(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの製造方法、該化合物を含む医薬組成物、およびヒトまたは動物の疾患、特に細菌感染の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。【化１】2005539040.tif 000106
2005539040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005539040.tif 000100
式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール
［ここで、ヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択される］
であるか、または、
Ｒ１は、アリール
［ここで、アリールは、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−２により置換されており、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、２個の置換基Ｒ１−２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、０個、１個または２個の置換基Ｒ１−２−１により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成し、置換基Ｒ１−２−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される］
であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノまたはベンジルカルボニルアミノであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたは複素環を形成し、それらの各々は、０個、１個または２個の置換基Ｒ５−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり
［Ｒ６は、０個、１個または２個の置換基Ｒ６−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ６−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される］、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
ｎが２または３であるとき、基Ｒ５は、同一であっても異なっていてもよく、
ｍは、０、１、２、３または４の数であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物。
【請求項２】
式
【化２】
2005539040.tif 000101
式中、Ｒ１ないしＲ６、Ａ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）と同じ定義を有する、
に相当することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはイソキノリニル
［ここで、Ｒ１は、０個、１個または２個の置換基Ｒ１−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される］
であるか、または、
Ｒ１が、フェニルまたはナフチル
［ここで、フェニルまたはナフチルは、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−２により置換されており、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、３員ないし７員のシクロアルキル、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルカルボニルアミノおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、２個の置換基Ｒ１−２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成する］
であり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであるか、または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成し、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６アルキルまたは３員ないし６員のシクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２の数であり、
ｎが２であるとき、基Ｒ５は、同一であっても異なっていてもよく、
ｍが、０、１、２または３の数であり、そして、
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
ことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ピリジル、チエニル、フリル、キノリニルまたはイソキノリニル
［ここで、Ｒ１は、０個、１個または２個の置換基Ｒ１−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される］
であるか、または、
Ｒ１が、フェニルまたはナフチル
［ここで、フェニルまたはナフチルは、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−２により置換されており、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、５員または６員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、２個の置換基Ｒ１−２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成する］
であり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであり、
Ｒ６が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
ｎが、０、１または２の数であり、
ｎが２であるとき、基Ｒ５は、同一であっても異なっていてもよく、
ｍが、０、１または２の数であり、そして、
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
ことを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ピリジル、チエニル、フリル、キノリニルまたはイソキノリニル
［ここで、Ｒ１は、０個、１個または２個の置換基Ｒ１−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ１−１は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される］
である、
ことを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニルまたはナフチル
［ここで、フェニルまたはナフチルは、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−２により置換されており、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、５員または６員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、２個の置換基Ｒ１−２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成する］
である、
ことを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素であることを特徴とする、請求項１、請求項２、請求項５および請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素またはアミノであることを特徴とする、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がメチルであることを特徴とする、請求項１、請求項２および請求項５ないし請求項８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ｎがゼロの数であることを特徴とする、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１の数であり、Ａがフェニルであり、そしてＲ５が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ５が、フェニル環の連結部位に対してメタまたはパラに位置していることを特徴とする、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６アルキルまたは３員ないし６員のシクロアルキルであることを特徴とする、請求項１、請求項２および請求項５ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｍがゼロの数であることを特徴とする、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであることを特徴とする、請求項１ないし請求項３および請求項５ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化３】
2005539040.tif 000102
式中、Ｒ２ないしＲ６、Ａおよびｎは、請求項１で定義した通りである、
の化合物を、式
【化４】
2005539040.tif 000103
式中、Ｒ１およびｍは、請求項１で定義した通りである、
の化合物と、反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化５】
2005539040.tif 000104
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１で定義した通りである、
の化合物を、式
【化６】
2005539040.tif 000105
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、ｍおよびｎは、請求項１で定義した通りである、
の化合物と、反応させる、
を特徴とする方法。
【請求項１６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの医薬的に適合する、医薬的に許容し得る担体または他の賦形剤と組み合わせて含む、医療用製品。
【請求項１８】
細菌性疾患の処置および／または予防用の医療用製品を製造するための、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
細菌性疾患の処置および／または予防用の、請求項１７に記載の医療用製品。
【請求項２０】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の化合物の抗菌的有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における細菌感染の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトまたは動物における疾患、特に細菌感染疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
天然物質モイルアミド（moiramide）Ｂ（Ｒａ＝水素、Ｒｂ＝メチル）およびアンドルイミド（andrimid）（Ｒａ＝水素、Ｒｂ＝プロペニル）は、抗菌活性を有すると記載されてきた。一方、モイルアミドＣ（Ｒａ＝ヒドロキシル、Ｒｂ＝プロペニル）は不活性である（A. Fredenhagen, S. Y. Tamura, P. T. M. Kenny, H. Komura, Y. Naya, K. Nakanishi, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 4409-4411; J. Needham, M. T. Kelly, M. Ishige, R. J. Andersen, J. Org. Chem., 1994, 59, 2058-2063; M. P. Singh, M. J. Mroczenski-Wildey, D. A. Steinberg, R. J. Andersen, W. M. Maiese, M. Greenstein, J. Antibiot., 1997, 50(3), 270-273）。アンドルイミドの単離および抗菌活性は、ＥＰ−Ａ−２５０１１５にも記載されている。ＪＰ０１３０１６５７は、農芸化学用抗生物質として、アンドルイミドおよびあるアミド型誘導体の使用について記載している。
【０００３】
アンドルイミドの合成は、A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4393-4396 に、モイルアミドＢおよびアンドルイミドの合成は、S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 2635-2643 に、記載されている。
【化１】
2005539040.tif 000003
【０００４】
様々な構造の抗菌生成物が市販されているが、耐性獲得の可能性は定常的にある。従って、改善された有効な治療のために、新しい生成物が望まれている。
【０００５】
従って、ヒトおよび動物の細菌性疾患を処置するための、同等または改善された抗菌作用を有する新しい代替化合物を提供することが、本発明の目的である。
【０００６】
驚くべきことに、ベータ−フェニルアラニンアミド基がヘテロ芳香族または置換芳香族性アミドにより置き換えられている種類の化合物の誘導体は、抗菌活性を有することがわかった。
【０００７】
本発明は、式
【化２】
2005539040.tif 000004
式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール
［ここで、ヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択される］
であるか、または、
Ｒ１は、アリール
［ここで、アリールは、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−２により置換されており、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、２個の置換基Ｒ１−２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、０個、１個または２個の置換基Ｒ１−２−１により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成し、置換基Ｒ１−２−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される］
であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノまたはベンジルカルボニルアミノであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたは複素環を形成し、それらの各々は、０個、１個または２個の置換基Ｒ５−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり
［Ｒ６は、０個、１個または２個の置換基Ｒ６−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ６−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される］、
ｎは、０、１、２または３の数であり、
ｎが２または３であるとき、基Ｒ５は、同一であっても異なっていてもよく、
ｍは、０、１、２、３または４の数であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される下記式（Ｉａ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、およびまた式（Ｉ）および（Ｉａ）に包含され、実施例（群）として後述する化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（後述され、式（Ｉ）および／または（Ｉａ）に包含される化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない）。
【０００９】
それらの構造に依存して、本発明の化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。本発明は、従って、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で立体異性的に均一な成分を単離することが可能である。
本発明はまた、化合物の構造に依存して、化合物の互変体にも関する。
【００１０】
本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が包含される。
【００１１】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ−ヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も包含される。
【００１２】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物のある特別な形態である。
【００１３】
本発明に関し、置換基の語義は、断りのない限り、以下の通りである。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルの中の「アルコ」および「アルキル」は、一般に１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、より好ましくは１個ないし４個、非常に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直線状または分枝のアルキル基であり、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１４】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１５】
アルキルアミノは、１個または２個の（相互に独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基であり、アルキル置換基は、相互に独立して、一般に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、より好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有し、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。従って、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、または各アルキル置換基に１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基である。
【００１６】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の（相互に独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基であり、アルキル置換基は、相互に独立して、一般に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、より好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有し、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニルは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基、または各アルキル置換基に１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基である。
【００１７】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノである。
【００１８】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００１９】
シクロアルキルは、一般に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基である；シクロアルキルについて、例として、そして好ましく特定されるものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。２個のアリール置換基により、それらが結合しているアリールの炭素原子と一緒になって形成されるシクロアルキルの場合、シクロアルキル基の２個の炭素原子は、ｓｐ２混成である。
【００２０】
シクロアルケニルは、一般に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基である。シクロアルケニルについて、例として、そして好ましく特定されるものは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。
【００２１】
アリールは、一般に６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性の基である。アリールについて、例として、そして好ましく特定されるものは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。
【００２２】
アリールオキシは、酸素原子を介して結合しており、一般に６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性の基であり、例えば、そして好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシおよびフェナントレニルオキシである。
【００２３】
アリールカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノおよびフェナントレニルカルボニルアミノである。
【００２４】
ヘテロアリールは、一般に５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性の単環式または二環式の基である；例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルである。
【００２５】
複素環は、一般に４個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、複素環式基である。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５ないし８員の単環式飽和複素環の基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチエニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルが好ましい。
【００２６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素である。
本発明の化合物中の基が置換されている場合、基は、断りのない限り、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が特に非常に好ましい。
【００２７】
本発明に関して、式
【化３】
2005539040.tif 000005
式中、Ｒ１ないしＲ６、Ａ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の定義の通りである、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が好ましい。
【００２８】
本発明に関して、式中、
Ｒ１が、５員、６員、９員または１０員のヘテロアリール
［ここで、Ｒ１は、０個、１個または２個の置換基Ｒ１−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される］
であるか、または、
Ｒ１が、フェニルまたはナフチル
［ここで、フェニルまたはナフチルは、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−２により置換されており、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、２個の置換基Ｒ１−２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を形成する］
であり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、アミノ、メチル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルアミノであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであるか、または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ７アルキルまたは３員ないし７員のシクロアルキルであり
［Ｒ６は、０個、１個または２個の置換基Ｒ６−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ６−１は、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される］、
ｎが、０、１または２の数であり、
ｎが２であるとき、基Ｒ５は、同一であっても異なっていてもよく、
ｍが、０、１、２または３の数であり、そして、
Ａが、フェニル、ナフチルまたは５員、６員、９員もしくは１０員のヘテロアリールである、
本発明の化合物が好ましい。
【００２９】
本発明に関して、また、式中、
Ｒ１が、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはイソキノリニル
［ここで、Ｒ１は、０個、１個または２個の置換基Ｒ１−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される］
であるか、または、
Ｒ１が、フェニルまたはナフチル
［ここで、フェニルまたはナフチルは、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−２により置換されており、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、３員ないし７員のシクロアルキル、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルカルボニルアミノおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、２個の置換基Ｒ１−２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成する］
であり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであるか、または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成し、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６アルキルまたは３員ないし６員のシクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２の数であり、
ｎが２であるとき、基Ｒ５は、同一であっても異なっていてもよく、
ｍが、０、１、２または３の数であり、そして、
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
本発明の化合物も好ましい。
【００３０】
本発明に関して、また、式中、
Ｒ１が、ピリジル、チエニル、フリル、キノリニルまたはイソキノリニル
［ここで、Ｒ１は、０個、１個または２個の置換基Ｒ１−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される］
であるか、または、
Ｒ１が、フェニルまたはナフチル
［ここで、フェニルまたはナフチルは、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−２により置換されており、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、５員または６員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、２個の置換基Ｒ１−２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成する］
であり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであり、
Ｒ６が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
ｎが、０、１または２の数であり、
ｎが２であるとき、基Ｒ５は、同一であっても異なっていてもよく、
ｍが、０、１または２の数であり、そして、
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
本発明の化合物も好ましい。
【００３１】
本発明に関して、また、式中、
Ｒ１が、ピリジル、チエニル、フリル、キノリニルまたはイソキノリニル
［ここで、Ｒ１は、０個、１個または２個の置換基Ｒ１−１により置換されていてもよく、置換基Ｒ１−１は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される］
である、
本発明の化合物も好ましい。
【００３２】
本発明に関して、また、式中、
Ｒ１が、フェニルまたはナフチル
［ここで、フェニルまたはナフチルは、１個、２個または３個の置換基Ｒ１−２により置換されており、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、５員または６員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、２個の置換基Ｒ１−２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１,３−ベンゾジオキソールまたは１,４−ベンゾジオキサンを形成する］
である、
本発明の化合物も好ましい。
【００３３】
本発明に関して、また、式中、Ｒ２が水素である、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、Ｒ３が水素またはアミノである、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、Ｒ４がメチルである、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、ｎがゼロの数である、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、ｎが１の数であり、Ａがフェニルであり、そしてＲ５が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ５が、フェニル環の連結部位に対してメタまたはパラに位置している、本発明の化合物も好ましい。フェニル環の連結部位は、Ｒ５を有するフェニル環の炭素原子であって、そこでＲ５を有するフェニル環が、式（Ｉ）または（Ｉａ）に従いＡとして、化合物の残りの部分に結合しているものを意味する。
【００３４】
本発明に関して、また、式中、Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６アルキルまたは３員ないし６員のシクロアルキル、特にイソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピルまたはシクロペンチル、ことさら特にイソプロピルまたはシクロペンチルである、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、ｍがゼロの数である、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、Ａがフェニルである、本発明の化合物も好ましい。
【００３５】
本発明に関して、また、以下の化合物が好ましい：
６−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−ピリジンカルボキサミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−３−キノリンカルボキサミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−４−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−６−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛１−シクロペンチル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−２−ピリジンカルボキサミド
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−カルボニル｝プロピル）−３−フェニル−３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］プロパンアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−４−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−３−キノリンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００３６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。その方法では、
［Ａ］式
【化４】
2005539040.tif 000006
式中、Ｒ２ないしＲ６、Ａおよびｎは、上記定義の通りである、
の化合物を、式
【化５】
2005539040.tif 000007
式中、Ｒ１およびｍは、上記定義の通りであり、
これらは、所望により活性化形態であってもよい、
の化合物と、反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化６】
2005539040.tif 000008
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記定義の通りである、
の化合物を、式
【化７】
2005539040.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、ｍおよびｎは、上記定義の通りであり、
これらは、所望により活性化形態であってもよい、
の化合物と、反応させる。
【００３７】
上述の方法において化合物を活性化形態に変換するのに適するものは、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（場合によりペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの塩基との混合物である。
【００３８】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、または、トリアルキルアミン類などの有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、である。
【００３９】
ジイソプロピルエチルアミンと共にＨＡＴＵを使用する、および、ＨＯＢｔおよびトリエチルアミンと共にＥＤＣを使用するのが好ましい。
【００４０】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これらには、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンまたはジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物が特に好ましい。
【００４１】
方法［Ａ］
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化８】
2005539040.tif 000010
式中、Ｒ２ないしＲ６、Ａおよびｎは、上記定義の通りである、
の化合物を、酸と、特に塩酸またはトリフルオロ酢酸と、混合することにより製造できる。式（ＩＩ）の化合物は、この場合、対応する塩の形態、例えば、それらの塩酸塩の形態で得られ、この形態でさらに使用でき、あるいはクロマトグラフィーによる精製でそれらの塩不含形態に変換できる。
【００４２】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これらには、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。ジオキサン中の塩酸、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の使用が特に好ましい。
【００４３】
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、式（ＩＶ）の化合物を、式
【化９】
2005539040.tif 000011
式中、Ｒ２、Ｒ５、Ａおよびｎは、上記定義の通りであり、
これらは、所望により活性化形態であってもよい、
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００４４】
この化合物を活性化形態に変換するのに適するものは、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（場合によりペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの塩基との混合物である。
【００４５】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、または、トリアルキルアミン類などの有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、である。
【００４６】
ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミン、または、ＨＯＢｔおよびトリエチルアミンと共にＥＤＣを使用するのが好ましい。
【００４７】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これらには、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物が特に好ましい。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物は、文献から知られているか、または、新しく、式
【化１０】
2005539040.tif 000012
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記定義の通りである、
の化合物を、酸、特に塩酸またはトリフルオロ酢酸と混合することにより、製造できる。
【００４９】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これらには、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。ジオキサン中で塩酸を、またはジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用するのが特に好ましい。
【００５０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、文献からわかる方法により製造できる（芳香族性ベータ−アミノ酸の製造に関して、例えば、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; S.G. Davies et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1153 1155; V. A. Soloshonok et al., Tetrahedron Asymmetry, 1995, 1601-1610 参照；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護化合物を形成する反応に関して、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc. 参照）。
【００５１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、文献からわかる方法により製造できる（例えば、S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643; A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4393-4396 参照）。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、文献からわかる方法により製造できる（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. E5, Carboxylic acids and carboxylic acid derivatives, Thieme Verlag, Stuttgart, 1985）。
【００５３】
方法［Ｂ］
式（Ｖ）の化合物は、文献からわかるか、または、新しく、式
【化１１】
2005539040.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、ｍおよびｎは、上記定義の通りであり、そして、
Ｒ７は、アルキル基である、
の化合物を加水分解することにより製造できる。
【００５４】
この加水分解は、標準的な方法に従って、例えば、エタノールと水の混合物中、４０％強度水酸化ナトリウム溶液を用いて、室温で、または、ジオキサンと水の混合物中、１０％強度メタノール性水酸化カリウム溶液を用いて、実行できる。
【００５５】
式（ＩＸ）の化合物は、文献からわかるか、または、新しく、式
【化１２】
2005539040.tif 000014
式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ａおよびｎは、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物（これらは、所望により活性化形態であってもよい）と反応させることにより製造できる。
【００５６】
上述の方法において化合物を活性化形態に変換するのに適するものは、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（場合によりペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの塩基との混合物である。
【００５７】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、または、トリアルキルアミン類などの有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、である。
【００５８】
ジイソプロピルエチルアミンと共にＨＡＴＵを使用する、並びに、ＨＯＢｔおよびトリエチルアミンと共にＥＤＣを使用するのが好ましい。
【００５９】
これに関して適する溶媒には、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒が含まれる。これらには、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンまたはジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物が特に好ましい。
【００６０】
式（Ｘ）の化合物は、文献から知られているか、または、新しく、文献からわかる方法と同様に製造できる（芳香族性ベータ−アミノ酸の製造および対応するアルキルエステルへの変換に関して、例えば、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; S.G. Davies et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1153-1155; V. A. Soloshonok et al., Tetrahedron Asymmetry, 1995, 1601-1610; S. J. Faulconbridge et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 2679-2682 参照）。
【００６１】
合成は、また、重合性支持体上で行ってもよい。その場合、合成進行中のＲ２はポリマー（樹脂）であり、４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリル−アミノメチル−ポリスチレンの使用、または、ポリスチレンなどの重合性骨格またはポリスチレンのエチレングリコールとのブロックコポリマーが、３−メトキシフェノキシエチル、３,５−ジメトキシフェノキシエトキシメチルもしくは３−メトキシフェノキシブチリルアミノメチルなどのリンカー基、ホルミル基またはアミンを重合性支持体に結合できるようにする他の基を介して結合している、他の樹脂の使用が好ましい。
【００６２】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる:
出発化合物：
【化１３】
2005539040.tif 000015
【００６３】
製造実施例：
【化１４】
2005539040.tif 000016
【００６４】
固相合成：
【化１５】
2005539040.tif 000017
【００６５】
本発明はさらに、疾患、特に細菌性疾患を制御するための式（Ｉ）の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物および補助剤を含む医療用製品、並びに細菌性疾患を処置するための医療用製品を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【００６６】
本発明の製剤は、細菌および細菌様微生物に対して、特に有効である。従って、それらは、ヒトの医学および獣医学において、これらの病原体により誘導される局所的および全身的感染の予防および化学療法に特に適する。
【００６７】
例えば、以下の病原体または以下の病原体の組合せに起因する局所的および／または全身的疾患を処置および／または予防することが可能である：
グラム陽性球菌、例えば、スタフィロコッカス類（staphylococci）（Staph. アウレウス（aureus）、Staph. エピデルミディス（epidermidis））、エンテロコッカス類（enterococci）(E. ファエカリス（faecalis）、E. ファエシウス（faecius））およびストレプトコッカス類（streptococci）（Strept. アガラクティー（agalactiae）、Strept. ニューモニアエ（pneumoniae））；グラム陰性球菌（ナイセリア・ゴノレエ（Neisseria gonorrhoeae））、腸内細菌などのグラム陰性桿菌、例えば、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、シトロバクター類（citrobacter）（Citrob. フレウンデー（freundii）、Citrob. ジベルニス（divernis））、サルモネラ類およびシゲラ類；また、クレブシエラ類（klebsiellas）（Klebs. ニューモニアエ、Klebs. オキシトシ（oxytocy））、エンテロバクター類（enterobacter）（Ent. エアロゲネス（aerogenes）、Ent. アグロメランス（agglomerans））、ハフニア類（hafnia）、セラチア類（serratia）（Serr. マルセッセンス（marcescens））、プロビデンシア類（providencia）、エルシニア類（yersinia）、また、アシネトバクター属。抗菌スペクトルには、さらに、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、ペプトコッカス類（Peptococcus）、ペプトストレプトコッカス類（Peptostreptococcus）およびクロストリジウム属の代表例などの厳密に嫌気性の細菌；また、マイコプラズマ類（M. ニューモニアエ、M. オミニス（hominis）、M. ウレアリチクム（urealyticum））およびミコバクテリア、例えば、ミコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）も包含される。
【００６８】
上記の病原体リストは、単なる例示であり、決して限定的に見なされるべきではない。上述の病原体または混合感染に起因し、本発明の製剤により予防、改善または治療できる、言及し得る疾患の例には、以下のものが含まれる：
ヒトにおける感染性疾患、例えば、敗血性感染、骨および関節感染、皮膚感染、術後創感染、膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、感染熱傷、熱創傷、口部感染、歯科手術後の感染、敗血症性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、生殖器感染および眼感染。
【００６９】
ヒトと同様に、他の種における細菌感染も処置できる。言及され得る例には、以下のものが含まれる：
ブタ：大腸の下痢、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳腺炎−アガラクティエ症候群、乳腺炎；
反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、マイコプラズマ病、生殖器感染；
ウマ：気管支肺炎、関節の病気、産褥性および産褥後感染、サルモネラ症；
イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染、前立腺炎；
飼鳥類（ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、観賞用鳥類など）：マイコプラズマ病、Ｅ.コリ感染、慢性呼吸器疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
【００７０】
また、養殖および観賞用魚類の飼養および管理に関連する細菌性疾患を処置することも可能である。その場合、抗菌スペクトルは、上述の病原体を超えて拡張され、パスツレラ属、ブルセラ属、カンピロバクター属、リステリア属、エリシペロトリス属（Erysipelothris）、コリネバクテリウム属、ボレリア属（Borellia）、トレポネーマ属、ノカルジア属、リケッチア属（Rickettsi）、エルシニア属などのさらなる病原体が包含される。
【００７１】
有効成分は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、経舌（lingually）、頬側、経直腸、経皮、結膜、耳内（otically）またはインプラントとしてなど、適するやり方で投与できる。
【００７２】
これらの投与経路用に、有効成分を適する投与形で投与できる。
経口投与に適する投与形は、迅速におよび／または改変されたやり方で有効成分を送達するような既知のものである。例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、フィルム被覆錠剤または腸溶性被覆を有する錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。
【００７３】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末形態の、注射および点滴用製剤が含まれる。
【００７４】
非経腸投与、ことさら特に静脈内投与が好ましい。
【００７５】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬／液剤、スプレー剤；経舌、舌下または頬側投与用のカプセル剤または錠剤、坐剤、耳または眼用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントである。
【００７６】
有効成分は、常套のやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤（賦形剤）を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）、または風味および／または臭気隠蔽剤。
【００７７】
非経腸投与の場合、２４時間につき体重の約５ないし２５０ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが効果的な結果を達成するのに有利であると一般的に判明した。経口投与の場合、量は、２４時間につき体重の約５ないし１００ｍｇ／ｋｇである。
【００７８】
これにも関わらず、適するならば、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔の関数として、上記で特定される量から逸脱することが必要であり得る。
【００７９】
以下の試験および実施例における百分率は、断りのない限り、重量による百分率である；部は、重量による部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度の数字は、各場合で体積に基づく。
【００８０】
Ａ．実施例
一般的な方法について示す反応スキームは、実施例の抜粋を示すが、それらを参照する全実施例について、各々採用できる。
【００８１】
Ａ．略号：
【表１】
2005539040.tif 000018
【００８２】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１：カラム：Kromasil C18、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝０.０１Ｍ ＨＣｌＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
【００８３】
方法２：カラム：Kromasil C18 60*2 mm、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝０.０１Ｍ Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：→０.５分９０％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
【００８４】
方法３：カラム：Kromasil C18 60*2 mm、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝０.００５Ｍ ＨＣｌＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
【００８５】
方法４：カラム：Symmetry C18 2.1x150 mm、カラムオーブン：５０℃、流速＝０.６ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝０.６ｇ３０％強度塩酸／ｌ水、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→９分１０％Ａ
【００８６】
方法５：器具：Micromass Quattro LCZ
カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、移動相Ａ＝アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝水＋０.１％蟻酸、勾配：０.０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【００８７】
方法６：器具：Micromass Platform LCZ
カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、移動相Ａ＝アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝水＋０.１％蟻酸、勾配：０.０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【００８８】
方法７：器具：Micromass Quattro LCZ
カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, 温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、移動相Ａ＝アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝水＋０.１％蟻酸、勾配：０.０分５％Ａ→１分５％Ａ→５分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【００８９】
方法８：カラム：Symmetry C18 2.1 x 150 mm, 5 μm、カラムオーブン：７０℃、流速＝０.９ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝０.３ｇ３０％強度塩酸／ｌ水、勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ
【００９０】
方法９：カラム：Symmetry C18 3.9 x 150 mm、カラムオーブン：４０℃、流速＝１.５ｍｌ分−１、移動相：Ａ＝水＋０.０５％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：０.０分１０％Ｂ→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ
【００９１】
方法１０：器具：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：水＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→５.０分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；温度：５０℃、流速：１.０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９２】
方法１１：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９３】
方法１２：器具：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→４.５分１０％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；温度：５０℃、流速：１.０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９４】
方法１３：器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃、流速：０.５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００９５】
方法１４：器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃、流速：０.５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００９６】
方法１５：器具：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ｂ→４.０分９０％Ｂ→６.０分９０％Ｂ；温度：５０℃、流速：０.０分０.５ｍｌ／分→４.０分０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９７】
方法１６：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ  ４.５分９０％Ｂ  ５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：１.０ｍｌ／、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９８】
方法１７：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃、流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９９】
方法１８：器具： HPLC Agilent series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％強度蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１００】
方法１９：器具：HPLC Agilent series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％強度蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１０１】
方法２０：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 x 2 mm, 3.0 μm；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０２】
方法２１：器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５００ｕｌ５０％強度蟻酸／ｌ；移動相Ａ：水＋５００μｌ５０％強度蟻酸／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ、オーブン：５０℃、流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０３】
方法２２：器具： HPLC Agilent series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ；カラム：UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％強度蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１０４】
出発化合物：
実施例１Ａ
（３Ｓ）−１,３−ジメチル−２,５−ピロリジンジオン
【化１６】
2005539040.tif 000019
（３Ｓ）−３−メチルジヒドロ−２,５−フランジオン（製造：S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635 - 2643）６００ｍｇ（５.２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌ中のトリエチルアミン５５９ｍｇ（０.７７ｍｌ、５.５２ｍｍｏｌ）と一緒に０℃で容器に導入し、メチルアミン塩酸塩３７３ｍｇ（５.５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール９３８ｍｇ（５.７８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。混合物を室温で１.５時間、そして還流温度で３０分間撹拌する。それが室温に冷えた後、反応混合物を５％強度塩酸および水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させる。これにより、生成物６０５ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝１２８（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝０.８１分
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.10 (dd, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 1.35 (d, 3 H).
【０１０５】
実施例２Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイル］−１,４−ジメチル−２,５−ピロリジンジオン
【化１７】
2005539040.tif 000020
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン６８４ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール５６１ｍｇ（３.４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４ｍｌ中、室温で２ｈ撹拌する。次いで、（３Ｓ）−３−１,３−ジメチル−２,５−ピロリジンジオン４００ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、全混合物を、−６５℃に冷却したＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシルアジドの１モル濃度溶液６.３ｍｌに、３０分間かけて滴下して添加する。添加終了後に撹拌を−６５℃でさらに１５分間継続し、次いで飽和水性塩化アンモニウム６ｍｌを添加する。反応混合物が室温に温まった後、それをジエチルエーテルで希釈し、有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水−アセトニトリル、勾配）により精製する。これにより、所望の生成物２２３ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ（％）＝３２５（Ｍ−Ｈ＋）（３５）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.９９分
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.70 (br. d, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.47-3.30 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.50- 2.32 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.32 (d, 3 H), 1.02 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H).
【０１０６】
同じやり方で、対応するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ酸を（３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２,５−ピロリジンジオン（製造：S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635 - 2643) と反応させることにより、以下の誘導体を製造することが可能である：
【表２】
2005539040.tif 000021
【０１０７】
一般指示Ａ：１−ベンジルオキシ−２,５−ピロリジンジオン類の還元的脱保護
【化１８】
2005539040.tif 000022
脱保護は、S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643 のものと同様のやり方で行う。１−ベンジルオキシ−２,５−ピロリジンジオン（１ｅｑ.）をメタノールに溶解し（約０.０２ｍｏｌ／ｌ）、触媒量のパラジウム／炭素（１０％）を添加し、混合物を水素雰囲気（大気圧）下で１ｈ撹拌する。反応混合物を次いで濾過し、濃縮する。残渣をアセトニトリル（約０.０５ｍｏｌ／ｌ）に溶解し、室温のアセトニトリル中の２−ブロモアセトフェノン（１ｅｑ）の溶液（約０.０３ｍｏｌ／ｌ）に室温で滴下して添加する。その後、２ｈかけて、アセトニトリル中のトリエチルアミン１.５ｅｑ.（約０.３５ｍｏｌ／ｌ）を、反応混合物に滴下して添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.３ｍｌ３７％強度塩酸／ｌ、勾配）を利用して精製する。
【０１０８】
一般指示Ａに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表３】
2005539040.tif 000023
【０１０９】
実施例１１Ａ
（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
【化１９】
2005539040.tif 000024
０℃で冷却したジオキサン中の（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン（製造：S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635 - 2643）４.４０ｇ（１４.０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液３５ｍｌと、滴下して混合する。添加終了時に、混合物を室温に温め、２ｈ撹拌し、その後、混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物は、直接次の工程で使用できる。所望により、残渣をジエチルエーテルで処理し、沈殿した結晶を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：２.９９ｇ（理論値の８６％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝２１３（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝０.４１分
【０１１０】
同じやり方で、対応するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ誘導体から、ジオキサン中の塩酸での処理により、以下のアミン類を塩酸塩形態で製造し、それらをさらに直接反応させることが可能である：
【表４】
2005539040.tif 000025
【０１１１】
一般指示Ｂ：ベータアミノ酸メチルエステル類の製造
ベータ−アミノ酸［文献からわかる指示に従い合成（例えば、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Lazar, T. Martinek, G. Bernath, F. Fueloep, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224）］を、メタノール（約０.５ないし１.０ｍｏｌ／ｌ）に導入し、０℃で塩化チオニル１.２ｅｑ.と滴下して混合する。添加終了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮する。残渣を少量のメタノールに溶解し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させる。固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、減圧下で乾燥させる。
【０１１２】
あるいは、後処理は以下の通りに行ってもよい：乾燥するまで蒸発させた後、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで２回洗浄する。有機相を廃棄し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、再度酢酸エチルで３回抽出する。最後の抽出の有機相を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカンタし、乾燥するまで蒸発させる。
【０１１３】
一般指示Ｂに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表５】
2005539040.tif 000026
【０１１４】
実施例１９Ａ
メチル３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピオネート
【化２０】
2005539040.tif 000027
メタノール（１１０ｍｌ）を−１０℃に冷却し、塩化チオニル（１２.０ｇ、１０１.２ｍｍｏｌ）とゆっくりと混合する。３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸（１０.１ｇ、５０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶液を減圧下で高度に濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）に分配する。水相のｐＨは、７より高い。水相を再度酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出する。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：９.７ｇ（８７％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.20 (m, 3 H), 4.40 (t, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.67-2.60 (m, 2 H).
【０１１５】
実施例２０Ａ
メチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート
【化２１】
2005539040.tif 000028
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２.３ｇ（１１.６５ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍｌに導入し、触媒量の濃硫酸（０.０２ｅｑ.）と混合する。反応混合物を還流で２４ｈ加熱し、次いで濃縮する。粗生成物は、さらに精製せずに次の工程で使用できる。
収量：２.７ｇ（６５％）
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.50 (s, 2 H), 7.52-7.37 (m, 5 H), 4.61 (t, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
【０１１６】
一般指示Ｃ：３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸アルキルエステル類のカルボン酸類との反応
【化２２】
2005539040.tif 000029
カルボン酸（１.３−１.５ｅｑ.）をジクロロメタン（約０.１ｍｏｌ／ｌ）に０℃で導入し、ＨＡＴＵ１.３−１.５ｅｑ.と混合する。この混合物を、ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（約０.１ｍｏｌ／ｌ）の１：１混合物中の３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸アルキルエステル（１ｅｑ.）の溶液と最初に混合し、その後、ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物中のジイソプロピルエチルアミン（３.５ｅｑ）の溶液（約１ｍｏｌ／ｌ）と、１ｈかけて滴下して混合する。混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を、次いで濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水−アセトニトリル、勾配）を利用して精製する。
【０１１７】
あるいは、この反応は、以下の方法で行ってもよい：
無水ジクロロメタンまたは無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１ないし１：１）中の３−アミノプロピオン酸アルキルエステル（１ｅｑ.）の溶液（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）を、カルボン酸誘導体（１.１−１.５ｅｑ.）、トリエチルアミン（３ｅｑ.）、ＨＯＢｔ（３ｅｑ.）および最後にＥＤＣ１.２ｅｑ.と混合する。減圧下で濃縮する前に、反応混合物を室温で撹拌する（２ｈないし終夜）。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かし、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）により、または、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの可変勾配）により、あるいは両方法の組合せにより、精製する。
【０１１８】
実施例２１Ａ
メチル（３Ｓ）−３−フェニル−３−［（２−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピオネート
【化２３】
2005539040.tif 000030
合成は、一般指示Ｃに従う。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.37 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.05-7.95 (m, 2 H), 7.66-7.57 (m, 1 H), 7.48-7.19 (m, 5 H), 5.49 (br. q, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.19 (dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（３５）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.６３分
【０１１９】
実施例２２Ａ
メチル（３Ｓ）−３−｛［（６−フルオロ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオネート
【化２４】
2005539040.tif 000031
合成は、一般指示Ｃに従う。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.23 (d, 1 H), 8.21-8.15 (m, 1 H), 7.96-7.92 (m, 1 H), 7.45-7.20 (m, 6 H), 5.46 (q, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.18 (dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３２５（Ｍ＋Ｎａ）＋（６０）
ＨＰＬＣ（方法１４）：Ｒｔ＝４.３５分
【０１２０】
一般指示Ｃに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表６】
2005539040.tif 000032
【０１２１】
一般指示Ｄ：プロピオン酸アルキルエステル類の加水分解
【化２５】
2005539040.tif 000033
プロピオン酸アルキルエステルを、エタノールと水の３：１混合物中で容器に導入し（約０.１−０.１５ｍｏｌ／ｌ）、４０％強度水酸化ナトリウム溶液５ｅｑ．を添加する。反応混合物を室温で２４ｈ撹拌し、希塩酸で（ｐＨ約３に）酸性化し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる生成物は、さらに精製せずに次の工程で使用できる。
【０１２２】
代替的選択肢は、以下の方法を使用することである：
プロピオン酸アルキルエステルを、ジオキサンと水の１：１混合物中で容器に導入し（約０.１−０.１５ｍｏｌ／ｌ）、メタノール中の水酸化カリウム３ｅｑ.の溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、次いで濃縮する。残渣を水に溶かし、希塩酸で酸性化する。水相をジクロロメタンと酢酸エチルの１：１混合物で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる生成物は、さらに精製せずに次の工程で使用できる。
【０１２３】
実施例２７Ａ
（３Ｓ）−３−フェニル−３−［（２−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピオン酸
【化２６】
2005539040.tif 000034
合成は、一般指示Ｄに従う。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 12.22 (s, 1 H), 9.30 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.05-7.95 (m, 2 H), 7.66-7.58 (m, 1 H), 7.46-7.19 (m, 5 H), 5.45 (q, 1 H), 3.04 (dd, 1 H), 2.87 (dd, 1 H).
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ（％）＝２６９（Ｍ−Ｈ）−（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.１２分
【０１２４】
実施例２８Ａ
（３Ｓ）−３−｛［（６−フルオロ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸
【化２７】
2005539040.tif 000035
合成は、一般指示Ｄに従う。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ（％）＝２８７（Ｍ−Ｈ）−（１００）
ＨＰＬＣ（方法１３）：Ｒｔ＝３.６１分
【０１２５】
一般指示Ｄに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表７】
2005539040.tif 000036
【０１２６】
このようにして得られるプロピオン酸誘導体は、下記の指示に従い反応させることができる（３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のカルボン酸誘導体との反応）。
【０１２７】
一般指示Ｅ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護ベータ−アミノ酸の製造
ベータ−アミノ酸（１ｅｑ.）［合成は、文献からわかる指示に従う（例えば、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Lazar, T. Martinek, G. Bernath, F. Fueloep, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224）。］を、水に導入し（濃度約０.３−１ｍｏｌ／ｌ）、トリエチルアミン（１.５−３ｅｑ.）と混合する。次いで、ジオキサン中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）フェニルアセトニトリル（１.１ｅｑ.）の溶液（０.３−１ｍｏｌ／ｌ）を添加する。反応混合物を室温で３ｈ撹拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水相を５％強度クエン酸で（ｐＨ約２に）酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を所望により酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化できる。
【０１２８】
一般指示Ｅに従い、以下の化合物を製造することが可能である：
【表８】
2005539040.tif 000037
【０１２９】
実施例３６Ａ
（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸
【化２８】
2005539040.tif 000038
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２.８２ｇ（１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン６０ｍｌ中で泥状化（slurred）し、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ無水物）４.１ｇ（１８.８ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４３ｍｌを泥状物に添加する。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３ｈ撹拌する。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かす。有機相を１Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物（３.１２ｇ）は、追加的に精製せずに、さらに反応させることができる。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ（％）＝２６４（Ｍ−Ｈ）−（１００）
ＨＰＬＣ（方法１４）：Ｒｔ＝３.８９分
【０１３０】
一般指示Ｆ：３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のカルボン酸誘導体によるアシル化
【化２９】
2005539040.tif 000039
無水ジクロロメタンまたは無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１ないし１：１）中のカルボン酸誘導体（１.２−１.５ｅｑ.）の溶液（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）を、０℃で、最初に等モル量のＨＡＴＵと、次いで３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体（１ｅｑ.、場合によりＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物中の溶液として）と混合する。その後、０℃で、無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物中のジイソプロピルエチルアミン２.５−３.５ｅｑの溶液（０.２−１ｍｏｌ／ｌ）を、１ｈかけて滴下して添加する。添加終了後、減圧下で濃縮する前に、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌する。シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）により、またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの可変勾配）、あるいは、両方法の組合せにより、生成物を得ることができる。
【０１３１】
あるいは、この反応は、以下の方法により行ってもよい：
無水ジクロロメタンまたは無水ジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１ないし１：１）中の３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体（１ｅｑ.）の溶液（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）を、カルボン酸誘導体（１.１−１.５ｅｑ.）、トリエチルアミン（３ｅｑ.）、ＨＯＢｔ（３ｅｑ.）および最後にＥＤＣ１.２ｅｑ.と混合する。反応混合物を、減圧下で濃縮する前に、室温で撹拌する（２ｈないし終夜）。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かし、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）により、または、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの可変勾配）により、あるいは両方法の組合せにより、精製できる。
【０１３２】
実施例３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−メタノイル］−プロピルカルバモイル｝−１−フェニルエチル）カルバメート
【化３０】
2005539040.tif 000040
合成は、一般指示Ｆに従う。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.45 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.31-7.24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4.82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.77-2.69 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４６０（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.９０分
【０１３３】
一般指示Ｆに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表９】
2005539040.tif 000041
【０１３４】
一般指示Ｇ：Ｂｏｃ−保護誘導体の脱ブロック（deblocking）
【化３１】
2005539040.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護アミン誘導体（場合によりジオキサン中の溶液として）を、０℃または室温で、１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液（約０.１ｍｏｌ／ｌ）と混合し、減圧下で濃縮する前に、室温で２ないし２４ｈ撹拌する。追加的に精製せずに残渣をさらに反応させることができる。または、所望により、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで処理する。沈殿した結晶を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。これにより、生成物を塩酸塩として得る。
【０１３５】
実施例４１Ａ
（Ｓ）−３−アミノ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソピロリジン−３−イル）−メタノイル］−プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩
【化３２】
2005539040.tif 000043
合成は、一般指示Ｇに従う。
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.49 (br. s, 1 H), 8.5 (br. s, about 3 H), 7.54-7.32 (m, 5 H), 4.69-4.55 (m, 2 H), 3.89 (d, 1 H), 3.06-2.80 (m, 3 H), 2.39-2.25 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.81 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝１.４４分
【０１３６】
一般指示Ｇに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表１０】
2005539040.tif 000044
【０１３７】
実施例１Ａと同じやり方で、（３Ｓ）−３−メチルジヒドロ−２,５−フランジオンを対応する一級アミン、ヒドロキシルアミン誘導体またはヒドラジン誘導体と反応させることにより、以下の化合物を得る。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水−アセトニトリル、勾配）により精製できる。
【０１３８】
【表１１】
2005539040.tif 000045
【０１３９】
一般指示Ｊ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ酸の２,５−ピロリジンジオン誘導体との反応
【化３３】
2005539040.tif 000046
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ酸（１ｅｑ.）およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１.１ｅｑ.）を、テトラヒドロフラン（約０.１−１ｍｏｌ／ｌ）中、室温で２ｈ撹拌する。２,５−ピロリジンジオン（１ｅｑ.）を次いでこの混合物に添加し、全混合物を、−６５℃で冷却したＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシルアジド（２ｅｑ.）の１モル濃度溶液に３０分間かけて滴下して添加する。添加終了後、−６５℃でさらに１５分間撹拌を継続し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加する。反応混合物が室温に温まった後、それをジエチルエーテルで希釈し、有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水−アセトニトリル、勾配）により精製する。
【０１４０】
一般指示Ｊに従い、対応するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護アミノ酸（非天然アルファ−アミノ酸の製造については、例えば、A. A. Cordi et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 787-805; K. Mai, G. Patil, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4583-4586; N. A. Hassan, E. Bayer, J. C. Jochims, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 3747-3757 参照；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護については、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc. 参照) を２,５−ピロリジンジオン類と反応させることにより、以下の誘導体を得ることが可能である：
【０１４１】
【表１２】
2005539040.tif 000047
【０１４２】
【表１３】
2005539040.tif 000048
【０１４３】
【表１４】
2005539040.tif 000049
【０１４４】
一般指示Ａに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表１５】
2005539040.tif 000050
化合物７３Ａは、化合物５７Ａの反応の途中で形成された。
【０１４５】
一般指示Ｋ：ベンジルオキシカルボニル保護ヒドラジン誘導体の脱ブロック
【化３４】
2005539040.tif 000051
ベンジルオキシカルボニル保護ヒドラジン誘導体（１ｅｑ.）を、メタノールまたはエタノールに溶解し（約０.０５ｍｏｌ／ｌ）、触媒量のパラジウム／炭素（１０％）を添加し、混合物を水素雰囲気（大気圧）下で３−４ｈ撹拌する。反応混合物を次いで濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０１４６】
一般指示Ｋに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表１６】
2005539040.tif 000052
【０１４７】
一般指示Ｌ：Ｂｏｃ−保護誘導体の脱ブロック
【化３５】
2005539040.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）−保護アミン誘導体（場合によりジオキサン溶液として）を、１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液（約０.１ｍｏｌ／ｌ）と混合し、減圧下で濃縮する前に、室温で２−２４ｈ撹拌する。残渣を追加的に精製せずにさらに反応させるか、または、所望によりジクロロメタンおよびジエチルエーテルで処理する。沈殿した結晶を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。生成物を塩酸塩として得る。
【０１４８】
一般指示Ｌに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表１７】
2005539040.tif 000054
【０１４９】
【表１８】
2005539040.tif 000055
【０１５０】
【表１９】
2005539040.tif 000056
【０１５１】
一般実施指示Ｂに従い、以下の化合物を製造することが可能である：
【表２０】
2005539040.tif 000057
【０１５２】
一般指示Ｃに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表２１】
2005539040.tif 000058
【０１５３】
一般指示Ｍ：３−アミノプロピオン酸アルキルエステルの塩化カルボニル類との反応
【化３６】
2005539040.tif 000059
３−アミノプロピオン酸アルキルエステルをジクロロメタン（約０.１−０.４ｍｏｌ／ｌ）に室温で導入し、ジイソプロピルエチルアミン２−３ｅｑ.および塩化カルボニル１.２ｅｑ.を添加する。混合物を室温で２−３ｈ撹拌する。次いで水を反応混合物に添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタンおよびジエチルエーテルから再結晶化できる。または、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタンと酢酸エチルの混合物）を利用して精製できる。
【０１５４】
一般指示Ｍに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表２２】
2005539040.tif 000060
【０１５５】
一般指示Ｄに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表２３】
2005539040.tif 000061
【０１５６】
このようにして得られるプロピオン酸誘導体を、下記の一般指示Ｆに従い反応させることができる（３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のカルボン酸誘導体によるアシル化）。
【０１５７】
一般指示Ｅに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表２４】
2005539040.tif 000062
【０１５８】
【表２５】
2005539040.tif 000063
【０１５９】
一般指示Ｆに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表２６】
2005539040.tif 000064
【０１６０】
【表２７】
2005539040.tif 000065
【０１６１】
一般指示Ｇに従い、以下の化合物を得ることが可能である：
【表２８】
2005539040.tif 000066
【０１６２】
【表２９】
2005539040.tif 000067
【０１６３】
製造実施例：
一般指示Ｈ：アシルアルキルアミノ置換３−［２−アミノ−アルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のカルボン酸誘導体によるアシル化
【化３７】
2005539040.tif 000068
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとジクロロメタンの１：１混合物の溶液中のアミン塩酸塩（１.０ｅｑ.）、カルボン酸（１.２ないし１.３ｅｑ.）およびＨＡＴＵ（１.２−１.４ｅｑ.）の混合物（０.０２−０.２ｍｏｌ／ｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンの１：１混合物中のジイソプロピルエチルアミン（２.５ないし３.５ｅｑ.）の０.２−１.０モル濃度溶液と、０℃で１ｈかけて滴下して混合する。添加完了時に、反応混合物を０℃でさらに３０分間、そして室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）により、または、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの可変勾配）により、あるいは、両方法の組合せにより、得ることができる。
【０１６４】
あるいは、この反応は、以下の方法に従って行ってもよい：
無水ジクロロメタン中、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとジクロロメタンの混合物中の、アミン塩酸塩（１.０ｅｑ.）、カルボン酸（１.２ないし１.３ｅｑ.）、トリエチルアミン（２.４−３ｅｑ.）およびＨＯＢｔ（２.４−３ｅｑ.）の混合物（０.０２−０.２ｍｏｌ／ｌ）を、最後にＥＤＣ１.２ｅｑ.と混合する。反応混合物を、減圧下で濃縮する前に、室温で撹拌する（２ｈないし終夜）。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かし、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）により、または、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの可変勾配）により、あるいは、両方法の組合せにより、精製できる。
【０１６５】
上記の３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体またはアシルアルキルアミノ置換３−［２−アミノアルカノイル］−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のカルボン酸誘導体によるアシル化についての指示に従い、以下の化合物を得ることが可能である。
【０１６６】
実施例１
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−１,４−ジメチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−ピリジンカルボキサミド
【化３８】
2005539040.tif 000069
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 9.59 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.61 (q, 1 H), 7.42-7.16 (m, 5 H), 5.48-5.32 (m, 1 H), 4.76 (dd, 1 H), 3.99 (d, 1 H), 3.20-2.92 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.61 (dd, 1 H), 2.32-2.13 (m, 1 H), 1.13 (d, 3 H), 0.65 (d, 3 H), 0.59 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋（８０）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.７９分
【０１６７】
実施例２
６−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−ピリジンカルボキサミド
【化３９】
2005539040.tif 000070
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.31 (s, 1 H), 9.32 (d, 1 H), 8.22-8.10 (m, 2 H), 7.95-7.90 (m, 1 H), 7.45-7.18 (m, 6 H), 5.43-5.33 (m, 1 H), 4.70 (dd, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 3.01-2.90 (m, 1 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.30-2.18 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.62 (d, 3 H), 0.59 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ（％）＝４８１（Ｍ−Ｈ）−（１００）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.１９分
【０１６８】
実施例３
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−ピリジンカルボキサミド
【化４０】
2005539040.tif 000071
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.32 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H), 8.69-8.65 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.02-7.98 (m, 2 H), 7.63-7.57 (m, 1 H), 7.40-7.18 (m, 5 H), 5.45-5.35 (m, 1 H), 4.67 (dd, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 2.64 (dd, 1 H), 2.29-2.15 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.60 (d, 3 H), 0.56 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.６５分
【０１６９】
実施例４
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−３−キノリンカルボキサミド
【化４１】
2005539040.tif 000072
1H-NMR (主要な配座異性体) (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.31 (s, 1 H), 9.29-9.12 (m, 2 H), 8.82-8.78 (m, 1 H), 8.15-8.07 (m, 3 H), 7.90-7.82 (m, 1 H), 7.72-7.68 (m, 1 H), 7.50-7.20 (m, 5 H), 5.59-5.48 (m, 1 H), 4.71 (dd, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 3.04-2.70 (m, 3 H), 2.31-2.22 (m, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 0.79 (d, 3 H), 0.68 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.５２分
【０１７０】
実施例５
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−１−イソキノリンカルボキサミド
【化４２】
2005539040.tif 000073
1H-NMR (主要な配座異性体) (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.34 (s, 1 H), 9.56 (d, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.04 (d, 2 H), 7.80 (t, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.34 (t, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 5.52-5.45 (m, 1 H), 4.69 (dd, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.97-2.88 (m, 1 H), 2.70-2.62 (m, 1 H), 2.21-2.12 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.59 (d, 3 H), 0.50 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.３２分
【０１７１】
実施例６
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−４−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド
【化４３】
2005539040.tif 000074
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.36 (s, 1 H), 9.67 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.26-8.18 (m, 2 H), 7.98-7.92 (m, 1 H), 7.88-7.81 (m, 2 H), 7.60-7.50 (m, 3 H), 7.45-7.20 (m, 5 H), 5.50-5.38 (m, 1 H), 4.75-4.68 (m, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.20-2.82 (m, 3 H), 2.25-2.15 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.61 (d, 3 H), 0.57 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法１４）：Ｒｔ＝４.８８分
【０１７２】
実施例７
６−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［（（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝ブチル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝−２−ピリジンカルボキサミド
【化４４】
2005539040.tif 000075
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.33 (s, 1 H), 9.30 (d, 1 H), 8.22-8.12 (m, 2 H), 7.95-7.91 (m, 1 H), 7.45-7.20 (m, 6 H), 5.45-5.35 (m, 1 H), 4.67 (dd, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 3.17-3.09 (m, 1 H), 2.97-2.88 (m, 1 H), 2.62-2.54 (m, 1 H), 2.02-1.90 (m, 1 H), 1.30-1.15 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H), 0.60 (d, 3 H), 0.56 (t, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２.９５分
【０１７３】
実施例８
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−６−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド
【化４５】
2005539040.tif 000076
1H-NMR (主要な配座異性体) (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.35 (s, 1 H), 9.40 (d, 1 H), 8.27-8.10 (m, 2 H), 7.99-7.90 (m, 1 H), 7.50-7.18 (m, 6 H), 5.46-5.32 (m, 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 4.08 (d, 1 H), 3.26-3.10 (m, 1 H), 3.00-2.80 (m, 2 H), 1.98-1.80 (m, 1 H), 1.60-1.25 (m, 5 H), 1.12 (d, 3 H), 1.10-0.65 (m, 5 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.１２分
【０１７４】
実施例９
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛１−シクロペンチル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化４６】
2005539040.tif 000077
1H-NMR (2 個のジアステレオマー、約２：１の比；配座異性体の数） (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.35 + 11.31 (2x s, 1 H), 9.56 + 9.51-9.41 (d + m, 1 H), 8.71-8.63 (m, 1 H), 8.60-8.42 + 8.30 (m + d, 1 H), 8.02-7.92 (m, 2 H), 7.65-7.57 (m, 1 H), 7.42-7.18 (m, 5 H), 5.48-5.37 (m, 1 H), 4.65 + 4.45-4.28 (t + m, 1 H), 3.99 + 3.87 + 3.80 (d + t + d, 1 H), 3.13 + 3.07-2.98 (dd + m, 1 H), 2.95-2.80 (m, 1 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.36-2.18 (m, 1 H), 1.65-0.85 (m, 8 H), 1.12 + 1.01 (2x d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２.７９分
【０１７５】
実施例１０
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝−プロピル）−３−フェニル−３−［（２−チエニルアセチル）アミノ］プロパンアミド
【化４７】
2005539040.tif 000078
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.31 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.34-7.18 (m, 6 H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 6.89-6.85 (m, 1 H), 5.25-5.16 (m, 1 H), 4.61 (dd, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 3.66 (d, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 2.80-2.60 (m, 2 H), 2.32-2.23 (m, 1 H), 1.07 (d, 3 H), 0.81 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ（％）＝４８２（Ｍ−Ｈ）−（１００）.
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.７２分
【０１７６】
【表３０】
2005539040.tif 000079
【０１７７】
【表３１】
2005539040.tif 000080
【０１７８】
【表３２】
2005539040.tif 000081
【０１７９】
【表３３】
2005539040.tif 000082
【０１８０】
【表３４】
2005539040.tif 000083
【０１８１】
【表３５】
2005539040.tif 000084
【０１８２】
一般指示Ｉ：固相支持合成
アルデヒド樹脂（Nova Biochem）（０.７８ｍｍｏｌ／ｇ）をトルエン／トリメチルオルトホルメート（１：１ないし４：１）に懸濁し、対応するベータ−アミノ酸メチルエステル（２.５−３ｅｑ）と室温で混合し、終夜震盪する。樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで２回洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド（２−５ｅｑ）と室温で混合する。室温で３０分間震盪した後、反応混合物を氷酢酸（１００ｅｑ）と−４０℃ないし室温でゆっくりと混合し、場合により再度室温に温め、少なくとも１ｈ震盪する。樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン／１０％Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。樹脂をジクロロメタンに懸濁し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０−２０ｅｑ）と、そして対応する塩化カルボニル（５ｅｑ）と、室温で１−２ｈ震盪する。樹脂をメタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。加水分解のために、樹脂を水酸化カリウム（３０ｅｑ）のメタノール／ジオキサン（１：２）中の溶液（３０ｍｇ水酸化カリウム／ｍｌ溶液）と混合し、ＲＴで３ｈ震盪する。その後、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン／氷酢酸、ジクロロメタン、ジクロロメタン／Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、メタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄する。樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（５ｅｑ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｅｑ）と、ＲＴで１ｈ震盪し、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドで２回洗浄し、新たに製造した（３Ｒ,４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩（１.５−２ｅｑ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｅｑ）の溶液と混合し、ＲＴで３ｈ震盪する。最後に、樹脂をメタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。樹脂をトリフルオロ酢酸またはジクロロメタン中の５０％強度トリフルオロ酢酸とＲＴないし５０℃で３０分間ないし３ｈ震盪する。粗生成物の溶液を濾過し、乾燥するまで蒸発させ、水／アセトニトリル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製する。代わりに可能なのは、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタンとメタノールの混合物）である。
【０１８３】
実施例４５
Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−３−［（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−ピリジンカルボキサミド
【化４８】
2005539040.tif 000085
１Ｈ−ＮＭＲ（２個のジアステレオ異性体、比１：１、300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.3 (d, 1H), 9.64 (d, 0.5 H), 9.45 (d, 0.5 H), 8.70-8.62 (m, 1 H), 8.28 (d, 0.5 H), 8.18 (d, 0.5 H), 8.02-7.94 (m, 2 H), 7.65-7.56 (m, 1 H), 7.50-7.41 (m, 1 H), 7.38-7.21 (m, 3 H), 5.48-5.32 (m, 1 H), 4.69 (dd, 0.5 H), 4.60 (dd, 0.5 H), 4.02 (d, 0.5 H), 3.93 (d, 0.5 H), 3.10-2.60 (m, 3 H), 2.35-2.15 (m, 1 H), 1.15-1.03 (m, 3 H), 0.75-0.54 (m, 6 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.９５分
【０１８４】
実施例４６
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−４−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド
【化４９】
2005539040.tif 000086
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.33 (s, 1 H), 9.59 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.23 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 1 H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.59-7.19 (m, 8 H), 5.50-5.38 (m, 1 H), 4.62 (t, 1 H), 3.99 (d, 1 H), 3.48-3.00 (m, 2 H), 2.96-2.83 (m, 1 H), 2.75-2.18 (m, 4 H), 1.53-0.71 (m, 5 H), 1.08 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝４.２８分
【０１８５】
実施例４７
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−３−キノリンカルボキサミド
【化５０】
2005539040.tif 000087
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 11.34 (s, 1 H), 9.32 (d, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.89 (dt, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.50-7.19 (m, 5 H), 5.58-5.44 (m, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 3.93 (d, 1H), 3.77-3.55 (m, 1H), 3.10-2.21 (m, 5 H), 1.60-0.96 (m, 6 H), 1.09 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝４.０４分
【０１８６】
実施例４８
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（｛（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−メチル−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５１】
2005539040.tif 000088
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.66 (s, 1 H), 11.37 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.48-6.94 (m, 9 H) 5.54-5.36 (m, 1 H), 4.71-4.61 (m, 1H), 3.98 (d, 1 H), 3.28-3.19 (m, 1 H), 3.01-2.11 (m, 6 H), 1.54-0.97 (m, 5 H), 1.08 (d, 3 H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝３.４４分
【０１８７】
【表３６】
2005539040.tif 000089
【０１８８】
【表３７】
2005539040.tif 000090
【０１８９】
【表３８】
2005539040.tif 000091
【０１９０】
【表３９】
2005539040.tif 000092
【０１９１】
【表４０】
2005539040.tif 000093
【０１９２】
【表４１】
2005539040.tif 000094
【０１９３】
【表４２】
2005539040.tif 000095
【０１９４】
【表４３】
2005539040.tif 000096
【０１９５】
【表４４】
2005539040.tif 000097
【０１９６】
【表４５】
2005539040.tif 000098
【０１９７】
Ｂ）生理活性の評価
本発明の化合物の細菌疾患への適合性は、以下の動物モデルで立証できる：
最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定：
ＭＩＣを液体希釈試験で測定する。試験生物の終夜培養物を、Isosensitest 培地（Difco, Irvine, USA）中、１ｍｌ当たり１０５生物細胞数に希釈し、そして試験物質の希釈物（１：２希釈段階）と共にインキュベートする。例外は、ＢＨＩブロス（Difco）プラス２０％ウシ血清で実行するＳ.ニューモニアエＧ９Ａでの試験、およびＢＨＩブロス（Difco）プラス２０％ウシ血清、１０μｇ／ｍｌヘミン、および１％Isovitale（Becton Dickinson, New Jersey, USA）で実行するＨ.インフルエンゼでの試験である。
培養物を３７℃で１８−２４時間培養する；Ｓ.ニューモニアエおよびＨ.インフルエンゼは、８−１０％ＣＯ２の存在下で培養する。
【０１９８】
結果：
細菌の成長が目視できなくなる各物質の最小濃度を、ＭＩＣとして定義する。一連の試験生物に対するいくつかの本発明の化合物のＭＩＣ（μｍｏｌ／ｌ）を、例として以下の表に挙げる。
【表４６】
2005539040.tif 000099
【０１９９】
Ｓ.アウレウス１３３による全身的感染
Ｓ.アウレウス１３３細胞を、ＢＨブロス（Oxoid, New York, USA）中で終夜培養する。終夜培養物を新しいＢＨブロスで１：１００に希釈し、３時間高速で回転させる。対数増殖期にある細菌を遠心分離し、緩衝生理塩水で２回洗浄する。その後、光度計（Dr. Lange モデル LP 2W, Berlin, Germany）を使用して、塩水中の細胞懸濁物を吸光度５０ユニットにする。希釈段階（１：１５）の後、この懸濁物を１０％ムチン懸濁液と１：１で混合する。この感染溶液を０.２５ｍｌ／マウス２０ｇで腹腔内投与する。これは、約１ｘ１０Ｅ６生物／マウスの細胞数に相当する。腹膜内または静脈内の治療を感染の３０分後に行う。雌のＣＦＷ１マウスを感染実験に使用する。動物の生存を６日間記録する。
【０２００】
Ｃ）医薬組成物の実施例
本発明の物質は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２０１】
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度のＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を従来の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状については上記参照）。
【０２０２】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（キサンタンゴム）（FMC, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
１０ｍｌの経口懸濁剤は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel が膨張し終えるまで撹拌する。
【０２０３】
静脈投与用液剤：
組成：
実施例１の化合物１００−２００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、および注射等級の水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌し（孔直径０.２２μｍ）、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分配する。これらの瓶を点滴ストッパーとクリンプキャップで密封する。
【国際調査報告】
2005539040.tif 000107
2005539040.tif 000108
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2005539040.tif 000110
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