(57)【要約】本発明は、優れた可溶性を示す医薬活性物質の新規の徐放性経口製剤に関する。より特定には、本発明は、低い用量で投与された場合、優れた可溶性を示す活性物質が血漿濃度の急速な初期上昇を起こさない所定の血液濃度プロフィールを示す徐放性経口製剤に関する。さらに本発明は、前記製剤を製造する工程、前記製剤の使用、ならびに前記製剤を用いた、ＣＮＳ疾患および関連する医学的な障害を予防および／または治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ヒドロキシトリプタミン受容体アゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストである活性物質を、少なくとも１種のゲル形成ポリマー、および、場合により、結合剤、潤滑剤、放出調節剤、流動調節剤のような添加剤またはその他の医薬用添加剤と一緒に含む徐放性経口製剤。
【請求項２】
活性物質は、遊離塩基形態の(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド、その医薬上許容できる塩および／または水和物または溶媒化合物である、請求項１に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３】
活性物質は、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩である、請求項２に記載の徐放性経口製剤。
【請求項４】
活性物質は、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物である、請求項２に記載の徐放性経口製剤。
【請求項５】
ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイドおよびポロキサマーからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項６】
ゲル形成ポリマーは、粘度が３０００〜２１０００ｃＰ、好ましくは７５００〜２１０００ｃＰ、最も好ましくは１１２５０〜２１０００ｃＰのＨＰＭＣであり、該ＨＰＭＣのメトキシ基の置換度は１９〜３０質量％、好ましくは１９〜２８質量％、最も好ましくは１９〜２４質量％であり、該ＨＰＭＣのヒドロキプロポキシ基の置換度は４〜１２質量％、最も好ましくは７〜１２質量％である、請求項５に記載の徐放性経口製剤。
【請求項７】
結合剤は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ベヘン酸グリセリルおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されるか、またはそれらの混合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項８】
潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム粉末、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコールおよびタルクからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項９】
流動調節剤は、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１０】
放出調節剤は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、パラフィン、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸ポリマー、エチルセルロースおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される、請求項1〜９のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１１】
活性物質とゲル形成ポリマーとの割合が、１：１０〜１：７０、好ましくは１：２０〜１：５０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１２】
活性物質と結合剤との割合が、１：１〜１：１０、好ましくは１：２〜１：６である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１３】
製剤中の活性物質の量が１０％w／w未満である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１４】
コーティングされている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１５】
コーティング層は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、低粘度ＨＰＭＣ、アクリル酸およびメタクリル酸エステル、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルのようなポリマーまたはそれらの混合物を含む、請求項１４に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１６】
コーティング層は、ヒドロキシプロピルセルロースと、低粘度エチルセルロースとの混合物を含む、請求項１５に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１７】
コーティング層は、可塑剤、着色剤、顔料、味マスキング剤、および粘着防止剤をさらに含む、請求項１５または１６に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１８】
中枢神経系における疾患および関連障害、尿失禁症、血管痙攣、ならびに、腫瘍の成長制御を予防および／または治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤の使用。
【請求項１９】
５−ヒドロキシトリプタミンが介在する疾患および障害を予防および／または治療するための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
うつ、不安、または、アルツハイマー病のような記憶障害を予防および／または治療するための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
心臓血管系の障害、および胃腸系における障害を予防および／または治療するための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
過活動膀胱を予防および／または治療するための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
中枢神経系における疾患および関連する医学的な障害、尿失禁症、血管痙攣、ならびに、腫瘍の成長制御の予防および／または治療において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項２４】
５−ヒドロキシトリプタミンが介在する疾患および障害の予防および／または治療において使用するための、請求項２３に記載の徐放性経口製剤。
【請求項２５】
うつ、不安およびアルツハイマー病のような記憶障害の予防および／または治療において使用するための、請求項２３に記載の徐放性経口製剤。
【請求項２６】
心臓血管系の障害、および、胃腸系における障害の予防および／または治療において使用するための、請求項２３に記載の徐放性経口製剤。
【請求項２７】
過活動膀胱の予防および／または治療において使用するための、請求項２３に記載の徐放性経口製剤。
【請求項２８】
中枢神経系における疾患および関連する医学的な障害、尿失禁症、血管痙攣、ならびに、腫瘍の成長制御を予防および／または治療する方法であって、このような予防および／または治療が必要な哺乳動物に、このような予防および／または治療に有効な請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤を投与することを含む、上記方法。
【請求項２９】
５−ヒドロキシトリプタミンが介在する疾患および障害を予防および／または治療するための、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
うつ、不安およびアルツハイマー病のような記憶障害を予防および／または治療するための、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
心臓血管系の障害、および胃腸系における障害を予防および／または治療するための、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
過活動膀胱を予防および／または治療するための、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
以下の工程を含む方法Ａ：
Ａｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤、潤滑剤、調節剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ａii）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ａiii）得られた製剤をコーティングする工程、または、
以下の工程を含む方法Ｂ：
Ｂｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ｂii）上記混合物を顆粒化する工程、
Ｂiii）場合により、得られた粒状物を乾燥する工程、
Ｂiv）粒状物とその他の添加剤とを混合する工程、
Ｂｖ）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ｂvi）得られた製剤をコーティングする工程、または、
以下の工程を含む方法Ｃ：
Ｃｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ｃii）上記混合物を顆粒化する工程、
Ｃiii）場合により、得られた粒状物を乾燥する工程、
Ｃiv）粒状粉末塊をゆるい圧縮体に圧縮する工程、
Ｃｖ）この圧縮体を粉砕し、その他の添加剤と共に混合する工程、
Ｃvi）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ｃvii）得られた製剤をコーティングする工程、
であることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項３４】
工程ＢiiおよびＣiiにおける顆粒化は水中で行われる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
インビトロで、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いて、リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）中で、活性成分の約３０〜４５％が５時間後に放出され、約６０〜７５％が１０時間後に放出され、約８５〜１００％が２４時間後に放出されるような平均溶解プロフィールを有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３６】
絶食状態で製剤を投与して、２４時間後に最大血漿濃度の少なくとも２５％の血漿濃度が得られ、食物と共に該製剤を投与して、２４時間後に最大血漿濃度の少なくとも１３％の血漿濃度が得られる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３７】
活性物質が最大血漿濃度（ｔmax）に達する時間は、該物質が水溶液で経口投与された場合に得られたｔmaxの少なくとも５倍長い、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３８】
絶食状態で製剤を投与して、２４時間後に最大血漿濃度の少なくとも４０％の血漿濃度が得られる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３９】
製剤を投与して、絶食条件で活性物質を水溶液で経口投与した場合に得られた平均滞留時間（ＭＲＴinf）の少なくとも３倍長い活性物質のＭＲＴinfが得られる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項４０】
ＭＲＴinfは５〜１５時間、好ましくは１０〜１４時間である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項４１】
１〜２５mgの量の活性物質を含み、ＡＵＣinf、ＭＲＴinfおよびＦrelのそれぞれの食物と共に投与する場合と空腹時に投与する場合とにおける割合が、０.８〜１.３、好ましくは０.８〜１.１であるような投与の際に活性物質の血漿プロフィールが食物摂取により影響を受ける、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた可溶性を示す医薬活性物質の新規の徐放性経口製剤に関する。より特定には、本発明は、低い用量で投与された場合、優れた可溶性を示す活性物質が血漿濃度の急速な初期上昇を起こさない所定の血液濃度プロフィールを提供する徐放性経口製剤に関する。さらに本発明は、前記製剤を製造する工程、医薬品製造のための前記製剤の使用、ならびに前記製剤を用いてＣＮＳ疾患および関連する医学的な障害を予防および／または治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規の医薬活性物質の開発はしばしば、これら新規の活性物質の副作用のために妨害または遮断される。いくつかの副作用は適切な医薬製剤を開発することにより克服することができる。これは、例えば、血漿濃度が急速に初期上昇し、そのため早期の鋭く高いピークの血漿濃度が生じる血漿濃度プロフィールを有する物質について当てはまる。この早期かつ高いピークの活性物質の血漿濃度は、重度の副作用を引き起こす可能性がある。この問題は、より段階的な吸収速度が得られるように血漿濃度プロフィールを変えることによって克服することができる。
【０００３】
また、活性物質の半減期が短いことにより、投与休止時の終わりに、活性物質の血漿中濃度が低く不十分になる可能性がある。用量を増すことにより、この低く不十分な血液濃度を克服することができる。しかしながら、活性物質を多い用量で投与することにより副作用の危険が増えることは周知である。これは、特に、脳に作用部位を有する活性物質について当てはまる。抗うつ薬を多い用量で投与することにより、例えば、眩暈、吐き気、嘔吐などの副作用を引き起こす可能性がある。それゆえに、ＣＮＳ疾患および関連する医学的な障害の予防および／または治療において、良好な可溶性を示し、短い半減期および／または血漿濃度の急速な初期上昇を示す活性物質の使用は限定され得る。
【０００４】
徐放性製剤を、これら問題を克服するために用いることができる。
徐放性経口製剤は、活性物質の血漿濃度における初期の鋭い上昇が回避されるように制御された方法で活性物質を血液へ運搬することを可能にする。徐放性経口製剤のその他の利点は、２４時間程度にわたり所望の治療応答を維持しながら、１回単位用量の形態で、活性物質の所定の一日量を投与する可能性である。使用者にとって、この方法での投与はより好都合であり得る。その上、頻繁な投薬への順応が悪いことや夜間の投薬不足により、治療が無効になる危険を、最小化することができる。徐放性経口製剤は、例えば慢性疾患の治療を改善する可能性をさらに有する。その上、全身性および局所性の副作用の両方、例えば活性物質の高い局所濃度による胃腸への刺激を減少させることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
新しい徐放性経口製剤の開発に関する多くの研究がなされている。この研究において、結果的に、例えば、異なる層および／またはコーティングに異なる量で活性物質を含む全体的または部分的にコーティングされた多層錠剤のような複雑な調合物となってしまった。このような最大の開発努力にもかかわらず、一般的に、徐放性経口製剤はなおいくつかの不利益を有する。優れた可溶性を示す活性物質の放出時間を変えることができる徐放性経口製剤の開発は、未だに課題である。その上、ゲル形成ポリマーを用いた徐放性経口製剤において、短い半減期を有する優れた可溶性を示す活性物質は調合し難い。その他の問題は、生物学的利用性の効率および／または程度は、しばしば、消化管の異なる生理学的条件、例えばｐＨ、酵素活性および食物摂取により影響を受けることである。特に、食物摂取が、生物学的利用性の効率および／または程度に関する問題を発生させることがある。その他の問題は、過量放出に関するものであり、すなわち短時間で大量に用量が放出される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここで驚くべきことに、本発明の医薬徐放性経口製剤が上述の問題を解決することがわかった。本発明は、優れた可溶性を示す活性物質に特に適した徐放性製剤を提供し、該製剤は、優れた可溶性を示す活性物質、ゲル形成ポリマーおよび場合によりその他の添加剤の均質な混合物を含み、それにより、好ましくは、製剤中の活性物質の量は低い（＜１０％w／w）。該製剤は、コーティングされていてもよいし、コーティングされていなくてもよい。本発明の経口製剤は、２４時間までの予め決められた時間にわたる、インビボで活性物質の所定の放出プロフィールを提供する、それにより、活性物質の血漿濃度の急速な初期上昇も防がれる。これは、即時放出型医薬製剤に比べて、長期にわたり血漿濃度の変動が少なく、従って、このような変動による副作用の危険が低いことを意味する。活性物質の血漿レベルが持続性で制御されていることにより、活性物質を１日に１回または２回で投与し、それにより患者の順応を高めることができる。本発明に係る徐放性経口製剤は、ピーク血漿濃度の上昇が通常の即時放出型製剤に比べて遅く、それにより高いピークの血漿濃度に関連する逆効果が回避されるという、活性物質の血液濃度プロフィールを提供する。
【０００７】
本発明で使用される活性物質は、優れた可溶性を示す医薬活性物質であり、例えば、ＣＮＳにおける疾患および関連障害の予防および／または治療に用いることができる医薬活性物質である。本発明は、短い半減期および／または血漿濃度の急速な初期上昇を示す物質に特に適している。特に興味があるのは、５−ヒドロキシトリプタミン受容体アゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、好ましくは(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドの遊離塩基形態、または、その医薬上許容できる塩および／または水和物または溶媒化合物である。特に、塩(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド酒石酸水素塩である。この酒石酸塩は、いずれの光学異性体型（２Ｒ,３Ｓ）、（２Ｒ,３Ｒ）および（２Ｓ,３Ｓ）を含む。これらのなかでも、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩の形態が好ましい。最も好ましい物質は、(Ｒ)−３−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物（J. of Pharm. and Exp. Ther.（1997）Vol 283 No.1，pp216-225）であり、その２５℃での水溶性は７０mg／mlであり、血漿中消失半減期ｔ1/2は１.５時間である。
【０００８】
本発明の徐放性経口製剤に含まれる活性物質の投与後２４時間の血漿濃度（Ｃ24）は、健康な絶食した志願者に経口投与された場合は、最大血漿濃度（Ｃmax）の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも４０％であるべきであり、食物摂取（高脂肪の標準的な朝食）と共に活性物質が投与された場合は、最大血漿濃度（Ｃmax）の少なくとも１３％がよい。ＣmaxおよびＣ24値は、少なくとも１１人の志願者の平均値である。
【０００９】
本発明に係る徐放性経口製剤は、血漿濃度の上昇が通常の即時放出型製剤に比べて遅く、それにより高いピークの血漿濃度に関連する逆効果が回避されるという、活性物質の血漿濃度プロフィールを提供する。本発明の徐放性経口製剤で活性物質を投与された後、活性物質の最大血漿濃度（ｔmax）に達する時間は、前記物質を水溶液で経口投与した後に得られたｔmaxの少なくとも５倍がよい。この値は、少なくとも３５人の志願者の平均値として計算されたものである。
【００１０】
本発明の徐放性経口製剤により提供される活性物質の血漿濃度プロフィールを表すのに用いることができるその他のパラメーターは、濃度曲線下面積（ＡＵＣinf）、平均滞留時間（ＭＲＴinf）および相対的生物学的利用率（Ｆrel）である。活性物質のＭＲＴinfとは、分子が体内に存在する平均時間を示す。本発明の徐放性経口製剤のＭＲＴinfは、絶食した志願者に水溶液で経口投与された場合、同じ物質のＭＲＴinfの少なくとも３倍がよい。ＭＲＴinfは、好ましくは５〜１５時間、最も好ましくは１０〜１４時間である。水溶液とは、活性物質を含む水溶液を意味するものとする。
【００１１】
本発明は、食物摂取により影響を受けにくい活性物質の放出プロフィールを提供する徐放性経口製剤に関する。食物摂取の影響は、食物摂取と食物非摂取とのＡＵＣinf、ＭＲＴinfおよびＦrelの比が、０.８〜１.３、好ましくは０.８〜１.１であることがよい。
【００１２】
さらに本発明は、血漿における活性物質の治療レベルを少なくとも２４時間にわたり提供し、インビトロで、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いて、リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）中で、活性物質の約３０〜４５％が５時間後に放出され、約６０〜７５％が１０時間後に放出され、約８５〜１００％が２４時間後に放出されるような平均溶解プロフィールを有する徐放性経口製剤に関する。
【００１３】
本発明の製剤は、少なくとも１種のゲル形成ポリマーを含むべきであり、ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイドおよびポロキサマーからなる群より選択することができる。
【００１４】
好ましくは、ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＭＣの粘度は、２０℃の２％（w／w）水溶液において、３０００〜２１０００ｃＰであるべきであり、好ましくは７５００〜２１０００ｃＰ、最も好ましくは１１２５０〜２１０００ｃＰである。このセルロースのメトキシ基の置換度は１９〜３０質量％であるべきであり、好ましくは１９〜２８質量％、最も好ましくは１９〜２４質量％であり、ヒドロキプロポキシ基の置換度は、４〜１２質量％であるべきであり、最も好ましくは７〜１２質量％である。
【００１５】
このＨＰＭＣは、低粘度ＨＰＭＣと混合してもよい。この低粘度セルロースの粘度は、２０℃の２％（w／w）水溶液において、３.７５〜１４０ｃＰであるべきであり、好ましくは１１.３〜１４０ｃＰ、最も好ましくは３７.５〜７０ｃＰである。このセルロースのメトキシ基の置換度は、１９〜３０質量％であるべきであり、好ましくは１９〜２８質量％、最も好ましくは１９〜２４質量％である。ヒドロキプロポキシ基の置換度は４〜１２質量％であるべきであり、最も好ましくは７〜１２質量％である。
【００１６】
本発明の徐放性経口製剤における活性物質とゲル形成ポリマーとの割合は、１：１０〜１：７０であるべきであり、好ましくは１：２０〜１：５０である。
【００１７】
ゲル形成ポリマーのほかにも、本製剤は、場合により、結合剤、放出調節剤、潤滑剤、流動調節剤などの添加剤を含んでもよい。適切な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、カルナバワックスなどが挙げられる。好ましい結合剤は、微結晶性セルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。組成物中の結合剤の量は、０〜４５％w／wである。活性物質と結合剤との割合は、１：１〜１：１０、好ましくは１：２〜１：６でよい。
【００１８】
本製剤に用いることができるその他の添加剤としては、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなど、流動調節剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。放出をより遅くまたは速く調節するためのさらなる添加剤としては、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、パラフィン、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸ポリマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。加えて、調味料および着色剤のような添加剤を用いてもよい。これら添加剤の量は０〜５５％w／wである。
【００１９】
本製剤は、活性物質、ゲル形成ポリマーおよび場合によりその他の添加剤（例えば結合剤、潤滑剤など）を適切なミキサー（例えばターブラーミキサー）で混合し、続いて、前記均質な混合物を直接的に圧縮成形することにより製造することができる。
【００２０】
あるいは、本製剤は、顆粒化した粉末から製造することができる。均質な粉末は、活性物質、ゲル形成ポリマーおよび場合により添加剤（例えば結合剤）を適切なミキサーで混合することにより得ることができる。続いて、該混合物は、ミキサーで顆粒化することができる。顆粒化は、水またはその他の顆粒化用の液体、例えばアルコール、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ケトン、例えばアセトンまたはそれらの水性混合物中で行うことができる。環境的な観点から、水が好ましい。本発明の一実施形態において、ＰＶＰとＨＰＭＣとの組み合わせを割合１〜３で用いることにより、有機液体の代わりに水を顆粒化用液体として使用可能になる。その後、得られた湿った顆粒を、乾燥棚または流動層乾燥機で乾燥させ、篩を通して粉砕してもよい。顆粒化はまた、融解可能な結合剤を用いることにより高温で行うこともできる。冷却した顆粒を、篩を通して粉砕することができる。続いて、乾燥粒状粉末塊を、残りの添加剤と共に混合し、適切な製剤に圧縮成形する。
【００２１】
第三に、本製剤は、初めに乾燥粒状粉末塊をゆるい圧縮体に圧縮することにより製造することができる。このゆるい圧縮体を篩を通して粉砕し、最終的に、その他の添加剤（例えば結合剤、潤滑剤および流動調節剤）と共に混合することができる。続いて、乾燥した均質な粉末塊を適切な製剤に製造することができ、例えば錠剤機で錠剤に圧縮成形することができる。その他の適切な経口製剤としては、カプセル、ミニタブレットなどが挙げられる。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態において、本製剤はコーティング層を含んでもよい。このコーティング層は、場合により徐放機能を有していてもよく、医薬活性物質の放出を調節する添加物を含んでいてもよい。コーティング層で用いることができる適切なポリマーとしては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、アクリル酸およびメタクリル酸エステル、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＲＳ（Roehm Pharma）が挙げられる。アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチル、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ（Roehm Pharma）もまた、コーティング層で用いることができる。
【００２３】
コーティング層は、さらに、結合剤、例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、アセチルクエン酸トリブチルなど、および、着色剤、例えば、二酸化チタン、酸化鉄などを含んでもよい。また、粘着防止剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルクなどを、コーティング層に用いてもよい。コーティング層は、さらに、味マスキング剤を含んでもよい。コーティング液として、水またはアルコール（例えばエタノール）を使用してもよく、場合により、抗菌剤（例えば過酸化水素）を含む。コーティング層は、流動床でのスプレーコーティング、パン−コーティング、または、当業者既知のその他のコーティング技術により塗布することができる。本発明の徐放性製剤は、好ましくはコーティングされている。
【００２４】
本製剤を製造するための組成物は、活性物質を、異なる量で、例えば０.１〜１００mg、好ましくは０.５〜５０mg、より好ましくは１〜２５mg、特に好ましくは２.５〜１０mgで含むように配合することができるが、この範囲に限定されない。活性物質の適切な一日量は、様々に変えることができるが、関連する疾患または病状、年齢、体重および性別のような様々な要因に依存しており、これは医師により決定することができる。
【００２５】
本発明に係る徐放性経口製剤は、ＣＮＳ疾患および関連する医学的な障害、尿失禁症、血管痙攣、または、腫瘍の成長制御、特に５−ヒドロキシトリプタミンが介在する疾患および医学的な障害の予防および／または治療に用いることができる。さらに、本徐放性経口製剤は、例えば、情動障害、気分障害、例えばうつ、大うつ病性エピソード、気分変調、季節性情動障害、双極性障害のうつ期、不安障害、例えば強迫性障害、広所恐怖症を伴う／伴わないパニック障害、対人恐怖症、特定の恐怖症、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、人格障害、例えば衝動調節障害、抜毛癖、睡眠障害、摂食障害、例えば肥満症、拒食症、過食症、月経前症候群、性的障害、アルコール中毒、タバコ中毒、自閉症、注意欠陥障害、活動過多疾患、片頭痛、記憶障害、例えば老年性記憶障害、初老期および老人性痴呆、例えばアルツハイマー病、病的な攻撃性、統合失調症、内分泌障害疾患、例えば高プロラクチン血症、卒中、運動障害、パーキンソン病、体温調節、痛み、高血圧、尿失禁症、例えば過活動膀胱、排尿筋不安定、過敏膀胱、排尿筋過反射、夜尿症、例えば子供の夜尿、頻尿、尿意逼迫、切迫尿失禁、ストレス性尿失禁、混合型尿失禁、前立腺炎または間質性膀胱炎に続発する不安定膀胱、心臓血管系の障害、および、胃腸系における障害の予防および／または治療に用いることができる。
【００２６】
本発明はまた、本徐放性経口製剤の製造方法に関し、
以下の工程を含む方法Ａ：
Ａｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤、潤滑剤、調節剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ａii）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ａiii）得られた製剤をコーティングする工程、または、
以下の工程を含む方法Ｂ：
Ｂｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ｂii）前記混合物を顆粒化する工程、
Ｂiii）場合により、得られた粒状物を乾燥する工程、
Ｂiv）粒状物とその他の添加剤とを混合する工程、
Ｂｖ）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ｂvi）得られた製剤をコーティングする工程、または、
以下の工程を含む方法Ｃ：
Ｃｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ｃii）前記混合物を顆粒化する工程、
Ｃiii）場合により、得られた粒状物を乾燥する工程、
Ｃiv）粒状粉末塊をゆるい圧縮体に圧縮する工程、
Ｃｖ）この圧縮体を粉砕し、その他の添加剤と共に混合する工程、
Ｃvi）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ｃvii）得られた製剤をコーティングする工程、
であることを特徴とする。
【００２７】
用語「徐放性経口製剤」は、このような製剤をそれぞれ単回投与した後に、持続性の治療作用期間を与えるのに十分な速度で活性物質を連続的に放出するような経口製剤のいずれかを意味するものとする。その代わりの名称としては、例えば、制御（controlled）、持続（sustained）、および徐放（slow release）がある。
【００２８】
ＦＤＡにより用いられる生物薬剤学的分類体系（Biopharmaceutical Classification System）によれば、用語「優れた可溶性」は、投与する予定の最大用量が２５０mlの水溶液（ｐＨ１〜８）に溶解することを意味するものとする。該水溶液は、好ましくは水である。
【００２９】
略語；
ＣＮＳ          中枢神経系
Ｃmax           最大血漿濃度（nmol／Ｌ）
Ｃ24            ２４時間後の血漿濃度（nmol／Ｌ）
Ｃt             ｔ時間後の血漿濃度（nmol／Ｌ）
ｔ              時間（ｈ）
ｔ1/2           血漿中消失半減期（ｈ）
ＡＵＣinf       血漿濃度−時間曲線下面積（nmol*ｈ／Ｌ）（時間０〜無限で計算された）
ＭＲＴinf  平均滞留時間（ｈ）（時間０〜無限で計算された）
Ｆrel           相対的生物学的利用率
ｎ              臨床試験に参加した人の数
ＥＲ            徐放性
ＨＰＭＣ        ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＰＣ（ＬＦ）  ヒドロキシプロピルセルロース（分子量約９５,０００、医薬品グレード）
ＰＥＧ          ポリエチレングリコール
ＡＴＢＣ        アセチルクエン酸トリブチル
ＰＶＰ          ポリビニルピロリドン
ＨＰＬＣ        高圧液体クロマトグラフィー
ＵＳＰ          米国薬局方
【実施例】
【００３０】
本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
実施例１
以下の成分を用いた（錠剤あたりのmgで示す）；バッチサイズは錠剤２８５０個分：
【００３１】
【表１】
2005504052.tif 000002
【００３２】
ＨＰＭＣ（１５０００ｃＰ）の粘度は１１２５０〜２１０００ｃＰの範囲であり、メトキシ基の置換度は１９〜２４質量％であり、ヒドロキプロポキシ基の置換度は７〜１２質量％である。粘度値は、２０℃の２％（w／w）水溶液に対するものである。
【００３３】
活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物、ＨＰＭＣ（１５０００ｃＰ）、および、ポリビニルピロリドンを、０.５mmの篩（または、ＨＰＭＣおよびＰＶＰには１.０mmの篩）を通して篩にかけ、ターブラーミキサーで１０分間、速度３３rpmで混合した。粉末混合物を、インテンシブミキサーで、水を加えながら顆粒化し、さらに２分間混合した。湿った顆粒を、乾燥棚で、４５℃で１０時間乾燥させた。顆粒を１.２５mmの篩を通して、振動ミルで、１４７rpmで粉砕した。直径１１mmのパンチを備えた錠剤機で、顆粒をゆるい圧縮体に圧縮した。この圧縮体を４mmの篩で粉砕し、続いて、１.２５mmの篩で粉砕した。粉砕された顆粒を、微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（０.５mmで篩い分けした）と共に、ターブラーミキサーで、６分間、速度３３rpmで混合した。フマル酸ステアリルナトリウムを、０.５mmの篩を通して加え、さらに２分間継続して混合した。
【００３４】
最終的な均質な粉末混合物を、標準的に湾曲した直径１０mmのパンチを備えた錠剤機で錠剤に圧縮成形した。
【００３５】
錠剤に、ＨＰＭＣ（６ｃＰ）およびＰＥＧ６０００および二酸化チタン高速でホモジナイズし懸濁したコーティング水性懸濁液を錠剤コーティング機でスプレーコーティングした。
【００３６】
活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物の錠剤からの放出を試験するために、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いてインビトロで錠剤を溶解させた。（溶解試験、ＵＳＰ２４ｐ．１９４１）
媒体：リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）、５００ml。温度：３７℃。
以下の結果が得られた：
【００３７】
【表２】
2005504052.tif 000003
【００３８】
実施例２
以下の成分を用いた（錠剤あたりのmgで示す）；バッチサイズは錠剤５８００個分：
【００３９】
【表３】
2005504052.tif 000004
【００４０】
実施例２において、標準的に湾曲した直径８mmのパンチを用いて錠剤を圧縮成形した。あるいは、実施例１と同じ方法で錠剤を製造した。
実施例２の製剤からの、活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物のインビトロでの放出試験を、実施例１と同じ方法を用いて得た。
以下の結果が得られた：
【００４１】
【表４】
2005504052.tif 000005
【００４２】
実施例３
以下の成分を用いた（錠剤あたりのmgで示す）；バッチサイズは錠剤５８００個分：
【００４３】
【表５】
2005504052.tif 000006
【００４４】
実施例３において、錠剤を、最終的に、標準的に湾曲した直径８mmのパンチを用いて圧縮成形した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ、ＡＴＢＣおよび水の一部を１９時間撹拌することによりコーティング懸濁液を調整した。コロイド状二酸化ケイ素、タルク、二酸化チタンおよび水の一部を別々に高速で混合し、続いて、１９時間撹拌した懸濁液に注いだ。コーティング層が形成された錠剤を、乾燥棚で、４５℃で１５時間融合させた。あるいは、実施例１と同じ方法で錠剤を製造した。
【００４５】
実施例３の製剤からの、活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物のインビトロでの放出試験を、実施例１と同じ方法を用いて得た。
以下の結果が得られた：
【００４６】
【表６】
2005504052.tif 000007
【００４７】
生物学的利用性
単回投与の３ウェイクロスオーバー法で、３６人の健康な志願者について生物学的利用性を研究した。(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物の３種の異なる徐放性製剤を試験した。１１〜１２人の志願者で各製剤を試験した。絶食状態で、および、高脂肪の朝食と共に、徐放性製剤を投与した。投与された徐放性経口製剤は、本発明の実施例１〜３に従って製造された。水溶液は、対照の製剤として投与された。被験者は、一晩絶食した後、５mgの(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物を含む実施例１〜３の製剤、または、２.５mgの(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物の水溶液を投与された。薬剤投与の前と、薬剤投与の後３６時間にわたり、血漿サンプルを採取した。血漿中の(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物をＨＰＬＣで測定した。(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣinf）、最大血漿濃度（Ｃmax）、２４時間後の血漿濃度（Ｃ24）、最大血漿濃度に達する時間（ｔmax）、平均滞留時間（ＭＲＴinf）および相対的生物学的利用率（Ｆrel）を計算した。結果を１１〜１２人の志願者の各群の平均値として示し、以下の表Ａ〜Ｃに示す。
【００４８】
【表７】
2005504052.tif 000008
【００４９】
【表８】
2005504052.tif 000009
【００５０】
【表９】
2005504052.tif 000010
【００５１】
結果によれば、本発明に係る徐放性経口製剤は、少なくとも２４時間にわたり、優れた可溶性を示す活性物質の所定の血漿濃度を提供することが示される。２４時間後の血漿濃度（Ｃ24）は、絶食状態において、最大血漿濃度（Ｃmax）の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも４０％であり、食物と共に投与された場合、Ｃmaxの少なくとも１３％である。
【００５２】
また、結果によれば、活性物質が、本発明の徐放性経口製剤で投与されば場合、ＭＲＴinfが、絶食した志願者に水溶液で経口投与された場合に比べて少なくとも３倍増加することが示される。
【００５３】
その上、結果によれば、食物摂取の効果は、本発明に係る徐放性経口製剤で優れた可溶性を示す活性物質を投与した後、最小化されることが示される。活性物質の血漿プロフィールは、食物摂取と食物非摂取とのＡＵＣinf、ＭＲＴinfおよびＦrelの比が、０.８〜１.３、好ましくは０.８〜１.１のように、食物摂取により影響を受ける。
【００５４】
さらに、本発明に係る徐放性経口製剤は、最大ピーク濃度（ｔmax）の持続時間を示す、優れた可溶性を示す活性物質の血漿特徴を提供することが示される。図１において、優れた可溶性を示す活性物質を含む本発明の徐放性経口製剤を投与した後、最大濃度（ｔmax）に達する時間が、４５分間から約６時間に延長されたことが示される。
【００５５】
活性物質が、本発明の徐放性経口製剤で投与される場合、過量放出されることはない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】３５人の志願者に活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物の水溶液（２.５mg）、または、それを含む本発明に係る徐放性経口製剤のいずれかを、同時の食物摂取を伴って、または伴わずに投与して得られた値の平均値による平均血漿濃度である。
【図１】
2005504052.tif 000011
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005504052.tif 000039
2005504052.tif 000040
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