(57)【要約】本質的にエナンチオ的純粋形の（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールおよび薬剤的に許容できるエステルもしくはその塩は、受容体結合種として、例えば、無痛覚媒介の治療剤として；麻酔剤、バルビツレート類、および鎮痛剤などの種々の他の生理活性組成物の使用によって直接または間接的に生じ得る薬物媒介呼吸抑制の軽減、治療、反転、または予防のための、このような種々の他の生理活性組成物との併用投与剤として；受容体および神経伝達物質の機能を立証／アッセイするためのアゴニスト／アンタゴニスト対における共役体として；および薬物嗜癖、心臓障害、アルコール嗜癖、薬物過量、咳、肺浮腫、下痢症、呼吸器障害、および胃腸障害と戦う上での有用性を有する治療剤として、有用性を有する。
2005505575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005505575.tif 000013
すなわち、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの本質的に純粋な化合物または薬剤的に許容できるそのエステルもしくは塩。
【請求項２】
少なくとも９８％のエナンチオ純度を有する（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールまたは薬剤的に許容できるそのエステルもしくは塩。
【請求項３】
少なくとも９９％のエナンチオ純度を有する（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールまたは薬剤的に許容できるそのエステルもしくは塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、およびそのための薬剤的に許容できる担体を含む、薬剤組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の有効量を動物に投与することを含む、動物における痛みを治療する方法。
【請求項６】
動物がヒトである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、非経口投与、腸管外投与、経口投与、直腸投与、局所投与、鼻内投与、眼投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、脊髄投与、髄腔内投与、関節内投与、動脈内投与、クモ膜下投与、舌下投与、口腔粘膜投与、気管支投与、リンパ管投与、および子宮内投与よりなる群から選択される投与様式により投与される請求項５に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の有効量を動物に投与することを含む、それを必要とする動物の受容体媒介の無痛覚をもたらす方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物の有効量を、以下の治療を必要とする被験者に投与することを含む、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、薬物過量、精神病、咳、肺浮腫、胃腸障害、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能障害、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢症、機能性拡延、機能性疼痛、非潰瘍発生消化不良、臓器移植拒絶、皮膚移植拒絶、心臓障害、精神障害、情動障害、認識障害；嘔吐；呼吸抑制；アクネおよび皮膚障害よりなる群から選択される１つ以上の病態の治療方法。
【請求項１０】
（１）呼吸抑制の副作用を有する治療剤の有効量、および
（２）式：
【化２】
2005505575.tif 000014
すなわち、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの化合物または薬剤的に許容できるそのエステルもしくは塩の有効量を含んでなる薬剤組成物を動物に投与することを含み、該化合物が、治療剤の治療効果を妨げることなく、治療剤の呼吸抑制副作用を減じる作用がある、動物の薬剤媒介呼吸抑制を軽減、治療、または予防する方法。
【請求項１１】
治療剤が、麻酔剤、バルビツレート類、および鎮痛剤よりなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療剤が、ｍｕ受容体結合剤である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
治療剤がモルフィン、アルファンタニル、モルフィン−６−グルコロニド、オキシモルホン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、メペリジン、スフェンタニルおよびコデインよりなる群から選択される鎮痛剤を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
呼吸抑制−抑止する候補化合物が、呼吸抑止組成物に応答して、受容体組織において呼吸抑制抑止効果をトランスダクション的に媒介するかどうかを決定するために、受容体組織における呼吸抑制−抑止候補化合物の活性反転アッセイを実施することを含み、前記活性反転アッセイを、式：
【化３】
2005505575.tif 000015
すなわち、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールまたは薬剤的に許容できるそのエステルもしくは塩の抗抑止化合物の不在下および存在下で比較して実施し、候補化合物の活性が、式（Ｉ）の抗抑止化合物存在により組織部位で実質的に反転するかどうかを決定し、それによって、他の治療剤の使用に付随する呼吸抑制作用を抑止するための潜在的生体有効性を所有する呼吸抑制−抑止候補化合物を示す、オピオイド系呼吸抑制−抑止化合物をスクリーニングする方法。
【請求項１５】
（ａ）薬物嗜癖、アルコール嗜癖、薬物過量、精神疾患、咳、肺浮腫、胃腸障害、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能障害、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、下痢症、機能性拡延、機能性疼痛、非潰瘍消化不良、臓器移植拒絶、皮膚移植拒絶、心臓障害、精神障害、情動障害、認識障害；嘔吐；呼吸抑制；アクネおよび皮膚障害よりなる群から選択される病態治療用生理活性剤の有効量；および
（ｂ）式：
【化４】
2005505575.tif 000016
すなわち、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールまたは薬剤的に許容できるそのエステルもしくは塩を含む化合物の有効量、
を含む、薬剤組成物。
【請求項１６】
悪心または嘔吐を誘導することなく、受容体媒介の無痛覚をもたらすために請求項１に記載の化合物の有効量を動物に投与することを含む、悪心または嘔吐を誘導することなく受容体媒介の無痛覚を必要とする動物の受容体媒介の無痛覚をもたらす方法。
【請求項１７】
動物がヒトである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
悪心または嘔吐を誘導することなく、受容体媒介の無痛覚をもたらすために請求項１に記載の化合物の有効量を動物に投与することを含み、悪心または嘔吐を誘導することなく受容体媒介応答を必要とする動物の受容体媒介応答をもたらす方法。
【請求項１９】
受容体媒介応答が、無痛覚、心臓保護、呼吸機能の増大または認識増強を含んでなる請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、受容体結合種として、例えば、無痛法を媒介するｍｕおよび／またはデルタ受容体オピオイド系化合物として；麻酔剤、バルビツレート類、および鎮痛剤などを含む、種々の他の生理活性組成物の使用によって直接または間接的に生じ得る薬物媒介呼吸抑制の軽減、治療、反転、または予防のための、このような種々の生理活性組成物との併用投与のための治療剤として；受容体および神経伝達物質の機能を立証／アッセイするためのアゴニスト／アンタゴニスト対における共役体として；および薬物嗜癖、アルコール嗜癖、心臓障害、薬物過量、精神疾患、咳、肺浮腫、下痢症、呼吸器障害、および胃腸障害と拮抗する上での有用性を有する治療剤として、有用性を有する新規の本質的にエナンチオ的に純粋なジアリールメチルピペラジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
オピオイド生化学研究において、種々の内因性オピオイド化合物および非内因性オピオイド化合物が同定されている。この努力の中で、重要な研究では、特にそれが細胞オピエート受容体および分化した組織オピエート受容体に関する場合は、オピオイドの薬物作用機序を理解することに焦点が当てられてきた。
【０００３】
オピオイド系薬物は特異的薬物種がリガンドとして結合する細胞受容体および分化した組織受容体に関しては結合選択性により典型的に分類される。これらの受容体としては、ｍｕ（μ）受容体、デルタ（δ）受容体、シグマ（σ）受容体およびカッパ（κ）受容体が挙げられる。
【０００４】
モルフィンおよびその類似体などの周知の麻酔性オピエート類は、オピエートｍｕ受容体に対して選択的である。ｍｕ受容体は、無痛覚、呼吸抑制および胃腸通過阻害を媒介し；カッパ受容体は、無痛覚および鎮静を媒介し；シグマ受容体は、種々の生物学的活性を媒介する。
【０００５】
オピオイドデルタ受容体の存在は、デルタ受容体に対するリガンド類である内因性エンケファリンペプチド類の単離および特性化に従って比較的最近の発見である。過去１０年間の研究により、デルタ受容体についての重要な情報が生み出された。デルタ受容体は無痛覚を媒介するが、ｍｕ受容体の挙動特徴における腸管通過阻害を行っているとは考えられない。
【０００６】
オピオイド剤は、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかに特徴づけられることが多い。アゴニストおよびアンタゴニストは、受容体を認識し、それに結合する試剤であり、生化学的／生理学的配列、トランスダクションとして知られている過程に影響を与える（開始または遮断する）。アゴニストは、受容体を含有する組織における神経伝達物質産生の阻害または抑制、例えば、疼痛応答を阻害したり、他の産生関連現象に影響を与える。アンタゴニストもまた、受容体と結合するが、神経伝達物質の産生を阻害しない。このように、アンタゴニストは、受容体部位と結合し、同じ受容体に選択的であるアゴニスト種の結合を遮断する。
【０００７】
ｍｕ受容体活性およびデルタ受容体活性を有するオピオイドジアリールメチルピペラジン類は、米国特許第５，６５８，９０８号（チャングら（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．））に開示されている。しかし、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する、これらの化合物の実験室における合成では、常に光学活性を示さないラセミ混合物が導かれる。対照的に、不斉炭素原子を有する天然由来の化合物は、ほとんど常に光学活性である。
【０００８】
光学活性化合物を記載する上で、接頭辞ＤとＬまたはＲとＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞の（＋）と（−）またはｄとｌは、化合物による面偏光の回転方向を示すために使用され、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けられた化合物は、右旋性である。有機化合物の多くは、光学活性体で存在し、すなわち、それらは、面偏光面を回転させる能力を有する。
【０００９】
所与の化学構造に関して、異なる光学活性化合物は立体異性体と呼ばれ、互いに鏡像であること以外同一である。特定の立体異性体は、鏡像体と呼ぶこともでき、このような異性体の混合物は、エナンチオ混合物またはラセミ混合物と呼ばれる。
【００１０】
たいていの処方薬物の多くがキラリティーを示す製薬分野において、立体化学的な純度は重要である。例証としては、ｄ−鏡像体よりも１００倍有効であることが知られているｌ−体のプロパノロールがある。さらに、ある一定の異性体は単なる不活性というよりもむしろ実際に有害であり得ることから、光学純度は重要である。例えば、サリドマイドのｄ−鏡像体は、妊娠中のつわり抑制のために処方された場合は、安全で有効な鎮静剤であり、対応するｌ−鏡像体は潜在的催奇形物質であると言われてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前述のチャングらの特許は、ジアリールメチルピペラジン類が光学活性体を有し、個々の鏡像体が合成され得ることを認めていたが、本請求項の光学活性体の例を提供していなかった。記載のジアリールメチルピペラジン類のラセミ混合物および含まれる全ての鏡像体は同様の活性を示すことが、今まで一般に結論づけられていたが、本発明のエナンチオ的に純粋なジアリールメチルピペラジンの利用において、予期しない大きな利点があることが本発明により発見された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールのＩＵＰＡＣ名を有する式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2005505575.tif 000003
【００１４】
の構造を有する化合物、または薬剤的に許容できるそのエステル類もしくは塩類に関する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容できるエステル類の例としては、エステル基化のカルボン酸部分の非カルボニル部が、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキ（例えば、フェノキシメチル）、およびアリール（例えば、フェニル）；アルキル−、アリール−またはアリールアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；アミノ酸エステル類（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；ジカルボン酸エステル類（例えば、ヘミコハク酸エステル）；炭酸エステル類（例えば、エトキシカルボニル）；カルバミン酸エステル類（例えば、ジメチルアミノカルボニル、（２−アミノエチル）アミノカルボニル）；および無機エステル類（例えば、モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル）から選択される、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル基のカルボン酸エステル類が挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容できる塩類の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（式中Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基から誘導される塩類が挙げられる。アミノ基の薬剤的に許容できる塩類としては、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ラクトビオン酸、フマル酸、およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸の塩類が挙げられる。ヒドロキシル基を有する化合物の薬剤的に許容できる塩類は、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、またはＮＸ４＋（式中Ｘは、例えばＣ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンと組合わせた前記化合物のアニオンからなる。
【００１７】
治療使用のための、式（Ｉ）の化合物の塩類は薬剤的に許容できる。すなわち、それらは薬剤的に許容できる酸または塩基から誘導される塩類である。しかしながら、薬剤的に許容できない酸または塩基の塩類は、例えば、薬剤的に許容できる化合物の調製または精製において使用されることもある。薬剤的に許容できる酸または塩基から誘導されても、誘導されなくても全ての塩類が、本発明の範囲内にある。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、外因性受容体組合わせ化合物として有用性を有し、オピオイド受容体との結合のために使用できる。さらに、前記化合物は、細胞系または分化した組織系に属する神経伝達物質の機能のトランスダクションアッセイに使用できるアゴニスト／アンタゴニスト対における共役体であり得る。細胞、組織学的および身体的モニタリングおよび評価目的のための受容体アッセイ、分化結合および特異性適用に加えて、上記式（Ｉ）の化合物は、種々の生理的および病態に対する治療薬として有用ならしめる特異的生理活性特性を示す。
【００１９】
式（Ｉ）の分子は、呼吸抑制の減少による無痛法を媒介し、さらに下痢症、精神疾患、無呼吸発作、認識障害、心臓障害、咳、肺浮腫、胃腸障害、脊髄損傷、および薬物嗜癖の治療に有用である。
【００２０】
さらに、本発明は、一態様において（ｉ）呼吸系副作用、筋肉系副作用または悪心副作用を媒介するｍｕ受容体アゴニスト治療剤および（ｉｉ）式：
【００２１】
【化２】
2005505575.tif 000004
【００２２】
すなわち、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの化合物または薬剤的に許容できるそのエステル類もしくは塩類の副作用の軽減、治療、または予防のための有効量を含んでなる薬剤組成物に関する。
【００２３】
さらに、オピオイド受容体の変性または機能不全が、組織または孤立性細胞位置を含む病状に存在し、または関係する範囲で、本発明のオピオイド化合物の同位元素標識物は、診断適用および画像適用、例えば、脳のポジトロン放射形断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを含む診断法における有用性を見出すことができる。
【００２４】
本発明の他の態様は、式：
【００２５】
【化３】
2005505575.tif 000005
【００２６】
すなわち、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールのオピオイド受容体アゴニスト化合物またはそのエステル類もしくは塩類の有効量を投与することを含んでなる無痛法を媒介する方法を包含する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は薬剤的に許容できる担体中で投与できる。
【００２８】
本発明のさらに他の態様は、オピオイドｍｕ受容体アゴニスト治療剤を用いて、治療を必要とする患者を治療する一方、前記オピオイドｍｕ受容体アゴニスト治療剤、呼吸抑制を減じる式：
【００２９】
【化４】
2005505575.tif 000006
【００３０】
を有するオピオイド受容体アゴニストすなわち、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールのオピオイド受容体アゴニスト化合物またはそのエステル類もしくは塩類の有効量を患者に投与することを含んでなる、その投与に付随する呼吸抑制を減じる方法に関する。
【００３１】
本発明のさらに他の態様は、（ａ）薬物嗜癖、アルコール嗜癖、薬物過量、精神疾患、咳、肺浮腫、胃腸障害、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能障害、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、下痢症、機能性拡延、機能性疼痛、非潰瘍発生消化不良、臓器移植拒絶、皮膚移植拒絶、心臓障害、精神障害、情動障害、認識障害；嘔吐；呼吸抑制；アクネおよび皮膚障害よりなる群から選択される病態の治療用生理活性剤の有効量；および（ｂ）式：
【００３２】
【化５】
2005505575.tif 000007
【００３３】
すなわち、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールを含んでなる化合物または薬剤的に許容できるその塩類もしくはエステル類の有効量を含んでなる薬剤組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、式：
【００３５】
【化６】
2005505575.tif 000008
【００３６】
すなわち、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの本質的に鏡像的純粋化合物またはそのエステル類もしくは塩類に関する。
【００３７】
時には以後ＤＰＩ−１２５と称される式（Ｉ）の化合物は、マウス輸精管デルタ受容体サブタイプにおけるデルタオピオイドアゴニストとして、またマウス輸精管デルタ受容体と経験的に区別できるデルタ受容体サブタイプであるマウス脳におけるデルタ受容体アゴニスト、として作用する。前記化合物は、ｍｕオピオイド受容体における活性を有し、カッパ受容体に対していくらか親和性を示す。
【００３８】
受容体結合親和性試験および電気刺激筋収縮試験の阻害などのアゴニスト／アンタゴニスト活性に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験において、式（Ｉ）の化合物は、ナノモルからマイクロモル濃度の範囲にわたって効力を示す。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物とそのエステル類および塩類は、とりわけ鎮痛活性などの薬剤活性を有し、動物、例えば、無痛覚が望まれる病態に関してヒトなどの哺乳動物を治療する上で有用である。
【００４０】
このような治療を必要とする動物における疼痛を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのエステル類もしくは塩類の無痛誘導有効量を動物に投与することを含んでなる。
【００４１】
さらに、式（Ｉ）の化合物およびそのエステル類もしくは塩類は、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患、呼吸機能障害などの炎症疾患、機能性腸疾患などの胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性下痢症、機能性拡延、機能性疼痛、非潰瘍性消化不良などの機能性ＧＩ障害または運動障害あるいは分泌障害に関連する他の障害の予防または治療を含む病態の治療に関し、非体性痛などの疼痛を治療するための鎮痛剤として、臓器移植および皮膚移植の拒絶反応を予防する免疫抑制薬として、心臓障害、薬物およびアルコール嗜癖／過量、精神障害、情動障害、認識障害；咳；肺浮腫；嘔吐；呼吸抑制；および胃腸障害の予防または治療を含む病態の治療に関する治療有用性を有する。
【００４２】
同様に、本発明は、このような病態を有し、このような治療を必要とする被験動物を治療する方法を考慮しており、前記病態に対し治療的に有効である本発明の化合物の有効量をこのような動物に投与することを含んでなる。
【００４３】
本発明の方法により治療を受ける被験動物としては、ヒト被験者および非ヒト被験動物（例えば、トリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ）が挙げられ、被験哺乳動物が好ましく、ヒト被験者が最も好ましい。
【００４４】
治療すべき特定の病態に依って、被験動物に、当業界で過度の実験なしで容易に決定し得る、任意の好適な治療有効用量と安全用量で式（Ｉ）の化合物を投与できる。
【００４５】
一般に、治療使用目的での本発明の化合物の有効用量は、特定の適用、病態または関連する病状に依って本発明の広範囲な実施において広く変えることができるが、本明細書中に記載される各々の関連組成物、および本明細書中に記載される各々の病態の治療における治療利益の達成のために当業界で容易に決定できる式（Ｉ）の化合物およびそのエステル類もしくは塩類の好適な治療用量は、典型的に１日当たり受容個体の体重１キログラムにつき１マイクログラム（μｇ）から１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲、好ましくは１日当たり体重１キログラムにつき５μｇから７５ｍｇの範囲、最も好ましくは１日当たり体重１キログラムにつき１０μｇから５０ｍｇの範囲である。
【００４６】
所望の服用量を、１日を通して適切な間隔で２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の副用量で投与することが好ましい。これらの副用量は、例えば、１単位剤形当り有効成分の１０μｇから１０００ｍｇ、好ましくは５０μｇから５００ｍｇ、より好ましくは５０μｇから２５０ｍｇ、最も好ましくは５０μｇから１０ｍｇを含有する単位剤形で投与できる。他に、受容個体の病態がそれを必要するならば、該用量を連続輸液として投与できる。
【００４７】
投与および剤形の様式は、もちろん所与の治療適用に望ましくかつ有効である化合物の治療量に影響を与える。
【００４８】
例えば、経口投与量は、典型的には同一の有効成分に関して非経口投与法で用いられる投与量の少なくとも２倍、例えば、２〜１０倍である。無痛法を誘導する経口投与において、本発明の化合物の投与量は、ほぼ５〜２００ｍｇ／７０ｋｇ体重／日であり得る。
【００４９】
髄腔内投与量は一般に、非経口投与量に特徴的な量のほぼ約１０％の位数である。錠剤剤形において、無痛覚誘導に好適な典型的有効剤の投与量は、１錠当り１０〜１００ｍｇの位数である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体で投与できるが、同時に薬剤的に許容できるそのエーテル類、エステル類、塩類および生理的機能性誘導体の形態で投与できる。
【００５１】
本発明はまた、有効剤として式（Ｉ）の分子を含んでなる、獣医用およびヒト医療用の双方の医薬品を考慮している。
【００５２】
このような医薬品において、有効剤は、そのための１種以上の薬剤的に許容できる担体ならびに場合によっては任意の他の治療成分と一緒に利用されることが好ましい。前記担体は、製剤の他の成分と相容でき、かつその受容個体に過度に有害とならないという意味で薬剤的に許容できなければならない。前記有効剤は、上記の所望の生理的効果を達成する有効量で、また所望の毎日の用量を達成するのに適切な量で供される。
【００５３】
製剤としては、非経口投与ならびに非腸管投与に好適なものが挙げられ、特定の投与様式としては、経口投与、直腸投与、局所投与、鼻内投与、眼投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、脊髄投与、髄腔内投与、関節内投与、動脈内投与、クモ膜下投与、舌下投与、口腔粘膜投与、気管支投与、リンパ管投与、および子宮内投与が挙げられる。非経口投与ならびに経口投与に好適な製剤が好ましい。
【００５４】
式（Ｉ）の有効剤が、液体溶液を含んでなる製剤に利用される場合、該製剤は非経口的に投与できる点が有利である。有効剤が液体懸濁液製剤において使用される場合、該製剤は経口、直腸または気管支投与できる点が有利である。
【００５５】
有効剤が、粉剤固体の形態で直接利用される場合、該有効剤は、経口または舌下に投与できる点が有利である。他に、該有効剤は、好適なネブライザ装置を含んでなる呼吸回路から患者により吸入される粉剤のガス状分散を形成することにより、担体ガス中の粉剤の噴霧により気管支に投与できる。
【００５６】
幾つかの適用において、リポソームまたは他のカプセル化媒体中、有効剤のカプセル化、または活性化合物の固定化、例えば、蛋白質類、リポ蛋白質類、糖蛋白質類および多糖類から選択されるものなどの好適な生体分子上に共有結合、キレート化、または結合性配位によるなどの「ベクトル化」形態で式（Ｉ）の活性化合物を利用することは有利となり得る。
【００５７】
式（Ｉ）の活性化合物を含んでなる製剤は都合のよいことに、単位剤形で供することができ、薬業界に周知の任意の方法で調製できる。一般にこのような方法としては、活性化合物を１種以上の補助的成分を構成する担体と結びつけるステップを含む。典型的には、製剤を、活性化合物と液体担体、微細に分割された固体担体、またはその双方と均一かつ緊密に結びつけることにより調製し、次に必要ならば、生成物を所望の製剤剤形に形成する。
【００５８】
経口投与に好適な本発明の製剤は、粉剤または顆粒剤として予め決められた量の有効成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、錠剤、またはトローチ剤などの個別単位として；またはシロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または頓服水剤などの水性液または非水性液中の懸濁液として供することができる。
【００５９】
錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分と共に圧縮または成形により製造できる。圧縮錠剤は、好適な機械内で、場合によっては結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または放出剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性化合物と共に圧縮することにより調製できる。粉末化された活性化合物と好適な担体との混合物を含んでなる成形錠剤は、好適な機械内で成形することにより製造できる。
【００６０】
シロップは、活性化合物を、糖、例えば任意の補助成分もまた加えることができるショ糖の濃縮水溶液に加えることにより製造できる。このような補助成分としては、風味剤、好適な保存剤、糖の結晶化阻止剤、ポリヒドロキシアルコール、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどの任意の他の成分の溶解性増加剤が挙げられる。
【００６１】
非経口投与に好適な製剤は、好ましくは、受容個体の血液と等張である（例えば、生理食塩水）活性化合物の滅菌水性製剤を含んでなる。このような製剤は、懸濁化剤および増粘剤、化合物が血液成分または１つ以上の臓器を標的とするためにデザインされているリポソーム類または他の微粒子システムを含むことができる。この製剤は、単位用量または頻回用量形態で提供できる。
【００６２】
鼻内スプレー用製剤は、式（Ｉ）の活性化合物と、保存剤ならびに等張剤との精製水溶液を含んでなる。このような製剤は、鼻粘膜と一致するｐＨおよび等張状態に調整することが好ましい。
【００６３】
直腸投与用製剤は、カカオバター、水素化脂肪、または水素化脂肪族カルボン酸などの好適な担体を有する座薬として提供できる。
【００６４】
眼科用薬剤は、ｐＨおよび等張因子を眼のそれらと合わせるために調整するのが好ましいこと以外は、鼻内スプレーと同様の方法により調製する。
【００６５】
局所用製剤は、鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール類などの１種以上の媒体、または局所薬剤製剤用に使用される基剤に溶解または懸濁させた式（Ｉ）の活性化合物を含んでなる。
【００６６】
経皮吸収用製剤は、セルロース媒体、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのチキソトロピーまたはゼラチン担体中に式（Ｉ）の有効剤を組み込むむことにより調製でき、次いで生じた製剤は、装着者の皮膚との皮膚接触において安全にさせるように適合させた経皮吸収用器具内に詰められる。
【００６７】
前述の成分に加えて、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などから選択された１種以上の補助成分をさらに含むことができる。
【００６８】
本発明はまた、実質的にその立体異性体のない本質的に鏡像的に純粋なオピオイド受容体アゴニストを合成するために、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールまたはそのエステルもしくは塩の調製方法を考慮している。
【００６９】
このような化合物は、少なくとも９８％ＥＥ、最も好ましくは少なくとも９９％ＥＥのエナンチオ純度を有する実質的に純粋な鏡像体で調製することが望ましい。エナンチオ過剰値は、それと共に存在する副異性体のパーセント量を超えた主異性体のの過剰パーセント量の定量測定値を供し、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、キラルガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、キラルシフト試薬などを用いた核磁気共鳴（ＮＭＲ）として、当業界に周知でかつ確立された好適な方法により容易に決定できる。
【００７０】
本発明の鏡像的に純粋な化合物は、ｍｕ受容体アゴニスト、すなわち、種々の鎮痛薬、麻酔薬およびバルビツレート類などの呼吸抑制を媒介する生理活性剤と併用投与できる。モルフィン、アルファンタニル、モルフィン−６−グルコロニド、オキシモルホン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、メペリジン、スフェンタニルおよびコデインなどの大多数の現在使用されている高効力鎮痛薬は、ｍｕ受容体結合化合物である。これらの化合物は十分に立証されているように、無痛覚の媒介には有効性が高い一方、呼吸抑制などの副作用を伴う。本発明による（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールまたはそのエステルもしくは塩は、鎮痛剤がｍｕ受容体結合化合物の使用に通常付随する呼吸抑制副作用などの呼吸抑制を誘導する病態を予防、軽減、減弱、またはさらには排除あるいは反転させる。
【００７１】
このように本発明は、呼吸抑制を媒介する薬剤と（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの併用投与を考慮しており、本発明の化合物を、呼吸抑制媒介剤の使用に付随する呼吸抑制と拮抗するため、例えば、有意に減弱化し、好ましくは実質的に排除するために有効な量で投与する。
【００７２】
したがって、本発明の化合物は、外科手術適用および臨床治療適用において広範囲の有用性を有し、モルフィンおよびフェンタニルのような通常使用される薬剤の使用に付随する不必要な呼吸抑制副作用と拮抗する。
【００７３】
さらに、本発明は、呼吸抑制媒介剤の呼吸抑制作用と拮抗するために組成物中、オピエート鎮痛剤の有効量と（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールまたはそのエステルもしくは塩の有効量との組合わせ含んでなる薬剤組成物を提供する。呼吸抑制と拮抗するために請求された化合物、および「カクテル」薬剤組成物と組合わせた使用は、下記に十分に考察する。
【００７４】
オピエート剤（または他の呼吸抑制媒介化合物）と呼吸抑制と拮抗する式（Ｉ）の化合物またはそのエステルもしくは塩とのこのような組合わせにおいて、呼吸抑制を軽減、治療、または予防するために無痛覚を誘導するオピエート剤の用量および式（Ｉ）化合物またはそのエステルもしくは塩の用量は、独立して決定できる。これら２つの機能に関する用量の個々の制御により、個々の患者を治療する上でより大きな適応性が供される。この個々の制御は、本発明の組合わせ薬剤組成物の利点の１つである。
【００７５】
したがって、本発明の組合わせ薬剤組成物は、（１）呼吸抑制（副）作用、例えば、オピエート鎮痛薬を有する治療剤の有効量、および（２）呼吸抑制を軽減、治療、または予防するための（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールまたはそのエステルもしくは塩の有効量、の組合わせを含んでなる。
【００７６】
無痛覚を媒介し、呼吸抑制を治療、軽減、または予防する方法に加えて、本発明はまた、受容体組織において呼吸抑制組成物に応答して呼吸抑制抑止効果をトランスダクション的に媒介する呼吸抑制−抑止候補化合物の活性反転アッセイを実施することを含んでなる、呼吸抑制−抑止化合物をスクリーニングし、特性化する方法を提供する。
【００７７】
活性反転アッセイを、式（Ｉ）の抗抑止化合物またはそのエステルもしくは塩のの不在下および存在下で比較して実施し、候補化合物の（呼吸抑制）抑止活性が、式（Ｉ）の抗抑止化合物またはそのエステルもしくは塩の存在により受容体システムで著しく反転するかどうかを決定する。そうである場合、該アッセイは、呼吸抑制−抑止候補化合物が他の治療剤の使用に付随する呼吸抑制作用を抑止するための潜在的生物有効性を所有することを示す。
【００７８】
本発明は、前記化合物ならびにそれを含んでなる組成物の調製を詳細に記載する以下の実施例を参照することによりさらに規定される。本発明の目的および意図から逸脱することなく多くの変更を行うことができることは当業者には明らかであろう。
【実施例】
【００７９】
実施例１
以下に（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール製造の合成スキームを示す。
【００８０】
５０００ｍＬのジクロロメタン中、３−ブロモフェノール（４００ｇ、２．３１モル）、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３９１ｇ、２．５４モル）、およびイミダゾール（３４６ｇ、５．０８モル）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応液を２０００ｍＬの水中に注ぎ、層を分離した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×１５００ｍＬ）および水（２×１５００ｍＬ）で洗浄してから、シリカゲル（４００ｇ、シリカ６０、２３０〜４００メッシュ）を通過させた。シリカゲルをジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を合わせ、溶媒を減圧留去して６６９ｇ（９８．４％）の３−（ブロモフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを透明淡黄色液体として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．２（ｓ、６Ｈ）；１．０（ｓ、９Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）；７．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．１（ｍ、２Ｈ）。
【００８１】
４００ｍＬの阻害剤のない無水テトラヒドロフラン中の３−ブロモフェノキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン（１１８ｇ、４００ミリモル）およびジブロモエタン（１５ｇ、８０ミリモル）の混合物を、還流しながら８００ｍＬ阻害剤のない無水テトラヒドロフラン中の巻状マグネシウム溶液（１５．５ｇ、６４０ミリモル）に徐々に加えることにより、臭化３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムを形成した。還流下、１時間攪拌後、淡黄色の透明な混合物を室温まで冷却した。
【００８２】
２回蒸留したチオフェン−３−カルボキサルデヒド（２．４６ｇ、２２ミリモル）、ベンゾトリアゾール（２．６２ｇ、２２ミリモル）、（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−トランスージメチルピペラジン（３．３９ｇ、２２ミリモル、英国ケンブリッジのキロテック・テクノロジー社（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．））およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０９ｍｇ、１．１ミリモル）を１２５ｍＬトルエンに溶解し、緩やかな還流に加熱した。水−トルエン共沸混合物を、２．５時間かけてディーンスターク・トラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）中に採取した。残りの溶媒を減圧留去した。残渣を２５ｍＬの阻害剤のない無水テトラヒドロフラン中に溶解し、これにテトラヒドロフラン中の臭化３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウム（１２５ｍＬ、０．３２Ｍ）を、窒素雰囲気下、２０〜２５℃で加えた。
【００８３】
該反応液を４０℃で２時間攪拌してから、２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。無水硫酸マグネシウム（約５ｇ）およびセライト（約１０ｇ）を加えた。混合物を攪拌、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ溶液（３×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。次にこの溶液を減圧濃縮した。
【００８４】
暗色残渣を５０ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム二水和物（８．６３ｇ、３３ミリモル）を加えた。２時間撹拌後、反応液を濃縮し、残渣を１００ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。混合液を希釈ＮａＨＣＯ３溶液（３×７５ｍＬ）および水（１×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を１００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、１％クエン酸溶液で（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を０．４５ミクロン膜フィルタを通して減圧ろ過し、ろ液を５０％ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ８．５に調整してから、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。溶液を減圧濃縮時、共沸乾燥した。生じた黄褐色ガラス状固体（３．６ｇ、１０．５ミリモル、４７．８％）を４３ｍＬの４５：５５／２−プロパノール：水から結晶化し、２０ｍＬの１：１／２−プロパノール：水から再結晶して、綿毛状白色針状結晶（２．１ｇ、６．１３ミリモル、キラルピペラジンを基準にして２８％）を得た、[α]Ｄ２０＝−８．３３°（無水エタノール、ｃ＝１．０）、
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６〜６．７０（ｍ、３Ｈ）、５．７３〜５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２ＯＳの元素分析計算値：Ｃ、７０．１４；Ｈ、７．６５；Ｎ、８．１８；Ｓ、９．３６％。
実測値：Ｃ、７０．１９；Ｈ、７．５８；Ｎ、８．１２；Ｓ、９．３３％。
【００８５】
本発明は、上記合成化合物およびその使用を包含するが、式（Ｉ）の化合物またはその鏡像体を含むラセミ混合物と比較すると、式（Ｉ）の化合物は、予想もしなかった効力を有する。第一印象として全ての鏡像体および／またはラセミ混合物は、同様のｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏプロフィールを有することが推定し得るが、これは、以下の実施例２〜６に示されるように不変の事例ではない。
実施例２
２つの立体異性に関連したラセミ混合物および含まれる全ての鏡像体を、ラット脳膜（μおよびδオピオイド）およびモルモット小脳（κオピオイド受容体）におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏオピオイド受容体親和性に関して評価した。放射性リガンド結合膜を、ペルフリーズ・バイオロジカル社（ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）（アーカンソー州ロジャース）により供給される、ラット全脳またはモルモット小脳から調製した。組織を５０μｇ／ｍｌ大豆トリプシン阻害剤、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）および１００μＭ  ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ（トリス[ヒドロオキシメチル]アミノメタン）緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。ホモジナイズした脳組織を、５００×ｇで３０分間（４℃）で遠心分離して大きな破片を除いた。上澄液を、１０秒間ポリトロン超音波処理した（２、４℃設定Ｐ．Ｅ．）。次にショ糖溶液を、１０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ショ糖緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて０．３５Ｍの最終濃度まで加え、次いで脳膜を４０，０００×ｇで３０分間（４℃）遠心分離した。次に、５０μｇ／ｍｌ大豆トリプシン阻害剤、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１００μＭ  ＰＭＳＦを含有する１０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で膜ペレットを２回洗浄した。
【００８６】
放射性リガンド結合アッセイを、５０μｇ／ｍｌ大豆トリプシン阻害剤、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１００μＭ  ＰＭＳＦを含有する１０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で実施した。
【００８７】
トリチウム標識されたＤＡＭＧＯ（μ）、デルトルフィン（Ｄｅｌｔｏｒｐｈｉｎ）ＩＩ（δ）、またはニューイングランド・ヌクレア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）から購入したＵ６９５９３（κ）を、０．５×１０−６Ｍナロキソン（Ｎａｌｏｘｏｎｅ）（シグマ・ケミカル社（ＳＩＧＭＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）より購入）により規定された非特異的結合との競合実験（２〜３×１０−１０Ｍの最終濃度）におけるリガンドとして用いた。全ての結合実験を室温で９０分間実施してから、ブランデル・セミオートマチック・セル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｓｅｍｉａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（モデルＭ４８、ブランデル、メリーランド州ガイセルスバーグ）を使用して５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（４℃、ｐＨ７．４）を用いてＧＦ／Ｃグラスファイバー・フィルタ（オレゴン州ヒルスボローのワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））上での迅速ろ過により終了した。ろ液を５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（４℃、ｐＨ７．４）により２回洗浄し、ろ液を液体シンチレーションカクテルに入れ、結合放射活性を、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＬＳ６５００シンチレーションカウンタでカウントした。放射性標識されたＤＡＭＧＯ（μ）、デルトルフィンＩＩ（δ）、またはＵ６９５９３（κ）の結合を阻害する化合物の効力を、全濃度効果曲線から決定した。コンピュータ・プログラム・プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（カリフォルニア州サンディエゴのグラフパッド・ソフトウェア社（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．））により、放射性リガンド結合データの１部位非線形回帰分析を用いてＩＣ５０値を決定した。該ＩＣ５０値を次に、チェング−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いてＫ１値へ変換した（チェング・ワイおよびプルソフ・ダブリューエイチ（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ）（１９７３）、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋ１）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（Ｉ５０）  ｏｆ  ａ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  ２２：３０９９〜３１０８頁）。
【００８８】
以下の化合物を試験した：
化合物１
（ＤＰＩ−１１９７Ｗ９２）鏡像体（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールおよび（＋）３−（（Ｒ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＲＲＳおよびＳＳＲ）を含む、ラセミ混合物（±）３−（（Ｒ＊）−（（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール。
化合物２
（ＤＰＩ−１２５）本発明の鏡像体（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＳＳＲ）。
化合物３
（ＤＰＩ−１６５）化合物１に含まれる鏡像体：（＋）３−（（Ｒ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＲＲＳ）。
化合物４
（ＤＰＩ−１１９８Ｗ９２）鏡像体（＋）３−（（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールおよび（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＲＳＲおよびＳＲＳ）を含む、ラセミ混合物（±）３−（（Ｒ＊）−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール。
化合物５
（ＡＲＤ−４４４）化合物４に含まれる鏡像体：（＋）３−（（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＲＳＲ）。
化合物６
（ＤＰＩ−３５５３Ｗ９２）化合物４に含まれる鏡像体：（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＳＲＳ）。
【００８９】
放射性リガンド結合アッセイの結果を下記の表Ｉに示す。
【００９０】
【表１】
2005505575.tif 000009
【００９１】
結果：各化合物は、被験受容体の種々のタイプに対して明瞭に異なる結合親和性を示すことが明らかである。標識化合物の結合を阻害するために必要な極低濃度により、ｍｕ受容体およびデルタ受容体の双方に対する化合物ＤＰＩ−１２５の強くかつ増加した親和性が示された。ＤＰＩ−１２５のＫｉは、その鏡像体ＤＰＩ−１６５のＫｉのおおよそ１／１０００である。
実施例３
上記に同定された式（Ｉ）の化合物および化合物１、３、４、５および６を、マウス輸精管（マウス輸精管ＥＤ５０）およびモルモット回腸（モルモット回腸ＥＤ５０）を含む種々の受容体システムにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏオピオイド受容体活性について評価した。かかる受容体活性の判定に用いられるアッセイ手順を以下に示す。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏバイオアッセイ：
マウス輸精管（ＭＶＤ、ＣＤ−１株、ノースカロライナ州ラレイグのＨａｒｌａｎ）をマウスから除去し、以下の組成（ミリモル）：ＮａＣｌ、１１７．５；ＫＣｌ、４．７５；ＣａＣｌ２、２．６；ＫＨ２ＰＯ４、１．２０；ＮａＨＣＯ３、２４．５；およびグルコース、１１の修飾Ｍｇ＋＋のないクレブス緩衝液を含有する臓器用バスチャンバ中に０．５ｇの張力で白金電極間に吊るした。緩衝液を９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で飽和し、３７℃に維持した。組織を以下の超最大電圧で刺激した：４００ミリ秒間の１０Ｈｚ連発パルス；１０秒間の連発間隔；および最大電圧で１．０ミリ秒の持続パルス。デルタ受容体活性は、適切な濃度の試験化合物を臓器バスに加えて、次のより高濃度の添加前に最大応答を可能にすることにより決定した。ｍｕ受容体活性を、同様の様式であるが、３μＭ  ＴＩＰＰの存在下で決定した（高選択的デルタアンタゴニスト；ピー・ダブリュー・シラー（Ｐ．Ｗ．Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）、ティー・エム・ディー・ングエン（Ｔ．Ｍ．Ｄ．Ｎｇｕｙｅｎ）、ジー・ウェルトロースカ（Ｇ．Ｗｅｌｔｒｏｗｓｋａ）、ビー・シー・ウィルケス（Ｂ．Ｃ．Ｗｉｌｋｅｓ）、ビー・ジェイ・マースデン（Ｂ．Ｊ．Ｍａｒｓｄｅｎ）、シー・レミュー（Ｃ．Ｌｅｍｉｅｕｘ）およびエヌ・エヌ・チャング（Ｎ．Ｎ．Ｃｈｕｎｇ）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９、１１８７１（１９９２））および１５ｎＭノル−ＢＮＩ（選択的カッパアンタゴニスト；ピー・エス・ポートゲース（Ｐ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ）、エイ・ダブリュー・リプコースキー（Ａ．Ｗ．Ｌｉｐｋｏｗｓｋｉ）およびエイ・イー・タケモリ（Ａ．Ｅ．Ｔａｋｅｍｏｒｉ）、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４０、１２８７頁（１９８７））。
【００９２】
無損傷回腸（長さ約３ｃｍ）をモルモットから切除し、前記輸精管に関して記載されたバスチャンバにおいて１ｇの張力で吊るした。前記回腸を、０．１Ｈｚの電気方形波パルス、超最大電圧で１ミリ秒の持続パルスにより刺激した。
【００９３】
電気誘導筋収縮のパーセント阻害を、累積濃度を変えた化合物について決定した。ＥＤ５０値は、応答に対してプロットされた用量濃度を示す曲線から外挿された（ジェイ・エイ・エイチ・ロード（Ｊ．Ａ．Ｈ．Ｌｏｒｄ）、エイ・エイ・ウォータフィールド（Ａ．Ａ．Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ）、ジェイ・フューズ（Ｊ．Ｈｕｇｈｅｓ）、エイチ・ダブリュー・コステルリッツ（Ｈ．Ｗ．Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ）、Ｎａｔｕｒｅ２６７、４９５頁（１９７７））。この結果を下記の表ＩＩに説明する。
【００９４】
【表２】
2005505575.tif 000010
【００９５】
実施例４
無痛法は、毛細管血ガス分圧（ｐＣＯ２）の同時モニタリングよるラット尾部はさみ試験を用いてアッセイした。この試験時間中、呼吸抑制値も得た。オスのラット（ウィスターハノーバー２００〜３００ｇ）を、２％イソフルラン（マサチューセッツ州スターリングのジェイ・エイ・ウェブスター社（Ｊ．Ａ．Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｉｎｃ．））を用いて麻酔した。採血のため大腿動脈を、ＰＥ５０管を通してカニューレした。外頚静脈もまた、薬物注入のためサイラスティック管を通してカニューレした。術後、麻酔ガスを除去し、ラットをプラスチック製レストレイナー中で６０分間休息させ、血中ガスのベースライン値を確立した。
【００９６】
化合物１〜６を静脈内投与した。侵害受容応答および呼吸値を１〜２時間にわたって得た。動脈血をヘパリンにより予め湿らせたシリンジ中に引き込むために大腿動脈カニューレ化を用いた。次にサンプルを血液ガスアナライザ（Ｐｈ／Ｇａｓアナライザ合成２５モデル、インスツルメンテーション・ラボラトリー）で分析し、呼吸抑制効果を評価した。各回の採血量は０．１５ｃｃであった。シリンジに直ちにキャップをし、血液ガスを５分以内に分析した。シリンジ口の空気に曝された血液を追い出した。血液を、静かに逆さにすることにより混合し、０．１０ｃｃの分割量を血液ガスアナライザに注入した。
【００９７】
ガスアナライザをよく維持して操作した。較正（低、正常および高）を、各試験日の初めに行った。サンプルライン、コオキシメータおよび血液ガス電極を、各試験日の終了時に定期的に清浄した。ヘマトクリット較正（高および低）を毎週を基準に予定し、配管、サンプルおよびはさみバルブは毎月を基準に置き換えた。
【００９８】
動脈クランプを、エスケープ応答が生じるまで（すなわち、尾部フリックまたは発声）の短時間、尾（尾の先端から１インチ）上に置いた。エスケープ応答潜伏時間をストップウォッチによって記録した。不必要な組織損傷を防ぐために２０秒のカットオフ時間を用いた。ラットを、発声または有痛性身体運動の侵害受容応答に関して観察した。有痛応答を引き出す経過時間を秒単位で尾部はさみ潜伏時間として記録した。血液ガスを、尾部はさみ試験とほぼ同時点でモニターした。
【００９９】
無痛覚効力および呼吸抑制のＥＤ５０値は、安全性および呼吸抑制ＥＤ５０値を無痛ＥＤ５０で割るものとして定義される治療比率を計算するために決定した。無痛覚効力（最大有効用量の半分、ＥＤ５０）を、半数の動物が動脈クランプ圧に対して２０秒以内にいずれの侵害受容応答をも示さなかった用量により決定した。表ＩＩＩに示されるように、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの安全率は、予想外にもラセミ混合物および他の被験鏡像体のいずれよりも大きい。
【０１００】
【表３】
2005505575.tif 000011
【０１０１】
上記結果により見ることができるように、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの安全率は、ラセミ混合物よりも少なくとも３倍および他の被験鏡像体化合物のいずれよりも少なくとも６倍高い。したがって、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの使用により、呼吸抑制の実質的なリスク減少を伴う無痛覚の有利効果が供される。
実施例５
尾部はさみ試験および血液サンプルから決定されたＣＯ２濃度の結果を図１〜６にプロットしている。以下の表ＩＶは、簡単なフォーマットでの結果を例示しており、本請求項に記載のエナンチオ化合物である、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの予想外で優れた有効性を示している。
【０１０２】
【表４】
2005505575.tif 000012
【０１０３】
上記の図１〜６に示されるように、鏡像的に純粋な請求項に記載の化合物である、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＤＰＩ−１２５）は、致命的な呼吸抑制なしにより長時間、無痛覚を安全に維持する。３２分間を超える無痛覚を維持した２つの他の化合物は、ラセミ混合物ＤＰＩ−１１９８Ｗ９２（化合物４、（ＲＳＲおよびＳＲＳ））およびその成分の１つＡＲＤ−４４４（化合物５、ＲＳＲ）であったが、被験動物の何匹かは、完全な呼吸抑制（呼吸不全）のため試験期間中に死亡した。ＤＰＩ−１６５（化合物３、（ＲＲＳ））およびＤＰＩ−３５５３Ｗ９２（化合物６、（ＳＲＳ））は、測定可能な鎮痛覚効果および血中ｐＣＯ２レベルに対する効果を生じず、したがって呼吸抑制を生じなかった。ＤＰＩ−１１９７Ｗ９２（化合物１、（ＲＲＳおよびＳＳＲ））は、短時間の限定的無痛覚のみを生じ、試験時間内の３２分までに無痛覚効果は残らなかった。この結果は、他の被験化合物に比較して請求項に記載された化合物の予想外の有効性を明らかに示し、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールは、同じ効果の鎮痛作用に関して他のいずれの被験化合物を超えて、実質的により低い呼吸抑制および死亡率を有するより拡張された鎮痛性を提供する。
実施例６
双方とも有効なｍｕアゴニストであるアルフェンタニルまたはフェンタニルの静脈注入により誘導される呼吸抑制および鎮痛性に対して、請求項に記載された化合物である（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの効果を決定する実験を実施する。呼吸抑制作用は、ｐＣＯ２レベルに関するラット血中ガスを分析することにより測定される。ラット血液サンプルを抜き取り、アルフェンタニル（６ｍｇ／分）の連続静脈注入および請求項に記載された化合物、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの種々の用量の静脈大量注入後のＣＯ２含量を分析する。
【０１０４】
血中ＣＯ２濃度を、アルフェンタニルおよび（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＤＰＩ−１２５）の投与結果である呼吸抑制の兆候として観察する。無痛覚はまた、アルファンタニルにより誘導された無痛覚ではなく、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＤＰＩ−１２５）による呼吸抑制阻害を決定するために、血液を抜き取るのと同時点での尾部はさみ方法により評価される。
【０１０５】
総合的にいえば、請求項に記載された化合物である（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールは、呼吸抑制を減じ、ｍｕオピオイド受容体鎮痛剤の鎮痛作用を維持するために、術中、術後および慢性疼痛適用に臨床上有用である。
実施例７
以下に、請求項に記載された化合物、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＤＰＩ−１２５）の嘔吐作用に対する観察を備える方法を記載している。３匹の成体オスビーグル犬に、用量を段階的に上げて（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＤＰＩ−１２５）を個々に投与した。用量は、強い鎮痛から極度の鎮痛と一致し、嗜眠および鎮静などの明らかな薬理作用を生じると考えられる血中濃度が生じるように選択された。前記化合物を、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝剤で緩衝した滅菌５％デキストロース溶液に溶解し、１〜２分かけて静脈内にゆっくりと大量注入により投与した。第１に、媒体への反応がないことを確認するために、３匹のイヌに５％デキストロースの緩衝液の試験用量を投与した。第２に、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＤＰＩ−１２５）を、７日の間に、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇの用量を段階的に上げて単回注入で投与してから、次の最高用量を供与した。いずれの用量、いずれのイヌにおいても、吐き気または嘔吐は見られなかった。
【０１０６】
イヌおよびヒトの双方において、モルフィンおよびフェンタニルなどの従来のｍｕオピエート類ならびに混合デルタ／ｍｕオピオイド鎮痛剤の悪心嘔吐はよく見られ、その副作用結果は予想されている。イヌは、オピエート類の前催吐性作用に特に鋭敏な種であるとみなされている。上記の試験結果から、（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール（ＤＰＩ−１２５）を含んでなる本発明のよる薬剤組成物が、安全性が優れておリ、オピオイド系鎮痛剤の投与で典型的に生じる悪心や嘔吐の負の副作用が予想外にも排除されることは明らかである。
【０１０７】
典型的に、ｍｕアゴニスト類は、無痛覚の実質的に有利な作用ならびに、呼吸抑制、悪心、嗜癖および依存症などの多くの副作用を生じる。ｍｕアゴニストの不必要な副作用を遮断するために化合物（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールを使用できることにより、呼吸抑制についての懸念が減少するために、医師は鎮痛剤の投与を増加できる。患者が体験する術後の痛みはより少なくなり、病院従事者による術後看護が少なくて済む。ｍｕオピオイド類を服用する患者の総合的ライフスタイルは、化合物（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの併用により著しく改善できる。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】試験動物における無痛覚および呼吸抑制に対するラセミ混合物ＤＰＩ−１１９７Ｗ９２の効果を示す図である。
【図２】試験動物における無痛覚および呼吸抑制に対する本発明化合物の（−）３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノールの有効性の高い結果を示す図である。
【図３】試験動物における無痛覚および呼吸抑制に対するＤＰＩ−１６５の効果を示す図である。
【図４】試験動物における無痛覚および呼吸抑制に対するラセミ混合物ＤＰＩ−１１９８Ｗ９２の効果を示す図である。
【図５】試験動物における無痛覚および呼吸抑制に対するＡＲＤ−４４４の効果を示す図である。
【図６】試験動物における無痛覚および呼吸抑制に対するＤＰＩ−３５５３Ｗ９２の効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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