(57)【要約】式(I)[式中、ｎは、０又は１であり；ｍは、１、２又は３であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１-Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ２は、４-クロロフェニル又は２,４,６-トリクロロフェニルである]で表されるフルオロ置換シクロアルカノインドール誘導体及びその製薬上許容される塩は、プロスタグランジンの拮抗薬であり、従って、プロスタグランジン介在疾患の治療に有用である。【化１】2005518413.tif 000030
2005518413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005518413.tif 000028
[式中、ｎは、０又は１であり；ｍは、１、２又は３であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１-Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ２は、４-クロロフェニル又は２,４,６-トリクロロフェニルである]
で表される化合物及びその製薬上許容される塩。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が４-クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が２,４,６-トリクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下に示されている立体配置：
【化２】
2005518413.tif 000029
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が４-クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が２,４,６-トリクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-(メタンスルホニル)-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]-インドール-３-イル]酢酸、
{４-[１-(４-クロロフェニル)エチル]-７-フルオロ-５-メタンスルホニル-１,２,３,４-テトラヒドロシクロ-ペンタ[ｂ]インドール-３-イル}酢酸、
[９-(４-クロロベンジル)-６-フルオロ-８-メタンスルホニル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-カルバゾール-１-イル]-酢酸、
及び、
[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-メタンスルホニル-１-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロ-シクロペンタ-[ｂ]インドール-３-イル]酢酸、
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
化合物(−)-[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-(メタン-スルホニル)-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル]酢酸及びその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
化合物(＋/−)-４-[１-(４-クロロフェニル)エチル]-７-フルオロ-５-メタンスルホニル-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル}酢酸及びその製薬上許容される塩。
【請求項２２】
化合物(＋/−)-[９-(４-クロロベンジル)-６-フルオロ-８-メタン-スルホニル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-カルバゾール-１-イル]酢酸及びその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
化合物[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-メタン-スルホニル-１-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロ-シクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル]酢酸及びその製薬上許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬及びロイコトリエン生合成阻害薬から選択される第二の活性成分をさらに含有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２６】
プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
鼻充血を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２８】
アレルギー性喘息を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２９】
アレルギー性鼻炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３０】
請求項１〜１８のいずれか１項で定義されている式(I)で表される化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３１】
製薬上許容される担体と一緒に治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項で定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項３２】
製薬上許容される担体と一緒に治療有効量の請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項３３】
プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項３４】
前記疾患が鼻充血、鼻炎又は喘息である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
薬物療法で使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項で定義されている化合物又は塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン介在疾患を治療するための化合物及び方法、並びに、その特定の医薬組成物に関する。より詳細には、本発明の化合物は、ステロイド類、抗ヒスタミン類又はアドレナリン作動薬とは構造的に異なっており、Ｄ型プロスタグランジン類の鼻充血効果及び肺血管充血効果の拮抗薬である。
【背景技術】
【０００２】
２つの総説論文に、プロスタノイド受容体のキャラクタリゼーション及び治療上の関連性、並びに、最も一般的に使用される選択的作動薬及び拮抗薬について記載されている： Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154 and Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87。１９９７年のT. Tsuriらの論文(Journal of Medicinal Chemistry, vol 40, pp. 3504-3507)には、「ＰＧＤ２は、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎などの種々のアレルギー性疾患における重要な媒介物質であると考えられる」と記載されている。最近、Matsuokaらの論文(Science(2000), 287:2013-7)において、ＰＧＤ２がアレルギー性喘息の主要な媒介物質であると記載された。さらに、米国特許第4,808,608号などの特許には、プロスタグランジン拮抗薬がアレルギー性疾患の治療において有用であることが記載されており、また、プロスタグランジン拮抗薬がアレルギー性喘息の治療において有用であることが明示されている。ＰＧＤ２拮抗薬は、例えば、欧州特許出願公開第837,052号並びに国際公開第98/25919号及び国際公開第99/62555号などに記載されている。
【０００３】
米国特許第4,808、608号には、プロスタグランジン拮抗薬としてのテトラヒドロカルバゾール-１-アルカン酸誘導体が開示されている。
【０００４】
国際公開第O1/79169号には、式：
【０００５】
【化１】
2005518413.tif 000003
で表されるＰＧＤ２拮抗薬が開示されている。
【０００６】
欧州特許出願公開第468,785号には、化合物４-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-７-(２-キノリニルメトキシ)-シクロペント[ｂ]インドール-３-酢酸が開示されており、これは、ロイコトリエン生合成阻害薬と称される属の１種である。
【０００７】
米国特許第3,535,326号には、式：
【０００８】
【化２】
2005518413.tif 000004
で表される消炎性化合物が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、プロスタグランジン受容体拮抗薬である新規化合物を提供する。より詳細には、本発明の化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体(ＤＰ受容体)拮抗薬である。本発明の化合物は、プロスタグランジンが介在する種々の疾患及び障害を治療するのに有用である。従って、本発明は、本明細書に記載されている新規化合物を使用するプロスタグランジン介在疾患の治療方法、及び、そのような新規化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式(I)：
【００１１】
【化３】
2005518413.tif 000005
[式中、ｎは、０又は１であり；ｍは、１、２又は３であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１-Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ２は、４-クロロフェニル又は２,４,６-トリクロロフェニルである]
で表される化合物及びその製薬上許容される塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
式(I)の一実施形態には、式中のｎが０である化合物が含まれる。
【００１３】
式(I)の別の実施形態には、式中のｎが１である化合物が含まれる。
【００１４】
式(I)の別の実施形態には、式中のｍが１である化合物が含まれる。
【００１５】
式(I)の別の実施形態には、式中のｍが２である化合物が含まれる。
【００１６】
式(I)の別の実施形態には、式中のＲ１がＨである化合物が含まれる。
【００１７】
式(I)の別の実施形態には、式中のＲ１がＣＨ３である化合物が含まれる。
【００１８】
式(I)の別の実施形態には、式中のＲ２が４-クロロフェニルである化合物が含まれる。
【００１９】
式(I)の別の実施形態には、式中のＲ２が２,４,６-トリクロロフェニルである化合物が含まれる。
【００２０】
式(I)の別の実施形態には、下記：
【００２１】
【化４】
2005518413.tif 000006
に示されている立体配置を有する化合物(即ち、キラル中心の立体配置はＲである)が含まれる。
【００２２】
本発明の別の態様において、式(I)の化合物と製薬上許容される担体を含有する医薬組成物が提供される。
【００２３】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらに、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬若しくは生合成阻害薬、コルチコステロイド、サイトカインモジュレーター、抗ＩｇＥ、抗コリン作用薬又はＮＳＡＩＤＳから選択される第二の活性成分を含有する。
【００２４】
本発明の別の態様において、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防する方法が提供され、該方法は、そのような処置が必要な患者に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【００２５】
本発明の一実施形態には、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防する必要がある哺乳動物患者にプロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防するのに有効な量の式(I)の化合物を投与することを含んでなるプロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防する方法が含まれ、ここで、プロスタグランジン介在疾患は、鼻充血、季節性アレルギー性鼻炎及び通年性アレルギー性鼻炎を包含する鼻炎、並びに、アレルギー性喘息を包含する喘息である。
【００２６】
本発明の別の実施形態には、鼻充血の治療が必要な患者に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、鼻充血の治療が必要な患者における鼻充血を治療する方法が含まれる。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態には、喘息の治療が必要な患者に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、喘息の治療が必要な患者におけるアレルギー性喘息を包含する喘息を治療する方法が含まれる。
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態には、アレルギー性鼻炎の治療が必要な患者に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、アレルギー性鼻炎の治療が必要な患者におけるアレルギー性鼻炎(季節性及び通年性)を治療する方法が含まれる。
【００２９】
ｍが１である場合の、核となる三環式環系の番号付けは、以下に示されているとおりである。
【００３０】
【化５】
2005518413.tif 000007
【００３１】
ｍが２である場合の、核となる三環式環系の番号付けは、以下に示されているとおりである。
【００３２】
【化６】
2005518413.tif 000008
【００３３】
光学異性体 - ジアステレオマー - 互変異性体
式(I)の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式(I)の化合物のそのような全ての異性体形態を包含するものである。
【００３４】
本明細書に記載されている化合物の中には、水素が異なった位置に結合して存在し得るものがあり、それらは互変異性体と称される。そのようなものの例としては、ケト-エノール互変異性体として知られているケトンとそのエノール形態を挙げることができる。個々の互変異性体及びその混合物は、式(I)の化合物に包含される。
【００３５】
式(I)の化合物は、例えば、適切な溶媒(例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物など)からの分別結晶により、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そのようにして得られたエナンチオマーの対は、慣習的な手段により、例えば、分割剤(resolving agent)として光学活性な酸又は塩基を使用することにより、又は、キラルカラムを用いるＨＰＬＣ分離などのキラル分離技術により、個々の立体異性体に分離することができる。
【００３６】
あるいは、配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体特異的合成により、一般式(I)又は(Ia)の化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００３７】
塩
用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基などの製薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。製薬上許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、１級、２級及び３級アミン類、天然置換アミン類を包含する置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチルモルホリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンの塩などがある。
【００３８】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸などの製薬上許容される非毒性の酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ-トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００３９】
別段の断りがない限り、式(I)の化合物についての言及が製薬上許容される塩も包含するものであることは理解されるであろう。
【００４０】
用途
式(I)の化合物は、プロスタグランジンＤ２の拮抗薬である。式(I)の化合物はプロスタグランジンＤ２受容体と相互作用する能力を有することから、哺乳動物、特にヒト患者においてプロスタグランジンによって引き起こされる望ましくない症状を予防又は改善する上で有用である。プロスタグランジンＤ２の作用に対するこの拮抗作用は、本発明化合物及びその医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおける、呼吸状態、アレルギー状態、疼痛、炎症状態、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、生殖障害、血液凝固障害、視覚の問題、並びに、免疫疾患及び自己免疫疾患を治療、予防又は改善するのに有用であることを示している。さらに、そのような化合物は、細胞悪性トランスフォーメーション及び転移腫瘍増殖を阻害することができ、従って、癌の治療に用いることができる。さらにまた、式(I)の化合物は、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管新生において生じ得るものなどのプロスタグランジンＤ２介在増殖性疾患の治療及び/又は予防ににおいても有用であり得る。式(I)の化合物は、さらにまた、収縮性プロスタノイドに拮抗するか又は弛緩性プロスタノイドと類似の作用を行うことで、プロスタノイド誘発平滑筋収縮も阻害することができ、従って、月経困難症、早産および好酸球関連障害の治療に用いることができる。
【００４１】
従って、本発明の別の態様は、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に、該プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防するのに有効な量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。プロスタグランジンＤ２介在疾患としては、限定するものではないが、アレルギー性鼻炎、鼻充血、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎症、アレルギー性喘息などの喘息、慢性閉塞性肺疾患及び他の形態の肺の炎症；肺低血圧症(pulmonary hypotension)；睡眠障害及び睡眠覚醒循環障害；月経困難症及び早産に関連するプロスタノイド誘発平滑筋収縮；好酸球関連障害；血栓症；緑内障及び視覚障害；閉塞性血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症；鬱血性心不全；創傷後又は手術処置後などの抗凝固処置を必要とする疾患又は状態；慢性関節リューマチ及び別の炎症性疾患；壊疽；レイノー病；細胞保護などの粘液分泌障害；疼痛及び片頭痛；骨粗鬆症などの、骨の形成及び吸収の制御を必要とする疾患；ショック；発熱などの熱調節；臓器移植及びバイパス形成手術における拒絶；並びに、免疫調節が望ましい免疫の障害又は状態などを挙げることができる。より詳細には、治療対象となる疾患は、プロスタグランジンＤ２が介在するもの、例えば、鼻充血、アレルギー性鼻炎、肺血管充血、及び、アレルギー性喘息を包含する喘息などである。
【００４２】
用量範囲
式(I)の化合物の予防用量又は治療用量の大きさは、当然のことながら、治療される状態の性質及び重症度、並びに、式(I)の特定の化合物及びそれの投与経路に応じて変わる。さらにまた、それは、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、薬剤の組合せ及び応答に応じても変わる。一般に、一日用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０.００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０.０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。他方、場合によっては、これらの範囲外の用量を用いる必要がある場合がある。
【００４３】
担体材料と組み合わせて単一投与形態を製造することができる活性成分の量は、処置を受ける宿主及び特定の投与形態に応じて変わる。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、適切で且つ都合がよい量の担体材料と混合された状態で約０.０５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含むことができ、担体材料の量は組成物全体の約５％〜約９９.９５％で変動し得る。投与単位形態は、概して、約０.１ｍｇ〜約０.４ｇの活性成分、典型的には、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は４００ｍｇの活性成分を含む。
【００４４】
医薬組成物
本発明の別の態様は、製薬上許容される担体と一緒に式(I)の化合物を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物における場合のような用語「組成物」は、活性成分と、担体を構成する不活性成分(製薬上許容される賦形剤)を含有する生成物を包含すると共に、任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体形成又は凝集から直接的又は間接的に生じる任意の生成物、１種以上の成分の解離から直接的又は間接的に生じる任意の生成物、又は、１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用によって直接又は間接に生じる任意の生成物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物、別の活性成分及び製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される任意の組成物を包含する。
【００４５】
プロスタノイドが介在するいずれかの疾患を治療するために、式(I)の化合物は、慣習的な非毒性で製薬上許容される担体、補助剤及びビヒクルを含む投与単位製剤で、経口的に、吸入噴霧により、局所的に、非経口的に、又は、直腸内に投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射又は注入法を包含する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００４６】
上記活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、分散性粉剤若しくは粒剤、エマルション剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又は、シロップ剤若しくはエリキシル剤などの、経口用途に適する形態であることができる。経口用途用の組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の物質を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い調製物を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で製薬上許容される賦形剤と混合された状態で、上記活性成分を含有する。そのような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及び、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤などであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又は、公知の方法によってコーティングを施して、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたる持続的な作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それらは、米国特許第4,256,108号、米国特許第4,166,452号及び米国特許第4,265,874号に記載の方法によりコーティングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成させることもできる。
【００４７】
経口用途用の製剤は、前記活性成分を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルとして、又は、前記活性成分を、例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧ類及びエタノールなどの水混和性溶媒、若しくは、例えば、落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などのオイル媒体と混合した軟質ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
【００４８】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液を製造するのに適する賦形剤と混合された状態で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤であり；分散剤又は湿潤剤は、例えば、レシチンなどの天然ホスファチド、又は、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、又は、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物などであり得る。水性懸濁液剤は、さらにまた、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ-ヒドロキシ安息香酸ｎ-プロピルなどの１種以上の保存薬、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、並びにショ糖、サッカリン若しくはアスパルテームなどの１種以上の甘味剤を含有することもできる。
【００４９】
油性懸濁液剤は、上記活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油、又は、液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより製剤することができる。油系懸濁液剤には、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤及び香味剤を加えて、風味の良い経口調製物を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存することができる。
【００５０】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適する分散性粉体及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合された状態の活性成分が提供される。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は、すでに上記で記載されている。別の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤なども存在させることができる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油などの植物油、又は、例えば液体パラフィンなどの鉱物油、又は、これらの混合物とすることができる。適する乳化剤は、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、並びに、例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル若しくは部分エステル、並びに、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。前記エマルション剤は、さらにまた、甘味剤及び香味剤を含有することもできる。
【００５２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含有させることもできる。本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知技術に従って製剤することができる。さらにまた、無菌の注射可能な調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中における無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液などとすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール類などの共溶媒も使用可能である。さらに、無菌の固定油も溶媒又は懸濁用媒体として慣習的に用いられる。このためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどを包含する任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、注射可能物質の調製物には、オレイン酸などの脂肪酸を用ることができる。
【００５３】
式(I)の化合物は、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、該薬物を、周囲温度では固体であるが直腸内の温度では液体であることで直腸内で融解して前記薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコール類である。
【００５４】
局所用途には、式(I)の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤又は懸濁液剤などが用いられる(この適用のためには、局所投与は含嗽液及びうがい剤を含むものとする)。局所用製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤系及び皮膚緩和剤から構成することができる。
【００５５】
別の薬物との組合せ
プロスタグランジン介在疾患を治療及び予防するために、式(I)の化合物は、別の治療薬と併用投与することができる。従って、別の態様において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物及び１種以上の別の治療薬を含有するプロスタグランジンＤ２介在疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式(I)の化合物との併用療法に適する治療剤としては、(1)プロスタグランジン受容体拮抗薬；  (2)コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロンアセトニドなど；  (3)β-作動薬、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど；  (4)ロイコトリエン調節剤、例えば、ロイコトリエン拮抗薬など、又は、リポオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト又はジロイトンなど；  (5)抗ヒスタミン薬(ヒスタミンＨ１拮抗薬)、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、ノルアステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン(levocetirizine)、フェキソフェナジン、デスロラタジンなど；  (6)充血除去薬、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又は左旋性-デソキシエフェドリンなど；  (7)鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン(dextramethorphan)など；  (8)プロスタグランジンＦ作働薬を包含する別のプロスタグランジンリガンド、例えば、ラタノプロスト、ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル(rioprostil)、オルノプロストール(ornoprostol)又はロサプロストール(rosaprostol)など；  (9)利尿薬；  (10)非ステロイド系抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)、例えば、プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン(fluprofen)、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン(miroprofen)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン(tioxaprofen))、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸(fenclozic acid)、フェンチアザク、フロフェナック(furofenac)、イブフェナック、イソキセパック(isoxepac)、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク(tiopinac)、トルメチン、ジドメタシン(zidometacin)及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサル及びフルフェニサル(flufenisal))、オキシカム類(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)及びテノキシカン)、サリチレート類(アセチルサリチル酸、��ルファサラジン)及びピラゾロン類(アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)など；  (11)シクロオキシゲナーゼ-２(ＣＯＸ-２)阻害薬、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ、エトリコキシブ及びバルデコキシブなど；  (12)ホスホジエステラーゼIV型(ＰＤＥ-IV)の阻害薬、例えば、アリフロ、ロフルミラストなど；  (13)ケモカイン受容体、特にＣＣＲ-１、ＣＣＲ-２及びＣＣＲ-３の拮抗薬；  (14)コレステロール低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン類)、金属イオン封鎖薬(コレスチラミン及びコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート(benzafibrate))、及び、プロブコールなど；  (15)抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類(メトホルミン)、α-グルコシダーゼ阻害薬(アカルボース)及びグリタゾン類(トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど)など；  (16)インターフェロン-β(インターフェロンβ-１ａ, インターフェロンβ-１ｂ)の調製物；  (17)抗コリン作用薬、例えば、ムスカリン拮抗薬(臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウム)など、及び、選択的ムスカリンＭ３拮抗薬；  (18)ステロイド類、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンなど；  (19)片頭痛の治療に一般的に使用されるトリプタン類、例えば、スミトリプタン(sumitriptan)及びリザトリプタンなど；  (20)アレンドロネート及び別の骨粗鬆症治療薬；  (21)別の化合物、例えば、５-アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、代謝拮抗薬、例えば、アザチオプリン及び６-メルカプトプリンなど、細胞傷害性癌化学療法薬、ブラディキニン(ＢＫ２又はＢＫ１)拮抗薬、ＴＰ受容体拮抗薬、例えば、セラトロダストなど、ニューロキニン拮抗薬(ＮＫ１/ＮＫ２)、ＶＬＡ-４拮抗薬(例えば、米国特許第5,510,332号、国際公開第97/03094号、国際公開第97/02289号、国際公開第96/40781号、国際公開第96/22966号、国際公開第96/20216号、国際公開第96/01644号、国際公開第96/06108号、国際公開第95/15973号及び国際公開第96/31206号に記載のものなど)などを挙げることができる。
【００５６】
さらに、本発明は、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療する方法を包含し、該方法は、そのような処置を必要とする患者に対して、直前に上記で挙げた１種以上の成分との併用投与で、治療上有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。活性成分の量は、活性成分を単独で投与する場合に各活性成分について一般的に使用される量であることができるか、又は、場合によっては、活性成分を組み合わせることによって、活性成分の１種以上についてより低い用量とし得る。
【００５７】
使用されている略語
Ａｃ            アセチル
ＡｃＯＨ        酢酸 
ＤＤＱ          ２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ｅｑ.          当量
Ｅｔ            エチル 
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ          イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ        酢酸イソプロピル
Ｍｅ            メチル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＨｚ          メガヘルツ
ＭＴＢＥ        メチルｔ-ブチルエーテル
ＮＭＰ          Ｎ-メチル-２-ピロリジノン
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
合成方法
本発明の式(I)の化合物は、反応図式１〜反応図式５に概略を記載した合成経路に従い、本明細書に記載した方法により調製することができる。
【００５８】
式(IV)の中間体化合物は、適切に置換されているフェニルヒドラジン(II)から、反応図式１に示されている方法により調製することができる。フィッシャーインドール条件下又は類似した条件下で、(II)を適切なシクロアルカノン(III)(式中、Ｒは、アルキル基などのエステル基である)と反応させることにより、(IV)が得られる。
【００５９】
【化７】
2005518413.tif 000009
【００６０】
あるいは、式(IV)の化合物は、適切に置換されているアニリン(V)から、反応図式２に示されている方法で調製することもできる。(V)を適切なシクロアルカノン(III)と縮合させた後、ヘック条件下又は類似した金属触媒条件下における環化反応に付すことにより、インドール(IV)が得られる。
【００６１】
【化８】
2005518413.tif 000010
【００６２】
式(III)の化合物は、適切に置換されているシリルエノールエーテル(VI)又は適切に置換されているエナミン(VII)から、反応図式３に示されている方法により調製することができる。シリルエノールエーテル(VI)と一緒に、アルキルリチウムなどの塩基又はトリフルオロ酢酸銀などのルイス酸に存在下で、Ｙ-ＣＨ２ＣＯ２Ｒ(ここで、Ｙは、ハロゲン又は脱離基を表す)などの適切な求電子剤を添加することにより、シクロアルカノン(III)が得られる。あるいは、式(III)の化合物は、ストークエナミン条件下又は類似した条件下で、適切に置換されているエナミン(VII)にＹ-ＣＨ２ＣＯ２Ｒを添加することにより調製することもできる。
【００６３】
【化９】
2005518413.tif 000011
【００６４】
式(VIII)の中間体化合物は、適切に置換されているインドール(IV)から、反応図式４に示されている方法で調製することができる。(IV)の臭素化は、極性溶媒中、塩基性条件下で、ピリジウムトリブロミドなどの臭素化剤又は臭素を用いて、例えば、ピリジン中又はピリジンの存在下にジクロロメタンなどの溶媒中で反応させた後、酸性及び金属還元条件下で、ジブロモ中間体のモノ還元を行って、ブロモインドール(VIII)を生成させることにより行うことができる。
【００６５】
【化１０】
2005518413.tif 000012
【００６６】
式(I)の化合物は、適切に置換されているブロモインドール(VIII)から、反応図式５に示されている方法で調製することができる。ＤＭＦなどの適切な溶媒中、塩基の存在下に、(Ｒ１)(Ｒ２)ＣＨ-Ｙなどの適切な求電子剤を用いて(VIII)をアルキル化することにより、Ｎ-アルキル化インドール(IX)が得られる。Ｃｕ(I)塩の存在下に、(IX)をメタンスルフィン酸ナトリウムなどのメタンスルフィネートとカップリングさせることにより、エステル加水分解後に、式(I)の化合物が得られる。あるいは、ブロモインドール酸(IX, Ｒ＝Ｈ)を、先ず、ｎ-ＢｕＬｉなどの適切な金属化剤と反応させた後、二硫化メチルなどの求電子剤を用いて捕捉することにより、対応する硫化メチルを得ることができ、これを、例えば過酸化水素/タングステン酸ナトリウムで酸化することで、化合物(IA)が得られる。ブロモインドール(VIII)のアルキル化ステップとその後のスルホニル化ステップは、逆の順序で行ってもよい。従って、ブロモインドール(VIII)をスルホニル化して化合物(X)を得て、これを、上記で記載した条件と同様の条件を用いるか、又は、光延反応条件を用いてアルキル化することにより、エステル加水分解後に、式(IA)の化合物が得られる。
【００６７】
【化１１】
2005518413.tif 000013
【００６８】
化合物(IB)は、保護されている(IA)、例えば、(IA)のエステルから、適切な酸化剤を用いて酸化した後、反応図式６で説明したように加水分解することにより調製することができる。
【００６９】
【化１２】
2005518413.tif 000014
【００７０】
あるいは、(IB)は、反応図式７で説明してあるように、(IX)をＤＤＱなどの適切な酸化剤で酸化した後、反応図式５で説明したようにメチルスルホニル化し、次いで、加水分解することにより調製することもできる。
【００７１】
【化１３】
2005518413.tif 000015
【００７２】
生物学的活性を測定するアッセイ
以下のアッセイを用いて式(I)の化合物についての試験を行って、そのインビトロ及びインビボにおけるプロスタノイド拮抗薬活性又は作動薬活性、及び、その選択性を測定することができる。示されるプロスタグランジン受容体活性は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰである。
【００７３】
ヒト胎児腎臓(ＨＥＫ)２９３(ｅｂｎａ)細胞系におけるプロスタノイド受容体の安定的な発現
全長コード配列に対応するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターの適切な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３(ｅｂｎａ)細胞にトランスフェクションする。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３(ｅｂｎａ)細胞を選抜下に増殖させ、２〜３週間の増殖後に、クローニングリング法を用いて個々のコロニーを単離し、次に、クローン細胞系に拡大する。
【００７４】
プロスタノイド受容体結合アッセイ
ＨＥＫ２９３(ｅｂｎａ)細胞を培養状態に維持し、回収し、プロテアーゼ阻害薬存在下での細胞溶解後に分画遠心を行うことにより膜を調製し、それを受容体結合アッセイに使用する。プロスタノイド受容体結合アッセイは、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの二価カチオン及び適切な放射性リガンドを含有している１０ｍＭのＭＥＳ/ＫＯＨ(ｐＨ６.０)(ＥＰ類、ＦＰ及びＴＰ)又は１０ｍＭのＨＥＰＥＳ/ＫＯＨ(ｐＨ７.４)(ＤＰ及びＩＰ)で行う。膜タンパク質を加えることで反応を開始させる。リガンドをジメチルスルホキシドに入れて加え、ジメチルスルホキシドは全てのインキュベーションにおいて１容量％で一定に維持する。１μＭの対応するする非放射性プロスタノイドの存在下に、非特異的結合を測定する。インキュベーションを室温又は３０℃で６０分間行い、急速濾過によって停止する。全体の結合から非特異的結合を引くことで、特異的結合を計算する。各リガンド濃度での残留特異的結合を計算し、リガンド濃度の関数として表して、リガンド親和性を求めるためのＳ字型濃度−応答曲線を得る。
【００７５】
プロスタノイド受容体作動薬及び拮抗薬アッセイ
細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激(ＨＥＫ２９３(ｅｂｎａ)細胞におけるＥＰ２、ＥＰ４、ＤＰ及びＩＰ)若しくは阻害(ヒト赤白血病(ＨＥＬ)細胞におけるＥＰ３)又は細胞内カルシウムの移動性(アポエクオリンで安定的にトランスフェクションされたＨＥＫ２９３(ｅｂｎａ)細胞におけるＥＰ１、ＦＰ及びＴＰ)を測定する全細胞第二メッセンジャーアッセイを行って、受容体リガンドが作動薬であるか又は拮抗薬であるかを決定する。ｃＡＭＰアッセイの場合、細胞を回収し、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)を含有しているＨＢＳＳに再懸濁させる。インキュベーション液には１００μＭのＲＯ−２０１７４(Biomolから入手可能な、ホスホジエステラーゼIV型阻害薬)を含有させ、ＥＰ３阻害アッセイの場合に限り、１５μＭのフォルスコリンも含有させてｃＡＭＰ産生を刺激する。サンプルを３７℃で１０分間インキュベーションし、反応を停止させ、次いで、ｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム移動性アッセイの場合、細胞に補因子還元型グルタチオン及びセレンテラジンを加え、細胞を回収し、ハムＦ１２培地に再懸濁させる。カルシウムが細胞内発光タンパク質エクオリンに結合することによって誘発される発光をモニタリングすることで、カルシウム動員を測定する。リガンドをジメチルスルホキシドに入れて加え、ジメチルスルホキシドは全てのインキュベーションにおいて１体積％で一定に維持する。作動薬の場合、第二メッセンジャー応答をリガンド濃度の関数として表し、プロスタノイド標準と比較したＥＣ５０値及び最大応答の両方を計算する。拮抗薬の場合、シルド(Schild)分析によって、リガンドの作動薬応答を阻害する能力を求め、ＫＢと勾配値の両方を計算する。
【００７６】
アレルギー体質ヒツジにおけるＰＧＤ２又はアレルゲンにより誘発される鼻充血の予防
動物の準備：健常な成体ヒツジ(１８〜５０ｋｇ)を用いる。動物の選択は、豚蛔虫(Ascaris suum)抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて行う。
【００７７】
鼻充血の測定：この実験は、非麻酔動物について行う。頭部を固定して、腹臥位で動物をカートに拘束する。マスク鼻腔通気度検査(rhinometry)法の変法を用いて、鼻腔気道抵抗(ＮＡＲ)を測定する。経鼻的気管内チューブを挿入するために、鼻道に局所麻酔(２％リドカイン)を施す。管の末端を呼吸流量計につなぎ、流量信号及び圧力信号を、ＮＡＲのオンライン計算用のコンピュータに接続されたオシロスコープで記録する。エーロゾル化された溶液を投与(１０吹き(puffs)/鼻孔)することで、鼻を刺激する。ＮＡＲ充血における変化を、チャレンジ前及びチャレンジ後６０〜１２０分間にわたって記録する。
【００７８】
カニクイザルにおけるＰＧＤ２及びアレルゲンにより誘発される鼻閉塞の予防
動物の準備：健常な成体雄カニクイザル(４〜１０ｋｇ)を用いる。動物の選択は、豚蛔虫(Ascaris suum)抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて行う。各実験に先だって、試験用に選択したサルを、飲料水は自由に摂取させながら一晩絶食させる。翌朝、動物をケタミン(筋肉注射  １０〜１５ｍｇ/ｋｇ)で鎮静化させてから、飼育ケージから出す。動物を加熱した台(３６℃)に乗せ、ボーラス用量(静脈内注射  ５〜１２ｍｇ/ｋｇ)のプロポフォールを注射する。動物にカフ付き気管内チューブ(内径４〜６ｍｍ)を挿管し、プロポフォールの連続静脈注入(２５〜３０ｍｇ/ｋｇ/時間)によって麻酔を維持する。生命徴候(心拍数、血圧、呼吸速度、体温)を、実験を通してモニタリングする。
【００７９】
鼻充血の測定：気管内チューブに連結させた呼吸流量計によって動物の呼吸抵抗を測定し、それが正常であることを保証する。エコビジョン音響鼻腔通気度計(Ecovision accoustic rhinometer)を用いて鼻充血を評価する。この方法は、鼻内部の非侵襲２Ｄエコー図を与える。特注ソフトウェア(Hood Laboratories, Mass, U. S. A.)が入っているラップトップコンピュータによって、鼻容量及び鼻腔の縦方向の最小断面積を１０秒以内に計算する。鼻へのチャレンジは、動物の鼻腔に直接行う(容積５０μＬ)。鼻充血における変化を、チャレンジ前及びチャレンジ後６０〜１２０分間にわたって記録する。鼻充血が起こると、それは鼻容量の低下として現れる。
【００８０】
訓練された非麻酔リスザルにおける肺の力学
この試験手順では、エーロゾル曝露チャンバー内の椅子に訓練されたリスザルを座らせる。対照として、呼吸パラメータの肺力学測定値を約３０分間記録して、その日における各サルの正常対照値を確定する。経口投与の場合、１％メトセル溶液(メチルセルロース, ６５ＨＧ, ４００ｃｐｓ)に化合物を溶解又は懸濁させ、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの容積で投与する。化合物のエーロゾル投与の場合、DeVilbiss超音波ネブライザーを用いる。サルに対してＰＧＤ２又は豚蛔虫抗原の１:２５希釈液のエーロゾル投与でチャレンジを行う前に、前処理期間を５分〜４時間で変える。
【００８１】
チャレンジ後、気道抵抗(ＲＬ)及び動的コンプライアンス(Ｃｄｙｎ)などの各呼吸パラメータについての対照値からの変化(％)として、毎分のデータをコンピュータによって計算する。次に、チャレンジの後で最短６０分間、各被検化合物についての結果を得て、それを、該サルについて先に得られている経過的基本対照値(historical baseline control values)と比較する。さらに、各サルについてのチャレンジ後６０分間における全体の値(経過的基本値(historical baseline values)及び試験値)について別個に平均を求め、それを用いて、媒介物質又は豚蛔虫抗原応答の被検化合物による全体的阻害(％)を計算する。統計解析については、対応のあるｔ検定を用いる(参考文献：McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) and McFarlane, C.S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987).)。
【００８２】
アレルギー体質ヒツジにおける誘発性気管支収縮の予防
動物の準備：平均体重３５ｋｇ(範囲１８〜５０ｋｇ)の成体ヒツジを用いる。使用する全ての動物は、２種類の基準、即ち、(ａ)豚蛔虫抽出物の１:１０００希釈液又は１:１００００希釈液に対する自然皮膚反応(natural cutaneous reaction)を有すること(Greer Diagnostics, Lenois, NC)；及び、(ｂ)急性気管支収縮及び遅発性気管支閉塞(late bronchial obstruction)の両方で、豚蛔虫の吸入チャレンジに対して応答した経歴があること(W.M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983))という基準を満足するものである。
【００８３】
気道力学の測定：非鎮静化ヒツジを、頭部を固定して腹臥位でカートに拘束する。鼻道を２％リドカイン溶液で局所麻酔した後、バルーンカテーテルを一方の鼻孔を通して下部食道内へ進める。次に、動物に、ガイドとしてフレキシブルな光ファイバー気管支鏡を用いて、他方の鼻孔を通してカフ付き気管内チューブを挿管する。吸気によって心臓による振動と明瞭に識別可能な負圧たわみが生じるように配置された食道バルーンカテーテル(空気１ｍＬが充填されている)で、胸膜圧を評価する。気管における側圧を、経鼻的気管内チューブを通って進み、そのチューブの先端に対して遠位に配置された側孔カテーテル(内径２.５ｍｍ)で測定する。肺内外圧差、即ち、気管圧と胸膜圧との間の差を、差圧式変換器(ＤＰ４５；Validyne Corp., Northridge, CA)を用いて測定する。肺抵抗(ＲＬ)の測定を行うために、経鼻的気管内チューブの末端を呼吸流量計に接続する(Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA)。肺内外圧差、積分によって得られる呼吸容量及び流量からＲＬをオンライン計算するためのＰＤＰ−１１デジタルコンピュータ(Digital Equipment Corp., Maynard, MA)に接続させたオシロスコープ(ＤＲ-１２型；Electronics for Medicine, White Plains, NY)上に、流量及び肺内外圧差の信号を記録する。１０〜１５回の呼吸の分析を用いてＲＬを求める。体幹体積変動記録器で容積胸腔ガス(Ｖｔｇ)を測定して、比肺抵抗(specific pulmonary resistance)(ＳＲＬ＝ＲＬ・Ｖｔｇ)を得る。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、本発明を説明するために記載されており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。下記実施例において、別段の断りがない限り、
−    式(I)の最終生成物は、全て、ＮＭＲ、ＴＬＣ及び元素分析又は質量分析によって分析し；
−    中間体は、ＮＭＲ及びＴＬＣによって分析し；
−    ほとんどの化合物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、再結晶及び/又はスイッシュ(swish)(溶媒中での懸濁とそれに続く固体の濾過)によって精製し；
−    反応経過は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によって追跡して、反応時間は例示のみを目的として示してあり；
−    エナンチオマー過剰率は、キラルカラム(キラルパック(ChiralPak)ＡＤ；２５０×４.６ｍｍ)を用いる順相ＨＰＬＣで測定した。
【００８５】
下記の中間体は、文献に記載された手順に従って調製したか、又は、下記の販売業者から購入した：
２-(２-オキソシクロペンチル)酢酸エチル：Acros/Fisher Scientific；
４-フルオロ-２-ヨードアニリン：Beugelmans, R.；Chbani, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 306-313。
【００８６】
（実施例１）
(−)-[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-(メタンスルホニル)-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル]酢酸
【００８７】
【化１４】
2005518413.tif 000016
【００８８】
ステップ１：(＋/−)-(７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル)酢酸エチルエステル
【００８９】
【化１５】
2005518413.tif 000017
【００９０】
１００ｍＬのベンゼン中の１０.００ｇの４-フルオロ-２-ヨードアニリン、６.５７ｇの２-(２-オキソシクロペンチル)酢酸エチル及び１２１ｍｇのｐ-トルエンスルホン酸の溶液を、Ｎ２雰囲気下、ディーン・スタークトラップを用いて２４時間還流した。その後、蒸留によりベンゼンを除去した。次いで、６０ｍＬのＤＭＦを添加し、得られた溶液を脱ガスした後、１９ｍＬのヒューニッヒ塩基を添加し、続いて、４０５ｍｇのＰｄ(ＯＡｃ)２を添加した。得られた溶液を１１５℃に３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応をクエンチするために、３００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ及び２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、得られた混合物をセライトで濾過した。相を分離し、酸性相を２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライトで濾過し、濃縮した。得られた粗物質を１００％トルエンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、５.３６ｇの標題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(アセトン-d6)δ 9.76(br s, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 6.78(td, 1H), 4.14(q, 2H), 3.57(m, 1H), 2.85-2.55(m, 5H), 2.15(m, 1H), 1.22(t, 3H)。
【００９１】
ステップ２：(＋/−)-(７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル)酢酸
【００９２】
【化１６】
2005518413.tif 000018
【００９３】
１４ｍＬのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中の１.２４ｇのステップ１で得たエステルの溶液に、室温で、７ｍＬのＭｅＯＨを添加し、次いで、７ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。２.５時間後、反応混合物を、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)/１Ｎ  ＨＣｌを含有する分液漏斗に注ぎ入れた。相を分離し、酸性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて、１.０８ｇの未精製で不安定な蝋状の褐色油状物(純度  ＞９０％)を得た。これを、そのまま次のステップで使用した。
1H NMR(アセトン-d6)δ 10.90(br s, 1H), 9.77(br s, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.04(dd, 1H), 6.79(td, 1H), 3.56(m, 1H), 2.90-2.50(m, 5H), 2.16(m, 1H)；
MS(-APCI) m/z 232.2(M-H)-。
【００９４】
ステップ３：(＋/−)-(５-ブロモ-７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル)酢酸
【００９５】
【化１７】
2005518413.tif 000019
【００９６】
３０ｍＬのピリジン中の２.２０ｇのステップ２で得た酸(純度  ＞９０％)の溶液に、−４０℃で、６.８５ｇのピリジニウムトリブロミド(純度  ９０％)を添加した。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、３０分間室温まで昇温させた。次いで、加熱することなく、高真空下に溶媒を除去した。得られた粗物質を４０ｍＬのＡｃＯＨに溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、その０℃の冷溶液に、２.８８ｇのＺｎ粉末を少量ずつ添加した。得られた懸濁液を１５℃で１５分間撹拌し、さらに１５分間室温まで昇温させた。この時点で、１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応混合物をクエンチし、この混合物をブライン/ＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。この物質を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR(アセトン-d6)δ 10.77(br s, 1H), 9.84(br s, 1H), 7.09(m, 2H), 3.60(m, 1H), 2.95-2.65(m, 4H), 2.56(dd, 1H), 2.19(m, 1H)。
【００９７】
ステップ４：(＋/−)-[５-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]-インドール-３-イル]酢酸
【００９８】
【化１８】
2005518413.tif 000020
【００９９】
１０ｍＬのＴＨＦ中の２.１３ｇのステップ３で得た酸の溶液に、エーテル中のジアゾメタンの溶液を、ＴＬＣでモニタリングして前記酸が完全に消費されるまで過剰に添加した。次いで、真空下に溶媒を除去した。このようにして形成された未精製のメチルエステルを２０ｍＬのＤＭＦに溶解させた溶液に、−７８℃で、５３９ｍｇのＮａＨ懸濁液(油中６０％)を添加した。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、再度−７８℃に冷却し、１.７０ｇの４-クロロベンジルブロミドで処理した。５分後、温度を０℃まで上昇させ、混合物を２０分間撹拌した。この時点で、２ｍＬのＡｃＯＨを添加することにより反応をクエンチし、この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ/ＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。アルキル化された物質を、ステップ２に記載した手順を用いて加水分解した。得られた粗物質をＥｔＯＡｃ/ヘキサンを用いて摩砕することによりさらに精製して、２.３５ｇの標題化合物淡褐色の固体として得た。
1H NMR(アセトン-d6)δ 10.70(br s, 1H), 7.31(d, 2H), 7.18(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.92(d, 2H), 5.90(d, 1H), 5.74(d, 1H), 3.61(m, 1H), 3.00-2.70(m, 3H), 2.65(dd, 1H), 2.39(dd, 1H), 2.26(m, 1H)；
MS(-APCI) m/z 436.3, 434.5(M-H)-。
【０１００】
ステップ５：(＋)-[５-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]-インドール-３-イル}酢酸
【０１０１】
【化１９】
2005518413.tif 000021
【０１０２】
１３０ｍＬのＥｔＯＨ中の２.３５ｇのステップ４で得た酸の溶液に、８０℃で、７８０μＬの(Ｓ)-(−)-１-(１-ナフチル)エチルアミンを添加した。この溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。回収した塩(１.７ｇ)を２００ｍＬのＥｔＯＨを用いて再度結晶化させた。濾過した後、得られた白色固体状の塩を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた物質をＳｉＯ２のパッドで濾過してＥｔＯＡｃで溶離させ、５００ｍｇの標題のエナンチオマーを白色の固体として得た。２種類のエナンチオマーの保持時間は、それぞれ、７.５分及び９.４分であった[キラルパックＡＤカラム, ヘキサン/２-プロパノール/酢酸(９５:５:０.１)]。極性がより強いエナンチオマーは９８％ｅｅであった。
ｅｅ＝９８％；保持時間＝９.４分[キラルパックＡＤカラム：２５０×４.６ｍｍ, ヘキサン/２-プロパノール/酢酸(７５:２５:０.１)]；[α]D21＝＋３９.２°(c １.０, ＭｅＯＨ)。
【０１０３】
ステップ６：(−)-[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-(メタンスルホニル)-１,２,３,４-テトラヒドロシクロ-ペンタ[ｂ]インドール-３-イル}酢酸及びナトリウム塩
ステップ５で得た酸(１５.４ｇ)を先ずジアゾメタンでエステル化した。このようにして形成されたエステルをＮ-メチルピロリジノン中で１６.３ｇのメタンスルフィン酸ナトリウム塩及び３０.２ｇのＣｕＩ(I)と混合することにより、スルホニル化を行った。得られた懸濁液をＮ２流下で脱ガスし、１５０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応をクエンチするために、５００ｍＬの酢酸エチル及び５００ｍＬのヘキサンを添加し、得られた混合物をＳｉＯ２のパッドで濾過してＥｔＯＡｃで溶離させた。有機相を濃縮した。得られた粗油状物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、１００％トルエンからＥｔＯＡｃ中の５０％トルエンまでの勾配で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、１４ｇのスルホン化エステルを得た。これを、ステップ２に記載した手順を用いて加水分解した。２種類の連続的な再結晶化(酢酸イソプロピル/ヘプタンによる再結晶、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサンによる再結晶)に付した後、標題化合物(９.８ｇ)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz アセトン-d６)δ 10.73(br s, 1H), 7.57(d, 2H, J=8.8Hz), 7.31(m, 1H), 7.29(m, 1H), 6.84(d, 2H, J=8.8Hz), 6.29(d, 1H, JAB=17.8Hz), 5.79(d, 1H, JAB=17.8Hz), 3.43(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.94(m, 1H), 2.85-2.65(m, 3H), 2.42(dd, 1H, J1=16.1Hz, J2=10.3Hz), 2.27(m, 1H)；
13C NMR(125MHz アセトン-d6)δ 173.0, 156.5(d, JCF=237Hz), 153.9, 139.2, 133.7, 133.3, 130.0(d, JCF=8.9Hz), 129.6, 128.2, 127.5(d, JCF=7.6Hz), 122.2(d, JCF=4.2Hz), 112.3(d, JCF=29.4Hz), 111.0(d, JCF=22.6Hz), 50.8, 44.7, 38.6, 36.6, 36.5, 23.3；
MS(-APCI) m/z 436.1, 434.1(M-H)-；
ｅｅ＝９７％；保持時間＝１５.３分［キラルセルＯＤカラム：２５０×４.６ｍｍ, ヘキサン/２-プロパノール/エタノール/酢酸(９０:５:５:０.２)]；[α]D21＝−２９.３°(c １.０, ＭｅＯＨ)；
Ｍｐ  １７５.０℃。
【０１０４】
ナトリウム塩は、ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)中の６.４５ｇ(１４.８０ｍｍｏｌ)の上記酸化合物を１４.８０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理することにより調製した。真空下に有機溶媒を除去し、得られた粗固体を還流下の１.２Ｌのイソプロピルアルコールに溶解させた。溶媒を蒸留させることにより、最終容積を５００ｍＬまで縮小させた。室温まで冷却することによりナトリウム塩を結晶化させた。得られた結晶質ナトリウム塩をＨ２Ｏに懸濁させ、ドライアイス浴で凍結させ、高真空下に凍結乾燥させて、６.００ｇの標題化合物をナトリウム塩として得た。
1H NMR(500MHz DMSO-d6)δ 7.63(dd, 1H, J1=8.5Hz, J2=2.6Hz), 7.47(dd, 1H, J1=9.7Hz, J2=2.6Hz), 7.33(d, 2H, J=8.4Hz), 6.70(d, 2H, J=8.4Hz), 6.06(d, 1H, JAB=17.9Hz), 5.76(d, 1H, JAB=17.9Hz), 3.29(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.80(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.18(m, 2H), 1.93(dd, 1H, J1=14.4Hz, J2=9.7Hz)。
【０１０５】
（実施例１Ａ）
(＋/−)-[５-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル]酢酸(実施例１, ステップ４)についての別法
ステップ１：(＋/−)-７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル)酢酸ジシクロヘキシルアミン(ＤＣＨＡ)塩
(２-オキソシクロペンチル)酢酸エチル(１.５当量)及び硫酸(０.０２当量)と一緒に、キシレン中の２-ブロモ-４-フルオロアニリンの０.５２６Ｍ溶液を２０時間加熱還流した。ディーン・スターク装置を用いて、共沸蒸留により水を除去した。反応の後、ＮＭＲを行い、２０時間後に８０〜８５％が所望のイミン中間体に変換されているのが一般に観察された。反応混合物を１Ｍの重炭酸ナトリウム(０.２容積)で１５分間洗浄し、有機フラクションを蒸発させた。残留したシロップ状物を真空下(０.５ｍｍＨｇ)に蒸留した。残留キシレンを３０℃で蒸留し、次いで、余分なケトン及び未反応アニリンを５０-１１０℃の範囲で回収し、イミンを１１０〜１８０℃のフラクション中に純度８３％の淡褐色の澄んだ液体として回収した。
【０１０６】
イミン中間体を、次いで、酢酸カリウム(３当量)、テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムクロリド一水和物(１当量)、酢酸パラジウム(０.０３当量)及びＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミドの脱ガスした混合物に添加した(イミンの最終濃度＝０.３６５Ｍ)。反応混合物を１１５℃に５時間加熱し、室温まで冷却させた。次いで、３Ｎ  ＫＯＨ(３当量)を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水(１.０容積)で希釈し、トルエン(３×０.７５容積)で洗浄した。水相を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ｔ-ブチルメチルエーテル(２×０.７５容積)で抽出した。有機フラクションを一緒にして、水(０.７５容積)で洗浄した。澄んだ淡褐色の溶液にジシクロヘキシルアミン(１当量)を添加し、その溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、ｔ-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄褐色の固体として得た。
アッセイ：９４ Ａ％；
1H NMR(500mHz, CDC13):δ 9.24(s, 1H), 7.16-7.08(m, 2H), 6.82(t, 1H), 6.2(br, 2H), 3.6-3.5(m, 1H), 3.04-2.97(m, 2H), 2.88-2.70(m, 3H), 2.66(dd, 1H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.13-2.05(m, 2.05), 1.83(d, 4H), 1.67(d, 2H), 1.55-1.43(m, 4H), 1.33-1.11(m, 6H)。
【０１０７】
ステップ２：(＋/−)-(５-ブロモ-７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル)酢酸
ジクロロメタン(０.２４１Ｍ溶液)中の上記ステップ１で得たＤＣＨＡ塩のスラリーを−２０℃〜−１５℃に冷却した。ピリジン(２当量)を一度に添加し、得られたスラリーに温度を−２０℃〜−１５℃に維持しながら３０〜４５分間かけて臭素(２.５当量)を滴下して加えた。(臭素を約１/３添加した時点で、反応混合物は粘性になり、効率的な撹拌が必要であった。最終的に、臭素を約１/２添加した時点で、混合物は再度「非粘性(loose)」になった)。臭素の添加が完了した後、反応混合物を−１５℃でさらに１時間熟成させた。次いで、酢酸(３.０４当量)を５分間かけて添加し、亜鉛粉末(３.０４当量)を少量ずつ添加した。(亜鉛の一部を−１５℃で添加し、得られた混合物を約５分間熟成させて、発熱が治まるようにした(約−１５℃〜−１０℃))。この操作を繰り返して、約３０分間かけて亜鉛を約５回添加した。もはや発熱が観察されなくなった時、残りの亜鉛を素早く添加した。全ての操作に約３０〜４５分間かかった。
【０１０８】
亜鉛粉末の添加が完了した後、バッチを室温まで昇温させ、１時間熟成させ、濃縮した。反応混合物をメチルｔ-ブチルエーテル(ＭＴＢＥ, ０.８容積)に移し、１０％酢酸水溶液(０.８容積)を添加した。得られた混合物(塩の結晶化, 例えば、ピリジウム)を室温で１時間熟成させ、Solka-flocで濾過した。Solka-flocのパッドをＭＴＢＥ(約０.２容積)ですすぎ洗いし、濾液(二相, ＭＴＢＥ相/水相)を抽出器の中に移した。有機相を水(０.８容積)で洗浄した。ＭＴＢＥ抽出物を濃縮し、イソプロピルアルコール(ＩＰＡ, ０.２５容積)に移して化合物を結晶化させた。水(０.２５容積)を添加し、バッチを１時間熟成させた。さらに水(０.３３容積)を１時間かけて添加した。水の添加が完了した後、バッチをさらに１時間熟成させ、濾過し、３０/７０のＩＰＡ/水(０.１５容積)ですすぎ洗いした。結晶化したブロモ酸を＋４５℃のオーブン中で乾燥させた。
【０１０９】
ステップ３：(＋/−)-[５-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]-インドール-３-イル]酢酸
ステップ２で得たブロモ酸をジメチルアセトアミド(０.４１６Ｍ溶液)に溶解させ、炭酸セシウム(２.５当量)を一度に添加した。得られたスラリーに４-クロロベンジルクロリド(２.５当量)を一度に添加し、バッチを５０℃に２０時間加熱した。バッチを室温まで冷却し、水酸化ナトリウム５Ｎ(４.００当量)を５分間かけて添加した(温度は＋４０℃まで上昇する)。反応物を５０℃で約３時間熟成させ、室温まで冷却し、Ｌ抽出器の中に移した。溶液を酢酸イソプロピル(ＩＰＡｃ, ２容積)で希釈し、＋１５℃に冷却した。その溶液を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化した。層を分離し、有機層を水(２×２容積)で洗浄した。ＩＰＡｃ溶液を濃縮し、ＩＰＡ(０.８容積)に移して、生成物を結晶化させた。水(８Ｌ)を２時間かけて添加し、バッチを濾過して、標題化合物を８８％の単離された収率で得た。該バッチは、＋４０℃のオーブン中で２４時間乾燥させることができる。
【０１１０】
（実施例２）
(＋/−)-{４-[１-(４-クロロフェニル)エチル]-７-フルオロ-５-メタンスルホニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-シクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル}酢酸
【０１１１】
【化２０】
2005518413.tif 000022
【０１１２】
実施例１ステップ３の酸のメチルエステル１.５ｇ(これは、対応する酸をテトラヒドロフラン中でジアゾメタンでエステル化することにより調製した)及び２.０３ｇの１-(１-ブロモエチル)-４-クロロベンゼンを５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に、６.０１ｇの炭酸セシウムを添加した。得られた混合物を激しく撹拌しながら３時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ４％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)で精製して、１.４１ｇの所望のＮ-ベンジル化生成物を、１Ｈ  ＮＭＲ分析によりジアステレオマーの約１:１の混合物として得た。
【０１１３】
上記エステル(１.２ｇ)を８０ｍＬのＮＭＰに溶解させ、それに、２.６３ｇのメタンスルフィン酸ナトリウム塩と３.７ｇのＣｕ(I)Ｂｒを順次添加した。得られた懸濁液をＮ２流下で脱ガスし、１４０℃に加熱し、８時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの酢酸エチルと５００ｍＬのヘキサンで希釈した。得られた混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃでさらに溶離させた。濾液を約３００ｍＬの容積になるまで濃縮し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、１.０ｇのスルホン化物質を得た。これを、１０ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬのＭｅＯＨからなる溶媒混合物中で、１０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを用いて３時間対応する酸に加水分解した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、未精製の酸を得た。２種類のジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ(Zobax, ０.２％ＡｃＯＨを含有する３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)で分離して、３００ｍｇのジアステレオマーＡ(短い保持時間)及び２１０ｍｇのジアステレオマーＢ(長い保持時間)を得た。
ジアステレオマーＢ： 1H NMR(アセトン-d6)δ 10.70(br s, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.32(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.91(q, 1H), 3.39(s, 3H), 3.05-3.00(m,1H), 2.90-2.75(m, 2H), 2.70(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.43-2.34(m, 1H), 2.21(dd, 1H), 2.11(d, 3H)；
MS(-APCI) m/z 448.0(M-H)-。
【０１１４】
（実施例２Ａ）
(＋/−)-４-[１-(４-クロロフェニル)エチル]-７-フルオロ-５-メタン-スルホニル-１,２,３,４-テトラヒドロ-シクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル}酢酸の別法による合成
実施例１ステップ３の酸のメチルエステル６.５２ｇ(これは、対応する酸をテトラヒドロフラン中でジアゾメタンでエステル化することにより調製した)を１６０ｍＬのＮＭＰに溶解させた溶液に、１０.２ｇのメタンスルフィン酸ナトリウム塩及び１９ｇのＣｕＩを順次添加した。得られた懸濁液をＮ２硫下で脱ガスし、１５０℃に加熱し、４時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの酢酸エチルと５００ｍＬのヘキサンで希釈した。得られた混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃでさらに溶離させた。濾液を約３００ｍＬの容積になるまで濃縮し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を３０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、４.７ｇのスルホン化物質を得た。これを２００ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液に、３.３９ｇの４-クロロフェニルメチルカルビノール及び５.６８ｇのトリフェニルホスフィンを添加した後、４.９９ｇのジ-ｔ-ブチルアゾジカルボキシレートを少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルかラムに入れ、５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶離させて、標題化合物のメチルエステル５.１ｇを、１Ｈ  ＮＭＲ分析によりジアステレオマーの約１:１の混合物として得た。実施例２に記載した加水分解及び精製ステップを行った後で、標題の酸を得た。
【０１１５】
（実施例３）
(＋/−)-[９-(４-クロロベンジル)-６-フルオロ-８-メタンスルホニル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-カルバゾール-１-イル]酢酸
【０１１６】
【化２１】
2005518413.tif 000023
【０１１７】
ステップ１：(＋/−)-エチル(８-ブロモ-６-フルオロ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-カルバゾール-１-イル)アセテート
【０１１８】
【化２２】
2005518413.tif 000024
【０１１９】
１００ｍＬの酢酸中の７.２４ｇの(２-ブロモ-４-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩の懸濁液に、５.５ｇの２-(２-オキソシクロヘキシル)酢酸エチルを添加した。得られた混合物を１時間加熱還流した。次いで、１０ｍＬのエタノールを添加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(５％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)で精製して、３.１２ｇの所望の化合物を得た。
1H NMR(アセトン-d6)δ 9.97(br s, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.09(dd, 1H), 4.16(q, 2H), 3.43-3.35(m, 5H), 3.05-2.88(m, 1H), 2.76-2.53(m, 3H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.96-1.87(m, 1H), 1.82-1.72(m, H), 1.72-1.64(m, 1H), 1.23(t, 3H)。
【０１２０】
ステップ２：(＋/−)-エチル[８-ブロモ-９-(４-クロロベンジル)-６-フルオロ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-カルバゾール-１-イル]アセテート
【０１２１】
【化２３】
2005518413.tif 000025
【０１２２】
３.１２ｇのステップ１で調製したエステル及び３.６２ｇの１-ブロモメチル-４-クロロベンゼンを３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に、５.７４ｇの炭酸セシウムを添加した。得られた混合物を還流温度で３時間激しく撹拌し、次いで、室温まで冷却し、最少量のＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(５０％トルエン/ヘキサン)でさらに精製して、４.１ｇの標題化合物を得た。
1H NMR(アセトン-d6)δ 7.32(d, 2H), 7.24(dd, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.86(d, 2H), 6.00 and 5.65(AB q, 2H), 4.15-4.05(m,2H), 3.44-3.35(m, 1H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.65-2.52(m, 3H), 2.00-1.80(m, 4H), 1.22(t, 3H)。
【０１２３】
ステップ３：(＋/−)-[９-(４-クロロベンジル)-６-フルオロ-８-メタンスルホニル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-カルバゾール-１-イル]酢酸
８ｍＬのＮＭＰ中の４７８ｍｇのステップ２で調製したエステルの溶液に、５１０ｍｇのメタンスルフィン酸ナトリウム塩及び９５０ｍｇのＣｕＩ(I)を順次添加した。得られた混合物をＮ２流下で脱ガスし、次いで、激しく撹拌しながら１４０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、最少量のＥｔＯＡｃ/ヘキサン(１:１混合物)で希釈した。得られた混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃでさらに溶離させた。濾液を約５０ｍＬまで濃縮し、水及びブラインで洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)で精製して、３２０ｍｇの所望のスルホン化物質を得た。これを、５ｍＬのＴＨＦプラス５ｍＬのメタノールに溶解させた。得られた溶液に５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、それを、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣を、激しく撹拌しながら、ヘキサンと一緒に０.５時間還流した。得られた混合物を激しく撹拌しながら室温まで冷却し、濾過して、２７８ｍｇの所望の酸を得た。
1H NMR(500MHz アセトン-d6)δ 10.73(br s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.29(d, 1H), 6.67(d, 2H,), 6.47 and 5.61(AB q, 2H), 3.27-3.21(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.85(dd, 1H), 2.76-2.55(m, 3H), 2.00-1.84(m, 3H), 1.82-1.73(m, 1H)；
MS(-APCI) m/z 448.0(M-H)-。
【０１２４】
（実施例４）
[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-メタンスルホニル-１-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル]酢酸
【０１２５】
【化２４】
2005518413.tif 000026
【０１２６】
ステップ１：[５-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-１-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル]酢酸メチルエステル
【０１２７】
【化２５】
2005518413.tif 000027
【０１２８】
１０ｍＬの(９:１)ＴＨＦ/Ｈ２Ｏ溶液中の実施例１ステップ５の化合物のメチルエステル(１.００ｇ；対応する酸を過剰量のジアゾメタンで処理することにより調製したもの)を２.５２ｇのＤＤＱで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインを含有している分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を一緒にして、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた物質を、３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。このクロマトグラフィー工程をさらに２回繰り返した。３５０ｍｇの上記ケトンが灰色の固体として得られた。
【０１２９】
ステップ２：[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-メタンスルホニル-１-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル]酢酸
４ｍＬのＮＭＰ中のステップ１で得た臭化物(２００ｍｇ)を、３２０ｍｇのＣｕＩ及び１７５ｍｇのＣＨ３ＳＯ２Ｎａで処理した。約１分間反応混合物に窒素を通気し、次いで、該混合物を１３０℃で６時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのパッドで濾過し、残渣を追加のＥｔＯＡｃですすぎ洗いした。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた油状物を、５０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５４ｍｇの対応するメチルスルホンをオフホワイトの固体として得た。
【０１３０】
５ｍＬのＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(１:１)及び５ｍＬのＭｅＯＨ中の上記メチルエステルを、１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、水とＥｔＯＡｃを含有している分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた物質を、１％ＡｃＯＨを含有している１００％ＥｔＯＡｃで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、２６ｍｇの標題の酸をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(500MHz, アセトン-d6)δ 11.0(br, 1H), 7.85(m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.38(d, J=8Hz, 2H), 7.04(d, J=8Hz, 2H), 6.42(d, JAB=18Hz, 1H), 6.08(d, JAB=18Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.10(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.65(m, 2H)；
MS(-APCI) m/z 448. 2(M-H)-。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月1日(2004.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005518413.tif 000031
[式中、ｎは、０又は１であり；ｍは、１、２又は３であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１-Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ２は、４-クロロフェニル又は２,４,６-トリクロロフェニルである]
で表される化合物及びその製薬上許容される塩。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が４-クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が２,４,６-トリクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下に示されている立体配置：
【化２】
2005518413.tif 000032
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が４-クロロフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が２,４,６-トリクロロフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-(メタンスルホニル)-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]-インドール-３-イル]酢酸、
{４-[１-(４-クロロフェニル)エチル]-７-フルオロ-５-メタンスルホニル-１,２,３,４-テトラヒドロシクロ-ペンタ[ｂ]インドール-３-イル}酢酸、
[９-(４-クロロベンジル)-６-フルオロ-８-メタンスルホニル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-カルバゾール-１-イル]-酢酸、
及び、
[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-メタンスルホニル-１-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロ-シクロペンタ-[ｂ]インドール-３-イル]酢酸、
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
化合物(−)-[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-(メタン-スルホニル)-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル]酢酸及びその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
化合物(＋/−)-４-[１-(４-クロロフェニル)エチル]-７-フルオロ-５-メタンスルホニル-１,２,３,４-テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル}酢酸及びその製薬上許容される塩。
【請求項２２】
化合物(＋/−)-[９-(４-クロロベンジル)-６-フルオロ-８-メタン-スルホニル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-カルバゾール-１-イル]酢酸及びその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
化合物[４-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-５-メタン-スルホニル-１-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロ-シクロペンタ[ｂ]インドール-３-イル]酢酸及びその製薬上許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬及びロイコトリエン生合成阻害薬から選択される第二の活性成分をさらに含有する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
鼻充血を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２８】
アレルギー性喘息を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２９】
アレルギー性鼻炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３０】
請求項１〜１８のいずれか１項で定義されている式(I)で表される化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３１】
製薬上許容される担体と一緒に治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項で定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項３２】
製薬上許容される担体と一緒に治療有効量の請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項３３】
プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項３４】
前記疾患が鼻充血、鼻炎又は喘息である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
薬物療法で使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項で定義されている化合物又は塩。
【国際調査報告】
2005518413.tif 000033
2005518413.tif 000034
2005518413.tif 000035