(57)【要約】本発明は、３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールを製造するための改良された方法に関する。３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールは、さらに３−フェニルオキサゾリジノン化合物に転換することのできる有用な中間体である。【化１】2005517704.tif 000004
2005517704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
適切に置換されたアニリンとグリシドールの反応による、置換３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールの製造方法であって、置換アニリンの溶融液中に溶解したグリシドールが反応することを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
用いる置換アニリンがアミノベンゾニトリルであることを特徴とする、請求項１に記載の改善された方法。
【請求項３】
用いる置換アニリンが４−アミノベンゾニトリルであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
グリシドールがその光学的に活性な鏡像異性体の一形態で反応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ−（＋）−グリシドールが反応することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
置換アニリンおよびグリシドールが互いに１．５〜２．５：１のモル比で、好ましくは約２：１のモル比で反応することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
得られた反応生成物中に残っている未反応の置換アニリンが、好適な溶媒を用いた処理により続いて除去されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
用いる溶媒がトルエンであることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
置換アニリンおよびグリシドールが互いに約１：１．２のモル比で反応することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
置換フェニルオキサゾリジノン化合物の製造方法であって、
（ａ）第一に、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法により置換３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールを製造すること、および
（ｂ）続いてこれを炭酸ジアルキルと反応させて置換フェニルオキサゾリジノン化合物を得ること、
を特徴とする、前記方法。
【請求項１１】
（ａ）第一に、請求項９に記載の方法により置換３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールを製造すること、および
（ｂ）続いてこれを、前もって精製することなく、炭酸ジアルキルと反応させて置換フェニルオキサゾリジノン化合物を得ること、
を特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
用いる炭酸ジアルキルが炭酸ジエチルであることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールを製造するための改善された方法に関する。３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールは、例えばフェニルオキサゾリジノン化合物にさらに転換可能な有用な中間体である。
【０００２】
フェニルオキサゾリジノン化合物、特に４−アミジノフェニルオキサゾリジノン化合物は、例えばWO 01/40201 A1、EP 0 623 615 A1およびEP 0 741 133 A1に開示されている。それらに記載されている化合物は、特に、フィブリノゲン、フィブロネクチンおよびフォン・ヴィレブランド因子(von Willebrand factor)の、血小板フィブリノゲン受容体（グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ）への結合を阻害し、またそれらおよびさらなる接着性タンパク質、例えばビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンなどの、種々のタイプの細胞の表面上における対応する受容体への結合を阻害する。グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体をブロックすることにより、前記化合物は転移、すなわち腫瘍細胞の広がりを阻害し、従って例えば腫瘍の処置に用いることができる。
【０００３】
例えばEP 0 623 615 A1に記載されているように、薬理学的に活性な化合物は、まず適切に置換されたアニリンをグリシドールと反応させて３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールを得、続いてこれを炭酸誘導体と反応させてオキサゾリジノン化合物を得ることにより製造される。得られたオキサゾリジノン化合物は次に、さらなる段階において特定の薬理学的に活性なオキサゾリジノン誘導体へ転換することができる。
この反応を以下に示す：
【化１】
2005517704.tif 000003
【０００４】
置換アニリンとグリシドールの反応（反応１）は、極性または非極性の有機溶媒中では非常にゆっくり進行するか、または全く進行しない。従ってこれまでは、水を溶媒として実施されていた。しかし、この反応は水中でも満足には進行しない。所望の反応のほかに、さらなる副反応が起き、その結果グリシドールは、置換アニリンとの関係で実質的に２倍も過剰な量を使用する必要があった。この過剰使用にもかかわらず、収率は、反応条件例えば温度や反応時間などの最適化の後でさえも、置換アミノベンゾニトリルに基づき最大で約６５％であり、グリシドールに基づくと約３５％にしかならない。従って、約３分の２のグリシドールは反応中に失われている。これは、グリシドールが高価であるだけでも不満足なことであり、特にキラルなグリシドールが用いられる場合はそうである。
【０００５】
薬理学的に興味深い多くのオキサゾリジノン化合物の合成において、３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールを得るための置換アニリンとグリシドールの反応（反応１）は、多数の段階で進行する合成の第一段階である。例えば、ガントフィバン（gantofiban）などのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬の、アニリンとグリシドールの反応による製造においては、さらに９段階の合成段階が必要である（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 6, No 20, 2425-2430, (1996)）。アニリン誘導体とグリシドールの不満足な反応に関連する高い製造コストは、従って、何倍もに拡大されてそれぞれの最終産物の製造コストに反映される。さらに、不満足な反応から生じる産物の不純物は、さらなる付加的段階において除去される必要がある。さらに増加するコストに加えて、これは多大な時間の消費を意味する。
【０００６】
この反応を改善するための多くの試みによっても、所望の結果は得られなかった。従って、可能性のある触媒の添加（プロトン酸およびルイス酸、塩基、オキソフィリック（oxophilic）金属カチオンの塩、遷移金属化合物）は、せいぜい、添加なしの場合と同程度の収率か、通常は劣った結果を与えるのみであった。産物はしばしば非常に純度が低かった。文献のデータによれば他のエポキシドの反応に大きな改善をもたらすとされる触媒を添加してさえも、何の改善も得られなかった。好適と記載されている触媒は、ＬｉＣｌＯ４、ＬｉＢＦ４、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２、ＮａＣｌＯ４、ＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２（M. Chini, P. Crotti, F. Macchia; Tetrahedron Letters 31 (1990) 4661）およびＬｉ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２、Ｓｃ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２（J. Auge, F. Leroy; Tetrahedron Letters 37 (1996) 7715）である。
【０００７】
本発明の目的は、従来方法の上記の欠点を回避する改善された合成方法を提供することである。特に、目的は副反応を抑制し、収率を増加させることである。
【０００８】
驚くべきことには、方法における収率、および従って所望の産物への転換の完全性は、置換アニリンがグリシドールに対する溶媒として反応で用いられる場合に、かなり改善されることが見出された。本発明は従って、適切に置換されたアニリンとグリシドールの反応による、置換３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールの製造方法であって、置換アニリンの溶融液中に溶解したグリシドールが反応することを特徴とする、前記方法に関する。
【０００９】
反応は、水中での場合と少なくとも同じ程度に迅速に、溶融置換アニリン中で進行する。これは、上記のように、他の有機溶媒が反応を大きく障害するのみとしても、非常に驚くべきことである。
【００１０】
１−、２−、３−または４置換アニリンを本発明の方法において用いることができ、１置換アニリンが好ましい。１置換アニリンにおいては、置換基は４、３または２位に存在してよい。アニリンは好ましくは３または４位にあり、特に好ましいのは４位における置換である。存在してもよい置換基は、特に、ＣＮ、ＣＯ２Ａ、ＣＯ（ＮＲＱ）であり、式中ＲおよびＱ＝ＨまたはＡ、およびＨａｌである。置換基は、特に好ましくはニトリル基である。特に好ましいのはアミノベンゾニトリルであり、特に４−アミノベンゾニトリルである。これらは、さらなる段階において薬理学的に有用な４−アミジノフェニルオキサゾリジノン化合物に転換できる。
【００１１】
上記の式中、Ａはアルキルで、直鎖状または分枝状であり、１〜８個、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。Ａは好ましくはメチル、さらにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチルまたはオクチルである。Ａの態様でさらに好ましいのは、上記のアルキル基であり、しかしＨａｌまたはＮＯ２によって１置換または多置換されてもよく、好ましくはトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルもしくは２−ニトロエチル、または、炭素鎖が−Ｏ−によって、好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３もしくはＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３によって中断されたアルキル基である。
Ａは特に好ましくはメチルまたはエチルである。
Ｈａｌは好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたはヨウ素である。Ｈａｌは、特に好ましくはＦまたはＣｌである。
【００１２】
所望される産物に依存して、グリシドールは本発明の方法において、ラセミ体の形態、またはその光学的に活性な鏡像異性体、Ｒ−（＋）−グリシドールもしくはＳ−（−）−グリシドールの一形態として用いることができる。グリシドールは好ましくは、その光学的に活性な鏡像異性体の一形態、特にＲ−（＋）−グリシドールを用いる。
【００１３】
置換アニリンの反応を、アミノベンゾニトリルの例を用いて以下に記載する。他の置換アニリンとの反応は、対応する置換アニリンの溶融物中で同様にして実施される。
【００１４】
アミノベンゾニトリルは、純粋形態で８５℃で溶融する。しかし、他の物質を数％添加すると、融点を約４０℃まで有利に低下することができる。グリシドール自体この目的に有利に用いられる。
【００１５】
反応を実施する特に好適な方法は、まず、アミノベンゾニトリルを約４０〜４５℃に熱し、続いて最初に入れたアミノベンゾニトリル１モルに基づき５〜１０ｍｏｌ％のグリシドールを加える。完全に溶解し、混合物を約６０〜７０℃に熱し、所望の残量のグリシドールをゆっくり１滴ずつ（約１〜３時間かけて）加える。アミノベンゾニトリル１モルにつき半分未満のモルのグリシドールを加え、混合物をさらに１〜２時間攪拌する；アミノベンゾニトリル１モルにつき半分より多いモルのグリシドールを加え、混合物の温度を上げてさらに約３〜１０時間攪拌する。
【００１６】
従来の方法に比べて収率は優れており、アミノベンゾニトリル１モルにつき半分未満のモルのグリシドールを加えた場合、グリシドール量に基づき所望産物の収率は７５％まで達成できる。グリシドールの量を増加した場合、グリシドールに対する収率は再び低下するが、アミノベンゾニトリルに対する収率は当然増加する。
【００１７】
置換アニリンおよびグリシドールが互いに１．５〜２．５：１のモル比で、特に約２：１のモル比で反応した場合に、特に高い収率が得られる。本発明による方法の有利な態様は、従って、置換アニリンおよびグリシドールが互いに１．５〜２．５：１のモル比で反応する、好ましくは約２：１のモル比で反応することを特徴とする。
【００１８】
本発明による方法の有利な態様によれば、反応において溶媒としてのみ作用し、得られた反応生成物中に残留する過剰な未反応置換アニリンは、続いて、好適な溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロメタンなどを用いた処理により除去される。トルエンが特に好適である。
【００１９】
置換アニリンおよびグリシドールが、反応において置換アニリンが実質的に完全に反応するような混合率で用いられた場合、グリシドールは、得られた３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオール中に少量のみ残留する。グリシドールに基づく収率が再び減少したとしても、置換アニリンの回収が不要であるため、これは有利である。
【００２０】
従って本発明はさらに、置換アニリンおよびグリシドールが約１：１．２のモル比で互いに反応することを特徴とする方法の態様に関する。この場合１〜１０％の置換アニリンが未反応で残り、例えば産物の再結晶化などにより、続いて簡単に除去可能である。本発明のこの態様において、グリシドールに基づき約６５％までの産物の収率、および置換アニリンに基づき７０〜７５％の産物の収率が達成される。従来の方法に比べて、産物の単離はさらに有利なことに完全に不要であり、反応混合物は、合成順序の次の段階においてワークアップなしに直接用いることができる。これにより、さらに工程、材料およびエネルギーコストのかなりの節約がもたらされる。
【００２１】
置換アニリンとグリシドールの反応によって得られた置換３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールは、例えばさらに炭酸ジアルキルと反応することにより、置換フェニルオキサゾリジノン（反応２）を与える。最終的に、置換３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールは炭酸ジアルキルに取り込まれて反応する。本発明は従って、さらに、（ａ）まず置換アニリンの溶融物中に溶解したグリシドールを置換３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールに転換し、そして（ｂ）これを続いて炭酸ジアルキルと反応させて置換フェニルオキサゾリジノン化合物を得ることを特徴とする、置換フェニルオキサゾリジノン化合物の製造方法に関する。
【００２２】
置換アニリンおよびグリシドールが、上記のように、置換アニリンが実質的に完全に反応するような混合比率において反応１で用いられた場合、置換３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールを含んだ得られた反応混合物は、直接用いることができる。従って本発明はまた、（ａ）まず置換アニリンおよびグリシドールを、約１：１．２のモル比で互いに反応させて置換３−フェニルアミノプロパン−１，２−ジオールを得、そして（ｂ）これを前もっての精製なしに続いて炭酸ジアルキルと反応させて、置換フェニルオキサゾリジノン化合物を得ることを特徴とする、方法のさらなる態様に関する。
【００２３】
第一段階からの不純物の除去は、第二段階におけるワークアップ中に単純に実施する。従来の方法における２段階での最大３０％と比較して、アミノベンゾニトリルの反応の場合は、２段階で５５％までの総収率（グリシドールに基づく）が得られる。
【００２４】
用いることができる炭酸ジアルキルは、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジブチル、炭酸ジペンチルおよび炭酸ジヘキシルである。炭酸ジエチルの使用が好ましい。
【００２５】
以下の例は、それに限定することなく本発明を説明する。
例１
４−アミノベンゾニトリル７１．６ｇ（０．６０ｍｏｌ）を、攪拌器を備えた加熱可能フラスコに入れ、６０℃に加熱する。温度を維持したまま、Ｒ−（＋）−グリシドール２４．６ｇ（０．３２ｍｏｌ）を１滴ずつ１時間かけて加え、混合物を１６時間攪拌し、固化させる。冷却した溶融物を６０℃のトルエン２００ｍｌ中に入れる；混合物を一晩、室温で攪拌する。結晶析出物をろ過し、トルエンで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥する。
収率はアミノベンゾニトリルに基づき６１％、グリシドールに基づき７７％である。
【００２６】
例２
４−アミノベンゾニトリル２３．９ｇ（０．２０ｍｏｌ）を、攪拌器を備えた加熱可能フラスコに入れ、６０℃に加熱する。温度を維持したまま、グリシドール１８．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）を１滴ずつ１時間かけて加え、混合物を６時間攪拌し、一晩静置する。続いてバッチを、６０℃に熱した温水８０ｍｌに溶解し、一晩冷却し、０℃で４時間攪拌する。溶媒を除去した後に得られた結晶物を、一晩、減圧下５０℃で乾燥する。
収率はアミノベンゾニトリルに基づき７４％、またはグリシドールに基づき６２％である。
【００２７】
例３
４−アミノベンゾニトリル２３．９ｇ（０．２０ｍｏｌ）を、攪拌器を備えた加熱可能フラスコに入れ、６０℃に加熱する。温度を維持したまま、Ｒ−（＋）−グリシドール１８．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）を１滴ずつ１時間かけて加え、混合物を６時間攪拌し、一晩静置する。炭酸ジエチル１５２．７ｇおよびｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム１．４ｇ（触媒として）を続いて加え、温度を約８０℃に上昇させ、反応によって遊離されたアルコールを１時間かけて蒸留分離する。残った溶媒を次に減圧下６０℃で除去し、残された残留物を１２３ｇのエタノール中に６０℃で溶解して、混合物を室温で一晩攪拌し、次に０℃で４時間攪拌し、得られた析出物をろ過し、減圧下５０℃で乾燥する。
収率はアミノベンゾニトリルに基づき６０％、またはグリシドールに基づき５０％である。
【００２８】
例４
Ｒ−（＋）−グリシドール３４．７ｇ（０．４６ｍｏｌ）を、アミノベンゾニトリル２７．１ｇ（０．２３ｍｏｌ）の混合物に７５℃にて１滴ずつ５時間かけて加える。溶液を０℃に冷却し、一晩攪拌する。析出した結晶をろ過し、沸騰している１４０ｍｌの酢酸エチルに溶解する。溶液を０℃に冷却し、一晩攪拌する。結晶化した物質をろ過し、氷冷却した酢酸エチルで洗浄し、減圧下にて乾燥する。酢酸エチルろ液の濃度を約３分の１にし、さらに一晩０℃で攪拌し、ろ過、洗浄および減圧下での乾燥によって、第二バッチを得ることができる。Ｌ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリルの総収率は、アミノベンゾニトリルに基づき６７％、またはグリシドールに基づき３４％である。
【国際調査報告】
2005517704.tif 000005
2005517704.tif 000006
2005517704.tif 000007
2005517704.tif 000008