(57)【要約】式（I）：【化１】2005506380.tif 000015（式中、Arは、場合によっては置換されている芳香族炭素環若しくは複素環を示し、R1及びR2は独立に水素、C1-10アルキル、C(O)C1-10アルキル若しくは場合によっては置換されているアリールを示し、但しR1及びR2は共に水素ではないことを条件とする）の化合物の調製方法であって、Pd(II)塩、配位子及びＩ族若しくはＩＩ族金属水酸化物塩基の存在下で、７よりも大きなpHにて、水性条件下で、式（II）：【化２】2005506380.tif 000016（式中、Arは、式（I）に関して規定したものと同じであり、Xは残基を示す）の化合物と、式（III）：【化３】2005506380.tif 000017（式中、R1及びR2は式（I）について規定したものと同じである）の化合物とを一緒に反応させることを含む方法。式（I）の化合物を対応するヒドラジンに加水分解してもよい。
2005506380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2005506380.tif 000011
（式中、Arは、場合によっては置換されている芳香族炭素環若しくは複素環を示し、R1及びR2は独立に水素、C1-10アルキル、C(O)C1-10アルキル若しくは場合によっては置換されているアリールを示し、但しR1及びR2は共に水素ではないことを条件とする）
の化合物の調製方法であって、
Pd(II)塩、配位子及びＩ族若しくはＩＩ族金属水酸化物塩基の存在下で、７よりも大きなpHにて、水性条件下で、式（II）：
【化２】
2005506380.tif 000012
（式中、Arは、式（I）に関して規定したものと同じであり、Xは残基を示す）
の化合物と、式（III）：
【化３】
2005506380.tif 000013
（式中、R1及びR2は式（I）について規定したものと同じである）
の化合物とを一緒に反応させることを含む方法。
【請求項２】
さらに、前記式（I）の化合物を式（IV）：
【化４】
2005506380.tif 000014
（式中、Ar、R1及びR2は、式（I）について規定したものと同じである）
の化合物に加水分解することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Arは、場合によっては置換されているフェニルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記R1及びR2は、独立にC1-8アルキル、フェニル又は１種以上のC1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-8ハロアルキル、アクリルアミノ、及びC1-6アルコキシ（それ自身は、場合によってはC1-6アルコキシで置換されている）で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒は、塩化パラジウム又は酢酸パラジウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記配位子は、2、2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル又は(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム又はマグネシウム、カルシウム若しくはセシウムの水酸化物若しくは酸化物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ｐＨは、９よりも大きい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールヒドラゾン類の調製プロセス及びアリールヒドラジン類を作るためにアリールヒドラゾン類を用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
アリールヒドラジン類は、農芸化学及び製薬合成プロセスにおける中間体として、特に複素環を有する化合物の合成における中間体として広範囲に用いられている。
「J. Am. Chem. Soc.、(1998) 120、6621-2」には、非親水性塩基を用いる無水条件下でのヒドラジン類のパラジウム触媒調製が記載されている。このような非水性条件を用いることにより、結果的に、プロセスを高価なものとし、高い化学的酸素要求量(COD)を有する溶出物を創製する。これらの因子により、このプロセスはヒドラジン類の大規模製造には不向きなである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明によれば、式（I）：
【０００４】
【化１】
2005506380.tif 000003
【０００５】
（式中、Arは、場合によっては置換されている芳香族炭素環又は複素環を表し；R1及びR2は、独立に、水素、C1-10アルキル、C(O)C1-10アルキルもしくは場合によっては置換されているアリールを表し、但し、R1及びR2は共に水素ではないことを条件とする）
の化合物の調製プロセスが提供される。本プロセスは、式（II）：
【０００６】
【化２】
2005506380.tif 000004
【０００７】
（式中、Arは、式（I）に関して定義したものであり、Xは、残基を表す）
の化合物と、式（III）：
【０００８】
【化３】
2005506380.tif 000005
【０００９】
（式中、R1及びR2は、式（I）に関して定義したものである）
の化合物とを、水性条件下で、Pd(II)塩、配位子及びＩ族又はＩＩ族金属水酸化物塩基の存在下で、７を越えるｐＨにて、反応させることを含む。
【００１０】
「アルキル」なる表現は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する完全に飽和した直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を示す。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びｎ−ヘキシルを挙げることができる。「アルコキシ」及び「ハロアルキル」などの表現は、これに準じて解釈されるべきである。
【００１１】
本明細書において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
ハロアルキル基は、１個以上の同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、例えば、CF3、CF2Cl、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2(CF2)2CH3、CH2CHF2又はCH2CF2CF2CF3である。
【００１２】
反応は、好ましくは空気の不在下で行われる。
反応は水相で生じるが、場合によっては有機溶剤が添加されていてもよい。適切な有機溶剤としては、例えばメチル置換ベンゼン類など芳香族炭素環などの炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、メタノール、エタノール及びオクタノールなどのアルコール類がある。
【００１３】
好ましい有機溶剤は、メチル置換ベンゼン類などの芳香族炭素環炭化水素類である。特に有用な有機溶剤は、トルエン又はキシレンである。
式（I）の化合物は、式（IV）：
【００１４】
【化４】
2005506380.tif 000006
【００１５】
（式中、Ar、R1及びR2は、式（I）に関して規定したものである）
のアリールヒドラジン化合物に加水分解されてもよい。加水分解は、例えば鉱酸などの酸による加水分解など、多くの方法により行うことができる標準的な有機物変換（organic transformation）である。適切なプロセス及び条件は、DE Bergbreiter及びM Momongenの"Comprehensive Organic Synthesis" (1991)、2、523-524及びE. Enders、Houben-Weylの"Methoden der Organischen Chemie"、Stickstoff Verbindungen I、10/2 (1967)、p310-312に記載されているようなものである。
【００１６】
本発明のプロセスは、水性条件下で、単純で高価でない無機塩基を用いて、アリールヒドラゾン類及びアリールヒドラジン類の調製を行うことができ、高価な塩基（カリウム−ｔ−ブトキシド）及び無水条件を用いる従来のプロセスに記載されているものに対して比較的低廉である。
【００１７】
反応は、広範囲の炭素環式アリール基に適用することができる。典型的な芳香族炭素環式基Ar及びアリール基R1及びR2は、単環、二環若しくは三環であってもよい環系である。このような環の例としては、フェニル、ナフタレニル（naphthalenyl）、アントラセニル（anthracenyl）又はフェナントレニル（phenanthrenyl）を挙げることができ、好ましくはフェニルである。
【００１８】
典型的な芳香族複素環式環Arは、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、単環若しくは２個以上の縮合環のいずれかからなる芳香族環系である。好ましくは、単環は３個までのヘテロ原子を含み、二環系は４個までのヘテロ原子を含む。ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されることが好ましい。このような基の例としては、フリル（furyl）、チエニル（thienyl）、ピロリル（pyrrolyl）、ピラゾリル（pyrazolyl）、イミダゾリル（imidazolyl）、１，２，３−トリアゾリル（1,2,3-triazolyl）、１，２，４−トリアゾリル（1,2,4-triazolyl）、オキサゾリル（oxazolyl）、イソオキサゾリル（isoxazolyl）、チアゾリル（thiazolyl）、イソチアゾリル（isothiazolyl）、１，２，３−オキサジアゾリル（1,2,3-oxadiazolyl）、１，２，４−オキサジアゾリル（1,2,4-oxadiazolyl）、１，３，４−オキサジアゾリル（1,3,4-oxadiazolyl）、１，２，５−オキサジアゾリル（1,2,5-oxadiazolyl）、１，２，３−チアジアゾリル（1,2,3-thiadiazolyl）、１，２，４−チアジアゾリル（1,2,4-thiadiazolyl）、１，３，４−チアジアゾリル（1,3,4-thiadiazolyl）、１，２，５−チアジアゾリル（1,2,5-thiadiazolyl）、ピリジル（pyridyl）、ピリミジニル（pyrimidinyl）、ピリダジニル（pyridazinyl）、ピラジニル（pyrazinyl）、１，２，３−トリアジニル（1,2,3-triazinyl）、１，２，４−トリアジニル（1,2,4-triazinyl）、１、３、５−トリアジニル（1,3,5-triazinyl）、ベンゾフリル（benzofuryl）、ベンズイソフリル（benzisofuryl）、ベンゾチエニル（benzothienyl）、ベンズイソチエニル（benzisothienyl）、インドリル（indolyl）、イソインドリル（isoindolyl）、インダゾリル（indazolyl）、ベンゾチアゾリル（benzothiazolyl）、ベンズイソチアゾリル（benzisothiazolyl）、ベンズオキサゾリル（benzoxazolyl）、ベンズイソオキサゾリル（benzisoxazolyl）、ベンズイミダゾリル（benzimidazolyl）、キノリニル（quinolinyl）、イソキノリニル（isoquinolinyl）、シノリニル（cinnolinyl）、フタラジニル（phthalazinyl）、キナゾリニル（quinazolinyl）、キノキサリニル（quinoxalinyl）、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、ベンゾトリアジニル（benzotriazinyl）、プリニル（purinyl）、プテリジニル（pteridinyl）及びインドリジニル（indolizinyl）を挙げることができる。ヘテロ芳香族基の好ましい例としては、ピリジル（pyridyl）、ピリミジル（pyrimidyl）、トリアジニル（triazinyl）、チエニル（thienyl）、フリル（furyl）、オキサゾリル（oxazolyl）、イソキサゾリル（isoxazolyl）、及びチアゾリル（thiazolyl）を挙げることができる。
【００１９】
Arに対する好ましい環は、フェニルである。
基R1、R2及びArが置換されている場合、置換基は、アルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、アミノ基、アクリルアミノ基、HO2C基、C1-6アルコキシ基（それ自身は場合によってはC1-6 アルコキシで置換されていてもよい）、アリール(C1-4)アルコキシ基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、C1-6アルキルフェニル基、C1-6アルコキシカルボニル−フェニル基、C1-6アルコキシフェニル基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルキルオキシ基、C5-7シクロアルケニル基及びホスホナート（phosphonato）基から、独立に選択される１種以上の基である。ここで、アリール及びヘテロアリールは、Arについて規定された意味を有し、ヘテロシクリル（複素環）は、少なくとも１個のヘテロ原子を有し且つ単環若しくはそれぞれが１個又は２個の独立に選択された(C1-6)アルキル基で置換されていてもよいピロリジン（pyrrolidine）、ピペリジン（piperidine）、チオモルフォリン（thiomorpholine）及びモルフォリン（morpholine）などの２個以上の縮合環のいずれかからなる非芳香族環系を意味する。基が１個以上の置換基を有する場合、置換基は同一でも異なるものでもよい。
【００２０】
R1、R2及びArに対する好ましい置換基としては、C1-8アルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、C1-8ハロアルキル基、アクリルアミノ基、及びC1-6アルコキシ基(それ自身は場合によってはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい)を挙げることができる。
【００２１】
R1、R2及びArに対するより好ましい置換基としては、C1-6アルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、トリフロオロメチル基及びC1-6アルコキシ基を挙げることができる。
好ましくは、R1及びR2は、独立にC1-8アルキル、フェニル又は１個以上のC1-8アルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、C1-8ハロアルキル基、アクリルアミノ基、及びC1-6アルコキシ基(それ自身は場合によってはC1-6アルコキシで置換されていてもよい)で置換されたフェニルである。
【００２２】
より好ましくは、R1及びR2は、独立に、C1-6アルキル、フェニル又は１個以上のC1-6アルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、トリフルオロメチル基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されたフェニルである。
【００２３】
好ましいArは、フェニル又は１種以上のC1-8アルキル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、C1-8ハロアルキル基、アクリルアミノ基、及びC1-6アルコキシ基(それ自身は場合によってはC1-6アルコキシで置換されていてもよい)で置換されたフェニルである。
【００２４】
より好ましいArは、フェニル又は１種以上のC1-6アルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、トリフルオロメチル基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されたフェニルである。
好ましい残基Xは、I、Br、Cl、-O-トリフレート（triflate）又はO-トシレート（tosylate）である。
【００２５】
本発明により調製され得る適切な化合物としては、3-トリフルオロメチル-フェニルヒドラジン、4-メトキシ-フェニルヒドラジン、4-ニトロ-フェニルヒドラジン及び4-クロロ-フェニルヒドラジンを挙げることができる。
【００２６】
好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウム又はマグネシウム、カルシウム若しくはセシウムの水酸化物もしくは酸化物である。
Pd(II)塩触媒は、好ましくは塩化パラジウム又は酢酸パラジウムである。
【００２７】
好ましくは、配位子は、ラセミ化合物として若しくは（Ｓ）−（−）２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（(S)-(-)-2、2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl））としてのいずれかである２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl）(BINAP)である。配位子の機能は、触媒種を発生させることである。
【００２８】
反応は、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で行われる。
より好ましい温度は、７０℃〜１３０℃であり、さらに好ましくは８０℃〜１００℃である。
【００２９】
反応は、周囲圧力又は上昇した圧力にて行われてもよい。
式（II）の化合物と式（III）の化合物との比率は、好ましくは３：１〜１：３であり、より好ましくは１．５：１〜１：１．５であり、さらに好ましくは１：１である。
【００３０】
好ましくは、pHは９よりも大きく、より好ましくは１０よりも大きい。
以下、実施例により本発明を説明する。特にことわらない限り、すべての部及び％は重量部又はwt%である。
【実施例１】
【００３１】
本実施例は、N-(3-ベンゾトリフルオロ)-ベンゾフェノンヒドラゾンの調製を示す。
【００３２】
【化５】
2005506380.tif 000007
【００３３】
【表１】
2005506380.tif 000008
【００３４】
ヘリウムで脱ガスしたトルエン(15ml；13.0gm)を、窒素バブラー、撹拌機及びサーモメータ付の乾燥窒素パージフラスコに装填し、撹拌を開始した。酢酸パラジウム(0.034gm)及びBINAP(0.124gm)を速やかに添加して、撹拌して、黄色の溶液を得た。次いで、3-ブロモベンゾトリフルオライド(2.47gm)を周囲温度にて添加して、５分間撹拌した後、黄色の溶液にベンゾフェノンヒドラゾン(2.16gm)を装填して、暗赤色に変色させた。ヘリウムで脱ガスしたモル濃度（Molar）水酸化ナトリウム溶液(15mls.)を添加して、得られた混合物を加熱して、２０分を越えて還流(85-90oC)した。２層混合物を還流しながら合計８時間撹拌したところ、ＧＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、分液漏斗に移して下方の水層を分離した。トルエン層を水(10ml)で洗浄し、減圧下でロータリエバポレータで蒸発させて、粗明茶色で粘性の残油として、課題のヒドラゾンを得た。
粗生成物の質量＝3.72gm
強度(GC面積%)＝87.8%
収率(GC面積%強度に基づく)＝87.3%
【実施例２】
【００３５】
本実施例は、N-(3-ベンゾトリフルオロ)-ベンゾフェノンヒドラゾンの調製を示す。
【００３６】
【表２】
2005506380.tif 000009
【００３７】
酢酸パラジウム、BINAP及びトルエン（予め、ヘリウムで脱ガスした）を窒素雰囲気中反応器に装填して、混合物を１０分間撹拌した。3-ブロモベンゾトリフルオライド及びベンゾフェノンヒドラゾンを反応器に装填した。水酸化ナトリウム水溶液（予め、ヘリウムで脱ガスした）を添加して、混合物を９０℃まで加熱して、９０℃にて７．２５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、一晩放置した。翌日、９０℃まで加熱して反応を続けさせた。さらに７時間後、混合物を冷却し、水15mlを添加して、沈殿した固体を溶解させ、２層を分離させた。トルエン層を水(15ml)で洗浄し、溶媒を減圧下４０℃でロータリエバポレータで除去した。生成物の収率は９３％であった。
【００３８】
3-ブロモベンゾトリフルオライドに対するものと同じ手順を用いて、4-ニトロブロモベンゼン、4-メトキシブロモベンゼン及び4-クロロブロモベンゼンについて実験を繰り返した。
【００３９】
ヒドラゾンの収率を以下に示す。
【００４０】
【表３】
2005506380.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2005506380.tif 000018
2005506380.tif 000019
2005506380.tif 000020
2005506380.tif 000021
2005506380.tif 000022
2005506380.tif 000023
2005506380.tif 000024
2005506380.tif 000025
2005506380.tif 000026
【国際調査報告】
2005506380.tif 000027
2005506380.tif 000028