(57)【要約】  本発明は、トラスツズマブ単独の治療効果的な量、またはアントラサイクリン系薬剤と合わせたトラスツズマブの治療効果的な量を、心臓毒性を改善するために効果的な量のデクスラゾキサンとの組合せでその必要性のある患者に投与することを含む、ガンの処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラスツズマブの治療効果的な量を、心臓毒性を改善するために効果的な量のデクスラゾキサンとの組合せでその必要性のある患者に投与することを含む、ガンを処置するための方法。
【請求項２】
アントラサイクリン系薬剤と合わせたトラスツズマブの治療効果的な量を、心臓毒性を改善するために効果的な量のデクスラゾキサンとの組合せでその必要性のある患者に投与することを含む、ガンを処置するための方法。
【請求項３】
エピルビシンと合わせたトラスツズマブの治療効果的な量を、心臓毒性を改善するために効果的な量のデクスラゾキサンとの組合せでその必要性のある患者に投与することを含む、ガンを処置するための方法。
【請求項４】
ガンが、ヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現するガンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現するガンが、乳ガン、子宮内膜ガン、膵臓ガン、結腸ガン、卵巣ガン、肺ガン、胃ガン、唾液腺ガン、頭部ガンおよび頸部ガンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ガンが乳ガンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ガンが、ヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現するガンである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現するガンが、乳ガン、子宮内膜ガン、膵臓ガン、結腸ガン、卵巣ガン、肺ガン、胃ガン、唾液腺ガン、頭部ガンおよび頸部ガンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ガンが乳ガンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ガンが、ヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現するガンである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
ヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現するガンが、乳ガン、子宮内膜ガン、膵臓ガン、結腸ガン、卵巣ガン、肺ガン、胃ガン、唾液腺ガン、頭部ガンおよび頸部ガンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ガンが乳ガンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
効果的な量のデクスラゾキサンを投与することを含む、単独で投与されたときにトラスツズマブによって引き起こされる心臓毒性作用を改善するための方法。
【請求項１４】
効果的な量のデクスラゾキサンを投与することを含む、アントラサイクリン系薬剤との組合せで投与されたときにトラスツズマブによって引き起こされる心臓毒性作用を改善するための方法。
【請求項１５】
効果的な量のデクスラゾキサンを投与することを含む、エピルビシンとの組合せで投与されたときにトラスツズマブによって引き起こされる心臓毒性作用を改善するための方法。
【請求項１６】
ａ．第１の単位投薬形態物におけるトラスツズマブおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態物におけるデクスラゾキサンおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；および
ｃ．容器
を含むキット。
【請求項１７】
ａ．第１の単位投薬形態物におけるトラスツズマブおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態物におけるアントラサイクリン系薬剤および医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｃ．第３の単位投薬形態物におけるデクスラゾキサンおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；および
ｄ．容器
を含むキット。
【請求項１８】
ａ．第１の単位投薬形態物におけるトラスツズマブおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態物におけるエピルビシンおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｃ．第３の単位投薬形態物におけるデクスラゾキサンおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；および
ｄ．容器
を含むキット。
【請求項１９】
組合せ調製物の各成分が、同時に、別々に、または連続して投与される、
（ａ）トラスツズマブおよびデクスラゾキサン；および
（ｂ）トラスツズマブ、アントラサイクリン系薬剤およびデクスラゾキサン
からなる群から選択される、心臓毒性を改善するための組合せ調製物。
【請求項２０】
トラスツズマブにより誘導される心臓毒性を改善するための医薬品を製造するときに使用されるデクスラゾキサン。
【請求項２１】
アントラサイクリン系薬剤と一緒にされたトラスツズマブにより誘導される心臓毒性を改善するための医薬品を製造するときに使用されるデクスラゾキサン。
【請求項２２】
エピルビシンと一緒にされたトラスツズマブにより誘導される心臓毒性を改善するための医薬品を製造するときに使用されるデクスラゾキサン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガンを処置するための方法、特に、ヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現するガンを処置するための方法で、トラスツズマブ（trastuzumab）単独の治療効果的な量、またはアントラサイクリン系薬剤と合わせたトラスツズマブの治療効果的な量を、心臓毒性を改善するために効果的な量のデクスラゾキサン（dexrazoxane）との組合せで投与することを含む方法に関する。単独で投与されたとき、またはアントラサイクリン系薬剤との組合せで投与されたときにトラスツズマブによって引き起こされる心臓毒性を改善するための方法もまた本発明の範囲内である。
【背景技術】
【０００２】
トラスツズマブは、細胞型アッセイにおいて大きい親和性（Ｋｄ：５ｎＭ）でヒト表皮増殖因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の細胞外ドメインに選択的に結合する組換えＤＮＡ由来のヒト化モノクローナル抗体である。この抗体は、ＨＥＲ２に結合するネズミ抗体（４Ｄ５）の相補性決定領域とともにヒトフレームワーク領域を含有するＩｇＧ１カッパである。
【０００３】
ＨＥＲ２（またはｃ−ｅｒｂＢ２）プロトオンコジーンは、表皮増殖因子受容体に構造的に関連する１８５ｋＤａの膜貫通受容体タンパク質をコードする。
【０００４】
トラスツズマブは、インビトロアッセイおよび動物モデルの両方において、ＨＥＲ２を過剰発現する、起源が異なる様々なヒト腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されている。さらに、非臨床研究では、アントラサイクリン系薬剤を含むいくつかの化学療法剤との組合せで投与されたとき、トラスツズマブの付加的および相乗的な作用が示されている。
【０００５】
ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現が、乳ガン患者および他の悪性腫瘍患者（子宮内膜、膵臓、結腸、卵巣、肺、胃、唾液腺、ならびに頭部および頸部の腫瘍から生じる悪性腫瘍の患者を含む）において観測されている。乳ガン患者では、ＨＥＲ２の過剰発現は、腫瘍の成長速度が大きいために予後の不良と相関するようである。
【０００６】
単一薬剤としてのトラスツズマブ、または第一選択もしくは第二選択の治療としての化学療法と組み合わせたトラスツズマブの転移性乳ガン（ＭＢＣ）に対する複数機関による大規模な試験において、応答割合は、単一薬剤のトラスツズマブについては１２％から２３％の範囲であり、トラスツズマブおよび化学療法については２５％から６２％の範囲であった。
【０００７】
トラスツズマブは単独では、一般に、十分に許容される薬物である。しかしながら、臨床データの概要は、その使用には、主に左心室および中隔において、心臓収縮機能の進行性低下によって、または筋細胞の重篤な損傷によってさえも、アントラサイクリン系薬剤に関しては臨床的に発現する望ましくない心臓毒性がときには伴うことを示している。
【０００８】
アントラサイクリン系薬剤は、抗新生物性薬剤群における広く知られている化合物クラスであり、これには、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン（４’エピ−ドキソルビシン）、およびイダルビシン（４’デメトキシ−ダウノルビシン）が含まれる。
【０００９】
アントラサイクリン誘導の心臓毒性の組織形態学が、いくつかの動物種では十分に特徴づけられており、ヒトでの組織形態学とよく似ている。心筋症は、筋細胞の多病巣性空胞性変性によって特徴づけられる。筋小胞体および横細管の拡張もまた記載されている。トラスツズマブに関しては、心筋の損傷が、一般には、左心室および中隔においてより明かである。アントラサイクリン誘導の心臓毒性の基礎となる機構は確実には明らかにされていないが、かなりの証拠が集まっており、それらは、心筋症が、主として、鉄に依存するフリーラジカルの酸化的ストレスのためであることを示している。
【００１０】
アントラサイクリン系薬剤に伴う心筋症の危険性は、ヒトにおけるこのクラスの化学療法剤の最適な使用に対する制限を表している。その結果、多くの研究が、心筋症の発症を防止するか、または低下させる潜在的な解毒剤の同定および特徴づけに向けられている。なかでも、デクスラゾキサン（これはまたＩＣＲＦ−１８７としても知られている）は、エチレンジアミン四酢酸に構造的に関連するビス−ジケトピラジン誘導体であり、アントラサイクリン系化合物により実験動物およびヒトにおいて誘導される心臓毒性を改善することにおいて効果的であることが示されている。デクスラゾキサンがアントラサイクリン誘導の心臓毒性を低下させる機構は完全には解明されていないが、この化合物は、他のフリーラジカルスカベンジャーとは異なり、ＤＮＡおよび膜の標的に結合し得る薬物−鉄複合体を特異的に破壊することが考えられ、これに関して、後者が、ヒドロキシルラジカルに対する供給源として作用する。また、デクスラゾキサンは、外因的な鉄をも効果的にキレート化することが予想され得る。
【００１１】
Ｓｐｅｙｅｒの米国特許第５，２４２，９０１号および同第５，７４４，４５５号には、デクスラゾキサンを使用することによってアントラサイクリン誘導の心臓毒性を防止をする方法、そして、デクスラゾキサンおよびアントラサイクリン系薬剤を投与することによってガンを処置する方法が開示される。
【００１２】
Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎの米国特許第４，２７５，０６３号には、ヒトにおける肉腫およびリンパ肉腫および白血病の退行および一時的軽減を助けるための抗ガン性の医薬組成物が開示される。治療効果的な量の組成物により、デクスラゾキサンの退行および一時的軽減が助けられる。
【００１３】
心臓毒性の増大した発生率および重篤度が、アントラサイクリン系薬剤とともにトラスツズマブを同時または連続的のいずれかで受けている患者において観測されていた。
【００１４】
いくつかの研究が、トラスツズマブにより誘導される心臓毒性の性質を理解するために着手されているが、その作用機構、ならびに、トラスツズマブがアントラサイクリン系薬剤の心臓毒性作用を強化する機構は依然として不明であり、完全には解明されてない。
【００１５】
単独またはアントラサイクリン系薬剤との組合せでのトラスツズマブの完全な潜在的な可能性を、これらの薬物の抗腫瘍活性に実質的な影響を及ぼすことなく心臓毒性の危険性を低下させることによって利用することは非常に望ましい。
【００１６】
従って、単独またはアントラサイクリン系薬剤との組合せで投与されたトラスツズマブにより誘導される心臓毒性を改善するための治療法がこの分野では求められている。
【００１７】
今回、デクスラゾキサンは、トラスツズマブにより誘導される心臓損傷に対してだけでなく、アントラサイクリン系薬剤とのその同時投与または連続投与によって引き起こされる心筋損傷に対してもまた心臓保護効力を有し得ることが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の目的の１つは、トラスツズマブの治療効果的な量を、心臓毒性を改善するために効果的な量のデクスラゾキサンとの組合せでその必要性のある患者に投与することを含む、ガンを処置するための方法を提供することである。
【００１９】
本発明にはさらに、アントラサイクリン系薬剤と合わせたトラスツズマブの治療効果的な量を、心臓毒性を改善するために効果的な量のデクスラゾキサンとの組合せでその必要性のある患者に投与することを含む、ガンを処置するための方法が含まれる。
【００２０】
本明細書中で使用される用語「ガン」は、別途示されない場合、ヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現するガンを意味し、例えば、乳ガンおよび他の悪性腫瘍（これには、子宮内膜、膵臓、結腸、卵巣、肺、胃、唾液腺、ならびに頭部および頸部の腫瘍から生じる悪性腫瘍が含まれる）などを意味する。乳ガン患者では、ＨＥＲ２の過剰発現は、腫瘍の成長速度が大きいために予後の不良と相関するようである。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「アントラサイクリン（系薬剤）」は、別途示されない場合、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン（４’エピ−ドキソルビシン）およびイダルビシン（４−デメトキシ−ダウノルビシン）を意味する。本発明による特に好ましいアントラサイクリン系薬剤はエピルビシンである。
【００２２】
本発明のさらなる目的により、ガンを処置するための方法で、エピルビシンと合わせたトラスツズマブの治療効果的な量を、心臓毒性を改善するために効果的な量のデクスラゾキサンとの組合せで投与することを含む方法が提供される。
【００２３】
単独で投与されたときにトラスツズマブによって引き起こされる心臓毒性作用を改善するための方法もまた本発明の範囲内である。
【００２４】
さらなる局面において、本発明は、アントラサイクリン系薬剤（特にエピルビシン）と組み合わせて投与されたときにトラスツズマブによって引き起こされる心臓毒性作用を改善するための方法に関する。
【００２５】
別の局面において、本発明は、トラスツズマブにより誘導される心臓毒性を改善する際に使用される医薬品を製造するときにおけるデクスラゾキサンの使用に関する。
【００２６】
さらに別の局面において、本発明は、アントラサイクリン系薬剤（特にエピルビシン）と一緒にトラスツズマブにより誘導される心臓毒性を改善する際に使用される医薬品を製造するときにおけるデクスラゾキサンの使用に関する。
【００２７】
処置の有効性は、単独またはアントラサイクリンクラスの代表的化合物（例えば、エピルビシン）との組合せで投与されたときの組換えネズミ抗ＨＥＲ２抗体（ｒｍｕＡｂ）の心臓毒性能を評価するための管理された前臨床試験によって実験的に決定することができる。有効性が確認されているマウスモデル（例えば、Ｂｅｒｔａｚｚｏｌｉマウスモデル）を前臨床試験において使用することができる。前臨床試験はまた、組換え抗体およびアントラサイクリン系薬剤による心臓に対する単一作用および混合作用のデクスラゾキサンによる心臓毒性の改善を確認するために使用することができる。トラスツズマブはヒトおよび霊長類のＨＥＲ２に対して特異的であるために、トラスツズマブに代わるネズミＨＥＲ２抗体の使用が必要とされる。心臓毒性の徴候および症状を軽減することにおける組合せ治療の効力が、デクスラゾキサンを用いない治療と比較される。
【００２８】
下記プロトコルにより、本発明の範囲が例示されるが、本発明の範囲は限定されない。
【００２９】
プロトコルスキーム
研究題目：Ｂｅｒｔａｚｚｏｌｉマウスモデルにおける単独またはエピルビシンとの組合せでの組換えネズミ抗ＨＥＲ２抗体により誘導される心臓毒性に対するデクスラゾキサンの作用
【００３０】
背景および目的：トラスツズマブは、ＨＥＲ２を過剰発現する乳ガンの処置のために臨床的に使用されている組換えヒト化抗ＨＥＲ２抗体である。ヒトにおいて、トラスツズマブは、それ自体で心臓毒性をもたらすこと、そしてドキソルビシンおよびエピルビシン（ｅｐｉ）によりもたらされる心筋損傷を悪化させることが報告されている。デクスラゾキサン（ｄｅｘ）は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に構造的に関連するビス−ジケトピラジン誘導体であり、他の活性のなかでも、上記のアントラサイクリン系薬剤により誘導される心臓毒性を改善することにおいて効果的であることが示されている。本研究の目的は、有効性が確認されているマウスモデルにおいて単独またはｅｐｉとの組合せで投与されたときの組換えネズミ抗ＨＥＲ２抗体（ｒｍｕＡｂ）の心臓毒性作用を確認することであり、そして、ｄｅｘが心臓に対するそれらの単一毒性作用および混合毒性作用を改善することができるかどうかを確認することである。
【００３１】
動物／群：１５匹のＣｒｌ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）ＢＲ雌マウス（処置開始時において約４週齢）が使用される。
【００３２】
試験およびコントロールに関する項目および配合物：ｅｐｉおよびｒｍｕＡｂは、要求される濃度で規定生理的食塩水（生理的食塩水）および注射用蒸留水（水）にそれぞれ溶解される。ｄｅｘは、要求される濃度で、Ｍ／６の乳酸ナトリウムに溶解される。コントロールの動物には、上記のビヒクルが単独で与えられる。
【００３３】
用量レベルおよび正当化：ｅｐｉについては５ｍｇ／ｋｇ／日の用量およびｄｅｘについては５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量（１：１０のｅｐｉ／ｄｅｘ比）が、マウスにおける以前の心臓毒性研究の結果に基づいて選択される。５ｍｇ／ｋｇ／日のｅｐｉは、適度／顕著な心臓毒性を誘導することが予想され、５０ｍｇ／ｋｇ／日のｄｅｘは、ｅｐｉによりもたらされる心筋損傷をわずかに減少させることが予想される。ｒｍｕＡｂの２つの用量が、上記マウス系統におけるその毒性および心臓毒性能を評価するために行われた２つの予備的研究の結果に基づいて決定される。
【００３４】
投与経路：ｅｐｉ、ｄｅｘおよびｒｍｕＡｂについて尾静脈を介した静脈内。
【００３５】
研究期間および処置スケジュール：ｅｐｉおよびｄｅｘについては、第１週、第２週、第５週、第６週および第７週において１週間に２回。ｒｍｕＡｂについては、７週間にわたり１週間に２回。ｄｅｘはｅｐｉの３０分前に与えられる。第１週、第２週、第５週、第６週および第７週におけるｅｐｉ／ｄｅｘとｒｍｕＡｂとの間の投与間隔は、同じマウスモデルにおける研究Ｎｏ．２の結果に基づいて決定される。おそらくは、ｒｍｕＡｂはｅｐｉの後に与えられる。陰性コントロール群および陽性コントロール群（群１から群４）において、乳酸塩、生理的食塩水および水が、それぞれの化合物のために採用された処置スケジュールに従って投与される。生存した動物は、４週間の観察期間が終了した後に屠殺される。
【００３６】
実験群：
１．乳酸塩＋生理的食塩水＋水
２．乳酸塩＋ｅｐｉ＋水
３．乳酸塩＋生理的食塩水＋ｒｍｕＡｂ低用量
４．乳酸塩＋生理的食塩水＋ｒｍｕＡｂ高用量
５．乳酸塩＋ｅｐｉ＋ｒｍｕＡｂ低用量
６．乳酸塩＋ｅｐｉ＋ｒｍｕＡｂ高用量
７．ｄｅｘ＋生理的食塩水＋ｒｍｕＡｂ低用量
８．ｄｅｘ＋生理的食塩水＋ｒｍｕＡｂ高用量
９．ｄｅｘ＋ｅｐｉ＋ｒｍｕＡｂ低用量
１０．ｄｅｘ＋ｅｐｉ＋ｒｍｕＡｂ高用量
【００３７】
臨床観察および死後検査：死亡率、臨床的徴候および一般的状態が毎日記録され、体重が毎週記録される。死亡動物および屠殺動物は検死される。各動物の心臓が取り出され、直ちにパラホルムアルデヒドに入れられ、重量が測定される。固定処理後、心臓は、組織化学的検査のために、プラスチック樹脂に包埋されて、切片化され、染色される。心筋症は、定性的／定量的スコアに従って心筋病変の重篤度および程度をスコア化することによって評価される。心臓平均総スコア（ＭＴＳ）および心臓重量が統計学的に比較される。
【００３８】
処置の有効性はまた、単独またはアントラサイクリンクラスの代表的化合物（例えば、エピルビシン）との組合せで投与されたときのトラスツズマブまたは抗ＨＥＲ２ペプチドのインビトロ心臓毒性能を評価するための実験によって実験的に決定することができる。インビトロで心臓毒性の徴候を防止することにおけるデクスラゾキサンの効力が、デクスラゾキサンを用いない処置と比較される。
【００３９】
下記プロトコルにより、本発明の範囲が例示されるが、本発明の範囲は限定されない。
【００４０】
プロトコルスキーム
研究題目：ヒトおよびマウスの心筋細胞の「インビトロ」培養物における単独またはドキソルビシンとの組合せでのトラスツズマブにより誘導される心臓毒性に対するデクスラゾキサンの作用
【００４１】
背景および目的：トラスツズマブは、ＨＥＲ２を過剰発現する乳ガンの処置のために臨床的に使用されている組換えヒト化抗ＨＥＲ２抗体である。ヒトにおいて、トラスツズマブは、それ自体で心臓毒性をもたらすこと、そしてドキソルビシン（ｄｏｘｏ）によりもたらされる心筋損傷を悪化させることが報告されている。デクスラゾキサン（ｄｅｘ）は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に構造的に関連するビス−ジケトピラジン誘導体であり、他の活性のなかでも、アントラサイクリン系薬剤により誘導される心臓毒性を改善することにおいて効果的であることが示されている。本研究の目的は、「インビトロ」培養物モデルにおいて単独またはｄｏｘｏとの組合せで投与されたときのトラスツズマブの心臓毒性作用を確認することであり、そして、ｄｅｘが、同じモデルにおけるそれらの単一毒性作用および混合毒性作用を改善することができるかどうかを確認することである。
【００４２】
ヒト心筋細胞のインビトロ培養：細胞がＢｉｏＷｉｔｔａｋｅｒにより提供される（カタログ番号ＣＣ−２５８２）。細胞は、ＨＥＲ２の発現および機能性について特徴づけが行われる。
【００４３】
マウス心筋細胞のインビトロ培養：マウス心筋細胞の初代培養物が、以前の記載（Ｃｒｏｎｅら（２００２）、ＥｒｂＢ２は拡張型心筋症の防止において不可欠である、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、８：４５９〜４６５）のようにマウスから調製される。培養物は、ＨＥＲ２の発現および機能性について特徴づけが行われる。マウス心筋細胞の「インビトロ」培養物におけるトラスツズマブによるＨＥＲ２の阻害が確認される。トラスツズマブが効果的でない場合、抗ＨＥＲ２ペプチドが合成される。
【００４４】
試験項目：実験が、ドキソルビシン（ｄｏｘｏ）、トラスツズマブおよび／または抗ＨＥＲ２ペプチド（ＡＨＰ）、ならびにデクスラゾキサン（ｄｅｘ）を使用して行われる。
【００４５】
細胞系の有効性確認：ヒト心筋細胞培養物およびマウス心筋細胞培養物はともに、発表された結果（ＳｕｚｕｋｉおよびＭｉｙａｕｃｈｉ（２００１）、心筋細胞におけるドキソルビシンの細胞毒性を防止するためのＥＴ−１の新規な薬理学的作用、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２８０：Ｒ１３９９〜Ｒ１４０６）を再現することによって有効性が確認される。ＳｕｚｕｋｉおよびＭｉｙａｕｃｈｉは、心筋細胞の初代培養物におけるｄｏｘｏの毒性作用を明らかにしている。
【００４６】
用量および暴露時間：用量および暴露時間は、細胞培養物の感受性に基づいて実験時に設定される。
【００４７】
評価されるべき終了点：心臓毒性を明らかにするために測定され得る考えられる「インビトロ」終点には、
・乳酸デヒドロゲナーゼの放出（ＬＤＨ）
・テトラゾリウム塩の還元（ＭＭＴ）
・筋性α−アクチンの検出
・空胞形成
・アポトーシスの誘導
・培養物の収縮性
・電子顕微鏡観察による評価
がある。
【００４８】
実験計画：細胞を、トラスツズマブ（またはＡＨＰ）、ｄｏｘｏおよびｄｅｘ単独で処置する。ｄｅｘの可能な保護作用が、トラスツズマブ（もしくはＡＨＰ）またはｄｏｘｏとの組合せでｄｅｘの種々のスケジュールおよび濃度を用いて心筋細胞をさらすことによって調べられる。これらの結果に基づいて、ｄｅｘが、トラスツズマブおよびｄｏｘｏを用いた混合処置により誘導される心臓毒性から保護するかどうかを明らかにするために、さらなる実験が設計され、行われる。
【００４９】
上記の研究によって得られる結果は、トラスツズマブ単独、またはアントラサイクリンクラスに属する薬物との組合せでのトラスツズマブにより誘導される心臓毒性を改善することにおけるデクスラゾキサンの有効性を明らかにするために有用であり得る。
【００５０】
上記の方法において、患者におけるトラスツズマブの治療効果的な量は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ）であり得る；アントラサイクリン系薬剤は約０．１ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２（好ましくは約０．５ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２）であり得る；デクスラゾキサンはデクスラゾキサン：アントラサイクリン比が約１：１から約１００：１（好ましくは約５：１から約３０：１）であり得る。
【００５１】
しかしながら、投与される治療的投薬量は、処置される状態の重篤度および選ばれた投与経路を含む関連する状況を考慮して医師により決定されることが理解される。従って、上記の投薬量範囲は、本発明の範囲を決して限定することを意図しない。
【００５２】
デクスラゾキサンは、トラスツズマブに関して、または選択されたアントラサイクリン系薬剤に関して、任意の所望する順序で、別々に、または連続して、または同時に投与することができる。
【００５３】
単独またはアントラサイクリン系薬剤との組合せでトラスツズマブを投与することによって引き起こされる心臓毒性作用を改善するために同時に、または別々に、または連続して投与される組合せ調製物もまた、本発明の範囲内である。
【００５４】
本発明は、同時または別々に投与され得る２つ以上の有効成分の組合せを用いた処置に関するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキット形態に組み合わせることにも関する。キットは、２つまたは３つの別個の医薬組成物、すなわち、トラスツズマブおよび／またはアントラサイクリン系薬剤およびデクスラゾキサンを含む。キットは、分けられたボトルまたは区分化されたホイルポケットなどの、これらの別個の組成物を収容するための容器を含む。しかしながら、これらの別個の組成物はまた、単一の非区分化容器に収容され得る。
【００５５】
下記のもの：
ａ．第１の単位投薬形態物におけるトラスツズマブおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態物におけるデクスラゾキサンおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；および
ｃ．容器
を含むキットもまた、本発明の範囲内である。
【００５６】
下記のもの：
ａ．第１の単位投薬形態物におけるトラスツズマブおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態物におけるアントラサイクリン系薬剤および医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｃ．第３の単位投薬形態物におけるデクスラゾキサンおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；および
ｄ．容器
を含むキットもまた、本発明の範囲内である。
【００５７】
特に、下記のもの：
ａ．第１の単位投薬形態物におけるトラスツズマブおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態物におけるエピルビシンおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；
ｃ．第３の単位投薬形態物におけるデクスラゾキサンおよび医薬適合性のキャリアまたは希釈剤；および
ｄ．容器
を含むキットもまた、本発明の範囲内である。
【００５８】
本発明による医薬組成物は、例えば、非経口投薬形態物、経口投薬形態物または経皮投薬形態物として調製することができる。
【００５９】
医薬適合性のキャリアを含有する本発明の組成物は、賦形剤を薬物または治療剤と混合することを含む広く知られている製薬技術のいずれかによって調製することができる。
【００６０】
本明細書中で使用される用語「改善する」は、別途示されない場合、そのような用語が適用される障害もしくは状態の進行を逆戻りさせること、軽減すること、阻害すること、またはそのような障害もしくは状態の症状の１つ以上を防止することを意味する。好ましい局面において、用語「改善する」は、防止することを意味する。
【国際調査報告】
2005515182.tif 000002
2005515182.tif 000003
2005515182.tif 000004
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