(57)【要約】本発明は、構造式(Ｉ)：Ｓag−Ｔag (Ｉ)[式中、ＳagおよびＴagはこの明細書に記載されている]で示される新規化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩に関する。本発明はまた、有効成分としてこれらの新規化合物を含む製剤およびある種の疾患の治療における新規化合物およびそれらの製剤の使用に関する。本発明の化合物はセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストであり、肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠および性障害、片頭痛および頭痛に関連した他の症状、社会恐怖症、および胃腸障害(例えば、胃腸管運動の障害などを含む中枢神経系障害の制御および予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ):
Ｓag−Ｔag
(Ｉ)
[式中、
Ｓagは、ＲAまたはＲBであり；
ここで、
ＲAは、−ＮＲ12Ｒ13;
ＲBは、−ＮＲ12Ｒ13または０−５個のＲ33で置換されているアリールであり;
アリールは、フェニル、ピリジル、またはナフチルであり;
Ｔagは、下記：
【化１】
2005506280.tif 000020
【化２】
2005506280.tif 000021
【化３】
2005506280.tif 000022
から選ばれるヘテロ環セロトニン受容体リガンドテンプレートであり；
ここで、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ1Ｒ2−、または−ＣＲ1Ｒ2−ＣＲ1Ｒ2−;
ｎは、１、２、または３;
ｍは、０、または１;
Ｒ1は、Ｈ、またはＣ1-4アルキル;
Ｒ2は、ＨまたはＣ1-4アルキル;
Ｒ3は、ＨまたはＣ1-4アルキル;
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル;
Ｒ4Aは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシ;
Ｒ5は、Ｈ、−ＯＨまたはＣ1-4アルキルオキシ;
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＲ6Aで置換されたＣl-2アルキルであり;
Ｒ6Aは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル;
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル;
Ｒ8Aは、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズトリアゾリル、
ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンズオキサゾリル、
ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、
インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、
イサチノイル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、
チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキシインドリル、
オキサゾリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニル
からなる群から選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５−１０員のヘテロ環化合物であり、
ここで、上記ヘテロ環化合物は０−２個のＲ41で置換されている;
Ｒ8Bは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル;
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル;
Ｒ10AおよびＲl0bは、それぞれ、独立して、
Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ−、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選ばれ;
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキル−Ｓ−;
Ｒ12は、０−５個のＲ33で置換されたアリール;
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、およびＣ2-4アルキニルから選ばれ;
別法として、Ｒ12およびＲ13は、一緒になって、所望により−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ14)−で置換されていてもよい５−または６−員環を形成し;
別法として、Ｒ12およびＲ13は、Ｎと結合して、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する９−または１０−員の二環のヘテロ環化合物を形成していてもよく、ここで、上記二環のヘテロ環化合物は不飽和または部分的に飽和されていてもよく、ここで、上記二環のヘテロ環化合物は０−３個のＲ16で置換されており；
Ｒ14は、ＨまたはＣ1-4アルキル;
Ｒ16は、それぞれ、独立して、
Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ45、ＮＲ46Ｒ47、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、
Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-4ハロアルキル、
Ｃ1-3ハロアルキル−オキシ−、およびＣl-3アルキルオキシ−から選ばれ;
Ｒ31は、それぞれ、独立して、
Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-4アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃl-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、
Ｃ1-4アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−、およびＣ1-4アルキル−ＳＯ2−から選ばれ;
Ｒ33は、それぞれ、独立して、
Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ45、ＮＲ46Ｒ47、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、
フェニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル−オキシ−、
Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−、
Ｃ1-4アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、Ｃ1-4アルキル−ＯＣ(＝Ｏ)−、
Ｃ1-4アルキル−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、Ｃ3-6シクロアルキル−オキシ−、
Ｃ3-6シクロアルキルメチル−オキシ−から選ばれ;
Ｃ1-6アルキルは、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
−SＯ2Ｒ45、−ＮＲ46Ｒ47、ＮＲ46Ｒ47Ｃ(＝Ｏ)−、または(Ｃ1-4アルキル)ＣＯ2−
で置換されており;
Ｃ2-6アルケニルは、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
−SＯ2Ｒ45、−ＮＲ46Ｒ47、ＮＲ46Ｒ47Ｃ(＝Ｏ)−、または(Ｃ1-4アルキル)ＣＯ2−
で置換されており;
Ｒ41は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃl、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、メチル、エチル、
メトキシ、およびエトキシから選ばれ;
Ｒ45は、Ｃ1-4アルキル;
Ｒ46は、それぞれ、独立して、ＨおよびＣ1-4アルキルから選ばれ;および
Ｒ47は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、
−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、−SＯ2(Ｃ1-4アルキル)、
−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、および
−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれる]
で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式(Ｉ)
[式中、ＲAが、−ＮＲ12Ｒ13;
ＲBが、−ＮＲ12Ｒ13;
０〜５個のフルオロで置換されたフェニル−；
０〜３個のＲ33で置換されたナフチル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2ＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣＨ2ＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＭe))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−((ＭeＯＣ＝Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(メチル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(エチル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(i−プロピル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｆ3Ｃ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＳ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(エトキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(i−プロポキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(i−ブトキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−((Ｈ3Ｃ)2ＣＨＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−((Ｈ3Ｃ)2ＣＨＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(シクロブチルオキシ)−フェニル−；または
Ｒ33で置換された４−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−；
Ｒ12が；
０〜５個のフルオロで置換されたフェニル−；
０〜３個のＲ33で置換されたナフチル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2ＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣＨ2ＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＭe))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−((ＭeＯＣ＝Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(メチル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(エチル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(i−プロピル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｆ3Ｃ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＳ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(エトキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(i−プロポキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(i−ブトキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−((Ｈ3Ｃ)2ＣＨＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−((Ｈ3Ｃ)2ＣＨＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(シクロブチルオキシ)−フェニル−；および
Ｒ33で置換された４−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−；
から選ばれ、
Ｒ13は、Ｈ、メチルまたはエチル；
別法として、Ｒ12およびＲ13は一緒になって、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニルおよびモルホリニルから選ばれる、５または６員の環を形成し；
別法として、Ｎと結合したＲ12およびＲ13は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルから選ばれる９または１０員の二環式ヘテロ環化合物を形成し、ここで、上記二環式ヘテロ環化合物は、０〜１個のＲ16で置換されており；
Ｒ16は、それぞれ、独立して、
Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれ；
Ｒ31は、それぞれ、独立して、
Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、メチル、エチル、メチル−Ｃ(＝Ｏ)−、  エチル−Ｃ(＝Ｏ）−、メトキシ、エトキシ、メチルチオ−、エチルチオ−、
メチル−Ｓ(＝Ｏ）−、エチル−Ｓ(＝Ｏ）−、メチル−ＳＯ2−、および
エチル−ＳＯ2−から選ばれ;
Ｒ33は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、
−ＯＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＯ2から選ばれる]
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉ)[式中、ＲAは、
フェニル−ＮＨ−、(１−ナフチル)−ＮＨ−、
(２−ナフチル)−ＮＨ−、(２−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、
(３−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、(４−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、
(２−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
(２−Ｆ−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−ＣＨ３−フェニル)−ＮＨ−
(２−Ｆ−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
(２−Ｃl−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃ１−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃl−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
(２−ＣＨ3−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
(２−ＣＦ3−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＦ3−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ３−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
(２−ＯＭe−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＯＭe−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−；
(３−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＦ3−４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３,５−トリＣl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＨ3−４−ＣＯ2Ｍe−フェニル)−ＮＨ−、および
(３−ＣＨＯ−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−
から選ばれ；
ＲBは、
２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、
２−シアノフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、
２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、
３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、
３−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３−エチルフェニル、
３−プロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−ブチルフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、
３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、
３−チオメトキシフェニル、
４−クロロフェニル、４−フロオロフェニル、４−ブロモフェニル、
４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、
４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、
４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、
４−チオメトキシフェニル、
２,３−ジクロロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、
２,３−ジメチルフェニル、２,３−ジトリフルオロメチルフェニル、
２,３−ジメトキシフェニル、２,３−ジトリフルオロメトキシフェニル、
２,４−ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、
２,４−ジメチルフェニル、２,４−ジトリフルオロメチルフェニル、
２,４−ジメトキシフェニル、２,４−ジトリフルオロメトキシフェニル、
２,５−ジクロロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、
２,５−ジメチルフェニル、２,５−ジトリフルオロメチルフェニル、
２,５−ジメトキシフェニル、２,５−ジトリフルオロメトキシフェニル、
２,６−ジクロロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、
２,６−ジメチルフェニル、２,６−ジトリフルオロメチルフェニル、
２,６−ジメトキシフェニル、２,６−ジトリフルオロメトキシフェニル、
３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、
３,４−ジメチルフェニル、３,４−ジトリフルオロメチルフェニル、
３,４−ジメトキシフェニル、３,４−ジトリフルオロメトキシフェニル、
２,４,６−トリクロロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、
２,４,６−トリメチルフェニル、２,４,６−トリトリフルオロメチルフェニル、
２,４,６−トリメトキシフェニル、２,４,６−トリトリフルオロメトキシフェニル、
２−クロロ−４−ＣＦ3−フェニル、２−フルオロ−３−クロロ−フェニル、
２−クロロ−４−ＣＦ3−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、
２−メトキシ−４−イソプロピル−フェニル、２−ＣＦ3−４−メトキシ−フェニル、
２−メチル−４−メトキシ−５−フルオロ−フェニル、
２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−ＣＦ3Ｏ−フェニル、
２,４,５−トリメチル−フェニル、２−メチル−４−クロロ−フェニル、
４−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、２−ナフチル；
２−Ｍe−５−Ｆ−フェニル、２−Ｆ−５−Ｍe−フェニル、２−ＯＭe−５−Ｆ−フェニル、
２−Ｍe−３−Ｃl−フェニル、３−ＮＯ2−フェニル、２−ＮＯ2−フェニル、
２−Ｃl−３−Ｍe−フェニル、２−Ｍe−４−ＥtＯ−フェニル、２−Ｍe−４−Ｆ−フェニル、
２−Ｃl−６−Ｆ−フェニル、２−Ｃl−４−(ＣＨＦ2)Ｏ−フェニル、
２,４−ジＭeＯ−６−Ｆ−フェニル、２−ＣＦ3−６−Ｆ−フェニル、
２−ＭeＳ−フェニル、２,６−ジＣl−４−ＭeＯ−フェニル、
２,３,４−トリＦ−フェニル、２,６−ジＦ−４−Ｃl−フェニル、
２,３,４,６−テトラＦ−フェニル、２,３,４,５,６−ペンタＦ−フェニル、
２−ＣＦ3−４−ＥtＯ−フェニル、２−ＣＦ3−４−iＰrＯ−フェニル、
２−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル、２−ＣＦ3−４−Ｆ−フェニル、２−Ｃl−４−ＥtＯ−フェニル、
２−Ｃl−４−iＰrＯ−フェニル、２−Ｅt−４−ＭeＯ−フェニル、
２−ＣＨＯ−４−ＭeＯ−フェニル、２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−４−ＭeＯ−フェニル、
２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−４−Ｆ−フェニル、２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−４−Ｃl−フェニル、
２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−４−Ｍe−フェニル、２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＭe)−４−ＭeＯ−フェニル、
２−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−４−ＭeＯ−フェニル、２−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−４−Ｆ−フェニル、
２−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−４−Ｃl−フェニル、２−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−４−Ｍe−フェニル、
２−Ｈ2Ｃ(ＯＨ)−４−ＭeＯ−フェニル、２−Ｈ2Ｃ(ＯＭe)−４−ＭeＯ−フェニル、  ２−Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)−４−ＭeＯ−フェニル、２−Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−４−ＭeＯ−フェニル、
２−ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2−４−ＭeＯ−フェニル、
(Ｚ)−２−ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−４−ＭeＯ−フェニル、
(Ｅ)−２−ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−４−ＭeＯ−フェニル、
(Ｚ)−２−ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ＝ＣＨ−４−ＭeＯ−フェニル、
(Ｅ)−２−ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ＝ＣＨ−４−ＭeＯ−フェニル、
２−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2−４−ＭeＯ−フェニル、
２−Ｆ−４−ＭeＯ−フェニル、２−Ｃl−４−Ｆ−フェニル、
シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、
ベンジル、２−Ｆ−ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、
３−ＭeＯ−ベンジル、３−ＯＨ−ベンジル、２−ＭeＯ−ベンジル、
２−ＯＨ−ベンジル、２−ＭeＯＣ(＝Ｏ)−３−ＭeＯ−フェニル、
２−Ｍe−４−ＣＮ−フェニル、２−Ｍe−３−ＣＮ−フェニル、
２−Ｍe−４−ＭeＳ−フェニル、２−ＣＦ3−４−ＣＮ−フェニル、
２−ＣＨＯ−フェニル、３−ＣＨＯ−フェニル、２−ＨＯＣＨ2−フェニル、
３−ＨＯＣＨ2−フェニル、３−ＭeＯＣＨ2−フェニル、
３−Ｍe2ＮＣＨ2−フェニル、３−ＣＮ−４−Ｆ−フェニル、
２−Ｍe−４−Ｈ2ＮＣＯ−フェニル、２−Ｍe−４−ＭeＯＣ(＝Ｏ)−フェニル、
３−Ｈ2ＮＣＯ−４−Ｆ−フェニル、２−Ｍe2ＮＣＨ2−４−ＭeＯ−フェニル−、
２−Ｍe−４−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−フェニル、
フェニル−ＮＨ−、(１−ナフチル)−ＮＨ−、
(２−ナフチル)−ＮＨ−、(２−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、
(３−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、(４−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、
(２−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣl−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−６−ＣＨ３−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃl−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃl−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＦ3−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＦ3−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＯＭe−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＯＭe−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＦ3−４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
２,３,５−トリＣl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＨ3−４−ＣＯ2Ｍe−フェニル)−ＮＨ−、および
(３−ＣＨＯ−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−から選ばれ；および
Ｒ31は、それぞれ、独立して、
Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃl、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、メチル、メチル−Ｃ(＝Ｏ)−、
メトキシ、メチルチオ−、メチル−Ｓ(＝Ｏ)−、および
メチル−ＳＯ2−から選ばれる]
で示される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
医薬的に許容され得る担体および治療的有効量の請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容され得るそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項５】
医薬的に許容され得る担体および治療的有効量の請求項２に記載の化合物もしくは医薬的に許容され得るそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬的に許容され得る担体および治療的有効量の請求項３に記載の化合物もしくは医薬的に許容され得るそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
５ＨＴ２Ｃ受容体調節に関連する疾患患者を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項８】
５ＨＴ２Ｃ受容体調節に関連する疾患患者を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に治療的有効量の請求項２に記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項９】
５ＨＴ２Ｃ受容体調節に関連する疾患患者を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に治療的有効量の請求項３に記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項１０】
化合物が、５ＨＴ２Ｃアゴニストである、５ＨＴ２Ｃ受容体調節に関連する疾患患者を治療するための請求項７記載の方法。
【請求項１１】
化合物が、５ＨＴ２Ｃアゴニストである、５ＨＴ２Ｃ受容体調節に関連する疾患患者を治療するための請求項８記載の方法。
【請求項１２】
化合物が、５ＨＴ２Ｃアゴニストである、５ＨＴ２Ｃ受容体調節に関連する疾患患者を治療するための請求項９記載の方法。
【請求項１３】
肥満症を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項１４】
肥満症を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に治療的有効量の請求項２に記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項１５】
肥満症を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に治療的有効量の請求項３に記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、構造式(Ｉ)：
Ｓag−Ｔag
(Ｉ)
[式中、ＳagおよびＴagはこの明細書に記載されている]で示される新規化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩に関する。本発明はまた、有効成分としてこれらの新規化合物を含む製剤およびある種の疾患の治療における新規化合物およびそれらの製剤の使用に関する。本発明の化合物はセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストであり、肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠および性障害、片頭痛および頭痛に関連した他の症状、社会恐怖症、および例えば、胃腸管運動の障害などの胃腸障害を含む中枢神経系障害の制御および予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
５−ＨＴ２受容体調節と、様々な疾患および治療の間の関係には実質的な相関関係が存在する。今日までに、５−ＨＴ２受容体分類の３つのサブタイプ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃが明らかにされている。１９９０年代初めまで、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は、それぞれ５−ＨＴ１Ｃおよび５−ＨＴ２と称されていた。
【０００３】
５−ＨＴ２受容体のアゴニストまたはアンタゴニストは、選択的または非選択的のいずれかで、様々な中枢神経系(ＣＮＳ)障害の治療に関係している。５−ＨＴ２受容体に対して親和性を有するリガンドは、非常に多くの生理的および行動的効果を有することが示されている(Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990)。つい最近では、抗うつ薬の作用方法に対するセロトニン活性の寄与が詳細に報告されている。ＣＮＳでセロトニンの全基底状態を増加する化合物は、抗うつ薬として成功裡に開発されてきている。セロトニン選択的再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)は、神経シナップスに存在するセロトニン量の増加によって機能する。しかしながら、これらの進歩的な治療は、副作用を伴い、また作用の開始が遅れるという欠点を有する(Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (suppl), 3, 1993)。ＳＳＲＩの作用メカニズムにより、それらは多くのセロトニン受容体サブタイプの活性をもたらす。受容体のセロトニン族のこの非特異的調節は、副作用プロフィールにどうも重要な役割を果たしているようである。また、これらの化合物は、しばしば多くのセロトニン受容体および多くの他のモノアミン神経伝達物質および有害な受容体に高い親和性を有する。いくらかの受容体の交差活性をある程度除くことで、改善された副作用プロフィールを有する有効な治療用リガンドの試験および開発が可能となる。
【０００４】
多くの疾患の治療において、選択的な５−ＨＴ２受容体リガンドの役割を支持する多くの証拠が存在する。５−ＨＴ２受容体の調節は、精神分裂病および精神病の治療に関係する(Ugedo, L.ら, Psychopharmacology, 98, 45, 1989)。気分、行動および幻覚作用は、辺縁系および大脳皮質における５−ＨＴ２受容体によって影響を受け得る。視床下部の５−ＨＴ２受容体調節は、食欲、温度調節、睡眠、性的行動、運動活性、および神経内分泌機能に影響を与え得る(Hartig, P.ら, Annals New York Academy of Science, 149, 159)。５−ＨＴ２受容体は機能低下に介在し、ラットの摂食をもたらし、およびペニスの勃起に介在することを示す証拠もある(Pyschopharmacology, 101, 57, 1990)。
【０００５】
５−ＨＴ２Ｂ受容体への選択性を示す化合物は、急性胃炎、過敏性大腸障害に関係する運動過剰、便秘、消化不良、および他の末梢介在症状のような各種の症状を治療するのに有用である。
【０００６】
５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、精神分裂病、不安症、うつ病、および片頭痛の治療に効果があることが示されている(Koek, W., Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996)。有益な抗精神病の効果は別として、古典的な神経遮断薬は、しばしば急性錐体外路の副作用および神経内分泌障害を誘発する原因となる。これらの化合物は一般的に(他の有害な受容体親和性と同様)重要なドーパミンＤ２受容体親和性を有し、これらは錐体外路症状および遅発性ジスキネジアにしばしば関与し、従って精神分裂病および関連する障害のフロントライン治療としての効果を減少させる。より有利な選択性プロフィールを有する化合物は、ＣＮＳ障害の治療を改善し得る。
【０００７】
下記の特許出願／公開公報はセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な化合物を開示する：1) WO 00/12482; 2) WO 00/12481; 3) WO 00/44753; 4) WO 00/12510 ; 5) WO 00/12475; 6) WO 97/42183; 7) WO 98/30546; 8) WO 97/00871 ; 9) CA 2,153,937; 10) EP 0655440; および 11) CA 2,097,465。
【０００８】
上述の引例には、本発明の化合物について開示も示唆もない。
【０００９】
中枢神経系障害の制御または予防に有効なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な新たな化合物の発見は、依然必要とされている。そのため、本発明では小さな分子量で、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとして有用で、かつ優れたインビトロ特性がある新規な化合物を開示する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の１つの目的は、５−ＨＴ２受容体、より具体的には５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして有用な新規化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはそのプロドラッグを提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、医薬的に許容され得る担体、および本発明の化合物の少なくとも１つまたはその医薬的に許容され得る塩またはそのプロドラッグの治療的有効量を含む医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、本発明の化合物の少なくとも１つまたはその医薬的に許容され得る塩またはそのプロドラッグの治療的有効量を、かかる治療が必要な患者に投与することからなる、肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠および性障害、片頭痛および頭痛に関連した他の症状、社会恐怖症、および例えば、胃腸管運動の障害などの胃腸障害を含む中枢神経系障害の治療方法を提供することである。より具体的には、本発明は肥満症、不安症、うつ病、または精神分裂病の治療方法を提供する。
【００１３】
これらおよび他の目的は下記の詳細な記載によって明らかになり、式(Ｉ)：Ｓag−Ｔag (Ｉ)[式中、ＳagおよびＴagは下記に定義されている]で示される新規化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグは、５−ＨＴ２受容体のアゴニストおよびアンタゴニストとして有効である。
【００１４】
発明の詳細な記載
すなわち、第１の態様において、本発明は、
式(Ｉ):
Ｓag−Ｔag
(Ｉ)
【００１５】
[式中、
Ｓagは、ＲAまたはＲBであり；
ここで、
ＲAは、−ＮＲ12Ｒ13;
ＲBは、−ＮＲ12Ｒ13または０−５個のＲ33で置換されているアリールであり;
アリールは、フェニル、ピリジル、またはナフチルであり;
【００１６】
Ｔagは、下記：
【化４】
2005506280.tif 000002
【化５】
2005506280.tif 000003
【化６】
2005506280.tif 000004
から選ばれるヘテロ環セロトニン受容体リガンドテンプレートであり；
【００１７】
ここで、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ1Ｒ2−、または−ＣＲ1Ｒ2−ＣＲ1Ｒ2−;
ｎは、１、２、または３;
ｍは、０、または１;
【００１８】
Ｒ1は、Ｈ、またはＣ1-4アルキル;
Ｒ2は、ＨまたはＣ1-4アルキル;
Ｒ3は、ＨまたはＣ1-4アルキル;
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル;
Ｒ4Aは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシ;
Ｒ5は、Ｈ、−ＯＨまたはＣ1-4アルキルオキシ;
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＲ6Aで置換されたＣl-2アルキルであり;
Ｒ6Aは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル;
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル;
【００１９】
Ｒ8Aは、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズトリアゾリル、
ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンズオキサゾリル、
ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、
インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、
イサチノイル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、
チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキシインドリル、
オキサゾリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニル
からなる群から選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５−１０員のヘテロ環化合物であり、
ここで、上記ヘテロ環化合物は０−２個のＲ41で置換されている;
Ｒ8Bは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル;
【００２０】
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル;
Ｒ10AおよびＲl0bは、それぞれ、独立して、
Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ−、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選ばれ;
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキル−Ｓ−;
Ｒ12は、０−５個のＲ33で置換されたアリール;
【００２１】
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、およびＣ2-4アルキニルから選ばれ;
別法として、Ｒ12およびＲ13は、一緒になって、所望により−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ14)−で置換されていてもよい５−または６−員環を形成し;
別法として、Ｒ12およびＲ13は、Ｎと結合して、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する９−または１０−員の二環のヘテロ環化合物を形成していてもよく、ここで、上記二環のヘテロ環化合物は不飽和または部分的に飽和されていてもよく、ここで、上記二環のヘテロ環化合物は０−３個のＲ16で置換されており；
Ｒ14は、ＨまたはＣ1-4アルキル;
【００２２】
Ｒ16は、それぞれ、独立して、
Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ45、ＮＲ46Ｒ47、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、
Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-4ハロアルキル、
Ｃ1-3ハロアルキル−オキシ−、およびＣl-3アルキルオキシ−から選ばれ;
【００２３】
Ｒ31は、それぞれ、独立して、
Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-4アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃl-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、
Ｃ1-4アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−、およびＣ1-4アルキル−ＳＯ2−から選ばれ;
【００２４】
Ｒ33は、それぞれ、独立して、
Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ45、ＮＲ46Ｒ47、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、
フェニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル−オキシ−、
Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−、
Ｃ1-4アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、Ｃ1-4アルキル−ＯＣ(＝Ｏ)−、
Ｃ1-4アルキル−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、Ｃ3-6シクロアルキル−オキシ−、
Ｃ3-6シクロアルキルメチル−オキシ−から選ばれ;
Ｃ1-6アルキルは、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
−SＯ2Ｒ45、−ＮＲ46Ｒ47、ＮＲ46Ｒ47Ｃ(＝Ｏ)−、または(Ｃ1-4アルキル)ＣＯ2−
で置換されており;
Ｃ2-6アルケニルは、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
−SＯ2Ｒ45、−ＮＲ46Ｒ47、ＮＲ46Ｒ47Ｃ(＝Ｏ)−、または(Ｃ1-4アルキル)ＣＯ2−
で置換されており;
【００２５】
Ｒ41は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃl、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、メチル、エチル、
メトキシ、およびエトキシから選ばれ;
Ｒ45は、Ｃ1-4アルキル;
Ｒ46は、それぞれ、独立して、ＨおよびＣ1-4アルキルから選ばれ;および
Ｒ47は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、
−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、−SＯ2(Ｃ1-4アルキル)、
−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、および
−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれる]
で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、ＲAが、−ＮＲ12Ｒ13;
【００２７】
ＲBが、−ＮＲ12Ｒ13;
０〜５個のフルオロで置換されたフェニル−；
０〜３個のＲ33で置換されたナフチル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2ＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣＨ2ＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＭe))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−((ＭeＯＣ＝Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(メチル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(エチル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(i−プロピル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｆ3Ｃ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＳ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(エトキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(i−プロポキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(i−ブトキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−((Ｈ3Ｃ)2ＣＨＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−((Ｈ3Ｃ)2ＣＨＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(シクロブチルオキシ)−フェニル−；または
Ｒ33で置換された４−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−；
【００２８】
Ｒ12が；
０〜５個のフルオロで置換されたフェニル−；
０〜３個のＲ33で置換されたナフチル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2ＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣＨ2ＣＨ2)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＭe))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−((ＭeＯＣ＝Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(メチル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(エチル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(i−プロピル)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｆ3Ｃ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された２−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された３−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(ＮＣ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(フルオロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(クロロ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＳ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＯ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(エトキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(i−プロポキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(i−ブトキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−((Ｈ3Ｃ)2ＣＨＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣ(＝Ｏ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−((Ｈ3Ｃ)2ＣＨＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(Ｈ3ＣＣＨ(ＯＨ))−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−；
Ｒ33で置換された４−(シクロブチルオキシ)−フェニル−；および
Ｒ33で置換された４−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−；
から選ばれ、
【００２９】
Ｒ13は、Ｈ、メチルまたはエチル；
別法として、Ｒ12およびＲ13は一緒になって、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニルおよびモルホリニルから選ばれる、５または６員の環を形成し；
【００３０】
別法として、Ｎと結合したＲ12およびＲ13は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルから選ばれる９または１０員の二環式ヘテロ環化合物を形成し、ここで、上記二環式ヘテロ環化合物は、０〜１個のＲ16で置換されており；
【００３１】
Ｒ16は、それぞれ、独立して、
Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれ；
【００３２】
Ｒ31は、それぞれ、独立して、
Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、メチル、エチル、メチル−Ｃ(＝Ｏ)−、  エチル−Ｃ(＝Ｏ)−、メトキシ、エトキシ、メチルチオ−、エチルチオ−、
メチル−Ｓ(＝Ｏ)−、エチル−Ｓ(＝Ｏ)−、メチル−ＳＯ2−、および
エチル−ＳＯ2−から選ばれ;
【００３３】
Ｒ33は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、
−ＯＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＯ2から選ばれる]
で示される新規化合物を提供する。
【００３４】
第３の態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、
ＲAは、
フェニル−ＮＨ−、(１−ナフチル)−ＮＨ−、
(２−ナフチル)−ＮＨ−、(２−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、
(３−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、(４−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、
(２−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
【００３５】
(２−Ｆ−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−ＣＨ３−フェニル)−ＮＨ−
(２−Ｆ−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
【００３６】
(２−Ｃl−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃ１−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃl−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
【００３７】
(２−ＣＨ3−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
【００３８】
(２−ＣＦ3−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ３−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−；
(２−ＯＭe−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−；
【００３９】
(３−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＦ3−４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３,５−トリＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＨ3−４−ＣＯ2Ｍe−フェニル)−ＮＨ−、および
(３−ＣＨＯ−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−
から選ばれ；
【００４０】
ＲBは、
２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、
２−シアノフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、
２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、
【００４１】
３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、
３−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３−エチルフェニル、
３−プロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−ブチルフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、
３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、
３−チオメトキシフェニル、
【００４２】
４−クロロフェニル、４−フロオロフェニル、４−ブロモフェニル、
４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、
４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、
４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、
４−チオメトキシフェニル、
【００４３】
２,３−ジクロロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、
２,３−ジメチルフェニル、２,３−ジトリフルオロメチルフェニル、
２,３−ジメトキシフェニル、２,３−ジトリフルオロメトキシフェニル、
２,４−ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、
２,４−ジメチルフェニル、２,４−ジトリフルオロメチルフェニル、
２,４−ジメトキシフェニル、２,４−ジトリフルオロメトキシフェニル、
【００４４】
２,５−ジクロロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、
２,５−ジメチルフェニル、２,５−ジトリフルオロメチルフェニル、
２,５−ジメトキシフェニル、２,５−ジトリフルオロメトキシフェニル、
【００４５】
２,６−ジクロロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、
２,６−ジメチルフェニル、２,６−ジトリフルオロメチルフェニル、
２,６−ジメトキシフェニル、２,６−ジトリフルオロメトキシフェニル、
【００４６】
３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、
３,４−ジメチルフェニル、３,４−ジトリフルオロメチルフェニル、
３,４−ジメトキシフェニル、３,４−ジトリフルオロメトキシフェニル、
【００４７】
２,４,６−トリクロロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、
２,４,６−トリメチルフェニル、２,４,６−トリトリフルオロメチルフェニル、
２,４,６−トリメトキシフェニル、２,４,６−トリトリフルオロメトキシフェニル、
【００４８】
２−クロロ−４−ＣＦ3−フェニル、２−フルオロ−３−クロロ−フェニル、
２−クロロ−４−ＣＦ3−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、
２−メトキシ−４−イソプロピル−フェニル、２−ＣＦ3−４−メトキシ−フェニル、
２−メチル−４−メトキシ−５−フルオロ−フェニル、
２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−ＣＦ3Ｏ−フェニル、
２,４,５−トリメチル−フェニル、２−メチル−４−クロロ−フェニル、
【００４９】
４−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、２−ナフチル；
【００５０】
２−Ｍe−５−Ｆ−フェニル、２−Ｆ−５−Ｍe−フェニル、
２−ＯＭe−５−Ｆ−フェニル、
２−Ｍe−３−Ｃl−フェニル、３−ＮＯ2−フェニル、２−ＮＯ2−フェニル、
２−Ｃl−３−Ｍe−フェニル、２−Ｍe−４−ＥtＯ−フェニル、
２−Ｍe−４−Ｆ−フェニル、
２−Ｃl−６−Ｆ−フェニル、２−Ｃl−４−(ＣＨＦ2)Ｏ−フェニル、
２,４−ジＭeＯ−６−Ｆ−フェニル、２−ＣＦ3−６−Ｆ−フェニル、
２−ＭeＳ−フェニル、２,６−ジＣｌ−４−ＭeＯ−フェニル、
２,３,４−トリＦ−フェニル、２,６−ジＦ−４−Ｃl−フェニル、
２,３,４,６−テトラＦ−フェニル、２,３,４,５,６−ペンタＦ−フェニル、
２−ＣＦ3−４−ＥtＯ−フェニル、２−ＣＦ3−４−iＰrＯ−フェニル、
２−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル、２−ＣＦ3−４−Ｆ−フェニル、
２−Ｃl−４−ＥtＯ−フェニル、
２−Ｃl−４−iＰrＯ−フェニル、２−Ｅt−４−ＭeＯ−フェニル、
２−ＣＨＯ−４−ＭeＯ−フェニル、２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−４−ＭeＯ−フェニル、
２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−４−Ｆ−フェニル、
２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−４−Ｃl−フェニル、
２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−４−Ｍe−フェニル、２−ＣＨ3ＣＨ(ＯＭe)−４−ＭeＯ−フェニル、
２−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−４−ＭeＯ−フェニル、２−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−４−Ｆ−フェニル、
２−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−４−Ｃl−フェニル、２−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−４−Ｍe−フェニル、
２−Ｈ2Ｃ(ＯＨ)−４−ＭeＯ−フェニル、２−Ｈ2Ｃ(ＯＭe)−４−ＭeＯ−フェニル、
２−Ｈ3ＣＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)−４−ＭeＯ−フェニル、
２−Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−４−ＭeＯ−フェニル、
【００５１】
２−ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2−４−ＭeＯ−フェニル、
(Ｚ)−２−ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−４−ＭeＯ−フェニル、
(Ｅ)−２−ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−４−ＭeＯ−フェニル、
(Ｚ)−２−ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ＝ＣＨ−４−ＭeＯ−フェニル、
(Ｅ)−２−ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ＝ＣＨ−４−ＭeＯ−フェニル、
２−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2−４−ＭeＯ−フェニル、
２−Ｆ−４−ＭeＯ−フェニル、２−Ｃl−４−Ｆ−フェニル、
シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、
【００５２】
ベンジル、２−Ｆ−ベンジル、３−Ｆ−ベンジル、４−Ｆ−ベンジル、
３−ＭeＯ−ベンジル、３−ＯＨ−ベンジル、２−ＭeＯ−ベンジル、
２−ＯＨ−ベンジル、２−ＭeＯＣ(＝Ｏ)−３−ＭeＯ−フェニル、
２−Ｍe−４−ＣＮ−フェニル、２−Ｍe−３−ＣＮ−フェニル、
２−Ｍe−４−ＭeＳ−フェニル、２−ＣＦ3−４−ＣＮ−フェニル、
２−ＣＨＯ−フェニル、３−ＣＨＯ−フェニル、２−ＨＯＣＨ2−フェニル、
３−ＨＯＣＨ2−フェニル、３−ＭeＯＣＨ2−フェニル、
３−Ｍe2ＮＣＨ2−フェニル、３−ＣＮ−４−Ｆ−フェニル、
２−Ｍe−４−Ｈ2ＮＣＯ−フェニル、２−Ｍe−４−ＭeＯＣ(＝Ｏ)−フェニル、
３−Ｈ2ＮＣＯ−４−Ｆ−フェニル、２−Ｍe2ＮＣＨ2−４−ＭeＯ−フェニル−、
２−Ｍe−４−ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−フェニル、
【００５３】
フェニル−ＮＨ−、(１−ナフチル)−ＮＨ−、
(２−ナフチル)−ＮＨ−、(２−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、
(３−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、(４−[１,１'−ビフェニル])−ＮＨ−、
(２−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＣＮ−フェニル)−ＮＨ−、
(４−ＯＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(４−ＳＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＦ−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２,３−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２,４−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２,５−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２,６−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(３,４−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(３,５−ジＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
【００５４】
(２−Ｆ−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−６−ＣＨ３−フェニル)−ＮＨ−
、
(２−Ｆ−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｆ−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｆ−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃ１−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−Ｃl−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−Ｃl−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
【００５５】
(２−ＣＨ3−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＨ3−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
【００５６】
(２−ＣＦ3−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＦ3−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＣＦ3−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＨ3−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−３−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−５−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＣＦ3−６−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−、
【００５７】
(２−ＯＭe−３−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＯＭe−４−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、(２−ＯＭe−６−Ｆ−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−３−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−４−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−５−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
(２−ＯＭe−６−ＣＦ3−フェニル)−ＮＨ−、
【００５８】
(３−ＣＦ3−４−Ｃl−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＦ3−４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3−フェニル)−ＮＨ−、
２,３,５−トリＣｌ−フェニル)−ＮＨ−、
(３−ＣＨ3−４−ＣＯ2Ｍe−フェニル)−ＮＨ−、および
(３−ＣＨＯ−４−ＯＭe−フェニル)−ＮＨ−から選ばれ；および
【００５９】
Ｒ31は、それぞれ、独立して、
Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃl、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、メチル、メチル−Ｃ(＝Ｏ)−、
メトキシ、メチルチオ−、メチル−Ｓ(＝Ｏ)−、および
メチル−ＳＯ2−から選ばれる]
で示される新規化合物を提供する。
【００６０】
第２の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物および医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
第３の態様において、本発明は、治療が必要な患者に式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の治療的有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法を提供するものであって、上記化合物は５ＨＴ２ａアンタゴニストまたは５ＨＴ２ｃアゴニストである。
【００６２】
好ましい態様において、上記化合物は５ＨＴ２ａアンタゴニストである。
【００６３】
好ましい他の態様において、上記化合物は５ＨＴ２ｃアゴニストである。
【００６４】
より好ましい態様において、本発明は、治療が必要な患者に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することからなる、肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠異常症、性的異常症、片頭痛、頭痛に関連する病気、社会恐怖症および、例えば、胃腸管の運動性の機能不全などの胃腸障害を含む、中枢神経系障害の治療方法を提供するものである。
【００６５】
更に好ましい態様において、中枢神経系疾患は肥満症を含む。
【００６６】
更に好ましい態様において、中枢神経系疾患は精神分裂病を含む。
【００６７】
更に好ましい態様において、中枢神経系疾患はうつ病を含む。
【００６８】
更に好ましい態様において、中枢神経系疾患は不安症を含む。
【００６９】
第４の態様において、本発明は治療に使用するための式(Ｉ)の新規な化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００７０】
第５の態様において、本発明は、例えば、肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠異常症、性的異常症、片頭痛、頭痛に関連する病気、社会恐怖症および胃腸障害などの中枢神経系障害の処置のための薬物に製造における、式(Ｉ)の新規な化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００７１】
一般に、本発明の化合物は、セロトニン受容体特異的置換基「Ｓag」およびヘテロ環セロトニン受容体リガンドテンプレート「Ｔag」から構成される。セロトニン受容体特異的置換基は、「Ｔag」に直接結合するかまたはアミンを介して結合しているかのいずれかのアリール基を含有する。本発明者らは今回上記セロトニン受容体特異的置換基が、セロトニン受容体に対して予期せぬ感受性および選択性を伝達するとの知見を得た。
【００７２】
ヘテロ環セロトニン受容体リガンドテンプレート「Ｔag」は、この明細書に開示された
Ｔ−１からＴ−１１のテンプレートを含み、以下に要約する。
【００７３】
テンプレート  Ｔ−１:  構造：
【化７】
2005506280.tif 000005
を含み、セレブラスファーマシュウティカルズ特許出願ＷＯ ００／１２４８２に開示されている。
【００７４】
テンプレート  Ｔ−２:  構造：
【化８】
2005506280.tif 000006
を含み、セレブラスファーマシュウティカルズ特許出願ＷＯ ００／１２４８１に開示されている。
【００７５】
テンプレート  Ｔ−３:  構造：
【化９】
2005506280.tif 000007
を含み、ベルナリスリサーチリミテッド特許出願ＷＯ ００／４４７５３に開示されている。
【００７６】
テンプレート  Ｔ−４:  構造：
【化１０】
2005506280.tif 000008
を含み、セレブラスファーマシュウティカルズ特許出願ＷＯ ００／１２５１０に開示されている。
【００７７】
テンプレート  Ｔ−５:  構造：
【化１１】
2005506280.tif 000009
セレブラスファーマシュウティカルズ特許出願ＷＯ ００／１２４７５に開示されている。
【００７８】
テンプレート  Ｔ−６:  構造：
【化１２】
2005506280.tif 000010
を含み、ホフマン−ラロッシュＡＧ特許出願ＷＯ ９７／４２１８３に開示されている。
【００７９】
テンプレート  Ｔ−７:  構造：
【化１３】
2005506280.tif 000011
を含み、ホフマン−ラロッシュＡＧ特許出願ＷＯ ９８／３０５４６に開示されている。
【００８０】
テンプレート  Ｔ−８:  構造：
【化１４】
2005506280.tif 000012
を含み、ノボ−ノルディスクＡ／Ｓ特許出願ＷＯ ９７／００８７１に開示されている。
【００８１】
テンプレート  Ｔ−９:  構造：
【化１５】
2005506280.tif 000013
を含み、ホフマン−ラロッシュＡＧ特許出願ＣＡ ２,１５３,９３７に開示されている。
【００８２】
テンプレート  Ｔ−１０:  構造：
【化１６】
2005506280.tif 000014
を含み、ホフマン−ラロッシュＡＧ特許出願ＥＰ ０６５５４４０に開示されている。
【００８３】
テンプレート  Ｔ−１１:  構造：
【化１７】
2005506280.tif 000015
を含み、ホフマン−ラロッシュＡＧ特許出願ＣＡ ２,０９７,４６５に開示されている。
【００８４】
本発明に用いられるヘテロ環セロトニン受容体リガンドテンプレートの上記の記載は公開特許出願から引用された：1) WO 00/12482; 2) WO 00/12481; 3) WO 00/44753; 4) WO 00/12510; 5) WO 00/12475; 6) WO 97/42183; 7) WO 98/30546; 8) WO 97/00871; 9) CA 2,153,937; 10) EP 0655440;および11) CA 2,097,465;上記テンプレートの製造方法についての上記特許出願の開示を引用してこの明細書の記載とする。上記テンプレートの製造方法に関するそのすべての記載について上記特許出願を引用する。
【００８５】
定義
本明細書で記述される化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換した原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による光学活性体の製造方法は、当分野てよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、この明細書記載の化合物に存在し得、このようなすべての安定な異性体すべて本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてまたは分割した異性体として単離され得る。具体的な立体化学または異性体が特に示されない場合は、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体を意味する。
【００８６】
この明細書で用いる用語「置換された」は、明示された原子上のいずれか１つのまたはそれ以上の水素を、示された基から選択された基で置換することを意味し、ただし明示された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物が得られることを意味する。置換基がケト(すなわち、＝Ｏ)のときは、上記原子上の２個の水素が置換される。
【００８７】
いずれかの変異基(例えば、Ｒ16、Ｒ33、など)が化合物の構成または式において複数回用いられた場合は、その定義は各々の場合で、互いにその定義が独立している。
【００８８】
従って、例えば、基が０〜５個のＲ33で置換されていると示されていれば、その場合は上記基が所望により５個までのＲ33基で置換され、そしてＲ33は各々独立してＲ33の定義から選択されるということである。また、置換基および／または変異基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物を生ずる場合にだけ許容される。
【００８９】
置換基への結合が環内の２つの原子を連結する結合と交差ように示された場合は、このような置換基は上記環上のいずれかの原子と結合し得る。示された式の化合物の残基を結合する原子原子が示されることなく置換基が挙げられている場合は、このような置換基は、置換基内のいずれかの原子を介して結合し得る。置換基および／または変異基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生ずる場合にだけ許容される。
【００９０】
この明細書で用いる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を含むことを意図する；例えば「Ｃ1−Ｃ6アルキル」または「Ｃ1-6アルキル」とは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。アルキルの例には、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが含まれる。
【００９１】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子(例えば、「Ｃ2-6アルケニル」)、および上記鎖上のいずれかの安定な点にある１またはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖または分枝鎖いずれかの配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。アルケニルの例には、これらに限らないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれる。
【００９２】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、特定の数の炭素原子、例えば、「Ｃ2-6アルキニル」、および上記鎖上のいずれかの安定な点にある１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖いずれかの配置の炭化水素鎖、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含むことを意図する。
【００９３】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和環状基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表わす。
【００９４】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、架橋酸素を介して結合された炭素原子の示された数の上記で定義されたアルキル基を表わす。アルコキシの例には、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれる。同様に、「アルキルチオ」は、架橋硫黄を介して結合する示された数の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を表わす。
【００９５】
この明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのことをいい；「対イオン」は、例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートスルフェートなどの小さな負電荷の種類を表わすのに用いられる。
【００９６】
「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲン［例えば、−ＣvＦw(式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(２ｖ＋１)である］で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を含むことを意図する。ハロアルキルの例には、これらに限らないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれる。
【００９７】
この明細書で用いる「炭素環」は、安定な３〜７員の単環式若しくは二環式または７〜１３員の二環式若しくは三環式のいずれかを意味する意図であり、いずれも飽和、一部不飽和、または芳香族であってもよい。このような炭素環の例には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン(デカリン)、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が含まれる。
【００９８】
この明細書で用いる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環リング」または「ヘテロ環系」は、安定な５〜７員の単環式若しくは二環式または７〜１４員の二環式ヘテロ環リングを意味する意図であり、飽和、一部不飽和、または不飽和(芳香族)であり、これらは、炭素原子および、独立して、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子(これらは)からなり、上記のヘテロ環リングのいずれかがベンゼン環と縮合していずれかの二環式基を含む。上記窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい。上記ヘテロ環リングはいずれかのヘテロ原子または炭素原子にその付属基が結合し、結果として安定な構造を取っていてもよい。この明細書に記載するヘテロ環リングは、生じた化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環の窒素は所望により四級化されていてもよい。ヘテロ環のＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。好ましくは、ヘテロ環のＳおよびＯ原子の合計が１以下である。
【００９９】
ヘテロ環の例には、これらに限らないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４αＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、 ４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル,フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,２,３−オキサジアゾリル、1,２,４−オキサジアゾリル、1,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペルイミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。好適なヘテロ環としては、これらに限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、���サチノイル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。５〜６員のヘテロ環には、これらに限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびオキサゾリジニルが含まれる。またこれらに含まれるものとして、例えば上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もある。
【０１００】
この明細書で用いる用語「二環式へテロ環系」は、置換基ＮＲ12Ｒ13から形成される安定な９〜１０員の二環式ヘテロ環リングを意味する意図であり、一部不飽和または不飽和(芳香族)であり、炭素原子、窒素原子、および独立して、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１または２個の付加のヘテロ原子からなる。上記付加の窒素または硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい。この明細書に記載される上記ヘテロ環リングは、そのＮＲ12Ｒ13基の窒素原子で、付属基と結合し、結果として安定な構造を取る。この明細書に記載するヘテロ環リングは、生じた化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環の窒素は所望により四級化されていてもよい。ヘテロ環のＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。好ましくは、ヘテロ環のＳおよびＯ原子の合計が１以下である。用語「二環式ヘテロ環系」は、用語「ヘテロ環系」のサブセットであることを意図する。９〜１０員の二環式ヘテロ環系の好ましい例は、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズオキサゾリニル、ジヒドロベンズチアゾリル、ジヒドロジオキソベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、およびベンゾトリアゾリルである。
【０１０１】
この明細書で用いる用語「アリール」、すなわち、芳香族残基は、フェニル、ピリジニルおよびナフチルのような６〜１０個の炭素原子を含む芳香族基を意味する意図である。
【０１０２】
語句「医薬的に許容され得る」は、健全な医学的評価の範囲の下、ヒトおよび動物の組織に接触して用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および／または製剤を示すものとしてこの明細書では用いられている。
【０１０３】
この明細書で用いる「医薬的に許容され得る塩」は、開示されている化合物の誘導体をいい、その親化合物はその酸性または塩基性塩を製造することによって変更されている。医薬的に許容され得る塩の例としては、これらに限らないが、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。医薬的に許容され得る塩は、既存の無毒性塩、または例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような既存の無毒性塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩が含まれ、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸(pamoic)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【０１０４】
本発明の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から既存の化学的方法で合成することができる。一般的に、このような塩は、水中または、一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系の有機溶媒中、または２つの溶媒の混液中、これらの化合物のフリーな酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論の量で反応させて調製される。適当な塩のリストは、レミントンのPharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418に記載されており、その開示をここに引用して明細書の記載とする。
【０１０５】
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳類に投与されるとき、式(Ｉ)の活性な元の薬剤をインビボで放出するように共有結合している担体を含む意味である。式(Ｉ)の化合物のプロドラッグは、常套の操作またはインビボのいずれかで、開裂して元の化合物になる修飾体のように、化合物にある官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、式(Ｉ)の化合物に含まれるヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がいずれかの基と結合し、プロドラッグまたは式(Ｉ)の化合物が哺乳類に投与されるとき、開裂して遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ、または遊離のスルフヒドリル基をそれぞれ形成する式(Ｉ)の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、式(Ｉ)の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホーメートおよびベンゾエート誘導体などが含まれる。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離精製および効き目のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。
【０１０６】
合成
本発明の詳細な説明を通じて、以下の略号は以下の意味で用いられる：
試薬：
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチル水素化アルミニウム
Ｅt3Ｎ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＮＢＳ：N−ブロモコハク酸イミド
Ｒed−Ａl：ビス(２−メトキシエトキシ)水素化アルミニウムナトリウム
Ｐd2dba3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)
ＡＣＥ−Ｃl：クロロギ酸２−クロロエチル
溶媒：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭeＯＨ：メタノール
ＥtＯＨ：エタノール
ＥtＯＡc：酢酸エチル
ＨＯＡc：酢酸
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
Ｅt2Ｏ：ジエチルエーテル
iＰrＯＨ：イソプロパノール
その他：
Ａr：アリール
Ｐh：フェニル
Ｍe：メチル
Ｅt：エチル
ＢＯＣ：tert−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂn：ベンジル
Ｂu：ブチル
Ｐr：プロピル
cat.：触媒量
rt：室温
【０１０７】
本発明の式(Ｉ)および(II)の化合物の調製は、相近的にまたは連続するの合成方法で実施し得る。式(Ｉ)および(II)の化合物の詳細な合成法を、以下の反応式に示す。式(Ｉ)および(II)の化合物およびこれらの化合物を導く中間体の調製および精製に要求される技術は、当業者に知られている。精製方法には、これらに限らないが、順相または逆相クロマトグラフィ、結晶化、および蒸留が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物の好ましい調製方法には、これらに限らないが、以下の反応式に示したものが含まれる。置換は請求項に記載および定義されている。この明細書に引用されるすべての文献は、引用によってすべてこの明細書の記載さされる。
【０１０９】
本発明の新規な化合物は、この項に記載された反応および技術を用いて、製造され得る。反応は用いる試薬および物質に適切な溶媒中で行い、行われる変換に適しているものである。また、下記の合成方法の記載において、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験およびワークアップ法の時間を含むすべての提示の反応条件について、当業者に容易に認識されている上記反応の標準的な条件が選択されるものと理解されて。上記分子の様々な部分に存在する官能性は提示された試薬および反応液と反応してはならないことは有機合成の当業者に理解されている。反応条件に影響を受けない置換基に制限するのは当業者に自明であり、その後、別の方法を用いなければならない。
【０１１０】
本発明は化合物(Ｘ＝アリールおよび下記群１から選ばれ、この明細書の請求の範囲で定義されているヘテロアリール基である)の製造方法を詳細に説明する。これらの誘導体のＹ要素は表１中の既に同定されているセロトニン受容体リガンドから選ばれる。これらの各誘導体の選択されるＹ要素の種類は定義されており、引用してこれらの誘導体に組入れられる。
【０１１１】
これらの種々のアリール置換セロトニンリガンド製造の一例を反応式１に示す。中核の系を表１からのリガンドの代表として示す。表１のリストからのハロゲン置換リガンドから出発して、アリール置換誘導体までの合成は単純である。当業者にはタイプ(III)のアリールブロミド化合物を利用して、アリールボロン酸(IV)とアリールブロミドをカップリングさせて、タイプ(Ｖ)のビアリール誘導体を得ることは認識している。この変換は、スズキカップリングとして一般的に知られており、種々の反応性誘導体を得るのに利用される。パラジウム触媒によるクロスカップリング反応の総説および優れた文献としては、Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457を参照のこと。このような方法の一つでは、例えば、Ｐd(ＰＰh3)4、Ｐd(ＰＰh3)2Ｃl2、Ｐd(ＯＡc)2、Ｐd2(dba)3などの触媒量のＰd(０)類および、例えば、ＰＰh3、ＡsＰh3など適当なリガンドなどの存在下、または他のＰd(０)触媒および、例えば、Ｎa2ＣＯ3またはＥt3Ｎなどの塩基の存在下、例えば、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥなど適当な溶媒中、官能基化したアリールボロン酸化合物でアリールブロミド(III)を処理することで、カップリングした誘導体(Ｖ)を得ることを含む。
【０１１２】
反応式１
【化１８】
2005506280.tif 000016
【０１１３】
さらに、ブロム誘導体(III)(すなわち、(Ｉ、Ｒ7＝Ｂ(ＯＨ)2))からアリールブロン酸エステル(VI)の生成は、反応式２に示すタイプ(Ｉ)の誘導体を得るための上記の類似のスズキカップリング方法において、このアリールブロネートと市販のハロ芳香属誘導体との次のカップリングにおける多くの多様性を可能にする。この転換は、例えば、アリールブロミド(III)をピナコールジボロンおよび酢酸カリウムなどの塩基で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)などのＰd(Ｏ)触媒の存在下、ＤＭＦ中８０℃にて処理し、ボロネートエステル(VI)を生成させることができる。ついで、塩基性条件下でのこのボロネートエステル(VI)とアリールブロミド(VII)のＰd(０)触媒カップリングはスズキカップリング付加物(Ｖ)を生成する。
【０１１４】
反応式２
【化１９】
2005506280.tif 000017
【０１１５】
窒素結合ビアリール誘導体(II)の製造は反応式３に記載されている。タイプ(III)のアリールブロミド誘導体をジフェニルメチルアミンで、Ｐd2(dba)3、ＢＩＮＡＰ触媒条件下で処理し、ついで、イミンの塩基性加水分解(ＮＨ2ＯＨ−ＨＣ1、ＮaＯＡc、ＭeＯＨ)によって、第１級アミン誘導体(VIII)を得る。これらのアニリンとＰd(０)触媒条件下での種々のアリールブロミド(IV)のカップリングによってタイプ(IX)のアミン結合ビアリール誘導体を得る(A. S. Guram, R. A. RennelsおよびS. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1348参照)。これらのアミン誘導体はまた、当業者に公知の標準的な方法によって、アルキル化されて、第３級アニリン(X)を生成する。これらおよび関連する転換に関する優れた文献はLarock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989に見ることができる。
【０１１６】
反応式３
【化２０】
2005506280.tif 000018
【０１１７】
タイプ(III)の誘導体と芳香族環上のニトロ基との上記反応式における合成の開始はこれらのカップリング方法に対する別法である。ジアゾニウム塩誘導体を経て直接または、サンド反応条件を経てジアゾニウム塩のアリールブロミドへの変換を介する間接的のいずれかでこのカップリングを行うアリールニトロ基の使用(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989参照)は、この方法の利用を拡大する。より高い置換ニトロベンゼン出発原料は、伝統的な合成操作(すなわち、芳香族置換)によって得られ、当業者に公知である。ボロン酸方法と同様に、タイプ(III)の誘導体のアリールブロミドとアニリンのカップリングする能力はこの方法に大きな拡大をもたらす。
【０１１８】
さらに、この置換を行うアリールスズ化合物の使用を反応式４に示す。アリルブロミド(III)のヘキサブチルジスズ化合物および触媒Ｐd(ＯＡc)2およびトリフェニルホスフィンでの処理はアリールスズ化合物(XI)をもたらす。アリールブロミドでカップリングを行うのにアリールスズ化合物の使用は文献で十分報告されている(J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508,およびT. N. Mitchell, Synthesis, 1992,803参照)。すなわち、アリールスズ化合物(XI)のアリールブロミド(IV)とＰd(０)触媒条件下での処理は、タイプ(Ｖ)のビアリールカップリング誘導体を生成する。
【０１１９】
反応式４
【化２１】
2005506280.tif 000019
【０１２０】
タイプ(Ｉ)または(II)のラセミ誘導体の場合に、順層または逆層ＨＰＬＣ技術を用いるキラル固定相カラム上のラセミ混合物の分割によって、対応する鏡像異性体が分離され得る。別法として、(Ｉ)または(II)のジアステレオマー混合物は、塩基性誘導体の適当なキラル酸(または、適切に活性化された誘導体)、例えば、酒石酸ジベンゾイルなどでの処理によって製造され得る(例えば、Kinbara, K.ら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615;およびTomori, H.ら、Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996,3581)。ついで、ジアステレオマーを伝統的な技術(すなわち、シリカクロマトグラフィー、結晶化、ＨＰＬＣなど)によって分離した後、キラル補助剤の除去によって、鏡像異性体的に純粋な(Ｉ)を得る。
【０１２１】
窒素が合成工程中保護されている場合(すなわち、Ｒ＝Ｂoc、Ｂn、ＣＢＺ、ＣＯ2Ｒ）、Greene, T. W., Wuts, P. G. W.,"Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., New York, pages 309-405,1991に記載の種々の条件下除去する。
【０１２２】
有用性
本発明の化合物は、以下に記述するアッセイで示されているように、神経伝達物質セロトニン(５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ)および５−ＨＴ２受容体のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用のいずれかに関係する疾病または障害に対する治療に有用である。これらの疾病または障害に対する治療への利用には、これらに限らないが、食欲、気分、眠り、性的行動、および動脈狭窄を含む、セロトニンで影響を受ける多くの生物学的なプロセスを含み得る。これらの生物学的プロセスは、うつ病、不安症、精神病、および精神分裂病の情動障害に関するものを含む多くの中枢神経系(ＣＮＳ)障害、並びに摂食障害、過食症、および肥満症のような食物摂取の障害にも重要である。本発明の化合物は潜在的に、セロトニンが関係している他の症状、例えば、片頭痛、注意欠陥障害または注意欠陥多動性障害、習慣性挙動、および強迫性障害、並びに頭痛、社会恐怖症、および胃腸管運動機能障害のような胃腸障害に関する症状の治療に有用である。最後に、本発明の化合物は潜在的に、例えばアルツハイマー疾患および脳／脊髄の外傷に代表される神経変性疾患および外傷性症状の治療に有用である。
【０１２３】
５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニスト作用またはアゴニスト作用に関する各化合物の薬理学的な分析は、インビトロおよびインビボ試験で行われる。インビトロ分析には、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体でのＫiの決定、およびＩＰ３加水分解アッセイによる各受容体クラスでの機能(すなわち、アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用)活性の評価を含めた。更なる受容体アッセイは、モノアミン受容体および有害な受容体(例えば、ヒスタミン、ドパミン、ムスカリン様)を超える５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の受容体特異性を評価するのに用いた。ＩＣ50値またはＫi値が約５０マイクロモル濃度未満、好ましくは約０.１マイクロモル濃度未満、より好ましくは約０.０１マイクロモル濃度未満である場合には、化合物は５−ＨＴ２Ａアンタゴニストまたは５−ＨＴ２Ｃアゴニストとして活性であるとみなす。この明細書で開示されるアッセイを用いて、本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト作用または５−ＨＴ２Ｃアゴニスト作用について約５０マイクロモル濃度未満のＩＣ50値を有することがわかった。
【０１２４】
インビボアッセイで、キパジン頭部攣縮、急性および慢性摂食モデル、不安症およびうつ病モデル(学習無力、高架式十字迷路、ゲラー・シーフター(Geller Siefter)、条件味覚嫌悪、味覚反応性、満腹連鎖(satiety sequence))を含む様々な行動パラダイムにおける化合物の活性を評価した。全体として、これらのモデルは、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト(キパジン頭部攣縮、うつ病モデル)または５−ＨＴ２Ｃアゴニスト(摂食モデル、不安症モデルおよびうつ病モデル)として活性を反映し、バイオアベイラビリティ、代謝および薬物動態に関するある示唆を与える。
【０１２５】
放射性リガンド結合実験は、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞において発現される組換えヒト５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体について行った。本発明の化合物の、これらの受容体での結合親和性は、５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ｃで結合する［125Ｉ］−１−(２,５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル)−２−アミノ−プロパン(ＤＯＩ)について競合する能力で決定する。結合アッセイの一般的な引例には、１) Lucaites VL,Nelson DL,Wainscott DB, Baez M (1996), Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59 (13): 1081-95.  J Med Chem 1988 Jan ; 31 (1): 5-7］、２)Glennon RA,Seggel MR,Soine WH,Herrick−Davis K,Lyon RA,Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. 31 (1): 5-7および３)Leonhardt S,Gorospe E,Hoffman BJ, Teitler M (1992), Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptaminelC and ５−hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol.,42 (2)： 328-35］が含まれる。
【０１２６】
化合物の機能特性(効力および力価)は、受容体媒介のホスホイノシトール加水分解を刺激しまたは抑制するそれらの能力を評価することで、５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現する全細胞において測定した。用いられる方法は以下に記載する。
【０１２７】
インビトロ結合アッセイ
ＨＥＫ２９３Ｅ細胞における５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の安定な発現
安定な細胞系は、リン酸カルシウムを用いてヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、または５−ＨＴ２Ｃ(ＶＮＶ編集イソ型(VNV edited isoform))ｃＤＮＡを含むプラスミドで、２９３ＥＢＮＡ細胞をトランスフェクトして産生させた。これらのプラスミドにはまた、受容体発現を進めるためのサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)即時型プロモーター、染色体外因子としてのそれらの維持のためのＥＢＶオリＰ、およびハイグロマイシンＢ耐性を得るための大腸菌由来のhph遺伝子をも含めた(Horlick et al.,1997)。トランスフェクトされた細胞は、加湿環境下(５％ ＣＯ2)、３７℃で透析した１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(ＤＭＥＭ)中で１０日間維持した。５−ＨＴ２Ａ細胞をバルク処理のために攪拌培養が適用されたが、一方、他の系統を付着培養として維持する必要があった。採取の日に、細胞はリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)中で洗浄し、カウントし、−８０℃で保存した。
【０１２８】
膜調製物
アッセイの日に、５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現する全細胞のペレット
(約１×１０8細胞を含む)を氷上で解凍し、ブリンクマンポリトロン(Brinkman Polytron) (ＰT−１０,１０秒間で６セット)を用いて、１.０ ｍＭ ＥＤＴＡを含んだ５０ ｍＭトリス塩酸(ｐＨ ７.７)中ホモジネートした。ホモジネートを１０分間、４８,０００×ｇで遠心分離し、得られたペレットをホモジネート化および遠心分離工程を繰り返して２度洗浄した。最終的なペレットを組織緩衝液中に再懸濁させ、標準物質としてウシ血清アルブミンを用いたビチコニン酸(bichichoninic acid,BCA)アッセイ(Pierce Co.,IL)で、タンパク定量を行った。
【０１２９】
５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合試験を行って、ヒト組換え５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃ受容体についての化合物の結合親和性(ＫＩ値)を測定した(Fitzgeraldら, 1999)。アッセイは使い捨てポリプロピレン９６ウェルプレート(Costar Corp.,Cambridge,MA)中で行い、組織緩衝液中の５−ＨＴ２Ａ 、５−ＨＴ２Ｂ、または５−ＨＴ２Ｃ膜ホモジネート(１０〜３０ ｇ／ウェル)を、競合する薬物(すなわち、新たに合成した化学物質)を含んだりまたは含まないで、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体については［125Ｉ］ＤＯＩ(最終的に０.３〜０.５ ｎＭ)、または５−ＨＴ２Ｂ受容体については［3Ｈ］ＬＳＤ(最終的に２〜２.５ ｎＭ)を含むアッセイ緩衝液(５０ ｍＭ トリス塩酸、０.５ ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ ｍＭ パージリン、１０ ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.０５％ アスコルビン酸、ｐＨ ７.５)に添加して開始した。典型的な競合実験では、ある固定濃度の放射性リガンドを、二重濃度のリガンドと競合させた(１０ピコモル濃度から１０マイクロモル濃度の範囲で１２濃度)。上記反応混合物を平衡になるまで３７℃で４５分間インキュベートし、０.３％ ポリエチレンイミンにあらかじめ浸したＧＦＦグラスファイバーフィルターで、素早く濾過(セルハーベスター；イノテック バイオシステム社,ミシガン州ランシング)することによって反応を終結させた。フィルターを氷冷した５０ ｍＭトリス塩酸緩衝液(ｐＨ ７.５)で洗浄し、次いで５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃアッセイの場合にはガンマカウンターで、または５−ＨＴ２Ｂアッセイの場合には液体シンチレーション分光器でをカウントした。
【０１３０】
ホスホイノシチド加水分解試験
新たに合成した化合物のホスホイノシチド(ＰＩ)加水分解刺激能力は、上記のプロトコール(Berridge et al.,1982)の改変法(Eganら, 1998)を用いて全細胞で追跡した。ヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、または５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｅ細胞を、０.５ ｍＭ ＥＤＴＡでリフト(lift)し、高濃度のグルコース、２ mMグルタミン、１０％透析したウシ胎児血清、２５０ g／mLハイグロマイシンＢ、および２５０ g／mL Ｇ４１８を含むダルベッコ変法イーグル培地(ＤＭＥＭ；Gibco BRL)中のポリ−Ｄ−リジン被覆２４ウェルプレート(バイオコート; ベクトン ディッキンソン、マサチューセッチュ ベッドフォード)上に１００,０００／ウェルの密度でプレートした。２４〜４８時間後、増殖培地を取り出し、ウシ胎児血清およびイノシトール(Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ)を含まないＤＭＥＭで置換した。次いで、上記細胞を、最終濃度が０.５ uＣi／ウェルのmyo−［3Ｈ］イノシトールを含むＤＭＥＭ(血清またはイノシトールを含まない)で１６〜１８時間インキュベートした。このインキュベーション後、上記細胞を１０ mM ＬiＣlおよび１０ Mパージリンを含むＤＭＥＭ(血清またはイノシトールを含まない)で洗浄し、次いで同じ培地であるが、いくつかの被験化合物のうち１つを含む培地を用いて３０分間インキュベートした。培地を吸引し、上記細胞を凍結融解によって溶解することによって、反応を停止させた。［3Ｈ］ホスホイノシチドをクロロホルム／メタノール(容積比１：２)で抽出し、アニオン交換クロマトグラフィ(Bio-Rad AGI-X8 レジン)で分離し、上記(Egan ら, 1998)のように液体シンチレーション分光器でカウントした。
【０１３１】
データ分析
競合実験からの平衡見かけ解離定数(Ｋi)は、反復性非線形回帰曲線−フィッティングプログラム(iterative nonlinear regression curve−fitting program)(グラフパッド プリズム；カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて計算した。ＰＩ加水分解実験では、ＥＣ50は、ワンサイトの「偽」ヒルモデル(one-site 'pseudo' Hill model)［デルタグラフ；カリフォルニア州モンテレー：ｙ＝((Ｒmax−Ｒmin)／(１＋Ｒ／ＥＣ50)ｎＨ)＋Ｒmax、Ｒはレスポンス］を用いて計算した。Ｅmax(最大のレスポンス)は各化合物でフィットさせた曲線最大値(正味のＩＰ刺激(net IP stimulation))から得た。固有活性(ＩＡ)は、化合物のＥmaxを５−ＨＴ(ＩＡ＝１.０)のＥmaxの百分率として表わすことで決定した。
【０１３２】
セロトニン作動性リガンドについてのインビボ実験
前臨床の効力、力価、および副作用の傾向
【０１３３】
ａ)抗セロトニン効力
ラットにおけるキパジン誘発性頭部攣縮のアンタゴニスト作用。
５−ＨＴ受容体でのアゴニストであるキパジンは、ラットにおいて特徴的な頭部攣縮応答を生じさせる。５−ＨＴ受容体アンタゴニストは、この５−ＨＴアゴニストで誘発される行動上の効果を有効に拮抗する(Lucki ら, 1984)。従って、ラットにおけるキパジン誘発性頭部攣縮モデルは、５−ＨＴ受容体結合に相関したインビボ行動として機能できる。化合物は行動試験の３０分前(およびキパジンの２５分前)に投与し、用量に関係するキパジン応答のアンタゴニスト作用を測定する。
【０１３４】
ｂ)抗精神病効力
ラットにおける条件回避レスポンス(ＣＡＲ)の抑制。
試験チャンバーの格子床におくられる電気フットショック(０.７５ mA)を一貫して(試験チャンバーの天井から吊るしたポールの上を登って)避けるように、ラットを訓練する。すべての抗精神病薬はこの条件回避応答を有効に抑制する(Arnt,1982)。この応答を抑制する化合物の能力は、潜在的な薬物候補の抗精神病薬的効力を測定する。
【０１３５】
ｃ)錐体外路の副作用の傾向
ラットにおけるカタレプシーの誘発。
典型的な抗精神病薬は、臨床的に有効な用量で錐体外路の副作用(ＥＰＳ)を生ずる。最も広く用いられるヒトにおけるＥＰＳ傾向の前臨床指標は、ラットにおける薬物誘発性カタレプシー症候群(Costall and Naylor, 1975)、すなわち動物が外面的に強要された姿勢で固定されたままであることによる症状(ヒトにおける緊張性昏迷に類似する)である。ラットは化合物の経口投与後、薬物応答試験におけるカタレプシー誘発について試験される。
【０１３６】
ｄ)ＣＮＳ浸透 : インビボでの脳受容体占有
インビボ結合。
インビボでの受容体占有のレベルを測定するために、インビボ受容体結合プロトコールが用いられる。この方法では目的の受容体を標識するために、適当な放射性リガンドを用いる。例えば、ドーパミンＤ２および５−ＨＴ２Ａ受容体の両方のインビボで測定するために、3Ｈ−N−メチルスピペロン(3Ｈ−ＮＭＳＰ)を用いることができる(Frostら, 1987)。上記方法は一夜絶食させたラット(またはマウス)が用いられる。化合物が目的の受容体に及ぼす効果を測定するために、通常経口で、例えば０.２５％メトセル(Methocel)懸濁液中２マイクロリットル／体重グラムで、化合物を投与する。放射性標識した化合物(この例では3Ｈ−ＮＭＳＰ)は、静脈内尾静脈注射(１０マイクロキュリーラベル／ラット２００グラム)で投与する。時間経過実験を用いて、放射性標識化合物および非標識化合物の両方について、結合の最適時間を測定する。これら最適の時間枠は、続く用量−応答実験のすべてに用いる。化合物／放射性リガンド曝露の適当な時間枠後、上記動物を屠殺し、関連する脳の領域を解剖し(５−ＨＴ２Ａの場合は前頭皮質、およびＤ２受容体の場合は線条体)、それらの放射能含有量を調べる。非特異的な結合のレベルは、目的の受容体を含むと知られていない脳領域(この場合、小脳)を調べるか、または上記受容体と薬理学的に相互作用することが知られている化合物の過剰量を投与して測定する。
【０１３７】
引用文献
Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51, 321-329.
Berridge M. J., Downes P. C., Hanley M. R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206, 587-595.
Costall, B and Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74.
Egan C. T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R. A., and Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409-414.
Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127-2134.
Frost, J. J., Smith, A. C., Kuhar, M. J., Dannals, R. F., Wagner, H. N., 1987, In Vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors. Life Sciences, 40: 987-995.
Horlick, R. A., Sperle, K., Breth, L. A., Reid, C. C., Shen, E. S., Robbinds, A. K., Cooke, G. M., Largent, B. L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9, 301-308.
Lucki, I, Nobler, M. S., Frazer, A., 1984, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228 (1): 133-139.
【０１３８】
製剤および剤形
本発明のセロトニンアゴニストおよびセロトニンアンタゴニスト化合物は、肥満症、不安症、うつ病、精神病、 精神分裂病、睡眠および性障害、片頭痛および頭痛に関連した他の症状、社会恐怖症および、例えば、活性な剤の上記剤の活性部位との、すなわち哺乳類の体内における５−ＨＴ２受容体との接触で生ずる胃腸管運動の障害を含む中枢神経系障害の制御治療または予防として投与され得る。それらは医薬品に通常用いられる方法で、治療剤単独で、または複数の治療剤の組合わせで投与できる。それらは単独で投与できるが、好ましくは選択される投与経路および標準的な医薬品製造に用いられる医薬用担体と共に投与される。
【０１３９】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ徐放性または限時開放剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、 懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口投与剤で、投与され得る。同様に、上記化合物はまた、静脈内(ボーラスまたは輸液)、腹腔内、皮下、または筋肉内投与形、並びに医薬の分野でよく知られているいずれの剤形によっても投与され得る。
【０１４０】
投与される製剤は、もちろん例えば、具体的な薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路；受療者の年齢、健康状態および体重；症状の種類および範囲；併用している治療の種類；治療の頻度；および目的の効果などの公知のファクターに基づいて変化する。一般的な手引きによれば、活性成分の１日あたりの投与量は、効果を示すには、体重キログラムあたり約０.００１から約１０００mg／kg、好ましくは約０.０１から約１００mg／kg、より好ましくは約０.１から約３０mg／kgの範囲で期待され得る。都合よく、本発明の化合物は、１日一回で投与してもよく、または１日量を１日２、３、または４回に分けて投与してもよい。
【０１４１】
投与に適した組成物の製剤には、製剤単位あたり、約１ mgから約１００ mgの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約０.５〜９５重量％の量が存在する。活性成分は、例えば、カプセル剤、錠剤および散剤などの固形製剤、または例えば、エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤などの液体製剤で、経口投与され得る。それはまた無菌液体製剤で、非経口投与され得る。
【０１４２】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含む。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに使うことができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間にわたって薬剤を持続放出し得る徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、不快な味をマスクし、また大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができるし、さらに消化管で選択的に崩壊する腸溶コーティングをすることもできる。経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【０１４３】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース(ブドウ糖)その他の糖水溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウムも用いることができる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。適当な医薬用担体は、本技術分野で標準的な参考書であるレミントンのPharmaceutical Sciencesに記載されている。
【０１４４】
本発明の化合物の投与に対し有用な医薬剤形は、以下に具体的に説明できる。
【０１４５】
カプセル剤
標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分(１００ ｍｇ)、乳糖(１５０ mg)、セルロース(５０ mg)、およびステアリン酸マグネシウム(６ mg)を充填することで、多量の単位カプセルを調製することができる。
【０１４６】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性の油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分１００ mgを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。上記カプセルを次いで洗浄し、乾燥する。
【０１４７】
錠剤
単位用量が活性成分(１００ mg)、コロイド状の二酸化ケイ素(０.２ mg)、ステアリン酸マグネシウム(５ mg)、微晶質のセルロース(２７５ mg)、デンプン(１１ mg)および乳糖(９８.８ mg)となるように調整し、常法に従って多量の錠剤を調製する。味をよくするためまたは吸収を遅らせるなどの目的で適当なコーティングを施してもよい。
【０１４８】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、５ mLあたり微細化した活性成分(２５ mg)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(２００ mg)、安息香酸ナトリウム(５ mg)、米国薬局方ソルビトール溶液(１.０ｇ)、およびバニリン(０.０２５mL)を含むよう経口投与用に調製することができる。
【０１４９】
注射剤
注射による投与に適した非経口用組成物は、活性成分(重量比１.５％)をプロピレングリコールおよび水の混液(容積比１０％)中攪拌して、調製できる。上記溶液は一般に用いられる技術で滅菌される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005506280.tif 000094
2005506280.tif 000095
2005506280.tif 000096