(57)【要約】本発明は、薬理学的活性を有する式（Ｉ）：【化１】2005525332.tif 000011で示される新規スルホニル化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびにＣＮＳ疾患および他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
2005525332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005525332.tif 000008
［式中、Ｐはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニルオキシ、ベンジルオキシまたはＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここにＲ４は水素またはＣ１−６アルキル）、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＮＲ５ＣＯＲ６（ここにＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって、窒素、イオウまたは酸素から選択されるさらなる１個の異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のアザサイクリック環を形成する）、あるいはアリールまたはヘテロアリール（それらはいずれも上で定義されたＲ１ａおよびＲ１ｂ基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ３は、窒素、イオウまたは酸素から選択される１ないし３個の異種原子を含む５ないし７員の複素環または二環式の複素環であり、該環は、１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル基によりＣ−および／またはＮ−置換されていてもよく；
ｍおよびｎは独立して０ないし４の整数であり；
ｐは０ないし５の整数であり；
Ｘ、ＹおよびＺは独立して窒素または炭素であり、ただしＸ、ＹおよびＺのうち１個または２個は窒素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の、鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療または予防のための医薬の製造における使用。
【請求項２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、Ｐ、Ｘ、ＹおよびＺが請求項１における定義と同じである式（Ｉ）の化合物であって、
５−ブロモ−７−（フェニルスルホニル）−４−（ｌ−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；または
５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−４−（ｌ−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ではない、式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｐがフェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｍおよびｎがともに０である請求項２または３記載の化合物。
【請求項５】
ｐが１である請求項２ないし４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がハロゲンである請求項２ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が未置換ピペラジンである請求項２ないし６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＸおよびＹがともに炭素であり、Ｚが窒素である請求項２ないし７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
塩酸４−［ｌ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジンまたはその医薬上許容される塩である請求項２ないし８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
式（１Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005525332.tif 000009
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１における定義と同じであり、Ｒ３ａは、適当な保護基で保護されていてもよい、請求項１において定義されたＲ３基である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005525332.tif 000010
［式中、Ｐ、Ｒ２およびｎは請求項１における定義と同じであり、Ｌ１はハロゲン原子のごとき適当な脱離基である］で示される化合物と反応させ、次いで、必要に応じて、保護されている式（ＩＡ）の化合物を脱保護すること；
（ｂ）保護されている式（ＩＡ）の化合物を脱保護すること；あるいは
（ｃ）他の式（ＩＡ）の化合物に相互変換すること；
次いで、所望により医薬上許容される塩を形成させること
を含む方法。
【請求項１１】
治療に使用される請求項２ないし９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療に使用される請求項２ないし９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療または予防のための医薬の製造における、請求項２ないし９のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療に使用される請求項２ないし９のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療方法であって、安全かつ治療上有効量の請求項２ないし９のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療を要する患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規スルホニル化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびにＣＮＳおよび他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９８／２７０８１、ＷＯ９９／０２５０２、ＷＯ９９／３７６２３、ＷＯ９９／４２４６５およびＷＯ０１／３２６４６（SmithKline Beecham plc）には、一連のアリールスルホンアミドおよびスルホキシド化合物が５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとして開示されており、それらは種々のＣＮＳ疾患の治療において有用であると主張されている。ＷＯ０１／３９７７７（Osi Pharmaceuticals）には、一連の置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン類が選択的アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ３受容体アンタゴニストであると記載されている。ＷＯ９９／６５９０８およびＷＯ９９／６５９０９（Pfizer）には、Ｊａｎｕｓキナーゼのごとき蛋白チロシンキナーゼの製造のための中間体としての７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−ブロモ−７−（フェニルスルホニル）−４−（ｌ−ピペリジニル）および７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペリジニル）の使用が記載されている。ＷＯ９９／２８３１３（Merck）には、化学療法用途のファルネシル蛋白−トランスフェラーゼとしての一連の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類および類似化合物が記載されている。
【０００３】
構造的に新規なクラスの化合物が今回見出され、それらは５−ＨＴ６受容体アフィニティーも有している。それゆえ、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2005525332.tif 000003
［式中、Ｐはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニルオキシ、ベンジルオキシまたはＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここにＲ４は水素またはＣ１−６アルキル）、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＮＲ５ＣＯＲ６（ここにＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって、窒素、イオウまたは酸素から選択されるさらなる１個の異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のアザサイクリック環を形成する）、あるいはアリールまたはヘテロアリール（それらはいずれも上で定義されたＲ１ａおよびＲ１ｂ基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ３は、窒素、イオウまたは酸素から選択される１ないし３個の異種原子を含む５ないし７員の複素環または二環式の複素環であり、該環は、１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル基によりＣ−および／またはＮ−置換されていてもよく；
ｍおよびｎは独立して０ないし４の整数であり；
ｐは０ないし５の整数であり；
Ｘ、ＹおよびＺは独立して窒素または炭素であり、ただしＸ、ＹおよびＺのうち１個または２個は窒素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の、鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療または予防のための医薬の製造における使用を提供する。
【０００４】
本発明の第２の態様として、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、Ｐ、Ｘ、ＹおよびＺが上記定義と同じである式（Ｉ）の化合物であって、
５−ブロモ−７−（フェニルスルホニル）−４−（ｌ−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；または
５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−４−（ｌ−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ではない、式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０００５】
アルキル基は、単独であるいは別の基の部分として、直鎖状または分枝状であってよく、基アルコキシおよびアルカノイルは同様のものと解される。より好ましくは、アルキル部分はＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである。本明細書の用語「ハロゲン」は、特記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基である。
【０００６】
用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。
【０００７】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素およびイオウから選択される１ないし３個の異種原子を含む、５または６員の単環式芳香族または縮合した８ないし１０員の二環式芳香族環を意味する。かかる単環式芳香族環の適切な例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを包含する。縮合芳香族環の適切な例は、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等のごときベンゾ縮合芳香族環を包含する。上で特記していないかぎり、上記ヘテロアリール基は、炭素原子または存在する場合には適切な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
【０００８】
上記アリールまたはヘテロアリール基が１個よりも多い置換基を有する場合に、それらの置換基が結合して環を形成してもよいこと、例えばカルボキシルおよびアミン基が結合してアミド基を形成してもよいことが、理解されよう。
【０００９】
用語、５ないし７員の複素環は、酸素、窒素およびイオウから選択される１ないし３個の異種原子を含む非芳香族環を意味するものとする。かかる環は部分的に不飽和であってもよい。５ないし７員の複素環の適当な例は、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびピペラジニルを包含する。上記５ないし７員の複素環は、炭素原子または適当な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。
【００１０】
Ｒ３が二環式複素環である場合、かかる基の典型例は：
【化２】
2005525332.tif 000004
である。
【００１１】
好ましくは、Ｐはフェニル、ピリジルまたはピラゾリルであり、より好ましくはフェニルである。
好ましくは、ｍは０である。
好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、ｐは０または１であり、より好ましくは１である。
存在する場合には、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、好ましくは、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１−６アルコキシ基である。
好ましくは、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり、より好ましくはハロゲンである。
好ましくは、Ｒ３は２個までの置換基を有する。
好ましくは、Ｒ３はピペラジニルであり、より好ましくは未置換ピペラジニルである。
好ましくは、ＸおよびＹは両方とも炭素であり、Ｚは窒素である。
【００１２】
本発明の好ましい化合物は、後で示す実施例Ｅ１またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物はその酸付加塩を形成しうる。医薬に使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべきである。適切な医薬上許容される塩は当業者に明らかであろうし、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸とともに形成される酸付加塩、ならびに有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸とともに形成される酸付加塩のごとき、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたものを包含する。本発明は、すべてのあり得る化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲内に包含する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物を結晶形態あるいは非結晶形態として調製してもよく、結晶形態の場合には、水和物のように溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００１５】
式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができ、本発明は、これらの立体異性体のそれぞれおよびラセミ体を包含するそれらの混合物を包含する。通常の方法により異なる立体異性体を互いに分離してもよく、あるいは立体特異的合成または不斉合成により特定の異性体を得てもよい。本発明は互変異性体およびそれらの混合物も包含する。
【００１６】
本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法も提供し、該方法は：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2005525332.tif 000005
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義と同じであり、Ｒ３ａは、適当な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されていてもよい上記Ｒ３基である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005525332.tif 000006
［式中、Ｐ、Ｒ２およびｎは上記定義と同じであり、Ｌ１はハロゲン原子（例えば、フッ素または塩素）のごとき適当な脱離基である］で示される化合物と反応させ、次いで、必要に応じて、保護されている式（ＩＡ）の化合物を脱保護すること；
（ｂ）保護されている式（ＩＡ）の化合物を脱保護すること；あるいは
（ｃ）他の式（ＩＡ）の化合物に相互変換すること；
次いで、所望により医薬上許容される塩を形成させること
を含む。
【００１７】
典型的には、プロセス（ａ）は、適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中での適当な塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの使用を包含する。
【００１８】
プロセス（ｂ）において、保護基およびそれらの除去手段の例はT. W.Greene'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons,1991)中に見出すことができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を包含し、それらは適宜、加水分解により（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸のごとき酸を用いて）あるいは還元的に（例えば、ベンジル基の加水素分解または酢酸中亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去されうる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去されうるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）あるいは酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸触媒加水分解により除去されうるメリフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ellmanリンカー）のごとき固相樹脂結合ベンジル基を包含する。
【００１９】
エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核もしくは親電子芳香族置換反応、エステル加水分解またはアミド結合形成のごとき慣用的な相互変換方法を用いてプロセス（ｃ）を行ってもよい。
【００２０】
Ｒ３がピペラジニルである式（ＩＩ）の化合物を、下記プロセス：
【化５】
2005525332.tif 000007
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｍ、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義と同じであり、Ｌ２はハロゲン原子（例えば、塩素またはフッ素）のごとき適当な脱離基であり、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルのごとき適当な保護基である］に従って得てもよい．
【００２１】
典型的には、工程（ｉ）は、適切な塩基（例えば過剰な式（Ｖ）の化合物を用いる）の存在下における適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの使用を含む。
【００２２】
Ｒ３がピペラジニル以外のＮ−結合基である式（ＩＩ）の化合物を、上記と同様の方法で得てもよいことが理解されるであろう。
【００２３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は市販されているか、あるいは本明細書記載の方法または既知方法と類似の方法により得ることができる。
【００２４】
適当な酸または酸誘導体と反応させる慣用的反応により、医薬上許容される塩を得てもよい。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーを有し、不安症、鬱病、てんかん、強迫観念性障害、偏頭痛、認識記憶障害（例えば、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下および軽度の認識障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意力散漫障害／活動過剰症候群）、睡眠障害（日周期リズムの混乱を包含）、拒食症および大食のごとき摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤に対する耽溺、分裂病、ならびに脊髄外傷および／または水頭症のような頭部傷害に関連した障害のごときある種のＣＮＳ疾患の治療において潜在的有用性を有する。また本発明の化合物は、ＩＢＳ（刺激性腸症候群）のごときある種のＧＩ（胃腸）疾患の治療において有用であると考えられる。
【００２６】
よって、本発明は、治療物質として使用される、詳細には、上記疾患の治療または予防に使用される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。詳細には、本発明は、鬱病、不安症および認識記憶障害の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００２７】
さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における上記疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。
【００２８】
もう１つの態様において、本発明は、上記疾患の治療または予防に使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物を治療に使用するためには、通常には、それらは標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方されるであろう。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧下で混合することにより製造することができ、通常には経口、非経口または直腸投与用とされ、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能粉末、注射可能もしくは輸液可能溶液または懸濁液または坐薬の形態であってもよい。一般的には経口投与可能な組成物が好ましい。
【００３１】
経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量形態であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた方法によりコーティングされてもよい。
【００３２】
経口液体調合物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、乳化剤、非水性担体（食用由を包含）、保存料、そして所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。
【００３３】
非経口投与用には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌担体を用いて液体単位用量形態を調合する。担体および濃度にもよるが、化合物を担体中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製に際し、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌してから適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバントを担体に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填し、水分を減圧除去した後、凍結することができる。化合物を担体に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過によっては行うことができないこと以外は、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調合する。化合物を滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて、化合物の均一な分散を容易ならしめる。
【００３４】
投与方法にもよるが、組成物は、０．１％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の有効成分を含有してもよい。
【００３５】
上記疾患の治療に使用される化合物の用量は、疾患の重さ、対象の体重、および他の同様の因子に応じて通常どおり変更されるであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５ないし２００ｍｇ、例えば２０ないし４０ｍｇであり、好ましくは、かかる単位用量は１日１回投与されるであろうが、必要ならば１回よりも多く投与してもよく、またかかる治療を複数週または複数月にわたり継続してもよい。
【００３６】
本明細書にて引用されている特許および特許出願を包含するすべての刊行物を、参照により、本明細書に一体化させる。
【００３７】
以下の説明および実施例は本発明の化合物の製造を説明するものである。
【００３８】
記載例１
４−（ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）
ＤＭＦ中の４−クロロ−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）［製造に関してClark et al. J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1974,2270を参照のこと］およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で４時間加熱した。室温まで放冷後、ＤＣＭを添加し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｄ１）（７０ｍｇ）を透明ペースト状物質として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）／ｐｐｍ １．５０（９Ｈ，ｓ），３．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ−）３０１。
【００３９】
記載例２
４−［１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にｔ−ＢｕＯＫ（０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。この温度で２０分撹拌後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の塩化３−クロロベンゼンスルホニル（３３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を放置して室温まで温めた。３時間後に水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させた。溶媒を蒸発させ、次いで、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｄ２）をオレンジ色ゴム状物質として得た（３０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）／ｐｐｍ １．４８（９Ｈ，ｓ），３．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）４７７。
【実施例】
【００４０】
実施例１
塩酸４−［ｌ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン（Ｅｌ）
４−［１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２）（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中２０％ ＴＦＡに１時間曝露した。減圧濃縮し、メタノール存在下においてジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで、減圧濃縮して標記化合物（Ｅ１）を透明ペースト状物質として得た（１９ｍｇ）。δＨ（ＣＤ３ＯＤ）／ｐｐｍ ３．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）３７７。
【００４１】
薬理学的データ
ＷＯ９８／２７０８１に説明された手順に従って化合物を試験することができる。
実施例Ｅ１の化合物を試験したところ、５−ＨＴ６受容体に対する良好なアフィニティーが示され、ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体においてｐＫｉ値＞８を有していた。
【００４２】
略号
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【国際調査報告】
2005525332.tif 000012
2005525332.tif 000013
2005525332.tif 000014
2005525332.tif 000015