(57)【要約】本発明は、γ−ブチロラクトンとイミダゾールとの反応によるイミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンの製造法、新規のイミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン、並びにイミダゾ−［１，２ａ］ピリジンを製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンの製造法において、
ａ）γ−ブチロラクトンを、少なくとも１個の置換基を４位又は５位に有するイミダゾールと反応させ、
ｂ）イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンを単離する
ことを特徴とする、イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンの製造法。
【請求項２】
反応混合物を１００℃を上回る温度に加熱する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応混合物を１５０℃〜２５０℃の温度に加熱する、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
γ−ブチロラクトンを過剰に使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
γ−ブチロラクトンを溶剤として使用し、反応の間又は後に、反応水及び一部又は全量の過剰のγ−ブチロラクトンを除去する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが一般式Ｉａ又はＩｂを有し、イミダゾールが一般式ＩＩａ又はＩＩｂを有し、γ−ブチロラクトンが一般式ＩＩＩを有し、
【化１】
2005504079.tif 000007
Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３はそれぞれ互いに無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、カルボニル、アルキルカルボニル、スルホネート、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルホニル尿素、カルボキシル、アルキルカルボキシル、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖又は環式アルキル、アルケニル、アルキニル、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから成る群から選択され、その際、置換基Ｒ３の数は１〜６の数ｎであってよい、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３はそれぞれ互いに無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、分枝鎖又は非分枝鎖の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルカジエニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イソシアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、１置換又は２置換Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）スルホンアミド、スルホニル尿素、スルホネート、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボキシル、カルボニル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されており、その際、有利な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル又はアルキルカルボニル、カルボキシル又はアルキルカルボキシルである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が水素でない、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が同じであり、かつ水素でない、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
一般式Ｉａ又はＩｂで示される置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン又はその塩において、
ａ）Ｒ１、Ｒ２及び全ての基Ｒ３が同時に水素であることはないか、又は
ｂ）Ｒ１及び全ての基Ｒ３が水素である場合、Ｒ２はメチルでないか、又は
ｃ）Ｒ２及び全ての基Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はメチルでなく、その際、
Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３はそれぞれ互いに無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、分枝鎖又は非分枝鎖の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルカジエニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イソシアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、１置換又は２置換Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）スルホンアミド、スルホニル尿素、スルホネート、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボキシル、カルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されており、その際、有利な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル又はアルキルカルボニル、カルボキシル又はアルキルカルボキシルであり、その際、置換基Ｒ３の数は１〜６の数ｎであってよいという条件付きであることを特徴とする、一般式Ｉａ又はＩｂで示される置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３がそれぞれ互いに無関係に、
ａ）メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルから成る群から選択されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｂ）エテニル、１−プロペニル及び２−プロペニルから成る群から選択されたＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
ｃ）プロパジエニル及びｎ−ブタジエン−１，３−イルから成る群から選択されたＣ３〜Ｃ６−アルカジエニル、
ｄ）エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルから成る群から選択されたＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
ｅ）フルオロメチル、フルオロエチル、ｎ−フルオロプロピル及びイソ−フルオロプロピルから成る群から選択されたハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、その際、１個以上のフルオロ置換基があってよい。トリフルオロメチルが最も有利である。
ｆ）ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ｎ−ヒドロキシプロピル及びイソ−ヒドロキシプロピルから成る群から選択されたヒドロキシアルキル、
ｇ）メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシから成る群から選択されたＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、
ｈ）シアノメチル、シアノエチル、ｎ−シアノプロピル及びイソ−シアノプロピルから成る群から選択されたシアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｉ）イソシアノメチル、イソシアノエチル、ｎ−イソシアノプロピル及びイソ−イソシアノプロピルから成る群から選択されたイソシアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｊ）アミノメチル、アミノエチル、ｎ−アミノプロピル及びイソ−アミノ−プロピルから成る群から選択されたアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
ｋ）アミノエチニル、１−アミノ−１−プロピニル及び１−アミノ−２−プロピニルから成る群から選択されたアミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、
ｌ）メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル及びイソ−プロピルスルホニルから成る群から選択されたアルキルスルホニル、
ｍ）Ｎ−１置換又はＮ−２置換（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）スルホンアミド、但し、
−アルキル置換基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルから成る群から選択されているか、又は
−窒素上の２つの置換基が同じである
という条件付きである。
ｎ）１−スルホニル−３（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素、
ｏ）フェニル、トリル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル及び２−アントリルから成る群から選択されたアリール
であってよい、請求項１０記載の置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が水素でない、請求項１０又は１１記載の置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が同じであり、かつ水素でない、請求項１０から１２までのいずれか１項記載の置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン。
【請求項１４】
イミダゾ−［１，２ａ］−ピリジンを製造するための、請求項１０から１３までのいずれか１項記載の置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンの使用。
【請求項１５】
イミダゾ−［１，２ａ］−ピリジンが一般式ＩＶ
【化２】
2005504079.tif 000008
により示され、
ａ）置換基Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３は請求項８から１１までのいずれか１項記載の定義を有し、その際、置換基Ｒ３の数は１〜３の数ｎであってよく、
ｂ）ＡはＯ又はＮＨであり、
ｃ）Ｒ４は、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルカジエニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イソシアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボキシル、置換又は非置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されている、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
イミダゾ−［１，２ａ］−ピリジンが一般式Ｖ
【化３】
2005504079.tif 000009
により示され、
ａ）置換基Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３は請求項８から１１までのいずれか１項記載の定義を有し、その際、置換基Ｒ３の数は１又は２の数ｎであってよく、
ｂ）Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、その際、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは一緒に酸素（オキソ基）であってもよく、
ｃ）Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、その際、基Ｒ６ａ又はＲ６ｂの少なくとも１つは水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に酸素（オキソ基）であってもよく、
ｄ）Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメチルから成る群から選択されており、
ｅ）Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシから成る群から選択されている、請求項１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン、その製造法、並びにイミダゾ−［１，２ａ］ピリジンを製造するためのその使用に関する。
【０００２】
イミダゾ−［１，２ａ］ピリジンは、医薬品、植物保護剤及び化粧品の分野において経済的に極めて重要な化合物のクラスである。
【０００３】
イミダゾ−［１，２ａ］ピリジンはとりわけ種々の疾患、例えば、胃腸疾患、癌又は中枢神経系疾患の予防及び治療のために用いられる。この種の化合物の製造及び使用は既に記載されている。例えば、胃腸疾患、例えば胃潰瘍の治療のために使用される（Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046;ＤＥ２８２０９３８、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ９８／３７０８０、ＤＥ１９６０２８５３、ＥＰ０３０８９１７、ＥＰ０２６８９８９、ＵＳ６，１２４，３１３、ＵＳ６，０９６，７５８、ＵＳ６，１３２，７６８、ＷＯ９６／０３４０５、ＷＯ９６／０３４０２、ＵＳ５５７４０４２、ＷＯ９５／１０５１８、ＥＰ５９６４０６、ＷＯ９４／１８１９９、ＷＯ８９／００５７０、ＥＰ０２９０００３、ＥＰ０２２８００６、ＥＰ０２０４２８５、ＥＰ０６８３７８、ＥＰ０３３０９４）。製品として、例えばソリミジン(Solimidine)（登録商標）(ゾリミジン(Zolimidine)（登録商標）及びゾリリジン(Zoliridine)（登録商標）；２［４−メチル−スルホニル）フェニル］イミダゾ［１，２ａ］ピリジン）が挙げられる。更に、強心薬として、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼインヒビター  ロプリノン(Loprinone)（登録商標）が挙げられる（オルプリノン(Olprinone)（登録商標）、１，２−ジヒドロ−５−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−６−イル−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル）。更に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは非ベンゾジアゼピン系睡眠剤、例えばゾルピデム（Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド）として採用されている。更に、クラーレ擬態としてファザジニウムブロミドが挙げられる（ファザドン(Fazadon)（登録商標）、１，１’−アゾビス［３−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムジブロミド）。更に、抗不安薬としてアルピデム(Alpidem)（登録商標）が公知である（アナンキシル(Ananxyl)（登録商標）、６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド）。骨粗鬆症の治療には、ミノドロン酸（YM-529）が臨床試験において評価されている（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエチリデン）ビスホスホン酸）。その他のイミダゾ［１，２ａ］ピリジンは有望なブラジキニン（ＢＫ）Ｂ２−レセプターアンタゴニストとして臨床試験(８−［［３−（Ｎ−アシルグリシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，６−ジクロロベンジル］オキシ］３−ハロ−２−メチルイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；Abe Y et al. (1998) J Med Chem 41:564-578)において評価されている。最終的に、イミダゾ［１，２ａ］ピリジンはヌクレオシド類似体にも含まれ、抗ウイルス性治療法として、又は癌治療（化学療法）において使用される(Pan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194)。この構造型の更なる化合物は、インターロイキン−６−インヒビターとして記載されている（例えば２，３，７，８−テトラヒドロ−４−アリール−１Ｈ−シクロペント［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−５（６Ｈ）−オン；Tagat J et al. (1995) Bioorg. Med. Chem. Lett. 5(18):2143-2146）。
【０００４】
化粧品において、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは例えば酸化性染髪料中のカップリング成分として使用される（ＥＰ０９３００６２）。
【０００５】
更に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは植物保護剤中の重要な合成構造単位である。除草剤、例えばスルホスルフロン(Sulfosulfuron)（登録商標）（マヴェリック(Maverick)（登録商標）、１−（２−エチルスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−デメトキシピリミジン−２−イル）−尿素）又はイマゾスルフロン(Imazosulfuron)（登録商標）（テークオフ(Takeoff)（登録商標）、１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素）はこの群を含む。
【０００６】
上記化合物の合成は、殊に相応するピリジン誘導体から出発し、このピリジン誘導体上で種々の反応法を用いながらイミダゾール環が縮合される(Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046；上記特許文献も参照のこと)。反応は通常複数の反応工程を含み、利用可能性には大抵高価な出発材料が必要とされる。
【０００７】
ＷＯ９８／４２７０７には、仮定的合成法（第16頁／スキーム8）の範囲内で、イミダゾ−［１，２−ａ］−テトラヒドロピリジン−８−オンから出発した医薬品の調製が記載されている。しかしながらこの出願には、上記化合物が技術的に入手可能であるといったような技術的な教示はどこにも含まれていない。
【０００８】
刊行物には、イミダゾ−［１，２−ａ］−テトラヒドロピリジン−８−オンとして、単に天然物質であるシビリマイシン(sibyllimycin)（３−メチル−イミダゾ−［１，２ａ］−テトラヒドロ−ピリジン−８−オン）及びその製造法が記載されているに過ぎない(Hafenbradl et al. (1996) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33 (5):545-547)。この合成は費用がかかり、複数の工程を経て進行し、かつ４−メチルイミダゾールと４−ブロモブチロニトリルとのＮ−アルキル化、ブチルリチウムの使用下での環化、及び生成されたイミンの最終的な加水分解に基づく。
【０００９】
γ−ブチロラクトンと４，５−未置換イミダゾールとの熱的反応は記載されており、そこでは、閉環が観測されることなくＮ−アルキル化イミダゾール又はＮ−アシル化イミダゾールがもたらされる。高められた温度（２２０℃）は複数のブチロラクトン分子の付加をもたらし、  −反応時間がより長い場合には−  タール形成をもたらす(Shecchenko OK et al. (1992) Khim Geterotskiki Soedin 11, 1491-1493)。
【００１０】
本発明の課題は、イミダゾ［１，２ａ］ピリジンを製造するための新規の出発材料及び方法を提供することであった。
【００１１】
驚異的にも、前記課題はイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及びその新規の製造法の提供により達成された。
【００１２】
本発明の第一の対象は、
ａ）γ−ブチロラクトンを、少なくとも１個の置換基を４位又は５位に有するイミダゾールと反応させ、
ｂ）イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンを単離する
ことを特徴とする、イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンの製造法に関する。
【００１３】
反応は熱的に１００℃を上回る温度で、有利に１００〜３００℃の温度で、殊に有利に１５０〜２５０℃の温度で、極めて殊に有利に１９０〜２２０℃の温度で行われてよい。
【００１４】
反応はそれぞれ付加的な活性化なしに行われてもよいし、又はそれとは異なって、塩基、酸もしくは触媒の添加による活性化により行われてもよい。有利に、活性化は塩基触媒を用いて行われる。有利な塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ＤＢＵ（１，５−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデシル−５）、トリアルキルアミン、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）及びヒューニッヒ塩基(Huenig-Base)（ジイソプロピルエチルアミン）である。
【００１５】
イミダゾールの反応はブチロラクトンと等モル量で、又は２つの出発材料  −イミダゾール及びγ−ブチロラクトン−  のどちらか１方の過剰で実施されてよい。この場合、過剰は少なくとも２０モル％、有利に少なくとも５０モル％、殊に有利に少なくとも１００モル％、極めて殊に有利に少なくとも５００モル％である。過剰の有利な範囲は３００モル％〜５００モル％である。有利に、反応はγ−ブチロラクトンの過剰で実施され、このγ−ブチロラクトンは同時に溶剤として、及び反応水の捕捉のために利用される。
【００１６】
有利な実施態様において、過剰のγ−ブチロラクトンは、場合により、生成された反応水と一緒に、反応の間又は後に、部分的又は完全に留去されてよい。反応の間又は後にブチロラクトンの一部を留去した場合、単離収量は増加する。
【００１７】
更なる実施態様において、反応混合物に別の溶剤、例えばトルエン又はキシレンを添加することができ、これらは例えば共留剤の機能において、反応水の除去を促進する。
【００１８】
反応は標準圧、高められた又は低下された圧力で実施されてよい。この場合、反応の間の圧力は一定に維持されてよいが、しかしながら  −例えば溶剤の留去を目的とする場合には−  変化されてよい。有利に、反応は標準圧で実施される。
【００１９】
反応時間は反応速度に依存する。反応時間は例えば約１２時間である。引き続き、イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンを、例えばバッチの冷却により沈殿させ、固／液分離（”吸引濾過”）により分離することができる。
【００２０】
粗生成物の精製法として、当業者に公知の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー又は再結晶、再沈殿、帯域溶融法、蒸留、適当な溶剤、例えばアセトン、ジブチルエーテル、ジブチルケトン、イソブチルメチルケトンでの洗浄が使用される。
【００２１】
有利な実施態様において、本発明の方法は、
ａ）式ＩＩＩのγ−ブチロラクトンを式ＩＩａ又はＩＩｂのイミダゾールと反応させ、その際、イミダゾールは少なくとも１個の置換基を４位又は５位に有しており
【００２２】
【化１】
2005504079.tif 000002
ｂ）式Ｉａ又はＩｂのイミダゾ［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリジン−８−オンを単離する
【００２３】
【化２】
2005504079.tif 000003
ことを特徴とする、式Ｉａ又はＩｂのイミダゾ［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンの製造法に関する。
【００２４】
一般式ＩＩａ及びＩＩｂのイミダゾールが互変異性の結果として互いに変換可能であることは当業者に公知である。
【００２５】
本発明による方法において使用される、イミダゾール及び／又はブチロラクトン上の置換基として、有利に、副生成物又は分解生成物の高められた含量を招くことなく、本発明による方法の条件に耐える置換基が該当する。有利に、反応条件下で最高で５０％、有利に最高で２０％、殊に有利に最高で１０％分解する出発材料が使用される。
【００２６】
特別な実施態様において、本発明による方法の条件下での化合物の安定性を高めるために、本発明による方法において使用される出発材料又はその個々の置換基は、反応の期間に亘って当業者に公知の方法で誘導体化されるか、又は公知の保護基により変性されてよい。有利な誘導体化法又は変性法は酸化、還元、Ｏ−、Ｓ−又はＮ−アルキル化もしくは−アシル化、例えばエステル化、エーテル化又はアセタール形成である。例えばヒドロキシ基は、例えば保護基、例えばトリチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（ＢＯＣ）、ＴＨＰ−エーテル又はベンジル基の導入により保護されてよい。カルボニル基はアセタール形成により保護されてよい。チオールはチオエステルないしチオエーテルとして；アミンはカルバメート、アミド又はベンジルアミンとして保護されてよい。
【００２７】
更に、本発明は、
ａ）Ｒ１、Ｒ２及び全ての基Ｒ３が同時に水素であることはないか、又は
ｂ）Ｒ１及び全ての基Ｒ３が水素である場合、Ｒ２はメチルでないか、又は
ｃ）Ｒ２及び全ての基Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はメチルでない
という条件付きであり、その際、置換基Ｒ３の数は１〜６の数ｎであってよいことを特徴とする、一般式Ｉａ又はＩｂで示される置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン又はその塩に関する。
【００２８】
この場合、本発明による方法及び本発明による置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンに関して、有利に上記の一般式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩＩにおいて：
Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３はそれぞれ互いに無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、カルボニル、アルキルカルボニル、スルホネート、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルホニル尿素、カルボキシル、アルキルカルボキシル、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖又は環式アルキル、アルケニル、アルキニル、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから成る群から選択されてよい。
【００２９】
有利に、Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３はそれぞれ互いに無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、分枝鎖又は非分枝鎖の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルカジエニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イソシアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、１置換又は２置換Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）スルホンアミド、スルホニル尿素、スルホネート、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボキシル、カルボニル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されており、その際、有利な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル又はアルキルカルボニル、カルボキシル又はアルキルカルボキシルである。有利に、Ｒ１及びＲ２は一緒に環系を形成してよく、そのため二環式イミダゾールが使用され、三環式イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが得られる。
【００３０】
使用される出発材料の１つがキラル中心を有する場合、有利に、２つの鏡像異性体のうちの１つが反応に導入される。
【００３１】
極めて殊に、Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３の選択には、それぞれ互いに無関係に以下のことが重要である：
ａ）ハロゲンはフッ素である。
【００３２】
ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−プロピル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソ−ヘキシルから成る群から選択される。メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルは最も有利である。
【００３３】
ｃ）Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ｎ−１−（又は２又は３）−ブテニル、イソ−ブテニル、ｎ−１−（又は２又は３又は４）−ペンテニル、イソ−ペンテニル、ｎ−１−（又は２又は３又は３又は５）−ヘキセニル及びイソ−ヘキセニルから成る群から選択される。エテニル、１−プロペニル及び２−プロペニルは最も有利である。
【００３４】
ｄ）Ｃ３〜Ｃ６−アルカジエニルは、１，２−プロパジエニル、ｎ−ブタジエン−１，３−イル、ｎ−ブタジエン−１，２−イル、ｎ−ブタジエン−２，３−イル、イソ−ブタジエニル、ｎ−ペンタジエニル、イソ−ペンタジエニル、ｎ−ヘキサジエニル及びイソ−ヘキサジエニルから成る群から選択される。１，２−プロパジエニル及びｎ−ブタジエン−１，３−イルは最も有利である。
【００３５】
ｅ）Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ｎ−ブチン−１−イル、ｎ−ブチン−２−イル、ｎ−ブチン−３−イル、１−メチル−プロピン−２−イル、ｎ−ペンチン−１−イル、イソ−ペンチニル、ｎ−ヘキシニル、イソ−ヘキシニルから成る群から選択される。エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルは最も有利である。
【００３６】
ｆ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルから成る群から選択される。有利に、Ｒ１及びＲ２は一緒に環系を形成してよく、そのため二環式イミダゾールが使用され、三環式イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが得られる。この場合、Ｒ１及びＲ２は有利にシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘキシル−環系を形成する。
【００３７】
ｇ）ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、ハロメチル、ハロエチル、ｎ−ハロプロピル、イソ−ハロプロピル、ｎ−ハロブチル、ｔ−ハロブチル、ハロ−１−メチル−プロピル、ハロ−２−メチル−プロピル、ｎ−ハロペンチル、イソ−ハロペンチル、ｎ−ハロヘキシル及びイソ−ハロヘキシルから成る群から選択される。ハロメチル、ハロエチル、ｎ−ハロプロピル及びイソ−ハロプロピルは最も有利である。この場合、１個以上のハロゲン置換基が存在してよい。ハロゲンは有利にフッ素である。トリフルオロメチルは最も有利である。
【００３８】
ｈ）ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ｎ−ヒドロキシプロピル、イソ−ヒドロキシプロピル、ｎ−ヒドロキシブチル、ｔ−ヒドロキシブチル、ヒドロキシ−１−メチル−プロピル、ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、ｎ−ヒドロキシペンチル、イソ−ヒドロキシペンチル、ｎ−ヒドロキシヘキシル及びイソ−ヒドロキシヘキシルから成る群から選択される。ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ｎ−ヒドロキシプロピル及びイソ−ヒドロキシプロピルは最も有利である。
【００３９】
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、アミルオキシ、イソアミルオキシ及びｔ−アミルオキシから成る群から選択される。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びｉ−プロポキシは最も有利である。
【００４０】
ｊ）Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシは、エテンオキシ、ｎ−プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ｎ−ブテニルオキシ及びｓ−ブテニルオキシから成る群から選択される。
【００４１】
ｋ）Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシは、エチニルオキシ、ｎ−プロピニルオキシ、イソプロピニルオキシ、ｎ−ブチニルオキシ及びｓ−ブチニルオキシから成る群から選択される。
【００４２】
ｌ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メチルオキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びプロポキシプロピルから成る群から選択される。
【００４３】
ｍ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、メチルオキシエテニル、エトキシエテニル、プロポキシエテニル、メトキシプロペニル、エトキシプロペニル及びプロポキシプロペニルから成る群から選択される。
【００４４】
ｎ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは、メチルオキシエチニル、エトキシエチニル、プロポキシエチニル、メトキシプロピニル、エトキシプロピニル及びプロポキシプロピニルから成る群から選択される。
【００４５】
ｏ）Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−オキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、エテンオキシメチル、プロペンオキシメチル、エテンオキシエチル、プロペンオキシエチル、エテンオキシプロピル及びプロペンオキシプロピルから成る群から選択される。
【００４６】
ｐ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは、エチンオキシメチル、プロピンオキシメチル、エチンオキシエチル、プロピンオキシエチル、エチンオキシプロピル及びプロピンオキシプロピルから成る群から選択される。
【００４７】
ｑ）シアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、シアノメチル（アセトニトリル）、シアノエチル、ｎ−シアノプロピル、イソ−シアノプロピル、ｎ−シアノブチル、ｔ−シアノブチル、シアノ−１−メチル−プロピル、シアノ−２−メチル−プロピル、ｎ−シアノペンチル、イソ−シアノ−ペンチル、ｎ−シアノヘキシル及びイソ−シアノヘキシルから成る群から選択される。シアノメチル（アセトニトリル）、シアノエチル、ｎ−シアノプロピル及びイソ−シアノプロピルは最も有利である。
【００４８】
ｒ）イソシアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、イソシアノメチル、イソシアノエチル、ｎ−イソシアノプロピル、イソ−イソシアノプロピル、ｎ−イソシアノブチル、ｔ−イソシアノブチル、イソ−シアノ−１−メチル−プロピル、イソシアノ−２−メチル−プロピル、ｎ−イソシアノ−ペンチル、イソ−イソシアノペンチル、ｎ−イソシアノヘキシル、イソ−イソシアノ−ヘキシルから成る群から選択される。イソシアノメチル、イソシアノエチル、ｎ−イソシアノプロピル及びイソ−イソシアノプロピルは最も有利である。
【００４９】
ｓ）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはアミノメチル、アミノエチル、ｎ−アミノプロピル、イソ−アミノプロピル，ｎ−アミノブチル、ｔ−アミノブチル、アミノ−１−メチル−プロピル、アミノ−２−メチル−プロピル、ｎ−アミノペンチル、イソ−アミノペンチル−、ｎ−アミノヘキシル、イソ−アミノヘキシルから成る群から選択される。アミノメチル、アミノエチル−、ｎ−アミノプロピル−及びイソ−アミノプロピルは最も有利である。
【００５０】
ｔ）アミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは、アミノエチニル、１−アミノ−１−プロピニル、１−アミノ−２−プロピニル、ｎ−１−アミノ−ブチン−１−イル、ｎ−１−アミノ−ブチン−２−イル、ｎ−１−アミノ−ブチン−３−イル、１−アミノ−３−メチル−プロピン−１−イル、ｎ−１−アミノ−ペンチニル、ｎ−１−アミノ−ヘキシニルから成る群から選択される。アミノエチニル、１−アミノ−１−プロピニル及び１−アミノ−２−プロピニルは最も有利である。
【００５１】
ｕ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボキシルは、メチルカルボキシル、エチルカルボキシル及びプロピルカルボキシルから成る群から選択される。
【００５２】
ｖ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、イミダゾール及びピペリジンから成る群から選択される。
【００５３】
ｗ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、（１−メチル−プロピル）スルホニル、２−メチル−プロピルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル及びイソ−ヘキシルスルホニルから成る群から選択される。メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル及びイソ−プロピルスルホニルは最も有利である。
【００５４】
ｘ）１置換又は２置換Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）スルホンアミドに関して、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−プロピル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソ−ヘキシルから成る群から選択され、殊に有利にメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルから成る群から選択される。極めて殊に有利に、２置換Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）スルホンアミドに関して、２つの置換基は同じである。
【００５５】
ｙ）スルホニル尿素は置換又は非置換であってよく、有利に置換されている。置換には、置換又は非置換アルキル又はアリール又はヘテロアリールが含まれる。１−スルホニル−３（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素は極めて殊に有利である。
【００５６】
ｚ）アリールは、置換及び非置換ベンジル、置換及び非置換ナフチルから成る群から選択され、フェニル、トリル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル及び２−アントリルは極めて殊に有利である。
【００５７】
ａａ）ヘテロアリールは、置換及び非置換芳香族複素環、置換及び非置換芳香族又は部分芳香族複素二環から成る群から選択され、その際、複素環式５員環又は複素環式６員環は、群Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されたヘテロ原子を３個まで含有してよい。
【００５８】
有利な実施態様において、本発明による方法は、４位及び５位にそれぞれ水素とは異なる置換基を有するイミダゾールから出発して実施される。
【００５９】
殊に有利な実施態様において、本発明による方法は、４位及び５位にそれぞれ水素とは異なる、同じ置換基を有するイミダゾールから出発して実施される。
【００６０】
この実施態様は殊に有利であり、それというのも、生成物が１種だけ生成され、従って一般式Ｉａ及びＩｂの化合物に相当するからである。ここでは、所望の生成物の収量は殊に良好であるため、この実施態様を経済的に殊に有利に実現することができる。
【００６１】
本発明による置換イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは、有利に、２位及び３位にそれぞれ水素と異なる置換基を有するものを含む。極めて殊に有利に、これらの２位及び３位における水素とは異なる置換基は同じである。
【００６２】
本発明による方法により製造することのできるイミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンに関する極めて殊に有利なＲ１、Ｒ２及びＲ３の組合せには、以下のものが挙げられる：
１．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル。γ−ブチロラクトン及び４，５−ジメチルイミダゾール又はその誘導体もしくは変形が使用される。２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成される。
【００６３】
２．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝メチル。γ−ブチロラクトン及び４−メチルイミダゾール（又は５−メチルイミダゾール）が使用される。２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成される。
【００６４】
３．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝メチル、Ｒ１＝アセトニトリル（シアノメチル）。γ−ブチロラクトン及び４−アセトニトリル−５−メチルイミダゾールもしくは５−アセトニトリル−４−メチルイミダゾール又はその誘導体もしくは変形が使用される。反応により、２−メチル−３−アセトニトリル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び３−メチル−２−アセトニトリル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが得られ、その際、２−メチル−３−アセトニトリル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは有利な生成物である。
【００６５】
４．  Ｒ３＝イミダゾピリミドン系の６位又はγ−ブチロラクトンのβ−位におけるメチル、Ｒ２＝メチルフェニル、Ｒ１＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。β−メチル−γ−ブチロラクトン及び５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−４−（４−メチルフェニル）−イミダゾール又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−５−（４−メチルフェニル）−イミダゾール又はその誘導体もしくは変形が使用される。Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−３−アセトアミド及びＮ，Ｎ，６−トリメチル−３−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−２−アセトアミドが生成され、その際、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−３−アセトアミドは有利な生成物である。
【００６６】
５．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝塩素、Ｒ１＝スルホニル−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素）。γ−ブチロラクトン及び（４−クロロイミダゾール−５−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素又は（５−クロロイミダゾール−４−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素又はその誘導体、前駆体もしくは変形が使用される。有利に、スルホニル尿素側鎖はイミダゾールとγ−ブチロラクトンとの反応後に初めて合成される。この後に、出発材料として相応する化合物（但しＲ１＝スルホニル）が使用されるであろう。１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素及び１−（３−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−２−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素が生成され、その際、１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素は有利な生成物である。
【００６７】
６．  Ｒ３＝H、Ｒ２＝エチルスルホニル、Ｒ１＝スルホニル−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素。γ−ブチロラクトン及び（４−エチルスルホニルイミダゾール−５−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素又は（５−エチルスルホニルイミダゾール−４−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素又はその誘導体、前駆体もしくは変形が使用される。有利に、スルホニル尿素側鎖はイミダゾールとγ−ブチロラクトンとの反応後に初めて合成される。この後に、出発材料として相応する化合物（但しＲ１＝スルホニル）が使用されるであろう。１−（２−エチルスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素及び１−（３−エチルスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−２−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素が生成され、その際、１−（２−エチルスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素は有利な生成物である。
【００６８】
７．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝メチル、Ｒ１＝アミノ。４−メチル−５−アミノイミダゾール又は５−メチル−４−アミノイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、アミノ基はアミドの形で保護されて存在してよい。３−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び２−アミノ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成され、その際、３−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは有利な生成物である。
【００６９】
８．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝ホルミル、Ｒ２＝メチル。４−メチル−５−ホルミルイミダゾール又は５−メチル−４−ホルミルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、カルボニル基はアセタールの形で保護されて存在してよい。３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び２−ホルミル−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成され、その際、３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは有利な生成物である。
【００７０】
９．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝ヒドロキシメチル、Ｒ２＝メチル。４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール又は５−メチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、ヒドロキシ基はエステルの形で保護されて存在してよい。３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び２−ヒドロキシメチル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成され、その際、３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは有利な生成物である。
【００７１】
１０．  Ｒ３＝イミダゾピリミドン系の７位におけるメチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ１＝アミノ。４−アミノ−５−メチル−イミダゾール又は５−アミノ−４−メチル−イミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、アミノ基はアミドの形で保護されて存在してよい。３−アミノ−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び２−アミノ−３，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが使用され、その際、３−アミノ−２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは有利な生成物である。
【００７２】
１１．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝ホルミル（カルボニル）、Ｒ２＝Ｈ。５−ホルミルイミダゾール又は４−ホルミルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン及びその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、カルボニル基はアセタールの形で保護されて存在してよい。例えば、イミダゾール−４−アセテート（例えばSIGMA-ALDRICHから入手可能である）又はこの化合物のエステルを使用することができ、これらを、反応後に  −場合により鹸化後に−  還元によりホルミルへ変換する。３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び２−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成され、その際、３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは有利な生成物である。
【００７３】
１２．  Ｒ３＝イミダゾピリミドン系の７位におけるメチル、Ｒ１＝ホルミル（カルボニル）、Ｒ２＝Ｈ。５−ホルミルイミダゾール又は４−ホルミルイミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、カルボニル基はアセタールの形で保護されて存在してよい。例えば、イミダゾール−４−アセテート（SIGMA-ALDRICHから入手可能である）又はこの化合物のエステルを使用することもでき、これらを反応後に  −場合により鹸化後に−  還元によりホルミルへ変換する。３−ホルミル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び２−ホルミル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成され、その際、３−ホルミル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは有利な生成物である。
【００７４】
１３．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ２＝エトキシカルボニル。４，５−ジエトキシカルボニルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。２，３−ジエトキシカルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成される。
【００７５】
１４．  Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル。４，５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。２，３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成される。
【００７６】
１５．  Ｒ３＝イミダゾピリミドン系の７位におけるジメチルアミノ、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｈ。４−メチルイミダゾール又は５−メチルイミダゾール及びα−ジメチルアミノ−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。７−ジメチルアミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び７−ジメチルアミノ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成され、その際、７−ジメチルアミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは有利な生成物である。
【００７７】
１６．  Ｒ３＝イミダゾピリミドン系の７位におけるメチル、Ｒ１＝Ｒ２＝エトキシカルボニル。４，５−ジエトキシイミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。２，３−ジエトキシカルボニル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成される。
【００７８】
１７．  Ｒ３＝イミダゾピリミドン系の７位におけるメチル、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｈ。４−メチルイミダゾール又は５−メチルイミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び３，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンが生成され、その際、２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは有利な生成物である。
【００７９】
誘導体及び変形とは、有利なイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンを製造するための上記の出発材料に関して、例えば本発明による方法の反応条件下で出発材料の高められた安定性をもたらす化学的変形を指す。例えば、カルボニル基又はホルミル基はアセタールの形で保護されてよい。
【００８０】
４，５−置換イミダゾールは、当業者に公知の種々の方法により入手可能である。合成は、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 第E8c巻, Hetarene III - 第3部, 第4版, Hrsg. E. Schaumann, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994, 第l章, 第1-192頁に記載されている。他の方法はM. Ross Grimmett (1997) Imidazole and Benzimidazole Synthesis, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USAに記載されている。種々のイミダゾールが市販されている（例えば、SIGMA-ALDRICH/Fluka社の４−メチルイミダゾール、４−フェニルイミダゾール、イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、イミダゾール−４−アセテート、Aldrich社のヒスタミン、ヒスチジン）。
【００８１】
置換γ−ブチロラクトンは当業者に公知の方法で、特に置換１，４−ブタンジオール又は置換テトラヒドロフランから入手可能である。常用の合成法は特にHouben-Weyl ”Methoden der org. Chemie” 第6/2巻 Sauerstoffverbindungen I 第2部; H. Kroeper著; 第571頁以下, 1963により記載されている。置換γ−ブチロラクトンは例えばテトラヒドロフラン又は置換γ−ハロゲン化酪酸誘導体、例えば４−ブロモ酪酸から入手可能である。種々の合成が当業者に公知である(JACS 51; 260 (1929); JACS 52; 3702-4 (1930); JACS 63; 2488 (1941); JACS 71; 2825-26 (1949); JACS 80; 6682-84; CA 53; 15050;CA 54; 4393i; CA 59; 11234e)。
【００８２】
例えば、以下のγ−ブチロラクトン、又は当業者に公知である合成法により以下のラクトンから導かれた、もしくは誘導体化されたγ−ブチロラクトンを使用することができ、これらは（例えばSIGMA-ALDRICH社又はFLUKA社から）市販されている：
γ−ブチロラクトン
α−メチル−γ−ブチロラクトン
γ−メチル−γ−ブチロラクトン（γ−バレロラクトン）
α−メチレン−γ−ブチロラクトン（チュリパン(Tulipane)）
γ−メチレン−γ−ブチロラクトン（ａ’−アンゲリカラクトン）
γ−エチル−γ−ブチロラクトン（γ−カプロラクトン）
γ−プロピル−γ−ブチロラクトン
γ−ペンチル−γ−ブチロラクトン
γ−ヘキシル−γ−ブチロラクトン
γ−ヘプチル−γ−ブチロラクトン
γ−オクチル−γ−ブチロラクトン
γ−フェニル−γ−ブチロラクトン
Ｒ（−）γ−γ−エトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン
γ−ジャスモラクトン（シス−γ−（３−ヘキセン−１−イル）ブチロラクトン）
γ−（２−ナフチル）−γ−ブチロラクトン
α，α−ジフェニル−γ−ブチロラクトン
α−アクリロイルオキシ−β，β−ジメチル−γ−ブチロラクトン
α−ヒドロキシ−β，β−ジメチル−γ−ブチロラクトン
４−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−γ−ブチロラクトン
α−アミノ−γ−ブチロラクトン
（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチロラクトン（Ｌ−ホモセリンラクトン）
２−（Ｚ−アミノ）−４−ブチロラクトン
α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
γ−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン
γ−トリチルオキシメチル−γ−ブチロラクトン
γ−トシルオキシメチル−γ−ブチロラクトン
γ−エトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン
γ−カルボキシ−γ−ブチロラクトン
２−アセチルブチロラクトン
２−ブロモ−γ−ブチロラクトン
α−ブロモ−α−メチル−γ−ブチロラクトン
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
パントラクトン（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−γ−ブチロラクトン）
α−アセチル−α−メチル−γ−ブチロラクトン
γ−フェニル−α−トリフルオロメチル−γ−ブチロラクトン
α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトン。
【００８３】
使用すべきγ−ブチロラクトンはキラル中心を有しており、有利に２つの鏡像異性体のうち１つが使用される。
【００８４】
本発明のもう１つの対象は、式Ｉａ又はＩｂの本発明によるイミダゾ［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンを、有利に一般式ＩＶのイミダゾ［１，２ａ］ピリジン及び一般式Ｖの化合物の製造及びその前工程及び中間工程に使用することに関する。
【００８５】
【化３】
2005504079.tif 000004
【００８６】
この場合、一般式ＩＶにおいて、
ａ）  置換基Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３はそれぞれ互いに無関係に上記の定義を有し、
ｂ）  ＡはＯ又はＮＨであり、
ｃ）  Ｒ４は、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルカジエニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イソシアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボキシル、置換又は非置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルである。
【００８７】
この場合、一般式Ｖにおいて、
ａ）  基Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３はそれぞれ互いに無関係に上記の定義を有し、
ｂ）  Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは一緒に酸素（オキソ基）であってもよく、
ｃ）  Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、その際、基Ｒ６ａ又はＲ６ｂの少なくとも１つは水素であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒に酸素（オキソ基）であってもよく、
ｄ）  Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメチルから成る群から選択されており、
ｅ）  Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又はその塩である。
【００８８】
殊に有利な一般式ＩＶの化合物は、Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046；ＤＥ２８２０９３８、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ９８／３７０８０、ＤＥ１９６０２８５３、ＥＰ０３０８９１７、ＥＰ０２６８９８９、ＵＳ６，１２４，３１３、ＵＳ６，０９６，７５８、ＷＯ９６／０３４０５、ＷＯ９６／０３４０２、ＵＳ５，５７４，０４２、ＷＯ９５／１０５１８、ＥＰ５９６４０６、ＷＯ９４／１８１９９、ＷＯ８９／００５７０、ＥＰ０２９０００３、ＥＰ０２２８００６、ＥＰ０２０４２８５、ＥＰ０６８３７８、ＥＰ０３３０９４、ＵＳ６，１３２，７６８に記載されている。
【００８９】
殊に有利な一般式Ｖの化合物は、ＷＯ９８／４２７０７に記載されている。
【００９０】
上記化合物は当業者に公知の方法を用いて、スキームＡ〜Ｃに記載された反応により入手可能である。
【００９１】
例えば、イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンから出発して、アルキルアミン又はアリールアミンと反応させることにより、シッフ塩基を形成させることができる。有利に、アミンを過剰に使用し、反応を酸性触媒下で、例えばｐ−トルエンスルホン酸を用いて、例えば（Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften (1990), 第7.1.1章に記載されているように）実施する。その後、得られたシッフ塩基（エナミン）を酸化的芳香族化により反応スキームＡ（ＩＩ）の通り反応させ、置換８−アミノ−イミダゾ［１，２ａ］ピリジンに変換することができる。それとは別に、イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンをアンモニアと反応させ、引き続き酸化的芳香族化によりイミダゾ［１，２ａ］ピリジンに変換することができ、例えばハロゲンアルキレン又はハロゲンアリーレンとの反応により有利な化合物を得ることができる（スキームＡ（Ｉ））。８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２ａ］ピリジンは、酸化的芳香族化により直接入手することができる。
【００９２】
酸化的芳香族化は、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）との反応により、当業者に公知の方法で実現することができる（概論：Walker D. et al. (1967) Chem. Rev. 67:153-195）。他の芳香族化の変法として、臭素化及び引き続くＨＢｒ分解を用いることができる。
【００９３】
反応スキームＡ（Ｉ）及びＢに記載された８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン又は８−アミノ−イミダゾ［１，２ａ］ピリジンの反応は、ヒドロキシ−又はハロゲンアルキレン又は−アリーレンを使用しながら、  −場合により現場(in situ)での誘導体化又は活性化の後に−  行われ、これは例えばＵＳ６，１２４，３１３、ＥＰ００３３０９４、ＥＰ０３０８９１７又はＥＰ０２６８９８９に記載されている。
【００９４】
【化４】
2005504079.tif 000005
【００９５】
例えば、２，３−ジメチル−イミダゾ−［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリジン−８−オンを、アルキル−又はアリールハロゲン化物、有利にアルキル−又はアリールブロミドと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行うことにより、２，３−ジメチル−８−アルキル／アリールオキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに変換することができる。更に、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンをアルキル−又はアリールアミンと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行い、２，３−ジメチル−８−アルキル／アリールアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに変換することができる。
【００９６】
２−メチル−３−アセトニトリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オンをブロムメチルベンゼンと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行い、２−メチル−８−（フェニルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−アセトニトリルに変換することができる。これは胃潰瘍の治療のために有用な化合物の１つである。該化合物はＳＣＨ−２８０８０なる名称で公知であり、胃のＨ＋、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅのインヒビターとして作用する。
【００９７】
Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−３−アセトアミドを、オキソ基の還元及び引き続く脱離及び芳香族化により、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドに変換することができる。該化合物はゾルピデム(Zolpidem)(Ambien（登録商標）)なる商品名で、非ベンゾジアゼピン系ベンゾジアゼピン作用薬として市販されている。
【００９８】
１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素を、オキソ基の還元及び引き続く脱離及び芳香族化により、イマゾスルフロン(Imazosulfuron)（登録商標）（１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素）に変換することができる。
【００９９】
１−（２−エチルスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−尿素を、オキソ基の還元及び引き続く脱離及び芳香族化により、スルホスルフロン(Sulfosulfuron)（登録商標）（１−（２−エチルスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−スルホニル）−３−（４，６−デメトキシピリミジン−２−イル）−尿素）に変換することができる。
【０１００】
３−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンを例えばフェニルメチルブロミドと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行うことにより、３−アミノ−２−メチル−８−（フェニルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジンに変換することができる。２−フェニルエチルマグネシウムブロミドと反応させ、引き続きヒドロキシ基を脱離し、芳香族化を行うことにより、３−アミノ−２−メチル−８−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジンがもたらされる。
【０１０１】
３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンを、メチルマグネシウムブロミドを使用し、引き続きヒドロキシ基の脱離下に芳香族化を行うことにより、３−ホルミル−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに変換することができる。この化合物は、（例えばPan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194に記載されているように）Ｃ−ヌクレオシド類似体の製造のための中間生成物として適当である。
【０１０２】
３−ホルミル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンは、ケト基の還元後、引き続きヒドロキシ基の脱離下に芳香族化を行うことにより、３−ホルミル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに変換することができる。この化合物は、（例えばPan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194に記載されているように）Ｃ−ヌクレオシド類似体の製造のための中間生成物として適当である。
【０１０３】
同様に、ＥＰ０９３００６２に記載されている化合物の製造、有利に以下に記載されている化合物の製造は、本発明によるイミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンから出発した髪用化粧品における使用のために殊に有利である：
１．  ８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１０４】
２．  ８−アミノ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１０５】
３．  ８−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１０６】
４．  ２−メチル−３−ヒドロキシメチル−８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１０７】
５．  ８−ヒドロキシ−２，３−ジエトキシカルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、２，３−ジエトキシカルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１０８】
６．  ８−アミノ−２，３−ジエトキシカルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、２，３−ジエトキシカルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１０９】
７．  ８−ヒドロキシ−７−ジメチルアミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、７−ジメチルアミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１０】
８．  ８−アミノ−７−ジメチルアミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、７−ジメチルアミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１１】
９．  ８−ヒドロキシ−２，３−ジエトキシカルボニル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、２，３−ジエトキシカルボニル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１２】
１０．  ８−アミノ−２，３−ジエトキシカルボニル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、２，３−ジエトキシカルボニル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１３】
１１．  ２，７−ジメチル−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１４】
１２．  ２，７−ジメチル−８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１５】
１３．  ８−ヒドロキシ−２，３−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、２，３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１６】
１４．  ８−アミノ−２，３−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、２，３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１７】
１５．  （８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル。酸化的芳香族化を用いた、２−メチル−３−アセトニトリル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１８】
１６．  （８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、２−メチル−３−アセトニトリル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンからの製造。
【０１１９】
一般式Ｖの有利な化合物はＷＯ９８／４２７０７に記載されている。殊に、本発明による化合物である３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン、３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン又は２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンを、反応スキームＣに従って以下の化合物の１つへと変換することができる：
２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンから以下の化合物へ：
ａ）  ２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］−ナフチリジン−７−オン
ｂ）  ９−（２−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
ｃ）  ９−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
ｄ）  ９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
ｅ）  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ｆ）  ９−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ｇ）  ９−（２，６−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ｈ）  ９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ｉ）  ８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
ｊ）  ７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ｋ）  ７，８−イソプロピリデンジオキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン。
【０１２０】
３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンから以下の化合物へ：
ａ）  ３−ホルミル−８−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン。
【０１２１】
ここでは有利に、ホルミル基はアセタールとして保護されて使用される。
【０１２２】
３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンから以下の化合物へ：
ａ）  ３−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン。
【０１２３】
有利に、ヒドロキシメチル基はエーテル又はエステルの形で保護されて使用される。
【０１２４】
【化５】
2005504079.tif 000006
【実施例】
【０１２５】
実施例１：２，３−ジメチル−イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリジン−８−オンの製造
４−ｌ−４ツ口フラスコ中に、蒸留γ−ブチロラクトン留出物（１．８９ｌに相当）２５モル（２１３０ｇ）を装入し、（９６％）４，５−ジメチルイミダゾール５モル（５００ｇ）を搬入した。保護ガス雰囲気下に（約１５  ｌ／時の窒素流を導通）、１９０℃〜２００℃に加熱し、１０時間撹拌し、その際、温度を連続的に上昇させて２１５℃とした。この場合、生じた反応水及び過剰のブチロラクトンを留去した（留出物量：約１０００ｇ）。
【０１２６】
１０時間後、反応混合物のサンプルをガスクロマトグラフィーを用いて所望の生成物に関して試験した。プラスの結果の場合、反応混合物を８時間以内で２５℃に冷却した。反応混合物を１８ｃｍの磁製漏斗上で濾過した。フィルターケーキを、反応フラスコ上でγ−ブチロラクトン１００ｇで洗浄し、吸引濾過して十分に乾燥させた。フィルターケーキをアセトン４５０ｇ中で撹拌し、再度吸引濾過し、アセトン５０ｇで後洗浄した。
【０１２７】
吸引濾過乾燥後、フィルターケーキを７０℃で真空中で乾燥させた。この収率はイミダゾールに対して３０％であった。
【０１２８】
実施例２：２−メチルイミダゾ［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び３−メチルイミダゾ［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンの製造
２５０ｍｌ３ツ口フラスコ中に、蒸留γ−ブチロラクトン０．７５モル（６４．５ｇ）を装入し、（９７％）４−メチルイミダゾール０．１５モル（１２．３ｇ）を搬入した。反応容器を窒素で不活性化し、反応の間、約１０  ｌ／時の連続的な窒素流を導通した。反応混合物を２時間以内で撹拌しながら１９０℃に加熱し、この温度で更に８時間維持した。反応時間に亘り、反応の際に生じた水とγ−ブチロラクトンとから成る留出物約５ｇを収集した。反応混合物を冷却し、搬出分を、γ−ブチロラクトンが流出しなくなるまで回転式蒸発器上で濃縮した。塔底生成物を１８０℃で０．４ミリバールでバルブ管蒸留（Kugelrohrdestillation）することにより２つの異性体の反応生成物を単離した。２−メチルイミダゾ［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン及び３−メチルイミダゾ［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オン４．５ｇ（０．０３モル；理論上の最高収量の２０％）が、（ＮＭＲによれば）約１：１の割合で、薄色の油状物として得られた。
【０１２９】
実施例３：２，３−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピリジン−８−オンの製造
１００ｍｌ４ツ口フラスコ中に、蒸留ブチロラクトン０．３モル（２６ｇ）（２３ｍｌに相当）を装入し、４，５−ジフェニルイミダゾール０．１モル（２２ｇ）を搬入した。保護ガス雰囲気下で１８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この場合、生じた反応水を留去した。
【０１３０】
２０時間後、反応混合物のサンプルをガスクロマトグラフィーを用いて所望の生成物に関して試験した。プラスの結果の場合、反応混合物を５時間以内で８０℃に冷却した。バッチを８０℃で５．５ｃｍのガラス製漏斗上で濾過した。フィルターケーキを、反応フラスコ上でブチロラクトン１０ｇで洗浄し、吸引濾過して十分に乾燥させた。フィルターケーキをアセトン１５ｇで洗浄した。吸引濾過乾燥後、フィルターケーキを７０℃で真空中で乾燥させた。この試験における収率はイミダゾールに対して１９％であった。２，３−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピリジン−８−オンが得られ、ＮＭＲ分光法により同定した。
【国際公開パンフレット】
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2005504079.tif 000043
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504079.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月22日(2003.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005504079.tif 000045
のイミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンの製造法において、
ａ）式ＩＩＩ
【化２】
2005504079.tif 000046
のγ−ブチロラクトンを、水素とは異なる少なくとも１個の置換基を４位又は５位に有する式ＩＩａ又はＩＩｂ
【化３】
2005504079.tif 000047
のイミダゾールと反応させ、
ｂ）イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンを単離し、
その際、Ｒ１、Ｒ２又は各Ｒ３はそれぞれ互いに無関係に、水素、非置換、分枝鎖又は非分枝鎖又は環式アルキル、置換又は非置換アリールから成る群から選択され、その際、置換基Ｒ３の数は１〜３の数ｎであってよい
ことを特徴とする、イミダゾ−［１，２ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−８−オンの製造法。
【請求項２】
反応混合物を１５０℃〜２５０℃の温度に加熱する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
γ−ブチロラクトンを過剰に使用する、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
γ−ブチロラクトンを溶剤として使用し、反応の間又は後に、反応水及び一部又は全量の過剰のγ−ブチロラクトンを除去する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が水素でない、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が同じであり、かつ水素でない、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２はメチルを表し、Ｒ３は水素である、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【国際調査報告】
2005504079.tif 000048
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