(57)【要約】ピリミジノン化合物及びその塩の製造方法。本発明の方法はピリミジノン誘導体を高収率で製造するという利便性を可能とし、ここでピリミジノン化合物はアンジオテンシンII受容体に対する拮抗作用を通じてアンジオテンシンIIをその受容体に結合させることに起因した心臓循環系疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の反応スキーム２に示されるような式（１）の化合物及びそれらの塩の調整方法であって：
反応スキーム２
【化１】
2005504800.tif 000009
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキル又はシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルキルメルカプトであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに同一であっても、異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ(各アルキル残基がＣ１〜Ｃ５を有する)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル又はカルボキシで任意に置換されている水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキル、シクロアルキル、炭素環アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、窒素原子と共に４〜８員の複素環を形成し、これは更にシクロアルキル、炭素環アリール又はアリールアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ(各アルキル残基がＣ１〜Ｃ５を有する)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシ又はアミノカルボニル、及びＣ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキルよりなるグループから選択された１又は２個の置換体により置換されることができ、ここにおいて、前記複素環として更に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ−Ｒ５が挙げられ；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、炭素環アリール、アリールアルキル、置換されたアルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はアリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ＣＮ又はＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり；
ｎは１，２，３，４，５及び６から選択される整数である、
式（７）の化合物にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を使ってチオアミド化反応を実施し、そして次にアルコール類試薬で生成物を処理する段階を含む、式（１）のピリミジノン化合物及びその塩の調整方法。
【請求項２】
前記Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を０．５〜２．０当量の量で使用する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコール類試薬がメタノール、エタノール、プロパノール及びそれらの混合物よりなるグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（７）の化合物が式（５）の化合物に対して下記の反応スキーム３：
反応スキーム３
【化２】
2005504800.tif 000010
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは請求項１に定義されている通りである、
に示されるような加水分解及びアミド化反応を同時に行うことによって得られる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（５）の化合物が下記の反応スキーム４：
反応スキーム４
【化３】
2005504800.tif 000011
に示されるような混合有機溶媒中で式（３）の化合物と式（４）の化合物に塩基を加えることによって得られる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記混合有機溶媒がジメチルホルムアミドと酢酸エチルの混合溶媒である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が水素化アルカリ金属又はアルカリ金属の有機塩である請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記水素化アルカリ金属が水素化リチウムである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩がカリウム塩又はナトリウム塩である請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１の方法によって生成されたピリミジノン化合物の三水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の製造方法に関する。さらに詳細には、本発明は下記の式(１)のピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の便利で高収率な製造方法に関し、この化合物はアンジオテンシンII受容体に対する拮抗作用を通じてアンジオテンシンIIをその受容体に結合させることに起因した心臓循環系疾患の治療に有用である。
【０００２】
式(１)
【化４】
2005504800.tif 000002
【０００３】
ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルキルメルカプトであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は互いに同一であっても、異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ(各アルキル残基がＣ１〜Ｃ５を有する)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル又はカルボキシで任意に置換されている水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキル、シクロアルキル、炭素環アリール(ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ａｒｙｌ)、アリールアルキル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、窒素原子と共に４乃至８員の複素環を形成し、これは更にシクロアルキル、炭素環アリール又はアリールアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ(各アルキル残基がＣ１〜Ｃ５を有する)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシ又はアミノカルボニル、及びＣ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキルよりなるグループから選択された１又は２個の置換体により置換されることができ、ここにおいて、前記複素環として更に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ−Ｒ５が挙げられ；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、炭素環アリール、アリールアルキル、置換されたアルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はアリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ＣＮ又はＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり；
ｎは１，２，３，４，５及び６から選択される整数である。
【背景技術】
【０００４】
近来、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗剤に対する多くの研究が実施されている(米国特許第４，２０７，３２４号；第４，３４０，５９８号；第４，５７６，９５８号；第４，５８２，８４７号及び第４，８８０，８０４号明細書；欧州特許出願公開第０２８，８３４号；第２４５，６３７号；第２５３，３１０号、第２９１，９６９号、第３２３，８４１号及び第３２４，３７７号明細書など)。この中でも、；欧州特許出願公開第０２８，８３４号及び第２５３，３１０号にはビフェニル基が置換されているイミダゾール誘導体(例；ロサルタン)が、欧州特許出願公開第２４５，６３７号にはイミダゾールピリジン誘導体(例；Ｌ１５８，８０９）が開示されている。これらの化合物は強いアンジオテンシンII拮抗効果を示すものとされている。この他にも、欧州特許出願公開第４０７，３４２号、第４１９，０４８号及び第４４５，８１１号にはピリミジノン化合物が開示されているが、これは、上記の５員イミダゾール誘導体に比べて更に一つの窒素原子を含んだ６員の複素環化合物である。しかしながら、これらのピリミジノン化合物はイミダゾール誘導体に比べて低い活性を示している。
【０００５】
本発明者らは、ピリミジノン化合物に対する徹底的な研究の結果、上記ピリミジノン化合物と比較して根本的に異なる構造を有する新規なピリミジノン化合物、つまり著しく優れた活性、すなわち、前述のイミダゾール誘導体の５０倍以上［生体外で（ウサギの大動脈）、１０−８〜１０−９モル濃度で６０〜７０％の阻害率]を持つピリミジノン化合物を開発し、その結果特許出願を出願した(１９９５年９月１５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＫＲ９５／００１２１；及び１９９９年４月２６日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＫＲ９９／００１９８)。この開発された式（１）のピリミジノン化合物は、上記の両出願に開示されているとおり、一般的に下記の反応スキーム（１）に表されたように製造されている。
【０００６】
反応スキーム１
【化５】
2005504800.tif 000003
【０００７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、上記において規定されたとおりである。)
しかし、上述の工程は多段階からなるのでいささか非常に複雑であり、Ｎ、Ｏ−アルキル化化合物の非選択的な反応により式（５）の化合物を分離することも非常に困難であり、これはカラム精製と関連した不都合及び非常に低い収率(１．２８％)という問題点を必然的に伴う。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は式（１）のピリミジノン化合物を調整する新規な方法を提供することにより前述の従来技術の問題点を解決するものであり、本方法は、混合有機溶媒中の式（３）及び式（４）の化合物に塩基を加えることにより選択的にＮ−アルキル化反応を誘導し上記の式（５）の化合物を得；式（５）の化合物に加水分解及びアミド化反応を同時に行い式（７）の化合物を得；式（７）の化合物に酸処理工程を行うことなくＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ)を使用することによりチオアミド化反応を実施し；そして、得られた生成物をアルコール類試薬で処理する手段からなる。
【０００９】
従って、本発明の目的は比較的単純で高収率な方法でピリミジノン化合物及びその塩を製造する方法を提供することである。
【００１０】
また、本発明の他の目的は、上記製造方法により生成されたピリミジノン化合物の水和物及びその薬剤として許容される塩を提供することにある。
【００１１】
本発明のその他の目的は、下記の詳細な説明を考慮して明らかに理解されるであろう。
【発明についての開示】
【００１２】
本発明は、下記の反応スキーム２に示されるような式（１）の化合物及びそれらの塩の調整方法に関し、これは式（７）の化合物にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を使ってチオアミド化反応を実施し、そして次にアルコール類試薬で生成物を処理する段階を含む。
【００１３】
反応スキーム２
【化６】
2005504800.tif 000004
【００１４】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルキルメルカプトであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は互いに同一であっても、異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ(各アルキル残基がＣ１〜Ｃ５を有する)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル又はカルボキシで任意に置換されている水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキル、シクロアルキル、炭素環アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、窒素原子と共に４乃至８員の複素環を形成し、これは更にシクロアルキル、炭素環アリール又はアリールアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ(各アルキル残基がＣ１〜Ｃ５を有する)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシ又はアミノカルボニル、及びＣ１〜Ｃ４直鎖又は側鎖アルキルよりなるグループから選択された１又は２個の置換体により置換されることができ、ここにおいて、前記複素環として更に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ−Ｒ５が挙げられ；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、炭素環アリール、アリールアルキル、置換されたアルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はアリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ＣＮ又はＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり；
ｎは１，２，３，４，５及び６から選択される整数である。
【００１５】
以下、本発明による製造方法をさらに具体的に説明する。
【００１６】
本発明は式（７）の化合物にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を使ってチオアミド化反応を実施し、次にアルコール類試薬で生成物を処理する段階を含む式（１）のピリミジノン化合物及びその塩の製造方法を提供する。本発明の方法によると、チオアミド化反応を実施することにより式（１）のピリミジノン化合物を高収率の単一ステップで便利に取得することが可能である。その薬剤として許容される塩は従来の方法に従って収得されたピリミジノン化合物に塩を添加することにより生成される。チオアミド化反応時、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬は０．５〜２．０当量の量で、望ましくは１．０当量の量で使用する。その後、保護基はアルコール類試薬、望ましくはメタノール、エタノール、プロパノール及びそれらの混合物から選択されたもので処理される。塩としては、カリウム塩又はナトリウム塩が望ましくは使用される。
【００１７】
式（７）の化合物は、下記の反応スキーム３に示すように、式（５）の化合物に加水分解及びアミド化反応を同時に行うことによって調整され、この時、加水分解は水酸化ナトリウムを使用することにより実施され、アミド化反応はアミンとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルフォリン及びジシクロヘキシルカルボジイミドをクロロホルム中で１当量の量を使用することにより実施される。
【００１８】
反応スキーム３
【化６】
2005504800.tif 000005
【００１９】
式（５）の化合物は、下記の反応スキーム４に示すように、混合有機溶媒中の式（３）及び式（４）の化合物中へ塩基を加えることによりＮ−アルキル化化合物を選択的に形成することで容易に得ることが可能である。
【００２０】
反応スキーム４
【化７】
2005504800.tif 000006
【００２１】
混合有機溶媒として、ジメチルホルムアミドと酢酸エチルとの混合溶媒が使用され、望ましくは１〜５０：５０〜１、より好ましくは１〜１０：１０〜１の混合比率で使用される。更に、塩基として、水素化アルカリ金属又はアルカリ金属の有機塩を挙げることが可能であるが、特に、水素化アルカリ金属のうち水素化リチウムを使用することが最も好ましい。
【００２２】
従って、本発明の上記製造方法によれば、式（５）のＮ−アルキル化化合物を非常に選択的に調整することができ、分離精製において更に便利な操作を可能とする。更に、著しく優れた高収率(２８．２％)で式（１）のピリミジノン化合物を製造することができる。
【００２３】
また、本発明は、前述の製造方法により生成されたピリミジノン化合物の水和物及びその薬剤として許容される塩を提供する。上述の如く、式（１）のピリミジノン化合物は、１９９５年９月１５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＫＲ９５／００１２１及び１９９９年４月２６日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＫＲ９９／００１９８に開示されている。しかしながら、上記化合物が無水物の形態で存在する場合には、空気からの水分を吸収する性質がある。従って、前記ピリミジノン化合物の無水物で薬品を製造する場合、空気中の水分で不安定となる。
【００２４】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。下記の実施例は本発明をより詳細に説明するためにのみ特定されたものであることは当業者に明らかであり、しかし本発明はこの特定された実施例によって限定されない。
【発明の実施の形態】
【００２５】
製造例１:２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジンの製造
バレロアミジン(Ｖａｌｅｒｏａｍｉｄｉｎｅ)１．４１ｋｇとアセチルコハク酸ジエチル１．４１ｋｇをメタノール４．５Ｌに溶解し、水酸化カリウム１．１６ｋｇをそこへ加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次に水１４Ｌを加えて撹拌した。得られた固体を濾過、乾燥し、エタノール６Ｌに溶解した。次に、塩化チオニル８４０ｇを２時間にかけて滴下し、６０℃で１２時間撹拌した。この混合溶液に、１５Ｌの水に溶解した重炭酸ナトリウム１．２２ｋｇを加え、生成された固体を濾過及び乾燥して表題の化合物１．３５ｋｇ（４７．８％）を収得した。
【００２６】
IR(KBr)cm-1:1740、1665、1620.
1H  NMR(DMSO-d6):δ0.89(t,3H)、1.1.2(t,3H)、1.20〜1.40(m,2H)、1.52〜1.70(m,2H)、2.18(s,3H)、2.50(t,2H)、3.45(s,2H)、4.08(q,2H)、12.38(brs,1H).
【００２７】
実施例１:２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル]メチル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
製造例１の化合物１．３５ｋｇを、ジメチルホルムアミドと酢酸エチルの混合溶液（１：８の混合比で混合）１８Ｌに溶解し、０℃に冷却した。これに対して、水素化リチウム４７ｇを加え、３０分間撹拌した。次に、得られた混合溶液に４−［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド４．２６ｋｇを加えて、５５℃で９０時間撹拌した。生成物を濾過及び乾燥してＮ−選択的アルキル化された表題の化合物３．５４ｋｇ（収量９０％）を収得した。
【００２８】
IR(neat)cm-1:1740、1665、1600.
1H  NMR(CDCl3):δ0.86(t,3H)、1.25(t,3H)、1.52〜1.70(m,4H)、2.30(s,3H)、2.52(t,2H)、3.63(s,2H)、4.18(q,2H)、5.19(s,2H)、6.85〜6.98(m,7H)、7.05〜7.12(m,3H)、7.20〜7.40(m,9H)、7.40〜7.50(m,3H)、7.90〜7.95(dd,1H).
【００２９】
実施例２:２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
実施例１の化合物２．７５ｋｇをメタノールとテトラヒドロフランの混合溶液８Ｌ（１：３の混合比で混合）に溶解して０℃に冷却した。これに対して、１０％の水酸化ナトリウム水溶液２Ｌを２時間にかけて加え、次に４時間撹拌した。４Ｎ塩酸１．２Ｌを加えて溶液を中和し、次に減圧濃縮してクロロホルム１０Ｌで抽出した。クロロホルムを６Ｌになるまで濃縮し、そのジメチルアミン塩酸塩３３０ｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール５５０ｇ、Ｎ−メチルモルフォリン９００ｍｌ及びジシクロヘキシルカルボジイミド９２０ｇをそこへ０℃で順に加え、室温で１５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、この濾液を水２Ｌと飽和重炭酸ナトリウム２Ｌで洗浄し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル５Ｌに溶解し、ヘキサン１０Ｌを滴下して固体生成物を生成し、濾過及び乾燥して表題の化合物１．９７ｋｇ（８２％）を収得した。
【００３０】
IR(KBr)cm-1:1660、1620、1555．
1H  NMR(CDCl3):δ0.87(t,3H)、1.25〜1.40(m,2H)、1.55〜1.75(m,2H)、2.20(s,3H)、2.58(t,2H)、2.87(s,3H)、3.11(s,3H)、3.56(s,2H)、5.10(s,2H)、6.85〜6.98(m,8H)、7.11(dd,2H)、7.22〜7.38(m,10H)、7.48(m,2H)、7.98(dd,1H).
【００３１】
実施例３:２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノチオカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
実施例２の化合物１．９７ｋｇを８Ｌのトルエンに溶解し、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．１ｋｇ）をそこへ室温で加えた。得られた混濁溶液を８０℃で６時間反応させ、室温まで冷却して余分の固体物質を濾過した。減圧濃縮に続いて、残渣物にメタノール６Ｌを加えて３時間還流し濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル４．５Ｌに溶解させた。水４．５Ｌをそこへ加えて固体生成物を生成した。得られた固体生成物を濾過して水１Ｌ、酢酸エチル１Ｌ及びイソプロピルエーテル３Ｌで各々洗浄し、６０℃で２４時間乾燥して表題の化合物１．１ｋｇ（８０％）を収得した。
【００３２】
融点:９６．８〜１０１．８℃
ＴＬＣ  Ｒf；０．２８（ＣＨＣｌ３の中５％ＭｅＯＨ）
1H  NMR(CDCl3):δ0.89(t,3H)、1.28〜1.45(m,2H)、1.58〜1.74(m,2H)、2.26(s,3H)、2.63(t,2H)、3.44(s,3H)、3.46(s,3H)、3.77(s,2H)、5.22(s,2H)、7.07(s,5H)、7.33〜7.60(m,3H)、7.94(dd,1H).
【００３３】
実施例４:２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノチオカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの安定性
【００３４】
【表１】
2005504800.tif 000007
【００３５】
表１に示すように、実施例３の化合物の水分含有量を時間ごとに測定した。この結果、時間の経過とともに水分含有量が増加した。しかし、一定時間が経過した後にはそれ以上含有量が増加しなかった。その結果から、ピリミジノン化合物の水和物は空気中の無水和物より安定であることがわかった。前述の水和物の元素分析データを下記の表２に示す。
【００３６】
【表２】
2005504800.tif 000008
【００３７】
上記の表に証明されているように、ピリミジノン化合物は水分を吸収し、三水和物の形態になるので、安定的であるといえる。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
上記のとおり、本発明は式（７）の化合物にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を使ってチオアミド化反応を実施し、次にアルコール類試薬で生成物を処理する段階を含む式（１）のピリミジノン化合物及びその塩の製造方法を提供する。前記実施例１に実証されているように、Ｎ−アルキル化反応だけを選択的に進行させることで式（５）の化合物を製造することが可能であり、これは言い換えると全工程においてカラムを用いた精製工程を実施しなくて済む。従って、本発明の方法によると、ピリミジノン化合物及びその塩が従来の方法に比べて著しく優れた高収率で得られる。
【国際公開パンフレット】
2005504800.tif 000012
2005504800.tif 000013
2005504800.tif 000014
2005504800.tif 000015
2005504800.tif 000016
2005504800.tif 000017
2005504800.tif 000018
2005504800.tif 000019
2005504800.tif 000020
2005504800.tif 000021
2005504800.tif 000022
2005504800.tif 000023
2005504800.tif 000024
2005504800.tif 000025
2005504800.tif 000026
2005504800.tif 000027
2005504800.tif 000028
【国際調査報告】
2005504800.tif 000029
2005504800.tif 000030