(57)【要約】本出願は、水または消化管液への暴露で５ミクロン未満の粒径を有するエマルションを形成する、均一溶液の形態で経口投与に適した医薬組成物であって、該溶液は以下、（ａ）医薬有効量のシクロスポリン、特にシクロスポリンＡと、（ｂ）６〜３０個の炭素原子を有する脂肪酸のトリグリセリンモノエステル、またはそれらの混合物を含むキャリア媒体と、（ｃ）ポリエチレングリコールと、（ｄ）１０より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤と、（ｅ）任意に、粘度減少剤とを含み、実質的にエタノールを含まない前記組成物を開示する。好ましいキャリア媒体は、モノオレイン酸トリグリセロールである。粘度減少剤の例は、モノカプリル酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロールである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水または消化管液への暴露で５ミクロン未満の粒径を有するエマルションを形成する、均一溶液の形態で経口投与に適した医薬組成物であって、該溶液は以下、
（ｂ）医薬上有効量のシクロスポリンと、
（ｃ）６〜３０個の炭素原子を有する脂肪酸のトリグリセリンモノエステル、またはそれらの混合物を含むキャリア媒体と、
（ｄ）ポリエチレングリコールと、
（ｅ）１０より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤と、
（ｆ）任意に、粘度減少剤
とを含み、実質的にエタノールを含まない前記組成物。
【請求項２】
前記キャリア媒体は、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸のトリグリセリンモノエステル、またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記キャリア媒体は、モノオレイン酸トリグリセロールを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記シクロスポリンは、前記組成物の１〜２５重量％を構成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記シクロスポリンは、前記組成物の５〜２０重量％を構成する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記キャリア媒体は、前記組成物の２０〜５０重量％を構成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記キャリア媒体は、前記組成物の２５〜３５重量％を構成する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記非イオン性界面活性剤は、前記組成物の５〜４０重量％を構成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記非イオン性界面活性剤は、前記組成物の１５〜２５重量％を構成する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコールは、前記組成物の５〜４０重量％を構成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコールは、２００〜１０００の分子量を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記非イオン性界面活性剤は、硬化植物油のポリオキシエチレン生成物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記非イオン性界面活性剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ＰＥＧ−３０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン４０ヒマシ油、ポリオキシエチレン６０ヒマシ油、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
粘度減少剤が存在し、かつ前記組成物の５〜２５重量％を構成する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記粘度減少剤が存在し、かつ６〜３０個の炭素原子を有する、好ましくは８〜１８個の炭素原子を有するグリセリンと脂肪族モノカルボン酸のモノエステル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
粘度減少剤が存在し、かつモノカプリル酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗酸化剤を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗酸化剤は、全組成物の０．０１重量％〜２重量％の量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗酸化剤は、ＢＨＡ、ＢＨＴ、およびα−トコフェロールからなる群より選択される、請求項１７または請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記シクロスポリンはシクロスポリンＡである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
飲料として配合される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
硬カプセルまたは軟カプセルとして配合される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ポリエチレングリコールに対する、前記キャリア媒体、非イオン性界面活性剤、および粘度減少剤を一緒にしたものの重量比が１．０より大きい、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に、特にシクロスポリンのマイクロエマルション濃縮液に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンは、重要な薬理学的活性、特に免疫抑制活性、抗炎症活性、および／または駆虫性活性を有する環状ウンデカペプチドのクラスである。初めて単離されたシクロスポリンであり、そして最も一般に既知であるシクロスポリンは、シクロスポリンＡであり、その配合物は、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）およびＮＥＯＲＡＬ（登録商標）の商品名で市販されている。
【０００３】
シクロスポリンは、非常に親油性かつ疎水性の化合物であり、これは水にはやや溶けにくいが、メタノール、エタノール、クロロホルムなどの有機溶媒には容易に溶解する。水への溶解性が低いことは、経口で投与された場合のシクロスポリンのバイオアベイラビリティを極度に低くしている。これは、より多くの投薬量を必要とさせ、その結果望ましくない副作用の可能性を導く可能性がある。それゆえ、経口で投与された場合に体内に治療上有効濃度の薬物を提供することは、大きな挑戦である。経口投与に有効なシクロスポリン配合物を見いだすために鋭意探索が行われてきた。従来技術により提案された、経口投与に適したシクロスポリン製剤が多数存在している。
【０００４】
従来技術の経口投与用シクロスポリン配合物は、界面活性剤、油、および共界面活性剤（co-surfactant)との組み合わせに関するものが多い。そのような配合物は、飲用する前に水で希釈することが意図されてきた。しかしながら、これはかなり不便であり、かつまた得られる水性組成物は不快な風味を有する。
【０００５】
経口投与前に水で組成物を希釈しなければならないこと、および得られる溶液の不快な風味という問題を少しでも軽減するために、液体組成物は軟カプセル製剤に配合されてきた。例えば、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）の商品名で市販されている配合物は、ゼラチン殻の軟カプセルに封入されている。配合物は、シクロスポリンを可溶化するために、エタノールを含有している。しかしながら、エタノールはカプセルのゼラチン殻を透過することが可能であり、そして室温で揮発する。このことは、内容物の組成が貯蔵の間に変化し得ることを意味する。あまりに多くのエタノールが失われた場合、シクロスポリンは、バイオアベイラビリティへの悪影響を伴って組成物から析出する可能性がある。これは、投薬量についての不確実性をもたらす。
【０００６】
米国特許第４，３８８，３０７号は、少なくとも一種の以下の成分、
ａ）天然または硬化植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換生成物と、
ｂ）飽和脂肪酸トリグリセリドと、
ｃ）モノまたはジグリセリドと、
と一緒にシクロスポリンを含有する組成物を開示している。さらなる可溶化剤としてエタノールが用いられることが好ましく、かつ実施例で開示される経口投与用組成物は全て、エタノールを含有する。
【０００７】
米国特許第５，３４２，６２５号は、マイクロエマルション濃縮液（pre-concentrate）およびマイクロエマルション形態中にシクロスポリンを含有する医薬組成物を開示している。組成物は、親水相、親油相、および界面活性剤を含む組成物中に処理されたシクロスポリンを含有する。親水相は、１，２−プロピレングリコールまたはＲ１−（Ｏ−（ＣＨ２））Ｘ−ＯＲ２を含み、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜５アルキルまたはテトラヒドロフルフリル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜５アルキルもしくはテトラヒドロフルフリル基であるかまたは水素であり、そしてＸは１〜６である。親油相は、一般的には脂肪酸トリグリセリドを含む。組成物は、共溶媒（co-solvent)として、エタノールなどのＣ１〜５アルカノールを含んでもよい。しかしながら、米国特許第５，３４２，６２５号に開示される組成物は、経口使用について「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）とは見なされていないために、ＦＤＡを含む世界中の監督庁のいくつかにより医薬的使用が制限されている成分を含んでいる。
【０００８】
米国特許第５，７５９，９９７号は、シクロスポリン、脂肪酸トリグリセリド、およびグリセリン脂肪酸部分エステルあるいはプロピレングリコールまたはソルビトールの完全または部分エステルを含有する医薬組成物を開示している。組成物はまた、天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換生成物などの粘度減少剤（viscosity reducer）を含んでもよい。エタノールもまた使用され得るが、あまり好ましくはない。組成物はまた、乳化剤、好ましくは少なくとも１０の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する界面活性剤（tenside）を含んでもよい。
【０００９】
米国特許第６，０５７，２８９号は、シクロスポリンおよび以下、
（ａ）基本的にＣ６〜Ｃ２２脂肪酸からなるシクロスポリン可溶化剤と、
（ｂ）水溶性非イオン性界面活性剤と、
を含むキャリアを含む医薬組成物を開示している。界面活性剤は、１０より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有するべきであり、そして適した界面活性剤として、硬化植物油のポリオキシエチレン生成物、ポリエトキシル化ヒマシ油またはポリエトキシル化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などが挙げられる。組成物は、水性媒体との接触でマイクロエマルションを形成するためのものである。
【００１０】
米国特許第５，８５８，４０１号は、シクロスポリン、少なくとも５０％のモノグリセリド含量を有するＣ６〜Ｃ１２脂肪酸の中鎖モノグリセリド、および少なくとも１種の界面活性剤を含有する組成物を開示している。界面活性剤は、例えば、４００〜２０００の間のＰＥＧ分子量およびＣ６〜Ｃ１８の間の脂肪酸鎖長を有するポリグリコール化グリセリドまたはエトキシ化グリセリドであってもよい。組成物は、水性媒体との接触でマイクロエマルションを形成するためのものである。
【００１１】
米国特許公開第２００２／００９９０６７号は、シクロスポリンを含むやや溶けにくい薬物の配合物への、ポリグリセリン脂肪酸エステルの可溶化剤としての使用を開示している。しかしながら、開示されているシクロスポリン配合物は、シクロスポリンを効果的に溶解させるために、エタノールの使用を必要とした。
【００１２】
当該技術分野の記述を考慮すると、経口投与に適したさらなるシクロスポリン配合物、特に軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤に配合され得り、かつエタノールなどの揮発性成分の使用を回避するエマルション濃縮液（すなわち、水または消化管液への暴露で５ミクロン未満の粒径を有するエマルションを形成する均一溶液）、好ましくはマイクロエマルション濃縮液であり、かつ一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）化合物を利用するものを提供することが望ましいことが明らかである。
【００１３】
高いシクロスポリン濃度を有し得り（それにより、所定の投薬量に要求されるカプセルの大きさを減少させる）、高い経口バイオアベイラビリティを示し、かつ貯蔵に際して安定である（特にシクロスポリンの析出に対して安定である）、経口投与用シクロスポリン配合物を提供することも引き続いて必要とされている。配合物は可能な限り少ない成分を有するべきであり、それにより製造を容易にすることもまた望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、少なくてもある程度これらの要件を満たす、シクロスポリン組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によれば、水または消化管液への暴露で５ミクロン未満の粒径を有するエマルションを形成する、均一溶液の形態で経口投与に適した医薬組成物であって、該溶液は以下、
（ａ）医薬上有効量のシクロスポリンと、
（ｂ）６〜３０個の炭素原子を有する脂肪酸のトリグリセリンモノエステルまたはその混合物を含むキャリア媒体と、
（ｃ）ポリエチレングリコールと、
（ｄ）１０より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤と、
（ａ）任意選択的に、粘度減少剤（viscosity reducing agent）と、
を含み、実質的にエタノールを含有しない医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、上記（ｂ）に定義されるとおりのキャリア媒体がシクロスポリンにとって特に良好な溶媒媒体となり、それゆえ、エタノール、プロピレングリコールなどの共溶媒を除くことが可能になるという発見に一部基づく。本発明による組成物は、したがって、好ましくはそのような共溶媒を有さず、そして特に実質的にエタノールを含有せず、好ましくは、エタノールを含有しない。
【００１７】
本発明による組成物は、好ましくは、感知される（appreciable）量の水を含有しない、すなわちそれらは実質的に無水である。
【００１８】
本発明による組成物は、貯蔵に際して優れた安定性を示し、そして組成物中、高濃度のシクロスポリンが達成され得る。
【００１９】
本発明による組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのシクロスポリンの優れたバイオアベイラビリティを示す均一混合物である。
【００２０】
シクロスポリンは、好ましくはシクロスポリンＡである。シクロスポリンは、好ましくは組成物の１〜２５重量％を構成し、より好ましくは組成物の５〜２０重量％を構成し、そして最も好ましくは組成物の１０〜２０重量％を構成する。シクロスポリンは、本発明の組成物中、医薬上有効量で存在する。それらの量は、当該技術分野で既知である。例えば、慢性炎症を治療するかまたは免疫抑制効果を誘発する場合、一日量は約３ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であることが好ましい。
【００２１】
キャリア媒体は、６〜３０個の炭素原子を有する、好ましくは８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸トリグリセリンモノエステル、またはそれらの混合物を含む。キャリア媒体として好ましい化合物は、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸のトリグリセリンモノエステル、またはそれらの混合物である。モノオレイン酸トリグリセロールが特に好ましい。
【００２２】
キャリア媒体は、好ましくは組成物の１５〜５０重量％を構成し、より好ましくは組成物の２０〜４０重量％を構成し、そして最も好ましくは組成物の２５〜３５重量％を構成する。
【００２３】
非イオン性界面活性剤は、好ましくは組成物の５〜４０重量％を構成し、より好ましくは組成物の１０〜３０重量％を構成し、そして最も好ましくは組成物の１５〜２５重量％を構成する。
【００２４】
非イオン性界面活性剤の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）は、１０より大きく、より好ましくは１２より大きく、そして最も好ましくは１４より大きい。
【００２５】
非イオン性界面活性剤は、消化管内など、水性流動体と接触した時に、組成物の安定なエマルションを、好ましくは微細なエマルション（１ミクロン未満の粒径）を、そして最も好ましくはマイクロエマルションを形成し得なければならない。
【００２６】
好ましくは、上記非イオン性界面活性剤は、硬化植物油のポリオキシエチレン生成物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体からなる群より選択される。特に好ましい界面活性剤を表１に記載する。これらの界面活性剤の混合物も使用することができる。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
本発明による組成物は、シクロスポリンの共溶媒としてポリエチレングリコール（カーボワックス（carbowax）としても既知）を含む。ポリエチレングリコールは、好ましくは２００〜１０００、より好ましくは２００〜６００の分子量を有する。ポリエチレングリコールは、好ましくは組成物の５〜４０重量％を構成し、より好ましくは１０〜３５重量％、そしてもっとも好ましくは２０〜３０重量％を構成する。
【００２９】
ポリエチレングリコールはゼラチンカプセル剤の完全性に影響を及ぼし、特に、硬ゼラチンカプセル剤の場合に殻壁をもろくさせ得る。しかしながら、本発明による組成物において、この問題は、組成物中、キャリア媒体、界面活性剤、および粘度減少剤を一緒にした割合が、ポリエチレングリコールの割合よりも多い（すなわち、ポリエチレングリコールに対する、キャリア媒体、界面活性剤、および粘度減少剤を一緒にしたものの重量比が１．０より大きい）ことを確実にすることにより、軽減され得る。
【００３０】
本発明による組成物は、粘度減少剤も含んでもよい。粘度減少剤は、配合物が他の場合では非常に粘性である場合に加えられ得り、そして経口投与で毒性がなく、かつ組成物の粘度を低減させるのに適しているならば、いかなる化合物でも適している。適した薬剤は、６〜３０個の炭素原子、好ましくは８〜１８個の炭素原子を有する、脂肪族モノカルボン酸とグリセリンとのモノエステル、またはそれらの混合物である。特に好ましい粘度減少剤は、モノカプリル酸グリセロールおよびモノオレイン酸グリセロールである。粘度減少剤は、存在する場合、組成物の好ましくは５〜２５重量％、より好ましくは１０〜２０重量％を構成する。
【００３１】
本発明による医薬組成物は、さらに抗酸化剤を含んでもよい。この抗酸化剤は、存在する場合には、好ましくは組成物の０．０１％〜２重量％の量で、そしてより好ましくは組成物の０．５〜１重量％の量で存在する。抗酸化剤は、任意の適した抗酸化剤であってよく、そのようなものは当業者に既知である。特に好ましい抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびα−トコフェロールである。
【００３２】
製薬分野で通常使用される他の添加剤、賦形剤、および希釈剤は、任意選択的に、組成物に添加され得る。それらには、増粘剤、分散剤、香味剤、甘味剤、着色剤、安定化剤（ｐＨ安定化剤を含む）、および保存剤が挙げられる。しかしながら、本発明の組成物は、好ましくは、請求項１に定義される成分のみからなるか、または少なくとも、請求項１に定義される成分を、少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、そしてより好ましくは少なくとも９８重量％含む。
【００３３】
本発明による医薬組成物は、飲料として、または硬カプセルもしくは軟カプセルとして配合されうる。軟カプセル配合物が特に好ましい。ゼラチンカプセル剤もまた好ましい。
【００３４】
本発明による医薬組成物は、室温または上限４０℃の温度などそれよりわずかに高い温度で、透明な溶液が得られるまで、キャリア媒体、シクロスポリン、および界面活性剤を一緒に、均一かつ完全に混合し、次いで組成物を室温に冷却することにより、都合良く調製され得る。次いで、上記で示される他の添加剤がそれらとともに完全に混和される。シクロスポリンは溶液のままであり、かつ結晶化も析出もしない。
【００３５】
本発明による組成物は、好ましくは哺乳類、および特にヒトへ投与するためのものである。本発明の医薬組成物は、カプセル、経口用液体、飲料などの形態で投与されることが好ましい。好ましい一実施形態において、組成物は、経口単位剤形で経口投与に適合した形態にある。好ましい経口剤形を代表するカプセル剤、例えば、軟または硬ゼラチンカプセル剤は、経口投与に特に適した単位剤形である。
【００３６】
本発明による経口単位剤形は、５〜４００ｍｇそしてより好ましくは２０〜２００ｍｇの、例えば、２５、５０、１００、１２５、１５０、または２００ｍｇのシクロスポリンを適切に含む。薬物の投薬量および患者への投与回数は、患者の年齢、患者の症状の重篤度、および過去の医療歴などの複数の要因によって変わるだろうし、担当医師により決められるべき事柄であるだろう。
【００３７】
本発明の組成物が軟カプセルまたは硬カプセルの形態で調製される場合、組成物は、任意の従来の可塑剤を含むゼラチン殻中に封入され得る。適した可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、ヘキサントリオール、炭酸プロピレン、ヘキサングリコール、ソルビタン、テトラヒドロフリルアルコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１，３−トリメチル−２−イミダゾリドン、ジメチルイソソルビド、およびそれらの混合物である。しかしながら、可塑剤は、まさに記載されるものに限定されず、かつ任意の適した可塑剤が使用され得る。
【００３８】
封入は、当該技術分野で既知である標準技法により達成され得る。
【００３９】
本発明による組成物は、シクロスポリンの高い溶解性を示し、それによりカプセルまたは他の経口単位剤形の大きさを減少させる。それらはまた、経口使用についてＧＲＡＳである材料のみを用いる。
【００４０】
本発明はここで、以下の実施例を参照してさらに記載されるだろう。それらは本発明を例示することを意図されており、その範囲を制限するものではないことが理解される。
【実施例】
【００４１】
実施例では、成分を表２に示される量で用いた。シクロスポリンＡをキャリア媒体に溶解させ、他の成分を加え、そして溶液が均一になるまで、室温で１０分〜３０分間、混合物を混ぜた。
【００４２】
次いで、溶液を上限２４時間で終夜貯蔵し、結晶化が起こらないことを確認した。
【００４３】
エマルションが形成されることを検証するため、各組成物の１部を１０部の水に加えて穏やかに撹拌した。５ミクロン未満の粒径を有する微小エマルションが形成され、そして、シクロスポリンＡは析出も結晶化もしなかった。
【００４４】
組成物は、硬または軟ゼラチンカプセルに封入するのに適している。
【００４５】
【表２】
2005539003.tif 000003
【００４６】
比較例
モノオレイン酸トリグリセロールをジオレイン酸ヘキサグリセロールと置き換えた以外は実施例１と同一である類似例（比較例１）と、実施例１による組成物とを比較した。これらの溶液を４週間室温に維持し、そしてそれらの物理的安定性について比較した。
【００４７】
【表３】
2005539003.tif 000004
【００４８】
結果を表４に示す。
【００４９】
【表４】
2005539003.tif 000005
【国際調査報告】
2005539003.tif 000006
2005539003.tif 000007
2005539003.tif 000008