(57)【要約】本発明は、多型性上皮ムチン（PEM）に選択的に結合する、モノクローナル抗体HMFG-1のような(i)放射線標識した抗体、及び、タキソテール（登録商標）のような(ii)化学療法薬を含む、治療システムに関する。本放射線標識した抗体及び化学療法薬は、他のものと組み合わせて投与することにより、相乗的な治療効果が得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構成要素(i)放射線標識した抗体、及び、構成要素(ii)化学療法薬の組み合わせを含み、前記抗体が多型性上皮ムチン（PEM）に選択的に結合する、腫瘍を治療するための治療システムであり；
放射線標識された抗体及び化学療法薬をお互いに組み合わせて投与する、腫瘍の治療に使用するために構成要素(i)及び(ii)を供給する治療システム。
【請求項２】
前記抗体治療を、化学療法薬を用いた治療よりも先に行う、請求項１記載の治療システム。
【請求項３】
化学療法薬治療を、前記抗体を用いた治療よりも先に行う、請求項１記載の治療システム。
【請求項４】
前記抗体がヒト化されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項５】
前記抗体がHMFG-1である、請求項４に記載の治療システム。
【請求項６】
前記化学療法薬が、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン及びシスプラチンの少なくとも1つから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項７】
前記化学療法薬がドセタキセルである、請求項６記載の治療システム。
【請求項８】
前記化学療法薬が、ゲムシタビン、シクロホスファミド及びビンクリスチンの少なくとも1つから選択される、請求項１から５のいずれか一項記載の治療システム。
【請求項９】
前記腫瘍が、以下に示す疾患：乳癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、膀胱癌及び頭頸部癌のような扁平上皮癌の少なくとも1つと関連している、請求項１から８のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項１０】
構成要素(i)放射線標識した抗体、及び、構成要素(ii)化学療法薬の組み合わせを腫瘍に曝すことを含み、前記抗体が多型性上皮ムチン（PEM）に選択的に結合する、腫瘍を治療する方法。
【請求項１１】
前記抗体治療を、化学療法薬を用いた治療よりも先に行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化学療法薬治療を、前記抗体を用いた治療よりも先に行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体がヒト化されている、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体がHMFG-1である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学療法薬が、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン及びシスプラチンの少なくとも1つから選択される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化学療法薬がドセタキセルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化学療法薬が、ゲムシタビン、シクロホスファミド及びビンクリスチンの少なくとも1つから選択される、請求項１０から１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記腫瘍が、以下に示す疾患：乳癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、膀胱癌及び頭頸部癌のような扁平上皮癌の少なくとも1つと関連している、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
癌を治療するための治療システムの作製における、抗体が多型性上皮ムチン（PEM）に選択的に結合する、構成要素(i)放射線標識した抗体、及び、構成要素(ii)化学療法薬の組み合わせの使用。
【請求項２０】
前記抗体がヒト化されている、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記抗体がHMFG-1である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記化学療法薬が、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン及びシスプラチンの少なくとも1つから選択される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記化学療法薬がドセタキセルである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記化学療法薬が、ゲムシタビン、シクロホスファミド及びビンクリスチンの少なくとも1つから選択される、請求項１９から２１のいずれか一項記載の使用。
【請求項２５】
前記腫瘍が、以下に示す疾患：乳癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、膀胱癌及び頭頸部癌のような扁平上皮癌の少なくとも1つと関連している、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
実質的に、1以上の実施例に記載されている治療システム。
【請求項２７】
実質的に、1以上の実施例に記載されている治療方法。
【請求項２８】
1以上の実施例に実質的に記載されている、癌を治療するための治療システムの作製において、抗体が多型性上皮ムチン（PEM）に選択的に結合する、構成要素(i)放射線標識した抗体、及び、構成要素(ii)化学療法薬の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌を治療する物質及び方法に関する。特に、本発明は、化学療法薬との組み合わせによる、多型性上皮ムチン（polymorphic epithelial mucin(PEM)）と選択的に結合する、放射線標識した抗体の投与を含む治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
DeNardo et al. (April 1997) P.N.A.S. USA 94 pp.4000-4004には、乳癌のマウスモデルにおいて、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）投与前6又は24時間に、イットリウム90で標識したキメラL6抗体（90Y-ChL6）を投与することによって、相乗的な治療効果が得られると記載されている。しかしながら、タキソール（登録商標）を90Y-ChL6投与前24−27時間に投与しても、如何なる相乗的な効果も見られなかった。
【０００３】
DeNardo et al.は以下のように結論付けた：90Y-ChL6及びタキソール（登録商標）を、治療効果を増大させるように連続して投与することができる。投与後、時間とともに、循環しながら90Y-ChL6は悪性細胞に結合し、結合しなかった90Y-ChL6は正常な組織から除去される。それ故、正常な組織への照射はほとんど生じず、腫瘍への照射が持続するので、そのうちに“窓”が存在するようになる。この窓により、タキソール（登録商標）、迅速に腫瘍に取り込まれる小分子、は標的である悪性細胞上で90Y-ChL6の治療効果を増進する。タキソール（登録商標）の投与のための最適な時間は、90Y-ChL6投与後6−24時間である。    
【０００４】
ChL6は、ヒトIgG定常領域及びマウスモノクローナル抗体(mAb)L6のFab’領域からなる。ChL6は、ヒト乳癌、大腸癌、卵巣癌及び肺癌上で高頻度に発現している膜内在性糖蛋白質と反応する。
【０００５】
Gilliesは、“Magic bullets: an update on therapeutic antibodies”, London 27th to 28th June 2001で、125I-KS-IL2（ヨウ素125標識KS抗体IL-2融合）及びタキソール（登録商標）で処理したCT26-EpCAM皮下腫瘍によって、免疫治療を化学療法治療の後24時間で投与した場合、相乗的な効果を有する2つの治療を示すことが報告された。このことから、彼は、「最適な化学療法の投与によって腫瘍の侵入圧を下げ、免疫サイトカインの標的とすることを増大させる」と結論付けた。このことは、言い換えれば、化学治療、例えばタキソール（登録商標）は、免疫治療前に、投与すべきである、ということである。
【特許文献１】WO 01/74905
【非特許文献１】DeNardo et al. (April 1997) P.N.A.S. USA 94 pp.4000-4004
【非特許文献２】Magic bullets: an update on therapeutic antibodies”, London 27th to 28th June 2001
【非特許文献３】Taylor-Papadimitriou et al., (1981), Int. J. Cancer 28 pp.17-21
【非特許文献４】Gendler et al., (1988), J. Biol. Chem. 236 pp.12820-12823
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それ故、DeNardo及びGilliesは両人とも、投与の順番は、化学療法及び免疫療法の組み合わせの効果にとって重要であると示している。しかしながら、彼らは、化学療法薬及び免疫療法薬の最も有用な投与の順番については意見が分かれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
抗癌剤及び治療方法に対する研究は引き続き、激しく行われている。本発明は、更なる癌治療の薬及び方法を供給することを目指すものである。
【０００８】
本発明者は、相乗的な殺腫瘍効果が、多型性上皮ムチン（PEM）に選択的に結合する放射線標識した抗体と化学療法薬を組み合わせた治療によって得ることができることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
PEMは、ヒト乳脂肪グロブリンの構成要素である。PEMは、複数の体組織における細胞で発現しており、尿中にも見られる。重要なことには、PEMは上皮癌細胞（特に子宮、胃、大腸及び膵臓癌細胞）で発現することが知られている。    
【００１０】
好ましい化学療法薬は、タキソール（登録商標）の半合成アナログである、抗癌薬タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）である。タキソテール（登録商標）の概要として、J F Fabre et al. (1995) Drugs Future, 20, pp.464-471を参照せよ。合成及び構造として、M Colin et al. US4924012(to Rhone-Poulenc Sante)を参照せよ。抗癌活性として、Riou et al. (1992) Biochem. Biophys Res. Commun. 187, pp. 164-170を参照せよ。タキソテール（登録商標）はPhone-Poulenc Roberから市販されている。他の好ましい化学療法薬には：シスプラチン(Faulding)、シクロホスファミド(Pharmacia and Upjohn)、ビンクリスチン(Faulding)及びゲムシタビン(Lilly)がある。
【００１１】
PEMに結合するモノクローナル抗体は既によく知られているが、いずれにせよ、モノクローナル抗体技術に関連する今日の技術を用いれば、大部分の抗原に対して抗体を調製することができる。選択された抗原に対する適切なモノクローナル抗体は、既知の手法によって調製できる。このことは、例えば、“Monoclonal Antibodies: A manual of techniques”, H Zola (CRC Press, 1988) 及び“Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications”, J G R Hurrell (CRC Press, 1982)及び“Antibody Engineering, A Practical Approach”, J McCafferty et al., ed (IRL Press, 1996)に記載されている。
【００１２】
WO 01/74905には、選択的にPEMに結合する抗体を開示しており、本発明と一致して有用である。
【００１３】
好ましくは、抗体は、Imperical Cancer Research Fund, Englandから購入できる、HMFG-1である。より好ましくは、抗体は、ヒト化HMFG-1である。このような抗体は、WO 92/04380に開示されている。
【００１４】
HMFG抗体は、脱脂した状態の、ヒトの乳脂肪グロブリン（HMFG）を用いて調製される（Taylor-Papadimitriou et al., (1981), Int. J. Cancer 28 pp.17-21及びGendler et al., (1988), J. Biol. Chem. 236 pp.12820-12823を参照せよ）。
【００１５】
HMFG-1モノクローナル抗体は、多型性上皮ムチン（PEM）と呼ばれる、HMFGの特定のコンポーネントに結合する。結合には、muc-1遺伝子産物の20アミノ酸タンデムリピート内のアミノ酸配列APDTRを含んでいると考えられる。
【００１６】
“ヒト化抗体”には、フレームワーク領域が主にヒト由来のアクセプターモノクローナル抗体に由来し、少なくとも1つの相補性領域（CDR）がヒト又はヒト以外に由来してもよいドナーモノクローナル抗体（例えば、マウスのモノクローナル抗体とすることができる）に由来する、少なくとも1つの鎖を有するモノクローナル抗体を含む。
【００１７】
好ましくは、ヒト化モノクローナル抗体の両鎖のCDRsは、PEMに特異性を有するドナーモノクローナル抗体を用いる。
【００１８】
有利なことには、CDR移植（言い換えればヒト化）鎖には、PEMに特異性を有するドナー抗体由来のCDRsを、2つ又は3つ全て含む。
【００１９】
都合の良いことには、ヒト化モノクローナル抗体は、唯一ヒトのフレームワーク残基及びPEMに特異性を有するドナー抗体由来のCDRsを含む。
【００２０】
しかしながら、ヒト化抗体の特異性を維持し最適にするために、ドナー抗体中の同等の残基に対応するように、フレームワーク領域内の1以上の残基を変更することが必要であることは、この分野における当業者にとっては当然のことであろう。  
【００２１】
都合の良いことには、ヒト化抗体のフレームワーク領域は、ヒトIgGモノクローナル抗体に由来する。
【００２２】
ヒト化モノクローナル抗体の調製方法は、当業者によく知られており、例えば、Jones et al., (1986) Nature 321 pp.522-525, Riechmann et al. (1988) Nature 322 pp.323-327, Verhoeyen et al. (1988) Science 239 pp.1534-1536及びEP 239 400(to Winter)を参照せよ。
【００２３】
“抗体”には、抗体フラグメント及び抗原結合分子を含む。これらの分子には、Fabのような分子（Better et al (1988) Science 240, 1041）；Fv分子（Skerra et al (1988) Science 240, 1038）；VH及びVLパートナードメインがフレキシブルなオリゴペプチドによって結合している一本鎖Fv(ScFv)分子（Bird et al (1988) Science 242, 423; Huston et al (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5879）及び単離したVドメインを含むシングルドメイン抗体（dAbs）（Ward et al (1989) Nature 341, 544）を含む。特異的な結合部位を保持する抗体フラグメントの合成に含まれる手法の一般的な概論は、Winter & Milstein (1991) Nature 349, 293-299に見出すことができる。
【００２４】
“ScFv分子”とは、VH及びVLパートナードメインがフレキシブルなオリゴペプチドを介して結合している分子を意味する。
【００２５】
完全な抗体ではなく、抗体フラグメントを用いる利点は、いくつかある。小さなサイズのフラグメントによって、固形組織へ侵入しやすくするというように、薬理学的特性を改良することができる。補体の結合のような、完全な抗体のエフェクター機能を除去できる。Fab、Fv、ScFv及びdAb抗体フラグメントは全て大腸菌内で発現し分泌させることができ、このため、大量の前記フラグメントを容易に産生することができる。
【００２６】
完全な抗体、及びF(ab’)2フラグメントは、“二価”(“bivalent”)である。“二価”とは、前記抗体及びF(ab’)2フラグメントが2つの抗原結合部位を有することを意味する。対照的に、Fab、Fv、ScFv及びdAbフラグメントは、1つの抗原結合部位を有する、一価である。
【００２７】
抗体及び化学療法薬剤治療に関する“他のものと組み合わせる”は、抗体及び化学療法薬を同時に投与することだけではなく、別々に順次投与することも意味することを含む。
【００２８】
好ましくは、抗体又は化学療法薬のどちらかを最初に投与して、0と24時間の間ごとに、抗体及び化学療法薬を投与することを意味することを含む。
【００２９】
“選択的に結合”は、当該抗体が表面にPEMを提示している細胞に特異的に結合し、PEMを提示しない細胞には結合しないことを意味することを含む。
【００３０】
“治療”には、腫瘍サイズを減じ、及び／又は、腫瘍の増殖を減じ、及び／又は、防ぎ、及び／又は、腫瘍を死滅させることを意味することを含む。
【実施例】
【００３１】
本発明の側面を体現する実施例を、以下に記す図を参照して記載する。
【００３２】
（実施例１：組み合わせ治療によって、腫瘍を3倍にする時間が顕著に増すこと。）
Materials & methods
細胞ライン
多型性上皮ムチン（PEM）を発現しているヒトの大腸腫瘍細胞ラインHT29、及び、ヒトの膀胱腫瘍細胞ラインHT1375を、空気中の5％二酸化炭素の加湿された雰囲気下で、10％牛胎児血清を加えた、100 U・ml-1のペニシリン及び100 ug・ml-1のストレプトマイシンを含むRPMI 1640組織培地で培養した。HT1376は、European Collection of Animal Cell Cultures (ECACC no. 87032402)から得られたヒトの膀胱癌細胞ラインである。HT29は、European Collection of Animal Cell Cultures (ECACC no. 91072201)から得られたヒトの大腸癌細胞ラインである。
【００３３】
抗体
抗PEM抗体、HMFG1、の完全にヒト化されたバージョンは、Lonza, Slough, UKによって調製された。このヒト化HMFG1(hHMFG1)を、BioInvent, Swedenによって、キレート剤CITC-DPTAと結合させた。
【００３４】
放射線標識
室温で30分間、酢酸バッファー(pH5.5)中で、CITC-DTPA結合hHMFG1を90Yで放射線標識した。最終EDTA濃度が5 mMになるように、EDTA二ナトリウムを反応混合液に加え、室温で約10分間放置した。その後、放射線標識した蛋白質をサイズ排除クロマトグラフィーで精製し、蛋白質を含有する画分をプールした。    
【００３５】
動物モデル
マウス
雌のMF1胸腺欠損ヌード(nu/nu)マウスを、本研究を通して用いた。このマウスは、St. George’s Hospital Medical SchoolのBiological Research Facilityで飼育され、滅菌フィルターを組み込んだ籠で飼育し、放射線照射した食事及び滅菌水を与え続けた。腫瘍は、右横腹へ5×106細胞を皮下注射して調製した。  
【００３６】
組み合わせ治療
薬の保存溶液：タキソテール（Aventis）、シスプラチン（Faulding）、シクロホスファミド（Pharmacia and Upjohn）、ビンクリスチン(Faulding)及びゲムシタビン（Lilly）を生理食塩水で希釈し、側面尾部の血管を介して腫瘍を有するヌードマウスに、静脈注射した。ヒト化HMFG1抗PEM抗体（あらかじめキレート剤CITC-DTPAと結合させた）を、10 ugあたり約1-2 MBqの特異的な活性で、イットリウム90（90Y）を用いて放射線標識した。マウスには、静脈注射によって、約10 ugの蛋白質が与えられた。
【００３７】
組み合わせ治療のために、薬及び放射線治療（RIT）を、2つの側面尾部の血管へ順次注射して与えた。薬を、RIT前24時間又はRIT後24時間のいずれかで与えた。シスプラチンの場合は、RITと同時にも与えた。コントロールマウスは、治療しなかった。
【００３８】
腫瘍治療のスケジュール
腫瘍接種後、約3週間で、腫瘍の容積が約0.2 cm3（直径7-8 mm）になった時に、マウスを、それぞれ7-8のマウスの治療群になるように分けた。治療時における各群の腫瘍容積は、有意差がなかった。マウスに、様々な量の90Y標識したhHMFG1(10-20 ug、1.2-2.0 MBq)を単独で、又は、放射線治療の24時間前又は放射線治療の24時間後投与テスト薬との組み合わせで、注射した。或いは、化学療法又は化学療法媒体単独で注射した。実験動物を治療するに際して、マウスの1つの群をコントロールとして治療を行わなかった。腫瘍の直径（d1、d2及びd3）を、1週間に2回、3つの直交する方向にノギスを用いて測定した。腫瘍容積（v）は、以下の楕円を求める式に従って計算した。
【００３９】
【数１】
2005520802.tif 000002
【００４０】
腫瘍の測定を治療前1週間に開始し、腫瘍が少なくとも3倍の容積になるまで続けた。治療における個々の腫瘍の容積のばらつき効果を最小にするために、相対的な腫瘍容積（治療日の腫瘍容積で割った各腫瘍の容積）を計算した。相対的な腫瘍容積が3に達する時間を終点とした。
【００４１】
統計
様々な投与方法で投与したマウス群を比較するために、Wilcoxonの順位和検定を用いた。p値<0.05を有意であるとみなした。    
【００４２】
結果
容積が3倍になる時間（日）
90Y-hHMFG1プラス化学療法
【００４３】
【表１】
2005520802.tif 000003
【００４４】
【表２Ａ】
2005520802.tif 000004
【００４５】
【表２Ｂ】
2005520802.tif 000005
【００４６】
【表２Ｃ】
2005520802.tif 000006
【００４７】
【表２Ｄ】
2005520802.tif 000007
【００４８】
【表２Ｅ】
2005520802.tif 000008
【００４９】
前記表は、行った治療及び得られた結果を要約したものであり、タキソテール又はシスプラチンで治療したHT1376膀胱腫瘍移植片、及び、ゲムシタビン、シクロホスファミド、又はビンクリスチンで治療したHT29台帳腫瘍移植片の腫瘍容積が3倍になる時間の中央値を示す。二番目の欄は、治療した場合の3倍になる時間からコントロールでの3倍になる時間を引いたものであり、すなわち、治療を行わなかった腫瘍に対する薬又は薬の組み合わせの利点を示す。ここで、Ｔ−Ｃ値が大きくなれば、治療効果が良いことになる。2人の観察所によって得られた腫瘍の測定により、2つのセットのデータを提示する。図１及び２は、得られた結果を図式化したものである。
【００５０】
表１から、1.2 MBqの90Y-hHMFG1及びタキソテール（登録商標）の組み合わせによって、腫瘍を3倍にする時間が、タキソテール（登録商標）単独と比較して2倍を超え、90Y-hHMFG1の同じ量単独と比較して10倍になったことが明確である。実際、放射線標識抗体及びタキソテール（登録商標）の寄与は、個々の治療の加法的な効果（Ｔ−Ｃ＝5.5＋25.9＝31.4）と比較して、ほとんど2倍効果的であった（Ｔ−Ｃ＝55.4）。
【００５１】
表１は、また、90Y-hHMFG1及びタキソテール（登録商標）を用いて治療する順番によって、治療効果を有意に変えるわけではないことを示している。タキソテール（登録商標）前に1.6 MBqの90Y-hHMFG1を投与すればＴ−Ｃ値は28.1になるが、反対の順番で投与すればＴ−Ｃ値は29.1であった。
【００５２】
表２から、例えば、1.2 MBqの90Y-hHMFG1及びタキソテール（登録商標）の組み合わせによって、腫瘍を3倍にする時間が、タキソテール（登録商標）単独よりも50％を超えて長くなり、90Y-hHMFG1の同じ量単独と比較して15倍になったことが明確である。放射線標識抗体及びタキソテール（登録商標）の寄与は、個々の治療の加法的な効果よりも25％効果的であった（組み合わせた場合Ｔ−Ｃ＝29.8、Ｔ−Ｃ＝1.9＋21.6＝23.5）。
【００５３】
表２は、また、90Y-hHMFG1及びタキソテール（登録商標）を用いて治療する順番によって、治療効果を有意に変えるわけではないことを示している。タキソテール（登録商標）前に1.2 MBqの90Y-hHMFG1を投与すればＴ−Ｃ値は29.8になるが、反対の順番で投与すればＴ−Ｃ値は27.6であった。
【００５４】
表２は、また、シスプラチンが、放射線療法及び薬の投与の順番がどうであれ、相乗的な効果を呈することを示す。例えば、1.2 MBq投与の場合、異なる投与措置において、Ｔ−Ｃ値は44、36.5及び15.5であり、その中で最も値が小さい場合でも、それぞれに投与した薬を併せて加えた場合のＴ−Ｃ値である7.9の2倍である。最も効果的な治療は、放射線治療の24時間前に、薬を投与することである。ゲムシタビンも、また、薬及び放射線療法を組み合わせて行った場合、Ｔ−Ｃ値の全体的な増加を示した。    
【００５５】
シクロホスファミド及びビンクリスチンは、両方とも、放射線療法後に投与した場合に、最も効果的であった。この治療の場合、個々に投与した薬の単なる加法的な効果を越えて、相乗的な効果を示した。ビンクリスチンは、また、放射線療法前に投与した場合、それほどではないにせよ効果的である。
【００５６】
全体的に、データは、組み合わせ治療が単独でどちらかを投与する治療よりも効果的であることを示す。その効果は異なるが、（加法的な増加を超えて）相乗的な効果を示す。
【００５７】
（実施例２：腫瘍治療における組み合わせ治療の使用）
実施例１でのマウス腫瘍で実験的にテストした組み合わせ治療は、ヒトの腫瘍の治療に使用することにも適用できる。
【００５８】
ヒトの腫瘍の治療には、用いる化学療法薬のmg/m2で（mg/m2はmg/kgに230をかけることによって近似的に計算する）、標準的な臨床の化学療法の投与量を必要とする。特定の患者の標準的な臨床の投与量は、その患者の特異的な環境に基づいて容易に計算することができ、当業者の日々の活動の一部を形成するであろう。
【００５９】
放射線標識した抗体を、最初は低い放射線量、例えば37から185 Mbeq(１から５ミリキューリー)を投与することが好ましい。この最初の放射線療法の低い投与量は、患者の個人的な要件に依存して、次の投与では増すことができると考えられる。より多い投与としては、400 Mbeqを上限とする放射線治療が安全に標的腫瘍に到達することができるような量を投与することが考えられる。
【００６０】
Maraveyas et al. (1995) Cancer Research; 55; pp 1020-102（本出願では引用してその内容を組み込む）では、腹腔内へ注入した放射線標識抗体の30％が、標的腫瘍部位へ到達することを開示する。Maraveyasの教示を、他の該当する要素と併せて、標的腫瘍へ到達する放射線量及び患者の体重（及び／又は表面面積）に基づいて、
最も適切な放射線治療投与量を調整するのに用いることは、当業者の知識の範囲内である。
【００６１】
化学療法と放射線療法のいずれを最初に行うかに関わらず、化学療法薬の投与と放射線治療の間の時間は、0と24時間の間が好ましい。患者の必要性及び適切な物の入手可能性に基づいて、化学療法及び放射線療法を行う時間のスケジュールを構築することは、当業者の能力の範囲内である。
【００６２】
組み合わせ療法は、治療の過程において行われるであろう。治療における投与の正確な頻度及び治療の長さは、全体としては、用いる特定の化学療法薬及び患者個人の環境に依存するであろう。治療の適切な長さ及び頻度を決定することができるのは、完全に、当業者の能力の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、マウスに皮下移植した、ヒト由来の膀胱癌細胞ラインの腫瘍容積における様々な治療効果を示す。
【図２】図２は、様々な治療を行った腫瘍を3倍にする時間における効果を示す。
【図１】
2005520802.tif 000009
【図２】
2005520802.tif 000010
【国際調査報告】
2005520802.tif 000011
2005520802.tif 000012
2005520802.tif 000013