(57)【要約】本発明は、ヒストンデアセチラーゼの酵素活性を抑制する式（Ｉ）【化１】2005525380.tif 000212［式中、ｎ、ｍ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、限定した意味を有する］で表される新規な化合物、これらの製造、これらを含有させた組成物、そしてこれらを薬剤として用いることを包含する。
2005525380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005525380.tif 000185
［式中、
ｎは、０、１、２または３であり、そしてｎが０の時には直接結合を意図し、
ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてｔが０の時には直接結合を意図し、
各Ｑは、窒素または
【化２】
2005525380.tif 000186
であり、
各Ｘは、窒素または
【化３】
2005525380.tif 000187
であり、
各Ｙは、窒素または
【化４】
2005525380.tif 000188
であり、
各Ｚは、窒素または
【化５】
2005525380.tif 000189
であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｒ９または別のＺｎ−キレート基であり、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルまたはアミノアリールから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンまたはメチルイミダゾリルから選択され、
Ｒ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
−Ｌ−は、直接結合、またはＣ１−６アルカンジイル、アミノ、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
各Ｒ３は、水素原子を表し、そして１つの水素原子がアリールに置き換わっていてもよく、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
【化６】
2005525380.tif 000190
は、
【化７】
2005525380.tif 000191
【化８】
2005525380.tif 000192
【化９】
2005525380.tif 000193
から選択される基であり、ここで、
各ｓは、独立して、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；アリールおよびＣ３−１０シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ；（アリール）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；アリールスルホニル；アリールスルホニルアミノ；アリールオキシ；アリールオキシＣ１−６アルキル；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；シアノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているフラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；オキサゾリル；アリールおよびＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル；Ｃ１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピロリジニル；ピロリル；ピペリジニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルモルホリニル；モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニルＣ１−６アルキル；モルホリニルＣ１−６アルキルアミノ；モルホリニルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；ピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；ピペラジニルＣ１−６アルキル；ナフタレニルスルホニルピペラジニル；ナフタレニルスルホニルピペリジニル；ナフタレニルスルホニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルスルホニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；アミノスルホニルピペラジニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル；ピペリジニルアミノＣ１−６アルキルアミノ；ピペリジニルアミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノ；（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ピロリジニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルＣ１−６アルキルオキシ；ピラゾリル；チオピラゾリル；Ｃ１−６アルキルまたはトリハロＣ１−６アルキルから選択される２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；テトラヒドロピリミジニルピペラジニル；テトラヒドロピリミジニルピペラジニルＣ１−６アルキル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノ、ピペリジニルＣ１−４アルキルオキシ、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、フラニル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で置換されているフラニル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニル、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、モルホリニルＣ１−４アルキルアミノ、モルホリニルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシ、ピペラジニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ピペリジニルアミノＣ１−４アルキルアミノ、ピペリジニルアミノＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノ、（Ｃ１−４アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ピリジニルＣ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４
アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシまたはチオフェニルＣ１−４アルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
中心
【化１０】
2005525380.tif 000194
部分は、また、メチレン、エチレンまたはプロピレンブリッジで橋渡しされていてもよく（即ち二環状部分を形成していてもよく）、
各Ｒ５およびＲ６は窒素上に水素の代わりに位置していてもよく、
この上に示したアリールはフェニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項２】
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルまたはアミノアリールから選択され、
Ｒ２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
【化１１】
2005525380.tif 000195
が（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２７）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４３）または（ａ−４４）から選択される基であり、
各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノ；アリールスルホニル；アリールスルホニルアミノ；アリールオキシ；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；イミダゾリル；Ｃ１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピペリジニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルモルホリニル；モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルスルホニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；アミノスルホニルピペラジニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ピロリジニルＣ１−６アルキルオキシ；ピラゾリル；チオピラゾリル；Ｃ１−６アルキルまたはトリハロＣ１−６アルキルから選択される２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピペリジニルＣ１−４アルキルオキシ、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシまたはチオフェニルＣ１−４アルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｔが０であり、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｒ９または別のＺｎ−キレート基であり、ここで、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
−Ｌ−が直接結合、またはＣ１−６アルカンジイル、アミノまたはカルボニルから選択される二価の基であり、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
【化１２】
2005525380.tif 000196
が（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４４）、（ａ−４５）、（ａ−４６）、（ａ−４７）、（ａ−４８）または（ａ−５１）、から選択される基であり、
各ｓが独立して０、１、２、３または４であり、
Ｒ５が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；フラニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているフラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；オキサゾリル；アリールおよびＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル；Ｃ１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピロリジニル；ピロリル；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルモルホリニル；ピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル；ピラゾリル；Ｃ１−６アルキルまたはトリハロＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；インドール；フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ６が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；シアノ；ピリジニル；フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであるか、或は
中心
【化１３】
2005525380.tif 000197
部分がまたエチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１または２であり、ｔが０、１または２であり、各Ｚが窒素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ２が水素、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−Ｌ−が直接結合、またはＣ１−６アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、各Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４が水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
【化１４】
2005525380.tif 000198
が（ａ−１）（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１４）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−３０）、（ａ−３４）、（ａ−４９）または（ａ−５０）、から選択される基であり、各ｓが独立して０、１、２または５であり、各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；ハロ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；（アリール）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；アリールスルホニル；アリールオキシ；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
【化１５】
2005525380.tif 000199
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１または２であり、ｔが０、１または２であり、各Ｚが窒素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ２が水素、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−Ｌ−が直接結合、またはＣ１−６アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、各Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４が水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
【化１６】
2005525380.tif 000200
が（ａ−１）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１４）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−３０）、（ａ−３４）、（ａ−４９）または（ａ−５０）、から選択される基であり、各ｓが独立して０、１、２または５であり、各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；ハロ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；（アリール）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；アリールスルホニル；アリールオキシ；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
【化１７】
2005525380.tif 000201
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
請求項１および４記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１であり、ｔが０であり、各Ｚが窒素であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、Ｒ２が水素であり、−Ｌ−が直接結合であり、各Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４が水素であり、
【化１８】
2005525380.tif 000202
が（ａ−１）または（ａ−２０）から選択される基であり、各ｓが独立して０または１であり、各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；フェニル；ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１個の置換基で置換されているフェニルから選択される請求項１、４および５記載の化合物。
【請求項７】
化合物番号６、番号１００、番号１０４、番号１２８、番号１４４、番号１２４、番号１５４、番号１２５、番号１５７、番号１５６、番号１５９、番号１６３、番号１６４、番号１６８、番号１６９、番号１２７、番号１７１、番号１７０、番号１７２および番号１７３
【表１】
2005525380.tif 000203
【表２】
2005525380.tif 000204
【表３】
2005525380.tif 000205
から選択される請求項１、４、５および６記載の化合物。
【請求項８】
この化合物が化合物番号６
【化１９】
2005525380.tif 000206
である請求項１，２，３，４，５，６および７記載の化合物。
【請求項９】
薬剤的に受け入れられる担体および請求項１から８記載の化合物を活性材料として治療有効量で含有して成る薬剤組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の薬剤組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体と請求項１から８記載の化合物を密に混合する方法。
【請求項１１】
薬剤として使用するための請求項１から８のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
増殖性疾患治療用薬剤を製造するための請求項１から８のいずれか記載化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体と適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを反応させて式（Ｉ−ａ）［式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）である］で表されるヒドロキサム酸を生じさせ、
【化２０】
2005525380.tif 000207
ｂ）式（ＶＩ）で表される中間体に水素による接触水添を触媒、例えば炭素に担持されているパラジウム（１０％）などの存在下で受けさせることで式（Ｉ−ａ）［式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）である］で表されるヒドロキサム酸を生じさせ、
【化２１】
2005525380.tif 000208
ｃ）式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ’は
【化２２】
2005525380.tif 000209
である］
で表される中間体を一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ＥＤＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で反応させることで式（Ｉ−ｂ）［式中、Ｒ１は
【化２３】
2005525380.tif 000210
である］
で表される化合物を生じさせる、
【化２４】
2005525380.tif 000211
ことを特徴とする方法。
【請求項１４】
生物学的サンプルに入っているＨＤＡＣを検出または同定する方法であって、標識を付けた請求項１記載の化合物とＨＤＡＣの間の複合体の形成を検出または測定することを含んで成る方法。
【請求項１５】
抗癌剤と請求項１から８のいずれか記載のＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の酵素活性を抑制する化合物に関する。本発明は、更に、それらを製造する方法、それらを含有させた組成物ばかりでなく、それらをＨＤＡＣの阻害でインビトロおよびインビボの両方で用いること、そして薬剤、例えば増殖状態、例えば癌および乾癬などを防止する薬剤として用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
あらゆる真核細胞において、クロマチンのゲノムＤＮＡとヒストンが結合してヌクレオソームを形成している。各ヌクレオソームは各ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４の２個のコピーで構成されている蛋白質オクタマー（ｏｃｔａｍｅｒ）を含有する。ＤＮＡがそのような蛋白質中心部の回りに巻き付いていてヒストンの塩基性アミノ酸とＤＮＡの負に帯電しているホスフェート基が相互作用している。そのような中心ヒストンの最も一般的な翻訳後修飾は、保存されている高度に塩基性のＮ−末端リシン残基が有するε−アミノ基の可逆的アセチル化である。ヒストンのアセチル化の定常状態は、競合するヒストンアセチルトランスフェラーゼ１種または２種以上とヒストンデアセチラーゼ（本明細書で「ＨＤＡＣ」と呼ぶ）１種または２種以上の間の動的平衡で決まる。長年に渡って、ヒストンのアセチル化および脱アセチルは転写調節に関係しているとされていた。いろいろなヒストンアセチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼをコード化する遺伝子のクローン化が最近行われ、それによって、ヒストンアセチル化と転写調節の間の関係を説明することが可能になった。ヒストンの可逆的アセチル化が起こると結果としてクロマチンの改造がもたらされる可能性があり、このように、それは遺伝子転写の調節機構として働く可能性がある。一般的には、ヒストンが過度にアセチル化されると遺伝子発現が助長される一方でヒストンの脱アセチルは転写抑制と相互に関係している。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは転写共活性化因子として働くことが分かった一方でヒストンデアセチラーゼは転写抑制経路に属することが分かった。
【０００３】
正常な細胞増殖にはヒストンのアセチル化と脱アセチルの間の動的平衡が必須である。ヒストンデアセチラーゼを阻害すると結果として細胞周期制止、細胞分化、アポト−シスそして形質転換した表現型の逆転がもたらされる。従って、ＨＤＡＣ阻害剤は細胞増殖性疾患または状態の治療で大きな治療効力を持ち得る（非特許文献１）。
【０００４】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の研究によって、実際にそのような酵素は細胞の増殖および分化で重要な役割を果たしていることが分かってきている。阻害剤であるトリコスタチンＡ（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ）（ＴＳＡ）はＧ１およびＧ２段階の両方で細胞周期制止をもたらし、いろいろな細胞系の形質転換した表現型を逆転させ、そしてフレンド白血病細胞などの分化を誘発する。ＴＳＡ（およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸ＳＡＨＡ）は細胞増殖を抑制し、末端分化を誘発しかつマウスにおける腫瘍の発生を抑制すると報告された（非特許文献２）。
【０００５】
トリコスタチンＡはまた線維症、例えば肝臓線維症および肝硬変などの治療で用いるにも有用であると報告された（特許文献１）。
【０００６】
とりわけ一般式Ｃｙ−Ｌ１−Ａｒ−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚで表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤が特許文献２に開示されており、細胞増殖性疾患および状態を治療する組成物および方法が提供されている。
【０００７】
式Ｃｙ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｙ３−Ｗで表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤が特許文献３に開示されており、更に、細胞増殖性疾患および状態を治療する組成物および方法も提供されている。
【０００８】
解決しようとする課題は、高い酵素活性を有しかつまた有利な特性、例えば細胞活性および向上した生利用度、好適には経口生利用度なども示しかつ副作用がほとんどか全くないヒストンデアセチラーゼ阻害剤を提供することにある。
【特許文献１】１９９８年３月１１日付けで公開されたＧｅｅｒｔｓ他のヨーロッパ特許出願公開第０  ８２７  ７４２号
【特許文献２】２００１年５月３１日付けで公開された特許出願ＷＯ  ０１／３８３２２
【特許文献３】２００１年９月２７日付けで公開された特許出願ＷＯ  ０１／７０６７５
【非特許文献１】Ｍａｒｋｓ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｃａｎｃｅｒ  １：１９４−２０２、２００１
【非特許文献２】Ｆｉｎｎｉｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０１：１８８−１９３、１９９９
【発明の開示】
【０００９】
本発明の新規な化合物はこの上に記述した問題を解決するものである。本化合物は構造の点で従来技術とは異なる。
【００１０】
本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼをインビトロで阻害する優れた酵素活性を示す。本化合物は細胞活性に関して有利な特性を有しかつＧ１およびＧ２両方のチェックポイントにおける細胞周期進展の抑制に関して特異的特性［ｐ２１誘導能力］を有する。本発明の化合物は良好な代謝安定性および高い生利用度を示し、より詳細には、経口生利用度を示す。その上、本発明の化合物はＰ４５０酵素に対して低い親和性を示し、それによって、薬剤と薬剤が不利な相互作用を起こす危険性が低く、それによってまた安全余裕度も広い。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2005525380.tif 000003
【００１３】
［式中、
ｎは、０、１、２または３であり、そしてｎが０の時には直接結合を意図し、
ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてｔが０の時には直接結合を意図し、
各Ｑは、窒素または
【００１４】
【化２】
2005525380.tif 000004
【００１５】
であり、
各Ｘは、窒素または
【００１６】
【化３】
2005525380.tif 000005
【００１７】
であり、
各Ｙは、窒素または
【００１８】
【化４】
2005525380.tif 000006
【００１９】
であり、
各Ｚは、窒素または
【００２０】
【化５】
2005525380.tif 000007
【００２１】
であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｒ９または別のＺｎ−キレート基であり、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルまたはアミノアリールから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンまたはメチルイミダゾリルから選択され、
Ｒ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
−Ｌ−は、直接結合、またはＣ１−６アルカンジイル、アミノ、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
各Ｒ３は、水素原子を表し、そして１つの水素原子がアリールに置き換わっていてもよく、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
【００２２】
【化６】
2005525380.tif 000008
【００２３】
は、
【００２４】
【化７】
2005525380.tif 000009
【００２５】
【化８】
2005525380.tif 000010
【００２６】
【化９】
2005525380.tif 000011
【００２７】
から選択される基であり、ここで、
各ｓは、独立して、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；アリールおよびＣ３−１０シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ；（アリール）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；アリールスルホニル；アリールスルホニルアミノ；アリールオキシ；アリールオキシＣ１−６アルキル；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；シアノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているフラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；オキサゾリル；アリールおよびＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル；Ｃ１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピロリジニル；ピロリル；ピペリジニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルモルホリニル；モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニルＣ１−６アルキル；モルホリニルＣ１−６アルキルアミノ；モルホリニルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；ピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；ピペラジニルＣ１−６アルキル；ナフタレニルスルホニルピペラジニル；ナフタレニルスルホニルピペリジニル；ナフタレニルスルホニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルスルホニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；アミノスルホニルピペラジニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル；ピペリジニルアミノＣ１−６アルキルアミノ；ピペリジニルアミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノ；（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ピロリジニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルＣ１−６アルキルオキシ；ピラゾリル；チオピラゾリル；Ｃ１−６アルキルまたはトリハロＣ１−６アルキルから選択される２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；テトラヒドロピリミジニルピペラジニル；テトラヒドロピリミジニルピペラジニルＣ１−６アルキル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノ、ピペリジニルＣ１−４アルキルオキシ、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、フラニル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で置換されているフラニル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニル、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、モルホリニルＣ１−４アルキルアミノ、モルホリニルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシ、ピペラジニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ピペリジニルアミノＣ１−４アルキルアミノ、ピペリジニルアミノＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノ、（Ｃ１−４アルキルピペリジニル）（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ピリジニルＣ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４
アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシまたはチオフェニルＣ１−４アルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
中心
【００２８】
【化１０】
2005525380.tif 000012
【００２９】
部分は、また、メチレン、エチレンまたはプロピレンブリッジで橋渡しされていてもよく（即ち二環状部分を形成していてもよく）、
各Ｒ５およびＲ６は窒素上に水素の代わりに位置していてもよく、
この上に示したアリールはフェニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
【００３０】
ヒストンデアセチラーゼと相互作用してそれの活性を抑制、より特別にはそれの酵素活性を抑制する能力を有する化合物を示す目的で用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」を用いる。ヒストンデアセチラーゼの酵素活性を抑制するは、ヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力を低下させることを意味する。そのような阻害は好適には特異的である、即ちヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力を低下させるのはヒストンデアセチラーゼ阻害剤の濃度が他のある種の無関係な生物学的影響をもたらすに要する阻害剤濃度よりも低い濃度の時である。
【００３１】
この上で行った定義で用いかつ本明細書の以下で用いる如き「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ１−４アルキルは炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルにはＣ１−４アルキルおよび炭素原子数が５から６の高級同族体、例えばペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどが含まれ、Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝異性体、例えば２−メチルペンタンジイル、３−メチルペンタンジイル、２，２−ジメチルブタンジイル、２，３−ジメチルブタンジイルなどを定義するものであり、トリハロＣ１−６アルキルは、同一もしくは異なるハロ置換基を３個含有するＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケルジイルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の二価の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテンジイル、２−プロペンジイル、３−ブテンジイル、２−ペンテンジイル、３−ペンテンジイル、３−メチル−２−ブテンジイルなどを定義するものであり、アリールは、フェニル、そして各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルを定義するものであり、アミノアリールは、アミノで置換されているアリールを定義するものであり、Ｃ３−１０シクロアルキルには、炭素数が３から１０の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００３２】
用語「別のＺｎキレート基」は、酵素結合部位に存在する可能性のあるＺｎイオンと相互作用し得る基を指す。
【００３３】
薬学的に受け入れられる付加塩は薬学的に受け入れられる酸付加塩および薬学的に受け入れられる塩基付加塩を包含する。本明細書の上に述べた如き薬学的に受け入れられる酸付加塩は、これに、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。前記式（Ｉ）で表される化合物が塩基特性を有する場合、この塩基形態を適切な酸で処理することで薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）などが含まれる。
【００３４】
前記式（Ｉ）で表される化合物が酸性特性を有する場合、この酸形態を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで薬学的に受け入れられる塩基付加塩に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００３５】
用語「酸もしくは塩基付加塩」には、また、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も含まれる。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００３６】
本明細書で用いる如き用語「式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記も指示もしない限り、ある化合物の化学的表示は、この化合物が取り得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有している可能性がある。前記式（Ｉ）で表される化合物のあらゆる立体化学異性体形態（純粋な形態または互いの混合物の両方とも）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３７】
前記式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態は、これに、１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイド、特にピペリジン、ピペラジンまたはピリダジニルの窒素の１個以上がＮ−オキサイド化を受けてＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００３８】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明瞭には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３９】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それにまた薬学的に受け入れられる付加塩およびあらゆる立体異性体形態を包含させることを意味する。
【００４０】
本明細書で用いる如き用語「ヒストンデアセチラーゼ」および「ＨＤＡＣ」は、ヒストンのＮ末端に位置するリシン残基が有するε−アミノ基からアセチル基を除去する系列の酵素の中のいずれか１種を指すことを意図する。本文で特に明記しない限り、用語「ヒストン」は、いずれかの種のヒストン蛋白質（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４およびＨ５を包含）のいずれかを指すことを意味する。ヒトＨＤＡＣ蛋白質または遺伝子産物には、これらに限定するものでないが、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９およびＨＤＡＣ−１０が含まれる。このヒストンデアセチラーゼはまた原生動物または菌・カビ源に由来するものであってもよい。
【００４１】
興味の持たれる化合物の１番目の群は、下記の制限：
ａ）ｎが１または２であり、
ｂ）ｔが０、１または２であり、
ｃ）各Ｚが窒素であり、
ｄ）Ｒ１０が水素であり、
ｅ）Ｒ２が水素、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
ｆ）−Ｌ−が直接結合、またはＣ１−６アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
ｇ）各Ｒ３が水素原子を表し、
ｈ）Ｒ４が水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
ｉ）
【００４２】
【化１１】
2005525380.tif 000013
【００４３】
が（ａ−１）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１４）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−３０）、（ａ−３４）、（ａ−４９）または（ａ−５０）から選択される基であり、
ｊ）各ｓが独立して０、１、２または５であり、
ｋ）各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；ハロ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；（アリール）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；アリールスルホニル；アリールオキシ；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
【００４４】
【化１２】
2005525380.tif 000014
【００４５】
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００４６】
興味の持たれる化合物の２番目の群は、下記の制限：
ａ）ｎが１または２であり、
ｂ）ｔが０または２であり、
ｃ）各Ｚが窒素であり、
ｄ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、
ｅ）Ｒ２が水素であり、
ｆ）−Ｌ−が直接結合であり、
ｇ）各Ｒ３が水素原子を表し、
ｈ）Ｒ４が水素であり、
ｉ）
【００４７】
【化１３】
2005525380.tif 000015
【００４８】
が（ａ−１）（ａ−９）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−４９）または（ａ−５０）から選択される基であり、
ｊ）各ｓが独立して０、１、２または５であり、
ｋ）各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；ハロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
【００４９】
【化１４】
2005525380.tif 000016
【００５０】
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００５１】
興味の持たれる化合物の３番目の群は、下記の制限：
ａ）ｎが１であり、
ｂ）ｔが０であり、
ｃ）各Ｚが窒素であり、
ｄ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、
ｅ）Ｒ２が水素であり、
ｆ）−Ｌ−が直接結合であり、
ｇ）各Ｒ３が水素原子を表し、
ｈ）Ｒ４が水素であり、
ｉ）
【００５２】
【化１５】
2005525380.tif 000017
【００５３】
が（ａ−１）または（ａ−２０）から選択される基であり、
ｊ）各ｓが独立して０または１であり、
ｋ）各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；フェニル；ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００５４】
興味の持たれる化合物の４番目の群は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）でありそして−Ｌ−が直接結合である前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００５５】
興味の持たれる化合物の５番目の群は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、Ｒ２が水素でありそして−Ｌ−が直接結合である前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００５６】
興味の持たれる化合物の６番目の群は、下記の制限：
ａ）ｔが０であり、
ｂ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｒ９または別のＺｎ−キレート基であり、ここで、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキルから選択され、
ｃ）Ｒ２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
ｄ）−Ｌ−が直接結合、またはＣ１−６アルカンジイル、アミノまたはカルボニルから選択される二価の基であり、
ｅ）Ｒ４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
ｆ）
【００５７】
【化１６】
2005525380.tif 000018
【００５８】
が（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４４）、（ａ−４５）、（ａ−４６）、（ａ−４７）、（ａ−４８）または（ａ−５１）、から選択される基であり、
ｇ）各ｓが独立して０、１、２、３または４であり、
ｈ）Ｒ５が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；フラニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているフラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；オキサゾリル；アリールおよびＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル；Ｃ１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピロリジニル；ピロリル；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルモルホリニル；ピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル；ピラゾリル；Ｃ１−６アルキルまたはトリハロＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；インドール；フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり、
ｉ）Ｒ６が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；シアノ；ピリジニル；フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり、
ｊ）中心
【００５９】
【化１７】
2005525380.tif 000019
【００６０】
部分がまたエチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００６１】
興味の持たれる化合物の７番目の群は、下記の制限：
ａ）Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルまたはアミノアリールから選択され、
ｂ）Ｒ２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
ｃ）Ｒ４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
ｄ）
【００６２】
【化１８】
2005525380.tif 000020
【００６３】
が（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２７）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４３）または（ａ−４４）から選択される基であり、
ｅ）各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノ；アリールスルホニル；アリールスルホニルアミノ；アリールオキシ；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；イミダゾリル；Ｃ１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピペリジニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルモルホリニル；モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルスルホニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；アミノスルホニルピペラジニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ピロリジニルＣ１−６アルキルオキシ；ピラゾリル；チオピラゾリル；Ｃ１−６アルキルまたはトリハロＣ１−６アルキルから選択される２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピペリジニルＣ１−４アルキルオキシ、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシまたはチオフェニルＣ１−４アルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００６４】
好適な化合物の群は、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルまたはアミノアリールから選択され、
Ｒ２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
【００６５】
【化１９】
2005525380.tif 000021
【００６６】
が（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２７）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４３）または（ａ−４４）から選択される基であり、
各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ；アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；ジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノ；アリールスルホニル；アリールスルホニルアミノ；アリールオキシ；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；イミダゾリル；Ｃ１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピペリジニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルモルホリニル；モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ；モルホリニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルピペラジニルスルホニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキルオキシ；アミノスルホニルピペラジニル；アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；ピロリジニルＣ１−６アルキルオキシ；ピラゾリル；チオピラゾリル；Ｃ１−６アルキルまたはトリハロＣ１−６アルキルから選択される２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピペリジニルＣ１−４アルキルオキシ、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニル、Ｃ１−４アルキルオキシピペリジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルＣ１−４アルキルオキシまたはチオフェニルＣ１−４アルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００６７】
好適な化合物の別の群は、
ｔが０であり、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルカンジイルＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｒ９または別のＺｎ−キレート基であり、ここで、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
−Ｌ−が直接結合、またはＣ１−６アルカンジイル、アミノまたはカルボニルから選択される二価の基であり、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
【００６８】
【化２０】
2005525380.tif 000022
【００６９】
が（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）、（ａ−１７）、（ａ−１８）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−２４）、（ａ−２５）、（ａ−２６）、（ａ−２８）、（ａ−２９）、（ａ−３０）、（ａ−３１）、（ａ−３２）、（ａ−３３）、（ａ−３４）、（ａ−３５）、（ａ−３６）、（ａ−３７）、（ａ−３８）、（ａ−３９）、（ａ−４０）、（ａ−４１）、（ａ−４２）、（ａ−４４）、（ａ−４５）、（ａ−４６）、（ａ−４７）、（ａ−４８）または（ａ−５１）、から選択される基であり、
各ｓが独立して０、１、２、３または４であり、
Ｒ５が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；シアノ；チオフェニル；フラニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているフラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；オキサゾリル；アリールおよびＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル；Ｃ１−６アルキルトリアゾリル；テトラゾリル；ピロリジニル；ピロリル；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルモルホリニル；ピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニル；Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニル；ピラゾリル；Ｃ１−６アルキルまたはトリハロＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されているピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル；ピリミジニル；キノリニル；インドール；フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ６が水素；ハロ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；アリールオキシ；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；シアノ；ピリジニル；フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルから選択であるか、或は
中心
【００７０】
【化２１】
2005525380.tif 000023
【００７１】
部分がまたエチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００７２】
好適な化合物のさらなる群は、
ｎが１または２であり、ｔが０、１または２であり、各Ｚが窒素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ２が水素、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、−Ｌ−が直接結合、またはＣ１−６アルカンジイル、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、各Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４が水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり、
【００７３】
【化２２】
2005525380.tif 000024
【００７４】
が（ａ−１）（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１４）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−３０）、（ａ−３４）、（ａ−４９）または（ａ−５０）、から選択される基であり、各ｓが独立して０、１、２または５であり、各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；ハロ；ニトロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；（アリール）（Ｃ１−６アルキル）アミノ；アリールスルホニル；アリールオキシ；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
【００７５】
【化２３】
2005525380.tif 000025
【００７６】
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００７７】
より好適な化合物の群は、
ｎが１または２であり、ｔが０または２であり、各Ｚが窒素であり、Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、Ｒ２が水素であり、−Ｌ−が直接結合であり、各Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４が水素であり、
【００７８】
【化２４】
2005525380.tif 000026
【００７９】
が（ａ−１）、（ａ−９）、（ａ−１９）、（ａ−２０）、（ａ−２１）、（ａ−２２）、（ａ−２３）、（ａ−４９）または（ａ−５０）、から選択される基であり、各ｓが独立して０、１、２または５であり、各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；ハロ；トリハロＣ１−６アルキル；トリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アリールＣ２−６アルケンジイル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシピペリジニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはジ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；オキサゾリル；ピラゾリル；ピリジニル；Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているピリジニル；キノリニル；インドリル；フェニル；ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキル、ジ（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキルオキシ、モルホリニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから選択されるか、或は中心
【００８０】
【化２５】
2005525380.tif 000027
【００８１】
部分がまたメチレンブリッジで橋渡しされていてもよい（即ち二環状部分を形成していてもよい）、
前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００８２】
更により好適な化合物の群は、
ｎが１であり、ｔが０であり、各Ｚが窒素であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、Ｒ２が水素であり、−Ｌ−が直接結合であり、各Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４が水素であり、
【００８３】
【化２６】
2005525380.tif 000028
【００８４】
が（ａ−１）または（ａ−２０）から選択される基であり、各ｓが独立して０または１であり、各Ｒ５およびＲ６が独立して水素；チオフェニル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルピペラジニルＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル；フラニル；フェニル；ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルピペラジニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１個の置換基で置換されているフェニルから選択される前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００８５】
最も好適な化合物は化合物番号６、番号１００、番号１０４、番号１２８、番号１４４、番号１２４、番号１５４、番号１２５、番号１５７、番号１５６、番号１５９、番号１６３、番号１６４、番号１６８、番号１６９、番号１２７、番号１７１、番号１７０、番号１７２および番号１７３である。
【００８６】
【表１】
2005525380.tif 000029
【００８７】
【表２】
2005525380.tif 000030
【００８８】
最も好適な化合物は化合物番号６
【００８９】
【化２７】
2005525380.tif 000031
【００９０】
である。
【００９１】
前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩およびＮ−オキサイドおよび立体化学異性化形態の調製は通常様式で実施可能である。例として下記のいくつかの一般的合成ルートを含める：
１ａ）式（ＩＩ）で表される中間体と適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを反応させることで式（Ｉ）［式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）である］で表されるヒドロキサム酸［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えばメタノールなど中で実施する。
【００９２】
【化２８】
2005525380.tif 000032
【００９３】
１ｂ）式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を適切な反応体、例えば一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの存在下で反応させることで式（ＩＩ）で表される中間体を生じさせることができる。この反応は適切な溶媒、例えばＤＣＭとＴＨＦの混合物など中で実施可能である。
【００９４】
【化２９】
2005525380.tif 000033
【００９５】
１ｃ）式（Ｖ）で表される中間体と適切な塩基、例えばＮａＯＨなどを適切な溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで式（ＩＩＩ）で表される中間体を生じさせることができる。
【００９６】
【化３０】
2005525380.tif 000034
【００９７】
２）また、式（ＶＩ）で表される中間体に水素による接触水添を触媒、例えば炭素に担持されているパラジウム（１０％）などの存在下で受けさせることでも式（Ｉ）［式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）である］で表されるヒドロキサム酸［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＴＨＦなど中で実施する。別法として、また、式（ＶＩ）で表される中間体とシクロヘキサジエンを触媒、例えば炭素に担持されているパラジウム（１０％）などの存在下で反応させることでも前記化合物を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えば１−プロパノールなど中で実施する。
【００９８】
【化３１】
2005525380.tif 000035
【００９９】
３）式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ’は
【０１００】
【化３２】
2005525380.tif 000036
【０１０１】
である］
で表される中間体を一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ＥＤＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で反応させることで式（Ｉ）［式中、Ｒ１は
【０１０２】
【化３３】
2005525380.tif 000037
【０１０３】
である］
で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせることができる。この反応は適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）とＴＨＦの混合物など中で実施可能である。
【０１０４】
【化３４】
2005525380.tif 000038
【０１０５】
また、固相合成技術を用いて前記式（Ｉ）で表される化合物の調製を便利に実施することも可能である。固相合成は、一般に、合成時にある中間体を重合体である支持体と反応させることを伴う。次に、そのように重合体に担持させた中間体を多数の合成段階を通してそれが担持されたままにしてもよい。各段階後、その樹脂を濾過した後、それをいろいろな溶媒で数回洗浄することで不純物を除去する。各段階毎にその樹脂を分離して次の段階でいろいろな中間体と反応させることで多種多様な化合物を合成することができる。この手順の最終段階後に前記樹脂を反応体または工程で処理して、その樹脂をサンプルから開裂させる。固相化学で用いられる技術のより詳細な説明が例えば「Ｔｈｅ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｉｎｄｅｘ」（Ｂ．Ｂｕｎｉｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）およびＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ’ｓ  １９９９  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ＆  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ＡＧ、スイス）（両方とも引用することによって本明細書に組み入れられる）などに記述されている。
【０１０６】
前記式（Ｉ）で表される化合物および中間体の数種はこれらの構造の中に立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｒｅ）を少なくとも１つ有する可能性がある。そのような立体幾何中心はＲまたはＳ形態で存在し得る。
【０１０７】
本明細書の上に記述した方法で生じさせた如き前記式（Ｉ）で表される化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。式（Ｉ）のラセミ化合物を適切なキラリティーを持つ酸と反応させて相当するジアステレオマー塩形態に変化させてもよい。その後、例えば選択的もしくは分別結晶化などで前記ジアステレオマー塩形態を分離した後、アルカリを用いてエナンチオマーをそれから遊離させる。エナンチオマー形態の式（Ｉ）で表される化合物を分離する別の様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する高純度の立体化学異性体形態を用いて前記高純度の立体化学異性体形態を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行うことになるであろう。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。
【０１０８】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらの薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体異性体形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害効果を有する点で価値有る薬理学的特性を有する。
【０１０９】
本発明は細胞（形質転換した細胞を包含）の異常な増殖を抑制する方法を提供し、ここでは、本発明の化合物を有効量で投与することで抑制を行う。細胞の異常な増殖は、正常な規則的機構から独立した細胞の増殖を指す（例えば接触抑制の損失）。これには、癌細胞の増殖制止、分化停止および／または癌アポト−シスをもたらすことによる直接的および腫瘍の新血管新生を抑制することによる間接的の両方で腫瘍の増殖を抑制することが含まれる。
【０１１０】
本発明は、また、腫瘍の治療を必要としている被験体、例えば哺乳動物（より特別にはヒト）などに本発明の化合物を有効量で投与することで腫瘍の増殖を抑制する方法も提供する。特に、本発明は、本発明の化合物を有効量で投与することで腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。抑制可能な腫瘍の例は、これらに限定するものでないが、肺癌［例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含］、膵臓癌（例えば膵臓癌、例えば外分泌膵臓癌など）、結腸癌（例えば結腸直腸癌、例えば結腸腺癌および結腸腺腫など）、前立腺癌［進行した疾患（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）、リンパ系の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）を包含］、脊髄性白血病［例えば急性脊髄性白血病（ＡＭＬ）］、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉が源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍［例えば角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏａｃａｎｔｈｏｍａｓ）］、乳癌（例えば進んだ乳癌）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌である。
【０１１１】
本発明に従う化合物を他の治療目的で用いることも可能であり、例えば下記が可能である：
ａ）癌を治療する目的で腫瘍に照射を受けさせる前、受けさせている間または受けさせた後に本発明に従う化合物を投与することで腫瘍を放射線療法に対して増感させる、
ｂ）関節症および骨病理学的状態、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリトマトーデスなどの治療、
ｃ）平滑筋細胞増殖（血管増殖障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を包含）の抑制、
ｄ）炎症状態および皮膚状態、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、宿主対移植片病、結膜炎、喘息、ＡＲＤＳ、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア（ｕｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、アクネ、糖尿病、全身性エリトマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、のう胞性線維症および慢性気管支炎などの治療、
ｅ）子宮内膜症、子宮類線維症、機能障害子宮出血および子宮内膜過形成の治療、
ｆ）眼の血管新生［レチナールおよび絨毛膜様管に影響を与える血管病（ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）を包含］の治療、
ｇ）心臓機能不全の治療、
ｈ）免疫抑制状態の防止、例えばＨＩＶ感染の治療など、
ｉ）腎臓機能不全の治療、
ｊ）内分泌障害の抑制、
ｋ）糖新生不全の防止、
ｌ）神経病、例えばパーキンソン病など、または認識障害をもたらす神経病、例えばアルツハイマー病またはポリグルタミン関連ニューロン病などの治療、
ｍ）神経節病、例えば筋委縮性側索硬化症などの防止、
ｎ）脊髄筋萎縮症の治療、
ｏ）遺伝子の発現を増強することで治療され得る他の病理学的状態の治療
ｐ）遺伝子治療の強化。
【０１１２】
従って、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物を上述した状態の中の１種以上を治療する薬剤として用いるばかりでなく前記式（Ｉ）で表される化合物をそのような薬剤の製造で用いることも開示する。
【０１１３】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらの薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体異性体形態は、生物学的サンプルに入っているＨＤＡＣを検出または同定する目的で使用可能である点で価値有る診断特性を持ち得、これは、標識を付けておいた化合物とＨＤＡＣの間で起こる複合体形成を検出または測定することを含んで成る。
【０１１４】
このような検出または同定方法では、標識剤、例えば放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などで標識を付けておいた化合物を用いることができる。放射性同位元素の例には１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈおよび１４Ｃが含まれる。通常は、検出可能な反応に触媒作用を及ぼす適切な基質と酵素を接合させることで酵素を検出可能にする。その例には、例えばベータ−ガラクトシダーゼ、ベータ−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびマレートデヒドロゲナーゼ、好適には西洋わさびペルオキシダーゼが含まれる。発光物質には、例えばルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼが含まれる。
【０１１５】
生物学的サンプルは体の組織および体液であると定義することができる。体液の例は脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
【０１１６】
本主題化合物は有用な薬理学的特性を有することを鑑み、投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。
【０１１７】
本発明の薬剤組成物を調製する時、塩基もしくは酸付加塩形態の個々の化合物を活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様である。望ましくは、本薬剤組成物を好適には経口、直腸、経皮または非経口注入投与に適した単位投薬形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。
【０１１８】
投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合で引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。本組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。
【０１１９】
投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態に調合するのが特に有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き投薬単位形態は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の活性材料を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分離させた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０１２０】
本分野の技術者は、本明細書の以下に示す試験結果から有効な量を容易に決定することができるであろう。治療有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００５ｍｇから１００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．００５ｍｇから１０ｍｇであろうと考えている。１日全体に渡って必要な用量を２分割、３分割、４分割またはそれ以上に分割した副次用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として適切な間隔で投与する方が適切である可能性もある。前記副次用量を単位投薬形態として調合することも可能であり、例えば単位投薬形態当たりの活性材料含有量が０．５から５００ｍｇ、特に１０ｍｇから５００ｍｇになるように調合することも可能である。
【０１２１】
本発明の別の面として、ＨＤＡＣ阻害剤と別の抗癌剤の組み合わせを特に薬剤、より具体的には癌および関連病を治療するための薬剤として用いることを意図する。
【０１２２】
この上に示した状態を治療する時、本発明の化合物を有利には他の１種以上の薬剤、より詳細には他の抗癌剤と組み合わせて用いてもよい。抗癌剤の例は下記である：
−  白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）またはオキサリプラチン（ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）；
−  タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；
−  トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）またはトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；
−  トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；
−  抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）またはビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；
−  抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲンシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）またはカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；
−  アルキル化剤、例えば窒素マスタードまたはニトロソ尿素、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）またはロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）；
−  抗腫瘍性アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）またはミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；
−  ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）；
−  エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤、例えばタモキフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）またはラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）；
−  アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）およびボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；
−  分化剤、例えばレチノイド、ビタミンＤおよびレチン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアクタン（ａｃｃｕｔａｎｅ）；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）；
−  キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）またはゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）；
−  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；または
−  他のＨＤＡＣ阻害剤。
【０１２３】
本明細書では、用語「白金配位化合物」を、イオン形態の白金を与える腫瘍細胞増殖抑制性白金配位化合物のいずれかを指す目的で用いる。
【０１２４】
用語「タキサン化合物」は、タキサン環系を有する種類の化合物を指し、これは特定のいちい木種（Ｔａｘｕｓ）から抽出された抽出液に関係しているか或はそれから誘導される。
【０１２５】
用語「トポイソメラーゼ阻害剤」は、真核細胞におけるＤＮＡトポロジーを変える能力を有する酵素を示す目的で用いる。それらは重要な細胞機能および細胞増殖にとって重要である。真核細胞には２種類のトポイソメラーゼ、即ちタイプＩおよびタイプＩＩが存在する。トポイソメラーゼＩは分子量が約１００，０００の単量体酵素である。この酵素はＤＮＡと結合して過渡的短鎖破壊を誘発し、二重螺旋を巻き戻し（即ち、それを解き）そしてその後に前記破壊部を再密封し（ｒｅｓｅａｌｓ）た後、そのＤＮＡ鎖から解離する。トポイソメラーゼＩＩも同様な作用機構を有するが、これは、ＤＮＡ鎖破壊の誘導またはフリーラジカルの生成を伴う。
【０１２６】
用語「カンプトテシン化合物」は、親のカンプトテシン化合物に関係しているか或はそれから誘導された化合物を示す目的で用い、前記化合物は、中国の木であるカンプトテシン・アクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）およびインドの木であるノタポジテス・フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）から得られる水に不溶なアルカロイドである。
【０１２７】
用語「ポドフィロトキシン化合物」は、親のポドフィロトキシンに関係しているか或はそれから誘導された化合物を示す目的で用い、それはマンドレーク植物から抽出されたものである。
【０１２８】
用語「抗腫瘍性ビンカアルカロイド」は、つるにちそう植物（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ）の抽出液に関係しているか或はそれから誘導された化合物を示す目的で用いる。
【０１２９】
用語「アルキル化剤」は、生物学的に重要な巨大分子、例えばＤＮＡなどにアルキル基を生理学的条件下で寄与する能力を有する共通の特徴を有する多様な群の化学品を包含する。より重要な作用剤、例えば窒素マスタードおよびニトロソ尿素などの中で最も重要な作用剤の場合の活性アルキル化部分は、インビボで複雑な減成反応（これらのいくつかは酵素による）が起こることで生じる。アルキル化剤が示す最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖、特にＤＮＡ合成および細胞の分割に関係した基本的機構を乱す作用である。そのようなアルキル化剤は急速に増殖する組織の中で果たすＤＮＡの機能および一体性を妨害する能力を有するが、このことが、それらの治療用途および毒性の多くの基礎になっている。
【０１３０】
用語「抗腫瘍性アントラシクリン誘導体」は、菌・カビであるＳｔｒｅｐ．ペウチクス（ｐｅｕｔｉｃｕｓ）  ｖａｒ．カエシウス（ｃａｅｓｉｕｓ）から得られる抗生物質およびこれらの誘導体を包含し、これらは、グリコシド結合によって結合している通常ではない糖であるダウノサミンを伴うテトラシクリン環構造を有することを特徴とする。
【０１３１】
特定の患者ではヒト表皮成長因子受容体２蛋白質（ＨＥＲ２）が一次乳癌の中で増幅することと臨床的予後が劣ることが相互に関係していることが分かっている。トラスツズマブは、ヒトに適応させた高純度の組換え型ＤＮＡ誘導モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体であり、これはＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインと高い親和性と特異性を伴って結合する。
【０１３２】
数多くの乳癌はエストロゲン受容体を有し、このような腫瘍の増殖はエストロゲンによって刺激される可能性がある。用語「エストロゲン受容体拮抗薬」および「選択的エストロゲン受容体調節剤」は、エストロゲン受容体（ＥＲ）と結合するエストラジールを競合的に抑制するものを示す目的で用いる。選択的エストロゲン受容体調節剤は、ＥＲと結合すると、その受容体が有する三次元形状の変化を誘発し、それによって、それがＤＮＡ上のエストロゲン反応要素（ＥＲＥ）と結合するのが抑制される。
【０１３３】
閉経後の女性の場合、循環するエストロゲンの主な源は副腎および卵巣のアンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）が抹消組織の中でアロマターゼ酵素によってエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）に変化することに由来する。アロマターゼを阻害するか或は不活性にすることでエストロゲンを剥奪することは、ホルモン依存乳癌にかかっているある閉経後患者にとって有効かつ選択的治療である。
【０１３４】
本明細書では、用語「抗エストロゲン剤」をこれにエストロゲン受容体拮抗薬および選択的エストロゲン受容体調節剤ばかりでなくまたこの上で考察した如きアロマターゼ阻害剤も包含させる目的で用いる。
【０１３５】
用語「分化剤」に、細胞増殖をいろいろな様式で抑制しかつ分化を誘発し得る化合物を包含させる。ビタミンＤおよびレチノイドは幅広く多様な正常および悪性型の細胞の増殖および分化の調節で重要な役割を果たすことが知られている。レチン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）は、シトクロムＰ４５０が介在するレチン酸異化を抑制することによって内因性レチン酸の濃度を高くする。
【０１３６】
ヒト新形成における最も一般的な異常はとりわけＤＮＡメチル化の変化である。選択した遺伝子のプロモーターの中で過剰なメチル化が起こると一般にそれに伴って関係する遺伝子の不活性化が起こる。用語「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを薬理学的に抑制しかつ腫瘍抑制遺伝子発現を再活性化することを通して作用する化合物を示す目的で用いる。
【０１３７】
用語「キナーゼ阻害剤」は、細胞周期進展およびプログラムされた細胞死（アポト−シス）に関与するキナーゼの効力のある阻害剤を包含する。
【０１３８】
用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ラス（Ｒａｓ）および他の細胞内蛋白質のファルネシル化を防止するように考案された化合物を示す目的で用いる。それらは悪性細胞の増殖および生存に対して効果を示すことが分かっている。
【０１３９】
用語「他のＨＤＡＣ阻害剤」は、これらに限定するものでないが、
−  短鎖脂肪酸、例えばブチレート、４−フェニルブチレートまたはバルプロイックアシッド（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）；
−  ヒドロキサム酸、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ビアリールヒドロキサメートＡ−１６１９０６、二環状アリール−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド、ピロキサミド、ＣＧ−１５２、ＰＸＤ−１０１、スルホンアミドヒドロキサム酸、ＬＡＱ−８２４、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸またはトラポキシン−ヒドロキサム酸類似物；
−  環状テトラペプチド、例えばトラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、アピジシン（ａｐｉｄｉｃｉｎ）またはデプシペプチド；
−  ベンズアミド、例えばＭＳ−２７５またはＣＩ−９９４；または
−  デプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）；
を包含する。
【０１４０】
癌を治療する時、この上に記述したように、本発明に従う化合物を照射と協力させて患者に投与してもよい。照射はイオン化放射線、特にガンマ放射線、特に直線加速器または放射性核種（今日通常用いられる）が発するガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は外部または内部であってもよい。
【０１４１】
本発明は、また、本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤の本発明に従う組み合わせにも関する。
【０１４２】
本発明は、また、医学治療、例えば腫瘍細胞の増殖を抑制するための本発明に従う組み合わせにも関する。
【０１４３】
本発明は、また、腫瘍細胞の増殖を抑制するための本発明に従う組み合わせにも関する。
【０１４４】
本発明は、また、ヒト被験体における腫瘍細胞の増殖を抑制する方法にも関し、この方法は、前記被験体に本発明に従う組み合わせを有効量で投与することを含んで成る。
【０１４５】
本発明は、更に、本発明に従う組み合わせを有効量で投与することで細胞（形質転換した細胞を包含）の異常な増殖を抑制する方法も提供する。
【０１４６】
本ＨＤＡＣ阻害剤と他の薬剤は同時（例えば個別または単一組成物として）またはいずれかの順で逐次的に投与可能である。後者の場合、その２種類の化合物を有利または相乗効果の達成を確保するに充分な量および様式で充分な期間投与する。本組み合わせの各成分に好適な方法および投与順そして個々の投薬量および管理は投与すべき本ＨＤＡＣ阻害剤および他の個々の薬剤、それらを投与する経路、治療すべき個々の腫瘍および治療すべき個々の宿主に依存するであろうことは理解されるであろう。本分野の技術者は本明細書に挙げた情報を考慮に入れて通常の方法を用いることで最適な方法および投与順および投薬量および管理を容易に決定することができるであろう。
【０１４７】
前記白金配位化合物を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり１から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０から４００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、詳細には、シスプラチンの場合には約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、そしてカルボプラチンの場合には約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０１４８】
前記タキサン化合物を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり５０から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、詳細には、パクリタキセルの場合には約１７５から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、そしてドセタキセルの場合には約７５から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０１４９】
前記カンプトテシン化合物を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり０．１から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１から３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、詳細には、イリノテカンの場合には約１００から３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、そしてトポテカンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０１５０】
前記抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり３０から３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、詳細には、エトポシドの場合には約３５から１００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、そしてテニポシドの場合には約５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０１５１】
前記抗腫瘍性ビンカアルカロイドを有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり２から３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で投与し、詳細には、ビンブラスチンの場合には約３から１２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、ビンクリスチンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、そしてビノレルビンの場合には約１０から３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０１５２】
前記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり２００から２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００から１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、詳細には、５−ＦＵの場合には２００から５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、ゲムシタビンの場合には約８００から１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、そしてカペシタビンの場合には約１０００から２５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０１５３】
前記アルキル化剤、例えば窒素マスタードまたはニトロソ尿素などを有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり１００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０から２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、詳細には、シクロホスファミドの場合にはそれを約１００から５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、クロラムブシルの場合には約０．１から０．２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、カルムスチンの場合には約１５０から２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、そしてロムスチンの場合には約１００から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０１５４】
前記抗腫瘍性アントラシクリン誘導体を有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり１０から７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５から６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、詳細には、ドキソルビシンの場合には約４０から７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、ダウノルビシンの場合には約２５から７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与し、そしてイダルビシンの場合には約１０から１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０１５５】
トラスツズマブを有利には治療過程毎に体の表面積１平方メートル当たり１から５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に２から４ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０１５６】
抗エストロゲン剤を個々の作用剤および治療すべき状態に応じて有利には１日当たり約１から１００ｍｇの投薬量で投与する。タモキシフェンを有利には経口で５から５０ｍｇ、好適には１０から２０ｍｇの投薬量で日に２回投与し、この治療を治療効果が達成されかつ維持されるに充分な期間継続する。トレミフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与し、この治療を治療効果が達成されかつ維持されるに充分な期間継続する。アナストロゾールを有利には経口で約１ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ドロロキシフェンを有利には経口で約２０−１００ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ラロキシフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与する。エキセメスタンを有利には経口で約２５ｍｇの投薬量で日に１回投与する。
【０１５７】
前記投薬量を治療過程当たり例えば１回、２回またはそれ以上投与してもよく、これを例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してもよい。
【０１５８】
本発明に従う組み合わせに含める成分、即ち本ＨＤＡＣ阻害剤と他の薬剤は、これらが有効な薬理学的特性を有することを考慮して、いろいろな投与目的の薬剤形態に調合可能である。前記成分を個別の薬剤組成物として個別に調合してもよいか或は両方の成分を含有する単一の薬剤組成物として調合してもよい。
【０１５９】
従って、本発明は、また、本ＨＤＡＣ阻害剤と他の薬剤を１種以上の薬学的担体と一緒に含んで成る薬剤組成物にも関する。
【０１６０】
本発明は、また、本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤を１種以上の薬学的担体と一緒に含んで成る薬剤組成物の形態の本発明に従う組み合わせにも関する。
【０１６１】
本発明は、更に、腫瘍細胞の増殖を抑制する薬剤組成物を製造する時に本発明に従う組み合わせを用いることにも関する。
【０１６２】
本発明は、更に、癌に苦しんでいる患者を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤を１番目の活性材料として含有しかつ抗癌剤を２番目の活性材料として含有する製品にも関する。
【実施例】
【０１６３】
実験部分
以下の実施例は説明の目的で示すものである。
【０１６４】
本明細書では以降、「ＡＭＭＣ」は３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリンを意味し、「ＢＦＣ」はベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「Ｂｏｃ」は第三ブトキシカルボニルを意味し、「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し、「ＢＴＥＡＣ」はベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを意味し、「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味し、「ＥＤＣ」は一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを意味し、「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミンテトラ酢酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｆｍｏｃ」はフルオレニルメトキシカルボニルを意味し、「Ｈｅｐｅｓ」は４−（−２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸を意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭＴＴ」は臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジノンを意味し、「ＰＢＳ」は燐酸塩緩衝食塩水を意味し、「ＰｙＢｏｐ」はヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムを意味し、「ＰｙＢｒＯＰ」はヘキサフルオロ燐酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＩＳ」はトリイソプロピルシランを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＨＰ」はテトラヒドロピラニルを意味し、そして「ＴＭＳＯＴｆ」はトリメチルシリルトリフレートを意味する。Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）はＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）の製品であり、これはケイソウ土が入っている短いカラムである。Ｆｌａｓｈｔｕｂｅ（商標）はＴｒｉｋｏｎｅｘの製品であり、これは蛍光指示薬を含有するシリカが８．０ｇ充填されているポリエチレン管である。
Ａ．  中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）  ４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−安息香酸エチルエステル塩酸塩（１：２）（０．０１モル）と塩化２−ナフタレンスルホニル（０．０１１モル）をＤＣＭ  ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノール下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させることで、４−［ヘキサヒドロ−４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−安息香酸エチルエステル（中間体１）を４．５ｇ（定量的収率）得た。
ｂ）  中間体１（０．００９１モル）を３５％のＨＣｌ（１０ｍｌ）と１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾別し、ジオキサンで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（３．９ｇ、９６％）の一部（０．９ｇ）をＤＭＦを少量添加しておいたエタノールから再結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで、４−［ヘキサヒドロ−４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−安息香酸（中間体２）を０．４３ｇ得た。
ｃ）  中間体２（０．００６７モル）と塩酸Ｏ−（フェニルメチル）−ヒドロキシルアミン（２当量、０．０１３４モル）と４−メチルモルホリン（４当量、０．０２７モル）とＤＭＡＰ（０．５ｇ）をＤＣＭ  ｐ．ａ．（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＤＩＣ（２当量、０．０１３４モル）を加えた後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をエタノール下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）下で磨り潰し、濾別した後、乾燥させることで、４−［ヘキサヒドロ−４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−（フェニルメトキシ）−ベンズアミド（中間体３）を１．９ｇ（５５％）得た。
実施例Ａ２
ａ）  ４−（４−カルボキシフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０３２モル）と塩酸Ｏ−（フェニルメチル）−ヒドロキシルアミン（０．０６４モル）とＤＭＡＰ（０．０３モル）をＤＣＭ  ｐ．ａ．（２５０ｍｌ）とＴＥＡ（１４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＤＩＣ（０．０６４モル）を加えた。この反応混合物を室温で８時間撹拌した後、水、ＨＣｌ（０．５Ｎ）そして水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで４−［４−［［（フェニルメトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（中間体４）を１３．７ｇ得た。
ｂ）  中間体４（０．０１３７モル）をＴＦＡ（５７ｍｌ）とＤＣＭ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水／ＤＣＭで取り上げて、ＮＨ４ＯＨでアルカリ性にした。その水層を分離してＮａＣｌで飽和状態にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、Ｎ−（フェニルメトキシ）−４−（１−ピペラジニル）−ベンズアミド（中間体５）を１．６ｇ（３７．６％）得た。
ｃ）  中間体５（０．０１１モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）とＴＥＡ（１．７５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。塩化２−ナフタレンスルホニル（０．０１３モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させて前記反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、４−［４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−（フェニルメトキシ）−ベンズアミド（中間体６）を３．６ｇ得た。
実施例Ａ３
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン（７．５ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて５０℃で受けさせた。Ｈ２（３当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を２−プロパノールから結晶化させた。生じた沈澱物を濾別し、２−プロパノールで洗浄した後、乾燥（５５℃、真空）させることで、１−（４−アミノフェニル）−４−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（中間体７）を２．３９ｇ（８７％）得た。
実施例Ａ４
ａ）  １−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（０．０１１モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下で６０％のＮａＨ（０．０２１７モル）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０１４モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の２−［４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニル］−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（中間体８）を３．９２ｇ（８４％）得た。
ｂ）  中間体８（０．００１１モル）と水酸化カリウム（４．７ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、冷却して氷水の中に注ぎ込んで、６ＮのＨＣｌで酸性にした。この混合物に蒸発をある程度受けさせた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の２−［４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニル］−５−ピリミジンカルボン酸（中間体９）を０．４７ｇ（１００％）得た。
ｃ）  中間体９（８モル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（５０／５０）（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下でＴＥＡ（０．００１１モル）、ＥＤＣ（０．００１１モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１ミリモル）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１１モル）を加えた。この混合物を２４時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．５６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭが１００からＤＣＭ／ＭｅＯＨが９０／１０；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４１７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１９８℃の２−［４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−５−ピリミジンカルボキサミド（中間体１０）を０．２９３ｇ（６９％）得た。
実施例Ａ５
ａ）
【０１６５】
【化３５】
2005525380.tif 000039
【０１６６】
の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（１当量；３７ミリモル）と３−（ブロモメチル）−安息香酸メチルエステル（０．０００３７モル）とモルホリノメチルポリスチレン（２％ＤＶＢ）（０．２ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１７１、２００−４００メッシュ、充填率３．２−３．８ミリモル／ｇ）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で一晩（２０時間）撹拌した。この反応混合物を濾過した。前記樹脂をＤＭＦで洗浄した。溶媒を穏やかなＮ２流下８０℃で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃが１／１）で精製した。生成物画分を集めることで、中間体１１を０．０４４ｇ得た。
ｂ）
【０１６７】
【化３６】
2005525380.tif 000040
【０１６８】
の調製
中間体１１（１ミリモル）をＴＨＦｐ．ａ．（３ｍｌ）と１ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた後、この反応混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）に通して濾過した。その濾液（有機層）に蒸発を受けさせることで、中間体１２を０．０３６ｇ得た。
ｃ）
【０１６９】
【化３７】
2005525380.tif 000041
【０１７０】
の調製
中間体１２（０．０８８ミリモル）を５０／５０のＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させた。ＥＤＣ（１．１当量）に続いてＴＥＡ（１．２当量）、次に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．１当量）を加えた後、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１．３当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた後、この混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）で乾燥させた。その有機層を分離した後、溶媒をＮ２流下５０℃で蒸発させた。その残留物をＦｌａｓｈｔｕｂｅ（商標）２００８（供給業者：Ｔｒｉｋｏｎｅｘ）使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物画分を集め［カットオフ（ｃｕｔ  ｏｆｆ）］た後、９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物画分を集めた後、溶媒をＮ２流下５０℃で蒸発させることで、中間体１３を０．０２５ｇ得た。
実施例Ａ６
ａ）
【０１７１】
【化３８】
2005525380.tif 000042
【０１７２】
の調製
４−［［［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノ］安息香酸エチルエステル（９．６ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、前記触媒をジカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで、中間体１４を３ｇ得た。
ｂ）
【０１７３】
【化３９】
2005525380.tif 000043
【０１７４】
の調製
中間体１４（９．６ミリモル）とＴＥＡ（０．０１２モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。室温で塩化２−ナフタレニルスルホニル（９．６ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで、融点が１８２℃の中間体１５を３．０２ｇ（６７．４％）得た。
ｃ）
【０１７５】
【化４０】
2005525380.tif 000044
【０１７６】
の調製
中間体１５（２ミリモル）を１ＮのＮａＯＨ（３０ｍｌ）とＴＨＦ（８０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）で中性にした。この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈した後、ＤＣＭで３回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、融点が２４２℃の中間体１６を０．９ｇ（９５．７％）得た。
ｄ）
【０１７７】
【化４１】
2005525380.tif 000045
【０１７８】
の調製
中間体１６（０．２３ミリモル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．２５ミリモル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００２５モル）とＴＥＡ（０．０００３０モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＥＤＣ（０．０００２５モル）を加えた後、この反応混合物を室温で週末の間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１７を得た。
実施例Ａ７
ａ）
【０１７９】
【化４２】
2005525380.tif 000046
【０１８０】
の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン（７．５ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて５０℃で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、前記触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を２−プロパノールから結晶化させた。生じた沈澱物を濾別し、２−プロパノールで洗浄した後、乾燥（５５℃、真空）させることで、中間体１８を２．３９ｇ（８７％）得た。
ｂ）
【０１８１】
【化４３】
2005525380.tif 000047
【０１８２】
の調製
α−オキソ−ベンゼンプロピオン酸（７．８ミリモル）をピリジン（１２ｍｌ）とエタノール（２３ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（８．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。その溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（２．６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８５／１５／１  ７０／３０／３；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体１９を１．７ｇ（８３％）得た。
ｃ）
【０１８３】
【化４４】
2005525380.tif 000048
【０１８４】
の調製
中間体１８（１．１ミリモル）と中間体１９（１．３ミリモル）と水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３ミリモル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下でＥＤＣ（１．３モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。１０％のＫ２ＣＯ３を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（０．９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが６５／３５；１５−３５μｍ）で精製した。高純度を画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３５ｇ、５２％）をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１３℃の中間体２０を０．３ｇ（４５％）得た。
実施例Ａ８
ａ）
【０１８５】
【化４５】
2005525380.tif 000049
【０１８６】
の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（７．２ミリモル）と１−（４−フルオロフェニル）−エタノン（１１ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（１１ミリモル）をジメチルアセトアミド（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。１−（４−フルオロフェニル）−エタノン（４ミリモル）を加えた。この混合物を１４０℃で４時間撹拌した後、冷却して氷水の中に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが６５／３５；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９５ｇ、３４％）をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１８℃の中間体２１を０．８ｇ得た。
ｂ）
【０１８７】
【化４６】
2005525380.tif 000050
【０１８８】
の調製
ＣｕＢｒ２（３．７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に、中間体２１（２．２ミリモル）をトリクロロメタン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却して水の中に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体２２を１ｇ（９６％）得た。
実施例Ａ９
ａ）
【０１８９】
【化４７】
2005525380.tif 000051
【０１９０】
の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（３．６ミリモル）と４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−安息香酸エチルエステル（７．２ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（７．２ミリモル）をジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２０時間撹拌した後、室温に冷却して氷水の中に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．９３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが７５／３５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．８ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２２℃の中間体２３を１．２６５ｇ（７１％）得た。
ｂ）
【０１９１】
【化４８】
2005525380.tif 000052
【０１９２】
の調製
中間体２３（３．４ミリモル）とＫＯＨ（０．０１７モル）をエタノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させ、氷水の中に注ぎ込んだ後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水／ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が１９４℃の中間体２４を１．２５５ｇ（８０％）得た。
ｃ）
【０１９３】
【化４９】
2005525380.tif 000053
【０１９４】
の調製
中間体２４（１ミリモル）を５０／５０のＤＣＭ／ＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた１２℃の溶液にＮ２流下でＴＥＡ（１．４ミリモル）、ＥＤＣ（１．４ミリモル）、水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４ミリモル）に続いてＯ−（テトラヒドロフラン−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１．４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１９２℃の中間体２５を０．４８ｇ（７９％）得た。
実施例Ａ１０
ａ）
【０１９５】
【化５０】
2005525380.tif 000054
【０１９６】
の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（７．５ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に６０％のＮａＨ（１５ミリモル）を滴下した。この混合物をＮ２流下室温で１時間３０分撹拌した。４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（９．８ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で３時間３０分撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４．６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが８０／２０から２０／８０；１５−４０μｍ）で精製した。３画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。これらの画分の中の１画分を次の段階で用いる［融点が１２３℃の中間体２６を０．４８ｇ（１４％）の収量］。
ｂ）
【０１９７】
【化５１】
2005525380.tif 000055
【０１９８】
の調製
中間体２６（０．８ミリモル）とＫＯＨ（４．２ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させ、室温に冷却して氷水の中に注ぎ込んだ後、６ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水／ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２４４℃の中間体２７を０．３３ｇ（９３％）得た。
ｃ）
【０１９９】
【化５２】
2005525380.tif 000056
【０２００】
の調製
中間体２７（０．６ミリモル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下でＴＥＡ（０．８ミリモル）、水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８ミリモル）、ＥＤＣ（０．８ミリモル）に続いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が８０℃の中間体２８を０．１８ｇ（５３％）得た。
実施例Ａ１１
ａ）
【０２０１】
【化５３】
2005525380.tif 000057
【０２０２】
の調製
１−（フェニルメチル）−ピペラジン（０．１２５モル）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（０．３４モル）を加えた。２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．１６１モル）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０００ｍｌ）で希釈して、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を真空下５０℃で乾燥させることで、中間体２９を３３．６ｇ（８２．５％）得た。
ｂ）
【０２０３】
【化５４】
2005525380.tif 000058
【０２０４】
の調製
中間体２９（０．０３モル）をエタノール（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、前記触媒をジカライトで濾別した後、その濾液に蒸発をロトバプ（Ｒｏｔｏｖａｐ）を用いて受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）が９０／１０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体３０を６．８ｇ（＞９６％）得た。
ｃ）
【０２０５】
【化５５】
2005525380.tif 000059
【０２０６】
の調製
中間体３０（０．０２９モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＴＥＡ（０．０３８モル）を加えた。塩化２−ナフタレンスルホニル（０．０３２モル）を加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を水で洗浄した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が＞２６０℃の中間体３１を７．４ｇ（＞６０％）得た。
ｄ）
【０２０７】
【化５６】
2005525380.tif 000060
【０２０８】
の調製
中間体３１（０．０１７モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）と１ＮのＮａＯＨ（２５０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２５０ｍｌ）を加えた後、この混合物を室温で４５分間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥（真空、６０℃、一晩）させることで、融点が＞２６０℃の中間体３２を６．０ｇ（８９％）得た。
ｅ）
【０２０９】
【化５７】
2005525380.tif 000061
【０２１０】
の調製
中間体３２（０．０１５モル）を５０／５０のＤＣＭ／ＴＨＦ（６５０ｍｌ）に入れて撹拌した。ＥＤＣ（０．０１８モル）を加えた。ＴＥＡ（０．０２０モル）を加えた。１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０１８モル）に続いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０１８モル）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した後、水で２回洗浄し、そしてＤＣＭを加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を沸騰しているＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させた後、室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、融点が１９８℃の中間体３３を６．１ｇ（８２％）得た。
実施例Ａ１２
ａ）
【０２１１】
【化５８】
2005525380.tif 000062
【０２１２】
の調製
４−（１−ピペラジニルスルホニル）−モルホリン（３．２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下でＮａＨ（６．５ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、０℃に冷却した。２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（４．２ミリモル）をＴＨＦ（９ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物（０．６６５ｇ）をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた後、それを前記沈澱物と一緒にすることで、中間体３４を０．４０８ｇ得た。
ｂ）
【０２１３】
【化５９】
2005525380.tif 000063
【０２１４】
の調製
中間体３４（１ミリモル）とＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（３．１ミリモル）をＴＨＦ（６ｍｌ）と水（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その混合物を３ＮのＨＣｌで酸性にした。ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライトで濾過した。その有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体３５を０．１３９ｇ得た。
ｃ）
【０２１５】
【化６０】
2005525380.tif 000064
【０２１６】
の調製
中間体３５（０．３ミリモル）とＴＥＡ（０．５ミリモル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液にＮ２流下で水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ミリモル）およびＥＤＣ（０．５ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。氷と水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２５９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．２；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体３６を０．０２４ｇ得た。
実施例Ａ１３
ａ）
【０２１７】
【化６１】
2005525380.tif 000065
【０２１８】
の調製
中間体３０（１１４ミリモル）を８００ｍｌのＤＣＭに入れて撹拌し、ＴＥＡ（１８０ミリモル）を加え、塩化４−ヨード−ベンゼンスルホニル（１４９ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（１０００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）を加えた。その有機層を抽出し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物（粗）を沸騰しているアセトニトリルに入れて懸濁させ、室温に到達させた後、濾過した。その生成物を真空下５０℃で乾燥させることで、中間体３７を５１．４ｇ（８９．５％）得た。
ｂ）
【０２１９】
【化６２】
2005525380.tif 000066
【０２２０】
の調製
（３−メトキシフェニル）−ホウ素酸（０．１４９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、中間体３７（０．１ミリモル）と炭酸セシウム（０．１５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物をＮ２下で２分間振とうした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ミリモル）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０２ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間振とうした後、室温に到達させた。溶媒を真空下８０℃で蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れて溶解させた後、水中１０％のＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）で洗浄した。その反応混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）で乾燥させた後、Ｎ２を吹き込みながら５０℃で濃縮した。この生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させ、Ｎ２を吹き込みながら５０℃で乾燥させることで、中間体３８を得た。
ｃ）
【０２２１】
【化６３】
2005525380.tif 000067
【０２２２】
の調製
中間体３８（０．０３５２ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）に入れて溶解させた。ＮａＯＨ（１．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１．５ｍｌ）と１０から２０ｍｌのＴＨＦから成る混合物を加えた。この反応混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）で乾燥させた。溶媒を蒸発させた（６０℃、Ｎ２を吹き込みながら）。トルエンを加えた。溶媒を真空下７０℃で蒸発させた。トルエンを再び加えた。溶媒を真空下８０℃で蒸発させることで、中間体３９を１６ｍｇ（１００％）得た。
ｄ）
【０２２３】
【化６４】
2005525380.tif 000068
【０２２４】
の調製
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１ミリモル）とＥＤＣ（０．１ミリモル）とＴＥＡ（０．１２ミリモル）をＤＣＭ（３ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を中間体３９（０．１ミリモル）に加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（３ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を乾燥させた。この反応混合物に濃縮をＮ２下６０℃で受けさせた。その残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れて溶解させた後、余分なＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンを捕捉させる目的で１５０ｍｇのメチルイソシアネート−ポリスチレン［２％ＤＶＢ、２００−４００メッシュ、充填率１．４−１．８ミリモル／ｇ（供給業者：Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１６９）］と一緒にして４時間穏やかに振とうした。この混合物を濾過し、前記樹脂をＤＣＭ（２ｍｌ）で２回洗浄した。この混合物に濃縮をＮ２下４０℃で受けさせた後、精製をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を用いて受けさせた。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体４０を得た。
実施例Ａ１４
【０２２５】
【化６５】
2005525380.tif 000069
【０２２６】
の調製
３，６−ジクロロ−ピリダジン（０．００３４モル）と１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（０．００３４モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１１０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した。この混合物を濾別した。その濾液に抽出を受けさせた。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．８５ｇ）をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが９０／１０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた（０．５６ｇ、４２％）。この画分をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１３℃の中間体４１を０．１７８ｇ（１４％）得た。
実施例Ａ１５
ａ）
【０２２７】
【化６６】
2005525380.tif 000070
【０２２８】
の調製
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１Ｓ，４Ｓ）（０．００５１モル）とＴＥＡ（０．０９８モル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に、塩化２−ナフタレンスルホニル（０．００６６モル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を１０％の炭酸カリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２９℃の中間体４２（Ｓ，Ｓ）を２．０５ｇ（８５％）得た。
ｂ）
【０２２９】
【化６７】
2005525380.tif 000071
【０２３０】
の調製
中間体４２（Ｓ，Ｓ）（０．００４９モル）を６ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却して、氷水の中に注ぎ出し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．４ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１５９℃の中間体４３（Ｓ，Ｓ）を０．５ｇ（３６％）得た。
ｃ）
【０２３１】
【化６８】
2005525380.tif 000072
【０２３２】
の調製
中間体４３（Ｓ，Ｓ）（０．００３４モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＮ２流下で６０％の水素化ナトリウム（０．００５１モル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．００４５モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２１２℃の中間体４４（Ｓ，Ｓ）を０．４ｇ得た。その濾液に抽出を受けさせた。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．７ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが６０／４０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体４４（Ｓ，Ｓ）を１ｇ（６６％）得た。
ｄ）
【０２３３】
【化６９】
2005525380.tif 000073
【０２３４】
の調製
中間体４４（Ｓ，Ｓ）（０．００２１モル）と水酸化ナトリウム（０．００４２モル）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、中間体４５・Ｎａ（Ｓ，Ｓ）を０．５６ｇ（６２％）得た。
ｅ）
【０２３５】
【化７０】
2005525380.tif 000074
【０２３６】
の調製
中間体４５（０．００１３モル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１７モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１７モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＥＤＣ（０．００１７モル）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９０．５／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４３ｇ、６６％）をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１７６℃の中間体４６（Ｓ，Ｓ）を０．３６ｇ得た。
実施例Ａ１６
ａ）
【０２３７】
【化７１】
2005525380.tif 000075
【０２３８】
の調製
中間体２６（０．００１モル）と塩酸Ｎ−メチル−メタンアミン（０．００１５モル）と炭酸カリウム（０．００３モル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２４時間撹拌した後、冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１１７℃の中間体４７を０．２５４ｇ（５３％）得た。
ｂ）
【０２３９】
【化７２】
2005525380.tif 000076
【０２４０】
の調製
中間体４７（０．０００８モル）と水酸化ナトリウム（０．００１９モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出し、３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体４８を０．２５ｇ（６７％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｃ）
【０２４１】
【化７３】
2005525380.tif 000077
【０２４２】
の調製
中間体４８（０．０００５モル）とＴＥＡ（０．０００７モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００７モル）およびＥＤＣ（０．０００７モル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００７モル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。この混合物をＥｔＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４８ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１２７ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１１８℃の中間体４９を０．１２ｇ（４０％）得た。
実施例Ａ１７
ａ）
【０２４３】
【化７４】
2005525380.tif 000078
【０２４４】
の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（０．００９モル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下で水素化ナトリウム（０．０１８１モル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、０℃に冷却した。５−クロロ−ピラジンカルボン酸メチルエステル（０．０１３６モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した後、冷却して氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水に続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２１６℃の中間体５０を３．３ｇ（８９％）得た。
ｂ）
【０２４５】
【化７５】
2005525380.tif 000079
【０２４６】
の調製
中間体５０（０．００７９モル）と水酸化カリウム（０．０３９モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、融点が２７３℃の中間体５１を２．８８ｇ（９２％）得た。
ｃ）
【０２４７】
【化７６】
2005525380.tif 000080
【０２４８】
の調製
中間体５１（０．００７モル）とＴＥＡ（０．００９２モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（９６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下でＥＤＣ（０．００９２モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００９２モル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００９２モル）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４．２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．１）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでＦ１を２ｇおよびＦ２を１．２ｇ得た。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２０１℃の中間体５２を１．８４ｇ得た。Ｆ２をジエチルエーテル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体５２を１．２ｇ（２４％）得た。中間体５２の全収量は２．５７６ｇ（７７％）であった。
実施例Ａ１８
ａ）
【０２４９】
【化７７】
2005525380.tif 000081
【０２５０】
の調製
１−（２−ナフタレニルスルホニル）−ピペラジン（０．００２６モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下で６０％の水素化ナトリウム（０．００５２モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０００８モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．８６ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが８０／２０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２９ｇ）をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２４℃の中間体５３を０．２６４ｇ（４３％）得た。
ｂ）
【０２５１】
【化７８】
2005525380.tif 000082
【０２５２】
の調製
中間体５３（０．０００３モル）と水酸化カリウム（０．００１２モル）をＥｔＯＨ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を氷水で取り上げ、３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体５４を０．１４ｇ得た。この画分を次の反応段階で直接用いた。
ｃ）
【０２５３】
【化７９】
2005525380.tif 000083
【０２５４】
の調製
中間体５４（０．０００２モル）とＴＥＡ（０．０００２モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００２モル）およびＥＤＣ（０．０００２モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００２モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１６ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭが１００からＤＣＭ／ＭｅＯＨが９９／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体５５を０．０２３ｇ得た。
実施例Ａ１９
ａ）
【０２５５】
【化８０】
2005525380.tif 000084
【０２５６】
の調製
３−（アミノカルボニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００２２モル）とＴＥＡ（０．００４４モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に、塩化２−ナフタレンスルホニル（０．００２２モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で２０時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９ｇ）をＤＣＭ／メチルアルコール／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２００℃の中間体５６を０．７ｇ（７６％）得た。
ｂ）
【０２５７】
【化８１】
2005525380.tif 000085
【０２５８】
の調製
中間体５６（０．００１５モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて室温で７時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ出し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、融点が１４８℃の中間体５７を０．４４ｇ（９０％）得た。
ｃ）
【０２５９】
【化８２】
2005525380.tif 000086
【０２６０】
の調製
中間体５７（０．０１６４モル）と炭酸カリウム（０．０１９モル）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液に、２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０１６４モル）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（８．４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。２画分を集めて、溶媒を蒸発させることで、Ｆ１を１．４９ｇおよびＦ２を２．４１ｇ得た。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１７１℃の中間体５８を１．４２ｇ（１９％）得た。Ｆ２をジエチルエーテル／ＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体５８を１．４０５ｇ（１８％）得た。中間体５８の総収量は２．８ｇ（３７％）であった。
ｄ）
【０２６１】
【化８３】
2005525380.tif 000087
【０２６２】
の調製
中間体５８（０．００５９モル）と水酸化リチウム一水化物（０．００９５モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水そしてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、融点が２７７℃の中間体５９を１．９６ｇ（７６％）得た。この画分を次の反応段階で直接用いた。
ｅ）
【０２６３】
【化８４】
2005525380.tif 000088
【０２６４】
の調製
中間体５９（０．００４４モル）とＴＥＡ（０．００５８モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液にＮ２流下でＥＤＣ（０．００５８モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００５８モル）加えた。この混合物を１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００５８モル）を加えた。この混合物を１０℃から室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．９５ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．６ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１６０℃の中間体６０を１．３５５ｇ（５７％）得た。
実施例Ａ２０
ａ）
【０２６５】
【化８５】
2005525380.tif 000089
【０２６６】
の調製
中間体２６（０．００４３モル）と水酸化リチウム一水化物（０．０１３モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．３７ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体６１を１．７６ｇ（９４％）得た。
ｂ）
【０２６７】
【化８６】
2005525380.tif 000090
【０２６８】
の調製
中間体６１（０．０００５モル）とＴＥＡ（０．０００７モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＥＤＣ（０．０００７モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００７モル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００７モル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００７モル）を再び加えた。この混合物を一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４７ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭが１００からＤＣＭ／ＭｅＯＨが９９／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２５ｇ、８２％）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２２℃の中間体６２を０．２１５ｇ（７０％）得た。
実施例Ａ２１
ａ）
【０２６９】
【化８７】
2005525380.tif 000091
【０２７０】
の調製
中間体４１（０．００１３モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０００６モル）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニル−ホスフィン］（０．０００６モル）と酢酸カリウム塩（０．００２６モル）をＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５バールのＣＯ圧下１００℃で５時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。この混合物をセライトで濾過した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．０６ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体６３を０．４０ｇ（７４％）得た。
ｂ）
【０２７１】
【化８８】
2005525380.tif 000092
【０２７２】
の調製
中間体６３（０．００１４モル）と水酸化カリウム（０．００９５モル）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で５時間撹拌した後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。その沈澱物を濾過し、水／ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２３８℃の中間体６４を０．４７ｇ（８０％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｃ）
【０２７３】
【化８９】
2005525380.tif 000093
【０２７４】
の調製
中間体６４（０．００１２モル）とＴＥＡ（０．００１５モル）をＴＨＦ／ＤＣＭ（５０／５０）（１６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下でＥＤＣ（０．００１５モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１５モル）から生じさせた溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１５モル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３６ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１１℃の中間体６５を０．２７５ｇ（４６％）得た。
実施例Ａ２２
ａ）
【０２７５】
【化９０】
2005525380.tif 000094
【０２７６】
の調製
４−（トリフェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．０２５モル）とＴＥＡ（０．０３８モル）をＤＣＭ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＮ２流下で塩化２−ナフタレンスルホニル（０．０２８モル）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１５ｇ）をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１４５℃の中間体６６を６ｇ得た。母液層に蒸発を受けさせた後、ＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルを用いた結晶化を受けさせた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体６６の収量：２．２ｇ。その母液層に蒸発を受けさせた。中間体６６の収量：４．５ｇ。
ｂ）
【０２７７】
【化９１】
2005525380.tif 000095
【０２７８】
の調製
ＬｉＡｌＨ４（０．０２０３モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＮ２流下で中間体６６（０．０１０２モル）を滴下した。次に、ＴＨＦ（２００ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃに続いて水を加えた。この混合物をセライトで濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体６７を５．３ｇ（９５％）得た。この画分の一部（０．１５ｇ）をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２７７℃の中間体６７を０．０４９ｇ得た。
ｃ）
【０２７９】
【化９２】
2005525380.tif 000096
【０２８０】
の調製
中間体６７（０．００９１モル）を３ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）と２−プロパノン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を加えた。この混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体６８の収量：１．４ｇ（５０％）。この画分の一部（０．２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１３０℃の中間体６８を０．０８ｇ得た。
ｄ）
【０２８１】
【化９３】
2005525380.tif 000097
【０２８２】
の調製
中間体６８（０．００３６モル）と２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．００４７モル）と炭酸カリウム（０．００７２モル）をアセトニトリル（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．５ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。画分を集めて、溶媒を蒸発させた。中間体６９の収量：０．９１ｇ。この画分の一部（０．５９ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１５１℃の中間体６９を０．３ｇ得た。
ｅ）
【０２８３】
【化９４】
2005525380.tif 000098
【０２８４】
の調製
中間体６９（０．００１１モル）と水酸化ナトリウム（０．００２２モル）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の中間体７０・Ｎａを０．３６ｇ（７２％）得た。
ｆ）
【０２８５】
【化９５】
2005525380.tif 000099
【０２８６】
の調製
中間体７０（０．０００７モル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１モル）に続いてＥＤＣ（０．００１モル）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１９４℃の中間体７１を０．１７ｇ（４１％）得た。
実施例Ａ２３
ａ）
【０２８７】
【化９６】
2005525380.tif 000100
【０２８８】
の調製
２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．０１０８モル）と２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０１２モル）と炭酸カリウム（０．０２１５モル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２４時間撹拌した後、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体７２を２．６５ｇ得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｂ）
【０２８９】
【化９７】
2005525380.tif 000101
【０２９０】
の調製
中間体７２（０．００８６モル）とＴＥＡ（０．０１７２モル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液に、塩化２−ナフタレンスルホニル（０．００９５モル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（６．０４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが８０／２０；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．６９ｇ、１６％）をジエチルエーテル／ＤＣＭから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１４８℃の中間体７３を０．４５ｇ（１０％）得た。
ｃ）
【０２９１】
【化９８】
2005525380.tif 000102
【０２９２】
の調製
中間体７３（０．００１１モル）と水酸化リチウム一水化物（０．００４４モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２７時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、３ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．６２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２４７℃の中間体７４を０．２６ｇ（５４％）得た。
ｄ）
【０２９３】
【化９９】
2005525380.tif 000103
【０２９４】
の調製
中間体７４（０．００１モル）をＴＥＡ（０．００２７モル）とＴＨＦ／ＤＣＭ（１６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下でＥＤＣ（０．００２７モル）に続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００２７モル）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．２２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体７５を０．２４２ｇ得た。
実施例Ａ２４
ａ）
【０２９５】
【化１００】
2005525380.tif 000104
【０２９６】
の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジンメタンアミン（０．０１モル）と炭酸カリウム（０．０２モル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２流下で２−（メチルスルホニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．００４８モル）とアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．２５ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９６／４／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体７６を１．３４ｇ（９１％）得た。
ｂ）
【０２９７】
【化１０１】
2005525380.tif 000105
【０２９８】
の調製
中間体７６（０．００１８モル）とＴＥＡ（０．００３７モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液にＮ２流下で塩化２−ナフタレンスルホニル（０．００２７モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で５時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．２２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．１ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１３８℃の中間体７７を０．７４ｇ（８４％）得た。
ｃ）
【０２９９】
【化１０２】
2005525380.tif 000106
【０３００】
の調製
中間体７７（０．００１４モル）と水酸化ナトリウム（０．００５７モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６時間還流させた後、室温に冷却した。その沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、中間体７８・Ｎａを０．５６ｇ（８４％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｄ）
【０３０１】
【化１０３】
2005525380.tif 000107
【０３０２】
の調製
中間体７８（０．００１２モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下でＥＤＣ（０．００１５モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１５モル）加えた。この混合物を４５分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１５モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．６２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９４／６／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１００℃の中間体７９を０．５５ｇ（７７％）得た。
実施例Ａ２５
ａ）
【０３０３】
【化１０４】
2005525380.tif 000108
【０３０４】
の調製
中間体３０（０．０６６モル）をＴＥＡ（０．１モル）とＤＣＭ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、塩化４−ヨード−ベンゼンスルホニル（０．０７９ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で滴下し、そしてその反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させ、結果として生じた沈澱物を濾別した後、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させることで、融点が２５７℃の中間体８０を２７ｇ（８１．４％）得た。
ｂ）
【０３０５】
【化１０５】
2005525380.tif 000109
【０３０６】
の調製
中間体８０（０．０９９５モル）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に入れて懸濁させた後、この混合物をＮ２雰囲気下で５分間撹拌した。炭酸セシウム（０．０１８４モル）に続いて（２−ホルミル−３−チエニル）−ホウ素酸（０．０１４９モル）を加えた後、この反応混合物をＮ２雰囲気下で５分間撹拌した。最後に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．００１９９モル）を加えた後、この反応混合物をＮ２雰囲気下で撹拌しながら８０−１００℃で３．５時間還流させた。この混合物を室温に到達させた後、溶媒を蒸発（真空）させた。その残留物をアセトニトリルに入れて懸濁させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９８／２）で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、その残留物を濾別した後、乾燥（真空）させることで、中間体８１を４．２５０ｇ（８７．８％）得た。
ｃ）
【０３０７】
【化１０６】
2005525380.tif 000110
【０３０８】
の調製
Ｎ−メチル−メタンアミン（０．０１１モル）と中間体８１（０．００２１モル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて５０℃で一晩受けさせた。Ｈ２（１当量）の吸収が起こった後、反応混合物をジカライトで濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８２を０．５４ｇ（５１％）得た。
ｄ）
【０３０９】
【化１０７】
2005525380.tif 000111
【０３１０】
の調製
中間体８２（０．００１ミリモル）と水酸化ナトリウム（０．０１０モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４日間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、真空下５０℃で５時間乾燥させることで、中間体８３を０．４７ｇ（９２％）得た。
ｅ）
【０３１１】
【化１０８】
2005525380.tif 000112
【０３１２】
の調製
中間体８３（０．０００９６３９モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れて撹拌しながら逐次的に一塩酸Ｎ’−（エチルアルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１２５３モル）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１２５３モル）そしてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１２５３モル）を加えた後、この反応混合物を室温で２日間撹拌した。水を加えた後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８４を０．５ｇ（８８．４１％）得た。
実施例Ａ２６
ａ）
【０３１３】
【化１０９】
2005525380.tif 000113
【０３１４】
の調製
中間体８０（０．０１５モル）をＤＭＦ（７００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２雰囲気下で１５分間撹拌した後、炭酸セシウム（０．０２３モル）を加えて、この混合物をＮ２雰囲気下で５分間撹拌した。２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（０．０２３モル）に続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００３０モル）を加えた後、この反応混合物をＮ２雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。この混合物をジカライトで濾過し、そのジカライトをＤＣＭそしてＤＭＦで洗浄した。その有機層を分離した後、濃縮した。ＤＣＭを加え、この混合物を１０％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８５を５．６ｇ（７９％）得た。
ｂ）
【０３１５】
【化１１０】
2005525380.tif 000114
【０３１６】
の調製
この手順の最初の部分を１０回行う：塩酸１−（２−クロロエチル）−ピロリジン（０．０００６モル）と中間体８５（０．０００２モル）をＴＨＦ（４ｍｌ）と水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を電子レンジに入れて１５０℃で２時間反応させた。次に、この１０回分の反応混合物を一緒にし、水で希釈した後、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にしてｐＨを４．５−５．５にした。結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空）させることで、中間体８６を２ｇ得た。
ｃ）
【０３１７】
【化１１１】
2005525380.tif 000115
【０３１８】
の調製
中間体８６（０．００３７２モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れて撹拌した。ＴＥＡ（０．０３５９４モル）に続いて一塩酸Ｎ’−（エチルアルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００３７２モル）、次に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００４８３６モル）そして最後にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００４８３６モル）を加えた。この反応混合物を室温で１日撹拌した後、この混合物をＤＣＭに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｍ、勾配溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を１００／０から９３／７］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８７を０．７７０ｇ得た。
実施例Ａ２７
ａ）
【０３１９】
【化１１２】
2005525380.tif 000116
【０３２０】
の調製
中間体８０（０．０２０モル）をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）に撹拌しながら入れた後、Ｎ２雰囲気下室温で２０分間撹拌した。（２−ホルミルフェニル）−ホウ素酸（０．０３０モル）に続いて炭酸セシウム（０．０３０モル）そして最後にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００４０モル）を加えた。この反応混合物をＮ２雰囲気下で撹拌しながら６時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体８８を５．１ｇ（５３％）得た。
ｂ）
【０３２１】
【化１１３】
2005525380.tif 000117
【０３２２】
の調製
中間体８８（０．００２０８モル）とＮ−メチル−メタンアミン（０．０２２２モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いて室温で１日受けさせた。Ｈ２（１当量）の吸収が起こった後、反応混合物をジカライトで濾過し、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで、中間体８９を０．７１０ｇ（６６．９％）得た。
ｃ）
【０３２３】
【化１１４】
2005525380.tif 000118
【０３２４】
の調製
中間体８９（０．００１３９モル）と１Ｎの水酸化ナトリウム（０．０１０モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空、６０℃）させることで、中間体９０を０．６１０ｇ（９０．９％）得た。
ｄ）
【０３２５】
【化１１５】
2005525380.tif 000119
【０３２６】
の調製
中間体９０（０．００１２６７モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れて撹拌した。ＴＥＡ（０．００７１８９モル）に続いて一塩酸Ｎ’−（エチルアルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１６４７モル）、次に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１６４７モル）そして最後にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１６４７モル）を加えた。この反応混合物を室温で１日撹拌した後、この混合物をＤＣＭに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、中間体９１を０．５６０ｇ（７６．１３％）得た。
実施例Ａ２８
ａ）
【０３２７】
【化１１６】
2005525380.tif 000120
【０３２８】
の調製
［２−（３−ブロモフェニル）エトキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−シラン（０．００６３モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．００６９モル）を滴下した。この混合物を１時間撹拌した。トリスイソプポキシボラン（０．００６９モル）を滴下した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した後、−２０℃にもっていった。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体９２を１．８ｇ（１００％）得た。
ｂ）
【０３２９】
【化１１７】
2005525380.tif 000121
【０３３０】
の調製
中間体８０（０．００４５モル）と炭酸セシウム（０．００６３モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に、中間体９２（０．００６３モル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を１５分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００４モル）を加えた。この混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、セライトで濾過した。セライトを水で数回洗浄した。その濾液をＤＣＭで数回取り上げた。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（２．４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９９／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体９３を１．７６ｇ（７８％）得た。
ｃ）
【０３３１】
【化１１８】
2005525380.tif 000122
【０３３２】
の調製
中間体９３（０．００４４モル）とＴＥＡ（０．０１７７モル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮ２流下でメタンスルホニルクロライド（０．０１３３モル）を滴下した。この混合物を１時間撹拌した後、室温にもっていった。氷水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体９４を３．４３ｇ（＞１００％）得た。この生成物をさらなる精製なしに用いた。
ｄ）
【０３３３】
【化１１９】
2005525380.tif 000123
【０３３４】
の調製
中間体９４（０．００１４モル）とピロリジン（０．０１４７モル）と炭酸カリウム（０．０２２２モル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。水を加えた。この混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル（７０−２００μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１９０℃の中間体９５を０．４ｇ（４９％）得た。
ｅ）
【０３３５】
【化１２０】
2005525380.tif 000124
【０３３６】
の調製
中間体９５（０．０００７モル）と水酸化ナトリウム（０．００１４モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温に冷却した。その沈澱物を濾別し、ＥｔＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させることで、中間体９６・Ｎａを０．３５ｇ（８８％）得た。
ｆ）
【０３３７】
【化１２１】
2005525380.tif 000125
【０３３８】
の調製
中間体９６（０．０００６モル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００８モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００８モル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下でＥＤＣ（０．０００８モル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（０．７ｇ）をシリカゲル（５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体９７を０．３１ｇ（７７％）得た。
実施例Ａ２９
ａ）
【０３３９】
【化１２２】
2005525380.tif 000126
【０３４０】
の調製
中間体３０（０．０００２１モル）と［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロライド（±０．０００３２モル、１．５当量）とモルホリノメチル−ＰＳ−捕捉剤（供給業者：Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  カタログ番号０１−６４−０１７１）（０．１５０ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した後、トリス（２−アミノエチル）アミン−ＰＳ捕捉剤（供給業者：Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  カタログ番号０１−６４−０１７０）（０．１５０ｇ）を加えて、この混合物を更に４時間撹拌することで、中間体９８を得た。
ｂ）
【０３４１】
【化１２３】
2005525380.tif 000127
【０３４２】
の調製
中間体９８（０．０００２１モル）を１Ｎの水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１．５ｍｌ）で中性にした。所望生成物を集めた後、乾燥させることで、中間体９９を得た。
ｃ）
【０３４３】
【化１２４】
2005525380.tif 000128
【０３４４】
の調製
中間体９９（０．０００２１モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００１４モル）と一塩酸Ｎ’−（エチルアルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００１５モル）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００１５モル）をＴＥＡ（０．０２５ｍｌ）とＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、水（２ｍｌ）を加えて、この反応混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）ＮＴ（供給業者：Ｍｅｒｃｋ）に通して濾過した。イソシアネート−ＰＳ−樹脂（供給業者：Ａｒｇｏｎａｕｔ  カタログ番号８００２６０）（０．１００ｇ）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した後、前記樹脂を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＦｌａｓｈｔｕｂｅ（商標）２００８（供給業者：Ｔｒｉｋｏｎｅｘ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃが１／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体１００を得た。
実施例Ａ３０
ａ）
【０３４５】
【化１２５】
2005525380.tif 000129
【０３４６】
の調製
中間体９３（０．００１モル）と水酸化ナトリウム（０．００４モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、室温に冷却した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体１０１・Ｎａを０．４７６ｇ（９７％）得た。
ｂ）
【０３４７】
【化１２６】
2005525380.tif 000130
【０３４８】
の調製
中間体１０１（０．０００９モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＥＤＣ（０．００１４モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００１４モル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．００１４モル）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌し、氷水に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．６２ｇ）をシリカゲル（５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．３）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３８ｇ、６９％）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１４℃の中間体１０２を０．３ｇ（５４％）得た。
Ｂ．  最終化合物の調製
実施例Ｂ１
Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０１−６４−０１６５）に脱保護をＤＭＦ中５０％のピペリジンを用いて受けさせた（室温、２４時間）１。前記樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで数回洗浄２した後、ＤＭＦで膨潤させた。２当量の酸３、ＰｙＢｒＯＰ４および４当量のＤＩＥＡを一度に加えた。この混合物を２４時間振とうし、液体を排出させた後、その樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで数回洗浄した。その樹脂をアミンを２当量入れておいたＤＭＦに入れて膨潤させた後、室温で２４時間振とうした。その液体を排出させた後、前記樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄した。ＴＥＡを４当量入れておいたＤＭＦで膨潤させておいた樹脂にアリールスルホニルクロライド（２当量）を一度に加えた。この反応物を一晩撹拌し、排出させた後、前記樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄した。ＤＣＭ中５％のＴＦＡを用いて最終生成物を開裂させ、ＨＰＬＣおよびＭＳで分析した後、前以て重量を測定しておいた試験管に入れて蒸発させた。
１  １つの実施例である化合物１６ではグリシノール２−クロロトリチル−樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０１−６４−００８７）を用いた。他の２つの実施例では、２−クロロトリチルクロライド−樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０１−６４−０１１４）および１，２−フェニレンジアミン（化合物１７）またはエチレンジアミン（化合物１８）を用いた。他の１つの実施例である化合物１９ではカルボキシメタンチオール４−メトキシトリチル樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０１−６４−０２３８）を用いた。
２  ある場合には、また、異なる洗浄手順でＭｅＯＨも用いた（化合物１６、１７、１８および１９）。
３  樹脂の充填率を基準
４  ある場合にはＰｙＢｒＯＰの代わりにＰｙＢＯＰを用いた（化合物１６、１７、１８および１９）。
【０３４９】
説明の目的で以下のスキームを含める。
【０３５０】
【化１２７】
2005525380.tif 000131
【０３５１】
実施例Ｂ２
【０３５２】
【化１２８】
2005525380.tif 000132
【０３５３】
の調製
中間体３（０．００２７モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いて室温で４８時間受けさせた。Ｈ２（１当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＣＭ下で磨り潰し、濾別した後、ＨＯＡｃを用いて再結晶化させ、濾別し、ＨＯＡｃそしてエタノールで洗浄した後、乾燥させることで、化合物１を０．７５ｇ（６５％）得た。
実施例Ｂ３
【０３５４】
【化１２９】
2005525380.tif 000133
【０３５５】
の調製
中間体６（０．００２２モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れて、これに水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて５時間受けさせた。Ｈ２（１当量）の吸収が起こった後、前記触媒をジカライトで濾別し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別し、少量のＤＣＭで洗浄した後、乾燥（真空）させることで、化合物２を０．９ｇ（１００％）得た。
実施例Ｂ４
【０３５６】
【化１３０】
2005525380.tif 000134
【０３５７】
の調製
中間体７（０．０００８モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下でＴＥＡ（０．０００８モル）に続いて塩化アセチル（０．０００８モル）を加えた。この混合物を室温に３０分間保持し、１０％Ｋ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（０．４１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２２ｇ、６６％）をＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２００℃の化合物３を０．１８ｇ（５４％）得た。
実施例Ｂ５
【０３５８】
【化１３１】
2005525380.tif 000135
【０３５９】
の調製
中間体７（０．０００２モル）をＤＣＭ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０００３モル）を加えた。この混合物を室温に１時間保持した。ヒドロキシルアミン（０．０００３モル）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。１０％のＫ２ＣＯ３を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２１０℃の化合物４を０．０３４ｇ（２９％）得た。
実施例Ｂ６
【０３６０】
【化１３２】
2005525380.tif 000136
【０３６１】
の調製
中間体７（０．００１３モル）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．００２モル）とＥＤＣ（０．００２モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００２モル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌し、１０％のＫ２ＣＯ３の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（１．３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２５ｇ、３９％）をＣＨ３ＣＮで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２５２℃の化合物５を０．１５ｇ（２３％）得た。
実施例Ｂ７
【０３６２】
【化１３３】
2005525380.tif 000137
【０３６３】
の調製
中間体１０（０．０００５モル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２６５℃の化合物６を０．１９５ｇ（８３％）得た。
化合物６を製造する別の方法：
中間体３３（０．０１２モル）をＤＣＭｐ．ａ（２５０ｍｌ）とＭｅＯＨｐ．ａ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＣＦ３ＣＯＯＨ（２５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その沈澱物を濾別し、ＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させた後、撹拌しながら室温に冷却し、次に濾別し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、化合物６を３．４３ｇ得た。相当する濾液に濃縮を受けさせた。その固体状残留物を熱ＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させ、撹拌し、室温に冷却し、濾別した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、化合物６を１．２２ｇ得た。化合物６の総収量：４．６５ｇ（９４％）。
実施例Ｂ８
【０３６４】
【化１３４】
2005525380.tif 000138
【０３６５】
の調製
中間体１３（０．００００４９モル）を５％ＣＦ３ＣＯＯＨ／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４０時間振とうした。溶媒をＮ２流下室温で蒸発させた。ＤＣＭを加えた後、再び蒸発させた。ジオキサンを加えた後、再びＮ２流下室温で蒸発させた。ＤＣＭを加えた後、溶媒をＮ２流下３０℃で蒸発させた。その残留物を真空下４０℃で週末の間乾燥させることで、化合物７を０．０２４ｇ得た。
実施例Ｂ９
【０３６６】
【化１３５】
2005525380.tif 000139
【０３６７】
の調製
中間体１７（０．０００１８モル）を５％ＣＦ３ＣＯＯＨ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で週末の間撹拌した。この混合物にＮ２の穏やかな流れを吹き込むことで乾燥させた。その残留物をＥｔＯＡｃに入れて懸濁させた後、濾別して真空下で乾燥させることで、化合物８を０．０２２２ｇ得た。
実施例Ｂ１０
【０３６８】
【化１３６】
2005525380.tif 000140
【０３６９】
の調製
中間体２０（０．００１８モル）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にメタンスルホン酸（１．５ｍｌ）を加えた。この混合物を１８時間保持した。氷を加えた。この混合物を１０％のＫ２ＣＯ３で塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（１．１ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２６℃の化合物９（Ｅ形態）を０．６８ｇ（７６％）得た。
実施例Ｂ１１
【０３７０】
【化１３７】
2005525380.tif 000141
【０３７１】
の調製
中間体２２（０．００２１モル）とＴＥＡ（０．００３２モル）を２−プロパノン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にエメタンチオ酸（０．００２３モル）を加えた。この混合物を室温にもっていった後、２時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．８５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが７０／３０；１０μｍ）で精製した。画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１７９℃の化合物１０を０．０８８ｇ（１０％）得た。
実施例Ｂ１２
【０３７２】
【化１３８】
2005525380.tif 000142
【０３７３】
の調製
中間体２５（０．０００７モル）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）とＤＣＭ（７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（０．７ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（０．２３ｇ、６８％）を再び乾燥させることで、融点が１９６℃の化合物１１を０．１９４ｇ（５７％）得た。
実施例Ｂ１３
【０３７４】
【化１３９】
2005525380.tif 000143
【０３７５】
の調製
中間体２８（０．０００５モル）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（２．６ｍｌ）を加えた。この混合物を２４℃で一晩撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１９７℃の化合物１２を０．１２４ｇ（４９％）得た。
実施例Ｂ１４
【０３７６】
【化１４０】
2005525380.tif 000144
【０３７７】
の調製
中間体３２（０．００１７モル）とＴＥＡ（０．００２１モル）をＤＭＦ（１４ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＥＤＣ（０．００２６モル）および水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００２３モル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。１，２−ベンゼンジアミン（０．００２１モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に６０℃で３時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２３８℃の化合物１３を０．４１４ｇ（４８％）得た。
実施例Ｂ１５
【０３７８】
【化１４１】
2005525380.tif 000145
【０３７９】
の調製
中間体３６（０．０００５モル）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）とＤＣＭ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、化合物１４を０．０１７４ｇ（８９％）得た。
実施例Ｂ１６
【０３８０】
【化１４２】
2005525380.tif 000146
【０３８１】
の調製
中間体４０（０．０９０３モル）をＤＣＭ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２５０μｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。Ｎ２を吹き込みながら溶媒を室温で蒸発させた。２倍量のジオキサンを加えた。その生成物にＮ２を吹き込みそしてＮ２を吹き込みながら４０℃で乾燥させることで化合物１５を得た。
実施例Ｂ１７
【０３８２】
【化１４３】
2005525380.tif 000147
【０３８３】
の調製
中間体４１（０．００２８モル）をＥｔＯＨ（２２ｍｌ）とＤＭＦ（２２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００２モル）および炭酸カリウム（０．００５６モル）を加えた。この混合物を５バールのＣＯ圧下８０℃で４８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで取り上げて、セライトで濾過した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が２００℃の化合物１１３を０．２７ｇ（２３％）得た。
実施例Ｂ１８
【０３８４】
【化１４４】
2005525380.tif 000148
【０３８５】
の調製
中間体４６（Ｓ，Ｓ）（０．０００６モル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温にもっていった後、１２時間撹拌した。再びＴＦＡを加えた。この混合物を室温で７２時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ＭｅＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（０．２７６ｇ）を６０℃で４時間乾燥させることで０．２５８ｇ得た後、７５℃で８時間乾燥させ、次にＤＣＭで取り上げて室温で撹拌した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、化合物１１４（Ｓ，Ｓ）を０．１５８ｇ（５６％）得た。
実施例Ｂ１９
【０３８６】
【化１４５】
2005525380.tif 000149
【０３８７】
の調製
中間体４９（０．０００１モル）をＴＦＡ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（４ｍｌ）とＤＣＭ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１９日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾過することで、融点が１３５℃の化合物１１５を０．０８５２ｇ（８５％）得た。
実施例Ｂ２０
【０３８８】
【化１４６】
2005525380.tif 000150
【０３８９】
の調製
中間体５２（０．００５１モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２４９℃の化合物１１６を２．０７ｇ（９７％）得た。
実施例Ｂ２１
【０３９０】
【化１４７】
2005525380.tif 000151
【０３９１】
の調製
中間体５５（０．００００３モル）をＴＦＡ（０．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５日間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、融点が８０℃の化合物１１７・２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２を０．０１７ｇ（６２％）得た。
実施例Ｂ２２
【０３９２】
【化１４８】
2005525380.tif 000152
【０３９３】
の調製
中間体６０（０．００２２モル）をＴＦＡ（３ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２１０℃の化合物１１８を１ｇ（９７％）得た。
実施例Ｂ２３
【０３９４】
【化１４９】
2005525380.tif 000153
【０３９５】
の調製
中間体６２（０．００２４モル）をＴＦＡ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（２２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で８日間撹拌した後、濾過した。沈澱物を廃棄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（１．４ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２５℃の化合物１１９（純度：９０％）を０．３８８ｇ（３６％）得た。
実施例Ｂ２４
【０３９６】
【化１５０】
2005525380.tif 000154
【０３９７】
の調製
中間体６５（０．０００４モル）をＴＦＡ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の化合物１２０を０．１９ｇ（９４％）得た。
実施例Ｂ２５
【０３９８】
【化１５１】
2005525380.tif 000155
【０３９９】
の調製
中間体７１（０．０００３モル）をＴＦＡ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ＭｅＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が２２０℃の化合物１２１を０．０９６ｇ（７２％）得た。
実施例Ｂ２６
【０４００】
【化１５２】
2005525380.tif 000156
【０４０１】
の調製
中間体７５（０．０００３モル）をＴＦＡ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で７２時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が１６６℃の化合物１２２を０．１１２ｇ（６３％）得た。
実施例Ｂ２７
【０４０２】
【化１５３】
2005525380.tif 000157
【０４０３】
の調製
中間体７９（０．０００９モル）をＴＦＡ（０．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４８時間撹拌した後、乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１１４℃の化合物１２３・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２を０．４２ｇ（８２％）得た。
実施例Ｂ２８
【０４０４】
【化１５４】
2005525380.tif 000158
【０４０５】
の調製
中間体８４（０．０００８５２モル）をＴＦＡ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％）（４０ｍｌ）に入れて３日間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して乾燥（真空、５０℃）させることで、融点が１９２℃の化合物１２４・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２を０．３１６ｇ（６０％）得た。
実施例Ｂ２９
【０４０６】
【化１５５】
2005525380.tif 000159
【０４０７】
の調製
中間体８７（０．００１２１モル）をＴＦＡ（ＭｅＯＨ中５％）（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で６日間（４日後にＴＦＡを０．２５ｍｌ添加）撹拌した後、溶媒を室温で蒸発（真空）させた。その残留物を還流下のＥｔＯＡｃから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空）させることで、融点が１４６．９℃の化合物１２５・０．２Ｈ２Ｏ・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２を０．３５６ｇ（４４．２％）得た。
実施例Ｂ３０
【０４０８】
【化１５６】
2005525380.tif 000160
【０４０９】
の調製
中間体９１（０．０００９６モル）をＴＦＡ（４０ｍｌ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中５％）に入れて室温で４日間撹拌した後、溶媒を室温である程度蒸発（真空）させた。その濃縮液の中で結果として沈澱が起こり、その沈澱物を濾別した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、融点が１９０．７℃の化合物１２６・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２を０．４５５ｇ（７８％）得た。
実施例Ｂ３１
【０４１０】
【化１５７】
2005525380.tif 000161
【０４１１】
の調製
中間体９７（０．０００４モル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２４３℃の化合物１２７・１．１６Ｃ２ＨＦ３Ｏ２を０．２２ｇ（６６％）得た。
実施例Ｂ３２
【０４１２】
【化１５８】
2005525380.tif 000162
【０４１３】
の調製
中間体１００（０．０００２１モル）をＴＦＡ（５ｍｌ、ＭｅＯＨ中５％）とＤＣＭ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで、化合物１２８を得た。
実施例Ｂ３３
【０４１４】
【化１５９】
2005525380.tif 000163
【０４１５】
の調製
中間体１０２（０．０００５モル）をＴＦＡ（１．２ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３日間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の化合物１２９を０．２３２ｇ（９４％）得た。
【０４１６】
表Ｆ−１に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した化合物を挙げる。この表では下記の省略形を用いた：Ｃｏ．Ｎｏ．は化合物番号を表し、Ｅｘ．［Ｂｎ０］は、Ｂｎ０実施例に記述した方法と同じ方法を指し、Ｃ２ＨＦ３Ｏ２はトリフルオロ酢酸塩を表す。いくつかの化合物では融点（ｍｐ．）で特徴付けを行い、他の化合物では質量スペクトルデータ［ＭＨ＋］（ｍｓ．）で特徴付けを行った。
【０４１７】
【表３】
2005525380.tif 000164
【０４１８】
【表４】
2005525380.tif 000165
【０４１９】
【表５】
2005525380.tif 000166
【０４２０】
【表６】
2005525380.tif 000167
【０４２１】
【表７】
2005525380.tif 000168
【０４２２】
【表８】
2005525380.tif 000169
【０４２３】
【表９】
2005525380.tif 000170
【０４２４】
【表１０】
2005525380.tif 000171
【０４２５】
【表１１】
2005525380.tif 000172
【０４２６】
【表１２】
2005525380.tif 000173
【０４２７】
【表１３】
2005525380.tif 000174
【０４２８】
【表１４】
2005525380.tif 000175
【０４２９】
【表１５】
2005525380.tif 000176
【０４３０】
【表１６】
2005525380.tif 000177
【０４３１】
【表１７】
2005525380.tif 000178
【０４３２】
【表１８】
2005525380.tif 000179
【０４３３】
Ｃ．  薬理学的実施例：
ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定（実施例Ｃ．１を参照）では、前記式（Ｉ）で表される化合物を用いることで得られるＨＤＡＣ酵素活性抑制を測定する。
【０４３４】
比色検定を用いて、前記式（Ｉ）で表される化合物がＡ２７８０腫瘍細胞に対して示す細胞活性を細胞の毒性または生存度に関して測定した（Ｍｏｓｍａｎｎ  Ｔｉｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：５５−６３、１９８３）（実施例Ｃ．２を参照）。
【０４３５】
水性媒体中の動的溶解性（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）では、ある化合物が希釈時に水溶液の中に留まる能力を測定する（実施例Ｃ．３を参照）。
【０４３６】
ＤＭＳＯストック溶液を単一の水性緩衝溶媒（ｂｕｆｆｅｒ  ｓｏｌｖｅｎｔ）で逐次的に３段階希釈する。希釈毎に濁度を比濁計で測定する。
【０４３７】
薬剤の透過性は、それが１つの媒体から別の媒体の中にか或はそれを通って移動する能力を表す。具体的には、それが腸膜を通って血液流の中に移動しそして／または血流から標的に移動する能力。フィルターに固定した人工の膜である燐脂質二重層を生じさせることを通して透過性を測定することができる（実施例Ｃ．４を参照）。そのフィルター固定人工膜検定では、９６個ウエルのミクロタイタープレートと９６個ウエルのフィルタープレートを用いて「サンドイッチ」を生じさせるが、各複合ウエルは２つのチャンバに分割されていて下部にドナー（ｄｏｎｏｒ）溶液が入りそして上部にアクセプター（ａｃｃｅｐｔｏｒ）溶液が入り、それらは１２５μｍのミクロタイターディスク（０．４５μｍの孔）で分離されており、それらをジオレオイルホスファチジル−コリンが２％（重量／体積）入っているドデカン溶液で覆って、このシステムが緩衝剤水溶液と接触した時にフィルターチャンネル（ｆｉｌｔｅｒ  ｃｈａｎｎｅｌｓ）の中に複数膜の二重層（ｍｕｌｔｉ−ｌａｍｅｌｌａｒ  ｂｉｌａｙｅｒｓ）が生じるような条件下に置く。ある化合物がそのような人工膜を透過する速度をｃｍ／秒で測定する。この目的は、薬剤が異なる２種類のｐＨ、即ち４．０および７．４の時に平行な人工膜を通る透過性を探求することにある。紫外分光計を２５０から５００ｎｍの範囲の最適な波長で用いて化合物の検出を行う。
【０４３８】
薬剤の代謝は、脂質に溶解する生体異物または生体内存在（ｅｎｄｏｂｉｏｔｉｃ）化合物が酵素によって（ａ）水溶性で排出性（ｅｘｃｒｅｔａｂｌｅ）で極性のある代謝産物１種または２種以上に変化することを意味する。薬剤の代謝をもたらす主要な器官は肝臓である。しばしば、代謝産物の方が親薬剤よりも活性が低いか或は不活性である。しかしながら、ある代謝産物は高い活性または毒性効果を示す可能性がある。従って、薬剤代謝には「無毒化」および「毒化」過程の両方が含まれ得る。有機体が薬剤および化学品を処理する能力を決定する主要な酵素系の１つの代表はシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼであり、これらはＮＡＤＰＨ依存酵素である。ヒト細胞内組織を用いてある化合物が示す代謝安定性をインビトロで測定することができる（実施例Ｃ．５を参照）。ここでは、当該化合物をミクロソームと一緒に１５分間インキュベートした後に代謝を受けた薬剤の％として当該化合物の代謝安定性を表す。この化合物の量をＬＣ−ＭＳ分析で測定した。
【０４３９】
腫瘍サプレッサーｐ５３はＤＮＡ損傷に反応して数多くの遺伝子を転写的に活性にするが、そのような遺伝子にはＷＡＦ１／ＣＩＰ１遺伝子が含まれる。正常な細胞ではＷＡＦ１遺伝子の２１ｋＤａ産物がサイクリンとサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）と増殖する細胞核抗原（ＰＣＮＡ）を伴う複合体として存在するが、形質転換した細胞には存せず、それはＣＤＫ活性の普遍的抑制剤であると見られる。ｐ２１ＷＡＦ１がＣＤＫと結合してそれを阻害すると、１つの結果として、ＣＤＫ依存燐酸化が防止され、従ってＲｂ蛋白質（これは細胞周期進展に必須である）が不活性になる。従って、ｐ２１ＷＡＦ１がＨＤＡＣ阻害剤との細胞接触に反応して誘導されることは、Ｇ１およびＧ２チェックポントの両方において細胞周期進展の抑制を示す効力のある特異的指標である。
【０４４０】
ｐ２１ＷＡＦ１エンザイムリンクドイムノソルベントアッセイ（ＯｎｃｏｇｅｎｅのＷＡＦ１  ＥＬＩＳＡ）を用いて、当該化合物がｐ２１ＷＡＦ１を誘導する能力を有するか否かを測定した。ｐ２１ＷＡＦ１検定は、マウスモノクローナルとラビットポリクローナル抗体の両方を用いる「サンドイッチ」酵素免疫検定である。ヒトＷＡＦ１蛋白質に特異的なラビットポリクローナル抗体をキットに備わっているプラスチック製ウエルの表面に固定した。検定を受けさせるべきサンプルにｐ２１ＷＡＦがいくらかでも存在すると、これは捕捉用抗体と結合するであろう。また、ビオチニル化検出体（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）であるモノクローナル抗体もヒトｐ２１ＷＡＦ１蛋白質を認識し、前記捕捉用抗体がいくらか保持しているｐ２１ＷＡＦ１と結合するであろう。その検出体である抗体は逆に西洋わさびペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンによって拘束される。その西洋わさびペルオキシダーゼは、色原基質であるテトラ−メチルベンジジンが無色の溶液から青色の溶液（または停止用反応体を添加した後に黄色）に変化する変換に触媒作用を及ぼし、その変換の強度は前記プレートと結合したｐ２１ＷＡＦ１蛋白質の量に比例する。その着色した反応生成物を分光光度計で量化する。ｐ２１ＷＡＦ１（提供された凍結乾燥品）の既知濃度を用いて標準曲線を作成することで量化を達成する（実施例Ｃ．６を参照）。
【０４４１】
特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、豊富に存在するＣＹＰ  Ｐ４５０蛋白質の如き他の酵素を阻害すべきではない。ＣＹＰ  Ｐ４５０（大腸菌が発現）蛋白質３Ａ４，２Ｄ６  ｅｎ  ２Ｃ９は、これに特異的な基質を蛍光分子に変化させる。ＣＹＰ３Ａ４蛋白質は７−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）を７−ヒドロキシ−トリフルオロメチルクマリンに変化させる。ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質は３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）を塩酸３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリンに変化させ、そしてＣＹＰ２Ｃ９蛋白質は７−メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＭＦＣ）を７−ヒドロキシ−トリフルオロメチルクマリンに変化させる。そのような酵素反応を抑制する化合物は結果として蛍光シグナルの減少をもたらすであろう（実施例Ｃ．７を参照）。
実施例Ｃ．１：ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定：
ＨｅＬａ核抽出液（供給業者：Ｂｉｏｍｏｌ）を６０μｇ／ｍｌの量で２ｘ１０−８Ｍの放射能標識付きペプチド基質と一緒にインキュベートした。ＨＤＡＣ活性測定用基質として合成ペプチド、即ちヒストンＨ４のアミノ酸１４−２１を用いた。６−アミノカプロン酸であるスペーサーを用いて前記基質のＮＨ２末端部にビオチニル化を受けさせそしてＣＯＯＨ末端部をアミド基で保護する、具体的には、リシン１６の所を［３Ｈ］アセチル化する。Ｈｅｐｅｓを２５ｍＭとスクロースを１ＭとＢＳＡを０．１ｍｇ／ｍｌとＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を０．０１％含有する緩衝液（ｐＨ７．４）に基質であるビオチン−（６−アミノカプロン酸）Ｇｌｙ−Ａｌａ−（［３Ｈ］−アセチル−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＮＨ２）を加えた。３０分後、ＨＣｌと酢酸を添加（それぞれの最終濃度が０．０３５ｍＭおよび３．８ｍＭになるように）することで脱アセチル反応を停止させた。反応停止後、遊離３Ｈ−アセテートを酢酸エチルで抽出した。混合および遠心分離を行った後、β−カウンターを用いて、一定分量の上方（有機）相が示す放射能を計数した。各実験毎に対照（化合物なしにＨｅＬａ核抽出液とＤＭＳＯを含有）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯは入れたが、ＨｅＬａ核抽出液も化合物も入っていない）およびサンプル（化合物をＤＭＳＯに溶解させて入れかつＨｅＬａ核抽出液も入れた）に試験を並行して受けさせた。１番目として、化合物に試験を１０−５Ｍの濃度で受けさせた。この化合物が１０−５Ｍの時に活性を示した場合には、その化合物に試験を１０−５Ｍから１０−１２Ｍの濃度で受けさせて濃度応答曲線を作成した。各試験毎に対照の値およびサンプルの値の両方からブランクの値を差し引いた。対照サンプルは基質が脱アセチルを１００％受けることに相当していた。各サンプル毎に放射能を対照の平均値のパーセントとして表した。適宜、段階的データ（ｇｒａｄｅｄ  ｄａｔａ）に関してプロビット解析を用いることでＩＣ５０値（代謝産物の量を対照の５０％にまで下げるに必要な薬剤の濃度）を計算した。本明細書では、試験化合物が示す効果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負ｌｏｇ値）として表す。試験を受けさせたあらゆる化合物が１０−５Ｍの試験濃度の時に酵素活性を示し、１４４個の化合物が示したｐＩＣ５０値は≧５であった（表Ｆ−２を参照）。
実施例Ｃ．２：  Ａ２７８０細胞に対する抗増殖活性の測定
試験を受けさせるあらゆる化合物をＤＭＳＯに溶解させた後、培養培地でさらなる希釈を行った。細胞増殖検定では、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％（体積／体積）を超えないようにした。対照には化合物を含有させないでＡ２７８０細胞とＤＭＳＯを含有させ、そしてブランクには細胞を含有させないでＤＭＳＯを含有させた。ＭＴＴをＰＢＳに５ｍｇ／ｍｌ溶解させた。０．１Ｍのグリシンと０．１ＭのＮａＣｌで構成させてＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨが１０．５になるように緩衝させたグリシン緩衝液を調製した（あらゆる試薬をＭｅｒｃｋから入手した）。
【０４４２】
ヒトＡ２７８０卵巣癌細胞［Ｄｒ．Ｔ．Ｃ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｒｅ、ペンシルバニア、米国）から親切に贈られたもの］をＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｌ−グルタミンを２ｍＭ、ゲンタマイシンを５０μｇ／ｍｌおよびウシ胎児血清を１０％補充）の中で培養した。細胞を常規通りＣＯが５％の湿った状態の雰囲気下３７℃で単層培養物として保持した。トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を用いて細胞に継代を１：４０のスプリット比（ｓｐｌｉｔ  ｒａｔｉｏ）で週に一度受けさせた。あらゆる培地および補充物をＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。Ｇｅｎ−Ｐｒｏｂｅ  Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅキット（供給業者：ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ）を用いて測定した時、細胞はマイコプラズマで汚染されていなかった。細胞を９６個ウエルのＮＵＮＣ（商標）培養プレート（供給業者：Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に種付けして、そのプラスチックに一晩接着させた。平板培養で用いた密度はウエル１個当たり１５００個の細胞であり、それを全体積が２００μｌの培地の中に入れた。細胞が前記プレートに接着した後、培地を交換して薬剤および／または溶媒を最終体積が２００μｌになるように加えた。４日間のインキュベーション後、培地を２００μｌの新鮮な培地と交換し、そしてＭＴＴが基になった検定を用いて細胞の密度と生存度を評価した。各ウエルにＭＴＴ溶液を２５μｌ加えた後、細胞を３７℃で更に２時間インキュベートした。次に、その培地を注意深く吸引した後、グリシン緩衝液を２５μｌに続いてＤＭＳＯを１００μｌ添加することで、青色のＭＴＴ−ホルマザン産物を溶解させた。そのミクロテストプレート（ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ  ｐｌａｔｅｓ）をミクロプレート振とう機の上に置いて１０分間振とうした後、９６個ウエルのＥｍａｘ分光光度計（供給業者：Ｓｏｐａｃｈｅｍ）を用いて５４０ｎｍの所の吸光度を測定した。１つの実験の中の各実験条件の結果は３回繰り返したウエルの平均である。最初に選別を行う目的で、化合物に試験を固定した単一濃度である１０−６Ｍの濃度で受けさせた。化合物が活性を示した場合には、実験を繰り返して完全な濃度−反応曲線を確立した。各実験毎に対照（薬剤含有なし）およびブランク（細胞も薬剤も含有しない）のインキュベーションを並行して行った。あらゆる対照値およびサンプル値からブランク値を差し引いた。各サンプル毎に平均細胞増殖値（絶対単位で表す）を対照が示した平均細胞増殖値のパーセントとして表した。適宜、漸増データに関してプロビット解析を用いることでＩＣ５０値（細胞増殖を対照の５０％にまで下げるに必要な薬剤の濃度）を計算した（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．、Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｅｓ、第２版、１０章、Ｇｒａｄｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ケンブリッジ、１９６２）。本明細書では、試験化合物が示す効果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負ｌｏｇ値）として表す。試験を受けさせた大部分の化合物が１０−６Ｍの試験濃度の時に細胞活性を示し、１２９個の化合物が示したｐＩＣ５０値は≧５であった（表Ｆ−２を参照）。
実施例Ｃ．３：  水性媒体中の動的溶解性
１番目の希釈段階で、１００μｌの燐酸塩クエン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に、ＤＭＳＯ（５ｍＭ）に溶解させておいた活性化合物の濃ストック溶液を１０μｌ添加して混合した。２番目の希釈段階で、前記１番目の希釈段階の一定分量（２０μｌ）を更に１００μｌの燐酸塩クエン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて分散させて混合した。最後に、３番目の希釈段階で、前記２番目の希釈段階のサンプル（２０μｌ）を更に１００μｌの燐酸塩クエン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて希釈して混合した。あらゆる希釈を９６個ウエルプレートを用いて実施した。最後の希釈段階後直ちに、前記逐次的３希釈段階の濁度を比濁計で測定した。偶発的誤差を排除する目的で希釈を各化合物毎に三重に実施した。濁度測定値を基にして３等級に分ける等級付けを実施する。高い溶解性を示した化合物に３の等級を与え、この化合物は１番目の希釈で透明である。中間的な溶解性を示した化合物に２の等級を与えた。このような化合物は１番目の希釈で不透明であるが、２番目の希釈では透明である。溶解性が低い化合物には１の等級を与え、このような化合物は１番目および２番目の希釈の両方とも不透明である。１１２個の化合物が示す溶解度を測定した。これらの化合物の中で４２個の化合物が３の等級を示し、３２個の化合物が２の等級を示し、そして３８個の化合物が１の等級を示した（表Ｆ−２を参照）。
実施例Ｃ．４：  平行人工膜透過分析
深ウエル（ｄｅｅｐ−ｗｅｌｌ）またはプレミックスプレート（Ｐｒｅ−ｍｉｘ  ｐｌａｔｅ）を用い、これにｐＨが４またはｐＨが７．４の水性緩衝液系［ＰＳＲ４  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ｐＩＯＮ）］を２ｍｌ入れ、これにストックサンプル（１００％ＤＭＳＯ中５ｍＭのストック溶液の一定分量である１０μｌ）を入れることで希釈を行った。サンプルを基準プレートに加える前に、ウエルに緩衝液を１５０μｌ加えてブランクの紫外線測定を実施した。その後、その緩衝液を廃棄した後、そのプレートを基準プレートとして用いた。あらゆる測定を耐紫外線性プレート（供給業者：ＣｏｓｔａｒまたはＧｒｅｉｎｅｒ）を用いて実施した。基準プレートのブランク測定を行った後、その基準プレートに前記希釈したサンプルを１５０μｌ加え、そしてドナープレート（ｄｏｎｏｒｐｌａｔｅ）１に前記希釈したサンプルを２００μｌ加えた。アクセプターフィルタープレート（ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）１（供給業者：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、タイプ：ＭＡＩＰ  Ｎ４５）を人工膜形成溶液（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール含有量が０．１％のドデカンに入っている１，２−ジオレオイル−ｓｎ−Ｇｌｙｃｅｒ−３−ホスホコリン）（４μｌ）で覆った後、ドナープレート１の上に置くことで「サンドイッチ」を生じさせた。上部のアクセプターウエルに緩衝液（２００μｌ）を分与した。前記サンドイッチを蓋で覆った後、室温の暗所に１８時間貯蔵した。
【０４４３】
前記ウエルに緩衝液を１５０μｌ添加した後に紫外線測定を行うことで、アクセプタープレート２のブランク測定を実施した。アクセプタープレート２のブランク測定を行った後、前記緩衝液を廃棄して、１５０μｌのアクセプター溶液をアクセプターフィルタープレート１からアクセプタープレート２に移した。次に、アクセプターフィルタープレート１を前記サンドイッチから取り外した。ドナープレート２のブランク測定（上を参照）を行った後、１５０μｌのドナー溶液をドナープレート１からドナープレート２に移した。ドナープレート２、アクセプタープレート２および基準プレートのウエルの紫外スペクトルを走査した（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  １９０を用いて）。ＰＳＲ４ｐ  Ｃｏｍｍａｎｄソフトウエアを用いてあらゆるスペクトルを処理して透過度を計算した。あらゆる化合物に測定を三重に（ｔｒｉｐｌｏ）受けさせた。各実験毎にカルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、アシクログアニシン（ａｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｓｉｎｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）およびクロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｏｄｅ）を標準として用いた。化合物が低い透過率（平均効果＜０．５ｘ１０−６ｃｍ／秒；等級１）、中間的透過率（１ｘ１０−６ｃｍ／秒＞平均効果≧０．５ｘ１０−６ｃｍ／秒；等級２）、または高い透過率（≧０．５ｘ１０−６ｃｍ／秒；等級３）を示すとしてそれらに３種類の等級を付けた。試験を受けさせた２２個の化合物の中の１４個が両方の測定ｐＨの中の一方で少なくとも３の等級を示した。３個の化合物が測定ｐＨの中の一方で少なくとも２の等級を示し、そして５個の化合物が測定ｐＨの中の一方で単に１の等級を示した。
実施例Ｃ．５：  代謝安定性
Ｇｏｒｒｏｄ他（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ５：４５３−４６２、１９７５）に従い、組織を機械的に均一にした後に遠心分離を行うことで、細胞内組織標本（ｓｕｂ−ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）を作成した。肝臓の組織を氷で冷却しておいた０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で濯ぐことで余分な血液を洗い流した。次に、組織を吸い取り紙で乾燥させ、重量を測定した後、外科用ハサミを用いて粗く細断した。テフロン製乳棒が備わっているＰｏｔｔｅｒ−Ｓ（Ｂｒａｕｎ、イタリア）またはＳｏｒｖａｌｌ  Ｏｍｎｉ−Ｍｉｘホモジェナイザーのいずれかを用いて、前記組織片を氷で冷却しておいた３倍体積の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて７ｘ１０秒間均一にした。両方の場合とも、均一化過程を行っている間、その容器を氷の中／上に保持した。
【０４４４】
Ｓｏｒｖａｌｌ遠心分離機またはＢｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅを用いて、均一にした組織に９０００ｘｇの遠心分離を４℃で２０分間受けさせた。その結果として得た上澄み液を−８０℃で貯蔵し、これに「Ｓ９」の表示を付ける。
【０４４５】
このＳ９画分にＢｅｃｋｍａｎ超遠心分離機を用いたさらなる遠心分離を１００，０００ｘｇで６０分間（４℃）受けさせてもよい。その結果として得た上澄み液を注意深く吸引し、一定分量に分けて、「シトゾル（ｃｙｔｏｓｏｌ）」の標識を付けた。そのペレットを０．１Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に元々の組織重量０．５ｇ当たり１ｍｌの最終体積になるように入れて再懸濁させ、それに「ミクロソーム」の表示を付けた。
【０４４６】
あらゆる細胞内画分を一定分量に分け、直ちに液体窒素で凍結させて、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０４４７】
サンプルに試験を受けさせる時、インキュベーション用混合物にＰＢＳ（０．１Ｍ）、化合物（５μＭ）、ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌ）およびＮＡＤＰＨ生成系（０．８ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、０．８ｍＭの塩化マグネシウムおよび０．８単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）を含有させた。対照サンプルには同じ材料を含有させたが、ミクロソームの代わりに熱で不活性（９５℃で１０分間）にしておいたミクロソームを用いた。この対照サンプルに入れた化合物の回収率は常に１００％であった。
【０４４８】
これらの混合物を３７℃で５分間予備インキュベートした。時間点ゼロ（ｔ＝０）の時にＮＡＤＰを０．８ｍＭ添加することで反応を開始させ、そしてサンプルを１５分間（ｔ＝１５）インキュベートした。ＤＭＳＯを２倍体積添加することで反応を停止させた。次に、これらのサンプルに遠心分離を９００ｘｇで１０分間受けさせた後、その上澄み液を室温で貯蔵したが、これに分析を受けさせるまでの時間が２４時間より長くならないようにした。あらゆるインキュベーションを二重に実施した。ＬＣ−ＭＳ分析を用いて前記上澄み液の分析を実施した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ、米国）を用いてサンプルの溶離を実施した。Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０（供給業者：Ｗａｔｅｒｓ、米国）ＨＰＬＣ装置を用いた。緩衝液Ａ［Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（９５／５）中２５ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５．２）］、アセトニトリルである溶媒Ｂ、溶媒Ｃであるメタノールを２．４ｍｌ／分の流量で用いて溶離を実施した。用いた勾配は、有機相濃度０％から線形様式で５分間でＢが５０％でＣが５０％になりそして１分間でＢが１００％になるような勾配であり、そして有機相濃度を更に１．５分間に渡って固定濃度に保持した。サンプルの全注入体積を２５μｌにした。
【０４４９】
ＥＳＩ源が備わっているＱｕａｔｔｒｏ（供給業者：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、マンチェスター、英国）トリプル四重極マススペクトロメーターを検出器として用いた。前記源およびデソルベーション（ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）の温度をそれぞれ１２０および１３５℃に設定し、窒素をネブライザーおよび乾燥用ガスとして用いた。データをポジティブスキャンモード（単一イオン反応）で取得した。コーン電圧（ｃｏｎｅ  ｖｏｌｔａｇｅ）を１０Ｖに設定しそしてドエル（ｄｗｅｌｌ）時間を１秒にした。
【０４５０】
代謝安定性を、インキュベーションを活性ミクロソーム（Ｅ（ａｃｔ））の存在下で１５分間行った後の当該化合物の代謝％として表した｛代謝％＝１００％−［（ｔ＝１５の時のＥ（ａｃｔ）の全イオン電流（ＴＩＣ）／ｔ＝０の時のＥ（ａｃｔ）のＴＩＣ）ｘ１００］｝。ある化合物が示した代謝パーセントが２０％未満の場合、そのような化合物は高い代謝安定性を示すと定義した。ある化合物が２０から７０％の代謝を示した場合、そのような化合物は中間的に安定であると定義し、そしてある化合物が示した代謝パーセントが７０％を超える場合、そのような化合物は代謝安定性が低いと定義した。代謝安定性選別を実施する時には常に３種類の基準化合物を含めた。代謝安定性が低い（代謝％＝７３％）化合物としてベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）を含めた。代謝安定性が中程度（代謝％＝４５％）の化合物としてシサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）を含め、そして代謝安定性が中程度から高い（２５％の代謝）化合物としてプロパノールを含めた。代謝安定性検定を有効にする目的でそのような基準化合物を用いた。５個の化合物に試験を受けさせた。３個の化合物が示した代謝パーセントは２０％未満であり、そして２個の化合物が示した代謝パーセントは２０から７０％の範囲であった。
実施例Ｃ．６：  ｐ２１誘導能力
ヒトＡ２７８０卵巣癌細胞の中に発現するｐ２１蛋白質のレベルを測定する目的で下記のプロトコルを適用した。Ａ２７８０細胞（１８０μｌ当たり２００００個の細胞）を９６個ミクロウエルのプレートに入れておいたＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｌ−グルタミンを２ｍＭ、ゲンタマイシンを５０μｇ／ｍｌおよびウシ胎児血清を１０％補充）に種付けした。この細胞を溶解させる２４時間前に化合物を１０−５、１０−６、１０−７および１０−８Ｍの最終濃度で加えた。試験を受けさせるあらゆる化合物をＤＭＳＯに溶解させた後、培養培地を用いてさらなる希釈を行った。当該化合物を添加して２４時間後に上澄み液を細胞から除去した。細胞を氷で冷却しておいた２００μｌのＰＢＳで洗浄した。これらのウエルに吸引を受けさせた後、溶解用緩衝液（ｌｙｓｉｓｂｕｆｆｅｒ）［Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ７．６）が５０ｍＭでＮａＣｌが１５０ｍＭでＮｏｎｉｄｅｔ  ｐ４０が１％でグリセロールが１０％］を３０μｌ加えた。これらのプレートを−７０℃で一晩インキュベートした。
【０４５１】
フォイルパウチ（ｆｏｉｌ  ｐｏｕｃｈ）からミクロタイターウエルを適切な数で取り出して、空のウエルホルダー（ｗｅｌｌ  ｈｏｌｄｅｒ）の中に入れた。洗浄用緩衝液［２０ｘのプレート洗浄用濃縮液：クロロアセトアミド含有量が２％のＰＢＳと界面活性剤の２０倍濃縮溶液（１００ｍｌ）］の作業溶液（１ｘ）を調製した。蒸留Ｈ２Ｏを用いて凍結乾燥ｐ２１ＷＡＦ標準を再構築した後、サンプル用希釈液（前記キットに備わっている）で更に希釈した。
【０４５２】
それらをサンプル用希釈液の中で１：４に希釈することでサンプルの調製を行った。サンプル（１００μｌ）およびｐ２１ＷＡＦ１標準（１００μｌ）をピペットで適切なウエルに入れた後、室温で２時間インキュベートした。これらのウエルを１ｘの洗浄用緩衝液で３回洗浄した後、ピペットを用いて各ウエルに検出体である抗体試薬（ビオチニル化モノクローナルｐ２１ＷＡＦ１抗体の溶液）を１００μｌ入れた。これらのウエルを室温で１時間インキュベートした後、１ｘの洗浄用緩衝液で３回洗浄した。４００ｘの接合体（ペルオキシダーゼとストレプトアビジンの接合体：４００倍濃縮溶液）を希釈した後、前記ウエルに、その１ｘ溶液を１００μｌ加えた。これらのウエルを室温で３０分間インキュベートした後、１ｘの洗浄用緩衝液で３回そして蒸留Ｈ２Ｏで１回洗浄した。これらのウエルに基質溶液（色原基質）（１００μｌ）を加えた後、これらのウエルを暗所に置いて室温で３０分間インキュベートした。各ウエルに停止用溶液をこの上で加えた基質溶液と同じ順で加えた。プレート用分光光度読み器を４５０／５９５ｎｍの２波長で用いて各ウエルが示す吸光度を測定した。各実験毎に対照（薬剤含有なし）およびブランク（細胞も薬剤も含有していない）のインキュベーションを並行して行った。あらゆる対照値およびサンプル値からブランク値を差し引いた。各サンプル毎にｐ２１ＷＡＦ１誘導値（吸光度単位で表す）を対照の中に存在するｐ２１ＷＡＦ１の値のパーセントとして表した。誘導パーセントが１３０％より高い時、これを有意な誘導として定義した。この検定では３４個の化合物に試験を受けさせた。２８個が有意な誘導を示した。
実施例Ｃ．７：  Ｐ４５０阻害能力
試験を受けさせるあらゆる化合物をＤＭＳＯ（５ｍＭ）に溶解させた後、アセトニトリルを用いてさらなる希釈を行って５ｘ１０−４Ｍにした。検定用緩衝液（０．１Ｍの燐酸ＮａＫ緩衝液、ｐＨ７．４）を用いてさらなる希釈を行ったが、最終溶媒濃度が２％より高くならないようにした。
【０４５３】
ＣＹＰ３Ａ４蛋白質の検定では、ウエル１個毎に蛋白質１ｍｇ当たり１５ピコモルのＰ４５０（０．０１Ｍの燐酸ＮａＫ緩衝液＋１．１５％のＫＣｌに入れた）、ＮＡＤＰＨ生成系（検定用緩衝液中３．３ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、０．４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１．３ｍＭのＮＡＤＰおよび３．３ｍＭのＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）および化合物を全検定用体積である１００μｌになるように入れる。予備インキュベーションを３７℃で５分間行った後、検定用緩衝液に蛍光プローブ基質（ｆｌｕｏｒｅｓｅｎｔ  ｐｒｏｂｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）ＢＦＣを１５０μＭ加えることで酵素反応を開始させた。インキュベーションを室温で３０分間行った後、アセトニトリルを２倍体積加えることで反応を停止させた。励起波長を４０５ｎｍにしそして発光波長を５３５ｎｍにして蛍光測定を実施した。この実験ではケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）（ＩＣ５０値＝３Ｘ１０−８Ｍ）を基準化合物として含めた。ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質の検定では、ウエル１個毎に蛋白質１ｍｇ当たり６ピコモルのＰ４５０（０．０１Ｍの燐酸ＮａＫ緩衝液＋１．１５％のＫＣｌに入れた）、ＮＡＤＰＨ発生系（検定用緩衝液中０．４１ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、０．４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、０．００８２ｍＭのＮＡＤＰおよび０．４１ｍＭのＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）および化合物を全検定用体積である１００μｌになるように入れる。予備インキュベーションを３７℃で５分間行った後、検定用緩衝液に蛍光プローブ基質ＡＭＭＣを３μＭ加えることで酵素反応を開始させた。インキュベーションを室温で４５分間行った後、アセトニトリルを２倍体積加えることで反応を停止させた。励起波長を４０５ｎｍにしそして発光波長を４６０ｎｍにして蛍光測定を実施した。この実験ではキニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）（ＩＣ５０値＜５Ｘ１０−８Ｍ）を基準化合物として含めた。
【０４５４】
ＣＹＰ２Ｃ９蛋白質の検定では、ウエル１個毎に蛋白質１ｍｇ当たり１５ピコモルのＰ４５０（０．０１Ｍの燐酸ＮａＫ緩衝液＋１．１５％のＫＣｌに入れた）、ＮＡＤＰＨ生成系（検定用緩衝液中３．３ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、０．４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１．３ｍＭのＮＡＤＰおよび３．３ｍＭのＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）および化合物を全検定用体積である１００μｌになるように入れる。予備インキュベーションを３７℃で５分間行った後、検定用緩衝液に蛍光プローブ基質ＭＦＣを２００μＭ加えることで酵素反応を開始させた。インキュベーションを室温で３０分間行った後、アセトニトリルを２倍体積加えることで反応を停止させた。励起波長を４０５ｎｍにしそして発光波長を５３５ｎｍにして蛍光測定を実施した。この実験ではスルファフェナゾール（ｓｕｌｆａｐｈｅｎａｚｏｌｅ）（ＩＣ５０値＝６．８Ｘ１０−７Ｍ）を基準化合物として含めた。
【０４５５】
最初に選別を行う目的で、化合物に試験を固定した単一濃度である１Ｘ１０−６Ｍの濃度で受けさせた。化合物が活性を示した場合には、実験を繰り返して完全な濃度−反応曲線を確立した。各実験毎に対照（薬剤含有なし）およびブランク（酵素も薬剤も含有しない）のインキュベーションを並行して行った。あらゆる化合物に検定を四重に受けさせた。あらゆる対照値およびサンプル値からブランク値を差し引いた。各サンプル毎にサンプルが示した平均Ｐ４５０活性値（相対蛍光単位で表す）を対照が示した平均Ｐ４５０活性値のパーセントとして表した。阻害パーセントをサンプルが示した平均Ｐ４５０活性値を１００％から引いた値として表した。適宜、ＩＣ５０値（Ｐ４５０活性を対照の５０％にまで下げるに必要な薬剤の濃度）を計算した。この検定では４個の化合物に分析を受けさせた。ＣＹＰ３Ａ４蛋白質を用いた時に７．９Ｘ１０−６Ｍの測定ＩＣ５０値を示し得た化合物は１つの化合物のみであった。
実施例Ｃ．８：  Ａ２７８０マウス異種移植モデル
免疫不全マウスにＡ２７８０卵巣癌細胞（１０７個の細胞／２００μｌ／マウス）を皮下注射した。その後、それらに化合物を１０、２０および４０ｍｐｋの量で４日目から３２日目まで日に１回経口で与えることで処置した。前記化合物を０．９％のＮａＣｌと２０％のβ−シクロデキストリンに溶解させた。３２日目に腫瘍を収穫して、各マウスの個々の腫瘍重量を測定した。各実験に１０匹のマウスを含めた。番号６の化合物を１０、２０および４０ｍｐｋの量で日に１回経口投与する独立した２つのＡ２７８０異種移植試験研究により、あらゆる投薬量で強力な抗腫瘍効果が見られ、最大の抑制は２０ｍｐｋで１回および４０ｍｐｋで１回の時であった。
表Ｆ−２：表Ｆ−２に化合物に実施例Ｃ．１、Ｃ．２およびＣ．３に従う試験を受けさせた時の結果を挙げる。
【０４５６】
【表１９】
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【０４５７】
【表２０】
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【０４５８】
【表２１】
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【０４５９】
【表２２】
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【０４６０】
【表２３】
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【０４６１】
Ｄ．  組成物実施例：膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
式（Ｉ）で表される化合物が１００ｇでラクトースが５７０ｇで澱粉が２００ｇの混合物を充分に混合した後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドンを約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを１００ｇおよび水添植物油を１５ｇ加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が式（Ｉ）で表される化合物を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得る。
被覆
１０ｇのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、５ｇのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させて７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加え、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよび濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｌｏｕｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を３０ｍｌ加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
【国際調査報告】
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