(57)【要約】制御放出性経口投薬形態が、摂食様式が誘導されている患者の上部胃腸管に対して、薬理学的に活性な薬剤の持続的で、保持された投与のために提供される。この薬剤の大部分は、下部胃腸管および結腸への薬物送達が実質的に制限され、長期放出形式により、胃、十二指腸および小腸の上部領域へ送達される。投薬形態は、活性薬剤を組み込まれた生体適合性で親水性の侵食性ポリマーのマトリックスを含み、ここで、このポリマーは、水の存在下で膨潤し、そして数時間の期間にわたって徐々に侵食するポリマーであり、胃の流体との接触により膨潤および侵食が開始し、そして薬物放出速度は、侵食速度により主に制御される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下部腸管および結腸への送達が制限された患者の胃、十二指腸、および上部小腸へ薬理学的に活性な薬剤を送達するための徐放性経口投薬形態であって、該投薬形態は、少なくとも１つの生体適合性の親水性ポリマーのマトリックス中に組み込まれた治療有効量の該薬理学的に活性な薬剤を含み、該ポリマーは：
（ａ）該投薬形態のサイズが十分に増大し、摂食様式が誘導された該患者の胃において該投薬形態の胃の保持を提供するように、胃の流体中の水分の存在下で膨潤し；そして
（ｂ）決定可能な期間にわたって胃腸管内で徐々に侵食し、
ここで、ＵＳＰ溶解試験装置を用いて、該投薬形態についてのインビトロで得られる溶解速度ＤＲに対するＵＳＰ崩壊試験装置を用いて、投薬形態についてのインビトロで得られる侵食速度ＥＲの比が、約１．２：１〜約５：１の範囲である、徐放性経口投薬形態。
【請求項２】
前記ＤＲに対するＥＲの比が、約１．２：１〜約３：１の範囲である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記ＤＲに対するＥＲの比が、約１．３：１〜約２：１の範囲である、請求項２に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記ＤＲに対するＥＲの比が、約１．５：１〜約２：１の範囲である、請求項３に記載の投薬形態。
【請求項５】
前記治療有効量の活性薬剤が、約０．０１容量％〜約８０容量％の範囲である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記治療有効量の活性薬剤が、前記投薬形態の少なくとも約６０容量％に相当する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記治療有効量の活性薬剤が、前記投薬形態の約６０容量％〜約８０容量％に相当する、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項８】
前記摂食様式の患者に対する経口投与に続いて、前記投薬形態が、約２〜１２時間の期間の間、上部胃腸管に保持される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項９】
前記摂食様式の患者に対する経口投与に続いて、前記投薬形態が、約４〜９時間の期間の間、上部胃腸管に保持される、請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記活性薬剤の少なくとも７５重量％が、前記期間内に放出される、請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１１】
前記活性薬剤の少なくとも８５重量％が、前記期間内に放出される、請求項１０に記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記活性薬剤の少なくとも７５重量％が、前記期間内に放出される、請求項９に記載の投薬形態。
【請求項１３】
前記活性薬剤の少なくとも８５重量％が、前記期間内に放出される、請求項１２に記載の投薬形態。
【請求項１４】
請求項１に記載の投薬形態であって、前記投薬形態の少なくとも９０重量％が、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いての約１．５〜約１２時間の範囲でインビトロで崩壊し、そして前記薬物の少なくとも９０％が、ＵＳＰ溶解試験装置を用いての２５時間より短い時間でインビトロで放出される、投薬形態。
【請求項１５】
請求項１４に記載の投薬形態であって、前記投薬形態の少なくとも９０重量％が、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いての約１．５〜約１０時間の範囲でインビトロで崩壊し、そして前記薬物の少なくとも９０％が、ＵＳＰ溶解試験装置を用いての２０時間より短い時間でインビトロで放出される、投薬形態。
【請求項１６】
請求項１に記載の投薬形態であって、前記投薬形態の少なくとも９０重量％が、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いての約１．５〜約９時間の範囲でインビトロで崩壊し、そして前記薬物の少なくとも９０％が、ＵＳＰ溶解試験装置を用いての１６時間より短い時間でインビトロで放出される、投薬形態。
【請求項１７】
前記活性薬剤の水溶性が、ｐＨの増加につれて減少する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１８】
前記活性薬剤が、１〜４の範囲のｐＨでは水に対してわずかに可溶性〜可溶性であるが、約５より上のｐＨでは水に対して実質的に不溶性になる、請求項１７に記載の投薬形態。
【請求項１９】
前記活性薬剤が、１〜２の範囲のｐＨでは水に対してわずかに可溶性〜可溶性であるが、約５〜８の範囲のｐＨでは水に対して実質的に不溶性になる、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２０】
前記活性薬剤が、１〜２の範囲のｐＨでは水に対してわずかに可溶性〜可溶性であるが、約５〜７．５の範囲のｐＨでは水に対して実質的に不溶性になる、請求項１９に記載の投薬形態。
【請求項２１】
請求項１に記載の投薬形態であって、前記少なくとも１つの生体適合性の親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド；セルロースポリマー；アクリル酸のポリマーおよびメタクリル酸のポリマー、ならびにそれらのエステル；無水マレイン酸ポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）；ポリ（オレフィンアルコール）；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）；ポリオール；ポリオキシエチレン化サッカリド；ポリオキサゾリン；ポリビニルアミン；ポリ酢酸ビニル；ポリイミン；デンプンおよびデンプンベースのポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；ポリサッカリドゴム；ゼイン；シャラックベースのポリマー；ならびにそれらのコポリマーおよび混合物からなる群より選択される、投薬形態。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの生体適合性の親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシドポリマーもしくはコポリマー、セルロースポリマー、ゴム、またはそれらの混合物である、請求項２１に記載の投薬形態。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの生体適合性の親水性ポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、およびそれらの混合物からなる群より選択されるポリアルキレンオキシドである、請求項２２に記載の投薬形態。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの生体適合性の親水性ポリマーが、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）と必要に応じて混合されるポリ（エチレンオキシド）である、請求項２３に記載の投薬形態。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの生体適合性の親水性ポリマーが、約５，０００および２０，０００，０００の範囲の数平均分子量を有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２６】
前記活性薬剤が、シプロフロキサシンまたはその酸添加塩である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２７】
前記活性薬剤が、塩酸シプロフロキサシンである、請求項２６に記載の投薬形態。
【請求項２８】
前記活性薬剤が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ根絶剤である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２９】
前記根絶剤が、次サリチル酸ビスマス、クエン酸ビスマス、アモキシシリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、クラリスロマイシン、チアンフェニコール、メトロニダゾール、オメプラゾール、ラニチジン、シメチジン、ファモチジンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８に記載の投薬形態。
【請求項３０】
前記根絶剤が、次サリチル酸ビスマスである、請求項２９に記載の投薬形態。
【請求項３１】
前記活性薬剤が、小胞内に含まれる、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３２】
前記小胞が、リポソーム、ナノ粒子、プロテイノイドおよびアミノ酸ミクロスフィア、ならびにファルマコソームからなる群より選択される、請求項３１に記載の投薬形態。
【請求項３３】
前記小胞が、ナノ粒子から構成される、請求項３２に記載の投薬形態。
【請求項３４】
前記ナノ粒子が、ナノスフィア、ナノ結晶、またはナノカプセルである、請求項３３に記載の投薬形態。
【請求項３５】
前記活性薬剤が、水溶性であるが、前記小胞によってわずかに水溶性にされる、請求項３１に記載の投薬形態。
【請求項３６】
前記投薬形態が、錠剤から構成される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３７】
前記投薬形態が、カプセルから構成される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３８】
下部胃腸管および結腸への送達を最小限にしながら、延長された時間にわたって患者の上部胃腸管へ薬理学的に活性な薬剤を送達するための方法であって、該方法は、少なくとも１つの生体適合性の親水性ポリマーのマトリックス中に組み込まれた、治療有効量の薬理学的に活性な薬剤から構成される徐放性経口投薬形態を、該摂食様式が誘導された患者に経口的に投与する工程を包含し、該ポリマーは：
（ａ）該投薬形態のサイズが十分に増大し、該摂食様式が誘導された患者の胃において該投薬形態の胃の保持を提供するように、胃の流体中の水分の存在下で膨潤し；そして
（ｂ）決定可能な期間にわたって胃腸管内で徐々に侵食し、
ここで、ＵＳＰ溶解試験装置を用いて、該投薬形態についてのインビトロで得られる溶解速度ＤＲに対するＵＳＰ崩壊試験装置を用いて、該投薬形態についてのインビトロで得られる侵食速度ＥＲの比が、約１．２：１〜約５：１の範囲である、方法。
【請求項３９】
経口投与に続いて、前記投薬形態が、約２〜１２時間の期間の間、上部胃腸管に保持される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記摂食様式の患者に対する経口投与に続いて、前記投薬形態が、約４〜９時間の期間の間、上部胃腸管に保持される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記活性薬剤の少なくとも７５重量％が、前記期間内に放出される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記活性薬剤の少なくとも８５重量％が、前記期間内に放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記活性薬剤の少なくとも７５重量％が、前記期間内に放出される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記活性薬剤の少なくとも８５重量％が、前記期間内に放出される、請求項４３に記載の投薬形態。
【請求項４５】
前記治療有効量の活性薬剤が、約０．０１容量％〜約８０容量％の範囲である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療有効量の活性薬剤が、前記投薬形態の少なくとも約６０容量％に相当する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療有効量の活性薬剤が、前記投薬形態の約６０容量％〜約８０容量％に相当する、請求項４６に記載の投薬形態。
【請求項４８】
前記活性薬剤が、抗生物質である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記活性薬剤が、シプロフロキサシン、ミノサイクリン、およびそれらの酸添加塩からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記活性薬剤が、シプロフロキサシンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記活性薬剤が、塩酸シプロフロキサシンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記活性薬剤が、ミノサイクリンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記活性薬剤が、塩酸ミノサイクリンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記活性薬剤が、フロセミド、ガバペンチン、ロサルタン、およびブデソニドからなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５５】
シプロフロキサシンの経口投与に応答する細菌感染に罹患するヒト患者を処置するための方法であって、治療有効期間の間、請求項２６に記載の投薬形態を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記投薬形態が、一日に一回投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記細菌感染が、トリ結核菌群、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、毒素産生性Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、またはＢａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓによる感染である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
インビボで所定の薬物放出プロファイルを有するように、患者への投与のために最適化された徐放性投薬形態を選択するため方法であって、該方法は、以下：
（ａ）生体適合性の親水性ポリマーおよびその中に組み込まれた薬理学的に活性な薬剤から各々構成される複数の異なる候補投薬形態を調製する工程；
（ｂ）ＵＳＰ崩壊試験装置を用いて、各候補投薬形態についてインビトロで侵食速度ＥＲを得る工程；
（ｃ）ＵＳＰ溶解試験装置を用いて、各候補投薬形態についてインビトロで溶解速度ＤＲを得る工程；
（ｄ）患者への投与のために該投薬形態を選択する工程であって、該ＤＲに対するＥＲの比が、約１．２：１〜約５：１の範囲である、工程、
を包含する、方法。
【請求項５９】
前記工程（ｄ）が、前記ＤＲに対するＥＲの比が、約１．２：１〜約３：１の範囲である比を有する投薬形態を選択する工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記工程（ｄ）が、前記ＤＲに対するＥＲの比が、約１．３：１〜約２：１の範囲である比を有する投薬形態を選択する工程を包含する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記工程（ｄ）が、前記ＤＲに対するＥＲの比が、約１．５：１〜約２：１の範囲である比を有する投薬形態を選択する工程を包含する、請求項６０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般的に薬物送達の分野に関する。より詳細には、本発明は、経口投与のための制御放出性胃保持性投薬形態に関し、これは、取り込まれた薬物の大部分を胃および上部胃腸管に送達し、下部胃腸管における薬物送達が制限されるように処方される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
経口投与のための徐放性投薬形態は、薬理学的に活性な薬剤を長期にわたって送達するように設計され、これらは、周知である。特に、制御された「徐放性」様式で胃および胃腸管に薬物を送達し得る投薬形態は、Ｓｈｅｌｌに対する米国特許第５，００７，７９０号、Ｓｈｅｌｌに対する米国特許第５，５８２，８３７号、Ｓｈｅｌｌらに対する米国特許第５，９７２，３８９号に記載される（全て、本願と共通の譲渡人を有する）。上記特許に記載される投薬形態は、薬物が分散されている親水性の水膨潤性ポリマーの粒子から構成される。薬物が分散されているポリマー粒子は、水を吸収し、このことは、粒子を膨潤させ、次いで、胃におけるこれらの保持を助長し、また、粒子中に含まれる薬物を溶解させ、次いで、粒子の外に拡散させる。ポリマー粒子はまた、物理的侵食（すなわち、分解）の結果として、薬物を放出する。
【０００３】
特定の型の薬理学的に活性な薬剤またはそのフラグメントの下部胃腸管への放出は、望ましくなく、多くの患者にとって有害であり得る。例えば、結腸への抗生物質の放出は、天然の微生物叢の微妙なバランスを破壊し得、そして偽膜性腸炎のような状態を生じる。ほとんどの経口投薬形態（特に、制御放出性投薬形態）は、有意量の薬物を下部胃腸管および結腸へと送達する可能性を有する。
【０００４】
‘７９０、‘８３７および‘３８７特許に記載のものに類似する侵食性で膨潤可能な投薬形態は、薬物送達が標的化されるように改変され得ることが、今や見出されている。すなわち活性な薬剤が、主として胃および上部胃腸管中に放出される一方、下部胃腸管および結腸中への放出は、最小化される。
【０００５】
本発明が使用され得る代表的な活性な薬剤は、フルオロキノロン抗生物質（すなわち、ナリジクス酸のフッ素化アナログ）である。これらの抗生物質は、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方に対して活性であり、細菌性トポイソメラーゼＩＩ（ＤＮＡジャイレース）およびトポイソメラーゼＩＶを阻害し、従って、細菌のＤＮＡ合成をブロックすることによって、これらの治療効果を発揮すると考えられる。フルオロキノロン抗生物質としては、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、エノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、レモフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、およびこれらの酸付加塩が挙げられる。
【０００６】
シプロフロキサシン（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸）は、Ｃｉｐｒｏ（登録商標）の商品名で、Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。シプロフロキサシンは、ＨＩＶに関連する日和見細菌感染症（例えば、鳥型結核菌複合体（「ＭＡＣ」）での感染）、尿路感染（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓのような多剤耐性細菌によって引き起こされる感染を含む）、細菌性下痢（例えば、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、毒素産生性Ｅ．ｃｏｌｉ、またはＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒによって引き起こされる）、組織感染、骨感染および関節感染（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒのような生物によって引き起こされる）を処置することにおける有用性だけでなく、「炭疽」として一般に公知である、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓを阻害することにおける有用性のために、特に現在興味深い。例えば、Ｄ’ｉａｋｏｖら、（１９９４）、「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｔｈｒａｘ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｎｔｉｂｉｏｔ．Ｋｈｉｍｉｏｔｅｒ．３９（６）：１５−１９；Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒら（１９９３）、「Ｐｏｓｔｅｘｐｏｓｕｒｅ  Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｎｔｈｒａｘ」、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６７（５）：１２３９−１２４３；Ｋｅｌｌｙら（１９９２）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６６（５）：１１８４−１１８７を参照のこと。シプロフロキサシンは、胃腸（Ｇ．Ｉ．）管から迅速かつ良好に吸収され、絶対的なバイオアベイラビリティは、約５５％〜８５％の範囲内（代表的には、約７０％）にある。現在入手可能な即時放出投薬形態については、最大血清濃度は、投薬後１〜２時間で達成され、血清半減期は、約４時間である。シプロフロキサシンならびに関連する使用、合成方法、および処方物は、米国特許第４，６７０，４４４号、同第４，７０５，７８９号、同第４，８０８，５８３号、同第４，８４４，９０２号、同第４，９５７，９２２号、同第５，２８６，７５４号、同第５，６９５，７８４号、および同第６，１３６，３４７号に記載される。
【０００７】
現在のシプロフロキサシン投薬形態は、１２時間ごとに１度投与される。シプロフロキサシンの効果がこの薬物の４時間という半減期より長く持続する（Ｄａｖｉｓら（１９９６）Ｄｒｕｇｓ  ５１：１０１９−１０７４）ので、血漿プロファイルの持続時間の延長は、理論的には、一日一度の送達を可能にする。しかし、従来の徐放性投薬形態を有する１日１度の投薬形態の設計は、問題がある。なぜなら、上記でほのめかしたように、シプロフロキサシンは、結腸においてわずかしか吸収されず（Ａｒｄｅｒら、（１９９０）Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：３５−３９）、任意の抗生物質の健康な結腸に対する送達は、腸炎を導き得る（Ｓｃｈａｃｔら（１９８８）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  １６：Ｓ２９）からである。
【０００８】
従って、下部胃腸管および結腸での薬物放出が制限され、薬物用量の大部分が、胃および上部胃腸管に送達される、胃保持性投薬形態を提供する必要性が、当該分野において存在する。本発明は、シプロフロキサシン、フルオロキノロン抗細菌剤一般、および他の抗生物質の送達に関してだけでなく、下部腸管において制限された送達が望ましい活性な薬剤の宿主に関しても、有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、当該分野における上記必要性に関し、そして摂食様式が誘導された患者の上部胃腸管への、薬理学的に活性な薬剤の連続的徐放性投与のための、制御放出経口投薬形態を提供する。薬剤の大部分は、長期放出に基づいて、胃、十二指腸および小腸の上部領域に送達され、下部胃腸管および結腸における薬物送達は、実質的に制限される。投薬形態は、活性薬剤が取り込まれている、生体適合性の、親水性の、侵食性のポリマーのマトリックスを含み、この活性な薬剤は、好ましくは、投薬形態の少なくとも約６０容量％に相当し、ここで、ポリマーは、水の存在下で膨潤するとともに、そして時間がたつに連れて徐々に侵食するポリマーであり、膨潤および侵食は、胃液と接触した際に開始する。
【００１０】
胃および上部胃腸管への薬物用量の大部分を送達し、そして下部腸および結腸への薬物の送達を回避するかまたは少なくとも最小化するために、薬物放出期間は、平均胃空化時間と小腸内通過時間との和未満であるべきである。低い水溶性を有する薬物について、このことは、腐食の持続時間（これは、このような活性な薬剤についての薬物放出期間とほとんど等しい）が平均胃空化時間と小腸内の通過時間との和未満であるべきであることを意味する。本発明の投薬形態は、水溶性がｐＨの増加と共に減少する活性な薬剤（例えば、シプロフロキサシンおよび他のフルオロキノロン抗生物質）の送達に特に適合し、その結果、酸性領域の胃および上部胃腸管からさらにより塩基性の下部胃腸管への通過の際に、投薬形態の中に残っている任意の活性な薬剤は、溶解せず、従って、吸収のために利用可能ではない。
【００１１】
さらに、吸収の速度、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘの患者ごとの変化を最小にするために、胃保持性投薬形態からの薬物の放出速度の変化を最小にする必要がある。崩壊試験を使用してインビトロで得られた侵食速度「ＥＲ」（すなわち、投薬形態侵食または崩壊の結果としての薬物放出の速度）の、溶解試験を用いてインビトロで得られた溶解速度「ＤＲ」（すなわち、膨潤、溶解およびマトリックスの外への拡散の結果としての薬物放出の速度）に対する比は、本投薬形態において調整されて、薬物送達の部位を最適化するだけではなく、機械力および静水力に対する放出プロファイルの依存性が最小化され、それによって薬物放出の速度の変化も最小化される、投薬形態を提供し得る。インビトロで得られた前述のＥＲ値のＤＲ値に対する比は、一般的に、約１．２：１〜５：１、好ましくは約１．２：１〜３：１、より好ましくは約１．３：１〜２：１、そして最も好ましくは約１．５：１〜２：１の範囲にあるべきである。ＥＲのＤＲに対する比の最適化は、投薬形態のサイズおよび／または形状を調整することによって、特定の膨潤速度および侵食速度を有するマトリックスポリマーを選択すること、薬物負荷を増加または減少することによって、そして崩壊剤および可溶化剤のような添加剤を使用することによって制御され得る。例えば、溶解された活性な薬剤のマトリックスの外への拡散速度（ＤＲ）は、薬物の体積割合を増加し、そして膨潤するよりも早く侵食するポリマーを選択することによって、活性な薬剤がポリマー侵食（ＥＲ）によって放出される速度よりも遅くされ得る。
【００１２】
これらの投薬形態は、大部分の薬物用量を上部胃腸管に送達し、そしてほとんどの薬物を下部胃腸管にも結腸にも到達させないかまたは全ての薬物をそこに到達させないことによって、通常の腸内微生物叢に対して毒性である薬物から生じる有害な腸内微生物叢の過剰増殖のような問題を最小化または削除さえし得る。投薬形態はまた、上記にほのめかされるように、腸内酵素による薬物の化学的分解、胃の酸性環境を離れることに起因する薬物のバイオアベイラビリティの喪失、および胃腸管の中性から塩基性の環境における薬物の化学的分解を防止し得る。最後に、投薬形態は、薬物送達の期間を延長し、その結果、より低い頻度の投与を可能にし得る。例えば、本発明は、シプロフロキサシンのようなフルオロキノロン抗生物質の投与のための１日１回の投薬形態（これは、現在１日に少なくとも２回投与される）の調製を可能にする。
【００１３】
水性酸中で高度に可溶性である薬物を投与するために使用される場合、活性な薬剤は、上部胃腸管の酸性環境における迅速すぎる放出速度を防止する小胞内に含まれ得る。適切な小胞としては、リポソームおよびナノ粒子（ナノ結晶、ナノスフィア（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ）およびナノカプセルを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態において、投薬形態は、二層性錠剤、三層性錠剤、または殻−および−コア錠剤であり、二層性錠剤および三層性錠剤が、好ましい。二層性錠剤について、１つの層は、薬物を含み、主として侵食性であるポリマーから構成され、そして第２の膨潤性層は、同じ薬物を含んでも、異なる薬物を含んでも、薬物を含まなくてもよい。膨潤層の機能は、薬物送達の全期間にわたって十分な粒子サイズを提供し、摂食様式における胃の保持を促進することである。三層性錠剤について、外側の層は、薬物を含み、主として侵食性であるポリマーからなる一方、中間層は、膨潤性である。
【００１５】
本発明はさらに、これらの投薬形態を使用して、胃、十二指腸および小腸の上部分節に対して長期にわたって薬物を投与する一方、下部胃腸管および結腸への送達を最小化するための方法、ならびに前述の標的化送達プロファイルを達成する一方、患者間の変化を最小化するための投薬形態を調製するための方法、を提供する。後者の方法は、崩壊性放出ＥＲの溶解性放出ＤＲに対する所定の比の投薬形態を調製する工程を包含する。ＥＲは、インビボでの薬物放出挙動を予測する任意の適切な崩壊試験を使用して評価され得るが、特定の好ましいこのような試験は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＆  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙによって２００１年に刊行された、ＵＳＰ  ２４−ＮＦ１９、補遺４、セクション７０１に示されるような標準的なＵＳＰ崩壊試験またはこの標準的試験の変法である。崩壊試験を使用して得られる適切な情報は、「崩壊時間」であり、この用語は、本明細書中で、用語「侵食速度」、「侵食性放出」、「崩壊速度」、および「崩壊性放出」と交換可能に使用される用語であり、一般的に、投薬形態の完全な崩壊を生じるための時間をいい、ここで、「完全な崩壊」は、元の投薬形態（または、二層性錠剤または三層性錠剤中の活性な薬剤の含有層）の１０％未満、好ましくは５％未満が、可視のままである状態として定義される。試験が完全な崩壊の前に中止される場合、投薬形態の崩壊した割合が、モニタリング期間の時間と共に示される（例えば、ＥＲは、「４時間で４０％放出される」、「８時間で８０％放出される」などとして報告され得る）。他方、ＤＲは、一般的に、ＵＳＰ  ２４  −  ＮＦ  １９、補遺４、セクション７１１に示されるような、ＵＳＰ溶解試験装置および標準ＵＳＰ溶解試験を使用して評価され、これらは、バスケット攪拌要素またはパドル攪拌要素のいずれか（これらは、それぞれ、ＵＳＰ  ２４  −  ＮＦ  １９において「装置１」および「装置２」といわれる）を使用し、所定の期間の間３７℃で特定の溶媒中での投薬量の浸漬を必要とする。一定の時間間隔で、溶媒のサンプルが、回収され、その中の薬物濃度が、例えば、ＨＰＬＣによって決定される。溶解試験を使用して得られる適切な情報は、「溶解性放出」であり、この用語は、本明細書中で用語「溶解速度」、「溶解性放出」、「膨潤速度」、および「拡散速度」と交換可能に使用される用語であり、そして薬物の完全な放出が生じる時間をいい、ここで、「完全放出」は、９０％より多くの薬物、好ましくは９５％より多くの薬物が放出された状態として定義される。ＥＲに関して、試験が、完全放出の前に中止された場合、薬物放出の割合は、モニタリング期間の時間と共に示される。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．定義および概要）
本発明を詳細に記載する前に、特定の活性な薬剤、投薬形態、投薬レジメンなどは、変化し得るので、本発明はこれらに限定されないことが理解されるべきである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためであり、限定することを意図しないこともまた、理解されるべきである。
【００１７】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および［ｔｈｅ」は、その文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の対象を含ことに注意しなければならない。従って、例えば、「活性な薬剤（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」または「薬理学的に活性な薬剤（ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」との言及は、単数の活性な薬剤および２つ以上の異なる活性な薬剤の組合せを含み、「ポリマー（ａ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」との言及は、２つ以上のポリマーの混合物および１つのポリマーを含む、などである。
【００１８】
本発明の説明および特許請求において、以下に記載される定義に従って、以下の用語が使用される。
【００１９】
用語「薬物」、「活性な薬剤」および「薬理学的に活性な薬剤」とは、経口投与に適しており、かつ疾患または異常な生理学的状態の処置において有利な生物学的効果、好ましくは治療効果を有する、任意の化合物、複合体または組成物を言及するために、本明細書中で交換可能に使用される。この用語はまた、本明細書中に具体的に記載される活性な薬剤の薬学的に受容可能な、薬理学的に活性な誘導体（塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、アナログなどを含むが、これらに限定されない）を包含する。用語「活性な薬剤」、「薬理学的に活性な薬剤」および「薬物」が使用される場合、または特定の活性な薬剤が具体的に特定される場合、本出願人らは、活性な薬剤自体、および薬学的に受容可能な、薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、アナログなどを含むことを意図していることが理解されるべきである。
【００２０】
用語「投薬形態」とは、単回投与で治療効果を達成するのに十分な量の活性な薬剤を含む薬学的組成物の任意の形態を表す。処方物が、錠剤またはカプセル剤である場合、投薬形態は、通常、このような錠剤またはカプセル剤の形態である。過剰投与することなく、効率的な様式で最も有効な結果を提供する投与頻度は、以下と共に変化する：（１）特定の薬物の特性（その薬理学的特性およびその物理的特性（例えば、溶解度）の両方を含む）；（２）膨潤可能マトリックスの特性（例えば、その透過性）；および（３）薬物およびポリマーの相対量。ほとんどの場合、投薬形態は、有効な結果が、８時間に１回を超えない頻度、好ましくは１２時間に１回を超えない頻度、さらにより好ましくは２４時間に１回を超えない頻度の投与で達成されるようなものである。
【００２１】
用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、本明細書中で使用される場合、症状の重篤度および／または頻度の低減、症状および／または根本的な原因の排除、症状の発症および／またはその根本的な原因の予防、ならびに損傷の改善または回復をいう。従って、例えば、患者の「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、感受性の個体の特定の障害または有害な生理学的事象の予防、および障害もしくは疾患を阻害するかまたは障害もしくは疾患の退行を引き起こすことによる、臨床的に症候的な個体の処置を含む。
【００２２】
「有効」量または「治療的有効量」の薬物または薬理学的に活性な薬剤とは、非毒性であるが、所望の効果を提供するのに十分な量の薬物または薬剤を意味する。
【００２３】
「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な酸付加塩」との記載中におけるような「薬学的に受容可能な」とは、生物学的にもその他の場合にも所望でないことがない物質を意味する。すなわち、この物質は、所望しないいかなる生物学的効果を引き起こすことも、この物質を含む組成物に含まれる他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することもなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込まれ得る。「薬理学的に活性な」誘導体におけるような「薬理学的に活性な」（または単に、「活性な」）とは、親化合物と同じタイプの薬理学的活性を有し、かつ程度においてほぼ等価な誘導体いう。用語「薬学的に受容可能な」が、活性な薬剤の誘導体（例えば、塩）を言及するために使用される場合、この化合物は、薬理学的にも活性であることが理解されるべきである。用語「薬学的に受容可能な」が、賦形剤を言及するために使用される場合、これは、この賦形剤が、毒物学的試験および製造試験の要求される基準を満たしていること、またはこの賦形剤が、ＦＤＡにより作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに記載されていることを意味する。
【００２４】
用語「生体適合性」は、用語「薬学的に受容可能」と交換可能に使用される。
【００２５】
用語「可溶性」とは、本明細書中で使用される場合、１０重量％より大きい、好ましくは３５重量％より大きい水溶性（２０℃の水中で測定）を有する薬物をいう。用語「わずかに（ｓｌｉｇｈｔｌｙ）可溶性」および「かろうじて（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ）可溶性」とは、２重量％〜１０重量％の範囲の水溶性（２０℃で測定）を有する薬物をいい、一方、０．００１重量％〜２重量％未満の範囲の水溶性を有する薬物は、「実質的に不溶性」と言われる。
【００２６】
用語「小胞」とは、本明細書中で使用される場合、小さな（通常、０．０１〜１．０ｍｍ）の、通常は球形の膜結合構造体であって、類脂質性材料もしくは水性材料のいずれか、またはこれら両方を含み得るかまたはこれらから構成され得る構造体をいう。適切な小胞としては、リポソーム、ナノ粒子およびアミノ酸から構成されるマイクロスフェアが挙げられるが、これらに限定されない。これらの粒子のいくつか、特に、ナノ粒子およびマイクロスフェアは、本発明の目的のために、膜結合構造を必要としないが、これらは、用語「小胞」に包含される。
【００２７】
用語「制御放出」は、薬物の放出が即効性ではない任意の薬物含有処方物をいうことを意図する。すなわち、「制御放出」処方物を用いた場合、経口投与は、吸収プールへの薬物の即時放出を生じない。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）により定義されるように、「非即時放出」と交換可能に使用される。本明細書中で考察されるように、即時放出および非即時放出は、以下の式を参照して、動力学的に定義され得る。
【００２８】
【化１】
2005507000.tif 000002
「吸収プール」とは、特定の吸収部位に投与された薬物の溶液を表し、そしてｋｒ、ｋａおよびｋｅは、それぞれ、（１）処方物からの薬物の放出、（２）吸収および（３）除去の、一次速度定数をいう。即時放出投薬形態について、薬物放出の速度定数ｋｒは、吸収の速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出処方物について、その反対が当てはまり（すなわち、ｋｒ＜＜ｋａ）、その結果、投薬形態からの薬物の放出速度は、標的領域への薬物の送達における律速段階である。この単純化したモデルは、放出および吸収の１つの一次速度定数を使用すること、および任意の特定の投薬形態を用いた場合の制御放出反応速度は、さらに複雑になり得ることに注意すべきである。しかし、一般的に、用語「制御放出」は、本明細書中で使用される場合、任意の非即時放出処方物を含む。
【００２９】
用語「徐放」は、長期間にわたる薬物の徐々の放出を提供し、そして好ましくは、必ずしも必要ではないが、長期にわたる実質的に一定の薬物の血中レベルをもたらす薬物処方物を言及するために、従来の意味で使用される。
【００３０】
用語「親水性」および「疎水性」は、一般に、分配係数Ｐに関して定義され、これは、有機相における化合物の平衡濃度  対  水相における化合物の平衡濃度の比である。親水性化合物は、１．０未満、代表的には、約０．５未満のＰ値を有し、ここで、Ｐは、オクタノールと水との間のこの化合物の分配係数であり、一方、疎水性化合物は、一般に、約１．０より大きい、代表的には約５．０より大きいＰを有する。本明細書中のポリマー性キャリアは、親水性であり、従って、水性流体（例えば、ヒト身体中に存在する流体）と適合性である。
【００３１】
用語「ポリマー」とは、本明細書中で使用される場合、複数の共有結合したモノマー単位を含む分子をいい、これには、分枝ポリマー、樹状ポリマーおよび星状ポリマー、ならびに直鎖状ポリマーが挙げられる。この用語はまた、ホモポリマーおよびコポリマーの両方（例えば、ランダムコポリマー、ブロックコポリマーおよびグラフトコポリマー）ならびに非架橋ポリマー、およびわずかに〜中程度〜実質的に架橋したポリマーを含む。
【００３２】
用語「膨潤可能」および「生体侵食性」（または単に「侵食性」）は、本発明の投薬形態で使用されるポリマーをいうために使用され、「膨潤可能」ポリマーは、水を吸収して、結果として物理的に膨潤し得るポリマーであり、ポリマーが膨潤し得る程度は、架橋の程度により決定され、そして「生体侵食性」または「侵食性」ポリマーとは、水性流体中でゆっくりと溶解し、そして／または徐々に加水分解し、そして／または胃もしくは胃腸管内での移動の結果として物理的に侵食する、ポリマーをいう。
【００３３】
インビボの「放出速度」およびインビボの「放出プロファイル」とは、経口投与された投薬形態または二層錠剤もしくは三層錠剤の活性な薬剤を含有する層（再度、胃が満腹状態である場合に投与される）が、その元のサイズの０〜１０％まで、好ましくは０〜５％まで減少するのにかかる時間をいい、これは、通常、ＮＭＲシフト試薬もしくは常磁性種、放射線不透過性の種もしくはマーカー、または放射標識を使用して、可視的に観察され得る。本明細書中にそうでないことが示されない限り、インビボ試験およびインビボ結果に対する全ての言及は、食品と共に投薬形態を経口投与した際（その結果、胃が満腹状態である）に得られた結果をいう。
【００３４】
用語「摂食様式（ｆｅｄ  ｍｏｄｅ）」とは、本明細書中で使用される場合、代表的には、胃中の食品の存在により患者において誘導される状態をいい、この食品は、２つの信号（１つは、胃の膨満から生じるといわれている信号、もう一方は、胃中に食品に基づく化学信号）を生じる。一旦、満腹状態が誘導されると、より大きな粒子が、より小さな粒子よりも長い時間、胃内に保持されることが決定された。従って、満腹状態は、代表的に、胃中の食品の存在によって、患者においてもたらされる。
【００３５】
正常な消化プロセスにおいて、胃を通る物質の通過は、消化様式、摂食後様式、または「摂食様式（ｆｅｄ  ｍｏｄｅ）」のように種々に称される生理学的条件によって遅延される。摂食様式の間において、胃は、食間期様式または「絶食様式（ｆａｓｔｉｎｇ  ｍｏｄｅ）」にある。２つの様式の間の差異は、胃十二指腸運動活性のパターンに存在する。
【００３６】
絶食様式において、この胃は、食間移動運動複合期（ｉｎｔｅｒｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｍｉｇｒａｔｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ（「ＩＭＭＣ」））と呼ばれる周期的な活性を提示する、この活性は、以下の第I期、第II期、第III期および第IＶ期の４つの期で生じる：
第Ｉ期（４５分間〜６０分間持続する）は、最も静止的であって、胃は収縮を殆ど受けないか、または全く収縮を受けない；
第ＩＩ期は、不規則な間欠性パターンで生じて、そして大きさが徐々に増大する掃引性（ｓｗｅｅｐｉｎｇ）収縮によって特徴付けられる；
第ＩＩＩ期は、胃または小腸の両方における蠕動波の強力な群発からなり、これは、約５分間〜約１５分間持続する；そして、
第ＩＶ期は、次の周期が開始するまで活動が低下する遷移期である。
【００３７】
４つの全ての期に亘る総周期時間は、約９０分間である。最大の活動は、第ＩＩＩ期で生じ、このとき、強力な蠕動波は、嚥下された唾液、胃分泌物、食物小片、および粒状細片を、胃の外に、そして小腸および結腸へと掃引する。したがって、第ＩＩＩ期は、腸管のハウスキーパーとして役割を果たし、次の食餌のために上部管の準備を整え、そして、そして細菌の過増殖を防ぐ。
【００３８】
摂食様式は、食物が経口摂取される際に栄養物質が胃に入ってくることによって開始される。開始は、３０秒から１分間の期間に亘って、上部胃腸管の運動パターンの迅速かつ顕著な変化を伴う。この変化は、胃腸管に沿った全ての部位に殆ど同時に観察され、そして胃の内容物が遠位小腸に達する前に、この変化は生じる。一旦、この摂食様式が達成されると、この胃は、絶食様式に類似しているがその振幅は約半分である、１分毎の３〜４回の連続性でありかつ規則的な収縮を生じる。幽門が部分的に開き、幽門開口部よりもサイズの大きい消化障害性小片が胃の中で反すうされ保持される間に液体および小片が胃から小腸へと流れ出る篩効果（ｓｉｅｖｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）を生じる。したがって、この櫛効果は、４〜６時間に亘り、胃が大きさにして約１ｃｍを超える粒子を保持することを生じる。
【００３９】
従って、本発明の薬物送達系が、下部胃腸管および結腸における薬物放出を最小化しつつ、摂食期の胃および上部胃腸管に薬物を投与するために使用される。この方法は、正常な腸微生物叢に毒性であるかまたは限局的な状態もしくは障害（例えば、胃潰瘍）を処置するために使用される薬物の送達を併用されるときに特に有用である。溶解速度に対して最適化された侵食速度を有し、好ましくは（必ずしも必要ではないが）、少なくとも６０％の薬物の体積比を有する、投薬形態は、上部胃腸管に効果的な薬物送達を提供し、下部胃腸管および結腸送達が制限され、上部胃腸管における薬物送達期間が、即時放出投与形態および以前の胃保持投薬形態（ｐｒｉｏｒ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）と比較して、延長される。これらの投薬形態は、ｐＨの上昇に伴って水溶性を低下する薬物の投与にとって特に適切であって、その結果、この薬物は、下部胃腸管のより塩基性である領域よりも胃の酸性環境において実質的にはより可溶性である。
【００４０】
本発明の投与形態は、少なくとも１つの生体適合的な、疎水性の侵食性ポリマーから構成され、その中に薬物が分散されている。このポリマーの膨潤特性は、そのポリマーが、摂食時の投薬形態の胃における滞留を促進する限りにおいて、重要である。胃および上部胃腸管に対する薬物送達のために、以下のようなポリマーが使用される：（ｉ）胃の流体の吸収膨潤を介して寸法として制限されずに膨潤して、その小片のサイズを増加することで、摂食様式が誘導された患者の胃の中における胃内滞留が促進され、（ｉｉ）数時間に亘って徐々に侵食し、この侵食は、胃の流体との接触で開始され、（ｉｉｉ）一般に、侵食速度に主に依存するような速度で、その薬物を胃、十二指腸、上部胃腸管に放出する、ポリマー。すなわち、後者の必要性に関して、好ましい投薬形態は、膨潤速度よりも僅かに速い侵食速度を有しており、その結果、その投薬形態からの薬物放出は、ポリマー膨潤よりもポリマー侵食によって主に制御される。
【００４１】
（ＩＩ．崩壊試験および溶解試験を使用する最適化）
本発明の投薬形態の好ましい組成物は、インビボにおける所望の薬物放出プロファイル（すなわち、薬物用量の大部分が上部胃腸管に送達され、下部胃腸管への送達が抑制されるプロファイル）を生じさせるだけではなく、放出プロファイルにおける患者−患者の変動性を有効に最小化させる。本発明がこれを達成する１つの方法は、ＥＲ対ＤＲが最適化されてその結果ＥＲ対ＤＲの比が１．２：１〜５：１、好ましくは、約１．２〜３：１、より好ましくは約１：３〜２：１、そして最も好ましくは約１．５：１〜２：１の範囲にある投薬形態を提供することによる。
【００４２】
そのＥＲは、適切な崩壊試験のいずれかを使用して評価され得るが、特に好ましいこのような試験が、２００１年にＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＆  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  によって刊行されたＵＳＰ  ２４−ＮＦ１９、補遺４、第７０１節に示されるような標準的なＵＳＰ崩壊試験、またはこの標準的な試験の改変法である。ＵＳＰ  ２４−ＮＦ  １９の上述した節に説明されるように、ＵＳＰ崩壊装置は、以下からなる：バスケット−ラックアセンブリ、１４２ｍｍ〜１４８ｍｍの高さかつ外径１０３ｍｍ〜１０８ｍｍを有する１０００ｍｌビーカー、３５℃と３９℃との間に浸漬流体で加熱するためのサーモスタットアレンジメント、ならびに５．３ｃｍから５．７ｃｍの距離に亘って２９周期／分〜３２周期／分との間の一定の周波数で浸漬流体中のバスケットを昇降するためのデバイス。上方向ストロークおよび下方向ストロークに必要な時間は、同じであり、そして、この容器中の流体の体積は、バスケットのワイヤメッシュが、上方向ストロークにおいて流体表面より少なくとも２．５ｃｍ下で維持され、そして、下方向ストロークにおけるこの容器の底部の少なくとも２．５ｃｍ未満内まで下がるべきではないようなものである。バスケットラックアセンブリの測定可能な水平移動は存在すべきではない；このアセンブルは、その軸に沿って垂直方向にのみ移動すべきである。バスケットラックアセンブリは、６本の開末端透明チューブからなり、この各々は、ＵＳＰ２４−ＮＦ１９における上述の節において特定された寸法を有しており；これらのチューブは、２個のプラスチックプレートによって水平位置が固定されており、６個の穴がそのプレートの中心から等距離にあり、そして、互いに等しい間隔で位置付けられている。網目型ステンレス鋼ワイヤメッシュが、この下のプレートの底面に取り付けられている。昇降するデバイからバスケットラックアセンブリを懸垂するための適切な手段が手供される。
【００４３】
したがって、ＵＳＰ崩壊試験は、この上述の試験装置を使用して、試験される投薬形態を各バスケットラックアセンブリに配置して；このアセンブリを、所定時間に亘って３５℃と３９℃との間の温度で特定の流体中に浸漬し；そして、３０周期／分の振動数で、約５．５ｃｍの距離に亘って浸漬流体中にてこのバスケットを昇降することにより、実施される。この投薬形態は、完全な崩壊に関して、所定の時間で視覚的に調べられる。本発明と関連して特に好ましい崩壊試験は、標準的なＵＳＰ崩壊試験の改変法であって、１個のバスケットあたり１〜３個の錠剤が試験され、延長されたモニタリング時間（例えば、４時間の期間、２４時間の期間であり、一般的には、２時間から２４時間の期間であり、好ましくは、４時間〜８時間である）が使用され、そして、ここで、薄プラスチックディスク（９．５±０．１５ｍｍ厚、直径２０．７±０．１５ｍｍ）が、（ＵＳＰ２４−ＮＦ１９  第７０１節におけるオプションとして知られている）各投薬形態に配置される改変法である。
【００４４】
このＤＲは、ＵＳＰ崩壊試験（これは、ＵＳＰ２４−ＮＦ１９  補遺４  第７１１節において示されている）を用いるかまたは標準的試験の改変法を用いる、薬物放出挙動を予測する崩壊試験を使用して、評価される。ＵＳＰ崩壊試験において、２種のデバイスすなわち、「装置１」および「装置２」のいずれかが使用される。装置１は、カバー付容器、モーター、金属製駆動シャフト、および攪拌エレメントを提供する円柱状バスケットからなる。この容器は、試験される薬物形態と吸着もせず、それらと反応もせず、またはそれらを干渉もしない物質から作製され、ガラスおよび他の不活性の、透明な物質が好ましい。この容器が、水浴中に部分的に浸漬されるか、または、ヒーティングジャケット中に配置され、その結果、この容器の内部温度は、試験の間、３７±０．５℃に維持され、水浴が使用される場合、この水浴中の水は一定に維持され、回転するバスケットによって滑らかに動く。試験の間の投薬形態の観察を可能にするデバイスが好ましい。この容器は、円柱状であり、半球体の底部および以下の寸法のうちの１つを有している：「高さ１６０ｍｍ〜２１０ｍｍ、内径９８ｍｍ〜１０６ｍｍ、容量１リットル」；「高さ２８０ｍｍ〜３００ｍｍ、内径９８ｍｍ〜１０６ｍｍ、容量２リットル」；「高さ２８０ｍｍ〜３００ｍｍ、内径１４５ｍｍ〜１５５ｍｍ、容量４リットル」。このシャフトは、そのシャフト軸とその容器の垂直軸との間の距離が、全ての点において２ｍｍ未満であるように配置され、それによって、有意な揺らぎを伴うことなく滑らかに回転することを確実にする。このシャフト回転速度が制御されることを可能にする速度調節デバイスが使用される。
【００４５】
ＵＳＰ溶解装置２は、装置１と類似しているが、但し、その回転バスケットは、ブレードおよびシャフトから形成されるパドルで置換されており、このブレードおよびシャフトは、単一の構造的実体を構成するように統合されている。このパドルは、金属製（例えば、３０３ステンレス鋼から構成される）であり得るか、またはこのパドルは、いくつかの他の適切な不活性であり剛性の物質から構成され得る。２５±２ｍｍの距離が、試験の間、この容器のブレードと内底部との間に維持されている。投薬単位は、このブレードの回転が開始される前に、容器の底部に沈むことが可能とされる。非反応性物質の小さく、遊離した小片（これは、例えば、ワイヤへリックスの僅かなターンよりも大きくない）が、他の状態では浮いてしまう投薬単位に結合され得る。
【００４６】
本明細書中で使用される好ましい溶解装置は、ＵＳＰ装置１であり、これは、４０メッシュの標準的な回転バスケット、１００ｒｐｍのバスケット回転速度、試験される特定の活性薬剤および投薬形態の型に関して個々のＵＳＰモノグラフで特定される溶解媒体（例えば、錠剤中の徐放性シプロフロキサシン錠剤については、９００ｍＬ脱イオン（ＤＩ）水）をその溶解媒体として含む１リットル容器、耐蒸発カバー、およびＤｉｓｔｅｋ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２１００Ｂ  ＵＳＰ  Ｂａｔｈまたは等価物を使用する。この溶解試験は、上述およびＵＳＰ２４−ＮＦ１９の第７１１節において詳細が説明されているような装置をアセンブリし、１リットルの容器を溶解媒体としての９００ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水で満たし、そして、そのＤＩ水を３７℃±０．５℃に平衡化することによって、実施される。各投薬形態は、重量測定され、そして、乾燥した４０メッシュのバスケットに配置され、次いで、ｔ０でＤＩ水へと流される。サンプルが、種々の時点で、必ずしもそうでないが、代表的には、１時間、２時間、４時間、６時間、および８時間で、そのＤＩ水の表面と回転バスケットの上部との間の中程の区域であって、容器の壁から１ｃｍ未満ではないところからから、５．０ｍＬアリコートとして取り出される。次いで、定量は、逆相クロマトグラフィーおよび紫外線検出システムを用いる任意の適切な技術を使用して実施され得る。
【００４７】
特定の薬物に関してＥＲ対ＤＲ比を最適化するために、種々の投薬形態が、調製され得、そして、上記の試験を使用してＥＲおよびＤＲに関して評価がされ得る。すなわち、１以上のマトリックスポリマーが、投与されるべき活性薬剤に沿って選択され、そして様々な投薬形態が、様々なポリマーマトリックスおよび／または活性因子、様々な分子量のポリマーマトリックス、様々な程度および／または様々な量の様々な成分（例えば、滑沢剤、溶解促進剤、崩壊剤など）に架橋したマトリックスポリマーを使用して調製される。これらの投薬形態は、最適化されたＥＲ対ＤＲ比（すなわち、約１．２：１〜５：１、好ましくは、約１．２：１〜３：１、より好ましくは、約１．３：１〜約２：１、最も好ましくは、約１．５：１〜２：１の範囲）を提示する。
【００４８】
（ＩＩＩ．膨潤可能、生体侵食性ポリマー：）
本発明の投薬形態において使用されるポリマーは、薬物の過剰用量または上部胃腸管の迅速な（すなわち、約４時間未満の）通過を生じるに速すぎる速度で薬物を放出するべきではなく、また、このポリマーは所望の生物学的効果を達成するのに遅すぎる速度で薬物放出するべきはない。すなわち、この薬物用量の大部分は、胃および上部胃腸管に送達されるべきであるが、胃および上部胃腸管における薬物放出は、延長された期間に亘って引起されるべきでない。ＵＳＰの溶解試験および崩壊試験を使用して決定されるような、所望の持続時間に亘って、薬物動態の要件を達成する薬物放出速度を可能にするポリマーが、本発明の投薬形態における用途のために選択される。
【００４９】
本発明において使用するために適切なポリマーは、胃液の吸収の際に膨潤し、かつ数時間にわたって漸進的に侵食するポリマーである。侵食は、投薬形態の表面が胃液と接触した際に、膨潤プロセスと同時に開始する。侵食は、ポリマーゲル溶解界面を越えたポリマーの溶解を反映し、ここでは、ポリマーが、それが拡散または対流によって投薬形態から輸送され得るのに十分に薄くなる。これはまた、消化プロセスの間に胃腸管に存在する水力学的力および機械的力に依存し得る。膨潤および侵食が同じ時間で生じるが、薬物放出は侵食制御性であることが、本明細書においては好ましい。このことは、選択されたポリマーが、完全な薬物放出が、膨潤および溶解よりむしろ侵食の結果として主に生じるようなポリマーであることを意味する。しかしながら、膨潤は、２〜12時間、好ましくは、４〜９時間にわたり、錠剤が胃中に保持されることを可能にするのに十分に迅速である速度で生じるべきである。最低限、侵食性胃保持性投薬形態については、それが侵食によって減少される前、投薬形態がその大きさを維持する期間は長いものでなければならない。
【００５０】
本発明の投薬形態で使用するための適切なポリマーは、直鎖状ポリマー、分枝状ポリマー、樹状ポリマー、または星状ポリマーであり得、そして合成親水性ポリマーならびに半合成親水性ポリマーおよび天然に存在する親水性ポリマーを含み得る。このポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであり得、コポリマーの場合、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトコポリマーのいずれでもあり得る。本明細書中で有用な合成親水性ポリマーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
ポリアルキレンオキシド、特にポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコール、およびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー；
セルロースポリマー；
アクリル酸ポリマーおよびメタクリル酸ポリマー、それらのコポリマーおよびエステル（好ましくは、互いにまたはさらなるアクリレート種（例えば、アミノエチルアクリレート）とともに、以下から形成される：アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、およびそれらのコポリマー）；
無水マレイン酸コポリマー；
ポリマレイン酸；
ポリ（アクリルアミド）（例えば、ポリアクリルアミドそれ自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド））；
ポリ（オレフィンアルコール）（例えば、ポリ（ビニルアルコール））；
ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）（例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、およびそれらのコポリマー）；
ポリオール（例えば、グリセロール、ポリグリセロール（特に、高度に分枝されたポリグリセロール）、プロピレングリコールおよびトリメチレングリコール（１つ以上のポリアルキレンオキシドで置換された（例えば、モノポリオキシエチレン化グリセロール、ジポリオキシエチレン化グリセロール、およびトリポリオキシエチレン化グリセロール、モノポリオキシエチレン化プロピレングリコールおよびジポリオキシエチレン化プロピレングリコール、ならびにモノポリオキシエチレン化トリメチレングリコールおよびジポリオキシエチレン化トリメチレングリコール））；
ポリオキシエチレン化ソルビトールおよびポリオキシエチレン化グルコース；
ポリオキサゾリン（ポリ（メチルオキサゾリン）およびポリ（エチルオキサゾリン）を含む）；
ポリビニルアミン；
ポリビニルアセテート（ポリビニルアセテート自体、ならびにエチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレートなどを含む）；
ポリイミン（例えば、ポリエチレンイミン）；
デンプンおよびデンプンベースのポリマー；
ポリウレタンヒドロゲル；
キトサン；
ポリサッカライドガム；
ゼイン；および
セラック、アンモニウム化セラック、セラック−アセチルアルコール、およびセラックｎ−ブチルステアレート。
【００５１】
用語「セルロースポリマー」は、無水グルコースの直鎖状ポリマーを示すために、本明細書中では使用される。本発明の投薬形態において有利に使用され得るセルロースポリマーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートヘキサヒドロ−フタレート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および微結晶性セルロース。好ましいセルロースポリマーは、アルキル置換セルロースポリマーであり、このポリマーは、予測遅延様式で胃腸管中で最終的には溶解する。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、各々１〜３個の炭素原子のアルキル基で置換されたセルロース誘導体である。例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。それらの粘性の点で、好ましいアルキル置換セルロースの１つのクラスは、その粘度が２０℃で２％水溶液として約５０〜約１１０，０００センチポイズの範囲内であるアルキル置換セルロースを含む。別のクラスは、その粘度が２０℃で１％水溶液として約８００〜約６，０００センチポイズの範囲内にあるアルキル置換セルロースを含む。特に好ましいアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明に好ましいヒドロキシエチルセルロースは、ＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＸ  ＮＦ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）であり、これは、Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ、ＵＳＡから入手可能である。
【００５２】
ポリアルキレンオキシドは、本明細書中で好ましいポリマーであり、そして最大に有用であるポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロースポリマーについて上述した特性を有するものである。特に好ましいポリアルキレンオキシドは、ポリ（エチレンオキシド）であり、この用語は、置換されていないエチレンオキシドの直鎖状ポリマーを示すために、本明細書中では使用される。ポリ（エチレンオキシド）は、しばしば、溶液中のそれらの粘性によって特徴付けられる。本発明の目的のために、好ましい粘性範囲は、約５０〜約２，０００，０００センチポイズ（２０℃、２％水溶液）である。好ましいポリ（エチレンオキシド）は、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ファミリーの商標で入手可能なものであり、例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ３０３、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｃｏａｇ、Ｐｏｌｙｏｘ  ３０１、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５、およびＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−８０であり、これらは、それぞれ、７，０００，０００、５，０００，０００、４，０００，０００、２，０００，０００、９００，０００、および２００，０００の数平均分子量を有し、全て、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．、Ｄａｎｂｕｒｙ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、ＵＳＡの製品である。
【００５３】
ポリサッカライドガム（天然および改変（半合成）の両方）が、使用され得る。例は、デキストラン、キサンタンガム、ゲランガム、ウェランガム（ｗｅｌａｎ  ｇｕｍ）およびラムサンガム（ｒｈａｍｓａｎ  ｇｕｍ）である。キサンタンガムが好ましい。
【００５４】
最大に有用な架橋ポリアクリル酸は、その特性がアルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーについて上述したのと同じものである。好ましい架橋ポリアクリル酸は、約４，０００〜約４０，０００センチポイズ（２５℃での１％水溶液）の範囲である粘性を有するものである。本発明に好ましい３つの例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＮＦ  等級  ９７１Ｐ、９７４Ｐおよび９３４Ｐ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖ．、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ、ＵＳＡ）である。さらなる例は、ＷＡＴＥＲ  ＬＯＣＫ（登録商標）として知られるポリマーであり、これは、Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ、Ｉｏｗａ、ＵＳＡ．から入手可能なデンプン／アクリレート／アクリルアミドコポリマーである。
【００５５】
適切なポリマーはまた、天然に存在する親水性ポリマー（例として、タンパク質（例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、フィブリン、およびトロンビン）；アミン化ポリサッカライド、特に、グリコサミノグリカン（例えば、ヒアルロン酸、キチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、またはＣ）、ケラチン硫酸、ケラトスルフェート、およびヘパリン；グアーガム；キサンタンガム；カラギーナン；アルギネート；ペクチン；および活性化ポリサッカライド（例えば、デキストランおよびデンプン））を含む。
【００５６】
上記のポリマーのリストは、網羅的なものでなく、当業者によって理解されるように、他の種々の合成親水性ポリマーが使用され得る。
【００５７】
ポリマーは、生物分解性セグメントおよびブロックを含み得、これは、ポリマーの分子構造を通じて分布されるか、またはブロックコポリマーにおけるように１つのブロックとして存在するかのいずれかである。生物分解性セグメントは、共有結合を破壊するように分解するものである。代表的には、生物分解性セグメントは、水の存在下で加水分解するセグメントである。生物分解性セグメントは、低分子セグメント（例えば、エステル結合、無水結合、オルトエステル結合、オルトカーボネート結合、アミド結合、リン酸結合など）で構成され得る。
【００５８】
マトリックスの任意の１つまたは複数のポリマーはまた、架橋され得、この架橋度は、ポリマー膨潤速度ならびに侵食速度に直接影響する。すなわち、より高い架橋度のポリマーは、低い架橋度のポリマーよりも、低い膨潤および緩慢な侵食を示す。架橋ポリマーは、従来の架橋手順（例えば、添加された架橋剤との化学的架橋、光分解誘導架橋など）を用いて、上記の例示のポリマーを用いて調製され得るか、またはポリマーは、架橋形態で市販により得られ得る。
【００５９】
水膨潤性ポリマーは、個々に、または組み合わせて使用され得る。特定の組み合わせは、しばしば、個々に使用される場合のそれらの成分よりも、薬物のより制御された放出を提供する。例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：セルロースポリマーとガムとの組み合わせ（例えば、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースとキサンタンガムとの組み合わせ）；ポリアルキレンオキシドとガムとの組み合わせ（例えば、ポリ（エチレンオキシド）とキサンタンガムとの組み合わせ）；およびポリアルキレンオキシドとセルロースポリマーとの組み合わせ（例えば、ポリ（エチレンオキシド）とヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ）。
【００６０】
異なるポリ（エチレンオキシド）の組み合わせもまた意図され、異なる分子量のポリマーは、異なる投薬形態特徴に寄与する。例えば、非常に高い分子量のポリ（エチレンオキシド）（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３（数平均分子量が７，０００，０００である）またはＰｏｌｙｏｘ  Ｃｏａｇ（数平均分子量が５，０００，０００である）は、高い膨潤ならびに錠剤の完全性を提供することにより、崩壊放出に対して、拡散を顕著に増強するために使用され得る。より低い分子量のポリ（エチレンオキシド）（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（数平均分子量約２，０００，０００）をＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３および／またはＰｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｃｏａｇと共に組み込むことは、拡散速度に対して、崩壊速度を増大させる。なぜなら、より低い分子量のポリマーは、膨潤を減少させ、そして有効な錠剤崩壊剤として作用するからである。さらに低い分子量のポリ（エチレンオキシド）（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０  （数平均分子量約２００，０００））の組み込みは、崩壊速度をさらに増大させる。
【００６１】
本明細書中で使用されるポリマーの親水性および水膨潤性は、薬物含有マトリックスが、水の進入に起因して胃腔内で大きさを膨張することを引き起こし、これにより、摂食された様態の間に導入されたとき、胃中で保持される大きさを達成する。これらの性質はまた、マトリックスが平滑になることを引き起こし、蠕動に対する抵抗を提供し、そしてさらに、胃中のそれらの保持を促進する。マトリックスからの薬物の放出速度は、主として水吸収速度および薬物が溶解し、膨潤ポリマーから拡散する速度に依存し、これは次いで、薬物の溶解度および溶解速度、薬物粒子サイズ、およびマトリックス中の薬物濃度に関連する。
【００６２】
薬物に対するポリマーの量は、所望される薬物放出速度、ならびにポリマー、その分子量、処方物中に存在し得る賦形剤に依存して変動し得る。好ましくは，ポリマーの量は、摂食された胃の中の所望の延長された放出期間を提供するのに有効であり、その結果、最大の血漿濃度に達する時間（ｔｍａｘ）が、同じ薬物を送達することが意図される即時放出投薬形態で観察される時間より少なくとも１時間長く、好ましくは２時間長く、最も好ましくは３時間長くなる。このように、１日あたりの必要容量が、減少され得る。しかし、競合する考慮は、胃および上部胃腸管における薬物の大部分の放出が望ましいことである。このことは、ポリマーの量がまた、薬物および／または投薬形態が下部腸管へと通過する前に、この薬物のほとんどまたは全てを放出するのに有効であるべきであることを意味する。理想的には、薬物の少なくとも７５重量％、好ましくは８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％が、摂取から２〜１０時間以内、好ましくは４〜９時間以内、より好ましくは４〜６時間以内に、胃、十二指腸、および上部腸管に放出される。本明細書中における両方の目的が、シプロフロキサシンのような活性薬剤を用いて容易に達成され得る。これらの因子は、これらの半減期より長く延長された期間にわたりそれらの治療有効性を示し、これは、この薬物送達期間の適度な延長が、１日あたりの投薬の回数を（例えば、１日２回の投薬レジメンから１日１回の投薬レジメンに）減少するのに必要であることを意味する。
【００６３】
本発明の投薬形態を用いて所望の延長された放出プロファイルを提供するには、より高い分子量のポリマーが好ましいことが、今や見いだされている。一般に、適切な分子量は、約５，０００〜約２０，０００，０００の範囲である。低い可溶性の薬物については、ポリマーは、好ましくは、約５，０００〜約８，０００，０００の範囲、より好ましくは、約１０，０００〜約５，０００，０００の範囲の分子量を有する。水溶性の薬物については、ポリマーは、好ましくは、少なくとも約１０，０００の分子量を有するが、用いられる分子量は、選択されたポリマーと共に変動する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースについては、最小分子量は、１０，０００程度に低いものであり得、ポリ（エチレンオキシド）については、分子量は、２，０００，０００またはそれ以上の桁のずっとより高いものであり得る。
【００６４】
（ＩＶ．活性薬剤）
本発明の投薬形態は、胃腸管内で局所的に、胃腸粘膜を介した循環への吸収により全身的にのいずれかで作用し得る薬物の連続した、制御された投与に有効である。本明細書中に開示され、そして請求されるような胃保持性投薬形態は、相対的に不溶性であるか、胃腸管内でイオン化されるか、または活発な輸送を必要とする薬物の送達に特に有用である。
【００６５】
本発明の投薬形態を用いる投与のための好ましい活性薬剤は、より酸性の媒体において増加した水溶性を有する（すなわち、ｐＨの減少ともにその水溶性が増加する）活性薬剤である。例えば、ほぼ中性のｐＨで遊離塩基の形態で存在するが、より低いｐＨでイオン化される相対的に疎水性の塩基性薬物が、前述の可溶性プロファイルを示すことが予想され得る。酸性条件下における活性化薬剤の水溶性は、必ずしも高くなく；この活性化薬剤は、実際、それがより高いｐＨの水中で、より可溶性でなくなってさえも、好ましくは実質的に不溶性である限り、低いｐＨでわずかに可溶性であるのみでもよい。活性薬剤は、酸性でも、塩基性でも、酸付加塩の形態でもよい。一般的に、薬物が、実質的に不溶性になるｐＨは、５〜８、一般的には、５〜７．５の範囲である。
【００６６】
投与される活性薬剤は、経口薬物投与に適切である任意の化合物であり得る；本発明の投薬形態を用いて投与され得る活性薬剤の種々のクラスの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鎮痛剤；麻酔剤；抗関節炎剤；呼吸薬；抗癌剤；抗コリン作用薬；鎮痙薬；抗うつ薬；抗糖尿病性薬剤；下痢止め薬；駆虫薬；抗ヒスタミン薬；抗高脂血症剤；抗高血圧剤；抗感染薬剤（例えば、抗生物質および抗ウイルス剤）；抗炎症剤；抗片頭痛性製剤；制吐薬；抗腫瘍性薬剤；抗振せん麻痺（パーキンソン症候群）薬；上痒剤；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗結核性薬剤（ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ  ａｇｅｎｔ）；抗潰瘍性薬剤および他の胃腸活性薬剤；抗ウイルス剤；抗不安薬；食欲抑制剤；注意欠陥障害（ＡＤＤ）薬および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）薬；心臓血管製剤（カルシウムチャンネル遮断薬、ＣＮＳ剤、および血管拡張薬を含む）；β遮断薬および抗不整脈剤；中枢神経系刺激薬；咳および感冒の製剤（うっ血除去薬を含む）；利尿薬；遺伝物質；薬草療法薬；ホルモン療法薬；催眠薬；低血糖剤；免疫抑制剤；ロイコトリエンインヒビター；有糸分裂インヒビター；筋肉弛緩薬；麻薬拮抗薬；栄養剤（例えば、ビタミン、必須アミノ酸、および脂肪酸）；副交感神経；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静薬；ステロイド；交感神経作用薬；および精神安定薬。
【００６７】
水不溶性であるか、または水中で低溶解性である一般的に知られている薬物としては、例として、以下が挙げられる。
【００６８】
胃腸活性薬剤。胃腸活性薬剤は、本発明の投薬形態を用いて投与され得る特に好ましい薬物である。これらのタイプの薬物としては、胃酸分泌を阻害するための因子（例えば、Ｈ２レセプターアンタゴニストであるシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジン、Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビター（「プロトンポンプインヒビター」とも呼ばれる）であるオメプラゾールおよびランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、ならびに制酸薬（例えば、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、および水酸化マグネシウム）が挙げられる。また、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  （Ｈ．  ｐｙｌｏｒｉ）での感染を処置するための因子（例えば、メトロニダゾール、チニダゾール、アモキシリン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン、チアンフェニコール、およびビスマス化合物（例えば、次クエン酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ  ｓｕｂｃｉｔｒａｔｅ）および次サリチル酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ  ｓｕｂｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）））もこの一般の群の中に含まれる。本発明の投薬形態を用いて投与可能な他の胃腸活性薬剤としては、ペンタガストリン、カルベノキソロン、硫酸化多糖（例えば、スクラルファート）、プロスタグランジン（例えば、ミソプロストール）、およびムスカリンアンタゴニスト（例えば、ピレンゼピンおよびテレンゼピン（ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ））が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、下痢止め剤、制吐剤、および運動促進剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、クロルプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリフルプロマジン、ドンペリドン、トリメトベンズアミド、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、モチリン、ロペラミド、ジフェノキシレート、およびオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ））が挙げられる。
【００６９】
抗菌剤。これらとしては、以下が挙げられる：キノロン系抗生物質（例えば、ナリジクス酸、そして特にフッ化キノロン系構成物質（例えば、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ペフロキサシン、スパフロキサシンおよびトロバフロキサシン））；テトラサイクリン系抗生物質および関連化合物（クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン）；マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、およびアジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；ストレプトグラミン系（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）抗生物質（例えば、キヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）およびダルフォプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ））；β−ラクタム抗生物質（ペニシリン（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶＫ）、抗ブドウ球菌性ペニシリン（例えば、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリン）、広域抗菌スペクトルペニシリン（例えば、アミノペニシリン（例えば、アンピシリンおよびアモキシリン）、および抗シュードモナスペニシリン（例えば、カルベニシリン）、およびセファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、セファレキシン、セファゾリン、セフォキシチン、セフォテタン、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、セフォタキシム、セフタジジム、およびセフトリアキソン）、およびカルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ）（例えば、イミペネム、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、およびアズトレオナム））を含む）；アミノ配糖体系抗生物質（例えば、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、およびネオマイシン）；糖ペプチド系抗生物質（例えば、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ））；スルホンアミド抗生物質（例えば、スルファセトアミド、スルファベンズアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、およびスルファメトキサゾール）；抗マイコバクテリア薬（例えば、イソニアジド、リファンピン、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、エタンブトール、ピラジンアミド、エチオンアミド、アミノサリチル酸（ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ）、およびシクロセリン）；系統性抗真菌剤（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、およびアンホテリシンＢ）；抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｙｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン（ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ）、トリフルリジン、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、ジドブジン、アマンタジン、インターフェロンα、リバビリン、およびリマンタジン）；ならびに種々雑多の抗菌剤（例えば、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、ポリミキシンＢ（コリスチン）、バシトラシン、ニトロフラントイン、マンデル酸メテナミン、および馬尿酸メテナミン）。
【００７０】
抗糖尿病剤。これらとしては、例によって、以下が挙げられる：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、ミグリトル（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トラザミド、トルブタミド、トリアンプテリン（ｔｒｉａｍｐｔｅｒｉｎｅ）、およびトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）。
【００７１】
鎮痛薬。非オピオイド系鎮痛剤としては、以下が挙げられる：アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ジフェンピラミド（ｄｉｆｅｎｐｉｒａｍｉｄｅ）、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、オキザプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、およびトルメチン；オピオイド系鎮痛剤としては、以下が挙げられる：アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ドロコード（ｄｒｏｃｏｄｅ）、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、モルヒネ、ナルブフェン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、サフェンタニル、およびトラマドール。
【００７２】
抗炎症剤。抗炎症剤としては、以下が挙げられる：非ステロイド系抗炎症剤（例えば、プロピオン酸誘導体（例えば、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、およびフェンブフェン）；アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）；ジクロフェナク；ジフェンピラミド；ジフルニサル；エトドラック；インドメタシン；ケトロラク；メクロフェナメート；ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）；フェニルブタゾン；ピロキシカム；スリンダク；およびトルメチン。ステロイド系抗炎症剤としては、以下が挙げられる：ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロプオネート、ヒドロコルチゾン−２１−バレレートなど）、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレートなど）、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロン。
【００７３】
抗痙攣剤。適切な抗痙攣（抗癲癇）薬としては、例として、以下が挙げられる：アセタゾラミド（ａｚｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼペート、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ラモトリジン、メフェニトイン、メフォバルビタール、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、トリメタジオン、ビガバトリン、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、およびベンゾジアゼピン。ベンゾジアゼピンは、周知であるように、不安、不眠、および悪心を含む多数の指標に有用である。
【００７４】
ＣＮＳおよび呼吸刺激薬。ＣＮＳおよび呼吸刺激薬はまた、多数の活性薬剤を包含する。これらの刺激薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：キサンチン（例えば、カフェインおよびテオフィリン）；アンフェタミン（例えば、アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン、レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、塩酸レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メタンフェタミン、および塩酸メタンフェタミン；および種々雑多の刺激薬（例えば、メチルフェニデート、塩酸メチルフェニデート、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、ペモリン、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、および塩酸シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）。
【００７５】
神経弛緩剤。神経弛緩薬としては、抗うつ薬、抗そう薬、および抗精神病剤が挙げられ、ここで、抗うつ薬としては、（ａ）三環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、およびトリミプラミン、（ｂ）セロトニン再摂取インヒビター（シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン、および  ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ））、（ｃ）モノアミンオキシダーゼインヒビター（例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、および（−）−セレジリン）、ならびに（ｄ）他の「異型の」抗うつ薬（例えば、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン、およびベンラファキシンが挙げられ、そしてここで抗そう薬および抗精神病薬としては、（ａ）フェノチアジン（例えば、アセトフェナジン、マレイン酸アセトフェナジン、クロルプロマジン、塩酸クロルプロマジン、フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、フルフェナジンデカノエート、メソリダジン、メソリダジンベシレート、パーフェナジン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、トリフルオペラジン、および塩酸トリフルオペラジン）、（ｂ）チオキサンテン（例えば、クロルプロチキセン、チオチキセン、および塩酸チオチキセン）、ならびに（ｃ）他の複素環式薬（例えば、カルバマゼピン、クロザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、ハロペリドールデカノエート、コハク酸ロクサピン、モリンドン、塩酸モリンドン、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ピモジド、ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、およびセルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）が挙げられる。
【００７６】
催眠剤および鎮静薬としては、以下が挙げられる：クロメチアゾール（ｃｌｏｍｅｔｈｉａｚｏｌｅ）、エチナメート、エトミデート、グルテチミド、メプロバメート、メチプリロン、ゾルピデム、およびバルビツレート（例えば、アモバルビタール、アプロプバルビタール（ａｐｒｏｐｂａｒｂｉｔａｌ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタール）。
【００７７】
抗不安薬および精神安定薬としては、以下が挙げられる：ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム（ｄｅｍｏｘｅｐａｍ）、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム）、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、およびドロペリドール。
【００７８】
抗癌剤（抗腫瘍剤を含む）：パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、カンプトセシンならびにそのアナログおよび誘導体（例えば、９−アミノカンプトセシン、９−ニトロカンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、イリノテカン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、２０−Ｏ−β−グルコピラノシルカンプトセシン）、タキサン（バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）、セファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）およびそれらの誘導体）、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロン−α２Ａ、インターフェロン−α２Ｂ、インターフェロン−αＮ３およびインターフェロンファミリーの他の薬剤、レバミゾール、アルチレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、トレチノイン、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲンシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ミトーテン、アスパラギナーゼ、ポルフィメール（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、有糸分裂インヒビター（ポドフィロトキシン誘導体（例えば、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）およびエトポシド）およびビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）を含む）。
【００７９】
抗高脂血症剤。脂質降下剤または「高脂質血症」剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ならびに他の脂質降下剤（例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジルおよびタクリン）が挙げられる。
【００８０】
抗高血圧剤。これらとしては、アムロジピン、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、ダロジピン（ｄａｒｏｄｉｐｉｎｅ）、ジリタゼム（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ）、ジアゾキシド、ドキサゾシン、エナラプリル、エポサルタン（ｅｐｏｓａｒｔａｎ）、ロサルタン、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、フェロジピン、フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、グアナベンズ、グアナドレル、グアネチジン、グアンファシン、ヒドララジン、メチロシン、ミノキシジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、レセルピン、およびテラゾシンが挙げられる。
【００８１】
心臓血管製剤。心臓血管製剤としては、例として、以下が挙げられる：アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、エナラプリル、１−カルボキシメチル−３−１−カルボキシ−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（３Ｓ）−１−ベンズアゼピン−２−オン、３−（５−アミノ−１−カルボキシ−１Ｓ−ペンチル）アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｓ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸または３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸モノヒドロクロライド）；強心配糖体（例えば、ジゴキシンおよびジギトキシン）；イノトロープ（ｉｎｏｔｒｏｐｅｓ）（例えば、アムリノンおよびミルリノン）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニモジピン、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、アムロジピンおよびジルチアゼム）；β遮断薬（例えば、アテノロール、メトプロロール；ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、エスモロール、ソタロール、チモロール、およびアセブトロール）；抗不整脈薬（例えば、モリシジン（ｍｏｒｉｃｉｚｉｎｅ）、イブチリド（ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ）、プロカインアミド、キニジン、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、トカイニド、メキシレチン、フレカイニド、エンカイニド、ブレチリウムおよびアミオダロン）；および心保護剤（例えば、デクスラゾキサゾン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）およびロイコボリン）；血管拡張薬（例えば、ニトログリセリン）；および利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、アゾセミド、ムゾリミン、ピレタニド、およびトリパミド（ｔｒｉｐａｍｉｄｅ））。
【００８２】
抗ウイルス剤。本発明の投薬形態を用いて送達され得る抗ウイルス剤としては、以下が挙げられる：抗ヘルペス剤（アシクロビル、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ホスカネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびビダラビン）；抗レトロウイルス剤（ジダノシン、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、およびジドブジン）；および他の抗ウイルス剤（例えば、アマンタジン、インターフェロンα、リバビリン、およびリマンタジン）。
【００８３】
性ステロイド。性ステロイドとしては、まず、以下が挙げられる：プロゲストゲン（例えば、アセトキシプレグネノロン（ａｃｅｔｏｘｙｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ）、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ジヒドロゲストロン（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ジメチステロン、エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ゲスタゲン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル（ｋｅｔｏｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ノルゲストレル、ノルゲステトリエノン、ノルメチステロン（ｎｏｒｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、およびプロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ））。この一般的なクラスには、以下もまた含まれる：エストロゲン（例えば、エストラジオール（すなわち、１，３，５−エストラトリエン−３，１７β−ジオール、または「１７β−エストラジオール」）およびそのエステル（エストラジオールベンゾエート、エストラジオールバレレート、エストラジオールシピオネート、エストラジオールヘプタノエート、エストラジオールデカノエート、エストラジオールアセテート、およびエストラジオールジアセテートを含む）；１７α−エストラジオール；エチニルエストラジオール（すなわち、１７α−エチニルエストラジオール）、ならびにそれらのエステルおよびエーテル（エチニルエストラジオール３−アセテートおよびエチニルエストラジオール３−ベンゾエートを含む）；エストリオールおよびコハク酸エストリオール；ポリエストロールホスフェート；エストロンならびにそのエステルおよび誘導体（酢酸エストロン、硫酸エストロン、および硫酸ピペラジンエストロンを含む）；キネストロール；メストラノール；および結合体化ウマエストロゲン）。アンドロゲン剤（これもまた、性ステロイドの一般的なクラス内に含まれる）は、以下のような薬物である：天然に存在するアンドロゲン（アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール−３−アセテート、アンドロステンジオール−１７−アセテート、アンドロステンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステンジオール−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオールー３−アセテート−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ：「プラステロン（ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ）」とも呼ばれる）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、４−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ：��スタノロン（ｓｔａｎｏｌｏｎｅ）」とも呼ばれる）、５α−ジヒドロテストステロン、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エチルエステレノール、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフリルプロピオネート、ナンドロロンシクロヘキサンプロピオネート、ナンドロロンベンゾエート、ナンドロロンシクロヘキサンカルボキシレート、オキサンドロロン、スタノゾロールおよびテストステロン）；テストステロンおよび４−ジヒドロテストステロンの薬学的に受容可能なエステル、代表的なエステルは、Ｃ１７位に存在するヒドロキシル基から形成され、以下を包含するが、これらに限定されない：エナンテート、プロピオネート、シピオネート、フェニルアセテート、アセテート、イソブチレート、ブシクレート（ｂｕｃｉｃｌａｔｅ）、ヘプタノエート、デカノエート、ウンデカノエート、カプレート、およびイソカプレートエステル；およびテストステロンの薬学的に受容可能な誘導体（例えば、メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロン、およびフルオキシメステロン）。
【００８４】
ムスカリン性レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト。ムスカリン性レセプターアゴニストとしては、例として、以下が挙げられる：コリンエステル（例えば、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール（カルバミルメチルコリン）、塩化ベタネコール、コリン模倣性天然アルカロイドおよびそれらの合成アナログ（ピロカルピン、ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３、およびオキソトレモリンを含む））。ムスカリン性レセプターアンタゴニストは、一般には、ベラドンナアルカロオイドまたはそれらの半合成もしくは合成のアナログ（例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブロマイド、イプラトロピウム、メタンテリン、メトスコポラミン、およびトリトロピウム）である。
【００８５】
ペプチド薬物。ペプチジル薬物（Ｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｄｒｕｇ）としては、以下が挙げられる：  ペプチジルホルモン（アクチビン、アミリン、アンギオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、カルシトニンＮ末端隣接ペプチド、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、コルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン、ＡＣＴＨ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦまたはＣＲＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ガストリン、ガストリン阻害ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン放出ペプチド、ゴナドトロピン放出因子（ＧｎＲＦまたはＧＮＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ、ＧＲＨ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＨ）、インヒビンＡ、インヒビンＢ、インスリン、黄体化ホルモン（ＬＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、β−メラニン細胞刺激ホルモン、γ−メラニン細胞刺激ホルモン、メラトニン、モチリン、オキシトシン（ピトシン）、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、胎盤ラクトゲン、プロラクチン（ＰＲＬ）、プロラクチン放出阻害因子（ＰＩＦ）、プロラクチン放出因子（ＰＲＦ）、セクレチン、ソマトトロピン（成長ホルモン、ＧＨ）、ソマトスタチン（ＳＩＦ、成長ホルモン放出阻害因子、ＧＩＦ）、サイロトロピン（甲状腺刺激ホルモン、ＴＳＨ）、サイロトロピン放出因子（ＴＲＨまたはＴＲＦ）、サイロキシン、血管作用性腸ペプチド（ＶＩＰ）、およびバソプレッシン）。他のペプチジル薬物は、以下である：サイトカイン（例えば、コロニー刺激因子４、ヘパリン結合神経栄養因子（ＨＢＮＦ）、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβなど、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−５、インターロイキン−６など、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子−α、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子、ミッドカイン（ＭＤ）、およびサイモポイエチン。本発明のシステムを用いて有利に送達され得るさらに他のペプチジル薬物としては、以下が挙げられる：エンドルフィン（例えば、デルモルフィン、ジノルフィン、α−エンドルフィン、β−エンドルフィン、γ−エンドルフィン、σ−エンドルフィン、［Ｌｅｕ５］エンケファリン、［Ｍｅｔ５］  エンケファリン、サブスタンスＰ）、キニン（例えば、ブラジキニン、ポテンシエーターＢ、ブラジキニンポテンシエーターＣ、カリジン）、ＬＨＲＨアナログ（例えば、ブセレリン、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、フェルチレリン（ｆｅｒｔｉｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ロイプロリド、ルトレリン（ｌｕｔｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（ｔｒｙｐｔｏｒｅｌｉｎ））、および凝固因子（例えば、α１−アンチトリプシン、α２−マクログロブリン、アンチトロンビンＩＩＩ、第Ｉ因子（フィブリノーゲン）、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（組織プロトロンビン）、第Ｖ因子（プロアクセレリン）、第ＶＩＩ因子（プロコンベルチン）、第ＶＩＩＩ因子（抗血友病グロブリンまたはＡＨＧ）、第ＩＸ因子（クリスマス因子、血漿トロンボプラスチン成分またはＰＴＣ）、第Ｘ因子（スチュアート−パワー因子）、第ＸＩ因子（血漿トロンボプラスチン前駆体またはＰＴＡ）、第ＸＩＩ因子（ハーゲマン因子）、ヘパリン補因子ＩＩ、カリクレイン、プラスミン、プラスミノーゲン、プレカリクレイン、プロテインＣ、プロテインＳ、およびトロンボモジュリンならびにそれらの組み合わせ）。
【００８６】
遺伝物質もまた、本発明の投薬形態を用いて送達され得る（例えば、核酸、ＲＮＡ、ＤＮＡ、組換えＲＮＡ、組換えＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、リボザイム、リボオリゴヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、アンチセンスリボヌクレオチド、およびアンチセンスデオキシリボヌクレオチド）。代表的な遺伝子としては、血管内皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、Ｂｃｌ−２、嚢胞性線維症膜貫通調節因子、神経成長因子、ヒト成長因子、エリスロポエチン、腫瘍壊死因子、およびインターロイキン−２、ならびに組織適合性遺伝子（例えば、ＨＬＡ−Ｂ７）をコードする遺伝子が挙げられる。
【００８７】
多くの侵食性投薬形態とは対照的に、本発明の投薬形態の低い可変性は、可溶性に乏しい薬物（例えば、フェニトインおよびカルバマゼピン）にとって特に重要である。これらの薬剤は共に、上述のように、癲癇の処置において用いられる抗痙攣薬であり、そして患者間において薬物吸収の広範な変動が存在するため、医師は、適切な（すなわち、安全かつ有効な）投薬レジメンを見出すために、現在では、患者に対して個々に滴定しなければならない。この点に関して、本発明の投薬形態は、狭い治療指標を有する低溶解性薬物（すなわち、有毒な用量が、有効な用量よりも有意に高いわけではない薬物）のより一貫した送達のために有用である。
【００８８】
本発明の投薬形態は、長期にわたって直接的に胃に薬物を送達するため（例えば、この薬物が、小腸において優先的に吸収される場合（例えば、シプロフロキサシン））、または連続した局所のみの（非全身の）作用を提供するため（例えば、この薬物が炭酸カルシウムである場合、そして本発明の投薬形態に取り込まれる場合に非全身性の徐放性の制酸薬になる）に特に有用である。この投薬形態はまた、胃に、胃腸管のその部分でのみ可溶性である薬物を、連続的に送達するために有用である。例えば、本発明の投薬形態は、制酸薬として、または骨粗鬆症を予防する栄養補助食品として使用されることが意図される炭酸カルシウムまたは他のカルシウム塩の送達のために有用である。カルシウム塩は、胃酸の存在の結果として、胃中で可溶性であるが、胃腸管の残りの部分では可溶性ではない。従来の投薬形態では、送達された薬剤の胃中の滞留時間は、通常、約２０〜４０分のみに制限され、従って、約１５〜３０％のみのカルシウム利用性しか生じない。結果として、極度に大きな投薬形態（２．５ｇ）（これは、患者が飲み込むのが難しい）が一般に使用される。対して、約４〜９時間の間の制御された送達、および約２〜１２時間（好ましくは４〜９時間、最も好ましくは４〜６時間）の胃保持を提供することにより、本発明の投薬形態は、投与された薬物からの必須カルシウム（すなわち、炭酸カルシウム）のより完全なバイオアベイラビティーを確実にする。このことは、意図された用量を受容する患者のより大きな可能性を生じ、そしてまた、非実用的に大きな投薬形態の必要性を回避する。
【００８９】
本発明の投薬形態はまた、胃の局所障害を処置するため（例えば、胃の粘膜下組織からＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  （Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）を根絶するために有効である薬物）、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を処置するために、胃炎および食道炎を処置するために、および胃癌の危険性を減少させるために、薬物の送達に有用である。本発明の投薬形態は、前出の徴候のために特に有用である。なぜなら、それらは、増強された胃保持および長期の放出を提供するからである。好ましいこのような実施形態では、本発明の投薬形態は、（ａ）ビスマス（例えば、次サリチル酸ビスマスとして）、（ｂ）抗生物質（例えば、テトラサイクリン、アモキシシリン、チアンフェニコール、またはクラリスロマイシン）、および（ｃ）プロトンポンプインヒビター（例えば、オメプラゾール）の組み合わせを含む。次サリチル酸ビスマス、チアンフェニコール、およびオメプラゾールの組み合わせが、Ｈ．  ｐｙｌｏｒｉの根絶のために本発明の投薬形態を用いて送達され得る特に好ましい組み合わせである。
【００９０】
本発明の胃保持性の制御された送達の投薬形態から送達された薬物は、連続して、多くの時間の間、胃および小腸の上部（特に、十二指腸）に浸される。これらの部位は、特に、小腸の上部領域は、多くの薬物にとって最も効率的な吸収部位である。その最も効率的な部位に薬物を連続して供給することにより、本発明の投薬形態は、多くの薬物のより有効な経口使用を可能にする。
【００９１】
本発明の投薬形態は、従来の投薬形態と関連したパルス侵入送達に代わって、連続的な送達によって、薬物を提供するので、２つの特に有意な利点がそれらの使用から生じる：（１）薬物由来の副作用の減少；および（２）使用される薬物の投与頻度を減少しても処置を行えること。例えば、従来の投薬形態で投与された場合、低溶解性薬物であるシプロフロキサシン（尿管感染のような細菌感染を処置するために投与される抗生物質）は、現在、一日に２回与えられ、そして頻繁に、下痢のような胃腸の副作用が伴い得る。しかしながら、本発明の投薬形態を用いると、一日の投薬数が減少し、副作用の発症がより低いものとなり得る。
【００９２】
しかしながら、本発明は、低溶解性薬物を送達するための投薬形態に限定されない。中程度に水溶性から実質的に水溶性の薬物もまた、本発明の投薬形態を用いて送達され得る。必要であれば、それらは、徐放性プロファイルが維持されるように、保護小胞中に入れられるか、かつ／または遅延放出（例えば、腸溶）コーティングでコーティングされてもよく、されなくてもよい。好ましいこのような薬物としては、塩酸メトホルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、エナラプリル（ｅｎａｌｏｐｒｉｌ）またはその塩、エリスロマイシンラクトビオネート（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アモキシシリン、  セフロキシムアキセチル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｘｅｔｉｌ）、セファクロール、クリンダマイシン、ドキシフルイジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ガバペンチン、トラマドール、塩酸フルオキセチン、塩酸シプロフロキサシン、アシクロビル、レボドパ、ガンシクロビル、ビュープロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、リジノプリル、ロザルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、およびアンピシリンのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬物の特に好ましいものは、塩酸メトホルミン、ガバペンチン、リジノプリル、エナノプリル、ロザルタン、および塩酸セルトラリンである。
【００９３】
上述の活性薬剤のいずれもがまた、本発明の投薬形態を用いて、組み合わせて投与され得る。特に重要な薬物組み合わせ製剤の例としては、ＡＣＥインヒビターまたはアンギオテンシンＩＩアンタゴニストと利尿薬との組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＣＥインヒビターの具体的な例は、カプトプリル、リジノプリル、またはエナラプリルであり、利尿薬の例としては、トリアンプテリン（ｔｒｉａｍｐｔｅｒｉｎｅ）、フロセミド、ブメタニド、およびヒドロクロロチアジドが挙げられる。あるいは、これらの利尿剤のいずれかが、βアドレナリン作用性遮断剤（例えば、プロプラノロール、チモロール、またはメトプロロール）と組み合わせて有利に使用され得る。これらの特定の組み合わせは、心臓血管医薬において有用であり、そして副作用が減少し、そして患者の服薬率が増強されるという特定の利点に加えて、異なる薬物の別個の投与よりもコストが低くなるという利点を提供する。例えば、少用量の利尿薬と少用量のＡＣＥインヒビターまたはβ遮断薬のいずれかとは、この２つを一緒にして相加的な副作用を生じさせることなく、血圧を降下するという相加的な効果を提供することが示されている。
【００９４】
本発明の投薬形態を用いる投与のために特に好ましい薬物としては、以下：フロセミド、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ならびに抗生物質であるシプロフロキサシンおよびミノサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬物は、塩、エステル、または他の誘導体の形態であり得る。例えば、シプロフロキサシンおよびミノサイクリンは、酸付加塩（例えば、それぞれ、塩酸シプロフロキサシンおよび塩酸ミノサイクリン）として組み込まれ得る。
【００９５】
薬物充填（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ）は、投薬形態全体に対する薬物の容量フラクションか、または投薬形態が二層錠剤もしくは三層錠剤である場合、その薬物が含まれる侵食可能層に対する薬物の容量フラクションと表現され得る。本発明の投薬形態における薬物充填は、約０．０１％〜約８０％の範囲であるが、好ましくは、比較的高く（すなわち、少なくとも約６０％、好ましくは約６０％〜８０％）、その結果、侵食の速度は、実質的に薬物制御される。
【００９６】
（Ｖ．投薬形態、保護小胞およびコーティング：）
本発明の処方物は、代表的には、マトリックス／活性薬剤の錠剤または錠剤へと圧縮されたマトリックス／活性薬剤の粒子の形態である。他の処方物は、マトリックス／活性薬剤粒子をカプセル中に含有する。カプセル化剤は、カプセルが摂取された後に、その粒子が遊離され、そして胃中に迅速に分散されるように、高度に溶解性であるべきである。このような投薬形態は、薬学的処方物の分野の当業者に公知であり、そして適切なテキスト（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（前出で引用））に記載される従来の方法を用いて調製される。錠剤およびカプセルは、最も便宜的な経口投薬形態を代表し、これらの場合、固体の薬学的キャリアが使用される。
【００９７】
錠剤は、標準的な錠剤加工手順および装置を用いて製造され得る。錠剤を形成するための１つの方法は、単独または１つ以上のキャリア、添加剤などと組み合わせた、粒子状の組成物の直接圧縮によることであり、組成物の個々の粒子は、活性薬剤をその中に取り込んで有する生物適合性親水性侵食性ポリマーのマトリックスで構成される。直接圧縮の代わりとして、錠剤は、湿潤顆粒化プロセスまたは乾燥顆粒化プロセスを用いて調製され得る。錠剤はまた、圧縮ではなく成形され得、これは、湿性の材料または他に扱いやすい（ｔｒａｃｔａｂｌｅ）材料で開始し、そして圧縮単位に適合された適切な型を用いる射出成形技術または圧縮成形技術を使用する。錠剤はまた、ペーストの形態で型への押し出しによって、または錠剤に「切断」される押し出し物（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ）を提供することによって、調製され得る。しかしながら、圧縮技術および顆粒化技術が好ましく、直接圧縮が特に好ましい。
【００９８】
本発明に従って経口投与のために調製された錠剤、および直接圧縮を用いて製造された錠剤は、一般に、他の不活性な添加剤（例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定化剤、溶解剤、乳化剤、界面活性剤、錯化剤、着色剤など）を含有する。結合剤は、錠剤に対して粘着性を付与するために使用され、従って、錠剤が、圧縮後にインタクトな状態を維持することを確実にする。適切な結合剤材料としては、デンプン（トウモロコシデンプンおよびα化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）を含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、蝋、ならびに天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、およびビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ））が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、錠剤製造を容易にするために使用され、粉末流動を促進し、そして圧力が緩和されるときに粒子キャッピング（すなわち、粒子破損）を防止する。有用な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（０．２５重量％〜３重量％、好ましくは、１．５重量％〜２．５重量％の濃度）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および植物硬化油（好ましくは、約１重量％〜５重量％の、最も好ましくは、約２重量％未満のステアリン酸およびパルミチン酸の硬化トリグリセリドおよび精製トリグリセリドで構成される）である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進し、それにより、溶解速度に対して侵食速度を増加させるために使用され、そして一般に、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、または架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン）である。充填剤としては、例えば、二酸化珪素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロース、ならびに可溶性材料（例えば、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールのような材料が挙げられる。溶解増強剤（溶解剤それ自体、乳化剤、および錯化剤（例えば、シクロデキストリン）を含む）はまた、本発明の処方物中に有利に含まれる。当該分野で周知の安定化剤は、薬物分解反応（例として、酸化的反応を含む）を阻害または遅延させるために使用される。
【００９９】
上述のように、本発明の活性薬剤／ポリマーマトリックス粒子はまた、充填カプセルで投与され得る。適切なカプセルは、硬質または軟質のいずれかであり得、そして一般に、ゼラチン、デンプン、またはセルロース材料で作製されるが、ゼラチンカプセルが好ましい。二部の硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、例えばゼラチンバンドなどで、密封されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出を引用）（これは、材料およびカプセル化薬剤を調製するための材料および方法を記載している）を参照のこと。
【０１００】
先に記載されたように、本発明の投薬形態は、さらに、保護小胞に組み込まれ、そして／または保護コーティングでコーティングされた薬物を送達するために使用され得る。すなわち、上記において引用される、Ｓｈｅｌｌら、米国特許第５，９７２，３８９号において説明されるように、水溶性薬物は、保護小胞に組み込まれ、そして／または保護コーティングでコーティングされる場合、実質的に不溶性にされ得るか、またはほんのわずかに可溶性にされ得る。適切な小胞としては、リポソームおよびナノ粒子（例えば、ナノスフフェア、ナノカプセルおよびアミノ酸から構成されるナノ結晶）が挙げられるが、これらに限定されない。小胞はまた、薬物を可溶化させるために使用され得る（この薬物は、そうしなければ、限定された水溶性を有している）。
【０１０１】
保護小胞または保護コーティングのいずれかの中の薬物を、本発明の投薬形態に組み込むことによって、上部胃腸管への胃保持および漸進的な放出の利益は、小胞またはコーティングの有利な特性と組み合わされる。保護小胞およびコーティングの使用と関連する有利な特性としては、例えば、薬物吸収を増強することおよび／または薬物溶解性を変更することが挙げられる。この文脈において、いずれかの薬剤と組み合わせた薬物は、胃保持系から連続的に徐々に放出されて、十二指腸および小腸の残り部分を、長期の様式（ポリマーが侵食される速度によって決定される）で、浸す。
【０１０２】
このような小胞の例としては、リポソームが挙げられ、これは、組み込まれた薬物を、投薬形態のままであるときから、吸収部位に到達するまで、保護し得る。リポソームカプセル化された薬物系を調製するための方法は、当業者に公知であり、当業者によって使用されている。一般的な議論（リポソームに関する広範囲な文献およびそれらの調製方法を含む）は、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」，Ｒ．Ｒ．Ｃ  Ｎｅｗ，Ｅｄ．，１９９０に見出され得る。適切な小胞のさらなる例としては、微粒子系が挙げられ、これは、ナノ粒子およびプロテイノイドおよびアミノ酸ミクロスフェアおよびファルマコソーム（ｐｈａｒｍａｃｏｓｏｍｅ）によって例示される。ナノ粒子としては、例えば、ナノスフェア、ナノカプセル、およびナノ結晶が挙げられる。ナノスフェアのマトリックス構造によって、薬物は、マトリックス内に含まれ得るか、または外側をコーティングされるかいずれかをされ得る。ナノ粒子はまた、界面活性剤またはポリマー添加剤を有するかまたは有さない、薬物の安定なサブミクロン構造からなり得る。ナノカプセルは、ポリマー性材料のシェルを有し、ナノスフェアのように、薬物は、シェル内に含まれ得るか、または外側をコーティングされるかのいずれかをされ得る。ナノ粒子を調製するために使用され得るポリマーとしては、ポリアクリルアミド、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリグルタルアルデヒド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）およびアルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。ナノ粒子調製に関する詳細について、例えば、Ａｌｌｅｍａｎ，Ｅ．ら、「Ｄｒｕｇ−Ｌｏａｄｅｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ−−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｉｓｓｕｅｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．３９（５）：１７３−１９１、１９３を参照のこと。
【０１０３】
本発明の投薬形態はまた、二層錠剤、三層錠剤、またはシェルおよびコア錠剤として処方され得、二層錠剤および三層錠剤が好ましい。投薬形態が２つ以上の別々の領域（それぞれが、異なる機能または寄与を有する（例えば、１つの層が、最初に膨潤可能であり、そして他の層が、最初に侵食可能である二層錠剤））から構成されるこれらの実施形態のいずれにおいても、２つ以上の薬物は、２つ以上の異なる領域（例えば、層）に送達され得、ここで、各領域におけるポリマーが、溶解プロファイル、侵食プロファイルおよび／または放出プロファイルを提供するように作られ、薬物の溶解度および分子量が考慮される。例えば、二層錠剤は、侵食層に組み込まれる第１の薬物、および膨潤層に組み込まれる第２の薬物（第１の薬物と同一であってもなくても良い）で調製され得るか、または単一の薬物は、侵食層に組み込まれ得、膨潤層に活性薬剤を有さない。別の例として、三層錠剤は、薬物を含む２つの外側層（最初に侵食されるポリマーから構成される）と、それらの間の膨潤可能な中間層とも用いて調製され得る。膨潤層の機能は、摂食様式で胃保持を促進するための薬物送達の全期間中にわたって、十分な粒子サイズを提供することである。他の実施形態において、薬物は、即時放出のためにコーティング中に含まれ得る。
【０１０４】
（ＶＩ．投薬および投与：）
異なる薬物は、異なる生物学的半減期（これは、それらの必要とされる投与の頻度（１日１回、１日４回など）を決定する）を有する。従って、２つ以上の薬物が１つの従来の医薬単位で同時投与される場合、好ましくない妥協がしばしば必要とされ、一方の薬物の過小用量および他方の過剰用量を生じる。本発明の投薬形態の利点の１つは、これらが、このような妥協を必要とすることなく、複数の薬物を送達するために使用され得ることである。例えば、代替の実施形態において、複数の薬物を含む、球形、回転楕円体、または円筒形の粒子が提供され、いくらかの粒子は、第１の薬物をその理想的な速度および持続時間（用量）で放出するように設計された第１の薬物／ポリマー組成物を含み、一方、他の粒子は、その理想的な速度および持続時間で第２の薬物を放出するように設計された第２の薬物／ポリマー組成物を含む。この実施形態において、薬物のそれぞれのために使用されるポリマーまたはポリマー分子量値は、同じであっても異なっていても良い。異なる薬物の放出速度の制御はまた、異なる数の各々薬物／ポリマー粒子を、一般的な投薬形態（例えば、カプセル）で組み合わせることによって得られ得る。例えば、２つの薬物が５種の粒子から作製されたカプセルで組み合わされる場合、３種の粒子は、１種の薬物を含み、他の２種の粒子は、他の薬物を含む。
【０１０５】
さらに、本発明は、各々が、異なる速度で侵食され得るポリマーを含む、別々の粒子の投薬形態を提供する。結果として、本発明の投薬形態は、複数の薬物送達速度を達成する。例えば、投薬形態は、３種の粒子を含み得、第１の粒子および第２の粒子は、４時間にわたって侵食され、そして薬物を送達する膨潤ポリマーを含み、そして第３の粒子は、８時間にわたって侵食され、そして薬物を送達する膨潤ポリマーを含む。これに関して、必要な侵食速度は、異なる侵食速度のポリマーを単一の粒子に組み込むことによって、達成され得る。
【０１０６】
さらに、本発明は、別々の粒子の投薬形態を提供し、いくつかは、膨潤するが侵食されないポリマーを含み、そしていくつかは、膨潤しそして侵食されるポリマーを含む（同じかまたは異なるかのいずれかである侵食速度を有する）。結果として、投薬形態は、複数の送達速度を達成し得る。例えば、投薬形態は、３種の粒子を含み得、第１の粒子は、８時間にわたって薬物を送達する膨潤可能なポリマーを含み、第２の粒子は、４時間にわたって侵食され、そして薬物を送達する膨潤可能な／侵食可能なポリマーを含み、そして第３の粒子は、６時間にわたって侵食され、そして薬物を送達する膨潤可能な／侵食可能なポリマーを含む。この例において、投薬形態は、１種、２種または３種の異なる薬物を含み得る。
【０１０７】
一緒に処方した場合、化学的に不適合である薬剤は、単一形態で含まれる別々の膨潤可能な粒子を介して同時に送達され得る。例えば、アスピリンおよびプレドニゾロンの不適合性は、１つの薬物を有する第１の膨潤可能な粒子および他の薬物を有する第２の膨潤可能な粒子を含む投薬形態を用いて克服され得る。この様式において、胃保持および多数の異なる薬物の同時送達がここで可能である。
【０１０８】
従来の医薬形態からの薬物の用量は、薬物の濃度および投与の頻度の点で、特定される。対照的に、本発明の投薬形態が連続的な制御された放出によって薬物を送達するので、開示されるシステムにおいて使用される医薬の用量は、薬物放出速度および放出の持続期間によって特定される。このシステムの連続的な制御された送達の特徴によって、（ａ）薬物副作用の減少（必要とされるレベルのみが患者に提供されるので）、および（ｂ）一日あたりの用量の数の減少が可能である。
【０１０９】
本発明がその好ましい特定の実施形態とともに記載されているものの、上記記載および以下の実施例は、例示を意図しており、本発明の範囲を限定しないことが、理解されるべきである。本発明の範囲内である他の局面、利点および改変は、本発明が属する分野の当業者に明らかである。
【実施例】
【０１１０】
（実施例１）
塩酸シプロフロキサシンを含む薬物投薬形態を、膨潤可能な侵食可能なマトリックス粒子とその中の活性薬剤とから構成される圧縮錠剤の形態で調製した。錠剤中のマトリックス粒子を、９５０ｍｇの錠剤中に、５８２ｍｇの塩酸シプロフロキサシン（５００ｍｇのシプロフロキサシンに相当する）、少なくとも１種のポリ（エチレンオキシド）（以下に示される数平均分子量）、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、および任意のポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）結合剤を含むように処方された。各々の投薬形態の処方物は、以下の通りであった：
処方物ＧＲ−１（カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、８．７５×６．３５×１９．０９ｍｍ）：
６１．３５重量％シプロフロキサシンＨＣｌ
１４．７８重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ
２１．８７重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０
２重量％ステアリン酸
処方物ＧＲ−２（カプレット、８．７５×６．４３×１９．０９ｍｍ）：
６１．３５重量％シプロフロキサシンＨＣｌ
３６．６５重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ
２重量％ステアリン酸
処方物ＧＲ−３（卵形錠剤、１０．０５×７．１５×１８．０５ｍｍ）：
６１．６６重量％シプロフロキサシンＨＣｌ
３４．４３重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ
１．９重量％ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）
２重量％ステアリン酸マグネシウム
即時放出（ＩＲ）処方物（カプレット、８．７５×６．３５×１９．０９ｍｍ）：
５００ｍｇシプロフロキサシン錠剤（Ｃｉｐｒｏ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手）
最初の２つの処方物は、１つの処方物が、約４時間、胃内に保持され、そしてシプロフロキサシンを送達することを期待して、崩壊プロファイルに基づいて選択された。これら２つの処方物、および即時放出錠剤は、カプレット成形された。第３の処方物は、カプレットの代わりに、卵形の形状であった。卵形処方物の顆粒化は、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ結合剤の代わりに、ＰＶＰ結合剤溶液を使用した。
【０１１１】
この投薬形態のインビトロ放出プロファイルを、ＵＳＰ溶解試験（ＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）およびＵＳＰ崩壊試験（ＵＳＰ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）を用いて評価した。特に、各投薬形態を、１リットル容器中の９００ｍＬの脱イオン水、蒸発予防カバー、１００ｒｐｍのパドルスピード、そして比較の目的で３０ｒｐｍのパドルスピードを用い、ＵＳＰ  ２４−ＮＦ  １９、補遺４、第７１１節に記載されるＵＳＰ崩壊試験を用いて、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（ＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ）において個々に試験した。この崩壊試験を、適所の溝付ディスクを用いてＵＳＰ溶解装置（３０ストローク／分にて５５ｍｍストローク）で実施した。インビボでの薬物動態学的特性を、３５０カロリーの高脂肪標準食の消費後５分以内に３人のヒト被験体の各々に１錠の錠剤を投与することによって、決定した。シプロフロキサシン吸収を、０時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間の時間間隔でサンプリングした尿排出物によって測定し、投与後４８時間までの全ての尿排泄物を、１２時間の間隔で収集した。約３時間後、これらの被験体に標準的昼食を消費させた。
【０１１２】
表１ならびに図１および図２は、４つの投薬形態のインビトロでの放出特徴をまとめる。
【０１１３】
【表１】
2005507000.tif 000003
表２は、インビボ試験におけるこれらの被験体からのシプロフロキサシンの最大尿排出速度をまとめる。一般に、この最大尿排出速度は、全てのＧＲ投薬形態について、即時放出錠剤と比較して、より低く、実際、インビトロ放出プロファイルが増加するにつれて低下した。他方、ＧＲ投薬形態についてのｔｍａｘは、即時放出投薬形態のｔｍａｘの二倍よりも多かった。このことは、インビボでの長期の放出プロファイルを示す。
【０１１４】
【表２】
2005507000.tif 000004
４つの投薬形態についての平均相対バイオアベイラビリティを表３に示す。即時放出錠剤の用量を測定したところ、ラベルに記載の５００ｍｇの代わりに、１錠の錠剤あたり５１９ｍｇシプロフロキサシンであった。これを考慮して、ＧＲ−１キャプレットおよびＧＲ−２キャプレットの相対バイオアベイラビリティは、即時放出錠剤の相対バイオアベイラビリティと等しかった。
【０１１５】
【表３】
2005507000.tif 000005
図３および図４は、３人の被験体における４つの投薬形態からの吸収の差を示す。わかり得るように、ＧＲ投薬形態は、長期の放出プロファイルを示し、そしてそのＡＵＣは、ＩＲ錠剤とほぼ同等であった。
【０１１６】
（実施例２）
上記のインビボ研究の結果は、ＧＲ投薬形態の放出プロファイルが、平均腸滞留時間を利用して最適化されるべきであることを示した。これらの３人の被験体からの個々の結果は、錠剤からの薬物放出速度の変動（すなわち、崩壊放出プロファイルと溶解放出プロファイルとの間での差）に部分的に起因して、高い程度の変動を示した。患者毎の変動を最小にするために、崩壊試験を用いて得られるインビトロ放出プロファイルが、この溶解放出プロファイルに近似するように処方物を改変した。
【０１１７】
評価手順は、上記の評価手順と同じであり、処方物は、結果をプロットした図５において用いられた記号とともに、以下の通りであった：
□、実線：８１．６２重量％シプロフロキサシンＨＣｌ、１３．８６重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、２．５２重量％ＰＶＰ、２．０重量％ステアリン酸マグネシウムについての溶解試験結果。錠剤寸法１０．０３×５．９４×１６．０９ｍｍ、錠剤重量６６６ｍｇ（５４４ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、Ｎ＝６。
【０１１８】
□、破線：８１．６２重量％シプロフロキサシンＨＣｌ、１３．８６重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、２．５２重量％ＰＶＰ、２．０重量％ステアリン酸マグネシウムについての崩壊試験結果。錠剤寸法１０．０３×５．９４×１６．０９ｍｍ、錠剤重量６６６ｍｇ（５４４ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、Ｎ＝６。
【０１１９】
△、実線：６９．３８重量％シプロフロキサシンＨＣｌ，１１．７８重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、１５％微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、２．１４重量％ＰＶＰ、１．７重量％ステアリン酸マグネシウムについての溶解試験結果。錠剤寸法０．０３×５．７６×１６．０６ｍｍ、錠剤重量８００ｍｇ（５５５ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、Ｎ＝６。
【０１２０】
△、破線：６９．３８重量％シプロフロキサシンＨＣｌ、１１．７８重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、１５％微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、２．１４重量％ＰＶＰ、１．７重量％ステアリン酸マグネシウムについての崩壊試験結果。錠剤寸法１０．０３×５．７６×６．０６ｍｍ、錠剤重量８００ｍｇ（５５５ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、Ｎ＝６。
【０１２１】
○、実線：６１．３５重量％シプロフロキサシンＨＣｌ、１４．７８重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、２１．８７重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、２．０重量％ステアリン酸についての溶解試験結果。錠剤寸法８．７５×６．４５×１９．０１ｍｍ、錠剤重量９０１ｍｇ（５５３ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、Ｎ＝３。
【０１２２】
○、破線：６１．３５重量％シプロフロキサシンＨＣｌ、１４．７８重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、２１．８７重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、２．０重量％ステアリン酸についての崩壊試験結果。錠剤寸法８．７５×６．４５×１９．０１ｍｍ、錠剤重量９０１ｍｇ（５５３ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、Ｎ＝３。
【０１２３】
×、実線：６０．８２重量％シプロフロキサシンＨＣｌ、９重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０１、２５．６５重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、２．５３重量％ＰＶＰ、２．０重量％ステアリン酸マグネシウムについての溶解試験結果。錠剤寸法１２．０４×６．２４×１９．０６ｍｍ、錠剤重量９０９ｍｇ（５５３ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、Ｎ＝３。
【０１２４】
×、破線：６０．８２重量％シプロフロキサシンＨＣｌ、９重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０１、２５．６５重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、２．５３重量％ＰＶＰ，２．０重量％ステアリン酸マグネシウムについての崩壊試験結果。錠剤寸法１２．０４×６．２４×１９．０６ｍｍ、錠剤重量９０９ｍｇ（５５３ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、Ｎ＝３。
【０１２５】
１３．８６％  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｎ−６０Ｋを含む処方物は、３〜４時間の崩壊プロファイルおよび約９時間の溶解プロファイルを示した。錠剤サイズを９００ｍｇまで大きくし、そして薬物対Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｎ−６０Ｋの比を（ＭＣＣを充填剤として用いて）一定に保った場合、錠剤サイズが大きくなることは、崩壊（約５時間）および溶解（８時間で７６％）の両方について放出速度がより遅くなることをもたらした。９％  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０１／２５．６５％  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｎ−８０を含む処方物は、２〜３時間のより迅速な崩壊放出および約８時間の溶解放出プロファイルを示した。Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｎ−８０の存在は、有効な錠剤崩壊剤として作用するようであり、一方、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０１は、錠剤完全性を提供した。また、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０１は錠剤があまりにも迅速に崩壊するのを防ぎながら、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｎ−８０は、この錠剤マトリックスからの拡散（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ）放出を可能にした。
【０１２６】
図６は、二層シプロフロキサシンＨＣｌ錠剤および三層シプロフロキサシンＨＣｌ錠剤を用いて得られたデータをまとめる。この二層錠剤は、活性層および３００ｍｇの膨潤層（Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３）を含んでいた。この三層錠剤は、上部および底の活性層を中間の３００ｍｇ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３層とともに含んでいた。評価手順は、上記の評価手順と同じであり、そして処方物は、結果をプロットした図６において用いた記号とともに、以下の通りであった：
○、実線：６０．６７重量％シプロフロキサシンＨＣｌ、３４．８重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、２．５３重量％ＰＶＰ、２．０重量％ステアリン酸マグネシウムを含む層１と、３００ｍｇ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３を含む層２との二層錠剤についての溶解試験結果。錠剤重量１２１３ｍｇ（５５４ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、錠剤寸法１２．０２×７．８５×１９．０３ｍｍ、Ｎ＝３。
【０１２７】
○、破線：６０．６７重量％シプロフロキサシンＨＣｌ、３４．８重量％Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、２．５３重量％ＰＶＰ、２．０重量％ステアリン酸マグネシウムを含む層１と、３００ｍｇ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３を含む層２との二層錠剤についての崩壊試験結果。錠剤重量１２１３ｍｇ（５５４ｍｇシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、錠剤寸法１２．０２×７．８５×１９．０３ｍｍ、Ｎ＝３。
【０１２８】
△、実線：二層錠剤についての溶解試験の結果（層１は、６０．６７重量％のシプロフロキサシンＨＣｌ、２５重量％のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、９．８重量％のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１（ＭＣＣ）、２．５３重量％のＰＶＰ、２．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、そして層２は、３００ｍｇのＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３を含む）。１２１７ｍｇの錠剤重量（５５６ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、１２．０３×７．７９×１９．０５ｍｍの錠剤寸法、Ｎ＝３。
【０１２９】
△、点線：二層錠剤についての崩壊試験の結果（層１は、６０．６７重量％のシプロフロキサシンＨＣｌ、２５重量％のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、９．８重量％のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１（ＭＣＣ）、２．５３重量％ＰＶＰ、２．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、そして層２は、３００ｍｇのＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３を含む）。１２１７ｍｇの錠剤重量（５５６ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、１２．０３×７．７９×１９．０５ｍｍの錠剤寸法、Ｎ＝３。
【０１３０】
×、実線：三層錠剤についての溶解試験の結果（外層は、各々、４６．０８重量％のシプロフロキサシンＨＣｌ、１０重量％のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０１、４０重量％のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、１．９２重量％のＰＶＰ、および２．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、そして中間層は、３００ｍｇのＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３を含む）。１２．００×６．３６×１９．０３ｍｍの錠剤寸法、９０１ｍｇの錠剤重量（５５４ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌ）、Ｎ＝３。
【０１３１】
×、点線：三層錠剤についての崩壊試験の結果（外層は、各々、４６．０８重量％のシプロフロキサシンＨＣｌ、１０重量％のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０１、４０重量％のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、１．９２重量％のＰＶＰ、および２．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、そして中間層は、３００ｍｇのＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３を含む）。１２．００×６．３６×１９．０３ｍｍの錠剤寸法、９０１ｍｇの錠剤重量（５５４ｍｇのシプロフロキサシンＨＣｌを含む）、Ｎ＝３。
【０１３２】
（実施例３）
塩酸シプロフロキサシンの胃保持錠剤の２つの処方物（５００ｍｇ）を、ＭＤＳＰｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔａｍｐａ、ＦＬ）でのＧＭＰ条件下で、作製した。シプロフロキサシンが結腸に送達されないことを確認するために、ＵＳＰ  Ｉ型溶解試験（０．１Ｎ  ＨＣｌ、１００ｒｐｍ、ｐＨ＝１）の９０％の薬物放出の期間を、約６時間に設計した。保持および薬物放出が、それぞれ、膨潤と侵食との間のバランスに相当するので、２つの処方物を選択した。一方の処方物は、従来の錠剤形成を含むが（ＧＲ−Ａ）、他方は、より高い程度の保持を確実にする程度まで膨潤するが、作製がより困難であった（ＧＲ−Ｂ）。即時放出錠剤（５００ｍｇ、Ｃｉｐｒｏ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）を、入手したまま用いた。ＧＲ−ＡおよびＧＲ−Ｂの組成を、以下に示す。
【０１３３】
ＧＲ−Ａ：７４．２６重量％のシプロフロキサシンＨＣｌ、２０重量％のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）１１０５、４．７４重量％のＰＶＰ、１．０重量％のステアリン酸マグネシウム。１０．１×６．５×１８．１ｍｍの錠剤寸法、７９６ｍｇの錠剤重量（５０８ｍｇのシプロフロキサシンを含む）。
【０１３４】
ＧＲ−Ｂ：層１：５９．４１重量％のシプロフロキサシンＨＣｌ、３５．８重量％のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ−Ｎ８０、３．７９重量％のＰＶＰ、０．９９重量％のステアリン酸マグネシウム。層２：３００ｍｇのＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３。１２．０５×７．９×１９．５ｍｍの錠剤寸法、１２８０ｍｇの錠剤重量（５００ｍｇのシプロフロキサシンを含む）。
【０１３５】
即時放出（ＩＲ）処方物（ｃａｐｌｅｔ、８．７５×６．３５×１９．０９ｍｍ）：５００ｍｇのシプロフロキサシン錠剤（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得られるＣｉｐｒｏ（登録商標））
実施例１に記載されるようにインビトロで得られる溶解プロファイルおよび崩壊プロファイルを、図７にプロットする。この手順を、０．１ＮのＨＣｌ溶液の代わりに重炭酸緩衝化媒体（ｐＨ＝６．８）を用いて繰り返した。その結果を図８にプロットする。この手順を、０．１ＮのＨＣｌ溶液の代わりに哺乳動物で模倣される腸の流体（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）（ｍＳＩＦ）を用いて十分繰り返した。表４は、１時間および６時間でのＧＲ−Ａ処方物からのシプロフロキサシン放出の百分率を示す。ＧＲ−Ａ処方物は、０．１ＮのＨＣｌにおいて９０％より高い薬物放出を有する６時間の系に相当する。
【０１３６】
（表４．シプロフロキサシンＧＲ−Ａ錠剤の溶解）
【０１３７】
【表４】
2005507000.tif 000006
３種類の異なる溶液（脱イオン化水（ＤＩ）、ｍＳＩＦ、および重炭酸緩衝化溶液）におけるシプロフロキサシンの溶解度に対する分析試験を実施した。シプロフロキサシンを、各々の溶媒に、溶液が飽和するまで徐々に添加した。次いで、各々の混合物を遠心分離し、そして上清におけるシプロフロキサシンの濃度を、高速流体クロマトグラフィーにより分析した。結果を、表５に提供する。
【０１３８】
（表５．塩酸シプロフロキサシンの溶解度）
【０１３９】
【表５】
2005507000.tif 000007
シプロフロキサシンが、ｍＳＩＦおよび重炭酸緩衝化溶液（ｐＨ＝６．８）の両方において非常に不溶性であることが見出された。
【０１４０】
（実施例４）
塩酸シプロフロキサシンの胃の保持錠剤および即時放出錠剤（Ｃｉｐｒｏ（登録商標）５００ｍｇベース）の２つの処方物の薬物速度論を、１５人の健康な志願者において比較した。接食様式の胃における保持は、ポリマーの膨潤に基づき、そして薬物放出は、ポリマーの侵食に基づいた。拡張された放出プロファイルが、即時放出錠剤と同等のバイオアベイラビリティを有する胃の保持錠剤について観察された。
【０１４１】
単一用量、３ウェイ、オープンラベルの、ランダム化した交叉研究を、Ｎｅｕ−Ｕｌｍ、ＧｅｒｍａｎｙにおけるＡＡＩ施設で、１５人の健康な志願者においてＧＣＰの下に実施した。全ての処置を、５００カロリーの、中程度の脂肪の朝食後、５分間以内に投与した。処置の間に、５日間のウォッシュアウト（ｗａｓｈ  ｏｕｔ）期間を設けた。全ての志願者を、スクリーニングし、そして研究に登録する前にインフォームドコンセント形態で署名させた。血漿サンプルを、投薬後０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、２０時間後、および２４時間後に採取した。尿を、３６時間にわたり収集した。血漿および尿の中のシプロフロキサシンを、ＨＰＬＣにより分析した。非区画化（ｎｏｎｃｏｍｐａｒａｔｍｅｎｔａｌ）パラメーターを、血漿のデータについて算出した。統計的差異を、ＡＮＯＶＡにより検出した（ｐ＜０．０５）。
【０１４２】
各々の処置について薬物速度論的パラメーターについての平均値±Ｓ．Ｄ．を、表６に報告する。処置間のＡＵＣにおける統計的差異は、存在しなかった。これら２つの胃の保持錠剤の平均のバイオアベイラビリティは、即時放出錠剤と比較して約９０％であった。統計的差異が、即時放出錠剤と比較した胃の保持錠剤のＣｍａｘの減少およびより長いｔｍａｘにより検出された。２つの胃の保持錠剤の間で統計的差異は、観察されなかった。両方の胃の保持錠剤は、バイオアベイラビリティの有意な損失を伴うことなく、拡張された放出血漿プロファイルを生じた。血漿レベル対時間による血漿プロファイルを、図９にプロットする。この研究において、ＧＲ−Ｂ錠剤において変動性がより少ない傾向があったが、この差異は、十分に実験的変動の範囲内であった。両方の胃の保持錠剤についての送達における客観的な変動は、即時放出錠剤についての変動と同等であった。
【０１４３】
（表６．処置についての非区画化ＰＫパラメーター）
【０１４４】
【表６】
2005507000.tif 000008
＊＊＊ｐ＜０．００１
全ての３つの処置は、十分耐性であり、そして有害反応は、穏やかであり、そして薬物に関連していないようであった。両方の胃の保持錠剤は、シプロフロキサシンについての血漿プロファイルの長期の持続を提供し、そして即時放出錠剤と同等のバイオアベイラビリティを有した。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】図１は、崩壊試験および溶解試験の両方を使用して評価された、実施例１で評価された４つの投薬形態のインビトロにおける放出特性を示すプロットである。
【図２】図２は、崩壊試験および溶解試験の両方を使用して評価された、実施例１で評価された４つの投薬形態のインビトロにおける放出特性を示すプロットである。
【図３】図３は、実施例１で評価された４つの投薬形態の間の、インビボにおける吸収における差異を示すプロットである。
【図４】図４は、実施例１で評価された４つの投薬形態の間の、インビボにおける吸収における差異を示すプロットである。
【図５】図５は、実施例２に記載されるように、崩壊試験および溶解試験の両方を使用して単層マトリックス処方物から得られた放出曲線を示すプロットである。
【図６】図６は、実施例２に記載されるような二層錠剤および三層錠剤から得られる放出曲線を示すプロットである。
【図７】図７は、実施例３で評価された胃保持投薬形態についてインビトロで得られた、ｐＨ１における溶解プロファイルおよび崩壊プロファイルを示すプロットである。
【図８】図８は、実施例３で評価された胃保持型投薬形態についてインビトロで得られた、ｐＨ６．８における溶解プロファイルおよび崩壊プロファイルを示すプロットである。
【図９】図９は、実施例４で記載されるように、塩酸シプロフロキサシン投薬形態を用いて実施したインビトロ研究についての、血漿中レベル  対  時間のプロットである。
【図１】
2005507000.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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