(57)【要約】  これらの方法およびデバイスは、眼科学の分野において有用である。これらのデバイスおよび方法は、実質的に連続した層で、眼から角膜上皮を分離または持ち上げ、レンズまたは他の適切な眼用デバイスまたは医療用デバイス（１１０）を上皮膜の下に配置することに関する。この上皮除去デバイス（４４０）は、眼中に存在する切断表面において、上皮（２０２）と角膜支質（２０４）との間で上皮を分離する（特に、透明板の領域で分離する）ように構成された、非切断性の分離器または解剖器具を利用する。この分離器または解剖器具（２００）は、解剖工程の間、その切断表面または切断界面にて回転もしくは振動を行う構造を有し得る。上皮は、屈折手順の後、または眼への眼内レンズの配置の後に角膜において上皮が置換され得る。
2005515019.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮および支質とともに角膜を有する眼から上皮を分離するためのデバイスであって、該デバイスは、該上皮の下に機械的力を適用して、該支質を切断することなく、該上皮を該支質から分離するように構成された上皮層間剥離器部材を備える、デバイス。
【請求項２】
前記上皮層間剥離器部材が、コラーゲンＩ型およびコラーゲンＩＩＩ型を実質的に含まない分離された上皮を生成するように構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記上皮層間剥離器部材が、前記機械的力を前記上皮の下に適用しながら前記支質を窪ませるように構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記上皮層間剥離器部材が、少なくとも１つの連続部分として前記上皮を分離するように構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記上皮層間剥離器部材が、前記上皮を１つの連続部分として分離するように構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記上皮層間剥離器部材が、前記上皮を分離して上皮ポケットを形成するように構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記上皮層間剥離器部材が、前記上皮を前記支質から分離するように選択された剛性およびサイズを有するワイヤを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記ワイヤが、円形、四角形、卵形、楕円形、矩形、切頭卵形、およびブルノーズ形からなる群より選択される断面を有する、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記ワイヤが、特定の長さおよび該長さに沿って一定でない断面を有する、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記ワイヤが、前記上皮の下に通されたときに該ワイヤの通過を導くように配置されたプローを有する、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記ワイヤが、その長さに沿ってねじれている、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記ワイヤが、その長さに沿ってらせん状にねじれている、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記ワイヤが、その長さに沿って不均一にねじれている、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記ワイヤ剛性が、前記ワイヤの材料の選択によって少なくとも部分的に選択される、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記ワイヤ剛性が、前記ワイヤに配置されたひずみを調整することによって少なくとも部分的に選択される、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記ワイヤを支持するヨークをさらに備える、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記ヨークが、前記ワイヤを、前記上皮の下で、該ワイヤに対して垂直な運動方向にて通過するように構成されている、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記ヨークが、前記ワイヤを、前記上皮の下で、該ワイヤに対して垂直でない運動方向にて通過するように構成されている、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記ワイヤを振動させるように構成された発振器をさらに備える、請求項７に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記発振器が、１００Ｈｚと３５０Ｈｚとの間の周波数で前記ワイヤを振動するように構成されている、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記発振器が、２４５Ｈｚと２５５Ｈｚとの間の周波数で前記ワイヤを振動するように構成されている、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記発振器が、１．５ｍｍと４．５ｍｍとの間の振幅で前記ワイヤを振動するように構成されている、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記発振器が、２．０ｍｍと３．０ｍｍとの間の振幅で前記ワイヤを振動するように構成されている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記発振器が、前記ワイヤに対して垂直な運動方向で前記ワイヤを振動するように構成されている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記発振器が、前記ワイヤに対して垂直でない運動方向で前記ワイヤを振動するように構成されている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２６】
吸引装置をさらに備える、請求項７に記載のデバイスであって、該吸引装置が、吸引チャンバを規定する上皮接触表面、前記ワイヤを前記上皮に向けるスロット、および該吸引チャンバと減圧連絡した減圧源を備える、デバイス。
【請求項２７】
前記吸引チャンバが、２つの上皮接触表面の間に容積を含む、請求項２６に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記接触表面が、環状の形状である、請求項２６に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記吸引装置が、眼科用外科器具の進入用のポートをさらに備える、請求項２６に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記上皮層間剥離器部材が、前記支質と接触して前記上皮を分離したときに回転するように構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記上皮層間剥離器部材が、前記支質と接触して前記上皮を分離したときに受動的に回転するように構成されている、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記上皮層間剥離器部材が、前記支質と接触して前記上皮を分離したときに能動的に回転するように構成されている、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３３】
回転可能な上皮層間剥離器部材が、少なくとも２本のワイヤを含むワイヤ構造体を備え、該構造体が、前記上皮を前記支質から分離するように選択される、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記ワイヤ構造体が、前記上皮を前記支質から分離するように選択された剛性およびサイズを有する、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記ワイヤ構造体が、２本より多くのワイヤを含む、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記ワイヤ構造体が、並んでかつその長さに沿って一緒にねじれて置かれたワイヤを含む、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３７】
前記ワイヤ構造体が、その長さに沿ってらせん状にねじれている、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３８】
前記ワイヤ構造体が、その長さに沿って不均一にねじれている、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３９】
前記ワイヤ構造体が、編み組みされたワイヤを含む、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項４０】
回転可能な上皮層間剥離器部材が、非平滑表面を有する少なくとも１本のワイヤを含むワイヤ構造体を備え、そして該表面が、前記上皮を前記支質からを分離するに適切である、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項４１】
回転可能な上皮層間剥離器部材が、前記上皮を前記支質から分離するに適した粗面化表面を有する少なくとも１本のワイヤを含むワイヤ構造体を備える、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項４２】
前表面とともに角膜を有する眼から上皮を持ち上げるためのデバイスであって、連続した層として該上皮を持ち上げるように該前表面に対して機械的力を適用するように構成された上皮層間剥離器を含む、デバイス。
【請求項４３】
前記上皮層間剥離器が、吸引装置を備える、請求項４２に記載のデバイスであって、該吸引装置が、上皮接触表面および減圧源を有する吸引チャンバを備え、ここで、該吸引チャンバおよび該減圧源が、減圧連絡している、デバイス。
【請求項４４】
前記吸引チャンバが、壁を含む。請求項４３に記載のデバイス。
【請求項４５】
前記吸引チャンバが、半球形のカップである、請求項４３に記載のデバイス。
【請求項４６】
前記カップが、透明である、請求項４５に記載のデバイス。
【請求項４７】
前記カップが、変形可能物質から構成される、請求項４５に記載のデバイス。
【請求項４８】
前記接触表面が、環状の形状である、請求項４３に記載のデバイス。
【請求項４９】
前記環状の形状の接触表面が、金属、ポリマー、およびエラストマーからなる群より選択される物質から構成される、請求項４８に記載のデバイス。
【請求項５０】
前記吸引チャンバが、流体の進入のための、ポートまたは溝を備える、請求項４３に記載のデバイス。
【請求項５１】
前記上皮層間剥離器が、流体をさらに備える、請求項５０に記載のデバイス。
【請求項５２】
前記流体が、高張性生理食塩水を含む、請求項５１に記載のデバイス。
【請求項５３】
前記吸引チャンバが、眼科学的外科器具の進入のための、ポートまたは溝を備える、請求項４３に記載のデバイス。
【請求項５４】
前記減圧源が、手動ポンプである、請求項４３に記載のデバイス。
【請求項５５】
前記減圧源が、電動ポンプである、請求項４３に記載のデバイス。
【請求項５６】
圧力計をさらに備える、請求項４３に記載のデバイス。．
【請求項５７】
前記減圧源が、シリンジである、請求項４３に記載のデバイス。
【請求項５８】
前記層間剥離器が、鈍い解剖器具である、請求項４２に記載のデバイス。
【請求項５９】
前記層間剥離器が、回転ワイヤを備える、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６０】
前記層間剥離器が、振動ワイヤを備える、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６１】
前記層間剥離器が、曲がったへらを備える、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６２】
前記鈍い解剖器具が、剪断力を付与するように構成されている、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６３】
前記上皮層間剥離器が、前記上皮と前記前表面との間に流体を注入することによって力を付与するように構成されている、請求項４２に記載のデバイス。
【請求項６４】
前期上皮層間剥離器が、流体をさらに備える、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６５】
前記流体が、高張性生理食塩水を含む、請求項６４に記載のデバイス。
【請求項６６】
前記流体が、シリコーン溶液を含む、請求項６４に記載のデバイス。
【請求項６７】
前記流体が、空気である、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６８】
前記上皮層間剥離器が、前記上皮と前記前表面との間にゲルを注入することによって力を適用するように構成されている、請求項４２に記載のデバイス。
【請求項６９】
上皮および支質とともに角膜を有する眼から上皮を持ち上げるための方法であって、該方法は、以下の工程：
該上皮と該角膜支質との間に上皮層間剥離器部材を配置する工程、および
該上皮層間剥離器部材を、該上皮を連続した層で、しかし該支質を切断せずに持ち上げるに充分な力の機械的力を該上皮の下に適用するように移動させる工程
を包含する、方法。
【請求項７０】
前記上皮層間剥離器部材を前記上皮の下に配置する工程が、回転可能な上皮層間剥離器部材を配置することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記上皮層間剥離器部材を前記上皮の下に配置する工程が、請求項１〜４１のいずれか１項から選択される上皮層間剥離器部材を配置する工程を包含する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記機械的力を適用する工程が、上皮皮弁を形成することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記機械的力を適用する工程が、上皮ポケットを形成することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記機械的力を適用する工程が、前記上皮皮弁を剥離して、前記支質を露出させることを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記支質に対して外科的工程を行う工程をさらに包含する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
前記外科的工程が、前記支質を再建することを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記支質を再建する外科的工程が、前記支質にレーザービームを適用することを含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記レーザービームを前記支質に適用する前に該支質の表面での収差を測定するための眼の局所解剖学波面検知システムを用いて前記支質の表面を測定する工程をさらに包含する、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記皮弁を前記支質上に再配置する工程をさらに包含する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
移植片を前記支質上に配置する工程をさらに包含する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
眼内レンズを前記支質上に配置する工程をさらに包含する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
合成ポリマーを含む眼内レンズを、前記支質上に配置する工程をさらに包含する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
前記皮弁を前記移植片上に再配置する工程をさらに包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記皮弁を前記眼内レンズ上に再配置する工程をさらに包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記皮弁を、前記合成ポリマーを含む眼内レンズ上に再配置する工程をさらに包含する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前角膜表面および上皮組織層を有する眼の視力を変化させるための方法であって、該方法は、以下の工程：
該前角膜表面から、該角膜表面に接続した皮弁部分とともに実質的に連続した上皮層を持ち上げて、上皮組織皮弁を生成する工程、
該角膜前表面上に移植片を導入する工程、および
結合した上皮組織皮弁を該移植片上に配置する工程
を包含する、方法。
【請求項８７】
前記移植片を前記角膜前表面上に導入する工程が、合成ポリマーを含む眼用デバイスを、切断されていない角膜前表面に導入することを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記実質的に連続した上皮層から持ち上げる工程が、角膜組織を実質的に含まない上皮組織皮弁を生成する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記上皮組織皮弁および前記角膜前表面と接触した前記移植片を含む、請求項８６に記載の方法によって生成された、構造体。
【請求項９０】
前記上皮組織皮弁および前記角膜前表面と接触した前記合成ポリマーの眼用デバイスを含む、請求項８７に記載の方法によって生成された、構造体。
【請求項９１】
前記上皮組織皮弁および前記角膜前表面と接触した前記移植片を含む、請求項８８に記載の方法によって生成された、構造体。
【請求項９２】
前表面とともに角膜を有する眼から上皮を持ち上げるためのデバイスであって、前記前表面に化学的組成物を適用して、連続した層で前記上皮を持ち上げるように構成された上皮層間剥離器を備える、デバイス。
【請求項９３】
前記上皮層間剥離器が、ウェルを備える、請求項９２に記載のデバイス。
【請求項９４】
前記上皮層間剥離器が、前記化学的組成物をさらに備える、請求項９３に記載のデバイス。
【請求項９５】
前記化学的組成物が、エタノールを含む、請求項９４に記載のデバイス。
【請求項９６】
前記化学的組成物が、発疱剤を含むヒドロゲルを含む、請求項９４に記載のデバイス。
【請求項９７】
前記発疱剤が、エタノールを含む、請求項９６に記載のデバイス。
【請求項９８】
前記発疱剤が、カンタリジンを含む、請求項９６に記載のデバイス。
【請求項９９】
前記発疱剤が、硫化ジアリルを含む、請求項９６に記載のデバイス。
【請求項１００】
前記化学的組成物が、少なくとも１つの希釈剤をさらに含む、請求項９４に記載のデバイス。
【請求項１０１】
前記少なくとも１つの希釈剤が、アセトンを含む、請求項１００に記載のデバイス。
【請求項１０２】
前記上皮層間剥離器が、前記化学的組成物を前記前表面に送達するように構成および配置された吸着パッドを備える、請求項９２に記載のデバイス。
【請求項１０３】
前記化学的組成物が、エタノールを含む、請求項１０２に記載のデバイス。
【請求項１０４】
前記化学的組成物が、カンタリジンを含む、請求項１０２に記載のデバイス。
【請求項１０５】
前記化学的組成物が、硫化ジアリルを含む、請求項１０２に記載のデバイス。
【請求項１０６】
前記化学的組成物が、少なくとも１つの希釈剤をさらに含む、請求項１０２に記載のデバイス。
【請求項１０７】
前記少なくとも１つの希釈剤が、アセトンを含む、請求項１０６に記載のデバイス。
【請求項１０８】
前表面とともに角膜を有する眼から上皮を持ち上げるための方法であって、以下の工程：
該前表面を、上皮層間剥離器と接触させる工程、および
該前表面に機械的力を適用する工程であって、ここで、該力が、該上皮を連続した層として持ち上げて上皮皮弁を形成するに充分な量である、工程
を包含する、方法。
【請求項１０９】
前記機械的力を適用する工程が、前記上皮皮弁を剥離して前記前表面を露出させることを含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記前表面を再建する工程または前記前表面上に眼内レンズデバイスを配置する工程をさらに包含する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記皮弁を前記前表面上または前記眼内レンズデバイス上に再配置する工程をさらに包含する、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記機械的力が、振動並進力である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
前記機械的力が、振動ねじれ力である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１４】
前記層間剥離器が、鈍い解剖器具を備える、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１５】
前記層間剥離器が、ワイヤである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１６】
前記層間剥離器が、曲がったへらである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１７】
前記機械的力が、剪断力である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１８】
前記機械的力を適用する工程が、前記上皮と前記前表面との間に流体を注入することを含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１９】
前記流体が、高張性生理食塩水を含む、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記流体が、シリコーン溶液を含む、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
前記流体が、空気である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
前記機械的力を適用する工程が、前記上皮と前記前表面との間にゲルを注入することを含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２３】
前記前表面を加熱する工程をさらに包含する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２４】
前記加熱する工程が、前記前表面と温水とを接触させることを含む、請求項１２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、眼科分野に属する。本発明は、好ましくは実質的に連続した層内で、角膜上皮を眼から分離または持ち上げるための、レンズまたは他の眼用デバイスもしくは医療用デバイスを上皮性膜の下に配置するためのデバイスおよび方法、ならびにこれらの手順により形成される得られた構造に多様に関する。上皮除去（ｄｅ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）デバイスは、一般に、眼内の天然に生じる上皮と角膜支質（ボーマン膜）との間の切断表面（特に透明板の領域で分離する）で上皮を分離するように設定される非切断型（ｎｏｎ−ｃｕｔｔｉｎｇ）分離器または解剖器具を使用する。分離器または解剖器具は、切開工程の間にその切断表面または界面で回転するかまたは振動する（またはその両方）構造を有し得る。分離した上皮は、眼の表面から持ち上げられるかまたは剥離され、上皮皮弁またはポケットを形成し得る。次いで、上皮は、屈折手順の後か、または眼への眼用レンズ（または他の上皮下デバイス）の配置の後に、角膜の上に再び置かれ得る。上皮下デバイスは、多種多様な合成、天然または複合体ポリマー物質を含有し得る。上皮下デバイス上かまたは前方角膜表面上に上皮組織を戻す工程は、上皮治癒を促進する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
屈折矯正手術は、眼の天然の視力または焦点を合わせる力を変化させる一連の外科的手順をいう。これらの変化は、さもなくば個人が明瞭な視覚のために依存し得る眼鏡またはコンタクトレンズの必要性を軽減する。ヒトの眼における焦点を合わせる力は、空気−液体界面の曲率により示され、ここで、屈折指数の最大の変化が存在する。この曲率界面は、角膜の外部表面である。この界面の屈折力は、眼の総拡大率の約７０％とみなされる。我々が見る像を作り上げる光線は、網膜に収束し、像を形成する前に、角膜、前眼房、水晶体および硝子体液を通過する。視力障害を外科的に矯正する機会を有する屈折矯正手術の視野を提供するのは、この曲率した空気−角膜界面の拡大力である。
【０００３】
最初の屈折外科的手順は、角膜の曲率を平板化することにより近視を矯正した。最初の主な首尾良い手順は、放射状角膜切除術（ＲＫ）と呼ばれる。ＲＫは、１９７０年代および１９８０年代の初期に広く使用され、ここで、放射状に方向付けられた切開が角膜の周辺で行われた。これらの切開は、周辺角膜に外向きに撓ませ、結果的に角膜の中央光学領域を平板化した。これは、かなり容易であり、したがって、一般的であるが、めったに人間の眼鏡またはコンタクトレンズへの依存を低減しない。
【０００４】
大部分を損ない、破損する手順は（エピトラファキアと呼ばれる）、ＲＫの年代に開発された。これは、現在、本質的には、学術的に異例のものである。エピケトラファキアは、保存した角膜組織の薄層を角膜に移植することにより角膜の外部曲率に新しい曲率を提供した。凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）は、エピケトラファキアに使用される保存方法であり、ここで角膜は、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙ）される。組織は、無細胞化されないが、生きていないようにされる。凍結乾燥のプロセスの間、角膜はまた、特定の曲率に置かれる。
【０００５】
エピケトラファキアレンズを、外科的に眼に配置した。エピケトラファキアレンズが配置される場所から上皮が完全に取り除かれた後、環状の３６０°切開を角膜に配置した。このレンズの視野計を環状切開に挿入し、縫合を行うことにより定位置に保持した。エピケラファキアにはいくつかの問題があった：１）レンズが、宿主の間質性線維芽細胞がレンズを定着するするまで曇ったままであり、この定着が、数ヶ月かかる可能性があり得た；２）移動上皮がレンズ表面の切開部位を覆って増殖するまで、断続的な上皮が感染の病巣となった；および３）外科的部位の上皮の治癒が、時折、レンズと宿主角膜との間の空間に移動した。現在では、エピケトラファキアはその使用が制限されている。現在は、急勾配のコンタクトレンズに耐え得ない小児無水晶体症の患者において使用される。
【０００６】
大手の産業調査努力が、エピケトラファキア移植片の合成版（合成エピレンズ（ｅｐｉｌｅｎｓ）の合成アンレーと呼ばれる）を製造することを試みた。合成エピケトラファキアの開発は、可視屈折製品（すなわち、大量生産のための適切な原材料および操作のためのクオリティーコントロール）を作製するために行われた。異なる合成ポリマー（ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレンオキシド、リドフィルコン、ポリビニルアルコール）が使用された。これらの物質のヒドロゲルは、通常、上皮性細胞が増殖し、これらの合成表面に接着するのに容易に役立つ表面を有さなかった。このことは、合成アンレーの主要な妨げの１つであった。上皮性細胞は、これらのレンズを適度に治癒し得なかった。任意のエピケトラファキア手順の成功は、上皮性の創傷治癒および上皮によって覆われない表面（代表的には、少なくとも移植片表面）を覆う上皮被覆に依存する。
【０００７】
以前の合成レンズに関する別の問題は、それらが、眼の表面に十分に接着しなかったことである。従来の縫合は困難であり、生物学的接着剤の使用もまた、欠陥があった。接着剤は、角膜中で理想的に生体適合性であるわけではなかった。
【０００８】
最後に、これらのヒドロゲルの透過性は、大きく制限されていた。表面上の生きている上皮細胞は、適切な栄養摂取を達成することが困難であった。角膜上皮栄養流は、角膜を通って上皮細胞へと出る房水に由来する。結局、適切な合成エピケラトファキアレンズ（ｅｐｉｋｅｒａｔｏｐｈａｔｉｃ  ｌｅｎｓ）を開発する産業的な努力は、失敗に終わった。
【０００９】
１９９０年代中頃、角膜をレーザーで形作る手順が十分に成功し、この手順は、放射状角膜切開に取って代わり始めた。角膜レーザー切除の第１世代は、フォトリフラクティブケラテクトミー（ＰＲＫ）といわれた。ＰＲＫにおいて、切除用レーザー（ａｂｌａｔｉｖｅ  ｌａｓｅｒ）（例えば、エキシマレーザー）は、角膜に焦点が当てられて、その表面に新たな曲率を形作る。ＰＲＫにおいて、上皮は、新たな外側の表面曲線を達成する場合に破壊される。手術後数日にわたって、その上皮は、増殖し、適切な状態に治癒しなければならない。この上皮治癒相は、大部分の患者にとって問題があった。なぜなら、上皮が剥がされ、切除された角膜は、痛みが伴ったからである。これはまた、最初は、視にくく、この「回復時間」は、数日から１週間以上続きうる。
【００１０】
ＰＲＫ角膜レーザー切除のその後のバリエーションであるＬＡＳＩＫは、非常に一般に普及した。このＬＡＲＫ手順（レーザーインサイチュ角膜曲率形成術（ＬＡＳｅｒ  Ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ  （ＬＡＳＥＫ）としても公知）は、レーザー視力矯正と世論では同義語である。ＬＡＳＩＫにおいて、角膜の外側部分（または索様レンズ形状部分）（８０〜１５０ミクロン厚）は、角膜表面から外科手術により切除される。これは、角膜切削機といわれるデバイスにより行われる。この角膜切削機は、一方の縁部でつながったままの角膜表面から環状皮弁（ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｆｌａｐ）を切除するデバイスである。この皮弁は後ろに折り曲げられ、切除用（エキシマ）レーザーは、曝された外科手術床の一部を除去または改善するために使用される。この皮弁は、適切な場所へと戻される。この皮弁が適切な場所へと戻される場合、この角膜は、この皮弁が、レーザー改変表面に合致するので、新たな曲率を達成する。この手順において、上皮細胞は、除去または傷つけられない。この上皮細胞を、単にこの皮弁の縁部で切開した。この皮弁が、角膜床に戻される場合、この上皮細胞は、切開部位にて治癒する。回復時間は本質的になく、結果は、ほとんど即座である。手術時間は非常に短く（片眼につき１５分）、結果が持続し、非常に正確であるので；ＬＡＳＩＫは、現在では、屈折手術を行う第１の方法であると考えられる。
【００１１】
最新の技術が、多数の屈折手術の実施において評価されており、いくつかの学術施設では、これは、レーザー補助上皮下角膜曲率形成術（ＬＡＳＥＫ）と言われる手順である。ＬＡＳＥＫにおいて、「皮弁」は、上皮のみからできている。この上皮層は、ＬＡＳＩＫに類似の様式で角膜が引き上げられる。切除用レーザーは、剥がされた角膜の表面にのみ焦点を当てる（ＰＲＫで行われたのと同じ様式で）。しかし、この上皮皮弁は、インタクトなまま残ってしまう。すなわち、上皮は、破壊されない。上皮は、角膜の後方に曲がった前側部分の形成の後に、単に、元の場所に巻き戻るだけであり、ＰＲＫよりも遙かに少ない回復時間をもたらす。ＬＡＳＥＫの現在の方法は、ＬＡＳＩＫほど良好ではないが、その結果は、ＰＲＫよりも良好である。
【００１２】
角膜上皮は、代表的には約５０μｍ厚の多層状上皮構造である。これは、角質化していない。外側の細胞は、生きているが、それらは、本質的に扁平である。この基底上皮細胞は、立方体様であり、ボーマン膜として公知の構造上にある支質表面に位置する。この基底細胞層は、代表的には、約１ミル厚である（０．００１”）。この基底細胞は、外皮（すなわち、皮膚）で生成されるケラチンと同じケラチンを生成する。基底上皮細胞は、ケラチン５および１４を発現し、ケラチン６および９を生成する角膜上皮の扁平上皮細胞へ分化する能力を有する。角膜上皮は、多くの重要な特性を有する：１）透明であること；２）不透過性であること；３）外来因子に対する障壁であること；および４）非常に神経支配された器官であること。角膜からの神経は、その上皮に直接つながっているので、この器官の欠損は、疼痛を生じる。
【００１３】
上皮細胞は、デスモソームとよばれる膜貫通分子によって並んで結合される。別の膜貫通タンパク質であるヘミデスモソームは、７型コラーゲンにつながり、基底上皮細胞の基底外側表面上に存在する。ヘミデスモソームは、支質の基底膠原性部分に上皮細胞を固定する。上皮と角膜支質との間の接合部は、基底膜ゾーン（ＢＭＺ）といわれる。
【００１４】
ＬＡＳＥＫが行われる場合、物理的壁が置かれるか、または上皮上に形成され、そして２０％エタノールおよび平衡塩類溶液の選択によって充填される。この溶液との接触により、上皮細胞が、ＢＭＺでのそれらの接着を喪失し、その細胞集団の一部を破壊することによる可能性が最も高い。次いで、その上皮は、塗料を壁から剥がすような様式で、上皮を（例えば、Ｗｅｃｋスポンジで）押し上げることによって持ち上げられる。角膜支質の曝された膠原性部分は、次いで、その表面を再形成するために切除される。弱くなった上皮は、次いで、包帯として作用するように、適切な場所に丸めて置かれる。しかし、この「包帯」は、上皮をその元の状態に復帰させることはできない。すなわち、この包帯は、上皮の完全性を保持せず、それによって、その透明性、水に対する透過性、および障壁機能が低下する。さらに、上皮が角膜支質表面に接着する能力が、損なわれる。
【００１５】
Ｋｌｏｐｏｔｅｋに対する米国特許第６，０９９，５４１号および同第６，０３０，３９８号は、角膜上皮の層を切断し、ＬＡＳＩＫまたは他の再形態形成手順のために眼を調製するためのミクロケラトーム装置および方法を記載する。再配置される場合、上皮は、外科技術を使用して接着される。
【００１６】
引用されるどの文献も、本明細書中に記載されるような本発明を示しも、示唆もしない。
【００１７】
（参考文献）
【００１８】
【表１】
2005515019.tif 000003
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
眼上に上皮の皮弁を作製するための方法およびデバイスが、本明細書中に記載される。本方法は、基底角膜組織を隆起させることもなく皮弁を作製する設計の方法である。本発明は、支持基底角膜構造から上皮のほぼ連続した層を持ち上げるための機械的非切断デバイスおよび方法を包含する。上皮層間剥離器（ｄｅｌａｍｉｎａｔｏｒ）は、上皮皮弁を作製するために使用され、これは、移植物（例えば、接眼レンズ）の上にか、または屈折外科手順の部位（例えば、ＬＡＳＥＫ）上に、いろいろに再配置され得るか、または位置決めされ得る。
【００２０】
移植物は、屈折レンズもしくは回折デバイスまたは他のデバイス（例えば、薬物送達デバイス）であり得、一般的に１つ以上の合成ポリマー性材料を含み得る。
【００２１】
上皮層間剥離器は、事実上機械的であり得る。機械的層間剥離器は、切開非切断機械力を適用することによって、眼の前面からほぼ連続した層の上皮を持ち上げる。機械的層間剥離器は、眼に適用される場合、受動的または能動的である、ブラント解剖器具およびワイヤを有するワイヤベースの解剖器具を特に備える。ワイヤは、記載されるバリエーションに依存して、切開の間、回転してもしなくても良い。
【００２２】
熱の上皮への適用（例えば、加熱水または加熱ワイヤへの曝露による）または振動力（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ  ｏｒ  ｖｉｂｒａｔｏｒｙ  ｆｏｒｃｅ）の適用は、離層化プロセスを一般的に向上させる。
【００２３】
（詳細な説明）
上述のように、上皮下に、代表的には、前角膜表面上に、上皮下デバイス（例えば、眼内レンズ）を導入するための手順、これらの上皮下デバイスを角膜上に配置するためまたは他の外科的手順のために上皮を多角的に持ち上げるための手順、および上皮組織を移植上皮下デバイスまたは外科的部位で置き換える手順が、本明細書中に記載される。置き換えられる上皮と接触した特定の上皮下デバイスによって形成される構造のように、角膜表面から上皮を持ち上げるためのデバイスが、以下に記載される。
【００２４】
（手順）
再度、上で言及したように、用語「エピケラトファキア」とは、一般に、ドナー角膜組織（支質）の、眼の表面上への移植をいい、最終的に、これは、ネイティブの前角膜表面と多層上皮との間に存在する。ここで、合成エピケラトファキアとは、全く同じ手順を使用した、（ドナー角膜支質の代わりの）合成材料の使用をいう。任意のエピケラトファキア手順の成功は、非上皮被覆表面（すなわち、移植表面）にわたる上皮の創傷治癒および上皮の達成範囲に依存することが観察された。
【００２５】
非上皮形成表面にわたる上皮の創傷治癒は、上皮細胞の機能に依存する。いわゆる「治癒」上皮細胞は、ホメオスタシスにおける上皮細胞（通常は、損傷していない上皮が存在する）とは、機能的にかつ表現型によって異なる。
【００２６】
ホメオスタシスにおける上皮細胞は、低速度で基底細胞層において増殖し、最終的には、娘細胞がその上皮表面に押出されるほどに分化する。この基底細胞層において、上皮細胞の１つの主な機能は、基底支質への接着性を提供することであり、別の主な機能は、さらなる上皮細胞を産生することである。これは、非表現型の、非リモデリングであり、単に維持状態を提供する。
【００２７】
他方で、治癒上皮細胞は、ホメオスタシス上皮細胞とは、表現型によってかつ機能的に異なる。治癒上皮細胞は、移動しており、それらが移動する基質をリモデリングしている。治癒上皮細胞は、それらの細胞間付着（デスモソーム）を溶解し、移動能力に関するアクチンフィラメントを産生する。移動に加えて、治癒上皮細胞は、生存可能な下層から生存不可能な下層を再吸収／溶解している。このように、これらの細胞は、プロテアーゼ（例えば、間質性コラーゲナーゼ、プラスミノゲン活性化因子、およびマトリクスメタロプロテイナーゼ）を産生している。
【００２８】
古典的なエピケラトファキア手順では、鎮静期ホメオスタシスから代謝的に活性なリモデリングへの上皮細胞の変形に至らせる直接的刺激が存在する。この直接的刺激は、エピケラトファキアデバイス上の上皮の不在である。この古典的エピケラトファキア手順では、このデバイス表面が、タンパク質分解に抵抗性であり、しかも正常組織として認識されるという基礎的な要求が存在する。デバイス表面がこれらの性質をもたない場合、そのときは、移動する上皮がデバイス表面を破壊するか、吸収性リモデリングマシンに変形されたままである。これが、上皮の不在の直接結果である。
【００２９】
移植された上皮下デバイスまたは手術部位上の上皮組織を置換する本発明者の手順の使用により、上皮はホメオスタシスの状態に維持される。上皮細胞機能における有害な変化は避けられ得る。
【００３０】
上皮細胞をホメオスタシス状態に維持することを意図する従前に用いられた外科的手順は、層状角膜切開として知られ、そして支質ミクロ角膜切開刀を用いて実施されている。プロトタイプの支質ミクロ角膜切開刀は、Ｊｏｓｅ  Ｂａｒｒａｑｕｅｒ博士により開発されたデバイスである、Ｂａｒｒａｑｕｅｒ角膜切開刀である。このデバイスは、角膜組織および上皮組織の両方を含む組織のディスクまたはフラップを生成するように配向された切開平面で、角膜の本体中に切開を作製する自動化切開システムを含む。
【００３１】
ミクロ角膜切開刀解剖は、ＬＡＳＩＫの出現以来、普通である。ＬＡＳＩＫは、上皮をホメオスタシスに維持する。なぜなら、それは、上皮の下の角膜を通じて切断するからである。得られる外科的ベッドは、レーザーアブレーションで矯正される。最近、付加的（アブレーションされない）手段によって外科的ベッドを再形状化することを特別に意図するヒドロゲルレンズが生成された。実際、レーザー屈折が公衆によって広く受容された。なぜなら、主に、インタクトな正常の上皮は、ＬＡＳＩＫ手順における痛みの感覚を軽減するからである。
【００３２】
本発明者の記載の手順の因子は、ＬＡＳＩＫのような最小破壊移植／外科的手順と組み合わせて用いられるときでさえ、必要に応じて、上皮の自然のままの保存を可能にする。しかし、本発明者の手順は、今や代表的な、角膜の支質中まで切断する侵入的、攻撃的、および不可逆的手順であるＬＡＳＩＫ手順の一部分を、上皮を持上げるが、それをホメオスタシス形態に保存することによって避ける。代表的なＬＡＳＩＫ手順では、一旦、支質の上皮中に切開が作製されると、その切開は、裂開性のままであるか、または明白に不透過性線維状瘢痕を形成するかのいずれかであることを思い起こすべきである。いずれの後遺症も不可逆的である。「より良好」な層状角膜切開術が、「より薄い」支質フラップまたはディスクを生じるであろうことは明らかである。本発明者の手順は、基礎上皮細胞の下方細胞膜の真下であって、かつ前面角膜支質のＩ型コラーゲンおよびＩＩＩ型コラーゲンの上の、「分離」の平面にある、純粋な上皮フラップと考えられ得るものを生成する。本発明者は、上皮剥離として純粋な上皮フラップを作製するプロセスについて言及している。
【００３３】
上皮下デバイスの移植のための外科的スペースの創製は、上皮剥離により実施される。上皮の剥離は、化学的、熱的、または機械的デバイス、および以下に論議される手順によって実施され得る。上皮剥離を模倣する通常の病理学的プロセスは、水疱形成である。浸透圧的水疱形成（１Ｍ  ＮａＣｌ）は、基底板（透明板）における分離を達成し、これは、純粋な上皮フラップを生じる。吸引水疱形成はまた、純粋な上皮フラップを生じる水疱形成を促進する。透明板における分離はまた、基底板における張力を付与することによっても可能である。透明板は、接着の「最も弱い連結」であるので、基底膜に沿った力は、透明板に沿った平滑解剖を生じる。機械的プローブまたは流体の強力な導入は、上皮フラップを創製するための平滑な解剖を達成するために用いられ得る。
【００３４】
一旦、上皮フラップが創製されると、次に、「適切」な上皮下デバイスが、剥離された角膜表面上に配置される。適切な上皮下デバイス、種々の疾患：近視屈折率矯正、遠視屈折率矯正、または老眼矯正でさえからの軽減を提供するように選択され得る。前面湾曲における変化は、一般に、平坦な角膜表面を誘導することにより近視を矯正する。遠視矯正は、より急峻な角膜表面を提供する上皮下デバイスにより達成され得る。湾曲の変化の組合せは、老眼を処置するために用いられ得、例えば、デバイスは、中央に急峻な湾曲を、そしてデバイスの周縁で平坦な湾曲を提供する。湾曲変化にのみ依存するデバイスは、代表的には光学的に透明である光学的矯正を提供する。屈折光学に依存するレンズは、不透明または半透明領域を有し得る。
【００３５】
回折に基づいた、光学、上皮下デバイスが、建設的な干渉を作り出す回折パターンを利用する。多焦点の回折の光学パターンを使用して、老眼矯正または既存の単一の回折の誤差を処置し得る。回折の光学パターンが、上皮下デバイスにパターンを印刷することによって剥離した角膜の表面に導入され得る。全体の効果において、これは、角膜表面上にパターンを「入れ墨する」ことに類似する。
【００３６】
機能的に、この手順のために選択される上皮下デバイス（構造的デザインおよび材料両方）が、眼の前眼房から生きている上皮に対する角膜すべてにわたって、栄養分および代謝産物の実質的にかき乱されていない流れを可能にする。この流れは、デバイスの長期間続いた機能化を可能にする。適切な材料の考察が、以下に考察される。
【００３７】
合成エピケラトファティックデバイスに関与する手順を開発する以前の試みが、デバイス自体の上皮組織の配置に関与しなかったために、デバイスの基質化学が、治癒する上皮細胞の付着および、より重要なことに、移動の両方を可能にするタンパク質分解的な安定（分解可能でない）化学を提供するので、これは根源的に重要であった。
【００３８】
上皮の剥離および置換手順について、材料表面化学が、理想的な細胞付着環境を促進することは、明らかな必要ではない。一般に、選択された材料は、単純に異物反応を生じないくらい生物学的に「不活性」であると考える。ＬＡＳＩＫ手順は、「遊離した」層状角膜皮弁が、実質的に効果的な視界の矯正のために切開された外科的ベッドに必ずしも添付される必要はないことを臨床的に実施した。実際に、ＬＡＳＩＫ手順のうまくいく改正が、外科的ベッドから皮弁を持ち上げる外科医の能力に頼る。この外科的ベッドに対する角膜皮弁の潜在的な癒着は、ＬＡＳＩＫ手順の有効性を保つのに十分である。
【００３９】
一般に、記載されたプロセスは、以下に記載されるデバイスの１つを好ましく用いて角膜支質の前面から上皮を分離し、代表的に皮弁（または多分、ポケット）形もしくは眼への蝶番式取り付けを有する実質的に連続したシートを作製する工程、この部位に上皮下のレンズもしくは他の移植デバイスを適用する工程、および移植片の外面に上皮の少なくとも１部の上皮を再適用する工程に関与する。健康な上皮フラップの配置の結果として生じる生理学的利益の多くが、眼へのフラップまたは牒番を介して接着していない置換された上皮の使用に役立つが、上皮がフラップまたはポケットとして保たれる場合、この利益はより大きく、手順自体が、外科医（熟練者および初心者）および外科医でない者によってはるかに容易に実行される。
【００４０】
（上皮下デバイス）
記載された手順のための適切な上皮下デバイスは、視力を矯正もしくは改善し、または多分眼の自然な焦点距離範囲を変えることにより望遠効果または顕微効果を作り出すことによる、ある方法で使用者の視界を単純に変えるデバイスまたは移植片を含む。適切なデバイスまたは移植片がまた、他の医療的または美容的理由のため（例えば、薬物送達または包帯または眼の色を変えるような多様な理由のために）に用いられ得る。眼の矯正移植は、もちろん、手術の原理において屈折性または回折性であり得る。
【００４１】
上皮層自体が、屈折力をほとんど持たないために、適切な眼の矯正移植が、一般的にソフトコンタクトレンズに類似の大きさおよび形態の物理的形態を有し得る。角膜上の置換および置換された上皮フラップの下のこれらの置換が、角膜の曲率を補い、乱視、近視、遠視、老視、および無水晶体のような異常な状態を矯正する。
【００４２】
これらの眼の移植レンズの全体の直径は、所望される矯正を実施するのに機能的に適切であり、一般に約２５ｍｍより短く、１０ｍｍと１５ｍｍとの間であり得るか、または５ｍｍ〜１０ｍｍのようにさらに小さい。レンズの厚さがまた、所望の矯正を実施するのに機能的に適切である。眼の移植片は一般に、３００μｍより短い厚さ、しばしば５μｍと２００μｍとの間の厚さ、およびしばしば５μｍと１００μｍとの間の厚さを有する。
【００４３】
図１Ａは、その前の曲率において平らにされる中心でほぼ円状の領域（１２）を有する近視の患者について適切なレンズ移植片（１０）を示す。無水晶体の矯正において、図１Ｂに示されるような適切なレンズ（１４）が、用いられ得る。このようなレンズは、比較的より厚い中心（１６）およびより薄い周辺（１８）を有する。また、一般に本明細書中で考察される形状は、いわゆる「ソフト」コンタクトレンズにおいて見出される形状と類似し、そして指示が、特異的な眼の病気矯正するために選択されるレンズの全体の形態に関する技術から有され得る。
【００４４】
図１Ｃおよび１Ｄは、老視を矯正するのにまた用いられ得るレンズを示す。特に、老視を処置するために、レンズ（２０）がまた、デバイスの中心に隣接するほぼ不透明な輪上領域（２２）に提供される。開いた中心（２４）が、好ましくは平面レンズ特性および約１．５ｍｍより小さい、好ましくは約０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの間の、そして最も好ましくは０．７５ｍｍ〜１．７５ｍｍの間の効果的な直径を有する。開いた中心（２４）または中心領域または「ピンホール」の直径は、一般に日光の下で被移植体の眼の瞳孔の直径より小さく形成されかつ選択される。これは屈折する「ピンホール」効果を作り出し、これにより眼の全体的な効果的な焦点距離を長くし、眼が適応する必要を最小化する。二焦点レンズの設計がまた、組込まれ得る（例えば、同心リング、セグメント化された輪状領域もしくはリング、または輪状領域もしくはリングのセクター、あるいは進歩的な回折）。
【００４５】
図１Ｄは、このバリエーションの特定の特徴を例示するための、角膜（２６）の前面に隣接する、図１Ｃに見出されるようなレンズ（２０）の側方断面図を示す。不透明環状リング（２２）の外径（２８）は、低光条件において、虹彩（３４）における瞳孔（３２）の直径（３０）よりも小さいように一般に選択される。この方法において、眼の角膜および水晶体、ならびに本発明のレンズは、不透明環の中心（２４）を入射光が通過するが、より重要なことには、不透明環の周縁の周り（２２）を通って、低光条件の間の矯正された視力を可能にするように、協動する。
【００４６】
環状リング（２２）は、例えば、光線を濾過するための後方表面上への、適切な色素の置換（すなわち、「入れ墨」）または例えば、Ｄａｒｃｏｎメッシュなどの実質的に不透明な生体適合性膜の置換によって、種々の方法でレンズ移植物上に配置され得る。押出し、種々の構成要素からのレンズのアセンブリ、塗装、染色、または所望のパターンを配置する他の任意の方法が、本記載に基づいて適切である。環状リング（２２）の別の置換は、レンズの前方表面上の配置を含む。環状リング（２２）自体は、好ましくは、全く不透明である（例えば、入射可視光の約８０％未満が通過する）が、あまり不透明でないようにか、あるいは、入射色を色屈折などによって可視範囲にシフトさせることによって、色盲のような他の疾病を矯正するように、選択され得る。
【００４７】
他の屈折移植物設計もまた適切である。図１Ｅおよび図１Ｆは、それぞれ置換された上皮の下の移植物として使用され得る、フレスネル様レンズ移植物（３４）の正面断面図および側方断面図を示す。三角形の断面を有する環状リング（３６）は、入射光を協動的に屈折して、得られた画像を形成する。これらのリング（３６）は、被覆なしで示されているが、上皮に滑らかな表面を提示するための、適切な屈折率を有する被覆の配置は、本記載の範囲内である。
【００４８】
最も回折性の設計は、一般に、環状形状であるが、本発明者の手順は、米国特許第６，２２８，１１３号に記載される、ほぼ矩形の角膜アンレーのような、他の形状で使用され得る。
【００４９】
移植物のための回折設計もまた、適切である。例えば、回折表面を生成するための公知の技術を使用して作製された、光影響表面を有するレンズ要素を備える回折レンズ設計が、適切である。代表的に、レンズ要素（おそらく、ポリマー表面中の溝、または適切に配置された繊維状要素の集合）は、可視光の波長に近い差示的隣接表面寸法を有する、光影響表面を有する。
【００５０】
（上皮下移植物材料組成物）
これらの上皮下デバイスに適切な材料は、広く変化する。このデバイスまたは移植物は、以下および本明細書中の他の箇所に特定される材料のいずれかを含み得るか、実質的にそれらからなり得るか、またはそれらからなり得る。
【００５１】
種々の種類の材料が適切である。例えば、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ヒドロゲルを形成するポリマー、バイオポリマー、多孔性ポリマー、ならびに多孔性セラミックおよびガラス。一般に、コンタクトレンズとして適切に使用されるポリマー組成物は、本発明者の記載する方法に適切である。従来のソフトレンズは、代表的に、いくつかの他の機構によって（例えば、結晶化度の導入、または相対的な疎水性／親水性の特性を変動させることによって）架橋または水不溶化された、種々の親水性のモノマーまたはポリマーから誘導される主にヒドロゲルである。これらのポリマーは、通常３５℃で８〜２５（×１０−１１ｃｍ２／秒）（ｍｌ  Ｏ２／ｍｌ  ｍｍＨｇ）のＤｋ値で、４５％より多い水を含む。別のソフトレンズ組成物の種類は、そのガラス転移温度（Ｔｇ）を上回る、疎水性ポリマー系（例えば、シリコーンエラストマー）を含む。
【００５２】
本発明者らは、ヒドロゲル形成ポリマー組成物を好む。それは、大量の流体および栄養分などをレンズの厚さを通って上皮層へと輸送または運搬するそれらの素早い能力が原因である。物理的ポリマー混合物またはアロイ、複合ポリマー構築物、上皮細胞増殖を増強する傾向があるコーティングまたは処理されたポリマーなどが、適切である。
【００５３】
ヒドロゲル組成物は、代表的に、親水性ポリマーを含み、おそらく、合成された場合に、溶解するのではなく水を吸収する傾向がある一定量の疎水性ポリマーを含む。親水性ポリマーは、例えば、以下のようなモノマーまたはマクロマーから合成され得る：ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアクリレートおよびヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキルメタクリレート（ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチルアクリレートまたはヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ４−アクリルアミドおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アクリルアミド、ならびにアルキル部分においてヒドロキシ置換され得るメタクリルアミドを含む）のモノマー、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキルビニルエーテルのモノマー、アリルアルコールのモノマー、酢酸ビニルのモノマー、合計で３〜５個の炭素原子を有するビニル性不飽和カルボン酸（例えば、アクリル酸またはメタクリル酸）のモノマー、Ｎ−ビニルピロリドンおよびＮ−アクリロイルモルホリンのモノマー；ビニル官能化ポリビニルアルコール、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、または、おそらく１つ以上のエチレン性不飽和二重結合を有するＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーもしくはコポリマーを含む、親水性マクロマー。適切なヒドロゲル形成ポリマーの種類には、適切な触媒の存在下での加熱下での、モノマーの触媒的重合によって調製され得るような、ＨＥＭＡおよびＮ−ビニル−ピロリドンの、伝統的なポリマーもしくはコポリマー、またはメチルメタクリレートもしくはアクリル酸との、これらのポリマーもしくはそのコポリマーのコポリマーが含まれる。米国特許第４，６９３，７１５号；同第５，３００，１１６号；および同第５，４５８，８１９号を参照のこと。
【００５４】
米国特許第５，７８６，４３４号は、１５重量％〜４０重量％のＮ，Ｎ−ジアルキルメタクリルアミドもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド、１０重量％〜３０重量％のＮ−ビニルラクタム、および３０重量％〜７０重量％のビス（ケイ素含有アルキル）フマル酸のモノマー混合物を重合することによって調製したコポリマーから生成された、適切なヒドロゲル水吸収性ソフトコンタクトレンズ材料を開示する。
【００５５】
ポロゲン（例えば、必要に応じて置換されたポリ（アルキレン）グリコール（例えば、各アルキレン単位中に７個までの炭素原子を有するもの、特にポリエチレングリコールもしくはポリプロピレングリコール））が、非常に望ましい場合には、最終ポリマー中に孔を提供するために、重合の間に添加され得る。
【００５６】
そのような多くのポリマーが、例えば、基礎となる親水性モノマーを（架橋剤を使用して）スルホ基を含むモノマー（例えば、スルホ基を有するエチレン性不飽和２Ｃ〜１８Ｃ化合物またはその適切な塩（例えば、メタアリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、スルホプロピルメタクリレート、スルホプロピル−アクリレート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、ビニルスルホン酸、またはそれらの塩（例えば、メタアリルスルホン酸ナトリウム、スチレンスルホン酸ナトリウム、スルホプロピルメタクリル酸カリウム、もしくはスルホプロピルアクリル酸カリウム）））と共重合することによって、細胞増殖を促進するように改変されている。
【００５７】
細胞増殖を支持する他のポリマーシステムとしては、米国特許第４，４４０，９１８号、同第４，８１８，８０１号および同第５，９９４，１３３号に示されるようなポリパーフルオロポリエーテル、ならびに米国特許第６，２２５，３６７号に示されるようなポリパーフルオロアルキルポリエーテルが、挙げられる。これらのポリマーおよび本明細書中に言及される他のポリマーは、特定の有用性のために望ましい場合は、多孔性材料へと物理的または化学的になされ得る。
【００５８】
天然ポリマーと疎水性モノマーとを含むヒドロゲルは、許容される。１つのこのようなポリマーは、米国特許第５，６３２，７７３号に示され、そしてそれは、疎水性ポリマーに共有結合したコラーゲンの組成物であり、そのモノマーは、メチルメタクリレートの部分極性よりも少ない部分極性を有する。
【００５９】
バイオポリマー（例えば、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、ゼラチン、架橋ヘパリン、架橋ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、フィブロネクチン、ラミニンなど）が、使用され得る。
【００６０】
他の非ヒドロゲルポリマー（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタンなど）が、特に、細胞増殖を増強するためまたは液体輸送を可能にするために処理する場合には、適切である。米国特許第４，６０７，６１７号は、コンタクトレンズにおけるポリスルホンの使用を教示する。例えば、米国特許第６，１７６，５８０号は、シリコーンエラストマー、シリコーン含有マクロマー（米国特許第５，３７１，１４７号；同第５，３１４，９６０号、および同第５，０５７，５７８号に開示されるものを含む）、ヒドロゲル、シリコーン含有ヒドロゲルなど、およびそれらの組み合わせを示す。その表面は、シロキサンもしくはシロキサン官能基（例えば、ポリジメチルシロキサンマクロマー、メタクリルオキシプロピルポリアルキルシロキサン、およびその混合物を含む）、シリコーンヒドロゲル、またはヒドロゲル（例えば、エタフィルコンＡ）を含んだ。
【００６１】
米国特許第５，７１３，９５７号に示されるような微小多孔性非ヒドロゲルは、アクリル、ポリオレフィン、フルオロポリマー、シリコーン、スチレン、ビニル、ポリエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、セルロース、またはタンパク質のポリマーおよびコポリマーを含み、例えば、コラーゲンベースの材料が、適切である。
【００６２】
（上皮持ち上げ（ｌｉｆｔｉｎｇ）デバイス）
どの外皮表面（例えば、皮膚、呼吸上皮、胃上皮、および角膜）についても、基礎となる基底膜に付着した上皮細胞層が存在する。上皮がその基底膜および基礎となるコラーゲン組織から分離している場合、上皮下水疱が形成される。一般に、直径１ｍｍ未満の分離は水疱形成として公知であり、そして直径１ｍｍを超える分離は、真の水疱として公知である。
【００６３】
角膜上皮の連続層は、種々の機械的力を眼の前面に適用するか、もしくは基礎細胞層に適用するか、もしくは基礎細胞層とボーマン膜との間の接合部（「透明板」）に適用することによって、この前面から分離されるかまたは持ち上げられる。用語「連続（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ）」とは、本明細書中で使用される場合、「途切れていない（ｕｎｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）」ことを意味する。用語「機械的力」とは、本明細書中で使用される場合、ヒト、機器、またはデバイスによって生成される、任意の物理的力を指す。機械的力の例としては、吸引力、剪断力、および鈍い（ｂｌｕｎｔ）力が挙げられる。
【００６４】
機械的力は、上皮層間剥離器（ｄｅｌａｍｉｎａｔｏｒ）によって上皮（例えば、角膜上皮）に適用される。本明細書中で使用される場合、用語「上皮層間剥離器」とは、機械的力を適用することによって基底膜から上皮を分離する任意の機器またはデバイスを指す。上皮はまた、眼の前面を、基礎をなす支質からのその上皮の分離を誘導する化学組成物と接触させることによって、その表面から分離され得るかまたは持ち上げられ得る。
【００６５】
（機械的上皮層間剥離器）
機械的上皮層間剥離器の第１の改変例では、層間剥離器は、図２Ａに示されるような吸引装置である。この吸引装置（１００）は、上皮接触面（１１２）および真空源（１１４）を有する吸引チャンバー（１１０）を含む。この吸引チャンバー（１１０）および真空源（１１４）は、真空連絡しており、そしてルアコネクターまたは可撓性管材のようなアタッチメントによって連結され得る。
【００６６】
この吸引チャンバー（１１０）は任意の形状で提供され得るが、一般に、眼の前面に一致する半球状カップまたはカップである。この吸引チャンバー（１１６）の壁は、変形可能であり、かつ透明な材料から作製され、そして眼の前面上にこの吸引装置を配置するに際し、上皮（１１８）が見えるように透明である。この吸引装置はまた、好ましくはリング形状である上皮接触面（１２０）を有し得るが、任意の所望の形状が用いられ得、いずれにしろ、機能的な形状にされ、上皮の表面と適切な真空シールを提供する。図２Ｂは、図２Ａの上皮接触面（１２０）の下図を示す。リング（１２０）は、金属、ポリマー、およびエラストマー、またはそれらの混合物のような材料から作製され得る。
【００６７】
吸引装置（１００）の真空源（１１４）は、代表的には、手動ポンプまたはモーター付ポンプであるが、シリンジでもあり得る。このポンプにより創製された負圧の量は、圧力ゲージでモニターされ得る。シリンジを用いるとき、吸引は、退避可能なピストンの移動によって調節される。
【００６８】
使用において、吸引装置（１００）は、眼の前面上に配置され、上皮（１１８）と接触する。真空は真空源（１１４）によって創製され、そして上皮接触面（１２０）によって境界される領域（１２２）に付与される負圧は、上皮を連続層で持ち上げるに十分な量である。所望であれば、断続的または連続的、並進的、振動、またはねじれ力を付与することもまた、上皮の分離を促進し得る。
【００６９】
図２Ｃ〜２Ｅは、特に、デバイスの真空スペース内の支持体を用いる吸引デバイスのその他の改変例を示す。図２Ｃおよび２Ｄでは、吸引デバイス（１４０）は、小さな組み込み通路（１４４）を有する多孔性または穿孔プレート（１４２）を含む。上皮フラップは、吸引の導入に際し、プレート（１４２）の底側に対して引かれる。
【００７０】
同様に、吸引デバイス改変例（１５０）は、望ましくは実質的な変形なくして上皮層を受けるように形成され得る下面（１５４）を有する小孔のある挿入物（１５２）を含む。この上皮フラップは、真空の開放の際に緩められ得る。適切な小孔のある挿入物は組成で変動する。この挿入物は、例えば、多孔性の焼成金属またはポリマーであり得る。同様に、この挿入物は、支持体表面に真空ポート（１５６）から真空を通過するようにされた網状発泡体またはその他のポリマー性挿入物であり得る。
【００７１】
図２Ｇは、持ち上げられた上皮によって形成された上皮下の水膨れ（１２４）を示す。この分離した上皮（１２６）は、次に、操作され得、上皮フラップを生成する。
【００７２】
病態生理学的には、上皮（１１８）は、ヘミデスモソームが、基底膜に対するそれらの接着を失うときに持ち上げられる。しかし、上皮細胞が殺傷されるＬＡＳＥＫとは異なり、吸引水膨れは、実質的に連続な層であって、かつ見える、すなわち、直ちに正常な上皮機能を回復し得る上皮を生じる。
【００７３】
本発明の前には、吸引水膨れは、皮膚における上皮剥離の方法として知られるのみであった。皮膚における吸引水膨れは、当初は、自己免疫皮膚水泡形成疾患の病態生理学を決定するための実験室ツールとして用いられた。
【００７４】
機械的上皮層間剥離器はまた、平滑解剖機器であり得る。平滑解剖機器は、上皮とコラーゲンの支質組織との間の配置のために適切である非切断性面を有している。本明細書で用いられるとき、用語「非切断性」は、平滑解剖機器が、通常の力で用いたとき、角膜の支質中に切開を生じる能力を有さないことを意味する。本発明者は、本発明者の平滑解剖機器は、最も弱い付着の自然の点にある基底膜ゾーン中の角膜の支質層、すなわち、透明版から上皮を分離する。このそのように分離された上皮は、実質的な量の角膜支質組織を含まないか、または本発明の目的には、この手順が「正常」な眼（損傷または疾患に起因するアーチファクトを有さない眼）に適用されるとき、支質組織の実質的な量でないより多くを決して含まない。そのように分離された上皮は、支質組織中に見出され得るＩ型コラーゲンまたはＩＩＩ型コラーゲンを含まない。
【００７５】
１つの改変例では、この平滑解剖機器は、上皮の下に挿入され、そして支質組織から上皮を分離するために角膜の表面に平行に動く小ゲージのワイヤである。図３Ａは、上皮（２０２）と支質（２０４）との間に挿入され、分離の領域（２０６）を生成するワイヤ（２００）の側断面図を示す。このワイヤは、連続的または断続的に、ワイヤを「回転すること」によるか、もしくは例えば、床に平行な軸の周りを回転する天井ファンの羽根のように、それを眼の正面に垂直な軸の周りに回転することによるかいずれかで回転され得るか、または上皮（２０２）の解剖の間に振動され得る。分離された上皮（２０８）は、次いで、後ろに跳ね返されるか、または剥がされて下にある支質組織（２０４）をむき出す。
【００７６】
本発明者は、基底細胞層の厚さにサイズが類似である、例えば、約１／２ミル〜３．５ミル（０．０００５インチ〜０．００３５インチ）、しかししばしば約１．０ミル〜３．０ミル（０．００１インチ〜０．００３インチ）の有効直径を有するワイヤ、経験により、２．０ミル近傍の直径を有する丸いワイヤが優れていることを見出した。さらに、ワイヤの剛直性の適正な選択により（設置されたワイヤ中の張力の調整および／またはワイヤ中の材料の固有の剛直性の選択による）、このワイヤは、上皮またはボーマン膜のいずれかを切断するよりむしろ、上皮と支質層との間の接続部を解剖する。ワイヤ張力の適切な範囲は、１５ｋｐｓｉ〜３５ｋｐｓｉ、恐らく２５ｋｐｓｉ〜３２．５ｋｐｓｉ、しばしば２５ｋｐｓｉ〜３０ｋｐｓｉである。機能的見地から、本発明者は、下にある支質のフィブリルを切断することなく、下にある支質から上皮を分離するこの能力を「非切断」という。
【００７７】
図３Ａを参照して、本発明者は、支質表面（２０４）をわずかに押すワイヤ解剖器具（２００）を示した。本発明者は、これは、本発明者らの手順およびデバイスが作動する方法の正確な記載であると考えているが、本発明者はその理論により束縛されることは望まない。それにもかかわらず、上皮の下の支質のいくらかのへこみが、本明細書に記載のワイヤ解剖器具の使用の間に観察され得る。この解剖器具ワイヤは、上皮の下をワイヤ自身とほぼ垂直な方向で眼を横切るとき、下にある支質をワイヤ解剖器具の先導エッジで上皮から離して引くように見える。
【００７８】
この情報に基づき、ワイヤの断面形状は、注記した機能的解剖を達成するために丸い必要はないが、支質組織を除去することなく支質表面から上皮を分離するために角膜を平滑に解剖する任意の適切な断面であり得る。「ワイヤ」および用語「ワイヤ構造」により、本発明者は、ａ）例えば、直後に論議される断面形状を有する細長い材料の一本鎖、およびｂ）種々に一緒に巻かれない、一緒に巻かれる、および一緒に編み組みされる２つ以上の鎖を含む構造を種々に含む構造を意味する。一本鎖断面形状の例は、図３Ｃ中に見出され：丸（４００）、卵形（４０２）、切り欠き卵形（４０４）、方形（４０６）、楕円形（４０８）、矩形（４１０）、ウシの鼻状の先導エッジをもつ矩形（４１２）その他である。ここで再び、これら形状は、本明細書に記載の「非切断」解剖機能を達成するために、構築の材料および張力と組み合わせられる。この業務には相対的に平滑な表面が望ましく、そして支質と上皮との間の移動を容易にする。
【００７９】
さらに、ワイヤ自身は、「非切断」解剖機能をまさに実施し得る限り、必ずしも、その長さを横切って一定の断面または均一である必要はない。例えば、本発明の範囲は、矩形断面をもつ図３Ｃ中に示される改変例のような、ねじれたまたはらせん状ワイヤ（４１４）を含む。ねじれたワイヤは、卵形、楕円形、矩形およびその他の非環状形態のようなその他の断面改変例で用いられ得る。卵形形状および楕円形形状は、ねじれるとき、極めて眼に優しく、そして上皮上の持ち上げ力が上皮の中央で高く、そしてなおその中央に隣接する位置でより低いような様式で位置決めされ得る。
【００８０】
本発明者が眼に極めて優しいと考えるワイヤを基礎にしたその他の改変例を、図３Ｄ、３Ｅ、および３Ｆに示す。これらのワイヤ構造は、図３Ｃに示されるような断面構造を有するようなワイヤ、フィラメントの複数フィラメントから構成されている。
【００８１】
図３Ｄに示されるように、ワイヤ構造（２０１）は、中央表面（４０３）上で「牽引」の大きさを引き起こすが、その表面上でスライドする摩擦を引き起こさずに、上皮（４０５）の下で角膜表面（４０３）を横切って無抵抗に巻かれる。そこに示されるように、このワイヤ構造（２０１）は、層間剥離器が左から右方向（４０９）に通過するとき、時計方向（４０７）に角膜表面（４０３）を横切って巻く。その一方、図３Ｅに示されるように、上皮（４０５）は握られ得、かつ引っ張られ、そしてワイヤ構造（４０１）は、角膜表面（４０３）から離れて持ち上げられ、恐らくそれからさらに分離され、ワイヤ構造（４０１）が上皮を角膜から分離させることを可能にする。この改変例は、角膜表面からの上皮の分離の容易さを増大する利点を有するように見える。ワイヤ構造の回転は、各々が上皮の裏面にほぼ垂直な一連の力であって、そして各々の力が新たなワイヤが回転して上皮と接触するとき生じるよう想定されている。図３Ｅに挿入されて示される力の矢印（３９９）を注目のこと。
【００８２】
第２の改変例は、ワイヤ構造またはワイヤの回転運動が強力であり得ることである。第３の改変例は、図３Ｃに示されるねじれたワイヤに関して本明細書で記載したように、複数ワイヤ構造が全く必ずしも回転もされる必要のないことである。
【００８３】
図３Ｆは、ワイヤ構造の種々の形態、例えば、２つのワイヤ（４１３）、３つのワイヤ（４１５）、および多数のワイヤ（４１７）を示す。分離機能を満たす構造中の任意の合理的な数のワイヤ（例えば、３、４、５、６、７、８など）が適切である。これらワイヤは横に並べられ得る（４１９）。これらは、単にねじられ得るか（４２１）、またはそれらは編み組みされ（４２３）、一定の構造を形成する。所望の直径（４２５）は、上記で論議された「有効」直径であり得る。ここで再び、これらは、望ましくは、上皮の分離を提供するために眼の上を移動するとき、巻くようにされる。
【００８４】
最終的に、粗くされたワイヤ（４２７）は、図３Ｇに見出される。この表面は、エッチング、サンドブラストなどによって達成され得る。この平滑性を失うことによって、ワイヤ（４２７）が、デバイスのより良い制御とおよび上皮のより良い分離ともない、眼の周りで回転し得る。
【００８５】
図３Ｈにおいて、不均一な断面および非螺旋のねじれを有するねじれたワイヤの別のバリエーションが、示される。図３Ｈにおいて、本発明者は、透明板において引かれるかまたは押される場合に、隣接する組織領域において曲がった機能で移動する隣接するショルダー（４２０）を有する鈍い解剖器具として機能する、ある型のプロー（４１８）または先端縁部（４１６Ｂ）を有するワイヤ（４１６Ａ）の上面図を示す。このバリエーションにおいて、狭いシャフト区画（４２２）は、単一の方向にねじれて（４１６Ｃを参照のこと）、透明板からワイヤ（４１８Ｃ）の上面（４２４）へ増加した距離を提供する。透明板に沿って移動する場合、このバリエーションは、子供が舌を回転させる方法と形状において類似した、上皮層へのわずかな回転の動きを提供する。
【００８６】
ワイヤを構成する材料は、それらが記載された様式を実施し得る程度を除いて、解剖器具の構造に重要ではない。構築物の材料は、金属（例えば、鋼、ステンレス鋼、超弾性合金（ニチノール（Ｎｉ／Ｔｉ）））、またはポリマー（例えば、ナイロン、ポリアラミド、ポリエチレンテレフタレートおよび強力な繊維を作製する他のポリマー）、あるいは混合物（例えば、ＰＴＦＥコーティングでコーティングされた金属ワイヤ）であり得る。
【００８７】
上記の大部分のバリエーションは、ワイヤが２つの部位の間で吊される様式で、おそらく、長手方向に予め引っ張られて、おそらく、ワイヤが透明板に沿って引っ張られた場合に、ほぼ長手方向の張力が発生するように、取り付けられ得る。適切なワイヤのサスペンダーまたは「ヨーク」の例は、図４Ａに示される。ヨーク（４４０）の第１の例は、かなり平坦な構成を有する２つのヨークアーム（４４４）間に解剖ワイヤ（４４２）を吊し、その結果、デバイスを操作する眼の外科医が、上皮の下で行われる解剖を容易に見ることができ、そして離層手順の開始のためのツールを位置付けるのを容易にする。同様に、ヨーク（４４６）は、アーム（４４８）を有し、このアーム（４４８）は、外科医に、手順の視野および把持するためのさらなる余地のためのシャフト（４５０）（代表的にハンドルを有する）の下の余地などを提供する。
【００８８】
図４Ａに示されるバリエーションは、一般的に、ハンドルの軸の線に沿って移動するワイヤを押すこと（図４Ｂを参照のこと）（方向矢印（４５２）を記載する）によって使用される。これは、害なく上皮を容易に除去する際に非常に有効であることが証明された。しかし、図４Ｃに示されるように、ワイヤは、その目的のために構築されたヨーク（４５４）を使用して、透明板を通って斜めに移動され得る。図４Ｃに示される動き（４５６）の方向に注意のこと。
【００８９】
さらに、ワイヤ（４５６）は、図４Ｄおよび４Ｅに示されるように回転され得る。このバリエーションにおいて、ヨーク（４５８）の２つのアームは、互いに関して固定されない。１つのアーム（４６０）は、回転アーム（４６２）に関して固定される。ワイヤ（４５６）は、部分的な円弧で回転するアームとともに回転し、これは、少なくとも部分的に、支質から上皮を解剖する。
【００９０】
以下に議論されるように、ワイヤを使用する解剖は、上皮膜の皮弁に対する解剖を制限するための形態または「ジグ（ｊｉｇｓ）」とともに使用され得る。ワイヤ解剖器具（本明細書中に記載される）はまた、解剖工程を増強するために、振動（ｏｓｃｉｌｌａｔｅ）または振動（ｖｉｂｒａｔｅ）され得る。
【００９１】
第１に、ワイヤ解剖器具の反復的な動きは、解剖工程の速度および容易さの手助けとなり得る。ワイヤは、種々の様式で振動（ｏｓｃｉｌｌａｔｅ）または振動（ｖｉｂｒａｔｅ）され得、例えば、ワイヤは、一般的に、解剖工程の間、ワイヤの意図された動きの方向に、一般的に、動きまたは構造を有する平面において単純に振動し得る。図４Ａ、４Ｂ、および４Ｃに示されるバリエーションにおいて、そのストロークは、ハンドルの長手軸に沿う。
【００９２】
ワイヤ解剖部材は、ワイヤに適切に連結され、ワイヤの軸に沿った発振器を使用して、振動され得る。このような動きが、角膜を切るより高い傾向を有する点で、このような振動を使用して、いくらかの注意が働かされなければならない。本発明者は、１００〜３５０Ｈｚ、２００〜３２５Ｈｚ、おそらく、２２５〜２７５Ｈｚ、およびおそらく、２４５〜２５５Ｈｚの範囲のワイヤ周波数が、上皮を持ち上げるのに非常に良好に作用することを見出した。これらのワイヤの振動の振幅は、１．５〜４．５ｍｍ、おそらく２〜３ｍｍであり得、非常に適している。
【００９３】
ワイヤの張力が変化する振動は、例えば、０ｋｐｓｉ〜３５ｋｐｓｉ、おそらく、２５ｋｐｉｓ〜３２．５ｋｐｓｉ、しばしば、２５ｋｐｓｉ〜３０ｋｐｓｉである。本発明者は、これらが、約０．００２’’のステンレス鋼を使用する場合、特に適切な値であることを見出すが、これらのデバイスを、本明細書中に記載される機能的な脱上皮化（ｄｅ−ｅｐｉｔｈｅｌｉｚａｔｉｏｎ）限界に一致するように設計する場合、あるレベルの実験が、適切である。
【００９４】
他で記載したように、ワイヤまたはワイヤ構造は、解剖工程の間、能動的に回転し得るかまたは回転し得る。
【００９５】
本明細書の手順が通常、上皮の実質的にインタクトなシート（すなわち、解剖器具ワイヤの前側へ通過する上皮の部分が連続している）を解剖するために使用されるが、デバイスは、あまり上品な方法で使用されないかもしれない。例えば、この解剖器具は、その膜の選択された部分を除去するために使用され得る。実際に、このデバイスがＬＡＳＥＫ手順とともに使用される場合、上皮は、一旦、任意の角膜レーザーリモデリングが完了されると、置換または再配置を容易にする柔らかい皮弁の形態で除去され得る。解剖器具のいくらかのバリエーションが、使用されて、上皮ポケットを形成するために使用され得る。米国特許第５，７７７，７１９号に記載されるような眼トポグラフィーシステム（高次の収差を測定および補正するための波面感知システム）の使用は、本発明者の手順のいくつかのバリエーションとともに企図される。
【００９６】
上皮の皮弁を形成するために、解剖器具ワイヤを眼に正確に多様に配置し、そして解剖器具ワイヤの動きを制限するために適したジグまたは形態（４７０）は、図５Ａ〜５Ｅに見出される。
【００９７】
図５Ａおよび５Ｂは、ジグ（４７０）の例の斜視図を示し、代表的な眼（４７２）に関して下側を示すために、断面が除去される。デバイスのこの例は、真空管腔（４７６）を有するハンドル（４７４）を使用する。真空は、一対のシーリングリッジ（４８０、４８２）を有するシーリング容量（４７８）に適用され、この一対のシーリングリッジ（４８０、４８２）は、眼（４７４）と接触し、ジグ（４７０）が眼（４７４）を把持し、ジグ（４７０）および眼（４７４）を互いに関して固定することを可能にする。
【００９８】
図５Ｃは、シーリングリッジ（４８６、４８２）間にシーリング容量（４７８）を形成するジグ（４７０）の側面断面図を示す。真空管腔（４７６）とシーリング容量（４７８）との間の真空通路（４８４）もまた示され得る。ガイドスロット（４９０）（スロットが、ジグ（４７０）の周りを部分的にのみ通過する）が、図３Ｃにおいて明らかに示される。ガイドスロット（４９０）はまた、図５Ａおよび５Ｂに示され得る。
【００９９】
図５Ｄおよび５Ｅは、ガイドスロット（４９０）の配置の程度を、それがハンドル（４７４）の近くで終わる（４９２）という点で、示す。ワイヤ解剖器具がガイドスロット（４９０）に導入される場合、ワイヤが入る部位近くの上皮の部位から上皮を解剖するが、ワイヤが、ガイドスロットの端部（４９２）よりも遠くに進み得ないので、上皮の皮弁のみを解剖する。
【０１００】
なおさらなる正確性で、解剖された上皮皮弁の形状を制御するために、図５Ｆに示されるスコアリングツール（５００）は、おそらく、図５Ａおよび５Ｂに示される真空ジグとともに、使用され得る。スコアリングツール（５００）は、ジグ（４７４）の上側開口部（５０２）内にはめ込むような大きさにされ得る。適切なストップ（５０４）は、スコアリングツール（５００）またはジグ（４７４）の上に配置され得、上皮の切断または「スコア（刻み目）」の深さを制限する。スコアの深さは、上皮層の厚みよりも（明らかに）大きくあるべきではない。通常、この深さの１０％〜９０％、よりしばしば、３０％〜７０％が受容可能である。
【０１０１】
最終的に、上皮を離すことの容易さを増加するために、ワイヤ解剖器具を、少量（例えば、おそらく、周囲温度または眼の温度より１℃〜５℃上）加熱することが望ましくあり得る。
【０１０２】
別のバリエーションにおいて、図６Ａは、上皮層間剥離器を示し、これは、角膜上皮（２１０）と支質（２１２）との間に流体、ゲルまたはガスを注入する鈍い解剖器具を備える。流体またはゲルは、針（２１４）またはカニューレを使用して注入され得る。注入のために使用され得る流体としては、生理食塩水溶液（例えば、生理食塩水溶液（例えば、１Ｍ高浸透圧性生理食塩水）、シリコーンベース化合物および溶液、界面活性剤溶液、ＣＯ２、Ｎ２、および空気）を含む。オイル（一般的に、疎水性（例えば、鉱油および他の注射可能炭素ベースオイルまたはシリコーンオイル））が使用され得る。注射のときに、流体またはゲルは、上皮（２１０）を支質（２１２）から鈍く解剖または分離する。所望である場合、流体に対して、パルシング（例えば、振動の動きまたは超音波の動き）の付加は、上皮剥離を増強するために提供され得る。
【０１０３】
鈍い解剖器具の別のバリエーションにおいて、上皮の解剖領域の各側面において支持されない中実機器（例えば、スパチュラまたは他の機械的解剖器具）は、角膜支質から上皮を解剖するために分離力を使用する鈍い解剖器具として使用され得る。図６Ｂは、角膜脂質から上皮（２１６）の連続層を持ち上げる湾曲スパチュラ（２１４）を示す。解剖器具のスパチュラのバリエーションの他の例は、図６Ｃに示されるような動き（例えば、部分的な回転（５１０）、軸（５１２）、および振動（５１４））を有し得る。
【０１０４】
（化学上皮層間剥離器）
ＬＡＳＥＫ手順は、しばしば、かぶさる上皮を除去するために、平衡塩溶液中の２０％のエタノールを使用して実施される。２０％エタノールを、眼のウェルに配置し、そして２〜５分間にわたって上皮の接着機能を破壊し得る。しかし、２０％エタノール溶液の適用は、上皮細胞の一部を殺傷し、上皮が連続層において持ち上げられる能力を妨害する。本発明の１つの実施形態において、図７Ａに示されるように、上皮層間剥離器は、より低い割合のエタノール（０．５％〜１５％まで）を有するエタノール溶液（３０２）で満たされたウェル（３００）を備え、その結果、細胞損失は最小化される。眼の前面へのエタノール溶液（３０２）の適用において、上皮（３０４）は、連続層において支質表面（３０６）から持ち上げられる。
【０１０５】
他の化学組成物は、眼への適用のための化学上皮層間剥離器に含まれ得る。この組成物は、水溶液、ゲル（例えば、ヒドロゲルまたは固体）であり得る。この組成物は、眼に直接適用され得るか、または連続層において上皮を持ち上げるのに十分な量で吸収剤パッドに配置された後に適用され得る。任意のタイプの吸収剤パッドが使用され得るが、代表的に、化学組成物を用いて浸漬されたガーゼパッドが、適用される。図７Ｂは、上皮（３１０）と接触する上皮剥離（３０８）のための化学組成物を含む吸収剤パッドを示す。
【０１０６】
上皮層間剥離に好ましい化学組成物としては、１Ｍ高張生理食塩水、エタノール、カンタリジン、およびＣＥＥＳのような発疱剤が挙げられる。希釈剤もまた、眼への適用の前に組成物に添加され得る。カンタリジンに適切な希釈剤は、アセトンである。ＣＥＥＳに適切な希釈剤は、水または加湿空気である。代表的に、カンタリジンおよびＣＥＥＳを用いる場合、これらの化合物は、これら自体が基底上皮細胞を破壊することで働くが、基底上皮層上にある上皮細胞は傷つけない。１Ｍ高張生理食塩水が使用される場合、基底膜複合体は、透明板に沿って解離する。基底上皮細胞は、一般的に破壊されない。１Ｍ高張生理食塩水における任意の上皮のインキュベーションは、基底結合組織からの上皮の純粋な分離を達成する。
【０１０７】
いくつかの例において、眼の前表面に熱を適用し、機械的または化学的な上皮層間剥離を促進することもまた、所望され得る。図２Ａを参照すると、吸引装置（１００）は、眼の表面を温めるための、加熱した流体の進入のためのポートまたは溝（１２８）を備え得る。層間剥離プロセスを補助するポートまたは溝（１２８）はまた、眼科器具の進入を提供し得る。
【０１０８】
本明細書中に記載される上皮層間剥離方法はまた、角膜再建手順または眼の表面上に眼内レンズデバイスを配置する工程を包含する手順と組み合わされて使用され得る。特に、開示される手順は、しばしば付着ヒンジをともなった、上皮皮弁を調製するために使用され得る。次いで、適切な眼内レンズは支質表面上に配置され得、そして上皮皮弁はレンズ上に再配置され得る。本発明と共に使用されるべき、このような適切な眼内レンズデバイスは、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／２２６３３（その全体が、参考として本明細書中に援用される）において、記載される。
【０１０９】
同様に、角膜再建手順が実行され得、そして角膜皮弁が再配置され得る。
【０１１０】
さらに、上記の任意の上皮層間剥離器と組み合わされた、振動力または発振力の使用は、上皮層間剥離を促進し得る。任意の上記の方法において使用される発振力は、それ自体または単独で、上皮細胞付着を破壊する基底膜における分子の共鳴周波数を刺激することにより、層間剥離を促進する。
【実施例】
【０１１１】
機械的上皮層間剥離を、曲がっていて、２ミル（０．００２インチ）の直径の解剖ワイヤを含む、ヨークアームを有するヨークアセンブリを有するという点で、図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ、および４Ｅに示されるデバイスと類似のデバイスを使用して、実行した。このヨークをハンドルの軸に沿って、約２５０Ｈｚで振動させた。図５Ａ〜５Ｅに示されるようなジグを、新たに集められたブタの眼（死後６時間）の前方表面上に配置し、そして減圧を適用した。
【０１１２】
ワイヤを上皮の下のジグに通し、そして上皮の皮弁を上昇させた。残りの角膜表面、上昇した上皮、および皮弁の「ヒンジ」が角膜と接触するリムノ（ｌｉｍｎ）の組織学的サンプルを採取する。図８Ａは、切開しかつ上昇させた上皮（６００）、角膜（６０２）、および切開を終わらせる接合部（６０４）を示す。図８Ｂは、より高い倍率で、接合部（６０４）を示し、そして鈍い機械的切開の精度をさらに示す：上皮（６００）の基底細胞層（６０６）上に可視の角膜支質組織は存在せず、同様に角膜（６０２）の表面上に基底細胞は存在しない。
【０１１３】
図８Ｃは、（さらに高い倍率で）切開された上皮（６００）および基底細胞層（６０６）を示す。この場合も同様に、この拡大率においても、支質細胞は見られない。
【０１１４】
図８Ｄは、（高い倍率で）角膜（６０２）の表面およびボーマン膜（６１０）を示す。上皮細胞は見られない。
【０１１５】
本発明の構造および生理学的特性は、本上皮層間剥離デバイスの特異的な変バリエーションに対して特別な、特定の利点と同様に記載される。しかし、本発明を記載する様式は、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１Ａ】図１Ａは、近視の矯正のために有用なレンズ移植物の側断面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、無水晶体の矯正のために有用なレンズ移植物の側断面図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、老視の矯正のために有用なレンズ移植物の正面図である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、老視の矯正のために有用なレンズ移植物の側断面図である。
【図１Ｅ】図１Ｅは、Ｆｒｅｓｎｅｌ型のレンズ部分（ｐｏｒｔｉｏｎａ）を有するレンズ移植物の正面図である。
【図１Ｆ】図１Ｆは、Ｆｒｅｓｎｅｌ型のレンズ部分を有するレンズ移植物の側断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、角膜上皮上の吸引装置の側断面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、角膜上皮に接触するために使用される吸引装置環の底面図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、上皮を支持するための多孔性プレートを有する吸引装置のバリエーションの側断面図である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、図２Ｃのデバイスの底面図である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、上皮を支持するために使用される孔状挿入物を有する吸引装置のバリエーションの側断面図である。
【図２Ｆ】図２Ｆは、図２Ｅのデバイスの底面図である。
【図２Ｇ】図２Ｇは、図２Ａの吸引装置によって形成される吸引水疱の側断面図である。
【図３Ａ】図３Ａは、角膜支質から上皮を分離するワイヤの側断面図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、多くのワイヤ断面および形状を示す。
【図３Ｄ】図３Ｄは、上皮を分離するためのワイヤ構造の回転を示す。
【図３Ｅ】図３Ｅは、上皮を分離するためのワイヤ構造の回転を示す。
【図３Ｆ】図３Ｆは、複数ワイヤのワイヤ構造の種々の形状を示す。
【図３Ｇ】図３Ｇは、回転ワイヤ切開アセンブリにおいて主に使用される、でこぼこにされた表面を有するワイヤ構造を示す。
【図３Ｈ】図３Ｈは、非螺旋的にねじられた層間剥離器ワイヤを示す。
【図４Ａ】図４Ａは、解剖器具のための２ヨーク形状を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、解剖器具を角膜に適用するための経路を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、解剖器具のための曲げられたヨーク形状を示す。
【図４Ｄ】図４Ｄは、解剖器具のための回転ヨーク形状を示す。
【図４Ｅ】図４Ｅは、図４Ｄの曲げられたヨーク形状の側面図を示す。
【図５Ａ−Ｂ】図５Ａは、角膜上で解剖器具の経路を制限または制御するために使用されるジグの部分切取図を示す。図５Ｂは、図５Ａのジグの接写図を示す。
【図５Ｃ】図５Ｃは、眼上に位置された図５Ａのジグの側面切取図を示す。
【図５Ｄ】図５Ｄは、図５Ａのジグの斜視図を示す。
【図５Ｅ】図５Ｅは、図５Ａのジグの斜視図を示す。
【図５Ｆ】図５Ｆは、図５Ａのジグおよび眼上に配置された上皮スコアラーを示す。
【図６Ａ】図６Ａは、ブラント切開によって上皮の一部を持ち上げる湾曲したスパチュラの側断面図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、上皮の一部を持ち上げる注入された流体またはゲルの側断面図である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、多くのブラント解剖器具および上皮除去（ｄｅ−ｅｐｉｔｈｅｌｉｚａｔｉｏｎ）の間のこれらの潜在的移動を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、角膜上皮の一部上の、上皮を持ち上げるための化学的組成物で充填されたウェルの側断面図を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、角膜上皮の一部上の、上皮を持ち上げるための化学的組成物を含む吸収パッドの側断面図を示す。
【図８Ａ】図８Ａは、上皮表面および支質表面が、持ち上げられ、そして分離された眼の表面を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、分離された上皮のより接近した図を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは、分離された上皮のさらにより接近した図を示す。
【図８Ｄ】図８Ｄは、眼の残りの支質表面の図を示す。
【図１Ａ】
2005515019.tif 000004
【図１Ｂ】
2005515019.tif 000005
【図１Ｃ】
2005515019.tif 000006
【図１Ｄ】
2005515019.tif 000007
【図１Ｅ】
2005515019.tif 000008
【図１Ｆ】
2005515019.tif 000009
【図２Ａ】
2005515019.tif 000010
【図２Ｂ】
2005515019.tif 000011
【図２Ｇ】
2005515019.tif 000012
【図２Ｃ】
2005515019.tif 000013
【図２Ｄ】
2005515019.tif 000014
【図２Ｅ】
2005515019.tif 000015
【図２Ｆ】
2005515019.tif 000016
【図３Ａ】
2005515019.tif 000017
【図３Ｃ】
2005515019.tif 000018
【図３Ｄ】
2005515019.tif 000019
【図３Ｅ】
2005515019.tif 000020
【図３Ｆ】
2005515019.tif 000021
【図３Ｇ】
2005515019.tif 000022
【図３Ｈ】
2005515019.tif 000023
【図４Ａ】
2005515019.tif 000024
【図４Ｂ】
2005515019.tif 000025
【図４Ｃ】
2005515019.tif 000026
【図４Ｄ】
2005515019.tif 000027
【図４Ｅ】
2005515019.tif 000028
【図５Ａ−Ｂ】
2005515019.tif 000029
【図５Ｃ】
2005515019.tif 000030
【図５Ｄ】
2005515019.tif 000031
【図５Ｅ】
2005515019.tif 000032
【図５Ｆ】
2005515019.tif 000033
【図６Ａ】
2005515019.tif 000034
【図６Ｂ】
2005515019.tif 000035
【図６Ｃ】
2005515019.tif 000036
【図７Ａ】
2005515019.tif 000037
【図７Ｂ】
2005515019.tif 000038
【図８Ａ】
2005515019.tif 000039
【図８Ｂ】
2005515019.tif 000040
【図８Ｃ】
2005515019.tif 000041
【図８Ｄ】
2005515019.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月15日(2004.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１Ａ】
2005515019.tif 000043
【図１Ｂ】
2005515019.tif 000044
【図１Ｃ】
2005515019.tif 000045
【図１Ｄ】
2005515019.tif 000046
【図１Ｅ】
2005515019.tif 000047
【図１Ｆ】
2005515019.tif 000048
【図２Ａ】
2005515019.tif 000049
【図２Ｂ】
2005515019.tif 000050
【図２Ｃ】
2005515019.tif 000051
【図２Ｄ】
2005515019.tif 000052
【図２Ｅ】
2005515019.tif 000053
【図２Ｆ】
2005515019.tif 000054
【図２Ｇ】
2005515019.tif 000055
【図３Ａ】
2005515019.tif 000056
【図３Ｃ】
2005515019.tif 000057
【図３Ｄ】
2005515019.tif 000058
【図３Ｅ】
2005515019.tif 000059
【図３Ｆ】
2005515019.tif 000060
【図３Ｇ】
2005515019.tif 000061
【図３Ｈ】
2005515019.tif 000062
【図４Ａ】
2005515019.tif 000063
【図４Ｂ】
2005515019.tif 000064
【図４Ｃ】
2005515019.tif 000065
【図４Ｄ】
2005515019.tif 000066
【図４Ｅ】
2005515019.tif 000067
【図５Ａ】
2005515019.tif 000068
【図５Ｂ】
2005515019.tif 000069
【図５Ｃ】
2005515019.tif 000070
【図５Ｄ】
2005515019.tif 000071
【図５Ｅ】
2005515019.tif 000072
【図５Ｆ】
2005515019.tif 000073
【図６Ａ】
2005515019.tif 000074
【図６Ｂ】
2005515019.tif 000075
【図６Ｃ】
2005515019.tif 000076
【図７Ａ】
2005515019.tif 000077
【図７Ｂ】
2005515019.tif 000078
【図８Ａ】
2005515019.tif 000079
【図８Ｂ】
2005515019.tif 000080
【図８Ｃ】
2005515019.tif 000081
【図８Ｄ】
2005515019.tif 000082
【国際調査報告】
2005515019.tif 000083