(57)【要約】【課題】  脂漏症治療用医薬組成物。【解決手段】  真菌、ピチロスポルムオーバルに起因する脂漏症を予防又は治療し得る、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンの薬学的に有効な量を含有する医薬組成物を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に有効な量の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有する、脂漏症を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項２】
前記脂漏症がふけである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記脂漏症が、単純性粃糠疹、油性粃糠疹、連圏状粃糠疹、脂漏性皮膚炎及び尋常性座瘡よりなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物がバニシングクリームの形態である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物がシャンプーの形態である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的に有効な量が組成物の０．０１〜１０重量％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に有効な量の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有する医薬組成物を脂漏症患者の皮膚に投与することよりなる、脂漏症を予防又は治療する方法。
【請求項８】
前記脂漏症がふけである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記脂漏症が、単純性粃糠疹、油性粃糠疹、連圏状粃糠疹、脂漏性皮膚炎及び尋常性座瘡よりなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物がバニシングクリームの形態である、請求項７ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物がシャンプーの形態である、請求項７ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的に有効な量が組成物の０．０１〜１０重量％である、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬学的に有効な量の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有する、真菌、ピチロスポルムオーバルに起因する脂漏症を予防又は治療するための医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、頭皮で度々生じるふけ自体は炎症に関連するものではなく生理的な物質である。すなわち、鱗状のふけは頭皮から剥かれた乾燥したケラチンである。しかし、皮膚炎の一種としてのふけは、ひどい症状なしに頭皮で脂漏性皮膚炎が発生する状態で、伝染性ではない。通常、ふけは初期に小さいに部位で始まるが、次第に広がって頭皮全体に拡散することもあり、ひどい場合には厚くなり、痂皮、紅斑までも生じ、激しく掻くと滲出液までも出る。
【０００３】
ふけの発生原因は未だ確かに明かされていないが、遺伝、ストレス、ホルモン（特に、アンドロゲン）、生活習慣、カビ、薬物服用、飲食物などのいろいろの要因によるものと推定されている。親油性多形性真菌（lipophilic pleomorphic fungus）であるピチロスポルムオーバル（Pityrosporum ovale）が最も大きな誘因であると信じられている。これは頭皮に生息し、過多増殖してその数を約１０〜２０倍に増加させてふけを引き起す（Bernardidson, Dandruff：Cause and Control, Drug and Cosmetic industry, 96, 636-, May 1965; James J. Leyden, et. al., Role of Microorganisms in Dandruff, Arch Dermatol, 112, 333-338, March 1976; Norman J. Van Abbe, et. al., Dandruff: Infection, International Journal of Cosmetic Science, 8, 37-44, 1986; Sam Shuster, Dandruff, Seborrhoeic Dermatitis, and Pityrosporum ovale, Cosmetics and Toiletries, 103, 87-91, March 1988）。
【０００４】
前述したように、ふけは脂漏性皮膚炎の代表的なもので、頭皮に限定され、重篤な症状を伴わない。また、ふけは身体のほかの部位に広がることがあり、これを脂漏皮膚炎という。ふけの場合と同様に、脂漏性皮膚炎も未だ確かに明かされていないが、皮脂腺が発達した部位で発生することから、皮脂の過多分泌によるものと思われ、思春期以前の発症が稀であることから、ホルモンの影響も受けると思われる。また、ピチロスポルムオーバルが脂漏性皮膚炎患者の頭皮で検出され、抗真菌剤がこの真菌の生存能を減少させて皮膚炎の病変を好転させるとの理由から、ピチロスポルムオーバルの過剰生育が脂漏性皮膚炎のほかの病因であると思われる。
【０００５】
真菌、ピチロスポルムオーバルは全てのヒト、特に皮脂腺が豊かなところ、つまり頭皮に生息し、痒いふけを引き起こすものと知られている。さらに、この真菌、ピチロスポルムオーバルは過多増殖によって、眉、目蓋、鼻唇皺、唇、耳、胸骨部位、脇、胸底部位、臍、鼠径部、尻間の皺などまでに広がって脂漏性皮膚炎を起こすこともある。また、この真菌、ピチロスポルムオーバルは、皮脂腺が急に成長する思春期以後に主に現れ、それ以前には殆ど現れない。
【０００６】
ピチロスポルムオーバルにより誘発される皮膚状態を治療するための外用製剤が多くの特許文献に開示されている。例えば、ヨーロッパ特許第８１９４２７号公報には、２−（３−ヨード−２−プロピニル）−ブチルカーバメートを使用して脂漏性皮膚炎を治療するための化粧品及び／又は皮膚薬剤組成物が開示されている。また、米国特許第３，９７１，７２５号及び同第３，８５２，４４３号公報には、ふけ治療用として、２−メルカプトキノキサリン−１−オキサイド、その塩及び２−（１−オキソキノキサリニル）ジスルファイドを含有した洗浄剤組成物が開示されている。また、米国特許第４，４７２，４２１号公報には、アゾール化合物を用いて、ピチロスポルムオーバルにより引き起こされる皮膚状態を治療するためのシャンプー組成物が請求されている。また、日本国特開平４−１６４０１３号公報には、カパブル（capable）を活性成分として含有して、ピチロスポルムオーバルの成長を抑制し、この真菌によって引き起される皮膚及び頭皮疾患を治療する組成物が開示されている。
【０００７】
また、真菌ピチロスポルムオーバルの増殖及び活性を効果的に抑制し、頭皮細包の代謝活動を正常化し得る、亜鉛ピリジンチオンを含有するシャンプー組成物が知られている（米国特許第２，８０９，９７１号；同第３，２３６，７３３号；同第３，７５３，１９６号；日本国特開昭５２−６０８１０号；米国特許第４，３２３，６８３号；同第４，３４５，０８０号；同第４，３７９，７５３号；同第４，４７０，９８２号；及びヨーロッパ特許第２８５，３８８号公報参照）。
【０００８】
また、ピチロスポルムオーバルにより起こされた皮膚の病理学的変化を予防及び／又は治療が可能な薬剤として多くの医薬品、非医薬品及び化粧品が知られており、これらは市販もされている。しかし、これら製剤の効果は満足な水準に及ばなく、多くの場合においては、極めて微弱な効果あるいは高い毒性を有していることにより有用性が低い。例えば、ピチロスポルムオーバルによる脂漏性皮膚炎の治療剤として、有機合成物であるイトラコナゾー及びケトコナゾールが主に使用されているが、高い毒性及び重篤な副作用のため、頻回使用が制限されている。
【０００９】
【特許文献１】ヨーロッパ特許第８１９４２７号
【特許文献２】米国特許第３，９７１，７２５号
【特許文献３】米国特許第３，８５２，４４３号
【特許文献４】米国特許第４，４７２，４２１号
【特許文献５】日本国特開平４−１６４０１３号
【特許文献６】米国特許第２，８０９，９７１号
【特許文献７】米国特許第３，２３６，７３３号
【特許文献８】米国特許第３，７５３，１９６号
【特許文献９】日本国特開昭５２−６０８１０号
【特許文献１０】米国特許第４，３２３，６８３号
【特許文献１１】米国特許第４，３４５，０８０号
【特許文献１２】米国特許第４，３７９，７５３号
【特許文献１３】米国特許第４，４７０，９８２号
【特許文献１４】ヨーロッパ特許第２８５，３８８号
【特許文献１５】米国特許第５，７８９，４０５号
【特許文献１６】米国特許第５，７６７，２９３号
【特許文献１７】大韓民国特許公開第１９９０−００３１６号
【特許文献１８】大韓民国特許公報第１９９０−００３１４６４号
【特許文献１９】大韓民国特許公報第１９９０−００３１５２号
【非特許文献１】Bernardidson, Dandruff：Cause and Control, Drug and Cosmetic industry, 96, 636-, May 1965
【非特許文献２】James J. Leyden, et. al., Role of Microorganisms in Dandruff, Arch Dermatol, 112, 333-338, March 1976
【非特許文献３】Norman J. Van Abbe, et. al., Dandruff: Infection, International Journal of Cosmetic Science, 8, 37-44, 1986
【非特許文献４】Sam Shuster, Dandruff, Seborrhoeic Dermatitis, and Pityrosporum ovale, Cosmetics and Toiletries, 103, 87-91, March 1988
【非特許文献５】Remington’s Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一般に、真菌、ピチロスポルムオーバルによる皮膚状態の予防、改善、治療に関する公知の文献及び製品が多くあるにもかかわらず、ピチロスポルムオーバルに対して抗真菌効果が高く毒性もない新たな薬剤が要求されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
先行技術が直面する問題点を解決するために、本発明者らはピチロスポルムオーバルに対して抗真菌作用を有する薬剤について鋭意研究した結果、化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンがピチロスポルムオーバルに対して高い抗真菌活性を表しながらも毒性は殆どないこと、及び、活性成分として、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有する組成物がピチロスポルムオーバルにより全般的に又は部分的に引き起こされる皮膚状態に対し、実質的で著しい活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
本発明の一態様によると、本発明は、薬学的に有効な量の化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有することを特徴とする、真菌ピチロスポルムオーバルによる皮膚状態を予防及び治療するのに有用な医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明のほかの態様によると、本発明は、薬学的に有効な量の化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有する医薬組成物を脂漏症患者の皮膚に投与することを特徴とする、真菌ピチロスポルムオーバルによる皮膚状態を予防又は治療する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の前記及びそのほかの目的、特徴及び利点は添付図面を参照する以降の詳細な説明からより明らかに理解可能であろう。
【００１５】
図１はメタリジウムアニソプリアバラエティーアニソプリアＣＳ１４４８（Metarhizium anisopliae var. anisopliae CS1448）の分生胞子を示す写真である。
【００１６】
図２は４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンのピチロスポルムオーバルに対する抗真菌効果及び最少阻止濃度を示す写真である。
【００１７】
用語の定義
本願に使用される用語“薬学的に有効な量”は、皮膚に投与して、１つ以上の皮膚状態を予防又は治療するのに有効な、医薬組成物の量を意味する。
【００１８】
本願に使用される用語“医薬組成物”は、薬学的に有効な量の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを活性成分として含有している、真菌、ピチロスポルムオーバルによる皮膚状態を予防又は治療する薬剤、洗浄剤及び化粧品を指す。
【００１９】
本願に使用される用語“皮膚状態”はピチロスポルムオーバルにより傷害を受けた皮膚の部位に認められる状態を意味し、皮膚疾患と見なされる状態も皮膚疾患と見なされない状態をも含む。真菌、ピチロスポルムオーバルはヒトの皮膚の最上層に生息し、発芽によって蔓延する。この真菌は、皮膚疾患と見なされない、単純性粃糠疹（pityriasis simplex）、油性粃糠疹（pityriasis oleosa）及び連圏状粃糠疹（pityriasis circinata）のような皮膚変化を引き起こすことがある。また、この真菌は、脂漏性皮膚炎（seborrhoeic dermatitis）又は尋常性座瘡（acne vulgaris）のような皮膚疾患を引き起こすことがある。
【００２０】
通常、真菌、ピチロスポルムオーバルに起因するか又は部分的に起因する全ての皮膚状態を“脂漏”という。したがって、本願に使用される用語“脂漏”は脂漏性皮膚炎及び尋常性座瘡のような皮膚疾患と、単純性粃糠疹、油性粃糠疹及び連圏状粃糠疹のような非皮膚疾患の全てを包括する。脂漏性皮膚炎が頭皮に局限して現れる状態を通常ふけというので、ふけも用語“脂漏”に含まれる。
【００２１】
本願に使用される用語“治療”は本発明の医薬組成物を脂漏がある皮膚に適用した結果を意味する。ここにおいて脂漏症状の完治は脂漏症状の部分的完治、好転及び軽減を包括する。
【００２２】
本願に使用される用語“予防”は本発明の医薬組成物を皮膚、特に頭皮に適用によるピチロスポルムオーバルの感染又は成長を抑制又は遮断の結果、脂漏症状が発現しないことを意味する。
【００２３】
活性化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オン
本発明の医薬組成物に活性成分として使用される化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンは下記の化学式１で表示される。
【００２４】
【化１】
2005530766.tif 000003
【００２５】
前記化学式１で表示される化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンはオキサスピロ［２，５］オクタン誘導体で、米国特許第５，７８９，４０５号、米国特許第５，７６７，２９３号及び大韓民国特許公開第１９９０−００３１６号公報に開示されているような、化学的合成方法により製造することができる。
【００２６】
オキサスピロ［２，５］オクタン誘導体として、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンは、米国特許第５，７８９，４０５号公報に記載されているように、医薬物質として使用され、大韓民国特許公報第１９９０−００３１４６４号に開示されているように、血管形成を抑制することによる固形癌の治療、又は関節リウマチ、糖尿病網膜症、乾癬などの治療に使用され、また大韓民国特許公報第１９９０−００３１５２号に開示されているように、ヒト又は動物に使用するための薬物、又は養殖業に使用するための防腐剤として使用することができる。
【００２７】
しかしながら、現在まで、化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンがピチロスポルムオーバルに起因する脂漏、ふけ、その他の疾患の治療に使用されるという報告はない。
【００２８】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有する薬剤
本発明の一様態によると、活性成分として４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有して、ピチロスポルムオーバルに起因する皮膚状態を予防又は治療する薬剤が提供される。この薬剤は、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、塗布剤、外用液剤、チンキ剤、グリセロゼラチン、外用粉末、エアゾール、硬膏などに製剤可能である。このような製剤は、製薬分野で良く知られた書籍（Remington’s Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour）に記載されている。
【００２９】
本発明によれば、軟膏が好ましい製剤として提供される。本発明の軟膏はワセリン、白色ワセリン、黄色軟膏、鉱物油のような炭化水素基剤；親水性ワセリン、無水ラノリン、ラノリン、コールドクリームのような吸収基剤；親水性軟膏のような水洗可能な基剤；又はポリエチレングリコール軟膏のような水溶性基剤から製造可能である。これらの基剤の選択及び製造は、薬物の基剤からの放出速度、基剤の経皮吸収の増強に対する効果、基剤の皮膚水分に対する防湿効果、薬物の基剤内での安定性、及び基剤に対する薬物の影響のようないろいろの要因によるが、薬剤製剤分野における当業者の通常の技術である。
【００３０】
本発明によれば、クリームが好ましい製剤として提供される。本発明のクリームの例としては、コールドクリーム及び皮膚軟化用クリームのような油中水滴（Ｗ／Ｏ）型；及びシェービングクリーム、バニシングクリーム、ハンドクリーム及びクレンジングクリームのような水中油滴（Ｏ／Ｗ）型を含む。バニシングクリームがより好ましく、これは通常、水とステアリン酸を含有している。患者及び医師はＯ／Ｗクリームが軟膏より洗い落しやすいため、軟膏剤よりクリーム剤を好んでいる。このような観点で、本発明においては、クリーム剤が好ましい。
【００３１】
本発明によれば、ローションが好ましい製剤として提供される。ローションは懸濁剤、乳剤又は液剤の形態に製造され、この製造は薬剤製剤分野における熟練者の通常の技術である。本発明において、より好ましいものはホワイトローションであり、この製剤は硫酸化カリ（sulfated potash）を４％含有するように水に溶かして濾過し、一定の速度で徐々に撹拌しながら硫酸亜鉛溶液をこの溶液に加えて調製することができる。
【００３２】
本発明によれば、塗布剤が好ましい製剤として提供される。塗布剤は油性塗布剤及びエタノール性塗布剤のいずれでも製造できる。皮膚に刺激を殆んど引き起こさない油性塗布剤がより好ましい。油性塗布剤の例としては、アーモンドオイル、ラッカセイ油、綿実油などの不揮発性油、ウインターグリーン油、テルビン油のような揮発性油及び不揮発性油の混合物がある。
【００３３】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有する洗浄剤及び化粧品
本発明の一様態によれば、活性成分として、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有して、ピチロスポルムオーバルに起因する皮膚状態を予防又は治療が可能な洗浄剤及び化粧品が提供される。本発明による医薬組成物は、ヘアトイレタリー（hair toiletry）、ヘアドレッシング（hairdressing）及びスキントイレタリーを含む（これらに限定されるものではないが）、多様な洗浄剤及び化粧品に製剤可能である。さらに詳細には、これら洗浄剤及び化粧品製剤の例としては、ヘア石鹸、ヘアクリーム、水性及び水性−アルコール性ヘアローション、ウェーブセットローション（ヘア固定剤）、ヘアドレッシングクリーム及びゲル、ヘアスプレー、ヘアトニック、ヘアオイル、ヘアポマード、ヘアブリリアント（hair brilliant）、特にヘアリンス及びシャンプーが挙げられる。スキントイレタリーの例としては、固体、液状又は粉末状の石鹸及び洗浄剤組成物、液体クリーム及びスキンジェル、スキンオイル、フェースローション、アストリンゼント及びデオドラントが挙げられる。
【００３４】
本発明によれば、好ましくは、化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを活性成分として含有する本発明の洗浄剤及び化粧品組成物は、界面活性剤、安定化剤、保存剤、湿潤化剤、抗炎症剤、抗酸化剤、着色剤、水、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、補助剤を含むことができる。これら補助剤は、組成物の約９８．０〜９９．１重量％の量を含有することができる。
【００３５】
本発明の洗浄剤及び化粧品の製造に有用な界面活性剤は陰イオン性、陽イオン性又は両性イオン形態であり、通常、少なくとも３０重量、好ましくは、少なくとも７０重量％の量が含まれる。当業者は界面活性剤の種類及び使用量を容易に決定することができる。
【００３６】
本発明の洗浄剤及び化粧品の製造に有用な安定化剤は、好ましくは、グリコールステアレートであるが、これに限定されるものではない。安定化剤は通常、組成物の約０．１〜５重量％の量が含まれる。
【００３７】
好ましくは、本発明の洗浄剤及び化粧品の製造に有用な保存剤には、エチレンジアミン四酢酸 四ナトリウム（テトラナトリウム ＥＤＴＡ）、１−（３−クロロアリール）−３，５，７−トリアザ−１−アダマンタン、パラベン、メチルパラベン、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン及び２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの混合物、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ベンゾフェノン−４、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。保存剤が使用される場合、通常組成物の約０．０１〜６重量％、好ましくは約０．０５〜４重量％、より好ましくは約０．１〜２重量％が含まれる。
【００３８】
好ましくは、本発明の洗浄剤及び化粧品の製造に有用な湿潤化剤には、小麦蛋白質（例えば、ラウルジモニウムヒドロキシプロピル（laurdimonium hydroxypropyl）、加水分解された小麦蛋白質）、ヘアケラチンアミノ酸、ナトリウムペルオキシリン石炭酸（sodium peroxylin carbolic acid)、パンテノール(pantenole)、トコフェロール（ビタミンＥ）、ジメチコーン及びこれらの混合物が含まれる。また、湿潤化剤、特にヘアケラチンアミノ酸は塩化ナトリウムを含有することができる。湿潤化剤は通常組成物の約０．０１〜１０重量％、好ましくは約０．０５〜１．５重量％、より好ましくは約０．０１〜１重量％が使用される。
【００３９】
好ましくは、本発明の洗浄剤及び化粧品の製造に有用な着色剤には、ＦＤ＆Ｃグリーン３番、Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃバイオレット２番、ＦＤ＆Ｃイエロー５番、ＦＤ＆Ｃレッド４０番及びこれらの混合物が含まれ、使用される場合、通常洗浄及び化粧組成物の約０．００１〜０．１重量％、好ましくは約０．００５〜０．０５重量％の量が使用される。
【００４０】
本発明の洗浄剤及び化粧品の製造に有用な抗炎症剤として、好ましいのは局所的に投与するのに適し、薬剤学的に許容されるものであって、最も好ましいものはアラントニンである。抗炎症剤は、使用される場合、炎症抑制又は軽減に十分な量で使用され、通常は組成物の約０．１〜２重量％、好ましくは約０．３〜１．５重量％、より好ましくは約０．４〜１重量％である。
【００４１】
酵素型及び非酵素型の両方の抗酸化剤が、本発明の洗浄剤及び化粧品の製造で使用できる。天然酵素型抗酸化剤の例としては、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼが挙げられ、適切な非酵素型抗酸化剤としては、ビタミンＥ（例えば、トコフェロール）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、カロチノイド、エキナコシド及びカフェオイル誘導体、オリゴマープロアントシアニジン又はプロアンタノール（例えば、ブドウ種の抽出液）、シリマリン（例えば、オオアザミ抽出物、シリブムマリアヌム(Silybum marianum)）、銀杏、緑茶ポリフェノールなど及びこれらの混合物が含まれる。カロチノイドは強力な抗酸化剤で、ベータカロチン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、リコペン、ルテイン、クロセチン、カプサンチンなどが含まれる。好ましくは、抗酸化剤成分は、ビタミンＥ、ビタミンＣ又はカロチノイドを含む。抗酸化剤成分は、使用される場合、頭皮においてフリーラジカルの影響を抑制するか又は軽減させるのに十分な量が存在する。抗酸化剤成分は組成物の約０．００１〜１重量％、好ましくは約０．０１〜０．５重量％の量で存在できる。
【００４２】
また、この洗浄剤及び化粧品は、当業者に良く知られている、他の補助剤を含有することができる。このような補助剤の例としては、香料、染料（色調の付加を同時に行うか又は別に行う髪の染料全てを含む）、溶媒、不透明化剤又はパール剤（例えば、脂肪酸とポリオールのエステル、脂肪酸のマグネシウム塩及び鉄塩）、共重合体系分散液、増粘剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム）、脂肪酸アルキロールアミド、セルロース誘導体、天然ゴム、植物抽出物、アルブミン誘導体（例えば、ゼラチン）、コラーゲン加水分解生成物、天然又は合成ポリペプチド、卵黄、レシチン、ラノリン及びその誘導体、脂肪、オイル、脂肪アルコール、シリコン、デオドラント、抗菌剤、抗脂漏性物質、角質溶解剤（例えば、硫黄、サリチル酸、ベンゾイルペルオキサイド、硫化セレン、ＰＧ、ＦＡ、酵素）及び角質化剤（例えば、タール、硫黄、サリチル酸、硫化セレン、抗菌剤、ベンゾイルペルオキサイド、クロロヘキシジン、ヨード、トリクロロ酸、抗真菌剤、酵素）が挙げられる。
【００４３】
薬学的に有効な量
本発明による薬剤、洗浄及び化粧用製剤の予防又は治療用量範囲は、治療すべき状態の重症度及び剤形によって変化する。また、用量、すなわち、投与回数も患者の年齢、体重及び反応によって変化する。一般に、本発明の医薬組成物に活性成分として使用される４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンは、前記の製剤に０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜２重量％、より好ましくは０．９〜１重量％の濃度で存在できる。このような範囲内で、特定の製剤中のこの化合物の含有量はその製剤の用途によって決定することができる。また、使用する前に希釈しなければならない濃縮製剤のような特定の製剤は、この化合物をより高い含有量で含有することができる。
【００４４】
本発明による全ての製剤は当該技術分野の通常の技術を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オン及び各成分を混合し、混合物を適切な形態に製剤化することによって製造できる。本発明に従って、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有するいろいろの製剤は、通常の方式に従って、好ましくは頭皮及び脂漏性皮膚炎を患っている他の皮膚部位に投与するかあるいはマッサージすることにより、使用することができる。
【００４５】
最良の剤形
本発明による医薬組成物の最良の剤形として、シャンプーが提供される。シャンプーは、透明液体、不透明液体、ゲル、クリーム又は粉末の形態に製剤できる。シャンプーの髪、皮膚又は頭皮との相互作用はシャンプーの基剤である界面活性剤の種類、これが陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、又はこれらの混合物であるか、に依存する。当業者は界面活性剤の選択を容易に行うことができる。本発明のシャンプー組成物は、通常３０重量％以上、好ましくは７０重量％以上の界面活性剤を含んでいる。
【００４６】
本発明に使用可能な陰イオン性界面活性物質としては、アルキルカルボキシレート及びアルキレンカルボキシレート、アルキルエーテルカルボキシレート、脂肪アルコールサルフェート、脂肪アルコール−エーテルサルフェート、アルキロールアミドサルフェート及びアルキロールアミドスルフォネート、アルカンスルフォネート及びヒドロキシアルカンスルフォネート、オレフィンスルフォネート、イソチオネートのアシルエステル、α−スルホ−脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルフォネート、アルキルフェノールグリコールエーテル−スルフォネート、スルホコハク酸、スルホコハク酸ハーフ−エステル及びジエステル、脂肪アルコール−エーテル燐酸塩、アルブミン−脂肪酸縮合生成物、アルキルモノグリセリドサルフェート及びスルフォネート、アルキルグリセリド−エーテルスルフォネート、脂肪酸メチルタウライド、脂肪酸サルコシネート及びスルホリシノレートが例示される。ここにおいて、アルキル基及びアシル基は１０から２０個の炭素原子を含んでいる。これら化合物及びこれらの混合物は、水溶性又は水分散性塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、モノエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム及びトリエタノールアンモニウム及び類似のアルキロールアンモニウム塩の形態として使用可能である。
【００４７】
本発明に使用可能な適切な陽イオン性界面活性剤は、４級アンモニウム塩（例えば、ジ−（Ｃ１０−Ｃ２０−アルキル）ジメチルアンモニウムクロライド又はブロマイド、好ましくはジ−（Ｃ１２−Ｃ１８アルキル）ジメチルアンモニウムクロライド又はブロマイド）；Ｃ１０−Ｃ２４−アルキル−ジメチルエチルアンモニウムクロライド又はブロマイド；Ｃ１０−Ｃ２４−アルキル−トリメチルエチルアンモニウムクロライド又はブロマイド、好ましくはセチル−トリメチルアンモニウムクロライド又はブロマイド及びＣ２０−Ｃ２２−アルキル−トリメチルアンモニウムクロライド又はブロマイド；Ｃ１２−Ｃ１８−アルキル−ジメチルベンジルアンモニウムクロライド又はブロマイド、好ましくはＣ１２−Ｃ１８−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；Ｎ−（Ｃ１０−Ｃ１８−アルキル）−ピリジニウムクロライド又はブロマイド、好ましくはＮ−（Ｃ１２−Ｃ１６−アルキル）−ピリジニウムクロライド又はブロマイド；Ｎ−（Ｃ１２−Ｃ１８−アルキル）−イソキノリニウムクロライド、ブロマイド、又はモノアルキル−サルフェート；Ｎ−（Ｃ１２−Ｃ１８−アルキロールコラミノホルミルメチル）−ピリジニウムクロライド；Ｎ−（Ｃ１２−Ｃ１８−アルキル）−Ｎ−メチル−モルホリニウムクロライド、ブロマイド又はモノアルキルサルフェート；Ｎ−（Ｃ１２−Ｃ１８−アルキル）−Ｎ−エチル−モルホリニウムクロライド、ブロマイド又はモノアルキルサルフェート；Ｃ１６−Ｃ１８−アルキル−ペンタオセチルアンモニウムクロライド；ジイソブチル−ペノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル−ステアリルアミド及びオレイルアミドの塩酸、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩及び燐酸塩；Ｎ−アシルアミドエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウムクロライド、ブロマイド又はモノアルキル−サルフェート、及びＮ−アシルアミドエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド、ブロマイド又はモノアルキル−サルフェート（ここで、アシル基は好ましくはステアリル又はオレイルである）を含む。
【００４８】
本発明のシャンプー組成物において、非イオン性界面活性剤は、その低い起泡力のため、補助剤とともに使用できる。非イオン性界面活性剤としては、脂肪族多価アルコールと脂肪族ポリカルボン酸の親液性高分子量エステル及び脂肪酸のポリグリコールエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの例としては、脂肪アルコールエトキシレート（アルキルポリエチレングリコール）、アルキルフェノールポリエチレングリコール、アルキルメルカプタン−ポリエチレングリコール、脂肪アミンエトキシレート（アルキルアミン−ポリエチレングリコール）、脂肪酸エトキシレート（酸−ポリエチレングリコール）、脂肪酸エトキシレート（酸−ポリエチレングリコール）、ポリプロピレングリコールエトキシレート（フルロニック）、脂肪酸アルキロールアミド（脂肪酸アミドポリエチレングリコール）、ショ糖エステル、ソルビトールエステル及びポリグリコールエーテルが挙げられる。
【００４９】
本発明のシャンプー組成物に使用可能な両性界面活性剤は、アルカリ金属塩及びモノ、ジ及びトリ−アルキロールアンモニウム塩（Ｎ−（Ｃ１２−Ｃ１８−アルキル）−β−アミノプロピオネート及びＮ−（Ｃ１２−Ｃ１８−アルキル）−β−イミノジプロピオネートが例示できる）；Ｎ−アシルアミドアルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトベタイン、好ましくはＮ−（Ｃ８−Ｃ１８−アシル）−アミドプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトベタイン；Ｃ１２−Ｃ１８−アルキルジメチル−スルホプロピル−ベタイン；イミダゾリン系両性界面活性剤（例えば、ミラノール又はステイナホン）、好ましくは１−（β−カルボキシ−メチルオキシエチル）−１−（カルボキシメチル）−２−ラウリル−イミダゾリウム；及びアミンオキサイド（例えば、Ｃ１２−Ｃ１８−アルキルジメチルアミンオキサイド及び脂肪酸アミド−アルキル−ジメチルアミンオキサイド）を含む。前記両性界面活性剤は、例えばヘアリンス、ヘアトニック及び発毛剤と無水オイル性製剤（例えば、ヘアオイル、ヘアポマード及びヘアブリリアント）のようなほかの製剤に存在することができる。
【００５０】
また、本発明のシャンプー組成物は脂肪酸モノ及びジアルカノールアミドのような発泡剤を含有する。脂肪酸モノ及びジアルカノールアミドの例としてはコカミドＭＥＡ（化学式Ｒ−ＣＯ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ここで、Ｒはココナッツ脂肪酸のカルボキシル基を除去した後の残基を示す）のココナッツ酸モノエタノールアミドの混合物）、コカミドＤＥＡ（化学式Ｒ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＮ）（ここで、Ｒは前記定義のようである）のジエタノールアミドの混合物）、オレアミドＭＥＡ及びオレアミドＤＥＡが挙げられる。
【００５１】
本発明のシャンプー組成物は、約４，０００〜約９，０００ｃｐｓの粘度を製剤に付与するための粘増剤も含有する。このような粘増剤としては、スクロースのアリールエーテルとＣ１０−３０アルキルアクリレート、アクリル酸及び／又はメタクリル酸の共重合体であるカルボポル１３４２が含まれる。シャンプー製剤に使用可能な粘増剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのようなセルロース誘導体も含まれる。さらに、塩（例えば、ＮａＣｌ）を少量添加添加することができ、通常、塩の添加量は約０．２５〜０．６重量％である。
【００５２】
本発明のシャンプー組成物は、シャンプー製剤の標準成分である芳香剤、着色剤、不透明化剤、コンディショナ（例えば、ポリ４級塩−７［アクリルアミド及びジメチルジアリールアンモニウムクロライドの重合体性４級アンモニウム塩］）などを含有することができる。
【００５３】
本発明のシャンプー組成物は、ｐＨを４〜１０、好ましくは６．５〜８．０、より好ましくは６．９〜７．４に維持するため、必要な場合、酸、塩基及び緩衝剤を含有する。潜源性皮膚炎を最小化するため、中性のｐＨが更に好ましい。このようなｐＨ値を調整する化合物の性質及びこの化合物の使用方法は当該技術分野によく知られている。
【００５４】
本発明を例示するためで、本発明の範囲を限定するものではない、下記の実施例に基づけば、本発明をより良く理解できるであろう。下記の実施例は化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンの毒性試験及びこの化合物を活性成分として含有する医薬製剤の製造を例示する。
【実施例１】
【００５５】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンの抗真菌活性
（１）ピチロスポルムオーバルに対する抗真菌活性の試験
真菌、ピチロスポルムオーバルに対する抗真菌活性を試験するため、ペーパディスク拡散（paper disc diffusion）法を使用した。直径８７ｍｍの平板に１％のトウモロコシ油及び０．１％のツイン８０を含有するサブローデキストロース固形培地を分注し、固化させた。ピチロスポルムオーバルに対する抗真菌活性を観察するため、サブローデキストロース固形培地で３０℃で２日間培養したピチロスポルムオーバル２００μｌを平板培地に塗抹し、乾燥した。４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オン０．１％を含有するアセトン溶液４５μｌをペーパディスクに分注してアセトンをすっかり蒸発させた後、ピチロスポルムオーバルの塗抹された培地上に置いた。４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンで処理しないプレートを対照として用いた。３０℃で３日間培養して、ディスクの周辺に成長阻止領域が有るか否かを観察した。その結果、この化合物がピチロスポルムオーバルに対する抗真菌活性があることが見つかった（図２参照）。
【００５６】
（２）ピチロスポルムオーバルに対する４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンの最少阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
本試験で用いるために、ピチロスポルムオーバルを１％のトウモロコシ油及び０．１％のツイン８０を含有するサブローデキストロース固形培地中で、３０℃で２日間培養した。直径６ｃｍの平板に１％のトウモロコシ油及び０．１％のツイン８０を含有するサブローデキストロース固形培地を分注し、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを各種濃度で添加した。培地が固化した時、培養したピチロスポルムオーバル１５０μｌを培地に塗抹し、３０℃で３〜５日間培養した。肉眼で観察して、菌の生育を阻止できる最小の濃度をＭＩＣ（Minimum Inhibition Concentration；ＭＩＣ）と決定した。
【００５７】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンのピチロスポルムオーバルに対するＭＩＣは下記表１に記載されている。表１に示すように、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンのＭＩＣが２ｐｐｍ以下であることが確認された（図２参照）。
【００５８】
【表１】
2005530766.tif 000004
【実施例２】
【００５９】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンの経皮毒性試験
培養濾液から分離精製された４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンの、韓国食薬庁の基準に従って、ラット（雌性、４週齢）を用いる、急性経皮毒性を試験した。ラットの体毛を髭剃りした後、この化合物を体表面積の１０％程度に４０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の濃度で均一に塗布した。１５日間観察した後に、皮膚紅斑及び痂皮形成などの皮膚刺激は観察されず、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンは抗真菌活性を有しているのにも係らず、低毒性であることが示された。
【実施例３】
【００６０】
正常ヘア用シャンプー製剤
下記表２の成分を使用してシャンプーを製造した。容器に、１．６４％のカルボポル１３４２を含有する原液（Quadro分配器を用いて重合体粉末を均等に分け、真空により水蒸気内に押し入れて製造したもの）と脱イオン水を入れ、約７０℃に加熱した。界面活性剤であるナトリウムラウレスサルフェート（sodium laureth sulfate）及びナトリウムココイルサルコシネート（sodium cocoil sarcocinate）を添加した後、続いて発泡剤コカミドＭＥＡと真珠光沢剤、エチレングリコールジステアレートを添加し、完全に熔解した。その後、溶液を少し冷却し、これに活性成分、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オン（以下、“オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オン”という）を撹拌しながら添加した。溶液の温度を４０℃に上げ、これにコンディショナとしてポリ４級塩−７（polyquaternium-7）、保存剤として４級塩−１５（quaternium-15）及びテトラナトリウムＥＤＴＡ、着色剤及び芳香剤及び溶液の粘度を調整するためにＮａＣｌを添加した。溶液に２５％のＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを６．９〜７．４に調節し、最終容量で脱イオン水を添加してシャンプーを収得した。
【００６１】
【表２】
2005530766.tif 000005
【実施例４】
【００６２】
乾燥又は損傷ヘア用シャンプー製剤
下記表３の成分を使用し、実施例３と同様な手順でシャンプーを製造した。
【００６３】
【表３】
2005530766.tif 000006
【００６４】
前記実施例３及び４で製造したシャンプー製剤において、水酸化ナトリウムの添加量は６．９〜７．４からより好ましいｐＨ水準に調整するため、少し変化可能である。また、塩化ナトリウムの添加量も、所望の粘度を得るため、少し変化可能である。
【実施例５】
【００６５】
ヘアドレッシング製剤
下記表４の成分を容器に入れ混合してヘアドレッシングを収得した。
【００６６】
【表４】
2005530766.tif 000007
【実施例６】
【００６７】
親水性軟膏製剤
下記表５の成分を使用して、水で洗える親水性軟膏を製造した。ステアリルアルコールと白色ワセリンを蒸気浴で溶かし、約７５℃に加温した。前もって７５℃に加熱した水にラウリルサルフェート、プロピレングリコール、メチルパラベン及びプロピルパラベンを添加した。活性成分、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを水相に添加し、凝固するまで撹拌して軟膏を収得した。
【００６８】
【表５】
2005530766.tif 000008
【実施例７】
【００６９】
クリーム製剤
下記表６の成分を使用して水中油型（Ｏ／Ｗ）のクリームを製造した。油相と水相を別途に７０℃に加熱した後、油相を水相に撹拌しながら徐々に添加して粗エマルジョンを生成した。エマルジョンを約５５℃に冷却して均質化し、次いで凝結するまで振盪放置してクリームを収得した。
【００７０】
【表６】
2005530766.tif 000009
【実施例８】
【００７１】
バニシングクリーム製剤
下記表７の成分を使用して水中油型（Ｏ／Ｗ）のクリームを製造した。油相と水相を別途に約６５℃に加熱した。油相を水相に撹拌しながら徐々に添加して粗エマルジョンを生成した。エマルジョンを約５０℃に冷却して均質化し、次いで凝結するまで振盪放置してクリームを収得した。
【００７２】
【表７】
2005530766.tif 000010
【実施例９】
【００７３】
ゲル製剤
下記表８の成分を使用して潤滑ゼリー（lubricating jelly）を製造した。成分を４０ｍｌの熱水（８０〜９０℃）中に分散させ、夜通し冷蔵庫に入れ冷却した。別途に、カルボポル９３４を２０ｍｌの水中に分散させ、十分量の１％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ当たり約１２ｍｌが必要）を添加してｐＨを７．０に調整し、精製水を加えて４０ｍｌの容量にした。また、別途に、メチルパラベンと４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンをプロピレングリコール中に熔解させた。この３種の溶液を、空気が入らないように気をつけながら混合してゲルを収得した。
【００７４】
【表８】
2005530766.tif 000011
【実施例１０】
【００７５】
皮膚刺激試験
皮膚刺激試験はゲンジ イモカワらが発表した論文に従って行い、クローズドパッチ試験（closed patch test）はノルゲスプラスタＡ／Ｓ社（Norgesplaster A/S）のフィンチャンバー（Finn Chamber）を用いて実施した。
【００７６】
実施例３ないし９で製造した製剤をフィンチャンバーに合うペーパディスクに１０μｌずつ吸収させ、フィンチャンバーに入れ、１０人の成人男性の皮膚に付着させた。４８時間後、フィンチャンバーを取り外し、皮膚を流れる水道水で洗浄し乾燥した。２時間後に皮膚状態をつぎの基準に従って判定した。その結果を表９に示す。
〈皮膚状態の判定基準（刺激強度）〉
−：肉眼で観察して変化がない
±：軽い発赤
＋：中間程度の発赤
＋＋：強い発赤及び浮腫
【００７７】
【表９】
2005530766.tif 000012
【００７８】
表９で見られるように、本発明の経皮製剤は皮膚に何の刺激も与えないので、毒性がないものであることを確認した。
【実施例１１】
【００７９】
ふけ防止効果試験
ふけがある２０代〜４０代男性患者１０人を次のような、本製剤のふけに対する防止効果の試験のために選定した。頭皮部分を２分割した後、一方は４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有する実施例３のシャンプーで、他方は対照として４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有しないシャンプーで洗浄した。この操作を１０日間にかけて毎日繰り返し、２日間隔で肉眼でふけの程度を評価した。
【００８０】
評価基準としてはつぎの５段階を用い、各頭皮の２０箇所を評価した。
〈評価基準〉
０：ふけを確認しなかった場合
１：ふけを確認しなかった、指で擦って少しのふけが見つかった場合
２：対照に比べて少ないふけが見つかった場合
３：対照と同等な程度のふけが見つかった場合
４：対照より多いふけが見つかった場合
上記の評価を評点方式に従って単純化して下記の表１０に示す。
【００８１】
【表１０】
2005530766.tif 000013
【００８２】
ここで、“○”はふけが効果的に防止されたことを示し、“×”はふけが効果的に防止されなかったことを示す。
【００８３】
この結果、本発明のシャンプー製剤は、試験３日後から○と判定され始め、試験１０日には患者の皮膚症状が完治された。
【実施例１２】
【００８４】
損傷した頭皮に対する治療効果試験
重症のふけ患者は、殆どの場合、頭皮が損傷しており、既存のふけ治療剤を用いて治療しても、損傷した頭皮が回復する時間が非常に遅いかあるいは回復されない。本発明による実施例９で製造された４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有する製剤と、対照として４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを含有しない製剤を損傷した頭皮に投与し、回復程度を調査した。２つの製剤を、頭皮損傷を伴うふけ症患者１０人の頭皮のそれぞれ半分に擦って塗り付け、２日に一度ずつ頭皮の状態を肉眼で点検した。評価基準は下に挙げられ、各例の２０箇所の頭皮部位を判定した。
〈評価基準〉
０：損傷した頭皮を確認しなかった場合
１：損傷した頭皮が対照に比べて８０％回復した場合
２：損傷した頭皮が対照に比べて５０％回復した場合
３：損傷した頭皮が対照に比べて３０％回復した場合
４：損傷した頭皮が対照に比べて全く回復しなかった場合
上記の評価を評点方式に従って単純化して下記の表１１に示す。
【００８５】
【表１１】
2005530766.tif 000014
【００８６】
ここで、“○”はふけが効果的に防止されたことを示し、“×”はふけが効果的に防止されなかったことを示す。
【００８７】
この結果、本発明のクリーム製剤は、試験５日後から○と判定され始め、試験１０日には全ての患者の損傷した頭皮が完治された。
【００８８】
当業者であれば、前記図示及び説明したもののほかに、本発明の多様な変形は明瞭であろう。このような変形例も添付の請求範囲内に属するものである。前記開示内容は当業者が本請求発明を実施するのに不可欠な全ての情報を含んでいる。
【産業上の利用可能性】
【００８９】
前述したように、本発明によると、化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンを活性成分として含有する医薬組成物は真菌、ピチロスポルムオーバルにより発生する皮膚状態を予防及び治療するのに非常に優れた効果を奏する。したがって、本発明の医薬組成物は産業的利用可能性が非常に高い。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１は、メタリジウムアニソプリアバラエティーアニソプリアＣＳ１４４８（Metarhizium anisopliae var. anisopliae CS1448）の分生胞子を示す写真である。
【図２】図２は、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンのピチロスポルムオーバルに対する抗真菌効果及び最少抑制濃度を示す写真である。
【図１】
2005530766.tif 000015
【図２】
2005530766.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月21日(2004.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【特許文献１】ヨーロッパ特許第８１９４２７号
【特許文献２】米国特許第３，９７１，７２５号
【特許文献３】米国特許第３，８５２，４４３号
【特許文献４】米国特許第４，４７２，４２１号
【特許文献５】日本国特開平４−１６４０１３号
【特許文献６】米国特許第２，８０９，９７１号
【特許文献７】米国特許第３，２３６，７３３号
【特許文献８】米国特許第３，７５３，１９６号
【特許文献９】日本国特開昭５２−６０８１０号
【特許文献１０】米国特許第４，３２３，６８３号
【特許文献１１】米国特許第４，３４５，０８０号
【特許文献１２】米国特許第４，３７９，７５３号
【特許文献１３】米国特許第４，４７０，９８２号
【特許文献１４】ヨーロッパ特許第２８５，３８８号
【非特許文献１】Bernardidson, Dandruff：Cause and Control, Drug and Cosmetic industry, 96, 636-, May 1965
【非特許文献２】James J. Leyden, et. al., Role of Microorganisms in Dandruff, Arch Dermatol, 112, 333-338, March 1976
【非特許文献３】Norman J. Van Abbe, et. al., Dandruff: Infection, International Journal of Cosmetic Science, 8, 37-44, 1986
【非特許文献４】Sam Shuster, Dandruff, Seborrhoeic Dermatitis, and Pityrosporum ovale, Cosmetics and Toiletries, 103, 87-91, March 1988
【非特許文献５】E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107:256-257
【非特許文献６】E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116:12109-12110
【非特許文献７】Remington’s Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
前記化学式１で表示される化合物、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンはオキサスピロ［２，５］オクタン誘導体で、文献（E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107:256-257; E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116:12109-12110）に開示されているような、化学的合成方法により製造することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
オキサスピロ［２，５］オクタン誘導体である４−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２−オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−オンは、文献（E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107:256-257; E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116:12109-12110）に記載されているように、医薬物質として使用することができる。


【国際調査報告】
2005530766.tif 000017
2005530766.tif 000018