(57)【要約】本発明は、式Ｉ：【化１】2005535560.tif 000049［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書中で定義された値のいずれかを有する］の化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明は、また、治療方法ならびに式Ｉの化合物を調製するのに有用な製法および中間体を提供する。
2005535560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005535560.tif 000046
［式中、ＸはＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒｂであり；
Ｒ１は−Ｙ−Ｑ−Ｚであり；
Ｙは複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり；
Ｑは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲａ−、またはアルキレンであり；
Ｚはアリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、またはＱも存在しない場合は存在せず；
Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルキル、またはアリール（Ｃ１−８アルキレン−）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、Ｎ３、アミジン、グアニジン、チオグアニジン、シアノグアニジン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり；
各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）、複素環、または複素環（Ｃ１−８アルキレン−）であり；
Ｒｂは水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、シアノ、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）、複素環、または複素環（Ｃ１−８アルキレン−）であり；
ＲｃおよびＲｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）、複素環、または複素環（Ｃ１−８アルキレン−）であり；あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になってアゼピノ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
各ｍは、独立して、０、１、または２である］
で示される化合物またその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｙがヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがピリジン−３−イルまたは２−ハロ−ピリジン−３−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが複素環または置換された複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがピペリジン−３−イルまたはキヌクリジン−３−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙがピリジン−３−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが複素環またはヘテロアリールであり、各々がヒドロキシで置換され、ＱおよびＺが共に存在しない請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−Ｏ−であって、Ｚが置換されたヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−Ｏ−であって、Ｚが置換されたアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが−Ｏ−であって、Ｚが２−メチル−ピリジン−３−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが−Ｏ−であって、Ｚがアルコキシ置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが−Ｏ−であって、Ｚが４−ハロ置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが−Ｏ−であって、Ｚがハロおよびアルキル置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが−Ｏ−であって、Ｚがハロおよびジアルキル置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが−Ｏ−であって、Ｚがジハロ置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が式ＩＩ：
【化２】
2005535560.tif 000047
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１記載通りである］
で示される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが複素環または置換された複素環である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙがヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が式ＩＩＩ：
【化３】
2005535560.tif 000048
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは請求項１記載通りである］
の化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが複素環または置換された複素環であり、Ｚがアリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙがヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、Ｚがアリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が６−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルであって、ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＣ１−８アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がアリール（Ｃ１−８アルキレン−）である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が−Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３がハロである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が−Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が置換されたヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が２，５−ジメチルピロル−１−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４がハロである請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４がアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が−Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６が−Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６がハロである請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６がアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が、１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；Ｎ−［２−クロロピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−ピペリジン−３−イル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ（２．２．２）オクト−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；またはその医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１６記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が、Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  ７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  ７−クロロ−Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  ７−クロロ−８−メチル−Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（２−イソプロポキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（３−メチル−４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  またはその医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１９記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１から３９いずれか１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤からなる医薬組成物。
【請求項４１】
医学診断または療法における使用のための請求項１から３９いずれか１記載の化合物。
【請求項４２】
療法が中枢神経系の病気または障害の治療である請求項３９記載の化合物。
【請求項４３】
中枢神経系の病気または障害の治療または予防用の医薬を調製するための請求項１から３９いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４４】
請求項１から３９いずれか１記載の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関与し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる哺乳動物の病気または疾患を治療する方法。
【請求項４５】
請求項１から３９いずれか１記載の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における中枢神経系の病気または障害を治療あるいは予防する方法。
【請求項４６】
１つ以上の放射性同位体を含む請求項１から３９いずれか１記載の式Ｉの化合物である放射標識された化合物。
【請求項４７】
１つ以上の炭素−１１、フッ素−１８、フッ素−１９、ヨウ素−１２３またはヨウ素−１２５を含む請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
組織を請求項４６記載の放射標識された化合物と接触させることを特徴とする５−ＨＴ受容体からなる組織をイメージし、該組織に結合する化合物を検知する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その全文において引用によって本明細書に組み込まれる３５  Ｕ.Ｓ.Ｃ.  １１９（ｅ）（ｉ）に基づいて２００１年１１月２８日に出願された米国仮出願シリアル番号６０／３３４  ０１２の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、下記するように、式Ｉの尿素化合物を提供する。これらの化合物およびその医薬上許容される塩は、セロトニン受容体リガンドであり、５−ＨＴ受容体活性に関係する様々な病気および疾患を治療するのに有用である。
【０００３】
発明の背景
セロトニンは、中枢神経系で発症する多くの病気および疾患に関係がある。これらは、睡眠、摂食、疼痛知覚、体温調節、血圧調節、鬱病、不安、統合失調症、および他の体の状態を含む。R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, ed. Neville V. Osborne, John Wiley and Sons (1982), p 221; D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), p.316; J. Barchasら, Serotonin and Behavior, Academic Press, New York, New York (1973); Barnes N.M.; A Review Of Central 5-HT Receptors And Their Function, Neuropharmacology, 38, (1999), 1083-1152。セロトニンは、また、様々な収縮性、分泌性、および電気生理学的な効果を仲介すると考えられている消化器系といった末梢系においても重要な役割を果たす。
【０００４】
体内におけるセロトニンの広範囲な分布の結果として、セロトニン作動性システムに影響する薬物に大きな興味が存在する。特に、受容体−特異的アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、鬱病、高血圧症、偏頭痛、肥満、強迫性障害、統合失調症、自閉症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン症、およびハンチントン舞踏病といった神経変性障害、および化学療法―誘発性嘔吐を含む広範囲の障害の治療への興味が存在する。M. D. Gershonら, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P.R. Saxenaら, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15:Supplement 7 (1990)。
【０００５】
セロトニン受容体（５−ＨＴ１−７）の主要なクラスは、公式に分類された１４ないし１８の別々の受容体からなる。Glennonら, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; およびD. Hoyerら Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203参照。サブタイプアイデンティティー、分布、構造、および機能に関する最近発見された情報は、改良された治療的プロフィール、例えばより少ない副作用を有する新しいサブタイプ特異的剤を同定することが可能であることを示唆する。
【０００６】
例えば、受容体の５−ＨＴ２ファミリーは、一次構造、二次伝達系、および作動的プロフィールに基づき一緒にグループ化された５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃサブタイプからなる。全ての３つのサブタイプは、Ｇ−蛋白質にカップリングしており、ホスホリパーゼＣを主要な伝達メカニズムとして活性化し、７回膜貫通構造を含む。３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布において特徴的な差異が存在する。５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は、末梢で広く分布するが、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、ヒトの脳の多くの領域で高く発現するため、中枢神経系においてのみ発見されている。G. Baxterら, Trends in Pharmacol. Sci., 1995, 16, 105-110 参照。
【０００７】
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは、血管収縮、血小板凝集、および気管支収縮と関連しているが、サブタイプ５−ＨＴ２Ｃは、鬱病、不安、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、精神医学的症候群、および肥満を含む病気と関連している。５−ＨＴ２Ｂ受容体の薬理学的役割についてはあまり知られていない。F.Jenckら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bosら, J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J.R. Martinら, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S.M. Bromidgeら, J. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G.A. Kennett, IDrugs, 1998, 1, 456-470; およびA.Dekeyneら, Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423; Isaac, M., Drugs of the Future, 2001, 26, 383-393参照。
【０００８】
情報開示
国際特許出願公開番号ＷＯ  ９７／４８６９９は、不安のようなＣＮＳ障害の治療に有用な一般式
【化１】
2005535560.tif 000003
の化合物を開示する。
【０００９】
国際特許出願公開番号ＷＯ  ９７／４８７００は、不安のようなＣＮＳ障害の治療に有用な一般式
【化２】
2005535560.tif 000004
の化合物を開示する。
上記の報告にもかかわらず、５−ＨＴ受容体関連の病気および疾患を治療するのに有用な医薬剤への必要性が現存する。
【００１０】
発明の概要
本発明により、有用な生物学的活性、および特に５−ＨＴ受容体リガンドとしての活性を示す新規な化合物を提供する。すなわち、本発明は式Ｉ：
【化３】
2005535560.tif 000005
［式中、ＸはＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒｂであり；
Ｒ１は−Ｙ−Ｑ−Ｚであり；
Ｙは複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、
Ｑは存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲａ−、またはアルキレンであり；
Ｚはアリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、またはＱも存在しない場合には存在せず；
Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルキル、またはアリール（Ｃ１−８アルキレン−）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々、独立して、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、Ｎ３、アミジン、グアニジン、チオグアニジン、シアノグアニジン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり；
各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）、複素環、または複素環（Ｃ１−８アルキレン−）であり；
Ｒｂは水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、シアノ、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）、複素環、または複素環（Ｃ１−８アルキレン−）であり；
ＲｃおよびＲｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）、複素環、または複素環（Ｃ１−８アルキレン−）であり；あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と一緒になってアゼピノ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
各ｍは独立して０、１、または２である］
で示されるＮ−置換１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１１】
もう一つの態様において、本発明は：
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物、該組成物は好ましくは治療上有効量の該化合物または塩を含む；
治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩を、５−ＨＴ受容体が関与し、５−ＨＴ機能の変調が望まれるヒトのごときそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物においての病気または疾患を治療する方法；
治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における中枢神経系の病気または障害を治療する方法；
例えば、不安、肥満、鬱病、またはストレス関連の病気といった５−ＨＴ関連の病気の治療あるいは予防といった医学診断または療法において使用するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩；
その必要がある哺乳動物における中枢神経系の病気または障害を治療または予防するのに有用な医薬を調製するための式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の使用；  および
変調有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする５−ＨＴ受容体機能を変調する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、また、式Ｉの化合物を調製するのに有用な本明細書中に開示する合成中間体よびプロセスを提供する。
式Ｉの化合物は５−ＨＴリガンドである。すなわち、式Ｉの放射標識された化合物は、医学療法および診断のためのイメージング剤ならびにバイオマーカーとして有用である。そのような放射標識された化合物は、また、５−ＨＴ機能および活性を研究するための薬理学ツールとして有用である。従って、本発明は、また、式Ｉの放射標識された化合物、またはその塩を提供する。
【００１３】
式Ｉの化合物は、当該分野でよく知られる技術を用いて標識することができる。例えば、放射性同位体は、当該分野でよく知られる技術を用いて、化合物に一体化し、または式Ｉの化合物に添加してもよい。例えば、Arthur Murry III, D. Lloyd Williams; Organic Synthesis with Isotopes, vol. I およびII, Interscience Publishers Inc., N.Y. (1958) および Melvin Calvinら Isotopic Carbon John Wiley and Sons Inc., N.Y. (1949)参照。検知可能な放射性同位体はいずれも標識として使用できる。例えば、適した放射性同位体には：  炭素−１１、フッ素−１８、フッ素−１９、ヨウ素−１２３およびヨウ素−１２５が含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は、１つ以上のハロゲンの放射性同位体（例えばヨウ素−１２３）を芳香環に付着することによって、あるいは式Ｉの化合物の窒素を放射性同位体を有するフェニル基からなる基でアルキル化することによって標識することができる。
【００１４】
本発明は、また、医学診断または療法において使用するための式Ｉの放射標識された化合物、ならびに式Ｉの放射標識された化合物を使用して医学診断あるいは療法に対して有用な医薬を調製する方法を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる態様および具体例は、実施例ならびに添付の請求の範囲と共に、次の詳細な記載を見れば当業者には明らかになるだろう。本発明は、様々な形態の具体例を許容するが、今後の記載は本発明の特定の具体例であり、この開示は説明的なものであって、本明細書記載の特定の具体例に本発明を制限するものではない。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、中枢神経系の病気および障害を治療するのに有用である。式Ｉの化合物が活性を持ち得る中枢神経系特有の病気または疾患には：  肥満、鬱病、統合失調症、分裂病様障害、分裂感情障害、妄想性障害、ストレス関連病、例えば一般的不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、免疫系低下、ストレスに誘発された泌尿器、消化器系または心血管系の問題、例えば腹圧性尿失禁、神経変性疾患、自閉症、化学療法−誘発性嘔吐、高血圧、偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、例えばヒトといった哺乳動物における性的機能障害、中毒障害および禁断症候群、適応障害、年齢−関連性学習障害および精神障害、拒食症、無気力、一般的医学疾患による注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、例えば、痴呆、精神的遅滞または精神錯乱といった減少した認識に関連した不穏を含む行動障害；双極性障害、過食症、慢性的疲労症候群、行動障害、気分循環性障害、気分変調性障害、線維筋痛症および他の身体表現性障害、吸引障害、中毒障害、例えばハンチントン舞踏病または遅発性ジスキネジアといった動作障害、反対挑戦性障害、末端性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、精神病性障害（短時間および長時間持続する障害、医学的疾患による精神病性障害、精神病性障害  ＮＯＳ）、気分障害（重度鬱病または精神病性障害との双極性障害）、季節性感情障害、睡眠障害、特異的発達障害、動揺障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「息切れ（poop out）」症候群または例えばチューレット症候群のようなチック障害が含まれるが、これに限定されるわけではない。処置には、予防的処置が含まれる。
【００１７】
特記しない限り、次の定義が使用される：  ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分岐基の両方を表示する；しかし、「プロピル」のごとき個々の基への言及は直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及される。用語「アルキレン」は二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖（例えば、エチレン  −ＣＨ２ＣＨ２−）を指す。用語「アリールＣ１−８アルキレン−」は、置換基の付着地点を提供するアルキレン部位に付着しているアリール基からなる置換基を意味する。用語「アリール（Ｃ１−８アルキレン−）」は、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等を含む。用語「置換されたアリール（Ｃ１−８アルキレン−）」は、置換基の付着地点を供するアルキレン部位に付着している置換されたアリール基からなる置換基を意味する。
【００１８】
用語「ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）」は、置換基の付着地点を供するアルキレン部位に付着しているヘテロアリール基からなる置換基を意味する。
用語「置換されたヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）」は、置換基の付着地点を供するアルキレン部位に付着している置換されたヘテロアリール基からなる置換基を意味する。
【００１９】
用語「複素環（Ｃ１−８アルキレン−）は、置換基の付着地点を供するアルキレン部位に付着している複素環基からなる置換基を意味する。
用語「置換された複素環（Ｃ１−８アルキレン−）」は、置換基の付着地点を供するアルキレン部位に付着している置換された複素環基からなる置換基を意味する。
【００２０】
「アリール」は、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香性である約９ないし１０の環原子を有するオルト−融合二環炭素環基を表示する。アリールの非−限定的な例には、フェニル、ナフチル、およびインデニルが含まれる。
【００２１】
「ヘテロアリール」は炭素ならびに、各々が非−過酸化物酸素、硫黄、およびＷが存在しないかまたは水素、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｗ）よりなる群から選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子からなる５ないし６の環原子を有する単環式芳香環の基ならびに誘導される約８ないし１０の環原子のオルト−結合二環性複素環、特にベンズ−誘導体またはプロピレン、トリメチレン、あるいはそのテトラメチレン二価基とそれを結合させることによって誘導されるものを示す。ヘテロアリール基の非−限定的な例には、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、キサンテニル等が含まれるが、それに限定されるものではない。ヘテロアリールは、いずれかの炭素原子に付着するだけでなく、安定した化合物を形成することができるヘテロ原子にも付着する。
【００２２】
「複素環」には、飽和あるいは部分的に不飽和であってもよい、２、３、または４のごとき、１つ以上の非−芳香環を含み、非−芳香環中に少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子を含む単環、多環、および架橋環システムが含まれる。複素環基の非−限定的例には、１つ以上のヘテロ原子および約３ないし約２０の全環原子を含む単環、二環、または三環基が含まれるが、それに限定されるわけではない。用語「複素環」は、また、それに縮合した１ないし３のベンゾ環を含む環システムを含む。複素環の非−限定的例には、例えば、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、２Ｈ−ピラニル、２−ピラゾリニル、４Ｈ−ピラニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、およびチオモルホリニルが含まれる。
【００２３】
「置換されたアリール」には、本明細書中に記載するように、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、シアノ、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、および−ＳＯ２ＮＲｅＲｆから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、３、または４の）置換基で置換されるアリール基が含まれ、ここにＲｅおよびＲｆは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）、複素環、または複素環（Ｃ１−８アルキレン−）であるか、あるいはＲｅおよびにＲｆはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する。
【００２４】
「置換されたヘテロアリール」には、本明細書に記載されるように、ニトロ、Ｎ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、シアノ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、および−ＳＯ２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、３、または４の）置換基で置換されたヘテロアリール基が含まれ、ここにＲｅおよびＲｆは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）、複素環、または複素環（Ｃ１−８アルキレン−）であるか、あるいはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する。
【００２５】
「置換された複素環」は、本明細書に記載されるように、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、シアノ、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、３、または４の）置換基で置換される複素環を含み、ここにＲｅおよびＲｆは、各々、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８アルキレン−）、複素環、または複素環（Ｃ１−８アルキレン−）であるか、あるいはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する。
【００２６】
当業者は、キラル中心を有する本発明の化合物が存在することができ、光学的に活性な形態およびラセミ形態で単離できることを認識するであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は本発明の化合物のいずれのラセミ形態、光学的に活性な形態、多形形態、互変異性形態もしくは立体異性体形態、またはその混合物も含み、それは、本明細書で記載する有用な特性を保有することが理解されるべきであり、例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって、光学的に活性な形態を調製する方法、および当該分野でよく知られた標準的なテストを用いて５−ＨＴ２Ｃ活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００２７】
様々な炭化水素―含有部位の炭素原子含有量は、該部位中の炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞によって示され、つまり接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の部位を示す。すなわち、例えば、Ｃ１−８アルキルは、包括的に１ないし８の炭素原子のアルキルを示す。
【００２８】
本発明の化合物は、一般的に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法システムによって命名される。当業者によく知られる略語、例えば、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「ｈ」は時間または複数の時間および「ｒｔ」は室温（２０−２５℃）が使われることもある。
【００２９】
いずれかの数的領域は、例えば、用量、治療計画等といった発明化合物のいずれかの側面と関連して説明する範囲では、領域はその領域内にある全ての数字、整数および分数を含む。
【００３０】
基、置換基、および範囲につき、下記した具体的および好ましい値は、説明のためだけのものであり；  それらは定義された範囲内の他の定義された値あるいは他の値を排除するものではない。
【００３１】
具体的に、Ｃ１−８アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであってもよく；  Ｃ１−８アルキレンは、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，２−イソプロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−イソ−ブタンジイル、１，２−sec−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、または１，８−オクタンジイルであってもよく；  Ｃ１−８アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、またはオクチルオキシであってもよく；  Ｃ１−８アルカノイルはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイル、またはヘプタノイルであってもよく；Ｃ１−８アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、またはオクチルオキシカルボニルであってもよく；  Ｃ１−８ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子置換基を持つ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであってもよく；  Ｃ１−８ハロアルコキシは、１つ以上のハロゲン原子置換基を持つ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、またはオクチルオキシであってもよく；Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオキチルであってもよく；  ならびにＣ１−８アルカノイルオキシは、アセチルオキキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、またはオクタノイルオキシであってもよい。
【００３２】
Ｘに対する具体的な値は、Ｏである。
Ｘに対するもう１つの具体的な値は、Ｓである。
Ｘに対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−ＣＮである。
Ｘに対するもう１つの具体的な値は、Ｎ−Ｒｂである。
【００３３】
Ｙに対する具体的な値は、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである。
Ｙに対するもう１つの具体的な値は、ピリジン−３−イルまたは２−ハロ−ピリジン−３−イルである。
Ｙに対するもう１つの具体的な値は、複素環または置換された複素環である。
Ｙに対するもう１つの具体的な値は、ピペリジン−３−イルまたはキヌクリジン−３−イルである。
Ｙに対するもう１つの具体的な値は、ピリジン−３−イルである。
【００３４】
Ｒ１に対する具体的な値は、６−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、ならびにＸはＯである。
Ｒ２に対する具体的な値は、水素である。
Ｒ２に対するもう１つの具体的な値は、Ｃ１−８アルキルである。
Ｒ２に対するもう１つの具体的な値は、アリール（Ｃ１−８アルキレン−）である。
【００３５】
Ｒ３に対する具体的な値は、水素である。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、ハロである。
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、アルキルである。
【００３６】
Ｒ４に対する具体的な値は、水素である。
Ｒ４に対するもう１つの具体的な値は、置換されたヘテロアリールである。
Ｒ４に対するもう１つの具体的な値は、２，５−ジメチル  ピロル−１−イルである。
Ｒ４に対するもう１つの具体的な値は、ハロである。
Ｒ４に対するもう１つの具体的な値は、アルキルである。
【００３７】
Ｒ５に対する具体的な値は、水素である。
Ｒ６に対する具体的な値は、水素である。
Ｒ６に対するもう１つの具体的な値は、ハロである。
Ｒ６に対するもう１つの具体的な値は、アルキルである。
【００３８】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｙが複素環またはヘテロアリールであり、その各々がヒドロキシで置換され、ＱおよびＺは両方とも存在しない化合物である。
式Ｉの化合物のもう１つの具体的な群は、Ｑが−Ｏ−であり、Ｚが置換されたヘテロアリールである化合物である。
式Ｉの化合物のもう１つの具体的な群は、Ｑが−Ｏ−でありＺが置換されたアリールである化合物である。
【００３９】
式Ｉの化合物のもう１つの具体的な群は、Ｑが−Ｏ−でありＺが２−メチル−ピリジン−３−イルである化合物である。
式Ｉの化合物のもう１つの具体的な群は、Ｑが−Ｏ−であり、Ｚがアルコキシ置換されたフェニルである化合物である、
式Ｉの化合物のもう一つの具体的な群は、Ｑが−Ｏ−であり、Ｚが４−ハロ置換されたフェニルである化合物である。
【００４０】
式Ｉの化合物のもう１つの具体的な群は、Ｑが−Ｏ−であり、Ｚがハロおよびアルキル置換されたフェニルである化合物である。
式Ｉの化合物のもう１つの具体的な群は、Ｑが−Ｏ−であり、Ｚがハロおよびジアルキル置換されたフェニルである化合物である。
式Ｉの化合物のもう１つの具体的な群は、Ｑが−Ｏ−であり、ならびにＺがジハロ置換されたフェニルである化合物である。
【００４１】
式Ｉの具体的な化合物は式ＩＩ：
【化４】
2005535560.tif 000006
［式中、Ｒ３ないしＲ６、Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書に記載する値、具体的な値または好ましい値のいずれかを有する］
のものである。
【００４２】
式ＩＩの具体的な化合物は、Ｙが複素環または置換された複素環であり；ならびにＱおよびＺが存在しない化合物である。
式ＩＩの具体的な化合物は、Ｙがヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；ならびにＱおよびＺが存在しない化合物である。
【００４３】
式Ｉの具体的な化合物は、式ＩＩＩ：
【化５】
2005535560.tif 000007
［式中、Ｒ３ないしＲ６、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書中に記載する値、具体的な値または好ましい値を有する］
のものである。
【００４４】
式ＩＩＩの具体的な化合物は、Ｙが複素環または置換された複素環であり；ならびにＺがアリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである化合物である。
式ＩＩＩの具体的な化合物は、Ｙがヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；ならびにＺがアリール、置換されたアリール、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである化合物である。
【００４５】
式Ｉの好ましい化合物は、次のいずれか１またはそれ以上である：  Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−１）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  ７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  ７−クロロ−Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  ７−クロロ−８−メチル−Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  １，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；  Ｎ−［２−クロロピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボキサミド；  Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボキサミド；  Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（２−イソプロポキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（３−メチル−４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［６−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−ピペリジン−３−イル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル��−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド；  またはＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド。
【００４６】
具体的には、本発明は、また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする不安、肥満、鬱病、統合失調症、または一般的不安障害のごときストレス関連病、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、免疫系低下、ストレスに誘発された泌尿器、消化器系または心血管系の問題、または哺乳動物における性的機能障害、を治療する方法を提供する。
【００４７】
具体的には、本発明は、また、治療の必要がある例えばヒトといった哺乳動物に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする不安、肥満、鬱病、またはストレス関連病を治療する方法を提供する。
【００４８】
具体的には、本発明は、また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を用いて不安、肥満、鬱病、統合失調症、一般的不安障害のごときストレス関連病、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、免疫系低下、ストレスに誘発された泌尿器、消化器系または心血管系の問題、または例えばヒトといった哺乳動物における性的不能障害を治療する医薬を調製する方法を提供する。
【００４９】
具体的には、本発明は、また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を用いて、不安、肥満、鬱病、または例えばヒトといった哺乳動物におけるストレス関連病を治療するための医薬を調製する方法を提供する。
【００５０】
本発明は、また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を調製するのに有用な製法および中間体を提供する。例えば、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体は、Ｒ２が適したアミン保護基である式Ｉの関連する化合物である。すなわち、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、ここにＲ２は適したアミン保護基である。
【００５１】
適したアミン保護基、ならびにそれらの調製および除去の方法は、当該分野でよく知られており、例えば、Greene, T. W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" 第三版, 1999, New York, John Wiley & sons, Inc.を参照されたし。好ましい保護基には、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）およびベンゾイルが含まれる。
【００５２】
本発明は、また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を調製するのに有用な新規の中間体化合物、例えば、下記の調製用の反応図式で示される式、を提供する。
【００５３】
本発明は、また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を調製または精製するのに有用な中間体塩を提供する。医薬上許容される塩を調製するのに適した方法は、当該分野でよく知られており、本明細書中に開示されている。当業者には次第に明らかになるように、そのような塩は関連する遊離基またはもう１つの塩へと、既知の方法を用いて変換され得る。
【００５４】
本発明の化合物は、一般的に、下記に示される反応図式で説明される合成ルートを用いて調製することができる。出発物質はこれらの反応図式に記載される手順によって調製することができ、あるいは有機化学の当業者によく知られた手順によって調製することができる。反応図式中で使用される変数は、下記または請求の範囲で定義される通りである。次の５つの反応図式は本発明の化合物の調製を示す。反応図式１はベンズアゼピン誘導体の調製を示す。
【００５５】
【化６】
2005535560.tif 000008
ベンズアゼピン１はメチルカルバメート２として保護され、次いでニトロ化され、ニトロ化合物３を得る。７８％のエタノール中の塩化カルシウムの存在における亜鉛による還元は、結果的にアミノ化合物４を形成し、それはアセトニルアセトンと反応しピロール化合物５を形成する。例えば、水性エタノール媒体中の水酸化カリウムとの塩基加水分解の後、アミン６が得られる。
【００５６】
反応図式２は、クロロベンズアゼピンの調製を示す。
【化７】
2005535560.tif 000009
化合物４は亜硝（ブチル）酸および塩化銅（ＩＩ）と反応させることによって、対応するクロロ化合物７に変換される。塩基加水分解は、保護基の除去に至り、アミン８を形成する。
【００５７】
反応図式３はメチルクロロベンズアゼピンの調製を示す。
【化８】
2005535560.tif 000010
化合物４は一塩化ヨウ素によりヨウ素化されて、ヨード化合物９を供し、続いて亜硝（ブチル）酸および塩化銅（ＩＩ）と反応して、化合物１０を供する。（ｔ−ブチル）リチウムとの金属−ハロゲン交換に続いてのヨウ化メチルで産生されたアニオンをクエンチすると、メチル化合物１１を生成し、それを加水分解して化合物１２を形成する。
【００５８】
反応図式４および５は置換されたベンズアゼピンの調製するための代替方法を示す。
【化９】
2005535560.tif 000011
式Ｉの化合物は、反応図式４で略述する反応によって調製することができる。置換されたアリールアミン１３をジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下においてクロロギ酸フェニル（１４）と反応させて、カルバメート１５を形成する。次いで、生成したカルバメート１５を、トリエチルアミンの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアミン１６と反応させて、尿素１７を形成する。
【００５９】
【化１０】
2005535560.tif 000012
式Ｉの化合物は、また、反応図式５で略述する反応によって調製することができる。アミン１６をジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミンの存在下でトリスホスゲンと反応させて、中間体としてクロロホルムアミドを形成させ、それをアリールアミン１３と反応させて、尿素１７の形成に至る。
【００６０】
グアニジン化合物の調製は、反応図式６に示される。化合物２０は尿素との反応によって化合物２１に変換される。チオ尿素２２はＨ２ＳまたはLawesson's 試薬で化合物２１を処理することによって得ることができる。ヨードメチルまたはジメチル硫酸のごときメチル化試薬での２２の処理は、化合物２３を提供し、それはもう１つのアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応すると、グアニジン化合物２４が形成される（Y. Yamamotoら "The Chemistry of Amidines and Imidates" Vol.2, Chapt. 10, Patai, S.; Rappoport, Z. eds. John Wiley & Sons: New York, 1991参照）。
【００６１】
【化１１】
2005535560.tif 000013
シアノグアニジン化合物の調製は、反応図式７に示される。アミン３０は、ジフェニルシアノ−カーボンイミデートと反応させることにより、Ｏ−フェニルエーテル３１に変換される。このＯ−フェニルエーテルは、トリメチルアルミニウム存在下でアミン化合物２０と反応させて、望まれるシアノグアニジン３２を形成することができる（K.S. Atwal ら, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 8085-8088 参照）。
【００６２】
【化１２】
2005535560.tif 000014
化合物が安定した無毒の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適していることもある。医薬上許容される塩の例は、生理学上許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェートを形成する酸とで形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩等を含む適した無機塩を形成することもできる。医薬上許容される塩は当該分野でよく知られる通常の手順を用いて、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を生理学的に許容されるアニオンを生成する適した酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩もまた作られる。
【００６３】
本発明の化合物は、都合よくは、適した賦形剤との組合せ中に化合物を含む医薬組成物で投与されてもよい。そのような医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法により調製することができ、当該分野でよく知られる賦形剤を含有していてもよい。そのような方法および成分の一般的に認識される概要は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin (Mark Publ. Co., 第１５版, 1975)である。本発明の化合物および組成物は、非経口的に、例えば、静脈内注射、腹腔内注射または筋肉内注射、局所的に、経口的に、または直腸に投与することができる。
【００６４】
経口の治療的投与につき、活性化合物は、１以上の賦形剤と組み合わせ、消化可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形態で使用される。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変動し、都合よくは、与えられた単位投与形態の２ないし６０％重量の間とすることができる。そのような治療的に有効な組成物における活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られる程度のものである。
【００６５】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等は、また、以下の：  トラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモスターチ、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびスクロース、果糖、乳糖またはアスパルテームのごとき甘味剤あるいはペパーミント、冬緑油、またはチェリーフレーバーのような風味剤を含むこともできる。単位投与形態がカプセルである場合、上記したタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液状担体を含むこともできる。様々な他の物質がコーティングとして、あるいはさもなければ固体単位投与形態の物理的形態を修飾するものとして存在することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたは果糖、保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーやオレンジフレーバーといったフレーバー剤を含むこともできる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製する際に用いられるいずれの物質も、医薬上許容されるものであり、使用される量において実質的に無毒であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性製剤およびデバイスに組み込まれることもできる。
【００６６】
化合物または組成物は、また、注入あるいは注射によって、静脈内または腹腔内投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製され、所望により無毒の界面活性剤と混合される。分散液は、また、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物および油において調製され得る。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は保存料を含み微生物の増殖を妨ぐ。
【００６７】
注射または注入に適した医薬的投与形態には、無菌の注射可能なまたは注入可能な所望によりリポソームに封入された溶液または分散液、即席調製に適した活性成分からなる無菌の水溶液または分散液または無菌粉末が含まれる。全ての場合において、最終的な投与形態は、無菌で、液状で、製造および貯蔵の条件下で安定しているべきである。液体担体または溶媒は、例えば、水、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等、植物油、無毒のグリセリルエステル、ならびにその適した混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の際に必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の活性の阻止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等のような様々な抗菌および抗真菌剤によって達成できる。多くの場合、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが望ましい。注射可能な成分の延長された吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような、吸収を遅らせる剤の組成物における使用によって達成できる。
【００６８】
無菌の注射可能な溶液は、適当な溶媒中に必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上記した様々な他の成分と共に配合し、続いてろ過殺菌することによって調製することができる。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは先に滅菌的にろ過された溶液に存在した活性成分とさらなるいずれかの望まれる成分の粉末を与える。
【００６９】
局所投与では、本発明の化合物は、純粋な形態で、つまり液状で、投与され得る。しかしながら、皮膚科学的に許容される固体または液体であり得る担体と組み合わされた組成物または処方として、皮膚に投与することが一般的には望ましい。
【００７０】
有用な固体担体には、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のような、微粉砕固体が含まれる。有用な液体担体には、所望により無毒の界面活性剤の助けで、本発明の化合物が有効なレベルで溶解または分散され得る水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが含まれる。香料およびさらなる抗菌剤のようなアジュバントは、既知の使用のために性質を最適化するように加えられる。得られた液体組成物は、包帯または他の当てものに含浸させるために使用される吸収パッドから投与されるか、ポンプ式またはエアゾールスプレーを用いて患部にスプレーされる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪酸アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾されたミネラル物質のような増粘剤を、液体担体と共に用いて、延展可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成し、使用者の皮膚に直接投与することもできる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の有効な用量は、動物モデルにおけるイン・ビトロ活性およびイン・ビボ活性を比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物における有効量をヒトへ外挿する方法は、当該分野でよく知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【００７２】
化合物は、都合よくは；例えば、一用量形態当たり約０．０５ｍｇないし約５００ｍｇ、都合良くは約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、最も都合良くは約１ｍｇないし約１５０ｍｇの活性成分を含む単位投与形態にて投与される。望ましい用量は、便宜には、一度の用量または適当な間隔、例えば一日に２、３、４、またはより多くのサブ−用量で投与される分割用量である。サブ−用量自体は、例えば多くの別々の緩く間隔を開けられた投与にさらに分割され得る。
【００７３】
組成物は、便宜には、経口で、舌下で、経皮的に、または非経口的に、約０．０１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与される。
【００７４】
非経口的投与では、化合物は約０．１ないし約１０％、さらに好ましくは約０．１ないし約７％の濃度で水溶液中に存在させる。溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のような他の成分を含むことができる。
【００７５】
本明細書中で開示された化合物および組成物の投与のための正確な投与計画は、治療を受ける個々の対象の必要性、治療のタイプならびに、もちろん、治療する開業医の判断に依存するだろう。
【００７６】
本発明の化合物の５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する能力は、また、当該分野で知られるイン・ビトロアッセイおよびイン・ビボアッセイを用いて決定することができる。本発明は、１つ以上の５−ＨＴ受容体サブタイプのアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして作用する式（Ｉ）の化合物を提供する。本明細書中で例示した化合物は、５−ＨＴリガンドであり、それは典型的には、例えば約１マイクロモル（μＭ）の濃度の１つ以上の５−ＨＴ受容体サブタイプからの放射−標識されたテストリガンドを置換する。そのような置換をテストするのに使用される手順は当業者によく知られており、容易に入手可能だろう。例えば、L.W. Fitzgeraldら, Mol. Pharmacol, 2000, 57, 1, 75-81; およびD.B. Wainscottら, J. Pharmacol Exp Ther, 1996, 276, 2, 720-727参照。
【００７７】
好ましい具体例の記載
調製例１：  ７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの調製
工程ａ．１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル
【００７８】
【化１３】
2005535560.tif 000015
火炎乾燥した、２−Ｌの三首フラスコに、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（９５０ｇ，  ０．６４５ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１０８．４ｇ，  １．２９ｍｏｌ）、ＴＨＦ（６００ｍＬ）、および水（６００ｍＬ）を仕込んだ。フラスコを０℃まで冷やし、クロロギ酸メチル（６２．３ｍＬ，  ０．８１ｍｏｌ）を３０分以上にわたり滴下した。浴槽を取り除き、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を分離し、次いで水溶層をさらなるＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を濃縮し、室温で結晶化する透明な油として標記生成物１３３ｇ（１００％）を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．１３（ｍ，４Ｈ），  ３．７６（ｓ，３Ｈ），  ３．７１−３．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９−２．８２（ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２０６（ＭＨ＋）。
【００７９】
工程ｂ．７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルおよび６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸メチル（それぞれ）
【００８０】
【化１４】
2005535560.tif 000016
２−Ｌの三首フラスコに１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボル酸メチル（１３２．４ｇ，  ０．６４５ｍｏｌ）および硫酸（４００ｍＬ）を仕込んだ。別のフラスコにて、硝酸アンモニウム（５４．２ｇ，  ０．６７７ｍｏｌ）を硫酸（４００ｍＬ）の氷-ブライン-浴で冷却した溶液に−５℃で加え、均一になるまで撹拌した。硝酸アンモニウム硫酸溶液を、硫酸中の、−５℃の１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレートの溶液に、１時間以上にわたり、滴下した。１．５時間後、溶液を氷（２Ｌ）上に注いだ。水溶性の混合物をまずＥｔＯＡｃで抽出し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、オレンジ油（３７％）５９．５ｇを得た。油を分取用ＨＰＬＣに付し、異性体を分離して、標記化合物６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（１％）および７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２０％）の純粋な試料を得た。７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルについて：  ＩＲ（散漫反射率）１６９３、１５１７、１４７１、１４４０、１４１５、１３４５、１３１８、１３１０、１２７０、１２４３、１１９９、１１０８、９５３、８９５、７５１ｃｍ−１；  元素分析. 計算値 C12 H14 N2 O4として: C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19. 実測値: C, 57.56; H, 5.79; N, 11.19.  ６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルについて： 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ7.54 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.24 (t, J=8Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 4H); MS (FAB) m/z 251 (MH+); HRMS (FAB) 計算値 C12H14N2O4+Hとして 251.1032, 実測値 251.1040; 元素分析 計算値 for C12 H14 N2 O4として: C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19. 実測値: C, 57.41; H, 5.69; N, 11.22。
【００８１】
工程ｃ．  ７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化１５】
2005535560.tif 000017
７８％エタノール（５００．０ｍＬ）中の７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（１２．５１ｇ、  ５０．００ｍｍｏｌ）、亜鉛（９８．０７ｇ，  １，５００ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（２．７７ｇ、  ２５．００ｍｍｏｌ）の混合物を３時間環流し、熱ろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、望ましい生成物として無色の固体を８．６５ｇ（７９％）得た：  mp 95-97℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.47-6.44 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (br, 6H), 2.78 (br, 4H); MS (EI) m/z 221(MH+)。
【００８２】
工程ｄ．  ７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化１６】
2005535560.tif 000018
【００８３】
トルエン（１２０ｍＬ）中の７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．２０ｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）、アセトニルアセトン（６．８４ｇ，  ６０．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエン硫酸一水和物（０．０１９ｇ，  ０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・シュタルクチューブで４８時間環流した。トルエンを真空中で除去し、残留物をクロロホルム（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で処置し、分離した。水性層をクロロホルム（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，  １：９）に供し、望ましい生成物として無色の油を１．５６ｇ（５２％）得た： 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (br, 4H), 2.93 'br, 4H), 2.06 (s, 6H); MS (EI) m/z 299 (MH+)。
【００８４】
工程ｅ．  ７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化１７】
2005535560.tif 000019
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ，  １：１）中の７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（０．７３ｇ，  ２．４５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．８３ｇ，  １４．７ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で乾燥し、水を加えた（４０．０ｍＬ）。水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０．０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を、１Ｎ  塩酸で抽出した。酸性の溶液をアンモニアで塩基性化し、クロロホルム（３ｘ６０．０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固し、望ましい生成物として無色の油を０．３６ｇ（６１％）得た：  ＩＲ（フィルム）２９７２、１６１１、１５８１、１５２０、１５０３、１４５６、１４３４、１３４０、１３２０、１１４５、９７２、７５２ｃｍ−１；  1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.97-6.94(m, 2H), 6.02 (s, 2H), 3.03-2.92 (m, 8H), 2.05(s, 6H); MS(EI)m/z 240 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C16H20N2+Hとして: 241.1705, 実測値: 241.1709.
【００８５】
調製例２：  ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの調製
工程ａ．  ７−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化１８】
2005535560.tif 000020
アセトニトリル（４５．０ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（２．００ｇ，  １４．９ｍｍｏｌ）および亜硝酸ブチル（２．１８ｍＬ，  １．９２ｇ，  １８．６ｍｍｏｌ）の混合物にアセトニトリル中の７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２．７４ｇ、  １２．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００．０ｍＬ）を加えた。水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００．０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，  １：６）に供し、望ましい生成物として無色の油を２．３５ｇ（７９％）得た：  1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.14-7.04(m, 3H), 3.75(s, 3H), 3.59(br, 4H), 2.89(br, 4H); MS(EI)m/z 240(MH+)。
【００８６】
工程ｂ．  ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化１９】
2005535560.tif 000021
調製例１（ｅ）の手順に従い、７−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルを出発物質として用いて、標記化合物を無色の油（５２％）として調製した：  IR(フィルム) 2933, 1596, 1571, 1490, 1458, 1430, 1407, 1295, 1275, 962, 949, 816cm-1; 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.08-7.00(m, 3H), 2.96-2.92(m, 4H), 2.89-2.87(m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ144.2, 140.8, 131.4, 130.5, 129.1, 125.9, 48.6, 48.5, 40.0, 39.7; MS(EI) m/z 182(MH+); HRMS(FAB) 計算値 C10H12ClN+Hとして: 182.0737, 実測値 182.0730。
【００８７】
調製例３：  ７−クロロ−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
工程ａ．  ７−アミノ−８−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化２０】
2005535560.tif 000022
ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中の７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２．２０ｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（２．００ｇ，  ２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（７５．０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（１．７９ｇ，  １１．０ｍｍｏｌ）に−３０℃で加えた。その後、混合物を１６時間室温で撹拌し、celiteパッドを介してろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固した。残留物を倍散し、ＥｔＯＡｃで加熱し、ろ過した。ろ液を亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固し、望ましい生成物として薄茶色の固体を３．２８ｇ（７７％）得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)δ7.31(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.04(br, 2H), 3.69(s, 3H), 3.49(br, 4H), 2.68(br, 4H); MS(EI)m/z 347(MH+)。
【００８８】
工程ｂ．７−クロロ−８−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化２１】
2005535560.tif 000023
調製例２（ａ）の手順に従い、７−アミノ−８−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルを出発物質として用いて、標記化合物を無色の油（９７％）として調製した：1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.53 (s, 1H), 7.13(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.51(br, 4H), 2.77(br, 4H).
【００８９】
工程ｃ．７−クロロ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化２２】
2005535560.tif 000024
ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中の７−クロロ−８−ヨード−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（０．９０ｇ，  ２．５０ｍｍｏｌ）溶液にｔ−ＢｕＬｉ（４．０７ｍＬ，  ５．５０ｍｍｏｌ）を−９５℃で加え、続いて、ヨウ化メチル（０．６２ｍＬ，  ０．２８ｇ，  ２．００ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水（２５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）を加えた後、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，  １：３）に付し、望ましい生成物として無色の固体を０．５５ｇ（７３％）得た：mp 96-97℃; IR(KBr) 3025, 3014, 3003, 2940, 2914, 2860, 2842, 1697, 1567, 1531, 1489, 1468, 1465, 1379, 1295, 1272, 1242cm-1: 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.74(s, 3H), 3.56 (br, 4H), 2.83(br, 4H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 156.2, 139.9, 139.4, 133.7, 132.5, 131.8, 130.1, 52.8, 52.7, 46.9, 46.6, 37.2, 19.3; MS (EI)m/z 253 (M+); 元素分析 計算値 C13H16ClNO2+0.25H2Oとして: C, 60.47; H, 6.44; N, 5.42. 実測値: C, 60.78; H, 6.33; N, 5.43.
【００９０】
工程ｄ．  ７−クロロ−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化２３】
2005535560.tif 000025
調製例１（ｅ）の手順に従い、７−クロロ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルを出発物質として用いて、標記化合物を無色の油（５３％）として調製した： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.86 (m, 4H); MS(EI) m/z 196 (MH+), 198 (MH+).
【００９１】
実施例１
Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化２４】
2005535560.tif 000026
【００９２】
ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．５１ｍＬ、  １．５４ｇ，  ９．８２ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン（３５．０ｍＬ）中の６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−アミン（１．３２ｇ，  ６．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３７ｍＬ，  ０．９９ｇ，  ９．８２ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃で滴下した。得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌し、室温まで加温した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４．０ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．９６ｇ，  ６．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ，  ０．７３ｇ，  ７．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、分離した。水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，  ３：１）に供し、望ましい生成物として無色の固体を２．０８ｇ（８５％）得た： mp 171-173℃; IR(KBr) 3321, 2948, 2908, 1659, 1611, 1592, 1540, 1482, 1447, 1414, 1365, 1307, 1282, 1276, 1249, 1225, 1192, 1174, 1112, 950, 895, 830, 760 cm-1; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.34-8.31 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.32 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.41 (s, 3H); MS(EI) m/z 375 (MH+), 228; HRMS (FAB) 計算値 C22H22N4O2+Hとして: 375.1281, 実測値: 375.1816; 元素分析  計算値 C22H22N4O2として: C, 70.57; H, 5.92; N, 14.96. 実測値: C, 70.13; H, 6.09; N, 14.79.
【００９３】
実施例２
７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化２５】
2005535560.tif 000027
【００９４】
実施例１の手順に従い、７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（７７％）として調製した：  mp 101℃ (分解); IR (KBr) 3311, 2923, 1660, 1644, 1639, 1608, 1592, 1525, 1504, 1481, 1444, 1414, 1368, 1267, 1248, 1228, 1174, 1116, 947, 895, 827, 754, 722cm-1; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.31-8.28(m, 1H), 7.99-7.94(m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.88-6.85( m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.72-3.70 (br, 4H), 3.02-2.85 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.00 (s, 6H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ 159.0, 154.9, 152.0, 149.1, 145.2, 141.1, 139.6, 139.1, 137.5, 133.7, 131.8, 130.7, 129.5, 128.8, 128.7, 126.3, 122.1, 111.1, 105.7, 47.0, 46.9, 37.4, 37.2, 19.5, 13.1; MS(EI) m/z 467 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C28H29N5O2+Hとして: 468.2399, 実測値: 468.2415; 元素分析  計算値 C28H29N5O2+0.5H2Oとして: C, 69.83; H, 6.27; N, 14.54. 実測値: C, 70.11; H, 6.41; N, 14.23.
【００９５】
実施例３
７−クロロ−Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化２６】
2005535560.tif 000028
【００９６】
実施例１の手順に従い、７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の油（８５％）として得た：IR (フィルム) 3299, 3059, 1638, 1607, 1594, 1571, 1530, 1481, 1448, 1293, 1271, 1249, 1230, 1174, 1118, 856, 817cm-1; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.32-8.31 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 4H), 6.89-6.86 (m, 1H), 3.66-3.65 (br, 4H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); MS (EI) m/z 409 (MH+); HRMS (FAB) 計算値 C22H21ClN4O2+ Hとして: 409.1431, 実測値: 409.1438.
【００９７】
実施例４
７−クロロ−８−メチル−Ｎ−｛６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化２７】
2005535560.tif 000029
【００９８】
実施例１の手順に従い、７−クロロ−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の油（７９％）として調製した： IR(フィルム) 3299, 3058, 1638, 1608, 1593, 1531, 1480, 1448, 1291, 1269, 1249, 1228, 1175, 1118, 843, 822, 800 cm-1; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.34-8.33 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.39-7.35 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.66-3.63 (m, 4H), 2.93-2.90 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS (EI) m/z 423 (MH+); HRMS (FAB) 計算値 C23H23ClN4O2+Hとして: 423.1588, 実測値: 423.1585.
【００９９】
実施例５
１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
【化２８】
2005535560.tif 000030
【０１００】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび３−アミノピリジンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（７５％）として調製した： mp 144-146℃; IR(KBr) 3346, 3262, 3050, 3026, 3010, 2941, 2910, 2896, 2872, 1638, 1592, 1535, 1522, 1485, 1471, 1285, 1270, 1234, 950, 796, 707, 748 cm-1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.16 (dd, J=4.6, 1.3Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 4.6Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 154.5, 142.6, 141.6, 140.7, 137.2, 129.5, 126.7, 126.1, 123.0, 46.3, 36.9; MS(EI) m/z 268 (MH+); HRMS (FAB) 計算値 C16H17N3O+Hとして: 268.1450, 実測値: 268.1459; 元素分析  計算値 C16H17N3Oとして: C, 71.89; H, 6.41; N, 15.72. 実測値: C, 71.83; H, 6.44; N, 15.63.
【０１０１】
実施例６
Ｎ−［２−クロロピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化２９】
2005535560.tif 000031
【０１０２】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび２−クロロ−３−アミノピリジンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（４２％）として得た： mp 120-122℃; IR(KBr) 3444, 3073, 3018, 2953, 2931, 2841, 1665, 1584, 1519, 1479, 1440, 1066, 1055, 760, 749, 708cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.51 (dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 8.02-8.00 (dd, J=4.7, 107Hz, 1H), 7.27-7.18(m, 5H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.07-3.02 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152.9, 141.6, 139.1, 138.7, 132.6, 129.3, 127.5, 127.1, 126.1, 122.6, 46.4, 36.6; MS (EI) m/z 301 (M+); HRMS (FAB) 計算値C16H16ClN3O+Hとして: 302.1060, 実測値: 302.1052; 元素分析  計算値 C16H16N3Oとして: C, 63.68; H, 5.34; N, 13.92. 実測値: C, 63.54; H, 5.40; N, 13.82.
【０１０３】
実施例７
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３０】
2005535560.tif 000032
【０１０４】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび５−アミノ−２−クロロピリジンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（７４％）として得た： mp 170-172℃; IR(KBr) 3339, 1662, 1638, 1586, 1525, 1513, 1469, 1418, 1371, 1305, 1285, 1271, 1244, 1233, 1226, 1214, 1193, 1112, 950, 831, 756 cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.3, 144.7, 140.5, 140.0, 135.4, 130.7, 130.0, 126.8, 124.1, 47.1, 37.5; MS(EI) m/z 301 (M+); HRMS(FAB) 計算値 C16H16ClN3O+Hとして: 302.1060, 実測値: 302.1070; 元素分析  計算値 C16H16N3Oとして: C, 63.68; H, 5.34; N, 13.92. 実測値: C, 63.27; H, 5.53; N, 13.92.
【０１０５】
実施例８
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３１】
2005535560.tif 000033
【０１０６】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび５−アミノ−２−メトキシピリジンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（５３％）として得た： 152-154℃; IR(KBr) 3322, 3050, 3020, 2981, 2996, 2909, 2885, 2841, 1626, 1575, 1531, 1527, 1519, 1491, 1279, 1271, 1250, 1236, 1027, 821, 764, 759, 746 cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.9, 2.7Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 4H), 6.71, (d, J=8.9Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.02-3.00 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 160.8, 155.3, 140.3, 139.1, 133.8, 130.0, 129.7, 126.7, 110.5, 53.6, 47.1, 37.6; MS(EI) m/z 297 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C17H19N3O2として: C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13. 実測値: C, 68.71; H, 6.51; N, 14.13.
【０１０７】
実施例９
Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３２】
2005535560.tif 000034
【０１０８】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（９８％）として得た： mp 156-157℃; IR (KBr) 3325, 3295, 2935, 2895, 1657, 1538, 1507, 1474, 1446, 1420, 1372, 1300, 1295, 1274, 1251, 1224, 1210, 1188, 1180, 1026, 950, 895, 851, 831, 760 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d J=2.6Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 4H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.4, 156.4, 154.9, 147.9, 140.2, 139.4, 133.5, 131.1, 130.0, 126.7, 122.0, 114.8, 110.9, 55.6, 47.1, 37.6; MS (EI) m/z 390 (MH+); HRMS (FAB) 計算値 C23H23N3O3+Hとして: 390.1817, 実測値: 390.1821.
【０１０９】
実施例１０
Ｎ−［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３３】
2005535560.tif 000035
【０１１０】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（３３％）として調製した：  mp 135-137℃; IR (KBr) 3370, 3074, 3063, 3037, 3025, 2927, 2897, 2865, 2839, 1632, 1610, 1588, 1568, 1536, 1519, 1476, 1451, 1288, 1275, 1247, 1201, 846, 834, 753 cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 159.2, 154.9, 153.2, 140.1, 139.3, 133.5, 131.9, 130.0, 129.7, 129.5, 126.8, 122.0, 111.7, 47.1, 37.5; MS (EI) m/z 393 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C22H20ClN3O2+Hとして: 394.1322, 実測値: 394.1320; 元素分析  計算値 C22H20ClN3O2として: C, 67.09; H, 5.12; N, 10.67. 実測値: C, 66.45; H, 5.16; N, 10.54.
【０１１１】
実施例１１
Ｎ−［６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３４】
2005535560.tif 000036
【０１１２】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（８３％）として調製した： mp 170-172℃; IR (KBr) 3361, 3083, 3061, 3041, 3029, 2987, 2933, 2906, 2885, 2861, 2849, 1637, 1635, 1607, 1592, 1550, 1531, 1526, 1516, 1499, 1482, 1454, 1295, 1283, 1266, 1250, 1233, 819, 756, 751 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.94 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 8H), 6.93 (d, J=8.88 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.0, 154.9, 153.5, 141.5, 141.4, 140.2, 139.0, 133.6, 131.7, 130.0, 126.7, 125.9, 125.8, 124.6, 124.5, 123.7, 116.9, 116.8, 110.7, 47.1, 37.6; MS (EI) m/z 377 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C22H20 FN3O2+Hとして: 378.1617, 実測値: 378.1616; 元素分析  計算値 C22H20FN3O2+H2Oとして: C, 66.82; H, 5.61; N, 10.63. 実測値: C, 66.97; H, 5.22; N, 10.68.
【０１１３】
実施例１２
Ｎ−［６−（２−イソプロポキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３５】
2005535560.tif 000037
【０１１４】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび６−（２−イソプロポキシフェノキシ）ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（９７％）として調製した： mp 149-152℃; IR (KBr) 3295, 3095, 3071, 3035, 2975, 2983, 2949, 1652, 1601, 1541, 1481, 1457, 1264, 1230, 1215, 1203, 1118, 821, 761, 754 cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 6H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.45 (qq, J=6.0Hz, 1H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 160.2, 155.0, 150.1, 144.5, 140.2, 139.0, 133.1, 131.0, 130.0, 126.7, 125.6, 123.2, 121.4, 116.8, 110.4, 71.6, 47.1, 37.6, 22.1; MS (EI) m/z 417 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C25H27N3O3+Hとして: 418.2130, 実測値: 418.2133; 元素分析  計算値 C25H27N3O3として: C, 71.92; H, 6.52; N, 10.06. 実測値: C, 72.07; H, 6.57; N, 10.03.
【０１１５】
実施例１３
Ｎ−［６−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３６】
2005535560.tif 000038
【０１１６】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび６−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（７５％）として調製した： mp 151-153℃; IR (KBr) 3349, 3076, 3066, 3030, 2944, 2926, 2895, 2865, 2829, 1630, 1608, 1588, 1535, 1518, 1474, 1248, 1176, 830, 824, 753 cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 5H), 6.93 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.02-3.00 (m, 4H), 2.15 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 159.5, 154.9, 151.1, 140.1, 139.4, 133.7, 132.5, 131.3, 131.1, 130.0, 129.9, 127.0, 126.7, 122.7, 110.7, 47.1, 37.5, 16.3; MS (EI) m/z 407 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C23H22ClN3O2+Hとして: 408.1479, 実測値: 408.1475; 元素分析  計算値 C23H22ClN3O2として: C, 67.72; H, 5.44; N, 10.30. 実測値: C, 67.45; H, 5.47; N, 10.26.
【０１１７】
実施例１４
Ｎ−［６−（３−メチル−４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３７】
2005535560.tif 000039
【０１１８】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび６−（３−メチル−４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（９２％）として調製した： mp 171-173℃; IR (KBr) 3368, 3072, 3062, 3034, 2952, 2928, 2877, 2863, 2839, 1631, 1609, 1586, 1549, 1534, 1518, 1488, 1472, 1450, 1439, 1292, 1282, 1265, 1248, 832, 823, 752 cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.97 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 159.4, 154.9, 153.1, 140.1, 139.3, 137.5, 133.6, 131.8, 130.0, 129.9, 129.8, 126.7, 123.0, 119.4, 111.7, 47.1, 37.5, 20.3; MS (EI) m/z 407 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C23H22ClN3O2+Hとして: 408.1479, 実測値: 408.1479; 元素分析  計算値 C23H22ClN3O2として: C, 67.72; H, 5.44; N, 10.30. 実測値: C, 67.35; H, 5.44; N, 10.23.
【０１１９】
実施例１５
Ｎ−［６−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３８】
2005535560.tif 000040
【０１２０】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび６−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（８８％）として調製した： mp 154-155℃; IR (KBr) 3377, 3070, 3024, 3000, 2943, 2928, 2899, 1642, 1604, 1593, 1530, 1485, 1467, 1276, 1263, 1232, 1215, 863, 844, 819, 750, 734 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 4H), 7.10 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.02-3.00 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 158.8, 154.9, 149.0, 140.1, 139.0, 133.7, 131.9, 130.5, 130.3, 130.0, 128.0, 126.8, 124.3, 111.1, 47.1, 37.5; MS (EI-) m/z 428 (M+-H), 426 (M+-H); HRMS (FAB) 計算値 C22H19Cl2N3O2+Hとして: 428.0932, 実測値: 428.0916; 元素分析  計算値 C22H19Cl2N3O2として: C, 61.69; H, 4.47; N, 9.81. 実測値: C, 61.73; H, 4.54; N, 9.75.
【０１２１】
実施例１６
Ｎ−［６−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化３９】
2005535560.tif 000041
【０１２２】
実施例１の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび６−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（４４％）として調製した： mp 208-209℃; IR (KBr) 3375, 2992, 2939, 2928, 2896, 2962, 2837, 1632, 1609, 1591, 1550, 1532, 1517, 1488, 1467, 1451, 1254, 1247, 1029, 843, 829, 754, cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.96, (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H) 6.83 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.02-3.00 (m, 4H), 2.35 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.6, 159.3, 154.9, 152.4, 140.2, 139.5, 137.6, 133.5, 131.6, 130.2, 130.0, 126.8, 120.6, 111.7, 47.1, 37.6, 20.9; MS (EI) m/z 421 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C24H24ClN3O2+Hとして: 422.1635, 実測値: 422.1635; 元素分析  計算値 C24H24ClN3O2として: C, 68.32; H, 5.73; N, 9.96. 実測値: C, 68.18; H, 5.81; N, 9.93.
【０１２３】
実施例１７
Ｎ−ピペリジン−３−イル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化４０】
2005535560.tif 000042
【０１２４】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．１２２ｇ，  ０．８２５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（０．１７ｍＬ，  ０．１２８ｇ，  ０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．１３５ｇ，  ０．４５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後室温で２時間撹拌した。混合物を再び０℃まで冷却し、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基（０．７８ｍＬ，  ０．５７６ｇ，  ４．４６ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン二塩酸塩（０．０．２５ｇ，  １．４４ｍｍｏｌ）のもう一部分を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で二回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４Ｃｌ，９０：１０：１）に供し、望ましい生成物として無色の固体を０．１６５ｇ（６６％）得た： mp 214-216℃; IR （散漫反射率） 3105, 3059, 3030, 3017, 2999, 2988, 2978, 2941, 2910, 2901, 2841, 1635, 1592, 1511, 1470, 1451, 1420, 1387, 1378, 1303, 1254, 1223, 947, 905, 740 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.10 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 5H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.92-2.77 (m, 6H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 163.4, 140.8, 129.1, 126.1, 48.9, 48.4, 47.3, 46.2, 36.4, 28.0, 22.4; MS (EI) m/z 273 (MH+); HRMS (FAB) 計算値 C16H23N3O+Hとして 274.1919, 実測値 274.1923; 元素分析  計算値 C16H23N3O+HClとして: C, 62.02; H, 7.81; N, 13.56. 実測値: C, 61.80; H, 7.75; N, 13.44.
【０１２５】
実施例１８
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化４１】
2005535560.tif 000043
【０１２６】
実施例１７の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよびキヌクリジン−３−アミンを出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（３９％）として調製した： mp >120℃ (分解); IR (KBr) 3310, 3014, 2983, 2936, 2903, 2759, 2661, 2589, 2573, 2481, 1644, 1636, 1626, 1615, 1533, 1485, 1458, 1430, 1415, 1336, 1310, 1275, 1249, 1216, 948, 756 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.09 (m, 4H), 6.68, (d, J=5.2Hz, 1H), 4.02 (br, 1H), 3.56-3.46 (m, 5H), 3.14 (br, 5H). 2.84-2.83 (m, 4H), 2.07 (br, 2H), 1.84 (br, 2H), 1.65 (br, 1H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 156.6, 140.8, 129.5, 126.0, 51.2, 46.0, 45.4, 45.3, 44.8, 36.9, 24.5, 21.4, 17.0; MS (EI) m/z 300 (MH+); HRMS (FAB) 計算値 C18H25N3O2+Hとして: 300.2076, 実測値: 300.2077; 元素分析  計算値 C18H25N2O+HCl+H2Oとして: C, 61.09; H, 7.69; N, 11.87. 実測値: C, 60.57; H, 7.89; N, 11.91.
【０１２７】
実施例１９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボキサミド
【化４２】
2005535560.tif 000044
【０１２８】
実施例１７の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩を出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（６４％）として調製した： IR （散漫反射率） 3424, 2939, 2917, 2869, 2350, 2318, 1949, 1916, 1620, 1537, 1490, 1473, 1251, 945, 756, cm-1. MS (FAB) m/z 300 (MH+); HRMS (FAB) 計算値 C18H25N3O+Hとして 300.2076, 実測値 300.2077.
【０１２９】
実施例２０
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド
【化４３】
2005535560.tif 000045
【０１３０】
実施例１７の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび（Ｒ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩を出発物質として用いて、標記化合物を無色の固体（４４％）として調製した： mp 128-132℃; IR (散漫反射率） 2940, 2920, 2869, 2255, 1949, 1915, 1620, 1540, 1492, 1473, 1315, 1251, 1055, 945, 756, cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 7.16-7.10 (m, 4H), 4.61 (d, J=6Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.51-2.46 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.69-1.64 (M, 3H), 1.56-1.45 (m, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 157.1, 130.5, 129.9, 126.6, 56.8, 47.9, 47.5, 46.8, 46.7, 37.6, 26.2, 25.9, 20.3; MS (EI) m/z 299 (M+); HRMS (FAB) 計算値 C18H25N3O+Hとして 300.2076, 実測値 300.2087.
【０１３１】
本発明は、様々な具体的および好ましい具体例および技術を引用しながら記載した。しかしながら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変形および修飾をなすことができるのは理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005535560.tif 000050
2005535560.tif 000051
2005535560.tif 000052