(57)【要約】
2005539005.tif 000068本発明は式（Ｉ）の化合物又はその医薬として受容しうる塩又はプロドラッグ：（Ｉ）式中の基Ｑ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は種々の置換基を表す、及びヘパラナーゼの阻害物質としての使用を提供する。
2005539005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2005539005.tif 000061
［式中
Ｑは（ＣＨ２）ｍ［ＣＨ（Ｒ１）］ｎ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｎは０又は１であり、ｍ及びｐは独立して０、１又は２であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−６アルキニルである）；
Ｒ２は水素、ハロゲン、任意にヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−６アルキル、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ及びメチレンジオキソから選択される１若しくはそれ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロゲン、任意にヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ９、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８又はＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６は水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、任意にヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−６アルキル、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びメチレンジオキソから選択される１若しくはそれ以上の置換基により任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル、ＯＲ６又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＮＨＣＯＲ８から選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり；
Ｒ８はそのいずれかがアリール又はヘテロアリール（当該アリール又はヘテロアリールはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている）で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルコキシ；その環がＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される二つまでのヘテロ原子を含むことができるＣ３−６シクロアルキル；或いは任意にハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ９は、そのアルキルが酸素で中断することができ、そのフェニルがハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルフェニル又はフェニルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して水素又はＣ１−６アルキル、或いはそれらが結合する窒素と共に任意にＮＲ１２、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含む５−乃至６−員環ヘテロ環を形成する水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素又はＣ１−６アルキルであるが；
化合物は、
ｉ）２−［４−［５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、ではない］
の化合物又はその医薬として受容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＱがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素又はハロゲンある請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシで任意に置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＨＣＯＲ８又はＣＯＮＨＲ９であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一つが水素以外である先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４の一つがＮＨＣＯＲ８であり他の一つが水素又はハロゲンであり、Ｒ５が水素である先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているフェニルで任意に置換することができる、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルコキシ；その環がＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される二つまでのヘテロ原子を含むことができるＣ３−６シクロアルキル；任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているフェニル；或いはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロゲンで置換することができる、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５−から１０−員環の単環又は２環性のヘテロアリール基である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、そのいずれかが、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているフェニルで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニル；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基で任意に置換されているフェニル；或いはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロゲンで置換することができる、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５−から１０−員環の単環又は２環性のヘテロアリール基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
実施例１から２４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として受容し得る塩若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（４−ブロモ）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（２，４−ジクロロ）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（３，５−ジトリフルオロメチル）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−（３−フェニルアクリロイルアミノ）フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（ベンゾチオフェン−２−カルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（６−クロロ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３，４−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３−メトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
から選択される化合物及びその医薬として受容しうる塩及びプロドラッグ。
【請求項１０】
医薬品に使用するための請求項１から９に記載の化合物、但しｉ）を除く。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物：
2005539005.tif 000062
［式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１において定義したものである］
を、式（ＩＩＩ）の化合物：
2005539005.tif 000063
［式中Ｑは請求項１において定義したものであり、ＲＡはＨ、Ｃ１−６アルキル又は適当な保護基である（必要がある場合には、後に基ＯＲＡの脱保護により対応するカルボン酸を生じる）］
と反応させることを含む、請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物の調製方法。
【請求項１２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物：
2005539005.tif 000064
［式中Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つ又はそれ以上がＮＨ２であり、Ｒ２及びＱは請求項１において定義したものであり、ＲＡは請求項１１において定義したものである］
を、式（ＩＸ）の化合物：
2005539005.tif 000065
［式中Ｒ８は請求項１において定義したものである］
と、アミド結合形成反応において反応させることを含む、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つ又はそれ以上がＮＨＣＯＲ８である請求項１から９に記載の化合物の調製方法。
【請求項１３】
請求項１から９に記載の化合物（但しｉ）を除く）を、医薬として受容し得る担体又は賦形剤と共に含む医薬製剤。
【請求項１４】
ヘパラナーゼを阻害するための医薬品の製造における請求項１から９に記載の化合物（但しｉ）を除く）の使用。
【請求項１５】
癌の治療のための医薬品の製造における請求項１から９に記載の化合物（但しｉ）を除く）の使用。
【請求項１６】
癌が：
（ａ）黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及びマスト細胞腫などの転移性腫瘍細胞型；又は
（ｂ）結腸直腸癌、前立腺癌、小型細胞肺癌及び非小型細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、腎臓癌、胃癌及び卵巣癌などの悪性腫瘍：
である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
血管新生又は血管新生依存性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患及び心臓血管疾患から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における請求項１から９のいずれかに記載の化合物（但しｉ）を除く）の使用。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物：
2005539005.tif 000066
［式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１において定義したものである］。
【請求項１９】
2005539005.tif 000067
［式中Ｑ及びＲ２は請求項１において定義したものであり、ＲＡは請求項１１において定義したものであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一つはＮＯ２であり、その他は請求項１において定義したものである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘパラナーゼの阻害物質として有用である新規フランチアゾール誘導体、その合成方法、それを含む医薬組成物及び特に癌の治療のための医薬における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞外マトリックス（ＥＣＭ）は、多細胞生物において細胞を取り巻く構造体であるのみならず、その生理機能、分化、統合及び修復の重要な調節物質又は仲介物質として作用している。受容体リガンドは、ＥＣＭの成分により、保存され、濃縮され、加工されそして細胞表面に呈示されるが、そのＥＣＭは、遊離又はタンパク質と結合したヘパラン硫酸プロテオグリカン、遊離又はタンパク質と結合したコンドロイチン、コラーゲン、フィブロネクチンなどの種々の細胞接着インテグリンを含んでいる。ＥＣＭはまた隣接する細胞による分解と合成の絶えまない変化の中にある。
【０００３】
ＥＣＭは腫瘍の増殖及び転移に対する主要なバリアーである。腫瘍細胞がこのバリアーを通過するには、ＥＣＭ成分を十分に分解して横断するための十分な空間を設ける必要がある。ＥＣＭはまた、急速に増殖する腫瘍によって増大する栄養要求を満たすために、新たな血管形成（血管新生）のための道を得る上でも分解される必要がある。
【０００４】
ＥＣＭの複雑な組成物を分解するために広範囲の分解酵素が腫瘍細胞により分泌される。しかし、最近の研究により、たった一つのＥＣＭ分解酵素を阻害しても癌の治療において有意な効果を生じるらしいことが示された。例えば、ＥＣＭタンパク質成分を分解する或るプロテアーゼの阻害物質が、抗癌剤として前臨床及び臨床試験において試験されている。
【０００５】
炭水化物はＥＣＭ全体の総量の大きな部分を占める。従って、腫瘍細胞は、ＥＣＭを通過する際に、大量の炭水化物分解酵素を分泌する。事実、このヘパラナーゼのような腫瘍細胞により分泌される炭水化物分解酵素のレベル上昇と転移能力との間には十分な相関がある（例えば、Ｖｌｏｄａｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  １４：２９０−３０２；（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：７９３−８０２）。ヘパラナーゼはヘパラン硫酸並びにヘパリン及びヘパラン硫酸プロテオグリカンを分解する酵素である。
【０００６】
グリコシダーゼ作用により生成する炭水化物フラグメントは、その多くが増殖刺激性であるために、癌の表現型を促進する。例えば、ヘパラナーゼ活性は、種々の増殖因子の効能を増強することができる、ヘパラン硫酸フラグメントを放出し、このヘパラン硫酸フラグメントは適当な細胞表面受容体に結合したときに細胞増殖刺激を誘発することができる（例えば、Ｆｏｌｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎｇ（１９９２）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３１３：３５５−６４）。
【０００７】
ＥＣＭ炭水化物分解の阻害物質は強力な抗癌剤である。例えば、硫酸化オリゴ糖へパリナーゼ阻害物質はある動物モデルにおいて腫瘍の転移を阻止する（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  １４：２９０−３０２；  Ｐａｒｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：３４３３−４１）。さらに、へパリナーゼ活性は、血管新生を刺激し腫瘍増殖を促進することができる増殖因子の放出を生じる（Ｂａｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８：１７３７−４３）。
【０００８】
ヘパラナーゼ活性は、循環を離れ、炎症及び免疫応答の両者を誘発する免疫系の活性化細胞の能力と相関する。血小板、顆粒球、Ｔ及びＢリンパ球、マクロファージ及びマスト細胞と内皮下ＥＣＭとの相互作用はヘパラナーゼ活性によるヘパラン硫酸の分解と関連する（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，１２，１１２−１２７）。ヘパラナーゼ阻害物質は自己免疫性及び炎症性疾患の進行を阻止又は抑制することができる可能性がある。
【０００９】
ヘパリン擬似化合物（Ｈｅｐａｒｉｎａｎｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）が最近血栓性及び増殖性障害を調節する抗凝固剤及び抗増殖剤として開発されつつある（Ｄｅｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．２００１  Ａｐｒ；７（２）：１３１−４０）。即ち、ヘパラナーゼ阻害物質の第二の機能は、血液凝固の症状、例えば血栓性塞栓疾患、動脈血栓及び再梗塞、を含む心臓血管系疾患において役目を果たす。
【００１０】
ＷＯ０１／３５９６７は鬱血性心不全、例えば、原発性心筋症の治療又は予防のためにヘパラナーゼ阻害物質を使用することを開示している。この阻害物質により治療又は予防される関連疾患としては末梢浮腫、肺及び肝の鬱血、呼吸困難、胸膜水腫及び腹水が含まれる。腎臓の症状、例えば、夜間頻尿も治療することができる。
【００１１】
ＣＡＳ登録Ｎｏ．３３８７８６−６９−９は化合物２−［４−［５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸を開示しているが、この化合物の薬理学的有用性については示されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ヘパラナーゼの阻害物質として使用することができる化合物のクラスを提供する。これ等の化合物は癌、血管新生、炎症性及び自己免疫疾患及び心臓血管系疾患の新しい治療法を確立する機会を提供する。
【００１３】
本発明は式（Ｉ）の化合物又は医薬として受容されるその塩若しくはプロドラッグを提供する：
化学構造式（Ｉ）
2005539005.tif 000003
［式中
Ｑは（ＣＨ２）ｍ［ＣＨ（Ｒ１）］ｎ（ＣＨ２）ｐ（式中ｎは０又は１、そしてｍ及びｐは独立して０、１又は２である）であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−６アルキニルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、任意にヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−６アルキル、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロゲン、任意にヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ９、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８又はＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６は水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、任意にヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−６アルキル、ハロゲン、又はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル、ＯＲ６又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＮＨＣＯＲ８から選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり；
Ｒ８はそのいずれかがアリール又はヘテロアリールで任意に置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルコキシ（そのアリール又はヘテロアリールはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１若しくはそれ以上の置換基により任意に置換されている）；その環がＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される二つまでのヘテロ原子を含むＣ３−６シクロアルキル；又は任意にハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルフェニル或いはフェニルであって、そのアルキルは酸素で中断することができ、そのフェニルはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルフェニル又はフェニルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して水素又はＣ１−６アルキル、或いはそれらが結合する窒素と共に任意にＮＲ１２、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含む５−乃至６−員環ヘテロ環を形成する水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素又はＣ１−６アルキルであるが；
式中の化合物は、
ｉ）２−［４−［５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸ではない］。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物において：
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５置換フェニル基は望ましくはフラン環の５−位にあり、
ｎは望ましくは０であり、
Ｑは望ましくはＣＨ２であり、
Ｒ２は望ましくは水素又はハロゲンであり、Ｒ２はより望ましくは水素であり、
望ましくはＲ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一つは水素以外である。
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は望ましくは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで任意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ６、ＮＨＣＯＲ８又はＣＯＮＨＲ９である。より望ましくはＲ３、Ｒ４は独立して水素、ハロゲン、又はＮＨＣＯＲ８であり、Ｒ５は水素である。さらにより望ましくはＲ３、Ｒ４の一つがＮＨＣＯＲ８であり、他の一つが水素又はハロゲンである。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つがＮＨＣＯＲ８である場合には、この基は望ましくはフェニル環の４−位にある。
Ｒ６は望ましくは水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、任意にヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−６アルキル、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているフェニルである。より望ましくはＲ６は水素又はＣ１−６アルキル、例えばＣ１−６アルコキシである。
Ｒ７は望ましくはヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである。
Ｒ８は望ましくはそのいずれかがフェニル（このフェニルはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されている）で任意に置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルコキシ；その環がＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される二つまでのヘテロ原子を含むことができるＣ３−６シクロアルキル；任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているフェニル；或いはＯ、Ｎ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５−から１０−員環の単環又は２環性のヘテロアリール基であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロゲンで置換することができる、ヘテロアリール基である。さらに望ましくはＲ８は、そのいずれかがフェニル（このフェニルはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されているで任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基で任意に置換されるフェニル；或いはＯ、Ｎ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５−から１０−員環の単環又は２環性のヘテロアリール基であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロゲンで置換することができる、ヘテロアリール基である。さらにより望ましくはＲ８はそのいずれかがフェニル（このフェニルはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基により任意に置換されている）で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニル；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基で任意に置換されているフェニル；或いはＯ、Ｎ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５−から１０−員環の単環又は２環性のヘテロアリール基であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロゲンで置換することができる、ヘテロアリール基である。特に望ましくはＲ８は、そのいずれかがフェニル（このフェニルはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基で任意に置換されている）で任意に置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニル；或いはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、メチレンジオキソ及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているフェニルである。
【００１５】
言及可能な特別なグループの化合物は、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ及びメチレンジオキソから選択される１又はそれ以上の置換基で任意に置換されるフェニルである化合物である。
【００１６】
Ｒ８がアリール又はヘテロアリール、例えばフェニルで任意に置換されているＣ２−６アルケニルである場合には、それはＣ２アルケニル基であることが望ましい。
【００１７】
ＮＲ１０Ｒ１１基において、Ｒ１０及びＲ１１置換基がそれらが結合する窒素と共に５−乃至６−員環を形成する場合には、当該環は、例えば、モルフィン、ピペラジン又はＮ−メチルピペラジンである。
【００１８】
用語「アルキル」は、それ自身について又はより大きな基、例えば「アルコキシ」の一部として本明細書で使用されるとき、直鎖及び分枝の基の両者を含む。この用語アルキルは１以上の水素原子がフッ素で置換されている基も含む。
【００１９】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、それ自身について又はより大きな基の一部として本明細書で使用されるとき、直鎖及び分枝の基の両者を含む。この用語は１以上の水素原子がフッ素で置換されている基も含む。
【００２０】
本明細書で使用される用語「アリール」は、２環系を含む置換若しくは非置換の５−から１０−員環芳香族環系を含み、限定はしないがフェニル及びナフチル、望ましくはフェニルを含む。
【００２１】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む、５−から１０−員環で置換若しくは非置換の単環性又は２環性芳香族環を含む。縮合ヘテロアリール環系は炭素環を含むことができ、そして一つだけヘテロ環を必要とする。例としては、ベンゾフラン（例えば、２−ベンゾフラン）、ベンゾチオフェン（例えば、２−ベンゾチオフェン）、ベンゾオキサゾール（例えば、２−ベンゾオキサゾール）、ベンゾチアゾール（例えば、２−ベンゾチアゾール）、ベンソピラン、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール及びトリアゾールがある。
【００２２】
発明の化合物は望ましくは８００未満、より望ましくは６００未満の分子量を有する。
【００２３】
言及可能な本発明の特別な化合物は、実施例に示されている化合物である。本発明の特別な化合物の望ましいリストは下記を含む：
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（４−ブロモ）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（２，４−ジクロロ）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−（３−フェニルアクリロイルアミノ）フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（ベンゾチオフェン−２−カルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（６−クロロ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３，４−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３−メトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸、
並びにその医薬として受容しうる塩及びプロドラッグ。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬として受容し得る塩は無機及び有機塩基に由来する塩を含む。適当な無機塩基の例としては、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩がある。塩はまた、適当な有機塩基で形成することができる。そのような有機塩基は当業者によく知られており、アルギニン及びリシンなどのアミノ酸；モノ−、ジ−、及びトリエタノールアミンなどのモノ−、ジ−、及びトリヒドロキシアルキルアミン；コリン；メチルアミン、ジメチルアミン、及びトリエチルアミンなどのモノ−、ジ−、及びトリアルキルアミン；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；メグルミンなどを含むことができる。
【００２５】
塩は当業者によく知られている方法を使用する通常の方法で、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液を、塩基の溶液、例えば、水酸化カリウム若しくはナトリウム、又は重炭酸カリウム若しくはナトリウムで処理することにより調製することができる。
【００２６】
本発明は既述の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグは、活性成分又は薬物の不活性な又は保護された誘導体であって、それが体内において活性成分又は薬物に変換される誘導体である。プロドラッグの例としては、Ｃ１−６アルキルエステルを含む医薬として受容し得るエステル、及び２級Ｃ１−３アルキルアミドを含む医薬として受容し得るアミドがある。
【００２７】
プロドラッグは当業者によく知られている方法を使用する通常の方法で、例えば、エステル又はアミド結合を形成するのに適した条件下での遊離酸の反応より調製することができる。
【００２８】
本明細書で記述されるように、本発明の全ての態様において、式（Ｉ）の化合物への言及はその医薬として受容される塩及びプロドラッグ、例えば、エステルを包含する。
【００２９】
この発明の化合物の一部は、水性溶媒及び有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。そのような場合には溶媒和物を形成することがある。この発明はその範囲内に水和物を含む化学量論的溶媒和物並びに凍結乾燥などの処理により生成することがある種々の量の水を含む化合物を含む。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の一部は光学異性体、例えば、ジアステレオマー及び全ての比の異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在することがある。本発明はそのような形態の全て、特に純粋な異性体を含む。種々の異性体を通常の方法により他の異性体から分離又は分割することができ、あるいは所与の異性体のいずれも通常の合成方法により若しくは立体特異的合成若しくは不斉合成により得ることができる。化合物がアルケン部分を含む場合には、当該アルケンはシス若しくはトランス異性体又はその混合物として存在することができる。本発明の化合物の異性体が実質的に他の異性体を含まずに提供される場合には、望ましくは他の異性体は５％ｗ／ｗ未満であり、より望ましくは他の異性体は２％ｗ／ｗ未満であり、特に望ましくは他の異性体は１％ｗ／ｗ未満である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物で使用することが意図されているので、当該化合物はそれぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純度で提供されることが好ましく、少なくとも７５％の純度で提供されることがより適切であり、少なくとも８５％の純度で提供されることが望ましく、少なくとも９８％純度（％は重量／重量）で提供されることが特に望ましいことは容易に理解されるであろう。化合物の不純な調製物は医薬組成物に使用するより純粋な形態のものを調製するために使用することができる。本化合物のこのような低純度調製物は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％、望ましくは少なくとも１０％の式（Ｉ）の化合物を含有していなければならない。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、既知又は市販の出発物質から当業者に既知の方法により調製することができる。出発物質が市販品から入手できない場合には、その合成は本明細書で記述されており、或いは当業者に既知の方法により合成することができる。
【００３３】
本発明はまた、
下記式（ＩＩ）の化合物を、
2005539005.tif 000004
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）において定義されている通りである］
下記式（ＩＩＩ）の化合物で、
2005539005.tif 000005
［式中Ｑは式（Ｉ）において定義されている通りであり、ＲＡはＣ１−６アルキル、例えば、ＣＨ３若しくはＣ２Ｈ５、又は保護基、例えば、ＣＨ２Ｐｈである］
例えば適当な溶媒、例えば、イソプロパノール中で撹拌して処理することを含む式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。次いでＯＲＡ基を望ましくは脱保護してＲＡが水素である遊離カルボン酸を生じる。式（ＩＩＩ）の化合物は市販されている。式（ＩＩＩ）の化合物及びその誘導体は、当業者によく知られた方法により調製することもできる。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＶ）の化合物から、
2005539005.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）において定義されている通りである］
適当なブロム化試薬、例えば、ジクロロメタン中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド及び酢酸を使用することにより調製することができる。
【００３５】
式（ＩＶ）の化合物は、下記式（Ｖ）の化合物と、
2005539005.tif 000007
［式中、ＲＢは水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）において定義されている通りである］
下記式（ＶＩ）の化合物との間で、
2005539005.tif 000008
［式中、ＲＣは水素又はブロムであり、Ｒ２は式（Ｉ）において定義されている通りである］
適当な溶媒、例えば１、２−ジメトキシエタンの中で、適当な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムと共に使用してカップリング反応を行うことにより調製することができる。
【００３６】
上記で定義した式（Ｖ）の化合物は市販されている。式（Ｖ）の化合物及びその誘導体はまた、当業者によく知られた方法により調製することもできる。
【００３７】
式中、ＲＣが水素又はブロムであり、Ｒ２が式（Ｉ）において定義されている通りである）、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、
2005539005.tif 000009
［式中ＲＤは水素であり、Ｒ２は式（Ｉ）において定義されている通りである］
例えばメチルグリニャール試薬によりアルキル化し、次いで適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンにより酸化して変換することにより調製することができる。
【００３８】
そのほかに、式中ＲＣがブロムであり、Ｒ２が式（Ｉ）において定義されている通りである、式（ＶＩ）の化合物は、式中、ＲＤがＯＨでありＲ２が式（Ｉ）において定義されている通りである、式（ＶＩＩ）の化合物を、チオニルクロリドと反応させ、次いで適当な溶媒、例えばＴＨＦ中でジアゾメタン又は適当な置換試薬、例えばＴＭＳＣＨＮ２と反応させ、次いで臭化水素化することにより調製される。式（ＶＩＩ）の化合物は市販品を入手可能である。
【００３９】
さらに、式中Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つ又はそれ以上がＮＨＣＯＲ８である、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、
2005539005.tif 000010
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つ又はそれ以上がＮＨ２であり、Ｒ２及びＱは式（Ｉ）において定義されている通りであり、ＲＡは式（ＩＩＩ）において定義されている通りである］
式（ＩＸ）の化合物とを、
2005539005.tif 000011
［式中、Ｒ８は式（Ｉ）において定義されている通りである］
適当なカルボン酸活性化、例えば活性エステル形成及び例えば適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ又はＤＭＦ中でＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ／ＨＯＡｔ又はＥＤＣ／ＨＯＢｔを使用する反応；又は例えばＴＨＦ／ＤＭＦ中でシュウ酸クロリドを使用して酸クロリドに変換し次いで適当な溶媒及び塩基、例えばピリジン中で酸クロリドと撹拌することを利用する、アミド結合形成反応において反応させることにより調製することができる。下記例は式（ＶＩＩＩ）の化合物中Ｒ３をＮＨ２として有するものである。
【００４０】
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ８が式（Ｉ）において定義されている通りである）は、市販されている。
【００４１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つ又はそれ以上はＮＨ２であり、Ｒ２及びＱは式（Ｉ）において定義されている通りであり、ＲＡは式（ＩＩＩ）において定義されている通りである）は、式（Ｘ）の他の化合物から、
2005539005.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つ又はそれ以上はＮＯ２であり、Ｒ２及びＱは式（Ｉ）において定義されている通りであり、ＲＡは式（ＩＩＩ）において定義されている通りである］
適当な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ中で例えばＨ２／Ｐｄ−Ｃを使用する還元により、又は酢酸／ＥｔＯＨ中の亜鉛末による還元により調製することができる。上記例は式（Ｘ）の化合物中Ｒ３をＮＯ２として有するものである。
【００４２】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物と、
2005539005.tif 000013
［式中、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）において定義されている通りである］
式（ＸＩＩ）の化合物とを、
2005539005.tif 000014
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）において定義されている通りである］
例えば塩酸中の亜硝酸ナトリウムを使用するアニリンのジアゾニウム化合物への変換、並びに例えば塩化銅（ＩＩ）を使用するフラン環へのカップリングを介して反応させることにより調製することができる。
【００４３】
式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は市販品されている。これら化合物及びそれらの誘導体は、当業者によく知られた方法により調製することもできる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の合成の間、中間体化合物の中の活性な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノ基を保護することができる。この保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成中のいずれの段階においても除去することができ、あるいは最終の式（Ｉ）の化合物上に存在させることもできる。種々の活性官能基を保護することができる方法及び生成した保護誘導体を切断する方法の総合的考察は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１）に示されている。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の調製についてのそれ以上の詳細は実施例に示す。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、単一物として、或いは少なくとも２個、例えば５から１，０００化合物、より望ましくは１０から１００個の式（Ｉ）の化合物からなる化合物ライブラリーとしても調製することができる。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、当業者に既知の方法により、液相又は固相化学を使用する複数平行合成により調製することができる。
【００４７】
従って、このように本発明の他の態様により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として受容し得る塩若しくはプロドラッグの少なくとも２個を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００４８】
本明細書で記述される式（ＩＩ）及び式（Ｘ）の新規中間体化合物も、本発明の範囲内に入る。本発明の望ましい中間体化合物は、実施例１ｄ）、１ｅ）、２ｂ）、２ｃ）、３ｂ）、３ｃ）、４ｂ）、４ｃ）並びに実施例５〜２４に示された化合物の調製に使用された対応する式（ＩＩ）のブロモケトン及び式（Ｘ）のニトロ化合物を含む。
【００４９】
本発明は上述の方法のいずれかにより調製された式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００５０】
本発明は医薬品に使用するための式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）を提供する。
【００５１】
式（Ｉ）の医薬として有効な化合物並びにその医薬として受容しうる塩及びプロドラッグは、当業者によく知られている通常の方法に従って式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）と標準的な医薬用担体又は賦形剤とを組合せることにより調製される通常の投与形態で投与することができる。この手順には、所望の製剤に適するように成分を混合、顆粒化及び打錠又は溶解することを含む。
【００５２】
本発明のその他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）又はその医薬として受容し得る塩若しくはプロドラッグを、１又はそれ以上の医薬として受容し得る担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５３】
本発明の医薬組成物はいずれの経路により投与するためにも製剤化することができ、ヒトを含む哺乳動物に経口、局所又は非経口投与するのに適する形態の組成物を含む。
【００５４】
医薬用製剤は、適当な投与経路、例えば、経口（口腔内又は舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所（口腔内、舌下又は経皮を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）の経路のいずれによる投与にも対応することができる。当該製剤は、例えば活性成分と担体又は賦形剤を調合することにより、製薬分野で既知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００５５】
経口投与に対応する医薬用製剤は、カプセル若しくは錠剤；粉末若しくは顆粒；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁；食用泡若しくはホイップ；又は油−イン−水乳液若しくは水−イン−油乳液のような別々の単位（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｕｎｉｔ）として提供することができる。
【００５６】
経皮投与に対応する医薬用製剤は長時間の間使用者の表皮に密着しているように作られたパッチとして提供することができる。例えば、活性成分はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８，（１９８６）の中に一般的に記述されているようなイオントホレーシスによりパッチから送達することができる。
【００５７】
局所投与に対応する医薬用製剤は、軟膏、クリーム、懸濁、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、滲湿包帯、スプレー、エアロゾル又はオイルとして製剤化することができ、保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒及び軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬などの適当な通常の添加物を含むことができる。
【００５８】
眼又はその他の外部組織、例えば口及び皮膚に適用するためには、製剤は局所用軟膏又はクリームとして適用するのが望ましい。軟膏に製剤化する場合には、活性成分はパラフィン性又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。そのほかには、活性成分は油−イン−水クリーム基剤又は水−イン−油基剤と共にクリームに製剤化することができる。
【００５９】
眼に局所投与する医薬用製剤は、活性成分が適当な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁している点眼剤を含む。
【００６０】
口に局所投与する医薬用製剤は、トローチ剤、錠剤及びマウスウオッシュを含む。
【００６１】
直腸投与する医薬用製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。
【００６２】
担体が固体である鼻腔内投与用の医薬用製剤は、例えば２０から５００ミクロンの粒子サイズの粗い粉末を含む。担体が液体である場合には、鼻スプレー又は点鼻剤として投与するための適当な製剤は、活性成分の水性又は油性の溶液を含む。
【００６３】
吸入により投与する医薬用製剤は、種々の型の定量加圧式エアロゾル、ネブライザー又はインサフレーターにより発生させることができる微粉末ゾル又は霧を含む。
【００６４】
膣内投与する医薬用製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー製剤として提供することができる。
【００６５】
非経口投与する医薬用製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有する、水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含有する水性及び非水性滅菌懸濁を含む。製剤は単位用量又は複数投与量の容器、例えばシールしたアンプル及びバイアルに入れて提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即時調製注射液及び懸濁は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【００６６】
上記で特に言及した成分に加えて、製剤が問題の製剤のタイプに関するこの技術分野で通常使用されるその他の試薬を含むことがあることは理解されるべきであり、例えば経口投与用の製剤は矯臭剤を含むこともできる。
【００６７】
本発明による医薬用製剤は、望ましくは経口投与に対応する。
【００６８】
製剤は適合する通常の担体、例えばクリーム又は軟膏基剤及びエタノール又はローション用のオレイルアルコールも含有することができる。そのような担体は、製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。通常は製剤の約８０％までを構成するであろう。
【００６９】
経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位用量提供形態にすることができ、結合剤、例えばシロップ、ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉；或いはラウリル硫酸ナトリウムのような受容しうる湿潤剤などの通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は通常の医薬品業においてよく知られている方法に従ってコートすることができる。
【００７０】
経口液剤は、例えば水性若しくは油性懸濁、溶液、乳剤、シロップ又はエリキシルの形態にすることができ、或いは使用前に水若しくはその他の適当な溶剤で再構成するための乾燥製品として提供することもできる。このような液剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルローズ、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はゴム；非水性溶剤（食用油を含む）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、又はエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸、並びに必要であれば矯臭剤または着色料などの一般的な添加物を含むことができる。
【００７１】
坐剤は、一般的な坐剤基剤、例えばココアバター又はその他のグリセリドを含むであろう。
【００７２】
非経口投与用では、液体単位投与量形態は、化合物及び滅菌溶剤（水が望ましい）を使用して調製される。使用される溶剤及び濃度に応じて、化合物は溶剤に懸濁又は溶解することができる。溶液を調製する際には、化合物を注射用水に溶解し、滅菌濾過することができ、その後に、適当なバイアル又はアンプルに入れ、封入する。
【００７３】
都合よく、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような試薬を溶剤に溶解することができる。安定性を増加するために、組成物をバイアルに入れた後に凍結し、減圧下で水を除去することができる。次いで凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、注射用の水のバイアルを、使用前に液を再構成するために添付することができる。非経口懸濁剤は、化合物が溶解せずに溶剤中に懸濁しており、滅菌は濾過によって行うことができないこと以外は実質的に同様に調製される。化合物は滅菌溶剤に懸濁される前にエチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができる。都合よく、化合物の均一な分布を促進するために界面活性剤又は湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００７４】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、望ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。
【００７５】
医薬用製剤は、投与当りの活性成分の所定量を含む単位投与量形態で提供することができる。そのような単位は、治療される病気、投与経路並びに患者の年齢、体重、及び状態に応じて、例えば１００ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇを含むことができる。望ましい単位投与量製剤は、上記のような活性成分の一日用量若しくは分割用量又は適当なその分量である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の最適量及び個別投与の間隔は、治療する病気の性質及び程度、剤形、投与の経路及び部位、並びに治療する個々の哺乳動物により決定され、そのような最適条件は通常の技術により決定することができることは当業者により認識されるであろう。また、最適治療コース、すなわち、一定の日数の間１日に式（Ｉ）の化合物を投与する回数は、通常の方法による治療を決定する試験により当業者により確認することができることも当業者により認識されるであろう。
【００７７】
本発明の化合物はヘパラナーゼを阻害することができるという点で有用である。従って、この化合物は癌の治療、望ましくは転移性腫瘍細胞の治療に使用することができる。そのようなタイプの細胞の例として、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫及びマスト細胞腫を含む。癌のタイプは結腸直腸癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、膀胱癌及び卵巣癌がある。
【００７８】
本発明の化合物は、また１又はそれ以上の追加の癌の治療又は治療用化合物と組み合わせて使用することもできる。そのような該治療の例としては、外科手術及び放射線治療を含む。治療用化合物の例としては、限定はしないが、シスプラチン、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロゾール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗−ＨＥＲ２モノクロナール抗体、カペシタビン及び塩酸ラロキシフェンがある。
【００７９】
本発明の化合物はまた、血管新生、並びに固形腫瘍の増殖及び網膜疾患に伴う血管新性を含む血管新生依存性疾患の治療に有用である。
【００８０】
本発明の化合物はまた、１又はそれ以上の血管新生の治療又は治療用化合物と組み合わせて使用することができる。そのようなその他の治療用化合物の例は、限定はしないが、組換え血小板由来増殖因子ＢＢ（ＲｅｇｒａｎｅｘＴＭ）を含む。
【００８１】
本発明の化合物はまた、限定はしないが、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、及び創傷治癒を含む炎症性疾患の治療に使用することができる。
【００８２】
本発明の化合物はまた、限定はしないが、多発性硬化症のような自己免疫疾患の治療に使用することができる。
【００８３】
本発明の化合物はまた、限定はしないが、血液凝固疾患、例えば血栓性塞栓疾患、動脈血栓及び再梗塞のような心臓血管疾患の治療に使用することができる。
【００８４】
用語「治療」は、予防的又は治療的療法のいずれかを意味する。
【００８５】
従って、追加の態様において、本発明は下記を提供する：
（ｉ）  酵素ヘパラナーゼの阻害物質として式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の使用。
（ｉｉ）癌の治療、望ましくは転移性腫瘍細胞の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の使用。そのような細胞のタイプの例としては、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫及びマスト細胞腫がある。癌のタイプは、限定はしないが、結腸直腸癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、膀胱癌及び卵巣癌を含む。
（ｉｉｉ）血管新生及び固形腫瘍の増殖及び網膜疾患に随伴する血管新生を含む血管新生依存性疾患の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の使用。
（ｉｖ）限定はしないが、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、及び創傷治癒のような炎症性疾患の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の使用。
（ｖ）限定はしないが、多発性硬化症のような自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の使用。
（ｖｉ）限定はしないが、血液凝固疾患、例えば血栓性塞栓疾患、動脈血栓及び再梗塞のような心臓血管疾患の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の使用。
（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の有効量を患者に投与するステップを含む階からなる癌の治療、望ましくは転移性腫瘍細胞の治療方法。
（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の有効量を患者に投与するステップを含む、固形腫瘍の増殖及び網膜疾患に伴う血管新生を含む血管新生及び血管新生依存性疾患の治療方法。
（ｉｘ）式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の有効量を患者に投与するステップを含む、限定はしないが、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、及び創傷治癒のような炎症性疾患の治療方法。
（ｘ）式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の有効量を患者に投与するステップを含む、限定はしないが、多発性硬化症のような自己免疫疾患の治療方法。
（ｘｉ）式（Ｉ）の化合物（但しｉ）を除く）の有効量を患者に投与するステップを含む、限定はしないが、血液凝固疾患、例えば血栓性塞栓疾患、動脈血栓及び再梗塞のような心臓血管疾患の治療方法。
【００８６】
この明細書に引用した特許及び特許出願に限らず、含まれる全ての出版物は完全な記述がここに引用により取り込まれるように、個別の出版物が特定されそして個別に示されているならば引用してここに取り入れた。
【実施例】
【００８７】
本発明をこれから以下の実施例を参照して説明するが、これ等は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００８８】
実施例１：２−［４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
ａ）
2005539005.tif 000015
チオニルクロリド（１８ｍｌ，２４６．８ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−フランカルボン酸（１０ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍｌ）中溶液／懸濁に加え、そしてこの混合物を還流下７０℃に２４時間加熱した。溶媒及び過剰のチオニルクロリドを減圧下に除去してオフホワイトの固体（１０．４１ｇ，９５％）として目的化合物を得た。
【００８９】
ｂ）
2005539005.tif 000016
実施例１ａ）（５．３ｇ，２５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＴＭＳジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液；２５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に滴下し、生じた混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次いでＨＢｒの溶液（４８％水溶液；２５ｍｌ）を加えそして混合物を３０分間０℃で撹拌し、室温に温めで酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。有機混合物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ、食塩液で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して淡黄色ゴム状物を得た。ゴム状物を１０ｍｌのジエチルエーテルに溶解することにより結晶化し、氷浴中冷却しつつゆっくりとイソヘキサンを加えて、オフホワイト固体（２．９４ｇ）を得た。母液（合計容量約２００ｍｌ）を蒸発させて橙色固体を得て、これをイソヘキサンから再結晶して目的化合物の二番晶を得た（０．６ｇ）。
2005539005.tif 000017
【００９０】
ｃ）
2005539005.tif 000018
ＤＭＥ（２５ｍｌ）中の実施例１ｂ）（５３６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を室温で１０分間撹拌した。次いで２，３−ジクロロベンゼンボロン酸（１．０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃に３時間加熱し、さらに１８時間室温においた。反応を水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で洗った。合併した有機層を食塩液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、暗橙色ゴムとして表題化合物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して淡黄色固体を得た（３１５ｍｇ，６２％）。
2005539005.tif 000019
【００９１】
ｄ）
2005539005.tif 000020
実施例１ｃ）（２４０ｍｇ，０．９４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド（４５８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）に加え次いで酢酸（０．２１ｍｌ）を加えた。１８時間後Ｎａ２ＣＯ３（飽和溶液；７ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。水層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗い、合併した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して目的産物（１５９ｍｇ，５０％）を得た。
2005539005.tif 000021
【００９２】
ｅ）
2005539005.tif 000022
２−プロパノール（９ｍｌ）中の実施例１ｄ）（１５９ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）及びマロン酸モノチオアミドメチル（６９．６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。次いでＮａ２ＣＯ３（２０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を食塩液（１０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：１ＤＣＭ／イソヘキサン）により目的産物（１４７ｍｇ，８４％）を得た。
2005539005.tif 000023
【００９３】
ｆ）
2005539005.tif 000024
水酸化ナトリウムの溶液（３．９６ｇ／１３８ｍｌ水）を調製し、その１．３８ｍｌを実施例１ｅ）のＭｅＯＨ（４．１ｍｌ）及びＴＨＦ（０．９ｍｌ）中の溶液に加え、混合物を４０分間室温で撹拌した。反応混合物を中和し（０．８ｍｌ  １  Ｍ  ＨＣｌ）、水（２ｍｌ）で希釈し、部分的に蒸発させ、そしてさらに１ｍｌの水を加えて沈殿を生じ、これを濾取し、水（２ｍｌ）で洗い、乾燥して２−［４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸（３１ｍｇ）を得た。
2005539005.tif 000025
【００９４】
実施例２：  ２−［４−［５−（２−ベンジルオキシエチルカルバモイル）フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
ａ）
2005539005.tif 000026
２−ブロモ−５−アセチルフラン（９４５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５０ｍｌ）中１０分間室温で撹拌した。次いでＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液；２０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌を継続した。２−［４−（２−ベンジルオキシエチルカルバモイル）フェニル−１，２，３−ジオキサボリナン（３．３９ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）溶液を加えて、混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈し、水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で洗った。合併した有機層を食塩液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄色ゴムを得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して目的産物（１．８ｇ）を得た。
2005539005.tif 000027
【００９５】
ｂ）
2005539005.tif 000028
実施例２ａ）（１．８ｇ，４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムトリブロミド（２．２５ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、酢酸（１．１ｍｌ）を加えて、溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液；７５ｍｌ）及びＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、水層を分離し、さらにＤＣＭ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を食塩液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて橙色ゴムを得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して目的産物を得た（６００ｍｇ）。
【００９６】
ｃ）
2005539005.tif 000029
実施例２ｂ）（６００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及びマロン酸モノチオアミドメチル（１８１ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４０ｍｌ）中で１８時間撹拌した。生成した沈殿を濾過して、濾液をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出し、合併した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて固体産物を得た。産物をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製して目的産物を得た（３６ｍｇ）。
2005539005.tif 000030
【００９７】
ｄ）
2005539005.tif 000031
実施例２ｃ）（３４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化ナトリウム（１５ｍｇ／水１ｍｌ）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、沈殿を生じるまで濃縮した。沈澱を濾取し、水で洗い、真空中で乾燥し２−［４−［５−（２−ベンジルオキシエチルカルバモイル）フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸（２１ｍｇ）を得た。
2005539005.tif 000032
【００９８】
実施例３：２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
ａ）
2005539005.tif 000033
２−クロロ−４−ニトロアニリン（２５ｇ，０．１４ｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸（６０ｍｌ）を加えて、混合物を８０℃に１５分間加熱した。混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１１．０４ｇ，０．１６ｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解して、滴加した。滴加が終了したら、反応を０℃で１時間撹拌した。２−アセチルフラン（１５．９４ｇ，０．１４ｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（３．４１ｇ，０．０２ｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成した油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用）により精製して黄色固体の生成物を得た（２２．５４ｇ，３７％）。
2005539005.tif 000034
【００９９】
ｂ）
2005539005.tif 000035
テトラブチルアンモニウムトリブロミド（３２．７９ｇ，６８．０ｍｍｏｌ）を実施例３ａ）（１２．００ｇ，４５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）の溶液中に加えた。終夜室温で撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。暗色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として５％酢酸エチル／石油エーテルを使用）により精製して黄色結晶性固体の生成物を得た（７．２４ｇ，５６％）。
2005539005.tif 000036
【０１００】
ｃ）
2005539005.tif 000037
マロン酸モノチオアミドメチル（３．３３ｇ，２５ｍｍｏｌ）を実施例３ｂ）（８．５３ｇ，２５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１２０ｍｌ）溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応を濃縮した。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙色固体の生成物を得た（６．５６ｇ，６８％）。
2005539005.tif 000038
【０１０１】
ｄ）
2005539005.tif 000039
亜鉛末（６．６７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を実施例３ｃ）のエタノール／酢酸（１：１，１５０ｍｌ）中の懸濁液に加えた。１時間後、反応を濃縮し、残留物をジクロロメタン（５００ｍｌ）と撹拌し、そしてセライト層を通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（注意：発泡）、食塩液で続けて洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙色固体の生成物を得た（５．９０ｇ，９９％）。
2005539005.tif 000040
【０１０２】
ｅ）
2005539005.tif 000041
２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（３．５５ｍｌ，２５．３ｍｍｏｌ）を実施例３ｄ）（５．９０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のピリジン（１２５ｍｌ）中の溶液に加えた。４時間撹拌した後、反応を濃縮して、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を２Ｍ塩酸で抽出し、食塩液で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を酢酸エチルとかき混ぜて、橙色固体の生成物を得た（６．４５ｇ，７１％）。
2005539005.tif 000042
【０１０３】
ｆ）
2005539005.tif 000043
水酸化ナトリウム（２．４０ｇ，６０ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍｌ）を実施例３ｅ）（６．４５ｇ，１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，９０ｍｌ）中の溶液に加え、反応を６０℃に３時間加熱した。反応を室温に冷却して、２Ｍ塩酸で酸性にした。生成した沈澱を濾取して橙色固体の生成物を得た（６．０２ｇ，９９％）。
2005539005.tif 000044
【０１０４】
実施例４：２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
ａ）
2005539005.tif 000045
４−ニトロアニリン（５ｇ，３６．２０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸（１５ｍｌ）を加えて、混合物を８０℃に１５分間加熱した。混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２．７４ｇ，３９．８２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶解して、滴加した。滴加が終了したら、反応を０℃で１時間撹拌した。２−アセチルフラン（４．７７ｇ，４３．４４ｍｍｏｌ）及び水（４ｍｌ）中の塩化銅（ＩＩ）２水和物（０．８０ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温で終夜撹拌した。反応を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に分配した。有機層を取り、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルでかき混ぜ、濾取して橙色／褐色固体の生成物を得た（２．８７ｇ，３４％）。
2005539005.tif 000046
【０１０５】
ｂ）
2005539005.tif 000047
テトラブチルアンモニウムトリブロミド（６．５８ｇ，１３．６５ｍｍｏｌ）を実施例４ａ）（２．８７ｇ，１２．４１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）の溶液中に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。暗褐色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン／ペトロール７：３を使用）により精製して鮮黄色固体の生成物を得た（１．７５ｇ，４５％）。
2005539005.tif 000048
【０１０６】
ｃ）
2005539005.tif 000049
マロン酸モノチオアミドメチル（０．９０ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を実施例４ｂ）（１．７５ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１００ｍｌ）溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応を濾過し、イソプロパノールで洗って鮮黄色固体の生成物を得た（１．８３ｇ，９４％）。
2005539005.tif 000050
【０１０７】
ｄ）
2005539005.tif 000051
亜鉛末（３．４２ｇ，５２．２７ｍｍｏｌ）を実施例４ｃ）のエタノール／酢酸（１：１，１５０ｍｌ）中の懸濁液に加えた。１時間後、反応を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）（注意：発泡）に分配した。水層をさらにジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合併し、食塩液で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、褐色泡／油状の生成物を得た（１．５６ｇ，９３％）。
2005539005.tif 000052
【０１０８】
ｅ）
2005539005.tif 000053
４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（７５μｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を実施例４ｄ）（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）中の溶液に加えた。終夜撹拌した後、反応を濃縮して、残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液を２Ｍ塩酸で抽出し、食塩液で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ペトロールとかき混ぜて、濾過し、淡褐色固体の生成物を得た（８０．１ｍｇ，４７％）。
2005539005.tif 000054
【０１０９】
ｆ）
2005539005.tif 000055
水酸化リチウム（１１．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍｌ）を実施例４ｅ）（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に加え、反応を終夜撹拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸で酸性にして、沈澱を濾取して褐色固体の生成物を得た（４０．４ｍｇ，８３％）。
2005539005.tif 000056
【０１１０】
実施例５〜２４：
以下の化合物は適当な酸クロリドを使用して４ｅ）及び４ｆ）の方法に従って調製された。
2005539005.tif 000057
実施例５：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（４−ブロモ）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例６：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（２，４−ジクロロ）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例７：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例８：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−（３−フェニルアクリロイルアミノ）フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例９：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１０：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−（２−メチル−３−フェニルアクリロイルアミノ）フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１１：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（ベンゾチオフェン−２−カルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１２：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（６−クロロ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１３：２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（４−クロロフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１４：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（４−ブロモフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１５：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３，４−メチレンジオキソフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１６：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３−クロロフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１７：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（５−ブロモピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１８：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３，４−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例１９：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例２０：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３−シアノフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例２１：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（３−メトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例２２：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニルカルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例２３：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
実施例２４：  ２−［４−［５−［２−クロロ−４−［３−（４−メトキシ）フェニルアクリロイルアミノ］フェニル］フラン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］酢酸
2005539005.tif 000058
2005539005.tif 000059
【０１１１】
生物学的データ
本発明の化合物の生物活性は以下の検定システムにおいて試験することができる：
【０１１２】
ヘパラナーゼ検定：この検定は塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）のヘパラン硫酸への特異的結合を使用することに基づいている。ヘパラン硫酸は西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ｂＦＧＦ抗体を使用するｂＦＧＦ結合により検出することができる。ヘパラナーゼによる高分子量ヘパラン硫酸の切断により発生した小さな物質は９６ウエルプレートの表面に結合することができないので、へパリナーゼ活性はｂＦＧＦ結合の減少として追跡することができる。
【０１１３】
Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ  ９６−ウエルプレートをヘパラン硫酸０．０４ｍｇ／ｍｌ  ＰＢＳ中の１００μｌ／ウエルで室温１６時間コーティングする。ウエルを吸引し、１％  ＢＳＡ−ＰＢＳ  ２００μｌ／ウエルで１時間ブロックする。０．０１％  ＢＳＡ，０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０  ＰＢＳ（洗浄緩衝液）で５回洗った後、ウエル当り１００μｌの組換えヒト塩基性ＦＧＦ（０．１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ中９０ｎｇ／ｍｌ）を加えて、プレートを室温で１時間インキュベートする。
【０１１４】
洗浄緩衝液で５回洗った後、１０μｌの試験化合物（１０％  ＤＭＳＯ中）及び９０μｌのヒトヘパラナーゼ／１００ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭ  ＣａＣｌ２，ｐＨ５．５を各ウエルに加えて、２時間３７℃でインキュベートする。ウエルを再度洗浄緩衝液で洗い、そして１００μｌのｂＦＧＦ抗体−西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体を加えた。プレートを室温で１時間インキュベートし、洗浄緩衝液で再度５回洗う。１００μｌのＴＭＢペルオキシダーゼ基質を加えて、１０分間発色させる。５０μｌの１  Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で反応を止めて、発色をプレートリーダー上４５０ｎｍで測定した。
【０１１５】
血管新生の検定：被験化合物の血管新生又は抗−血管新生の性質を分析するために市販の血管新生検定（ＡｎｇｉｏＫｉｔ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｎｏ．ＺＨＡ−１０００，ＴＣＳ  ＣｅｌｌＷｏｒｋｓ  Ｌｔｄ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ，Ｕ．Ｋ）を使用した。この検定において、ヒト内皮細胞を特別に設計した培地中で他のヒト細胞と共培養した。内皮細胞は初め培養マトリックス内に小さな島を形成する。次いで増殖して、マトリックス内を移動して細い細管構造を形成する移動相に入る。これ等は連結して（１２〜１４日で）毛細血管床によく似た解剖学的細管のネットワークを形成する。これ等の細管はホンウイルブランド因子、血小板内皮細胞接着分子−１（ＰＥＣＡＭ−１又はＣＤ３１）及び細胞間接着分子−２（ＩＣＡＭ−２）に対して陽性に染まる。
【０１１６】
検定は２４ウエルプレート様式で細管形成の初期にある増殖培養として供給される。被験化合物及び慣らし培地を個別のウエル中の培養に加えることができるように設計されている。細管形成に対して生じる効果を監視することができる。陽性及び陰性の試験試薬がキットの中に提供されている、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びスマリン。全ての試薬はキットの部品として含まれており、検定はＴＣＳ  ＣｅｌｌＷｏｒｋｓ  Ｌｔｄ．により提供されたプロトコールに従って実施した。簡単に記述すると、１日目に、新鮮な増殖培地、培地プラス対照試薬又は培地プラス被験化合物を細胞に加えて、培養を３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。被験化合物はＤＭＳＯに溶解したが、培地中のＤＭＳＯの濃度が０．１％（ｖ／ｖ）を超えないようにした。特定の培地を４，７及び９日目に交換し、細胞の増殖を監視した。１１日目に、細胞をダルベッコのリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）で洗い、７０％エタノール（−２０℃）を使用して３０分間室温で固定した。固定の後、細胞を洗い、ブロッキング緩衝液、１％  ＢＳＡ／ＰＢＳで処理した。その日にＰＥＣＡＭ−１の染色を行うために、当業者によく知られている標準的な免疫組織化学的方法に従い、一次抗体としてマウス抗−ヒトＣＤ３１及びヤギ抗−マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ結合体を使用して細胞を染色した。細管形成はＰＥＣＡＭ−１  陽性染色を画像解析プログラム”Ｍａｔｒｏｘ  ｉｎｓｐｅｃｔｏｒ”を使用して非処理対照に対する細管染色パーセンテージを評価して定量的に検定した。
【０１１７】
以下の表に本発明の代表的化合物のヘパラナーゼ及び血管新生の阻害活性を示す。
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【国際調査報告】
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