(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは、０、１又は２であり；Ｒ１は、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を表し、ここでｎが２であるとき、置換基Ｒ１は、同じでも異なってもよく；Ｒ２は、非分岐鎖Ｃ２−７アルキル基を表し；Ｒ３は、Ｈ又はＯＣＨ３を表し；そして、Ｗは、Ｏ又はＳを表す］の化合物とその製剤的に許容される塩及びプロドラッグを提供し、そのような化合物を製造する方法、インスリン抵抗性に関連した臨床状態を治療することにおけるその有用性、その治療的使用の方法、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
2005535618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005535618.tif 000011
［式中、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を表し、ここでｎが２であるとき、置換基Ｒ１は、同じでも異なってもよく；
Ｒ２は、非分岐鎖Ｃ２−７アルキル基を表し；
Ｒ３は、Ｈ又はＯＣＨ３を表し；そして
Ｗは、Ｏ又はＳを表す］の化合物とその製剤的に許容される塩及びプロドラッグ。
【請求項２】
ＷがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２−［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−メトキシフェニル）−エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチルチオ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［エチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［エチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチルチオ］安息香酸；
２−｛２−［４−（２−｛ブチル［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−エトキシ｝安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（プロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−｛［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［エチル（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−｛［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸；又は
２−｛［２−（４−｛２−［（２−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸より選択される化合物、及びその製剤的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／又は担体と混合して含んでなる医薬製剤。
【請求項６】
インスリン抵抗性を治療するか又は予防する方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物のその必要な哺乳動物への投与を含んでなる、前記方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、インスリン抵抗性の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、式ＩＩ：
【化２】
2005535618.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ及びｎは、先に定義される通りであり、ＰＧは、カルボン酸水酸基の保護基を表す］の化合物を脱保護剤と反応させることを含む、前記方法。
【請求項９】
請求項８に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、糖尿病及び肥満のようなアテローム性動脈硬化症の発症及び進行に関連した障害の治療に有用である別の治療薬剤と組み合わせて含んでなる、組合せ治療。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の新規安息香酸誘導体、そのような化合物を製造する方法、インスリン抵抗性に関連した臨床状態を治療することにおけるそれらの有用性、それらの治療使用の方法、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病が含まれるインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）は、高脂血症を伴うインスリン抵抗性、起こりえる２型糖尿病、動脈高血圧症、中枢性（内臓の）肥満、上昇ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク）、低密度ＬＤＬ粒子、及び低下ＨＤＬ（高密度リポタンパク）濃度を典型的に特徴とする混乱したリポタンパクレベルとして観察される脂質異常症、並びに抑制されたフィブリン溶解が含まれる、一群の臨床症状を意味する。
【０００３】
最近の疫学的研究は、インスリン抵抗性のある個体では心臓血管系の罹病及び死亡、特に心筋梗塞及び卒中に罹患するリスクが非常に高いことを証明した。２型糖尿病では、全死亡数の８０％までがアテローム動脈硬化症に関連した状態に起因する。
【０００４】
臨床医学においては、ＩＲＳ罹患患者のインスリン感受性を高めて、それによりアテローム動脈硬化症の加速進行を引き起こすとみなされる脂質異常症を矯正することの必要性が認知されている。しかしながら、現行では、これは普遍的に十分定義された疾患ではない。
【０００５】
以下の式Ｃ：
【０００６】
【化１】
2005535618.tif 000003
【０００７】
の化合物のＳ−エナンチオマー：２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸がＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９９／６２８７２に開示されている。この化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ、ＰＰＡＲの概説については、T. M.Willson et al, J Med Chem 2000, Vol 43, 527 を参照のこと）のモジュレーターであり、複合したＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト活性を有する（Structure, 2001, Vol 9, 699, P. Cronet et al）と報告されている。この化合物は、インスリン抵抗性に関連した状態を治療するのに有効である。
【０００８】
驚くべきことに、今回、選択的ＰＰＡＲαモジュレーターである一連の化合物を見出した。
発明の記載
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化２】
2005535618.tif 000004
【００１０】
［式中、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を表し、ここでｎが２であるとき、置換基Ｒ１は、同じでも異なってもよく；
Ｒ２は、非分岐鎖Ｃ２−７アルキル基を表し；
Ｒ３は、Ｈ又はＯＣＨ３を表し；そして
Ｗは、Ｏ又はＳを表す］の化合物とその製剤的に許容される塩及びプロドラッグを提供する。
【００１１】
式Ｉの化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＷのさらなる意義が以下に続く。そうした意義は、上記又は下記に明確化される定義、特許請求項又は態様のいずれでも使用してよいと理解されたい。
【００１２】
第一の側面において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、そしてｎは、０、１又は２である。特に、ｎが１であるとき、Ｒ１は、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルである。特に、ｎが２であるとき、Ｒ１は、フルオロである。  第二の側面において、Ｒ２は、エチル又はヘキシルを表す。
【００１３】
第三の側面において、Ｒ３は、Ｈを表す。
第四の側面において、Ｒ３は、ＯＭｅを表す。
第五の側面において、Ｗは、Ｏを表す。
【００１４】
第六の側面において、Ｗは、Ｓを表す。
用語「非分岐鎖Ｃ２−７アルキル」は、２〜７の炭素原子を有する、直鎖、飽和の脂肪族炭化水素を意味する。前記アルキルの例には、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルが含まれる。
【００１５】
当業者には、上記に使用される用語「中断」は、酸素原子がアルキル鎖の内部に位置して、末端原子ではないことを意味すると理解されたい。本明細書に使用される用語「プロドラッグには、哺乳動物、特にヒトにおいてカルボン酸基又はその塩若しくはコンジュゲートへ変換されるカルボン酸基の誘導体が含まれる。理論により束縛されてはならないが、プロドラッグに関連した活性のほとんどは、プロドラッグが変換される式Ｉの化合物の活性より生じると考えられると解釈すべきである。プロドラッグは、当業者の能力内に十分ある定型的な方法論によって製造することができる。当該技術分野には、カルボキシの様々なプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42：309-396, K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design 及び Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、113-191頁（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００１６】
上記の文献ａ）〜ｅ）は、参照により本明細書に組み込まれる。
in vivo 切断可能エステルは、親分子のプロドラッグのほんの１つのタイプである。
式Ｉの化合物は医薬品としての活性を有し、特に、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲαの選択的アゴニストであり、即ち、ＰＰＡＲαへのＥＣ５０は、ＰＰＡＲγへのＥＣ５０より少なくとも４倍低く、好ましくは少なくとも１０〜５０倍低い（ここで、ＥＣ５０は、本文書の後半のアッセイに記載のように測定して算出する）。式Ｉの化合物は、強力かつ選択的である。
【００１７】
本発明は：
２−［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−メトキシフェニル）−エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチルチオ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［エチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［エチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチルチオ］安息香酸；
２−｛２−［４−（２−｛ブチル［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−エトキシ｝安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（プロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−｛［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［エチル（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−｛［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸；又は
２−｛［２−（４−｛２−［（２−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸より選択される化合物とその製剤的に許容される塩を提供する。
【００１８】
特に、本化合物は：
２−［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチルチオ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（プロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；
２−［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸；又は
２−［２−（４−｛２−［エチル（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸より選択される。
【００１９】
また、本発明のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型で存在する場合があると理解されたい。本発明には、そのようなすべての溶媒和型が含まれると理解されたい。本発明のある化合物は、互変異性体として存在する場合がある。本発明には、そのような互変異性体がすべて含まれると理解されたい。
【００２０】
本明細書と付帯の特許請求項を通して、所与の化学式又は名称には、すべての立体及び光学異性体とそのラセミ化合物、並びに様々な比率の個別エナンチオマーの混合物が含まれ、ここでそのような異性体及びエナンチオマーは、その製剤的に許容される塩としても存在する。異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。エナンチオマーは、ラセミ化合物の分離により、例えば分別結晶化、分割、又はＨＰＬＣにより単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離により、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーにより単離することができる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化やエピマー化を引き起こさない条件の下でのキラルな出発材料からのキラル合成によっても、キラル試薬を用いた誘導化によっても作製してよい。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
製造の方法
本発明の化合物は、以下に概説するようにして製造することができる。しかしながら、本発明は、これらの方法に限定されるものではなく、本化合物は、先行技術中の構造的に関連した化合物について記載されるように製造してもよい。反応は、標準法に従って行っても、実験の部に記載のように行なってもよい。
【００２２】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００２３】
【化３】
2005535618.tif 000005
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ及びｎは、先に定義される通りであり、ＰＧは、標準書「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第２版（1991）Greene 及び Wuts 著、に記載のようなカルボン酸水酸基の保護基を表す］の化合物を脱保護剤と反応させることによって製造することができる。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂又は２−クロロトリチルクロリド樹脂のような樹脂でもよい。保護基は、当業者によく知られている技術に準じて除去することができる。１つのそのような保護基は、ＣＯＰＧがエステルを表すように、ＰＧがＣ１−６アルコキシ基又はアリールアルコキシ基（例えば、ベンジル）を表す場合である。そのようなエステルは、溶媒、例えばＴＨＦ及び水の混合物又はＣ１−３アルコール、例えばメタノール中の水酸化カリウムの存在下、０〜２００℃の範囲の温度であるか又はマイクロ波放射により、加水分解剤、例えば水酸化リチウムと反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００２５】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
【００２６】
【化４】
2005535618.tif 000006
【００２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、先に定義される通りである］の化合物又はその塩、例えば塩酸塩を式ＩＶ：
【００２８】
【化５】
2005535618.tif 000007
【００２９】
［式中、Ｒ３、Ｗ及びＰＧは、先に定義される通りである］の化合物又はその酸クロリドと、不活性溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、随意にカップリング剤、例えば４−ジメチルアミノピリジン又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００３０】
式ＩＩの化合物はまた、式Ｖ：
【００３１】
【化６】
2005535618.tif 000008
【００３２】
［式中、ＰＧは、先に定義される通りである］の化合物を式ＶＩ：
【００３３】
【化７】
2005535618.tif 000009
【００３４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ及びｎは、先に定義される通りであり、Ｌは、脱離基、例えばメチルスルホニルオキシ又はハロ、例えばブロモを表す］の化合物と、随意に溶媒、例えばアセトニトリルの存在下、そして随意に塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００３５】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物は、実施例に記載の方法によって製造しても、当業者に知られた類似の方法によって製造してもよい。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、式Ｉの化合物の製造において有用な中間体である。これらの化合物のあるものは、新規であると考えられる。式ＩＩ、又は式ＩＩＩ、又は式ＩＶ、又は式Ｖの新規化合物は、本発明のさらなる側面として本明細書において特許請求される。
【００３６】
本発明の化合物は、慣用の技術を使用してその反応混合物より単離することができる。
当業者は、本発明の化合物を代わりの、そしてある場合は、より簡便なやり方で入手するために、上記に述べた個別の方法工程を異なる順序で実施しても、そして／又は、個別の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよい（即ち、異なる中間体に対して化学変換を実施して、上記の特別な反応に関連するものとしてよい）ことを理解されよう。
【００３７】
先の製造の方法のいずれにおいても、必要な場合は、標準書「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第２版（1991）Greene 及び Wuts 著、に記載のように、保護基ＲＰを使用して、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応基を保護してよい。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂又は２−クロロトリチルクロリド樹脂のような樹脂でもよい。官能基の保護及び脱保護は、上記に記載のどの反応工程の前でも後でも起こり得る。保護基は、当業者によく知られている技術に準じて除去してよい。
【００３８】
表現「不活性溶媒」は、所望の生成物の収量に悪影響を及ぼすやり方で出発材料、試薬、中間体及び生成物と反応しない溶媒を意味する。
【００３９】
医薬調製物
本発明の化合物は、製剤的に許容される剤形において、有効成分を遊離酸、又は製剤的に許容される塩のいずれかとして含んでなる医薬調製物の形態で、通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は他の注射可能なやり方で、頬内、直腸、膣、経皮及び／又は経鼻の経路及び／又は吸入により投与される。治療すべき障害及び患者と投与の経路に依存して、組成物は、様々な用量で投与してよい。
【００４０】
ヒトの治療的処置に適した本発明の化合物の１日用量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
当業者に知られた方法により製剤化されて、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２５０ｍｇの活性化合物の用量を提供することができる経口製剤、特に錠剤又はカプセル剤が好ましい。
【００４１】
従って、本発明のさらなる側面によれば、本発明のいずれかの化合物、又はその製剤的に許容される塩が製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／又は担体と混合して含まれる医薬製剤が提供される。
【００４２】
薬理学的特性
式（Ｉ）の本化合物は、インスリンへの生まれつきか又は誘発された感受性低下（インスリン抵抗性）に関連した臨床状態と関連の代謝障害（代謝症候群としても知られる）の予防及び／又は治療に有用である。これらの臨床状態には、限定されないが、一般肥満症、腹部肥満、動脈高血圧症、高インスリン血症、高血糖症、２型糖尿病、及び、インスリン抵抗性とともに特徴的に出現する脂質異常症が含まれる。この脂質異常症は、アテローム形成性のリポタンパクプロフィールとしても知られていて、やや上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）トリグリセリドの豊富な粒子、高いアポＢレベル、低いアポＡＩ粒子レベルに関連した低い高密度リポタンパク（ＨＤＬ）レベル、そして小さな密集した低密度リポタンパク（ＬＤＬ）粒子の存在下での高いアポＢレベル、表現型Ｂを特徴とする。
【００４３】
本発明の化合物は、代謝症候群の他の症状を伴うか又は伴わない、複合又は混合した高脂血症又は様々な度合いの高トリグリセリド血症及び食後脂質異常症のある患者を治療するのに有用であることが期待される。
【００４４】
本化合物での治療は、その抗脂質異常並びに抗炎症特性により、アテローム性動脈硬化症に関連した心臓血管系の罹病及び死亡を低下させることが期待される。心臓血管系の疾患状態には、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管系疾患、及び下肢の末梢動脈不全を引き起こす様々な内臓の大脈管障害が含まれる。そのインスリン増感効果により、式Ｉの化合物はまた、２型糖尿病の代謝症候群からの発症と妊娠期の糖尿病の発症を防ぐか又は遅らせることが期待される。故に、腎疾患、腎損傷、及び下肢の末梢血管疾患を引き起こす大脈管障害のような、糖尿病の慢性高血糖症に関連した長期の合併症の発症を遅らせることが期待される。さらに、本化合物は、多嚢胞性卵巣症候群、肥満、癌、及び、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症のような神経変性障害が含まれる炎症疾患の状態といった、インスリン抵抗性と関連するか又はしない、心臓血管系以外の様々な状態の治療に有用であるかもしれない。
【００４５】
本発明の化合物は、２型糖尿病に罹患している患者において血糖レベルを制御するのに有用であることが期待される。
本発明は、脂質異常症、インスリン抵抗性症候群、及び／又は代謝障害（上記に定義されるような）を治療するか又は予防する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物のその必要な哺乳動物（特にヒト）への投与を含んでなる。
【００４６】
本発明は、式Ｉの化合物の有効量のその必要な哺乳動物への投与を含んでなる、２型糖尿病を治療するか又は予防する方法を提供する。
さらなる側面において、本発明は、式Ｉの化合物の医薬品としての使用を提供する。
【００４７】
さらなる側面において、本発明は、インスリン抵抗性及び／又は代謝障害の治療用医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４８】
組合せ療法
本発明の化合物は、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、糖尿病及び肥満のようなアテローム動脈硬化症の発症及び進行に関連した障害の治療に有用である別の治療薬剤と組み合わせることができる。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療薬剤、又はＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの低下を引き起こす薬剤と組み合わせてもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連した合併症を治療するために使用される治療薬剤と組み合わせてよい。
【００４９】
本発明の化合物は、代謝症候群又は２型糖尿病とその関連合併症の治療用の他の療法と一緒に使用してよく、これらには、ビグアニド薬物（例えば、メトホルミン、フェンホルミン及びブホルミン）、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）、及び経口の抗過血糖薬（これらは、食後血糖調節剤とα−グルコシダーゼ阻害剤に分類される）が含まれる。α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース又はボグリボース又はミグリトールである。食後血糖調節剤の例は、レパグリニド又はナテグリニドである。
【００５０】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、別のＰＰＡＲ変調剤と一緒に投与してよい。ＰＰＡＲ変調剤には、限定されないが、ＰＰＡＲα及び／又はγ及び／又はδ−アゴニスト、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、その製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが当該技術分野でよく知られている。これらには、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents 10(5) 623-634（特に、６３４ページに収載される、特許出願に記載の化合物）、及び J Med Chem, 2000, 43, 527 に記載の化合物が含まれ、これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる。特に、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニストは、ＢＭＳ２９８５８５、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ジェムフィブロジル及びシプロフィブラート；ＧＷ９５７８、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、バラグリタゾン、ＫＲＰ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１及びＧＷ２４３３を指す。特に、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシ−フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸とその製剤的に許容される塩を指す。
【００５１】
さらに、本発明の組合せは、スルホニル尿素、例えば：グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトへキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グルヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシラミド及びトラザミドと組み合わせて使用してよい。好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリド又はグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリドである。故に、本発明には、本節に記載の１、２又はそれより多い既存治療薬と組み合わせた本発明の化合物の投与が含まれる。２型糖尿病とその関連合併症の治療用の他の既存治療薬の用量は、当該技術分野で知られたものであり、使用については、規制機関、例えばＦＤＡにより承認されていて、ＦＤＡにより出版される「オレンジ・ブック」に見出すことができる。あるいは、組合せに由来する利益の結果としてより少ない用量を使用してよい。本発明にはまた、コレステロール降下剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本出願において言及されるコレステロール降下剤には、限定されないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン、ニバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチンからなる群より選択されるスタチン、又はその製剤的に許容される塩、特にナトリウム又はカルシウム塩、その溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物である。特別なスタチンは、アトルバスタチン、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。より好ましいスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。しかしながら、特に好ましいスタチンは、化学名：（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸としても知られる］の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物である。化合物、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル−（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸とそのカルシウム及びナトリウム塩は、ヨーロッパ特許出願、公開公報番号ＥＰ−Ａ−０５２１４７１と、Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 に開示されている。この後者のスタチンは、今日、ロスバスタチンの一般名で知られている。
【００５２】
本出願において、用語「コレステロール降下剤」には、エステル、プロドラッグ及び代謝産物のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾物も、活性であれ、不活性であれ含まれる。
【００５３】
本発明にはまた、胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチポール又はコレスチラミン又はコレスタゲルと組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００５４】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する好適な化合物が記載されていて、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＤＥ１９８２５８０４、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ８６４５８２、及びＥＰ１０７０７０３に記載の化合物を参照のこと。これらの特許出願の内容、特に請求項１に記載の化合物と指定の実施例は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本発明における使用に適した特別なクラスのＩＢＡＴ阻害剤は、ベンゾチエピン類であり、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ９６／０８４８４及びＷＯ９７／３３８８２の特許請求項、特に請求項１に記載の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。他の好適なクラスのＩＢＡＴ阻害剤は、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピン及び１，５−ベンゾチアゼピンである。さらに好適なクラスのＩＢＡＴ阻害剤は、１，２，５−ベンゾチアゼピンである。
【００５６】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する１つの特に好適な化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２）である。他の好適なＩＢＡＴ阻害剤には、以下の１つ：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；  １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；  １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；  １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；  １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ｐｒｏｐ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが含まれる。
【００５７】
本発明のさらに追加の側面によれば、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の投与を、製剤的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒に、以下より選択される薬剤の１以上の同時、逐次（sequential）又は個別の投与とともに含んでなる組合せ療法が提供される。
【００５８】
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤、例えばＷＯ００／３８７２５、７頁２２行〜１０頁１７行（これは、参照により本明細書に組み込まれる）に参照されて記載されるもの；
コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノン類と、ＵＳ５，７６７，１１５に記載のもの（これらは、参照により本明細書に組み込まれる）；
ＭＴＰ（ミクロソーム転移タンパク質）阻害剤、例えば Science, 282, 751-54, 1998（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のもの；
遅延放出及び組合せ製品が含まれる、ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス及びニセリトロール；
植物ステロール化合物、例えばスタノール類；
プロブコール；
抗肥満化合物、例えばオルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）及びシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２及びＵＳ４，９２９，６２９）；
ω−３脂肪酸、例えばＯｍａｃｏｒＴＭ；
降圧化合物、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性ブロッカー、α−アドレナリン作動性ブロッカー、β−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばメトプロロール、混合α／β−アドレナリン作動性ブロッカー、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＴ−１ブロッカー、塩排泄利尿薬、利尿薬、又は血管拡張剤；
ＣＢ１アンタゴニスト又は反アゴニスト、例えばＷＯ０１／７０７００及びＥＰ６５６３５に記載のもの；
アスピリン；
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；又は
核受容体、例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、及びＲＯＲαのモジュレーター；
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグが製剤的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒に、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物へ投与される。
【００５９】
式Ｉの化合物との組合せにおいて使用することができる、特別なＡＣＥ阻害剤又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又は活性代謝産物が含まれるそれらのプロドラッグには、限定されないが、以下の化合物が含まれる：アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、ベンゾイルカプトプリル、カプトリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラット、デラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラット、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミシン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット、ホシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラット、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラット、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラット、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、スピロプリル、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラット、ウチバプリル、ザビシプリル、ゾフェノプリル及びゾフェノプリラット。本発明における使用に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラットである。本発明における使用により好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルとラミプリラットである。
【００６０】
式Ｉの化合物との組合せにおける使用に好ましいアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、その製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグには、限定されないが、以下の化合物が含まれる：カンデサルタン、カンデサルタン・シレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン。本発明における使用に特に好ましいアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト又はその製剤的に許容される誘導体は、カンデサルタンとカンデサルタン・シレキセチルである。
【００６１】
故に、本発明の追加の特徴において、２型糖尿病とその関連合併症をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は個別投与において前記動物へ投与することを含む。
【００６２】
故に、本発明の追加の特徴において、高脂血症状態をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は個別投与において前記動物へ投与することを含む。
【００６３】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとこの組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとこの組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【００６５】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを第一の単位剤形において；
ｂ）この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを第二の単位剤形において；そして
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するためのコンテナー手段；
を含んでなるキットが提供される。
【００６６】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤又は担体と一緒に第一の単位剤形において；
ｂ）この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを第二の単位剤形において；そして
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するためのコンテナー手段；
を含んでなるキットが提供される。
【００６７】
本発明の別の特徴によれば、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとこの組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、代謝症候群又は２型糖尿病とその関連合併症のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００６８】
本発明の別の特徴によれば、式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとこの組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、高脂血症状態のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００６９】
本発明のさらなる側面によれば、製剤的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、製剤的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒のこの組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、逐次（sequential）、又は個別投与で、そのような療法的治療の必要な、ヒトのような温血動物へ投与することを含んでなる、組合せ治療法が提供される。
【００７０】
有用な実施例
１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの測定は、３００、４００、５００及び６００ＭＨｚの１Ｈ周波数と７５、１００、１２５及び１５０ＭＨｚの１３Ｃ周波数でそれぞれ作動する、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００又はＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹ＋４００、５００又は６００分光計で実施した。測定は、デルタ（δ）スケールで行った。
他に特定しなければ、化学シフトは、溶媒を内部標準としてｐｐｍで示す。
【００７１】
略号
ＩＲＳ        インスリン抵抗性症候群
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＨＯＢＴ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＩＢＡＨ    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム担持活性炭
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾリル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＴＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
トリスアミン  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＦＬＡＳＨ  Ｓｉは、クロマトグラフィーに適したシリカカラムである。
【００７２】
ポリマー支持体上のホウ水素化物は、アルドリッチより市販のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００上のホウ水素化物である。
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＲＴ          室温
ｔ            三重項
ｓ            一重項
ｄ            二重項
ｑ            四重項
ｑｖｉｎｔ    五重項
ｍ            多重項
ｂｒ          ブロード
ｂｓ          ブロード一重項
ｄｍ          多重項の二重項
ｂｔ          ブロード三重項
ｄｄ          二重項の二重項
【００７３】
実施例１
ａ）［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（２５ｍｌ）に溶かした４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（３．８ｍｌ，２５．８３４ミリモル）、炭酸カリウム（７．０８５ｇ，５１．２６７ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０００ｇ，２５．８３４ミリモル）の混合物を還流で１６時間沸騰させた。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、塩水と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、所望の生成物（６．００ｇ，収率９２．８％）を得た。
【００７４】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.52 (s, 9H), 2.98 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.89-6.97 (m, 4H)。
【００７５】
ｂ）（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０００ｇ，２３．７８１ミリモル）とトリエチルアミン（９．９ｍｌ，７１．３４１ミリモル）をＤＣＭに溶かした。この混合物を−１０℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（２．８ｍｌ，３５．６７１ミリモル）をこの混合物へ滴下した。この反応混合物を室温へ達せしめ、１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水、塩水、及び０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させた。７．５ｇ（収率９５．５％）の淡黄色の結晶を得た。
【００７６】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.52 (s, 9H), 2.98 (t, 2H), 3.10(s, 3H), 3.46 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.89-6.97 (m, 4H)。
【００７７】
ｃ）２−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝安息香酸メチル
サリチル酸メチル（２．７ｍｌ，２１．１８７ミリモル）をアセトニトリルに溶かし、炭酸カリウム（５．８５６ｇ，４２．３７３ミリモル）を加えた。この混合物を−１０℃へ冷やしてから、（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。この混合物を還流で１６時間沸騰させてから、溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水と塩水で洗浄してから、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。粗製材料を、ＥｔＯＡｃ：トルエン  ５０：５０を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０  ０．００４〜０．０６３ｍｍ）により精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を蒸発させた。これにより、５．０ｇ（収率６１．１％）の純粋な生成物を得た。
【００７８】
1H NMR (400MHz, CDCl3); 1.48 (s, 9H), 3.08 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H)。
【００７９】
ｄ）（４−｛２−［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸
２−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝安息香酸メチル（０．４００ｇ，１．０３５１ミリモル）をＤＣＭに溶かし、トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ，８．２８１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、３２５ｍｇの白い粉末を得た。
【００８０】
1H NMR (600MHz, CDCl3); 3.08 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.84-6.96 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H)。
【００８１】
ｅ）２−［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］−安息香酸メチル
（４−｛２−［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸（０．２００ｍｇ，０．６０５ミリモル）をＤＭＦに溶かし、氷浴で冷やした。Ｎ−（２−フルオロベンジル）エタンアミン（０．１０２ｇ，０．６６６ミリモル）、ＴＢＴＵ（０．２１４ｇ，０．６６６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ，１．２７１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を２分量の２０ｍｌ  Ｎａ２ＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（アセトニトリル／緩衝液  ６０／４０より出発してから、２５分のうちにアセトニトリル濃度を１００％アセトニトリルへ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０＊５００，流速：８０ｍｌ／分）により精製した。凍結乾燥の後で、１４５ｍｇ（収率７１．１％）の所望の生成物を得た。
【００８２】
1H NMR (400MHz, CD3CO) (回転異性体); 1.08, 1.17 (t, t, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.31, 3.36 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.56-4.82 (m, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.88-7.06 (m, 3H), 7.18 -7.35 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.70 (d, 1H)。
【００８３】
ｆ）２−［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸
２−［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸メチル（０．２００ｇ，０．１１５ミリモル）をＳｍｉｔｈ合成機バイアルにおいて３ｍｌ  ＴＨＦに溶かしてから、このバイアルへ１．５ｍｌの水と水酸化リチウム（０．０３２ｇ，１．３３５ミリモル）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン（Ｓｍｉｔｈ合成機）に入れた。次いで、この反応物を１５０℃まで６分間加熱した。ＬＣ−ＭＳによれば、反応は完了した。溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和）（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。塩基性の水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１へ酸性化した。水層を２０ｍｌのＤＣＭの３分量で抽出し、これを合わせて、乾燥させ、蒸発させて、１６０ｍｇの純粋な所望の生成物を得た。
【００８４】
1H NMR (400MHz, CD3CO) (回転異性体); 1.07, 1.15 (t, t, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.30, 3.36 (m, m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.20 (d,1H), 6.87-7.06 (m, 3H), 7.18-7.35 (m, 6H), 7.40(m, 1H), 7.70 (d, 1H)。
【００８５】
実施例２
ａ）２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヘプチルアセトアミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヘプチルアミン（２．００４ｇ，８．３０４ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶かした。次いで、これを氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（１．０９２ｇ，１０．７９６ミリモル）を加えてから、塩化ブロモアセチル（１．４３８ｇ，９．１３５ミリモル）を滴下した。この混合物を２時間撹拌した（氷浴）。次いで、これを水（と追加の１％塩酸、ｐＨ〜３）、水、及び塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。粗製のオイル生成物をＤＣＭに溶かしてから、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ  ５ｇ／２５ｍｌ）にロードし、さらなるＤＣＭで溶出させた。オイル生成物２．４１２ｇ（収率８０％）を得た。
【００８６】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 0.88-0.93 (m, 3H), 1.27-1.34 (m, 8H), 1.52-1.68 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.90-4.15 (m, 2H), 4.61, 4.63 (s, s, 2H), 6.81-6.94 (m, 2H) 及び 7.15-7.20, 7.34-7.39 (m, 1H)。
【００８７】
ｂ）Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヘプチル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヘプチルアセトアミド（１３５ｍｇ，０．３７３ミリモル）、ホモバニリルアルコール（６３ｍｇ，０．３７３ミリモル）及び無水炭酸カリウム（７７ｍｇ，０．５５９ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で混合した。この混合物を加熱して４時間還流させてから、蒸発乾固させた。この残渣（と追加のＤＣＭ，１ｍｌｘ２）をカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ，１ｇ／６ｍｌ）にロードした。これをＤＣＭに次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５，から１：９９）で溶出させた。生成物の分画を合わせて、蒸発させた。オイル生成物、１３２ｍｇ（収率７９％）を得た。
【００８８】
1H NMR (回転異性体, 400 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.87 (m, 3H), 1.17-1.28 (m, 8H), 1.43-1.68 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 5H), 4.58, 4.66 (s, s, 2H), 4.74, 4.76 (s, s, 2H), 6.67-6.86 (m, 5H) 及び 7.08-7.14, 7.23-7.29 (m, 1H)。
【００８９】
ｃ）メタンスルホン酸２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−メトキシフェニル）エチル
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヘプチル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（Ａ）（１３２ｍｇ，０．２９４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かした。これを氷浴に冷やした。トリエチルアミン（０．０５ｍｌ，０．３５２ミリモル）を加えてから、塩化メタンスルホニル（３７ｍｇ，０．３２３ミリモル）を滴下した。３０分後に冷却浴を外した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＳ−ＭＳは、ほぼ５０％の（Ａ）が反応していないことを示した。この混合物を氷浴に冷やし、０．０５ｍｌのトリエチルアミンに続き、０．０２５ｍｌの塩化メタンスルホニルを加えた。添加の後で、冷却浴を外し、この混合物をさらに５時間撹拌した。次いで、これを水（ｘ２）と塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。オイル生成物、１３８ｍｇが残り、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００９０】
ｄ）２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−メトキシフェニル）エトキシ］安息香酸メチル
メタンスルホン酸２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−メトキシフェニル）エチル（１３８ｍｇ，０．２６２ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした。２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（４０ｍｇ，０．２６２ミリモル）を加えてから、無水炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３９２ミリモル）を加えた。この混合物を加熱して一晩還流させてから、蒸発乾固させた。水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、２相を分離させた。有機相を水と塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。この残渣の、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を溶出液として使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ，２ｇ／６ｍｌ）でのクロマトグラフィーにより、７８ｍｇ（収率４５％，２工程）の所望の生成物を得た。
【００９１】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 0.87-0.91 (m, 3H), 1.22-1.32 (m, 8H), 1.48-1.63 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.80, 3.89 (s, s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.62, 4.71 (s, s, 2H), 4.79, 4.81 (s, s, 2H), 6.77-7.01 (m, 7H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.13-7.18, 7.28-7.33 (m, m, 1H), 7.45 (t, 1H) 及び 7.81 (d, 1H)。
【００９２】
ｅ）２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−メトキシフェニル）エトキシ］安息香酸
２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−メトキシフェニル）−エトキシ］安息香酸メチル（７４ｍｇ，０．１２７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、水（１ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム（６．１ｍｇ，０．２５４ミリモル）と混合した。この混合物をマイクロ波オーブン（Ｓｍｉｔｈ合成機）において１５０℃で８分間照射した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していないことを示した。さらに１０分間オーブンに入れたが、ＬＣ−ＭＳはほとんど無変化を示した。さらに３ｍｇの水酸化リチウムを加え、その後でそれを１５０℃で８分間オーブンに入れた。ＬＣ−ＭＳは、依然として前と同じであることを示した。さらに３ｍｇの水酸化リチウムと１ｍｌの水を加えた。生じた混合物を１５０℃で１０分間オーブンに入れると、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していることを示した。これを蒸発させて、ＴＨＦを除去した。残渣を１％塩酸で約ｐＨ５へ酸性化して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。この抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。この残渣の、ＤＣＭに次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を溶出液として使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ，１ｇ／６ｍｌ）でのクロマトグラフィーにより、６０ｍｇ（収率８３％）の所望の生成物を得た。
【００９３】
1H NMR (回転異性体, 400 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.87 (m, 3H), 1.18-1.28 (m, 8H), 1.43-1.61 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.77, 3.85 (s, s, 3H), 4.39-4.44 (m, 2H), 4.59, 4.66 (s, s, 2H), 4.77, 4.78 (s, s, 2H), 6.72-6.91 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.10-7.17, 7.26-7.32 (m, m, 1H), 7.51 (t, 1H) 及び 8.13 (d, 1H)。
【００９４】
13C NMR (回転異性体, 75 MHz, CDCl3): δ 14.07, 22.55, 26.79, 27.02, 28.57, 28.93, 31.70, 35.18, 41.30, 41.34, 44.02, 45.89, 46.99, 55.71, 55.82, 68.19, 68.94, 70.66, 103.38(t), 103.88(t), 111.35(d), 111.39(d), 112.32, 112.41, 112.46, 114.76, 117.64, 119.60(dd), 120.07(dd), 120.53, 122.06, 129.50(dd), 130.54, 130.59, 131.55(dd), 133.60, 134.78, 146.26, 146.39, 149.67, 157.10, 161.60(dd), 160.68(dd), 161.97(dd), 162.24(dd), 165.12, 167.75 及び 167.93。
【００９５】
実施例３
ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド
酢酸（１．３２１ｇ，２２．０００ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、１−（４−クロロフェニル）メタンアミン（２．８０４ｇ，１９．８００ミリモル）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（７．７７０ｇ，２４．２００ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．９７１ｇ，４６．２００ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機相をＮａ２ＣＯ３（３Ｘ２０ｍｌ，水溶液）とＨＣｌ（０．５Ｍ，２Ｘ，１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（開始の移動相は、定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０であり、次いでアセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、２．３３７ｇ（収率５７．８％）のＮ−（４−クロロベンジル）アセトアミドを得た。
【００９６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.96 (s, 3H), 4.31 (d, 2H), 6.46 (bs, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)。
【００９７】
ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−エチルアミン
Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド（２．３３７ｇ，１２．７２６ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、アルゴン気体下に０℃へ冷やした。（メチルチオ）メタン化合物＋ボラン（１：１）（２．４１７ｇ，３１．８１５ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩還流させた。ＨＣｌ（１５ｍｌ，１０％）を穏やかに加え、一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、生成物をＫ２ＣＯ３（３Ｘ１５ｍｌ）により水相へ抽出した。この水相をＨＣｌ（１０ｍｌ，１０％）により酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１５ｍｌ）により有機相へ抽出した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．９３８ｇ（収率４３．４％）のＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−エチルアミンを得た。
【００９８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.11 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.23-7.28 (m, 4H)。
【００９９】
ｃ）２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチル
（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５４ｇ，１７．３４７ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、２−メルカプト安息香酸メチル（３．５０２ｇ，２０．８１６ミリモル）と炭酸カリウム（４．７９５ｇ，３４．６９４ミリモル）を加えた。この溶液を６０℃で１０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水（２Ｘ４０ｍｌ，水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、６．９３１ｇの２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチルを得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１００】
ｄ）［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−チオ｝エチル）−フェノキシ］酢酸
２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチル（４．６３０ｇ，１１．５０２ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中へ取り、室温で４時間、トリフルオロ酢酸（４４．４０ｇ，３８９．４０５ミリモル）で処理した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（開始の移動相は、定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０であり、次いでアセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発により除去して、３．８２５ｇ（２工程の全体収率：６３．９％）の［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−チオ｝エチル）−フェノキシ］酢酸を得た。
【０１０１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.93-2.98 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H)。
【０１０２】
ｅ）２−｛［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−エチル］チオ｝安息香酸メチル
［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］チオ｝エチル）フェノキシ］酢酸（０．２００ｇ，０．５７７ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−エチルアミン（０．１０８ｇ，０．６３５ミリモル）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．２０４ｇ，０．６３５ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１５７ｇ，１．２１２ミリモル）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、水相をジエチルエーテル（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＣＯ３（３Ｘ２０ｍｌ，水溶液）とＨＣｌ（０．５Ｍ，２Ｘ，１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０より始めてから、ＥｔＯＡｃ濃度を１００％へ高める（シリカゲル６０  ０．００４〜０．０６３ｍｍ））により精製した。生成物含有分画をプールして、溶媒を蒸発により除去して、０．０８５ｇ（収率２９．６％）の２−｛［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸メチルを得た。
【０１０３】
1H NMR (回転異性体, 300 MHz, CDCl3): δ 1.09-1.21 (m, 3H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.57-4.75 (m, 4H), 6.78, 6.92 (d, d, 2H), 7.12-7.46 (m, 9H), 7.96 (d, 1H)。
【０１０４】
ｆ）２−｛［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸
２−｛［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−エチル］チオ｝安息香酸メチル（０．０８５ｇ，０．１７０ミリモル）をアセトニトリル／水（１／１，４ｍｌ）の混合物に溶かし、水酸化リチウム（０．００８ｇ，０．３４１ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（５分、１５０℃）において、反応を実施した。溶媒を蒸発により除去してから、ＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ）を加えた。水相を２分量のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．０７３ｇ（収率８８．４％）の２−｛［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸をオイルとして得て、これは冷却して静置すると固化した。
【０１０５】
1H NMR (回転異性体, 400 MHz, CDCl3): δ 1.09-1.20 (m, 3H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.11-3.17(m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.58-4.77 (m, 4H), 6.79, 6.92 (d, d, 2H), 7.11-7.49 (m, 9H), 8.10 (d, 1H)。
【０１０６】
13C NMR (回転異性体, 100 MHz, CDCl3): δ 12.23, 13.77, 33.70, 33.82, 41.09, 41.30, 47.42, 49.64, 67.37, 67.91, 114.69, 114.81, 123.97-135.58 (複雑な多重項), 142.22, 156.45, 156.57, 168.20, 170.63。
【０１０７】
以下の２つの実施例は、同様のやり方で製造した：
実施例４
２−［２−（４−｛２−［（４−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸
実施例５
２−［２−（４−｛２−［エチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸。
【０１０８】
実施例６
ａ）酢酸（１．３２１ｇ，２２．０００ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（３．４６８ｇ，１９．８００ミリモル）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（７．７７０ｇ，２４．２００ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．９７１ｇ，４６．２００ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機相をＮａ２ＣＯ３（３Ｘ２０ｍｌ，水溶液）とＨＣｌ（０．５Ｍ，２Ｘ，１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０より開始してから、アセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、３．０８５ｇ（収率６４．６％）のＮ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミドを得た。
【０１０９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.0 (s, 3H), 4.42 (d, 2H), 6.58 (bs, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.55 (d, 2H)。
【０１１０】
ｂ）Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド（３．０８５ｇ，１４．２０４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、アルゴン気体下に０℃へ冷やした。（メチルチオ）メタン化合物＋ボラン（１：１）（２．６９８ｇ，３５．５１１ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩還流させた。ＨＣｌ（１５ｍｌ，１０％）を穏やかに加え、一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、生成物をＫ２ＣＯ３（３Ｘ１５ｍｌ）により水相へ抽出し、この水相をＨＣｌ（１０ｍｌ，１０％）により酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１５ｍｌ）により有機相へ抽出した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．８０９ｇ（収率２８％）のＮ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］エタンアミンを得た。
【０１１１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.05 (t, 3H), 1.3 (s, 1H), 2.62 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.3 (d, 2H)。
【０１１２】
ｃ）（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５４ｇ，１７．３４７ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、２−メルカプト安息香酸メチル（３．５０２ｇ，２０．８１６ミリモル）と炭酸二カリウム（４．７９５ｇ，３４．６９４ミリモル）を加えた。この溶液を６０℃で１０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水（２Ｘ４０ｍｌ，水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、６．９３１ｇの粗製の２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチルを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１１３】
ｄ）２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチル（４．６３０ｇ，１１．５０２ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に取り、室温で４時間、トリフルオロ酢酸（４４．４０ｇ，３８９．４０５ミリモル）で処理した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０より開始してから、アセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発により除去して、３．８２５ｇ（２工程の全体収率：６３．９％）の［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］チオ｝エチル）フェノキシ］−酢酸を得た。
【０１１４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.82 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.85 (d, 1H)。
【０１１５】
ｅ）［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］チオ｝エチル）フェノキシ］酢酸（０．２００ｇ，０．５７７ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］エタンアミン（０．１２９ｇ，０．６３５ミリモル）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．２０４ｇ，０．６３５ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１５７ｇ，１．２１２ミリモル）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、水相をジエチルエーテル（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＣＯ３（３Ｘ２０ｍｌ，水溶液）とＨＣｌ（０．５Ｍ，２Ｘ，１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０より始めてから、ＥｔＯＡｃ濃度を１００％へ高める（シリカゲル６０  ０．００４〜０．０６３ｍｍ））により精製した。生成物含有分画をプールして、溶媒を蒸発により除去して、０．０８５ｇ（収率２７．７％）の２−（｛２−［４−（２−｛エチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチルを得た。
【０１１６】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 1.1-1.23 (bm, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.7-4.82 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H), 7.97 (d, 1H)。
【０１１７】
ｆ）２−（｛２−［４−（２−｛エチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］−エチル｝チオ）安息香酸メチル（０．０８５ｇ，０．１６０ミリモル）をアセトニトリル／水（１／１，４ｍｌ）の混合物に溶かし、水酸化リチウム（０．００８ｇ，０．３２０ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（５分、１５０℃）において、反応を実施した。後処理は、溶媒の蒸発による除去とＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ）の添加による。水相を２分量のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．０７７７３ｇ（収率９３．０％）の２−（｛２−［４−（２−｛エチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸を得た。
【０１１８】
1H NMR (回転異性体, 400 MHz, CDCl3): δ 1.02-1.25 (bm, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.60-4.82 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H), 7.97 (d, 1H)。
【０１１９】
実施例７
２−｛２−［４−（２−｛ブチル［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝安息香酸メチル（０．２３０ｇ，０．４１０ミリモル）をＴＨＦ／水（１／１，４ｍｌ）の混合物に溶かした。水酸化リチウム（０．０１５ｇ，０．６１７ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（１４分、１５０℃）において、反応を実施した。後処理は、溶媒の蒸発による除去とＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ）の添加による。水相を２分量のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．２１２ｇ（収率９４．５％）の２−｛２−［４−（２−｛ブチル［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝安息香酸を得た。
【０１２０】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 0.82-1.0 (bm, 3H), 1.2-1.4 (bm, 2H), 1.65-1.7 (bm, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.63-4.8 (M, 4H), 6.7-7.6 (bm, 10H), 8.1 (d, 1H)。
【０１２１】
実施例８
ａ）（４−｛２−［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸（０．１５０ｇ，０．４５４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−プロピルアミン（０．０８４ｇ，０．４５４ミリモル）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．１６０ｇ，０．４９９ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１２３ｇ，０．９５４ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機相をＮａ２ＣＯ３（３Ｘ２０ｍｌ，水溶液）とＨＣｌ（０．５Ｍ，２Ｘ，１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．２２０ｇ（収率９７．４％）の２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（プロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−エトキシ］安息香酸メチルを得た。
【０１２２】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 0.8-1.0 (bm, 3H), 1.45-1.7 (bm, 2H) 3.1 (m, 2H), 3.28 (bm, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.6-4.75 (M, 4H), 6.7-7.0 (bm, 6H), 7.1-7.3 (bm, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.78 (d, 1H)。
【０１２３】
ｂ）２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（プロピル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−エトキシ］安息香酸メチル（０．２２ｇ，０．４４２ミリモル）をＴＨＦ／水（１／１，４ｍｌ）の混合物に溶かした。水酸化リチウム（０．０２１ｇ，０．８８４ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（１４分、１５０℃）において、反応を実施した。後処理は、溶媒の蒸発による除去とＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ）の添加による。水相を２分量のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．１８０ｇ（収率８４．２％）の２−［２−（４−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）（プロピル）−アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸を得た。
【０１２４】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 0.8-1.0 (bm, 3H), 1.45-1.7 (bm, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.28 (bm, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.7-7.35 (bm, 9H), 7.52 (t, 1H), 8.12 (d, 1H)。
【０１２５】
実施例９
ａ）（４−｛２−［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸（０．１５０ｇ，０．４５４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミン（０．０６１ｇ，０．４５４ミリモル）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．１６０ｇ，０．４９９ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１２３ｇ，０．９５４ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機相をＮａ２ＣＯ３（３Ｘ２０ｍｌ，水溶液）とＨＣｌ（０．５Ｍ，２Ｘ，１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．１３８ｇ（収率６７．９％）の２−［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸メチルを得た。
【０１２６】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 1.07-1.22 (bm, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.20 (bm, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.6-4.8 (M, 4H), 6.8-7.02 (bm, 4H), 6.18-7.5 (bm, 8H), 7.78 (d, 1H)。
【０１２７】
ｂ）２−［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸メチル（０．１３８ｇ，０．３０８ミリモル）をＴＨＦ／水（１／１，４ｍｌ）の混合物に溶かした。水酸化リチウム（０．０１５ｇ，０．６１７ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（１４分、１５０℃）において、反応を実施した。後処理は、溶媒の蒸発による除去とＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ）の添加による。水相を２分量のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．１４６ｇの２−［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸を得た。
【０１２８】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 1.02-1.22 (bm, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.25-3.5 (bm, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.55-4.8 (M, 4H), 6.8-7.4 (bm, 11H), 7.5 (m, 1H), 8.1 (d, 1H)。
【０１２９】
実施例１０
ａ）（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５４ｇ，１７．３４７ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、２−メルカプト安息香酸メチル（３．５０２ｇ，２０．８１６ミリモル）と炭酸二カリウム（４．７９５ｇ，３４．６９４ミリモル）を加えた。この溶液を６０℃で１０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水（２Ｘ４０ｍｌ，水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、６．９３１ｇの粗製の２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチルを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１３０】
ｂ）２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチル（４．６３０ｇ，１１．５０２ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に取り、室温で４時間、トリフルオロ酢酸（４４．４０ｇ，３８９．４０５ミリモル）で処理した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０より開始してから、アセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発により除去して、３．８２５ｇ（２工程の全体収率：６３．９％）の［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］チオ｝エチル）−フェノキシ］酢酸を得た。
【０１３１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.82 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.85 (d, 1H)。
【０１３２】
ｃ）［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］チオ｝エチル）フェノキシ］酢酸（０．２００ｇ，０．５７７ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミン（０．０８６ｇ，０．６３５ミリモル）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．２０４ｇ，０．６３５ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１５７ｇ，１．２１２ミリモル）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、水相をジエチルエーテル（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＣＯ３（３Ｘ２０ｍｌ，水溶液）とＨＣｌ（０．５Ｍ，２Ｘ，１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０より始めてから、ＥｔＯＡｃ濃度を１００％へ高める（シリカゲル６０  ０．００４〜０．０６３ｍｍ））により精製した。生成物含有分画をプールして、溶媒を蒸発により除去して、０．１３７ｇ（収率５１．２％）の２−｛［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−エチル］チオ｝安息香酸メチルを得た。
【０１３３】
ｄ）２−｛［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸メチル（０．１３７ｇ，０．２９６ミリモル）をアセトニトリル／水（１／１，４ｍｌ）の混合物に溶かし、水酸化リチウム（０．０１４ｇ，０．５９１ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（５分、１５０℃）において、反応を実施した。後処理は、溶媒の蒸発による除去とＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ）の添加による。水相を２分量のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．１１１ｇ（収率８３．５％）の２−｛［２−（４−｛２−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］−チオ｝安息香酸を得た。
【０１３４】
1H NMR (回転異性体, 400 MHz, CDCl3): δ 1.02-1.30 (bm, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.63-4.92 (bm, 4H), 6.85-7.0 (bm, 2H), 7.0-7.53 (m, 10H), 7.97 (d, 1H)。
【０１３５】
実施例１１
ａ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−エチルアミン（０．１４３ｇ，０．７４６ミリモル）をＮ２下で乾燥アセトニトリルに溶かし、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．３７１ｇ，２．８６７ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、２−｛２−［４−（２−クロロ−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝安息香酸メチル（０．２００ｇ，０．５７３ミリモル）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０より始めてから、ＥｔＯＡｃ濃度を１００％へ高める（シリカゲル６０  ０．００４〜０．０６３ｍｍ））により精製した。生成物含有分画をプールして、ＥｔＯＡｃを蒸発により除去して、０．２２９ｇ（収率７９．３％）の２−［２−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸メチルを得た。
【０１３６】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 1.07-1.23 (bm, 3H), 2.23 (m, 9H), 3.08 (m, 2H), 3.30-3.5 (bm, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.63-4.8 (m, 2H) 6.77-7.43 (m, 11H), 7.78 (d, 1H)。
【０１３７】
ｂ）２−［２−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−エトキシ］安息香酸メチル（０．２２９０ｇ，０．４５５ミリモル）をＴＨＦ（新鮮に蒸留）／水（２／１，３ｍｌ）の混合物に溶かし、水酸化リチウム（０．２１８ｇ，０．９０９ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（５分、１５０℃）において、反応を実施した。ＴＨＦを蒸発により除去した。水（１０ｍｌ）を加え、塩基性の水相をジエチルエーテル（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ，ｐＨ１）の添加。水相を２分量のＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．１６３ｇ（収率７３．２％）の２−［２−（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸を得た。
【０１３８】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 1.07-1.21 (bm, 3H), 2.28 (m, 9H), 3.12 (m, 2H), 3.28-3.5 (bm, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.63-4.78 (m, 2H) 6.80-7.55 (m, 11H), 8.1 (d, 1H)。
【０１３９】
実施例１２
ａ）酢酸（１．３２１ｇ，２２．０００ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（２．４７８ｇ，１９．８００ミリモル）を加え、この混合物を０℃へ冷やした。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（７．７７０ｇ，２４．２００ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．９７１ｇ，４６．２００ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機相をＮａ２ＣＯ３（３Ｘ２０ｍｌ，水溶液）とＨＣｌ（０．５Ｍ，２Ｘ，１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０より開始してから、アセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、１．３４４ｇ（収率３６．５％）のＮ−（４−フルオロベンジル）アセトアミドを得た。
【０１４０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.98 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.25 (bs, 1H), 6.95-7.25 (bm, 4H)。
【０１４１】
ｂ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミド（１．３４４ｇ，８．０３９ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、アルゴン気体下に０℃へ冷やした。（メチルチオ）メタン化合物＋ボラン（１：１）（１．５２７ｇ，２０．０９８ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩還流させた。ＨＣｌ（１５ｍｌ，１０％）を穏やかに加え、一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、生成物をＫ２ＣＯ３（３Ｘ１５ｍｌ）により水相へ抽出した。この水相をＨＣｌ（１０ｍｌ，１０％）により酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１５ｍｌ）により有機相へ抽出した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．３０９ｇのＮ−（４−フルオロベンジル）エタンアミン（収率２５．１％）を得た。
【０１４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (t, 3H), 1.1 (s, 1H), 2.58 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 6.9 (t, 2H), 7.2 (t, 2H)。
【０１４３】
ｃ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）エタンアミン（０．１１４ｇ，０．７４５ミリモル）をＮ２下で乾燥アセトニトリルに溶かし、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．３７１ｇ，２．８６７ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、２−｛２−［４−（２−クロロ−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝安息香酸メチル（０．２００ｇ，０．５７３ミリモル）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０より始めてから、ＥｔＯＡｃ濃度を１００％へ高める（シリカゲル６０  ０．００４〜０．０６３ｍｍ））により精製した。生成物含有分画をプールして、ＥｔＯＡｃを蒸発により除去して、０．２２３ｇ（収率８３．５％）の２−［２−（４−｛２−［エチル（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸メチルを得た。
【０１４４】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 1.07-1.23 (bm, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.30-3.45 (bm, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.63-4.8 (m, 2H) 6.77-7.45 (m, 11H), 7.78 (d, 1H)。
【０１４５】
ｄ）２−［２−（４−｛２−［エチル（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］−安息香酸メチル（０．２２３ｇ，０．４７９ミリモル）をＴＨＦ（新鮮に蒸留）／水（２／１，３ｍｌ）の混合物に溶かし、水酸化リチウム（０．２２９ｇ，０．９５８ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（５分、１５０℃）において、反応を実施した。ＴＨＦを蒸発により除去した。水（１０ｍｌ）を加え、塩基性の水相をジエチルエーテル（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ，ｐＨ１）の添加。水相を２分量のＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．１９６ｇ（収率９０．６％）の２−［２−（４−｛２−［エチル（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エトキシ］安息香酸を得た。
【０１４６】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 1.03-1.21 (bm, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.23-3.4 (bm, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.63-4.78 (m, 2H), 6.75-7.22 (m, 10H), 7.47 (t, 1H), 8.07 (d, 1H)。
【０１４７】
実施例１３
ａ）（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５４ｇ，１７．３４７ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、２−メルカプト安息香酸メチル（３．５０２ｇ，２０．８１６ミリモル）と炭酸二カリウム（４．７９５ｇ，３４．６９４ミリモル）を加えた。この溶液を６０℃で１０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水（２Ｘ４０ｍｌ，水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、６．９３１ｇの粗製の２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチルを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１４８】
ｂ）２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチル（４．６３０ｇ，１１．５０２ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に取り、室温で４時間、トリフルオロ酢酸（４４．４０ｇ，３８９．４０５ミリモル）で処理した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０より開始してから、アセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発により除去して、３．８２５ｇ（２工程での全体収率：６３．９％）の［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］チオ｝エチル）フェノキシ］−酢酸を得た。
【０１４９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.82 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.85 (d, 1H)。
【０１５０】
ｃ）［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］チオ｝エチル）フェノキシ］酢酸（０．２５０ｇ，０．７２２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（２−フルオロベンジル）エタンアミン（０．１０５ｇ，０．６８６ミリモル）を加えた。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．２５５ｇ，０．０．７９４ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１８７ｇ，１．４４３ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のＤＣＭ  １００％より始めてから、ＭｅＯＨ濃度を０．５％から２０％へ高める（シリカゲル６０  ０．００４〜０．０６３ｍｍ））により精製した。生成物含有分画をプールして、ＥｔＯＡｃを蒸発により除去した。この物質はもう一度精製する必要があったので、それを分取用ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０より開始してから、アセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールして、アセトニトリルを蒸発により除去した。この生成物を一晩凍結乾燥させることによって酢酸アンモニウムを除去して、０．１ｇ（収率２９．１％）の２−｛［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸メチルを得た。
【０１５１】
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 1.03-1.23 (bm, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6-4.8 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 6.97-7.5 (m, 9H), 7.97 (d, 1H)。
【０１５２】
ｄ）２−｛［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−安息香酸メチルをＴＨＦ（新鮮に蒸留）／水（２／１，３ｍｌ）の混合物に溶かし、水酸化リチウム（０．０１５ｇ，０．６２９ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（５分、１５０℃）において、反応を実施した。ＴＨＦを蒸発により除去した。水（１０ｍｌ）を加え、塩基性の水相をジエチルエーテル（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ，ｐＨ１）の添加。水相を２分量のＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．０９５ｇの２−｛［２−（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］−チオ｝安息香酸（収率９６．９％）を得た。
【０１５３】
1H NMR (回転異性体, 400 MHz, CDCl3): δ 1.02-1.25 (bm, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.60-4.80 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 6.95-7.5 (m, 9H), 8.1 (d, 1H)。
【０１５４】
実施例１４
ａ）（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５４ｇ，１７．３４７ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、２−メルカプト安息香酸メチル（３．５０２ｇ，２０．８１６ミリモル）と炭酸二カリウム（４．７９５ｇ，３４．６９４ミリモル）を加えた。この溶液を６０℃で１０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水（２Ｘ４０ｍｌ，水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、６．９３１ｇの粗製の２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチルを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５５】
ｂ）２−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝チオ）安息香酸メチル（４．６３０ｇ，１１．５０２ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に取り、室温で４時間、トリフルオロ酢酸（４４．４０ｇ，３８９．４０５ミリモル）で処理した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０より開始してから、アセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機相を２分量の塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発により除去して、３．８２５ｇ（２工程での全体収率：６３．９％）の［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］チオ｝エチル）−フェノキシ］酢酸を得た。
【０１５６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.82 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.85 (d, 1H)。
【０１５７】
ｃ）［４−（２−｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］チオ｝エチル）フェノキシ］酢酸（０．２５０ｇ，０．７２２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−エチルアミン（０．１１６ｇ，０．６８６ミリモル）を加えた。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．２５５ｇ，０．０．７９４ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１８７ｇ，１．４４３ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のＤＣＭ  １００％より始めてから、ＭｅＯＨ濃度を０．５％から２０％へ高める（シリカゲル６０  ０．００４〜０．０６３ｍｍ））により精製した。生成物含有分画をプールして、ＥｔＯＡｃを蒸発により除去した。この物質はもう一度精製する必要があったので、それを分取用ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／緩衝液  ６０／４０より開始してから、アセトニトリル濃度を１００％へ高める。緩衝液は、アセトニトリル／水  １０／９０＋酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物である。カラム：ＫＲ−１００−７−Ｃ８，５０ｍｍＸ２５０ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）により精製した。生成物含有分画をプールして、アセトニトリルを蒸発により除去した。この生成物を一晩凍結乾燥させることによって酢酸アンモニウムを除去して、０．１１１ｇ（収率３０．９％）の２−｛［２−（４−｛２−［（２−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸メチルを得た。
【０１５８】
1HNMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3): δ 1.10-1.25 (bm, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6-4.8 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 7.02-7.5 (m, 9H), 7.95 (d, 1H)。
【０１５９】
ｄ）２−｛［２−（４−｛２−［（２−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−安息香酸メチルをＴＨＦ（新鮮に蒸留）／水（２／１，３ｍｌ）の混合物に溶かし、水酸化リチウム（０．０１５ｇ，０．６２９ミリモル）を加えた。単一ノードのマイクロ波オーブン（５分、１５０℃）において、反応を実施した。ＴＨＦを蒸発により除去した。水（１０ｍｌ）を加え、塩基性の水相をジエチルエーテル（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ＨＣｌ（２ｍｌ，１Ｍ，ｐＨ１）の添加。水相を２分量のＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去して、０．１０３ｇの２−｛［２−（４−｛２−［（２−クロロベンジル）（エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−安息香酸（収率９５．５％）を得た。
【０１６０】
1H NMR (回転異性体, 400 MHz, CDCl3): δ 1.07-1.25 (bm, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.62-4.85 (bm, 4H), 6.75-6.95 (m, 2H), 7.02-7.5 (m, 9H), 8.1 (d, 1H)。
【０１６１】
生物学的活性
製剤
化合物をＤＭＳＯに溶かし、１６ｍＭストック溶液を得た。アッセイ前に、ストック溶液をＤＭＳＯと培養基でさらに希釈した。
【０１６２】
化学品及び試薬全般
ルシフェラーゼアッセイ試薬はパッカード（アメリカ）より購入した。制限酵素はベーリンガーより、Ｖｅｎｔポリメラーゼは、ニューイングランド・バイオラボより購入した。
【０１６３】
細胞系と細胞培養条件
Ｕ２−ＯＳ（ヒト骨原性肉腫）は、ＡＴＣＣ（アメリカ）より購入した。細胞を増やし、継代数６よりバッチで再凍結させた。細胞は、２５ｍＭグルコース、２ｍＭグルタミン又は４ｍＭ  Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、１０％胎仔ウシ血清入りのダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）において５％  ＣＯ２で培養した。カルシウムもマグネシウムも加えないリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を使用した。細胞培養の試薬はいずれもギブコ（アメリカ）より購入し、９６ウェル細胞培養プレートはワラック（Wallach）より購入した。
【０１６４】
異種発現用のプラスミド構築体
標準的な組換えＤＮＡ技術は、Ausubel (7) に記載のように行なった。ルシフェラーゼレポーターベクターのｐＧＬ５ＵＡＳ（ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合配列：５’−ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧＣＴ−３’の５つのコピーからなるクローン）をｐＧＬ３−プロモーター（プロメガ）のＳａｃＩ／ＸｈｏＩ部位へクローニングした。ＵＡＳ部位を担うＳａｃＩ／ＸｈｏＩ断片は、アニールした重複オリゴヌクレオチドを使用して構築した。
【０１６５】
使用する発現ベクターは、ｐＳＧ５（ストラタジーン）に基づく。どのベクターも、ポリコーマ・ウイルスのＴ抗原に由来する核局在化配列をコードする断片へのインフレーム融合物が続く、ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（データベース受入れ番号：Ｐ０４３８６のアミノ酸位置１〜１４５をコードする）をコードするＥｃｏＲＩ／ＮｈｅＩ断片を含有する。この核局在化配列は、アニールした重複オリゴヌクレオチドを使用して構築し、ＮｈｅＩ／ＫｐｎＩの粘着末端（５’−ＣＴＡＧＣＧＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＡＡＡＣＧＣＡＡＧＧＴＴＧＧＴＡＣ−３’）を創出する。ヒト及びマウスのＰＰＡＲαとヒト及びマウスのＰＰＡＲγに由来するリガンド結合ドメインをＫｐｎＩ／ＢａｍＨＩ断片としてＰＣＲ増幅し、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインと核局在化配列に対してインフレームでクローニングした。使用したすべてのプラスミド構築体の配列を配列決定法によって確認した。
【０１６６】
一過性トランスフェクションには以下の発現ベクターを使用した：
【０１６７】
【表１】
2005535618.tif 000010
【０１６８】
１リガンド結合ドメインを発現するのに使用するデータベース・エントリーのヌクレオチド位置を示す。
【０１６９】
一過性トランスフェクション
継代数６由来の細胞の凍結ストックを融かし、トランスフェクションの前に、継代数８まで増殖させた。コンフルエントになった細胞をトリプシン処理し、洗浄し、２７０ｘｇ，２分間の遠心分離によりペレットにした。この細胞ペレットを冷ＰＢＳに再懸濁させ、約１８ｘ１０６細胞／ｍｌの細胞濃度とした。ＤＮＡの添加の後で、細胞懸濁液を氷上でほぼ５分間インキュベートして、その後、０．５ｍｌバッチで、バイオラドのＧｅｎｅ  ＰｕｌｓｅｒＴＭにおいて２３０Ｖ，９６０μＦでエレクトロポレーションを行った。０．５ｍｌの細胞の各バッチへ、２．５μｇの発現ベクター、２５μｇのレポーターベクター、及び２２．５μｇの非特異ＤＮＡ（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ，ストラタジーン）を包含する、全量５０μｇのＤＮＡを加えた。
【０１７０】
エレクトロポレーションの後で、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ  １ｍｌにつき３２０，０００個の細胞の濃度へ細胞を希釈し、ほぼ２５，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播いた。細胞を回復させるために、播いたプレートを３７℃で３〜４時間インキュベートし、その後で試験化合物を添加した。ＰＰＡＲαのアッセイでは、樹脂活性炭でストリッピングした胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）を細胞培地に補充し、ＦＣＳの脂肪酸成分によるバックグラウンド活性化を回避した。この樹脂活性炭ストリッピングＦＣＳは、以下のように産生した：５００ｍｌの加熱不活性化ＦＣＳにつき、１０ｇの活性炭と２５ｇのバイオラド製分析用陰イオン交換樹脂（２００〜４００メッシュ）を加え、この溶液を磁気撹拌子上に室温で一晩置いた。翌日、このＦＣＳを遠心分離して、上記のストリッピング手順を４〜６時間繰り返した。２回目の処理の後で、ＦＣＳを遠心分離し、濾過滅菌して、残存する活性炭及び樹脂を取り除いた。
【０１７１】
アッセイ手順
化合物のＤＭＳＯストック溶液をマスタープレートにおいて適正な濃度範囲に希釈した。マスタープレートより、化合物を培養基で希釈して、最終用量のための試験化合物溶液を得た。
【０１７２】
細胞培地の量を各ウェル中７５μｌへ調整した後で、５０μｌの試験化合物溶液を加えた。一過性にトランスフェクトした細胞を化合物へ約２４時間曝露した後で、ルシフェラーゼ検出アッセイを実施した。ルシフェラーゼアッセイでは、１００μｌのアッセイ試薬を各ウェルへマニュアルで加え、プレートをほぼ２０分間放置して、細胞の溶解を可能にした。溶解の後で、１４２０マルチウェルカウンター、Ｖｉｃｔｏｒ（ワラック製）においてルシフェラーゼ活性を測定した。
【０１７３】
基準化合物
ヒト及びマウスのＰＰＡＲγの活性化の基準物質としてＴＺＤピオグリタゾンを使用した。ヒトＰＰＡＲαの基準物質として、５，８，１１，１４−エイコサテトラヨン酸（ＥＴＹＡ）を使用した。
【０１７４】
計算と解析
ＥＣ５０値の算出のために、濃度−効果曲線を決めた。使用する数値は、２又は３の独立した測定値の平均（バックグラウンド平均値を引いた後）に由来し、基準化合物により得られる最大活性化に対する比率として表した。試験化合物の濃度の対数に対して数値をプロットした。データ点間の線形挿入によりＥＣ５０値を推定し、基準化合物により得られる最大活性化の５０％を達成するのに必要とされる濃度を算出した。
【０１７５】
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲαについて５０μモル／ｌ未満のＥＣ５０を有し、好ましい化合物は、５μモル／ｌ未満のＥＣ５０を有する。例えば、実施例のいくつかのヒトＰＰＡＲαへのＥＣ５０は、以下の通りである：
実施例３  ０．４９９μモル／ｌ；及び
実施例５  ０．０４８μモル／ｌ。
【国際調査報告】
2005535618.tif 000013
2005535618.tif 000014
2005535618.tif 000015