(57)【要約】本発明は、メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩の徐放性製剤、および患者に治療上有効な量のメトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩の徐放性製剤を投与することにより糖尿病を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約100 mg〜約1000 mgの量のメトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩と、約5重量％〜約60重量％の量のキサンタンガム、約10重量％〜約70重量％の量のローカストビーンガム、および約5重量％〜約80重量％の量の少なくとも1つの製薬用希釈剤を含む徐放性送達系とを含む徐放性医薬組成物。
【請求項２】
前記メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩が約300 mg〜約700 mgの量で存在し、かつ前記徐放性送達系が約20重量％〜約40重量％の量のキサンタンガム、約20重量％〜約60重量％の量のローカストビーンガム、および約10重量％〜約50重量％の量の少なくとも1つの製薬用希釈剤を含む、請求項1記載の徐放性医薬組成物。
【請求項３】
前記メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩が約500 mgの量で存在し、かつ前記徐放性送達系が約28重量％の量のキサンタンガム、約42重量％の量のローカストビーンガム、および約20重量％の量の少なくとも1つの製薬用希釈剤を含む、請求項1記載の徐放性医薬組成物。
【請求項４】
前記徐放性送達系が約0.5重量％〜約30重量％の量の硫酸カルシウムをさらに含む、請求項1記載の徐放性医薬組成物。
【請求項５】
前記徐放性送達系が約5重量％〜約20重量％の量の硫酸カルシウムをさらに含む、請求項2記載の徐放性医薬組成物。
【請求項６】
前記徐放性送達系が約10重量％の量の硫酸カルシウムをさらに含む、請求項3記載の徐放性医薬組成物。
【請求項７】
前記製薬用希釈剤がマンニトールである、請求項1記載の徐放性医薬組成物。
【請求項８】
前記徐放性送達系が約2重量％〜約10重量％の量のエチルセルロースをさらに含む、請求項1記載の徐放性医薬組成物。
【請求項９】
前記徐放性送達系が約3重量％〜約7重量％の量のエチルセルロースをさらに含む、請求項1記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物の外側にコーティングをさらに含み、該コーティングがアルキルセルロース、疎水性セルロース化合物、ポリ酢酸ビニルポリマー、アクリル酸エステルおよび／もしくはメタクリル酸エステル由来のポリマーもしくはコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラック、硬化植物油またはそのうちの2つ以上の混合物を含む、請求項1記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１１】
前記コーティングが約1重量％〜約20重量％の重量増加分のエチルセルロースを含む、請求項10記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1記載の徐放性医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療を必要とする患者において糖尿病を治療する方法。
【請求項１３】
メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩と、キサンタンガム、脱アシル化キサンタンガム、キサンタンガムのカルボキシメチルエステル、 キサンタンガムのプロピレングリコールエステル、トラガカント、ペクチン、アカシア、カラヤ、アルギン酸塩、寒天、カラギーナン、ジェランガム、もしくはそのうちの2つ以上の混合物より選択される親水性化合物、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、ローカストビーンガム、およびそのうちの2つ以上の混合物より選択されるホモ多糖類化合物、ならびに1つ以上の製薬用希釈剤を含む徐放性送達系とを含む徐放性医薬組成物。
【請求項１４】
前記の1つ以上の製薬用希釈剤が、デンプン、ラクトース、デキストロース、マンニトール、スクロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、またはそのうちの2つ以上の混合物より選択される、請求項13記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１５】
前記徐放性送達系が、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ化ナトリウム、またはそのうちの2つ以上の混合物をさらに含む、請求項13記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１６】
前記徐放性送達系が、アルキルセルロース、疎水性セルロース化合物、ポリ酢酸ビニルポリマー、アクリル酸エステルおよび／もしくはメタクリル酸エステル由来のポリマーもしくはコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラック、硬化植物油またはそのうちの2つ以上の混合物をさらに含む、請求項13記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１７】
メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩と親水性化合物およびホモ多糖類化合物との重量比が約1：0.1〜約1：2である、請求項13記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１８】
メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩と親水性化合物およびホモ多糖類化合物との重量比が約1：0.3〜約1：1である、請求項13記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１９】
疎水性ポリマーを含むコーティングをさらに含む、請求項13記載の徐放性医薬組成物。
【請求項２０】
治療上有効な量の請求項13記載の徐放性医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療を必要とする患者において糖尿病を治療するための方法。
【請求項２１】
メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩と親水性化合物および架橋剤との重量比が約1：0.2〜約1：1.5であり、かつ製薬用希釈剤と親水性化合物との重量比が約1：4〜約4：1である、メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩と、少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つの架橋剤、および少なくとも1つの製薬用希釈剤を含む徐放性送達系とを含む徐放性医薬組成物。
【請求項２２】
前記徐放性送達系が少なくとも1つのカチオン架橋化合物をさらに含み、かつ親水性化合物とカチオン架橋化合物との重量比が約1：4〜約4：1である、請求項21記載の徐放性医薬組成物。
【請求項２３】
治療上有効な量の請求項21記載の徐放性医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療を必要とする患者において糖尿病を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩の徐放性製剤、および患者に治療上有効な量のメトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩の徐放性製剤を投与することにより糖尿病を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
糖尿病は、血漿中のブドウ糖の量が異常に多いという哺乳動物の状態である。場合によっては、ブドウ糖値の上昇により特定のヘモグロビンが正常量より多く生じることがある。この状態は生死に関わるかも知れず、また高い血漿ブドウ糖値(高血糖)は数多くの慢性的な糖尿病症候群、例えば、アテローム性動脈硬化症、細小血管症、腎障害または腎不全、心疾患、糖尿病性網膜症および失明を含む他の目に関する障害を引き起こしかねない。
【０００３】
糖尿病は少なくとも1千万人のアメリカ人に発症していることが知られており、さらに何百万人もの人々が知らないうちにこの疾患に罹っている可能性がある。該疾患には2つの形態がある。II型、つまりインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)または成人発症型糖尿病(若年型糖尿病、すなわちI型に相対するもの)として知られるこの疾患の形態では、膵臓は正常量のインスリンを分泌し続けることが多い。しかし、このインスリンは、高血糖、炭水化物(特にブドウ糖)代謝障害、糖尿、インスリン感受性の低下、内臓脂肪型肥満(centralized)による高トリグリセリド血症、低いHDL濃度、血圧の上昇といった心血管系危険因子およびこれらの危険因子に伴う心血管作用を含む糖尿病の症状を予防する効果を持たない。これらの心血管系危険因子の多くは、糖尿病の発症より10年も先に現れることが知られている。これらの症状を治療しないまま放置すると、早期アテローム性動脈硬化症、網膜症、腎症、および神経障害を含む重度の合併症を引き起こすことが多い。インスリン抵抗性は顕性NIDDMの前兆であると考えられており、インスリン抵抗性の改善を目的とする方法はNIDDM患者に独自の利益を提供することができる。
【０００４】
II型糖尿病およびその前兆症候群(例えば、インスリン抵抗性)に対処するために使用されている現在の薬物は、5種類の化合物、すなわち、ビグアナイド薬、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素薬、安息香酸誘導体およびα-グルコシダーゼ阻害薬に分けられる。ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン)は、肝臓での過度の糖新生を抑制すると考えられている。チアゾリジンジオンは、末梢のブドウ糖の処理速度を速めることにより作用すると考えられている。スルホニル尿素薬(例えば、トルブタミドおよびグリブリド)、安息香酸誘導体(例えば、レパグリニド)、ならびにα-グリコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)は、主にインスリン分泌を刺激することにより血漿ブドウ糖を低減する。
【０００５】
糖尿病治療薬として有用なビグアナイド薬の中でも、メトホルミンは特に功を奏することが分かっている。メトホルミンは、肝臓による糖新生を抑制し、さらにブドウ糖の腸管吸収を低下させることにより作用する抗糖尿病薬である。また、身体の他の組織のインスリン感受性を改善する(末梢のブドウ糖の取込みおよび利用を促す)とも考えられている。メトホルミンは、耐糖能異常(IGT)患者およびNIDDM患者の耐糖能を改善することにより、基礎および食後の血漿ブドウ糖両方を低減する。
【０００６】
スルホニル尿素薬と違って、メトホルミンは糖尿病患者または非糖尿病患者のいずれにおいても低血糖を引き起こさない。メトホルミン療法では、インスリン分泌は変化させずに空腹時インスリン値と終日にわたる血漿インスリン応答を低下させることができる。またメトホルミンは、NIDDM患者で異常がみられることの多い血清脂質に対して好ましい効果を有する。臨床試験では、特に脂質の基礎値が異常に高かった場合に、メトホルミンは平均空腹時血清トリグリセリド値、総コレステロール値、およびLDLコレステロール値を低下させたが、他の脂質の値には何ら悪影響を及ぼさなかった。
【発明の開示】
【０００７】
当分野では、糖尿病を治療する際に治療上有効であるメトホルミンの新規製剤が必要とされている。本発明は、この目的、ならびに他の重要な目的を対象としたものである。
【０００８】
発明の概要
本発明は、メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩の徐放性製剤を提供する。該徐放性製剤は、徐放性送達系を含む。また本発明は、メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩の徐放性製剤を使用して糖尿病および関連疾患を治療する方法も提供する。本発明のこれらの態様および他の態様を本明細書中に記載する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩および徐放性送達系を含む組成物を提供する。該徐放性送達系は、(1)少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つの架橋剤、および少なくとも1つの製薬用希釈剤、(2)少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つの架橋剤、少なくとも1つの製薬用希釈剤、および少なくとも1つの疎水性ポリマー、(3)少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つの架橋剤、少なくとも1つの製薬用希釈剤、および少なくとも1つのカチオン架橋剤、(4)少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つの架橋剤、少なくとも1つの製薬用希釈剤、少なくとも1つのカチオン架橋剤、および少なくとも１つの疎水性ポリマー、（5）少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つのカチオン架橋化合物、および少なくとも1つの製薬用希釈剤、または（6）少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つのカチオン架橋化合物、少なくとも1つの製薬用希釈剤、および少なくとも1つの疎水性化合物、を含む。
【００１０】
ある実施形態では、前記徐放性送達系は、少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つの架橋剤、少なくとも1つの製薬用希釈剤、および少なくとも1つのカチオン架橋剤を含む。
【００１１】
別の実施形態では、前記徐放性送達系は、少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つの架橋剤、少なくとも1つの製薬用希釈剤、少なくとも1つのカチオン架橋化合物、および少なくとも1つの疎水性ポリマーを含む。
【００１２】
メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩は、前記徐放性送達系中に均一に分散させることができる。メトホルミンまたはその製薬上許容しうる塩は、前記組成物中に約1 mg〜約2000 mgの量、約100 mg〜約1000 mgの量、約300 mg〜約700 mgの量、または約500 mgの量で存在しうる。
【００１３】
メトホルミンはN,N-ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、1,1-ジメチルビグアナイド、N,N-ジメチルビグアナイド、N,N-ジメチルジグアナイド、またはN'-ジメチルグアニルグアニジンとも呼ばれており、次の化学構造：
【化１】
2005537298.tif 000002
【００１４】
で表される。
【００１５】
メトホルミンは、当分野で公知の製薬上許容しうる塩の形態をとることができる。典型的な製薬上許容しうる塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモン酸、ラウリル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタリン硫酸、リノール酸、リノレン酸などが挙げられる。
【００１６】
ある実施形態では、メトホルミンの製薬上許容しうる塩は、次の化学構造：
【化２】
2005537298.tif 000003
【００１７】
で表される塩酸塩である。
【００１８】
メトホルミンおよびその製薬上許容しうる塩を調製するための方法は当分野で公知であって、例えば、米国特許第3,174,901号および第6,031,004号に記載されており、その開示内容は全て参照により本明細書中に含まれるものとする。
【００１９】
前記徐放性送達系は、少なくとも1つの親水性化合物を含む。該親水性化合物は、好ましくは、液体に曝露されるとメトホルミンを持続速度で放出するゲルマトリクスを形成する。「液体」としては、例えば、胃腸液、水溶液(in vitro溶解試験に使用される水溶液など)、および粘膜(例えば、口、鼻、肺、食道などの粘膜)が挙げられる。ゲルマトリクスからのメトホルミンの放出速度は、該ゲルマトリクスの成分と胃腸管内の水相との間の薬物の分配係数によって決まる。徐放性送達系は一般に、約2重量％〜約80重量％の量、約5重量％〜約60重量％の量、約10重量％〜約50重量％の量、約20重量％〜約40重量％の量、または約28重量％の量の親水性化合物を含む。
【００２０】
前記親水性化合物は、当分野で公知のあらゆる化合物とすることができる。典型的な親水性化合物としては、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の化合物、およびそのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。典型的なゴムとしては、キサンタン、トラガカント、ペクチン、アカシア、カラヤ、アルギン酸塩、寒天、カラギーナン、およびジェランガムなどのヘテロ多糖類ゴムおよびホモ多糖類ゴムが挙げられる。典型的なセルロースエーテルとしては、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。好適なセルロースエーテルとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。典型的なアクリル樹脂としては、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのポリマーおよびコポリマーが挙げられる。ある実施形態では、親水性化合物はゴム、より好ましくはヘテロ多糖類ゴム、最も好ましくはキサンタンガム、その誘導体、またはその混合物である。キサンタンガムの誘導体としては、例えば、脱アシル化キサンタンガム、キサンタンガムのカルボキシメチルエステル、およびキサンタンガムのプロピレングリコールエステルが挙げられる。
【００２１】
前記徐放性送達系は、少なくとも1つの架橋剤をさらに含むことができる。該架橋剤は、好ましくは、液体の存在下で前記親水性化合物を架橋してゲルマトリクスを形成しうる化合物である。徐放性送達系は、約5重量％〜約80重量％の量、約10重量％〜約75重量％の量、約15重量％〜約70重量％の量、約20重量％〜約60重量％の量、または約42重量％の量の架橋剤を含む。
【００２２】
典型的な架橋剤としては、ホモ多糖類が挙げられる。典型的なホモ多糖類としては、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、およびローカストビーンガムなどのガラクトマンナンガムが挙げられる。ある実施形態では、架橋剤はローカストビーンガム、グアーガム、またはそれらの混合物である。好適な実施形態では、架橋剤はローカストビーンガムである。別の実施形態では、架橋剤はアルギン酸、アルギン酸誘導体、親水コロイド、またはそのうちの2つ以上の混合物である。
【００２３】
前記徐放性送達系が少なくとも1つの親水性化合物および少なくとも1つの架橋剤を含む場合、親水性化合物と架橋剤との総量は、約25重量％〜約95重量％、約40重量％〜約90重量％、約50重量％〜約85重量％、約60重量％〜約80重量％、約65重量％〜約75重量％、または約70重量％とすることができる。前記徐放性送達系が少なくとも1つの親水性化合物および少なくとも1つの架橋剤を含む場合、メトホルミンと親水性化合物／架橋剤との重量比は一般に、約1：0.1〜約1：2、約1：0.2〜約1：1.5、約1：0.3〜約1：1の範囲、または約1：0.5〜約1：1の範囲である。
【００２４】
本発明の徐放性送達系は、1つ以上のカチオン架橋化合物をさらに含むことができる。このカチオン架橋化合物は、前記架橋剤の代わりに、または前記架橋剤に加えて使用することができる。カチオン架橋化合物は、前記親水性化合物を架橋して液体の存在下でゲルマトリクスを形成させるのに十分な量で使用することができる。カチオン架橋化合物は、前記徐放性送達系中に約0.5重量％〜約30重量％、約5重量％〜約20重量％、または約10重量％の量で存在する。
【００２５】
典型的なカチオン架橋化合物としては、1価金属カチオン、多価金属カチオン、ならびにアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、およびそのうちの2つ以上の混合物を含む無機塩類が挙げられる。例えば、カチオン架橋化合物は、1つ以上の硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ化ナトリウム、またはそのうちの2つ以上の混合物でありうる。ある実施形態では、カチオン架橋剤は硫酸カルシウムである。
【００２６】
前記徐放性送達系が少なくとも1つの親水性化合物および少なくとも1つのカチオン架橋化合物を含む場合、親水性化合物とカチオン架橋化合物との比は、約1：9〜約9：1、約1：4〜約4：1、または約2.8：1とすることができる。
【００２７】
液体に曝露した際にゲルマトリクスを形成する化合物(例えば、少なくとも1つの親水性化合物と少なくとも1つの架橋剤、少なくとも1つの親水性化合物と少なくとも1つのカチオン架橋化合物、または少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つの架橋剤、および少なくとも1つのカチオン架橋化合物)が持つ2つの特性は、該化合物の素早い水和と高いゲル強度を有するゲルマトリクスである。徐放性ゲルマトリクスを得るために必要とされるこれら2つの特性は、本発明においては、特定の組み合わせの化合物(例えば、少なくとも1つの親水性化合物と少なくとも1つの架橋剤、少なくとも1つの親水性化合物と少なくとも1つのカチオン架橋化合物、または少なくとも1つの親水性化合物、少なくとも1つの架橋剤、および少なくとも1つのカチオン架橋化合物)により最大限に高められている。例えば、親水性化合物(例えば、キサンタンガム)は、素早い水和を提供する優れた導水性(water-wicking properties)を有する。親水性化合物と、該親水性化合物の柔軟性の無いらせん状構造を架橋しうる材料(例えば、ローカストビーンガムなどの架橋剤、および／または硫酸カルシウムなどのカチオン架橋化合物)との組み合わせが相乗的に作用することで、予想外に高い粘度(すなわち、高いゲル強度)を有するゲルマトリクスが提供される。
【００２８】
前記徐放性送達系は、当分野で公知の製薬用希釈剤をさらに含むことができる。典型的な製薬用希釈剤としては、単糖類、二糖類、多価アルコールおよびそのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。好適な製薬用希釈剤としては、例えば、デンプン、ラクトース、デキストロース、マンニトール、スクロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、およびそのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。他の実施形態では、製薬用希釈剤は水溶性であり、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、スクロース、またはそのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。前記徐放性送達系は、約5重量％〜約80重量％、約10重量％〜約50重量％、または約20重量％の量の1つ以上の製薬用希釈剤を含む。製薬用希釈剤と親水性化合物との比は一般に、約1：8〜8：1、または約1：4〜4：1である。
【００２９】
本発明の徐放性送達系は、1つ以上の疎水性ポリマーをさらに含むことができる。この疎水性ポリマーは、親水性化合物を崩壊させることなくその水和速度を落とすのに十分な量で使用することができる。例えば、疎水性ポリマーは、徐放性送達系中に約0.5重量％〜約20重量％の量、約2重量％〜約10重量％の量、約3重量％〜約7重量％の量、または約5重量％の量で存在しうる。
【００３０】
典型的な疎水性ポリマーとしては、アルキルセルロース(例えば、C1-6アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、他の疎水性セルロース材料または化合物(例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)、ポリ酢酸ビニルポリマー(例えば、フタル酸酢酸ポリビニル)、アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステル由来のポリマーまたはコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラック、硬化植物油、ならびにそのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。ある実施形態では、疎水性ポリマーは、メチルセルロース、エチルセルロースまたはプロピルセルロース、またはそのうちの2つ以上の混合物である。別の実施形態では、疎水性ポリマーはエチルセルロースである。
【００３１】
本発明の組成物は、1つ以上の湿潤剤(例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化硬化ヒマシ油、ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸、硬化ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸、もしくはそのうちの2つ以上の混合物)、1つ以上の滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム)、1つ以上の流動促進剤(例えば、二酸化ケイ素)、1つ以上の緩衝剤、1つ以上の着色剤、および／または他の従来の構成成分とさらに混合することができる。
【００３２】
本発明の組成物は、経口投与しうる固形製剤型組成物の形態とすることができる。典型的な経口投与しうる固形製剤型組成物としては、錠剤、多数の顆粒を含むカプセル剤、舌下錠、粉剤、および粒剤が挙げられる。ある実施形態では、経口投与しうる固形製剤型組成物は錠剤である。錠剤はコーティングされていてもいなくてもよい。錠剤上のコーティングは徐放性コーティングとすることができる。
【００３３】
本発明の組成物中の徐放性送達系は、メトホルミンを加える前に乾式造粒または湿式造粒によって調製することが可能であるが、それらの成分を凝集技術につなぎ合わせることにより条件に合う製品を製造することができる。湿式造粒法では、成分(例えば、親水性化合物、架橋剤、製薬用希釈剤、カチオン架橋化合物、疎水性ポリマーなど)を混合し、次いで1種以上の液体(例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール)で湿らせることにより湿った塊を製造することが可能であり、これを後に乾燥させる。次いで、この乾燥させた塊を従来の装置で粉砕して徐放性送達系の顆粒とすることができる。その後、該徐放性送達系を、望ましい量のメトホルミン、および任意で1つ以上の追加の徐放性送達成分、1つ以上の湿潤剤、1つ以上の滑剤、1つ以上の緩衝剤、1つ以上の着色剤、または他の従来の構成成分と混合することにより、粒状組成物を製造することができる。徐放性送達系とメトホルミンは、例えば、高剪断ミキサーを使用して混ぜ合わせることができる。メトホルミンは一般に、徐放性送達系中に微細かつ均一に分散される。同一バッチの錠剤を作製するのに十分な量の粒状組成物を、従来の生産規模の打錠機中で通常の圧縮圧力(例えば、約2,000〜16,000psi)を加えて錠剤化することができる。この混合物は、後に液体に曝露した際の水和に支障をきたすほど圧縮しない方がよい。徐放性送達系を調製するための方法は米国特許第4,994,276号、第5,128,143号、第5,135,757号、第5,455,046号、第5,512,297号および第5,554,387号に記載されており、その開示内容は全て参照により本明細書中に含まれるものとする。
【００３４】
前記粒状組成物の平均粒径は、約50ミクロン〜約800ミクロン、好ましくは約185ミクロン〜約400ミクロンである。この粒状組成物の平均密度は、約0.2 g／mL〜約0.8 g／mL、好ましくは約0.4 g／mL〜約0.7 g／mLである。造粒により形成された錠剤は一般に、約2〜約18 kpの硬度、または約6〜約12 kpの硬度を有する。造粒時の平均流量は約20〜約50 g／秒である。
【００３５】
他の実施形態では、本発明はメトホルミンを含む内核を覆う徐放性コーティングを提供する。例えば、メトホルミンを含む内核を、液体に曝露した際に該核から持続速度でメトホルミンを放出する徐放性フィルムでコーティングすることができる。
【００３６】
ある実施形態では、前記徐放性コーティングは少なくとも1つの非水溶性化合物を含む。該非水溶性化合物は、疎水性ポリマーとすることができる。該疎水性ポリマーは、前記徐放性送達系に使用する疎水性ポリマーと同一のものであっても、または異なるものであってもよい。典型的な疎水性ポリマーとしては、アルキルセルロース (例えば、C1-6アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、他の疎水性セルロース材料または化合物(例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)、ポリ酢酸ビニルポリマー(例えば、フタル酸酢酸ポリビニル)、アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステル由来のポリマーまたはコポリマー、ゼイン、ワックス(単独または脂肪アルコールとの混合物)、シェラック、硬化植物油、およびそのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。ある実施形態では、疎水性ポリマーはメチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロースまたはそのうちの2つ以上の混合物である。別の実施形態では、疎水性ポリマーはエチルセルロースである。本発明の組成物を非水溶性化合物でコーティングすることにより、その重量を約1〜約20重量％増加させることができる。
【００３７】
前記徐放性コーティングは、少なくとも1つの可塑剤、例えばクエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそのうちの2つ以上の混合物をさらに含むことができる。
【００３８】
また、前記徐放性コーティングは、少なくとも1つの水溶性化合物、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物をさらに含有することができる。この徐放性コーティングは、約1重量％〜約6重量％の量、好ましくは約3重量％の量の少なくとも1つの水溶性化合物を含むことができる。
【００３９】
前記徐放性コーティングは、非水溶性化合物の水性分散液をメトホルミン核上に噴霧することにより、該メトホルミン核に適用することができる。メトホルミン核は、例えば、メトホルミンと少なくとも1つの結合剤との混合粉末の乾式または湿式造粒により、メトホルミンと少なくとも1つの結合剤で不活性ビーズをコーティングすることにより、またはメトホルミンと少なくとも1つの球形化剤(spheronizing agent)との混合粉末を球形化することにより作製される粒状組成物とすることができる。典型的な結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。典型的な球形化剤としては、微結晶性セルロースが挙げられる。内核は、顆粒を圧縮するかまたはメトホルミンを含有する粉末を圧縮することにより作製される錠剤とすることができる。
【００４０】
他の実施形態では、本明細書中に記載したメトホルミンおよび徐放性送達系を含む組成物は、本明細書中に記載した徐放性コーティングでコーティングされている。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載したメトホルミンおよび徐放性送達系を含む組成物は、本明細書中に記載した疎水性ポリマーでコーティングされている。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載したメトホルミンおよび徐放性送達系を含む組成物は、腸溶コーティングでコーティングされている。典型的な腸溶コーティングとしては、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル酸コポリマー、シェラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、またはそのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載したメトホルミンおよび徐放性送達系を含む組成物は、本明細書中に記載した疎水性ポリマーでコーティングされており、さらに本明細書中に記載した腸溶コーティングでコーティングされている。本明細書中に記載した実施形態のいずれにおいても、本明細書中に記載したメトホルミンおよび徐放性送達系を含む組成物は、任意で、徐放性フィルムの上もしくは下に、疎水性コーティングの上もしくは下に、および／または腸溶コーティングの上もしくは下に適用しうる親水性コーティングでコーティングすることができる。典型的な親水性コーティングとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００４１】
本発明のいずれの理論にも束縛されるつもりは無いが、メトホルミンおよび徐放性送達系を含む組成物が経口摂取されて該組成物と胃腸液が接触すると、該組成物は膨張してゲル化することにより、メトホルミンを放出する親水性ゲルマトリクスを形成する。ゲルマトリクスが膨張すると、組成物の容積密度が低下して該ゲルマトリクスが胃内容物上に浮くために必要な浮力が提供されるため、メトホルミンが緩やかに送達される。この親水性マトリクス(そのサイズは元の製剤のサイズによって決まる)はかなり膨張するため、幽門の開口部付近を塞ぐことがある。メトホルミンは製剤全体(その結果としてゲルマトリクス全体)に分散しているので、親水性ゲルマトリクスの外側部の分散または浸食により、in vivoで単位時間当たりに一定量のメトホルミンが放出される。この事象はゼロ次放出プロフィールまたはゼロ次速度式と呼ばれている。このプロセスは、ゲルマトリクスを胃に浮かべたまま、実質的に全てのメトホルミンが放出されるまで続く。
【００４２】
本発明のいずれの理論にも束縛されるつもりは無いが、親水性化合物(例えば、キサンタンガム)などの前記徐放性送達系の幾つかの成分の化学的性質は、それらの成分が、胃腸管全長にわたるメトホルミンの溶解度およびpH変化に対して実質的に非感受性の自動緩衝剤であると見なされるようなものである。さらに、該成分の化学的性質は、ポリカルボフィルといったある種の公知の粘膜付着性物質と似ていると考えられている。粘膜付着特性は口腔送達系にとって望ましい。従って、前記組成物は、胃腸管内のムチンと軽く相互作用しているかもしれず、またそれによってメトホルミンを一定の速度で送達しうる別の様式を提供している可能性がある。
【００４３】
前記の2つの事象(親水性ゲルマトリクス特性および粘膜付着特性)は、本発明の組成物をムチンおよび胃腸管液と相互作用させてメトホルミンを一定速度で送達する可能性のあるメカニズムである。
【００４４】
本発明は、患者にメトホルミンおよび徐放性送達系を含む治療上有効な量の組成物を投与することにより糖尿病を治療するための方法を提供する。ある実施形態では、糖尿病はII型糖尿病である。別の実施形態では、本発明は、患者にメトホルミンおよび徐放性送達系を含む治療上有効な量の組成物を投与することにより高血糖を治療するための方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者にメトホルミンおよび徐放性送達系を含む治療上有効な量の組成物を投与することによりインスリン抵抗性を治療するための方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者にメトホルミンおよび徐放性送達系を含む治療上有効な量の組成物を投与することにより糖尿病の前兆症候群を治療するための方法を提供する。
【００４５】
「徐放性」とは、治療上有益な血中濃度のメトホルミンが長期間(例えば、1〜24時間、8〜24時間、12〜24時間)にわたって維持されるように、メトホルミンが前記組成物から制御された速度で放出されることを意味する。本発明のメトホルミン徐放性経口固形製剤は、1日1回または2回、好ましくは1日1回投与することができる。患者は動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトとすることができる。
【００４６】
本発明は、1つ以上の本発明の組成物を充填した1つ以上の容器を含む医薬キットを提供する。該キットには、糖尿病に治療上有効であることが当分野で知られている他の医薬化合物および使用説明書を含ませることができる。
【実施例】
【００４７】
以下の実施例は単に例示を目的としたものであって、本発明の特許請求の範囲を限定するものではない。
【００４８】
実施例1
本発明の徐放性送達系を、表1に示す通りに調製した。
【表１】
2005537298.tif 000004
【００４９】
80キロバッチのローカストビーンガム、キサンタンガム、デキストロース、および硫酸カルシウム二水塩を、Fielder Granulator/Mixer (PMA 300)に入れて3分間混合した。
【００５０】
16キロバッチの無水アルコールをCoulter Kettleに入れて40℃〜60℃まで温めることにより、エチルセルロースのスラリーを調製した。Lightnin Mixerで攪拌しながら、4キロバッチのエチルセルロースを先の温アルコールに加え、少なくとも5分間混合した。
【００５１】
次に、ローカストビーンガム、キサンタンガム、デキストロースおよびカルシウム二水塩の混合物を、前記のエチルセルロースのスラリーと、PMA300 Mixer中スピードIで3分間混合し、続いてLightnin Mixer中スピードIIで1分間混合することにより、粒状物を製造した。得られた粒状物をFluid Bed Drier (Calmic)に入れて、LODを3〜5％とした。次に、乾燥させた顆粒を、Fluid Air Granumill中で1.00 mmのスクリーンを使用して800 rpmのインペラー回転速度にて粉砕した。
【００５２】
得られた徐放性送達系の顆粒は、25重量％のローカストビーンガム、25重量％のキサンタンガム、35重量％のデキストロース、10重量％の硫酸カルシウム二水塩、および5重量％のエチルセルロースを含んでいた。
【００５３】
実施例2
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表2に示す通りに調製した。
【表２】
2005537298.tif 000005
【００５４】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。このメトホルミンHCl、水、および実施例1で得た300 mgの徐放性送達系を高剪断造粒機(PP1)に入れて、徐放性送達系とメトホルミンHClとの粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【００５５】
8 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【００５６】
前記のステアリルフマル酸ナトリウム顆粒を、Korsh打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して前記のメトホルミンHCl／徐放性送達系顆粒と圧縮混合することにより、錠剤とした。
【００５７】
得られた徐放性錠剤は、その重量が808 mgであり、37重量％の量の徐放性送達系を含有しており、18.6％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.3であった。
【００５８】
実施例3
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表2に示す通りに調製した。
【００５９】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。このメトホルミンHCl、水、および実施例1で得た500 mgの徐放性送達系を高剪断造粒機(PP1)に入れて、徐放性送達系とメトホルミンHClとの粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【００６０】
10 mgの二酸化ケイ素および10 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【００６１】
前記の二酸化ケイ素／ステアリルフマル酸ナトリウム顆粒を、Korsh打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して前記のメトホルミンHCl／徐放性送達系顆粒と圧縮混合することにより、錠剤とした。
【００６２】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1020 mgであり、49重量％の量の徐放性送達系を含有しており、24.5％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.5であった。
【００６３】
実施例4
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表2に示す通りに調製した。
【００６４】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。このメトホルミンHCl、水、および実施例1で得た700 mgの徐放性送達系を高剪断造粒機(PP1)に入れて、徐放性送達系とメトホルミンHClとの粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【００６５】
12 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【００６６】
前記のステアリルフマル酸ナトリウム顆粒を、Korsh打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して前記のメトホルミンHCl／徐放性送達系顆粒と圧縮混合することにより、錠剤とした。
【００６７】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1212 mgであり、57.8重量％の量の徐放性送達系を含有しており、28.9％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.7であった。
【００６８】
実施例5
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表2に示す通りに調製した。
【００６９】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。このメトホルミンHCl、水、および実施例1で得た900 mgの徐放性送達系を高剪断造粒機(PP1)に入れて、徐放性送達系とメトホルミンHClとの粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【００７０】
14 mgの二酸化ケイ素および14 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【００７１】
前記の二酸化ケイ素／ステアリルフマル酸ナトリウム顆粒を、Korsh打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して前記のメトホルミンHCl／徐放性送達系顆粒と圧縮混合することにより、錠剤とした。
【００７２】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1428 mgであり、63重量％の量の徐放性送達系を含有しており、31.5％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.9であった。
【００７３】
実施例6
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表2に示す通りに調製した。
【００７４】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。このメトホルミンHCl、水、および実施例1で得た500 mgの徐放性送達系を高剪断造粒機(PP1)に入れて、徐放性送達系とメトホルミンHClとの粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【００７５】
10 mgの二酸化ケイ素および10 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【００７６】
前記の二酸化ケイ素／ステアリルフマル酸ナトリウム顆粒を、Korsh打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して前記のメトホルミンHCl／徐放性送達系顆粒と圧縮混合することにより、錠剤とした。
【００７７】
次に、前記の徐放性錠剤を、OPADRY II(登録商標)を溶液が形成されるまで攪拌しながら精製水中に分散させることにより調製した70：30の比のSURELEASE(登録商標)：OPADRY II(登録商標)コーティングを使用してコーティングした。SURELEASE(登録商標)を均一の懸濁液が得られるまで適量の精製水と混合することにより、所望の固形成分含有量を達成した。前記溶液とこの懸濁液を十分に混合した。
【００７８】
SURELEASE(登録商標)およびOPADRY II(登録商標)はColorcon, West Point, PAから市販されている。SURELEASE(登録商標)は可塑化した水性エチルセルロース分散液である。OPADRY II(登録商標)はポリマー、多糖および色素を含む。
【００７９】
前記徐放性錠剤をVector LDCS 20/30を使用して噴霧コーティングすることにより、その重量を5％増加させた。コーティングした錠剤を室温で乾燥および冷却した。
【００８０】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1071 mgであり、46.7重量％の量の徐放性送達系を含有しており、23.3％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.5であった。
【００８１】
実施例7
本発明の徐放性送達系を、表3に示す通りに調製した。  
【表３】
2005537298.tif 000006
【００８２】
1キロバッチのローカストビーンガム、キサンタンガム、マンニトール、および硫酸カルシウム二水塩をAeromatic-Fielder PP1造粒機に入れて混合することにより顆粒を形成した。得られた顆粒を水と混合して、一貫した顆粒を得た。次に、該顆粒をFluid Bed Drier(Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0033を使用して粉砕した。
【００８３】
得られた徐放性送達系の顆粒は、30重量％のローカストビーンガム、20重量％のキサンタンガム、40重量％のマンニトール、および10重量％の硫酸カルシウム二水塩を含んでいた。
【００８４】
実施例8
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表4に示す通りに調製した。
【表４】
2005537298.tif 000007
【００８５】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。このメトホルミンHCl、水、および実施例7で得た500 mgの徐放性送達系を高剪断造粒機(PP1)に入れて、徐放性送達系とメトホルミンHClとの粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【００８６】
10 mgの二酸化ケイ素および10 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【００８７】
前記の二酸化ケイ素／ステアリルフマル酸ナトリウム顆粒を、Korsh打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して前記のメトホルミンHCl／徐放性送達系顆粒と圧縮混合することにより、錠剤とした。
【００８８】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1020 mgであり、49重量％の量の徐放性送達系を含有しており、24.5％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.5であった。
【００８９】
実施例9
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表4に示す通りに調製した。
【００９０】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。このメトホルミンHCl、水、および実施例7で得た500 mgの徐放性送達系を高剪断造粒機(PP1)に入れて、徐放性送達系とメトホルミンHClとの粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【００９１】
10 mgの二酸化ケイ素および10 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【００９２】
前記の二酸化ケイ素／ステアリルフマル酸ナトリウム顆粒を、Korsh打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して前記のメトホルミンHCl／徐放性送達系顆粒と圧縮混合することにより、錠剤とした。
【００９３】
次に、前記の徐放性錠剤を、OPADRY II(登録商標)を溶液が形成されるまで攪拌しながら精製水中に分散させることにより調製した比が80：20の比のSURELEASE(登録商標)：OPADRY II(登録商標)コーティング(すなわち、24.5 gのSURELEASE(登録商標)と6.1 gのOPADRY II(登録商標)clear)を使用してコーティングした。SURELEASE(登録商標)を均一の懸濁液が得られるまで適量の精製水と混合することにより、所望の固形成分含有量を達成した。前記溶液とこの懸濁液を十分に混合した。
【００９４】
SURELEASE(登録商標)は可塑化した水性エチルセルロース分散液である。OPADRY II(登録商標)はポリマー、多糖および色素の組み合わせである。
【００９５】
前記徐放性錠剤をVector LDCS 20/30を使用して噴霧コーティングすることにより、その重量を3％増加させた。コーティングした錠剤を室温で乾燥および冷却した。
【００９６】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1050.6 mgであり、47.6重量％の量の徐放性送達系を含有しており、23.8％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.5であった。
【００９７】
実施例10
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表4に示す通りに調製した。
【００９８】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。このメトホルミンHCl、水、および実施例7で得た500 mgの徐放性送達系を高剪断造粒機(PP1)に入れて、徐放性送達系とメトホルミンHClとの粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【００９９】
10 mgの二酸化ケイ素および10 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【０１００】
前記の二酸化ケイ素／ステアリルフマル酸ナトリウム顆粒を、Korsh打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して前記のメトホルミンHCl／徐放性送達系顆粒と圧縮混合することにより、錠剤とした。
【０１０１】
次に、前記の徐放性錠剤を、OPADRY II(登録商標)を溶液が形成されるまで攪拌しながら精製水中に分散させることにより調製した80：20の比のSURELEASE(登録商標)：OPADRY II(登録商標)コーティング(すなわち、40.8 mgのSURELEASE(登録商標)と10.2 mgのOPADRY II(登録商標)clear)を使用してコーティングした。SURELEASE(登録商標)を均一の懸濁液が得られるまで適量の精製水と混合することにより、所望の固形成分含有量を達成した。前記溶液とこの懸濁液を十分に混合した。
【０１０２】
前記徐放性錠剤をVector LDCS 20/30を使用して噴霧コーティングすることにより、その重量を5％増加させた。コーティングした錠剤を室温で乾燥および冷却した。
【０１０３】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1071 mgであり、46.7重量％の量の徐放性送達系を含有しており、23.3％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.5であった。  
実施例11
本発明の徐放性送達系を、表5に示す通りに調製した。
【表５】
2005537298.tif 000008
【０１０４】
1キロバッチのローカストビーンガム、キサンタンガム、マンニトール、および硫酸カルシウム二水塩をAeromatic-Fielder PP1造粒機に入れて混合することにより、顆粒を形成した。得られた顆粒を水と混合して、一貫した顆粒を得た。次に、該顆粒をFluid Bed Drier(Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0033を使用して粉砕した。
【０１０５】
得られた徐放性送達系の顆粒は、42重量％のローカストビーンガム、28重量％のキサンタンガム、20重量％のマンニトール、および10重量％の硫酸カルシウム二水塩を含んでいた。
【０１０６】
実施例12
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表6に示す通りに調製した。
【表６】
2005537298.tif 000009
【０１０７】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。このメトホルミンHCl、水、および実施例11で得た500 mgの徐放性送達系を高剪断造粒機(PP1)に入れて、徐放性送達系とメトホルミンHClとの粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (Niro Aeromatic Strea 1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【０１０８】
10 mgの二酸化ケイ素および10 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【０１０９】
前記の二酸化ケイ素／ステアリルフマル酸ナトリウム顆粒を、Korsh打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して前記のメトホルミンHCl／徐放性送達系顆粒と圧縮混合することにより、錠剤とした。
【０１１０】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1020 mgであり、49重量％の量の徐放性送達系を含有しており、34.3％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.7であった。
【０１１１】
実施例13
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表7に示す通りに調製した。
【表７】
2005537298.tif 000010
【０１１２】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。
【０１１３】
60 mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースを攪拌しながら水に加えることにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を調製した。
【０１１４】
メトホルミンHCl、実施例11で得た700 mgの徐放性送達系、および前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を高剪断造粒機(PMA 25)に入れて、粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (MP-1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【０１１５】
前記で得られた顆粒、6 mgの二酸化ケイ素、および12 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【０１１６】
前記で得られた粉砕顆粒を、Cadmach打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して圧縮することにより、錠剤とした。
【０１１７】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1278 mgであり、54.8重量％の量の徐放性送達系を含有しており、38.3％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.98であった。
【０１１８】
実施例14
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表7に示す通りに調製した。
【０１１９】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。
【０１２０】
45 mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースを攪拌しながら水に加えることにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を調製した。
【０１２１】
メトホルミンHCl、実施例11で得た400 mgの徐放性送達系、および前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を高剪断造粒機(PMA 25)に入れて、粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (MP-1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【０１２２】
前記で得られた顆粒、5 mgの二酸化ケイ素、および9 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【０１２３】
前記で得られた粉砕顆粒を、Cadmach打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して圧縮することにより、錠剤とした。
【０１２４】
得られた徐放性錠剤は、その重量が959 mgであり、41.7重量％の量の徐放性送達系を含有しており、29.2％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.56であった。
【０１２５】
実施例15
500 mgのメトホルミンを含む徐放性組成物を、表7に示す通りに調製した。
【０１２６】
500 mgのメトホルミンHClをNo.20のスクリーンに通した。
【０１２７】
60 mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースを攪拌しながら水に加えることにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を調製した。
【０１２８】
メトホルミンHCl、実施例11で得た700 mgの徐放性送達系、および前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を高剪断造粒機(PMA 25)に入れて、粒状混合物を製造した。必要に応じて水を加え、一貫した顆粒を製造した。得られた顆粒をFluid Bed Drier (MP-1)中で乾燥させた後、FizMillでスクリーン♯1521-0050を使用して粉砕した。
【０１２９】
前記で得られた顆粒、6 mgの二酸化ケイ素、および12 mgのステアリルフマル酸ナトリウムを、Patterson Kelly Blendmaster Vブレンダーを使用して乾式混合することにより、粉砕顆粒を製造した。
【０１３０】
前記で得られた粉砕顆粒を、Cadmach打錠機で0.374×0.748インチの変形卵型パンチを使用して圧縮することにより、錠剤とした。
【０１３１】
次に、前記の徐放性錠剤を、OPADRY II(登録商標)を溶液が形成されるまで攪拌しながら精製水中に分散させることにより調製した70：30の比のSURELEASE(登録商標)：OPADRY II(登録商標)コーティング(すなわち、44.7 mgのSURELEASE(登録商標)と19.2 mgのOPADRY II(登録商標)clear)を使用してコーティングした。SURELEASE(登録商標)を均一の懸濁液が得られるまで適量の精製水と混合することにより、所望の固形成分含有量を達成した。前記溶液とこの懸濁液を十分に混合した。
【０１３２】
前記徐放性錠剤をVector LDCS 20/30を使用して噴霧コーティングすることにより、その重量を5％増加させた。コーティングした錠剤を室温で乾燥および冷却した。
【０１３３】
得られた徐放性錠剤は、その重量が1341.9 mgであり、52.2重量％の量の徐放性送達系を含有しており、36.5％のゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)を含有しており、またメトホルミンHClとゴム(すなわち、ローカストビーンガムとキサンタンガムを合わせたもの)との比は1：0.98であった。
【０１３４】
実施例16
溶解試験を行うことにより、薬物：ゴム比が種々のメトホルミン製剤の薬物放出プロフィールに及ぼす影響を評価した。実施例2(ゴム19％)、実施例3(ゴム25％)、実施例4(ゴム29％)、および実施例5(ゴム32％)に記載した通りに調製した錠剤間で比較を行った。該錠剤を、USP III装置を使用してpH6.8で250mLの溶剤(リン酸一ナトリウム／NaOH)中に溶解した。溶解は、15 dpmで攪拌しながら37℃にて行った。溶解パーセントの測定は、0、1、2、4、8、12、および16時間の時点で行った。
【０１３５】
表8および図1に溶解結果を示すが、これらの結果は、薬物：ゴム比が高くなると薬物放出速度が低下することを示唆している。
【表８】
2005537298.tif 000011
【０１３６】
実施例17
溶解試験を行うことにより、徐放性送達系に占めるゴムの割合がメトホルミン製剤の薬物放出プロフィールに及ぼす影響を評価した。実施例1の徐放性送達系(徐放性送達系に占めるゴムは50％)を使用して実施例3に記載した通りに調製した錠剤を、実施例11の徐放性送達系(徐放性送達系に占めるゴムは70％)を使用して実施例12に記載した通りに調製した錠剤と比較した。溶解は、実施例16に記載した通りに行った。
【０１３７】
表9および図2に溶解結果を示すが、これらの結果は、徐放性送達系に占めるゴムの割合が高くなると薬物放出速度が低下することを示唆している。
【表９】
2005537298.tif 000012
【０１３８】
実施例18
溶解試験を行うことにより、コーティング中のSURELEASE(登録商標)とOPADRY II(登録商標)との比がコーティングしたメトホルミン製剤の薬物放出プロフィールに及ぼす影響を評価した。実施例6 (SURELEASE(登録商標)：OPADRY II(登録商標)は70：30)および実施例10 (SURELEASE(登録商標)：OPADRY II(登録商標)は80：20)に記載した通りに調製した錠剤(いずれもコーティングにより増加した重量は同じ(5％)であった)間で比較を行った。溶解は、実施例16に記載した通りに行った。
【０１３９】
表10および図3に溶解結果を示すが、これらの結果は、同一重量増加分のコーティングに対するSURELEASE(登録商標)の割合が高くなると、薬物放出速度が低下することを示唆している。
【表１０】
2005537298.tif 000013
【０１４０】
実施例19
溶解試験を行うことにより、コーティング重量の増加が薬物放出プロフィールに及ぼす影響を、該コーティング中一定のSURELEASE(登録商標)：OPADRY II(登録商標)比について評価した。実施例9(コーティングによる重量の増加は3％)および実施例10(コーティングによる重量の増加は5％)に記載した通りに調製した錠剤間で比較を行った。溶解は、実施例16に記載した通りに行った。
【０１４１】
表11および図4に溶解結果を示すが、これらの結果は、コーティングによる重量増加の程度が高くなると薬物放出速度が低下することを示唆している。
【表１１】
2005537298.tif 000014
【０１４２】
実施例20
溶解試験を行うことにより、実施例13(700 mgの徐放性送達系)、実施例14(400 mgの徐放性送達系)、および実施例15(コーティングにより5％重量増加)に記載した通りに調製したメトホルミン錠剤の薬物放出プロフィールを比較した。溶解は、実施例16に記載した通りに行った。
【０１４３】
表12および図5に溶解結果を示すが、これらの結果は、より多くの徐放性送達系(実施例13)を含有する製剤およびコーティングした製剤(実施例15)の薬物放出速度は遅くなることを示唆している。
【表１２】
2005537298.tif 000015
【０１４４】
実施例21
第I相の、無作為化した、分析盲検の(analytical blind)、四元クロスオーバー試験を実施することにより、実施例13、14、および15に記載した通りに調製した500 mgのメトホルミンHCl徐放性製剤を単回投与した際の経口バイオベイライリティを、Glucophage XR 500 mg錠(Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ)を単回投与した際の経口アベイラビリティと比較した。空腹時および食後(標準的な朝食を摂った後)の試験を、12人の健康なボランティアに対して行った。表13に血漿分析で得られた結果を記載する。
【表１３】
2005537298.tif 000016
【０１４５】
本明細書中で引用した特許、特許出願、および刊行物は、参照によりその全内容が本明細書中に含まれるものとする。
【０１４６】
本明細書中の記載事項の他に、上記の説明を参照して本発明に種々の改変を行いうることは、当業者には自明であろう。こうした改変は、本発明の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】図1は、本発明の特定の実施形態によるメトホルミンHCl錠のin vitro溶解プロフィールを図解したものであり、薬物：ゴム比が溶解時間に及ぼす影響を示している。
【図２】図2は、本発明の特定の実施形態によるメトホルミンHCl錠のin vitro溶解プロフィールを図解したものであり、徐放性送達系に占めるゴムの割合が溶解時間に及ぼす影響を示している。
【図３】図3は、本発明の特定の実施形態によるコーティングしたメトホルミンHCl錠のin vitro溶解プロフィールを図解したものであり、コーティング中のSURELEASE(登録商標)：OPADRY II(登録商標)比が溶解時間に及ぼす影響を示している。
【図４】図4は、本発明の特定の実施形態によるコーティングしたメトホルミンHCl錠のin vitro溶解プロフィールを図解したものであり、コーティング重量の増加が溶解時間に及ぼす影響を示している。
【図５】図5は、本発明の特定の実施形態によるメトホルミンHCl錠のin vitro溶解プロフィールを図解したものであり、徐放性送達系のコーティングおよび量が溶解時間に及ぼす影響を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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