(57)【要約】本発明は、新規なγセクレターゼインヒビターを開示する：（化学式は、要約書の紙面上に現われるように、ここに挿入すべきである）ここで、Ｒ１は、置換されたアリール基または置換されたヘテロアリール基であり；Ｒ２は、Ｒ１基、アルキル、−Ｘ（ＣＯ）Ｙ、−（ＣＲ３２）１〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙであり；各Ｒ３Ａは、独立してＨまたはアルキルであり；Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨまたは−Ｎ−アルキルであり；そしてＹは、−ＮＲ６Ｒ７または−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）２〜６ＮＲ６Ｒ７である。アルツハイマー病を処置する方法もまた開示される。
2005504760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
2005504760.tif 000060
を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒化合物であって、ここで：
（Ａ）Ｒ１は以下から選択され：
（１）置換されていないアリール；
（２）１個以上（例えば、１〜３個）のＲ５基で置換されたアリール；
（３）ヘテロアリール；または
（４）１個以上（例えば、１〜３個）のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（Ｂ）Ｒ２は以下から選択され：
（１）アルキル；
（２）−Ｘ（ＣＯ）Ｙ；
（３）−（ＣＲ３）１〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙ；または
（４）Ｒ１に対するいずれかの基；
（Ｃ）各Ｒ３は、独立して以下から選択され：
（１）Ｈ、または
（２）アルキル；
（Ｄ）各Ｒ３Ａは独立して以下から選択され：
（１）Ｈ；または
（２）アルキル；
（Ｅ）Ｒ４は、独立して以下から選択され：
（１）ハロゲン；
（２）−ＣＦ３；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏアルキル；
（５）−ＯＣＦ３；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＨ２；
（８）−ＣＯ２アルキル；
（９）−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（１０）−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（１１）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（１２）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（１３）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；または
（１４）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（Ｆ）Ｒ５は、独立して以下から選択され：
（１）ハロゲン；
（２）−ＣＦ３；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏアルキル；
（５）−ＯＣＦ３；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＨ２；
（８）−ＣＯ２アルキル；
（９）−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（１０）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（１１）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（１２）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（１３）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；
（１４）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（Ｇ）Ｘは以下から選択され：
（１）−Ｏ−；
（２）−ＮＨ；
（３）−Ｎ−アルキル；あるいは
（Ｈ）Ｙは以下から選択され：
（１）−ＮＲ６Ｒ７；または
（２）−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）２〜６ＮＲ６Ｒ７；
（Ｉ）Ｒ６およびＲ７は、独立して以下から選択され：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）シクロアルキル；
（４）−アリールアルキル；
（５）−ヘテロアリールアルキル；
（６）
【化２】
2005504760.tif 000061
；または
（７）
【化３】
2005504760.tif 000062
（Ｊ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、以下から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成し：
【化４】
2005504760.tif 000063
（Ｋ）各Ｒ８は、独立して以下から選択され：
（１）アルキル；または
（２）１〜４個のヒドロキシ基で置換されたアルキル；
（Ｌ）各Ｒ９は、独立して以下から選択され：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１〜４個のヒドロキシ基で置換されたアルキル；
（４）シクロアルキル；
（５）１〜４個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル；
（６）−アリールアルキル；
（７）−ヘテロアリールアルキル；
（８）−ＣＯＯアルキル；または
（９）Ｒ１に対するいずれかの基；
（Ｍ）各Ｒ１０は、独立して以下から選択され：
（１）Ｈ；または
（２）アルキル；
（Ｎ）ｍは０〜３であり、そしてｎは０〜３であり、その結果ｍ＋ｎは１、２、３または４であり；
（Ｏ）ｐは０〜４であり；
（Ｐ）ｒは０〜４であり；
（Ｑ）ｓは０〜３であり；そして
（Ｒ）ただし、式１．０の化合物は以下を含まない：
【化５】
2005504760.tif 000064
【化６】
2005504760.tif 000065
【化７】
2005504760.tif 000066
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
（Ａ）Ｒ１は、１つ以上のＲ５基で置換されたアリールであり；
（Ｂ）ｎは０または１であり、そしてｍは１または２であり、その結果、ｍ＋ｎは２であり；
（Ｃ）ｐは０または１であり、そしてｐが１の場合、Ｒ４はハロであり；そして
（Ｄ）Ｒ２は−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（ＣＲ３２）１〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙである、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
（Ａ）Ｒ１は、１つ以上のＲ５基で置換されたフェニルであり；そして
（Ｂ）ｎは０であり、そしてｍは２である、
化合物。
【請求項４】
Ｒ１が１つ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であり、ここで：
（Ａ）Ｒ１は、１つ以上のＲ５基で置換されたアリールであり；
（Ｂ）ｎは０または１であり、そしてｍは１または２であり、その結果ｍ＋ｎは２であり；
（Ｃ）ｐは０または１であり、そしてｐが１の場合、Ｒ４はハロであり；
（Ｄ）Ｒ２は−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（ＣＲ３２）１〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙであり；
（Ｅ）ＸはＯであり；
（Ｆ）Ｙは−ＮＲ６Ｒ７であり；そして
（Ｇ）Ｒ６およびＲ７は、独立して以下から選択され：Ｈ、メチル、エチル−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４−ピリジルメチル、
【化８】
2005504760.tif 000067
；または
（Ｈ）Ｒ６およびＲ７は、これらと結合する窒素原子と一緒になって、以下から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する：
【化９】
2005504760.tif 000068
化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここで：
（Ａ）Ｒ１は１つ以上のＲ５基で置換されたフェニルであり；
（Ｂ）ｎは０であり、そしてｍは２であり、その結果ｍ＋ｎは２であり；
（Ｃ）前記基
【化１０】
2005504760.tif 000069
は、以下の式の基であり：
【化１１】
2005504760.tif 000070
そして
（Ｄ）前記基
【化１２】
2005504760.tif 000071
は以下の式の基である：
【化１３】
2005504760.tif 000072
化合物。
【請求項７】
Ｒ１が１つ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
実施例１〜１００の最終化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
実施例３５、３９、４１、４３、５６、５８、５９、６１、７０、７０Ａ、７７、７８、９８、９９または１００の最終化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの請求項９に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
γセクレターゼを阻害する処置の必要のある患者において、γセクレターゼを阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１の化合物を該患者に投与する工程を包含する、
方法。
【請求項１３】
神経変性疾患を処置する必要のある患者において、神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１の化合物を該患者に投与する工程を包含する、
方法。
【請求項１４】
βアミロイドタンパク質の沈着を阻害する必要のある患者において、βアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１の化合物を該患者に投与する工程を包含する、
方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病を処置する必要のある患者において、アルツハイマー病を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１の化合物を該患者に投与する工程を包含する、
方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本特許出願は、２００１年８月３日に出願された暫定的な出願連続番号６０／３１０，０１３、および２００２年２月６日に出願された暫定的な出願連続番号６０／３５５，５１０の優先権を主張する。
【０００２】
（背景）
２０００年８月１３日に公開されたＷＯ  ００／５０３９１は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患の処置および予防に有用であるスルホンアミド部分を有する化合物を開示する。
【０００３】
本発明の観点における、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の処置および予防において、当該分野に対する喜ばしい寄与は、このような処置または予防において使用するための化合物である。本発明はこのような寄与を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、γセクレターゼのインヒビター（例えば、アンタゴニスト）である化合物を提案し、そして以下の式
【０００５】
【化１４】
2005504760.tif 000003
を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒化合物を提供し、ここで：
（Ａ）Ｒ１は以下から選択され：
（１）置換されていないアリール；
（２）１個以上（例えば、１〜３個）のＲ５基で置換されたアリール；
（３）ヘテロアリール；または
（４）１個以上（例えば、１〜３個）のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（Ｂ）Ｒ２は以下から選択され：
（１）アルキル；
（２）−Ｘ（ＣＯ）Ｙ；
（３）−（ＣＲ３２）１〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙ；または
（４）Ｒ１に対するいずれかの基；
（Ｃ）各Ｒ３は、独立して以下から選択され：
（１）Ｈ、または
（２）アルキル；
（Ｄ）各Ｒ３Ａは独立して以下から選択され：
（１）Ｈ；または
（２）アルキル；
（Ｅ）Ｒ４は、独立して以下から選択され：
（１）ハロゲン；
（２）−ＣＦ３；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏアルキル；
（５）−ＯＣＦ３；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＨ２；
（８）−ＣＯ２アルキル；
（９）−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（１０）−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（１１）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（１２）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（１３）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；または
（１４）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（Ｆ）Ｒ５は、独立して以下から選択され：
（１）ハロゲン；
（２）−ＣＦ３；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏアルキル；
（５）−ＯＣＦ３；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＨ２；
（８）−ＣＯ２アルキル；
（９）−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（１０）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（１１）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（１２）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（１３）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；
（１４）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（Ｇ）Ｘは以下から選択され：
（１）−Ｏ−；
（２）−ＮＨ；
（３）−Ｎ−アルキル；あるいは
（Ｈ）Ｙは以下から選択され：
（１）−ＮＲ６Ｒ７；または
（２）−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）２〜６ＮＲ６Ｒ７；
（Ｉ）Ｒ６およびＲ７は、独立して以下から選択され：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）シクロアルキル；
（４）−アリールアルキル；
（５）−ヘテロアリールアルキル；
（６）
【０００６】
【化１５】
2005504760.tif 000004
；または
（７）
【０００７】
【化１６】
2005504760.tif 000005
（Ｊ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、以下から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成し：
【０００８】
【化１７】
2005504760.tif 000006
（Ｋ）各Ｒ８は、独立して以下から選択され：
（１）アルキル；または
（２）１〜４個のヒドロキシ基で置換されたアルキル；
（Ｌ）各Ｒ９は、独立して以下から選択され：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１〜４個のヒドロキシ基で置換されたアルキル；
（４）シクロアルキル；
（５）１〜４個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル；
（６）−アリールアルキル；
（７）−ヘテロアリールアルキル；
（８）−ＣＯＯアルキル；または
（９）Ｒ１に対するいずれかの基；
（Ｍ）各Ｒ１０は、独立して以下から選択され：
（１）Ｈ；または
（２）アルキル；
（Ｎ）ｍは０〜３であり、そしてｎは０〜３であり、その結果ｍ＋ｎは１、２、３または４であり；
（Ｏ）ｐは０〜４であり；
（Ｐ）ｒは０〜４であり；
（Ｑ）ｓは０〜３であり；そして
（Ｒ）ただし、式１．０の化合物は以下を含まない：
【０００９】
【化１８】
2005504760.tif 000007
【００１０】
【化１９】
2005504760.tif 000008
本発明はまた、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、γセクレターゼを阻害する方法を提供し、この方法は、処置の必要がある患者に有効量の式１．０の化合物を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、神経変性疾患を処置する方法を提供し、この方法は、処置の必要がある患者に有効量の式１．０の化合物投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、神経組織（例えば、脳）の中、上または周辺へのアミイロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する方法を提供し、この方法は、処置の必要がある患者に有効量の式１．０の化合物投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は処置の必要がある患者に有効量の式１．０の化合物投与する工程を包含する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で用いられる場合、以下の用語は、他に規定しない限り、以下の意味を有する：
患者は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。「哺乳動物」は、ヒトおよび他の動物を意味する。
【００１６】
アルコキシ：−Ｏアルキル基を表し、ここでアルキルは、下記のように規定され；
アルキル：直鎖状および分枝状の炭素鎖を表し、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは１個〜６個の炭素原子を含み、このアルキル基は、必要に応じて、（１）ハロゲン、（２）−ＯＨ、（３）−Ｏ（アルキル）、好ましくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および最も好ましくは−ＯＣＨ３、（４）−ＮＨ２、（５）−ＮＨ（アルキル）、好ましくは−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および最も好ましくは−ＮＨＣＨ３、（６）−Ｎ（アルキル）２（ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される）、好ましくは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される）、および最も好ましくは−Ｎ（ＣＨ３）２または（７）Ｓ（アルキル）、好ましくは−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および最も好ましくは−ＳＣＨ３から独立に選択される１つ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換され；
アルキレン：−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、ここで、ｑは１〜２０、一般的には１〜６およびより通常には１〜４であり、必要に応じて、前記アルキレン基中の１つ以上（例えば、１〜３または１〜２）の水素原子は、同じかまたは異なるアルキル基（好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、最も好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、より好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）で置換され得、その結果、このアルキレン基全体における炭素の全数が、２〜２０であり、また前記アルキレン基が、必要に応じて、（１）ハロ；（２）−ＯＨ；（３）−Ｏ（アルキル）、好ましくは−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および最も好ましくは−ＯＣＨ３；（４）−ＮＨ２；（５）−ＮＨ（アルキル）、好ましくは−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および最も好ましくは−ＮＨＣＨ３；（６）−Ｎ（アルキル）２（ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される）、好ましくは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される）、および最も好ましくは−Ｎ（ＣＨ３）２；ならびに（７）−Ｓ（アルキル）、好ましくは−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは−ＳＣＨ３からなる群から独立に選択される１つ以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換され得；
ａｒ：以下で規定されるアリールを表し；
アルキル（アリールアルキル）：以下に規定されるようなアルキル基と結合した、上記で規定されるようなアリール基を表し、ここで、前記アルキル基は、分子（例えば、請求した本発明の化合物、または本発明の化合物に対する中間体）に結合され；
アリール：６個〜１５個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの芳香族環（例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル）を有する炭素環式基を表し、この炭素環式基の利用できる置換可能な全ての炭素原子は、結合可能点；前記炭素環式基は、必要に応じて、（１）ハロ、（２）アルキル（好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（３）ヒドロキシ、（４）アルコキシ（好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、（５）−ＣＮ、（６）−ＣＦ３、（７）アミノ（−ＮＨ２）、（８）アルキルアミノ、（９）ジアルキルアミノ（ここで、各々のアルキルは、独立に選択される）、（１０）アリール（例えば、フェニル）（ただし、このアリール基が、必要に応じて１つ以上のアリール基で置換される場合、これら後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されない）、（１１）アラルコキシ（ただし、この前記アラルコキシ（すなわち、アリールアルコキシ）基のアリール部分が、必要に応じて１つ以上のアリール基で置換される場合、これら後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されない）、（１２）アリールオキシ（例えば、フェノキシ）（この前記アリールオキシ基のアリール部分が、必要に応じて１つ以上のアリール基で置換される場合、これら後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されない）、（１３）−Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール（この前記−Ｓ（Ｏ）０〜２−基のアリール部分が、必要に応じて１つ以上のアリール基で置換される場合、これら後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されないと規定される）、（１４）−ＣＯＯＲ１１または（１５）−ＮＯ２；ここで前記Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール（ただし、前記アリール部分が、必要に応じてアリールを含む１つ以上の基で置換される場合、これら後者のアリールを含む基は、アリールを含む基でさらに置換されない）、またはアラルキル（例えば、ベンジル）（前記アラルキル基の前記アリール部分が、必要に応じて１つ以上のアリールを含む基で置換される場合、これら後者のアリールを含む基は、アリールを含む基でさらに置換されない）、から独立に選択される１つ以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換され；好ましくは前記の任意の置換基は、ハロゲン、ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２または−ＣＮから独立に選択され；
シクロアルキル：３〜１０個の炭素原子、および通常は３〜８個の炭素原子の環状アルキル基を表し、前記シクロアルキル基は、必要に応じて、（１）ハロゲン、（２）−ＯＨ、（３）−Ｏ（アルキル）、好ましくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、そして最も好ましくは−ＯＣＨ３、（４）−ＮＨ２、（５）−ＮＨ（アルキル）、好ましくは−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、そして最も好ましくは−ＮＨＣＨ３、（６）−Ｎ（アルキル）２（ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される）、好ましくは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される）、そして最も好ましくは−Ｎ（ＣＨ３）２、（７）−Ｓ（アルキル）、好ましくは−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、そして最も好ましくは−ＳＣＨ３、または（８）アルキル、好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１つ以上（例えば、１、２または３個）の置換基で置換され；
ハロゲン（ハロ）：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表し；
ヘテロアリール：Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される、少なくとも１つ（例えば、１、２または３個）のヘテロ原子を有する単環式基、二環式基または三環式基を表し、前記ヘテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在π電子を有し、この芳香族複素環式基は、好ましくは２〜１４個の炭素原子を含み、例えば、トリアゾール、イミダゾール、チエニル、フラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）またはピリジルＮ−オキシド（例えば、２−ピリジルＮ−オキシド、３−ピリジルＮ−オキシドまたは４−ピリジルＮ−オキシド））（ここでピリジルＮ−オキシドは、
【００１７】
【化２０】
2005504760.tif 000009
として表され得る））であり、ならびにこの環式基の利用できる置換可能な全ての炭素およびヘテロ原子は、結合可能点として意図され、前記環式基は、必要に応じて、（１）ハロ、（２）アルキル（好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（３）アリール、（４）アラルキル、（５）ヒドロキシ、（６）アルコキシ（好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、（７）フェノキシ、（８）−ＮＯ２、（９）−ＣＦ３、（１０）−ＯＣＦ３、（１１）−ＣＮ、（１２）アミノ（−ＮＨ２）、（１３）アルキルアミノ、（１４）ジアルキルアミノ（ここで、各々のアルキルは、独立に選択される）、（１５）−ＣＯＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は、上記に規定されるようである）、または（１６）ヘテロアリール（ただし、上記で規定されるように、このヘテロアリール基が、必要に応じて１つ以上のヘテロアリール基で置換される場合、これら後者のヘテロアリール基は、ヘテロアリールでさらに置換されない）から独立に選択される１つ以上（例えば、１、２または３個）の基で置換され；好ましくは、前記の任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２または−ＣＮから独立に選択され；
ヘテロアラルキル（ヘテロアリールアルキル）：上記で規定されるようなアルキル基に結合した、上記で規定されるようなヘテロアリール基を表し、ここで前記アルキル基は、分子（例えば、特許請求した本発明の化合物または本発明の化合物の中間体）に結合され；
ヘテロシクロアルキル：、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ１２−から独立に選択される、１つ以上（１、２または３個）のヘテロ原子を有する、上記で記載されるような、シクロアルキル環を表しし、ここで、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル，アリール、ヘテロアリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、ヘテロａｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
ＴＦＡ：トリフルロ酢酸を表し；そして
ＴＨＦ：ヘテラヒドロフランを表す。
【００１８】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数を参照し、他に規定されない限り、用語「１つ以上」および用語「少なくとも１つ」は、化学的に許容されるのと同じだけ多くの部分が存在し得ることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者に周知である。例えば、「１つ以上」または「すくなくとも１つ」は、１〜６個の部分、一般的には１〜４個の部分、および通常は１〜３個の部分を意味し得る。
【００１９】
用語「有効量」は、本発明の方法および薬学的化合物において用いる場合、治療的有効量を意味し、そして処置しようとする疾患または状態を有する患者を処置し、したがって所望の治療効果を実現する、本発明の化合物の量の表示を意図する。
【００２０】
当業者は、用語「神経変性疾患」が、一般に受け入れられるその医学的意味を有し、そして、神経死および神経伝達物質または神経毒物質の異常放出を含む、神経の異常機能の結果生じる疾患および状態を表す。この場合、これらはまた、異常レベルのβアミロイドタンパク質の結果生じる、全ての疾患を含む。そのような疾患の例としては、アルツハイマー病、加齢性痴呆、大脳性または全身性アミロイド症、アミロイド症による遺伝性大脳出血、およびダウン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
環系内に記載される線は、指し示す結合が、任意の置換可能な環炭素原子と結合し得ることを表す。
【００２２】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）の形態で存在し得る。本発明は、純粋形態およびラセミ混合物を含む混合物の両方の、そのような全ての異性体を考慮する。エノール形態もまた、含まれる。
【００２３】
本発明の化合物は、ラセミ混合物またはエナンチオマー純粋化合物として投与され得る。
【００２４】
特定の化合物は、天然では酸性である（例えば、カルボキシル水酸基またはフェノール水酸基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩が、考えられる。
【００２５】
特定の塩基性化合物はまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、その一方で、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成する。塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩は、遊離塩形態と十分量の所望の酸との接触によって調製され、従来の様式で塩を生成する。この遊離塩形態は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、希釈炭酸カリウム水溶液、希釈アンモニア水溶液および希釈重炭酸ナトリウム水溶液）を用いて塩を処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒中での溶解性）において、いくらかそれらの個々の塩形態と異なるが、この酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための、それらの個々の遊離塩基形態に対する他の等価物である。
【００２６】
そのような全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と等価物であるとみなす。
【００２７】
好ましくは、
Ｒ１は、１つ以上のＲ５で置換されるアリールであり、最も好ましくは、１つ以上のＲ５で置換されるフェニルであり、そしてより好ましくは、１つ以上のハロ原子で置換されるフェニルであり；
ｎは、０または１であり、ｍは１または２であり、その結果、ｍ＋ｎ＝２（すなわち、（ｉ）ｎ＝０かつｍ＝２、または（ｉｉ）ｎ＝１かつｍ＝１）となり、、最も好ましくは、ｎ＝０かつｍ＝２であり；
ｐは０または１であり、そしてｐ＝１のとき、Ｒ４はハロであり；そして
Ｒ２は、−Ｘ（ＣＯ）Ｙ−または−（ＣＲ３２）１〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙである。
【００２８】
最も好ましくは：
Ｒ１は、１つ以上のＲ５基で置換されるアリールであり、より好ましくは１つ以上のＲ５基で置換されるフェニルであり、そしてより一層好ましくは１つ以上のハロ原子で置換されるフェニルであり；
ｎは、０または１であり、そしてｍは、１または２であり、その結果、ｍ＋ｎ＝２（すなわち、（ｉ）ｎ＝０かつｍ＝２、または（ｉｉ）ｎ＝１かつｍ＝１）となり、最も好ましくは、ｎ＝０かつｍ＝２であり；
ｐは０または１であり、そしてｐ＝１のとき、Ｒ４はハロであり；
Ｒ２は、−Ｘ（ＣＯ）Ｙ−または−（ＣＲ３２）１〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙであり；
Ｘは、−Ｏ−であり；そして
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である。
【００２９】
より好ましくは：
Ｒ１は、１つ以上のＲ５基で置換されるアリールであり、より一層好ましくは１つ以上のＲ５基で置換されるフェニルであり、そしてさらにより一層好ましくは１つ以上のハロ原子で置換されるフェニルであり；
ｎは、０または１であり、そしてｍは、１または２であり、その結果、ｍ＋ｎ＝２（すなわち、（ｉ）ｎ＝０かつｍ＝２、または（ｉｉ）ｎ＝１かつｍ＝１）となり、最も好ましくは、ｎ＝０かつｍ＝２であり；
ｐは０または１であり、そしてｐ＝１のとき、Ｒ４はハロであり；
Ｒ２は、−Ｘ（ＣＯ）Ｙ−または−（ＣＲ３２）１〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙであり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７であり；そして
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４−ピリジルメチル、
【００３０】
【化２１】
2005504760.tif 000010
から独立に選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７が結合する窒素原子と一緒に、
【００３１】
【化２２】
2005504760.tif 000011
から選択される複素環式アルキル基を形成する。
【００３２】
好ましくは
【００３３】
【化２３】
2005504760.tif 000012
は、式：
【００３４】
【化２４】
2005504760.tif 000013
の基である。
【００３５】
好ましくは
【００３６】
【化２５】
2005504760.tif 000014
は、式：
【００３７】
【化２６】
2005504760.tif 000015
の基である。
【００３８】
本発明の代表的な化合物としては、実施例１〜１００の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい化合物は、実施例３５、３９、４１、４３、５６、５８、５９、６１、７０、７０Ａ、７７、７８、９８、９９および１００の化合物である。
【００３９】
式１．０の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって調製され得る。例えば、式１．０の化合物（ここで、Ｒ２はＸ（ＣＯ）Ｙ−または−（ＣＨ２）１〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙ（本明細書中の後述で、−（ＣＨ２）０〜４Ｘ（ＣＯ）Ｙと表される）、そしてＸおよびＹは、上記で先に規定したとおりである）スキーム１で示されるように調製され得る。
【００４０】
（スキーム１）
【００４１】
【化２７】
2005504760.tif 000016
【００４２】
【化２８】
2005504760.tif 000017
前駆体アミンまたはアルコール２．０は、適切な保護基「Ｐｒｔ」で保護され、被保護誘導体３．０を与える。アルコールおよびアミンに対する保護基は、当業者に周知であり、そしてトリアルキルシリル基、アルキルおよびアリルカルバメート、アミドおよびエステルを含む。次いで、この被保護誘導体３．０を、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウム）の存在下で、スルホニルハロゲン化物Ｒ１ＳＯ２Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌ＝ハロゲン）で処理し、スルホニルアミド４．０を得る。保護基は、当業者に公知の適切な条件下（例えば、メタノール性塩基または水性塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム）、水性酸またはメタノール性酸（例えば、塩酸）あるいはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド））で除去される。次いで、これを、当業者に公知の方法を用いて、種々のエステル、アミド、カルバミンメートおよびカーボネートに変換する。これらの方法としては、適切な塩化カルボン酸との反応、活性薬剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下でのカルボン酸との反応、アルキルまたはアリールクロロホルメートとの反応、アリールクロロホルメートとの反応に引き続き、アミンまたはアルコールとの反応が挙げられる。２．０の化合物は、市販で入手可能かまたは下記の実施例で記載されるように、当業者に周知の方法で調製可能であるかのいずれかである。
【００４３】
Ｒ２が１つ以上のＲ５基で置換される式１．０の化合物は、例えば、スキーム２で記載されるように、調製され得る。
【００４４】
（スキーム２）
【００４５】
【化２９】
2005504760.tif 000018
Ｒ１３は、アルキル、アリールまたは−ＮＲ６Ｒ７を表す。アルデヒド５．０は、当業者に周知の方法を介して、種々の置換された化合物に変換される。例えば、５．０は、還元剤（例えば、トリアセトキシボロヒドリド）の存在下および適切な溶媒（例えば、ジクロロエタン）中で、一級アミンまたは二級アミンで処理され、アミノアルキル誘導体１．２が得られ得る。アルデヒド５．０を、例えばＪｏｎｅｓ試薬を用いて対応するカルボン酸に酸化し、次いでアミド（１．３）に変換した。あるいは、この酸を、ジフェニルホスホリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｚｉｄｅ）を用いてアミンに変換し、そしてこのアミンを、アミドまたは尿素（１．４）に変換し得る。アルデヒド５．０は、当業者に公知の方法および後述の実施例に記載される方法によって調製され得る。
【００４６】
本発明の化合物は、以下の実施例によって例示され、これは開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構経路および本発明の範囲内の類似の構成は、当業者に明らかであり得る。
【００４７】
以下の実施例において、「ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）」は、化合物の高分析能質量分析測定のことをいう。「ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）；Ｒｔ（分）」は、Ａｌｌｔｅｈ  Ｐｌａｎｔｉｎｕｍ  Ｃ８カラム（３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ，３ミクロン粒子サイズ）で実施されるＬＣ−Ｍａｓｓスペクトルによって決定される質量および保持時間のことをいう。ＬＣ／ＭＳの溶出条件は、以下のようである：溶媒：Ａ．水ｗ／０．０５％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ．アセトニトリルｗ／０．０５％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；流速：１ｍＬ／分
勾配方法（Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ）：
時間（分）  ％Ｂ  濃度
０          １０
５          ９５
７          ９５
７．５      １０
９          停止
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
（（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−カルバミン酸１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イルメチルエステルの調製）
（工程１）
【００４９】
【化３０】
2005504760.tif 000019
メタノール（１５ｍＬ）中のキナルジン酸６．０（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、水素の理論上の量が消費されるまで、大気圧の水素下で、周囲温度で、酸化白金（６０ｍｇ）で水素化した。この混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、そしてこの濾液にチオニルクロリド（１．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下した。この混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、そして減圧で濃縮した。その残渣を、水に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗残渣を、１５％  酢酸エチル：ヘキサンを用い、シリカゲルクロマトグラフィー溶出により精製し、表題化合物（１．１ｇ、収率５０％）を、淡黄色の油として得た：
【００５０】
【化３１】
2005504760.tif 000020
（工程２）
【００５１】
【化３２】
2005504760.tif 000021
ＬｉＡｌＨ４（３４ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ）溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（メトキシカルボニル）テトラヒドロキノリン７．０（３．１９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を室温で、滴下した。この混合物を、３．５時間還流させ、そしてこの過剰な試薬を、ＴＨＦ溶液の添加によって、分解した。この混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１４ｍＬ）、水（２８ｍＬ）、およびジエチルエーテル（２８ｍＬ）を連続的に添加した。この有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、１：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．２９ｇ、収率８５％）を、淡黄色の油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １６４（Ｍ＋１）＋。
【００５２】
（工程３）
【００５３】
【化３３】
2005504760.tif 000022
トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．５７ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（２４ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロキノリン８．０（１．５７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルシリルクロリド（１．４ｍＬ、１１．１９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。この混合物を、０℃で３０分間攪拌し、引き続き、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）およびｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２．２ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、還流しながら１６時間攪拌し、そして水を添加した。有機層を分離させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、３：７  ヘキサン／酢酸エチルを用いて、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．８１ｇ、収率４６％）を、淡黄色の油として得た：
【００５４】
【化３４】
2005504760.tif 000023
（工程４）
【００５５】
【化３５】
2005504760.tif 000024
無水メタノール（１０ｍＬ）中の９．０（１．６２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、固形の炭酸カリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で４５分間攪拌し、次いで氷酢酸で酸性化した。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、１：３  酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．２０ｇ、収率９０％）を、黄色の粘稠性の油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３８（Ｍ＋１）＋。
【００５６】
１０．０の２つのエナンチオマーを、ＨＰＬＣにより、分離した。ＡＳキラルパックカラムに対して、以下の条件を用いた：ヘキサン／イソプロパノール、９０／１０、４５ｍｌ／分、２５４ｎｍ、１１７．４１分（異性体Ａ）、２５６．５１分（異性体Ｂ）。６００ｍｇの１０．０から、２５８ｍｇの異性体Ａおよび２３０ｍｇの異性体Ｂを得た。各々のエナンチオマーを、以下の工程５および工程６に従って、鏡像異性的に、純粋なカルバミン酸１２．０に独立に変換した。
【００５７】
異性体Ａ：［α］Ｄ＝−２０９．８８°（ｃ＝５．１３  ｍｇ／ｍｌ、ＣＨ３Ｃｌ）
異性体Ｂ：［α］Ｄ＝＋１８６．３１°（ｃ＝５．０１  ｍｇ／ｍｌ、ＣＨ３Ｃｌ）。
【００５８】
（工程５）
【００５９】
【化３６】
2005504760.tif 000025
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）中の１０．０（２０４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き４−ニトロフェニルクロロホルメート（１３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、２２℃で１６時間攪拌させた。その溶媒を、減圧下で除去し、そしてその生成物を、エーテル中に溶解し、水、ブラインで洗浄した。そのエーテル層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、２０％）により、表題化合物（２４３ｍｇ、収率８０％）を、無色の油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５０４（Ｍ＋１）＋、３２８。
【００６０】
（工程６）
【００６１】
【化３７】
2005504760.tif 000026
メタノール（０．５ｍｌ）中の上記炭酸塩１１．０（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液に、３−アミノプロピル−（１Ｈ）−イミダゾール（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２２℃で１６時間攪拌させ、次いで減圧下で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノール、５％）により、表題化合物（１０．９ｍｇ、収率４５％）を、淡黄色の油として生成した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４９０（Ｍ＋１）＋、３２０。
【００６２】
実施例１の手順と同様の手順に従って、表１のカルバミメートを調製した。表１において、「Ｅｘ」は、「実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）」を表す。
【００６３】
【表１】
2005504760.tif 000027
2005504760.tif 000028
2005504760.tif 000029
2005504760.tif 000030
2005504760.tif 000031
2005504760.tif 000032
2005504760.tif 000033
2005504760.tif 000034
2005504760.tif 000035
2005504760.tif 000036
2005504760.tif 000037
2005504760.tif 000038
（実施例８１：ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イルエステルの合成）
（工程１）
【００６４】
【化３８】
2005504760.tif 000039
水（１００ｍＬ）中の３−アミノキノリン１３．０（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）および二硫酸ナトリウム（４０．０ｇ、０．３８ｍｏｌ）を含む混合物を、３時間還流にて加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ８まで３０％ＮａＯＨで塩基性にし、そして１時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、茶色の固体を得た。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、５０％）により、固体として表題の化合物を得た（６．７ｇ、収率６７％）：
【００６５】
【化３９】
2005504760.tif 000040
（工程２）
【００６６】
【化４０】
2005504760.tif 000041
エタノール（６０ｍＬ）中の３−ヒドロキシキノリン１４．０（２．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の還流混合物に、１時間にわたってナトリウムのかけらをポーションワイズで添加した。ナトリウムの添加を完全にした後、３０分間還流し続けた。反応混合物を室温まで冷却した後、エタノールを減圧下で除去し、この残渣を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、表題の化合物を得た（１．５ｇ、収率５４％）：
【００６７】
【化４１】
2005504760.tif 000042
（工程３）
【００６８】
【化４２】
2005504760.tif 000043
トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（２０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシ）テトラヒドロキノリン１５．０（１．３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化トリメチルシリル（１．２ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃にて３０分間攪拌し、次いでトリエチルアミン（２．０ｍＬ）およびｐ−塩化クロロベンゼンスルホニル（１．９６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間還流にて攪拌し、そして水を添加した。この有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン３％）により、淡黄色の油状物として表題の化合物を得た（１．５５ｇ、収率４５％）：
【００６９】
【化４３】
2005504760.tif 000044
（工程４：）
【００７０】
【化４４】
2005504760.tif 000045
無水メタノール（１２ｍＬ）中の１６．０（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、固体炭酸カリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃にて４５分間攪拌し、次いで氷酢酸で酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し、黄色の粘性油状物として表題の化合物を得（１．２ｇ、収率９８％）、これを次の反応に使用した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２４（Ｍ＋１）＋。
【００７１】
（工程５：）
【００７２】
【化４５】
2005504760.tif 000046
ＴＨＦ（１７ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）中の１７．０（１．２０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２５５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）次いで４−ニトロフェニルクロロホルメート（８２０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、２２℃にて１６時間、攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの生成物をエーテル中に溶解した。このエーテル相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。この濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１５％）を、結晶性固体として表題の化合物を得た（１．２ｇ、収率６６％）、ｍ．ｐ．＝１０６−１１０℃：
【００７３】
【化４６】
2005504760.tif 000047
（工程６：）
【００７４】
【化４７】
2005504760.tif 000048
メタノール（０．５ｍｌ）中の上記のカルボネート１８．０（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノメチルピリジン（５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、１６時間２２℃にて攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノール、５％）により、表題の化合物を得た（４７ｍｇ、定量的収率）：）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋），３０６。
【００７５】
実施例８１のこれらに類似の以下の手順で、表２の化合物を調整した。表２中の「Ｅｘ．」は「実施例」を示す。
【００７６】
【表２】
2005504760.tif 000049
2005504760.tif 000050
2005504760.tif 000051
（実施例９３）
（１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンの合成）
（工程１）：
【００７７】
【化４８】
2005504760.tif 000052
−７８℃で維持したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール（６．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（１２．８ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）をゆっくりと添加した。生じた黄色の溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、キノリン（３．３９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。生じた薄茶色の溶液を、−７８℃で３０分間および０℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｐ−クロロベンゼンスルホニルフルオリド（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、−７８℃で１時間および周囲温度で１６時間撹拌した。水でクエンチし、減圧下で大量のＴＨＦを除去し、水性の残渣を、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして黄色の油まで濃縮した。１０％酢酸エチル：ヘキサンで粉砕して、白色の結晶を得た。結晶を濾過し、１０％酢酸エチル：ヘキサンで洗浄して、表題化合物（７．９６ｇ、収率６６％）を得た；ｍ．ｐ．＝１３４−１３６℃；ＭＳＦＡＢ  ｍ／ｅ  ４５５（塩基），４２４，２８０，２４８。
【００７８】
（工程２）：
【００７９】
【化４９】
2005504760.tif 000053
酢酸エチル（１００ｍＬ）中に２１．０（５．２３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、炭素（７００ｍｇ）中の５％Ｒｈを含む溶液を、１気圧および周囲温度で２日間水素化した。この反応混合物を、セライトのベッドを通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、還元した出発アセタールおよび所望の生成物の混合物を得た。酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーで、白色結晶固体として表題化合物（１．０４ｇ、収率２１％）を得た；ｍ．ｐ．＝１５７−１５９℃。
【００８０】
（工程３）：
【００８１】
【化５０】
2005504760.tif 000054
ジクロロエタン（２ｍＬ）中、アルデヒド２２．０（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１３．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そしてこの粗生成物を、酢酸エチルでの調製用薄層クロマトグラフィーによって精製して白色固体として表題化合物（３８．６ｍｇ、収率６７％）を得た；Ｃ２６Ｈ２８ＣＩＮ２Ｏ２Ｓ２（ＭＨ＋）について計算されたＨＲＦＡＢＭＳ：４８３．１５０９．実測値  ４８３．１５１６。
【００８２】
実施例９３の手順と同様の手順に従って、表３の化合物を調製した。表３において、「実施例（Ｅｘ．）」は、「実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）」を表す。
【００８３】
【表３】
2005504760.tif 000055
（実施例９８）
（式９８の化合物の調製）：
【００８４】
【化５１】
2005504760.tif 000056
（工程１）：
酢酸（１８０ｍＬ）中、２−メチル−７−フルオロキノリン（２６．９ｇ；０．１７ｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（９３ｇ；０．６８ｍｏｌ）を添加し、次いで臭素（２６．３ｍＬ；０．５１ｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃で１時間加熱し、次いで濃縮した。この残渣を、水で洗浄し、ＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して５９．０ｇ（８８％）のオレンジ色の固体を得た。
【００８５】
（工程２）：
工程１の生成物（７８．８ｇ；０．２ｍｏｌ）および硫酸（６００ｍＬ）の溶液を、１００℃で３日間加熱し、次いで氷上に注いだ。この混合物を、水酸化アンモニウムで、ｐＨ＞１０まで希釈し、このｐＨを、続いて８５％リン酸水溶液で４に調整し、そしてこの溶液をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および濃縮後に、３０．０ｇ（７９％）の酸を得た。
【００８６】
（工程３）：
無水ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の工程２の生成物（３０．０ｇ；０．１６ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２５ｍＬ；０．３２ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、還流下で２時間撹拌した。濃縮後、この残渣を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液にとり、そしてＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２で溶出）によって精製し、油として１１ｇ（４０％）のエステルを得た。
【００８７】
（工程４）：
無水メタノール（１００ｍＬ）中の工程３の生成物（１１．０ｇ；５４ｍｍｏｌ）および酸化白金（１．２ｇ）の溶液を、大気圧で３０分間水素化し、セライトでの濾過および濃縮後、油として１１．７ｇ（１００％）のアミノエステルを得た。
【００８８】
（工程５）：
−７８℃にて、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の工程４の生成物（８．０ｇ；３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｎの水素化リチウムアルミニウム（１１５ｍＬ；１１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温まで温め、２時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃでクエンチし、１Ｎ  ＮａＯＨおよびＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、ＤＣＭで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の濃縮後、６．８ｇのアミノアルコール（１００％）を得た。
【００８９】
（工程６）：
ＤＥＣ（６０ｍＬ）中の工程５の生成物（６．８ｇ；３７．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．３ｍＬ；４５．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．３ｇ；４１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。濃縮後、この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１で溶出）によって精製し、油として１０．６ｇ（９６％）のアミンを得た。
【００９０】
（工程７）：
−７８℃にて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程６の生成物（１０．６ｇ；３６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム（１５．８ｍＬ；３９．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロベンゼンスルホニルフルオリド（８．４ｇ；４３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を、−７８℃で３０分間撹拌し、そして室温まで一晩温めた。溶媒の濃縮後に得た残渣を、ＤＣＭおよび水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５で溶出）によって精製し、１７．１ｇ（１００％）のＯ−保護スルホンアミドを得た。
【００９１】
（工程８）：
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、工程７の生成物（１７．１ｇ；３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｎのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（５４．６ｍＬ；５４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒の濃縮後、この残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２〜１：１で溶出）によって精製し、油として９．６ｇ（７５％）のスルホンアミドアルコールを得た。
【００９２】
（工程９）：
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の工程８の生成物（０．５ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラ−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３２ｇ；１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．２２ｍＬ；１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、そして氷冷５％クエン酸水溶液で洗浄した。溶媒の濃縮後、この残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２〜ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、油として７００ｍｇ（９５％）のカーボネートを得た。
【００９３】
（工程１０）：
合成の最終段階において４−ピペリジノピペリジンを使用して、実施例１の工程６に記載のように、工程９の生成物（４０ｍｇ）を表題化合物（式９８）に転換した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ７：３で溶出）による精製後、１４．７ｍｇの生成物を得た：
【００９４】
【化５２】
2005504760.tif 000057
（実施例９９）
（式９９の化合物の調製）
式９９の化合物を、最終段階において４−ピペリジノピペリジンの代りにＮ，Ｎ’−ジメチル−４−アミノピペリジンを使用したことを除いて、上記の式９８の化合物の調製と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳｌ），ｍ／ｅ  ５１０（Ｍ＋）。
【００９５】
【化５３】
2005504760.tif 000058
（実施例１００）
（式１００の化合物の調製）
【００９６】
【化５４】
2005504760.tif 000059
（工程１）：
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例９８、工程８の生成物（０．５ｇ；１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．７２ｇ；１．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ）および水２滴を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびチオ亜硫酸ナトリウム（２．０ｇ）で２０分間クエンチした。この反応物を、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して４１１ｍｇ（８３％）のアルデヒドを得た。
【００９７】
（工程２）：
０℃にて、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の工程１のアルデヒド生成物（４１１ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中３Ｎのメチルマグネシウムブロミド溶液（０．６１ｍＬ；１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温まで２時間温めた。この混合物を、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の濃縮後、この残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３で溶出）によって精製し、ジアステレオマーのおよそ２：１の混合物として、油として、２８６ｍｇ（６８％）のアルコールを得た。
【００９８】
（工程３）：
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程２のアルコール生成物（２８６ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラ−ニトロフェニルクロロホルメート（３４２ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．４ｍＬ；１．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を一晩還流において撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、そして氷冷５％クエン酸水溶液で洗浄した。溶媒の濃縮後、この残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）によって精製し、ジアステレオマーのおよそ２：１の混合物として、油として４３０ｍｇ（１００％）のカーボネートを得た。
【００９９】
（工程４）：
合成の最終段階において４−ピペリジノピペリジンを使用して、実施例１の工程６に従って、工程３の生成物（８７ｍｇ）を、表題化合物に転換した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／イソプロピルアルコール  １：１で溶出）による精製後、ジアステレオマーのおよそ２：１の混合物として、１３．１ｍｇの生成物を得た：ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）５６４．２０９１。
【０１００】
（アッセイ）：
γセクレターゼ活性を、Ｚｈａｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１６），５０４９−５０５５，２００１）により記載されるように決定した。活性を、パーセント阻害または酵素活性の５０％阻害を生じる化合物濃度のいずれかとして表す。
【０１０１】
（試薬）
抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０、およびＧ２−１１を、Ｋｏｎｒａｄ  Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。Ｗ０２は、Ａβペプチドの残基５〜８を認識し、一方、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、それぞれＡβ  ４０およびＡβ  ４２の特定のＣ末端構造を認識する。ビオチン−４Ｇ８を、Ｓｅｎｅｔｅｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。この研究に使用した全ての組織培養試薬は、特に明記されないかぎり、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．からであった。ペプスタチンＡは、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し；ＤＦＫ１６７は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）からであった。
【０１０２】
（ｃＤＮＡ構築、組織培養および細胞株構築）
構築物ＳＰＣ９９−Ｌｏｎ（これは、Ｌｏｎｄｏｎ変異を有するＡＰＰの最初の１８残基およびＣ末端の９９アミノ酸を含む）が、記載されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，およびＰａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）。膜への挿入において、１７アミノ酸のシグナルペプチドは、プロセシングされ、ＡβのＮ末端にさらなるロイシンを残す。ＳＰＣ９９−ｌｏｎを、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、ｐｃＤＮＡ６／ＴＲが安定にトランスフェクトされた２９３細胞（これは、Ｔ−ＲＥｘシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で提供される）にトランスフェクトした。このトランスフェクトされた細胞を、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍＬペニシリン、１００ｇ／ｍＬストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬゼオシンおよび５ｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で選択した。０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンでＣ９９発現を１６〜２０時間誘導することによって、Ａ産生について、コロニーをスクリーニングし、サンドウィッチ免疫アッセイで馴化培地を分析した（下記を参照のこと）。クローンの１つ（ｐＴＲＥ．１５と表される）を、これらの研究において使用した。
【０１０３】
（膜の調製）
細胞におけるＣ９９発現を、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンで２０時間誘導した。この細胞を、収集する前に、１Ｍ  ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１Ｍ  ブレフェルジン（ｂｒｅｆｅｌｄｉｎ）Ａ（ＢＦＡ）で５〜６時間３７℃で前処理した。この細胞を、冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭスクロース、５０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔａｂｌｅｔ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含む緩衝液Ａ中で収集した。細胞ペレットを、液体窒素中で急速凍結（ｆｌａｓｈ−ｆｒｅｅｚｅ）し、使用前に−７０℃で保存した。
【０１０４】
膜の作製のために、この細胞を、緩衝液Ａに再懸濁し、そして窒素爆弾において６００ｐｓｉで溶解した。この細胞溶解物を、１５００ｇで１０分間遠心し、核および大きな細胞の破片を除去した。この上清を、１０００００ｇで１時間遠心した。この膜ペレットを、緩衝液Ａ＋０．５Ｍ  ＮａＣｌ中で再懸濁し、そしてこの膜を２０００００ｇで１時間の遠心によって回収した。塩で洗浄したこの膜ペレットを、緩衝液Ａ中で再度洗浄し、そして１０００００ｇで１時間遠心した。最終の膜ペレットを、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）−ガラスホモジナイザーを使用して、少量の緩衝液Ａ中で再懸濁した。タンパク質濃度を決定し、そして膜のアリコートを、液体窒素中で急速冷凍し、そして−７０℃で保存した。
【０１０５】
（γセクレターゼ反応およびＡβ分析）
γセクレターゼ活性を測定するために、膜を、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０Ｌの緩衝液中で３７℃にて１時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、Ａβ  ４０およびＡβ  ４２を、電気化学発光（ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）（ＥＣＬ）ベースの免疫アッセイを使用して測定した。Ａβ  ４０を、ＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２の抗体の対で同定し、一方、Ａβ  ４２を、ＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８の抗体の対で同定した。このＥＣＬシグナルを、ＥＣＬ−Ｍ８器具（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を製造業者の指示書に従って使用して測定した。表したデータは、各実験における二連または三連の測定の平均であった。記載したγセクレターゼ活性の特性を、５つより多くの独立した膜調製物を使用して確認した。
【０１０６】
実施例１〜１００の化合物は、約０．０３０〜約２４．４５０μＭの範囲内のＩＣ５０を有した。実施例３５、３９、４１、４３、５６、５８、５９、６１、７０、７０Ａ、７８、９８、９９、１００の化合物は、約０．０３０〜約０．５３５μＭの範囲内のＩＣ５０を有した。
【０１０７】
薬学的組成物は、１つ以上の式１．０の化合物を含み得る。本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性化合物から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。種々の組成物のための薬学的に受容可能なキャリアおよび製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に見出され得る。
【０１０８】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液あるいは経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。
【０１０９】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態での固体が挙げられ得る（これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性の圧縮ガス（例えば、窒素））との組合せであり得る）。
【０１１０】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた、挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で慣習的であるような、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、皮下に送達可能であり得る。
【０１１３】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性化合物を含む、適切な大きさに作られた単位用量に細分される。
【０１１４】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、および最も好ましくは０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変動または調整され得る。
【０１１５】
使用される実際の投薬量は、患者の必要量および処理される状態の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況のための適切な投薬レジメンの決定は、当業者の能力内である。便宜上、全１日投薬量は、必要に応じて、その日の間に、分割されて投与され得る。
【０１１６】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調整される。代表的な、経口投与に推奨される１日投薬レジメンは、１〜４回の分割用量において約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日に亘り得る。
【０１１７】
本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、それらの多くの代案、改変および変形は、当業者に明白である。すべてのこれらの代案、改変および変形は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
【国際公開パンフレット】
2005504760.tif 000073
2005504760.tif 000074
2005504760.tif 000075
2005504760.tif 000076
2005504760.tif 000077
2005504760.tif 000078
2005504760.tif 000079
2005504760.tif 000080
2005504760.tif 000081
2005504760.tif 000082
2005504760.tif 000083
2005504760.tif 000084
2005504760.tif 000085
2005504760.tif 000086
2005504760.tif 000087
2005504760.tif 000088
2005504760.tif 000089
2005504760.tif 000090
2005504760.tif 000091
2005504760.tif 000092
2005504760.tif 000093
2005504760.tif 000094
2005504760.tif 000095
2005504760.tif 000096
2005504760.tif 000097
2005504760.tif 000098
2005504760.tif 000099
2005504760.tif 000100
2005504760.tif 000101
2005504760.tif 000102
2005504760.tif 000103
2005504760.tif 000104
2005504760.tif 000105
2005504760.tif 000106
2005504760.tif 000107
2005504760.tif 000108
2005504760.tif 000109
2005504760.tif 000110
2005504760.tif 000111
2005504760.tif 000112
2005504760.tif 000113
2005504760.tif 000114
2005504760.tif 000115
2005504760.tif 000116
2005504760.tif 000117
2005504760.tif 000118
2005504760.tif 000119
2005504760.tif 000120
2005504760.tif 000121
2005504760.tif 000122
2005504760.tif 000123
2005504760.tif 000124
2005504760.tif 000125
2005504760.tif 000126
2005504760.tif 000127
2005504760.tif 000128
2005504760.tif 000129
2005504760.tif 000130
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504760.tif 000131
【国際調査報告】
2005504760.tif 000132
2005504760.tif 000133
2005504760.tif 000134