(57)【要約】本願は、レボキセチンもしくはＳ，Ｓ−レボキセチン又はそれらの薬理学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、のぼせに悩む患者ののぼせを治療又は予防する方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボキセチンもしくはＳ，Ｓ−レボキセチン、それらの薬理学的に許容される塩、それらの誘導体又はそれらのプロドラッグから選ばれる化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、当該化合物を必要としている患者ののぼせを治療又は予防する方法。
【請求項２】
前期患者が女性である請求項１の方法。
【請求項３】
前記のぼせが閉経又は閉経後の症状である請求項２の方法。
【請求項４】
前記のぼせが薬物治療によって引き起こされる請求項２の方法。
【請求項５】
前記のぼせが放射線治療によって引き起こされる請求項２の方法。
【請求項６】
前記のぼせが薬物によって引き起こされる請求項２の方法。
【請求項７】
前記患者が抗エストロゲン治療を受けている請求項２の方法。
【請求項８】
前記患者が癌を患っている又は患ったことのある請求項２の方法。
【請求項９】
前記癌が乳癌である請求項５の方法。
【請求項１０】
前記患者が男性である請求項１の方法。
【請求項１１】
前記のぼせが放射線治療によって引き起こされる請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記のぼせが薬物によって引き起こされる請求項１０の方法。
【請求項１３】
前記患者がアンドロゲン喪失である請求項１０の方法。
【請求項１４】
前記患者が癌を患っている又は患ったことのある請求項１０の方法。
【請求項１５】
前記癌が前立腺癌又は精巣癌である請求項１４の方法。
【請求項１６】
レボキセチン投与量が患者一人当たり一日に４〜１０ｍｇである請求項１の方法。
【請求項１７】
レボキセチン投与量が患者一人当たり一日に６〜８ｍｇである請求項１の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、薬学的に許容される担体又は賦形剤を更に含む医薬組成物として投与される請求項１の方法。
【請求項１９】
前記のぼせの治療薬又は予防薬の製造のための、レボキセチンもしくはＳ，Ｓ−レボキセチン、それらの薬学的に許容される塩、それらの誘導体又はそれらのプロドラッグから選ばれる化合物の使用。
【請求項２０】
レボキセチン投与量が患者一人当たり一日に４〜１０ｍｇである請求項１９の使用。
【請求項２１】
レボキセチン投与量が患者一人当たり一日に６〜８ｍｇである請求項１９の使用。
【請求項２２】
レボキセチンもしくはＳ，Ｓ−レボキセチン、それらの薬学的に許容される塩、それらの誘導体又はそれらのプロドラッグから選ばれる化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、ホルモン変動患者のホルモン変動症状を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はのぼせ（hot flashes）の新規な治療法について述べる。当該治療法は、レボキセチン剤、それらの薬学的に許容される塩、それらの誘導体又はそれらのプロドラッグを必要としている患者に投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
のぼせは一般的な病気である。患者は、一般的には顔に始まり、次いで首、胸及び体の他の部位に進む急な発熱を経験する。症状は、皮膚の紅潮及び／又はおびただしい発汗を伴うことがよくある。当該症状は一日に数回起こり、これらを経験した者に極めて不快感を与える。
【０００３】
のぼせの原因は正確には判っていないが、患者のホルモン系のアンバランスに起因することがよくある。のぼせを経験する患者の大半は閉経した女性である。従来、かかる患者は、通常はエストロゲン又はホルモン療法を受け、のぼせを含む閉経性症状を軽減又は回避してきた(E.Daly et al.,Br.Med.J.1993;307:836-840)。しかしながら、女性の中にはホルモン療法にいやいや同意する者もいる。黒コホッシュ、植物性エストロゲン、亜麻仁、アカツメクサ、ビタミンＥ（D.L.Barton et al.,J.Clin.Oncol.1998,16:495-500）、朝鮮ニンジン及び月見草油を含む薬草原料による「自然」療法は、可能性のある薬物療法として提案されている（ウィスコンシン  メディカル  スクールのオンライン講座、「閉経性症状の代替療法：証拠の総説」；www.cme.wisc.edu/online/menopause）。しかしながら、当該療法が必ずしもすべて有効ではない（K.I.Pritchard,「癌専門医」2001,6(4),353-362）。
【０００４】
他の薬物としては、フルオキセチン塩酸塩（Prozac;C.Loprinzi;www.medicine-news. com/articles/pharma/misc/hotflashes.html）等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRIs）及びパーオキセチン塩酸塩（Paxil;V.Stearns et al.,Ann.Oncol.2000,,11:17-22）の他に、セロトニンやノルエピネフリンの再取り込み阻害剤であるベンラファキシン塩酸塩（Effexor;C.L.Loprinzi et al.,J.Clin.Oncol.,1998,16:2377-2381）が提案されている。
【０００５】
低用量のメゲストロール  アセテートもまた、男性及び女性ののぼせの回数を減じることが判っている（Loprinzi et al.,N.Engl.J.Med.1994,331:347-351）。慢性アドレナリン作用性不全及び体重増加が副作用として起こる。経皮性クロニジンもまた、のぼせの回数及び重度を減じるのに用いられている（R.M.Goldberg et al.,J.Clin.Onc.1994,12:155-158;L.R.Laufer,Obstet.Gynecol.1982,60:583-586）。しかしながら、患者によっては眠気、倦怠及び低血圧の症状等の副作用が見られる。
【０００６】
男性及び女性のいずれも癌療法の副作用であるのぼせに悩まされる。乳癌の治療に用いられるタモトキシフェン（ノルヴァデックス（Nolvadex））等の薬物は、前立腺癌の治療に用いられるリュプロン(（ロイプロライド（Leuprolide））やゾラデックス（（ゴセレリン（Goserelin））と同様に発熱を引き起こす。前立腺癌及び甲状腺癌による両睾丸摘出はホルモン系に影響を与えるため、患者はのぼせに悩まされることが多い。特に癌患者の場合には、ホルモン療法は癌の再発を刺激することになり、反対の効果を与えることが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
かかる先行技術の欠点から、のぼせの回数及び／又は重度を減少させることができる更なる薬物が必要とされている。現在、レボキセチンは当該症状の治療に効果的であることが判っている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、レボキセチン、それらの薬学的に許容される塩、それらの誘導体又はそれらのプロドラッグから選ばれる化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、のぼせに悩む患者のぼせを治療又は予防する方法を提供するものである。
【０００９】
更に具体的には、本発明は、のぼせの治療薬及び予防薬の製造のための、レボキセチン、それらの薬学的に許容される塩、それらの誘導体又はそれらのプロドラッグから選ばれる化合物の使用を開示する。
【００１０】
本発明はまた、レボキセチン、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、それらの薬学的に許容される塩、それらの誘導体又はそれらのプロドラッグから選ばれる化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、ホルモン変動に悩む患者のホルモン変動症状を治療及び予防する方法にも言及する。
【発明の効果】
【００１１】
レボキセチンはのぼせの治療に有効である。レボキセチンは、癌を患っている又は患ったことがあり、そのためホルモン療法に耐えれない患者の治療に特に有用である。本発明は、かかる望ましくない症状の新規かつ安全な治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
レボキセチンは、薬物の一般名であり、化学名は、２−[α−（２−エトキシ）フェノキシベンジル]モルホリン及びその薬学的に許容される塩である。レボキセチンはまた、ヴェストラ（VESTRA）、エドロナックス（EDRONAX）、プロリフト（PROLIFT）、インテグレックス（INTEGREX）及びノレボックス（NOREBOX）の商品名でも知られている。R,R-及びS,S-エナンチオマーのラセミ混合物に加えて、本発明では、好ましくは純粋S,S-エナンチオマーが使用される。
【００１３】
レボキセチンは抗うつ薬の一つとして作用する。抗うつ薬は、カテゴリー又は「世代」に分類されることが多い。第一世代の抗うつ薬は、通常、様々な神経伝達系に影響するマプロティリン等の三環系抗うつ薬であり、多くの望ましくない副作用と関連している。ミアンセリン、ミルトラザピン及びタラゾドン等の第二世代の抗うつ薬は、抗コリン性作用に大きく欠け、また抗アドレナリン作用性効果及び抗ヒスタミン効果も弱い。第二世代の抗うつ薬を、うつ病に関する３つの主な神経伝達系（5-HT、ノルドレナリン、ドーパミン）の中の一つのみを経由する第三世代の抗うつ薬（例えば、SSRI、イプサピロン、ヴィロキサジン、レボキセチン、ブプロピオン）と比較すると、第二世代の抗うつ薬は、ムスカリン、ヒスタミン及びアドレナリン作用性脳系には作用しない。J.Svestka.「第三、第四及び第五世代の抗うつ薬」、Cesk-Psychiatr.1994 Feb;90(1):3-19（チェコ語）。
【００１４】
しかしながら、レボキセチンはほとんど抗うつ薬としては作用しない。三環系抗うつ薬や選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRIs）とも異なり、レボキセチンは8-OH-DPAT低体温症試験で不活性である。これは、レボキセチンが選択的セロトニン阻害剤ではなく、むしろノルアドレナリン作用系に選択的であることを示唆している。すなわち、レボキセチンはSSRIではなく、むしろ新規な選択的ノルアドレナリン作用性再取り込み阻害剤（NARI）である。B.E.Leonard、「典型的なうつ病モデルにおけるノルアドレナリン」、欧州神経精神薬理学、1997 Apr;７  サプル1:S11-6；ディスカッションS71-3。レボキセチンはほとんどの薬物と異なり、高い選択的ノルエピネフリン取り込み阻害剤であり、セロトニン取り込み阻害活性を僅かに有するが、ドーパミン取り込み阻害活性は全く有さない。レボキセチンは、異なった動物モデルでは弱い抗コリン作用性活性を示すかあるいは全く示さず、またモノアミン  オキシダーゼ（MAO）阻害活性を示さない。
【００１５】
レボキセチンは薬効が高く、作用も速い。我々の研究では、レボキセチンは高い抗レセルピン活性を有し、ノルアドレナリンの再取り込みにおける典型的な三環系抗うつ薬の阻害特性と、ムスカリン様コリン作用性リセプター及びＩ−アドレナリンリセプターを感知できるほどの相互作用を示さないＪ−アドレナリン作用性レセプター機能を鈍感にする能力とを併せ持っている、ことを示唆している。更に、レボキセチンは、他の三環系抗うつ薬と比較して低い迷走神経活性を示す。
【００１６】
本発明者は、レボキセチンの珍しい性質から、レボキセチンがのぼせの治療及び予防に特に有用であることを発見した。更には、本発明者は、レボキセチンが患者のホルモン変動症状の治療及び予防に使用できることを発見した。
【００１７】
本発明では、レボキセチンはその遊離塩基体として使用される。更に、レボキセチン  メタンスルホネート（レボキセチン  メシレートとも言う）、あるいはそのコハク酸塩又はフマル酸塩といった、化合物の薬学的活性に重要な影響を与えない他の薬学的に許容される塩も使用される。
【００１８】
レボキセチンの薬学的に許容される誘導体及びレボキセチンのプロドラッグもまた使用される。「プロドラッグ」という表現は、周知の直接作用する薬物の誘導体を意味するが、当該誘導体はその薬物に比べて送達特性や治療値が強化されており、酵素処理、例えば血中での加水分解又は化学処理によって活性薬物に変換される（H.Bundgaard,プロドラッグ設計における「プロドラッグの設計；様々な官能基及び化学物質の生物可逆誘導体」（H.Bundgaard著）,Elsevier,N.Y.(1985)参照）。
【００１９】
レボキセチンやその様々な誘導体及びそれらの合成法は、本発明において参考のために示した米国特許第４，２２９，４４９号（Melloniら）に記載されている。レボキセチンの合成法はまた、米国特許第５，０６８，４３３号（Melloniら）及び米国特許第５，３９１，７３５号（Melloniら）に記載され、これらのいずれも参考のために示した。
【００２０】
レボキセチンは、のぼせの回数や重度を減ずることによって、のぼせを治療又は予防するのに有用である。本発明によって治療されるのぼせは、多数の原因に起因している。レボキセチンは閉経後の症状の一つであるのぼせを治療又は予防するのに用いられるが、のぼせが他に原因によって引き起こされる場合でも効果がある。特に、様々な薬物療法は女性及び男性患者のホルモン系のバランスを崩し、のぼせを引き起こす。
【００２１】
エストロゲン値が低い女性患者はのぼせに悩む傾向にある。この低エストロゲン値は、閉経を時期尚早に誘発する放射線療法によるものか、あるいは抗エストロゲン療法等の特定の治療又は特定の薬物（例えばタモキシフェン（Nolvadex））によるものである。
【００２２】
アンドロゲン喪失は男性ののぼせの原因となる。また、ホルモン系のアンバランスは薬物によって引き起こされる（例えばリュプロン（Leuprolide））及びゾラデックス（Goserelin））か、あるいは放射線によって引き起こされる。精巣癌又は甲状腺癌のために両睾丸の摘出外科手術をすると、更にアンドロゲン喪失の原因となる。
【００２３】
レボキセチンは医薬組成物として患者に投与される。本発明で有用な医薬組成物及び投与方法は、例えば米国特許第４，２２９，４４９号の第１８欄、第３３〜６６行に記載されている。当該文献は本発明において参考のために特に示してある。薬学的に許容される担体及び賦形剤はアジュバンドと同様によく知られており、所望の投与方法に応じて選択される。
【００２４】
レボキセチンは、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ以上の活性成分の投与量で投与される。一日に患者一人当り１〜２０ｍｇの用量で投与されるのがより一般的である。当該化合物は、簡易な経口剤形を含む好適な方法ならいかなる方法で投与してもよい。好ましい方法は一日二回の経口投与である。好ましい投与量の範囲は、一日に患者一人当り４〜１０ｍｇ、特に好ましくは一日に患者一人当り６〜８ｍｇ又は８〜１０ｍｇであり、患者によっては一日に二回投与してもよい（b.j.d.）。一日に患者一人当り２、４、６、８、１０又は１２ｍｇを、あるいはそれを分けて投与することもできる。例えば好適な投与は、朝に４ｍｇ、夜に２又は４ｍｇ、あるいは朝に６ｍｇ、夜に４ｍｇである。患者によっては、理想的な投与量は、朝に３〜５ｍｇ、夜に３〜５ｍｇである。熟練した開業医であれば正確な投与量を決めるよう期待されるだろう。理想的な投与量は、通常、臨床試験の評価及び患者の必要性によって決められる。
【国際調査報告】
2005537307.tif 000002
2005537307.tif 000003
2005537307.tif 000004
2005537307.tif 000005
2005537307.tif 000006
2005537307.tif 000007
2005537307.tif 000008
2005537307.tif 000009