−３−アセトアミド中間体ＸＶの合成を示す。インドール−３−酢酸塩ＩＸのエステル化、続いて例えばＭｇ金属でのインドリンへの還元およびアミド化により、式（ＸＶ）で表される化合物が得られる。
【化８】
2005518379.tif 000009
【００５７】
他の実験プロトコルに従って、中間体インドリンエステルを加水分解してアミド化を実施する可能性は、当業者に理解され得る。
【００５８】
図６は、特にＲ６−Ｒ７およびＲ８−Ｒ９が共にカルボニル基であり、Ｒ１０が水素原子ではない際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要なビス−ハロマレイミド中間体ＸＶＩａ、ｂの合成を示す。無水ビスクロロマレイン酸ＸＶＩＩの好適な第一アミンでの処理により、式（ＸＶＩａ）で表される対応するビスクロロ化合物が得られる（図６、経路Ａ）。２，３−ジブロモマレイン酸ＸＶＩＩＩおよび同一の第一アミンを、当業者に知られているカップリング剤の存在下で用いて、式（ＸＶＩｂ）で表される対応するビスブロモ化合物が得られる（図６、経路Ｂ）。
【化９】
2005518379.tif 000010
【００５９】
図７は、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物ＩａおよびＩｃの合成のための他の詳細な経路を示す。インドール−３−アセトアミドＩＸ、インドリン−３−アセトアミドＸＶおよびインドール−３−グリオキシレートＸＩＩａ〜ｃは、式（Ｉａ）および（Ｉｃ）で表される化合物を得る特定の合成方法のための重要な中間体である。
【００６０】
化合物ＩＸは、ＤＭＦ中のＮａＨおよびＤＭＳＯ中のＫＯＨを含むが、これらには限定されないカップリング条件を用いて、Ｎ−炭素環式インドール−３−アセトアミドＸＩＸを得る、トシレート、メシレートおよび臭化物を含むが、これらには限定されない炭素環の活性化された誘導体ＶでＮ−アルキル化することができる。あるいはまた、化合物ＸＩＸを、インドリン−３−アセトアミドＸＶから、ＴＨＦ中のＴＥＡおよびＤＭＦ中のＮａＨを含むが、これらには限定されないカップリング条件を用いて、Ｎ−炭素環式インドリン−３−アセトアミドＸＸを得、その後ＤＤＱまたは活性化されたＭｎＯ２などであるが、これらには限定されない試薬を用いて芳香族化する、トシレート、メシレートおよび臭化物を含むが、これらには限定されない炭素環の活性化された誘導体ＶでＮ−アルキル化することにより、製造することができる。
【００６１】
化合物ＸＩＸとグリオキシレートＸＩＩａ〜ｃとの、ＴＨＦ中のｔＢｕＯＫなどの塩基性条件中での縮合により、ビスインドリルマレイミドＸＸＩａ〜ｃが得られ、これを次に環化して、所望のインドロカルバゾール構造を得る。２−非置換化合物ＸＸＩａを用いる際には、酸化的カップリングプロトコル、例えばＡｃＯＨ中のＰｄ（ＯＡｃ）２またはＤＭＦ中のＰｄ（ＯＴｆ）２またはトルエン中のＤＤＱにより、式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。２−ハロ化合物ＸＸＩｂ、ｃを用いる際には、塩基の存在下での照射、例えば可視光線およびＥｔＯＡｃ中のＤＩＰＥＡにより、式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。関連する反応経路は、例えば、Faul et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 6053-6058, Kobayashi, Y. et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6501-6502およびFaul et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 2465-2470中に記載されており、この開示内容の全体を参照により本明細書中に組み込む。
【００６２】
次に、（Ｉａ）中に存在する炭素環部分を、完全に改変および修飾し、当業者に精通されているプロトコルおよび試薬を用いて、式（Ｉｃ）で表される化合物を得ることができる。二重結合の転位の例には、モノおよびビス−ヒドロキシル化、ハロゲン化、ハロ水和、ヒドロホウ素化（hydroboration）、エポキシド生成および求核試薬またはＰｄ触媒方法での開環および還元が含まれるが、これらには限定されない。保護されたヒドロキシルの脱保護の後の転位の例には、ケトンへの酸化およびシアノヒドリン、環外アルケン、アミンおよびα−アミノ酸誘導体へのさらなる生成、アジド、ハリド、シアニドおよびアミンを得るための、メシレート、トリフレートまたはジクロロフェニルホスフェートとしてのヒドロキシルの活性化による変位、エーテルを得るためのアルキル化、エステルを得るためのアシル化が含まれるが、これらには限定されない。
【００６３】
図７に報告した合成方法の変法により、式（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表される化合物が得られる。
【００６４】
図８は、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物ＩｂおよびＩｄの合成のための他の詳細な経路を示す。非置換化合物ＩＸとＸＩＩｂ、ｃとの縮合により、Ｎ−非置換ビスインドリルマレイミドＸＸＩＩｂ、ｃが生成し、これを、Ｃｌ含有インドール上の炭素環Ｖで、ミツノブ反応に基づく種々の実験的プロトコル、例えばＴＨＦ中のＰＰｈ３およびＤＥＡＤを用いることにより、選択的に官能化することができ、これにより、炭素環置換ビスインドリルマレイミドＸＸＩＩＩｂ、ｃが得られる。図７において明らかなように、照射および炭素環修飾により、それぞれ化合物ＩｂおよびＩｄが得られる。当業者は、式（ＸＸＩｂ、ｃ）および（ＸＸＩＩＩｂ、ｃ）で表される化合物並びに（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）で表される化合物の差異を容易に認識し、図７および図８に示す２種の経路のモジュール性（modularity）および柔軟性を理解する。
【００６５】
式（ＸＶＩａ、ｂ）で表される化合物は、化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂを得る他の合成方法のための重要な中間体である。図９は、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂの合成のための他の詳細な経路を示す。
【００６６】
典型的な有機金属プロトコル、例えばＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒまたはＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳを用いたグリニヤール条件における、２当量より多い置換インドールＸＩＩＩとの化合物ＸＶＩａ、ｂの反応により、対称ビスインドリルマレイミドＸＸＩＶが得られる。酸化的カップリングプロトコル、例えばＡｃＯＨ中のＰｄ（ＯＡｃ）２またはＤＭＦ中のＰｄ（Ｏｔｆ）２またはトルエン中のＤＤＱにより、式（ＸＸＶ）で表されるＮ−非置換インドロカルバゾールが得られ、これを、当業者に知られている種々の実験的プロトコル、試薬および条件において、化合物の活性化された誘導体Ｖを用いて、選択的に単Ｎ官能化して、化合物Ｓ−Ｉａを得ることができる。例えば、これらの条件には、その後リサイクルすることができる過剰の化合物ＸＸＶを用いること、または化合物ＸＸＶを炭素環の活性化された誘導体Ｖの溶液にゆっくりと加えることが含まれるが、これらには限定されない。関連する反応経路は、例えば、Brenner, M. et al., Tetrahedron, 1988, 44, 2887-2895およびLink et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 552中に記載されている。
【００６７】
次に、（Ｓ−Ｉａ）中に存在する炭素環部分を、完全に変性させ、修飾し、当業者に精通されているプロトコルおよび試薬を用いて、式（Ｓ−Ｉｂ）で表される化合物を得る。二重結合の転位の例には、モノおよびビス−ヒドロキシル化、ハロゲン化、ハロ水和、ヒドロホウ素化、エポキシド生成および求核試薬またはＰｄ触媒方法での開環および還元が含まれるが、これらには限定されない。保護されたヒドロキシルの脱保護の後の転位の例には、ケトンへの酸化ならびにシアノヒドリン、環外アルケン、アミンおよびα−アミノ酸誘導体へのさらなる生成、アジド、ハリド、シアニドおよびアミンを得るための、メシレート、トリフレートまたはジクロロフェニルホスフェートとしてのヒドロキシルの活性化による変位、エーテルを得るためのアルキル化、エステルを得るためのアシル化が含まれるが、これらには限定されない。
【００６８】
図９に報告した合成方法の変法により、式（Ｓ−Ｉａ）および（Ｓ−Ｉｂ）で表される化合物が得られる。
【００６９】
図１０は、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂの合成のための詳細な経路を示す。
【００７０】
ＮＢＳ、Ｂｒ２、Ｉ２、ＮＣＳまたはＩＰｙ２ＢＦ４が含まれるが、これらには限定されない単ハロゲン化条件および試薬による化合物ＸＸＩＶの処理により、モノハロビスインドリルマレイミドＸＸＶＩａ〜ｃが得られる。化合物ＸＸＶＩａ〜ｃの照射により、式（ＸＸＶ）で表されるＮ−非置換インドロカルバゾールが得られ、これを、選択的に単Ｎ官能化および修飾して、それぞれ図１０に示す化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂを得ることができる。関連する反応経路は、例えば、Brennan, M.R. et al., Heterocycles, 1986, 10, 2879-2885中に記載されている。
【００７１】
図１１は、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物ＩａおよびＩｃの合成のための他の詳細な経路を示す。式（ＸＶＩａ、ｂ）で表される化合物は、化合物ＩａおよびＩｃを得る合成方法のための重要な中間体である。
【００７２】
化合物ＸＶＩａ、ｂの、１当量よりわずかに多い置換インドールＸＩＩＩとの、典型的な有機金属プロトコル、例えばトルエンまたはＬｉＨＭＤＳ中でＥｔＭｇＢｒを用いたグリニヤール条件中での反応により、ハロインドリルマレイミドＸＸＶＩＩａ、ｂが得られる。これらを、活性化された炭素環Ｖと、Ｎ−炭素環式ハロインドリルマレイミドＸＸＶＩＩＩａ、ｂを得るためのメシレートおよびトシレートでのアルキル化またはＰＰｈ３およびＤＥＡＤとのミツノブ反応が含まれるが、これらには限定されない種々の実験的プロトコルにおいて、反応させることができる。化合物ＸＸＶＩＩＩａ、ｂの、置換インドールＸＩＩＩとの、典型的な有機金属プロトコル、例えばトルエン中でＥｔＭｇＢｒを用いたグリニヤール条件中での反応により、Ｎ−炭素環式ビスインドリルマレイミドＸＸＩａが得られる。酸化的カップリングプロトコル、例えばＡｃＯＨ中のＰｄ（ＯＡｃ）２またはＤＭＦ中のＰｄ（Ｏｔｆ）２またはトルエン中のＤＤＱにより、式（Ｉａ）で表される非対称化合物が得られる。関連する反応経路は、例えば、Faul, M. et al., Synthesis, 1995, 1511-1513およびOkhubo, M. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 5937-5950中に記載されている。
【００７３】
次に、（Ｉａ）中に存在する炭素環部分を、完全に変性させ、修飾し、当業者に精通されているプロトコルおよび試薬を用いて、式（Ｉｃ）で表される化合物を得る。二重結合の転位の例には、モノおよびビス−ヒドロキシル化、ハロゲン化、ハロ水和、ヒドロホウ素化、エポキシド生成および求核試薬またはＰｄ触媒方法での開環および還元が含まれるが、これらには限定されない。保護されたヒドロキシルの脱保護の後の転位の例には、ケトンへの酸化ならびにシアノヒドリン、環外アルケン、アミンおよびα−アミノ酸誘導体へのさらなる生成、アジド、ハリド、シアニドおよびアミンを得るための、メシレート、トリフレート、炭酸塩またはジクロロフェニルホスフェートとしてのヒドロキシルの活性化による変位、エーテルを得るためのアルキル化、エステルを得るためのアシル化が含まれるが、これらには限定されない。
【００７４】
図１２は、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物ＩａおよびＩｃの合成のための他の詳細な経路を示す。化合物ＸＸＩａの、ＮＢＳ、Ｂｒ２、Ｉ２、ＮＣＳまたはＩＰｙ２ＢＦ４が含まれるが、これらには限定されない、単ハロゲン化条件および試薬での処理により、Ｎ−炭素環式モノハロビスインドリルマレイミドＸＸＩｂ、ｃ、ｄが得られる。化合物ＸＩＸｂ、ｃ、ｄの照射および炭素環修飾により、それぞれ、図１２に示す化合物ＩａおよびＩｃが得られる。
【００７５】
図１３は、一般式Ｉにおいて示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂの合成のための他の詳細な経路を示す。式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、図１３に示す化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂを得る他の合成方法のための、重要な中間体である。
【００７６】
化合物ＸＸＩＶを還元して、ＭｅＯＨ中のＭｇおよびＨ２でのＰｄ触媒水素添加が含まれるが、これらには限定されない種々の還元剤を用いて、ビスインドリルスクシンイミドＸＸＩＸを得る。種々の実験的条件、例えば室温におけるＮ２の下でのＴＦＡにおける、化合物ＸＸＩＸのマンニッヒ（Mannich）環化により、還元されたインドロカルバゾールＸＸＸが生成する。炭素環の活性化された誘導体Ｖでの、インドリン窒素の官能化を、トシレート、メシレート、臭化物、酢酸塩、炭酸塩およびエポキシドが含まれるが、これらには限定されない、種々の活性化された炭素環、試薬および反応条件を用いて、ＴＨＦ中のＴＥＡ、ＤＭＦ中のＮａＨおよびＰｄ触媒官能化が含まれるが、これらには限定されないカップリング条件を用いて得て、Ｎ−炭素環式の還元されたインドロカルバゾールＸＸＸＩを得ることができる。化合物ＸＸＸＩの、式（Ｓ−Ｉａ）で表される化合物への芳香族化は、ＤＤＱまたは活性化されたＭｎＯ２が含まれるが、これらには限定されない、種々の酸化的プロトコルにおいて起こり得る。関連する反応経路は、例えば、Van Vranken, D. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 6672-6673およびVan Vranken, D. et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 7541-7553中に記載されている。
【００７７】
次に、（Ｓ−Ｉａ）中に存在する炭素環部分を、完全に変性させ、修飾し、当業者に精通されているプロトコルおよび試薬を用いて、式（Ｓ−Ｉｂ）で表される化合物を得る。二重結合の転位の例には、モノおよびビス−ヒドロキシル化、ハロゲン化、ハロ水和、ヒドロホウ素化、エポキシド生成および求核試薬またはＰｄ触媒方法での開環および還元が含まれるが、これらには限定されない。保護されたヒドロキシルの脱保護の後の転位の例には、ケトンへの酸化ならびにシアノヒドリン、環外アルケン、アミンおよびα−アミノ酸誘導体へのさらなる生成、アジド、ハリド、シアニドおよびアミンを得るための、メシレート、トリフレート、炭酸塩またはジクロロフェニルホスフェートとしてのヒドロキシルの活性化による変位、エーテルを得るためのアルキル化、エステルを得るためのアシル化が含まれるが、これらには限定されない。
【００７８】
構造（Ｓ−Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ）の化合物を、さらに改変して、図１４に示すように、それぞれ対応するＮ−炭素環式、Ｎ’−官能化されたインドロカルバゾールＳ−Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｆを得ることができる。
【００７９】
図１４は、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−Ｉｃ、ＩｅおよびＩｆの合成のための他の詳細な経路を示す。
【００８０】
化合物Ｓ−Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄを、トシレート、メシレート、臭化物、ヨウ化物、塩化物、トリフレートおよびエポキシドが含まれるが、これらには限定されないアルキル化剤で、ＤＭＦ中のＮａＨ、ＤＭＳＯ中のＫＯＨ、ＴＨＦ中のＴＥＡもしくはＤＢＵが含まれるが、これらには限定されないカップリング条件を用いてＮ−アルキル化することができるか、あるいは、金属触媒官能化、例えばＰｄテトラキスおよび炭酸塩により、またはミツノブプロトコル、例えばＰＰｈ３、ＤＥＡＤおよびアルコールにより官能化して、式（Ｓ−Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｆ）で表される化合物を得ることができる。他の活性化官能およびカップリングプロトコルは、Pearson, A. J. and Roush, W. J., Activating Agents and Protecting Groups, Wiley and Sons, 1999中に見出すことができる。
【００８１】
構造（Ｓ−Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｆ）の化合物を、さらに改変して、図１５に示すように、それぞれ対応するＮ−炭素環式、Ｎ’−官能化されたインドロカルバゾールＳ−Ｉｄ、Ｉｇ、Ｉｈを得ることができる。
【００８２】
図１５は、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−Ｉｄ、ＩｇおよびＩｈの合成のための他の詳細な経路を示す。
【００８３】
化合物Ｓ−Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｆを、ＬｉＡｌＨ４、ラネーＮｉおよび接触水素化が含まれるが、これらには限定されない、種々の還元剤および条件を用いて還元して、化合物Ｓ−Ｉｄ、Ｉｇ、Ｉｈを得ることができる。当業者は、構造（Ｓ−Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｆ）の化合物中に存在するカルボニルの１つのみが反応により影響され、この還元は、用いられる還元剤および条件の性質に依存して、部分的であってヒドロキシ置換基が生成すること、または全体的であってメチレン基が生成することができることを理解し得る。これらの転位に適する他の還元剤は、Pearson, A.J. and Roush, W.J., Activating Agents and Protecting Groups, Wiley and Sons, 1999中に見出すことができる。関連する反応経路は、例えば、Harris, W. et al., Tetra. Lett., 1993, 34, 8361-8364並びにXue, G. and Lowe, J.W., Tetra. Lett., 1994, 31, 5555-5558中に記載されている。
【００８４】
当業者は、還元プロセスは、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィー、選択的塩形成、再結晶が含まれるが、これらには限定されない標準的な方法により分離して、式（Ｓ−Ｉｄ、Ｉｇ、Ｉｈ）で表される化合物の単一のジアステレオマーまたは単一の鏡像体を生成することができるジアステレオ異性体の混合物を常に生成することを、理解し得る。
【００８５】
以下の非限定的例は、単一のジアステレオ異性体の合成を記載し、従って最終的な化合物１〜１０およびこれらの合成へのキラルな中間体のすべては、ラセミ体として単離される。選択された表現は、ラセミ混合物を構成する２種の鏡像体の１種のみを任意に示す。特定の鏡像体の単離を、業界において知られている方法により、実施することができる。
【００８６】
例：
例１−ＮＡＤ  ００６
【化１０】
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Ｎａ２ＣＯ３（２９４ｇ、２．７７ｍｏｌ）を、シクロペンタジエン（１５５．６ｇ、２．３５ｍｏｌ）をＤＣＭ（１．４Ｌ）に溶解した、新たに蒸留した溶液に加えた。激しく攪拌した懸濁液を、０℃に冷却し、４０％の過酢酸（１８３．２ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を、３０分で加えた。反応混合物を、２４時間室温で攪拌し、次に濾過した。固体残留物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄し、混ぜ合わせた有機相を、大気圧で濃縮して、純粋な目的化合物を含む油状物（２９３ｇ）が得られた。（分析的評価：５８．７ｇ、収率６５．１％）。
【００８７】
【化１１】
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ＡｃＯＨ（３０ｍＬ、大過剰量）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ、触媒）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で窒素雰囲気下で加え、続いて１ａ（５０ｇ、およそ４８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。次に、反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に溶媒を真空において除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ７／３）による精製により、純粋な目的化合物（３０ｇ、収率４３．０％）が得られた。
【表１】
2005518379.tif 000013
【００８８】
【化１２】
2005518379.tif 000014
ＤＢＵ（３１ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を、化合物１ｂ（１６．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃において、および窒素雰囲気下で滴加した。純粋なＴＢＤＭＳＣｌ（１７．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、１０分以内に分割して加え、溶液を３０分間０℃において、および一晩室温で攪拌した。反応混合物を、水（３００ｍＬ）中に注入し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。粗製の生成物（２６．３ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２０／１）により精製して、純粋な目的化合物（２４．６ｇ、８３．２％）が得られた。
【表２】
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【００８９】
【化１３】
2005518379.tif 000016
Ｋ２ＣＯ３（１３．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解した溶液を、化合物１ｃ（２４．６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。室温で一晩攪拌した後に、水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（１９．１６ｇ、８８．９％）が得られた。
【表３】
2005518379.tif 000017
【００９０】
【化１４】
2005518379.tif 000018
１ｄ（９ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（４．６５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）で、温度が０℃〜５℃に維持されるような速度で滴加して処理した。室温での攪拌を２時間継続し、次に反応混合物を、ブライン／ＤＣＭの１／１の混合物（８００ｍＬ）上に注入した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物が得られ、これを、以下の段階１ｇにおいて直接用いた。
【００９１】
【化１５】
2005518379.tif 000019
ＫＯＨ（１０７．３ｇ、１．９２ｍｏｌ）を、３−インドリルアセトニトリル（３７．４ｇ、２３９ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（３６０ｍＬ）に溶解した溶液に加え、反応混合物を、４時間還流させた。室温に冷却し、氷（１Ｌ）中に注入した後に、５ＮのＨＣｌを加えて、ほとんど中性のｐＨに到達させた（≒３３５ｍＬ）。沈殿物を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物（３４．５ｇ、収率８３．４％）が得られた。
【表４】
2005518379.tif 000020
【００９２】
【化１６】
2005518379.tif 000021
水素化ナトリウム（３．２ｇ、６０％パラフィン、８０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１ｆ（８．７１ｇ、５０ｍｍｏｌ）で室温で窒素雰囲気下で滴加して処理した。得られた混合物を、３０分間室温で攪拌し、次に０℃に冷却した。次に、粗製の１ｅを１００ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した溶液を、滴加した。次に、この溶液を１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（２×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、暗赤色の油状残留物（２５．７ｇ）が得られた。この粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６／４）により精製して、純粋な目的化合物（７．７ｇ、収率４２％）が得られた。
【表５】
2005518379.tif 000022
【００９３】
【化１７】
2005518379.tif 000023
２，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（９３．４ｇ、０．７０２ｍｏｌ）を、固体として、４０分以内に、塩化オキサリル（１２２ｍｌ、１．４０４ｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解した、激しく攪拌した溶液に、室温で分割して加えた。一晩攪拌した後、懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。真空において３時間乾燥した後に、残留物（９０．２ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（９００ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥メタノール（４６ｍｌ、１．０２ｍｏｌ）を、一部で、激しく攪拌した混合物に、室温で加えた。懸濁液を、１時間攪拌し、次に濾過し、固体を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、純粋な目的化合物（７４．６ｇ、収率４５．３％）が、得られた。
【表６】
2005518379.tif 000024
【００９４】
【化１８】
2005518379.tif 000025
１ＭのＫＯｔＢｕをＴＨＦ（１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、１ｈ（９．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１ｇ（７．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気下で滴加した。４５分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。粗製の残留物（２２．７ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／１）により精製して、純粋な目的化合物（６．８ｇ、収率６１．０％）が得られた。
【表７】
2005518379.tif 000026
【００９５】
【化１９】
2005518379.tif 000027
１ｉ（６．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。１時間の照射の後に、溶液を室温に冷却し、水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（６．９６ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／１）による精製により、純粋な目的化合物（３．６ｇ、収率５８％）が得られた。
【表８】
2005518379.tif 000028
【００９６】
【化２０】
2005518379.tif 000029
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、１ｊ（３．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で、室温で滴加した。２時間後、溶液を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）および水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物が、オレンジ色固体（２．２７ｇ、収率９３％）として得られた。
【表９】
2005518379.tif 000030
【００９７】
例２−ＮＡＤ  ００９
【化２１】
2005518379.tif 000031
１（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）および無水酢酸（３ｍＬ）に溶解した溶液を、１時間室温で攪拌した。生成した沈殿物を、濾別し、溶液を真空において６０℃で濃縮して、固体残留物が得られた。粗製物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で粉砕して、純粋な目的化合物（８０ｍｇ、収率３８％）が得られた。
【表１０】
2005518379.tif 000032
【００９８】
例３−ＮＡＤ  １５６
【化２２】
2005518379.tif 000033
１（２．２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．２６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した溶液を、ポリスチレン結合ＰＰｈ３（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を、０℃でＮ２雰囲気下で冷却した。ＤＥＡＤ（１．７ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、２０分において滴加し、攪拌を、３０分間０℃において継続した。室温に加温した後に、攪拌を１６時間継続した。懸濁液を濾過し、溶液を濃縮して、固体残留物（４ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９６／４〜９／１）による精製により、純粋な目的化合物（３４０ｍｇ、収率１４．４％）が、目的でないシス異性体（１．７５ｇ、収率７５．１％）と共に得られた。
【表１１】
2005518379.tif 000034
【００９９】
例４−ＮＡＤ  １６２
【化２３】
2005518379.tif 000035
３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（５ｍｇ、触媒）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、４時間室温で攪拌した。得られた懸濁液を、濾過し、固体を冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な目的化合物（４３ｍｇ、収率４７．８％）が得られた。
【表１２】
2005518379.tif 000036
【０１００】
例５−ＮＡＤ  ０４０
【化２４】
2005518379.tif 000037
１（１．１８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した、室温で窒素雰囲気下で攪拌した溶液を、アジ化ナトリウム（７５５ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４３５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および（Ｃｌ２ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で順次処理した。１６時間攪拌した後に、溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えることにより希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、３２％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、固体残留物（２ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／１）による精製により、純粋な目的化合物（５２５ｍｇ、収率４２％）が得られた。
【表１３】
2005518379.tif 000038
【０１０１】
【化２５】
2005518379.tif 000039
５ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水  １０／１（５．５ｍＬ）に溶解した溶液を、室温でポリマー支持トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の存在下で一晩攪拌した。次に、懸濁液を、濾別し、不溶性物質を、ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（９０ｍｇ、収率９６％）が得られた。
【表１４】
2005518379.tif 000040
【０１０２】
例６−ＮＡＤ  １１６
【化２６】
2005518379.tif 000041
１（２．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液を、窒素雰囲気下で、ＮａＣｌ（２．１６ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）および（Ｃｌ２ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ（３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）で、室温において順次処理した。２時間攪拌した後に、溶液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えることにより希釈し、ブライン（２００ｍＬ）、３２％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、固体残留物（２．０４ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ７／３〜６／４）による精製により、純粋な目的化合物（９６０ｍｇ、収率４５．４％）が得られた。
【表１５】
2005518379.tif 000042
【０１０３】
【化２７】
2005518379.tif 000043
６ａ（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３７ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を１／１の乾燥ＤＭＦ／ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した溶液を、３０分間攪拌しながら室温にて気体状アンモニアで処理した。２４時間後、溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製物（１７０ｍｇ）が得られた。調製用ＴＬＣ（シリカゲル、溶離剤混合物としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９／１）による精製により、純粋な表題化合物（３０ｍｇ、収率１６．２％）が得られた。
【表１６】
2005518379.tif 000044
【０１０４】
例７−ＮＡＤ  １０５
【化２８】
2005518379.tif 000045
６ａ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２８０μＬ、２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７５μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。次に、溶液を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製物（１８０ｍｇ）が得られた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでの粉砕による精製により、純粋な表題化合物（８５ｍｇ、収率４９．０％）が得られた。
【表１７】
2005518379.tif 000046
【０１０５】
例８−ＮＡＤ  １１８
【化２９】
2005518379.tif 000047
１（１．９５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および活性化されたＭｎＯ２（７ｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、２４時間室温で激しく攪拌した。懸濁液を、セライトの短いパッドを通して濾過し、得られた溶液を、真空において濃縮して、粗製の生成物（１．３５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ  ９／１）による精製により、純粋な目的化合物（３９０ｍｇ、収率２０％）が得られた。
【表１８】
2005518379.tif 000048
【０１０６】
例９−ＮＡＤ  １６０
【化３０】
2005518379.tif 000049
２（１．１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、ＮＭＭＯ（４４５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５％、２ｍＬ、触媒）および水（１ｍＬ）で順次処理した。懸濁液を、４８時間室温で激しく攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を洗浄して、第１の群(crop)の純粋な目的化合物（４８０ｍｇ）が得られた。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、重亜硫酸ナトリウム（２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗製の固体残留物（８００ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１〜純粋なＥｔＯＡｃ）による精製により、第２の群の純粋な目的化合物（２９０ｍｇ、合計収率６５．２％）が得られた。
【表１９】
2005518379.tif 000050
【０１０７】
例１０−ＮＡＤ  １８０
【化３１】
2005518379.tif 000051
９（１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（５ｍｇ、触媒）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、４時間室温において攪拌した。得られた懸濁液を、濾過し、固体を、冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な目的化合物（６５ｍｇ、収率４７．４％）が得られた。
【表２０】
2005518379.tif 000052
【０１０８】
例１１−ＮＡＤ  １８８
【化３２】
2005518379.tif 000053
５ａ（１．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、ＮＭＭＯ（６３０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５％、２．５ｍＬ、触媒）および水（１ｍＬ）で順次処理した。懸濁液を、４８時間室温で激しく攪拌し、透明な溶液となった。溶液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、重亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、純粋な目的化合物（１．３ｇ、収率８５．８％）が得られた。
【表２１】
2005518379.tif 000054
【０１０９】
例１２−ＮＡＤ  １５０
【化３３】
2005518379.tif 000055
メチルアミン塩酸塩（４０．０ｇ、５９２ｍｍｏｌ）および３，４−無水ジクロロマレイン酸（９８．８ｇ、５９２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１Ｌ）に溶解した溶液を、６時間還流させた。反応混合物を、３５℃に冷却し、溶媒を、真空において蒸発させた。水（５００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、水（２×２５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（７４．５ｇ、収率７０．１％）が得られた。
【表２２】
2005518379.tif 000056
【０１１０】
【化３４】
2005518379.tif 000057
臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液、１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、インドール（１６．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４６ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下で室温で加えた。溶液を、４０℃に４５分間加熱し、次に室温に冷却した。１２ａ（２０ｇ、７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解した溶液を、滴加し、次に、反応混合物を、４時間室温で攪拌した。２０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／１）による精製により、純粋な目的化合物（２４．１ｇ、収率９５．２％）が得られた。
【表２３】
2005518379.tif 000058
【０１１１】
【化３５】
2005518379.tif 000059
臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏに溶解した３Ｍ溶液、１５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモインドール（７．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下で室温で加えた。溶液を、４５℃において１時間加熱し、次に室温に冷却した。次に、化合物１２ｂをトルエン（１．５ｍＬ）に溶解した溶液を、滴加し、得られた溶液を、２．５時間還流させ、次に冷却し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（８０ｍＬ）の飽和溶液により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物（５．４ｇ、収率８０．１％）が得られた。
【表２４】
2005518379.tif 000060
【０１１２】
【化３６】
2005518379.tif 000061
マグネシウム粉(turnings)（３．７ｇ、１５３．５ｍｍｏｌ）を、室温で、１２ｃ（３．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。激しく攪拌した懸濁液を、１．５時間還流させ、次に室温に冷却し、５ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による固体残留物の精製により、純粋な目的化合物（２．４ｇ、収率６６．９％）が得られた。
【表２５】
2005518379.tif 000062
【０１１３】
【化３７】
2005518379.tif 000063
１２ｄ（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を純粋なＴＦＡ（３０ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、窒素雰囲気下で１２時間還流させた。次に、溶液を、室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／２）による固体残留物の精製により、純粋な目的化合物（０．４９ｇ、収率２５．４％）が得られた。
【表２６】
2005518379.tif 000064
【０１１４】
【化３８】
2005518379.tif 000065
化合物１２ｅ（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（５ｍｇ、触媒）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃でアルゴン雰囲気の下で冷却した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１ａ（０．１２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で５時間攪拌した。次に、ＤＤＱ（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後に、溶媒を真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／１およびＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による２回の精製により、純粋な目的化合物（９０ｍｇ、２５．０％）が得られた。
【表２７】
2005518379.tif 000066
【０１１５】
例１３−ＮＡＤ  １８２
【化３９】
2005518379.tif 000067
化合物１２（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、一晩還流において加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して乾固させて、純粋な目的化合物（０．２５ｇ、定量的収率）が得られた。
【表２８】
2005518379.tif 000068
【０１１６】
【化４０】
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ＭｅＯＨ（１３０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）中のＨＭＤＳ（１．０６ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、１３ａ（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。混合物を、一晩室温で攪拌し、次に０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。残留物を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を、真空において除去して、固体残留物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９／１）による精製により、純粋な目的化合物（４０ｍｇ、収率２０．５％）が得られた。
【表２９】
2005518379.tif 000070
【０１１７】
例１４−ＮＡＤ  １７９
【化４１】
2005518379.tif 000071
メタンスルホン酸（０．４６ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、１２ｄ（０．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２６ｍＬ）に溶解した溶液に加え、溶液を、窒素雰囲気下で室温で５時間攪拌した。反応混合物を、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物（０．２４ｇ、収率３８．３％）が得られた。
【表３０】
2005518379.tif 000072
【０１１８】
【化４２】
2005518379.tif 000073
化合物１４ａ（０．２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（１２ｍｇ、触媒）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃においてアルゴン雰囲気下で冷却した。乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１ａ（０．４ｇ、６ｍｍｏｌ）を、滴加し、反応物を、室温で一晩、次に６０℃で２時間攪拌した。ＤＤＱ（０．２７ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した後、溶媒を、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２．５／１およびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９６／４）による２回の精製により、純粋な目的化合物（５０ｍｇ、収率１６．２％）が得られた。
【表３１】
2005518379.tif 000074
【０１１９】
例１５−ＮＡＤ  １８５
【化４３】
2005518379.tif 000075
化合物１４（３８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４２５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、一晩還流において加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して乾固させて、純粋な目的化合物（４５０ｍｇ、定量的収率）が得られた。
【表３２】
2005518379.tif 000076
【０１２０】
【化４４】
2005518379.tif 000077
ＭｅＯＨ（０．１５ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）中のＨＭＤＳ（１．５８ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を、１５ａ（４５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。混合物を、室温で一晩攪拌し、次に０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。残留物を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、溶媒を、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９／１）による精製およびＥｔＯＡｃからの結晶により、純粋な目的化合物（４０ｍｇ、収率１１．２％）が得られた。
【表３３】
2005518379.tif 000078
【０１２１】
例１６−ＮＡＤ  １６９
【化４５】
2005518379.tif 000079
位置Ｒ１０においてメチル化されている１（８８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に室温で窒素雰囲気下で溶解した、攪拌した溶液を、アジ化ナトリウム（５４６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および（Ｃｌ２ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ（１．３３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で順次処理した。１６時間攪拌した後に、溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えることにより希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、３２％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、固体残留物（２．３ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／１）による精製により、純粋な目的化合物（４５０ｍｇ、収率４８．１％）が、このシス異性体（１４５ｍｇ）と共に得られた。
【表３４】
2005518379.tif 000080
【０１２２】
【化４６】
2005518379.tif 000081
１６ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水  １０／１（５．５ｍＬ）に溶解した溶液を、室温でポリマー支持トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の存在下で一晩攪拌した。懸濁液を濾別し、次に、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（３２ｍｇ、収率３４．５％）が得られた。
【表３５】
2005518379.tif 000082
【０１２３】
例１７−ＮＡＤ  １７０
【化４７】
2005518379.tif 000083
１６ａ（３２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２１５μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で一晩、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の存在下で攪拌した。懸濁液を濾別し、次に、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、固体残留物（２９５ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ７／３〜３／７）による精製により、純粋な目的化合物（９５ｍｇ、収率２９．６％）が得られた。
【表３６】
2005518379.tif 000084
【０１２４】
例１８−ＮＡＤ  １５７
【化４８】
2005518379.tif 000085
Ｓｉで保護されたアルコール（１．２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｎ−メチルモルホリンオキシド水和物（４００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５％、１．５ｍＬ、触媒）および水（１ｍＬ）で順次処理した。溶液を、室温で５日間激しく攪拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、重亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗製の固体残留物（１．３ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９２／８〜１／１）による精製により、純粋な目的化合物（５２０ｍｇ、収率４０．８％）が得られた。
【表３７】
2005518379.tif 000086
【０１２５】
【化４９】
2005518379.tif 000087
１８ａ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液、３５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で攪拌した。２時間後、溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（３５ｍｇ、収率３６．３％）が得られた。
【表３８】
2005518379.tif 000088
【０１２６】
例１９−ＮＡＤ  １７１
【化５０】
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ｐ−メトキシベンジルアミン（７５．３ｇ、５４９ｍｍｏｌ）を、無水３，４−ジクロロマレイン酸（９１．６ｇ、５４９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８５０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で滴加した。溶液を、３時間還流させ、次に室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、ＡｃＯＨ（２×１００ｍＬ）および氷冷ＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄して、真空において乾燥した後に、第１の群の純粋な目的化合物（７６．４ｇ）が得られた。濾液を、３００ｍＬに濃縮し、−５℃まで４時間にわたり冷却して、第２の群の純粋な目的化合物（４９．５ｇ、合計収率８０．３％）が得られた。
【表３９】
2005518379.tif 000090
【０１２７】
【化５１】
2005518379.tif 000091
５−メトキシインドール（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、１／１０  ＴＨＦ／トルエン（９９ｍＬ）に可溶化し、臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１１．４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を室温において滴加し、次に１９ａ（４．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８時間還流させ、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ７／３）による精製により、純粋な目的化合物（５．１ｇ、収率５９．８％）が得られた。
【表４０】
2005518379.tif 000092
【０１２８】
【化５２】
2005518379.tif 000093
マグネシウム粉（３．６３ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ）を、１９ｂ（１．９２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。激しく攪拌した懸濁液を、９０分間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（１．７８ｇ、収率９３．０％）が得られた。
【表４１】
2005518379.tif 000094
【０１２９】
【化５３】
2005518379.tif 000095
メタンスルホン酸（１．１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を、１９ｃ（１．７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（１．２５ｇ、収率７４．２％）が得られた。
【表４２】
2005518379.tif 000096
【０１３０】
【化５４】
2005518379.tif 000097
１９ｄ（８３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（１８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１ａ（６６７ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次に、ＤＤＱ（２６８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温での攪拌を、１８時間継続した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）により精製して、純粋な目的化合物（２１３ｍｇ、収率２５．１％）が得られた。
【表４３】
2005518379.tif 000098
【０１３１】
例２０−ＮＡＤ  ０５７
【化５５】
2005518379.tif 000099
１（５３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８４０μＬ、６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣｌＣＯＯＥｔ（３８８μＬ、４ｍｍｏｌ）で滴加して処理した。３０分後、溶液を、室温に加温し、攪拌を、１６時間継続した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、固体残留物（５５０ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／８）による精製により、純粋な目的化合物（２５０ｍｇ、収率４０．０％）が得られた。
【表４４】
2005518379.tif 000100
【０１３２】
例２１−ＮＡＤ  １１７
【化５６】
2005518379.tif 000101
５ａ（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣｌＣＯＯＥｔ（１４０μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）で滴加して処理した。３０分後、溶液を、室温に加温し、攪拌を、１６時間継続した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、固体残留物（３７０ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１〜純粋なＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な目的化合物（２１０ｍｇ、収率４１．７％）が得られた。
【表４５】
2005518379.tif 000102
【０１３３】
【化５７】
2005518379.tif 000103
２１ａ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２３０μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で一晩、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（８２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の存在下で攪拌した。懸濁液を濾別し、次に、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、固体残留物（１５０ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として純粋なＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な目的化合物（３５ｍｇ、収率１６．８％）が得られた。
【表４６】
2005518379.tif 000104
【０１３４】
例２２−ＮＡＤ  ０４９
【化５８】
2005518379.tif 000105
水素化ナトリウム（１．６ｇ、６０％パラフィン、４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１ｆ（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）で室温で窒素雰囲気下で滴加して処理した。得られた混合物を、３０分間室温で攪拌し、次に０℃に冷却した。次に、３−ブロモシクロヘキセン（５．６４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、滴加した。次に、溶液を、室温に加温し、１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、茶色の油状残留物（６．８ｇ）が得られた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な目的化合物（１．９ｇ、収率２６．１％）が得られた。
【表４７】
2005518379.tif 000106
【０１３５】
【化５９】
2005518379.tif 000107
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を、２２ａ（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および１ｈ（２．６７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた、激しく攪拌した懸濁液に、室温で、窒素雰囲気下で滴加した。得られたスラリーを、室温で４８時間攪拌し、次に４／１  水／ブライン（１００ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、２ＭのＮａＯＨ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製の油状物（４．１ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１）による精製により、純粋な目的化合物（３．０ｇ、収率９０．０％）が得られた。
【表４８】
2005518379.tif 000108
【０１３６】
【化６０】
2005518379.tif 000109
２２ｂ（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４００μＬ、６．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。２時間の照射の後に、溶液を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（２．１５ｇ）が得られた。ＭｅＯＨでの粉砕による精製により、純粋な目的化合物（１．５１ｇ、収率５５．７％）が得られた。
【表４９】
2005518379.tif 000110
【０１３７】
例２３−ＮＡＤ  ０８５
【化６１】
2005518379.tif 000111
ＬｉＯＡｃ・２Ｈ２Ｏ（１２．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ｐ−ベンゾキノン（１２．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．６７ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。ペンタン（３００ｍＬ）およびその後１，３−シクロヘキサジエン（５．７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水層を、ペンタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（２×１２０ｍＬ）、水（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（６．７５ｇ、収率６３．８％）が得られた。
【表５０】
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【０１３８】
【化６２】
2005518379.tif 000113
Ｋ２ＣＯ３（４．８４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液を、２３ａ（１１．７７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、迅速に加え、室温での攪拌を１時間継続した。溶媒を真空において除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５／１〜２／１）により精製して、純粋な目的化合物（６．３４ｇ、収率７１．１％）が得られた。
【表５１】
2005518379.tif 000114
【０１３９】
【化６３】
2005518379.tif 000115
ＫＯｔＢｕをＴＨＦ（６１０ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）に溶解した１Ｍの溶液を、１ｆ（１８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および１ｈ（３６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に懸濁させた、激しく攪拌した懸濁液に、室温で、窒素雰囲気下で滴加した。得られたスラリーを、室温で、４８時間攪拌し、次に４／１  水／ブライン混合物（１Ｌ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製の油状物（２６ｇ）が得られた。これを、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、次に１時間還流させた。得られた混合物を、室温に冷却し、水（１Ｌ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した後に、粗製物（２０ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物（１５．８ｇ、収率４２．４％）が得られた。
【表５２】
2005518379.tif 000116
【０１４０】
【化６４】
2005518379.tif 000117
２３ｃ（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２３ｂ（０．７３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（０．９５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を、５分以内に加え、反応混合物を加温し、室温で一晩攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、Ｅｔ２Ｏに溶解し、５ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１）による精製により、純粋な目的化合物（１．２８ｇ、収率４９．１％）が得られた。
【表５３】
2005518379.tif 000118
【０１４１】
【化６５】
2005518379.tif 000119
２３ｄ（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで１時間照射した。次に、溶媒を、真空において除去し、茶色残留物を、高温ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物（０．１４ｇ、収率７２．０％）が得られた。
【表５４】
2005518379.tif 000120
【０１４２】
例２４−ＮＡＤ  １３５
【化６６】
2005518379.tif 000121
二酢酸パラジウム（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸リチウム（１５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ｐ−ベンゾキノン（２．３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および二酸化マンガンを、酢酸（１７０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２８．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（３９．４ｇ、０．１８８ｍｏｌ）およびＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加えた。１，３−シクロヘキサジエン（１１．９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、４時間以内に分割して加え、反応混合物を、室温で１９時間攪拌した。溶媒を除去し、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ  １／１の混合物を加えた。沈殿物を濾別し、濾液を、水（２×６００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を、真空において除去して、純粋な目的化合物（２６ｇ、収率８１．９％）が得られた。
【表５５】
2005518379.tif 000122
【０１４３】
【化６７】
2005518379.tif 000123
アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、２４ａ（２５．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した溶液に、分割して加えた。溶液を、４５分間室温で攪拌し、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を、真空において除去し、濃色油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＡｃＯＥｔ  ２／１）により精製して、純粋な目的化合物（１３．２ｇ、収率８５．４％）が得られた。
【表５６】
2005518379.tif 000124
【０１４４】
【化６８】
2005518379.tif 000125
２３ｃ（１．４３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、２４ｂ（１．２５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．７５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、１０分以内に滴加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を、室温で２時間攪拌した。数滴の水を加え、その後溶媒を真空において除去し、赤色の油状残留物（７ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  ５／５／１およびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ５／１）による２回の精製により、純粋な目的化合物（０．５４ｇ、収率２７．６％）が得られた。
【表５７】
2005518379.tif 000126
【０１４５】
【化６９】
2005518379.tif 000127
２４ｃ（０．５２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。２時間の照射の後に、溶液を、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体残留物（０．５２ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物（０．４ｇ、収率８３．１％）が得られた。
【表５８】
2005518379.tif 000128
【０１４６】
例２５−ＮＡＤ  １３８
【化７０】
2005518379.tif 000129
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解した溶液を、２４（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に滴加した。溶液を、室温で１６時間攪拌し、次に３７％ＨＣｌで中和した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次にＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の飽和溶液および水（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残留物（１２０ｍｇ）が得られた。これを、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏを加えることにより沈殿させた。濾過および乾燥により、純粋な目的化合物（７０ｍｇ、収率５８．９％）が得られた。
【表５９】
2005518379.tif 000130
【０１４７】
例２６−ＮＡＤ  １０６
【化７１】
2005518379.tif 000131
ｐ−ベンゾキノン（７０．８ｇ、６６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１７８ｍＬ、３．１２ｍｏｌ）を、アセトン（９５０ｍＬ）に溶解した。１，３−シクロヘキサジエン（２５ｇ、３１２ｍｍｏｌ）を、６時間の間に滴加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌し、次に溶媒を、真空において除去した。残留物を、ブライン（１Ｌ）中に注入し、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ（３×５００ｍＬ）の１／１混合物で抽出し、濾過した。混ぜ合わせた有機層を、１ＭのＮａＯＣｌで、水層が無色になるまで注意深く洗浄し（約２Ｌ）、次に水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。混ぜ合わせた水層を、１／１ペンタン／Ｅｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮して、油状残留物（４４ｇ）が得られた。粗製の生成物を、減圧（Ｂｐ２０ｍｍＨｇ＝１４０〜１５２℃）において蒸留して、純粋な目的化合物（３２ｇ、収率５１．９％）が得られた。
【表６０】
2005518379.tif 000132
【０１４８】
【化７２】
2005518379.tif 000133
水（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、２部において３０分にわたり、２６ａ（９．８８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で加えた。９０分後、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、ＭｅＯＨを、真空において除去した。水層を、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製の濃い茶色の油状物（７ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物（３．３ｇ、４２．３％）が得られた。
【表６１】
2005518379.tif 000134
【０１４９】
【化７３】
2005518379.tif 000135
２６ｂ（１．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２３ｃ（３．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．４１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃に冷却し、次にＤＥＡＤ（２．２６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、１０分にわたり、窒素雰囲気下で分割して加えた。溶液を、室温に加温し、１７時間攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で吸収させ、３ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で、および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製のオレンジ色の泡（８．９ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／２）による精製により、純粋な目的化合物（２．４４ｇ、収率４７．５％）が得られた。
【表６２】
2005518379.tif 000136
【０１５０】
【化７４】
2005518379.tif 000137
２６ｃ（２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４０μＬ、１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。２時間の照射の後に、溶液を、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（２．１５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／２）による精製により、純粋な目的化合物（９５０ｍｇ、収率５１．２％）が得られた。
【表６３】
2005518379.tif 000138
【０１５１】
例２７−ＮＡＤ  １０９
【化７５】
2005518379.tif 000139
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を、２６（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させた、攪拌した懸濁液に、室温で滴加した。溶液を、２４時間攪拌し、次に１ＮのＨＣｌで中和した。ＴＨＦを、真空において除去し、得られた残留物を、沸騰水（５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過した。固体を、沸騰水（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および次にＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄した。真空において乾燥した後に、純粋な目的化合物（７５ｍｇ、収率７４．１％）が得られた。
【表６４】
2005518379.tif 000140
【０１５２】
例２８−ＮＡＤ  １４８
【化７６】
2005518379.tif 000141
１，３−シクロヘキサジエン（１２．４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を、３０分以内に、０℃で、ニトロソベンゼン（１３．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。室温に加温した後に、反応混合物を、２時間攪拌した。真空において濃縮した後に、固体残留物を、エタノール（４０ｍＬ）から再結晶して、純粋な目的化合物（１８．４ｇ、収率７６．１％）が得られた。
【表６５】
2005518379.tif 000142
【０１５３】
【化７７】
2005518379.tif 000143
亜鉛粉末（４５ｇ）を、４５分以内に、０℃で、２８ａ（１８．４ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を３／２  ＡｃＯＨ／ベンゼン混合物（２５０ｍＬ）に溶解した、激しく攪拌した溶液に、分割して加えた。懸濁液を、室温に加温し、２２時間攪拌し、次にセライト上で濾過し、高温ＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空において、トルエンとの共沸蒸留により濃縮して乾固させた。残留物を、高温ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、高温ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空において濃縮して、固体残留物（１８ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、油状物が得られ、これを、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、純粋な目的化合物（１７ｇ、収率９１．２％）が得られた。
【表６６】
2005518379.tif 000144
【０１５４】
【化７８】
2005518379.tif 000145
２８ｂ（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）、２３ｃ（１．７４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、次にＤＩＡＤ（１．１１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、分割して５分において加えた。溶液を室温に加温し、１９時間攪拌し、次に溶媒を真空において除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による精製により、目的化合物（０．９４ｇ）が、粗製物として得られ、これを、最終的な環化条件に直接供した。
【０１５５】
【化７９】
2005518379.tif 000146
２８ｃ（０．９２ｇ、理論的に１．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで１．５時間照射した。溶液を、室温に冷却し、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空において乾燥して、第１の群の純粋な目的化合物（０．３ｇ）が得られた。濾液を、さらに２時間照射し、前述のように処理して、第２の群の純粋な目的化合物（０．２１ｇ、合計収率５５．０％）が得られた。
【表６７】
2005518379.tif 000147
【０１５６】
例２９−ＮＡＤ  ０７８
【化８０】
2005518379.tif 000148
アセトン（６０ｍＬ）中の２２（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＭＯ（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解した溶液およびＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５％、２５０μＬ、触媒）で、室温で順次処理した。混合物を、７２時間攪拌し、次に真空において、約１０ｍＬの容積に濃縮し、−５℃に冷却した。濾過の後に、固体残留物を、冷アセトン、次にＥｔ２Ｏで洗浄し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物（０．１９ｇ、収率８８．１％）が得られた。
【表６８】
2005518379.tif 000149
【０１５７】
例３０−ＮＡＤ  １４０
【化８１】
2005518379.tif 000150
２４（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトン／ＴＨＦ  ２／１の混合物（３０ｍＬ）に溶解した溶液を、アセトン（４ｍＬ）中のＮＭＭＯ（６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５％、１００μＬ、触媒）で、室温で順次処理した。混合物を、３日間攪拌し、次に真空において濃縮した。残留物を、混合物ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ  １／１（６０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、次に水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製の生成物（０．１２ｇ）を、高温ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中で粉砕し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、純粋な目的化合物（８０ｍｇ、収率７３．０％）が得られた。
【表６９】
2005518379.tif 000151
【０１５８】
例３１−ＮＡＤ  １４９
【化８２】
2005518379.tif 000152
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解した溶液を、３０（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁させた、攪拌した懸濁液に、室温で滴加した。溶液を、２時間攪拌し、次にＨＣｌで中和し、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えることにより、希釈した。混合物を水（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。粗製物（０．２２ｇ）を、高温ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で粉砕して、純粋な目的化合物（２００ｍｇ、収率９４．８％）が得られた。
【表７０】
2005518379.tif 000153
【０１５９】
例３２−ＮＡＤ  １９０
【化８３】
2005518379.tif 000154
ＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５％、６．８ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）および水（数滴）を、２６（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で、窒素雰囲気下で加えた。ピリジンを加え（９０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、反応混合物を、１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＳＯ３（２５ｍＬ）の１０％溶液を加え、相を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空において濃縮した後、固体残留物（０．３２ｇ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えることにより沈殿させて、純粋な目的化合物（０．１４ｇ、収率５２．０％）が得られた。
【表７１】
2005518379.tif 000155
【０１６０】
例３３−ＮＡＤ  １８１
【化８４】
2005518379.tif 000156
水素ガスを、２５（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ、触媒）を８／１２  ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ混合物（２０ｍＬ）に懸濁させた、激しく攪拌した懸濁液中に吹き込んだ。次に、懸濁液を、５０℃に１．５時間加熱し、後に１時間室温において冷却した。水素を、窒素流により除去し、次に触媒を、シリカゲルの短いパッドを通して濾別した。シリカゲルを、ＥｔＯＡｃで洗浄し、混ぜ合わせた有機層を、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物（４０ｍｇ、収率２５．２％）が得られた。
【表７２】
2005518379.tif 000157
【０１６１】
例３４−ＮＡＤ  １７４
【化８５】
2005518379.tif 000158
臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１００ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を、インドール（３５．１ｇ、０．３ｍｏｌ）をトルエン／ＴＨＦの１０／１混合物（６６０ｍＬ）に溶解した溶液に滴加し、この間窒素雰囲気下で攪拌した。溶液を、室温でさらに１時間攪拌し、その後化合物１９ａ（３９ｇ、０．１３６ｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解した溶液を、１時間以内に加えた。次に、反応混合物を、４時間還流させ、室温で一晩攪拌した。溶媒を、真空において濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）の飽和溶液で処理し、次に水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製の残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中で還流させ、−２０℃に冷却し、濾過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄して、乾燥後、純粋な目的化合物（４０．５ｇ、収率６７．２％）が得られた。
【表７３】
2005518379.tif 000159
【０１６２】
【化８６】
2005518379.tif 000160
３４ａ（３５ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＨＦ  ７／６（１３００ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃に冷却した。臭素（１２．５ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、１時間以内に滴加した。得られた溶液を、１時間０℃において攪拌し、冷却浴を取り外し、溶液を、さらに３０分間、室温で攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（４９．７ｇ）が得られた。粗製の生成物を、アセトニトリル（５５ｍＬ）から再結晶して、第１の群の純粋な目的化合物（１４．４ｇ）が得られた。母液を、濃縮して乾固させ、ＤＣＭから結晶させて、第２の群の純粋な目的化合物（１６．７ｇ、合計収率７６．０％）が得られた。
【表７４】
2005518379.tif 000161
【０１６３】
【化８７】
2005518379.tif 000162
３４ｂ（２．１４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、２６ｂ（１．０２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．６２ｇ、８ｍｍｏｌ）を、滴加した。添加の終了時に、溶液を室温に加温し、１時間攪拌した。次に、２滴の水を加え、その後溶媒を真空において除去して、油状残留物が得られ、これを、さらに、二重フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／１０およびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ２０／１）により精製して、純粋な目的化合物（１．１７ｇ、４３．４％）が得られた。
【表７５】
2005518379.tif 000163
【０１６４】
【化８８】
2005518379.tif 000164
３３ｃ（１．１０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。３時間の照射の後に、溶液を、室温に冷却し、濾過した。溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した（１．０６ｇ）。次に、粗製物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）から再結晶して、純粋な目的化合物（０．３６ｇ、収率３６．８％）が得られた。
【表７６】
2005518379.tif 000165
【０１６５】
【化８９】
2005518379.tif 000166
臭素（０．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、室温で、３３ｄ（０．４７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に滴加した。溶液を、３時間攪拌し、得られた懸濁液を、濾過した。濾液を、亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および蒸発の後に、固体残留物を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）から再結晶した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物（０．３７ｇ、収率６２．７％）が得られた。
【表７７】
2005518379.tif 000167
【０１６６】
例３５−ＮＡＤ  １７６
【化９０】
2005518379.tif 000168
水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、３ｍｍｏｌ）を、３４（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に滴加した。溶液を、室温で一晩攪拌し、次に１ＮのＨＣｌで中和した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、粗製の生成物（０．１１ｇ）を、高温ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中で粉砕して、濾過および真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（７０ｍｇ、収率６７．０％）が得られた。
【表７８】
2005518379.tif 000169
【０１６７】
例３６−ＮＡＤ  １３３
【化９１】
2005518379.tif 000170
高温水（３ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、３４ｄ（０．５９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に滴加した。溶液を、２時間５０℃で、および２時間室温で攪拌し、次に数滴の３７％ＨＣｌで中和した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空において濃縮した後、粗製の生成物（０．５７ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）により精製した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃから再結晶して、濾過および真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（０．２８ｇ、収率５１．３％）が得られた。
【表７９】
2005518379.tif 000171
【０１６８】
【化９２】
2005518379.tif 000172
水素を、３６ａ（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、触媒）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させた、激しく攪拌した懸濁液中に吹き込んだ。懸濁液を、５０℃に４時間加熱し、次に室温で一晩攪拌した。水素を、窒素流により押し流し、触媒を、シリカゲルの短いパッドを通して濾別し、溶出液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として純粋なＥｔＯＡｃ）による精製、続いてＭｅＯＨ（２ｍＬ）からの結晶により、純粋な目的化合物（０．６ｇ、４６．７％）が得られた。
【０１６９】
例３７−ＮＡＤ  ２４４
【化９３】
2005518379.tif 000173
６−クロロオキシインドール（１６．３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１６．７ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した、激しく攪拌した溶液に、室温で５分以内に分割して加えた。２０時間後、懸濁液を濾過し、固体を、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で洗浄した。８０℃で２時間真空において乾燥した後に、残留物を、Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に懸濁させ、乾燥メタノール（７．７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を、１部で、激しく攪拌した混合物に室温で加えた。懸濁液を、３０分間攪拌し、濾過し、固体を、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物（１４．７ｇ、収率５６．０％）が得られた。
【表８０】
2005518379.tif 000174
【０１７０】
【化９４】
2005518379.tif 000175
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、３７ａ（２．５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）および１ｇ（１．７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気下で滴加した。４５分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。粗製の残留物（２．９２ｇ、定量的収率）を、次の段階のために十分純粋であると考慮した。
【表８１】
2005518379.tif 000176
【０１７１】
【化９５】
2005518379.tif 000177
３７ｂ（２．９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。９０分照射した後に、溶液を、室温に冷却し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（２．５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５〜１／１）による精製により、純粋な目的化合物（１．３ｇ、収率４７．８％）が、他の生成物と共に得られた。
【表８２】
2005518379.tif 000178
【０１７２】
【化９６】
2005518379.tif 000179
アセトン（１０ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、３７ｃ（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で滴加した。次に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨに溶解した２．５％  ｗ／ｗ溶液、０．４５ｍＬ、触媒）および水（数滴、触媒）を加え、室温での攪拌を、５日間継続した。得られた懸濁液を濾過し、固体を、アセトンで繰り返し洗浄し、乾燥して、純粋な目的化合物（２４０ｍｇ、収率８１．１％）が得られた。
【表８３】
2005518379.tif 000180
【０１７３】
【化９７】
2005518379.tif 000181
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を、３７ｄ（１９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。２４時間後、溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製物（１８０ｍｇ）が得られた。調製用クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により、純粋な目的化合物が、オレンジ色固体（５５ｍｇ、収率３５．１％）として得られた。
【表８４】
2005518379.tif 000182
【０１７４】
例３８−ＮＡＤ  ２４５
【化９８】
2005518379.tif 000183
３７ｂ（２．９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。９０分の照射の後に、溶液を、室温に冷却し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（２．５ｇ）が得られた。わずかに不純なフラクション（１５０ｍｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５〜１／１）、続いて調製用ＴＬＣ（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物（８５ｍｇ、収率３．１５％）が、主要でない成分として、他の生成物と共に得られた。
【表８５】
2005518379.tif 000184
【０１７５】
例３９−ＮＡＤ  ２６５
【化９９】
2005518379.tif 000185
３７ｂ（２．９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。９０分の照射の後に、溶液を、室温に冷却し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（２．５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５〜１／１）による精製により、純粋な目的化合物（１２５ｍｇ、収率５．８％）が、主要でない成分として、他の生成物と共に得られた。
【表８６】
2005518379.tif 000186
【０１７６】
【化１００】
2005518379.tif 000187
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、３９ａ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。４時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（７３ｍｇ、収率７５．０％）が得られた。
【表８７】
2005518379.tif 000188
【０１７７】
例４０−ＮＡＤ  ２４７
【化１０１】
2005518379.tif 000189
ジメチルアミノピリジン（７．２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、１（４．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０ｍＬ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で加えた。攪拌を４８時間継続し、次に懸濁液を、２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）中に０℃で攪拌しながら注入した。沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄した。乾燥した固体を、純粋な目的化合物（４．６ｇ、収率９０．７％）として特徴づけした。
【表８８】
2005518379.tif 000190
【０１７８】
【化１０２】
2005518379.tif 000191
４０ａ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液、４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、室温で、窒素雰囲気下で滴加した。３０分攪拌した後に、懸濁液を、−８０℃に冷却し、ＭｅＩ（０．３１５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、滴加した。２時間後、反応混合物を、室温に加温し、１６時間攪拌した。希釈（ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ）、洗浄（０．１ＮのＨＣｌ、５０ｍＬおよび水、２×５０ｍＬ）、乾燥および濃縮の後に、粗製物（３００ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物として２／３  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により、純粋な表題化合物（７５ｍｇ、収率２９．８％）が得られた。
【表８９】
2005518379.tif 000192
【０１７９】
【化１０３】
2005518379.tif 000193
４０ｂ（７０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２ｍｇ、触媒）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、１６時間室温で攪拌した。得られた懸濁液を、濾過し、固体を、冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な目的化合物（３０ｍｇ、収率５１．７％）が得られた。
【表９０】
2005518379.tif 000194
【０１８０】
例４１−ＮＡＤ  ２５４
【化１０４】
2005518379.tif 000195
アセトン（２０ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、４（４０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で滴加した。次に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨに溶解した２．５％  ｗ／ｗ溶液、０．９ｍＬ、触媒）および水（数滴、触媒）を加え、室温での攪拌を、２４時間継続した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で吸収させ、洗浄し（飽和重亜硫酸ナトリウム、２×５０ｍＬおよび水、２×５０ｍＬ）、乾燥し、濃縮して、残留物（５００ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により、純粋な表題化合物（７５ｍｇ、収率１７．０％）が得られた。
【表９１】
2005518379.tif 000196
【０１８１】
例４２−ＮＡＤ  ２９４
【化１０５】
2005518379.tif 000197
テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（スルホラン中０．５Ｍ、３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、４０ａ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、−８０℃で窒素雰囲気下で滴加した。室温に加温し、１６時間攪拌した後に、茶色の懸濁液を濾過し、ＤＣＭで繰り返し洗浄した。固体を乾燥し、純粋な目的化合物（２１０ｍｇ、収率７２．４％）として特徴づけした。
【表９２】
2005518379.tif 000198
分子イオンは検出可能ではない。
【０１８２】
【化１０６】
2005518379.tif 000199
４／１  ＴＨＦ／水（５ｍＬ）中の４２ａ（２０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水、５０ｍＬ）、乾燥して、純粋な表題化合物（７０ｍｇ、収率４０．２％）が得られた。
【表９３】
2005518379.tif 000200
【０１８３】
例４３−ＮＡＤ  ４０２
【化１０７】
2005518379.tif 000201
４２ａ（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）一水和物（２．２６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、６時間還流させた。混合物を、水／氷（２００ｍＬ）中に注入し、２回抽出した（２×１００ｍＬ、ＥｔＯＡｃ）。水層を、固体ＮａＨＣＯ３で処理し、抽出した（２×１００ｍＬ、ＥｔＯＡｃ）。有機層を乾燥し、濾過して、蒸発後に、残留物（１６５ｍｇ、収率４９．６％）が得られ、これを、以下の段階において直接用いた。
【０１８４】
【化１０８】
2005518379.tif 000202
４３ａ（１６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を４／１  ＴＨＦ／水（５ｍＬ）に溶解した溶液を、２時間室温で攪拌した。得られた溶液を希釈し（２０ｍＬ、Ｈ２Ｏ）、抽出した（２×２５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ）。乾燥、濾過および濃縮後に得られた固体は、目的化合物であると結論づけられた（８５ｍｇ、ＨＰＬＣにより８５％純度、収率６６．９％）。
【表９４】
2005518379.tif 000203
【０１８５】
例４４−ＮＡＤ  ３０６
【化１０９】
2005518379.tif 000204
９（２８０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ、触媒）および２，２−ジメトキシプロパン（４ｍＬ、大過剰量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で２４時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して、乾燥後に、第１の群の純粋な目的化合物（６５ｍｇ）が得られた。溶液を、２ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶解させ、洗浄し（水、２０ｍＬ）、乾燥して、第２の群の純粋な目的化合物（２４０ｍｇ、合計収率７９．２％）が得られた。
【表９５】
2005518379.tif 000205
【０１８６】
【化１１０】
2005518379.tif 000206
４４ａ（２７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を４／１  ＴＨＦ／水（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水、５０ｍＬ）、乾燥して、純粋な表題化合物（１９５ｍｇ、収率７７．１％）が得られた。
【表９６】
2005518379.tif 000207
【０１８７】
例４５）ＮＡＤ  ３５２
【化１１１】
2005518379.tif 000208
クロロクロム酸ピリジニウム（６７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、４４（７５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５／１  ＤＣＭ／ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した溶液に、攪拌しながら室温で加えた。セライト上での濾過および一晩の攪拌の後の濃縮により、残留物（８９０ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １／１〜純粋なＥｔＯＡｃ）により、純粋な表題化合物（２４０ｍｇ、収率３３．０％）が得られた。
【表９７】
2005518379.tif 000209
【０１８８】
【化１１２】
2005518379.tif 000210
４５ａ（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１／１  ２Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液を、１８時間還流させた。抽出（ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ）、洗浄（水、２×５０ｍＬ）および乾燥により、粗製物（４６０ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ３／２）による精製により、純粋な表題化合物（１３０ｍｇ、収率６１．６％）が得られた。
【表９８】
2005518379.tif 000211
【０１８９】
例４６−ＮＡＤ  ４０５
【化１１３】
2005518379.tif 000212
４４（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した、攪拌した溶液を、窒素雰囲気下で、シアン化カリウム（２６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ）および（Ｃｌ２ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ（４３０ｍｇ）で、室温で順次処理した。１６時間攪拌した後、溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えることにより希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）、３２％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、固体残留物（９００ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物（６５ｍｇ、収率１３．３％）が得られた。
【表９９】
2005518379.tif 000213
【０１９０】
例４７）ＮＡＤ  ３４９
【化１１４】
2005518379.tif 000214
８（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を９／１  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、１６時間、水素雰囲気下で攪拌した。窒素パージング、触媒の濾過および濃縮の後、残留物（９００ｍｇ）を回収した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ３／７〜純粋なＥｔＯＡｃ）により、純粋な表題化合物（４００ｍｇ、収率４９．７％）が得られた。
【表１００】
2005518379.tif 000215
【０１９１】
例４８−ＮＡＤ  ４２７
【化１１５】
2005518379.tif 000216
チタンイソプロポキシド（１．２６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を、４７（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１／１  ７Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で加えた。シアン化トリメチルシリル（５４０μＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を、２時間後に加え、攪拌を、１６時間継続した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄して、乾燥後に、純粋な表題化合物（５０ｍｇ、収率３３．０％）が得られた。
【表１０１】
2005518379.tif 000217
【０１９２】
例４９−ＮＡＤ  ４１９
【化１１６】
2005518379.tif 000218
塩化オキサリル（６．５ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を、商業的に入手できる５−メトキシ−インドリル−３−酢酸（１４．１ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させた、攪拌した懸濁液に、室温で分割して加えた。３０分後、アンモニアを溶液を通して１５分間吹き込み、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空において乾燥して、第１の群の予測された化合物（７．４ｇ）が得られた。有機層を洗浄し（水、８０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体残留物（６．６ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ４０／１）により、さらに１．２ｇの純粋な目的化合物（合計収率７１．２％）が得られた。
【表１０２】
2005518379.tif 000219
【０１９３】
【化１１７】
2005518379.tif 000220
水素化ナトリウム（１．４８ｇ、６０％パラフィン油、３７．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４９ａ（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）で、室温で窒素雰囲気下で滴加して処理した。得られた混合物を、３０分間室温で攪拌し、次に０℃に冷却した。次に、１ｅを乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、滴加した。溶液を、室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、濃赤色の油状残留物（１２ｇ）が得られた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ８／２）により精製して、純粋な目的化合物（４．９ｇ、収率４８．１％）が得られた。
【表１０３】
2005518379.tif 000221
【０１９４】
【化１１８】
2005518379.tif 000222
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、１ｈ（５．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）および４９ｂ（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気下で滴加した。４５分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。粗製の残留物（７．４９ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４／１〜１／４）により精製して、純粋な目的化合物（２．４２ｇ、収率２１．０％）が得られた。
【表１０４】
2005518379.tif 000223
【０１９５】
【化１１９】
2005518379.tif 000224
４９ｃ（２．４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／アセトン  ４／１（２５０ｍＬ）に溶解した溶液を、還流においてハロゲンランプで照射した。１時間後、溶液を室温に冷却し、水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（２．３２ｇ、定量的収率）が得られた。
【表１０５】
2005518379.tif 000225
【０１９６】
【化１２０】
2005518379.tif 000226
アセトン（３０ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３６５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、４９ｄ（５８５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で滴加した。次に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨに溶解した２．５％ｗ／ｗ溶液、２ｍＬ、触媒）および水（数滴、触媒）を加え、室温での攪拌を７２時間継続した。得られた懸濁液を濾過し、固体をアセトンで繰り返し洗浄し、乾燥して、純粋な目的化合物粗製物（２５０ｍｇ）が得られた。溶液を、ＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）で希釈し、重亜硫酸塩水溶液（１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。濃縮後、第２の群の純粋な目的化合物（３３０ｍｇ、合計収率９１．０％）が得られた。
【表１０６】
2005518379.tif 000227
【０１９７】
【化１２１】
2005518379.tif 000228
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、４９ｅ（２３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。１８時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物が、オレンジ色固体（１９０ｍｇ、定量的収率）として得られた。
【表１０７】
2005518379.tif 000229
【０１９８】
例５０−ＮＡＤ  ４１５
【化１２２】
2005518379.tif 000230
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、４９ｄ（２６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。１８時間後、溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物が、黄色固体（２００ｍｇ、収率９５．２％）として得られた。
【表１０８】
2005518379.tif 000231
【０１９９】
例５１）ＮＡＤ  ４２２
【化１２３】
2005518379.tif 000232
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、４９（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、室温で攪拌しながら加えた。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水／氷（１５０ｍＬ）中に注入した。有機相を、洗浄し（２×１００ｍＬ、水）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、純粋な目的化合物（１８０ｍｇ、収率９２．３％）が得られた。
【表１０９】
2005518379.tif 000233
【０２００】
例５２−ＮＡＤ  ４４９
【化１２４】
2005518379.tif 000234
ジメチルアミノピリジン（１．５８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、５０（１．０１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．２ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で加えた。攪拌を、１６時間継続し、次に沈殿物を濾過し、ＴＨＦおよび水で完全に洗浄した。乾燥した固体を、純粋な目的化合物（１．０４ｇ、収率８３．１％）として特徴づけした。
【表１１０】
2005518379.tif 000235
【０２０１】
【化１２５】
2005518379.tif 000236
ニトロニウムテトラフルオロボレート（スルホラン中０．５Ｍ、４．９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、５２ａ（８００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、−８０℃で攪拌しながら、および窒素雰囲気下で滴加した。室温に加温し、１８時間攪拌した後に、懸濁液を濾過し、第１の群の純粋な目的化合物（２８０ｍｇ）が得られた。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で吸収し、濾過して、第２の群の純粋な目的化合物（４００ｍｇ、合計収率５０．０％）が得られた。
【表１１１】
2005518379.tif 000237
【０２０２】
【化１２６】
2005518379.tif 000238
５２ｂ（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２ｍｇ、触媒）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、４８時間室温で攪拌した。溶液を、残留物（９５ｍｇ）に濃縮し、これをクロマトグラフィー分離して（溶離剤混合物として２／３  ＴＨＦ／トルエン）、純粋な目的化合物（６０ｍｇ、収率８２．１％）が得られた。
【表１１２】
2005518379.tif 000239
【０２０３】
例５３−ＮＡＤ  ４５０
５３ａ）
【化１２７】
2005518379.tif 000240
５−ブロモ−オキシインドール（２４．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ、J. Am. Chem. Soc., 11947, 67, 1656に記載されている手順に従って製造した）の溶液を、塩化オキサリル（２５．３ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で加えた。反応混合物を、２１時間攪拌し、沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空において乾燥して、粗製の黄色粉末（１７．７ｇ）が得られた。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）に懸濁させ、ＭｅＯＨ（６．６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物（１３．９ｇ、収率３７．８％）が得られた。
【表１１３】
2005518379.tif 000241
【０２０４】
【化１２８】
2005518379.tif 000242
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、５３ａ（６．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および１ｇ（５．１５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気下で滴加した。４５分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。粗製の残留物（８．７１ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８／２〜純粋なＡｃＯＥｔ）により精製して、純粋な目的化合物（５．０６ｇ、収率４９．０％）が得られた。
【表１１４】
2005518379.tif 000243
【０２０５】
【化１２９】
2005518379.tif 000244
５３ｂ（５．０６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、過剰）をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した溶液を、還流においてハロゲンランプで照射した。１時間後、溶液を室温に冷却し、水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（４．６９ｇ、収率９７．０％）が得られた。
【表１１５】
2005518379.tif 000245
【０２０６】
【化１３０】
2005518379.tif 000246
アセトン（１３０ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．４１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、５３ｃ（２．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトン（７０ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で滴加した。次に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨに溶解した２．５％ｗ／ｗ溶液、６ｍＬ、触媒）および水（数滴、触媒）を加え、室温での攪拌を、７２時間継続した。得られた懸濁液を濾過し、固体をアセトンで繰り返し洗浄し、乾燥して、第１の群の純粋な目的化合物（１．６５ｇ）が得られた。溶液を、ＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）で希釈し、重亜硫酸塩水溶液（２００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。濃縮後、第２の群の純粋な目的化合物（６３０ｍｇ、合計収率７５．２％）が得られた。
【表１１６】
2005518379.tif 000247
【０２０７】
【化１３１】
2005518379.tif 000248
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、５３ｄ（６３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。１８時間後、溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物が、オレンジ色固体（４９０ｍｇ、収率８７．８％）として得られた。
【表１１７】
2005518379.tif 000249
【０２０８】
例５４−ＮＡＤ  ２３４
【化１３２】
2005518379.tif 000250
ホウ水素化ナトリウム（１．０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、１０分以内に、２，２−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４−ベンゾ−［１，３］ジオキソール−５−オン（３．９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、JOC, 1989, 54, 3738-3740におけるように製造した）およびＣｅＣｌ３（１３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で分割して加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌し、氷水（１５０ｍＬ）を加えることにより反応停止した。ＭｅＯＨを、真空において除去し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製物（３．５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、２種の純粋なジアステレオ異性体が、２／１の比率で得られた（３．０１ｇ、合計収率７６％）。
【表１１８】
2005518379.tif 000251
【０２０９】
【化１３３】
2005518379.tif 000252
２３ｃ（２．７１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、５４ａ（１．４１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、１５分以内に加え、反応混合物を加温し、一晩室温で攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／０．０２）により精製して、オレンジ色の泡（５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による第２の精製により、純粋な表題化合物が、オレンジ色泡（２．０６ｇ、収率５３．０％）として得られた。
【表１１９】
2005518379.tif 000253
【０２１０】
【化１３４】
2005518379.tif 000254
５４ｃ（２．０３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。１時間後、溶液を室温に冷却し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（２．０ｇ）が得られた。高温３／２  ＭｅＯＨ／アセトン（１０ｍＬ）での粉砕による精製により、純粋な目的化合物（１．５２ｇ、収率８１．０％）が得られた。
【表１２０】
2005518379.tif 000255
【０２１１】
例５５−ＮＡＤ  ２３８
【化１３５】
2005518379.tif 000256
濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を、５４（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。反応物を、２時間室温で攪拌し、水（２ｍＬ）を加えた。オレンジ色の沈殿物を濾過し、水（１ｍＬ）、次にＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、真空において乾燥して、純粋な表題化合物（２３０ｍｇ、収率８３．０％）が得られた。
【表１２１】
2005518379.tif 000257
【０２１２】
例５６−ＮＡＤ  ２２３
【化１３６】
2005518379.tif 000258
２３ｃ（０．８３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、５４ｂ（０．４３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．７１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、５分以内に加え、反応混合物を加温し、２４時間室温で攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／０．０２）により精製して、オレンジ色泡（０．９６ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による第２の精製により、純粋な化合物が、オレンジ色泡（０．２７ｇ、収率２３．０％）として得られた。
【０２１３】
【化１３７】
2005518379.tif 000259
５６ａ（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ、過剰）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。３０分後、溶液を、室温に冷却し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（０．２３ｇ）が得られた。沸騰ＭｅＯＨ（２ｍＬ）での粉砕による精製、濾過、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）での洗浄および真空における乾燥により、純粋な目的化合物（０．１６ｇ、収率６８．０％）が得られた。
【表１２２】
2005518379.tif 000260
【０２１４】
【化１３８】
2005518379.tif 000261
濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を、５６（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。反応混合物を、４５分間室温で攪拌し、水（５ｍＬ）を加えた。オレンジ色の沈殿物を濾過し、水（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、沸騰アセトン（３ｍＬ）で洗浄し、真空において乾燥して、純粋な表題化合物（１１０ｍｇ、収率５０．０％）が得られた。
【表１２３】
2005518379.tif 000262
【０２１５】
例５８−ＮＡＤ  ２２６
【化１３９】
2005518379.tif 000263
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５６（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、アセトン（６ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．５ｍＬ、触媒）で、室温で順次処理した。混合物を、２２時間攪拌し、反応混合物を、５％ＮａＨＳＯ３（４０ｍＬ）上に注入し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（４０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。１／１  ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中での粉砕、濾過および真空における乾燥により、純粋な目的化合物（０．１３ｇ、収率４１．９％）が得られた。
【表１２４】
2005518379.tif 000264
【０２１６】
例５９−ＮＡＤ  ２８４
【化１４０】
2005518379.tif 000265
濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を、５８（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。反応混合物を、１時間室温で攪拌し、水（５ｍＬ）を加えた。オレンジ色の沈殿物を濾過し、水（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、沸騰アセトン（３ｍＬ）で洗浄し、真空において乾燥して、純粋な表題化合物（１１０ｍｇ、収率５０．２％）が得られた。
【表１２５】
2005518379.tif 000266
【０２１７】
例６０−ＮＡＤ  ２０６
【化１４１】
2005518379.tif 000267
ニトロニウムテトラフルオロボレート（スルホランに溶解した０．５Ｍ溶液、１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、２６（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下で滴加した。２時間後、反応混合物を加温し、５０℃で２．５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（６×１ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で繰り返して洗浄し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物（７０ｍｇ、５３．０％収率）が得られた。
【表１２６】
2005518379.tif 000268
分子イオンは検出可能ではない。
【０２１８】
例６１−ＮＡＤ  ２４０
【化１４２】
2005518379.tif 000269
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を、３７ａ（６．８０ｇ、２５ｍｍｏｌ）および商業的に入手できる３−インドールカルボキサミド（２．９６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気下で滴加した。５日後、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を、還流において２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（３．５４ｇ、収率５３．０％）が得られた。
【表１２７】
2005518379.tif 000270
【０２１９】
【化１４３】
2005518379.tif 000271
１ｄ（２．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、６１ａ（３．１８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．５９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、−７８℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、３０分以内に加え、反応混合物を、室温にゆっくりと加温し、一晩攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／０．０２）により精製して、オレンジ色泡（３．２ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による第２の精製により、純粋な表題化合物が、オレンジ色泡（２．１３ｇ、収率４５．１％）として得られた。
【表１２８】
2005518379.tif 000272
【０２２０】
【化１４４】
2005518379.tif 000273
６１ｂ（２．１０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。１時間後、溶液を室温に冷却し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（２．０２ｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中での粉砕、濾過およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）での洗浄により、真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（１．９５ｇ、収率９８．９％）が得られた。
【表１２９】
2005518379.tif 000274
【０２２１】
【化１４５】
2005518379.tif 000275
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、６１ｃ（０．２７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。１時間後、ＡｃＯＨ（１０滴）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物が、オレンジ色固体（１７０ｍｇ、収率７９．０％）として得られた。
【表１３０】
2005518379.tif 000276
【０２２２】
例６２−ＮＡＤ  ３４０
【化１４６】
2005518379.tif 000277
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２３ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を、１ｄ（１２．６ｇ、５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を４時間−７８℃で攪拌し、次に１０％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温し、Ｅｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４／１）による精製により、純粋な予測された化合物（１５．０ｇ、定量的収率）が得られ、次の段階において用いた。
【表１３１】
2005518379.tif 000278
【０２２３】
【化１４７】
2005518379.tif 000279
水酸化カリウム（０．７５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、６２ａ（１５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に加え、反応混合物を、１時間室温で攪拌した。１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ６／１）による精製により、純粋な予測された化合物が、無色油状物（１１．０ｇ、収率８７．０％）として得られた。
【表１３２】
2005518379.tif 000280
【０２２４】
【化１４８】
2005518379.tif 000281
６２ｂ（１．６３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、６１ａ（２．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、−７８℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０分以内に加え、反応混合物を室温にゆっくりと加温し、一晩攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／０．０２）により精製して、オレンジ色泡（３．５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による第２の精製により、純粋な目的化合物（０．８１ｇ、収率２７．０％）が得られた。
【表１３３】
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【０２２５】
【化１４９】
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６２ｃ（０．７９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。３０分後、溶液を、室温に冷却し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（０．７４ｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での粉砕、濾過およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）での洗浄により、真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（０．６５ｇ、収率８８．０％）が得られた。
【表１３４】
2005518379.tif 000284
【０２２６】
【化１５０】
2005518379.tif 000285
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、６２ｄ（０．２７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で還流において滴加した。反応混合物を、室温に冷却し、２時間室温で攪拌した。次に、ＡｃＯＨ（１０滴）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物が、黄色固体（１３０ｍｇ、収率８７．０％）として得られた。
【表１３５】
2005518379.tif 000286
【０２２７】
例６３−ＮＡＤ  ３３８
【化１５１】
2005518379.tif 000287
６２ｄ（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．５ｍＬ、触媒）で順次処理した。懸濁液を、４８時間室温で激しく攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を、１０％ＮａＨＳＯ３（４０ｍＬ）、次に１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の固体残留物（２６０ｍｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での粉砕、濾過および真空における乾燥により、純粋な目的化合物が、オレンジ色粉末（２００ｍｇ、収率７５．０％）として得られた。
【表１３６】
2005518379.tif 000288
【０２２８】
【化１５２】
2005518379.tif 000289
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、６３ａ（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で還流において滴加した。反応物を、還流において３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＨ（１０滴）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物（１６０ｍｇ）を、高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物が、黄色固体（１１０ｍｇ、収率８５．９％）として得られた。
【表１３７】
2005518379.tif 000290
【０２２９】
例６４−ＮＡＤ  ３３６
【化１５３】
2005518379.tif 000291
炭酸水素ナトリウム（６．２６ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２２ｇ、７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）の２／１混合物に溶解した、攪拌した溶液に、室温で分割して加えた。溶液を、１５分間攪拌し、次に純粋なｔ−ブチルオキシカーボネート（１６．２４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を、３０分以内に分割して加え、反応混合物を、２時間加熱して還流させた。無色溶液を、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を加えた。ｐＨを、５ＮのＨＣｌを加えることにより、約５．５に設定し、反応混合物を、１，３−シクロヘキサジエン（７．１ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１６ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）で順次処理した。スラリーを、３０分間室温で攪拌し、その後濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）上に注入し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２×５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において低温で濃縮して、粗製物（１３．４ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１）による精製により、純粋な予測された化合物が、オレンジ色油状物（１１．８ｇ、収率７５．１％）として得られた。
【表１３８】
2005518379.tif 000292
【０２３０】
【化１５４】
2005518379.tif 000293
亜鉛粉末（４５ｇ）を、６４ａ（７．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を１０ＮのＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した、激しく攪拌した溶液に、室温で、３０分以内に分割して加えた。懸濁液を、室温で１５時間攪拌し、次にセライト上で濾過し、高温ＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、トルエンとの共沸蒸留により、真空において濃縮させて乾固させた。残留物を、高温ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、高温ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空において濃縮して、固体残留物（４．４７ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物が、油状物（３．６７ｇ、収率５０．０％）として得られた。
【表１３９】
2005518379.tif 000294
【０２３１】
【化１５５】
2005518379.tif 000295
６４ｂ（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２３ｃ（０．８２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を５分以内に加え、反応混合物を室温に加温し、１９時間攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／０．０２）により精製して、オレンジ色泡（１．２５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による第２の精製により、純粋な目的化合物（０．４０ｇ、収率３２．０％）が得られた。
【表１４０】
2005518379.tif 000296
【０２３２】
【化１５６】
2005518379.tif 000297
６４ｃ（０．３８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。４５分後、溶液を室温に冷却し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（０．３４ｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での粉砕、濾過およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）での洗浄により、真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（０．３０ｇ、収率８５．０％）が得られた。
【表１４１】
2005518379.tif 000298
【０２３３】
【化１５７】
2005518379.tif 000299
６４ｄ（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で１時間攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥、濾過および真空における濃縮により、純粋な目的化合物（７０ｍｇ、収率９８．４％）が得られた。
【表１４２】
2005518379.tif 000300
【０２３４】
例６５−ＮＡＤ  ４０１
【化１５８】
2005518379.tif 000301
４０ａ（２．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をアセトン／ＴＨＦの１１／４混合物（１４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（１．１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、５．１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）で順次処理した。懸濁液を、５日間室温で激しく攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３（５００ｍＬ）上に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＴＨＦ  １０／１〜２／１）による精製により、純粋な目的化合物が、黄色粉末（１．４５ｇ、収率６８．０％）として得られた。
【表１４３】
2005518379.tif 000302
【０２３５】
【化１５９】
2005518379.tif 000303
６５ａ（９６０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．０３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．１３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２４２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＴＨＦ  ２０／１〜１５／１）により精製して、純粋な目的化合物が、黄色固体（９６０ｍｇ、８０．０％収率）として得られた。
【表１４４】
2005518379.tif 000304
【０２３６】
【化１６０】
2005518379.tif 000305
６５ｂ（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および１，１−ジクロロメチルメチルエーテル（３ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。四塩化チタン（ＤＣＭ中１Ｍ、１６．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、３０分以内に滴加し、反応混合物を、室温に加温し、２０時間攪拌した。次に、反応混合物を、０℃に冷却し、さらに１，１−ジクロロメチル−メチルエーテル（３ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（ＤＣＭ中１Ｍ、１６．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、さらに室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）上に注入した。３０分後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＴＨＦ  １５／１〜１０／１）による精製により、純粋な目的化合物が、黄色粉末（３２２ｍｇ、収率６３．０％）として得られた。
【表１４５】
2005518379.tif 000306
【０２３７】
【化１６１】
2005518379.tif 000307
過酸化水素（３０％水溶液、１０ｍＬ）および濃硫酸を、６５ｃ（６８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、室温で加え、反応混合物を、一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。粗製の残留物を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、３０％アンモニア水溶液（１０ｍＬ）を、室温で加えた。得られた溶液を、室温で２４時間攪拌し、溶媒を、真空において除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解させ、水（２×５００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ２／１〜１／１）による精製により、純粋な目的化合物が、茶色固体（２０９ｍｇ、収率４１．２％）として得られた。
【表１４６】
2005518379.tif 000308
【０２３８】
例６６−ＮＡＤ  ３７０
【化１６２】
2005518379.tif 000309
鏡像体的に純粋な４Ｒ−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−シクロペント−１Ｓ−エノール（３．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、Tetrahedron, 1997, 1983-6に従って製造した）およびトリフェニルホスフィン（６．９８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃に冷却した。酢酸（１．２１ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を、２０分以内に加えた。反応混合物を、室温において加温し、３時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による精製により、真空における濃縮の後に、明るい黄色の油状物（１．６７ｇ）が得られた。この油状物を、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．９７ｇ、７ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。得られた懸濁液を、９０分間攪拌し、次に反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ６／１）による精製により、純粋な目的化合物が、無色油状物（１．１６ｇ、収率３１．０％）として得られた。
【表１４７】
2005518379.tif 000310
【０２３９】
【化１６３】
2005518379.tif 000311
６６ａ（１．０９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、２３ｃ（１．４１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を１０分以内に加え、反応混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／０．０２）により精製して、オレンジ色泡（２．８ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による第２の精製により、純粋な目的化合物（０．６７ｇ、収率３１．０％）が得られた。
【表１４８】
2005518379.tif 000312
【０２４０】
【化１６４】
2005518379.tif 000313
６６ｂ（０．３８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。３０分後、溶液を室温に冷却し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（０．６１ｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中での粉砕、濾過およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）での洗浄により、真空における乾燥の後に、オレンジ色固体（０．６２ｇ）が得られた。アセトン（２ｍＬ）中での再結晶により、鏡像的に純粋な化合物（０．３６ｇ、収率５２．８％）が得られた。
【表１４９】
2005518379.tif 000314
【０２４１】
【化１６５】
2005518379.tif 000315
６６ｃ（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．５ｍＬ、触媒）で順次処理した。溶液を、４８時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、反応混合物を、１０％ＮａＨＳＯ３（３０ｍＬ）、次に１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、約５ｍＬに濃縮した。溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルの短いパッド上での濾過により、真空における濃縮の後に、固体残留物（０．２３ｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中での粉砕、濾過および真空における乾燥により、純粋な目的化合物が、オレンジ色粉末（１９０ｍｇ、収率６８．０％）として得られた。
【表１５０】
2005518379.tif 000316
【０２４２】
【化１６６】
2005518379.tif 000317
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、６６ｄ（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、還流において４時間攪拌した。冷却後、ＡｃＯＨ（２０滴）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、高温ＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物が、オレンジ色固体（０．０６ｇ、収率５４．０％）として得られた。
【表１５１】
2005518379.tif 000318
【０２４３】
例６７−ＮＡＤ  ３６９
【化１６７】
2005518379.tif 000319
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、６６ｃ（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。反応混合物を、１０分間加熱して還流させ、室温で２時間攪拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製のオレンジ色固体（０．１４ｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）中での粉砕、濾過および真空における乾燥により、純粋な目的化合物（９０ｍｇ、収率８１．９％）が得られた。
【表１５２】
2005518379.tif 000320
【０２４４】
例６８−ＮＡＤ  ３６８
【化１６８】
2005518379.tif 000321
水（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、酢酸４Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−シクロペント−２Ｓ−エニルエステル（４．６２ｇ、１８ｍｍｏｌ、Tetrahedron, 1997, 1983に従って製造した）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で加えた。反応混合物を、２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×７５ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４／１）による精製により、純粋な目的化合物が、無色油状物（３．５１ｇ、収率９１．０％）として得られた。
【表１５３】
2005518379.tif 000322
【０２４５】
【化１６９】
2005518379.tif 000323
６８ａ（３．４５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、−７８℃に冷却した。酢酸（１．１６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．８ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を、２０分以内に加えた。反応混合物を、室温に加温し、３時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １５／１）による精製により、真空における濃縮の後に、明るい黄色の油状物（２．６２ｇ）が得られた。この油状物を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。得られた懸濁液を、９０分間攪拌し、次に反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ６／１）による精製により、純粋な目的化合物が無色油状物（１．８１ｇ、収率５２．０％）として得られた。
【表１５４】
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【０２４６】
【化１７０】
2005518379.tif 000325
６８ｃを、６８ｂ（１．７５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、２３ｃ（２．２７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）から開始して、６６ｂに示すように製造して、純粋な表題化合物（１．０５ｇ、収率３０．０％）が得られた。
【表１５５】
2005518379.tif 000326
【０２４７】
【化１７１】
2005518379.tif 000327
６８ｄを、６８ｃ（１．０３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）から開始して、６６ｃに示すように製造して、鏡像体的に純粋な目的化合物（０．５９ｇ、収率６０．８％）が得られた。
【表１５６】
2005518379.tif 000328
【０２４８】
【化１７２】
2005518379.tif 000329
６８を、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、６８ｄ（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）から開始して、化合物６７と同様にして製造して、純粋な目的化合物（１１０ｍｇ、収率９３．１％）が得られた。
【表１５７】
2005518379.tif 000330
【０２４９】
例６９−ＮＡＤ  ３１９
【化１７３】
2005518379.tif 000331
臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、６２ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を、５−フルオロインドール（２５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２００ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。溶液を４０℃に加温し、この温度で１時間攪拌した。次に、１２ａ（１５．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液を加え、反応混合物を、７２時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（８００ｍＬ）上に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製のオレンジ色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ６／１〜１／１）による精製により、純粋な目的化合物が、オレンジ色粉末（２０．１ｇ、収率６３．０％）として得られた。
【表１５８】
2005518379.tif 000332
【０２５０】
【化１７４】
2005518379.tif 000333
６９ａ（４．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に加えた。窒素を水素に交換し、反応混合物を、５０℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を、セライトの短いパッド上で濾過し、これを、次に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、水（４×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物が、オレンジ色固体（４．４ｇ、定量的収率）として得られた。
【表１５９】
2005518379.tif 000334
【０２５１】
【化１７５】
2005518379.tif 000335
６９ｂ（１．２９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で２４時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＴＦＡを真空において濃縮し、残留物を、トルエン（３００ｍＬ）で希釈した。白色の無色沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物が、明るい茶色の粉末（１．３ｇ、定量的収率）として得られた。
【表１６０】
2005518379.tif 000336
【０２５２】
【化１７６】
2005518379.tif 000337
１ａ（３．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、６９ｃ（３．１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（３４６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、室温に加温し、１８時間攪拌した。溶媒を、約５ｍＬに濃縮し、シリカゲルの短いパッド上で、ＥｔＯＡｃを溶離剤混合物として用いて濾過した。溶媒を、真空において除去し、粗製の残留物（１．４ｇ）を、ＴＨＦに溶解し、ＤＤＱ（１．４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、溶媒を真空において除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１〜１／１）による精製により、純粋な目的化合物が、オレンジ色固体（２６１ｍｇ、収率１９．０％）として得られた。
【表１６１】
2005518379.tif 000338
【０２５３】
【化１７７】
2005518379.tif 000339
トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、６９ｄ（３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で加えた。反応混合物を３時間攪拌し、溶媒を真空において除去して、粗製物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＴＨＦ  ５／１）による精製により、純粋な目的化合物が、黄色固体（３１０ｍｇ、収率８６．２％）として得られた。
【表１６２】
2005518379.tif 000340
【０２５４】
【化１７８】
2005518379.tif 000341
６９ｅ（２８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１５２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．７ｍＬ、触媒）および水（１ｍＬ）で処理した。溶液を、１８時間室温で攪拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（８００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３（５００ｍＬ）、次に１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＴＨＦ  ４／１〜１／１）による精製により、純粋な目的化合物が、黄色固体（２４５ｍｇ、収率８１．７％）として得られた。
【表１６３】
2005518379.tif 000342
【０２５５】
【化１７９】
2005518379.tif 000343
水酸化カリウム（６３０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および６９ｆ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した溶液を、還流において２４時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、２０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）上に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製の残留物（１９２ｍｇ）が得られ、これを次の段階において直接用いた。
【表１６４】
2005518379.tif 000344
【０２５６】
【化１８０】
2005518379.tif 000345
６９ｆ（１７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５ｇ、大過剰量）の混合物を、１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水（４００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＴＨＦ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物が、黄褐色固体（１３６ｍｇ、収率７６．４％）として得られた。
【表１６５】
2005518379.tif 000346
【０２５７】
例７０−ＮＡＤ  ４３９
【化１８１】
2005518379.tif 000347
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、５３ａ（１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および商業的に入手できる３−インドールカルボキサミド（３．６８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気下で滴加した。７日後、スミレ色の溶液を、水／ＥｔＯＡｃの２／１混合物（４５０ｍＬ）中に注入した。有機層を、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、赤色泡（９．７ｇ）が得られた。残留物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、還流において１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、真空における濃縮の後に、粗製物（９．３ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／２）による精製により、純粋な目的化合物が、赤色泡（７．９ｇ、収率８５．２％）として得られた。
【表１６６】
2005518379.tif 000348
【０２５８】
【化１８２】
2005518379.tif 000349
７０ａ（４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、６２ｂ（２．７９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、−５０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ゆっくりと室温に加温し、一晩攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／０．０２）により精製して、オレンジ色泡（７．３ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による第２の精製により、純粋な表題化合物（２．４４ｇ、収率３８．３％）が得られた。
【表１６７】
2005518379.tif 000350
【０２５９】
【化１８３】
2005518379.tif 000351
７０ｂ（２．４２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。９０分後、溶液を室温に冷却し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（２．２７ｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での粉砕、濾過およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）での洗浄により、真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（１．９５ｇ、収率８８．０％）が得られた。
【表１６８】
2005518379.tif 000352
【０２６０】
【化１８４】
2005518379.tif 000353
７０ｃ（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．２ｍＬ、触媒）および水（５滴）で処理した。懸濁液を、３日間室温で激しく攪拌した。高温ＴＨＦ（７０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３（５０ｍＬ）、次に１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の固体残留物（３２０ｍｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での粉砕、濾過および真空における乾燥により、純粋な目的化合物が、オレンジ色粉末（２８０ｍｇ、収率８８．０％）として得られた。
【表１６９】
2005518379.tif 000354
【０２６１】
【化１８５】
2005518379.tif 000355
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、７０ｄ（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で滴加した。反応物を、還流において２時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ＡｃＯＨ（１０滴）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物（２５０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中で再結晶させ、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物が、黄色固体（１３０ｍｇ、収率６４．１％）として得られた。
【表１７０】
2005518379.tif 000356
【０２６２】
例７１−ＮＡＤ  ４３８
【化１８６】
2005518379.tif 000357
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、１ｈ（８．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）および４９ａ（４．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を５日間攪拌し、溶媒を真空において除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。粗製物（５．９ｇ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、還流において１時間加熱し、次に室温に冷却し、水（１００ｍＬ）上に注入し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、残留物（４ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）による精製により、純粋な目的化合物（１．３５ｇ、収率１４．０％）が得られた。
【表１７１】
2005518379.tif 000358
【０２６３】
【化１８７】
2005518379.tif 000359
７１ａ（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、６２ｂ（０．８２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解した溶液を、−３０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ゆっくりと室温に加温し、一晩攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／０．０２）により精製して、オレンジ色泡（２．２ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による第２の精製により、純粋な表題化合物（０．５２ｇ、収率３５％）が得られた。
【表１７２】
2005518379.tif 000360
【０２６４】
【化１８８】
2005518379.tif 000361
７１ｂ（０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。１時間後、溶液を室温に冷却し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（０．４８ｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での粉砕、濾過およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）での洗浄により、真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（０．４３ｇ、収率９２．０％）が得られた。
【表１７３】
2005518379.tif 000362
【０２６５】
【化１８９】
2005518379.tif 000363
７１ｃ（３９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．５ｍＬ、触媒）および水（５滴）で処理した。懸濁液を、３日間室温で激しく攪拌した。溶媒を真空において除去し、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）、次に１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の残留物（４２０ｍｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での粉砕、濾過および真空における乾燥により、純粋な目的化合物が、オレンジ色粉末（３２０ｍｇ、収率７７．０％）として得られた。
【表１７４】
2005518379.tif 000364
【０２６６】
【化１９０】
2005518379.tif 000365
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、７１ｄ（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で滴加した。反応物を、還流において２．５時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ＡｃＯＨ（４０滴）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物（２９０ｍｇ）を、高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物が、黄色固体（２００ｍｇ、収率８３．２％）として得られた。
【表１７５】
2005518379.tif 000366
【０２６７】
例７２−ＮＡＤ  ２１４
【化１９１】
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フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、７１ｃ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。反応物を、８時間攪拌し、次にＡｃＯＨ（４０滴）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物（９５ｍｇ）を、高温ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物が、黄色固体（７０ｍｇ、収率８９．７％）として得られた。
【表１７６】
2005518379.tif 000368
【０２６８】
例７３−ＮＡＤ  ４４０
【化１９２】
2005518379.tif 000369
７１（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）中に注入し、１／１  ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、残留物（０．２２ｇ）が得られた。残留物を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、シリカゲルの短いパッド上で、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いて濾過した。真空における蒸発の後に、残留物（０．１９ｇ）を高温ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄して、真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（１００ｍｇ、収率６３．７％）が得られた。
【表１７７】
2005518379.tif 000370
【０２６９】
例７４−ＮＡＤ  ４７１
【化１９３】
2005518379.tif 000371
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、５３ａ（１０．２２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および４９ａ（４．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、７日間攪拌し、水（４００ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗製物（８ｇ）が得られた。残留物を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、還流において１時間加熱し、次に室温に冷却し、水（５００ｍＬ）上に注入し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、固体残留物が得られ、これを、高温ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）中で粉砕した。濾過および真空における乾燥により、第１の群の純粋な目的化合物（２．１ｇ）が得られた。母液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１）により精製して、第２の群の純粋な目的化合物（２．８ｇ、合計収率４８．１％）が得られた。
【表１７８】
2005518379.tif 000372
【０２７０】
【化１９４】
2005518379.tif 000373
７４ａ（４．１７ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、６２ｂ（２．８５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した溶液を、−３０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ゆっくりと室温に加温し、一晩攪拌した。溶媒を、真空において除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３  １／１／０．０２）により精製して、オレンジ色泡（６．５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）による第２の精製により、純粋な表題化合物（２．０５ｇ、収率３５．０％）が得られた。
【表１７９】
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【０２７１】
【化１９５】
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７４ｂ（２．０２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。２時間後、溶液を、室温に冷却し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、固体残留物（１．９１ｇ）が得られた。高温ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中での粉砕、濾過およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）での洗浄により、真空における乾燥の後に、純粋な目的化合物（１．７３ｇ、収率９１．０％）が得られた。
【表１８０】
2005518379.tif 000376
【０２７２】
【化１９６】
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フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、７４ｃ（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。反応物を３時間攪拌し、次にＡｃＯＨ（１５滴）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物（１２０ｍｇ）を、高温ＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物が、黄色固体（１００ｍｇ、収率８８％）として得られた。
【表１８１】
2005518379.tif 000378
【０２７３】
例７５−ＮＡＤ  ４６０
【化１９７】
2005518379.tif 000379
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、１ｇ（５．１５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および５３ａ（６．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気下で滴加した。４５分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。粗製の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１）により精製して、純粋な目的化合物（５．０６ｇ、収率６２．９％）が得られた。
【表１８２】
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【０２７４】
【化１９８】
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７５ａ（５．０６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、大過剰量）をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解した溶液を、ハロゲンランプで照射した。１時間後、溶液を、室温に冷却し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（４．６９ｇ、収率９７．９％）が得られた。
【表１８３】
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【０２７５】
【化１９９】
2005518379.tif 000383
７５ｂ（２．４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．４１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、５ｍＬ、触媒）および水（５滴）で処理した。懸濁液を、２日間室温で激しく攪拌した。高温ＴＨＦ（７０ｍＬ）を加え、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３（５０ｍＬ）、次に１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物が得られた。高温ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中での粉砕、濾過および真空における乾燥により、純粋な目的化合物が、オレンジ色粉末（１．６５ｇ、収率６６．０％）として得られた。
【表１８４】
2005518379.tif 000384
【０２７６】
【化２００】
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２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ、大過剰量）およびｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ、触媒）を、７５ｃ（１．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空において除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、純粋な目的化合物（１．６ｇ、収率９３．４ｇ）が得られた。
【表１８５】
2005518379.tif 000386
【０２７７】
【化２０１】
2005518379.tif 000387
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、７５ｄ（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で室温で滴加した。反応物を、３時間攪拌し、次にＡｃＯＨ（１５滴）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物（１２０ｍｇ）を、高温ＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空において乾燥して、純粋な目的化合物が、黄色固体（１００ｍｇ、収率６９．３％）として得られた。
【表１８６】
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【０２７８】
例７６−ＮＡＤ  ４６２
【化２０２】
2005518379.tif 000389
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５ａ（８／２  トランス／シス、４３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メチルアセチレンカルボキシレート（２５０μＬ、３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を６時間室温で攪拌し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。水相を、ＴＨＦで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４／６）により精製し、純粋な目的化合物（４０ｍｇ、収率７．８％）が、主要でない成分として、トランス異性体と共に得られた。
【表１８７】
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【０２７９】
例７７−ＮＡＤ  ４６３
【化２０３】
2005518379.tif 000391
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５ａ（８／２  トランス／シス、４３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メチルアセチレンカルボキシレート（２５０μＬ、３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を６時間室温で攪拌し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。水相を、ＴＨＦで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４／６）により精製し、純粋な目的化合物（５５ｍｇ、収率１０．６％）が、シス異性体と共に得られた。
【表１８８】
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【０２８０】
例７８−ＮＡＤ  ４７３
【化２０４】
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７７（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．５ｍＬ、触媒）および水（５滴）で処理した。懸濁液を、２日間室温で激しく攪拌した。溶媒を真空において除去し、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）、次に１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体残留物（１００ｍｇ）が得られた。調製用ＴＬＣ（シリカゲル、溶離剤混合物としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４／６）による精製により、純粋な目的化合物（３５ｍｇ、収率３０．４％）が得られた。
【表１８９】
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【０２８１】
本発明のＮ−単置換炭素環式インドロカルバゾールによる酵素活性の阻害を、例えば以下のアッセイを用いて決定することができる：
１．細胞外シグナル調節キナーゼ２阻害アッセイ（ＥＲＫ２）
２．プロテインキナーゼＡ阻害アッセイ（ＰＫＡ）
３．プロテインキナーゼＣ阻害アッセイ（ＰＫＣ）
４．グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β阻害アッセイ（ＧＳＫ３β）。
【０２８２】
これらのアッセイの記載を、以下に示す。これにおいて得られた結果を、表１に報告する。結果は、例示的であることを意図し、本開示の範囲を限定するものと考慮するべきではない。便宜のため、ある略語を、以下のように定義する：「μｇ」はマイクログラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｇ」はグラム、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｌ」はリットル、「ｎＭ」はナノモル、「μＭ」はマイクロモル、「ｍＭ」はミリモル、および「Ｍ」はモルである。本発明の化合物は、好ましくは、本明細書中に記載したアッセイにおける測定可能な阻害を、約１００μＭ〜約１０μＭの濃度において示す。一層好ましくは、本発明の化合物は、測定可能な阻害を、約１０μＭ〜約１μＭの濃度において示す。さらに一層好ましくは、本発明の化合物は、測定可能な阻害を、１μＭより低い濃度において示す。
【０２８３】
細胞外シグナル調節キナーゼ２（ＥＲＫ２）活性の阻害
ＥＲＫ２キナーゼ活性アッセイは、放射活性読み取りを用いた９６ウェルＰＣＲプレートにおける放射活性に基づく方式を用いる。ＥＲＫ２活性を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、２５０μＭのＡＴＰ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２％のＤＭＳＯ、１５０ｎｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ、シグマ(Sigma)  Ｍ−１８９１）および１３．６ｎｇ／ｍＬのＨｉｓタグＥＲＫ２（比活性＝３８．１ｎｍｏｌ／分＊ｍｇ）を含む、２５μＬのアッセイ混合物においてアッセイした。化合物を、ＥＲＫ２キナーゼ活性の阻害について、１０μＭの濃度においてスクリーニングした。キナーゼ反応を、３７℃で３０分間進行させ、次に、反応を、５μＬの０．５ＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）を加えることにより停止した。次に、各々の溶液の１５μＬを、フィルターマット（８×１２ガラス繊維マット、９０×１２０ｍｍ、PE-Wallac 1450-421）の対応する正方形上に滴下した。
【０２８４】
フィルターマットを、乾燥させ、１０％のＴＣＡ、２％のＰＰＡ、５００ｍＭのＮａＣｌで、各々３０分間室温で１回洗浄した。１０％のＴＣＡおよび２％のＰＰＡにおける、３０分間の、さらに２回の洗浄を実施し、次に、室温での９９％のＥｔＯＨにおける、最後の３０分間の洗浄を実施し、フィルターマットを自然乾燥した。次に、乾燥したフィルターマットを、試料袋中に、メルチレックス(Meltilex)シート（フィルターマットＡについて、溶融シンチレーターシート、７３×１０９ｍｍ、PE-Wallac 1450-441）を用いて、フィルターマット上に配置した。この袋を切り取って、マイクロプレートヒートシーラー（PE-Wallac 1495-021）中に適合させた。ヒートシーラーを用いて、メルチレックスを、フィルターマット上で溶融させる。次に、フィルターマットおよび溶融したメルチレックスを含む袋を、フィルターカセット中に配置し、Microbeta Jet Scintillation and Luminescence Counter PE-Wallac 1450を用いてカウントした。試験した濃度において＞５０％阻害を示す化合物についての結果を、表１にまとめる。
【０２８５】
プロテインキナーゼＡ活性の阻害
ＰＫＡキナーゼ活性アッセイは、放射活性読み取りを用いた９６ウェルＰＣＲプレートにおける放射活性に基づく方式を用いる。ＰＫＡ活性を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、２５０μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）、２％のＤＭＳＯ、２５０ｎｇ／ｍＬのヒストンＨ２Ｂ(Roche 223 514)および２ｎｇ／ｍＬのＰＫＡ（触媒サブユニット、ウシ心臓、Calbiochem ５３９４８６、比活性＝１１７０ｐｍｏｌ／分＊μｇ）を含む、２５μＬのアッセイ混合物においてアッセイした。化合物を、ＰＫＡキナーゼ活性の阻害について、１０μＭの濃度においてスクリーニングした。キナーゼ反応を、３７℃で３０分間進行させ、次に、反応を、５μＬの０．５ＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）を加えることにより、停止した。残りのプロトコルは、ＥＲＫ２について報告したものと同一である。試験した濃度において＞５０％阻害を示す化合物についての結果を、表１にまとめる。
【０２８６】
プロテインキナーゼＣ活性の阻害
ＰＫＣキナーゼ活性アッセイは、放射活性読み取りを用いた９６ウェルＰＣＲプレートにおける放射活性に基づく方式を用いる。ＰＫＣ活性を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、２５０μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）、２ｍＭのＣａＣｌ２、２％のＤＭＳＯ、２５０ｎｇ／ｍＬのヒストンＨ１(Roche 1 004 875)および１６５ｎｇ／ｍＬのＰＫＣ（ラット脳、Calbiochem ５３９４９４、比活性＝１６００ｎｍｏｌ／分＊ｍｇ）を含む、２５μＬのアッセイ混合物においてアッセイした。化合物を、ＰＫＣキナーゼ活性の阻害について、１０μＭの濃度においてスクリーニングした。キナーゼ反応を、３７℃で３０分間進行させ、次に、反応を、５μＬの０．５ＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）を加えることにより、停止した。残りのプロトコルは、ＥＲＫ２について報告したものと同一である。試験した濃度において＞５０％阻害を示す化合物についての結果を、表１にまとめる。
【０２８７】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性の阻害
ＧＳＫ３βキナーゼ活性アッセイは、放射活性読み取りを用いた９６ウェルＰＣＲプレートにおける放射活性に基づく方式を用いる。ＧＳＫ３β活性を、８ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、２５０μＭのＡＴＰ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）、２％のＤＭＳＯ、２５０ｎｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ、シグマＭ−１８９１）および１２ｎｇ／ｍＬのＧＳＫ３β（Upstate Discovery、比活性＝６０７ｎｍｏｌ／分＊ＧＳ２ペプチド、６．０５ｍｇ／ｍＬの濃度）を含む、２５μＬのアッセイ混合物においてアッセイした。化合物を、ＧＳＫ３βキナーゼ活性の阻害について、１０μＭの濃度においてスクリーニングした。キナーゼ反応を、３７℃で３０分間進行させ、次に、反応を、５μＬの０．５ＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）を加えることにより、停止した。
【０２８８】
図１６に示した化合物を、製造し、特徴づけした。活性試験の結果を、表１にまとめる。試験した濃度において、プロテインキナーゼの＞５０％阻害を示すのに必要な、各々の化合物の濃度を示す。
【０２８９】
【表１９０】
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【図面の簡単な説明】
【０２９０】
【図１】合成を、一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的群の要素の製造のための例として詳細に記載した、化合物Ｉａ〜ｈの構造を示す。
【図２】特にＺが二重結合であり、Ｒ１２およびＲ１４が存在せず、Ｒ１５およびＲ１６の１つが水素原子である際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要な炭素環式中間体Ｖの合成を示す。
【図３】特にＲ６−Ｒ７およびＲ８−Ｒ９が共にカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ３の一方もしくは両方またはＲ４およびＲ５の一方もしくは両方が、水素原子である際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要なインドール−３−アセトアミド中間体ＩＸの合成を示す。
【図４】特にＲ６−Ｒ７およびＲ８−Ｒ９が共にカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ３の一方もしくは両方またはＲ４およびＲ５の一方もしくは両方が、水素原子である際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要なインドール−３−グリオキシレート中間体ＸＩＩａ〜ｃの合成を示す。
【図５】特にＲ６−Ｒ７およびＲ８−Ｒ９が共にカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ３の一方もしくは両方またはＲ４およびＲ５の一方もしくは両方が、水素原子である際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要なインドリン−３−アセトアミド中間体ＸＶの合成を示す。
【図６】特にＲ６−Ｒ７およびＲ８−Ｒ９が共にカルボニル基であり、Ｒ１０が水素原子ではない際の、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成のために用いられた、重要なビス−ハロマレイミド中間体ＸＶＩａ、ｂの合成を示す。
【図７】一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物ＩａおよびＩｃの合成のための他の詳細な経路を示す。
【図８】一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物ＩｂおよびＩｄの合成のための他の詳細な経路を示す。
【０２９１】
【図９】一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂの合成のための他の詳細な経路を示す。
【図１０】一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂの合成のための他の詳細な経路を示す。
【図１１】一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物ＩａおよびＩｃの合成のための他の詳細な経路を示す。
【図１２】一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物ＩａおよびＩｃの合成のための他の詳細な経路を示す。
【図１３】一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂの合成のための他の詳細な経路を示す。
【図１４】一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−Ｉｃ、ＩｅおよびＩｆの合成のための他の詳細な経路を示す。
【図１５】一般式（Ｉ）において示した化合物の一般的な群の要素の製造のための例としての、化合物Ｓ−Ｉｄ、ＩｇおよびＩｈの合成のための他の詳細な経路を示す。
【図１６】本発明により製造され、特徴づけられた化合物のリストである。
【図１６−２】図１６の続きである。
【図１６−３】図１６−２の続きである。
【図１６−４】図１６−３の続きである。
【図１６−５】図１６−４の続きである。
【図１６−６】図１６−５の続きである。
【図１６−７】図１６−６の続きである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１６−４】
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【図１６−５】
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【図１６−６】
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【図１６−７】
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【国際調査報告】
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