(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、５−ＨＴ６受容体のごとき５−ＨＴ受容体が関連し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる哺乳動物における病気または疾患を治療するのにそれらの化合物を用いる方法を提供し、ここに、Ａ、ＧおよびＷ１ないしＷ６は明細書に定義した通りである。    【化１】2005518444.tif 000030
2005518444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005518444.tif 000024
［式中、Ｗ１ないしＷ６の各々は、独立してＮまたは−Ｃ（Ｒ１）であり、但し、Ｗ１ないしＷ６のうちの３以下は同時にＮであり、さらに、Ｗ１がＮである場合、Ｗ２は−ＣＨアリール、または当該アリール基がハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１、テトラゾリルまたはイソオキサゾリルで置換された−ＣＨアリールではなく；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２−アリール、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−アルキル、ｈｅｔ、置換されたｈｅｔ、アリール、および置換されたアリールから選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、アリール、ｈｅｔ、置換されたアリール、または置換されたｈｅｔであるか、あるいはＲ４おびＲ５は、一緒になった場合、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５、６または７−員環を形成し；
Ａは５−または６−員単環芳香族環；８−または１０−員縮合芳香族環、該５−または６−員単環芳香族環、および該８−または１０−員縮合芳香族環系は、各々、所望により、３つまでのヘテロ原子（Ｏ，Ｎ，Ｓ）を含有してもよく；または１ないし３個のヘテロ原子（Ｏ，Ｎ，Ｓ）を含有する９−員縮合芳香族環系であり、該５−または６−員単環芳香族環および８−ないし１０−員縮合芳香族環系の各々は、所望により、Ｒ１の１ないし４個で置換されていてもよく、Ｗ１ないしＷ６の全ては−（ＣＨ）Ｒ１である場合、Ａは少なくとも１つの電子供与基で置換されており；
Ｇは：
【化２】
2005518444.tif 000025
から選択される基であり；
各Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキルおよびオキソから選択され、但し、該オキソ部位が同一炭素に結合している場合、Ｒ１３は存在せず；
各Ｒ１３はＨまたはアルキルであり；
各Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、アルキルおよび置換されたアルキルであり；および
ｍは０または１である］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
各Ｒ１が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ならびにＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で所望により置換されていてもよいアリールから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ４−アルキル−ＯＨである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはＣｌ−Ｃ３−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ２−Ｃ４−アルキル−ＯＨである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが；
【化３】
2005518444.tif 000026
ある請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｍが０である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１４が−ＣＨ３ある請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ１２が−ＣＨ３ある請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが１である請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが原子供与基および１つのＲ１で置換されており、該Ｒ１は−ＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナチフル］ピペラジン；
シス−３，５−ジメチル−１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナチフル］ピペラジン；
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナチフル］−１，４−ジアゼパン；
１−［４−（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ナチフル｝ピペラジン；
４−メチルフェニル  ４−（１−ピペラジニル）−１−ナチフルスルホン；
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ナチフルフェニルスルホン；
またはその医薬上許容される塩から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが電子供与基および２つのＲ１基で置換されており、Ｒ１基の双方が−ＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ１ないしＷ６の全てが−Ｃ（Ｒ１）である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ１ないしＷ６の少なくとも１つがＮであるある請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇが；
【化４】
2005518444.tif 000027
である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが０である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１４が−ＣＨ３である請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ１２が−ＣＨ３である請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが１である請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが１つのＲ１で置換されており、該Ｒ１が−ＣＨ３である請求項１７記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが２つのＲ１基で置換されており、Ｒ１基の双方が−ＣＨ３である請求項１７記載の化合物。
【請求項２５】
治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２６】
該化合物が請求項１ないし２４いずれか１記載のものである請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
該組成物が、さらに、医薬上許容される担体を含む請求項２５または２６記載の組成物。
【請求項２８】
治療上有効量の式ＩまたはＩＩ：
【化５】
2005518444.tif 000028
［Ｗ１ないしＷ６の各々は、独立して、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１）であり、但し、Ｗ１ないしＷ６のうちの３以下は同時にＮであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２−アリール、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−アルキル、ｈｅｔ、置換されたｈｅｔ、アリール、および置換されたアリールから選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、アリール、ｈｅｔ、置換されたアリール、または置換されたｈｅｔ、であるか、あるいはＲ４おびＲ５は、一緒になった場合、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５、６または７−員環を形成し；
Ａは５−または６−員単環芳香族環；８−または１０−員縮合芳香族環、該５−または６−員単環芳香族環、および該８−または１０−員縮合芳香族環系は、各々、所望により、３つまでのヘテロ原子（Ｏ，Ｎ，Ｓ）を含有してもよく；または１ないし３個のヘテロ原子（Ｏ，Ｎ，Ｓ）を含有する９−員縮合芳香族環系であり、該５−または６−員単環芳香族環および８−ないし１０−員縮合芳香族環系の各々は、所望により、Ｒ１の１ないし４個で置換されていてもよく；
Ｇは：
【化６】
2005518444.tif 000029
から選択される基であり；
各Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキルおよびオキソから選択され、但し、該オキソ部位が同一炭素に結合している場合、Ｒ１３は存在せず；
各Ｒ１３はＨまたはアルキルであり；
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキルおよび置換されたアルキルであり；および
ｍは０または１である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする５−ＨＴ受容体が関連し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
【請求項２９】
該化合物が請求項１ないし２４いずれか１記載の化合物である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
該化合物が：
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
シス−３，５−ジメチル−１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］−１，４−ジアゼパン；
１−｛４−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ナフチル｝ピペラジン；
４−メチルフェニル  ４−（１−ピペラジニル）−１−ナフチルスルホン；
４−（４−メチル−１―ピペラジニル）−ナフチルフェニルスルホン；
またはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
治療上有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする５−ＨＴ受容体が関連し、５−ＨＴ６機能の変調が望まれる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
【請求項３２】
該化合物が請求項１ないし２４いずれか１記載の化合物である請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
該化合物が同位体標識を含む式ＩまたはＩＩの化合物。
【請求項３４】
該化合物が請求項１ないし２４いずれか１で定義される請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
該化合物が炭素−１１，窒素−１３，酸素−１５およびフッ素−１８から選択される少なくとも１つの原子を含む請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
該化合物が：
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
シス−３，５−ジメチル−１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］−１，４−ジアゼパン；
１−｛４−（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ナフチル｝ピペラジン；
４−メチルフェニル  ４−（１−ピペラジニル）１−ナフチルスルホン；
４−（４−メチル−１―ピペラジニル）―ナフチルフェニルスルホン；
またはその医薬上許容される塩である請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物の組織に取り込み、次いで該組織に分布した該化合物を検出することを特徴とする陽電子射出断層撮影法を行う方法。
【請求項３８】
該化合物が炭素−１１，窒素−１３，酸素−１５およびフッ素−１８から選択される少なくとも１つの原子を含む請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
該化合物が請求項１ないし２４いずれか１記載の化合物で定義された請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
該化合物が：
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
シス−３，５−ジメチル−１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］−１，４−ジアゼパン；
１−｛４−（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ナフチル｝ピペラジン；
４−メチルフェニル４−（１−ピペラジニル）−１−ナフチルスルホン；
４−（４−メチル−１―ピペラジニル）―ナフチルフェニルスルホン；
またはその医薬上許容される塩である請求項３７記載の化合物。
【請求項４１】
該哺乳動物がヒトである請求項３８、３９または４０記載の方法。
【請求項４２】
式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物の組織に取り込み、次いで、該組織に分布した該化合物を検出することを特徴とする核磁気共鳴イメージングを行う方法。
【請求項４３】
該化合物が少なくとも１つのフッ素−１９原子を含む請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
該化合物が請求項１ないし２４いずれか１に定義された請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
該化合物が：
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
シス−３，５−ジメチル−１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］−１，４−ジアゼパン；
１−｛４−（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ナフチル｝ピペラジン；
４−メチルフェニル  ４−（１−ピペラジニル）−１−ナフチルスルホン；
４−（４−メチル−１―ピペラジニル）―ナフチルフェニルスルホン；
またはその医薬上許容される塩である請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】
該哺乳動物がヒトである請求項４２、４３、４４または４５記載の方法。
【請求項４７】
式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物の組織に取り込み、次いで、該組織に分布した該化合物を検出することを特徴とする単光子放出型断層撮影法を行う方法。
【請求項４８】
該化合物がヨウ素−１２３または９９ｍ−テクネチウムから選択される少なくとも１つの原子を含む請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
該化合物が：
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
シス−３，５−ジメチル−１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；
１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］−１，４−ジアゼパン；
１−｛４−（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ナフチル｝ピペラジン；
４−メチルフェニル  ４−（１−ピペラジニル）−１−ナフチルスルホン；
４−（４−メチル−１―ピペラジニル）―ナフチルフェニルスルホン；
またはその医薬上許容される塩である請求項４７または４８記載の化合物。
【請求項５０】
該哺乳動物がヒトである請求項４７、４８または４９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、ここに引用して一体化させる米国特許第１１９条（e)(i)下で２００２年２月２２日に出願された米国仮出願シリアル番号６０／３５９１７９号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は新規なアリールスルホン誘導体、さらに詳しくは、本明細書中にて後に記載する式ＩおよびＩＩのアリールスルホン化合物に関する。これらの化合物は５−ＨＴ受容体リガンドであって５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。
【０００３】
発明の背景
セロトニンは、中枢神経系に由来する多数の病気および疾患と関連付けられてきた。これらは睡眠、摂食、苦痛の感知、体温の制御、血圧の制御、うつ病、不安、精神分裂病および他の体の状態に関連する病気および疾患を含む。また、セロトニンは、種々の収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが見出されている、胃腸系のごとき末梢系で重要な役割を演じる。
【０００４】
体内でのセロトニンの広い分布の結果として、セロトニン作動性系に影響する薬物に対して大きな注目が払われている。特に、アゴニスト、部分的アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、うつ病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫障害、精神分裂病、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病）、および化学療法で誘導された嘔吐を含めた広い範囲の障害の治療で注目されている。
【０００５】
主なクラスのセロトニン受容体（５−ＨＴ１−７）は、公式に分類された１４ないし１８の別々の受容体を含む。Glennonら, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35；およびD.Hoyerら，Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203参照。
【０００６】
現在、５−ＨＴ受容体と関連付けられる病気および疾患を治療するのに有用である薬剤についての要求が存在する。特に、個々の受容体サブタイプに選択的に結合できる剤（例えば、受容体特異的アゴニストまたはアンタゴニスト）についての要求が存在し；かかる剤は、薬剤として有用であるか、あるいはその５−ＨＴ受容体ファミリーの研究を促すか、またはその特異的５−ＨＴ受容体に選択的に結合する他の化合物の同定を援助するのに有用であろう。
【０００７】
例えば、その受容体の５−ＨＴ６受容体は、１９９３年に同定された(Monsmaら Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327およびRuat,M.ら Biochem. Biophys. Res. Com. 1993, 193, 269-276)。いくつかの抗うつ剤および抗精神病剤は、高親和性で５−ＨＴ６受容体に結合し、この結合は、それらのプロフィールの活性における因子であり得る(Rothら J. Pharm. Exp. Therapeut. 1994, 268, 1403-1410; Sleightら Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 1217-1224; Boursonら Brit. J. Pharm. 1998, 125, 1562-1566; Boessら Mol. Pharmacol. 1998, 54, 577-583; Sleightら Brit. J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562)。加えて、その５−ＨＴ６受容体は、全般性のストレスおよび不安状態に関連している(Yoshiokaら Life Sciences 1998, 17/18, 1473-1477)。同時に、これらの研究および観察は、５−ＨＴ６受容体に拮抗する化合物が中枢神経系の障害を治療するのに有用であろうことを示唆している。
【０００８】
情報の開示
ＧＢ２  ３２１  ４５７は、中枢神経系病および体重の問題の治療で有用なプロスタグランジンシンターゼ阻害剤を開示する。
米国特許第６，００４，９７９号は、心血管および胃腸病、喘息およびアルツハイマー病を治療するのに有用なキノリン環系を有する化合物を開示する。
ＷＯ  ９２／０６６８３は、レトロウイルス病の治療で有用なアリールスルホン誘導体を開示する。
ＷＯ  ９３／２４４４２は、Ｃ−１がスルホニル−安息香酸で、およびＣ−４が水素で置換されたナフタレン誘導体を開示する。該誘導体は、前立腺肥大および前立腺癌を治療するのに有用である。
【０００９】
発明の概要
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2005518444.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｗ１ないしＷ６の各々は、独立して、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１）であり、但し、Ｗ１ないしＷ６のうちの３以下は同時にＮであり、さらに、Ｗ１がＮである場合、Ｗ２は−ＣＨアリール、または当該アリール基がハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１、テトラゾリルまたはイソオキサゾリルで置換された−ＣＨアリールではなく；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２−アリール、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−アルキル、ｈｅｔ、置換されたｈｅｔ、アリール、および置換されたアリールから選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、アリール、ｈｅｔ、置換されたアリール、または置換されたｈｅｔであるか、あるいはＲ４おびＲ５は、一緒になった場合、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５、６または７−員環を形成し；
Ａは５−または６−員単環芳香族環；８−または１０−員縮合芳香族環、該５−または６−員単環芳香族環、および該８−または１０−員縮合芳香族環系は、各々、所望により、３つまでのヘテロ原子（Ｏ，Ｎ，Ｓ）を含有してもよく；または１ないし３個のヘテロ原子（Ｏ，Ｎ，Ｓ）を含有する９−員縮合芳香族環系であり、該５−または６−員単環芳香族環および８−ないし１０−員縮合芳香族環系の各々は、所望により、Ｒ１の１ないし４個で置換されていてもよく、Ｗ１ないしＷ６の全ては−（ＣＨ）Ｒ１である場合、Ａは少なくとも１つの電子供与基で置換されており；
Ｇは：
【００１２】
【化２】
2005518444.tif 000004
【００１３】
から選択される基であり；
各Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキルおよびオキソから選択され、但し、該オキソ部位が同一炭素に結合している場合、Ｒ１３は存在せず；
各Ｒ１３はＨまたはアルキルであり；
各Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、アルキルおよび置換されたアルキルであり；および
ｍは０または１である］
の化合物またはその医薬上許容される塩をその要旨とする。
【００１４】
もう１つの態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。該組成物は医薬上許容される担体を含むこともできる。
【００１５】
本発明は、さらに、治療上有効量の前記式Ｉまたは式ＩＩ：
【００１６】
【化３】
2005518444.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｗ１ないしＷ６の各々は、独立して、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１）であり、但し、Ｗ１ないしＷ６のうちの３以下は同時にＮであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２−アリール、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−アルキル、ｈｅｔ、置換されたｈｅｔ、アリール、および置換されたアリールから選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、アリール、ｈｅｔ、置換されたアリール、または置換されたｈｅｔであるか、あるいはＲ４おびＲ５は、一緒になった場合、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５、６または７−員環を形成し；
Ａは５−または６−員単環芳香族環；８−または１０−員縮合芳香族環、該５−または６−員単環芳香族環、および該８−または１０−員縮合芳香族環系は、各々、所望により、３つまでのヘテロ原子（Ｏ，Ｎ，Ｓ）を含有してもよく；または１ないし３個のヘテロ原子（Ｏ，Ｎ，Ｓ）を含有する９−員縮合芳香族環系であり、該５−または６−員単環芳香族環および８−ないし１０−員縮合芳香族環系の各々は、所望により、Ｒ１の１ないし４個で置換されていてもよく；
Ｇは：
【００１８】
【化４】
2005518444.tif 000006
【００１９】
から選択される基であり；
各Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキルおよびオキソから選択され、但し、該オキソ部位が同一炭素に結合している場合、Ｒ１３は存在せず；
各Ｒ１３はＨまたはアルキルであり；
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキルおよび置換されたアルキルであり；および
ｍは０または１である］
の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする５−ＨＴ受容体が関連し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに、治療上有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ６受容体が関連し、５−ＨＴ６機能の変調が望まれる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供する。
本発明の具体例は以下の特徴の１以上を含むことができる。各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ならびに１ないし３のＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で所望により置換されていてもよいアリールから選択される。各Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである。各Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである。各Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびオキソから選択される。各Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである。各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ４−アルキル−ＯＨである。Ｗ１ないしＷ６の少なくとも１つはＮである。Ｗ１ないしＷ６の全ては−Ｃ（Ｒ１）である。Ａは所望によりアルキルで置換されていてもよいフェニルである。ｍは０である。Ｒ１４は−ＣＨ３である。各Ｒ１２は−ＣＨ３である。Ａは１つの−ＣＨ３基で置換されている。Ａは２つの−ＣＨ３基で置換されている。該化合物は１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；シス−３，５−ジメチル−１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン；１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］−１，４−ジアゼパン；１−｛４−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ナフチル｝ピペラジン；４−メチルフェニル  ４−（１−ピペラジニル）−１−ナフチルスルホン；４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ナフチルフェニルスルホン；またはその医薬上許容される塩である。Ｇは；
【００２１】
【化５】
2005518444.tif 000007
【００２２】
である。
【００２３】
式ＩおよびＩＩの化合物は同位体標識を含むことができる。例えば、該化合物は炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５およびフッ素−１８から選択される少なくとも１つの原子のごとき同位体標識を含むことができる。同位体標識化合物は、陽電子放出断層撮影法、核磁気共鳴イメージングおよび単光子放出型断層撮影法で用いることができる。
【００２４】
一般に、本発明の化合物は、５−ＨＴリガンドである。特に、それらは、その５−ＨＴ６受容体に選択的に結合できる（例えば、受容体特異的アゴニストまたはアンタゴニスト）。かくして、それらは、５−ＨＴ活性、特に、５−ＨＴ６活性の変調が望ましい疾患を治療するのに有用である。従って、本発明の化合物は、中枢神経系の疾患または障害を治療するのに有用である。より詳細には、精神病、パラフレニー、心因性うつ病、躁病、精神分裂病、精神分裂病型障害、不安症、偏頭痛、薬物中毒、痙攣性疾患、人格障害、外傷後ストレス症候群、アルコール症、恐慌発作、強迫神経障害および睡眠障害の治療についてである。また、本発明の化合物は、精神分裂病の精神病性、情動性、自律神経性および精神運動性の症状ならびに他の抗精神病薬の錐体外路系の運動副作用を治療するのに有用である。この最後の作用は、高用量の抗精神病薬を用いるのを可能し、かくして、副作用の低下の結果として大きな抗精神病性の効力を得るのを可能とするであろう。また、本発明の化合物は、摂食行動の変調に有用であり、かくして、過剰な体重および関連する疾病率および死亡率を処置するのに有用である。
【００２５】
さらに、本発明は、治療上有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、あるいはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする中枢神経系の疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。特に、式ＩまたはＩＩの化合物は、うつ病、精神分裂病、精神分裂病型障害および分裂情動性障害を治療するのに有用である。いくらかの具体例において、式ＩまたはＩＩの化合物は、限定されるものではないが、以下のもの：肥満、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、一般的不安障害）、恐慌性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、泌尿器系、胃腸系または心血管系でのストレス誘導問題（例えば、緊張性尿失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導の嘔吐、高血圧症、偏頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全、沈溺障害および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性無食欲症、感情鈍麻、一般的な医学的疾患のための注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、（認識低下（例えば、痴呆、精神薄弱または妄想）と関連した疾患における激昴（agitation）を含めた）行動障害、双極性異常、神経性食欲昂進症、慢性疲労症候群、行為異常症、循環気質障害、気分変調障害、線維筋肉痛および他の身体性障害、全般性不安障害、吸入性障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反対反抗障害、末梢性神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快障害、神経異常障害（短期間および長期間の障害、医学的疾患のための精神障害、精神障害  ＮＯＳ）、気分障害（精神的特徴を持つ重度の抑欝性または双極性異常） 周期的情動障害、睡眠障害、特異性発達障害、激昴障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（poop out）」症候群またはチック障害（例えば、トゥーレット症候群）を含めた他の疾患または障害に対する活性を有し得る。
【００２６】
本発明は、さらに、治療上有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする不安、鬱病またはストレス関連障害を治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物を提供する。
本発明は、さらに、式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物の組織に取り込み、次いで、該組織に分布した該化合物を検出することを特徴とする陽電子射出断層撮影法を提供する。
本発明は、さらに、式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物の組織に取り込み、次いで、該組織に分布した該化合物を検出することを特徴とする核磁気共鳴イメージングを行う方法を提供する。
【００２７】
本発明は、さらに、式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物の組織に取り込み、次いで、該組織に分布した該化合物を検出することを特徴とする単光子放出型断層撮影法を行う方法を提供する。
本発明は、さらに、中枢神経系の病気または疾患の治療または予防用医薬を調製するための式ＩおよびＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明は、ＩまたはＩＩの化合物を調製するための新規な中間体および製法も提供し得る。
【００２８】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルに対して「Ｐｈ」、メチルに対して「Ｍｅ」、エチルに対して「Ｅｔ」、時間に対する「ｈ」、室温に対する「ｒｔ」、例えば、１８ないし２５℃）。
特記しない限り、以下の定義を用いる。
種々の炭化水素−含有部位の炭素原子含有量は、該部位における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示すことができ、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」個ないし整数「ｊ」個の炭素原子の部位を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７アルキルとは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００２９】
用語「ハロ」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦから選択されるハロゲン原子をいう。
用語「アルキル」とは、直鎖および分岐鎖双方の部位をいう。特記しない限り、具体的に記載されたアルキル部位は１および１０の間の炭素原子を含む。
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの−Ｃ＝Ｃ−を含む直鎖および分岐鎖双方の部位をいう。特記しない限り、アルケニル部位は１および１０の間の炭素原子を含む。
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの−Ｃ≡Ｃ−を含む直鎖および分岐鎖双方の部位をいう。特記しない限りアルキニル部位は１および１０の間の炭素原子を含む。
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基をいう。
用語「シクロアルキル」とは、環状アルキル部位をいう。特記しない限りシクロアルキル部位は３および７の間の炭素原子を含む。
【００３０】
用語「シクロアルケニル」とは、環状アルケニル部位をいう。特記しない限りシクロアルキニル部位は３および７の間の炭素原子、および該環状環内の少なくとも１つのＣ＝Ｃ−基を含む。
用語「アミノ」とは−ＮＨ２をいう。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環中に１ないし４個のヘテロ原子を含む環状アルキル部位をいう。ヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される。特記しない限り、ヘテロシクロアルキル部位は５および７の間の環原子を含む。
用語「アリール」とは、フェニルおよびナフチルをいう。
【００３１】
用語「ｈｅｔ」とは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を有するＣ−連結５−員ヘテロアリール環；１ないし３個の窒素原子を有するＣ−連結６−員ヘテロアリール環；酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する８−員二環ヘテロアリール環系；および酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する１０−員二環ヘテロアリール環系をいう。
【００３２】
「ｈｅｔ」の例は、限定されるものではないが、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ピロリル、イソピロリル、オキサチアゾリル−１−オキシド、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリニル、チアゾレジオニル、チアトリアゾリル、ジチアゾロニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノノリニル、イソノリニルおよびキノバリニルを含む。
【００３３】
用語「置換されたアルキル」とは、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ｈｅｔ、アリール、−ＯＱ１０，−ＳＱ１０，−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０，−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０，−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０，−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０，−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０，−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０，−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０，−ＣＮ，＝Ｏ，＝Ｓ，−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０および−ＮＯ２から選択される１ないし４個の置換基を含むアルキル部位をいう。該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、アリール、およびシクロアルケニルの各々は、所望により、ハロおよびＱ１５から独立して選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
用語「置換されたアリール」とは、−ＯＱ１０，−ＳＱ１０，−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０，−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０，−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０，−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０，−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０，−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０，−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０，−ＣＮ，−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０，−ＮＯ２、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔおよびアリールから選択される１ないし３個の置換基を有するアリール部位をいう。該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、アリールは所望によりハロおよびＱ１５から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
用語「置換されたｈｅｔ」とは、−ＯＱ１０，−ＳＱ１０，−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０，−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０，−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０，−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０，−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０，−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０，−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０，−ＣＮ，−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０，−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０，−ＮＯ２，アルキル、置換されたアルキル、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔおよびアリールから選択される１ないし３個の置換基を有するｈｅｔ部位をいう。該シクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、およびアリールは所望によりハロおよびＱ１５から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
用語「置換されたアルケニル」とは、１ないし３個の置換基−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、ＮＯ２、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、およびアリールを含むアルケニル部位をいう。該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１５から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
用語「置換されたアルコキシ」とは、１ないし３個の置換基−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、ＮＯ２、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、およびアリールを含むアルコキシ部位をいう。該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１５から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
用語「置換されたシクロアルケニル」とは、１ないし３個の置換基−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、ＮＯ２、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、およびアリールを含むシクロアルケニル部位をいう。該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１５から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
各Ｑ１０は、独立して、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ｈｅｔ、シクロアルケニル、およびアリールから選択される。該ｈｅｔ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１３から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
各Ｑ１１は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択される。該アルキルおよびシクロアルキルは、所望により、ハロ、−ＮＯ２−ＣＮ、＝Ｓ、＝Ｏ、およびＱ１４から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。該アリールは、所望により、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、およびＱ１４から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
各Ｑ１３は、独立して、Ｑ１１、−ＯＱ１１、−ＳＱ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１１、−Ｃ（＝ＮＱ１１）Ｑ１１、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１１、−ＮＱ１１Ｑ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１１、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１１Ｑ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１１Ｃ（Ｏ）Ｑ１１、−ＮＱ１１Ｃ（Ｏ）ＮＱ１１Ｑ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１１Ｑ１１、−ＮＱ１１Ｓ（Ｏ）２Ｑ１１、−ＮＱ１１Ｓ（Ｏ）Ｑ１１、および−ＮＯ２から選択されるが、Ｑ１０がアリールまたはｈｅｔである場合、Ｑ１３は＝Ｏまたは＝Ｓではない。
【００４１】
各Ｑ１４は−Ｈ、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルまたはナフチルから選択される置換基であり、各々は、所望により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ１６、−ＳＱ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１６、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１６Ｑ１６、−ＣＮ、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１６Ｑ１６、および−ＮＱ１６Ｓ（Ｏ）２Ｑ１６から独立して選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。該アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルはさらに＝Ｏまたは＝Ｓで置換されていてもよい。
【００４２】
各Ｑ１５はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、またはナフチルであり、各々は、所望により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ１６、−ＳＱ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１６、−Ｃ（＝ＮＱ１６）Ｑ１６、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１６、−ＣＮ、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１６Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｓ（Ｏ）２Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｓ（Ｏ）Ｑ１６、および−ＮＯ２から独立して選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。該アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、さらに＝Ｏまたは＝Ｓで置換されていてもよい。
【００４３】
各Ｑ１６は、独立して、−Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルから選択される。該アルキルおよびシクロアルキルは、所望により、１ないし３個のハロで置換されていてもよい。
哺乳動物はヒトおよび動物を示す。
【００４４】
用語「電子供与基」とは、もし水素原子が分子上の同一位置を占めていたならば、電子を水素のそれに対して供与する能力をいう。用語「電子供与基」は、当業者によく理解されており、J. March, John Wiley & Sons, New York, New York, pp. 16-18 (1985)によってAdvanced Organic Chemistryに議論されており、その開示をここに引用して一体化させる。電子供与基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ等を含めた低級アルコキシ；アミノ、低級アルキルアミノ；ジ（低級アルキルアミノ）；フェノキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト等のごときアリールオキシを含む。用語「低級アルキル」はＣ１−Ｃ４−アルキルをいう。
【００４５】
本発明は、本明細書中に記載した有用な特性を有する本発明の化合物のいずれのラセミ体、光学活性体、多形、互変異性体、または立体異性体、またはその混合物も含むことは理解されるべきである。
【００４６】
化合物が安定な非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、医薬上許容される塩としての当該化合物の投与が適切であろう。本発明の範囲内にある医薬上許容される塩の例は、生理学上許容されるアニオンを形成する酸とで形成された有機酸付加塩、および無機塩を含む。医薬上許容される塩の例は、限定されるものではないが、以下の酸の酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸（camsylic）、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸（edisylic）、エシル（esyl）、エシル酸（esylic）、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸（gluceptic）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサム酸（Hexamic）、ヘキシルレソルシン酸（hexylresorcinoic）、ヒドラバム酸（hydrabamic）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムシ酸（mucic）、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サルチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸およびトルエンスルホン酸を含む。
【００４７】
医薬上許容される塩は、当業者によく知られた標準的な手法を用い、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を、生理学上許容されるアニオンを供する適当な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作成することができる。
【００４８】
以下の反応図式は、Ｗ１ないしＷ６の全てが−ＣＲ１である化合物を含むが、Ｗ１ないしＷ６の１以上が窒素原子である化合物は、適当な出発物質を利用して同様な反応図式を介して製造することができる。全ての出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは当業者によく知られた手法によって作成することができる。
チャートＡはスルホン（５）の合成を示す。商業的に入手可能なアレン（１）は、−７８℃および８５℃の間の温度にて、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素またはジクロロエタンのごとき溶媒中でクロロスルホン酸、硫酸またはＳＯ３を用いてスルホン化して、スルホン酸（２）を得る。March, Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structures, 第４版, 1992で議論され、または言及されているごとく、塩化チオニル、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３、または他の塩素化剤を用いて、スルホン酸（２）を塩化スルホニル（３）に変換する。塩化スルホニル（３）は、−７８℃および８５℃の間の温度にて、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタンのごとき溶媒中にてクロロスルホン酸を用い、または硫酸存在下で塩化チオニルを用いて直接合成することができる。
【００４９】
０℃および２００℃の間の温度にて、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたは二硫化炭素のごとき溶媒中、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３，ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＢＣｌ３、ＢＦ３、Ｈ２ＳＯ４、ＺｎＣｌ２、リン酸のごときフリーデル−クラフツ試薬、または当該分野でよく知られている他の試薬の存在下で、ハロゲン化スルホニル（３）をアリール（６）で処理して、スルホン（７）を得る。別法として、スルホン（７）は、０℃および２００℃の間の温度にて、ニトロメタン、ニトロベンゼン、または二硫化炭素のごとき溶媒中、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３，ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＢＣｌ３、ＢＦ３、Ｈ２ＳＯ４、ＺｎＣｌ２、リン酸のごときフリーデル−クラフツ試薬、または当該分野でよく知られている他の試薬の存在下で、ナフタレン（１）およびアリールスルホニルハライド（４）またはアリールスルホン酸（５）から直接合成することができる。
【００５０】
チャートＢはスルホン（７）およびハロゲン化スルホニル（３）への別の経路を示す。アニリン（９）は商業的に入手可能であるか、あるいはラネーニッケルおよびヒドラジンもしくはＰｔ触媒および水素を用いる還元によって、ニトロ（８）から調製される。ニトロ（８）それ自体は、当業者によく知られたＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４または他の方法を用いるアレン（１）のニトロ化によって調製される。次いで、−３０℃ないし室温にて、硫酸のごとき強酸中の亜硝酸ナトリウムで、または酢酸またはトリフルオロ酢酸中の亜硝酸ブチルで、次いでチオフェノール（１０）で処理して固体が得られ、これを収集し、次いで、室温ないし１２０℃の温度範囲にて、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸、水のような溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過酢酸、過酸化水素、タングステン酸、ナトリウム、およびオゾン、二塩化ヨードベンゼン、過ヨウ素酸、ナトリウム、ジ亜塩素酸ｔ−ブチル、および過マンガン酸カリウム、のような酸化剤を用いて、スルホン（７）まで酸化して、スルホン（７）を得る。別法として、０℃ないし１２０℃の温度範囲にて、濃塩酸および亜硝酸ナトリウム、続いて、酢酸中のＮＯ２およびＣｕＣｌ２−２Ｈ２Ｏで処理して、ハロゲン化スルホニル（３）を得る。
【００５１】
チャートＣは、スルホンアミン（図３）の合成を示す。室温ないし２００℃の範囲の温度にて、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール溶媒、酢酸エチル、およびジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウムまたは当業者によく知られた他の塩基のような塩基の存在下で、スルホン（７）を環状ジアミン（１１）で処理して、ＹがＢｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチル、またはアシルの保護基である場合には、保護されたスルホンアミン（１２）、またはＹが水素またはアルキルである場合にはスルホンアミン（１３）を得る。Ｙが保護基である場合には、それは当該分野でよく知られた方法によって除去して、（例えば、GreenおよびWuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，第３版，Wiley Interscience）スルホンアミン（１３）を得る。
【００５２】
以下に示すチャートＡないしＣの各々において、Ｘ１は典型的には、ハロまたは−ＯｔＦであり、Ｘ２およびＸ３は、典型的にはハロである。Ｙは、典型的には、窒素の保護基であり、アリールは、典型的には、１以上のヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳを含有してもよい５−または６−員芳香族環である。窒素の保護基は、限定されるものではないが、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、１，１ジメチルカルバメート、第３級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。他の適当な保護基の例は、当業者に知られており、Theodora GreeneおよびPeter Wutsによって書かれた「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版に見出すことができる。
【００５３】
【化６】
2005518444.tif 000008
【００５４】
【化７】
2005518444.tif 000009
【００５５】
【化８】
2005518444.tif 000010
【００５６】
いくつかの具体例においては、化合物は同位体で標識した化合物である。同位体−標識化合物は、１以上の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた事実以外は、式ＩおよびＩＩに記載したのと同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、１２３Ｉおよび１２５Ｉのごとき水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体を含む。前記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内のものである。本発明の同位体−標識化合物は薬物および／または基質組織分布および標的専有アッセイで有用である。例えば、同位体標識化合物はＳＰＥＣＴ（単光子放出型コンピュータ断層撮影法）およびＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で特に有用である。
【００５７】
単光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）は、哺乳動物の体に導入された同位体標識化合物の濃度についての情報を獲得する。SPCETは、PET、Ｘ−線ＣＴまたはＭＲＩいずれにも先立って射出移動断面撮影法（emission traverse section tomography）のアイデアがD.E.KuhlおよびR.Q.Edwardsによって導入された１９６０年代初期に遡る。一般に、ＳＰＥＣＴは、電子捕獲および／またはガンマ照射によって崩壊する同位体を必要とする。活性なＳＰＥＣＴ同位体の例は、限定されるものではないが、１２３−ヨウ素（１２３Ｉ）および９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ）を含む。被験者に、典型的にはトレーサー用量にて放射性標識剤を注射する。核が崩壊し、その結果、単一ガンマ線が照射され、これが組織を通過し、ＳＰＥＣＴカメラにて体外で測定される。トモグラムとしてコンピューターによって復元された放射能の摂取は、断面イメージにおいて組織分布を示す。
【００５８】
陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、組織内の陽電子放射同位体の濃度を測定する技術である。ＳＰＥＣＴのように、これらの測定は、典型的には、生きた被験者の体外のＰＥＴカメラを用いてなされる。ＰＥＴは、限定されるものではないが、陽電子照射同位体を含むように化合物を合成し；同位体標識化合物を哺乳動物に投与し；次いで、放射トモグラフィーによって時間の関数として陽電子の分布をイメージングすることを含めたいくつかの工程に分けることができる。ＰＥＴは、例えば、１９８５年にＡＬＡＮ  R. Liss, Inc.によって発行されたPositron Emission Tomography においてAlaviらによって記載されている。
【００５９】
PETで用いられる陽電子放射同位体は、限定されるものではないが、炭素−１１，窒素−１３、酸素−１５，およびフッ素−１８を含む。一般に陽電子放射同位体は、患者がＰＥＴイメージングの間に必要な高用量を受ける長期間放射線暴露を最小化するのを助けるように短い半減期を有するべきである。
【００６０】
ある状況においては、ＰＥＴイメージングを用いて、５−ＨＴ６セロトニン受容体にて本発明の化合物の結合速度を測定することができる。例えば、身体に進入し、５−ＨＴ６セロトニン受容体に結合する本発明の同位体標識化合物の投与により、ベースラインＰＥＴシグナルが生じ、これは、第二の異なる非同位体標識化合物を投与する間にモニターすることができる。ベースラインＰＥＴシグナルは、非同位体標識化合物が５−ＨＴ６セロトニン受容体への結合につき競合するので減少するであろう。
【００６１】
一般に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴを実行するのに有用な式Iの化合物は、血液−脳関門を進入し、５−ＨＴ６セロトニン受容体に対する高い選択性および中程度の親和性を呈し、最後には代謝されるものである。非選択的である化合物、または５−ＨＴ６セロトニン受容体に対して過剰なまたは小さな親和性を呈する化合物は、一般に、５−ＨＴ６セロトニン受容体に関する脳受容体結合速度を調べるのに有用でない。代謝されない化合物は患者に有害であろう。
【００６２】
他の具体例において、核磁気共鳴分光（ＭＲＳ）イメージングを用いて、特定のスピンを持つ核を含む化合物またはそのフラグメントの全濃度を検出することができる。一般に、ＮＭＲイメージングで有用な同位体は、限定されるものではないが、水素−１、炭素―１３、リン−３１、およびフッ素―１９を含む。例えば、１９Ｆを含む化合物はＮＭＲイメージングを行うのに有用である。
【００６３】
さらに、ジュートリウム、すなわち、２Ｈのようなより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性に由来するある種の治療的利点、例えば、増大したイン・ビボでの半減期または減少した用量の要件が供され、よって、いくつかの状況においては好ましいであろう。本発明の式Ｉの同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬に代えて同位体標識試薬で置き換えることによって、前記した合成手法を行うことにより調製することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて当該化合物を含む医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は当該分野でよく知られた方法によって調製することができ、当該分野でよく知られた賦形剤を含むことができる。そのような方法および成分の一般に認められた概論は、E.W.MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences である（Mark Publ. Co., 第１５版, 1975)。本発明の化合物および組成物は非経口（例えば、静脈内、腹腔内、または筋肉内注射）、局所、経口または直腸投与することができる。
【００６５】
経口治療投与では、有効化合物を１以上の賦形剤と合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、キリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハーなどの形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の有効化合物を含むべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約２および６０％の間とすることができる。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるようなものである。
【００６６】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などは以下の：トラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などのごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤、またはペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバーのようなフレーバー剤を含有することもできる。前記リストは代表的なものにすぎず、当業者であれば他の結合剤、賦形剤、甘味剤を認識することができるであろう。単位投与形態がカプセル剤である場合、それは前記タイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液状担体を含有することができる。種々の他の物質をコーティングとして存在させることができるか、あるいはそうでなければ固体単位投与形態の物理的形態を修飾することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトースまたは防腐剤としてのプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジフレーバーのごとき色素およびフレーバー剤を含むこともできる。もちろん、いずれの単位投与形態を修飾するのに用いるいずれの物質も用いる量において許容され、かつ実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物を、限定されるものではないが、所望の放出プロフィールを得るために浸透圧に頼るものを含めた徐放製剤およびデバイス（例えば、Alza Corporationによって設計され開発されたOROS薬物送達デバイス）に取り込むことができる。
【００６７】
化合物または組成物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性な化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合した水中にて調製することができる。また、グリセロース、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物、および油中にて分散液を調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下にて、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
【００６８】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望によりリポソーム中にカプセル化されていてもよい滅菌注射または注入可能な溶液または分散液の即席製剤に適した有効成分を含む滅菌水性溶液または分散液あるいは滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌されており、製造および貯蔵の条件下で流体であって、安定であるべきである。液状担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合における必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサル等によって行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含めるのが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物における使用によって行うことができる。
【００６９】
滅菌注射溶液は、必要であれば、必要な量の活性化合物を、前記した種々の他の成分と共に適当な溶媒に取り込み、続いて、滅菌濾過することによって調製することができる。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、有効成分と既に滅菌濾過された溶液に存在するいずれかの追加の所望の成分との粉末が得られる。粉末の滅菌は、照射および無菌結晶化方法を通じて達成することもできる。選択された無菌方法は当業者の選択である。
局所投与では、本発明の化合物は、それらが液体である場合には、純粋な形態で適用することができる。しかしながら、一般に、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または処方としてそれらを皮膚に適用するのが望ましいであろう。
【００７０】
有用な固体担体は、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のような微粉砕固体を含む。有用な液状担体は、本発明の化合物を、所望により、非毒性界面活性剤の助けを借りて有効なレベルにて溶解または分散させることができる水、アルコールまたはグリコールあるいは水−アルコール／グリコールのブレンドを含む。フラグランスおよびさらなる抗微生物剤のごときアジュバントを添加して、与えられた使用に対する特性を最適化することができる。得られた液状組成物を吸収パッドから適用し、それを用いて、包帯および他の当てものに含浸させ、またはポンプ−タイプまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部領域にスプレイすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾された鉱物物質のごとき増粘剤も液状担体で用いることができ、使用者の皮膚への直接的適用のために、展延ペースト、ゲル、軟膏、石けん等を形成することができる。この程度に、本発明は、さらに、ローション、洗浄剤、粉末、化粧品等のごとき個人的なケア組成物における薬学的に活性な物質の使用が考えられる。
【００７１】
当該化合物は、例えば、単位投与形態当たり約０．０５ｍｇないし約５００ｍｇ、便宜には約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、最も便宜には約１ｍｇないし約１５０ｍｇの有効成分を含有する投与形態にて投与することができる。所望の用量は、便宜には、適切な間隔にて、例えば、１日当たり２、３、４以上のサブ−用量で単一用量または分割用量にて存在させることができる。サブ−用量自体は、さらに、多数の区別される緩く間隔を開けた投与に分割することができる。
組成物は、便宜には、約０．０１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重にて経口、舌下、経皮または非経口投与することができる。
【００７２】
非経口投与では、化合物は、０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度にて水性溶液中にて供される。溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他の成分を含有することができる。
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与のための正確な方法は、必然的に、治療すべき個々の対象の必要性、治療のタイプおよび、もちろん、実行者の判断に依存するであろう。
【００７３】
一般に、本発明の化合物は５−ＨＴリガンドである。５−ＨＴ受容体に結合し、またはそこに作用する、あるいは特異的５−ＨＴ受容体サブタイプに結合し、またはそこで選択的に作用する本発明の化合物の能力は、当該分野で知られたイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイを用いて測定することができる。本明細書中で用いるごとく、用語「選択的に結合する」とは、化合物が、１以上の他のサブタイプよりも、与えられた５−ＨＴサブタイプに対して少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも５０倍より容易に結合することを意味する。本発明の好ましい化合物は１以上の５−ＨＴ受容体のサブタイプに選択的に結合する。
【００７４】
５−ＨＴ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力もまた、当該分野で知られたイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイを用いて測定することができる。前記にて提供された例示的化合物の全ては５−ＨＴリガンドであり、１μＭの濃度にて１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプからの放射性標識テストリガンドの＞５０％を置き換える能力を持つ。そのような置き換えをテストするのに用いられる手法はよく知られており、以下に説明する。
【００７５】
５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
細胞の増殖および膜の調製
クローン化ヒト５−ＨＴ６受容体を含むＨｅｌａ細胞は、National Institute of HealthのDavid R. Sibley博士の研究所から獲得した（Sibley, D.R., J. Neurochemistry, 66, 47-56, 1996参照）。Ｌ−グルタミン、０．５％ピルビン酸ナトリウム、０．３％ペニシリン−ストレプトマイシン、０．０２５％Ｇ−４１８および５％Ｇibcoウシ胎児血清を補足した高グルコースのダルベッコウの修飾イーグル培地中で細胞を増殖させ、次いで、密集すれば、冷リン酸緩衝化生理食塩水に収穫した。
【００７６】
収穫した無傷細胞を冷リン酸緩衝化生理食塩水中で１回洗浄した。細胞をペレット化し、１００ｍｌの冷５０ｍＭトリス、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ７．４）に再度懸濁させた。ホモゲナイズ化はVir Tishearジェネレーターで行い、各々５０に設定した３０秒間の４サイクルであった。ホモゲナイズした細胞を７００ＲＰＭ（１０００×ｇ）にて１０分間遠心し、上澄みを除去した。ペレットを１００ｍｌの前記緩衝液に再懸濁させ、２サイクルだけ再度ホモゲナイズした。次いで、再度ホモゲナイズした細胞を７００ＲＰＭ（１０００×ｇ）にて１０分間遠心し、上澄みを除去した。合わせた上澄み（２００ｍｌ）をBeckman Rotor（４２．１Ｔｉ）にて２３，０００ＲＰＭ（８０，０００×ｇ）において１時間遠心した。ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ（ｐＨ７．４）を含有する５０−８−ｍｌのアッセイ緩衝液に膜ペレットを懸濁させ、−７０℃にて別々に凍結保存した。
【００７７】
５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは［３Ｈ］−リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）を用いた。アッセイは、結合緩衝液中の適切な希釈の１１μｌのテスト試料（当該アッセイでは二連で行った試料の１１シリーズの濃度を用いた）、１１μｌの放射性リガンド、１７８μｌのＷＧＡ−被覆ＳＰＡビーズおよび膜の洗浄混合物の添加によって、Wallac 96-ウエル試料プレートで行った。プレートを約５分間震盪し、次いで、室温にて１時間インキュベートした。次いで、プレートを計数カセットに負荷し、Wallac MicroBeta Triluxシンチレーションカウンターでカウントした。
【００７８】
結合定数（Ｋｉ）の測定
結合常数の測定は、PE/Cetus Pro/Petteピペッターを用い、テスト化合物の系列希釈、例えば、１１希釈をアッセイプレートに行うことによって、結合定数測定を得ることができる。これらの希釈に続き、前記したごとく調製した放射性リガンドおよびビーズ−膜混合物を続けた。特異的に結合したｃｐｍを得た後、GraphPad Prism ver.2.0を用いてデータを片側結合モデルに適合させる。Cheng-Prusoff式を用い、見積もったＩＣ５０値をＫｉ値に変換する（Cheng, Y.C.ら, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-108, 1973）。
本発明の化合物およびそれらの製剤は、以下の実施例により良好に理解され、該実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７９】
実施例
塩化４−フルオロ−１−ナフタレンスルホニルの調製：
【００８０】
【化９】
2005518444.tif 000011
【００８１】
０℃にて、クロロスルホン酸（１．４０ｍＬ，２１．１ミリモル）をクロロホルム（２５ｍＬ）中の１−フルオロナフタレン（１．４７ｇ，１０．１ミリモル）の混合物に５ないし１０分間にわたり滴下した。一晩撹拌しつつ、混合物を室温までゆっくりと加温した。次いで混合物を氷および水の混合物に注いだ。層を分離し、水性層をヘキサンで洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固して、２．１１ｇの塩化４−フルオロ−１−ナフタレンスルホニルを白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.27, 7.77, 7.88, 8.29, 8.39, 8.80.
【００８２】
１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレンの調製：
【００８３】
【化１０】
2005518444.tif 000012
【００８４】
方法Ａ：ベンゼン（３０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（２．３０ｇ，１７．２ミリモル）にベンゼン（２０ｍＬ）中の塩化４−フルオロ−１−ナフタレンスルホニル（２．１１ｇ，８．６２ミリモル）を添加した。混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで、氷および水の混合物に注いだ。混合物をエチルエーテルで抽出し、エーテル層を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。エチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により、２．１０ｇの１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレンを２収量で得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.31, 7.50, 7.62, 7.95, 8.17, 8.53, 8.62.
【００８５】
方法Ｂ：冷却しつつ、ニトロメタン（１０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（３．８３ｇ，２８．７ミリモル）の撹拌溶液に、１０分間にわたり、ニトロメタン（５ｍＬ）中の１−フルオロナフタレン（２．０３ｇ，１３．９ミリモル）を添加した。ニトロメタン（５ｍＬ）中の塩化ベンゼンスルホニル（２．１５ｇ，１４．６ミリモル）を数分間にわたって添加し、混合物を室温まで加温し、さらに２２時間撹拌し、その時点で、それを氷／水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を２Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮の後、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させて、１．２８ｇの１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレンを得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.30, 7.50, 7.64, 7.95, 8.18, 8.52, 8.63.
【００８６】
実施例１：方法Ａを介する１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジンのメタンスルホン酸塩の調製：
【００８７】
【化１１】
2005518444.tif 000013
【００８８】
１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレン（１．６７ｇ，５．８２ミリモル）、ピペラジン（２．３３ｇ，２７．０ミリモル）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を８０℃にて１００分間撹拌し、次いで冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をまずエチルエーテルおよび水の間に分配したが、油性固体のみが混合物から沈殿した。油性固体をそのままにし、エーテル層を水およびブラインで数回洗浄した。合わせたエーテル層を油性固体に添加し、固体が溶液中に存在するまで、ジクロロメタンを添加した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。メタノールを添加し、混合物を放置した。得られた沈殿を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固して、１．９６ｇの１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジンを得た。以下におけるＯＡＭＳ支持イオン：ESI+ 353.0. 1H NMR (CDCl3) δ 3.16, 7.12, 7.50, 7.95, 8.20, 8.45, 8.56. １−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジン（１．９６ｇ，５．５６ミリモル）を、メタノール／ジクロロメタンに溶解させ、メタンスルホン酸（０．５３４ｇ，５．５６ミリモル）を添加した。真空下で溶媒を除去し、残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶化させ、２．１０ｇの１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジンのメタンスルホン酸塩を得た。
【００８９】
実施例２：方法Ｂを介する１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジンのメタンスルホン酸の調製。
工程１：１−（４−ブロモ−１−ナフチル）−２−フェニルスルホニル）ジアゼンの調製。
【００９０】
【化１２】
2005518444.tif 000014
【００９１】
１−アミノ−４−ブロモナフタレン（２．５７ｇ，１１．６ミリモル）を水（５０ｍＬ）および濃塩酸（１０ｍＬ）中で５分間還流した。次いで、氷−アセトン浴中で混合物を５℃未満まで冷却した。水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．８ｇ，１１．６ミリモル）の溶液を、液体の表面下で、混合物にゆっくりと添加した。混合物を１時間撹拌冷却した。水酸化ナトリウム（９．５ｇ，２３７．５ミリモル）を水（１００ｍＬ）に溶解させた。チオフェノール（１．２ｍＬ，１１．６ミリモル）を該水酸化物溶液に添加し、溶液を氷を用いて５℃まで冷却した。ジアゾニウム溶液を塩基性チオール溶液にゆっくりと注いだ。混合物を室温にて１晩撹拌した。固体を濾過によって集め、水で洗浄した。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いるシリカゲル（８ｍＬ）上での固体のカラムクロマトグラフィー、続いての溶離剤としてヘキサンを用いるシリカゲル（１００ｍＬ）での再クロマトグラフィーにより２．６７ｇの標記化合物を得た；mp 57-58℃; IR (drift) 1563, 1498, 1477, 1417, 1378, 1257, 1198, 923, 871, 812, 758, 739, 703, 685, 631 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.31, 7.61, 7.78, 7.93, 7.9, 8.48.
【００９２】
工程２：４−ブロモ−１−ナフチルフェニルスルホンの調製
【００９３】
【化１３】
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【００９４】
氷酢酸（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−１−ナフチル）−２−（フェニルスルファニル）ジアゼン（２．６７ｇ，８．４７ミリモル）の混合物に３０％過酸化水素（６．０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃にて４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水およびエーテルの間に分配した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をメチル  ｔ−ブチルエーテル中でトリチュレートし、濾過によって収集し、乾燥して０．６３ｇの標記化合物を得た；IR (drift) 1499, 1308, 1200, 1153, 1139, 1084, 880, 838, 761, 751, 724, 690, 672, 625, 606 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.5, 7.6, 7.95, 8.35, 8.65.
【００９５】
工程３：１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジンのメタンスルホン酸塩の調製
【００９６】
【化１４】
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【００９７】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ナフチルフェニルスルホン（０．５９ｇ，１．７ミリモル）の混合物に炭酸カリウム（０．４６９ｇ，３．４ミリモル）およびピペラジン（０．１７６ｇ，２．０ミリモル）を添加した。混合物を９５℃で２４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９２：８：３）により固体を得た。該固体をメタンスルホン酸塩に変換して、０．１７７ｇの標記化合物を得た：mp 201-202℃; IR (drift) 1303, 1240, 1197, 1179, 1146, 1083, 1059, 1039, 956, 785, 772, 724, 689, 619, 600 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 2.88, 3.46, 3.57, 7.20, 7.49, 7.94, 8.08, 8. 47, 8.61.
【００９８】
実施例３：シス−３，５−ジメチル−１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］ピペラジンの調製
【００９９】
【化１５】
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【０１００】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレン（０．４５ｇ，１．５７ミリモル）の混合物に、炭酸カリウム（０．７４５ｇ，５．４ミリモル）およびシス−２，５−ジメチルピペラジン（０．５３６ｇ，４．７ミリモル）を添加した。混合物を９０℃にて１晩還流した。混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（５／９５）を用いるシリカゲル（５０ｍＬ）上のカラムクロマトグラフィーにより０．２６７ｇの標記化合物を得た；mp 168-169℃; IR (drift) 2964, 2959, 1568, 1508, 1320, 1302, 1195, 1152, 1140, 1084, 1061, 767, 723, 686, 669 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 1.12, 1.15, 2.47, 3.27, 3.33, 7.09, 7.5, 7.93, 8.16, 8.43, 8.55.
【０１０１】
実施例４：１−［４−（フェニルスルホニル）−１−ナフチル］−１，４−ジアゼパンのメタンスルホン酸塩の調製
【０１０２】
【化１６】
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【０１０３】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレン（０．４５ｇ，１．６ミリモル）の混合物にホモピペラジン（０．２５８ｇ，６．８ミリモル）および炭酸カリウム（０．４７ｇ，４．８ミリモル）を添加した。混合物を９０℃にて一晩還流した。混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（５／９５）を用いるシリカゲル（７５ｍＬ）上でのカラムクロマトグラフィーおよびメタンスルホン酸塩での変換により０．０６９ｇの標記化合物を得た；mp 110-111℃; IR (drift) 3007, 2985 (b), 2957 (b), 2935 (b), 2831 (b), 2778 (b), 2353, 2339 (w), 1995 (w), 1990 (w), 1965 (w), 1197 (s), 1180, 1152 (s), 724 (s), c cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 2.36, 3.4, 3.6, 3.6, 7.24, 7.5, 7.93, 8.2, 8.44, 8.6.
【０１０４】
実施例５：１−｛４−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ナフチル｝ピペラジンのメタンスルホン酸塩の調製
【０１０５】
【化１７】
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【０１０６】
工程１：１−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−フルオロナフタレンの調製
【０１０７】
【化１８】
2005518444.tif 000020
【０１０８】
ニトロメタン（１０ｍＬ）中の１−フルオロナフタレン（１．０５ｇ，７．１８ミリモル）および塩化ｐ−キシレン−２−スルホニル（１．４７ｇ，７．１８ミリモル）の混合物に三塩化アルミニウム（１．９ｇ，１４．４ミリモル）を何回かに分けて１分間にわたり添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏ中でスラリー化し、濾過によって収集し、乾燥して１．１８ｇの標記化合物を得た；mp 142-143℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.3, 2.44, 7.05, 7.3, 7.6, 8.15, 8.18, 8.44.
【０１０９】
工程２：１−｛４−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ナフチル｝ピペラジンのメタンスルホン酸塩の調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−フルオロナフタレン（０．６ｇ，１．９ミリモル）の混合物に炭酸カリウム（１．５８ｇ，１１．４ミリモル）およびピペラジン（０．８２ｇ，７．５ミリモル）を添加した。混合物を９０℃にて一晩還流した。混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４／９６）を用いるシリカゲル（１００ｍＬ）上でのカラムクロマトグラフィーおよびメタンスルホン酸塩への変換により０．０７６９ｇの標記化合物を得た；1H NMR (CDCl3) δ 2.29, 2.44, 3.54, 7.05, 7.24, 7.55, 8.07, 8.15, 8.39, 8.47.
【０１１０】
実施例６：４−メチルフェニル  ４−（１−ピペラジニル）−１−ナフチルスルホンの調製
【０１１１】
【化１９】
2005518444.tif 000021
【０１１２】
工程１：１−フルオロ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ナフタレンの調製
【０１１３】
【化２０】
2005518444.tif 000022
【０１１４】
ニトロメタン（１０ｍＬ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３１ｇ，６．９ミリモル）の混合物に１−フルオロナフタレン（１．０１ｇ，６．９ミリモル）を添加した。混合物に三塩化アルミニウム（１．９４ｇ，１４．５ミリモル）を何回かに分けて添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）を用いるシリカゲル（６０ｍＬ）でのカラムクロマトグラフィーにより０．１８２ｇの標記化合物を得た；1H NMR (CDCl3) δ 2.36, 7.26, 7.62, 7.82, 8.16, 8.5, 8.6.
【０１１５】
工程２：４−メチルフェニル４−（１−ピペラジニル）−１−ナフチルスルホンの調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ナフタレン（０．１５７ｇ，０．５２ミリモル）の混合物に炭酸カリウム（０．４３ｇ，３．２ミリモル）およびピペラジン（０．２２４ｇ，２．６ミリモル）を添加した。混合物を９０℃にて一晩還流した。混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）を用いるシリカゲル（５０ｍＬ）でのカラムクロマトグラフィーにより０．０２９７ｇの標記化合物を得た；1H NMR (CDCl3) δ 2.35, 3.16, 7.09, 7.23, 7.5, 7.8, 8.18, 8.42, 8.57.
【０１１６】
実施例７：４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ナフチルフェニルスルホンの調製
【０１１７】
【化２１】
2005518444.tif 000023
【０１１８】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレン（０．４５ｇ，１．５７ミリモル）の混合物に炭酸カリウム（０．５４ｇ，３．９ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．３５ｇ，３．５ミリモル）を添加した。混合物を９０℃にて一晩還流した。混合物を水および酢酸の間に分配した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）を用いるシリカゲル（５０ｍＬ）でのカラムクロマトグラフィーにより０．０６９ｇの固体を得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、活性炭（０．４ｇ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をケイソウ土を通して濾過し、濃縮して０．０２９ｇの標記化合物を得た；mp 71-72℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.42, 2.72, 3.22, 7.11, 7.5, 7.93, 8.16, 8.43, 8.55.
【０１１９】
実施例８：１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレンに代えて適切に置換されたイソキノリン出発物質で置き換え、実施例１の手法を用い、４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンが得られる。
【０１２０】
実施例９：１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレンに代えて適切に置換されたイソキノリン出発物質で置き換え、実施例１の手法を用い、１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イルイソキノリンが得られる。
【０１２１】
実施例１０：１−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレンに代えて適切に置換されたフタラジン出発物質で置き換え、実施例１の手法を用い、１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イルフタラジンが得られる。
【国際調査報告】
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