(57)【要約】本発明は、新規なレルカニジピン原形（Ａ）および（Ｂ）、前記原形から得られる新規な塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）、活性剤として塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つを含有する降圧医薬組成物、およびそれらの使用方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１５０〜１５２℃（ＤＳＣピーク）の融点を有し、約３〜４％（ｗ／ｗ）の酢酸エチルを含む、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）。
【請求項２】
約１３１〜１３５℃（ＤＳＣピーク）の融点を有し、約０．３〜０．７％（ｗ／ｗ）の酢酸エチルを含む、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）。
【請求項３】
請求項１に記載の塩酸レルカニジピン原形を製造する方法であって、
ａ）２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、非プロトン性両性溶媒および非プロトン性極性溶媒中で塩化チオニルおよび塩化オキシアリルからなる群から選択される塩化物と反応させ、対応する塩化カルボニルを製造するステップと；
ｂ）ステップａ）の塩化物を、２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロピルアルコールとインサイツ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）反応させ、粗塩酸レルカニジピンを形成するステップと；
ｃ）ステップｂの粗塩酸レルカニジピンを分離し、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）を回収するステップと、
を含む方法。
【請求項４】
反応ステップｂ）が、−５〜＋５℃の温度で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップｃ）が、
ｉ）ステップｂ）の粗塩酸レルカニジピンを水で洗浄するステップと；
ｉｉ）ステップｉ）から水を除去し、混合物を製造するステップと；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を濃縮し、溶媒を添加し、ステップｉｉ）の混合物の開始量とおよそ同じ量、およびカールフィッシャーによる、０．１０〜０．１５％の水含有量を有する懸濁液を製造するステップと；
ｉｖ）ステップｉｉｉ）において得られた懸濁液を冷却し、固体を得るステップと；
ｖ）ステップｉｖ）からの固体をろ過するステップと；
ｖｉ）ステップｖ）の固体を酢酸エチル中に再懸濁するステップと；
ｖｉｉ）ステップｖｉ）の懸濁液を冷却するステップと；
ｖｉｉｉ）ステップｖｉｉ）の沈殿物をろ過し、乾燥させ、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）を製造するステップと、
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）における塩化物が塩化チオニルである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ステップｃ）ｉｉ）が、２００〜３００ｍｍＨｇ範囲内の真空下、６０℃以下の温度での共沸蒸留によってステップｃ）ｉ）から水を除去し、混合物を製造するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
再懸濁するステップｖｉ）が、６０〜６５℃下に約１時間、攪拌するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ステップｖｉｉｉ）における乾燥が、７０℃下のオーブン中である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
洗浄するステップｉ）が水で行われ；ステップｉｉｉ）における混合物がその初期量の１／３に濃縮され、溶媒が添加され、前記混合物の初期量とおよそ同じ量を有する懸濁液を製造し；カールフィッシャーによる前記懸濁液の水含有量が、０．１〜０．１５％である、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｉｖ）における冷却が、０〜５℃の範囲内の温度まで行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｖｉｉ）における冷却が、５〜１０℃の範囲内の温度まで行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
請求項２に記載の塩酸レルカニジピン原形を製造する方法であって、
ａ）２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、非プロトン性両性溶媒および非プロトン性極性溶媒中で塩化チオニルおよび塩化オキシアリルからなる群から選択される塩化物と反応させ、対応する塩化カルボニルを製造するステップと；
ｂ）ステップａ）の塩化物を、２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロピルアルコールとインサイツ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）反応させ、粗塩酸レルカニジピンを形成するステップと；
ｃ）ステップｂ）の粗塩酸レルカニジピンを分離し、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）回収するステップと、
を含む方法。
【請求項１４】
反応ステップｂ）が、−５〜＋５℃の温度で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｃ）が、
ｉ’）ステップｂ）の粗塩酸レルカニジピンを水で洗浄するステップと；
ｉｉ’）ステップｉ）から水を除去し、カールフィッシャーにより測定される、約２％の水含有量を有する混合物を製造するステップと；
ｉｉｉ’）ステップｉｉ’）の混合物を濃縮し、溶媒を添加し、ステップｉｉ’）の混合物の開始量とおよそ同じ量、およびカールフィッシャーによる、０．９〜１．１％の水含有量を有する懸濁液を製造するステップと；
ｉｖ’）ステップｉｉｉ’）において得られた懸濁液を冷却し、固体を得るステップと；
ｖ’）ステップｉｖ’）からの固体をろ過するステップと；
ｖｉ’）ステップｖ’）の固体を酢酸エチル中に再懸濁するステップと；
ｖｉｉ’）ステップｖｉ’）の懸濁液を冷却するステップと；
ｖｉｉｉ’）ステップｖｉｉ’）の沈殿物をろ過し、乾燥させ、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）を製造するステップと、
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ステップａ）における塩化物が塩化チオニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ステップｃ）ｉｉ’）が、共沸還流によってステップｉ’）から水を除去し、前記混合物を製造するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ステップｃ）ｉｉｉ’）が、前記混合物をその初期量の３／４に濃縮するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
ステップｃ）ｉｉｉ’）およびｖｉ’）における前記溶媒が酢酸エチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ステップｃ）ｉｖ’）が、０〜５℃範囲内の温度に溶液を冷却するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記ステップｃ）ｉｖ’）が、６０〜６５℃下に約１時間、懸濁液を攪拌するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記ステップｃ）ｖｉｉ’）が、５〜１０℃の温度に固体を冷却するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップｖｉｉｉ’）における前記乾燥が、約７０℃下のオーブン中である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記非プロトン性両性溶媒がジメチルホルムアミドであり、前記非プロトン性極性溶媒が酢酸エチルである、請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
図１１に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）。
【請求項２６】
図１１における有意なピークの距離、（Ｉ／Ｉｏ）、および２θ角が、
【表１】
2005504045.tif 000021
である、請求項１０に記載の塩酸レルカニジピン形状。
【請求項２７】
図１２に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）。
【請求項２８】
図１２における有意なピークの距離、（Ｉ／Ｉｏ）、および２θ角が、
【表２】
2005504045.tif 000022
である、請求項２７に記載の塩酸レルカニジピン形状。
【請求項２９】
図１１に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を製造する方法であって、
ｄ）最大５％の水（ｖ／ｖ）を含有するＣ１−Ｃ５アルコール溶媒を塩酸レルカニジピン原形に添加し、還流下、および攪拌しながら加熱し、透明な溶液を製造するステップと；
ｅ）ステップｄ）の溶液を冷却し、結晶化溶液中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ）ステップｅ）から得られた固体を回収し、前記固体を乾燥させ、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を製造するステップと、
を含む方法。
【請求項３０】
ステップｆ）が、ステップｅ）から得られた固体をろ過し、イソプロパノールで固体を洗浄し、乾燥前に固体を再ろ過するステップを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ステップｄ）のアルコールが、イソプロパノール、エタノール、および無水エタノールからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
原形が塩酸レルカニジピン原形（Ａ）、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）、または塩酸レルカニジピン原形（Ｃ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
ステップｄ）が、加熱溶液をろ過するステップさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記ステップｅ）が、３０〜４０℃の温度に溶液を冷却するステップを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記ステップｅ）が、１２〜４８時間の時間、攪拌するステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ステップｆ）における前記乾燥が、オーブン中で行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
図１２に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を製造する方法であって、
ｄ’’）アセトニトリルを塩酸レルカニジピンに添加し、こうして得られた混合物をケ熱し、溶液を形成するステップと；
ｅ’’）ステップｄ’’）の溶液を冷却し、結晶化溶液中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ’’）ステップｅ’’）から得られた固体を回収し、前記固体を乾燥させ、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を製造するステップと、
を含む方法。
【請求項３８】
前記ステップｄ’’）が、前記混合物を還流下に攪拌しながら加熱するステップを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ステップｅ’’）が、溶液を室温に冷却するステップを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ステップｅ’’）が、溶液を室温下に２４時間、攪拌するステップを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ステップｆ’’）が、オーブン中で行われる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
原形が塩酸レルカニジピン原形（Ａ）、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）、または塩酸レルカニジピン原形（Ｃ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
図１２に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を製造する方法であって、
ｄ’）エタノールと塩酸レルカニジピンの混合物を提供し、攪拌下に還流し、冷却し、形状（Ｉ）の結晶性種を添加するステップと；
ｅ’）ステップｄ’）の種まきされた混合物をさらに冷却し、結晶化溶液中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ’）ステップｅ’）から得られた固体を回収し、塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）を形成するステップと、
を含む方法。
【請求項４４】
比重量でのステップｄ’）における溶媒の量に対する塩酸レルカニジピンの比が約１：４〜１：６の範囲内である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記比が１：４である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ステップｄ’）が、加熱溶液をろ過するステップをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
ステップｄ’）における冷却が、攪拌している間に２０℃の温度に行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
ステップｅ’）における冷却が、１０〜１５℃の温度に行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
ステップｆ’）における乾燥が、７０℃下のオーブン中で行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）の真の種がステップｅ’およびｄ’）における冷却の終了時に添加される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
図１２に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を製造する方法であって、
ｄ’’’）エタノールまたはイソプロパノールを１０重量％以下の水含有量とともに塩酸レルカニジピンに添加し、還流し、溶液を製造するステップと；
ｅ’’’）溶液を冷却し、結晶化溶液中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ’’’）ステップｅ’’’）における固体を回収し、塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）を形成するステップと、
を含む方法。
【請求項５２】
エタノールが前記ステップｄ’’’）において添加される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ステップｄ’’’中の溶媒の水含有量が５〜１０％である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ステップｅ’’’）における冷却が、２０〜４０℃の温度に行われる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
ステップｆ’’’）が、前記固体をろ過し、オーブン中で乾燥させるステップを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
図１２に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を製造する方法であって、
ｄ’’’’）粗塩酸レルカニジピンまたは塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を、５０重量％までの水を含有するプロトン性極性または非プロトン性両性溶媒中に溶解し、溶液を製造するステップと；
ｅ’’’’）ステップｄ’’’’）の溶液を結晶化溶媒中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ’’’’）ステップｅ’’’’）における固体を回収し、塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）を形成するステップと、
を含む方法。
【請求項５７】
超音波で照射し、かつ／または形状（ＩＩ）の結晶性種をステップｅ’’’’）に添加するステップをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
６０％までの水をステップｄ’’’’）の溶液に添加するステップをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
プロトン性極性溶媒がアルコール溶媒である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
非プロトン性両性溶媒が、Ｎ−メチル−ピロリドンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記ステップｄ’’’’）の温度が、２０〜７０℃である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記ステップｅ’’’’）における攪拌が、２０〜２５℃の温度で行われる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
ステップｆ’’’’）における乾燥が、７０℃下に行われる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
（１）結晶性塩酸レルカニジピンおよび必要に応じて、非晶質など他の形状のレルカニジピンであって、結晶性塩酸レルカニジピンが、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）、および所定の含有量の各結晶性形状を含むそれらの組合せからなる群から選択される塩酸レルカニジピン、および（２）薬学的に許容される担体または希釈剤、香料、甘味料、保存剤、染料、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色剤、賦形剤、潤滑剤、可塑剤、および食用油からなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む降圧医薬組成物。
【請求項６６】
請求項６５に記載の降圧医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項６７】
剤形がレルカニジピン短時間作用型剤形である、請求項６６に記載の単位剤形。
【請求項６８】
剤形がレルカニジピン持続放出性剤形である、請求項６６に記載の単位剤形。
【請求項６９】
剤形が、レルカニジピン短時間作用型相およびレルカニジピン持続放出性相を含む、請求項６６に記載の単位剤形。
【請求項７０】
組成物が０．１〜４００ｍｇ塩酸レルカニジピンを含む、請求項６６に記載の単位剤形。
【請求項７１】
組成物が１〜２００ｍｇ塩酸レルカニジピンを含む、請求項７０に記載の単位剤形。
【請求項７２】
組成物が５〜４０ｍｇ塩酸レルカニジピンを含む、請求項７１に記載の単位剤形。
【請求項７３】
所定量の塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を含む降圧組成物。
【請求項７４】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）が約１９７〜２０１℃の融点を有し、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）が２０７〜２１１℃の融点を有し、前記融点がＤＳＣピークとして測定される、請求項７３に記載の降圧組成物。
【請求項７５】
形状（Ｉ）：形状（ＩＩ）比が、１：９〜９：１である、請求項７３または請求項７４に記載の降圧組成物。
【請求項７６】
形状（Ｉ）：形状（ＩＩ）比が、９：１、７：３、１：１、３：７、および１：９からなる群から選択される、請求項７５に記載の降圧組成物。
【請求項７７】
Ｄ（５０％）２−８μｍおよびＤ（９０％）＜１５μｍの平均粒径を含む、請求項２５、２６、２７、または２８のいずれか１つに記載の分離されたレルカニジピン結晶性形状。
【請求項７８】
前記塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）がそれぞれ、Ｄ（５０％）２−８μｍおよびＤ（９０％）＜１５μｍの平均粒径を有する、請求項６５に記載の降圧医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸レルカニジピンの新規な原形および結晶性形状、およびこれらの形状の調製方法に関する。新規な結晶性形状を含む医薬組成物も意図されている。
【背景技術】
【０００２】
レルカニジピン（メチル１，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−アミノエチル  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート）は、高親油性ジヒドロピリジンカルシウム拮抗薬であり、作用の持続時間が長く、血管選択性が高い。降圧活性のその機序は、全末梢血管抵抗を低下させる血管平滑筋に対する直接的な弛緩効果に寄与する。単剤療法としてのレルカニジピンの推奨開始用量は、経口経路で毎日１０ｍｇであり、必要に応じて毎日２０ｍｇに薬物滴定する。レルカニジピンは投与後迅速に吸収され、投与の２〜３時間後にピーク血漿レベルが生じる。排出は実質的に肝経路による。
【０００３】
高い親油性および高い膜係数によって、レルカニジピンは短い血漿半減期と作用の長い時速時間を兼ね備える。実際に、薬物の平滑筋細胞の膜への優先的な分布により、薬理効果の延長によって特徴づけられる膜制御薬物動態が得られる。他のカルシウム拮抗薬と比較すると、レルカニジピンは、血漿レベルの低下にもかかわらず、作用の漸進的な開始および長続きする持続時間によって特徴づけられる。インビトロ試験は、高Ｋ＋に対して反応する分離ラット大動脈が、レルカニジピンが６時間、大動脈組織から除去された後でもレルカニジピンによって弱毒化しうることを示す。
【０００４】
レルカニジピンは、レコルダチ（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ）Ｓ．ｐ．Ａ．（イタリア、ミラノ）から市販されており、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；および特許文献５において、その製造方法とともに、個別の光学異性体へ分解する方法が記載されている。特許文献１に記載されたレルカニジピンを調製するための方法は、以下のスキームを含む：
【化１】
2005504045.tif 000002
【０００５】
原形レルカニジピンは、溶離剤として増加量のアセトンを含有する、クロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製しなければならない油性残留物である。次いで、溶媒は蒸発乾固され、残った残留物は、エタノール中の少し過剰の塩酸を添加することによりメタノール中に溶解される。溶媒の蒸発後、半水和塩酸塩は、塩化ナトリムの存在下に希釈塩酸塩による処理によって調製される。
【０００６】
レルカニジピンを調製する方法の主な不利点は、特許文献１に記載されているように、開示された環化反応により、所望産物の収量低下をもたらすいくつかの副産物が製造されることである。さらに、反応混合物からのレルカニジピンの精製および分離は、異なる溶媒による多くの処理が必要であるため、きわめて複雑である。最後に、精製および分離のステップは、カラムクロマトグラフィーによって産物を精製する必要性のため、企業規模で実施することは困難である。
【０００７】
特許文献４は、塩酸レルカニジピンを調製するための単純な工程を記載している。これは、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸を、−４〜＋１℃の温度でジクロロメタンおよびジメチルホルムアミド中の塩化チオニルと反応させ、得られた酸塩化物の−１０〜０℃の温度で２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロピルアルコールによるその後のエステル化のステップを含む。この工程により無水非吸湿性結晶性形状の塩酸レルカニジピンが得られ、望ましくない副産物の形成およびクロマトグラフィーカラムでのその後の精製が回避される。
【０００８】
しかし、結晶性形状の塩酸レルカニジピンの分離もまたきわめて複雑である。反応混合物からの溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を酢酸エチル中で溶解した後、溶液は最初に塩水で洗浄され、次いでさらにカルボン酸ナトリウムの１０％溶液で５回洗浄され、１Ｎ塩酸で５回洗浄され、最終的に塩水でさらに１回洗浄される。
【０００９】
したがって、現在用いられている方法の不利点のさらにもう１つを回避する、結晶性形状の塩酸レルカニジピンを調製するための工程が技術的に必要である。
【００１０】
また、上記の第２の工程によって製造されるレルカニジピンは、注意深い工程制御、および１８６〜１８８℃の特許文献２の実施例３の工程によって得られる固体産物の特徴であると考えられる融点の観察にもかかわらず、バッチ−バッチ間変動を示すことが確認された。この変動は、製品の外観（例えば、色）、融点、および溶解度の１つ以上の外観上予測できない出現（および消失）差として現れた。これにより製品がつねに同じであるという純度および／または再現性の保証が（例えば、規制当局に対して）なされうるかどうかという問題が生じた。
【００１１】
本発明者らによる別の調査により、動物における生物学的利用能におけるバッチ−バッチ間の差、および結晶サイズの差が示された。変動問題の原因の調査経過中に、発明者らは意外にも新規な塩酸レルカニジピン多形体を発見した。発明者らは、反応混合物からの結晶性塩酸レルカニジピン産物の調製および分離のためのより適切な工程をも発見した。意外にも、塩酸レルカニジピンは多形体の特徴を示し、用いられる工程および用いられる溶媒によって異なる結晶性形状に結晶化することが測定された。さらに、個々の結晶性多形体のそれぞれの分離が可能となり、レルカニジピンのバッチ−バッチ間の変動の可能性を減少させ、本発明者らにより測定されたように、これは同じバッチによって示される異なる固体形状の混合物、および個別の形状として同じ狭い範囲内の融点を有する異なる組成物のかかる混合物によるものであった。結果として、大規模な製造および品質管理により適したより再現性のバッチのレルカニジピンが必要とされた。
【特許文献１】
米国特許第４，７０５，７９７号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，７６７，１３６号明細書
【特許文献３】
米国特許第４，９６８，８３２号明細書
【特許文献４】
米国特許第５，９１２，３５１号明細書
【特許文献５】
米国特許第５，６９６，１３９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、塩酸レルカニジピンの新規な原形および結晶性形状、およびそれらを製造するための方法を提供する。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は、約１５０〜１５２℃（ＤＳＣピーク）の融点を有し、約３〜４％（ｗ／ｗ）の酢酸エチルを含む、新規な塩酸レルカニジピン原形（Ａ）を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、約１３１〜１３５℃（ＤＳＣピーク）の融点を有し、約０．３〜０．７％（ｗ／ｗ）の酢酸エチルを含む、新規な塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）を提供する。
【００１５】
分離した形状の各原形を得ることを可能にする、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）の独立した合成のための方法が提供される。
【００１６】
別の実施形態では、波長Ｋαで以下のＸ線回折パターンを有する分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）が提供され、ここでピーク間の距離（ＤＸ）、相対強度比（Ｉ／Ｉｏ）比、および有意なピーク（２θ）の角は以下のとおりである。
【表３】
2005504045.tif 000003
【００１７】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）は、約１９７〜２０１℃の融点を有し、前記融点はＤＳＣピークとして測定される。
【００１８】
別の実施形態では、波長Ｋαで以下のＸ線回折パターンを有する分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）が提供され、ここでピーク間の距離、（Ｉ／Ｉｏ）比、および有意なピークの２θの角は以下のとおりである。
【表４】
2005504045.tif 000004
【００１９】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）は、約２０７〜２１１℃の融点を有し、前記融点はＤＳＣピークとして測定される。
【００２０】
したがって、本発明により、所定の、かつ再現可能な含有量の各形状を有し、必要に応じて、非晶質など他の形状のレルカニジピンをも有する形状Ｉと形状ＩＩの混合物を得ることが可能である。
【００２１】
分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれが、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）または原形（Ｂ）の出発原料から独立して得ることができる合成の方法も提供される。
【００２２】
（１）結晶性塩酸レルカニジピンおよび必要に応じて、非晶質など他の形状のレルカニジピンであって、結晶性塩酸レルカニジピンが、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）、および所定の含有量の各結晶性形状を含むそれらの組合せからなる群から選択される塩酸レルカニジピン、および（２）薬学的に許容される担体または希釈剤、香料、甘味料、保存剤、染料、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色剤、賦形剤、潤滑剤、可塑剤、および食用油からなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む医薬組成物も提供される。
【００２３】
一部の実施形態では、前述の医薬組成物は、塩酸レルカニジピン結晶性形状（１）または形状（ＩＩ）、または所定の配合の各結晶性形状を有するそれらの組合せを含む剤形として提供される。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、動脈高血圧症対象を治療する方法であって、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）、または所定の含有量の各形状を含むそれらの組合せの治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法も提供する。
【００２５】
他の実施形態では、対象の動脈におけるアテローム硬化性病変を治療または予防する方法であって、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）、または所定の含有量の各形状を含むそれらの組合せの治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法が提供される。好ましい態様では、治療を必要とする対象は哺乳動物である。最も好ましくは、治療を必要とする対象はヒトである。
【００２６】
本発明のこれらまたは他の態様は、本説明、特許請求の範囲、および図面に照らして当業者には明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、塩酸レルカニジピンの新規な原形および結晶性形状、およびそれらを製造するための方法を開示する。出願人は、塩酸レルカニジピンが多形体を示し、用いられる方法および用いられる溶媒によって異なる形状に結晶化することを判定した。したがって、種々の新規な形状は、本願中で考察されるように、ヒトを含めて、動物における明確な化学的物理的特性および生物学的利用能特徴を有する。
【００２８】
塩酸レルカニジピンの原形を調製するための新規な方法は、塩酸レルカニジピンの再現可能な固体組成物の高い再現可能な工業規模の生産に適している。これらの方法により、工業用途に望ましい特性をも示す塩酸レルカニジピンの新規な原形（Ａ）および（Ｂ）が有利に製造される。原形（Ａ）および（Ｂ）は、例えば、以前に報告されている塩酸レルカニジピンの他の原形に比べ高い溶解度および迅速な乾燥を示す。原形（Ａ）および（Ｂ）はさらに、塩酸レルカニジピンの新規な分離された結晶性形状の製造に用いられる簡略化結晶化方法を可能にする。
【００２９】
本発明の塩酸レルカニジピンの新規な分離された結晶性形状は、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および（Ｂ）から得ることができ、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）と呼ばれる。分離形状（Ｉ）または分離形状（ＩＩ）のいずれかは、以下に記載される、結晶化条件を変化させることによって（Ａ）および（Ｂ）の中間体から再現可能に得ることができる。形状（Ｉ）および（ＩＩ）は、他の出発原料を用いて得ることもできる。形状（Ｉ）および（ＩＩ）は両方とも、例えば、本願中に記載される出発原料として粗塩酸レルカニジピン（Ｃ）を用いて得ることもできる。形状（ＩＩ）は、本願中に記載される、出発原料として形状（Ｉ）を用いて得ることもできる。
【００３０】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）は両方とも十分な安定性を示す。形状（Ｉ）は、より淡い黄色、より小さい結晶サイズ、水性媒体中でより高い溶解度（すべて形状（ＩＩ）に比べ）、および約１９７℃〜約２０１℃の範囲内、より厳密には、約１９８．７℃の融点（ＤＳＣピーク）、および上述されたＸ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００３１】
形状（ＩＩ）は、よりはっきりした黄色、より大きな結晶サイズ、水性媒体中でわずかに低い溶解度（すべて形状（Ｉ）に比べ）、および約２０７〜２１１℃の範囲内、より厳密には、約２０９．３℃の融点（ＤＳＣピーク）によって特徴づけられる。
【００３２】
形状（Ｉ）と形状（ＩＩ）は両方とも安定である。形状ＩＩは、イヌにおいてより高い生物学的利用能を示し、ヒトにおける形状Ｉとは同等でもなく、形状（Ｉ）に比べ、高い血漿濃度（ＡＵＣｏ−ｔ）および最大濃度時間（ｔｍａｘ）の遅延を示した。
【００３３】
結晶性塩酸レルカニジピンを製造するための既知の方法は、塩酸レルカニジピンの製造において、予測可能な物理的化学的特性と不整合である。したがって、既知の方法は、例えば、同じ工程および同じ条件下に製造されたバッチの中でも、バッチからバッチの間で物理化学特性が異なる、塩酸レルカニジピン製造の望ましくない特性を有した。本発明者らは、塩酸レルカニジピンを製造する既知の方法によって示される不整合の起源が、変動し予測できない量の結晶性塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）の存在であることを発見した。塩酸レルカニジピンを製造する既知の方法に比べて、本発明は、以前に達成された塩酸レルカニジピンの固体形状で得られていない純度および均一性の塩酸レルカニジピンの結晶性形状を示す新規な結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）を提供する。
【００３４】
形状（Ｉ）および（ＩＩ）の純度および均一性は、例えば、微粉化後の粒径の均一性の増大およびより再現性の溶解度など、より正確で規定される物理化学特性により、レルカニジピン剤形の製造における容易さの増大を可能にする。形状（Ｉ）および（ＩＩ）は、その物理化学特性においてバッチ−バッチ間で変動する以前に達成された剤形に比べ、より正確に規定される薬理学的に特性を有する剤形も提供する。
【００３５】
塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの１回投与後にレルカニジピンの血漿レベルが評価されたヒトにおける人体研究において、形状（Ｉ）は、形状（ＩＩ）に比べ、最大血漿濃度を得る上で短い時間を示した。したがって、形状（Ｉ）は、短時間作用型製剤および剤形により適している。同じ研究から、形状（ＩＩ）は、形状（Ｉ）に対して、より高い生物学的利用能を示したため、制御放出製剤および剤形における使用に適している。したがって、純粋な形状（Ｉ）および（ＩＩ）の利用能は、２つの多形体を混合し、新規な制御特性を有する剤形、例えば、迅速な開始および持続的な生物学的作用を有する剤形にする能力を提供する。
【００３６】
本願中で用いられる「原形」なる用語は、存在しうる成分（溶媒を含むがこれに限定されない）を除去するために洗浄および／または再結晶化されていない化合物の結晶を含む沈降固体形状を指す。本明細書において、原形は塩酸レルカニジピンの形状（Ａ）および（Ｂ）を指す。
【００３７】
本願中で用いられる「結晶性形状」なる用語は、成分を除去するために洗浄され、再結晶化されている化合物の結晶を指す。本発明において、結晶性形状なる用語は、塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）および（ＩＩ）を指す。これらの結晶性形状は、≧９９．５％のＨＰＬＣ純度および＜３０００ｐｐｍの残留溶媒含有量を有する。
【００３８】
本願中で用いられる「多形性」なる用語は、明確な構造の２つ以上の形状に結晶化する化合物の特性を指す。異なる結晶性形状は、結晶解析法によって直接、またはそれぞれ特定の多形体に関連した物理的および／または化学的特性における差の評価によって検出することができる。
【００３９】
本願中で用いられる「治療を必要とする対象」は、治療される特定の状態、例えば、本態性高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、冠動脈心疾患（例えば、慢性安定狭心症、心筋梗塞）、うっ血性心不全に罹患し、または発現する恐れがある哺乳動物（例えば、ヒト）対象である。動脈高血圧症の治療を必要とする対象は、例えば、手動血圧計、自動／電動装置または携帯型２４時間血圧モニターを用いる、例えば、血圧の直接測定など、当業界で周知の方法を用いて特定することができる。
【００４０】
本発明は、本願中に記載される塩酸レルカニジピンの新規な原形を製造するために用いることができる方法を意図している。これらの形状は、他の周知の方法、例えば、米国特許第５，９１２，３５１号明細書に記載された方法によって製造される、形状（Ｃ）と呼ばれる、塩酸レルカニジピンの原形とは異なる物理化学特性、例えば、融点（ＤＳＣ分析によって測定可能）を有する。形状（Ａ）は約１５０℃〜約１５２℃（ＤＳＣピーク）の融点を有し、形状（Ｂ）は約１３１℃〜約１３５℃（ＤＳＣピーク）の融点を有し、形状（Ｃ）は約１８６℃〜約１９２℃（ＤＳＣピーク）の融点を有する。したがって、熱重量分析研究では、重量比で、形状（Ａ）は３〜４％の残留酢酸エチルを含み、形状（Ｂ）は０．３〜０．７％の残留酢酸エチルを含むこと示す。比較上、形状（Ｃ）に存在する残留溶媒は、０〜０．１％であることが測定されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明の態様は、それぞれ異なる原形の製品が得られる、塩酸レルカニジピンを調製するための方法に関する。いずれかの原形を製造する最初の２つのステップは同一であり、以下のとおりである。
ａ）２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ドイツ特許第ＤＥ２８４７２３７号明細書に記載されたとおり調製）を、非プロトン性両性溶媒および非プロトン性極性溶媒の混合物中で塩化チオニルまたは塩化オキシアリルと反応させ、塩化化合物を得るステップと、
ｂ）好ましくは、−５〜＋５℃下、非プロトン性両性溶媒および非プロトン性極性溶媒の混合物中で、上記ステップから得られた塩化物の、２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロピルアルコールとのインサイツ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）反応。
【００４２】
好ましい実施形態では、非プロトン性両性溶媒および非プロトン性極性溶媒の混合物は、４：１の比で用いられる酢酸エチルおよびジメチルホルムアミドである。
【００４３】
インサイツ反応後、塩酸レルカニジピンは混合物から分離され、回収される。用いられる分離の方法はにより、得られる塩酸レルカニジピンの原形が決定される。以下のプロトコル（αプロトコル）に従い、形状（Ａ）が得られる：
ｉ）ステップｂ）の混合物を、好ましくは水で洗浄するステップ、
ｉｉ）好ましくは、２００〜３００ｍｍＨｇ範囲内の真空下、約６０℃以下（好ましくは４０〜５０℃）の温度での共沸蒸留によってステップｉ）の反応混合物から水を除去するステップ；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を、好ましくはステップ（ｉｉ）における場合と同じ温度および圧力下に初期量の約１／３に濃縮し、新しい溶媒（例えば、酢酸エチル）を添加し、好ましくは初期量を得て、カールフィッシャー（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２５、Ｍｅｔｈｏｄ９２１）よって測定された、好ましくは０．１０〜０．１５％の水含有量を有する懸濁液を製造するステップ；
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の懸濁液を、好ましくは０〜５℃に冷却するステップ；
ｖ）ステップｉｖ）の固体をろ過するステップ；
ｖｉ）ステップｖ）の固体を、好ましくは酢酸エチル中に再懸濁し、好ましくは６０〜６５℃で約１時間、攪拌するステップ；
ｖｉｉ）５〜１０℃に冷却し、ろ過し、得られた固体を（例えば、約７０℃下のオーブン中で）乾燥させるステップ。
【００４４】
第２の工程（βプロトコル；形状（Ｂ）を調製するために使用）は、以下のステップを用いて行われる：
ｉ’）ステップ（ｂ）の混合物を、好ましくは水で洗浄するステップ、
ｉｉ’）好ましくは、カールフィッシャーにより測定される、約２％の水含有量が得られるまで、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）装置でステップｉ’）の産物を共沸還流することによって、ステップｉ’）から水を除去するステップ；
ｉｉｉ’）ステップｉｉ’）の混合物を、好ましくは初期量の３／４に濃縮し、新しい溶媒（酢酸エチル）を添加し、好ましくは、（１）初期量が達成され、（２）カールフィッシャーによって測定される、０．９〜１．１％の水含有量が得られるまで、混合物に添加するステップ；
ｉｖ’）ステップｉｉｉ’）の溶液を、好ましくは０〜５℃に冷却し、固体を得るステップ；
ｖ’）ステップｉｖ’）の固体をろ過するステップ；
ｖｉ’）ステップｖ’）の固体を、好ましくは酢酸エチル中に再懸濁し、好ましくは６０〜６５℃で約１時間、攪拌するステップ；
ｖｉｉ’）ステップｖｉ’）の懸濁液を、好ましくは５〜１０℃に冷却し、ろ過し、得られた固体を、好ましくは約７０℃下のオーブン中で乾燥させるステップ。
【００４５】
ステップｖｉｉ’）の温度は、５〜１０℃で注意深く制御し、収量を最大限する。
【００４６】
これら塩酸レルカニジピンの新規な原形は、形状（Ｃ）に比べ高い溶解度および迅速な乾燥の利点を示し、別の簡略化された結晶化工程（形状（Ｉ）または形状（ＩＩ）を調製するために有利に用いることができる）を可能にする。米国特許第５，９１２,３１５号明細書の方法によって製造された原形に比べ、これらの形状は、化合物を再結晶化するために少ない溶媒の使用を可能にする。これにより化合物の損失の減少によって収量も増大する。したがって、これらの原形を製造するために用いられる方法は、大規模な設定や工業用設定における使用により適合性である。
【００４７】
意外なことに、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれは、異なる精製処理を受けると、２つの新規な異なる結晶性形状の塩酸レルカニジピンを生じることが確認されている。諸研究では、これら新規な結晶性形状が異なる物理的化学的特性を有することを示している。結晶性形状（Ｉ）のＤＳＣ分析は、約１９７〜約２０１℃、厳密には約１９８．７℃の融点を有することを示す。結晶性形状（ＩＩ）のＤＳＣ分析は、約２０７〜約２１１℃、厳密には約２０９．３℃の融点を有することを示す。
【００４８】
新規な結晶性形状（形状（Ｉ））の１つの形成をもたらす１つの精製工程（γ工程）は、以下のステップを含む：
【００４９】
形状（Ｉ）を製造するための工程
ｄ）粗塩酸レルカニジピン（形状（Ａ）または形状（Ｂ））にイソプロパノールを添加し、攪拌しながら還流下に加熱し、溶液を製造する（溶液が透明でない場合は、熱ろ過すべき）ステップと；
ｅ）ステップｄ）の溶液を、好ましくは、３０〜４０℃の温度で冷却し、好ましくは、１２〜４８時間の時間、攪拌し、固体を製造するステップと；
ｆ）ステップｅ）から得られた固体をろ過し、イソプロパノールで固体を洗浄し、固体を再ろ過し、好ましくは７０℃下、好ましくは１２〜４８時間の時間、固体を（例えば、オーブン中で）乾燥させるステップ。
【００５０】
原形（Ｃ）は、ステップｄ）における出発材料として用いることもできる。しかし、このような場合、溶液を熱ろ過すべきであり、結果としてステップｄ）における塩酸レルカニジピンの損失が増大するため、製品の収量減少の恐れがある。ステップｅ）において、溶液の含有量が≦２％レルカニジピンＨＣｌであるとき、結晶化は完全であると考えられる。他のアルコール類をステップｄ）における溶媒として用いることもできる。別の好ましい溶媒が、最大５％の水を含有するＣ１−Ｃ５アルコール、例えば、無水エタノールである。結晶性形状（Ｉ）は、種としてステップｅ）において添加し、さらに結晶形成を促進することができる。
【００５１】
形状（１）を製造するための別の工程
本出願は、以下のステップを含む結晶性形状（Ｉ）を有する塩酸レルカニジピンを製造するための別の方法も意図している：
ｄ’）好ましくは、塩酸レルカニジピン溶媒の重量／体積比１：４〜１：６、最も好ましくは１：４で、粗塩酸レルカニジピンにエタノールを添加し、攪拌しながら還流し、溶液を得（溶液が透明でない場合は、熱ろ過すべき）、攪拌下に、好ましくは２０℃に冷却し、形状（Ｉ）の結晶性種を添加するステップと；
ｅ’）ステップｄ’）の種まきされた混合物を、好ましくは１０〜１５℃の温度に冷却し、この温度で、好ましくは２４〜９６時間の時間、攪拌し、固体を形成するステップと；
ｆ’）好ましくは７０℃下の好ましくはオーブン中で、ステップｅ’）の固体をろ過し、乾燥させ、形状（Ｉ）の塩酸レルカニジピンを得るステップ。
【００５２】
ステップｅ’）において、溶液の含有量が≦２％塩酸レルカニジピンあるとき、結晶化は完全であると考えられる。形状（Ｉ）の結晶性種をステップｅ’）に添加し、さらに結晶形成を促進することもできる。
【００５３】
形状（ＩＩ）を製造するための工程
結晶性形状（ＩＩ）を得る第２の精製工程（δ工程）は、以下のステップを含む：
ｄ’’）粗塩酸レルカニジピン（形状（Ａ）または形状（Ｂ））にアセトニトリルを添加し、還流および攪拌下に混合物を加熱するステップ、
ｅ’’）ステップｄ’’）の混合物の室温への冷却、および好ましくは２４時間攪拌して固体を形成するステップ、
ｆ’’）ステップｅ’）から得られた固体をろ過し、好ましくはオーブン中で乾燥させるステップ。
【００５４】
ステップｅ’’）において、溶液の含有量が≦２％レルカニジピンＨＣｌであるとき、結晶化は完全であると考えられる。
【００５５】
本出願は、形状（ＩＩ）を製造するための追加の２つの方法も意図している。
【００５６】
形状（ＩＩ）を製造するための第１の代替工程
第１の代替方法は以下のステップを含む：
ｄ’’’）好ましくは、５〜１０重量％の水とともに、イソプロパノールまたはエタノール、好ましくはエタノールを塩酸レルカニジピンに添加し、攪拌しながら還流し、溶液を製造するステップ；
ｅ’’’）好ましくは２０〜４０℃の温度に混合物を冷却し、好ましくは２４〜９６時間の間、攪拌し、固体を形成するステップ；
ｆ’’’）固体をろ過し、好ましくは７０℃下に１２〜１８時間（例えば、オーブン中で）乾燥させ、塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）を製造するステップ。
【００５７】
ステップｅ’’’）において、溶液の含有量が≦２％レルカニジピンＨＣｌであるとき、結晶化は完全であると考えられる。
【００５８】
形状（ＩＩ）を製造するための第１の代替工程
形状（ＩＩ）多形体を得る第２の代替方法は、以下のステップを含む：
ｄ’’’’）粗塩酸レルカニジピンまたはその結晶性形状（Ｉ）を、好ましくは２０〜７０℃の温度で、好ましくは５０重量％の水を含有するプロトン性極性または非プロトン性両性の溶媒中に溶解し、溶液を製造するステップ；
ｅ’’’’）ｄ’’’’）の溶液を、好ましくは２０〜２５℃の温度で攪拌し、固体を製造するステップ；
ｆ’’’’）ステップｅ’’’’）の固体をろ過し、好ましくは７０℃下、好ましくは１２〜１８時間（例えば、オーブン中で）乾燥させるステップ。
【００５９】
第２の代替方法は、必要に応じて、ステップｅ’’’’）の前にステップｄ’’’’）の溶液に６０％までの水を添加するステップを含むことができる。第２の代替方法はさらに、超音波で照射するステップおよび／または好ましくは形状（ＩＩ）の真の結晶性種をステップｅ’’’’）に添加するステップを含む。ステップｅ’’’’）において、溶液の含有量が≦２％レルカニジピンＨＣｌであるとき、結晶化は完全であると考えられる。好ましい実施形態では、プロトン性極性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒であるが、これらに限定されない。別の好ましい実施形態では、非プロトン性両性溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。
【００６０】
形状（Ｉ）を調製するための好ましい工程は、γ工程であり、形状（ＩＩ）を調製するための好ましい工程は、δ工程である。出願人は、形状（Ｉ）が、Ｃ１−Ｃ５無水アルコール（好ましくは無水エタノールまたはイソプロパノール）または管理された条件ｄ’−ｆ’）下に５％のまでの水を含有するＣ１−Ｃ５アルコールの使用によって量的に得ることができることを判定した。実際に、前述の工程、特にγおよびδ工程を用いて、所望の多形体を再現性かつ整合性に製造することができる。
【００６１】
融点の差異に加えて、２つの結晶性形状は、Ｘ線構造、溶解度、および生物学的利用能の差異を示す。溶解度試験は、形状（Ｉ）が水中、エタノール中、およびそれらの混合物中で形状（ＩＩ）よりも溶解性であることを示す（表２および３を参照）。イヌおよびヒトにおける生物学的利用能試験は、形状（ＩＩ）が形状（Ｉ）よりも生物学的利用能が高いことを示す。しかし、ヒトにおける試験でも、形状（Ｉ）は短時間で最大濃度が達成可能であり、したがって、短時間作用型製剤および剤形における使用に適していることを示す。最後に、Ｘ線回折試験は、これら２つの形状は異なる回折パターンを有することを示す（図１１および１２ならびに実施例２０を参照）。形状Ｉは、小さな結晶、および微粉化前の粒径を有し、したがって、大きな結晶を示す形状ＩＩよりも加工が容易で迅速である。
【００６２】
本出願はさらに、本発明の分離された多形体の１つ、または所定の多形体含有量のそれらの混合物を含む医薬組成物および単位剤形を開示する。
【００６３】
本発明は、高血圧症（例えば、本態性高血圧症、二次性高血圧症、または孤立性収縮期高血圧症）、冠動脈心疾患（例えば、慢性安定狭心症、心筋梗塞）、またはうっ血性心不全を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の分離塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）、または所定の多形体含有量（必要に応じて、非晶質形状など他の形状のレルカニジピンとともに）のそれらの組合せを、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法にも関する。
【００６４】
本発明は、対象の動脈におけるアテローム性病変を治療し、予防する方法であって、治療有効量の分離塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）、またはそれらの組合せを、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法も意図している。
【００６５】
医薬組成物
本発明の化合物および多形体は、医薬組成物に調製しうる。本発明による医薬組成物は、塩酸レルカニジピン（Ｉ）、（ＩＩ）、またはその混合物を含みうる。前記組成物が前記結晶性形状の混合物を含む場合、形状（Ｉ）：形状（ＩＩ）の重量比は、１：９〜９：１であることが好ましく、前記組成物のより好ましい実施形態は、前記重量比（Ｉ）：（ＩＩ）が、９：１、７：３、１：１、３：７、および１：９から選択されるものである。医薬組成物はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤、香料、甘味料、保存剤、染料、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色剤、錠剤分解物質、賦形剤、フィルム形成剤、潤滑剤、可塑剤、食用油、または上述の２つ以上の組合せなど、任意の添加剤をも含みうる。
【００６６】
両方の結晶性形状は、当業界で周知の方法を用いて微粉化を受けることができる。この方法によって製造される平均粒径は、好ましくは、Ｄ（５０％）２−８μｍ，Ｄ（９０％）＜１５μｍである。
【００６７】
適切な薬学的に許容される担体または希釈剤としては、エタノール；水；グリセロール；プロピレングリコール；アロエゲル；アラントイン；グリセリン；ビタミンＡおよびＥ油；鉱油；ＰＰＧ２プロピオン酸ミスチル；炭酸マグネシウム；リン酸カリウム；植物油；動物油；およびソルケタル（ｓｏｌｋｅｔａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
適切な結合剤としては、でんぷん；ゼラチン；グルコース、ショ糖、乳糖などの天然砂糖；コーン甘味料；アカシア、トラガカント、植物ゴム、およびアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム類；カルボキシメチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ポビドン；ろう；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
適切な錠剤分解物質としては、でんぷん、例えば、コーンスターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、グリコール酸ナトリウムでんぷん、クロスポビドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
適切な潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
適切な懸濁剤は、ベントナイト、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の２つ以上の混合物などであるが、これらに限定されない。
【００７２】
適切な分散剤および懸濁剤としては、植物ゴム、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキシトラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロール、ポリビニル−ピロリドン、およびゼラチンなど合成および天然ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
適切なフィルム形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、およびポリメタクリル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
適切な可塑剤としては、異なる分子量（例えば、２００〜８０００Ｄａ）のポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
適切な着色剤としては、酸化鉄（類）、二酸化チタン、および天然および合成レーキが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
適切な食用油としては、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、およびピーナッツ油が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
追加の添加剤の例としては、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、第二リン酸カルシウム、およびポリデキシトロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
単位剤形
医薬組成物は、錠剤、ピル剤、カプセル剤、カプレット剤、大丸薬、粉剤、顆粒剤、無菌非経口溶液、無菌非経口懸濁液、無菌非経口乳剤、エリキシル剤、チンキ剤、定量エアロゾルまたは液体噴霧剤、ドロップ剤、アンプル剤、自動注射器装置、または坐剤などの単位剤形として調製しうる。単位剤形は、経口、非経口、鼻内、舌下、または直腸投与用に、または吸入、経皮パッチ類、および乾燥組成物による投与用に用いることができる。一般に、それらの全身の有効性が生じる活性成分の送達を用いることができる。好ましくは、単位剤形は経口剤形であり、最も好ましくは固体経口剤形であり、したがって、好ましい剤形は、錠剤、ピル剤、カプレット剤、およびカプセル剤である。非経口製剤（例えば、注射可能な製剤および粉末ジェットシステム用の製剤）も好ましい。
【００７９】
固体単位剤形は、本発明の活性剤を、上述したように薬学的に許容される担体および他の所望の添加剤と混合することによって調製することができる。混合は一般的に、本発明の活性剤と担体および他の所望の添加剤の均質な混合が形成されるまで、すなわち、活性剤が組成物全体に一様に分散するまで混合される。この場合、組成物は乾燥または湿性顆粒剤として形成しうる。
【００８０】
所定量の塩酸レルカニジピンによる剤形は、当業界で周知の方法を用いて既知量の塩酸レルカニジピンによる組成物で開始することで調製しうる。好ましい実施形態では、剤形は、既知量の結晶性塩酸レルカニジピン、例えば、形状（Ｉ）または（ＩＩ）、必要に応じて、非結晶性塩酸レルカニジピンを含む、組成物を混合することによって得ることができる。さらに好ましいのは、所定量の結晶性塩酸レルカニジピンによる剤形が、実質的に純粋な結晶性塩酸レルカニジピンを含む組成物を混合することによって形成され、所定比の結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）を含む剤形を形成するように混合されることである。
【００８１】
錠剤およびピル剤はコーティングされ、または化合され、徐放および持続放出単位剤形など、遅延および／または延長した作用を有する単位剤形を形成する。例えば、錠剤またはピル剤は、内部剤形成分および外部剤形成分を含むことができ、後者は前者上の層または外皮の形状である。２つの成分は、胃内の分散の抵抗に役立ち、内部の成分を無傷で十二指腸に通し、または放出を遅延させる腸溶性の層によって分離されうる。
【００８２】
活性剤の放出を制御するための生体分解性ポリマー類としては、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
液体剤形用に、活性物質またはそれらの生理学的に許容される塩が、溶液、懸濁液、または乳剤に、必要に応じて、可溶化剤、乳化剤、または他の助剤など通常使用される物質とともに添加される。活性化合用の溶媒および対応する生理学的に許容される塩は、水、生理食塩水、またはアルコール類、例えば、エタノール、プロパンジオール、またはグリセロールを含みうる。また、グルコールまたはマニトール溶液などの糖溶液も使用しうる。さらに、言及された種々の溶媒の混合物を本発明において用いることができる。
【００８４】
経皮剤形も本発明によって意図されている。経皮剤形は、液だめまたは薬物含有粘着（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）基剤システムのいずれかを用いる拡散駆動型経皮システム（経皮パッチ）でありうる。他の経皮剤形としては、局所ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システムおよびデバイス、およびイオン導入（電気拡散）送達システムが挙げられるが、これらに限定されない。経皮剤形は、本発明の活性剤の徐放および持続放出用に用いることができる。
【００８５】
非経口投与用、および特に注射による本発明の医薬組成物および単位剤形には一般的に、上述されている薬学的に許容される担体が含まれる。好ましい液体担体は、植物油である。注射は、例えば、静脈内、硬膜下腔内、筋内、第一胃内、気管内、または皮下でありうる。
【００８６】
活性剤は、小単膜胞、大単膜胞、および多重膜胞などのリポソーム送達システムの形状で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど種々のリン脂質から形成することができる。
【００８７】
本発明の多形体は、ターゲティング可能な薬物担体として可溶性ポリマー類と結合することができる。このようなポリマー類としては、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリル−アミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、およびパルミトイル残基で置換されたポリエチル−エンオキシドポリリシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
投与
本発明の医薬組成物または単位剤形は、静脈内、気管内、皮下、経口、粘膜非経口、口腔内、眼内、肺内、経粘膜、経皮、および筋内など種々の経路によって投与しうる。単位剤形は、当業者には周知の経皮皮膚パッチの形状を用いて、適切な鼻内賦形剤の局所使用によって、または経皮経路によって、鼻内形状で投与することもできる。
【００８９】
本発明の医薬組成物または単位剤形は、降圧治療を必要とする動物、好ましくはヒトに投与しうる。本発明の医薬組成物または単位剤形は、最適な降圧活性および血圧の低下を得ると同時に、特定の患者の毒性または副作用を最小限に抑えるために、上記のガイドラインに照らして、ルーチン試験によって規定された投与量または投与方式に従い投与しうる。しかし、このような治療方式の細かい構成は、本願中に示されたガイドラインに照らしてルーチンである。
【００９０】
本発明の多形体または混合物を含有する組成物の投与量は、基礎疾患状態、個別の状態、体重、性別、年齢、および投与様式など種々の因子によって変動しうる。経口投与のために、医薬組成物は分割また非分割の固体単位剤形の形状で提供しうる。
【００９１】
医薬組成物は、（１）塩酸レルカニジピンが、分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）、分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）、または所定の多形体組成物のそれらの組合せからなる群から選択される、塩酸レルカニジピンと、（２）薬学的に許容される担体または希釈剤、香料、甘味料、保存剤、染料、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色剤、錠剤分解物質、賦形剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、および食用油からなる群から選択される少なくとも１つの成分とを含む。好ましい実施形態では、医薬組成物または剤形は塩酸レルカニジピン０．１〜２００ｍｇを含む。好ましくは、組成物または剤形は、塩酸レルカニジピン１〜２００ｍｇを含む。より好ましくは、組成物または剤形は、塩酸レルカニジピン５〜４０ｍｇを含む。
【００９２】
医薬組成物または単位剤形は、１回１日量で投与され、または全１日量を分割用量で投与することができる。また、他の活性剤の同時投与または連続投与を、好ましくは高血圧症の治療のために、周知の薬物療法と併用することができる。例えば、別に、利尿剤、β−受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む二項療法が本発明によって意図されている（例えば、２００１年１０月２３日出願の米国仮出願第６０／３４４，６０１号明細書、および２００１年１０月１６日出願のイタリア出願第ＭＩ２００１Ａ００２１３６号明細書を参照）。
【００９３】
併用療法のために、化合物は最初は最適な投与量の組合せおよび投与方式が達成されまで分離剤形として提供されうる。したがって、患者は、その特定の高血圧症の状態に対して適切な投与量に滴定されうる。有害な副作用なしに血圧の低下を達成する各化合物の適切な投与量が決定された後、次いで患者は、各活性剤の適切な投与量を含有する単一の剤形に切り換えることができ、または二重剤形を継続することができる。
【００９４】
本発明の併用量を利用する正確な投与量および投与方式は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、病状；治療される高血圧症の重篤度および病因；投与経路；患者の腎および肝機能；患者の治療歴；および患者の反応性を含む種々の因子に従い選択される。毒性なしに効果が得られる範囲内の化合物の濃度を達成する最適な精度には、部位をターゲティングする薬物の利用可能性の動態に基づく方式が必要である。これには、薬物の吸収、分布、代謝、排出、および投与方式に対する患者の反応性が含まれる。しかし、このような治療方式の細かい構成は、本願中に示されたガイドラインに照らしてルーチンである。
【００９５】
非経口投与のための医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づき、重量比で、０．１％を下回ることなく、好ましくは約０．５％〜３０％の本発明の多形体または混合物を含む。個別の分離された多形体が、非経口投与のために好ましい。
【００９６】
一般に、経皮剤形は、剤形の１００％総重量に基づき、約０．０１重量％〜約１００重量％の活性剤を含有する。
【００９７】
本発明の好ましい実施形態では、組成物は患者に毎日投与される。好ましくは、前記実施形態では、医薬組成物は、塩酸レルカニジピン０．１〜４００ｍｇを含有する剤形を有する。より好ましくは、組成物または剤形は、塩酸レルカニジピン１〜２００ｍｇを含む。さらにより好ましくは、組成物または剤形は、塩酸レルカニジピン５〜４０ｍｇを含む。
【００９８】
実施例
ここで、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および（Ｂ）ならびに結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の製剤の以下の実施例は、ＤＳＣ分析および溶解度、安定性および吸湿性試験の結果とともに、例示的な非限定的な目的のために開示され；新しい結晶性形状の生物学的利用能も開示される。
【実施例１】
【００９９】
初期調製
酢酸エチル（２５ｇ）中に溶解した塩化チオニル（３６ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１１５ｇ）および酢酸エチル（３９６ｇ）中の２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（９０ｇ）の溶液にゆっくり添加し、温度を−１〜＋１℃に維持した。こうして得られた混合物に、酢酸エチル（７２ｇ）中の２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロパノル（８４ｇ）の溶液をゆっくり添加した。全体を攪拌下に同じ温度で３時間維持した。次いで、混合物を２０〜２５℃に加熱し、攪拌下に１２時間維持した。次いで、水（３４０ｍｌ）を添加し、全体を３０分間攪拌し、沈降後、水相を廃棄した。有機相を再び水（３４０ｍｌ）で洗浄した。
【実施例２】
【０１００】
塩酸レルカニジピン原形（Ａ）
次いで、実施例１から得られた有機相を、６０℃の温度を超すことなく、約２５０ｍｍＨｇでの真空下に共沸蒸留にかけた。約５０ｍｌの水を除去した後、溶液を温度および圧力の同じ条件下に初期量の約１／３に濃縮し、次いでＫ．Ｆ．値（カールフィッシャー値）が約０．１０〜０．１５％になるまで、新しい酢酸エチルでその初期量にもたらした。最終懸濁液を０〜５℃に冷却した。固体をろ過し、酢酸エチル（３５０ｇ）中に懸濁し、６０〜６５℃下に１時間攪拌した。全体を５〜１０℃に冷却し、次いでろ過した。固体を７０℃下にオーブン中で乾燥させた。乾燥した塩酸レルカニジピン原形（Ａ）１３３ｇを得た（収率７５％）、ＤＳＣピーク１５０〜１５２℃。
【実施例３】
【０１０１】
塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）
実施例１の終了時に得られた有機相を、還流下に加熱し（７０〜７５℃）、約２％のＫ．Ｆ．値が得られるまで、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）装置（スパツィアーニ  ローランド（イタリア、ローマ、ネッツノ））で溶液中に含まれる水を除去した。次いで、全体を大気圧下に蒸留し、初期量の３／４に達した。新しい酢酸エチルを添加することによって、溶液をその初期量にもたらした。この操作も終了時のＫ．Ｆ．値は０．９〜１．１％であった。最終溶液を０〜５℃に冷却した。固体がゆっくり沈降し、これをろ過した。こうして得られた固体を酢酸エチル（３５０ｇ）中に懸濁し、６０〜６５℃下に１時間攪拌した。全体を５〜１０℃に冷却し、次いでろ過し、７０℃下にオーブン中で乾燥させ、乾燥した塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）１３３ｇを得た、ＤＳＣピーク１３１〜１３５℃；収率７５％。
【０１０２】
［実施例３Ａ］
塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）
実施例１の終了時に得られた有機相を、還流下に加熱し（７０〜７５℃）、約２％のＫ．Ｆ．値が得られるまで、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）装置で溶液中に含まれる水を除去した。次いで、全体を大気圧下に蒸留し、初期量の３／４に達した。新しい酢酸エチルを添加することによって、溶液をその初期量にもたらした。この操作も終了時のＫ．Ｆ．値は０．９〜１．１％であった。最終溶液を２０℃に冷却し、０．１％の塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）を播種し、０〜５℃に冷却した。固体がゆっくり沈降し、これをろ過した。こうして得られた固体を酢酸エチル（３５０ｇ）中に懸濁し、６０〜６５℃下に１時間攪拌した。全体を５〜１０℃に冷却し、次いでろ過し、７０℃下に２４時間オーブン中で乾燥させ、乾燥した塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）１３３ｇを得た、ＤＳＣピーク１３１〜１３５℃；収率７５％。
【実施例４】
【０１０３】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）の調製
別々の代表的な実験において、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）１００ｇを反応器に装填した後、２−プロパノール４００ｍｌを装填した。混合物を強い還流下、および攪拌下に加熱し、原形物質のほぼ完全な溶解を得た。混合物を熱ろ過し、わずかな乳白光を除去し、攪拌下に維持した透明溶液を４０℃に冷却した。次いで温度を３５℃に設定した。全体を２４時間、３５℃下に攪拌しながら維持し、次いで温度を３０℃に設定し、攪拌を前記温度でさらに２４時間継続した。固体を３０℃下にろ過し、２−プロパノール５０ｍｌで洗浄し、次いで２４時間、真空下に７０℃下のオーブン中で乾燥させた。各ケースの乾燥製品の重量は（レルカニジピンＨＣｌ（Ｉ））９０ｇであった（形状（Ｉ）における製品のＨＰＬＣ純度＞９９．５％）。
【０１０４】
［実施例４Ａ］
塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）の調製
別々の代表的な実験において、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）１００ｇを反応器に装填した後、２−プロパノール４００ｍｌを装填した。混合物を強い還流下、および攪拌下に加熱し、原形物質のほぼ完全な溶解を得た。混合物を熱ろ過し、わずかな乳白光を除去し、攪拌下に維持した透明溶液を４０℃に冷却した。次いで、塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）１００ｍｇで沈降を誘発し、温度を３５℃に設定し、混合物を攪拌下に維持した。全体を２４時間、３５℃下に攪拌しながら維持し、次いで温度を３０℃に設定し、さらに２４時間、前記温度で攪拌しながら維持した。固体を３０℃下にろ過し、２−プロパノール５０ｍｌで洗浄し、次いで２４時間、真空下に７０℃下のオーブン中で乾燥させた。乾燥製品の重量は（レルカニジピンＨＣｌ（Ｉ））９０ｇであった（形状（Ｉ）における製品のＨＰＬＣ純度＞９９．５％）。
【実施例５】
【０１０５】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）の調製
独立した製剤において、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）または（Ｂ）２５ｋｇ、次いで９５％エタノール１００ｍＬを装填し、攪拌下に強い還流にもたらした。溶液を２０℃下に攪拌しながら冷却し、次いで結晶性形状（Ｉ）を播種した。次いで、全体を１０〜１５℃の温度に冷却し、反応混合物を４日間攪拌しながら維持した。こうして得られた固体をろ過し、９５％エタノールで洗浄し、沈降物をろ過し、２４時間、７０℃下の真空下のオーブン中で乾燥させた。２０．２ｋｇの製品が得られた、８１％の収率に対応；形状（Ｉ）のＨＰＬＣ純度＞９９．５％。同等の結果は、出発原料としての形状（Ｃ）により得られる。
【実施例６】
【０１０６】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）の調製
塩酸レルカニジピン原形（Ｃ）１００ｇ、次いでアセトニトリル２００ｍｌを反応器に装填した。混合物を強い還流下、および攪拌下に加熱し、原形物質のほぼ完全な溶解を得た。混合物をわずかに攪拌しながら２０〜３０℃にもたらし、前記温度で２４時間維持した。沈降物をろ過し、２４時間、真空下に７０℃下のオーブン中で乾燥させた。９５ｇの乾燥製品が得られ、収率９５％に対応した；形状（ＩＩ）におけるＨＰＬＣ純度＞９９．５％。同等の結果は、塩酸レルカニジピン形状（Ａ）または（Ｂ）を出発原料として用いると得られる。
【実施例７】
【０１０７】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）の調製
別々の代表的な実験において、９５％エタノール２００ｍｌ中の塩酸レルカニジピン原形（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）１００ｇを反応器に装填し、こうして得られた混合物を攪拌下および強い還流下に加熱し、次いでつねに攪拌しながら２５℃下に冷却した。溶液を前記温度で２４時間、攪拌しながら維持した。次いで、こうして得られた沈降物をろ過し、７０℃下に２４時間オーブン中で乾燥させた。９０ｇの形状（ＩＩ）、ＨＰＬＣ純度＞９９．５％が得られた。
【０１０８】
［実施例７Ａ］
塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）の調製
塩酸レルカニジピンＨＣｌ原形物質または形状（Ｃ）２５ｇを、エタノール−Ｈ２Ｏ（８：２）混合物１００ｍｌ中に６０℃下に溶解した。全体を重力によってろ過し、可能な不溶解部分を除去し、Ｈ２Ｏ  １００ｍｌで希釈した。こうして得られた溶液をそれ自体、２５℃下に攪拌し、または塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）０．１ｇを添加し、またはつねに２５℃下、２０ｋＨｚおよび１００Ｗａｔｔｓで６秒間、超音波処理した。いずれにしても、攪拌下の４８時間後、こうして形成された沈降物を採集し、２４時間、７０℃下のオーブン中で乾燥させ、収率８０〜８５％の形状（ＩＩ）を得た。同等の結果は、出発原料として原形（Ａ）または（Ｂ）または塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を用いて得られた。
【０１０９】
別の方法として、初期透明溶液がエタノール１００ｍｌで希釈され、塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）（０．１ｇ）を播種する。２５℃下の攪拌による４８時間後、化学量論的塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）に対する収率８０％が得られる。
【実施例８】
【０１１０】
水性メタノール中の塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）の調製
代表的な独立した実施例において、塩酸レルカニジピン原形（Ｃ）または結晶性形状（Ｉ）４０ｇを、３０℃下にメタノール１００ｍｌ中で溶解した。全体を重力によってろ過し、可能な不溶解部分を除去し、水２５ｍｌ添加した。こうして得られた溶液をそれ自体、２５℃下に攪拌し、または塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）０．１ｇを添加し、またはつねに２５℃下、２０ｋＨｚおよび１００Ｗａｔｔｓで６秒間、超音波処理した。いずれにしても、攪拌下の４８時間後、こうして形成された沈降物を採集し、乾燥させ、化学量論的塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）に対する収率８０〜８５％の形状（ＩＩ）を得た。同等の結果は、原形（Ａ）または（Ｂ）を用いて得られる。
【実施例９】
【０１１１】
水性１−プロパノール中の塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）の調製
塩酸レルカニジピンＨＣｌ原形物質または形状（Ｃ）６０ｇを、１−プロパノール−Ｈ２Ｏ（８：２）混合物１００ｍｌ中に６０℃下に溶解した。重力によるろ過の後、可能な不溶解部分を２時間、２５℃に冷却し、前記温度で１２０時間、２０ｋＨｚおよび１００Ｗａｔｔｓで６秒間の超音波処理の有無とともに攪拌した。こうして形成された沈降物を採集し、乾燥ステップ後、化学量論的塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）に対する収率９０％を得た。同等の結果は、出発原料として原形（Ａ）または（Ｂ）または塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を用いて得られる。
【実施例１０】
【０１１２】
水性２−プロパノール中の塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）の調製
塩酸レルカニジピンＨＣｌ原形物質または形状（Ｃ）３０ｇを、２−プロパノール−Ｈ２Ｏ（８：２）混合物１００ｍｌ中に６０℃下に溶解した。重力によるろ過の後、可能な不溶解部分を２時間、２５℃に冷却し、前記温度で７２時間、２０ｋＨｚおよび１００Ｗａｔｔｓで６秒間の超音波処理の有無とともに攪拌した。こうして形成された沈降物を採集し、乾燥ステップ後、化学量論的塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）に対する収率８５％を得た。同じ結果は、１０℃下、１６８時間攪拌することによって得られる。同等の結果は、出発原料として原形（Ａ）または（Ｂ）または塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を用いて得られる。
【実施例１１】
【０１１３】
水性Ｎ−メチルピロリドン中の塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）の調製
Ｎ−メチルピロリドン／水（１：１）の３０ｍｌ中の塩酸レルカニジピン原形（Ｃ）５０の懸濁液を１２日間、２０〜２５℃下に攪拌した。こうして形成された固体をろ過によって採集し、乾燥させ、塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）４０ｇを得た。同等の結果は、出発原料として原形（Ａ）または（Ｂ）または塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を用いて得られる。
【実施例１２】
【０１１４】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）のＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析では、加熱により所定の試料において生じる変化を測定するが、ここで変化は移行期間を特定する。移行期中に起こるエンタルピーの変動は、濃度曲線下面積に基づき計算される。最も一般的な移行期は、融解および昇華である。移行が開始する温度、開始Ｔは、曲線がベースラインから逸脱し始める点（フレックスポイント）によって示される。
【０１１５】
形状（Ｉ）のＤＳＣ：形状（Ｉ）３．８ｍｇを装置パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）ＤＳＣ７の金色のパンに配置した。試験中の加熱速度は、１０℃／分であった。
【０１１６】
ＤＳＣ形状（ＩＩ）：形状（ＩＩ）４．６ｍｇを装置パーキン・エルマーＤＳＣ７の金色のパンに配置した。試験中の加熱速度は、１０℃／分であった。
【０１１７】
データは図１および２に示されており、図の特徴点は以下の表１に手短いまとめて示されている。
【０１１８】
【表５】
2005504045.tif 000005
【０１１９】
形状（Ｉ）または（ＩＩ）の融解直後、塩分解による発熱イベントを確認することができる。
【実施例１３】
【０１２０】
熱重量分析
分光計ＦＴＩＲブルーカー・ベクター（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ）２２と組み合わせてネッチュ・サーモマイクロバランス（Ｎｅｔｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ）２０９を用いて、ＩＲ分析と関連した重量分析を結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）、また塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）でも行った。
【０１２１】
試験は以下の作業条件に従い行われた：試料２〜５ｍｇを窒素雰囲気中の鋼のるつぼ中で、加熱速度１０℃／分で加熱した。結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）で得られた結果は図３に示されており、この図から両方の結晶性形状において、それらの融点まで（すなわち、約１９０〜２００℃まで）重量喪失が確認できないことが推論されうる。
【０１２２】
融解後に上記のように起こる劣化中、ＣＯ２の喪失は確認することができる。
【０１２３】
塩酸レルカニジピン原形（Ａ）で得られた結果は図１９に示されており、ここでは２５〜１５３℃の温度範囲で３．４％の重量喪失が確認できる。揮発性化合物は、その対応するＩＲスペクトルによって確認されており、酢酸エチルである。劣化中（Ｔ＞１７０℃）、少量の気相における酢酸エチルが確認することができた。
【０１２４】
塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）で得られた結果は図２０に示されており、ここでは２５〜１５３℃の温度範囲で０．５％の重量喪失が確認できる。その対応するＩＲスペクトルで確認される揮発性化合物は、酢酸エチル（０．４％）および水（０．１％）である。劣化中（Ｔ＞１７０℃）、少量の気相における酢酸エチルが確認することができる。
【実施例１４】
【０１２５】
結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の吸湿性
以下の作業条件に従い、水吸収分析器（表面測定システム（ＳＵＲＦＡＣＥ  ＭＥＡＳＵＲＥＭＥＮＴ  ＳＹＳＴＥＭ）（英国、バッキンガムシャー州、マリオン）によるＤＶＳ分析で結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の吸湿性を測定した：
【０１２６】
形状（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれ１０〜１５ｍｇをクォーツサンプルホルダーに配置し、微量天秤上に配置し、試料を０〜９５％の湿度周期にかけ、５０％の相対湿度から開始した（２５℃、相対湿度（ＲＨ）：ＲＨ／ｈ：５％で５０−９５−０−９５−０−５０％）。
【０１２７】
試験の結果は、図１３および１４のダイアグラムに示されている。
【０１２８】
１４−１結晶性形状（Ｉ）で得られた結果
形状（Ｉ）のＤＶＳ分析器における湿度への曝露により、９５％ＲＨでは＋０．１５、０％ＲＨでは−０．３％の質量変化が生じ、質量の増大および喪失中にヒステリシスはほとんど示されない。これらわずかな変動はおそらく、水の可逆性表面吸収によるものである。
【０１２９】
１４−１結晶性形状（ＩＩ）で得られた結果
形状（ＩＩ）のＤＶＳにおける湿度への曝露により、試験した全体のＲＨ範囲において無視できるほどの質量変動（＜０．０５％）が生じる。
【実施例１５】
【０１３０】
結晶性形状（１）および（ＩＩ）の溶解度
１５．１室温下の水中およびエタノール中の溶解度
二重蒸留水（システムによって自然に達成されるｐＨ値）中および絶対エタノール中のＵＶ可視分光法によって、結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の２３℃下の溶解度を評価した。モル吸光係数は以前にアセトニトリルにおいてすでに測定されていた。同じモル吸光係数を水中およびエタノール中の決定のために考慮された。水中の溶解度は確かにｐＨに依存する。懸濁液のろ過によって得られた残留固体は、ラマン分光法により直ちに分析された。結果は、以下の表２および３に示されている。
【０１３１】
【表６】
2005504045.tif 000006
【０１３２】
【表７】
2005504045.tif 000007
【０１３３】
形状（ＩＩ）は、両方の溶媒中で形状（Ｉ）よりも溶解度が低い。
【０１３４】
水濃度を増大することによる、２５℃および４０℃での水−エタノール混合物中の溶解度
図４および図５は、形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）の２５℃および４０℃での水−エタノール混合物中の溶解度を示す。最大溶解度は、水の濃度が２０％である場合、両方の形状について、両方の温度で達成される。この場合にも、結晶性形状（Ｉ）の溶解度は、結晶性形状（ＩＩ）の溶解度よりも高い。
【実施例１６】
【０１３５】
固相１３Ｃ−ＮＭＲ試験
高分解能１３Ｃ−ＮＭＲ固相スペクトルを、いくつかの混成方法を用いて、７ｍｍローラー付属品を装備したブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）、ＡＳＸ３００インスツルメントにより行った。
【０１３６】
マジック角スピニング（ＭＡＳ）。約３００ｍｇの試料を磁場に対してマジック角（５４°７０’）で方向づけた軸周囲に４．３ｋＨｚでローラースピニングに配置し、ＣＳＡ（化学シフト異方性）によってひき起こされる両性ブレーデニングを克服した。実験は室温下で行われた。
【０１３７】
両性カップリング。有機固体の１３Ｃスペクトルにおける線広がりの大半は、プロトンへのカップリングによるため、これは異核脱カップリンによって除去された（脱カップリングパワーレベルは、ほぼ１キロワットであった）。
【０１３８】
交差分極（ＣＰ）。交差分極は、両性カップリンによる大きなプロトン磁化から炭素磁化を可能にし、信号強度を増大した。
【０１３９】
側波帯の全抑圧（ＴＯＳＳ）。試料の回転によりシンクロされたスピンエコーを用いてＴＯＳＳを行い、回転側波帯の相変化をひき起こし、結果として連続スペクトルが合計されると解除が生じた。
【０１４０】
結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）は、固相において異なる１３Ｃ−ＮＭＲを示す。信号（化学シフト）および対応する炭素原子（以下に示されている塩酸レルカニジピンの式中に付番）の属性は、以下の表４および５にそれぞれ示されている。
【０１４１】
【化２】
2005504045.tif 000008
【０１４２】
【表８】
2005504045.tif 000009
【０１４３】
【表９】
2005504045.tif 000010
【実施例１７】
【０１４４】
ＩＲ試験
パーキン・エルマー・スペクトル−ワン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ−ｏｎｅ）装置を用いた拡散反射方によって、Ｋｂｒ粉剤中のＩＲ（赤外線）スペクトルを記録した。その波長および対応する属性が以下の表６および７に示されているＩＲスペクトルは、新しい形状（Ｉ）および（ＩＩ）について明らかに異なっている。
【０１４５】
【表１０】
2005504045.tif 000011
【０１４６】
【表１１】
2005504045.tif 000012
【実施例１８】
【０１４７】
ラマンスペクトル
ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＦＴ−ラマン（Ｒａｍａｎ）ＲＦＳ１００分光計を以下の一般的な条件下に用いた：試料約１０ｍｇ（予備処理なし）、６４スキャン２ｃｍ−１解像度、１００ｍＷレーザー出力、Ｇｅ−検出器。
【０１４８】
以下の表８および９はそれぞれ、形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）のラマンスペクトルの最も顕著なピークを示す。
【０１４９】
【表１２】
2005504045.tif 000013
【０１５０】
【表１３】
2005504045.tif 000014
【実施例１９】
【０１５１】
結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の生物学的利用能
実施例１９ａ−イヌ
ビーグル犬６匹に対する試験を行い、結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の生物学的利用能を評価した。
【０１５２】
活性剤、形状（Ｉ）および（ＩＩ）を充填した硬質ゼラチンカプセルによって、３ｍｇ／ｋｇの投与量で、実験日の朝に１回、微粉化形状の製品を経口投与した。
【０１５３】
所定の時間に採血し、以下の作業条件に従い、立体選択的分析法ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりレルカニジピンの血漿濃度を測定いた。
【０１５４】
レルカニジピンは、ｎ−ヘキサンとエチルエーテルの混合物による液−液抽出によって血漿から抽出した。有機相の乾燥残留物をメタノールと水の混合物で取り出し、液相クロマトグラフィー分離（ＬＣ）を行った；レルカニジピンの２つの光学異性体をＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ  Ｖカラム（バンコマイシン）（粒径５ｍ、カラムサイズ１５０ｘ４．６ｍｍ（アステック（ＡＳＴＥＣ）（米国、ニュージャージー州）上に分離し、エレクトロスプレー法を用いることによって、質量分析計（ＭＳ／ＭＳ）で検出した。
【０１５５】
分析方法は、両方の光学異性体について、血漿の０．１〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲の濃度で確認された。この方法は特異的であり、１５％の精度を示すことがわかった。表中のレルカニジピンの平均濃度は、両方の光学異性体の合計を表す。
【０１５６】
両方の形状についてのレルカニジピンの平均濃度を指すプロフィールが図１０に示されている。以下の表１０および１１は、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、および血漿濃度を指す単一の値を示す。
【０１５７】
【表１４】
2005504045.tif 000015
【０１５８】
【表１５】
2005504045.tif 000016
【０１５９】
イヌ６匹中５匹において、形状（ＩＩ）を含有する製剤は、結晶性形状（Ｉ）を含有する製剤よりも生物学的利用能が高い。
【０１６０】
比較を単純化するために、形状（Ｉ）の投与後にイヌ２は、他の５匹の平均値３８±１９（ＳＤ）に対して２６４ｎｇ／ｈ／ｍｌの血漿ＡＵＣを示すため、イヌ２を評価から排除した。他方、形状（Ｉ）の投与後のそのＡＵＣは、他のイヌのものとほぼ同じであり、値は１２０対１０５±４４ｎｇ／ｈ／ｍｌである。
【０１６１】
形状（ＩＩ）の投与後に得られるレルカニジピン（Ｒ＋Ｓ）のＡＵＣにおける増大として表される、塩酸レルカニジピン（形状（ＩＩ））の生物学的利用能は、形状（Ｉ）で得られるよりも約３倍高い。両方の結晶性形状についての血漿濃度の平均プロフィールは、図１０に示されている。
【０１６２】
これらの結果の分析は、結晶性形状（ＩＩ）の投与後に吸収されたレルカニジピン（Ｓ＋Ｒ）の量が形状（Ｉ）のものより３倍高いが、Ｔｍａｘで表される吸収速度は事実上、無解析形変化であることを示す。
【０１６３】
投与後６時間（最終サンプリング時間）の血漿濃度はほぼ同じであり、形状（Ｉ）の投与後の濃度は８．５±６．５ｎｇ／ｍｌであり、形状（ＩＩ）の投与後は１０．９±６．８ｎｇ／ｍｌである。
【０１６４】
実施例１９ｂ−ヒト
健常ボランティア１６人に対する試験を行い、塩酸レルカニジピンの形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）の相対生物学的利用能を評価した、形状（Ｉ）は、塩酸レルカニジピン１０ｍｇ（基準−Ｒ）に対応するザネジップ（Ｚａｎｅｄｉｐ）（登録商標）の錠剤として示された。形状（ＩＩ）をザネジップ（Ｚａｎｅｄｉｐ）（登録商標）と同じ方法および同じ組成で正確に調製された１０ｍｇ錠剤の形で、形状Ｉ（試験−Ｔ）の同じ粒径を有する微粉化形状（ＩＩ）から開始して投与した。投与後０〜２４時間の１５時点で採血し、立体選択的分析法ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりレルカニジピンの血漿濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータは、以下の表に示されている。
【表１６】
2005504045.tif 000017
【０１６５】
得られた結果は、塩酸レルカニジピンの形状（ＩＩ）が形状Ｉと生物学的等価性ではなく、形状（ＩＩ）により高い血漿レベルが得られ、塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）は、形状（ＩＩ）のそれよりも短いｔｍａｘを有し、短時間作用型製剤におけるその用途を示した。
【実施例２０】
【０１６６】
Ｘ線回折試験
フィリプスＰＷ１７１０およびフィリップスＸパートＰＷ３０４０粉末回折計（カッパー（Ｃｏｐｐｅｒ）Ｋα照射）を、以下の一般的な条件下に用いた：試料約５〜７０ｍｇ（予備処理なし）にわずかに圧力をかけて、平らな表面を得る。周囲雰囲気、０．０２°２θステップサイズ、２秒ステップ−１、２−５０  ２θ。
【０１６７】
得られたスペクトルは表１１および１２に示されており、対応する主なピークは表１２および１３に記載されている。データは、新しく分離された形状（Ｉ）および（ＩＩ）について明らかに異なる。
【表１７】
2005504045.tif 000018
【０１６８】
【表１８】
2005504045.tif 000019
【実施例２１】
【０１６９】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の種々の混合物の融点測定
既知の比の塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）からなる組成物の融点を手動で測定した。条件は１７７°の設定値を用い、融点以下の約５℃で毛管を装置（融点装置モデル５３５、ビュッチ・ラボアテヒニック（Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ）株式会社（スイス、フラヴィル）に導入した。結果は、表１４に示されている。
【表１９】
2005504045.tif 000020
【０１７０】
米国特許第５，７６７，１３６号明細書は、１８６〜１８８℃の融点を有する結晶性塩酸レルカニジピンを開示している。表１４は、この融点が、形状（Ｉ）：形状（ＩＩ）の比が９：１〜３：７である形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）の混合物によって示されていることを示している。ビアンキ（Ｂｉａｎｃｈｉ）ら（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１９８７年、１２：１１１３〜１１１５頁）は、レルカニジピン製品の１８６〜１８８℃（非ＤＳＣ）の融点を報告し、「結晶」と特徴づけている。したがって、塩酸レルカニジピンの製剤の融点は、それ自体では、特定の形状またはその中に存在する形状を区別することは不十分であり、種々の組成物の多くの混合物が同じ融点範囲を有している。
【実施例２２】
【０１７１】
塩酸レルカニジピンの微粉化
ヌオバ・グセオ（ＮＵＯＶＡ  ＧＵＳＥＯ）社（イタリア、Ｖｉｌｌａｎｏｖａ  ｓｕｌｌ’Ａｄｒａ−ＰＣ−）のＭＩＣＲＯＮＥＴＴＥ  Ｍ３００を用いたジェットミル法によって微粉化を行った。パラメータは以下のとおりである：注入圧、５Ｋｇ／ｃｍｑ；微粉化圧、９Ｋｇ／ｃｍｑ；およびサイクロン圧、２．５Ｋｇ／ｃｍｑ。微粉化加圧能は１６Ｋｇ／ｈである。粒径は、ＧＡＬＡＩ  ＣＩＳ  １レーザー装置（ＧＡＬＡＩ（イスラエル、ハイファ）を用いたレーザー光散乱によって測定される。微粉化を行うことにより、平均粒径サイズＤ（５０％）２−８μｍおよびＤ（９０％）＜１５μｍが得られる。
【０１７２】
本発明は、本願中に記載された特定の実施形態によって範囲が限定されることはない。実際に、本願中に記載されたものに加えて、本発明の種々の変更が、上述の説明および添付の図面から当業者には明らかであろう。かかる変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図されている。
【０１７３】
特許、特許出願、刊行物、手順などが本出願の全体を通じて引用されており、その開示内容はその全体が参考によって本願中で援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】実施例１２に記載された作業条件による結晶性形状（Ｉ）で行われたＤＳＣ分析を示すグラフである。縦座標は熱流（ｍＷ）を示し、横座標は温度（℃）を示す。
【図２】実施例１２に記載された作業条件による結晶性形状（ＩＩ）で行われたＤＳＣ分析を示すグラフである。縦座標は熱流（ｍＷ）を示し、横座標は温度（℃）を示す。
【図３】実施例１３に記載された、形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）でそれぞれ行われた熱重量分析試験の結果を示すグラフである。横座標は温度（℃）を示し、縦座標は質量率（％）の変動を示す。
【図４】水濃度の増大によるエタノール中の形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）の２５℃での溶解度を示すグラフである。実験は実施例１５に記載されている。縦座標はｗ／ｗで表された％溶解度を示し、横座標は重量％のエタノール中の水を示す。
【図５】水濃度の増大によるエタノール中の形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）の４０℃での溶解度を示すグラフである。試験は実施例１５に記載されている。縦座標はｗ／ｗで表された％溶解度を示し、横座標は重量％のエタノール中の水を示す。
【図６】結晶性形状（Ｉ）の固相における１３Ｃ  ＮＭＲを示す図である。対応する炭素原子のシグナルおよび属性は、表４において確認することができる。
【図７】結晶性形状（ＩＩ）の固相における１３Ｃ  ＮＭＲを示す図である。対応する炭素原子のシグナルおよび属性は、表４において確認することができる。
【図８】形状（Ｉ）のＩＲスペクトルを示す図である。シグナルおよび対応する属性は、表６において確認することができる。
【図９】形状（ＩＩ）のＩＲスペクトルを示す図である。シグナルおよび対応する属性は、表７において確認することができる。
【図１０】硬いゼラチンカプセル形状の３ｍｇ／ｋｇの量での結晶性形状（Ｉ）および結晶性形状（ＩＩ）の投与後のイヌ血漿塩酸レルカニジピンの百分率平均濃度を示す図である。縦座標は、血漿濃度の平均値を示し、横座標は時間（分）を示す。
【図１１】結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図である。距離（ｄ）（Ｘ）、（Ｉ／Ｉｏ）比、および最大有効ピークの２θ角の値は、以下の表１および２において確認することができる。縦座標はカウント／秒の数を示し、横座標は２θ角の値を示す。
【図１２】結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図である。距離（ｄ）（Ｘ）、（Ｉ／Ｉｏ）比、および最大有効ピークの２θ角の値は、以下の表１および２において確認することができる。縦座標はカウント／秒の数を示し、横座標は２θ角の値を示す。
【図１３】塩酸レルカニジピンの形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）で行われた吸湿性試験における時間の関数としての百分率質量変化を示す図である。左の縦座標は百分率質量変化を示し、右の縦座標は百分率相対湿度を示し；横座標は時間（分）示す。吸湿性試験のプロトコルは、実施例１４に記載されている。
【図１４】塩酸レルカニジピンの形状（Ｉ）および形状（ＩＩ）で行われた吸湿性試験における時間の関数としての百分率質量変化を示す図である。左の縦座標は百分率質量変化を示し、右の縦座標は百分率相対湿度を示し；横座標は時間（分）示す。吸湿性試験のプロトコルは、実施例１４に記載されている。
【図１５】塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１６】塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１７】塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図であり、縦座標はラマン単位を表し、横座標は波数（ｃｍ−１）を表す。
【図１８】塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図であり、縦座標はラマン単位を表し、横座標は波数（ｃｍ−１）を表す。
【図１９】塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）で行われた熱重量分析の結果を示す図である。図中、横座標は温度（℃）を示し、縦座標は百分率質量変動を示す。
【図２０】塩酸レルカニジピン原形（Ａ）および塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）で行われた熱重量分析の結果を示す図である。図中、横座標は温度（℃）を示し、縦座標は百分率質量変動を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月29日(2003.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１５０〜１５２℃（ＤＳＣピーク）の融点を有し、約３〜４％（ｗ／ｗ）の酢酸エチルを含む、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）。
【請求項２】
約１３１〜１３５℃（ＤＳＣピーク）の融点を有し、約０．３〜０．７％（ｗ／ｗ）の酢酸エチルを含む、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）。
【請求項３】
請求項１に記載の塩酸レルカニジピン原形を製造する方法であって、
ａ）２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、非プロトン性両性溶媒および非プロトン性極性溶媒中で塩化チオニルおよび塩化オキシアリルからなる群から選択される塩化物と反応させ、対応する塩化カルボニルを製造するステップと；
ｂ）ステップａ）の塩化物を、２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロピルアルコールとインサイツ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）反応させ、粗塩酸レルカニジピンを形成するステップと；
ｃ）ステップｂの粗塩酸レルカニジピンを分離し、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）を回収するステップと、を含み、
ステップｃ）が実質的に以下のステップ：
ｉ）ステップｂ）の粗塩酸レルカニジピンを水で洗浄するステップと；
ｉｉ）ステップｉ）から水を除去し、混合物を製造するステップと；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を濃縮し、溶媒を添加し、ステップｉｉ）の混合物の開始量とおよそ同じ量、およびカールフィッシャーによる、０．１０〜０．１５％の水含有量を有する懸濁液を製造するステップと；
ｉｖ）ステップｉｉｉ）において得られた懸濁液を冷却し、固体を得るステップと；
ｖ）ステップｉｖ）からの固体をろ過するステップと；
ｖｉ）ステップｖ）の固体を酢酸エチル中に再懸濁するステップと；
ｖｉｉ）ステップｖｉ）の懸濁液を冷却するステップと；
ｖｉｉｉ）ステップｖｉｉ）の沈殿物をろ過し、乾燥させ、塩酸レルカニジピン原形（Ａ）を製造するステップと、
からなる、請求項１に記載の塩酸レルカニジピン原形を製造する方法。
【請求項４】
反応ステップｂ）が、−５〜＋５℃の温度で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップａ）における塩化物が塩化チオニルである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ステップｃ）ｉｉ）が、２００〜３００ｍｍＨｇ範囲内の真空下、６０℃以下の温度での共沸蒸留によってステップｃ）ｉ）から水を除去し、混合物を製造するステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
再懸濁するステップｖｉ）が、６０〜６５℃下に約１時間、攪拌するステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
ステップｖｉｉｉ）における乾燥が、７０℃下のオーブン中である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
洗浄するステップｉ）が水で行われ；ステップｉｉｉ）における混合物がその初期量の１／３に濃縮され、溶媒が添加され、前記混合物の初期量とおよそ同じ量を有する懸濁液を製造し；カールフィッシャーによる前記懸濁液の水含有量が、０．１〜０．１５％である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｉｖ）における冷却が、０〜５℃の範囲内の温度まで行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｖｉｉ）における冷却が、５〜１０℃の範囲内の温度まで行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
請求項２に記載の塩酸レルカニジピン原形を製造する方法であって、
ａ）２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、非プロトン性両性溶媒および非プロトン性極性溶媒中で塩化チオニルおよび塩化オキシアリルからなる群から選択される塩化物と反応させ、対応する塩化カルボニルを製造するステップと；
ｂ）ステップａ）の塩化物を、２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロピルアルコールとインサイツ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）反応させ、粗塩酸レルカニジピンを形成するステップと；
ｃ）ステップｂ）の粗塩酸レルカニジピンを分離し、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）回収するステップと、を含み、ステップ（ｃ）が実質的に以下のステップ：
ｉ’）ステップｂ）の粗塩酸レルカニジピンを水で洗浄するステップと；
ｉｉ’）ステップｉ）から水を除去し、カールフィッシャーにより測定される、約２％の水含有量を有する混合物を製造するステップと；
ｉｉｉ’）ステップｉｉ’）の混合物を濃縮し、溶媒を添加し、ステップｉｉ’）の混合物の開始量とおよそ同じ量、およびカールフィッシャーによる、０．９〜１．１％の水含有量を有する懸濁液を製造するステップと；
ｉｖ’）ステップｉｉｉ’）において得られた懸濁液を冷却し、固体を得るステップと；
ｖ’）ステップｉｖ’）からの固体をろ過するステップと；
ｖｉ’）ステップｖ’）の固体を酢酸エチル中に再懸濁するステップと；
ｖｉｉ’）ステップｖｉ’）の懸濁液を冷却するステップと；
ｖｉｉｉ’）ステップｖｉｉ’）の沈殿物をろ過し、乾燥させ、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）を製造するステップと、からなる、請求項２に記載の塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）を製造するための方法。
【請求項１３】
反応ステップｂ）が、−５〜＋５℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩化物が塩化チオニルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｃ）ｉｉ’）が、共沸還流によってステップｉ’）から水を除去し、前記混合物を製造するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
ステップｃ）ｉｉｉ’）が、前記混合物をその初期量の３／４に濃縮するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
ステップｃ）ｉｉｉ’）およびｖｉ’）における前記溶媒が酢酸エチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ステップｃ）ｉｖ’）が、０〜５℃範囲内の温度に溶液を冷却するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップｃ）ｉｖ’）が、６０〜６５℃下に約１時間、懸濁液を攪拌するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステップｃ）ｖｉｉ’）が、５〜１０℃の温度に固体を冷却するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ステップｖｉｉｉ’）における前記乾燥が、約７０℃下のオーブン中である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記非プロトン性両性溶媒がジメチルホルムアミドであり、前記非プロトン性極性溶媒が酢酸エチルである、請求項３〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
図１１に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）。
【請求項２４】
図１１における有意なピークの距離、（Ｉ／Ｉｏ）、および２θ角が、
【表１】
2005504045.tif 000131
である、請求項２３に記載の塩酸レルカニジピン形状。
【請求項２５】
図１２に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）。
【請求項２６】
図１２における有意なピークの距離、（Ｉ／Ｉｏ）、および２θ角が、
【表２】
2005504045.tif 000132
である、請求項２５に記載の塩酸レルカニジピン形状。
【請求項２７】
図１１に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を製造する方法であって、
ｄ）最大５％の水（ｖ／ｖ）を含有するＣ１−Ｃ５アルコール溶媒を塩酸レルカニジピン原形に添加し、還流下、および攪拌しながら加熱し、透明な溶液を製造するステップと；
ｅ）ステップｄ）の溶液を冷却し、結晶化溶液中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ）ステップｅ）から得られた固体を回収し、前記固体を乾燥させ、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を製造するステップと、
を含む、請求項２３および２４のいずれか１つに記載の塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を製造する方法。
【請求項２８】
ステップｆ）が、ステップｅ）から得られた固体をろ過し、イソプロパノールで固体を洗浄し、乾燥前に固体を再ろ過するステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップｄ）のアルコールが、イソプロパノール、エタノール、および無水エタノールからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
原形が塩酸レルカニジピン原形（Ａ）、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）、または塩酸レルカニジピン原形（Ｃ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
ステップｄ）が、加熱溶液をろ過するステップさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
Ｃ１−Ｃ５アルコールがイソプロパノールであるとき、前記ステップｅ）が、３０〜４０℃の温度に溶液を冷却するステップを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記ステップｅ）が、１２〜４８時間の時間、攪拌するステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ステップｆ）における前記乾燥が、オーブン中で行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
Ｃ１−Ｃ５アルコールがエタノールであるとき、以下のステップ
ｄ’）エタノールと塩酸レルカニジピンの混合物を提供し、攪拌下に還流し、冷却し、形状（Ｉ）の結晶性種を添加するステップと；
ｅ’）ステップｄ’）の種まきされた混合物をさらに冷却し、結晶化溶液中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ’）ステップｅ’）から得られた固体を回収し、塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）を形成するステップと、を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
比重量でのステップｄ’）における溶媒の量に対する塩酸レルカニジピンの比が約１：４〜１：６の範囲内である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記比が１：４である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ステップｄ’）が、加熱溶液をろ過するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
ステップｅ’）における冷却が、１０〜１５℃の温度に行われる、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
ステップｆ’）における乾燥が、７０℃下のオーブン中で行われる、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）の真の種がステップｅ’およびｄ’）における冷却の終了時に添加される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
請求項２５および２６のいずれか１つに記載の、図１２に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を製造する方法であって、
ｄ’’）アセトニトリルを塩酸レルカニジピンに添加し、こうして得られた混合物をケ熱し、溶液を形成するステップと；
ｅ’’）ステップｄ’’）の溶液を冷却し、結晶化溶液中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ’’）ステップｅ’’）から得られた固体を回収し、前記固体を乾燥させ、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を製造するステップと、を含む方法。
【請求項４３】
前記ステップｄ’’）が、前記混合物を還流下に攪拌しながら加熱するステップを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ステップｅ’’）が、溶液を室温に冷却するステップを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
ステップｅ’’）が、溶液を室温に２４時間、攪拌するステップを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
ステップｆ’’）が、オーブン中で行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
原形が塩酸レルカニジピン原形（Ａ）、塩酸レルカニジピン原形（Ｂ）、または塩酸レルカニジピン原形（Ｃ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
請求項２５および２６のいずれかに記載の、図１２に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を製造する方法であって、
ｄ’’’）エタノールまたはイソプロパノールを１０重量％以下の水含有量とともに塩酸レルカニジピンに添加し、還流し、溶液を製造するステップと；
ｅ’’’）溶液を冷却し、結晶化溶液中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ’’’）ステップｅ’’’）における固体を回収し、塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）を形成するステップと、
を含む方法。
【請求項４９】
エタノールが前記ステップｄ’’’）において添加される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ステップｄ’’’中の溶媒の水含有量が５〜１０％である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
ステップｆ’’’）が、前記固体をろ過し、オーブン中で乾燥させるステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
請求項２５および２６のいずれか１つに記載の、図１２に示されているように、波長Ｋαで、Ｘ線回折パターンを有する、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を製造する方法であって、
ｄ’’’’）粗塩酸レルカニジピンまたは塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を、５０重量％までの水を含有するプロトン性極性または非プロトン性両性溶媒中に溶解し、溶液を製造するステップと；
ｅ’’’’）ステップｄ’’’’）の溶液を結晶化溶媒中に溶解した塩酸レルカニジピンの濃度が≦２％になるまで攪拌するステップと；
ｆ’’’’）ステップｅ’’’’）における固体を回収し、塩酸レルカニジピン形状（ＩＩ）を形成するステップと、
を含む方法。
【請求項５３】
超音波で照射し、かつ／または形状（ＩＩ）の結晶性種をステップｅ’’’’）に添加するステップをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
６０％までの水をステップｄ’’’’）の溶液に添加するステップをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
プロトン性極性溶媒がアルコール溶媒である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
非プロトン性両性溶媒が、Ｎ−メチル−ピロリドンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
前記ステップｄ’’’’）の温度が、２０〜７０℃である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記ステップｅ’’’’）における攪拌が、２０〜２５℃の温度で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
ステップｆ’’’’）における乾燥が、７０℃下に行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
（１）結晶性塩酸レルカニジピンおよび必要に応じて、非晶質など他の形状のレルカニジピンであって、結晶性塩酸レルカニジピンが、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）、および所定の含有量の各結晶性形状を含むそれらの組合せからなる群から選択される塩酸レルカニジピン、および（２）薬学的に許容される担体または希釈剤、香料、甘味料、保存剤、染料、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色剤、賦形剤、潤滑剤、可塑剤、および食用油からなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む降圧医薬組成物。
【請求項６２】
請求項６１に記載の降圧医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項６３】
剤形がレルカニジピン短時間作用型剤形である、請求項６２に記載の単位剤形。
【請求項６４】
剤形がレルカニジピン持続放出性剤形である、請求項６２に記載の単位剤形。
【請求項６５】
剤形が、レルカニジピン短時間作用型相およびレルカニジピン持続放出性相を含む、請求項６４に記載の単位剤形。
【請求項６６】
組成物が０．１〜４００ｍｇ塩酸レルカニジピンを含む、請求項６５に記載の単位剤形。
【請求項６７】
組成物が１〜２００ｍｇ塩酸レルカニジピンを含む、請求項６６に記載の単位剤形。
【請求項６８】
組成物が５〜４０ｍｇ塩酸レルカニジピンを含む、請求項６７に記載の単位剤形。
【請求項６９】
所定量の塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）を含む降圧組成物。
【請求項７０】
塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）が約１９７〜２０１℃の融点を有し、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩ）が２０７〜２１１℃の融点を有し、前記融点がＤＳＣピークとして測定される、請求項６９に記載の降圧組成物。
【請求項７１】
形状（Ｉ）：形状（ＩＩ）比が、１：９〜９：１である、請求項６９または請求項７０に記載の降圧組成物。
【請求項７２】
形状（Ｉ）：形状（ＩＩ）比が、９：１、７：３、１：１、３：７、および１：９からなる群から選択される、請求項７１に記載の降圧組成物。
【請求項７３】
Ｄ（５０％）２−８μｍおよびＤ（９０％）＜１５μｍの平均粒径を含む、請求項２３、２４、２５、または２６のいずれか１つに記載の分離されたレルカニジピン結晶性形状。
【請求項７４】
前記塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）および（ＩＩ）がそれぞれ、Ｄ（５０％）２−８μｍおよびＤ（９０％）＜１５μｍの平均粒径を有する、請求項６２に記載の降圧医薬組成物。
【国際調査報告】
2005504045.tif 000133
2005504045.tif 000134
2005504045.tif 000135
2005504045.tif 000136
2005504045.tif 000137