(57)【要約】本発明はアミノアルキル−置換芳香族二環式化合物並びにそれらの生理的に許容できる塩及び生理的に機能的な誘導体に関する。開示されているのは、基が本明細書に記述された意味を有する式（Ｉ）の化合物である。更に前記化合物の生理的に許容できる塩及びそれらの製造方法が開示されている。前記化合物は食欲抑制薬として適当に使用することができる。
2005505530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005505530.tif 000054
の化合物及びそれらの生理的に許容できる塩。
上記式中、
Ａは（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ8）アルキレンアリール；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よりの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る３〜１２員の一環又は二環式環であり、前記３〜１２員環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、又はＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような別の置換基を担持することがあり；
Ｘは結合、Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)、Ｃ(ＯＲ１０)(Ｒ１１)、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
ＤはＮ、Ｃ（Ｒ４１）であり；
ＥはＮ、Ｃ（Ｒ４２）であり；
ＧはＮ、Ｃ（Ｒ４３）であり；
ＬはＮ、Ｃ（Ｒ４４）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシアルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）アルキレンアリール、−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)アルキレンアリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｎ(Ｒ１７)ＣＯ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１９)ＳＯ2（Ｒ２０）、ＣＯ(Ｒ２１)、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであるか、又は
Ｒ１３、Ｒ１４はそれらが結合する窒素原子と共に５〜６員環を形成し、ここで、６員環の場合、ＣＨ2基はＯ又はＳにより置換されることがあり；
Ｒ１５、Ｒ１６は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであるか、又は
Ｒ１５、Ｒ１６はそれらが結合する窒素原子と共に５〜６員環を形成し、ここで、６員環の場合、ＣＨ2基はＯ又はＳにより置換されることがあり；
Ｒ１７、Ｒ１９は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１は互いに独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり；
ＢはＮ（Ｒ２４）、Ｏであり；
Ｒ２４はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ５はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
ＷはＮ、Ｃ（Ｒ２５）であり；
Ｒ２５はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、Ｙとの結合であり；
ＴはＮ、Ｃ（Ｒ２６）であり；
Ｒ２６はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、(Ｃ0−Ｃ8)アルキレンアリール、Ｙとの結合であり；
ＵはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２７）、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−であり；
Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｙとの結合であり；
Ｙは(Ｃ1−Ｃ8)アルキレンであり、前記(Ｃ1−Ｃ8)アルキレンの中で１個又はそれ以上の炭素はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、ＣＯ、Ｃ(Ｒ３４)(ＯＲ３５)又はＮ（Ｒ３６）により置換されることがあり；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリールであり；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルであるか、又は
Ｒ６及びＹ又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と共にその１個又はそれ以上の炭素がＯ、Ｎ又はＳにより置換されることがある３〜８員環を形成しそして前記３〜８員環は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又はＮＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり；
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ａは（Ｃ2−Ｃ7）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレンアリール；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よりの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る４〜１０員の一環又は二環式環であり、前記４〜１０員環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、又はＮＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり；
Ｘは結合、Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、Ｓ、ＳＯ2であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
ＤはＮ、Ｃ（Ｒ４１）であり；
ＥはＮ、Ｃ（Ｒ４２）であり；
ＧはＮ、Ｃ（Ｒ４３）であり；
ＬはＮ、Ｃ（Ｒ４４）であり；
この場合Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＬにより定義される窒素原子の総数は０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)アルキレンアリール、−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)アルキレンアリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｎ(Ｒ１７)ＣＯ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１９)ＳＯ2(Ｒ２０)、ＣＯ（Ｒ２１）であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであるか、又は
Ｒ１３、Ｒ１４はそれらが結合する窒素原子と共に５〜６員環を形成し、ここで、６員環の場合、ＣＨ2基はＯ又はＳにより置換されることがあり；
Ｒ１５、Ｒ１６は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであるか、又は
Ｒ１５、Ｒ１６はそれらが結合する窒素原子と共に５〜６員環を形成し、ここで、６員環の場合、ＣＨ2基はＯ又はＳにより置換されることがあり；
Ｒ１７、Ｒ１９は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１は互いに独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリールであり；
ＢはＮ（Ｒ２４）、Ｏであり；
Ｒ２４はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ５はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
ＷはＮ、Ｃ（Ｒ２５）であり；
Ｒ２５はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリールであり；
ＴはＣ（Ｒ２６）であり；
Ｒ２６はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、Ｙとの結合であり；
ＵはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２７）、−Ｎ＝Ｃ(Ｒ３１)−であり；
Ｒ２７、Ｒ３１は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｙとの結合であり；
Ｙは(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンであり、前記(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンの中で１個の炭素はＳＯ2、Ｃ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、ＣＯ又はＮ(Ｒ３６)により置換されることがあり；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３６は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリールであり；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルであるか、又は
Ｒ６及びＹ又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と共にその１個又はそれ以上の炭素がＯ、Ｎ又はＳにより置換されることがある４〜７員環を形成しそして前記４〜７員環は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＯＨ又はＮＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり；
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの生理的に許容できる塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ａは(Ｃ3−Ｃ7)アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)アルキレンアリール；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よりの０、１又は２個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員の一環又は二環式環であり、前記５〜１０員環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、又はＮＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり；
Ｘは結合、Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
ＤはＮ、Ｃ（Ｒ４１）であり；
ＥはＮ、Ｃ（Ｒ４２）であり；
ＧはＮ、Ｃ（Ｒ４３）であり；
ＬはＮ、Ｃ（Ｒ４４）であり；
この場合Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＬにより定義される窒素原子の総数は０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ0−Ｃ2)アルキレンアリール、−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)アルキレンアリール、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｎ(Ｒ１７)ＣＯ(Ｒ１８)、Ｎ(Ｒ１９)ＳＯ2(Ｒ２０)、ＣＯ（Ｒ２１）であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ１７、Ｒ１９は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１は互いに独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリールであり；
ＢはＮ（Ｒ２４）であり；
Ｒ２４はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ５はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
ＷはＮ、Ｃ（Ｒ２５）であり；
Ｒ２５はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
ＴはＣ（Ｒ２６）であり；
Ｒ２６はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｙとの結合であり；
ＵはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２７）であり；
Ｒ２７はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｙとの結合であり；
Ｙは(Ｃ1−Ｃ3)アルキレンであり、前記(Ｃ1−Ｃ3)アルキレンの中で１個の炭素はＳＯ2、Ｃ(Ｒ３２)(Ｒ３３)又はＣＯにより置換されることがあり；
Ｒ３２、Ｒ３３は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリールであり；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルであるか、又は
Ｒ６及びＹ又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と共にその１個又はそれ以上の炭素がＯ又はＮにより置換されることがある５〜６員環を形成しそして前記５〜６員環は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＯＨ又はＮＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり；
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０は互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物及びそれらの生理的に許容できる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の１つ又はそれ以上の化合物及び一つ又はそれ以上の食欲抑制活性物質を含む医薬。
【請求項６】
肥満の予防又は治療のための薬物の製造のため請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
II型糖尿病の予防又は治療のための薬物の製造のための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
肥満の予防又は治療のための薬物として使用のための少なくとも１つの更に別の食欲抑制活性物質と組み合わせた請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
II型糖尿病の予防又は治療のための薬物として使用のための少なくとも１つの更に別の食欲抑制活性物質と組み合わせた請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
活性物質を医薬的に適当な担体と混合しそして前記混合物を投与に適当な形体にすることからなる請求項１〜３のいずれかに記載の１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミノアルキル置換芳香族二環式化合物並びにそれらの生理的に許容できる塩及び生理的に機能的な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬理学的作用を有する構造的に類似の非芳香族二環式化合物は先行技術に既に記述されている（例えば WO 01/21577 が参照される）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
哺乳動物における体重減少を引き起こしそして肥満を予防しそして治療するために適当な化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は式Ｉの化合物
【化１】
2005505530.tif 000003
及びそれらの生理的に許容できる塩に関し、式中
Ａは（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ8）アルキレンアリール；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よりの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る３〜１２員の一環又は二環式環であり、前記３〜１２員環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、又はＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような別の置換基を担持することがあり、
Ｘは結合、Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)、Ｃ(ＯＲ１０)(Ｒ１１)、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
ＤはＮ、Ｃ（Ｒ４１）であり、
ＥはＮ、Ｃ（Ｒ４２）であり、
ＧはＮ、Ｃ（Ｒ４３）であり、
ＬはＮ、Ｃ（Ｒ４４）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシアルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）アルキレンアリール、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）アルキレンアリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｎ(Ｒ１７)ＣＯ(Ｒ１８)、Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ2（Ｒ２０）、ＣＯ（Ｒ２１）、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり、
Ｒ１３、Ｒ１４は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、又は
Ｒ１３、Ｒ１４はそれらが結合する窒素原子と共に５〜６員環を形成し、ここで、６員環の場合、ＣＨ2基はＯ又はＳにより置換されることがあり、
Ｒ１５、Ｒ１６は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、又は
Ｒ１５、Ｒ１６はそれらが結合する窒素原子と共に５〜６員環を形成し、ここで、６員環の場合、ＣＨ2基はＯ又はＳにより置換されることがあり、
Ｒ１７、Ｒ１９は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１は互いに独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり、
ＢはＮ（Ｒ２４）、Ｏであり、
Ｒ２４はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ５はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
ＷはＮ、Ｃ（Ｒ２５）であり、
Ｒ２５はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、Ｙとの結合であり、
ＴはＮ、Ｃ（Ｒ２６）であり、
Ｒ２６はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、（Ｃ0−Ｃ8）アルキレンアリール、Ｙとの結合であり、
ＵはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２７）、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−であり、
Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｙとの結合であり、
Ｙは（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンであり、前記（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンの中で１個又はそれ以上の炭素はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、ＣＯ、Ｃ(Ｒ３４)(ＯＲ３５)又はＮ（Ｒ３６）により置換されることがあり、
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、又は
Ｒ６及びＹ又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と共にその１個又はそれ以上の炭素がＯ、Ｎ又はＳにより置換されることがある３〜８員環を形成しそして前記３〜８員環は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり、
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
【０００５】
好ましいのは１つ又はそれ以上の基が次の意味を有する；すなわち
Ａは（Ｃ2−Ｃ7）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレンアリール；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よりの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る４〜１０員の一環又は二環式環であり、前記４〜１０員環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような別の置換基を担持することがあり、
Ｘは結合、Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、Ｓ、ＳＯ2であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
ＤはＮ、Ｃ（Ｒ４１）であり、
ＥはＮ、Ｃ（Ｒ４２）であり、
ＧはＮ、Ｃ（Ｒ４３）であり、
ＬはＮ、Ｃ（Ｒ４４）であり、
この場合Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＬにより定義される窒素原子の総数は０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）アルキレンアリール、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレンアリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ2（Ｒ２０）、ＣＯ（Ｒ２１）であり、
Ｒ１３、Ｒ１４は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、又は
Ｒ１３、Ｒ１４はそれらが結合する窒素原子と共に５〜６員環を形成し、ここで、６員環の場合、ＣＨ2基はＯ又はＳにより置換されることがあり、
Ｒ１５、Ｒ１６は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、又は
Ｒ１５、Ｒ１６はそれらが結合する窒素原子と共に５〜６員環を形成し、ここで、６員環の場合、ＣＨ2基はＯ又はＳにより置換されることがあり、
Ｒ１７、Ｒ１９は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１は互いに独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり、
ＢはＮ（Ｒ２４）、Ｏであり、
Ｒ２４はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ５はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
ＷはＮ、Ｃ（Ｒ２５）であり、
Ｒ２５はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり、
ＴはＣ（Ｒ２６）であり、
Ｒ２６はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、Ｙとの結合であり、
ＵはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２７）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−であり、
Ｒ２７、Ｒ３１は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｙとの結合であり、
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンの中で１個の炭素はＳＯ2、Ｃ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、ＣＯ又はＮ（Ｒ３６）により置換されることがあり、
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３６は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり、
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、又は
Ｒ６及びＹ又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と共にその１個又はそれ以上の炭素がＯ、Ｎ又はＳにより置換されることがある４〜７員環を形成しそして前記４〜７員環は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＯＨ又はＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり、
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
式Ｉの化合物及び生理的に許容できる塩である。
【０００６】
特に好ましいのは１つ又はそれ以上の基が次の意味を有する；すなわち
Ａは（Ｃ3−Ｃ7）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレンアリール；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よりの０、１又は２個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員の一環又は二環式環であり、前記５〜１０員環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような別の置換基を担持することがあり、
Ｘは結合、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
ＤはＮ、Ｃ（Ｒ４１）であり、
ＥはＮ、Ｃ（Ｒ４２）であり、
ＧはＮ、Ｃ（Ｒ４３）であり、
ＬはＮ、Ｃ（Ｒ４４）であり、
この場合Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＬにより定義される窒素原子の総数は０又は１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレンアリール、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）アルキレンアリール、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ（Ｒ１８）、Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ2（Ｒ２０）、ＣＯ（Ｒ２１）であり、
Ｒ１３、Ｒ１４は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１９は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１は互いに独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり、
ＢはＮ（Ｒ２４）であり、
Ｒ２４はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ５はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
ＷはＮ、Ｃ（Ｒ２５）であり、
Ｒ２５はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
ＴはＣ（Ｒ２６）であり、
Ｒ２６はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｙとの結合であり、
ＵはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２７）であり、
Ｒ２７はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｙとの結合であり、
Ｙは（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンであり、前記（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンの中で１個の炭素はＳＯ2、Ｃ(Ｒ３２)(Ｒ３３)又はＣＯにより置換されることがあり、
Ｒ３２、Ｒ３３は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり、
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、又は
Ｒ６及びＹ又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と共にその１個又はそれ以上の炭素がＯ又はＮにより置換されることがある５〜６員環を形成しそして前記５〜６員環は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ＣＯＮ(Ｒ３７)(Ｒ３８)、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＯＨ又はＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり、
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
式Ｉの化合物及びそれらの生理的に許容できる塩である。
【０００７】
本発明はそれらのラセミ化合物、鏡像異性体に富む混合物及び純粋な鏡像異性体並びにそれらのジアステレオマー並びにそれらの混合物の形体の式Ｉの化合物に関する。
【０００８】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は直鎖、分枝鎖の又は場合によりハロゲン化されたアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニル基を持つことがある。
【０００９】
用語「アリール」はフェニル又はナフチル基を意味する。用語「環」は環状構造を意味し、これは芳香族系であるか、部分的に飽和されるか又は完全に飽和されることができる。
Ｒ６、Ｙ及びそれらが結合する窒素の随意の環形成は実施例６及び１６により例証することができそしてこれは上に述べた一般的記述を制限するものではない。
【００１０】
医薬的に許容できる塩は出発又は塩基化合物に比べてそれらのより大きい水溶解度の理由から、特に医療への使用に適当である。前記塩は医薬的に許容できるアニオン又はカチオンを持たなければない。本発明の化合物の適当な医薬的に許容できる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸のような無機酸の塩並びに、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸のそれである。医療目的には塩酸塩を使用するのが特に好ましい。適当な医薬的に許容できる塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩のような）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩のような）である。
【００１１】
医薬的に許容できないアニオンの塩は医薬的に許容できる塩の製造又は精製のための有用な中間体として及び／又は非治療用途、例えば試験管内用途における使用のため同じく本発明の範囲内に含まれる。
【００１２】
本明細書で使用される用語「生理的に機能的な誘導体」は式Ｉの発明化合物のいずれかの生理的に許容できる誘導体に関し、例えば哺乳動物、例えばヒトへ投与すると式Ｉの化合物又はその活性代謝物を形成すること（直接又は間接に）が可能なエステルである。
【００１３】
生理的に機能的な誘導体は本発明の化合物のプロドラッグも含む。そのようなプロドラッグは生体内で本発明の化合物に代謝生成され得る。これらのプロドラッグはそれ自身活性であること又はないことがある。
【００１４】
本発明の化合物は又種々の多形形体で、例えば無定形又は結晶多形形体として存在してよい。本発明の化合物のすべての多形形体は本発明の範囲内に含まれそして本発明のもう一つの態様を成す。
【００１５】
以下において「式（Ｉ）の化合物（１つ又は複数）」は上に記述した式（Ｉ）の１つ又は複数の化合物及びそれらの塩、溶媒和物並びに本明細書に記述した生理的に機能的な誘導体を指す。
【００１６】
所望の生物学的効果を達成するために必要とする式（Ｉ）の化合物の量は幾つかの要因例えば、選択した特定の化合物、予定する使用、投与の型及び患者の臨床的状態による。一般に１日当たり用量は体重キログラム当たり１日当たり０.３ｍｇないし１００ｍｇ（代表的には３ｍｇないし５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば、０.３ｍｇないし１.０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができそして１分当たりキログラム当たり１０ｎｇないし１００ｎｇの注入という適当な方法で投与することができる。この目的のために適当な注入溶液は、例えば、ミリリットル当たり０.１ｎｇないし１０ｍｇ、代表的には１ｎｇないし１０ｍｇを含ませ得る。個別用量は、例えば、活性化合物の１ｍｇないし１０ｇを含ませ得る。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇないし１００ｍｇを含ませることができ、そして、例えば、錠剤又はカプセルのような経口投与可能な個別用量処方物は１.０ないし１０００ｍｇ、代表的には１０ないし６００ｍｇを含ませることができる。医薬的に許容できる塩の場合、上述の量は塩が依拠する遊離化合物の量を云う。上述の病気の予防又は治療に使用する化合物は式（Ｉ）化合物自身であり得るが、しかしながらそれらは許容できる担体との医薬組成物の形体で与えるのが好ましい。この担体は本来前記組成物の他の成分の作用に影響を及ぼすことがなくそして患者の健康に有害でないという意味で許容できるものでなければならない。担体は固体又は液体又はその両方であってよくそして好ましくは化合物と共に個別用量として、例えば活性化合物の重量で０.０５％ないし９５％を含ませ得る錠剤として処方される。式（Ｉ）の別の化合物を含む、更に別の医薬的活性物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は既知の製薬方法のいずれかにより製造することができ、これは本質的に成分を薬理学的に許容できる担体及び／又は賦形剤と一緒に混合することからなる。
【００１７】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口周囲（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適当なそれであるが、しかしながら投与の最も適当な方法はそれぞれの個々の場合において治療する病気の性質及び重さ及びそれぞれの場合に使用する式（Ｉ）の化合物の性質による。糖衣処方物及び糖衣徐放性処方物も又、本発明の範囲内に含まれる。耐酸性及び腸溶性処方物が好ましい。適当な腸溶被覆は酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタラート及びメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００１８】
経口投与に適当な医薬化合物は、例えば、カプセル、カシェ、ロゼンジ又は錠剤のような別々の単位で与えることができ、これら製剤はそれぞれの場合式（Ｉ）の化合物の特定の量を粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型乳液として含む。既に述べたように、前記組成物は任意の適当な製薬方法で製造することができ、この方法は活性化合物及び担体（このものは１つ又はそれ以上の追加の成分を含み得る）を接触させる工程を含む。一般に、組成物は活性化合物を液体及び／又は微細に分散させた固体担体と均一且つ均質に混合することにより製造され、その後、必要により、製造物を成形する。従って、例えば錠剤は化合物の粉末又は顆粒を、適当な場合１つ又はそれ以上の追加の成分と共に加圧又は成形することにより製造される。圧縮錠剤は易流動形体の、例えば粉末又は顆粒の化合物を、適当な場合、結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１つ又はそれ以上の界面活性／分散剤と共に混合し、適当な機械で打錠することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた微粉状化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【００１９】
口周囲（舌下）投与に適当な医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を香味料、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと共に含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなる香錠を含む。
【００２０】
非経口投与に適当な医薬組成物は好ましくは予定する被投与者の血液と等張である式（Ｉ）の化合物の無菌水性製剤からなるのが好ましい。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、しかしながらそれらは皮下、筋肉内又は皮内に注射で投与してもよい。前記製剤は好ましくは化合物を水と混合しそして得られる溶液を無菌且つ血液と等張にすることにより製造し得る。本発明の注射用組成物は一般に活性化合物の重量で０.１ないし５％を含む。
【００２１】
直腸投与に適当な医薬組成物は好ましくは個別用量座薬として与える。これらは式（Ｉ）の化合物を１つ又はそれ以上の慣用的な固体担体、例えばココアバターと混合し、そして得られる混合物を成形することにより製造し得る。
【００２２】
皮膚への局所投与に適当な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、噴霧剤、エーロゾル又は油剤として提供される。使用してよい担体はペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２つ以上の組合わせである。一般に、活性化合物は組成物の重量で０.１ないし１５％、例えば０.５ないし２％の濃度で存在する。
【００２３】
経皮投与も可能である。形皮投与に適当な医薬組成物は患者の表皮との長期密着に適当な貼剤として与え得る。そのような貼剤は、活性化合物を場合により緩衝化した水溶液中に溶解させる及び／又は接着剤中に分散させるか又はポリマー中に分散させて含ませるのが適当である。適当な活性化合物濃度は約１％ないし３５％、好ましくは約３％ないし１５％である。特別な可能性は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記述されたエレクトロトランスポート又はイオン透過による活性化合物の放出である。
【００２４】
式Ｉの化合物は脂質代謝に対する有益な作用により特徴付けられ、そしてそれらは特に哺乳動物における体重減少及び、体重減少後における、減少した体重の維持のため並びに食欲抑制剤として適当である。この化合物はその低い毒性及びそのほとんどない副作用により特徴付けられる。この化合物は単独で又は他の体重減少又は食欲抑制活性化合物と組み合わせて使用し得る。この種類の更に別の食欲抑制活性化合物は、例えば、Rote Liste, Chapter 01に体重減少剤／食欲抑制剤として述べられており、そして生物のエネルギー代謝を増加させそしてそれにより体重減少に導くような活性化合物、もしくは前記生物の増加したカロリー摂取が脂肪沈着の増大の原因となることなくそして正常なカロリー摂取が脂肪沈着の減少を引き起こすように前記生物の一般的代謝に影響を与えるような化合物も含み得る。化合物は過剰体重又は肥満に基づく問題の予防及び、特に、治療に適当である。化合物は更にII型糖尿病、動脈硬化症の予防及び、特に、治療並びに脂質代謝の正常化並びに高血圧の治療に適当である。化合物はＭＣＨ拮抗薬として作用しそして感覚異常症及び、例えば、抑鬱症、不安、不安神経症、精神分裂病のような他の精神医学的徴候の治療にもそして概日リズムに関連する障害の治療及び薬物濫用の治療にも適当である。
【００２５】
本発明の更に別の態様において、式Ｉの化合物は、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満剤、血圧低下活性化合物、脂質低下剤及び糖尿病により引き起こされる又は糖尿病に関連する合併症の治療及び／又は予防のための活性化合物からなる群より選択し得る１つ又はそれ以上の別の薬理学的活性物質と組み合わせて投与し得る。
【００２６】
適当な抗糖尿病薬はインスリン、アミリン、例えば、WO98/08871 に Novo Nordisk A/S により開示されたようなＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２誘導体並びに経口低血糖活性化合物も含む。
【００２７】
前記経口低血糖活性化合物は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン（biguanidines）、メグリチニド（meglitinides）、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、ＧＬＰ−１作動薬、例えば、WO97/26265 及び WO99/03861 に Novo Nordisk A/S により開示されたようなカリウムチャンネル解放剤、インスリン増感剤、インスリン受容体キナーゼの活性化物質、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、例えばグリコーゲン ホスホラーゼ阻害剤、グルコース摂取及びグルコース排出のモジュレーター、抗過脂血活性化合物及び抗脂血活性化合物のような脂質代謝修飾化合物、例えばＨＭＧＣｏＡ−還元酵素阻害剤、コレステロール輸送／コレステロール取り込みの阻害剤、胆汁酸再吸収の阻害剤又はミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲ及びＲＸＲ作動薬並びにベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物を含む。
【００２８】
本発明の一つの実施態様において、本化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、トルブタミド（tolbutamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリメピリド（glimepiride）、グリピジド（glipizide）、グリキドン（gliquidone）、グリソキセピド（glisoxepide）、グリボルヌリド（glibornuride）又はグリクラジド（gliclazide）のようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００２９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、メトホルミン（metformin）のようなビグアニジン（biguanidine）と組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、レパグリニド（repaglinide）のようなメグリチニド（meglitinide）と組み合わせて投与される。
【００３０】
更に別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、トログリタゾン（troglitazone）、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）又は WO97/41097 に Dr.Reddy's Research Foundation により開示された化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、ミグリトール（miglitol）又はアカルボース（acarbose）のようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、トルブタミド（tolbutamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリメピリド（glimepiride）、グリピジド（glipizide）、グリクラジド（gliclazide）又はレパグリニド（repaglinide）のようなベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
【００３１】
更に別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、コレスチラミン（cholestyramine）、コレスチポール（colestipol）、クロフィブラート（clofibrate）、フェノフィブラート（fenofibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、プロブコール（probucol）、エゼチミベ（ezetimibe）又はデキストロチロキシン（dextrothyroxine）のような抗過脂血活性化合物又は抗脂血活性化合物と組み合わせて投与される。
【００３２】
別の実施態様において、本発明の化合物は前述の化合物の１つより多くと組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン等々と組み合わせて投与される。
【００３３】
そのうえ、本発明の化合物は１つ又はそれ以上の抗肥満剤又は食欲抑制活性化合物と組み合わせて投与される。
そのような活性化合物はＣＡＲＴ作動薬、ＮＰＹ拮抗薬、ＭＣ４作動薬、オレキシン拮抗薬、Ｈ３作動薬、ＴＮＦ作動薬、ＣＲＦ作動薬、ＣＲＦ ＢＰ拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＣＣＫ作動薬、セロトニン再摂取阻害剤、混合セロトニン及びノルアドレナリン再摂取阻害剤、５ＨＴモジュレーター、ＭＡＯ阻害剤、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作動薬、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン作動薬、ドパミン作動薬（ブロモクリプチン(bromocriptine)、ドプレキシン(doprexin)）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド（cannabinoid）受容体１拮抗薬、アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）のモジュレーター、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ｈＣＮＴＦ類似体又はＴＲ−β作動薬からなる群より選択し得る。
【００３４】
本発明の一つの実施態様において、抗肥満剤はレプチン（leptin）又は修飾レプチンである。
別の実施態様において、抗肥満剤はデキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
別の実施態様において、抗肥満剤はフェンフルラミン（fenfluramine）又はデキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）である。
更に別の実施態様において、抗肥満剤はシブトラミン（sibutramine）又はシブトラミンのモノ及びビスデメチル化活性代謝生成物である。
別の実施態様において、抗肥満剤はオルリスタート（orlistate）である。
別の実施態様において、抗肥満剤はマジンドール（mazindol）、ジエチルプロピオン（diethylpropione）又はフェンテルミン（phentermine）である。
【００３５】
そのうえ、本発明の化合物は１つ又はそれ以上の抗高血圧活性化合物と組み合わせて投与し得る。抗高血圧活性化合物の例はアルプレノロール（alprenolol）、アテノール（atenol）、チモロール（timolol）、ピンドロール（pindolol）、プロパノロール（propanolol）及びメトプロロール（metoprolol）のようなベータ遮断薬、例えば、ベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル（captopril）、エナラプリル（enalapril）、ホシノプリル（fosinopril）、リシノプリル（lisinopril）、キナプリル（quinapril）及びランプリル（rampril）のようなＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン（nifedipine）、フェロジピン（felodipine）、ニカルジピン（nicardipine）、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン（nimodipine）、ジルチアゼム（diltiazem）及びベラパミル（verapamil）のようなカルシウムチャンネル遮断薬、そして又ドキサゾシン（doxazosin）、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン（prazosin）及びテラゾシン（terazosin）のようなアルファ遮断薬を含む。更に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 を参照することができる。
【００３６】
本発明の化合物の１つ又はそれ以上の前述の化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理学的活性化合物とのすべての適当な組合わせは本発明の保護の下に包含されると見なすのは自明のことである。
本化合物の活性は以下のように評価した。
【００３７】
生物試験モデル:
食欲抑制作用は雌のＮＭＲＩマウスを使用して試験した。１７時間給餌を断った後、試験する調製物を胃管により投与した。 動物は１匹ずつ住まわせ、そして水を自由に飲めるようにし、調製物を投与後３０分に無糖練乳を与えた。無糖練乳の消費を測定しそして動物の一般的行動を３０分毎に７時間に亙って監視した。測定した練乳消費を賦形剤処理した対照動物のそれと比較した。
【００３８】
【表１】
2005505530.tif 000004
上表は式Ｉの化合物が極めて優れた食欲抑制作用を発揮することを示している。
【００３９】
Natureに同時に発表された二つの論文（Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999, 封入物を参照せよ）の中で、二つのグループが別々にメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）の高度に特異的な受容体を記述している。ＭＣＨは食物摂取の抑制における重要な機能を支配する。従ってＭＣＨ受容体に作用する化合物は食欲抑制作用を有しそして肥満の治療に適当である。そのため式Ｉの本発明化合物の食欲抑制作用の試験を次のように実行した。
【００４０】
ＩＣ５０の測定のための機能評価
ヒトＭＣＨ受容体のｃＤＮＡのクローン化、ヒトＭＣＨ受容体を発現する組換体ＨＥＫ２９３細胞系の調製及び前記組換体細胞系を使用する機能評価を Audinot et al.(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001) による記述に従って実行した。しかしながら、参照文献とは対照的に EDGE Biosystems (USA) から入手したプラスミドｐＥＡＫ８を発現ベクターを形作るために使用した。“PEAK Stable Cells”（同じくEDGE Biosystemsから入手した）と命名された形質転換されたＨＥＫ細胞系が移入のための宿主として働いた。本発明のリガンドの存在下で、作動薬（ＭＣＨ）の添加後、細胞カルシウム流れの機能評価をMolecular Devices (USA)から入手したFLIPR機器を用い製造者のプロトコルを使用して実行した。
【００４１】
表２は細胞検定による結果を示す。
【表２】
2005505530.tif 000005
【００４２】
【表３】
2005505530.tif 000006
【００４３】
【表４】
2005505530.tif 000007
【００４４】
下記に示す実施例及び製造方法は本発明を例証するために役立つが、しかしながら、これを限定するものではない。
【実施例】
【００４５】
〔実施例１〕
１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化２】
2005505530.tif 000008
カルボニルジイミダゾール（５.１２ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の１−ジメチルアミノエチル−５−アミノインドール（６.３０ｇ）の０℃に冷却した溶液に添加した。１０分後、４−アミノジフェニルエーテル（５.８４ｇ）を添加しそして反応混合物を８０℃に２時間加熱した。冷却後、反応を酢酸エチルで希釈しそして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９：１）により精製した。このようにして分子量４１４.４５（Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００４６】
〔実施例２〕
１−（４−ブトキシフェニル）−３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］尿素
【化３】
2005505530.tif 000009
化合物を４−ブトキシアニリン及び１−ジメチルアミノエチル−５−アミノインドールから実施例１に記述されたように製造した。このようにして分子量３９４.５２（Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００４７】
〔実施例３〕
１−（１−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化４】
2005505530.tif 000010
化合物を４−アミノジフェニルエーテル及び１−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから実施例１に記述されたように製造した。このようにして分子量４４０.５５（Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００４８】
１−メチル−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
ギ酸（０.１１ｍｌ）を１−メチル−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）及び炭素上の水酸化パラジウム（II）（２０％、３０ｍｇ）の懸濁液に添加しそして懸濁液を６０℃で５分間加熱した。ガス生成が止んだ後、懸濁液を更に２０分間撹拌しそして触媒を瀘去した。濾液を濃縮しそして飽和炭酸ナトリウム溶液及びメチル ｔ−ブチルエーテルの間で分配した。有機相を除き、硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮した。このようにして分子量２２９.３３（Ｃ14Ｈ19Ｎ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００４９】
１−メチル−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール
塩化メシル（９２ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０.１７ｍｌ）中の（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（１２１ｍｇ）の０℃に冷却した溶液に滴加した。１５分後、ピロリジン（１４２ｍｇ）を添加しそして溶液をその後室温で１時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン ９９：１）により精製した。このようにして分子量２５９.３１（Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００５０】
（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
硫酸（９６％濃度、０.６４ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの０℃に冷却した懸濁液に２０分以内に滴加した。２０分後、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中エチル １−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１.８５ｇ）の溶液を滴加した。３０分後、水（２ｍｌ）を添加した。３０分後、生成する沈殿を瀘去しそして濾液を濃縮した。粗製造物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：２）により精製した。このようにして分子量２０６.２０（Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２０７（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００５１】
エチル １−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
エチル ５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２.３４ｇ）、炭酸カリウム（３.４５ｇ）、ヨウ化メチル（２.１３ｇ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）の懸濁液を６０℃に６時間保った。室温に冷却後、水を添加しそして沈殿した生成物を濾過により単離した。このようにして分子量２４８.２４（Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００５２】
〔実施例４〕
１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化５】
2005505530.tif 000011
亜鉛末（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）及び氷酢酸（１ｍｌ）中の１−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（５０ｍｇ）の溶液に添加した。１０分後、無機物質を珪藻土を通して瀘去した。濾液を炭酸ナトリウム溶液（１０％濃度）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮した。残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）に溶解しそしてジメチルホルムアミド ジメチル アセタール（０.３ｍｌ）及びギ酸（０.３ｍｌ）と混合した。熱空気銃を使用して混合物を加熱してジクロロメタンを蒸発させた。残留混合物を濃縮しそしてジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液（１０％濃度）の間で分配した。有機相を除き、乾燥させそして濃縮した。残留物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４１５.５０（Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。塩酸塩の融点：２１３−２１５℃．
【００５３】
１−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
ジメチルホルムアミド（１Ｍ、２ｍｌ）及び１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（２００ｍｇ）中の２−ジメチルアミノエチルアミンの溶液を４８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液（１０％濃度）の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物をトルエンから再結晶させた。融点：１７８−１８０℃．
【００５４】
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
４−フルオロ−３−ニトロフェニルイソシアナート（２.２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−フェノキシアニリン（２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日後、反応混合物をジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン ９５：５）により精製しそしてその後酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた。融点：１７４−１７６℃．
【００５５】
〔実施例５〕
１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素
【化６】
2005505530.tif 000012
１−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素（７５ｍｇ）を実施例４に記述したように亜鉛末を使用して還元した。反応生成物をメタノールに溶解しそしてトリエチル オルトアセタート（０.５ｍｌ）及び氷酢酸（０.２ｍｌ）と混合した。混合物を還流させながら５分間加熱した。揮発性成分を除いた。残留物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量３９５.５１（Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００５６】
１−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素
化合物は１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素及び２−ジメチルアミノエチルアミンから実施例４のようにして得られた。化合物は精製することなく更に反応させた。
【００５７】
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素
化合物は４−フルオロ−３−ニトロフェニルイソシアナート及び４−イソプロポキシアニリンから実施例４のようにして得られた。融点：１７０−１７２℃．
【００５８】
〔実施例６〕
１−［１−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素
【化７】
2005505530.tif 000013
化合物は１−｛４−［（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素から実施例５に記述されたように製造した。このようにして分子量４３５.５７（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。融点：（酢酸エチル／ヘキサン）：１８５−１８７℃．
【００５９】
１−｛４−［（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素
化合物は１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素及び１−エチルピロリジン−２−イルメチルアミンから実施例４に記述されたように製造し、そして何ら精製することなく更に反応させた。
【００６０】
〔実施例７〕
１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−［２−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］尿素
【化８】
2005505530.tif 000014
化合物は１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−［３−ニトロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）フェニル］尿素から実施例５に記述されたように製造した。このようにして分子量４３５.５７（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００６１】
１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−［３−ニトロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）フェニル］尿素
化合物は１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素及び１−（２−アミノエチル）ピペリジン（６０℃、４時間）から実施例４に記述のように製造した。融点（酢酸エチル）：１５７−１５９℃．
【００６２】
〔実施例８〕
１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−［２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］尿素
【化９】
2005505530.tif 000015
化合物は１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］尿素から実施例５に記述されたように製造した。このようにして分子量４３７.５５（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００６３】
１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−３−ニトロフェニル］尿素
化合物は１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）尿素及び１−（２−アミノエチル）モルホリン（６０℃、４時間）から実施例４に記述のように製造した。融点（酢酸エチル）：１９１−１９３℃．
【００６４】
〔実施例９〕
１−（４−フェノキシフェニル）−３−［２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］尿素
【化１０】
2005505530.tif 000016
化合物は１−［３−ニトロ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）フェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素から実施例５に記述されたように製造した。このようにして分子量４５５.５６（Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００６５】
１−［３−ニトロ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）フェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
化合物は１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及び１−（２−アミノエチル）ピロリジン（６０℃、５時間）から実施例４に記述のように製造した。融点（酢酸エチル／ヘキサン）：１７９−１８１℃．
【００６６】
〔実施例１０〕
１−［２−メチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化１１】
2005505530.tif 000017
化合物は１−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素から実施例５に記述されたように製造した。このようにして分子量４２９.５３（Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００６７】
〔実施例１１〕
１−（４−フェノキシフェニル）−３−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］尿素
【化１２】
2005505530.tif 000018
化合物は１−［３−ニトロ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）フェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素から実施例４に記述されたように製造した。このようにして分子量４４１.５４（Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００６８】
〔実施例１２〕
１−［２−ベンジル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化１３】
2005505530.tif 000019
１−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（７５ｍｇ）を実施例４に記述されたように還元した。粗生成物をジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）中のＨＡＴＵ（０.３３ｍｍｏｌ）で活性化したフェニル酢酸（０.３３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.７ｍｍｏｌ）で３時間処理した。反応混合物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液（１０％濃度）の間で分散させた。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）及びアセトニトリル（０.５ｍｌ）中で還流下で５分間加熱した。揮発性成分を蒸発させそして残留物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量５０５.６３（Ｃ31Ｈ31Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００６９】
〔実施例１３〕
１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化１４】
2005505530.tif 000020
１−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（５０ｍｇ）を実施例４に記述されたように還元した。珪藻土を通して濾過後、ベンズアルデヒド（０.２ｍｌ）を濾液に添加した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（１０％濃度）で洗浄し、乾燥させそして二酸化マンガン（０.５ｇ）と混合した。１５分後、無機物質を瀘去しそして濾液を濃縮した。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４９１.６０（Ｃ30Ｈ29Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００７０】
〔実施例１４〕
１−［２−エチル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化１５】
2005505530.tif 000021
１−［４−（２−ピロリジノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素を実施例４に記述されたように還元した。粗生成物を実施例５によりオルトプロピオン酸トリエチルと反応させた。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４６９.５９（Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００７１】
〔実施例１５〕
１−［２−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化１６】
2005505530.tif 000022
１−［２−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素を実施例４に記述されたように還元した。粗生成物を実施例５によりオルト酢酸トリエチルと反応させた。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４６９.５９（Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００７２】
１−［２−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
化合物は１−（４−フルオロー３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及び１−（２−アミノエチル）ピペリジン（６０℃、４時間）から実施例４に記述されたように製造した。融点（酢酸エチル／ヘキサン）：１６３−１６５℃．
【００７３】
〔実施例１６〕
１−［１−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化１７】
2005505530.tif 000023
１−｛４−［（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝−３−（４−フェノキシフェニル）尿素を実施例４に記述されたように還元した。粗生成物を実施例５によりオルト酢酸トリエチルと反応させた。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４６９.５９（Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００７４】
１−｛４−［（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
化合物は１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及びＣ−（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルアミン（６０℃、４時間）から実施例４に記述されたように製造した。融点（酢酸エチル／ヘキサン）：１２９−１３２℃．
【００７５】
〔実施例１７〕
１−（２−ジメチルアミノエチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化１８】
2005505530.tif 000024
１−［４−（２,４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（７５ｍｇ）を実施例４に記述されたように還元した。還元生成物をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のジメチルアミノ酢酸（１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２ｍｍｏｌ）と反応させた。３時間後、混合物を酢酸エチル及び炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４１９.４９（Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０（Ｍ＋Ｈ+）の中間体（Ｎ−｛２−アミノ−５−［３−（４−フェノキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−２−ジメチルアミノアセトアミド）が得られた。
この物質を還流下でピバル酸と共に加熱しそして次に揮発性成分を高真空下で除いた。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４０１.４７（Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００７６】
１−［４−（２,４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
化合物は１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及び２,４−ジメトキシベンジルアミン（６０℃、１２時間）から実施例４に記述されたように製造した。融点（酢酸エチル）：２１４−２１６℃．
【００７７】
〔実施例１８〕
１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化１９】
2005505530.tif 000025
化合物は１−（２−ジメチルアミノエチル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び４−フェノキシアニリンから実施例１に記述されたように製造した。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４４２.５７（Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００７８】
１−（２−ジメチルアミノエチル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
化合物は実施例３に記述されたように、［２−（２,３−ジメチル−５−ニトロインドール−１−イル）エチル］ジメチルアミンの水素化により得られた。このようにして分子量２３１.３４（Ｃ14Ｈ21Ｎ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００７９】
［２−（２,３−ジメチル−５−ニトロインドール−１−イル）エチル］ジメチルアミン
水素化ナトリウム（油中５０％濃度；０.８ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２,３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１ｇ）に０℃で添加した。室温で３０分後、ジメチルアミノエチルクロリド（塩酸塩；１.１ｇ）を添加しそして次に混合物を６５℃で２時間加熱した。冷ました反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９：１）により精製した。このようにして分子量２６１.３３（Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００８０】
〔実施例１９〕
１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化２０】
2005505530.tif 000026
化合物は１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン及び４−フェノキシアニリンから実施例１に記述されたように製造した。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４２８.５４（Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００８１】
１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
化合物は実施例３に記述されたように、［２−（２−メチル−５−ニトロインドール−１−イル）エチル］ジメチルアミンの水素化により得られた。このようにして分子量２１７.３２（Ｃ13Ｈ19Ｎ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２１８（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００８２】
［２−（２−メチル−５−ニトロインドール−１−イル）エチル］ジメチルアミン
化合物は２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール及びジメチルアミノエチルクロリド（塩酸塩）から実施例１８に記述されたように製造した。このようにして分子量２４７.３０（Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【００８３】
【表５】
2005505530.tif 000027
【００８４】
【表６】
2005505530.tif 000028
【００８５】
【表７】
2005505530.tif 000029
【００８６】
【表８】
2005505530.tif 000030
【００８７】
【表９】
2005505530.tif 000031
【００８８】
【表１０】
2005505530.tif 000032
【００８９】
【表１１】
2005505530.tif 000033
【００９０】
【表１２】
2005505530.tif 000034
【００９１】
【表１３】
2005505530.tif 000035
【００９２】
【表１４】
2005505530.tif 000036
【００９３】
【表１５】
2005505530.tif 000037
【００９４】
【表１６】
2005505530.tif 000038
【００９５】
【表１７】
2005505530.tif 000039
【００９６】
【表１８】
2005505530.tif 000040
【００９７】
【表１９】
2005505530.tif 000041
【００９８】
【表２０】
2005505530.tif 000042
【００９９】
【表２１】
2005505530.tif 000043
【０１００】
実施例２０〜５１及び７１〜１０９は実施例１により製造した。
【０１０１】
実施例５２〜７０の合成
カルボニルジイミダゾール（０.２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（０.２５ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。室温で１時間後、反応溶液を再び０℃に冷却しそして適当なアミノフェノール（０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間後、炭酸セシウム（０.５ｍｍｏｌ）及びヨウ化イソブチル（０.５ｍｍｏｌ）を添加しそして溶液を８０℃で２時間加熱した。反応溶液を濾過しそして濾液を重炭酸ナトリウム（５％濃度）及び塩化ナトリウム溶液（５％濃度）で洗浄した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして表３に示した分子量及び同じく表３に示した質量スペクトルの分子イオンピークを有する製造物が得られた。
【０１０２】
実施例２０〜５１の前駆体の合成
４−フルオロニトロベンゼン（０.３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.７ｍｍｏｌ）、適当なアミン及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。反応溶液を濾過しそして塩化ナトリウム溶液（５％濃度）で洗浄した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物として得られた４−ニトロアニリンを氷酢酸（１ｍｌ）に溶解しそして亜鉛末（０.２５ｇ）を添加した。３時間の反応時間の後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、濾過しそして濾液を塩化ナトリウム溶液（５％濃度）で洗浄した。濾液を乾燥させそして濃縮した。得られた粗製造物の４−置換アニリンを更に精製することなく更に反応させた。
【０１０３】
次の４−ニトロアニリンを製造した。
１−（４−ニトロフェニル）アゾカン
シクロヘキシルメチル−（４−ニトロフェニル）アミン
１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン
２,５−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン
１−（４−ニトロフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
２,６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）モルホリン
４−（４−ニトロフェニル）チオモルホリン
２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン
２−エチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン
３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン
３,３−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン
３,５−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン
１−（４−ニトロフェニル）−４−フェニルピペリジン
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン
２−（４−ニトロフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
１−（４−ニトロフェニル）アゼパン
ベンジルメチル−（４−ニトロフェニル）アミン
メチル−（４−ニトロフェニル）フェネチルアミン
ブチルメチル−（４−ニトロフェニル）アミン
ベンジルブチル−（４−ニトロフェニル）アミン
ジブチル−（４−ニトロフェニル）アミン
（４ａＲ,８ａＳ）−２−（４−ニトロフェニル）デカヒドロイソキノリン
２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン
５−エチル−２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン
メチル−（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イルメチルアミン
３−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３.２.２］ノナン
２−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン
２−イソブチル−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン
１−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルピロリジン
１−（４−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルピペリジン
（４ａＲ,８ａＲ）−２−（４−ニトロフェニル）デカヒドロイソキノリン
（１Ｓ,５Ｒ）−１,３,３−トリメチル−６−（４−ニトロフェニル）−６−アザビシクロ［３.２.１］オクタン
上に挙げたすべての４−ニトロアニリンはＥＳＩ質量スペクトルにおいて予想した分子イオンピークを示した。
【０１０４】
次の４−置換アニリンを製造した。
４−アゾカン−１−イルフェニルアミン
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンゼン−１,４−ジアミン
４−ピロリジン−１−イルフェニルアミン
４−（２,５−ジメチルピロリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（２,６−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニルアミン
４−チオモルホリン−４−イルフェニルアミン
４−（２−メチルピペリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（２−エチルピペリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（３−メチルピペリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（３,３−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（３,５−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）フェニルアミン
４−アゼパン−１−イルフェニルアミン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンゼン−１,４−ジアミン
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルベンゼン−１,４−ジアミン
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルベンゼン−１,４−ジアミン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルベンゼン−１,４−ジアミン
Ｎ,Ｎ−ジブチルベンゼン−１,４−ジアミン
（４ａＲ,８ａＳ）−４−（オクタヒドロイソキノリン−２−イル）フェニルアミン
４−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）フェニルアミン
Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルベンゼン−１,４−ジアミン
４−（（１Ｓ、５Ｒ）−１,３,３−トリメチル−６−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−６−イル）フェニルアミン
４−（３−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）フェニルアミン
４−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニルアミン
４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）フェニルアミン
（４ａＲ,８ａＲ）−４−（オクタヒドロイソキノリン−２−イル）フェニルアミン
上に挙げたすべての４−置換アニリンはＥＳＩ質量スペクトルにおいて予想した分子イオンピークを示した。
【０１０５】
〔実施例１１０〕
４−フェノキシフェニル［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバマート
【化２１】
2005505530.tif 000044
化合物は実施例１によりカルボニルジイミダゾール活性化インドールアミンを脱プロトン化４−フェノキシフェノールと反応させることにより製造した。このようにして分子量４１５.５０（Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１０６】
〔実施例１１１〕
１−（２−イミダゾール−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化２２】
2005505530.tif 000045
塩化メシル（４７μｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中の１−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（０.２ｇ）及びトリエチルアミン（０.１６ｍｌ）に０℃で添加した。１０分後、イミダゾール（１８５ｍｇ）を添加した。１２時間後、反応溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。粗製造物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。このようにして分子量４３７.５１（Ｃ26Ｈ23Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１０７】
１−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールを実施例１に記述されたように４−フェノキシアニリン及びカルボニルジイミダゾールと反応させた。このようにして分子量３８７.４４（Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１０８】
（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールを実施例３に記述されたように水素化した。このようにして分子量１７６.２２（Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１７７（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１０９】
〔実施例１１２〕
１−［１−メチル−２−（２−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化２３】
2005505530.tif 000046
化合物は１−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及び２−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾールから実施例１１１に記述されたように製造した。このようにして分子量４５３.５５（Ｃ27Ｈ27Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１０】
〔実施例１１３〕
１−（２−シクロヘキシルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化２４】
2005505530.tif 000047
化合物は１−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及びシクロヘキシルアミンから実施例１１１に記述されたように製造した。このようにして分子量４６８.６０（Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１１】
〔実施例１１４〕
１−［２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化２５】
2005505530.tif 000048
化合物は１−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及び３−ジメチルアミノピロリジンから実施例１１１に記述されたように製造した。このようにして分子量４８３.６２（Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１２】
〔実施例１１５〕
１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化２６】
2005505530.tif 000049
化合物は１−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及び４−ヒドロキシピペリジンから実施例１１１に記述されたように製造した。このようにして分子量４７０.５８（Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１３】
〔実施例１１６〕
１−［１−メチル−２−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【化２７】
2005505530.tif 000050
化合物は１−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及び４−フェニルピペリジンから実施例１１１に記述されたように製造した。このようにして分子量５３０.６８（Ｃ34Ｈ34Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１４】
〔実施例１１７〕
Ｎ−（１−｛１−メチル−５−［３−（４−フェノキシフェニル）ウレイド］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド
【化２８】
2005505530.tif 000051
化合物は１−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素及びピロリジン−３−イルアセトアミドから実施例１１１に記述されたように製造した。このようにして分子量４９７.６０（Ｃ29Ｈ31Ｎ5Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１５】
〔実施例１１８〕
１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イルメチルベンゾフラン−５−イル）尿素
【化２９】
2005505530.tif 000052
化合物は２−ピロリジン−１−イルメチルベンゾフラン−５−イルアミン及び４−フェノキシアニリンから実施例１に記述されたように製造した。このようにして分子量４２７.５１（Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１６】
２−ピロリジン−１−イルメチルベンゾフラン−５−イルアミン
化合物は実施例３に記述されたように、１−（５−ニトロベンゾフラン−２−イルメチル）ピロリジンの水素化により製造した。このようにして分子量２１６.２９（Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１７】
１−（５−ニトロベンゾフラン−２−イルメチル）ピロリジン
化合物は実施例３に記述されたように、（５−ニトロベンゾフラン−２−イル）メタノールから製造した。このようにして分子量２４６.２７（Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１８】
（５−ニトロベンゾフラン−２−イル）メタノール
化合物は実施例３に記述されたように、５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸メチルの還元により製造した。このようにして分子量１９３.１６（Ｃ9Ｈ7ＮＯ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１９４（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１１９】
〔実施例１１９〕
１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イルメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）尿素
【化３０】
2005505530.tif 000053
化合物は２−ピロリジン−１−イルメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミン及び４−フェノキシアニリンから実施例１に記述されたように製造した。このようにして分子量４４３.５７（Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１２０】
２−ピロリジン−１−イルメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミン
化合物は実施例３に記述されたように、１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピロリジンの水素化により製造した。このようにして分子量２３２.３５（Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３（Ｍ＋Ｈ+）の分子量の製造物が得られた。
【０１２１】
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン
化合物は実施例３に記述されたように、（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノールから製造した。このようにして分子量２６２.３３（Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１２２】
（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール
化合物は実施例３に記述されたように、５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルから製造した。このようにして分子量２０９.２３（Ｃ9Ｈ7ＮＯ3Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２１０（Ｍ＋Ｈ+）の製造物が得られた。
【０１２３】
一般に、記述したすべての塩基性化合物は遊離塩基として又は次の酸：すなわちギ酸、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸の一つの塩の形のいずれかで得られた。
【国際公開パンフレット】
2005505530.tif 000055
2005505530.tif 000056
2005505530.tif 000057
2005505530.tif 000058
2005505530.tif 000059
2005505530.tif 000060
2005505530.tif 000061
2005505530.tif 000062
2005505530.tif 000063
2005505530.tif 000064
2005505530.tif 000065
2005505530.tif 000066
2005505530.tif 000067
2005505530.tif 000068
2005505530.tif 000069
2005505530.tif 000070
2005505530.tif 000071
2005505530.tif 000072
2005505530.tif 000073
2005505530.tif 000074
2005505530.tif 000075
2005505530.tif 000076
2005505530.tif 000077
2005505530.tif 000078
2005505530.tif 000079
2005505530.tif 000080
2005505530.tif 000081
2005505530.tif 000082
2005505530.tif 000083
2005505530.tif 000084
2005505530.tif 000085
2005505530.tif 000086
2005505530.tif 000087
2005505530.tif 000088
2005505530.tif 000089
2005505530.tif 000090
2005505530.tif 000091
2005505530.tif 000092
2005505530.tif 000093
2005505530.tif 000094
2005505530.tif 000095
2005505530.tif 000096
2005505530.tif 000097
2005505530.tif 000098
2005505530.tif 000099
2005505530.tif 000100
2005505530.tif 000101
2005505530.tif 000102
2005505530.tif 000103
2005505530.tif 000104
2005505530.tif 000105
2005505530.tif 000106
2005505530.tif 000107
2005505530.tif 000108
2005505530.tif 000109
2005505530.tif 000110
2005505530.tif 000111
2005505530.tif 000112
2005505530.tif 000113
2005505530.tif 000114
2005505530.tif 000115
2005505530.tif 000116
2005505530.tif 000117
2005505530.tif 000118
2005505530.tif 000119
2005505530.tif 000120
2005505530.tif 000121
2005505530.tif 000122
2005505530.tif 000123
2005505530.tif 000124
2005505530.tif 000125
【国際調査報告】
2005505530.tif 000126
2005505530.tif 000127
2005505530.tif 000128
2005505530.tif 000129
2005505530.tif 000130
2005505530.tif 000131