(57)【要約】式Ｉ  【化１】2005534624.tif 000015（式中、ArおよびＲは本明細書で定義された通りである）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩、このような化合物を含有する組成物、並びに治療におけるこのような化合物および組成物の使用が開示されている。
2005534624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005534624.tif 000014
［式中、Arは５員環の一部として１個の環窒素原子および１個の環酸素原子または１個の環硫黄原子を有する単環式５−員環の複素環または５−員環を通してベンゾ縮合した二環式５−員環の複素環であり、該単環式または縮合した二環式環の複合環はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロゲン化アルキル、C1-4酸素化アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロゲン、−CO2R1、−C(O)R1、−CN、−NO2、−(CH2)nNR1R2から選択される０、１または２個の置換基で置換され、
ｎは０、１または２であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、
Ｒは水素、C1-4アルキル、C1-4ハロゲン化アルキル、C1-4酸素化アルキルまたはハロゲンから選択される置換基である］の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Arは１個の環窒素原子および１個の環酸素原子または１個の環硫黄原子を有し、さらにメチル、エチルまたはハロゲンから選択される０または１個の置換基を有する５−員環の複素環であり、そしてＲは水素である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
(2'R)−5'−(チアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(チアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(チアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(2−メチルチアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(ベンゾチアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(オキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(ベンゾキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(2−トリフルオロメチルチアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(2−メチルチアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；または
(2'R)−5'−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含有する医薬組成
物。
【請求項５】
α7ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患もしくは症状の治療または予防に使用される請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
精神病性障害もしくは知的障害の治療または予防に使用される請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
アルツハイマー病、学習障害、認識障害、注意障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安症、統合失調症、躁病または躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、コリン作動性シナプスが欠損している神経変性障害、時差ぼけ、禁煙、ニコチンを含有する製品に暴露して起こるものを含むニコチン中毒、渇望、疼痛および潰瘍性大腸炎の治療または予防に使用される請求項４記載の医薬組成物。
【請求項８】
α7ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患もしくは症状を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
精神病性障害もしくは知的障害を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
症状または障害はアルツハイマー病、学習障害、認識障害、注意障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害である請求項９記載の使用。
【請求項１１】
障害は不安症、統合失調症、躁病または躁鬱病である請求項９記載の使用。
【請求項１２】
障害はパーキンソン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、またはコリン作動性シナプスが欠損している神経変性障害である請求項９記載の使用。
【請求項１３】
時差ぼけ、禁煙、ニコチンを含有する製品に暴露して起こるものを含むニコチン中毒、渇望、疼痛および潰瘍性大腸炎を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなるα7ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患もしくは症状を治療または予防する方法。
【請求項１５】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる精神病性障害もしくは知的障害を治療または予防する方法。
【請求項１６】
精神病性障害はアルツハイマー病、学習障害、認識障害、注意障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、コリン作動性シナプスが欠損している神経変性障害、不安症、統合失調症、躁病または躁鬱病である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる時差ぼけ、禁煙、ニコチン中毒、渇望、疼痛および潰瘍性大腸炎を治療または予防する方法。
【請求項１８】
１個またはそれ以上の原子が放射性同位元素である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
放射性同位元素はトリチウムである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
α7ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト作用、部分アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用により結合して活性を調節する新規薬用化合物を発見するスクリーンにおける請求項１９記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なスピロアザ二環式複素環アミンまたはその薬学的に許容しうる塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、鬱病、禁煙、神経保護、統合失調症、無痛覚、ツーレット症候群およびパーキンソン病のようなコリン作動性機能の低下と関係がある病気の治療におけるニコチン性アセチルコリン受容体と結合する化合物の使用は、McDonaldらの「Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology」、Annual Reports, Medicinal Chemistry 第5章、第30巻、第41〜50頁（1995年)、Academic Press Inc.（カリフォルニア州サンディエゴ）；並びにWilliamsらの「Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors」、Drug News & Perspectives、第7巻、第205〜223頁（1994年)に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明はニコチン性アセチルコリン受容体（ｎACｈR）の強力なリガンドである化合物からなる。
【０００４】
本発明の化合物は式Ｉ
【化１】
2005534624.tif 000003
［式中、Arは５員環の一部として１個の環窒素原子および１個の環酸素原子または１個の環硫黄原子を有する単環式５−員環の複素環または５−員環を通してベンゾ縮合した二環式５−員環の複素環であり、前記単環式または縮合した二環式環の複合環はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロゲン化アルキル、C1-4酸素化アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロゲン、−CO2R1、−C(O)R1、−CN、−NO2、−(CH2)nNR1R2から選択される０、１または２個の置換基で置換され、
ｎは０、１または２であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、
Ｒは水素、C1-4アルキル、C1-4ハロゲン化アルキル、C1-4酸素化アルキルまたはハロゲンから選択される置換基である］の化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【０００５】
特定の本発明の化合物はＲが水素であり、そしてArが１個の環窒素原子および１個の環酸素原子または１個の環硫黄原子を有し、さらにメチル、エチルまたはハロゲンから選択される０または１個の置換基を有する５−員環の複素環である化合物である。
【０００６】
他の特定の本発明の化合物はＲが水素であり、そしてArが１個の環窒素原子および１個の環酸素原子または１個の環硫黄原子を有し、さらにメチル、エチルまたはハロゲンから選択される０または１個の置換基を有する９−員環の縮合した二環式複素環である化合物である。
【０００７】
特定の本発明の化合物には、
(2'R)−5'−(チアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(チアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(チアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(2−メチルチアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(ベンゾチアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(オキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(ベンズオキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]がある。
【０００８】
他の特定の本発明の化合物には、
(2'R)−5'−(2−トリフルオロメチルチアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(2−メチルチアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2'R)−5'−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]がある。
【０００９】
他の見地において、本発明は式Ｉの化合物、治療におけるそれらの使用、およびそれらを含有する組成物に関する。
【００１０】
さらに他の見地において、本発明は１個またはそれ以上の原子が同元素の放射性同位体で標識される式Ｉの化合物に関する。特定の本発明の態様において、式Ｉの化合物はトリチウムで標識される。
【００１１】
特定の見地において、本発明はニコチン性アセチルコリン受容体の作用が関与する疾患の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。さらに詳しくは、本発明はα7ニコチン性アセチルコリン受容体の作用が関与する疾患の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１２】
他の見地において、本発明は上記化合物および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含有する医薬組成物に関する。
【００１３】
他の見地において、本発明はα7ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状の治療または予防に使用される上記医薬組成物に関する。
【００１４】
他の見地において、本発明は精神病性疾患または知的障害の治療または予防に使用される上記医薬組成物に関する。
【００１５】
他の見地において、本発明はアルツハイマー病、学習障害、認識障害、注意障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安症、統合失調症、躁病または躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、コリン作動性シナプスが欠損している神経変性疾患、時差ぼけ、禁煙、ニコチンを含有する製品に暴露して起こるものを含むニコチン中毒、渇望（craving）、疼痛および潰瘍性大腸炎の治療または予防に使用される上記医薬組成物に関する。
【００１６】
他の見地において、本発明はα7ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状を治療または予防するための薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
【００１７】
他の見地において、本発明は精神病性疾患または知的障害を治療または予防するための薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
【００１８】
他の見地において、本発明は症状または障害がアルツハイマー病、学習障害、認識障害、注意障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害である上記使用に関する。
【００１９】
他の見地において、本発明は病気が不安症、統合失調症、躁病または躁鬱病である上記使用に関する。
【００２０】
他の見地において、本発明は病気がパーキンソン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、またはコリン作動性シナプスが欠損している神経変性疾患である上記使用に関する。
【００２１】
他の見地において、本発明は時差ぼけ、禁煙、ニコチンを含有する製品に暴露して起こるものを含むニコチン中毒、渇望、疼痛および潰瘍性大腸炎を治療または予防するための薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
【００２２】
他の見地において、本発明は治療的に有効な量の上記化合物を投与することからなるα7ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状を治療または予防する方法に関する。
【００２３】
他の見地において、本発明は治療的に有効な量の上記化合物を投与することからなる精神病性疾患または知的障害を治療または予防する方法に関する。
【００２４】
他の見地において、本発明は病気がアルツハイマー病、学習障害、認識障害、注意障害、記憶喪失または注意欠陥多動性障害である上記方法に関する。
【００２５】
他の見地において、本発明は病気がパーキンソン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、またはコリン作動性シナプスが欠損している神経変性疾患である上記方法に関する。
【００２６】
他の見地において、本発明は病気が不安症、統合失調症、躁病または躁鬱病である上記方法に関する。
【００２７】
他の見地において、本発明は治療的に有効な量の上記化合物を投与することからなる時差ぼけ、禁煙、ニコチン中毒、渇望、疼痛および潰瘍性大腸炎を治療または予防する方法に関する。  
【００２８】
さらに他の見地において、本発明は哺乳動物、好ましくはヒトにおいてニコチン性アセチルコリン受容体神経伝達の機能不全により起こる下記で例示されるような症状または障害を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその薬学的に許容しうる塩、および不活性な薬学的に許容しうる担体を含有するこのような症状または障害を治療または予防するための医薬組成物に関する。
【００２９】
上記の使用において、その投与量はもちろん、使用する化合物、投与方法および所望の治療に応じて変動する。しかしながら、一般に本発明の化合物を動物の体重１kgあたり約
0.1mg〜約20mgの１日量で投与すると好結果が得られる。このような投与は１日に１〜４回の分割量または持効性形態であってよい。人間の場合、１日の全投与量は５mg〜1,400mg、より好ましくは10mg〜100mgの範囲であり、経口投与に適した単位投与形態は２mg〜1,400mgの本化合物を固体状または液状の薬用担体または希釈剤と混合して含有する。
【００３０】
式Ｉの化合物またはそのエナンチオマーおよびその薬学的に許容しうる塩は経腸または非経口投与において単独で、または適当な医薬製剤の形態で使用することができる。本発明の別の見地において、好ましくは80重量％未満、より好ましくは50重量％未満の本発明の化合物を不活性な薬学的に許容しうる希釈剤または担体と混合して含有する医薬組成物が提供される。
【００３１】
希釈剤および担体の例は錠剤および糖衣錠ではラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸であり；カプセル剤では酒石酸またはラクトースであり；注射剤では水、アルコール、グリセリン、植物油であり；坐剤では天然油、硬化油またはワックスである。
【００３２】
各成分を混合することからなるこのような医薬組成物の製造法もまた提供される。
【００３３】
本発明の別の態様は下記の疾患または症状の何れかを治療または予防するための薬剤の製造における本発明の化合物、そのエナンチオマー、またはその薬学的に許容しうる塩の使用；並びに治療的に有効な量の本発明の化合物、またはそのエナンチオマー、またはその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することからなる上記の疾患または症状の何れかを治療または予防する方法である。
【００３４】
本発明の化合物はニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである。理論により拘束されるものではないが、α7nAChR（ニコチン性アセチルコリン受容体）サブタイプのアゴニストは精神病性疾患および知的障害の治療または予防において有用であり、さらにα4nAChRサブタイプのアゴニストであるか、またはそうでもある化合物より利点を有すると考えられる。したがって、α7nAChRサブタイプに対して選択的である化合物が好ましい。本発明の化合物は特に精神病性疾患および知的障害の治療または予防において薬剤として使用される。精神病性疾患の例は統合失調症、躁病、躁鬱病および不安症である。知的障害の例はアルツハイマー病、学習障害、認識障害、注意障害、記憶喪失および注意欠陥多動性障害である。本発明の化合物はまた、疼痛（慢性疼痛を含む）の治療、並びにパーキンソン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、およびコリン作動性シナプスが欠損している神経変性疾患の治療または予防において鎮痛剤として有用である。さらに、本化合物は時差ぼけの治療または予防；禁煙や渇望の抑制を誘導するための使用；およびニコチン中毒（ニコチンを含有する製品に暴露して起こるものを含む）の治療または予防に適用される。
【００３５】
さらに、本発明の化合物は潰瘍性大腸炎の治療および予防において有用であると考えられる。
【００３６】
本明細書で使用される「C1-4アルキル」なる用語は直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-4アルキル基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「C1-4ハロゲン化アルキル」なる用語は１、２または３個のハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される「C1-4酸素化アルキル」なる用語はC1-4ヒドロキシアルキルまたはC1-4アルコキシアルキル基を意味する。
【００３９】
製造法
式Ｉの化合物の合成に使用することができる方法にはスキーム１に示した方法がある。特に断りがなければ、スキーム１のArおよびＲは上記の式Ｉで定義された通りである。
【化２】
2005534624.tif 000004
【００４０】
式Ｉの化合物は式II（式中、ＸはハロゲンまたはOSO2CF3置換基である）の化合物を適
当な有機金属触媒および溶媒の存在下で適当な式IIIの有機金属化合物と反応させることにより製造することができる。適当な式IIIの化合物にはボロン酸（式中、ＭはB(OH)2である）、ボロン酸エステル（式中、ＭはB(OY)2であり、Ｙは適当な非環状または環状アルキルまたはアリール基である）、および有機スズ化合物（式中、Ｍは適当なトリアルキルスズ基、例えばトリメチルスズまたはトリ−n−ブチルスズである）がある。適当な有機金属触媒はパラジウム(0)錯体、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)と適当なトリアリールホスフィンまたはトリアリールアルシンリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィンまたはトリフェニルアルシンの組合せである。適当な溶媒は不活性なエーテル溶媒、例えば1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、またはアルコール、例えばエタノール、あるいはこれらの混合物である。式IIIの化合物がボロン酸である場合、他の試薬に加えて適当な塩基の存在が好ましい。適当な塩基は炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水酸化バリウムである。反応は０〜120℃の温度、好ましくは60〜120℃の温度で行なわれる。
【００４１】
特定の式II（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物は式II（式中、Ｘは水素である）の化合物を適当な溶媒中で適当なハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。適当なハロゲン化剤は臭素である。適当な溶媒は酢酸である。反応は好ましくは０〜50℃の温度、最も好ましくは０〜25℃の温度で行なわれる。式IIの化合物は出願WO99/03859に記載の方法により製造することができる。
【００４２】
式II（式中、ＸはOSO2CF3である）の化合物は式II（式中、ＸはOHである）の化合物を塩基および適当な溶媒の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸または他のトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させることにより製造することができる。適当な塩基はピリジンおよび2,6−ジ−t−ブチルピリジンである。反応は好ましくは−78〜120℃の温度、最も好ましくは−78〜０℃の温度で行なわれる。
【００４３】
式IIIの化合物は商業的に入手でき、合成有機化学の文献に記載されており、または合成有機化学分野で当業者に知られている方法により製造することができる。例えば、ＭがB(OH)2である式IIIの化合物は水素またはハロゲン基を有する適当な芳香族化合物をその相当するアリールリチウムまたはアリールマグネシウム化合物に変換し、トリメチルボレートと反応させ、得られるボレートエステルを加水分解することにより製造することができる。同様に、水素またはハロゲン基を有する適当な芳香族化合物をその相当するアリールリチウムまたはアリールマグネシウム化合物に変換し、適当なハロゲン化トリアルキルスタンニルと反応させることによりＭがトリアルキルスタンニル基である式IIIの化合物に変換することができる。アリールリチウムまたはアリールマグネシウム化合物の生成は適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行なわれる。別法として、ハロゲンまたはOSO2CF3を有する適当な芳香族化合物をビス（ピナコラト）ジボロンおよび有機金属触媒と反応させ、得られるボレートエステルを加水分解することによりＭがB(OH)2である式IIIの化合物に変換することができ、あるいは適当な有機金属触媒の存在下で適当なビス（トリアルキルスズ）と反応させることによりＭがトリアルキルスタンニル基である式IIIの化合物に変換することができる。反応は適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行なわれ、適当な有機金属触媒は例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)である。反応は約０℃〜約150℃、好ましくは約20℃〜約100℃の温度で行なわれる。このような変換を行なうための典型的な手順については、例えばOrganic Syntheses, Coll. Vol.4, 68（1963年）；J. Org. Chem., 60, 7508（1995年）を参照。
【００４４】
式Ｉの化合物を合成するための別法をスキーム２に示す。特に断りがなければ、スキーム２のAr、Ｒ、ＭおよびＸは上記スキーム１で定義された通りであり、またArおよびＲは式Ｉで定義された通りである。スキーム２に示した製造を行なうための条件は相当するＭおよびＸ基に関してスキーム１に示した製造が行なわれる条件と同じである。
【化３】
2005534624.tif 000005
【００４５】
ＭがB(OH)2である式IVの化合物はＸがハロゲンである式IIの化合物をその相当するアリールリチウムまたはアリールマグネシウム化合物に変換し、トリアルキルボレートと反応させ、得られるボレートエステルを加水分解することにより製造することができる。同様に、ＭがSnR33であり、R3がC1−C6アルキル基である式IVの化合物はＸがハロゲンである式IIの化合物をその相当するアリールリチウムまたはアリールマグネシウム化合物に変換し、適当なハロゲン化トリアルキルスタンニルと反応させることにより製造することができる。アリールリチウムまたはアリールマグネシウム化合物の生成は適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行なわれる。別法として、ＭがB(OH)2である式IVの化合物はＸがハロゲンまたはOSO2CF3である式IIの化合物をビス（ピナコラト）ジボロンおよび有機金属触媒と反応させ、得られるボレートエステルを加水分解することにより製造することができ、またＭがSnR33であり、R3がC1−C6アルキル基である式IVの化合物はＸがハロゲンまたはOSO2CF3である式IIの化合物を適当な有機金属触媒の存在下で適当なビス（トリアルキルスズ）R33SnSnR33と反応させることにより製造することができる。反応は適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行なわれ、適当な有機金属触媒は例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)である。反応は約０℃〜約150℃、好ましくは約20℃〜約100℃の温度で行なわれる。このような変換を行なうための典型的な手順については、例えばOrganic Syntheses, Coll. Vol.4, 68（1963年）；J. Org. Chem., 60, 7508（1995年）を参照。
【００４６】
本発明の化合物において特定の任意の芳香族置換基は芳香族置換反応、または存在する置換基を変更するための官能基変換、またはこれらの組合せを使用して導入することができることは当業者により理解されよう。このような反応は上記工程の前または直後に行なうことができ、本発明の方法の一部として包含される。このような手段の試薬および反応条件は当該技術分野で知られている。使用可能な手段の具体例は例えばニトロ化、ハロゲン化またはアシル化による芳香環の求電子的官能化；例えば接触水素化のような還元によ
るニトロ基のアミノ基への変換；アミノまたはヒドロキシル基のアシル化、アルキル化、スルホニル化；ジアゾニウム塩中間体に変換し、そのジアゾニウム塩を求核またはフリーラジカル置換することによるアミノ基の他の官能基による置換；あるいは例えば求核または有機金属が触媒する置換反応によるハロゲンの他の官能基による置換である。
【００４７】
必要に応じて、ヒドロキシ、アミノまたは他の反応性基はGreeneおよびWutsの標準テキスト「Protecting groups in Organic Synthesis」、第3版（1999年）に記載のような保護基を使用して保護することができる。
【００４８】
特に断りがなければ、上記反応は通常約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で行なわれる。
【００４９】
特に断りがなければ、上記反応は不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行なわれる。
【００５０】
本発明の化合物および中間体は標準法によりそれらの反応混合物から単離することができる。
【００５１】
式Ｉの化合物の酸付加塩には鉱酸の塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩；並びに有機酸と形成する塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびフマル酸塩がある。式Ｉの化合物の酸付加塩は遊離塩基またはその塩、エナンチオマーまたは保護誘導体を１当量またはそれ以上の適当な酸と反応させることにより製造することができる。反応は塩が不溶性の溶媒または媒質、あるいは塩が可溶性の溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、あるいは溶媒の混合物中で行なうことができ、それは真空下、または凍結乾燥により除去することができる。反応は複分解工程であってもよく、またはイオン交換樹脂において行なうことができる。
【００５２】
式Ｉの化合物は互変異性またはエナンチオマー形態で存在し、それらはすべて本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は慣用の方法、例えば分別結晶法またはキラルHPLCを使用して本化合物のラセミ混合物を分離することにより単離することができる。別法として、個々のエナンチオマーはラセミ化をひき起こさない反応条件下で適当な光学的に活性な出発物質を反応させることにより製造することができる。
【００５３】
薬理試験
本発明の化合物の薬理活性は下記の試験を使用して測定することができる。
【００５４】
試験Ａ−α7nAChRサブタイプに対する親和性試験
ラット海馬膜と結合する[125Ｉ]−α−ブンガロトキシン（BTX）
ラット海馬を20容量の冷均質化緩衝液（HB：構成成分濃度（mM）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン50；MgCl2 １；NaCl 120；KCl ５：pH7.4）中で均質化した。ホモジネートを1000×ｇで５分間遠心し、上澄みを取り、ペレットを再び抽出した。プールした上澄みを12,000×ｇで20分間遠心し、洗浄し、HB中で再懸濁した。膜（30〜80μg）を５nMの［125Ｉ］α−BTX、１mg／mlのBSA（ウシ血清アルブミン）、試験薬物および２mMのCaCl2または0.5mMのEGTA［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）］と一緒に21℃で２時間インキュベートし、ブランデル細胞収穫器を使用してワットマンガラス繊維フィルター（厚さＣ）上で濾過し、４回洗浄した。フィルターを１％（BSA／0.01％PEI（ポリエチレンイミン））水溶液 で３時間前処理することは低いフィルターブランク（１分あたりの全カウントの0.07％）にとって重要であった。非特異的結合を100μMの（−）−ニコチンにより表示し、特異的結合は典型的に75％であった。
【００５５】
試験Ｂ−α4nAChRサブタイプに対する親和性試験
［3H］−（−）−ニコチン結合
Martino−BarrowsおよびKellarの変法（Mol Pharm, 31, 169〜174(1987年））を使用してラット脳（皮質および海馬）を［125Ｉ］α−BTX結合試験と同様に均質化し、12,000×ｇで20分間遠心し、２回洗浄し、そして100μMのジイソプロピルフルオロホスフェートを含有するHB中で再懸濁した。４℃で20分後、膜（約0.5mg）を３nMの［3H］−（−）−ニコチン、試験薬物、１μMのアトロピンおよび２mMのCaCl2または0.5mMのEGTAと一緒に４℃で１時間インキュベートし、ブランデル細胞収穫器を使用してワットマンガラス繊維フィルター（厚さＣ）(0.5％PEIで１時間前処理した）上で濾過した。非特異的結合を100μMのカルバコールにより表示し、特異的結合は典型的に84％であった。
【００５６】
試験ＡおよびＢの結合データ分析
非線形曲線適合プログラムALLFIT（DeLean A, Munson P. J. およびRodbard DのAm. J.
Physiol., 235, E97〜E102 (1977年））を使用してIC50値および疑似ヒル係数（nH）を計算した。非線形回帰プログラムENZFITTER（Leatherbarrow, R. J. (1987年)）を使用して飽和曲線をワンサイトモデルに適合させ、[125Ｉ]−α−BTXおよび［3H］−（−）−ニコチンリガンドのKD値はそれぞれ1.67および1.70nMであった。Cheng−Prusoffの一般式：Ki−［IC50］／((２＋([リガンド]／[KD])n)１／n−１)（式中、nH＜1.5の時はｎ＝１を使用し、またnH≧1.5の時はｎ＝２を使用した）を使用してKi値を推定した。試料を３回試験し、典型的に±５％であった。６種またはそれ以上の薬物濃度を使用してKi値を測定した。本発明の化合物は試験Ａまたは試験Ｂにおいて1000nM未満の結合親和力（Ki）を示す化合物であり、そのため有用な治療活性を有することが予想される。
【００５７】
本発明の化合物は毒性が少なく、より有効で、より長く作用し、より広い範囲の活性を有し、より強力で、副作用が少なく、容易に吸収され、または他の有用な薬理的性質を有するという利点がある。
【００５８】
〔実施例〕
工業用試薬をさらに精製することなく使用した。ｎ−ブチルリチウムはヘキサン溶液として使用した。質量スペクトルはHP−1100HPLCを使用するHPLC−MSシステムおよびイオン化法としてAPCIを使用するMicromass LCZ質量分析計により記録し、親分子イオンに対する相対強度（m/z）で報告した。室温とは20〜25℃を意味する。5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および他の先駆物質は国際特許出願WO 99/03859に記載のようにして製造した。実施例化合物の放射性標識形態はα7ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト作用、部分アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用により結合して活性を調節する新規医薬化合物を発見するスクリーンにおいて有用である。このような放射性標識化合物は放射性標識された出発物質を使用することにより、またはトリチウムの場合は既知方法による水素とトリチウムの交換により合成される。既知方法には（１）求電子的にハロゲン化し、そのハロゲンをトリチウム源の存在下で還元する、例えばパラジウム触媒の存在下でトリチウム気体を使用して水素化する方法、または（２）トリチウム気体および適当な有機金属（例えばパラジウム）触媒の存在下で行なわれる水素とトリチウムの交換がある。
【実施例１】
【００５９】
(2'R)−5'−(チアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化４】
2005534624.tif 000006
【００６０】
(ａ) 5−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾール
ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、4.95mL、7.88ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(45mL)中における2−トリメチルシリルチアゾール(826mg、5.25ミリモル)の溶液に加えた。20分後、塩化トリ−n−ブチルスタンニル(2.57ｇ、7.88ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。混合物を急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色の油状残留物を得た。残留物の2−トリメチルシリル−5−トリブチルスタンニル−チアゾールを中性アルミナのカラムを通してクロロホルム中におけるアンモニアメタノールのグラジエント液で溶離し、副題化合物を黄色の油状物として得た(1.5ｇ)。
【００６１】
(ｂ) (2'R)−5'−(チアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン](89mg、0.3ミリモル)、5−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾール(390mg、1.05ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36mg、0.03ミリモル)をトルエン(６mL)に溶解し、窒素下で密封した。混合物を攪拌し、窒素下、135℃で８分間マイクロ波処理した。珪藻土を通して混合物をろ過した。ろ液をクロロホルムで希釈し、クロロホルム層の溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。化合物をクロロホルム中におけるアンモニアメタノールのグラジエント液を使用するフラッシュクロマトグラフィー、次に溶離剤として０〜65％のアセトニトリル／水(各溶媒は緩衝剤として0.1％トリフルオロ酢酸を含有する)のグラジエント液を使用するWaters Novapak−HR C18カラム上の逆相HPLCにより精製した。生成物を含有する収集物を蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、過剰の1N塩酸を加え、溶媒を蒸発させて表題化合物の二塩酸塩(79mg)を無色の固体として得た；m/e300 (MH+)。
【実施例２】
【００６２】
(2'R)−5'−(チアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化５】
2005534624.tif 000007
【００６３】
(ａ) 4−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾール
ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、3.1mL、4.94ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(25mL)中における2,4−ジブロモチアゾール(１ｇ、4.12ミリモル)の溶液に加えた。15分後、クロロトリメチルシラン(493mg、4.53ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。混合物を急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色の油状残留物(905mg)を得た。残留物を蒸留により精製して4−ブロモ−2−トリメチルシリルチアゾール(650mg)を明褐色の油状物として得た。窒素下、4−ブロモ−2−トリメチルシリルチアゾール(340mg、1.44ミリモル)を無水エーテル(15mL)に溶解し、得られた溶液を−78℃で攪拌した。n−ブチルリチウム(1.5Ｍ、1.4mL、2.16ミリモル)を加え、得られた溶液を−78℃で30分間攪拌した。塩化トリ−n−ブチルスタンニル(703mg、2.16ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。混合物を急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色の油状残留物を得た。残留物の2−トリメチルシリル−4−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾールを中性アルミナのカラムを通してクロロホルム中におけるアンモニアメタノールのグラジエント液で溶離し、副題化合物の4−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾールを黄色の油状物として得た(330mg)。
【００６４】
(ｂ) (2'R)−5'−(チアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
実施例１の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および4−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾールから製造した。化合物を無色の固体である二塩酸塩として単離した；m/e300(MH+)。
【実施例３】
【００６５】
(2'R)−5'−(チアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化６】
2005534624.tif 000008
【００６６】
(ａ) 2−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾール
ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、5.3mL、8.37ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(30mL)中におけるチアゾール(450mg、5.23ミリモル)の溶液に加えた。30分後、塩化トリ−n−ブチルスタンニル(2.73ｇ、8.37ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。混合物を急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物(2.0ｇ)として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００６７】
(ｂ) (2'R)−5'−(チアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
実施例１の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾールから製造した。表題化合物を無色の固体である二塩酸塩として単離した；m/e300(MH+)。
【実施例４】
【００６８】
(2'R)−5'−(2−メチルチアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化７】
2005534624.tif 000009
【００６９】
(ａ) 2−メチル−4−トリエチルスタンニル−チアゾール
ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、3.3mL、5.35ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(10mL)中における2,4−ジブロモチアゾール(1.0ｇ、4.12ミリモル)の溶液に加えた。20分後、メチルトリフルオロメタンスルホネート(878mg、5.35ミリモル)を加え、反応混合物を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。混合物を急冷し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて2−メチル−4−ブロモ−チアゾール(900mg)を褐色の油状残留物として得た。窒素下、2−メチル−4−ブロモ−チアゾール(430mg、2.42ミリモル)を無水エーテル(５mL)に溶解し、窒素下で−78℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、1.7mL、2.66ミリモル)、10分後に臭化トリエチルスタンニル(760mg、2.66ミリモル)を加えた。溶液を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。混合物を急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物(655mg)として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００７０】
(ｂ) (2'R)−5'−(2−メチルチアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
実施例１の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−メチル−4−トリエチルスタンニル−チアゾールから製造した。表題化合物を無色の固体として得た；m/e314(MH+)。
【実施例５】
【００７１】
(2'R)−5'−(ベンゾチアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化８】
2005534624.tif 000010
【００７２】
(ａ) 2−トリ−n−ブチルスタンニルベンゾチアゾール
ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、10mL、15.98ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(30ml)中におけるベンゾチアゾール(1.80ｇ、13.3ミリモル)の溶液に加えた。10分後、塩化トリ−n−ブチルスタンニル(4.33ｇ、13.31ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。混合物を急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物(5.0ｇ)として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００７３】
(ｂ) (2'R)−5'−(ベンゾチアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
実施例１の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−トリ−n−ブ
チルスタンニルベンゾチアゾールから製造した。表題化合物を無色の固体として得た；m/e350(MH+)。
【実施例６】
【００７４】
(2'R)−5'−(オキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化９】
2005534624.tif 000011
【００７５】
(ａ) 2−トリエチルスタンニルオキサゾール
ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、11mL、17.38ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(20mL)中におけるオキサゾール(1.0ｇ、14.48ミリモル)の溶液に加えた。５分後、臭化トリエチルスタンニル(2.07ｇ、7.24ミリモル)を加え、反応混合物を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。混合物を急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物(1.0ｇ)として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００７６】
(ｂ) (2'R)−5'−(オキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
実施例１の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモ−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−トリエチルスタンニルオキサゾールから製造した。表題化合物の二塩酸塩を無色の固体として得た；m/e284(MH+)。
【実施例７】
【００７７】
(2'R)−5'−(ベンズオキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化１０】
2005534624.tif 000012
【００７８】
(ａ) 2−トリエチルスタンニルベンズオキサゾール
ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、6.0mL、9.57ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(20mL)中におけるベンズオキサゾール(950mg、7.98ミリモル)の溶液に加えた。10分後、臭化トリエチルスタンニル(2.28ｇ、7.98ミリモル)を加え、反応混合物を室温まで加温し、さらに１時間攪拌した。混合物を急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００７９】
(ｂ) (2'R)−5'−(ベンズオキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
実施例１の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−ア
ザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−トリエチルスタンニルベンズオキサゾールから製造した。表題化合物の二塩酸塩を無色の固体として得た；m/e343(MH+)。
【実施例８】
【００８０】
(2'R)−5'−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化１１】
2005534624.tif 000013
(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン](200mg、0.68ミリモル)、3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−ボロン酸(106mg、0.75ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017ミリモル)および炭酸ナトリウム(305mg、2.21ミリモル)を窒素下で密封した試験管に入れた。水(1.2mL)、エタノール(1.5mL)およびエチレングリコールジメチルエーテル(5.5mL)を加えた。混合物を攪拌し、窒素下、100℃で一晩加熱した。珪藻土を通して混合物をろ過した。ろ液をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。化合物をクロロホルム中におけるアンモニアメタノールのグラジエント液を使用するフラッシュクロマトグラフィー、次に溶離剤として０〜65％アセトニトリル／水のグラジエント液(各溶媒は緩衝剤として0.1％トリフルオロ酢酸を含有する)を使用するWaters Novapak−HR C18カラム上の逆相HPLCにより精製した。生成物を含有する収集物を蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を加え、溶媒を蒸発させて表題化合物の二塩酸塩(75mg)を白色の固体として得た；m/e 313(MH+)。
【国際調査報告】
2005534624.tif 000016
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