(57)【要約】【目的】【構成】  水硬性セメントは外科用のためにリン酸カルシウムをベースとする。それはα-リン酸三カルシウム粉末粒子を含む第一成分、硫酸カルシウム二水和物を含む第二成分、及び水を含む第三成分を含む。更に、水硬性セメントは前記硫酸カルシウム二水和物(CSD)の合計量の10％より多い硫酸カルシウム半水和物(CSH)を含まない。このセメントはそれがTTCPの如き非常に塩基性の成分を有さず、制限された量の成分からなり、速く凝結し、かつ混合するのに容易であるという利点を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
A)α-リン酸三カルシウム粉末粒子を含む第一成分、
B)硫酸カルシウム二水和物(CSD)を含む第二成分、
C)水を含む第三成分
を含む外科用のリン酸カルシウムをベースとする水硬性セメントであって、
D)前記水硬性セメントが前記硫酸カルシウム二水和物(CSD)の合計量の10％より多い硫酸カルシウム半水和物(CSH)を含まないことを特徴とする水硬性セメント。
【請求項２】
セメントの硫酸カルシウム半水和物(CSH)の量が前記硫酸カルシウム二水和物(CSD)の５％よりも低いことを特徴とする、請求項１記載のセメント。
【請求項３】
セメントの硫酸カルシウム半水和物(CSH)の量が前記硫酸カルシウム二水和物(CSD)の２％よりも低く、好ましくは１％よりも低いことを特徴とする、請求項２記載のセメント。
【請求項４】
硫酸カルシウム半水和物(CSH)がセメント中に実質的に検出できないことを特徴とする、請求項３記載のセメント。
【請求項５】
前記第一成分の粉末粒子が20μm未満、好ましくは10μm未満の平均直径を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項記載のセメント。
【請求項６】
三つのセメント成分の少なくとも一つが凝結調節剤を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項記載のセメント。
【請求項７】
セメント成分の少なくとも一つが凝結促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載のセメント。
【請求項８】
第一成分又は第二成分が凝結促進剤を含むことを特徴とする、請求項７記載のセメント。
【請求項９】
凝結促進剤がアパタイト粉末であることを特徴とする、請求項７又は８記載のセメント。
【請求項１０】
凝結促進剤がカルシウム不足のヒドロキシアパタイト又はヒドロキシアパタイト粉末であることを特徴とする、請求項７又は８記載のセメント。
【請求項１１】
凝結促進剤が、好ましくはNa2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4又はNH4H2PO4の群から選ばれる、水溶性リン酸塩であることを特徴とする、請求項７又は８記載のセメント。
【請求項１２】
第三成分が凝結促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１３】
凝結促進剤が、好ましくはNa2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4又はNH4H2PO4の群から選ばれる、溶解されたリン酸塩であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１４】
凝結調節剤が凝結遅延剤であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１５】
第一成分又は第二成分が凝結遅延剤を含むことを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１６】
凝結遅延剤がクエン酸イオン、ピロリン酸イオン、炭酸イオン又はマグネシウムイオンの群から選ばれることを特徴とする、請求項１４又は１５記載のセメント。
【請求項１７】
前記３成分を37℃で混合することにより得られたセメントペーストの凝結時間が１〜20分を含むことを特徴とする、請求項１から１６のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１８】
37℃におけるセメントペーストの凝結時間が２〜15分を含むことを特徴とする、請求項１から１７のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１９】
37℃におけるセメントペーストの凝結時間が５〜12分を含むことを特徴とする、請求項１８記載のセメント。
【請求項２０】
前記３成分を混合することにより得られたセメントペーストのCa/Pモル比が1.5より大きいことを特徴とする、請求項１から１９のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２１】
セメントのCa/Pモル比が1.667に等しいことを特徴とする、請求項２０記載のセメント。
【請求項２２】
セメントのCa/Pモル比が1.667より大きいことを特徴とする、請求項２０記載のセメント。
【請求項２３】
セメントのCa/Pモル比が2.0以上であることを特徴とする、請求項２０記載のセメント。
【請求項２４】
成分の一つが放射線造影剤を含むことを特徴とする、請求項１から２３のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２５】
放射線造影剤が液体化合物、好ましくはヨウ素化合物であることを特徴とする、請求項２４記載のセメント。
【請求項２６】
放射線造影剤が有機ヨウ素化合物、好ましくはヨーパミドール（C17H22I3N3O8）、ヨーヘキソール（C19H26I3N3O9）、又はヨートロラン（C37H48I6N6O18）であることを特徴とする、請求項２５記載のセメント。
【請求項２７】
前記３成分の一つ、好ましくは第三成分がセメントレオロジーを調節するための添加剤を含むことを特徴とする、請求項１から２６のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２８】
第三成分がセメントレオロジーを調節するための添加剤を含むことを特徴とする、請求項２７記載のセメント。
【請求項２９】
セメントレオロジーを調節するのに使用される添加剤が多糖誘導体、好ましくはヒアルロン酸又は塩、コンドロイチンスルフェート、デルマタンスルフェート、ヘパランスルフェート、ヘパリン、デキストラン、アルギン酸塩、ケラタンスルフェート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、キサンタンガム、グアーガム、又はカラゲナンの群から選ばれることを特徴とする、請求項２７又は２８記載のセメント。
【請求項３０】
セメントレオロジーを調節するのに使用される添加剤がヒアルロン酸及び／又はヒアルロン酸塩であることを特徴とする、請求項２７又は２８記載のセメント。
【請求項３１】
セメントレオロジーを調節するのに使用される添加剤の濃度が第三成分の１重量％より大きく、好ましくは２重量％より大きいことを特徴とする、請求項２７から３０のいずれか１項記載のセメント。
【請求項３２】
第三成分の体積VLが0.5VT<VL<10.0VT（式中、VTは第一成分及び第二成分の合計粉末体積である）の範囲であることを特徴とする、請求項１から３１のいずれか１項記載のセメント。
【請求項３３】
第三成分の体積VLが1.0VT<VL<2.5VT（式中、VTは第一成分及び第二成分の合計粉末体積である）の範囲であることを特徴とする、請求項３２記載のセメント。
【請求項３４】
セメントの第一成分又は第二成分が直径が前記第一成分の前記粉末粒子の平均直径より少なくとも２倍、好ましくは少なくとも10倍大きい顆粒を更に含んでもよいことを特徴とする、請求項１から３３のいずれか１項記載のセメント。
【請求項３５】
顆粒が100μm〜500μmの範囲の平均直径を有することを特徴とする、請求項３４記載のセメント。
【請求項３６】
顆粒が200μm〜350μmの範囲の平均直径を有することを特徴とする、請求項３５記載のセメント。
【請求項３７】
顆粒がリン酸カルシウム、CSD、ポリマー又はバイオガラスからつくられることを特徴とする、請求項３４から３６のいずれか１項記載のセメント。
【請求項３８】
前記第一成分及び第二成分が0.1μmより大きい平均直径を有する粒子の形態であることを特徴とする、請求項１から３７のいずれか１項記載のセメント。
【請求項３９】
前記３成分の一つ以上が医薬上又は生理学上活性な物質、好ましくは抗生物質、抗炎症薬、骨多孔症に対する薬物、抗癌薬、ペプチド、及びタンパク質、例えば、成長因子を含むことを特徴とする、請求項１から３８のいずれか１項記載のセメント。
【請求項４０】
前記３成分の一つ、好ましくは第三成分が、好ましくはドクセートナトリウム（C20H37NaO7S）、ラウリル硫酸ナトリウム（C12H25NaO4S）、ステアリン酸（C17H35COOH）、アルキルジメチル（フェニルメチル）-アンモニウムクロリド〔CAS登録番号8001-54-5〕、ベンゼトニウムクロリド（C27H42ClNO2）、セトリミド（C17H38BrN）、グリセリンモノオレエート（C21H40O4）、ポリソルベート20（C58H114O26）、ポリソルベート21（C26H50O10）、ポリソルベート40（C62H122O26）、ポリソルベート60（C64H126O26）、ポリソルベート61（C32H62O10）、ポリソルベート65（C100H194O28）、ポリソルベート80（C64H124O26）、ポリソルベート81（C34H64O11）、ポリソルベート85（C100H188O28）、ポリソルベート120（C64H126O26）、ポリビニルアルコール（(C2H4O)n）、ソルビタンジ-イソステアレート（C42H80O7）、ソルビタンジオレエート（C42H76O7）、ソルビタンモノイソステアレート（C24H46O6）、ソルビタンモノラウレート（C18H34O6）、ソルビタンモノオレエート（C24H44O6）、ソルビタンモノパルミテート（C22H42O6）、ソルビタンモノステアレート（C24H46O6）、ソルビタンセスキ-イソステアレート（C33H63O6.5）、ソルビタンセスキオレエート（C33H63O6.5）、ソルビタンセスキステアレート（C33H63O6.5）、ソルビタントリ-イソステアレート（C33H63O6.5）、ソルビタントリオレエート（C33H63O6.5）、ソルビタントリステアレート（C33H63O6.5）、グリセリルモノオレエート（C21H40O4）、イソプロピルミリステート（C17H34O2）、イソプロピルパルミテート（C19H38O2）、ラノリン〔CAS登録番号8006-54-0〕、ラノリンアルコール〔CAS登録番号8027-33-6〕、含水ラノリン〔CAS登録番号8020-84-6〕、レシチン〔CAS登録番号8002-43-5〕、中間鎖トリグリセリド（登録番号なし）、モノエタノールアミン（C2H7NO）、オレイン酸（C17H33COOH）、ポリエチレングリコールモノセチルエーテル〔CAS登録番号9004-95-9〕、ポリエチレングリコールモノステアリルエーテル〔CAS登録番号9005-00-9〕、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテル〔CAS登録番号9002-92-0〕、ポリエチレングリコールモノオレイルエーテル〔CAS登録番号9004-98-2〕、ポリエトキシル化ヒマシ油〔CAS登録番号61791-12-6〕、ポリオキシル40ステアレート（C98H196O42）、ポリオキシル50ステアレート（C118H236O52）、トリエタノールアミン（C6H15NO3）、陰イオン乳化ワックス〔CAS登録番号8014-38-8〕、ノニオン系乳化ワックス〔CAS登録番号977069-99-0〕、及びドデシル硫酸ナトリウム（NaC12H25SO4）の群から選ばれる、界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１から３９のいずれか１項記載のセメント。
【請求項４１】
前記第一成分の粉末粒子の比表面積(SSA)が0.05〜10.00m2/gの範囲であることを特徴とする、請求項１から４０のいずれか１項記載のセメント。
【請求項４２】
第一成分の比表面積(SSA)が１〜２m2/gの範囲であることを特徴とする、請求項４１記載のセメント。
【請求項４３】
セメントのセメント粘度がセメント混合の開始の１分後に400s-1のせん断速度で1Pa・sより大きいことを特徴とする、請求項１から４２のいずれか１項記載のセメント。
【請求項４４】
セメントのセメント粘度がセメント混合の開始の１分後に400s-1のせん断速度で10Pa・sより大きく、好ましくは100Pa・sより大きいことを特徴とする、請求項４３記載のセメント。
【請求項４５】
セメントが混合すべき粉末／液体配合物からなり、それにより
a)粉末が前記第一成分及び第二成分を含み、かつ
b)液体が第三成分を含むことを特徴とする、請求項１から４４のいずれか１項記載のセメント。
【請求項４６】
セメントが下記の部分：
c)前記第一成分及び第二成分を含む粉末、
d)前記第三成分を含む第一粘稠溶液、及び
e)造影剤を含む第二溶液
からなることを特徴とする、請求項１から４５の１項記載のセメント。
【請求項４７】
成分a)が更に水溶性リン酸塩を含み、かつ成分b)がポリマー、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項４６記載のセメント。
【請求項４８】
前記３成分の混合物の凝結時間が２〜15分、好ましくは５〜12分であることを特徴とする、請求項１から４７のいずれか１項記載のセメント。
【請求項４９】
前記３成分の混合物が動物又はヒトの骨欠陥に注入され、生体内で凝結されることを特徴とする、請求項１から４８のいずれか１項記載のセメントの使用。
【請求項５０】
請求項１から４９のいずれか１項記載の前記３成分が一緒に混合され、硬化されることを特徴とする、一時的骨置換材料としてのアパタイトのマトリックスの製造方法。
【請求項５１】
第一成分及び第二成分が予備混合され、続いて第三成分が添加されることを特徴とする、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
アパタイトを含むことを特徴とする、請求項５０又は５１記載の方法により得られた一時的骨置換材料。
【請求項５３】
前記アパタイトマトリックス中に埋め込まれたCSDを含むことを特徴とする、請求項５２記載の一時的骨置換材料。
【請求項５４】
生体内移植のための請求項１から４８のいずれか１項記載のセメントを硬化することにより得られた顆粒又はブロック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は請求項１の前文に記載の外科用のリン酸カルシウムをベースとする水硬性セメントに関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウムセメント(CPC)は水と反応して新しいリン酸カルシウム化合物、一般にアパタイトを生成する一種又は数種のリン酸カルシウム粉末の混合物である。これらの化学反応により、水性ペーストの硬化がある。生体内研究はCPCが一般に生体適合性、骨伝導性かつ若干生体吸収性であることを示していた。それ故、CPCは医療業界の大きく、かつ重要性の増しつつある主題であった。幾つかの製品が市場に導入されていた。しかしながら、これらの製品の全てが幾つかの欠点を有する。
【０００３】
米国特許第4,880,610号により、水溶液、α-リン酸三カルシウム（α-TCP；Ca3(PO4)2）、リン酸一カルシウム一水和物（MCPM；Ca(H2PO4)2・H2O）、及び炭酸カルシウム（CC；CaCO3）の混合物が知られている。MCPMの存在のために、ペーストは初期に酸である。それ故、リン酸二カルシウム二水和物（DCPD；CaHPO4・2H2O）結晶が凝結反応の初期の数秒中に生成し、それ故、ペーストを硬くする。これらの結晶は分解されてペーストコンシステンシーを保ち、骨欠陥にセメントペーストを充填し得るべきである。ペーストの硬化は第二工程で炭酸化アパタイトの生成により生じる。ペーストが２工程で硬化するという事実のために、セメントは乳棒及びスパチュラで混合し得ない。それは大きい機械力（DCPD結晶を分解するための）を与える混合機の使用を必要とする。外科医にとって、これは明らかに欠点である。
【０００４】
米国特許第5,338,356号により、水溶液、α-TCP、リン酸四カルシウム（TTCP；Ca4(PO4)2O）、リン酸二カルシウム（DCP；CaHPO4）及びヒドロキシアパタイト（HA、Ca5(PO4)3OH）の混合物が知られている。このペーストは一つの単一凝結反応により凝結してアパタイトを生成する。結果として、混合操作が非常に簡単である。しかしながら、非常に塩基性のリン酸カルシウム(TTCP)の存在が凝結セメントの生体吸収性を低下し〔４〕、これは望ましくないかもしれない。更に、セメント配合がその４種の異なる粉末成分によりかなり複雑にされる。
【０００５】
米国特許第4,518,430号により、水溶液、TTCP及びDCPの混合物が知られている。米国特許第5,338,356号記載のセメントについてのように、塩基性リン酸カルシウム(TTCP)の使用がセメントの生体吸収性を低下する。更に、凝結反応が遅く、しかも血流の不在下で起こる必要がある。
【０００６】
米国特許第4,619,655号により、焼き石膏（＝硫酸カルシウム半水和物、CSH；CaSO4・1/2H2O）を“三リン酸カルシウム”の如きリン酸カルシウムセラミックと組み合わせて使用することが知られている。しかしながら、これらの混合物はCSDを含まない。更に、リン酸カルシウムセラミックは粉末としてではなく、粒子として添加される。20μmより大きい粒子は充分に反応性ではない。それ故、α-リン酸三カルシウム粒子の加水分解により生じ得る凝結反応は二三時間を要し、これは医療上の使用にはかなり長すぎる。
【０００７】
米国特許第5,605,713号により、“３〜４種のリン酸カルシウム”の混合物、特にα-TCPが知られているが、記載されたカルシウム化合物のいずれもがCSDではない。
【０００８】
米国特許第5,954,867号により、リン酸カルシウム塩（これは実質的にTTCPを含まない）をカルシウムの付加的な源及び約12.5以上のpHを維持するために塩基で調節された水溶液と合わせることを含む周囲温度で自己凝結するリン酸カルシウムセメントの製造方法が知られている。このような高い塩基性pH値は組織細胞への悪影響（これはこのようなセメントの低い適合性をもたらす）のために望ましくない。
【０００９】
米国特許第6,206,957号により、“(a)リン酸三カルシウム、(b)少なくとも一種の更なるリン酸カルシウム含有化合物、(c)凝集促進剤及び(d)凝結促進剤を含み、成分(a)及び(b)がセメント粉末を形成し、かつ成分(c)及び(d)が水溶液中にあり、前記セメント粉末が....であるバイオセメントペースト”が知られている。この特許では、唯一ではなく、２種のリン酸カルシウム化合物が使用され、一種がα-TCPであった。しかしながら、CSDは記載されていない。
【００１０】
科学文献に、Nilssonら（Key Eng. Mater, 218-220巻 (2202) 365-368頁）はα-TCPをCSHと混合する効果を記載していた。しかしながら再度、CSDの使用は記載されていない。CSHの一部は水の存在下でCSD中で加水分解され、その結果、CSD結晶のからみ合いが起こり得るが、この反応は第二の反応（同時に起こり、α-TCPの加水分解及びアパタイト結晶のからみ合いである）と競合すべきである。二つの競合する平行反応の発生は凝結反応を複雑にし、二つの競合する凝結反応間の相互作用をもたらし、それ故、セメントペーストの不適当なレオロジー特性をもたらす。“不適当な”はペーストがペーストであるのに多くの水を必要とし、これがセメントペーストの注入可能性及びセメントの最終の機械的性質に負の効果を有することを意味する。
【００１１】
LIDGRENのWO02/05861により、水性液体、第一反応成分としての硫酸カルシウム半水和物(CSH)、第二反応成分としてのリン酸カルシウム及びCSHと水の反応のための促進剤をベースとするセメント組成物が知られている。それ故、Nilssonの混合物によるように、二つの同時に起こる凝結反応、即ち、CSH及びリン酸カルシウムの加水分解があり、これがセメントペーストの不適当なレオロジー特性（不良の注入可能性）及び不十分な機械的性質を有する硬化されたセメントをもたらす。
【００１２】
それ故、上記欠点の一部又は全部を解消又は軽減するリン酸カルシウムセメントを提供することが望ましいであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
広い局面によれば、本発明はTTCPの如き非常に塩基性の成分を有さず、制限された量の成分からなり、速く凝結し、しかも混合するのに容易である外科用のリン酸カルシウムをベースとする水硬性セメントを提供するという問題を解決する。
【００１４】
本発明は請求項１の特徴を示すセメントだけでなく、請求項４９の特徴を示すこのようなセメントの使用により課された問題を解決する。
【００１５】
CSHはCSDの溶解性よりおよそ10倍大きい溶解性を有する。それ故、少量のCSHがセメントに対する非常に大きい影響を有し得る。それ故、CSH量を最小に、即ち、CSD量よりも少なくとも10倍低く制限することが非常に重要である。しかしながら、この量を1-2％、更に好ましくは０％に低下することが好ましい。
【００１６】
本発明のセメントはα-TCP粉末粒子を含む第一成分、硫酸カルシウム二水和物（CSD；CaSO4・2H2O）を含む第二成分及び水を含む第三成分を含む。α-TCPは凝結成分として作用し、一方、CSDは同時に滑剤であり、Ca/Pモル比の適当な調節を可能にする。
【００１７】
CSDは非常に生体適合性の材料である。それはCSHを水と混合することにより得られる。CSDは10mM（カルシウムイオン中）に近い水中の溶解性を有し、即ち、生体中のカルシウムイオンの濃度よりも極めて大きい溶解性を有する。結果として、人体中に移植されたCSDは受動的溶解により消失する。しかしながら、CSDはヒドロキシアパタイトの溶解性よりも極めて可溶性であり、また生体は多量のリン酸イオンを含むので、ヒドロキシアパタイトがCSD移植体付近で沈殿し得る。ヒドロキシアパタイト結晶が既にCSD結晶付近に存在する場合に、沈殿が増進し得る。この特許に記載された組成物において、α-TCPはアパタイト化合物に変換される。それ故、CSDはヒドロキシアパタイトに変換し得る。
5Ca2+ + 3HPO42-+ H2O = Ca5(PO4)3OH + 4H+
結果として、全てのCSDが溶解されるまで、生体内で移植されたα-TCP/CSD混合物は移植時間とともに稠密かつ強くなる。更に、ヒドロキシアパタイトの沈殿はセメント周囲のわずかな酸性化を誘発し、これは高い生体吸収性を保つのに有望である。
【００１８】
溶解性データはCSDとヒドロキシアパタイトの間の平衡pHがpH 4に近いことを示す。それ故、セメントが純粋な水中に入れられた場合、平衡pHはこのpHに向かう傾向があるべきである。生体内では、セメント細孔中のpH値は常にこの低い平衡pH値に達するように低下する傾向があるであろう。しかしながら、体液は7.4に近いpH値で緩衝される。それ故、後者の二つの反応：(a)平衡に達するためのセメントの酸性化及び(b)体液によるセメントの緩衝の間に競合が常にあるであろう。
【００１９】
CSDの使用はまたセメントペーストの流動性を促進するという利点を有する。この改良はCSDの量が増大される場合に混合液体の量が減少し得るという事実を特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
好ましい実施態様において、前記第一成分の粉末粒子は20μm未満、好ましくは10μm未満の平均直径を有する。典型的には、平均粒子直径は１μmであるように選ばれる。
【００２１】
セメントの凝結時間はセメントの重要な性質である。凝結時間が早すぎる場合、外科医はセメントが硬くなる前にそれを使用するのに時間がない。凝結時間が長すぎる場合、外科医は傷を閉じ得るまでに彼／彼女は待つ必要がある。それ故、中間の凝結時間が望ましい。１〜20分を含む値が良好な範囲である。好ましい値は２〜15分の範囲、更に詳しくは５〜12分の範囲である。
【００２２】
好ましい実施態様において、三つのセメント成分の少なくとも一つが凝結調節剤を含み、凝結調節剤は凝結促進剤又は凝結遅延剤である。
【００２３】
凝結時間はα-TCP粉末の粒子サイズにより調節し得る。粒子サイズが小さい程、凝結反応が速い。しかしながら、粒子サイズの減少は得難いことがある（特に１μm以下の直径について）。それ故、その他の方法が考えられるべきである。凝結時間を促進するのに非常に有効な方法は混合溶液中のリン酸イオンの大きい濃度を有することである。これは二つの方法により起こり得る：(i)可溶性リン酸塩がセメント配合物中に粉末として添加される。混合溶液との接触後に、リン酸塩が溶解し、それ故、化学反応を促進する（ルシェトリエ原理）。(ii)可溶性リン酸塩が混合溶液に予め溶解される。可溶性リン酸塩の例はNa2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4、NH4H2PO4である。混合溶液中の典型的な濃度は0.05〜1.00Mの範囲である。凝結反応を促進する別の方法はアパタイト結晶成長のための核を添加することである。何とならば、凝結反応の核形成工程が制限因子であるからである。典型的には、アパタイト結晶、好ましくはカルシウム不足のヒドロキシアパタイト又はヒドロキシアパタイト粉末が使用し得る。少量（二三重量％）が凝結時間を著しく減少するのに充分である。
【００２４】
凝結時間が短すぎる場合、種々の凝結添加剤が凝結時間を増大するのに添加し得る。典型例はアパタイト結晶の核形成及び／又は成長を抑制する化合物である。普通の例はピロリン酸イオン、クエン酸イオン、又はマグネシウムイオンである。一つの特に重要な化合物は炭酸カルシウム（CC；CaCO3）である。炭酸イオンが人の骨中に存在する。更に、炭酸イオンは、おそらくアパタイト結晶成長の抑制により、アパタイト結晶のサイズを減少し得る。
【００２５】
α-TCPのCa/Pモル比は1.5である。CSDの添加は全体のCa/Pモル比の増大をもたらすであろう。同時に、CSDの添加はアパタイトの付加的な沈殿を可能にし、それ故、一層大きい機械的性質、及び一層低い多孔性をもたらすであろう。リン酸カルシウムセメントの生体吸収性はCa/Pモル比に依存することが公知である。Ca/Pモル比の増大は生体吸収速度の低下をもたらす。それ故、セメントの吸収性はセメント組成物中に使用されるCSDの分率により調節し得る。低吸収性のために、２より大きいCa/Pモル比が理想的である。
【００２６】
近年、骨多孔症の破損の発生が著しく増大していた。適切な治癒の欠如及び老人の増大する数を考慮して、この傾向が続くと予想される。骨多孔症の破損はしばしば修復するのが非常に困難である。何とならば、骨が非常に弱いからである。それ故、ねじを挿入して骨接合プレートを保持することは可能ではない。その問題を解決する方法はリン酸カルシウムセメントを骨多孔症の骨に注入してそれを強化することである。骨の周囲の組織へのセメントの溢出を防止するために、セメントを視覚化することが非常に重要である。その最も容易な方法は、例えば、造影剤によりセメントの放射線不透過を増大することである。タンタル、チタン又はタングステン（とりわけ）の金属粉末が使用し得る。しかしながら、このような粉末を部分生体吸収性のセメント中に使用することは望ましくないかもしれない。ヨウ素化合物の如き液体薬剤を使用することが好ましい。例はヨーパミドール(iopamidol)、ヨーヘキソール(iohexol)及びヨートロラン(iotrolan)である。
【００２７】
骨多孔症の骨へのCPCの注入はセメントが良く注入可能である場合にのみ可能である。しばしば、CPCは良く注入可能ではない。その理由はあまりにも大きい平均粒子サイズ及び混合液体のあまりにも低い粘度（所謂フィルタープレシングをもたらす）である。圧力がセメントペーストに適用される場合（例えば、セメント注入中）、液体及び固相が分離される。その問題を解決する最も容易な方法は、例えば、少量の多糖を混合液体に添加することにより、混合液体の粘度を増大することである。使用し得る典型的なポリマーはヒアルロン酸又は塩、コンドロイチンスルフェート、デルマタンスルフェート、ヘパランスルフェート、ヘパリン、デキストラン、アルギン酸塩、ケラタンスルフェート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、キサンタンガム、グアーガム、カラゲナンである。最も重要な化合物は医療適用に既に証明されたもの、例えば、ヒアルロン酸塩化合物である。典型的な濃度は１％w/w付近である。
【００２８】
混合液体の粘度が（先に見られたように）フィルタープレシングを防止するのに重要である。セメントペーストの粘度がまた非常に重要な因子である。セメント粘度は血液の如き体液とのあまりにも速い混合を防止するために充分に高くあるべきである。体液との混合はセメント凝結を阻止することがあり、それ故、合併症をもたらし得る。ペースト粘度はまた骨強化（骨へのセメントの注入）中にセメント溢出を防止するのに非常に重要である。粘度が大きい程、溢出のリスクが低い。それ故、セメント粘度は１Pa・sより大きく、好ましくは約10又は更には100Pa・s以上であるべきである。
【００２９】
セメントペーストの粘度は明らかに粉末対液体(P/L)比に依存する。P/L比の増大はセメント粘度の増大をもたらす。P/L比が高すぎる場合、混合液体の量は異なる固体粒子間の全ての細孔を満たし、それ故、セメントペーストを生成するのには低すぎる。混合液体の体積(VL)は0.5VT<VL<10VT（式中、VTはセメントペーストの粉末体積である）の範囲であるべきである。更に典型的な値は1.0VT<VL<2.5VTの範囲である。体積は実際の体積（見掛体積ではない）、即ち、材料の密度により割られた重量を意味する。
【００３０】
CPC粒子はそれらがマクロ細孔、即ち、直径が50-100μmより大きい細孔（その中で、血管及び骨細胞が成長し得る）を有しないという欠点を有する。結果として、生体吸収が１層ずつ起こり、セメントバルク中でどこでも起こるのではない。これを防止するために、生体吸収性又は生分解性の顆粒、特にCSD顆粒がセメントペーストに添加し得る。移植後に、CSD顆粒が溶解し、それ故、空の細孔を残すであろう。典型的には、これらの顆粒、例えば、CSD顆粒は100〜500μmの範囲の平均サイズを有すべきである。
【００３１】
セメント構造中にマクロ細孔を生じる異なる方法は気泡をセメントペーストに混入することである。この混入は界面活性剤を添加することにより促進し得る。界面活性剤はまた不十分な水溶性の造影剤、例えば、有機ヨウ素化合物（上記を参照のこと）をセメントペーストに混入するのに使用し得る。界面活性剤はセメントの前記３成分の一つ、好ましくは第三成分に混入されてもよく、好ましくはドクセートナトリウム（C20H37NaO7S）、ラウリル硫酸ナトリウム（C12H25NaO4S）、ステアリン酸（C17H35COOH）、アルキルジメチル（フェニルメチル）アンモニウムクロリド〔CAS登録番号8001-54-5〕、ベンゼトニウムクロリド（C27H42ClNO2）、セトリミド（C17H38BrN）、グリセリンモノオレエート（C21H40O4）、ポリソルベート20（C58H114O26）、ポリソルベート21（C26H50O10）、ポリソルベート40（C62H122O26）、ポリソルベート60（C64H126O26）、ポリソルベート61（C32H62O10）、ポリソルベート65（C100H194O28）、ポリソルベート80（C64H124O26）、ポリソルベート81（C34H64O11）、ポリソルベート85（C100H188O28）、ポリソルベート120（C64H126O26）、ポリビニルアルコール（(C2H4O)n）、ソルビタンジ-イソステアレート（C42H80O7）、ソルビタンジオレエート（C42H76O7）、ソルビタンモノイソステアレート（C24H46O6）、ソルビタンモノラウレート（C18H34O6）、ソルビタンモノオレエート（C24H44O6）、ソルビタンモノパルミテート（C22H42O6）、ソルビタンモノステアレート（C24H46O6）、ソルビタンセスキ-イソステアレート（C33H63O6.5）、ソルビタンセスキオレエート（C33H63O6.5）、ソルビタンセスキステアレート（C33H63O6.5）、ソルビタントリ-イソステアレート（C33H63O6.5）、ソルビタントリオレエート（C33H63O6.5）、ソルビタントリステアレート（C33H63O6.5）、グリセリルモノオレエート（C21H40O4）、イソプロピルミリステート（C17H34O2）、イソプロピルパルミテート（C19H38O2）、ラノリン〔CAS登録番号8006-54-0〕、ラノリンアルコール〔CAS登録番号8027-33-6〕、含水ラノリン〔CAS登録番号8020-84-6〕、レシチン〔CAS登録番号8002-43-5〕、中間鎖トリグリセリド（登録番号なし）、モノエタノールアミン（C2H7NO）、オレイン酸（C17H33COOH）、ポリエチレングリコールモノセチルエーテル〔CAS登録番号9004-95-9〕、ポリエチレングリコールモノステアリルエーテル〔CAS登録番号9005-00-9〕、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテル〔CAS登録番号9002-92-0〕、ポリエチレングリコールモノオレイルエーテル〔CAS登録番号9004-98-2〕、ポリエトキシル化ヒマシ油〔CAS登録番号61791-12-6〕、ポリオキシル40ステアレート（C98H196O42）、ポリオキシル50ステアレート（C118H236O52）、トリエタノールアミン（C6H15NO3）、陰イオン乳化ワックス〔CAS登録番号8014-38-8〕、ノニオン系乳化ワックス〔CAS登録番号977069-99-0〕、及びドデシル硫酸ナトリウム（NaC12H25SO4）の群から選ばれる。
【００３２】
実にしばしば、骨欠陥はトラウマイベントのためではなく、疾患、例えば、骨腫瘍、感染等のためである。これらの場合には、薬物、特に医薬上又は生理学上活性な物質、好ましくは抗生物質、抗炎症薬、抗癌薬、ペプチド、及び成長因子の如きタンパク質を混入することが重要であろう。
【００３３】
本発明を特徴づける新規性の種々の特徴がこの開示に付け加えられ、開示の一部を形成する特許請求の範囲に指摘される。本発明、その操作上の利点及びその使用により達成される特別な目的の良好な理解のために、実施例及び本発明の好ましい実施態様が説明され、記載される記載内容が参考にされるべきである。
【００３４】
[実施例１]
全てのセメント成分を37℃で１時間予熱した。スパチュラを使用して、α-TCP粉末（比表面積：0.6m2/g）5g、CSD粉末（SSA：0.3m2/g）0.8g、ヒドロキシアパタイト粉末（SSA：48m2/g）0.2g、及び1.0％w/wのヒアルロン酸塩溶液（Mw=1000kDa）2mlをビーカー中で60秒混合した。その後、セメントペーストを予熱された金型に入れ、37℃で硬化させた。セメントの凝結時間は9.3±1.1分であった。セメントを24時間にわたってリン酸緩衝溶液中に入れ、機械的に試験した。セメントの圧縮強度は22±5MPaであった。
【００３５】
[実施例２]
全てのセメント成分を37℃で１時間予熱した。スパチュラを使用して、α-TCP粉末（SSA：0.6m2/g）5g、CSD粉末（SSA：0.3m2/g）3.0g、カルシウム不足のヒドロキシアパタイト粉末（SSA：27m2/g）0.2g、及び1.0％w/wのヒアルロン酸塩溶液（Mw=1000kDa）2.8mlをビーカー中で60秒混合した。その後、セメントペーストを予熱された金型に入れ、37℃で硬化させた。セメントの凝結時間は12.0±2.2分であった。セメントを24時間にわたってリン酸緩衝溶液中に入れ、機械的に試験した。セメントの圧縮強度は13±3MPaであった。
【００３６】
[実施例３]
全てのセメント成分を37℃で１時間予熱した。スパチュラを使用して、α-TCP粉末（SSA：0.6m2/g）5g、CSD粉末（SSA：0.3m2/g）1.0g、CSD顆粒（直径150-250μm、85％見掛密度）2.0g、カルシウム不足のヒドロキシアパタイト粉末（SSA：27m2/g）0.2g、及び1.0％w/wのヒアルロン酸塩溶液（Mw=1000kDa）2.5mlをビーカー中で60秒混合した。その後、セメントペーストを予熱された金型に入れ、37℃で硬化させた。セメントの凝結時間は10.0±2.4分であった。セメントを24時間にわたってリン酸緩衝溶液中に入れ、機械的に試験した。セメントの圧縮強度は18±4MPaであった。
【００３７】
[実施例４]
全てのセメント成分を37℃で１時間予熱した。スパチュラを使用して、α-TCP粉末（SSA：0.6m2/g）5g、CSD粉末（SSA：0.3m2/g）0.8g、カルシウム不足のヒドロキシアパタイト粉末（SSA：27m2/g）0.2g、並びに0.2MのNa2HPO4及び1.0％w/wのヒアルロン酸塩（Mw=1000kDa）を含む溶液2.5mlをビーカー中で60秒混合した。その後、セメントペーストを予熱された金型に入れ、37℃で硬化させた。セメントの凝結時間は4.3±0.7分であった。セメントを24時間にわたってリン酸緩衝溶液中に入れ、機械的に試験した。セメントの圧縮強度は28±4MPaであった。
【００３８】
[実施例５]
全てのセメント成分を37℃で１時間予熱した。スパチュラを使用して、α-TCP粉末（SSA：0.6m2/g）5g、CSD粉末（SSA：0.3m2/g）0.8g、0.2MのNa2HPO4及び1.0％w/wのヒアルロン酸塩（Mw=1000kDa）を含む溶液2.4ml、並びにヨーパミドール溶液0.5mlをビーカー中で60秒混合した。その後、セメントペーストを予熱された金型に入れ、37℃で硬化させた。セメントの凝結時間は6.5±0.9分であった。セメントを24時間にわたってリン酸緩衝溶液中に入れ、機械的に試験した。セメントの圧縮強度は21±5MPaであった。
【００３９】
[実施例６]
全てのセメント成分を37℃で１時間予熱した。スパチュラを使用して、α-TCP粉末（SSA：0.6m2/g）5g、CSD粉末（SSA：0.3m2/g）0.8g、ヒドロキシアパタイト粉末（SSA：48m2/g）0.2g、並びに2.0％w/wのヒアルロン酸塩（Mw=1000kDa）及び５％w/wのゲンタマイシンスルフェートを含む溶液2mlをビーカー中で60秒混合した。その後、セメントペーストを予熱された金型に入れ、37℃で硬化させた。セメントの凝結時間は13.3±1.6分であった。セメントを24時間にわたってリン酸緩衝溶液中に入れ、機械的に試験した。セメントの圧縮強度は19±4MPaであった。
【００４０】
[実施例７]
全てのセメント成分を37℃で１時間予熱した。スパチュラを使用して、α-TCP粉末（SSA：0.6m2/g）5g、CSD粉末（SSA：0.3m2/g）0.8g、カルシウム不足のヒドロキシアパタイト粉末（SSA：27m2/g）0.2g、K2HPO4粉末0.2g、及び1.3％w/wのコンドロイチンスルフェート（Mw=1300kDa）を含む溶液2.8mlをビーカー中で60秒混合した。その後、セメントペーストを予熱された金型に入れ、37℃で硬化させた。セメントの凝結時間は5.9±0.7分であった。セメントを24時間にわたってリン酸緩衝溶液中に入れ、機械的に試験した。セメントの圧縮強度は25±5MPaであった。
【００４１】
[実施例８]
全てのセメント成分を37℃で１時間予熱した。スパチュラを使用して、α-TCP粉末（SSA：2.5m2/g）5g、CSD粉末（SSA：0.3m2/g）0.8g、カルシウム不足のヒドロキシアパタイト粉末（SSA：27m2/g）0.2g、K2HPO4粉末0.2g、及び1.3％w/wのコンドロイチンスルフェート（Mw=1300kDa）を含む溶液2.8mlをビーカー中で60秒混合した。その後、セメントペーストを予熱された金型に入れ、37℃で硬化させた。セメントの凝結時間は5.9±0.7分であった。セメントを24時間にわたってリン酸緩衝溶液中に入れ、機械的に試験した。セメントの圧縮強度は25±5MPaであった。
【００４２】
[実施例９]
α-TCP（SSA=2.4m2/g）xgをCSD（0.8m2/g）0.37g及び炭酸カルシウム（CaCO3；1.5m2/g）(4-0.37-x)g（ｘは3.20gと3.63gの間で変化した）と混合した。次いで粉末をリン酸カリウム溶液（0.2MのKH2PO4）1.5-1.7mlと混合し、得られるペーストを60秒混錬した。その後、ペーストをシリンジ（その先端が既に切断されていた）に入れ、その凝結時間を測定した。セメント凝結時間はCaCO3含量の増加につれて徐々に増大した。37℃で２日のインキュベーション後のセメントのｘ線回折分析(XRD)は凝結反応がCaCO3の添加により強く示されることを示した。しかしながら、セメントの比表面積が強く増大された（５％のCaCO3で+50％）。
【００４３】
[実施例１０]
下記の予備滅菌成分、即ち、α-TCP（SSA=2.4m2/g）7.26g、CSD（0.8m2/g）0.74g、NaH2PO40.10g、ヨーパミドール（有機ヨウ素溶液）2.0mL及び４％のヒアルロン酸ナトリウム溶液1.2mLを、無菌の密閉ミキサー中で一緒に混合した。30秒の充分な混合後に、ペーストをミキサーから二つの2mLのシリンジに注入した。次いでシリンジ中に存在するペーストを死体の骨多孔症の脊椎（BMD=-3.5）に注入した。脊椎のｘ線分析は非常に良好な放射線写真コントラストだけでなく、完全なセメント分布（球形分布）を示した。
【００４４】
[実施例１１]
α-TCP（SSA=2.4m2/g）9gをCSD（0.8m2/g）0.9g、炭酸カルシウム粉末（CaCO3；1.5m2/g；平均直径：1.9μm）2.1g、並びに0.1MのMgSO4、0.1MのNa2HPO4、及び0.05MのNa2H2P2O7溶液4.5mLと混合した。２分間の混合後に、ペーストを円筒形フォームに入れ、バイブレーターで振動して気泡を排除した。次いでフォームの上部を布の湿った片で覆った。凝結（凝結時間=47分±５分）の30分後に、ブロックを離型し、37℃で５日間にわたってリン酸塩緩衝液（pH 7.4、0.15M）10mLに入れた。その時間後に、ブロックを60℃で３日乾燥させ、次いで粉砕し（乳鉢及び乳棒で）、篩分けた。0.125mm〜2.8mmの範囲の顆粒を生体内適用における更なる使用のために集めた。全ての操作を無菌成分で無菌条件で行なった。
【００４５】
[実施例１２]
α-TCP（SSA=2.4m2/g）9gをCSD（0.8m2/g）0.9g、炭酸カルシウム粉末（CaCO3；1.5m2/g；平均直径：1.9μm）2.1g、マルトース結晶（直径0.2mm）4g、並びに0.1MのMgSO4、0.1MのNa2HPO4、及び0.05MのNa2H2P2O7溶液4.5mLと混合した。２分間の混合後に、ペーストを円筒形フォームに入れ、バイブレーターで迅速に振動して気泡を排除した。次いでフォームの上部を布の湿った片で覆った。凝結（凝結時間=47分±５分）の30分後に、ブロックを離型し、37℃で５日間にわたってリン酸塩緩衝液（pH 7.4、0.15M）50mLに入れた。その時間後に、ブロックを生体内適用における更なる使用のために60℃で３日乾燥させた。全ての操作を無菌成分で無菌条件で行なった。
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月5日(2004.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
A)α-リン酸三カルシウム粉末粒子を含む第一成分、
B)硫酸カルシウム二水和物(CSD)を含む第二成分、
C)水を含む第三成分
を含む外科用のリン酸カルシウムをベースとする水硬性セメントであって、
D)前記水硬性セメントが前記硫酸カルシウム二水和物(CSD)の合計量の10％より多い硫酸カルシウム半水和物(CSH)を含まず、それにより
E)前記水硬性セメントが非常に塩基性の成分を含まないことを特徴とする水硬性セメント。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
セメントの硫酸カルシウム半水和物(CSH)の量が前記硫酸カルシウム二水和物(CSD)の５％よりも低いことを特徴とする、請求項１記載のセメント。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
セメントの硫酸カルシウム半水和物(CSH)の量が前記硫酸カルシウム二水和物(CSD)の２％よりも低く、好ましくは１％よりも低いことを特徴とする、請求項２記載のセメント。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
硫酸カルシウム半水和物(CSH)がセメント中に実質的に検出できないことを特徴とする、請求項３記載のセメント。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
前記第一成分の粉末粒子が20μm未満、好ましくは10μm未満の平均直径を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項記載のセメント。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
三つのセメント成分の少なくとも一つが凝結調節剤を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項記載のセメント。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
セメント成分の少なくとも一つが凝結促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載のセメント。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
第一成分又は第二成分が凝結促進剤を含むことを特徴とする、請求項７記載のセメント。
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月31日(2005.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  
A)α-リン酸三カルシウム粉末粒子を含む第一成分、
B)硫酸カルシウム二水和物(CSD)を含む第二成分、
C)水を含む第三成分
を含む外科用のリン酸カルシウムをベースとする水硬性セメントであって、
D)前記水硬性セメントが前記硫酸カルシウム二水和物(CSD)の合計量の10％より多い硫酸カルシウム半水和物(CSH)を含まず、それにより
E)前記水硬性セメントが非常に塩基性の成分を含まないことを特徴とする水硬性セメント。
【請求項２】
セメントの硫酸カルシウム半水和物(CSH)の量が前記硫酸カルシウム二水和物(CSD)の５％よりも低いことを特徴とする、請求項１記載のセメント。
【請求項３】
三つのセメント成分の少なくとも一つが凝結調節剤を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載のセメント。
【請求項４】
セメント成分の少なくとも一つが凝結促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項記載のセメント。
【請求項５】
第一成分又は第二成分が凝結促進剤を含むことを特徴とする、請求項４記載のセメント。
【請求項６】
凝結促進剤が、好ましくはNa2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4又はNH4H2PO4の群から選ばれる、水溶性リン酸塩であることを特徴とする、請求項４又は５記載のセメント。
【請求項７】
第三成分が凝結促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載のセメント。
【請求項８】
凝結促進剤が、好ましくはNa2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4又はNH4H2PO4の群から選ばれる、溶解されたリン酸塩であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項記載のセメント。
【請求項９】
凝結調節剤が凝結遅延剤であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１０】
第一成分又は第二成分が凝結遅延剤を含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１１】
凝結遅延剤がクエン酸イオン、ピロリン酸イオン、炭酸イオン又はマグネシウムイオンの群から選ばれることを特徴とする、請求項９又は１０記載のセメント。
【請求項１２】
前記３成分を37℃で混合することにより得られたセメントペーストの凝結時間が１〜20分を含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１３】
前記３成分を混合することにより得られたセメントペーストのCa/Pモル比が1.5より大きいことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１４】
成分の一つが放射線造影剤を含むことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１５】
放射線造影剤が液体化合物、好ましくはヨウ素化合物であることを特徴とする、請求項１４記載のセメント。
【請求項１６】
前記３成分の一つ、好ましくは第三成分がセメントレオロジーを調節するための添加剤を含むことを特徴とする、請求項１から１５のいずれか１項記載のセメント。
【請求項１７】
第三成分がセメントレオロジーを調節するための添加剤を含むことを特徴とする、請求項１６記載のセメント。
【請求項１８】
セメントレオロジーを調節するのに使用される添加剤が多糖誘導体、好ましくはヒアルロン酸又は塩、コンドロイチンスルフェート、デルマタンスルフェート、ヘパランスルフェート、ヘパリン、デキストラン、アルギン酸塩、ケラタンスルフェート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、キサンタンガム、グアーガム、又はカラゲナンの群から選ばれることを特徴とする、請求項１６又は１７記載のセメント。
【請求項１９】
セメントレオロジーを調節するのに使用される添加剤がヒアルロン酸及び／又はヒアルロン酸塩であることを特徴とする、請求項１６又は１７記載のセメント。
【請求項２０】
第三成分の体積VLが0.5VT<VL<10.0VT（式中、VTは第一成分及び第二成分の合計粉末体積である）の範囲であることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２１】
セメントの第一成分又は第二成分が直径が前記第一成分の前記粉末粒子の平均直径より少なくとも２倍、好ましくは少なくとも10倍大きい顆粒を更に含んでもよいことを特徴とする、請求項１から２０のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２２】
顆粒がリン酸カルシウム、CSD、ポリマー又はバイオガラスからつくられることを特徴とする、請求項２１記載のセメント。
【請求項２３】
前記３成分の一つ以上が医薬上又は生理学上活性な物質、好ましくは抗生物質、抗炎症薬、骨多孔症に対する薬物、抗癌薬、ペプチド、及びタンパク質、例えば、成長因子を含むことを特徴とする、請求項１から２２のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２４】
前記３成分の一つ、好ましくは第三成分が、好ましくはドクセートナトリウム（C20H37NaO7S）、ラウリル硫酸ナトリウム（C12H25NaO4S）、ステアリン酸（C17H35COOH）、アルキルジメチル（フェニルメチル）-アンモニウムクロリド〔CAS登録番号8001-54-5〕、ベンゼトニウムクロリド（C27H42ClNO2）、セトリミド（C17H38BrN）、グリセリンモノオレエート（C21H40O4）、ポリソルベート20（C58H114O26）、ポリソルベート21（C26H50O10）、ポリソルベート40（C62H122O26）、ポリソルベート60（C64H126O26）、ポリソルベート61（C32H62O10）、ポリソルベート65（C100H194O28）、ポリソルベート80（C64H124O26）、ポリソルベート81（C34H64O11）、ポリソルベート85（C100H188O28）、ポリソルベート120（C64H126O26）、ポリビニルアルコール（(C2H4O)n）、ソルビタンジ-イソステアレート（C42H80O7）、ソルビタンジオレエート（C42H76O7）、ソルビタンモノイソステアレート（C24H46O6）、ソルビタンモノラウレート（C18H34O6）、ソルビタンモノオレエート（C24H44O6）、ソルビタンモノパルミテート（C22H42O6）、ソルビタンモノステアレート（C24H46O6）、ソルビタンセスキ-イソステアレート（C33H63O6.5）、ソルビタンセスキオレエート（C33H63O6.5）、ソルビタンセスキステアレート（C33H63O6.5）、ソルビタントリ-イソステアレート（C33H63O6.5）、ソルビタントリオレエート（C33H63O6.5）、ソルビタントリステアレート（C33H63O6.5）、グリセリルモノオレエート（C21H40O4）、イソプロピルミリステート（C17H34O2）、イソプロピルパルミテート（C19H38O2）、ラノリン〔CAS登録番号8006-54-0〕、ラノリンアルコール〔CAS登録番号8027-33-6〕、含水ラノリン〔CAS登録番号8020-84-6〕、レシチン〔CAS登録番号8002-43-5〕、中間鎖トリグリセリド（登録番号なし）、モノエタノールアミン（C2H7NO）、オレイン酸（C17H33COOH）、ポリエチレングリコールモノセチルエーテル〔CAS登録番号9004-95-9〕、ポリエチレングリコールモノステアリルエーテル〔CAS登録番号9005-00-9〕、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテル〔CAS登録番号9002-92-0〕、ポリエチレングリコールモノオレイルエーテル〔CAS登録番号9004-98-2〕、ポリエトキシル化ヒマシ油〔CAS登録番号61791-12-6〕、ポリオキシル40ステアレート（C98H196O42）、ポリオキシル50ステアレート（C118H236O52）、トリエタノールアミン（C6H15NO3）、陰イオン乳化ワックス〔CAS登録番号8014-38-8〕、ノニオン系乳化ワックス〔CAS登録番号977069-99-0〕、及びドデシル硫酸ナトリウム（NaC12H25SO4）の群から選ばれる、界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１から２３のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２５】
前記第一成分の粉末粒子の比表面積(SSA)が0.05〜10.00m2/gの範囲であることを特徴とする、請求項１から２４のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２６】
セメントのセメント粘度がセメント混合の開始の１分後に400s-1のせん断速度で1Pa・sより大きいことを特徴とする、請求項１から２５のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２７】
セメントが混合すべき粉末／液体配合物からなり、それにより
a)粉末が前記第一成分及び第二成分を含み、かつ
b)液体が第三成分を含むことを特徴とする、請求項１から２６のいずれか１項記載のセメント。
【請求項２８】
セメントが下記の部分：
c)前記第一成分及び第二成分を含む粉末、
d)前記第三成分を含む第一粘稠溶液、及び
e)造影剤を含む第二溶液
からなることを特徴とする、請求項１から２７の１項記載のセメント。
【請求項２９】
成分a)が更に水溶性リン酸塩を含み、かつ成分b)がポリマー、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項２８記載のセメント。
【請求項３０】
前記３成分の混合物の凝結時間が２〜15分、好ましくは５〜12分であることを特徴とする、請求項１から２９のいずれか１項記載のセメント。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか１項記載の前記３成分が一緒に混合され、硬化されることを特徴とする、一時的骨置換材料としてのアパタイトのマトリックスの製造方法。
【請求項３２】
第一成分及び第二成分が予備混合され、続いて第三成分が添加されることを特徴とする、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
アパタイトを含むことを特徴とする、請求項３１又は３２記載の方法により得られた一時的骨置換材料。
【請求項３４】
前記アパタイトマトリックス中に埋め込まれたCSDを含むことを特徴とする、請求項３３記載の一時的骨置換材料。
【請求項３５】
生体内移植のための請求項１から３０のいずれか１項記載のセメントを硬化することにより得られた顆粒又はブロック。
【国際調査報告】
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