(57)【要約】本発明は、Ｌ−アルギニンの細胞への進入を高める新規化合物を提供する。  これらの化合物は、内皮機能の改善によって、高血圧、心不全および糖尿病などの病態における血管疾患の進行を遅らせる潜在力を有する。この新種薬物は、他の潜在的に関連する薬理学的作用、たとえば抗高血圧および抗狭心症作用をも有しうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉで示される、細胞へのＬ−アルギニン輸送を調節しうる化合物。
【化１】
2005530772.tif 000058
［式中、Ａはメチレン基または存在せず；
ＧはＯまたは存在せず；
Ｒ１は水素、チオ、アミノ、および必要に応じて置換される、低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ、イミノ低級アルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキル、（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル、（シクロイミノアルキル）アルキル、（シクロイミノヘテロアルキル）アルキル、オキシイミノ低級アルキル、オキシイミノシクロアルキル、オキシイミノシクロヘテロアルキル、オキシイミノアラルキル、オキシイミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）オキシイミノアルキル、（シクロオキシイミノアルキル）アルキル、（シクロオキシイミノヘテロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）オキシイミノアルキルからなる群から選ばれ；および
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換される、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルからなる群から選ばれる］
【請求項２】
Ａが存在せず、Ｒ１がアミノまたはヒドロキシル、およびＧがＯ；
ＧがＯのときＲ２がアルキルまたはシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2005530772.tif 000059
［式中、Ｒ１は炭素数４〜６のシクロアルキル；
Ｒ２は炭素数１〜３のトリハロアルキル、または存在せず；
Ｒ３はハロゲンまたは存在せず；および
Ｒ４はハロゲン、または炭素数１〜３のトリハロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がシクロブチルまたはシクロヘキシル；
Ｒ２が塩素または存在せず；および
Ｒ４が塩素またはトリフルオロメチル
である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ４が共にトリフルオロメチルおよびＲ３が存在せず、またはＲ３およびＲ４が共に塩素およびＲ２が存在せずである請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（３，５−トリフルオロメチル−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（４−メチル−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−（Ｎ’−シクロヘキシル−グアニジノ）−ベンズアミド、
３−シクロプロピルメトキシ−４−［Ｎ’−（２−フェニル−プロピル）グアニジノ］−ベンズアミド、
４−［Ｎ’−（２−フェニル−プロピル）グアニジノ］−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−ベンジル−グアニジノ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−グアニジノ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−イソブチル−グアニジノ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−４−［Ｎ’−（３，５−トリフルオロメチル−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−４−［Ｎ’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−４−［Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−ベンジル−グアニジノ）−３−シクロヘキシルメトキシ−ベンズアミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−４−（Ｎ’−シクロヘキシルメチル−グアニジノ）−ベンズアミド、
３−ベンジルオキシ−４−｛Ｎ’−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］グアニジノ｝−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−ベンジル−グアニジノ）−３−ベンジルオキシ−ベンズアミド、
３−ベンジルオキシ−４−（Ｎ’−フラン−２−イルメチル−グアニジノ）−ベンズアミド、および
４−（Ｎ’−フラン−２−イルメチル−グアニジノ）−３−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
からなる群から選ばれる請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の組合せライブラリー。
【請求項８】
請求項１乃至６のいずれか１つに記載の化合物を、医薬的に許容しうる担体と共に含有する組成物。
【請求項９】
ＮＯ合成経路の活性不全または機能亢進に関連する病態の処置法であって、かかる処置を必要とする被険者に対し、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の有効量の化合物を投与する工程から成る処置法。
【請求項１０】
病態が、Ｌ−アルギニンの異常輸送に関連するものである請求項９に記載の処置法。
【請求項１１】
ＮＯ合成経路が活性不全である請求項１０に記載の処置法。
【請求項１２】
病態が、血管拡張を有益とするものである請求項１０に記載の処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸Ｌ−アルギニンの類縁体、およびそのヒト疾患の処置における療法用途、特に心臓血管病の処置用途に関する。本発明の化合物は、アミノ酸Ｌ−アルギニンの細胞への輸送を調節、好ましくは高める能力を有する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書で引用する、特許または特許出願を含む全ての参考文献は、その表示で援用する。いずれの参考文献も先行技術を構成することについては容認されていない。参考文献の考察は、その著者が何を主張するかを述べるにすぎず、そして本発明者は、引用文献の正確さや適切さを吟味する権利を保有する。幾つかの先行技術刊行物が本明細書で言及されているが、この言及は、これらの文献のいずれも、オーストラリアあるいは他の国で、当該分野の普通の一般的知識の部分を構成することの容認を定めるものでないことが明らかに理解されよう。
【０００３】
心臓血管病は、西洋の社会で死の主な原因として十分に認識されている。これらの病態としては、アテローム硬化症、糖尿病、高血圧、末梢血管疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全および脳血管疾患が挙げられる。これらの病態の幾つか、特にアテローム硬化症およびＩＩ型糖尿病は、ダイエットや運動不足などのライフスタイル要因に関連する。心臓血管病態は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病両方の最も普通の続発症の一つである。
【０００４】
しかして、ライフスタイルの変化は、心臓血管病のリスクを有意義に縮小したり、あるいはその発現を遅くすることができるが、全ての患者が厳格なダイエットおよび／または運動生活規則に順応できるとは限らない。さらに、患者の幾人かは、心臓血管病態の発現への遺伝子素因を有する。従って、これらの病態の発現の根元的な病理学メカニズムに影響を及ぼし、および／またはそれらの症状を和らげることができる医薬物質が、当該分野で非常に必要となる。
【０００５】
たとえば、高血圧の処置に広範囲の種々の薬物が利用でき、またこれらの多くは、うっ血性心臓病や心不全の処置にも使用しうる。しかしながら、心不全だけの処置用として本質的に開発された作用物質はほとんどない。慢性またはうっ血性心不全は、米国だけでも約５，０００，０００の人々、すなわち、人口の約２％に影響を及ぼすことが推定され、毎年約４００，０００の新しい患者が診断されている。病院および外来患者治療技術費用は、全健康管理費用の約２．５％の責を負い、そしてうっ血性心不全は、産業化社会において死の共通した最も普通の原因の一つである。
【０００６】
うっ血性心不全の現行の処置は、非常に粗末であり、また入手できる満足な作用物質もない。このように、現今での処置の主たる目的は、病態の進行を防止することである。しかしながら、ほとんどの場合の患者は、多数の医薬物質を利用しなければならず、また病態がコントロールされなければ、利用できる唯一の処置は、心臓移植あるいは外的強心薬補助である。心臓移植は非常に成功する可能性があるが、非常に限られた数の患者のみが処置できるにすぎず、それはドナーの数が深刻に不足しかつ組織適合性が要求されるためである。外的強心薬補助は、短期使用の場合しか適当でない。
【０００７】
心臓血管病の発現に関連する主要プロセスの一つは、内皮、すなわち血管の内面をおおう層の機能特性の障害である。血管内皮は、適当な時間で、化学名の酸化窒素を放出することにより、血流調整においてピボットの役割を演じる。このプロセスの概要は、図１に示される。酸化窒素（ＮＯ）は、容易に拡散しかつ血管弛緩において主要な役割を演じる小分子である。
【０００８】
ＮＯは、アミノ酸Ｌ−アルギニンを使用する、細胞酵素ファミリーの酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によって発生する。ＮＯＳの全イソフォーム（isoforms）は、Ｌ−アルギニン中の２つのグアニジノ窒素原子の１つの５−電子酸化を触媒して、図１に示すように、酸化窒素とＬ−シトルリンを生成する。
この反応には、中間生成物としてＮ−γ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンを用いる、２つのモノ酸素化反応が必然的に伴う。反応は、幾つかの酸化還元補因子を要し、該補因子として還元したニコチンアミド・アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、フラビン・アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、フラビン。アデニンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）およびテトラヒドロビオプテリン（ＴＨＢ４）が挙げられる。ＮＯの生成速度は主として、Ｌ−アルギニンの供給量に依存し、そして、多用量のＬ−アルギニンの補給はそれ自体、内皮機能を改善しうることが知られている。
【０００９】
うっ血性心不全（ＣＨＦ）の臨床的特徴は、低下した心室機能、神経ホルモン活性化、および内皮機能障害の複合相互作用の結果として生じる。内皮機能不全は十分に証明されているが、この機能不全の一因となるメカニズムについては、ごく最近まで、不明のままであった。かかる可能性のあるメカニズムとしては、内皮細胞に対するムスカリン様コリン作用性レセプタの発現低下、細胞内シグナル変更、ＮＯ生成低下、ＮＯ分解増、またはＮＯもしくは環式ＧＭＰの細胞内標的による応答減が包含された。
【００１０】
経口または静脈内Ｌ−アルギニンの補給は、内皮機能不全を特徴とする幾らかの病態、最も著しくはアテローム硬化症において、内皮機能を改善することが認められている［Ｌermanら（１９９８年）；Ｃreagerら（１９９２年）；Ｇirerdら（１９９０年）による］。かかる補給は、心不全を持つ患者における内皮機能を改善することが認められ［Ｈirookaら（１９９４年）；Ｒectorら（１９９６年）による］、そして、本発明者らはＬ−アルギニンの輸送がうっ血性心不全を持つ患者においてそこなわれることを示し；このことは細胞内アルギニンの相対的欠乏に導き、これによって、ＮＯ合成を低下させることになる［Ｋayeら（２０００年）による］。
【００１１】
原則として、Ｌ−アルギニンの補給は有益な効果を有するだろうが、このアプローチは、必要用量が極めて高く、これに付随する尿素量の増加の結果として、毒性副作用に導くという重大な欠点をこうむる。このため、循還尿素量に悪影響を及ぼさずに、Ｌ−アルギニン輸送を調節することができる、代替の作用物質が当該分野で必要である。Ｌ−アルギニンの補給は、血管拡張を本当に改善するが、必要とされるＬ−アルギニンの用量は非常に多く、そして、潜在的に危険な血中尿素量の増加をもたらす。このため、代替の方法が必要である。
【００１２】
Ｌ−アルギニン輸送の抑制による細胞内Ｌ−アルギニン量の低下は、Ｌ−アルギニン−酸化窒素経路が過度に活性である病態の処置の可能性を有する。これらの病態としては、ＮＯ経路、特にＮＯＳの誘導できるフォーム（形態）（ｉＮＯＳ）、あるいはひょっとしたらＬ−アルギニン輸送を必要とする経路が過度に活性である、感染から由来する敗血症；非感染性疾患状態によって起こる炎症（これに限定されないが、関節炎を含む）、および毒血症が付随する慢性肝疾患が挙げられる。
【００１３】
（発明の概要）
本明細書において、Ｌ−アルギニンからＮＯを合成する血管の能力を調節するように設計した、新種の化合物について説明する。
本発明者としては、いずれの提案されたメカニズムによっても束縛されることを望まないが、本発明の化合物が、たぶんＬ−アルギニンの輸送を上下（アップまたはダウン）に調整することにより、ＮＯＳの基質であるＮＯの合成を調節するものと確信する。本発明者らは特に、Ｌ−アルギニンの細胞への進入（entry）を高める新規化合物を同定した。これらの化合物は、内皮機能を改善することにより、高血圧、心不全および糖尿病などの病態における血管疾患の進行を遅らせる潜在力を有する。この新種の薬物はまた、他の潜在的に関連する薬理学的作用、たとえば抗高血圧および抗狭心症作用をも有しうる。
【００１４】
本発明は、第１の側面において、細胞へのＬ−アルギニン輸送を調節しうる化合物を提供し、該化合物は下式Ｉで示される。
【化１】
2005530772.tif 000002
式Ｉ中、Ａはメチレン基または存在せず；
ＧはＯまたは存在せずである。
【００１５】
Ｒ１は水素、チオ、アミノ、および必要に応じて置換される、低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ、イミノ低級アルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキル、（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル、（シクロイミノアルキル）アルキル、（シクロイミノヘテロアルキル）アルキル、オキシイミノ低級アルキル、オキシイミノシクロアルキル、オキシイミノシクロヘテロアルキル、オキシイミノアラルキル、オキシイミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）オキシイミノアルキル、（シクロオキシイミノアルキル）アルキル、（シクロオキシイミノヘテロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）オキシイミノアルキルからなる群から選ばれる。
【００１６】
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換される、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルからなる群から選ばれる。
好ましくは、Ａは存在せず、Ｒ１はアミノまたはヒドロキシル、およびＧはＯである。
ＧがＯのときＲ２はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００１７】
好ましい具体例において、該化合物は下式ＩＩで示される。
【化２】
2005530772.tif 000003
式ＩＩ中、Ｒ１は炭素数４〜６のシクロアルキル；
Ｒ２は炭素数１〜３のトリハロアルキル、または存在せず；
Ｒ３はハロゲンまたは存在せず；および
Ｒ４はハロゲン、または炭素数１〜３のトリハロアルキルである。
好ましくは、Ｒ１はシクロブチルまたはシクロヘキシル；
Ｒ２は塩素または存在せず；および
Ｒ４は塩素またはトリフルオロメチルである。
より好ましくは、Ｒ２およびＲ４は共にトリフルオロメチルおよびＲ３は存在せず、またはＲ３およびＲ４は共に塩素およびＲ２は存在せずである。
【００１８】
特に好ましい具体例において、該化合物は以下に示す表１の化合物群の１つである。
【表１】
2005530772.tif 000004
【００１９】
【表２】
2005530772.tif 000005
【００２０】
【表３】
2005530772.tif 000006
【００２１】
【表４】
2005530772.tif 000007
【００２２】
本発明は、第２の側面において、上記式Ｉの化合物のライブラリー（library）、またはそのサブライブラリー（sub−library）を提供する。
本発明は、細胞膜を横切るＬ−アルギニンの輸送をアップ調整またはダウン調整することができる化合物を包含することが明確に理解されよう。該化合物は好ましくは、かかる輸送をアップ調整することができる。より好ましくは、本発明の化合物は、細胞へのＬ−アルギニンの輸送を高めることにより、ＮＯ生成を刺激する。いっそうより好ましくは、該化合物は重要な（constitutive）内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）の活性をアップ調整する。
【００２３】
本発明者らは、本発明に係る幾つかの化合物、たとえばプレート１，Ｇ１０が二相性効果を有し；低濃度でＬ−アルギニン輸送を高め、かつ高濃度でかかる輸送を抑制することを見出した。このように単一の化合物で、アップ調整とダウン調整両方の活性を有することができる。
また本発明は、かかる化合物の合成法も包含する。
第３の側面によれば、本発明は、式Ｉの化合物を医薬的に許容しうる担体と共に含有する組成物を提供する。
【００２４】
第４の側面によれば、本発明は、ＮＯ合成経路の活性不全（underactivity）または機能亢進（hyperactivity）に関連する病態の処置法を提供し、該処置法は、かかる処置を必要とする被険者に対し、本発明に係る有効量の化合物を投与する工程から成る。
１つの好ましい具体例において、ＮＯ合成経路は活性不全であり；より好ましくは、病態は血管拡張が有益であるもの、たとえばうっ血性心不全、冠動脈疾患、アテローム硬化症、高血圧、糖尿病−関連血管疾患、冠状血管疾患または末梢血管疾患であることが企図される。
【００２５】
他の具体例において、ＮＯ合成経路は機能亢進であり；たとえば、病態は敗血症、炎症（関節炎を含む）または慢性肝疾患である。好ましくは病態は、Ｌ−アルギニンの異常輸送に関連するものである。
被険者（被険体）はヒトであってよく、あるいは家畜もしくは友愛動物であってもよい。本発明の化合物は特に、ヒトの医療処置の使用に好適であることが企図されるが、本発明の化合物は、イヌやネコなどの友愛動物、およびウマ、ウシおよびヒツジなどの家畜、または霊長類、ネコ科、イヌ科、ウシ科および有蹄類などの動物園の動物の処置を含む、獣医学処置にも適用することができる。
【００２６】
医薬組成物の調製法および該調製のための医薬用担体は、Ｒemingtonの「Ｐharmaceutical  Ｓciences」（２０版、Ｗilliams  ＆  Ｗilkins、ＵＳＡ）などの指定図書に記載されるように、当該分野で周知である。
本発明の化合物および組成物は、適当なルートで投与されてよく、また当業者であれば、処置すべき病態に最も適切なルートおよび用量を容易に決定しうるであろう。投薬は、付添いの医者あるいは獣医の判断により、かつ処置すべき病態の本質および状態、処置すべき被険体の年令および健康の一般状態、投与ルート、投与しているかもしれない以前の処置に左右される。
【００２７】
担体または希釈剤、あるいは他の賦形剤は、投与ルートに左右され、またこれも当業者であれば、それぞれ個々のケースの最も適切な処方を容易に決定しうるであろう。
心臓血管病態の処置に加えて、本発明の化合物は、トロンビン経路の調節に、それ故、血餅異常性の処置や、敗血症の処置にも有用であることが企図される。
経口処置が好ましいが、他のルートも使用でき、たとえば静脈内もしくは動脈内注射もしくは注入、口内、舌下、または鼻腔内投与が挙げられる。
【００２８】
また本発明の化合物は、心不全の処置に使用しうる他の作用物資の１種以上と共に使用しうることも明確に理解されよう。この種の作用物質は目下臨床使用中であり、該作用物質としては、カプトプリルやエナラプリルなどのアセチルコリンエステラーゼ・インヒビター；アンギオテンシン・レセプタブロッカー（ＡＴ１拮抗薬）；心房ナトリウム排泄増加性ペプチド；バソペプチダーゼ・インヒビター（ＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ・インヒビター）；α−およびβ−ブロッカー（選択的α−およびβ−アドレナリン作用レセプタ拮抗薬を包含、これらの多くは入手可能）；鉱質コルチコイド・レセプタ拮抗薬；内皮レセプタ拮抗薬；および内皮変換酵素拮抗薬が挙げられる。当業者であれば、広範囲に及ぶ種々の適当な作用物質に気づくだろうし、かつ最近その話題が検討されている（Ｍacor  ＆  Ｋowala、２０００年）。
本発明の化合物は、ＡＣＥインヒビター、中性エンドペプチダーゼ・インヒビターまたはβ−ブロッカーと共に使用することが好ましい。
【００２９】
図１は、血管弛緩（vascular  relaxation）におけるＮＯの役割の要約を示す概要図である。
図２は、放射性標識Ｌ−アルギニンのＨela細胞への摂取に関する、本発明に係る４種化合物の効果の実験結果を示す。Ｃ：試験化合物非存在で行った対照。縦軸は、１分当りの平均崩壊（av  dpm）／試験化合物（ｍｇ）を示し、横軸は、log１０（薬物濃度）で表示する試験化合物濃度（conc）を示す。パネルＡ：化合物Ａ４、パネルＢ：化合物Ａ７、パネルＣ：Ｇ１０、パネルＤ：化合物Ｈ４。
【００３０】
図３は、内皮細胞系ＥＡ．hy．９２６によるアルギニン摂取に関する、本発明化合物の刺激効果を試験する実験結果を示す。
図４は、試験化合物の非存在および存在下でアセチルコリンの濃度を上げることによって生じる血管弛緩の増大を示す。Ｃは対照を示す。
【００３１】
（発明の詳細）
以下に示す非制限的実施例および図面を参照して、本発明をより詳しく説明する。
本明細書で用いる略語は、以下の通りである。
ａｍｕ    原子質量単位
ＣＨ２Ｃｌ２    ジクロロメタン
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム（無水）
ＤＩＣ    ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ    ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＳＭＳ    電気噴霧質量分光分析
Ｈ２Ｏ    水
ＨＰＬＣ    高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分光分析
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭＳ    質量分光分析
ＭＷ    分子量
［Ｍ＋Ｈ]＋    分子イオン
ｒｔ    室温
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ｔＲ    保持時間
【００３２】
定義
本明細書で用いる語句は、以下の意味を有する。
組合せライブラリー（combinatorial  library）：
“組合せライブラリー”または“アレイ”とは、合成で製造できかつ種々の異なるフォーマットで生物学的活性をスクリーニングすることができる、異なる分子の計画的に創作した収集物（コレクション）であって、たとえば可溶性分子のライブラリー、固体支持体に結合する分子のライブラリーが挙げられる。典型例として、組合せライブラリーは、約６〜２百万の化合物を含有する。１つの具体例において、組合せライブラリーは、約４８〜百万の化合物を含有する。たとえば、組合せライブラリーは、約９６〜２５００００の化合物を含有してもよい。別の具体例において、組合せライブラリーは、約４０〜１００の化合物を含有してもよい。
【００３３】
本明細書に記載の合成化合物のほとんどは、組合せライブラリーを作る組合せ化学の技法を用いて合成される。ユニークな化合物を合成する伝統的な化学合成に対比して、組合せ化学は、Ａ１〜Ａｎ試薬のファミリー（基礎単位）とＢ１〜Ｂｍ試薬の第２ファミリーの反応を可能ならしめ、ありうる組合せｎＸｍ（組合せライブラリー）を生成する。
【００３４】
組合せ技法の基本特徴は、何千個の分子を少数のアッセイでスクリーニングできることである。組合せ技法によって生成する活性配列を検出するため、活性分子の濃度は、選択したアッセイの感度内で分子を検出できるのに十分高く選定される。組合せ技法によって生じるサブセット（subset）内のユニークな分子の数は、使用する種々の置換基の置換位置の数および置換基数に左右されることが理解されよう。
【００３５】
必要に応じて置換される：
“必要に応じて置換される”とは、水素が一価または二価の基で置換されることを指称する。適当な置換基としては、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル等が挙げられる。置換基自体も、置換することができる。
【００３６】
置換基に置換する基は、たとえばカルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキル（ここで、Ｒは典型例として水素、ヒドロキシルまたは低級アルキル）であってよい。置換される置換基が直鎖基を包含するとき、かかる置換は直鎖の中（たとえば２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル等）または直鎖未満（たとえば２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピル等）で行なうことができる。置換される置換基は、炭素またはヘテロ原子が共有結合した直鎖、分枝または環式配置であってよい。
【００３７】
低級アルキルおよび関連用語：
“低級アルキル”とは、炭素数１〜１０、好ましくは１〜６の分枝鎖または直鎖アルキル基を指称し、独立して、非置換またはたとえばハロゲン、ヒドロキシルまたは他の基の１以上で置換されている。低級アルキル基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
【００３８】
“アルキレニル”とは、炭素数１〜１０の二価直鎖または分枝鎖飽和脂肪族基を指称する。本発明の化合物で用いる典型的なアルキレニル基は、主鎖の炭素数が１〜６である低級アルキレニル基である。“アルケニル”とは、１以上の二重結合と２〜２０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式基を指称する。“アルキニル”とは、１以上の三重結合と２〜２０個、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式基を指称する。
【００３９】
語句“ハロ低級アルキル”とは、１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を指称する。本明細書で用いる“低級アルコキシ”とは、ＲＯ−（ここで、Ｒは低級アルキル）を指称する。低級アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
“低級アルキルチオ”とは、ＲＳ−（ここで、Ｒは低級アルキル）を指称する。
【００４０】
“シクロアルキル”とは、モノまたはポリ環式低級アルキル置換基を指称する。典型的なシクロアルキル置換基は、３〜８個の主鎖（すなわち、環）原子を有し、ここで、各主鎖原子は、必要に応じて置換される炭素である。シクロアルキル置換基との関係で用いるとき、語句“ポリ環式”とは、縮合、非縮合環式炭素構造およびスピロ環を指称する。シクロアルキル基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ボルニル、ノルボルニル等が挙げられる。
【００４１】
語句“シクロヘテロアルキル”とは、環構造に１〜５個、より典型的には１〜４個のヘテロ原子（すなわち、窒素、硫黄および酸素などの非炭素原子）を有し、環中の残りの原子は必要に応じて置換される炭素であるシクロアルキル置換基を指称する。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピロリジノン−イル等が挙げられる。
【００４２】
語句“（シクロアルキル）アルキル”および“（シクロヘテロアルキル）アルキル”とは、それぞれシクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルで置換されたアルキル鎖を指称する。
ハロ：
“ハロ”とは、ハロゲン基、たとえば弗素、塩素、臭素または沃素を指称する。
【００４３】
“アリール”とは、少なくとも１の芳香族環を有し、主鎖炭素原子数が３〜１４である、モノ環式およびポリ環式芳香族基または縮合環系を指称する。アリール基の具体例としては、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
“アラルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基を指称する。典型例として、本発明の化合物で用いるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部内に組込まれる１〜６個の炭素原子を有する。
本発明の化合物で用いる適当なアラルキル基としては、ベンジル、ピコリル等が挙げられる。
【００４４】
ヘテロアリールおよび関連用語：
語句“ヘテロアリール”とは、芳香族環中の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、環原子の残りが芳香族または非芳香族炭素原子であるアリール基を指称する。アリール置換基との関係で用いるとき、語句“ポリ環式”とは、少なくとも１の環式構造が芳香族である、縮合および非縮合環式構造、たとえばベンゾジオキソゾロ、ナフチル等を指称する。本発明の化合物で置換基として用いるヘテロアリール基の具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリル等が挙げられる。
【００４５】
アミノおよび関連用語：
“アミノ”とは、−ＮＨ２基を指称する。語句“低級アルキルアミノ”とは、−ＮＲＲ’基（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルから選ばれる）を指称する。語句“アリールアミノ”とは、−ＮＲＲ’基（ここで、ＲはアリールおよびＲ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル）を指称する。語句“アラルキルアミノ”とは、−ＮＲＲ’基（ここで、ＲはアラルキルおよびＲ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル）を指称する。語句“ヘテロアリールアミノ”および“ヘテロアラルキルアミノ”とは、アリールアミノおよびアラルキルアミノの類似として規定される。
【００４６】
チオおよび関連用語：
語句“チオ”とは、−ＳＨを指称する。語句“低級アルキルチオ”、“アリールチオ”、“ヘテロアリールチオ”、“シクロアルキルチオ”、“シクロヘテロアルキルチオ”、“アラルキルチオ”、“ヘテロアラルキルチオ”、“（シクロアルキル）アルキルチオ”および“（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ”とは、−ＳＲ（ここで、Ｒはそれぞれ、必要に応じて置換される低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキル）を指称する。
【００４７】
“カルボキシル”とは、−Ｃ(Ｏ)ＯＨを指称する。
イミノおよびオキシイミノ：
語句“イミノ”とは、−Ｃ(＝ＮＲ)−基（ここで、Ｒはそれぞれ、水素または必要に応じて置換される低級アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル）を指称する。語句“イミノ低級アルキル”、“イミノシクロアルキル”、“イミノシクロヘテロアルキル”、“イミノアラルキル”、“イミノヘテロアラルキル”、“（シクロアルキル）イミノアルキル”、“（シクロイミノアルキル）アルキル”、“（シクロイミノヘテロアルキル）アルキル”、および“（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル”とはそれぞれ、イミノ基を有する必要に応じて置換される低級アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキル基を指称する。
【００４８】
語句“オキシイミノ”とは、−Ｃ(＝ＮＯＲ)−基（ここで、Ｒはそれぞれ、水素（“ヒドロキシイミノ”）または必要に応じて置換される低級アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル）を指称する。語句“オキシイミノ低級アルキル”、“オキシイミノシクロアルキル”、“オキシイミノシクロヘテロアルキル”、“オキシイミノアラルキル”、“オキシイミノヘテロアラルキル”、“（シクロアルキル）オキシイミノアルキル”、“（シクロオキシイミノアルキル）アルキル”、“（シクロオキシイミノヘテロアルキル）アルキル”、および“（シクロヘテロアルキル）オキシイミノアルキル”とはそれぞれ、オキシイミノ基を有する必要に応じて置換される低級アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキル基を指称する。
【００４９】
メチレンおよびメチン：
語句“メチレン”とは、形式上ｓｐ３交雑を有する非置換、モノ置換またはジ置換の炭素原子（すなわち、−ＣＲＲ’−、ここでＲおよびＲ’は水素または独立した置換基）を指称する。
本明細書で用いる語句“メチン”とは、形式上ｓｐ２交雑を有する非置換またはモノ置換の炭素原子（すなわち、−ＣＲ＝または＝ＣＲ−、ここでＲは水素または置換基）を指称する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の官能基のいずれかを変性することにより、医薬的に許容しうる誘導体を付与できることが、当業者によって認識されよう。かかる誘導体として特に興味のあるのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基またはグアニジノ基もしくはアミノ基が変性された化合物である。すなわち、興味のある化合物としては、式（Ｉ）の化合物のＣ１−６アルキルエステル、たとえばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルエステル；アリールエステル、たとえばフェニル、ベンゾイルエステル；およびＣ１−６アセチルエステルが挙げられる。
【００５１】
語句“医薬的に許容しうる誘導体”とは、受容者に投与すると、式（Ｉ）の化合物またはその生物学的に活性な代謝産物もしくは残分を付与しうる、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩、エステルまたは該エステルの塩、または他のいずれかの化合物を意味する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩としては、医薬的に許容しうる無機および有機酸および塩基から誘導されるものが包含される。適当な酸の具体例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、たとえばシュウ酸は、それ自体医薬的に許容しえないが、本発明化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩を得るときの中間体として有用な、塩の製造に使用することができる。
【００５３】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（たとえばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮＲ４＋（ここで、ＲはＣ１−４アルキル）塩が挙げられる。
この明細書の目的のために、単語“comprising”は“including but not limited to”を意味し、および単語“comprises”は類似の意味を有することが明確に理解されよう。
【００５４】
本明細書で使用される、単数形“ａ”、“an”および“the”は、文脈で明らかに他を指図しない限りは、対応する複数の言及も含む。このように、たとえば、“an enzyme”への言及は、かかる酵素の複数も含み、また“an amino acid”への言及は、１以上のアミノ酸への言及である。他の規定がない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、この発明が属する分野の当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。ところで本明細書に記載のものに類するもしくは相当するいずれの材料および方法を用いても、本発明を実施または実験することはできるが、好ましい材料や方法についても説明する。
【００５５】
一般に、本明細書で用いる語句“処置する”、“処置”等とは、被険体、組織または細胞に作用して、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味する。効果は、病気またはその徴候もしくは症状を完全または一部防止する点から予防的であってよく、および／または病気の一部または完全治癒の点から治療的であってもよい。本明細書で用いる“処置する”とは、脊椎動物，哺乳動物、特にヒトの病気のいずれかの処置または予防をカバーし、かつ病気に罹患しやすいとされているが、該病気だと未だ診断されていない被険者に起こる病気の防止；該病気の抑制、すなわちその発現の阻止；または該病気の作用の軽減もしくは改善、すなわち、該病気の作用の原因後退を包含する。
【００５６】
本発明は、病気の改善に有用な種々の医薬組成物を包含する。本発明の１具体例に係る医薬組成物は、担体、賦形剤および添加成分または助剤を用い、式Ｉの化合物またはその類縁体、誘導体または塩、および医薬的に活性な作用物質の１種以上、または式Ｉの化合物と他の医薬的に活性な作用物質の１種以上との組合せを、被険体への投与に好適な形状に調製することによって製造される。
【００５７】
頻繁に使用される担体または助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳たん白、ゼラチン、スターチ、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、たとえば殺菌水、アルコール、グリセロールおよび多価アルコールが挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、液性および栄養素補給剤が挙げられる。保存薬としては、抗菌剤、酸化防止剤、キレート化剤および不活性ガスが挙げられる。
【００５８】
他の医薬的に許容しうる担体としては、たとえばＲemingtonの「Ｐharmaceutical  Ｓciences」（２０版、Ｗilliams  ＆  Ｗilkins、２０００年）および「Ｔhe  Ｂritish  Ｎational  Ｆormulary」（４３版、Ｂritish  Ｍedical  Ａssociation  and  Ｒoyal  Ｐharmaceutical  Ｓociety  of  Ｇreat  Ｂritain、２００２年、http  ：// bnf. rhn. net）に記載の、塩、保存薬、緩衝剤等を含む水溶液、非毒性賦形剤が挙げられる。医薬組成物の各種成分のｐＨおよび正確な濃度は、当該分野の慣例技術に従って調整される。ＧoodmanおよびＧilmanの「Ｔhe  Ｐharmacological  Ｂasis  for  Ｔherapeutics」（７版、１９８５年）参照。
【００５９】
医薬組成物は好ましくは、投与単位で製造され、投与される。固体の投与単位としては、錠剤、カプセル剤および坐剤が挙げられる。被険者の処置のため、化合物の活性、投与方法、疾患の種類およびつらさ、被険者の年令および体重に応じて、種々の１日用量を使用することができる。しかしながら、一定の情況下で、より高いもしくは低い１日用量が適切なこともある。１日用量の投与は、個々の用量単位、でなければ数個の小用量単位の形態の１回投与、また特定間隔での分割用量の複数回投与の両方で実施できる。
【００６０】
本発明に係る医薬組成物は、治療上有効な用量で局所または全身投与されてよい。この使用に有効な量は勿論、疾患のつらさや被険者の体重および一般状態に左右されるだろう。一般的には、インビトロで用いる投与量は、医薬組成物の現場投与に有用な量の有用なガイダンスを付与でき、また細胞毒副作用の処置の有効投与量を決定するのに、動物モデルを使用してもよい。種々の考慮が、たとえばＬangerの「Ｓcience」（２４９：１５２７、１９９０年）に記載されている。
【００６１】
経口使用の配合物は、硬質ゼラチンカプセル剤の形状であってよく、ここで、活性成分は不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと共に混合される。また配合物は、軟質ゼラチンカプセル剤の形状であってもよく、ここで、活性成分は水または油媒体、たとえば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と共に混合される。
【００６２】
水性懸濁液は普通、活性物質を水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して含有する。かかる賦形剤としては、沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散または湿潤剤としての（ａ）レシチンなどの天然産出ホスファチド；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、たとえばポリオキシエチレンステアレート；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレノキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトール・モノオレエート；または（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエートであってよい。
【００６３】
医薬組成物は、殺菌注射用の水性または油性懸濁液の形状であってよい。この懸濁液は、上述したような適当な分散または湿潤剤や沈殿防止剤を用い、公知の方法に従って配合されてよい。また殺菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤の殺菌注射用溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。許容しうるビヒクルおよび溶剤の中で、使用しうるものは水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、殺菌固定油が、溶剤または沈殿防止媒体として便宜的に使用される。この目的に、刺激の少ないいずれの固定油も使用でき、合成モノまたはジグリセリドが含まれる。さらに、注射可能物質の製造にオレイン酸などの脂肪酸も使用しうる。
【００６４】
また式Ｉの化合物は、リポソーム・デリバリーシステムの形態、たとえば小さな単層状小胞、大きい単層状小胞、および多層状小胞で投与されてもよい。リポソームは、種々のリン脂質、たとえばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
本発明の式Ｉの化合物の投与量レベルは通常、約０．５〜２０ｍｇ／体重（ｋｇ）の程度にあり、好ましい投与量範囲は約０．５〜１０ｍｇ／体重（ｋｇ）／日（１日当り患者１人に、約０．５〜３ｇ）である。
【００６５】
担体物質とコンバインして、単一投与量をもたらしうる活性成分の量は、処置すべき宿主および個々の投与モードに応じて変化するだろう。たとえば、ヒトへの経口投与が意図される配合物は、約５ｍｇ〜１ｇの活性化合物と、全組成の約５〜９５％で変化しうる適切かつ便利な量の担体物質を含有してもよい。投与単位剤形は一般に、約５〜５００ｍｇの活性成分を含有するだろう。
【００６６】
しかしながら、理解されうる点は、個々の患者に対する特定の用量レベルが、使用される特定化合物の活性、年令、体重、通常の健康状態、ダイエット、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物組合せおよび療法をうけている個々の疾患のつらさを含む、種々のファクターに左右されることである。
加えて、本発明化合物の幾つかは、水または普通有機溶剤との溶媒化合物を形成しうる。かかる溶媒化合物は、本発明の技術的範囲に含まれる。
本発明化合物はさらに、他の化合物とコンバインして、効力のある組合せを付与しうる。医薬的に活性な作用物質の化学的に相溶しうる組合せのいずれも含むことが意図されるが、それは、その組合せが本発明の式Ｉの化合物の活性を排除しないことに限られる。
【００６７】
本発明化合物の合成：
本発明化合物は、当業者にとって公知の技法および物質を用いて合成することができる［ＣareyおよびＳundberg（１９８３年）；ＣareyおよびＳundberg（１９８３年）；ＧreeneおよびＷuts（１９９１年）；（１９９２年３月）］。本発明化合物の出発物質は、標準技法および商業上入手しうる先駆物質、たとえばＡldrich  Ｃhemical  Ｃo．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｓigma  Ｃhemical  Ｃo．（ミズーリ州セントルイス）、Ｌancaster  Ｓynthesis（ニューハンプシャー州ウィンドハム）、Ａpin  Ｃhemicals  Ｌtd．（ニュージャージー州ニューブランズウィック）、Ｒyan  Ｓcientific（サウスカロライナ州コロンビア）、Ｍaybridge（イングランド、コーンウォール州）、Ａrcos（ペンシルヴェニア州ピッツバーグ）およびＴrans  Ｗorld  Ｃhemicals（メリーランド州ロックビル）から入手しうるものを用いて、得ることができる。
【００６８】
本明細書記載の、本発明化合物の合成手順は、保護および脱保護、たとえばアセタール基の形成および脱離の工程の１以上を包含しうる（ＧreeneおよびＷuts、１９９１年）。さらに、以下に開示の合成手順は、各種の精製、たとえばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（“ＴＬＣ”）、再結晶、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（“ＨＰＬＣ”）等を包含しうる。化学反応生成物の同定および定量化のための、化学分野で周知の各種技法としては、たとえばプロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ）、赤外および紫外分光分析（“ＩＲ”および“ＵＶ”）、Ｘ線結晶分析、元素分析（“ＥＡ”）が挙げられる。
ＨＰＬＣおよび質量分光分析（“ＭＳ”）は、同定、定量および精製にも使用できる。
【００６９】
化合物のほとんどは、固相化学の技法を用いて合成した（Ｅllman、１９９６年）。長年の間、本発明者らは、固相組合せペプチド合成にマルチピン・アレイシステム（multipin  array  system）を使用してきた。このシステムは、オーストラリア、クレイトンのＭimotopes  Ｐty  Ｌtd．（ミモト−プス・プロプティエタリー Ltd.）によって販売され、かつアミノ酸類縁体など有機化合物のライブラリーの合成や、ペプチドおよびペプチドライブラリーの合成に使用されている。有標ピンの、Ｃrown（登録商標）およびＳynＰhase（登録商標）ランターン・サポートシステム（Ｌantern  support  systems）は、２−ヒドロキシエチルメタクリレート共重合体（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸／ジメチルアクリルアミド共重合体（ＭＡ／ＤＭＡ）またはポリスチレン（ＰＳ）でグラフトしたポリエチレンまたはポリプロピレン共重合体を利用する（Ｍaejiら、１９９４年）。
【００７０】
特に適当な固体サポートとしては、樹脂、Ｃrown（登録商標）およびＳynＰhase（登録商標）ランターン・サポートなどのグラフトポリマー、および固相合成に好適な他の誘導表面材（derivatised  surfaces）が挙げられる。固体サポートは、たとえば固相ペプチド合成で用いられるタイプの樹脂であってよい。多くの適当な樹脂は、当該分野で公知であり、たとえばメチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂、アミノまたはカルボキシテンタゲル（tentagel）樹脂、または４−スルファミルベンジルＡＭ樹脂が挙げられる。
【００７１】
１つの特に好ましい部類のサポートは、アミノメチル化ポリスチレン−グラフトポリエチレンまたはポリプロピレンであって、たとえばＭimotopes  Ｐty  Ｌtd．で製造されるＲinkリンカー−誘導アミノメチル化ポリスチレン−グラフトＳynＰhase（登録商標）ランターン（製品コードＳＰＰＳＤＲＡＭ）が挙げられる。典型的な装填量（loadings）は、３４〜３６ミクロモル／単位の範囲にある。別の好ましいサポートは、本発明者らの国際特許出願Ｎo．ＰＣＴ／ＡＵ０１／００８５０に記載のグラフト樹脂である。
【００７２】
本明細書記載の合成化合物のほとんどは、組合せライブラリーを作る組合せ化学の技法を用いて合成される。ユニークな化合物を合成する伝統的な化学合成とは対照的に、組合せ化学は、Ａ１〜Ａｎ試薬のファミリー（基礎単位）とＢ１〜Ｂｍ試薬の第２ファミリーの反応を可能ならしめ、ありうる組合せｎＸｍ（組合せライブラリー）を生成する。
【００７３】
実施例１：１８０のアリールエーテルグアニジン化合物のライブラリー（ライブラリー０００６）の合成
ライブラリーＭ０００６は、２つのポイントの分岐度（diversity）がある１８０のアリールエーテルグアニジンの単一化合物ライブラリーである。このライブラリーの足場（scaffold）は、Ｒ２がアルキルハライドから誘導され、Ｒ４が第１アミンから誘導される式ＩＩの化合物である。
式ＩＩ：ライブラリーＭ０００６の足場
【化３】
2005530772.tif 000008
【００７４】
ライブラリーは、Ｒ２置換基用の９のアルキルハライドと、Ｒ４置換基用の２０のアミンを用いて合成した。この組合せによって、１８０の化合物が生成される。ライブラリーＭ０００６からの化合物の純度は、２１４ｎｍのＲＰ−ＨＰＬＣによって推定され、その平均が７３．６％であり、また４１化合物（合成した化合物の総数の２３％）の分析セットから判定して５６％〜８８％の範囲にある（ｓ．ｄ．＝７％）。
【００７５】
合成：
ＤＩＣ／ＤＭＡＰを用い、ＰＳリンク・ランターン（Ｒink  Ｌanterns）（オーストラリア、ビクトリア、クレイトンのＭimotopes  Ｐty  Ｌtd．）（装填容量（loading  capacity）３５μモル）に、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸をカップリング反応させる。次いでランターンを、１０％エタノールアミン／ＤＭＦ溶液で処理して、付随して形成するエステルを除去する。水素化カリウム／ＤＭＦ溶液によるフェノールの脱プロトンの後、９のアルキルハライドと反応させて、９種のアリールエーテルを生成する。塩化錫（ＩＩ）・ジ水和物／ＤＭＦ溶液を用い、４位のニトロ基を、対応するアニリンに還元する。次に９種のアニリン化合物で誘導される１８０のランターンを、Ｆmoc−ＮＣＳで処理する。その場で形成するチオ尿素化合物を、ヨードメタンでＳ−メチル化する。次いで２０種のアミンと反応させて、４位に２０種のグアニジンを形成せしめる。２０％ＴＦＡ／ＤＣＭで開裂して、１８０のアリールエーテルグアニジンを得、これらはライブラリーＭ０００６を構成する。これを、下記反応式１に要約する。
【００７６】
反応式１：
【化４】
2005530772.tif 000009
【００７７】
ライブラリーＭ０００６への反応機構
（ｉ）３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸のカップリング反応
９セットの２０ＰＳ−Ｄ−ＲＡＭランターン（バッチ１５１７、装填容量３５μモル）を、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（０．２Ｍ）、ＤＩＣ（０．１Ｍ）およびＤＭＡＰ（０．０５Ｍ）／ＤＣＭの溶液と室温にて一夜反応させる。次いで反応溶液を排水し、ランターンをＤＣＭ（２０分×４）およびＤＭＦ（２０分×８）で洗う。次いで付随して形成するエステルを、１０％エタノールアミン／ＤＭＦ溶液で開裂し；ランターンを１０％エタノールアミン／ＤＭＦ（１５分×１）、次いでＤＭＦ（１５分×１または２）で処理する。ランターンに十分な数の処置を行って、完全無色の溶出液が得られるようにする。それ以上色彩が見られなくなったとき、ランターンを５０％ＡｃＯＨ（ＡＲグレード）／ＤＣＭの溶液（２０分×２）、次いでＤＣＭ（１５分×４）で洗う。１ランターンの一部に、０．２％ブロモフェノールブルー／ＤＭＦの汚染試験を行ったところ、陰性結果が得られる。ランターンを風乾する。
【００７８】
（ｉｉ）アルキル化
工程（ｉ）のランターンを、鉱油／無水ＤＭＦから新たに抽出した過剰の水素化カリウムのスラリーで３０分間処理し；次いでランターンを無水ＤＭＦで２回リンスする（５分の第１サイクル；約３０分の第２サイクル、またはＲ１−Ｘ／Ｃｓ２ＣＯ３溶液が調製されるまで）。蒸留ＤＭＦに適当なアルキル化試薬およびＣｓ２ＣＯ３を含有する９の溶液を調製する。添加の順番は、炭酸セシウム、次にＤＭＦ、その次にアルキル化試薬である。Ｒ２およびＲ４に用いる種々の置換基と、Ｒ２の生成に用いるアルキル化条件を、それぞれ下記表２〜４に要約する。
【００７９】
表２：ライブラリーＭ０００６のＲ２基構造と詳細の一覧
【表５】
2005530772.tif 000010
【００８０】
表３：ライブラリーＭ０００６のＲ４基構造と詳細の一覧
【表６】
2005530772.tif 000011
【００８１】
【表７】
2005530772.tif 000012
【００８２】
【表８】
2005530772.tif 000013
【００８３】
表４：アルキル化試薬の使用条件
【表９】
2005530772.tif 000014
【００８４】
次に各フラスコの反応溶液を排水し、ランターンセットをきれいな１００ｍＬ容器に移して、Ｃｓ２ＣＯ３除去を容易にする。次いでランターンをＤＭＦ（蒸留）（１０分×３）、５０％ＤＭＦ（蒸留）／Ｈ２Ｏ（３０分×１、１０分×１）、ＤＭＦ（蒸留）（１０分×２）およびＤＣＭ（３０分×１、１０分×２、２分×１）で洗う。次いでランターンセットを、４０℃で減圧乾燥する。
【００８５】
これら９中間体のＲＰ−ＨＰＬＣによる分析から、全ての場合に十分なアルキル化に達していないのが認められる。わずか３のエーテルのみが、＞８０％の粗ＨＰＬＣ純度に復帰する。これらは、（ブロモメチル）シクロブタン（ｒ１ｍ１）；２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ｒ１ｍ３）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（ｒ１ｍ４）である。このため、残りのセットのランターンをＫＨ／ＤＭＦ、次いで低濃度（０．５Ｍ）のアルキル化試薬で再処理する。第２通過反応溶液の全てから、Ｃｓ２ＣＯ３を省略する。
【００８６】
ベンジルブロミド、３−ブロモベンジルブロミドおよび４−フルオロベンジルブロミドで誘導されるランターンセットを、４０℃に４４ｈ加熱する。２−フェノキシエチルブロミドおよび（ブロモメチル）シクロプロパンで誘導されるランターンを、８０℃に４４ｈ加熱する。３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドで誘導されるランターンセットでは、最初に８０℃に１ｈ加熱し、残りの４３ｈを４０℃で加熱する。（ブロモメチル）シクロプロパンおよび２−フェノキシエチルブロミドを必要とする反応の場合、アルキル化試薬の２種の溶液を用いる。１８．５ｈ後、最初のアルキルハライド溶液を除去し、ランターンを無水ＤＭＦで簡単に洗い、次いで残りの２５．５ｈはアルキル化剤の第２溶液（０．５Ｍ）で再処理する。次にランターンをＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×２）で洗い、そして４０℃で一夜減圧乾燥する。
【００８７】
（ｉｉｉ）塩化錫（ＩＩ）を用いるアニリン形成
塩化錫（ＩＩ）・ジ水和物（１．０Ｍ）／蒸留ＤＭＦの９溶液を、調製する。次いでこれらを、９種のアリールエーテルで誘導されるランターンの９セットに加え、４０℃で一夜静置せしめる。次いで反応溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（３０分×２）、５０％ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３０分×１）、ＤＭＦ（２０分×１）、ＤＣＭ（１０分×３）で洗う。次いでランターンを３ｈ減圧乾燥する。
【００８８】
（ｉｖ）グアニジン形成
ランターンにトランスポンダーを挿入し、Ｒ２基の指示分類のＴranＳortプログラムを作成する。ランターンを室温にて１４ｈ、次いで４０℃で１ｈＦmoc−ＮＣＳ（０．２Ｍ）／ＤＣＭで処理する。反応溶液を排水し、ランターンをＤＣＭ（１０分×３）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。次いでランターンを４０℃で１ｈ減圧乾燥する。
【００８９】
ランターンを２０％ピペリジン／ＤＭＦで、１ｈ  Ｆmoc−脱保護する。ピペリジン溶液を排水し、ランターンを新しい２０％ピペリジン／ＤＭＦによる第２処理に４５分間付す。ランターンを排水し、ＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。
ヨードメタン（０．２Ｍ）／ＤＭＦ（蒸留）の溶液を調製する。この溶液に、Ｆmoc−脱保護ランターンを加える。次いでランターンを室温で１ｈ静置させる。ヨードメタン溶液を除去し、ランターンをヨードメタン（０．２Ｍ）／ＤＭＦの第２溶液で４５分間再処理する。ランターンを排水し、次いでＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗い、４０℃で一夜減圧乾燥する。
【００９０】
対応アミン（２Ｍ）（表３参照）／ＤＭＳＯ（ＡＲグレード）の２０溶液を調製する。次いで、これらのアミン溶液に、ＴransＳortを用いて分類したランターンセットを加え、８５℃で６ｈ静置せしめる。反応の終了時、アミン溶液を排水し、ランターンを温ＤＭＳＯ（１０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。次にランターンを、４０℃で一夜減圧乾燥する。
【００９１】
（ｖ）固相からの開裂（cleavage）
ＴransＳortを用いて、開裂のランターンを調製する。次いで２ｍＬ四角の深穴用フォーマットを用い、ランタンごとに１ｍＬの２０％ＴＦＡ（蒸留）／ＤＣＭを用いて１ｈ開裂する。得られる開裂溶液を、遠心蒸発器（ＧeneＶac）にて減圧蒸発する。得られる物質を生のアセトニトリル（０．９ｍＬ）中で再組成し、再蒸発する。試料を平板培養のため、９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、再蒸発して乾固とする。
【００９２】
分析
選択した４３化合物を下記の条件下、逆相ＨＰＬＣおよび電気噴霧質量分析で分析する。
逆相ＨＰＬＣ分析は、以下の条件下Ｒainin  Ｍicrosorb−ＭＶ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００Å；５０×４．６ｍｍ）を用いて実施する。条件として、溶離剤Ａ：０．１％Ｈ３ＰＯ４（ａｑ）、溶離剤Ｂ：０．１％Ｈ３ＰＯ４／９０％ＭｅＣＮ（ａｑ）、勾配：１１分にわたって０〜１００％緩衝剤Ｂ、流速：１．５ｍＬ／分、波長検波：２１４ｎｍ。
【００９３】
ＥＳＭＳは以下の条件下、電気噴霧入口を用い、ＡＰＩ  ＩＩＩ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定器（Ｐerkin  Ｅlmer／Ｓciex）にて行なう。条件として、溶剤：０．１％ＡｃＯＨ／６０％ＭｅＣＮ（ａｑ）、流速：２５μＬ／分、イオン噴霧：５０００Ｖ、オリフィスプレート：５５Ｖ、習得時間：２．３０分、スキャン範囲：１００−１０００ａｍｕ／ｚ、スキャンステップサイズ：０．２ａｍｕ／ｚ。
結果を下記表５に要約する。サンプリングした全ての化合物は、目標分子量を表示する。ＬＣ／ＭＳ結果は、各主要ピーク下で少なくとも２つのイオンの検出を示す。これらはＭＨ＋と（ＭＨ＋１２２）＋である。追加として、（ＭＨ＋（ｎ×１２２））＋（ここで、ｎは整数）に相当するイオンが存在する。また測定器の緩衝剤溶液にも、ｍ／ｚ２２２のイオンが検出される。
【００９４】
表５：分析結果の一覧
【表１０】
2005530772.tif 000015
【００９５】
実施例２：先導化合物Ａ４の詳細な合成
この化合物は、Ｍ１２８３６１５２（化合物７）と称することもある。合成を下記反応式２に要約する。
反応式２：
【化５】
2005530772.tif 000016
【００９６】
反応式２において、（ｉ）はＤＩＣ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６ｈ；（ｉｉ）はＫＨ、ＤＭＦ、１００℃、２４ｈ；（ｉｉｉ）はＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ｒｔ、２４ｈ；（ｉｖ）ＦmocＮＣＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、７ｈ；（ｖ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ、ｒｔ、４０分、１ｈ２０分、次いでＣＨ３Ｉ、ＤＭＦ、４０分×２；（ｖｉ）はＤＭＳＯ、７５〜８５℃、９ｈ；（ｖｉｉ）は２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１ｈである。
【００９７】
（１）の合成
Ｒinkアミドリンカーが結合した１００のＰＳ−Ｄ−ＲＡＭ  ＳynＰhase（登録商標）ランターン（バッチ１７０３−１３Ａ、装填容量３５μモル）を、予備混合した２０％ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）の溶液（４０分×２）を用いてＦmoc−脱保護する。ピペリジン溶液を濾去し、ランターンをＤＭＦ（２０分×５）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０分×２）で洗う。
【００９８】
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（０．２Ｍ）、ＤＩＣ（０．１Ｍ）およびＤＭＡＰ（０．０５Ｍ）の溶液８０ｍＬを調製する。溶液をｒｔで３分間静置せしめ。次いでこれをＦmoc−脱保護ランターンに加える。ランターンをｒｔで１６ｈ静置する。次いで反応溶液を排水し、ランターンをＣＨ２Ｃｌ２（２０分×４）、ＤＭＦ（２０分×８）で洗う。次いで付随して形成するエステルを、１０％エタノールアミン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）（１５分）の溶液とＤＭＦ（１０分）を交互に用い、使い尽した洗溶液が透明になるまで開裂する（約６サイクル）。次いでランターンを５０％ＣＨ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）（１０分×２）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０分×３）で洗い、４０℃で１時間減圧乾燥する。
【００９９】
（２）の合成
工程（ｉ）からのランターンを、無水ＤＭＦ中の過剰な水素化カリウム（鉱油から石油エーテルで新しく抽出）のスラリーによる、それぞれ３０分と５分の処理に付す。
無水ＤＭＦ中の（ブロモメチル）シクロブタン（１．０Ｍ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３Ｍ）の溶液４０ｍＬを調製する。次いでこの反応溶液に、ＫＨ−処理ランターンを加え、１００℃で２４ｈ静置せしめる。反応溶液を排水し、ランターンをきれいな容器に移す。ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）（３０分×２）、ＤＭＦ（１０分×２）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０分×４）で洗い、次いで４０℃で１時間減圧乾燥する。
【０１００】
（３）の合成
ＤＭＦ（蒸留グレード）中の塩化錫（ＩＩ）・ジ水和物（１Ｍ）の溶液４０ｍＬを調製する。次いでこの溶液を、工程（ｉｉ）からのランターンに加え、ｒｔで２４ｈ静置する。反応溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（５分×２）、２０％Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（３０分×２、１５分×１）、ＴＨＦ（１５分×１）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５分×４）で洗い、次いで一夜風乾する。ＨＰＬＣ（２１４ｎｍ），ｔＲ４．８６（８９．９％）分、ＬＣ／ＭＳ，ｔＲ４．９２（２２０．９，［Ｍ＋Ｈ］＋；４４１．３，［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０１】
（４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２中のＦmocＮＣＳ（０．２Ｍ）の溶液３０ｍＬを調製する。反応溶液を工程（ｉｉｉ）からのランターンに加え、ランターンをｒｔで６．５ｈ静置し、次いで最後の０．５ｈを４０℃に加熱する（トータル反応時間７ｈ）。反応の終りに、ＦmocＮＣＳ溶液を排水し、ランターンをＣＨ２Ｃｌ２（１０分×４）、ＤＭＦ（１０分×２）で洗う。これらのランターンを直ちに工程（ｖ）に付す。
【０１０２】
（５）の合成
ランターンを最初に、ｒｔにて２０％ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）で処理する（それぞれ４０分と１ｈ２０分の２つの処理、両処理間に洗浄なし）。第２のピペリジン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×４）で洗う。ランターンはさらに、直ちに反応させる。
ＤＭＦ中のヨードメタン（０．２Ｍ）の溶液を調製し、これをＦmoc−脱保護ランターンに加える。ランターンをｒｔで４０分間静置せしめる。次いでヨードメタン溶液を除去し、ランターンを、ＤＭＦ中のヨードメタン（０．２Ｍ）の第２溶液に４０分間付す（処理間に洗浄なし）。この４０分が終ってから、反応溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×５）およびＤＭＳＯ（１０分×１）で洗う。ランターンを直ちに工程（ｖｉ）に付す。
【０１０３】
（６）の合成
工程（ｖ）からのランターンを、ＤＭＳＯ中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２．０Ｍ）の溶液に加え、次いで７５℃にセットしたオーブンに８．５ｈ入れる。次いでオーブンの温度を８５℃に上げ、さらにランターンを０．５ｈ反応させる。反応終了時、アミン溶液を排水し、ランターンを熱（８５℃）ＤＭＳＯ（１０分×２、３０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０分×３）で洗う。次いでランターンを、一夜減圧乾燥する。
【０１０４】
（７）の合成
ランターンを２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）の溶液で開裂する。ランターンをｒｔで１ｈ静置し、次いで開裂溶液を２５０ｍＬの丸底フラスコに移す。溶液を減圧蒸発して、オレンジ色油状物を得る。油状物を９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、２回目の減圧蒸発を行い、次いで再度生のアセトニトリルに溶解し、減圧蒸発してオレンジ色油状物を得る。次いでオレンジ色油状物を生のアセトニトリルに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ技法で精製する。
【０１０５】
下記の条件下、Ｒainin  Ｍicrosorb−ＭＶ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ，１００Å、５０×４．６ｍｍ）を用いて、逆相ＨＰＬＣ分析を行なう。条件として、緩衝剤Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、緩衝剤Ｂ：９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、勾配：１１分にわたる０〜１００％緩衝剤Ｂ、波長検波：２１４および２５４ｎｍ。目標化合物および潜在的副生物は、変化する発色団を有する可能性があるため、ＨＰＬＣ結果を絶対的とみなすべきでないが、それでも該結果は純度を表示する。試料Ａ４は、手動統合（manual  integration）法を用いるＨＰＬＣで分析する。結果を下記表６に要約する。
【０１０６】
表６：化合物Ａ４のＨＰＬＣ結果の一覧
【表１１】
2005530772.tif 000017
＊）相対的原子質量に基づく分子量
【０１０７】
Ａ４の質量スペクトル分析は、下記の条件を用い、Ｐerkin−Ｅlmer  Ｓciex  ＡＰＩ−１００測定器にてＬＣ／ＭＳで実施する。
ＬＣ：逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｍonitor  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ
溶剤Ａ：０．１％ＴＦＡ／水
溶剤Ｂ：０．１％ＴＦＡ／９０％水性アセトニトリル
勾配：１１．０分にわたる０〜１００％Ｂ
流速：１．５ｍＬ／分
波長：２１４および２５４ｎｍ
ＭＳ：
イオン源：イオン噴霧
検出：イオン計数
質量分析計への流速：３００μＬ／分
カラムからのスプリット後（１．５ｍＬ／分）
【０１０８】
結果を下記表７に要約する。
表７：化合物Ａ４のＬＣ／ＭＳ分析からのＭＳデータの一覧
【表１２】
2005530772.tif 000018
＊）最も豊富な同位体に基づく
局所最大は、主ピークに示される。（Ｍ＋Ｈ）、プロトン化分子イオンが他のイオンと共に観測され、他のイオンの幾つかは、ＭＳの人工産物と思われる。
【０１０９】
試料Ａ４は、下記の勾配を用い、Ｗaters  ＸＴerraＭＳカラム（１９×５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８）を持つＮebula測定器にて分取ＬＣ／ＭＳで精製する。勾配として、２０ｍＬ／分で４分にわたる５％Ｂ〜９５％Ｂ。
０分        ０％Ｂ
１分        ５％Ｂ
５分      ９５％Ｂ
６分      ９５％Ｂ
システム平衡
【０１１０】
実施例３：グアニジンアミド化合物のライブラリー（ライブラリーＭ０００３）の合成
ライブラリーＭ０００３は、５０のグアニジンアミドの単一化合物ライブラリーであって、ここで、ワンポイントの分枝度がある。このライブラリーの足場は、下式ＩＩＩに示される。
ライブラリーＭ０００３の足場
【化６】
2005530772.tif 000019
式中、Ｒ４は第一アミンから誘導される。
【０１１１】
これは、Ａがメチレン、Ｒ１がアミノ、Ｒ２が存在せず、Ｇが存在せず、Ｒ３がＨおよびＲ４が第一アミンから誘導される式Ｉの部分集合（subset）に相当する。ライブラリーは、Ｒ４置換基用の５０の第一アミンを用いて合成した。ライブラリーＭ０００３からの化合物の純度は、２１４ｎｍのＲＰ−ＨＰＬＣによって推定され、その平均が７８．３％であり、また該ライブラリー中の全５１化合物の分析から判定して０〜９０％の範囲にある（ｓ．ｄ．＝１２％）。
【０１１２】
合成：
合成は文献方法（Ｋearneyら、１９９８年）に基づき、これを下記反応式３に要約する。
反応式３：
【化７】
2005530772.tif 000020
【０１１３】
ライブラリーＭ０００３への反応機構
Ｒ−ＮＨ２は、Ｒ４に対応する第一アミンを表わす。
ＤＩＣおよびＨＯＢtを用い、Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸をＰＳ  Ｒinkランターン（装填：３６μモル）にカップリング反応させる。次いでＦmoc保護基を、ピペリジン／ＤＭＦで除去する。得られるアニリン化合物をＦmoc−ＮＣＳで処理し、次いでＦmocを脱保護する。次に、このようにして形成したチオ尿素−官能化ランターンを、ヨードメタンでＳ−メチル化する。次いで５０種の第一アミンと反応させた後、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用い固相からの開裂を行って、５０の第二グアニジンからなるライブラリーＭ０００３を得る。
【０１１４】
（ｉ）Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸の製造
温ＤＭＦ（３５mL）中の４−アミノフェニル酢酸（５．０g、３３．１ミリモル）の溶液を、窒素下で調製する。次いで溶液を７５℃に加熱し、次いでＦmocＣl（４．２４g、１６．４ミリモル）を４つに分けて５分にわたり加える。得られる混合物を７５℃で４５分間撹拌する。溶液を室温まで冷却し、次いで１Ｍ−ＨＣl溶液（１００mL）を加える。形成した沈殿物を減圧濾過で集め、脱イオン水で３回（５０mL×２、１００mL×１）洗う。次に集めた固体を３０℃で一夜、次いで５０℃で２ｈ減圧乾燥して、Ｆmoc−４−アミノフェニル酢酸（５．３９g、４４％）をベージュ色固体で得る。
【０１１５】
（ii）Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸のＦmoc−保護Ｒink  ＰＳランターンへのカップリング反応
７５のＰＳ  Ｒink  Ｄ−シリーズランターン（バッチ１５３１、装填：３６μモル）を、２０％ピペリジン／ＤＭＦによるそれぞれ４０分と３０分の二重処理で、Ｆmoc脱保護する。第二ピペリジン溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。
【０１１６】
２０％ＤＭＦ／ＤＣＭ中のＦmoc−４−アミノフェニル酢酸（０．０９８Ｍ）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０．１２Ｍ）およびＤＩＣ（０．２Ｍ）の溶液を調製する。この溶液に、Ｆmoc−脱保護ランターンを加える。次いで混合物を室温で、穏やかに２１ｈ撹拌する。反応終了時、カップリング溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを一夜風乾する。
次にランターンを室温にて、２０％ピペリジン／ＤＭＦの溶液で５時間処理することにより、Ｆmoc基を除去する。２つのランターンを装填容量測定に付したところ、その結果として３３．９μモルを判定する。ピペリジン溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。
【０１１７】
（iii）Ｆmoc−ＮＣＳおよびヨードメタンとの反応
ＤＣＭ中のＦmoc−ＮＣＳ（０．２Ｍ）の溶液を調製する（５０mL）。工程（ii）からの７５ランターンを加え、室温で５ｈ静置せしめる。次いで反応溶液を排水し、ランターンをＤＣＭ（１０分×３）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを４０℃で一夜減圧乾燥する。
ランターンを再度、２０％ピペリジン／ＤＭＦで２．５ｈ  Ｆmoc-脱保護する。ピペリジン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを４５℃で一夜減圧乾燥する。
【０１１８】
ＤＭＦ（蒸留）中のヨードメタン（０．２Ｍ）の溶液を調製する（５０mL）。Ｆmoc-脱保護ランターンを加え、次いで内容物を室温で穏やかに１時間撹拌する。ヨードメタン（０．２Ｍ）／ＤＭＦの第二溶液を調製する。第一ヨードメタン溶液を排水し、第二ヨードメタン溶液を直ちにランターンに加える。次いでランターンをさらに室温で穏やかに４５分間撹拌する。ヨードメタン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。次いでランターンを３５℃で一夜減圧乾燥する。
【０１１９】
（iv）グアニジン形成
ＤＭＳＯ（ＡＲグレード）中の対応する第一アミンの５０溶液を、調製する（１．２５mL×５０）。使用した第一アミンを下記表８に要約する。全てのアミンは２Ｍに調整し、但し、アミン＃６１，３,５−ジクロロベンジルアミン（１Ｍ）は除く。アミン＃４５（２−ブロモベンジルアミン・ＨＣl）は、１当量のＮaＯＨ（中和のため）と共に用いた。工程（iii）からの１ランターンを、各アミン溶液に加える。アミン３１、３２、３３、３４および６４を含有する反応溶液を、８５℃に１６ｈ加熱し、一方、残りの４５溶液は８５℃に６ｈ加熱する。反応の終了時、アミン溶液を除去し、ランターンをＤＭＳＯ（１０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを室温で一夜風乾する。
【０１２０】
（ｖ）固相からの開裂
各ランターンにステム（stems）を付け、各ステム／ランターン集成を開裂用のバッキングプレート（backing plate）に取付ける。次いで９６ウェル（well）のＢio-Ｒad（登録商標）トレーフォーマットを用い、１ランターン当り０．７５mLの１０％ＴＦＡ（蒸留）／ＤＣＭを用いて、ランターンを１ｈ開裂する。得られる開裂溶液を、遠心蒸発器（ＧeneＶac）で減圧蒸発する。次いで試料を分析のため、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．９mL）に溶解する。
【０１２１】
得られる物質の低収率のため、次にランターンを、０．７５mLの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて１時間再開裂する。得られる開裂溶液を、遠心蒸発器で減圧蒸発する。次いで乾燥した試料を分析のため、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解する。２回の開裂でランターンから開裂した化合物のセットが同一であることが判定した後、ストックを単一プレートにコンバインする。次いで溶液を減圧蒸発する。次に試料を９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに再溶解し、ミクロ滴定プレートに小出しする。
【０１２２】
分析：
全５０化合物を実施例１の記載に準じ、逆相ＨＰＬＣおよび電気噴霧質量分析で分析する。結果を下記表９に要約する。化合物Ｍ４１６９８−３２Ｙ（ｒ１ｍ４２）は、目標分子量を表示せず。しかしながら、この化合物は、後記ライブラリーＭ０００４に関する実施例４に記載の、アミド加水分解条件に付すと、良純度の対応酸を付与する。
【０１２３】
表８：ライブラリーＭ０００３のＲ４基構造と詳細の一覧
【表１３】
2005530772.tif 000021
【０１２４】
【表１４】
2005530772.tif 000022
【０１２５】
【表１５】
2005530772.tif 000023
【０１２６】
【表１６】
2005530772.tif 000024
【０１２７】
【表１７】
2005530772.tif 000025
【０１２８】
表９：分析結果の一覧
【表１８】
2005530772.tif 000026
【０１２９】
【表１９】
2005530772.tif 000027
Ａ：目標イオン実測，ｍ／ｚ２２３は見られず
Ｂ：ｍ／ｚ２２３と目標（標的）の同時溶離
【０１３０】
実施例４：グアニジン酸化合物のライブラリー（ライブラリーＭ０００４）の合成
ライブラリーＭ０００４は、５０グアニジン酸の単一化合物ライブラリーであって、ここで、ワンポイントの分岐度がある。このライブラリーの足場を、下式ＩＶに示す。
ライブラリーＭ０００４の足場
【化８】
2005530772.tif 000028
（式中、Ｒ４は第一アミンから誘導される）
【０１３１】
すなわち、このライブラリーは、Ａがメチレン、Ｒ１がヒドロキシル、Ｒ２が存在せず、Ｇが存在せず、Ｒ３がＨおよびＲ４が第一アミンから誘導される式Ｉの化合物の部分集合に相当する。ライブラリーは、Ｒ４置換基用の５０種の第一アミンを用いて合成した。このライブラリーは、ライブラリーＭ０００３から誘導されるアミド生成物を分裂し、次いでワンセットを加水分解して対応する酸とすることによって、ライブラリーＭ０００３から誘導される。ライブラリーＭ０００４からの化合物の純度は、２１４nmのＲＰ−ＨＰＬＣによって推定され、その平均が７４．８％であって、ライブラリー中の全５０化合物の分析から判定される範囲が１３％〜９０％（ｓ．ｄ．＝１８％）である。
【０１３２】
合成：
合成は、文献方法（Ｋearneyら、１９８０年）に基づき、これを下記反応式４に要約する。
ＤＩＣおよびＨＯＢtを用い、Ｆmoc-保護４−アミノフェニル酢酸をＰＳ  Ｒinkランターン（装填容量：３６μモル）にカップリング反応させる。次いでＦmoc保護基を、ピペリジン／ＤＭＦで除去する。得られるアニリンをＦmoc−ＮＣＳで処理し、次いでＦmoc脱保護する。形成したチオ尿素−官能化ランターンを、ヨードメタンでＳ−メチル化する。次に５０種の第一アミンと反応させた後、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用い固相からの開裂を行って、５０の第一アミド第二グアニジンを得、これらをＴＦＡ／Ｈ２Ｏとの処理で加水分解して、対応酸からなるライブラリーＭ０００４とする。
【０１３３】
反応式４：
【化９】
2005530772.tif 000029
【０１３４】
ライブラリーＭ０００４への反応機構
Ｒ−ＮＨ２は、Ｒ４に対応する第一アミンを表わす。
（i）Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸の製造
温ＤＭＦ（３５mL）中の４−アミノフェニル酢酸（５．０g、３３．１ミリモル）の溶液を、窒素下で調製する。溶液を７５℃に加熱し、次いでＦmocＣl（４．２４g、１６．４ミリモル）を４つに分けて５分にわたり加える。混合物を７５℃で４５分間撹拌し、室温まで冷却し、次いで１Ｍ−ＨＣl溶液（１００mL）を加える。形成した沈殿物を減圧濾過で集め、脱イオン水で３回（５０mL×２、１００mL×１）洗う。次に集めた固体を３０℃で一夜、次いで５０℃で２ｈ減圧乾燥して、標記化合物５．３９g（４４％）をベージュ色固体で得る。
【０１３５】
（ii）Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸のＦmoc−保護Ｒink  ＰＳランターンへのカップリング反応
７５のＰＳ  Ｒink  Ｄ−シリーズランターン（バッチ１５３１、装填：３６μモル）を、２０％ピペリジン／ＤＭＦによるそれぞれ４０分と３０分の二重処理で、Ｆmoc脱保護する。第二ピペリジン溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。
２０％ＤＭＦ／ＤＣＭ中のＦmoc−４−アミノフェニル酢酸（０．０９８Ｍ）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０．１２Ｍ）およびＤＩＣ（０．２Ｍ）の溶液を調製する。この溶液に、Ｆmoc−脱保護ランターンを加える。次いで混合物を室温で、穏やかに２１ｈ撹拌する。反応終了時、ランターンを排水し、次いでＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗い、一夜風乾する。
【０１３６】
ランターンを室温にて、２０％ピペリジン／ＤＭＦの溶液で５時間処理することにより、Ｆmoc基を除去する。２つのランターンを装填容量評価試験に付したところ、その結果として３３．９μモルを判定する。ピペリジン溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。
【０１３７】
（iii）Ｆmoc−ＮＣＳおよびヨードメタンとの反応
ＤＣＭ中のＦmoc−ＮＣＳ（０．２Ｍ）の溶液を調製する（５０mL）。工程（ii）からの７５ランターンを加え、室温で５ｈ静置せしめる。次いで反応溶液を排水し、ランターンをＤＣＭ（１０分×３）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを４０℃で一夜減圧乾燥する。
ランターンを２０％ピペリジン／ＤＭＦで２．５ｈ  Ｆmoc-脱保護する。ピペリジン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを４５℃で一夜減圧乾燥する。
【０１３８】
ＤＭＦ（蒸留）中のヨードメタン（０．２Ｍ）の溶液を調製する（５０mL）。Ｆmoc-保護ランターンを加え、次いで内容物を室温で穏やかに１時間撹拌する。ヨードメタン（０．２Ｍ）／ＤＭＦの第二溶液を調製する。第一ヨードメタン溶液を排水し、第二ヨードメタン溶液を直ちにランターンに加える。次いでランターンをさらに室温で穏やかに４５分間撹拌する。ヨードメタン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。次いでランターンを３５℃で一夜減圧乾燥する。
【０１３９】
（iv）グアニジン形成
ＤＭＳＯ（ＡＲグレード）中の対応する第一アミンの５０溶液を、調製する（１．２５mL×５０）。使用した第一アミンを下記表１０に要約する。
表１０：ライブラリーＭ０００４のＲ４基構造と詳細の一覧
【表２０】
2005530772.tif 000030
【０１４０】
【表２１】
2005530772.tif 000031
【０１４１】
【表２２】
2005530772.tif 000032
【０１４２】
【表２３】
2005530772.tif 000033
【０１４３】
【表２４】
2005530772.tif 000034
【０１４４】
【表２５】
2005530772.tif 000035
【０１４５】
全てのアミンは２Ｍに調整し、但し、アミン＃６１，３,５−ジクロロベンジルアミン（１Ｍ）は除く。アミン＃４５（２−ブロモベンジルアミン・ＨＣl）は、１当量のＮaＯＨ（塩酸塩の中和のため）と共に用いた。工程（iii）からの１ランターンを、５０アミン溶液のそれぞれに加える。アミン３１、３２、３３、３４および６４を含有する反応溶液を、８５℃に１６ｈ加熱し、一方、残りの４５溶液は８５℃に６ｈ加熱する。反応の終了時、ランターンを排水し、次いでＤＭＳＯ（１０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを室温で一夜風乾する。
【０１４６】
（ｖ）固相からの開裂
各ランターンにステムを付け、各ステム／ランターン集成を開裂用のバッキングプレートに取付ける。次いで９６ウェルのＢio-Ｒad（登録商標）トレーフォーマットを用い、１ランターン当り０．７５mLの１０％ＴＦＡ（蒸留）／ＤＣＭを用いて、ランターンを１ｈ開裂する。得られる開裂溶液を、遠心蒸発器（ＧeneＶac）で減圧蒸発する。次いで試料を分析のため、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．９mL）に溶解する。
【０１４７】
得られる物質の低収率のため、次にランターンを、０．７５mLの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて１時間再開裂する。得られる開裂溶液を、遠心蒸発器で減圧蒸発する。次いで乾燥した試料を分析のため、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解する。２回の開裂でランターンから開裂した化合物のセットが同一であることが判定した後、ストックを単一プレートにコンバインする。次いで溶液を減圧蒸発する。
【０１４８】
（vi）アミド加水分解
上記アミド生成物を９０％  Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、各ウェルの物質の半分を５０の新しいＢioＲadチューブに小出しし、減圧蒸発する。ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１：１）の溶液（９００μL）を、各ウェルに小出しし、チューブにフタをし、４２℃に１１５ｈ加熱する。次いで試料を濃縮し、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに再溶解し、再び濃縮し、次いで９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに再溶解し、ＶＭＧプレートに小出しする。
【０１４９】
分析：
全５０化合物を実施例１の記載に準じ、逆相ＨＰＬＣおよび電気噴霧質量分析で分析する。結果を下記表１１に要約する。
表１１：分析結果の一覧
【表２６】
2005530772.tif 000036
【０１５０】
【表２７】
2005530772.tif 000037
Ａ：ｍ／ｚ４０４．２と目標イオンの同時溶離
Ｂ：ｍ／ｚ３６４．３と目標イオンの同時溶離
【０１５１】
全ての化合物は、目標分子量を表示する。ＬＣ／ＭＳ結果は、各主要ピーク下で少なくとも２つのイオンが検出されることを示す。これらはＭＨ＋と（ＭＨ＋１２２）＋である。追加として、［ＭＨ＋（ｎ×２２２）］＋（ここで、ｎは整数）に相当するイオンが存在する。また測定器の緩衝剤溶液に、ｍ／ｚ２２２のイオンが検出される。
【０１５２】
実施例５：第三グアニジンアミド化合物のライブラリー（ライブラリーＭ０００７）の合成
ライブラリーＭ０００７は、２１第三グアニジンアミドの単一化合物ライブラリーである。このライブラリーの足場を、下式Ｖに示す。該式中、Ｒ３とＲ４は共に第一アミンから誘導され、また共に同一もしくは異なってよい。
ライブラリーＭ０００７の足場
【化１０】
2005530772.tif 000038
【０１５３】
すなわち、このライブラリーは、Ａがメチレン、Ｒ１がアミノ、Ｒ２が存在せず、Ｇが存在せず、Ｒ３およびＲ４が第一アミンから誘導される式Ｉの化合物の部分集合に相当する。
ライブラリーは、Ｒ３およびＲ４置換基用の２１種の第一アミンを用いて合成した。ライブラリーＭ０００７からの化合物の純度は、２１４nmのＲＰ−ＨＰＬＣによって推定され、その平均が８５．６％であって、ライブラリー中の全２１化合物の分析から判定される範囲が７３％〜９２％（ｓ．ｄ．＝５．５％）である。
【０１５４】
化合物は、２１化合物の完全セットの場合に得られる平均質量に対して３．８mgを基礎にして培養される（plated）。１ウェル当りの化合物の量は、４３１amuの平均分子量に基づき、８．８μモルである。
合成：
合成を下記反応式５に要約する。ＤＩＣおよびＨＯＢtを用い、Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸をＰＳ  Ｒinkランターン（装填：３６μモル）にカップリング反応させる。次いでＦmoc保護基を、ピペリジン／ＤＭＦで除去する。得られるアニリン化合物をＦmoc−ＮＣＳで処理し、次いでＦmocを脱保護する。次に、形成したチオ尿素−官能化ランターンを、ヨードメタンでＳ−メチル化する。次いで２１種の第一アミンと反応させた後、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用い固相からの開裂を行って、２１の第三グアニジンからなるライブラリーＭ０００７を得る。
【０１５５】
反応式５：
【化１１】
2005530772.tif 000039
【０１５６】
ライブラリーＭ０００７への反応機構
Ｒ−ＮＨ２は、Ｒ３，Ｒ４に対応する第一アミンを表わす。
（i）Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸の製造
温ＤＭＦ（３５mL）中の４−アミノフェニル酢酸（５．０g、３３．１ミリモル）の溶液を、窒素下で調製する。次いで溶液を７５℃に加熱し、次いでＦmocＣl（４．２４g、１６．４ミリモル）を４つに分けて５分にわたり加える。得られる混合物を７５℃で４５分間撹拌する。溶液を室温まで冷却し、次いで１Ｍ−ＨＣl溶液（１００mL）を加える。形成した沈殿物を減圧濾過で集め、脱イオン水で３回（５０mL×２、１００mL×１）洗う。次に集めた固体を３０℃で一夜、次いで５０℃で２ｈ減圧乾燥して、Ｆmoc−４−アミノフェニル酢酸（５．３９g、４４％）をベージュ色固体で得る。
【０１５７】
（ii）Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸のＦmoc−保護Ｒink  ＰＳランターンへのカップリング反応
５０のＰＳ  Ｒink  Ｄ−シリーズランターン（バッチ１５３１、装填：３６μモル）を、２０％ピペリジン／ＤＭＦによるそれぞれ４０分と３０分の二重処理で、Ｆmoc脱保護する。第二ピペリジン溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。
２０％ＤＭＦ／ＤＣＭ中のＦmoc−４−アミノフェニル酢酸（０．０９８Ｍ）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０．１２Ｍ）およびＤＩＣ（０．２Ｍ）の溶液を調製する。この溶液に、Ｆmoc−脱保護ランターンを加える。次いで混合物を室温で、穏やかに２１ｈ撹拌する。反応終了時、カップリング溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを一夜風乾する。
【０１５８】
次にランターンを室温にて、２０％ピペリジン／ＤＭＦの溶液で５時間処理することにより、Ｆmoc基を除去する。２つのランターンを装填容量測定に付したところ、その結果として３３．９μモル（平均）を判定する。ピペリジン溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。
【０１５９】
（iii）Ｆmoc−ＮＣＳおよびヨードメタンとの反応
ＤＣＭ中のＦmoc−ＮＣＳ（０．２Ｍ）の溶液を調製する。この溶液に、工程（ii）からのランターンを加え、室温で５ｈ静置せしめる。次いで反応溶液を排水し、ランターンをＤＣＭ（１０分×３）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを４０℃で一夜減圧乾燥する。
ランターンを再度、２０％ピペリジン／ＤＭＦで２．５ｈ  Ｆmoc-脱保護する。ピペリジン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを４５℃で一夜減圧乾燥する。
【０１６０】
ＤＭＦ（蒸留）中のヨードメタン（０．２Ｍ）の溶液を調製する（５０mL）。Ｆmoc−脱保護ランターンを加え、次いで内容物を室温で穏やかに１時間撹拌する。ヨードメタン（０．２Ｍ）／ＤＭＦの第二溶液を調製する。第一ヨードメタン溶液を排水し、第二ヨードメタン溶液を直ちにランターンに加える。次いでランターンをさらに室温で穏やかに４５分間撹拌する。ヨードメタン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。次いでランターンを３５℃で一夜減圧乾燥する。
【０１６１】
（iv）第三グアニジン形成
ＤＭＳＯ（ＡＲグレード）中の第一アミンの溶液（４Ｍ）を調製する（１．２５mL）。使用したアミンを下記表１２に要約する。次に工程（iii）からの１ランターンを、各アミン溶液に加える。反応溶液を１００℃に１１１ｈ加熱する。反応の終了時、アミン溶液を除去し、ランターンをＤＭＳＯ（１０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを室温で一夜風乾する。
【０１６２】
（ｖ）固相からの開裂
各ランターンに開裂ステムを手で付け、各ステム／ランターン集成を開裂用のバッキングプレートに取付ける。次いで９６ウェルのＢio−Ｒad（登録商標）トレーフォーマットを用い、１ランターン当り０．７５mLの１０％ＴＦＡ（蒸留）／ＤＣＭを用いて、ランターンを１ｈ開裂する。得られる開裂溶液を、遠心蒸発器（ＧeneＶac）で減圧蒸発する。次いで試料を分析のため、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．９mL）に溶解する。
【０１６３】
ランターンを不注意に、２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭの代わりに、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭで開裂したので、０．７５mLの２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて、ランターンを１時間再開裂する。得られる開裂溶液を、遠心蒸発器で減圧蒸発する。次いで乾燥した試料を分析のため、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解する。２回の開裂でランターンから開裂した化合物のセットが本質的に同一であることが判定した後、ストックを単一プレートにコンバインする。次いで溶液を減圧蒸発する。次に試料を９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに再溶解し、再分析し、ミクロ滴定プレートに小出しする。
【０１６４】
分析：
全２１化合物を実施例１の記載に準じ、逆相ＨＰＬＣおよび電気噴霧質量分析で分析する。全ての化合物は、目標分子量を表示する。結果を下記表１３に要約する。
表１２：ライブラリーＭ０００７のＲ３およびＲ４基構造と詳細の一覧
【表２８】
2005530772.tif 000040
【０１６５】
【表２９】
2005530772.tif 000041
【０１６６】
【表３０】
2005530772.tif 000042
【０１６７】
表１３：ライブラリーＭ０００７の分析結果の一覧
【表３１】
2005530772.tif 000043
Ａ：プールされない第二開裂生成物の分析；それぞれＭ４１６９７−１ＸおよびＭ４１６９７−１６Ｘ
Ｂ：正しい同位体パターン観測
【０１６８】
実施例１６：第三グアニジン酸化合物の第二ライブラリー（ライブラリーＭ０００８）の合成
ライブラリーＭ０００８は、２１第三グアニジンアミドの単一化合物ライブラリーである。このライブラリーの足場を、下式ＶＩに示す。該式中、Ｒ３はＲ４と同じで、第一アミンから誘導される。
ライブラリーＭ０００８の足場
【化１２】
2005530772.tif 000044
すなわち、これらの化合物は、Ａがメチレン、Ｒ１がヒドロキシル、Ｒ２が存在せず、Ｇが存在せず、Ｒ３およびＲ４が第一アミンから誘導される式Ｉの化合物の部分集合に相当する。
【０１６９】
ライブラリーは、Ｒ３およびＲ４置換基用の２１第一アミンを用いて合成した。このライブラリーは、ライブラリーＭ０００７から誘導されるアミド生成物を分裂し、次いでワンセットを加水分解して対応する酸とすることによって、ライブラリーＭ０００７から誘導される。ライブラリーＭ０００８における化合物の純度（２１４nmのＲＰ−ＨＰＬＣで推定される）は、その平均が８５．０％であって、ライブラリー中の全２１化合物の分析から判定される範囲が、６８％〜９２％（ｓ．ｄ．＝６．２％）である。
化合物は、２１化合物の完全セットの場合に得られる平均質量に対して４．８mgを基礎にして培養される。１ウェル当りの化合物の量は、４３２amuの平均分子量に基づき、１１μモルである。
【０１７０】
合成：
合成を下記反応式６に要約する。ＤＩＣおよびＨＯＢtを用い、Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸をＰＳ  Ｒinkランターン（装填：３６μモル）にカップリング反応させる。次いでＦmoc保護基を、ピペリジン／ＤＭＦで除去する。得られるアニリン化合物をＦmoc−ＮＣＳで処理し、次いでＦmocを脱保護する。次に、形成したチオ尿素−官能化ランターンを、ヨードメタンでＳ−メチル化する。次いで２１種の第一アミンと反応させた後、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用い固相からの開裂を行って、２１の第三グアニジンからなるライブラリーＭ０００８を得る。
【０１７１】
反応式６：
【化１３】
2005530772.tif 000045
【０１７２】
ライブラリーＭ０００８への反応機構
Ｒ−ＮＨ２は、Ｒ３，Ｒ４に対応する第一アミンを表わす。
（i）Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸の製造
温ＤＭＦ（３５mL）中の４−アミノフェニル酢酸（５．０g、３３．１ミリモル）の溶液を、窒素下で調製する。次いで溶液を７５℃に加熱し、次いでＦmocＣl（４．２４g、１６．４ミリモル）を４つに分けて５分にわたり加える。得られる混合物を７５℃で４５分間撹拌する。溶液を室温まで冷却し、次いで１Ｍ−ＨＣl溶液（１００mL）を加える。形成した沈殿物を減圧濾過で集め、脱イオン水で３回（５０mL×２、１００mL×１）洗う。次に集めた固体を３０℃で一夜、次いで５０℃で２ｈ減圧乾燥して、Ｆmoc−４−アミノフェニル酢酸（５．３９g、４４％）をベージュ色固体で得る。
【０１７３】
（ii）Ｆmoc−保護４−アミノフェニル酢酸のＦmoc−保護Ｒink  ＰＳランターンへのカップリング反応
５０のＰＳ  Ｒink  Ｄ−シリーズランターン（バッチ１５３１、装填：３６μモル）を、２０％ピペリジン／ＤＭＦによるそれぞれ４０分と３０分の二重処理で、Ｆmoc脱保護する。第二ピペリジン溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。
２０％ＤＭＦ／ＤＣＭ中のＦmoc−４−アミノフェニル酢酸（０．０９８Ｍ）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０．１２Ｍ）およびＤＩＣ（０．２Ｍ）の溶液を調製する。この溶液に、Ｆmoc−脱保護ランターンを加える。次いで混合物を室温で、穏やかに２１ｈ撹拌する。反応終了時、カップリング溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを一夜風乾する。
【０１７４】
次にランターンを室温にて、２０％ピペリジン／ＤＭＦの溶液で５時間処理することにより、Ｆmoc基を除去する。２つのランターンを装填容量測定に付したところ、その結果として３３．９μモル（平均）を判定する。ピペリジン溶液を除去し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。
【０１７５】
（iii）Ｆmoc−ＮＣＳおよびヨードメタンとの反応
ＤＣＭ中のＦmoc−ＮＣＳ（０．２Ｍ）の溶液を調製する。この溶液に、工程（ii）からのランターンを加え、室温で５ｈ静置せしめる。次いで反応溶液を排水し、ランターンをＤＣＭ（１０分×３）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを４０℃で一夜減圧乾燥する。
ランターンを再度、２０％ピペリジン／ＤＭＦで２．５ｈ  Ｆmoc-脱保護する。ピペリジン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを４５℃で一夜減圧乾燥する。
【０１７６】
ＤＭＦ（蒸留）中のヨードメタン（０．２Ｍ）の溶液を調製する。Ｆmoc-脱保護ランターンを加え、次いで内容物を室温で穏やかに１時間撹拌する。ヨードメタン（０．２Ｍ）／ＤＭＦの第二溶液を調製する。第一ヨードメタン溶液を排水し、第二ヨードメタン溶液を直ちにランターンに加える。次いでランターンをさらに室温で穏やかに４５分間撹拌する。ヨードメタン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。次いでランターンを３５℃で一夜減圧乾燥する。
【０１７７】
（iv）第三グアニジン形成
ＤＭＳＯ（ＡＲグレード）中の第一アミンの溶液（４Ｍ）を調製する（１．２５mL）。使用した第一アミンを下記表１４に要約する。次に工程（iii）からの１ランターンを、各アミン溶液に加える。反応溶液を１００℃に１１１ｈ加熱する。反応の終了時、アミン溶液を除去し、ランターンをＤＭＳＯ（１０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０分×３）およびＤＣＭ（１０分×３）で洗う。ランターンを室温で一夜風乾する。
【０１７８】
（ｖ）固相からの開裂
各ランターンに開裂ステムを手で付け、各ステム／ランターン集成を開裂用のバッキングプレートに取付ける。次いで９６ウェルのＢio−Ｒad（登録商標）トレーフォーマットを用い、１ランターン当り０．７５mLの１０％ＴＦＡ（蒸留）／ＤＣＭを用いて、ランターンを１ｈ開裂する。得られる開裂溶液を、遠心蒸発器（ＧeneＶac）で減圧蒸発する。次いで試料を分析のため、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．９mL）に溶解する。
【０１７９】
ランターンを不注意に、２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭの代わりに１０％ＴＦＡ／ＤＣＭで開裂したので、０．７５mLの２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて、ランターンを１時間再開裂する。得られる開裂溶液を、遠心蒸発器で減圧蒸発する。次いで乾燥した試料を分析のため、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解する。２回の開裂でランターンから開裂した化合物のセットが本質的に同一であることが判定した後、ストックを単一プレートにコンバインする。次いで溶液を減圧蒸発する。次に試料を９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに再溶解し、再分析し、次いで濃縮する。
【０１８０】
（vi）アミド加水分解
上記アミド生成物を９０％  Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、各溶液の半分を新しいＢio  Ｒad（登録商標）チューブに小出しし、減圧蒸発する。ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１：１）の溶液（９００μL）を、各ウェルに小出しし、チューブにフタをし、重い金属プレートをフタをしたチューブの頂部に置いて、フタを適所に保持し、チューブを４０℃に１２０ｈ加熱する。次いで試料を濃縮し、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに再溶解し、分析し、次いで濃縮し、９０％ Ｍe ＣＮ／Ｈ２Ｏに再溶解し、次いでミクロ滴定プレートに小出しする。
【０１８１】
分析：
全２１化合物を実施例１の記載に準じ、逆相ＨＰＬＣおよび電気噴霧質量分析で分析する。全ての化合物は、目標分子量を表示する。ほとんどの場合に、対応する出発アミドの存在に基づき、少数のピーク（約３〜５％）が見られ、これは不完全な加水分解を示す。結果を下記表１５に要約する。
【０１８２】
表１４：ライブラリーＭ０００８のＲ３およびＲ４基構造と詳細の一覧
【表３２】
2005530772.tif 000046
【０１８３】
【表３３】
2005530772.tif 000047
【０１８４】
【表３４】
2005530772.tif 000048
【０１８５】
表１５：ライブラリーＭ０００８の分析結果の一覧
【表３５】
2005530772.tif 000049
Ａ：正しい同位体パターン観測
【０１８６】
実施例７：第三グアニジンアミド化合物，４−［Ｎ'−シクロヘキシルメチル−Ｎ煤|（２−メチル−ベンジル）−グアニジノ］−３−（２−フェノキシ−エトキシ）−ベンズアミドの合成
合成を下記反応式７に要約する。
反応式７：
【化１４】
2005530772.tif 000050
【０１８７】
反応式７において、（i）はＤＩＣ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃl２、室温、１６ｈ；（ii）はＫＨ、ＤＭＦ、１００℃、２４ｈ；（iii）はＳnＣl２・２Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、室温、２４ｈ；（iv）はＦmoc  ＮＣＳ，ＣＨ２Ｃl２、室温、７ｈ；（v）は２０％ピペリジン／ＤＭＦ、室温、４０分、１ｈ２０分、次いでＣＨ３Ｉ、ＤＭＦ、４０分×２；（vi）は２−メチルベンジルアミン、ＤＭＳＯ、７５〜８５℃、９ｈ；（vii）はシクロヘキシルメチルアミン、ＤＭＳＯ、１００℃、４日；（viii）は２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃl２、室温、１ｈである。
【０１８８】
合成工程（i）：
Ｒinkアミドリンカーが結合した１００のＰＳ−Ｄ−ＲＡＭ  ＳynＰhase（登録商標）ランターン（バッチ１７０３−１３Ａ、装填容量３５μモル）を、予備混合した２０％ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）の溶液を用いてＦmoc-脱保護する（４０分×２）。ピペリジン溶液を濾去し、ランターンをＤＭＦ（２０分×５）およびＣＨ２Ｃl２（１０分×２）で洗う。
ＣＨ２Ｃl２中の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（０．２Ｍ）、ＤＩＣ（０．１Ｍ）およびＤＭＡＰ（０．０５Ｍ）の溶液８０mLを調製する。溶液を室温で３分間静置せしめ、次いでこれをＦmoc-脱保護ランターンに加える。ランターンを室温で１６ｈ静置する。次いで反応溶液を排水し、ランターンをＣＨ２Ｃl２（２０分×４）およびＤＭＦ（２０分×８）で洗う。次に１０％エタノールアミン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）の溶液（１５分）とＤＭＦ（１０分）を交互に用い、使い尽した洗溶液がきれいになるまで（約６サイクル）、付随して形成するエステルを開裂する。ランターンを５０％ＣＨ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃl２（ｖ／ｖ）（１０分×２）、次いでＣＨ２Ｃl２（１０分×３）で洗い、４０℃で１時間減圧乾燥する。
【０１８９】
合成工程（ii）：
合成（i）からのランターン、トータル５６を、無水ＤＭＦ中の過剰な水素化カリウム（鉱油から石油エーテルと共に新しく抽出）のスラリーによるそれぞれ３０分と５分の処理に付す。
無水ＤＭＦ中の２−フェノキシエチルブロミド（１．０Ｍ）およびＣs２ＣＯ３（０．３Ｍ）の溶液４０mLを調製する。次いでこの反応溶液に、ＫＨ−処理ランターンを加え、１００℃で２４ｈ静置しておく。反応溶液を排水し、ランターンをきれいな容器に移す。ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）（３０分×２）、ＤＭＦ（１０分×２）およびＣＨ２Ｃl２（１０分×４）で洗い、次いで４０℃で１時間減圧乾燥する。
【０１９０】
合成工程（iii）：
ＤＭＦ（蒸留グレード）中の塩化錫（ＩＩ）・ジ水和物（１Ｍ）の溶液３４mLを調製する。この溶液を、工程（ii）からのランターンに加え、室温で２４ｈ静置する。反応溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（５分×２）、２０％Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（３０分×２、１５分×１）、ＴＨＦ（１５分×１）およびＣＨ２Ｃl２（１５分×４）で洗い、次いで一夜風乾する。
【０１９１】
合成工程（iv）：
ＣＨ２Ｃl２中のＦmoc  ＮＣＳ（０．２Ｍ）の溶液３４mLを調製する。工程（iii）からの５０ランターンに、反応溶液を加え、ランターンを室温で６．５ｈ静置し、次いで最終の０．５ｈを４０℃に加熱する（トータル反応時間７ｈ）。反応の終りに、Ｆmoc  ＮＣＳ溶液を排水し、ランターンをＣＨ２Ｃl２（１０分×４）、ＤＭＦ（１０分×２）で洗う。これらのランターンを直ちに、工程（v）に付す。
【０１９２】
合成工程（v）：
ランターンを最初、室温にて２０％ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）で処理する（それぞれ４０分と１ｈ２０分の２処理；両処理間に洗浄せず）。第二ピペリジン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×４）で洗う。さらにランターンを直ちに反応させる。
ＤＭＦ中のヨードメタン（０．２Ｍ）の溶液を調製し、これをＦmoc-脱保護ランターンに加える。ランターンを室温で４０分間静置せしめる。次いでヨードメタン溶液を除去し、ランターンをヨードメタン（０．２Ｍ）／ＤＭＦの第二溶液に４０分間付し、両処理間に洗浄なし。４０分が過ぎてから、反応溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×５）およびＤＭＳＯ（１０分×１）で洗う。ランターンを直ちに工程（vi）に付す。
【０１９３】
合成工程（vi）：
工程（v）からの４ランターンを、２−メチルベンジルアミン（２．０Ｍ）／ＤＭＳＯの溶液に加え、次いで８５℃にセットしたオーブンに６ｈ入れる。反応終了時、アミン溶液を排水し、ランターンを熱（８５℃）ＤＭＳＯ（１０分×２、３０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＣＨ２Ｃl２（２０分×３）で洗う。次いでランターンを、一夜風乾する。
【０１９４】
合成工程（vii）：
次に２ランターンを、シクロヘキシルメチルアミン（１．０Ｍ）／ＤＭＳＯの溶液に加え、次いで１００℃にセットしたオーブンに４日間入れる。反応終了時、アミン溶液を排水し、ランターンを熱（８５℃）ＤＭＳＯ（１０分×２、３０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＣＨ２Ｃl２（２０分×３）で洗う。次いでランターンを、一夜風乾する。
【０１９５】
合成工程（viii）：
２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃl２（ｖ／ｖ）の溶液を用い、ランターンを開裂する。ランターンを室温で１ｈ静置する。溶液を減圧蒸発して、油状物を得る。油状物を９０％ＭeＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解する。所望の第三グアニジンを、分析ＬＣＭＳで同定する（純度＝１４％）。
【０１９６】
実施例８：第三グアニジンアミド化合物，３−ベンジルオキシ−４−［Ｎ'−シクロヘキシルメチル−Ｎ煤|（２−メチル−ベンジル）−グアニジノ］−ベンズアミドの合成
合成を下記反応式８に要約する。
反応式８：
【化１５】
2005530772.tif 000051
【０１９７】
反応式８において、（i）はＤＩＣ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃl２、室温、１６ｈ；（ii）はベンジルブロミド、ＫＨ、ＤＭＦ、４０℃、２４ｈ；（iii）はＳnＣl２・２Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、室温、２４ｈ；（iv）はＦmoc  ＮＣＳ，ＣＨ２Ｃl２、室温、７ｈ；（v）は２０％ピペリジン／ＤＭＦ、室温、４０分、１ｈ２０分、次いでＣＨ３Ｉ、ＤＭＦ、４０分×２；（vi）は２−メチルベンジルアミン、ＤＭＳＯ、７５〜８５℃、９ｈ；（vii）はシクロヘキシルメチルアミン、ＤＭＳＯ、１００℃、４日；（viii）は２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃl２、室温、１ｈである。
【０１９８】
合成工程（i）：
Ｒinkアミドリンカーが結合した１００のＰＳ−Ｄ−ＲＡＭ  ＳynＰhase（登録商標）ランターン（バッチ１７０３−１３Ａ、装填容量３５μモル）を、予備混合した２０％ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）の溶液を用いてＦmoc-脱保護する（４０分×２）。ピペリジン溶液を濾去し、ランターンをＤＭＦ（２０分×５）およびＣＨ２Ｃl２（１０分×２）で洗う。
ＣＨ２Ｃl２中の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（０．２Ｍ）、ＤＩＣ（０．１Ｍ）およびＤＭＡＰ（０．０５Ｍ）の溶液８０mLを調製する。
【０１９９】
溶液を室温で３分間静置せしめ、次いでこれをＦmoc-脱保護ランターンに加える。ランターンを室温で１６ｈ静置する。次いで反応溶液を排水し、ランターンをＣＨ２Ｃl２（２０分×４）およびＤＭＦ（２０分×８）で洗う。次に１０％エタノールアミン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）の溶液（１５分）とＤＭＦ（１０分）を交互に用い、使い尽した洗溶液がきれいになるまで（約６サイクル）、付随して形成するエステルを開裂する。ランターンを５０％ＣＨ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃl２（ｖ／ｖ）（１０分×２）、次いでＣＨ２Ｃl２（１０分×３）で洗い、４０℃で１時間減圧乾燥する。
【０２００】
合成工程（ii）：
合成（i）からのランターン、トータル５６を、無水ＤＭＦ中の過剰な水素化カリウム（鉱油から石油エーテルと共に新しく抽出）のスラリーによるそれぞれ３０分と５分の処理に付す。
無水ＤＭＦ中のベンジルブロミド（１．０Ｍ）およびＣs２ＣＯ３（０．３Ｍ）の溶液４０mLを調製する。次いでこの反応溶液に、ＫＨ−処理ランターンを加え、４０℃で２４ｈ静置しておく。反応溶液を排水し、ランターンをきれいな容器に移す。ランターンをＤＭＦ（１０分×３）、５０％ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）（３０分×２）、ＤＭＦ（１０分×２）およびＣＨ２Ｃl２（１０分×４）で洗い、次いで４０℃で１時間減圧乾燥する。
【０２０１】
合成工程（iii）：
ＤＭＦ（蒸留グレード）中の塩化錫（ＩＩ）・ジ水和物（１Ｍ）の溶液３４mLを調製する。この溶液を、工程（ii）からのランターンに加え、室温で２４ｈ静置する。反応溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（５分×２）２０％Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（３０分×２、１５分×１）、ＴＨＦ（１５分×１）およびＣＨ２Ｃl２（１５分×４）で洗い、次いで一夜風乾する。
【０２０２】
合成工程（iv）：
ＣＨ２Ｃl２中のＦmoc  ＮＣＳ（０．２Ｍ）の溶液３４mLを調製する。工程（iii）からの５０ランターンに、反応溶液を加え、ランターンを室温で６．５ｈ静置し、次いで最終の０．５ｈを４０℃に加熱する（トータル反応時間７ｈ）。反応の終りに、Ｆmoc  ＮＣＳ溶液を排水し、ランターンをＣＨ２Ｃl２（１０分×４）、ＤＭＦ（１０分×２）で洗う。これらのランターンを直ちに、工程（v）に付す。
【０２０３】
合成工程（v）：
ランターンを最初、室温にて２０％ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）で処理する（それぞれ４０分と１ｈ２０分の２処理；両処理間に洗浄せず）。第二ピペリジン溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×４）で洗う。さらにランターンを直ちに反応させる。
ＤＭＦ中のヨードメタン（０．２Ｍ）の溶液を調製し、これをＦmoc-脱保護ランターンに加える。ランターンを室温で４０分間静置せしめる。次いでヨードメタン溶液を除去し、ランターンをヨードメタン（０．２Ｍ）／ＤＭＦの第二溶液に４０分間付し、両処理間に洗浄なし。４０分が過ぎてから、反応溶液を排水し、ランターンをＤＭＦ（１０分×５）およびＤＭＳＯ（１０分×１）で洗う。ランターンを直ちに工程（vi）に付す。
【０２０４】
合成工程（vi）：
工程（v）からの４ランターンを、２−メチルベンジルアミン（２．０Ｍ）／ＤＭＳＯの溶液に加え、次いで８５℃にセットしたオーブンに６ｈ入れる。反応終了時、アミン溶液を排水し、ランターンを熱（８５℃）ＤＭＳＯ（１０分×２、３０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＣＨ２Ｃl２（２０分×３）で洗う。次いでランターンを、一夜風乾する。
【０２０５】
合成工程（vii）：
次に２ランターンを、シクロヘキシルメチルアミン（１．０Ｍ）／ＤＭＳＯの溶液に加え、次いで１００℃にセットしたオーブンに４日間入れる。反応終了時、アミン溶液を排水し、ランターンを熱（８５℃）ＤＭＳＯ（１０分×２、３０分×２）、ＤＭＦ（１０分×３）およびＣＨ２Ｃl２（２０分×３）で洗う。次いでランターンを、一夜風乾する。
【０２０６】
合成工程（viii）：
２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃl２（ｖ／ｖ）の溶液を用い、ランターンを開裂する。ランターンを室温で１ｈ静置する。溶液を減圧蒸発して、油状物を得る。油状物を９０％ＭeＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解する。所望の第三グアニジンを、分析ＬＣＭＳで同定する（純度＝３２％）。
【０２０７】
実施例９：細胞膜を横切るアルギニン輸送に関するアルギニン類縁体の効果
実施例１〜６で合成した化合物全ての統合化学ライブラリーについて、高濃度でのＮＯＳ活性およびＬ−アルギニン輸送に関するその効果を評価した。トータル２８０の化合物を検定した。
ＮＯＳの誘導できるイソフォーム（同形）の活性を以下の手順で試験した。すなわち、炎症性サイトカインカクテルにさらしたＪ７７４細胞において、該化合物のＮＯ生成を干渉する能力を評価する。手短かに言えば、１００μＭの試験化合物の存在または非存在下、細菌性リポ多糖類（１μg/mL）およびインターフェロンガンマ（１０Ｕ／mL）を含有する炎症性サイトカインカクテルに、Ｊ７７４細胞を２４時間さらす。培養期間中に発生する酸化窒素の量のインデックスとして、培地中の亜硝酸塩の濃度を測定する（Ｓimmonsら、１９９６年）。このアッセイで、多数の抑制化合物を同定した。
【０２０８】
このアッセイと同時に、これらの化合物がアルギニンの細胞への進入を改める能力を検定した。最初の実験は、ＨeＬa細胞で行った。アルギニン進入は、Ｋayeらの方法（２０００年）を用い、放射性同位元素標識Ｌ−アルギニンの細胞への進入速度によって判定した。ライブラリー全体の内、Ｋi １００μＭで抑制活性を有する４化合物を同定した。これらの化合物は、下記の式で示される。
【化１６】
2005530772.tif 000052
【化１７】
2005530772.tif 000053
【０２０９】
しかしながら、全濃度−応答曲線を作成すると、図２で示されるように、最初の知見と対照的に、４つの分子は低濃度（１０−７および１０−８Ｍ）でＬ−アルギニン輸送に関して刺激効果を発揮することが認められる。本発明者らの知る限りでは、これらは、合成化合物がアルギニン輸送を刺激できることを証明する第１のデータである。上述の論議に照らして、本発明者らは、この効果が治療利益にかかわりうることを提案する。
さらに、内皮細胞におけるアルギニン輸送に関し、ライブラリーＭ０００６からの化合物の効果を特性決定するため、実験を行った。内皮細胞系ＥＡ．hy．９２６（Ｈarrison−Ｓhostakら、１９９７年）で行った実験は、Ｌ−アルギニン輸送に関する刺激効果を発揮する幾らかの化合物を同定する。この細胞系は、目標条件に対しＨeＬa細胞より生理学的関連が大きいと思われ、また実際により敏感であった。結果を図４に要約する。下記表１６は、これまで同定された化合物の、アルギニン輸送アッセイで最も高い活性を有する結果を要約する。
【０２１０】
表１６：活性構造の一覧（２つの濃度１０−８Ｍ（上）と１０−７Ｍ（下）における、アルギニン（Ａrg）摂取）
【表３６】
2005530772.tif 000054
【０２１１】
【表３７】
2005530772.tif 000055
【０２１２】
【表３８】
2005530772.tif 000056
【０２１３】
【表３９】
2005530772.tif 000057
【０２１４】
実施例１０：血管正常状態（tone）に関するＬ−アルギニン類縁体の効果
初めに４化合物について、単離大動脈リング（ring）アッセイを用い、血管正常状態に関するその効果を試験した。このアッセイで、ラット大動脈の切片を、器官浴に取り付け、次いでＦurchgott  ＆  Ｚawadski（１９８０）の記載に準じ、歪ゲージを用いて張力を絶えず測定する。内皮依存性血管拡張薬アセチルコリンの血管弛緩（緊張低下）効果に関する、試験化合物の効果を調べた。化合物Ａ４およびＨ４はそれぞれ、１０−８Ｍの濃度で、アセチルコリン−誘発血管弛緩の重要な増大を誘発することがわかった。これらの結果を、図４に要約する。なお、手術で得たヒトの大動脈、冠動脈または末梢動脈を用いて、同様な実験を行いうることが理解されよう。
【０２１５】
実施例１１：Ｌ−アルギニン類縁体の追加の特性決定
化合物の追加の特性決定について、実施例９に記載の方法を用い、単離したウシ大動脈内皮細胞の一次培養で行なう。標準細胞培養法を用い（たとえばＣocksら、１９８５年参照）、ウシ大動脈から大動脈内皮細胞を単離する。また同様な方法を用いて、ヒトの外科手術物質からの大動脈、冠動脈または末梢動脈内皮細胞を単離することにより、ヒト系での化合物の試験を行なうこともできる。
【０２１６】
実施例１２：アルギナーゼ活性に関するＬ−アルギニン類縁体の効果
アルギニン誘導体の観測促進作用は、多分アルギナーゼ酵素への抑制作用に説明しうるだろう。かかる効果は、酸化窒素シンターゼ自体へのいずれの抑制作用もの欠如下で、Ｌ−アルギニン輸送を増大することにより、酸化窒素合成を高めることが予測されるだろう。アルギナーゼ酵素活性に関する化合物の効果は、その基質、Ｌ−アルギニンおよび興味のある化合物の存在下、アルギナーゼによる尿素の生成速度の測定によって判定される。これらのアッセイは、ＥＡ．hy．９２６細胞でまたは実施例９の記載に準じて得られる、内皮細胞の一次培養物で行なわれる。別法として、該アッセイは、実施例１０の記載に準じて得られる、大動脈または他の動脈リングを用いて行ってもよい。
【０２１７】
実施例１３：Ｌ−アルギニン類縁体のインビボ効果
インビトロ実験で活性であることがわかった化合物について、実験動物、最終的にヒトのインビボにおける効果を試験する。
動物実験において、血圧に関する化合物の効果は、ラットおよびラビットに静脈内注入してから試験する。局所血管正常状態に関する化合物の効果は、Ｋayeらの方法（１９９４年）に従って、ラビット後脚の動脈内注入により試験する。冠状血管抵抗に関する化合物の効果は、Ｑuyyumiらの方法（１９９７年）を用い、ヒツジへの直接冠内注入によって試験する。
【０２１８】
本発明の化合物の効きめ、生物学的利用能および安全性のインビボ検定の適当な他の方法は、当業者にとって公知である。
本発明の化合物の薬理学的作用がいったん動物実験で立証され、そしてその安全性が検定されれば、さらにヒトに関するインビボの調査を実施する。たとえば、前腕血管正常状態に関する化合物の効果を、Ｋayeらの方法（２０００年）を用い、直接動脈内注入で検定し、そして血圧に関する化合物の効果を評価する。
【０２１９】
本発明について、明瞭および理解を目的としてある程度詳しく説明したが、本明細書に開示の発明的概念の技術的範囲から逸脱せずに、本発明記載の具体例および方法に対して種々の改変や変更を成しうることは、当業者にとって自明であろう。
本明細書で引用した参考文献を、以下に列挙するが、その言及で本明細書において援用する。
【０２２０】
参考文献
Ｃarey  Ｆ．Ａ．およびＲ．Ｔ．Ｓundbergの「Ａdvanced  Ｑrganic  Ｃhemistry  
Ｐart  Ａ：Ｓtructure  and  Ｍechanisms」（１９８３年、ニューヨーク、Ｐlenum）
Ｃarey  Ｆ．Ａ．およびＲ．Ｊ．Ｓundbergの「Ａdvanced  Ｑrganic  Ｃhemistry  
Ｐart  Ｂ：Ｒeactions  and  Ｓynthesis」（１９８３年、ニューヨーク、Ｐlenum）
Ｃocks  Ｔ．Ｍ．、Ａngus  Ｊ．Ａ．、Ｃampbell  Ｊ．Ｈ．およびＣampbell  Ｇ．Ｒ．の「Ｊ．Ｃell  Ｐhysiol」（１２３：３１０−３２０、１９８５年），“培養における内皮細胞からの内皮−誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）の放出と特性”
Ｃreager  Ｍ．Ａ．、Ｇallagher  Ｓ．Ｊ．、Ｇirerd  Ｘ．Ｊ．、Ｃoleman  Ｓ．Ｍ．、Ｄzau  Ｖ．Ｊ．、Ｃooke  Ｊ．Ｐ．の「Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．」（９０：１２４８−１２５３、１９９２年），“Ｌ−アルギニンは、高コレステロール血症ヒトの内皮−依存性血管拡張を改善する”
【０２２１】
Ｅllman  Ｊ．Ａ．、Ｔhompson  Ｌ．Ａ．の「Ｃhem．Ｒev．」（９６、５５５−６００、１９９６年）
Ｆurchgott  Ｒ．Ｆ．、Ｚawadski  Ｊ．Ｖ．の「Ｎature」（２８８：３７３−３７６、１９８０年），“動脈平滑筋のアセチルコリンによる弛緩における内皮細胞の義務的役目”
Ｇirerd  Ｘ．Ｊ．、Ｈirsch  Ａ．Ｔ．、Ｃooke  Ｊ．Ｐ．、Ｄzau  Ｖ．Ｊ．、Ｃreager  Ｍ．Ａ．の「Ｃirc．Ｒes．」（６７：１３０１−１３０８、１９９０年），“Ｌ−アルギニンは、コレステロール−給餌ラビットにおいて内皮−依存性血管拡張を増大する”
Ｇreene  Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗutsの「Ｐrotective  Ｇroups  in  Ｏrganic  Ｓynthenis」（１９９１年、ニューヨーク、Ｊohn  Ｗiley  ＆  Ｓons  Ｉnc．）
Ｈarrison−Ｓhostak  Ｄ．Ｃ．、Ｌemasters  Ｊ．Ｊ．、Ｅdgell  Ｃ．Ｊ．および
Ｈerman  Ｂ．の「Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃomm．」（２４：８４４−８４７、１９９７年），“内皮細胞低酸素症および再灌流損傷におけるＩＣＥ様プロテアーゼの役目”
【０２２２】
Ｈirooka  Ｙ．、Ｉmaizumi  Ｔ．、Ｔagawa  Ｔ．、Ｓhiramoto  Ｍ．、Ｅndo  Ｔ．、Ａndo  Ｓ−Ｉ、Ｔakeshita  Ａ．の「Ｃirculation」（９０：６５８−６６８、１９９４年），“心不全患者の前腕の障害アセチルコリン−誘発および虚血性血管拡張に関するＬ−アルギニンの効果”
Ｋaye  Ｄ．Ｍ．、Ｊennings  Ｇ．、Ａngus  Ｊ．Ａ．の「Ｃlin．  Ｅxp．Ｐharmacol．and  Ｐhysiol．」（２１：７０９−７１９、１９９４年），“実験的左心室機能不全における障害内皮依存性血管拡張の証拠”
Ｋaye  Ｄ．Ｍ．、Ａhlers  Ｂ．Ａ．、Ａutelitano  Ｄ．Ｊ．らの「Ｃirculation」（１０２：２７０７−２７１２、２０００年），“ヒト心不全における障害アルギニン輸送のインビボおよびインビトロ証拠”
Ｋearney  Ｐ．Ｃ．、Ｆernandez  Ｍ．およびＦlygare  Ｊ．Ａ．の「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３９、２６６３、１９９８年）
【０２２３】
Ｌerman  Ａ．、Ｂurnett  Ｊ．Ｃ．Ｊr．、Ｈigano  Ｓ．Ｔ．、ＭcＫinley  Ｌ．Ｊ．、Ｈolmes  Ｄ．Ｒ．Ｊr．の「Ｃirculation」（９７：２１２３−２１２８、１９９８年），“長期のＬ−アルギニン補給は、ヒトの小管冠状内皮機能を改善する”
Ｍaeji  Ｎ．Ｊ．、Ｖalerio  Ｒ．Ｍ．、Ｂray  Ａ．Ｍ．、Ｃampbell  Ｒ．Ａ．およびＧeysen  Ｈ．Ｍ．の「Ｒeactive  Ｐolymers」（２２：２０３、１９９４年），“ペプチド合成のマルチピン法と共に用いる移植サポート”
Ｍarch  Ｊ．の「Ａdvanced  Ｏrganic  Ｃhemistry：Ｒeactions，Ｍechanisms，and  Ｓtructure」（ニューヨーク、Ｗiley  Ｉnterscience）
Ｍacor  Ｊ．Ｅ．およびＫowala  Ｍ．Ｃ．の「Ａnnual  Ｒeports  in  Ｍedicinal
Ｃhemistry」（３５：６３−７０、２０００年、Ｄiscovery  Ｃhemistry  and  Ｍetabolic  and  Ｃardiovascular  Ｄrug  Ｄiscovery  Ｐharmaceutical  Ｒesearch  Ｉnstitute）
【０２２４】
Ｍaeji  Ｎ．Ｊ．、Ｖalerio  Ｒ．Ｍ．、Ｂray  Ａ．Ｍ．、Ｃampbell  Ｒ．Ａ．、
Ｇeysen  Ｈ．Ｍ．の「Ｒeactive  Ｐolymers」（２２、２０３−２１２、１９９４年）
Ｑuyyumi  Ａ．Ａ．、Ｄakak  Ｎ．、Ｄiodati  Ｊ．Ｇ．らの「Ｊ．Ａm．Ｃoll．Ｃardiol．」（３０：１２２０−１２２７、１９９７年），“ヒト冠状内皮−依存性および生理的血管拡張に関するＬ−アルギニンの効果”
Ｒector  Ｔ．Ｓ．、Ｂank  Ａ．Ｊ．、Ｍullen  Ｋ．Ａ．、Ｔschumperlin  Ｌ．Ｋ．、Ｓih  Ｒ．、Ｐillai  Ｋ．、Ｋubo  Ｓ．Ｈ．の「Ｃirculation」（９３：２１３５−２１４１、１９９６年），“心不全を持つ患者におけるＬ−アルギニン経口補給の無作為、二重盲式、プラシーボ制御実験”
Ｓimmons  Ｗ．Ｗ．、Ｃloss  Ｅ．Ｉ．、Ｃunningham  Ｊ．Ｍ．らの「Ｊ．Ｂoil．
Ｃhem．」（２７１：１１６９４−１１７０２、１９９６年）
【図面の簡単な説明】
【０２２５】
【図１】血管弛緩におけるＮＯの役割を示す概要図である。
【図２】放射性標識Ｌ−アルギニンのＨela細胞への摂取に関する、本発明化合物の実験データを示すグラフである。
【図３】内皮細胞系ＥＡ．hy．９２６によるアルギニン摂取に関する、本発明化合物の刺激効果の実験データを示すグラフである。
【図４】試験化合物の非存在および存在下でアセチルコリンの濃度を上げることによって生じる血管弛緩の増大を示す表である。
【図１】
2005530772.tif 000060
【図２】
2005530772.tif 000061
【図３】
2005530772.tif 000062
【図４】
2005530772.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成16年3月11日(2004.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉで示される、細胞へのＬ−アルギニン輸送を調節しうる化合物。
【化１】
2005530772.tif 000064
［式中、Ａはメチレン基または存在せず；
ＧはＯまたは存在せず；
Ｒ１は水素、チオ、アミノ、および必要に応じて置換される、低級アルキル、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ、イミノ低級アルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキル、（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル、（シクロイミノアルキル）アルキル、（シクロイミノヘテロアルキル）アルキル、オキシイミノ低級アルキル、オキシイミノシクロアルキル、オキシイミノシクロヘテロアルキル、オキシイミノアラルキル、オキシイミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）オキシイミノアルキル、（シクロオキシイミノアルキル）アルキル、（シクロオキシイミノヘテロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）オキシイミノアルキルからなる群から選ばれ；および
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換される、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルからなる群から選ばれ、但し、
（ａ）当該化合物はナファモスタット（nafamostat）ではなく、および
（ｂ）Ｒ３およびＲ４が共に水素のとき、−ＧＲ２はグアニジノ基に対してパラ位ではない
ことを条件とする］
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が共に水素のとき、Ａがメチレン基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が共に水素の場合を除く請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが存在せず、およびＲ１がアミノまたはヒドロキシルである請求項１乃至３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
ＧがＯのときＲ２がアルキルまたはシクロアルキルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化２】
2005530772.tif 000065
［式中、Ｒ１は炭素数４〜６のシクロアルキル；
Ｒ２は炭素数１〜３のトリハロアルキル、または存在せず；
Ｒ３はハロゲンまたは存在せず；および
Ｒ４はハロゲン、または炭素数１〜３のトリハロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がシクロブチルまたはシクロヘキシル；
Ｒ２が塩素または存在せず；および
Ｒ４が塩素またはトリフルオロメチル
である請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ４が共にトリフルオロメチルおよびＲ３が存在せずである請求項３または４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が共に塩素およびＲ２が存在せずである請求項３または４に記載の化合物。
【請求項１０】
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（３，５−トリフルオロメチル−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（４−メチル−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−［Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロブチルメトキシ−４−（Ｎ’−シクロヘキシル−グアニジノ）−ベンズアミド、
３−シクロプロピルメトキシ−４−［Ｎ’−（２−フェニル−プロピル）グアニジノ］−ベンズアミド、
４−［Ｎ’−（２−フェニル−プロピル）グアニジノ］−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−ベンジル−グアニジノ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−グアニジノ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−イソブチル−グアニジノ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−４−［Ｎ’−（３，５−トリフルオロメチル−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−４−［Ｎ’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−４−［Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）グアニジノ］−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−ベンジル−グアニジノ）−３−シクロヘキシルメトキシ−ベンズアミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−４−（Ｎ’−シクロヘキシルメチル−グアニジノ）−ベンズアミド、
３−ベンジルオキシ−４−｛Ｎ’−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］グアニジノ｝−ベンズアミド、
４−（Ｎ’−ベンジル−グアニジノ）−３−ベンジルオキシ−ベンズアミド、
３−ベンジルオキシ−４−（Ｎ’−フラン−２−イルメチル−グアニジノ）−ベンズアミド、および
４−（Ｎ’−フラン−２−イルメチル−グアニジノ）−３−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
からなる群から選ばれる請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の組合せライブラリー。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の化合物を、医薬的に許容しうる担体と共に含有する組成物。
【請求項１３】
ＮＯ合成経路の活性不全または機能亢進に関連する病態の処置法であって、かかる処置を必要とする被険者に対し、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の有効量の化合物を投与する工程から成る処置法。
【請求項１４】
病態が、Ｌ−アルギニンの異常輸送に関連するものである請求項１３に記載の処置法。
【請求項１５】
ＮＯ合成経路が活性不全である請求項１４に記載の処置法。
【請求項１６】
病態が、血管拡張を有益とするものである請求項１４に記載の処置法。
【国際調査報告】
2005530772.tif 000066
2005530772.tif 000067
2005530772.tif 000068
2005530772.tif 000069