(57)【要約】本発明は、食物の過剰摂取量を低減させる医薬剤を製造するためのドーパミン受容体作動薬の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
食物の過剰摂取量を低減させる医薬組成物を調製するための、D1-、D2-、D3-及びD4-受容体作動薬より選ばれたドーパミン受容体作動薬の使用。
【請求項２】
食物の過剰摂取量を低減させる医薬組成物を調製するためのドーパミンD3-受容体作動薬の請求項1記載の使用。
【請求項３】
肥満症において食物の過剰摂取量を低減させる医薬組成物を調製するための請求項1又は2記載の使用。
【請求項４】
糖尿病2型における肥満を治療するための医薬組成物を調製するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５】
連続投与用医薬組成物を調製するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６】
経皮投与用医薬組成物を調製するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７】
ドーパミンD3-受容体作動薬としてプラミペキソール及び/又はタリペキソールが、場合によってはそのエナンチオマーの形で、場合によっては薬理的に許容しうる酸付加塩の形で、場合によっては水和物や溶媒和物の形で用いられることを特徴とする、請求項2〜6のいずれか1項に記載の使用。
【請求項８】
該ドーパミンD3-受容体作動薬が、場合によってはエナンチオマーの形で、場合によっては薬理的に許容しうる酸付加塩の形で、場合によっては水和物や溶媒和物の形でのプラミペキソールである、請求項2〜6のいずれか1項に記載の使用。
【請求項９】
活性物質としてドーパミンD3-受容体作動薬を、場合によってはそのエナンチオマーの形で、場合によっては薬理的に許容しうる酸付加塩の形で、場合によっては水和物や溶媒和物又はその生理的に許容しうる塩の形で、該ドーパミンD1-、D2-、D3-又はD4-作動薬、食欲抑制薬、リパーゼ阻害剤及び交感神経刺激薬より選ばれた1種以上の活性物質とともに含む医薬組成物。
【請求項１０】
活性物質としてプラミペキソールを、場合によってはそのエナンチオマーの形で、場合によっては薬理的に許容しうる酸付加塩の形で、場合によっては水和物や溶媒和物又はその生理的に許容しうる塩の形で、該ドーパミンD1-、D2-、D3-又はD4-作動薬、食欲抑制薬、リパーゼ阻害剤及び交感神経刺激薬より選ばれた1種以上の活性物質とともに含む請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、食物の過剰摂取量を低減させる医薬組成物を調製するためのドーパミン受容体作動薬の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
食物の過剰摂取によって、一般的には過剰体重又は肥満になる。即ち、正常体重が増加し、正常限度を超える。現在では、過剰体重になると健康上のリスクが深刻であるだけでなく経済上の問題も生じる。過剰体重は、多くの疾患、例えば、高血圧、糖尿病、高脂血症、骨関節症、痛風又は付随した血管性疾患、特に動脈硬化症のリスク要因である。更に、過剰体重になるとうつ病を含む情緒的問題を引き起こすことがある。
唯一の効果的な治療的行為はカロリー摂取量を低減させることである。しかしながら、これは上記結果の知識があるにもかかわらず多くの患者において達成することが非常に難しいことである。
本発明の目的は、患者のカロリー消費量を低減させることを容易にし、よって肥満に伴う健康上のリスクを減じることである。
【０００３】
発明の説明
ここで、驚くべきことに食物の過剰摂取量を低減させるためにD1-、D2-、D3-及びD4-受容体作動薬より選ばれたドーパミン受容体作動薬を治療的に有効な量で良好な結果まで用いることができることを証明することができる。
従って、本発明は、食物の過剰摂取量を低減させる医薬組成物を調製するD1-、D2-、D3-及びD4-受容体作動薬より選ばれたドーパミン受容体作動薬の使用に関する。好ましくは、ドーパミン受容体作動薬は、アドロゴリド、A-86929、ロチゴチン、NeurVex、Nolomirole、プラミペキソール、タリペキソール、CHF 1512、(-)-ステホリジン、DAR-201、Diacrin/Genzyme、ブロモクリプチン、Bupropion、LEK-8829、BAM-1110、AIT-203、NS-2330、Terguride、Aripiprazole、OPC-4392、GMC-1111、PD-148903、アポモルフィンHCl、PD-89211、PD-158771、カルベルゴリン、スマニロール、PNU-14277E、POL-255、ジヒドレキシジン、GBR-12783、キナゴリドHCl、(R)-ブプロピオン、S-32504、S-33592、SKF-80723、SKF-83959、フェノルドパム、ロピニロール、SKF-82958、SKF-77434、DU 127090、SLV-308、SLV 318、NeuroCRIB、SP-1037C、スフェラミン、Gallotrank、Preclamol、DAB-452、YM-435、BP-897、ProSavin、Etilevodopa、P63、A 68930、A 77636、Alaptide、Alentemol、Cl 1007; PD 143188、BLSI、JA 116a; JA 116、Melevodopa; Levodopaメチル; CHF 1301; NSC 295453; Levomet、MR 708、PD 128483、RD 211、SKF 38393、SKF 81297、U 86170F、U 91356A、WAY 124486及びZ 15040より選ばれる。
本発明の使用の場合、ドーパミンD3-受容体作動薬、好ましくはプラミペキソール又はタリペキソールを用いることが好ましい。
過剰体重の場合に食物の過剰摂取量を低減させる医薬組成物を調製するために上記ドーパミン受容体作動薬を用いることが特に好ましい。
また、糖尿病2型において肥満を治療する医薬組成物を調製するために上記ドーパミン受容体作動薬を用いることが好ましい。
食物の過剰摂取量を低減させる連続投与用医薬組成物を調製するために上記ドーパミン受容体作動薬を用いることが特に好ましい。
【０００４】
食物の過剰摂取量を低減させる経皮投与用医薬組成物を調製するために上記ドーパミン受容体作動薬を用いることが最も好ましい。
プラミペキソールやタリペキソールは、ドーパミンD3受容体に対する感受性が高いので特に好ましい。このことにより食物摂取の薬理学的制御の副作用が少ないことが証明され得る。D3受容体は、主として感情に関連がある脳の領域に位置している。ドーパミン作動薬、好ましくはプラミペキソールやタリペキソール、特に好ましくはプラミペキソールによるD3受容体の活性化は、患者の気分を軽減することにより食物の過剰摂取又は病的障害の食物摂取量の低減に寄与することができる。
本発明の範囲内で用いられることが好ましいドーパミンD3-受容体作動薬、プラミペキソールやタリペキソールは、場合によってはそのエナンチオマー又はラセミ体の形で、場合によっては薬理的に許容しうる酸付加塩の形で、場合によっては水和物や溶媒和の形で用いることができる。
ドーパミンD3-受容体作動薬プラミペキソールが、場合によってはそのエナンチオマー又はラセミ体の形で、場合によっては薬理的に許容しうる酸付加塩の形で、場合によっては水和物や溶媒和の形で、本発明の適用の範囲内で例外的に重要である。
上記D3-受容体作動薬の1種の指示には、存在することができる化合物のエナンチオマー又はラセミ体の指示が含まれる。例えば、プロミペキソールの指示にはその(＋)-エナンチオマーやラセミ体の指示が含まれる。しかしながら、本発明の範囲内の(-)-エナンチオマーが特に重要である。
本発明に従って用いることができるドーパミンD3受容体作動薬は、場合によってはその薬学的に許容しうる酸付加塩の形で、場合によってはその水和物や溶媒和物の形で用いることができる。本発明によれば、ドーパミンD3受容体作動薬の薬学的に許容しうる酸付加塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選ばれた塩を意味し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又は酢酸の塩が特に好ましい。塩酸の塩が特に重要である。
【０００５】
プラミペキソールの場合、本発明の特に好ましい使用は塩酸塩を用いることが好ましく、プラミペキソール二塩酸塩が特に重要である。経皮投与の場合、プラミペキソールの塩基を用いることが好ましい。プラミペキソールの水和物のうち、プラミペキソール二塩酸塩一水和物が特に好ましい。
本発明に従って用いることができるドーパミン受容体作動薬、好ましくはドーパミンD3-受容体作動薬、好ましくはプラミペキソール又はタリペキソール、最も好ましくはプラミペキソールは、場合によっては他の活性物質と共に用いることができる。好ましい併用パートナーは、Adrogolide、A-86929、Rotigotine、NeurVex、Nolomirole、プラミペキソール、タリペキソール、CHF 1512、(-)-Stepholidine、DAR-201、Diacrin/Genzyme、Bromocriptine、Bupropion、LEK-8829、BAM-1110、AIT-203、NS-2330、Terguride、Aripiprazole、OPC-4392、GMC-1111、PD-148903、Apomorphine HCl、PD-89211、PD-158771、Cabergoline、Sumanirole、PNU-14277E、POL-255、Dihydrexidine、GBR-12783、Quinagolide HCl、(R)-Bupropion、S-32504、S-33592、SKF-80723、SKF-83959、Fenoldopam、Ropinirole、SKF-82958、SKF-77434、DU 127090、SLV-308、SLV 318、NeuroCRIB、SP-1037C、Spheramine、Gallotrank、Preclamol、DAB-452、YM-435、BP-897、ProSavin、Etilevodopa、P63、A 68930、A 77636、Alapetide、Alentemol、Cl 1007; PD 143188、BLSl、JA 116a; JA 116、Melevodopa; Levodopaメチル; CHF 1301; NSC 295453; Levomet、MR 708、PD 128483、RD 211、SKF 38393、SKF 81297、U 86170F、U 91356A、WAY 124486及びZ 15040より選ばれたドーパミンD1、D2、D3、又はD4受容体作動薬、抗うつ薬、食欲抑制薬、好ましくはシルブトラミン、リパーゼ阻害剤、好ましくはOrlistat、及び交感神経刺激薬、好ましくはエフェドリンの部類より選ばれた化合物である。本発明のドーパミン受容体作動薬に加えて追加の活性物質の1種を含む併用が認識されるように用いられるときに得られる相乗効果によって個々の成分の用量を減らすことができる。
本発明のドーパミン作動薬の新規な活性は、プラミペキソールを用いた次の実施例によって具体的に説明される。それは本発明を単に例示するためであり、制限するものとしてみなされるべきでない。
【０００６】
マウスにおける食物摂取に対するプラミペキソールの影響
プラミペキソールをマウスにおいて長期にわたって投与した場合に食物摂取が抑制される。浸透圧ポンプを用いて長期投与すると、食物摂取が永続的に統計的に非常に有意に抑制された(図1)。対照的に、長期投与に匹敵する用量で連続した日に投与した単回適用によって食物摂取量はほとんど低減しなかった(図1)。
更に、長期投与においては、体重の永続的な減少が認められ、プラミペキソール処理が終了した後でさえ統計的に非常に有意に検出可能であった(図2)。
単回投与を用いた試験法:
10匹のマウス(株: C57BL/6)に水を自由に飲めるようにしつつ24時間食物を与えなかった。
絶食時間の終わりの20分前にプラミペキソール(2.5 mg/kg体重s.c.)を投与した。対照グループ、それぞれ10匹ずつに生理食塩水であるプラミペキソールに用いた溶媒を投与した。次に動物に食物を与え、4日間30分の間隔で食物消費量を測定した。
長期投与を用いた試験法:
10匹のマウス(株: C57BL/6)に水を自由に飲めるようにしつつ24時間食物を与えなかった。
絶食時間の終わりの20分前に2.5 mg/24 h s.c.のプラミペキソールの用量を放出するalzet(登録商標)ミニ浸透圧ポンプ(2002型)を動物の皮下に植え込んだ。排出速度は0.54μl/hにした。同様の試験において、10匹の対照動物の一グループに溶媒である生理食塩水を同じ排出速度で投与した。物質又は溶媒の連続放出を4日間測定した。食物摂取量を最初の10時間は2時間間隔で、その後毎日測定した。
長期投与による体重の変化を22日間にわたって測定し、プラミペキソールの投与は14日後に終了した。体重の変化を毎日測定した。
【０００７】
本発明のドーパミン受容体作動薬の用量は、一方では治療すべき症状の重さともう一方では活性物質の選択に非常に左右されることは当然のことである。例えば、本発明の内容を制限せずに、本発明に特に好ましい化合物のプラミペキソールに可能な用量がここで投与される。これは、1日約0.05〜3 mg、好ましくは約0.1〜1.5 mgの用量で用いることができる。これらの用量は、プラミペキソールの遊離塩基の形に対するものである。用いられることが好ましい塩の形、即ち、プラミペキソール二塩酸塩一水和物に対して、上記用量は1日約0.07〜4.26 mg、好ましくは0.14〜2.13 mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に対応する。
具体例としてのみ記載される可能な一投与法を次に記載する(プラミペキソールの遊離塩基の形に対して)。毎週間隔での個々の用量力価測定は活性と許容量レベルに左右される。
第一週: 0.088 mgのプラミペキソールを含有する1錠を1日3回;
第二週: 0.18 mgのプラミペキソールを含有する1錠を1日3回;
第三週とそれ以後: 0.7 mgのプラミペキソールを含有する1/2錠を1日3回。
ドーパミンD3-受容体作動薬は、本発明のために経口、経皮、鞘内、吸入、経鼻又は注射経路で、好ましくは経皮又は注射経路で、最も好ましくは経皮経路で投与することができる。適切な製剤としては、例えば、錠剤、特に徐放性錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤、分散性散剤、植込み剤又は硬膏剤、最も好ましくはミクロナルプラスター剤が挙げられる。本発明に従って用いることができる経皮製剤の可能な実施態様に関して、特にプラミペキソールに関して米国特許第511282号の実施態様に言及されており、その内容にはその点が明白に述べられている。錠剤は、例えば、1種の活性物質又は複数の物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤、及び/又はカルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルのような徐放性を得る薬剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、また、数層からなることもできる。
本発明に従って用いることができる医薬製剤の例を次に示す。これらは、本発明の内容を制限せずに単に例によって説明するものである。
【０００８】
錠剤1:
2005504110.tif 000002
錠剤2:
2005504110.tif 000003
【０００９】
錠剤3:
2005504110.tif 000004
錠剤4:
2005504110.tif 000005
注射用液:
2005504110.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】プラミペキソール（ＰＰＸ）の４日間の長期投与と４日間連続の単回投与との比較を示す図である。
【図２】プラミペキソールを１４日間連続皮下（ｓ．ｃ）注入したときの体重の減少とそれ以後の７日間の観察を示す図である。
【図１】
2005504110.tif 000007
【図２】
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【国際公開パンフレット】
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2005504110.tif 000011
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2005504110.tif 000022
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