(57)【要約】本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規3-置換されたキヌクリジン誘導体に関する。  上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（CNS）、末梢神経系（PNS）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 I
【化１】
2005530814.tif 000011
｛式中、
- - - - は任意の二重結合を示し、そして
R’ はインドリル基, ベンズイミダゾリル基 又はベンゾトリアゾリル基を示し、 
このヘテロアリール基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルケンオキシ, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, アルキンオキシ, アルキルチオ, アルキルセレノ, メチレンジオキシ, トリフルオロメタンスルホニルオキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, オキシム, アルキルオキシム, アシルオキシム, アリール, ヘテロアリール, 及び（又は） 式-(CO)R4, -COOR4, -O(CO)R4, -CONR3R4, -NH-CO2R3, -NHCO-R3又は -OCO-NR3R4（式中、基R3 及びR4 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されている。｝
で表わされる3-置換されたキヌクリジン誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩、又はそのアザ-オニウム-塩。 
【請求項２】
式 II
【化２】
2005530814.tif 000012
｛式中、
- - - - が任意の二重結合を示し、そして
R1 及びR2が相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3（式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基を示す。｝
で表わされる、請求項1記載の3-置換されたキヌクリジン誘導体。
【請求項３】
式 III 
【化３】
2005530814.tif 000013
｛式中、
R1 及びR2が相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3（式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基を示す。｝
で表わされる、請求項2記載の3-置換されたキヌクリジン誘導体。
【請求項４】
R1及びR2が相互に独立して, 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, ヒドロキシアルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す、請求項 2又は3記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項５】
R1及びR2が相互に独立して水素, アルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す、請求項2又は3記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項６】
R1及びR2のうちの一方が水素を示し、R1 及びR2 のうちの他方がアルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す、請求項2又は3記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項７】
3-(3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン;
3-(5-ブロモ-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン;
3-(5-メトキシ-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン；
3-(5-フェニル-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン;
である、請求項3記載のキヌクリジン誘導体又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩、又はそのアザ-オニウム-塩。
【請求項８】
式 IV: 
【化４】
2005530814.tif 000014
｛式中、
- - - が任意の二重結合を示し、そして
R1 及びR2が相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は）式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3  （式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基を示す。｝
で表わされる、請求項1記載の3-置換されたキヌクリジン誘導体。
【請求項９】
式 V
【化５】
2005530814.tif 000015
｛式中、
R1 及びR2 が相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3; （式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基を示す。｝
で表わされる、請求項8記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項１０】
R1及びR2が相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, ヒドロキシアルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す、請求項8又は9記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項１１】
R1及びR2が相互に独立して水素, アルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す、請求項8又は9記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項１２】
R1及びR2のうちの一方が水素を示し、R1 及びR2 の他方がアルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す、請求項8又は9記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項１３】
(±)-3-(1-ベンズイミダゾリル)-キヌクリジン;
(±)-3-(2-トリフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル)-キヌクリジン; 又は
(±)-3-(5-トリフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル)-キヌクリジンである、
請求項9記載のキヌクリジン誘導体, そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム-塩。
【請求項１４】
式VI 
【化６】
2005530814.tif 000016
｛式中、 
- - - が任意の二重結合を示し、そして
R1 及びR2が相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3（式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）を示す。｝
で表わされる、請求項1記載の3-置換されたキヌクリジン誘導体。 
【請求項１５】
式 VII: 
【化７】
2005530814.tif 000017
｛式中、
R1 及びR2が相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3（式中、基 R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）を示す。｝
で表わされる、請求項14記載の3-置換されたキヌクリジン誘導体。
【請求項１６】
R1及びR2が互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, ヒドロキシアルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す、請求項14又は15記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項１７】
R1及びR2が相互に独立して水素, アルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す、請求項14又は15記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項１８】
R1及びR2のうちの一方が水素を示し、R1 及びR2 のうちの他方がアルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す、請求項14又は15記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項１９】
(±)-3-(1-ベンゾトリアゾリル)-キヌクリジンである、請求項15記載のキヌクリジン誘導体、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム-塩。
【請求項２０】
請求項1-19のいずれか1つに記載の3-置換されたキヌクリジン誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物,  又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
【請求項２１】
ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する―――の治療、予防又は緩和用薬学的調合物/薬剤の製造に請求項1-19のいずれか１つに記載の3-置換されたキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
【請求項２２】
疾患、障害又は病態が中枢神経系に関連する、請求項21記載の使用する方法。
【請求項２３】
疾患、障害又は病態が、不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、精神病、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受容、AIDS-痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである、請求項22記載の化合物の使用する方法。
【請求項２４】
疾患、障害又は病態が痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む、平滑筋収縮に関連する、請求項21記載の使用する方法。
【請求項２５】
疾患、障害又は病態が内分泌系、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する、請求項21記載の使用する方法。
【請求項２６】
疾患、障害又は病態が一時的無酸素症及び誘発された神経変性を含む神経変性疾患である、請求項21記載の使用する方法。
【請求項２７】
疾患、障害又は病態が炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む、炎症障害である、請求項21記載の使用方法。
【請求項２８】
疾患、障害又は病態が、急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい苦痛及び偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、幻想肢痛、神経障害性苦痛、慢性頭痛、中心性疼痛、 糖尿病性神経障害に, 治療後神経痛に又は末梢神経傷害に関連する苦痛である、請求項21記載の使用する方法。
【請求項２９】
疾患、障害又は病態が、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様薬物、又はアルコールを含む依存性物質の使用中止に起因する禁断症状に関連する、請求項21記載の使用方法。
【請求項３０】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項1-19のいずれか１つに記載の3-置換されたキヌクリジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規3-置換されたキヌクリジン誘導体に関する。
【０００２】
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【背景技術】
【０００３】
非特許文献1に、3-(2-ベンゾフラニル)キヌクリジン-2-エン, 3-(3-ベンゾフラニル)キヌクリジン-2-エン, 3-(2-ベンゾチエニル)キヌクリジン-2-エン, 3-(3-ベンゾチエニル)キヌクリジン-2-エン, 3-(2-ベンゾオキサゾリル)キヌクリジン-2-エン, 3-(2-ベンズチアゾリル)キヌクリジン-2-エン, 3-(2-ベンゾフラニル)キヌクリジン及び3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)キヌクリジンを含む特定の3-ヘテロアリール置換されたキヌクリジン-2-エン誘導体の合成及びムスカリン活性が記載されている。 
【０００４】
非特許文献2に、3-(2-ベンゾフラニル)キヌクリジン-2-エン及び3-(2-フロ[3,2-b]ピリジニル)キヌクリジン-2-エンを含む特定のキヌクリジン-2-エン誘導体の合成及びムスカリン活性が記載されている。
【０００５】
非特許文献3に、ムスカリンアンタゴニストとして有用である特定のキヌクリジン-2-エン 誘導体の合成が記載されている。
【０００６】
特許文献1に、ヘテロ芳香族キヌクリジン類及びムスカリンアセチルコリンレセプターでのその活性が記載されている。
【０００７】
しかしながら, 本発明の3-置換されたヘテロ芳香族キヌクリジン誘導体は開示されていない。
【特許文献１】国際特許出願（WO）第93/23395号明細書  (Kabi Pharmacia)
【非特許文献１】Nilsson 等 [Nilsson BM, Sundquist S, Johansson G, Nordvall G, Glas G, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem.1995 38 473-487]
【非特許文献２】Nordvall 等 [Nordvall G, Sundquist S, Johansson G, Glas G, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem. 1996 39 3269-3277]
【非特許文献３】Johansson等 [Johansson G, Sundquist S, Nordvall G, Nilsson BM, Brisander M, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem. 1997 403804-3819]
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR), セロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER)、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及びノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体に関連する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーターである新規キヌクリジン誘導体を提供することに関する。
【０００９】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系(CNS)、末梢神経系(PNS)のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【００１０】
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、その第一の観点で、本発明は式 I
【００１２】
【化１】
2005530814.tif 000002
【００１３】
｛式中、
- - - - は任意の二重結合を示し、そして
R’ はインドリル基, ベンズイミダゾリル基 又はベンゾトリアゾリル基を示し、 
このヘテロアリール基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルケンオキシ, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, アルキンオキシ, アルキルチオ, アルキルセレノ, メチレンジオキシ, トリフルオロメタンスルホニルオキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, オキシム, アルキルオキシム, アシルオキシム, アリール, ヘテロアリール, 及び（又は） 式-(CO)R4, -COOR4, -O(CO)R4, -CONR3R4, -NH-CO2R3, -NHCO-R3又は -OCO-NR3R4（式中、基R3 及びR4 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されている。｝
で表わされる3-置換されたキヌクリジン誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩、又はそのアザ-オニウム-塩を提供する。
【００１４】
第二の観点で、本発明は、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物,  又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００１５】
更に別の観点で、本発明は疾患又は障害又は病態-----この疾患又は障害又は病態はニコチン性アセチルコリンレセプターモジュレーターの作用に応答する------の治療、予防又は緩和に本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体を使用する方法に関する。
【００１６】
また別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態----この障害、疾患又は病態はニコチン性アセチルコリンレセプターモジュレーターの作用に応答する-------を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【００１７】
本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
【００１８】
発明の詳細な説明  
3-置換されたキヌクリジン誘導体
その第一の観点で、本発明は式 I
【００１９】
【化２】
2005530814.tif 000003
【００２０】
｛式中、
- - - - は任意の二重結合を示し、そして
R’ はインドリル基, ベンズイミダゾリル基 又はベンゾトリアゾリル基を示し、 
このヘテロアリール基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルケンオキシ, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, アルキンオキシ, アルキルチオ, アルキルセレノ, メチレンジオキシ, トリフルオロメタンスルホニルオキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, オキシム, アルキルオキシム, アシルオキシム, アリール, ヘテロアリール, 及び（又は） 式-(CO)R4, -COOR4, -O(CO)R4, -CONR3R4, -NH-CO2R3, -NHCO-R3又は -OCO-NR3R4（式中、基R3 及びR4 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されている。｝
で表わされる新規の3-置換されたキヌクリジン誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩、又はそのアザ-オニウム-塩を提供する。
【００２１】
第一の好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 II
【００２２】
【化３】
2005530814.tif 000004
【００２３】
｛式中、
- - - - は任意の二重結合を示し、そして
R1 及びR2は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3（式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基を示す。｝
で表わされる化合物である。
【００２４】
第二の好ましい観点で、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は、式 III
【００２５】
【化４】
2005530814.tif 000005
【００２６】
｛式中、
R1 及びR2は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3（式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基を示す。｝
で表わされる化合物である。
【００２７】
更に好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 II 又は III （式中、R1 及びR2は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, ヒドロキシアルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す。）で表わされる化合物である。
【００２８】
より好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 II 又は III （式中、R1 及びR2は相互に独立して水素, アルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す。）で表わされる化合物である。
【００２９】
更により好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式II 又は III （式中、R1 及びR2 のうちの一方は水素を示し、R1 及びR2 のうちの他方はアルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す。）で表わされる化合物である。
【００３０】
最も好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は、 
3-(3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン ;
3-(5-ブロモ-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン ;
3-(5-メトキシ-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン ;
3-(5-フェニル-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン ;
又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム-塩である。
【００３１】
第三の好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 IV
【００３２】
【化５】
2005530814.tif 000006
【００３３】
｛式中、
- - - は任意の二重結合を示し、そして
R1 及びR2は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は）式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3  （式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基を示す。｝
で表わされる化合物である。
【００３４】
第四の好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 V
【００３５】
【化６】
2005530814.tif 000007
【００３６】
｛式中、
R1 及びR2 は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3; （式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基を示す。｝
で表わされる化合物である。
【００３７】
より好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 IV 又は V  （式中、R1及びR2  は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, ヒドロキシアルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す。）で表わされる化合物である。
【００３８】
更により好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 IV 又は V  （式中、R1及びR2は相互に独立して水素, アルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す。）で表わされる化合物である。
【００３９】
更により好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 IV 又は V  （式中、R1及びR2のうちの一方が水素を示し、R1 及びR2 の他方がアルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す。）で表わされる化合物である。
【００４０】
最も好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は、 
(±)-3-(1-ベンズイミダゾリル)-キヌクリジン;
(±)-3-(2-トリフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル)-キヌクリジン; 又は
(±)-3-(5-トリフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル)-キヌクリジン;
あるいはそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム-塩である。
【００４１】
第五の好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 VI
【００４２】
【化７】
2005530814.tif 000008
【００４３】
｛式中、 
- - - は任意の二重結合を示し、そして
R1 及びR2は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3（式中、基R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）を示す。｝
で表わされる化合物である。
【００４４】
第六の好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 VII
【００４５】
【化８】
2005530814.tif 000009
【００４６】
｛式中、
R1 及びR2は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, シクロアルコキシ, アルコキシシクロアルキル, シクロアルコキシアルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルケニル, アルコキシアルケニル, アルキニル, アルコキシアルキニル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, 及び（又は） 式 -(CO)R3, -COOR3, -O(CO)R3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, -NHCO-R2又は -OCO-NR2R3（式中、基 R2 及びR3 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）を示す。｝
で表わされる化合物である。
【００４７】
より好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式VI 又はVII（式中、R1 及びR2 は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル, ヒドロキシアルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す。）で表わされる化合物である。
【００４８】
更により好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は 式 VI 又は VII  （式中、R1及びR2は相互に独立して水素, アルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す。）で表わされる化合物である。
【００４９】
またより好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は式 VI 又は VII  （ 式中、R1及び R2のうちの一方は水素を示し、R1 及びR2 のうちの他方はアルキル, アルコキシ, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, ニトロ又はフェニルを示す。）で表わされる化合物である。
【００５０】
最も好ましい実施態様において、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は、 
(±)-3-(1-ベンゾトリアゾリル)-キヌクリジン又は
そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム-塩である。
【００５１】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００５２】
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（C1-18-アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（C1-6-アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはC1-4-アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはC1-3-アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００５３】
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（C2-8-アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（C2-6-アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は２−プロペニル(アリル)；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブチジエニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキシジエニル、又は１，３，５−ヘキシトリエニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又は１，３−オクトジエニル、又は１，３，５−オクトトリエニル、又は１，３，５，７−オクトテトラエニルである。
【００５４】
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（C2-8-アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（C2-6-アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１−又は２−プロピニル；１−、２−、３−又は４−ブチニル又は１，３−ブトジイニル；１−、２−、３−，４−ペンチニル、又は１，３−ペントジイニル；１−、２−、３−，４−又は５−ヘニニル、又は１，３−ヘキシジイニル、又は１，３，５−ヘキシトリイニル；１−、２−、３−，４−，５−又は６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプトジイニル、又は１，３，５−ヘプトトリイニル；１−、２−、３−，４−，５−、６−又は７−オクチニル、又は１，３−オクトジイニル、又は１，３，５−オクトトリイニル、又は１，３，５，７−オクトテトライニルである。
【００５５】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（C3-7-シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００５６】
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基が置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。
【００５７】
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル−Ｏ−”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルケンオキシ基は“アルケニル−Ｏ− ”基であり、この際アルケニルは上記に定義された通りであり、アルキンオキシ基は“アルキニル−Ｏ−”基であり、この際アルキニルは上記に定義された通りであり、アルコキシアルキル基は“アルキル−Ｏ−アルキル”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルコキシアルケニル基は“アルキル−Ｏ−アルケニル”基であり、この際アルキル及びアルケニルは上記に定義された通りであり、そしてアルコキシ−アルキニル基は“アルキル−Ｏ−アルキニル”基であり、この際アルキル及びアルキニルは上記に定義された通りであり、シクロアルコキシ基は“シクロアルキル− Ｏ− ”基であり、この際シクロアルキルは上記に定義された通りであり、アルコキシシクロアルキル基は“アルキル−Ｏ−シクロアルキル−”基であり、この際アルキル及びシクロアルコキシは上記に定義された通りであり、シクロアルコキシアルコキシ基は“シクロアルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ− ”基であり、この際アルキル及びシクロアルコキシは上記に定義された通りである。
【００５８】
本発明の範囲において、アルキルチオは、“アルキル−Ｓ−”基（チオアルコキシ）を示し、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルケニルチオ基は“アルケニル−Ｓ−”基を示し、この際アルケニルは上記に定義された通りであり、アルキニルチオ基は“アルキニル−Ｓ−”基を示し、この際アルキニルは上記に定義された通りである。
【００５９】
本発明の範囲において、アルキルセレノ基は“アルキル−Ｓｅ−”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルケニルセレノ基は“アルケニル−Ｓｅ−”基であり、この際アルケニルは上記に定義された通りであり、アルキニルセレノ基は“アルキニル−Ｓｅ−”基であり、この際アルキニルは上記に定義された通りである。
【００６０】
本発明の範囲において、アルキルオキシム基は “C=N-O-アルキル” 基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アシルオキシム基は“C=N-O-COOH” 基 又は “C=N-O-CO-アルキル” 基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００６１】
本発明の範囲において、アリール基は単環状又は多環状芳香族炭素環状基を示す。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル, インデニル, ナフチル, アズレニル, フルオレニル, 及びアントラセニルを含む。最も好ましい実施態様において、本発明のアリール基はフェニルである。
【００６２】
本発明の範囲において、ヘテロアリール基は単環状、二環状又は多環状芳香族化合物を示し、これは１個以上のヘテロ原子をその環中に含む。好ましいヘテロ原子は窒素（N）、酸素（O）及びイオウ（S）を含む。本発明の好ましいヘテロアリール基は、単環状及び二環状ヘテロアリール基を含む。
【００６３】
本発明の好ましい単環状ヘテロアリール基は芳香族5- 及び6 員のヘテロ環状単環状基を含み、これはフラニル, 特に2- 又は 3-フラニル; チエニル, 特に 2 又は 3-チエニル; ピロリル (アゾリル), 特に1, 2 又は 3-ピロリル; オキサゾリル, 特にオキサゾール-2,4 又は 5-イル; チアゾリル, 特にチアゾール-2,4 又は 5-イル; イミダゾリル, 特に1,2 又は4-イミダゾリル; ピラゾリル, 特に1,3 又は4-ピラゾリル; イソオキサゾリル, 特にイソオキサゾール-3,4 又は5-イル; イソチアゾリル, 特にイソチアゾール-3,4 又は5-イル; オキサジアゾリル, 特に1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 又は1,3,4-オキサジアゾール-3,4 又は5-イル; トリアゾリル, 特に1,2,3-, 1,2,4-, 2,1,3- 又は4,1,2-トリアゾリル; チアジアゾリル, 特にチアジアゾール-3,4 又は5-イル; ピリジニル, 特に2,3 又は 4-ピリジニル; ピリダジニル, 特に3 又は4-ピリダジニル; ピリミジニル, 特に2,4 又は5-ピリミジニル; ピラジニル, 特に2 又は3-ピラジニル; 及びトリアジニル, 特に1,2,3-, 1,2,4- 又は1,3,5-トリアジニルを含む。
【００６４】
本発明の好ましい二環状ヘテロ環状基は、インドリジニル, 特に2,5 又は6-インドリジニル; インドリル, 特に2,5 又は6-インドリル; イソインドリル, 特に2,5 又は6-イソインドリル; ベンゾ[b]フラニル, 特に 2,5又は6-ベンゾフラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に2,5 又は6-ベンゾチエニル; ベンズイミダゾリル, 特に 2,5 又は6-ベンズイミダゾリル; ベンゾチアゾリル, 特に5 又は6-ベンゾチアゾリル; プリニル, 特に 2 又は8-プリニル; キノリニル, 特に 2,3,6 又は7-キノリニル; イソキノリニル, 特に 3,6 又は7-イソキノリニル; シンノリニル, 特に6 又は7-シンノリニル; フタラジニル, 特に6 又は7-フタラジニル; キナゾリニル, 特に2,6 又は7-キナゾリニル; キノキサリニル, 特に2 又は6-キノキサリニル; 1,8-ナフチリジニル, 特に1,8-ナフチリジン-2,3,6 又は7-イル; 又はプテリジニル, 特に 2,6 又は7-プテリジニル；及びインデニル、特に1,2,3,5 又は 5-インデニルである。
【００６５】
薬学的に許容し得る塩
本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００６６】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニチン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な塩は当該技術分野で公知であり、そして開示された方法で製造することができる。
【００６７】
本発明に使用される本発明の有効化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明に使用される有効化合物のナトリウム塩を含む。
【００６８】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩（アザ−オニウム塩）として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル-オニウム塩, 特に メチル- 及び  エチル-オニウム塩; シクロアルキル-オニウム塩, 特に シクロプロピル-オニウム塩; 及びシクロアルキルアルキル-オニウム塩, 特にシクロプロピル-メチル-オニウム塩を含む。
【００６９】
立体異性体
本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形(±)で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００７０】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００７１】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。    
【００７２】
他の光学的異性体分割法は技術上周知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００７３】
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【００７４】
製造方法
本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体を、化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００７６】
ここに記載される反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００７７】
生物学的活性
本発明は3-置換されたキヌクリジン誘導体に関し、これはニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)に於けるコリン作動性リガンド及び（又は）モノアミンレセプター、特に生体アミン輸送体、たとえばセロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER) のモジュレーター、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及びノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体のモジュレーターであることがわかっている。本発明の化合物は特にアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びレセプターのアロステリックモジュレーターであることができる。
【００７８】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物はCNS関連疾患、PNS関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌性疾患、神経変性に関連する疾患、炎症に関連する疾患、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は病態の治療に有効であるといえる。
【００７９】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、精神病、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック (periferic)ニューロパシー,自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
【００８０】
好ましい実施態様において、本発明の化合物が使用される中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態は認知障害、精神病、統合失調症及び（又は）鬱病である。
【００８１】
他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の病態に有効である。
【００８２】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌性障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効であることができる。
【００８３】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
【００８４】
また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は病態の治療に有効である。
【００８５】
その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。苦痛は特に神経障害性苦痛、慢性頭痛、中心性疼痛、 糖尿病性神経障害に, 治療後神経痛に又は末梢神経傷害に関連する苦痛であることができる。
【００８６】
最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるトラウマ的体験である。  
【００８７】
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の処置、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
【００８８】
その他の観点において、本発明の化合物は診断剤として、たとえば種々の組織でニコチンレセプターの同定及び局在化用診断剤として使用される。
【００８９】
イメージング（画像化）（neuroimaging）
本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体は種々の診断法において及び特に生体内レセプターイメージング（画像化）用診断ツール又は監視剤として有用であることができる。
【００９０】
本発明のもう一つの観点において、理学検出法によって完全な、傷のない動物生体又は人体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法が提供される。この方法によれば、トレーサ化合物は標識された又は標識されていない形での、本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、そのＮオキシドあるいはその薬学的に許容し得る塩である。
【００９１】
好ましい実施態様において、理学検出法はPET, SPECT; MRS, MRI, CAT又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる。
【００９２】
本発明の化合物は、標識されているか又は標識されていなくてよい。本発明の範囲において、“標識”とは当該化合物にマーカーを結合させることを意味し、これがその化合物の定量的検出を容易に可能にする。
【００９３】
本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発明の範囲において、放射性核種は好ましくは11C, 18F, 15O, 13N, 123I, 125I, 131I , 3H 及び99m Tcより成る群から選ばれる。
【００９４】
本発明の標識された化合物の製造に使用することができる、市場で入手可能な標識化剤の例は、ヨウ素の種々のアイソトープと共に[11C]O2, 18F, 及び NaIである。
【００９５】
特に[11C]O2を[11C]- メチル化剤、たとえば[11C]H3I又は[11C]- メチルトリフラートに変換することができる。
【００９６】
トレーサ化合物は選ばれた検出法にしたがって選択することができる。
【００９７】
一つの好ましい実施態様において、本発明の標識された又は標識されていない化合物を適当な分光法、特にＵＶ分光法及び（又は）蛍光分光法によって検出することができる。
【００９８】
もう一つの実施態様において、本発明の化合物をその分子中にアイソトープを取り入れることによって標識することができる。このアイソトープはジュウテリウム,  トリチウム, 13C, 14C, 131I,125I,123I  及び18F を含む自然に発生する原子のアイソトープ１個であってよいく、アイソトープ取り込みは通常のシンチ  レーションカウンティング法によって測定することができる。
【００９９】
第三の好ましい実施態様において、本発明の上記トレーサ化合物の理学検出法は陽電子発光断層撮影法（Position Emission Tomography（PET））、シングルフォトン画像撮影法（Single Photon Imaging Computed Tomography (SPECT)）、磁気共鳴分光法（Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS)）、磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging (MRI)）及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Computed Axial X-ray Tomography (CAT)）及びその組み合わせから選ばれる。
【０１００】
本発明の方法を行う前に、本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効な量をヒトを含めた生体に投与する。
【０１０１】
本発明の生体内法を実施する前に投与される本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効な量は、体重１ｋｇあたり0.1 ng 〜100 mgの範囲内、好ましくは体重１ｋｇあたり1 ng 〜10 mgの範囲内であると考えられる。
薬学的調合物
もう一つの観点において、本発明は、本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【０１０２】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【０１０３】
好ましい実施態様において、本発明は、更に本発明の3-置換されたキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【０１０４】
本発明の薬学的調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【０１０５】
本発明の薬学的調合物は経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−、脳内−、眼内注射又は注入）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス−−−−そのマトリックスは製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルであってよい−−−−を含む。
【０１０６】
通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬学的調合物及びその単位投薬形とすることができる。このような形態は固体、特に錠剤又は充填カプセル、粉末及びペレット形態及び液体、特に水溶液又は非水溶液、懸濁液、エマルジョンン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬学的調合物及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。
【０１０７】
本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【０１０８】
本発明の化合物から薬学的調合物を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カッシェ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、沈殿防止剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種以上であることができる。
【０１０９】
粉末中で、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
【０１１０】
錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【０１１１】
粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる表現は、キャリヤーとしてのカプセル化材料を用いて有効物質を調製することを含み、１種以上のキャリヤー含有又は不含で、有効物質が有効物質と結合するあるキャリヤーによって囲まれたカプセルを提供する。同様にカッシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシェ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
【０１１２】
液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調製することができる。
【０１１３】
本発明の化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共に存在する。調合物は油状又は水性賦形剤中で懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとり、調製剤、たとえば沈殿防止剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有することができる。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって得られる粉末形であるか又は適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水で構成されているために、使用前に溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
【０１１４】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【０１１５】
口中での局所投与に適する調合物としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【０１１６】
薬学的調合物は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、調合物を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシェ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってもよい。
【０１１７】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい調合物である。
【０１１８】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【０１１９】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【０１２０】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１２１】
治療法
本発明の化合物は、重要なニコチン及びモノアミンレセプターモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の治療及びニコチン性アセチルコリンレセプターモジュレーター及びセロトニンレセプターの作用に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１２２】
別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態-----この疾患、障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する------を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【０１２３】
本発明の方法に対する好ましい適応症は上記のものである。
【０１２４】
本発明の範囲において、用語“治療”は処置、阻止、予防又は緩和を含み、そして用語“疾患”は当該疾患に関連する病気、疾患、障害及び病態を含む。
【０１２５】
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり有効物質約０．１〜５００ｍｇ、更に好ましくは１日あたり有効物質約１０〜７０ｍｇの範囲内であって、１日１回又は２回投与されると現在考えられている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２６】
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【実施例１】
【０１２７】
例１
製造例
通則: 空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
【０１２８】
(±)-3-[アミノ-1-(2-アミノフェニル)]-キヌクリジン (中間体化合物)
(±)-3-[アミノ-1-(2-ニトロフェニル)]-キヌクリジン (2.99 g, 12.5 mmol), 炭上に担持された(500 mg, 10%, 50% 水) 及びエタノール(50 ml) の混合物を水素下に3.5時間攪拌する。 粗混合物をセルライトによってろ過し、蒸発させる。 目的化合物を定量的収量で油状物として単離する(2.81 g, 12.5 mmol)。
【０１２９】
(±)-3-[アミノ-1-(2-ニトロフェニル)]-キヌクリジン (中間体化合物)
(±)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩 (3.0 g 15.1 mmol)、 1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.6 ml, 15.1 mmol), 炭酸セシウム (9.84 g, 30.2 mmol) 及びジメチルスルホキシド (5.0 ml) の混合物を100°Cで2時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1 M) を添加し、ついでジクロロメタン (2 x 50 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア 混合物(89:10:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が油状物として生じる。収量2.99 g (80%)。
【０１３０】
方法A
(±)-3-(1-ベンズイミダゾリル)-キヌクリジン フマル酸塩 (化合物 A1)
(±)-3-[アミノ-1-(2-アミノフェニル)]-キヌクリジン (2.81 g, 12.5 mmol), ギ酸 (10 ml) 及びホルムアルデヒド (10 ml) の混合物を、1.5時間還流攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 1 M) を混合物に添加し、ついでジクロロメタン(3 x 50 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア (89:10:1) を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が生じる。収量 0.14 g (5%)。
【０１３１】
対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。融点180.0-181.1°C。
【０１３２】
(±)-3-(2-トリフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル)-キヌクリジンフマル酸塩 (化合物 A2)
(±)-3-[アミノ-1-(2-アミノフェニル)]-キヌクリジンから方法Aによって無水トリフルオロ酢酸を用いて (ホルムアルデヒド及びギ酸の混合物に代えて)製造する。融点188.4-189.4°C。
【０１３３】
(±)-3-(5-トリフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル)-キヌクリジンフマル酸塩 (化合物 A3)
(±)-3-[アミノ-1-(5-トリフルオロメチル-2-アミノフェニル)]-キヌクリジンから方法Aによって製造する。融点185.5-187.1°C。
【０１３４】
方法B
3-(3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン フマル酸塩 (化合物 B1)
3-キヌクリジノン (2.0, 16.0 mmol), インドール (1.87 g, 16.0 mmol), ナトリウムメトキシド (1.73 g, 32 mmol) 及びメタノール (40 ml)の混合物を、70時間還流攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液(100 ml, 1 M)を添加し、ついでジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア混合物(89:10:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が油状物として生じる。対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。収量0.61 g (11%)。融点138.1-138.8°C。
【０１３５】
3-(5-ブロモ-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン フマル酸塩 (化合物 B2)
方法 Bにしたがって製造する。融点271-275°C.
3-(5-メトキシ-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン フマル酸塩 (化合物 B3)
方法Bにしたがって製造する。融点216-217 °C。
【０１３６】
3-(5-フェニル-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン フマル酸塩 (化合物 B4)
3-(5-ブロモ-3-インドリル)-キヌクリジン-2-エン(2.18 g, 7.19 mmol), フェニルボロン酸(1.31 g, 10.8 mmol), 炭酸カリウム(2.99 g, 21.6 mmol), 1,3-プロパンジオール (1.56 ml, 21.6 mmol), パラダサイクル（palladacycle） (67 mg, 0.072 mmol), トリ-t-ブチルホスフィン(14.5 mg, 0.072 mmol), 酢酸パラジウム (16 mg, 0.072 mmol) 及び1.4-ジオキサンの混合物を15時間還流攪拌する。 混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液(100 ml, 1 M) を添加し、ついでジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア (89:10:1) を用いてクロマトグラフィーによって精製して目的化合物が得られる。 対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物(9:1)の添加によって得られる。収量2.09 g (70%)。分解246°C。
【０１３７】
(±)-3-(1-ベンゾトリアゾリル)-キヌクリジン フマル酸塩 (化合物 B5)
(±)-3-[アミノ-1-(2-アミノフェニル)]-キヌクリジン (6.27 g, 28.9 mmol), 水 (60 ml), 酢酸(20 ml), 濃塩酸(1 ml) 及び亜硝酸ナトリウム(2.19 g, 31.7 mmol) を 80°Cで2時間攪拌攪拌する。 混合物を室温に至らしめる。水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 1 M) を添加し、ついでジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア (89:10:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が油状物として得られる。対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。 収量2.59 g (26%)。融点188.4-189.4°C。
【０１３８】
例２
ラット脳での3H-α- ブンガロトキシン結合の試験管内阻害
この例で、ニコチンレセプターのα7-サブタイプに結合する本発明の化合物の親和性を測定する。
【０１３９】
α- ブンガロトキシンは、Elapidae snake Bungarus multicinctusの毒液から単離されたペプチドである。 これは神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を有し、そこで強力なアンタゴニストとして作用する。
【０１４０】
3H-α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7- サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1イソホルムによって産生されるニコチン性アセチルコリンレセプターを標識する
組織調製物
0-4°Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g） から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO4及び 2.5 mM CaCl2 (pH 7.5) を有する20 mM ヘペス緩衝液15ml中で10秒間ホモジナイズする。組織浮遊液を10分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液20ｍｌ中で、10分間27.000×g で遠心分離して2回洗滌し、最終ペレットを0．01％ＢＳＡを含有する新鮮な緩衝液（原組織1gあたり35ml）中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
【０１４１】
アッセイ
ホモジナート500 μlを有するアリコートを、テスト溶液25 μl及び 3H-α- ブンガロトキシン（最終濃度2 nM）25 μlに加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）-ニコチン（1 mM、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを0.05% PEIを含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも6時間0.1% PEI中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液2 x 5 ml洗滌する。
【０１４２】
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。    
【０１４３】
テスト値をIC50として表わす（3H-α- ブンガロトキシンの特異結合を50%阻害するテスト物質の濃度）。
【０１４４】
その結果を下記表1に示す。
【０１４５】
表 1
3H-α-ブンガロトキシン結合の阻害
2005530814.tif 000010
【国際調査報告】
2005530814.tif 000018
2005530814.tif 000019
2005530814.tif 000020
2005530814.tif 000021
2005530814.tif 000022