(57)【要約】３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤として有用である式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは製剤上許容し得るその化合物の塩もしくはそのまたは前記プロドラッグの塩を開示する。また、前記化合物を含有する薬学的組成物およびアンドロゲン依存性疾患の治療または予防を目的とするそれらの使用も開示する。改善された療法には、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを特異的に阻害する一方で、他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を避ける化合物を含むものが挙げられると考えられ、そのような改善が本発明により提供される。
2005506356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005506356.tif 000085
の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物であって、式中
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびジフェニルアルキルよりなる群から選択され、各々が、
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  −ＣＮ；
ｅ）  アルキルまたはＲ１８−アルキル；
ｆ）  ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）  アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）  ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロアリール；
ｉ）  アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｊ）  ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｋ）  ヒドロキシ；
ｌ）  アルコキシ；
ｍ）  アリールオキシ；
ｎ）  −ＳＯ２−アルキル；
ｏ）  −ＮＲ１１Ｒ１２；
ｐ）  −Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；
ｑ）  メチレンジオキシ；
ｒ）  ジフルオロメチレンジオキシ；
ｓ）  トリフルオロアルコキシ；
ｔ）  −ＳＣＨ３または−ＳＣＦ３；および
ｕ）  −ＳＯ２ＣＦ３または−ＮＨＯ２ＣＦ３、
よりなる群から選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、ＸがＮの場合、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはヘテロアリールアルコキシではないという条件で、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロアルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２および−ＣＨ２）ｎ−ＳＲ１１よりなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、Ｚおよび／またはＸがＮの場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ではないという条件で、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
【化２】
2005506356.tif 000086
よりなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−ＳＯ２Ｒ１５よりなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、ＺがＮの場合、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｆ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ではないという条件で、Ｈ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３よりなる群から、それぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１３は、アルキル、アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｒ１８によってそれぞれ任意に置換されている−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１５が−ＯＲ１６の場合、Ｒ１６はＨではないという条件で、それぞれＲ１８およびＨによって任意に置換されているアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から、それぞれ独立して選択され；
Ｒ１８は、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から、それぞれ独立して選択される１つから４つの置換基であり；
ＸおよびＺは、ＣおよびＮよりなる群から各々独立して選択され；および
ｎは１〜４である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、各々が、
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  −ＣＮ；
ｅ）  （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル；
ｆ）  ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）  アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）  ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロアリール；
ｉ）  アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｊ）  ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｋ）  ヒドロキシ；
ｌ）  アルコキシ；
ｍ）  アリールオキシ；
ｎ）  −ＳＯ２−アルキル；
ｏ）  −ＮＲ１１Ｒ１２；
ｐ）  −Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；
ｑ）  メチレンジオキシ；
ｒ）  ジフルオロメチレンジオキシ；
ｓ）  トリフルオロアルコキシ；
ｔ）  −ＳＣＨ３；および
ｕ）  −ＳＯ２ＣＦ３、
よりなる群からそれぞれ選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、
【化３】
2005506356.tif 000087
よりなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
ＺはＣであり；および
ｎは１〜３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、各々が、
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｅ）  （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
ｆ）  ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）  アリールまたはＲ１８−アリール；
ｉ）  アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｊ）  ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｌ）  アルコキシ；および
ｓ）  トリフルオロアルコキシ；
よりなる群から選択される１つから６つの基で任意に置換され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
【化４】
2005506356.tif 000088
よりなる群からそれぞれ独立して選択される；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；
ＺはＣであり；および
ｎは１〜３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、各々が、
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｅ）  （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
ｌ）  アルコキシ；および
ｓ）  トリフルオロアルコキシ；
よりなる群から選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルおよびヘテロアルキルよりなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、
【化５】
2005506356.tif 000089
よりなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；および
ＺはＣである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、各々が、
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｌ）  アルコキシ；および
ｓ）  トリフルオロアルコキシ；
よりなる群から選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ２はアルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、および
【化６】
2005506356.tif 000090
よりなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−ＯＲ１４および−ＮＲ１１Ｒ１２よりなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され；および
ＺはＣである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、
ａ）  Ｂｒ、ＦまたはＣｌ；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｌ）  メトキシ、エトキシまたはシクロプロピルメトキシ；および
ｓ）  −ＯＣＨ２ＣＦ３；
よりなる群から選択される１つから６つの基で任意に置換されているフェニルおよびピリジルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルよりなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ１４およびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４は、Ｈおよびアルキルよりなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１３はアルキルであり；
Ｒ１５は、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６およびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈおよびアルキルよりなる群からそれぞれ独立して選択され；および
ＺはＣである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物であって：
【化７】
2005506356.tif 000091
2005506356.tif 000092
2005506356.tif 000093
よりなる群から選択される化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物であって：
【化８】
2005506356.tif 000094
2005506356.tif 000095
よりなる群から選択される化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物であって：
【化９】
2005506356.tif 000096
の化合物。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物であって：
【化１０】
2005506356.tif 000097
の化合物。
【請求項１１】
請求項８に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物であって：
【化１１】
2005506356.tif 000098
の化合物。
【請求項１２】
請求項８に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物であって：
【化１２】
2005506356.tif 000099
の化合物。
【請求項１３】
請求項８に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物であって：
【化１３】
2005506356.tif 000100
の化合物。
【請求項１４】
請求項８に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物であって：
【化１４】
2005506356.tif 000101
の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、および製剤上許容し得る担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
アンドロゲン依存性疾患の治療または予防目的の医薬品製造における請求項１に記載の化合物、または製剤上許容し得るその塩もしくはその溶媒和物の使用。
【請求項１７】
前記アンドロゲン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺過形成、前立腺上皮内新形成、多毛症、アクネ、アンドロゲン性脱毛症、多嚢胞卵巣症候群およびそれらの組合わせよりなる群から選択される請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記アンドロゲン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺過形成および前立腺上皮内新形成よりなる群から選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害目的の医薬品製造における請求項１に記載の化合物、または製剤上許容し得るその塩もしくはその溶媒和物の使用。
【請求項２０】
アンドロゲン依存性疾患の治療または予防目的の医薬品製造における少なくとも１種の抗アンドロゲン剤と併用する請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記抗アンドロゲン剤が、５α−レダクターゼの１型および／または２型の阻害剤、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼの阻害剤、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼアイソザイムの阻害剤、およびそれらの組合わせよりなる群から選択される請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
良性前立腺過形成の治療または予防目的に有用な医薬品製造における少なくとも１種の他の薬剤と併用する請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記良性前立腺過形成の治療または予防目的に有用な他の薬剤が、α−１アドレナリン作動性アンタゴニストである請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
脱毛の治療または予防目的の医薬品製造における少なくとも１種の抗脱毛剤と併用する請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記抗脱毛剤がカリウムチャンネルアゴニストまたは５α−レダクターゼ阻害剤である請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
増殖性疾患の治療または予防目的の医薬品製造における化学療法剤、生物学的薬剤、外科手術および放射線療法よりなる群から選択される少なくとも１種の薬剤または療法の有効量と併用する請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記化学療法剤が：
（ａ）ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ラロキシフィン、ドロロキシフィン、およびヘキサメチルメラミンよりなる群から選択される抗腫瘍薬；または
（ｂ）アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモリドエストラムスチン、ノコダゾールおよびＭＡＰ４よりなる群から選択される微小管作用薬であり；
前記生物学的薬剤が、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび遺伝子療法よりなる群から選択され；
前記増殖性疾患が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、腎臓癌、骨髄性白血病、甲状腺濾胞状腺癌、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、黒色腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌およびそれらの組合わせよりなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記増殖性疾患が、前立腺癌、膵臓癌、乳癌および卵巣癌よりなる群から選択され；前記化学療法剤がシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、タキソテール、パクリタキセルおよび／またはパクリタキセル誘導体よりなる群から選択され；および前記生物学的薬剤がインターフェロン−αである、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００１年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３３０，０６６号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
（１．発明の分野）
本発明は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの新規阻害剤、前記化合物を含有する薬学的組成物、アンドロゲン依存性疾患の治療または予防を目的とする前記化合物の使用に関する。
【０００３】
（２．関連技術の説明）
アンドロゲン依存性疾患、例えばその発症または進行がアンドロゲン活性によって促進される疾患はよく知られている。これらの疾患として、限定はしないが、前立腺癌、良性前立腺過形成、アクネ、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、早発思春期、副腎過形成、および多嚢胞卵巣症候群が挙げられる。エストロゲン依存性疾患、すなわち、その発症または進行がエストロゲン活性によって促進される疾患もまた、よく知られている。これらとして、限定はしないが、乳癌、子宮内膜症、平滑筋腫および早発思春期が挙げられる。
【０００４】
アンドロゲン活性およびエストロゲン活性は、それぞれアンドロゲン受容体アンタゴニストまたはエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することにより抑制できる。例えば、ＷＯ９４／２６７６７およびＷＯ９６／２６２０１を参照されたい。アンドロゲン活性およびエストロゲン活性はまた、アンドロゲンの生合成またはエストロゲンの生合成の１つ以上の工程を触媒する酵素の阻害剤を用いてこのような生合成を抑制することによっても低下され得る。３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ３）は、精巣内でアンドロステンジオンをテストステロンへ変換する主要な酵素である。アンドロゲン活性およびエストロゲン活性はまた、公知の方法により、卵巣または精巣の分泌を抑制することによっても低下され得る。例えば、ＷＯ９０／１０４６２、ＷＯ９１／００７３１、ＷＯ９１／００７３３、およびＷＯ８６／０１１０５を参照されたい。５型１７Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは、ＷＯ９７／１１１６２に記載されている。３型および５型１７Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ双方の新規阻害剤がＷＯ９９／４６２７９に記載されている。
【０００５】
米国特許第５，６６５，７３５号は、喘息、アレルギーおよび炎症の治療に有用な式：
【０００６】
【化１５】
2005506356.tif 000003
の化合物またはその製剤上許容し得る塩もしくは溶媒和物を開示しており、式中、ＡＲ１（またはＡｒ１）は、
【０００７】
【化１６】
2005506356.tif 000004
を表し、ＡＲ２（またはＡｒ２）は
【０００８】
【化１７】
2005506356.tif 000005
または式Ｉから式ＸＩＩ：
【０００９】
【化１８】
2005506356.tif 000006
2005506356.tif 000007
よりなる群から選択される５員ヘテロ環式芳香族基を表し、式中
ＸはＯ、Ｓを表す。
【００１０】
米国特許第５，４３２，１７５号は、抗アレルギー活性および抗炎症活性を有する、式：
【００１１】
【化１９】
2005506356.tif 000008
の化合物を開示しており、式中：
ＡＲ１は、
【００１２】
【化２０】
2005506356.tif 000009
を表し、
ＡＲ２は、
【００１３】
【化２１】
2005506356.tif 000010
または、環構造内に少なくとも１個のＯ、Ｓ、＝Ｎもしくは
【００１４】
【化２２】
2005506356.tif 000011
を含有する５員ヘテロ環式芳香族基を表し、
Ｔは、ＣＨ、ＣまたはＮを表す。
【００１５】
アンドロゲン依存性疾患およびエストロゲン依存性疾患の治療目的の現在の療法としては、副腎分泌を遮断するグルココルチコイドおよび医学的去勢をもたらす黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストの使用が挙げられる。双方の療法とも望ましくない副作用を伴う。改善された療法には、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを特異的に阻害する一方で、他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を避ける化合物を含むものが挙げられると考えられ、そのような改善が本発明により提供される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化２３】
2005506356.tif 000012
で表される新規化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの製剤上許容し得る塩または溶媒和物を提供し、式中
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびジフェニルアルキルよりなる群から選択され、各々が、
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  −ＣＮ；
ｅ）  アルキルまたはＲ１８−アルキル；
ｆ）  ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）  アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）  ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロアリール；
ｉ）  アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｊ）  ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｋ）  ヒドロキシ；
ｌ）  アルコキシ；
ｍ）  アリールオキシ；
ｎ）  −ＳＯ２−アルキル；
ｏ）  −ＮＲ１１Ｒ１２；
ｐ）  −Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；
ｑ）  メチレンジオキシ；
ｒ）  ジフルオロメチレンジオキシ；
ｓ）  トリフルオロアルコキシ；
ｔ）  −ＳＣＨ３または−ＳＣＦ３；および
ｕ）  −ＳＯ２ＣＦ３または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
よりなる群から選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、ＸがＮの場合、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはヘテロアリールアルコキシではないという条件で、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロアルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２および−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ１１よりなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、Ｚおよび／またはＸがＮの場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＯＲ１４−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ではないという条件で、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
【００１８】
【化２４】
2005506356.tif 000013
からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−ＳＯ２Ｒ１５よりなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、ＺがＮの場合、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｆ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ではないという条件で、Ｈ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３よりなる群から、それぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１３は、アルキル、アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｒ１８によってそれぞれ任意に置換されている−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１５が−ＯＲ１６の場合、Ｒ１６はＨではないという条件で、それぞれＲ１８およびＨによって任意に置換されているアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から、それぞれ独立して選択され；
Ｒ１８は、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立して選択される１つから４つの置換基であり；
ＸおよびＺは、ＣおよびＮよりなる群からそれぞれ独立して選択され；そして
ｎは１〜４である。
【００１９】
式（Ｉ）で表される化合物は、限定はしないが、前立腺癌、良性前立腺過形成および前立腺上皮内腫瘍を含む、アンドロゲン依存性疾患の治療または予防のために有用である。本発明の他の局面は、単独での、または他の有効剤と一緒での式（Ｉ）の化合物、および製剤上許容できるその担体または賦形剤を含んでなる薬学的組成物を含んでなる。本発明の化合物および組成物は、単独で、または他の有効剤および／またはアンドロゲン依存性疾患の治療または予防のための治療法と組合わせて使用できる。
【００２０】
本発明のさらなる理解は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から得られる。
【００２１】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
他に指示しない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して以下の定義が適用される。これらの定義は、用語がそれだけで用いられる場合または他の用語と組合わせて用いられる場合にかかわらず適用される。したがって「アルキル」の定義は、「アルキル」にも、また「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００２２】
他に、それと反したものとして知られていたり、述べられたり、また示されていない限り、主構造に対する複合用語の置換基（複合用語とは単一部分を特定するために組合わされたものをいう）の結合部分は、複合用語の最後に挙げられた用語からわかる。例えば、シクロアルキルアルキル置換基は、この置換基の後者の「アルキル」部分によって標的物に結合する（例えば、構造体−アルキル−シクロアルキル）。
【００２３】
ある可変基（例えば、アリール、Ｒ２）が任意の構成要素内で１回より多く出現している場合、それぞれの出現における定義はそれ以外の出現の定義とは無関係である。また、置換基および／または可変部の組合わせは、そのような組合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００２４】
それに反することが明記されたり、示されたり、他に公知でない限り、共有結合化合物に関して化学式に示された原子は全て通常の原子価を有する。したがって、水素原子、二重結合、三重結合および環状構造は一般化学式においてわざわざ示す必要はない。
【００２５】
二重結合は、適切な場合は、化学式において原子の周りの括弧の存在によって表示できる。例えば、カルボニル官能性、−ＣＯ−は、化学式において−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−によって表示できる。同様に、硫黄原子と酸素原子との間の二重結合は、化学式において−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−により表示できる。当業者は、共有結合した分子内二重（および三重）結合の存在の有無を判断できるであろう。例えば、カルボキシル官能性は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはＣＯ２Ｈによって表示できることは容易に認識される。
【００２６】
本明細書中に用いられる用語「置換された」とは、ある特定の群から選択された原子または基を有する所与の構造における１つ以上の原子または基、通常は水素原子の置換を意味する。１つ以上の原子または基が、同じ特定の群から選択された置換基で置換され得る状況において、これらの置換基は、他に特定しない限り、それぞれの位置で同一のこともあるし、異なっていることもある。アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基などの特定の群の基は他に示さない限り、互いに独立して、または一緒になって特定の群のいずれかの上の置換基であり得る。
【００２７】
「アルキル」とは、指定された炭素原子数を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を示す。炭素原子数は、好ましくは１個から２０個、より好ましくは１個から１０個、最も好ましい炭素原子数は、１個から６個である。炭素原子数が特定されない場合、１個から２０個の炭素原子が意図されている。
【００２８】
用語「低級アルキル」とは、１個から６個の炭素を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を示す。
【００２９】
用語「化学的に実施可能な」とは、通常ある化合物内に存在する環状構造に適用され、当業者がこの環状構造を安定であると考えることを意味する。
【００３０】
本明細書中に用いられる用語「シクロアルキル」または「シクロアルカン」とは、好ましくは３個から１５個の炭素原子、より好ましくは３個から８個の炭素原子を有する未置換または置換された安定した飽和非芳香族の化学的に実施可能な炭素環式環を意味する。シクロアルキル炭素環基は飽和しており、１個から２個のシクロアルキル環、芳香族環、ヘテロ環式環、またはヘテロ芳香族環と縮合（例えば、ベンゾ縮合）していてもよい。シクロアルキルは、環内の任意の炭素原子に結合して安定な構造になり得る。好ましい炭素環式環は５個から６個の炭素を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００３１】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を有するシクロアルキル基を言う。
【００３２】
用語「ハロゲン」または「ハロ（ハロゲン）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含むことが意図される。
【００３３】
本明細書中に用いられる用語「アルコキシ」とは、アルキル基などの炭化水素鎖に結合している酸素原子（−Ｏ−アルキル）を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基およびイソプロポキシ基が挙げられる。
【００３４】
本明細書中に用いられる用語「アリールオキシ」とは、アリール基に結合している酸素原子（−Ｏ−アリール）を意味する。
【００３５】
用語「フルオロアルキル」とは、１つ以上のフッ素原子で置換された指定された炭素原子数を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を表す。炭素原子の数が特定されていない場合、１〜２０個の炭素が意図される。
【００３６】
「アリール」とは、１つまたは２つの芳香族環を有する単環式環系または二環式環系を言い、限定はしないが、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、フルオレニルなどが挙げられる。アリール基は、未置換、または低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つまたは３つの置換基より置換されたものであり得る。
【００３７】
用語「アリールアルキル」とは、アルキル基を介して主構造に直接結合しているアリールを言う。
【００３８】
本明細書中に用いられる用語「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を意味する。同一基内の複数のヘテロ原子は、同一であることも異なっていることもあり得る。用語「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を有するアルキル基を言う。
【００３９】
用語「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を有するアルキル基を言う。代表例としては、アルコール、アルコキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルが挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロ環」または「複素環」とは、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノンなどの、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する３個〜７個の原子の全て非芳香族複素環によって定義される。
【００４１】
用語「ヘテロ環式酸性官能基」は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの基を含むことが意図される。
【００４２】
「ヘテロアリール」とは、環が隣接した酸素原子および／または硫黄原子を持たないという条件で、Ｏ−、−Ｓおよび−Ｎ＝よりなる群から独立して選択された１個から３個のヘテロ原子からなる単独またはベンゾ縮合した芳香族５員環または１０員環を言う。ヘテロアリール基は、未置換、または低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択された１つ、２つまたは３つの置換基により置換したものであり得る。代表的なヘテロアリール基としては、チアゾイル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニルおよびキノリルが挙げられる。
【００４３】
用語の「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基を介して主構造と直接結合したヘテロアリール基を言う。
【００４４】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基に存在する第三級窒素上に、またはヘテロアリール環置換基内の＝Ｎ−上に形成でき、式Ｉの化合物内に含まれる。
【００４５】
本明細書中に用いられる用語「プロドラッグ」は、患者に投与後、化学的または生理学的過程により、インビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を表す（例えば、プロドラッグは生理学的ｐＨにされたときに、または酵素作用を介して所望の薬物形態へ転換される）。プロドラッグについての検討は、ティー・ヒグチおよびヴィー・ステラ、「新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻（１９８７）、および「ドラッグデザインにおける生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、イー・ビー・ロッシュ（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編集、アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション・アンド・パーガモン・プレス（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）（１９８７）に提供されており、その各々の全体が本明細書に参考として援用される。
【００４６】
本明細書中に用いられる用語「組成物」は、特定の量における特定の成分を含んでなる生成物ならびに、特定の量における特定の成分の組合わせから直接的に、または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
【００４７】
本明細書中に用いられる語句「有効量」とは、治療すべき症状／または病状を有意にかつ、ポジティブに変化させる（例えば、ポジティブな臨床的応答を与える）のに十分な化合物または組成物の量を意味する。薬学的組成物に使用される活性成分の有効量は、担当医の知識および専門技術の範囲内において治療されている具体的病状、病状の重症度、治療の継続期間、併用療法の性質、使用されている具体的な活性成分、使用される具体的な製剤上許容し得る賦形剤／担体などの因子によって変わる。
【００４８】
本明細書中に用いられる用語「疾患」は、障害を含む何らかの異常な身体的または精神的病状ならびに疾患または障害の証拠となる何らかの症状を含むことが意図されている。
【００４９】
本明細書中に用いられる「式Ｉを有する化合物」などの用語は、式Ｉによって包含された化学構造を有する化合物を表し、任意の、および全ての異性体（例えば、鏡像体、立体異性体、ジアステレオマー、回転異性体、互変異性体）および前記化合物のプロドラッグを含む。これらの化合物は、中性、酸性またはアルカリ性であり得、さらにそれらの対応する製剤上許容し得る塩、溶媒和物、エステルなどを含む。
【００５０】
本発明の化合物の全異性体は、混合物、または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかにおいて考えられている。本発明による化合物の定義は、可能な全ての異性体およびそれらの混合物を包含している。それは特に特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化あるいは、キラルカラムクロマトグラフィによる分離などの物理的方法によって分割できる。他に特記しない限り、上記式１または式２で指定された本発明の化合物は、それぞれ第１の異性体、第２の異性体に相当し、ジアステレオマー混合物から分離中に、キラルクロマトグラフィのカラムから溶出する。
【００５１】
本発明書中で以下の溶媒および試薬は、表示された略号で呼ばれる：テトタヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；クロロギ酸エチル（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）；および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）；ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）；フェニル基（Ｐｈ）；イソシアン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＮＣＯ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；ジエチルアミン（ＤＥＡ）；ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（ＢＯＣ）２Ｏ；塩化アセチル（ＡｃＣｌ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；および水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）。
【００５２】
本明細書中に用いられる以下の用語は、他に指示しない限り以下の意味を有する：
「少なくとも１つ」とは、「１つまたはそれ以上」、好ましくは１つから１２、より好ましくは１つから６つ、最も好ましくは１つ、２つまたは３つである。
【００５３】
「抗腫瘍剤」とは、癌に対し有効な化学療法剤を意味し；
「併用して」とは、同時に、を意味し；そして
「連続的に」とは、複数成分を含む治療法の１つの成分を投与した後に他の成分を投与することを意味する。すなわち、ある成分の投与後、第２の成分を第１の成分の実質的にすぐ後に投与できるか、または第２の成分を第１の成分の投与後、ある効果的な時間をおいてから投与でき、効果的な時間とは、第１の成分の投与から最大利益が認められると考えられる時間量である。
【００５４】
（化学療法剤）
化学療法剤（抗腫瘍剤）として利用できる化合物の種類としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンとステロイド（合成類似体を含む）および合成物質が挙げられる。これらの種類に入る化合物の例を以下に提供する。
【００５５】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ）、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド。
【００５６】
代謝拮抗物質（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
【００５７】
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルはタキソール（Ｔａｘｏｌ（登録商標））として商品入手でき、以下の「微小管作用剤」という標題の小節において、より詳細に記載している）、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコフォルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロンαおよびβ（特にＩＦＮ−α）、エトポシド、テニポシド。
【００５８】
ホルモン剤とステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール（Ｄｉｅｔｈｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン（Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、トレミフェン、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）およびゾーラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）。
【００５９】
合成物質（プラチナ配位錯体などの無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ラロジフィン（Ｒａｌｏｚｉｆｉｎｅ）、ドロロキシフィン、およびヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）。
【００６０】
これら化学療法剤の多くについての安全かつ効果的な投与法は、当業者に公知である。また、それらの投与については、標準的文献に記載されている。例えば、これら化学療法剤の多くについての投与は「医師机上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」（ＰＤＲ）の例えば、１９９６年度版（米国０７６４５−１７４２ニュージャージー州モンバーレ所在のメディカル・エコノミックス（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）社）に記載されており、その開示は参照により本明細書中に組み込まれている。
【００６１】
本発明の方法に有用な生物学的薬剤の例としては、限定はしないが、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび遺伝子療法が挙げられる。
【００６２】
（微小管作用剤）
本明細書に用いられる微小管作用剤は、微小管形成および／または微小管の働きに作用することにより、細胞の有糸分裂を妨害する、すなわち、抗有糸分裂作用を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を撹乱する薬剤であり得る。
【００６３】
本発明に有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、限定はしないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドロンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ＮＳＣ１２５９７３）、タキソール（Ｔａｘｏｌ（登録商標））誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、およびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられる。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献に記載されており、例えば、ブリンスキ（Ｂｕｌｉｎｓｋｉ）（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４頁；パンダ（Ｐａｎｄａ）（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０〜１０５６４頁；ムーラート（Ｍｕｈｌｒａｄｔ）（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６頁；ニコラオ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ）（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ３８７：２６８〜２７２頁；バスケズ（Ｖａｓｑｕｅｚ）（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５頁；パンダ（Ｐａｎｄａ）（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２頁、を参照されたい。
【００６４】
特に好ましい微小管作用剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、限定はしないが、パクリタキセルとパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログが挙げられる。パクリタキセルとその誘導体は商品として入手可能である。また、パクリタキセルとパクリタキセル誘導体およびアナログを作製する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；米国特許第５，５６５，４７８号；米国特許第５，５３０，０２０号；米国特許第５，５２７，９２４号；米国特許第５，５０８，４４７号；米国特許第５，４８９，５８９号；米国特許第５，４８８，１１６号；米国特許第５，４８４，８０９号；米国特許第５，４７８，８５４号；米国特許第５，４７８，７３６号；米国特許第５，４７５，１２０号；米国特許第５，４６８，７６９号；米国特許第５，４６１，１６９号；米国特許第５，４４０，０５７号；米国特許第５，４２２，３６４号；米国特許第５，４１１，９８４号；米国特許第５，４０５，９７２号；および米国特許第５，２９６，５０６号を参照）。
【００６５】
より具体的には、本明細書に用いられる用語「パクリタキセル」とは、タキソール（Ｔａｘｏｌ（登録商標））（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として商品入手できる薬剤を言う。タキソール（Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、有糸分裂に適当な構造へ再編成することのできない安定化微小管束へチューブリン部分の重合を増加させることによって、真核細胞の複製を阻害する。多くの利用可能な化学療法剤の中でも、パクリタキセルは、卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を含む薬物難治性の腫瘍に対する臨床試験における有効性によって興味をもたらした（ホーキンス（Ｈａｗｋｉｎｓ）（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、６：１７〜２３頁、ホルヴィッツ（Ｈｏｒｗｉｔｚ）（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６頁、ローウィンスキイ（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ）（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１２５９頁）。
【００６６】
当業界に公知の多くのこのようなアッセイの１つ、例えば、パクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイと、有糸分裂における細胞を阻害するこれらの化合物の可能性を測定する細胞アッセイとの組合わせを用いて、その他の微小管作用剤を評価できる（ロペス（Ｌｏｐｅｓ）（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７頁）を参照のこと。
【００６７】
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物に接触させ、細胞周期が、特に有糸分裂事象の阻害を介して撹乱されているかいないかを測定することによって決定される。このような阻害は有糸分裂機構の撹乱、例えば、正常な紡錘体形成の撹乱によって媒介され得る。有糸分裂が妨害されている細胞は、形態の変化（例えば、微小管のコンパクション、染色体数の増加など）により特徴づけることができる。
【００６８】
好ましい実施形態において、チューブリン重合活性の可能性を有する化合物はｉｎ  ｖｉｔｒｏでスクリーニングされる。前記化合物は、増殖阻害に関して、および／または細胞形態の変化、特に微小管コンパクションに関して、培養ＷＲ２１細胞（６９−２ワップ−ラス（ｗａｐ−ｒａｓ）マウス系由来）に対してスクリーニングされる。次に、ＷＲ２１腫瘍細胞を担持するヌードマウスを用いて、陽性試験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングが実施できる。このスクリーニング法に関する詳細なプロトコルは、ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ）（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．、４５（２）：１４５〜１５０頁により記載されている。
【００６９】
所望の活性に関して化合物をスクリーニングする他の方法は当業者に周知である。典型的にこれらは、微小管の集合および／または非集合を阻害するアッセイを含む。微小管集合に関するアッセイは、例えば、ガスキン（Ｇａｓｋｉｎ）ら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、８９：７３７〜７５８頁に記載されている。また、米国特許特許第５，５６９，７２０号もパクリタキセル様活性を有する化合物に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを提供している。
【００７０】
上記の微小管作用剤の安全かつ効果的な投与法は当業者に公知である。また、それらの投与は標準的文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与について、「医師机上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」（ＰＤＲ）の例えば、１９９６年度版（米国０７６４５−１７４２ニュージャージー州モンバーレ所在のメディカル・エコノミックス（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）社）に記載されており、その開示は参照により本明細書中に組み込まれている。
【００７１】
本発明の一局面は、薬学的に受容可能な担体または希釈剤と組合わせた、または関連させた式（Ｉ）の化合物を含んでなる薬学的組成物に関する。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物に関して、好ましくは、
Ｒ１は、例えば、フェニルおよび、例えばピリジル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、およびインドリルなどのヘテロアリールなどのアリールから選択され、各々が、以下の：
ａ）  ハロゲン、例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  −ＣＮ；
ｅ）  （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル；
ｆ）  ヘテロアルキル、例えば、ＮＨＲ１１またはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）  アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）  ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロアリール；
ｉ）  アリールアルキル、例えば、ベンジル、またはＲ１８−アリールアルキル；
ｊ）  ヘテロアリールアルキルまたは；Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｋ）  ヒドロキシ；
ｌ）  アルコキシ；
ｍ）  アリールオキシ；
ｎ）  −ＳＯ２−アルキル；
ｏ）  −ＮＲ１１Ｒ１２；
ｐ）  −Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；
ｑ）  メチレンジオキシ；
ｒ）  ジフルオロメチレンジオキシ；
ｓ）  トリフルオロアルコキシ、例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣＦ３；
ｔ）  −ＳＣＨ３；および
ｕ）  −ＳＯ２ＣＦ３；
から選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、Ｚおよび／またはＸがＮの場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれＯＲ１４でもＮＲ１１Ｒ１２でもないという条件で、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
【００７３】
【化２５】
2005506356.tif 000014
からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルから選択され；
ＺはＣであり；および
ｎは１〜３である。
【００７４】
より好ましい実施形態において、
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、各々が、以下の：
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  トリフルオロアルコキシ；
ｅ）  （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
ｆ）  ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）  アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）  アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｉ）  ヘテロアリールアルキルまたは；Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル；および
ｊ）  アルコキシ；
から選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、Ｚおよび／またはＸがＮの場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、ＯＲ１４でもＮＲ１１Ｒ１２でもないという条件で、Ｈ、−ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
【００７５】
【化２６】
2005506356.tif 000015
からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルから選択され；
ＺはＣであり；および
ｎは１〜３である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、各々が、以下の：
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  アルコキシ；
ｅ）  トリフルオロアルコキシ；および
ｆ）  （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
から選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルおよびヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、Ｚおよび／またはＸがＮの場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、ＯＲ１４でもＮＲ１１Ｒ１２でもないという条件で、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｒ１２、
【００７７】
【化２７】
2005506356.tif 000016
からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルから選択され；
ＺはＣである、
式（Ｉ）の化合物がさらにより好ましい。
【００７８】
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、各々が以下の：
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  アルコキシ；および
ｅ）  トリフルオロアルコキシ；
から選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ２はアルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、以下のＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、および
【００７９】
【化２８】
2005506356.tif 000017
からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７は、ＸがＮの場合、Ｒ７は、−ＯＲ１４でもＮＲ１１，Ｒ１２でもないという条件で、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１４およびアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ置換されてもよいＨ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルから選択され；
ＺはＣである、
式（Ｉ）の化合物がさらによりもっと好ましい。
【００８０】
Ｒ１は、フェニルおよびピリジルから選択され、各々が以下の：
ａ）  Ｂｒ、ＦまたはＣｌ；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  メトキシ；
ｅ）  エトキシ；
ｆ）  シクロプロピルメトキシ；および
ｇ）  −ＯＣＨ２ＣＦ３；
から選択される１つから６つの基で任意に置換されており；
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチルおよびｔ−ブチルから選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４およびアルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は、Ｈおよびアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１３は、アルキルであり；
Ｒ１５は、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６およびアルキルから選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１５がＯＲ１６である場合、Ｒ１６がＨでないという条件でＨおよびアルキルからそれぞれ独立して選択され；および
ＺはＣである、
式（Ｉ）の化合物が最も好ましい。
【００８１】
式（Ｉ）の典型的な化合物を以下の表Ａに示すが、ここでの化合物番号Ｓ１、Ｓ２などは、実施例の項で用いられた番号付けとは独立している。
【００８２】
【化２９】
2005506356.tif 000018
2005506356.tif 000019
2005506356.tif 000020
2005506356.tif 000021
上記表Ａの以下の番号で示された化合物が好ましい：Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、Ｓ９、Ｓ１０、Ｓ１１、Ｓ１２、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ１５、Ｓ１６およびＳ１７。
【００８３】
上記表Ａの以下の番号で示された化合物がより好ましい：Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、Ｓ９およびＳ１０。
【００８４】
上記表Ａの以下の番号で示された化合物が最も好ましい：Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５およびＳ６。
【００８５】
少なくとも１つの不斉炭素原子を有する本発明の化合物に関して、ジアステレオマー、鏡像異性体および回転異性体を含む全ての異性体が本発明の部分として考慮されている。本発明は、純粋形およびラセミ混合物などの混合物におけるｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、従来の技術を用いて、または式１の化合物の異性体を分離することによって調製できる。
【００８６】
式Ｉの化合物は、非溶媒和形態において、および水和形態などの溶媒和形態において存在できる。一般に、水、エタノールなどの製剤上許容し得る溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的にとって、非溶媒和形態と等価である。
【００８７】
式Ｉの化合物は、有機および無機の酸または塩基によって製剤上許容し得る塩を形成し得る。塩形成に好適な塩基の例として、限定はしないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの製剤上許容し得るアミンによって形成される塩も考慮される。ある一定の化合物、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物は、本質的に酸性である。フェノールの塩は、酸性化合物を当業者に周知の手順によって、上記の塩基のいずれかと加熱することによって製造できる。本発明の目的のために、前記化合物のアルミニウム塩、金塩および銀塩もまた考慮される。塩形成に好適な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。従来法によって塩を製造するために、塩は、遊離塩基体を十分な量の所望の酸と接触させることによって調製する。遊離塩基体は、希薄水性した水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは重炭酸ナトリウムなどの好適な希釈塩基水溶液と処理することによって再生できる。
【００８８】
一局面において、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおける３型１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を含んでなる使用を目的として、医薬品製造における式（Ｉ）の化合物、または製剤上許容し得るその塩、または溶媒和物の用途を提供する。
【００８９】
他の局面において、本発明は哺乳類、例えばヒトにおけるアンドロゲン依存性またはエストロゲン依存性疾患の治療または予防を含んでなる使用を目的として、医薬品製造における式（Ｉ）の化合物、または製剤上許容し得るその塩、または溶媒和物の用途を提供する。
【００９０】
さらに他の局面において、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおける前立腺癌および他のアンドロゲン依存性新生物、良性前立腺過形成、前立腺上皮内新形成、アンドロゲン性脱毛症（すなわち、男性および女性患者の両者における禿パターン）、多毛症、多嚢胞卵巣症候群、アクネの治療または予防を含んでなる使用を目的として、医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。
【００９１】
また、本発明は、少なくとも１種の抗アンドロゲン剤（すなわち、アンドロゲンの合成または活性を低下させる薬剤）と組合わせたアンドロゲン依存性疾患の治療または予防を含んでなる使用を目的とした医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。
【００９２】
このような抗アンドロゲン剤の例として、限定はしないが、以下のもの：５α−レダクターゼの１型および／または２型の阻害剤、例えば、フィナステリド、ＳＫＦ１０５、６５７、ＬＹ１９１、７０４、ＬＹ３２０、２３６、デュタステリド、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド、ＬＨＲＨアゴニスト、例えばロイプロリドおよびゾラデックス、ＬＨＲＨアンタゴニスト、例えばアバレリックスおよびセトロレリックス、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼの阻害剤、例えばＹＭ１１６、ＣＢ７６３０およびリアロゾール；１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型および／または他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼアイソザイムの阻害剤、例えばＥＭ−１４０４が挙げられる。
【００９３】
アンドロゲン依存性またはエストロゲン依存性疾患のタイプとしては、限定はしないが、前立腺癌、良性前立腺過形成、前立腺上皮内新形成、アクネ、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、思春期早発症、副腎過形成、および多嚢胞卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症および平滑筋腫が挙げられる。
【００９４】
さらに本発明はまた、良性前立腺過形成の治療または予防に有用な少なくとも１種の薬剤と組合わせた良性前立腺過形成の治療または予防を含んでなる使用を目的とした医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。このような薬剤の例として、限定はしないが、α−１アドレナリンアンタゴニスト、例えば、タムスロシンおよびテラゾシンが挙げられる。
【００９５】
本発明はまた、少なくとも１種の抗脱毛剤と組合わせた脱毛の治療または予防を含んでなる使用を目的とした医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。有用な抗脱毛剤、すなわち、脱毛を治療または予防する薬剤としてカリウムチャンネルアゴニスト（例えば、ミノキシジルおよびＫＣ−５１６）または５α−レダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリドおよびデュタステリド）が挙げられる。
【００９６】
本発明はまた、１種以上の化学療法剤、生物学的薬剤、外科手術（例えば、前立腺切除）または放射線治療（好ましくは、γ−放射）の効果的な量と組合わせた、哺乳動物（例えば、ヒト）における増殖性疾患、特に癌（腫瘍）の治療または予防を含んでなる使用を目的とした医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。
【００９７】
本発明の化合物単独または抗癌剤との組合わせにより抑制または治療し得る癌（すなわち、腫瘍）の例として、限定はしないが、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌腫などの膵臓癌腫）、結腸癌（例えば、結腸腺癌や結腸アデノーマなどの結腸直腸癌腫）、腎臓癌、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄形成白血病（ＡＭＬ）、甲状腺濾胞状腺癌、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫、黒色腫、乳癌および前立腺癌が挙げられる。
【００９８】
本発明による増殖性疾患（癌）の治療を目的とした医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の用途としては、本発明の化合物の有効量および抗癌剤の有効量を併用して、または連続的に投与することによる、形質転換細胞を含む細胞の異常増殖の治療（抑制）を、そのような治療を必要としている患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に施すことが挙げられる。細胞の異常増殖とは、（１）活性化ｒａｓオンコジーンを発現している腫瘍細胞（腫瘍）；（２）他の遺伝子におけるオンコジーンの変異の結果、ｒａｓ蛋白質が活性化されている腫瘍細胞；（３）他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖など、正常な調節機構（例えば、接触阻止またはアポトーシス）から独立した細胞増殖を意味する。
【００９９】
好ましい実施形態において、本発明の用途としては、（１）本発明の化合物の有効量および（２）抗新生物／微小管剤；生物学的薬剤の有効量、および／または外科手術（例えば、前立腺切除）および／または放射線治療を併用して、または連続的に投与することによる腫瘍増殖の治療または阻害を、そのような治療を必要としている患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に施すための用途が挙げられる。治療され得る腫瘍の例として、限定はしないが、上皮性癌（例えば、前立腺癌）、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌腫などの膵臓癌腫）、乳癌、腎臓癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌や結腸アデノーマなどの結腸直腸癌腫）、卵巣癌および膀胱癌が挙げられる。治療され得る他の癌としては、黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄形成白血病）、肉腫、甲状腺濾胞状腺癌、および脊髄異形成症候群が挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物の上記用途のそれぞれに関して、上記の１種以上の疾患／障害の治療または予防を必要とする哺乳動物は、式（１）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬品の治療的有効量を単独で、または上記の他の薬剤または療法の治療上有効量を組合わせて投与される。
【０１０１】
（生物学的データ）
（１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害データ）
方法：
ヒト組換え３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素を調製するために、ヒト１７β−ＨＳＤ３型により安定にトランスフェクションしたＨＥＫ−２９３細胞をコンフルエンシーまで培養し、酵素を得た。単離緩衝液（２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２５Ｍスクロース、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌ  ペプスタチンＡ、５μｇ／ｍｌ  アンチペインおよび５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン）中、５．０×１０６細胞／ｍｌと１．０×１０７細胞／ｍｌとの間の濃度まで、この細胞を懸濁した。この細胞を、マイクロ超音波細胞撹乱器を用いて４０番の設定出力で１０秒間の噴射を４回氷上で行って音波処理した。次に破壊された細胞を４℃、１００，０００×ｇで６０分、遠心分離し、生じたペレットを再懸濁し、ミクロフュージ管に分割し、−８０℃で保管した。
【０１０２】
１４Ｃ−アンドロステンジオンから１４Ｃ−テストステロンへの変換を測定するために、反応緩衝液（１２．５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）、ＮＡＤＰＨ補因子（最終１ｍＭ）、試験化合物、１７β−ＨＳＤ３酵素（３０μｇのタンパク質）および１４Ｃ−アンドロステンジオン基質（１００ｎＭ；２．７ｎＣｉ／管）を１３×１００ホウ珪酸ガラス管に総容量が０．５ｍＬ／管まで加えた。この管を予め３７℃に温めた水浴中に３０分間置いた。次に１ｍｌのエチルエーテルを加えて反応を停止させた。前記管を４℃、３０００ｒｐｍで２０分間、テーブルトップ型遠心機内で遠心分離し、次いでドライアイス−メタノール浴で瞬間凍結した。エーテル層を他のガラス管へデカントしてから、圧縮窒素ガスを用いて蒸発乾燥した。このサンプルをクロロホルム（２０ｍＬ）中に再懸濁し、シリカＧ６０薄層クロマトグラフィプレート上へスポットした。前記プレートをクロロホルム：酢酸エチル（３：１）内に入れることによって、１４Ｃ−アンドロステンジオン基質と１４Ｃ−テストステロン生成物とを分離した。前記プレートを乾燥し、一晩露出し、ＦＵＪＩ  ＦＬＡ２０００ホスホイメージャー上で走査し定量化した。
【０１０３】
１７β−ＨＳＤ３活性のパーセント阻害は、最大特異結合（「ＭＳＢ」）のパーセントと１００％との間の差である。ＭＳＢのパーセントは、以下の式によって決まり、式中「ｄｐｍ」は「１分間当たりの崩壊」を表す：
【０１０４】
【化３０】
2005506356.tif 000022
次に式Ｉを有する化合物が５０％の結合阻害を生じる時の濃度を用い、チャングープルゾフ（Ｃｈａｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を使用して阻害定数（「Ｋｉ」）を決定する。
【０１０５】
式Ｉを有する化合物が、１７β−ＨＳＤ３を様々な程度に阻害し得ることが認識される。本発明の実施に有用な化合物はＫｉ値（ｎＭ）により測定されるように１７β−ＨＳＤ３との強力な結合親和性を示す。これらの化合物の活性（有効性）は、それらのＫｉ値を測定することにより決定される。Ｋｉ値が小さいほど、特定の酵素阻害に関して化合物はより活性である。
【０１０６】
本発明の化合物は約０．０１０ｎＭから約＞１００ｎＭの範囲の１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型結合活性を有する。本発明の化合物は、好ましくは約０．０１０ｎＭから１００ｎＭ、より好ましくは約０．０１０ｎＭから５０ｎＭ、最も好ましくは約０．０１０ｎＭから１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１０７】
本発明により記載された化合物からの薬学的組成物の調製に関し、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５パーセントから約９５パーセントの有効成分から構成され得る。好適な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に好適な固体投与形態として使用し得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造法の例は、エイ・ジェナロ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編、「レミントンの医薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１８版、（１９９０）、ペンシルバニア州イーストン所在のマック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）に見ることができる。
【０１０８】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液または経口の溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与用溶液も挙げることができる。
【０１０９】
吸入に好適なエアロゾル調製物としては、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアと組合わせ得る溶液および粉末形態の固体を挙げることができる。
【０１１０】
また、使用直前に、経口用または非経口投与用の液体形態の調製物への変換が意図される固体形態の調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物はまた経皮的にも送達し得る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとることができ、この目的に関して当業界で通例的なマトリックスタイプまたはレザバータイプの経皮パッチに含むことができる。
【０１１２】
前記化合物は経口投与が好ましい。
【０１１３】
薬学的調製物は、単位用量形態にあることが好ましい。このような形態において、この調製物は、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する好適なサイズの単位用量へとさらに分割されることが好ましい。
【０１１４】
調製物の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用によって、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇに変更または調整できる。
【０１１５】
実際に用いられる投薬量は、患者の要件および治療する状態の重篤度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は当該分野の技量内である。便宜上、総投薬量を必要に応じ、１日のうち何回かに分割して投与できる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の投与量および投与回数は、年令、状態および患者の大きさならびに治療する疾患の重篤度などの要因を考慮しながら担当臨床医（医師）の判断によって調節される。式（Ｉ）の化合物の投薬レジメンは１０ｍｇ／日から２０００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０ｍｇ／日から６００ｍｇ／日の２回から４回（好ましくは２回）の分割用量での経口投与であり得る。間欠的療法（例えば、３週のうち１週、または４週の内３週）もまた使用し得る。
【０１１７】
医師机上参考書（ＰＤＲ）において承認された薬剤の製品情報シートに掲載された投薬量および投与スケジュール、ならびに当該分野で周知の治療プロトコルに従って、化学療法剤および／または放射線療法が、本発明の化合物と併用して投与できる。以下の表１．０に本発明の方法において有用な幾つかの例示的な化学療法剤の投薬量の範囲および投薬レジメンが示されている。化学療法剤および／または放射線療法の投与が、治療する疾患ならびにその疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の公知の効果によって変わり得ることは当業者にとって明らかである。また、熟練臨床医の知識により、治療プロトコル（例えば、投薬量や投与回数）は、患者に投与した化学療法剤（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の観察された効果ならびに、投与した治療薬に対する疾患の観察された応答を鑑みて変えられる。
表１．０
例示的な化学療法剤の投薬量および投薬レジメン
【０１１８】
【化３１】
2005506356.tif 000023
抗アンドロゲン剤、抗良性前立腺肥大剤、カリウムチャンネルアゴニストおよび生物学的薬剤は、医師机上参考書（ＰＤＲ）ならびに当業者に周知の治療プロトコルにおける承認薬剤の製品情報シートに記載された投薬量および投薬スケジュールに従って、本発明の化合物と併用して投与できる。前記薬剤の投与は、治療を受ける疾患およびその疾患に対する薬剤の公知の効果に依って変えることができることは、当業者にとって明白である。また、熟練臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与回数）は、患者に対し投与された薬剤の観察された効果、および投与された治療剤に対する観察された疾患応答を鑑みて変えることができる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームおよび調製において当業者に公知の方法、および下記の実施例により製造できる。
スキーム１
【０１２０】
【化３２】
2005506356.tif 000024
上記スキーム１に示されるように、ピペラジン−ピペリジンコアを適切な塩化物に加える。脱保護およびアシル化により所望の生成物を得る。
スキーム２
【０１２１】
【化３３】
2005506356.tif 000025
あるいは、より立体的に妨げられているピペラジンに対しては、直接結合が、位置化学的に所望の生成物を得る上で好結果となる（上記スキーム２を参照）。
スキーム３
【０１２２】
【化３４】
2005506356.tif 000026
位置化学的アナログは、スキーム３に従って保護基の連続的修飾により調製することができる。
スキーム４
【０１２３】
【化３５】
2005506356.tif 000027
ピペラジン−ピペリジンコアの還元的アミノ化に引き続く、脱保護およびアシル化によりスキーム４に示された所望の生成物を得る。
スキーム５
【０１２４】
【化３６】
2005506356.tif 000028
所望の塩化物の合成は、適当なアルデヒドまたはケトンに対する適当な有機金属の添加により達成できる（上記スキーム５を参照）。次に得られたアルコールを、標準的条件下で必要な塩化物に変換する。
スキーム６
【０１２５】
【化３７】
2005506356.tif 000029
あるいは、所望の塩化物の合成は、上記スキーム６に示されるように、適当なケトンの還元により達成できる。次いで得られたアルコールを、標準条件下で必要な塩化物に変換する。
スキーム７
【０１２６】
【化３８】
2005506356.tif 000030
所望のケトンの合成は、標準的条件下で適当な酸から変換されるＮ，Ｏ−ジメチルアミドに対する、適当な有機金属の添加により達成できる（上記スキーム７を参照）。
スキーム８
【０１２７】
【化３９】
2005506356.tif 000031
置換ピペラジンは、上記スキーム８に示されるように、市販されているジケトピペラジンの還元により、あるいは所望のアミノ酸から調製できる。
スキーム９
【０１２８】
【化４０】
2005506356.tif 000032
Ｎ−ＢＯＣまたはＮ−アシルピペリジン酢酸は、前述のように４−ピリジン酢酸の還元により調製できる（スキーム９を参照）。
【０１２９】
本明細書中に開示された発明は、以下の調製および実施例により例示されるが、開示の範囲を限定するように解釈してはならない。代替の機構経路および類似構造は、当業者に対して明らかであると考えられる。
【実施例】
【０１３０】
（調製実施例１）
【０１３１】
【化４１】
2005506356.tif 000033
ＤＣＣ（４３．２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン（１０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じたスラリーに、Ｎ−ベンジルグリシン酸エチル（８．１ｍＬ、１．０当量）を１５分かけて加えた。生じた溶液を、０℃で２時間、室温で１時間攪拌し、ろ過してから濃縮してオイルを得た（２０．７ｇ、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４０７）。中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、これにＨＣｌ（ｇ）を４時間通気させた。溶液をＮ２パージして減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得（１１．３ｇ、１００％収率）、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６１。
【０１３２】
（調製実施例２〜４）
表１、２欄のアミノ酸類を代わりに用いて、調製実施例１に記載されたものと本質的に同じ手法により、表１、３欄の表題化合物を調製した：
（表１）
【０１３３】
【化４２】
2005506356.tif 000034
2005506356.tif 000035
（調製実施例５）
【０１３４】
【化４３】
2005506356.tif 000036
（Ｓ）−３−イソプロピル−２，５−ピペラジンジオン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（１３７ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．３当量）を０℃で滴下した。添加完了後、得られた溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、連続的に水（５．２３ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．２３ｍＬ）および水（５．２３ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチした。生じたスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグを通してろ過した。残渣をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。粗生成物を５％ＭｅＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中５％（１０％ＮＨ４ＯＨ）、ＭｅＯＨ中１０％（１０％ＮＨ４ＯＨ）およびＣＨ２Ｃｌ２中でＭｅＯＨ中２０％（１０％ＮＨ４ＯＨ）の勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製して、固体（３．０３ｇ、７４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２９。
【０１３５】
（調製実施例６〜９）
調製実施例１〜４からピペラジンジオン（２欄）を代わりに用いて、調製実施例５に記載されたものと本質的に同じ手法により、３欄の化合物を調製した：
（表２）
【０１３６】
【化４４】
2005506356.tif 000037
（調製実施例１０）
【０１３７】
【化４５】
2005506356.tif 000038
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン酢酸（米国特許第５，８７４，４４２号に記載されたとおり調製した；３５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｍＬ、１．０当量）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、塩化トリメチルアセチル（１７．７ｍＬ、１．０当量）を０℃で加えた。生じたスラリを０℃で１．５時間攪拌してから、トルエン（１００ｍＬ）中の調製実施例９の生成物（３３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、生じた溶液を室温まで温めて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨの添加により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、溶出液として５０：５０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した（３４．４ｇ、５１％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４５８。
【０１３８】
（調製実施例１１）
【０１３９】
【化４６】
2005506356.tif 000039
調製実施例１０の生成物（３４．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３５．０ｇ、ウェット、５０％）およびＮＨ４ＨＣＯ２（９４ｇ、１０当量）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却し、セライトのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１ＮＮａＯＨ、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）から（ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）までを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した（２０ｇ、７４％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６８。
【０１４０】
（調製実施例１２）
【０１４１】
【化４７】
2005506356.tif 000040
調製実施例７の生成物（８．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（７．５ｇ、１．０２当量）を加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶出液としてヘキサン溶液中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（１０．６ｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３３。
【０１４２】
（調製実施例１３）
【０１４３】
【化４８】
2005506356.tif 000041
調製実施例１０の生成物を代わりに用いるだけで、調製実施例１２に記載されたものと本質的に同じ手法により、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３５。
【０１４４】
（調製実施例１４）
【０１４５】
【化４９】
2005506356.tif 000042
調製実施例１３の生成物を代わりに用いるだけで、調製実施例１１に記載されたものと本質的に同じ手法により、上記化合物を調製した。
【０１４６】
（調製実施例１５）
【０１４７】
【化５０】
2005506356.tif 000043
Ｍｇ（１．１６ｇ、１．６当量）およびＩ２（触媒）のＥｔ２Ｏ（４８ｍＬ）の溶液を３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパン（８．０ｇ、１．２当量で最初は全量の２０％）で処理し、生じた溶液にグリニャール形成を開始させるために加熱還流した。開始後、残りの３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを、緩やかな還流を維持するように滴下した。反応混合物を室温でさらなる時間攪拌し、０℃の４−トリフルオロベンズアルデヒド（４．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（９５ｍＬ）溶液にカニューレを通して移した。生じた溶液を０℃で１時間、室温で１時間攪拌した。反応は、氷（１００ｇ）および飽和ＮＨ４Ｃｌに注いでクエンチした。生じた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、さらに精製することなく用いた。
【０１４８】
（調製用実施例１６〜１８）
表３の２欄の市販されているハロゲン化アルキルマグネシウムおよび３欄のアリールアルデヒドを代わりに用いるだけで、調製用実施例１５に記載されたものと本質的に同じ手法により、４欄の化合物を調製した。
【０１４９】
（表３）
【０１５０】
【化５１】
2005506356.tif 000044
（調製用実施例１９）
【０１５１】
【化５２】
2005506356.tif 000045
１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液中に、０℃にてｉＰｒＭｇＣｌ（２．２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を滴下し、生じた溶液を０℃で３０分間、室温で１時間攪拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、シクロプロピルアセトニトリル（０．３４ｍＬ、１．０当量）を加えた。反応混合物を０℃、室温で１時間攪拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。生じた溶液を室温で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。溶出液としてヘキサン溶液中の１０％ＥｔＯＡｃに対する１００％ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィにより、粗製物を精製した（０．１０ｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２２７。
【０１５２】
（調製用実施例２０）
【０１５３】
【化５３】
2005506356.tif 000046
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の調製用実施例１９の生成物（０．４５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ４（０．０７５ｇ、１．０当量）と共に０℃で１時間攪拌した。生じた溶液を水の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧濃縮して、さらに精製することなく用いた。
【０１５４】
（調製用実施例２１）
【０１５５】
【化５４】
2005506356.tif 000047
トルエン（５．０ｍＬ）中の調製用実施例１６の生成物（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、０℃でＳＯＣｌ２（２．３９ｇ、２．０当量）を滴下した。生じた溶液を０℃で１時間攪拌し、室温に温めて一晩攪拌した。粗製反応混合物を減圧濃縮して上記の化合物を得、これを、さらに精製することなく用いた。
【０１５６】
（調製用実施例２２〜２３）
調製用実施例２１に記載されたものと本質的に同じ手法により、表４、３欄の化合物を２欄の対応するアルコール体から調製した。
【０１５７】
（表４）
【０１５８】
【化５５】
2005506356.tif 000048
（調製用実施例２４）
【０１５９】
【化５６】
2005506356.tif 000049
調製用実施例２０の生成物（０．４８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８７ｍＬ、３当量）に次いで塩化メタンスルホニル（０．３０６ｍＬ、１．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。生じた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。溶出液として４０：６０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィにより、粗製物を精製した（０．４７ｇ、７３％収率）。
【０１６０】
（調製用実施例２５）
【０１６１】
【化５７】
2005506356.tif 000050
調製用実施例１５の生成物を代わりに用いるだけで、調製用実施例２４に記載されたものと本質的に同じ手法により、上記化合物を調製した（０．３６ｇ、８２％収率）。
【０１６２】
（調製用実施例２６）
【０１６３】
【化５８】
2005506356.tif 000051
調製用実施例１４の生成物（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．２３ｇ、１．３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．３２ｇ、１．５当量）およびＡｃＯＨ（０．１４ｍＬ、２．４当量）を加え、生じた溶液を室温で９６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧濃縮した。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィにより、粗製物を精製した（０．２７ｇ、６６％収率）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４０３。
【０１６４】
（調製用実施例２７）
【０１６５】
【化５９】
2005506356.tif 000052
調製用実施例１１の生成物を代わりに用いるだけで、調製用実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手法により、上記化合物を調製した（０．３３ｇ、９２％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２６。
【０１６６】
（調製用実施例２８〜３０）
調製用実施例２７に記載されたものと本質的に同じ手法により、表５、３欄の化合物を２欄の対応するアルデヒドから調製した：
（表５）
【０１６７】
【化６０】
2005506356.tif 000053
2005506356.tif 000054
（調製用実施例３１）
【０１６８】
【化６１】
2005506356.tif 000055
調製用実施例２８の生成物（０．２６ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．１９ｇ、２．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．１５ｇ、２．０当量）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３４ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。生じた溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。溶出液として１０：９０ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィにより粗製物を精製し、生成物を得た（０．１７ｇ、５８％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０２。
【０１６９】
（調製用実施例３２）
【０１７０】
【化６２】
2005506356.tif 000056
調製用実施例２９の生成物（０．２５ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を代わりに用いるだけで、調製用実施例３１に記載されたものと本質的に同じ手法により、上記化合物を調製した（０．１２ｇ、４３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０１７１】
（調製用実施例３３）
【０１７２】
【化６３】
2005506356.tif 000057
調製用実施例２６の生成物（０．２６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。生じた溶液を減圧濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０１７３】
（調製用実施例３４）
【０１７４】
【化６４】
2005506356.tif 000058
塩化ベンズヒドリル（５．４０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、調製用実施例５の生成物（３．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．７５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより粗製物を精製して、固体（４．０２ｇ、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２９５。
【０１７５】
（調製用実施例３５）
【０１７６】
【化６５】
2005506356.tif 000059
調製用実施例３４の生成物（４．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペラジン酢酸（３．３０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（３．３９ｇ、１．３当量）、ＨＯＢｔ（２．４３ｇ、１．３当量）およびＮＭＭ（３．５４ｇ、２．５当量）を室温でＣＨ２Ｃｌ２と１．５日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより粗製物を精製して、固体（６．７ｇ、９６％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２０。
【０１７７】
（調製用実施例３６）
【０１７８】
【化６６】
2005506356.tif 000060
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を、Ｎ２下、０℃で調製用実施例３５の生成物（２．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に加えた。前記混合物を、０℃で１５分間撹拌してから、１６ｍＬのＴＦＡを加え、０℃でさらに３０分間撹拌を続けた。混合物を固体Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。固体を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（０．７９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物をＮ２下、２４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した。ＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製して、固体（１．６３ｇ、９２％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６２；ｍｐ＝６５〜７１℃。
【０１７９】
（調製用実施例３７）
【０１８０】
【化６７】
2005506356.tif 000061
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を、Ｎ２下、０℃で調製用実施例３５の生成物（２．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に加えた。前記混合物を、０℃で１５分間撹拌してから、１６ｍＬのＴＦＡを加え、０℃でさらに３０分間撹拌を続けた。混合物を固体Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。固体を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＮＣＯ（４．４４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物をＮ２下、３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中１１％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製して、固体（１．５１ｇ、８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６３；ｍｐ＝１００〜１０７℃。
【０１８１】
（調製用実施例３８）
【０１８２】
【化６８】
2005506356.tif 000062
実施例３６の生成物（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＨＣＯ２ＮＨ４（２．７７ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１７ｇ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。前記混合物を、Ｎ２下、１６時間撹拌し、２５０ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に注ぎ、セライトを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中１１％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製して、５５５ｍｇ（８７％）の固体を得た。
【０１８３】
（調製用実施例３９）
【０１８４】
【化６９】
2005506356.tif 000063
調製用実施例３８に記載されたものと本質的に同じ手法により、調製用実施例３７の生成物の１．００ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を、固体としての５２０ｍｇ（８１％）の上記化合物に変換した。
【０１８５】
（調製用実施例４０）
【０１８６】
【化７０】
2005506356.tif 000064
調製用実施例３８に記載されたものと本質的に同じ手法により、調製用実施例３５の生成物を、ワックス状物としての４．０２ｇ（９１％）の上記化合物に変換した。
【０１８７】
（調製用実施例４１）
【０１８８】
【化７１】
2005506356.tif 000065
調製用実施例２２の生成物（０．０７１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、調製用実施例４０の生成物（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０４５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を２．５日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、５％Ｋ２ＣＯ３の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより粗製物を精製して、固体（０．０２９ｇ、２０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：
ＭＨ＋＝５２１。
【０１８９】
（調製用実施例４２）
【０１９０】
【化７２】
2005506356.tif 000066
調製用実施例１１の生成物（０．９７７ｇ、１．７５当量）および調製用実施例２４の生成物（０．４７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５２５ｇ、２．５当量）およびＫＩ（０．２２８ｇ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製物を溶出液として５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した（０．４５ｇ、５１％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５８０。
【０１９１】
（調製用実施例４３および４４）
【０１９２】
【化７３】
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溶出液として９８：２ヘキサン：０．２％ＤＥＡを有するＩＰＡによるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを用いて、上記化合物を分取用ＨＰＬＣにより調製用実施例４２の生成物のジアステレオマー分離により調製した。
【０１９３】
調製用実施例４３（第１の溶出異性体）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５８０。
【０１９４】
調製用実施例４４（第２の溶出異性体）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５８０。
【０１９５】
（調製用実施例４５）
【０１９６】
【化７４】
2005506356.tif 000068
調製用実施例２５の生成物を代わりに用いるだけで、調製用実施例４２に記載されたものと本質的に同じ手法により、上記化合物を調製した（０．３ｇ、３２％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６２２。
【０１９７】
（調製用実施例４６）
【０１９８】
【化７５】
2005506356.tif 000069
調製用実施例４２の生成物（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中４ＭＨＣｌ溶液を室温で２時間撹拌した。生じた溶液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨの添加により中和し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固体を得（０．１２ｇ、９６％収率）、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８０。
【０１９９】
（調製用実施例４７〜５４）
表７、２欄の化合物を代わりに用いて、調製用実施例４６に記載されたものと本質的に同じ手法により、３欄の化合物を調製した（ＣＭＰＤ）。
【０２００】
（表７）
【０２０１】
【化７６】
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2005506356.tif 000071
（調製用実施例５５）
（工程Ａ：）
【０２０２】
【化７７】
2005506356.tif 000072
ピペリジン−４−酢酸（１０．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．６８ｍＬ、２．２当量）を加えた。生じた溶液を１２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、さらに精製することなく用いた（１０ｇ、８４％収率）。
【０２０３】
（工程Ｂ：）
【０２０４】
【化７８】
2005506356.tif 000073
上記工程Ａの生成物（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＭＳＮＣＯ（６．３ｍＬ、５．０当量）、次いでＴＥＡ（２．０ｍＬ、１．５当量）を加えた。生じた溶液を０℃で３時間撹拌し、水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。前記混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中８％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより、粗製物を精製した（１．２ｇ、６０％収率）ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝２１５。
【０２０５】
（工程Ｃ：）
【０２０６】
【化７９】
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上記工程Ｂの生成物（１．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．３３ｇ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２９ｍＬ）および水（１４ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。生じた溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１６．１ｍＬ、２．９８当量）の添加により中和し、減圧濃縮した。反応生成物を水とトルエンとの共沸留去によりさらに乾燥してガム状物（１．１ｇ、収率定量的）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝１８７。
【０２０７】
（実施例）
（実施例１００〜１０２）
表６、２欄の塩化物および３欄のピペラジンを代わりに用いるだけで、調製用実施例４１に記載されたものと本質的に同じ手法により、４欄の生成物を調製した。
【０２０８】
（表６）
【０２０９】
【化８０】
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（実施例１０３）
【０２１０】
【化８１】
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調製用実施例４６の生成物（０．０２７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＥＡ（０．０３９ｍＬ、５当量）およびＡｃＣｌ（０．００６ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温まで温め、ＴＬＣが出発物質の消費を示すまで撹拌した（２０分）。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより粗製物を精製して、固体（ｍｐ＝６０〜６９℃）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２２。
【０２１１】
（実施例１０４〜１１１）
表８、２欄に示された調製用実施例４７〜５４を代わりに用いるだけで、実施例１０３に記載されたものと本質的に同じ手法により、３欄に示された化合物を調製した：
（表８）
【０２１２】
【化８２】
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（実施例１１２）
【０２１３】
【化８３】
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調製用実施例５２の生成物（０．０６ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＥＡ（０．０８７ｍＬ、５当量）およびＴＭＳＮＣＯ（０．０８４ｍＬ、５当量）を加えた。反応混合物は、ＴＬＣが出発物質の消費を示すまで撹拌した（３０分）。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより粗製物を精製して、固体を得た；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２３；ｍｐ＝９５〜９８℃。
【０２１４】
（実施例１１３〜１１７）
表９、２欄に示された調製用実施例４７、４９〜５０および５３〜５４の生成物を代わりに用いるだけで、実施例１１２に記載されたものと本質的に同じ手法により、３欄（ＣＭＰＤ）に示された化合物を調製した：
（表９）
【０２１５】
【化８４】
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（実施例１１８）
【０２１６】
【化８５】
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調製用実施例３３の生成物（０．６４ｍｍｏｌ）、カルボキサミドピペラジン酢酸（０．２９ｇ、１．３当量）、ＤＥＣ（０．１７ｇ、１．３当量）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、１．３当量）、およびＮＭＭ（０．３６ｍＬ、５．０当量）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液を室温で５日間撹拌した。反応は、１Ｎ  ＮａＯＨの添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィにより、粗製物を精製した（０．１３ｇ、４２％収率）；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４７１；ｍｐ＝６３〜６８℃。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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