(57)【要約】  本発明は、置換基が明細書で定義されている通りである式Ｉ又はＩＩのキヌクリジン誘導体、並びにそれらの医薬品としての使用に関する。本発明の化合物は、ｍ３及び／又はｍ２ムスカリン受容体に対して高い親和性を示し、尿失禁の治療に特に適している。
2005512974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又はＩＩの化合物、又は薬剤として許容可能なそれらの塩。
【化１】
2005512974.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はオキシ誘導体であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環又はアラルキルであり；
Ｒ３は、アルキニル、アリール、複素環又はアラルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン又はオキシ誘導体であり；
Ｒ５は、酸素、アルキル又はアラルキルであり、ただし、Ｒ２及びＲ３基は、結合して環を形成していてもよい。］
【請求項２】
Ｒ１は、水素、フルオル、メチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アリール、複素環又はアラルキルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、アルキニル、アリール、複素環又はベンジルである請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ又は（３−メチルベンジル）オキシである請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は、酸素、メチル、又はベンジルである請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、水素、フルオル、メチル、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アリール、複素環又はベンジルであり；
Ｒ３は、アルキニル、アリール、複素環又はベンジルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、フルオロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−Ｏベンジルであり；
Ｒ５は、酸素、メチル又はベンジルである
請求項１から６までのいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が結合している炭素原子は、「Ｒ」立体配置である請求項１から７までのいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，１−ジフェニル−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジフェニル−２−プロピン−１−オール；
４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−（３−メチルフェニル）−１−フェニルプロパ−２−イン−１−オール；
１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−フェニル−１−ヘプチン−３−オール；
１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−フェニル−１−ヘプチン−３−オール；
１−シクロペンチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−シクロオクチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−シクロヘキシル−３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−シクロヘキシル−３−（３−フルオロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニルプロパ−２−イン−１−オール；
（３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−３−フルオロ−３−フェニル−１−プロピニル）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
１−シクロヘキシル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール；
１−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（１Ｒ）−１−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（１Ｓ）−１−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（３Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンアイオダイド；
１−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール；
１−シクロヘプチル−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−プロピン−１−オール；
１−（４−シクロヘプテン−１−イル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−シクロブチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（５−ピリミジニル）−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（４−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール；
１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−プロピン−１−オール；
１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−プロピン−１−オール；
１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−プロピン−１−オール；
１，１−ビス（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（３−チエニル）−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール；
（１Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール；
１，１−ビス（３−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ）−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−プロピン−１−オール；
３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，１−ジチエン−２−イルプロパ−２−イン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール；
（３Ｒ）−３−［３−ヒドロキシ−３，３−ジ（２−チエニル）−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンアイオダイド；
１−（１−アダマンチル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
４−エチル−１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−フェニル−１−ヘキシン−３−オール；
１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−フェニル−６−ヘプテン−１−イン−３−オール；
１−（１，４−ジチエパン−６−イル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−２−プロピン−１−オール；
１−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（８−チアビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−プロピン−１−オール；
１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−フェニル−１−オクチン−３−オール；
１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−５，５−ジメチル−３−（２−チエニル）−１−ヘキシン−３−オール；
１−シクロペンチル−４−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−（２−チエニル）−３−ブチン−２−オール；
１−（５−クロロ−２−チエニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−（２−ピリジニル）−２−プロピン−１−オールからなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
薬物として使用するための請求項１から９までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
薬物を製造するための請求項１から９までのいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
下部尿路障害又は下気道及び上気道、胃腸管の障害、心調律の機能障害、並びに認知、歩行運動、摂食又は就眠の機能不全を引き起こす中枢神経系関連障害に関係する症状を治療するための請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
切迫性及び混合型尿失禁、頻尿、神経因性膀胱又は不安定膀胱、過活動膀胱、反射亢進及び膀胱炎を含む膀胱障害を治療するための請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
式ＩＩＩｂｉｓ、Ｖｂｉｓ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩｂｉｓ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの合成中間体。
【化２】
2005512974.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はオキシ誘導体であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環又はアラルキルであり；
Ｒ３は、アルキニル、アリール、複素環又はアラルキルであり；
Ｒ４’は、ハロゲン又はオキシ誘導体であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン又はオキシ誘導体であり；
Ｒ５は、酸素、アルキル又はアラルキルであり；
Ｒ６ｂは、アルキル又はアラルキルであり、ただし、Ｒ２及びＲ３基は、結合して環を形成していてもよい。］
【請求項１５】
酢酸３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、酢酸（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、ボランと錯体形成した（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール化合物（１：１）、（３Ｒ）−３−エチニル−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンボラン、（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル、（３Ｒ）−３−エトキシ−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（３Ｒ）−３−エチニル−３−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−エチニル−３−フルオロキヌクリジン、酢酸３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピニル、ボランと錯体形成した３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール化合物（１；１）、ボランと錯体形成した｛［３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピニル］オキシ｝酢酸メチル化合物、３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）キヌクリジン−３−オール、ボランと錯体形成した３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）キヌクリジン−３−オール（１：１）、ボランと錯体形成した３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル化合物（１：１）、４−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル、ボランと錯体形成した４−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル（１：１）、ボランと錯体形成した４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル化合物（１：１）、ボランと錯体形成した３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジフェニル−２−プロピン−１−オール化合物（１：１）、ボランと錯体形成した（３Ｒ）−３−メトキシ−３−（３−メトキシ−３，３−ジフェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン化合物（１：１）及び３−シクロヘプチル−１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−５−（トリメチルシリル）−１，４−ペンタジイン−３−オールからなる群から選択される合成中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キヌクリジン誘導体、その調製方法、それを含有する薬剤組成物及び医薬品としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルファ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエチニル）−アルファ−フェニルベンゼンメタノール（すなわち、３−（３’，３’−ジフェニル−３’−ヒドロキシ−１’−プロピニル）キヌクリジン）は、顕著なムスカリン様抗コリン活性を有することで知られている（Ｎ．Ｍ．ＬＩＢＭＡＮ他、Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．、（２０巻（１１号）、１３０８〜１３１２ページ、１９８６年）からの抜粋）。
【０００３】
今回、驚いたことに、前述化合物のある種の類似体が著しく改善された治療特性を示すことが判明した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、一態様では、本発明は、式Ｉ又はＩＩを有する化合物、又は薬剤として許容可能なその塩を提供する。
【化１】
2005512974.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はオキシ誘導体であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環又はアラルキルであり；
Ｒ３は、アルキニル、アリール、複素環又はアラルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン又はオキシ誘導体であり；
Ｒ５は、酸素、アルキル又はアラルキルであり、ただし、Ｒ２及びＲ３基は、結合して環を形成していてもよい。］
【０００５】
以下に示す定義では、別に指定のない限り、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なり、各々は独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環又はオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、又はスルフィニル誘導体であり、各々は、低級アルキル又はアルキルの置換基として後述する他の基から選択される１個又は複数の部分を含むがそれらに限定されない任意の適当な基により場合によって置換されている。
【０００６】
本明細書で使用する用語「アルキル」には、直鎖、分枝鎖もしくは環状部分又はそれらの組合せを有し、１〜２０個の炭素原子、好ましくは非環状アルキルの場合１〜６個の炭素原子、シクロアルキルの場合３〜８個の炭素原子を（これら２つの好ましい場合には、他に特に規定がなければ「低級アルキル」）含む飽和された一価炭化水素ラジカルが含まれると定義され、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル誘導体、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、Ｃ１〜５−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ及びＣ６〜１０−アリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により場合によって置換されているアルキル部分が含まれる。
【０００７】
好ましいアルキル基は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなどの、各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される少なくとも１個の置換基により場合によって置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−又はｔｅｒ−ブチル、及び２，２−ジメチルプロピルである。
【０００８】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、飽和環式又はアダマンチルなどの多環式炭化水素に由来する３〜２０個の炭素の一価の基を指し、アルキル又はアルキル基について上記に記載した他の基から選択される１個又は複数の部分が含まれるがそれらに限定されない任意の適当な基により場合によって置換されていてもよい。非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．２．１］シクロオクチル又はアダマンチルである。
【０００９】
本明細書で使用する用語「アルケニル」には、エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルなどの、少なくとも１個の二重結合を有し、モノ及びジハロビニル（ハロは、フルオロ、クロロ又はブロモである）などのハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール及び複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により場合によって置換されている直鎖及び環式、分枝鎖及び非分枝鎖不飽和炭化水素ラジカルが含まれると定義される。
【００１０】
本明細書で使用する用語「アルキニル」には、例えばエチニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）などの少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、ハロエチニルなどのハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、トリメチルシリル、アリール及び複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により場合によって置換されている直鎖及び環式、分枝鎖及び非分枝鎖不飽和炭化水素ラジカルが含まれると定義される。
【００１１】
架橋基を示す場合、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン、又はＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンもしくはアルキニレン部分を表す。
【００１２】
分枝誘導体が「ｎ」、「ｓｅｃ」、「ｉｓｏ」などの接頭語によって慣習的に限定される（例えば「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）基は、別に指定のない限りｎ体である。
【００１３】
本明細書で使用する用語「アリール」には、フェニル及びナフチルなどの、１〜３個の環からなり、６〜３０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から１個の水素を除去することにより誘導され、各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル誘導体、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜６−ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により場合によって置換されており、ただし、２個以上の置換基がアリール部分に結合する環を形成していてもよい有機ラジカルが含まれると定義される。好ましいアリール基は、各々が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により場合によって置換されているフェニル及びナフチルである。
【００１４】
本明細書で使用する用語「アラルキル」は、式−Ｒ８−アリールの基を表し、ここでＲ８は、Ｃ１〜１２−直鎖もしくは分枝鎖アルキレン、又はＣ２〜１２−直鎖もしくは分枝鎖アルケニレンもしくはアルキニレン基である。非限定的例は、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、アントラセニルメチルである。
【００１５】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【００１６】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を表す。
【００１７】
本明細書で使用する用語「チオール」は、式−ＳＨの基を表す。
【００１８】
本明細書で使用する用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を表す。
【００１９】
本明細書で使用する用語「ニトロ」は、式−ＮＯ２の基を表す。
【００２０】
本明細書で使用する用語「ニトロオキシ」は、式−ＯＮＯ２の基を表す。
【００２１】
本明細書で使用する用語「アミノ」は、式−ＮＨ２の基を表す。
【００２２】
本明細書で使用する用語「アジド」は、式−Ｎ３の基を表す。
【００２３】
本明細書で使用する用語「カルボキシ」は、式−ＣＯＯＨの基を表す。
【００２４】
本明細書で使用する用語「スルホン酸」は、式−ＳＯ３Ｈの基を表す。
【００２５】
本明細書で使用する用語「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を表す。
【００２６】
本明細書で使用する用語「エステル」には、式−ＣＯＯ−Ｒ６ａ（Ｒ６ａは、オキシ誘導体、チオ誘導体又はアミノ誘導体以外のＲ６について上記で定義した通りである）の基が含まれると定義される。
【００２７】
本明細書で使用する用語「オキシ誘導体」には、−Ｏ−Ｒ６ｂ（Ｒ６ｂは、「オキシ誘導体」以外のＲ６について上記で定義した通りである）基が含まれると定義される。非限定的例は、ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートなどのアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、エステルオキシ、アミドオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ又は複素環オキシである。Ｒ６ｂがアルキル、アリール又はアラルキルである−Ｏ−Ｒ６ｂが好ましい。
【００２８】
本明細書で使用する用語「チオ誘導体」には、−Ｓ−Ｒ６ｃ（Ｒ６ｃは、「チオ誘導体」以外のＲ６について上記で定義した通りである）基が含まれると定義される。非限定的例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ及びアリールチオである。
【００２９】
本明細書で使用する用語「アシル誘導体」は、カルボン酸に由来するラジカルを表し、したがって、式Ｒ６ｄ−ＣＯ−（Ｒ６ｄは、Ｒ６について上記で定義した通りであり、水素であってもよい）の基が含まれると定義される。非限定的例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【００３０】
本明細書で使用する用語「アミノ誘導体」には、−ＮＨＲ６ｅ又は−ＮＲ６ｅＲ７ｅ基（Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、それぞれＲ６及びＲ７について上記で定義した通りである）基が含まれると定義される。非限定的例は、モノ−又はジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−及びアリールアミノ又は混合アミノである。
【００３１】
本明細書で使用する用語「スルホニル誘導体」には、式−ＳＯ２−Ｒ６ｆ（Ｒ６ｆは、「スルホニル誘導体」以外のＲ６について上記で定義した通りである）の基が含まれると定義される。非限定的例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル及びアリールスルホニルである。
【００３２】
本明細書で使用する用語「スルフィニル誘導体」には、式−ＳＯ−Ｒ６ｇ（Ｒ６ｇは、「スルフィニル誘導体」以外のＲ６について上記で定義した通りである）の基が含まれると定義される。非限定的例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル及びアリールスルフィニルである。
【００３３】
用語「エーテル」には、１個又は複数の酸素原子によって遮られているＣ１〜５０−直鎖もしくは分枝鎖アルキル、又はＣ２〜５０−直鎖もしくは分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル基又はそれらの組合せからなる群から選択される基が含まれると定義される。
【００３４】
用語「アミド」には、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＮＨＲ６ｈ又は−ＣＯＮＲ６ｈＲ７ｈ基（Ｒ６ｈ及びＲ７ｈは、それぞれＲ６及びＲ７について上記で定義した通りである）基が含まれると定義される。
【００３５】
本明細書で使用する用語「複素環」には、炭素環式環構造を遮る少なくとも１個のＯ、Ｓ及び／又はＮを有し、場合により、炭素環式環構造の炭素のうち１個はカルボニルによって置き換えられていてもよい芳香族又は非芳香族環状アルキル、アルケニル、又はアルキニル部分が含まれると定義される。芳香族複素環の非限定的例は、アルキル又はアルキル基について上記に記載したように場合によって置換されているピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルである。非芳香族複素環の非限定的例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、８−チアビシクロ［３．２．１］シクロオクタニル、１，４−ジチエパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、又は低級アルキル、もしくはアルキル基について上記に記載した他の基から選択される１個又は複数の部分が含まれるがそれらに限定されない任意の適当な基により場合によって置換されていてもよい前記複素環である。また、用語「複素環」には、キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなどの、上記の複素環のいずれかが、アリール環、シクロアルカン環、シクロアルケン環又はその他の単環式複素環から独立して選択される１又は２個の環と縮合し、単環式複素環基がアルキレン基によって架橋されている二環式、三環式及び四環式、スピロ基も含まれる。
【００３６】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル又は−Ｏ−Ｒ６ｂ（Ｒ６ｂは、アルキル基、アシル誘導体又はエステルにより置換されているアルキル基である）であることが好ましく、Ｒ１は、水素、フルオル（ｆｌｕｏｒ）、メチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であることが最も好ましい。
【００３７】
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アリール、複素環又はアラルキルであることが好ましい。Ｒ２は、３〜１５個の炭素原子を含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル又はシクロアルケニル；ハロゲン、アルキル又はトリフルオロメチルなどのハロゲン置換アルキルにより場合によって置換されているフェニル；ハロゲンにより場合によって置換されている複素環；又はベンジルであることがより好ましい。
【００３８】
Ｒ３は、アルキニル、アリール、複素環又はベンジルであることが好ましい。Ｒ３は、２〜５個の炭素原子を含むアルキニル；ナフチル；フェニル；ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、アリールオキシにより置換されているフェニル；複素環；ハロゲン又はニトロにより置換されている複素環；又はベンジルであることがより好ましい。
【００３９】
Ｒ２及びＲ３基が環を形成するように結合している場合、Ｒ２及びＲ３は、フェニル基であることが好ましい。５Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］シクロヘプテニル及び１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］シクロヘプテニルは特に好ましい。
【００４０】
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン又は−Ｏ−Ｒ６ｂ（Ｒ６ｂは、アルキル又はアラルキルである）であることが好ましく、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ又は（３−メチルベンジル）オキシであることが最も好ましい。
【００４１】
Ｒ５は、酸素、アルキル又はアラルキルであることが好ましく、酸素、メチル又はベンジルであることが最も好ましい。
【００４２】
これらの好ましい化合物群のうち１個又は複数の組合せが特に好ましい。
【００４３】
本発明による好ましい化合物は、
Ｒ１は、水素、フルオル、メチル、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アリール、複素環又はベンジルであり；
Ｒ３は、アルキニル、アリール、複素環又はベンジルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、フルオロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−Ｏベンジルであり；
Ｒ５は、酸素、メチル又はベンジルである式Ｉ又はＩＩの化合物である。
【００４４】
Ｒ１は、ヒドロキシ、シアノ又はフルオルであることが特に好ましい。
【００４５】
Ｒ２は、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、１−ブテン−３−イル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘプテニル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、５−ピリミジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−チエニル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、１−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、１，４−ジチエパン−６−イル、チオモルホリノ−４−イル、１−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル又は８−チアビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであることが特に好ましい。
【００４６】
Ｒ３は、エチニル、フェニル、５−ピリミジニル、ベンジル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、シクロヘプチル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−フルオロ−３−ピリジニル、６−フルオロ−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２−チエニル又は３−チエニルであることが特に好ましい。
【００４７】
Ｒ４は、フルオロ又は−ＯＣＨ３であることが特に好ましい。
【００４８】
Ｒ５は、−ＣＨ３であることが特に好ましい。
【００４９】
これらの好ましい化合物群のうち１個又は複数の組合せが特に好ましい。
【００５０】
式Ｉ又はＩＩの化合物は、それらの構造中に少なくとも１個の不斉（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心、すなわちＲ４が結合しているキヌクリジン環の炭素原子を有する。この不斉中心は、Ｒ又はＳ立体配置のどちらで存在してもよく、前記のＲ及びＳ表示法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５巻、１１〜３０ページ、１９７６年に記載の規則に従って使用する。
【００５１】
前述のすべての範囲において、Ｒ４が結合している炭素原子は、「Ｒ」立体配置であることが好ましい。
【００５２】
置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の性質に応じて、これらの置換基が結合している炭素原子も不斉中心になりうる。この不斉中心は、Ｒ又はＳ立体配置のどちらで存在してもよい。この第二の不斉中心は、「Ｒ」立体配置であることが好ましい。
【００５３】
また、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物の鏡像異性体及びジアステレオ異性体などのすべての立体異性体又はそれらの混合物に関する（立体異性体のすべての可能な混合物が含まれる）。
【００５４】
さらに、アルケニル基を含む式Ｉ又はＩＩのある種の化合物は、Ｚ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｍｅｎ））又はＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））異性体として存在することがある。どの場合にも、本発明には、混合物と個々の異性体の双方が含まれる。
【００５５】
本発明に関して１個又は複数の化合物に言及することは、特定の異性体について具体的に言及する場合を除いていては、その可能な異性体及びそれらの混合物の各々にその化合物を包含することを意図している。
【００５６】
最も好ましい化合物は、
３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，１−ジフェニル−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジフェニル−２−プロピン−１−オール；
４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−（３−メチルフェニル）−１−フェニルプロパ−２−イン−１−オール；
１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−フェニル−１−ヘプチン−３−オール；
１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−フェニル−１−ヘプチン−３−オール；
１−シクロペンチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−シクロオクチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−シクロヘキシル−３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−シクロヘキシル−３−（３−フルオロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニルプロパ−２−イン−１−オール；
（３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−３−フルオロ−３−フェニル−１−プロピニル）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
１−シクロヘキシル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール；
１−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（１Ｒ）−１−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（１Ｓ）−１−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
（３Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンアイオダイド；
１−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール；
１−シクロヘプチル−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−プロピン−１−オール；
１−（４−シクロヘプテン−１−イル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−シクロブチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（５−ピリミジニル）−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（４−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール；
１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−プロピン−１−オール；
１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−プロピン−１−オール；
１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−プロピン−１−オール；
１，１−ビス（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（３−チエニル）−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール；
（１Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール；
１，１−ビス（３−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ）−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−プロピン−１−オール；
３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，１−ジチエン−２−イルプロパ−２−イン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール；
（３Ｒ）−３−［３−ヒドロキシ−３，３−ジ（２−チエニル）−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンアイオダイド；
１−（１−アダマンチル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
４−エチル−１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−フェニル−１−ヘキシン−３−オール；
１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−フェニル−６−ヘプテン−１−イン−３−オール；
１−（１，４−ジチエパン−６−イル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−２−プロピン−１−オール；
１−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール；
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（８−チアビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−プロピン−１−オール；
１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−フェニル−１−オクチン−３−オール；
１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−５，５−ジメチル−３−（２−チエニル）−１−ヘキシン−３−オール；
１−シクロペンチル−４−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２−（２−チエニル）−３−ブチン−２−オール；
１−（５−クロロ−２−チエニル）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−（２−ピリジニル）−２−プロピン−１−オールである。
【００５７】
本発明による「薬剤として許容可能な塩」には、式Ｉ又はＩＩの化合物が形成することができる治療上活性で無毒性の塩基及び酸塩が含まれる。
【００５８】
塩基として遊離型で生じる酸付加塩型の式Ｉ又はＩＩの化合物は、無機酸、例えば塩化水素酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などで遊離塩基を処理することによって得ることができる。
【００５９】
酸性プロトンを含有する式Ｉ又はＩＩの化合物は、適切な有機及び無機塩基で処理することにより、治療上活性で無毒性の塩基付加塩体、例えば金属塩又はアミン塩に変換することができる。適切な塩基塩体には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、及び例えばアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。
【００６０】
逆に、前記の塩を、適切な塩基又は酸で処理することにより遊離の形に変換することができる。
【００６１】
式Ｉ又はＩＩの化合物及びそれらの塩は、溶媒和物の形であってもよく、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。
【００６２】
また、本発明には、式Ｉ又はＩＩの化合物のプロドラッグ体も本発明の範囲、並びに下位の様々な範囲及び群に含まれる。
【００６３】
本発明で使用する用語「プロドラッグ」には、例えば血液中の加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて速やかに本発明による親化合物に変換される化合物形態が含まれる。プロドラッグは、薬理作用を示す前に生体内変換によって改変される基を有する化合物である。そのような基には、容易に酸化される、環化される又は切断される部分が含まれ、生体内変換後の化合物は薬理学的に活性のままである、あるいは薬理学的に活性となる。例えば、代謝的に切断可能な基は、当業者によく知られている種類の基を形成する。それらには、アルカノイル（すなわち、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、無置換及び置換炭素環式アロイル（ベンゾイル、置換ベンゾイル並びに１−及び２−ナフトイル）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）、トリアルキルシリル（トリメチル−及びトリエチルシリルなど）、ジカルボン酸と形成されるモノエステル（スクシニルなど）、リン酸エステル、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルホニル、スルフィニルなどのような基が含まれるが、これらに限定されるものではない。生体内変換可能な基を有する化合物は、生体内変換可能な基の存在によって親化合物に付与される溶解性及び／又は吸収速度の増大の結果として生物学的利用能の改善を示すという利点を有している。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの第１４巻；「ドラッグデザインにおける生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年。
【００６４】
また、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物を調製する方法にも関する。
【００６５】
本発明による式Ｉ又はＩＩの化合物は、合成有機化学の当業者に理解されているように、従来の方法と同じように調製することができる。
【００６６】
以下のプロセス記述は、特定の合成経路を例示的に示している。当業者には、他の代替法及び／又は類似法は直ちに明らかであろう。置換基の意味と併せて本明細書で使用する「＝」は、「である」を意味し、「≠」は、「以外である」を意味する。
【００６７】
一実施形態によれば、一般式Ｉ（Ｒ１は、ヒドロキシである）を有する化合物は、下式に従い、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶのケトンと反応させることによって調製することができる。
【化２】
2005512974.tif 000004
【００６８】
この反応は、Ｕｎｔｅｒｈａｌｔ  Ｂ．、Ｍｉｄｄｅｌｂｅｒｇ  Ｃ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．、３２７巻（２号）、１１９〜１２０ページ、１９９４年又はＨｅｎｎｉｏｎ  Ｇ．Ｆ．、Ｂｏｉｓｓｅｌｌｅ  Ａ．Ｐ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２６巻、２６７７〜２６８１ページ、１９６１年に記載されているように、ブチルリチウム又は臭化エチルマグネシウムなどの強塩基の存在下、−４０℃から室温において不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行うことができる。
【００６９】
式ＩＶの化合物は市販されているか、当業者に知られているどの従来法のもとでも調製することができる。
【００７０】
式ＩＩＩの化合物は、以下のプロセスの１つによって調製することができる。
【００７１】
Ｒ４＝ＯＨである式ＩＩＩの化合物は、特許出願ＷＯ９４２５４５９−Ａ１又はＣｏｏｐｅ  Ｊ．Ｆ．、Ｍａｉｎ  Ｂ．Ｇ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、６巻（６号）、１３９３〜１３９８ページ、１９９５年に記載の手順に従って調製することができる。
【００７２】
分離を目的とする場合、Ｒ４＝ＯＨである式ＩＩＩのラセミ化合物（又は、任意の割合の鏡像異性体混合物）は、当業者に知られている従来のどのような手順に従っても対応する酢酸エステルに変換することができる。逆相モード又は好ましくはダイレクトモードのキラルな相でのクロマトグラフィー分離を用いることが最も好ましいこのラセミ化合物（又は、任意の割合の鏡像異性体混合物）の鏡像異性体への分割と、続く脱保護のステップにより、Ｒ４＝ＯＨである式ＩＩＩの鏡像異性体が得られる。
【００７３】
Ｒ４＝−ＯＲ６ｂ（Ｒ６ｂは、アルキル基、アリール基又はアラルキル基である）である式ＩＩＩの化合物は、下式に従い、Ｒ４＝ＯＨである式ＩＩＩの対応化合物を変換することによって得ることができる。
【化３】
2005512974.tif 000005
【００７４】
式Ｖの化合物は、Ｓｔｏｔｔｅｒ  Ｐ．Ｌ．、Ｆｒｉｅｄｍａｎ  Ｍ．Ｄ．、Ｄｏｒｓｅｙ  Ｇ．Ｏ．、Ｓｈｉｅｌｙ  Ｒ．Ｗ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｒ．Ｆ．、Ｍｉｎｔｅｒ  Ｄ．Ｅ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２５巻、２５１〜２５８ページ、１９８７年に記載の手順に従って調製することができる。
【００７５】
式ＶＩの化合物は、当業者に知られているどの従来法のもとでも式Ｖの化合物をアルキル化することによって調製することができる。
【００７６】
Ｒ４＝ＯＲ６ｂである式ＩＩＩの化合物は、０℃から室温においてアセトン／エーテルの混合物中、酸（トリフルオロ酢酸又はＨＣｌ  ５Ｍ）の存在下で式ＶＩの化合物の脱錯体化（ｄｅｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）によって得ることができる。
【００７７】
Ｒ４＝ハロゲンである式ＩＩＩの化合物は、Ｒ４＝ＯＨである式ＩＩＩの対応化合物の、例えばＲ４＝Ｆの場合にはＤＡＳＴによるハロゲン化によって調製することができる。この反応は、−７０℃から室温において不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で行うことができる。
【００７８】
別の実施形態によれば、Ｒ１はアルキル、シアノ又はオキシ誘導体を表し、Ｒ４＝ＯＲ６ｂ（Ｒ６ｂは、アルキル基、アリール基又はアラルキル基である）である一般式Ｉを有する化合物は、下式に従い、式ＶＩＩのボラン錯体の脱保護によって調製することができる。
【化４】
2005512974.tif 000006
【００７９】
この反応は、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）などの強酸の存在下、−５℃から室温においてアセトン及びエーテルの混合物中で行うことができる。
【００８０】
Ｒ１がオキシ誘導体を表す式ＶＩＩの化合物は、当業者に知られているどの従来法のもとでもＲ１＝ＯＨである式ＶＩＩＩの対応化合物を変換することによって調製することができる。
【化５】
2005512974.tif 000007
【００８１】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物を、Ａにおいてすでに記載した式ＩＶのケトンと反応させることによって調製することができる。
【００８２】
別の実施形態によれば、Ｒ１はヒドロキシを表し、Ｒ４はオキシ誘導体を表す一般式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ１はハロゲンを表す対応化合物にとって重要な合成中間体である。
【００８３】
このハロゲン化は、不活性雰囲気中、−７０℃から室温において不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、Ｒ１＝Ｆの場合には例えばＤＡＳＴにより行うことができる。
【００８４】
別の実施形態によれば、Ｒ１はヒドロキシを表し、Ｒ４はオキシ誘導体を表す一般式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ１は水素を表す対応化合物にとって重要な合成中間体である。
【００８５】
この変換は、Ｂａｔｔ  Ｄ．Ｇ．、Ｍａｙｎａｒｄ  Ｇ．Ｄ．、Ｐｅｔｒａｉｔｉｓ  Ｊ．Ｊ．、Ｓｈａｗ  Ｊ．Ｅ．、Ｇａｌｂｒａｉｔｈ  Ｗ．、Ｈａｒｒｉｓ  Ｒ．Ｒ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３巻、３６０〜３７０ページ、１９９０年に記載の手順に従って行うことができる。
【００８６】
別の実施形態によれば、Ｒ２又はＲ３が（トリメチルシリル）エチニルを表す一般式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ２又はＲ３がエチニルを表す対応化合物にとって重要な合成中間体である。
【００８７】
この変換は、当業者に知られているどのような手順に従っても行うことができる。
【００８８】
別の実施形態によれば、Ｒ２又はＲ３が１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルを表す一般式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ２又はＲ３が４−ピペリジニルを表す対応化合物にとって重要な合成中間体である。
【００８９】
この変換は、当業者に知られているどのような手順に従っても行うことができる。
【００９０】
別の実施形態によれば、Ｒ１が、ＣＨ３又はＣＮを表し、Ｒ４＝ＯＨである一般式Ｉを有する化合物は、下式に従い、式ＩＸの化合物をキヌクリジノンと反応させることによって調製することができる。
【化６】
2005512974.tif 000008
【００９１】
この反応は、Ｇｒａｎｇｉｅｒ  Ｇ．、Ｔｒｉｇｇ  Ｗ．Ｊ．、Ｌｅｗｉｓ  Ｔ．、Ｒｏｗａｎ  Ｍ．Ｇ．、Ｐｏｔｔｅｒ  Ｂ．Ｖ．Ｌ．、Ｂｌａｇｂｒｏｕｇｈ  Ｉ．Ｓ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３９巻（８号）、８８９〜８９２ページ、１９９８年に記載の手順に従って行うことができる。
【００９２】
式ＩＸの化合物は、以下のプロセスの１つによって調製することができる。
【００９３】
Ｒ１＝ＣＨ３である式ＩＸの化合物は、Ｄｅｈｍｌｏｗ  Ｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、５６３〜５６６ページ、１９７１年に記載の手順に従って調製することができる。
【００９４】
Ｒ１＝ＣＮである式ＩＸの化合物は、下式に従って調製することができる。
【化７】
2005512974.tif 000009
【００９５】
式ＸＩの化合物は、Ａｒｕｍｕｇａｍ  Ｓ．、Ｖｅｒｋａｄｅ  Ｊ．Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２巻（１４号）、４８２７〜４８２８ページ、１９９７年に記載の手順によって調製することができる。
【００９６】
式ＩＸの化合物は、室温において不活性雰囲気中、（ＸＩ）を無水ＴＨＦに溶かしたｔＢｕＯＫと反応させることによって調製することができる。
【００９７】
別の実施形態によれば、Ｒ５＝Ｏである一般式（ＩＩ）を有する化合物は、式Ｉの対応化合物の酸化によって調製することができる。この反応は、酸化剤として過酸化水素、及び触媒量のメチルトリオキソレニウムを用い、室温におけるエタノール中の反応によって行うことができる。
【００９８】
別の実施形態によれば、Ｒ５がアルキル又はアラルキルを表す一般式（ＩＩ）を有する化合物は、式Ｉの対応化合物のアルキル化によって調製することができる。この反応は、当業者に知られているどのような手順に従っても行うことができる。
【００９９】
本発明による調製プロセスでは、反応生成物は、反応媒体から単離し、必要な場合には、当業者に一般的に知られている、例えば抽出、結晶化、蒸留、粉砕及びクロマトグラフィー、又はそれらの任意の組合せなどの方法に従ってさらに精製することができる。
【０１００】
式Ｉ又はＩＩの化合物が１つ又はいくつかの不斉中心を含み、非立体選択的な合成方法が用いられた場合、立体異性体の混合物の分割は、逆相モード又は好ましくはダイレクトモードのアキラルな又はキラルな相でのクロマトグラフィー分離を用いることが好ましい、ジアステレオマーの混合物からそれらの構成ラセミ化合物への逐次分離を一般的に含む１つ又はいくつかのステップと、続く逆相モード又は好ましくはダイレクトモードのキラルな相でのクロマトグラフィー分離を用いることが最も好ましい、各ラセミ化合物をその鏡像異性体へと分割する少なくとも１個の最終ステップによって最も良く行うことができる。あるいは、部分的に立体選択的な合成方法が用いられた場合、最終ステップは、逆相モード又は好ましくはダイレクトモードのアキラルな又はキラルな相でのクロマトグラフィー分離を用いることが好ましいジアステレオマーの分離であってもよい。
【０１０１】
特に、本発明は、上記のプロセス中で調製される合成中間体にも関する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩｂｉｓ、Ｖｂｉｓ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩｂｉｓ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩの合成中間体にも関する。
【０１０３】
【化８−１】
2005512974.tif 000010
【化８−２】
2005512974.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はオキシ誘導体であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環又はアラルキルであり；
Ｒ３は、アルキニル、アリール、複素環又はアラルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン又はオキシ誘導体であり；
Ｒ４’は、ハロゲン又はオキシ誘導体であり；
Ｒ５は、酸素、アルキル又はアラルキルであり；
Ｒ６ｂは、アルキル又はアラルキルであり、
ただし、Ｒ２及びＲ３基は、結合して環を形成していてもよい。］
【０１０４】
本発明は、Ｒ４’がＯＲ６ｂ（Ｒ６ｂは、アルキル基又はアラルキル基である）である式ＩＩＩｂｉｓを有する合成中間体に関することが好ましい。
【０１０５】
本発明は、Ｒ１がアルキル、シアノ又はオキシ誘導体であり、Ｒ４がＯＲ６ｂ（Ｒ６ｂは、アルキル基又はアラルキル基である）である式ＶＩＩｂｉｓを有する合成中間体に関することが好ましい。
【０１０６】
本発明は、Ｒ６ｂがアルキル基を表す式ＶＩＩを有する合成中間体に関することが好ましい。
【０１０７】
本発明は、Ｒ１がＣＨ３である式ＩＸを有する合成中間体に関することが好ましい。
【０１０８】
合成中間体は、［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］（フェニル）メタノン、シクロブチル（２−ピリジニル）メタノン、（５−クロロ−２−チエニル）（２−ピリジニル）メタノン、３，３−ジメチル−１−（２−チエニル）−１−ブタノン、３，５，５−トリメチル−１−（２−チエニル）−１−ヘキサノン、シクロヘプチル（２−チエニル）メタノン、２−シクロペンチル−１−（２−チエニル）エタノン、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノン、シクロヘプチル（３−ピリジニル）メタノン、４−シクロヘプテン−１−イル（フェニル）メタノン、フェニル（８−チアビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メタノン、１−シクロヘプチル−２−ブチン−１−オン、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）（フェニル）メタノン、４−ベンゾイル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−シクロヘプチル−３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−オン、シクロヘプチル（１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）メタノン、フェニル［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］メタノン、（４−フルオロフェニル）（２−フルオロ−３−ピリジニル）メタノン、（４−フルオロフェニル）（６−フルオロ−３−ピリジニル）メタノン、（６−フルオロ−３−ピリジニル）（フェニル）メタノン、シクロヘプチル（２−フルオロ−３−ピリジニル）メタノン、シクロヘプチル（５−ピリミジニル）メタノン、３，４−ジブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル、２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル、酢酸３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、酢酸（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、ボランと錯体形成した（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール化合物（１：１）、（３Ｒ）−３−エチニル−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンボラン、（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル、（３Ｒ）−３−エトキシ−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（３Ｒ）−３−エチニル−３−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−エチニル−３−フルオロキヌクリジン、酢酸３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピニル、ボランと錯体形成した３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール化合物（１；１）、ボランと錯体形成した｛［３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピニル］オキシ｝酢酸メチル化合物、３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）キヌクリジン−３−オール、ボランと錯体形成した３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）キヌクリジン−３−オール（１：１）、ボランと錯体形成した３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル化合物（１：１）、４−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル、ボランと錯体形成した４−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル（１：１）、ボランと錯体形成した４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル化合物（１：１）、ボランと錯体形成した３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジフェニル−２−プロピン−１−オール化合物（１：１）、ボランと錯体形成した（３Ｒ）−３−メトキシ−３−（３−メトキシ−３，３−ジフェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン化合物（１：１）及び３−シクロヘプチル−１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−５−（トリメチルシリル）−１，４−ペンタジイン−３−オールからなる群から選択されることが好ましい。
【０１０９】
今回、式Ｉ又はＩＩの化合物及びそれらの薬剤として許容可能な塩が、様々な薬剤適応症に有用であることが判明した。
【０１１０】
特に、本発明は、式ＩもしくはＩＩの化合物又は薬剤として許容可能なそれらの塩の治療上の使用に関する。
【０１１１】
本発明による化合物は、ヒトｍ３ムスカリン受容体に対する高い親和性を有している（０．１ｎＭまで）。これらの化合物は、１μＭにおいて非ムスカリン受容体（５５検体）を認識せず、これらが極めて選択的なムスカリン受容体のリガンドであることを示している。また、これらの化合物は、受容体サブタイプにより選択性は変化するもののｍ１、ｍ２、ｍ４及びｍ５受容体も認識する。
【０１１２】
好ましい化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてモルモット膀胱のカルバコール誘発性収縮に拮抗し、最も活性な化合物は、尿失禁の治療に現在使用されている薬剤であるオキシブチニン及びトルテロジンよりも少なくとも１０倍強力なムスカリン性拮抗薬であることが証明された。最も有効な拮抗薬は、ラット及び／又はモルモットで行った膀胱内圧測定法に基づいてｉｎ  ｖｉｖｏにおける強力な膀胱抗収縮剤であり、臨床基準品より１０倍強力であることが証明された。
【０１１３】
本発明による化合物は、下部尿路障害ばかりでなく、下気道及び上気道、胃腸管の障害、心調律の機能障害、並びに認知、歩行運動、摂食又は就眠の機能不全を引き起こすＣＮＳ（中枢神経系）関連障害に関係する症状の治療に有用である。
【０１１４】
本発明による化合物は、切迫性及び混合型尿失禁、頻尿、神経因性膀胱又は不安定膀胱、過活動膀胱、反射亢進及び膀胱炎を含む膀胱障害の治療に使用することができる。
【０１１５】
本発明による化合物は、喘息、慢性気管支炎、鼻炎、咳嗽及び特に慢性閉塞性肺疾患などの気道狭窄又は／及び粘液分泌過多に伴う疾患の治療に使用することができる。
【０１１６】
本発明による化合物は、過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎及び消化性潰瘍などの腸管運動過剰に伴う胃腸障害の治療に使用することができる。
【０１１７】
本発明による化合物は、老年痴呆及びアルツハイマー病におけるなどの、皮質のコリン作動性ニューロンの劣化又は欠乏が原因である認知障害の治療に使用することができる。
【０１１８】
本発明による化合物は、黒質線条体におけるドーパミン作動性ニューロンの劣化が原因であると考えられているパーキンソン病及び運動障害（ｄｙｓｋｉｎｉｓｉａ）の治療に使用することができる。
【０１１９】
本発明による化合物は、肥満症、過食症、代謝症候群の治療に使用することができる。
【０１２０】
本発明による化合物は、睡眠障害の治療に使用することができる。
【０１２１】
本発明による化合物は、心臓の支配的な自律神経性の影響が迷走神経を介して洞徐脈又は結節性洞徐を引き起こしている急性心筋梗塞の緊急治療に使用することができる。
【０１２２】
本発明は、薬物を製造するための式ＩもしくはＩＩの化合物又は薬剤として許容可能なそれらの塩の使用に関する。
【０１２３】
また、本発明は、下部尿路障害ばかりでなく、下気道及び上気道、胃腸管の障害、心調律の機能障害、並びに認知、歩行運動、摂食又は就眠の機能不全を引き起こすＣＮＳ（中枢神経系）関連障害に関係する症状を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物において、治療量の式ＩもしくはＩＩの化合物又は薬剤として許容可能なそれらの塩のうち少なくとも１種の化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【０１２４】
本発明の方法は、前述の状態又は障害に苦しむ哺乳動物（好ましくはヒト）に、障害又は状態を軽減又は予防するのに十分な量で本発明による化合物を投与することを含む。
【０１２５】
化合物は、単位剤型につき活性成分０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇを含有する単位剤型が含まれるが、それらに限定されない適当などのような単位剤型でも都合良く投与される。
【０１２６】
本明細書で使用する用語「治療」には、治癒的治療及び予防的治療が含まれる。
【０１２７】
「治癒的」は、障害又は状態のうち現在の症候性発作を治療する際の有効性を意味する。
【０１２８】
「予防的」は、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。
【０１２９】
前述の適応症のいずれかにおける活性は、特定の適応症について当業者に知られている方法及び／又は一般的な臨床試験の設計で適当な臨床試験を行うことによって決定できることは言うまでもない。
【０１３０】
疾患を治療する場合、式ＩもしくはＩＩの化合物又はそれらの薬剤として許容可能な塩は、有効な１日投与量で用い、薬剤組成物の形態で投与することができる。
【０１３１】
したがって、本発明の別の実施形態は、薬剤として許容可能な希釈剤又は担体と併せて有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物又は薬剤として許容可能なそれらの塩を含む薬剤組成物に関する。
【０１３２】
本発明による薬剤組成物を調製するためには、当業者に知られている従来の薬剤配合技法に従い、１種又は複数の式ＩもしくはＩＩの化合物又は薬剤として許容可能なそれらの塩を、薬剤用希釈剤又は担体とよく混ぜる。
【０１３３】
適当な希釈剤及び担体は、望ましい投与経路、例えば、経口、直腸、又は非経口投与によって広範囲な形態をとることができる。
【０１３４】
本発明による化合物を含む薬剤組成物は、例えば、経口的に又は非経口的に、すなわち静脈内に、筋肉内にもしくは皮下に、くも膜下に、膣に、膀胱内にもしくは経皮的に投与することができる。
【０１３５】
経口投与に適している薬剤組成物は、固形剤又は液剤のどちらでもよく、錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル錠、液剤、シロップ剤などの形態であってよい。
【０１３６】
この目的で、活性成分は、デンプン又は乳糖などの不活性希釈剤又は無毒性の薬剤として許容可能な担体と混合することができる。場合により、これらの薬剤組成物は、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロース又はサッカリンなどの甘味料、又は着色剤又はペパーミントもしくはサリチル酸メチルなどの矯味剤も含有することができる。
【０１３７】
また、本発明は、制御された方法で活性物質を放出することができる組成物も企図している。非経口投与に使用することができる薬剤組成物は、一般的にアンプル、使い捨て注射器、ガラスもしくはプラスチックバイアル又は注入容器に入っている水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤などの従来の形態である。
【０１３８】
活性成分の他に、これらの液剤又は懸濁剤は、注射用蒸留水、生理的食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の合成溶媒、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩などの緩衝液及び塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの浸透圧を調整するための試剤も場合によって含有することができる。
【０１３９】
これらの薬剤形態は、薬剤師によって日常的に用いられる方法を用いて調製される。
【０１４０】
薬剤組成物中の活性成分の量は、広範囲な濃度範囲の中にあり、患者の性別、年齢、体重及び病状、並びに投与の方法によって異なる。したがって、経口投与のための組成物における式Ｉの化合物の量は、少なくとも０．５重量％であり、組成物の総重量に対して８０重量％までとすることができる。
【０１４１】
好ましい経口組成物の場合、１日投与量は、式Ｉ又はＩＩの化合物０．０１から１０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲にある。
【０１４２】
非経口投与のための組成物では、存在する式Ｉ又はＩＩの化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、３３重量％までとすることができる。好ましい非経口組成物の場合、用量単位は、式Ｉ又はＩＩの化合物０．０１ｍｇから１０００ｍｇの範囲にある。
【０１４３】
１日量は、式Ｉ又はＩＩの化合物の広範囲な用量単位内にあり、一般的に０．０１から１０００ｍｇの範囲にある。しかしながら、具体的な投与量は、医師の裁量において個々の要件に応じて特定の症例に適合させ得ることは理解されるであろう。
【０１４４】
以下の実施例は、例示的な目的で提供するに過ぎず、いかなる方法によっても、本発明を限定するように意図されてはおらず、そのように解釈されるべきでもない。当業者は、本発明の精神又は範囲を逸脱することなく、以下の実施例のよくある変形形態及び変更形態を実施できることを理解しているであろう。
【０１４５】
化合物の分析的特徴付け：実施例に特別の定めのない限り、化合物の特徴付けは以下の方法で行った。
【０１４６】
ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃｔ３０００コンピュータ及び５ｍｍの１Ｈ／１３Ｃデュアルプローブヘッドが取り付けられたＢＲＵＫＥＲ  ＡＣ２５０  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＳＧ  Ｉｎｄｉｇｏ２コンピュータ及び５ｍｍの逆形状（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎトリプルプローブヘッドが取り付けられたＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ４００  ＦＴ  ＮＭＲで記録する。化合物は、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）溶液中、プローブ温度３１３Ｋ及び２〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度において検討する。機器は、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）の重水素シグナルにロックする。化学シフトは、内部標準として使用するＴＭＳから低磁場側へｐｐｍで示す。ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）。
【０１４７】
ＬＣ／ＭＳ法の質量分析測定は、以下のように行う：
【０１４８】
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ３−、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを組み込んだＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムを用いて行う。
【０１４９】
グラジエントは、１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））まで７分間行い、１００％Ｂに４分間保持する。流速は、２．５ｍｌ／ｍｉｎに設定し、ＡＰＩソース直前に１／１０のスプリットを用いる。クロマトグラフィーは３０℃において行う。
【０１５０】
ＭＳ条件
試料は、約２５０μｇ／ｍｌの濃度でアセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖに溶かす。ＡＰＩスペクトル（＋又は−）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を用いて行う。ＡＰＣＩソースは４５０℃において作動し、キャピラリヒーターは１６０℃において作動する。ＥＳＩソースは３．５ｋＶにおいて作動し、キャピラリヒーターは２１０℃において作動する。
【０１５１】
ＥＩ／ＤＩＰ法の質量分析測定は、以下のように行う：試料は、５分間に５０℃から２５０℃までプローブを加熱することによって気化する。ＥＩ（電子衝撃）スペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計を用いて記録する。ソース温度は、１５０℃に設定する。
【０１５２】
比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＭＣ２４１又はＭＣ３４１旋光計で記録する。回転の角度は、１％メタノール溶液で２５℃において記録する。一部の分子については、溶解性の問題のために、溶媒をＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＳＯとする。
【０１５３】
含水量は、Ｍｅｔｒｏｈｍ微量電量Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定装置を用いて測定する。
【０１５４】
調製用クロマトグラフィー分離は、当組織内で改良したＪｏｂｉｎ  Ｙｖｏｎ型軸方向圧縮カラム（内径８０ｍｍ）を用い、流速７０〜１５０ｍｌ／ｍｉｎにおいて、シリカゲル６０Ｍｅｒｃｋ（粒径１５〜４０μｍ、注文番号１．１５１１１．９０２５）で行う。シリカゲル及び溶媒混合物の量は、個々の手順に記載する通りである。
【０１５５】
調製用キラルクロマトグラフィー分離は、±３５０ｍｌ／ｍｉｎにおいて、低級アルコール及びＣ５〜Ｃ８直鎖、分枝鎖又は環式アルカンの様々な混合物により、当組織内で作った機器を用いてＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラムで行う。溶媒混合物は、個々の手順に記載する通りである。
【０１５６】
融点は、Ｂｕｃｈｉ５３５Ｔｏｔｏｌｉ型融点測定機（ｆｕｓｉｏｎｏｍｅｔｒｅ）で測定し、補正をせず、又はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７で開始温度により測定した。
【０１５７】
実施例中で特に規定がなければ、化合物は、中性の形態で得られる。
【実施例１】
【０１５８】
ケトンの合成
１．１  ［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］（フェニル）メタノン１：
無希釈のＤＩＰＥＡ（１．５４ｍｌ、８．８６ｍｍｏｌ）を、フェニル（４−ピペリジニル）メタノン塩酸塩（１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に０℃において滴下した。次いで、無希釈のＭｓＣｌ（３７７μｌ、４．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、冷却浴を取り外した。３０分後、反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。分離後、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させた。最終ケトン１は、白色の固体として得られた（１．１６ｇ、９８％）。
【０１５９】
１．２  シクロブチル（２−ピリジニル）メタノン７：
臭化シクロブチルマグネシウムのエーテル溶液（エーテル（２０ｍｌ）中でブロモシクロブタン（９７０ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（１７５ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）から調製した）に、２−シアノピリジン（７４８ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍｌ）溶液を室温において滴下した。２時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチした。混合物をエーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５／５）により残渣を精製すると、無色の油としてシクロブチル（２−ピリジニル）メタノン７が得られた（９６０ｍｇ、８３％）。
【０１６０】
１．３  （５−クロロ−２−チエニル）（２−ピリジニル）メタノン８：
ブロモ（５−クロロ−２−チエニル）マグネシウムのエーテル溶液（エーテル（２０ｍｌ）中で２−ブロモ−５−クロロ−チオフェン（１．９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）及びマグネシウム削り屑（２３４ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）から調製した）に、２−シアノピリジン（１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍｌ）溶液を室温において滴下した。２時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチした。混合物をエーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮した。残渣を、２Ｎ  ＨＣｌ溶液により９０℃において３０分間処理した。ＮａＯＨの濃溶液を加えることによって溶液を中和し、エーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０／１０）により残渣を精製すると、黄色がかった油として（５−クロロ−２−チエニル）（２−ピリジニル）メタノン８が得られた（１．１３ｇ、５２％）。
【０１６１】
１．４  ３，３−ジメチル−１−（２−チエニル）−１−ブタノン１０：
トルエン（５０ｍｌ）に溶かした塩化ｔ−ブチルアセチル（１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）チオフェン（２．４ｍｌ、７．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、出発材料が消失するまで加熱還流した。室温において冷却後、褐色−黒色溶液をエーテルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を分離し、１０％ｗ／ｖＫＦ水溶液と一緒に３０分間激しく撹拌した。濾過後、層を分離させ、有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残った褐色の油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９７／３）、無色の油として３，３−ジメチル−１−（２−チエニル）−１−ブタノン１０が得られた（８１０ｍｇ、６２％）。
【０１６２】
１．５  ３，５，５−トリメチル−１−（２−チエニル）−１−ヘキサノン１１：
標題化合物は、２．４に記載の方法に従って合成した。
【０１６３】
３，５，５−トリメチル−１−（２−チエニル）−１−ヘキサノン１１は、無色の油として得られた（６７０ｍｇ、５７％）。
【０１６４】
１．６  シクロヘプチル（２−チエニル）メタノン１３：
標題化合物は、２．４に記載の方法に従って合成した。
【０１６５】
シクロヘプチル（２−チエニル）メタノン１３は、無色の油として得られた（７０８ｍｇ、１６％）。
【０１６６】
１．７  ２−シクロペンチル−１−（２−チエニル）エタノン１５：
標題化合物は、２．４に記載の方法に従って合成した。
【０１６７】
２−シクロペンチル−１−（２−チエニル）エタノン１５は、無色の油として得られた（７０１ｍｇ、７０％）。
【０１６８】
１．８  フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノン１７：
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリルは、Ｓｔｒａｅｓｓｌｅｒ  Ｃ．、Ｌｉｎｄｅｎ  Ａ．、Ｈｅｉｍｇａｒｔｎｅｒ  Ｈ．、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、８０巻（５号）、１５２８〜１５５４ページ、１９９７年に記載のように合成した。
【０１６９】
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル（２．６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に希釈した。臭化フェニルマグネシウムの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（４１ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。室温において冷却後、エーテルを加え、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で１０分間、イミンを加水分解した。有機相を分離し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で１０分間処理した。有機相を分離して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー後（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン３０／７０）、フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノン１７は、白色の固体として得られた（３ｇ、７０％）。
【０１７０】
１．９  シクロヘプチル（３−ピリジニル）メタノン１８：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド（１．１１ｇ、６ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍｌ）溶液を、３−リチオピリジンの溶液（−７８℃において、エーテル（２５ｍｌ）に溶かした３−ブロモピリジン（０．５８ｍｌ、６ｍｍｏｌ）にＢｕＬｉ（３．７５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えることにより調製した）に−７８℃において滴下した。混合物を−７８℃において２時間撹拌し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによってクエンチし、室温まで温めてエーテルで希釈した。層を分離させ、水相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、シクロヘプチル（３−ピリジニル）メタノン１８は、わずかに黄色の油として得られた（４９０ｍｇ、４０％）。
【０１７１】
１．１０  ４−シクロヘプテン−１−イル（フェニル）メタノン２１：
４−シクロヘプテン−１−カルボン酸メチルは、Ｃｈｕｉｔ  Ｃ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２８巻、４７９７〜４８１３ページ、１９７２年に記載のように合成した。
【０１７２】
４−シクロヘプテン−１−カルボン酸メチル（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．５１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中でスラリにし、窒素中で−２０℃まで冷却した。ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を、−５℃以下に温度を維持しながら１５分かけて加えた。混合物を−１０℃において２０分間撹拌し、２０重量％水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。エーテルを用いて生成物を抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、無色の油としてアミドが得られた（１．６０ｇ、８９％）。
【０１７３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、０℃まで冷却した。臭化フェニルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液（１７．５ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで混合物を６５℃において１時間加熱した。混合物を室温において冷却し、４０℃において３０分間、１Ｎ  ＨＣｌ溶液により注意深く処理した。溶液をエーテルで希釈し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残った油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン１０／９０）、４−シクロヘプテン−１−イル（フェニル）メタノン２１を無色の油として単離した（１．３５ｇ、７７％）。
【０１７４】
１．１１  フェニル（８−チアビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メタノン２２：
８−チアビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンは、Ｐａｒｒ  Ａ．Ｊ．、Ｗａｌｔｏｎ  Ｎ．Ｊ．、Ｂｅｎｓａｌｅｍ  Ｓ．、ＭｃＣａｂｅ  Ｐ．Ｈ．、Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ  Ｗ．、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０巻（８号）、２６０７〜２６０９ページ、１９９１年に記載のとおり合成した。
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（２．４１ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／ＤＭＥ１：２（２４ｍｌ）溶液を、８−チアビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１．５３ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）及びトシルメチルイソシアニド（２．３ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）溶液に０℃において加えた。溶液を室温において３時間撹拌した。エーテルを加えた後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８５／１５）による精製後、８−チアビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリルは、無色の油として得られた（１．０３ｇ、６３％）。
【０１７６】
臭化フェニルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液（６．７２ｍｌ、２０．１６ｍｍｏｌ）を、上記ニトリル（１．０３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に０℃において加えた。３０分後、氷浴を取り外し、反応を室温において１６時間続けた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることによって反応を注意深くクエンチした。エーテルを加えた後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残った油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９４／６）、無色の油としてフェニル（８−チアビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メタノン２２が得られた（５８６ｍｇ、３８％）。
【０１７７】
１．１２  １−シクロヘプチル−２−ブチン−１−オン２３：
シクロヘプタンカルボキサルデヒド（１．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、１−プロピニルリチウム（１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃において滴下した。混合物を−７０℃において１時間１５分撹拌し、水性飽和塩化アンモニウムを加えることによってクエンチし、室温まで温めてエーテルで希釈した。層を分離させ、水相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル８０／２０）による精製後、アルコールは、無色の油として得られた（５６０ｍｇ、２２％）。標準的なスワーン条件を用いてこのアルコールを酸化すると、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９７／３）による精製後に無色の液体として１−シクロヘプチル−２−ブチン−１−オン２３が得られた（３３０ｍｇ、５９％）。
【０１７８】
１．１３  （２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）（フェニル）メタノン２５：
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチルは、Ｄｕｂｏｉｓ  Ｊ．、Ｆｏｕｒｅｓ  Ｃ．、Ｂｏｒｙ  Ｓ．、Ｆａｌｃｏｕ  Ｓ．、Ｇａｕｄｒｙ  Ｍ．、Ｍａｒｑｕｅｔ  Ａ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４７巻、１００１〜１０１２ページ、１９９１年に記載のように合成した。
【０１７９】
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチル（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．５１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中でスラリにし、窒素中で−２０℃まで冷却した。ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を、−５℃以下に温度を維持しながら１５分かけて加えた。混合物を−１０℃において２０分間撹拌し、２０重量％水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。エーテルを用いて生成物を抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮すると、無色の油が得られた（１．８ｇ、９０％）。
【０１８０】
粗製のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（１．８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かし、０℃において冷却した。臭化フェニルマグネシウムの１Ｍエーテル溶液（２７ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に到達させた。１６時間後、混合物を０℃において冷却し、室温において３０分間、１Ｎ  ＨＣｌ溶液により注意深く処理した。溶液をエーテルで希釈し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残った油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン２５／７５０）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）（フェニル）メタノン２５を無色の油として単離した（１．３０ｇ、８０％）。
【０１８１】
１．１４  ４−ベンゾイル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６：
室温において、固体（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５５ｍｌ）の混合物に溶かした４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（６．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。２時間後、混合物をエーテルで希釈した。分離後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮した。無色の油は、空気中に放置すると固化し、白色の固体として４−ベンゾイル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６が得られた（７．８ｇ、９８％）。
【０１８２】
１．１５  １−シクロヘプチル−３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−オン２８：
トリメチルシリルアセチレン（４．７８ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＢｕＬｉのヘキサン溶液（８ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。３０分後、混合物を−１０℃まで温め、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を−１０℃において３０分間撹拌し、水性飽和塩化アンモニウムを加えることによってクエンチし、室温まで温めてエーテルで希釈した。層を分離させ、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２９０／１０）による精製後、１−シクロヘプチル−３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−オン２８は、無色の液体として得られた（１．７４ｇ、７２％）。
【０１８３】
１．１６  シクロヘプチル（１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）メタノン３０：
シクロヘプチル無水物（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（５ｍｌ）溶液に、窒素中、ＺｎＣｌ２の１Ｍエーテル溶液（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において１０分間撹拌した。次いで、Ｎ−メチルピロール（４ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温において５分間撹拌を続けた。水を加えることによって加水分解を行い、次いで、混合物をエーテルで希釈した。２層を分離後、エーテル溶液を１０％ＮａＯＨ溶液（３回）、水（３回）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させると、粘稠なオレンジ色の油が得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン８０／２０）により精製すると、無色の油としてシクロヘプチル（１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）メタノン３０が得られた（７０１ｍｇ、２３％）。
【０１８４】
１．１７  フェニル［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］メタノン３４：
４−ヒドロキシフェノン（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｎｅ）のアルキル化は、Ｇｏｅｄｈｅｉｊｔ  Ｍ．Ｓ．、Ｈａｎｓｏｎ  Ｂ．Ｅ．、Ｒｅｅｋ  Ｊ．Ｎ．Ｈ．、Ｋａｍｅｒ  Ｐ．Ｃ．Ｊ．、Ｌｅｅｕｗｅｎ  Ｐ．Ｗ．Ｎ．Ｍ．ｖａｎ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２２巻（８号）、１６５０〜１６５７ページ、２０００年に記載の手順を用いて行った。精製後、フェニル［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］メタノン３４は、わずかにオレンジ色の固体として得られた（１．６７ｇ、５３％）。
【０１８５】
１．１８  （４−フルオロフェニル）（２−フルオロ−３−ピリジニル）メタノン３７：
４−フルオロベンズアルデヒド（５．８６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、２−フルオロ−３−リチオピリジンの溶液（ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中で２−フルオロピリジン（３．９１ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）及びＬＤＡ（４９．５ｍｌ）から調製した）に−７０℃において滴下した。添加終了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を１０℃に到達させた。水を加えることによって加水分解を行い、次いで、混合物をエーテルで希釈した。層の分離後、エーテル溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させると、粘稠な油が得られた。このアルコールをＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）に溶かし、室温においてＭｎＯ２（５８．６２ｇ、０．６７５ｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物をセライトのパッド上で濾過し、濃縮した。残った油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い（ＣＨ２Ｃｌ２）、（４−フルオロフェニル）（２−フルオロ−３−ピリジニル）メタノン３７を無色の固体として単離した（４．８３ｇ、４９％）。
【０１８６】
１．１９  （４−フルオロフェニル）（６−フルオロ−３−ピリジニル）メタノン３８：
塩化６−フルオロニコチノイルは、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｗ．Ｋ．、Ｄｅａｎ  Ｄ．Ｃ．、Ｅｎｄｏ  Ｔ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３巻（６号）、１６６７〜１６７５ページ、１９９０年に記載のように調製した。
【０１８７】
塩化４−フルオロフェニルマグネシウムの２Ｍ溶液（７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を、塩化６−フルオロニコチノイル（３．３５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍｌ）溶液に−３０℃においてゆっくりと加えた。添加終了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を１０℃に到達させた。水を加えることによって加水分解を行い、次いで、混合物をエーテルで希釈した。層の分離後、エーテル溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させると、黄色の固体が得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン８５／１５）による精製後、（４−フルオロフェニル）（６−フルオロ−３−ピリジニル）メタノン３８は、白色の固体として得られた（１．５２ｇ、５０％）。
【０１８８】
１．２０  （６−フルオロ−３−ピリジニル）（フェニル）メタノン３９：
塩化フェニルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液（４．６７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を、塩化６−フルオロニコチノイル（３．３５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍｌ）溶液に−３０℃においてゆっくりと加えた。添加終了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を１０℃に到達させた。水を加えることによって加水分解を行い、次いで、混合物をエーテルで希釈した。層の分離後、エーテル溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させると、黄色がかった油が得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン８５／１５）による精製後、（６−フルオロ−３−ピリジニル）（フェニル）メタノン３９は、黄色の油として得られた（９８０ｍｇ、３５％）。
【０１８９】
１．２１  シクロヘプチル（２−フルオロ−３−ピリジニル）メタノン４０：
シクロヘプチルカルボキサルデヒドは、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ  Ｃ．、Ｆｅｒｗａｎａｈ  Ａ．−Ｒ．、Ｐｒｅｓｓｌｅｒ  Ｗ．、Ｙｕｎ  Ｋ．−Ｙ．、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、４巻、６４９〜６７９ページ、１９８４年に記載のように調製した。
【０１９０】
シクロヘプチルカルボキサルデヒド（１．８９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、２−フルオロ−３−リチオピリジン（２−フルオロピリジン（１．３ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）及びＬＤＡ（１６．５ｍｌ）から調製した；Ｇｕｅｎｇｏｅｒ  Ｔ．、Ｍａｒｓａｉｓ  Ｆ．、Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ  Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、２１５巻（２号）、１３９〜１５０ページ、１９８１年）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に−７０℃において滴下した。−７０℃において２時間３０分後、室温において１６時間反応混合物を撹拌した。水を加えることによって加水分解を行い、次いで、混合物をエーテルで希釈した。２層の分離後、エーテル溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させると、粘稠な油が得られた。このアルコールを室温においてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶かし、ＰＣＣ（６．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物をセライトのパッド上で濾過し、濃縮した。残った油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン７５／２５）、シクロヘプチル（２−フルオロ−３−ピリジニル）メタノン４０を無色の油として単離した（７８０ｍｇ、２４％）。
【０１９１】
１．２２  シクロヘプチル（５−ピリミジニル）メタノン４２： 
シクロヘプタンカルボキサルデヒドは、Ｄｕｂｏｉｓ  Ｊ．、Ｆｏｕｒｅｓ  Ｃ．、Ｂｏｒｙ  Ｓ．、Ｆａｌｃｏｕ  Ｓ．、Ｇａｕｄｒｙ  Ｍ．、Ｍａｒｑｕｅｔ  Ａ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４７巻、１００１〜１０１２ページ、１９９１年に記載のように調製した。
【０１９２】
シクロヘプタンカルボキサルデヒド（１．８９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、５−リチオピリミジル（ｌｉｔｈｉｏｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）の溶液（ＴＨＦ（３０ｍｌ）中で５−ブロモピリミジン（２．１６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びＢｕＬｉ（１４ｍｍｏｌ）から調製した；Ｈｅｉｎｉｓｃｈ  Ｇ．、Ｈｏｌｚｅｒ  Ｗ．、Ｌａｎｇｅｒ  Ｔ．、Ｌｕｋａｖｓｋｙ  Ｐ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、４３巻（１号）、１５１〜１７２ページ、１９９６年）に−１００℃で滴下した。−１００℃において３０分後、同温度においてＨＣｌの２．２Ｎエーテル溶液を加えることによって加水分解を行った。冷却浴を取り外し、室温において１時間撹拌を続けた。水による希釈後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。層の分離後、有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させると、黄色の油が得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）による精製後、無色の油としてアルコールを単離した（１．０２ｇ、３６％）。このアルコールを室温においてＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）に溶かし、ＭｎＯ２（６．４４ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、混合物をセライトのパッド上で濾過し、濃縮した。残った油について、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、シクロヘプチル（５−ピリミジニル）メタノン４２を白色の固体として単離した（３６０ｍｇ、３６％）。
【０１９３】
式Ｉ及びＩＩの化合物を合成するための中間体として、表１に記載の市販されていないケトンを使用した。
【表１−１】
2005512974.tif 000012
【表１−２】
2005512974.tif 000013
【表１−３】
2005512974.tif 000014
【実施例２】
【０１９４】
２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル４６の合成：
２．１  ３，４−ジブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル４５：
２，２−ジフェニル−３−ブテンニトリルは、Ａｒｕｍｕｇａｍ  Ｓ．、Ｖｅｒｋａｄｅ、  Ｊ．Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２巻（１４号）、４８２７〜４８２８ページ、１９９７年に記載のとおり合成した。
【０１９５】
臭素（１．７２ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液を、２，２−ジフェニル−３−ブテンニトリル（６．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５０ｍｌ）溶液に室温において滴下した。２０時間後、媒体をエーテルで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させると、わずかに黄色のワックス状の固体として３，４−ジブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル４５が得られ（１１ｇ、定量的）、次のステップに直接使用した。
【０１９６】
２．２  ２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル４６：
３，４−ジブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル４５（７．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（１１．１ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）懸濁液に−７８℃において滴下した。１時間３０分後、褐色の混合物を、エーテル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の混合物に注加した。分離後、有機相を水で２回、最後に食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させると、褐色−オレンジ色の油が得られ、この油についてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン２５／７５）。アルキン４６は、わずかに黄色の油として得られた（４ｇ、９３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８４（ｓ、１Ｈ）；７．３３〜７．４２（ｍ、６Ｈ）；７．５４〜７．５８（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３】
【０１９７】
３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体の合成
３．１  ボランと錯体形成した（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール化合物（１：１）５１：
３．１．１  ３−エチニルキヌクリジン−３−オール４７：
キヌクリジノン（７６ｇ、０．６０８ｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中のリチウムアセチリドエチレンジアミン錯体（８５．７ｇ、０．７９１ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に窒素中０℃において加えた。室温において１６時間後、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液を加え、混合物をＴＨＦで抽出した（３回）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させた。白色の固体をエーテル中で粉砕し、濾過して乾燥すると、３−エチニルキヌクリジン−３−オール４７が得られた（５６．２２ｇ、６１％）。
【０１９８】
３．１．２  酢酸（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル４９：
３−エチニルキヌクリジン−３−オール４７（２１ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１００ｍｌ）と共に１２０℃において５時間撹拌した。冷却後、混合物を氷に注加し、次いで、固体の炭酸ナトリウムを加え（注意：発泡）、撹拌を１時間続けた。混合物をエーテル（２回）及びＴＨＦで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黄色がかった油として酢酸エステル４８（２１．４ｇ、８２％）が得られた。
【０１９９】
ＭＣＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、ヘプタン／エタノール／メタノール９０／２／８、２３℃、８ＭＣＣカラム（１１．１＊４．８ｃｍ））により鏡像異性体（４００ｇ、２．０７ｍｏｌ）を分離し、白色の固体として酢酸（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル４９を得た（最初に溶出される鏡像異性体、１７９ｇ、４５％）。
ＭＳ（ＭＨ＋）：１９４
【０２００】
３．１．３  （３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール５０：
酢酸エステル４９（１７９ｇ、０．９２６ｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％油中分散液、１００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（９００ｍｌ）溶液で処理した。還流しながら２時間撹拌後、水（２０ｍｌ）を加え、溶液を濃縮した。残渣をエーテルで処理し、得られた白色の固体を濾過し、エタノール（２Ｌ）及び水（２００ｍｌ）に溶かした。混合物を蒸発乾固させて真空中で乾燥すると、白色の固体として（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール５０が得られた（１３８ｇ、９８％）。
【０２０１】
３．１．４  ボランと錯体形成した（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール化合物（１：１）５１：
アルコール５０（１３８ｇ、０．９１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍｌ）懸濁液を、−１０℃においてＢＨ３・ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液（１ｌ、１ｍｏｌ）により滴下処理した。０℃において３０分後、反応混合物を１０℃まで温め、次いで水（５００ｍｌ）を加えることによってクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、熱ヘキサン／トルエン（７０／３０）から残渣を結晶化させると、白色の固体としてボランと錯体形成した（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール化合物（１：１）５１が得られた（１４２ｇ、９５％）。
【０２０２】
３．２  （３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル５３（方法０）：
３．２．１  （３Ｒ）−３−エチニル−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンボラン５２：
アミノ−ボラン錯体５１（１４２ｇ、０．８６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を、ＮａＨ（６０％油中分散液、４６ｇ、０．９４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）懸濁液に０℃において滴下した。ガス発生後、室温において１時間反応を続け、次いで、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、無希釈のヨードメタン（８８ｍｌ、１．２９ｍｏｌ）を滴下した。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ７／３）で追跡した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させた。粗生成物を熱ヘプタンから結晶化すると、白色の固体として（３Ｒ）−３−エチニル−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンボラン（１：１）５２が得られた（１２０ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＭＨ＋−ＢＨ３）：１６６。
【０２０３】
３．２．２  （３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル５３：
５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を、（３Ｒ）−３−エチニル−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンボラン（１：１）５２の溶液に−１０℃において滴下した。反応をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０／１０／１）で追跡した。反応終了後、固体の炭酸カリウムをゆっくり加えることにより媒体を中和し（ｐＨ＞８にコントロールする）、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させた。遊離塩基５３は、潮解性の白色の固体として得られた（２２．６ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＭＨ＋）：１６６。
【０２０４】
（３Ｒ）−３−エトキシ−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び（３Ｒ）−３−エチニル−３−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（表２）は、ＭｅＩの代わりにそれぞれＥｔＩ、ＢｎＢｒ又は１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンを用い、類似の方法で合成することができる。
【表２】
2005512974.tif 000015
【０２０５】
３．３  ３−エチニル−３−フルオロキヌクリジン５７
３−エチニルキヌクリジン−３−オール４７（１５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）懸濁液に、０℃において無希釈のＤＡＳＴ（１３２μｌ、１ｍｍｏｌ）（ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノイオウ三フッ化物）を加えた。
【０２０６】
０℃において３０分後、水により反応をクエンチし、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液を加えることによってｐＨを塩基性とした。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）により、３−エチニル−３−フルオロキヌクリジン５７が得られた（７７ｍｇ、５０％）。
【実施例４】
【０２０７】
式Ｉ又はＩＩの化合物の合成
４．１  １−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール１１６、１１７及び１１８（方法１）
ＢｕＬｉの１．６Ｎヘキサン溶液（４１．７ｍｌ、６６．７ｍｍｏｌ）を、−５℃において冷却した（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル５３（１１ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に滴下した。１０分間撹拌した後、媒体を−１５℃において冷却し、シクロヘプチル（フェニル）メタノン４４（１４．２ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を２時間かけて室温まで徐々に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応をクエンチした。反応混合物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９４／６／１）により黄色がかった油を精製した。１−シクロヘプチル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール１１６は、白色の固体として得られた（２０．３５ｇ、８３％、ジアステレオマーの混合物）。
【０２０８】
キラルな相でのクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、ヘキサン／エタノール９０／１０  ＤＥＡ０．１％）による分離後、ジアステレオマー１１７（２番目に溶出される）及び１１８（最初に溶出される）は、白色の固体として得られた。
【０２０９】
絶対立体配置は、単結晶Ｘ線回折検討により決定した。
【０２１０】
４．２  ３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール１４５、１４６及び１４７（方法２）
４．２．１  ３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール１４５：ジアステレオ異性体の混合物。
（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル５３（６．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃において冷却し、ＥｔＭｇＢｒの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（４０．４ｍｌ、４０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、フェニル（３−ピリジニル）メタノン４４（７．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。冷却浴を取り外し、室温において２時間反応を進行させた。次いで、食塩水を加えることによって反応をクエンチした。ＡｃＯＥｔを加えた後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させると、黄色がかった油が得られた。ジアステレオ異性体１４５の混合物は、熱ＡｃＯＥｔからの再結晶により、わずかに黄色の固体として得られた（８ｇ、６０％）
【０２１１】
４．２．２  酢酸３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピニル１９１及び１９２
アルコール１４５（５．５１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７７２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４４．５ｍｌ）溶液を室温において２時間撹拌した。媒体を氷に注加し、次いで、固体のＮａ２ＣＯ３を加えることによって中和した（ｐＨ７〜８にコントロールする）。ＡｃＯＥｔにより抽出し、相を分離してＮａ２ＳＯ４で有機相を乾燥すると、酢酸エステルが得られた（６．７２ｇ、定量的）。キラルな相でのクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、ヘキサン／プロパノール／エタノール９０／８／２  ＤＥＡ０．１％）による分離後、ジアステレオマーは、油として得られた。
化合物１９１：（１．８９ｇ、３１％）最初に溶出される、ＭＳ（ＭＨ＋）：３９１．
化合物１９２：（２．０１ｇ、３３％）２番目に溶出される、ＭＳ（ＭＨ＋）：３９１．
【０２１２】
４．２．３  （１Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール１４６：
ＫＯＨの５％メタノール溶液（ｗ／ｖ）を、メタノール（１３５ｍｌ）に溶かした酢酸エステル１９２（９ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に室温において加え、１時間撹拌し、次いで、食塩水でクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させた。純粋な生成物１４６は、熱ＡｃＯＥｔからの結晶化後に得られた（５．５７ｇ、６９％）。
【０２１３】
４．２．４  （１Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール１４７：
ＫＯＨの５％メタノール溶液（ｗ／ｖ）を、メタノール（１３５ｍｌ）に溶かした酢酸エステル１９１（９ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に室温において加え、１時間撹拌し、次いで、食塩水でクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させた。純粋な生成物１４７は、熱ＡｃＯＥｔからの結晶化後に得られた（５．５７ｇ、６９％）。
【０２１４】
４．３  ３−［３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル）−１−プロピニル］キヌクリジン−３−オール１５２（方法３）
ＢｕＬｉの１．６Ｎヘキサン溶液（１．１２ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を、３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール４７（１２３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に室温において滴下した。３０分間撹拌した後、（４−メトキシフェニル）（２−チエニル）メタノン（２３１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、市販品）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応をクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８５／１５）により黄色がかった油を精製すると、白色の固体として３−［３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル）−１−プロピニル］キヌクリジン−３−オール１５２が得られた（４１ｍｇ、１４％、ジアステレオマーの混合物）。
【０２１５】
４．４  （３Ｒ）−３−［３−ヒドロキシ−３，３−ジ（２−チエニル）−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンアイオダイド１５５（方法４）
３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール１５４（７．３２ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ、方法１に記載のように合成）のアセトン（１５０ｍｌ）溶液を、室温においてヨードメタン（１．３９ｍｌ、２２．４０ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、不均一な溶液を４℃において１時間冷却した。濾過すると、黄褐色の粉末としてアンモニウム１５５が得られた（９．５６ｇ、９４％）。
【０２１６】
４．５  １−ベンジル−３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド９６（方法５）
１−シクロヘキシル−３−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−２−プロピン−１−オール１０４（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のアセトン／エーテル混合物（ｖ／ｖ２／３、５０ｍｌ）溶液を、室温において臭化ベンジル（０．６７ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、不均一な溶液を４℃において１時間冷却した。濾過してエーテルで洗浄する（３回）と、白色の粉末としてアンモニウム９６が得られた（２３５ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（Ｍ）：４４４
【０２１７】
４．６  ｛［３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピニル］オキシ｝酢酸メチル（方法６）
４．６．１  ボランと錯体形成した３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール化合物（１：１）１９３
ボランと錯体形成した３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル化合物５２（１．１０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を−４０℃において冷却した。次いで、ＢｕＬｉの１．６Ｎヘキサン溶液（４．０５ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、媒体を−３０℃において冷却し、ジ−２−チエニルケトン（２．４ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を３時間かけて０℃まで徐々に温めた。固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（大過剰）を加えることによって反応をクエンチした。反応混合物を濾過して蒸発させた。エーテル／ヘキサン混合物中で望ましい分子を沈殿させ、白色の固体として濾過した（２．３ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＭＨ＋−ＢＨ３）：３７４
【０２１８】
４．６．２  ボランと錯体形成した｛［３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピニル］オキシ｝酢酸メチル化合物（１：１）１９４
ボランと錯体形成した３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール化合物１９３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、窒素中室温においてＮａＨ（６０％油中分散液、２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、ブロモ酢酸メチル（５５μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１６時間後、水で反応をクエンチし、次いで、混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させると、油としてボランと錯体形成した｛［３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピニル］オキシ｝酢酸メチル化合物（１：１）１９４が得られた（１３０ｍｇ、５５％）。この化合物は、他の精製をすることなく次のステップに使用した。
【０２１９】
４．６．３  ｛［３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピニル］オキシ｝酢酸メチル１５６
酢酸エステル１９４を、アセトン／エーテルの混合物（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶かし、０℃において冷却した。ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させた。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に混合物を注加し、ＡｃＯＥｔで抽出を行った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／０．１）により精製すると、無色の油として｛［３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジ（２−チエニル）−２−プロピニル］オキシ｝酢酸メチル１５６が得られた（８４ｍｇ、６６％）。
【０２２０】
４．７  ３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール１−オキシド９４（方法７）
３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル）キヌクリジン−３−オール９９（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００μＬ）溶液を、室温においてメチルトリオキソレニウム（０．７ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１００μＬ）で処理した。１６時間後、混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。分離後、有機相を真空中で蒸発させると、白色の固体としてＮ−オキシド誘導体９４が得られた（１５ｍｇ、４９％）。
【０２２１】
４．８  １−シクロヘキシル−３−（３−フルオロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニルプロパ−２−イン−１−オール１１１（方法８）
ＢｕＬｉの１．６Ｎヘキサン溶液（７３０μｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を、３−エチニル−３−フルオロキヌクリジン５７（１６２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に０℃において滴下した。３０分間撹拌した後、シクロヘキシル（フェニル）メタノン（２０７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応をクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７．５／２．５）により残渣を精製すると、無色の気泡体として１−シクロヘキシル−３−（３−フルオロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニルプロパ−２−イン−１−オール１１１が得られた（ジアステレオマーの混合物、３０ｍｇ、８％）。
【０２２２】
４．９  ３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル６５（方法９）
４．９．１  ３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）キヌクリジン−３−オール１９５：
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした（１−メチル−１−フェニル−２−プロピニル）ベンゼン（Ｄｅｈｍｌｏｗ  Ｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、５６３〜５６６ページ、１９７１年）（３８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、−７８℃においてＢｕＬｉの１．６Ｎヘキサン溶液（１．２１ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、同温度において、キヌクリジノン（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後、反応混合物を室温で１２時間放置した。次いで、混合物をエーテルで希釈し、水（２回）及び食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０／１０／０．１）により、白色の固体として３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）キヌクリジン−３−オール１９５が得られた（３８０ｍｇ、６１％）。この化合物は、そのまま次のステップで使用した。
【０２２３】
４．９．２  ボランと錯体形成した３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル化合物（１：１）１９６：
３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）キヌクリジン−３−オール１９５（３８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、−１０℃において冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦの溶液（１．２０ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応をＴＬＣで追跡した。すべての出発原料が消失したら、水で反応をクエンチし、エーテルで希釈した。分離後、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させた。粗製のアミノボラン錯体（３９６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、窒素中室温においてＮａＨ（６０％油中分散液、５１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で１５分間処理した。次いで、固体のヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１４６μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間後、混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン５０／５０次いで７５／２５）後、白色の固体としてボランと錯体形成した３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル化合物（１：１）１９６が得られた（３７１ｍｇ、９０％）。この化合物は、そのまま次のステップで使用した。
【０２２４】
４．９．３  ３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル６５：
ボランと錯体形成した３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル化合物（１：１）１９６（３７１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のエーテル／アセトン（１５ｍｌ／５ｍｌ）溶液を、室温においてＴＦＡ（１ｍｌ）で脱保護した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に混合物を注加した。エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥して蒸発乾固させると、固体が得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製後、鏡像異性体の混合物として３−（３，３−ジフェニル−１−ブチニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル６５が得られた（白色の固体、２３４ｍｇ、９７％）
【０２２５】
４．１０  ４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル６４（方法１０）
４．１０．１  ４−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル１９７：
２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル４６（５１０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、窒素中−７８℃において冷却した。ＢｕＬｉの１．６Ｎヘキサン溶液（４１．７ｍｌ、６６．７ｍｍｏｌ）を滴下し、５分後にキヌクリジノン（３４６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を素早く加えた。１５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって−７８℃において反応をクエンチし、エーテルで希釈した。有機層を水（２回）及び食塩水で洗浄し、固体Ｎａ２ＣＯ３で乾燥して真空中で蒸発させた。無色の油をエーテル／ヘキサン（１／１）混合物中で粉末化した。４−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル１９７は、濾過により集め、白色の固体として得られた（３１０ｍｇ、３９％）。この化合物は、そのまま次のステップで使用した。
【０２２６】
４．１０．２  ボランと錯体形成した４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル化合物（１：１）１９８：
４−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル１９７（３０５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かし、−２０℃において冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦの溶液（０．８９ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応をＴＬＣで追跡した。出発原料の消失後、水で反応をクエンチしてエーテルで希釈した。分離後、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させた。粗製のアミノボラン錯体（３６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、窒素中室温においてＮａＨ（６０％油中分散液、４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。次いで、固体のヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１１１μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１６時間後、混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン５０／５０次いで７５／２５）後、ワックス状の固体としてボランと錯体形成した４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル化合物（１：１）１９８が得られた（２９５ｍｇ、９０％）。この化合物は、そのまま次のステップで使用した。
【０２２７】
４．１０．３  ４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル６４：
ボランと錯体形成した４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル化合物（１：１）１９８の脱保護は、アミノボラン錯体（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエーテル／アセトン（２５ｍｌ／５ｍｌ）溶液を、０℃においてＴＦＡ（１ｍｌ）で処理することにより行った。０℃において２時間後、氷浴を取り外し、室温において２時間反応を行った。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に混合物を注加した。エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥して蒸発乾固させると、粘稠な油が得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製後、鏡像異性体の混合物として４−（３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−３−ブチンニトリル６４が得られた（無色の油、１７０ｍｇ、６５％）
【０２２８】
４．１１  （３Ｒ）−３−メトキシ−３−（３−メトキシ−３，３−ジフェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン６２（方法１１）
４．１１．１  ボランと錯体形成した３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジフェニル−２−プロピン−１−オール化合物（１：１）１９９：
ボランと錯体形成した３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル化合物５２（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を−４０℃において冷却した。ＢｕＬｉの１．６Ｎヘキサン溶液（３．６６ｍｌ、５．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、媒体を−３０℃において冷却し、ベンゾフェノン（２．０３ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を５時間かけて０℃まで徐々に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応をクエンチした。反応混合物をエーテルで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させた。ボランと錯体形成した３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，１−ジフェニル−２−プロピン−１−オール化合物（１：１）１９９は、エーテル／ヘキサン混合物中で沈殿させ、白色の固体として濾過し（１．０３ｇ、５０％）、そのまま次のステップに使用した。
【０２２９】
４．１１．２  ボランと錯体形成した（３Ｒ）−３−メトキシ−３−（３−メトキシ−３，３−ジフェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン化合物（１：１）２００：
アルコール１９９（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、窒素中室温においてＮａＨ（２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間後、ヨードメタン（３７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、水により反応をクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させると、油としてメチルエーテル２００が得られた（２２０ｍｇ）。この化合物は、そのまま次のステップで使用した。
【０２３０】
４．１１．３  （３Ｒ）−３−メトキシ−３−（３−メトキシ−３，３−ジフェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン６２：
メチルエーテル誘導体２００を、アセトン／エーテル（２０ｍｌ／２０ｍｌ）の混合物に溶かし、０℃において冷却した。ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にした。４５分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に混合物を注加し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９２／８／０．１）により精製すると、白色の固体として（３Ｒ）−３−メトキシ−３−（３−メトキシ−３，３−ジフェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン６２が得られた（１０７ｍｇ、２ステップで５４％）。
【０２３１】
４．１２  （３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−３−フルオロ−３−フェニル−１−プロピニル）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンフマル酸塩１１３（方法１２）
１−シクロヘキシル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール２０１は、シクロヘキシル（フェニル）メタノン及び（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル５３を用い、４．１（方法１）に記載のように調製した。
【０２３２】
アルゴン中、ＤＡＳＴ（９５μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、冷却した（−３０℃）１−シクロヘキシル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール２０１（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に加えた。反応温度を１０℃に到達させ、次いで、水によりクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させると、無色の油が得られた（１６０ｍｇ、６３％）。（３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−３−フルオロ−３−フェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル（ジアステレオマーの混合物）を対応するフマル酸塩１１３に変換し（従来法を用い）、白色の固体として得た（４０ｍｇ）。
【０２３３】
４．１３  （３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル１１２（方法１３）
１−シクロヘキシル−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピン−１−オール２０１（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアルゴン中ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶かし、次いで−４０℃まで冷却した。無希釈のＥｔ３ＳｉＨ（２０３μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、無希釈のＢＦ３・ＯＥｔ２（３７６μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。１５分後、反応混合物をゆっくりと室温まで放置し、４５分後に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液によりクエンチし、エーテルで希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させると、無色の油として（３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル１１２（ジアステレオマーの混合物）が得られた（１４０ｍｇ、９７％）。
【０２３４】
４．１４  ３−シクロヘプチル−１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，４−ペンタジイン−３−オール１３１（方法１４）
３−シクロヘプチル−１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−５−（トリメチルシリル）−１，４−ペンタジイン−３−オール２０２は、ケトン２８及び（３Ｒ）−３−エチニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチルエーテル５３を用い、４．１（方法１）に記載のように調製し、黄色がかった油として得た（２．８６ｇ、９３％）。
【０２３５】
脱保護は、保護されたアルキン２０２（２．７５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温においてＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かすことにより行った。固体Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣についてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと（溶出：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／０．１）、白色の固体として３−シクロヘプチル−１−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１，４−ペンタジイン−３−オール１３１が得られた（４２３ｍｇ、１５％）。
【０２３６】
４．１５  ３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（４−ピペリジニル）−２−プロピン−１−オール１３６（方法１５）
無希釈のＴＦＡ（１３０μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、４−［１−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−２−プロピニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７０（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に０℃において一度に加えた。同温度で３時間後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温まで温めた。１０時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、０℃において冷却した。ｐＨが塩基性となるまで、ＮａＨＣＯ３の溶液をゆっくりと加えた。分離後、有機層をＮａ２ＣＯ３で乾燥して真空中で蒸発させた。白色の固体についてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い（溶出：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９４／６／０．１）、無色の半固体の油として３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（４−ピペリジニル）−２−プロピン−１−オール１３６を得た（ジアステレオマーの混合物、５７ｍｇ、３８％）。
【０２３７】
表３には、最後の欄内で指定され本明細書に既述された方法に従って合成された様々な化合物を列挙する。
【表３−１】
2005512974.tif 000016
【表３−２】
2005512974.tif 000017
【表３−３】
2005512974.tif 000018
【表３−４】
2005512974.tif 000019
【表３−５】
2005512974.tif 000020
【表３−６】
2005512974.tif 000021
【表３−７】
2005512974.tif 000022
【表３−８】
2005512974.tif 000023
【実施例５】
【０２３８】
従来法を用い、（１Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール（１４６）を対応する塩に変換した。このような方法の例として、化合物１４６を、後述するようにそのメタンスルホン酸塩に変換した。無希釈のメタンスルホン酸（４６．５μｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、遊離塩基１４６（２５０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に滴下した。５分後、ジエチルエーテルを加えることにより塩を沈殿させた。得られた白色の固体を濾過し、真空中で乾燥した。（３Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−ピリジニル）−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホン酸塩は、白色の固体として得られ（２１５ｍｇ）、極めて吸湿性であった。
【０２３９】
同手順に従って以下の塩を合成した：（１Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール二塩酸塩；（１Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−フェニル−１−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール塩酸塩；（３Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−ピリジニウムイル）−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン硫酸塩；（３Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−ピリジニル）−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホン酸塩；（３Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−ピリジニウムイル）−１−プロピニル］−３−メトキシ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンマレイン酸塩。
【実施例６】
【０２４０】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬理試験の実験プロトコル
６．１  ヒトムスカリン受容体に対する親和性
６．１．１  細胞培養：
ヒト組み換えｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４及びｍ５受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）は、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、ジェネティシン４００μｇ／ｍｌ及びウシ胎児血清５％を添加したＨａｍのＦ１２培地中で培養した。細胞培養液は、３７℃及び５％ＣＯ２において加湿培養器中に維持した。
【０２４１】
６．１．２  膜標本
ヒトｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４及びｍ５ムスカリン受容体を発現する集密的なＣＨＯ細胞を収集し、カルシウム及びマグネシウムを含まないリン酸緩衝塩水に再懸濁した。細胞懸濁液を１５００×ｇにおいて３分間遠心分離した（４℃）。２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）緩衝液中で細胞ペレットをホモジナイズした。４０，０００×ｇにおける２５分間の連続する２回の遠心分離ステップにより粗製の膜分画を集めた（４℃）。最終ペレットは、２〜６ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度において、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ及び２５０ｍＭスクロースを含有する７．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）緩衝液に再懸濁し、液体窒素中に保存した。
【０２４２】
６．１．３  結合アッセイ
結合アッセイは、Ｂｕｃｋｌｅｙ  Ｎ．Ｊ．、Ｂｏｎｎｅｒ  Ｔ．Ｉ．、Ｂｕｃｋｌｅｙ  Ｃ．Ｍ．、Ｂｒａｎｎ  Ｍ．Ｒ．、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５巻、４６９〜４７６ページ、１９８９年に記載の手順をわずかに改変して行った。
【０２４３】
手短に言うと、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｎＭ［３Ｈ］−ＮＭＳ（Ｎ−メチルスコポラミン、８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｐｂｉｏｔｅｃｈ製、ＵＫ）及びＤＭＳＯに溶かした漸増濃度の試験化合物（最終濃度１％）を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液１ｍｌ中室温において、膜タンパク質２５〜５０μｇをインキュベートした。非特異的結合は、１μＭアトロピンの存在下で測定した。６０（ｍ２）又は１２０（ｍ３）分のインキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン中に少なくとも２時間予浸したガラス繊維フィルター（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ、Ｗａｌｌａｃ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）によるサンプルの急速な真空濾過によりアッセイを停止させた。サンプルを、氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液８ｍｌでさらに洗浄した。フィルター上に捕捉された放射能は、Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンタ（Ｗａｌｌａｃ）でカウントした。ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）による非線形回帰により、競合的結合曲線を分析した。
【０２４４】
本発明による化合物は、ｍ３及び／又はｍ２受容体の場合に７〜１０のｐＩＣ５０値を示した。特に、化合物
（物性データ１）
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は高い親和性を示す。
【０２４５】
６．２  摘出モルモット膀胱におけるムスカリン性Ｍ３受容体拮抗作用
膀胱条片（Ｋａｃｈｕｒ  Ｊ．Ｆ．、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｊ．Ｓ．、Ｃａｒｔｅｒ  Ｊ．Ｐ．、Ｒｚｅｓｚｏｔａｒｓｋｉ  Ｗ．Ｊ．、Ｈａｎｓｏｎ  Ｒ．Ｃ．、及びＮｏｒｏｎｈａ−Ｂｌｏｂ  Ｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４７巻、８６７〜８７２ページ、１９８８年）は、雌性Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモットから調製した。組織は、改良クレブス液が入った２０ｍｌのオルガンバスに取り付けた。浴用溶液は３７℃に維持し、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２を通気した。０．５ｇの静止張力の下で４５分間、組織を平衡化させた。等尺性収縮は、決められた時間の電動バルブによる自動流体循環により自動的なデータ収集及び浴ウォッシュアウトを制御することができるＩＯＸ（ＥＭＫＡ  Ｔａｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）コンピュータシステムと連結している力−変位（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）トランスデューサー（ＨＳＥ  Ｋ３０）によって測定した。薬物は、手動で浴に注入した。４５分間の安定化期間が終わったら、カルバコール（３．１０−６Ｍ）により５分間隔で７回、組織を収縮させた。試験化合物の存在下又は非存在下で、カルバコール（１０−８から最高１０−２Ｍ）に対する５種類の累積濃度−反応曲線を順に作成した（インキュベーション時間：１時間）。結果は、同一動物に由来する回腸及び膀胱の対を試験する少なくとも３回又は４回の個別実験から得た。対照組織は、溶媒で処置した。試験化合物の拮抗活性は、Ｖａｎ  Ｒｏｓｓｕｍ  Ｊ．Ｍ．、Ｈｕｒｋｍａｎｓ  Ｊ．Ａ．Ｔ．Ｍ．、Ｗｏｌｔｅｒｓ  Ｃ．Ｊ．Ｊ．、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、１４３巻、２９９〜３３０ページ、１９６３年、及びＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  Ｏ．及びＳｃｈｉｌｄ  Ｈ．Ｏ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４巻、４８〜５８ページ、１９５９年に記載の方法に従い、ｐＤ’２及び／又はｐＡ２値の算出によって推定した。
【０２４６】
本発明による化合物は、８以上のｐＡ２値を示した。
【０２４７】
表では、立体化学的情報は、「立体配置データ」という見出しがつけられた２つの縦列に含まれている。第二の縦列は、化合物が、不斉中心を有していない（ＡＣＨＩＲＡＬ）、純粋な鏡像異性体である（ＰＵＲＥ）、ラセミ化合物である（ＲＡＣ）、又はおそらく割合が異なる２種以上の立体異性体の混合物である（ＭＩＸＴ）か否かを示している。最初の縦列は、前の縦列で使用したＩＵＰＡＣのナンバリングに従い、各認識中心に関する立体化学的帰属を含んでいる。番号単独は、その中心における両立体配置の存在を示している。後ろに「Ｒ」又は「Ｓ」が続く番号は、その中心における確認されている絶対立体配置を示している。後ろに「§」が続く番号は、その中心における唯一であるが確認されていない絶対立体配置の存在を示している。前の文字（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）は、同一構造である様々な鏡像異性体又はラセミ化合物を区別する手段である。
【０２４８】
表では、融点は、ほとんどの場合ＤＳＣ曲線の開始により決定される。視覚的（融点測定機）融点を示す場合、値は括弧に入れる。
【国際調査報告】
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