(57)【要約】本発明は、哺乳動物における、好ましくは顕性鎮静なしの、神経因性疼痛に対する鎮痛の誘導におけるプレグナンの使用ならびにその組成物およびキットに関する。
2005504776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2005504776.tif 000010
(ここで、
R1はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R2はH、OH、ORまたは=Oであり；
R3はH、OHまたはC1〜C4アルキルであり；
R4はH、OH、=O、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R5はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R6はH、OH、=CH2またはC1〜C4アルキルであり；
R7はH、OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイル、SH、SRまたは-ORであり；
そしてRはC1〜C4アルキル、C2〜C2アルケニルまたはC2〜C4アルカノイルである)
または医薬上許容されるその誘導体の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導する方法。
【請求項２】
R7がOH、SH、ORまたはSRである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1がH、OHまたはメチルであり；
R2がOHであり；
R3がHまたはメチルであり；
R4がH、OHまたは=Oであり；
R5がH、OHまたはメチルであり；
R6がHまたはメチルであり；
R7がOH、OCOCH3、SH、SCOCH3、Cl、BrまたはFである、
請求項1に記載の方法。
【請求項４】
R1がHであり、R2がα立体配座にあるOHであり、R3がメチルであり、そしてR7がOHまたはORである、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
R3がα立体配座にあるメチルである、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
R2またはR4が=Oである、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
R2およびR7が独立してOHおよびORから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
式Iの化合物がアルファドロンアセテートである、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
式Iの化合物が経口投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
式Iの化合物が、静脈内、筋肉内、腹腔内、胃内、腸管内、経皮的または鞘内に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
神経因性疼痛が、モノラディキュロパシー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、複合局所痛症候群、AIDSまたはヒト免疫不全ウイルスでの感染ならびに薬剤誘導性および糖尿病性神経障害に伴う神経因性疼痛からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
式Iの化合物が、6時間毎に約2 g/70 kgの最大投与量までで投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
式Iの化合物
【化２】
2005504776.tif 000011
(ここで、
R1はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R2はH、OH、ORまたは=Oであり；
R3はH、OHまたはC1〜C4アルキルであり；
R4はH、OH、=O、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R5はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R6はH、OH、=CH2またはC1〜C4アルキルであり；
R7はH、OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイル、SH、SRまたは-ORであり；
そしてRはC1〜C4アルキル、C2〜C2アルケニルまたはC2〜C4アルカノイルである)
または医薬上許容されるその誘導体の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して、顕性鎮静を伴わないで鎮痛を誘導する方法。
【請求項１５】
R7がOH、SH、ORまたはSRである、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
R1がH、OHまたはメチルであり；
R2がOHであり；
R3がHまたはメチルであり；
R4がH、OHまたは=Oであり；
R5がH、OHまたはメチルであり；
R6がHまたはメチルであり；
R7がOH、OCOCH3、SH、SCOCH3、Cl、BrまたはFである、
請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
R1がHであり、R2がα立体配座にあるOHであり、R3がメチルであり、そしてR7がOHまたはORである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
R3がαまたはβ立体配座にあるメチルである、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
R2またはR4が=Oである、請求項14に記載の方法。
【請求項２０】
R2およびR7が独立してOHおよびORから選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項２１】
式Iの化合物がアルファドロンアセテートである、請求項14に記載の方法。
【請求項２２】
式Iの化合物が経口投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項２３】
式Iの化合物が、静脈内、筋肉内、腹腔内、胃内、腸管内、経皮的または鞘内に投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項２４】
神経因性疼痛が、モノラディキュロパシー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、複合局所痛症候群、AIDSまたはヒト免疫不全ウイルスでの感染ならびに薬剤誘導性および糖尿病性神経障害に伴う神経因性疼痛からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項２５】
式Iの化合物が、6時間毎に2 g/70 kgの最大投与量までで投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物がヒトである、請求項14に記載の方法。
【請求項２７】
鎮痛性の化合物および式Iの化合物または医薬上許容されるその誘導体
【化３】
2005504776.tif 000012
(ここで、
R1はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R2はH、OH、ORまたは=Oであり；
R3はH、OHまたはC1〜C4アルキルであり；
R4はH、OH、=O、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R5はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R6はH、OH、=CH2またはC1〜C4アルキルであり；
R7はH、OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイル、SH、SRまたは-ORであり；
そしてRはC1〜C4アルキル、C2〜C2アルケニルまたはC2〜C4アルカノイルである)
または医薬上許容されるその誘導体の有効量を、哺乳動物に同時にまたは逐次的に投与することを含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導する方法。
【請求項２８】
R7がOH、SH、ORまたはSRである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
R1がH、OHまたはメチルであり；
R2がOHであり；
R3がHまたはメチルであり；
R4がH、OHであり；
R5がH、OHまたはメチルであり；
R6がHまたはメチルであり；
R7がOH、OCOCH3、SH、SCOCH3、Cl、BrまたはFである、
請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
R1がHであり、R2がα立体配座にあるOHであり、R3がメチルであり、そしてR7がOHまたはORである、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
R3がαまたはβ立体配座にあるメチルである、請求項29に記載の方法。
【請求項３２】
R2またはR4が=Oである、請求項27に記載の方法。
【請求項３３】
R2およびR7が独立してOHおよびORから選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項３４】
式Iの化合物がアルファドロンアセテートである、請求項27に記載の方法。
【請求項３５】
鎮痛性の化合物がオピオイドである、請求項27に記載の方法。
【請求項３６】
オピオイドが、フェンタニール、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン  エノール  アセテート、モルヒネ、デソモルヒネ、アポモルヒネ、ペチジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ジヒドロモルヒネ、ノスカピン、パパベリン、パパベレタム、アルフェンタニール、ブプレノルフィンおよびトラマドール、医薬上許容されるそれらの誘導体、塩、プロドラッグおよび／または互変異性体の1つ以上から選択される、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
オピオイドが、モルヒネまたは医薬上許容されるその塩である、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
オピオイドが、オキシコドンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
オピオイドが、フェンタニールまたは医薬上許容されるその塩である、請求項36に記載の方法。
【請求項４０】
化合物の少なくとも1つが経口投与される、請求項27に記載の方法。
【請求項４１】
化合物の少なくとも1つが、静脈内、筋肉内、腹腔内、胃内、腸管内、経皮的または鞘内に投与される、請求項27に記載の方法。
【請求項４２】
神経因性疼痛が、モノラディキュロパシー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、複合局所痛症候群、AIDSまたはヒト免疫不全ウイルスでの感染ならびに薬剤誘導性および糖尿病性神経障害に伴う神経因性疼痛からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項４３】
哺乳動物がヒトである、請求項27に記載の方法。
【請求項４４】
式Iによる化合物または医薬上許容されるその誘導体が、6時間毎に2 g/70 kgの最大投与量で投与される、請求項27に記載の方法。
【請求項４５】
顕性鎮静をもたらさない、請求項27に記載の方法。
【請求項４６】
式Iの化合物または医薬上許容される誘導体およびオピオイドが、相乗的有効量で投与される、請求項27に記載の方法。
【請求項４７】
鎮痛性の化合物および式I の化合物
【化４】
2005504776.tif 000013
(ここで、
R1はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R2はH、OH、ORまたは=Oであり；
R3はH、OHまたはC1〜C4アルキルであり；
R4はH、OH、=O、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R5はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R6はH、OH、=CH2またはC1〜C4アルキルであり；
R7はH、OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイル、SH、SRまたは-ORであり；
そしてRはC1〜C4アルキル、C2〜C2アルケニルまたはC2〜C4アルカノイルである)
または医薬上許容されるその誘導体を含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導するためのキット。
【請求項４８】
式I の化合物
【化５】
2005504776.tif 000014
(ここで、
R1はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R2はH、OH、ORまたは=Oであり；
R3はH、OHまたはC1〜C4アルキルであり；
R4はH、OH、=O、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R5はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R6はH、OH、=CH2またはC1〜C4アルキルであり；
R7はH、OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイル、SH、SRまたは-ORであり；
そしてRはC1〜C4アルキル、C2〜C2アルケニルまたはC2〜C4アルカノイルである)
または医薬上許容されるその誘導体を、少なくとも1つの医薬上許容される添加剤とともに含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して、顕性鎮静を伴わないで鎮痛を誘導するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、一般に、任意にオピオイド化合物のような1以上の他の鎮痛性化合物とともに、式Iに示す化合物、特にプレグナン−ジオンまたはプレグナン−ジオールの投与を含む、神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導する方法に関する。本発明は、神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導するのに有用な組成物およびキットにも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景技術
本発明は、一般に、神経因性疼痛に対する鎮痛の誘導に関する。疼痛の治療に対するアプローチを考える場合、急性および慢性の疼痛の間の相違点を理解することが重要である。急性の疼痛は組織損傷または炎症の結果として起こり、疼痛受容体の化学的、力学的または熱性の刺激により媒介される。これに対して、慢性の疼痛は、防御的な生物学的機能を果たさない疾患をそれ自体で構成する。慢性の疼痛は厳しく、最初の損傷後、何年も存続することがあり得る。慢性の悪性でない疼痛は、神経系における初期病変または機能不全により始まったか、または引き起こされた疼痛として定義することができる神経因性疼痛を、主に構成する1。神経因性疼痛は、診療室において症状の範囲を示す、種々の疾患に関連する2。
【０００３】
神経因性疼痛は、電撃性または持続性の、灼熱性の特徴を有するとしばしば報告され、アロディニアや痛覚過敏のような異常な感覚の徴候の出現としばしば関連する。アロディニアは、痛みの応答を通常は誘発しない刺激を原因とする疼痛であると定義され、痛覚過敏は、通常は痛い刺激に対して増加する疼痛の応答を特徴とする。神経因性疼痛を特徴とするいくつかの異常は、モノラディキュロパシー(monoradiculopathies)、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、複合局所痛症候群(complex regional pain syndromes)および種々の末梢神経障害を含む。
【０００４】
特にオピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)での治療を含む、炎症性の経過または急性の損傷により引き起こされる急性の疼痛に対する多くの効果的な治療があるが、神経因性疼痛は、ほとんど検討されていない治療上の必要性の領域である。炎症性疼痛に比較して、神経因性疼痛に関連する独特の病態生理学の機構のために、炎症性および他の疼痛の治療に有用な薬剤は、神経因性疼痛の治療においては低下した有効性を有する。特に、神経因性疼痛の治療におけるオピオイドの有効性は、炎症性疼痛の治療に比べて減じられ、神経因性疼痛におけるオピオイドの投与量応答カーブは、炎症性疼痛のそれよりも右にシフトしている5。神経因性疼痛の臨床上の管理の通常の薬理学的な主な支えは、3環系抗うつ薬および特定の抗痙攣剤である3、4が、これらでさえも臨床上有意な疼痛の軽減(50％を超える、疼痛の軽減)を、患者の50％未満でしか達成できない。また、これらの薬剤は、かなりの副作用プロフィールと関連している。
【０００５】
したがって、神経因性疼痛の問題を扱うための、改良された治療様式に対する緊急の必要性があり、この関係において本発明は考えられている。本発明の他の目的は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
【０００６】
発明の要約
本発明のある実施形態によると、式Iの化合物
【０００７】
【化１】
2005504776.tif 000003
【０００８】
(ここで、
R1はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R2はH、OH、ORまたは=Oであり；
R3はH、OHまたはC1〜C4アルキルであり；
R4はH、OH、=O、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R5はH、OH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイルまたは-ORであり；
R6はH、OH、=CH2またはC1〜C4アルキルであり；
R7はH、OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルカノイル、SH、SRまたは-ORであり；
そしてRはC1〜C4アルキル、C2〜C2アルケニルまたはC2〜C4アルカノイルである)
または医薬上許容されるその誘導体の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導する方法が提供される。
【０００９】
本発明の他の実施形態によると、式Iの化合物または医薬上許容されるその誘導体の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して顕性鎮静(overt sedation)を伴わないで鎮痛を誘導する方法が提供される。
本発明の他の実施形態は、式I の化合物または医薬上許容されるその誘導体を、少なくとも1つの医薬上許容される添加剤とともに含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して顕性鎮静を伴わないで鎮痛を誘導するための組成物を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態においては、オピオイドのような鎮痛性化合物および式Iの化合物または医薬上許容されるその誘導体の有効量を、哺乳動物に同時にまたは逐次的に投与することを含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導する方法が提供される。鎮痛性化合物および式Iの化合物または医薬上許容されるその誘導体は、相乗的有効量で投与されることが好ましい。該方法は、顕性鎮静をもたらさないことが好ましい。
【００１１】
本発明は、神経因性疼痛に対して顕性鎮静を伴わないで鎮痛を誘導するための医薬品の製造における、式Iの化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用にも関する。
本発明のさらなる実施形態においては、オピオイドのような鎮痛性化合物および式I の化合物または医薬上許容されるその誘導体を含む、哺乳動物における神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導するためのキットが提供される。
【００１２】
鎮痛性化合物は、例えば、フェンタニール、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン  エノール  アセテート、モルヒネ、デソモルヒネ、アポモルヒネ、ペチジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ジヒドロモルヒネ、ノスカピン、パパベリン、パパベレタム、アルフェンタニール、ブプレノルフィンおよびトラマドールならびに医薬上許容されるそれらの誘導体の1つ以上から選択されるオピオイドであることができる。
【００１３】
好ましい実施形態においては、R7はOH、OR、SH、SRまたはハロゲンであり、より好ましくはOH、OR、SHまたはSRである。他の好ましい実施形態においては、R2はOHまたはORであり、より好ましくはα立体配座(α-conformation)にある。
好ましい式Iの化合物は、
R1がH、OHまたはメチルであり；
R2がOHであり；
R3がHまたはメチルであり；
R4がH、OHまたは=Oであり；
R5がH、OHまたはメチルであり；
R6がHまたはメチルであり；
R7がOH、OC2〜4アルカノイル(OCOCH3のような)、SH、SCOCH3、Cl、BrまたはF
である
ものである。
他の好ましい実施形態においては、R1がHであり、R2がα立体配座にあるOHであり、R3がメチル(αまたはβ立体配座にある)であり、そしてR7がOHまたはORである。
他の好ましい実施形態においては、式Iの化合物はプレグナン−ジオン、すなわちR2またはR4が=Oである。
【００１４】
本発明の特に好ましい実施形態においては、式Iの化合物がアルファドロンアセテートである。
本発明による化合物は、とりわけ、経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、胃内、鞘内、経皮的または腸管内で投与され得る。特に好ましい形態では、該化合物は経口投与される。
式Iによる化合物は、6時間毎に約2 g/70 kgの最大投与量までで投与されることが好ましい。
特に好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００１５】
図面の簡単な説明
本発明は、以下の図を参照してさらに説明される。ここで：
図1は、60〜200 mg/kgのアルファドロンアセテートを腹腔内投与した雄のウィスターラットについて、静止時間(秒)に対するアルファドロンアセテートの投与量(mg/kg)のプロットを示す。食塩水で処理したコントロールラットの結果は、破線で示す。
図2は、0.125〜1.0 mg/kgのオキシコドンを腹腔内投与した雄のウィスターラットについて、静止時間(秒)に対するオキシコドンの投与量(mg/kg)のプロットを示す。食塩水で処理したコントロールラットの結果は、破線で示す。
図3は、腹腔内に投与したオキシコドン(0.5 mg/kg)、およびアルファドロンアセテート(10 mg/kg)と組み合わせて腹腔内に投与したオキシコドン(0.5 mg/kg)についての静止数のバーグラフ図を示す。
図4は、L5およびL6の強固な結紮のChung神経障害モデルに供した雄のウィスターラットについて、逃避反応閾値(logグラム)に対する、薬剤投与からの時間(時間)のプロットを示す。肢逃避反応閾値は、20および40 mg/kgでのアルファドロンアセテートの腹腔内注入の前後で測定した。
【００１６】
図5は、オキシコドン(250 μg/kg)、アルファドロンアセテート(a.acetate) (6 mg/kg)または同じ投与量でオキシコドンとアルファドロンアセテート(a.acetate) を組み合わせた投与の後で、体重に対応した通常の雄のウィスターラットと比較した、糖尿病性神経障害性の雄のウィスターラットでの抗侵害受容効果のプロットを示す。抗侵害受容効果の評価は、侵害電流(ECT) (A)、テールフリック潜在期(tail flick latency) (B)および肢圧(paw pressure) (C)をモニターすることにより行った。
【００１７】
図6は、コントロールの雄のウィスターラットの腹腔内に投与したフェンタニール(図6A)、ならびに糖尿病性神経障害性の雄のウィスターラットの腹腔内に、単独で投与したフェンタニールおよびフェンタニールとともに投与したアルファドロンアセテート(図6B)の抗侵害受容効果の投与量応答カーブを示す。
図7は、コントロールの雄のウィスターラットの腹腔内に投与したモルヒネ(図7A)、ならびに糖尿病性神経障害の雄のウィスターラットの腹腔内に、単独で投与したモルヒネおよびモルヒネとともに投与したアルファドロンアセテート(図7B)の抗刺激の投与量応答カーブを示す。
【００１８】
図8は、コントロールの雄のウィスターラットの腹腔内に投与したオキシコドン(図8A)、ならびに糖尿病性神経障害性の雄のウィスターラットの腹腔内に、単独で投与したオキシコドンおよびオキシコドンとともに投与したアルファドロンアセテート(図8B)の抗侵害受容効果の投与量応答カーブを示す。
図9は、コントロール(図9A)および糖尿病性神経障害性(図9B)の雄のウィスターラットにおいて、腹腔内に投与したアルファドロンアセテートの抗侵害受容効果の投与量応答カーブを示す。
【００１９】
発明の詳細な説明
本明細書および請求項全体にわたって、文脈からそうでないとされない限りは、「含む」、および「含んだ」のような変形の語は、記載した整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群の包含を意味するが、いずれの他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群の排除を意味しないことが理解されるであろう。
【００２０】
上記のように本発明は、哺乳動物における神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導する方法に関する。この関係において、「哺乳動物」の語は、ヒト、ならびにラット、マウス、サルおよびモルモットを含む実験動物、ネコ、イヌ、ウサギを含む家畜、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマおよびブタを含む農耕動物、およびライオン、トラ、ゾウなどのような捕獲された野生動物のような他の哺乳動物の両方を包含することを意図する。
【００２１】
本明細書の全てにわたって、「神経因性疼痛」の語は、神経系内における最初の病変または機能不全により開始されたか、引き起こされた疼痛を意味すると理解される。本発明による方法は、哺乳動物、好ましくはヒトの患者が受ける神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導することを目的とする。この関係において、「鎮痛」の語は、好ましくは顕性鎮静を伴わないで起こり、好ましくは触覚に対する影響なしに、疼痛に対する感度が低減された状態を表すことを意図する。好ましくは、疼痛の感度は、少なくとも30％、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも70％、特に好ましくは少なくとも85％低減される。本発明の最も好ましい観点において、神経因性疼痛の感度は完全に、または実質的に完全に除去される。本発明の方法により誘導される鎮痛に関連する、疼痛の感度の低減の程度を評価するには、マクギル疼痛質問表の短い形式および／または疼痛強度の視覚的アナログスケールおよび／または疼痛強度の口頭式評価スケールおよび／またはフォン−フライ(von Frey)毛または類似の装置を用いた接触性アロディニアの測定のような試験を行うことが可能である。これらの試験は当該技術において標準の試験であり、当業者に公知である。
【００２２】
「顕性鎮静」の語により、本発明の方法(および組成物)が、患者の実際に意味のある鎮静、すなわち処置される患者において有意であるか、目に見えるか、もしくは明らかな嗜眠状態または意識消失とならないことを意味することを意図する。つまり、本明細書において記載される好ましい化合物の投与は、対象において、日々の生活、例えばヒトの対象では自動車の運転もしくは機械の操作、または動物の対象では摂食およびグルーミングに関連する活動を妨げるかまたは抑制する程度の睡気や嗜眠状態にはならない。式Iの化合物または医薬上許容されるその誘導体が、他の鎮痛性化合物とともに、同時にまたは逐次的に投与される場合に、「顕性鎮静」は、鎮痛化合物により引き起こされるであろういずれの鎮静のほかの鎮静に当てはまることが理解される。
【００２３】
ある実施形態において、本発明の式Iの好ましい化合物は、プレグナン−ジオン化合物である。例として、ステロイド環系の慣習的な番号付けとともに3,20-プレグナン−ジオンの化学構造を、以下の式IIに示す。意図する他のプレグナン−ジオンは、11,20-プレグナン−ジオンである。
【００２４】
【化２】
2005504776.tif 000004
【００２５】
式Iにより包含される化合物、および本明細書に記載の方法において有用であろうC20アミノプレグナンのような関連する化合物は、例えばメルクインデックス(13版)およびオーストラリア特許第698,746号、米国特許第3,558,608号、英国特許第1,317,184号、英国特許第1,317,185号、さらに独国特許第2,162,593および2,162,554号に記載されている。
【００２６】
ケミカルアブストラクト、第77巻、1972の105627cおよび9285v；ケミカルアブストラクト5、第75巻、1971の64113v、64114w、20793n；ケミカルアブストラクト第79巻、1973の115783fおよび66672h；ならびにケミカルアブストラクト第78巻、1973の1020345とともに、上記の文書の主題の全ては本明細書に包含され、導入されると考えられる。
上記の文書は、式Iの化合物の製造に採用できる合成のアプローチの詳細を提供する。他の化合物は、ステラロイド(Steraloids) (Newport、Rhode Island)のような出典から工業的に入手可能であるか、天然に存在する。さらに他の化合物は、上記の参考文献に記載されたもののような化合物の、当該技術で公知の標準的な方法を用いる化学操作により得ることができる。
【００２７】
特に好ましい式Iの化合物は、一般にアルファドロンアセテートと呼ばれ、式IIIで表される21-アセトキシ-3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオンである。
【００２８】
【化３】
2005504776.tif 000005
【００２９】
本発明により意図される式Iの他の化合物は、アルファドロンアセテートの脱アシル化形態である：
【００３０】
【化４】
2005504776.tif 000006
【００３１】
本発明により意図される式Iのさらに他の化合物は：
【００３２】
【化５】
2005504776.tif 000007
【００３３】
である。
本発明による他の好ましい化合物は、3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン；3α-ヒドロキシ-21-プロピオニルオキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン；21-イソ-ブチリルオキシ-3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン；21-ヘミサクシニルオキシ-3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン；3α-ヒドロキシ-5β-プレグナン-20-オン；および3α-ヒドロキシ-5β-プレグナン-20-オン；(3α-5α)-3,17,21-トリヒドロキシ-プレグナン-11,20-ジオン；(3α-5β)-3,17,21-トリヒドロキシ-プレグナン-11,20-ジオン；3β,17βα,21-トリヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン；3β,11β,21-トリヒドロキシ-5α-プレグナン-11,20-ジオン；3β,17α,21-トリヒドロキシ-5α-プレグナン-20-オン；5α-プレグナン-3,20-ジオンならびに5β-プレグナン-3,20-ジオンを含むことができる。
【００３４】
本発明の特に好ましい化合物は、21位にオキシまたはチオ基を有し、例えばR7がOH、SH、OR (例えばOC2〜4アルカノイル)またはSR、より好ましくはOHまたはORであることである。本発明の他の好ましい実施形態は、一旦対象に投与されると、グルクロニド代謝産物を形成することができる式Iの化合物または医薬上許容されるその塩である。さらに他の好ましい化合物は、例えばR2またはR4が=Oである、プレグナン−ジオン化合物である。他の実施形態においては、R5およびR6が水素である。他の実施形態では、R7がOC2〜C4アルカノイルである。本発明のさらに他の好ましい実施形態では、R7およびR2が、OHおよびORの群からどちらも独立して選択され、例えばR2がOHでありR7がOHまたはORである。他の好ましい化合物は、R3がβ-メチルであるものである。式Iの特に好ましい化合物は、適切である場合には、上記の好ましい特徴の2つ以上を有する。
【００３５】
式Iに関して、その存在が余分な原子価から必要であるが、特に定義されていない置換基が水素原子となるであろうことは、もちろん、当業者により充分理解されるであろう。例えばR2が炭素の3位のオキソラジカルを示す状況においては、この位置に水素が結合しないことも理解されるであろう。これは、R4がオキソであり、R6がメチレンである場合にも当てはまる。
【００３６】
本明細書において「アルキル」の語は、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む、直鎖状、分岐状または単環状のアルキルを表す。直鎖状、分岐状および環状のアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルを含む。
本明細書において用いる「アルケニル」の語は、直鎖状、分岐状または環状のアルケンから形成される基を表し、モノ-またはポリ-不飽和アルキルまたはシクロアルキル基を含む。具体例としては、ビニル、アリル、1-メチルビニル、ブテニルおよびイソブテニルを含む。
「アルカノイル」の語は、アセチル(COCH3)、プロピオニル(COCH2CH3)、ブチリル (COCH2CH2CH3)およびイソブチリル(COCH(CH3)2)のような、直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル(COアルキル)を示すことを意図する。
【００３７】
本発明の他の観点において、神経因性疼痛に対して鎮痛を誘導する方法は、付加的に、より好ましくは相乗的有効量の式Iの化合物または医薬上許容されるその誘導体、およびオピオイドのような他の鎮痛性化合物の、治療を必要とする哺乳動物への同時のまたは逐次的な投与を含むことができる。したがって、式(I)の化合物または医薬上許容されるその誘導体の相乗的有効量は、オピオイドと同時にまたは逐次的に投与される場合、神経因性疼痛に対するオピオイドの反応性を回復させる。式Iの化合物または医薬上許容されるその塩およびオピオイドは、組み合わせた形態、すなわち活性薬剤を含む単一組成物、または別個の投薬のいずれで投与することもできる。活性薬剤は、所望の付加的または相乗的な鎮痛効果が達成されるように、時間的に投与される。
【００３８】
本明細書において用いられているように、オピオイド化合物(オピオイド)は、オピオイド受容体の部分または完全アゴニストであるいずれの化合物をも含む。
オピオイド化合物は公知であり、コデイン、モルヒネおよびパパベリンのようなオピウムから誘導される天然に存在する化合物、および構造的類似性を一般に有するこのような化合物の誘導体、ならびに鎮痛剤として活性な他の化合物を含む。本発明により意図されるオピオイド化合物の具体例は：フェンタニール、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン  エノール  アセテート、モルヒネ、デソモルヒネ、アポモルヒネ、ペチジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ジヒドロモルヒネ、ノスカピン、パパベリン、パパベレタム、アルフェンタニール、ブプレノルフィンおよびトラマドール、ならびに医薬上許容されるそれらの誘導体および／または互変異性体を含むことができる。
【００３９】
「医薬上許容される誘導体」の句は、いずれの医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、代謝産物、または対象への投与に際して、関係する化合物もしくは生理的に(例えば鎮痛的に)等価な活性化合物またはそれらの活性代謝産物もしくは残基を(直接的または間接的に)与えることができる他のいずれの化合物をも意味することを意図する。適切な誘導体の例は、OHまたはSH (例えばC21 OHまたはSH)基の、適切なカルボン酸、例えばC1〜3アルキル-CO2H、HO2C-(CH2)n-CO2H (ここで、nは1〜10、好ましくは1〜4)、およびCO2H-CH2フェニルとの反応から形成されるエステルである。
したがって、式Iの化合物は、遊離の化合物または溶媒和物(例えば水和物)のようないずれの結晶の形状であってもよい。溶媒化の方法は、当該技術において公知である。
【００４０】
本発明の活性化合物の塩は、医薬上許容であることが好ましいが、医薬上許容される塩の製造において中間体として有用であるので、非医薬上許容される塩も本発明の範囲内であることが認識される。医薬上許容される塩の例は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムのような医薬上許容されるカチオンの塩；塩化水素酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸のような医薬上許容される無機酸の酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸のような医薬上許容される有機酸の塩を含む。
【００４１】
「プロドラッグ」の語は、本明細書中でその最も広い意味において、興味のある化合物にインビボで変換され得る(例えば酵素的または加水分解的開裂により)化合物を含むように用いられる。その例は、ヒドロキシまたはチオ基のアセテートとともに、ホスフェートおよびスルホネートのようなエステルを含む。ヒドロキシまたはチオ基のアシル化の方法は当該技術において公知であり、例えばアルコール(ヒドロキシ基)またはチオ基をカルボン酸と反応させることによる。適切なプロドラッグの他の例は、Design of Prodrugs、H. Bundgaard、Elsevier、1985に記載されている。
【００４２】
「代謝産物」の語は、対象に一旦投与されれば、式Iの化合物がインビボでそれに変換され得るいずれの化合物をも含む。このような代謝産物の例は、グルクロニド、サルフェートおよびヒドロキシレートである。
本明細書に記載された化合物が、記載したものの互変異性の形態、すなわちその互変異性体で存在することができることが理解される。「互変異性体」の語は、本明細書中でその最も広い意味において、2つの異性体の形態の間で平衡の状態にあることが可能な化合物を含むように用いられる。このような化合物は、化合物中の2つの原子または基をつなぐ結合、およびこれらの原子または基の位置が異なっていてよい。具体例は、ケト-エノール互変異性体である。
【００４３】
本発明の化合物は、電気的に中性であるか、または電気的中性のためにアニオンと結合したポリカチオンであることができる。適切な結合したアニオンは、サルフェート、タルタレート、サイトレート、クロライド、ナイトレート、ナイトライト、ホスフェート、パークロレート、ハロスルホネート、またはトリハロメチルスルホネートを含む。
【００４４】
本発明の方法により治療され得る神経因性疼痛は、モノラディキュロパシー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、複合局所痛症候群、AIDSまたはヒト免疫不全ウイルスでの感染、ならびに薬剤誘導性および糖尿病性神経障害を含み、これらに限定されない種々の末梢神経障害に伴う神経因性疼痛を含む。
【００４５】
式Iの化合物、および医薬上許容されるその塩、ならびにそれらとともに任意に投与され得る鎮痛性化合物(例えばオピエート)（「有効成分、薬剤ならびに化合物」という）は、いずれの適切な経路によって治療のために投与され得る。式Iの化合物またはその誘導体は、対象の顕性鎮静をもたらさない経路で投与されることが好ましいことが理解される。投与の適切な経路は、経口、直腸、鼻、エアロソルまたは微粒子の吸入、局所(バッカルおよび舌下を含む)、経皮的、膣、膀胱内および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、胸骨内、鞘内、硬膜外および皮内)を含む。好ましくは、式Iの化合物または医薬上許容されるその誘導体の投与は、投与されるとまず、対象の胃に化合物を提示するものである。本発明の特に好ましい実施形態において式Iの化合物は経口経路を介して投与されるが、好ましい経路は、対象の症状および年齢、治療される神経因性疼痛の性質、対象におけるその位置、および内科医または獣医師の判断により変動することが認識されるであろう。
【００４６】
本明細書において用いられているように、「有効量」は、適切な投与計画に従って投与された場合に所望の鎮痛活性を与える、活性化合物の量をいう。好ましくは、式Iの化合物または医薬上許容されるその誘導体の量は、顕性鎮静を伴わないで所望の鎮痛活性を与える量である。投与は、分、時間、日、週または月の間隔で行うことができる。適切な投与量および用法は、所属の内科医、または獣医師により決定され得る。例えば、式Iの化合物または医薬上許容されるその塩は、6時間毎に50〜500 mgのような50〜2000 mgの割合で対象に投与することができる。オピオイドのような鎮静性化合物の投与は、実際の投与割合に従って所属の内科医により決定できる。例えば、フェンタニールは約100μgの量で投与することができ、モルヒネは1〜5 gの量で投与することができる。
【００４７】
本発明の組成物は、任意にオピオイドのような鎮痛性化合物とともに少なくとも1つの式Iの化合物または医薬上許容されるその塩、ならびに担体、希釈剤、アジュバントおよび／または医薬品添加物のような1つ以上の医薬上許容される添加剤および任意にその他の医薬品を含む。これらは、通常の溶媒、分散剤、賦形剤、固形担体、コーティング剤、抗真菌または抗細菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張性吸収剤および緩速または制御放出マトリクスの全てを含む。本発明において用いる組成物は、その他の補足の生理的活性剤、例えば他の鎮痛剤を含むこともできる。化合物は、活性成分の同時または逐次の投与を許容するために適合させた成分のキットの形態に与えることができる。それぞれの担体、希釈剤、アジュバントおよび／または医薬品添加物は、組成物中の他の成分に影響を与えず、対象に対して有害でないという意味において医薬上「許容」されなければならない。組成物は、投与量単位の形態で与えられることが都合がよく、薬学の技術において公知の方法により製造することができる。このような方法は、1つ以上の付属の成分を構成する担体と有効成分を一緒にする工程を含む。一般に、組成物は、液体の担体、希釈剤、アジュバントおよび／または医薬品添加物もしくは微細に分割した固体の担体、またはそれらの両方と有効成分を、一様にそして完全に一緒にし、次いで必要であれば製品を形作ることにより製造される。
【００４８】
経口投与に適した本発明の組成物は、所定量の有効成分をそれぞれ含むカプセル、サッシェもしくは錠剤のような別個の単位；粉末もしくは顆粒；水相もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして与えることができる。有効成分は、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として与えることもできる。
【００４９】
錠剤は、任意に1つ以上の付属の成分とともに、打錠またはモールディングによりつくることができる。打錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動性の形態にある有効成分を、バインダー、例えば不活性希釈剤、保存性崩壊剤(例えばナトリウムスターチグリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、界面活性剤または分散剤と任意に混合して、適切な機械において打錠することにより製造することができる。モールディング錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械においてモールディングすることによりつくることができる。錠剤は、任意に被覆されるか、刻み目を入れていてもよく、所望の放出プロフィールを与えるために変動した割合で例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の有効成分の緩速または制御放出を提供するように処方することもできる。錠剤は、腸溶コーティングを任意に施して、胃の他に腸の部分における放出を提供することもできる。
【００５０】
非経口投与に適切な組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を目的とする対象の血液と等張にする溶質を含有することができる、水性および非水性の等張滅菌注射溶液；懸濁剤および粘稠化剤を含有することができる、水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。組成物は、単回投与量または複数回投与量の密閉された容器、例えばアンプルおよびバイアルに与えることができ、使用直前に滅菌液状担体、例えば注射のための水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、上述したような種類の滅菌された粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００５１】
皮膚への局所投与、すなわち経皮的投与に適切な組成物は、いずれの適切な担体もしくはベースに溶解または懸濁された活性化合物を含むことができ、ローション、ゲル、クリーム、パスタ剤、軟膏などの形態にあることができる。適切な担体は、ミネラルオイル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンワックス、および長鎖アルコールを含むことができる。パッチのような経皮的デバイスも用いることができ、それはセルロースナイトレート/アセテート、プロピレンおよびポリカーボネートのような適切な材料からつくられた微孔性メンブレンを含むことができる。パッチは、適切な皮膚接着剤および裏材を含むこともできる。
【００５２】
式Iの化合物は、高分子が生物学的適合性で非毒性である、薬剤支持高分子デバイスを含み得るインプラントとして与えることもできる。適切な高分子は、ヒドロゲル、シリコン、ポリエチレンおよび生分解性高分子を含むことができる。
【００５３】
本発明の化合物は、持続性(すなわち制御された)または緩速の放出形態において投与することもできる。持続性放出製剤は、一旦投与されると、有効成分が対象の体内でゆっくりと放出され、所望の薬剤濃度を最短の期間にわたって維持するものである。持続性放出製剤の製造は、当業者に公知である。投与量形態は、経口形態、インプラントおよび経皮的形態を含むことができる。緩速放出投与については、有効成分は緩速放出粒子として、またはリポソーム内に懸濁することができる。
【００５４】
特に上述した成分の他に、本発明の組成物が、該組成物の種類を顧慮した当該技術において通常の他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適したものはバインダー、甘味剤、粘稠剤、呈味剤、崩壊剤、コーティング剤、防腐剤、滑沢剤および／または遅効性剤のようなさらなる剤を含むことができることが理解されるべきである。
医薬上許容される担体、希釈剤および医薬品添加物、ならびに医薬組成物および製剤の製造方法の他の詳細は、その開示が本明細書に参照として全て包含される、Remmingtons Pharmaceutical Sciences 第18版、1990、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania、USAに規定される。
【００５５】
本発明における使用のための化合物は、獣医学的組成物における使用に与えることもできる。これらは、当該技術において知られたいずれの適切な方法によっても製造することができる。このような組成物の例は：
(a)  経口投与、例えば水性および非水性溶液または懸濁液を含む飲薬、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、飼料に混合するためのペレット、舌に塗布するためのパスタ剤；
(b)  非経口投与、例えば滅菌溶液または懸濁液としての皮下、筋肉内または静脈内注射；
(c)  局所塗布、例えばクリーム、軟膏、ゲル、ローションなど
に適応したものを含む。
【００５６】
特に好ましい式Iによる化合物は、アルファドロンアセテートおよびアルファドロングルクロニドまたはインビボで21-OH基を与える他のプロドラッグを含む。もし、式Iによる活性薬剤の他の塩の形態が採用される場合、サルフェートまたはメタンスルホネート塩のいずれかを採用することが好ましく、より好ましくはC21位においてである。
【００５７】
本発明の特に好ましい実施形態において、式Iによる化合物は経口投与され、好ましくは錠剤、カプセル、ロゼンジまたは液体の形態にある。投与された組成物は、界面活性剤および／または溶解度改良剤を含むことが好ましい。適切な溶解度改良剤は、水溶性ポリエトキシレート化ひまし油であり、適切な界面活性剤の例はクレモフォールEL (Cremophor EL)である。アルファドロンまたはプレグナン−ジオールの適切な投与量範囲は、例えば6時間毎に、経口で50〜500 mgである。モルヒネの適切な投与量範囲は、3〜6時間毎に2.5〜20 mgであり、オキシコドンおよび他のオピオイドについては3〜12時間毎に2〜50 mgである。
【００５８】
実施例
本発明は、ここで、説明の目的のみを意図し、上述したことの一般性を制限することを意図しない、次の実施例を参照してさらに説明される。
実施例1
神経因性疼痛の動物モデル−実験的アプローチ
ヒトの実験的神経因性疼痛モデルはない。疼痛の誘導方法および徴候と症状の相対的バランスが異なるいくつかの動物モデルがある。したがって、有用な薬物療法を同定しようとする研究者らは、これらのモデルの群を用いる。
【００５９】
現在用いられている神経因性疼痛モデルの大部分は、末梢神経(通常、坐骨神経)の部分損傷に続く後脚皮膚感覚閾値での変化を、共通の特徴として共有する。特に侵害の熱刺激および冷却に対するアロディニアおよび機械的刺激に対する痛覚過敏の実例による説明を、結果の尺度として用いる。最も一般的に用いられるモデルのうちの2つは、坐骨神経の慢性絞扼性損傷(CCI)7、および脊髄神経結紮モデル(SNL)6である。CCIモデルは、クロム腸線縫合を用いた大腿の中部における坐骨神経の軽い結紮からなる。炎症性の反応は、腸線縫合、および続いて起こるほとんどのA線維およびいくつかのC線維の減損(細胞体はほとんど減損しない)に応じて発生する8。これは、自発的疼痛関連行動、アロディニアおよび痛覚過敏に関連する。SNLモデル(Chungモデル)は、坐骨神経に寄与するL5およびL6脊髄神経の損傷からなる6。いま一度、これは、自発的疼痛様行動とともに、長期継続するアロディニアおよび痛覚過敏の発生に関連する。
【００６０】
神経障害の動物モデルの大部分は、孤立性の末梢神経損傷に基づいている。しかしながら、個々の疾患の状態をより厳密に模倣したものがいくつか開発されている。それらの例としては、末梢糖尿病性神経障害のストレプトゾトシンモデルである9。このモデルでは、ストレプトゾシンの注射は、糖尿病、次いで痛覚過敏およびアロディニアを誘発する。
【００６１】
本研究では、薬剤を単独で、および一緒に与えた場合の、アルファドロンアセテートおよびオピオイドであるオキシコドンの鎮静効果を研究した。こうして確認された非鎮静投与量を、強固なL5/6神経根結紮のChungモデル、およびストレプトゾトシン−誘発糖尿病性神経障害の2つのラット神経因性疼痛モデルでの鎮痛性効果について試験した。アルファドロンアセテートは、脊髄GABAA受容体への作用による鎮痛特性の独特の特性を有する鎮痛性神経ステロイドの例として用い、オキシコドンは、行動および臨床上用いるオピオイドの範囲に予期される結果の代表として選択した。
【００６２】
(i)  鎮静効果の調査
雄のウィスターラット(投与量群当たりn = 10)に、単独のアルファドロンアセテート(10% クレモフォールEL 中に、腹腔内で60〜200 mg/kg)またはオキシコドン(食塩水中に、腹腔内で0.125〜1.0 mg/kg)、およびアルファドロンアセテート(10 mg/kg)の投与量として同時にオキシコドン(0.5 mg/kg、両者とも腹腔内で) の投与量の範囲を与えた。これらのラットは、薬剤および開電場活動モニターを未経験であった。薬剤または薬剤の組み合わせの注射後、各ラットの活動を、暗い箱内で交差した赤外線ビームの格子の破壊により監視した。ビームの破壊の数から算出した静止時間は、30分であった。各薬剤投与量についての10の重複測定の観察を組み合わせて、食塩水コントロールとともに、投与量応答カーブ上に平均+/- SEMプロットした。
【００６３】
開電場活動モニターを用いた実験における静止時間の結果を、食塩水コントロールと比較して、単独で与えられたアルファドロンアセテートおよびオキシコドンについて(図1および2)、そして単独でおよびアルファドロンアセテート10 mg/kgとともに与えられたオキシコドン0.5 mg/kgについて(図3)、以下に示す。
【００６４】
100 mg/kg未満のアルファドロンアセテートおよび1.0 mg/kgのオキシコドンの投与量は、食塩水コントロールに比べて静止時間を増加させなかった。各薬剤のより低い投与量(アルファドロンアセテート60 mg/kg；オキシコドン0.25および0.125 mg/kg)は、食塩水コントロールに比べて、実際に、静止時間を減少させた。さらに、0.5 mg/kg のオキシコドンへの10 mg/kgのアルファドロンアセテートの添加は、開電場活動モニターでの静止時間により評価した鎮静のいずれの増加も引き起こさなかった。よって、単独でもしくは組み合わせて与えられる各薬剤のそれらの投与量、またはより低い投与量が示すであろう、神経因性疼痛モデルにおいて観察されるいずれの抗侵害受容の活性も、鎮静の発生によって説明され得なかった。
【００６５】
(ii)  Chung神経因性疼痛モデル
ラットを、KimおよびChung6により記載された方法に従って、強固な神経根結紮で作製した。肢逃避反応閾値を、アルファドロンの腹腔内注射(20および40 mg/kg；群当たりn = 10)の前後で測定した。これは、増加する重量を神経障害性の肢に与えるRandall Sellito装置を用いて行った。肢逃避反応閾値は、ラットが装置からその肢を逃避する重量であった。
【００６６】
これは、同側腰部背小根に位置する強固な結紮により、ラットの1つの後肢にアロディニアが誘導される、神経因性疼痛のモデルである。腹腔内にアルファドロンアセテートを受容した10匹のラットの群についてのこのモデルにおける結果を、図4に示す。神経結紮が、機械的刺激からの逃避反応の閾値を、手術前の通常の侵害受容の刺激のレベルから、アルファドロンが投与された場合に、時間0において通常の非侵害受容であるレベルに減少させることが観察できる。
【００６７】
(iii)  糖尿病性神経因性疼痛モデル
塩化ナトリウム(0.9%)に溶解したストレプトゾトシン(STZ) (全投与量150 mg/kg) (Sapphire Bioscience)を、70匹のラットに腹腔内注射した。投与量150mgを、2回の75mg/kgの注射で、連続した日に投与した。動物の追加の群に、賦形剤コントロールとして作用する食塩水を注射した(n = 10)。糖尿病は、Ames Glucofilm 試験細片および反射率熱量計(Ames Glucometer 3、Bayer Diagnostics)を用いるテール静脈血グルコースレベルの測定により、STZの注射から1週間後に確認された。最終血液グルコースレベルが≧15 mMの動物のみを糖尿病と見なした。ラットを、侵害受容試験の各期間の直後に、高血糖症について再試験した。RandallおよびSelitto (Randall L.O, Selitto、J.J. 1957 A Method for Measurement of Analgesic Activity in Inflamed Tissue Archiv. Int. Pharmacodynamie：111；409)により以前に記載された肢圧力試験(paw pressure test)を用いて、痛覚過敏を評価した。各群における重複測定の結果を組み合わせて、ヒストグラムとしてプロットされる平均+/- SEMを算出した。試験は、STZの最初の注射の後、5週間で行った。肢圧力侵害受容閾値が30 gより低い動物(体重に対応した通常のラットにおける値の60%)を、痛覚過敏/神経因性疼痛を発生したと見なし、よって更なる実験に用いた。これは、全てのSTZ処置ラットの91%であった。
【００６８】
体重に対応した通常のおよび糖尿病性神経障害性のラット(群当たりn = 10)の群に対して、それぞれ単独および組み合わせて与えられたアルファドロンアセテート(6 mg/kg ip)ならびにオキシコドン(250 μg/kg)の抗侵害受容効果は、侵害電流(ECT)、テールフリック潜在期(TFL)および肢圧で評価した。
【００６９】
体重に対応した通常のおよび糖尿病性神経障害性のラット(群当たりn = 10)の群に対して、それぞれ単独および組み合わせて与えられたアルファドロンアセテート(6 mg/kg ip)ならびにオキシコドン(250 μg/kg)の、侵害電流(ECT)、テールフリック潜在期(TFL)および肢圧で評価した抗侵害受容効果(それぞれA、BおよびC)を、図5に示す。
【００７０】
糖尿病性神経因性疼痛は、いずれかの薬剤が単独で用いられた場合に、オピオイドまたはアルファドロンアセテートの抗侵害受容性作用に対して、最小の反応性であることが観察できる。しかしながら、両方の薬剤の組み合わせは、オピオイドを用いた通常のラットで得られるものと程度が等しい抗侵害受容に導く。単独または組み合わせて用いられる神経ステロイドおよびオピオイドの投与量は、開電場活動モニターにより評価されるような鎮静を引き起こすものより、充分に低かった。重要なことに、オピオイドとアルファドロンアセテートを一緒に投与した場合に見られる抗侵害受容効果は、それらの個別の効果の付加から予想されるものよりも大きかった。
【００７１】
実施例2
神経因性疼痛のモデル
Courteixらは、神経因性疼痛のモデルとして、糖尿病誘導モデルを作製した。彼らは、ラットにおける実験的インシュリン依存性糖尿病蜜剤の誘導は、アロディニアおよび痛覚過敏を引き起こすことを見出した10。彼らは、機械的侵害受容ラット肢圧試験を用いて、静脈内のモルヒネが通常のラットにおけるものより2倍高い投与量において、投与量依存性の抗侵害受容効果を誘導したことを続いて示した10。よって、糖尿病性モデルは、ヒトにおける糖尿病性神経因性疼痛の経験を再現した；これは、オピオイド耐性である。本明細書で報告する実験は、このモデルを、Randall Sellito法を用いて測定した肢圧で評価される抗侵害受容を引き起こす、単独および組み合わせのアルファドロンアセテートおよび3つのオピオイドであるフェンタニール、モルヒネおよびオキシコドンの相対的効率を評価するのに用いた。
【００７２】
方法：
雄のウィスターラット(体重65〜80 g)を、これらの実験に用いた。動物を、ケージ当たり5匹で、標準の実験室の条件下で収容した。食餌および水を適宜与えた。
(i)  糖尿病/痛覚過敏の誘導
塩化ナトリウム(0.9%)に溶解したストレプトゾトシン(STZ) (全投与量150 mg/kg) (Sapphire Bioscience)を、ラットに腹腔内(IP)に注射した。投与量150mgを、2回の75mg/kgの注射で、連続した日に投与した。糖尿病は、Ames Glucofilm 試験細片および反射率熱量計(Ames Glucometer 3、Bayer Diagnostics)を用いるテール静脈血グルコースレベルの測定により、STZの注射から1週間後に確認された。最終血液グルコースレベルが≧15 mMの動物のみを糖尿病と見なした。ラットを、1週間当たり1回、高血糖症について再試験して、連続した高い血糖値を確認した。RandallおよびSelitto11により以前に記載された肢圧力試験を用いて、痛覚過敏を評価した。
【００７３】
試験は、STZの最初の注射の後、5週間で行った。肢圧力侵害受容閾値が30 gより低い動物(体重に対応した通常のラットにおける値の60%)を、痛覚過敏/神経因性疼痛を発生したと見なし、よって更なる実験に用いた。これは、実験のこの列における全てのSTZ処置ラットの25%であった。
【００７４】
(ii)  侵害受容試験
糖尿病性の動物における痛覚過敏の発生の肢圧試験による充分な考証の後、より広範囲の侵害受容試験パラダイムを、糖尿病性神経障害性の動物および体重に対応したコントロールにおいて行った；コントロールラットは、1〜2週間、より若かった。肢圧(PP)を、Ugo-Basile痛覚計(Apelex；プローブ1mm；重量：10g；発声が誘導されるまで、左後肢へ増加する圧を適用した)を用いる、RandallおよびSelitto11により記載された方法により測定した。以下のプロトコルを、糖尿病性神経障害および体重に対応した通常のコンロトールのラットの群(n = 4〜8)において、各実験で用いた：
・肢逃避反応閾値は、5分毎に15分間測定して、a、bおよびcの示数を与えた
・薬剤または薬剤組み合わせの腹腔内注射
・肢逃避反応閾値は、5分毎にさらに35分間測定して、d、e、g、h、iおよびjの示数を与えた
【００７５】
開始の閾値であるa、bおよびcは、個々のラットの間で変動した。よって、意味のある結果を得るために、腹腔内薬剤に対する応答を、神経障害性ラットにおいて、以下の等式に従って標準化した。
【００７６】
【数１】
2005504776.tif 000008
【００７７】
そして体重に対応した通常のコントロールにおいて、以下の等式に従って標準化した
【００７８】
【数２】
2005504776.tif 000009
【００７９】
(ここで、Xは体重に対応した通常のラットにおける、全ての前薬剤肢圧閾値の平均を表す) 。体重に対応した通常のラットにおいて2.0である、このように算出した応答は、薬剤処置が肢圧について侵害受容閾値を2倍にしたことを示すであろう。糖尿病性神経障害性ラットにおいて、そのように算出した100%の応答は、薬剤または薬剤の組み合わせが、肢逃避反応閾値を通常ラットにおいて見出される閾値に上昇させたことを意味する；アロディニアおよび痛覚過敏が全く逆にされた。各投与量での特定の薬剤または薬剤の組み合わせを用いた重複実験の結果を組み合わせて、平均およびSEMとして表した。
【００８０】
実験は、盲式、すなわち肢圧閾値の測定を行っている人物が与えられた薬剤の投与量を知らない様式で行った。体重に対応した通常のコントロールラットにおいて単独で与えられた各オピオイドについて、ならびに糖尿病性神経障害のラットにおいて単独および1.0 mg/kgの腹腔内アルファドロンアセテートとの組み合わせで与えられた各オピオイドについて、投与量応答カーブを作製した。さらに、体重に対応した通常のラットと同様に糖尿病性神経障害のラットにおいて単独で与えられたアルファドロンアセテートについて、投与量応答カーブを作製した。
【００８１】
(iii)  結果
図6A、7Aおよび8Aは、通常のラットおよび糖尿病性神経障害性ラットにおける3つのオピオイドのそれぞれについての投与量応答カーブを示す。全ての場合において、体重に対応した通常のラットにおいて有意な抗侵害受容を引き起こしたオピオイドの投与量は、糖尿病性神経障害のラットにおいてアロディニアおよび痛覚過敏の逆転をほとんどまたは全く引き起こさなかった。
【００８２】
一方、図9から見られるように、アルファドロンアセテートは、体重に対応した通常のラットにおける抗侵害受容応答と同様の効力で、糖尿病性神経障害のラットにおいて投与量に相関する抗侵害受容効果を引き起こした。2つの投与量応答カーブは、互いに重なる。これらの研究で用いたアルファドロンアセテートの最大投与量(10 mg/kg)は、糖尿病性神経障害性ラットにおける肢圧に対するアロディニアおよび痛覚過敏の80%を逆転させた。
【００８３】
単独で与えられた場合に抗侵害受容を引き起こす効果がない1.0 mg/kgのアルファドロンアセテートが、各オピオイドとともに糖尿病性神経障害性ラットに共投与された場合、有意な抗侵害受容が発生した(図6B、7Bおよび8B)。単独で与えられた場合に効果的でないオピオイドの投与量は、糖尿病性神経障害性ラットにおいて肢圧に対するアロディニアおよび痛覚過敏を完全に逆転させた。
【００８４】
本発明は例として記載されており、本明細書の開示に基づいて当業者にとって明白であろうこれらに対する修飾および／または変更は、本発明の範囲内および意図のうちにあると考えられる。
【００８５】
参考文献
1     Merskey H、Bogduk N. Classification of Chronic Pain、第2版、Seattle: IASP Press、1994；394
2     Woolf CJおよびMannion RJ. Pain：neuropathic pain：aetiology, symptoms, mechanisms and management. Lancet 1999；353：1959〜64
3     McQuay HJ、Tramer M、Nye BA、Carroll D、Wiffen PJ、Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996；68：217〜27
4     Sindrup SH、Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain：an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999；83：389〜400
5     Rowbotham MC. Kalso E、McQuay HJ、Wiesenfeld-Hallin Z編、The debate over opioids and neuropathic pain. Opioid Sensitivity of Chronic Non-cancer Pain. Seattle：IASP Press、1999；18：307〜17
【００８６】
6     Kim SH、Chung JM. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992；50：355〜63
7     Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988；33：87〜107
8     Tandrup T、Woolf CJ、Coggeshall RE. Delayed loss of small dorsal root ganglion cells after transection of the rat sciatic nerve. J Comp Neurol 2000；422：172〜80
9     Malcangio M、Tomlinson DR. A pharmacologic analysis of mechanical hyperalgesia in streptozotocin/diabetic rats. Pain 1998；76：151〜7
10    Courteix, C.、Eschalier, A.およびLavarenne, J.、Streptozocin-induced diabetic rates: behavioural evidence for a model of chronic pain、Pain、1993、63、81〜88。
11    Randell, L.O.およびSelitto, J.J.、A method for measurement of analgesic activity of inflamed tissue、Archiv. Inst. Pharmacdynamie、1957、111、409。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図1は、60〜200 mg/kgのアルファドロンアセテートを腹腔内投与した雄のウィスターラットについて、静止時間(秒)に対するアルファドロンアセテートの投与量(mg/kg)のプロットを示す。
【図２】図2は、0.125〜1.0 mg/kgのオキシコドンを腹腔内投与した雄のウィスターラットについて、静止時間(秒)に対するオキシコドンの投与量(mg/kg)のプロットを示す。
【図３】図3は、腹腔内に投与したオキシコドン(0.5 mg/kg)、およびアルファドロンアセテート(10 mg/kg)と組み合わせて腹腔内に投与したオキシコドン(0.5 mg/kg)についての静止数のバーグラフ図を示す。
【００８８】
【図４】図4は、L5およびL6の強固な結紮のChung神経障害モデルに供した雄のウィスターラットについて、逃避反応閾値(logグラム)に対する、薬剤投与からの時間(時間)のプロットを示す。
【図５】図5は、オキシコドン(250 μg/kg)、アルファドロンアセテート(a.acetate) (6 mg/kg)または同じ投与量でオキシコドンとアルファドロンアセテート(a.acetate) を組み合わせた投与の後で、体重に対応した通常の雄のウィスターラットと比較した、糖尿病性神経障害性の雄のウィスターラットでの抗侵害受容効果のプロットを示す。
【図６】図6は、コントロールの雄のウィスターラットの腹腔内に投与したフェンタニール(図6A)、ならびに糖尿病性神経障害性の雄のウィスターラットの腹腔内に、単独で投与したフェンタニールおよびフェンタニールとともに投与したアルファドロンアセテート(図6B)の抗侵害受容効果の投与量応答カーブを示す。
【図７】図7は、コントロールの雄のウィスターラットの腹腔内に投与したモルヒネ(図7A)、ならびに糖尿病性神経障害の雄のウィスターラットの腹腔内に、単独で投与したモルヒネおよびモルヒネとともに投与したアルファドロンアセテート(図7B)の抗刺激の投与量応答カーブを示す。
【００８９】
【図８】図8は、コントロールの雄のウィスターラットの腹腔内に投与したオキシコドン(図8A)、ならびに糖尿病性神経障害性の雄のウィスターラットの腹腔内に、単独で投与したオキシコドンおよびオキシコドンとともに投与したアルファドロンアセテート(図8B)の抗侵害受容効果の投与量応答カーブを示す。
【図９】図9は、コントロール(図9A)および糖尿病性神経障害性(図9B)の雄のウィスターラットにおいて、腹腔内に投与したアルファドロンアセテートの抗侵害受容効果の投与量応答カーブを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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