(57)【要約】  本発明は、少量のタムスロシンを含む医薬錠剤に向けられる。これらの錠剤は、液体を使用しない製造方法によって入手できる。本発明はさらにまた、これらの化合物の製造方法および良性前立腺肥大症を治療するためのこれらの化合物の治療的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．１〜１．５％のタムスロシン有効成分および少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤を含む、乾式製造医薬錠剤。
【請求項２】
前記タムスロシン有効成分がタムスロシンフリーベース、タムスロシンの製薬学的に許容される塩または前記のいずれか２つ以上の混合物である、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項３】
前記タムスロシン有効成分が少なくとも９０％は１００ミクロン以下の粒径を有するサイズ分布を有する粒子の形状にある、請求項１または２に記載の医薬錠剤。
【請求項４】
前記タムスロシン有効成分が前記粒子の少なくとも９０％は５０ミクロン以下のサイズを有する粒径分布を有する、請求項３に記載の医薬錠剤。
【請求項５】
前記タムスロシン有効成分が前記粒子の少なくとも９０％は２０ミクロン以下のサイズを有する粒径分布を有する、請求項４に記載の医薬錠剤。
【請求項６】
前記タムスロシン有効成分が前記粒子の少なくとも９０％は１０ミクロン以下のサイズを有する粒径分布を有する、請求項４に記載の医薬錠剤。
【請求項７】
前記タムスロシン有効成分が０．２〜１．０％の量で含有されている、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬錠剤。
【請求項８】
前記タムスロシン有効成分が０．２〜０．８％の量で含有されている、請求項７に記載の医薬錠剤。
【請求項９】
前記タムスロシン有効成分が０．３〜０．６％の量で含有されている、請求項７に記載の医薬錠剤。
【請求項１０】
前記タムスロシン有効成分がタムスロシンフリーベースの０．３ｍｇ〜１．２ｍｇの量で含有されている、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬錠剤。
【請求項１１】
前記タムスロシン有効成分が塩酸タムスロシンであり、前記成分が０．４ｍｇ±０．０４の量で含有されている、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬錠剤。
【請求項１２】
ポリマー、炭水化物、および圧縮可能な希釈剤を含む群から選択された少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬錠剤。
【請求項１３】
アクリレートポリマーおよびセルロースを含む群から選択されたポリマーを含む、請求項１２に記載の医薬錠剤。
【請求項１４】
前記ポリマーがＨＰＭＣおよび微結晶セルロースから選択される、請求項１２または１３に記載の医薬錠剤。
【請求項１５】
乳糖を含む、請求項１２〜１４のいずれかに記載の医薬錠剤。
【請求項１６】
リン酸カルシウムを含む、請求項１２〜１５のいずれかに記載の医薬錠剤。
【請求項１７】
乳糖、ＨＰＭＣ、リン酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１２〜１６のいずれかに記載の医薬錠剤。
【請求項１８】
モノリシック錠剤、好ましくは徐放性モノリシック錠剤である、請求項１〜１７のいずれかに医薬錠剤。
【請求項１９】
外側コーティングをさらに含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬錠剤。
【請求項２０】
前記錠剤が１日１回徐放性錠剤である、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬錠剤。
【請求項２１】
０．１〜１．５％のタムスロシン有効成分および少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤を含有する複数の乾式製造錠剤を含み、このときタムスロシン有効成分の目標量からの変動が±１０％以下である、１バッチの医薬錠剤。
【請求項２２】
タムスロシン有効成分における前記変動が±５％以下である、請求項２１に記載のバッチ。
【請求項２３】
タムスロシン有効成分における前記変動が±２．５％以下である、請求項２２に記載のバッチ。
【請求項２４】
良性前立腺肥大症の状態を治療または改善するための、有効量の請求項１〜２０のいずれかに記載の１個以上の錠剤を含む、単位製剤。
【請求項２５】
カプセル内に２個以上の前記錠剤を含む、請求項２４に記載の単位製剤。
【請求項２６】
液体の援助なしに錠剤を形成するステップを含むタムスロシン錠を製造する方法であって、このとき前記錠剤は０．１〜１．５％のタムスロシン有効成分および少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤を含有する方法。
【請求項２７】
第１混合物を形成するためにタムスロシン有効成分と製薬学的に許容される賦形剤とを混合するステップと；
圧縮前混合物を形成するために、１つ以上のステップにおいて前記第１混合物と１種以上の追加の賦形剤とをさらに混合するステップと；および
前記圧縮前混合物を錠剤へ圧縮するステップと、を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１混合物が、それと追加の賦形剤とを混合する前に粉砕ステップを受ける、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記追加の混合するステップが、少なくとも１種の追加の賦形剤と前記第１混合物とを混合した後に混合された成分の圧縮物を形成するステップと、第２混合物を形成するために前記圧縮物を粉砕するステップとをさらに含む、請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記第２混合物が前記圧縮前混合物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第２混合物が前記圧縮前混合物を形成するために追加の賦形剤とさらに混合される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記タムスロシン有効成分が少なくとも９０％は１００ミクロン以下の粒径を有するサイズ分布を有する粒子の形状にある、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
請求項２６〜３２のいずれかの方法によって入手できるタムスロシン錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）を含有する医薬錠剤、それから製造された単位製剤、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タムスロシンは、式（１）の５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの一般名である。
【化１】
2005512997.tif 000002
タムスロシンは、欧州特許第３４４３２号および米国特許第４，７３１，４７８号において、心不全および良性前立腺肥大症を治療するために有用なαアドレナリン遮断活性を有する製薬学的有効成分であると開示されている。
【０００３】
塩酸塩としてのエナンチオマー（Ｒ）−タムスロシンは、良性前立腺肥大症（ＢＰＨとしても知られている）の尿量や尿頻度の問題等の症状を治療するため、米合衆国を含む様々な国で市販されている。既に承認された製剤は、塩酸タムスロシンを０．４ｍｇしか含んでいない経口投与用カプセル製剤である。このカプセル剤は、タムスロシンの制御された放出を提供する１日１回製剤であるが、必要であれば２カプセル、すなわち０．８ｍｇの１日１回投与を使用することができる。
【０００４】
米国特許第４，７７２，４７５号（欧州特許第１９４８３８号、第５３３２９７号）は、タムスロシン、微結晶セルロースおよび放出制御剤を含有する多数の顆粒単位を含む制御放出型医薬製剤を開示している。この顆粒剤は、顆粒マトリックスからタムスロシンを徐々に放出する。米国特許第４，７７２，４７５号に開示された創意に満ちた着想および組成物には、市販されているカプセル製剤が含まれると考えられる。
【０００５】
既に開示された顆粒単位を製造する方法は、タムスロシン、微結晶セルロース等の単位形成不活性成分ならびに水および／または水性エマルジョン、水不溶性高分子成分の懸濁液もしくはゲル、または水性有機溶媒中に前記高分子成分の溶液を含む放出制御剤の混合物を造粒するステップを含む。高分子成分は、好ましくは商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を付けて市販されている広範囲のアクリレートポリマーから選択される。放出制御剤は、本質的には造粒工程における結合剤としても機能する。結果として生じる顆粒は、カプセル剤ならびに錠剤の最終製剤を製造するために使用できる。
【０００６】
米国特許第４，７７２，４７５号の実施例１は、この方法を例示している。５ｇの塩酸タムスロシンと４７０ｇの微結晶セルロースとが十分に混合された後、それに８３．３ｇ（固体部分は２５ｇ）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５および５００ｇの水の混合液が添加され、その結果として生じた混合液が高速ミキサーにより造粒された。入手された顆粒は、０．１〜１．５ｍｍ、主として０．２〜１．０ｍｍの粒径を有する球形であった。顆粒を形成する際に、賦形剤の量に比較して混合される有効成分の量が少量であることを前提とすると、明らかに液体、この場合には水の使用が必要とされることは驚くに当たらない。しかし、この水は造粒後には除去しなければならないので、この方法は非常に多くのエネルギーや時間を消費する。固体顆粒の内部から水を取り除くことは特に困難である。さらに、適正に乾燥させるための高い温度は、望ましくない副産物の形成を引き起こす可能性がある。加水分解または水に溶解した酸素の作用によって、不純物が形成されることもある。本質的には、造粒工程に水以外の溶媒を使用した場合にも同様のことが当てはまる。
【０００７】
米国特許第４，７７２，４７５号は、カプセル剤に対する比較製剤として錠剤の形成について言及している。錠剤は、塩酸タムスロシン、乳糖、デンプン／コーンスターチおよびデンプン糊を含む。デンプン糊の存在は、錠剤もまた水性工程によって、すなわち顆粒のために使用される方法と同様の方法によって調製されることを表示しており、同様の欠点が発生する可能性を生じさせる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
混合において水または液体を使用しないタムスロシンの医薬錠剤または製剤を製造できれば有益であろう。一般に直接圧縮法および乾式造粒技術を含む乾式方法は知られているが、そのような方法は有効成分の量が重量で２％未満である製剤には適合せず、１％未満を使用する場合は許容されないと考えられている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
現在では、水または溶媒を使用する必要なく、少量のタムスロシン有効成分を含有する錠剤を良好な含量均一性を備えて製造できることが見いだされた。したがって本発明の１つの態様は、０．１〜１．５％のタムスロシン有効成分および少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤を含む乾式製造医薬錠剤に関する。驚くべきことに、タムスロシン有効成分は易分散性有効成分であり、したがって少量しか使用しない場合でさえ乾式方法に適用できる。この特徴のため、０．１〜１．５％のタムスロシン有効成分および少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤を含有する複数の乾式製造錠剤を含む１バッチの医薬錠剤を製造できるが、このとき錠剤間のタムスロシン有効成分の量における変動は１０％以下である、好ましくは５％以下である、より好ましくは２．５％以下である。
【００１０】
本発明の別の態様は、良性前立腺肥大症の状態を治療または改善するための、有効量の１個以上の上記の乾式製造錠剤を含む単位製剤に関する。有益にも、１種以上の錠剤組成物は、市販されているカプセル製剤と本質的に生物学的等価性である。１つの実施形態では、より容易に投与できるように数個の錠剤またはミニ錠剤がカプセル内へ配置される。
【００１１】
本発明のまた別の態様は、液体の援助なしに錠剤を形成するステップを含むタムスロシン錠を製造する方法に関するが、このとき前記錠剤は０．１〜１．５％のタムスロシン有効成分と少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤とを含有する。好ましくは、該方法はタムスロシン有効成分と１種の製薬学的に許容される賦形剤とを混合して第１混合物を形成するステップと；追加して、圧縮前混合物を形成するための１つ以上のステップにおいて第１混合物と１種以上の追加の賦形剤とを混合するステップと；および圧縮前混合物を錠剤へ圧縮するステップと、を含む。粉砕ステップは、一定の実施形態では、第１混合ステップ後または任意の圧縮ステップ後に乾式造粒技術の一部として実施される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、少量のタムスロシン有効成分を含有する乾式製造医薬錠剤、およびそれを製造する方法に関する。本明細書で使用する「タムスロシン有効成分」は、薬学的活性を示し、そして詳細にはタムスロシンフリーベース、その製薬学的に許容される塩、特にその製薬学的に許容される酸付加塩、およびそのようなタムスロシン成分のいずれかの２種以上の混合物または組み合わせを含む、いずれかのタムスロシン成分を含有する成分である。有用なタムスロシンの製薬学的に許容される塩の例には、塩酸タムスロシン、臭化タムスロシン、メタンスルホン酸タムスロシン、トシル酸タムスロシン、ベシル酸タムスロシン、酢酸タムスロシン、マレイン酸タムスロシン、酒石酸タムスロシン、およびクエン酸タムスロシンが含まれる。典型的には、塩酸塩が使用される。タムスロシン有効成分中に存在するタムスロシンは、通常はタムスロシンの（Ｒ）−エナンチオマーであるが、（Ｓ）−エナンチオマーならびに様々な比率で等モルまたはラセミ混合物を含むこれら２種の混合物もまたタムスロシン有効成分の意味の中に含まれる。
【００１３】
タムスロシン有効成分は、一般に散剤、すなわち細粒の形態で使用される。粒子は様々な粒径分布を有していてよいが、好ましくは粒子の少なくとも９０％は粒径が１００ミクロン以下、より好ましくは５０ミクロン以下、さらにより好ましくは２０ミクロン以下、および最も好ましくは１０ミクロン以下である。一般に、粒径が小さいほど均質な混合物を形成するのに、そして含量均一性の目標を達成するのに役立つ。タムスロシン有効成分の粒子は、走査型電子顕微鏡等のような適切な手段により検査すると、通常は乾式製造錠剤中で同定できる。したがって、上記のサイズ分布は、フリーパウダー、１種以上の賦形剤を含む混合物、および錠剤自体を含む錠剤形成方法の全段階にあるタムスロシン有効成分に当てはまる。
【００１４】
錠剤中に存在するタムスロシン有効成分の量は相当に少ない、つまり０．１〜１．５％である。本明細書で使用するすべての百分率は、他に特別に指示されていない限り、その上のコーティングを考慮に入れずに錠剤の全重量に基づいた重量百分率に関する。典型的には、タムスロシン有効成分の量は０．１〜１．２％、より典型的には０．２〜１．０％、好ましくは０．２〜０．８％、および多くの実施形態では０．３〜０．６％の範囲内である。絶対的な意味では、タムスロシン有効成分の量は、フリーベースの量で表すと一般には０．１〜１．２ｍｇ、典型的には０．３〜１．２ｍｇ、および好ましくは０．３〜０．８ｍｇの範囲内である。例えば、０．４ｍｇの塩酸タムスロシンはタムスロシン有効成分の好ましい量であり、０．３６７ｍｇのタムスロシンフリーベースに一致する。本発明の好ましい実施形態は、０．４ｍｇ±０．０４またはその倍数、すなわち０．８ｍｇの塩酸タムスロシンを含有する。
【００１５】
本発明の錠剤は、少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤をさらに含有する。本明細書で使用する「賦形剤」とは、あらゆる製薬学的に許容される組成物の不活性成分を意味する。当分野においてよく知られているように、賦形剤には、希釈剤、結合剤、潤滑剤、錠剤分解物質、放出修飾剤、着色剤、保存剤、ｐＨ調整剤等が含まれる。これらの賦形剤は、最終製剤の所望の物理的態様、その消化後の組成物からの有効成分の所望の放出速度、および製造の容易さ／費用に基づいて選択される。一般に、本発明の錠剤は少なくとも１種の製薬学的に許容されるポリマー、炭水化物または圧縮可能な希釈剤を含有している。これらのカテゴリーは相互に排他的ではなく、一部の化合物は実際に少なくとも２つのカテゴリー下に分類されるであろう；すなわち微結晶セルロースは、ポリマーであり、圧縮可能な希釈剤でもある。ポリマーには、特にマトリックス形成ポリマー、浸食性ポリマー、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、ｐＨ感受性ポリマーおよびｐＨ非感受性ポリマーを含む広範囲のポリマー成分が含まれる。適切なポリマー材料の特定の例には、微結晶セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース；アクリレート、メタクリレートおよびそれらと様々なコモノマーとのコポリマー；およびポリビニルピロリドンが含まれる。炭水化物には、乳糖、マンニトール、マルトデキストリン、シクロデキストリン、デキストレート、およびデキストリンが含まれる。圧縮可能な希釈剤には、直接圧縮法のために適したリン酸水素カルシウム二水和物および無水物形等の特別にはリン酸水素カルシウムであるあらゆる製薬学的に許容される希釈剤が含まれる。
【００１６】
一般に、錠剤は希釈剤または担体を用いて調製される。微結晶セルロースは、本発明の方法によってタムスロシンを錠剤に調製するために適した不活性担体である。微結晶セルロースの適切な製品名はＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ  １０２である。あるいはまた、無水乳糖、デンプン、無水リン酸水素カルシウム、マンニトールまたはマルトデキストリンを適切な担体として使用することもできる。不活性担体は、２種以上の成分の混合物からも形成することができる。好ましい組み合わせの例は、無水乳糖とリン酸水素カルシウムとの混合物である。
【００１７】
錠剤は、任意で、希釈剤／担体に加えて、またはその代わりに放出制御剤を含有することができる。本発明の錠剤組成物中で使用するために適した放出制御剤は、様々なタイプのＥｕｄｒａｇｉｔまたはＣａｒｂｏｐｏｌ等の製薬学的目的に合わせて一般に承認されたいずれかの適切な固体アクリレート／メタクリレートポリマー／コポリマーを含むことができる。あるいはまた、放出制御剤は様々な等級のエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または好ましくはＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標））もしくはポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標））等のセルロース誘導体を含んでいてよい。放出制御剤としては、水および水溶液は特に除外される。放出制御剤の量に関する限り、特別な制限はない。しかしながら、タムスロシン成分および不活性担体と一緒に、直接圧縮法または乾式造粒法によって錠剤形に加工すること、そして所望の物理的パラメータを備える錠剤を提供することができなければならない。放出制御剤および不活性担体の両方の性質および等級、ならびに錠剤組成物中の両成分の相互の比率は、最終放出速度に決定的な影響を及ぼす可能性がある。例えば、非水溶性微結晶セルロースを水溶性乳糖と取り換えると、体液と接触した場合により高速にゲル形成が発生し、このためより遅延性の放出プロフィールが生じる。他方では、ＨＰＭＣの粘度は様々に相違しても極めて類似する溶出プロフィールを許容する。水溶性または極めて低濃度の薬物については、全体的分解は主として拡散のために発生するので、あらゆる（相当に高い）粘度でポリマー濃度と比例する。
【００１８】
タムスロシン塩の放出特徴は、さらにまたそれを直接圧縮法または錠剤への乾式造粒法における材料として使用する前に、例えば適切なワックス殻内へのマイクロカプセル封入によるような疎水処理によって修飾することができる。適切なワックスの例は硬化ヒマシ油等の硬化植物油である。このように製造されるタムスロシン微顆粒（径０．１ｍｍ未満）は、いずれかの乾式方法によって調製できる。１つの実施形態では、調製された錠剤は、マイクロカプセル封入タムスロシンを含む複数の微顆粒を放出させる目的で錠剤を胃の環境内で分解させる錠剤分解剤を含んでいてよい。微顆粒は、その後所望の速度でタムスロシンを放出する。
【００１９】
また別の実施形態では、タムスロシン放出の時間依存性制御およびｐＨ依存性制御の両方を誘導するために２つのタイプの放出制御剤を一緒に結合することができる。環境的ｐＨとは無関係に有効成分を放出する物質の使用は、錠剤表面が体液と接触した後の用量の大量放出を防止するが、他方、ｐＨ依存性で有効成分を放出する物質は消化管の所望の部分での有効成分の主要部分の放出に焦点を合わせることを可能にする。ｐＨとは無関係に物質を放出するポリマーの例はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  ＭＰ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦまたはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲであるが、他方Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５はｐＨ依存性で有効成分を放出するポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔのどちらのタイプも散剤であり、それらは錠剤に組み込む前に液状賦形剤内へ懸濁させる必要がない。
【００２０】
本発明の錠剤は水が存在しない錠剤形成方法によって調製されるので、乾式錠剤形成方法で使用するために適した特性を有する成分だけを選択して他の成分を排除することで、上記の塩基性不活性賦形剤間で選択しなければならない。例えば、圧縮法で使用するための不活性担体は良好な結合特性を有していなければならないが、先行技術のタムスロシン組成物とは対照的に、放出制御剤は結合剤の特性を示す必要はない。だが結合剤は除外されない。
【００２１】
本発明の錠剤では、２種の一般的賦形剤組成物が有用である。１種の賦形剤は、１種以上のアクリレートポリマー、すなわちＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）等の放出修飾剤とのマトリックスポリマーとしての微結晶セルロースを含む。該組成物は、好ましくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤をさらに含む。他の一般組成物には、リン酸二カルシウム無水物等のリン酸カルシウム、およびＨＰＭＣが含まれる。この実施形態は、好ましくは乳糖無水物等の炭水化物を追加して含有する。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた含まれる。相対量は特別には限定されないが、これら２種または３種の賦形剤（セルロース、リン酸カルシウムおよび任意で乳糖）は、７５％以上等の賦形剤の大半を含むのが好ましい。詳細には、以下の量が好ましい。２５〜４０％のＨＰＭＣ、２５〜４０％のリン酸カルシウム、および２５〜４０％の乳糖。より好ましくは、錠剤は約３０〜４０％のＨＰＭＣを含有する。実質的等量のＨＰＭＣ、リン酸カルシウムおよび乳糖が、すなわち各約３０〜３５％で計９０〜９９．９％となるのが特別に好ましい実施形態である。潤滑剤等を含む追加の賦形剤もまた存在していてよい。この第２の一般的組成物は、性能再現性の観点から好ましい。
【００２２】
錠剤は、単純に着色または安定性の理由から腸溶コーティング等で被覆できる。
【００２３】
一般に、錠剤は即時放出、すなわち消化後１〜３０分間以内の放出、徐放性もしくは持続性放出、すなわち数時間以内の放出、または遅延性放出、すなわち一定の潜伏期間後の放出を提供することができる。所望の放出速度は、予定された実際の使用、治療目的、および治療量または投与頻度に依存して変動する可能性がある。しかし好ましくは、本発明の錠剤は市販カプセル製剤と本質的に生物学的に同等である徐放性錠剤である。この点で、本発明の錠剤は、好ましくは患者のための標準的または典型的な投与計画が１日１回１錠を摂取することを意味する「１日１回」錠剤である。好ましい放出速度については、以下でさらに詳細に説明する。
【００２４】
本発明の方法により製造される錠剤は、好ましくはモノリシック錠剤、すなわち消化後に錠剤分解せずに最終的にそれから有効成分が放出される複数の微粒子を形成する錠剤である。その代わりに、本製剤は有効成分の放出中に身体内で浸食される。そこで、モノリシック錠剤の実施形態では、本発明の製造方法で使用される賦形剤はいずれも錠剤分解剤としては機能しない。より好ましくは、錠剤は徐放性モノリシック錠剤である。
【００２５】
したがって、本発明はそれを必要とする患者へタムスロシンを経口投与するための新規医薬製剤を提供する。詳細には、本発明は、水が存在しない方法によって調製される錠剤マトリックス中に一様に分散しているタムスロシンおよび／またはその塩（特に塩酸塩）を含む、錠剤、詳細には徐放性錠剤を提供する。
【００２６】
有益にも、本発明の錠剤はインビトロで実施した溶出試験で以下の好ましい放出速度を示すはずである。
【００２７】
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での製剤の溶出では、１００ｒｐｍ（毎分回転数）で実施したバスケット法によって、以下の放出プロフィールが入手される。
３０分間で１５〜３５％
２時間で４０〜７５％
５時間で７０〜１００％
【００２８】
５０ｒｐｍで実施した別のパドル法によっても、同様に好ましい放出プロフィールを入手できなければならない。
【００２９】
治療目的では、体液中へのタムスロシンの生体内吸収は、好ましくは小腸で進行しなければならない。したがって、本発明の錠剤はさらにまた、胃内の通過中に錠剤マトリックスからの有効成分の放出の開始を遅延させる適切な胃耐性コーティングによって保護することができる。そのような胃耐性コーティングに適した材料の例は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）（Ａｑｕａｃｏａｔ（商標））、混合抽出ポリ酢酸ビニルフタレート（Ｓｕｒｅｔｅｔｉｃ（商標））、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ型ポリマー（メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーラテックス、メタクリル酸と（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー）、酢酸コハク酸ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）である。
【００３０】
コーティングの放出特性はさらに、製造されたコーティング錠の溶出試験によって試験することもできる。コーティング錠の好ましい特性は、例えば以下の通りである。
【００３１】
１００ｒｐｍで実施する欧州薬局方のバスケット法によるＳＧＦ緩衝液（模擬胃液）中での製剤の溶出では、最高１０％のタムスロシンが放出される。
【００３２】
ｐＨ６．８の緩衝液中では、コーティング錠は上記に規定したプロフィールと同様の溶出プロフィールに適合しなければならない。
【００３３】
本発明の錠剤は、コーティングを含む、もしくは含まない単位製剤として直接に使用できる、または単位製剤を形成するために２錠以上の錠剤を１カプセル内に結合することができる。単位製剤は、ＢＰＨ、高血圧、またはうっ血性心不全に関連する疾患、症状、および／または状態を治療または改善するために、一般にはフリーベースに関して０．０１〜１０．０ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇの有効量のタムスロシンを含有する。好ましいのは、塩酸タムスロシン自体を０．２、０．４または０．８ｍｇ含有する単位製剤である。単位製剤は、通常は１日１〜３回、好ましくは上述したように１日１回摂取される。カプセル剤の場合は、有効量を提供できるようにその中のタムスロシン有効成分の濃度に基づいて、十分な数の錠剤、またはより適正にはミニ錠剤が提供される。
【００３４】
通常の治療量のタムスロシンを考慮に入れると、総重量が１０〜３００ｍｇの錠剤が好ましい。タムスロシンの治療量は相当に少量であるので、錠剤の総重量は有益にもできる限り少なく維持される。錠剤の少ない総量は、錠剤中のタムスロシンの相対含有量を増加させ、したがって含量均一性を向上させる。さらにその上、小さな錠剤は顆粒製剤に類似する消化管通過速度を有する；したがってインビトロ溶出試験から入手された結果から、市販顆粒製剤との実際の生物学的等価性をより明確に予測できる。この態様から、本発明の範囲内に含まれる好ましい錠剤重量は２５〜２５０ｍｇであるが、錠剤重量はこの範囲内に限定されない。最も好ましい錠剤重量は、約１００ｍｇである。
【００３５】
したがって、本発明の錠剤はミニ錠剤であってよく、このため−リング形で製造される場合は常に−その平均径は約１．５〜約２．５ｍｍである、またはそれらは２．５〜１５ｍｍの平均径を有する通常の錠剤として製造することができる。リング形以外に、タムスロシン組成物は楕円形、両凸面を備える円形、五角形の外接円または他の適切な錠剤形に圧縮できる。
【００３６】
単位用量のタムスロシンを含有する本発明の錠剤は、即時使用のために、有益には５〜１００錠を含む適切な包装単位で供給することができる。そのような包装には、有益にも１０、１４、２０、２８もしくは３０錠を含むブリスターパック、または同一量の錠剤を含有するプラスチックもしくはガラスの容器／ボトルを含むことができる。該包装単位の製造には、製薬学的に許容されるあらゆる適切な包装材料を使用できる。
【００３７】
医薬錠剤は、タムスロシン有効成分が液体を使用せずに１種以上の賦形剤と結合された場合、または１種以上の賦形剤中に分散させられた場合は、本発明のために「乾式製造」される。一般に、乾式製造錠剤は、走査型電子顕微鏡下では匹敵する湿式製造錠剤、詳細には湿式造粒錠剤とは相違する構造を有しているので、したがって実際に製造方法を証明しなくても同定することができる。詳細には、典型的には水のような液体は、粒径、凝集、顆粒形成等に関して有効成分もしくは１種以上の賦形剤またはその両方の変化を引き起こす。乾式製造錠剤ではしばしば、タムスロシン有効成分および少なくとも１種の賦形剤は、それらの初期形状および／または最終サイズを維持するであろう。
【００３８】
本発明の錠剤は、タムスロシン有効成分を１種以上の賦形剤全体に均一に混合するために液体の援助を使用しない方法によって製造される。そのような方法には、タムスロシン有効成分と１種以上の適切な不活性賦形剤との粉末状混合物の直接圧縮法および乾式造粒法が含まれる。このため本発明は、乾燥賦形剤と混合して錠剤の形状に直接圧縮したタムスロシンを含む調製物および乾燥賦形剤と混合して錠剤の形状に乾式造粒かつ圧縮したタムスロシンを含む調製物を提供する。
【００３９】
粉末状混合物の均質性は、以下の技術によって支援できる。
【００４０】
漸進的に混合するステップ。
初期の混合ステップでは、タムスロシン活性成分と不活性担体の一部とを効率的に混合し、第２混合ステップではこの固体前混合物と他の固体賦形剤とを混合することができる。
【００４１】
共粉砕するステップ。
有効成分は、担体または放出制御剤の少なくとも一部と一緒に粉砕する。粉砕した均質混合物は、残りの成分と混合し、錠剤へ圧縮する。これのより特別な形態は超微粉化ステップである。
【００４２】
固体担体上の吸着。
調製工程の前に、適切な液状賦形剤中のタムスロシン活性成分の溶液または懸濁液を固体不活性担体と接触させ、そして液体を（例、スプレー乾燥によって）直ちに蒸発させる；その結果として、乾式工程の混合ステップのための出発タムスロシン有効成分として使用する易流動性粉末もしくは微顆粒を入手する。
【００４３】
好ましい方法では、第１混合物を形成するためにタムスロシン有効成分と製薬学的に許容される賦形剤とを混合する。この第１混合物に追加の混合ステップを受けさせるが、このとき圧縮前混合物を形成するために１種以上の追加の賦形剤を該混合物へ添加する。圧縮前混合物はその後、錠剤を形成するために圧縮する。
【００４４】
追加の方法は、これらのステップ間に、またはそれらと同時に実施できる。例えば、粉砕ステップは、好ましくは第１混合物が形成された後に、そして追加の１種以上の賦形剤を添加する前に実施する。粉砕ステップは、第１混合ステップの前、第１混合ステップの後、追加の１つ以上の混合ステップの前もしくは混合ステップ中、および追加の１つ以上の混合ステップ後を含む方法におけるいずれかの時点に実施できる。混合するステップ自体は、賦形剤の一部分を添加し、混合し、他の賦形剤を添加し、さらに混合する等のように、漸進的であってよい。
【００４５】
圧縮成型法としても知られる乾式造粒法を、この方法と同時に使用することもできる。詳細には、追加の賦形剤を含有する第１混合物またはいずれかその後の混合物を圧縮成型し、その後で第２混合物を形成するために粉砕することができる。量または種類に関する追加の１種以上の賦形剤は、第２混合物へ添加してその中へ混合することができる。あるいはまた、第２混合物は、錠剤へ圧縮する準備ができている最終圧縮前混合物であってよい。
【００４６】
本発明による直接圧縮法について、以下でより詳細に説明する。賦形剤は、潤滑剤を除いて、均質混合物を提供するために、例えば０．５ｍｍのような適切なサイズのふるいを通してふるいにかけ、そして例えばフリーフォール・ミキサーのような適切なミキサーで混合する。最後に、潤滑剤を添加し、混合物を再び混合することができる。圧縮前混合物を錠剤成形装置の充填チャンバーへ移し、錠剤へ圧縮する。全手順の所要時間は１時間未満である。
【００４７】
本発明による圧縮成型法について、以下でより詳細に説明する。この場合、タムスロシンおよび不活性賦形剤の乾式均質混合物は顆粒もしくはリボン様ストランドを入手するための圧縮成型機に通過させ、それらはその後易流動性粉剤へ粉砕し、任意で他の賦形剤と混合し、錠剤へ圧縮する。
【００４８】
製造したバッチのタムスロシン錠の含量均一性は、例えば欧州薬局方第３版第２．９．６章に記載の方法によるような適切な薬局方の方法によって試験することができる。錠剤中のタムスロシンの含量を測定するための適切な方法は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。本発明の特徴は、液体を使用せずに製造された本発明による１バッチの錠剤（乾式製造錠剤）が高度の含量均一性を示すことである。詳細には、タムスロシン有効成分の量における単一バッチ内の目標量からの変動は、タムスロシン有効成分の目標量に基づくと、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２．５％以下である。通常は、錠剤形成方法を通して含量均一性を確認するために、小数のサンプルを定期的間隔で抽出かつ試験する。
【００４９】
本発明によるタムスロシンの経口投与用錠剤は、症候性良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）またはタムスロシンによって治療可能なその他の障害（障害）の機能的治療の管理において使用できる。
【００５０】
したがって、本発明はさらにまた、１つ以上の前記障害を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする患者へ、水が存在しない方法を使用して錠剤へ調製されているタムスロシンもしくはその製薬学的に許容される酸付加塩、詳細には塩酸タムスロシンの有効量および／または予防量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明はさらにまた、水が存在しない方法によって製造されたタムスロシン錠組成物の使用ならびに前記障害のいずれか１つ以上を治療および／または予防するための薬剤を製造するためにタムスロシン錠組成物自体を製造するための方法の使用を提供する。
【００５２】
本発明の錠剤組成物は、さらに他の薬剤と組み合わせて医学的用途に使用することもできる。この組み合わせは、単一複合製剤の形状で、または上記の成分を含有する薬物の個別投与によって実現することができる。
【００５３】
本発明を、以下の実施例により詳細に例示する。
【実施例１】
【００５４】
３バッチのモノリシック錠剤を漸進的混合および直接圧縮法によって製造した。
【００５５】
ａ）錠剤組成物
【表１】
2005512997.tif 000003
【００５６】
バッチ間の相違は、選択したヒプロメロースの粘度値だけであった。
バッチＡはＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ４Ｍ  ＣＲ  ＰＲＥＭＩＵＭを含有していた。
バッチＢはＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１５Ｍ  ＣＲ  ＰＲＥＭＩＵＭを含有していた。
バッチＣはＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ  ＰＲＥＭＩＵＭを含有していた。
【００５７】
ｂ）操作方法
塩酸タムスロシンは、１：９の比率（有効成分１０％）で無水乳糖と混合し（１５分間）、粉砕し（１５秒間）、再び混合した（５分間）。この前混合物を次に残りの乳糖、リン酸二カルシウムおよびヒプロメロースと混合し（１０分間）、そして最後にステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮前混合物を形成するために混合した（５分間）。この漸進的混合系は、前混合物中では９７．２〜１００．４％、および圧縮前混合物中では８８．１〜９８．６％のタムスロシン均質性を生じさせた。圧縮は、標準速度および標準圧に設定したＫｏｒｓｃｈ  ＥＫ０プレス機で実施した。
【００５８】
ｃ）製造された錠剤の特性付け
【表２】
2005512997.tif 000004
【００５９】
ｄ）溶出試験
溶出試験は、５００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中においてパドル装置を５０ｒｐｍの回転速度で使用し、６錠について実施した。放出された薬物はＨＰＬＣ法によって決定したが、全バッチの標準偏差は３％未満であった。
【実施例２】
【００６０】
【表３】
2005512997.tif 000005
【００６１】
製造方法
タムスロシンは、１：９の比率（有効成分１０％）で無水乳糖と混合し（Ｔｕｒｂｕｌａ；１５分間）、粉砕し（ＩＫＡ；３０秒間）、再び混合した（Ｔｕｒｂｕｌａ；５分間）。この方法の収率は９９．２％であり、タムスロシン含有率は９５．５％であった。この前混合物をその後残りの乳糖、リン酸二カルシウムおよびヒプロメロースと混合した（Ｂｏｈｌｅ  ＬＭ４０、５Ｌの容器）。３つの漸進的混合時間（１５、３０および４５分間）を評価したが、いずれの場合においても均質性はすばらしかった（タムスロシン含有率：１０１．２％、１０１．７％および１０２．１％）。最後にステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、添加し、混合し（Ｂｏｈｌｅ  ＬＭ４０；５分間）、９９．７％の包括的収率が得られ、タムスロシン含有率は１０２．５％であった。圧縮前混合物は偏心式プレス機Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０または回転式プレス機Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００のどちらかで圧縮した（約１５，０００錠）。錠剤の特徴付けを以下に示した。
【００６２】
【表４】
2005512997.tif 000006
【実施例３】
【００６３】
以下の錠剤は、実施例１に使用したスキームに類似する漸進的混合スキームによって製造した。
【表５】
2005512997.tif 000007
【実施例４】
【００６４】
乾式圧縮成型により製造されたモノリシック錠剤
２バッチの錠剤は、圧縮成型、粉砕、混合および圧縮を含む方法によって製造した。
バッチ４ａ：圧縮成型した６ｍｍ径のモノリシック錠剤。３３．０％のＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１５Ｍ  Ｐを含有していた。
バッチ４ｂ：圧縮成型した９ｍｍ径のモノリシック浸食錠剤。１３．２％のＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１５Ｍ  Ｐを含有していた。
【００６５】
ａ）錠剤組成物
【表６】
2005512997.tif 000008
【００６６】
ｂ）操作方法
タムスロシンは、１：９の比率（有効成分１０％）で無水乳糖と混合し（１５分間）、粉砕し（１５秒間）、再び混合した（５分間）。この前混合物を次に残りの乳糖、ヒプロメロースおよび２５％のステアリン酸マグネシウムと混合し（１０分間）、Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ（Ｆｉｔｚ−Ｐａｔｒｉｃｋ）内で圧縮成型し、Ｆｉｔｚ−Ｍｉｌｌ（Ｆｉｔｚ−Ｐａｔｒｉｃｋ）内で粉砕し、最後に残りのステアリン酸マグネシウム（７５％）を添加し、さらに混合した（１５分間）。圧縮は、標準速度および標準圧に設定したＫｏｒｓｃｈ  ＥＫ０プレス機で実施した。
【００６７】
錠剤の特徴付けを以下の表に示した。
【表７】
2005512997.tif 000009
【実施例５】
【００６８】
直接圧縮法によって製造したタムスロシン徐放性モノリシック錠剤
装填：
塩酸タムスロシン                  ４．０ｇ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ      ２００．４ｇ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００      ５０．１ｍｇ
微結晶セルロース                  ７３６．１ｇ
ステアリン酸マグネシウム          １０．１ｇ
【００６９】
ステアリン酸マグネシウムを除く全成分をフリーフォール・ミキサー内へ装填し、４０分間混合することにより均質化した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに５分間混合し続けた。その混合物から、０．４ｍｇの塩酸タムスロシンを含有する重量１００ｍｇの錠剤を直接圧縮法により調製した。
【実施例６】
【００７０】
漸進的混合および直接圧縮法によって製造したモノリシック徐放性コーティング錠剤
装填：
塩酸タムスロシン                  １８ｇ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ      ６７５ｇ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００      ２２５ｇ
ＭＣＣ  １０２                    ３５２７ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ４５ｇ
【００７１】
タムスロシンをフリーフォール・ミキサー内で３６０ｍｇの微結晶セルロースと３０分間混合し、１，８００ｇの微結晶セルロースを添加し、３０分間混合し続けた。その後、残りの微結晶セルロース（１，３７７ｇ）およびＥｕｄｒａｇｉｔを添加した。フリーフォール・ミキサー内で３０分間混合し続けた。ステアリン酸マグネシウムを添加し、他の賦形剤と５分間混合した。偏心式プレス機を用いて錠剤を調製した。目標重量１００ｍｇ、硬度１００Ｎ。２．５ｋｇの錠剤を５％コーティング剤で被覆した。５％コーティング剤を６０分間にわたりＢｏｈｌｅ  ＬＣ５穿孔ドラム内へ適用した。
【００７２】
コーティング剤の処方：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５      ４１６．５ｇ
トリエチルシトレート                      １２．５ｇ
タルク                                    ３７．５ｇ
水                                        ４５０．０ｇ
【００７３】
本発明を説明してきたが、当業者には、本明細書に記載した概念および実施形態を実際に実施する際のさらなる変更および修飾が、特許請求の範囲によって規定された本発明の精神および範囲から逸脱することなく容易に加えることができること、または本発明の実践によって学習されることは容易に明白であろう。
【国際調査報告】
2005512997.tif 000010
2005512997.tif 000011
2005512997.tif 000012