(57)【要約】開示されたセンサーチップ１２０は、基板と、この基板に連結されかつ基板に対して動くように配置された可動部材とを含んでいる。可動部材は、基板の動きに応じて基板に対して第１方向および第２方向へ動く。第１方向は第２方向と異なっている。可動部材は複数の受容体を含んでいる。これらの受容体は、第１測定対象に選択的に結合するように構成されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、この基板に連結されかつ基板に対して動くように配置された可動部材とを含んでおり、可動部材は、基板の動きに応じて基板に対して第１方向および第２方向へ動き、第１方向は第２方向と異なっており、可動部材は、第１測定対象に選択的に結合するように構成されている複数の受容体を含んでいるセンサーチップ。
【請求項２】
可動部材は、基板の動きに応じて第１方向および第２方向への揺動運動を示す請求項１に記載のセンサーチップ。
【請求項３】
センサーチップは複数の可動部材を含んでおり、それぞれの可動部材は基板に対して動くように基板に連結されており、それぞれの可動部材は複数の受容体を含んでおり、それぞれの可動部材の受容体は、測定対象に選択的に結合するように構成されている請求項１に記載のセンサーチップ。
【請求項４】
第１可動部材の受容体は、第１測定対象に選択的に結合するように構成されており、第２可動部材の受容体は、第２測定対象に選択的に結合するように構成されており、第１測定対象は第２測定対象と異なっている請求項３に記載のセンサーチップ。
【請求項５】
第１可動部材の受容体は、第１測定対象に選択的に結合するように構成されており、第２可動部材の受容体は、第２測定対象に選択的に結合するように構成されており、第１可動部材の受容体は第２可動部材の受容体と異なっており、第１測定対象は第２測定対象と同じである請求項３に記載のセンサーチップ。
【請求項６】
センサーチップは複数のアンカーと複数のテザーとをさらに含んでおり、アンカーは基板に対して固定されており、テザーはアンカーおよび可動部材に連結されている請求項１に記載のセンサーチップ。
【請求項７】
可動部材、テザーおよびアンカーはケイ素からなっている請求項６に記載のセンサーチップ。
【請求項８】
可動部材は金属からなっている請求項１に記載のセンサーチップ。
【請求項９】
金属はニッケル、鉄、金、および銅からなる群の一部である請求項８に記載のセンサーチップ。
【請求項１０】
可動部材は第１平面を画成し、基板は第２平面を画成し、第１平面は第２平面に対して実質的に平行である請求項１に記載のセンサーチップ。
【請求項１１】
第１方向および第２方向は第１平面に対して実質的に平行であり、第１方向は第２方向に対して実質的に垂直である請求項１０に記載のセンサーチップ。
【請求項１２】
可動部材はまた、基板の動きに応じて、第１平面に対して実質的に垂直である軸に関し基板に対して揺動する請求項１１に記載のセンサーチップ。
【請求項１３】
可動部材の上に配置された光学格子と基板の上に配置された光学格子とをさらに含み、これらの光学格子によって、基板に対する可動部材の位置を第１方向および第２方向において測定することができる請求項１に記載のセンサーチップ。
【請求項１４】
第１方向は第２方向に対して実質的に垂直である請求項１に記載のセンサーチップ。
【請求項１５】
第１方向は実質的に直線状のものであり、第２方向は回転に関するものである請求項１に記載のセンサーチップ。
【請求項１６】
Ａ．基板と共鳴センサーとを含んでおり、共鳴センサーが基板に対して動くように配置された可動部材を含んでいる感知用チップを設け、
Ｂ．感知用チップを試料にさらし、
Ｃ．基板を動かし、
Ｄ．第１方向における基板に対する可動部材の動きを監視し、さらに
Ｅ．第１方向とは異なっている第２方向における基板に対する可動部材の動きを監視する
ことからなる試料の性質を決定する方法。
【請求項１７】
試料の性質は、試料が特定の測定対象を含んでいるかどうかである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
測定対象は検体である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
第１方向および第２方向における可動部材の監視された動きを所定関数と比較することをさらに含んでいる請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
所定関数は、あらかじめ監視された、基板に対する可動部材の動きを表示するものである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第１方向および第２方向における可動部材の監視された動きを第１方向および第２方向における可動部材のあらかじめ監視された動きと比較することをさらに含んでいる請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
可動部材の振動数特性の大きさおよび位相を監視することをさらに含んでいる請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
監視された振動数特性の大きさおよび位相を所定関数と比較することをさらに含んでいる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ａ．第１基板と第１共鳴センサーとを含んでおり、第１共鳴センサーが第１基板に対して動くように配置された第１可動部材を含んでいる第１感知用チップを設け、
Ｂ．  １．第１感知用チップを第１環境にさらし、
２．第１基板を動かし、
３．第１方向における第１可動部材の動きを監視し、さらに
４．第１方向とは異なっている第２方向における第１可動部材の動きを監視する諸ステップを含んでいる、第１環境に対する第１可動部材の特性を測定し、
Ｃ．第２基板と第２共鳴センサーとを含んでおり、第２共鳴センサーが第２基板に対して動くように配置された第２可動部材を含んでいる第２感知用チップを設け、
Ｄ．  １．第２感知用チップを第２環境にさらし、
２．第２基板を動かし、
３．第１方向における第２可動部材の動きを監視し、さらに
４．第２方向における可動部材の動きを監視する
諸ステップを含んでいる、第１環境とは異なっている第２環境に対する第２可動部材の特性を測定し、
Ｅ．測定された第１可動部材の特性と測定された第２可動部材の特性とを比較する
ことからなる試料の性質を決定する方法。
【請求項２５】
第２感知用チップを第２環境にさらすことは、第２共鳴センサーを試料にさらすことからなる請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ａ．基板と共鳴センサーとを含んでおり、共鳴センサーが基板に対して動くように配置された可動部材を含んでいる感知用チップを設け、
Ｂ．  １．感知用チップを第１環境にさらし、
２．基板を動かし、
３．第１方向における可動部材の動きを監視し、さらに
４．第１方向とは異なっている第２方向における可動部材の動きを監視する
諸ステップを含んでいる、第１環境に対する可動部材の特性を測定し
Ｃ．  １．感知用チップを第２環境にさらし、
２．基板を動かし、
３．第１方向における可動部材の動きを監視し、さらに
４．第２方向における可動部材の動きを監視する
諸ステップを含んでいる、第１環境とは異なっている第２環境に対する可動部材の特性を測定し、
Ｄ．測定された可動部材の特性を第１環境および第２環境に応じて比較する
ことからなる試料の性質を決定する方法。
【請求項２７】
Ａ．基板と、この基板に連結されかつ基板に対して動くように配置された可動部材とを含んでおり、可動部材は、基板の動きに応じて基板に対して第１方向および第２方向へ動き、第１方向は第２方向と異なっているセンサーチップと、
Ｂ．第１方向における可動部材の動きと第２方向における可動部材の動きとを表す出力信号を生成する光学系と
を備えてなる感知システム。
【請求項２８】
第１方向は第２方向に対して実質的に垂直である請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
第１方向は実質的に直線状のものであり、第２方向は回転に関するものである請求項２７に記載のシステム。
【請求項３０】
可動部材は光学格子を画成し、基板は光学格子を画成し、光学系はこれらの光学格子から回折された光を監視する請求項２７に記載のシステム。
【請求項３１】
センサーチップは複数の可動部材を含んでおり、それぞれの可動部材は、基板に対して第１方向および第２方向に動くように配置されている請求項２７に記載のシステム。
【請求項３２】
１つ以上の可動部材を周囲環境から隔離するためのカバーをさらに含んでいる請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
可動部材の第１のものは第１受容体区域を含んでおり、可動部材の第２のものは第２受容体区域を含んでいる請求項３１に記載のシステム。
【請求項３４】
第１受容体区域および第２受容体区域は第１測定対象に選択的に結合するように構成されている請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
第１受容体区域は第１測定対象に選択的に結合するように構成されており、第２受容体区域は第２測定対象に選択的に結合するように構成されている請求項３３に記載のシステム。
【請求項３６】
第１測定対象は第２測定対象と異なっている請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
第１受容体区域の受容体は第２受容体区域の受容体と異なっており、第１測定対象は第２測定対象と同じである請求項３５に記載のシステム。
【請求項３８】
可動部材は複数の受容体を含んでおり、これらの受容体は、第１測定対象に選択的に結合するように構成されている請求項２７に記載のシステム。
【請求項３９】
Ａ．基板と共鳴センサーとを含んでいる感知用チップであって、共鳴センサーが可動部材とコネクターとを含んでおり、コネクターが可動部材を基板に連結しており、可動部材が基板に対して動くように配置され、可動部材が、基板の動きに応じて、基板に対して第１方向に揺動するとともに基板に対して第２方向に揺動する感知用チップと、
Ｂ．第１方向における可動部材の揺動の振動数と第２方向における可動部材の揺動の振動数とを表す出力信号を生成する光学系と
を備えてなる感知システム。
【請求項４０】
Ａ．基板と複数の共鳴センサーとを含んでいる感知用チップであって、それぞれの共鳴センサーが基板に対して動くように配置された可動部材を含んでおり、それぞれのセンサーの可動部材が、基板の動きに応じて、基板に対して第１方向に揺動するとともに基板に対して第２方向に揺動する感知用チップと、
Ｂ．第１方向におけるそれぞれの可動部材の揺動の振動数と第２方向におけるそれぞれの可動部材の揺動の振動数とを表す出力信号を生成する光学系と
を備えてなる感知システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は感知システムに関するものである。さらに詳しくは、本発明は、試料の中における測定対象の存在を検出することを含む、試料の諸性質を測定するためのＭＥＭＳ（微小電気機械システム）式感知システムに関するものである。
関連出願への参考資料
本出願は、２００２年８月２９日に出願された、発明の名称が「相互作用性化学・生体物質の高感度・精密検出のための装置、機器および方法」である米国仮特許出願第６０／４０６，８０８号に関連しかつその優先権を主張するものであり、その出願の内容は引用によってこの明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
この明細書で用いられるように、用語「測定対象」は、検出されかつ／または測定される特定の化学物質、蛋白質、ウイルス、アレルゲン、病原体、分子、検体などのような特定種類の物質、有機化合物または無機化合物を意味している。
【０００３】
流体（すなわち、液体および気体）の諸性質を測定するためのさまざまな型の感知システム、例えば油の粘度を測定するためのシステムのような感知システムが、当業界で知られている。さらに、特定の測定対象の存在を検出するためのさまざまな型の感知システム、例えば試料の中における蛋白質分子の存在を検出するためのシステムのような感知システムが、当業界で知られている。ＭＥＭＳ式感知システムが開発されてきた。しかしながら、精密かつ高感度で信頼度が高く、あまり高価でない改良型感知システムに対する要望が依然として残っている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらの目的および他の目的は、２つ以上の共鳴モードを呈することのできる改良型ＭＥＭＳ式共鳴センサーによって達成される。このような共鳴センサーの複数個を単一のセンサーチップに組み入れることができる。これらの共鳴センサーの活動度は光学的に感知することができる。
【０００５】
本発明のさらに他の目的および利点は、単に発明の最良の形態の例示としていくつかの実施形態が示されて説明される以下の詳細な説明から、当業者にすぐに明らかになるであろう。理解されるであろうが、本発明は他の異なるいくつかの実施形態が可能であり、また、そのいくつかの細部は、本発明からまったく逸脱することなくさまざまな観点で改変することができる。したがって、図面および説明は、本出願の範囲が特許請求の範囲に表示されているように、本質的に例示であって、限定的あるいは制限的なものではないとみなすべきである。
【０００６】
本発明の本質および目的をより充分に理解するために、同一かあるいは類似の部分を示すために同じ参照符号が用いられている添付図面を考慮に入れて、以下の詳細な説明を参照すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
図１Ａは、本発明によって構成された感知システム１００の部分側面断面図を示している。図１Ｂは、図１Ａに示された線１Ｂ−１Ｂによって指示された方向から見た感知システム１００の図を示している。
【０００８】
感知システム１００の動作および構成は、以下でいっそう詳しく検討される。要約すると、この感知システム１００によれば、試料の中における測定対象の存在が正確に検出される。作動の際には、液体あるいは気体の試料が、感知システム１００を通って流れ、入口１１０でシステム１００に入り、出口１１２でシステム１００から出る。システム１００を通して試料を流すことで、試料がセンサーチップ１２０にさらされる。図１Ｂに示されたように、センサーチップ１２０には複数個の共鳴センサー１３０が含まれている（図１Ｂには、このような共鳴センサー１３０の２０個が示されている）。共鳴センサー１３０のそれぞれには、１つ以上のモードあるいは方向（例えば、ｘ平行移動、ｙ平行移動、およびシータ方向における回転移動）に揺動することのできる可動部材（あるいは要素）が含まれている。１つの実施形態では、共鳴センサー１３０には、特定の測定対象に選択的に結合する可動部材上の受容体区域もまた含まれている。センサーチップ１２０が試料にさらされた後に、センサーチップ１２０がアクチュエーター１６０によって規制微量だけ動かされ、それによって、共鳴センサー１３０の可動部材が揺動状に動く。共鳴センサー１３０の可動部材の動きは、試料の中における測定対象の存在あるいは不存在によって影響を受ける。すなわち、試料の中に測定対象が存在しているときには、ごく少量の測定対象が共鳴センサーの受容体区域に結合し、結合した測定対象の付加質量によって共鳴センサーの可動部材の共鳴振動数が影響を受ける。共鳴センサー１３０の可動部材の動きを測定するために光学系１８０が使われる。可動部材の共鳴振動数を測定し、それによって、測定対象が試料の中に存在するかどうかを判定するために、光学系によってもたらされた信号がデーター試料装置（図示略）で解析される。さらに、試料の中における１つ以上の測定対象が受容体区域へ結合して共鳴振動数が測定された後に、受容体区域は、１つ以上の測定対象が表面から離脱する（温度あるいは変性剤濃度が増大する）ような方法で処理することができる。次に、共鳴振動数が再び測定され、その処理に応じて当該測定対象の離脱が定性的にあるいは定量的に解析される。
【０００９】
一例として、本発明によって構成された共鳴センサーは０．０５ピコグラムの質量変化を検出することができる（すなわち、このシステムは共鳴センサーの受容体部位へ結合する測定対象の０．０５ピコグラムの事象を検出することができる）。単一の蛋白質分子は３×１０-7ピコグラム程度である。したがって、本発明によって構成された測定システムは、試料の中における微量物質（例えば、１５０，０００個の蛋白質分子）を有効に検出することができる。
【００１０】
図１Ａに示されたように、感知システム１００には、主要な２つの構成要素である機械システム１０５と光学系１８０とが含まれている。機械システム１０５には、光透過性の（すなわち、特定波長であるいは当該波長の範囲で透明な）基板１７０と、基板１７０の上面に取り付けられた光透過性マウント１７２とが含まれている。マウント１７２には、底面１７６と境界を接する空所あるいはくぼみ１７４が画成されている。マウント１７２の底面１７６にはアクチュエーター１６０およびアンカー１７８が取り付けられている。センサーチップ１２０は、アクチュエーター１６０およびアンカー１７８に取り付けられて、くぼみ１７４の内部で広く配置されている。試料入口１１０と、試料出口１１２と、試料が入口から出口まで（あるいは、この感知システムは流れの方向によって影響を受けないので、出口から入口まで）流れることのできる溝１１１とが画成されるように、カバー１７９がマウント１７２の上面に取り付けられている。試料が溝１１１を通って流れると、試料はセンサーチップ１２０の上面に密接状に配置された共鳴センサー１３０にさらされる。
【００１１】
作動の際には、アクチュエーター１６０が駆動されると、アクチュエーター１６０は、センサーチップ１２０の１つの隅１２２で図１Ｂに示された矢印Ａ−Ａによって示唆された方向に規制微量だけ動く。アンカー１７８は、チップ１２０がアンカー１７８の周りに枢動するように、センサーチップ１２０の反対側の隅１２４を支持する。
【００１２】
光学系１８０には光発生装置（例えばレーザー）１８２と光検出器（例えばフォトダイオード）１８４とが含まれている。光学系１８０は、複数の共鳴センサー１３０を１つずつ扱うために、動くことができる。共鳴センサー１３０の１つがそのように扱われると、光発生装置１８２によって放射された光はその共鳴センサーに入射し、その共鳴センサーによって反射された光は光検出器１８４によって受光される。光検出器１８４は、検出器によって受光された光に対応する出力信号を発生させる。感知システム１００は、光検出器１８４によって発生された出力信号を監視することによって、共鳴センサーの可動要素の動きを測定する。
【００１３】
図２Ａは、本発明によって構成されたセンサーチップ１２０の側面図を示している。図２Ａに示されたセンサーチップ１２０にはただ１つの共鳴センサー１３０が含まれている。しかしながら、先に検討されたように（また、図１Ｂに全体として表示されているように）、本発明によって構成されたセンサーチップ１２０には複数の共鳴センサー１３０が含まれていてもよい。図示および検討の便宜のために、ここでは主として、単一型センサー１３０を含んでいるセンサーチップが検討される。しかしながら、単一型共鳴センサーチップの構成および動作を多数型共鳴センサーチップにも同様に広く適用することができる、ということはわかるであろう。さらに、センサーチップ１２０はＭＥＭＳ（微小電気機械システム）装置の製造に典型的に見られるミクロ機械加工法を用いて構成される、ということもわかるであろう。ＭＥＭＳ装置として、センサーチップ１２０には任意の電気装置（例えば、トランジスター、フォトダイオード）が含まれるが、センサーチップ１２０はこれらに限定されない。それどころか、センサーチップ１２０には、電子集積回路を形成するために普通に用いられる技術（例えばフォトリソグラフィー）を用いて形成された小型化機械装置が含まれる。
【００１４】
図２Ａに示されたように、センサーチップ１２０には光透過性基板１２６が含まれている。共鳴センサー１３０は基板１２６の上面に搭載されている。図２Ｂは、図２Ａに示された矢印２Ｂ−２Ｂの方向に見た共鳴センサー１３０の図を示している。図２Ｃは、図２Ａに示された矢印２Ｃ−２Ｃの方向に見た共鳴センサー１３０の図を示している。図示の便宜のために、基板１２６は図２Ｂおよび図２Ｃには示されていない。
【００１５】
共鳴センサー１３０には中央可動部材１３２と４つのアンカー１３４とが含まれている。左側の一対のアンカー１３４は、Ｙ方向（Ｙ方向は図２Ｃに表されている）に延びるテザー１３５によって連結されている。右側の一対のアンカー１３４は、やはりＹ方向に延びる別のテザー１３６によって連結されている。Ｘ方向（Ｘ方向は、Ｙ方向に対して実質的に垂直であり、図２Ｃに表されている）に延びるテザー１３７が、テザー１３５から中央可動部材１３２の左側まで延びている。やはりＸ方向に延びるテザー１３８が、テザー１３６から中央可動部材１３２の右側まで延びている。
【００１６】
図２Ａに示されたように、４つのアンカー１３４は基板１２６の上面に固定されている。しかしながら、テザー１３５，１３６，１３７，１３８と中央可動部材１３２とは、Ｚ方向（Ｚ方向は、Ｘ方向およびＹ方向に対して実質的に垂直であり、図２Ａに表されている）において基板１２６から間隔を置いて配置されている。テザーはまた、いくらか弾性的である。この構成によって、中央可動部材１３２は、基板１２６に対して運動、とりわけ揺動することができる。
【００１７】
中央可動部材１３２の上面には受容体区域１４０が画成されている。受容体区域１４０の構成および動作については以下でさらに検討される。要約すれば、受容体区域１４０は、特定の測定対象のための結合部位あるいは受容体部位をもたらすように構成されている。
【００１８】
図２Ａおよび図２Ｃに示されたように、中央可動部材１３２の下面によって、（複数の反射性細長片によって形成された）光学格子１４２が画成されている。基板１２６の上面には、光学格子１４４も画成されている。以下でさらに検討されるように、格子１４２および１４４は、アルミニウムのような反射性金属の細長片から作ることができ、中央可動部材１３２の位置の光学的測定が可能になる（例えば、１９９８年発行のJ. Applied Physics 第８３巻第１２号のYaralioglu, G.G., Atalar, A., Manalis, S.R., および Quate, C.F. による“Analysis and design of an interdigital cantilever as a displacement sensor”として検討されたように）。他の格子型、例えば位相格子のようなものを用いることができる。
【００１９】
図２Ａおよび図２Ｂによれば、Ｙ方向に測定された中央部材１３２の高さはｙ１で表され、Ｘ方向に測定された中央部材１３２の幅はｘ１で表され、Ｙ方向に測定されたテザー１３５，１３６の高さはｙ２で表され、Ｘ方向に測定されたテザー１３５，１３６の間隔はｘ２で表されている。また、Ｘ方向に測定されたテザー１３５，１３６の厚さはｔ１で表され、Ｙ方向に測定されたテザー１３７，１３８の厚さはｔ２で表され、Ｚ方向に測定されたテザーの厚さはｔ３で表され、Ｚ方向に測定されたテザーと基板１２６との間隔はｔ４で表されている。１つの実施形態では、共鳴センサーは主としてシリコンから作られており、ｘ１は実質的に３０ミクロン（すなわち、３０×１０-6メートル）に等しく、ｙ１は実質的に６０ミクロンに等しく、ｙ２は実質的に１００ミクロンに等しく、ｘ２は実質的に１５０ミクロンに等しい。そのような実施形態では、ｔ１、ｔ２、ｔ３およびｔ４は実質的に２ミクロンに等しい。この構成によって、一次の面内共鳴（すなわち、Ｘ方向、Ｙ方向およびシータ方向に測定された共鳴）が０．１〜１０ＭＨｚ（メガヘルツ）にわたることになる。これによって、信号のノイズが最大になり、１秒程度の積分期間内で適切な振動数を決定する解明が可能になる。これらの共鳴モードは、振幅が１ｎｍ（ナノメートル）程度の基板１２６の動きによって引き起こされたときの１００ｎｍ〜１ｍｍ（ミリメートル）程度の揺動運動に対応している。示された構成では、面外モード（例えばＺ方向における揺動）は、可動要素１３２および基板１２６の近傍にあるために弱められる。この実施形態では、光学格子１４２は、アルミニウムからなる１０個の細長片によって作ることができるが、ここで、それぞれの細長片は幅が約２ミクロンであり、また、隣接する各対の細長片は約２ミクロン離れている。光学格子１４４は同様に構成することができるが、光学格子１４４にとっては、可動部材１３２がその可動範囲の極限端まで動いたときにもすべての格子１４２が格子１４４のなんらかの部分に常に対向して配置されるように、格子１４２よりも大きい範囲を覆って延びているのが有利である。
【００２０】
先に検討された寸法および測定値が単に例示の実施形態をもたらすものであり、また、かなりの変更が可能である、ということはわかるであろう。図３Ａ〜図３Ｉは、共鳴センサー１３０についての代わりの有用な幾何学的形態を示している。本発明によって作られたセンサーチップ１２０では、すべての共鳴センサーを同じ幾何学的形態を用いて作ることができ（例えば、すべてを図２Ａ〜図２Ｃに示されたように構成することができ）、あるいはこれに代えて、同じチップ上に相異なる共鳴センサーを相異なる幾何学的形態を用いて作ることができる（例えば、半分の共鳴センサーを図２Ａ〜図２Ｃに示されたように構成することができ、残り半分の共鳴センサーを図３Ａ〜図３Ｉに示された図形の１つ以上を用いて構成することができる）。
【００２１】
作動の際に、基板は、（例えば、図１Ａおよび図１Ｂに示されたアクチュエーター１６０によって）０．１〜１０ＭＨｚのような低振動数で揺動状に規制微量だけ動くことができる。基板のこのような動きによって、共鳴センサーの可動部材の動きが引き起こされる。可動部材１３２の共鳴振動数はその中央部材１３２の質量の関数である。測定対象が中央部材の受容体区域１４０に結合すると、測定対象の付加質量によって、その可動部材が共鳴を呈する振動数が変化する。同じように、測定対象が中央部材の受容体区域１４０から離脱すると、測定対象の除去質量によって、その可動部材が共鳴を呈する振動数が変化する。したがって、試料の中における測定対象の存在あるいは不存在は、センサーが試料にさらされた後の中央部材の共鳴振動数を監視することによって検出することができる。例えば、測定対象の存在は次の式（１）によって一般に検出することができる。
【００２２】
ΔＭ／Ｍ  ∝  Δｆ共鳴／ｆ共鳴           ……（１）
ここで、Ｍは中央部材１３２の質量、ΔＭは測定対象が中央部材１３２に結合したときの質量の変化量、ｆ共鳴は測定対象が受容体区域１４０に結合しなかったときに中央部材１３２が呈する共鳴での振動数、Δｆ共鳴は（質量ΔＭの）測定対象が受容体区域１４０に結合したことによって引き起こされた共鳴振動数の変化量である。式（１）によれば、質量の変化を振動数の変化に関連付ける理想的表示がもたらされ、また、このような理想的観点には、共鳴器のそれぞれのモードについての同じような表示がさらに含まれる。
【００２３】
図２Ａ〜図２Ｃに示されたセンサー１３０の可動部材１３２は多重モード共鳴を呈する。すなわち、中央可動部材１３２の動きは、区別できる３つの揺動運動、例えばＸ方向における実質的揺動、Ｙ方向における実質的揺動、およびシータ方向における実質的揺動（すなわち回転揺動）に分解することができる。これらの方向の独立した組み合わせからなるモードも設計によって可能である。中央可動部材が基板の近くに配置されているので、面外共鳴モード（例えばＺ方向における共鳴動作）は、この隙間にある流体によってもたらされた損失によって制限される。中央可動部材を単一モードの場合よりもいっそう揺動させることによって、システム１００の雑音排除性が有利に改善される。理想的には、受容体区域に結合された測定対象の存在あるいは不存在は中央可動部材の共鳴振動数に影響を及ぼす唯一の因子であるのがよい。しかしながら、中央可動部材の共鳴振動数は環境因子（例えば温度）によっても影響を受ける。いくつかの方向における揺動が他の方向における揺動よりも環境因子によっていっそう影響を受けるので、多重モード共鳴によって雑音排除性が改善され、また、環境の影響は測定対象の影響とは独立に解明することができる。
【００２４】
一例として、Ｙ方向に延びるテザー（１３５，１３６）は、Ｘ方向に延びるテザー（１３７，１３８）に比べると、熱的影響のために構造的特性の顕著な変化を呈する。両方とも、温度変化によって引き起こされた弾性率の変化による同一の剛性変化を反映する。しかしながら、テザー１３５，１３６は、いずれの端部でも基板に事実上留められており、また、基板とテザー材料との間の異なる膨脹率に起因する変動張力（あるいは圧縮力）を受ける。この応力は、テザー１３５，１３６を曲げることによってテザー１３７，１３８で解除される。したがって、可動部材１３２のＹ平行移動モードは、温度変化による共鳴振動数の相対変位がＸ平行移動モードよりも大きい。両者は測定対象の質量積載のために同一の相対変位を生じる。そこで、両者の共鳴振動数の変化（すなわち、Ｘ方向およびＹ方向の両方における可動部材１３２の共鳴振動数の変化）を測定することで、測定対象の影響を温度誘発効果から区別することができる。
【００２５】
図２Ａおよび図２Ｂには、受容体区域１４０を画成する中央可動部材１３２が示されているが、図示の便宜のために、受容体区域１４０は部材１３２にわたって均等に分布されている。しかしながら、受容体区域１４０は、より複雑に構成されているのが普通である。図４Ａは、単一の中央可動部材１３２にわたって分布された受容体区域１４０の概念図を示している。図示されたように、受容体区域１４０には一連の結合部位４１０が含まれており、これらの結合部位４１０は一連の阻止部位４２０に点在されている。結合部位４１０および阻止部位４２０の詳細な構成、および阻止部位４２０が含まれる根拠は、以下で検討される。個々の受容体部位および阻止部位の縮尺は図４Ａに示されたものよりもはるかに小さい、ということを認識すべきである。それぞれの受容体部位４１０は通常、測定対象の単一分子と同じような寸法のものであり、また、それぞれの阻止部位４２０は同じような寸法にされている。いくつかの実施形態には、中央可動部材１３２以外のセンサー構成要素の少なくとも一部に結合用および／または阻止用の物質からなるコーティングが含まれていてもよい、ということも認識すべきである。１つの代表的実施形態には、阻止用物質で被覆されたテザーが含まれていて、それらのテザーにおける物質の望ましくない堆積が防止されるようになっている。一般に、阻止用物質および結合用物質はセンサーの中央可動部材に必ずしも限定されない。
【００２６】
理想的には、あらかじめ選択された測定対象だけが結合部位４１０に結合し、どのような試料も結合部位４１０以外の可動部材１３２の区域に結合しないのがよい。しかしながら、典型的には、試料からの好ましくない物質（例えば蛋白質）が結合部位４１０以外の部位で可動部材１３２に結合する。阻止部位４２０は、受容体部位４１０以外の部位で可動部材１３２に結合する試料からの物質の量を減らすように含まれている。さらに理想的には、阻止部位４２０には何も結合しないのがよい。しかしながら、阻止部位４２０は受容体部位４１０以外の可動部材１３２の区域に結合する物質の量を減らすものの、試料からの何らかの物質が阻止部位４２０になお広く結合する。図４Ｂは受容体区域１４０を構成するための１つの方策を示しており、この方策によって、測定対象の効果と阻止部位に結合する好ましくない物質の効果との識別が可能になる。図４Ｂに示されたように、可動部材１３２の上には、離れた２つの受容体区域である第１受容体区域１４０Ａと第２受容体区域１４０Ｂとが設けられている。第１受容体区域１４０Ａは可動部材１３２の中央に位置している。図４Ａに示された受容体区域１４０と同様に、第１受容体区域１４０Ａには、一連の結合部位４１０が含まれており、これらの結合部位４１０は一連の阻止部位４２０に点在されている。しかしながら、第１受容体区域１４０Ａは、可動部材１３２の外周辺まで延びておらず、代わりに、部材１３２の中央の近傍に配置されている。第２受容体区域１４０Ｂは、阻止部位４２０だけを含んでおり、また、第１受容体区域１４０Ａの周辺の周りに配置されている。
【００２７】
作動の際に、好ましくない物質が第１受容体区域１４０Ａにおける阻止部位４２０に結合すると、同じ種類の好ましくない物質も第２受容体区域１４０Ｂに結合しやすくなる。可動部材１３２の中央から距離があるため、第２受容体区域１４０Ｂに結合する物質の質量は、センサー１３０の回転共鳴モード（すなわち、シータ方向における中央可動部材の揺動）において顕著な効果を有している。これによって、この測定システムは、結合部位４１０に結合する測定対象と阻止部位４２０に結合する好ましくない物質とを識別することができる。
【００２８】
可能性のある４つの事例の簡単な検討によって、有用な識別をもたらすために図４Ｂに示された受容体区域の構成をどのように用いることができるかが一般に例示される。第１の事例では、試料の中に測定対象が実質的に存在せず、また、試料からは何も阻止部位４２０に結合しない。この事例では、可動部材の共鳴振動数は試料へさらされることによって実質的に変化しない。第２の事例では、試料の中に測定対象が存在しており、また、試料の中からは実質的に何も阻止部位４２０に結合しない。この事例では、測定対象は受容体部位４１０に結合し、それによって、Ｘ方向およびＹ方向における可動部材の共鳴振動数が変化する。試料へさらされることによって質量が阻止部位４２０に付加されないので、回転揺動の振動数は、試料へさらされることによって比較的小さい変化だけを受ける。第３の事例では、試料の中には測定対象が実質的に存在しないものの、試料からの物質が阻止部位４２０に結合する。この事例では、阻止部位４２０に結合する物質の質量は、Ｘ方向、Ｙ方向およびシータ方向における可動部材の共鳴振動数に影響を及ぼす。第４の事例では、試料の中には測定対象が存在しており、また、試料からの物質も阻止部位４２０に結合する。この事例では、受容体部位４１０および阻止部位４２０に結合する物質の質量は、Ｘ方向、Ｙ方向およびシータ方向における可動部材の共鳴振動数に影響を及ぼす。第３の事例の結果と第４の事例の結果とは類似しているが、Ｘ方向およびＹ方向における共鳴振動数の変化は、第４の事例の方が第３の事例よりも大きい（すなわち、受容体部位４１０に結合した測定対象の付加質量があるので）。かなりの変形が可能であるが、これら４つの事例では、受容体部位４１０に結合する測定対象と阻止部位４２０に結合する好ましくない物質とを識別するための基本的方策が説明されている、ということが分かるであろう。以下の表はこれらの事例を要約している。
【００２９】
【表１】
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図４Ｃおよび図４Ｄは、結合部位４１０へ結合する測定対象と阻止部位４２０へ結合する試料中の好ましくない物質とを識別するための代わりの方策を示している。図４Ｃは１つの共鳴センサー１３０の中央可動部材１３２を示しており、図４Ｄは別の共鳴センサー１３０の中央可動部材１３２を示している。図４Ｃおよび図４Ｄに示された２つの共鳴センサー１３０は同じセンサーチップ１２０の上に形成することができる。図４Ｃに示された可動部材１３２には受容体区域１４０Ａがあり、図４Ｄに示された可動部材１３２には異なった受容体区域１４０Ｂがある。受容体区域１４０Ａには、一連の結合部位４１０と可動部材の上で中央に配置された阻止部位４２０とが含まれている。受容体区域１４０Ｂには、実質的に可動部材１３２の全体にわたって配置された阻止部位４２０だけが含まれている。２つのセンサー１３０（すなわち、図４Ｃおよび図４Ｄに示されたセンサー）の特性を比較することで、感知システムによって、結合部位４１０へ結合する測定対象の効果と阻止部位４２０へ結合する好ましくない物質の効果とを識別することが可能になる。このことは、図４Ｂに関連して先に検討された方策に類似した方策を用いて行うことができる。結合部位４１０へ結合する測定対象の効果と阻止部位４２０へ結合する好ましくない物質の効果との識別を容易にするために他の数々の構成も用いることができる、ということはわかるであろう。類似した方策は、結合部位へ結合する測定対象の効果と他の環境因子あるいは雑音（例えば、周囲環境における温度変化）とを識別するためにも用いることができる。
【００３０】
先に検討されたように、この感知システム１００によれば、このシステムが試料にさらされた後に共鳴センサー１３０の共鳴振動数を監視することで、試料の中における特定の測定対象の存在を検出することができる。共鳴センサーの共鳴振動数だけを監視する簡単な方法は、感知システム１００を使うための有効な手段である。しかしながら、それは、感知システム１００から得ることのできる情報の簡単で退歩した事例であることも意味している。この情報のいっそう完全な説明は図１２Ａおよび図１２Ｂに示されているが、これらの図は、特定方向（例えばＸ方向）に測定された単一の共鳴センサー１３０における振動数特性の大きさおよび位相を示すグラフである。図１２Ａおよび図１２Ｂに表示された情報をどのように用いるかを検討する前に、これらのグラフが作成される方法について説明する。
【００３１】
図２Ａ〜図２Ｃに戻ると、基板１２６が特定の振動数で揺動状に動くと、共鳴センサー１３０の可動部材１３２もまた、実質的に同じ振動数で揺動状に動き始める。しかしながら、共鳴センサー１３０の２つの有意パラメーターである、（１）可動部材１３２の揺動の振幅と基板１２６の揺動の振幅との比、すなわち振動数特性の「大きさ」、および（２）可動部材１３２の揺動と基板１２６の揺動との位相差、すなわち振動数特性の「位相」は、基板１２６の揺動振動数によって変化する。図１２Ａは振動数特性の大きさを示している（すなわち、基板１２６の揺動振動数の範囲について、同図は可動部材１３２の揺動の振幅を基板１２６の揺動の振幅で割ったものを示している）。図１２Ｂは振動数特性の位相を示している（すなわち、基板１２６の揺動振動数の範囲について、同図は可動部材１３２の揺動と基板１２６の揺動との位相差を示している）。また、先に述べたように、図１２Ａおよび図１２Ｂに示された振動数特性は、Ｘ方向のような特定の方向に測定された特性を表している。３つの主要共鳴モード（例えば、実質的にＸ方向、Ｙ方向およびシータ方向における揺動）を呈する共鳴センサー１３０については、共鳴センサー１３０の振動数特性を充分に特徴付けるために、図１２Ａおよび図１２Ｂに示されたグラフの形態にある三組のグラフを作成することができる（すなわち、一組はＸ方向、Ｙ方向およびシータ方向における振幅特性および位相特性を示している）。
【００３２】
図１２Ａに示されたように、振動数特性の大きさ（少なくとも単一方向に測定された）は、共鳴振動数ｆrでピークを示している。また、図１２Ｂに示されたように、振動数特性の位相は、共鳴振動数ｆrの近くで急激な変化を示している。図１２Ａおよび図１２ＢがＸ方向における可動部材１３２の揺動についての振動数特性の振幅および位相を表しているときには、Ｙ方向およびシータ方向における可動部材の特性を示すグラフは、特徴が図１２Ａおよび図１２Ｂにほぼ類似しているように見えるであろうが、典型的には異なった共鳴振動数（すなわちｆrとは異なる）でピークを示すであろう。
【００３３】
図１２Ａおよび図１２Ｂは特定条件下における共鳴センサー１３０の振動数特性を表している。例えば、図１２Ａおよび図１２Ｂは、感知システム１００が測定対象を含有している試料にさらされる前の共鳴センサー１３０の振動数特性を示していてもよい。感知システム１００が測定対象を含有している試料にさらされると、センサー１３０の振動数特性は変化する（すなわち、振動数特性は、可動部材１３２の受容体区域に結合する何らかの測定対象を有していることに応じて変化する）。例えば、測定対象含有試料にさらされた後には、センサーの振動数特性はさらされる前の特性に類似しているのが普通であるが、共鳴が起きる振動数は変わる（すなわち、共鳴のピークはｆr＋デルタにある）。
【００３４】
先に述べたように、試料の中における測定対象の存在は、共鳴センサー１３０の可動部材１３２の共鳴振動数を監視することで容易に検出することができる。同じように、試料の中における測定対象の存在は、特定の揺動振動数で共鳴センサー１３０の振動数特性を監視することで（すなわち、特定の一定振動数でセンサーチップを揺動させることで、また、その振動数で共鳴センサーの振動数特性を監視することで）、容易に検出することができる。
【００３５】
しかしながら、特定の一定振動数で振動数特性を監視する代わりに、振動数の全範囲にわたって共鳴センサーの振動数特性を監視することは有利である。このことによって、単一のあるいは少数のデーターポイントではなくデーターポイントの集合に基づいて、試料中に測定対象が存在しているかどうかを決定することができる。換言すると、離れたデーターポイントを試験するのに代えて、この技術によれば、全範囲にわたって関数を試験することができる。例えば、共鳴センサーの振動数特性の振幅および位相は、振動数の全範囲にわたって測定することができ、また、測定された特性は、あらかじめ決められた一組以上の振動数特性あるいはその曲線適合関数と比較することができる。振動数特性のそれぞれは基板の揺動振動数および他の変数の関数である。あらかじめ決められた振動数特性は、（１）感知システムがどのような試料にもさらされず、したがって「製造したての」状態にある事例、（２）感知システムが測定対象を含有している試料にさらされ、かつ、試料が受容体区域の阻止部位へ結合しない種類のものである事例、および（３）感知システムが測定対象を含有している試料にさらされ、かつ、試料が受容体区域の阻止部位へ結合する種類のものである事例のようなさまざまな事例を表すことができる。他の多くの事例についての振動数特性あるいはその曲線適合関数をあらかじめ準備することができるということと、作動の際に測定された振動数特性をこれらの特性および関数と比較することができるということとは分かるであろう。どの事例が感知システムによって受けた状態を実際に表しているかについての決定は、測定された振動数特性をあらかじめ決められた事例の振動数特性と比較してその最良の組み合わせを選択することによって行われる。
【００３６】
あらかじめ決められた振動数特性は１つ以上の制御用共鳴センサーを用いて準備することができる、ということも分かるであろう。制御用共鳴センサーは、特定の測定対象の存在について試験するために後に使われる共鳴センサーを製造するために用いられたのと同じ処理によって製造することができ、それによって、それらは実質的に類似した振動数特性を呈する。この代わりに、そのような制御用共鳴センサーを使う必要なしに、あらかじめ決められた特性を、試料の中における測定対象の存在あるいは不存在を検出するために後に使われるものと同じセンサーを使って、測定することができる。
【００３７】
複数のセンサーを同じ測定対象についての異なる受容体分子で構成することができる、ということも分かるであろう。例えば、単一の測定対象の異なったエピトープについての異なった抗体特性を用いることができる。このことは、測定対象の検出における信頼度を増大させるために有用である。
【００３８】
試料の中における測定対象の存在を検出するために感知システム１００を使う数々の方法がこれまで検討されてきた。測定対象の存在を検出するのに加えて、感知システム１００は、試料の性質を測定するためにより広く使うことができる。例えば、感知システム１００が油の中に沈められると、感知システム１００は油の粘度を決定するために使うことができる。受容体区域へ結合する測定対象によって共鳴センサー１３０の可動部材１３２に質量が付加されるのに対して、共鳴センサー１３０を包囲する油によって、中央可動部材１３２の動きに対する抵抗がもたらされる（たとえ、油がセンサーに結合しないときでも、またセンサーに選択的結合のための受容体区域が含まれていないときでも）。油によって加わった抵抗の大きさは油の粘度の関数である。そこで、油の粘度は、可動部材の動きが油の存在によって影響を受ける態様を監視することで測定することができる。一般に、感知システム１００は、試料（例えば、油、特定の測定対象が含有されている気体など）と１つ以上の共鳴センサー１３０との間の相互作用を測定するために使うことができる。
【００３９】
図５はセンサーチップ１２０を製造するための処理５００を説明するフローチャートを示している。図６Ａ〜図６Ｉは、処理５００のさまざまな段階で製造された中間製品を示している。
【００４０】
処理５００における第１ステップ５１０は絶縁体上シリコン（ＳＯＩ）ウェーハを用意するためのものである。このようなＳＯＩウェーハ６１０は図６Ａに示されている。示されたように、ウェーハ６１０には、シリコン基板６１２と、シリコン基板６１２の上に重なっている二酸化ケイ素のような絶縁層６１４と、絶縁層６１４の上に重なっているシリコンデバイス層６１６（例えば単結晶シリコン）とが含まれている。１つの実施形態では、デバイス層６１６は厚さが４ミクロンであり、絶縁層６１４は厚さが３ミクロンであり、基板６１２は厚さが約５００ミクロンである。
【００４１】
処理５００における第２ステップ５１２はデバイス層に隆起区域を形成するためのものである。図６Ｂはこのステップの成果を示している。示されたように、ここではデバイス層６１６に隆起区域６１８が画成されている。隆起区域６１８はデバイス層６１６の底面６１９の上方に約２ミクロン立ち上がっている。処理の後の段階で、隆起区域６１８は図２Ａ〜図２Ｃに示されたアンカー１３４を形成するために用いられる。隆起区域６１８は従来のフォトリソグラフィー処理法を用いて形成してもよい。例えば、フォトレジストで覆われなかったデバイス層を２ミクロンの深さまでエッチングするために、時間調節エッチング法を用いることができる。反応性イオンエッチング剤（ＲＩＥ）およびフォトレジストマスクがこのステップのために適している。この代わりに、結晶シリコンエッチング法を用いることもできる。いっそう後の処理によって可動部材の底部における製作完了後の静止摩擦が防止される表面６１９の上に特徴部を設けるために、この時点で別のエッチングステップを挿入することができる。これらの特徴部は、可動部材が基板に触れる接触区域を制限するための小さい突起であり、これらの突起は、接合力をその接合力がテザーの復元力よりも小さくなるように制限する。このステップでは、先に説明したのと同じフォトレジストマスキングおよびＲＩＥステップが用いられる。処理５００における次のステップ５１４はシリコン構造体を画成するためのものであり、このシリコン構造体は、エッチングによってデバイス層６１６を絶縁層６１４まで低くすることで後に可動部材を構成する。このステップの成果は図６Ｃに示されている。示されたように、このステップの後には、隆起区域６１８は残っているが、デバイス層の一部は構造体６２０を画成するために除去されている。構造体６２０は、ここでは絶縁層６１４に固定されているが、処理５００における後のステップでは、構造体６２０は中央可動部材（例えば、図２Ｂにおける１３２で示されたようなもの）になる。この処理ステップ５１４では、次の諸構造体、すなわち、アンカーになる隆起区域６１８と、可動部材になる構造体６２０と、構造体６２０をアンカーに連結するテザー（図６Ｃには示されていないが、図６Ｉには示されている）とがエッチングされるのを防止するために、フォトレジストが使われる。このステップ５１４のエッチングを行うためには反応性イオンエッチングが適しており、また、絶縁層６１４はエッチング停止部として作用することができる。
【００４２】
処理５００における次のステップ５１６は構造体６２０の上に金属構造体を形成するためのものである。このステップの成果は図６Ｄに示されている。図６Ｄに示されたように、構造体６２０の上に金属細長片６２２が形成されている。金属細長片６２２によって、可動部材の位置を感知するために使われる光学格子が形成されている。細長片６２２はアルミニウムのような反射性金属から形成することができる。細長片６２２を形成するための１つの方法は、（ａ）細長片６２２が形成されると好ましくない区域における構造体６２０の上にフォトレジストを被着させ、（ｂ）電子ビーム蒸発器あるいは類似システムを使って、構造体６２０およびその上に重なっているフォトレジストの上に、０．１ミクロンの厚さが適切であるアルミニウムの薄い層を被着させ、その後、（ｃ）ウェーハを溶媒の中に浸漬させて、フォトレジストとフォトレジストの上にある金属とを除去し、それによって、所望の細長片６２２を得ることである。細長片６２２を形成するこの方法は「リフトオフ」法と称されるが、その理由は、金属層における好ましくない部分が、下にあるフォトレジストを除去するための浸漬によって構造体から「引き上げ」、すなわち除去されるからである。
【００４３】
処理５００における次のステップ５１８はガラス基板の上に金属構造体を形成するためのものである。このステップの成果は図６Ｅに示されている。示されたように、金属細長片６２４がガラス基板６２６の上に被着されている。金属細長片６２４によって、可動部材の位置を感知するために使われる光学格子が形成されている。ガラス基板６２６の材料についての１つの良好な選択は、ニューヨーク州、コーニングのコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）社から市販されている＃７７４０（パイレックス）ガラスである。この材料は、シリコンとの間で強い陽極結合を形成することができる点で好ましい。金属細長片６２４は、ステップ５１６に関して先に検討されたのと同様な「リフトオフ」法を用いて、基板６２６の上に形成することができる。
【００４４】
処理５００における次のステップ５２０は、ステップ５１６（すなわち、図６Ｄに示されたステップ）の終わりに製造された構造体を逆さにし、それをステップ５１８（すなわち、図６Ｅに示されたステップ）の終わりに製造された構造体に接合するためのものである。このステップの成果は図６Ｆに示されている。示されたように、隆起シリコン部分６１８はガラス基板６２６の上面に接合されている。このステップの終わりには、構造体６２０の上に形成された光学格子６２２が、基板６２６の上に形成された光学格子６２４にほぼ対向している。隆起シリコン部分６１８は、構造体を１８０〜５００℃まで加熱し、接合区域にわたって２００〜１０００ボルトの電位を印加することで、ガラス基板６２６に接合することができる。これらの状態において、約１０分で強力な接合が達成される。
【００４５】
処理５００における次のステップ５２２はＳＯＩ構造体から「把手型ウェーハ」を除去するためのものである。この処理の成果は図６Ｇに示されている。示されたように、把手型ウェーハ６１２は絶縁層６１４から除去されている。把手型ウェーハ６１２を除去するためには、液体エッチング、プラズマエッチング、あるいはフッ化キセノン（ＸｅＦ2）のような気体状シリコンエッチング剤によるエッチングのようなさまざまな方法を用いることができる。
【００４６】
処理５００における次のステップ５２４はＳＯＩウェーハの残部から絶縁層６１４を除去するためのものである。このステップの成果は図６Ｈに示されている。絶縁層６１４はプラズマエッチングによって除去してもよい。この時点で、構造体６２０は、動くために自由にされており、今や、共鳴センサーの中央可動部材（例えば、図２Ｂにおける１３２で示されたようなもの）として作用することができる。図６Ｉは、図６Ｈに示されたような矢印６Ｉ−６Ｉの方向に沿ったこの構造体の図を示している。示されたように、構造体６２０は、図２Ｂに示されたセンサーにおけるようなテザーによってアンカーに連結されている。図６Ｉに示されたテザーは、テザーを構成するシリコン材料をステップ５１４で行われたエッチングステップから保護することで画成された。
【００４７】
処理５００における次のステップ５２６は可動部材６２０の上に受容体区域６２２を形成するためのものである。受容体区域６２２を形成するための処理は以下でさらに検討される。しかしながら、この処理には、可動部材構造体６２０の上にチタンと金の層を被着させることが含まれていてもよい。金は受容体部位を形成するために有用であり、チタンは金をシリコン構造体６２２へ接合するために有用である。
【００４８】
処理５００における諸ステップは、単一の共鳴センサーがその上にある単一のセンサーチップを形成することに関して検討されてきたが、この処理５００は複数のセンサーチップを形成するために用いることができ、また、それぞれのチップには複数の共鳴センサーが含まれていてもよい、ということは分かるであろう。ウェーハ処理が完了した後に、ウェーハはたいていダイソーを使って個々のチップに裁断される。可動微細構造体はウェーハダイシングの間に保護されるのが好ましい。この目的のためには、実質的に除去されるフォトレジストの層が一般に適している。
【００４９】
図７Ａ〜図７Ｇは、センサーチップ１２０を形成するための別の処理におけるさまざまな段階で製造された中間製品を示している。この処理は「溶解ウェーハ処理」と称することができる。図７Ａに示されたように、この処理はシリコンウェーハを調達することで始まる。処理５００とは異なり、ＳＯＩウェーハは溶解ウェーハ処理には使われない。
【００５０】
図７Ｂに示されたように、次いでウェーハの上面がエッチングされて、底面７１９の上方に立ち上がる隆起区域７１８が作られる。隆起区域７１８の幾何学的形態および寸法は図６Ｂに示された隆起区域６１８のそれらに類似しており、また、隆起区域７１８は後に共鳴センサーのアンカーを構成する。図７Ｃに示されたように、次いで隆起区域７１８どうしの間におけるウェーハの一部にホウ素を吹き込むことで、構造体層７１６が画成される。
【００５１】
図７Ｄに示されたように、次いで構造体層７１６の一部がエッチングされて構造体７２０が画成される。付加的処理の後に、構造体７２０は共鳴センサーの中央可動部材を構成する。アンカーを中央可動部材に連結するテザーも、このエッチングによって画成される。テザーを示す図６Ｉは、図７Ｄに示された構造体の一般的外観の平面図を示している。図７Ｄに示されたように、光学格子を形成する金属細長片７２２も構造体７２０の上面に形成されている。
【００５２】
図７Ｅに示されたように、光学格子を形成する金属細長片６２４がガラス基板の上に形成されている。このステップは処理５００のステップ５１８と同一である。
【００５３】
図７Ｄに示された構造体は次いで逆さにされて、図７Ｅに示された構造体に接合される。この接合は、処理５００のステップ５２０に関して検討されたように実施することができる。図７Ｆはこの接合ステップの後に形成された構造体を示している。
【００５４】
図７Ｇに示されたように、次いでホウ素が吹き込まれなかったウェーハ７１２の一部が溶解される。この目的のためにはエチレンジアミンピロカテコール（ＥＤＰ）のような選択エッチング剤を用いることができる（例えば、１９９２年発行のJ. MEMS 第１巻第２号のGianchandani, Y.B. および Najafi, K. による“A bulk silicon dissolved wafer process for microelectromechanical devices”に説明されたように）。それらは相異なる処理によって作られるが、図７Ｇに示された構造体と図６Ｈに示された構造体とは類似している。組み立ては、構造体７２０の上に受容体区域を形成し、その後にウェーハを裁断して個々のセンサーチップを形成することで完了する。
【００５５】
図８Ａ〜図８Ｆは、センサーチップ１２０を形成するためのさらに代わりの処理におけるさまざまな段階で製造された中間製品を示している。図８Ａに示されたように、この処理はシリコンウェーハ８１２を調達することで始まる。
【００５６】
図８Ｂに示されたように、次いで基板８１２を覆って犠牲層８５０が形成される。犠牲層８５０は例えば二酸化ケイ素から形成することができる。
【００５７】
図８Ｃに示されたように、次いで層８５０の選択された部分にエッチングで穴８５２が形成される。ここで、その後に形成される中央可動部材の位置に対応した領域における二酸化ケイ素にくぼみを形成するために、追加エッチング処理を加えてもよい。この目的のためには、フッ化水素酸を使う時間調節エッチングを用いることができる。犠牲層の上面に構造体層が正角状に被着されると、離脱の後の静止摩擦を防止するために突起が形成される。
【００５８】
図８Ｄに示されたように、次いで犠牲層８５０を覆ってシリコン層８６０が形成される。この層８６０は、被着したシリコンが先のエッチングで層８５０に形成された穴８５２を塞ぐように、形成される。被着したシリコンは、図８Ｃに関連して先に検討された追加エッチング処理によって犠牲層８５０に先に形成されたくぼみも塞ぐ。追加処理の後に、穴８５２を塞いだシリコンは共鳴センサーのアンカーを構成することになる。
【００５９】
図８Ｅに示されたように、次いでシリコン層８６０を覆って金属部８７０が形成される。追加処理の後に、金属部８７０は共鳴センサーの受容体区域の一部を構成することになる。
【００６０】
図８Ｆに示されたように、次いでシリコン層８６０の一部がエッチングされて、可動部材８６０（およびテザー）が画成されるとともに犠牲層８５０の一部が露出される。犠牲層はその後のエッチングステップ（例えば、フッ化水素酸を使う二酸化ケイ素のエッチング）によって除去されて、可動部材が離脱される。この離脱処理に必要な時間を短縮するために、中央可動部材の中に穴をエッチングで形成してもよい。これらは、光学変換処理を妨げないように、充分小さくかつ良好に間隔を置いて行ってもよい。このエッチングステップによって、可動部材と、可動部材をアンカー８９０に連結するためのテザー（図示略）とが作られる。この場合もやはり、これらは異なった処理によって作られるが、図６Ｉに示された構造体と図８Ｆに示された構造体とは類似している。しかしながら、図６Ｉに示された構造体とは異なり、図８Ｆに示された構造体には、可動部材の位置を感知するために使うことのできる光学格子が含まれていない。可動部材８８０の位置を感知するためには、以下で検討される他の感知方式を用いることができる。
【００６１】
可動部材、アンカーおよびテザーをニッケル、鉄、鉄−ニッケル合金、銅あるいは金のような金属から作ることもできる。これらの構造体を形成するためにはメッキ処理が有利であるが、その理由は作られる金属層が低い応力水準と予測可能な諸性質とを有する傾向にあるからである。この製作法は、シリコン、セラミック（例えば窒化アルミニウム）あるいはガラス（例えばパイレックス）からなるウェーハのような平坦な基板で始められる。基板の上には薄い導電性種子層が被着される。例えば、２０００オングストロームの金で覆われる５００オングストロームのクロムが適している。他の金属層の組み合わせおよび厚さを用いることができる。さらに、この層は、必要であれば、標準的なフォトリソグラフィー法を用いてパターン化することができる。その後、種子層を覆って光活性化ポリマー（例えば、フォトレジスト、ポリイミド）の層が被着され、次いでアンカーの位置を画成するためにパターン化される。次いで、ニッケルのような金属部が、パターン化されたフォトレジストによって画成された穴を金属部で塞ぐように、電気メッキで形成される。この金属部は、アンカーの高さ、すなわち可動部材と基板との隙間を画成するために、所望の厚さで形成される。この厚さはポリマー層の高さにほぼ一致している。したがって、必要であれば、金属アンカーおよびポリマーは平坦化してもよい。次いで、アンカーおよびポリマーフォトレジストを覆って、金属からなる第２種子層が形成される。この第２種子層はその後パターン化されて、テザーおよび中央可動部材の形状が画成される。次いで、この第２種子層を覆って、ポリマーからなる第２フォトレジスト層が被着される。第２フォトレジスト層は次いでパターン化されて、第２種子層が露出する（すなわち、テザーおよび可動部材が形成される部位が露出する）。パターン化された第２フォトレジスト層は、テザーおよび中央可動部材を形成するためのモールドとして有効に作用する。次いで電気メッキ法を用いて、第２種子層を覆う、より厚い金属層が形成される。このより厚い金属層はテザーおよび中央可動部材を形成する。メッキ時間は、テザーおよび中央可動部材が所望の厚さになるのを保証するために調節される。必要であれば、表面粗さを減少させるために、上面を平坦化してもよい。先の製作法について説明されたように、受容体を取り付けかつ／または光学的感知を促進するために、中央可動部材の上面に仕上げ金属層（例えば金）をパターン形成することができる。次いで、フォトレジストを除去するために、また、金属製中央可動部材が基板に関して動くようにするために、溶剤が用いられる。金属から構成された可動部材を作るためのここで説明された処理はただ１つの例に過ぎない。いっそう進歩したメッキ法には、ＬＩＧＡ法やカリフォルニア州、バーバンクのＭＥＭＧｅｎ社から得ることのできるＥｆａｂ法が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
図１Ａに関連して先に検討されたように、光学系１８０によって、センサーチップ１２０の上の共鳴センサー１３０が監視される。さらに詳しく言えば、光学系１８０によって、共鳴センサーの中央可動部材の瞬間位置が監視される。長時間にわたってこの瞬間位置を測定することで、この測定システムによって可動部材の揺動振動数を決定することができる。長時間にわたって中央可動部材の瞬間位置を測定することで、この感知システムによって、揺動運動が減衰する損失あるいは速度のような可動部材の他の特性を決定することができる。
【００６３】
従来技術では、ＭＥＭＳ装置における可動部材の位置を監視するために、容量法、圧電抵抗法および圧電法のような他の非光学的対処法が用いられてきた。これらの方法は本発明に用いることができる。しかしながら、光学的監視は、導電性溶液（例えば試料中の塩）の存在によって影響されない点で有利である。
【００６４】
図２Ａ、図６Ｉおよび図７Ｇに示されたように、共鳴センサーは、対向状に配置された２つの光学格子（一方の光学格子は中央可動部材の表面に配置され、他方の光学格子は下にある基板の表面に配置されている）を含むように作ることができる。これらの光学格子によって、光学系１８０が共鳴センサー１３０の中央可動部材の瞬間位置を監視することができる。さらに詳しく言えば、作動の際に、光源１８２から、共鳴センサーの光学格子の表面に入射する光の狭帯域連続ビームが放射される。光源１８２と共鳴センサーとの間に配置された構造体（例えば、基板あるいはマウントのようなもの）は、光源１８２によって放射された波長が透過するものであるのが好ましい。光学格子から回折された光は検出器１８４によって受光される。共鳴センサー１３０の可動部材の位置を決定するために、周知の光学技術によって、検出器１８４で受光された回折領域における強度分布を用いることができる。光学系１８４は一般に、中央可動部材が約１ＭＨｚの振動数で揺動するときに１オングストローム以下のように小さい可動部材の動きを検出することができる。
【００６５】
図２Ｃは、格子１４２の細長片がＸ軸およびＹ軸に対して４５度に方位付けられていることを示している。この構成では、Ｘ方向およびＹ方向における可動部材の等しい変位によって、２つの光学格子（例えば、図２Ａに示されたような格子１４２，１４４）の相対位置における同じ変化が作られる。したがって、両方の動きを変換するために単一の格子を使うことができる。２つのモードの共鳴振動数は異なるので、光検出器からの電気信号を２つの成分に分解するために電子フィルター法あるいは信号処理法（例えばフーリエ分解）を用いることができる。
【００６６】
図９Ａは共鳴センサーの可動部材を光学的に監視するための代わりの構造体を示している。図９Ａに示されたセンサー９００は図８Ｆに示された構造体に類似している。しかしながら、センサー９００には、シリコン基板８１２に形成された２つのフォトダイオード９１０がさらに含まれている。このようなフォトダイオードを形成する方法は周知であり、例えば、１９９６年発行のJ. MEMS 第５巻第４号のPadmanabhan, A., Goldberg, H., Breuer, K.D., および Schmidt, M.A. による“A wafer-bonded floating-element shear stress microsensor with optical position sensing photodiodes”に説明されている。センサー９００を形成するための処理は図８Ａ〜図８Ｆに関連して説明された処理に類似しているが、しかしながら、犠牲層８５０を形成するのに先だってフォトダイオードが形成されている。
【００６７】
作動に際して、センサー９００は上方から照射され、フォトダイオードは可動部材とアンカーとの間の窓穴９０２を通る光を受ける。可動部材が動くと、窓穴９０２の大きさが変化し、それによって、フォトダイオードに入射する光の量が増大するかあるいは減少する。フォトダイオードによって、フォトダイオードに入射する光の量に対応する出力信号が作り出される。フォトダイオードによって作り出された出力信号は結果的に可動部材８８０の瞬間位置を表示するものである。これらの信号を長時間にわたって監視することで、この測定システムによって可動部材の揺動振動数を測定することができる。
【００６８】
１つの実施形態では、窓穴９０２の幅は公称では（すなわち、可動部材が静止しているときには）、５ミクロンである。この実施形態では、可動部材が１ナノメートルだけ変位すると、窓穴９０２の大きさは０．０２％だけ変化する。フォトダイオードによって作り出された出力信号は一般に位相が不一致であり、信号対雑音比を改善するために区別をつけて検出することができる。図９Ａに示されたように構成されたフォトダイオードは一般に、１ナノメートル未満である中央可動部材の変位を検出することができる。
【００６９】
図９Ｂは、共鳴センサーの中央可動部材の揺動振動数を監視するためにフォトダイオードを使うことのできる別の構造体を示している。図９Ｂに示されたように、中央部材８８０は、アンカー８９０で基板に固定されたテザーによって支持されている。静止マスク８８２が可動部材８８０を広く包囲している。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤで表された４つのフォトダイオードが可動部材８８０の隅の近くに配置されている。可動部材８８０と静止マスク８８２との間の窓穴を通る光がフォトダイオードによって受けられる。フォトダイオードＡは可動部材８８０の南西隅（すなわち左下隅）のわずか上方であってその左に位置しており、フォトダイオードＤは南西隅のわずか右であってその下方に位置しており、フォトダイオードＣは可動部材の北東隅（すなわち右上隅）のわずか上方であってその左に位置しており、フォトダイオードＢは北東隅のわずか下方であってその右に位置している。
【００７０】
４つのフォトダイオードによって作り出された出力信号は、Ｘ方向、Ｙ方向およびシータ方向における可動部材８８０の位置を表す信号を作るために、さまざまな方法で組み合わすことができる。一般に、フォトダイオードＡによって作り出された出力信号とフォトダイオードＢによって作り出された出力信号との差は、Ｘ方向（すなわち、Ａ−Ｂによって表されたＸ位置）に測定された可動部材８８０の位置を表すものであり、フォトダイオードＣによって作り出された出力信号とフォトダイオードＤによって作り出された出力信号との差は、Ｙ方向（すなわち、Ｄ−Ｃによって表されたＹ位置）に測定された可動部材の位置を表すものである。最後に、フォトダイオードＣによって作り出された出力信号とフォトダイオードＤによって作り出された出力信号との合計とフォトダイオードＡによって作り出された出力信号とフォトダイオードＢによって作り出された出力信号の合計との差は、可動部材８８０の回転方位（すなわち、（Ａ＋Ｂ）−（Ｃ＋Ｄ）によって表された回転位置）を表すものである。これらの信号を長時間にわたって監視すると、Ｘ方向、Ｙ方向およびシータ方向における可動部材８８０の揺動振動数の測定値がもたらされる。
【００７１】
図９Ｂに示された構造体は、センサー９００（図９Ａに示されたもの）を作るために用いられたものに類似した方法を用いて製作することができる。しかしながら、静止マスク８８２もまた形成される。静止マスク８８２は、可動部材を画成するのに用いられるエッチングステップの間にこれらの区域を保護するためにこれらの区域をフォトレジストで覆うことによって、形成することができる。さらに、これらの区域の横方向への広がりは、これらの区域の構造的一体性を維持するために離脱処理の間にこれらの区域が完全にはアンダーカットされないようなものである。
【００７２】
共鳴センサーの中央可動部材の位置および揺動振動数を光学的に監視するためのさらに別の対処法は、同センサーをパルス光源（あるいはストロボ光源）で照射し、かつ、可動部材から反射した光を位相固定型画像処理システムで画像処理することである。この光のパルスは、中央可動部材の動きを効果的に凍結するために充分に短い継続時間のものである。同一位相で記録されたいくつかの画像は、雑音を減らすために平均化することができる。約１０ナノメートルの振幅と約１ＭＨｚの振動数とがある可動部材については、可動部材を１ナノメートル変位させるために約１０ナノ秒のパルス持続時間が用いられる。このことはさまざまなレーザー光源（例えば可視的半導体レーザー）で達成することができる。その反射光はＣＣＤカメラの上に画像形成することができる。この対処法に基づいた画像処理システムは例えば、マサチューセッツ州、ウォータータウンのＵＭｅｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社からＭＭＡ  Ｇ２登録商標  ＭＥＭＳ  Ｍｏｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒとして市販されている。参照変位測定を促進するためには、センサーチップの可動部分および静止部分に反射特徴部を含めることができる。これによって、画像処理システムに対するこのアセンブリーの全体運動の阻止が促進される。
【００７３】
図１Ａおよび図１Ｂは、アクチュエーター１６０とアンカー１７８との上に搭載されたセンサーチップ１２０を示している。先に検討されたように、アクチュエーター１６０は、センサーチップ１２０を規制微量だけ動かして、共鳴センサー１３０の揺動運動を引き起こすことができる。図１０Ａ、図１０Ｂおよび図１０Ｃは、センサーチップ１２０を選択的に動かすためのアクチュエーター１６０の代わりの構成を示している。それぞれの構成において、アクチュエーター１６０は、電気刺激に応じた動きを作り出す圧電装置を使って実施することができる。好ましい圧電装置は、１〜１０ボルト程度の電気刺激によって作動し、約０．１〜１０ＭＨｚの帯域にわたっておよそ１〜１０ナノメートルの規制運動を作り出す。硬い組成材料（例えば、イギリス、レクサム、ルアボンのＭｏｒｇａｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｅｒａｍｉｃｓ社の材料名称ＰＺＴ−４）を用いて、アクチュエーター１６０をそれらが最小内部動力を費消するように形成するのが好ましいであろう。図１０Ａでは、センサーチップ１２０と２つのアクチュエーター１６０とは基板（例えば、図１Ａに示されたマウント１７２に画成されたくぼみ１７４の底面のようなもの）の上に載っている。それぞれのアクチュエーター１６２の一方端部１６２は基板に固定されている。それぞれのアクチュエーターの他方端部１６４はセンサーチップ１２０の角部に固定されている。作動されると、アクチュエーター１６０の端部１６４は、センサーチップを調整された方法で動かすように固定端部１６２に対して上下に（矢印Ａ−Ａによって表された方向に）動くことができる。これら２つのアクチュエーター１６０は同じ位相であるいは違う位相で（すなわち、一方のアクチュエーター１６０の端部１６４が上方へ動き、他方のアクチュエーター１６０の端部１６２が下方へ動くように）作動することができる。
【００７４】
図１０Ｂでは、２つのアクチュエーター１６０は基板の上に搭載され、センサーチップ１２０はこれらのアクチュエーターの上面に搭載されている（すなわち、図１Ａに示された構成に類似している）。図１０Ｃでは、センサーチップ１２０は基板の上に搭載され、アクチュエーター１６０の一方端部１６２はセンサーチップ１２０の上面に搭載されている。アクチュエーター１６０の一方端部には質量体１６８が取り付けられている。アクチュエーター１６０の作動によって質量体１６８が上下に（矢印Ａ−Ａによって表された方向に）動き、それによって、センサーチップ１２０の動きが引き起こされる。
【００７５】
どのような構成が使われるかにかかわらず、アクチュエーターによって約０．１〜１０ＭＨｚの振動数範囲にわたりセンサーチップが励振される（すなわち動く）。センサーチップ１２０の基板が励振される（すなわち動く）と、共鳴センサーの中央可動部材の慣性によって共鳴センサーの作動が引き起こされる。
【００７６】
センサーチップ１２０とアクチュエーター１６０とがある基板は可撓性シーラントの中にカプセル封入されるのが好ましい。そのようなカプセル封入によって、アクチュエーターが液体／流体試料へさらされるときの電気的駆動が防止される。
【００７７】
これまで検討されたすべての構成では、センサーチップ１２０の基板の動きによってすべての共鳴センサーが同時に作動される。この実施例にはいくつかの利点がある（すなわち、それぞれの共鳴センサーを独立して動かせるのとは対照的に）。第１に、それぞれの共鳴センサーは、作動影響力と位相ずれとの系統的な影響が測定されたすべての共鳴センサーの特性に共通のものであるように、類似した電源によって作動される。その結果、共鳴センサーの諸特性の比較検討はより正確なものである。第２に、作動電源が共鳴センサーから離されており、それによって、電気的混線と雑音とのおそれのある原因が排除されている。また、多数の共鳴センサーが駆動されるとき、限られた数の作動電源によって、電気的接続を行う経路制御電力の諸経費が大幅に節減される。
【００７８】
図１Ａは、試料入口１１０と、試料出口１１２と、液体あるいは気体の試料をセンサーチップ１２０にさらすための溝１１１とを画成する感知システム１００を示している。作動の際に、センサーチップ１２０は、溝１１１を通して試料を次から次に続けて流すことによって、異なる一連の試料にさらされる。
【００７９】
センサーチップをそのチップのすべての共鳴センサーにおける受容体区域が同じ測定対象に選択的に結合するように作ることは有用であると言ってもよい。このようなセンサーチップは重複測定を行うことによって精度を向上させることができる。この代わりに、それぞれの共鳴センサーが唯一の測定対象の存在を検出するために使われるセンサーチップを作ることもまた有用であると言ってもよい。このようなセンサーチップでは、それぞれの共鳴センサーにおける受容体区域は、他の共鳴センサーによって検出された測定対象とは異なる特定の測定対象へ選択的に結合する。このようなセンサーチップにｎ個の共鳴センサーがあり、ｎが整数（例えばｎ＝２０）であるとすると、そのチップは、ある試料あるいは一組の試料における相異なるｎ個の測定対象の存在を検出するために使うことができる。さらにこの代わりに、ｎ個の共鳴センサーがあり、相異なるｍ個の測定対象の存在を検出するために使われる、ｍがｎよりも小さい整数であるセンサーチップを、本発明によって構成してもよい。このようなセンサーチップでは、特定の測定対象を検出するために２個以上の共鳴センサーを充ててもよい。また、チップにおけるいくつかの共鳴センサーは試料にさらされることのない制御センサーであってもよい。このような制御センサーは、同センサーが試料にさらされるのを防止するとともにチップにおける他の共鳴センサーが試料にさらされるようにするカバーを、同センサーを覆って配置することによって作ることができる。このような制御センサーは、チップにおける他のセンサーを較正するとともに環境因子を補償するための基準をもたらすために使うことができる。図１Ａには、２個の共鳴センサー１３０を試料から保護するためのそのようなカバー１０１が示されている。
【００８０】
いくつかの環境では、入口１１０および出口１１２を管あるいは導管によって試料供給源および廃棄物処理部にそれぞれ接続することが必要である。センサーチップと試料供給源との間の機械的接続を最小限にするためには、可撓性材料（ミシガン州、ミッドランドのダウ  コーニング（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）社から市販されているＰＤＭＳのようなもの）から作られた導管を使うことが有利であると言ってよい。
【００８１】
図１Ａは共鳴センサーの位置を下方から感知する光学系１８０を示している。しかしながら、代わりの構成では、光学系１８０は機械システム１０５の上方に配置されていてもよい。そのような構成では、カバー１７９を光透過性材料から作るかあるいはカバー１７９を取り除くことが好ましいかもしれない。機械システムの上方に配置することのできる光学系の一例は、先に検討された位相固定型画像処理システムである。
【００８２】
図１１Ａおよび図１１Ｂはセンサーチップを液体試料にさらすための代わりの構成を示している。図１１Ａでは、機械システム１０５は液体試料の貯蔵槽１１００の底に配置されている。貯蔵槽１１００は例えば、生物学的検定のために一般に使われる型の１ウェル型の９６-ウェルあるいは３８４ウェルプレートであってよい。図１１Ａに示された型の構成に使われる機械システム１０５には一般に、センサーチップ１２０、１つ以上のアクチュエーター１６０および基板が含まれるであろう。このセンサーチップは液体試料の中に沈められるので、カバー１７９（図１Ａに示されたもの）は使われないであろう。また、マウント１７２（図１Ａに示されたもの）は取り除くことができ、センサーチップ１２０およびアクチュエーターは基板に直接搭載することができる。図１１Ａに示されたように、アクチュエーター１６０に動力および制御をもたらすための電気的接続は、貯蔵槽１１００の底を介して設けることができる。この電気的接続は、標準的なリード線かあるいはパッドに当接するバネ付勢ピンかのいずれかを使って行うことができる。バネ付勢ピンはウェルプレート貯蔵槽の迅速な交換を容易にするのに有利である。共鳴センサーを監視するためのセンサーチップへの光学的アクセスは、図１１Ａに表されたように、下方からあるいは上方から行うことができる。しかしながら、光が液体試料を通って伝播する必要がないようにするには、共鳴センサーを下方から光学的に監視するのが有利である。
【００８３】
図１１Ｂは、機械システム１０５がプローブ１１５０の一部であり、その遠位先端が液体試料の中に沈められている構成を示している。図１１Ｂにおいて使うための機械システム１０５は、プローブ１１５０に搭載されている点を除いて、図１１Ａに関して先に検討されたものと類似している。この構成では、アクチュエーター１６０を駆動しかつ制御するための電気的信号はプローブ１１５０を通して供給される。センサーチップの方位は、共鳴センサー１３０（図１１Ｂには示されていない）が機械システム１０５の下面の近傍に位置するようなものであるのが好ましい（すなわち、センサーチップは図１Ａおよび図１Ｂに示された方位に比べて逆にされている）。さらに、この場合には上方からの光学的アクセスによって光が試料を介して伝播するのが防止されるが、光学的読み出しは上方からも下方からも可能である。
【００８４】
図１３は計器１３００に組み入れられた感知システム１００を示しており、この計器は感知システムを制御するとともに感知システムで行われた試験の結果を解析するためのものである。この計器１３００によって、例えばシステム１００における基板の揺動を制御するためにシステム１００へ電気信号がもたらされ、また、この計器によって、共鳴センサー１３０の動きを監視するために感知システムにより作られた電気信号（例えば、光学系により作られた信号）が受けられる。計器１３００には、感知システム１００を試料に選択的にさらすための制御装置とともに、感知システム１００から受けた信号を解析するためのデーター処理装置も含まれている。
【００８５】
この共鳴センサーは、普通は他の音響センサーあるいは共鳴センサーと組み合わされたものを含むさまざまな用途に使うことができる。とりわけ有用な用途は、３つの主な範疇、すなわち、（１）流体の特性決定、（２）小化学種の検出、および（３）生物学的検体の検出に分類される。伝統的な共鳴センサーあるいは音響センサー（例えば、水晶振動子微量天秤や表面弾性波装置）についてのさまざまなセンサー用途の論評は、１９９７年にサンディエゴのＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ社から発行されたBalantine らによる“Acoustic Wave Sensors: Theory, Design, and Physico-Chemical Applications”に見ることができる。受容体区域の調整品の性質は共鳴センサーが意図する用途に左右される。流体の物理的性質（例えば、液体の粘度あるいは密度）の感知については、付加的処理は要求されないであろう。しかしながら、化学種あるいは生物学的検体の検出については、監視される特定の測定対象に応じた表面処理が行われる。
【００８６】
このように、いくつかの実施形態では、共鳴センサーは気体あるいは液体の密度あるいは粘度を測定するための流体の特性決定のために使われる。これらの用途では、特定のどのような受容体分子もセンサーの受容体区域へ結合する必要はない。むしろ、受容体区域との流体の非特徴的な物理的相互作用には、可動部材における検出可能な効果がある。
【００８７】
他の実施形態では、この共鳴センサーは、蒸気、気体あるいは液体溶液のような流体に存在する化学種を検出するために使われる。これらの実施形態では、センサーの表面に検出される測定対象を吸収する吸収層を施すことができる。この吸収層は薄いポリマー層であってよく、その性質は吸収される測定対象の性質および量で変化する。例えば、吸収層は、測定対象がこの層に共有結合的に結合するように、測定対象と化学的に反応してもよい。代わりに、吸収層は、非共有結合的相互作用によって（例えば、静電気的に、または疎水性相互作用あるいは親水性相互作用によって）、測定対象を吸収することができる。測定対象を吸収すると、可動部材の質量は変化し、したがって、その共鳴特性が影響を受けることになる。
【００８８】
測定対象を吸収するポリマーの薄い層を設けることで、多様な化学種を感知することができる。このような化学選択的ポリマーの群は、炭化水素、化学兵器および爆発物が含まれる異なる等級の化学蒸気を検出するために開発されてきた（例えば、１９９４年発行のChemtech 第２７ページのMcGillらによる“Choosing Polymer Coatings for Chemical Sensors”や、Talanta 第５４巻（２００１年）第４６９〜４８５ページのHouserらによる“Rational Materials Design of Sorbent Coatings for Explosives : Applications With Chemical Sensors”）。ポリマー層の厚さは典型的には１０ｎｍ〜１μｍの範囲にある。この層を被着するために、いくつかの実施形態では、ポリマーを溶媒の中に溶解して、表面に噴霧し、乾燥させることができ、あるいはレーザー蒸着法を用いることができる。このコーティングを受容体区域のすべてあるいはいくらかの部分に限定するためにマスクを使うことができる。
【００８９】
代わりに、共鳴センサーは、例えば、受容体区域の上に被着された化学物質あるいは物質の酸化、還元、分解あるいは腐食によって受容体区域と反応する化学種を検出するために使うことができる。例えば、腐食性蒸気の存在および濃度を、その蒸気と反応させるために知られた物質で表面をコーティングすることによって検出することができる。金属が一般に用いられ、そのたいていのものは、センサーの特定区域へのコーティングを制限するためのマスクを使うことで、表面に薄い膜として蒸着しあるいは付着することができる。例えば、そして限定されないが、銅あるいは銀の層を硫化水素（Ｈ2Ｓ）の存在を検出するために用いることができる。代わりに、このセンサーは物質の耐食性を評価するために使うことができる。例えば、このセンサーは、当該物質と、公知の量の腐食性蒸気への曝露の間に監視された信号の変化とに応じて、コーティングすることができる。液体環境における研究も可能である。ポリマー層と反応することで、測定対象は、そこに吸収されることのない可動部材の質量を変化させることができる。
【００９０】
ポリマーとの化学的相互作用によっても、質量以外の層の性質（例えば、粘弾性、内部ひずみ）を変化させることができ、また、これらは、質量変化とともにあるいは質量変化とは無関係に検出することができる。さらにまた、この共鳴センサーは、変化した特性が共鳴特性の変化になるように設計することができる。例えば、テザーはポリマーで被覆することができ、あるいは、その構造は中央要素に生じた応力がテザーへ伝達されるように設計することができる。
【００９１】
本発明の共鳴センサーは、生物学的測定対象、例えば、全細胞（例えば、バクテリア、酵母菌、真菌、血球細胞、解離性組織細胞）、胞子（例えば、菌類あるいは酵母菌）、ウイルス（例えばＨＩＶ）、蛋白質（例えば、発育因子、サイトカイン、およびプリオン）、脂質（例えばコレステロール）、糖質（例えば、糖、グリコサミノグリカン、リボ多糖類）、核酸（例えば、ＤＮＡあるいはＲＮＡ）、およびさまざまな小分子（例えば、ホルモン、調合薬）を検出するためにも使うことができる。このようなバイオセンサー装置は、血球計算、毒物学、診断学、ゲノムプロファイリングおよび法医学的同定を含む多様な用途に有用である。
【００９２】
このような生物学的測定対象の検出には、受容体分子を測定対象についての特有の受容体区域に固定することが必要である。一般に、その目的は、標的についての結合の特異性を最大限にするとともに他の分子（例えば干渉物質）の非特異的結合を最小限に抑えることである。多くの場合には完全な特異性は達成できないであろうし、いくつかの場合にはそれは必要ないであろう。どちらかと言えば、要求される特異性の程度は、試料の中における測定対象および干渉物質の相対量と、他の手段によってそれらを識別する能力とに左右される。いくつかの実施形態では、測定対象はある綱の分子であり、したがって、その綱についての特異性が望ましく、その綱の中の分子についての特異性は望ましくないであろう。
【００９３】
特定の実施形態において有用な受容体分子は測定対象の性質によって決まる。有用な受容体分子には、抗体、ポリヌクレオチド、アプタマー、細胞の表面にある受容体、細胞質受容体、結合領域、小分子配位子、糖、多糖類、グリカン、糖蛋白質などが含まれる。
【００９４】
例えば、抗体は本発明の共鳴センサーにおける受容体として用いることができる。この明細書で使われるように、用語「抗体」には、天然に作られた抗体、組み換え型に作られた抗体、単クローン性抗体、および多クローン性抗体の他に、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ'）2フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）のような抗体フラグメントを包含することが意図されている。有用な抗体受容体には、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＡのようなすべての免疫グロブリン綱およびそれらの亜綱が含まれる。抗体は当業界においてよく知られた標準法によって作り出すことができる。Nature第３４７巻（１９９０）第４９７〜４９８ページのPluckthunの論文、Science第２４６巻（１９８９）第１２７５〜１２８９ページのHuseらの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 第８７巻（１９９０）第１０６６〜１０７０ページのChaudharyらの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 第８７巻（１９９０）第８０９５〜８０９９ページのMullinaxらの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 第８８巻（１９９１）第４７２３〜４７２７ページのBergらの論文、J. Immunol 第１４５巻（１９９０）第３０１１〜３０１６ページのWoodらの論文を参照のこと。これらの言及はこの明細書に組み入れられる。全細胞（例えば、抗体に結合する細胞表面分子を担持している細胞）、胞子（例えば、菌類あるいは酵母菌）、ウイルス（例えばＨＩＶ）、蛋白質（例えば、発育因子、サイトカイン、およびプリオン）のような測定対象を捕獲するためには、抗体受容体が特に有用である。
【００９５】
ポリヌクレオチドは本発明における受容体分子としても有用である。この明細書で使われるように、用語「ポリヌクレオチド」は、適切な条件（例えば、ｐＨ、温度、溶媒、イオン強度、電界強度）の下で相補的配列あるいは実質的相補的配列の天然生成型核酸についての選択的結合親和力がある一連の共有結合ヌクレオシド型化学単位を備えている任意の分子を意味する。ポリヌクレオチドには、天然生成型核酸、変性ヌクレオシドあるいは核間ヌクレオシド連鎖に類似した核酸、および基板における固定化を容易にする環あるいは検出可能な標識で変性されたかあるいは検出を容易にする分子が含まれる。
【００９６】
ポリヌクレオチド受容体は、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、あるいは変性ヌクレオシド塩基あるいは変性核間ヌクレオシド環があるポリヌクレオチドであってよい。有用な変性剤には、付加的電荷、偏光性、疎水性、水素結合、あるいは静電気的相互作用を受け入れる他の化学群をもたらすものが含まれるが、この変性剤はこれらに限定されない。
【００９７】
変性ヌクレオシド塩基の例には、全体の開示が引用によってこの明細書に組み入れられる（３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．（米国特許法施行規則）１．８２１〜１．８２５も参照のこと）世界知的所有権機関（ＷＩＰＯ）の基準ＳＴ．２５（１９９８）、付則２、表２に説明された変性塩基が含まれるが、この例はこれらに限定されない。ヌクレオシド塩基変性剤の例には、５−位置ピリミジン変性剤、８−位置プリン変性剤、環外アミン変性剤などが含まれるが、この例はこれらに限定されない。具体的な変性剤には、イソシトシン、５−メチルシトシン、４−アセチルシトシン、３−メチルシトシン、５−ヒドロキシメチルシトシン、２−チオシトシン、５−ハロシトシン、５−プロピニルシトシン、６−アゾシトシン、５−トリフルオロメチルシトシン、エヌ４，エヌ４−エタノシトシン、フェノキサジンシチジン、フェノチアジンシチジン、カルバゾールシチジンあるいはピリドインドールシチジンを含有している変性シトシン塩基、イソグアニジン、６−メチルグアニン、１−メチルグアニン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルグアニン、７−メチルグアニン、２−プロピルグアニン、６−プロピルグアニン、８−ハログアニン、８−アミノグアニン、８−スルフヒドリルグアニン、８−チオアルキルグアニン、８−ヒドロキシルグアニン、７−メチルグアニン、８−アザグアニン、７−デアザグアニンあるいは３−デアザグアニンを含有している変性グアニン塩基、６−メチルアデニン、エヌ６−イソペンテニルアデニン、エヌ６−メチルアデニン、１−メチルアデニン、２−メチルアデニン、２−メチルチオ−エヌ６−イソペンテニルアデニン、８−ハロアデニン、８−アミノアデニン、８−スルフヒドリルアデニン、８−チオアルキルアデニン、８−ヒドロキシルアデニン、７−メチルアデニン、２−ハロアデニン、２−アミノアデニン、８−アザアデニン、７−デアザアデニンあるいは３−デアザアデを含有している変性アデニン塩基、ジヒドロチミン、１−メチル偽チミン、２−チオチミン、４−チオチミン、偽チミン、２−チオチミン、３−（３−アミノ−３−エヌ−２−カルボキシプロピル）チミン、６−アゾチミンあるいは４−チオチミンを含有している変性チミン塩基、および５−ハロウラシル、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、１−メチル偽ウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、５´−メトキシカルボニルメチルウラシル、５−メトキシウラシル、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸、偽ウラシル、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−エヌ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、５−メチルアミノメチルウラシル、５−プロピ二ルウラシル、６−アゾウラシルあるいは４−チオウラシルを含有している変性ウラシル塩基が含まれるが、この変性剤はこれらに限定されない。また、有用な変性剤は、米国特許第３，６８７，８０８号、第３，６８７，８０８号、第４，８４���，２０５号、第５，１３０，３０２号、第５，１３４，０６６号、第５，１７５，２７３号、第５，３６７，０６６号、第５，４３２，２７２号、第５，４５７，１８７号、第５，４５９，２５５号、第５，４８４，９０８号、第５，５０２，１７７号、第５，５２５，７１１号、第５，５５２，５４０号、第５，５８７，４６９号、第５，５９４，１２１号、第５，５９６，０９１号、第５，６１４，６１７号、第５，６４５，９８５号、第５，８３０，６５３号、第５，７６３，５８８号、第６，００５，０９６号および第５，６８１，９４１号に説明された変性塩基である。
【００９８】
変性核間ヌクレオシド連鎖の例には、ハロゲン化、アルキル化、アルコキシル化などのようなリボシル単位あるいはデオキシリボシル単位の変態、ホスホジエステル連鎖の変態あるいは置換（例えば、ホスホロチオエートあるいはアルキルリン酸塩による置換）、または（デオキシ）リボシル主鎖およびリン酸塩主鎖の双方での変態または置換（例えばペプチド核酸（ＰＮＡ）連鎖による置換）が含まれるが、この例はこれらに限定されない。このようなポリヌクレオチドの末端の１つ以上は変性されてもよい（例えば、５´あるいは３´の倒置した残留物あるいはキャップ）。変性された核間ヌクレオシド連鎖は、試料の中に存在するヌクレアーゼによる分解を阻止するのに有用である。例えば、Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 第２６巻（１９９１年）第２２７〜２５９ページのWetmurによる論文、 Nucleic Acids Res. 第１７巻（１９８９年）第４７６９〜４７８２ページのMoodyらによる論文、J. Biol. Chem. 第２７０巻（１９９５年）第１４７１２〜１４７１７ページのIyerらによる論文、Science 第２５４巻（１９９１年）第１４９７〜１５００ページのNielsenらによる論文、Antisense Res. Devel. 第２巻（１９９２年）第１２９〜１４６ページのOrtigaoらによる論文、Nucleic Acids Res. 第１２巻（１９８４年）第４５３９〜４５５７ページのSinhaらによる論文を参照のこと。天然生成型の塩基および連鎖が備わっているポリヌクレオチドは、合成的に、あるいは転写生成物として作るために遺伝子で設計された有機体（例えばバクテリア）によって、作り出すことができる。変性された塩基および連鎖が備わっているポリヌクレオチドは合成的に作り出すことができる。
【００９９】
当業界で知られた変性核間ヌクレオシド連鎖には、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2、ＣＨ3、ＯＮＯ2、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＮ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（Ｃ1-10アルキル）、Ｏ（Ｃ2-10アルケニル）、Ｏ（Ｃ2-10アルキニル）、Ｓ（Ｃ1-10アルキル）、Ｓ（Ｃ2-10アルケニル）、Ｓ（Ｃ2-10アルキニル）、ＮＨ（Ｃ1-10アルキル）、ＮＨ（Ｃ2-10アルケニル）、ＮＨ（Ｃ2-10アルキニル）、およびＯ−アルキル−Ｏ−アルキル、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2のような例えば２´リボシル置換基のあるものが含まれるが、この連鎖はこれらに限定されない。２´置換基は、アラビノ（上り）位置にあってもよく、リボ（下り）位置にあってもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド受容体分子には、１５〜２００塩基の長さがある。一部の実施形態では、ポリヌクレオチド受容体分子には、１５〜５０塩基の長さ、５０〜８０塩基の長さ、８０〜１１０塩基の長さ、１１０〜１４０塩基の長さ、１４０〜１７０塩基の長さあるいは１７０〜２００塩基の長さがある。実質的にいっそう長いポリヌクレオチドも用いることができる。
【０１０１】
ポリヌクレオチド受容体分子は、単一ヌクレオチドの多形態、削除あるいは挿入が含まれる多形態を特定の母集団の中に含めるために知られた配列、あるいはマイクロサテライト不安定製の領域へ導くことができる。とりわけ、ポリヌクレオチド受容体分子は、遺伝子型特定の目的のために有害な変異の部位を含めるために知られた対立遺伝子配列へ導くことができ、あるいは病気を診断するか汚染を検出する目的のために特定種（病原体）のゲノムを特徴付ける配列へ導くことができる。
【０１０２】
本発明に有用である受容体分子には、アプタマーすなわち「核酸配位子」もまた含まれる。この明細書で用いられるように、用語「アプタマー」は、電子対を共有することなく物理的相互作用による非ポリヌクレオチド分子についての選択的結合親和力が備わっている任意のポリヌクレオチドを意味する。アプタマーは、抗体のそのエピトープへの結合に類似した方法で配位子へ結合するポリヌクレオチドである。
【０１０３】
アプタマーポリヌクレオチド配列は、当業界において周知の方法によって作り出して選択することができる（例えば、Science 第２４９巻（１９９０年）第５０５０ページのTuerkらによる論文、Gene第８２巻（１９８９年）第８３〜８７ページのJoyceによる論文、Nature第３４６巻（１９９０年）第８１８〜８２２ページのEllingtonらによる論文、Mol. Biol. Reports 第２０巻（１９９４年）第９７〜１０７ページのKlugらによる論文を参照のこと）とともに、蛋白質、炭水化物および小有機分子が含まれる多種類の検体に対する受容体分子として用いることができる。アプタマーは、ポリヌクレオチドを作る任意の公知方法によって作ることができ、また、ポリヌクレオチドに関して先に検討されたように変性ヌクレオシド塩基あるいは変性核間ヌクレオシド連鎖を含むことができる。また、米国特許第５，６６０，９８５号も参照のこと。
【０１０４】
本発明に有用である他の受容体分子には、細胞の表面にある受容体（例えば、ＭＨＣ抗原、Ｔ細胞受容体およびＣＤ抗原のような免疫系、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、カルシトニン、ソマトトロピン、バソプレシン、副甲状腺ホルモン、インスリンおよびグルカゴンの受容体のような蛋白質およびペプチドのホルモン受容体、ドーパミン、エピネフリンおよびノルエピネフリンの受容体のようなカテコールアミン受容体、プロスタグランジン受容体のようなエイコサノイド受容体、葉酸受容体）、細胞質受容体（例えば、甲状腺ホルモン受容体、ペルオキシソーム増殖体−活性体受容体（ＰＰＡＲｓ）、およびエストロゲン、アンドロゲン、鉱質コルチコイドホルモンおよび糖質コルチコイドの受容体のようなステロイド受容体）、結合領域（例えば、さまざまな蛋白質のＤＮＡ、ＲＮＡ、金属、グリコサミノグリカン、ユビキチン、共同因子および他の配位子の結合領域）、小分子配位子（例えば、ヌクレオチドモノ，ジ，トリリン酸塩、コンビナトリアルケミストリーライブラリー、ペプチドライブラリー）、糖（例えば、ラクトース、トレハロース、エル−アラビノース、ディー−マルトース）、多糖類（例えば、細菌内毒素、マンナン、プルラン、アミロペクチン、デキストラン）、グリカン（例えば、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）、グリコシル化構造体）、および糖蛋白質（例えばレクチン）が含まれる。
【０１０５】
最後に、阻止部位については、阻止分子は、結合用、接合用あるいは吸収用の生体物質に対する低い親和力がある広範囲の分子から選択することができる。このような基には、極性があるが帯電していない基（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ））および親水基（例えばマンニトール）が含まれるが、このような基はこれらに限定されない。以下の検討では、阻止分子は受容体分子の部分集合として扱われ、また、個別に検討されることはない。
【０１０６】
受容体分子は、受容体分子および受容体区域の表面にすでに存在している反応基についての標準的化学反応によるか、または所望の反応基を作るかあるいは導入するために受容体分子あるいは受容体区域を被覆した後に、受容体区域の表面に結合させるかあるいは付着させることができる。
【０１０７】
先に述べたように、受容体区域はケイ素から作ることのできる中央可動部材の一部である。しかしながら、この受容体区域は、可動部材の構造体の表面にチタンおよび金の層を被着させることによって被覆することができる。代わりに、その構造体の表面に他の金属あるいは金属酸化物を付着させることができる。このような金属の表面は受容体分子の付着を容易にするアダプター分子でさらに被覆することができる。
【０１０８】
アダプター分子には、受容体区域の表面に結合するアルファ反応基と、受容体分子と反応することのできるオメガ反応基とが含まれる。例えば、チオールは金の表面に強く結合するので、アルファチオール反応基のあるアダプター分子は金被覆受容体区域に用いることができる。同様に、シロキサンはケイ素の表面に結合し、脂肪酸は金属酸化物に結合することが分かっている。したがって、シロキサンおよび脂肪酸はそれぞれ、ケイ素および金属酸化物との反応基として用いることができる。阻止部位については、オメガ基が反応基でなく、極性非帯電基（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ））あるいは親水基（例えばマンニトール）に終わるアダプター分子を用いることができる。
【０１０９】
アダプター分子のためのオメガ反応基は、受容体分子に利用することのできる反応基を補完するために選択することができる。例えば、カルボキシル基は、カルボジイミド接合反応（例えば、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））を用いてアミン基と反応することができ、第一級アミンは、グルタルアルデヒドを用いると他のアミン基と反応することができ、ブロモシアン処理は、ヒドロキシル基を第一級アミンと反応することのできるシアン酸塩エステルあるいはイミドカルボネート基に変換することができ、シアヌル酸塩化物処理は、第一級アミンを第一級アミンあるいはチオールと反応することのできるクロロトリアジンに変換することができる。有用な接合反応の再検討のために、例えば、フロリダ州、ボカレートンにあるＣＲＣＰｒｅｓｓ社から刊行された編集者Wong のChemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking（１９９３年）を参照のこと。
【０１１０】
代わりに、アダプター分子には親和力結合対の一方部分が含まれていてもよく、受容体分子は、この受容体分子がその結合対によって受容体区域に付着することができるように、その結合対の他方部分に接合することができる。この状況に有用である親和力結合対には、ビオチンとストレプトアビジンとの結合対およびジゴキシゲニンとアンチジゴキシゲニンとの結合対が含まれるが、この親和力結合対はこれらに限定されない。したがって、アダプター分子は例えば、そして限定されないが、ビオチン化受容体分子を固定化するためにアビジンあるいはストレプトアビジンに接合することができる。抗体受容体分子については、その抗体自体は受容体区域の表面に固定化することのできる蛋白質Ａとの親和力結合相手として作用することができる。
【０１１１】
阻止分子が含まれる受容体分子のパターンは、化学印刷法あるいは化学捺印法を用いてアダプター分子によりあるいはアダプター分子によることなく、またはマスクでの放射線パターニングを用いる光化学反応分子により、形成することができる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、阻止分子が含まれる受容体分子は自己組み付けされた単層（ＳＡＭｓ）を用いて受容体区域へ付着される。ＳＡＭｓは、比較的規則正しい配列を形成するためにその単層における隣接分子の中央部分と相互に作用するそれぞれの分子の中央部分（すなわち、アルファ基とオメガ基との間の部分）における特定形態のアダプター分子によって形成することができる。ＳＡＭｓは、二酸化ケイ素、ガリウム砒素および金が含まれるがこれらに限定されないさまざまな表面あるいは基板に形成された。ＳＡＭｓは、表面の簡単なフラッジングおよびマイクロ捺印や放射線パターニングのようないっそう洗練された方法が含まれる、当業界において周知であるさまざまな技術によって、表面に所定パターンで施される。単層は、諸特性を変えて、かつＳＡＭを形成する分子の自由端でのさまざまなオメガ反応基によって作ることができる。したがって、さまざまな受容体分子をオメガ反応基によってＳＡＭｓへ接合することで、きわめて特殊な結合親和力のあるＳＡＭｓを作ることができる。このことによってもまた、存在した特定の受容体分子の中において複数の受容体部位が互いに異なり、かつ／または阻止部位が受容体部位の中に散在するパターン化ＳＡＭｓの製造が可能になる。
【０１１３】
例えば、引用によってこの明細書に組み入れられる米国特許第５，５１２，１３１号には、表面にＳＡＭｓのマイクロ捺印パターンを形成する方法が開示されている。これらの方法によれば、ＳＡＭパターンは、「インク」がＳＡＭを形成するために化学吸着することのできる化合物を含んでいる溶液からなっている「印刷」処理においてスタンプを使って受容体区域へ施すことができる。このインクは、スタンプを使って表面に塗布されて、その表面に、スタンプにおけるパターンにより決められたパターンでＳＡＭを被着させる。この表面は、同じかあるいは異なるスタンプで、また、同じかあるいは異なるＳＡＭ形成溶液で、さまざまな方位に繰り返し捺印することができる。加えて、捺印の後に、むき出しのままで残っているかあるいはＳＡＭによって被覆されていない表面の部分を阻止分子で被覆することができる。このように、例えば、格子パターンであって、その格子の正方形領域が異なる分子あるいは関連する病原体に結合するがその格子の直線領域が異なる細胞あるいは関連する分子に結合する格子パターンを作り出すことができる。引用によってこの明細書に組み入れられる米国特許第６，３６８，８３８号を参照のこと。
【０１１４】
広範囲の表面物質およびＳＡＭ形成化合物が本発明における使用のために適している。表面物質とアルファ反応基との有用な組み合わせには、金、銀、銅、カドミウム、亜鉛、パラジウム、白金、水銀、鉛、鉄、クロム、マンガン、タングステンのような金属、およびチオール、硫化物、二硫化物などのようなイオウ含有アルファ反応基とともに用いられたときのそれらの合金、シランやクロロシランとともに用いられてドープ処理されたケイ素あるいはドープ処理されていないケイ素、カルボン酸とともに用いられたシリカ、アルミナ、石英、ガラスなどのような金属酸化物、亜硝酸塩やイソニトリルとともに用いられた白金やパラジウム、およびヒドロキサム酸とともに用いられた銅が含まれるが、この有用な組み合わせはこれらに限定されない。適切なアルファ反応基にはさらに、酸塩化物、無水物、スルホニル基、ホスホリル基、ヒドロキシル基およびアミノ酸基が含まれる。表面物質にはさらに、ゲルマニウム、ガリウム、砒素、およびガリウム砒素が含まれる。さらに、エポキシ化合物、ポリスルホン化合物、プラスチックおよび他のポリマーを本発明における表面物質として用いることができる。多無水物が含まれるがこれに限定されない生体分解性物質、ポリ乳酸およびポリグリコール酸を形成するために用いられるポリマーもまた適している。本発明に用いるのに適した付加的な物質および官能基は、引用によってこの明細書に組み入れられる米国特許第５，０７９，６００号に認めることができる。
【０１１５】
ＳＡＭ形成化合物が備わっている分子の中央部分には、アルファ反応基とオメガ反応基とを機能的に連結するスペーサーが含まれていてもよい。代わりに、このスペーサーは、特定の反応基が必要でない（例えば、阻止分子のために）ときには、本質的にオメガ基を備えていてもよい。ＳＡＭ充填を妨害することなくＳＡＭ層を有機環境あるいは水性環境に対していくぶん不透過性にするスペーサーが適している。このスペーサーは、極性のあるもの、極性のないもの、ハロゲン化（例えばフッ化）されたもの、正に帯電したもの、負に帯電したもの、あるいは帯電していないものであってよい。例えば、飽和されているかあるいは飽和されていない、直鎖状かあるいは分鎖状のアルキル、アリル、あるいは他の炭化水素のスペーサーを用いることができる。
【０１１６】
１つの非限定的実施形態では、共鳴センサーの受容体区域は金で被覆されており、その金表面にアルキル−チオールＳＡＭｓが結合している。整列の程度は金薄膜の粒子サイズが増大するにつれて改善されるので、電子ビーム蒸発のような真空蒸着処理によってナノメートルの何十倍の程度の粒子サイズがある方位付け表面を作ることができる。ＳＡＭ層のアルキル鎖長は、層の整列の程度と合成の費用との間の平衡を表すものであるが、およそ１〜５０単位（例えば、１０、２０、３０あるいは４０単位）であるように選択される。相異なるオメガ基のある相異なるＳＡＭｓが受容体部位の列を形成するために表面にパターン形成される。そして、受容体分子の反応基がＳＡＭｓのオメガ基と反応して完全な受容体区域が形成される。受容体区域（すなわちケイ素の微細構造）と区別される共鳴センサーの表面は例えば、非特定結合を防止するために処理することもできる。例えば、ケイ素の表面に付着するためのシロキサン基があるＰＥＯ終端ＳＡＭ層によって、ケイ素の微細構造への非特定結合を防止することができる。
【０１１７】
受容体分子をＳＡＭに付着させるために、標準的な活性化−結合−不活性化プロトコルが用いられる。例えば、カルボキシル終端ＳＡＭ分子は、ＥＤＣの溶液（例えば０．０１〜０．０５モル）の中に、また、脱イオン水あるいはｐＨ４〜７の緩衝液の状態にあるエヌ−ヒドロキシスクシニミド（ＮＨＳ）の溶液（例えば０．０４〜０．２０モル）の中に３０分センサー表面を浸漬することによって活性化される。次いで、受容体分子が例えば約０．１μｇ／ｍｌ〜２５０μｇ／ｍｌ含有されている緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））を、ナノリットル分配システムを使ってセンサー表面に滴化して、そのセンサー表面を被覆するのに充分な体積（例えば数ナノリットル）だけ供給する。湿度管理のされた環境における１〜２時間の化学結合によって蒸発の影響が最小限にされる。次いで、センサー表面はＰＢＳで洗浄されて、共有結合していない吸着物質が除去される。最後に、センサー表面をリン酸ナトリウムの不活性化溶液の中に浸漬して、未反応カルボキシル基が凍結される。この処理には約２０分を要する。次いで、センサーは洗浄してＰＢＳの中に貯蔵しておくことができ、あるいは、異なったプロトコルを用いて、相違なる受容体分子を相異なる受容体部位に付着した相異なるオメガ基と反応させることができる。
【０１１８】
均等物
前記装置にはこの明細書に包含された本発明の範囲から逸脱することなくいくつかの変更を行うことができるので、前記記載に包含されあるいは添付図面に示されたすべての事柄は例示的なものであって限定的なものではないと解釈することが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明によって構成された感知システムの側面断面図を示している。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａに示された線１Ｂ−１Ｂに沿うこの感知システムの図を示している。
【図２Ａ】図２Ａは、単一型共鳴センサーが含まれている、本発明によって構成されたセンサーチップの側面図を示している。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａに示された線２Ｂ−２Ｂに沿う共鳴センサーの図を示している。
【図２Ｃ】図２Ｃは、図２Ａに示された線２Ｃ−２Ｃに沿う共鳴センサーの図を示している。
【図３】図３Ａ〜図３Ｉはそれぞれ、本発明によって構成された共鳴センサーの別の実施形態を示している。
【図４】図４Ａは、本発明によって構成された共鳴センサーの受容体区域を示している。図４Ｂ、図４Ｃおよび図４Ｄは、本発明によって構成された受容体区域の他の実施形態を示している。
【図５】図５は、本発明によってセンサーチップを形成するための処理のフローチャートを示している。
【図６】図６Ａ〜図６Ｉは、図５に示された処理のさまざまな段階で製造された製品を示している。
【図７】図７Ａ〜図７Ｇは、本発明によってセンサーチップを形成するための処理における別の実施形態のさまざまな段階で製造された製品を示している。
【図８】図８Ａ〜図８Ｆは、本発明によってセンサーチップを形成するための処理におけるさらに別の実施形態のさまざまな段階で製造された製品を示している。
【図９】図９Ａ及び図９Ｂは、基板にフォトダイオードが含まれている、本発明によって構成されたセンサーチップの実施形態を示している。
【図１０】図１０Ａ〜図１０Ｃは、本発明によってセンサーチップを作動させるための実施形態を示している。
【図１１Ａ】図１１Ａは、貯蔵槽の底部に組み込まれて液体環境において作動する、本発明によって構成された機械システムを示している。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、可動プローブの先端に組み込まれて液体環境において作動する、本発明によって構成された機械システムを示している。
【図１２】図１２Ａ及び図１２Ｂは、単一型共鳴センサーの振動数特性の振幅を示している。
【図１３】図１３は、感知システムを制御しかつ監視するために使われる計器を示している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2005537496.tif 000016
【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
2005537496.tif 000020
【国際調査報告】
2005537496.tif 000021