(57)【要約】本発明は化学式(I)の新規マクロサイクル、及び、がん治療の為のその使用に関する。【化１】2005537263.tif 000065
2005537263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式(I)の化合物
【化１】
2005537263.tif 000060
（式中、Ａはヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、あるいはヘテロアリールアルキル基であり、Ｕは水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、あるいはヘテロアリールアルキル基であり、Ｇ―Ｅは次の基から選ばれるか、
【化２】
2005537263.tif 000061
または、任意に置換されたフェニル環の部分であり、R1はC1-C4-アルキル基、C2-C4-アルケニル基、C2-C4-アルキニル基、あるいはC3-C4-シクロアルキル基であり、V-Wは化学式CH2CH、またはCH=Cの基であり、Xは酸素または化学式NR2、式中、R2は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、またはヘテロアリールアルキル基であり、R3とR4はそれぞれ独自に水素、C1-C4-アルキルか、あるいは双方合わせて、3個または4個の環原子を持つシクロアルキル基の部分であるか、あるいは、薬理学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、またはそれからの製剤形態である）。
【請求項２】
Aが化学式 -C(CH3)=CHR5、 または-CH=CHR5の基であり、式中、R5がヘテロアリール基、またはヘテロアリールアルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Aが化学式 (II) または (III) の基であり、
【化３】
2005537263.tif 000062
式中、Qはイオウ、酸素またはNR7、その中のR7は水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ヘテロアルキルであり、Zは窒素またはCH、及びR6はOR8、NHR8、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニルまたはC1-C6ヘテロアルキルであり，その中のR8は水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Xが酸素、またはNHである請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R1がメチル、またはエチルである請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R3、及びR4がメチル基である請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物
【請求項７】
Uが水素、フルオリン、メチル、トリフルオロメチル、またはCOOHである請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物
【請求項８】
G−Eが次の基から選ばれる請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【化４】
2005537263.tif 000063
【請求項９】
V-WはCH2CHである請求１〜５のいずれか1項に記載の化合物
【請求項１０】
製薬学上の組成に含まれる化合物、薬理学的に許容される塩、上述の請求項のうちのいずれか1項に記載の溶媒化合物または水化物、あるいは、化合物の前駆薬剤、塩、溶媒和物、及び／あるいは水化物、任意に選択した1個または複数の担体、及び／あるいは、1個または複数の希釈剤、及び／あるいは、1個または多数の補助剤。
【請求項１１】
がん治療を目的とした、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物の、または製薬学的な組成の使用。
【請求項１２】
がん治療のための薬剤の製造を目的とした、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物の、あるいは製薬学的な組成の使用。
【請求項１３】
化学式(IVa)、(IVb)、(Va)、及び(Vb)の化合物
【化５】
2005537263.tif 000064
（式中のPGはそれぞれ水素、または保護基を表わす）。
【請求項１４】
化学式(I)の化合物の合成のための、請求項１３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学式(I)の新規マクロサイクル、及び、がん治療の為のその使用に関する。
【化１】
2005537263.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
エポチロン（特許文献１）はパクリタキセル(paclitaxel)に似たメカニズムにより癌細胞を抑制した天然物質のポリケチドであり、パクリタキセル耐性腫瘍に対しても有効である。現在、幾つかのエポチロン誘導体を対象にした、様々ながん治療法の臨床検査が行われている（非特許文献１）。
【特許文献１】ドイツ特許公開公報DE4138042
【非特許文献１】Nicolaou et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37,2014-2045;Florsheimeret al. Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 951-968
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、改良された薬理学的特性を持つ新規エポチロン様化合物を提供することにある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明は、化学式(I)の化合物に関する。
【化２】
2005537263.tif 000004
【０００５】
式中、
Aはヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、あるいはヘテロアリールアルキル基であり、
【０００６】
Uは水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、あるいはヘテロアリールアルキル基であり、
【０００７】
G-Eは次の基から選ばれるか、
【化３】
2005537263.tif 000005
【０００８】
または、任意に置換されるフェニル環の部分であり、
【０００９】
R1はC1-C4アルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、あるいはC3-C4シクロアルキル基であり、
【００１０】
V-Wは化学式CH2CH、またはCH=Cの基であり、
【００１１】
Xは酸素または化学式NR2；式中、R2は水素、アルキル基、アルケニル基、アルルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、またはヘテロアリールアルキル基であり、
【００１２】
R3とR4はそれぞれ、独立して水素、C1-C4アルキル基であるか、あるいは両者一体となって、3個または4個の環原子を持つシクロアルキル基の部分をなし、
【００１３】
あるいは、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、あるいはそれらの製剤である。
【００１４】
化学式(I)のある種の化合物は、以下の記述の中で、特に言及し、または以下に述べる唯一のものからの互変異性の形を持ち、かつ、様々な幾何学異性体(通常、シスートランス異性体、より一般的には(E)および(Z)異性体として表す)、あるいは1個または複数の非対称、またはキラル炭素原子の結果としての、様々な光学異性体(通常、Cahn-Ingold-PrelogまたはR/Sシステムと称される)があることは認識されるべきである。
その上、幾つかの化合物は、その多形性を示すかもしれない。あらゆるこれらの互変異性体、幾何学異性体、光学異性体(並びにラセミ化合物、ジアステレオマー)、及び多形性による形はすべて本発明に含まれる。
【００１５】
アルキルの用語は、飽和した、直鎖の、あるいは枝分かれした鎖状アルキル基に関連するものであり、1または2個から10個の炭素原子、好ましくは、1または2個から6個の炭素原子、例えば、1または2個から4個の炭素原子を含む。具体例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ-プロピル基、ブチル基、イソ-ブチル基、tert-ブチル基、n-ヘキシル基、2,2-ジメチルブチル基、またはn-オクチル基が挙げられる。
【００１６】
アルケニル及びアルキニルの用語は、少なくとも部分的に不飽和直鎖の、あるいは枝分かれした鎖のアルキル基で、2個から10個の炭素原子を持ち、好ましくは、2個から6個の炭素原子、例えば、2個から4個の炭素原子を持つ。具体例として、エテニル基(ビニル)、プロペニル基、イソ−プロペニル基、ブテニル基、イソプレニル基、またはヘクサー2-エニル基；エチニル基、プロピニル基、あるいはブチニル基が挙げられる。好ましくは、アリケニル基は、1個または2個の二重結合を、特に1個の二重結合を持ち、好ましくは、アルキニル基は1個または2個の三重結合を、特に1個の三重結合を持つ。
【００１７】
アルキル、アルケニルならびにアルキニルとは、1個または複数の水素原子がフッ素または塩素のような、ハロゲン原子によりそれぞれ置換される基に関するものである。具体例として、トリフルオロメチル基、または1,1-ジクロロエチル基が挙げられる。
【００１８】
ヘテロアルキルの用語は、ここに定義するように、1個または複数の、好ましくは、1個、2個または3個の炭素原子が、酸素、窒素、リンまたはイオウ原子によってそれぞれ置換される、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基に関し、例えば、1個から10個の炭素原子、好ましくは、1個から6個の炭素原子を持つアルコキシ基である。具体例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ-プロポキシ基、ブトキシ基、またはtert-ブトキシ基のような、1個から4個の炭素原子；さらに、メトキシメチル基、エトキシメチル基、1-メトキシエチル基、1-エトキシエチル基、2-メトキシエチル基、または2-エトキシエチル基のような(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル基、あるいは、シアノ基；あるいは、2,3-ジオキシエチル基が挙げられる。
【００１９】
ヘテロアルキル基の用語はさらに、1個から10個の炭素原子、好ましくは1個から6個、例えば、1個から4個の炭素原子を含有する、カルボン酸、またはカルボン酸アミドから誘導される基に関する；1個から10個の炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子、例えば1個から4個の炭素原子を含有する、アセチル、プロピオニル、ブチリル、またはピバロイルアシル基；1個から10個までの炭素原子、好ましくは1個から6個までの炭素原子、例えば1個から4個の炭素原子を含有する、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、またはピバロイルオキシのようなアシロキシ；1個から10個までの炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子、例えば1個から4個の炭素原子を含有する、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチルのようなカルボキシアルキル；1個から10個の炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子、例えば1個から4個の炭素原子を含有する、カルボキシアルキルメチルエステル、カルボキシアルキルエチルエステル、カルボキシアルキルプロピルエステル、カルボキシアルキルイソプロピルエステル、カルボキシアルキルブチルエステル、またはカルボキシアルキルtert-ブチルエステルのようなカルボキシアルキルエステル；1から10個の炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子、例えば1個から4個の炭素原子を含有する、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N,N´-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、またはN,N´-ジプロピルカルバモイルが例として挙げられるN-(1-4C)アルキルカルバモイル、またはN,N´-(1-4C)ジアルキルカルバモイルのようなカルボキシアルキルアミド、またはアルキルカルバモイル；1個から10個の炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子を含有し、例えば1個から4個の炭素原子を含有する、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシブトキシカルボニル、またはtert-ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；1個から10個の炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子を含有し、例えば1個から4個の炭素原子を含有する、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、またはtert-ブトキシカルボニルオキシのようなアルコキシカルボニルオキシ。
【００２０】
シクロアルキルの用語は、飽和の、あるいは部分的に不飽和の環式基に関し、例えば1個または複数の環、好ましくは1個または2個の環を持つシクロアルケニル基であり、3個から14個の環炭素原子を、好ましくは3個、4個、5個から10個の炭素原子を含有する。具体例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラリン基、シクロペンテニル基、またはシクロヘキス-2-エニル基でが挙げられる。
【００２１】
ヘテロシクロアルキルの用語は、ここに定義するように、1個または複数の炭素原子が1個または複数の酸素、窒素、リンまたはイオウによって、それぞれ置換されるシクロアルキル基に関する。ヘテロシクロアルキルの具体例はピペリジノ基、モルホリノ基、N-メチルピペラジノ基、N-フェニルピペラジノ基である。
【００２２】
アリールまたはArの用語は、1個または複数の環を持ち、5個から14個の環炭素原子、好ましくは5、6個から9、10個の環炭素原子を含有する芳香族環式基に関する。その例に、フェニル基、インデン基、またはナフチル基がある。具体例としては、ベンジル基、トリル基、フェネチル基、ビフェニル基、キシリル基、クミル基、2-メトキシフェニル基、3-メトキシフェニル基、または4-メトキシフェニル基、2-エトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、または4-エトキシフェニル基、4-カルボキシフェニルアルキル基、または4-ヒドロキシフェニル基がある。
【００２３】
ヘテロアリールの用語は、ここに定義するように、1、2個または複数の炭素原子が酸素、窒素、リンまたはイオウによってそれぞれ置換されるアリール基に関する。具体例としては、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-イミダゾリル基、3-ピラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾーリル基、イソチアゾリル基、1,2,3,-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、及び、ピリダジニル基が挙げられる。
【００２４】
アラルキル、およびヘテロアリールアルキルの用語は、ここに定義するように、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び／あるいはヘテロアルキル(例えば、アラルキルオキシの例におけるアルコキシ基)、及び／あるいはシクロアルキル、及び／あるいはヘテロシクロアルキル環式と同様に、アリールまたは、いずれかのヘテロアリールの両方から成る基に関する。その具体例としては、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、2-エチル-インドリル基または3-エチル-インドリル基、または4-メチルピリジノ基が挙げられる。
【００２５】
アルキルシクロアルキルおよびヘテロアルキルシクロアルキルの用語は、ここに定義するように、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基、およびアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、並びに／あるいはヘテロアルキル基のそれぞれの両方からなる基に関する。
【００２６】
ここに定義するように、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン原子、NH2基、SH基、NO2基及びOH基から成る基と、ここに定義するように、置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個または複数の置換基で置換される
【００２７】
「任意に置換される」との用語は、1個または複数の水素原子がハロゲン原子、NH2基，SH基，NO2基及びOH基によって、あるいはここに定義するように、置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、あるいはヘテロシクロアルキル基によって、それぞれ置換される基に関する。  
【００２８】
好ましい、および／または有効な本発明の具体例は、サブクレームの目的物である。
【００２９】
好ましい化学式(I)の化合物は、Ａが式-C(CH3)=CHR5、-CH=CHR5の基であり、式中のR5がヘテロアリール基、またはヘテロアリールアルキル基であり、特に任意に置換される5員環または6員環のヘテロアリール基である。
【００３０】
さらに、好ましくは、Aが式 (II)または(III)の基である。式 (I)の化合物である。
【化４】
2005537263.tif 000006
【００３１】
式中Qはイオウ、酸素またはNR7(特に、酸素またはイオウ)、ここでR7は水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ヘテロアルキル。であり、Zは窒素またはCH(特にCH)、及びR6はOR8、NHR8、C1-C4アルキル、C1-C4アルケニル、C1-C4アルキニル、またはC1-C6ヘテロアルキル(特に、メチル、CH2OR8、またはCH2NHR8)、ここでR8は水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ヘテロアルキル(特に、水素)である。
【００３２】
R2は水素またはC1-C4アルキルである。
【００３３】
さらに、Xが酸素、またはNHである化学式(I)の化合物が好ましい。
【００３４】
その上、好ましい化学式(I)の化合物ではR1がメチルまたはエチル(特に、メチル)である。
【００３５】
さらに、好ましい化学式(I)の化合物ではR3とR4がメチル基である。
【００３６】
その上、好ましい化学式(I)の化合物ではUが水素、フルオリン、メチル、トリフルオロメチル、またはCOOH(特に、水素)である。
【００３７】
さらに、好ましい化学式(I)の化合物ではG-Eが次の基から選ばれる。
【化５】
2005537263.tif 000007
【００３８】
その上、好ましい化学式(I)の化合物では、その中のV-WはCH2CHである。
【００３９】
さらに、好ましい化学式(I)の化合物の絶対立体化学は天然のエポチロンBおよび／またはDと全く同質のものである。
【００４０】
本発明は、また、薬理学的に許容される塩、またはそれぞれの溶媒和物と水和物、および化学式(I)の化合物の組成と製剤に関する。
本発明に基づく製薬学上の組成物は、少なくとも1個の有効物質としての化学式(I)の化合物、任意の担体、および／または希釈剤、および／または補助剤を含有する。
【００４１】
化学式(I)の十分基礎となる化合物の、薬理学的に許容される塩の具体例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸のような生理学的に認められる鉱酸の塩であり、あるいは、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、及びサリチル酸のような有機酸の塩である。
さらに、化学式(I)の十分な酸の化合物は、アルカリ、またはアルカリ土類金属塩を形成できる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニア塩、または有機塩基性塩であり、例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、水酸化コリン塩、N-メチル-D-アミノメタン(メグルミン)塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩、リジン塩、またはアルギニン塩である。
化学式(I)の化合物は溶媒和、特に、水和させることができる水和は生成過程で、あるいは、初めは水分を含まない化学式(I)の化合物が持つ吸湿性の結果として現われる。
化学式(I)の化合物は非対称の炭素原子を含有し、アキラル化合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー混合物として、あるいは、光学的に純粋な化合物として提供することができる。
【００４２】
本発明は、化学式(I)の化合物に組成される前駆薬剤(参照例として、R.B. Silverman, Medizinische Chemie,VCHWeinheim, 1995, Kapitel 8, S.361ff)、及び、生理学的条件のもとに解離した、上述のアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アシル基、アシルオキシル基、具体的には、エトキシ、ベンジルオキシ、アセチル、またはアセチルオキシのような、少なくとも1個の薬理学的に許容される保護基に関する。
【００４３】
すでに上述したように、化学式(I)の化合物を含む、治療に有効な薬剤、その溶媒和物、塩、並びに製剤は、本発明の範囲に含まれる。さらに、がん治療用薬剤の製造のための化学式(I)の化合物の使用も、本発明の範囲内である。
一般に、化学式(I)の化合物は個別に、あるいは他の治療用薬剤との組み合わせにより、周知の認定される方法を利用して投与される。
このような治療に有効な薬剤は、次の経路のうちの一つにより投与される。経口的には、例えば、糖衣錠、被覆錠剤、丸薬、半固形、柔らかいか、または固いカプセル、例えば、柔らかいか、固いゼラチンカプセル、水性または油性の溶液、乳濁液、懸濁液またはシロップとして；非経口的には静脈注射、筋肉内注射、および皮下注射を含む。例えば、注射用溶液または懸濁液として、直腸には座薬として投与される。吸入薬またはインサフレーション(換気導入)には例えば、粉薬形式、微小結晶、またはスプレー(例：液体のエアロゾル)として投与される。あるいは、活性成分を含んだ膏薬に、または鼻腔内に、皮膚の表面を通して効力を伝える方式(TDC)の薬剤として投与される。
このような錠剤、丸薬、半固形、被覆錠剤、糖衣錠、及び固い、例えばゼラチン、カプセルの製造の際、治療に使われる薬剤は薬理学上の不活性な無機、または有機の薬剤担体物質と混ぜることができる。それは、例えば、ラクトース、サッカロース、ブドウ糖、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、澱粉またはその誘導体、滑石粉、ステアリン酸、またはその塩、乾燥脱脂乳、その他の同種のものである。
柔らかいカプセルの製造には、例えば植物性油、石油、動物性油、または合成油、ワックス、脂肪、ポリオールのような賦形剤を用いることができる。
液体の溶液、乳濁液または懸濁液またはシロップの製造には、例えば水、アルコール、水性塩の溶液、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、植物性油、灯油、動物性油あるいは合成油のような賦形剤を用いることができる。
座薬には、例えば植物性油、石油、動物性油、あるいは合成油、ワックス、脂肪、及びポリオールのような賦形剤を用いることができる。
エアロゾル製剤には、例えば酸素、窒素、及び二酸化炭素のような、当該の目的に適合した圧縮ガスを用いることができる。
製薬学的に使用できる薬剤には、保存添加剤、安定剤、例えば、紫外線安定剤、乳化剤、甘味料、香料などの添加物、浸透圧を変える塩、緩衝器、包装添加剤、及び酸化防止剤をも含む。
【００４４】
その他の治療剤との組み合わせとして、例えば、がん予防、あるいはがんの治療に有効な他の治療有効剤が挙げられる。
【００４５】
がん予防および／またはがん治療には、生物活性化合物の用量を広い範囲内で、様々に変化させることができ、個々の必要に応じて、調整できる。一般的には体重1 kgごと、1日に0.1 μgから100 mgの用量が適しているが、好ましい用量は1日に10 μgから25 mgである。その時の事情に合わせて、上述の用量の数値を上げたり、あるいは下げたりすることができる。
【００４６】
化合物 (IVa)、(IVb)、(Va)、及び (Vb)は本発明に基づく化合物の合成における主要な構成単位であり、本発明の範囲に含まれる。
【化６】
2005537263.tif 000008
【００４７】
式中のPG基は、それぞれ独自に水素、または、アルコールおよび／または酸の保護基を表す(P. J. Kocienski, Protecting Groups、GeorgThieme Verlag, Stuttgart, 1994; T. W. Greene, P. G. M. Wuts, ProtectiveGroupsin Organic Synthesis、John Wiley & Sons, New York, 1999)。その例にはTBDMSのようなシリル基、アセチル基、p-メトキシベンジル基、またはエステル化基のようなアシル基がある。
【００４８】
以下に実施例により、発明を更に詳細に説明する。これらの実施例は、図のみにより説明を行っているが、こいかなる限定を意味するものではない。
【実施例】
【００４９】
【化７】
2005537263.tif 000009
入手可能な薬剤 「(3S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-オン」からスタートし、Chem. Eur. J. 1999, 5, 2492の方法で作られる、(3S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-テトラヒドロフラノン。
【００５０】
【化８】
2005537263.tif 000010
Chem. Eur. J. 1999, 5, 2492の方法で作られる、(3S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-テトラヒドロフラン-2-オール。
【００５１】
【化９】
2005537263.tif 000011
Chem. Eur. J. 1999, 5, 2492の方法で作られる、(3S)-3,5-ジ-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-ペンタン-2-オン。
【００５２】
【化１０】
2005537263.tif 000012
J. Org. Chem. 2000, 65, 7456の方法で作られる、4-(クロロメチル)-2-メチル-1,3-チアゾール。
【００５３】
【化１１】
2005537263.tif 000013
Chem. Eur. J. 1996, 2, 1477の方法で作られる、ジエチル(2-メチルチアゾール-4-イル)メタンホスホネート。
【００５４】
【化１２】
2005537263.tif 000014
Chem. Eur. J. 1996, 2, 1477の方法で作られる、(3S, 4E)-1,3-ジ-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチル-5-(2-メチル-1,3-チアゾール4-イル)-4-ペンテン。
【００５５】
【化１３】
2005537263.tif 000015
Chem. Eur. J. 1996, 2, 1477の方法で作られる、(3S,4E)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチル-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-4-ペンテン-1-オル。
【００５６】
【化１４】
2005537263.tif 000016
J. Org. Chem. 2000, 65, 7456の方法で作られる、(3S,4E)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチル-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-4-ペンテナール。
【００５７】
【化１５】
2005537263.tif 000017
Synth. Comm. 1991, 21, 2391の方法で作られる、ビス-トリフルオロエチル-エチルホスホネート。
【００５８】
【化１６】
2005537263.tif 000018
Synth. Comm. 1991, 21, 2391の方法で作られる、ビス-トリフルオロエチル-2- エトキシ-2-オキソ-1-メチル-エチルホスホネート。
【００５９】
【化１７】
2005537263.tif 000019
エチル(2Z, 5S, 6E)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,6-ジメチル-7-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-ヘプタ-2,6-ジエノエイト。
【００６０】
マイナス78℃に冷却した5.12 gのホスホノアセテート(14.8 mmol)と9.05 gの18-クラウン-6を含む142 mlのテトラヒドロフラン溶液に対して、26.6 mlのビス(トリメチルシリル)アミドカリウムの溶液(トルエン溶液0.5 M、13.3 mmol)の溶液を加えた。冷却槽を取り出して、反応液を15分間撹拌した。再びマイナス78℃に冷却した後、57 mlのテトラヒドロフラン中の3.79 gのアルデヒド(粗製品、11.7 mmol)溶液を60分間かけて滴下した。この混合液を同温度で1時間撹拌した。加温した後に、100 mlの10%(NaHSO4)を加えた。2層に分離し、水性層をエチルアセテート(3×100 ml)で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(エチルアセテート-ヘキサン 1:19) にかけて、エステル(3.65 g、8.9 mmol)を得た。
【００６１】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.93 (s, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.98 (td, J=1.5,7.3Hz,1H); 4.21 (t, J= 5.5Hz, 1H); 2.75 (m, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.0 (s,3H);1.88 (s,3H); 0.9 (s, 9H); 0.06 (s, 3H); 0.02 (s, 3H).
【００６２】
【化１８】
2005537263.tif 000020
(2Z, 5S, 6E)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,6-ジメチル-7-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-ヘプタ-2,6-ジエン-1-オル。
【００６３】
168 mlのテトラヒドロフラン中、3.65 gのエステル (8.9 mmol)溶液に0℃、27 mlのジイソブチルアルミニウムハイドライドを滴下した。この反応混合液を、同温度で90分間撹拌した。この反応液を2 mlのメタノールを加えて冷却し、135 mlのエーテルで希釈し、135 mlの 酒石酸カリウムーナトリウムで飽和した。この混合液を45分間常温にて撹拌した。2層に分離し、水層をエーテル(3×150 ml)で抽出し、混合したエーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層は小さいシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、目的のアルコール(2.99 g、8.1 mmol) 油としてを得た。
【００６４】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.94 (s, 1H); 6.46 (s, 1H); 5.32 (td, J=2.5,8.0Hz,1H); 4.13 (d, J= 12Hz, 1H); 4.11 (m, 1H); 4.01 (d, J= 12Hz, 1H); 2.72(s,3H);2.46 (td, J= 8.0, 14.1Hz), 2.22 (m, 1H); 2.03 (d, J= 1Hz, 3H); 1.81(s,3H); 0.90(s, 9H); 0.07 (s, 3H); 0.05 (s, 3H).
【００６５】
【化１９】
2005537263.tif 000021
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5407 の方法で作る、(3S)-4-[7-ブロモ-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,6-ジメチル-ヘプタ-1,5-ジエニル]-2-メチル-チアゾール。
【００６６】
ジクロロメタン(9 ml)を含むアルコール溶液(1g、2.72 mmol)に、0℃で、トリエチルアミン(0.581 ml、4.16 mmol)と0.629 gのメタンスルホン無水物(3.6 mmol) を加えた。10分後にアセトン(9 ml)を加え、その後さらに1.44 gの臭化リチウム(16.73 mmol)を加えた。その後、この混合液を、常温にて40分間撹拌した。この反応混合液をジクロロメタンで希釈し、ハイドロマトリックス(10%のNaHS04)を通して濾過して、ジクロロメタン溶液で溶出した。濾液はを真空濃縮し、残留液をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート-ヘキサン 1：9)にかけ、目的の臭化物(0.868 g、2 mmol)を得た。
【００６７】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.95 (s, 1H); 6.50 (s, 1H); 5.43 (td, J=1.6,7.3Hz,1H);4.16 (dd, J= 5.4, 7.6Hz, 1H); 4.06 (d, J= 9.6Hz, 1H); 3.90 (d,J=9.6Hz, 1H);2.73 (s, 3H); 2.39-2.33 (m, 2H); 2.03 (d, J= 1Hz, 3H); 1.84 (s,3H);0.9 (s, 9H);0.06 (s, 3H); 0.02 (s, 3H).
【００６８】
【化２０】
2005537263.tif 000022
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5407 の方法で作る、[(6S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルキシ)-3,7-ジメチル-8-(2-メチル1,3-チアゾ-ル-4-イル)-オクタ-3,7-ジエニル]-トリフェニル-ホスホニウムブロマイド。
【００６９】
マイナス78℃に冷却した3.16 gのメチルトリフェニルホスホニウム(8.84 mmol)を含む30 mlのテトラヒドロフラン溶液に、3.8 mlのn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.3 N、8.74 mmol) を滴下した。この反応混合液を同温度で1時間撹拌し、この混合液に前以て-78℃に冷却した、0.868 gの臭素(2 mmol)を含むテトラヒドロフラン溶液(13 ml + 6 mlリンス)をカニューレを通して滴下した。反応液は同温度で1時間かけて撹拌し、7 mlのメタノ-ルを加えた。蒸発乾燥後、残留物はクロマトグラフィ-(ジクロロメタン-メタノール19:1)にかけた。目的生成物が含む部分を貯めて、水(2×150 ml)で2度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で乾燥し、求める泡状のホスホニウム(1.037g、1.47 mmol)を得た。
【００７０】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.9-7.6 (m, 15H); 6.89 (s, 1H), 6.37 (s,1H); 5.22(m,1H); 3.98 (m, 1H); 3.8-3.6 (m, 2H); 2.72 (s, 3H); 2.4-2.2 (m, 2H);1.92 (s,3H);1.87 (s,3H); 9.82 (s, 9H); -0.07 (s, 3H); -0.09 (s, 3H).
【００７１】
本発明のチオエポチロン誘導体のエポキシドの合成のために、上述のエポキシド生産物を標準の方式により合成することが可能であり、さらにその後の合成に使用できた。
【００７２】
【化２１】
2005537263.tif 000023
Tetrahedron Letters, 1996, 37, 1461の方法で作る、2, 2, 2-トリクロロ-アセチミド酸4-メトキシ-ベンジルエステル。
【００７３】
17 gの4-メトキシベンジルアルコール(123 mmol)を含む170 mlのジクロロメタン溶液に170 mlの水酸化カリウムの50%水溶液と0.257 gの硫酸水素テトラブチルアンモニウム(NBu4HSO4)を加えた。-10℃に冷却した後、トリクロロアセトニトリル14.9 ml、148 mmol)を滴下した。その混合液を、同温度で30分間、その後常温で30分間かけて撹拌した。2層に分離し、水層をジクロロメタン(2×170 ml)で2度抽出した。混合有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いた。得られた油は再精製せずに、次の段階で使用できた。
【００７４】
【化２２】
2005537263.tif 000024
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654の方法で作る、(2S)-3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-メチルプロピオン酸メチルエステル。
【００７５】
【化２３】
2005537263.tif 000025
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654の方法で作る、(2R)-3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-メチル-プロパン-1-オル。
【００７６】
【化２４】
2005537263.tif 000026
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654の方法で作る、(2R)-3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-メチルプロパナール。
【００７７】
【化２５】
2005537263.tif 000027
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1999, 955-968からの修正された方法で作る、5-エチルスルホニル-1-フェニル-1H-テトラゾール。
【００７８】
1-フェニル 5-メルカプトテトラゾール(25 g、140 mmol) を含む250 mlのエタノール溶液に、9.5 gの粉末状の水酸化カリウムを加える。得られた混合液を1時間還流冷却器にかけ、12 mlのヨウ化エチル(150 mmol)を滴下した。この反応液を18時間還流冷却器にかけた。冷却後、揮発性の部分を減圧下にて取り除いた。残留物を300 mlの水と300 mlのエーテルの間の仕切リを通して分離させた。有機層を飽和したNaHCO3(2×120 ml) と100 mlの塩水で洗浄した。真空中で濃縮した後、28.71gの残留物を250 ml のメタノールと250 mlの水中で溶かした。0℃に冷却した後、400 gのオキソン(oxone)を少量ずつ加えた。混合液を常温で1時間かけて撹拌した後、18時間還流冷却器にかけた。冷却後、300mlのエーテルを加え、固形物をろ過して取り除いた。ろ液を真空中で濃縮し、白色固体をろ過した。ろ過液を徹底的に水で洗浄して、一晩中減圧下乾燥させ、5-エチル-スルホニル1-フェニル1H-テトラゾール(27.7 g、116 mmol)を白色の固形物として得た。
【００７９】
【化２６】
2005537263.tif 000028
J. Chem. Soc, Perkin Trans1, 1999, 955-968の方法による、(2S,3E)-1-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-メチル-ペント-3-エン。
【００８０】
アルデヒド(47.55 mmol)と13.61 gの5 mlエチルスルホニル-1-フェニル-1H-テトラゾール(57.12 mmol)を-60℃に冷却した305 mlの1,2-ジメトキシエタン中で撹拌した溶液に、145 mlのカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5 M、72.5 mmol)を、その内部温度が-60℃と-70℃の間を保つようにして、1時間以上かけて滴下した。その反応液をさらに30分間撹拌した。36mlの水を加えて、反応液が徐々に温まるようにした。2層に分離し、水層をエチルアセテート(3×100 ml)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発乾燥の後、残留物をクロマトグラフィー(エチルアセテート-ヘキサン 1-19) にかけて、求めるアルケン(9.71 g、44 mmol)を油性の93-7混合物として得た。
【００８１】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.27 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 5.44 (m, 2H);4.47 (s,2H);3.33 (dd, J= 6.6, 9.3Hz, 1H); 3.24 (dd, J= 7.2, 9.3Hz, 1H); 2.44(app p, J=6.9Hz,1H);1.67 (dd, J= 1.2, 6.0Hz, 3H); 1.01 (d, J= 6.6Hz, 3H): 
13C NMR (75MHz, CDCl3): 159, 133.9, 130.7, 129.1 (2C), 124.5, 113.6(2C); 
75.2, 72.6, 55.2, 36.8, 18.0, 17.3.
【００８２】
【化２７】
2005537263.tif 000029
(2S, 3S, 4R)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-4-メチル-ペンタン-2,3-ジオール。
【００８３】
140 mlの2-メチル2-プロパノールと165 mlの水を力強くかき混ぜた混合液にADミックスアルファまたはベータをそれぞれ58 gと、4.17 gのメタスルホンアミド(3.8 ml)とを加えた。得られた澄んだ溶液を0℃にまで冷やして、9.67 gのアルケン(44 mmol)を含む2-メチル2-プロパノール溶液(20 ml+ 7 mlリンス)を加えた。混合液をさらに0℃で18時間かけて撹拌した。60 gのピロ亜硫酸水素ナトリウムを少量ずつ加えた。得られた透明層を分離して、水層をエチルアセテート(2×200 ml)で2度抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(エチルアセテート-ヘキサン 2-1)の上で精製し、求める油性のジオール(9.11 g、35.5 mmol)を得た。
【００８４】
MS (ESI, m/z) :277.3 [M+Na]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.26 (m, 2H); 6.89 (m, 2H); 4.44 (dd, AB;J=11.9,12.6Hz, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.79 (m overlapped, 1H); 3.55 (dd, J=3.9,9.3Hz,1H); 3.42 (m, 2H); 2.50 (br s, 2H); 1.90 (m, 1H); 1.16 (d, J= 6.4Hz,3H);0.96(d, J= 7.14Hz, 3H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): 159.2, 129.8, 129.2 (2C), 113.7(2C), 79.4,73.3, 72.9,67.8,55.2, 35.7, 19.0, 11.8.
【００８５】
【化２８】
2005537263.tif 000030
Tetrahedron, 1992, 48,10515の方法による、(2S,3 S,4 R)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-4-メチル2,3 -エポキシ-ペンルン。Tetrahedron, 1992, 48,10515の方法による、
【００８６】
0.111 gの4-トルエンスルホン酸(0.583 mmol)を含む110 mlのジクロロメタン溶液に、8.9 gの対応するジオール(35 mmol)を溶かした溶液に、5.2 mlのトリメチルオルトアセテート(40.85 mmol)を加えた。その反応液を15分間常温で撹拌した。揮発性の部分は減圧下取り除いた。残留物を10分間減圧下で乾燥した。この残留物を110 mlのジクロロメタンと0.1 mlのメタノールの溶液に溶解し、6.2 mlトリメチルクロロシラン(49 mmol)を加えた。反応液を常温で6時間かけて撹拌した。揮発性の部分を減圧下取り除いた。この残留物を120 mlのメタノール溶液に溶解して、10 gの炭酸カリウムを加えた。この混合液を1時間かけて撹拌した。揮発性の部分を減圧下に取り除いた。残留物を150 mlの水と200 mlのエチルアセテートの間の仕切リを通して分離した。水層をもう一度200 mlのエチルアセテートで抽出した。混合有機層を50 mlの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥した。残留物をクロマトグラフィー(エチルアセテート-ヘキサン 1-6) にかけて精製し、求める油性のエポキシド(5.0 g、21.15 mmol)を得た。
【００８７】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.27 (m, 2H); 6.89 (m, 2H); 4.44 (s, 2H);3.81 (s,3H);3.40 (m, AB, 2H); 2.87 (dq, J=2.3, 5.2Hz, 1H); 2.57 (dd, J= 2.3,6.81Hz,1H);1.72  (app hept, J= 6.8Hz, 1H), 1.29 (d, J= 5.2Hz, 3H); 0.99 (d, J=6.8Hz,3H).
【００８８】
【化２９】
2005537263.tif 000031
2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピオンアルデヒド。
【００８９】
13.2 mlの塩化スルフリル (162 mmol)を19.2 mlのベンジルメルカプタン (162 mmol)と13.2 mlのピリジン(164 mmol)を-78℃で810 mlのジクロロメタン溶液に滴下した。この反応混合液を15分間撹拌し、沈澱物を得た。反応混合液を30分間0℃まで温め、澄んだ溶液にした。-78℃に冷却した後で、30 mlの2-メチルートリメチルシリロキシプロペン(163.2 mmol)を810 mlのテトラヒドロフラン溶液に1時間以上かけてゆっくり加えた。この反応混合液をさらに1時間-78℃で撹拌し、それから0℃まで温めて、30分間撹拌した。溶媒を減圧下にて取り除いた。残留物を200 mlのエーテルに溶かし、得られた溶液をシリカゲルの小さいパッドを通して濾過した。溶媒を取り除き、31.2 gの油性の粗アルデヒドを得た。アルデヒドは再度精製せずに使用できた。
【００９０】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 9.13 (s, 1H); 7,26 (m, 5H); 3.51 (s, 2H);1.39 (s,6H).
【００９１】
【化３０】
2005537263.tif 000032
2-(1-ベンジルスルファニル-1-メチルエチル)-[1,3]ジオキソラン。
【００９２】
1.5 gのp-TsOH(7.8 mmol)を含む300 mlのトルエン溶液に31.2 gの粗アルデヒド (160.6 mmol)と20 gのエチレングリコール(322 mmol)を溶解した。ディーン-スタークトラップ(Dean-Stark trap)を使って4時間還流冷却器にかけ、そこで生じる水分を取り除いた。冷却後、3 mlのトリエチルーアミン(21 mmol)を加えた。揮発性の部分を減圧下にて取り除いた。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 49-1、その後、9-1) にかけて、求める油性のケタル(32.4g、136 mmol)を得た。
【００９３】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.29 (m, 5H); 4.86 (s, 1H); 3.96 (m, 4H);3.94 (s,2H);1.31 (s, 6H).
【００９４】
【化３１】
2005537263.tif 000033
2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-プロパン-2-チオール。
【００９５】
8.08 gの細かく粉砕した金属ナトリウム(351 mmol)を800 mlの濃縮したアンモニアに少量ずつ加えると、鮮明な青色になった。32.4 gのケタル(136 mmol)を含む212 mlのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。それから20分後、その反応混合液を青色が消えるまで、70 mlのエタノールで冷却した。300 mlのエーテルを混合液に加え常温にまで温めた。アンモニア(NH3)が完全に蒸発した後、反応混合液を100 mlの飽和塩化アンモニウムと100 mlの塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過した。ろ過液を乾燥濃縮し、ジヒドロスチルベンが混入した目的化合物を得た。この物質をさらに10分間、高真空状態で乾燥して、求めるチオール(18.36 g)を得た。
【００９６】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 4.85 (s, 1H); 4.00 (s, 1H); 3.94 (m, 4H);1.30 (s, 6H).
【００９７】
【化３２】
2005537263.tif 000034
(2R,3S,4R)-4-(1-[1,3]ジオキソラン-2-イル-1-メチル-エチル-スルファニル)-1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-メチル-ペンタン-3-オル。
【００９８】
未洗浄の水素化ナトリウム(3 eq.、分散60%)を含んだ、4 mlのN, N-ジメチルフォルムアミド (4 mmol)の懸濁液に粗チオール (3 eq.)を0℃で加えた。この混合液を常温で30分間かけて撹拌し、エポキシド(1eq.)を含むN, N-ジメチルフォルムアミド溶液を加えた。その反応混合液を少なくとも17時間、80℃(フラスコ内の温度)で加熱した。95 mlの水を加え、この混合物を高真空下で乾燥させて濃縮した。残留物を200 mlの水と200 mlのエチルアセテートの間の仕切リを通して分離させた。水層をエチルアセテート(3×200 ml)を使って3度抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー(エチルアセテート-ヘキサン 1:3)にかけ、求める油性のアルコールを得た。
【００９９】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.27 (m, 2H); 6.89 (m, 2H); 4.79 (s, 1H);4.44 (s,2H);3.91 (m, 4H); 3.81 (s, 3H); 3.68 (t, J= 5.4Hz, 1H); 3.44 (m, 2H);3.32 (m,1H);2.07 (m, 1H); 1.59 (br s,1H); 1.33 (d, J= 11.4Hz, 3H); 1.31 (s,3H), 1.29(s,3H), 1.03 (d, J= 6.9Hz, 3H).
【０１００】
【化３３】
2005537263.tif 000035
(5S, 6R) -6-[(1´S)-2´-(4-メトキシベンジルオキシ)-1´-メチル-エチル]-3,3,5-トリメチル-[1,4]-オキサチアン-2-オル。
【０１０１】
1.15 gのケタル (3 mmol)を含む12 mlのテトラヒドロフランの溶液に2 mlの2 M H2SO4硫酸を加えた。この反応混合液を3時間60℃で加熱してから、それを冷却した。10 mlの水と30 mlのエーテルを加えた。水層の部分は捨てて、有機層をpH＝7に達するまで水で洗浄した。この有機層をハイドロマトリックス(飽和炭酸水素ナトリウム、水)に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 4-1、その後、2-1)にかけて、油性のヘミアセタール(0.970 g、2.84 mmol)を得た。
【０１０２】
1H NMR (300MHz, CDCl3) main epimer: 7.23 (m, 2H); 6.87 (m, 2H);4.75 (d,J=5.4Hz, 1H); 4.40 (dd, AB, J= 11.7, 15.3Hz, 2H); 3.85 (dd, J= 2.4,9.6Hz,1H);3.80 (s, 3H); 3.30 (app qd, J= 5.1, 9.6Hz, 2H); 2.69 (d, J= 5.7Hz,1H);2.65(qd, J= 2.4, 7.2Hz, 1H); 1.89 (m, 1H); 1.48 (s, 3H); 1.44 (d, J=7.2Hz,3H);1.16 (s, 3H); 1.1 (d, J= 6.6Hz, 3H).
【０１０３】
【化３４】
2005537263.tif 000036
(3RS)-3-ヒドロキシ-4-[(1´R, 2´S, 3´R) -2´-ヒドロキシ-4´- (4-メトキシ-ベンジルオキシ) -1´,3´-ジメチルーブチルスルファニル]-4-メチルペンタン酸tert-ブチルエステル。
【０１０４】
5.1 mlのジイソプロピルアミン(36.4 mmol)を含む90 mlのテトラヒドロフラン溶液に-78℃で14 mlのn-ブチルリチュウム (ヘキサン中2.3 N、32.2 mmol)を加えた。この溶液を同温度で5分間撹拌して、引き続き0℃で10分間撹拌した。-78℃まで冷却し、15分間以上5.6 mlのtert-ブチルアセテート(5.6ml、41.5 mmol)を滴下した。その生じた混合液を同温度で1時間かけて撹拌し、1.5 gのラクトール(4.4 mmol)を含むテトラヒドロフラン(3 ml+1mlリンス)の溶液を加えた。この混合液を-78℃で15分間撹拌し、反応混合液を0℃まで温めた。この反応を同温度で2時間、さらに常温で1時間続行した。水を加え反応を停止した。反応混合液をエチルアセテート(2×100 ml)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン-エチル-アセテート 3-1)でクロマトグラフィーにかけて、求める油性のエステル(1.15 g、2.51 mmol)を得た。
【０１０５】
MS (ESI, m/z) : 457.9 [M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.25 (m, 2H); 6.86 (m, 2H); 4.42 (br s, 2H);3.91(twodd, 1H); 3.81 (two s, 3H); 3.67 (m, 1H); 3.66 (m, 2H); 3.17 (m, 1H);2.58(td,1H); 2.40 (m, 1H); 2.2 (br s, 2OH); 2.06 (m, 1H); 1.46 (two s,9H);1.30-1.25(m, 9H); 1.12 (m, 3H).
【０１０６】
【化３５】
2005537263.tif 000037
(3RS)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ) -4-[(1´R, 2´S, 3´S) -2´- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4´-(4- メトキシ-ベンジルオキシ) -1´, 3´- ジメチル-ブチルスルファニル]-4-メチル-ペンタン酸tert-ブチルエステル。
【０１０７】
1.15 gのジオール(2.51 mmol) を含む-78℃に冷却した18 mlのジクロロメタン溶液に、2,6-ルチジン(2 ml、 2.88 ml、24.76mmol)と3.45 mlのtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォナート(15 mmol)を加えた。反応混合液を同温度で15分間撹拌してから、0℃まで加温した。その反応を1時間進行させ、150 mlのジエチルエーテルと30 mlの飽和硫酸銅(CuSO4)で希釈した。さらに有機層を飽和硫酸銅(CuSO4)(5×30 ml)と30 mlの水と30 mlの塩水で洗浄した。硫酸ナトリた。この物質は再度精製せずにこのまま利用した。
【０１０８】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.26 (m, 2H); 6.89 (m, 2H); 4.42 (br, s,2H); 4.19(m,0.6H); 4.12 (m, 0.4H); 3.80 (s and overlapped m, 3.6H); 3.74(m,0.4H);3.44-3.2 (m, 4H); 2.36-2.25 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 1.44 (two s, 3H);1.24 (m, 6H); 0.98-0.86 (m, 30H); 0.28-0.02 (m, 12H).
【０１０９】
【化３６】
2005537263.tif 000038
(3RS)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[(1´R, 2´S, 3´S) -2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4´-ヒドロキシ-1´,3-ジメチル-ブチルスルファニル]-4-メチル-ペンタン酸tert-ブチルエステル。
【０１１０】
2.2 gのエステル(粗製品、2.51 mmol)を含む、17 mlのジクロロメタンと1 mlの水の溶液に0.72 gの2,3 -ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)(3.17 mmol)を加える。反応液を常温で30分間撹拌し、250 mlのジエチル-エーテルと50 mlの飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層をさらに澄んだ水層が得られるまで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発乾燥の後、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 9-1)にかけて、求める油性のアルコール(1.4 g、2.47 mmol)を得た。
【０１１１】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 4.18 (dd, J= 2.7, 6.6Hz, 0.5H); 4.13 (td,J= 3.3,6.9Hz,0.5H);, 3.86 (m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.25 (ddd, J= 2.4, 17.4,34.5Hz,0.5H),3.21 (dd, J= 2.4, 17.1Hz, 0.5H), 3.06 (m, 1H); 2.29 (m, 1H); 2.1(m,0.5H); 1.95(m, 0.5H), 1.46 (s, 6H); 1.35-1.15 (m, 6H); 0.98-0.89 (m,27H);0.2-0.03 (m,12H).
【０１１２】
【化３７】
2005537263.tif 000039
(3RS)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[(1´R, 2´S, 3´S) -2´-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,3-ジメチル-4-オキソ-ブチルスルファニル]-4-メチルペンタン酸tert-ブチルエステル。
【０１１３】
0.59 mlの塩化オキサリル(7 mmol) を含む、-78℃に冷却した6 mlのジクロロメタン溶液に、0.6 mlのジメチルスルホキシド(DMSO)(8.4 mmol)を含む6 mlのジクロロメタン溶液を加えた。反応液を常温で15分間撹拌して、1.4 gのアルコール(2.47 mmol)を含むジクロロメタン溶液(5 ml+ 2 mlリンス)を加えた。同温度で1時間撹拌した後、3 mlのジイソプロピルエチルアミン(17.52 mmol)を含む3 mlのジクロロメタン溶液を加えた。その反応液を20分間撹拌してから、0℃まで加温した。30分間撹拌した後、TLC(薄層クロマトグラフィー)が反応が完了したことを示した。反応混合物をハイドロマトリックスを通してろ過してから、そのろ液を真空中で濃縮した。残留物はクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 9-1)にかけて、求める油性の化合物(1.22 g、2.16 mmol) を得た。アルデヒドは特性付けなしに、すぐに次の段階で使用できた。
【０１１４】
合成の完了：
【化３８】
2005537263.tif 000040
(3RS)-4-[(1´R, 2´S, 3´S, 4´Z, 7´Z, 10´S,11´E) -2´,10´-ビス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1´,3´,7´, 11´-テトラメチル-12´-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-ドデカ-4´,7´, 11´-トリエニルスルファニル]-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチル-ペンタン酸tert-ブチルエステル。
【０１１５】
[(6S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,7-ジメチル-8-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-オクタ-3,7-ジエニル]-トリフェニルーホスホニウムブロマイド(2.57 g、3.64 mmol)を含む、-78℃に冷却した47 mlのテトラヒドロフラン溶液に、3.5 mlのリチウムビストリメチルシリルアミド(テトラヒドロフラン中1.06 M、3.71 mmol中)の溶液を加えた。混合液は-78℃で1時間、撹拌した。1.2 gのアルデヒド(2.13 mmol)を含む、テトラヒドロフラン溶液(5 ml+3 mlリンス)を混合液に滴下した。反応液は-78℃で1時間撹拌し、0℃になるまで加温した。さらに反応混合液を1時間撹拌した。TLC(薄層クロマトグラフィー)によってこれ以上の展開がないことがわかった。反応混合液に5 mlのメタノールを加えて、反応を停止させた。0.4 gの水素化ホウ素ナトリウム(10.6 mmol)を加えて、残っているアルデヒドを減少させた。混合液を20分間撹拌した。40 mlの水を加え、2層をエチルアセテートで希釈して分離した。水層をエチルアセテート(4×50 ml)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(エチルアセテート-ヘキサン 1:30)にかけて、求める油性の化合物(1.0 g、1.1 mmol)として得た。
【０１１６】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.92 (s, 1H); 6.48 (s, 1H); 5.53 (m,0.5H);5.31-5.14(m, 2.5H); 4.11 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.01 (m,1H);2.83-2.78(m, 2H); 2.72 (s, 3H); 2.70 (m, 0.5H); 2.34-2.12 (m, 3.5H); 2.00(s,3H); 1.67(s, 3H); 1.46 (s, 4.5H); 1.44 (s, 4.5H); 1.43 (s, 1.5H); 1.33(s,1.5H); 1.18(overlapped signals, 3H); 1.10 (s, 3H); 1.00 (d, J= 7.0Hz, 3H);0.92(s, 4.5H);0.91 (s, 4.5H); 0.88 (s, 9H); 0.86 (s, 9H); 0.19 (s, 1.5H); 0.18(s,1.5H); 0.1-0.001(several s, 15H). 
【０１１７】
【化３９】
2005537263.tif 000041
(3R)-4-[(1´R, 2´S, 3´S, 4´Z, 7´Z, 10´S, 11´E)-2´,10´-ビス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1´,3´,7´, 11´-テトラメチルー12´-(2 -メチルーチアゾール-4-イル) -ドデカ-4´,7´, 11´- トリエニルスルファニル]-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチルペンタン酸、及び、(3S) -4-[(1´R, 2´S, 3´S, 4´Z, 7´Z, 10´S, 11´E) -2´, 10´-ビス-(tert-ブチルジメチルーシラニルオキシ)-1´,3´,7´, 11´-テトラメチル-12´-(2 -メチル-チアゾール-4-イル)-ドデカ-4´,7´, 11´-トリエニルスルファニル]-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-メチル-ペンタン酸。
【０１１８】
1.0 gの化合物(1.1 mmol)を含む、78 mlのジクロロメタンの氷冷した溶液に1.63 mlの2,6-ルチジン(14.1 mmol)を加えてから、1.27 mlのトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(7 mmol)を加えた。反応液を同温度で1時間撹拌してから、この反応混合液を常温まで加温して、さらに3時間かけて撹拌した。この反応混合液を300 mlのジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和硫酸銅(5×80 ml)の溶液、80 mlの塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 9-1)にかけて、油性の最初の溶離異性体(0.400 g、0.468 mmol)を得た。
【０１１９】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.97 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.37-5.3 (m,3H); 4.26(dd,J= 1.8, 7.8Hz, 1H); 4.21 (dd, J= 4.5, 9.0Hz, 1H); 3.65 (d, J=9.3Hz, 1H);3.40(dd, J= 1.8, 16.0Hz, 1H); 3.20 (app q, J= 6.9Hz, 1H); 3.11 (m,1H);2.75-2.64(m, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.34 (dd, J= 7.8, 16.0Hz, 1H); 2.30 (m,2H);1.94 (s,3H); 1.67 (s, 3H); 1.41 (s, 3H); 1.17 (d, J= 7.2Hz, 3H); 1.10 (s,3H);1.01 (d,J= 6.6Hz, 3H); 0.93 (s, 9H); 0.90 (s, 9H), 0.86 (s, 9H); 0.23 (s,3H);0.14 (s,3H); 0.06 (s, 3H); 0.01  (s, 6H); -0.01 (S, 3H).
【０１２０】
さらに、溶離を行ない(ヘキサン-エチルアセテート 6-1)、油性の2次の溶離異性体(0.4 g、0468 mmol)を得た。
【０１２１】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.93 (s, 1H); 6.48 (s, 1H); 5.40-5.2 (m,2H);4.14-4.09(m, 2H); 3.61 (dd, J= 1.8, 8.4Hz, 1H); 3.31 (dd, J= 2.1, 16.5Hz,1H);3.01 (qd,J= 1.8, 7.2Hz, 1H); 2.78 (m, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.67 (m, 1H);2.41(dd, J= 7.8;16.5Hz, 1H); 2.30 (m, 2H); 1.94 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 1.44(s,3H); 1.17 (d,J= 7.2Hz, 3H); 1.10 (s, 3H); 1.00 (d, J= 6.6Hz, 3H); 0.93 (s,9H);0.89 (s, 9H);0.87 (s, 9H);, 0.19 (s, 3H); 0.11 (s, 3H); 0.10 (s, 3H); 0.07(s,3H); 0.05 (s,3H); 0.02 (s, 3H).       
【０１２２】
【化４０】
2005537263.tif 000042
(3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[(1´R,2´S,3´S,4´Z,7´Z,10´S,11´E)-2´-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-10´-ヒドロキシ-1´, 3´, 7´, 11´- テトラメチル-12´-(2 -メチル-チアゾール-4-イル)-ドデカ-4´,7´,11´-トリエニルスルファニル]-4-メチル-ペンタン酸。
【０１２３】
0.2 gの化合物(0.234 mmol)を含む5 mlのテトラヒドロフランの氷冷した溶液に2.2 mlのTBAF(テトラヒドロフラン中1 M、2.2 mmol)を加えた。その反応液を常温で2時間撹拌した。反応混合液を10％の硫酸水素ナトリウム溶液で希釈し、エチルアセテート(5×50 ml)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発乾燥後、残留物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール 19-1)にかけて、求める発泡体の化合物(0.130 g、0.1756 mmol)を得た。
【０１２４】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.97 (s, 1H); 6.88 (s, 1H); 5.37-5.29 (m,3H); 4.23(dd,J= 1.8, 8.1Hz, 1H); 4.19 (dd, J= 3.9, 9.4Hz, 1H); 3.63 (d, J=8.4Hz, 1H);3.42(dd, J= 1.8, 16.2Hz, 1H); 3.23-3.15 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.73(s, 3H);2.69(m, 1H); 2.50-2.34 (m, 2H); 2.33 (dd, J= 7.8, 15.9Hz, 1H); 1.98 (s,3H);1.73(s, 3H); 1.40 (s, 3H); 1.17 (d, J= 7.2Hz, 3H); 1.10 (s, 3H); 1.0 (d,J=6.6Hz,3H); 0.93 (s, 9H); 0.85 (s, 9H), 0.22 (s, 3H); 0.13 (s, 3H); 0.07(s,3H); -0.01(s, 3H).
【０１２５】
【化４１】
2005537263.tif 000043
(3 S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[(1´R, 2´S, 3´S, 4´Z, 7´Z, 10´S, 11´E)-2´-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-10´-ヒドロキシ-1´, 3´, 7´, 11´- テトラメチル-12´- (2 -メチル-チアゾール-4-イル)-ドデカ- 4´,7´,11´-トリエニルスルファニル]-4-メチル-ペンタン酸。
【０１２６】
0.2 gの化合物(0.234 mmol)を含む5 mlのテトラヒドロフランの氷冷した溶液に2.2 mlのTBAF(テトラヒドロフラン中1 M、2.2 mmol)を加えた。その反応液を常温で2時間撹拌した。反応混合液を10％の硫酸水素ナトリウム溶液で希釈し、エチルアセテート(5×50 ml)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥した。蒸発乾燥後、残留物をクロマトグラフィー(DCM-メタノール 19-1)にかけて、求める発泡体の化合物(0.139 g、0.1877 mmol)を得た。
【０１２７】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.97 (s, 1H); 6.62 (s, 1H); 5.45-5.21 (m,3H);4.20-4.12(m, 2H); 3.59 (dd, J= 2.1, 7.8Hz, 1H); 3.30 (dd, J= 2.1, 16.8Hz,1H);3.01 (qd,J= 1.8, 7.2Hz, 1H); 2.90-2.82 (m, 2H); 2.74 (s, 3H); 2.72 (m,1H);2.45-2.37(m, 3H); 2.02 (s, 3H); 1.73 (s, 3H); 1.42 (s, 3H); 1.18 (d, J=7.2Hz,3H); 1.10(s, 3H); 1.00 (d, J= 6.6Hz, 3H); 0.93 (s, 9H), 0.88 (s, 9H),0.17 (s,3H), 0.10(s, 3H); 0.08 (S, 3H), 0.02 (s, 3H). 
【０１２８】
【化４２】
2005537263.tif 000044
(4R,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ビス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-1-オキサ-6-チア-シクロヘキサデカ-10,13-ジエン-2-オン。
【０１２９】
0. 135 gの化合物(0.18 mmol)を含む3 mlのテトラヒドロフランを氷冷した溶液に0.151 mlのトリエチルアミン(1.08 mmol)、それから0.067 mlの2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(0.428 mmol)を加えた。その反応液を0℃で1時間撹拌した。反応混合液を注射器ポンプを用いて0.051 gの4-DMAP(0.416 mmol)を含む37 mlのトルエン溶液に70℃で2時間以上かけて加えた。添加が全て完了した後、反応液を同温度で30分間撹拌した。反応混合液を冷却した後、蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲル(ヘキサン-ジエチルエーテル 1:1)の栓を通してろ過して、固形体を取り除いた。ろ液を真空中で濃縮してから、その残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 19:1)で精製して、求める無色油性の化合物(0.093 g、0.128 mmol)を得た。
【０１３０】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.91 (s, 1H); 6.40 (s, 1H); 5.45 (td, J=5.1, 11Hz,1H);5.36 (t app, J= 4.2Hz, 1H); 5.31-5.23 (m, 2H); 4.20 (dd, J= 2.4,7.8Hz,1H);3.67 (dd, J= 2.7, 5.1Hz, 1H); 3.33 (dd, J= 9.6, 15.3Hz, 1H); 3.12(qd, J=2.7,7.2Hz, 1H); 2.91 (dd, J= 7.8, 15.9Hz, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.72 (s,3H);2.58-2.49(m, 3H); 2.46 (dd, J= 2.7, 15.9Hz, 1H); 2.16 (s, 3H); 1.77 (s,3H);1.39 (s,3H); 1.21 (d, J= 7.2Hz, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.00 (d, J= 6.6Hz, 3H);0.93(s, 9H);0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H); 0.03 (s, 3H); 0.01 (s,3H). 
【０１３１】
【化４３】
2005537263.tif 000045
(4S,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ビス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5,5,7, 9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-1-オキサ-6-チア-シクロヘキサデカ-10,13-ジエン-2-オン。
【０１３２】
0.130 gの化合物(0.18 mmol)を含む3 mlのテトラヒドロフランの氷冷した溶液に0.151 mlのトリエチルアミン(1.08 mmol)を、それから0.067 mlの2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(0.428 mmol)を加えた。その反応液を0℃で1時間撹拌した。反応混合液を注射器ポンプを用いて0.051 gの4-DMAP(0.416 mmol)を含む37 mlのトルエン溶液に70℃で2時間以上かけて加えた。添加が全て完了した後、反応液を同温度で30分間撹拌した。反応混合液を冷却した後、蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲル(ヘキサン：ジエチルエーテル  1:1)のプラグを通してろ過して、固形体を取り除いた。ろ液を真空中で濃縮してから、その残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン：エチルアセテート19:1)で精製して、求める無色油性の化合物(0.114 g、0.128 mmol)を得た。
【０１３３】
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.41-5.21 (m,3H); 5.07(tapp, J= 7.2Hz, 1H); 4.30 (dd, J= 3.6, 6.0Hz, 1H); 3.33 (m, 2H);2.99-2.77(m,4H); 2.73 (s, 3H); 2.53-2.37 (m, 3H); 2.11 (s, 3H), 1.77 (s, 3H),1.44 (s,3H),1.36 (d, J= 6.9Hz, 3H); 1.14 (s, 3H); 1.00 (d, J= 6.6Hz, 3H), 0.93(s, 9H),0.87(s, 9H), 0.15 (s, 3H); 0.07 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
【０１３４】
【化４４】
2005537263.tif 000046
(4R,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-1-オキサ-6-チア-シクロヘキサデカ-10,13-ジエン-2-オン。
【０１３５】
0.076 gの化合物(0.105 mmol)を含む3 mlのテトラヒドロフランの氷冷した溶液に7 mlのHF-ピリジンのストック溶液(11.4 mlのピリジンを含む20 mlのテトラヒドロフランの溶液で4 mlのHFピリジンを希釈して調製したもの)と1.8 mlのHFピリジン溶液を加えた。0℃で30分間撹拌した後、その溶液を45℃で30時間加温した。反応混合液を冷却して、その反応液を50 mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の中に注ぎ入れた。そこに固形の炭酸水素ナトリウムを加えて、pHを8に調整した。水層をエチルアセテート(4×50 ml)で抽出して、混合有機層を硫酸銅(5×25 ml)の飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥してから、真空中で濃縮した。残留物はクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1:1)にかけて、求める油性の化合物(0.048 g、0.0972 mmol)を得た。
【０１３６】
MS (ESI, m/z): 494.5 [M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3):6.98 (s, 1H); 6.55 (s, 1H), 5.51-5.34 (m,3H); 5.08(m,1H); 4.24 (m, 1H); 3.86 (br s, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.33 (qd, J= 4.2,7.2Hz,1H);3.06 (dd, J= 6.0, 15.3HZ, 1H); 2.93-2.74 (m, 5H); 2.73 (s, 3H); 2.61(dd,J=5.4, 15.6Hz, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.12 (s, 3H); 1.72 (s, 3H); 1.51 (s,3H);1.36(d, J= 7.2Hz, 3H); 1.27 (s, 3H); 1.07 (d, J= 6.6Hz, 3H).
【０１３７】
【化４５】
2005537263.tif 000047
(4S,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-1-オキサ -6-チア-シクロヘキサデカ-10,13-ジエン-2-オン。
【０１３８】
0.04 gの化合物(0.055 mmol)を含む3 mlのテトラヒドロフランの氷冷した溶液に6 mlのHF-ピリジンのストック溶液(11.4 mlのピリジンを含む20 mlのテトラヒドロフランの溶液で4 mlのHFピリジンを希釈して調製したもの)と1 mlのHFピリジン溶液を加えた。0℃で30分間撹拌した後、その溶液を45℃で30時間加温した。反応混合液を冷却して、その反応液を50 mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の中に注ぎ入れた。そこに固形の炭酸水素ナトリウムを加えて、そのpHを8に調整した。水層をエチルアセテート(4×50 ml)で抽出して、混合した有機層を硫酸銅(5×25 ml)の飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させてから、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1:1)にかけて、求める油性の化合物(0.025 g、0.0506 mmol)を得た。
【０１３９】
MS (ESI, m/z): 494.5 [M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H); 6.50 (s, 1H); 5.49-5.4 (m,3H); 5.13(t,J= 7.8Hz, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.13-2.93 (m, 3H); 2.88(dd, J=3.6HZ,1H); 2.81 (m, 1H); 2.72 (s, 3H), 2.66 (dd, J= 3.3, 15.3Hz, 1H);2.54 (dd,J=5.1, 8.1Hz, 1H); 2.46 (dd, J= 8.4, 15.6Hz, 1H); 2.10 (s, 3H); 2.0(m, 1H);1.74(s, 3H); 1.43 (s, 3H); 1.38 (d, J= 6.9Hz, 3H); 1.28 (s, 3H); 1.08(d, J=6.9Hz,3H).
【０１４０】
【化４６】
2005537263.tif 000048
(4R,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-1-オキサ-6-チア-シクロヘキサデシ-13-エン-2-オン。
【０１４１】
0.047 gの化合物(0.095 mmol)を含む3 mlのジエチルエーテルの溶液に0.09 mlのトリエチルアミン(0.65 mmol)と0.180 gのトリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン(0.6mmol)を加えた。この混合液を37℃で3時間かけて加温した。反応混合液を冷却し、固形体を溶離剤のエーテルを用いて、シリカゲルのパッドを通し、ろ過した。真空中で濃縮した後、残留物を前述した反応条件に従って処理した。この操作を6回繰り返した。この一連の作業が終了した後、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1-2)にかけて精製して、求める油性の化合物(0.030 g、0.06 mmol)を得た。
【０１４２】
MS (ESI, m/z): 496.5[M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H); 6.61 (s, 1H); 5.30 (dd, J=1.5,7.2Hz,1H); 5.12 (m, 1H); 4.14 (dd, 1H); 3.55 (dd, J= 1.8, 9.0Hz, 1H); 3.39(qd,J= 1.8,7.2Hz, 1H); 2.80-2.60 (m, 3H); 2.72 (s, 3H); 2.4-2.35 (m, 2H);2.33-2.20(m,2H); 2.08 (s, 3H); 1.92 (m, 1H); 1.69 (s, 3H); 1.58-1.42 (m, 4H);1.42 (s,3H);1.30 (s, 3H); 1.22 (d, J= 6.6Hz, 3H); 1.06 (d, J= 6.6Hz, 3H).
【０１４３】
【化４７】
2005537263.tif 000049
(4S,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-1-オキサ-6-チア-シクロヘキサデシ-13-エン-2-オン。
【０１４４】
0.025 gの化合物(0.0506 mmol)を含む1.5 mlのジエチルエーテルの溶液に0.044 mlのトリエチルアミン(0.32 mmol)と0.088 gのトリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン(0.3 mmol)を加えた。この混合液を37℃で3時間かけて加温した。反応混合液を冷却し、固形体を溶離剤のエーテルを用いて、シリカゲルのパッドを通し、ろ過した。真空中で濃縮した後、残留物を前述した反応条件に従って処理した。この操作を6回繰り返した。この一連の作業が終了した後、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1-2)にかけて精製して、求める油性の化合物(0.015 g、0.030 mmol)を得た。
【０１４５】
MS (ESI, m/z): 496.4[M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H); 6.50 (s, 1H); 5.42 (dd, J=2.9,7.2Hz,1H); 5.16 (t, J= 6.9HZ, 1H); 4.02 (td, J= 1.5, 9.7Hz, 1H); 3.50 (m,1H);3.18(qd, J= 2.4, 7.0HZ, 1H); 3.11 (d, J= 2.5HZ, 1H); 2.89 (dd, J= 2.5,14.8HZ,1H);2.72 (s, 3H); 2.56-2.46 (m, 2H); 2.41 (dd, J= 10, 14.9Hz, 1H);2.12-1.95(m,3H); 2.08 (S, 3H); 1.69 (s, 3H); 1.62 (br s, 1H); 1.46-1.20 (m,4H); 1.38(s,3H); 1.32 (s, 3H); 1.27 (d, J= 6.6HZ, 3H); 1.05 (d, J= 6.6HZ, 3H).
【０１４６】
【化４８】
2005537263.tif 000050
(4R,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-6, 6-ジオキソ-1-オキサ-6λ6-チア-シクロヘキサデシ-13-エン-2-オン。
【０１４７】
0.005 gの化合物(0.01 mmol)を含む0.3 mlのジクロロメタン溶液に-78℃で0.0042 gの3-クロロペロキシベンゾイック酸(0.024 mmol)を加えた。反応混合液を同温度で20分間撹拌した。この反応混合液を直接にクロマトグラフィー(ヘキサン：エチルアセテート1：3)にかけて、求める油性の化合物(0.0032 g、0.006 mmol)を得た。
【０１４８】
MS (ESI, m/z): 528.0 [M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.99 (s, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.49 (dd, J=1.5, 10.2Hz,1H);5.13 (m, 1H); 4.31-4.15 (m, 2H); 3.96 (m, 1H); 3.38 (br s, 1H);2.92-2.70(m,2H); 2.73 (s, 3H); 2.59 (m, 1H); 2.4 (m, 1H); 2.35-1.92 (m, 4H);2.11 (s,3H);1.66 (s, 3H), 1.65-1.3 (m, 4H); 1.56 (s, 3H) 1.43-1.40 (s anddoverlapped, 6H);1.12 (d, J= 6.6Hz, 3H).
【０１４９】
【化４９】
2005537263.tif 000051
(4S,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-6,6-ジオキソ-1-オキサ-6λ6-チア-シクロヘキサデシ-13-エン-2-オン。
【０１５０】
0.005 gの化合物(0.01 mmol)を含む0.3 mlのジクロロメタン溶液に-78℃で0.0042 gの3-クロロペルオキシ安息香酸(0.024 mmol)を加えた。反応混合液を、同温度で20分間撹拌した。この反応混合液を直接にクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1-3)にかけて、求める油性の化合物(0.0030 g、0.0056 mmol)を得た。
【０１５１】
MS (ESI, m/z): 528.0 [M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.99 (s, 1H); 6.55 (s, 1H); 5.49 (dd, J=2.3,9.6Hz,1H); 5.13 (m, 1H); 4.50 (td, J= 2.8, 10.8Hz, 1H); 4.22 (d, J= 9.5Hz,1H);4.05(q, J= 7.5HZ, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.78-2.72 (m, 1H); 2.65-2.49 (m,2H),2.42(br s, 1H); 2.36-2.28 (m, 2H); 2.11 (s, 3H), 2.10 (m, 1H); 1.90 (m,1H);1.70(s, 3H); 1.58-1.30 (m, 4H); 1.46-1.42 (s and d overlapped, 6H); 1.37(s,3H);1.09 (d, J= 6.6Hz, 3H).
【０１５２】
【化５０】
2005537263.tif 000052
(4R,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-6-オキソ-1-オキサ-6λ6-チア-シクロヘキサデシ-3-エン-2-オン。
【０１５３】
0.009 gの化合物(0.0181 mmol)を含む0.5 mlのジクロロメタンの溶液に-78℃で0.0037 gの3-クロロペルオキシ安息香酸(0.022 mmol)を加えた。この反応液を同温度で10分間撹拌して、10％の次亜硫酸塩ナトリウムを0.1 ml加えた。常温に加温した後、この混合液を直接クロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1-2)にかけ精製し、求める油性の化合物(0.0034 g、0.0066 mmol)を得た。
【０１５４】
MS (ESI, m/z): 512.5[M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.96 (s, 1H); 6.55 (s, 1H); 5.29 (dd, J=2.4,9.5Hz,1H); 5.16 (m, 1H); 5.00 (br s, 1H); 4.83 (t, J= 6.9HZ, 1H), 4.1 (d,J=9.3HZ,1H); 3.50 (m, 1H); 3.00 (br s, 1H); 2.73 (s, 3H); 2.73-2.51 (m,2H);2.43-2.20(m, 3H); 2.10 (s, 3H); 1.96 (m, 1H);(m, 1H); 1.66 (s, 6H); 1.61(d,3H), 1.60-1.3(m, 4H); 1.42 (d, J= 7.2Hz, 3H), 1.15 (d, J= 6.3HZ, 3H); 1.07(s,3H).
【０１５５】
【化５１】
2005537263.tif 000053
(4S,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3 -チアゾール-4-イル)-エテニル]-6-オキソ-1-オキサ-6λ6-チア-シクロヘキサデシ-13-エン-2-オン。
【０１５６】
0. 005 gの化合物(0.01 mmol)を含む0.5 mlのジクロロメタンの溶液に-78℃で0.0024 gの3-クロロペルオキシ安息香酸(0.012 mmol)を加えた。この反応液を、同温度で10分間撹拌して、10％のメタニ亜硫酸塩ナトリウムを0.1 ml加えた。常温に加温した後、この混合液を直接クロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1-2)にかけ精製し、求める油性の化合物(0.0021 g、0.0041 mmol)を得た。
【０１５７】
MS (ESI, m/z): 496.5[M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.99 (s, 1H); 6.57 (s, 1H); 5.50 (m, 1H);5.12 (m,1H);4.31 (d, J= 10.2HZ, 1H); 4.06 (d, J= 9.9Hz, 1H); 3.58 (q, J= 7.4Hz,1H);3.33(br s, 1H); 3.20 (br s, 1H); 2.79 (d, J= 15.4Hz, 1H); 2.73 (s,3H);2.62-2.43(m, 3H); 2.19-1.94 (m, 3H); 2.10 (s, 3H); 1.66 (s, 3H); 1.50-1.35(m,4H); 1.43(d, J= 7.2HZ, 3H); 1,37 (s, 3H); 1.33 (s, 3H); 1.06 (d, J= 6.6HZ,3H).
【０１５８】
【化５２】
2005537263.tif 000054
(4S,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-6-オキソ-1-オキサ-6λ6-チアシクロヘキサデシ-10,13-ジエン-2-オン。
【０１５９】
0.010 gの化合物(0.02 mmol)を含む0.5 mlのジクロロメタンの溶液に-78℃で0.0024 gの3-クロロペルオキシ安息香酸(0.012 mmol)を加えた。この反応液を同温度で10分間撹拌して、10％のメタ二亜硫酸塩ナトリウムを0.1 ml加えた。常温に加温した後、この混合液を直接クロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1-2)にかけ精製し、求める油性の化合物(0.009 g、0.017 mmol)を得た。
【０１６０】
MS (ESI, m/z): 510.5 [M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.99 (s, 0.66H); 6.98 (s, 0.33H); 6.54 (s,066H);6.44(s, 0.33H); 5.70 (td, J= 8.3, 10.7Hz, 0.66H); 5.6 (m, 0.33H); 5.48(dd, J=2.8,9.3Hz, 0.66H); 5.4 (t, J= 4.9Hz, 0.33H); 5.20-5.11 (m, 1.33H); 5.53(dd, J=3, 8.7Hz,0.33H); 4.34 (br d, J= 10.5Hz, 0.66H); 4.06 (d, J= 9.4Hz,0.66H); 3.61(m, 0.33H);3.50 (m, 0.66H); 3.36 (q, J= 7.2Hz, 0.66H); 2.93 (m,0.33H);2.86-2.41 (m, H);2.11 (s, 1.98H); 1.02 (s, 1.02H); 1.76 (s, 1.98H); 1.74(s,1.02H); 1.50 (d, J=7.3Hz, 1.98H); 1.47 (s, 1.02H); 1.38 (d, J= 7.3Hz,1.02H);1.29 (s, 1.98H);1.21 (s, 1.02H); 1.19 (s, 1.98H); 1.07-1.03 (two overlappedd,3H).
【０１６１】
【化５３】
2005537263.tif 000055
(4S,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-6.6-ジオキソ-1-オキサ-6λ6-チア-シクロヘキサデカ-10,13-ジエン-2-オン。
【０１６２】
0.008 gの化合物(0.016 mmol)を含む0.5 mlのジクロロメタン溶液に-78℃で0.0024 gの3-クロロペルオキシ安息香酸(0.012 mmol)を加えた。この反応液を同温度で10分間撹拌して、10％のメタ二亜硫酸塩ナトリウムを0.1 ml加えた。常温に加温した後、この混合液を直接にクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1-4)にかけ精製し、求める油性の化合物(0.0029 g、0.0055 mmol)を得た。
【０１６３】
MS (ESI, m/z) :526.3 [M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.99 (s, 1H); 6.50 (s, 1H); 5.72 (m, 1H);5.46-5.31(m,2H); 5.16 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.77 (q, J= 7.2Hz,1H); 3.62(d,J= 2.3Hz, 1H); 2.71 -2.54 (m, 4H); 2.73 (s, 3H); 2.48-2.38 (m, 2H);2.30 (d,J=3.6Hz, 1H); 2.11 (s, 3H); 1.73 (s, 3H); 1.50 (d, J= 7.2Hz, 3H); 1.43(s,3H);1.37 (s, 3H); 1.08 (d, J= 6.6Hz, 3H).
【０１６４】
【化５４】
2005537263.tif 000056
(4R,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3 -チアゾール-4-イル)-エテニル]-6-オキソ-1-オキサ-6λ6-チアシクロヘキサデシ-10,13-ジエン-2-オン。
【０１６５】
0.0103 gの化合物(0.021 mmol)を含む0.45 mlのジクロロメタンの溶液に 0.004 gの3-クロロペロオキシ安息香酸(0.022 mmol)を加えた。この反応液を-78℃で10分間撹拌して、0.45 mlのエチルアセテートで希釈した。この混合液を直接にクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート 1:4、さらに0:1)にかけて、求める油性の化合物(0.0084 g、0.016 mmol)を得た。
【０１６６】
MS (ESI, m/z) :510.5 [M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.96 (s, 1H); 6.48 (s, 1H); 5.74 (td, J= 7,11.1Hz,1H);5.42 (t, J=10.3Hz, 1H); 5.28 (dd, J= 2.9, 8.3HZ, 1H); 5.18-5.12 (m,2H);4.84(t, J= 7.2Hz, 1H); 4.22 (br d, J= 8.3Hz, 1H); 3.44 (q, J= 7.2Hz, 1H);2.93(dd,J= 7.9, 15.4Hz, 1H); 2.79 (dd, J= 6.3, 15.4Hz, 1H); 2.72 (s, 3H);2.72-2.51(m,5H); 2.39 (m, 1H); 2.18 (s, 3H); 1.76 (s, 3H); 1.59 (s, 3H); 1.48(d, J=7.2Hz,3H); 1.17 (d, J= 6.5Hz, 3H); 1.01 (s, 3H).
【０１６７】
【化５５】
2005537263.tif 000057
(4R,7R,8S,9S,10Z,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[(E)-1-メチル-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-エテニル]-6.6-ジオキソ-1-オキサ-6λ6-チア-シクロヘキサデカ-10,13-ジエン-2-オン。
【０１６８】
0.008 gの化合物(0.016 mmol)を含む0.5 mlのジクロロメタンの溶液に-78℃で0.0024 gの3-クロロペルオキシ安息香酸(0.012 mmol)を加えた。この反応液を同温度で10分間撹拌して、10％のメタニ亜硫酸塩ナトリウムを0.1 ml加えた。常温に加温した後、この混合液を直接クロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテート1-4)にかけ精製し、求める油性の化合物(0.0029 g、0.0055 mmol)を得た。
【０１６９】
MS (ESI, m/z) :526.3 [M+H+]
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H); 6.54 (s, 1H); 5.73 (td, J=9.0,9.6Hz,1H); 5.52 (dd, J= 2.6, 9.6Hz, 1H); 5.34 (t, J= 10.6Hz, 1H); 5.10 (dd,J=5.1, 10.2Hz,1H); 4.42 (d, J= 8.7Hz, 1H); 4.13 (dd, J= 3.5, 10.2Hz, 1H);3.67(q, J= 6.8Hz,1H); 3.41 (br s, 1H); 3.00 (dd, J= 10.6, 16.7Hz, 1H);2.82-2.56(m, 5H), 2.72(s, 3H); 2.33 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.08 (br s, 1H);1.70 (s,3H); 1.56 (s,3H); 1.50 (d, J= 6.9Hz, 3H); 1.36 (s, 3H); 1.11 (d, J=6.5Hz, 3H).
【０１７０】
すべての5-チオエポチロン誘導体に対応するエポキシドは、公知の操作手順で得られる(Nicolaou et al. Angew. Chem.Int.Ed.1998, 37, 2014-2045)。  
【０１７１】
ここに示した本発明の化合物の合成に対する別の方法は、WO0232844に記述されている行程によるものである。これらの図式においては、P1、P2 及びP3の基は、それぞれ、水素、または、アセチルもしくはTBDMSのような保護基である。
【化５６】
2005537263.tif 000058
【化５７】
2005537263.tif 000059
【国際調査報告】
2005537263.tif 000066