(57)【要約】本発明は、容器、例えば、バイアル、予備充填シリンジまたは使い捨てペン内のアミリンアゴニストおよび所望によりバッファー、等張化剤または安定化剤を含む医薬製剤に関する。この医薬製剤は、例えば、鼻腔内、経口、舌下、頬内、経皮または非経口経路でのデリバリー用の液体、ゲル、固体または粉末状形態であってよい。生体適合ポリマーおよび糖類のごとき放出改良剤を含む製剤は、注射後の制御放出を可能にし、患者への投与回数を最小限化する。これらの製剤は、冷蔵または室温条件下での保存で安定性を維持する。このような製剤は、患者の投与のためさらにインスリンと合わせることが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．５ないし６．０％（ｗ／ｖ）を超えるアミリンアゴニストおよび医薬上許容される補形剤を含む液体医薬製剤。
【請求項２】
さらに、約１．０ないし１０％（ｗ／ｖ）の炭化水素または多価アルコール、ならびに、約０．０２ないし０．５％（ｗ／ｖ）の酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩またはグルタミン酸塩バッファーを含む請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
さらに、水または水性／有機性溶媒の混合物または懸濁物を含む液体賦形剤を含み、約３．０ないし約７．０のｐＨを有する請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
約３．５ないし約５．０のｐＨを有する請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
約３．８ないし約４．２のｐＨを有する請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
実質的に等張である請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
さらに、保存剤を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
保存剤が、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベン、ならびにフェノールよりなる群から選択される請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
保存剤が約０．１ないし０．３％（ｗ／ｖ）のｍ−クレゾールである請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
保存剤が、少なくとも０．１５％（ｗ／ｖ）のｍ−クレゾールである請求項７に記載の製剤。
【請求項１１】
アミリンアゴニストがプラムリンチド(pramlintide)である請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
多価アルコールが、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グリセロール、キシリトール、プロピレン／エチレングリコールコポリマー、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ１４５０またはＰＥＧ３３５０である請求項２に記載の製剤。
【請求項１３】
多価アルコールがマンニトールである請求項２に記載の製剤。
【請求項１４】
炭化水素が、マンノース、リボース、トレハロース、マルトース、グリセロール、イノシトール、ラクトース、スクロース、フルクトース、ガラクトース、またはアラビノースである請求項２に記載の製剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の液体医薬製剤およびインスリンの混合物を含む製剤混合物。
【請求項１６】
インスリンポンプ装置と共に使用するための請求項１５に記載の製剤混合物。
【請求項１７】
さらに、界面活性剤を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル、３−［（３−コルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］１−プロパノールスルホン酸エステル、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、ポロキサマーまたは非イオン性界面活性剤である請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
さらに、保存剤を含む請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
約８０％ないし９０％（ｗ／ｗ）のアミリンアゴニストおよび約１０％ないし２０％（ｗ／ｗ）の医薬上許容される補形剤を含む製剤。
【請求項２１】
液体、ゲルまたは半固体である請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
凍結乾燥されている請求項２０に記載の製剤。
【請求項２３】
当該治療が必要な糖尿病患者に治療上有効量の請求項１に記載の液体医薬製剤を投与することを特徴とする糖尿病患者の治療方法。
【請求項２４】
インスリンが当該製剤と混合される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
混合ステップが、同時に、または調和的かつ連続的に行われる請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
当該治療が必要な糖尿病患者に治療上有効量の請求項２０に記載の液体医薬製剤を投与することを特徴とする糖尿病患者の治療方法。
【請求項２７】
インスリンが当該製剤と混合される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
混合ステップが、同時に、または調和的かつ連続的に行われる請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
鼻腔内、肺内または頬内デリバリー用の請求項２０に記載の製剤。
【請求項３０】
さらに、浸透促進剤または安定化剤を含む請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
さらに、ポリマーを含む請求項２９に記載の製剤。
【請求項３２】
さらに、保存剤を含む請求項２９に記載の製剤。
【請求項３３】
当該製剤の約１ないし９８％（ｗ／ｗ）のアミリンアゴニストおよび当該製剤の約１．０ないし２０％（ｗ／ｗ）の粉末状補形剤、および浸透促進剤または安定化剤を含む経口投与用の固体製剤。
【請求項３４】
ポリマーコーティング内にカプセル化されている請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
粉末状補形剤がラクトースである請求項３３に記載の製剤。
【請求項３６】
非経口制御徐放性デリバリー、経口投与、マイクロカプセルデリバリー、インプラントデリバリーおよびポリマーマトリクスデリバリーよりなる群から選択される形態で対象へ投与するための請求項１に記載の製剤。
【請求項３７】
経口投与、マイクロカプセルデリバリー、インプラントデリバリーおよびポリマーマトリクスデリバリーよりなる群から選択される形態で投与される請求項２０に記載の製剤。
【請求項３８】
約０．５ないし９０％（ｗ／ｖ）のアミリンアゴニスト、約１．０ないし１０％（ｗ／ｖ）の炭化水素または多価アルコール、および約０．０２ないし０．５％（ｗ／ｖ）の酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩またはグルタミン酸塩バッファー、および液体賦形剤を含み、約３．０ないし７．０のｐＨを有する液体懸濁製剤。
【請求項３９】
鼻腔内または肺内デリバリー用に調剤された請求項１に記載の製剤。
【請求項４０】
経口、舌下または頬内デリバリー用の錠剤またはカプセル剤に調剤された請求項２０に記載の製剤。
【請求項４１】
鼻腔内または肺内デリバリー用の散剤剤形に調剤された請求項２０に記載の製剤。
【請求項４２】
制御徐放性注射デリバリー用に調剤された請求項１に記載の製剤。
【請求項４３】
経皮デリバリー用に調剤された請求項１に記載の製剤。
【請求項４４】
経皮デリバリー用に調剤された請求項２０に記載の製剤。
【請求項４５】
約０．５ないし１．０％（ｗ／ｖ）のアミリンアゴニストおよび医薬上許容される乳化剤を含む製剤。
【請求項４６】
乳化剤が油である請求項４５に記載の製剤。
【請求項４７】
当該治療が必要な糖尿病患者に治療上有効量の請求項２２に記載の復元製剤を投与することを特徴とする糖尿病患者の治療方法。
【請求項４８】
糖尿病を治療する医薬の調製における、請求項１〜２２および２９〜４６のいずれか１に記載の製剤の使用。
【請求項４９】
アミリンアゴニストと、カチオン性ポリアミノ酸およびそのカチオン性ポリアミノ酸に適合するバッファーを含む混合物とを含み、ここに、前記アミリンアゴニストの経粘膜吸収がカチオン性ポリアミノ酸を含む混合物が存在しないときと比較して増強されている医薬組成物。
【請求項５０】
さらに、等張化剤、増粘剤、生体接着剤および保存剤よりなる群から選択される少なくとも１の添加剤を含む請求項４９に記載の製剤。
【請求項５１】
アミリンアゴニストがプラムリンチド(pramlintide)である請求項４９〜５０いずれか１に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
カチオン性ポリアミノ酸が、約１０と２００ｋＤａとの間の平均分子量を有し、ポリ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−アルギニン、およびポリ−Ｌ−リジンよりなる群から選択される請求項４９〜５１いずれか１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
バッファーが、酢酸、リン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸およびそれらの塩よりなる群から選択される請求項４９〜５１いずれか１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
等張化剤が、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロースおよびグルコースよりなる群から選択される請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
増粘剤が、約１０と約１,５００ｋＤａとの間の平均分子量のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース；デンプンおよびガムよりなる群から選択される請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
生体接着剤が、カルボマー(carbomer)およびポリカルボフィル(polycarbophil)よりなる群から選択される請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
保存剤が、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルブタノール、安息香酸およびソルビン酸よりなる群から選択される請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
錠剤の形態の舌下デリバリー用の医薬製剤であって、
前記錠剤が、アミリンアゴニスト；吸収促進性カチオン性ポリアミノ酸；そのカチオン性ポリアミノ酸に適合するバッファー；および生体接着剤を含み、
ここに、前記アミリンアゴニストの経粘膜吸収が前記カチオン性ポリアミノ酸が存在しないときの経粘膜吸収と比較して増強されている医薬組成物。
【請求項５９】
経粘膜デリバリーにより対象に投与されたアミリンアゴニストのバイオアベイラビリティーを向上させる方法であって、
前記アミリンアゴニストを、カチオン性ポリアミノ酸およびそのカチオン性ポリアミノ酸に適合するバッファーと共に、粘膜を介して対象に投与し；次いで、
粘膜を介して前記アミリンアゴニストを吸収させ、
ここに、粘膜を通るアミリンアゴニストの吸収が前記カチオン性ポリアミノ酸が存在しないときのアミリンアゴニストの吸収と比較して増強されている方法。
【請求項６０】
当該アミリンアゴニストの経粘膜吸収を増強させるためのカチオン性ポリアミノ酸およびそのカチオン性ポリアミノ酸に適合するバッファーを含む医薬の製造におけるアミリンアゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年３月３１日に出願された米国特許出願第１０／１５９,７７９号の一部継続出願であり、その内容は、出典明示することによって、あたかもその全体が完全に記載されているかのように、本明細書の一部とみなされる。
【０００２】
本発明は、特に、固体、懸濁物および液体製剤中のアミリンアゴニストペプチドの医薬製剤に関する。さらに、本発明は、インスリンと混合するのに適合し、インスリンその他の治療用または抗糖尿病組成物との共投与を許容するように調製されるアミリンアゴニスト医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
膵島中のアミロイド沈着は、ヒトＩＩ型糖尿病患者に共通する特徴である。アミリンと呼ばれる、これらのアミロイド粒子を形成する主たるタンパク質は、繊維質アミロイド構造を形成する傾向にある［Proceedings of the National Academy of Science USA 84(23):8628-32, 1987］。アミリンは３７残基のアミノ酸のタンパク質であって、それは、その完全活性形態において、カルボキシ−アミド化され、２位および７位に見出されるシステイン残基間のジスルフィド架橋を有する。アミリンは、グルコースの全身濃度の制御において役割を演じ、有用な治療剤として提唱されている（例えば、［Leighton and Cooper, 15 TIBS 295, 1990］を参照せよ）。ヒトアミリンは、「アミリンペプチド」と題される米国特許第５,３６７,０５２号、および「アミリン含有医薬組成物」と題される米国特許第５,１２４,３１４号に記載され、特許請求されている。アミリンは、文献に、例えば、［Gaeta, L.S.L. and Rink, T.J., 3 Med. Chem Res. 483-490, 1994］、［Pittner, R.A. et al., 55S J. Cell. Biochem. 19-28, 1994］および［Rink, T.J. et al., 14 TIPS 113-118, 1993］に概説されている。
【０００４】
インスリン使用およびアミリンが欠乏しているか、またはアミリン療法が有益である他の人々への治療の機会、ならびに、上昇した血漿中アミリンまたは所望しないアミリン活性を有する他の人々、例えば、肥満およびＩＩ型糖尿病患者およびインスリン耐性を有する人々に対するホルモン遮断が求められている。糖尿病の治療のために、アミリン自体を含むアミリンアゴニストを使用することが、米国特許第５,１７５,１４５号に記載され、特許請求されている。ＩＩ型糖尿病、肥満および本態性高血圧症、ならびにインスリン耐性の治療のためのアミリンアゴニストの使用が、米国特許第５,２６６,５６１号、５,２８０,０１４号、５,２８１,５８１号および５,３６４,８４１号に記載され、特許請求されている。
【０００５】
最も重篤な形態の糖尿病は、Ｉ型（若年発症型）糖尿病である。米国において、生存するために毎日インスリン注射が必要なＩ型糖尿病患者は１００万人いると推定される。彼らの生活の質は、代謝不均衡、特に、低血糖発作（危険なほどに低い血中グルコース）の過酷さならびに、失明、腎不全、インポテンツ、潰瘍、切断およびアテローム性動脈硬化症を含む重篤な長期合併症の発症によって、頻繁に、著しく悪影響を受ける（NIH Diabetes Complications and Control Trial）。
【０００６】
ＩＩ型（成人発症型）糖尿病は１,０００万人以上のアメリカ人をさいなみ、彼らもまた、同じ合併症に悩んでいる。ＩＩ型糖尿病および心臓血管疾患に対する危険因子であるグルコース耐性不全が、米国において、さらに２,０００万人の人々に影響を与えていると考えられ、いかなる既知の処方でも治療不可能である。世界中の人口の群のＩＩ型糖尿病の発生率も警告的に増加し、彼らの生活の標準は経済発展または移住によって向上しつつある。スルホニル尿素は、米国で販売された最初の経口抗高血糖糖尿病薬である。１９４０年代に発見されて以来、これらの化合物は、ＩＩ型糖尿病の内在する原因に向けられておらず、多くの場合、効果がないか、または治療数年後には効力が失われる。ＩＩ型糖尿病患者はインスリンを欠如しておらず、むしろ、彼らはインスリン耐性であり、インスリンが適正に働かず、インスリン分泌応答の障害を受けている。
【０００７】
食後、膵臓はグルコース上昇に反応してインスリンを分泌する。インスリンは、筋肉および脂肪へのグルコース取込みを刺激し、肝臓にグルコース産生を減じるように信号を送る；この結果、血中グルコースが正常レベルに戻る。筋肉において、大量のグルコースがグリコーゲンとして貯えられる。ある程度のグリコーゲンは乳酸エステルに分解され、それは肝臓まで循環し、グルコースに還元されグリコーゲンとして貯えられる。食間、肝臓はこれらのグリコーゲン貯蓄を分解して、脳その他の組織に与える。グリコーゲンが効率的に筋肉から肝臓へと移動するこの回路は、コリ回路として知られている。休息状態下の筋肉から肝臓へのこの流束に対する刺激は明らかでないが、最近の結果はアミリンがこの経路に対する主たる刺激を与えていることを示している。
【０００８】
アミリンは、骨格筋および膵臓の両方において直接的代謝効果を有すると論証されている。骨格筋において、アミリンはインスリンの非競合的アンタゴニストとして作用し、グリコーゲンへのインスリン刺激グルコース転換を低下させる。イン・ビトロ研究は、アミリンがグリコーゲンシンセターゼ活性を低下させ、グリコーゲンを６−リン酸グルコースに転換する酵素であるグリコーゲンホスホリラーゼの活性形態の形成に有利に働く。骨格筋上でのアミリンの作用はグリコーゲン分解を促進し、かくして、乳酸エステル産生を刺激し、コリ回路のターンオーバーを増加させる。アミリンは、膵臓ベータ細胞からインスリンと共分泌され、インスリン分泌を抑制すると論証されている。ベータ細胞のフィードバック調整を与えて、インスリン分泌活性を調節するようである。
【０００９】
アミリンは消化された食物から血液へのグルコース取込みの調整に役割を演じること、および糖尿病患者、特に、Ｉ型糖尿病患者および後期段階ＩＩ型糖尿病患者のごとき、インスリン使用の糖尿病患者におけるアミリンまたはアミリンアゴニスト療法が、これらの患者が典型的に食後経験する過度のグルコース上昇を平滑化することが信じられている。炭化水素、脂肪および骨代謝に影響すると報告されているアミリンのごとき重要なホルモンの欠乏は、他の重要な生理学的メカニズムも破壊するであろう。アミリンまたは、アミリンの生理学的効果を発揮するアミリンアゴニストの共投与は、適当な代謝均衡を回復することによって現在あるインスリン療法を著しく改善する。
【００１０】
活性成分の化学反応性、活性成分と不活性成分との潜在的相互作用、製造プロセス、剤形、容器閉鎖システム、および出荷、保存、取り扱いの間に受ける環境状態および製造から使用までの時間の長さを含む多くの因子が医薬品の安定性に影響する。医薬品の安定性は、製剤の化学的安定性および物理学的安定性によって決定される。熱および光を含む物理的因子は化学反応を開始するか加速するであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
少なくとも３つの主要な理由から、製剤の最適な物理的安定性が非常に重要である。第１に、医薬品は、患者に投与するとき、新鮮、優雅かつ専門的に見えなければならない。変色や濁りのごとき物理的外観におけるいかなる変化も、その医薬品に対する患者すなわち消費者の信頼を失うことになる。第２に、いくつかの医薬品は多用量の容器に充填されるので、長時間にわたる活性成分の用量内容の均一性が保証されなければならない。濁った溶液や崩壊した乳液は、非均一用量パターンになり得る。第３に、活性成分は調製物の予想される棚寿命の間中患者に対して利用可能でなければならない。医薬品の不活性または他の所望しない形態への分解は患者に対する非利用可能性をもたらし得る。
【００１２】
医薬品の安定性は、それゆえ、特定の製剤が、その物理的、化学的、微生物学的、治療学的および毒物学的な仕様以内に収まる能力として定義することができる。安定な溶液は、その棚寿命の間中、その元来の透明度、色調および芳香を維持する。溶液の透明度の保持が物理的安定性を保つことにおける主たる懸念である。溶液は、約４℃ないし約３７℃のごとき比較的幅広い範囲にわたり透明であるべきである。低い方の範囲では、成分はその温度にて低い溶解性のため沈殿するかもしれず、一方、高い温度では、ガラス容器またはゴム栓からの抽出物によって均質性が破壊されるかもしれない。かくして、活性な医薬成分の溶液は変動する温度条件下で取り扱えるべきである。同様に、製剤は、この温度範囲全体で、その色調を維持し、その芳香が安定して維持されるべきである。
【００１３】
典型的に、低分子ペプチドは、不安定で、水溶液中で分解し易い。この点から、一旦、ヒトアミリンアゴニストまたはアミリンがその表示薬効の９０％を下回ったら、もはや、患者への投与にとって適切ではないと考えられる。糖類、界面活性剤、アミノ酸および脂肪酸のごとき、単独でまたは組み合わせて用いられる種々のタイプの分子が、タンパク質またはペプチド製品を分解に対して安定にするために用いられてきた。例えば、タンパク質およびペプチドの非経口製剤を記載する［Wang and Hanson, J. Parenteral Science and Technology Supplement, 1988, Technical Report No. 10］；［Manning et al., 6 Pharmaceutical Research, 1989］を参照せよ。バッファー、保存剤、等張化剤および表面活性剤も分野公知である。例えば、認可された食物添加物を規定する２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１８０．２２以下参照；種々の補形剤を記載する［Wang and Kowal, 34, J. Parenteral Drug Association 452, 1980］；［A.R. Gennaro et al., 17th Remington's "Pharmaceutical Sciences," 1985］；［Avis et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1, 1992］を参照せよ。これらの全ては、種々の有用な補形剤を含み、出典明示して本明細書の一部とみなされる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、当該組成物での治療を必要とする患者または対象へのアミリンアゴニストペプチドの投与に有用な新規医薬製剤および剤形を見出した。これらの剤形は、水系での活性成分として、約０．０１ないし６．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、それぞれ、０．５ないし１．０または１ないし６％のアミリンアゴニストまたはアミリンを含む。この濃度は、投与の態様および製剤のタイプに依存して変化させることができるが、本発明は、約０．０１（ｗ／ｗ）ないし約９８％（ｗ／ｗ）の濃度範囲にあるアミリンまたはアミリンアゴニストを含有する固体、懸濁物およびゲル基材の製剤のごとき製剤も提供する。
【００１５】
アミリンまたはアミリンアゴニストは、しばしば、約０．０２ないし０．５％（ｗ／ｖ）の酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩またはグルタミン酸塩バッファーとともに含有されて、最終組成物のｐＨが約３．０ないし７．０ならびに水系連続層において約１．０ないし１０％（ｗ／ｖ）の炭化水素または多価アルコール等張化剤を得る。ただし、アミリンアゴニストまたはアミリンがヒトアミリンと同じ生理化学的特性を有すれば、それを調剤し、保存のため凍結乾燥すべきである（そして、復元後即座に用いるべきである）。ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、ピロピルおよびブチルパラベンならびにフェノールよりなる群から選択される約０．００５ないし１．０％（ｗ／ｖ）の抗微生物保存剤も、患者が多用量を燕下または投与できるように設計された製剤に入れることができる。重要なことは、安定化剤は、このアミリンアゴニスト製剤には必要ないことである。注射用水のごとき十分量の液体賦形剤を用いて、所望の溶液濃度を得ることができる。塩化ナトリウムは、他の補形剤と同様に、所望すれば、入れることができる。しかしながら、そのような補形剤は、アミリンアゴニストまたはアミリンペプチドの全体の安定性を維持すべきである。
【００１６】
本発明の液体製剤は、実質的に等張であるべきである。等張液は、例えば、製剤の非経口注入の場合、ほ乳類組織に導入されたときと同等の浸透圧を示すような電解質、非電解質およびそれら２つの組合せの濃度を有する溶液であると定義される。「実質的に等張である」なる用語は、±２０％以内の等張性、好ましくは±１０％以内の等張性であることを意味する。製剤は、容器、例えば、典型的には、バイアル、カートリッジ、予備充填シリンジまたは二室のシリンジ、カートリッジまたは使い捨てペン型注射器内に入れられる。
【００１７】
驚くべきことに、本発明の新規非経口剤形は、冷蔵温度、例えば、約５℃にて４年間まで、室温、例えば、約３０℃にて、３０日間以上、当該ペプチドの安定性を保つことが分かった。本発明は、限定されないが、経皮、経粘膜、経口および鼻腔内投与を含む非経口投与製剤も提供する。
【００１８】
さらに、本発明者らは、本発明の医薬製剤をさらにインスリン製薬と混合して、短期安定性を保持し得ることも発見した。この混合は、例えば、シリンジ内で行うことができる。この短期混合適合性は非常に有利である。これは、患者へのアミリンアゴニストまたはアミリンの単独注射、インスリンとの注射を許容する。
【００１９】
本発明は、アミリンアゴニストまたはアミリンの製剤を記載し、それらは、凝集、吸着および分解に対して安定であり、かくして、それらの生物学的活性の保存を促進するが、難溶性で非常に不安定なヒトアミリンと同様の生理化学的特性を有するアミリンアゴニストまたはアミリンのいずれかの製剤は、１．０ないし１０％（ｗ／ｖ）の炭化水素または多価アルコール、および界面活性剤、好ましくは、約０．０５ないし約１．０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０その他の非イオン性せっけんを含む安定化剤も含まなければならず、調剤直後に凍結乾燥しなければならず、また、復元直後に使用しなければならず、そのため、あまり好ましくない。通常、ここに記載されている製剤は分野公知の方法によって凍結乾燥されているであろう。これらの製剤は、次なる復元および使用のために固形に凍結乾燥することができる。本発明は、ある程度、固体製剤の復元が、アミリンやアミリンアゴニストを含有する残留不溶物質なしに行えるという観察に基づいている。
【００２０】
本発明のさらなる局面は、アミリンのみからなる製剤と比較して、例えば、アミリン特異的結合アッセイにおいて当該ペプチドの生物学的薬効の喪失を減じ、例えば、イン・ビトロヒラメ筋バイオアッセイにおいて測定された生物学的活性の喪失および、例えば、ＨＰＬＣによる物質の全損失を減じる安定化化合物と混合したアミリンアゴニストを含む製剤であることを特徴とする。
【００２１】
関係する局面において、本発明は、インスリンと短期（例えば、２４時間以内）の混合適合性を保持するアミリンアゴニストを調剤するための方法を特徴とする。インスリングラルジン（ＬａｎｔｕｓＲ）のごときある種のインスリンは、より長期の安定性を許容するであろう（ここに記載される製剤に用いられる「インスリン」なる用語は、例えば、インスリングラルジンを含む種々のタイプのインスリンをいう）。
【００２２】
別の局面において、本開示は、患者を治療するための治療方法、例えば、治療上有効量の本明細書に記載されたアミリンまたはアミリンアゴニストを投与することを特徴とする当該治療が必要な糖尿病患者を治療する方法を提供する。
【００２３】
本発明の他の特徴および利点は、その好ましい具体例の以下の記載や特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
対象に投与するために適した医薬製剤を開発することは複雑であることが分かる。冷蔵されたときまたは室温にて実質的に安定性を有する単一または多用量を与えるように設計されたアミリンアゴニストまたはアミリン（ここでは、双方とも「ペプチド」という。）、の医薬製剤が当該分野で必要とされている。さらに、それらのペプチドの物理的および化学的分解を最小限にする容器／閉鎖システムでパックされた液体医薬製剤が当該分野で必要とされている。液体製剤は、例えば、注射、鼻腔内または肺内デリバリーに適している。投与前に抗糖尿病薬のごときインスリンその他の治療薬と混合し得るアミリンアゴニストペプチドまたはアミリンの医薬製剤も必要とされている。インスリンとのアミリンまたはアミリンアゴニストの混合は、同時に、いずれかの順序で、または調和的かつ連続的に行うことができる。さらに、この混合は、ここに記載された製剤を調製する前に、それと共に、または後で行うことができる。散剤を含む固体剤形のごとき他の製剤は、経口、肺内、舌下または頬内経路で対象に投与することを許容する。ポリマー、ワックスまたは脂肪酸物質内に所望のペプチドを捕捉するか被覆する製剤は、制御された放出に適している。例えば、米国特許第６,３６８,６３０号および関連特許、第６,３７９,７０４号および関連特許を参照せよ。微細な固体粒状形態（微粉末状）の製剤は、肺内または鼻腔内デリバリーに適しているであろう。パッチまたはデバイスに所望のペプチドを配合する製剤は経皮デリバリーに適しているであろう。ここに記載され特許請求される本発明は、これらの必要に適う。
【００２５】
ペプチド薬は溶液中で物理的および化学的分解を受け、生物学的活性を喪失する。本発明で報告される好ましい剤形は、アミリン、例えば、プラムリンチドの様々な経路での、例えば、脱アミド化およびペプチド結合加水分解での化学分解を最小限化し、約５℃で保存したとき４年間もそのペプチド生物学的活性を維持する。この剤形は患者によって十分に消化吸収される。この製剤を保存するのに用いられる容器／閉鎖システムは、容器表面への吸着またはゴム栓内への吸着による薬品の物理的損失を最小限化する。
【００２６】
Ｉ型糖尿病患者は外因性インスリンで治療しなければならない。一般的に、最初にインスリンを必要とする患者は、診断時に３０歳未満であり、やせがちで、ケトアシドーシスおよび絶食状態でも著しい高血糖症を発症する傾向にある。規定食および、単独または経口低血糖薬との組合せかのいずれかでの運動療法に反応しないＩＩ型糖尿病患者には、インスリンも指示される。インスリン療法は、感染、妊娠または手術のごときストレスに曝されているいくらかのＩＩ型糖尿病患者にも必要である。ＩＩ型糖尿病患者において、高血糖を制御下に置くために、場合によって、１０〜２０単位の中間型インスリンの用量が必要とされる。
【００２７】
患者のいかなる機能性高分子成分も薬物レセプターとして作動可能に機能するであろう。薬物レセプターの特に重要な群は、通常、内在性調節リガンド（例えば、ホルモン、神経伝達物質）のレセプターとして機能するタンパク質である。多くの薬物は、このような生理学的レセプター上で作用する。内因性調節化合物を模倣するものはアゴニストと呼ばれる。
【００２８】
「アミリンアゴニスト」なる用語は、アミリンのアゴニストとして有用なヒトアミリンのペプチドアナログを意味し、限定されないが、一般式：
1A1-X-Asn-Thr-5Ala-Thr-Y-Ala-Thr-10Gln-Arg-Leu-
B1-Asn-15Phe-Leu-C1-D1-E1-20F1-G1-Asn-H1-Gly-25I1-
J1-Leu-K1-L1-30Thr-M1-Val-Gly-Ser-35Asn-Thr-Tyr-Z
［式中、Ａ１は、水素、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、デス−α−アミノＬｙｓ、またはアセチル化Ｌｙｓ；Ｂ１は、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＴｈｒ；Ｃ１は、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＩｌｅ；Ｄ１は、ＨｉｓまたはＡｒｇ；Ｅ１は、ＳｅｒまたはＴｈｒ；Ｆ１は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＧｌｎまたはＡｓｎ；Ｇ１は、Ａｓｎ、ＧｌｎまたはＨｉｓ；Ｈ１は、Ｐｈｅ、ＬｅｕまたはＴｙｒ；Ｉ１は、ＡｌａまたはＰｒｏ；Ｊ１は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＡｌａまたはＬｅｕ；Ｋ１は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＴｈｒ；Ｌ１は、Ｓｅｒ、ＰｒｏまたはＴｈｒ；Ｍ１は、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｎ；ＸおよびＹは、互いに化学結合して分子内連結を形成する側鎖を有する独立して選択された残基；およびＺは、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルオキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシを表すが；ただし、（ａ）Ａ１がＬｙｓ、Ｂ１がＡｌａ、Ｃ１がＶａｌ、Ｄ１がＨｉｓ、Ｅ１がＳｅｒ、Ｆ１がＳｅｒ、Ｇ１がＡｓｎ、Ｈ１がＰｈｅ、Ｉ１がＡｌａ、Ｊ１がＩｌｅ、Ｋ１がＳｅｒ、Ｌ１がＳｅｒであって、Ｍ１がＡｓｎであるとき；（ｂ）Ａ１がＬｙｓ、Ｂ１がＡｌａ、Ｃ１がＩｌｅ、Ｄ１がＡｒｇ、Ｅ１がＳｅｒ、Ｆ１がＳｅｒ、Ｇ１がＡｓｎ、Ｈ１がＬｅｕ、Ｉ１がＡｌａ、Ｊ１がＩｌｅ、Ｋ１がＳｅｒ、Ｌ１がＰｒｏであって、Ｍ１がＡｓｎであるとき；（ｃ）Ａ１がＬｙｓ、Ｂ１がＡｌａ、Ｃ１がＶａｌ、Ｄ１がＡｒｇ、Ｅ１がＴｈｒ、Ｆ１がＳｅｒ、Ｇ１がＡｓｎ、Ｈ１がＬｅｕ、Ｉ１がＡｌａ、Ｊ１がＩｌｅ、Ｋ１がＳｅｒ、Ｌ１がＰｒｏであって、Ｍ１がＡｓｎであるとき；（ｄ）Ａ１がＬｙｓ、Ｂ１がＡｌａ、Ｃ１がＶａｌ、Ｄ１がＡｒｇ、Ｅ１がＳｅｒ、Ｆ１がＳｅｒ、Ｇ１がＡｓｎ、Ｈ１がＬｅｕ、Ｉ１がＰｒｏ、Ｊ１がＶａｌ、Ｋ１がＰｒｏ、Ｌ１がＰｒｏであって、Ｍ１がＡｓｎであるとき；（ｅ）Ａ１がＬｙｓ、Ｂ１がＡｌａ、Ｃ１がＶａｌ、Ｄ１がＨｉｓ、Ｅ１がＳｅｒ、Ｆ１がＡｓｎ、Ｇ１がＡｓｎ、Ｈ１がＬｅｕ、Ｉ１がＰｒｏ、Ｊ１がＶａｌ、Ｋ１がＳｅｒ、Ｌ１がＰｒｏであって、Ｍ１がＡｓｎであるとき；または（ｆ）Ａ１がＬｙｓ、Ｂ１がＴｈｒ、Ｃ１がＶａｌ、Ｄ１がＡｒｇ、Ｅ１がＳｅｒ、Ｆ１がＳｅｒ、Ｇ１がＨｉｓ、Ｈ１がＬｅｕ、Ｉ１がＡｌａ、Ｊ１がＡｌａ、Ｋ１がＬｅｕ、Ｌ１がＰｒｏであって、Ｍ１がＡｓｐであるとき；Ａ１ないしＭ１のいずれか１以上はＬ−アミノ酸でなく、Ｚはアミノではなく、さらに、Ｉ１、Ｋ１およびＬ１にて単一プロリン置換ペプチドは好ましくない。］
で表されるアミリンアゴニストを含む。
【００２９】
ＸおよびＹの適当な側鎖は、ジスルフィド結合を形成していてもよいアルキルスルヒドリル；環状ラクタムを形成していてもよいアルキル酸およびアルキルアミノ；縮合して、アルキルアミン架橋を形成することができるアルキルアルデヒドまたはハロゲン化アルキル；または、結合して、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合を形成することができる側鎖より誘導される基を含む。好ましいアルキル鎖は約１ないし約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。
【００３０】
ここで用いるとき、以下の用語は、断りがなければ以下の意味を有する。「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖のアルキル基の双方をいう。「低級アルキル」なる用語は、全部で１から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基の双方をいい、第１、第２および第３アルキル基を含む。典型的な低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルのごとき６ないし１４個の炭素の炭素環芳香族基ならびに、ピリジル、トリアゾロピラジン、ピリミジンのごとき１ないし３個のヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄等）を含有するヘテロ環状芳香族基等をいう。「アラルキル」なる用語は、１ないし４個の炭素原子の「アルキル」基に直接結合した６ないし１０個の炭素原子の「アリール」基をいい、例えば、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フェニルエチルを含む。「シクロアルキル」なる用語は、５ないし８個の炭素原子の環状アルキル基をいう。
【００３１】
上式のアゴニストアナログの生物学的活性誘導体も含まれ、それは個々のアミノ酸の立体化学が１以上の特定の部位にて、（Ｌ）／Ｓから（Ｄ）／Ｒに転換されていてもよい。Ａｓｎ、Ｓｅｒおよび／またはＴｈｒ残基のグリコシル化によって修飾されたアゴニストアナログである。
【００３２】
アミリンの生物学的活性アゴニストアナログが含まれ、それらはあまりペプチド的特徴を有さない。そのようなペプチド模倣体は、例えば、−ＣＯ−ＮＨ−アミド結合に対する以下の置換基：デプシペプチド（−ＣＯ−Ｏ−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）、トランスアルケン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、−エナミノニトリル（−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＮ）−ＮＨ−）、チオアミド（−ＣＳ−ＮＨ−）、チオメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｓ−）、メチレン（ＣＨ２−ＣＨ２−）および古典的アミド（ＮＨ−ＣＯ−）の１以上を含むであろう。
【００３３】
アミリンアゴニストは種々の無機および有機の酸および塩基と塩を形成する。そのような塩は、有機および無機の酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸およびカンフルスルホン酸と調製された塩を含む。塩基で調製された塩は、例えば、アンモニウム塩、（ナトリウムおよびカリウムの塩のごとき）アルカリ金属塩、（カルシウムおよびマグネシウムの塩のごとき）アルカリ土類金属塩を含む。酢酸塩、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が好ましい。
【００３４】
これらの塩は、当該生成物の遊離酸または塩基の形態と１以上の当量の適当な塩基または酸を、当該塩が溶けない溶媒または媒体中で、もしくは、後で真空もしくは凍結乾燥によって除去される水のごとき溶媒中で、反応させるか、または、適当なイオン交換樹脂上で、現在の塩のイオンを他のイオンで交換することによるなどの従来手段によって形成することができる。
【００３５】
アミリンアゴニスト化合物は、様々な立体異性体を含む。本発明の好ましい化合物において、ペプチド骨格上のキラル中止は全てＳである。
【００３６】
アミリンアゴニストは、［"Amylin Agonist Peptides and Uses Therefor"］、米国特許第５,６８６,４１１号に記載されたように当業者によって調製することができ、それらの文献の全体は、出典明示して本明細書一部とみなされる。
【００３７】
「ヒトアミリン」なる用語は、米国特許第５,３５７,０５２号に記載された３７個のアミノ酸のアミリンを意味する。
【００３８】
本発明の化合物の命名法を用いて、ヒトアミリンのごとき、配列がいずれかの基本ペプチド配列に基づくペプチドおよび、いずれかの基本ペプチド配列になされた修飾の双方を示し得る。上付数字が先行するアミノ酸は、指定のアミノ酸が、基本アミノ酸配列中の上付数字の位置のアミノ酸に通常存在するアミノ酸と置き換わっていることを示す。例えば、「１８Ａｒｇ−２５,２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン」は、以下の置換：残基１８にてＨｉｓの代わりにＡｒｇ、残基２５にてＡｌａの代わりにＰｒｏおよび残基２８にてＳｅｒの代わりにＰｒｏを有する「ｈ−アミリン」すなわち「ヒトアミリン」に基づくペプチドをいう。「デス−１Ｌｙｓ−ｈ−アミリン」なる用語は、第１の、すなわちＮ−末端のアミノ酸が除去されたヒトアミリンの配列に基づくペプチドをいう。
【００３９】
上式に従う化合物の記載に加えて、特定の好ましい化合物が同定され、２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン、１８Ａｒｇ２５,２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン、デス−１Ｌｙｓ１８Ａｒｇ２５,２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン、デス−１Ｌｙｓ−ｈ−アミリンおよび２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリンを含む。好ましくは、これらのペプチドは、ヒトアミリンと比較して、還元傾向を有して、凝集体を形成するか、または圧力下で沈殿する。
【００４０】
ここに記載される特に好ましい化合物は、１８Ａｒｇ２５,２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン、デス−１Ｌｙｓ１８Ａｒｇ２５,２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン、１８Ａｒｇ２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン、デス−１Ｌｙｓ１８Ａｒｇ２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン、２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン、デス−１Ｌｙｓ２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン、および２５Ｐｒｏ２５Ｖａｌ２５,２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリンを含む。なおさらなるアミリンアゴニストは、
２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
デス−１Ｌｙｓ２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２５,２８Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
１７Ｉｌｅ２３Ｌｅｕ２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
１７Ｉｌｅ２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
デス−１Ｌｙｓ１７Ｉｌｅ２３Ｌｅｕ２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
１７Ｉｌｅ１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ−ｈ−アミリン；
１７Ｉｌｅ１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２６Ｖａｌ２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
１７Ｉｌｅ１８Ａｒｇ２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ｖａｌ２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリン；
１３Ｔｈｒ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２６Ａｌａ２８Ｌｅｕ２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン；
１３Ｔｈｒ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２５Ａｌａ２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン；
デス−１Ｌｙｓ１３Ｔｈｒ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２６Ａｌａ２８Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン；
１３Ｔｈｒ１８Ａｒｇ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２６Ａｌａ２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン；
１３Ｔｈｒ１８Ａｒｇ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２８,２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン；および
１３Ｔｈｒ１８Ａｒｇ２１Ｈｉｓ２３Ｌｅｕ２５Ｐｒｏ２６Ａｌａ２８,２９Ｐｒｏ３１Ａｓｐ−ｈ−アミリン
を含む。
【００４１】
２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリンは、「プラムリンチド(Pramlintide)」とも呼ばれ、ヒトアミリンの好ましいアゴニストである。以下、２５,２８,２９Ｐｒｏ−ｈ−アミリンを「プラムリンチド」と呼ぶ。プラムリンチドはヒトアミリンとは実質的に相違し、それよりもよく、優れた医薬特性を含む優れた属性を持つヒトアミリンの所望の生物学的特性を保存している［L.S.L. Gaeta and T.J. Rink, Medicinal Chemistry Research, 1994］。ここに記載したプラムリンチドその他のアゴニストは、１９９７年１１月１１日付けの米国特許第５,６８６,４１１号に記載され、特許請求されている。
【００４２】
アミリンアゴニストは、患者に投与するための安定かつ安全な医薬組成物に配合することができる。本発明の新規な医薬製剤は、約０．０１ないし６．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５ないし約１．０またはないし約６％（ｗ／ｖ）、約０．１ないし約５％（ｗ／ｖ）、約０．５ないし約４％（ｗ／ｖ）、約１ないし約３％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）のアミリンアゴニストまたはアミリンを含む。それらの製剤は、最終製品のｐＨを約３．０ないし約７．０にするような約０．０２ないし０．５％（ｗ／ｖ）の酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩またはグルタミン酸塩のバッファー；約１．０ないし約１０％（ｗ／ｖ）の炭化水素または多価アルコール等張剤；および、所望により、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベンならびにフェノールよりなる群から選択される約０．００５ないし１．０％（ｗ／ｖ）の保存剤も含むことができる。一般的に、配合されたペプチドが複数使用される製品に含まれるときに、このような保存剤が含まれる。本発明の別の具体例において、約０．５％（ｗ／ｖ）を超えるアミリンアゴニストまたはアミリンを含む製剤が提供される。そのような製剤についての非制限的な例は、１．０または約１．０％、１．５または約１．５％、２．０または約２．０％、２．５または約２．５％、３．０または約３．０％、３．５または約３．５％、４．０または約４．０％、４．５または約４．５％、５．０または約５．０％、５．５または約５．５％、６．０または約６．０％のアミリンアゴニストまたはアミリンを含有するものを含む。
【００４３】
本発明の特定の具体例において、本発明の医薬製剤は、この具体例において、例えば、約０．０１％と約９８％（ｗ／ｗ）との間、または約１％と約９８％（ｗ／ｗ）との間、または、好ましくは８０％と９０％（ｗ／ｗ）との間、または、好ましくは、約０．０１％ないし約５０％（ｗ／ｗ）の間、または、より好ましくは、約１０％ないし約２５％（ｗ／ｗ）の間の濃度範囲にあるアミリンアゴニストを含有することができる。別の非制限的な例は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％（ｗ／ｗ）のアミリンまたはアミリンアゴニストを含有するものを含む。そのような製剤は、好ましくは、アミリンまたはアミリンアゴニストの固体、半固体、ゲル、乳剤または他の懸濁製剤である。十分量の注射用水を用いて所望の溶液濃度を得ることができる。
【００４４】
所望すれば、塩化ナトリウムのごときさらなる等張化剤ならびに他の公知補形剤も配合することができる。しかしながら、そのような補形剤がアミリンまたはアミリンアゴニストの総等張性を維持するのであれば、それが好ましい。補形剤は種々の濃度でここに記載する製剤に含まれるであろう。例えば、補形剤は約０．０２％ないし約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０２％と０．５％（ｗ／ｗ）との間、約０．０２％ないし約１０％（ｗ／ｗ）、または約１％ないし約２０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で含まれていてもよい。別の非制限的な例は、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１．０％、約２％ないし約３％、約４％ないし約５％、約６％ないし約７％、約８％ないし約９％、約１０％ないし約１１％、約１２％ないし約１３％、約１４％ないし約１５％、約１６％ないし約１７％、約１８％ないし約１９％、または約２０％（ｗ／ｗ）の濃度の補形剤を含む。さらに、本発明の製剤自体と同様に、補形剤は（粉末状を含む）固体、液体、半固体またはゲルの形態で含まれるであろう。
【００４５】
もうひとつの局面において、本発明の製剤は、様々な形態、例えば、固体、液体、半固体または液体からなるであろう。ここで用いるとき、「固体」なる用語は、この用語の全ての通常の使用を意図し、例えば、散剤および凍結乾燥製剤を含む。関連する局面において、ここに記載された製剤は凍結乾燥することができる。
【００４６】
「バッファー」、「バッファー溶液」および「バッファー化溶液」なる用語は、水素イオン濃度、すなわちｐＨを参照して用いるとき、酸またはアルカリの添加または溶媒による希釈によるｐＨの変化に対抗する能力のある系、特に水溶液をいう。酸または塩基の添加によるｐＨの小さな変化を受けたバッファー化溶液の特性は、弱酸および弱酸の塩または弱塩基および弱塩基の塩のいずれかの存在である。前者の系の例は酢酸および酢酸ナトリウムである。添加された水素イオンまたは水酸化イオンの量がそのバッファー系がそれを中和する能力を越えない限り、ｐＨの変化はわずかである。
【００４７】
ここに記載するように、様々な液体賦形剤が本発明のペプチド製剤に使用するのに適し、例えば、水または水性／有機性溶媒混合物または懸濁物である。液体賦形剤を用いて凍結乾燥製剤を復元することもできる。
【００４８】
本発明のペプチド製剤の安定性は、液状形態の場合、当該製剤のｐＨを約３．０ないし約７．０の範囲に維持することによって促進される。好ましくは、当該製剤のｐＨを約３．５ないし約５．０または約３．５ないし６．５、最も好ましくは約３．７ないし４．３または約３．８ないし４．２の範囲に維持する。理論に拘泥しないが、医薬製剤のｐＨが５．５を超えるとペプチドの化学分解が加速されて、棚寿命は約２年よりも短くなると現在では考えられている。
【００４９】
本発明の実施に用いられるバッファーは、（好ましくは、約１〜５ないし約６０ｍＭの最終製剤濃度の）酢酸塩バッファー、（好ましくは、約１〜５ないし約３０ｍＭの最終製剤濃度の）リン酸塩バッファー、または（好ましくは、約１〜５ないし約６０ｍＭの最終製剤濃度の）グルタミン酸塩バッファーである。最も好ましいバッファーは、（好ましくは、約５ないし３０ｍＭの最終製剤濃度の）酢酸塩バッファーである。
【００５０】
本発明の製剤に安定化剤を含ませることができるが、大事なことは、必ずしも必要ではないということである。しかしながら、含ませるのならば、本発明の実施に有用な安定化剤は、炭化水素または多価アルコールである。本発明者らは、本発明の実施に有用な安定化剤は、約１．０ないし１０％（ｗ／ｖ）の炭化水素または多価アルコールであることを見出した。多価アルコールおよび炭化水素はその骨格に同じ特徴を共有する。すなわち、タンパク質の安定化を担う−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−である。多価アルコールは、ソルビトール、マンニトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のごとき化合物を含む。これらの化合物は直鎖分子である。一方、マンノース、リボース、スクロース、フルクトース、トレハロース、マルトース、イノシトールおよびラクトースのごとき炭化水素は、ケトまたはアルデヒド基を含有していてもよい環状分子である。これら２つの分類の化合物は、温度上昇および凍結解凍または凍結乾燥プロセスによって引き起こされる変性に対してタンパク質を安定化するのに有効であることが証明されている。適した炭化水素は、ガラクトース、アラビノース、ラクトースまたは糖尿病患者に有害な影響を有しないいずれの他の炭化水素をも含む。すなわち、当該炭化水素が代謝されて許容できないほど高濃度の血中グルコースを生じないことである。そのような炭化水素が糖尿病患者に適していると当該分野でよく知られている。スクロースおよびフルクトースが、非糖尿病アプリケーション（例えば、肥満治療）におけるアミリンとの使用に適している。
【００５１】
好ましくは、安定化剤が含まれていれば、ソルビトール、マンニトール、イノシトール、グリセロール、キシリトール、およびポリプロピレン／エチレングリコールコポリマー、ならびに分子量が２００、４００、１４５０、３３５０、４０００、６０００および８０００の様々なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で本発明のペプチドを安定化する。マンニトールは好ましい多価アルコールである。本発明の凍結乾燥製剤のもうひとつの有用な特徴は、それらの安定性を維持するように機能する同一の製剤成分でここに記載する凍結乾燥製剤の等張性を維持することである。マンニトールがこの目的のために用いるのに好ましい多価アルコールである。
【００５２】
米国薬局方（ＵＳＰ）は、静菌性および静真菌性濃度の抗生物質を多用量容器に含有される調製物に添加すべきであると公式発表した。皮下注射針およびシリンジでまたはペン型注射器のごときデリバリー用の他の侵襲性手段で内容物の一部を取り出す際に不注意にも紛れ込んだ微生物の増殖を防止するために、それらは使用時に適切な濃度で配合されるべきである。当該処方の他の全ての成分との適合性を保証するために抗菌剤を評価するべきであり、処方全体において、一つの製剤中で有効な特定の剤が別の製剤中で有効ではないことを保証するためにそれらの活性を評価するべきである。特定の抗生物質が一つの製剤中では有効であるが、別の製剤中では有効でないことが見出されるのは普通ではない。
【００５３】
医薬上の常識において、保存剤は微生物の増殖を防止または阻害する物質であり、この目的のために医薬製剤に添加して微生物による当該製剤の必然的な腐敗を回避することができる。保存剤の量は多くないが、それにもかかわらず、当該ペプチドの全安定性に影響するかもしれない。かくして、保存剤の公正な選択は困難である。
【００５４】
本発明の実施に用いる保存剤は、０．００５ないし１．０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得、各保存剤の好ましい範囲は、単独または他のものと組み合わせて、ベンジルアルコール（０．１〜１．０％）、またはｍ−クレゾール（０．１〜０．６％）、またはフェノール（０．１〜０．８％）、またはメチル（０．０５〜０．２５％）およびエチルもしくはプロピルもしくはブチル（０．００５％〜０．０３％）のパラベンの組合せである。パラベンはパラヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルである。
【００５５】
様々な保存剤の詳細な説明が［Remington's Pharmaceutical Sciences］ならびに［Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1, 1992, Avis et al.］に記載されている。
【００５６】
プラムリンチド（以前は「ＡＣ−１３７」という。）は、液体形態にあるとき、ガラス容器中でガラス上に吸着する傾向を有さないため、医薬製剤をさらに安定化するために界面活性剤を必要としない。しかしながら、液体形態にあるとき、そのような傾向を有するアミリンアゴニストまたはアミリンに関しては、それらの製剤に界面活性剤を用いるべきである。次いで、これらの製剤を凍結乾燥することができる。しばしば、界面活性剤は、疎水性相互作用崩壊および塩橋分離の双方によってタンパク質の変性を引き起こす。比較的低い濃度の界面活性剤は、界面活性剤部分とタンパク質の活性部位との間の強力な相互作用のため、強い変性活性を発揮するかもしれない。しかしながら、この相互作用を賢明に利用することによって、界面または表面の変性に対してタンパク質を安定化させ得る。所望により、当該ペプチドをさらに安定化し得る界面活性剤を全製剤の約０．００１ないし０．３％（ｗ／ｖ）の範囲で入れることができ、それらにはポリソルベート８０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル）、ＣＨＡＰＳＲ（すなわち、３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］１−プロパンスルホン酸エステル）ＢｒｉｊＲ（例えば、Ｂｒｉｊ３５、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル）、ポロキサマーまたはその他の非イオン性界面活性剤が含まれる。
【００５７】
塩化ナトリウムその他の塩を添加して、選択した等張剤に依存して、医薬組成物の等張性を調節することも望ましい。非経口製剤は等張であるか、または実質的に等張でなければならない。さもなければ、投与部位に著しい刺激と痛みが起こる。
【００５８】
非経口製品に最も重要な賦形剤は水である。非経口投与に適した品質の水は蒸留または逆相浸透のいずれかによって調製すべきである。これらの手段によってのみ、様々な液体、ガスおよび固体汚染物質を水から適切に分離することが可能である。注射用水は、本発明の医薬製剤に使用する好ましい水性賦形剤である。
【００５９】
他の成分を本発明のペプチド医薬製剤に入れることが可能である。そのようなさらなる成分は、例えば、湿潤剤、乳化剤、油、抗酸化剤、充填剤、等張性改良剤、キレート化剤、金属イオン、油性賦形剤、タンパク質（例えば、ヒトの血清アルブミン、ゼラチンまたはタンパク質）、および両性イオン（例えば、ベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リシンおよびヒスチジンのごときアミン酸）を含むであろう。さらに、ポリマー溶液またはポリマーとの混合物は当該ペプチドの制御放出の機会を与える。もちろん、そのようなさらなる成分は本発明の医薬製剤の総安定性に悪影響を与えてはならない。
【００６０】
容器も注射用製剤の必須部分であり、成分とみなされる。なぜならば、完全に不活性な、すなわち、特に、液体が水性であれば、それが含有する液体にいかなるようにも悪影響を与えない容器は存在しないからである。したがって、特定の注射用の容器の選択はその容器および溶液の組成、ならびにそれが対象とする治療の検討に基づくべきである。必要であれば、ボロシリケートガラス、例えば、Wheaton Type I ボロシリケートガラス＃３３（Wheaton Type I-33）またはその同等物（Wheaton Glass Co.）の使用によって、バイアルのガラス表面へのペプチドの吸着を最小限化することができる。製造に許容される他の業者の同様のボロシリケートガラスバイアルおよびカートリッジは、Kimbel Glass Co., West Co., Bunder Glas GMBHおよびForma Vitrumを含む。アミリンの生物学的および化学的特性は、５％のマンニトールおよび０．０２％のＴｗｅｅｎ８０の存在下、アミリン最終濃度が０．１ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬになるように、Wheaton Type I-33ボロシリケート血清バイアル中で調剤し、凍結乾燥することによって安定化することができる。
【００６１】
多用量バイアルへの皮下注射器からの針の導入を許容し、針が引き出されたら即座に再閉鎖ができるようにするため、各バイアルの開口端は好ましくはアルミニウムバンドによって適当な位置に保持されたゴム栓で閉鎖される。
【００６２】
West 4416/50、4416/50（テフロン仕上げ）および4406/40、Abbott 5139またはいずれかの同等物の栓のごときガラスバイアル用の栓は、注射用製剤の栓として用いることができる。これらの栓は当該ペプチドならびに製剤の他の成分と適合する。本発明者らは、これらの栓が、患者使用パターンを用いて試験したとき、栓の無傷試験を合格したこと、すなわち、この栓が少なくとも約１００回の注射に耐えられることも見出した。あるいは、ペプチドを凍結乾燥して、後の復元のためにバイアル、シリンジまたはカートリッジに入れ得る。本発明の液体製剤は一室または二室のカートリッジまたは一室または二室のシリンジに充填し得る。
【００６３】
上記の医薬製剤の各々の成分は分野公知であり、出典明示して本明細書の一部とみなされる［Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1,2nd ed., Avis et al. Ed., Mercel Dekker, New York, N. Y. 1992］に記載されている。
【００６４】
通常、上記液体製剤の製造方法は、配合、滅菌濾過および充填ステップを含む。配合手順は、特定の順番で成分（保存剤後に安定化剤／等張化剤、バッファーおよびプラムリンチド）を溶解するか、同時に溶解することを要件とする。
【００６５】
代わりの製剤、例えば、非注射薬は滅菌を要さない。しかしながら、滅菌が所望されるか必要であれば、いかなる適当な滅菌法も本発明のペプチド医薬製剤を開発するのに用いることができる。典型的な滅菌法は、濾過、蒸気（湿熱）、乾熱、ガス（例えば、エチレンオキサイド、ホルムアルデヒド、二酸化塩素、プロピレンオキサイド、ベータ−プロピオラクトン、オゾン、クロロピクリン、過酢酸、臭化メチル等）、放射源への暴露、および無菌処理を含む。濾過が本発明の液体製剤の好ましい滅菌法である。滅菌濾過は、直列に連結することができる０．４５μｍおよび０．２２μｍ（１または２）のフィルターを通すことを要件とする。濾過後、溶液を適当なバイアルまたは容器に充填する。
【００６６】
本発明の液体医薬製剤は非経口投与に意図される。適当な投与経路は、筋肉内、静脈内、皮下、経皮、関節内、髄腔内等を含む。皮下投与経路が好ましい。粘膜内または経粘膜デリバリーも好ましい。これらの経路は、限定されないが、経口、鼻腔内、舌下、肺内および頬内経路を含み、液体、半固体または固体剤形でのペプチド投与が含まれる。これらの経路を介した投与は、非経口デリバリーと比較してバイオアベイラビリティーが減少しているので、所望の生物学的効果を得るためには、実質的により多くのペプチドを必要とする。さらに、非経口制御放出デリバリーはポリマー製マイクロカプセル、マトリクス、液剤、移植片および装置を作製し、それらを非経口的か外科手段によって投与することによって達成し得る。これらの剤形は典型的にある程度のペプチドがポリマーマトリクスや装置内に取り残されるので、バイオアベイラビリティーは低い。例えば、米国特許第６,３７９,７０４、６,３７９,７０３、および６,２９６,８４２号を参照せよ。
【００６７】
アミリンおよびアミリンアゴニストペプチドの経粘膜デリバリー（および、かくして、経粘膜吸収および／またはバイオアベイラビリティー）用の本発明の製剤は、好ましくは、浸透（または吸着）促進剤の存在を含み、それは促進剤がないときと比較してペプチドの経粘膜デリバリーを増大する。好ましくは、増大した経粘膜デリバリーは、浸透促進剤がないときと比較して、少なくとも５倍から１０倍以上のデリバリーである。鼻腔内投与を介する経粘膜デリバリーが研究され、多数の浸透（吸着）促進剤が上手く見つけられ、胆汁酸塩、タウロジヒドロフシジン酸塩、モノおよびポリカルボン酸、シクロデキストリン、（特に非イオン性の）界面活性剤、キレート化剤、カチオン性ポリアミノ酸および（キトサンのごとき）カチオン性多糖類化合物を含むが、それらは、有効成分としてペプチドと組み合わせて用いられていなかった。例えば、米国特許第４,４７６,１１６；５,１１６,８１７；５,９７７,０７０；５,８０４,２１２；６,４４０,３９２；６,２９４,１５３；６,３９１,３１８号；［Natsume, H. et. al. Int. J. Pharm., 185,1-12 (1999)］；［Dyer, A.M. , et. al. Pharm. Res., 19,998-1008 (2002)］；［Illum, L.et. al. Pharm Res., 11,1186-1189 (1994)］；および［Fernandez-Urrusuno, R.et. al. Pharm. Res. 16,1576-1581 (1999)］を参照せよ。
【００６８】
本発明は、浸透促進剤としてカチオン性ポリアミノ酸をこのカチオン性ポリアミノ酸と適合するバッファーと組み合わせて使用することを特徴とする。かくして、本発明の製剤は、好ましくは、中性または酸性ｐＨ環境下でプロトン化されるカチオン性ポリアミノ酸を含有する。非制限的な例は、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−リシン、およびそれらの組合せを含み、異なった組合せのカチオン性アミノ酸残基を含むか、Ｄ体のカチオン性アミノ酸を含むポリアミノ酸を含む。好ましくは、カチオン性ポリアミノ酸は約１０と約２００ｋＤａとの間、より好ましくは約１４０と約２００の間との平均分子量を有する。本発明に用いる特に好ましいカチオン性ポリアミノ酸は分子量１４１ｋＤａのポリ−Ｌ−アルギニンである。カチオン性ポリアミノ酸に適合するバッファーは、使用する間、本発明のアミリンおよびアミリンアゴニストペプチドが安定であり、当該カチオン性ポリアミノ酸の沈殿を生じさせないｐＨ範囲において適当な緩衝能を与える分野公知のものであってよい。クエン酸のごとき多アニオン電荷を有する典型的なバッファー成分は本発明のカチオン性ポリアミノ酸とは物理学的に適合せず、ポリアミノ酸の沈殿を生じることが分かった。しかしながら、中性および単一のアニオン正味電荷を含有するバッファー成分は、本発明のカチオン性ポリアミノ酸と適合し、それと組み合わせて使用し得る。適当なバッファーの非制限的な例は、限定されないが、酢酸、リン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸および／またはそれらの結合塩基の塩を含む。
【００６９】
製剤中、カチオン性ポリアミノ酸に対するアミリンまたはアミリンアゴニストの重量比は、１：１００ないし１００：１の範囲にあり、好ましくは１：２５ないし２５：１、より好ましくは１：１０ないし１０：１、さらにより好ましくは１：２ないし１：１の範囲にある。バッファーに対するカチオン性ポリアミノ酸の重量比は広く変化させ得、規定かつ反復実験によって決定することができる。唯一の制限は、適当なバッファーが含まれて、カチオン性ポリアミノ酸が調剤された剤形で、または所望の粘膜への投与により沈殿しないことである。好ましい重量比は、１：１００ないし１００：１の範囲にあり、好ましくは１：２５ないし２５：１、より好ましくは１：１０ないし１０：１、さらにより好ましくは１：２ないし２：１の範囲にある。水性液剤として調剤された一つの具体例において、製剤は：０．０１〜６．０％（ｗ／ｖ）のアミリンまたはアミリンアゴニスト；０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）のカチオン性ポリアミノ酸；０．０１〜１０．０％（ｗ／ｖ）のバッファー；０．００１〜１０．０％（ｗ／ｖ）の所望の等張化剤；０．００１〜１０．０％（ｗ／ｖ）の所望の増粘剤；０．００１〜１０．０％（ｗ／ｖ）の所望の生体接着剤；０．００１〜１０．０％（ｗ／ｖ）の所望の保存剤；残りは精製水を含むことができる。もうひとつの具体例において、製剤はアミリンまたはアミリンアゴニストを１０と２００ｋＤａとの間の平均分子量のポリ−Ｌ−アルギニン、４．０と５．０との間のｐＨのグルタミン酸塩バッファー、塩化ナトリウム、（所望により、１０と１,５００ｋＤａとの間の平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース）および精製水を含有する水性溶液であってよい。好ましくは、この溶液は、０．０１ないし６．０％、または０．０１ないし１．０％または０．５％（ｗ／ｖ）のアミリンまたはアミリンアゴニストを０．０１と１．０％（ｗ／ｖ）との間の濃度にて１０と２００ｋＤとの間の平均分子量のポリ−Ｌ−アルギニン、０．０１と１０．０％（ｗ／ｖ）との間の濃度にて４．０と５．０との間のｐＨのグルタミン酸塩バッファー、０．００１ないし０．９（ｗ／ｖ）の間の濃度にて塩化ナトリウム、（所望により、０．００１ないし１０．０％（ｗ／ｖ）の間の濃度にて１０および１,５００ｋＤａの平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース）および１００％にするための精製水を含有するか、または、０．５％（ｗ／ｖ）の濃度にて１４１ｋＤの平均分子量のポリ−Ｌ−アルギニン、０．５６％（ｗ／ｖ）の濃度にて４．５のｐＨのグルタミン酸塩バッファー、０．７２（ｗ／ｖ）の濃度にて塩化ナトリウム、０．５％（ｗ／ｖ）の濃度にて約４ｋＤａの平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１００％にするための精製水を含有する。
【００７０】
所望により、この製剤は以下の補形剤：当該溶液を体液と適合させる剤、等張化剤、増粘剤、生体接着剤、保存剤、希釈剤、および担体の１以上も含むことができる。好ましい等張化剤の非制限的な例は、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、グルコースその他の粘膜刺激を防止することが当業者に知られているいずれかの等張化剤を含む。好ましい増粘剤および生体接着剤の非制限的な例は、セルロース誘導体（例えば、１０と１,５００ｋＤａとの間の平均分子量のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース）、デンプン、ガム、カルボマー(carbomer)およびポリカルボフィル(polycarbophil)、およびより高粘度を付与するか、または当該吸収部位にての医薬組成物の停留時間を増加することが知られているいずれかの増粘剤または生体接着剤を含む。医薬産業に対する保存剤なしのスプレー系の入手可能性のため、本発明の組成物において保存剤の配合は随意である。保存剤系が必要であれば、添加することができるものの非制限的な例は、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルブタノール、安息香酸、およびソルビン酸を含む。
【００７１】
本発明のこれらの製剤は、予期せぬことに、キトサンのごとき古典的なカチオン性吸収促進剤の使用と比較して改良された、活性ペプチドの経皮デリバリーを提供する。改良されたものの予期せぬ特質は、ペプチドがカチオン性ポリアミノ酸の正電荷に結合する負電荷を含んで、浸透促進剤のようにカチオン性ポリアミノ酸の沈殿および不活性化をもたらすという事実に由来する。沈殿も当該ペプチドの不活性化をもたらすかもしれない。
【００７２】
経皮デリバリー用製剤は、眼、鼻、頬内または舌下腔にビンから滴下またはスプレーすることによって、肺内領域に吸入器からエアロゾル化して、ならびに、頬内、舌下、直腸内または膣内領域に錠剤、カプセル剤、浸透性／可溶性マトリクスを適用して粘膜吸収部位に送ることができる。換言すれば、予防または治療の目的で、限定されないが、ドロップ剤、スプレー剤、錠剤、乾燥散剤吸入、点滴、計量用量吸入、ネブライズ化、エアロゾル化、または適合する賦形剤中の懸濁剤としての吸入のごとき分野公知のいずれかの方法で、製剤を直接または粘膜を介して送ることができる。より特別には、眼内、鼻腔内、肺内、頬内、舌下、直腸内または膣内投与が好ましい。本発明のある具体例において、製剤は、ドロップ剤、またはスプレー剤の形態の水性溶液として対象の粘膜に投与することができ；乾燥散剤製剤として投与することができ；錠剤として投与することができ、ここに、錠剤は好ましくは生体接着剤を含み；または、乾燥散剤吸入器（ＤＰＩ）、計量用量吸入器（ＭＤＩ）、液状用量吸入器（ＬＤＩ）およびネブライザーでのごときエアロゾル化によって投与することができる。
【００７３】
本発明の製剤は、さらに、水性担体、非水性担体または懸濁媒体を含むことができる。例えば、製剤は、精製水中の水性液剤として調剤することができ、非水性媒体中に分散させて、非水性懸濁媒体中の吸入によるエアロゾル化またはデリバリーに適合させることができる。例えば、非水性懸濁媒体は、ハイドロフルオロアルカン、フルオロアルカン、ペルフルオロアルカン、フルオロカーボン／炭化水素ダイブロック、炭化水素、アルコール、エーテル、およびそれらの組合せを含み得る。しかしながら、分野公知のいかなる非水性懸濁媒体をも本発明と共に用いることができると理解される。
【００７４】
本発明のいくつかの製剤は、それらがインスリンと短期混合適合性を保持しているか、または、同様のｐＨで調合されたインスリンの場合、より長期の保存用であるため、特に有利である。近年、米国では３０種を超えるインスリン製剤が入手可能である。米国における全ての通常のインスリン調製物は中性ｐＨで供給されている。このことは、ホルモンの安定化をもたらし、患者はもはや使用するインスリンのバイアルを冷蔵する必要がない。さらに、市販されるすべてのインスリン調製物は同一のｐＨであるから、中性の通常インスリンはいかなる望ましい比率にても他の修飾インスリン調製物と混合し得る。インスリンの調製物は、皮下投与後の即効性、持続性および作用の強度に従って、３つの全般的カテゴリーに分類されている。それらは、速効型、中間型、および持続型インスリンに分類される。これらのカテゴリー内でも様々な種類のインスリンがある。それらは、レギュラーインスリン、プロタミン亜鉛インスリン、ＮＰＨインスリン、セミレンテインスリン（即効性インスリン亜鉛水性懸濁）、レンテインスリン（インスリン亜鉛水性懸濁）、およびウルトラレンテインスリン（拡張型インスリン亜鉛水性懸濁）を含む。最近、約４．０のｐＨで調剤される新たなタイプのインスリン、インスリングラルジン（LantusR）が入手可能になり、ペプチドインスリン混合物のさらに長期保存が容易になった。
【００７５】
結晶性インスリンは適当なバッファー媒体中で亜鉛（塩化亜鉛として）の存在下、ホルモンの沈殿によって調製される。結晶性インスリンは、水に溶かしたとき、レギュラーインスリンとしても知られている。皮下注射後、それは急速に吸収される（１５〜６０分間）。その作用はすぐに開始し、持続時間は比較的短い。すなわち、そのピーク効果に約１．５ないし４時間で達し、約５〜９時間継続する。
【００７６】
インスリンおよび亜鉛を塩基性タンパク質プロタミンと反応させることによって、Ｈａｇｅｄｏｒｎらはタンパク質複合体、プロタミン亜鉛インスリンを調製した。この複合体を水性懸濁で皮下注射すると、注入箇所においてゆっくりと溶解し、インスリンは徐々にだが定常的に吸収される。プロタミン亜鉛懸濁インスリンは、イソフェンインスリンによって大きく置き換えられ、それはＮＰＨインスリンとしても知られ、ここに、Ｎは中性溶液（ｐＨ７．２）を表し；Ｐはプロタミン亜鉛インスリンの内容を表し；ＨはＨａｇｅｄｏｒｎ研究室を起源とすることを示す。それは結晶性の修飾プロタミン亜鉛インスリン懸濁物である。インスリン、プロタミンおよび亜鉛の濃度は、当該調製物がレギュラーインスリンとプロタミン亜鉛インスリンの作用開始および持続時間の中間になるように配合する。血中糖分に対するその効果は２ないし３単位のレギュラーインスリンと１単位のプロタミン亜鉛インスリン水性懸濁との即席混合物のものとは区別できない。
【００７７】
化学的な研究が、インスリンの溶解性がその物理学的状態（非晶性、結晶性、結晶のサイズ）による、ならびに、それが懸濁されるバッファーの亜鉛含有量および性質による重要な測定で決定されることを明らかにした。かくして、インスリンは、プロタミンのごときそれに結合するタンパク質を使用せずに、緩徐吸収性緩除作用性形態に調製し得る。高亜鉛含有量のインスリンの大結晶は、収集し、酢酸ナトリウム−塩化ナトリウム溶液（ｐＨ７．２ないし７．５）に再懸濁させたとき、皮下注射後ゆっくりと吸収され、長期持続性の作用を発揮する。この結晶調製物は拡張型インスリン亜鉛水性懸濁（ウルトラレンテインスリン）と命名された。高ｐＨでの非晶質インスリン沈殿物は、レギュラーインスリンとほぼ同じくらい急激に作用開始するが幾分長い作用持続性を有する。この非晶質調製物は即効性インスリン亜鉛水性懸濁（セミレンテインスリン）と命名された。これらの２つの形態のインスリンを混合して、結晶（７部）と非晶質（３部）の安定混合物を得ることができ、それはインスリン亜鉛水性懸濁（レンテインスリン）と称され、セミレンテとウルトラレンテ調製物との間の作用の開始および持続時間の中間であり、ＮＰＨインスリンと似通っている。
【００７８】
まとめると、速効型インスリンはレギュラーインスリンおよび即効性インスリン亜鉛水性懸濁（セミレンテインスリン）を含む。中間型インスリンはイソフェンインスリン水性懸濁（ＮＰＨインスリン、イソファンインスリン）およびインスリン亜鉛水性懸濁（レンテインスリン）を含む。持続型インスリンはプロタミン亜鉛インスリン水性懸濁および拡張型インスリン亜鉛水性懸濁（ウルトラレンテインスリン）を含む。これらの調製物のほとんどがブタまたはウシインスリンのいずれかとして入手可能である。組換えＤＮＡ起源のヒトインスリンは、レギュラーおよびイソフェンインスリンとして、およびインスリン亜鉛水性懸濁として入手可能である。最近、（インスリンＢ鎖の２８位と２９位とのアミノ酸を逆にして創製された修飾インスリン（Ｌｙｓ（Ｂ２８）,Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリンアナログ）が導入された。それは速効型インスリンであり、レギュラーヒトインスリンよりも、より急激なグルコース降下作用開始、より早期の作用ピーク、およびより短時間の作用持続時間を有する。
【００７９】
多くのインスリンが多数の企業から入手可能である。これらはEli Lilly & CompanyおよびNovo Nordiskを含み、世界で最大のインスリン供給会社のうちの２つである。Eli Lillyから入手可能な速効型インスリンは、（１）IletinR I (レギュラー)；（２）Regular IletinR II (ブタ、１００単位)；（３）Regular IletinR II (濃縮、ブタ、５００単位)；（４）HumalogR Injection (インスリンｌｙｓｐｒｏ、組換えＤＮＡ起源)； および（５）HumulinR R (レギュラーインスリン、組換えＤＮＡ起源、１００単位)を含む。Novo Nordiskから入手可能な速効型インスリンは、（１）NovolinR R (レギュラー、ヒトインスリン注射（組換えＤＮＡ起源）、１００単位)；（２）NovolinR R PenFill 1.5 ml カートリッジ  (レギュラー、ヒトインスリン注射（組換えＤＮＡ起源）；（３）NovolinR R PrefilledTM (レギュラー、ヒトインスリン注射（組換えＤＮＡ起源）中 １．５ｍＬの予備充填シリンジ、１００単位／ｍｌ)；（４）レギュラー精製ブタインスリン (１００単位／ｍｌ);および（５）VelosulinR BR (バッファー化レギュラーヒトインスリン注射、１００単位／ｍｌ)を含む。Eli Lillyから入手可能な中間型インスリンは、（１）HumulinR 50/50（50%ヒトインスリンイソフェン水性懸濁および50%ヒトインスリン注射(ｒＤＮＡ起源）、１００単位)；（２）HumulinR 70/30（70%ヒトインスリンイソフェン水性懸濁および30%ヒトインスリン注射(ｒＤＮＡ起源）、１００単位)；（３）HumulinR L (レンテ；ヒトインスリン（ｒＤＮＡ起源）亜鉛水性懸濁、１００単位);（４）HumulinR N (NPH; ヒトインスリン（ｒＤＮＡ起源）亜鉛水性懸濁、１００単位)；（５）LenteR IletinR I,（インスリン亜鉛水性懸濁、ウシ−ブタ）；（６）NPH IletinR I （イソフェンインスリン水性懸濁、ウシ−ブタ）；（７）Lente IletinR II NPH （インスリン亜鉛水性懸濁、精製ブタ）;および（８）NPH IletinR II, （イソフェンインスリン水性懸濁、精製ブタ）を含む。Novo Nordiskから入手可能な中間型インスリンは、（１）NovolinR L （レンテ、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁（組換えＤＮＡ起源、１００単位／ｍｌ；（２）NovolinR N (NPH, ヒトインスリンイソフェン水性懸濁（組換えＤＮＡ起源）、１００単位／ｍｌ）；（３）NovolinR N PenFillR 1. 5 ml カートリッジ；（４）NovolinR N PrefilledTM (NPH, 1.5 ml 予備充填シリンジ中のヒトインスリンイソフェン水性懸濁（組換えＤＮＡ起源） in a、１００単位／ｍｌ)；（５）NovolinR 70/30 （70% NPH, ヒトインスリンイソフェン水性懸濁および30% レギュラー, ヒトインスリン注射 (組換えＤＮＡ起源) 、１００単位／ｍｌ）；（６）NovolinR 70/30 PenFillR 1. 5 ml カートリッジ；（７）NovolinR 70/30 PrefilledTM （1.5 ml予備充填シリンジ中の 70% NPH, ヒトインスリンイソフェン水性懸濁および30% レギュラー, ヒトインスリン注射 (組換えＤＮＡ起源) 、１００単位／ｍｌ）；（８）レンテ精製ブタインスリン（亜鉛水性懸濁、ＵＳＰ、１００単位／ｍｌ)；および（９）NPH 精製ブタイソフェンインスリン水性懸濁（１００単位／ｍｌ）を含む。持続型インスリンは、Eli LillyのHumulinR U (UltralenteR ヒトインスリン（組換えＤＮＡ起源）拡張型亜鉛水性懸濁）；およびインスリングラルジン（LantusR） (Aventis)を含む。
【００８０】
本発明は、独特のペプチド製剤、好ましくはプラムリンチドその他のアミリンアゴニストペプチド製剤を提供し、それは、レギュラーインスリン製品（例えば、HumulinR R および NovolinR R）、中間型インスリン製品（例えば、HumulinR 70/30 および NovolinR 70/30)、および持続型インスリン製品（例えば、HumulinR U）を含む全タイプのインスリン製品の投与前のペプチド製剤との短期混合適合性を促進する。インスリンおよびアミリンアゴニストペプチドまたはアミリンの望ましいバイオアベイラビリティーが維持される。これはインスリンおよびアミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）またはアミリンでの治療を受けている患者における一日あたりの注射回数を著しく減少させる。
【００８１】
インスリンならびにインスリンアナログは本発明の実施に有用である。単量体インスリンアナログが開発された、例えば、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９−ヒトインスリンは、「ＬｙｓＰｒｏインスリン」または「インスリンｌｙｓｐｒｏ」ともいう。これらのアナログは、医薬上有用な条件下で、会合する単量体アナログを誘発するリガンドによって安定化し得るので、有利であると言われている。この安定化されたアナログは会合状態で速効型作用を維持する。
【００８２】
かくして、いずれのタイプのインスリンも本発明のペプチド製剤と共にシリンジ内に引き込むことができる。シリンジへのペプチドとインスリンとの混合または導入は、同時または調和的かつ連続的混合のごとき、いずれの順序でも可能であるが、好ましい順序は、相互汚染および沈殿を低減させるために、先ずインスリン、次いでペプチドをシリンジに入れることである。
【００８３】
シリンジ内のインスリンおよびペプチド製剤の量は、特定の患者の個々の必要に依存する。したがって、シリンジに入れる量は、患者にとって適切なインスリンレベルを維持するのに十分な量である。本発明の医薬製剤は、そのような治療が必要ないずれのヒトまたはほ乳類にも投与し得る。
【００８４】
プラムリンチドで論証されたように、また、インスリンのタイプおよび混合物の体積比に依存して、インスリンおよびペプチド製剤は少なくとも約２４時間は同一シリンジ内に滞在でき、インスリンおよびペプチド製剤はそれらの活性および安定性を保つ。
【００８５】
例えば、レギュラーインスリン製品は、インスリンの安定性を保つために、約４．０のｐＨにて、２０または３０ｍＭの酢酸塩バッファーと共に、ペプチド、例えば、プラムリンチドと混合することができる。次いで、混合物のｐＨを４．５より低くする。低ラベル強度、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬにてより高い緩衝能（３０ｍＭ酢酸塩）を有する好ましいペプチド製剤は、５ないし２０単位のレギュラーインスリンと混合したときに、すぐ（１分以内）に透明な溶液を形成する。この低ラベル強度のプラムリンチドは高用量体積、３００ｐＬをもたらす。この増大した体積は、インスリン希釈因子を増加することによってほぼ即座にｐＨを４．５より低くし、注射前に六量体から単量体へインスリンを変化させるのに有利であろう。インスリンのこの調節は、インスリンのバイオアベイラビリティーに影響を与えることなく、吸収速度を増大し、即時作用を生じるのに有利であると信じられている。この効果は、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンで見られる即時作用に近づくであろう。
【００８６】
４．０ないし５．５のｐＨにて、２ないし３０ｍＭバッファー濃度および高薬効のペプチド製剤、例えば、プラムリンチドを注射前にレギュラーインスリン製品と混合して、６．８より高いｐＨの溶液を得ることによって、インスリンの特性は影響されないようにし得る。これらの混合物はインスリンの吸収速度またはバイオアベイラビリティーにもペプチドのバイオアベイラビリティーにも影響しない。
【００８７】
投与前のインスリンとのペプチドの混合の代替として、二室カートリッジまたはシリンジの使用がある。このようなシステムにおいて、ペプチド（例えば、プラムリンチド）を製造中にプランジャーに接する１のカートリッジまたはシリンジに充填する。このカートリッジまたはシリンジにおいて、好ましくは、ゴムまたは分野公知の適当な材質からなるディバイダーが第１の室に含有されるペプチド溶液を第２の室から隔てている。投与前、必要量のインスリンを計量して第２の室に入れる。好ましくは、対象に投与する直前にインスリンを計量して２つのカートリッジまたはシリンジに入れる。両室を適量のペプチドおよびインスリンで充填したら、２室を一緒にまたは順番に対象に投与する。
【００８８】
もうひとつの代替は、インスリンポンプと使用するペプチド製剤である。インスリンポンプを用いる患者は、頻繁に、食事の近くに余分用量のインスリンを投与しなければならない。アミリンペプチドも典型的にこのときに投与しなければならない。アミリンペプチド製剤は、カートリッジまたはシリンジその他のインスリンポンプ利用者が必要に応じてペプチドを共投与できるようにする装置に充填し得る。
【００８９】
本発明の製剤は、全般的には上記され、ここに提示されるように、アミリンまたはアミリンアゴニストまたはそれらの製剤を使用して調製された医薬の形態であってもよい。以下に、本発明に有用な種々の製剤の実施例を提示する。製剤は、好ましくは、冷蔵庫に保存されるが、もちろん、使用前のごとき短時間であれば室温でも安定である。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、当業者は容易に特許請求の範囲内で別の製剤を構築し得る。
【００９０】
以下の非制限的な実施例を参照して、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００９１】
実施例１：液体プラムリンチド製剤
この実施例は、プラムリンチドに関する２つの好ましい液体製剤を説明する。ペプチドの主たる分解経路は脱アミド化およびペプチド架橋加水分解である。したがって、ペプチドの安定性は４．０〜５．５のｐＨ領域で４５℃にて調査した。６０ｍＭの酢酸塩バッファー、４．１％マンニトール、０．３％ｍ−クレゾール中のペプチドのｐＨ―速度プロファイルを図１に示す。この図から、調べたｐＨ範囲の中で、Ｐｒｏ２５,２８,２９−ｈ−アミリンはｐＨ４．０にて最も安定であることが観察される。以下の製剤を開発した。
【００９２】
【表１】
2005537232.tif 000002
【００９３】
０．０１４％薬物の上記製剤は、ウサギ皮下刺激試験で許容される低い刺激性を示した。ヒトで試験したとき、この製剤のプラシボも許容される高いレベルの忍容性および低い刺激性を示した。この製剤に用いた保存剤は、０．１５％程度の低いｍ−クレゾールレベルにて、保存有効性についてのＢＰ評価基準に合致する。もちろん、より少量のまたは（１ないし６％濃度のごとき）より高い濃度のアミリンまたはアミリンアゴニストでの希釈物を用いて同様の活性ペプチドを与えることができる。
【００９４】
０．０１％ペプチドの上記製剤の安定性を４℃ならびに加速条件の３０℃、４０℃および５０℃にて評価した。純度および薬効についての強力陽イオン交換ＨＰＬＣ分析に基づき、図２、３および４に示すように、ペプチドについて％初期純度および薬効対時間の片対数プロットを作成した。ペプチド分解は擬一次または零次キネティクスに従うこと、および、（これらのプロットの傾きで表される）分解速度が温度上昇と共に著しく増大したことが観察された。図５は、アレニウス関係に基づくＬｎ（Ｋｏｂｓ）対１／温度プロットを示す。このプロットから、この製剤中のプラムリンチドの分解はアレニウスキネティクスに従うことが観察された。このプロットを５℃に外挿することによって、速度定数が計算され、この速度定数を用いて、このペプチドの棚寿命は４年に達するることが予測された。約１０％の薬効損失および／または５％ないし７％の分解は許容されるとみなされた。３０℃にての直接測定に基づくと、この医薬製剤の棚寿命は少なくとも６０日間である。
【００９５】
実施例２：液体プラムリンチド製剤
表Ｂは、棚寿命が４年間を超え、３０℃にて６０日間を超えるペプチド製剤を示す。この製剤は、表Ａのものとは、酢酸塩バッファー濃度において異なる。この製剤は、ウサギ皮下刺激試験において刺激性も示さなかった。さらに、プラシボはヒトにおいて著しい刺激性を示さなかった。これらの製剤の棚寿命は、少なくとも表Ａに示された製剤よりも長く、双方の製剤は実質的な棚寿命の新規な注射様ペプチド剤形である。
【００９６】
【表２】
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【００９７】
実施例３：液体プラムリンチド製剤およびインスリン
表ＡおよびＢに報告された製剤は、シリンジ内で市販のインスリン製品と混合されたときも適合する。表Ｃは、HumulinR Rとのインスリン適合性試験の結果を示す。これらの結果は、ペプチド製剤がシリンジ内で特定の比率でHumulinR Rと混合されたとき、透明溶液を形成するまでの時間および適合性についての評価基準を示す。インスリンは、［Brange et al, "Insulin Structure and Stability," in Stability and Characterization of Protein and Peptide Drugs: Case Histories, 1993, Wang et al. (Ed), Plenum Press, NY］に概略されるように、等電点から１ｐＨ単位以内の４．５〜６．５のｐＨ範囲の等電点沈殿ゾーンを有する。したがって、理論に拘泥しないが、インスリン製品のｐＨが７．２±０．２からこの等電点沈殿範囲のｐＨに低下すれば、インスリンは沈殿するであろう。かくして、溶液混合物の透明度を予備的適合性試験の評価基準として用いた。この試験（表Ｃ）に用いたインスリンの体積はＩ型糖尿病患者に典型的な最大および最小範囲をカバーする。しかしながら、０．０１％のペプチドラベル強度にて、双方の製剤はおよそ一分以内に透明な溶液を形成する。シリンジ内では、１分間は即時混合であるとみなされ得る。（０．０１５％以上の）より高いラベル強度のペプチドは、より低用量をもたらし、透明な溶液を形成するまでに１分間以上必要とするであろう。全ての溶液混合物の最終ｐＨは、インスリン等電点沈殿範囲（ｐＨ４．５〜６．５）の外側にある。
【００９８】
【表３】
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【００９９】
０．０３％ラベル強度の製剤（表Ａ）をラットのイン・ビボ適合性試験に付した。図６は、インスリンについての血漿中濃度対時間を示す。試験は、混合後一緒に、または個別注射として別々に注射したとき、インスリンまたはペプチドのいずれのバイオアベイラビリティーにも著しい差異を示さなかった。したがって、これらの新規製剤は、安定であるだけではなく、HumulinR RおよびNovolinR Rのごときレギュラーインスリン製品と適合もする。
【０１００】
表ＡおよびＢからの好ましい製剤は、中間型（HumulinR 70/30）および持続型（HumulinR N）インスリン製品との適合性についても試験した。これら２つのインスリン製品は水性懸濁であり、双方とも特定の比率で可溶性および不溶性のインスリン部分を含有し、それらの比率は目的とするバイオアベイラビリティーを達成するために要求される。したがって、ペプチド製剤と混合したとき、不溶性インスリンに対する可溶性インスリンの比率は好ましくは維持される。ペプチド／インスリン混合物から可溶性ないし不溶性インスリン部分を分離するための試料調製物は、［Arakawa et al., Diabetes Research and Clinical Practice, 1989］から採択した。逆相ＨＰＬＣアッセイを用いて、試料を分析した。表Ｄは、この試験の結果をまとめたものである。HumulinR 70/30およびPro25,28,29 ｈ−アミリンを３：１の比率で混合するとき、双方の製剤は、可溶性対不溶性比率を維持する。したがって、好ましい製剤において、用量体積は、適当なペプチドラベル強度を選ぶことによって維持すべきである。例えば、１５単位のHumulinR 70/30と混合するのに、０．６ｍｇ／ｍＬすなわち０．０６％ラベル強度の製剤を用いる。
【０１０１】
【表４】
2005537232.tif 000005
【０１０２】
表Ｅは、持続型インスリン製品、HumulinR Nを含む製剤についての適合性データを示す。HumulinR NはＩ型糖尿病患者に対する通常の用量範囲をカバーする。可溶性対不溶性比率は、表ＡおよびＢにある好ましい製剤をHumulinR Nと混合するとき、対照と比較して著しくは変化しない。好ましいペプチド用量体積は１００μＬである。
【０１０３】
実施例１の表ＡおよびＢに記載された製剤は必要な安定性とインスリン適合性要求を持つ好ましい製剤である。
【０１０４】
【表５】
2005537232.tif 000006
【０１０５】
上記したように、約ｐＨ４．０にて調剤したインスリングラルジンとの共調剤によって、長期安定性を示し、２４時間を超える製剤保存を可能にする代替混合物を得る。
【０１０６】
実施例４：液体ペプチド製剤およびインスリン
この実施例の製剤は中間型（HumulinR 70/30およびNovolinR 70/30）および持続型（HumulinR NおよびNovolinR N）インスリン製品と混合するのに好ましい製剤である。
【０１０７】
【表６】
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【０１０８】
この製剤の安定性は、加速安定性データを用いた外挿により計算すると、５℃にて３．３年間であり、実時間データを用いて３０℃にて３３日間であることが分かった。HumulinR 70/30およびHumulinR Nとのインスリン適合性試験は、実施例３に概略した手順に準じて行った。この製剤は、HumulinR 70/30（表Ｇ）またはHumulinR N（表Ｈ）と混合したとき、インスリン可溶性対不溶性比率を制御範囲に維持する。この混合物のｐＨは対照群から変動しない。
【０１０９】
【表７】
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【０１１０】
【表８】
2005537232.tif 000009
【０１１１】
実施例５：液体プラムリンチド製剤
これは、低いバッファー濃度、１０ｍＭの酢酸塩バッファーおよび実施例１〜４の製剤と比較してより生理学的ｐＨに近いｐＨの製剤である。理論に拘泥しないが、この製剤の安定性は加速安定性データに基づく外挿によって５℃で２．７６年間であると計算され、実時間データを用いて３０℃にて少なくとも３２日間であることが分かった。
【０１１２】
【表９】
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【０１１３】
実施例６：凍結乾燥ペプチド製剤
アミリンアゴニストは凍結乾燥によって安定化することができる。さらに、ここに記載されるアミリンアゴニスト製剤は凍結乾燥によって安定化することができる。例えば、表Ｊに列記された製剤を参照せよ。この製剤は低めの溶解性および／または高めの不安定性を含む生理化学的特性を有するアミリンアゴニストまたはアミリンを意図する。
【０１１４】
しかしながら、プラムリンチドは、優れたアミリンアゴニストペプチドであり、製剤で凍結乾燥することもできる。例えば、表Ｊに列記する。
【０１１５】
【表１０】
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【０１１６】
実施例７：液体ペプチド製剤
プラムリンチドのごときアミリンアゴニストは表Ｋに記載するように３０ｍＭ酢酸塩バッファーと最小限度で調剤することができる。
【０１１７】
【表１１】
2005537232.tif 000012
【０１１８】
実施例８：液体ペプチド製剤
プラムリンチドのごときアミリンアゴニストはバッファーと最小限度で調剤することができる。さらに、表Ｌに記載するように、浸透促進剤、保存剤またはポリマーを別個にまたはある組合せで添加して、液体ドロップ剤またはスプレー剤で鼻腔内または頬内デリバリーを可能にすることができる。分野公知の代替バッファー系も用い得る。好ましくは、製剤は冷蔵庫内で保存するが、もちろん、使用前のごとき短期間であれば室温でも安定である。
【０１１９】
【表１２】
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【０１２０】
実施例９：固体ペプチド製剤
頬内、肺内および／または舌下デリバリーに適した組成物は、固体ペプチドで固体剤形
（すなわち錠剤）を調剤することによって製造し得、それは、表Ｌのペプチド製剤を凍結乾燥して固体形態にするか、必要であれば、この製剤を固体担体（例えば、ラクトースのごとき粉末状補形剤）またはポリマー、ポリマー混合物またはポリマー製基板に吸着させることによる。例えば、［A. R. Gennaro et al., 17th Remington's "Pharmaceutical Sciences."］を参照せよ。あるいは、表Ｍに記載された固体製剤を用いることができる。
【０１２１】
固体剤形を調剤する上記方法のいずれも、急速に溶解し、固体ペプチドを舌下の粘膜にデリバリーする舌下錠を製造するのに適している。
【０１２２】
肺内デリバリーは、典型的に、微粉末製剤または微小液体ドロップの吸入によって可能となる。いくつかの場合、界面活性剤または酵素阻害剤を微粉末製剤に含ませて、生体組織と接したときのペプチドの化学的分解を防止または遅延させる。
【０１２３】
経皮デリバリー用製剤は、固体（例えば、散剤）、半固体または液体であり得、例えば、米国特許第６,１８３,４３４号、６,１４２,９３９号、６,１７３,２０２号および関連特許に記載されているいずれかの適当な技術によりデリバリーし得る。
【０１２４】
【表１３】
2005537232.tif 000014
【０１２５】
頬内製剤は、上記の固体製剤と同様にして調製し得るが、頬内粘膜に接着する用量調剤を可能とする生体接着剤ポリマーまたは関連製剤の添加によって調製し得る。例えば米国特許第６,１５３,２１１号を参照せよ。
【０１２６】
経口または舌下投与用の固体剤形の製造は、凍結乾燥または結晶形態のペプチドを用い、好ましくはそれを分野公知のさらなる散剤と混合してカプセル剤または錠剤を調剤することを要件とする。好ましくは、固体剤形は、酵素阻害剤、錯化剤および／または安定化剤をさらに含む。これらの成分は、ペプチドが胃腸管内で分解することから保護するのに有用である。あるいは、カプセル剤または錠剤は、腸溶性被覆するか、または胃腸管内の所望の部位でペプチド製剤を放出するポリマーで被覆することができる。例えば、［A. R. Gennaro et al., 17th Remington's "Pharmaceutical Sciences."］を参照せよ。適当な製剤は、上記のようにして表Ｍの製剤の変形によって創製できる。
【０１２７】
実施例１０：注射用制御放出製剤
１日に何度も投与する必要のないペプチド製剤を用いることが患者にとって有利である。特に、ペプチドは、そのペプチドを数日または数ヶ月の時間枠でゆっくりと放出する生体適合ポリマーまたは油との混合物に調剤し得る。これらの製剤の例を表ＮおよびＯに示す。表Ｎは、注射用マイクロスフェア製品を表し、表Ｏは、油基材製剤を表す。
【０１２８】
【表１４】
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【０１２９】
【表１５】
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【０１３０】
油のごとき、いずれかの医薬上許容される乳化剤を表Ｏの製剤およびここに記載される他の同様の製剤に用いることができる。例えば、［Remington's "Pharmaceutical Sciences"］および［Idson, Pharmaceutical Emulsions, Ch. 6, Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems. Vol.1., New York, 1988］を参照せよ。
【０１３１】
実施例１１：経皮デリバリー
特定の場合、ペプチドの経皮デリバリーの使用によって注射の必要を排除することが有益である。これは、ペプチドを皮膚に付着させ、ペプチドを所望の速度で皮膚にデリバリーするパッチまたはデバイスへのペプチド調剤によって可能になる。
【０１３２】
ここに引用した全ての参考文献は、出典明示してその全てが本明細書の一部とみなされ、以前に特別に一部とみなされていたか否かを問わない。ここで用いるとき、「一つの(a)」、「一つの(an)」および「いずれかの(any)」なる用語は、それぞれ、単数および複数の両方を含むことを意図し、「または(or)」なる用語は代替および組合せをいうことを意図する。
【０１３３】
いまや、本発明は完全に記載されたので、本発明の精神および範疇から逸脱することなく、かつ、過度な実験をすることなく、当業者は、同等のパラメータ、濃度および条件の広い範囲内で、本発明を実行できることを理解するであろう。
【０１３４】
本発明は、その特定の具体例と結びつけて説明されてきたが、さらなる変形が可能であると理解すべきである。本願は、本発明のいかなる変形、使用または適合化をもカバーし、全般的に本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野で公知または慣用された技術のうちにあり、前記の基本的特徴に当てはまる限り本開示からのそのような逸脱も含む。
【０１３５】
上記刊行物および書類の引用は、いずれかが適切な先行技術であることを自認する意図はない。日付に関する全ての言明または書類の内容に関する表記は出願人に利用可能な情報に基づき、日付または書類の内容の正当性についていかなる自認を構成するものでもない。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】種々のｐＨ製剤にてのプラムチンチドの分解速度を示すグラフ。
【図２】３０℃にてのプラムリンチドの経時安定性を示すグラフ。
【図３】４０℃にてのプラムリンチドの経時安定性を示すグラフ。
【図４】５０℃にてのプラムリンチドの経時安定性を示すグラフ。
【図５】図２ないし４から求めたＫｏｂｓのアレニウスプロット。
【図６】表Ａに準じて調合されたアミリンアゴニストペプチドプラムリンチドの混合後、インスリンの血漿濃度対時間を示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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