(57)【要約】本発明は、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する際に同時に、次々に又は別個に投与するための、グルココルチコイド、特にロテプレドノル(Loteprednol)及び少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤（ＰＤＥ−４−阻害剤）、特にヒドロキシインドール−誘導体Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−２−オキソアセトアミドの新規組合せに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルココルチコイド及び少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤を固定された又は自由な組合せで含んでいる組成物。
【請求項２】
ホスホジエステラーゼ−４阻害剤が、ロリプラム、ピクラミラスト(Piclamilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、ヒドロキシインドール−誘導体Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＤＦＨＯ）又はそれらの薬剤学的に認容性の塩又はそれらの混合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
グルココルチコイドがソフト−ステロイドである、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
グルココルチコイドがベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、モメタソン又はロテプレドノル(Loteprednol)又はそれらの薬剤学的に認容性のエステルである、請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
グルココルチコイドがロテプレドノルエタボネート(Loteprednoletabonat)である、請求項３又は４記載の組成物。
【請求項６】
作用物質としてグルココルチコイド及び少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤を固定された又は自由な組合せで、場合により常用の補助薬又は担持剤と一緒に含有している、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬。
【請求項７】
経口投与可能である、請求項６記載の医薬。
【請求項８】
局所投与可能である、請求項６記載の医薬。
【請求項９】
同時に、次々に又は互いに別個に、鼻内にか又は吸入により投与されることができる、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
吸入可能な液体又は固体の製剤である、請求項８又は９記載の医薬。
【請求項１１】
１つの作用物質が経口投与され、かつ少なくとも１つの作用物質が局所投与される、請求項６記載の医薬。
【請求項１２】
１つ／複数のホスホジエステラーゼ−４阻害剤が経口投与可能である、請求項６記載の医薬。
【請求項１３】
作用物質としてグルココルチコイド及び少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤を含有している、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患を処置及び予防するための医薬の製造方法において、
グルココルチコイド及び１つ又は複数のホスホジエステラーゼ−４阻害剤を個々にか又は一緒に、場合により常用の補助薬又は担持剤と一緒に混合し、こうして得られた混合物を適している投与形へ変換することを特徴とする、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患を処置及び予防するための医薬の製造方法。
【請求項１４】
呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患を処置及び予防するための医薬を製造するための、グルココルチコイド及び少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤の固定された又は自由な組合せの使用。
【請求項１５】
グルココルチコイドがロテプレドノルエタボネートであり、かつホスホジエステラーゼ−４阻害剤がヒドロキシインドール−誘導体Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＤＦＨＯ）である、請求項１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する際に同時に、次々に又は別個に投与するための、グルココルチコイド、特にロテプレドノル(Loteprednol)及び少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤（ＰＤＥ−４−阻害剤）、特にヒドロキシインドール−誘導体Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−２−オキソアセトアミドの新規組合せに関する。
【０００２】
高められた炎症細胞数及び炎症メディエーターの高められた放出又は分泌により特徴付けられている炎症過程はアレルギー性疾患及び慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)の基礎となっている。最近２０年に亘る研究により、喘息及びＣＯＰＤの場合の呼吸器−機能不全にとって呼吸器の炎症が最も重要な問題であることが分かっている。匹敵しうる変化は鼻及び眼のアレルギー性炎症の場合に観察された。通常、粘膜はマスト細胞、好エオシン球及びリンパ球を含めて多数の細胞により浸潤される。これらの細胞は多数のメディエーターを放出し、それらには特にインターロイキン−４（ＩＬ−４）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）が属しており、それらは最終的にアレルギー性疾患及びＣＯＰＤの炎症及び症候を引き起こす。
【０００３】
現時点までに全てのアレルギー性疾患の場合に類似の炎症抑制する治療上の手掛かりが追跡されている。これらの疾患の病理学は、患者の粘膜中での炎症過程が主に症候の活動性を決定することが分かった。喘息、鼻炎又は結膜炎の処置のために今のところ提供されている炎症抑制性化合物の中では、グルココルチコイドが最も有効である。好ましくは局所投与可能な作用物質は吸入による、鼻内の又は眼内の投与を通じて使用される。呼吸器炎症及び喘息患者の場合の永続的な肺損傷の処置及び予防の際の、吸入可能なグルココルチコイドの成果のあった使用に基づいて、この治療上の手掛かりは、ＣＯＰＤ−患者の場合のこれらの作用物質の長期間有効性が明らかに証明できたデータが存在しないにもかかわらずＣＯＰＤ−患者にも転用されていた(Whittaker AJ, Spiro SG; Curr Opin Pum Med 2000; 6:104-9)。
【０００４】
グルココルチコイドの最も重要な炎症抑制特性の１つは、サイトカイン放出の阻害にある。複数のサイトカイン、例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ及びＴＮＦ−αが呼吸器炎症に関与していることは公知である。グルココルチコイドの有効性はサイトカイン合成及びサイトカイン放出への阻害作用を通して部分的に説明されることができる(Marx他; Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:7-15)。
【０００５】
グルココルチコイドの一欠点は、それらの可能性のある全身系の副作用、例えば成長阻害又はまた骨粗鬆症にある。グルココルチコイドの局所適用の際の副作用のリスクを減少させるための意義深い措置は、最小有効用量の使用又は作用物質の全身系使用可能性の制限である。新規経路はいわゆる“ソフト−ステロイド”の使用により開かれる。たいてい肝臓ではじめて薬力学的に不活性な代謝産物へ分解される他のグルココルチコイドとは異なり、“ソフト−ステロイド”の場合に代謝不活性化は一部は既に、それらの投与（鼻内に、眼に又は肺内に）の部位で行われる。これらの部分的な局所的な代謝の結果、薬力学的に活性な物質は全身系の血液循環へ到達しないか又は極めて僅かに到達するに過ぎないので、事実上ステロイド特異的な副作用を覚悟する必要がない。この新規の作用物質クラスの最も傑出した例は、アレルギー性の結膜炎及びブドウ膜炎の治療に既に認可されているロテプレドノル(Loteprednol)である。
【０００６】
アレルギー性疾患及びＣＯＰＤの場合の潜在的な治療剤の別のクラスはホスホジエステラーゼ−４阻害剤である。ホスホジエステラーゼ−酵素は、サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及びサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の不活性化の原因となる。ホスホジエステラーゼ−４の阻害は細胞中のｃＡＭＰの増大をもたらし、このことはそしてまたほぼ全ての炎症後細胞又は免疫細胞の機能のダウンレギュレーションをもたらす。興味深いことには疾患、例えば喘息、結膜炎、鼻炎又は慢性閉塞性肺疾患の病因に関与しているはずである炎症細胞は、好ましくはホスホジエステラーゼ−４−酵素を発現する。
【０００７】
近年、アレルギー性疾患、喘息又はＣＯＰＤの治療に使用可能であるホスホジエステラーゼ−４阻害剤の開発が押し進められている。サイトカイン放出についての試験管内の阻害活性及び喘息−モデルにおける治療上の有効性は、例えば作用物質ロフルミラスト、シロミラスト又はまたピクラミラスト(Piclamilast)について示されることができた(Torphy他; Pulm Pharmacol Ther 1999; 12:131-5; Poppe他; Allergy 2000; 55(Suppl 63):270; Giembycz MA; Expert Opin Investig Drugs 2001; 10:1361-79; Ezeamuzie CI; Eur J Pharmacol 2001; 417:11-8)。DE 19 818 964、DE 19 917 504及びUS 6,251,923に記載されている置換ヒドロキシインドールの新規クラス、並びにまたDE 10 053 275及びPCT/EP 01/12376に開示されている新規７−アザインドールが特に興味深い。
【０００８】
意外なことに、グルココルチコイドと少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤との新規組合せが呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の処置の際に有利であることが見出された。局所のグルココルチコイド、特にロテプレドノル(Loteprednol)を有する、経口に、鼻内に又は吸入により投与されることができるホスホジエステラーゼ−４阻害剤、特にヒドロキシインドール−誘導体Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−２−オキソアセトアミドのアドオン治療は、改善された治療有効性並びに副作用のあまり発生しないことに傑出している。
【０００９】
本発明は、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患の際の治療の改善並びにそれらの予防に利用される。組合せ中に含まれているホスホジエステラーゼ−４阻害剤及びグルココルチコイドを用いて、病像の基礎となっている炎症は成果をあげて克服されることができる。そのうえホスホジエステラーゼ−４阻害剤でのアドオン治療は、グルココルチコイドのより僅かな使用をもたらし、このことは副作用のリスクを減少させる。
【００１０】
故に本発明は、グルココルチコイド及び少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤を固定された又は自由な組合せで含んでいる組成物、及び医薬を製造するためのそれらの使用に関する。本発明の対象はまた、作用物質としてグルココルチコイド及び少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤を固定された又は自由な組合せで含有している、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬、並びにその製造方法である。
【００１１】
本発明の範囲内で全てのグルココルチコイドが使用されることができる。好ましくはいわゆるソフト−ステロイドが使用される。本発明によれば使用可能なグルココルチコイドの例として、ベクロメタゾン（９−クロロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン）、特にジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド（１６α，１７−ブチリデンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン）、シクレソニド（例えばWO 98/52542及びそこに引用された文献参照）、フルチカゾン（Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−カルボチオエート）、特にプロピオン酸フルチカゾン、モメタソン（９，２１−ジクロロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン）、特にフロ酸モメタソン及びロテプレドノル(Loteprednol)、特にロテプレドノルエタボネート(Loteprednoletabonat)（クロロメチル−１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート）を挙げることができる。
【００１２】
本発明の好ましい一実施態様によれば、ソフト−ステロイドとしてロテプレドノル及びその薬剤学的に許容されうるエステル、特にロテプレドノルエタボネートが使用される。ロテプレドノル及びロテプレドノルエタボネートの製造は、例えばドイツ連邦共和国特許第DE 3 126 732号、相応する米国特許第4,996,335号及び相応する日本国特許第JP-89011037号明細書に記載されている。
【００１３】
本発明によれば適している別のソフト−ステロイドは例えばドイツ連邦共和国特許第DE 3 786 174号、相応する特許第EP 0 334 853号並びに相応する米国特許第4,710,495号明細書に記載されている。
【００１４】
本発明の範囲内で全てのホスホジエステラーゼ−４阻害剤が使用されることができる。それらには、特にしかし制限的なものではなく、DE 19 818 964、DE 19 917 504及びUS 6,251,923に記載されている置換ヒドロキシインドール−誘導体のクラス、並びにDE 10 053 275及びPCT/EP 01/12376に開示されている新規７−アザインドール−誘導体も属する。本発明によれば使用可能なホスホジエステラーゼ−４阻害剤の例は、ロリプラム（（Ｒ）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン）、ロフルミラスト(Byk-Gulden)、ピクラミラスト(Piclamilast)(Rhone-Poulenc Rorer)、シロミラスト(GlaxoSmithKline)及びヒドロキシインドール−誘導体Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド）である。置換ヒドロキシインドール−誘導体Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（以下“ＤＦＨＯ”）が特に好ましく、これは例えばDE 19 818 964に記載されている。ホスホジエステラーゼ−４阻害剤は、当業者に公知であるように薬剤学的に認容性の塩としても使用されることができる。
【００１５】
グルココルチコイド、特にソフト−ステロイドと少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤との本発明による組合せは、予防的に並びに症候の発生後に投与されることができる。これは病気の進行を遅くする又は防止するのにも利用されることができる。
【００１６】
好ましい一実施態様によれば、作用物質ロテプレドノルエタボネート及びＮ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＤＦＨＯ）の組合せが使用される。
【００１７】
次の試験の記載は、本発明による教示をより詳細に説明するためにこれを制限することなく使用される。
【００１８】
ＬＰＳ−刺激された単球からのＧＭ−ＣＳＦ−放出の阻害
ＥＤＴＡ処理されたヒトの全血を、Hanks−緩衝液と１：１の比で混合した。Histopaque-1077溶液（１５ｍｌ）の上に、最大４０ｍｌの血液：Hanks−混合物を慎重に層にし、室温で３０min遠心分離した（２０００rpm）。白血球の豊富化されたバンドを除去し、Hanks−緩衝液で２回洗浄し、Glutamax I(Gibco BRL、Eggenstein)を有するRPMI 1640媒体中へ移した。単球の分離を、細胞培養びん上へのそれらの粘着により２時間の期間に亘って行った。引き続いて、接着しなかった細胞を除去するために細胞を徹底的に媒体で洗浄した。得られた単球を、１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＫＳ）及びペニシリン１００Ｕ／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを有するRPMI 1640媒体中でＣＯ２−インキュベーター（ＣＯ２ ５％、相対大気湿度９６％、３７℃）中で培養した。
【００１９】
最初の単球を５×１０５細胞／ウェルを有する２４−ウェル−プレート中に接種した。細胞を記載された試験物質で３０分間プレインキュベートした。その後ＬＰＳを添加し、さらに２４ｈの期間に亘りインキュベートした。上澄みを除去し、ＥＬＩＳＡを用いて調査した。
【００２０】
細胞培養−上澄み中の分泌されたヒトＧＭ−ＣＳＦ量の決定のために、OptEIAＴＭヒトＧＭ−ＣＳＦ ＥＬＩＳＡ−テスト(Pharmingen、San Diego)を使用した。実施をマイクロタイタープレート中で行った。抗体として抗ヒトモノクローナル抗体を４℃で一晩に亘りプレート上へ結合させた。この被覆後に、３回の洗浄後に非特異的結合の飽和を、Assay−Diluent−LoesungＴＭ（１０％ ＦＫＳを有するＰＢＳ、ｐＨ ７．０）(Pharmingen、San Diego)を用いてＲＴで１ｈ行った。引き続いて、試料及び標準（ヒト組換型ＧＭ−ＣＳＦ）と共に４℃で一晩に亘りインキュベートした。試料を、希釈しないか又はヒトＧＭ−ＣＳＦ ５００ｐｇ／ｍｌを有する原液から出発するプロトコルに従って標準希釈の１：５０の希釈で製造した。結合したヒトＧＭ−ＣＳＦの検出を、モノクローナルのビオチニル化抗−ヒトＧＭ−ＣＳＦ−抗体及びアビジン−ホースラディッシュ−ペルオキシダーゼ−試薬を用いてＲＴで１ｈ行った。全工程後に、ＰＢＳ／０．０５％ Tween 20での５もしくは７回の洗浄を行った。酵素活性を、基質としてSubstrate SolutionＴＭ（テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）及び過酸化水素、Pharmingen、San Diego)を用いてＲＴで３０min測定した。酵素−基質反応を１Ｍリン酸で停止させ、吸光度を４５０ｎｍで測定した。
【００２１】
結果
まず最初にＮ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＤＦＨＯ）及びロテプレドノルについての用量−作用曲線を別個にプロットした。これらから、その都度ヒト単球からのＧＭ−ＣＳＦ−放出のＩＣ５０−値がＤＦＨＯについて３．２μＭ及びロテプレドノルについて５３．７ｎＭと算出された。別の試験において、ＤＦＨＯ及びロテプレドノルについてのＩＣ５０−値をその都度他の物質のサブ−ＩＣ５０−濃度の存在でプロットした。その際にＤＦＨＯ ５ｎＭの添加はロテプレドノルについてのＩＣ５０−値を５３．７ｎＭから１３．４ｎＭへ低下させた。逆に、ロテプレドノル１０ｎＭの添加はＤＦＨＯについてのＩＣ５０−値を３．２μＭから０．０６μＭへ低下させた。
【００２２】
ＬＰＳ−刺激された単球からのＴＮＦ−もしくはＧＭ−ＣＳＦ−放出についてのロテプレドノルについての確認されたＩＣ５０−値は、他の細胞系についての文献に記載されたＩＣ５０−値に相応する。このことは、使用される細胞系が有効であり、かつ適しており、かつプロジェクトの目的に必要なこの系を用いる調査が信頼できることを表現していることを意味する。ＤＦＨＯについてのＩＣ５０−値は特許文献に記載された値に相応する。
【００２３】
ＤＦＨＯ ５ｎＭの添加の場合に、ＴＮＦ−放出へのロテプレドノルについてのＩＣ５０−値は６５％だけ及びＧＭ−ＣＳＦ−放出について７５％だけ低下した。ＤＦＨＯ ５ｎＭの濃度は、５．７μＭもしくは３．２μＭのこの物質についてのＩＣ５０−値をはるかに下回るので、単独で添加される場合に、ＤＦＨＯ ５ｎＭの作用は観察されることができない。
【００２４】
逆に、ロテプレドノル１０ｎＭの同時添加の場合にＴＮＦ−放出へのＤＦＨＯについてのＩＣ５０−値は９９％だけ及びＧＭ−ＣＳＦ−放出について９８％だけ低下した。ロテプレドノル１０ｎＭの濃度は、８５．５ｎＭもしくは５３．７ｎＭのこの物質についてのＩＣ５０−値を大幅に下回るので、単独で添加される場合に、ロテプレドノル１０ｎＭの作用は観察されることができない。
【００２５】
意外であり、かつ当業者に予測不可能であるのはここで、ＴＮＦ−及びＧＭ−ＣＳＦ−放出の阻害の際にロテプレドノル及びＤＦＨＯの同時投与により引き起こされる超加成性の効果が観察されうることである。
【００２６】
作用物質の本発明による組合せの投与には、以下に挙げられた投与形が特に適している。
【００２７】
こうして組合せ中に含まれている作用物質は例えば別個に２つの経口製剤として投与されることができるか、又は一方の作用物質は経口製剤として、かつ他方は局所形で（鼻内に、吸入により）存在する。
本発明の一実施態様によれば、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤は経口投与されることができる。その際に常用のガレヌス製剤形、例えば錠剤、シロップ、カプセル、遅延された放出を有する調合剤（徐放製剤）、香錠又は発泡顆粒が使用される。
【００２８】
固体剤形、例えば錠剤は、不活性の成分及び担持剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニトール、アルギン酸塩、ゼラチン、グアール−ゴム、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、シリコーン油、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、寒天又は植物性又は動物性の脂肪及び油、固体の高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を含有していてよく；経口適用に適している製剤は、場合により付加的な矯味剤又は甘味剤を含有していてよい。カプセル形の組成物は一般的に常用の方法により、例えば硬ゼラチン−カプセルシェル中の前記の担持剤の使用により製造されることができる。軟ゼラチン−カプセルの形の組成物のためには、通常分散液又は懸濁液の製造に使用される薬剤学的担体、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩又は油が使用されることができ、これらは軟ゼラチン−カプセルシェル中に配合される。シロップ製剤は通常、液体の担体、例えばエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリン又は水中の化合物又はそれらの塩の懸濁液又は溶液からなり、その際に矯味剤及び着色剤が含まれていてよい。
【００２９】
作用物質の本発明による組合せの局所投与により、治療上有効な濃度が低い用量の場合で既に達成されることができる。故に本発明の範囲内で、特に鼻内の及び吸入による製剤に属している局所製剤形が好ましい。
【００３０】
鼻内製剤は、水性又は油性の溶液、懸濁液又は乳濁液として投与されることができる。作用物質の吸入による投与のためには、これは乾燥粉末としてか又はエーロゾルとして存在する懸濁液、溶液又は乳濁液の形で投与されることができ、その際に全ての常用の噴射剤が使用されることができる。
【００３１】
本発明の好ましい一実施態様によれば、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤−組成物は吸入のための鼻噴霧又は配量エーロゾル又は配量−乾燥粉末の形で存在する。グルココルチコイド−組成物は好ましくは同様に局所調合剤であり、その際にソフト−ステロイドであるロテプレドノルのためには吸入のための鼻噴霧、配量エーロゾル又は配量−乾燥粉末の形の製剤が再び好ましい。
【００３２】
本発明によれば使用されるソフト−ステロイドであるロテプレドノルエタボネートは、好ましくは水中の懸濁液として、さらなる成分、例えば防腐剤、安定剤、等張化剤、増粘剤、懸濁安定剤、ｐＨ値調節のための補助薬、緩衝液系及び湿潤剤と共に処方される。適している補助薬に関するさらなる詳細については例えばDE 19 947 234が指摘される。
【００３３】
本発明による薬剤学的製剤は、有効成分グルココルチコイド及び少なくとも１つのホスホジエステラーゼ−４阻害剤に加えて、さらなる成分、例えば常用の防腐剤、安定剤、増粘剤、矯味剤等を含有していてよい。
【実施例】
【００３４】
ロテプレドノルエタボネート（１％）を有する鼻噴霧懸濁液
【００３５】
【表１】
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【００３６】
製造
均質化装置を備えた適している撹拌容器中に、精製水４５ｋｇを装入し、その中に Avicel RC 591を高速で均質化導入する。その後物質ポリソルベート８０、ソルビトール溶液、エデト酸ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを互いに撹拌しながら溶解させる。
引き続いて作用物質ロテプレドノルエタボネートを、均一な懸濁液が生じるまで高速で均質化導入する。その後、精製水で最終体積に補充し、さらに均質化する。引き続いて懸濁液を、生じた気泡を除去するために排気する。引き続いて生じた懸濁液をびん中へ移し替え、これにその後適している鼻噴霧ポンプを取り付ける。
【００３７】
有利な一実施態様において、この組合せの有効成分は固定された組合せの形で存在し、それにより使用が患者にとって簡素化されている。作用物質の投与はその際に同時に、次々に又は別個に、自由な又は固定された組合せで行われることができる。これらは、単一用量の形で並びに同じか又は異なっていてよい２つの別個の製剤として投与されることができる。添加は、同時に、すなわちsimultan、又は時間的に別個に行われることができ、これは短い並びに長い間隔であると理解されるべきであり、例えばロテプレドノルの投与は夜に及びホスホジエステラーゼ−４阻害剤の投与は朝に、又はその逆でもある。
【００３８】
作用物質は、一日１〜６回投与されることができる。好ましくは作用物質は一日１〜２回、特に好ましくは一日２回投与される。１つ又はそれ以上のホスホジエステラーゼ−４阻害剤の用量は、成人当たり１日当たり約０．１〜２０ｍｇ、好ましくは０．２〜５ｍｇである。グルココルチコイドの用量は、許容された用量の範囲内、すなわち１日当たり０．１〜１．６ｍｇ、好ましくは１日当たり０．２〜０．８ｍｇの範囲内であってよい。実際の用量は患者の一般的な状態（年齢、質量等）及び疾患の重度に依存する。
【国際調査報告】
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