(57)【要約】式(Ｉ)の化合物並びにその製薬上許容される塩及びエステルは、新規なＬＸＲリガンドであり、脂質異常状態、特に、ＨＤＬコレステロールのレベルが低下している状態の治療において有用である。    【化１】2005518362.tif 000086
2005518362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005518362.tif 000069
[式中、
Ｒ１は、
(ａ)  -ＣＦ３、
(ｂ)  -Ｃ１-６アルキル、及び
(ｃ)  -(ＣＨ２)０-２-フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
(ａ)  -Ｃ１-６アルキル、
(ｂ)  -ＣＯＯＲ３、
(ｃ)  -ＣＲ３Ｒ４-Ｏ-Ｒ５、
(ｄ)  -ＣＲ３Ｒ４-Ｓ-Ｒ５、及び
(ｅ)  -ＣＯＲ３
からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、各出現において、-Ｈ、フェニル及びＣ１-６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり；
Ｘは、
(ａ)  -Ｈ、及び
(ｂ)  -Ｃ１-６アルキル
からなる群から選択され；
Ｙは、
(ａ)  -Ｈ、
(ｂ)  -Ｃ１-６アルキル[ここで、前記アルキルは、置換されていないか、又は、(i)-ＣＯＯＲ６、(ii)置換されていないか又は-ＣＯＯＲ６で置換されているフェニル、及び、(iii)フラニルからなる群から選択される置換基で置換されている]、
(ｃ)  チオフェニル[ここで、前記チオフェニルは置換されていないか又は-ＣＯＯＲ６で置換されている]、及び
(ｄ)  ピリジニル[ここで、前記ピリジニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１-３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される置換基で一置換されているか、又は、Ｃ１-３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される２つの置換基で独立して二置換されている]
からなる群から選択され、
その際、Ｒ６は、-Ｈ、フェニル及びＣ１-６アルキルからなる群から選択されるか；又は、
Ｙ及びＸは、それらが結合している窒素と一緒にピペリジニル環を形成している]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＦ３及びＣ１-６アルキルからなる群から選択され、Ｒ２がＣ１-６アルキルであり、ｎが３である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｘが-Ｈ及び-Ｃ１-３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｙが、
(ａ)  -Ｈ、
(ｂ)  -Ｃ１-６アルキル[ここで、前記アルキルは、置換されていないか、又は、(i)-ＣＯＯＲ６、(ii)置換されていないか又は-ＣＯＯＲ６で置換されているフェニル、及び、(iii)フラニルからなる群から選択される置換基で置換されている]、
(ｃ)  チオフェニル[ここで、前記チオフェニルは置換されていないか又は-ＣＯＯＲ６で置換されている]、及び
(ｄ)  ピリジニル[ここで、前記ピリジニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１-３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される置換基で一置換されているか、又は、Ｃ１-３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される２つの置換基で独立して二置換されている]
からなる群から選択され、
その際、Ｒ６は、-Ｈ、フェニル及びＣ１-６アルキルからなる群から選択されるか；又は、
Ｙ及びＸは、それらが結合している窒素と一緒にピペリジニル環を形成している
請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＦ３及び-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３からなる群から選択され；
Ｒ２が-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
ＸがＨ及び-ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙが
【化２】
2005518362.tif 000070
からなる群から選択されるか；又は、
Ｙ及びＸは、それらが結合している窒素と一緒にピペリジニル環を形成している
請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
式：
【化３】
2005518362.tif 000071
[式中、Ｗは、
【化４】
2005518362.tif 000072
2005518362.tif 000073
である]で表されるか、又は、式：
【化５】
2005518362.tif 000074
[式中、Ｗ１は、
【化６】
2005518362.tif 000075
2005518362.tif 000076
である]で表される、請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
式：
【化７】
2005518362.tif 000077
[式中、Ｗは、
【化８】
2005518362.tif 000078
2005518362.tif 000079
である]で表されるか、又は、式：
【化９】
2005518362.tif 000080
[式中、Ｗ１は、
【化１０】
2005518362.tif 000081
である]で表される、請求項５に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
式：
【化１１】
2005518362.tif 000082
[式中、Ｗは、
【化１２】
2005518362.tif 000083
である]で表されるか、又は、式：
【化１３】
2005518362.tif 000084
[式中、Ｗ１は、
【化１４】
2005518362.tif 000085
である]で表される、請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１の化合物と製薬上許容される担体を含んでいる組成物。
【請求項９】
患者において望ましいレベルよりも低い血漿ＨＤＬコレステロールレベルを治療する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項８の組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
患者においてＬＸＲ活性によって影響されている疾患若しくは状態を治療するか又はそのような疾患若しくは状態のリスクを低減する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項８の組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１１】
患者において脂質の蓄積を予防する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項８の組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
患者においてアテローム性動脈硬化症を予防するか又はアテローム性動脈硬化症の発症のリスクを低減する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項８の組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１３】
患者において冠状動脈性心疾患イベントが起こるのを予防するか又は冠状動脈性心疾患イベントが起こるリスクを低減する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項８の組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１４】
ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬、シクロオキシゲナーゼ-２阻害薬、ＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、プロブコール、ナイアシン、フィブレート、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸捕捉薬、ＬＤＬ受容体誘導物質、血小板凝集阻害薬、ＰＰＡＲ作動薬、ビタミンＢ６及びその製薬上許容される塩、ビタミンＢ１２、ベータ遮断薬、、葉酸又はその製薬上許容される塩若しくはエステル、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、ベータ遮断薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、ＡＢＣＡ１遺伝子の発現を増強する薬物、ＦＸＲリガンド、ビスホスホネート化合物、及び、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬から選択される予防有効量の少なくとも１種の追加の薬物を投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、並びにそれらの製薬上許容される塩、エステル及びラクトン形態から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬がシンバスタチンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬、シクロオキシゲナーゼ-２阻害薬、ＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、プロブコール、ナイアシン、フィブレート、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸捕捉薬、ＬＤＬ受容体誘導物質、血小板凝集阻害薬、ＰＰＡＲ作動薬、ビタミンＢ６及びその製薬上許容される塩、ビタミンＢ１２、ベータ遮断薬、、葉酸又はその製薬上許容される塩若しくはエステル、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、ベータ遮断薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、ＡＢＣＡ１遺伝子の発現を増強する薬物、ＦＸＲリガンド、ビスホスホネート化合物、及び、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬から選択される治療有効量の少なくとも１種の追加の薬物と製薬上許容される担体をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、並びにそれらの製薬上許容される塩、エステル及びラクトン形態から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択される、請求項１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Nature Genetics, August, 1999(Young ら, p. 316； Bodziochら, p. 347； Brooks-Wilson ら, p. 335, 及び Rust ら, p. 352)により、遺伝子ＡＢＣＡ１(以前は、当技術分野において、ＡＢＣ１としても知られていた)に突然変異を有するヒトは高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)のレベルが低いことが最近発表された。低いＨＤＬレベルは、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び関連状態（虚血性発作など）のリスクファクターである。従って、ＡＢＣＡ１遺伝子の発現を増大させることで、ＨＤＬレベルが上昇し、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び関連状態（虚血性発作など）の発症が低下することが期待される。細胞にコレステロールを負荷することによりＡＢＣＡ１遺伝子の発現が増大することが報告されている(Langmann ら, Biochem. Biophys. Res. Comm. 257, 29-33(1999))。ＬＸＲαは、コレステロール摂食後に、マウスの肝臓でコレステロール７α水酸化酵素の誘導に必要な核内受容体である(Peet ら, Cell, 93, 693-704(1998))。ＬＸＲα及びＬＸＲβは、２２-(Ｒ)-ヒドロキシコレステロール及び別のオキシステロールによって活性化される(Janowski ら, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 96, 266-271(1999)； Thomas A. Spencer ら, J. Med. Chez., 44, 886-897, (2001))。ＬＸＲα及びＬＸＲβの数種類の非ステロイド性小分子作動薬は、生体内において、循環ＨＤＬレベル、コレステロール吸収、コレステロール逆輸送及びＡＢＣＡ１の発現に影響することが報告されている(J.R. Schultz ら, Genes & Devel., 14, 2831-2838 (2000)； J.J. Repa ら, Science, 289, 1524-1529 (2000))。ＬＸＲα及び/又はＬＸＲβによりＡＢＣＡ１の発現が誘導又は調節されること、並びに、ＡＢＣＡ１の発現を増大させ、ＨＤＬレベルを上昇させ、及び、それによって、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び関連状態（末梢血管疾患や虚血性発作など）のリスクを低減するのに、ＬＸＲの小分子リガンドが薬物として有用であることが見いだされた。
【背景技術】
【０００２】
現在、アテローム性動脈硬化症のリスクファクターである様々な脂質異常状態は、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬であるスタチン類、胆汁酸捕捉薬(bile acid sequestrants)(例えば、コレスチラミン及びコレスチポールなど)、ニコチン酸(ナイアシン)及びフィブレート類などの幾つかの異なった種類の薬物を用いて治療される。しかしながら、ナイアシンを除いては、これらの治療の大半は、その一次効果としてＨＤＬレベルを上昇させない。多くのヒトについての研究において、ＬＤＬを調節するためにスタチン系薬物を用いて良好な結果が得られており、また、程度は劣るものの、ＨＤＬ及びトリグリセリドを調節するためにスタチン系薬物を用いて良好な結果が得られている。主として血漿トリグリセリド上昇及び低ＨＤＬによって特徴付けられる状態は、しばしば、フィブレート系薬物で治療される。フィブレート系薬物は、多くの場合トリグリセリドを低下させ且つＨＤＬを上昇させる、ＰＰＡＲα作動薬である。現在のところ、その主作用がＬＸＲによって介在される市販薬剤は存在しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、ＬＸＲリガンド(即ち、ＬＸＲα及び/又はＬＸＲβリガンド)であり、従って、ＨＤＬレベル、ＡＢＣＡ１遺伝子の発現及びコレステロール逆輸送を調節するのに有用であることが期待される新しい種類の小分子を見いだした。その化合物は、動物モデルでＨＤＬの血漿レベルを上昇させることが示されており、また、インビトロで細胞からのコレステロールの流出を増大させることが示されている。これらの生物学的な活性は、コレステロール逆輸送にとって重要である。
【０００４】
本発明の新規化合物は、脂質異常症、特に、低血漿ＨＤＬコレステロールレベルを治療することを意図するものであり、また、アテローム性動脈硬化症の根本的な原因であるか又は悪化させる要因であるアテローム斑における脂質の蓄積を治療及び/又は予防することを意図するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式(Ｉ)で表される化合物は、望ましいレベルよりも低い血漿ＨＤＬコレステロールレベルなどの脂質異常状態治療する上で有用である。
【０００６】
【化１】
2005518362.tif 000003
【０００７】
本発明の一目的は、低下した血漿ＨＤＬコレステロールレベルを治療する方法を提供することであり、当該方法は、そのような治療が必要な患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含んでなる。
【０００８】
別の目的は、脂質異常状態を予防又は治療する方法を提供することであり、当該方法は、そのような処置が必要な患者に、必要に応じて予防又は治療に有効な量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含んでなる。
【０００９】
さらに別の目的として、アテローム性動脈硬化症を予防するか又はアテローム性動脈硬化症の発症のリスクを低減する方法、及び、アテローム性動脈硬化性疾患がいったん臨床的に明らかになった後でその進行を止めるか又は遅らせる方法が提供され、当該方法は、アテローム性動脈硬化症の発症のリスクを有する患者又はアテローム性動脈硬化性疾患に既に罹患している患者に、必要に応じて予防又は治療に有効な量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含んでなる。本発明の方法は、黄色腫及びアテローム性動脈硬化症の病巣などの細胞からのコレステロールの流出速度を速めることにより、黄色腫及びアテローム性動脈硬化症の病巣などの組織沈着からコレステロールを除去する作用も有する。さらなる目的は、以下の詳細な説明から明らかであろう。
【００１０】
本発明の別の目的は、式(Ｉ)の化合物の調製方法を提供すること、及び、式(Ｉ)の化合物を含有する新規な医薬組成物を提供することである。さらなる目的は、以下の詳細な説明から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、式(Ｉ)：
【００１２】
【化２】
2005518362.tif 000004
[式中、
Ｒ１は、
(ａ)  -ＣＦ３、
(ｂ)  -Ｃ１-６アルキル、及び
(ｃ)  -(ＣＨ２)０-２-フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
(ａ)  -Ｃ１-６アルキル、
(ｂ)  -ＣＯＯＲ３、
(ｃ)  -ＣＲ３Ｒ４-Ｏ-Ｒ５、
(ｄ)  -ＣＲ３Ｒ４-Ｓ-Ｒ５、及び
(ｅ)  -ＣＯＲ３
からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、各出現において、-Ｈ、フェニル及びＣ１-６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり；
Ｘは、
(ａ)  -Ｈ、及び
(ｂ)  -Ｃ１-６アルキル
からなる群から選択され；
Ｙは、
(ａ)  -Ｈ、
(ｂ)  -Ｃ１-６アルキル[ここで、前記アルキルは、置換されていないか、又は、(i)-ＣＯＯＲ６、(ii)置換されていないか又は-ＣＯＯＲ６で置換されているフェニル、及び、(iii)フラニルからなる群から選択される置換基で置換されている]、
(ｃ)  チオフェニル[ここで、前記チオフェニルは置換されていないか又は-ＣＯＯＲ６で置換されている]、及び
(ｄ)  ピリジニル[ここで、前記ピリジニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１-３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される置換基で一置換されているか、又は、Ｃ１-３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される２つの置換基で独立して二置換されている]
からなる群から選択され、
その際、Ｒ６は、-Ｈ、フェニル及びＣ１-６アルキルからなる群から選択されるか；又は、
Ｙ及びＸは、それらが結合している窒素と一緒にピペリジニル環を形成している]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を包含する。
【００１３】
本発明の一クラスの化合物及びその製薬上許容される塩において、Ｒ１はＣＦ３及びＣ１-６アルキルからなる群から選択され、Ｒ２はＣ１-６アルキルであり、ｎは３である。
【００１４】
上記クラスの化合物の一サブクラス及びその製薬上許容される塩において、
ＸはＨ及びＣ１-３アルキルからなる群から選択され；及び
Ｙは、
(ａ)  -Ｈ、
(ｂ)  -Ｃ１-６アルキル[ここで、前記アルキルは、置換されていないか、又は、(i)-ＣＯＯＲ６、(ii)置換されていないか又は-ＣＯＯＲ６で置換されているフェニル、及び、(iii)フラニルからなる群から選択される置換基で置換されている]、
(ｃ)  チオフェニル[ここで、前記チオフェニルは置換されていないか又は-ＣＯＯＲ６で置換されている]、及び
(ｄ)  ピリジニル[ここで、前記ピリジニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１-３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される置換基で一置換されているか、又は、Ｃ１-３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される２つの置換基で独立して二置換されている]
からなる群から選択され、
その際、Ｒ６は、-Ｈ、フェニル及びＣ１-６アルキルからなる群から選択されるか；又は、
Ｙ及びＸは、それらが結合している窒素と一緒にピペリジニル環を形成している。
【００１５】
上記サブクラスの化合物の一グループ及びその製薬上許容される塩において、Ｒ１はＣＦ３及び-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３からなる群から選択され、Ｒ２は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、ＸはＨ及び-ＣＨ３からなる群から選択され、Ｙは
【００１６】
【化３】
2005518362.tif 000005
からなる群から選択されるか；
又は、
Ｙ及びＸは、それらが結合している窒素と一緒にピペリジニル環を形成している。
【００１７】
本発明の例は、以下に示す特定の構造：
【００１８】
【化４】
2005518362.tif 000006
[式中、Ｗは、
【００１９】
【化５】
2005518362.tif 000007
2005518362.tif 000008
である]を有する。
【００２０】
さらなる例は、以下に示す特定の構造：
【００２１】
【化６】
2005518362.tif 000009
[式中、Ｗ１は、
【００２２】
【化７】
2005518362.tif 000010
2005518362.tif 000011
である]を有する。
【００２３】
本発明の例の好ましいグループは、以下に示す化合物：
【００２４】
【化８】
2005518362.tif 000012
[式中、Ｗは、
【００２５】
【化９】
2005518362.tif 000013
2005518362.tif 000014
である]、及び、
【００２６】
【化１０】
2005518362.tif 000015
[式中、Ｗ１は、
【００２７】
【化１１】
2005518362.tif 000016
である]を包含する。
【００２８】
本発明の例のさらに好ましいグループは、以下に示す化合物：
【００２９】
【化１２】
2005518362.tif 000017
[式中、Ｗは、
【００３０】
【化１３】
2005518362.tif 000018
である]、及び、
【００３１】
【化１４】
2005518362.tif 000019
[式中、Ｗ１は、
【００３２】
【化１５】
2005518362.tif 000020
である]を包含する。
【００３３】
本発明の化合物は、作動薬と拮抗薬を包含するＬＸＲリガンドであり、これは、ＨＤＬレベルを調節するのに有用である。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含し、例えば、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、ｎ-プロピル(Ｐｒ)、ｎ-ブチル(Bu)、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、及び、それらの異性体、例えば、イソプロピル(ｉ-Ｐｒ)、イソブチル(ｉ-Ｂｕ)、ｓ-ブチル(ｓ-Ｂｕ)、ｔ-ブチル(ｔ-Ｂｕ)、イソペンチル、及び、イソヘキシルなどを包含することが意図されている。アルキル基は置換されていないか、又は、場合により置換されているが、その場合はその旨記載されている。本明細書において意図されているように、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１、例えば、ＣＨ３ＣＨ２-、(ＣＨ３)２ＣＨ-、ＣＨ３-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-などで表される。一置換されている分枝鎖又は直鎖のアルキル基の基礎となるアルキル部分は、一般式ＣｎＨ２ｎ、例えば、-ＣＨ２ＣＨ２-、
【００３５】
【化１６】
2005518362.tif 000021
などで表される。二置換されている分枝鎖又は直鎖のアルキル基の基礎となるアルキル部分は、一般式ＣｎＨ２ｎ−１、例えば、
【００３６】
【化１７】
2005518362.tif 000022
などで表される。さらに置換基を有するアルキル基は、この連続的なパターンに従う。
【００３７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、別段の断りが無い限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含することが意図されている。フルオロが好ましい。
【００３８】
本明細書において、場合により置換されていてもよい部分構造、例えば、アルキル基及びフェニル基などについて言及されている場合、本明細書で使用されている表現「独立して、置換されていないか、又は、各出現において独立して選択される置換基で置換されている」は、所与の部分構造中の置換可能な各炭素原子が、独立して、置換されていなくても又は置換されていてもよく、置換されている原子は、結果として安定な構造を作る同一であるか又は異なっている１個以上の置換基を有し得ることが意図されている。特に、式(Ｉ)で定義されている場合により置換されている部分構造は置換されていないか、又は、各部分構造が１個又は２個の置換基を有し、その部分構造内の置換されている各炭素原子は、一置換されているか又は二置換されている。さらに特定的には、、式(Ｉ)で定義されている場合により置換されている部分構造は、置換されていないか又は１個の置換基を有する。
【００３９】
本発明化合物はキラルであり得る。本発明化合物は、ジアステレオマー混合物、ラセミ体(ラセミ混合物)及び個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして存在し得る。そのような全ての異性形態は、特定のキラル中心の立体配置が別途定義されているか又は示されている場合を除き、本発明の範囲内に包含される。さらに、本発明化合物の結晶形態の中には多形体として存在し得るものがあり、そのような結晶形態は、それ自体、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。さらに、本発明化合物の中には水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物及び水和物は、本発明の範囲内に包含される。
【００４０】
略号
本明細書中で使用される幾つかの略号は以下のとおりである：
「Ａｃ」はアセチル[ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-］であり；「ＰＧ」は保護基であり；「Ｐｈ」はフェニルであり；「ＰｈＭｅ」はトルエンであり；「Ｂｎ」はベンジルであり；「ＢｎＢｒ」は臭化ベンジルであり；「ＭｅＯＨ」はメタノールであり；「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドであり；「ＤＭＳＯ」はジ-メチルスルホキシドであり；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり；「ＴＭＳ」はトリメチルシリルであり；「ＨＯＢｔ」は１-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；「ＥＤＡＣ」(又は「ＥＤＣ」)は１-エチル-３-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・ＨＣｌであり；「ＮａＨＭＤＳ」はナトリウムヘキサメチルジシラジドであり；「ＤＩＢＡＬ」は水素化ジイソブチルアルミニウムであり；「ＴＰＡＰ」は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムであり；「ＮＭＯ」はＮ-メチルモルホリンＮオキシドであり；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーであり；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーであり；「ＲＴ」は周囲温度である。
【００４１】
本明細書において、メチル置換基は
【００４２】
【化１８】
2005518362.tif 000023
で表される。例えば、構造
【００４３】
【化１９】
2005518362.tif 000024
は同じ意味を有する。
【００４４】
一般的は反応図式
本発明の化合物は、以下に示す一般的な方法で調製することができる。ベンゾイソオキサゾール中間体は、市販されているレゾルシノール又は容易に入手可能なレゾルシノールから、反応図式１に示されているようにして又は文献に報告されている別の合成経路により調製することができる。例えば、以下の文献を参照されたい； Shutske, G.M. ら, J Med Chem, 25(1), 36, (1982)； Poissonnet, G. Synth Commun, 27(22), 3839-3846 (1997)； Crabbe, P., Villarino, A., Muchowski, J.M., J Chem Soc, Perkiln Trans 1, 1973, 2220。 
【００４５】
【化２０】
2005518362.tif 000025
【００４６】
アルキルエーテルが結合しているカルボン酸残基を付けることによるベンゾイソオキサゾール部分の合成は容易に行うことができる。反応図式２において例示されている１つの方法は、カルボン酸に変換可能な多数の官能基のいずれかを有するハロアルキル残基で遊離フェノールをアルキル化することである。何種類かの単一反応ステップ又は何種類かの複数反応ステップ列のいずれかにより、カルボン酸に変換可能な置換基を有するヒドロキシアルキル残基を前記フェノールにカップリングさせることもできる。ヒドロキシアルキル残基を付ける方法の例は、ＤＩＡＤとトリフェニルホスフィンの存在下にける第一級アルコールのミツノブカップリングであろう。
【００４７】
【化２１】
2005518362.tif 000026
【００４８】
カルボン酸残基の種々の保護され得ている形態を、エステルについては脱保護し、ビニル残基についてはデマスキングする。
【００４９】
カルボン酸残基の本明細書に記載されているアミド誘導体への変換を促進するための多くの方法を用いることが可能であり、そのような方法は、文献においてよく知られている。よく知られている例としては、ペプチドカップリング試薬ＤＣＣ、ＥＤＣ及びＣＤＩなどを挙げることができる。
【００５０】
【化２２】
2005518362.tif 000027
【００５１】
本発明は、脂質障害を治療する方法、特に、望ましいレベルよりも低い血漿ＨＤＬコレステロールレベルを治療する方法、及び、ＬＸＲ活性によって影響されている疾患若しくは状態を治療するか及び/又はそのような疾患若しくは状態のリスクを低減する方法を提供し、当該方法は、そのような治療が必要なヒトに治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含んでなる。血漿ＨＤＬコレステロールレベルが低下している任意の患者又はＨＤＬコレステロールレベルを上昇させるのが望ましい任意の患者に対して本発明の治療を用いることができる。そのような治療を必要としている特に適する患者は、血漿ＨＤＬコレステロールレベルが低下している患者、即ち、血漿ＨＤＬコレステロールレベルが臨床的に望ましいレベルよりも低い患者である。現在では、臨床的に望ましいＨＤＬコレステロールレベルは、男性で約４０ｍｇ/ｄＬ以上であり、女性で約５０ｍｇ/ｄＬ以上であると考えられている。
【００５２】
本発明の方法は、アンギナ、跛行若しくは血管雑音などの臨床的徴候によって明らかになっているアテローム性動脈硬化性疾患を患っている患者、心筋梗塞若しくは一過性脳虚血発作を経験したことのあるヒト、又は、血管造影法、超音波検査法若しくはＭＲＩで診断されたヒトにおいて、アテローム斑又は黄色腫などの組織沈着に脂質が蓄積するのを予防するか又はそのような組織沈着から脂質を除去する作用も有する。
【００５３】
さらに、アテローム性動脈硬化症を予防するか又はアテローム性動脈硬化症の発症のリスクを低減する方法、及び、アテローム性動脈硬化性疾患がいったん臨床的に明らかになった後でその進行を止めるか又は遅らせる方法が提供され、当該方法は、アテローム性動脈硬化症の発症のリスクを有するか又はアテローム性動脈硬化性疾患に既に罹患している哺乳動物(ヒトを包含する)に、必要に応じて予防又は治療に有効な量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含んでなる。
【００５４】
アテローム性動脈硬化症には、医学の関連分野で医療を行っている医師によって認識されるか又は理解される血管の疾患及び状態が包含される。血管再生処置後の再狭窄、冠状動脈性心疾患(冠状動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている)などのアテローム性動脈硬化性心血管疾患、多重梗塞性痴呆症などの脳血管障害、及び、勃起機能障害などの末梢血管障害などは、全て、アテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って、用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」に包含される。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物を投与することで、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント及び/又は間欠跛行の発症を予防することができるか若しくは発症のリスクを低減することができるか、又は、潜在性が存在する場合は、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント及び/又は間欠跛行の再発を予防することができるか若しくは再発のリスクを低減することができる。冠状動脈性心疾患イベントは、ＣＨＤ死、心筋梗塞(即ち、心臓発作)及び冠状動脈血管再生処置を包含することが意図されている。脳血管性イベントは、虚血性又は出血性の脳卒中(脳血管障害としても知られている)及び一過性脳虚血発作を包含することが意図されている。間欠跛行は、末梢血管障害の臨床的な症状である。本明細書で使用される場合、用語「アテローム性動脈硬化性疾患イベント」は、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント及び間欠跛行を包含することが意図されている。以前に致命的ではないアテローム性動脈硬化性疾患イベントの１種以上を経験しているヒトは、そのようなイベントの再発の潜在性が存在するヒトであるということが意図されている。
【００５６】
従って、本発明は、さらにまた、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の発症又は再発を予防する方法、又は、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の発症又は再発のリスクを低減する方法も提供し、当該方法は、そのようなイベントのリスクを有する患者に予防有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含んでなる。当該患者は、投与時にアテローム性動脈硬化性疾患に罹患していても若しくは罹患していなくてもよく、又は、アテローム性動脈硬化性疾患を発症するリスクを有していてもよい。
【００５７】
本発明の治療を受けるべきヒトには、ＨＤＬコレステロールの血漿レベルが低下している状態又はＨＤＬコレステロールの血漿レベルが望ましいレベルよりも低い状態などの脂質異常状態を有するヒト、並びに、アテローム性動脈硬化性疾患の発症のリスクを有しているヒト及びアテローム性動脈硬化性疾患イベントに罹患するリスクを有しているヒトが包含される。アテローム性動脈硬化性疾患の標準的なリスクファクターは、医学の関連分野で医療を行っている平均的な医師には公知である。そのような公知のリスクファクターとしては、限定するものではないが、高血圧、喫煙、糖尿病、低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール、及び、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の家族歴などを挙げることができる。アテローム性動脈硬化性疾患の発症のリスクを有するヒトを確定するための公表されている指針は、以下のものに見いだすことができる：National Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 93-3095, September 1993；abbreviated version：Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national cholesterol education program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, pp. 3015-23。上記で記載されているリスクファクターの１つ以上を有すると確認された人々は、アテローム性動脈硬化性疾患を発症するリスクを有すると考えられる人々のグループに包含されることが意図されている。上記で記載されているリスクファクターの１つ以上を有すると確認された人々及びアテローム性動脈硬化症にすでに罹患している人々は、アテローム性動脈硬化性疾患イベントに罹患しているリスクを有していると考えられる人々のグループに包含されることが意図されている。
【００５８】
用語「患者」には、医学的状態を予防又は治療するために本発明の活性薬物を使用する哺乳動物、特にヒトが包含される。前記薬物の前記患者への投与には、自己投与と前記患者への別のヒトによる投与の両方が包含される。前記患者は、罹患している疾患若しくは医学的状態を治療する必要があり得るか、又は、ＨＤＬコレステロールによって影響される疾患若しくは医学的状態を予防するか若しくはＨＤＬコレステロールによって影響される疾患若しくは医学的状態のリスクを低減するために予防的に治療する必要があり得る。
【００５９】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こす薬物又は医薬の量を意味することが意図されている。用語「予防有効量」は、組織、系、動物又はヒトにおいて予防されることが研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている、生物学的又は医学的イベントの発現を防ぐか又は発現のリスクを低減する医薬の量を意味することが意図されている。特に、患者が受ける式(Ｉ)の化合物の投与量は、脂質レベルを望ましく調節できるように、特に、ＨＤＬコレステロールの望ましいレベルが得られるように、選択することができる。患者が受ける投与量は、目標とする脂質プロフィールに達するように時間をかけて滴定してもよい。式(Ｉ)の化合物を用いる投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療しようとする状態の重症度；投与するために選択した化合物の効能；薬物の組合せ；投与経路；並びに、患者の腎機能及び肝機能などを包含する様々な要因に応じて選択する。上記状態の進行を予防、対抗又は阻止するために必要とされる治療に有効な投与量又は予防に有効な投与量を決定する上で、これらの要因を検討することは充分に通常の臨床医の範囲内である。
【００６０】
本発明の方法で用いるための化合物の有効量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０.０１ｍｇ〜約１４０ｍｇであるか、又は、１日当たり単一の用量又は分割された用量で、患者１人当たり約０.５ｍｇ〜約７ｇである。より詳細には、１日当たり単一の用量又は分割された用量で、患者１人当たり、約０.５ｍｇ〜約３.５ｇの量、例えば、０.５ｍｇ、１.０ｍｇ、１.５ｍｇ、２.０ｍｇ、２.５ｍｇ、３.０ｍｇ及び３.５ｍｇを投与することができる。しかしながら、投与量は、特定の化合物の効力を包含する上記要因に応じて変わる。本発明の活性薬物は、分割された投与量で、例えば、１日当たり１回〜４回投与することもできるが、本発明の活性薬物を１日当たり１回投与するのが好ましい。
【００６１】
本発明の治療で用いる活性薬物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエマルション剤などの経口用の形態で投与することができる。経口用製剤が好ましい。
【００６２】
本発明の活性薬物は、製薬上許容される任意の経路で、製薬上許容される任意の投与形態で投与することができる。これには、経口用の慣習的な急速放出医薬製剤、時間制御放出医薬製剤及び遅延放出(例えば、腸溶コーティングされている)医薬製剤を用いることが包含される。本発明で使用するのに適した別の医薬組成物は、製薬業界の当業者にはよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , Easton, PA.を参照されたい。
【００６３】
本発明の方法において、活性薬物は、典型的には、意図されている投与形態(即ち、経口用の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤及びシロップ剤など)に関して、従来の製薬的実践と適合させて適切に選択された適切な製薬用の希釈剤、賦形剤又は担体(本明細書では、集合的に、「担体」物質と称する)と混合されている状態で投与する。
【００６４】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与においては、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、変性糖、化工デンプン、メチルセルロース及びその誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、及び、別の還元糖及び非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル及びステアリン酸カルシウムなどの無毒性の製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。液体形態での経口投与においては、薬物成分は、エタノ-ル、グリセリン及び水などの無毒性の製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。さらに、所望されるか又は必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤並びに着色剤及び矯味矯臭剤を上記混合物に組み入れることができる。酸化防止剤などの安定剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、２,６-ジ-ｔ-ブチル-４-メチルフェノール(ＢＨＴ)、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン及び７-ヒドロキシクマリンなどを添加して、上記投与形態を安定化させることもできる。別の適する成分としては、ゼラチン、甘味料、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギネート、カルボキシメチルセルロース、ポリチレングリコール及び蝋などがある。
【００６５】
本発明の活性薬物は、さらにまた、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成させることができる。
【００６６】
本発明の活性薬物は、当該化合物の分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。本発明の活性薬物は、標的指向性薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニル-ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシ-エチル-アスパルトアミド-フェノール、又は、ポリエチレンオキシド-(パルミトイル残基で置換されているポリリシン)などを挙げることができる。さらに、本発明の活性薬物は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬物の制御放出を行う上で有用な一群の生物分解性ポリマーに結合させることもできる。
【００６７】
本発明は、さらにまた、医薬組成物の調製方法も包含し、当該方法は、式(Ｉ)の化合物を製薬上許容される担体と混合することを含んでなる。式(Ｉ)の化合物を製薬上許容される担体と混合することにより調製された医薬組成物も包含される。
【００６８】
広範な実施形態において、任意の適する１種以上の追加の活性薬物を用いて単一の製剤中で式(Ｉ)の化合物と組み合わせることができるか、又は、任意の適する１種以上の追加の活性薬物を、本発明の活性薬物と同時又は順次に投与することを可能とする別々の製剤に含ませて患者に投与することができる。１種以上の追加の活性薬物を式(Ｉ)の化合物と一緒に投与することができる。
【００６９】
上記１種以上の追加の活性薬物は、脂質を調節する化合物若しくは別の医薬活性を有する薬物であるか、脂質を調節する作用と別の医薬活性の両方を有する薬物であることができる。用いることができる追加の活性薬物の例としては、限定するものではないが、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬(これは、そのラクトン化形態又はジヒドロキシオープンアシッド形態中にスタチンを含んでいる)及びその製薬上許容される塩及びエステル、例えば、限定するものではないが、ロバスタチン(米国特許第4,342,767号を参照されたい)、シンバスタチン(米国特許第4,444,784号を参照されたい)、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩又はカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩(米国特許第4,346,227号を参照されたい)、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩(米国特許第5,354,772号を参照されたい)、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩(米国特許第5,273,995号を参照されたい)、セリバスタチン、特にそのナトリウム塩(米国特許第5,177, 080号を参照されたい)、ＮＫ-１０４とも称されるピタバスタチン(国際公開第97/23200号を参照されたい)、及び、ＺＤ-４５２２(本明細書中でさらに詳細に記載する)など；ＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンテターゼ阻害薬(スクアレンシンターゼ阻害薬としても知られている)；アシル-補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害薬、例えば、ＡＣＡＴ-１又はＡＣＡＴ-２の選択的阻害薬、及び、ＡＣＡＴ-１及びＡＣＡＴ-２の二重阻害薬；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(ＭＴＰ)阻害薬；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸捕捉薬(bile acid sequestrants)；ＬＤＬ(低密度リポタンパク質)受容体誘導物質；血小板凝集阻害薬、例えば、糖タンパク質 IIb/IIIa フィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖薬活性化受容体ガンマ(ＰＰＡＲγ)作動薬、例えば、一般にグリタゾン系と呼ばれている化合物(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなど)、及び、例えば、チアゾリジンジオン系として知られている構造を有する化合物のクラスに含まれる化合物、及び、チアゾリジンジオンの構造を有するクラスに入らないＰＰＡＲγ作動薬；ＰＰＡＲα作動薬、例えば、クロフィブレート、微粉状フェノフィブレート(micronized fenofibrate)を包含するフェノフィブレート、ゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α/γ作動薬；ビタミンＢ６(ピリドキシンとしても知られている)及びその製薬上許容される塩、例えば、ＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２(シアノコバラミンとしても知られている)；葉酸又はその製薬上許容される塩若しくはエステル、例えば、ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化性ビタミン類、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びベータカロチン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンII 拮抗薬、例えば、ロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害薬、例えば、エナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアザム(diltiazam)；エンドセリン拮抗薬；ＡＢＣＡ１遺伝子の発現を増強する物質；阻害薬と作動薬の両方を包含するＦＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロン酸ナトリウム；及び、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブなどを挙げることができる。さらに、本発明の式(Ｉ)の化合物は、ＡＩＤＳに感染している患者において抗レトロウイルス治療と組み合わせて使用して、抗レトロウイルス治療に伴う脂質異常を治療することができる。例えば、限定するものではないが、式(Ｉ)の化合物とＨＩＶプロテアーゼ阻害薬(例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビルなど)の併用などがある。
【００７０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるさらに別のタイプの薬物は、コレステロール吸収阻害薬である。コレステロール吸収阻害薬は、コレステロールの腸管腔から小腸壁の腸細胞(enterocytes)中への移動を遮断する。この遮断は、血清コレステロールレベルを低下させる上でのこれら化合物の主要な作用様式である。これらの化合物は、主として、アシル補酵素Ａ-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)の阻害、トリグリセリドの合成阻害、ＭＴＰの阻害、胆汁酸の捕捉及び転写モジュレーション(例えば、核ホルモンの作動薬又は拮抗薬など)などの作用メカニズムにより血清コレステロール濃度を低下させる化合物とは異なっている。コレステロール吸収阻害薬は、米国特許第5,846,966号、米国特許第5,631,365号、米国特許第5,767,115号、米国特許第6,133,001号、米国特許第5,886,171号、米国特許第5,856,473号、米国特許第5,756,470号、米国特許第5,739,321号、米国特許第5,919,672号、国際公開第00/63703号、国際公開第00/60107号、国際公開第00/38725号、国際公開第00/34240号、国際公開第00/20623号、国際公開第97/45406号、国際公開第97/16424号、国際公開第97/16455号、及び、国際公開第95/08532号に記載されている。前記特許の内容全体は参照により本明細書に組み入れる。
【００７１】
コレステロール吸収阻害薬の例は、ＳＣＨ-５８２３５としても知られているエゼチマイブである。エゼチマイブは、１-(４-フルオロフェニル)-３(Ｒ)-[３(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-３-ヒドロキシプロピル]-４(Ｓ)-(４-ヒドロキシフェニル)-２-アゼチジノンであり、米国特許第5,767,115号及び米国特許第5,846,966号に記載されており、以下のように表される。
【００７２】
【化２３】
2005518362.tif 000028
【００７３】
ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬のさらなる例は、特に、米国特許第5,767,115号のカラム３９第５４〜６１行及びカラム４０第１〜５１行に記載されており(前記記載は、参照により本明細書に組み入れる)、また、カラム２第２０〜６３行で定義されている以下の式で表されている(前記式と定義は参照により本明細書に組み入れる)。
【００７４】
【化２４】
2005518362.tif 000029
【００７５】
これらのコレステロール吸収阻害薬及び別のコレステロール吸収阻害薬は、米国特許第5,767,115号のカラム１９第４７〜６５行(カラム１９第４７〜６５行の記載は参照により本明細書に組み入れる)に記載されている高脂血症のハムスターを用いる抗高脂血症性化合物のアッセイによって確認することができる。当該アッセイでは、ハムスターに制御されたコレステロール食餌を与え、試験化合物を１週間投与する。血漿脂質を分析して、データを対照に対する脂質の減少(％)として記録する。
【００７６】
コレステロール吸収阻害薬の治療有効量には、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０.１ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当たり、約０.１ｍｇ〜約１５ｍｇの投与量が包含される。従って、平均的な体重７０ｋｇに対しては、コレステロール吸収阻害薬の投与レベルは、１日当たり、約７ｍｇ〜約２１００ｍｇの薬物、例えば、１日当たり、１０、２０、４０、１００及び２００ｍｇの薬物であり、好ましくは、１日に１回の単一用量で投与するか、又は、１日に２回〜６回の分割された用量で投与するか、又は、徐放性形態で投与する。この投与計画は、当該コレステロール吸収阻害薬を本発明の化合物と組み合わせて用いる場合は、最適の治療反応が得られるように調節し得る。脂質障害の治療に有用な薬物、特に、低ＨＤＬコレステロールレベルの治療に有用な薬物、並びに、ＬＸＲの作動作用により影響されている疾患又は状態の治療及び/又はそのような疾患又は状態のリスクの低減、アテローム性動脈硬化性疾患の予防又はアテローム性動脈硬化性疾患の発症のリスクの低減、アテローム性動脈硬化性疾患がいったん臨床的に明らかになった後でのその進行の阻止又は遅延、及び、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の発症又は再発の予防又はアテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の発症又は再発のリスクの低減に有用な薬剤の調製に、必要に応じて、治療有効量又は予防有効量の式(Ｉ)の化合物を使用することができる。例えば、そのような薬剤は、約０.５ｍｇ〜７ｇの式(Ｉ)の化合物、特に、約０.５ｍｇ〜３.５ｇの式(Ｉ)の化合物を含有し得る。式(Ｉ)の化合物を含有する前記薬剤は、さらにまた、上記で記載したものなどの１種以上の追加の活性薬物を用いて調製することもできる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、用語「ＬＸＲ」は、当該受容体の全てのサブタイプを包含する。式(Ｉ)の化合物はＬＸＲリガンドであって、ＬＸＲαとＬＸＲβの一方又は他方に対する選択性は個々の化合物ごとに異なり得るか、又は、式(Ｉ)の化合物はＬＸＲαとＬＸＲβの両方に対して混合した結合親和力を有し得る。特に、本発明の範囲内に含まれる被検化合物は、下記実施例に記載されているＬＸＲ放射性リガンド競合シンチレーション近接アッセイを用いて、ＬＸＲα又はＬＸＲβの少なくともいずれか一方に対して１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【００７８】
以下のアッセイでは、化合物Ａを使用する。化合物Ａは、以下の構造式で表される。
【００７９】
【化２５】
2005518362.tif 000030
【００８０】
化合物Ａ
化合物Ａ及びその関連化合物は、それらの調製方法と一緒に、国際公開第97/28137号に開示されている。前記特許の内容全体は参照により本明細書に組み入れる(米国特許出願第08/791211号, １９９７年１月３１日出願)。
【００８１】
以下の実施例における化合物は、４００又は５００ＭＨｚ磁場強度での１Ｈ  ＮＭＲ及び/又はＥＳＩ質量分析法(ＭＳ)を用いて、キャラクタリゼーションを行った。
【実施例１】
【００８２】
放射性リガンド競合結合シンチレーション近接アッセイ
組換えヒトＬＸＲα及びＬＸＲβの調製
ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβをＥ.ｃｏｌｉでＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。ヒトＬＸＲαに対するリガンド結合領域ｃＤＮＡ(アミノ酸１６４-４４７)及びヒトＬＸＲβに対するリガンド結合領域ｃＤＮＡ(アミノ酸１４９-４５５)を、ｐＧＥＸ-ＫＴ発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングさせた。それぞれのプラスミドを含んでいるＥ.ｃｏｌｉを増殖させ、誘発し、遠心により収集した。再懸濁させたペレットをフレンチプレス内で破壊し、遠心により細片を除去した。組換えヒトＬＸＲ受容体をグルタチオンセファロース上でのアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、受容体はグルタチオンで溶離させた。グリセリンを５０％の最終濃度になるまで添加して受容体を安定化させ、アリコートを−８０℃で保存した。
【００８３】
ＬＸＲαへの結合
各アッセイについて、１.２５ｍｇ/ｍＬのケイ酸イットリウムタンパク質Ａ被覆ＳＰＡビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, Inc.)、８.３μｇ/ｍＬの抗-ＧＳＴ抗体(Amersham Pharmacia Biotech, Inc.)、０.１％の脱脂粉乳及び２５ｎＭの[３Ｈ２]化合物Ａ(１３.４Ｃｉ/ｍｍｏｌｅ)、± 被検化合物を含有する最終容積１００μＬのＳＰＡ緩衝液(１０ｍＭのＴｒｉｓ, ｐＨ７.２, １ｍＭのＥＤＴＡ, １０の％グリセリン, １０ｍＭのモリブデン酸Ｎａ, １ｍＭのジチオトレイトール, 及び ２μｇ/ｍＬのベンズアミジン)中で、ヒトＧＳＴ-ＬＸＲα受容体のアリコートをインキュベーションした。振盪しながら１５℃で〜１６時間インキュベーションした後、アッセイプレートをPackard Topcountで計数した。本アッセイにおいて、ＬＸＲαについての化合物ＡのＫｄは約１５ｎＭである。
【００８４】
ＬＸＲβへの結合
各アッセイについて、１.２５ｍｇ/ｍＬのケイ酸イットリウムタンパク質Ａ被覆ＳＰＡビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, Inc.)、８.３μｇ/ｍＬの抗-ＧＳＴ抗体(Amersham Pharmacia Biotech, Inc.)、０.１％の脱脂粉乳及び２５ｎＭの[３Ｈ２]化合物Ａ(１３.４Ｃｉ/ｍｍｏｌｅ)、± 被検化合物を含有する最終容積１００μＬのＳＰＡ緩衝液(１０ｍＭのＴｒｉｓ, ｐＨ７.２, １ｍＭのＥＤＴＡ, １０％のグリセリン, １０ｍＭのモリブデン酸Ｎａ, １ｍＭのジチオトレイトール, 及び ２μｇ/ｍＬのベンズアミジン)中で、ヒトＧＳＴ-ＬＸＲβリガンド結合領域受容体のアリコートをインキュベーションした。振盪しながら１５℃で〜１６時間インキュベーションした後、アッセイプレートをPackard Topcountで計数した。本アッセイにおいて、ＬＸＲβについての化合物ＡのＫｄは約１０ｎＭである。
【００８５】
結果
式(Ｉ)で表される代表的な被検化合物はヒトＬＸＲα及びＬＸＲβについてのリガンドであり、各化合物は、ＬＸＲα受容体に対しては９００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、ＬＸＲβ受容体に対しては５,０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有している。
【実施例２】
【００８６】
トランス活性化アッセイ
プラスミド
哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３中の酵母菌ＧＡＬ４転写因子ＤＮＡ結合領域(ＤＢＤ)に隣接する部位にヒトＬＸＲα及びＬＸＲβｃＤＮＡのリガンド結合領域(ＬＢＤ)を挿入して、それぞれ、ｐｃＤＮＡ３-ＬＸＲα/ＧＡＬ４及びｐｃＤＮＡ３-ＬＸＲβ/ＧＡＬ４を作製することにより、発現構築物を調製した。ＧＡＬ４-応答性レポーター構築物であるｐＵＡＳ(５Ｘ)-ｔｋ-ｌｕｃは、チミジンキナーゼ細小プロモーター及びルシフェラーゼレポーター遺伝子に隣接したＧＡＬ４応答配列の５つのコピーを含んでいた。トランスフェクション対照ベクターであるｐＥＧＦＰ-Ｎ１は、サイトメガロウイルスプロモーターの調節下にグリーン蛍光タンパク質(ＧＦＰ)を含んでいた。
【００８７】
アッセイ
ＨＥＫ-２９３細胞を、３７℃で５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、１０％の活性炭ストリップトウシ胎児血清、１００単位/ｍＬのペニシリンＧ及び１００μｇ/ｍＬの硫酸ストレプトマイシンを含有する９６ウェルプレート内のダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)に、４０,０００細胞/ウェルで播種した。２４時間後、製造業者の指示に従い、リポフェクタミン(Gibco-BRL, Gaithersburg、MD)を用いてトランスフェクションを行った。一般に、トランスフェクションミックスは、０.００２μｇのＬＸＲα/ＧＡＬ４又はＬＸＲβ/ＧＡＬ４キメラ発現ベクター、０.０２μｇのレポーターベクターｐＵＡＳ(５Ｘ)-ｔｋ-ｌｕｃ、及び、トランスフェクション効率の内部対照として、０.０３４μｇのｐＥＧＦＰ-Ｎ１を含んでいた。化合物は、トランスフェクションされた細胞と一緒にある範囲の濃度にわたって４８時間インキュベーションすることによりキャラクタリゼーションを行った。細胞破砕液は、製造業者の指示に従い、洗浄した細胞から細胞溶解緩衝液(Promega)を用いて調製した。細胞抽出物中のルシフェラーゼ活性は、ＭＬ３０００光度計(Dynatech Laboratories)でルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Promega)を用いて求めた。ＧＦＰ発現は、Tecan Spectrofluor Plus を励起波長４８５ｎｍ用いて、５３５ｎｍでの発光を用いて求めた。ルシフェラーゼ活性は、トランスフェクションの効率における任意の変異を説明できるように、ＧＦＰ発現に対して標準化した。
【００８８】
式(Ｉ)で表される代表的な被検化合物の結果は、ＬＸＲαトランス活性化に対しては、ＥＣ５０が３〜３,０００ｎＭであり、ＬＸＲβトランス活性化に対しては、ＥＣ５０が３〜３,０００ｎＭである。
【実施例３】
【００８９】
ステップ１：  ２,４-ジヒドロキシ-３-プロピル-１',１',１'-トリフルオロアセトフェノンの調製
【００９０】
【化２６】
2005518362.tif 000031
【００９１】
１,２-ジクロロエタン(３０.０ｍＬ)中の２-プロピルレゾルシノール(５.０ｇ)と無水トリフルオロ酢酸(９.６ｍＬ)の溶液を塩化アルミニウム(４.３８ｇ)で処理した。この混合物を一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと水の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させ、生じた固体を塩化メチレンとシクロヘキサン(１:１)から再結晶させて、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.59(d, 1H), 6.24(d, 1H), 5.92(s, 1H), 2.63(t, 2H), 1.74(s, 1H), 1.58(m, 2H), 0.98(t, 3H)。
【００９２】
ステップ２：  ３-トリフルオロメチル-７-プロピル-６-ヒドロキシベンゾイソオキサゾールの調製
【００９３】
【化２７】
2005518362.tif 000032
【００９４】
２,４-ジヒドロキシ-３-プロピル-１',１',１'-トリフルオロアセトフェノン(２.５ｇ)、酢酸ナトリウム(４.１８ｇ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３.５９ｇ)及びメタノール(８０ｍＬ)の混合物を一晩還流させながら加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、生じた固体を酢酸エチルとｐＨ７の緩衝液の間で分配させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させて、油状物を得た。その油状物を、次いで、無水酢酸に溶解させた。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで、減圧下に無水酢酸を蒸発させた。残渣を酢酸エチルとｐＨ７の緩衝液の間で分配させ、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を蒸発させて、油状物を得た。これをピリジンに溶解させて、一晩還流させた。減圧下に溶媒を蒸発させて油状物とし、その油状物を酢酸エチルとヘキサン(１:４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.46(d, 1H), 6.92(d, 1H), 5.42(bs, 1H), 2.89(t, 2H), 1.74(m, 2H), 0.98(t, 3H)。
【実施例４】
【００９５】
６-ヒドロキシ-３-ネオペンチル-７-プロピル-１,２-ベンゾイソオキサゾールの調製
【００９６】
【化２８】
2005518362.tif 000033
【００９７】
実施例４のステップ１に準じて調製した１-(２,４-ジヒドロキシ-３-プロピルフェニル)-３,３-ジメチルブタン-１-オン(２００ｇ, ０.８ｍｏｌ)を、メタノール(２.５Ｌ)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(２７８ｇ, ４ｍｏｌ)及び酢酸ナトリウム(３２０ｇ)を用いて、上記実施例１のステップ２に準じて６-ヒドロキシ-３-ネオペンチル-７-プロピル-１,２-ベンゾイソオキサゾールに変換した。１８時間還流させた後、２回目のヒドロキシルアミン塩酸塩(１０６ｇ, １.５ｍｏｌ)及び酢酸ナトリウム(２５０ｇ)を添加し、次いで、還流させながら全部で３６時間さらに加熱した。上記のようにオキシムを単離した後、粗物質をヘキサンから結晶化させることにより精製した。酢酸オキシムへの変換は、実施例４のステップ２において記載したように行った。この場合、完全に変換させるには１８時間必要である。実施例１のステップ２に準じてピリジン中で閉環することにより、黒ずんだ油状物が生じた。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてＳｉＯ２(３００ｇ)から溶離させた。得られた油状物をヘキサン:エーテルから結晶化させて、所望の６-ヒドロキシ-３-ネオペンチル-７-プロピル-１,２-ベンゾイソオキサゾールを得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.33(d, 1H, J=8.5Hz), 6.81(d, 1H, J=8.5Hz), 5.07(brd, 1H), 289(collapsed dd, 2H), 177(sect, 2H, J=7.5Hz), 1.08(s, 9H), 1.04(t, 3H, J=7.3Hz)。
【実施例５】
【００９８】
ステップ１：  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸エチルの調製
【００９９】
【化２９】
2005518362.tif 000034
【０１００】
実施例３のステップ２で得た６-ヒドロキシ-７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール(１.５ｇ, ６.１２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(３０ｍＬ)に３-ブロモプロピオン酸エチル(１.０５ｍＬ, ７.３５ｍｍｏｌ)を添加した後、ＣｓＣＯ３(２.１３ｇ, ６.５５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(エーテル)及び酢酸エチルとヘキサン(１:９)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.54(d, 1H, J=8.5Hz), 7.04(d, 1H), 4.14(m, 4H), 2.89(t, 2H, J=7.0), 2.55(t, 2H, J=7.0), 2.17(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.26(t, 3H, J=7.0), 0.96(t, 3H, J=7.5)；
MS：m/z = 360(M+H)。
【０１０１】
ステップ２：  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸の調製
【０１０２】
【化３０】
2005518362.tif 000035
【０１０３】
４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸エチル(６.５９ｇ, ２５.５ｍｍｏｌ)のＣＨ３ＯＨ溶液(１００ｍＬ)にＮａＯＨ(１Ｎ, ７３.４ｍＬ, ７３.４ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサンと酢酸(３０:７０:２.５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.55(d, 1H, J=8.5Hz), 7.05(d, 1H, J=9.0), 4.17(t, 2H, J=6.0), 2.91(t, 2H, J=7.0), 2.64(t, 2H, J=7.5), 2.21(m, 2H), 1.71(m, 2H), 0.97(t, 3H, J=7. 5)；
MS：m/z = 332(M+H)。
【０１０４】
ステップ３：  Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１０５】
【化３１】
2005518362.tif 000036
【０１０６】
４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(５０ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(２ｍＬ)にＣＤＩ(３０ｍｇ, ０.１８ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミン(０.１５μＬ, ０.３０ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、室温でさらに一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を、酢酸エチルとヘキサン(８:２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.55(d, 1H, J=8.5Hz), 7.08(d, 1H, J=9.0), 4.19(t, 2H, J=6.0), 3.03(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.91(t, 2H, J=7.5), 2.56(t, 2H, J=7.0), 2.21(m, 2H), 1.71(m, 2H), 0.97(t, 3H, J=7.5)；
MS：m/z = 359(M+H)。
【実施例６】
【０１０７】
Ｎ-メチル-４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１０８】
【化３２】
2005518362.tif 000037
【０１０９】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(４０ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(２ｍＬ)にＣＤＩ(２３.５ｍｇ, ０.１４５ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、メチルアミン(０.１２μＬ, ０.２４ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、室温でさらに一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を 酢酸エチルとヘキサン(７:３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.55(d, 1H, J=8.5Hz), 7.06(d, 1H, J=9.0), 5.44(sb, 1H), 4.15(t, 2H, J=6.5), 2.91(t, 2H, J=7.0), 2.83(d, 3H, J=4.5), 2.41(t, 2H, J=7.5), 2.22(m, 2H), 1.71(m, 2H), 0.97(t, 3H, 7.5Hz)；
MS：m/z = 345(M+H)。
【実施例７】
【０１１０】
ステップ１：  ７-プロピル-３-ネオペンチル-６-(３-ブロモプロピルオキシ)-１,２-ベンゾイソオキサゾールの調製
【０１１１】
【化３３】
2005518362.tif 000038
【０１１２】
実施例４で得た６-ヒドロキシ-７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール(２.０ｇ, ８.０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(３０ｍＬ)にＣｓＣＯ３(２.８３ｇ, ８.６７ｍｍｏｌ)を添加した後、１,３-ジブロモプロパン(２.４７ｍＬ, ２４.３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水系の後処理(エーテル)及び酢酸エチルとヘキサン(１:１９)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  77.37(d, 1H, J=8.8Hz), 6.92(d, 1H, J=8.6Hz), 4.20(t, 2H, J=5.7Hz), 3.65(t, 2H, J=6.4Hz), 2.87(m, 2H), 2.37(pent, 2H, J=6.3Hz), 1.71(sext, 2H, J=7.5Hz), 1.05(s, 1H), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 369(M+H)。
【０１１３】
ステップ２：  ７-プロピル-３-ネオペンチル-６-(３-シアノプロピルオキシ)-１,２-ベンゾイソオキサゾールの調製
【０１１４】
【化３４】
2005518362.tif 000039
【０１１５】
７-プロピル-３-ネオペンチル-６-(３-ブロモプロピルオキシ)-１,２-ベンゾイソオキサゾール(２.２７ｇ, ６.１８ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ溶液(２００ｍＬ)にＫＣＮ(０.８１ｇ, １２.４ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(１:４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
MS：m/z = 315(M+H)。
【０１１６】
ステップ３：  ４-{[７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸の調製
【０１１７】
【化３５】
2005518362.tif 000040
【０１１８】
７-プロピル-３-ネオペンチル-６-(３-シアノプロピルオキシ)-１,２-ベンゾイソオキサゾール(１.２５ｇ, ４.０ｍｍｏｌ)のエチレングリコール溶液(３０ｍＬ)にＮａＯＨ(１６.０ｍＬ, ３２.０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。１ＮのＨＣｌを添加して中和し、次いで、水系の後処理(エーテル)及びメタノールとジクロロメタン(１:９)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 6.89(d, 1H, J=8.7Hz), 4.12(t, 2H, J=6.0Hz), 2.87(t, 2H, J=7.6Hz), 2.81(s, 2H), 2.63(t, 2H, J=7.2Hz), 2.18(pent, 2H, J=6.6Hz), 1.70(sext, 2H, J=7.4Hz), 1.05(s, 9H), 0.971(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 334(M+H)。
【０１１９】
ステップ４：  Ｎ,Ｎ-ジメチル  ４-{[７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１２０】
【化３６】
2005518362.tif 000041
【０１２１】
ステップ３で得た酸(１９.０ｍｇ, ０.０５７ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(１１.１ｍｇ, ０.０６９ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ-ジメチルアミン(０.２８ｍＬ, ０.５７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(９:１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.26(d, 1H, J=8.7Hz), 6.82(d, 1H, J=8.7Hz), 4.04(t, 2H, J=5.9Hz), 2.93(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.78(t, 2H, J=7.6Hz), 2.71(s, 2H), 2.48(t, 2H, J=7.2Hz), 2.10(pent, 2H, J=6.6Hz), 1.62(sext, 2H, J=7.4Hz), 0.95(s, 9H), 0.877(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 361(M+H)。
【実施例８】
【０１２２】
Ｎ-メチル  ４-{[７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１２３】
【化３７】
2005518362.tif 000042
【０１２４】
実施例７のステップ３で得た酸(１９.０ｍｇ, ０.０５７ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(１１.１ｍｇ, ０.０６９ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。Ｎ-メチルアミン(０.２８ｍＬ, ０.５７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(９:１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.28(d, 1H, J=8.7Hz), 6.82(d, 1H, J=8.7Hz), 4.01(t, 2H, J=6.0Hz), 2.72-2.86(7H overlapping), 2.35(t, 2H, J=7.2Hz), 2.10(pent, 2H, J=6.6Hz), 1.60(sext, 2H, J=7.4Hz), 0.957(s, 9H), 0.872(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 347(M+H)。
【実施例９】
【０１２５】
Ｎ-エチル  ４-{[７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１２６】
【化３８】
2005518362.tif 000043
【０１２７】
実施例７のステップ３で得た酸(４６.８ｍｇ, ０.１４１ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(２７.４ｍｇ, ０.１７ｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。Ｎ-エチルアミン(０.７ｍＬ, １.４ｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(７:３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.35(d, 1H, J=8.7Hz), 6.89(d, 1H, J=8.7Hz), 4.10(t, 2H, J=5.9Hz), 3.30(m, 2H), 2.87(t, 2H, J=7.6Hz), 2.81(s, 2H), 2.40(t, 2H, J=7.2Hz), 2. 18(pent, 2H, J=6.6Hz), 1.70(sext, 2H, J=7.4Hz), 1.12(t, 3H, J=7.2Hz), 1.04(s, 9H), 0.966(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 361(M+H)。
【実施例１０】
【０１２８】
Ｎ,Ｎ-ジエチル  ４-{[７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１２９】
【化３９】
2005518362.tif 000044
【０１３０】
実施例７のステップ３で得た酸(３５.８ｍｇ, ０.１１ｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(２１.０ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ-ジエチルアミン(０.５ｍＬ, １.１ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(７:３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 6.91(d, 1H, J=8.7Hz), 4.13(t, 2H, J=6.9Hz), 3.39(q, 2H, J=7.1Hz), 3.32(q, 2H, J=7.1Hz), 2.87(d, 2H, J=7.7Hz), 2.80(s, 2H), 2.55(t, 2H, J=7.3Hz), 2.19(pent, 2H, J=6.7Hz), 1.70(sext, 2H, J=7.4Hz), 1.17(t, 3H, J=7.2Hz), 1.12(t, 3H, J=7.1Hz), 1.05(s, 9H), 0.966(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z =389(M+H)。
【実施例１１】
【０１３１】
４-{[７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチリルピペリジンの調製
【０１３２】
【化４０】
2005518362.tif 000045
【０１３３】
実施例７のステップ３で得た酸(４２.９ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(２５.１ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。ピペリジン(０.１３ｍＬ, １.２９ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(１:１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.27(d, 1H, J=8.7Hz), 6.82(d, 1H, J=8.7Hz), 4.04(t, 2H, J=5.9Hz), 3.47(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.78(t, 2H, J=7.5Hz), 2.71(s, 2H), 2.47(t, 2H, J=7.2Hz), 2.08(pent, 2H, J=6.6Hz), 1.61(sext, 2H, J=7.4Hz), 1.55(m, 2H), 1.46(m, 4H), 0.96(s, 9H), 0.883(t, 3H, J=7.3Hz)；
MS：m/z = 401(M+H)。
【実施例１２】
【０１３４】
Ｎ-プロピル  ４-{[７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１３５】
【化４１】
2005518362.tif 000046
【０１３６】
実施例７のステップ３で得た酸(３６.８ｍｇ, ０.１１ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(２２.０ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。Ｎ-プロピルアミン(９１μＬ, １.１ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(６:４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.38(d, 1H, J=8.5Hz), 6.92(d, 1H, J=8.5), 5.46(bs, 1H), 4.13(t, 2H, J=6.0), 3.25(q, 2H, J=7.0 及び 13.5), 2.90(t, 2H, J=7.5), 2. 83(s, 2H), 2.43(t, 2H, J=7.0), 2.21(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.18(t, 3H, J=7.5), 1.04(s, 9H), 0.97(t, 3H, J=7.5)；
MS：m/z = 375(M+H)。
【実施例１３】
【０１３７】
Ｎ-(２-フリル)メチル  ４-{[７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１３８】
【化４２】
2005518362.tif 000047
【０１３９】
実施例７のステップ３で得た酸(４１.７ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(４１.０ｍｇ, ０.２５ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。フルフリルアミン(０.１１ｍＬ, １.２５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(１:１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.27(d, 1H, J=8.5Hz), 7.25(d, 1H, J= ), 6.21(t, 1H, J=3.0), 6.12(d, 1H, J=3.0), 5.81(bs, 1H), 4.36(d, 2H, J=5.5), 4.02(t, 2H, J=5.5), 2.77(t, 2H, J=7.5), 2.72(s, 2H), 2.37(t, 2H, 7.5), 2.10(m, 2H), 1.62(m, 2H), 0.97( s, 9H), 0.88(t, 3H, J=7.0)；
MS：m/z = 413.5(M+H)。
【実施例１４】
【０１４０】
Ｎ-ブチル  ４-{[７-プロピル-３-ネオペンチル-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１４１】
【化４３】
2005518362.tif 000048
【０１４２】
実施例７のステップ３で得た酸(６０.０ｍｇ, ０.１８ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(３５.１ｍｇ, ０.２２ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。ブチルアミン(０.１８ｍＬ, １.８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(６:４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.35(d, 1H, J=8.7Hz), 6.89(d, 1H, J=8.7Hz), 4.10(t, 2H, J=6.0Hz), 3.25(q, 2H, J=6.5Hz), 2.87(t, 2H, J=7.6Hz), 2.80(s, 2H), 2.40(t, 2H, J=7.2Hz), 2.18(pent, 2H, J=6.5Hz), 1.70(sext, 2H, J=7.4Hz), 1.45(m, 2H), 1.32(m, 2H), 1.05(s, 9H), 0.971(t, 3H, J=7.4Hz), 0.891(t, 3H, J=7.3Hz)；
MS：m/z = 389(M+H)。
【実施例１５】
【０１４３】
４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１４４】
【化４４】
2005518362.tif 000049
【０１４５】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(５３ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(３０.８ｍｇ, ０.１９ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、水酸化アンモニウム(５５.６ｍｇ, １.６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及びメタノールと塩化メチレン(１:１９)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.55(d, 1H, J=8.9Hz), 7.06(d, 1H, J=8.7Hz), 5.38(brd, 1H), 5.33(brd, 1H), 4.13(t, 2H, J=6.1Hz), 2.91(t, 2H, J=7.4Hz), 2.48(t, 2H, J=7.2Hz), 2.21(pent, 2H, J=6.6Hz), 1.70(sext, 2H, J=7.5Hz), 0.971(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 331(M+H)。
【実施例１６】
【０１４６】
Ｎ-プロピル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１４７】
【化４５】
2005518362.tif 000050
【０１４８】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(５０.０ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(３０.０ｍｇ, ０.１８ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、プロピルアミン(０.１２４ｍＬ, １.５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(８:２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.55(d, 1H, J=8.7Hz), 7.06(d, 1H, J=8.7Hz), 4.16(t, 2H, J=6.1Hz), 3.23(q, 2H, J=6.6Hz), 2.91(t, 2H, J=7.4Hz), 2.40(t, 2H, J=7.2Hz), 2.20(pent, 2H, J=6.6Hz), 1.70(sext, 2H, J=7.5Hz), 1.51(sext, 2H, J=7.3Hz), 0.911(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 373(M+H)。
【実施例１７】
【０１４９】
４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチリルピペリジンの調製
【０１５０】
【化４６】
2005518362.tif 000051
【０１５１】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(４４.０ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(２.０ｍＬ)にＣＤＩ(２５.９ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(触媒)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、ピペリジン(０.１３ｍＬ, １.３ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(１:１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.55(d, 1H, J=8.7Hz), 7.07(d, 1H, J=8.7Hz), 4.17(t, 2H, J=6.0Hz), 3.55(m, 2H), 3.41(m, 2H), 2.89(t, 2H, J=7.5Hz), 2.55(t, 2H, J=7.2Hz), 2.18(pent, 2H, J=6.6Hz), 1.70(sext, 2H, J=7.4Hz), 1.63(m, 2H), 1.55(m, 4H), 0.95(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 399(M+H)。
【実施例１８】
【０１５２】
Ｎ-(４-カルボメトキシフェニル)メチル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１５３】
【化４７】
2005518362.tif 000052
【０１５４】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(８０.０ｍｇ, ０.２４２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(１.０ｍＬ)にＥＤＣ・ＨＣｌ(６９.５ｍｇ, ０.３６３ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(６５.３６ｍｇ, ０.４８４ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、１ｍＬのＮａＨＣＯ３中の４-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩(０.２４ｇ, １.２１ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.65(d, 2H, J=7.9Hz), 7.27(d, 1H, J=8.9Hz), 7.02(d, 2H, J=8.0Hz), 6.75(d, 1H, J=8.9Hz), 5.95(brd, 1H), 4.24(d, 2H, J=5.8Hz), 3.87(t, 2H, J=6.0Hz), 2.59(t, 2H, J=7.5Hz), 2.28(t, 2H, J=7.3Hz), 1.96(pent, 2H, J=6.6Hz), 1.39(sext, 2H, J=7.4Hz), 0.95(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 479(M+H)。
【実施例１９】
【０１５５】
Ｎ-(４-カルボキシフェニル)メチル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１５６】
【化４８】
2005518362.tif 000053
【０１５７】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(０.１１ｇ, ０.３３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(２.０ｍＬ)にＥＤＣ・ＨＣｌ(９５.６５ｍｇ, ０.５０ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(８９.８６ｍｇ, ０.６６ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、２ｍＬのＮａＨＣＯ３(飽和)中の４-(アミノメチル)安息香酸(０.１７７ｇ, １.６６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR 部分的(CDCl3)δ  7.99(d, 2H, J=8.3Hz), 7.55(d, 1H, J=8.9Hz), 7.34(d, 2H, J=8.3Hz), 7.04(d, 2H, J=8.7Hz), 5.82(brd, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 4.17(t, 2H, J=6.0Hz), 2.89(t, 2H, J=7.4Hz), 2.51(t, 2H, J=7.1Hz), 2.23(pent, 2H, J=6.7Hz), 0.95(t, 3H, J=7.4Hz)；
MS：m/z = 465(M+H)。
【実施例２０】
【０１５８】
Ｎ-メチル-Ｎ-(４-カルボキシフェニル)メチル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１５９】
【化４９】
2005518362.tif 000054
【０１６０】
上記実施例１９で得た安息香酸(３２.０ｍｇ, ０.０７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(２.０ｍＬ)にＮａＨ(５.６ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ)及びＭｅＩ(１３.０μＬ, ０.２１ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、４０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR (２種類の回転異性体が観察され、大半のピークは主要な異性体についてのものである)(CDCl3)δ  8.04(d, 2H, J=8.3Hz), 7.57(d, 1H, J=8.7Hz), 7.33(d, 2H, J=8.3Hz), 7.06(d, 1H, J=9Hz), 4.70(s, 2H), 4.21(t, 2H, J=5.8Hz), 3.04(s, 2H 少量成分), 3.02(s, 2H 主要成分), 2.91(t, 2H, J=7.4Hz), 2.72(m), 2.27(m), 1.69(sext, 2H, J=7.4Hz), 0.95(t, 3H, J=7.4Hz 主要成分), 0.843(t, 3H, J=7.3Hz 少量成分回転異性体)；
MS：m/z = 479(M+H)。
【実施例２１】
【０１６１】
Ｎ-(３-カルボ-t-ブチルオキシフェニル)メチル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１６２】
【化５０】
2005518362.tif 000055
【０１６３】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(８０.０ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(２.０ｍＬ)にＥＤＣ・ＨＣｌ(６９.５ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(６５.４ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、１ｍＬのＤＭＦ中の３-(アミノメチル)フェニル酢酸ｔ-Ｂｕエステル(０.２６ｇ, １.２ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(６:４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
MS：m/z = 535(M+H)。
【０１６４】
ステップ２：  Ｎ-(３-カルボキシフェニル)メチル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１６５】
【化５１】
2005518362.tif 000056
【０１６６】
上記ステップ１で得たｔ-Ｂｕエステル(０.１g, ０.１９ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃ１２溶液(１.０ｍＬ)にＴＦＡ(０.４ｍＬ)を添加し、次いで、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR (全ての共鳴が、束縛回転に起因して広がった)(CDCl3)δ  10.4(brd, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.7Hz), 7.24(m, 1H), 7.16(m, 3H), 7.03(d, 2H, J=8.7Hz), 6.23(brd, 1H), 4.4(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.57(m, 2H), 2.88(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.22(m, 2H), 1.67(sext, 2H, J=7.1Hz), 0.94(t, 3H, J=7.3Hz)；
MS：m/z = 480(M+H)。
ステップ３：  Ｎ-メチル-Ｎ-(３-カルボキシフェニル)メチル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１６７】
【化５２】
2005518362.tif 000057
【０１６８】
上記ステップ２で得た酸(４７.０ｍｇ, ０.１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(２.０ｍＬ)にＮａＨ(８.１ｍｇ, ０.２１ｍｍｏｌ)及びＭｅＩ(１９.０μL, ０.３０ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、４０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR (全ての共鳴は、束縛回転に起因して二重になった)(CDCl3)δ  10.2(brd, 1H), 7.55(2 doublets, 1H), 7.3-7.0(multiplets, 5H), 4.63(s, 2H, 主要成分), 4.61(s, 2H 少量成分), 4.17(m, 2H), 3.64(2 singlets, 2H), 3.03(s, 3H, 主要成分), 3.01(s, 3H, 少量成分), 2.88(m), 2.74(m), 2.24(m, 2H), 1.69(sext, 主要成分), 1.58(sext, 少量成分), 0.94(t, 3H, J=7.3Hz 主要成分), 0.84(t, 3H, J=7.3Hz 少量成分)；
MS：m/z = 493(M+H)。
【実施例２２】
【０１６９】
Ｎ-(２-(カルボ-ｔ-ブチルオキシ)メチルフェニル)メチル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【化５３】
2005518362.tif 000058
【０１７０】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(８０.０ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(２.０ｍＬ)にＥＤＣ・ＨＣｌ(６９.５ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(６５.４ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、１ｍＬのＤＭＦ中の２-(アミノメチル)フェニル酢酸ｔ-Ｂｕエステル(０.２６ｇ, １.２ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及び酢酸エチルとヘキサン(６:４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
MS：m/z = 535(M+H)。
【０１７１】
ステップ２：  Ｎ-[２-(カルボキシメチル)フェニル]メチル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１７２】
【化５４】
2005518362.tif 000059
【０１７３】
上記ステップ１で得たｔ-Ｂｕエステル(３１.９ｍｇ, ０.０６ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(１.０ｍＬ)にＴＦＡ(０.２ｍＬ)を添加し、次いで、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR (全ての共鳴は、束縛回転に起因して二重になった)(CDCl3)δ  7.53(overlapping d, 1H), 7.1- 7.0(m,SH), 7.05(d, 1H, J=9.0Hz, 主要成分), 7.01(d, 2H, J=9.0Hz 少量成分), 6.38(brd, 1H), 6.07(brd, 1H), 4.46(d, 2H, J=5.3Hz 少量成分), 4.42(d, 2H, J=5.7Hz 主要成分), 4.14(t, 2H, J=6.1Hz 主要成分), 4.10(t, 2H, J=6.0Hz 少量成分), 3.70(s, 2H 少量成分), 3.58(s, 2H 主要成分), 2.88(m, 2H), 2.48(t, 2H, J=7.2Hz, 主要成分), 2.42(t, 2H, J=7.2Hz, 少量成分), 2.22(m, 2H), 1.67(m, 2H), 0.94(overlapping t, 3H)；
MS：m/z = 480(M+H)。
【０１７４】
ステップ３：  Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(カルボキシメチル)フェニル]メチル  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１７５】
【化５５】
2005518362.tif 000060
【０１７６】
上記ステップ２で得た酸(１６.０ｍｇ, ０.０３５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(２.０ｍＬ)にＮａＨ(３.０ｍｇ, ０.０７ｍｍｏｌ)及びＭｅｌ(６.５μＬ, ０.１０ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、４０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
MS：m/z = 493(M+H)。
【実施例２３】
【０１７７】
４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸バリンアミドのｔ-ブチルエステルの調製
【０１７８】
【化５６】
2005518362.tif 000061
【０１７９】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(８０.０ｍｇ, ０.２４２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(１.０ｍＬ)にＥＤＣ・ＨＣｌ(６９.５５ｍｇ, ０.３６３０ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(６５.３５ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、１ｍＬのＤＭＦ中のＨ-ＶＡＬ-ＯＴＢＵ(０.２１g, １.２１ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルとヘキサン(３:７)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って、標記化合物を得た。
MS：m/z = 487(M+H)。
【実施例２４】
【０１８０】
ステップ１：  ｒａｃ ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸バリンアミドの調製
【０１８１】
【化５７】
2005518362.tif 000062
【０１８２】
上記実施例２３で得たｔ-Ｂｕエステル(０.０７ｇ, ０.１４４ｍｍｏｌ)の溶液(１.０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２)にＴＦＡ(０.４ｍＬ)を添加し、次いで、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.55(d, 1H, J=8.9Hz), 7.05(d, 1H, J=8.7Hz), 5.92(d, 1H), 4.60(dd, 1H, J=8.7, 4.8Hz), 4.17(dt, 1H, J obscured), 2.93(t, 2H, J=7.5Hz), 2.53(t, 2H, J=7.2Hz), 2.22(m, 2H), 1.69(sext, 2H, J=7.5Hz), 0.98(overlapping t 及び d, 6H), 0.94(t, 3H, J=7.3Hz)；
MS：m/z = 431(M+H)。
【０１８３】
ステップ２：  ｒａｃ ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸Ｎ-メチルバリンアミドの調製
【０１８４】
【化５８】
2005518362.tif 000063
【０１８５】
上記ステップ１で得た酸(０.０３９２ｇ, ０.０９ｍｍｏｌ)の溶液(２.０ｍＬ)にＮａＨ(７３.０ｍｇ, ０.１８２ｍｍｏｌ)及びＭｅＩ(１７μＬ, ０.２７４ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、４０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR (殆どの共鳴が束縛回転に起因して二重になった)(CDCl3)δ  7.55(d, 1H, J=8.7Hz), 7.06(d, 1H, J=8.7Hz), 4.69(brd d, 1H), 4.17(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.89(m, 2H), 2.62(t, 2H, J=7.1Hz), 2.22(m, 3H), 1.69(sext, 2H, J=7.5Hz), 1.05(d, 3H, J=6.7Hz), 0.95(t, 3H, J=7.3Hz), 0.87(d, 3H, J=6.7Hz)；
MS：m/z = 445(M+H)。
【実施例２５】
【０１８６】
Ｎ-メチル-Ｎ-(４-ピリジル)  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１８７】
【化５９】
2005518362.tif 000064
【０１８８】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(８０.０ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(１.０ｍＬ)にＥＤＣ・ＨＣｌ(６９.５ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(６５.４ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、１ｍＬのＤＭＦ中の４-Ｎ-メチルピリジン(７８.４ｍｇ, ０.７３ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及びメタノールと塩化メチレン(１:１９)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  8.67(d, 2H, J=5.9Hz), 7.55(d, 1H, J=9.0Hz), 7.19(d, 2H, J=5.5Hz), 7.04(d, 1H, J=9.0Hz), 4.15(t, 1H, J=6.0Hz), 3.36(s, 3H), 2.82(t, 2H, J=7.3Hz), 2.51(m, 2H), 1.63(sext, 2H, J=7.3Hz), 0.906(t, 3H, J=7.3Hz)；
MS：m/z = 422(M+H)。
【実施例２６】
【０１８９】
Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ピリジル)  ４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブチルアミドの調製
【０１９０】
【化６０】
2005518362.tif 000065
【０１９１】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(８０.０ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(１.０ｍＬ)にＥＤＣ・ＨＣｌ(６９.５ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(６５.４ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した後、１ｍＬのＤＭＦ中の２-Ｎ-メチルピリジン(７５μＬ, ０.７３ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理(酢酸エチル)及びメタノールと塩化メチレン(１:１９)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った後、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  8.48(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.7Hz), 7.23(m, 1H), 7.07(d, 1H, J=8.9Hz), 4.15(t, 1H, J=6.0Hz), 3.41(s, 3H), 2.82(t, 2H, J=7.5Hz), 2.56(m, 2H), 2.22(m, 2H), 1.61(sext, 2H, J=7.4Hz), 0.900(t, 3H, J=7.3Hz)；
MS：m/z = 422(M+H)。
【実施例２７】
【０１９２】
ステップ１：  Ｎ-(４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブタノイル)-Ｌ-アラニン-ｔ-ブチルエステルの調製
【０１９３】
【化６１】
2005518362.tif 000066
【０１９４】
実施例５のステップ２で得た４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}酪酸(８０ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(１ｍＬ)にＥＤＣ・ＨＣｌ(６９.５ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ(６５.４ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｌ-アラニン-ｔ-ブチルエステル(１９９.４ｍｇ, １.２１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を酢酸エチルとヘキサン(３:７)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.54(d, 1H, J=8.5Hz), 7.07(d, 1H, J=8.5), 6.05(d, 1H, J=7.5), 4.48(m, 1H), 4.16(m, 2H), 2.91(t, 2H, J=7.5), 2.44(t, 2H, J=7.5), 2.20(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.37(d, 3H, J=7.0), 0.97(t, 3H, J=7.5)；
MS：m/z = 459(M+H)。
【０１９５】
ステップ２:  Ｎ-(４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブタノイル)-Ｌ-アラニンの調製
【０１９６】
【化６２】
2005518362.tif 000067
【０１９７】
Ｎ-(４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブタノイル)-Ｌ-アラニン-ｔ-ブチルエステル(７０ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(１ｍＬ)にＴＦＡ(０.４ｍＬ)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  7.55(d, 1H, J=9.0Hz), 7.06(d, 1H, J=9.0), 5.97(d, 1H, J=7.0), 4.61(m, 1H), 4.16(t, 2H, J=6.0), 2.91(t, 2H,J=7.5), 2.50(t, , J=7.0), 2.22(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.46(d, 3H, J=7.5), 0.97(t, 3H, J=7.5)；
MS：m/z = 403(M+H)。
【０１９８】
ステップ３：  Ｎ-メチル-Ｎ-(４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブタノイル)-Ｌ-アラニン
【０１９９】
【化６３】
2005518362.tif 000068
【０２００】
Ｎ-(４-{[７-プロピル-３-(トリフルオロメチル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール-６-イル]オキシ}ブタノイル)-Ｌ-アラニン(３４.５ｍｇ, ０.０９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(１ｍＬ)にＮａＨ(７.０ｍｇ, ０.１７ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＩ(１７μＬ, ０.２６ｍｍｏｌ)を添加して、４０℃で２時間撹拌した。その時点で、さらにＭｅＩ(８μＬ, ０.１３ｍｍｏｌ)を添加して、４０℃でさらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を分取ＨＰＬＣ(オクチルカラム)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ  10.32(bs, 1H), 7.53(d, 1H, J=8.5Hz), 7.06(d, 1H, J=9.0), 5.17 及び 4.62(q, 1H, J=7.5 及び 14.5), 4.16(t, 2H, J=5.5), 3.00(s, 3H), 2.89(t, 2H, J=7.5), 2.63(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.49 及び 1.43(d, 3H, J=7.0), 0.965(t, 3H, J=7.0)；
MS：m/z = 417(M+H)。
【０２０１】
幾つかの特定の実施形態に関して本発明を説明し例示してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更、修正及び置換を行うことができることを理解するであろう。例えば、上記で示した本発明で使用する活性薬物の適応症のいずれかを治療される哺乳動物の反応性は多様であることから、本明細書中で上記で記載した特定の投与量以外の有効な投与量も適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的な反応は、選択した特定の活性化合物又は製薬用担体の有無に応じて若しくは依存して、さらに、用いた製剤のタイプに応じて若しくは依存して変化し得る。得られる結果におけるそのような期待される変動又は差異は、本発明の目的及び実践に従って予想されるものである。従って、本発明は以下の特許請求の範囲に示された範囲によって定義されるものであり、当該特許請求の範囲は合理的に広く解釈されるものである。
【国際調査報告】
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2005518362.tif 000088