(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物およびそれらの製造法およびそれらを含む医薬組成物に関する。該化合物は、カンナビノイドCB2レセプターリガンドである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005530797.tif 000035
［式中：
−  Arは：
a)  次の：ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルもしくは(C1-C4)アルキルスルホニル基から選択される1以上の基でモノ-、ジ-またはトリ置換されたフェニル；
b)  未置換の、または1もしくは2のハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基もしくはトリフルオロメチルで置換されたナフチル；
を表し、
−  Aは、C2-C6アルキレン基を表し；
−  Yは、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4およびNR7SO2NR5R6から選択される基を表し；
−  Rは、水素、(C1-C4)アルキルまたは(C2-C4)アルケニル基または基(C2-C4)alk-NR8R9を表し；
−  R1、R3よびR'3は、それぞれ互いに独立して、水素、ハロゲン原子またはヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を表し；
−  R2は、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R4は、(C1-C4)アルキル基もしくはトリフルオロメチルを表し；
−  R5およびR6は、それぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R7は、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R8およびR9は、それぞれ互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員で、窒素、酸素または硫黄原子から選択される他のヘテロ原子を含むことができ、未置換の、または1以上のメチルもしくはメトキシ基で置換された複素環式基を構成する；
の化合物、およびその塩、および/または適当な場合その溶媒和物。
【請求項２】
式(I)［ここで：
−  Arは：
a)  次の：ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルもしくは(C1-C4)アルキルスルホニル基から選択される1以上の基で、モノ-、ジ-またはトリ置換されたフェニル；
b)  未置換の、または1もしくは2のハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基もしくはトリフルオロメチルで置換されたナフチル；
を表し、
−  Aは、基(CH2)n (ここで、nは2、3または4を表す)を表し；
−  Yは、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4およびOR4から選択される基を表し；
−  Rは、水素、(C1-C4)アルキルまたは(C2-C4)アルケニル基または基(C2-C4)alk-NR8R9を表し；
−  R1は、インドール環の7位にあり、ハロゲン原子または(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を表し；
−  R2は、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R3は、水素、ハロゲン原子または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R'3は、水素であり；
−  R4は、(C1-C4)アルキルを表し；
−  R5およびR6は、それぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R7は、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
−  R8およびR9は、(C1-C4)アルキルを表すか、あるいはそれが結合している窒素原子と一緒になって：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジン-1-イル、モルホリノおよびチオモルホリノから選択される複素環式基を構成する］
の請求項１に記載の化合物、およびその塩、および/または適当な場合その溶媒和物。
【請求項３】
式(I)［ここで：
−  Arは、ハロゲン原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニル基で、モノ-またはジ置換されたフェニルを表し；
−  Aは、基(CH2)n (ここで、nは2、3または4を表す)を表し；
−  Yは、基SO2R4またはNHSO2R4を表し；
−  R1は、インドール環の7位におけるメチル基または塩素もしくは臭素原子を表し；
−  R2は、メチル基を表し；
−  R3は、水素であるか、あるいはR3はインドール環の6位にあって、塩素原子またはメチル基を表し；
−  R'3は、水素であり；
−  R4は、メチルまたはエチル基を表し；
−  Rは、水素、メチルもしくはエチル基または-(CH2)3N(CH3)2部分を表す］
の請求項１に記載の化合物、およびその塩、および/または適当な場合その溶媒和物。
【請求項４】
式：
【化２】
2005530797.tif 000036
［式中、R1、R2、R3、R'3、A、YおよびArは請求項１で定義したとおりである］
のアロイルインドール誘導体を、式 H2NOR (ここで、Rは請求項１で定義したとおりである)のヒドロキシルアミン誘導体で処理することを特徴とする、請求項１に記載の式(I)の化合物、その塩、および/または適当な場合その溶媒和物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項６】
有効成分が少なくとも一つの医薬賦形剤と混合されており、単位投与形態中に有効成分を0.1〜1000 mg含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物で構成されていることを特徴とする医薬品。
【請求項８】
CB2 カンナビノイドレセプターが関与するあらゆる症状を緩和することを意図した医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、感染症、神経変性病、循環器疾患、癌、胃腸疾患、肥満および糖尿病を緩和することを意図した医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CB2カンナビノイドレセプターのリガンドであるインドールから誘導される新規化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
Δ9-THCは、カンナビス サティヴァ(Cannabis sativa)から抽出された主な有効成分である(Tuner、1985；In Marijuana 1984、Ed. Harvey、DY、IRL Press、Oxford)。
【０００２】
多数の論文がカンナビノイドの向精神的効果だけではなく、免疫機能に対する感化も記載している(Hollister L.E.、J. Psychoact. Drugs 24 (1992)、159-164)。インビトロ試験の殆どは、カンナビノイドに対して免疫抑制効果を示した：有糸分裂促進剤により誘発されたTリンパ球およびBリンパ球の増殖応答の阻害[Luo、Y.D.ら、Int. J. Immunopharmacol. (1992) 14、49-56、Schwartz、H.ら、J. Neuroimmunol. (1994) 55、107-115]、細胞障害性T細胞の活性阻害[Kleinら、J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32、465-477]、マクロファージおよびTNFα合成の殺菌活性の阻害[Arata、S.ら、Life Sci. (1991) 49、473-479；Fisher-Stengerら、J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267、1558-1565]、大型顆粒リンパ球側の細胞溶解活性およびTNFα産生の阻害[Kusherら、Cell. Immun. (1994) 154、99-108]。
【０００３】
いくつかの研究において、増幅効果が観察された：TNFαのレベルの増加に起因するマウス定住マクロファージまたは分化マクロファージ細胞系によるインターロイキン-1の生物活性における増加[Zhuら、J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270、1334-1339；Shivers、S.C.ら Life Sci. (1994) 54、1281-1289]。
【０００４】
カンナビノイドの効果は、中枢(Devaneら、Molecular Pharmacology (1988)、34、605-613)および抹消(Nyeら、J. Pharmacol. and Exp. Ther. (1985)、234、784-791；Kaminskiら、Molecular Pharmacol. (1992)、42、736-742；Munroら、Nature (1993)、365、61-65)に存在し、G蛋白に結合している特異的な高親和性レセプターとの相互作用による。
【０００５】
カンナビノイドの中枢効果は、脳内に主に存在するが、抹消にも存在するカンナビノイドレセプター(CB1)の第1のタイプに関している。さらに、Munroらは、末梢に存在し、そしてよリ具体的には免疫起源の細胞上に存在しているCB2と称されるカンナビノイドレセプターの第2のタイプをクローニングした[Nature (1993) 365、61-65]。リンパ球様細胞上のCB2 カンナビノイドレセプターの存在は、カンナビノイドレセプター アゴニストにより発揮される上記の免疫調節を説明できる。
【０００６】
あるインドール誘導体は、CB2レセプターに対して親和性を示すとして先行技術に記載されている。
例えば、米国特許第5 532 237号は、式：
【化１】
2005530797.tif 000002
［式中、置換基は種々の値を有する］
の化合物を記載しており；
特許出願EP 833 818号は、式：
【０００７】
【化２】
2005530797.tif 000003
［式中、置換基は種々の値を有する］
の化合物を記載している。
【０００８】
さらに、米国特許第4 581 354号は、式：
【化３】
2005530797.tif 000004
［式中、Zは酸素またはNOH基を表すことができる］
の、鎮痛剤および抗炎症剤として活性なインドール誘導体を記載している。
【０００９】
本発明は、式：
【化４】
2005530797.tif 000005
［式中：
−  Arは：
【００１０】
a)  次の：ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルもしくは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択される1以上の基でモノ-、ジ-またはトリ置換されたフェニル；
【００１１】
b)  未置換の、または1もしくは2のハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基もしくはトリフルオロメチルで置換されたナフチル；
を表し、
−  Aは、C2-C6アルキレン基を表し；
−  Yは、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4およびNR7SO2NR5R6から選択される基を表し；
−  Rは、水素、(C1-C4)アルキルまたは(C2-C4)アルケニル基または基(C2-C4)alk-NR8R9を表し；
【００１２】
−  R1、R3よびR'3は、それぞれ互いに独立して、水素、ハロゲン原子またはヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を表し；
−  R2は、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R4は、(C1-C4)アルキル基もしくはトリフルオロメチルを表し；
−  R5およびR6は、それぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R7は、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R8およびR9は、それぞれ互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員で、窒素、酸素または硫黄原子から選択される他のヘテロ原子を含むことができ、未置換の、または1以上のメチルもしくはメトキシ基で置換された複素環式基を構成する］
の化合物、およびその塩、および/または適当な場合その溶媒和物を提供する。
【００１３】
ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味する。
(C1-C4)アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert-ブチル基のような、直鎖または分枝鎖状のC1-C4の脂肪族の基を意味する。
【００１４】
(C2-C6)または(C2-C4)アルキレン(alk)は、それぞれ、直鎖状または分枝鎖状の基を意味する。
(C2-C4)アルケニルは、直鎖または分枝鎖状のC2-C4不飽和脂肪族基、好ましくはアリル基を意味する。
【００１５】
R8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式基を構成している場合、この基は、好ましくは、次の：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノから選択される。
式(I)の化合物は、オキシムまたはオキシムエーテルであるから、それらは2つの型で存在する：シンおよびアンチ；本発明は、全ての割合の2つの異性体およびこれら2つの異性体の混合物のそれぞれを包含する。
【００１６】
式(I)の化合物が硫黄原子または不斉炭素原子を含む場合は、光学異性体の全ておよびあらゆる割合のそれらの混合物が、本発明により提供される。
塩は一般に、医薬的に許容される酸を用いて製造されるが、式(I)の化合物の精製または単離に有益なその他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
本発明は、優先的に、Ar、A、Y、R1、R2、R3、R'3、R4、R5、R6およびR7が上記で定義したとおりであり、Rが水素または(C1-C4)アルキル基を表す式(I)の化合物に関する。
【００１７】
本発明は、特に、式(I)［ここで：
−  Arは：
a)  次の：ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルもしくは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択される1以上の基で、モノ-、ジ-またはトリ置換されたフェニル；
b)  未置換の、または1もしくは2のハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基もしくはトリフルオロメチルで置換されたナフチル；
を表し、
−  Aは、基(CH2)n (ここで、nは2、3または4を表す)を表し；
−  Yは、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4およびOR4から選択される基を表し；
【００１８】
−  Rは、水素、(C1-C4)アルキルまたは(C2-C4)アルケニル基または基(C2-C4)alk-NR8R9を表し；
−  R1は、インドール環の7位にあり、ハロゲン原子または(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルもしくは(C1-C4)アルコキシ基を表し；
−  R2は、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R3は、水素もしくはハロゲン原子または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R'3は水素であり；
【００１９】
−  R4は(C1-C4)アルキルを表し；
−  R5およびR6は、それぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R7は、水素または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R8およびR9は、(C1-C4)アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジン-1-イル、モルホリノおよびチオモルホリノから選択される複素環式基を構成する］
の化合物およびそれらの塩、および適当な場合その溶媒和物を提供する。
【００２０】
好ましいのは、式(I)［ここで：
−  Arは、ハロゲン原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニル基で、モノ-またはジ置換されたフェニルを表し；
−  Aは、基(CH2)n (ここで、nは2、3または4を表す)を表し；
−  Yは、基SO2R4またはNHSO2R4を表し；
−  R1は、インドール環の7位におけるメチル基または塩素もしくは臭素原子を表し；
−  R2は、メチル基を表し；
【００２１】
−  R3は、水素であるか、あるいはR3はインドール環の6位にあって、塩素原子またはメチル基を表し；
−  R'3は水素であり；
−  R4は、メチルまたはエチル基を表し；
−  Rは、水素、メチルもしくはエチル基または-(CH2)3N(CH3)2部分を表す］
の化合物およびそれらの塩、および適当な場合それらの溶媒和物である。
【００２２】
本発明は、式(I)の化合物、それらの塩、および適当な場合それらの溶媒和物の製造方法も提供する。
この方法は、式：
【化５】
2005530797.tif 000006
のアロイルインドール誘導体を、式H2NOR (ここで、Rは上記の(I)で定義したとおりである)のヒドロキシルアミン誘導体で処理することを特徴とする。
【００２３】
この反応は、エタノールまたはピリジン/エタノール混液のような極性溶媒中、室温と溶媒の沸点との間の温度で行われる。
適当な場合には、このようにして得られる式(I)の化合物を、その塩または溶媒和物の一つに変換する。
【００２４】
得られる化合物を単離する；一般にそれは、本発明によるオキシムまたはオキシムエーテルのシンおよびアンチ異性体の混合物からなっている。
シンおよびアンチ異性体の分離は、当業者に公知の方法を用いて行われ得る：例えば、分取クロマトグラフィー。
【００２５】
本発明の1つの方法によれば、式(F)の化合物を、上記の方法に従ってヒドロキシルアミン(NH2OH)で処理し、次の工程で、このようにして得られる式：
【化６】
2005530797.tif 000007
のオキシムを、式RX (ここで、Xはハロゲン原子を表す)のアルキルまたはアルケニルハライドまたは式(R)2SO4のアルキルまたはアルケニルサルフェートで処理することも可能である。
【００２６】
この反応は、エタノールのようなプロトン性溶媒を用い、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に、またはテトラヒドロフランのような酸素含有溶媒中、水素化ナトリウムの存在下に、室温と溶媒の沸点との間の温度で行われる。
式(F)の化合物は、以下に記載の種々の方法によって製造することができる。
【００２７】
方法Aと称される1つの方法は、次の工程を含む：
a)  式：
【化７】
2005530797.tif 000008
［式中、R1、R2、R3およびR'3は式(I)の化合物で定義したとおりである］
のインドールを、メチルマグネシウムハライドおよび式ArCOHal (ここで、Arは式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す) (III)の酸ハライドで処理する；
【００２８】
b)  このようにして得られる、式：
【化８】
2005530797.tif 000009
の化合物を、塩基の存在下に、式Hal-A-Y (ここで、-A-およびYは式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す) (V)のハライドで処理する。
【００２９】
工程a)において、上記のアシル化工程は、エーテルのような溶媒中で行われる。
工程b)は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような塩基、水素化ナトリウムのような水素化物または水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属の存在下；そしてトルエン、DMSOまたはDMFのような溶媒中、室温と溶媒の沸点との間の温度で行われる。とりわけ、用いられる塩基が水酸化アルカリ金属である場合、工程b)を、Tetrahedron Lett.、1987、28、2963に記載されているように、トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(TDA-1)の存在下、または硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような4級アンモニウム塩の存在下に行うこともできる。
【００３０】
方法A1と称される方法Aの変法があり、方法Aの工程b)が次の通りに変更されている：
b1)  式：
【化９】
2005530797.tif 000010
の工程a)において得られる化合物を、式Z-A-Cl (ここで、Zは、ヒドロキシ基またはハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、-A-は(I)で定義したとおりである) (VI)の化合物で処理する；
【００３１】
b2)  このようにして得られる、式：
【化１０】
2005530797.tif 000011
の化合物を、任意にヨウ化ナトリウムで処理してもよい；
【００３２】
b3)  このようにして得られる、 工程b1)、工程b2)における式(VII)、または式：
【化１１】
2005530797.tif 000012
の化合物を、Yが式(I)の化合物で定義したとおりであるアニオンY-で処理して式(I)の化合物を得る。
【００３３】
Zがハロゲン原子を表す場合、工程b1)は塩基の存在下に行われ；Zがヒドロキシ基を表す場合、工程b1)はジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチル アゾジカルボキシレートの存在下に行われる。
工程b2)では、それが行われる場合、アセトニトリル、アセトンまたは別のケトンを含む溶媒のような溶媒が用いられる。
【００３４】
工程b3)を行うためには、DMFのような溶媒中、式YH(IX)の化合物をNaHと反応させて得られるアニオンが用いられる。
方法A1は、YがSR4またはNHSO2R4を表す式(I)の化合物を製造するために特に好ましい。
方法A2と称される、方法Aのもう一つの変法に従って、Yが基SOR4または基SO2R4を表す式(I)の化合物は、Yが基SR4を表す式(I)の化合物から製造することができる。この方法に従って、方法Aの工程b)または方法A1の工程b2)もしくはb3)の後に、次の更なる工程を行う：
【００３５】
c1)  得られる、式：
【化１２】
2005530797.tif 000013
の化合物を酸化剤で処理する。
【００３６】
酸化剤としては、過酸化水素または3-クロロ過安息香酸を用いることができる；用いられる酸化剤の当量数および反応温度により、スルホキサイド(I、Y = SOR4)またはスルホン(I、Y = SO2R4)が得られる。
方法A3と称される、方法Aのもう一つの変法に従って、Yが基N(R7)SO2R4 (ここで、R7はH以外である)を表す式(I)の化合物は、Yが基NHSO2R4を表す式(I)の化合物から製造することができる。この方法に従って、方法Aの工程b)または方法A1の工程b2)もしくはb3)の後に、次の更なる工程を行う：
【００３７】
c2)  得られる、式：
【化１３】
2005530797.tif 000014
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する。
【００３８】
アルキル化剤としては、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、例えば式SO4(R7)2のジアルキル硫酸または式R7Halのアルキルのハライドが用いられる。これらの式中のR7は式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくはヨウ素を表す。
【００３９】
さらに方法A4と称される、方法Aのもう一つの変法に従って、Yが基SO2NR5R6を表す式(I)の化合物は、Yが基SO2NHR5を表す式(I)の化合物から製造することができる。この方法に従って、方法Aの工程b)または方法A1の工程b2)もしくはb3)の後に、次の更なる工程を行う：
【００４０】
c3)  得られる、式：
【化１４】
2005530797.tif 000015
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する。
【００４１】
アルキル化剤としては、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、例えば式SO4(R6)2のジアルキル硫酸または式R6Halのアルキルのハライドが用いられる。これらの式におけるR6は、式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくはヨウ素を表す。
本発明による、Yが基NR7SO2R4または基NR7SO2NR5R6を表す式(I)の化合物を製造することが望まれる場合は、方法A5と称される方法Aの変法を用いることができる。この方法に従って：
【００４２】
b4)   工程b1)において得られる、式：
【化１５】
2005530797.tif 000016
化合物を、式：
【００４３】
【化１６】
2005530797.tif 000017
［ここで、R7は(I)で定義したとおりである］
の化合物に変換する；
【００４４】
c4)  それを式HalSO2R4またはHalSO2NR5R6 (ここで、R4、R5おおよびR6は(I)で定義した意味を有する)のハライドでそれぞれ処理する。
工程b4)は、当業者に公知の種々の方法で行うことができる：例えば、デレピン反応(Delepine reaction) (Synthesis、1979、pp. 161-179)、ガブリエル反応(Gabriel reaction) (Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、1998、7、919-930)、またはヘブラルド(Hebrard)の反応(Bull. Soc. Chim. Fr.、1970、1938)。
【００４５】
工程c4)はトリエチルアミンのような塩基の存在下に行うことができる。
上記の方法Aの１つの代替法およびその変法に従って、インドール窒素のアルキル化をまず行い、次いでこのようにして得られる化合物のアシル化を行うことができる。方法Bと称されるこの代替法に従って：
【００４６】
i)  式：
【化１７】
2005530797.tif 000018
［ここで、R1、R2、R3およびR'3は式(I)の化合物で定義したとおりである］
のインドールを、塩基の存在下に、式Hal-A-Y (-A-およびYは式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す) (V) のハライドで処理する；
【００４７】
ii)  このようにして得られる、式：
【化１８】
2005530797.tif 000019
の化合物を、式ArCOHal (ここで、Arは式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である) (III)の酸ハライドで処理する。
【００４８】
上記の方法、工程i)を、方法Aの工程b)で記載した条件下に行う。工程ii)を、J. Med. Chem.、1995、38、3094に記載の方法に従って、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような不活性溶媒中、AlCl3または二塩化エチルアルミニウムのようなルイス酸の存在下、フリーデル-クラフトの条件下に行う。
方法Bの工程i)の様々な変法がある。これらの変法は、方法Aで記載したものに対応している。
【００４９】
方法Bの変法B1に従って：
i1)  式：
【化１９】
2005530797.tif 000020
［式中、R1、R2、R3は式(I)の化合物で定義したとおりである］
のインドールを、式Z-A-Cl (ここで、-A-は式(I)の化合物で定義したとおりであり、Zはヒドロキシ基またはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す) (VI) の化合物で処理する；
【００５０】
i2)  このようにして得られる、式：
【化２０】
2005530797.tif 000021
の化合物を、適当な場合にはヨウ化ナトリウムで処理する；
【００５１】
i3)  工程i1)または工程i2)において、このようにして得られる、式：
【化２１】
2005530797.tif 000022
の化合物をYが式(I)の化合物で定義したとおりである式Y-のアニオンで処理する；
【００５２】
ii)  このようにして得られる、式：
【化２２】
2005530797.tif 000023
の化合物を、式ArCOHal (ここで、Arは式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素である) (III)の酸ハライドで処理する。
【００５３】
とりわけ、Aが(CH2)2である式(I)の化合物を製造することが望まれる場合は、方法Aまたは方法Bのどちらかの工程の1つにおいて、適当な長さのアルキル鎖を導入するために、当業者に公知の技術を用いることができる。
式(II)のインドールは公知であるか、またはJ. Am. Chem. Soc.、1974、96、5495および1974、96、5512またはTetrahedron Lett.、1989、30、2129に記載されているような公知の方法で製造される。
【００５４】
本発明による化合物は、(CB2)カンナビノイドレセプターに対して優れたインビトロ親和性を示し、ヒトレセプターまたはげっ歯類動物レセプターである(CB1) カンナビノイドレセプターに対して明らかに弱いインビトロ親和性を示した。アフィニティバインディングアッセイを、CB1レセプター(Matsudaら、Nature 1990、346、561-564)およびCB2レセプター(Munroら、Nature 1993、365、61-65)が発現される細胞系から得られた膜を用い、Devaneらにより記載されている実験条件に従って行った(Molecular Pharmacology、1988、34、605-613)。ヒトレセプターに対し、Ki(阻害定数)の形式で発現されたCB2カンナビノイドに対するインビトロ親和性はnMのオーダーであり、CB1レセプターに対する親和性とCB2レセプターに対するものとの比は少なくとも100である。
【００５５】
本発明による化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト特性は、M. Rinaldi-Carmonaら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996、278、871-878および1998、284、644-650に記載されているように、アデニル酸シクラーゼの阻害のモデルで得られた結果により実証された。
【００５６】
本発明による化合物は、それらが経口で投与されたときに、マウスの脾臓に存在するカンナビノイドレセプターに対して、同様にインビボ親和性を有する。この試験は、Rinaldi-Carmonaらにより記載されている実験条件に従って行われた(J. Pharmacol. Exp. Ther.、1998、284、644-650)。
【００５７】
本発明の化合物は、とりわけそれらの毒性が、医薬品としてのそれらの使用に適合する医薬組成物用の有効成分である。
その観点の１つによれば、本発明は、CB2カンナビノイドレセプターが関与するあらゆる症状を予防または治療することを意図した医薬品を製造するための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の1つの使用に関する。
【００５８】
例えば、次の疾患または症状が挙げられる：
免疫システムの障害、とりわけ自己免疫疾患：乾癬、紅班性狼瘡、結合組織疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、リウマチ性関節炎、反応性関節炎、無痛覚脊椎炎(indifferentiated spondyl arthritis)、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶、プラズマ細胞系に影響を及ぼす疾患；アレルギー性疾患：遅延または即時過敏症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎；感染性寄生虫、ウィルス性または細菌性疾患：AIDSまたは髄膜炎；穀粉症、リンパ造血系(lymphohematopoietic system)の系に影響を及ぼす疾患；炎症性疾患、とりわけ関節の疾患：関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性腸疾患または過敏性腸症候群(IBDまたはIBS)、膵炎；骨粗鬆症；疼痛：慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性末梢性疼痛；目の症状：高眼圧症、緑内障；肺の症状：呼吸気管の疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫；中枢神経系の疾患および神経発生性疾患：トゥーレット症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、てんかん、精神病、うつ病、脊髄損傷；偏頭痛、眩暈、嘔吐、悪心、とりわけ次の化学療法；循環器疾患、とりわけ高血圧、動脈硬化症、心臓発作、心虚血症；腎虚血症；癌：良性の皮膚腫瘍、乳頭腫および癌性の腫瘍、前立腺の腫瘍、脳腫瘍(グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、神経芽腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏枝神経膠腫、プレクサス(plexus)腫瘍、神経上皮腫、骨端部腫瘍、上衣芽腫、神経外胚葉(neuroectodermic)、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、神経鞘腫)；胃腸疾患；肥満；および糖尿病。
【００５９】
上記疾患の予防および/または治療ならびにこれらの疾患の治療を意図した医薬品を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の肝要な部分を形成する。
上記の式(I)の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩または溶媒和物の１つは、治療されるべき哺乳動物の体重キロ当たり0.01〜100 mgの1日投与量、好ましくは0.1〜50 mg/kgの1日投与量で用いることができる。ヒトにおける投与量は、治療されるべき対象の年齢または治療のタイプ、すなわち予防または治療により、好ましくは1日当たり0.01〜4000 mg、より具体的には0.5〜1000 mgの間で変動し得る。
【００６０】
したがって、本発明のもう1つの観点によれば、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容される塩または溶媒和物の1つを有効成分として含み、1以上の医薬的に許容される賦形剤も含む医薬組成物を提供する。
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮、局部または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は、従来の医薬賦形剤との混合物中、単位投与形態で、動物およびヒトに投与することができる。
【００６１】
好適な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、散剤、顆粒、経口溶液または懸濁液、舌下、バッカルのような経口形態、気管内、眼内、鼻腔内および吸入投与形態、エアゾール、局所および経皮投与形態、埋植、皮下、筋肉内および静脈内投与形態ならびに直腸内投与形態を含む。
局所投与用には、本発明による化合物をクリーム、軟膏剤、ゲルまたはローションに用いることができる。
【００６２】
それぞれの投与量単位において、式(I)の有効成分は、予定の１日投与量に対して適当な量で存在する。一般に、それぞれの投与単位は、投与量および意図した投与のタイプ−例えば、錠剤、ゼラチンカプセルなど、サシェット、アンプル、シロップなど、およびドロップ−に従って、適当に調節され、そのようなこの種の1つの投与量単位は、有効成分0.1〜1000 mg、好ましくは0.5〜250 mgを含み、１日当たり1〜4回投与されなければならない。
これらの投与量は、平均的な症状の例であるが、より多いかまたはより少ない投与量が適当な特異的な場合もあってよく、そのような投与量も本発明に属する。慣習的なやり方に従って、それぞれの患者に対する適当な投与量は、投与方法および患者の年齢、体重および応答に従って、医師により決定される。
【００６３】
獣医用の組成物を製造するための本発明による化合物の使用も可能である。
その上、そのまま、または放射性同位元素で標識した形態にある本発明による化合物は、CB2 カンナビノイドレセプターの検出および標識のために、ヒトまたは動物における薬理学的ツールとして使用できる。
【実施例】
【００６４】
次の製造例および実施例は、本発明を説明するものであり、制限するものでない。
製造例および実施例において、次の略語が用いられる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
【００６５】
DCM：ジクロロメタン
AcOEt：酢酸エチル
TDA-1：トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン
塩酸性エーテル：ジエチルエーテルにおける塩酸の飽和溶液
Triton B：水酸化N-ベンジルトリメチルアンモニウム
m.p.：融点
AT：室温
b.p.：沸点。
【００６６】
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、DMSO-d6中、DMSO-d6ピークを基準として200 MHzで記録した。化学シフトδは、百万分の一(ppm)で表されている。観測されたシグナルは、したがって次のように表される：s：シングレット；bs：幅広いシングレット；d：ダブレット；dd：ダブルダブレット；t：トリプレット；dt：ダブルトリプレット；bt：幅広いトリプレット；q：クァルテット；bq：幅広いクァルテット；qt：クウィンテット；m：解析不能なマルチプレット；mt：マルチプレット；sp：セプテット。
【００６７】
式(II)のインドール製造例
製造例 1.1
2-メチル-7-クロロ-1H-インドール
窒素雰囲気下、2-クロロニトロベンゼン42.1 gをTHF 850 mlに加える。混合物を-40℃に冷却し、次いでTHF中の0.5 M臭化イソプロペニルマグネシウム1.6 lを滴下する。1時間後に、-40℃において、撹拌しながら、混合物をNH4Clの飽和溶液400 mlで加水分解する。水相をエーテルで2回抽出する。有機相を乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をトルエンで溶出するシリカクロマトに付す。所期の化合物20.3 gを得る。
NMR：δ(ppm)：2.4：s：3H；6.2：s：1H；6.9：t：1H；7.1：d：1H；7.4：d：1H；11.2：bs：1H
【００６８】
製造例 1.2
7-ブロモ-2-メチル-1H-インドール
2-ブロモニトロベンゼン27.0 gをTHF 400 mlに加える。混合物を窒素下に置き、-55℃に冷却し、次いでTHF中の0.5 M臭化イソプロペニルマグネシウム800 mlを滴下する。混合物を撹拌しながら1時間放置し、次いでNH4Clの飽和溶液に注ぐ。エーテルで抽出し、抽出物を蒸発させ、次いで残渣をDCM中に採取する。それをNaClの飽和溶液で洗浄する。乾燥し、蒸発させ次いで残渣をAcOEt/シクロヘキサン(1/9；v/v)混液で溶出するシリカクロマトに付す。所期の化合物10.7 gを得る。
NMR：δ(ppm)：2.4：s：3H；6.2：s：1H；6.9：t：1H；7.2：d：1H；7.4：d：1H；11.2：bs：1H
【００６９】
製造例 1.3
6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール
THF中の0.5 M臭化イソプロペニルマグネシウム1600 mlを窒素下に導入し、-20℃に冷却し、無水THF250 ml中の2,3-ジクロロニトロベンゼン51.2 gを加え、次いで混合物を-20℃で撹拌しながら1時間放置する。-20℃で、反応混合物をNH4Clの飽和溶液1リットルに注ぎ、Et2Oで希釈し、次いで水相をEt2Oで2回洗浄する。有機相を合わせ、濃縮乾固する。この生成物をDCMで抽出し、2回水洗し、次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。それを乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をヘキサン/AcOEt (95/5；v/v)混液のクロマトグラフに付す。所期の化合物24.27 gを得る。m.p. = 70-71℃
【００７０】
このようにして、以下の表１に記載のインドール誘導体を製造した：
【化２３】
2005530797.tif 000024
【００７１】
【表１】
2005530797.tif 000025
【００７２】
方法Aを、以下に記載の式(IV)の中間体の製造に用いる：
【化２４】
2005530797.tif 000026
【００７３】
【表２】
2005530797.tif 000027
【００７４】
方法Bまたは方法B1を、以下に記載の式(XII)の中間体の製造に用いる：
【化２５】
2005530797.tif 000028
【００７５】
【表３】
2005530797.tif 000029
【００７６】
製造例 3.1：NMR：δ(ppm)：1.25：t：3H；2.4〜2.8：m：5H；3：t：2H；4.8：t：2H；7〜8.2：m：6H
製造例 3.2：NMR：δ(ppm)：1.8：qt：2H；2.4：s：3H；2.9：s：3H；3.0：t：2H；4.4：t：2H；6.2：s：1H；6.9：t：1H；7：mt：2H；7.4：dd：1H
製造例 3.3：NMR：δ(ppm)：1.8：mt：2H；2.4：s：3H；2.8：s：3H；3.0：qt：2H；4.4：t：2H；6.2：s：1H；6.8：t：1H；7.0：t：1H；7.2および7.4：dd：2H
【００７７】
製造例 3.5：NMR：δ(ppm)：1.85：qt：2H；2.40：s：3H；2.90：s：3H；3：q：2H；4.5：t：2H；6.3：s：1H；7〜7.5：m：3H
製造例 3.6：NMR：δ(ppm)：1.85：qt：2H；2.40：s：6H；2.90：s：3H；3：q：2H；4.5：t：2H；6.3：s：1H；7〜7.5：m：3H
製造例 3.8：NMR：δ(ppm)：1.85：qt：2H；2.40：s：3H；2.90：s：3H；3.0：q：2H；4.15：t：2H；6.20：s：1H；7〜7.60：m：5H
【００７８】
製造例 4.1 (方法B1)
N-(3-(7-クロロ-3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
(F)：R1 = Cl、R2 = Me、R3 - R'3 = H、Ar = 2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Y = NHSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
A)  7-クロロ-1-クロロプロピル-2-メチル-1H-インドール
窒素下に、7-クロロ-2-メチル-1H-インドール40 gをKOH 2.8 gと共に、トルエン60 mlに加える。30分後に、ATで撹拌しながら、3-クロロ-1-ブロモプロパン7.7 gを加え、次いで混合物を還流点で3時間加熱還流する。混合物をエーテルで抽出する。有機相を水、10％HCl溶液、水およびNaClの飽和溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させて所期の化合物6.19 gを得る。
【００７９】
B)  N-(3-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
窒素下に、油中60％NaH 2.2 gおよびDMF 170 mlを含む混合物を調製し、この混合物を0℃に冷却する。NH2SO2CH3 4.0 gを加え、次いで混合物をATに戻し、先の工程の化合物5.0 gを加える。この混合物を130℃で6時間加熱する。それをDCMで抽出し、有機相を、水次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシクロヘキサン/AcOEt (30/70；v/v)混液で溶出するシリカクロマトに付す。所期の化合物1.92 gを得る。
【００８０】
C)  N-(3-(7-クロロ-3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
窒素下に、先の工程の化合物0.80 gおよび塩化 2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル0.90 gをDCM 60 ml中で混合する。温度を0℃に下げ、次いでトルエン中の1.8 Mジクロロエチルアルミニウム34 mlを加える。混合物をATに戻し、次いで15時間撹拌する。それをDCMで抽出する。有機相を水およびNaClの飽和溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させる。生成物をDCM/エーテル混液から再結晶する。所期の化合物550 mgを得る。m.p. = 168℃
NMR：δ(ppm)：2：mt：2H；2.4：s：3H；3.0：s：3H；3.2：mt：2H；4.7：mt：2H；7〜7.5：m：3H；7.7：t：1H；8：t：1H；8.2：t：1H
【００８１】
製造例 4.2
7-ブロモ-2-メチル-1-(3-メチルスルフィニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)-2,3-ジクロロフェニル)メタノン
(F)：R1 = Br、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -SOMe、A = (CH2)n、n = 3
A)  (7-ブロモ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニルメタノン)
7-ブロモ-2-メチル-1H-インドール10.7 gをTHF 100 mlに入れ、-10℃に冷却する。この温度で、エーテル中の3M臭化メチルマグネシウム22 mlを加える。この混合物をATに戻し、次いで-5℃に冷却し、THF 80 ml中の溶液中の塩化2,3-ジクロロベンゾイル13.5 gを滴下する。混合物をATに戻し、次いでNH4Clの飽和溶液中に注ぐ。それをエーテルで抽出し、次いで有機相を10％NaOH溶液、水およびNaClの飽和溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させて残渣をAcOEt/シクロヘキサン(10/90；v/v)混液で溶出するシリカクロマトに付す。得られる生成物をエーテルから結晶化し、所期の化合物5 gを得る。
【００８２】
B)  (7-ブロモ-2-メチル-1-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
粉砕した水酸化カリウム1 gを先の工程の化合物3 g、TDA-1 0.3 gおよびトルエン100 mlと混ぜ、次いで混合物を還流点で30分間加熱還流し、1-ブロモ-3-クロロプロパン5 gを加える。混合物をATまで冷し、次いで10％HCl溶液100 ml中に注ぐ。混合物をトルエンで抽出し、次いで有機相を、水次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をDCMで溶出するシリカクロマトに付す。所期の化合物3.25 gを得る。m.p. = 139℃
【００８３】
C)  (7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル) (2,3-ジクロロフェニルメタノン)
ATにおいて、先の工程の化合物3 gおよびMeSNa 0.62 gをエタノール40 ml中で混合する。混合物を還流点で2.5時間加熱還流し、次いで冷却する。混合物を10％水酸化ナトリウム溶液中に注ぐ。この混合物をエーテルで抽出し、次いで有機相をNaClの飽和溶液で洗浄する。所期の化合物2 gを得る。m.p. = 119℃
NMR：δ(ppm)：2：mt：2H；2.1：s：3H；2.4：s：3H；2.6：t：2H；4.6：t：2H；7：t：1H；7.4〜7.6：m：4H；7.8：dd：1H
【００８４】
D)  7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
先の工程の化合物2.5 gを酢酸50 mlに入れ、10℃に冷却する。H2O2 0.8 mlを撹拌しながら加え、次いで混合物をATに戻し、撹拌を1.5時間継続する。混合物を蒸発させ、次いでAcOEtで抽出する。有機相を10％NaOH溶液、水およびNaClの飽和溶液で洗浄する。それを蒸発させ、得られる物質を、AcOEt/MeOH (9/1；v/v)混液から再結晶する。所期の化合物1.1 gを得る。m.p. = 137℃
NMR：δ(ppm)：2.1：qt：2H；2.4および2.6：2s：6H；2.8〜3.2：mt：2H；4.8：t：2H；7.1：t：1H；7.5：m：4H；7.9：d：1H
【００８５】
製造例 4.3 (方法B)
N-(3-(6,7-ジクロロ-3-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
(F)：R1 = R3 = Cl、R2 = Me、R'3 = H、Ar = 2F-3-CF3-フェニル、Y = -NHSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
A)  6,7-ジクロロ-1-(3-クロロプロピル)-2-メチル-1H-インドール
窒素下に粉砕した水酸化ナトリウム7.84 g、トルエン190 ml、6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール7 g、トルエン85 mlおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.7 gを加える。混合物を還流点で30分間加熱し、次いで1-ブロモ-3-クロロプロパン14 mlを加え、還流を2時間維持する。反応混合物を水に注ぎ、水相をトルエンで洗浄する。それをトルエンで抽出し、次いで水およびNaClの飽和溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、所期の化合物11.3 gを得る。
【００８６】
B)  6,7-ジクロロ-1-(3-ヨードプロピル)-2-メチル-1H-インドール
先の工程の化合物11.3 gをアセトニトリル520 mlおよびNaI 43 gに加え、次いで還流点で3日間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、トルエンで希釈し、次いで水相をトルエンで2回洗浄する。有機相を合わせ、次いで、水次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。それらを乾燥し、濃縮して所期の化合物13.93 gを得る。
C)  N-[3-(6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル]メタンスルホンアミド
窒素下に、60％ NaH 6.04 gを無水DMF 400 mlに加える。混合物を5℃に冷却し、次いで無水DMF 200 ml中のメタンスルホンアミド14.35 gを加える。10分後に、撹拌しながら5℃で、無水DMF 200 ml中の先の工程で得られる化合物13.9 gを加え、混合物をATに戻す。3時間後に、撹拌しながら反応混合物を水に注ぎ、次いでDCMで希釈する。水相をDCMで3回洗浄し、次いで有機相を合わせる。それを水およびNaClの飽和溶液で洗浄する。それを乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシクロヘキサン/AcOEt (50/50；v/v)混液で溶出するシリカクロマトに付す。所期の化合物7.43 gを得る。
NMR：δ(ppm)：1.80：mt：2H；2.35：s：3H；2.60：s：6H；2.90：mt：2H；4.40：t：2H；6.30：s：1H；7.10：d：1H；7.20：mt：1H；7.35：d：1H
【００８７】
D)  N-(3-(6,7-ジクロロ-3-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
先の工程の化合物1 gおよび塩化 2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル1.35 gをDCM 120 mlに加える。混合物を-20℃と-25℃の間に冷却し、シリンジを用いて、ジクロロエチルアルミニウム3.3 mlを加える。この混合物を室温に戻し、撹拌を3時間継続する。反応混合物を水に注ぎ、水相をDCMで3回洗浄し、次いで有機相を合わせ、セライト(商標)ろ過する。生成物を10％NaOH溶液、水、10％HCl溶液、次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。所期の化合物0.94 gを得、エーテルから結晶化する。m.p. = 181℃
【００８８】
上記の1つの方法を用い、以下の表にまとめた式IIの化合物を製造した。
【化２６】
2005530797.tif 000030
【００８９】
【表４】
2005530797.tif 000031
【００９０】
製造例 4.5：NMR：δ(ppm)：2.1：mt：2H；2.4〜2.6：2s：6H；2.8：mt：2H；4.7：mt：2H；7.1：t：1H；7.2〜7.6：m：4H；7.9：dd：1H
製造例 4.7：NMR：δ(ppm)：1.15：t：3H；2.00：mt：2H；2.80：s：3H；2.85〜3.10：m：5H；3.25：t：2H；4.55：t：2H；6.90〜8.10：m：6H
【００９１】
実施例 1：化合物1
(I)：R1 = 7-Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Y = SO2Me、A = (CH2)3、R = H
N-(3-(7-クロロ-3-((2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
窒素下に、製造例 4.1の化合物4.45 gおよびヒドロキシルアミン6.3 gをピリジン25 mlおよびエタノール26 mlの混液中に入れ、混合物を還流点で終夜加熱還流する。
それを濃縮乾固し、次いでエーテル/2N HCl水溶液の混液中に採取し、有機相を水(2回)次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。
それをMgSO4で乾燥し、蒸発させ、次いでDCM/MeOH (100/1〜97/3；v/v)混液で溶出するシリカクロマトに付す。
所期の化合物を2.72 g得る。m.p. = 172℃
【００９２】
実施例 2：化合物2
(I)：R1 = 7-Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Y = SO2Me、A = (CH2)3、R = Me
N-(3-(7-クロロ-3-((2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェニル)(メトキシイミノ)メチル-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
窒素下に、製造例 4.1の化合物1 gおよびO-メチルヒドロキシルアミン1.70 gをピリジン7.5 mlおよびエタノール11 mlの混液に入れ、還流点で3日間加熱する。混合物を濃縮乾固し、残渣をエーテル/10％塩酸水溶液の混液中に採取する。
【００９３】
水相をエーテルで2回洗浄し、エーテル相を合わせ、次いで水およびNaClの飽和溶液で洗浄する。
それらをMgSO4で乾燥し、次いでシクロヘキサン/AcOEt (50/50；v/v)混液で溶出するシリカクロマトに付す。ガラス質固体の形態にある所期の化合物1.06 gを得る。m.p. = 62-65℃
【００９４】
実施例 3：化合物28
N-(3-(7-クロロ-3-(((3-ジメチルアミノ)プロポキシイミノ)(フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
A)  アセトン O-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)オキシム
窒素下に、エタノール1リットルおよび次いで小片に切断したナトリウム46 gを加え、20℃に冷却し、アセトオキシム73.1 gおよび3-クロロジメチルアミノプロパン 塩酸塩158 gを加え、混合物を還流点で2時間加熱還流する。ATで終夜撹拌後に、形成されたNaClをろ去し、次いで混合物を濃HCl 120 mlで酸性化し、濃縮乾固する。残渣を水100 ml中に採取し、次いで10℃で、濃水酸化ナトリウム溶液160 mlを加える。混合物をエーテルで2回抽出し、次いでMgSO4で乾燥する。エーテルを常圧で蒸留させ、次いで生成物を18 mm水銀= 2400パスカルの圧力下で蒸発させる。所期の化合物74.1 gを得る。
【００９５】
B)  3-(アミノオキシ)プロピルジメチルアミン 二塩酸塩
水330 mgおよび濃HCl 140 ml中に先の工程の化合物74.1 gを含む混合物を、還流点で終夜加熱還流する。形成されたアセトンを留去し、還流を1時間継続する。混合物を濃縮乾固し、エタノールおよびトルエンを加え、次いで混合物を再び濃縮乾固する。残渣をイソプロパノール200 ml中に採取し、エーテル200 ml次いでアセトニトリル200 mlを加える。1時間後に、撹拌しながら形成された固体をろ取し、20％イソプロパノール含有アセトニトリル、次いでエーテルで洗浄し；それを真空下にP2O5上で乾燥し、所期の化合物75 gを得る。m.p. = 158℃
【００９６】
C)  N-(3-(7-クロロ-3-(((3-ジメチルアミノ)プロポキシイミノ)(フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
窒素下に、製造例 4.1の化合物0.79 gおよび3-(アミノオキシ)プロピルジメチルアミン 二塩酸塩3 gをエタノール40 ml中に入れ、混合物を撹拌しながら6時間還流放置する。それを濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル/2N HCl水溶液の混液中に採取する。有機相をNaClの飽和溶液で洗浄し。次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。それをDMC/MeOH (95/5；v/v)混液で溶出するシリカクロマトに付す。所期の化合物280 mgを得る。m.p. = 68℃. 
【００９７】
上記の実施例のように操作して、以下の表に対照されている本発明による化合物を製造する。
化合物は、それらの融点またはそれらのＮＭＲスペクトラムにより特徴付けられ、全ての場合において、ＮＭＲスペクトルがこの化合物の構造と矛盾がないことが確かめられる。
【化２７】
2005530797.tif 000032
【００９８】
【表５】
2005530797.tif 000033
【００９９】
【表５−１】
2005530797.tif 000034
【０１００】
実施例 3：NMR：δ(ppm)：1.90〜2.30：m：5H；2.56：s：3H；2.60〜2.90：m：2H；4.61：dd：2H；6.80〜7.70：m：6H；11.00〜11.70：m：1H
実施例 7：NMR：δ(ppm)：1.10〜1.30：m：3H；2.20〜2.4：m：3H；3.00〜3.30：m：2H；3.50〜3.80：m：2H；4.80〜5.00：m：2H；6.80〜8.20：m：6H；11.60〜11.90：m：1H
実施例 8：NMR：δ(ppm)：1.3：td：3H；2.0：m：2H；2.30：s：3H；3.0：s：3H；3.10：bt：2H；4.2：d：2H；4.6：bt：2H；6.8〜8.0：m：7H
実施例 9：NMR：δ(ppm)：1.80：bq：2H；2.20：s：3H；2.90：s：3H；3.0：bt：2H；3.90：d：3H；4.20：bt：2H；6.80〜8.0：m：8H
【０１０１】
実施例 16：NMR：δ(ppm)：1.90〜2.10：m：2H；2.20：s：3H；2.60：s：3H；2.60〜3.0：m：2H；3.90：s：3H；4.5〜4.7：m：2H；6.8〜7.8：m：6H
実施例 17：NMR：δ(ppm)：1.8：mt：2H；2.2：s：3H；2.8：s：3H；2.95：q：2H；3.85：2s：3H；4.2：mt：2H；6.6〜8.0：m：7H
実施例 19 NMR：δ(ppm)：1.8：mt：2H；2.2：2s：3H；2.6：s：6H；3.0：q：2H；4.45：mt：2H；6.7〜7.8：m：7H；11.2〜11.8：2s：1H
実施例 21：NMR：δ(ppm)：1.2：t：3H；1.8：mt：2H；2.2：s：3H；2.6：s：6H；2.9：q：2H；4.1：q：2H；4.45：mt：2H；6.7〜7.8：m：7H
実施例 22：NMR：δ(ppm)：1.9：mt：2H；2.2：s：3H；2.65：s：6H；3.0：mt：2H；4.3〜4.8：m：4H；5.2：mt：2H；6：mt：1H；6.8〜7.8：m：7H
【国際調査報告】
2005530797.tif 000037
2005530797.tif 000038
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