(57)【要約】本発明は、オートクレーブ減菌の後のシクレソニドの濃度が、オートクレーブ減菌の前のその濃度に比較して、95％又はそれ以上である、オートクレーブにより減菌された、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤を提供する。また、本発明は、シクレソニド含有水性懸濁製剤をオートクレーブ減菌することによる減菌段階を含んで成る、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤の製造方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
オートクレーブ減菌の後のシクレソニドの濃度が、オートクレーブ減菌の前のその濃度に比較して、95％又はそれ以上である、オートクレーブにより減菌された、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤。
【請求項２】
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項１記載のシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤。
【請求項３】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910である請求項２記載のシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤。
【請求項４】
シクレソニド含有水性懸濁製剤をオートクレーブ減菌することによる減菌段階を含んで成る、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤の製造方法。
【請求項５】
オートクレーブ減菌の後のシクレソニドの濃度が、オートクレーブ減菌の前のその濃度に比較して、95％又はそれ以上である、請求項４記載のシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤の製造方法。
【請求項６】
前記シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤が、さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項４又は５記載のシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤の製造方法。
【請求項７】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910である請求項６記載のシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オートグレーブ減菌された、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤に関する。さらに、本発明は、シクレソニド含有水性懸濁製剤をオートクレーブ減菌することによる減菌段階を含んで成る、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の医薬組成物は、懸濁製剤である。懸濁製剤は、水性媒体に均一に水難溶性薬物（活性成分）を懸濁することにより得られる。懸濁製剤は特定の投与形で投与され得る。チキソトロピー性質を有する沈殿防止剤を用いることにより、貯蔵中の医薬組成物の安定性に加え、投与部位、例えば鼻腔での薬物の高い滞留性は、有用な投与形として認識されており、そして多くの懸濁製剤は市場で入手できる。
その高い湿分環境のために水性懸濁製剤においては、微生物、例えば菌類が実質的に容易に増殖する。
【０００３】
従って、保存剤が、市場に供給するためには、そのような水性懸濁製剤に添加される必要がある。一般的に、そのような保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェニルエチルアルコール又はパラオキシ安息香酸エステル類が使用される。しかしながら、それらの保存剤は、粘膜、等に対する損傷が少数の文献等に報告されているために好ましくない。
水性製剤に保存剤を用いないで微生物の増殖を防ぐためには、現状では一般的に以下のいくつかの方法が使用される。
【０００４】
第１の方法は、無菌条件下で、減菌された成分から水性製剤を調製することである。第2の方法は、減菌されていない成分から水性製剤を調製し、そして次に、その得られる水性製剤を、容器に充填する前又は後で減菌することである。懸濁製剤の場合、第１の方法に関しては、Karlssonなど(WO99/25359号)が乾熱減菌により減菌されたステロイド含有組成物を開示している。しかしながら、無菌水性懸濁製剤を供給するためには、その懸濁製剤は減菌された成分、例えばステロイドと共に、製造工程を通して無菌条件下で調製される必要があり、大掛かりな製造設備が必要になる。
【０００５】
他方では、装置の観点から、第１の方法よりも簡単である第2の方法として、いくつかの特定の方法が次の通りに提案されている。
第１に、濾過方法であるが、しかしながら、この減菌方法は、懸濁製剤が不溶性粒子を含むので、一般的に懸濁製剤には適用できない。
【０００６】
第２は放射線減菌であり、例えばIllumなど（Arch．Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pp.167-174）は、β線照射又はγ線照射によるステロイド含有水性懸濁製剤の減菌処理を推薦している。しかしながら、β線照射又はγ線照射によってステロイドをはじめ多くの薬物が分解することが知られており、またこの分解生成物の安全性を保証するのは困難であるため、医薬品の減菌法として現実的ではない。
【０００７】
第３に、製剤の汎用的減菌操作であるオートクレーブである。本方法は、通常121℃に加熱されるため、水存在下で不安定な薬物に適用することは不可能である。しかし、この第３の方法は、そのような高温下での分解に対する薬物の問題をクリアできれば、最も有用な減菌方法である。
しかしながら、さらに以下の解決されるべき２つの問題が存在する。
第１に、シクレソニドはステロイド類の一種であり16、17位にアセタール構造をもつため、そのような高温で化学的には安定とはいえない化合物である。
【０００８】
第２に、水難溶性薬剤を含む水性懸濁製剤の薬剤含有均一性（この用語“薬剤含有均一性”とは、懸濁製剤のいずれかの部分（例えば、上層部分、中層部分又は下層部分）からサンプリングされた薬剤濃度がほとんど同じであることを意味する）は、薬剤が化学的に安定であったとしても、オートクレーブ処理により低下する傾向があることが知られている。そのような現象、すなわち含量均一性の低下は、そのような高温下でより小さな粒子に溶解されるか又は溶解される水難薬剤における広範囲の粒子サイズを導くと説明されている。
【０００９】
O’Neillなどは、水難溶性薬剤の含量均一性の低下を防ぐために飽和濃度の塩化ナトリウムを添加する方法を提案している（US3,962,430号）。しかし、飽和濃度の塩化ナトリウムを添加する場合、水性懸濁製剤の浸透圧が著しく高くなる。懸濁製剤が不安定になるために、懸濁製剤の物理的安定性を維持するための重要な要因は、高いイオン強度により容易に破壊される水素結合に主に起因するマトリックス構造である。Naganoなど. (WO01/28562号)による特許出願は、シクレソニド及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（この後、“HPMC”と称する）を含んで成る、290mOsm浸透圧以下の水性医薬組成物を記載している。さらに、Naganoなど（WO01/28563号）による特許出願は、シクレソニド及びHPMCを含んで成る水性医薬組成物を記載している。
【００１０】
しかしながら、Naganoなどは、オートクレーブによる組成物の減菌を言及しても又は示唆してもいない。さらに、Naganoなどは、保存剤が医薬組成物に添加されることを、それらの明細書において開示している。
従って、両明細書においては保存剤を含まない組成物に関する動悸づけは存在しない。
本発明の目的は、保存剤を有さない、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤を提供することである。
さらに、本発明の他の目的は、シクレソニドの含量均一性を維持できる、そのようなシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤を提供することである。
【００１１】
本発明の上記目的は、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤におけるシクレソニド含有率がオートクレーブ処理により低められない、すなわちシクレソニドがその水性懸濁製剤においてオートクレーブ処理により分離されない発現により達成された。
さらに、本発明の上記目的は、シクレソニド含有率の均一性が、オートクレーブによる減菌の後でさえ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが同時存在する場合、維持され得ることを発現することにより達成された。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、オートクレーブ減菌の後のシクレソニドの濃度が、オートクレーブ減菌の前のその濃度に比較して、95％又はそれ以上である、オートクレーブにより減菌された、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤を提供する。
また、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、オートグレーブにより減菌されたシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤を提供する。
さらに、本発明は、シクレソニド含有水性懸濁製剤をオートクレーブ減菌することによる減菌段階を含んで成る、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明に使用されるシクレソニドは、化学名（11β、16α）−16、17−［シクロヘキシルメチレンビス（オキシ）］−11−ヒドロキシ−21−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンにより表されるステロイドの一種である。オートクレーブ処理後のシクレソニドの濃度は、本発明におけるオートクレーブ処理の前のその濃度に比較して、95％又はそれ以上である。さらに、オートクレーブ処理の条件に従って、オートクレーブ処理後のシクレソニドの濃度は、オートクレーブ処理の前のその濃度に比較して、98％又はそれ以上であり得る。
【００１４】
化学的に不安定な物質は通常、オートクレーブ処理又は加熱処理によってさえ分解される。例えば、ブデソニド（化学名：16α、17−［（１RS）−ブチリデン−ビス（オキシ）］−11β、21−ジヒドロオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン）、すなわちステロイドの一種であると同じ種類のこの薬剤は、オートクレーブ工程により分離される。しかし、驚くべきことには、本発明のシクレソニドは、その16、17位にアセタール構造を有するが、オートクレーブ工程により分解されない。
本発明においてシクレソニドの濃度は特定されていない。好ましくは、シクレソニドの濃度は、懸濁製剤の合計量に対して0.01％w/w〜10％w/w、より好ましくは0.01％w/w〜3％w/wである。
【００１５】
HPMCは湿潤剤の一種である。HPMCは、セルロース誘導体のメチル及びヒドロキシプロピルエーテルの混合物から成るヘテロポリマーである。HPMCは一般的に、医薬組成物の添加剤のために使用される。HPMCは、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシル基の含有率に依存して分類されるいくつかのグレードである。いずれのグレードでも本発明の懸濁製剤のために使用され得るが、特定の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース2910である。それらのHPMCグレードは、それぞれMetolose90SH、Metolose65SH又はMetolose 60SH（Shin-Etsu Chemical Co. による）として入手できる。好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、すなわちMetolose 60SHが適切である。
【００１６】
前記HPMCはいずれの濃度でも存在することができるが、その濃度は好ましくは、懸濁製剤の合計量に対して、0.01％w/w〜５％w/wより好ましくは0.05％w/w〜1％w/wである。
HPMCは、塩、例えば塩化ナトリウムの添加を必要としない、本発明におけるオートクレーブ処理によりシクレソニド含量均一性の低下を克服するために効果的である。下記に言及されるように、HPMCは、湿潤剤として使用される一般的な界面活性剤よりも、シクレソニド含量均一性の低下を克服することにおいて卓越する。
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）又はカルメロースナトリウム（CMCNa）はセルロースエーテルとして例示され得るが、それらは次のことのために適切ではない。HPCは、オートクレーブ処理工程の間、ゲルを形成し、懸濁製剤の外観を著しく損なうほかに、薬剤含量の均一性の低下をもたらす。
【００１７】
沈殿防止剤は、所望により、本懸濁製剤に添加され得る。いずれの沈殿防止剤でも本発明に適用できる。沈殿防止剤の例は、ポリビニルアルコール、ポビドン、セルロース、カルボマー、ポロキサマー、カルメロースナトリウム及びキサンタンガムを包含する。水難溶性物質の例は、微晶性セルロースを包含し、分散剤の例は、カルメロースナトリウム及びキサンタンガムを包含する。好ましくは、微晶性セルロース及びカルメロースナトリウムの複合体が本発明のために適切である。一般的に、微晶性セルロース−カルメロースナトリウムと呼ばれる複合体は、Asahi Kasei Co., LtdからAvicelTM RC-591NFとして入手できる。
【００１８】
本発明の沈殿防止剤の濃度は、懸濁製剤の合計量に対して、好ましくは0.1％w/w〜10％w/w、より好ましくは0.5％w/w〜5％w/wである。HPMC及び沈殿防止剤を任意には含む水性媒体にシクレソニドを分散するためのいずれの方法でも、本発明におけるシクレソニド含有水性懸濁製剤の生成ために使用され得、その特定の例は、市販の装置、例えばミキサー及び乳化機を使用する方法である。好ましくは、真空乳化機が、分散工程において発生する気泡を除去するために適切である。良好な薬剤含量均一性及び最大のチキソトロピー性の両者を導く条件を設定することが好ましい。
【００１９】
本発明のオートクレーブ処理は、高圧及び高温での蒸気によりオートクレーブ装置において減菌する方法である。適切な条件は、使用される装置又は処理されるべき大量懸濁製剤のスケールに依存して設定されるべきである。一般的に、オートクレーブ処理は、115℃で30分間、121℃で20分間、又は126℃で15分間、行われる。
懸濁製剤は、分散のために使用された同じ容器において、又はもう１つの容器に充填した後、連続的にオートクレーブ処理され得る。前者の方法の場合、分散及び滅菌の両者を、特殊な機器を有する装置により行うことができる。
【００２０】
オートクレーブによる滅菌工程の後、本発明のシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤は、微生物、例えば細菌の汚染を防ぐ構造を有する容器−クロージャーシステムにパッケージングされるべきである。そのようなシステムのいくつかの例は提案されている。作動（噴霧又は滴下）の後、空気流に伴う微生物汚染の防止のための装置を備えた濾過システムが、そのようなシステムの１つの例である。もう１つの例は、製剤と接触する材料が銀により被覆されているそのような抗微生物システムである。または、上記システムの組合せが適切である。Pfeifferから得られた保存剤フリーシステムは、上記システムの例であるが、但しそのPfeifferのシステムのみに制限されない。
【００２１】
本発明のシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤は、鼻腔以外の経路、例えば、眼、経皮又は経口経路を通して投与され得る。上記の本発明によれば、保存剤を含まない、シクレソニド含有無菌水性懸濁製剤が提供される。さらに、上記の本発明によれば、シクレソニドの卓越した含量均一性を有するシクレソニド含有無菌水性懸濁製剤が提供される。従って、本発明は、保存剤により引き起こされる可能性ある副作用の克服の観点から極めて高い有意性を有する。
【実施例】
【００２２】
以下に、本発明を実施例により説明する。
本発明に使用されるシクレソニドはAltana Pharma AGから得られ、微晶性セルロース−カルメロースナトリウムはAsahi Kasai Co., Ltd. (AvicelTM RC-A591NF)から得られ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910はShin−Etsu Chemical Co. Ltd., (TC-5RWTM)から得られ、ブデソニド及びベクロメタゾンジプロピオネートはSigma-Aldrich Co.から得られ、Desk Autoclove IST-150はChiyoda Manufacturing Co., Ltd.から得られた。
【００２３】
実施例１．比較例１−２：シクレソニド含有水性医薬懸濁製剤の調製
下記成分を含む白色均一水性医薬懸濁製剤を調製した。
組成：
シクレソニド                                 0.1％w/w
微晶性セルロース−カルメロースナトリウム     1.7％w/w
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910       0.1％w/w
精製水                                       300ml
例１のシクレソニドの代わりにブデソニドを含む水性懸濁製剤を、比較例１として調製した。例１のシクレソニドの代わりにベクロメタゾンジプロピオネートを含む水性懸濁製剤を、比較例２として調製した。比較例１及び２の懸濁製剤は、白色で且つ均一であった。
【００２４】
実験１．水性懸濁製剤中の薬剤のオートクレーブ処理に対する化学安定性の比較：
例１の懸濁製剤を、スクリュー蓋付の500mlガラス容器に入れ、そして121℃で20分間、オートクレーブ処理により滅菌した。続いて、ガラス容器内の懸濁製剤を混合した後、シクレソニド濃度をHPLCにより定量化した。
オートクレーブ処理前のシクレソニド濃度を100％とした場合のオートクレーブ処理後のシクレソニドの残存率を計算した。オートクレーブ処理後のブデソニド及びベクロメタゾンジプロピオネートの残存率を、同じ方法により計算した。
それらの残存率を表１に示す。
【００２５】
【表１】
2005535656.tif 000003
【００２６】
実験２．種々の湿潤剤を含む水性懸濁製剤のオートクレーブ処理前後でのシクレソニド濃度均一性の比較：
ヒドロキシプロピルセルロース2910の代わりに下記湿潤剤を含むシクレソニド水性懸濁製剤を、比較例３〜７として調製した。本発明の使用されるTween 80はNikko Chemicals Co. (Nikkol TO-10M)から得られ、Tween 60はNikko Chemicals Co., Ltd. (Nikkol TS-10)からであり、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油60はNikko Chemicals Co., Ltd. (Nikkol HCO-60)からであり、ヒドロキシプロピルセルロースはShin-Etsu Chemical Co., Ltd. (ヒドロキシプロピルセルロース)からであり、そしてカルメロースナトリウムはDaiichi Kogyo Pharmaceutical Co., Ltd. (セロゲン)からであった。
【００２７】
比較例３：Tween 80    0.025％w/w
比較例４：Tween 60    0.025％w/w
比較例５：ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油60 0.2％w/w
比較例６：ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）0.1％w/w
比較例７：カルメロースナトリウム     0.15％w/w
【００２８】
比較例３〜７の湿潤剤の個々の濃度は、それぞれ、懸濁製剤のための湿潤剤として最適な値であった。従って、例２及び比較例３〜７と比較することによって、本発明者は、HPMCと他の湿潤剤（Tween 80, Tween 60, ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油60、HPC及びカルメロースナトリウム）との間の差異を認識することができる。
上記懸濁製剤の調製後３時間の放置後、懸濁製剤中の固体粒子の分散状態を観察した。さらに、約2gの懸濁製剤を、それぞれ、ガラス容器中の大量懸濁製剤の上層、中層及び下層からサンプリングし、続いて、個々の部分におけるシクレソニド濃度を定量化した。
オートクレーブ処理の前のシクレソニド水性懸濁製剤の外観及びシクレソニド濃度の均一性を、表２及び図１に示す。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
＊：適用されるサンプルの高性能液体クロマトグラフィー上のピーク領域から計算されたシクレソニド濃度の理論的シクレソニド濃度**に対する割合（％）。
＊＊：理論的シクレソニド濃度とは、製造における合計懸濁製剤の重量当たりのシクレソニドの重量を意味する。
次に、次の段階として、500mlのガラス容器における例２及び比較例３〜７の懸濁製剤を、121℃で20分間、オートクレーブにより滅菌した。続いて、ガラス容器を、オートクレーブ処理のために装置からの除いた。３時間尾放置後、懸濁製剤中の固体粒子の分散状態を観察した。さらに、約2gの懸濁製剤を、それぞれ、ガラス容器中の大量懸濁製剤の上層、中層及び下層からサンプリングし、続いて、個々の部分におけるシクレソニド濃度を定量化した。オートクレーブ処理の後のシクレソニド水性懸濁製剤の外観及びシクレソニド濃度の均一性を、表３及び図２に示す。
【００３１】
【表３】
2005535656.tif 000005
＊：表２と同じである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、オートクレーブ処理の前のシクレソニド濃度を示し、そして表２に対応する。図１における記号は次の通りである：  １の●：例１、下層、２の黒三角形：例１、中層、３の×：例１、上層、  ４の●：比較例３、下層、５の黒三角形：比較例３、中層、６の×：比較例３、上層、  ７の●：比較例４、下層、８の黒三角形：比較例４、中層、９の×：比較例４、上層、  10の●：比較例５、下層、11の黒三角形：比較例５、中層、12の×：比較例５、上層、  13の●：比較例６、下層、14の黒三角形：比較例６、中層、15の×：比較例６、上層、  16の●：比較例７、下層、17の黒三角形：比較例７、中層、18の×：比較例７、上層。
【図２】図２は、オートクレーブ処理後のシクレソニド濃度を示し、そして表３に対応する。図２における記号は、図１におけるそれらと同じ意味である。
【図１】
2005535656.tif 000006
【図２】
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【国際調査報告】
2005535656.tif 000008
2005535656.tif 000009