(57)【要約】下記式(１)の二環式ヘテロ芳香族誘導体について述べる。【化１】2005530838.tif 000016式中：ＡとＣ(Ｒa)をつなぐ破線が存在して結合を表し、かつＡが-Ｎ=原子又は-Ｃ(Ｒb)=基であるか、或いは破線が無く、かつＡが-Ｎ(Ｒb)-、又は-Ｃ(Ｒb)(Ｒc)-基であり；Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-若しくは置換されていている窒素原子又は-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ2)-若しくは-ＮＨ-基であり；Ｙは窒素若しくは置換されている炭素原子又は-ＣＨ=基であり；ｎはゼロ又は整数１であり；Alk1は任意に置換されていてもよい脂肪族若しくはヘテロ脂肪族鎖であり；Ｌ1は共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；Cy1は水素原子又は任意に置換されていてもよいシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリヘテロシクロ脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；Arは任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基であり；残りの置換基は本明細書で定義される。本化合物は、p38キナーゼの強力かつ選択的インヒビターであり、免疫又は炎症性疾患の予防又は治療に役立つ。
2005530838.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(１)の化合物、
【化１】
2005530838.tif 000015
（式中、
ＡとＣ(Ｒa)をつなぐ破線が存在し、結合を表し、かつＡが、-Ｎ=原子又は-Ｃ(Ｒb)=基であるか、或いは破線が無く、かつＡが、-Ｎ(Ｒb)-、又は-Ｃ(Ｒb)(Ｒc)-基であり、
Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいＣ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｒ1（式中、Ｒ1は、任意に置換されていてもよいアルキル基である）、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨＲ1又は-ＣＯＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ2は、任意に置換されていてもよいアルキル基である）であり、
Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-若しくは置換されていている窒素原子又は-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ2)-若しくは-ＮＨ-基であり、
Ｙは、窒素若しくは置換されている炭素原子又は-ＣＨ=基であり、
ｎは、ゼロ又は整数１であり、
Alk1は、任意に置換されていてもよい脂肪族若しくはヘテロ脂肪族鎖であり、
Ｌ1は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり、
Cy1は、水素原子又は任意に置換されていてもよいシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリヘテロシクロ脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり、
Arは、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である。）、
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ-オキシド。
【請求項２】
Ｒが、水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒaが、水素原子である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
前記ＡとＣ(Ｒa)をつなぐ破線が存在し、かつＡが-Ｃ(Ｒb)=基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒbが、水素原子である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、-Ｏ-又は-Ｓ-原子である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、-Ｓ-原子である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ1が、共有結合である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ｎが、整数１であり、かつAlk1が、任意に置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Alk1が、-ＣＨ2-又は-ＣＨ2ＣＨ2-鎖である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、ゼロである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Cy1が、任意に置換されていてもよいシクロ脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Cy1が、任意に置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Cy1が、シクロプロピル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Cy1が、任意に置換されていてもよいフェニル基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Cy1が、フェニル基である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃy1が、１、２又は３個の原子若しくは基Ｒ10a又は-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)rで置換されているフェニル基である、請求項１５記載の化合物。
（ここで、Ｒ10aは、ハロゲン原子、又はアミノ(-ＮＨ2)、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-ＯＨ)、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル(-ＣＯ2Ｈ)、エステル化カルボキシル、チオール(-ＳＨ)、置換チオール、-ＣＯＲ11[式中、Ｒ11は、-Ｌ6Alk3(Ｒ10a)r、アリール又はヘテロアリール基（Alk3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-3アルキレン鎖である）である]、-ＣＳＲ11、-ＳＯ3Ｈ、-ＳＯＲ11、-ＳＯ2Ｒ11、-ＳＯ3Ｒ11、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨＲ11、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ11)2、-ＣＯＮＨ2、-ＣＳＮＨ2、-ＣＯＮＨＲ11、-ＣＳＮＨＲ11、-ＣＯＮ(Ｒ11)2、-ＣＳＮ(Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2Ｒ11[Ｒ12は、水素原子又は直鎖若しくは分岐アルキル基である]、-Ｎ(ＳＯ2Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2ＮＨ2、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2ＮＨＲ11、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2Ｎ(Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＲ11、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮＨ2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮＨＲ11、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮ(Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮＨ2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮＨＲ11、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮ(Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＲ11、-Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、-Ｃ=ＮＲ12(ＮＲ12)、-ＳＯ2ＮHet1[-ＮHet1は、任意に置換されていてもよいＣ3-7環式アミノ基（任意に１個以上の他の-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ12)-、-Ｃ(Ｏ)-若しくは-Ｃ(Ｓ)-基を含有しうる）である]、-ＣＯＮHet1、-ＣＳＮHet1、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2ＮHet1、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮHet1、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮHet1、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ12)Het[式中、-Hetは、任意に置換されていてもよい単環式Ｃ3-7炭素環式基（任意に１個以上の他の-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ12)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)-若しくは-Ｓ(Ｏ)2-基を含有しうる）である]、-Het、-ＣＯＮ(Ｒ12)Het、-ＣＳＮ(Ｒ12)Het、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮ(Ｒ12)Het、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮ(Ｒ12)Het、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2Ｎ(Ｒ12)Het、アリール又はヘテロアリール基であり；Ｌ6は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；Alk5は、任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン又はＣ2-6アルキニレン鎖（任意に１、２又は３個の-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｓ(Ｏ)n-[式中、ｎは整数１又は２である]又は-Ｎ(Ｒ12)-、例えば-Ｎ(ＣＨ3)-基で中断されていてもよい）であり；かつｒは、ゼロ又は整数１、２、若しくは３である。）
【請求項１８】
Cy1が、任意に置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル又はインドリル基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃy1が、チエニル、ピリジル又はインドリル基である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｃy1基が、それぞれ１、２又は３個の請求項１７で定義したとおりの原子若しくは基Ｒ10a又は-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)で置換されている、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、基-ＣＨ=又は-Ｃ(Ｒ10)=であって、Ｒ10は、請求項１７で定義したとおりの原子若しくは基Ｒ10a又は-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ10が、-ＣＮ、-Ｘ1ＮＨ2（式中、Ｘ1は、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-基である）、-Ｘ1ＮＨＲ11、-Ｘ1Ｎ(Ｒ11)2、-Ｘ1ＮHet1、-Ｘ1Ｎ(Ｒ12)Het、-Ｘ1Ｎ(Ｒ12)Alk5Het、-ＣＯＲ11、-Ｃ=ＮＲ12(ＮＲ12)又はエステル化カルボキシル基であって、Ｒ11、Ｒ12、-ＮHet1、Het及びAlk3は、請求項１７で定義したとおりである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ10が、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨＲ11、-ＣＯＮ(Ｒ11)2、-ＣＯＮHet1、-ＣＯＮ(Ｒ12)Het、-ＣＯＮ(Ｒ12)Alk5Het又はエステル化カルボキシル基である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Arが、任意に置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニル基である、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Arが、任意に置換されていてもよいフェニル基である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Arが、フェニル基、或いは１、２又は３個の請求項１７で定義したとおりの原子若しくは基Ｒ10a又は-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)rで置換されているフェニル基である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
本明細書の各実施例で記載したとおりの化合物、その塩、溶媒和物、水和物及びＮ-オキシド。
【請求項２８】
１種以上の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と共に、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の5-6縮合環二環式ヘテロ芳香族誘導体、それを含有する組成物、その製法及びその医薬での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫及び炎症反応は、両細胞−細胞接触（例えば、その受容体とのインテグリン相互作用）を介して、また細胞間信号発信分子によって生じる種々の相互作用の制御と協調を有する様々な細胞タイプに関わる。サイトカイン、リンパ球、ケモカイン及び成長因子を含む多数の異なる信号発信分子が関与する。
細胞内信号発信メカニズムによって、このような細胞間信号発信分子に応答する細胞としては、タンパク質キナーゼ、ホスファターゼ及びホスホリパーゼが挙げられる。５クラスのタンパク質キナーゼがあり、その主なものはチロシンキナーゼ及びセリン／スレオニンキナーゼである[Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T. and Sefton, B.M.; eds. Vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]。
【０００３】
セリン／スレオニンキナーゼの１つのサブクラスは、ミトゲン活性化タンパク質（MAP）キナーゼであり、活性化ループの配列と大きさが異なる少なくとも３つのファミリーがある[Adams, J. L.ら, Progress in Medicinal Chemistry p. 1-60, King, F. D. and Oxford, A. W.; eds. vol 38, Elsevier Science, 2001]：（ｉ）細胞外調節キナーゼ（ERKs）、（ii）c-Jun ＮＨ2末端キナーゼ又はストレス活性化キナーゼ（JNKs又はSAPキナーゼ）及び（iii）スレオニン-グリシン-チロシン（TGY）活性化モチーフを有するp38キナーゼ。JNKsとp38 MAPキナーゼは、両方とも主に、限定するものではないが、炎症誘発性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子（TNF）及びインターロイキン-1（IL-1）、紫外線、内毒素及び化学若しくは浸透ショックを含むストレス刺激によって活性化される。
【０００４】
p38の４つのイソ型が記載されている（p38α/β/γ/δ）。ヒトp38α酵素は、最初はサイトカイン抑制抗炎症薬（CSAIDs）の標的として同定され、発見された２つのイソ酵素は最初にCASAID結合タンパク質-1（CSBP-1）及びCSBP-2と命名された [Lee, J. C.ら, Nature (London) 1994, 372, 739-46]。CSBP-2は、今や広くp38αと呼ばれ、マウスとヒトの両方で保存される２つのエキソンの差次的なスプライシングの結果としての25個のアミノ酸の内部配列中のCSBP-1とは異なる[McDonnell, P. C.ら, Genomics 1995, 29, 301-2]。CSBP-1とp38αは偏在して発現され、この２つのイソ型は、組織分布、活性化プロフィル、基質選択又はCSAID結合性について差異がない。第２のイソ型は、p38αと70％の同一性を有するp38βである。p38β2と呼ばれるp38βの第２型も知られており、２つのうちこれが主要型であると考えられる。p38αとp38β2は、多くの異なる組織内で発現される。しかし、単球及びマクロファージ内では、p38αが優勢なキナーゼ活性である[Lee, J. C., 同書； Jing, Y.ら, J. Biol. Chem. 1996, 271, 10531-34; Hale, K. K.ら, J. Immun. 1999, 162, 4246-52]。p38γとp38δ（それぞれSAPキナーゼ-3及びSAPキナーゼ-4とも呼ばれる）は、それぞれ、p38αに対して〜63％及び〜61％の相同性を有する。p38γは、骨格筋肉内で優勢に発現され、一方p38δは精巣、膵臓、前立腺、小腸及び特定の内分泌組織内で見られる。
【０００５】
すべてのp38相同体及びスプライス変異体は、Thr-Gly-Tyrモチーフを含む12アミノ酸活性化ループを含有する。TGYモチーフ内のThr-180とTyr-182の両者の二重特異性上流キナーゼによる二重リン酸化はp38の活性化に必須であり、これら酵素の特異的活性が1000倍を超えて高まることとなる[Doza, Y. N.ら FEBS Lett., 1995, 364, 7095-8012]。この二重リン酸化は、MKK6によって、特定条件下では関連酵素MKK3によって達成される[Enslen, H.ら J. Biol. Chem., 1998, 273, 1741-48]。MKK3とMKK6は、MAPKK（ミトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）と呼ばれる酵素のファミリーに属し、順次MAPKKK（ミトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ：別名MAP3Kとして知られる）で活性化される。
【０００６】
いくつかのMAP3Ksは、環境ストレス、炎症性サイトカイン及び他の因子を含む種々多様な刺激で活性化されることが確認されている。MEKK4/MTK1（MAP又はERKキナーゼキナーゼ/MAP３キナーゼ-1）、ASK1（アポトーシス刺激キナーゼ）及びTAK1（TGF-β-活性化キナーゼ）は、MAPKKs用の上流活性化因子として同定されているいくつかの酵素である。MEKK4/MTK1は、環境刺激に応答して誘導され、かつ最終的にp38活性化をもたらす数種のGADD-45様遺伝子で活性化されると考えられる[Takekawa, M. 及び Saito, H. Cell, 1998, 95, 521-30]。TAK1は、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）に応答してMKK6を活性化することが分かっている。p38のTNF-刺激活性化は、TRAF2[TNF受容体関連因子]の補充と、ASK1の活性化、引き続きp38の活性化をもたらすFasアダプタータンパク質、Daxxとによって媒介されると考えられる。
【０００７】
p38のいくつかの基質が同定されており、他のキナーゼ[例えば、MAPK活性化タンパク質キナーゼ2/3/5（MAPKAP2/3/5）、p38調節/活性化タンパク質キナーゼ（PRAK）、MAPキナーゼ-相互作用キナーゼ1/2（MNK1/2）、ミトゲン-及びストレス-活性化タンパク質キナーゼ1（MSK1/RLPK）及びリボソームS6キナーゼ-B（RSK-B）]；転写因子[例えば、活性化転写因子2/6（ATF2/6）、単球-エンハンサー因子-2A/C（MEF2A/C）、C/EBP相同性タンパク質（CHOP）、Elk1及びSap-1a1]；及び他の基質[例えば、cPLA2、p47phox]が挙げられる。  
【０００８】
MAPKAP K2は、環境ストレスに応答してp38によって活性化される。MAPKAP K2を欠失するように操作したマウスはリポ多糖類（LPS）に応答してTNFを産生しない。IL-1、IL-6、IFN-g及びIL-10のようないくつかの他のサイトカインの産生も部分的に阻害される[Kotlyarov, A.ら Nature Cell Biol. 1999, 1, 94-7]。さらに、p38αのないマウスからの胚幹細胞由来のMAPKAP K2は、ストレスに応答して活性化されず、これら細胞はIL-1に応答してIL-6を産生しなかった[Allen, M.ら, J. Exp. Med. 2000, 191, 859-69]。これらの結果は、MAPKAP K2がTNF及びIL-1産生に必須であるのみならず、サイトカインによって誘導される信号発信にも必須であることを示している。さらに、MAPKAP K2/3がリン酸化し、それで、細胞骨格再構築に関与する熱ショックタンパク質HSP 25及びHSP 27を調節する。  
【０００９】
低μM範囲の濃度でヒト単球内のIL-1及びTNF合成を阻害し[Lee, J. C.ら, Int. J. Immunopharm. 1988, 10, 835]、またシクロオキシゲナーゼインヒビターに不応な動物モデル内で活性を示す[Lee, J. C.ら, Annals N. Y. Acad. Sci. 1993, 696, 149]、p38のいくつかの小分子インヒビターが報告されている。さらに、これら小分子インヒビターは、IL-6、IL-8、顆粒球/マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)及びシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)を含む種々多様な炎症誘発性タンパク質の合成を減少させることも知られている。TNF-誘導リン酸化とサイトゾルPLA2の活性化、内皮細胞上のVCAM-1のTNF-誘導発現及びコラゲナーゼとストロメライシンのIL-1刺激合成もp38の小分子インヒビターによって阻害される[Cohen, P. Trends Cell Biol. 1997, 7, 353-61]。
【００１０】
単球及びマクロファージを含む種々の細胞がTNFとIL-1を産生する。過剰又は調節されないTNF産生は、クローン病、潰瘍性結腸炎、ピレシス(pyresis)、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、毒物ショック症候群、内毒素ショック、敗血症、敗血性ショック、グラム陰性敗血症、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、大脳マラリア、瘢痕組織形成、ケロイド形成、インフルエンザのような感染による発熱及び筋肉痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)続発性悪液質、感染又は悪性腫瘍続発性悪液質、AIDS又はAIDS関連症候群を含む多くの病気状態に関係する。
【００１１】
過剰又は調節されないIL-1産生は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、乾癬性関節炎、悪液質、ライター症候群、内毒血症、毒物ショック症候群、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性症、及び内毒素又は炎症性腸疾患によって誘導される炎症反応のような他の急性若しくは慢性炎症性疾患に関係する。さらに、
IL-1は、糖尿病及び膵臓β細胞に関連している[Dinarello, C. A. J. Clinical Immunology, 1985, 5, 287-97]。
【００１２】
IL-8は、内皮細胞、単核細胞、線維芽細胞及びケラチノサイトを含む種々の細胞タイプによって産生される走化因子である。IL-1、TNF及びLPSは、すべて内皮細胞によるIL-8の産生を誘発する。生体外では、IL-8が好中球、T-リンパ球及び好塩基球の化学誘引物質であることを含め、多くの機能を有することが分かっている。IL-8が、血管内皮細胞への好中球の付着増加に寄与しうるデノボタンパク質合成なしで、好中球上でのMac-1（CD11b/CD18）の表面発現を増やすことも分かっている。多くの病気は、大量の好中球浸潤を特徴とする。好塩基球からのヒスタミン放出（アトピー性及び正常な個体の両者で）は、リソソーム酵素放出及び好中球由来の呼吸突発のようにIL-8によって誘導される。
【００１３】
IL-1とTNFの中心的役割は、重要かつ重大な炎症媒介物質として他の白血球誘導サイトカインと一緒によく考証される。これらサイトカインの阻害は、これら多くの病気状態を制御し、緩和し又は軽減することに有益であることが分かっており、或いは期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
細胞外から細胞内への信号発信を媒介する信号発信分子のカスケード内でp38が占める中心的な位置と、そのIL-1、TNF及びIL-8産生のみならず他の炎症誘発性タンパク質（例えば、IL-6、GM-CSF、COX-2、コラゲナーゼ及びストロメライシン）の合成及び／又は作用に及ぼすその効果が、p38を、該阻害が免疫系の過剰及び破壊的活性化を調節するための非常に有効なメカニズムだろうという予測を有する小分子インヒビターによる阻害の魅力的な標的にする。このような予測は、p38キナーゼインヒビターについて記載されている強力かつ多様な抗炎症活性によって支持される[Adams, 同書; Badgerら, J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 279, 1453-61; Griswoldら, Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-29]。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
我々は、今や、p38キナーゼ（p38α、β、δ及びγ）及びそのイソ型とスプライス変異体、特にp38α、p38β及びp38β2の強力かつ選択的インヒビターである１群の化合物を発見した。従って、本化合物は、医薬、例えば、ここで述べたような免疫又は炎症性障害の予防と治療で使用される。
【００１６】
従って、本発明の一局面により、我々は、下記式(１)の化合物：
【化１】
2005530838.tif 000003
（式中：
ＡとＣ(Ｒa)をつなぐ破線が存在して結合を表し、かつＡが-Ｎ=原子又は-Ｃ(Ｒb)=基であるか、或いは破線が無く、かつＡが-Ｎ(Ｒb)-、又は-Ｃ(Ｒb)(Ｒc)-基であり；
Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいＣ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｒ1（式中、Ｒ1は任意に置換されていてもよいアルキル基である）、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨＲ1又は-ＣＯＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ2は任意に置換されていてもよいアルキル基である）であり；
Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-6アルキル基であり；
Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-若しくは置換されていている窒素原子又は-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ2)-若しくは-ＮＨ-基であり；
Ｙは、窒素若しくは置換されている炭素原子又は-ＣＨ=基であり；
ｎは、ゼロ又は整数１であり；
Alk1は、任意に置換されていてもよい脂肪族若しくはヘテロ脂肪族鎖であり；
Ｌ1は、共有結合又はリンカー原子若しくは基であり；
Cy1は、水素原子又は任意に置換されていてもよいシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリヘテロシクロ脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
Arは、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である）；
及びその塩、溶媒和物、水和物及びＮ-オキシドを提供する。
【００１７】
式(１)の化合物は、１個以上のキラル中心を有し、かつエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在しうることは明かである。本発明は、すべてのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ体を含むその混合物に広がることを理解すべきである。式(１)及び以後の式は、特に言及せず、或いは別に示さない限り、すべての個々の異性体及びその混合物を表すことを意図する。さらに、式(１)の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ2Ｃ=Ｏ）−エノール（ＣＨ=ＣＨＯＨ）互変異性体として存在しうる。式(１)及び以後の式は、別に述べない限り、すべての個々の互変異性体及びその混合物を表すことを意図する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
式(１)で用いる場合、用語“置換されている窒素原子”及び“置換されている炭素原子”は、Ｘが-Ｎ(Ｒ10)で、及びＹが-Ｃ(Ｒ10)である（Ｒ10は一般的又は特に後で定義されるような水素原子以外の置換基である）もののような基を包含することを意図する。
本発明の化合物及びその中間体に関して使用する場合、以下の一般的な用語は、特に別に定義されない限り、以下に述べる意味を有する。
【００１９】
従って、本出願で使用する場合、用語“アルキル”は、基として存在しても又は基の一部として存在しても、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル又はt-ブチル基のようなＣ1-4アルキル基を包含する。同様に、用語“アルケニル”又は“アルキニル”は、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニル基のような直鎖若しくは分岐Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニル基を意味することを意図する。これら基上に存在しうる任意の置換基は、Alk1が任意に置換されていてもよい脂肪族鎖である場合にAlk1について後述する当該任意の置換基を包含する。
【００２０】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を含むことを意図する。
用語“ハロアルキル”は、１、２又は３個の直前で述べたハロゲン原子で置換されている、直前で述べた当該アルキル基を含むことを意図する。このような基の特定例としては、-ＣＦ3、-ＣCl3、-ＣＨＦ2、-ＣＨCl2、-ＣＨ2Ｆ及び-ＣＨ2Cl基が挙げられる。
【００２１】
本出願で使用する場合、用語“アルコキシ”は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、i-ブトキシ及びt-ブトキシのようなＣ1-4アルコキシを包含することを意図する。本出願で使用する場合、“ハロアルコキシ”は、１、２又は３個の上記ハロゲン原子で置換されているこれらアルコキシ基のいずれをも包含する。特定例としては、-ＯＣＦ3、-ＯＣCl3、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＨCl2、-ＯＣＨ2Ｆ及び-ＯＣＨ2Cl基が挙げられる。
【００２２】
本出願で使用する場合、用語“アルキルチオ”は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6アルキルチオ、例えばメチルチオ又はエチルチオのようなＣ1-4アルキルチオを包含するものとする。
本出願で使用する場合、用語“アルキルアミノ又はジアルキルアミノ”は、基-ＮＨＲ1a及び-Ｎ(Ｒ1a)(Ｒ1b)（式中、Ｒ1a及びＲ1bは、それぞれ独立的に任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐アルキル基であり、或いは両者が結合しているＮ原子と一緒に、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（さらに-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ1a)-基のようなヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含有しうる）を形成している）を包含することを意図する。このような任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の特定例としては、任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びN'-Ｃ1-6アルキル-ピペラジニル基が挙げられる。該ヘテロシクロアルキル基上に存在しうる任意の置換基としては、Alk1のような脂肪族鎖について後述するような任意の置換基が挙げられる。
【００２３】
式(１)の化合物に、任意に置換されていてもよい脂肪族鎖としてAlk1が存在する場合、それは、任意に置換されていてもよいＣ1-10脂肪族鎖でよい。特定例としては、任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、又はＣ2-6アルキニレン鎖が挙げられる。
Alk1で表される脂肪族鎖の特定例としては、任意に置換されていてもよい-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-、-(ＣＨ2)2ＣＨ2-、-(ＣＨ2)3ＣＨ2-、-ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-、-Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2-、-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2-、-(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-、-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-、-(ＣＨ2)2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2-、-(ＣＨ2)4ＣＨ2-、-(ＣＨ2)5ＣＨ2-、-ＣＨＣＨ-、-ＣＨＣＨＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨＣＨ-、-ＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2-、-(ＣＨ2)2ＣＨＣＨ-、-ＣＣ-、-ＣＣＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＣ-、-ＣＣＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＣＣＨ2-又は-(ＣＨ2)2ＣＣＨ-鎖が挙げられる。
【００２４】
式(１)の化合物中Alk1で表されるヘテロ脂肪族鎖は、直前で述べた脂肪族鎖であるが、それぞれさらに１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を有する脂肪族鎖を包含する。特定のヘテロ原子又は基は、原子又は基Ｌ2（式中、Ｌ2はリンカー原子又は基である）を包含する。各Ｌ2原子又は基は、脂肪族基を中断していてよく、或いはその末端炭素原子に位置して該基を隣接原子又は基に結合していてもよい。特定例としては、任意に置換されていてもよい-Ｌ2ＣＨ2-、-ＣＨ2Ｌ2-、-Ｌ2ＣＨ(ＣＨ3)-、-ＣＨ(ＣＨ3)Ｌ2-、-ＣＨ2Ｌ2ＣＨ2-、-Ｌ2ＣＨ2ＣＨ2-、-Ｌ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)-、-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2Ｌ2-、-ＣＨ2ＣＨ2Ｌ2-、-ＣＨ2Ｌ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2Ｌ2ＣＨ2ＣＨ2Ｌ2-、-(ＣＨ2)2Ｌ2ＣＨ2-、-(ＣＨ2)3Ｌ2ＣＨ2-、-Ｌ2(ＣＨ2)2ＣＨ2-、-Ｌ2ＣＨ2ＣＨＣＨ-、-ＣＨＣＨＣＨ2Ｌ2-及び-(ＣＨ2)2Ｌ2ＣＨ2ＣＨ2-鎖が挙げられる。
【００２５】
ヘテロ脂肪族鎖中にリンカー原子又は基としてＬ2が存在する場合、それは、いずれの二価のリンキング原子又は基でもよい。特定例としては、-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-ＯＣ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｓ)-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、-Ｎ(R3)-[式中、Ｒ3は、水素原子又は直鎖若しくは分岐アルキル基である]、-Ｎ(Ｒ3)Ｏ-、-Ｎ(Ｒ3)Ｎ-、-ＣＯＮ(Ｒ3)-、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3)-、-ＣＳＮ(Ｒ3)-、-Ｎ(Ｒ3)ＣＯ-、-Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｎ(Ｒ3)ＣＳ-、-Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3)-、-Ｎ(Ｒ3)Ｓ(Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ3)ＣＯＮ(Ｒ3)-、-Ｎ(Ｒ3)ＣＳＮ(Ｒ3)-若しくは-Ｎ(Ｒ3)ＳＯ2Ｎ(Ｒ3)-基が挙げられる。Ｌ2が２個のＲ3基を含む場合、これらは同一又は異なってよい。
【００２６】
Alk1で表される脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖上[かつ、特に言及しない限り、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び本明細書で具体的に述べる他の脂肪族又はヘテロ脂肪族基上]に存在しうる任意の置換基は、各置換基は同一又は異なってよく、かつハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又は-ＯＨ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｒ4[式中、Ｒ4は、任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐Ｃ1-6アルキル基、特に直鎖若しくは分岐Ｃ1-4アルキル基である]、例えば-ＣＯ2ＣＨ3若しくは-ＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、-ＣＯＮＨＲ4、例えば-ＣＯＮＨＣＨ3、-ＣＯＮ(Ｒ4)2、例えば-ＣＯＮ(ＣＨ3)2、-ＣＯＲ4、例えば-ＣＯＣＨ3、Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ、チオール(-ＳＨ)、-Ｓ(Ｏ)Ｒ4、例えば-Ｓ(Ｏ)ＣＨ3、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、例えば-Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3、Ｃ1-6アルキルチオ、例えばメチルチオ若しくはエチルチオ、アミノ、-ＮＨＲ4、例えば-ＮＨＣＨ3若しくは-Ｎ(Ｒ4)2、例えば-Ｎ(ＣＨ3)2基から選択される１、２、３又はそれ以上の置換基を包含する。上記置換基のいずれかに２個のＲ4基が存在する場合、これらは同一又は異なってよい。
【００２７】
さらに、直前で述べた任意の置換基のいずれかに２個のＲ4アルキル基が存在する場合、これら基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に結合してヘテロ環式環を形成していてもよい。該ヘテロ環式環は、任意に、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ4)-、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｓ)-基から選択されるさらなるヘテロ原子又はヘテロ原子含有基で中断されていてもよい。該ヘテロ環式環の特定例としては、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニル環が挙げられる。
式(１)の化合物中にリンカー原子又は基としてＬ1が存在する場合、それは、Ｌ2リンカー原子及び基に関して後述するようないずれの原子又は基でもよい。
【００２８】
本発明の化合物中、基Cy1で表される任意に置換されていてもよいシクロ脂肪族基は、任意に置換されていてもよいＣ3-10シクロ脂肪族基を包含する。特定例としては、任意に置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル、例えばＣ3-7シクロアルキル又はＣ3-10シクロアルケニル、例えばＣ3-7シクロアルケニル基が挙げられる。
基Cy1で表される任意に置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族基は、任意に置換されていてもよい３〜10員の飽和若しくは部分的に飽和した単環式炭化水素環（１個以上のヘテロ原子又は任意に置換されていてもよいＣ3-10ヘテロシクロ脂肪族基のようなヘテロ原子含有基を含む）を包含する。特定例としては、任意に置換されていてもよいＣ3-10ヘテロシクロアルキル、例えばＣ3-7ヘテロシクロアルキル又はＣ3-10ヘテロシクロアルケニル、例えばＣ3-7ヘテロシクロアルケニル基が挙げられ、前記各基は、該環の炭素原子に代え、或いはそれに加えて１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基Ｌ4を含む（式中、Ｌ4は、Ｌ2について前に定義したような原子又は基である）。
【００２９】
基Cy1で表される任意に置換されていてもよいポリシクロ脂肪族基 としては、任意に置換されていてもよいＣ7-10ビ-若しくはトリシクロアルキル又はＣ7-10ビ-若しくはトリシクロアルケニル基が挙げられる。Cy1で表される任意に置換されていてもよいヘテロポリシクロ脂肪族としては、任意に置換されていてもよいＣ7-10ビ-若しくはトリシクロアルキル又はＣ7-10ビ-若しくはトリ-シクロアルケニル基（該環の炭素原子に代え、或いはそれに加えて１、２、３、４又はそれ以上のＬ4原子又は基を含む）が挙げられる。
【００３０】
Cy1で表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族及びヘテロポリシクロ脂肪族基の特定例としては、任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-シクロブテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリン、例えば2-若しくは3-ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノン、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン、ジオキソラニル、例えば1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、例えば2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、例えば2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、5,6-ジヒドロ-2(1H)-ピラジノン、テトラヒドロピリミジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、例えば2-若しくは4-ピラニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミニル、ピペリジノン、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、モルフォリノン、1,4-ジチアニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、1,3,5-トリチアニル、オキサジニル、例えば2H-1,3-、6H-1,3-、6H-1,2-、2H-1,2-若しくは4H-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、イソキサジニル、例えばo-若しくはp-イソキサジニル、オキサチアジニル、例えば1,2,5-若しくは1,2,6-オキサチアジニル、1,3,5-オキサジアジニル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロイソチアゾール1,1-ジオキド、例えば2,3-ジヒドロイソチアゾール1,1-ジオキド、ジヒドロピラジニル及びテトラヒドロピラジニル基が挙げられる。
【００３１】
基Cy1で表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族又はヘテロポリシクロ脂肪族基上に存在しうる任意の置換基としては、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル、例えばメチル若しくはエチル、ハロＣ1-6アルキル、例えば任意にヒドロキシル置換されていてもよい、例えば-Ｃ(ＯＨ)(ＣＦ3)2のようなジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチルのようなハロメチル若しくはハロエチル、Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、例えばジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシのようなハロメトキシ若しくはハロエトキシ、チオール、Ｃ1-6アルキルチオール、例えばメチルチオール若しくはエチルチオール、カルボニル(=Ｏ)、チオカルボニル(=Ｓ)、イミノ(=ＮＲ4a)[式中、Ｒ4aは、-ＯＨ基又はＣ1-6アルキル基である]、又は-(Alk3)vＲ5基（ここで、Alk3は直鎖若しくは分岐Ｃ1-3アルキレン鎖であり、ｖはゼロ又は整数１であり、かつＲ5は、Ｃ3-8シクロアルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)[式中、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立的に水素原子又は任意に置換されていてもよいアルキル若しくはＣ3-8シクロアルキル基から選択される]、-ＯＲ6、-ＳＲ6、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯ2Ｒ6、-ＳＯＲ6、-ＳＯ2Ｒ6、-ＳＯ3Ｒ6、-ＯＣＯ2Ｒ6、-Ｃ(Ｏ)Ｒ6、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(Ｓ)Ｒ6、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、-Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｓ)Ｒ7、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)、-Ｎ(Ｒ6)ＳＯ2Ｒ7、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)[式中、Ｒ8はＲ6について定義したとおりである]、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)、-Ｎ(Ｒ6)ＳＯ2Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)又は任意に置換されていてもよい芳香族若しくはヘテロ芳香族基である）から選択される１、２、３又はそれ以上の置換基が挙げられる。
Alk3鎖の特定例としては、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-及び-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-鎖が挙げられる。
【００３２】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及び／又はＲ8がＣ3-8シクロアルキル基として存在する場合、それは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基でよい。このような基上に存在しうる任意の置換基としては、例えばハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ若しくはi-プロポキシ基から選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
基Ｒ6とＲ7又はＲ7とＲ8が共にアルキル基の場合、これら基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に結合してヘテロ環式環を形成していてもよい。このようなヘテロ環式環は、任意に、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ7)-、-Ｃ(Ｏ)-若しくは-Ｃ(Ｓ)-基から選択されるさらなるヘテロ原子又はヘテロ原子含有基で中断されていてもよい。このようなヘテロ環式環の特定例としては、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニル環が挙げられる。
Ｒ5が、任意に置換されていてもよい芳香族又はヘテロ芳香族基である場合、それは、Cy1について後述するいずれのこのような基でもよい。
【００３３】
さらに、基Cy1が、１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクロ脂肪族又はヘテロポリシクロ脂肪族基である場合、各窒素原子は、任意に、基-(Ｌ5)p(Alk4)qＲ9（式中、Ｌ5は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｓ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、-ＣＯＮ(Ｒ6)-又は-ＳＯ2Ｎ(Ｒ6)-基であり；pはゼロ又は整数１であり；Alk4は、任意に置換されていてもよい脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり；qはゼロ又は整数１であり；かつＲ9は水素原子又はCy1について述べたような任意に置換されていてもよいシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリシクロ脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基である）で置換されていてもよい。任意の置換基としては、ヘテロシクロ脂肪族基について前述した置換基が挙げられる。
Alk4が脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖として存在する場合、それは、例えばAlk1について前述したようないずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖でよい。
【００３４】
一般的に、基Cy1で表される任意に置換されていてもよい芳香族基としては、例えばフェニル、1-若しくは2-ナフチル、1-若しくは2-テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基のような単環式若しくは二環式縮合環Ｃ6-12芳香族基が挙げられる。
基Cy1で表されるヘテロ芳香族基としては、例えば酸素、イオウ又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有するＣ1-9ヘテロ芳香族基が挙げられる。一般に、該ヘテロ芳香族基は、例えば単環式若しくは二環式縮合環ヘテロ芳香族基でよい。単環式ヘテロ芳香族基としては、例えば、酸素、イオウ又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５-若しくは６-員ヘテロ芳香族基が挙げられる。二環式ヘテロ芳香族基としては、例えば、酸素、イオウ又は窒素原子から選択される１、２又はそれ以上のヘテロ原子を含有する８〜13員縮合環ヘテロ芳香族基が挙げられる。
【００３５】
このタイプのヘテロ芳香族基の特定例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、N-Ｃ1-6アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、ベンゾチエニル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、[3,4-ジヒドロ]ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、イミジル、例えばスクシンイミジル、フタルイミジル若しくは1,8-ナフタルイミジルのようなナフタルイミジル、ピラゾロ[4,3-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、ピラゾロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、チアゾロ[3,2-a]ピリジニル、ピリド[1,2-a]ピリミジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル及びジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル基が挙げられる。
【００３６】
基Cy1で表される芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在しうる任意の置換基としては、それぞれ原子又は基Ｒ10（Ｒ10は、Ｒ10a又は-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)r（Ｒ10aは、ハロゲン原子、又はアミノ(-ＮＨ2)、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-ＯＨ)、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル(-ＣＯ2Ｈ)、エステル化カルボキシル、チオール(-ＳＨ)、置換チオール、-ＣＯＲ11[式中、Ｒ11は、-Ｌ6Alk3(Ｒ10a)r、アリール又はヘテロアリール基である]、-ＣＳＲ11、-ＳＯ3Ｈ、-ＳＯＲ11、-ＳＯ2Ｒ11、-ＳＯ3Ｒ11、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨＲ11、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ11)2、-ＣＯＮＨ2、-ＣＳＮＨ2、-ＣＯＮＨＲ11、-ＣＳＮＨＲ11、-ＣＯＮ(Ｒ11)2、-ＣＳＮ(Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2Ｒ11[式中、Ｒ12は水素原子又は直鎖若しくは分岐アルキル基である]、-Ｎ(ＳＯ2Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2ＮＨ2、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2ＮＨＲ11、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2Ｎ(Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＲ11、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮＨ2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮＨＲ11、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮ(Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮＨ2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮＨＲ11、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮ(Ｒ11)2、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＲ11、-Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、-Ｃ=ＮＲ12(ＮＲ12)、-ＳＯ2ＮHet1[式中、-ＮHet1は、任意に置換されていてもよいＣ3-7環式アミノ基（任意に１個以上の他の-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ12)-、-Ｃ(Ｏ)-若しくは-Ｃ(Ｓ)-基を含有しうる）である]、-ＣＯＮHet1、-ＣＳＮHet1、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2ＮHet1、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮHet1、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮHet1、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ12)Het[式中、-Hetは、任意に置換されていてもよい単環式Ｃ3-7炭素環式基（任意に１個以上の他の-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ12)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)-若しくは-Ｓ(Ｏ)2-基を含有しうる）である]、-Het、-ＣＯＮ(Ｒ12)Het、-ＣＳＮ(Ｒ12)Het、-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＮ(Ｒ12)Het、-Ｎ(Ｒ12)ＣＳＮ(Ｒ12)Het、-Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2Ｎ(Ｒ12)Het、アリール又はヘテロアリール基であり；Ｌ6は、共有結合又はＬ2について前に定義したようなリンカー原子若しくは基であり；Alk5は、任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン又はＣ2-6アルキニレン鎖であり、任意に、１、２又は３個の-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｓ(Ｏ)n-[nは整数１又は２である]又は-Ｎ(Ｒ12)-、例えば-Ｎ(ＣＨ3)-基で中断されていてよく；かつrはゼロ又は整数１、２、又は３である）である）から選択される１、２、３又はそれ以上の置換基が挙げられる。２個のＲ11又はＲ12基が上記基の１つに存在する場合、該Ｒ11とＲ12基は、同一又は異なってよいことは明かである。
【００３７】
基-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)r中、ｒが整数１、２又は３の場合、置換基（単数又は複数の）Ｒ10aは、-Alk5中のいずれの適切な炭素原子上にも存在しうる。複数のＲ10a置換基が存在する場合、これらは同一又は異なってよく、かつ-Alk5中の同一又は異なる原子上に存在しうる。明らかに、rがゼロかつ置換基Ｒ10aが存在しない場合、Alk5で表されるアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基になる。
Ｒ10aが置換アミノ基の場合、それは、例えば、基-ＮＨＲ11[Ｒ11は上記定義どおりである]又は基-Ｎ(Ｒ11)2（各Ｒ11基は同一又は異なる）でよい。
Ｒ10aがハロゲン原子の場合、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子でよい。
Ｒ10aが置換ヒドロキシル又は置換チオール基の場合、それは、それぞれ、例えば基-ＯＲ11又は-ＳＲ12基でよい。
【００３８】
基Ｒ10aで表されるエステル化カルボキシル基としては、式-ＣＯ2Alk6（ここで、Alk6は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル又はt-ブチル基のような直鎖若しくは分岐した、任意に置換されていてもよいＣ1-8アルキル基；任意に置換されていてもよいベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチル又は2-ナフチルメチル基のようなＣ6-12アリールＣ1-8アルキル基；任意に置換されていてもよいフェニル、1-ナフチル又は2-ナフチル基のようなＣ6-12アリール基；任意に置換されていてもよいフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナフチルオキシメチル、又は2-ナフチルオキシメチル基のようなＣ6-12アリールオキシＣ1-8アルキル基；ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル又はプロピオニルオキシプロピル基のような任意に置換されていてもよいＣ1-8アルカノイルオキシＣ1-8アルキル基；又は任意に置換されていてもよいベンゾイルオキシエチル又はベンゾイルオキシプロピル基のようなＣ6-12アロイルオキシＣ1-8アルキル基である）の基が挙げられる。Alk6基上に存在しうる任意の置換基としては、上述したようなＲ10a原子及び基が挙げられる。
【００３９】
Alk5が中に又は置換基として存在する場合、それは、例えば、ＣＨ2-、-ＣＨ(ＣＨ3)-、-Ｃ(ＣＨ3)2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-、-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-、-Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2-、-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＣＨ2-、-ＣＨ2Ｃ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ2-、-ＣＣ-、-ＣＣＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＣ-、-ＣＣＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＣＣＨ2-又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＣ-鎖でよく、任意に、１、２、又は３個の-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-若しくは-Ｎ(Ｒ12)-、例えば-Ｎ(ＣＨ3)-基で中断されていてもよい。Alk5で表される脂肪族鎖は、任意に、存在しうるいずれかのＲ10a基に加え、１、２又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００４０】
基Ｒ10a又はＲ11で表されるアリール又はヘテロアリール基としては、Cy1について前述したような一若しくは二環式の任意に置換されていてもよいＣ6-12芳香族又はＣ1-9ヘテロ芳香族基が挙げられる。芳香族及びヘテロ芳香族基は、いずれの炭素又はヘテロ、例えば適切な場合は窒素原子によって、式(１)の化合物中の基Cy1に結合していてもよい。
【００４１】
-ＮHet1又は-Hetが置換基Ｒ10の一部を形成する場合、環-ＮHet1又は-Het内に存在しうるヘテロ原子又はヘテロ原子含有基は、親炭素環式環内の炭素原子に代わることは明かである。
従って、-ＮHet1又は-Hetが置換基Ｒ10の一部を形成する場合、それぞれ、例えば任意に置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル又はチアゾリジニル基でよい。さらに、Hetは、例えば任意に置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシル基を表す。 -ＮHet1上に存在しうる任意の置換基としては、Cy1がヘテロシクロ脂肪族基の場合に上述した当該置換基が挙げられる。
【００４２】
Ｒ10で表される特に有用な原子又は基としては、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はＣ1-6アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル若しくは t-ブチル、任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、若しくはチエニル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル 若しくはヒドロキシエチル、カルボキシＣ1-6アルキル、例えばカルボキシエチル、Ｃ1-6アルキルチオ、例えばメチルチオ若しくはエチルチオ、カルボキシＣ1-6アルキルチオ、例えばカルボキシメチルチオ、2-カルボキシエチルチオ若しくは3-カルボキシ-プロピルチオ、Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、例えば2-ヒドロキシエトキシ、任意に置換されていてもよいフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオ若しくはピリジルチオ、Ｃ3-7シクロアルキル、例えばシクロブチル、シクロペンチル、Ｃ5-7シクロアルコキシ、例えばシクロペンチルオキシ、ハロＣ1-6アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロＣ1-6アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、-ＣＨ(ＣＨ3)ＮＨ2若しくは-Ｃ(ＣＨ3)2ＮＨ2、ハロＣ1-6アルキルアミノ、例えばフルオロＣ1-6アルキルアミノ、例えば-ＣＨ(ＣＦ3)ＮＨ2若しくは-Ｃ(ＣＦ3)2ＮＨ2、アミノ(-ＮＨ2)、アミノＣ1-6アルキル、例えばアミノメチル若しくはアミノエチル、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ若しくはジエチルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、例えばエチルアミノエチル、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、例えばジエチルアミノエチル、アミノＣ1-6アルコキシ、例えばアミノエトキシ、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルコキシ、例えばメチルアミノエトキシ、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ、又はジメチルアミノプロポキシ、フタルイミド若しくはナフタルイミド、例えば1,8-ナフタルイミドのようなイミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-ＯＨ)、ホルミル[ＨＣ(Ｏ)-]、カルボキシル(-ＣＯ2Ｈ)、-ＣＯ2Alk6 [Alk6は上記定義どおりである]、 Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチル、任意に置換されていてもよいベンゾイル、チオール(-ＳＨ)、チオＣ1-6アルキル、例えばチオメチル若しくはチオエチル、スルホニル(-ＳＯ3Ｈ)、Ｃ1-6アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、アミノスルホニル(-ＳＯ2ＮＨ2)、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニル若しくはエチルアミノスルホニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル、例えばジメチルアミノスルホニル若しくはジエチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド(-ＣＯＮＨ2)、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニル若しくはエチルアミノカルボニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボニル若しくはジエチルアミノカルボニル、アミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、例えばアミノエチルアミノ-カルボニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、例えばジエチルアミノエチル-アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、例えばメチルアミノカルボニルアミノ若しくはエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ-カルボニルアミノ、例えばジメチルアミノカルボニルアミノ若しくはジエチルアミノ-カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ-カルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル-アミノ、例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ若しくはエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノ若しくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニルＣ1-6アルキルアミノ、例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、-ＣＯＮＨＣ(=ＮＨ)ＮＨ2、Ｃ1-6アルキルスルホニル-アミノ、例えばメチルスルホニルアミノ若しくはエチルスルホニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキル-スルホニルアミノ、例えばジメチルスルホニルアミノ若しくはジエチルスルホニルアミノ、任意に置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ(-ＮＨＳＯ2ＮＨ2)、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、例えばメチルアミノスルホニルアミノ若しくはエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ、例えばジメチル-アミノスルホニルアミノ若しくはジエチルアミノスルホニルアミノ、任意に置換されていてもよいモルフォリンスルホニルアミノ若しくはモルフォリンスルホニルＣ1-6アルキルアミノ、任意に置換されていてもよいフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、アミノＣ1-6アルカノイルアミノ、例えばアミノアセチルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルカノイル-アミノ、例えばジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキル、例えば アセチルアミノメチル、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキルアミノ、例えばアセトアミドエチル-アミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル-アミノ若しくはt-ブトキシカルボニルアミノ又は任意に置換されていてもよいベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシ-カルボニルアミノＣ1-6アルキル、例えばベンジルオキシカルボニルアミノエチル、ベンゾチオ、ピリジル-メチルチオ又はチアゾリルメチルチオ基が挙げられる。
【００４３】
芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在する場合、Ｒ10で表されるさらに特に有用な置換基群としては、式-Ｌ6Alk5Ｒ10aの置換基（Ｌ6は、好ましくは共有結合又は-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ3)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｒ3)ＣＯ-、-ＣＯＮ(Ｒ3)-若しくは-Ｎ(Ｒ3)Ｓ(Ｏ)2-基であり、Alk5は、任意に置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（任意に１又は２個の-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ12)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｓ)-、-ＣＯＮ(Ｒ12)-若しくは-Ｎ(Ｒ12)ＣＯ-基で中断されていてもよく、かつＲ10aは、ここで述べたような任意に置換されていてもよいHet基、又はCy1に関して前述したような任意に置換されていてもよいヘテロ芳香族基である）が挙げられる。
所望により、２個のR10置換基が一緒に結合して、環式エーテル、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシのようなＣ1-6アルキレンジオキシ基のような環式基を形成していてもよい。
【００４４】
２個以上のＲ10置換基が存在する場合、これらは必ずしも同一原子及び／又は基である必要はない。一般に、置換基は、基Cy1で表される芳香族又はヘテロ芳香族基上のどの可能な環位置にも存在しうる。
本発明の化合物中Arで表される置換芳香族又はヘテロ芳香族基は、Cy1について前述したいずれの芳香族又はヘテロ芳香族基でもよい。存在しうる任意の置換基としては、Cy1芳香族及びヘテロ芳香族基に関して一般的又は特定して述べたような当該Ｒ10原子及び基が挙げられる。
【００４５】
式(１)の化合物中の特定置換基の存在が、該化合物の塩の形成を可能にする。好適な塩としては、薬学的に許容しうる塩、例えば無機若しくは有機酸から誘導される酸付加塩、及び無機及び有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はイソチオネート、アリールスルホン酸塩、例えばp-トルエンスルホン酸塩、ベシレート(besylates)若しくはナプシレート(napsylates)、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩及び安息香酸塩が挙げられる。
【００４６】
無機若しくは有機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム若しくはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、及びモルフォリン、ピペリジン、ジメチルアミン若しくはジエチルアミン塩のような有機アミン塩が挙げられる。
本発明の化合物の特に有用な塩は、薬学的に許容しうる塩、特に薬学的に許容しうる酸付加塩を包含する。
【００４７】
式(１)の化合物において、Ｒは、好ましくは水素原子である。
このタイプの化合物及び式(１)の化合物では、一般にＸは好ましくは-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子であり、特に-Ｓ-原子である。
式(１)の化合物では一般的に、Ｒaは、好ましくは水素原子又はＣ1-4アルキル基、特にメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル基である。特に、Ｒaは、メチル基、さらに特に水素原子である。
【００４８】
別の特定クラスの式(１)の化合物では、破線で表される結合が存在し、かつＡは-Ｃ(Ｒb)=基である。これら化合物では、Ｒbは、好ましくは水素原子又はＣ1-4アルキル基、特にメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル基である。さらに特にＲbはメチル基、又はさらに特に水素原子である。
式(１)の化合物において、nが整数１の場合、Alk1は、好ましくは任意に置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖、特に任意に置換されていてもよい-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-又は-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)-鎖、最も特には-ＣＨ2-又は-ＣＨ2ＣＨ2-である。
あるクラスの式(１)の化合物では、ｎがゼロである。
式(１)の化合物において、基Ｌ1は、好ましくは共有結合又は-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ3)-、特に-ＮＨ-若しくは-Ｎ(ＣＨ3)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｓ)-、-Ｓ(Ｏ)-若しくは-Ｓ(Ｏ)2-基である。さらに特に、Ｌ1は共有結合又は-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-ＮＨ-基である。Ｌ1は、最も特に好ましくは共有結合である。
【００４９】
式(１)の化合物において、Cy1は、好ましくは一般的に前述し、また特に定義したような任意に置換されていてもよいシクロ脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基である。
特に好ましい任意に置換されていてもよいシクロ脂肪族基Cy1としては、任意に置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が挙げられる。Cy1は、特にシクロプロピル基である。
【００５０】
これら好ましい各Cy1シクロアルキル基は、無置換でよい。置換基が存在する場合、置換基としては、特にハロゲン原子、特にフッ素、塩素若しくは臭素原子、又はＣ1-6アルキル基、特にＣ1-3アルキル基、最も特にメチル基、又はハロＣ1-6アルキル基、特にフルオロＣ1-6アルキル基、最も特に-ＣＦ3基、又はＣ1-6アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはi-プロポキシ基、又はハロＣ1-6アルコキシ、特にフルオロＣ1-6アルコキシ、最も特に-ＯＣＦ3基、又はシアノ(-ＣＮ)、エステル化カルボキシル、特に-ＣＯ2ＣＨ3若しくは-ＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、ニトロ(-ＮＯ2)、アミノ(-ＮＨ2)、置換アミノ、特に-ＮＨＣＨ3若しくは-Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ6、特に-Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、又は-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、特に-ＮＨＣＯＣＨ3基が挙げられる。
【００５１】
特に好ましいCy1芳香族基としては、任意に置換されていてもよいフェニル基が挙げられる。特に好ましいヘテロ芳香族基としては、任意に置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基、特に任意に置換されていてもよい５-若しくは６-員ヘテロ芳香族基（酸素、イオウ又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する）が挙げられる。特に好ましい任意に置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基としては、任意に置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニル基が挙げられる。さらに好ましくは、該ヘテロ芳香族基は、１又は２個の酸素、イオウ又は窒素原子を含有する８〜13員二環式縮合環である。このタイプの特に有用な基としては、任意に置換されていてもよいインドリル基が挙げられる。
【００５２】
Cy1芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在しうる特に好ましい任意の置換基としては、前記定義どおりの１、２又は３個の原子若しくは基-Ｒ10a又は-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)rが挙げられる。特に有用な任意の置換基としては、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素若しくは臭素原子、又はＣ1-6アルキル基、特にＣ1-3アルキル基、最も特にメチル基、又はハロＣ1-6アルキル基、特にフルオロＣ1-6アルキル基、最も特に-ＣＦ3基、又はＣ1-6アルコキシ、特にメトキシ、 エトキシ、プロポキシ若しくはi-プロポキシ基、又はハロＣ1-6アルコキシ、特にフルオロＣ1-6アルコキシ、最も特に-ＯＣＦ3基、又はシアノ(-ＣＮ)、カルボキシル(-ＣＯ2Ｈ)、エステル化カルボキシル(-ＣＯ2Alk6)、特に-ＣＯ2ＣＨ3、-ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、若しくは-ＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、ニトロ(-ＮＯ2)、アミノ(-ＮＨ2)、置換アミノ、特に-ＮＨＣＨ3若しくは-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＣＯＲ11、特に-ＣＯＣＨ3、又は-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＲ11、特に-ＮＨＣＯＣＨ3基が挙げられる。
【００５３】
Cy1芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在しうるさらに好ましい任意の置換基としては、式-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)r（rは整数１又は２であり、Ｌ6は共有結合又は-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ3)-、特に-ＮＨ-若しくは-Ｎ(ＣＨ3)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｓ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-ＯＣ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｒ3)ＣＯ-、特に-ＮＨＣＯ-、又は-ＣＯＮ(Ｒ3)-、特に-ＣＨＮＨ-基であり、Alk5は、Ｃ1-6アルキル鎖、特に-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-鎖であり、かつＲ10aは、ヒドロキシル又は置換ヒドロキシル基、特に-ＯＣＨ3、 -ＯＣＨ2ＣＨ3若しくは-ＯＣＨ(ＣＨ3)2基又は-ＮＨ2若しくは置換アミノ基、特に-Ｎ(ＣＨ3)2若しくは-Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2基又は-Het基、特に、任意に置換されていてもよい単環式Ｃ5-7炭素環式基（前述したように該環構造内に１、２又は３個の-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ12)-、特に-ＮＨ-若しくは-Ｎ(ＣＨ3)-又は-Ｃ(Ｏ)-基を含有する）、最も特に、任意に置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、例えばN-メチルピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニル基であり、或いはＲ10aは、任意に置換されていてもよいヘテロ芳香族基、特に、任意に置換されていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル、又はピラジニル基のような５-若しくは６-員単環式 ヘテロ芳香族基（酸素、イオウ又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する）である）の基が挙げられる。直前で述べた-Het基上の特に好ましい任意の置換基としては、ヒドロキシル(-ＯＨ)及びカルボキシル(-ＣＯ2Ｈ)基又は基Cy1に関して、特に Cy1がシクロアルキル基の場合に述べた当該好ましい任意の置換基が挙げられる。
【００５４】
１群の特に好ましい式(１)の化合物では、Cy1は、任意に置換されていてもよいフェニル基、特に任意に１、２又は３個の置換基で置換されていてよく、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個の置換基が、Cy1を式(１)の化合物の残部につなぐ結合に対してオルト位にあるフェニル基である。特に好ましいオルト置換基としては、ハロゲン原子、特にフッ素若しくは塩素原子、又はＣ1-3アルキル基、特にメチル基、Ｃ1-3アルコキシ基、特にメトキシ、ハロＣ1-3アルキル基、特に-ＣＦ3、ハロＣ1-3アルコキシ基、特に-ＯＣＦ3、又はシアノ(-ＣＮ)基が挙げられる。このクラスの化合物では、第２又は第３の任意の置換基が該環のオルト位以外の位置に存在する場合、Cy1は、好ましくは、ここで一般的及び特定して述べたような原子若しくは基-Ｒ10a又は-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)rでよい。別の好ましい化合物では、Cy1フェニル基は、式(１)の化合物の残部にCy1をつなぐ結合に対してパラ位の置換基を有する。特定のパラ置換基としては、直前で述べた当該特に好ましいオルト置換基が挙げられる。所望により、パラ置換基は、直前で述べたような他のオルト又はメタ置換基と共に存在しうる。
【００５５】
式(１)の化合物中の基Ｙは、好ましくは-ＣＨ=基又は置換されている炭素原子である。特定の置換されている炭素原子としては、Ｙが-Ｃ(Ｒ10)=（式中、Ｒ10は一般的又は特定して前述したとおりであり、特にCy1芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在する当該好ましい任意の置換基に関して述べたとおりの当該-Ｒ10a及び-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)r置換基である）であるものが挙げられる。特に有用なＲ10基としては、Cy1芳香族又はヘテロ芳香族基に関して前述したような-ＣＮ、-Ｘ1ＮＨ2(式中、Ｘ1は-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-基である)、-Ｘ1ＮＨＲ11、-Ｘ1Ｎ(Ｒ11)2、-Ｘ1ＮHet1、-Ｘ1Ｎ(Ｒ12)Het、-Ｘ1Ｎ(Ｒ12)Alk5Het、-ＣＯＲ11、-Ｃ=ＮＲ12(ＮＲ12)又はエステル化カルボキシル基が挙げられる。特に有用な式(１)の化合物は、一般的又は特定して述べたような、Ｙが-ＣＨ=又は-Ｃ(Ｒ10)=（式中、Ｒ10は-ＣＮ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨＲ11、-ＣＯＮ(Ｒ11)2、-ＣＯＮHet1、-ＣＯＮ(Ｒ12)Het、-ＣＯＮ(Ｒ12)Alk5Het、又はエステル化カルボキシル、特に-ＣＯ2Alk6基である）である当該化合物である。
【００５６】
式(１)の化合物において、特に好ましいAr芳香族基としては、任意に置換されていてもよいフェニル基が挙げられる。特に好ましいヘテロ芳香族基としては、任意に置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基、特に、任意に置換されていてもよい５-若しくは６-員ヘテロ芳香族基（酸素、イオウ又は窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する）が挙げられる。特に好ましい任意に置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基としては、任意に置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニル基が挙げられる。
【００５７】
Ar芳香族又はヘテロ芳香族基上に存在しうる特に好ましい任意に置換されていてもよい置換基としては、前記定義したとおりの原子若しくは基-Ｒ10a又は-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)rが挙げられる。特に有用な任意の置換基としては、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素若しくは臭素原子、又はＣ1-6アルキル基、特にＣ1-3アルキル基、最も特にメチル基、又はハロＣ1-6アルキル基、特にフルオロＣ1-6アルキル基、最も特に-ＣＦ3基、又はＣ1-6アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはi-プロポキシ基、又はハロＣ1-6アルコキシ、特にフルオロＣ1-6アルコキシ、最も特に-ＯＣＦ3基、又はシアノ(-ＣＮ)、エステル化カルボキシル、特に-ＣＯ2ＣＨ3若しくは-ＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、ニトロ(-ＮＯ2)、アミノ(-ＮＨ2)、置換アミノ、特に-ＮＨＣＨ3若しくは-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＣＯＲ11、特に-ＣＯＣＨ3、又は-Ｎ(Ｒ12)ＣＯＲ11、特に-ＮＨＣＯＣＨ3基が挙げられる。
【００５８】
式(１)の化合物において、特に有用なAr基としては、フェニル及び一若しくは二置換フェニル基（各置換基は、特に、定義したとおりの-Ｒ10a又は-Ｌ6Alk5(Ｒ10a)r原子又は基であり、特にハロゲン原子又はＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ若しくは-ＣＮ基である）が挙げられる。
【００５９】
本発明の特に有用な化合物としては、後述する実施例で述べる各化合物、及びその塩、溶媒和物、水和物及びＮ-オキシドが挙げられる。
本発明の化合物は、すべてのイソ型及びスプライス変異体を含むp38キナーゼの強力かつ選択的インヒビターである。さらに具体的には、本発明の化合物は、p38α、p38β及びp38β2のインヒビターである。本化合物のこのように作用する能力は、以下の実施例で述べるような試験を利用することで簡単に決定することができる。
【００６０】
式(１)の化合物は、p38キナーゼの活性の調節に役立ち、特にヒト又は他の動物のp38キナーゼ媒介疾患又は障害の予防と治療に役立つ。本発明は、該用途及びこのような疾患又は障害を治療するための薬物の製造用化合物の使用に拡張する。さらに、本発明は、このような疾患又は障害を治療するために有効な量のp38インヒビターのヒトへの投与に拡張する。
【００６１】
本発明は、例えばヒト、又は他の動物内における過剰又は調節されないTNF、IL-1、IL-6及びIL-8産生を含む過剰又は調節されない炎症誘発性サイトカイン産生によって引き起こされる状態を含むp38キナーゼが役割を果たす疾患又は障害の予防又は治療にも拡張する。本発明は、該用途及びこのようなサイトカイン媒介疾患又は障害を治療するための薬物製造用化合物の使用にも拡張する。
【００６２】
p38キナーゼが直接的又はサイトカインTNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む炎症誘発性サイトカインを介して役割を果たす疾患又は障害としては、限定するものではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、アレルギー、感染症、心臓発作、脈管形成障害、脳卒中での再灌流/虚血、血管の低形成、臓器低酸素症、心臓肥大、トロンビン誘導血小板凝集及びプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンセターゼ-2(COX-2)関連状態が挙げられる。
【００６３】
予防又は治療しうる自己免疫疾患としては、限定するものではないが、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病又は乾癬が挙げられる。
本発明は、さらに特定の自己免疫疾患リウマチ性関節炎に拡張する。
【００６４】
予防又は治療しうる炎症性疾患としては、限定するものではないが、喘息、アレルギー、呼吸困難症候群又は急性若しくは慢性膵炎が挙げられる。
予防又は治療しうる破壊的骨障害としては、限定するものではないが、骨粗しょう症、骨関節炎及び多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられる。
予防又は治療しうる増殖性疾患としては、限定するものではないが、急性若しくは慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性骨髄腫及び多発性骨髄腫が挙げられる。
予防又は治療しうる神経変性疾患としては、限定するものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳虚血又は外傷性傷害によって引き起こされる神経変性疾患が挙げられる。
予防又は治療しうるウイルス性疾患としてｈ、限定するものではないが、急性肝炎感染症(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む)、HIV感染症及びCMV網膜炎が挙げられる。
予防又は治療しうる感染性疾患としては、限定するものではないが、敗血性ショック、敗血症及びシゲラ症が挙げられる。
【００６５】
さらに、この発明のp38インヒビターは、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)としても知られるプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンセターゼ-2のような炎症誘発性タンパク質の発現の阻害をも示すので、治療に役立つ。アラキドン酸から誘導されるシクロオキシゲナーゼ経路の炎症誘発性媒介物質は、誘発性COX-2酵素によって産生される。COX-2の調節は、種々多様な細胞に作用し、また種々多様な病気状態及び状況の重要かつ重大な炎症媒介物質であるプロスタグランジンのようなこれら炎症誘発性媒介物質を調節する。特にこれら炎症媒介物質は、痛み受容体、又は浮腫の感作のような痛みに関係している。従って、予防又は治療しうるさらなるp38媒介状態として、浮腫、無痛覚症、発熱及び神経筋痛、頭痛、歯痛、関節炎痛及び癌によって引き起こされる痛みが挙げられる。
【００６６】
これらp38阻害活性の結果として、本発明の化合物は、限定するものではないが、TNF、IL-1、IL-6及びIL-8産生に関連する当該疾患を含むサイトカイン産生に関連する疾患の予防と治療に役立つ。
従って、TNF媒介疾患又は状態としては、例えばリウマチ性関節炎、リウマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック症候群、成人呼吸困難症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、感染による発熱及び筋肉痛；感染、AIDS、ARC若しくは悪性腫瘍続発性悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性結腸炎、ピレシス(pyresis)；HIV、CMV、インフルエンザ及びヘルペスのようなウイルス感染症；及び限定するものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス又はマエジ(maedi)ウイルスを含むレンチウイルス感染のような獣医学ウイルス感染症；又はネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス又はイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症が挙げられる
【００６７】
本発明の化合物は、生体内でTNF産生を誘発し、或いはTNFによる上方制御に感受性のウイルス感染症の治療にも使用できる。このようなウイルスは、感染の結果としてTNFを産生するウイルス、及び例えば本発明のTNF阻害化合物によって直接的又は間接的に複製が減少する結果として、阻害に対して感受性であるウイルスを包含する。このようなウイルスとしては、限定するものではないが、HIV-1、HIV-2及びHIV-3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス及びヘルペス帯状ヘルペスや単純ヘルペスのようなヘルペス群が挙げられる。
【００６８】
IL-1媒介疾患又は状況としては、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、炎症性腸疾患、脳卒中、内毒血症及び／又は毒物ショック症候群、内毒素誘発炎症反応、糖尿病、膵臓β細胞疾患、アルツハイマー病、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性及び悪液質が挙げられる。
【００６９】
IL-8媒介疾患及び状況としては、例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳及び腎臓再潅流傷害、成人呼吸困難症候群、血栓症及び糸球体腎炎のような大量の好中球浸潤を特徴とする疾患が挙げられる。これら各病気に関連するIL-8産生の増加が、炎症部位への好中球の走化作用の原因である。これは、好中球の走化作用と活性化を促進するというIL-8の独特な特性（TNF、IL-1及びIL-6と比較して）による。従って、IL-8産生の阻害は、好中球浸潤の直接的減少につながるだろう。
【００７０】
IL-6とIL-8が共にライノウイルス(HRV)感染時に産生され、かつ普通の風邪やHRV感染関連の喘息の悪化に寄与することも知られている[Turnerら, Clin. Infec. Dis., 1997, 26, 840; Grunbergら, Am. J. Crit. Care Med. 1997, 155, 1362; Zhuら, J. Clin. Invest. 1996, 97, 421]。肺上皮細胞(HRVによる感染の主要部位を表す)のHRVによる感染の結果IL-6とIL-8の産生となることも生体外で実証されている[Ｓabausteら, J. Clin. Invest. 1995, 96, 549]。従って、本発明のp38インヒビターは、ヒトライノウイルス感染(HRV)、他の腸内ウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス又はアデノウイルス感染によって引き起こされる普通の風邪又は呼吸器ウイルス感染の治療と予防に役立ちうる。
【００７１】
p38又は炎症誘発性サイトカイン媒介疾患の予防と治療のため、本発明の化合物をヒト又は哺乳類に医薬組成物として投与することができ、本発明のさらなる局面により、我々は式(１)の化合物と一緒に１種以上の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼又は直腸投与に適した形態、又は吸入若しくはガス注入による投与に適した形態を取ることができる。
【００７２】
経口投与のため、医薬組成物は、結合剤(例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム,燐酸カルシウム)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム)；又は湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム)のような薬学的に許容しうる賦形剤と一緒に慣習的手段で、例えば錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態を取りうる。錠剤は技術的に周知の方法でコーディングすることができる。経口投与用の液剤又は懸濁製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取ることができ、或いは使用前に水若しくは他の適切な媒体で構成するための乾燥製品として提供することができる。このような液剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性媒体及び保存剤のような薬学的に許容しうる添加剤と共に慣習的手段で調製することができる。製剤は、適宜緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含みうる。
経口投与用製剤は、適宜調製して、活性化合物の制御放出を与えることができる。
頬側投与のためには、本組成物は慣習的様式で調製した錠剤又はロゼンジ剤の形態を取りうる。
【００７３】
式(１)の化合物は、注射、例えば大量注射又は注入による非経口投与用に調製することができる。注射用製剤は、単用量形態、例えば、ガラスアンプル又は多用量容器、例えばガラスバイアルで提供することができる。注射用組成物は、油性若しくは水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態を取り、懸濁剤、安定剤、保存剤及び／又は分散剤のような配合剤を含みうる。代わりに、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば無菌の発熱物質のない水で構成するための粉末形態でもよい。
【００７４】
上記製剤に加え、式(１)の化合物をデポー製剤として調製することもできる。このような長期活性製剤は、移植又は筋肉内注射によって投与することができる。
経鼻投与又は吸入による投与のため、本発明で使用する化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロ-フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガスの混合物を用いる加圧パック又は噴霧器用エアゾールスプレー提示の形態で便利に供給される。
本組成物は、所望により、活性成分を含有する１又は複数単位用量を含みうるパック又は分配装置で提供することができる。パック又は分配装置には、投与の使用説明書を添付することができる。
【００７５】
局所投与のため、本発明で使用する化合物は、１種以上の薬学的に許容しうる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏で都合よく調製することができる。特定の担体としては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が挙げられる。代わりに、本発明で使用する化合物は、１種以上の薬学的に許容しうる担体の懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローションで都合よく調製しうる。 特定の担体としては、例えば鉱油、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリル(cetearyl)アルコール、ベンジルアルコール、2-オクチルドデカノール及び水が挙げられる。
【００７６】
眼投与のため、本発明で使用する化合物は、等張性のｐＨ調整無菌食塩水中、殺菌性若しくは抗真菌性薬、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンのような防腐剤と共に又は無しで微細イオン化懸濁液として都合よく調製しうる。代わりに、眼投与のため、ワセリンのような軟膏に化合物を調製しうる。
直腸投与のため、本発明で使用する化合物は、座剤として都合よく調製することができる。これらは、活性化合物を室温で固体であるが、直腸温度では液体なので、直腸内で融けて活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することで調製することができる。このような材料としては、例えばココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７７】
特定状態の予防又は治療に必要な本発明の化合物の量は、選択した化合物、及び治療すべき患者の状態によって変わる。しかし、一般に、毎日の用量は、100ng/kg〜100mg/kg、例えば経口又は頬側投与では約0.01mg/kg〜40mg/kg(体重)、非経口投与では約10ng/kg〜50mg/kg(体重)、経鼻投与又は吸入若しくはガス注入による投与では約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.5mg〜約1000mgの範囲でよい。
【００７８】
本発明の化合物は、一般的に後述する及び以下の実施例でさらに詳述する多くの方法で調製しうる。以下の方法の説明では、記号Ar、Cy1、Alk1、ｎ、Ｌ1、Ｒ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ａ、Ｘ及びＹは、示した式中で使用する場合、別に指示しない限り、式(1a)及び(1b)に関して上述した当該基を表すものと理解すべきである。後述する反応中、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ基が最終生成物で欲しい場合、これらを保護してその望ましくない反応に関与することを回避する必要がある。標準的プラクティスに従って慣習的な保護基を使用することができる[例えば、Green, T. W. "Protective Groups in Ｏrganic Ｓynthesis", John Wiley and Ｓons, 1999参照]。いくつかの例では、脱保護は式(１)の化合物合成の最終工程でよく、かつ後述する本発明の方法は、このような保護基の除去に拡張するものと理解すべきである。
【００７９】
本発明のさらなる局面により、式(１)の化合物が（式中、Ａは-Ｃ(Ｒb)=基であり、Ｘは-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-ＮＨ-基であり、かつＹは置換されている炭素原子（該置換基はエステル化カルボキシル基、例えば-ＣＯ2Alk6基である）である）、以下のスキーム１で示される反応によって調製される。このスキームでは、エチルエステルの調製が具体的に示されているが、単に出発原料エステルを変え、かついずれの反応条件も適切であれば、他のエステルが得られることは明かである。 
【００８０】
スキーム１
【化２】
2005530838.tif 000004
【００８１】
従って、スキーム１で、パラジウム触媒の存在下、式(２)又は(３)の化合物とアミンArＮＨ2の反応によって式(１)の化合物が調製される。この反応は、トルエンのような適切な溶媒中、高温、例えば還流温度で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のような触媒、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィン)-1,1'-ビナフチルのようなホスフィンリガンド及び炭酸セシウムのような塩基を用いて好都合に行うことができる。所望により、代替反応条件、例えば文献に記載されているような条件を使用することができる[Lukerら Tet. Lett. (2001) 41, 7731; Buchwald S.L. J.Org.Chem. (2000) 65 1144; Hartwig J.F. Angew. Chem. In. Ed. Engl. (1998) 37, 2046]。
【００８２】
式(２)の中間体は、式(４)の化合物と式Cy1Ｌ1(Alk1)nＺのアルキル化剤（式中、Ｚは、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシ、例えばフェニルスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基である）の反応によって調製することができる。
【００８３】
この反応は、溶媒、例えばジメチルホルムアミドのような置換アミドの存在下、任意に塩基、例え水素化ナトリウムのような無機塩基、又は有機アミン、例えば1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンのような環状アミン又は樹脂結合2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン(PS-BEMP)のような樹脂結合有機アミンのような有機塩基の存在下、高温、例えば80〜100℃で行うことができる。
【００８４】
式(３)の中間体は、式(４)の化合物と式Cy1Ｂ(ＯＨ)2（式中、Cy1はアリール又はヘテロアリール基である）のホウ素酸との反応によって調製することができる。この反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン又はジクロエタンのようなハロゲン化炭化水素中、銅試薬、例えばCuＩのような銅(I)塩又は例えば酢酸銅(II)のような銅(II)試薬の存在下、任意に酸化剤、例えば2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシド若しくはピリジン-N-オキシドの存在下、任意に塩基、例えばアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は芳香族アミン、例えばピリジンのような有機アミンの存在下、ほぼ周囲温度〜還流温度の温度で行うことができる[例えば、Chan, D.T.ら Tetrahedron Letters, 1998, 2933; Lam, P.Y.S.ら, Tetrahedron Letters, 2001, 3415参照]。
【００８５】
式(３)（式中、Cy1はアリール又はヘテロアリール基である）の中間体は、適切に活性化したハロゲン化アリール又はヘテロアリールの式(４)の化合物による求核芳香族置換によっても調製することができる。この反応は、ジメチルホルムアミドのようなジアルキルアミド溶媒中、水素化金属、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ほぼ周囲温度〜100℃の温度で行うことができる。適切に活性化したハロゲン化アリール又はヘテロアリールは、例えばクロロ-又はフルオロ-ニトロベンゼン又は2-クロロ-5-ニトロピリジンのようなニトロ、シアノ又はエステル基のよう電子吸引置換基を有するものである。代わりに、窒素含有ハロゲン化ヘテロアリールを、Ｎ-酸化、例えばクロロピリジンＮ-オキシド、例えば2-クロロピリジンＮ-オキシドのようなハロピリジンＮ-オキシドによって求核置換に活性化することができる
【００８６】
所望により、直前で述べた反応を、まず式(４)の中間体とArＮＨ2によるアミノ化が遂行し、次いでアルキル化／アリール化が遂行するように可逆的順序で行って式(１)の化合物を生成しうることが理解されるだろう。この反応の進行中、式(４)の化合物の窒素官能を保護する必要がある。このような保護は、下記スキーム1aで示すように、ハロゲン化アルキル、例えば臭化シクロプロピルメチル又はハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルによるＯ-アルキル化によって達成することができる。
【００８７】
スキーム1a
【化３】
2005530838.tif 000005
【００８８】
Ｏ-アルキル化反応は、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、塩基、例えばCs2CO3のような無機塩基、又はアミン、例えば1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンのような環状アミンのような有機アミンの存在下、高温、例えば80℃〜100℃で行って、式(13)の化合物を与える。パラジウム触媒下、ArNH2で保護した化合物(13)の反応を前述したように行って式(14)の化合物を得ることができる。この化合物のアルコール、例えばメタノール中の溶液を濃HClのような鉱油で高温、例えば濃HClの還流温度で処理して脱保護を行い、式(15)の化合物を得ることができる。代わりに、ベンジル保護を採用する場合、この基は、溶媒、例えば水又はエタノールのような有機溶媒中の化合物(14)の溶液をパラジウム又は白金触媒、例えば炭素上パラジウム又PtO2を用いて水素の高圧下、ほぼ周囲温度〜60℃の温度で還元処理することで除去することができる。そして、式(15)の化合物が前述したようにアルキル化／アリール化反応を受け、式(１)の化合物が得られる。
【００８９】
式(14)の中間体ピリジンンは、式(５)のピリジンN-オキシドから、連続反応、すなわち高温、例えば還流温度における無水物、例えば無水酢酸との反応、次いで例えばエーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、ほぼ周囲温度における無機塩基、例えば水性炭酸カリウムのような炭酸塩との反応によって調製できる。代わりに、この反応はジメチルスルホキシド中の無水トリフルオロ酢酸を用いて０℃〜周囲温度の条件で行うことができる[例えば、Konnoら, Heterocycles (1986) 24, 2169参照]。 
【００９０】
式(５)のピリジンN-オキシドは、酢酸のような酸の存在下、高温、例えば約70℃〜80℃で過酸化水素のような酸化剤を用いる式(６)のピリジンの酸化、或いは代わりにハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はアルコール、例えばtert-ブタノールのような溶媒中、周囲温度〜還流温度の温度での過酢酸又はm-クロロペルオキシ安息香酸のような過酸との反応によって生成することができる。
【００９１】
スキーム１の式(６)の中間体ピリジンは、例えばザンドマイヤー反応のような標準的な方法で得られる。従って、例えば式(６)の臭化物は、溶媒、例えばアセトニトリルのようなニトリルの存在下、約０℃〜約65℃の温度における式(７)のアリールアミンと、亜硝酸アルキル、例えば亜硝酸t-ブチル及び銅塩、例えば臭化銅(II)との処理によって調製することができる。
【００９２】
式(７)のアミンは、式(８)の2-ハロピリジン-3-カルボニトリルから、式ＨＸＣＨ2ＣＯ2Et[式中、Etはエチル基であり、Ｘは-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-ＮＨ-基である]の試薬との反応によって生成しうる。この反応は、置換アミド、例えばジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒドロフランのような環式エーテル、又はエタノールのようなアルコールのような溶媒の存在下、塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくは水素化物、例えば水素化ナトリウムのような無機塩基、又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン若しくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンのような有機塩基の存在下約０℃〜100℃の温度で行うことができる。カルボニトリル出発原料は、容易に入手可能であり、或いは既知化合物から標準的手順で得ることができる。
【００９３】
本発明の別の方法では、式(１)の化合物（式中、Ａが-Ｃ(Ｒb)=基であり、Ｘが-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子又は-ＮＨ-基であり、かつＹが-Ｃ(ＣＮ)=基である）は、下記スキーム２で示す反応で調製することができる。
スキーム２
【化４】
2005530838.tif 000006
【００９４】
従って、スキーム２で、式(４)の中間体のアミノ化、アルキル化及びアリール化について上述した反応と試薬を用いて式(９)の2-シアノ中間体をアミノ化し、最終工程でアルキル化又はアリール化して本発明の化合物を得ることができる。(９)のニトリルは、溶媒、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中、ピリジンのような塩基の存在下、ほぼ周囲温度で無水トリフルオロ酢酸のような脱水剤を用いて式(10)の対応アミンの脱水によって得ることができる。代わりに、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、約０℃〜110℃の温度で、塩化シアヌルを使用することができる。式(10)のアミドは、対応する式(11)の酸から、慣習的手順で、例えば、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度で1,1'-カルボニルジイミとアンモニア水との反応によって得られる。式(11)の中間体の酸は、水中水酸化リチウムのような塩基とテトラヒドロフランのような溶媒を用いて、式(４)のエステルの加水分解によって調製できる。
【００９５】
本発明の別の方法では、式(１)の化合物（式中、Ａが-Ｃ(Ｒb)=基であり、Ｘが-Ｏ-若しくは-Ｓ-原子であり、Ｙが-Ｃ(ＣＮ)=基であり、Arがヘテロ芳香族基であり、かつAlk1、Ｌ、ｎ及びCy1が前記定義どおりである）は、適切に活性化したハロゲン化ヘテロアリールの式(16)の化合物による求核芳香族置換によって調製することができる。この反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくはジアルキルアミド、例えばジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、或いはジメチルスルホキシドのような溶媒中、水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下、50〜80℃の高温で行うことができる。適切に活性化したハロゲン化ヘテロアリールとしては、ハロピリジン、例えば2,6-ジクロロピリジンのようなクロロピリジン又はハロピリジンN-オキシド、例えば2-クロロ-6-メチルピリジンN-オキシドのようなクロロピリジンN-オキシドが挙げられる。
【００９６】
【化５】
2005530838.tif 000007
【００９７】
(1a)のアミドは、以下のスキーム(４)で述べるような慣習的手順で式(17)の酸から得られる。
スキーム４
【化６】
2005530838.tif 000008
【００９８】
従って、アミドは、溶媒、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド溶媒中、ほぼ周囲温度〜60℃で、酸(17)と1,1'-カルボニルジイミダゾール及び式ＨＮＲ15Ｒ15（各Ｒ15は、独立的にＨ又は前述したようなＲ11である）のアミン又はアンモニア水との反応によって生成しうる。代わりに、酸を、カルボジイミド、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのような活性化剤及びアミンＨＮＲ15Ｒ15と、任意にアミン、例えばトリエチルアミン又はN-メチルモルフォリンのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、ほぼ周囲温度〜還流温度で反応させてよい。別の手順では、アミド溶媒、例えばDMFのような溶媒中、ほぼ周囲温度での式(17)の酸と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド及びペンタフルオロフェノールとの反応が式(18)のペンタフルオロフェニルエステルを与える。式(1a)のアミドは、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、ほぼ周囲温度におけるこのエステルと式ＨＮＲ15Ｒ15のアミド又はアンモニア水との反応によって調製できる。式(17)の中間体の酸は、スキーム１で述べた式(１)のエステルの、アルカリ金属水酸化物、例えば水中の水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような塩基と、テトラヒドロフラン又はエタノールのようなアルコールのような溶媒を用い、周囲温度〜還流温度での加水分解によって調製できる。
【００９９】
式(1a)のアミドは、スキーム１で述べた式(１)のエステルから、大気圧で又は封管内で加圧下、式ＨＮＲ15Ｒ15のアミンと共に当該アミンの還流温度まで加熱することによって直接調製することもできる。式(1b)（式中、Ｘは-Ｏ-又は-Ｓ-原子であり、Ｙは-Ｃ(ＣＯＮＨ2)=基であり、かつＡ、Ar、Alk1、Ｌ、ｎ及びCy1は、前記定義どおりである）のカルボキサミドは、2-エトキシエタノールのような溶媒中、Parr加圧容器内高圧(1.4×106〜2.8×106Pa(200〜400psi))かつ60〜120℃の温度での式(１)のエステルと液体アンモニアとの反応によって調製することもできる。別の方法では、上述したような式(1b)のカルボキサミドは、式(1b)のニトリルのアルコール、例えばエタノールのような溶媒を有する水中、ほぼ周囲温度〜還流温度までの温度におけるアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基による加水分解によっても調製することができる。
【化７】
2005530838.tif 000009
【０１００】
別の方法では、式(１)の化合物（式中、Ａは-Ｃ(Ｈ)=基であり、ＲaはＨであり、Ｘは-Ｓ-原子であり、Ｙは、-Ｃ(ＣＲ10a)=基（Ｒ10aは-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨＲ11、-ＣＯＮ(Ｒ11)2、-ＣＯＲ11又は-ＣＯ2Alk6基であり、Ｌは共有結合であり、ｎ＝０、かつCy1、Ｒ11、Alk6及びArは、前記定義どおりである）は、下記スキーム５で示す反応によって調製することができる。
【０１０１】
スキーム５
【化８】
2005530838.tif 000010
【０１０２】
従って、この反応スキームの工程(A)で、(19)又は(20)の化合物（式中、Rxは任意に置換されていてもよいアルキル基、例えばメチルであり、かつＷは水素原子金属イオン又はアミン塩である）を式(21)のチオアミドと反応させることができる。この反応は、塩基の存在下で遂行しうる。適切な塩基としては、限定するものではないが、n-ブチル若しくはt-ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)のようなリチウム塩基、又はシラザン、例えばリチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)又はナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)、又は炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルコキシド、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt-ブトキシド、水酸化物、例えばNaOH又は水素化物質、例えば水素化ナトリウム、又は有機アミン、例えばトリエチルアミン若しくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルフォリン若しくはピリジンのような環状アミンが挙げられる。この反応は、アミド、例えばジメチルホルムアミドのような置換アミド、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル又はジオキサン又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール又はアセトニトリルのような有機溶媒中、周囲温度〜還流温度で行うことができる。この方法の別の局面では、反応は、アルコキシド塩基、特にナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドを用いてアルコール性溶媒、特にエタノール中、還流温度で行う。
【０１０３】
式(19)の中間体は、商業的に入手できないが、標準的方法論で調製することができる(例えば、Mir Hedayatullah, J. Heterocyclic Chem., 18, 339, (1981)参照)。同様に、式(20)の中間体も商業的に入手できないが、標準的方法論で調製することができる。例えば、酢酸塩、例えば酢酸エチルとナトリウムメトキシドのような塩基との反応後、ギ酸塩、例えばギ酸メチルを添加してインサイツ合成することができる。
【０１０４】
式(21)の中間体が商業的に入手できない場合は、同様のやり方で、当業者に公知の方法を用いて調製することができる(例えば、Adhikariら, Aust. J. Chem., 52, 63-67, (1999)参照)。例えば、式Cy1ＮＣＳのイソチオシアネートは、塩基、例えばNaHMDSの存在下、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、任意に低温、例えば約-78℃でアセトニトリルと反応しうる。基Cy1の性質により、式(21)の中間体は、例えば、ここで述べた方法を用い、次いで(19)又は(20)の化合物を添加することでインサイツ合成することができる。
【０１０５】
この方法の進行中、式(22)の中間体が生成しうる。所望により、この中間体を工程(A)の最後で単離し、引き続き中間体(23)と反応させて所望のアミン(24)を形成することができる。しかし、式(22)の中間体を単離しないで、工程(A)の反応混合物で直接反応(B)を行うことが有利な場合もある。
この方法の第２段階で異なる溶媒を使用する場合、第２段階に進む前に第１段階から真空下溶媒をエバポレートする必要がある。エバポレートしたら、工程(A)からの粗製固体を次の段階で用い、或いは例えば結晶化によって精製して、式(22)の化合物のような単離した中間体を得ることができる。
【０１０６】
この方法の工程(B)では、式(23)の中間体を、適切な溶媒中で反応混合物又は工程(A)からの粗製固体若しくは精製生成物に加える。適切な溶媒としては、限定するものではないが、アミド、例えばジメチルホルムアミドのような置換アミド、又はアルコール、例えばエタノール、メタノール若しくはイソプロピルアルコール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサンのような環式エーテル、又はアセトニトリルが挙げられる。この反応は、周囲温度〜還流温度までの温度で行うことができる。
【０１０７】
工程(B)の進行中下記式(26)の中間体が観察され、或いは基Ｒの性質によっては単離されることさえある。
【化９】
2005530838.tif 000011
式(26)の中間体は、上記方法で式(24)の化合物に変換することができる。この状況では、反応を進めて完了させるためには塩基を添加する必要がある。適切な塩基としては、炭酸塩、例えば炭酸セシウム若しくは炭酸カリウム、又はアルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシド、又は水素化物、例えば水素化ナトリウム又は有機アミン、例えばトリエチルアミン若しくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルフォリン若しくはピリジンのような環状アミンが挙げられる。
式(24)のアミンは、例えば式(７)の化合物について前述したようなザンドマイヤー反応によってのように標準的方法で式(25)の臭化物に変換することができる。そして、これら臭化物から、既に述べたパラジウム触媒アミノ化反応によって式(１)の化合物を調製することができる。
【０１０８】
商業的に入手できない場合、式(23)の中間体は、当業者に公知の標準的方法で調製できることは明かである。例えば、当業者に既知の条件でアルコール基をハロゲン原子又はスルホニルオキシ基のような脱離基に変換することができる。例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中アルコールを塩化チオニルと反応させて対応する塩化物を得ることができる。塩基、例えばトリエチルアミンもこの反応で使用できる。
【０１０９】
中間体(19)、(20)、(21)又は(23)のような中間体が商業的に入手できない場合も、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-7, 1995 Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9, (Pergamon, 1991), Enシクロpedia of Reagents for Organic Synthesis Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)及びMarch's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992)のような文献に示される手順に従って、当業者に既知の方法で調製しうることは明かである。
【０１１０】
本発明のさらなる局面により、式(１)の化合物（式中、Ｘは-Ｓ-原子であり、Ｙは-Ｃ(Ｓ(Ｏ)2ＮＲ16Ｒ16)=基（式中、各Ｒ16置換基は、独立的にＨ又は前記定義どおりのＲ11である）である）は、下記スキーム６で示す経路で調製することができる。
スキーム６
【化１０】
2005530838.tif 000012
【０１１１】
従って、式(28)の化合物は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテルのような溶媒中、約０℃の温度における式(27)の化合物とナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような金属アミド塩基との反応、次いでテトラヒドロフランのような溶媒中、ジ-tert-ブチル二炭酸塩を添加し、周囲温度で撹拌して得られる。そして、式(１)の化合物を以下の反応順序で調製できる。エーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテルのような溶媒中、約-78℃の温度で式(28)の化合物をアルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウムのような塩基と反応させる。二酸化イオウガスを反応混合物全体に泡立たせた後、反応を室温に戻す。真空中溶媒を除去し、粗製物質をハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンに溶かし、混合物をほぼ周囲温度でN-クロロスクシンイミドのような塩素化試薬と処理する。ＨＮＲ16Ｒ16のアミン又はアンモニアを反応混合物に加え、式(29)の化合物（式中、Ｒ＝t-ブトキシカルボニル）を生成することができる。式(１)のスルホンアミドは、式(29)の化合物を、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、酸、例えばHClのような鉱油又はトリフルオロ酢酸のような有機酸で処理することで調製できる。式(27)の中間体は、エーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンのような溶媒中、50℃〜還流温度における式(17)の化合物の脱カルボキシル化によって得ることができる。
【０１１２】
式(１)の化合物（式中、Ａは-Ｎ=原子である）は、スキーム１及び２の合成経路により、下記式(12)のピリミジン出発原料で得ることができる。
【化１１】
2005530838.tif 000013
式中、Halは、塩素原子のようなハロゲン原子であり、LGは塩素のようなハロゲン又はメチルスルファニル若しくはメチルスルホニルのような基である。化合物(30)及び類似体（式中、LGがメチルスルホニル基である）は、既知である[Santilliら, J. Heterocycl. Chem. 8, 445-453 (1971)]。式(30)の化合物は、式(７)の化合物について上述したようなザンドマイヤー反応のような反応を受けて式(31)の臭化物を与えうる。次の工程で、アルコール、例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中、高温、例えば還流温度で、(31)のような化合物中に存在するメチルスルファニル基又は他の脱離基LGを、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基で加水分解することができる。代わりに、溶媒、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール中、０℃〜還流温度の温度で、LG基をまずナトリウムメトキシド又はナトリウムフェニルメタノレートのようなアルコキシドとの反応でエーテルに変換してから、パラジウム触媒、例えば炭素上パラジウムのような触媒の存在下で水素ガスによる還元によって、或いは、エーテルがアルキルエーテルの場合は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、又はニトリル、例えばアセトニトリル中、ヨウ化ナトリウムのような無機ハロゲン化物の存在下での塩化トリメチルシリルのようなハロゲン化トリアルキルシリルとの反応によってのような標準的手順で、該エーテルを分解することができる。これは、式(４)の化合物について上述したようにアルキル化又はアリール化し、かつ前述したように式(１)の化合物に変換しうるピリミジノン官能性を明らかにする。
【０１１３】
本発明の化合物及びその中間体（式中、Ａが-Ｎ(Ｒb)-又は-Ｃ(Ｒb)(Ｒc)-基を意味する）は、本発明の対応する化合物又はその中間体（式中、Ａが-Ｎ=又は-Ｃ(Ｒb)=基を意味する）から還元によって、例えば、高圧の水素ガスの存在下、アルコール、例えばエタノールのような溶媒中、任意に高温、例えば40℃〜60℃で、炭素上パラジウムのような金属触媒を用いる触媒的水素化によって製造することができる。
【０１１４】
上述した一般的方法で、式Cy1Ｌ1(Alk1)nＺのアルキル化剤のような中間体、式ＨＸＣＨ2ＣＯ2Etの試薬及び本発明の合成で必要な他のいずれかの中間体が商業的に入手可能できず、又は文献公知でもない場合、それらは、置換、酸化、還元又は分解反応を利用する１又は複数の標準的合成法によって、より単純な既知化合物から容易に得ることができる。特定の置換アプローチとしては、慣習的アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手順が挙げられる。これら方法を用いて他の中間体及び特に式(１)の化合物（式中、この化合物中に適切な官能基が存在する）を得、又は変化させうることは明かである。
【０１１５】
従って、化合物中の例えば芳香族ハロゲン置換基を、任意に低温、例えば約-78℃で、テトラヒドロフランのような溶媒中、塩基、例えばn-ブチル又はt-ブチルリチウムのようなリチウム塩基とのハロゲン-金属交換に供し、次いで求核試薬でクエンチして所望置換基を導入することができる。従って、例えば、ホルミル基は、求核試薬としてジメチルホルムアミドを用いて導入でき、チオメチル基は求核試薬として ジメチルジスルフィドを用いて導入でき、アルコール基は、求核試薬としてアルデヒドを用いて導入でき、酸は、求核試薬として二酸化炭素を用いて導入できる。式ArＣＯ2Ｈの芳香族酸は、二酸化炭素で式ArMgHalのグリニャール試薬をクエンチして製造することもができる。
【０１１６】
この方法で製造される式ArＣＯ2Ｈの芳香族酸及び酸含有化合物は、一般的に、任意に芳香族炭化水素、例えばトルエン、又は塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、約０℃〜還流温度の温度でのハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニル、三塩化リンのような三ハロゲン化リン、又は五塩化リンのような五ハロゲン化リンのようなハロゲン化剤との反応によって活性化誘導体、例えば酸ハロゲン化物に変換するか、或いは、直前で述べた酸ハロゲン化物への変換、引き続く、任意に有機アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、芳香族炭化水素、例えばトルエン、又は塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、約０℃〜周囲温度の温度での、式ＨＮ(ＯMe)Meのアミン又はその塩との反応によって、式ArＣ(Ｏ)Ｎ(ＯMe)MeのWeinrebアミドに変換することができる。
【０１１７】
本発明の化合物及びその中間体は、アルキル化、アリール化又はヘテロアリール化によって調製しうる。例えば、-Ｌ1Ｈ基（Ｌ1はリンカー原子又は基である）を含有する化合物は、アルキル化剤Cy1Ｚ2（Ｚ2は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシ、例えばp-トルエンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基のような脱離原子又は基である）で処理することができる。
この反応は、炭酸塩、例えば炭酸セシウム若しくは炭酸カリウム、アルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシド、又は水素化物、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、アミド、例えばジメチルホルムアミドのような置換アミド、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランのような環式エーテルのような極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。
【０１１８】
別の例では、上記-Ｌ2Ｈ基を含有する化合物は、例えば直前で述べたが、この場合はＺ2が-Ｃ(Ｏ)Ｚ3、Ｃ(Ｓ)Ｚ3、-Ｎ(Ｒ2)ＣＯＺ3又は-Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｓ)Ｚ3基（Ｚ3は、Ｚ2について上述したような脱離原子又は基である）で置き換えられているアルキル化剤との反応によるアシル化又はチオアシル化によって官能化することができる。この反応は、水素化物、例えば水素化ナトリウム、又はアミン、例えばトリエチルアミン若しくはN-メチルモルフォリンのような塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン若しくは四塩化炭素、又はアミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中、例えば周囲温度で行うことができる。代わりに、アシル化は、同一条件下で、縮合剤、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド若しくはN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミド、又は[O-(7-アザベンゾ-トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェートのようなベンゾトリアゾールの存在下、有利にはN-ヒドロキシ化合物、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなN-ヒドロキシトリアゾールのような触媒の存在下、酸（例えば、上記アルキル化剤（Ｚ2が-ＣＯ2Ｈ基で置き換えられている)の１つ）で行うことができる。代わりに、酸を、所望のアシル化の前に、クロロホルメート、例えばエチルクロロホルメートで処理することができる。
【０１１９】
さらなる例では、化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下、アミド、例えジメチルホルムアミドのような置換アミドのような溶媒中、例えば周囲温度での、上記アルキル剤（この場合はＺ2が-Ｓ(Ｏ)Hal又は-ＳＯ2Hal基[Halは塩素原子のようなハロゲン原子である]で置き換えられている）の１つとの反応による、-ＯＨ基を含有する化合物のスルホニル化で得ることができる。
【０１２０】
別の例では、上で定義したような-Ｌ2Ｈ基を含有する化合物は、テトラヒドロフランのような溶媒中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと、ジエチル、ジイソプロピル-若しくはジメチルアゾジカルボン酸塩のような活性化剤の存在下、直前で述べたが、この場合はＺ2が-ＯＨ基で置き換えられているアルキル化剤の１つとカップリングすることができる。
【０１２１】
式(１)の化合物及びその中間体中の-ＣＯ2Alk6及び-ＣＯ2R4のようなエステル基は、基Alk6又はＲ4の性質によって酸-又は塩基-触媒加水分解で対応する酸[-ＣＯ2Ｈ]に変換することができる。酸-又は塩基-触媒加水分解は、例えば、有機溶媒、例えばジクロロメタン中、有機又は無機酸、例えばトリフルオロ酢酸との処理、又はアルコール水溶液、例えばメタノール水溶液中、ジオキサン若しくはアルキル金属水酸化物、例えば水酸化リチウムのような溶媒中、塩酸のような鉱酸との処理によって達成することができる。
【０１２２】
さらなる例では、式(１)の化合物及びその中間体中の-ＯＲ6[Ｒ6は、メチル基のようなアルキル基を表す]は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、低温、例えば約-78℃で、三臭化ホウ素との反応によって対応アルコール-ＯＨに変換することができる。
アルコール[-ＯＨ]基は、金属触媒、例えば炭素のような担体上のパラジウムを用いて、エタノールのような溶媒中、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン又は水素の存在下、ほぼ周囲温度〜還流温度での対応する-ＯＣＨ2Ｒ31基（Ｒ31はアリール基である）の水素化によって得ることもできる。別の例では、-ＯＨ基は、例えばメタノールのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような複合金属水素化物を用いる対応エステル[例えば-ＣＯ2Alk6]又はアルデヒド[-ＣＨＯ]からの還元によって生成しうる。
【０１２３】
別の例では、化合物中のアルコール-ＯＨ基は、テトラヒドロフランのような溶媒中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン及びジエチル-、ジイソプロピル-、若しくはジメチルアゾジカルボキシレートのような活性化剤の存在下での試薬Ｒ6ＯＨとのカップリングによって、対応する-ＯＲ6基に変換することができる。
別の例では、化合物中のアミノスルホニルアミノ[-ＮＨＳＯ2ＮＨ2]基は、ピリジンのような有機塩基の存在下、高温、例えば還流温度での、対応するアミン[-ＮＨ2]とスルファミドの反応によって得られる。
【０１２４】
別の例では、-ＮＨＣＳＲ7又は-ＣＳＮＨＲ7基を含有する化合物は、無水溶媒、例えばテトラヒドロフランのような環式エーテル中、還流温度のような高温で、-ＮＨＣＯＲ7又は-ＣＯＮＨＲ7基を含有する対応化合物をLawesson試薬又はＰ2Ｓ5のようなチア化試薬で処理することによって得られる。
【０１２５】
さらなる例では、アミン(-ＮＨ2)基は、アルデヒドと還元剤を利用する還元的アルキル化プロセスでアルキル化することができる。好適な還元剤としては、水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。還元は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、アセトンのようなケトン、又はアルコール、例えばエタノールのような溶媒中、必要な場合は酢酸のような酸の存在下、ほぼ周囲温度で行うことができる。代わりに、最初に、芳香族炭化水素、例えばトルエンのような溶媒中でアミンとアルデヒドを反応させてから、アルコール、例えばエタノールのような溶媒中、金属触媒、例えば炭素のような担体上のパラジウムの存在下での水素化に供してもよい。
さらなる例では、式(１)の化合物及びその中間体中のアミン[-ＮＨ2]基は、アルコール、例えばエタノールのような溶媒中、周囲温度で対応するイミドからの加水分解によって得られる。
【０１２６】
別の例では、例えば金属触媒、例えば炭素のような担体上のパラジウムの存在下、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はアルコール、例えばメタノールのような溶媒中での触媒的水素化によって、或いは塩酸のような酸の存在下、例えばスズ又は鉄のような金属を用いる化学的還元によって、ニトロ[-ＮＯ2]基をアミン[-ＮＨ2]に還元することができる。
【０１２７】
さらなる例では、式(１)の化合物及びその中間体中のアミン(-ＣＨ2ＮＨ2)基は、例えば、金属触媒、例えば炭素のような担体上のパラジウム、若しくはＲaney(登録商標)ニッケルの存在下、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような環式エーテル、又はアルコール、例えばエタノール若しくはメタノールのような溶媒中、任意にアンモニア溶液の存在下、周囲温度〜還流温度での水素による触媒的還元によって、或いはエーテル、例えばテトラヒドロフランのような環式エーテルのような溶媒中、０℃〜還流温度での水素化金属、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いる化学的還元によってニトリル(-ＣＮ)の還元で得ることができる。
【０１２８】
別の例では、例えば基Ｌ1又はＬ2が存在する場合の化合物中のイオウ原子は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、ほぼ周囲温度で、ペルオキシ酸、例えば3-クロロペルオキシ安息香酸のような酸化剤を用いて、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化することができる。
さらなる例では、式(１)の化合物のN-オキシドは、一般的に、例えば式(５)の中間体の調製に関して上述したような対応する窒素塩基の酸化によって調製することができる。
【０１２９】
式(１)の化合物の塩は、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えばジエチルエーテルのようなエーテル、又はアルコール、エタノールのような有機溶媒中、慣習的手順で、式(１)の化合物と適切な塩基との反応によって調製することができる。
【０１３０】
式(１)の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、これは、対応するエナンチオマーの混合物から、エナンチオマーを分割するためのいずれかの適切な慣習的手順で生成しうる。
従って、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式(１)のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって生成しうる。そして、ジアステレオマーをいずれかの慣習的手段、例えば結晶化によって分離し、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩の場合は酸で処理して回収することができる。
【０１３１】
別の分割法では、キラル高速液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography)で式(１)のラセミ化合物を分離できる。代わりに、所望により、特定のエナンチオマーは、上述した方法の１つで適切なキラル中間体を用いて分離することができる。これとは別に、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異性酵素的生合成、例えばエステラーゼによるエステル加水分解を行い、次いで未反応エステル対掌体から、鏡像異性的に純粋な加水分解酸だけを精製することによって得られる。
本発明の特定の幾何異性体を得たい場合、中間体又は最終生成物にクロマトグラフィー、再結晶及び他の慣習的分離手順も使用しうる。
【実施例１】
【０１３２】
以下、実施例を示して本発明を説明する。すべての温度は、℃である。以下の略語を使用する。
NMM−N-メチルモルフォリン；                    EtOAc−酢酸エチル；
MeOH−メタノール；                             BOC−ブトキシカルボニル；
DCM−ジクロロメタン；                          AcOH−酢酸；
DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン；            EtOH−エタノール；
Pyr−ピリジン；                                Ar−アリール；
DMSO−ジメチルスルホキシド；                   iPr−イソプロピル；
Et2O−ジエチルエーテル；                        Me−メチル；
THF−テトラヒドロフラン；                       h−時間；
MCPBA−3-クロロペルオキシ安息香酸；             NBS−N-ブロモスクシンイミド；
FMOC−9-フルオレニルメトキシカルボニル；        r.t.−室温；
DBU−1,8-ジアザビシクロ[5,4-0]ウンデカ-7-エン；
EDC−1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；
HOBT−1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
BINAP−2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1-1'-ビナフチル；
DMF−N,N-ジメチルホルムアミド；
DME−エチレングリコールジメチルエーテル
p.s.i.−ポンド／平方インチ
【０１３３】
すべてのNMRは、300MHz又は400MHzで得た。
化合物は、MDL Information Systems GmbH, Theodor-Heuss-Allee 108, D-60486 Frankfurt, Germany供給のBeilstein Autonom、又はAdvanced Chemical Development, Toronto, Canada供給のACD Labs Name(v.5.0又はv.6.0)を用いて命名した。
【０１３４】
引用するLCMS保持時間(RT)は、以下の方法を用いてHewlett Packard 1100 LC/MSで生成した：Phenomenex Luna 3μ C18(2) 50×4.6mmカラム；移動相Ａ＝水中0.1％ギ酸；移動相Ｂ＝MeCN中0.1％ギ酸；0.9mL分-1の流速、カラム温度 40℃。
勾配：-       時間          ％Ｂ
最初           5
2.00          95
3.00          95
5             最後
【０１３５】
代替と述べる場合、LCMS条件(条件Ｂ)を用いた：
引用するLCMS保持時間(RT)は、エレクトロスプレーイオン化及び以下のLC法を用いて、Hewlett Packard 1100/ThermoFinnigan LCQ Duo LC/MSシステムで生成した：Phenomenex Luna C18(2) 5μ 100mm×4.6mmカラム；移動相Ａ＝水中0.08％ギ酸；移動相Ｂ＝MeCN中0.08％ギ酸；3.0mL分-1の流速；カラム温度 35℃。
勾配：-
【表１】
2005530838.tif 000014
【０１３６】
中間体１
エチル3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
2-クロロ-3-シアノピリジン(330g)、エチル2-メルカプトアセテート(361.2g)、炭酸ナトリウム(265g)及びEtOH(1.2L)の混合物を4.5時間加熱還流させた。それを周囲温度に冷まし、水(10L)に加え、その混合物を水(5L)で洗浄した。結果のスラリーを20分間撹拌してからろ過した。フィルターケークを水で２回(2×2.5L)洗浄し、ポンプで乾燥させた。真空下、45℃で固体を一定質量に乾燥させ、褐色固体として表題化合物を得た(493.1g,93.2%)。δH (CDCl3) 8.68 (1H, dd, J 4.7, 1.2Hz), 7.93 (1H, dd, J 8.5, 1.2Hz), 7.29 (1H, dd, J 8.5, 4.7Hz), 5.90 (2H, b), 4.38 (2H, q, J 7.0Hz), 1.40 (3H, t, J 7.0Hz). LCMS RT 2.9分, 223 (M+H)+
【０１３７】
中間体２
エチル3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体１(363.6g)を、20〜25℃の温度で撹拌した臭化銅(II)(403.3g)、亜硝酸t-ブチル(220.6g)及びアセトニトリル(3.6L)の混合物に２時間かけて少しずつ加えた。混合物を20℃で２時間撹拌後、2M HCl(aq)(4.2L)にゆっくり添加した。反応混合物スラリーをろ過し、固体を水(500mL)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を酢酸エチル(8L)で抽出し、酢酸エチル溶液を2M HCl(aq)(2.2L)で洗浄した。固体を酢酸エチル(6L)に溶かし、この溶液を２回2M HCl(aq)(4.4L及び2.2L)で洗浄した。２つの酢酸エチル溶液を混ぜ合わせ、2M HCl(aq)(2.2L)及び水で２回(2×2L)洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、40mbarの減圧下60℃で濃縮して固体残留物を得た。これを砕き、減圧下45℃で一定質量に乾燥させ、褐色固体として表題化合物を得た(458.5g, 97.9%)。δH (DMSO-d6) 8.89 (1H, d, J 4.7Hz), 8.47 (1H, d, J 8.6Hz), 7.71  (1H, dd, J 8.6, 4.7Hz), 4.46 (2H, q, J 7.2Hz), 1.40 (3H, t, J 7.2Hz)。 LCMS RT 3.8分, 288 (M+H)+
【０１３８】
中間体３
エチル3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートN-オキシド
DCM(2140mL)中の中間体２(214g, 0.747Mol)のスラリーに、窒素下、MCPBA(240g ＠70% = 168g, 0.97Mol)を一滴ずつ0.5時間かけて添加した。反応を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(800mL)でクエンチし、10%w/v炭酸ナトリウム溶液(1250mL)でｐＨを8.5に調整した。塩基性の水層を除去し、有機層をｐＨ７まで水で洗浄した。有機層を真空中濃縮し、粗製表題生成物を黄褐色固体として回収した。粗製生成物を１時間０〜５℃でtert-ブチルメチルエーテル(600mL)中スラリーにすることによって精製して表題化合物を得た(174g, 77%)。δH (CDCl3) 8.44 (1H, dd, J 6.2, 0.8Hz), 7.87 (1H, dd, J 8.3, 0.8Hz), 7.48 (1H, dd, J 8.3, 6.2Hz), 4.49 (2H, q, J 7.1Hz), 1.48 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 2.61分, 302(M+H)+
【０１３９】
中間体４
エチル3-ブロモ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体３(500mg,1.66mmol)とDMF(10mL)の混合物を窒素下０℃で撹拌し始めた。反応混合物に無水トリフルオロ酢酸(3.49g,2.36mL,16.6mmol)を１回分注射器で加えた。16時間撹拌後、真空中揮発分を除去し、残留物をトルエンと共にエバポレートした(2×20mL)。粗製物質をEtOAc(2×100mL)で抽出した。EtOAc抽出物を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗製生成物を再びトルエン中(10mL)スラリーにして精製し、ベージュ色固体として表題化合物を得た(260mg,52%)。δH (DMSO-d6) 12.20 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J 9.0Hz), 6.50 (1H, d, J 9.0Hz), 4.15 (2H, q, J 7.1Hz), 1.12 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.86分, 302 ((M+H)+, 100%). MP = 261.7-268.1℃。
【０１４０】
中間体５
エチル3-ブロモ-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
二口丸底フラスコに、順次、中間体４(302mg,1.00mmol)、酢酸銅(II)(278mg,1.50mmol)、フェニルホウ素酸(488mg,4.00mmol)、DCM(5mL)及びピリジン(158mg,2.00mmol)を添加した。室温で18時間水分を排除しながら反応を撹拌した。反応をDCM(50mL)で希釈し、2M HCl(aq)(50mL)で洗浄し、水層をDCM(50mL)で再抽出した。混ぜ合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中濃縮した。粗製生成物をメタノール(12mL)中スラリーにして精製し、ベージュ色固体として表題化合物を得た(270mg,72%)。δH (CDCl3) 7.82 (1H, d, J 8.5Hz), 7.70-7.62 (3H, m), 7.54-7.42 (2H, m), 6.70 (1H, d, J 8.5Hz), 4.15 (2H, q, J 7.1Hz), 1.14 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.75分, 378 (M+H)+. MP = 201.6-206.0℃。
【０１４１】
中間体６
3-ブロモ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(1.39g,33.1mmol)を、水中(100mL)中間体４(5.0g,16.55mmol)の懸濁液に添加し、この反応を5分間撹拌した。THF(10mL)を加え、反応を室温で18時間撹拌した。2M HCl(aq)(40mL)を添加してｐＨを１〜２にし、生成した沈殿をろ過で収集し、EtOHでほんの少し洗浄し、真空中乾燥させて表題化合物をオフホワイトの固体として得た(4.5g)。δH (DMSO-d6) 7.90 (1H, d, J 9.2Hz), 6.67 (1H, d, J 9.2Hz), ピリドン及びとカルボン酸プロトンは観察されず。
【０１４２】
中間体７
3-ブロモ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
1,1'カルボニルジイミダゾール(3.18g,19.6mmol)を、無水DMF中(50mL)中間体６(4.30g,15.7mmol)の懸濁液に添加し、窒素下室温で溶液になるまで(30分)反応を撹拌した。水酸化アンモニウム(50mL,水中28%NH3)を添加し、反応を15分間撹拌後、真空中溶媒を除去した。残留物を水(75mL)に懸濁させ、2M HCl(aq)(20mL)で処理した。生成固体をろ別して集め、水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させ、淡褐色固体として表題化合物を得た(3.70g)。δH (DMSO-d6) 7.69 (1H, d, J 9.1Hz), 6.49 (1H, d, J 9.1Hz), 7.30 (1H, bs). LCMS (ES+) 273 (M+H)+。
【０１４３】
中間体８
3-ブロモ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
DCM中(200mL)中間体７(3.70g,13.55mmol)の懸濁液にピリジン(2.70mL,34mmol)、次いで無水トリフルオロ酢酸(2.40mL,17mmol)を添加した。反応を室温で８時間攪拌後、さらにトリフルオロ酢酸(1.20mL,8.5mmol)を加えた。反応をさらに８時間撹拌してから真空中濃縮した。残留物を水に懸濁させ、2M HCl(aq)でｐＨ２に酸性化し、生成固体をろ別して集め、水で洗浄し、真空中乾燥させ、淡黄色固体として表題化合物を得た(3.20g)。δH (DMSO-d6) 7.92 (1H, d, J 8.8Hz), 6.73 (1H, d, J 8.8Hz)。LCMS (ES+) 255 (M+H)+。
【０１４４】
中間体９
3-ブロモ-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
オーブン乾燥したフラスコに中間体８(2.0g,7.84mmol)、フェニルホウ素酸(1.19g,15.7mmol)、酢酸銅(II)(1.42g,7.84mmol)、無水ピリジン(1.3mL,16mmol)及び無水DCM(50mL)を添加した。水分を排除しながら反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応をDCM(50mL)で希釈し、2M HCl(aq)(100mL)、飽和NaHCO3(aq)(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー(DCM中5〜10%のEtOAc)で精製して表題化合物を白色固体として得た(1.24g)。δH (DMSO-d6) 7.67 (1H, d, J 9.6Hz), 7.58-7.50 (3H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 6.70 (1H, d, J 9.6Hz)。
【０１４５】
中間体10
ナトリウム3-シアノ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-チオレート
MeOH(30wt%,202.2g)中のナトリウムメトキシドの溶液を無水EtOH(360mL)、次いで1,3-ジメチルウラシル(75g)及び2-シアノ-N-フェニル-チオアセトアミド(Adhikariら, Australian J. Chem., 1999, 52, 63-67)(90g)に添加した。結果の混合物を８時間加熱還流させてから夜の間に周囲温度に冷ました。反応混合物を+5℃に冷却、この温度を少なくとも１時間維持し、生成物をろ過で回収した。フィルターケークを冷(+5℃)無水エタノール(450mL)で洗浄してから真空下45℃で一定質量に乾燥させ、淡いピンク色の固体として表題化合物を得た(130.0g)。こうして得た生成物は、残存EtOHとMeOHを含み、1H NMRで12.2wt%と推定され、114.1gの補正収量に相当する。δH (DMSO-d6) 7.32 (2H, m), 7.27-7.18 (1H, m), 7.16 (1H, d, J 9.1Hz), 6.92 (2H, m), 5.63 (1H, d, J 9.1Hz)。 LCMS(条件Ｂ) (ES+) RT 2.43分, 229 (M+H)+。
【０１４６】
中間体11
3-アミノ-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル(500mL)中の中間体10(100g,100%で)とクロロアセトニトリル(30.4mL)の混合物を２時間加熱還流させた。混合物にまず水(300mL)を加えて40℃に冷ましてから+10℃に冷ました。反応を少なくとも１時間+10℃で維持し、生成物をろ過で回収した。フィルターケークを冷却(+10℃)水(500mL)、次いでアセトニトリルと水(1:1,300mL)の冷却(+10℃)混合物で洗浄した。生成物を真空下50℃で一定質量に乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(100.9g)。δH (DMSO-d6) 7.90 (1H, d, J 9.6Hz), 7.46-7.33 (3H, m), 7.25 (2H, m), 6.95 (2H, br s), 6.35 (1H, d, J 9.6Hz)。LCMS(条件Ｂ) (ES+) RT 2.69分, 268 (M+H)+。
【０１４７】
中間体12
3-アミノ-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル
エタノール中(6mL)の中間体10(0.34g 100%で)とブロモ酢酸エチル(0.197mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。水(10mL)を添加した。固体をろ別し、さらなる水(2mL)で洗浄した。生成物を真空下40℃で一定質量に乾燥させ、淡いピンク色固体として表題化合物を得た(0.35g)。δH (DMSO-d6) 8.2 (1H, d, J 9.6Hz), 7.6 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.15 (2H, br s), 6.55 (1H, d, J 9.6Hz), 4.15 (2H, q, J 7.1Hz), 1.2 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (条件Ｂ) (ES+) RT 3.29分, 315 (M+H)+。
【０１４８】
中間体９(代替経路)
3-ブロモ-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル(600mL)中の無水臭化銅(II)(23.4g)と亜硝酸t-ブチル(14.8mL)の混合物に室温で中間体12(20g)を25℃未満の内部温度を維持する割合で一滴ずつ添加した。添加に約１時間かかった。HPLCによる分析が出発原料のほとんど完全な変換を示した後さらに30分撹拌した。反応混合物を500mLの1M HCl上に注いだ(注意せよ、褐色の煙を発した)。これをジクロロメタン(2×400mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を1M HCl(3×300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。結果の粗製生成物をメチルイソブチルケトン(700mL)から再結晶させた。生成物を真空下50℃で一定質量に乾燥させて表題化合物を明褐色固体として得た(15.14g)。δH (CDCl3) 7.75 (1H, d, J 8.5Hz), 7.55-7.70 (3H, m), 7.35 (2H, m), 6.80 (1H, d, J 8.5Hz). LCMS (条件Ｂ) (ES+) RT 3.54分, 親イオンは観察されず。
【０１４９】
中間体13
3-アミノ-7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル(10mL)を、78℃のTHF(50mL)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(100mL,THF中1.0M,100mmol)の溶液に添加して濃厚白色沈殿を得た。2-クロロフェニルイソチオシアネート(7.72g,45.45mmol)を添加して褐色溶液を得た。混合物を温めて１時間かけて室温に戻してからEtOH(50mL)で希釈した。N,N-ジメチルウラシル(6.4g,45mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流させた。真空中揮発分を除去し、残留物をアセトニトリル(100mL)に溶かした。クロロアセトニトリル(2.85mL,45mmol)を加え、混合物を50℃で１時間加熱し、第２装填のクロロアセトニトリル(2.85mL,45mmol)を添加し、1.5時間加熱を続けた。真空中アセトニトリル(〜50mL)を除去し、水を添加して生成物を沈殿させた。褐色固体をろ別し、水(50mL)とEt2O(50mL)で洗浄し、乾燥させて表題化合物を褐色固体として得た(14.3g,定量)。δH (DMSO-d6) 8.10 (1H, d, J 9.7Hz), 7.75-7.73 (1H, m), 7.65-7.54 (3H, m), 7.14 (2H, br s, NH2), 6.54 (1H, d, J 9.7Hz)。LCMS (ES+) RT 2.97分, 302 (M+H)+。
【０１５０】
中間体14
3-ブロモ-7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体13(1.17g,3.88mmol)をアセトニトリル(20mL)に懸濁させた。臭化銅(II)(953mg,4.27mmol)、次いでt-ブチルニトリル(0.64mL,5.43mmol)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌してから2M HCl水溶液(100mL)とEtOAc(100mL)に分配した。有機層を2M HCl水溶液(50mL)、2M NaOH水溶液(50mL)及び水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。 カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中0-5%EtOAc)で精製して表題化合物を淡褐色固体として得た(980mg,67%)。δH(CDCl3) 7.70 (1H, d, J 9.7Hz), 7.61 (1H, dd, J 1.7, 7.7Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J 1.7, 7.7Hz), 6.70 (1H, d, J 9.7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.56分, 365 (M+H)+。
【０１５１】
中間体15
ナトリウム3-シアノ-1-(4-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-チオレート
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(36.8mL,THF中1.0M,36.8mmol)を-78℃のTHF(30mL)とアセトニトリル(5mL)中の4-トルイルイソチオシアネート(2.5g,16.75mmol)の溶液にゆっくり添加した。混合物を１時間かけて室温に戻した。N,N-ジメチルウラシル(2.35g,16.75mmol)とEtOH(20mL)を加え、混合物を４時間加熱還流させた。真空中揮発分を除去し、残留物をEtOH(6mL)に溶かした。Et2O(〜60mL)をゆっくり添加して微細なオフホワイトの固体を得た。懸濁液を０℃に冷却し、固体をろ別し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて表題化合物をオフホワイトの固体として得た(1.7g,39%)。δH (DMSO-d6) 7.15-7.12 (3H, m), 6.80-6.77 (2H, m), 5.60 (1H, d, J 9.1Hz), 2.30 (3H, s)。
【０１５２】
中間体16
3-アミノ-7-(4-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
クロロアセトニトリル(0.41mL,6.4mmol)をアセトニトリル中(40mL)中間体15(1.7g,6.44mmol)の懸濁液に加えた。混合物を45℃で２時間加熱した。真空中溶媒を除去し、残留固体を水(30mL)に懸濁させた。固体をろ別し、水(3×10mL)及びエーテル(5mL)で洗浄し、乾燥させて表題化合物をオフホワイトの固体として得た(1.22g,67%)。δH (DMSO-d6) 8.01 (1H, d, J 9.7Hz), 7.34-7.32 (2H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 7.00 (2H, br s), 6.45 (1H, d, J 9.7Hz), 2.34 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.03分, 282.0 (M+H)+
【０１５３】
中間体17
3-ブロモ-7-(4-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体16(562mg,2.0mmol)をアセトニトリル(15mL)に懸濁させた。臭化銅(II)(419mg,2.2mmol)、次いでt-ブチルニトリル(0.33mL,2.8mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌してからDCM(100mL)で希釈し、2M HCl水溶液(50mL)と1M NaOH水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0%〜20% DCM中EtOAc)による精製で黄色固体として表題化合物を得た(450mg,65%)。δH(CDCl3) 7.59 (1H, d, J 9.7Hz), 7.29-7.27 (2H, m), 7.13-7.10 (2H, m), 6.62 (1H, d, J 8.7Hz), 2.33 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.64分, 345.0/347.0 (79Br/81Br)(M+H)+
【０１５４】
中間体18
3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(4-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
トルエン中(5mL)中間体17(225mg,0.65mmol)、4-フルオロ-3-メチルアニリン(98mg,0.78mmol)、炭酸セシウム(297mg,0.91mmol)、BINAP(41mg,0.065mmol,10mol%)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30mg,0.0325mmol,5mol%)の混合物をN2下100℃で18時間加熱した。真空中揮発分を除去し、生成した固体を水に懸濁させた。固体をろ別し、水(2×15mL)とエーテル(3×10mL)で洗浄し、褐色固体として表題化合物を得た。これをさらに精製せずに次工程で用いた。LCMS (ES+) RT 3.66分, 390.0 (M+H)+
【０１５５】
中間体19
ナトリウム3-シアノ-1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-チオレート
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(122mL,THF中1.0M溶液,122mmol)の溶液を-78℃のTHF中(50mL)シクロプロピルイソチオシアネート(4.85g,48.9mmol)とアセトニトリル (25.5mL,10当量)の溶液に加えた。混合物を２時間かけて室温に戻した。N,N-ジメチルウラシル(5.9g,49mmol)とEtOH(60mL)を加え、混合物を３時間加熱還流させてから室温で一晩中撹拌した。真空中揮発分を除去した。残留物をEtOHとEtOAcの混合物に取り、Et2Oを添加した。粘着性固体をろ別し、乾燥させて表題化合物を得(11g,粗製)、さらに精製せずに次工程で使用した。
【０１５６】
中間体20
3-アミノ-7-シクロプロピル-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル中(100mL)粗製中間体19(9g,想定42mmol)とクロロアセトニトリル(2.7mL,42mmol)の混合物を３時間加熱還流させた。真空中揮発分を除去した。残留物に水(100mL)を加え、得られた固体をろ別し、乾燥させた。この粗製物質を水とEtOAcに分配し、水相をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相を真空中濃縮した。残留物をEtOHに溶かし、この溶液をEt2Oで処理して固体を得、ろ別かつ乾燥させて表題化合物を明褐色固体として得た(2.5g)。δH(CDCl3) 7.42 (1H, d, J 9.6Hz), 6.52 (1H, d, J 9.6Hz), 4.6 (2H, br s), 3.08-3.00 (1H, m), 1.2-1.1 (2H, m), 1.08-1.0 (2H, m)。LCMS (ES+) RT 2.532分, 232 (M+H)+
【０１５７】
中間体21
3-ブロモ-7-シクロプロピル-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
臭化銅(II)(0.53g,2.37mmol)と亜硝酸t-ブチル(0.40mL,3.02mmol)をアセトニトリル中(15mL)中間体20(0.5g,2.16mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。DCM(100mL)を加え、混合物を2M HCl水溶液と2M NaOH水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中濃縮して表題化合物を得た(400mg,63%)。δH (CDCl3) 7.62 (1H, d, J 10.2Hz), 6.63 (1H, d, J 10.3Hz), 3.1-3.0 (1H, m), 1.3-1.2 (2H, m), 1.1-1.0 (2H, m)。LCMS (ES+) RT 3.184分, 296.8 (M+H)+
【０１５８】
中間体22
ナトリウム3-シアノ-1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-チオレート
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(84mL,THF中1.0M溶液,84mmol)を-78℃のTHF中(100mL)o-トルイルイソチオシアネート(5.0g,33.5mmol)とアセトニトリル(18mL,0.345molの)の溶液に添加した。混合物を３時間かけて室温に戻した。N,N-ジメチルウラシル(4.62g,33mmol)とEtOH(75mL)を加え、混合物を３時間加熱還流させてから一晩中室温で撹拌した。真空中揮発分を除去した。残留物をさらに精製せずに粗製のまま次工程で用いた。
【０１５９】
中間体23
3-アミノ-7-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル中(25mL)粗製中間体22(上で得られた物質の半分)とクロロアセトニトリル(1.94mL)の混合物を５時間加熱還流させた。真空中揮発分を除去した。残留物を水で処理して固体を得、ろ別して表題化合物を得た(3.0g)。δH (DMSO-d6) 8.16 (1H, d, J 9.6Hz), 7.7-7.5 (4H, m), 7.19 (2H, s), 6.6 (1H, d, J 9.6Hz), 2.0 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 2.932分, 281.9 (M+H)+
【０１６０】
中間体24
3-ブロモ-7-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体23から中間体14の方法で調製した。δH (CDCl3) 7.8 (1H, d, J 9.6Hz), 7.55-7.4 (4H, m), 6.8 (1H, d, J 9.6Hz), 2.12 (3H, s). LCMS (ES+) RT 4.10分, 質量イオン観察されず。
【０１６１】
中間体25
7-(2-メチルフェニル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体24とm-トルイジンから実施例１の方法で調製した。LCMS (ES+) RT 3.64分, 372.0 (M+H)+
【０１６２】
中間体26
エチル3-ブロモ-7-(1H-インドール-5-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
ピリジン中(2mL)5-インドリルホウ素酸(644mg,4mmol)、中間体４(604mg,2mmol)及び酢酸銅(I)(363mg,2mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をDCMと2M HCl水溶液に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,10%EtOAc,DCM中)による精製で淡黄褐色固体として表題化合物を得た(650mg,78%)。δH(DMSO-d6) 11.61 (1H, br s), 8.01 (1H, d, J 9.3Hz), 7.80 (1H, d, J 2.0Hz), 7.74 (1H, d, J 8.6Hz), 7.65 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J 8.6, 2.0Hz), 6.81 (1H, d, J 9.6Hz), 6.68 (1H, m), 4.33 (2H, q, J 7.1Hz), 1.32 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 3.53分, 419/420 (79Br/81Br) (M+H)+。
【０１６３】
中間体27
エチル3-ブロモ-7-[1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
水素化ナトリウム(60%,鉱油中)(58mg,1.44mmol)を、０℃のTHF中(30mL)中間体26(500mg,1.2mmol)の溶液に添加した。混合物を０℃で５分間、室温で15分間撹拌してから塩化メタンスルホニル(0.124mL,1.6 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌し続けた。真空中溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶かした。EtOAc溶液を食塩水(×2)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10% EtOAc DCM中)による精製で表題化合物を得た(240mg,40%)。δH (CDCl3) 8.20 (1H, d, J 8.8Hz), 7.82 (1H, d, J 9.7Hz), 7.70 (1H, d, J 2.0Hz), 7.55 (1H, d, J 3.7Hz), 7.37 (1H, dd, J 8.8, 2.0Hz), 6.80 (1H, d, J 3.7Hz), 6.75 (1H, d, J 9.7Hz), 4.30 (2H, q, J 7.1Hz), 3.21 (3H, s), 1.31 (3H, t, J 7.1Hz)。
【０１６４】
中間体28
エチル3-ブロモ-7-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体27の方法で中間体26とヨウ化メチルから調製。δH (CDCl3) 7.77 (1H, d, J 9.7Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, d, J 8.6HZ), 7.11-7.07 (2H, m), 6.68 (1H, d, J 9.7Hz), 6.51 (1H, s), 4.21 (2H, q, J 7.1Hz), 3.80 (3H, s), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 3.84分, 4.32 (M+H)+。
【０１６５】
中間体29
エチル3-ブロモ-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
０℃のDMF中(300mL)の中間体４(22.3g,74mmol)の溶液に水素化ナトリウム(60%,鉱油中)(3.27g,81.4mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で30分撹拌してから臭化シクロプロピルメチル(10g, 74mmol)をゆっくり添加し、混合物を60℃で一晩中加熱した。真空中DMFを除去し、残留物をEtOAcと食塩水に分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0%〜10% DCM中EtOAc)で精製して表題化合物を黄色固体として得た(12.5g,47%)。δH (CDCl3) 7.57 (1H, d, J 9.5Hz), 6.47 (1H, d, J 9.5Hz), 4.22 (2H, q, J 7.0Hz), 3.87 (2H, d, J 7.1Hz), 1.26-1.19 (4H, m), 0.43-0.37 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 3.80分, 357 (M+H)+。
【０１６６】
中間体30
3-ブロモ-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体29の方法で中間体８から調製。オフホワイトの固体。δH (CDCl3) 7.67 (1H, d, J 9.6Hz), 6.68 (1H, d, J 9.6Hz), 4.02 (2H, d, J 7.1Hz), 1.36-1.23 (1H, m), 0.75-0.51 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 3.45分, 309.0 (M+H)+。
【０１６７】
中間体31
アンモニウム3-アニリノ-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
EtOH(50mL)と水(20mL)中の実施例44(1.38g,3.75mmol)とNaOH(160mg,4.0mmol)の溶液を２時間加熱還流させた。大部分のEtOHを真空中除去し、水(30mL)を添加した。この溶液を10% NH4Cl水溶液(100mL)で処理し、冷却した。沈殿をろ別し、乾燥させて表題化合物をオフホワイトの固体として得た(1.15g,90%)。δH (DMSO-d6) 7.03-6.98 (2H, m), 6.91 (1H, d, J 9.5Hz), 6.72-6.68 (3H, m), 6.02 (1H, d, J 9.5Hz), 3.70 (2H, d, J 7.0Hz), 1.16-1.03 (1H, m), 0.32-0.24 (4H, m)。
【０１６８】
中間体32
エチル3-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DMF中(150mL)の中間体４(5.0g,16.5mmol)、炭酸セシウム(5.39g,16.5mmol)及び臭化シクロプロピルメチル(1.58mL,16.5mmol)の混合物を90℃で３日間加熱した。EtOAcを加え、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン中20%EtOAc)で精製して表題化合物を得た(2.64g,45%)。δH (CDCl3) 7.95 (1H, d, J 8.85Hz), 6.81 (1H, d, J 8.88Hz), 4.34 (2H, q, J 7.2Hz), 4.18 (2H, d, J 8.8Hz), 1.35 (3H, t, J 7.1Hz), 1.26-1.22 (1H, m), 0.58 (2H, dd, J 4.8, 5.4Hz), 0.31-0.27 (2H, m)。 LCMS(ES+) RT 5.43分, 357 (M+H)+
【０１６９】
中間体33
エチル3-アニリノ-6-(シクロプロピルメトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
トルエン中(50mL)の中間体32(2.0g,5.6mmol)、アニリン(0.61mL,6.72mmol)、炭酸セシウム(2.55g,7.8mmol)、BINAP(690mg,20mol%)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(510mg,10mol%)の混合物を３日間加熱還流させた。食塩水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘキサン中5% EtOAc)による精製で表題化合物を得た(1.8g,86%)。δH (CDCl3) 8.72 (1H br s), 7.29-7.26 (2H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 6.93-7.06 (3H, m), 6.39 (1H, d, J 9.01Hz), 4.22 (2H, q, J 7.1Hz), 4.05 (2H, d, J 7.2Hz), 1.26 (3H, t, J 7.1Hz), 0.48-0.46 (2H, m), 0.25-0.23 (2H, m)。
【０１７０】
中間体34
エチル3-アニリノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体33(1.8g,4.9mmol)をMeOH(100mL)に溶かし、濃HCl水溶液(10mL)を加え、混合物を６時間加熱還流させた。反応混合物をCHCl3で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中濃縮して表題化合物を黄色固体として得た(1.3g,84%)。δH (CDCl3) 8.75 (1H, br s), 7.34-7.20 (4H, m), 7.18-7.02 (2H, m), 6.26 (1H, d, J 9.63Hz), 4.25 (2H, q, J 7.1Hz), 1.29 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 3.296分, 314.9 (M+H)+
【０１７１】
中間体35
エチル3-ブロモ-6-オキソ-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
ピリジン中(3.7mL)の中間体４(2.36g,7.5mmol)、2-チオフェンホウ素酸(2.0g,15mmol)及び酢酸銅(II)(1.41g,7.5mmol)の混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、2M HCl水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘキサン中50%のEtOAc)による精製で表題化合物を得た(270mg)。δH (CDCl3) 7.83 (1H, d, J 9.6Hz), 7.60-7.58 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 6.68 (1H, d, J 9.6Hz), 4.31 (2H, q, J 7.1Hz), 1.32 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) 386 (M+H)+
【０１７２】
中間体36
エチル3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-(シクロプロピルメトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体32と4-フルオロ-3-メチルアニリンから中間体33の方法で。白色固体。δH (CDCl3) 8.64 (1H, br s), 7.24-7.13 (1H, m), 6.82-6.75 (3H, m), 6.40 (1H, d, J 9.0Hz), 4.23 (2H, q, J 7.2Hz), 4.11 (2H, d, J 7.2Hz), 2.11 (3H, s), 1.27 (3H, t, J 7.2Hz), 1.20-1.11 (1H, m), 0.54-0.48 (2H, m), 0.26-0.20 (2H, m)。
【０１７３】
中間体37
エチル3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体36から中間体34の方法で。δH (CDCl3) 7.18-7.13 (3H, m), 6.95-6.84 (3H, m), 6.39 (1H, d, J 9.6Hz), 4.26 (2H, q, J 7.2Hz), 2.19 (3H, s), 1.30 (3H, t, J 7.2Hz). LCMS (ES+) RT 3.585分, 346 (M+H)+
【０１７４】
中間体38
3-[(6-メチル1-オキシドピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
水素化ナトリウム(330mg,鉱油中60%,8.25mmol)をTHF(150mL)中の中間体11(2g,7.5mmol)の懸濁液に添加し、混合物を70℃に５分間加熱した。6-クロロピコリンN-オキシド(1.13g,8.25mmol)を室温で加え、混合物を70℃で24時間加熱した。真空中溶媒を除去した。残留物のカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中50%THF〜DCM中40%MeOH)による精製で表題化合物を得た(1.54g, 55%)。LCMS (ES+) RT 2.79分, 375 (M+H)+。
【０１７５】
中間体39
エチル3-ブロモ-7-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と4-チオメチルホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 7.76 (1H, d, J 9.7Hz), 7.36 (2H, d, J 8.7Hz), 7.23 (2H, d, J 8.7Hz), 6.65 (1H, d, J 9.7Hz), 4.26 (2H, q, J 7.1Hz), 2.48 (3H, s), 1.27 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.91分, 426 (M+H)+。
【０１７６】
中間体40
エチル3-ブロモ-7-(4-ホルミルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と4-ホルミルフェニルホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 10.03 (1H, s), 8.12-8.0 (2H, m), 7.85-7.78 (1H, m), 7.54 (2H, d, J 9.4Hz), 6.66 (1H, d, J 9.7Hz), 4.25 (2H, q, J 7.1Hz), 1.262 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.450分, 408 (M+H)+。
【０１７７】
中間体41
エチル3-ブロモ-6-オキソ-7-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
1,2-ジクロロエタン(5mL)中の中間体40(150mg,0.36mmol)、ピロリジン(0.03mL,0.36mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(117mg,0.55mmol)の混合物を一晩中加熱還流させた。混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, DCM中5%MeOH)による精製で表題化合物を得た(51mg,31%)。δH (CDCl3) 7.84 (2H, d, J 9.6Hz), 7.64 (2H, m), 7.30 (2H, m), 6.73 (2H, d, J 9.6Hz), 4.13 (2H, q, J 7.1Hz), 2.85 (1H, t, J 5.8Hz), 3.19 (5H, br s), 1.35 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 2.367分, 463 (M+H)+。
【０１７８】
中間体42
エチル3-ブロモ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 7.75 (1H, d, J 9.6Hz), 7.17 (2H, d, J 8.8Hz), 6.96 (2H, d, J 8.8Hz), 6.64 (1H, d, J 9.6Hz), 4.26 (2H, q, J 7.1Hz), 1.27 (3H, t, J 7.1Hz), 0.94 (9H, s), 0.20 (6H, s). LCMS (ES+) RT 3.405分, 508/510 (79Br/81Br) (M+H)+.
【０１７９】
中間体43
エチル7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体42と2,4-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.45 (1H, br s), 7.20-7.10 (3H, m), 7.00-6.77 (5H, m), 6.29 (1H, d, J 9.8Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 1.23 (3H, t, J 7.1Hz), 0.94 (9H, s), 0.20 (6H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.890分, 557 (M+H)+。
【０１８０】
中間体44
エチル3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(4-ヒドロキシフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
臭化テトラブチルアンモニウム(483mg,1.85mmol)をTHF中(20mL)中間体43(1.0g,1.80mmol)の溶液に加えた。15分後、反応混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空中濃縮して表題化合物を得た(745mg,95%)。δH (DMSO-d6) 8.65 (1H, br s), 7.50-7.27 (4H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.99 (2H, d, J 8.8Hz), 6.40 (1H, d, J 9.8Hz), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 1.21 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.590分, 443 (M+H)+。
【０１８１】
中間体45
エチル7-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.334mL,1.70mmol)をDCM(10mL)とTHF(5mL)の混合物中の中間体44(500mg,1.13mmol)とトリフェニルホスフィン(445mg,1.70mmol)の溶液に添加した。2-ブロモエタノール(0.125mL,1.70mmol)を加え、混合物を３日間撹拌した。水(30mL)を加え、有機相を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, DCM中5%EtOAc)による精製で表題化合物を得た(375mg, 60%)。δH (CDCl3) 8.40 (1H, br s), 7.18-7.11 (2H, m), 7.03-6.87 (4H, m), 6.81-6.68 (2H, m), 6.19 (1H, d, J 9.8Hz), 4.19 (2H, t, J 6.2Hz), 4.09 (2H, q, J 7.1Hz), 3.50 (2H, t, J 6.2Hz), 1.12 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 4.206分, 549/551 (79Br/81Br) (M+H)+。
【０１８２】
中間体46
エチル3-ブロモ-6-オキソ-7-(4-ビニルフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と(4-ビニルフェニル)ホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 7.95 (1H, d, J 9.7Hz), 7.76-7.73 (2H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J 17.6, 11.1Hz), 6.83 (1H, d, J 9.7Hz), 5.96 (1H, dd, J 17.6, 0.4Hz), 5.51 (1H, d, J 11.1Hz), 4.43 (2H, q, J 7.1Hz), 1.44 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.947分, 404/406 (79Br/81Br) (M+H)+。
【０１８３】
中間体47
3-ブロモ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体８と(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 7.52 (1H, d, J 9.6Hz), 7.05-6.99 (2H, m), 6.84-6.79 (2H, m), 6.54 (1H, d, J 9.6Hz), 0.80 (9H, s), 0.05 (6H, s)。LCMS (ES+) RT 4.65分, 461/463 (79Br/81Br) (M+H)+。
【０１８４】
中間体48
7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体47と2,4-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 7.14 (1H, d, J 9.7Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.95-6.87 (1H, m), 6.80-6.63 (4H, m), 6.32 (1H, d, J 9.7Hz), 5.93 (1H, br s), 0.78 (9H, s), 0.04 (6H, s)。LCMS (ES+) RT 4.81分, 510 (M+H)+。
【０１８５】
中間体49
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(4-ヒドロキシフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体48から、中間体44の方法で。δH (d3-MeOD) 8.14 (1H, d, J 9.6Hz), 7.54-7.32 (3H, m), 7.22-7.06 (4H, m), 6.74 (1H, d, J 9.6Hz)。LCMS (ES+) RT 3.113分, 396 (M+H)+。
【０１８６】
中間体50
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-{4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]フェニル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
DMF中(2mL)の中間体49(370mg,0.94mmol)、(R)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(538mg.1.88mmol)及び炭酸セシウム(365mg,1.1mmol)の混合物を80℃で３日間加熱した。混合物をEtOAcと食塩水に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中20%EtOAc)による精製で表題化合物を得た(54mg)。δH (CDCl3) 7.32-7.20 (3H, m), 7.12-7.02 (3H, m), 6.93-6.78 (2H, m), 6.49 (1H, d, J 9.7Hz), 6.12 (1H, s), 4.49-4.41 (1H, m), 4.15-3.84 (4H, m), 1.41 (3H, s), 1.35 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.516分, 510 (M+H)+。
【０１８７】
中間体51
エチル3-ブロモ-7-(2-ニトロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
水素化ナトリウム(440mg,鉱油中60%,11mmol)を、室温のDMF中(40mL)中間体４(3.02g, 10mmol)の懸濁液に一滴ずつ添加した。15分後2-フルオロニトロベンゼン(2.11mL,20mmol)を加え、混合物を90℃で４日間加熱した。真空中DMFを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中0%〜3%THF)で精製した。黄色固体として表題化合物を得た(1.36g,32%)。δH (DMSO-d6) 8.37 (1H, dd, J 1.4, 8.1Hz), 8.10-8.06 (1H, m), 8.01-7.92 (3H, m), 6.71 (1H, d, J 9.7Hz), 4.27 (2H, q, J 7.1Hz), 1.24 (3H, t, J 7.1Hz)。
LCMS (ES+) RT 3.644分, 424.9 (M+H)+。
【０１８８】
中間体52
ナトリウム3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(2-ニトロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
水(5mL)とEtOH(10mL)中の実施例95(405mg,0.86mmol)と水酸化ナトリウム(38mg,0.946mmol)の混合物を90分間加熱還流させた。真空中溶媒を除去して褐色固体の粗製表題化合物を得た。これを精製せずに次工程で使用した。
LCMS (ES+) RT 3.262分, 443.8 (M+H)+。
【０１８９】
中間体53
2-アミノ-4-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル
Habashiら, Liebigs Ann. Chem. 1986, 1632-1638に従って表題化合物を調製した。δH (DMSO-d6) 7.63-7.45 (3H, m), 7.25 (2H, m), 6.70 (2H, br s), 5.68 (1H, s), 2.18 (3H, s). LCMS(条件Ｂ) (ES+) RT 1.97分, 226 (M+H)+。
【０１９０】
中間体54
2,5-ジブロモ4-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル
アセトニトリル(75mL)中の臭化銅(II)(10.35g)と亜硝酸tert.ブチル(6.6mL)の撹拌混合物に中間体53(7.45g)を15分かけて一滴ずつ添加した。結果の混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌し、それを2M HCl(aq)(100mL)中に注いだ。酢酸エチル(150mL)を加え、混合物を約１時間撹拌した。この時間後、層を分け、水相を酢酸エチル(50mL)で再抽出した。混ぜ合わせた抽出物を2M HCl(aq)(100mL)で洗浄した。いずれの不溶性物質も、ろ過で除去し、生成したろ液を食塩水で洗浄してから真空中濃縮した。残留物をDCMで溶出するシリカ上クロマトグラフィーで精製し、淡緑色固体として表題化合物を得た(5.63g)。δH (CDCl3) 7.55 (3H, m), 7.17 (2H, m), 2.65 (3H, s)。LCMS (条件Ｂ) (ES+) RT 3.59分, 369 (M+H)+。
【０１９１】
中間体55
エチル3-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
無水エタノール中(56mL)の中間体54(5.6g)、2-メルカプト酢酸エチル(2.1mL)及び炭酸ナトリウム(1.70g)の混合物を2.5時間加熱還流させた。この時間後、反応を周囲温度に冷まし、水(56mL)を加え、結果の混合物をさらに１時間撹拌した。生成物をろ過で集め、水で洗浄し、真空中濃縮して表題化合物をオフホワイト固体として得た(5.83g)。δH (CDCl3) 7.55 (3H, m), 7.35 (2H, m), 6.15 (2H, br s), 4.25 (2H, q, J 7.0Hz), 2.86 (3H, s), 1.28 (3H, t, J 7.0Hz)。 LCMS(条件Ｂ) (ES+) RT 3.77分, 407 (M+H)+。
【０１９２】
中間体56
エチル3-アミノ-4-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
トリエチルアミン(4mL)を含有するDCM(650mL)中の中間体55(5.83g)の溶液に、炭素上5%パラジウム(Johnson Matthey type 38H paste; 0.58g)を添加し、結果の混合物を水素雰囲気下で水素の取込みが止むまで撹拌した。触媒をろ過で除去し、有機相を水(２回)で洗浄してから真空中エバポレートし、白色固体として表題化合物を残した(4.73g)。δH (CDCl3) 7.57 (3H, m), 7.35 (2H, m), 6.36 (1H, s), 6.09 (2H, br s), 4.25 (2H, q, J 7.0Hz), 2.63 (3H, s), 1.26 (3H, t, J 7.0Hz)。LCMS (条件Ｂ) (ES+) RT 3.41分, 329 (M+H)+。
【０１９３】
中間体57
エチル3-ブロモ-4-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
アセトニトリル中(90mL)の臭化銅(II)(2.9g)と亜硝酸tert.ブチル(1.84mL)の撹拌混合物に中間体56(3.05g)を15分かけて一滴ずつ添加した。結果の混合物を周囲温度でさらに0.5時間撹拌し、2M HCl(aq)(150mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチル(２回)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を水(75mL)、食塩水(100mL)で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、真空中エバポレートした。残留物をDCMで溶出するシリカ上クロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(1.23g)。δH (CDCl3) 7.63 (3H, m), 7.35 (2H, m), 6.53 (1H, s), 4.30 (2H, q, J 7.0Hz), 2.79 (3H, s), 1.32 (3H, t, J 7.0Hz). LCMS (条件Ｂ) (ES+) RT 3.98分, 392 (M+H)+。
【０１９４】
中間体58
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
中間体67から実施例15の方法で。δH (CDCl3) (DMSO-d6) 7.94 (1H, d, J 9.4Hz), 7.64-7.53 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.48 1H, d, J 9.4Hz), 5.74 (1H, s)。LCMS (ES+) RT 3.54分, 354.9 (M+H)+。
【０１９５】
中間体59
tert-ブチル(2,4-ジフルオロフェニル)(6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルバメート
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.0mL,THF中1.0M,6mmol)を、０℃のTHF中の(50mL)中間体58(2.0g,5.65mmol)の溶液に添加した。30分後、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.36g,6.22mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと食塩水に分配した。水相をEtOAc(×3)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10%EtOAc)による精製で表題化合物を得た(1.2g,47%)。δH (CDCl3) 7.45 (1H, d, J 9.5Hz), 7.43-7.30 (3H, m), 7.22-7.19 (2H, m), 7.08-7.03 (1H, m), 6.76-6.65 (2H, m), 6.49-6.45 (2H, m), 1.26 (9H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.79分, 455 (M+H)+。
【０１９６】
中間体60
tert-ブチル[2-(アミノスルホニル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル](2,4-ジフルオロフェニル)カルバメート
n-ブチルリチウム(0.18mL,ヘキサン中2.5M溶液,0.44mmol)を、-78℃のTHF中(10mL)中間体59(200mg,0.44mmol)の溶液に添加した。３分後、二酸化イオウガスを２分間溶液全体に泡立てた。反応混合物を室温に温め、真空中溶媒を除去した。残留物をDCM(15mL)に溶かし、N-クロロスクシンイミド(60mg,0.44mmol)を添加した。20分後室温でアンモニア水溶液(濃)(5mL)を加え、混合物をさらに10分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10%EtOAc)で精製して表題化合物を得た(50mg,21%)。δH (CDCl3) 7.42-7.36 (3H, m), 7.23-7.16 (4H, m), 6.81-6.77 (1H, m), 6.75-6.63 (1H, m), 6.39 (1H, d, J 10.3Hz), 5.43 (2H, br s), 1.27 (9H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.58分, 534 (M+H)+。
【０１９７】
中間体61
エチル3-ブロモ-7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
水素化ナトリウム(鉱油中60%,240mg,6mmol)をDMF中(12mL)の中間体４(1.50g,4.97mmol)の懸濁液に添加した。室温で10分後、ブロモメトキシエトキシエタン(1.0g,5.5mmol)を加え、混合物を60℃で４時間加熱した。混合物を食塩水(200mL)とDCM(200mL)に分配した。有機相を食塩水で洗浄し(2×100mL)、乾燥させ(Na2SO4)、真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中5%〜15%のTHF)で精製して表題化合物を白色固体として得た (420mg,21%)。δH (CDCl3) 7.78 (1H, d, J 9.6Hz), 6.65 (1H, d, J 9.6Hz), 4.42 (2H, q, J 7.1Hz), 7.38-7.34 (2H, m), 3.96-3.07 (2H, m), 3.68-3.64 (2H, m), 3.48-3.45 (2H, m), 3.32 (3H, s), 1.41 (3H, t, J 7.1Hz)。
【０１９８】
中間体62
エチル3-ブロモ-6-オキソ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
水素化ナトリウム(鉱油中60%,320mg,8mmol)をDMF中(15mL)中間体４(2.0g,6.67mmol)の懸濁液に添加した。室温で10分後、2-(ブロモメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン(0.895mL,7mmol)を加え、混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を食塩水(200mL)とEtOAc(120mL)に分配した。有機相を食塩水で洗浄し(3×75mL)、乾燥させ(Na2SO4)、真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中0%〜10%のEtOAc)による精製で白色固体として表題化合物を得た(642mg,24%)。δH (CDCl3) 7.76 (1H, d, J 9.6Hz), 6.63 (1H, d, J 9.6Hz), 4.45-4.30 (3H, m), 3.93-3.78 (3H, m), 3.32-3.26 (1H, m), 1.90-1.86 (1H, m), 1.77-1.74 (1H, m), 1.66-1.38 (4H, m), 1.42 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 3.90分, 440.0/402.0 (79Br/81Br) (M+H)+。
【０１９９】
中間体63
エチル3-ブロモ-7-ベンジル-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と臭化ベンジルから中間体61の方法で。δH (CDCl3) 7.80 (1H, d, J 9.6Hz), 7.41-7.32 (5H, m), 6.74 (1H, d, J 9.6Hz), 5.37 (2H, s), 4.38 (2H, q, J 7.1Hz), 1.40 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 3.89分, 392.0/394.0 (79Br/81Br) (M+H)+。
【０２００】
中間体64
アンモニウム3-アニリノ-7-ベンジル-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例102から中間体31の方法で。δH (DMSO-d6) 7.47-7.25 (9H, m), 7.19-7.02 (3H, m), 6.43 (1H, d, J 9.6Hz), 5.35 (2H, s)。
【０２０１】
中間体 65
エチル3-ブロモ-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と4-(ジメチルアミノ)フェニルホウ素酸から中間体５の方法で。明黄褐色固体。δH (CDCl3) 7.68 (1H, d, J 9.7Hz), 7.08 (2H, d, J 9.0Hz), 6.71 (2H, d, J 9.0Hz), 6.59 (1H, d, J 9.7Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 2.93 (6H, s), 1.21 (3H, t, J 7.1Hz)。
【０２０２】
中間体66
アンモニウム3-アニリノ-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例105から実施例31の方法で。δH (DMSO-d6) 7.26-7.17 (6H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 6.83 (2H, d, J 9.0Hz), 6.26 (1H, d, J 9.6Hz), 2.97 (6H, s). LCMS (ES+) RT 3.30分, 406 (M+H)+。
【０２０３】
中間体67
アンモニウム3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例12から中間体31の方法で。δH (DMSO-d6) 9.75 (1H, br s), 7.75-7.50 (3H, m), 7.49-7.37 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 7.00-6.80 (2H, br m), 6.35-6.31 (1H, br m). LCMS (ES+) RT 3.25分, (M+H)+観察されず。
【０２０４】
中間体68
エチル3-ブロモ-7-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と4-フルオロフェニルホウ素酸から中間体５の方法で。白色固体。δH (CDCl3) 7.84 (1H, d, J 9.7Hz), 7.41-7.37 (2H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 6.72 (1H, d, J 9.7Hz), 4.33 (2H, q, J 7.1Hz), 1.34 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.729分, 397.8 (M+H)+。
【０２０５】
中間体69
エチル3-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と4-クロロフェニルホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 7.86 (1H, d, J 9.6Hz), 7.60 (2H, d, J 8.5Hz), 7.37 (2H, d, J 8.5Hz), 6.74 (1H, d, J 9.6Hz), 4.35 (2H, q, J 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 3.937分, 413 (M+H)+.
【０２０６】
中間体70
エチル3-ブロモ-7-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と3-メチルフェニルホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 7.85 (1H, d, J 9.6Hz), 7.51-7.48 (1H, m), 7.38-7.27 (1H, m), 7.29 (2H, br m), 6.75 (1H, d, J 9.6Hz), 4.34 (2H, q, J 7.1Hz), 2.46 (3H, s), 1.35 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.865分, 393 (M+H)+。
【０２０７】
中間体71
3-[(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体9と3-(トリフルオロメチル)アニリンから実施例１の方法で。LCMS (ES+) RT 3.63分, 412 (M+H)+。
【０２０８】
中間体72
3-ブロモ-7-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体８と4-フルオロフェニルホウ素酸から中間体５の方法で。δH (DMSO-d6) 8.1-8.0 (1H, m), 7.8-7.7 (2H, m), 7.65-7.6 (2H, m), 6.9-6.85 (1H, m)。LCMS (ES+) RT 3.460分, 350.8 (M+H)+。
【０２０９】
中間体73
3-ブロモ-7-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体８と4-メトキシフェニルホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 7.53 (1H, d, J 9.7Hz), 7.10-7.05 (2H, m), 6.92-6.87 (2H, m), 6.56 (1H, d, J 9.7Hz), 3.69 (3H, s). LCMS (ES+) RT 3.452分, 361/363 (79Br/81Br) (M+H)+。
【０２１０】
中間体74
7-(4-アセチルフェニル)-3-ブロモ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体８と4-アセチルフェニルホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 7.98 (2H, d, J 8.7Hz), 7.55 (1H, d, J 9.7Hz), 7.29 (2H, d, J 8.7Hz), 6.56 (1H, d, J 9.7Hz), 2.46 (3H, s)。 LCMS (ES+) 375 (M+Na)+。
【０２１１】
中間体75
アンモニウム3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例129から中間体31の方法で。δH (DMSO-d6) 7.65-7.59 (3H, m), 7.52-7.50 (2H, m), 7.34-7.29 (2H, m), 7.10-7.21 (3H, br m), 6.99-6.95 (1H, m), 6.40 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.363分。
【０２１２】
中間体76
アンモニウム3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例127から中間体31の方法で。
【０２１３】
中間体77
アンモニウム3-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例３から中間体31の方法で。δH (DMSO-d6) 7.65-7.57 (3H, m), 7.51-7.49 (2H, m), 7.34 (1H, d, J 9.6Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 7.00-6.99 (1H, m), 6.96-6.89 (2H, m), 6.39 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.372分, 396.8 (M+H)+。
【０２１４】
中間体78
tert-ブチル(イミノ{3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジンＮ-2-イル}メチル)カルバメート
臭化エチルマグネシウムの溶液(1M,2.8mL,2.8mmol)を室温でエーテル中tert-ブチルカルバメート(328mg,2.8mmol)に加えた。10分後、実施例139(200mg,0.56mmol)を加え、混合物を１時間加熱還流させた。THF(7mL)を加え、混合物を60℃で18時間加熱した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,Et2O)による精製で黄色固体として表題化合物を得た(46mg)。δH(CDCl3) 9.53 (1H, s), 7.58-7.45 (3H, m), 7.34 (2H, d, J 7.7Hz), 7.19-7.12 (2H, m), 6.88-6.80 (3H, m), 6.29 (1H, d, J 9.7Hz), 2.27 (3H, s), 1.41 (9H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.343分, 475 (M+H)+。
【０２１５】
中間体79
ペンタフルオロフェニル 3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
CDI(1.42g,7.42mmol)をDMF中(100mL)中間体67(2.5g,6.18mmol)の溶液に添加した。20分後ペンタフルオロフェノール(1.71g,9.27mmol)を加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物をDCMと水に分配し、水相をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン中20%〜100%のEtOAc)による精製で白色固体として表題化合物を得た(666mg,19%)。δH(CDCl3) 8.66 (1H, br s), 7.76 (3H, m), 7.58 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.14 (3H, m), 6.54 (1H, d, J 9.9Hz)。LCMS (ES+) RT 4.57分, 564.9 (M+H)+。
【０２１６】
中間体80
2-[4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)フェニル]プロパン-2-オール
DMF(25mL)中の2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オール(3.50g,16.3mmol)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(4.05g,17.93mmol)、KOAc(2.40g,24.45mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(665mg,0.815mmol)の混合物を60℃で18時間加熱した。真空中DMFを除去し、残留物をトルエンと共沸させた(×3)。残留物をEt2Oに溶かし、ろ過し、ろ液を真空中濃縮して表題化合物を褐色固体として得た(3.08g)。δH (CDCl3) 7.70 (2H, d, J 9.8Hz), 7.41 (2H, d, J 9.8Hz), 3.69 (4H, s), 1.51 (6H, s), 0.95 (6H, s)。
【０２１７】
中間体81
エチル3-ブロモ-7-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と中間体80から、中間体５の方法で。白色固体。δH (CDCl3) 7.77 (1H, d, J 9.7Hz), 7.66 (2H, d, J 8.5Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5Hz), 6.66 (1H, d, J 9.6Hz), 4.26 (2H, q, J 7.1Hz), 1.75 (1H, br s), 1.58 (6H, s), 1.27 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.41分, 438 (M+H)+。
【０２１８】
中間体82
エチル3-ブロモ-7-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体４と{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ホウ素酸から中間体５の方法で。δH (CDCl3) 8.85 (1H, d, J 8.8Hz), 7.61 (2H, d, J 8.8Hz), 7.32 (2H, d, J 8.8Hz), 6.75 (1H, s), 6.73 (1H, d, J 9.6Hz), 4.34 (2H, q, J 7.1Hz), 1.56 (9H, s), 1.36 (3H, t, J 7.1Hz)。
【０２１９】
中間体83
エチル7-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体82と2,4-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.56 (1H, s), 7.78 (2H, d, J 9.8Hz), 7.45 (2H, d, J 8.6Hz), 7.35-7.28 (1H, m), 7.20 (1H, d, J 9.8Hz), 7.14-6.99 (2H, m), 6.84 (1H, s), 6.51 (1H, d, J 9.8Hz), 4.41 (2H, q, J 7.1Hz), 1.69 (9H, s), 1.45 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 4.288分, 542 (M+H)+。
【０２２０】
中間体84
エチル7-(4-アミノフェニル)-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
トリフルオロ酢酸(0.5mL)をDCM中(2mL)中間体83の溶液に添加した。室温で１時間後、真空中溶媒を除去し、残留物をヘプタンと共沸させた。残留物をDCMに溶かし、この溶液をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc)による精製で表題化合物を得た(72mg,82%)。δH (CDCl3) 8.30 (1H, s), 7.05-6.97 (3H, m), 6.89 (1H, d, J 9.7Hz), 6.83-6.68 (3H, m), 6.66 (1H, d, J 8.6Hz), 6.20 (1H, d, J 9.8Hz), 4.11 (2H, q, J 7.1Hz), 3.80 (2H, br s), 1.14 (3H, t, J 7.1Hz)。
【０２２１】
中間体85
エチル7-{4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DCM中(2mL)中間体84(70mg,0.16mmol)、塩化メタンスルホニル(18mg,0.16mmol)及びトリエチルアミン(0.023mL,0.16mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。真空中揮発分を除去し、残留物をDCMに溶かした。この溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, EtOAc)による精製で表題化合物を得た(50mg, 53%)。δH (CDCl3) 8.50 (1H, s), 7.51 (2H, d, J 6.5Hz), 7.45 (2H, d, J 6.5Hz), 7.11 (1H, m), 7.01 (1H, d, J 9.8Hz), 6.93-6.72 (2H, m), 6.30 (1H, d, J 9.8Hz), 4.22 (2H, q, J 7.1Hz), 3.39 (6H, s), 1.25 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 3.704分, 598 (M+H)+。
【０２２２】
中間体86
エチル3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体５と4-フルオロ-3-メチルアニリンから実施例１の方法で。白色固体。δH (DMSO-d6) 8.72 (1H, s), 7.67-7.60 (3H, m), 7.51-7.49 (2H, m), 7.18-7.10 (3H, m), 7.09-6.99 (1H, m), 6.39 (1H, d, J 9.7 Hz), 4.15 (2H, q, J 7.07 Hz), 2.22 (3H, s), 1.72 (3H, t, J 7.08 Hz).  LCMS (ES+) 423 (M+H) +。
【０２２３】
中間体87
アンモニウム3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体86から、中間体31の方法で。ベージュ色の固体。δH (DMSO-d6) 7.81-7.75 (3H, m), 7.64-7.62 (2H, m), 7.41-7.38 (1H, d, J 9.55 Hz), 7.20-7.15 (1H, t, J 9.01 Hz), 7.04-7.03 (1H, br m), 6.93-6.90 (1H, br m), 6.48-6.46 (1H, d, J 9.54 Hz), 2.35 (3H, s).  LCMS (ES+) 395 (M+H) +。
【０２２４】
中間体88
ペンタフルオロフェニル 3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
EDC(0.163g,0.852mmol)をDMF中(10mL)中間体87(0.284g,0.710mmol)の溶液に添加し、 混合物を室温で30分間撹拌した。ペンタフルオロフェノール(0.196g,1.065mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物をDCMに溶かしてから水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,50%ヘキサン/EtOAc)による精製で白色固体として表題化合物を得た(0.226g)。δH (DMSO-d6) 8.96 (1H, s), 7.07-6.95 (5H, br m), 7.55-7.39 (4H, br m), 6.29 (1H, d, J 9.86 Hz), 2.08 (3H, s). LCMS (ES+) 561 (M+H) +。
【０２２５】
中間体89
2-アセチル-3-アミノ-7-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
アセトニトリル中(45mL)中間体10(2.5g,10mmol)とクロロアセトン(0.88mL,11mmol)の混合物を50℃で２時間加熱した。真空中溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中2.5%〜3%のMeOH)による精製で黄色固体として表題化合物を得た(2.32g,82%)。δH (DMSO-d6) 8.27 (1H, d, J 9.6Hz), 7.92 (2H, br s), 7.72-7.63 (3H, m), 7.59-7.50 (2H, m), 6.61 (1H, d, J 9.6Hz), 2.18 (3H, s)．LCMS (ES+) RT 2.883分, 284.9 (M+H)+。
【０２２６】
中間体90
2-アセチル-3-ブロモ-7-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
中間体89から中間体14の方法で。明褐色固体。δH (DMSO-d6) 7.98 (1H, d, J 9.7Hz), 7.74-7.65 (3H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 6.77 (1H, d, J 9.7Hz), 2.68 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.388分, 349.8 (M+H)+。
【０２２７】
中間体91
3-アミノ-6-オキソ-7-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル(5mL)を-78℃のTHF(50mL)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(16.1mL,THF中1M溶液,16.1mmol)に添加した。ピリジルイソチオシアネート(0.820mL,7.34mmol)を加え、混合物を２時間かけて室温に戻した。EtOH(30mL)とN,N-ジメチルウラシル(1.03g,7.34mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流させた。真空中揮発分を除去した。残留物をアセトニトリル(20mL)に溶かし、クロロアセトニトリル(0.470mL,7.34mmol)を加え、混合物を50℃で３時間加熱した。真空中大部分の溶媒を除去し、水(50mL)を加えてから混合物を０℃に冷却した。沈殿をろ別し、水とエーテルで洗浄し、乾燥させ、褐色固体として表題化合物を得た(1.47g,75%)。δH (DMSO-d6) 8.80-8.64 (2H, m), 8.13-7.95 (2H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.09 (2H, s), 6.48 (1H, d, J 9.5Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.493分, 268.9 (M+H)+。
【０２２８】
中間体92
3-ブロモ-6-オキソ-7-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体91から中間体14の方法で。LCMS (ES+) RT 2.954分, 331.8 (M+H)+。
【０２２９】
中間体93
ベンジル3-[({3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルボニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
DCM中(5mL)中間体79(250mg,0.44mmol)の溶液にベンジル3-アミノ-ピロリジン-1-カルボキシレート(350mg,1.6mmol)を添加し、反応を室温で18時間撹拌した。さらに等価のアミノピロリジン(96mg,0.44mmol)を添加し、反応をさらに18時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,イソヘキサン中60%のEtOAc)に供し、黄色油として表題化合物を得た(141mg,53%)。LCMS (ES+) RT 3.63分, 601 (M+H) +。
【０２３０】
実施例１
エチル3-(フェニルアミノ)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg,0.0133mmol,5mol%)を無水トルエン中(2mL)中間体５(100mg,0.265mmol)、炭酸セシウム(120mg,0.37mmol)、アニリン(0.030mL,0.32mmol)及びBINAP(17mg,0.027mmol,10mol%)の混合物に加え、反応を窒素下18時間加熱還流させた。真空中溶媒を除去し、粗製残留物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0〜20%のEtOAc)で精製して表題化合物を白色固体として得た(80mg)。δH (CDCl3) 8.70 (1H, bs), 7.57-7.47 (3H, m), 7.33-7.25 (4H, m), 7.20-7.10 (4H, m), 6.27 (1H, d, J 9.7Hz), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.10分, 391 (M+H)+。
【０２３１】
エチル3-アニリノ-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート調製の一般的手順
実施例２〜13の化合物は、Radleys Carousel反応ステーション(Radleys Ltd., Saffron Walden, U.K.)を用い、実施例１で述べた方法と同様の手順に従って平行合成法で調製した。従って、カラセル(Carousel)内のオーブン乾燥した各反応管にマグネチックスターラーを加え、適宜置換したアニリン(0.64mmol)、無水トルエン(3mL)、中間体５(200mg,0.53mmol)、炭酸セシウム(240mg,0.74mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48mg,0.053mmol,10mol%)及びBINAP(66mg,0.106mmol,20mol%)を加えた。反応を窒素下加熱還流させ、48時間磁気撹拌した。各反応をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗製生成物をDCM中の0〜20%EtOAcで溶出するシリカ上で精製し、固体として表題化合物を得た。
【０２３２】
実施例２
エチル3-[(2-クロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
2-クロロアニリンから表題化合物を得た(92mg)。δH (CDCl3) 8.60 (1H, bs), 7.56-7.48 (3H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.14-7.05 (1H, m), 7.05-6.98(1H, m), 6.35 (1H, d, J 9.8Hz), 4.21 (2H q, J 7.1Hz), 1.23 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 4.38分, 425 (M+H)+。
【０２３３】
実施例３
エチル3-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
3-クロロアニリンから表題化合物を得た(65mg)。δH (CDCl3) 8.60 (1H, bs), 7.57-7.50 (3H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 7.20-7.18 (1H, m), 7.18 (1H, d, J 9.7Hz), 7.05 (1H, d, J 1.5Hz), 7.05-7.04 (1H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 6.35 (1H, d, J 9.8Hz), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 4.30分, 425 (M+H)+。
【０２３４】
実施例４
エチル3-[(4-クロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
4-クロロアニリンから表題化合物を得た(115mg)。δH (CDCl3) 8.63 (1H, bs), 7.56-7.50 (3H, m), 7.34-7.31 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.12 (1H, d, J 9.8Hz), 7.02-6.99 (2H, m), 6.32 (1H, d, J 9.8Hz), 4.19 (2H, q, J 7.2Hz), 1.22 (3H, t, J 7.2Hz). LCMS (ES+) RT 4.32分, 425 (M+H)+。
【０２３５】
実施例５
エチル3-[メチル(フェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
N-メチルアニリンから表題化合物を得た(53mg)。δH (CDCl3) 7.61-7.43 (3H, m), 7.40-7.32 (2H, m), 7.26 (1H, d, J 9.6Hz), 7.22-7.10 (2H, m), 6.77 (1H, t, J 7.3Hz), 6.67 (2H, dd, J 8.7, 1.0Hz), 6.43 (1H, d, J 9.6Hz), 4.10 (2H, q, J 7.1Hz), 3.33 (3H, s), 1.11 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 4.01分, 405 (M+H)+。
【０２３６】
実施例６
エチル3-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
2-メトキシアニリンから表題化合物を得た(133mg)。δH (CDCl3) 8.53 (1H, bs), 7.58-7.41 (3H, m), 7.36-7.29 (2H, m), 7.26 (1H, d, J 9.7Hz), 7.07-6.96 (2H, m), 6.89-6.75 (2H, m), 6.30 (1H, d, J 9.7Hz), 4.18 (2H, q, J 7.2Hz), 3.84 (3H, s), 1.22 (3H, t, J 7.2Hz)。LCMS (ES+) RT 4.06分, 421 (M+H)+。
【０２３７】
実施例７
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-[(3-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
3-トリフルオロメトキシアニリンから表題化合物を得た(60mg)。δH (CDCl3) 8.66 (1H, bs), 7.58-7.41 (3H, m), 7.34 (2H, d, J 8.0Hz), 7.28 (1H, t, J 8.3Hz), 7.20 (1H, d, J 9.8Hz), 6.98-6.93 (1H, m), 6.92-6.83 (2H, m), 6.35 (1H, d, J 9.8Hz), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 4.39分, 475 (M+H)+。
【０２３８】
実施例８
エチル3-[(4-シアノフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
4-シアノアニリンから表題化合物を得た(110mg)。δH (CDCl3) 8.59 (1H, bs), 7.61-7.45 (5H, m), 7.36-7.31 (2H, m), 7.28 (1H, d, J 9.7Hz), 7.02 (2H, d, J 8.6Hz), 6.43 (1H, d, J 9.7Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 1.23 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.71分, 416 (M+H)+。
【０２３９】
実施例９
エチル3-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
3-シアノアニリンから表題化合物を得た(100mg)。δH (CDCl3) 8.58 (1H, bs), 7.61-7.43 (3H, m), 7.40-7.20 (6H, m), 7.14 (1H, d, J 9.8Hz), 6.38 (1H, d, J 9.8Hz), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 1.23 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.78分, 416 (M+H)+。
【０２４０】
実施例10
エチル3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
2-シアノアニリンから表題化合物を得た(133mg)。δH (CDCl3) 8.72 (1H, bs), 7.61-7.47 (4H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 7.36-7.31(2H, m), 7.22-7.15 (1H, m), 7.11-7.00 (2H, m), 6.40 (1H, d, J 9.8Hz), 4.22 (2H, q, J 7.1Hz), 1.24 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.80分, 416 (M+H)+。
【０２４１】
実施例11
エチル3-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
3-フルオロ-4-メトキシアニリンから表題化合物を得た(122mg)。δH (CDCl3) 8.63 (1H, bs), 7.58-7.40 (3H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 6.99 (1H, d, J 9.8Hz), 6.93-6.78 (3H, m), 6.28 (1H, d, J 9.8Hz), 4.18 (2H, q, J 7.1Hz), 3.85 (3H, s), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.99分, 439 (M+H)+。
【０２４２】
実施例12
エチル3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
2,4-ジフルオロアニリンから表題化合物を得た(99mg)。δH (CDCl3) 8.49 (1H, bs), 7.58-7.40 (3H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 7.13-7.04(1H, m), 7.01 (1H, d, J 9.8Hz), 6.93-6.86 (1H, m), 6.82-6.75 (1H, m), 6.31 (1H, d, J, 9.8Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 1.23 (3H, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 4.06分, 427 (M+H)+。
【０２４３】
実施例13
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-[(3-トルイル)アミノ]-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
3-トルイジンから表題化合物を得た(95mg)。δH (CDCl3) 8.66 (1H, bs), 7.59-7.41 (3H, m), 7.36-7.27 (2H, m), 7.22-7.13 (1H, m), 7.11 (1H, d, J 9.8Hz), 6.95-6.84 (3H, m), 6.27 (1H, d, J 9.8Hz), 4.18 (2H, q, J 7.1Hz), 2.28 (3H, s), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 4.36分, 405 (M+H)+。
【０２４４】
実施例14
アンモニウム6-オキソ-3-(フェニルアミノ)-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
水酸化リチウム一水和物(302mg,7.2mmol)を、THF(20mL)と水(20mL)中の実施例１の化合物(1.49g,3.6mmol)の懸濁液に添加し、混合物を60℃で18時間加熱した。反応を室温に冷まし、真空中大部分のTHFを除去した。残留濃縮物を塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)で希釈し、固体沈殿をろ過し、水(2×20mL)、Et2O(2×20mL)で洗浄し、真空中乾燥させ、定量的収量の白色固体として表題化合物を得た。LCMS (ES+) RT 3.24分, 363 (M+H)+。
【０２４５】
実施例15
3-(フェニルアミノ)-7-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
1,4-ジオキサン(10mL)中の実施例14の化合物(200mg)の溶液に2M HCl(aq)(0.5mL)を添加し、反応混合物を70℃で１時間加熱した。反応を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、このEtOAc抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗製残留物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0〜5%のEtOAc)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(90mg)。δH (DMSO-d6) 8.21 (1H, bs), 7.96 (1H, d, J 9.6Hz), 7.63-7.47 (3H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 7.25-7.11 (2H, m), 7.10-7.03 (2H, m), 6.82-6.71 (1H, m), 6.46 (1H, d, J 9.6Hz), 6.44 (1H, s)。LCMS (ES+) RT 3.54分, 319 (M+H)+。
【０２４６】
実施例16
6-オキソ-3-(フェニルアミノ)-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
無水DMF(5mL)中の実施例14の化合物(370mg,1.02mmol)の懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(182mg,1.12mmol)を加え、反応を窒素下室温で20分間撹拌した。水酸化アンモニウム(2mL,水中28%のNH3)を添加し、反応を72時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、粗製残留物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0〜15%のTHF)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(123mg)。δH (DMSO-d6) 8.74 (1H, s), 7.67-7.34 (3H, m), 7.33-7.27 (2H, m), 7.22-7.00 (5H, m), 6.82-6.71 (3H, m), 6.21 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.04分, 362 (M+H)+。
【０２４７】
実施例16(代替経路)
6-オキソ-7-フェニル-3-フェニルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
窒素の入口／出口を備えた100mLの丸底フラスコに実施例18(1.45g)と、13.3mLの水中(20mL)0.382gの水酸化ナトリウムの溶液と、30mLの無水エタノールを添加した。反応を還流させた。還流約１時間後に反応が完了した。反応混合物を周囲温度に冷まし、100mLの1M HCl上に注いだ。この混合物を2×75mLのジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相を1M HCl(2×50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ蒸発乾固させた。結果の粗製生成物を4:1のDCM:EtOAcで溶出するシリカカラムに通した。生成物を減圧下50℃で乾燥させ、明黄色固体として表題化合物を得た(1.47g)。δH (DMSO-d6) 8.85 (1H, s), 7.60-7.40 (5H, m), 7.30-7.10 (5H, m), 6.80 (3H, m), 6.30 (1H, d, J 8.5Hz)。 LCMS (条件Ｂ) (ES+) RT 2.92分, 362 (M+H)+。
【０２４８】
実施例17
6-オキソ-N-(2-ピペリジノエチル)-3-(フェニルアミノ)-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
DCM(2mL)中の実施例14の化合物(90mg,0.23mmol)の懸濁液にEDC(60mg,0.30mmol)とHOBT(41mg,0.30mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。DCM(0.5mL)中の1-(2-アミノエチル)ピペリジン(45mg,0.35mmol)の溶液を加え、反応を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。粗製生成物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中0〜20%THF)で精製してオフホワイトの固体として表題化合物を得た(23mg)。δH (CDCl3) 8.61 (1H, s), 7.61-7.43 (3H, m), 7.40-7.27 (2H, m), 7.25-7.13 (3H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 6.50 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J 9.7Hz), 3.43-3.25 (2H, m), 2.47-2.32 (2H, m), 2.31-2.11 (4H, m), 1.50-1.40 (4H, m), 1.39-1.25 (2H, m)。LCMS (ES+) RT 2.40分, 473 (M+H)+。
【０２４９】
実施例18
6-オキソ-3-(フェニルアミノ)-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(34mg,0.0375mmol,5mol%)を無水トルエン(7mL)中の中間体９(250mg,0.75mmol)、炭酸セシウム(342mg,1.05mmol)、アニリン(0.082mL,0.9mmol)及びBINAP(47mg,0.075mmol,10mol%)の混合物に加え、反応を窒素下で24時間加熱還流させた。反応混合物をDCM(60mL)と水(25mL)に分配し、DCM抽出物を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。粗製残留物をシリカ上クロマトグラフィー(DCM中10〜15%のEtOAc)で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(185mg)。δH (CDCl3) 7.79-7.71 (3H, m), 7.56-7.41 (5H, m), 7.33-7.29 (1H, m), 7.24(2H, dd, J 7.5, 1.0Hz), 6.65 (1H, d, J 9.8Hz), 6.59 (1H, bs)。LCMS (ES+) 344 (M+H)+。
【０２５０】
実施例18(代替経路)
6-オキソ-7-フェニル-3-フェニルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
窒素の入口／出口を備えた50mlの乾燥二口丸底フラスコにCs2CO3(1.38g)、(+/-)-BINAP (188mg)、中間体９(1.00g)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(138.4mg)を加えた。この混合物に20mlの完全に脱気した無水トルエンを加えた。反応混合物を真空にし、窒素循環させた。反応混合物に注射器でアニリン(0.338g)を加えた。反応を還流させた。還流16時間後に反応は完了した。反応混合物を周囲温度に冷まし、この温度を１時間維持した。固体をろ過で集めた。この粗製固体を10mLの1.0M HCl中で１時間スラリーにした。ベージュ色の固体をろ過で集め、10mLの水で洗浄した。生成物を真空下50℃で乾燥させ、明褐色固体として表題化合物を得た(0.68g)。δH (DMSO-d6) 9.60 (1H, s), 8.25 (1H, d, J 8.5Hz), 7.75-7.90 (5H, m), 7.50 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.30 (1H, t, J 7.5Hz), 6.85 (1H, d, J 8.5Hz)。LCMS (条件Ｂ) (ES+) RT 3.58分, 344 (M+H)+
【０２５１】
実施例19
3-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
表題化合物は3-ブロモアニリン(155mg,0.9mmol)から実施例18の化合物について述べた方法で調製し、淡黄色固体として生成物を得た(183mg)。δH (CDCl3) 7.91-7.83 (3H, m), 7.83-7.66 (2H, m), 7.62 (1H, d, J 9.7Hz), 7.52-7.44 (3H, m), 7.23 (1H, dt, J 7.1, 1.7Hz), 6.81 (1H, d, J 9.7Hz), 6.74 (1H, bs)。 LCMS (ES+) 422 (M+H)+ 79Br, 424 (M+H)+ 81Br。
【０２５２】
実施例20
3-(3-クロロフェニルアミノ)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
表題化合物は3-クロロアニリン(115mg,0.9mmol)から実施例18の化合物について述べた方法で調製し、淡黄色固体として生成物を得た(125mg)。δH (CDCl3) 7.67-7.58 (3H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.39 (1H, d, J 9.7Hz), 7.31-7.26 (1H, m), 7.12-7.09 (1H, m),7.04 (1H, t, J 2.0Hz), 6.95-6.92 (1H, m), 6.57 (1H, d, J 9.7Hz), 6.54 (1H, bs)。 LCMS (ES+) 378 (M+H)+ 35Cl, 380 (M+H)+ 37Cl。
【０２５３】
実施例21
7-(2-クロロフェニル)-3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
トルエン中の中間体14(500mg,1.37mmol)、4-フルオロ-3-メチルアニリン(206mg,1.64mmol)、炭酸セシウム(625mg,1.92mmol)、BINAP(85mg,0.37mmol,10mol%)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(63mg,0.0685mmol,5mol%)の混合物を18時間加熱還流させた。BINAP(42mg,5mol%)とトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(31.5mg, 2.5mol%)の第２装填を加え、混合物をさらに４日間加熱還流させた。混合物をDCM(100mL)と水(50mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10%のEtOAc)による精製でオフホワイトの固体として表題化合物を得た(160mg,28%)。δH (DMSO-d6) 9.39 (1H, s), 8.17 (1H, d, J 9.7Hz), 7.87 (1H, dd, J 1.7, 7.9Hz), 7.79 (1H, dd, J 2.1, 7.Hz), 7.75-7.66 (2H, m), 7.24-7.12 (3H, m), 6.71 (1H, d, J 9.7Hz), 2.29 (3H, d, J 1.7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.63分, 410 (M+H)+
【０２５４】
実施例22
7-(2-クロロフェニル)-3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
水酸化ナトリウム(0.68mLの0.25M水溶液,0.17mmol)をエタノール(6mL)中実施例21(136mg, 0.33mmol)に添加し、混合物を１時間加熱還流させた。混合物を真空中濃縮し、残留物を水に懸濁させ、固体をろ別し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中20%のEtOAc)による精製で淡黄色固体として表題化合物を得た(65mg,46%)。δH (CDCl3) 9.08 (1H, br s), 7.60-7.57 (1H, m), 7.48-7.41 (2H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 7.06 (1H, d, J 9.8Hz), 6.93-6.85 (3H, m), 6.29 (1H, d, J 9.8Hz), 5.18 (2H, br s), 2.20 (3H, d, J 1.4Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.28分, 428 (M+H)+
【０２５５】
実施例23
3-アニリノ-7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体14とアニリンから実施例21の方法で調製した。淡黄色固体(100mg,32%)。δH (DMSO-d6) 9.45 (1H, br s), 8.12 (1H, d, J 9.7Hz), 7.90-7.87 (1H, m), 7.80-7.78 (1H, m), 7.74-7.69 (2H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 6.71 (1H, d, J 9.7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.95分, 378.0 (M+H)+。
【０２５６】
実施例24
3-アニリノ-7-(2-クロロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
水酸化ナトリウム(1.44mLの0.25M水溶液,0.24mmol)をエタノール(10mL)中実施例23(90mg,0.24mmol)に加え、混合物を１時間加熱還流させた。混合物を真空中濃縮し、残留物を水に懸濁させ、固体をろ別し、乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(66mg, 70%)。δH (DMSO-d6) 9.04 (1H, br s), 7.89-7.86 (1H, m), 7.81-7.79 (1H, m), 7.74-7.67 (2H, m), 7.43 (2H, br s), 7.42-7.40 (1H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 7.04-6.99 (3H, m), 6.50 (1H, d, J 9.7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.07分, 396.0 (M+H)+
【０２５７】
実施例25
3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(4-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
水酸化ナトリウム(2.0mLの0.25M水溶液,0.5mmol)をエタノール中(20mL)中間体18(350mg, 0.65mmol)に加え、混合物を１時間加熱還流させた。混合物を真空中濃縮し、残留物を水(2×15mL)に懸濁させ、固体をろ別し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中20%のEtOAc)による精製で淡褐色固体を得、Et2O/ヘキサン(1:2,20mL)とこねた。固体をろ別し、淡褐色固体として表題化合物を得た(80mg,30%)。δH(DMSO-d6) 9.00 (1H, br s), 7.43-7.36 (4H, m), 7.29 (2H, br s), 7.24 (1H, d, J 9.7Hz), 7.06-7.01 (1H, m), 6.92-6.89 (1H, m), 6.79-6.77 (1H, m), 6.37 (1H, d, J 9.7Hz), 2.41 (3H, s), 2.18 (3H, d, JH-F 1.2Hz)。LCMS (ES+) RT 3.33分, 408.0 (M+H)+
【０２５８】
実施例26
7-(4-メチルフェニル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
トルエン中(5mL)中間体17(225mg,0.65mmol)、3-メチルアニリン(0.165mL,0.78mmol)、炭酸セシウム(297mg,0.91mmol)、BINAP(41mg,0.065mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30mg,0.0325mmol)の混合物をN2下18時間100℃で加熱した。混合物 をDCM(100mL)と水(50mL)に分配した。有機相を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中5〜10%のEtOAc)による精製で淡褐色固体として表題化合物を得た(63mg,26%)。δH (DMSO-d6) 9.04 (1H, br s), 7.77 (1H, d, J 9.7Hz), 7.23-7.16 (4H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 6.77-6.74 (2H, m), 6.68-6.66 (1H, m), 6.37 (1H, d, J 9.7Hz), 2.21 (3H, s), 2.08 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.72分, 372.0 (M+H)+
【０２５９】
実施例27
7-(4-メチルフェニル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
水酸化ナトリウム(0.30mLの0.25M水溶液,0.075mmol)をエタノール中(4mL)実施例26(56mg,0.15mmol)に加え、混合物を１時間加熱還流させた。混合物を真空中濃縮し、残留物を水に懸濁させ、1M HCl水溶液で酸性にし、固体をろ別かつ乾燥させて表題化合物を得た(40mg,68%)。δH(DMSO-d6) 8.93 (1H, br s), 7.44-7.37 (4H, m), 7.30 (2H, br s), 7.29 (1H, d, J 9.6Hz), 7.14 (1H, t, J 7.6Hz), 6.78-6.71 (3H, m), 6.39 (1H, d, J 9.6Hz), 2.42 (3H, s), 2.25 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.29分, 390.0 (M+H)+
【０２６０】
実施例28
7-シクロプロピル-3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体21と4-フルオロ-3-メチルアニリンから実施例21の方法で調製した。明黄色固体。δH (CDCl3) 7.19 (1H, d, J 9.7Hz), 6.97-6.84 (3H, m), 6.51 (1H, br s), 6.35 (1H, d, J 9.7Hz), 3.08-3.02 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.32-1.23 (2H, m), 1.14-1.07 (2H, m)。LCMS (ES+) RT 3.385分, 339.9 (M+H)+
【０２６１】
実施例29
7-シクロプロピル-3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例28から実施例22の方法で調製した。明黄色固体。δH (CDCl3) 9.0-8.8 (1H, br s), 7.01 (1H, d, J 9.7Hz), 6.98-6.84 (3H, m), 6.23 (1H, d, J 9.7Hz), 5.51 (2H, br s), 3.07-3.03 (1H, m), 2.22 (3H, s), 1.30-1.23 (2H, m), 1.15-1.12 (2H, m)。LCMS (ES+) RT 3.009分, 358.0 (M+H)+
【０２６２】
実施例30
7-シクロプロピル-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体21とm-トルイジンから実施例21の方法で調製した。明黄色固体。δH (CDCl3) 7.25 (1H, d, J 9.6Hz), 7.20-7.16 (1H, m), 6.04 (1H, d, J 7.6Hz), 7.82-7.80 (2H, m), 6.67 (1H, s), 6.33 (1H, d, J 9.6Hz), 3.07-3.02 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.32-1.17 (2H, m), 1.14-1.07 (2H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.336分, 321.9 (M+H)+
【０２６３】
実施例31
7-シクロプロピル-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体30から実施例22の方法で調製した。明黄色固体。δH (CDCl3) 8.65 (1H, br s), 7.25-7.11 (2H, m), 6.88 (1H, d, J 7.5Hz), 6.83-6.80 (2H, m), 6.24 (1H, d, J 9.7Hz), 5.68 (2H, br s), 3.08-3.05 (1H, m), 2.3 (3H, s), 1.34-1.23 (2H, m), 1.15-1.13 (2H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.888分, 340.0 (M+H)+
【０２６４】
実施例32
3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体24と4-フルオロ-3-メチルアニリンから実施例21の方法で調製した。δH (CDCl3) 7.52-7.38 (4H, m), 7.28-7.26 (1H, m), 7.03-6.90 (3H, m), 6.50 (1H, d, J 9.7Hz), 6.27 (1H, s), 2.29 (3H, s), 2.14 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.641分, 389.9 (M+H)+
【０２６５】
実施例33
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体24と2,4-ジフルオロアニリンから実施例21の方法で調製した。δH (CDCl3) 7.5-7.34 (4H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 7.2-7.14 (1H, m), 7.0-6.88 (2H, m), 6.57 (1H, d, J 9.7Hz), 6.36 (1H, br s), 2.14 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.464分, 394.0 (M+H)+
【０２６６】
実施例34
7-(2-メチルフェニル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体25から実施例22の方法で調製した。δH (CDCl3) 7.48-7.36 (3H, m), 7.28-7.18 (3H, m), 6.95-6.89 (3H, m), 6.36 (1H, d, J 9.8Hz), 5.48 (2H, br s), 2.34 (3H, s), 2.13 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.24分, 390.0 (M+H)+
【０２６７】
実施例35
3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例32から実施例22の方法で調製した。δH (CDCl3) 7.48-7.37 (3H, m), 7.27-7.26 (1H, m), 7.13 (1H, d, J 9.8Hz), 7.0-6.91 (3H, m), 6.36 (1H, d, J 9.8Hz), 5.39 (2H, br s), 2.27 (3H, s), 2.13 (3H, s)。
LCMS (ES+) RT 3.29分, 408.0 (M+H)+
【０２６８】
実施例36
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例33から実施例22の方法で調製した。δH (DMSO-d6) 9.27 (1H, s), 7.59-7.40 (7H, m), 7.35-7.31 (1H, m), 7.19-7.06 (2H, m), 6.48 (1H, d, J 9.7Hz), 2.55 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.18分, 412.0 (M+H)+
【０２６９】
実施例37
エチル3-アニリノ-7-(1H-インドール-5-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体26とアニリンから実施例１の方法で調製した。淡黄色固体。δH (CDCl3) 8.70 (1H, br s), 8.56 (1H, br s), 7.56 (1H, br s), 7.41-7.26 (3H, m), 7.21-7.09 (5H, m), 7.01 (1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 6.53 (1H, br s), 6.32 (1H, d, J 9.7Hz), 4.15 (2H, q, J 7.1Hz), 1.18 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.77分, 430 (M+H)+。
【０２７０】
実施例38
3-アニリノ-7-(1H-インドール-5-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
エトキシエタノール(10mL)中の実施例37(200mg)と液体アンモニア(5mL)の混合物を封管内80℃、2.8×106Pa(400p.s.i.)で48時間加熱した。真空中溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10%〜40%のEtOAc)による精製で表題化合物を得た(42mg)。δH (CDCl3) 9.00 (1H, br s), 8.65 (1H, br s), 7.57 (1H, s), 7.37 (1H, d, J 8.5Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 7.20-7.18 (2H, m), 7.16 (1H, d, J 9.7Hz), 7.18-6.98 (3H, m), 6.52 (1H, br s), 6.33 (1H, d, J 9.7Hz), 5.20 (2H, br s). LCMS (ES+) RT 3.77分, 430 (M+H)+。LCMS (ES+) RT 2.93分, 401 (M+H)+。
【０２７１】
実施例39
エチル 3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-7-(1H-インドール-5-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体26と2-シアノアニリンから実施例１の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.96 (1H, br s), 8.67 (1H, br s), 7.89-7.74 (2H, m), 7.72-7.56 (2H, m), 7.48-7.44 (2H, m), 7.31-7.27 (3H, m), 6.79 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J 9.7Hz), 4.41 (2H, q, J 7.1Hz), 1.42 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.53分, 455 (M+H)+。
【０２７２】
実施例40
3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-7-(1H-インドール-5-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例39から実施例38の方法で調製した。δH (DMSO-d6) 11.21 (1H, br s), 9.33 (1H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.44 (1H, d, J 1.8Hz), 7.38 (1H, d, J 8.5Hz), 7.28-7.19 (4H, m), 7.10 (1H, d, J 9.6Hz), 6.87 (1H, dd, J 8.6, 2.0Hz), 6.85-6.73 (1H, m), 6.72-6.63 (1H, m), 6.33 (1H, m), 6.20 (1H, d, J 9.6Hz)。LCMS (ES+) RT 2.89分, 426 (M+H)+。
【０２７３】
実施例41
エチル3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-7-[1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体27と2-シアノアニリンから実施例１の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.73 (1H, br s), 8.08 (1H, d, J 8.7Hz), 7.64 (1H, s), 7.60 (1H, d, J 7.7Hz), 7.53 (1H, d, J 3.8Hz), 7.44 (1H, t, J 7.9Hz), 7.32 (1H, dd, J 8.7, 1.8Hz), 7.19 (1H, d, J 2.4Hz), 7.09-7.04 (1H, d, J 9.7Hz), 6.74 (1H, d, J 3.6Hz), 6.42 (1H, d, J 9.7Hz), 4.21 (2H, q, J 7.2Hz), 3.15 (3H, s), 1.22 (3H, t, J 7.2Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.68分, 533 (M+H)+。
【０２７４】
実施例42
エチル3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-7-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体28と2-シアノアニリンから実施例１の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.73 (1H, br s), 7.58-7.55 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.18 (1H, d, J 1.7Hz), 7.13-7.11 (2H, m), 7.07-7.04 (2H, m), 6.52 (1H, d, J 2.4Hz), 6.42 (1H, d, J 9.7Hz), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 3.80 (3H, s), 1.19 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.83分, 469 (M+H)+。
【０２７５】
実施例43
3-アニリノ-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
トルエン中(7mL)中間体30(225mg,0.73mmol)、アニリン(0.082mL,0.9mmol)、炭酸セシウム(342mg,1.08mmol)、BINAP(47mg,10mol%)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(34mg,5mol%)の混合物を105℃で24時間加熱した。混合物をEtOAc(75mL)と水(75mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中5%THF)による精製で淡黄色固体として表題化合物を得た(110mg,47%)。δH (CDCl3) 7.29-7.25 (2H, m), 7.19 (1H, d, J 9.7Hz), 7.15-7.04 (1H, m), 7.00-6.97 (2H, m), 6.40 (1H, br s), 6.34 (1H, d, J 9.7Hz), 3.91 (2H, d, J 7.1Hz), 1.33-1.19 (1H, m), 0.80-0.45 (4H, m)。LCMS (ES+) 322.0 (M+H)+。
【０２７６】
実施例44
エチル3-アニリノ-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体29とアニリンから実施例１の方法で調製した。淡黄色固体。δH (CDCl3) 8.71 (1H, br s), 7.29-7.22 (2H, m), 7.10-6.97 (4H, m), 6.18 (1H, d, J 9.7Hz), 4.27 (2H, q, J 7.1Hz), 3.94 (2H, d, J 7.2Hz), 1.40-1.33 (1H, m), 1.32 (3H, t, J 7.1Hz), 0.53-0.48 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 3.79分, 369.0 (M+H)+
【０２７７】
実施例45
3-アニリノ-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
1,1'-カルボニルジイミダゾール(433mg,2.7mmol)とDMF中(10mL)中間体31(650mg,1.91mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。濃NH3水溶液(15mL)を加え、混合物を２時間撹拌してから水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機抽出物を食塩水(3×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中15%〜25%のEtOAc)による精製で白色固体として表題化合物を得た(210mg,32%)。δH (CDCl3) 8.62 (1H, br s), 7.09-7.03 (2H, m), 6.90 (1H, d, J 9.7Hz), 6.88-6.82 (3H, m), 6.07 (1H, d, J 9.7Hz), 5.28 (2H, br s), 3.78 (2H, d, J 7.1Hz), 1.20-1.14 (1H, m), 0.40-0.33 (4H, m)。LCMS (ES+) 340.0 (M+H)+。
【０２７８】
実施例46 
3-アニリノ-7-(シクロプロピルメチル)-N-メトキシ-N-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体31とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例17の方法で調製した。淡黄色固体。δH (CDCl3) 9.98 (1H, brs), 7.24-7.19 (2H, m), 7.07 (1H, d, J 9.7Hz), 7.04-7.00 (3H, m), 6.18 (1H, d, J 9.7Hz), 3.96 (2H, d, J 7.1Hz), 3.76 (3H, s), 3.26 (3H, s), 1.41-1.31 (1H, m), 0.54-0.50 (4H, m)。 LCMS (ES+) 384.0 (M+H)+。
【０２７９】
実施例47
エチル7-(シクロプロピルメチル)-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体29と2,4-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で調製した。淡黄色固体。δH (CDCl3) 8.68 (1H, br s), 7.25-7.19 (1H, m), 7.09 (1H, d, J 9.7Hz), 7.06-6.91 (2H, m), 6.39 (1H, d, J 9.7Hz), 4.45 (2H, q, J 7.1Hz), 4.11 (2H, d, J 7.2Hz), 1.57-1.50 (1H, m), 1.49 (3H, t, J 7.1Hz), 0.70-0.65 (4H, m)。LCMS (ES+) 384.0 (M+H)+。
【０２８０】
実施例48
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸を中間体31の方法で実施例47から調製した。この酸から実施例46の方法で表題化合物を調製した。δH (CDCl3) 8.72 (1H, br s), 7.02-6.94 (2H, m), 6.89-6.82 (1H, m), 6.78-6.73 (1H, m), 6.26 (1H, d, J 9.7Hz), 5.46 (2H, br s), 3.94 (2H, d, J 7.2Hz), 1.37-1.29 (1H, m), 0.50-0.48 (4H, m)。 LCMS (ES+) 376.0 (M+H)+。
【０２８１】
実施例49
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体30とm-トルイジンから実施例１の方法で調製した。橙色固体。δH (CDCl3) 7.26-7.18 (3H, m), 6.94 (1H, d, J 7.6Hz), 7.84 (1H, d, J 8.7Hz), 6.39 (1H, d, J 9.7Hz), 6.38 (1H, s), 3.97 (2H, d, J 7.2Hz), 2.32 (3H, s), 1.41-1.31 (1H, m), 0.62-0.53 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 3.593分, 335.9 (M+H)+。
【０２８２】
実施例50
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体30と4-フルオロ-3-メチルアニリンから実施例１の方法で調製した。黄色固体。δH (CDCl3) 7.19 (1H, d, J 9.6Hz), 7.0-6.87 (3H, m), 6.42 (1H, d, J 9.6Hz), 6.36 (1H, s), 3.98 (2H, d, J 7.2Hz), 2.27 (3H, s), 1.42-1.32 (1H, m), 0.67-0.52 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.577分, 354 (M+H)+。
【０２８３】
実施例51
3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体30と3-クロロ-4-フルオロアニリンから実施例１の方法で調製した。黄色固体。δH (CDCl3) 7.27-7.25 (1H, d, J 9.6Hz), 7.16-7.11 (2H, m), 6.97-6.93 (1H, m), 6.48 (1H, d, J 9.6Hz), 6.41 (1H, s), 4.0 (2H, d, J 7.2Hz), 1.40-1.26 (1H, m), 0.65-0.54 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.608分, 374 (M+H)+。
【０２８４】
実施例52
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(2,4-ジメチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体30と2,4-ジメチルアニリンから実施例１の方法で調製した。橙-黄色固体。δH (CDCl3) 7.08-6.95 (4H, m), 6.34 (1H, d, J 9.6Hz), 6.08 (1H, s), 3.97 (2H, d, J 7.2Hz), 2.31 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.41-1.27 (1H, m), 0.62-0.51 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 3.626分, 350.0 (M+H)+。
【０２８５】
実施例53
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(3,4-ジメチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体30と3,4-ジメチルアニリンから実施例１の方法で調製した。黄色固体。δH (CDCl3) 7.19 (1H, d, J 9.6Hz), 7.09 (1H, d, J 7.9Hz), 6.88-6.81 (2H, m), 6.38 (1H, d, J 9.6Hz), 6.31 (1H, s), 3.98 (2H, d, J 7.2Hz), 2.22 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.41-1.34 (1H, m), 0.63-0.53 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 3.693分, 350.0 (M+H)+。
【０２８６】
実施例54 
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例49から実施例22の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.76 (1H, br s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.93-6.85 (3H, m), 6.31 (1H, d, J 9.7Hz), 5.46 (2H, br s), 4.02 (2H, d, J 7.1Hz), 2.37 (3H, s), 1.48-1.38 (1H, m), 0.63-0.54 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.153分, 353.9 (M+H)+。
【０２８７】
実施例55
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例50から実施例22の方法で調製した。黄色固体。δH (CDCl3) 9.06 (1H, br s), 7.04 (1H, d, J 9.7Hz), 7.0-6.80 (3H, m), 6.29 (1H, d, J 9.7Hz), 5.34 (2H, br s), 4.0 (2H, d, J 7.1Hz), 2.25 (3H, s), 1.46-1.37 (1H, m), 0.63-0.54 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.207分, 370.4 (M+H)+。
【０２８８】
実施例56
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例51から実施例22の方法で調製した。黄色固体。δH (CDCl3) 9.06 (1H, br s), 7.14-7.06 (3H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 6.36 (1H, d, J 9.7Hz), 5.4 (2H, br s), 4.02 (2H, d, J 7.1Hz), 1.45-1.37 (1H, m), 0.64-0.55 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.202分, 391.9 (M+H)+。
【０２８９】
実施例57
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(2,4-ジメチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例52から実施例22の方法で調製した。δH (CDCl3) 9.2 (1H, br s), 7.01 (1H, s), 6.98 (2H, s), 6.89 (1H, d, J 9.8Hz), 6.25 (1H, d, J 9.7Hz), 5.33 (2H, br s), 4.03 (2H, d, J 7.1Hz), 2.37 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.48-1.40 (1H, m), 0.65-0.56 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.389分, 368.0 (M+H)+。
【０２９０】
実施例58
7-(シクロプロピルメチル)-3-[(3,4-ジメチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例53から実施例22の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.9 (1H, br s), 7.10 (1H, d, J 9.7Hz), 7.05 (1H, d, J 8Hz), 6.87 (1H, s), 6.81 (1H, d, J 7.2Hz), 6.27 (1H, d, J 9.7Hz), 5.39 (2H, br s), 4.0 (2H, d, J 7.2Hz), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.45-1.37 (1H, m), 0.62-0.53 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.321分, 368.0 (M+H)+。
【０２９１】
実施例59
エチル3-[(2-シアノ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体29と2-シアノ-3-メチルアニリンから実施例１の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.75 (1H, br s), 7.33-7.29 (1H, m), 7.17 (1H, d, J 9.6Hz), 6.97 (1H, d, J 7.5Hz), 6.85 (1H, d, J 8.2Hz), 6.36 (1H, d, J 9.6Hz), 4.37 (2H, q, J 7.1Hz), 4.03 (2H, d, J 7.1Hz), 2.57 (3H, s), 1.48-1.38 (4H, m), 0.63-0.55 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 4.044分, 408.0 (M+H)+。
【０２９２】
実施例60
3-[(2-シアノ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例59から実施例38の方法で調製した。黄色固体。δH (CDCl3) 8.4 (1H, br s), 7.30-7.22 (1H, m), 7.19 (1H, d, J 9.6Hz), 6.94 (1H, d, J 7.6Hz), 6.72 (1H, d, J 8.2Hz), 6.42 (1H, d, J 9.6Hz), 5.78 (2H, br s), 4.02 (2H, d, J 7.2Hz), 2.56 (3H, s), 1.44-1.35 (1H, m), 0.64-0.55 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.05分, 378.9 (M+H)+。
【０２９３】
実施例61
3-アニリノ-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体31と1-(2-アミノエチル)ピペリジンから実施例17の方法で調製した。δH (CDCl3) 7.22-7.17 (2H, m), 7.13 (1H, d, J 9.7Hz), 6.98-6.92 (3H, m), 6.79 (1H, br s), 6.26 (1H, d, J 9.7Hz), 3.97 (2H, d, J 7.1Hz), 3.44-3.40 (2H, m), 2.50-2.48 (2H, m), 2.47-2.39 (4H, m), 1.54-1.51 (4H, m), 1.41-1.32 (3H, m), 0.54-0.50 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.42分, 451 (M+H)+。
【０２９４】
実施例62
エチル3-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体29と3-ブロモアニリンから実施例１の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.50 (1H, br s), 7.25-6.99 (4H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 6.15 (1H, d, J 9.7Hz), 4.16 (2H, q, J 7.4Hz), 3.84 (2H, d, J 7.2Hz), 1.86 (3H, t, J 7.4Hz), 1.05-0.95 (1H, m), 0.43-0.38 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 4.54分, 448/449 (79Br/80Br) (M+H)+。
【０２９５】
実施例63
3-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例62から実施例38の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.72 (1H, br s), 7.14-7.05 (4H, m), 6.89-6.86 (1H, m), 6.30 (1H, d, J 9.6Hz), 5.57 (2H, s), 3.95 (2H, d, J 7.1Hz), 0.54-0.48 (5H, m)。LCMS (ES+) RT 3.202分, 419 (M+H)+。
【０２９６】
実施例64
エチル 3-アニリノ-6-オキソ-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
ピリジン中(0.29mL)の中間体34(20mg,0.63mmol)、3-チオフェンホウ素酸(161mg,1.26mmol)及び酢酸銅(II)(115mg,0.63mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。さらに酢酸銅(II)(115mg,0.63mmol)を加え、反応をさらに24時間続けた。混合物をDCMで希釈し、2M HCl水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン中20%のEtOAc)による精製で表題化合物を得た(30mg,12%)。δH (CDCl3) 8.67 (1H, br s), 7.48-7.45 (2H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.10-7.05 (5H, m), 6.23 (1H, d, J 9.8Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 1.24 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.898分, 397 (M+H)+
【０２９７】
実施例65
3-アニリノ-6-オキソ-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例64(129mg)、2-エトキシエタノール及び液体アンモニアの混合物を加圧封管内に入れ、80℃かつ2.8×106Pa(400p.s.i.)で24時間加熱した。真空中揮発分を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン中50%〜100%のEtOAc)による精製で表題化合物を得た(20mg)。δH (CDCl3) 8.75 (1H, br s), 7.36-7.34 (2H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 7.03 (1H, d, J 9.7Hz), 6.99-6.88 (4H, m), 6.17 (1H, d, J 9.7Hz), 5.47 (2H, br s)。 LCMS (ES+) RT 2.927分, 368 (M+H)+
【０２９８】
実施例66
エチル3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
トルエン中(1mL)中間体35(270mg,0.7mmol)、2-シアノアニリン(122mg,0.84mmol)、炭酸セシウム(319mg,0.98mmol)、BINAP(87mg,20mol%)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(64mg,10mol%)の混合物を３日間加熱還流させた。食塩水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出液を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン中20%〜40%のEtOAc)による精製で表題化合物を得た(120mg,41%)。δH (CDCl3) 8.7 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J 7.8Hz), 7.58 (2H, m), 7.50 (1H, t, J 7.9Hz), 7.26-7.09 (4H, m), 6.46 (1H, d, J 9.8Hz), 4.33 (2H, q, J 7.1Hz), 1.35 (3H, t, J 7.2Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.624分, 421.9 (M+H)+
【０２９９】
実施例67
3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例66(100mg)、2-エトキシエタノール及び液体アンモニアの混合物を加圧封管に入れ、80℃かつ2.8×106Pa(400p.s.i.)で48時間加熱した。真空中揮発分を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc)による精製で表題化合物を得た(30mg)。δH (CDCl3) 7.59-7.46 (4H, m), 7.28-7.21 (3H, m), 7.20 (1H, t, J 2.0Hz), 7.01 (1H, d, J 8.3Hz), 6.49 (1H, d, J 9.7Hz), 5.55 (2H, br s)。 LCMS (ES+) RT 2.845分, 392.9 (M+H)+
【０３００】
実施例68
エチル3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体37から、実施例64の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.7 (1H, br s), 7.55 (1H, br s), 7.28 (1H, br s), 7.17 (1H, m), 7.07-6.99 (4H, m), 6.33 (1H, d, J 9.8Hz), 4.30 (2H, q, J 7.2Hz), 2.29 (3H, s), 1.28 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.276分, 429 (M+H)+
【０３０１】
実施例69
3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例68から実施例65の方法で調製した。白色固体。δH (CDCl3) 9.03 (1H, br s), 7.48-7.45 (2H, m), 7.09-7.08 (1H, m), 7.03-7.00 (1H, d, J 9.8Hz), 6.92-6.82 (3H, m), 6.27 (1H, d, J 9.8Hz), 5.12 (2H, br s), 2.19 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.144分, 401 (M+H)+
【０３０２】
実施例70
エチル3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-(3-チエニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体35と2,4-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.64 (1H, br s), 7.65-7.62 (2H, m), 7.30-7.22 (2H, m), 7.15 (1H, d, J 9.8Hz), 7.09-6.94 (2H, m), 6.45 (1H, d, J 9.8Hz), 4.39 (2H, q, J 7.1Hz), 1.41 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 3.962分, 434 (M+H)+
【０３０３】
実施例71
エチル6-オキソ-7-フェニル-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体５と3-アミノピリジンから実施例１の方法で調製した。淡黄色固体。δH (CDCl3) 8.56 (1H, br s), 8.35-8.32 (1H, m), 8.22-8.20 (1H, m), 7.45-7.37 (3H, m), 7.25-7.16 (3H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 6.98 (1H, d, J 9.8Hz), 6.21 (1H, d, J 9.8Hz), 4.07 (2H, q, J 7.1Hz), 1.10 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) 392.1 (M+H)+。
【０３０４】
実施例72
エチル3-[(2-クロロピリジン-3-イル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体５と3-アミノ-2-クロロピリジンから実施例１の方法で調製した。オフホワイトの固体。δH (CDCl3) 8.52 (1H, br s), 8.02 (1H, d, J 4.5Hz), 7.57-7.48 (3H, m), 7.34 (2H, m), 7.25-7.08 (3H, m), 6.42 (1H, d, J 9.6Hz), 4.21 (2H, q, J 7.0Hz), 1.23 (3H, t, J 7.0Hz)。 LCMS (ES+) 426.0 (35Cl)(M+H)+。
【０３０５】
実施例74
3-[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
三塩化リン(0.175mL,2.01mmol)をクロロホルム中(15mL)の中間体38(500mg,1.34mmol)の溶液に加え、混合物を90℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10%EtOAc)による精製で表題化合物を得た(75mg)。δH (CDCl3) 7.65-7.40 (6H, m), 7.38-7.25 (2H, m), 6.75 (1H, d, J 7.4Hz), 6.60-6.40 (2H, m), 2.38 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.15分, 359 (M+H)+。
【０３０６】
実施例75
3-[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例74から実施例22の方法で調製した。δH(CDCl3) 9.00 (1H, br s), 7.65-7.45 (4H, m), 7.42-7.25 (3H, m), 6.70 (1H, d, J 7.4Hz), 6.54 (1H, d, J 8.1Hz), 6.46 (1H, d, J 9.7Hz), 5.44 (2H, br s), 2.36 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 2.18分, 377 (M+H)+。
【０３０７】
実施例76
3-[(6-クロロピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
水素化ナトリウム(90mg,鉱油中60%,2.25mmol)を中間体11(500mg,1.87mmol)のDMSO溶液に加えた。10分後、2,6-ジクロロピリジン(277mg,1.87mmol)を加え、混合物を70℃で一晩中加熱した。混合物を食塩水中に注ぎ、これをEtOAcで抽出した(×3)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10%のEtOAc)による精製で淡黄色固体として表題化合物を得た(440mg,62%)。δH (CDCl3) 7.58-7.41 (5H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.16 (1H, br s), 6.81 (1H, d, J 7.6Hz), 6.57 (1H, d, J 8.1Hz), 6.50 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.34分, 379 (M+H)+。
【０３０８】
実施例77
3-[(6-クロロピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例76から実施例22の方法で調製した。δH (CDCl3) 9.55 (1H, br s), 7.79-7.66 (4H, m), 7.61-7.58 (3H, m), 7.48 (2H, br s), 6.95 (1H, d, J 7.5Hz), 6.84 (1H, d, J 8.1Hz), 6.54 (1H, d, J 9.7Hz)。LCMS (ES+) RT 2.91
【０３０９】
実施例78
エチル3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-7-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体39と2-シアノアニリンから実施例１の方法で調製した。δH (CDCl3) 8.81 (1H, br s), 7.68 (1H, br d, J 7.8Hz), 7.53-7.45 (3H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 7.18-7.11 (2H, m), 6.48 (1H, d, J 9.7Hz), 4.32 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.34 (3H, m)。LCMS (ES+) RT 3.96分, 462 (M+H)+。
【０３１０】
実施例79
エチル3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-7-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DCM(50mL)中の実施例78(1.0g,2.17mmol)とm-クロロ過安息香酸(534mg,1当量)の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中50%のEtOAc)による精製で表題化合物を得た(850mg,82%)。δH (CDCl3) 8.80 (1H, s), 8.12-7.70 (2H, m), 7.65-7.53 (3H, m), 7.50 (1H, t, J 7.4Hz), 7.27 (1H, d, J 9.8Hz), 7.17-7.09 (2H, m), 6.45 (1H, d, J 9.8Hz), 4.28 (2H, q, J 7.1Hz), 2.83 (3H, s), 1.30 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.16分, 478 (M+H)+。
【０３１１】
実施例80
3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-7-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例79から実施例38の方法で。δH (DMSO-d6) 9.32 (1H, br s), 7.85-7.75 (2H, m), 7.62-7.57 (3H, m), 7.38-7.33 (3H, m), 7.19 (1H, d, J 9.7Hz), 6.91 (1H, t, J 7.5Hz), 6.76 (1H, d, J 8.3Hz), 6.30 (1H, d, J 9.7Hz), 2.70 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 2.57分, 449 (M+H)+。
【０３１２】
実施例81
エチル 3-アニリノ-7-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体39とアニリンから実施例の方法で。δH (CDCl3) 8.79 (1H, br s), 7.47-7.19 (10H, m), 6.36 (1H, d, J 9.6Hz), 4.28 (2H, q, J 7.1HZ), 2.57 (3H, s), 1.32 (3H, t, J 7.1Hz). LCMS (ES+) RT 4.268分, 437 (M+H)+。
【０３１３】
実施例82
エチル3-アニリノ-7-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例81から実施例79の方法で。δH (CDCl3) 8.70 (1H, s), 7.85 (1H, br s), 7.75 (1H, br s), 7.53 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 7.10-7.08 (4H, m), 6.27 (1H, d, J 9.8Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 2.76 (3H, s), 1.24 (3H, t, J 6.7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.325分, 452.8 (M+H)+。
【０３１４】
実施例83
エチル3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-7-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体39とm-トルイジンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.65 (1H, br s), 7.36-7.25 (2H, m), 7.23-7.11 (4H, m), 6.92-6.87 (3H, m), 6.27 (1H, d, J 9.7Hz), 4.18 (2H, q, J 7.12Hz), 2.48 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.613分, 451 (M+H)+。
【０３１５】
実施例84
エチル3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-7-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DCM(5mL)中の実施例83(100mg,0.22mmol)とm-クロロ過安息香酸(54mg,2当量)の混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン中50%のEtOAc)による精製で表題化合物を得た(10mg)。δH (CDCl3) 8.66 (1H, br s), 8.11 (2H, d, J 8.5Hz), 7.59 (2H, d, J 8.5Hz), 7.19-7.13 (2H, m), 6.94-6.89 (3H, m), 6.26 (1H, d, J 9.8Hz), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 3.08 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.18 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.713分, 483 (M+H)+。
【０３１６】
実施例85
3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-7-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例84から実施例38の方法で。δH (CDCl3) 8.21 (2H, d, J 8.6Hz), 7.70 (2H, d, J 8.6Hz), 7.26-7.21 (3H, m), 6.97-6.92 (3H, m), 6.40 (1H, d, J 9.8Hz), 3.17 (3H, s), 2.36 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 2.954分, 454 (M+H)+。
【０３１７】
実施例86
エチル3-アニリノ-6-オキソ-7-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体41とアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.62 (1H, br s), 7.60-7.53 (4H, m), 7.37-7.25 (4H, m), 7.18-7.07 (4H, m), 6.26 (1H, d, J 9.8Hz), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 2.63 (4H, m), 1.82 (4H, m), 1.22 (3H, t, J 7.09Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.479分, 474 (M+H)+。
【０３１８】
実施例87
エチル3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-{4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾl-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
DMF中(5mL)中間体45(375mg,0.68mmol)、2-メチルイミダゾール(84mg,1.02mmol)及び炭酸セシウム(332mg,1.02mmol)の混合物を80℃で18時間加熱した。混合物をDCMと水に分配し、水相をDCM(2×20mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を水(2×20mL)と食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中5%のMeOH)による精製で表題化合物を得た(165mg)。δH (DMSO-d6) 8.65 (1H, s), 7.43-7.30 (4H, m), 7.20-7.10 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 1.2Hz), 6.40 (1H, d, J 9.8Hz), 4.40-4.34 (4H, br m), 4.17 (2H, q, J 7.1Hz), 2.47 (3H, s), 1.19 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 1.929分, 551 (M+H)+。
【０３１９】
実施例88
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-{4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾl-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例87から実施例38の方法で。δH(d3-MeOD) 7.32-7.25 (3H, m), 7.07-6.91 (5H, m), 6.86-6.74 (2H, m), 6.34 (1H, d, J 9.6Hz), 4.31-4.25 (4H, br m), 2.36 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 2.356分, 522 (M+H)+。
【０３２０】
実施例89
エチル3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-(4-ビニルフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体46と2,4-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.5 (1H, br s), 7.6 (2H, d, J 2.3Hz), 7.28 (2H, d, J 2.4Hz), 7.23-6.68 (5H, m), 6.309 (1H, d, J 9.8Hz), 5.78 (1H, d, J 17Hz), 5.32 (1H, d, J 11.8Hz), 4.2 (2H, q, J 7.1Hz), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.225分, 453 (M+H)+。
【０３２１】
実施例90
エチル3-アニリノ-6-オキソ-7-(4-ビニルフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体46とアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.72 (1H, br s), 7.53-7.50 (2H, m), 7.32-7.26 (4H, m), 7.13-7.05 (4H, m), 6.72 (1H, dd, J 17.5, 11.0Hz), 6.27 (1H, d, J 9.8Hz), 5.78 (1H, d, J 17.5Hz), 5.32 (1H, d, J 11.0Hz), 4.18 (2H, q, J 7.1Hz), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 4.324分, 417 (M+H)+。
【０３２２】
実施例91
3-アニリノ-6-オキソ-7-(4-ビニルフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例90から実施例38の方法で。δH (CDCl3) 8.96 (1H, br s), 7.54 (2H, d, J 10.5Hz), 7.29-7.03 (8H, m), 6.72 (1H, dd, J 17.6, 11.0Hz), 6.31 (1H, d, J 9.8Hz), 5.78 (1H, dd, J 17.6, 0.4Hz), 5.32 (1H, d, J 11.0Hz), 5.23 (2H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.214分, 388 (M+H)+。
【０３２３】
実施例92
エチル3-アニリノ-7-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
アセトン/水(8:1)(10mL)とEtOAc(10mL)中の実施例91(134mg,0.32mmol)、4-メチルモルフォリンN-オキシド(113mg,0.97mmol)及び四酸化オスミウム(98mg,2-メチル-2-プロパノール中2.5wt.%溶液,0.1mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液(飽和 10mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc)による精製で表題化合物を得た(104mg,72%)。δH (DMSO-d6) 8.70 (1H, s), 7.54-7.49 (2H, m), 7.37-7.35 (2H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 7.15 (1H, d, J 9.7Hz), 7.07-7.00 (3H, m), 6.31 (1H, d, J 9.7Hz), 5.35 (1H, d, J 4.3 Hz), 4.75 (1H, t, J 5.7Hz), 4.59-4.58 (1H, m), 4.08 (2H, q, J 7.1Hz), 4.03-4.00 (1H, m), 3.48-3.45 (1H, br m), 1.09 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.3分, 451 (M+H)+。
【０３２４】
実施例93
3-アニリノ-7-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例91から実施例92の方法で。δH (CDCl3) 8.93 (1H, s), 7.56 (10H, m), 6.31 (1H, d, J 9.7Hz), 5.23 (2H, s), 4.85-4.82 (1H, m), 3.79-3.75 (1H, m), 3.66-3.59 (2H, m), 2.22 (1H, br s)。 LCMS (ES+) RT 2.62分, 422 (M+H)+。
【０３２５】
実施例94
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(4-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
EtOH(2mL)と水中(0.5mL)の中間体50(49mg,0.1mmol)とDowex(50X4 200)(触媒量)の混合物を50℃で一晩中加熱した。混合物をEtOH(3mL)で希釈し、熱ろ過した。ろ液を真空中濃縮して表題化合物を得た(33mg)。δH (CDCl3) 7.30 (1H, d, J 9.7Hz), 7.25-7.23 (2H, m), 7.11-7.03 (3H, m), 6.92-6.82 (2H, m), 6.49 (1H, d, J 9.7Hz), 6.10 (1H, s), 4.12-4.05 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J 11.3, 3.7Hz), 3.71 (1H, dd, J 11.3, 5.0Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.864分, 470 (M+H)+。
【０３２６】
実施例95
エチル3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(2-ニトロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
トルエン中(10mL)の中間体51(423mg,1.0mmol)、2,4-ジフルオロアニリン(0.122mL,1.2mmol)、炭酸セシウム(456mg,1.4mmol)、BINAP(62mg,10mol%)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46mg,5mol%)の混合物を24時間加熱還流させた。混合物をDCMで希釈し、1M HCl水溶液と10% NaOH水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中0〜2%のTHF)による精製で黄色ゴムとして表題化合物を得た(411mg,87%)。δH (DMSO-d6) 8.78 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J 1.3, 8.1Hz), 8.14-8.10 (1H, m), 8.03-7.97 (2H, m), 7.50-7.38 (2H, m), 7.31 (1H, d, J 9.8Hz), 7.21-7.16 (1H, m), 6.47 (1H, d, J 9.8Hz), 4.22 (2H, q, J 7.1Hz), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.916分, 471.9 (M+H)+。
【０３２７】
実施例96
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(2-ニトロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
CDI(211mg,1.29mmol)をDMF(10mL)中の粗製中間体52(0.86mmol)に添加した。90分後、濃アンモニア(5mL)を加え、混合物を４時間撹拌した。真空中揮発分を除去し、残留物をDCMと水に分配した。DCM層を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中20%のEtOAc)による精製で黄色固体として表題化合物を得た(218mg,57%)。δH (DMSO-d6) 9.21 (1H, s), 8.43-8.41 (1H, m), 8.15-8.11 (1H, m), 8.05-8.03 (1H, m), 8.00-7.96 (1H, m), 7.49-7.39 (3H, m), 7.36 (1H, d, J 9.7Hz), 7.14-7.08 (2H, m), 6.47 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.125分, 442.8 (M+H)+。
【０３２８】
実施例97
エチル3-アニリノ-4-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
トルエン中(30mL)の中間体57(1.20g,3.06mmol)、アニリン(0.334mL,3.67mmol)、炭酸セシウム(1.40g,4.28mmol)、BINAP(190mg,0.306mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(140mg,0.153mmol)の混合物を３日間加熱還流させた。真空中溶媒を除去し、残留物をDCMと水に分配した。有機相を1M HCl水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中2%のTHF)による精製で黄色粉末として表題化合物を得た(1.15g,77%)。δH (CDCl3) 8.01 (1H, s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 6.93 (1H, t, J 7.4Hz), 6.80 (2H, d, J 7.9Hz), 6.25 (1H, s), 4.16 (2H, q, J 7.1Hz), 2.03 (3H, s), 1.19 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.04分, 405 (M+H)+
【０３２９】
実施例98
3-アニリノ-4-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例97(150mg,0.37mmol)、エトキシエタノール及び液体アンモニアの混合物を封管内80℃、2.8×106Pa(400psi)で16時間加熱した。混合物を真空中濃縮し、固体をMeOHから再結晶させて表題化合物を黄色固体として得た(92mg,66%)。δH (DMSO-d6) 8.05 (1H, s), 7.68-7.59 (3H, m), 7.53-7.51 (2H, m), 7.5 (1H, br), 7.24-7.20 (2H, m), 6.80 (1H, t, J 7.3Hz), 6.64 (2H, d, J 7.7Hz), 6.29 (1H, s), 2.22 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.074分, 375.9 (M+H)+
【０３３０】
実施例99
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-スルホンアミド
中間体60(50mg)、トリフルオロ酢酸(2mL)及びDCM(10mL)の混合物を室温で一晩中撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物をトルエンと共沸させた(×3)。残留物をDCMに溶かし、トリエチルアミン(3mL)で処理し、混合物を真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中5%のEtOAc)による精製で表題化合物を得た(25mg,63%)。δH (CDCl3) 7.51-7.47 (3H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.07-6.98 (3H, m), 6.93-6.78 (2H, m), 6.38 (1H, d, J 9.2Hz), 4.87 (2H, br s)。 LCMS (ES+) RT 3.17分, 434 (M+H)+。
【０３３１】
実施例100
エチル3-アニリノ-7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体61とアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.85 (1H, br s), 7.42-7.30 (2H, m), 7.24-7.19 (4H, m), 6.34 (1H, d, J 9.7Hz), 4.45 (2H, q, J 7.1Hz), 4.41-3.98 (2H, m), 3.79-3.75 (2H, m), 3.65-3.62 (2H, m), 3.60-3.55 (2H, m), 3.47 (3H, s), 1.49 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) 417.1 (M+H)+。
【０３３２】
実施例101
エチル3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体62と2,4-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で。
δH (CDCl3) 8.45 (1H, br s), 7.05-6.99 (1H, m), 6.95 (1H, d, J 9.7Hz), 6.89-6.72 (2H, m), 6.21 (1H, d, J 9.7Hz), 4.33-4.23 (2H, m), 4.21-4.13 (1H, m), 3.89-3.74 (3H, m), 3.31-3.22 (1H, m), 1.97-1.78 (2H, m), 1.68-1.39 (4H, m), 1.32 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) 449.0 (M+H)+。
【０３３３】
実施例102
エチル3-アニリノ-7-ベンジル-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体63とアニリンから実施例１の方法で。淡黄色固体。δH (CDCl3) 8.52 (1H, br s), 7.20-7.05 (7H, m), 6.98-6.88 (4H, m), 6.11 (1H, d, J 9.7Hz), 5.11 (2H, s), 4.10 (2H, q, J 7.1Hz), 1.15 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) 405 (M+H)+。
【０３３４】
実施例103 
3-アニリノ-7-ベンジル-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体64から実施例45の方法で。δH (DMSO-d6) 8.69 (1H, br s), 7.43 (2H, br s), 7.40-7.30 (6H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 6.91-6.84 (3H, m), 6.45 (1H, d, J 9.6Hz), 5.32 (2H, s)。 LCMS (ES+) 376 (M+H)+。
【０３３５】
実施例104
3-アニリノ-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボヒドラジド
エトキシエタノール(5mL)中の実施例１(200mg,0.5mmol)の撹拌溶液にヒドラジン水和物(1.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃に６時間加熱した。反応混合物を冷却したらすぐにNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、DCM(×2)で抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中5%の EtOH)による精製で表題化合物を得た(86mg,46%)。δH (CDCl3) 8.76 (1H, br s), 8.60 (1H, br s), 7.55-7.7 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 6.35 (1H, d, J 10Hz), 4.3 (2H, br s)。LCMS (ES+) RT 2.84分, 377 (M+H)+。
【０３３６】
実施例105
エチル3-アニリノ-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体65とアニリンから実施例１の方法で。δH(CDCl3) 8.69 (1H, br s), 7.26 (2H, t, J 8.0Hz), 7.14 (2H, d, J 9.0Hz), 7.10-7.05 (4H, m), 6.75 (2H, d, J 9.0Hz), 6.26 (1H, d, J 9.7Hz), 4.17 (2H, q, J 7.1Hz), 2.96 (6H, s), 1.21 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.31分, 434 (M+H)+。
【０３３７】
実施例106
3-アニリノ-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-メトキシ-N-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体66とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例17の方法で。δH (CDCl3) 9.92 (1H, br s), 7.26-7.13 (6H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 6.75 (2H, d, J 8.8Hz), 6.26 (1H, d, J 9.7Hz), 3.57 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.97 (6H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.77分, 449 (M+H)+。
【０３３８】
実施例107
3-アニリノ-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[3-(1H-イミダゾl-1-イル)プロピル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体66と1-(3-アミノプロピル)イミダゾールから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.52 (1H, br s), 7.35 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.21-7.12 (3H, m), 7.02-6.95 (4H, m), 6.81 (1H, s), 6.74 (2H, d, J 9.0Hz), 6.31 (1H, d, J 9.6Hz), 5.89 (1H, br t, J 6.0Hz), 3.86 (2H, t, J 6.4Hz), 3.23 (2H, q, J 6.3Hz), 2.96 (6H, s), 1.93-1.89 (2H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.39分, 513 (M+H)+。
【０３３９】
実施例108
3-アニリノ-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-オキソ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体66と1-(2-アミノエチル)ピペリジンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.63 (1H, br s), 7.23-7.14 (5H, m), 6.97-6.94 (3H, m), 6.76-6.73 (2H, m), 6.43 (1H, br s), 6.31 (1H, d, J 9.7Hz), 3.33 (2H, q, J 5.7Hz), 2.96 (6H, s), 2.39 (2H, t, J 4.9Hz), 2.35-2.22 (4H, m), 1.53-1.43 (4H, m), 1.29-1.28 (2H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.44分, 516 (M+H)+。
【０３４０】
実施例109
3-アニリノ-N,N-ジメチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14とジメチルアミン塩酸塩から実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.45 (1H, br), 7.55-7.46 (3H, m), 7.36-7.30 (3H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 6.95-6.92 (3H, m), 6.36 (1H, d, J 9.7Hz), 2.98 (6H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.18分, 390 (M+H)+。
【０３４１】
実施例110
3-アニリノ-N,N-ジエチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14とジエチルアミンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 7.55-7.45 (3H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 6.94-6.91 (3H, m), 6.37 (1H, d, J 9.7Hz), 3.38 (4H, q, J 7.1Hz), 1.05 (6H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.49分, 418 (M+H)+。
【０３４２】
実施例111
3-アニリノ-N-メトキシ-N-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例17の方法で。δH (CDCl3) 9.93 (1H, br s), 7.54-7.44 (3H, m), 7.35-7.32 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 7.16 (1H, d, J 9.7Hz), 7.07-7.02 (3H, m), 6.27 (1H, d, J 9.7Hz), 3.54 (3H, s), 3.19 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.64分, 376 (M+H)+。
【０３４３】
実施例112
3-アニリノ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14と1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 9.21 (1H, br s), 7.55-7.45 (3H, m), 7.38-7.30 (2H, m), 7.27-7.17 (3H, m), 7.01-6.98 (3H, m), 6.33 (1H, d, J 9.7Hz), 3.39-3.35 (2H, m), 2.50-2.05 (10H, m), 2.07 (3H, s), 1.64-1.60 (2H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.26分, 502 (M+H)+。
【０３４４】
実施例113
3-アニリノ-N-[3-(1H-イミダゾl-1-イル)プロピル]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14と1-(3-アミノプロピル)イミダゾールから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.51 (1H, br s), 7.56-7.39 (3H, m), 7.34-7.30 (3H, m), 7.26-7.18 (3H, m), 7.02-6.96 (3H, m), 6.92 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.31 (1H, d, J 9.7Hz), 6.14 (1H, m), 3.85 (2H, t, J 6.8Hz), 3.22 (2H, q, J 6.3Hz), 1.90 (2H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.36分, 470 (M+H)+。
【０３４５】
実施例114
3-アニリノ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14とN,N-ジエチルエチレンジアミンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.72 (1H, br s), 7.56-7.47 (3H, m), 7.36-7.33 (2H, m), 7.25-7.19 (3H, m), 7.01-6.94 (3H, m), 6.33 (1H, d, J 9.7Hz), 6.42-6.28 (1H, br s), 3.31-3.27 (2H, m), 2.50-2.40 (6H, m), 0.88 (6H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.40分, 461 (M+H)+。
【０３４６】
実施例115
3-アニリノ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14とN,N-ジエチル-N'-メチルエチレンジアミンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.35 (1H, br s), 7.47-7.38 (3H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.20 (1H, d, J 9.7Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 6.88-6.85 (3H, m), 6.28 (1H, d, J 9.7Hz), 3.38 (2H, t, J 7.0Hz), 2.92 (3H, s), 2.44 (2H, t, J 7.0Hz), 2.39-2.33 (4H, m), 0.81 (6H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.35分, 475 (M+H)+。
【０３４７】
実施例116
3-アニリノ-N-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14とメチルアミンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.73 (1H, br s), 7.54-7.45 (3H, m), 7.35-7.31 (2H, m), 7.26-7.18 (3H, m), 7.03-6.97 (3H, m), 6.31 (1H, d, J 9.7Hz), 5.57-5.54 (1H, br m), 2.78 (3H, d, J 4.8Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.22分, 376 (M+H)+。
【０３４８】
実施例117
3-アニリノ-N-エチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14とエチルアミンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.84 (1H, br s), 7.56-7.47 (3H, m), 7.36-7.33 (2H, m), 7.26-7.19 (3H, m), 7.02-6.99 (3H, m), 6.33 (1H, d, J 9.7Hz), 5.40 (1H, m), 3.28 (2H, m), 1.07 (3H, t, J 7.3Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.39分, 390 (M+H)+。
【０３４９】
実施例118
3-アニリノ-N-(2-モルフォリン-4-イルエチル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14と4-(2-アミノエチル)モルフォリンから実施例17の方法で。δH(CDCl3) 8.47 (1H, br s), 7.58-7.49 (3H, m), 7.37-7.35 (2H, m), 7.25-7.17 (3H, m), 7.01-6.91 (3H, m), 6.35 (1H, d, J 9.7Hz), 6.37-6.33 (1H, br m), 3.55-3.53 (4H, m), 3.37-3.34(2H, m), 2.43-2.41 (2H, m), 2.35-2.33 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 2.34分, 475 (M+H)+。
【０３５０】
実施例119
3-アニリノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14とN,N-ジメチル-N'-メチルエチレンジアミンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.32 (1H, br s), 7.55-7.48 (3H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.26 (1H, d, J 9.7Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 6.96-6.92 (3H, m), 6.36 (1H, d, J 9.7Hz), 3.52 (2H, t, J 6.7Hz), 2.97 (3H, s), 2.41 (2H, t, J 6.7Hz), 2.19 (6H, s)。 LCMS (ES+) RT 2.27分, 447 (M+H)+。
【０３５１】
実施例120
3-アニリノ-N-(3-モルフォリン-4-イルプロピル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例14と4-(3-アミノプロピル)モルフォリンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 9.30 (1H, br s), 7.72 (1H, br s), 7.65-7.56 (3H, m), 7.46-7.43 (2H, m), 7.35-7.28 (3H, m), 7.11-7.08 (3H, m), 6.42 (1H, d, J 9.7Hz), 3.51-3.44 (6H, m), 2.52-2.44 (6H, m), 1.74-1.68 (2H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.33分, 489 (M+H)+。
【０３５２】
実施例121
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-N-メトキシ-N-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体67とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例17の方法で。δH (CDCl3) 9.90 (1H, br s), 7.73-7.63 (3H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 7.06-6.90 (2H, m), 6.46 (1H, d, J 9.7Hz), 3.70 (3H, s), 3.36 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.67分, 442 (M+H)+。
【０３５３】
実施例122
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体67と1-(2-アミノエチル)ピペリジンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.40 (1H, s), 7.43-7.58 (3H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.13 (1H, d, J 9.7Hz), 6.82-6.98 (2H, m), 6.74 (1H, tq, J 1.5, 7.9Hz), 6.55 (1H, s), 6.37 (1H, d, J 9.7Hz), 3.34 (2H, q, J 5.8Hz), 2.22-2.44 (6H, m), 1.32-1.48 (6H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.42分, 509 (M+H)+。
【０３５４】
実施例123
3-アニリノ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例１と2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(1.22mL,13mmol)の混合物を150℃で16時間加熱した。混合物をDCM(60mL)と10%クエン酸(75mL)に分配した。水相をDCM(20mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中40%のEtOAc)による精製で淡褐色固体として表題化合物を得た(45mg,16%)。δH (CDCl3) 8.44 (1H, br s), 7.56-7.46 (3H, m), 7.34-7.31 (2H, m), 7.26-7.20 (3H, m), 7.03-6.96 (3H, m), 6.33 (1H, d, J 9.7Hz), 5.65 (1H, br s), 4.21-4.18 (1H, br m), 3.49 (2H, d, J 5.5Hz), 1.18 (6H, s)。 LCMS (ES+) 434 (M+H)+。
【０３５５】
実施例124
エチル3-[(3-クロロ-2-シアノフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体５と2-アミノ-6-クロロベンゾニトリルから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 8.96 (1H, br s), 7.63-7.53 (4H, m), 7.45-7.29 (3H, m), 7.15 (1H, d, J 9.6Hz), 6.90 (1H, d, J 8.3Hz), 6.44 (1H, d, J 9.6Hz), 4.01 (2H, q, J 7.1Hz), 1.0 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.916分, 450.0 (M+H)+。
【０３５６】
実施例125
エチル3-[(2-シアノ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体５と2-アミノ-6-メチルベンゾニトリルから実施例１の方法で。δH(DMSO-d6) 8.91 (1H, s), 7.74-7.48 (7H, m), 7.16 (1H, d, J 7.6Hz), 7.03 (1H, d, J 8.2Hz), 6.53 (1H, d, J 9.7Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 2.57 (3H, s), 1.20 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.888分, 430.0 (M+H)+。
【０３５７】
実施例126
エチル3-[(2-シアノ-5-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体５と2-アミノ-4-メチルベンゾニトリルから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.06 (1H, s), 7.86-7.78 (4H, m), 7.72-7.69 (2H, m), 7.63 (1H, d, J 9.7Hz), 7.20-7.17 (2H, m), 6.66 (1H, d, J 9.7Hz), 4.32 (2H, q, J 7.1Hz), 2.47 (3H, s), 1.31 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.914分, 430.0 (M+H)+。
【０３５８】
実施例127
エチル3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体５と4-フルオロアニリンから実施例１の方法で。オフホワイトの固体。δH (DMSO-d6) 8.68 (1H, s), 7.46-7.58 (3H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.05-7.12 (5H, m), 6.30 (1H, d, J 9.7Hz), 4.05 (2H, q, J 7.1Hz), 1.06 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.98分, 409 (M+H)+。
【０３５９】
実施例128
エチル3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体５と4-アミノ-2-クロロベンゾニトリルから実施例１の方法で。淡橙色固体。δH (CDCl3) 8.53 (1H, br s), 7.58-7.49 (4H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.30 (1H, d, J 9.7Hz), 7.04 (1H, d, J 2.3Hz), 6.89 (1H, dd, J 8.6, 2.3Hz), 6.48 (1H, d, J 9.7Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.77分, 450 (M+H)+。
【０３６０】
実施例129
エチル3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体５と3-クロロ-4-フルオロアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.70 (1H, s), 7.67-7.59 (3H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.24-7.02 (4H, m), 6.43 (1H, d, J 9.8Hz), 4.28 (2H, q, J 7.1Hz), 1.31 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.245分, 443 (M+H)+。
【０３６１】
実施例130
エチル3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-7-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体68とアントラニロニトリルから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.77 (1H, br s), 7.62 (1H, d, J 7.6Hz), 7.47 (1H, t, J 6.6Hz), 7.40-7.37 (2H, m), 7.28-7.21 (3H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 6.42 (1H, d, J 9.7Hz), 4.29 (2H, q, J 7.0Hz), 1.28 (3H, t, J 7.0Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.770分, 433.9 (M+H)+。
【０３６２】
実施例131
エチル3-[(2-シアノ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体68と2-アミノ-6-メチルベンゾニトリルから実施例１の方法で。明黄色固体。δH (CDCl3) 8.76 (1H, br s), 7.40-7.19 (6H, m), 6.97 (1H, d, J 7.6Hz), 6.89 (1H, d, J 8.2Hz), 6.4 (1H, d, J 9.7Hz), 4.26 (2H, q, J 7.0Hz), 2.54 (3H, s), 1.28 (3H, t, J 7.0Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.937分, 448.0 (M+H)+。
【０３６３】
実施例132
エチル3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体68と4-フルオロ-3-メチルアニリンから実施例１の方法で。明黄色固体。δH (CDCl3) 8.78 (1H, br s), 7.38-7.35 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.04-6.96 (4H, m), 6.3 (1H, d, J 9.8Hz), 4.24 (2H, q, J 7.1Hz), 2.25 (3H, s), 1.28 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.298分, 441.0 (M+H)+。
【０３６４】
実施例133
エチル3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(4-クロロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体69と4-フルオロ-3-メチルアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.72 (1H, br s), 7.58-7.38 (2H, m), 7.35-7.28 (2H, m), 6.99-6.98 (4H, m), 6.34 (1H, d, J 9.8Hz), 4.28 (2H, q, J 7.1Hz), 2.29 (3H, s), 1.32 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.57分, 457 (M+H)+。
【０３６５】
実施例134
エチル3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体70と4-フルオロ-3-メチルアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.63 (1H, br s), 7.4-7.15 (1H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 7.18-7.10 (2H,m), 7.04-6.90 (4H, m), 6.27 (1H, d, J 9.7Hz), 4.18 (2H, q, J 7.1Hz), 2.21 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.21 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.469分, 437 (M+H)+。
【０３６６】
実施例135
エチル3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-7-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体70と3-メチルアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.55 (1H, br s), 7.32-7.28 (1H, m), 7.27-7.17 (1H, m), 7.08-7.00 (4H, m), 7.88-7.75 (3H, m), 6.15 (1H, d, J 9.8Hz), 4.08 (2H, q, J 7.1Hz), 2.27 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.12 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 4.543分, 419 (M+H)+。
【０３６７】
実施例136
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と2,4-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で。オフホワイトの固体。δH (DMSO-d6) 9.34 (1H, s), 8.20 (1H, d, J 9.6Hz), 7.42-7.72 (7H, m), 7.19 (1H, dq, J 1.1, 9.6Hz), 6.70 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.43分, 380 (M+H)+。
【０３６８】
実施例137
3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3-クロロ-4-フルオロアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.30 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J 9.7Hz), 7.55-7.48 (3H, m), 7.42-7.38 (2H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 7.09-7.00 (1H, m), 6.51 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.578分, 396 (M+H)+。
【０３６９】
実施例138
3-[(2-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と2-メチルアニリンから実施例１の方法で。橙色固体。δH (DMSO-d6) 8.9 (1H, s), 8.08 (1H, d, J 9.6Hz), 7.6-7.4 (5H, m), 7.26 (1H, s), 7.25-7.15 (3H, m), 6.6 (1H, d, J 9.6Hz), 2.2 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.46分, 358 (M+H)+。
【０３７０】
実施例139
3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3-メチルアニリンから実施例１の方法で。橙色固体。δH (DMSO-d6) 9.2 (1H, s), 8.0 (1H, d, J 9.6Hz), 7.6-7.5 (5H, m), 7.2 (3H, m), 6.9 (1H, m), 6.6 (1H, d, J 9.6Hz), 2.2 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.54分, 358 (M+H)+。
【０３７１】
実施例140
3-[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3,5-ジクロロアニリンから実施例１の方法で。オフホワイトの固体。δH (DMSO-d6) 9.3 (1H, s), 7.65 (1H, d, J 9.6Hz), 7.4-7.3 (5H, m), 6.9 (1H, s), 6.8 (2H, s), 6.4 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.63分, 412 (M+H)+。
【０３７２】
実施例141
3-[(3-ニトロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3-ニトロアニリンから実施例１の方法で。黄色固体。δH (DMSO-d6) 9.8 (1H, s), 8.0 (1H, d, J 9.6Hz), 7.9-7.5 (9H, m), 6.6 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.42分, 389 (M+H)+。
【０３７３】
実施例142
6-オキソ-7-フェニル-3-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と2-(トリフルオロメトキシ)アニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.31 (1H, s), 8.10 (1H, d, J 9.7Hz), 7.7-7.3 (9H, m), 6.69 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.676分, 427.8 (M+H)+。
【０３７４】
実施例143
3-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と2,6-ジクロロアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.60 (1H, s), 8.32 (1H, d, J 9.7Hz), 7.71-7.46 (8H, m), 6.73 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.454分, 411.8 (M+H)+。
【０３７５】
実施例144
3-{[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と2-(ジフルオロメトキシ)アニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.15 (1H, s), 8.13 (1H, d, J 9.7Hz), 7.70-7.04 (10H, m), 6.66 (1H, d, J 9.7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.425分, 409.8 (M+H)+。
【０３７６】
実施例145
3-[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と2,6-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 8.43 (1H, s), 8.10 (1H, d, J 9.7Hz), 7.54-7.42 (5H, m), 7.31 (1H, m), 7.12 (2H, t, J 8.0Hz), 6.55 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.300分, 380.0 (M+H)+。
【０３７７】
実施例146
3-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と2-メチル-4-フルオロアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 8.99 (1H, s), 8.08 (1H, d, J 9.7Hz), 7.58-7.43 (5H, m), 7.23 (1H, dd, J 5.5, 8.7Hz), 7.11 (1H, dd, J 2.9, 9.7Hz), 7.00 (1H, dt, J 2.9, 8.6Hz), 6.56 (1H, d, J 9.7Hz), 2.18 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.422分, 376.0 (M+H)+。
【０３７８】
実施例147
6-オキソ-7-フェニル-3-({3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}アミノ)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3-トリフルオロメチルチオアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.62 (1H, s), 8.00 (1H, d, J 9.7Hz), 7.74-7.65 (3H, m), 7.60 (2H, dt, J 1.7, 6.5Hz), 7.55 (1H, t, J 7.9Hz), 7.48 (1H, t, J 1.7Hz), 7.40 (2H, dt, J 2.4, 7.9Hz), 6.68 (1H, d, J 9.7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.786分, 444.0 (M+H)+。
【０３７９】
実施例148
3-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3-ブロモ-4-メチルアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.31 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J 2.1, 9.7Hz), 7.61-7.52 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.29 (1H, d, J 2.1Hz), 7.24 (1H, d, J 8.3Hz), 7.03 (1H, dd, J 2.1, 8.2Hz), 6.56 (1H, d, J 9.7Hz), 2.25 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.722分, 438.0 (M+H)+。
【０３８０】
実施例149
3-[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3-ブロモ-2-メチルアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.15 (1H, s), 8.04 (1H, d,J 9.7Hz), 7.68-7.50 (3H, m), 7.47-7.44 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J 0.9, 7.9Hz), 7.11 (1H, t, J 7.9Hz), 6.56 (1H, d, J 9.7Hz), 2.26 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.63分, 437.9 (M+H)+。
【０３８１】
実施例150
6-オキソ-7-フェニル-3-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3-トリフルオロメトキシアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.60 (1H, s), 8.00 (1H, d, J 9.7Hz), 7.81-8.65 (3H, m), 7.61-7.59 (2H, m), 7.50 (1H, t, J 8.2Hz), 7.20 (1H, dd, J 1.5, 8.2Hz), 7.12 (1H, s), 7.04 (1H, d, J 8.2Hz), 6.68 (1H, d, J 9.7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.654分, 428.0 (M+H)+。
【０３８２】
実施例151
3-{[3-(メチルチオ)フェニル]アミノ}-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3-(メチルチオ)アニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.24 (1H, s), 7.87 (1H, d, J 9.7Hz), 7.62-7.46 (3H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.14 (1H, t, J 7.9Hz), 6.90 (1H, t, J 1.9Hz), 6.82-6.79 (2H, m), 6.49 (1H, d, J 9.7Hz), 2.37 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.504分, 389.9 (M+H)+。
【０３８３】
実施例152
3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と4-フルオロ-3-メチルアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.33 (1H, s), 8.10 (1H, d, J 9.7Hz), 7.77-7.64 (3H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 7.20-7.09 (3H, m), 6.68 (1H, d, J 9.7Hz), 2.28 (3H, s)。LCMS(ES+) RT 3.509分, 376.0(M+H)+。
【０３８４】
実施例153
3-[(3-エチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体９と3-エチルアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 7.48-7.57 (3H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.25 (1H, d, J 9.7Hz), 7.18 (1H, t, J 6.6Hz), 6.93 (1H, d, J 7.7Hz), 6.80-6.88 (2H, m), 6.42 (1H, d, J 9.7Hz), 6.38 (1H, s), 2.56 (2H, q, J 7.6Hz), 1.16 (3H, t, J 7.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.69分, 372 (M+H)+。
【０３８５】
実施例154
7-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体72とm-トルイジンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 7.42-7.18 (6H, m), 6.94 (1H, d, J 7.53Hz), 6.86-6.83 (2H, m), 6.76 (1H, s), 6.46 (1H, d, J 9.2Hz), 2.32 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.547分, 375.9 (M+H)+。
【０３８６】
実施例155
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体73と2,4-ジフルオロアニリンから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.46 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J 7.7Hz), 7.60-7.51 (4H, m), 7.33-7.25 (3H, m), 6.77 (1H, d, J 9.7Hz), 4.00 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.430分, 410 (M+H)+。
【０３８７】
実施例156
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-(4-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
実施例94と同一経路で、(R)エナンチオマーの代わりに(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネートで調製した。δH (CDCl3) 7.30 (1H, d, J 9.7Hz), 7.25-7.23 (2H, m), 7.11-7.03 (3H, m), 6.92-6.82 (2H, m), 6.49 (1H, d, J 9.7Hz), 6.10 (1H, s), 4.12-4.05 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J 11.3, 3.7Hz), 3.71 (1H, dd, J 11.3, 5.0Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.864分, 470 (M+H)+。
【０３８８】
実施例157
7-(4-アセチルフェニル)-3-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体74と3-クロロアニリンから実施例１の方法で。δH (CDCl3) 8.22 (2H, d, J 8.7Hz), 7.57 (2H, d, J 8.7Hz), 7.39 (1H, d, J 9.7Hz), 7.31 (1H, t, J 8.0Hz), 7.13 (1H, ddd, J 8.0, 1.9, 0.8Hz), 7.05 (1H, t, J 2.1Hz), 6.95 (1H, dd, J 7.9, 1.8Hz), 6.57 (1H, d, J 9.8Hz), 6.49 (1H, s), 2.71 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.51分, 442 (M+Na)+。
【０３８９】
実施例158
7-(2-クロロフェニル)-3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体14と4-フルオロ-3-メチルアニリンから実施例１の方法で。明黄色固体。δH (CDCl3) 7.73-7.64 (1H, m), 7.60-7.38 (3H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 7.07-6.88 (3H, m), 6.5 (1H, d, J 9.8Hz), 6.30 (1H, s), 2.29 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.619分, 409.9 (M+H)+。
【０３９０】
実施例159
7-(2-クロロフェニル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体14と3-メチルアニリンから実施例１の方法で。オフホワイトの固体。δH (CDCl3) 7.73-7.64 (1H, m), 7.60-7.40 (3H, m), 7.32 (1H, d, J 9.8Hz), 7.29-7.20 (1H, m), 7.05-6.85 (3H, m), 6.49 (1H, d, J 9.8Hz), 6.40 (1H, s), 2.36 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.565分, 391.9 (M+H)+。
【０３９１】
実施例160
3-[(2-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体５と2-アミノフェノールから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 10.02 (1H, s), 8.65 (1H, s), 7.80-7.69 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J 8.1, 2.0Hz), 7.29-7.07 (4H, m), 6.93 (1H, t, J 7.3Hz), 6.47 (1H, dd, J 9.8, 1.5Hz), 4.30 (2H, q, J 7.1Hz), 1.32 (3H, t, J 7.1Hz)。
【０３９２】
実施例161
3-[(3-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体５と3-アミノフェノールから実施例１の方法で。δH (DMSO-d6) 9.62 (1H, s), 8.81 (1H, s), 7.82-7.69 (3H, m), 7.68-7.63 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J 2.2, 9.8Hz), 7.27 (1H, t, J 8.0Hz), 6.73-6.65 (3H, m), 6.59 (1H, dd, J 1.0, 9.7HZ), 4.32 (2H, q, J 7.1Hz), 1.33 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.69分, 377 (M+H)+。
【０３９３】
実施例162
7-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例154から実施例22の方法で。黄色固体。δH (CDCl3) 8.7 (1H, br s), 7.32-7.29 (2H, m), 7.19-7.08 (4H, m), 6.84 (1H, d, J 7.5Hz), 6.8-6.76 (2H, m), 6.26 (1H, d, J 9.7Hz), 5.64 (2H, br s), 2.24 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.163分, 394 (M+H)+。
【０３９４】
実施例163
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例136から実施例22の方法で。白色固体。δH (DMSO-d6) 9.1 (1H, s), 7.6-7.26 (8H, m), 7.24 (1H, d, J 9.7Hz), 7.18-7.0 (2H, m), 6.4 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.091分, 397 (M+H)+。
【０３９５】
実施例164
6-オキソ-7-フェニル-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体71から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 9.05 (1H, s), 7.59-7.75 (5H, m), 7.40-7.53 (4H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J 1.8, 8.0Hz), 6.54 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.30分, 430 (M+H)+。
【０３９６】
実施例165
3-[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例140から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 7.73-7.40 (8H, m), 7.05 (1H, t, J 1.8Hz), 6.87 (2H, d, J 1.8Hz), 6.57 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.35分, 430 (M+H)+。
【０３９７】
実施例166
3-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例19から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 8.88 (1H, s), 7.72-7.35 (8H, m), 7.21 (1H, d, J 8.0Hz), 7.12-7.05 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J 1.5, 7.9Hz), 6.51 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.20分, 440 (M+H)+。
【０３９８】
実施例167
6-オキソ-7-フェニル-3-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例142から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 8.99 (1H, s), 7.5-6.7 (12H, m), 6.26 (1H, d, J 9.7Hz)。LCMS (ES+) RT 3.370分, 445.8 (M+H)+。
【０３９９】
実施例168
3-{[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例144から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 9.10 (1H, s), 8.06-7.31 (10H, m), 7.20 (1H, d, J 1.3, 7.7Hz), 7.08 (1H, dt, J 1.5, 7.7Hz), 6.96 (1H, dd, J 1.3, 8.0Hz), 6.50 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.151分, 427.9 (M+H)+。
【０４００】
実施例169
3-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例143から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 10.02 (1H, s), 7.71-7.43 (8H, m), 7.30 (2H, br s), 6.67 (1H, d, J 9.8Hz), 6.36 (1H, d, J 9.8Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.23分, 428.8 (M+H)+。
【０４０１】
実施例170
3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例139から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 8.92 (1H, s), 7.67-7.60 (3H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.35-7.32 (3H, m), 7.15 (1H, t,J 7.7Hz), 6.79-6.77 (2H, m), 6.73-6.71 (1H, m), 6.42 (1H, d, J 9.7Hz), 2.26 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.191分, 375.9 (M+H)+。
【０４０２】
実施例171
3-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例148から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 8.93 (1H, s), 7.72-7.54 (6H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.35-7.08 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 6.89-6.86 (1H, m), 6.51 (1H, d, J 9.6Hz), 2.55 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.314分, 456 (M+H)+。
【０４０３】
実施例172
3-{[3-(メチルチオ)フェニル]アミノ}-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例151から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 8.95 (1H, s), 7.76-7.59 (5H, m), 7.47-7.36 (3H, m), 7.24 (1H, t, J 7.9Hz), 6.86 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J 1.6, 7.8Hz), 6.51 (1H, d, J 9.6Hz), 2.55 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.140分, 408.0 (M+H)+。
【０４０４】
実施例173
6-オキソ-7-フェニル-3-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例150から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 8.88 (1H, s), 7.61-7.47 (5H, m), 7.38-7.25 (4H, m), 6.80-6.76 (3H, m), 6.40 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.251分, 445.9 (M+H)+。
【０４０５】
実施例174
3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例152から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 9.05 (1H, s), 7.72-7.57 (5H, m), 7.38-7.31 (3H, m), 7.13-7.08 (1H, m), 6.99-6.96 (1H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 6.46 (1H, d, J 9.6Hz), 2.92 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.317分, 394.0 (M+H)+。
【０４０６】
実施例175
6-オキソ-7-フェニル-3-({3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}アミノ)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例147から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 8.94 (1H, s), 7.61-7.53 (3H, m), 7.49-7.47 (2H, m), 7.35-7.25 (4H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 7.01-6.99 (1H, m), 6.38 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.368分, 461.9 (M+H)+。
【０４０７】
実施例176
3-[(3-エチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例153から実施例22の方法で。δH (DMSO-d6) 9.07 (1H, s), 7.56-7.76 (5H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 7.23 (1H, t, J 7.7Hz), 6.85-6.92 (2H, m), 6.80 (1H, d, J 1.7Hz), 6.48 (1H, d, J 9.7Hz), 2.61 (2H, q, J 7.6Hz), 1.21 (3H, t, J 7.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.27分, 390 (M+H)+。
【０４０８】
実施例177
7-(2-クロロフェニル)-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例159から実施例22の方法で。黄色固体。δH (DMSO-d6) δH (CDCl3) 8.95 (1H, s), 7.67-7.65 (1H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.48-7.44 (1H, m), 7.24-7.20 (2H, m), 7.0-6.91 (3H, m), 6.38 (1H, d, J 9.8Hz), 5.27 (2H, s), 2.34 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.196分, 410 (M+H)+。
【０４０９】
実施例178
3-[(2-シアノ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例131から実施例38の方法で。白色固体。δH (CDCl3) 8.65 (1H, br s), 7.43-7.40 (2H, m), 7.39-7.25 (4H, m), 6.97 (1H, d, J 7.6Hz), 6.70 (1H, d, J 8.2Hz), 6.48 (1H, d, J 9.7Hz), 5.55 (1H, br s), 2.57 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.079分, 418.9 (M+H)+。
【０４１０】
実施例179
3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-7-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例132から実施例38の方法で。白色固体。δH(CDCl3) 9.1 (1H, br s), 7.4-7.34 (2H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 7.09 (1H, d, J 8.6Hz), 6.98-6.88 (3H, m), 6.33 (1H, d, J 9.8Hz), 5.34 (2H, br s), 2.25 (3H, s)。LCMS (ES+) RT 3.208分, 411.9 (M+H)+。
【０４１１】
実施例180
3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-7-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例130から実施例38の方法で。淡黄色固体。δH (CDCl3) 8.8 (1H, s), 7.66 (1H, d, J 7.8Hz), 7.52-7.41 (3H, m), 7.33-7.24 (3H, m), 7.12 (1H, t, J 7.6Hz), 7.01 (1H, d, J 8.3Hz), 6.49 (1H, d, J 9.7Hz), 5.51 (2H, br s)。 LCMS (ES+) RT 2.955分, 405.0 (M+H)+。
【０４１２】
実施例181
3-[(2-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例160から実施例38の方法で。白色固体。δH (DMSO-d6) 9.67 (1H, br s), 8.95 (1H, br s), 7.60-7.40 (5H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 6.83-6.74 (3H, m), 6.57-6.50 (1H, m), 6.29 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.787分, 377 (M+H)+。
【０４１３】
実施例182
3-[(3-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例161から実施例38の方法で。白色固体。δH(DMSO-d6) 9.31 (1H, d), 8.76 (1H, s), 7.67-7.53 (3H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 6.70 (1H, t, J 7.9Hz), 6.40 (1H, d, J 9.6Hz), 6.34-6.28 (3H, m)。LCMS (ES+) RT 2.634分, 377 (M+H)+。
【０４１４】
実施例183
3-[(2-シアノフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例10から実施例38の方法で。白色固体。δH (DMSO-d6) 9.49 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J 1.2, 7.7Hz), 7.45-7.68 (8H, m), 7.34 (1H, d, J 9.6Hz), 7.08 (1H, t, J 6.5Hz), 6.95 (1H, d, J 8.3Hz), 6.44 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.93分, 387 (M+H)+。
【０４１５】
実施例184
3-[(2-クロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例２から実施例38の方法で。δH (CDCl3) 7.62-7.49 (2H, m), 7.36-7.32 (3H, m), 7.19 (1H, d, J 9.7Hz), 7.14-7.11 (1H, m), 6.98-6.88 (2H, m), 6.41 (1H, d, J 9.7Hz), 5.55 (2H, br s)。 LCMS (ES+) RT 3.164分, 397.9 (M+H)+。
【０４１６】
実施例185
3-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例９から実施例38の方法で。オフホワイトの固体。δH (DMSO-d6) 8.89 (1H, s), 7.20-7.74 (12H, m), 6.53 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.92分, 387 (M+H)+。
【０４１７】
実施例186
3-[(2-シアノ-3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例125から実施例38の方法で。δH (DMSO-d6) 9.57 (1H, s), 7.73-7.38 (9H, m), 7.06 (1H, d, J 7.5Hz), 6.82 (1H, d, J 8.8Hz), 6.50 (1H, d, J 9.6Hz), 3.34 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.052分, 401 (M+H)+。
【０４１８】
実施例187
3-[(2-シアノ-5-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例126から実施例38の方法で。δH (DMSO-d6) 9.56 (1H, s), 7.74-7.54 (8H, m), 7.39 (1H, dd, J 2.0, 9.6Hz), 6.98 (1H, d, J 7.9Hz), 6.86 (1H, s), 6.51 (1H, d, J 9.7Hz), 2.33 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 2.994分, 400.9 (M+H)+。
【０４１９】
実施例188
3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体75から実施例45の方法で。δH (CDCl3) 9.60 (1H, br s), 7.57-7.50 (3H, m), 7.36-7.34 (2H, m), 7.13-7.02 (3H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.37 (1H, d, J 9.8Hz), 5.17 (2H, br s)。 LCMS (ES+) RT 3.158分, 414 (M+H)+。
【０４２０】
実施例189
3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体76から実施例45の方法で。δH (DMSO-d6) 9.00 (1H, s), 7.70-7.49 (5H, m), 7.37 (2H, s), 7.29 (1H, d, J 9.6Hz), 7.18-7.10 (2H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 6.42 (1H, d, J 9.6Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.05分, 380 (M+H)+。
【０４２１】
実施例190
3-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体77から実施例45の方法で。δH (DMSO-d6) 8.98 (1H, s), 7.80-7.70 (3H, m), 7.68-7.66 (1H, m), 7.55 (1H, d, J 9.6Hz), 7.39-7.35 (1H, m), 7.05-7.03 (2H, m), 6.95-6.92 (1H, m), 6.60 (1H, d, J 9.2Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.174分, 395.8 (M+H)+。
【０４２２】
実施例191
3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボチオアミド
０℃のピリジン(10mL)とトリエチルアミン(0.27mL)中の実施例139(680mg)の溶液に硫化水素ガスを通して泡立たせた。混合物を室温で一晩中撹拌した。真空中揮発分を除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中50%のEtOAc)による精製で黄色固体として表題化合物を得た(750mg,100%)。δH (DMSO-d6) 9.40 (1H, br s), 7.85-7.70 (5H, m), 7.60 (1H, d, J 9.7Hz), 7.32 (1H, t, J 7.4Hz), 6.94-6.91 (2H, m), 6.83 (1H, d, J 8.1Hz), 6.61 (1H, d, J 9.7Hz), 2.42 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.445分, 391 (M+H)+。
【０４２３】
実施例192
N,N-ジエチル-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシイミドアミド
臭化エチルマグネシウムの溶液(1M,4.6mL,4.6mmol)を０℃のエーテル中(25mL)ジエチルアミン(0.43mL,4.62mmol)に添加した。混合物を５分間加熱還流させてから実施例139(300mg,0.84mmol)を添加し、混合物を４時間加熱還流させた。水を加え、混合物をDCMで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(逆相シリカ,水中60%EtOH)による精製で表題化合物を得た。δH (DMSO-d6) 8.18 (1H, br s), 7.75-7.57 (6H, m), 7.08 (1H, t, J 7.8Hz), 6.87 (1H, br s), 6.71 (1H, s), 6.65 (2H, t, J 7.0Hz), 6.56 (1H, d, J 9.6Hz), 3.17 (4H, br m), 2.25 (3H, s), 0.87 (6H, br t, J 6.9Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.338分, 430 (M+H)+。
【０４２４】
実施例193
3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシイミドアミド
トリフルオロ酢酸(3mL)をDCM中(10mL)中間体78(140mg)の溶液に添加した。室温で２時間後、真空中揮発分を除去し、残留物をヘキサンと共沸させた。残留物をDCMに溶かし、この溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。分取HPLCによる精製で表題化合物を得た(25mg)。δH (DMSO-d6) 8.11 (1H, s), 7.48-7.33 (6H, m), 6.93 (1H, t, J 10.1Hz), 6.84-6.47 (3H, m), 6.27 (1H, d, J 12.8Hz), 3.75-3.72 (3H, v br), 2.04 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 2.244分, 374 (M+H)+。
【０４２５】
実施例194
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミン(0.14g,1.06mmol)をDCM中(5mL)の中間体79(0.200g,0.35mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.220mL,1.26mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をDCMで希釈し、1M HCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン中70%のEtOAc)による精製で黄色固体として表題化合物を得た(145mg,88%)。δH (CDCl3) 8.67 (1H, s), 7.51 (3H, m), 7.19 (2H, m), 7.12 (1H, d, J 9.7Hz), 7.00 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.75 (1H, m), 6.37 (1H, d, J 9.8Hz), 5.93 (1H, t), 3.26 (2H, s), 1.13 (6H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.184分, 470 (M+H)+。
【０４２６】
実施例195
メチル2-({3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート
アセトニトリル中(5mL)の中間体79(200mg,0.354mmol)とメチルヒドラジノカルボキシレート(96mg,1.06mmol)の混合物を80℃で３日間加熱した。混合物を真空中濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン中30%〜70%のEtOAc )で精製した。白色固体として表題化合物を得た(55mg,32%)。δH (DMSO-d6) 9.71 (1H, br s), 9.13 (1H, br s), 7.67-7.60 (3H, m), 7.52 (2H, d), 7.36-7.42 (1H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.04 (1H, t), 6.40 (1H, d), 3.56 (3H, br s)。 LCMS (ES+) RT 3.09分, 472 (M+H)+。
【０４２７】
実施例196
3-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
実施例３から実施例15の方法で。δH (DMSO-d6) 8.48 (1H, s), 7.95 (1H, d, J 9.5Hz), 7.64-7.55 (3H, m), 7.50-7.48 (2H, m), 7.24 (1H, t, J 8.0Hz), 7.09-7.03 (2H, m), 6.84-6.82 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.53 (1H, d, J 9.5Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.724分, 352.8 (M+H)+。
【０４２８】
実施例197
エチル3-アニリノ-7-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体81とアニリンから実施例１の方法で。白色固体。δH (CDCl3) 8.79 (1H, br s), 7.74 (2H, d, J 8.5Hz), 7.40-7.36 (4H, m), 7.21-7.18 (4H, m), 6.36 (1H, d, J 9.8Hz), 4.29 (2H, q, J 7.1Hz), 1.68 (6H, s), 1.33 (3H, t, J 7.1Hz)。 LCMS (ES+) RT 3.72分, 449 (M+H)+。
【０４２９】
実施例198
エチル3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
EtOH中のナトリウムエトキシドの溶液(1当量)をEtOH/水(8:1,2mL)中の中間体85(50mg,0.08mmol)の懸濁液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。EtOAc(20mL)を加えて溶液を2M HCl(20mL)、水(2×20mL)及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン中20%EtOAc)による精製で表題化合物を得た(20mg)。δH (CDCl3) 8.53 (1H, br s), 7.30-7.27 (3H, m), 7.16-6.80 (5H, m), 6.32 (1H, d, J 9.8Hz), 4.21 (2H, q, J 7.1Hz), 3.05 (3H, s), 1.19 (3H, t, J 7.1Hz)。LCMS (ES+) RT 3.552分, 520 (M+H)+。
【０４３０】
実施例199
3-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ]-N-ヒドロキシ-N-メチル-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
中間体88とN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例194の方法で。δH (DMSO-d6) 9.83 (1H, br s), 7.54 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.08 (1H, d, J 9.7Hz), 7.04-6.96 (2H, m), 6.84 (1H, m), 6.27 (1H, d, J 9.7Hz), 3.22 (3H, s), 2.15 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.37分, 423.9 (M+H)+。
【０４３１】
実施例200
2-アセチル-3-アニリノ-7-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
中間体90とアニリンから実施例１の方法で。黄色固体。δH (CDCl3) 10.33 (1H, br s), 7.57-7.47 (3H, m), 7.37-7.29 (4H, m), 7.19-7.14 (3H, m), 7.00 (1H, d, J 9.8Hz), 6.23 (1H, d, J 9.8Hz), 2.20 (3H, s)。 LCMS (ES+) RT 3.611分, 361 (M+H)+。
【０４３２】
実施例192
N,N-ジエチル-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシイミドアミド
実施例139から、エチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いて実施例192の方法で。δH(DMSO-d6) 8.18 (1H, br s), 7.75-7.57 (6H, m), 7.08 (1H, t, J 7.8Hz), 6.87 (1H, br s), 6.71 (1H, s), 6.65 (2H, t, J 7.0Hz), 6.56 (1H, d, J 9.6Hz), 3.17 (4H, br m), 2.25 (3H, s), 0.87 (6H, br t, J 6.9Hz)。LCMS (ES+) RT 2.338分, 430 (M+H)+。
【０４３３】
実施例201
3-アニリノ-6-オキソ-7-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
中間体92から実施例１の方法で。黄色固体。δH (CDCl3) 8.77-8.75 (1H, m), 8.65 (1H, d, J 1.3Hz), 7.74-7.70 (1H, m), 7.54-7.46 (1H, m), 7.40-7.23 (3H, m), 7.10 (1H, t, J 7.4Hz), 7.03 (2H, d, J 7.6Hz), 6.43 (1H, d, J 9.8Hz), 6.35 (1H, br s)。 LCMS (ES+) RT 3.019分, 345 (M+H)+。
【０４３４】
実施例202
3-アニリノ-6-オキソ-7-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例201から実施例22の方法で。オフホワイトの固体。δH (DMSO-d6) 9.07 (2H, br s), 8.90-8.89 (2H, m), 8.22-8.19 (1H, m), 7.83-7.80 (1H, m), 7.49-7.35 (4H, m), 7.07-7.04 (3H, m), 6.54 (1H, d, J 9.7Hz)。 LCMS (ES+) RT 2.719分, 363 (M+H)+。
【０４３５】
実施例203
3-アニリノ-7-フェニル-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
実施例14とピロリジンから実施例17の方法で。淡黄色固体。δH (CDCl3) 7.56-7.46 (3H, m), 7.36-7.33 (2H, m), 7.29 (1H, d, J 9.7Hz), 7.22-7.17 (2H, m), 7.00-6.92 (3H, m), 6.34 (1H, d, J 9.7Hz), 3.53-3.50 (4H, m), 1.84-1.80 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.46分, 416 (M+H)+。
【０４３６】
実施例204
3-アニリノ-7-フェニル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
実施例14とピペリジンから実施例17の方法で。淡黄色固体。δH (CDCl3) 7.55-7.45 (3H, m), 7.36-7.30 (3H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 6.94-6.90 (3H, m), 6.37 (1H, d, J 9.7Hz), 3.48-3.45 (4H, m), 1.53-1.46 (2H, m), 1.45-1.40 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 3.53分, 430 (M+H)+。
【０４３７】
実施例205
3-アニリノ-2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-7-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
実施例14とN-エチルピペラジンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.25 (1H, br s), 7.75-7.53 (3H, m), 7.44-7.39 (3H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 7.04-6.98 (3H, m), 6.45 (1H, d, J 9.7Hz), 3.64-3.61 (4H, m), 2.43-2.35 (6H, m), 1.06 (3H, t, J 7.2Hz)。LCMS (ES+) RT 2.18分, 459 (M+H)+。
【０４３８】
実施例206
3-アニリノ-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
中間体66とピロリジンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 9.54 (1H, br s), 7.27-7.14 (6H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 6.75 (2H, d, J 9.0Hz), 6.32 (1H, d, J 9.6Hz), 3.53 (4H, m), 2.96 (6H, s), 1.82 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.61分, 459 (M+H)+。
【０４３９】
実施例207
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-(モルフォリン-4-イルカルボニル)-7-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
中間体67とモルフォリンから実施例17の方法で。δH (CDCl3) 8.12 (1H, br s), 7.58-7.49 (3H, m), 7.34-7.31 (2H, m), 7.24 (1H, d, J 9.7Hz), 6.96-6.82 (2H, m), 6.77-6.70 (1H, m), 6.41 (1H, d, J 9.7Hz), 3.55 (8H, br s)。 LCMS (ES+) RT 3.20分, 468 (M+H)+。
【０４４０】
実施例208
3-{[6-オキソ-7-フェニル-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]アミノ}ベンゾニトリル
実施例９(250mg)とピロリジン(7mL)の混合物を封管内110℃で18時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、希HCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)かつ真空中濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中10%のEtOAc)による精製でオフホワイトの固体として表題化合物物を得た(112mg)。δH (DMSO-d6) 9.22 (1H, s), 7.28-7.86 (10H, m), 6.68 (1H, d, J 9.6Hz), 3.33 (4H, m), 1.75 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 3.29分, 441 (M+H)+。
【０４４１】
実施例209
3-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-フェニル-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
実施例３とピロリジンから実施例208の方法で。淡黄色固体。δH(DMSO-d6) 8.96 (1H, s), 7.72-7.69 (1H, m), 7.66-7.57 (2H, m), 7.53-7.51 (2H, m), 7.21 (1H, t, J 8.1Hz), 6.90-6.81 (3H, m), 6.52 (1H, d, J 9.6Hz), 3.23 (4H, br s), 1.63 (4H, br s)。 LCMS (ES+) RT 3.635分, 449.9 (M+H)+。
【０４４２】
実施例210
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-7-フェニル-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
実施例12とピロリジンから実施例208の方法で。オフホワイトの固体。δH (CDCl3) 9.52 (1H, s), 7.46-7.56 (3H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 7.20-7.12 (3H, m), 6.97 (1H, d, J 5.7, 9.0Hz), 6.83 (1H, ddd, J 2.8, 8.4, 10.8Hz), 6.72 (1H, tq, J 1.5, 9.0Hz), 6.36 (1H, d, J 9.7Hz), 3.52 (4H, m), 1.82 (4H, m)。 LCMS (ES+) RT 3.57分, 452 (M+H)+。
【０４４３】
実施例211
3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-7-フェニル-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
中間体76とピロリジンから実施例17の方法で。オフホワイトの固体。δH (DMSO-d6) 8.7 (1H, s), 7.3 (4H, m), 7.2 (2H, m), 6.8 (2H, m), 6.7 (2H, m), 6.28 (1H, d, J 9.6Hz), 3.0 (4H, m), 1.42 (4H, m)。LCMS (ES+) RT 3.487分, 434 (M+H)+。
【０４４４】
実施例212
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-オキソ-7-フェニル-N-ピロリジン-3-イル-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
メタノール中(20mL)中間体93の溶液にPd(OH)2(炭素上20%,10mg)を添加し、反応を水素の雰囲気下(バルーン)室温で４時間撹拌した。ケイソウ土のパッドで反応をろ過し、ろ液を真空中濃縮し、ゴムとして生成物を得た。このゴムを再びアセトニトリルと水に溶かし、凍結乾燥させて表題化合物をオフホワイトの固体として得た(44mg)。δH (DMSO-d6) 9.23 (1H, bs), 8.50 (1H, s), 8.20 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.17 (2H, m), 6.57 (1H, d, J 9.7Hz), 4.47 (1H, m), 3.25-2.75 (4H, m), 2.11 (1H, m), 1.80 (1H, m)。 LCMS (ES+) RT 2.31分, 467 (M+H)+。
【０４４５】
以下の検定と動物モデルを用いて本発明の化合物の効力と選択性を実証した。各検定において、各試験化合物について、50％の阻害を果たすのに必要な化合物の濃度を表すIC50値を決定した。
【０４４６】
インヒビター検定用の活性化ヒトp38αの調製
ヒトp38αの精製
製造業者の使用説明書に従い、バキュロウィルス感染High-FiveTM細胞(Invitrogen)内で、Ｎ末端(His)6タグを取り込んでいるヒトp38αを発現させた。感染72時間後に細胞を収集し、１％(w/v)β-オクチルグルコシドと、Complete, EDTA-freeTMプロテアーゼインヒビター(Roche Molecular Biochemicals)を含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)に溶解させた。 このライセートを35000xgで30分間40℃で遠心分離機にかけ、上清をNiNTATMカラム(Qiagen)に適用した。結合したタンパク質をPBS中150mMイミダゾールで溶出し（PBS中15mMイミダゾールによる洗浄後）、直接HiTrap QTMカラム(AP Biotech)に適用した。結合したタンパク質を20カラム容積、0〜1MのNaCl勾配で溶出した。(His)6-p38含有するフラクションを等分し、その活性化前に-70℃で貯蔵した。
【０４４７】
GST-MKK6EE-含有ライセートの調製
Ｎ末端グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼタグ(GST-MKK6EE)と融合した構成的活性化型のヒトMKK6Eを発現する大腸菌(BL21 pLysS)を遠心分離で収集し、-70℃で凍結させた。Complete, EDTA-freeTMプロテアーゼインヒビターを含有するPBSの1/10の培養容量中の再懸濁によって細胞を溶解させ、次いで４×15秒間氷上で超音波処理した。細胞デブリを35,000xgで遠心分離機にかけ、結果の上清を一定分量ずつ-70℃で貯蔵した。
【０４４８】
(His)6-p38の活性化
0.45mLの精製(His)6-p38を50μLのGST-MKK6EE-含有ライセートと共に30分間23℃で1mMのβ-グリセロホスフェート、10mMのMgCl2及び9mMのATPの存在下でインキュベートした。活性化の程度は、最終的な(His)6-p38試料の通常90％以上を占める二重リン酸化型の質量分析の検出によってモニターした。活性化した(His)6-p38をPBS中で10倍に希釈し、上記方法で再精製した。精製した活性化(His)6-p38の濃度は、A280,0.1%=1.2を用いて280nmにおける紫外線吸光度によって測定し、試料をインヒビター検定で使用するまで-70℃で一定分量ずつ貯蔵した。
【０４４９】
p38阻害検定
ビオチン化ミエリン塩基性タンパク質(MBP)のリン酸化の阻害
ビオチン化MBPのp38触媒リン酸化の阻害は、DELFIAベースフォーマットを用いて測定する。この検定は、20mM HEPES(pH 7.4)、5mM MgCl2及び3mM DTTを含む緩衝液内で行った。典型的なIC50決定のため、ストレプトアビジン-塗布微量定量プレート内、一連のインヒビター濃度(DMSOの最終濃度は２％)の存在下、活性化したgst-p38(10nM)及びATP(1μM)と共にビオチン化MBP(2.5μM)を室温でインキュベートした。15分後、EDTA(75mM)を添加して反応を停止させた。微量定量プレートをトリス緩衝食塩水(TBS)で洗浄後、ユーロピウム-標識した抗-マウスIgG抗体と共に100μlの抗-ホスホMBP抗体(マウス)を添加した。室温で１時間後、プレートを再びTBS内で洗浄し、次いで強化溶液(PerkinElmer Wallac)を添加した。室温でさらに15分後、蛍光測定を行った。
IC50値は、Log10インヒビター濃度(ｘ軸)対インヒビターのない対照試料内で生じる蛍光の阻害％(ｙ軸)のプロットから決定する。
【０４５０】
ヒト末梢血単核細胞の精製
末梢血単核細胞(PBMC)は、正常な健康ボランティアから単離した。ヘパリン処理したバキュテナー(vacutainers)(Becton Dickinson)を用いて静脈穿刺により全血を取り、RPMI 1640(Gibco, UK)４に１で希釈し、400gで35分間フィコール-パーク勾配(Ficoll-paque gradient)(Amersham-Pharmacia Biotech, UK)で遠心分離機にかけた。界面の細胞を除去し、１回洗浄後、低速回転(250g)で血小板を除去した。M10% FCS、ペニシリン100単位ml-1、ストレプトマイシン50μgml-1及びグルタミン2mMを含有するDMEM(Gibco, UK)に細胞を再懸濁させた。
【０４５１】
インヒビター希釈
インヒビター原料(20mM)はDMSO中の凍結溶液(-20℃)として保持した。インヒビターの一連の希釈は、250倍濃縮した原料としてDMSO中で達成した。37℃に予熱した組織培養基中250に１としてインヒビターを希釈し、PBMC含有プレートに移した。PBMCとインヒビターを30分間一緒にインキュベート後、LPSを添加した。全血検定で用いるインヒビターは、異なったレジメに従って調製した。同一原料溶液を用い、DMSO中インヒビターの一連の希釈を達成した。そして、体積１μLの全血中に正しく500に１としてインヒビターを希釈した。LPSの添加前の30分間全血と共にインヒビターをインキュベートした。
【０４５２】
PBMCのLPS刺激
平底の96ウェル組織培養処理プレート内、密度２×105細胞/ウェルでPBMCを再懸濁させた。インヒビターの添加後、細胞を最適用量のLPS(大腸菌株B5:055, Sigma,１μgml-1の最終濃度で)で刺激し、5%CO2/95%空気中37℃で18時間インキュベートした。TNF-αレベルは、細胞のない上清からサンドイッチELISA(BioSource #CHC1751)で測定した。
【０４５３】
全血のLPS刺激
ヘパリン処理したバキュテナー(Becton Dickinson)を用いて静脈穿刺により全血を取り、500μlの血液を24ウェル組織培養処理プレートの各ウェル内に等分した。インヒビターの添加後、細胞を最適用量のLPS(大腸菌株B5:055, Sigma,１μgml-1の最終濃度で)で刺激し、CO2なしで18時間37℃でインキュベートした。TNF-αレベルは、細胞のない上清からサンドイッチELISA(BioSource #CHC1751)で測定した。
【０４５４】
ラットLPS誘導TNF放出
オスのLewisラット(180〜200g)にIsofluorで麻酔をかけ、0.5ml体積の無菌食塩水中LPS*を静脈内注射する。90分後、血液を血漿試料調製用EDTA管内に集める。血漿は市販ELISAによるTNFαの検定前-70℃で貯蔵する。
【０４５５】
ラットCIA
メスのLewisラット(180〜200g)にIsofluorで麻酔をかけ、2×100μlの、１:１比の0.01Mの酢酸とフロイント不完全アジュバント中に4mg/mlのウシコラーゲンIIを含有するエマルジョンで尾の付け根にi.d.免疫化した。感作後約13日から多発性関節炎が発症する。この病気は主に足関節に限定され、プレスチモメトリー(plethysmometry)で数量化される。結果は、経時的な足体積の変化として表される。
【０４５６】
上記p38インヒビター検定において、本発明の化合物は約１μM以下のIC50値を有する。本発明の化合物は、p38キナーゼ、特にp38αキナーゼの明らかに強力なインヒビターである。
【国際調査報告】
2005530838.tif 000017
2005530838.tif 000018
2005530838.tif 000019