(57)【要約】圧縮した粉末または顆粒状材料の環状体の鞘に収められた芯錠剤を含む、患者に経口投与するための固形剤形を提供する。この剤形の好ましい実施形態は、固体の形態の活性成分と胃腸管の内面を覆う粘膜の接触を低減させ、これは潰瘍性薬剤の送達には特に有利である。また円柱形きねと、環状きねおよびコアロッドを含むきねアセンブリとを備えた製造器具一式、ならびにこの固形剤形を製造するための錠剤成形法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
芯錠剤の周囲を圧縮することにより形成される圧縮した粉末または顆粒状材料の環状体の鞘に収められた活性医薬成分を含有する芯錠剤を含む、患者に経口投与するための固形医薬剤形。
【請求項２】
前記芯錠剤を凹部に挿入する、請求項1に記載の固形医薬剤形。
【請求項３】
前記活性医薬成分が環状体の環の中に放出される、請求項2に記載の固形医薬剤形。
【請求項４】
前記活性医薬成分が潰瘍性である、請求項3に記載の固形医薬剤形。
【請求項５】
前記活性医薬成分がビスホスホン酸またはNSAIDである、請求項4に記載の固形医薬剤形。
【請求項６】
前記活性医薬成分が、アレンドロン酸一ナトリウムの一水和物、アレンドロン酸一ナトリウムの三水和物、エチドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウム、パミドロン酸塩、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルビプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンブタゾンからなる群から選択される、請求項5に記載の固形医薬剤形。
【請求項７】
前記活性医薬成分がアレンドロン酸一ナトリウムの一水和物である、請求項6に記載の固形医薬剤形。
【請求項８】
前記活性医薬成分がアレンドロン酸一ナトリウムの三水和物である、請求項6に記載の固形医薬剤形。
【請求項９】
前記芯錠剤を少なくとも約0.5 mm〜約4 mm凹んだ所に挿入する、請求項2に記載の固形医薬剤形。
【請求項１０】
前記環状体が共働活性成分を含有する、請求項1に記載の固形医薬剤形。
【請求項１１】
前記粉末または顆粒状材料が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、デンプン、ラクトース、糖類、ポリビニルピロリドン、およびリン酸カルシウムからなる群から選択される医薬用賦形剤を含む、請求項1に記載の固形医薬剤形。
【請求項１２】
a）前記芯錠剤が向い合う第一および第二面と、それらの間に延在する外周面とを含む輪郭を有し、
b）前記環状体が前記芯錠剤に関して輪郭と向きを有し、第一および第二の向い合う環状面がこの芯錠剤の向い合う面と実質上同軸方向に並び、外周面がこれら環状面の外縁から延在し、また内周面がこれら環状面の内縁から延在する、請求項1に記載の固形医薬剤形。
【請求項１３】
前記芯錠剤の各向い合う面から面の距離が、約2 mm〜約12 mmである、請求項12に記載の剤形。
【請求項１４】
前記芯錠剤の各向い合う面から面の距離が、約4 mm〜約7 mmである、請求項13に記載の剤形。
【請求項１５】
前記芯錠剤の外周面が前記環状体の内周面のセグメントと係合するように芯錠剤が環状体中の凹部に挿入され、またその芯錠剤の向い合う両面が実質上露出し、かつ環状体の両環状面から凹んだ所にある、請求項12に記載の固形医薬剤形。
【請求項１６】
前記芯錠剤の向い合う面が環状体の両環状面から約0.5 mm〜約4 mm凹んだ所にある、請求項15に記載の固形医薬剤形。
【請求項１７】
前記環状体の内周面が、第一および第二末端セグメントと1つの内方セグメントとからなり、さらに前記第一末端セグメントと前記芯錠剤の向い合う第一面とが第一の空隙部を画定し、かつ前記第二末端セグメントと前記芯錠剤の向い合う第二面とが第二の空隙部を画定し、さらにこの各空隙部から空隙部の距離が約0.5 mm〜約10 mmである、請求項15に記載の剤形。
【請求項１８】
各空隙部から空隙部の前記距離が約3 mm〜約6 mmである、請求項17に記載の剤形。
【請求項１９】
前記芯錠剤が円盤または円柱の形状である、請求項1に記載の剤形。
【請求項２０】
粉末または顆粒状材料の圧縮した環状体の鞘に収められた芯錠剤を含む固形医薬剤形を製造するための製造器具一式であって、
a）円柱形きね、および
b）環状きねと、この環状きねの環と摺動可能に係合できるコアロッドとを備え、前記コアロッドが引っ込んだ位置と突き出た位置との間で移動することができ、かつ前記コアロッドが突き出た位置に偏倚するきねアセンブリ、
を備える製造器具一式。
【請求項２１】
さらに、貫通した穴を有するダイを備え、前記引っ込んだ位置と突き出た位置の間の移動範囲がほぼこのダイの厚さ以下である、請求項20に記載の製造器具一式。
【請求項２２】
前記円柱形きねが、中央に位置した突起部のある接触面を有する、請求項20に記載の製造器具一式。
【請求項２３】
穴の軸がダイテーブルに垂直であるような貫通した穴を有するダイを取り付けるためのダイテーブルと、その穴の軸に沿って動くことができる第一の作動往復動ラムと、この第一の作動往復動ラムに対してダイテーブルの反対側にあり、第一のラムから独立してダイ穴の軸に沿って動くことができる第二の作動往復動ラムとを有するプレスに使用するように改造され、
a）前記円柱形きねがプレスの一方の往復動ラムに取り付けるように改造され、かつダイ穴に受け入れられるような寸法に作られた端部を有し、
b）前記環状きねがプレスのもう一方の往復動ラムに取り付けるように改造され、かつダイ穴中に受け入れられるような寸法に作られた端部を有し、
c）さらに前記きねアセンブリがダイ穴と同軸にプレス上の固定位置に取り付けるように改造されたつばを備え、また前記コアロッドがこのつばの環内に摺動可能に係合され、このつば中に収納された偏倚手段によって偏倚する、
請求項20に記載の製造器具一式。
【請求項２４】
水平面に垂直な軸の回りで回転することができ、かつその周囲に一定の間隔で複数個の貫通した穴を有するほぼ平らで円形のダイテーブルと、
ダイテーブルの一方の側面に取り付けられた第一のきねの受けおよびダイテーブルのもう一方の側面に取り付けられた第二のきねの受けであって、各きねの受けがダイテーブルと同期して軸の回りを回転し、またこれらのきねを受け入れるための複数個の垂直な孔または溝を備え、この各孔または溝がダイテーブルを貫通する穴と位置合わせされている、きねの受けと、
軸方向のきねの運動を制御する手段と
を有するプレスに使用するように改造され、
a）前記円柱形きねがこの第一のきねの受け中で前記孔または溝と摺動可能に係合するように改造され、かつ穴に受け入れられるような寸法に作られた端部を有し、
b）前記環状きねがこの第二のきねの受け中でこの孔または溝と摺動可能に係合するように改造され、かつ穴に受け入れられるような寸法に作られた端部を有し、また
c）前記コアロッドが環状きねに対して独立に動くことができる、
請求項20に記載の製造器具一式。
【請求項２５】
圧縮によって芯錠剤の周りに粉末または顆粒状材料の環体を形成するステップを含む固形医薬剤形の製造方法。
【請求項２６】
前記環状体を形成するステップが、
a）i）ダイの穴と、
ii）一方の側からこの穴に部分的に挿入される環状きねと、
iii）前記穴および環状きねを貫通して伸び、その先端部が環状きねの反対側でダイの面と実質上面一である、突き出た位置にあるコアロッドであって、この突き出た位置とその先端部が穴の内側にある引っ込んだ位置との間で移動可能であり、さらにその突き出た位置に偏倚する、コアロッドと、
によって画定される環状の空腔を粉末または顆粒状材料で満たすステップ、
b）前記コアロッドの先端部に芯錠剤を置くステップ、および
c）前記環状きねと反対側のダイ側から穴の方へ円柱形きねを前進させ、それによって芯錠剤をコアロッドに加えられる偏倚力に逆らって穴に押し込み、かつコアロッドを引っ込ませ、また芯錠剤の周囲の粉末または顆粒状材料を圧縮して環状体を形成するステップ
を含む、請求項25に記載の固形医薬剤形の製造方法。
【請求項２７】
前記円柱形きねの接触面が中央に位置した突起部を有する、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
さらに、円柱形きねを穴の方へ前進させ、穴から固形医薬剤形を排出した後にダイからきねの少なくとも一方を引き抜くステップを含む、請求項26に記載の固形医薬剤形の製造方法。
【請求項２９】
部品および製造器具類、すなわち
貫通して穴が延在しているダイ取付用ダイテーブルと、
穴と同軸にダイテーブルの一方の側に取り付けられ、穴の軸に沿って移動することができる円柱形きねであって、ダイテーブルに近接したその端部が穴に受け入れられるような寸法に作られ、かつ粉末または顆粒状材料を押し付けるための接触面で終わる、円柱形きねと、
穴と同軸にダイテーブルのもう一方の側に取り付けられ、円柱形きねと独立にダイ穴の軸に沿って移動することができる環状きねであって、ダイテーブルに近接したその環状きねの端部が穴に受け入れられるような寸法に作られ、かつ粉末または顆粒状材料を押し付けるための接触面で終わる、環状きねと、
環状きねの環内に摺動可能に係合し、ダイ穴と同軸に並んだコアロッドであって、引っ込んだ位置と突き出た位置の間で移動可能であり、ロッドの先端がダイの面と実質上面一の状態で穴を貫通して伸び、偏倚手段によって突き出た位置に偏倚している、コアロッドと、
を備えた錠剤プレスを使用し、
その環状体を形成するステップが、
a）環状の空腔を前記粉末または顆粒状材料で満たすステップであって、その環状の空腔がダイ穴、その突き出た位置にあるコアロッド、および穴に部分的に挿入された環状きねの接触面によって画定される、ステップと、
b）前記突き出たコアロッドの先端部に芯錠剤を置くステップと、
c）前記円柱形きねを前進させ、それによって芯錠剤をコアロッドの偏倚手段により加えられる偏倚力に逆らってダイ穴に押し込み、それによってコアロッドを少なくとも部分的に引っ込ませ、またそれによって粉末または顆粒状材料を円柱形きねと環状きねの接触面の間で圧縮して環状体を形成するステップと
を含む、請求項25に記載の固形医薬剤形の製造方法。
【請求項３０】
さらに、前記円柱形きねをダイ穴の方へ前進させて穴から固形医薬剤形を排出するステップの後に、穴から前記両きねの少なくとも一方を引き抜くステップを含む、請求項29に記載の固形医薬剤形の製造方法。
【請求項３１】
前記円柱形きねの接触面が中央に位置する突起部を有する、請求項29に記載の方法。
【請求項３２】
前記ダイテーブルが水平であり、前記円柱形きねがダイテーブルより上方にあり、かつ前記環状きねがダイテーブルより下方にあり、また
前記錠剤プレスが上方からダイ穴へ粉末または顆粒状材料を供給するための送りシューと、ダイ穴と同軸にダイテーブルの下方に固定して取り付けられたつばとをさらに備え、前記コアロッドがこのつばの環内に摺動可能に係合し、かつつば中に収納された偏倚手段によって偏倚し、また
前記環状の空腔をこの送りシューによって満たし、円柱形きねを前記前進のステップの後に引き抜き、環状きねを穴中に前進させることによって固形医薬剤形を穴から排出する、請求項29に記載の固形医薬剤形の製造方法。
【請求項３３】
接触面がダイ面とほぼ面一である状態に前記環状きねを位置決めすると同時に前記送りシューをダイ穴を覆うように配置し、次いで下側のきねを下げて空腔を形成し、粉末または顆粒状材料を重力または圧力差によりこの空腔中に引き入れることによって前記環状の空腔を満たす、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
部品および製造器具類、すなわち
水平面に垂直な軸の回りで回転することができ、かつその周囲に一定の間隔で複数個の貫通した穴を有するほぼ平らで円形のダイテーブルと、
ダイテーブルの一方の側面に取り付けられた第一のきねの受けおよびダイテーブルのもう一方の側面に取り付けられた第二のきねの受けであって、各きねの受けがダイテーブルと同期して軸の回りを回転し、かつ複数個の垂直な孔または溝を備え、この各孔または溝がダイテーブルを貫通する穴と位置合わせされている、きねの受けと、
複数個の環状の第一のきねであって、それぞれが前記第一のきねの受けの垂直な孔または溝の1つの中に摺動可能に係合し、これら第一のきねのそれぞれが穴に受け入れられるような寸法に作られたダイテーブル近接した端部を有し、かつ粉末または顆粒状材料を押し付けるための環状の接触面で終端し、さらにこれら第一のきねのそれぞれが環内に摺動可能に係合し、かつダイ穴と同軸に並んだコアロッドを有し、このコアロッドが引っ込んだ位置と突き出た位置の間で移動可能であり、ロッドの先端がダイの面と実質上面一の状態で穴を貫通して伸び、突き出た位置に偏倚手段によって偏倚している、第一のきねと、
複数の環状の第二のきねであって、それぞれが前記第二のきねの受けの垂直な孔または溝の1つの中に摺動可能に係合し、これら第二のきねのそれぞれが穴に受け入れられるような寸法に作られたダイテーブル近接した端部を有し、かつ粉末または顆粒状材料を押し付けるための環状の接触面で終端する、第二のきねと、
軸方向のきねの運動を制御する手段と
を備えた錠剤プレスを使用し、
その環状体を形成するステップが、
a）環状の空腔を前記粉末または顆粒状材料で満たすステップであって、その環状の空腔がダイ穴、その突き出た位置にあるコアロッド、および穴に部分的に挿入された第一のきねの接触面によって画定される、ステップと、
b）前記突き出たコアロッドの先端部に芯錠剤を置くステップと、
c）第二のきねをダイ穴中に前進させ、それによって芯錠剤をコアロッドの偏倚手段により加えられる偏倚力に逆らってダイ穴に押し込み、それによってコアロッドを少なくとも部分的に引っ込ませ、またそれによって粉末または顆粒状材料を第一および第二のきねの接触面の間で圧縮して環状体を形成するステップと
を含む、請求項25に記載の固形医薬剤形の製造方法。
【請求項３５】
さらに、前記第二のきねを穴の方へ前進させて穴から固形医薬剤形を排出した後に、ダイ穴から前記両きねの少なくとも一方を引き抜くステップを含む、請求項34に記載の固形医薬剤形の製造方法。
【請求項３６】
前記第二のきねの接触面が中央に位置する突起部を有する、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
接触面がダイテーブル面と実質上面一である状態に前記第一のきねを位置決めすると同時に送りシューの下にあるダイテーブルを回転させ、次いでこの第一のきねを引っ込めて空腔を形成し、粉末または顆粒状材料を重力または圧力差によりこの空腔中に引き入れることによって前記空腔を満たす、請求項34に記載の方法。
【請求項３８】
請求項25に記載の方法によって製造される固形医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2001年12月24日出願の米国特許仮出願第60/342,442号および2002年3月4日出願の米国特許仮出願第60/361,821号に基づく利益を請求し、これらは両者とも本明細書に援用される。
技術分野
本発明は、粉末成形、医薬剤形、錠剤成形法と設備、および食道および胃の内面に接触性の刺激または潰瘍化を引き起こす薬剤の経口送達用の改良型固形剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
胃腸の副作用は多くの薬剤に共通のまた深刻な問題である。これらの副作用は、吐き気または下痢の形で、また胃腸の粘膜の傷を伴って現れることがある。多くの薬剤は、食道（食道炎）または胃（胃炎）の粘膜内面に損傷を引き起こすことが明らかにされている。このような損傷を引き起こすことが分かっている薬剤のなかには非ステロイド系抗炎症薬（「NSAID」）がある。A. A. alQuorain等の論文「Non Steroidal Anti-inflammatory Drug Induced Gastropathy」, J. Int. Med. Res. 1993, 21 (2), 89-97、P. M. Goggins等の論文「Prevalence of Heliobacter Pylori Infection and its Effect on Symptoms and non-Steroidal Anti-inflammatory Drug Induced Gastro-intestinal Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis」, Gut, 1993, 34 (12), 1677-80、およびM. Frezza等の論文「The Histopathology of Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug Induced Gastroduodenal damage: Correlation with Heliobacter Pylori, Ulcers and Haemorrhagic Events」, J. Clin. Pathol. 2001, 54 (7), 521-5およびこの中の参考資料を参照されたい。このような損傷を引き起こすことが知られている他の薬剤はビスホスホン酸類である。K. O. Larsenの論文「Oesophagusskader Relatert till Bisphosphonater」, Tidsskr. Nor. Laegeforen 2000, 120 (20), 2397-9、D. Y. GrahamおよびH. M. Malatyの論文「Alendronate and Naproxen Are Synergic for Development of Gastric Ulcers」, Arch. Inter. Med. 2001, 161 (1), 107-110、およびF. L. Lanza等の論文「Endoscopic Comparison of Esophageal and Gastroduodenal Effects of Risedronate and Alendronate in Postmenopausal Women」, Gastroenterology, 2000, 119 (3), 631-8を参照されたい。この文献中にはビスホスホン酸類のなかでアレンドロン酸は潰瘍化を引き起こさないといういくつかの指摘もある。
【０００３】
D. C. Bauer等の論文「Upper Gastrointestinal Tract Safety Profile of Alendronate: the Fracture Intervention Trial」, Arch. Intern. Med. 2000, 160 (4), 517-25を参照されたい。しかしながらこの文献の重要なことは、この特徴をアレンドロン酸類がその他のビスホスホン酸類と共有することを指摘していることである。J. K. Marshall等の論文「A Randomized Controlled Trial to Assess Alendronate-associated Injury of the Upper Gastrointestinal Tract」, Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14 (11), 1451-7、D. Y. GrahamおよびH.M. Malatyの論文「Alendronate Gastric Ulsers」, Aliment. Pharmacol. Ther. 1999, 13 (4), 515-9、S. C. Abraham等の論文「Alendronate-associated Esophageal Injury: Pathologic and Endoscopic Features」, Mod. Pathol. 1999, 12 (12), 1152-7、S. N. Elliott等の論文「Alendronate Induces Gastric Injury and Delays Ulcer Healing in Rodents」, Life Sci. 1998, 62 (1), 77-91、D. Y. Grahamの論文「Excess Gastric Ulcers Are Associated with Alendronate Therapy」, Am. J. Gastroenterol., 1998, 93 (8), 1395-6、R. E. Colina等の論文「A New Probable Increasing Cause of Esophageal Ulceration: Alendronate」, Am. J. Gastroenterol. 1997, 92 (4), 704-6を参照されたい。
【０００４】
食道炎または胃炎がある種の薬剤を摂取することによって引き起こされる理由が常に明らかであるとは限らない。それらが胃中で溶けた後に潰瘍化を引き起こす恐れのあるいくつかの薬剤は、かなり糜爛性である。しかしながらNSAID類、ビスホスホン酸類、および多くの他の薬剤の場合、潰瘍化を引き起こすことに薬剤の固形形態が関与していることを示す多くの証拠がある。D. Jaspersonの論文「Drug Induced Esophageal Disorders: Pathnogenesis, Incidence, Prevention and Management」, Drug Saf. 2000, 22 (3), 237-249、S. J. Smith等の論文「Pill-induced Esophagitis Caused by Oral Rifampin」, Ann. Pharmocother. 1999, 33 (1), 27-31、J. W. Kikendallの論文「Pill Esophagitis」, J. Clin. Gastroenterol, 1999, 28 (4), 298-305、A. MinchoaおよびD. S. Greenbaumの論文「Pill Esophagitis Caused by Non-steroidal Antiinflammatory Drugs」, Am. J. Gasterenterol., 1991, 86 (8), 1086-9を参照されたい。このような食道炎は、丸剤誘発性食道炎または丸剤食道炎と呼ばれ、また胃の内面に損傷を引き起こす場合、接触性食道炎と呼ぶこともできる。粘膜の損傷のこれら形態は、粘膜の表面との薬剤含有固形服用製剤の物理的な接触を妨げることによって緩和することができる。
【０００５】
丸剤食道炎および接触性食道炎は、その薬剤を含有する丸剤と粘膜内面の物理的な接触を限定することによって減らすことができる。文献中で提案されている解決策には、食道の接触を限定する剤皮、食道通過時間を短縮する剤皮、および食道通過時間を短縮する錠剤形状の改良がある。A. C. Perkins等の論文「The Use of Scintigraphy to Demonstrate the Rapid Esophageal Transit of the Oval Film-coated Placebo Risendronate Tablet Compared to a Round Uncoated Placebo Tablet When Administered with Minimal Volumes of Water」, Int. J. Pharm., 2001, 222 (2), 295-303、T. S-H. Chenの米国特許出願第2001/0036475号、およびA. G. Daifotis他の米国特許第5,994,329号（腸溶性剤皮および薬剤がそれを通って放出されるフィルムコーティング）を参照されたい。これらの方法にはそれぞれ欠点がある。胃中で剥がれる剤皮が計画よりも早期に除去され、一方食道では食道炎につながる。さらに、このような剤皮は食道炎を防がないはずである。食道通過時間を短縮する剤皮または形状の改良は食道炎を防ぐのに役立つ可能性があるが、この場合もまた胃炎ではない。腸溶性剤皮は、丸剤が小腸に至るまで丸剤を完全に包むことができる。これは接触性の食道炎または胃炎を防ぐことができるが、小腸の潰瘍化からは保護しないはずであり、またその吸収部位がGI管の上部（胃または十二指腸）にある薬剤に対しては望ましくないはずである。
【０００６】
薬剤調合物の固形粒子と粘膜内面の接触を防止する更なる提案は、薬剤をカプセルまたは剤皮中に完全に封じ込め、開口部を通して、またはフィルム層を通して拡散により、またはミクロ細孔を通して薬剤をゆっくり放出することである。これらの提案は、薬剤の送達に浸透ポンプ装置を用いることによって、あるいはEudragit NE またはEudragit RLもしくはRSなどの透過性フィルム層を用いることによって実現することができる。浸透ポンプのアイディアは、接触性の食道炎または胃炎の問題に対して期待できる解決策ではない。薬剤は多くの場合、溶液の状態で浸透ポンプから出るが、高濃度では浸透剤自体が潰瘍性である。特にその装置が粘液質の膜に引っかかった場合、開口部を出る薬剤プラス浸透剤の流れが潰瘍化を引き起こす。V. Simko等の論文「Increased Risk in Esophageal Obstruction with Slow Release Medications」, J. Assoc. Acad. Minor. Phys., 1997, 8 (2), 38-42を参照されたい。透過性フィルム層はこの問題に対する解決策として役立つ可能性があるが、比較的緩慢な放出特性が得られるに過ぎないはずであり、即時放出またはきわめて短い緩慢な放出特性はフィルム層と共存できないので達成される薬剤放出特性が限定される。
【０００７】
前述のことを考慮すれば胃腸管の内面と剤形に含有された薬剤の接触、特に潰瘍性薬剤との接触を低減させる用途の広い固形剤形を得ることはきわめて望ましいはずである。したがって本発明の一目的は、予め決められた放出特性に従って薬剤を放出し、食道、胃、および腸を通じて剤形の通過の間ずっと胃腸管の内面とその固形薬剤の接触を低減させることができる固形剤形を提供することである。
【０００８】
商業的供給源から現在入手できる錠剤プレスにより上記の厳しい要求基準を満たす剤形を製造するために新規な一揃いの製造器具類および錠剤成形法が考案された。錠剤プレスは、いろいろな機能と共に多くのデザインのものがよく知られており、また入手することができる。いくつかの高い処理量能力を有するプレスは大規模生産用に設計される。圧縮剤皮、多層錠剤、または型彫の用途に合うように改造されるものもある。本発明の新規な製造器具一式に使用されるプレスの望ましい設計上の特徴は、下記で発明を実施するための最良の形態の考察から明らかになるはずである。
【０００９】
米国特許第5,071,607号は、目的物の周りの剤皮の圧縮に用いる際に目的物を突き抜く穴あけ手段が鞘に納まった位置に偏倚している一対のダイ（きね）について記載する。これらのきねは、浸透性薬剤分配用ビヒクルの穴あけ用に改造されている。この穴あけ手段はきねと一体になっている。穴あけ手段は、きねアクチュエータからの圧縮力によって鞘に納まった位置から露出した位置まで移動する。きねと一体になっているので、穴あけ手段はきねの運動と独立に運動または静止することはできない。
【００１０】
米国特許第3,146,169号は、医薬用部分と、医薬用部分の表面全部ではなく一部を覆う昇華イオウ、プラスチック、骨質リン鉱、硫酸バリウム、ワックス、ケイ酸カリウム、および／またはケイ酸アルミニウムの非医薬用不活性部分とを含む錠剤について記載する。この不活性部分の役目は、通常の錠剤と比べて放出速度を遅くし、放出速度を一定に保つように医薬用部分の表面の一部のみを胃液に曝す（不活性部分の単一孔を介して）ことである。この錠剤は、圧縮コーティング機の上側と下側のきねの面の間の空間に連続的に一群の材料、すなわち一番目に不活性材料の顆粒、二番目に医薬用材料の芯、三番目にさらに不活性材料の顆粒を供給することによって製造される。上側のきね面は突起部を備えており、その結果２つのきね面が寄って来ると不活性材料は、上側のきね面のこの突起部によって作られる孔を備えた層の形態の内側の医薬用の芯の周囲で圧縮される。この突起部はとがっており、不活性部分だけでなく医薬用部分にも単一の孔を形成する。
【００１１】
米国特許第5,551,856号は、油圧手段によって独立に駆動する3個の同心円状に並んだ可動のきねのアセンブリを加圧機の本体に連結する装置について記載する。
【００１２】
前述のことを考慮すると、剤形中に含有される固形薬剤と胃腸管の内面を覆う粘膜の接触を低減させる用途の広い固形剤形、ならびにこのような剤形を生産するための設備および方法に対するニーズが存在する。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明の一目的は、圧縮によって芯錠剤の周囲に形成される粉末または顆粒状材料の圧縮環状体の鞘に収められた芯錠剤中に活性成分を含有する、患者に経口投与するための新規な固形剤形を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、胃腸管の内面を覆う粘膜と剤形中に含有される固形薬剤との接触を低減させる、患者に経口投与するための新規な固形剤形を提供することである。この目的の実現のために、胃腸管の内面を覆う粘膜との接触から芯錠剤を保護するために芯錠剤を環状体の凹部に挿入する、固形剤形の好ましい実施形態を提供する。この固形剤形はビスホスホン酸類やNSAID類のような潰瘍性活性成分を経口的に送達するのに十分適している。特に好ましい剤形の実施形態においてこの環状体は、凹部にある芯錠剤の対向する面と実質上同軸方向に並んだ向い合う環状の面を有する。芯錠剤の向い合う面は実質上外部環境に曝されており、薬剤の放出はこの露出した表面から起こる。
【００１５】
非潰瘍性薬剤用に適した剤形の第二の実施形態では、この芯錠剤の向い合う面は引っ込んでいない。もっと正確に言えばそれらの向い合う面は環状体の環状面と面一である。
【００１６】
本発明の別の目的は、本発明の固形剤形を製造するために市販の錠剤プレスを使用することができる製造器具一式を提供することである。この製造器具一式は粉末または顆粒状材料を押圧するための接触面を有する通常円柱形のきねを備える。この接触面は、凹部に挿入された芯錠剤を含む突き固められた剤形の製造に用いる場合、上側のきねはその中央近くに突起部を有する。この製造器具一式はさらに、環状きねと、この環状きねの環と摺動可能に係合できかつ引っ込んだ位置と突出た位置の間を移動できるコアロッドとを含むきねアセンブリを備え、このコアロッドはその製造器具一式が使用されているとき、突き出た位置に偏倚する。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、本発明の固形剤形の製造方法を提供することである。その詳細においてこの方法は、ダイ穴と、コアロッドと、環状きねの接触面とによって画定される環状の空腔を粉末または顆粒状材料で満たすステップ、このコアロッドの先端部の頂上に芯錠剤を位置決めするステップ、およびこのダイ穴中に円柱形のきねを前進させるステップを含む。
【００１８】
円柱形のきねは、コアロッドによって加えられる偏倚力に逆らってダイ穴中に芯錠剤を押し込む。円柱形のきねが突起部を備える場合、この突起部が芯錠剤をダイ中に押し込む。そうでない場合は円柱形のきねの接触面が芯錠剤をダイ中に押し込む。芯錠剤がダイ中に押し込まれるにつれてコアロッドは偏倚力に逆らって引っ込む。その間に円柱形のきねの作用により粉末または顆粒状材料が圧縮されて芯錠剤の周囲の環状体になる。
【００１９】
この方法はさらに、円柱形のきねを引き抜くステップおよび環状きねを前進させて剤形を排出するステップなど、少なくとも1個のきねを穴から引き抜くステップおよび完成した剤形を排出するステップを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
好ましい態様の説明
本発明は、新規な固形剤形およびその固形剤形を製造するための器具類と方法を提供する。本発明の好ましい実施形態は潰瘍性薬剤の投与に適している。活性医薬成分、薬剤、または賦形剤に関して本開示中で用いられる用語「潰瘍性」とは、その薬剤または賦形剤が固体として粘膜内面、すなわち胃腸管の少なくとも一部分と接触した場合、糜爛性の損傷を引き起こすことを意味する。COX-1およびCOX-2酵素を非選択的に阻害するアレンドロン酸、他のビスホスホン酸類、およびNSAID類は潰瘍性の薬剤である。
【００２１】
この新規な剤形は、粉末または顆粒状材料からなる環状体の鞘に収められた活性医薬成分を含有する芯錠剤を含む。この芯錠剤は、第一および第二の向い合う面と周面とを有する。「鞘に収める」とは、環状体が芯錠剤を取り囲み、その周面の周りで芯錠剤と接しているが、芯錠剤の向い合う面は実質上露出したままであることを意味する。この芯錠剤は、少なくとも1種類の活性医薬成分を含有するほかは、その調合は本発明にとって重要ではない。この芯錠剤は、即時放出、遅発性放出、噴出性または律動性放出、持続性または零次放出など、任意の所望の放出特性用に調合することができる。環状体は、胃部保持性、嚥下しやすさ、味覚マスキング、および芯錠剤からの薬剤放出速度の制御など、任意の所望の目的を達成するように調合することができる。環状体はまた、共働活性成分を含有またはそれでコーティングすることができる。
【００２２】
デリバリーされる薬剤の種類は本発明にとって本質的な要素ではない。用語「薬剤」および「活性医薬成分」には、任意の生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な薬品が広く含まれる。本発明の圧縮剤形で投与することができる活性医薬成分には、交感神経受容体作動薬および拮抗薬や、ムスカリン受容体作動薬および拮抗薬や、抗コリンエステラーゼ剤や、神経筋遮断薬や、神経節遮断および刺激薬や、交感神経刺激薬や、セロトニン受容体作動薬および拮抗薬や、向神経薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗躁病薬、麻酔剤、催眠薬、sedatives系鎮痛薬、幻覚剤、および抗幻覚薬などの中枢神経系活性薬や、抗てんかん薬や、片頭痛治療薬や、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病の治療薬や、analgesics系鎮痛薬や、鎮咳薬や、抗ヒスタミン薬や、H1、H2、およびH3受容体拮抗薬や、ブラジキニン受容体拮抗薬や、解熱薬や、抗炎症薬や、NSAID類や、利尿剤や、Na+−CL‐シンポートの阻害剤や、バソプレッシン受容体作動薬および拮抗薬や、ACE阻害剤や、アンギオテンシンII受容体拮抗薬や、レニン阻害薬や、カルシウムチャンネル遮断薬や、
【００２３】
βアドレナリン受容体拮抗薬や、抗血小板薬や、抗トロンビン薬や、抗高血圧薬や、血管拡張薬や、ホスホジエステラーゼ阻害剤や、不整脈治療薬や、HMG CoAレダクターゼ阻害剤や、H+、K+−ATPアーゼ阻害剤や、プロスタグランジン類およびプロスタグランジン類似体や、緩下薬や、下痢止め薬や、制吐薬や、胃運動促進薬や、抗マラリア薬、抗菌物質、原生動物感染症の治療薬、および駆虫薬などの抗寄生虫薬や、スルホンアミド類、キノロン類、βラクタム系抗生物質、アミノグリコシド類、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、およびエリスロマイシンなどの抗菌薬や、結核の治療薬や、ハンセン病の治療薬や、抗カビ剤や、抗ウィルス剤や、抗腫瘍薬や、免疫調節薬や、造血薬や、成長因子や、ビタミン類や、無機物類や、抗凝血物質や、抗甲状腺薬、エストロゲン類、プロゲスチン類、アンドロゲン類、副腎皮質ステロイド類、および副腎皮質ステロイド阻害剤などのホルモン類およびホルモン拮抗薬や、インスリンや、低血糖薬や、カルシウム再吸収疎外剤や、クラココルチコイド類や、レチノイド類や、重金属拮抗薬がある。
【００２４】
環状体は、任意の粉末または顆粒状の薬学的に許容できる賦形剤から作ることができ、またそれ自体薬学的に活性な成分を含むこともできる。具体的には希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、着香料、着色料などを環状体中に含むことができることに言及しておきたい。従来の賦形剤を用いた粉末化および顆粒化、ならびにその粉末または顆粒から砕けやすさ、硬さ、および蓋なしで済むことに関して所与の特性を有する圧縮体を形成する技術は、完全に当錠剤製造業者の知識の範囲内にある。
【００２５】
環状体を形成するための好ましい賦形剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel(商標)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel(商標)）、微晶質セルロース（例えばAvicel(商標)）、デンプン、ラクトース、糖類、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon(商標)、Plasdone(商標)）、およびリン酸カルシウムがある。
【００２６】
図１に示す特に好ましい圧縮剤形において、活性医薬成分を含有する芯錠剤1は、非潰瘍性の薬学的賦形剤からなる環状体2の凹部に挿入される。この「凹部挿入型」錠剤は、とりわけ潰瘍性薬剤の経口送達に十分適している。これは、鞘に収められた芯錠剤中の潰瘍性薬剤が胃腸管の内面を覆う粘膜と接触するのを局部に限定することによって丸剤食道炎および接触性胃炎の発病率を低減させる。薬剤は、芯錠剤が凹んだ所に置かれるので保護される。芯錠剤を凹部に挿入することは、芯錠剤表面のかなり大きな部分が外界環境と流体連通しているため、芯錠剤の放出特性を著しく変えることはない。これとは対照的に剤皮型またはカプセル埋め込み型の剤形の場合、薬剤の放出に先立ってその剤皮またはカプセルを胃液によって破らなければならない。本発明ではこの剤形の外側の輪郭が、芯錠剤と外界環境の間の流体連通を遮ることなく胃腸管の内面を覆う粘膜を保護する。
【００２７】
本発明の好ましい凹部挿入型剤形を用いて有利にデリバリーすることができる薬剤の実例は、アレンドロン酸一ナトリウムの一水和物、アレンドロン酸一ナトリウムの三水和物、エチドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウム、パミドロン酸塩、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルビプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンブタゾンである。
【００２８】
再び図1に目を向けると芯錠剤1は、向い合う第一および第二面3および4と、それらの向い合う面の間に延在する外周面5とを有する。芯錠剤1は、製造しやすいように好ましくは円柱または円盤形であるが、そうである必要はない。ヒトに投与するための剤形では向い合う面3または4のどこも最大距離が、好ましくは約2 mm〜約12 mm、より好ましく約4 mm〜約7 mm、最も好ましくは約5 mmである。向い合う面3または4は、平坦、凹状、または凸状であることができるが、芯錠剤の周囲に環状体を形成する間、平坦な加圧面によって加えられる適度の軸方向の力に耐えるように好ましくは平坦である。
【００２９】
外側の輪郭については、環状体2は好ましくは円柱形であるが、卵形、楕円形、または長円形など、任意の断面を有することもできる。外径は、好ましくは約5 mm〜約15 mm、より好ましくは約7 mm〜約12 mm、最も好ましくは約9 mmである。内径は、外径より約2 mm小さいサイズまでの任意のサイズであることができる。2 mmより小さな狭い内径は、環状体中の賦形剤が胃液と接触して膨潤した場合、薬剤の放出を遅らせる恐れがある。しかしいくつかの実施形態では、下限0.5 mmでもまだ有効なことがある。好ましくは内径は3 mm以上である。
【００３０】
環状体2は、向い合う第一および第二環状面6および7、それらの外縁から両環状面の間に延在する外周面8、およびそれらの内縁から両環状面の間に延在する内周面9を有し、それによって環形を画定する。
【００３１】
側面図（図1B）で最もよく分かるように環状体2の内周面9は、3つの長手方向（軸方向）セグメントからなる。第一および第二セグメント10および11は末端であり、芯錠剤の側部と接していない。それらは、芯錠剤1の外周面5と接する内方の第三セグメント12によって分離される。したがって芯錠剤の向い合う面3および4は、環状体の環状面6および7から凹んだ所にある。向い合う面3および4は、好ましくは環状体の環状面6および7に対して約0.5 mm〜約4 mm、より好ましくは約1.5 mm凹んだ所にある（上記凹み距離は、対応する末端セグメントの長さに相当する）。この面3および4の凹み深さは、同一でもまた異なっていてもよい。
【００３２】
薬剤を含有する芯錠剤を凹部に挿入することによって、剤形と胃腸粘膜の接触が固形潰瘍性活性成分の表面ではなく、非潰瘍性賦形剤および任意選択で1または複数種の非潰瘍性の共働活性成分から形成される環状体の表面で起こる。しかしながら本発明の剤形を非潰瘍性の薬剤の投与に用いる場合、有害な影響なしに向い合う面3および4の一方または両方を環状体の環状面6および7と面一にすることもできる。
【００３３】
本発明の好ましい凹部挿入型剤形の実施形態をより良く理解するために、芯錠剤の表面3および第一の長手方向セグメント10が第一の空隙部13を画定していると考えることは有益である。同様に、芯錠剤の表面4および第二の長手方向セグメント11は、第二の空隙部14を画定する。空隙部13および14は、その剤形が胃に達したのち胃液に浸される場合、胃液で充満する。胃液は、空隙部を通過して芯錠剤と接触し、薬剤が溶解されたのち空隙部を通って離れる。空隙部13および14は、好ましくは幅（第一または第二の向い合う面に平行に測定した）が約0.5 mm〜約10 mm、より好ましくは約3 mm〜約6 mm、最も好ましくは約4.5 mmである。したがって薬剤の放出は、米国特許第5,071,607号の装置を用いて製造される穿孔型剤形で起こるような浸透機構では行われない。もっと正確に言えば大きな動きのない液体環境では、薬剤濃度は拡散によってほぼ等方的かつ指数関数的に低下する。これとは対照的に薬剤製品の浸透性の放出は、錠剤からかなりの距離のところで局所的に薬剤および浸透剤の高い濃度を引き起こす。潰瘍性薬剤が高度に濃縮された浸透性の流れは、特にその錠剤が胃腸壁の皺襞中に留まる場合、固形薬剤と同様にもしかすると粘膜に炎症を起こすかも知れない。
【００３４】
芯錠剤の向い合う面3および4は、好ましくは実質上露出している。すなわち実質上環状体によって覆われていない。「実質上露出している」とは、環状体によって向い合う面それぞれの約50％未満が目視検査からは隠されまたは見えないことを意味する。向い合う面3および4の一部は、芯錠剤の直径および形状と、環状体の圧縮に用いられる器具のいくつかの加圧部分の直径および形状との間の差が原因で環状体によって隠される可能性があり、これらは本発明の製造器具類の態様の記述の考察から明らかになるはずである。このような違いは、図1に示すように内方セグメント12が、それら自体様々な長手方向断面を有する、例えば様々な径を有する可能性のある末端セグメント10および11から片寄ることになる恐れがある。別法では内周面9によって画定される環の断面はその長さ全体にわたって一様であってもよい。向い合う面3および4の一部は環状体によって隠すこともできるが、必ずしもそうでなくてもよい。
【００３５】
薬剤含有芯錠剤が非潰瘍性賦形剤の圧縮環状体の鞘に収められる固形剤形は、本発明の第二の態様を構成する新規な製造器具一式を用いて製造することができる。
【００３６】
この製造器具一式は、ロータリプレスや往復動プレスなどの従来の錠剤プレスまたは特別に設計し製造されたプレスと一緒に用いることができる。市販のロータリプレスの例は、Manesty Express 25、Kilian RUDまたはRTSシリーズ、およびこれらと類似の設備である。市販の往復動プレスの例は、Manesty F3およびStokes Kilian and Key Industriesによって製造されているこれと類似の設備である。
【００３７】
この製造器具一式の原理的要素は、円柱形のきね、および環（または穴）を有する環状きねとこの環状きねの環内に摺動可能に係合できるコアロッドとを備えたきねアセンブリであり、このコアロッドは引っ込んだ位置と突き出た位置の間を移動でき、またこのコアロッドはその突き出た位置に偏倚している。この円柱形のきねおよびきねアセンブリは、ロータリ式または往復動錠剤機のダイ穴に合うように寸法を合わせ、形づくられる。
【００３８】
この製造器具一式は、対向する上側および下側のきねが協同してダイ内の粉末または顆粒状材料を圧縮する従来の単発式錠剤プレスを使用するために適切に改造される。図2を参照すると単発式錠剤プレスは、ダイ16を受け入れるための開口部を有する水平なダイテーブル15と、ダイを位置に嵌め込む関連把持手段とを備える。このようなプレス用ダイは通常向い合う平面を有し、中心に配置された穴17は面から面へ延在する高度に研磨された壁面と、把持手段と係合する周方向の固定用溝18とを有する。この穴は、下側のきねが部分的に挿入されるとき、圧縮される粉末または顆粒状材料を受け入れるための容器として働く。穴の縁は通常、きねを穴に導くのを助けるように面取りされる。この穴の断面が、その断面中で完成錠剤の大きさと形状を決める。材料の量と圧縮の圧力が、錠剤の高さを決める。穴は、円筒状であってもよいが、また任意の他の形状であってもよい。
【００３９】
稼動時には、穴を材料で満たし、上側のきねを穴に挿入し、高圧下で材料を加圧し、それによってこの粉末または顆粒状材料を圧縮して両きねの加圧面の間すなわち接触面の間で錠剤にする。
【００４０】
同時に、穴の壁および上側と下側のきねの接触面が、最終製品の大きさおよび表面の輪郭を決める金型を画定する。最終製品は、適切な穴の形状および接触面の輪郭を選択することによって任意の輪郭を有することができる。
【００４１】
圧縮後、上側のきねが引き抜かれ、下側のきねが前進して錠剤を排出する。
上側および下側のきねは、独立に駆動する上側および下側の往復動ラム19および20によって前進しまた引き抜かれる。通常、単きね式プレスはまた、開口部と同軸のダイテーブル下方に固定取付け位置21を備える。
【００４２】
単発式プレスに使用するように改造した本発明の製造器具一式は、円柱形きねと、つば、コアロッド、および環状きねを備えたきねアセンブリとを含む。
次に図3を参照すると円柱形きね22は、通常の円柱形状のものであることができ、それを錠剤プレスの上側往復動ラム19に固定するために固定用平坦部23などの固定手段を備える。
【００４３】
円柱形きね22は接触面24を含む。接触面24は任意の所望の輪郭、例えば標準的な凹面、深い凹面、特別深い凹面、修正した玉形、または平面を有することができる。好ましくは接触面24の輪郭は、角を落とした縁部を有する平面である。
【００４４】
凹部に挿入された芯を有する本発明の剤形の製造に用いる円柱形きねはまた、図示したように接触面24の中央に設けられた突起部25を有する。好ましくは突起部25の高さは約0.5 mm〜約4 mm、より好ましくは約1.5 mmである。突起部の形状は、好ましくは円筒形またはテーパー付き円筒形であるがまた、卵形、楕円形、長楕円形、または任意の他の所望の形状であることができる。突起部は好ましくは円筒形であり、平坦な一段高い面26を有する。突起部25の径は、好ましくは約3 mm〜約7 mm、より好ましくは4.5 mmである。他の実施形態において非潰瘍性の活性医薬成分を投与する場合、突起部25がないものを使用するのが特に好都合である。
【００４５】
きねアセンブリ27は、つば28、つば28と摺動可能に係合したコアロッド29、およびコアロッド29と摺動可能に係合できる環状きね30を備える。
つば28は、ダイテーブルの下方に定められた固定取付位置21に取り付けるためにその周囲を取り巻いて雄ねじ31のような取付手段を備える。図に示すように装着したときダイテーブルに関してつば28の末端部32は、固定取付位置21に取り付けるためのレンチによる締め付け用把持部分（六辺形断面で示すが随意である）を有する。装着したときダイテーブルに関してつば28の近接端33では環形は、コアロッド29を受け入れ、案内するのに必要な大きさである。
【００４６】
つばの近接端から離れたところでは、ばね35などの偏倚手段用のハウジング34を設けるために環形の寸法は実質上コアロッドの寸法よりも大きい。ばね35のコイルがコアロッドのまわりを取り囲む。コイルばね35は好ましい偏倚手段であるが、この偏倚は皿座金（Belleville washer）の積み重ねまたは弾性インサートなどの他の手段によって達成することもできる。
【００４７】
ばね35または他の偏倚手段は、コアロッド29と嵌め合わせられる止め輪36と係合する。止め輪36は、ロッド中の周方向の溝37との締付け係合によってコアロッドと嵌め合わせることができる。止め輪は、溝と係合する通常のCクリップであってもよく、あるいは偏倚手段が偏倚力を及ぼすことができ、かつコアロッド29に対してコアロッドの長軸に平行な方向に動かないようにすることができるクランプまたは任意の他の構造であってもよい。
【００４８】
図に示すようにつば32の末端で環状固定用ボルト38が雌ねじ39と係合する。固定用ボルト38を貫通する穴40は、コアロッド29を受け入れ、つばの近接部分で環形とあいまってコアロッド29が軸方向に動かないように寸法を決められる。固定用ボルト38はまた、偏倚手段を保持し、かつ圧縮することができる。コアロッド29は、つばを固定取付位置21に取り付けるとき、ダイテーブルの方へ偏倚しており、止め輪36および固定用ボルト38によってつば28と摺動可能に係合して保持される。ロッドの先端41の高さは、固定取付位置21に対してつば28を前進または引っ込めることによって、例えば固定取付位置に螺合している場合はつばを回転することによって調整される。
【００４９】
コアロッド29は、その全長に沿って径を変えることができる。ロッドの先端部41の好ましい径は、約0.5 mm〜約10 mm、より好ましくは約4.5 mmである。しかし剛性を持たせるにはコアロッドはより太くすべきであり、その長さの大部分にわたって好ましくは約4 mm〜約12 mm、より好ましくは約9 mmである。ロッドは、先端での細い径から太いシャンク径まで徐々にテーパを付けることができ、また肩部42で径を急に変えることもできる。
【００５０】
コアロッドは二部材構造であってもよい。例えばコアロッドの先端部41は、その下端に雄ねじ、またコアロッドの上端に雌ねじを有する穴を設けるか、またはその逆にすることによってコアロッドに取り付けるようにすることができる。二部材構造は、コアロッドが損傷した場合、または別の形状のコアロッドの先端を所望する場合、その先端を取り替えることが可能になる。コアロッドの先端は、任意の所望の径または形状を有することができる。
【００５１】
きねアセンブリ27はさらに、環状きね30を備える。環状きね30は、固定用平坦部43のような下側の往復動ラム20に取り付けるための手段を備える。環状きね30を貫通する穴44は、コアロッド29を受け入れ、取り囲む一方でコアロッドとは独立に環状きね30の軸方向の動きを可能にするように寸法が決められる。環状きね30を貫通する穴は、きねの長さに沿って径を変えることができ、それによってコアロッドの肩部42と係合させるための環状フランジ45を形成する。肩部42とフランジ45の係合により環状きね30とつば28が操作および設置中に互いに当たらないようにする。圧縮している間、環状きねの接触面46が粉末または顆粒状材料を押し付ける。接触面46は、任意の所望の輪郭、例えば標準的な凹面、深い凹面、特別深い凹面、修正した玉形、または平面を有することができる。好ましくは接触面46の輪郭は、完成した錠剤を排出しやすいように角を落とした縁部を有する平面である。
【００５２】
円柱形きね、環状きね、コアロッド、およびつばは、好ましくは金属、より好ましくは鋼、最も好ましくはステンレス鋼で作られる。
凹部に挿入された芯錠剤を含む完成状態の剤形において第一の空隙部13の深さ（図1）は、突起部25の高さによって決まる。第二の空隙部14の深さは、装填深さ、コアロッドに対する偏倚の強さ、材料の圧縮性、および芯錠剤の厚さによって決まる。これらのパラメータは、第一の空隙部13の深さと適切に釣り合う第二の空隙部14の深さを調節するように定型的な実験により調整することができる。
【００５３】
第二の剤形の実施形態において芯錠剤の向い合う面3および4のいずれか一方または両方は、環状体2の環状面6および7と面一である。この別の実施形態は前述の、ただし突起部25のない円柱形きねを用いて製造することができる。面3は、円柱形きねが平坦な接触面を有する場合、一般に環状面6と面一であることになる。向い合う面4が環状面7と面一かどうかは、装填深さ、その粉末または顆粒状材料の圧縮性、および芯錠剤の厚さによって決まることになり、これらの因子は面4が環状面7に対して所望の深さ凹んでいる剤形を生ずるように定型的な実験により調整することができる。
【００５４】
さらに本発明および製造器具一式の操作を例示するために、次に操作のサイクルについて記述することにする。操作のサイクルは、本発明の第三の態様を構成する製造方法において実施される。
【００５５】
まずこの操作のサイクルを単発式プレスについて例示する。このサイクルは、以前のサイクルで形成された錠剤の排出後に行われる第一の動作で始まる。次に図4aを参照すると送りシュー47がダイ穴を覆うように横に向って移動し、一方、環状きね30は接触面46がダイの上面と実質上面一になるように前進した位置にある。こうする時、送りシューは環状きねの頂上から、錠剤を回収する容器につながるシュートの方へ完成した錠剤を運び去る。環状きね30は、コアロッド29の先端部41をダイ表面と面一に残したまま引っ込む（図4b）。環状きねが引っ込むと環状の空腔が形成され、その空腔に送りシューから粉末または顆粒状材料の粒子が重力および／または圧力差によって供給される。いったん空腔が満たされると送りシューはダイ穴から移る。
【００５６】
予め圧縮した芯錠剤1が、Kilian RUD式プレスの装置など、圧縮剤皮を有する錠剤を製造するための任意の従来の装置を用いてコアロッドの頂上に位置決めされる（図4c）。この位置決め手段は本発明の一部を形成せず、見やすいように省略した。
【００５７】
円柱形きね22は、上側の往復動ラム19によって前進する（図4d）。円柱形きね22が穴に近づくに従って、突起部25の一段高くなった面26が芯錠剤1を押す。円柱形きね22が穴17に入るに従って、芯錠剤1はコアロッド29に加えられる偏倚力に逆らう突起部によって穴の中に押し込まれる。引き続く円柱形きね22のダイ穴中への移動により粉末または顆粒状材料は圧縮されて芯錠剤周囲の環状体になる。錠剤が穴の中へ移動してから粉末または顆粒状材料が完全に圧縮されるので、芯錠剤を破壊せずに強い圧縮力をその粉末または顆粒状材料に加えることができる。
【００５８】
当業者ならばまた、コアロッドの先端部が圧縮中芯錠剤1を押し付けることになるように突起部25を突き出た位置の方へ偏倚する円柱形きね中のロッドで置き換えることができることを理解することができる。円柱形きね用のこのようなコアロッドは、必ずしもプレス上の固定取付位置には取り付けられないはずである。それはコアロッド29よりも大きな力で偏倚することになり、その結果、円柱形きねにより加えられる圧力が芯錠剤をコアロッドの抵抗に逆らって穴の中に押し込むことになる。
【００５９】
粉末または顆粒状材料を圧縮した後、円柱形きねは引き抜かれる。同時またはその後に環状きね30は、完成した錠剤をダイの上方に持ち上げるために接触面46を実質上ダイの上面と面一になるような位置まで下側の往復動ラム20により前進し、そこで操作の次のサイクルにおいてその完成した錠剤をダイテーブルから運び去ることができる（図4e）。その間にコアロッドはダイ面と面一の元の位置まで偏倚して戻る。
【００６０】
この製造器具一式は、ロータリ錠剤プレスに使用するように適切に改造される。円柱形きねの断面の寸法と形状および突起部（存在する場合）の寸法と形状は、往復動錠剤プレスに使用するために改造されるきねの場合と同様である。製造器具一式のその他の寸法は一般に、特定の錠剤用プレスの寸法および配置によって必然的に決まる。これらの寸法は当業技術者ならば簡単に決めることができる。環状きねおよびコアロッドの断面の寸法と形状は、往復動錠剤プレスに使用するために改造されるきねの場合と同様であり、この場合もまた他の寸法は特定の錠剤用プレスの寸法および配置によって必然的に決まる。これらの寸法は当業技術者ならば簡単に決めることができる。さらにきねは、下記の参照により援用される特許群中に示されているような、ダイ穴の軸に沿ってそれらの運動を制御するカムとローラを係合させるためにそれらの接触面に対して遠位の端に通常の軸受面を含む。
【００６１】
ロータリ式機械に使用する環状きねではコアロッドの偏倚手段は、好ましくはその環状きね中に収容され、かつそのコアロッドおよび／または偏倚部の伸張の程度を調整するために止めねじまたは類似の装置などの手段を含む。
【００６２】
従来のロータリ錠剤プレスは当業界でよく知られている。いくつかのロータリプレスおよびそれらに関する改良については、米国特許第5,462,427号、第5,234,646号、第5,256,046号、および第5,635,223号に記載され、これらはその全体が本明細書中に援用される。ロータリプレスは、垂直軸の回りを回転する移動ダイテーブルを有する。ダイテーブルと同期して回転する上側および下側のきねの受けが、ダイテーブルの上方および下方に設けられる。このきねの受けは一般にはダイテーブルとほぼ同じ径のドラム形の本体であることができ、また小型の径の環から外方へ延出するアーム群を有することもできる。このきねの受けは、それらの周囲にまたはアームの端部を貫通して規則正しい間隔で複数個の垂直方向の孔または溝を備える。プレスが作動状態のとき、きねはそれらの接触面がダイテーブルの方を向いた状態で各溝に挿入される。各きねは、その接触面の反対側の端に軸受手段を有する。軸受手段は操作サイクル中の各きねの垂直方向の運動を制御する固定カムとローラを係合させる。カムおよびローラは、操作サイクルで下側のきねがダイに挿入されると同時に粉末または顆粒状材料がダイに供給されるように配置される。その粉末または顆粒状材料に圧力が加えられて圧縮体を生成する。圧縮後、その1または複数個のきねはダイから取り除かれ、剤形を放出する。ロータリプレスは、一般に同時に作動する多数のきねとダイの組を包含するため、大量生産に特に適している。
【００６３】
ロータリプレスに使用するために改造した本発明の製造器具一式を用いた操作のサイクルを次に述べることにする。ダイテーブルが回転するに従ってダイの一つが装填シューまたは強制供給装置の下を通過する。ダイがシューまたは供給装置の下を通過している間に環状きねがカムによって引き抜かれる。コアロッドは突き出た位置で上側のダイ面に並んで留まる。環状きねの離脱によって残される環状の空間を粉末または顆粒で満たす。次の段階で芯錠剤が、Kilian RUDのような「加圧コーティング」機で用いられるものなどの通常の手段によってコアロッドの先端に挿入される。芯錠剤は、任意の方法によってコアロッドの頂上に位置決めすることができる。さらに回転するとダイは圧縮位置に達し、突起部を備えた（なくてもよいが）円柱形きねが下方へ移動し、粉末または顆粒状材料のベッドに芯錠剤を押し込む。円柱形きねの力が偏倚に逆らってコアロッドを引っ込め、粉末または顆粒状材料を圧縮して芯錠剤の周囲の環形状にする。剤形製品においては突起部の高さによって片方のくぼみが画定され、また偏倚の強さ、装填深さ、粉末または顆粒状材料の成形性、および芯錠剤の厚さなどの因子の組合せによってもう一方のくぼみが画定される。粉末を圧縮した後、円柱形きねがダイから引き抜かれる所までダイをさらに回転する。同時またはそれに続いて環状きねをダイ面に達するまで持ち上げる。コアロッドが偏倚のせいで同時にダイ面まで上がる。錠剤を排出要素によりダイから運び去り、回収する。
【００６４】
本発明による製造器具一式および固形剤形の製造方法についてのこの記述では「上側」および「下側」要素について参照したが、これら要素の空間的諸関係はそれらが使用されるプレスの設計および構造によって決まる。用語「上側」および「下側」の使用は、本発明をこれら要素の垂直方向の配置に限定するものではない。
【００６５】
このようにいくつかの好ましい実施形態に関して本発明を記述したが、次に本発明をさらに実施例によって例示することにする。
【実施例】
【００６６】
この実施例は、本発明の固形医薬剤形（「保護性錠剤」）を投与した場合のヒト被検者中のアレンドロン酸ナトリウムの吸収の速度および度合いを求めるように計画された調査を要約する。
【００６７】
材料および方法：
保護性錠剤を次のように作製した。
錠剤コア：
アレンドロン酸三水和物（TEVA Assia Ltd.）85.4 gおよびキシリトール（Danisco Sweeteners OY社）2.6 gをグラニュレーターDiosna（モデルP1/6）中で水20 g により3分間造粒した。この顆粒を流動床乾燥機中で40℃で1時間乾燥し、0.8 mmのふるいを通して粉砕した。この顆粒をクロスポビドンNF（BASF Pharma社）11 gと5分間混和させた。ステアリン酸マグネシウムNF/EP（Mallinkrodt Inc.）1 gを加え、さらにこの顆粒を追加して0.5分間混和させた。この混和物を、5 mm の平坦な角を落としたきねを備えたManesty F3単発式錠剤機を用いて圧縮した。錠剤重量は94.9 mg±1.0％RSDであった。芯錠剤の硬さは3〜6kPであった。
【００６８】
保護性錠剤：
圧縮性スクロース（Nutab(商標)、DMV International社）94 gと微晶質セルロース（Avicel(商標)pH102、FMC International社）5 gの混合物を5分間混和させた。ステアリン酸マグネシウム（NF/EP、Mallinkrodt Inc.）1 gを加え、この混合物をさらに0.5分間混和させた。
【００６９】
Manesty F3単発式錠剤機を、本発明に従って組み立てたばね偏倚円柱形きねおよびきねアセンブリに適合させた。コアロッドを5 mmの球形芯錠剤用に設計し、また外被錠剤用のダイおよびきねを円形で9 mm径の平坦な角を落とした固形医薬剤形を生成するように設計した。上側のきねは、直径4.5 mm、高さ1.2 mmの突起部を有する。錠剤プレスを作動させ、保護性錠剤を作製した。錠剤重量は474 mg±0.62％RSDであり、この保護性錠剤の硬さは12〜15kPであった。アレンドロン酸として表されるアレンドロン酸三水和物含有量は66.8 mg±1.38％RSD であった（アレンドロン酸三水和物82.4 mgはアレンドロン酸70 mgに相当する）。
薬剤を含有する内部錠剤は、環状体表面から約1 mm凹んだ所に挿入された。
【００７０】
薬物動態学的検討：
12人のヒトボランティアを使った臨床試験を行ってアレンドロン酸70 mgを含有する本発明の固形剤形の薬物動態を実証した。この薬物動態を、従来技術による市販のFosalan(商標)錠剤（Merck、Sharpe & Dohme社）70 mgと比較した。
方法
調査は、絶食条件下で、無作為化、オープンラベル、2回処理、2期間、2順序のクロスオーバー法により行った。この調査の被験者は、12人の健康な男性の成人ボランティア、年齢18〜55歳であった。
【００７１】
調査は、それぞれ継続時間36時間の第1および第2期間に分けられ、それらの調査期間の間には14日間の「ウォッシュアウト」期間が置かれた。分析には両方の調査期間を終えたすべての被験者が含まれた。被験者は無作為に2つのグループに割り振られた。1番目のグループは、第1期間では保護性錠剤を介してアレンドロン酸が投与され、第2期間では対照のFosalanが投与された。2番目のグループに対してはこの投与順序が逆であった。
【００７２】
両期間ともアレンドロン酸は絶食状態で投与された。標準化した食事が投与の4時間後に与えられた。間食が両調査期間で、すべての被験者に対して同一の標準化したスケジュールで与えられた。水は任意量が与えられた。さらに被験者は少なくとも200 mLの水を各調査期間中ずっと一定の間隔で飲むように奨励された。
【００７３】
アレンドロン酸の生物学的利用率は、試験および対照錠剤の経口摂取後36時間にわたって尿中に排泄されるアレンドロン酸の累積量（以後「Ae0〜36」）を測定することにより求めた。投与後直ちに最初（t = 0）の尿試料を採取した。尿試料は、36時間の試験期間にわたる時間中、11個の定期的なスケジュールされた点で採取した。実証済みのHPLC-FLR定量法を用いてすべての尿試料についてアレンドロン酸を分析した。
【００７４】
結果
尿試料の分析から得られた主な薬物動態学的パラメータを以下の表1にまとめる。
【００７５】
【表１】
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【００７６】
本発明による剤形の薬物動態学的パラメータと、従来技術による剤形の薬物動態学的パラメータとの比較を以下の表2に示す。
【００７７】
【表２】
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【００７８】
表1と表2、および図5を参照すると本発明の固形剤形を介して投与されたアレンドロン酸は、Fosalanを介する投与と本質的に同一の薬物動態学的結果を与えることが分かる。36時間にわたって尿中に排泄されたアレンドロン酸の合計量は、両処理について本質的同一で、排泄の最大速度（薬剤の血漿レベルの薬物動態学的調査におけるCmaxと同傾向）を有し、また似かよっている。
【００７９】
尿中への排泄のグラフは、すべての被験者について、また両方の処理で似ていた。大多数の被験者の排泄の最大速度（Rmax）は1から2時間の間にあった。Fosalanを服用した場合、Rmaxが被験者の5人については投与後1時間未満の早期に起こった。保護性錠剤を服用した場合、被験者の4人は投与後1時間未満にRmaxを経験した。保護性錠剤を服用した場合、被験者の2人のRmaxが3時間のうちに起こったのに、Fosalanを服用した場合は被験者の1人のRmaxが3時間のうちに起こった。
【００８０】
排泄されたアレンドロン酸の合計量は、Fosalanを投与した場合は36.9 μg〜158.6μg、また本発明の固形経口剤形を投与した場合は30.1μg〜284.42μgの範囲であった。ただ2人の被験者については2回の処理の間に排泄されたアレンドロン酸の合計量に2倍を超える差があった。別の被験者は、アレンドロン酸をどのように投与したかに関係なくきわめて少量のアレンドロン酸を排泄した。
【００８１】
本発明の新規な固形剤形を介して投与されたアレンドロン酸の生物学的利用率は、従来技術の剤形によって投与されたアレンドロン酸の生物学的利用率と同等である。しかしながら従来技術の剤形はアレンドロン酸が食道および胃の粘膜と接触することに対して少しも保護せず、一方本発明の生物学的に同等なこの新規な剤形はそのような保護を与える。
このようにいくつかの好ましい実施形態に関して本発明の特徴を述べたが、他の実施形態も本発明が関係する当業者にはこの記述から明らかなはずである。本明細書は単に例示的なものと考えられるものであり、本発明の範囲および精神は別添の特許請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明による粉末または顆粒状材料の圧縮環状体中の凹部に置かれた活性成分の芯錠剤を含む剤形の断面透視図、側面図、および上から下を見た図である。
【図２】製造器具一式が設置された状態で示した単発式錠剤プレスの透視図である。
【図３】円柱形きねおよびきねアセンブリの断面の側面図である。
【図４ａ−ｂ】本発明による製造器具一式を備えた錠剤ステーションにおいて粉末または顆粒状材料の送出しから完成した錠剤の排出まで操作サイクルの段階を示す断面の側面図である。
【図４ｃ−ｄ】本発明による製造器具一式を備えた錠剤ステーションにおいて粉末または顆粒状材料の送出しから完成した錠剤の排出まで操作サイクルの段階を示す断面の側面図である。
【図４ｅ】本発明による製造器具一式を備えた錠剤ステーションにおいて粉末または顆粒状材料の送出しから完成した錠剤の排出まで操作サイクルの段階を示す断面の側面図である。
【図５】アレンドロン酸一ナトリウム70 mgを含有する本発明による剤形および従来技術によるアレンドロン酸一ナトリウム70 mgの剤形を服用したヒトの尿中のアレンドロン酸排泄の平均速度を示すグラフである。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図４ｅ】
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【図５】
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【国際調査報告】
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