(57)【要約】薬剤を包含し、かつエチルセルロース層およびアクリル系ポリマー層を含むマイクロカプセルの製造方法、および該方法により製造されるマイクロカプセル。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．  エチルセルロース層で薬剤微粒子をコーティングする工程と、
ｂ．  アクリルポリマー層で前記工程ａ．の製品をさらにコーティングする工程と
を含むことを特徴とする、薬剤を包含するマイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
前記工程ａ．におけるコーティングが、相分離マイクロカプセル化または流動床コーティングにより施される、請求項１に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項３】
前記工程ｂ．におけるコーティングが、アクリルポリマーの溶液または懸濁液を前記工程ａ.で得た流動床に浮遊する粒子に噴霧することにより施される、請求項１又は２に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項４】
前記溶液または懸濁液が、溶液の総重量に対して算出した、以下の重量パーセントの成分：
アクリルポリマー：４〜２０％，
アルコール：３０〜９４％，
水：０〜４０％，
微粉化無機物質：２〜２０％，
を含む水性アルコール溶液である、請求項３に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項５】
前記水性アルコール溶液または懸濁液が、溶液の総重量に対して算出した、以下の重量パーセントの成分：
アクリルポリマー：７〜２０％，
アルコール：４０〜７５％，
水：１０〜３５％，
微粉化無機物質：５〜９％，
を含む、請求項３に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項６】
前記アルコールがエタノールであり、前記無機物質がタルクである、請求項４又は５に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項７】
前記工程ａ．の製品が、１：１〜３０：１の薬剤／エチルセルロース重量比（相比）を有し、かつ工程ｂ．の製品が、５〜４０重量％のアクリルポリマー含有量を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項８】
前記工程ａ．の製品が、３：１〜１５：１の薬剤／エチルセルロース重量比（相比）を有し、かつ前記工程ｂ．の製品が、１０〜２５重量％のアクリルポリマー含有量を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項９】
前記工程ｂ．において得られる味覚マスキングされたマイクロカプセルが、２０〜８００μｍ、好ましくは１００〜４００μｍの重量中央粒径、４００〜９５０ｍｇ／ｇの力価を有し、酸性水系媒体において３０分以内、好ましくは１０分以内に該マイクロカプセルに包含された薬剤の少なくとも８０％を放出することができる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のマイクロカプセルの製造方法により得られる、薬剤を包含するマイクロカプセル。
【請求項１１】
薬学的に投与可能な形態である、請求項１０に記載のマイクロカプセル。
【請求項１２】
前記薬学的に投与可能な形態が、即時懸濁用乾燥粉末、錠剤、ミニ錠剤、マイクロカプセル包含カプセル、単一用量の袋、速崩壊錠、シロップから選択される、請求項１１に記載のマイクロカプセル。
【請求項１３】
前記薬剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、ペネム、ペナム、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、キノロンから選択される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のマイクロカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分のマイクロカプセル化の分野に関する。味覚マスキングの強化および最適な溶出プロファイルを有するマイクロカプセル製剤を得るための新規方法を記載する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分の有効なカプセル化を達成することは、多様な組成物の製造のために重要である。活性成分の微粒子に外部コーティングを個々に施さなければならない場合、マイクロカプセル化技術が用いられる。
【０００３】
マイクロカプセル化法は、微小薬剤コア（微粒子）をポリマー層でコーティングすることから構成される。ポリマーの層形成は種々の技術により、特に、信頼性が非常に高い被覆微粒子が得られると実証された、相分離（あるいはコアセルベーション）によるマイクロカプセル化により達成され得る（Ｍ．キャランチ（M.Calanchi）,「経口剤形の味覚マスキング」（"Taste Masking of oral formulations"）, 薬剤製造インターナショナル（Pharmaceutical Manufacturing International）, pp.139-141, 1996; Ｌ．ドベッティ，Ｓ．デ  ルイージ，（L.Dobetti, S. De Luigi）, 「マイクロカプセル化の発展」（"Developments in Microencapsulation"）, 薬剤の製造とパッケージ法（Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer）, p. 39-40, １２月 1998）。
【０００４】
マイクロカプセルの製造は、個々に被覆される個別の微粒子を例えば５００μｍ以下程度の大きさで得る必要がある点で通常の薬剤コーティング技術とは異なり、目的を達成するためには形成されたマイクロカプセルが凝集することを回避する必要がある。
【０００５】
薬学分野においては、活性成分のマイクロカプセル化は、特に、例えばシロップ、不変または一過性の懸濁液、咀嚼錠、または即時溶解錠（fast melting tablets)等の多粒子薬剤組成物を製造するために適用される。マイクロカプセル化は、苦味、喉やけ、塩辛さ、および局所的な舌の麻痺等を特徴とする薬剤の味覚をマスキングするために特に用いられる。
【０００６】
マイクロカプセル化は、投与後の薬剤放出プロファイルを調節するためにも用いられる。原理的に、味覚マスキングおよび放出制御の機能は、両者ともマイクロカプセル壁の厚みを増加させることにより得られる。結果的に、味覚マスキングされた徐放性マイクロカプセルを製造することは容易であり、これに対して味覚マスキングされた速放性マイクロカプセルを得ることは困難である。それにもかかわらず、この速放型は、特に、薬物動態学および薬力学的な理由から、胃内へ即座に送達されなければならない、不快な味覚を有する薬剤に非常に好適である：許容不可能な味覚を与えることが多い抗生物質（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、ペネム、ペナム、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、キノロン等）が典型的な例であり、これらの抗生物質は、強力な味覚マスキングを必要とすると同時に、作用が迅速に開始することを保証し、腸内細菌叢による妨害を回避するために、胃内へ即座に送達され、吸収されなければならない。
【０００７】
第２の例として、抗炎症薬または鎮痛薬がある。この種の薬剤は、苦味または喉やけを回避するために味覚マスキングを必要とする場合が多いが、同時に、迅速な鎮痛作用を保証するために迅速な吸収が必須である。
【０００８】
第３の例として、狭い吸収口を特徴とする薬剤がある。これらの薬剤は適切な生物学的利用能を保証するために胃腸管の入り口付近（first part）で即時放出が必要とされる。
【０００９】
良好な味覚マスキングを得る目的のため、シーリングポリマーとしてエチルセルロースが好ましく、かつ最も広く用いられている。該ポリマーは効果的な密閉能力を特徴とし、薬剤微粒子上に容易に層形成される；さらに、該ポリマーは毒性の問題がなく、非常に安全な賦形剤である。しかしながら、エチルセルロース被覆微粒子は、良好な味覚マスキングと胃内における高溶出速度とを同時に満たすことはできない。この問題を克服するために、マイクロカプセル壁の厚みを減少させて作製する試みがなされたが（すなわち、より少量のカプセル化ポリマーを用いる）、味覚マスキングは、より薄いコーティングではもはや実現できないため、これは良い解決策ではない。エチルセルロースの代替として、例えば、胃内において高い溶解性を有するコーティングポリマーの使用は、同様に不十分である：実際、これらのポリマーはエチルセルロースの味覚マスキングと同様のレベルを達成するために、より厚みのあるコーティングを必要とする。その結果、非常に低い力価のマイクロカプセルが得られる：これらのマイクロカプセルは、例えば、大きな錠剤またはカプセル剤などのかさばった剤形を必要とし、それゆえ患者の許容性の観点からきわめて大きな問題となる。さらに、エチルセルロースに対しては、個々の小さなサイズの被覆微粒子を得ることはより困難であり、より高い溶解性を有するポリマーは、コーティング処理時に粒子が凝集する問題がある。
【００１０】
現時点では、小さなマイクロカプセルを製造することができ、同時に、良好な味覚マスキング、作用の迅速な開始、および高力価を保証することができるマイクロカプセル化法は存在しない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、エチルセルロースの第１層で薬剤コアをコーティングすること、さらに得られたマイクロカプセルをアクリル系ポリマー層でコーティングすることを特徴とする、マイクロカプセル化法を開示する。得られたマイクロカプセルは、高力価、最適な味覚マスキングを示し、胃内における即時放出を保証する。それゆえ、本発明は、優れた薬学的剤形の製造を可能とし、特に、再構成可能な懸濁液の形態で投与が必要とされる場合でも、胃内への即時送達が必要とされ、不快な味覚を有する特定の薬剤の場合に役立つ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の第１の目的は、以下の：
ａ．  エチルセルロース層で薬剤微粒子をコーティングする工程、
ｂ．  さらに、アクリル系ポリマー層で前記工程ａ．の製品をコーティングする工程
を特徴とする、薬剤を包含するマイクロカプセルの製造方法である。
【００１３】
本方法は、不快な味覚を有し、胃内への即時送達が必要とされる薬剤に特に好適であるが、微粒子形態で得られるいかなる薬剤も、本方法の対象となり得る。本発明の目的のため、「薬剤」という用語はそれらの２つ以上の混合物をも含む。
【００１４】
工程ａ.から個々に被覆されたマイクロカプセルが得られる。コーティング工程ａ.は当該技術分野で既知のマイクロカプセル化技術により達成される。その中で、相分離によるマイクロカプセル化（コアセルベーションによるマイクロカプセル化としても知られている）が好ましい。
【００１５】
既知の相分離方法は、以下に概要されるが、これに限定されない。工程順序（ｉ）分散
：液相（例えば、シクロヘキサンのエチルセルロース溶液）および固相（薬剤粒子）が同時に存在する二相系を作成；（ｉｉ）相分離：コアセルベーション誘導剤（例えば、エポレン（epolene）のようなエチレンポリマー）の作用により第三相が形成される。このコアセルベートと呼ばれる相は、懸濁させた薬剤コアの表面上に拡散する、溶媒中に高濃縮されたポリマー溶液を意味する。その結果、コアセルベートの液滴が凝集し、かつ膜の連続相（ゲル相）で薬剤コアを覆う。液滴の凝集におけるコーティング材料の表面積の減少によりもたらされる、総遊離界面エネルギーの減少により高分子膜の蓄積が促進される；（ｉｉｉ）硬化：液体高分子膜は、懸濁液を室温まで冷却することにより硬化される；（ｉｖ）分離：マイクロカプセルを、凝固により液体媒体から分離させる。次いで、上清を除去し、マイクロカプセルを、相分離剤の残留物を除去するために新鮮な溶媒で洗浄し得る。最終的にマイクロカプセルを濾過、乾燥し、選別した。
【００１６】
工程ａ.を行うのに応用できる他の既知の技術として、流動床コーティングがある。この場合、エチルセルロースコーティングは、ポリマーの有機溶液または水性分散のいずれかの薬学的コア上に噴霧することで実現できる。この選択は、被覆化されるコアの化学的および物理学的特性に厳密に依存する。
【００１７】
続く工程ｂも流動床コーティングにより行われる場合、全ての工程は、工程ａ.から工程ｂへ移るときにコーティング溶液を単に変えることだけで、同じ反応器にて行うことができる点で特に有利である。
【００１８】
工程ａ.の製品は、薬剤を包含するエチルセルロースマイクロカプセルである。得られたマイクロカプセルは、好ましくは１：１〜３０：１、より好ましくは３：１〜１５：１の薬剤／エチルセルロース重量比を有する。本明細書において、薬剤／エチルセルロース重量比をＰＲ（相比）とする。
【００１９】
アクリル系ポリマーのさらなるコーティング（工程ｂ）を施すために、噴霧コーティング技術を用いることが好ましい：本実施形態によると、工程ａ.で得られるマイクロカプセルを流動床で浮遊させ、アクリル系ポリマーの溶液または懸濁液を噴霧する。この溶液または懸濁液を形成するために用いる溶媒は、酸性水系溶媒、水性アルコール溶媒、有機溶媒、またはそれらの混合物であることが好ましい。水性アルコール溶液を用いる場合、溶液の総重量に対して算出した、以下の重量パーセントの組成物：
アクリル系ポリマー：４〜２０％、好ましくは７〜２０％,
アルコール（例えば、エタノール）：３０〜９４％、好ましくは４０〜７５％,
水：０〜４０％、好ましくは１０〜３５％,
微粉化無機物質（例えば、タルク）：２〜２０％、好ましくは、５〜９％,
を含むことが好ましい。
【００２０】
アクリル系ポリマーは、1以上の層形成工程中に偏りなく（indifferently）層形成され得る：後者の場合、多層アクリルコーティングが得られる。
【００２１】
工程ｂの製品は、好適には５重量％〜４０重量％からなるアクリル系ポリマー含有物を有し、このポリマーの至適領域は１０〜２５％であり；工程ｂで用いられるアクリル系ポリマーは、薬学的な使用のためのアクリル系ポリマーの中から選択される：該アクリル系ポリマーは、薬学技術において既知であり、通常、アクリル酸および／またはメタクリル酸の直鎖、分岐、および／または交差ポリマーであって良く；選択されたポリマーは、酸性ｐＨ下で可溶でなければならず（例えば、１ｇが１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解する）；これらのポリマーの代表的な例として、オイドラギット  Ｅ（メタクリル酸ジメチルアミノエチルおよび中性メタクリル酸エステルに基づく陽イオンコポリマー）を含むクラスの製品が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、上述の方法により得られるマイクロカプセルである。本発明の方法により、味覚マスキングされた小さなマイクロカプセル（重量中央粒径として２０〜８００μｍ、好ましくは１００〜４００μｍを含み、力価（すなわち、工程ｂの最終製品１ｇあたりの薬剤ｍｇ）として４００〜９５０ｍｇ／ｇを有し、擬似化胃液試験または酸媒体において３０分以内、好ましくは１０分でマイクロカプセルに包含された薬剤の少なくとも８０％を放出できる）を得ることができる。高レベルの力価は、薬剤含有量を変えずに、より小さな錠剤またはカプセル剤（すなわち、少量のコーティングポリマーを包含する）を提供し、そのため患者にとってより許容可能となり、薬学的に有利な特徴である。コーティングポリマー量の減少は、薬剤コア周辺に濃い粘性溶液を形成することなく、本組成物が水中で溶解できるというさらなる利点を包含する：これは、薬剤の拡散および作用が迅速に開始することの確立をさらに容易にした。得られたマイクロカプセルは、水中における改良された浮遊力の利点、すなわち凝集体を形成しないことを示し、懸濁媒体の表面に浮遊せず、ガラスの側面に付着しない：それゆえ、上記のマイクロカプセルは、例えばエチルセルロースマイクロカプセルの場合に必要とされるような、界面活性剤を用いた別の湿式処理を必要としない。
【００２３】
さらに、得られたマイクロカプセルは、中性または塩基性の水性媒体に懸濁される場合、味覚マスキングの機能を保持する能力を示す。多くの場合、再懸濁された剤形の使用は、投与の簡易性および効率性（例えば、単一用量の袋および即時懸濁（extemporaneous suspension）乾燥粉末としての剤形）を必要とする。
【００２４】
高味覚マスキング／高力価／高溶出速度を同時に実現する、上述のマイクロカプセルは、新規であり、本発明のさらなる目的を示す。さらに、これらのマイクロカプセルは、適切な薬学的賦形剤の存在下、薬学的に適切な剤形（例えば、即時懸濁乾燥粉末、錠剤、ミニ錠剤、マイクロカプセル包含カプセル、単一用量の袋、速崩壊錠、シロップ等）に任意で加工し得る。
【００２５】
本発明の方法およびマイクロカプセルを、苦味または苦味でない味質を有し、速放性が要求される活性成分の多様な味覚マスキングに用いることができる。本発明に有用な活性成分は、抗生物質および抗菌剤（例えば、ケトライド）；抗ウイルス剤、鎮痛剤、麻酔剤、摂食障害剤、抗関節炎症剤、抗喘息剤、抗痙攣薬、抗欝剤、抗糖尿病剤、止瀉剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、制吐剤、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病剤、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙剤、Ｈ２拮抗剤、心血管剤、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、血管拡張剤、ホルモン、催眠剤、免疫抑制剤、筋弛緩剤、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、覚せい剤、鎮静剤、抗偏頭痛薬、抗結核薬、および精神安定剤を含む。一般的に、本方法論に関連する活性剤は苦味または別の不快な味覚を有するため、味覚マスキングが必要である。
【００２６】
本発明を、機能を限定せずに、以下の実験の実施例を参照して説明する。
【実施例１】
【００２７】
実験の部
装置
５Ｌのマイクロカプセル化反応器
空気攪拌器／プロペラ
波除け
恒温槽
棚型乾燥機
流動床
【００２８】
材料
カフェイン
テオフィリン
フルオキセチン
エチルセルロース
ポリエチレン
シクロヘキサン
オイドラギットＥ
微粉化タルク
エタノール
精製水
【００２９】
方法記述
相分離
３０００ｇのシクロヘキサンを５Ｌのジャケット付ステンレス鋼反応器に注ぐ。次いで、ヘリックスにより確実に穏やかに攪拌させながら、一定量の薬剤のエチルセルロースおよびポリエチレンを加えた。
【００３０】
次に、攪拌速度を５００ｒｐｍに増加させた。次いで、システムを、シクロヘキサンにエチルセルロースが可溶となるために８０℃に加熱した。
【００３１】
最終のマイクロカプセルを一晩、４０℃の電気炉で乾燥させ、５００μｍのスクリーンで篩い分けをした。
【００３２】
流動床コーティング
上記の段落に記載の、得られた一定量のマイクロカプセルを、４’’Ｗｕｒｓｔｅｒインサート、プレートタイプＢ、噴霧ノズル１．０ｍｍを備えたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １
流動床に充填し、以下の定性的な組成物：
オイドラギット（登録商標）Ｅ１００
微粉化タルク
エタノール
精製水
を有するコーティング懸濁液を噴霧した。
【００３３】
続いて、コーティング懸濁液の第２層を適用した。最終製品を５００μｍのスクリーンで篩い分けをした。得られたコーティングレベルは、マイクロカプセルの理論的な重量増加として算出した。
残留シクロヘキサン、残留エタノール、および残留ポリエチレンは、薬学的に許容可能な限界内に留まった。
【００３４】
分析方法
溶出速度法（ｉ）：
ＵＳＰパドル９００ｍＬまたは５００ｍＬ、０．１Ｎ  ＨＣｌまたはｐＨ１．２の緩衝液、５０または１００ｒｐｍ、３７℃
試料を、少なくとも３０分間内に所定回数回収した。
１０分および３０分の時点のデータを公表する。
【００３５】
味覚マスキングの評価（ＴＭ）
知覚判断により得られた。
一定量のマイクロカプセルを、適切な水性媒体における懸濁時または懸濁後として評価した。
【００３６】
粒子サイズ分布（ＰＳＤ）
自動篩法を用いる篩分析により行った。篩を備えた8角形デジタル（Ｅｎｄｅｃｏｔｔタイプ）。
【００３７】
光学顕微鏡法（ＰＳＤ）
Ｏｒｔｏｌｕｘ顕微鏡およびＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｓｃｏｐｉｃ  ２顕微鏡により行った。
【００３８】
実験原理
３種の実験セットで行った。
第１のセットでは、コーティング（すなわち、エチルセルロース）のみを適用した。
第２のセットでは、アクリル系ポリマー層のみを適用した。
第３のセットでは、初めに、薬剤微粒子をエチルセルロース層で被覆し、さらに本発明で記載した内容により、アクリル系ポリマー層で被覆した。
【００３９】
結果
【００４０】
【表１】
2005537270.tif 000002
【００４１】
上記結果の評価より、以下のことが明らかである：
・コーティングのレベルが低い場合、溶出速度は非常に速いが、味覚マスキングは許容できない
・コーティングのレベルが高い場合、味覚マスキングの機能は有意に改善するが、放出プ
ロファイルはあまりに遅いので、許容できない。さらに力価
が劇的に低下する
・高いコーティングレベル（溶出速度が有意に低下する）を用いても、場合によって味覚マスキングは許容できない。これは、使用された薬剤の表面積がより大きいことに関連すると考えられる。
・エチルセルロースの適用は、高い割合であっても、粒子サイズ分布は許容可能である。
【００４２】
【表２】
2005537270.tif 000003
【００４３】
上記結果の評価より、以下のことが明らかである：
アクリル系ポリマーの適用は、高い割合であっても刺激された胃液での放出に有意な影響を及ぼさないが、必要とされる味覚マスキングを保証することができない
低いレベルのアクリル系ポリマーを適用しても、凝集現象のために粒子サイズ分布は許容できない結果となった。
この欠点を克服するために、Ｂ２およびＢ３のバッチコーティングを非常に低い噴霧速度で施したが、時間を要する工程となり、本技術の工業的な適用に経済的に適合しなくなった。
上記条件を用いたにもかかわらず、粒子サイズ分布は、凝集物の残留により完全に満足できるものとは考えられなかった。いずれにしても、味覚マスキング機能は十分ではなかった。
【００４４】
【表３】
2005537270.tif 000004
【００４５】
上記結果の評価より、以下のことが明らかである：
・液性媒体にて懸濁させる場合であっても、２層の適用により、マイクロカプセルが味覚を適切にマスキングすることを可能とし、さらに速放性を保証し、かつマイクロカプセルの有意な凝集を回避することもできる。
・さらに全てのコーティング量が相対的に低いため、適切な力価を得る可能性を保証する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】カフェイン、明らかな凝集現象を示す、実験の部で記載したロットＢ１の顕微鏡イメージ。
【図２】テオフィリン、本発明のマイクロカプセルの粒子サイズ分布（ロットＣ２）。
【図３】フルオキセチン、本発明のマイクロカプセルを表わすロットＣ３の顕微鏡イメージ。
【図４】カフェイン、本発明のマイクロカプセルを表わすロットＣ１の顕微鏡イメージ。
【図２】
2005537270.tif 000005
【図１】
2005537270.tif 000006
【図３】
2005537270.tif 000007
【図４】
2005537270.tif 000008
【国際調査報告】
2005537270.tif 000009
2005537270.tif 000010
2005537270.tif 000011
2005537270.tif 000012