(57)【要約】本発明は、式（I）の新規ジアミノチアゾールに向けられる：それらの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ４（Cdk4）を阻害し、そしてCdk2及びCdk1に対して選択的である。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩及びエステルは、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形癌の処理又は制御において有用である。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌の処理又は制御、最も特定には、乳腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御のための薬物の調製のためへのそれらの使用にも向けられる。
2005530783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2005530783.tif 000264
[式中、O-R1は、下記式：
【化２】
2005530783.tif 000265
から選択された基を表し；
R2及びR3は、H、低級アルキル及びハロゲンから成る群から独立して選択され；
R4は、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、NO2、 -S-低級アルキル、-CF3及び-CNから成る群から選択され；
R5は、H、 -O-低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン及び-OHから成る群から選択され；あるいは、
R4及びR5は、そのR4及びR5が結合されるベンゼン環（C）からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、任意には、１又は２個のヘテロ原子を含み、そして任意には、C1-C4-アルキルにより置換された、５〜７個の原子を有する環を形成することができ；
R6及びR7は、H、 低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から、それぞれ独立して選択され；あるいは、
基-NR6R7は、５〜７個の原子を有する環であることができ、前記環は任意には、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、そして任意には、低級アルキルにより置換されていてもよく；
R8及びR9は、H及び低級アルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され；
R10は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
R11は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
R12は、低級アルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
nは、０、１又は２であり；
但し、ｍが２であり、そしてR4がFである場合、R5はHではなく、そしてさらに、ｍが２であり、そしてR4が低級アルキルである場合、R5はOHではない]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステル。
【請求項２】
R2が低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R2がハロゲンである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R2がFである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R3がHである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R4がハロゲンである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R4がFである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R4が低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R4がメチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R5がハロゲン又はHである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R5がFである請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R4がFであり、そしてR5がO-メチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
下記式：
【化３】
2005530783.tif 000266
[式中、R2及びR3は、H、低級アルキル及びハロゲンから成る群から独立して選択され；
R4は、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、NO2、 -S-低級アルキル、-CF3及び-CNから成る群から選択され；
R5は、H、 -O-低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン及び-OHから成る群から選択され；あるいは、
R4及びR5は、そのR4及びR5が結合されるベンゼン環（C）からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、任意には、１又は２個のヘテロ原子を含み、そして任意には、C1-C4-アルキルにより置換された、５〜７個の原子を有する環を形成することができ；
R6及びR7は、H、 低級アルキル、-OHにより置換される低級アルキル及び-COOR12から成る群から、それぞれ独立して選択され；あるいは、
基-NR6R7は、５〜７個の原子を有する環であることができ、前記環は任意には、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、そして任意には、低級アルキルにより置換されており；
R8及びR9は、H及び低級アルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され；そして
ｍは、１又は２であり；
但し、ｍが２であり、そしてR4がFである場合、R5はHではなく、そしてさらに、ｍが２であり、そしてR4が低級アルキルである場合、R5はOHではない]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステル。
【請求項１５】
ｍが１である請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-エチル-3- フルオロ-フェニル) -メタノン; トリフルオロ酢酸との化合物;
[4-アミノ-2- [4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル)-メタノン ; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル) -メタノン; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル)-メタノン ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン; 
4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4-(2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-ニトロ- フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (2,3-ジヒドロ- ベンゾ [1, 4] ジオキシン-6-イル) -メタノン ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル-メタノン;
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル-メタノン ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (2, 3-ジヒドロ- ベンゾ [1, 4] ジオキシン-6-イル)-メタノン ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル-メタノン; 
3- [4-アミノ-2- [4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-カルボニル]- ベンゾニトリル; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- エチル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エトキシ- フェニル) -メタノン; 
(R) - [4-アミノ-2- [4-(2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-ブロモ- フェニル)-メタノン ; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル)-メタノン ; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル)-メタノン ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-シクロプロピル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- メチル-フェニル) -メタノン; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-4-メチル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-4-メチル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-4-フルオロ-フェニル)-メタノン ; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-4-フルオロ-フェニル)-メタノン ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4-(2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) - メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-シクロプロピル-フェニル) -メタノン;酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- メチル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-4-フルオロ- フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-ヒドロキシ-3- プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-ヒドロキシ-3- プロピル-フェニル)-メタノン ; 酢酸との化合物; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4- ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル)-メタノン ; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4- ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-ヒドロキシ-3- プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4- ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル)-メタノン ;酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- ヒドロキシ-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[R] - [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- メトキシ-フェニル)-メタノン ; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- ヒドロキシ-フェニル)-メタノン ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3- メチルスルファニル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3- トリフルオロメチル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メトキシ-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-フェニル)- メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-ベンゾ [1, 3] ジオキソール- 5-イル-メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(2, 3-ジヒドロ- ベンゾ [1, 4] ジオキシン-6-イル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-イソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(2, 3-ジヒドロ- ベンゾ [1, 4] ジオキシン-6-イル) -メタノン ; 
[4-アミノ-2- [4-(2-イソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル-メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メチル-2,3- ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メチル-2, 3- ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-5-イル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(2, 3-ジヒドロ- ベンゾフラン-5-イル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メトキシ-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジエチルアミノエトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メトキシ-フェニル) -メタノン; 及び 
[4-アミノ-2- [4- (2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン;
から成る群から選択される請求項14記載の式Iaの化合物。
【請求項１７】
ｍが２である請求項14記載の化合物。
【請求項１８】
[４−アミノ−２−[４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]―（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン；及び
[４−アミノ−２−[４−（３−エチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]―（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン;
から成る群から選択される請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
下記式：
【化４】
2005530783.tif 000267
[式中、R2及びR3は、H、低級アルキル及びハロゲンから成る群から独立して選択され；
R4は、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、NO2、 -S-低級アルキル、-CF3及び-CNから成る群から選択され；
R5は、H、 -O-低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン及び-OHから成る群から選択され；あるいは、
R4及びR5は、そのR4及びR5が結合されるベンゼン環（C）からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、任意には、１又は２個のヘテロ原子を含み、そして任意には、C1-C4-アルキルにより置換された、５〜７個の原子を有する環を形成することができ；
R10は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
R12は、低級アルキルである]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステル。
【請求項２０】
[4-アミノ-2- [4- (ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン; 
(S) - [4-アミノ-2- [4- (1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-フェニル) -メタノン; 
(S) - [4-アミノ-2- [4-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- m-トリル-メタノン; 
(S) - [4-アミノ-2- [4- (l-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン; 
(S) - [4-アミノ-2- [4-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-シクロプロピル-フェニル)-メタノン ; 
(S) - [4-アミノ-2- [4- (1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-メタノン ; 及び 
(S) - [4-アミノ-2- [4- (1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル) -メタノン 酢酸塩;
から成る群から選択された請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
下記式；
【化５】
2005530783.tif 000268
[式中、R2及びR3は、H、低級アルキル及びハロゲンから成る群から独立して選択され；
R4は、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、NO2、 -S-低級アルキル、-CF3及び-CNから成る群から選択され；
R5は、H、 -O-低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン及び-OHから成る群から選択され；あるいは、
R4及びR5は、そのR4及びR5が結合されるベンゼン環（C）からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、任意には、１又は２個のヘテロ原子を含み、そして任意には、C1-C4-アルキルにより置換された、５〜７個の原子を有する環を形成することができ；
R11は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
R12は、低級アルキルであり；
nは、０、１又は２である]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステル。
【請求項２２】
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-フェニル)- メタノン; 
[4-アミノ-2-[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-フェニル)- メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル- メタノン; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-エチル- フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (l-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル)-メタノン ; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-エチル-4- フルオロ-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- ヒドロキシ-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル-メタノン; 
[4-アミノ-2-[4- (1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル- フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2- [4- (l-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル)-メタノン ; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-4- メチル-フェニル) -メタノン; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(4-ヒドロキシ-3- プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物;
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(4-ヒドロキシ- 3-プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(4-ヒドロキシ-3-プロピル- フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル-メタノン ; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-エチル-フェニル)- メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2-[4- (ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-シクロプロピル- フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2- [4- (ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4-メチル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物; 
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン ; 
[4-アミノ-2-[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン; 
[4-アミノ-2-[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル)-メタノン; 
[4-アミノ-2-[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(4-ヒドロキシ-3-プロピル- フェニル) -メタノン; 
3- [4- [4-アミノ-5- (3-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェノキシ}-アゼチジン-l- カルボン酸 tert-ブチルエステル; 及び 
[4-アミノ-2-[4-(アゼチジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-フェニル)- メタノン;
から成る群から選択される請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
活性成分としての有効量の請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含んで成る組成物。
【請求項２４】
非経口投与のために適切である請求項23記載の医薬組成物。
【請求項２５】
薬物としての使用のための請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
癌の処置及び制御のための薬物の調製のためへの請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
固形癌、肺、結腸又は前立腺腫瘍の処理及び制御のためへの請求項26記載の使用。
【請求項２８】
請求項１記載の式Iの化合物の製造方法であって、
ａ）下記式：
【化６】
2005530783.tif 000269
[式中、R1, R2及びR3は請求項１に定義される通りである]で表される化合物と、シアナミドとを反応せしめ、下記式；
【化７】
2005530783.tif 000270
[式中、R1, R2及びR3は請求項１に定義される通りである]で表される化合物を得、そして前記化合物と、下記式：
【化８】
2005530783.tif 000271
[式中、Xはハロゲンであり、そしてR4及びR5は請求項１に定義される通りである]で表されるハロゲンメチルアリールケトンとを反応せしめ、下記式：
【化９】
2005530783.tif 000272
[式中、R1, R2, R3, R4及びR5は請求項１に定義される通りである]で表される化合物を得；あるいは、
ｂ）下記式：
【化１０】
2005530783.tif 000273
[式中、R1, R2及びR3は請求項１に定義される通りである]で表される化合物と、下記式：
【化１１】
2005530783.tif 000274
で表される樹脂結合されたチオウロニウム塩とを反応せしめ、下記式：
【化１２】
2005530783.tif 000275
[式中、R1, R2, R3は請求項１に定義される通りである]で表される樹脂結合された化合物を得、そして前記化合物と、下記式：
【化１３】
2005530783.tif 000276
[式中、Xはハロゲンであり、そしてR4及びR5は請求項１に定義される通りである]で表されるハロゲンメチルアリールケトンとを反応せしめ、下記式：
【化１４】
2005530783.tif 000277
[式中、R1, R2, R3, R4及びR5は請求項１に記載の通りである]で表される化合物を得る、
ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項28記載の方法により調製される請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
本明細書に記載されるような新規化合物、医薬組成物、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式：
【化１】
2005530783.tif 000003
で表される新規ジアミノチアゾールに向けられる。
【０００２】
それらの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ４（Cdk4）を阻害し、そしてCdk2及びCdk1に対して選択的である。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩及びエステルは、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形癌の処理又は制御において有用である。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌の処理又は制御方法、最も特定には、乳腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御方法にも向けられる。
【０００３】
制御されない細胞増殖は、癌の顕著な特徴である。癌性腫瘍細胞は典型的には、細胞分裂周期を直接的に又は間接的に調節する遺伝子へのいくつかの損傷形を有する。
細胞周期の種々の期を通しての細胞の進行は、調節タンパク質、サイクリン及びキナーゼから成る一連の多酵素複合体により調節される。それらのキナーゼは、サイクリン−依存性キナーゼ（Cdks）と呼ばれる。Cdkは細胞周期を通して発現され、そしてサイクリンのレベルは、細胞周期の段階に依存して変化する。
【０００４】
G1期からS期への転移は、Cdk4とサイクリンDとの複合体により調節される。この複合体は、腫瘍サプレッサータンパク質網膜腫（pRb）をリン酸化し、転写因子E2Fを放出し、そしてS期において必要とされる遺伝子の発現を可能にする（Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429）。Cdk4/サイクリンD複合体の活性の阻止は、G1基における細胞周期を阻止する。例えば、Cdk4/サイクリンD複合体のキナーゼ活性を阻止する、p16INK4aを包含するINK4ファミリーのタンパク質は、G1における阻止を引き起こす（Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677）。
【０００５】
最近の実験は、サイクリンD3とCdk4との複合体がまた、G2期を通して細胞周期進行において役割を演じることを示す。p16による又は優性の陰性Cdk4を用いてのこの複合体の阻害は、pRbを発現しない細胞におけるG2期における阻止をもたらす（Gabrielli B. G. など., J. Biol. Chem. 1999, 274, 13961-13969）。
【０００６】
pRb経路における多くの欠点が、種々の癌に包含されることが示されている。例えば、Cdk4の過剰発現が遺伝性メラノーマの患者において観察されており（Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887）; サイクリンDは多くのヒト癌において過剰発現され（Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677）; p16は多くの腫瘍において突然変異誘発されるか又は欠失され（Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887）；そしてpRb機能は、多くのヒト癌において突然変異又は欠失を通して失われる（Weinberg, R. A. Cell 1995, 81, 323-330）。この経路における欠点はまた、予後に対する効果を有することが示されている。例えば、p16の損失は、非−小−細胞肺癌（NSCLC）及び悪性メラノーマにおける良好でない予後と相互関係する（Tsihlias, J. など. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 401-423）。
【０００７】
G1からS期への細胞周期の予後の調節におけるその役割を通してのヒト癌へのCdk4/サイクリンD/pRb経路の関与、及びこの経路からの可能性ある治療有益性のために、この経路の要素を阻害するか又は促進する剤への相当の興味が存在する。例えば、癌細胞に対する効果は、前記経路に関与する抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びタンパク質の過剰発現又は付加を用いて示されて来た。例えば、Lukas, J. など., Nature 1995, 79, 573-582; Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lim, I. K. など., Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25-35; Tam, S. W. など., oncogene 1994, 9, 2663-2674; Driscoll, B. など., Am. J. Physiol. 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941-L949; 及びSang, J. など., Clin. Sci. Bull. 1999, 44, 541-544) を参照のこと。従って、抗−増殖治療剤としてのCdk4経路における標的物を阻害する化合物の使用を確認する多くの文献が存在する。
【０００８】
いくつかの小分子が、Cdkインヒビターとして同定されており、そして最近の再考の対象である（Webster, Exp. Opin. Invest. Drugs 1988, vol. 7, pp. 865-887, Stover,など. , Curr. Opin. In Drug Discov. and Devel. 1999, vol. 2, pp. 274-285 及び Toogood, Med. Res. Rev. 2001, vol. 6, pp 487-498）。
従って、Cdk4キナーゼ活性の化学的インヒビターを同定することが所望される。１又は複数の型の腫瘍を処理するために、容易に合成され得、そしてCdk4又はCdk4/サイクリン複合体の阻害において効果的である小分子化合物を同定することが特に所望される。
サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCdk4の小分子インヒビターのいくつかの例が存在する（Rosania, G. R. など., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 215-230）。それらの化合物のいくつかは、複数の標的物を阻害する。
【０００９】
例えば、下記式：
【化２】
2005530783.tif 000004
【００１０】
で表されるフラボピリドール（Aventis）が、リンパ腫及び多発生骨髄腫のための及びまた、固形腫瘍の処理のための第II期臨床試験に存在する。それは、Cdk1、Cdk2及びCdk4を阻害し、そしてそれはG1及びG2期において細胞を阻止する。それはまた、PKC及びEGFRの弱いインヒビターでもある（Senderowicz, A. M. など., J. Natl. Cancer Inst. 2999, 92, 376-387）。
【００１１】
WO97/16447号（Mitotix）は、下記式：
【化３】
2005530783.tif 000005
【００１２】
で表されるフラボピリドールに関連する化合物を開示する。それらの化合物のいくつかは、Cdk4を阻害することが言及されている。
WO99/43675号及びWO9943676号（Hoechst）は、Cdk2及びCdk4を阻害することが言及されている下記式：
【００１３】
【化４】
2005530783.tif 000006
で表されるプリン誘導体を開示する。
【００１４】
WO98/33798号（Warner−Lambert）は、下記式：
【化５】
2005530783.tif 000007
で表されるピリドピリミジンを開示する。
【００１５】
それらの化合物は、サイクリン依存性キナーゼCdk1、Cdk2及びCdk4を阻害することが言及されている。それらの化合物のいくつかはまた、受容体チロシンキナーゼPDGFR及びEGFR、及び細胞Srcタンパク質キナーゼc-Srcを阻害する。
WO99/09030号（Warner−Lambert）は、PDGFR, FGFR, C-Src, 及びサイクリン依存性キナーゼCdk1, Cdk2及びCdk4を阻害する下記式：
【００１６】
【化６】
2005530783.tif 000008
で表されるナフチリジノンを開示する。
【００１７】
WO00/39101号（AstraZeneca）は、Cdk4及びFAK3を阻害する下記式：
【化７】
2005530783.tif 000009
で表されるジアミノピリジンを開示する。
【００１８】
WO00/12485号（Zeneca）は、Cdk4及びFAK3を阻害する下記式：
【化８】
2005530783.tif 000010
で表されるジアミノピリミジンを開示する。
【００１９】
WO99/24416号（Bristol−Mayers Squibb）は、下記式：
【化９】
2005530783.tif 000011
【００２０】
で表されるアミノチアゾールインヒビターを開示する。前記化号物は、Cdk1, Cdk2及びCdk4を阻害する。
【００２１】
WO99/21845号（Agouron）は、下記構造式：
【化１０】
2005530783.tif 000012
【００２２】
［式中、R1及びR2は環システムである］を有する。Cdk1, Cdk2及びCdk4のジアミノチアゾールインヒビターを開示する。この特許出願は、R2環システムがオルト置換を担持しない場合、化合物はCdk4のインヒビターのような有効性及び選択性を欠いていることを示す。
【００２３】
WO00/75120号（Agouron）は、下記構造式：
【化１１】
2005530783.tif 000013
を有するタンパク質キナーゼ、例えばVEGF-R, FGF-R, CDR複合体、TED, CHK1, LCK及びFAKのジアミノチアゾールインヒビターを開示する。
【００２４】
WO00/26202号（Pharmacia & Upjohn S.p.A., Italy）は、下記式：
【化１２】
2005530783.tif 000014
で表される２−アミノ−チアゾール誘導体を開示する。
【００２５】
それらの化合物は、キナーゼ依存性機構により作用する抗腫瘍剤であることが明らかにされている。
【００２６】
WO01/056567号（Novo Norジsk）は、下記式：
【化１３】
2005530783.tif 000015
で表されるジアミノチアゾールを、GSK-3インヒビターとして開示する。それらの化合物はII型糖尿病の処理において有用であることが言及されている。
【００２７】
WO01/60816号（Amgen）は、下記式：
【化１４】
2005530783.tif 000016
で表されるピリミジンを開示する。それらの化合物は、キナーゼ活性を調節することが明らかにされている。
【００２８】
OW01/79198号（Agouron）は、下記式：
【化１５】
2005530783.tif 000017
で表されるアミノ−ピラゾールを開示する。それらの化合物は、Cdk, VEGF及びCHK1を仲介し/阻害し、そして癌の処理において有用であることが明らかにされている。
【００２９】
WO02/12250A2号（Agouron）は、下記式：
【化１６】
2005530783.tif 000018
で表されるピラゾール−チアゾール化合物を開示する。それらの化合物は、Cdk4/Cdk2インヒビターであることが明らかにされている。
【００３０】
他のCdkに対する選択性である、Cdk4の小分子インヒビターを供給することが所望される。すなわち、前記小分子は、Cdk1及びCdk2よりもCdk4の有意により阻害性である（少なくとも、約５倍）。このパラメーターは、可能性ある付随する毒性、及び複数標的物を阻害することから付随する他の所望しない合併症のために、所望である。従って、本発明のためには、Cdk2及びCdk1の阻害は、Cdk4の阻害の選択性を決定するためにモニターされる。Cdk2及びCdk1に対する選択性を示す化合物は、Cdk4, Cdk2及びCdk1間で選択的でない化合物よりも安全なプロフィールを有することが予測される。
【００３１】
１又は複数の型の固形腫瘍の処理又は制御のためにCdk4の特異的インヒビターである、容易に合成される小分子化合物についての必要性がある。そのような化合物、そのような化合物を含む組成物、及び乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御へのそのような化合物の使用方法を提供することが、本発明の目的である。
本発明は、Cdk4の活性を選択的に阻害することができる新規ジアミノチアゾールに向けられる。それらの化合物は、癌の処理又は制御、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。
【００３２】
特に、本発明は、下記式：
【化１７】
2005530783.tif 000019
【００３３】
[式中、O-R1は、下記式：
【化１８】
2005530783.tif 000020
から選択された基を表し；
【００３４】
R2及びR3は、H、低級アルキル及びハロゲンから成る群から独立して選択され；
R4は、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、NO2、 -S-低級アルキル、-CF3及び-CNから成る群から選択され；
R5は、H、 -O-低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン及び-OHから成る群から選択され；あるいは、
R4及びR5は、そのR4及びR5が結合されるベンゼン環（C）からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、任意には、１又は２個のヘテロ原子を含み、そして任意には、C1-C4-アルキルにより置換された、５〜７個の原子を有する環を形成することができ；
【００３５】
R6及びR7は、H、 低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から、それぞれ独立して選択され；あるいは、
基-NR6R7は、５〜７個の原子を有する環であることができ、前記環は任意には、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、そして任意には、低級アルキルにより置換されていてもよく；
R8及びR9は、H及び低級アルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され；
R10は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
【００３６】
R11は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
R12は、低級アルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
nは、０、１又は２であり；
但し、ｍが２であり、そしてR4がFである場合、R5はHではなく、そしてさらに、ｍが２であり、そしてR4が低級アルキルである場合、R5はOHではない]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに向けられる。
【００３７】
本発明は又、医薬的に有効量の式Iの１又は複数の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
本発明はさらに、有効量の式Iの化合物、その塩及び/又はエステルを、固形腫瘍、特に乳腫瘍又は結腸腫瘍の治療の必要なヒト患者に投与することによって、そのような腫瘍を処理するための方法に向けられる。
本発明はまた、癌の処理及び制御、より特定には、固形癌、結腸及び前立腺腫瘍の処理及び制御のための薬物の調製のためへの式Iの化合物の使用にも向けられる。
本発明はさらに、
【００３８】
ａ）下記式：
【化１９】
2005530783.tif 000021
【００３９】
[式中、R1, R2及びR3は本明細書に定義される通りである]で表される化合物と、シアナミドとを反応せしめ、下記式；
【００４０】
【化２０】
2005530783.tif 000022
【００４１】
[式中、R1, R2及びR3は本明細書に定義される通りである]で表される化合物を得、そして前記化合物と、下記式：
【００４２】
【化２１】
2005530783.tif 000023
【００４３】
[式中、Xはハロゲンであり、そしてR4及びR5は本明細書に定義される通りである]で表されるハロゲンメチルアリールケトンとを反応せしめ、下記式：
【００４４】
【化２２】
2005530783.tif 000024
【００４５】
[式中、R1, R2, R3, R4及びR5は本明細書に定義される通りである]で表される化合物を得、又は他方では、
【００４６】
ｂ）下記式：
【化２３】
2005530783.tif 000025
【００４７】
[式中、R1, R2及びR3は本明細書に定義される通りである]で表される化合物と、下記式：
【化２４】
2005530783.tif 000026
【００４８】
で表される樹脂結合されたチオウロニウム塩とを反応せしめ、下記式：
【化２５】
2005530783.tif 000027
【００４９】
[式中、R1, R2, R3は本明細書に定義される通りである]で表される樹脂結合された化合物を得、そして前記化合物と、下記式：
【００５０】
【化２６】
2005530783.tif 000028
【００５１】
[式中、Xはハロゲンであり、そしてR4及びR5は請求項１に定義される通りである]で表されるハロゲンメチルアリールケトンとを反応せしめ、下記式：
【００５２】
【化２７】
2005530783.tif 000029
【００５３】
[式中、R1, R2, R3, R4及びR5は本明細書に記載の通りである]で表される化合物を得ることを特徴とする、式Iの化合物の製造方法にも向けられる。
【００５４】
本明細書において使用される場合、次の用語は、次の定義を有するであろう。
“シクロアルキル”とは、３〜８個の炭素原子を含む、非芳香族の部分的に又は完全に飽和された環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
“有効量”とは、疾病の症状を妨げるか、軽減するか又は改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するために効果的である量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００５５】
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、N及びOである。
“IC50”とは、測定される比活性の50％を阻害するのに必要とされる本発明の特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、下記例125に記載されるようにして、測定され得る。
“低級アルキル”とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル及び同様のものを包含する。
【００５６】
“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基を有する式Iの従来通りにエステル化された化合物を言及し、ここで前記エステルが、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてその対応する活性カルボン酸にインビボで（生物において）、分解される。その対応するカルボン酸（R24C(＝O)OH）にインビボで分解される（この場合、加水分解される）エステル基の例は、NR25R26（ここでR25及びR26は、低級アルキルであり、又はNR25R26が一緒に考慮される場合、単環の脂肪族複素環式化合物、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N−メチルピペラジン、等を形成する）により置換される低級アルキルエステル；式R24C(＝O)OCHR27OC（＝O）R28（ここで、R27は水素又はメチルであり、そしてR28は低級アルキル又はシクロアルキルである）で表されるアシルオキシアルキルエステル；式R24C（＝O）OCHR27OC（＝O）OR29（ここで、R27は水素又はメチルであり、そしてR29は低級アルキル又はシクロアルキルである）で表されるカーボネートエステル；又は式R24C（＝O）OCH2C（＝O）NR25R26（ここで、R25及びR26は水素又は低級アルキルであり、又はNR25R26が一緒に考慮される場合、単環の脂肪族複素環式化合物、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N−メチルピペラジン、等を形成する）で表されるアミノカルボニルメチルエステルである。
【００５７】
低級アルキルエステルの例は、メチル、エチル及びｎ−プロピルエステル、及び同様のものである。NR25R26により置換された低級アルキルエステルの例は、ジエチルアミノエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルエステル、及び同様のものである。アシルオキシアルキルエステルの例は、ピバロキシメチル、１−アセトキシエチル及びアセトキシメチルエステルである。カーボネートエステルの例は、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル及び１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルである。アミノカルボニルメチルエステルの例は、N, N−ジメチルカルバモイルメチル及びカルボモイルメチルエステルである。
【００５８】
医薬化合物の供給のためのエステルの例及び使用に関するさらなる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985) から入手できる、また、H. Anselなど., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 108-109; Krogsgaard-Larsenなど., Textbook of Drug Design and Development (2nd Ed. 1996), pp. 152-191を参照のこと。
【００５９】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸由来のそれら、及び有機酸、例えばp−トルエンスルホンサン、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸及び同様のもの由来のそれらを包含する。塩基付加塩は、水酸化アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第IIIアンモニウム、例えばテトラメチルアンモニウム由来のそれらを包含する。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化合的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために医薬化学者に良く知られている技法である。例えば、H. Anselなど., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Dilivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００６０】
“医薬的に許容できる”、例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき且つ実質的に非毒性であることを意味する。
“環”とは、化学環を記載する場合、特に断らない限り、飽和又は不飽和であり得る。
置換されたアルキルにおけるような“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で生じ、そして特にことわらない限り、個々の置換での置換基が特定の選択から独立して選択されることを意味する。
“治療的有効量とは、ヒト腫瘍細胞、例えばヒト腫瘍細胞系の増殖を有意に阻害し、そして/又はその分化を妨げる、式Iの少なくとも１つの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステルの量を意味する。
【００６１】
１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化２８】
2005530783.tif 000030
【００６２】
[式中、O-R1は、下記式：
【化２９】
2005530783.tif 000031
から選択された基を表し；
【００６３】
R2及びR3は、H、低級アルキル及びハロゲンから成る群から独立して選択され；
R4は、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、NO2、 -S-低級アルキル、-CF3及び-CNから成る群から選択され；
R5は、H、 -O-低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン及び-OHから成る群から選択され；あるいは、
R4及びR5は、そのR4及びR5が結合されるベンゼン環（C）からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、任意には、１又は２個のヘテロ原子を含み、そして任意には、C1-C4-アルキルにより置換された、５〜７個の原子を有する環を形成することができ；
【００６４】
R6及びR7は、H、 低級アルキル、-OHにより置換される低級アルキル及び-COOR12から成る群から、それぞれ独立して選択され；あるいは、
基-NR6R7は、５〜７個の原子を有する環であることができ、前記環は任意には、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、そして任意には、低級アルキルにより置換されていてもよく；
R8及びR9は、H及び低級アルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され；
R10は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
【００６５】
R11は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
R12は、低級アルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
nは、０、１又は２であり；
但し、ｍが２であり、そしてR4がFである場合、R5はHではなく、そしてさらに、ｍが２であり、そしてR4が低級アルキルである場合、R5はOHではない]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに向けられる。
【００６６】
式Iの化合物の好ましい態様においては、R2は低級アルキル、好ましくはメチルである。
式Iの化合物のもう1つの好ましい態様においては、R2はハロゲン、好ましくはFである。
式Iの化合物のもう1つの好ましい態様においては、R3はHである。
式Iの化合物のもう1つの好ましい態様においては、R4はハロゲン、好ましくはFである。もう１つの好ましい態様においては、R4は低級アルキル、好ましくはメチルである。
式Iの化合物のもう1つの好ましい態様においては、R5はハロゲン、好ましくはFである。もう１つの好ましい態様においては、R5はHである。もう１つの好ましい態様においては、R5はO−低級アルキル、最も好ましくはO−メチルである。
【００６７】
最も好ましい態様においては、R4はFであり、そしてR5はO−メチルである。
本発明の化合物のもう１つの好ましい態様においては、基−NR6R7は、飽和の５−又は６−員の環である。
式Iの化合物のもう1つの好ましい態様においては、基−NR6R7は、飽和の５−又は６−員の環である。
式Iの化合物のもう1つの好ましい態様においては、R8及びR9は独立して、低級アルキル、好ましくはメチル又はHである。
【００６８】
式Iの化合物のもう1つの好ましい態様においては、R10は低級アルキル、好ましくはメチル又はHである。
式Iの化合物のもう1つの好ましい態様においては、R11は低級アルキル、好ましくはエチル又はHであり、そしてｎは１又は２、好ましくは１である。
もう１つの好ましい態様においては、R12はメチルである。
もう１つの好ましい態様においては、ｍは１である。
【００６９】
特に好ましい態様においては、本発明は、下記式：
【化３０】
2005530783.tif 000032
【００７０】
[式中、R2及びR3は、H、低級アルキル及びハロゲンから成る群から独立して選択され；
R4は、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、NO2、 -S-低級アルキル、-CF3及び-CNから成る群から選択され；
R5は、H、 -O-低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン及び-OHから成る群から選択され；あるいは、
R4及びR5は、そのR4及びR5が結合されるベンゼン環（C）からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、任意には、１又は２個のヘテロ原子を含み、そして任意には、C1-C4-アルキルにより置換された、５〜７個の原子を有する環を形成することができ；
【００７１】
R6及びR7は、H、 低級アルキル、-OHにより置換される低級アルキル及び-COOR12から成る群から、それぞれ独立して選択され；あるいは、
基-NR6R7は、５〜７個の原子を有する環であることができ、前記環は任意には、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、そして任意には、低級アルキルにより置換されていてもよく；
R8及びR9は、H及び低級アルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され；そして
ｍは、１又は２であり；
但し、ｍが２であり、そしてR4がFである場合、R5はHではなく、そしてさらに、ｍが２であり、そしてR4が低級アルキルである場合、R5はOHではない]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに向けられる。
【００７２】
式Iaの化合物の好ましい態様においては、R2は低級アルキル又はハロゲン、好ましいメチル又はFである。
式Iaの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R3はHである。
式Iaの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R4はハロゲン又は低級アルキル、好ましくはメチル又はFである。
式Iaの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R5はハロゲン又はH、好ましくはFである。
式Iaの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R8及びR9はお互い独立して、H及び低級アルキルから選択される。好ましくは、R8及びR9はお互い独立して、H及びメチルから選択される。
ｍが１である式Iaの化合物が特に好ましい。
【００７３】
そのような化合物の例は、次のものを包含する：
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-エチル-3- フルオロ-フェニル) -メタノン; トリフルオロ酢酸との化合物（例６）;
[4-アミノ-2- [4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン（例36）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン（例37）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン（例38）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル)-メタノン （例39）; 
【００７４】
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル) -メタノン（例40）; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル)-メタノン（例41） ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン（例47）; 
4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル) -メタノン（例48）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル) -メタノン（例49）; 
【００７５】
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル -メタノン（例50）; 
[4-アミノ-2- [4-(2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル -メタノン（例51）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン（例52）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン（例53）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-ニトロ- フェニル) -メタノン（例54）; 
【００７６】
[4-アミノ-2- [4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (2,3-ジヒドロ- ベンゾ [1, 4] ジオキシン-6-イル) -メタノン （例55）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル-メタノン（例56）;
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル-メタノン（例57）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (2, 3-ジヒドロ- ベンゾ [1, 4] ジオキシン-6-イル)-メタノン（例58） ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル-メタノン（例59）; 
【００７７】
3- [4-アミノ-2- [4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-カルボニル]- ベンゾニトリル（例60）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- エチル-フェニル) -メタノン（例61）; 
[4-アミノ-2- [4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エトキシ- フェニル) -メタノン（例62）; 
(R) - [4-アミノ-2- [4-(2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン（例63）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-ブロモ- フェニル)-メタノン （例65）; 
【００７８】
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン（例67）; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル) -メタノン（例68）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル)-メタノン（例69 ; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル)-メタノン （例70）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル) -メタノン（例71）; 
【００７９】
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-シクロプロピル-フェニル) -メタノン（例72）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- メチル-フェニル) -メタノン（例73）; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-4-メチル-フェニル) -メタノン（例74）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- フルオロ-4-メチル-フェニル) -メタノン（例75）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-4- フルオロ-フェニル)-メタノン （例76）; 
【００８０】
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-4-フルオロ-フェニル)-メタノン（例77）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル -メタノン; 酢酸との化合物（例100）; 
[4-アミノ-2- [4-(2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) - メタノン; 酢酸との化合物（例101）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-シクロプロピル-フェニル) -メタノン;酢酸との化合物（例102）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- メチル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例103）; 
【００８１】
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-4-フルオロ- フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例104）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-ヒドロキシ-3- プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例105）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-ヒドロキシ-3- プロピル-フェニル)-メタノン ; 酢酸との化合物（例106）; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4- ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル)-メタノン ; 酢酸との化合物（例107）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4- ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例108）; 
【００８２】
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-ヒドロキシ-3- プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例109）; 
(R) - [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4- ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル)-メタノン ;酢酸との化合物（例110）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例118）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- ヒドロキシ-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例120）; 
(R)- [4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-l-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- メトキシ-フェニル)-メタノン ; 酢酸との化合物（例121）; 
【００８３】
[4-アミノ-2- [4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- ヒドロキシ-フェニル)-メタノン（例123） ; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -メタノン（例125）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3- メチルスルファニル-フェニル) -メタノン（例126）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3- トリフルオロメチル-フェニル) -メタノン（例128）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メトキシ-フェニル) -メタノン（例130）; 
【００８４】
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-フェニル)- メタノン（例131）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-ベンゾ [1, 3] ジオキソール- 5-イル-メタノン（例133）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(2, 3-ジヒドロ- ベンゾ [1, 4] ジオキシン-6-イル) -メタノン（例134）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-イソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(2, 3-ジヒドロ- ベンゾ [1, 4] ジオキシン-6-イル) -メタノン（例136） ; 
[4-アミノ-2- [4-(2-イソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル-メタノン（例137）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メチル-2,3- ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル) -メタノン（例139）; 
【００８５】
[4-アミノ-2- [4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メチル-2, 3- ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル) -メタノン（例140）; 
[4-アミノ-2- [4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-5-イル) -メタノン（例142）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-エチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(2, 3-ジヒドロ- ベンゾフラン-5-イル) -メタノン（例143）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メトキシ-フェニル) -メタノン（例144）; 
[4-アミノ-2- [4- (2-ジエチルアミノエトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-メトキシ-フェニル) -メタノン（例145）; 及び 
[4-アミノ-2- [4- (2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン（例146）。
【００８６】
mが２である式Iaの化合物の例は、次のものである：
[４−アミノ−２−[４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]―（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（例147）；及び
[４−アミノ−２−[４−（３−エチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]―（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（例148）。
【００８７】
もう１つの好ましい態様においては、本発明は、下記式：
【化３１】
2005530783.tif 000033
【００８８】
[式中、R2及びR3は、H、低級アルキル及びハロゲンから成る群から独立して選択され；
R4は、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、NO2、 -S-低級アルキル、-CF3及び-CNから成る群から選択され；
R5は、H、 -O-低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン及び-OHから成る群から選択され；あるいは、
R4及びR5は、そのR4及びR5が結合されるベンゼン環（C）からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、任意には、１又は２個のヘテロ原子を含み、そして任意には、C1-C4-アルキルにより置換された、５〜７個の原子を有する環を形成することができ；
R10は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
R12は、低級アルキルである]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに向けられる。
【００８９】
式Ibの化合物の好ましい態様においては、R2は低級アルキル又はハロゲン、好ましくはメチル又はFである。
式Ibの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R3はHである。
式Ibの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R4はハロゲン又は低級アルキル、好ましくはメチル又はFである。
式Ibの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R5はハロゲン又はH、好ましくはFである。
式Ibの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R10は低級アルキル又はHである。好ましくは、R10はメチルである。
【００９０】
そのような化合物の例は、次のものを包含する：
[4-アミノ-2- [4- (ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン（例3）; 
(S) - [4-アミノ-2- [4- (1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-フェニル) -メタノン（例44）; 
(S) - [4-アミノ-2- [4-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- m-トリル-メタノン（例111）; 
(S) - [4-アミノ-2- [4- (l-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル) -メタノン（例112）; 
(S) - [4-アミノ-2- [4-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-シクロプロピル-フェニル)-メタノン（例113）; 
(S) - [4-アミノ-2- [4- (1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-メタノン （例114）; 及び 
(S) - [4-アミノ-2- [4- (1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (4-ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル) -メタノン 酢酸塩（例115）。
【００９１】
もう１つの好ましい態様においては、本発明は、下記式；
【化３２】
2005530783.tif 000034
【００９２】
[式中、R2及びR3は、H、低級アルキル及びハロゲンから成る群から独立して選択され；
R4は、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、NO2、 -S-低級アルキル、-CF3及び-CNから成る群から選択され；
R5は、H、 -O-低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン及び-OHから成る群から選択され；あるいは、
R4及びR5は、そのR4及びR5が結合されるベンゼン環（C）からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒になって、任意には、１又は２個のヘテロ原子を含み、そして任意には、C1-C4-アルキルにより置換された、５〜７個の原子を有する環を形成することができ；
R11は、H、低級アルキル、-OHにより置換された低級アルキル及び-COOR12から成る群から選択され；
R12は、低級アルキルであり；
nは、０、１又は２である]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに向けられる。
【００９３】
式Icの化合物の好ましい態様においては、R2は低級アルキル又はハロゲン、好ましくはメチル又はFである。
式Icの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R3はHである。
式Icの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R4はハロゲン又は低級アルキル、好ましくはメチル又はFである。
式Icの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R5はハロゲン又はH、好ましくはFである。
式Icの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R11は低級アルキル又はHである。好ましくは、R11はエチルである。
式Icの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R12はメチルである。
式Icの化合物のもう１つの好ましい態様においては、ｎは１又は２である。より好ましくは、ｎは１である。
【００９４】
そのような化合物の例は、次のものを包含する：
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ- フェニル) -メタノン（例42）; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-フェニル) -メタノン（例43）; 
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-フェニル)- メタノン（例45）; 
[4-アミノ-2-[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-フェニル)- メタノン（例46）; 
[4-アミノ-2- [4- (1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル- メタノン（例78）; 
【００９５】
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-エチル- フェニル) -メタノン（例79）; 
[4-アミノ-2- [4- (l-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル)-メタノン（例80）; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-エチル-4- フルオロ-フェニル) -メタノン（例81）; 
[4-アミノ-2- [4- (1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4- ヒドロキシ-フェニル) -メタノン（例82）; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル-メタノン（例83）; 
【００９６】
[4-アミノ-2-[4- (1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル- フェニル) -メタノン（例84）; 
[4-アミノ-2- [4- (l-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3- シクロプロピル-フェニル)-メタノン（例85）; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル) -メタノン（例86）; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール5-イル]-(3-フルオロ-4- メチル-フェニル) -メタノン（例87）; 
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(4-ヒドロキシ-3- プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例88）;
【００９７】
[4-アミノ-2-[4-(1-エチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(4-ヒドロキシ- 3-プロピル-フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例89）; 
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(4-ヒドロキシ-3-プロピル- フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例90）; 
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-m-トリル-メタノン ; 酢酸との化合物（例91）; 
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-エチル-フェニル)- メタノン; 酢酸との化合物（例92）; 
[4-アミノ-2-[4- (ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-シクロプロピル- フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例93）; 
[4-アミノ-2- [4- (ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-フルオロ-4-メチル フェニル) -メタノン; 酢酸との化合物（例94）; 
【００９８】
[4-アミノ-2-[4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン（例96）; 
[4-アミノ-2-[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン（例97）; 
[4-アミノ-2-[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]- (3-エチル-フェニル)-メタノン（例98）; 
[4-アミノ-2-[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(4-ヒドロキシ-3-プロピル- フェニル) -メタノン（例99）; 
3- [4- [4-アミノ-5- (3-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェノキシ}-アゼチジン-l- カルボン酸 tert-ブチルエステル（例116）; 及び 
[4-アミノ-2-[4-(アゼチジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-チアゾール-5-イル]-(3-フルオロ-フェニル)- メタノン（例117）。
【００９９】
本明細書に開示され、そして上記式Iにより包含される化合物は、互変異性又は構造的異性体を示すことができる。本明細書は、そのような化合物の互変異性又は構造的異性体形、又はそのような形の混合物を包含し、そして上記式で示されるいずれか１つの互変異性又は構造的異性体に制限されない。
本発明の化合物は、いずれかの従来の手段により調製され得る。それらの化合物を合成するための適切な方法が実施例に提供される。一般的に、式Iの化合物は、下記合成路の１つに従って調製され得る。
【０１００】
A. 環形成：
本発明の化合物は、既知反応を用いて、下記スキームIに示されるように多くのチオ尿素誘導体のアルキル化及び環化により調製され得る。使用され得るチオ尿素誘導体の中で、ニトロアミジノチオ尿素（Binu, R. など., Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 93-96）; 1-[(アリールチオカルバモイル)アミノ]−３，５−ジメチルピラゾール（Jenardanan, G. C. など., Synth. Commun. 1997, 27, 3457-3462）; 及びN−（アミノイミノメチル）−N’−フェニルチオ尿素（Rajasekharan, K. N. など., Synthsis 1986, 353-355）が存在する。
【０１０１】
【化３３】
2005530783.tif 000035
【０１０２】
アルキル化及び環化により本発明の化合物の調製のために使用され得るもう１つのチオ尿素誘導体は、N−シアノチオ尿素である（Gewald, K. など. J. Prakt. Chem. 1967, 97-104）。例えば、下記スキームIAに従って、式４AのN−シアノチオ尿素が、温室近く〜約65℃の温度で、ハロメチルケトン、例えば式５のブロモメチルケトンと反応せしめられ、式６の化合物が得られる。
【０１０３】
【化３４】
2005530783.tif 000036
【０１０４】
他方では、本発明の化合物はまた、下記スキームIIに示されるように、式８の樹脂−結合され、置換された（アミノチオキソメチル）カルバムイミドチオ酸メチルエステルと式５のブロモメチルアリールケトンとの反応により便利に置換される。
【０１０５】
【化３５】
2005530783.tif 000037
【０１０６】
式８の樹脂−結合されたチオ尿素誘導体は、有機合成の当業者に知られているいずれかの従来の方法により製造され得る。例えば、それは、不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、N, N−ジメチルホルムアミド）中、塩基、例えば第三アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、式７の樹脂−結合されたチオウロニウム塩と式２のイソチオシアネートとを反応せしめることにより便利に調製され得る。この反応は便利には、室温近くの温度で行われる。次に、式８の樹脂−結合されたチオ尿素誘導体は、室温近くの温度で、適切な不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、N, N−ジメチルホルムアミド）下でハロメチルケトン（例えば、式５のブロモメチルケトン）により処理することにより式６の生成物に転換される。
【０１０７】
B. 立体異性体の混合物の光学的に純粋な立体異性体への分離（式Iの化合物がキラルである）：
式Iの異性体構造の任意の分離は、既知方法、例えば分解又はキラル高圧液体クロマトグラフィー（また、キラルHPLCとして知られている）に従って行われ得る。分解方法は、良く知られており、そして“Enantiomers, Racemates, and Resolutions” (Jacques, J. など., John Wiley and Sons, NY, 1981) に要約される。キラルHPLCのための方法は良く知られており、そして“Separation of Enantiomersby Liquid Chromatographic Methods” (Pirkle, W.H. and Fim, J. “Asymmetric Synthesis”, Vol. 1, Morrison, J. D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124) に要約される。
【０１０８】
C．塩基性窒素を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩への転換：
塩基性窒素を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩への任意の転換が、従来の手段によりもたらされ得る。例えば、前記化合物が、無機酸、例えば塩酸、臭酸、硝酸、リン酸、又は適切な有機酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は同様のものにより処理され得る。
【０１０９】
D．カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるアルカリ金属塩への転換：
カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるアルカリ金属塩への任意の転換は、従来の手段によりもたらされ得る。例えば、前記化合物は、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は同様のものにより処理され得る。
【０１１０】
E．カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるエステルへの転換：
カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるエステルへの任意の転換は、従来の手段によりもたらされ得る。エステルの形成のための条件は、反応条件に対する分子における他の官能基の安定性に依存するであろう。分子における他の成分が酸性条件に対して安定性である場合、エステルは便利には、アルコール中、鉱酸（例えば、硫酸）の溶液を加熱することによって調製され得る。分子が酸性条件に対して安定性である場合、便利であり得る、エステルを調製する他の方法は、カップリング剤の存在及び反応を促進することができる追加の剤の任意の存在下で、アルコールにより前記化合物を処理することを包含する。
【０１１１】
多くのそのようなカップリング剤は、有機化学の当業者に知られている。２種の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートである。ジシクロヘキシルカルボジイミドがカップリング剤として使用される場合、反応は便利には、不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）下で、約0℃〜約室温、好ましくはほぼ室温で、アルコール、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び任意に存在する触媒量（0〜10モル％）のN, N−ジメチルアミノピリジンにより前記酸を処理することによって行われ得る。
【０１１２】
トリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートがカップリング剤として使用される場合、反応は便利には、不活性剤溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）又は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）下で、約0℃〜ほぼ室温、好ましくは約0℃で、アルコール、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートにより前記酸を処理することによって行われ得る。
【０１１３】
中間体を考慮すると、本発明の化合物を製造するために使用される式２のイソチオシアネート中間体は、いずれか従来の手段により製造され得る。例えば、それらは、下記スキームIIIに示される経路により製造され得る。
【０１１４】
【化３６】
2005530783.tif 000038
【０１１５】
式12の化合物におけるニトロ基は、当業者に知られている多くの方法を用いて、式13のアニリンを得るために還元され得る。それらの方法は、（１）鉄/酢酸、塩化第II錫/塩酸、又は亜鉛及び塩化アンモニウムによる式12のニトロ化合物の処理；及び（２）貴金属触媒、例え炭素上パウジウムの存在下での水素添加を包含する。
【０１１６】
式２のイソチオシアネートは、式２のイソチオシアネートへの式13のアニリンの転換のために有用である、有機合成の当業者に知られている多くの試薬のいずれか１つを用いて式13のアニリンから製造され得る。それらの試薬の中で、二硫化炭素、チオホスゲン、1, 1’−チオカルボニルビス（２−ピリドン）及びチオカルボニルジイミダゾールが好ましい。反応は、適切な不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、N, N−ジメチルホルムアミド）下で、約−20℃〜約0℃、好ましくは約−15℃で、チオカルボニルジイミダゾールにより式13のアニリンを処理することによって行われ得る。
【０１１７】
式12のニトロ化合物は、有機合成の分野において知られている種々の方法により製造され得る。例えば、それらは、下記スキームIVに従って、ニトロ基に対して位置パラで脱離基を担持するニトロベンゼン誘導体の求核性置換により製造され得る：
【０１１８】
【化３７】
2005530783.tif 000039
【０１１９】
式12の置換された生成物を得るための式15のアルコールと式14（ここで、Xは脱離基である）のニトロベンゼンとの間の求核性置換反応は、不活性溶媒、例えばアセトニトリルの任意の存在下で、約50〜約100℃、好ましくは約80℃の温度でそれらの材料を一緒に加熱することによって便利に実施され得る（スキームIV）。式Xの適切な脱離基は、塩基及び弗素を包含する。例によれば（但し、制限的ではない）、式14の次の化合物は市販されている：
【０１２０】
【表１】
2005530783.tif 000040
【０１２１】
本発明の化合物を製造するために使用されるブロモメチルケトン中間体５は、市販されており、又は有機合成の当業者に知られている多くの方法の１つ、例えばアレンとブロモアセチルブロミド又はブロモアセチルクロリドとのFriedel−Craft反応；ジアゾメチルケトンとHBrとの反応；ジブロモメチルケトン（下記スキームVを参照のこと）の還元；又はメチルケトンと臭素化剤（下記スキームVIを参照のこと）、例えば臭素、臭化第II銅、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、又は５，５−ジブロモ−バルビツル酸との反応を用いて製造され得る。
【０１２２】
Diwnなど. (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4987-4990) の反応によれば、式19のメチルケトンは、純粋な硫酸中、臭素による処理により式20のその対応するジブロモメチルケトンに転換され得る。次に、式20のジブロモメチルケトンは、ジエチルホスフィットによる還元により式５の所望するブロモメチルケトンに転換され得る。
【０１２３】
【化３８】
2005530783.tif 000041
【０１２４】
式５のブロモメチルケトンはまた、有機合成の当業者に良く知られている種々の試薬、例えば、上記に言及されるそれらの試薬を用いて、式19のメチルケトンから直接的に調製され得る。例えば、その反応は便利には、適切な不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、四塩化炭素）において、反応を促進する他の剤、例えばBronsted又はルイス酸触媒（例えば、塩化アルミニウム又は酢酸）の任意の不在下で、臭素により式19のメチルケトンを処理することによって実施され得る。最適反応温度は、触媒が使用されるか否かに依存する。塩化アルミニウムが使用される場合、反応は便利には、約0℃で行われ得る。酢酸が添加される場合、又は触媒が使用されない場合、反応は便利には、ほぼ室温〜約80℃、好ましくはほぼ室温で行われる。他方では、式19のメチルケトンは、適切な非反応性溶媒、例えば酢酸エチル中、臭化第II銅による、好ましくは環流温度での処理により式５のブロモメチルケトンに転換され得る。
【０１２５】
【化３９】
2005530783.tif 000042
【０１２６】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１つの式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルを含んで成る医薬組成物に向けられる。
それらの医薬組成物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質又は軟質ゼラチン、カプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。それらはまた、座剤の形で直腸内、又は注射溶液の形で非経口に投与され得る。
【０１２７】
式Iの化合物及び/又はその塩又はエステルを含んで成る本発明の医薬組成物は、当業界において知られている態様で、例えば従来の混合、カプセル封入、溶媒、粒質化、乳化、閉じ込み、糖剤−製造又は凍結乾燥工程の手段により製造され得る。それらの医薬製剤は、治療的不活性の無機又は有機キャリヤーと共に配合さ得る。ラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、被覆された錠剤、糖剤及び軟質ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリヤーとして使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切なキャリヤーは、植物油、蝋及び脂肪を包含する。活性物質の性質に依存して、キャリヤーは一般的に、軟質ゼラチンカプセルの場合、必要とされない。溶液及びシロップの製造のための適切なキャリヤーは、水、ポリオール、サッカロース、転換糖及びグルコースである。注射のための適切なキャリヤーは、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤のための適切なキャリヤーは、天然の又は硬化された油、蝋、脂質及び半固体ポリオールである。
【０１２８】
医薬製剤はまた、保存剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質、例えば式Iの活性成分以外の追加の活性成分を含むことができる。
上記で言及されたように、本発明の化合物、例えば式Iの化合物は、細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物及び前記化合物を含む配合物は、固形腫瘍、例えば乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御において特に有用である。
【０１２９】
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の症状を妨げ、軽減し、又は改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するのに有効的である、化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【０１３０】
本発明の化合物の治療的有効量又は投与量は、広い範囲内で変化することができ、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような投与量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与路、処理される状態、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重の成人ヒトへの経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の投与量が適切であるが、但し、その上限は、示される場合、限度を越えることができる。毎日の投与量は、一回の用量又は分割された用量として投与され得るか、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【実施例】
【０１３１】
次の例は、本発明の化合物及び配合物を合成するための好ましい方法を例示する。
例１
（S）−２−（４−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【０１３２】
A. （S）−２−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化４０】
2005530783.tif 000043
【０１３３】
−78℃でのテトラヒドロフラン（15ml）中、（S）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Aldrich, 2.01g、10mモル）の攪拌された溶液に、n-Buli（ヘキサン中、2.5M、11mモル、4.4ml）を滴下した。添加の後、４−フルオロニトロベンゼン（1.41g、10mモル）を添加し、そしてその溶液を室温に徐々に暖め、そして２時間、攪拌した。その溶液を水に注ぎ、そして混合物をエーテルにより抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー処理し（20％酢酸エチル/ヘキサン）、淡黄色の油状物1.3gを得た。
【０１３４】
B. （S）−２−（４−アミノ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化４１】
2005530783.tif 000044
【０１３５】
上記で得られた（S）−２−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.34g、4.16mモル）を、酢酸エチル（50ml）に溶解した。炭素上パラジウム（10％、250mg）を添加し、そしてその混合物を50psi下で２時間、水素化した。混合物を濾過し、そして溶媒を除去し、固形物としてアミン1.20g（98％）を得た。MS(ES)MH+=293。
【０１３６】
C. （S）−２−（４−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化４２】
2005530783.tif 000045
【０１３７】
前記アミン（1.28g、4.38mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド（7ml）に溶解し、そして1, 1’−チオカルボニルジイミダゾール（TCDI, Aldrich, 904mg , 90%, 4.57mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で１時間攪拌した。次に、その混合物を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、生成物1.20g（82％）を得た。MS(ES)MH+＝335。
【０１３８】
例２
（S）−２−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシメチル]―ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化４３】
2005530783.tif 000046
【０１３９】
シアナミド（46.2mg、1.1mモル）を、アセトニトリル（5ml）に懸濁した。その攪拌された懸濁液に、2mlのtert−フチタノール中、カリウムtert−ブトキシド（123mg, 1.1mモル）を、続いてイソチオシアネート（例１、334mg、1mモル）を添加した。混合物を、室温で30分間、攪拌し、続いて２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（TCI, 261mg, 1mモル）を添加した。室温で２時間の攪拌の後、その混合物を水に注ぎ、そして新しい混合物を、エーテルにより抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、黄色の固形物として所望する生成物510mg（99％）を得た。MS(ES)MH+＝513。
【０１４０】
例３
[４−アミノ−２−[４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾールー５−イル]―（３−フルオロフェニル）−メタノン：
【化４４】
2005530783.tif 000047
【０１４１】
（S）−２−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシメチル]―ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（例２、200mg、0.39mモル）を、ジエチルエーテル中、1NのHCl溶液に懸濁し、そしてその混合物を室温で一晩、攪拌した。固形物を濾過し、そしてアセトニトリル中、水性アンモニアによりC18カラムを通して溶出した。混合物を濃縮し、そして固形物を濾過し、そして乾燥し、黄色の固形物120mg（75％）を得た。MS(ES)MH+＝413。
【０１４２】
例４
[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ジメチル−アミン：
A. ジメチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミン：
【化４５】
2005530783.tif 000048
【０１４３】
水素化ナトリウム（油中、60％、1.04g、26mモル）を、丸底フラスコに配置し、そしてヘキサンにより洗浄し、そして次に、テトラヒドロフランに懸濁し、そして0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中、２−ジメチルアミノ−エタノール（Aldrich, 1.73g, 20mモル）の溶液を添加し、そしてその懸濁液を0℃で30分間、及び室温で１時間、攪拌した。次に、その懸濁液を、−20℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中、４−フルオロニトロベンゼン（Aldrich, 3.95g, 28mモル）の溶液を添加した。その混合物を、約5℃まで温度を徐々に高めることにより、2時間、攪拌した。反応を、1NのHClの添加により停止し、そして混合物をエーテルにより洗浄し、そして1NのNaOHにより塩基性にし、そしてジエチルエーテルにより抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、として濃縮し、淡黄色の油状物2.8g（66％）を得た。MS(ES)MH+=211。
【０１４４】
B. ４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン：
【化４６】
2005530783.tif 000049
【０１４５】
ニトロ化合物（2.80g）を、エタノール（40ml）に溶解し、そして炭素上パラジュウム（10％、100mg）を添加し、そしてその混合物を、20psi下で１時間、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、褐色の油状物2.36g（98％）を得た。
【０１４６】
C. [２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ジメチル−アミン：
【化４７】
2005530783.tif 000050
【０１４７】
N, N−ジメチルホルムアミド（5ml）中、前記褐色油状物を、−15℃でのN, N−ジメチルホルムアミド（5ml）中、TCDI（2.72g、90％、13.74mモル）の攪拌された溶液に添加し、そしてその混合物を、この温度で30分間、及び次に、室温で1.5時間、攪拌した。反応を、水により停止し、そして固形沈殿物を濾過により集め、そして酢酸エチルに溶解した。濾液を、酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機溶液を乾燥した（硫酸ナトリウム）。回転蒸発器上での溶媒の除去により、淡褐色の油状物2.8g（96％）を得た。MS(ES)MH+=223。
【０１４８】
例５
１−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ピロリジン：
A. １−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−ピロリジン：
【化４８】
2005530783.tif 000051
【０１４９】
B. ４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン：
【化４９】
2005530783.tif 000052
【０１５０】
C. １−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ピロリジン：
【化５０】
2005530783.tif 000053
【０１５１】
この化合物を、例４に記載される方法により、２−ピロリジン−１−イル−エタノール（Aldrich）から製造した。MS(ES)MH+=249。
【０１５２】
例６
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ酢酸との化合物：
【化５１】
2005530783.tif 000054
【０１５３】
前記化合物は、例２に記載される方法により、例５の化合物及び２−ブロモ−１−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（例17）から製造された。逆相HPLCによる精製により、トリフルオロ酢酸塩を得る。MS(ES)MH+=455。
【０１５４】
例７
４−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−モルホリン：
A. ４−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−モルホリン：
【化５２】
2005530783.tif 000055
【０１５５】
B. ４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン：
【化５３】
2005530783.tif 000056
【０１５６】
C. ４−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−モルホリン：
【化５４】
2005530783.tif 000057
【０１５７】
この化合物は、例４に記載される方法により、２−モルホリン−４−イル−エタノール（Aldrich）から製造された。MS(ES)MH+=265。
【０１５８】
例８
[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−１，１−ジメチル−エチル]−ジメチル−アミン：
A. [１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−ジメチル−アミン：
【化５５】
2005530783.tif 000058
【０１５９】
B. ４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミン：
【化５６】
2005530783.tif 000059
【０１６０】
C. [２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−１，１−ジメチル−エチル]−ジメチル−アミン：
【化５７】
2005530783.tif 000060
【０１６１】
この化合物は、例４に記載される方法により、２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（TCI）から製造された。MS(ES)MH+＝251。
【０１６２】
例９
[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−１−メチル−エチル]−ジメチル−アミン：
A. ジメチル−[１−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミン：
【化５８】
2005530783.tif 000061
【０１６３】
B. ４−（２−ジメチルアミノ）−プロポキシ）−フェニルアミン：
【化５９】
2005530783.tif 000062
【０１６４】
C. [２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−１−メチル−エチル]−ジメチル−アミン：
【化６０】
2005530783.tif 000063
【０１６５】
この化合物は、例４に記載される方法により、２−ジメチルアミノ−プロパン−１−オール（Bhattacharyya, Synthetic Commun. 25(14), 2061, 1995により調製された）から製造された。MS(ES)MH+=237。
【０１６６】
例10
（R）−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−１−メチル−エチル]−ジメチル−アミン：
A. （R）−ジメチル−[１−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミン：
【化６１】
2005530783.tif 000064
【０１６７】
B. （R）−４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミン：
【化６２】
2005530783.tif 000065
【０１６８】
C. （R）−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−１−メチル−エチル]−ジメチル−アミン：
【化６３】
2005530783.tif 000066
【０１６９】
この化合物は、例４に記載される方法により、（R）−２−ジメチルアミノ−プロパン−１−オール、（Bhattacharyya, Synthetic Commun. 25(14), 2061, 1995により調製された）から製造された。MS(ES)MH+=237。
【０１７０】
例11
（R）−１−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−１−メチル−エチル]−ピロリジン：
A. （R）−１−[１−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−ピロリジン：
【化６４】
2005530783.tif 000067
【０１７１】
B. （R）−４−（２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミン：
【化６５】
2005530783.tif 000068
【０１７２】
C. （R）−１−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−１−メチル−エチル]−ピロリジン：
【化６６】
2005530783.tif 000069
【０１７３】
この化合物は、例４に記載される方法により、（R）−２−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール、（Bhattacharyya, Synthetic Commun. 25(14), 2061, 1995により調製された）から製造された。MS(ES)MH+=263。
【０１７４】
例12
（S）−２−（４−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン：
A. （S）−１−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン：
【化６７】
2005530783.tif 000070
【０１７５】
B. （S）−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミン：
【化６８】
2005530783.tif 000071
【０１７６】
C. （S）−２−（４−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン：
【化６９】
2005530783.tif 000072
【０１７７】
前記化合物は、例４に記載される方法により、（S）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−メタノール（Aldrich）から製造された。MS(ES)MH+=249。
【０１７８】
例13
１−エチル−３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−ピペリジン：
A. １−エチル−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン：
【化７０】
2005530783.tif 000073
【０１７９】
B. ４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン：
【化７１】
2005530783.tif 000074
【０１８０】
C. １−エチル−３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−ピペリジン：
【化７２】
2005530783.tif 000075
【０１８１】
前記化合物は、例４に記載される方法により、１−エチル−ピペリジン−３−オール（Aldrich）から製造された。MS(ES)MH+=263。
【０１８２】
例14
１−エチル−３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−ピロリジン：
A. １−エチル−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン：
【化７３】
2005530783.tif 000076
【０１８３】
B. ４−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン：
【化７４】
2005530783.tif 000077
【０１８４】
C. １−エチル−３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−ピロリジン：
【化７５】
2005530783.tif 000078
【０１８５】
前記化合物は、例４に記載される方法により、１−エチル−ピペリジン−３−オール（Aldrich）から製造された。MS(ES)MH+=249。
【０１８６】
例15
３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
A. ３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化７６】
2005530783.tif 000079
【０１８７】
B. ３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化７７】
2005530783.tif 000080
【０１８８】
C. ３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化７８】
2005530783.tif 000081
【０１８９】
前記化合物は、例４に記載される方法により、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Aldrich）から製造された。MS(ES)MH+=321。
【０１９０】
例16
３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
A. ３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化７９】
2005530783.tif 000082
【０１９１】
B. ３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化８０】
2005530783.tif 000083
【０１９２】
C. ３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化８１】
2005530783.tif 000084
【０１９３】
前記化合物は、例４に記載される方法により、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Aldrich）から製造された。MS(ES)MH+=335。
【０１９４】
例17
２−ブロモ−１−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−エタノン：
A. ４−ブロモ−２−フルオロ−１−ビニル−ベンゼン：
【化８２】
2005530783.tif 000085
【０１９５】
エーテル（50ml）中、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（Aldrich, 2.30g, 11.3m モル）及びメチルフェニルホスホニウム臭化物（Aldrich, 4.93g、13.6mモル）の攪拌された懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド（1.52g、13.6mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で１時間、攪拌した。固形物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を、30％酢酸エチル/ヘキサンにより（3ml）により処理し、そして固形物を濾過により除去した。濾液を、30％酢酸エチル/ヘキサンにより溶出するシリカゲルパッドを通して濾過し、黄色の油状物1.54g（68％）を得る。
【０１９６】
B. ４−ブロモ−１−エチル−２−フルオロ−ベンゼン：
【化８３】
2005530783.tif 000086
【０１９７】
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ビニル−ベンゼン（1.80g、8.96mモル）を、酢酸エチル（50ml）に溶解し、そして炭素上パラジウム（10％、70mg）を添加し、そしてその混合物を、１大気圧下で一晩、水素化した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、粗生成物1.80gを得、これを次の段階に直接的に使用した。
【０１９８】
C. （４−エチル−３−フルオロ−フェニルエチル）−トリメチル−シラン：
【化８４】
2005530783.tif 000087
【０１９９】
N, N−ジメチルホルムアミド（20ml）中、４−ブロモ−１−エチル−２−フルオロ−ベンゼン（1.80g、8.86mモル）の攪拌された溶液に、窒素雰囲気下で、PdCl2(PPh3)2、 CuI及びLiClを添加した。混合物を60℃で３時間、攪拌し、次に水に注ぎ、そしてエーテル（３×20ml）により抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣を、ヘキサンにより溶出するシリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒の除去により、粗生成物1.67gを得、これを次の手段に使用した。
【０２００】
D. １−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−エタノン：
【化８５】
2005530783.tif 000088
【０２０１】
水性テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン、10m、水、3ml）中、（４−エチル−３−フルオロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（1.43g、6.5mモル）、HgCl2（250mg、0.92mモル）の攪拌された混合物に、濃硫酸（98％、0.70ml）を添加し、そしてその混合物を６時間、攪拌した。混合物を、水（50ml）に注ぎ、そしてエーテル（３×20ml）により抽出した。溶媒の除去により、固形物を得、これをクロマトグラフィー処理し（20％酢酸エチル/ヘキサン）、所望する生成物（560mg、52％）を得た。
【０２０２】
E. ２−ブロモ−１−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−エタノン：
【化８６】
2005530783.tif 000089
【０２０３】
１，４−ジオキサン（5ml）中、１−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（166mg、1mモル）の攪拌された溶液に、臭素を室温で滴下した。添加の後、溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（ジクロロメタン/ヘキサン）、固形物77mg（31％）を得た。1H NMR (CDC13, 300MHz),δ1.22 (t, 3H), 2.73 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.735 (t, 1H), 7.56-7. 75 (dd, 2H)。
【０２０４】
例18
３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸tert−ブチルエステル：
【化８７】
2005530783.tif 000090
【０２０５】
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オール（2.0g、7.53mモル）（Maybridge Chemical）を、酢酸エチル（50ml）に懸濁し、そして2Nの水酸化ナトリウム溶液（20ml）により処理し、そしてその混合物を十分に振盪し、そして層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして水素化ビンに移し、そして炭素上パラジウム（10％、320mg）及び(Boc)2O（7.91mモル）により処理した。混合物を、50psi下で９時間、水素化し、そして濾過した。溶媒の除去により、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー処理し（最初に、ヘキサン、次に50％酢酸エチル/ヘキサン）、無色の固形物1.13gを得た。1H NMR (d6-DMSO, 400MHz), δ1. 32 (s, 9H), 3.55 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.34 (m, 1H), 5.61 (d, 1H, OH)。
【０２０６】
例19
３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸tert−ブチルエステル：
A. ３−（４−ニトロ−フェノキシ）−アセチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化８８】
2005530783.tif 000091
【０２０７】
B. ３−（４−アミノ−フェノキシ）−アセチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化８９】
2005530783.tif 000092
【０２０８】
C. ３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−アセチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化９０】
2005530783.tif 000093
【０２０９】
この化合物は、例４に記載される方法により、３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸tert−ブチルエステル（例18からの）から製造された。MS(ES)MH+=307。
【０２１０】
例20
２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノール：
A. ２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキソラン：
【化９１】
2005530783.tif 000094
【０２１１】
３−ブロモ−アセトフェノン（Aldrich, 8.0g, 40mモル）、エチレングリコール（3.72g、60mモル）及び４−トルエンスルホン酸（10mg）の混合物を、水の共沸除去を伴って24時間、トルエン（130ml）において加熱した。混合物を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、所望する生成物を油状物として得、これを、減圧下で蒸留し、淡黄色の液体7.58g（93％）を得た。
【０２１２】
B. ３−シクロプロピル−アセチルフェノン：
【化９２】
2005530783.tif 000095
【０２１３】
テトラヒドロフラン（15ml）中、ブロモシクロプロパン（Aldrich, 4.2g, 35mモル）の攪拌された溶液に、マグネシウム削り屑（Aldrich, 0.795g, 33.1mモル）を、溶媒のわずかな煮沸が維持されるよう水浴により反応を調節しながら、室温で３回の等しい部分に分けて添加した。マグネシウムが溶解されると、Pd(PPh3)4(640mg), 続いて80mlのテトラヒドロフラン中、２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキソラン（5.05g、20.87mモル）を添加した。その混合物を５時間、還流し、そしてシクロプロピルマグネシウム臭化物（15mlのテトラヒドロフラン中、2gのブロモシクロプロパン及び0.4gのマグネシウム削り屑から製造された）のもう１つの部分を添加し、そしてその混合物を再び５時間、還流した。その溶液を1NのHCl（150ml）中に注ぎ、そして室温で1.5時間、攪拌し、そしてその混合物をジエチルエーテルにより抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し（30％酢酸エチル/ヘキサン）、３−シクロプロピル−アセチルフェノン4.05g（72％）を油状物として得た。
【０２１４】
C. ２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン：
【化９３】
2005530783.tif 000096
【０２１５】
３−シクロプロピル−アセチルフェノン（2.04g、12.75mモル）を、１，４−ジオキサン（15ml）に溶解し、そして臭素（2.08g, 13mモル）を滴下した。添加の後、溶液を室温で30分間攪拌し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去した。残渣をクロマトグラフィー処理（30％酢酸エチル/ヘキサン）、淡黄色の固形物2.0g（66％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 0.65-0. 70 (s, 2H), 0.95-1. 10 (m, 2H), 1.87-2. 05 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.24-7. 43 (m, 2H), 7.65-7. 80 (m, 2H)。
【０２１６】
例21
２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エタノン：
A. ３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル塩化物：
【化９４】
2005530783.tif 000097
【０２１７】
ジエチルエーテル（30ml）中、３−フルオロ−４−メチル−安息香酸（Aldrich, 3.08g、20mモル）の攪拌された溶液に、塩化オキサリル（2.85ml、30mモル）続いでN, N−ジメチルホルムアミドをゆっくりと滴下した。その混合物を室温で一晩、攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去し、３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル塩化物を得、それを次の段階に直接的に使用した。
【０２１８】
B. ２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エタノン：
【化９５】
2005530783.tif 000098
【０２１９】
３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル塩化物（1.72g、10mモル）を、ジエチルエーテル（10ml）に溶解し、そしてその溶液を0℃に冷却し、ジエチルエーテル中、CH2N2（10等量、Organic Synth., Coll. II. 165）を添加し、そしてその混合物を20分間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、１，４−ジオキサン（4ml）中、1NのHClにより処理した。気泡が止まった後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（30％酢酸エチル/ヘキサン）、固形物1.78g（96％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 2.37 (d, 3H), 4.67 (s, 2H), 7.23-7. 40 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.58-7. 70 (m, 2H)。
【０２２０】
例22
２−ブロモ−１−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−エタノン：
A. ４−ブロモ−１−フルオロ−２−ビニル−ベンゼン：
【化９６】
2005530783.tif 000099
【０２２１】
３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（Aldrich, 3.3g, 16.26mモル）をジエチルエーテルに溶解し、そしてその溶液を0℃に冷却した。その攪拌された溶液に、Ph3PCH2Br（6.97g、19.5mモル）及びカリウムtert−ブトキシド（2.19g、19.51mモル）を添加した。次に、氷浴を除去し、そしてその混合物を室温で２時間、攪拌した。混合物を濾過し、そして固形物をジエチルエーテル及び酢酸エチルにより連続的に洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（塩化メチレン及びヘキサンの混合物により充填され、ヘキサンにより溶出される）、黄色の油状物2.8g（86％）を得た。
【０２２２】
B. ４−ブロモ−２−エチル−１−フルオロ−ベンゼン：
【化９７】
2005530783.tif 000100
段階Aからの黄色の油状物（2.8g、10mモル）を、酢酸エチル（200ml）に溶解した。炭素上パラジウム（10％、250mg）を添加し、そしてその混合物を、TLCが完全な反応を示すまで、１気圧下で水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、油状物2.4g (87%)を得た。
【０２２３】
C. （３−エチル−４−フルオロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン：
【化９８】
2005530783.tif 000101
【０２２４】
N, N−ジメチルホルムアミド（100ml）中、４−ブロモ−２−エチル−１−フルオロ−ベンゼン（2.4g、11.82mモル）の攪拌された溶液に、トリメチルシリルアセチレン（2.0ml、14.19mモル）、PdCl2(PPh3)2 (500mg, 0.72mモル)、LiCl（1g、23.64mモル）、CuI（25mg、0.1mモル）及びトリエチルアミン（3ml）を添加し、そしてその混合物を80℃で３時間、攪拌した。その反応混合物を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理し、褐色の油状物1.58g（61％）を得た。
【０２２５】
D. １−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−エタノン：
【化９９】
2005530783.tif 000102
【０２２６】
水（3ml）中、硫酸の攪拌された溶液（0.25ml）に、HgO（154mg、0.712mモル）を添加した。もう１つの部分の硫酸（0.5ml）を添加し、すべての酸化水銀を溶解した。次に、その混合物を、60℃に暖め、そして（３−エチル−４−フルオロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（1.57g、7.12mモル）を、テトラヒドロフラン（2ml）と共に、20分間にわたって添加した。添加の後、その混合物をさらに30分間、攪拌し、そして次に、冷却し、そしてエーテルにより抽出した。抽出物をセライトパッドに通し、飽和ブラインにより洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。回転蒸発器上での溶媒の除去により、褐色の油状物を得、これをクロマトグラフィー処理し（25％ジクロロメタン/ヘキサン）、黄色の油成物404mg（34％）を得た。
【０２２７】
E. ２−ブロモ−１−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−エタノン：
【化１００】
2005530783.tif 000103
【０２２８】
１，４−ジオキサン中、１−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（400mg、2.41mモル）（段階Dからの）の攪拌された溶液に、臭素（124μl、2.41mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で30分間、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（５％ジクロロメタン/ヘキサン）、油状物317mg（54％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ1.2-1. 35 (t, 3H), 2.67-2. 80 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.03-7. 0 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.75-7. 92 (m, 2H)。
【０２２９】
例23
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン：
【化１０１】
2005530783.tif 000104
１−（３−アリル−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（Crescent Chemical Co., Inc. Islandia, NY 11749; 2.0g, 11.35mモル）を、酢酸エチル（50ml）に溶解し、そして触媒として炭素上パラジウム（10％., 200mg）を用いて、１水素雰囲気下で1.5時間、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、白色の固形物2.0g（99％）を得た。
【０２３０】
固形物（2.0g、11.35mモル）を、１，４−ジオキサン（100ml）に溶解した。その攪拌された溶液に、臭素（583μl、11.35mモル）を添加し、そしてその溶液を30分間、攪拌した。TLCは不完全な反応を示した。追加の部分の臭素（100μl）を添加し、そしてその混合物をさらに30分間、攪拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をFoxy機械上でクロマトグラフィー処理し（酢酸エチル/ジクロロメタン、0％酢酸エチル（６分間）；次に２％（６〜20分間））、蒸発の後、薄いピンク色の固形物1.574g（54％）を得た。δ0.9-1. 1.50- 1.80 (m, 2H), 2.55-2. 70 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.80-6. 90 (d, lH), 7.70-7. 82 (m, 2H)。
【０２３１】
例24
A. 樹脂−結合されたチオウロニウム塩：
【化１０２】
2005530783.tif 000105
【０２３２】
Obrechtなど. (Helv. Chim. Acta. 1997, 80, 65-72) の方法に従って、ジオキサン/エタノール（4/1）（750ml）中、Merrifield樹脂（77g, 331mモル：4.3mモル/gのCl負荷）（Fluka）及びチオ尿素（126g、1650mモル）の混合物を、85℃で５日間、加熱した。反応混合物を濾過し、そして樹脂を、温エタノール（２×500ml）、エタノール（500ml）、ジオキサン（２×500ml）、ヘキサン（２×500ml）及びジエチルエーテル（２×500ml）により連続的に洗浄した。淡黄色の樹脂を、真空下で乾燥し、標的化合物115gを得た。樹脂の負荷は、窒素及び硫黄分析により決定された：N（7.78）、S（9.77）。
【０２３３】
B. 
【化１０３】
2005530783.tif 000106
【０２３４】
N, N−ジメチル−ホルムアミド（10ml）中、樹脂結合されたチオウレア塩（段階Aからの；1.0g、3.26mモル、1.60mモル/gでの充填）、イソチオシアネート（例５．950mg、3.60mモル）、N, N−ジイソプロピル−エチルアミン（3.40ml、20mモル）の混合物を、軽く一晩、振盪した。樹脂を濾過し、そして真空下で乾燥した。1.65gの生成物（1.6mモル/g）を得た、これを次の段階に使用した。
次の例は、例24に記載される一般方法を用いて、示されるイソチオシアネートから、製造された。
【０２３５】
例25
【化１０４】
2005530783.tif 000107
例４において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２３６】
例26
【化１０５】
2005530783.tif 000108
例９において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２３７】
例27
【化１０６】
2005530783.tif 000109
例８において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２３８】
例2８
【化１０７】
2005530783.tif 000110
例10において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２３９】
例29
【化１０８】
2005530783.tif 000111
例11において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２４０】
例30
【化１０９】
2005530783.tif 000112
例14において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２４１】
例31
【化１１０】
2005530783.tif 000113
例13において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２４２】
例32
【化１１１】
2005530783.tif 000114
例12において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２４３】
例33
【化１１２】
2005530783.tif 000115
例129Dにおいて調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２４４】
例34
【化１１３】
2005530783.tif 000116
例16において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２４５】
例35
【化１１４】
2005530783.tif 000117
例７において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにし調製された。
【０２４６】
例36
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１１５】
2005530783.tif 000118
【０２４７】
樹脂（60mg、0.10mモル、1.6mモル/gの充填（例24からの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）（41mg、0.19mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド（2ml）において３日間、軽く振盪した。ポリマー支持のトリスアミン（Argonaut Technologies, 3.45mモル/g、80mg）を添加し、そしてその混合物を２時間、攪拌した。樹脂を濾過し、そしてN, N−ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗材料（48mg）を得、これを逆相HPLCにより精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。塩を４NのNaOHにより処理し、そしてその混合物を酢酸エチル/テトラヒドロフランにより抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、黄色の固形物24mg（56％）を得た。MS(ES)MH+=427。
【０２４８】
例37
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１１６】
2005530783.tif 000119
【０２４９】
上記化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=401。
【０２５０】
例38
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１１７】
2005530783.tif 000120
【０２５１】
上記化合物を、例36に使用される方法により、例26の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=415。
【０２５２】
例39
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１１８】
2005530783.tif 000121
【０２５３】
この化合物を、例36に使用される方法により、例27の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=429。
【０２５４】
例40
（R）−[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１１９】
2005530783.tif 000122
【０２５５】
この化合物を、例36に使用される方法により、例28の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=415。
【０２５６】
例41
（R）−[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１２０】
2005530783.tif 000123
【０２５７】
この化合物を、例36に使用される方法により、例29の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=441。
【０２５８】
例42
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１２１】
2005530783.tif 000124
【０２５９】
この化合物を、例36に使用される方法により、例30の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=427。
【０２６０】
例43
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１２２】
2005530783.tif 000125
【０２６１】
この化合物を、例36に使用される方法により、例31の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=440。
【０２６２】
例44
（S）− [４−アミノ−２−[４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１２３】
2005530783.tif 000126
【０２６３】
この化合物を、例36に使用される方法により、例32の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=427。
【０２６４】
例45
[４−アミノ−２−[４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１２４】
2005530783.tif 000127
【０２６５】
粗tert−ブチルエステル（例95の樹脂結合のチオウレア（120mg、1.6mモル/gの充填、0.19mモル）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（62.5mg、0.29mモル）から、例36において使用される方法により調製された）を、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（30％、3ml）に溶解し、そして１時間、振盪した。溶媒を減圧下で除去し、そしてトリフルオロ酢酸塩52mgを得、これを濃水性アンモニア及びアセトニトリルにより溶出する逆相カラム上で精製した。凍結乾燥により、黄色の粉末27mg（35％）を得た。MS(ES)MH+=399。
【０２６６】
例46
[４−アミノ−２−[４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１２５】
2005530783.tif 000128
【０２６７】
前記化合物を、例45に使用される方法により、例34の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=413。
【０２６８】
例47
[４−アミノ−２−[４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１２６】
2005530783.tif 000129
【０２６９】
この化合物を、例36に使用される方法により、例35の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=443。
【０２７０】
例48
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン：
【化１２７】
2005530783.tif 000130
【０２７１】
この化合物を、例36に使用される方法により、例24の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=484。２−ブロモ−１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノンは、例20Cにおけるように、臭素により４−メトキシ−３−ニトロ−アセトフェノン（Lancaster）を処理することにより調製された。
【０２７２】
例49
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン：
【化１２８】
2005530783.tif 000131
【０２７３】
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）からの調製した。MS(ES)MH+=458。２−ブロモ−１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノンは、例48におけるようにして調製された。
【０２７４】
例50
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ｍ−トリル−メタノン：
【化１２９】
2005530783.tif 000132
【０２７５】
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンからの調製した。MS(ES)MH+=397。２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンは、例20Cにおけるように、臭素により3’−メチルアセトフェノン（Aldrich）を処理することにより調製された。
【０２７６】
例51
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ｍ−トリル−メタノン：
【化１３０】
2005530783.tif 000133
【０２７７】
この化合物を、例36に使用される方法により、例24の樹脂−結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンからの調製した。MS(ES)MH+=423。２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンは、例50におけるようにして調製された。
【０２７８】
例52
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチルフェニル）−メタノン：
A. ２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン：
【化１３１】
2005530783.tif 000134
【０２７９】
無水１，４−ジオキサン（15ml）中、３−エチルアセトフェノン（Maybridge Chemical; 1.103g, 7.44mモル）の攪拌された溶液に、臭素（383μl、7.44mモル）を添加した。その溶液を、室温で30分間、攪拌し、そして次に、溶媒を回転蒸発器上で除去した。残渣を、Foxg 200機械上でクロマトグラフィー処理し（Isco, Inc., P.O. Box 32531, Lincoln, Nebraska 68501, USA; 溶離剤、5%CH2Cl2/ヘキサン、０〜２分、次に20〜30％CH2Cl2/ヘキサン、２〜20分）、２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン（1.15g、68％）を、透明な油状物として得た。
【０２８０】
B. [４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチルフェニル）−メタノン：
【化１３２】
2005530783.tif 000135
【０２８１】
次に、標記化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂結合のチオウレア及び段階Aの２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノンから調製した。MS(ES)MH+=411。
【０２８２】
例53
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−フェニル）−メタノン：
【化１３３】
2005530783.tif 000136
【０２８３】
この化合物を、例36に使用される方法により、例24の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノン（例52段階Aからの）から調製した。MS(ES)MH+=437。
【０２８４】
例54
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン：
【化１３４】
2005530783.tif 000137
【０２８５】
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−ニトロ−フェニル）−エタノン（Aldrich）から調製した。MS(ES)MH+=428。
【０２８６】
例55
[４−アミノ−２−[４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサン−６−イル）−メタノン：
【化１３５】
2005530783.tif 000138
【０２８７】
この化合物を、例36に使用される方法により、例35の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサン−６−イル）−エタノン（Maybridge Chemical）から調製した。MS(ES)MH+=483。
【０２８８】
例56
[４−アミノ−２−[４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−メタノン：
【化１３６】
2005530783.tif 000139
【０２８９】
この化合物を、例36に使用される方法により、例35の樹脂結合のチオウレア及び１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（例132からの）から調製した。MS(ES)MH+=469。
【０２９０】
例57
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−メタノン：
【化１３７】
2005530783.tif 000140
【０２９１】
この化合物を、例36に使用される方法により、例24の樹脂結合のチオウレア及び１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（例132からの）から調製した。MS(ES)MH+=453。
【０２９２】
例58
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル）−メタノン：
【化１３８】
2005530783.tif 000141
【０２９３】
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル）−エタノン（Maybridge Chemical）から調製した。MS(ES)MH+=441。
【０２９４】
例59
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル）−メタノン：
【化１３９】
2005530783.tif 000142
【０２９５】
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂結合のチオウレア及び１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（例132からの）から調製した。MS(ES)MH+=427。
【０２９６】
例60
３−[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−カルボニル]−ベンゾニトリル：
【化１４０】
2005530783.tif 000143
【０２９７】
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−（３−シアノフェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）から調製した。MS(ES)MH+=408。
【０２９８】
例61
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（3−エチル−フェニル）−メタノン：
【化１４１】
2005530783.tif 000144
【０２９９】
この化合物を、例36に使用される方法により、例27の樹脂結合のチオウレア及び２−（３−エチルフェニル）−エタノン（例52からの）から調製した。MS(ES)MH+=439。
【０３００】
例62
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（3−エトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１４２】
2005530783.tif 000145
【０３０１】
この化合物を、例36に使用される方法により、例24の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−（３−エトキシフェニル）−エタノンから調製した。MS(ES)MH+=453。２−ブロモ−（３−エトキシフェニル）−エタノンは、１−（３−エトキシ−フェニル）−エタノン（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2: 1996, 755-760における方法に従って調製された）を、例20Cにおけるように臭素により処理することによって調製された。
【０３０２】
例63
（R）-[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（3−エチル−フェニル）−メタノン：
【化１４３】
2005530783.tif 000146
【０３０３】
この化合物を、例36に使用される方法により、例28の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−（３−エチルフェニル）−エタノン（例52Aからの）から調製した。MS(ES)MH+=425。
【０３０４】
例64
[３−（４−イソチオシアナトフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル：
A. [３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化１４４】
2005530783.tif 000147
【０３０５】
テトラヒドロフラン（150ml）中、水素化ナトリウム（2.48g、98.1mモル）（Aldrich, 95%）の懸濁液に、−10℃でのテトラヒドロフラン（25ml)中、３−（Boc−アミノ）−１−プロパノール（8.1g、46.8mモル）（Aldrich）の溶液を添加した。15分間の攪拌の後、反応を室温に暖め、そしてさらに30分間、攪拌した。この混合物に、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（6.92g、49.07mモル）（Aldrich）の溶液を添加し、そしてこの反応を、室温で２時間、攪拌した。得られる混合物を、冷却された塩化アンモニウム水溶液（100ml）に注いだ。水性層を、酢酸エチル（３×40ml）により抽出し、そして組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し（３×30ml）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で蒸発せしめた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル（85：15）によりシリカゲル上で精製し、[３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（10.6g、73％の収率）を淡黄色の固形物として得た。MS(ES)MH+=297。
【０３０６】
B. [３−（４−アミノフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化１４５】
2005530783.tif 000148
【０３０７】
エタノール（150ml）中、[３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（5.8g、上記段階Aからの）の溶液を、10％Pd/C（250mg）により処理し、そして40psiの水素下で２時間、攪拌した。その混合物をセライトパッドを通して濾過した。パッドをエタノールによりエタノールにより洗浄し、そして組合された溶液を真空下で蒸発し、[３−（４−アミノフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（5.1g、97％）を得た。MS(ES)MH+=263。
【０３０８】
C. [３−（４−イソチオシアナトフェノキシ）プロピル］カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化１４６】
2005530783.tif 000149
【０３０９】
N, N−ジメチルホルムアミド（11ml）中、１，１−チオカルボニルジイミダゾール（756mg、4.115mモル）（Aldrich）の冷却された（−15℃）溶液に、N, N−ジメチルホルムアミド（11ml）中、[３−（４−アミノフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（1.02g、3.84mモル）（上記段階Bからの）の溶液を２分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−15℃で20分間、及び次に、室温で１時間、攪拌した。氷−水を添加し、そしてその混合物をエーテルにより抽出した。エーテル層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル（85：15）によりシリカゲル上で精製し、[３−（４−イソチオシアナトフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（1.07g、91％の収率）を得た。HRMS,M+についての実測値：308.1197; 計算値：308.1195。
【０３１０】
例65
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン：
【化１４７】
2005530783.tif 000150
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノン（Lancaster）から調製した。MS(ES)MH+=461。
【０３１１】
例66
エチル−[３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル：
A. エチル−[３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化１４８】
2005530783.tif 000151
【０３１２】
テトラヒドロフラン（25ml）中、水素化ナトリウム（477mg、18,88mモル）（Aldrich, 95％）の懸濁液に、0℃でのテトラヒドロフラン（15ml）中、[３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（3.0g、10.13mモル）（例64、段階Aからの）の溶液を添加し。添加の後、その混合物を周囲温度で30分間、攪拌した。ヨードエタン（3.76g、24.25mモル）（Aldrich）により処理し、そして55℃で１時間、加熱し、その後、水性塩化アンモニウム（20ml）により急冷した。得られる混合物を酢酸エチル（３×100ml）により抽出し、そして組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で蒸発した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル（75：25）によるシリカゲル上で精製し、エチル−[３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（3.15g、96％）を得た。MS(ES)MH+=325。
【０３１３】
B. [３−（４−アミノフェノキシ）プロピル]−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化１４９】
2005530783.tif 000152
【０３１４】
エタノール（70ml）中、エチル−[３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（2.9g、上記段階Aからの）の溶液を、10％Pd/C（442mg）により処理し、そして40psiの水素下で２時間、攪拌した。その混合物をセライトパッドを通して濾過した。パッドをエタノールによりエタノールにより洗浄し、そして組合された溶液を真空下で蒸発し、[３−（４−アミノフェノキシ）プロピル]−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル（2.63g、88％）を得た。HRMS,実測値：317.1839; M+Naについての計算値：317.1835。
【０３１５】
C. エチル−[３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化１５０】
2005530783.tif 000153
【０３１６】
N, N−ジメチルホルムアミド（11ml）中、１，１−チオカルボニルジイミダゾール（811mg、4.415mモル）（Aldrich）の冷却された（−20℃）溶液に、N, N−ジメチルホルムアミド（11ml）中、[３−（４−アミノフェノキシ）プロピル]−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル（1.175g、3.99mモル）（上記段階Bからの）の溶液を25分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−20℃で20分間、及び次に、室温で１時間、攪拌した。氷−水を添加し、そしてその混合物をエーテルにより抽出した。エーテル層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル（85：15）によりシリカゲル上で精製し、エチル−[３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（1.24g、92％の収率）を得た。HRMS,実測値：336.1496; M+についての計算値：336.1508。
【０３１７】
例67
（R）−[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−フェニル）−メタノン：
【化１５１】
2005530783.tif 000154
【０３１８】
この化合物を、例36に使用される方法により、例29の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノン（例52Aからの）から調製した。MS(ES)MH+=451。
【０３１９】
例68
（R）−[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン：
【化１５２】
2005530783.tif 000155
【０３２０】
この化合物を、例36に使用される方法により、例29の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（例20Cからの）から調製した。MS(ES)MH+=463。
【０３２１】
例69
（R）−[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン：
【化１５３】
2005530783.tif 000156
【０３２２】
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（例20Cからの）から調製した。MS(ES)MH+=423。
【０３２３】
例70
（R）−[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン：
【化１５４】
2005530783.tif 000157
【０３２４】
この化合物を、例36に使用される方法により、例28の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（例20Cからの）から調製した。MS(ES)MH+=437。
【０３２５】
例71
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン：
【化１５５】
2005530783.tif 000158
【０３２６】
この化合物を、例36に使用される方法により、例27の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（例20Cからの）から調製した。MS(ES)MH+=451。
【０３２７】
例72
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン：
【化１５６】
2005530783.tif 000159
【０３２８】
この化合物を、例36に使用される方法により、例24の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（例20Cからの）から調製した。MS(ES)MH+=449。
【０３２９】
例73
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン：
【化１５７】
2005530783.tif 000160
【０３３０】
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂結合のチオウレア及び２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（例21からの）から調製した。MS(ES)MH+=415。
【０３３１】
例74
(R)− [４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン：
【化１５８】
2005530783.tif 000161
【０３３２】
この化合物を、例36に使用される方法により、例28の樹脂結合のチオウレア及び２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（例21からの）から調製した。MS(ES)MH+=429。
【０３３３】
例75
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン：
【化１５９】
2005530783.tif 000162
【０３３４】
この化合物を、例36に使用される方法により、例27の樹脂結合のチオウレア及び２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（例21からの）から調製した。MS(ES)MH+=443。
【０３３５】
例76
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１６０】
2005530783.tif 000163
【０３３６】
この化合物を、例36に使用される方法により、例24の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（例22からの）から調製した。MS(ES)MH+=455。
【０３３７】
例77
(R)− [４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１６１】
2005530783.tif 000164
【０３３８】
この化合物を、例36に使用される方法により、例28の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（例22からの）から調製した。MS(ES)MH+=443。
【０３３９】
例78
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ｍ−トリル−メタノン：
【化１６２】
2005530783.tif 000165
【０３４０】
この化合物を、例36に使用される方法により、例31の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンから調製した。MS(ES)MH+=437。２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンは、例50に記載のようにして調製された。
【０３４１】
例79
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−フェニル）−メタノン：
【化１６３】
2005530783.tif 000166
【０３４２】
この化合物を、例36に使用される方法により、例31の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノン（例52Aからの）から調製した。MS(ES)MH+=451。
【０３４３】
例80
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン：
【化１６４】
2005530783.tif 000167
【０３４４】
この化合物を、例36に使用される方法により、例31の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（例20Cからの）から調製した。MS(ES)MH+＝463。
【０３４５】
例81
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化１６５】
2005530783.tif 000168
【０３４６】
この化合物を、例36に使用される方法により、例31の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（例22Aからの）から調製した。MS(ES)MH+=469。
【０３４７】
例82
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン：
【化１６６】
2005530783.tif 000169
【０３４８】
この化合物を、例36に使用される方法により、例31の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（例119からの）から調製した。MS(ES)MH+=457。
【０３４９】
例83
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ｍ−トリル−メタノン：
【化１６７】
2005530783.tif 000170
【０３５０】
この化合物を、例36に使用される方法により、例30の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンから調製した。MS(ES)MH+=423。２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンは、例50に記載のようにして調製された。
【０３５１】
例84
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−フェニル）−メタノン：
【化１６８】
2005530783.tif 000171
【０３５２】
この化合物を、例36に使用される方法により、例30の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノン（例52Aからの）から調製した。MS(ES)MH+=437。
【０３５３】
例85
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン：
【化１６９】
2005530783.tif 000172
【０３５４】
この化合物を、例36に使用される方法により、例30の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（例20Cからの）から調製した。MS(ES)MH+=449。
【０３５５】
例86
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン：
【化１７０】
2005530783.tif 000173
【０３５６】
この化合物を、例36に使用される方法により、例30の樹脂結合のチオウレア及び２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（例21からの）から調製した。MS(ES)MH+=441。
【０３５７】
例87
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン：
【化１７１】
2005530783.tif 000174
【０３５８】
この化合物を、例36に使用される方法により、例31の樹脂結合のチオウレア及び２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（例21からの）から調製した。MS(ES)MH+=455。
【０３５９】
例88
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１７２】
2005530783.tif 000175
【０３６０】
この化合物を、例36に使用される方法により、例31の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23の）（40.2mg、0.156mモル）から調製した。粗生成物を得た後、それを酢酸塩として、逆相HPLCにより精製した。MS(ES)MH+=481。
【０３６１】
例89
[４−アミノ−２−[４−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１７３】
2005530783.tif 000176
【０３６２】
この化合物を、例36に使用される方法により、例30の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23の）（40.2mg、0.156mモル）から調製した。粗生成物を得た後、それを酢酸塩として、逆相HPLCにより精製した。MS(ES)MH+=467。
【０３６３】
例90
[４−アミノ−２−[４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１７４】
2005530783.tif 000177
【０３６４】
この化合物を、例36に使用される方法により、例95の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23の）（40.2mg、0.156mモル）から調製した。粗生成物を得た後、それを酢酸塩として、逆相HPLCにより精製した。MS(ES)MH+=439。
【０３６５】
例91
[４−アミノ−２−[４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ｍ−トリル−メタノン；酢酸との化合物：
【化１７５】
2005530783.tif 000178
【０３６６】
この化合物を、例45に使用される方法により、例95の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノン（31.2mg、0.156mモル）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末33mg（70%）を得た。MS(ES)MH+=395。２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンは、例50に記載の通りにして調製された。
【０３６７】
例92
[４−アミノ−２−[４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１７６】
2005530783.tif 000179
【０３６８】
この化合物を、例45に使用される方法により、例95の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノン（35mg、0.156mモル）（例52Aからの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末35mg（75%）を得た。MS(ES)MH+=409。
【０３６９】
例93
[４−アミノ−２−[４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１７７】
2005530783.tif 000180
【０３７０】
この化合物を、例45に使用される方法により、例95の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（37mg、0.156mモル）（例20Cからの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末37.3mg（80%）を得た。MS(ES)MH+=421。
【０３７１】
例94
[４−アミノ−２−[４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１７８】
2005530783.tif 000181
【０３７２】
この化合物を、例45に使用される方法により、例95の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（29mg、0.156mモル）（例21からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末29mg（80%）を得た。MS(ES)MH+=413。
【０３７３】
例95
【化１７９】
2005530783.tif 000182
例15において調製されたイソチオシアネートから、例24におけるようにして調製した。
【０３７４】
例96
[４−アミノ−２−[４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１８０】
2005530783.tif 000183
【０３７５】
この化合物を、例45に使用される方法により、例95の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）から調製した。MS(ES)MH+=429。
【０３７６】
例97
[４−アミノ−２−[４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１８１】
2005530783.tif 000184
【０３７７】
この化合物を、例45に使用される方法により、例34の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）から調製した。MS(ES)MH+=443。
【０３７８】
例98
[４−アミノ−２−[４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−フェニル）−メタノン：
【化１８２】
2005530783.tif 000185
【０３７９】
この化合物を、例45に使用される方法により、例34の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノン（例52Aからの）から調製した。MS(ES)MH+=423。
【０３８０】
例99
[４−アミノ−２−[４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン：
【化１８３】
2005530783.tif 000186
【０３８１】
この化合物を、例45に使用される方法により、例34の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23からの）から調製した。MS(ES)MH+=453。
【０３８２】
例100
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−m−トリル−メタノン；酢酸との化合物：
【化１８４】
2005530783.tif 000187
【０３８３】
この化合物を、例45に使用される方法により、例33の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンから調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=397。２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンは、例50に記載のようにして調製された。
【０３８４】
例101
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１８５】
2005530783.tif 000188
【０３８５】
この化合物を、例45に使用される方法により、例33の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノン（例52Aからの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=411。
【０３８６】
例102
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１８６】
2005530783.tif 000189
【０３８７】
この化合物を、例45に使用される方法により、例33の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（例20からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=423。
【０３８８】
例103
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１８７】
2005530783.tif 000190
【０３８９】
この化合物を、例45に使用される方法により、例33の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（例21からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=415。
【０３９０】
例104
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１８８】
2005530783.tif 000191
【０３９１】
この化合物を、例45に使用される方法により、例33の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（３−エチル−４−メチル−フェニル）−エタノン（例22からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=429。
【０３９２】
例105
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１８９】
2005530783.tif 000192
【０３９３】
この化合物を、例45に使用される方法により、例33の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=441。
【０３９４】
例106
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１９０】
2005530783.tif 000193
【０３９５】
この化合物を、例36に使用される方法により、例25の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=441。
【０３９６】
例107
（R）−[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１９１】
2005530783.tif 000194
【０３９７】
この化合物を、例36に使用される方法により、例28の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=455。
【０３９８】
例108
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１９２】
2005530783.tif 000195
【０３９９】
この化合物を、例36に使用される方法により、例27の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=469。
【０４００】
例109
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１９３】
2005530783.tif 000196
【０４０１】
この化合物を、例36に使用される方法により、例24の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=467。
【０４０２】
例110
（R）− [４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化１９４】
2005530783.tif 000197
【０４０３】
この化合物を、例36に使用される方法により、例29の樹脂結合のチオウレア（65mg、0.104mモル、樹脂の充填、1.6mlモル/g）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（例23からの）から調製した。遊離塩基を、水性酢酸により処理し、そしてその混合物を凍結乾燥し、黄色の粉末を得た。MS(ES)MH+=481。
【０４０４】
例111
（S）−[４−アミノ−２−[４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ｍ−トリル−メタノン：
【化１９５】
2005530783.tif 000198
【０４０５】
この化合物を、例36に使用される方法により、例32の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−２−（３−メチル−フェニル）−エタノンから調製した。MS(ES)MH+=423。前記２−ブロモ−１−（３−メチル−フェニル）−エタノンは、例50に記載のようにして調製された。
【０４０６】
例112
（S）−[４−アミノ−２−[４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−エチル−フェニル）−メタノン：
【化１９６】
2005530783.tif 000199
【０４０７】
この化合物を、例36に使用される方法により、例32の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノン（例52Aからの）から調製した。MS(ES)MH+=437。
【０４０８】
例113
（S）−[４−アミノ−２−[４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン：
【化１９７】
2005530783.tif 000200
【０４０９】
この化合物を、例36に使用される方法により、例32の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（例20Cからの）から調製した。MS(ES)MH+=449。
【０４１０】
例114
（S）−[４−アミノ−２−[４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン：
【化１９８】
2005530783.tif 000201
【０４１１】
この化合物を、例36に使用される方法により、例32の樹脂結合のチオウレア及び２−クロロ−１−（３−フルオロ−4−メチル−フェニル）−エタノン（例21からの）から調製した。MS(ES)MH+=441。
【０４１２】
例115
（S）−[４−アミノ−２−[４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（４−ヒドロキシー３−プロピル−フェニル）−メタノンアセテート：
【化１９９】
2005530783.tif 000202
【０４１３】
この化合物を、例45に使用される方法により、例32の樹脂結合のチオウレア及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノンから調製した。MS(ES)MH+=467。
【０４１４】
例116
３−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシ]−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化２００】
2005530783.tif 000203
【０４１５】
シアナミド（46.2mg、1.1mモル）をアセトニトリル（5ml）に懸濁した。この攪拌された懸濁液に、2mlのtert−ブタノール中、カリウムtert−ブトキシド（123mg、1.1mモル）、続いてイソチオシアネート（例19, 306mg, 1mモル）を添加した。この混合物を、室温で３分間、攪拌し、続いて２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（TCI、216mg、1mモル）を添加した。室温での２時間の攪拌の後、混合物を水に注ぎ、そして新しい混合物をエーテルにより抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、所望する生成物480mg（99％）を、黄色の固形物として得た。MS(ES)MH+=485。
【０４１６】
例117
[４−アミノ−２−[４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化２０１】
2005530783.tif 000204
【０４１７】
３−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシ]−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（例116からの、160mg、0.33mモル）を、ジエチルエーテル中、1NのHClに懸濁し、そしてその混合物を室温で一晩、攪拌した。固形物を濾過し、そしてアセトニトリル中、水性アンモニアにより溶出するC18カラムに通した。混合物を濃縮し、そして固形物を濾過し、そして乾燥し、黄色の固形物100mg（87％）を得た。MS(ES)MH+=385。
【０４１８】
例118
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化２０２】
2005530783.tif 000205
【０４１９】
アセトニトリル（2ml）中、１−[２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル]−ピロリジン（50mg、0.2mモル）（例５からの）及びシアナミド（9.2mg、0.22mモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド溶液（2ml、tert−ブタノール中、0.1M、0.2mモル）を添加し、そしてその溶液を１時間、攪拌した。２−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）エタノン（44mg、2mモル）（Maybridge Chemical）を添加し、そしてその溶液を室温で４時間、攪拌し、水中に注ぎ、１時間、攪拌し、酢酸エチルにより抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして固形物に濃縮した。粗生成物を、次のグラジエントを用いて、Waters Symmetry C-18 2×10cmカラムによるHPLCにより精製した：A(水中、0.1%酢酸)、B（アセトニトリル）、A〜Bグラジエント（10分間にわたっての10〜75％）、流速：20ml/分。質量スペクトル（ES）MH+=427。
【０４２０】
例119
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−フェニル）エタノン：
【化２０３】
2005530783.tif 000206
【０４２１】
この化合物は、１−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−フェニル）エタノン（Apin Chemicals LtD.）から調製された。
【０４２２】
例120
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化２０４】
2005530783.tif 000207
【０４２３】
この化合物を、例118に使用される方法に従って、シアナミド、１−[２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル]−ピロリジン（例５からの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−エタノン（例119からの）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=453。
【０４２４】
例121
（R）−[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン；酢酸との化合物：
【化２０５】
2005530783.tif 000208
【０４２５】
この化合物を、例118に使用される方法に従って、シアナミド、(R)−１−[２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）１−メチル−エチル]−ピロリジン（例11からの）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−エタノン（Aldrich）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=453。
【０４２６】
例122
ジエチル−[２−（４−イソシアナト−フェノキシ）−エチル]−アミン：
【化２０６】
2005530783.tif 000209
【０４２７】
A. ジエチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]アミン：
水素化ナトリウム（4.8g、油中、50％、100mモル）を、テトラヒドロフラン（500ml）中、２−ジエチル−アミノ−エタノール（11.7g、100mモル）（Aldrich）の溶液に添加し、そして15分間、攪拌し、そして次に、さらに15分間、40℃まで加熱した。その混合物を−10℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（50ml）中、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（10g、70mモル）の溶液を滴下し、そして室温で２時間、攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をジクロロメタンに溶媒し、そして水/ブラインの４：１混合物により２度、洗浄した。ジクロロメタンを真空下で蒸発し、そして残渣を、ヘキサン/酢酸エチル（１：１）、酢酸エチル、次にジクロロメタン中、20％エタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。生成物画分を真空下で濃縮し、エーテルに溶解し、活性炭により処理し、CeliteTM そ通して濾過し、そして濃縮し、9g（54％）のジエチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミンを得た。
【０４２８】
B. ジエチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミン：
エタノール（150ml）中、ジエチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミン（6.8g、28.3mモル）（上記段階Aからの及び炭素上10％パラジウム200mgの溶液を、Parrシェーカーにおいて20psiで1時間、水素化した。混合物をCeliteTM を通して濾過し、そして溶媒を蒸発し、5.36g（90％）の４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミンを得た。
【０４２９】
C. ジエチル−[２−（４−イソシアナト−フェノキシ）−エチル]−アミン：
チオカルボニルジイミダゾール（4.56g、25.6mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルホルムアミド（25ml）に溶解し、そしてその溶液を−15℃に冷却した。N, N−ジメチルホルムアミド（75ml）中、４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（5g、25.7mモル）（上記段階Bからの）の溶液を、滴下し、そして次に、その混合物を室温で１時間、攪拌した。その溶液を0℃に冷却し、そして氷/水（100ml）中に注ぎ、30分間、攪拌し、そして沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして高い真空下で乾燥し、4.95g（83％）のジエチル−[２−（４−イソシアナト−フェノキシ）−エチル]−アミンを得た。質量スペクトル(ES)MH+=251。
【０４３０】
例123
[４−アミノ−２−[４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン：
【化２０７】
2005530783.tif 000210
【０４３１】
この化合物を、例118に使用される方法に従って、シアナミド、ジエチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−アミン（例122からの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−エタノン（例119からの）から調製した。反応物を水に注ぎ、そして攪拌した後、形成される沈殿物をろ濾過し、そして水により洗浄し、次に真空下で乾燥し、生成物を得た。質量スペクトル（ES）MH+=445。
【０４３２】
例124
２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン：
【化２０８】
2005530783.tif 000211
【０４３３】
ジオキサン（10ml）中、3’−フルオロ−4’−メトキシアセトフェノン（1g、5.9mモル）（Aldrich）の溶液に、ジオキサン（30ml）中、臭素（1.13g、7.1mモル）の溶液を滴下した。10分間の攪拌の後、混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、ヘキサン/ジクロロメタン（10：４）を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（910mg、63％の収率）を、白色粉末として得た。
【０４３４】
例125
[４−アミノ−２−[４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２０９】
2005530783.tif 000212
【０４３５】
この化合物を、例123に使用される方法に従って、シアナミド、ジエチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−アミン（例122からの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−エタノン（例124からの）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=459。
【０４３６】
例126
[４−アミノ−２−[４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン：
【化２１０】
2005530783.tif 000213
【０４３７】
この化合物を、例118に使用される方法に従って、シアナミド、ジエチル−[２−（４−イソチオシアネート−フェノキシ）−エチル]−アミン（例122からの）及び２−ブロモ−１−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン（Rogers, N.H.,など., EP87953号の方法により調製され得る）から調製した。ジクロロメタンによる抽出及び固形物への濃縮により生成物を得た。質量スペクトル(ES)MH+=457。
【０４３８】
例127
２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチル）−エタノン：
【化２１１】
2005530783.tif 000214
【０４３９】
ジオキサン（20ml）中、1−〔3−トリフルオロメチル−フェニル〕−エタノン（6.15g、32.8mモル）（Aldrich）の攪拌された溶液に、ジオキサン（60ml）中、臭素（5.27g、32.9mモル）の溶液を滴下した。添加の後、混合物を10分間、攪拌し、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲル（ヘキサン/ジクロロメタン（４：１）上でクロマトグラフィー処理し、２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチル）−エタノンを得た。
【０４４０】
例128
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン：
【化２１２】
2005530783.tif 000215
【０４４１】
この化合物を、例123に使用される方法に従って、シアナミド、１−[２−（イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ピロリジン（例118からの）及び２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（例127からの）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=477。
【０４４２】
例129
エチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化２１３】
2005530783.tif 000216
【０４４３】
A. エチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミン：
２−（エチルアミノ）−エタノール（2.5g、24.2mモル）（Aldrich）を、ジメチル−ホルムアミド（100ml）中、水素化ナトリウム（50％、580mg、24.2mモル）の冷却された（-5℃）混合物に添加し、そして0℃で10分間、室温で30分間、次に45℃で30分間攪拌した。-10℃に冷却した後、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（4.1g、29mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を-10℃で20分間、及び室温で90分間、攪拌した。得られる混合物のpHを６Nの塩酸によりpH2に調節し、そしてその混合物をエーテル（４×50m）により抽出する。水性層を3Nの水酸化ナトリウムによりpH9に調節し、そして酢酸エチル（５×50ml）により抽出し、真空下で濃縮し、そして40℃で高い真空下で乾燥し、2.2g（41％）のエチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）エチル−アミンを得た。
【０４４４】
B. エチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
ジオキサン中、エチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）エチル−アミン（上記段階Aからの）（570mg、2.28mモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（327mg、2.53mモル）及びジ−tert−ブチルジカルボネート（503mg、2.28mモル）（Fluka）を添加した。その混合物を一晩、攪拌し、600mlの氷水中に注ぎ、１時間、攪拌し、そして固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、540g（68％）のエチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４４５】
C. [２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
エタノール（25ml）中、エチル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（上記段階Bからの）（825mg、2.36mモル）及び150mgの炭素上10％パラジウムの溶液を、Parrシェーカーにおいて20psiで１時間、水素化した。その混合物を、CeliteTM を通して濾過し、そして溶媒を蒸発し、750mg（100％）の[２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４４６】
D. エチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
チオカルボニルイミダゾール（438mg、2.46mモル）（Aldrich）を、ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、そしてその溶液を−15℃に冷却した。ジエメチルホルムアミド（25ml）中、[２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル（上記段階Cからの）（750mg、2.35mモル）の溶液を滴下し、室温で90分間、攪拌し、そして氷/水中に注いだ。30分間の攪拌の後、沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして高い真空下で乾燥し、453mg（53％）のエチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルを得た。質量スペクトル(ES)MH+=323。
【０４４７】
例130
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２１４】
2005530783.tif 000217
【０４４８】
この化合物を、例123の方法に従って、シアナミド、例129Dのエチル−[２−（４−イソチオシアナト−１−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル、及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Aldrich）から調製した。保護基を、ジクロロメタン中、50％トリフルオロ酢酸により除去し、ガム状に蒸発し、酢酸エチルに取り、0.01Nの水性水酸化ナトリウムにより15分間、処理し、そして次に、水により洗浄した。酢酸エチルを乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、半固形物を得、これを、エーテルと共に粉砕し、固形物[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た。質量スペクトル(ES)MH+=413。
【０４４９】
例131
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化２１５】
2005530783.tif 000218
【０４５０】
この化合物を、例123に使用される方法に従って、シアナミド、エチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（例129Dからの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）−エタノン（Maybridge Chemical）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=401。
【０４５１】
例132
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン：
【化２１６】
2005530783.tif 000219
【０４５２】
ベンゼン（10ml）中、臭素（1.95g、12.2mモル）の溶液の８滴を、アルミ泊により光から保護されたフラスコにおいて、ベンゼン（40ml）中、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタノン（2.00g、12.2mモル）の溶液に添加した。溶液を約30秒間、環流下で加熱したが、但しそれは脱色されなかった。臭素溶液の残りを、約1mlのアリコートで添加し、そして次に、溶液を２時間、放置した。酢酸エチル（100ml）を添加し、そして溶液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム（それぞれ100ml）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発し、放置に基づいて固化する黒色液体を得た。NMRは、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジブロモエタノン及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノンの約１：３混合物であったことを示した。この材料は、精製しないで、次の段階に直接的に使用された。
【０４５３】
例133
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン]−チアゾール−５−イル]−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−メタノン：
【化２１７】
2005530783.tif 000220
【０４５４】
この化合物を、例130に使用される方法に従って、シアナミド、エチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（例129Dからの）及び１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−２−ブロモエタノン（例132）から調製した。粗生成物を、次のグラジエントを用いてWaters Symmetry C-18 21.2×75mmカラムによるHPLCにより精製した：A（水中、0.05%トリフルオロ酢酸）、B（アセトニトリル中、0.035%トリフルオロ酢酸、A〜Bグラジエント（７分間にわたって0〜50％）。流速：20ml/分。回収された生成物を、酢酸エチルに溶解し、0.0Nの水性水酸化ナトリウム、及び次に、水により洗浄した。酢酸エチルを乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そして得られる残渣をエーテルと共に粉砕し、生成物を得た。質量スペクトル（ES）MH+=427。
【０４５５】
例134
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−メタノン：
【化２１８】
2005530783.tif 000221
【０４５６】
この化合物を、例133に使用される方法に従って、シアナミド、エチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（例129Dからの）及び２−ブロモ−１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−エタノン（Maybridge Chemical）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=441。
【０４５７】
例135
イソプロピル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化２１９】
2005530783.tif 000222
【０４５８】
A. イソプロピル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミン：
２−イソプロピルアミノ−エタノール（５g、48mモル）（Fluka）を、N,N−ジメチル−ホルムアミド（200ml）中、水素化ナトリウム（５g、48mモル）の冷却された（-5℃）混合物に添加し、そして0℃で10分間、室温で30分間、次に45℃で30分間攪拌した。-10℃に冷却した後、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（8.21g、57.6mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を-10℃で20分間、及び室温で90分間、攪拌した。反応を６Nの塩酸によりpH2に調節し、そしてその混合物をエーテル（４×100m）により抽出する。水性層を4Nの水酸化ナトリウムによりpH9に調節し、そして酢酸エチル（４×100ml）により抽出し、真空下で濃縮し、そして残渣を高い真空下で乾燥し、6.14g（57％）のイソプロピル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]−アミンを得た。
【０４５９】
B. イソプロピル−[２−（４−ニトロ−ぺノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
ジオキサン（50ml）中、イソプロピル−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）エチル]−アミン（上記段階Aからの）（6.1g、27.4mモル）の溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（3.89g、30.1mモル）及びジ−tert−ブチルジカルボネート（5.98mg、27.4mモル）（Fluka）を添加した。その混合物を３時間、攪拌し、1000mlの氷水中に注ぎ、90分間、攪拌し、そして固形物を濾過し、水により洗浄し、そして高い真空下で乾燥し、8.3g（94％）のイソプロピル−[２−（４−ニトロ−ぺノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４６０】
C. [２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル]−イソプロピル−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
エタノール（100ml）中、イソプロピル−[２−（４−ニトロ−ぺノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（上記段階Bからの）（8.3mg、25.58mモル）及び600mgの炭素上10％パラジウムの溶液を、Parrシェーカーにおいて20psiで１時間、水素化した。その混合物を、CeliteTM を通して濾過し、そして溶媒を蒸発し、7.46g（99％）の[２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル]−イソプロピル−カルバミド酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４６１】
D. イソプロピル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
チオカルボニルイミダゾール（3.64g、20.44mモル）（Aldrich）を、N,N-ジメチルホルムアミド（30ml）に溶解し、そしてその溶液を−15℃に冷却した。N,N-ジエメチルホルムアミド（70ml）中、[２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル]−イソプロピル−カルバミド酸tert−ブチルエステル（上記段階Cからの）の溶液を滴下し、室温で90分間、攪拌した。その混合物を、氷/水（1500ml）に注ぎ、そしてエーテル（４×250ml）により抽出した。エーテルを乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮し、6.5g（95％）のイソプロピル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルを得た。質量スペクトル(ES)MH+=367。
【０４６２】
例136
[４−アミノ−２−[４−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[1, 4] ジオキシン−６−イル）メタノン：
【化２２０】
2005530783.tif 000223
【０４６３】
この化合物を、例130に使用される方法に従って、シアナミド、イソプロピル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（例135からの）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[1, 4] ジオキシン−６−イル）−エタノン（Maybridge Chemical）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=455。
【０４６４】
例137
[４−アミノ−２−[４−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−ベンゾ[1, 3] ジオキソール−５−イル−メタノン：
【化２２１】
2005530783.tif 000224
【０４６５】
この化合物を、例130に使用される方法に従って、シアナミド、イソプロピル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（例135からの）及び１−ベンゾ[1, 3] ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（例132）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=441。
【０４６６】
例138
２−ブロモ−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（33905−44）：
【化２２２】
2005530783.tif 000225
【０４６７】
ジオキサン（10ml）中、１−[３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル]−エタノン（1.4g、7.94mモル）（Maybridge Chemical）の攪拌溶液に、ジオキサン（10ml）中、臭素（1.52g、9.5mモル）の溶液を滴下した。15分間の攪拌の後、その混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（ヘキサン−ジクロロメタン２：１）上でのクロマトグラフィー処理し、375mg（19％）の２−ブロモ−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノンを得た。
【０４６８】
例139
[４−アミノ−２−[４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル］−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メタノン：
【化２２３】
2005530783.tif 000226
【０４６９】
この化合物を、例130に使用される方法に従って、シアナミド、ジエチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−アミン（例122からの）及び２−ブロモ−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（例138）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=467。
【０４７０】
例140
[４−アミノ−２−[４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メタノン：
【化２２４】
2005530783.tif 000227
【０４７１】
この化合物を、例130に使用される方法に従って、シアナミド、１−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ピロリジン（例５からの）及び２−ブロモ−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（例138）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=465。
【０４７２】
例141
２−ブロモ−１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン：
【化２２５】
2005530783.tif 000228
【０４７３】
ジオキサン（20ml）中、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（2.5g、15.4mモル）（Lancaster）の攪拌溶液に、ジオキサン（60ml）中、臭素（2.96g、18.5mモル）の溶液を滴下した。15分間の攪拌の後、その混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（ヘキサン−ジクロロメタン２：１）上でクロマトグラフィー処理し、1.41mg（38％）の２−ブロモ−１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノンを得た。
【０４７４】
例142
[４−アミノ−２−[４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メタノン：
【化２２６】
2005530783.tif 000229
【０４７５】
この化合物を、例126に使用される方法に従って、シアナミド、ジエチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−アミン（例122からの）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（例141）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=455。
【０４７６】
例143
[４−アミノ−２−[４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メタノン：
【化２２７】
2005530783.tif 000230
【０４７７】
この化合物を、例132に使用される方法に従って、シアナミド、エチル−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（例129からの）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（例141）から調製した。質量スペクトル（ES）MH+=425。
【０４７８】
例144
[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２２８】
2005530783.tif 000231
【０４７９】
A. [２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ジメチルアミン：
ジメチルホルムアミド（20ml）中、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ（Can. J. Chem., 62, 2015, (1984)）(4.5g, 25mモル)の溶液を、ジメチルホルムアミド（50ml）中、チオカルボニルジイミダゾール（4.9g、27.5mモル）の冷却（−15℃）溶液に、約20分間にわたって添加した。その混合物を、30分間、冷たいまま攪拌し、そして次に、室温で１時間、攪拌した。その反応混合物を、氷水中に注ぎ、エーテルにより抽出し、そして有機溶液を水及びブラインにより洗浄した。乾燥された（硫酸ナトリウム）溶液を、蒸発し、そして残渣を暖かなヘキサンに溶解し、活性炭により処理し、濾過し、そして蒸発し、4.7g（85％）の[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ジメチルアミンを無色の油状物として得た。質量スペクトル(ES)MH+=223.
【０４８０】
B. [４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン：
アセトニトリル（10ml）及びtert−ブタノール（10ml）中、[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ジメチルアミン（0.6g、2.7mモル）（段階Aからの）及びシアナミド（0.123g, 1.95mモル）の攪拌された混合物に、カリウムtert−ブトキシド（2.7ml, tert−ブタノール中、1.0M）の溶液を添加した。室温での30分後、２−ブロモ−3’−メトキシ−アセトフェノンを添加した。その反応混合物を室温で１時間、攪拌し、そして次に１時間、灌流した。
【０４８１】
急冷された反応混合物をエーテルにより希釈し、そして過剰の無水塩酸/エーテル溶液を添加した。固形物を濾過し、エーテルにより洗浄し、そして次に、ジクロロメタン/水性炭酸水素ナトリウムに溶解した。乾燥された（硫酸ナトリウム）有機溶液をトルエン（25ml）により希釈し、濃縮し、そして還流し、ジクロロメタンを除去した。冷却された混合物を、ヘキサンにより希釈し、そして濾過し、0.47g（42％）の[４−アミノ−２−[４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノンを、黄色の固形物として得た。mp＝130℃（分解）。質量スペクトル(ES)MH+=413。
【０４８２】
例145
[４−アミノ−２−[４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２２９】
2005530783.tif 000232
【０４８３】
例143に類似する態様で、４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（Chem. Ber., 72, 1333, (1939)）を、[２−（４−イソチオシオシアナト−フェノキシ）−エチル]−ジエチルアミン（質量スペクトル(ES)MH+=251）に転換した。得られるイソチオシアネートを、２−ブロモ−3’−メトキシアセトフェノン（Aldrich）により処理し、[４−アミノ−２−[４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノンを調製した。試薬の添加の後、室温で１時間及び環流下で15分間、攪拌し、その冷却された反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。
【０４８４】
有機溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発し、そしてシリカゲル上でジクロマトグラフィー処理した。生成物を、メタノール/トリエチル−アミン/ジクロロメタン（２：２：96）による溶出により得、そしてジクロロメタン/エーテル/ヘキサンから結晶化し、[４−アミノ−２−[４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（60％の収率）を、黄色の固形物として得た。mp＝118〜123℃。質量スペクトル(ES)MH+=441。
【０４８５】
例146
[４−アミノ−２−[４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２３０】
2005530783.tif 000233
【０４８６】
A. １−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）エチル]−1H−イミダゾール：
15℃でのジメチルホルムアミド（75ml）中、２−イミダゾール−１−イル−エタノール（J. Med. Chem., 39 (10), 1991, (1996)）(3.9g, 35ml)の攪拌溶液を、60％水素化ナトリウム（0.84g、35mモル）により少しづつ処理し、そして室温で30分間、攪拌した。その混合物を再び急冷し、そして４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（4.93g、35mモル）を滴下した。その混合物を冷たいまま30分間、攪拌し、そして35〜40℃で30分間、加熱した。少々の水を添加し、そして揮発物をポンプにより除去した。残渣を水により希釈し、ジクロロメタンにより抽出し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理及びメタノール/トリエチルアミン/ジクロロメタン（２：２：96）により溶出及びジクロロメタン/エーテルからの精製された生成物の結晶化により、１−[２−（４−ニトロ−フェノキシ）エチル]−1H−イミダゾール3.4g（42％）を無色の固形物として得た。mp＝55〜57℃。質量スペクトル（LR−APCI）MH+=234。
【０４８７】
B. ４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン：
２大気圧下での炭素上10％パラジウムによる、エタノール中、ニトロ化合物（上記段階A）の水素化により、濾過、蒸発及びジクロロメタン/エーテルからの結晶化の後、75％の収率の４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンを薄いオレンジ色の固形物として得た。mp＝93〜94℃。質量スペクトル（LR-APCI）MH+=203。
【０４８８】
C. １−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−1H−イミダゾール：
例144、段階Aに記載の類似する態様で、４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（上記段階Bからの）を、81％の収率で、無色の固形物として１−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−1H−イミダゾールに転換した。mp=81〜83℃、質量スペクトル（LR−APCI）MH+=245。
【０４８９】
D. [４−アミノ−２−[４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン：
例144、段階Bに記載の類似する態様で、１−[２−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）−エチル]−1H−イミダゾール（上記段階Cからの）及び２−ブロモ−3’−メトキシ−アセトフェノンを用いて、クロマトグラフィー処理及びメタノール/酢酸エチルからの結晶化の後、61%の収率で、[４−アミノ−２−[４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−メトキシ−フェニル）−メタノンを調製した。質量スペクトル(ES)MH+=436。
【０４９０】
例147
[４−アミノ−２−[４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミン]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン：
A. （３−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシ]−プロピル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化２３１】
2005530783.tif 000234
【０４９１】
アセトニトリル（2.5ml）及びtert−ブタノール（2.5ml）中、シアナミド（23.2mg、0.546mモル）（Aldrich）の溶液に、[３−（４−イソチオシアナトフェノキシ）−プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（例64からの；156.9mg、0.508mモル）、続いてカリウムtert−ブトキシドの溶液（0.56ml、tert−ブタノール中、1M）を添加した。室温での30分後、２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタン−１−オン（125.8mg、0.509mモル）（Maybridge Chemical）を添加した。その反応混合物を室温で1時間、攪拌し、そして次に、75℃で2時間、加熱した。得られる混合物を、水（10ml）に注いだ。生成物を、濾過により集め、ジメチルエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、（３−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシ]−プロピル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル（260.1mg、99％の収率）を得た。HRMS、M＋H+についての実測値：517.1921; M＋H+についての計算値：517.1916．
【０４９２】
B. [４−アミノ−２−[４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２３２】
2005530783.tif 000235
【０４９３】
0℃でのジクロロメタン（6ml）中、（３−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシ]−プロピル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル（254mg）（上記段階Aからの）の溶液に、トリフルオロ酢酸（3ml）を添加した。１時間の攪拌の後、その混合物を濃縮し、そして残渣をHPLC上で精製し、[４−アミノ−２−[４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミン]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（180. 9mg, 88％の収率）を淡黄色の固形物として得た。HRMS、M＋H+についての実測値：417.1394; M＋H+に計算値：417.1391。
【０４９４】
例148
[４−アミノ−２−[４−（３−エチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン：
A. （３−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシ]−プロピル）−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル：
【化２３３】
2005530783.tif 000236
【０４９５】
アセトニトリル（2.5ml）及びtert−ブタノール（2.5ml）中、シアナミド（21.2mg、0.499mモル）（Aldrich）の溶液に、エチル−[３−（４−イソチオシアナト−フェノキシ）プロピル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（例66Cからの；153.8mg、0.4571mモル）、続いてカリウムtert−ブトキシドの溶液（0.50ml、tert−ブタノール中、1M）を添加した。室温での30分後、２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（112.5mg、0.4553mモル）（Maybridge Chemical）を添加した。その反応混合物を室温で1時間、攪拌し、そして次に、75℃で2時間、加熱した。得られる混合物を、水（10ml）に注いだ。生成物を、濾過により集め、ジメチルエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、（３−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシ]−プロピル）−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル（245.16mg、99％の収率）を得た。HRMS、M＋H+についての実測値：545.2230; M＋H+についての計算値：545.2229．
【０４９６】
B. [４−アミノ−２−[４−（３−エチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２３４】
2005530783.tif 000237
【０４９７】
0℃でのジクロロメタン（6ml）中、（３−[４−[４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ]−フェノキシ]−プロピル）−エチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル（220.5mg）（上記段階Aからの）の溶液に、トリフルオロ酢酸（3ml）を添加した。１時間の攪拌の後、その混合物を濃縮し、そして残渣をHPLC上で精製し、[４−アミノ−２−[４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミン]−チアゾール−５−イル]−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（159. 8mg, 89％の収率）を淡黄色の固形物として得た。HRMS、M＋H+についての実測値：445.1707; M＋H+に計算値：445.1704。
【０４９８】
例149
抗増殖活性：
本発明の化合物の抗増殖活性を下記に示す。それらの活性は、本発明の化合物が、癌、特に固形腫瘍、例えば乳腫瘍及び結腸腫瘍の処理において有用であることを示す。
【０４９９】
キナーゼアッセイ：
Cdk4, Cdk2及びCdk1活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイを、FlashPlateTM アッセイ（NENTM−Life Science Products）を用いて行った。FlashPlateアッセイを、組換えヒトサイクリンB−CDK1、ヒトサイクリンE−CDK2又はヒトサイクリンD1−CDK4複合体を用いて行った。バキュロウィルスベクターにおけるGST−サイクリンE（GST−cycE）、CDK2, GST−サイクリンB（GST−cycB）、CDK1、GST−CDK4及びサイクリンD1（cycD1）cDNAは、Baylor College of Medicine, Houston, TXでのDr. W. Harperにより提供された。
【０５００】
タンパク質を、High FiveTM昆虫細胞において同時発現し、そしてその複合体を、前記のようにして（Harper, J. W. など., Call 1993, 75, 805-816）、グルタチオンセファロース樹脂（Pharmacia, Piscataway, NJ）上で精製した。6x−ヒスチジン標識された、切断された形の網膜芽腫（Rb）タンパク質（アミノ酸386−928）が、cycD1−CDK4、cycB−CDK1及びcycE−CDK2アッセイのための基質として使用された（発現プラスミドは、Dr. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdomにより供給された）。Rbタンパク質は、CDK4, CDK2及びCDK1によるリン酸化のための天然の基質である（Herwig and Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601及びそれに引用される文献を参照のこと）。
【０５０１】
62Kdのタンパク質の発現は、M15 E. コリ株におけるIPTG誘発性プロモーターの制御下に存在した。細胞を音波処理により溶解し、そして精製を、1mMのイミダゾールにより前処理されたN−キレート化されたアガロースカラムpH8.0で溶解物を結合することによって行った。次に、樹脂を、pH6まで徐々に低下するpHの緩衝液により数回、洗浄し、そして500mMのイミダゾールにより溶出した。溶出されたタンパク質を、20mMのHEPES, pH7.5, 30％グリセロール、200mMのNaCl及び1mMのDTTに対して透析した。精製されたRb融合タンパク質原液を、タンパク質濃度について定量化し、アリコートし、そして−70℃で貯蔵した。
【０５０２】
本明細書において報告されるすべての３種のキナーゼアッセイに関しては、96−ウェルのFlashPlatesを、ウェル当たり100μlを用いて、10μg/mlでRbタンパク質により被覆した。プレートを４℃で一晩、又は室温で３時間、シェーカー上でインキュベートした。非特異的リン酸化を制御するために、ウェルの１つの列を、100μl/ウェルの被覆緩衝液（20mMのHEPES, 0.2MのNaCl）により被覆した。次に、プレートを、洗浄緩衝液（リン酸緩衝溶液中、0.01％のTween 20）により２度、洗浄した。試験されるべき化合物（“試験化合物”）を、５倍の最終濃度でウェルに添加した。
【０５０３】
反応を、40μlの反応混合物（25mMのHEPES, 20mMのMgCl2, 0.002％のTween 21, 2mMのDTT, 1μMのATP, 4nMの33P−ATP）及びバックグラウンドよりも少なくとも10倍、高い計数を付与するのに十分な量の酵素の即座の添加により開始せしめた。プレートを、室温で30分間、シェーカー上でインキュベートした。プレートを、洗浄緩衝液により4度、洗浄し、密封し、そしてTopCountシンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Downers Grove, IL）上で計数した。CDK活性の阻害の測定である、Rbリン酸化の％阻害率を、次の式に従って決定した：
【０５０４】
100×（１−試験化合物−非特異的）/（合計―非特異的）
ここで“試験化合物”とは、１分当たりの試験二重反復の平均計数を意味し、“非特的”とは、サイクリンD/Cdk4、等が添加されない場合、１分当たりの平均計数を意味し、そして“合計”とは、化合物が添加されない場合、１分当たりの平均計数を意味する。IC50値は、記載される試験条件下での放射性ラベルのタンパク質−キナーゼ誘発された組込みを50％低める試験化合物の濃度である。
前記インビボ実験の結果（IC50値）が、下記第Ｉ表に要約される。
【０５０５】
細胞に基づくアッセイ（テトラゾリウム色素増殖アッセイ）（”MTTアッセイ“）：
増殖を、Denizot and Lang (Denizot, F. and Lang, R. J. Immunol. Methods 1986, 89, 271-277) の方法に従って、テトラゾリウム色素アッセイにより評価した。使用される細胞系は、HCT116、すなわちAmerican Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) から得られた結腸直腸癌細胞系であった。前記細胞を、10％FCS及びL−グルタミンにより補充されたMcCy’s 5A 培地において増殖した。
【０５０６】
細胞を96−ウェル組織培養プレートにおいてアッセイの間、対数増殖を付与する適切な接種密度でプレートした。プレートを、5％CO2下で、湿潤されたインキュベーターにおいて37℃で一晩インキュベートした。試験化合物を、1.2％のDMSOを含む適切な培地において最終濃度の４倍まで連続的に希釈した。個々の希釈溶液の1/4最終体積を、細胞を含むプレートに二重反復して添加した。培地における同じ体積の1.2％DMSOを、“対照ウェル”の列に添加し、個々のウェルにおけるDMSOの最終濃度を0.3％にした。細胞が添加されないウェルは、“ブランク”として作用した。インヒビターが添加されていないウェルは、“インヒビター制御なし”として作用した。プレートを、インキュベーターに戻し、そして設定時間点（それらの増殖曲線により決定される）で、プレートを下記のようにして分析した。
【０５０７】
３−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド（チアゾリルブルー；MTT；Sigma）を個々のウェルに添加し、1mg/mlの最終濃度を得た。プレートを、37℃で2.5−３時間、インキュベーターに戻した。MTT含有培地を除き、そしてその得られるホルマザン代謝物を、室温で15分間、振盪しながら、100％エタノールに溶解した。吸光度読み取りは、650nmの対照と共に570nmの波長でマイクロタイタープレートリーダー（Dynatech and Molecular Devices プレートリーダーが交換可能的に使用された）において取られた。
【０５０８】
％阻害率（％INH）は、すべてのウェルからブランクウェルの吸光度を控除し、次に、1.00から対照の平均（CAVE）に対する個々の試験反復体の平均吸光度（SAVE）の役割を控除することによって計算される。次に、最終数は、100が掛け算される（％INH＝（1.00−SAVE/CAVE）×100）。細胞増殖の50％阻害（IC50）が得られる濃度は、濃度の対数対％阻害率のプロットの線状回帰から決定される。IC50値はまた、下記第I表にも示される。
【０５０９】
第Ｉ表：
この表は、CDK4、CDK2及びCDK1キナーゼアッセイにおける本発明の例の化合物のIC50及びまた、細胞に基づくアッセイ（“MTT”）アッセイにおけるIC50を示す。
【０５１０】
【表２】
2005530783.tif 000238
【０５１１】
【表３】
2005530783.tif 000239
【０５１２】
【表４】
2005530783.tif 000240
【０５１３】
【表５】
2005530783.tif 000241
【０５１４】
【表６】
2005530783.tif 000242
【０５１５】
【表７】
2005530783.tif 000243
【０５１６】
【表８】
2005530783.tif 000244
【０５１７】
【表９】
2005530783.tif 000245
【０５１８】
【表１０】
2005530783.tif 000246
【０５１９】
【表１１】
2005530783.tif 000247
【０５２０】
【表１２】
2005530783.tif 000248
【０５２１】
【表１３】
2005530783.tif 000249
【０５２２】
【表１４】
2005530783.tif 000250
【０５２３】
【表１５】
2005530783.tif 000251
【０５２４】
【表１６】
2005530783.tif 000252
【０５２５】
【表１７】
2005530783.tif 000253
【０５２６】
【表１８】
2005530783.tif 000254
【０５２７】
【表１９】
2005530783.tif 000255
【０５２８】
【表２０】
2005530783.tif 000256
【０５２９】
【表２１】
2005530783.tif 000257
【０５３０】
【表２２】
2005530783.tif 000258
【０５３１】
【表２３】
2005530783.tif 000259
【０５３２】
例150
【表２４】
2005530783.tif 000260
【０５３３】
製造方法：
１．適切なミキサーにおいて品目１、２及び３を15分間、混合する。
２．20％ Povidone K30溶液（品目４）と共に、段階１からの粉末混合物を粒質化する。
３．段階２からの粒質物を50℃で乾燥する。
４．適切なミル装置に段階３からの粒質物を通す。
５．段階４からの粉砕された粒質物の品目５を添加し、そして３分間、混合する。
６．段階５からの粒質物を適切なプレス上で圧縮する。
【０５３４】
例151
【表２５】
2005530783.tif 000261
【０５３５】
製造方法：
１．品目１，２及び３を適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
２．品目４及び５を添加し、そして３分間、混合する。
３．適切なカプセル中に充填する。
【０５３６】
例152
【表２６】
2005530783.tif 000262
【０５３７】
製造方法：
１．品目２に品目１を溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで均質化する。
４．0.2μmのフィルターを通して殺菌濾過し、そしてバイアルに充填する。
【０５３８】
例153
【表２７】
2005530783.tif 000263
【０５３９】
製造方法：
１．品目２に品目１を溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで均質化する。
４．0.2μmのフィルターを通して殺菌濾過し、そしてバイアルに充填する。
本発明は特定の及び好ましい態様により例示されて来たが、当業者は、変更及び修飾が通常の実験及び本発明の実施を通して行われ得ることを理解するであろう。従って、本発明は前述の記載によって制限されるものではない。
【国際調査報告】
2005530783.tif 000278
2005530783.tif 000279