(57)【要約】カベルゴリンの結晶形態Ｉの製造方法であって、その方法は原料カベルゴリンから出発して、トルエン/ヘプタンまたはトルエン/ヘキサンの混合物から所望の形態を結晶化し、次いでそれを回収し、得られたトルエン溶媒和物形態Ｘから溶媒を除去することからなる。有用な中間体であるこのカベルゴリンの新規溶媒和物形態Ｘ、およびその製造もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カベルゴリンのトルエン溶媒和物形態Ｘを製造し、それをカベルゴリンの結晶形態Ｉに変換することからなるカベルゴリンの結晶形態Ｉの製造方法。
【請求項２】
カベルゴリンをトルエンの適量に溶解し、得られた溶液を冷却し、攪拌し、得られたゲルを冷ヘプタンまたは冷ヘキサンでクエンチし、次いでこの得られた図１に示されるＸＲＤ粉末パターンを有するカベルゴリンの溶媒和物形態Ｘを収集することによって、トルエン溶媒和物形態Ｘを製造し、そしてその溶媒和物形態Ｘを室温での貯蔵および／または乾燥によってカベルゴリン形態Ｉに変換することからなる請求項１記載の方法。
【請求項３】
トルエンの適量は、カベルゴリン１ｇ当りトルエン２.５〜４.０ｇである請求項２記載の方法。
【請求項４】
トルエンの適量は、カベルゴリン１ｇ当りトルエン約３.５ｇである請求項２記載の方
法。
【請求項５】
出発物質として使用するカベルゴリンは油状物であるか、または結晶形態であるかもしくはそれらの混合物である請求項２記載の方法。
【請求項６】
トルエンに溶解したカベルゴリンの溶液を−１０℃より低い温度に冷却し、次いで一夜攪拌する請求項２記載の方法。
【請求項７】
得られたゲルを冷ヘプタンでクエンチする請求項２〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
冷ヘプタンを、カベルゴリン１ｇ当りヘプタン１０〜２０ｇの量でゲルに加える請求項７記載の方法。
【請求項９】
溶媒和物形態Ｘの固形物を加熱するか、該固形物を取り囲む周囲圧力を減少させるか、またはそれらの組み合わせにより最後の乾燥を遂行する請求項２記載の方法。
【請求項１０】
脱溶媒和工程および乾燥工程を組み合わせることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１１】
図１に示されるＸＲＤ粉末パターンを有する、カベルゴリンの溶媒和物形態Ｘ。
【請求項１２】
下記表Ｉ：
【表１】
2005520831.tif 000005
に示される粉末Ｘ線回折の特徴的ピークを有する、カベルゴリンの溶媒和物形態Ｘ。
【請求項１３】
カベルゴリンをトルエンの適量に溶解し、得られた溶液を冷却し、それを振とう下で攪拌し、得られたゲルを冷ヘプタンまたは冷ヘキサンでクエンチし、次いで得られたカベルゴリンの溶媒和物形態Ｘを収集することからなる、カベルゴリンの溶媒和物形態Ｘの製造方法。
【請求項１４】
得られたゲルを冷ヘプタンでクエンチする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ゲルをクエンチするのに加える冷ヘプタンの量は、カベルゴリン１ｇ当り１０〜２０ｇである請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カベルゴリンの結晶形態Ｉの製造方法に関する。
本出願は２００２年３月１５日出願の米国特許出願第６０／３６４,５６７号および２００２年９月１２日出願の米国特許出願第６０／４１０,２５３号に対して優先権主張している。これら出願のそれぞれの全ては参照により本願明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、Ｄ２ドーパミンレセプターと相互作用するエルゴリン誘導体であり、種々の有用な医薬活性を有する。それは過プロラクチン血症、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）およびその他の関連疾患の治療に使用されている。カベルゴリンは１−（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素の一般名であり、ＵＳ４,５２６,８９２に記載され、特許請求されている。カベルゴリン分子の合成もまたＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１，（１９８９）およびＧＢ−２,１０３,６０３−Ｂに報告されている。
【０００３】
カベルゴリン形態Ｉは、 カベルゴリンのようにプロラクチンに関して有意な阻害作用
を示し、異常なプロラクチンレベルが関与する病的状態の患者を治療することのできる治療学的性質を有し、それが故にヒトおよび／または獣の医薬において有用である。カベル
ゴリンはまた、可逆性閉塞性気道疾患の治療、眼内圧の抑制、および緑内障の治療において単独または併用で活性である。それはまた、獣医の現場では抗プロラクチン剤として、および脊椎動物の繁殖を徹底的に減少させるのに用いられる。カベルゴリンのいくつかの使用は、例えばＷＯ９９／４８４８４, ＷＯ９９／３６０９５, ＵＳ５７０５５１０, ＷＯ９５／０５１７６,ＥＰ０４０,３２５に記載されている。
【０００４】
カベルゴリン形態Ｉはパーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）および多系統萎縮症（ＭＳＡ）のような疾患の治療において特に有用である。
【０００５】
カベルゴリンの溶媒和されていない無水形態である、結晶性カベルゴリン形態Ｉは、
ＩｌＦａｒｍａｃｏ，５０（３），１７５−１７８（１９９５）に記載のようにジエチルエーテルからの結晶化によって初めて製造された。トルエン溶媒和物形態Ｖを介してカベルゴリン結晶形態Ｉを製造する別法は、ＷＯ０１／７０７４０に記載された。そのバルク
のコストを下げるために、カベルゴリンの結晶形態Ｉの工業生産の収率を向上させることおよび長期工程を回避することが非常に望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
すなわち、本発明の目的は、従来使用されたことのない有機溶媒系を用いてカベルゴリンの非常に純粋な形態Ｉを得ることである。結晶形態Ｉの非常に純粋なカベルゴリンを効率的に製造することにより、工業的コストおよび環境への考慮の点で利益が得られる。
【０００７】
本発明はカベルゴリンの結晶形態Ｉを製造するための新規な方法に関する。 本発明の
方法は、カベルゴリンの新規トルエン溶媒和物の製造、およびそれのカベルゴリンの結晶形態Ｉへの独占的変換からなる。カベルゴリンの新規トルエン溶媒和物は後記で十分に特性化されている結晶形態であり、便宜上、それを“形態Ｘ”と称する。
【０００８】
別の特徴において、本発明はカベルゴリンの溶媒和された結晶形態Ｘを提供することであって、それを脱溶媒和すると、カベルゴリンの結晶形態Ｉを急速かつ独占的に生成することができる。
【０００９】
第４の特徴において、本発明はカベルゴリンの溶媒和された結晶形態Ｘを製造する方法、およびカベルゴリンの溶媒和された結晶形態Ｘからカベルゴリンの結晶形態Ｉを製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、形態Ｉは粗製物質から出発して、カベルゴリンの新規な溶媒和物形態Ｘを介して、トルエン／ヘプタンまたはトルエン／ヘキサンの混合物から結晶化することにより容易に製造することができる。形態Ｉを製造するための本発明方法は、カベルゴリンの溶媒和物形態Ｘを迅速かつ独占的に形態Ｉに変換するために、旧来の方法に対して利点を示す。カベルゴリンの新規な溶媒和物形態Ｘ、その製造のための新規なゲル媒介法およびそれの結晶性カベルゴリン形態Ｉへの変換のための方法もまた提供される。
【００１１】
特性化
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）を使用して、カベルゴリンの新規な溶媒和物形態Ｘを特性化し、それを形態Ｉおよび形態Ｖと比較した。形態Ｘから形態Ｉへの脱溶媒和および相変換は、該溶媒和物を特定のセルに入れて、高められた温度、高真空下で一定時間にわたってＸ線回折計で調査することにより調べた。示差走査計量計（ＤＳＣ）のプロフィルもまた、形態Ｖおよび形態Ｘについて得られ、それらの溶媒和物の明確な性質が示された。
【００１２】
Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折は、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００粉末回折計またはＩｎｅｌ多目的回折計のいずれかを使用して実施した。Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００粉末回折計では、生データ
を０.０２０のステップおよび２秒のステップ時間を用いて２〜５０の２θ（２倍のシー
タ）値について測定した。多目的回折計では、各試料をアルミニウム試料ホールダに入れ、生データを同時に全２０個の値で１０００秒間収集した。得られたデータは後記の表Ｉ〜IIIに示されているとおりである。
【００１３】
加熱することができ、真空ポンプによる換気が可能である特定のセルを使用して、形態Ｘの形態Ｉへの脱溶媒和および相変換の挙動をＩｎｅｌ多目的回折計で調べた。形態Ｘの形態Ｉへの脱溶媒和および相変換の挙動は、４３℃および９４.８ｋＰａ真空で調査した
。トルエンの極めて高い蒸気圧のために、溶媒を効率よく除去するには高真空が必要であった。形態Ｘの形態Ｉへの脱溶媒和および相変換に関して、Ｉｎｅｌ多目的回折計は、２時間４０分の全実験時間（データ収集を含めて）に３０分毎に１０分間のＸ線回折データを収集するようにプログラムした。
【００１４】
溶媒和物形態ＸのＸ線粉末回折パターン（図１）は、下記の表Ｉに表わされる有用な特徴的ピークを有する結晶構造を示す。
【００１５】
【表１】
2005520831.tif 000002
【００１６】
カベルゴリン形態ＩのＸ線粉末回折パターン（図２）は、下記の表IIに表わされる特徴的ピークを有する結晶構造を示す。
【表２】
2005520831.tif 000003
【００１７】
ＷＯ０１／７０７４０に記載されたカベルゴリンの既知のトルエン溶媒和物形態ＶのＸ
線粉末回折パターン（図３）は、下記の表IIIに表わされる特徴的ピークを有する結晶構
造を有する。
【表３】
2005520831.tif 000004
【００１８】
これらのデータによれば、カベルゴリン形態Ｘは、ＸＲＤによって、従来技術に記載の既知溶媒和物Ｖと容易に識別できる新規の結晶性多形体溶媒和物であることが明確に示されている。前記条件下での形態Ｘの形態Ｉへの脱溶媒和および相変換の挙動（図６）には、２θが７.９８８度で主要ピークを有する点に特徴のある形態Ｘの大部分が３０分以内に形態Ｉ（２θピークが９．８７０度および１８.７０７度である点に特徴のある）に変換したことが示されている。この変換は、２θピーク７.９８８度の完全消失によって示されるように１時間以内に完了した。図６には、形態Ｘの形態Ｉへの脱溶媒和および相変換の好ましい動力学が明確に示されている。このデータにはまた、形態Ｘを介して形態Ｉを製造するための極めて有意な短い時間も証明されている。
【００１９】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析
示差走査熱量計のプロフィルは、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ８２２e示差走査熱量
計から得られた。このデータは１０℃／分の加熱ランプで２５〜１５０℃において収集し
た。蓋に針で刺した穴のある溶接密閉された４０μｌのアルミニウムパンを使用した。形態Ｘに関する示差走査熱量計のプロフィル（図４）は、約５３℃に集中する主要な吸熱的熱発生、それに続く約７４℃に集中する小さくて広範な吸熱的熱発生を示している。前者は形態Ｘとトルエンとの共晶融解に相当し、一方後者は気化によるトルエンの緩慢な損失に関係している。本発明の目的に関して、共晶融解は、溶媒含有固形物に会合した溶媒の何れかの有意な損失を伴わない該固形物の均一な液体溶液への変換として定義される。
形態Ｖの示差走査熱量計のプロフィル（図５）は、約６６℃に集中する単一の吸熱的熱発生を示している。この熱発生は、トルエン中の形態Ｖの共晶融解に相当する。図４および図５の比較からもまた、形態Ｘと形態Ｖの識別可能な性質が分かる。
【００２０】
結晶性カベルゴリン形態Ｉを製造するための本発明方法は、トルエン／ヘプタンからの
結晶化を特徴とする。ヘプタンの代わりにヘキサンを使用することもできる。しかし、ヘプタンの方が毒性の点で好ましく、医薬適用により適している。
その方法は、カベルゴリンをトルエンの適量に室温で溶解することからなる。その適量はカベルゴリン１ｇ当りトルエン２.５〜４.０ｇが好ましいが、約３.５ｇがより好まし
い。
【００２１】
出発物質として使用するカベルゴリンは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．,２４，４
２１，（１９８９）に記載の合成によって得られる油状物であるか、またはカベルゴリンの何れかの結晶形態もしくはその混合物、例えば前記文献に記載の方法から得られる形態Ｉ結晶であることができる。得られた溶液を−１０℃より低い温度に冷却し、一夜、好ま
しくは最低１８時間攪拌する。
【００２２】
一夜の保持期間中に、トルエンに溶解したカベルゴリンの溶液はゲルになる。このゲルは、本発明の目的においては、懸濁液内で飽和溶液と平衡している２屈折性固形物の濃厚な非ニュートン懸濁液として定義される。次いで冷ヘプタンまたはヘキサンを、ゲル相中カルゴリン１ｇ当り好ましくは約１０〜２０ｇで、そのゲルに加える。冷ヘプタンまたはヘキサンのこの添加はゲル相の“クエンチング”と称される。このことは、カベルゴリントルエン溶液に関するヘプタンまたはヘキサンの極めて強力な抗溶媒性質について言及している。これらの性質は本質的には、形態Ｘよりも安定であり得る結晶形態へのその後の固相変換のための推進力を排除することにより、前記ゲルのような固形懸濁液を所定の固相中で凍結させるのを促進する。
【００２３】
ヘプタンまたはヘキサンの添加と同時に、ゲルは容易に懸濁可能なスラリーに変化し、次いでそれを周囲温度以下で攪拌する。これらの条件下でトルエン溶媒和物形態Ｘが得られ、それを普通の操作、例えば減圧ろ過または遠心分離により回収し、次いで固形物を純粋なヘプタンまたはヘキサンで洗浄して残留母液および遊離トルエンを除去する。得られた形態Ｘの結晶はそれらの母液から除去されると非常に不安定であり、周囲状況下での保存の下、何ら熱を適用しなくても２４時間以内に形態Ｉに本質的に変換する。しかし、この特定の方法で得られた形態Ｉの結晶は、医薬使用に許容することができないレベルで残留トルエンを含有し、従ってトルエン含量を許容範囲に低下させるために真空オーブン中で固形物を加熱することが好ましい。この乾燥工程は、限定されるものではないが、何れか適当な手段、例えば固形物を加熱すること、固形物の周りの周囲圧力を減少させること、またはそれらの組み合わせによって遂行できる。乾燥圧力および乾燥時間は狭く臨界的ではない。乾燥圧力は約１０１ｋＰａまたはそれより低いのが好ましい。しかし、乾燥圧力が減少するにつれ、乾燥が実施される温度および／または乾燥時間が同様に減少する。特に、トルエンのような高沸点溶媒で湿った固形物の場合、真空乾燥ならばより低い乾燥温度の使用が可能である。圧力と温度の最適の組み合わせは、通常、トルエンの蒸気圧対温度のダイアグラムおよび乾燥機のデザインに関係する操作要因から決定される。乾燥時間は、トルエンの量を製薬的に許容し得るレベルに減少させるに十分でありさえすればよい。固形物を例えばオーブン中で加熱して溶媒を除去する場合、好ましくは約１５０℃を越えない温度が選択される。
【００２４】
あるいはまた、形態Ｉのカベルゴリンは、脱溶媒和と乾燥を組み合わせた工程を介してろ過した直後に得られた溶媒和された結晶形態Ｘから直接製造することができる。形態Ｘから形態Ｉへの脱溶媒和および相変換の非常に速い動力学を考えると、この組み合わせ操作は前記段落に記載の乾燥工程のスキームに何ら変形を必要とせずに実施することができる。
【００２５】
本発明方法によって製造されたカベルゴリン形態Ｉの結晶は、ＷＯ０１／７０７４０に
記載の経路の場合の約６０％に比較して、９０％ｗ／ｗより高い収率において、好ましく
は多形体純度＞９５％、より好ましくは＞９８％を有する。また、トルエン溶媒和物形態Ｘも本発明の目的である。形態ＸのＸ線粉末回折パターン（図１）には結晶構造が示されている。これらのデータは、 カベルゴリン溶媒和物形態ＸがＸＲＤおよびＤＳＣにより
容易に識別され得ることを示している。本発明の溶媒和物Ｘは、カベルゴリンの１モル当り約０.５モルのトルエンからなる一定の組成を有する真の溶媒和物である。ＷＯ０１／７０７４０に記載の知られたヘミ溶媒和物形態との有意の相違は、個々のＸＲＤおよびＤＳＣのスペクトルを見れば容易に認識することができる。
【実施例】
【００２６】
以下の実施例には、本明細書に記載のカベルゴリンの固相形態の製造方法の詳細な記載
が含まれている。これらの詳細な記載は、本発明の範囲内にあり、本発明を説明するためであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。全ての％は、特記しない限り、質量単位である。
【００２７】
実施例１．カベルゴリンの溶媒和された結晶形態Ｘの製造
オーバーヘッド振とう系を具備したジャッケット付の１２５ｍｌ反応器中で、カベルゴリン３ｇをトルエ１０.５ｇに溶解した。１分当り１４２回転の振とうの下で透明な溶液
が得られたら、反応器を−１８℃の設定温度に冷却して反応器内を−１５℃の温度にした。この溶液を一夜（最低１８時間）攪拌した。この期間中に、それは濃厚なゲルに変化した。別の反応器においてヘプタン４５ｇを−１５℃に冷却し、次いで１５分かけて上記のゲルを含有する反応器に移した。得られたスラリーを−１５℃で３.５時間攪拌し、次いで減圧下で操作しながらろ過フラスコ上に排出した。そのケークをヘプタン６ｍｌで洗浄して母液を除去し、過剰のトルエンを固形物から洗浄除去した。これらの固形物を３０分間フィルターから回収した。それらは、図１および表Ｉに示されたＸＲＤデータによって形態Ｘとして同定された。収率は、“トルエン不含”の純粋なカベルゴリンの初期含有量に基づいて約１０２％（ｗ／ｗ）であった。
【００２８】
実施例２．カベルゴリンの結晶形態Ｉの製造
実施例１で得られた結晶溶媒和物形態Ｘを９４.８ｋPaの真空下、周囲温度で２時間真
空オーブンに入れた。次いでその温度を４３℃に上昇し、固形物をさらに２４時間乾燥した。別の２４時間乾燥は６０℃で行った。各相の乾燥後に引き離した固形試料のＸＲＤおよび溶媒含有量の分析では、第１相の乾燥（周囲温度および高真空）後に固形物は形態Ｉに変換したが、しかしトルエン含有量は製品の規格内ではなかった。これらの固形物は全て、第２相の乾燥（高真空下４３℃で２４時間）の後には製品規格を満たした。乾燥後、得られた結晶形態Ｉを図２に示されたＸＲＤデータにより同定した。全収率は純粋なカベルゴリンの初期含有量に基づいて約９３％であった。検定された多形体純度は＞９８％であった。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】実施例１に従って製造された結晶性カベルゴリン溶媒和物形態Ｘの特性を示すピークを表わしているＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図２】実施例２による結晶性カベルゴリン形態Ｉの特性を示すピークを表わしているＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図３】ＷＯ０１／７０７４０に概略された方法に従って製造された形態Ｖと称される初期のトルエン溶媒和物の特性を示すピークを表わしているＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図４】カベルゴリンとトルエンとの共晶融解に関連する熱発生を示す、形態Ｘの示差走査計量計（ＤＳＣ）のプロフィルである。
【図５】カベルゴリンとトルエンとの共晶融解に関連する熱発生を示す、形態Ｖの示差走査計量計（ＤＳＣ）のプロフィルである。
【図６】高真空（９４.８ｋＰａ）下、４３℃における形態Ｘの脱溶媒和相変換の時間経過によって分析された粉末Ｘ線データである。
【図１】
2005520831.tif 000006
【図２】
2005520831.tif 000007
【図３】
2005520831.tif 000008
【図４】
2005520831.tif 000009
【図５】
2005520831.tif 000010
【図６】
2005520831.tif 000011
【国際調査報告】
2005520831.tif 000012