(57)【要約】哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の治療方法に有用なピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体：
【化１】
2005525324.tif 000051
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＮ、１つはＣＲ１ａそして残りはＣＨ、あるいはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＣＲ１ａそして残りはＣＨ；
Ｒ１およびＲ１ａは独立に、水素；ヒドロキシ；１または２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによってＮ−置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたは１または２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基；
あるいはＺ５がＣＲ１ａの場合、Ｒ１ａはシアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよい；
あるいは近接する位置のＲ１およびＲ１ａはともにエチレンジオキシを形成してもよい；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のいずれもＮでない場合、Ｒ１は水素ではない；
Ｒ２は水素、または以下から選択される１から３の基によって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル：１または２の（Ｃ１−４）アルキル基によって置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここでアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０によって置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）；
Ｒ３は、２−、３−または４位であり、トリフルオロメチルであるか、２位であり、オキソである；または、
Ｒ３は、３位であり、フッ素またはアミノ、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ２−６）アルケニル；ここで（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル部分は２までの以下から独立に選択される基Ｒ１２よって置換されていてもよい：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルによって置換されていてもよいヒドロキシ、ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）によってモノまたはジ置換されていてもよいアミノ；
さらにＲ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基によってジ置換されている場合、これらはともにそれぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい。
Ｒ４は、基−Ｕ−Ｒ５であり、ここで、
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、
Ｒ５は、二環式炭素環または複素環系（Ａ）によって置換されていてもよい：
【化２】
2005525324.tif 000052
これは各環に４までのヘテロ原子を含み、
環（ａ）は芳香族であり、環（ｂ）は非芳香族である；
Ｘ１はＣまたはＮ；
Ｘ２はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４；
Ｘ３およびＸ５は独立にＮまたはＣ；
Ｙ１は０から４原子のリンカー基であり、その各原子はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から独立に選択される；
Ｙ２は２から６原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４およびＣＲ１４Ｒ１５から独立に選択される；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ以下から独立に選択される：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによってモノまたはジ置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシ；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここでアミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）；
各ｘは独立に０、１または２；
ｎは０およびＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＨＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、ただし、Ｒ８およびＲ９はヒドロキシまたはアミノによって置換されておらず、Ｒ６およびＲ８は結合を表さない：
あるいはｎは１およびＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ以下から独立に選択される：水素；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基について置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）；
あるいはｎ＝１の場合、Ｒ６およびＲ８はともに結合を表し、Ｒ７およびＲ９は上記定義の通り；
あるいはＲ６およびＲ７またはＲ８およびＲ９はともにオキソを表す；
Ｒ１０は以下から選択される：（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（これらはいずれも上記の基Ｒ１２によって置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここでアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）；そして、
Ｒ１１は水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここでアミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一方がカルボキシ基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらはともに環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］。
【請求項２】
Ｚ５がＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＮ、Ｚ３がＣＨまたはＣＦそしてＺ１、Ｚ２およびＺ４がそれぞれＣＨ、あるいはＺ１がＮ、Ｚ３がＣＨ、Ｚ２およびＺ４がそれぞれＣＨ、そしてＺ５がＣＨまたはＣ−Ｃｌである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシでありＲ１ａがＨであるか、Ｚ３がＣＲ１ａの場合それはＣ−Ｆでもよく、あるいはＺ５がＣＲ１ａの場合それはＣ−ＦまたはＣ−Ｃｌでもよい請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルまたはカルボキシアリルである、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣＦ３、フルオロ、オキソまたは非置換あるいは（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されたアミノである請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
ｎが０であり、ＡがＣＨ２またはＣＨＯＨでありＢがＣＨ２であるか、ＡがＮＨでありＢがＣＯである請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項７】
−Ｕ−が−ＣＨ２−である請求項１〜６のいずれかの化合物。
【請求項８】
複素環（Ａ）において、環（ａ）が置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択され、Ｙ２がＸ５に結合しているヘテロ原子を含む３−５原子を有し、Ｘ５がＮＲ１３、ＯまたはＳから選択され、Ｒ１３が水素以外であり、ＮＨＣＯがＮを介してＸ３に結合しているか、ＯまたはＮＨがＸ３に結合している請求項１〜７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ５が以下から選択される、請求項１〜６のいずれかの化合物：
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。
【請求項１０】
以下から選択される請求項１の化合物またはその医薬上許容される誘導体：
６−（｛２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体１；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体２；
７−クロロ−６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体１；
７−クロロ−６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体２；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体１；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体２；
７−クロロ−６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび７−クロロ−６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
７−フルオロ−６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび７−フルオロ−６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
７−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オンおよび７−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン；
７−クロロ−６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび７−クロロ−６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
７−フルオロ−６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび７−フルオロ−６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体１；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体２；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体１；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体２；
７−クロロ−６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体１；
７−クロロ−６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体２；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体１；
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体１；
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−［（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン、より速く移動するジアステレオ異性体；
６−［（｛（シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン、より遅く移動するジアステレオ異性体；
６−（｛２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−３−オン。
【請求項１１】
細菌感染の治療を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の治療方法。
【請求項１２】
哺乳類における細菌感染の治療に用いる薬物の製造のための請求項１の化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳類における細菌感染の治療に用いる、請求項１の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
薬物として使用するための請求項１の化合物。
【請求項１６】
哺乳類における細菌感染の治療用の請求項１の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を反応させる工程：
【化３】
2005525324.tif 000053
［式中、ｎは式（Ｉ）において定義したとおり；
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、およびＲ３’は、式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１およびＲ３またはそれらに変換可能な基；
Ｑ１はＮＲ２’Ｒ４’またはそれらに変換可能な基（ここでＲ２’およびＲ４’は式（Ｉ）において定義したＲ２およびＲ４またはそれらに変換可能な基）、そして、
Ｑ２はＨまたはＲ３’、
あるいはＱ１およびＱ２はともに所望により保護されたオキソ基を形成する；
（ｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷ、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｉ）ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシラン、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｖ）ＸはＮ＝Ｃ＝ＯおよびＹはＨおよびｎは０；
（ｖ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙおよび他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ；
（ｖｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９；
（ｖｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲＺ３およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびｎ＝１；
（ｖｉｉｉ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７およびＹはＣＲ９＝ＰＲＺ３およびｎ＝１；
（ｉｘ）ＹはＣＯＷおよびＸはＮＨＲ１１’またはＮＲ１１’ＣＯＷおよびｎ＝０または１あるいはｎ＝１の場合ＸはＣＯＷおよびＹはＮＨＲ１１’またはＮＲ１１’ＣＯＷ；
（ｘ）ＸはＮＨＲ１１’およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８およびｎ＝１；
（ｘｉ）ＸはＮＨＲ１１’およびＹはＣＲ８Ｒ９Ｗおよびｎ＝１；
（ｘｉｉ）ＸはＮＲ１１’ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１’ＳＯ２ＣＨ２ＷおよびＹはＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＷおよびＹはＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｖ）ＸはＷまたはＯＨおよびＹはＣＨ２ＯＨおよびｎは１；
（ｘｖ）ＸはＮＨＲ１１’ およびＹはＳＯ２ＷまたはＸはＮＲ１１’ＳＯ２ＷおよびＹはＨ、およびｎは０；
（ｘｖｉ）ＸはＷおよびＹはＣＯＮＨＲ１１’；
ここで、Ｗは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリル；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキル；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキル；Ａ’およびＮＲ１１’は式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ１１またはそれらに変換可能な基；そして、オキシランは：
【化４】
2005525324.tif 000054
ここで、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）において定義したとおり］；
およびその後任意にまたは必要に応じて
Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換する工程；
Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’；をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１に変換する工程；
Ａ−Ｂを別のＡ−Ｂに変換する工程、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換する工程、および／または
その医薬上許容される誘導体を形成する工程、
を含む、請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、それを含む組成物およびその抗菌薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願第ＷＯ９９／３７６３５号、第ＷＯ００／２１９４８号、第ＷＯ００／２１９５２号、第ＷＯ００／４３３８３号、第ＷＯ００／７８７４８号、第ＷＯ０１／０７４３２号および第ＷＯ０１／０７４３３号は、抗菌活性を有するピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らはこのたび、抗菌活性を有する新規な群のアミノピペリジンを見いだした。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する:
【化１】
2005525324.tif 000002
［式中:
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、あるいはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨである；
Ｒ１およびＲ１ａは独立に、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ（任意に（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換されていてもよく、これらは任意に１または２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによってＮ−置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基（任意に１または２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよい）である；
【０００５】
またはＺ５がＣＲ１ａの場合、Ｒ１ａはシアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよい；
または近接する位置のＲ１およびＲ１ａはともにエチレンジオキシを形成してもよい；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のいずれもがＮでない場合、Ｒ１は水素ではない；
【０００６】
Ｒ２は、水素、または（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル（以下から選択される１から３の基によって任意に置換されていてもよい：１または２の（Ｃ１−４）アルキル基によって任意に置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここでアミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；）
【０００７】
Ｒ３は２−、３−または４−位でありトリフルオロメチル、あるいは２−位でありオキソ；または
Ｒ３は３−位でありフッ素またはアミノ、ここでアミノ基は以下によって任意に置換されていてもよい：ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ２−６）アルケニル；ここで（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル部分は以下から独立に選択される２までの基Ｒ１２によって任意に置換されていてもよい：ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルによって任意に置換されていてもよいヒドロキシ、ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；任意に以下によってモノまたはジ置換されていてもよいアミノ：（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；
さらにＲ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基によってジ置換されている場合、これらはともにそれぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい；
【０００８】
Ｒ４は基−Ｕ−Ｒ５、ここで、
ＵはＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、
Ｒ５は二環式炭素環または複素環系（Ａ）によって任意に置換されていてもよい：
【化２】
2005525324.tif 000003
これは各環において４までのヘテロ原子を含み、
環（ａ）は芳香族であり、環（ｂ）は芳香族でない；
Ｘ１はＣまたはＮ；
Ｘ２はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４；
Ｘ３およびＸ５は独立にＮまたはＣ；
Ｙ１は０〜４原子リンカー基でありその各原子は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から独立に選択される；
Ｙ２は２〜６原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４およびＣＲ１４Ｒ１５から独立に選択される；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ以下から独立に選択される：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について任意に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意にモノまたはジ置換されていてもよい；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシ；
【０００９】
各Ｒ１３は独立に、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって任意に置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって任意に置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル、これらはさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；
【００１０】
各ｘは独立に０、１または２、
ｎは０およびＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＨＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、ただし、Ｒ８およびＲ９はヒドロキシまたはアミノによって置換されず、Ｒ６およびＲ８は結合を表さない：
またはｎは１およびＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は以下から独立に選択される：水素；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ、Ｒ３における対応する置換基については任意に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；
あるいはｎ＝１の場合、Ｒ６およびＲ８はともに結合を表し、Ｒ７およびＲ９は上記の通り；
あるいはＲ６およびＲ７またはＲ８およびＲ９はともにオキソを表す；
【００１１】
Ｒ１０は以下から選択される：（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール、これらはいずれも上記の基Ｒ１２によって任意に置換されていてもよい；カルボキシ；アミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって任意に置換されていてもよい：ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、これらはさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；そして、
【００１２】
Ｒ１１は水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって任意に置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル、これらはさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一方がカルボキシ基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、それらはともに環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］。
【００１３】
本発明はさらに哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の治療方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む。
【００１４】
本発明はまた、哺乳類における細菌感染の治療に使用するための薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
好ましくはＺ５はＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＮ、Ｚ３はＣＨまたはＣＦそしてＺ１、Ｚ２およびＺ４はそれぞれＣＨ、あるいはＺ１はＮ、Ｚ３はＣＨそしてＺ２およびＺ４はそれぞれＣＨおよびＺ５はＣＨまたはＣ−Ｃｌである。
【００１７】
Ｒ１またはＲ１ａが置換アルコキシの場合、それは好ましくは任意にＮ−置換されたアミノ、グアニジノまたはアミジノによって置換された（Ｃ２−６）アルコキシ、またはピペリジルによって置換された（Ｃ１−６）アルコキシである。好適なＲ１およびＲ１ａアルコキシの例は、例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロポ−２−オキシが挙げられる。
【００１８】
好ましくはＲ１およびＲ１ａは独立にメトキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロ、フルオロまたはクロロ；Ｒ１はより好ましくはメトキシ、フルオロまたはクロロである。Ｒ１ａはより好ましくはＨ、ＦまたはＣｌである。もっとも好ましくはＲ１はメトキシそしてＲ１ａはＨ、あるいはＺ３がＣＲ１ａの場合、それはＣ−Ｆであってもよく、あるいはＺ５がＣＲ１ａの場合それはＣ−ＦまたはＣ−Ｃｌであってもよい。
【００１９】
Ｚ５がＣＲ１ａの場合、Ｒ１ａは好ましくは水素、クロロ、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシ、もっとも好ましくは水素またはクロロである。
【００２０】
好ましくはｎは０である。
【００２１】
Ｒ２は好ましくは水素；カルボキシで置換された（Ｃ１−４）アルキル、任意に置換されていてもよいヒドロキシ、任意に置換されていてもよいアミノカルボニル、任意に置換されていてもよいアミノまたは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；あるいは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシによって置換された（Ｃ２−４）アルケニルである。より好ましいＲ２についての基は水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリル、もっとも好ましくは水素である。
【００２２】
Ｒ３の例としては、ＣＦ３、フルオロおよびオキソが挙げられる。
【００２３】
Ｒ３がアミノの場合、それは好ましくは非置換であるか、または（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されている。
【００２４】
Ｒ３は好ましくは３−または４−位である。
【００２５】
もっとも好ましくはＲ３は３−Ｆでありより好ましくはそれは（ＮＲ２）Ｒ４に対してシスである。
【００２６】
好ましくはｎ＝０である。
【００２７】
ＡがＣＨ（ＯＨ）の場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
【００２８】
好ましくはＡはＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
【００２９】
好ましくはＢはＣＨ２またはＣＯである。
【００３０】
好ましくはＡ−ＢはＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＮＲ１１−ＣＨ２、ＮＲ１１−ＣＯまたはＣＨ２−ＣＨ２である。
【００３１】
特に好ましいのはｎ＝０、ＡはＮＨおよびＢはＣＯ、またはＡはＣＨ２またはＣＨＯＨおよびＢはＣＨ２の化合物、より好ましくはＡはＣＨＯＨのＲ−異性体である。
【００３２】
好ましくはＲ１１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチル、より好ましくは水素である。
【００３３】
Ｕはもっとも好ましくはＣＨ２である。
【００３４】
好ましくは複素環（Ａ）において、環（ａ）は任意に置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択され、Ｙ２は３−５原子、より好ましくは４原子であり、Ｘ５に結合したヘテロ原子が含まれ、Ｘ５はＮＲ１３、ＯまたはＳから選択され、ここでＲ１３は水素以外であり、ＮＨＣＯはＮを介してＸ３に結合しているかまたはＯまたはＮＨがＸ３に結合している。環（ａ）は好ましくは芳香族窒素を含み、より好ましくは環（ａ）はピリジンである。環（ａ）がピリジンの場合、好ましくはＸ２はＮおよびＹ２はＮを介してＸ３に結合したＮＨＣＯを有するか、あるいは好ましくはＹ１はＸ５に結合したＮを有し、Ｙ２はＸ３に結合したＯを有する。
【００３５】
環（Ａ）の例としては任意に置換されていてもよい以下のものが挙げられる：
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル。
【００３６】
Ｒ１３は環（ａ）にある場合好ましくはＨであり、あるいは環（ｂ）にある場合（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルまたはイソプロピルである。より好ましくは、環（ｂ）においてはＲ１３はＮＲ１３がＸ３に結合している場合Ｈであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合（Ｃ１−４）アルキルである。
【００３７】
Ｒ１４およびＲ１５は好ましくは水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから独立に選択される。より好ましくはＲ１５は水素である。
【００３８】
より好ましくは各Ｒ１４は水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。もっとも好ましくはＲ１４は水素、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは０−３の基Ｒ１４は水素以外の置換基である。好ましくはＲ１４が水素でない場合、Ｘ４はＣＲ１４および／またはＣＲ１４はＹ２の成分である。
【００３９】
より好ましい基Ｒ５には以下が含まれる：
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル
６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
５−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。
【００４０】
もっとも好ましい基Ｒ５には以下が含まれる：
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。
【００４１】
本明細書において用いる場合、「アルキル」の語には、直鎖または分枝鎖を有する基が含まれ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「アルケニル」の語も同様に解釈すべきである。
【００４２】
ハロまたはハロゲンにはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００４３】
ハロアルキル部分は１−３のハロゲン原子を含む。
【００４４】
特に断りのない限り、本明細書において用いる「複素環」の語は、任意に置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環および縮合環を含み、環は好ましくは各環において４までの酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み、該環は非置換またはＣ−置換、例えば以下から選択される３までの基によって置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ３において対応する置換基について任意に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；任意に置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基。
【００４５】
各複素環は好ましくは４〜７、好ましくは５〜６の環原子を含む。縮合複素環系は炭素環を含んでいてもよく、１のみの複素環を含む。
【００４６】
ヘテロサイクリル基を含む本発明の化合物はヘテロサイクリル基の性質に応じて２以上の互変異性体の形態にて存在しうる；すべてのかかる互変異性形態は本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
アミノ基が上記の単環または縮合非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における好適な任意の置換基には以下が含まれる：Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって任意に置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって任意に置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル、これらはさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書において用いる場合「アリール」の語には任意に置換されたフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００４９】
アリール基は５まで、好ましくは３までの、以下から選択される基によって任意に置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３において対応する置換基について任意に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシ。
【００５０】
「アシル」の語には、ホルミルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒または有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶されうる。このような場合、溶媒和化合物が形成される。本発明にはその範囲に、化学量論的な水和物を含む溶媒和化合物および凍結乾燥などの工程によって生じうる様々な量の水を含む化合物も含まれる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用を目的とするため、それらは好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％そして好ましくは少なくとも純度８５％、特に好ましくは少なくとも純度９８％（％はｗ／ｗ）にて提供されることが理解されよう。化合物の不純な調製物を用いて医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製することができる；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。
【００５３】
本発明による特に好ましい化合物には実施例において記載されるものおよびそれらの医薬上許容される誘導体が含まれる。
【００５４】
上記式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体には、遊離塩基形態またはその酸付加塩または四級アンモニウム塩が含まれ、例えばそれらの鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫黄および硝酸またはリン酸）との塩、または有機酸（例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸）との塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドとしても調製することができる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は生体内加水分解性エステルとして調製することができる。本発明はすべてのかかる誘導体を含む。
【００５５】
好適な医薬上許容される生体内加水分解性エステル形成基の例には、人体内で迅速に分解して親の酸またはその塩を放出するエステル形成基が含まれる。このタイプの好適な基には下記部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）が含まれる：
【化３】
2005525324.tif 000004
［式中、Ｒａは水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニル、Ｒｂは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキル；あるいはＲａおよびＲｂはともに１または２のメトキシ基によって任意に置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成する；Ｒｃは任意にメチルまたはエチル基によって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲｄおよびＲｅは独立に（Ｃ１−６）アルキルを表す；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルを表す；Ｒｇは水素またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３までの基によって任意に置換されていてもよいフェニルを表す；Ｑは酸素またはＮＨ；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキル；Ｒｉは水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって任意に置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル；あるいはＲｈおよびＲｉはともに（Ｃ１−６）アルキレンを形成する；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表す；そしてＲｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す］。
【００５６】
好適な生体内加水分解性エステル基には例えば以下が含まれる：アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジル。
【００５７】
さらなる好適な医薬上許容される生体内加水分解性エステル形成基は下記式のものである：
【化４】
2005525324.tif 000005
［式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル］。
Ｒは好ましくは水素である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は対応するＮ−オキシドとしても調製することができる。
【００５９】
特定の式（Ｉ）の化合物は光学異性体形態、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比の異性体混合物、例えばラセミ混合物形態で存在しうる。本発明にはかかる形態がすべてふくまれ、特に純粋な異性体形態が含まれる。例えば、本発明には、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれの異性体配置である化合物も含まれるがＲ−異性体が好ましい。様々な異性体形態は常套方法によって互いに分離または分割でき、あるいは所与の異性体は常套の合成方法または立体特異的または不斉合成によって得られる。
【００６０】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製方法が提供され、該方法は、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を反応させる工程：
【化５】
2005525324.tif 000006
［式中、ｎは式（Ｉ）にて定義したとおり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、およびＲ３’は式（Ｉ）にて定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１およびＲ３またはそれらに変換可能な基；
Ｑ１はＮＲ２’Ｒ４’またはそれらに変換可能な基、ここでＲ２’およびＲ４’は式（Ｉ）にて定義したＲ２およびＲ４またはそれらに変換可能な基、そしてＱ２はＨまたはＲ３’あるいはＱ１およびＱ２はともに所望により保護されたオキソ基を形成する；
（ｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷ、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｉ）ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシラン、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｖ）ＸはＮ＝Ｃ＝ＯおよびＹはＨおよびｎは０；
（ｖ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙおよび他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ；
（ｖｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７およびはＣ（＝Ｏ）Ｒ９；
（ｖｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲＺ３およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびｎ＝１；
（ｖｉｉｉ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７およびＹはＣＲ９＝ＰＲＺ３およびｎ＝１；
（ｉｘ）ＹはＣＯＷおよびＸはＮＨＲ１１’またはＮＲ１１’ＣＯＷおよびｎ＝０または１あるいはｎ＝１の場合ＸはＣＯＷおよびＹはＮＨＲ１１’またはＮＲ１１’ＣＯＷ；
（ｘ）ＸはＮＨＲ１１’およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８およびｎ＝１；
（ｘｉ）ＸはＮＨＲ１１’およびＹはＣＲ８Ｒ９Ｗおよびｎ＝１；
（ｘｉｉ）ＸはＮＲ１１’ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１’ＳＯ２ＣＨ２ＷおよびＹはＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＷおよびＹはＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｖ）ＸはＷまたはＯＨおよびＹはＣＨ２ＯＨおよびｎは１；
（ｘｖ）ＸはＮＨＲ１１’およびＹはＳＯ２ＷまたはＸはＮＲ１１’ＳＯ２ＷおよびＹはＨ、およびｎは０；
（ｘｖｉ）ＸはＷおよびＹはＣＯＮＨＲ１１’；
ここでＷは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリル；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキル；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキル；Ａ’およびＮＲ１１’は式（Ｉ）で定義したＡおよびＮＲ１１、またはそれに変換可能な基；そしてオキシランは：
【化６】
2005525324.tif 000007
ここで、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）に定義したとおり］、
その後所望によりまたは必要な場合、Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換する工程；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１に変換する工程；Ａ−Ｂを別のＡ−Ｂに変換する工程、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換する工程および／またはその医薬上許容される誘導体を形成する工程を含む。
【００６１】
方法バリアント（ｉ）ではまず、Ａ−ＢはＡ’−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６２】
方法バリアント（ｉｉ）ではまず、Ａ−ＢはＣＨＲ６−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６３】
方法バリアント（ｉｉｉ）ではまず、Ａ−ＢはＣＲ６（ＯＨ）−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６４】
方法バリアント（ｉｖ）ではまず、Ａ−ＢはＮＨ−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６５】
方法バリアント（ｖ）ではまず、Ａ−ＢはＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６６】
方法バリアント（ｖｉ）ではまず、Ａ−ＢはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ９ＯＨである式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６７】
方法バリアント（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）ではまず、Ａ−ＢはＣＲ７＝ＣＲ９である式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６８】
方法バリアント（ｉｘ）ではまず、Ａ−ＢはＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６９】
方法バリアント（ｘ）ではまず、Ａ−ＢはＮＲ１１−ＣＨＲ８である式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００７０】
方法バリアント（ｘｉ）ではまず、Ａ−ＢはＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００７１】
方法バリアント（ｘｉｉ）ではまず、Ａ−ＢはＮＲ１１’−ＣＯまたはＮＲ１１’−ＳＯ２およびｎ＝１である式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００７２】
方法バリアント（ｘｉｉｉ）ではまず、Ａ−ＢはＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２である式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００７３】
方法バリアント（ｘｉｖ）ではまず、Ａ−ＢはＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００７４】
方法バリアント（ｘｖ）ではまず、ＡＢはＮＲ１１ＳＯ２である式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００７５】
方法バリアント（ｘｖｉ）ではまず、Ａ−ＢはＮＲ１１’−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００７６】
方法バリアント（ｉ）および（ｉｘ）では、反応は標準的なアミドまたはウレア形成反応であり、例えば以下を含む：
【００７７】
１．カルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソウレアその他の種への活性化）、およびアミンによる処理(Ogliaruso、M.A.; Wolfe、J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai、S.) Suppl. B:  The Chemistry of Acid Derivatives、Pt. 1 (John Wiley and Sons、1979)、pp 442-8;  Beckwith、A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai、S.) Suppl. B:  The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky、J.) (John Wiley and Sons、1970)、p 73 ff。酸およびアミンは好ましくは活性化剤、例えば、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させる；または、
２．以下の特定の方法：
ａ．改変Ｃｕｒｔｉｕｓ反応法によるインサイチュでの酸からアミン成分への変換 (Shioiri、T.、Murata、M.、Hamada、Y.、Chem. Pharm. Bull. 1987、35、2698)。
ｂ．酸成分から酸塩化物への中性条件下でのインサイチュでの変換(Villeneuve、G. B.; Chan、T. H.、Tetrahedron. Lett. 1997、38、6489)。
【００７８】
Ａ’は例えば保護されたヒドロキシメチレンである。
【００７９】
方法バリアント（ｉｉ）は当業者に周知の方法を用いる標準的付加反応である。この方法は好ましくは極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行う。
【００８０】
方法バリアント（ｉｉｉ）において、カップリングは、好適な溶媒、例えば、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、室温で、触媒として１等量の過塩素酸リチウムの存在下で行うとよく(J.E. Chateauneuf et al、J. Org. Chem.、56、5939-5942、1991の一般的方法)またはより好ましくはジクロロメタン中のイッテルビウムトリフレートを用いる。場合によってはより高い温度、例えば、４０〜７０℃が好ましいこともある。あるいは、ピペリジンを塩基、例えば、１等量のブチルリチウムで処理し、その結果得られる塩を不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、好ましくは高温、例えば、８０度でオキシランと反応させる。キラルエポキシドの使用により、単一のジアステレオマーが得られる。あるいはジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣまたは常套のキラル酸から形成される塩の結晶化による分割によって分離する。
【００８１】
方法バリアント（ｉｖ）は標準的なウレア形成反応であり、イソシアナートとアミンとの反応を当業者に周知の方法によって行う(例えば、March、J; Advanced Organic Chemistry、Edition 3 (John Wiley and Sons、1985)、p802-3を参照されたい)。この方法は好ましくは極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行う。
【００８２】
方法バリアント（ｖ）は２段階である：第１段階は、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはアルコキシド、ナトリウムアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いた、好ましくは非プロトン溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中での縮合である；第二段階は、水性有機溶媒中の無機酸、好ましくはＨＣｌを用いた０−１００℃での加水分解である。類似の経路がＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent、J. Am. Chem. Soc. 68、2688-2692 (1946)に記載されている。同様のClaisen 方法が Soszko et. al.、Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk.、(1962)、10、15に記載されている。
【００８３】
方法バリアント（ｖｉ）において、反応は塩基、好ましくは有機金属または金属水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下で、好ましくは非プロトン溶媒、好ましくはＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中で−７８〜２５℃で行う(Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100、576と類似の方法)。
【００８４】
方法バリアント（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）において、塩基を用いる場合はそれは好ましくはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ナトリウムアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジイソプロピルアミドである。類似の方法がＵＳ３９８９６９１およびM.Gates et. al. (1970) J. Amer.Chem.Soc.、92、205、ならびに Taylor et al. (1972) JACS 94、6218に記載されている。
【００８５】
方法バリアント（ｘ）においてＹがＣＨＯの場合は反応は例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた標準的還元的アルキル化である(Gribble、G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette、L. A.) (John Wiley and Sons、1995)、p 4649)。
【００８６】
方法バリアント（ｘｉ）は当業者に周知の標準的アルキル化反応であり、例えば、アルコールまたはアミンを塩基の存在下でハロゲン化アルキルで処理する (例えば、March、J; Advanced Organic Chemistry、Edition 3 (John Wiley and Sons、1985)、p364-366 および p342-343を参照されたい)。この方法は好ましくは極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行う。
【００８７】
方法バリアント（ｘｉｉ）において、反応はアルキル化でありその例はJ. Med. chem. (1979) 22(10) 1171-6に記載されている。式（ＩＶ）の化合物はＸがＮＨＲ１１’である対応する化合物からの酸ＷＣＨ２ＣＯＯＨの適当な誘導体、例えば、酸塩化物でのアシル化によるか、あるいはスルホン酸ＷＣＨ２ＳＯ３Ｈの適当な誘導体、例えば、塩化スルホニルによるスルホン化による。
【００８８】
方法バリアント（ｘｉｉｉ）において反応は当業者に周知の標準的スルホンアミド形成反応である。これは例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応である。
【００８９】
方法バリアント（ｘｉｖ）においてＸがＷ、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシの場合、Ｙにおけるヒドロキシ基は好ましくはＯＭ基（ここでＭはアルカリ金属）にアルコールの塩基による処理によって変換する。塩基は好ましくは無機塩基、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨの場合、Ｙにおけるヒドロキシ基はMitsunobu条件下で活性化する(Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995)、623)。あるいはＸ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２ＯＨ基はジクロロカルボジイミド（ＤＣＣ）による活性化により直接反応できる(Chem. Berichte 1962、95、2997 または Angewante Chemie 1963 75、377)。
【００９０】
方法バリアント（ｘｖ）において反応は有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、例えば、Fuhrman et.al.、J. Amer. Chem. Soc.; 67、1245、1945に記載のように行う。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗの中間体は要求性アミンから、例えば、Fuhrman et.al.、J. Amer. Chem. Soc.; 67、1245、1945に記載の方法と同様にＳＯ２Ｃｌ２との反応により形成できる。
【００９１】
方法バリアント（ｘｖｉ）において脱離基Ｗは好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードあるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、反応は「Buchwald」反応として知られているパラジウムに触媒される方法である(J. Yin and S. L. Buchwald、Org.Lett.、2000、2、1101)。
【００９２】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は当業者に周知の還元剤、例えば、水性エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはエーテル含有溶液中の水素化リチウムアルミニウムを用いて容易に達成できる。これはＥＰ５３９６４、ＵＳ３８４５５６およびJ. Gutzwiller et al、J. Amer. Chem. Soc.、1978、100、576に記載の方法と類似である。
【００９３】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨ２への還元は還元剤、例えば、エチレングリコール中のヒドラジンによる例えば１３０−１６０℃、水酸化カリウムの存在下での処理による。
【００９４】
有機金属試薬によるカルボニル基ＡまたはＢの反応によりＲ６またはＲ８がＯＨでありＲ７またはＲ９がアルキルである基が生じる。
【００９５】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基を当業者に周知の、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメートまたはピリジニウムジクロメートなどの酸化剤によってカルボニル基へと酸化させることができる。
【００９６】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨまたはＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９を脱水して酸無水物、例えば、無水酢酸による処理により基ＣＲ７＝ＣＲ９が生じる。
【００９７】
ＣＨＲ７ＣＨＲ９への還元によるＣＲ７＝ＣＲ９の変換方法は当業者に周知であり、例えば、触媒として炭素上のパラジウムを使用する水素化による。ＣＲ７＝ＣＲ９からＡ−Ｂ基ＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９またはＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨへの変換方法は当業者に周知であり、例えば、エポキシ化とそれに続く金属水素化物、水和、ヒドロホウ素化またはオキシ水銀化による還元による。
【００９８】
アミドカルボニル基は対応するアミンへと還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することができる。
【００９９】
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えば、Mitsunobu条件下でアジ化水素酸を用いて、あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基による処理による、活性化および置換によりアジドへと変換でき、アジド基はまた、水素化によってアミノへと還元できる。
【０１００】
ＮＲ２Ｒ４へと変換可能な基Ｑ１の例は、ＮＲ２’Ｒ４’またはハロゲンである。ハロゲンは常套のアルキル化によってアミンＨＮＲ２’Ｒ４’に置換される。
【０１０１】
Ｑ１Ｑ２がともに保護されたオキソ基を形成する場合、これはアセタール、例えば、エチレンジオキシであってよく、これはその後酸処理によって除去されて式（ＶＩ）の化合物が生じる：
【化７】
2005525324.tif 000008
［式中の基は式（Ｉ）について記載されたものである］。
【０１０２】
式（ＶＩ）のケトンは方法バリアント（ｘ）に記載のように常套の還元的アルキル化によりアミンＨＮＲ２’Ｒ４’と反応させる。
【０１０３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５へと変換可能な基Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’の例としては、ＣＲ１ａ’が挙げられ、Ｒ１ａ’はＲ１ａに変換可能な基である。Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’およびＺ５’は好ましくはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５である。
【０１０４】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’およびＲ２’は好ましくはＲ１ａ、Ｒ１およびＲ２である。Ｒ１’は好ましくはメトキシである。Ｒ２’は好ましくは水素である。Ｒ３’はＲ３またはより好ましくは水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’はＲ４またはより好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
【０１０５】
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の相互変換は常套方法による。所望により保護されたヒドロキシ基を含む化合物において、好適な常套のヒドロキシ保護基であって分子の残りの部分を破壊せずに除去できるものにはアシルおよびアルキルシリル基が含まれる。Ｎ−保護基は常套の方法によって除去できる。
【０１０６】
例えば、Ｒ１’メトキシはＲ１’ヒドロキシへとリチウムおよびジフェニルホスフィン(Ireland et al、J. Amer. Chem. Soc.、1973、7829に記載の一般方法)またはＨＢｒによる処理により変換可能である。好適な脱離基、例えば、ハライドおよび保護されたアミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基あるいはそれらに変換可能な基を有するアルキル誘導体によるヒドロキシ基のアルキル化により変換／脱保護の後、任意にＮ−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換されたＲ１アルコキシが生じる。
【０１０７】
Ｒ３基を含む置換された２−オキソ−オキサゾリジニルは対応するアルデヒドから相当するグリシンアニオンによる常套の反応、次いでその結果得られるアミノアルコールの閉環によって調製できる(M. Grauert et al、Ann. Chem.、1985、1817; Rozenberg et al、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、1994、33(1)、91)。その結果得られる２−オキソ−オキサゾリジニル基はカルボキシ基を含み、これは標準的方法により別のＲ１０基へと変換できる。
【０１０８】
Ｒ３中のカルボキシ基は水／メタノール中のクロム酸および硫酸を用いる対応するアルコールＣＨ２ＯＨのJones酸化により調製できる(E.R.H. Jones et al、J. Chem. Soc.、1946、39)。その他の酸化剤もこの変換に用いることができ、例えば、三塩化ルテニウムに触媒される過ヨウ化酸ナトリウム(G.F. Tutwiler et al、J. Med. Chem.、1987、30(6)、1094)、クロムトリオキシド−ピリジン(G. Just et al、Synth. Commun.、1979、9(7)、613)、過マンガン酸カリウム(D.E. Reedich et al、J. Org. Chem.,1985、50(19)、3535)、およびピリジニウムクロロクロメート(D. Askin et al、Tetrahedron Lett.、1988、29(3)、277)が挙げられる。
【０１０９】
カルボキシ基はあるいは２段階方法で形成される。これはまず、対応するアルデヒドへのアルコールの例えば、塩化オキサリルで活性化されたジメチルスルホキシド (N.Cohen et al、J. Am. Chem. Soc.、1983、105、3661)またはジシクロヘキシルカルボジイミド (R.M.Wengler、Angew. Chim. Int. Ed. Eng.、1985、24(2)、77)を用いる酸化あるいはテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（perruthenate）による酸化(Ley et al、J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987、1625)を行う。アルデヒドを次ぎに別々に対応する酸へと、酸化剤、例えば、酸化銀（ＩＩ） (R.Grigg et al、J. Chem. Soc. Perkin1,1983、1929)、過マンガン酸カリウム (A.Zurcher、Helv. Chim. Acta.、1987、70 (7)、1937)、三塩化ルテニウムによって触媒される過ヨウ化酸ナトリウム (T.Sakata et al、Bull. Chem. Soc. Jpn.、1988、61(6)、2025)、ピリジニウムクロロクロメート (R.S.Reddy et al、Synth. Commun.、1988、18(51)、545)またはクロムトリオキシド (R.M.Coates et al、J. Am. Chem. Soc.,1982、104、2198)を用いて酸化する。
【０１１０】
Ｒ３ＣＯ２Ｈ基もまた対応するジオール、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの三塩化ルテニウムに触媒される過ヨウ化酸ナトリウム（アセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系 (V.S.Martin et al、Tetrahedron Letters、1988、29(22)、2701)を用いた酸化的切断によって調製することができる。
【０１１１】
Ｒ３中のカルボキシ基のその他の合成系路は当業者に周知である。
【０１１２】
シアノまたはカルボキシ基を含むＲ３基もアルコールから好適な脱離基への、例えば、対応するトシレートへのｐ−トルエン塩化スルホニルとの反応による変換(M.R. Bell、J. Med. Chem.,1970、13、389)、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素、およびイミダゾールを用いるヨウ化物への変換(G. Lange、Synth. Commun.、1990、20、1473)によって調製することができる。第２段階は脱離基のシアニドアニオンによる置換である (L.A. Paquette et al、J. Org. Chem.,1979、44(25)、4603; P.A. Grieco et al、J. Org. Chem.、1988、53(16)、3658）。最後にニトリル基の酸加水分解により所望の酸が得られる(H.Rosemeyer et al、Heteroycles、1985、23 (10)、2669)。加水分解は塩基、例えば、水酸化カリウム(H.Rapoport、J. Org. Chem.,1958、23、248)または酵素(T. Beard et al、Tetrahedron Asymmetry1993、4 (6)、1085)によって行ってもよい。
【０１１３】
Ｒ３’シスまたはトランスヒドロキシをvan Deale et al.、Drug Development Research 8:225-232 (1986) または Heterocycles 39(1)、163-170 (1994)の方法によって導入することができる。トランスヒドロキシには、好適な方法ではＮ−保護されたテトラヒドロピリジンをエポキシドへとメタクロロ過安息香酸による処理によって変換し、次いでエポキシドを好適なアミンＮＲ２’Ｒ４’によって開裂させる。Ｒ３’ヒドロキシを次いで任意に置換されていてもよいアミノへと標準的変換によるＲ３’アミノ誘導体の調製を介して変換する。例えば、Mitsunobu反応(例えば Misunobu、Synthesisi、(1981)、1に概説されている)、例えば、スクシンイミドによりジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下でフタルイミドエチルピペリジンを得る。例えば、メチルヒドラジンでの処理によるフタロイル基の除去により、Ｒ３’アミンが得られる。任意の置換は当業者に周知のアミン置換の標準的方法によって導入できる。
【０１１４】
Ｒ３４−ＣＦ３は以下のスキームＩによって導入できる：
スキームＩ
【化８】
2005525324.tif 000009
【０１１５】
（ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＬＤＡ、次いでＣＦ３−Ｘ；（ｃ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｄ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、次いでＢｎＯＨ；（ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１１６】
市販のエチルイソニペコテート（Ｉ−１）を適当なアシル化剤、好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させて保護された誘導体Ｉ−２を得る。この反応に典型的な溶媒には、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＤＭＦが含まれる。アミンのための保護基は後の化学合成に耐えうるものでなければならず、所望の場合は迅速に除去できるものでなければならない。アミン保護方法は当業者に周知であり、標準的参考文献、、例えば、 Greene ”Protective Groups in Organic Synthesis" (published by Wiley-Interscience)に記載されている。Ｉ−２のアルキル化は非プロトン溶媒、通常はＴＨＦまたはＤＭＥ中での適当な塩基、典型的にはＬＤＡまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２との反応により達成され、次いで、適当な求電子試薬によるエノラートのトラップによりＩ−３が得られる。ヨウ化トリフルオロメチル（ＣＦ３Ｉ）またはＳ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナートは典型的な好適な求電子性トリフルオロメチル化剤である。Ｉ−３のエチルエステルを塩基水溶液、例えば、水性ＴＨＦ中のＬｉＯＨまたは水性メタノールまたはエタノール中のＮａＯＨを用いて加水分解し、中間体カルボン酸塩を好適な酸、例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌにより酸性にし、カルボン酸Ｉ−４を得る。Ｉ−４のCurtius−タイプ転移により中間体イソシアナートが得られ、これは典型的には単離されず、そのまま適当なアルコール、例えば、ベンジルアルコールと反応させ、Ｉ−５を得る。アミン塩基、一般にトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（Hunig's塩基）の存在下でのジフェニルホスホリルアジドはＩ−４のCurtius−タイプ転移に好適な試薬の組み合わせであるが、より伝統的な条件、例えば、酸塩化物の形成、アジドアニオンとの反応、およびアシルアジドの加熱も利用することができる。Ｉ−５におけるベンジルオキシカルボニル基はパラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下での好適な溶媒、通常、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの混合物中での水素化分解により除去されアミンＩ−６が生じる。
【０１１７】
Ｒ３２−ＣＦ３は以下のスキームＩＩによって導入できる：
スキームＩＩ
【化９】
2005525324.tif 000010
【０１１８】
（ａ）１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン、ＺｎＣｌ２、ＣＨ３ＣＮ；（ｂ）ジアステレオマーの分離；（ｃ）Ｌ−セレクトリド（登録商標）（水素化ホウ素物リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル）、ＴＨＦ次いでピリジニウムジクロメート、必要であればＣＨ２Ｃｌ；（ｄ）ＮＨ２ＯＣＨ３、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン；またはＮＨ２ＯＣＨ３、ＮａＯＡｃ、ＥｔＯＨ；（ｅ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；またはＡｌ−Ｎｉ、２Ｎ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｆ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦまたはＤＭＦ；（ｇ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１１９】
トリフルオロアセタールデヒドエチルヘミアセタールおよび（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンの酸−触媒反応による標準方法にて調製されたイミンＩＩ−１を、シリルオキシジエン、例えば、１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエンと、ディールス・アルダー反応にて反応させ、ピペリドンＩＩ−２を得る。反応は中性溶媒、例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２中で、しばしばルイス酸、例えば、ＺｎＣｌ２を用いておこなう。ジアステレオマーはこの時点でもっともよく分離される。エノンＩＩ−２を対応するケトンまたはアルコールＩＩ−３へとＬ−セレクトリド（登録商標）（水素化ホウ素リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル）との好適な溶媒、一般にＴＨＦまたはＤＭＥ中での反応により還元し、必要であれば、アルコールをケトンへと標準条件（ピリジニウムジクロメート）で酸化し、ケトンを当業者に周知の標準条件下で標準条件でのＯ−メチルヒドロキシルアミンとの反応によりオキシム誘導体に変換する。標準条件でのオキシム誘導体の還元（ＬｉＡｌＨ４またはStaskun and Van Es (J. Chem. Soc. C 1966、531)による一般的方法）によりジアステレオマーアミン混合物が得られ、そこからアミンＩＩ−５を単離できる。アミンを適当な保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（スキームＩを参照）で保護し、ＩＩ−６を得る。この反応に典型的な溶媒にはＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＤＭＦが含まれる。アミンの保護基は続く化学合成に耐えうるものでなければならず、また所望の場合容易に除去できるものでなければならない。アミンの保護方法は当業者に周知であり、標準的参考文献、例えば、Greene 捻rotective Grpups in Organic Synthesis  (published by Wiley-Interscience)に記載されている。ＩＩ−６のα−メチルベンジル基はパラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下で、好適な溶媒、通常はＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの混合物中で水素化分解により除去されてアミンＩＩ−７が生じる。
【０１２０】
Ｒ３３−ＣＦ３は以下のスキームＩＩＩによって導入できる：
スキームＩＩＩ
【化１０】
2005525324.tif 000011
【０１２１】
（ａ）ＴＭＳＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）ＣＦ３−Ｘ、ＤＭＦ；（ｃ）（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン；（ｄ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；（ｅ）ジアステレオマー分離；（ｆ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１２２】
市販のケトンＩＩＩ−１をシリル化剤、例えば、塩化トリメチルシリルまたはトリメチルシリルトリフレートとのアミン塩基、典型的にはトリエチルアミンの存在下での、好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物中での反応により、対応するシリルエノールエーテルＩＩＩ−２に変換する。シリルエノールエーテルＩＩＩ−２を求電子性トリフルオロメチル化剤、例えば、ヨウ化トリフルオロメチル（ＣＦ３Ｉ）またはより好ましくはＳ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナート（Tet. Lett. 1990、31、3579-3582)を参照）と、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物中で反応させて、α−トリフルオロメチルケトンＩＩＩ−３を得る。ケトンＩＩＩ−３をキラルアミン、例えば、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンと、標準的酸触媒下で反応させてイミン誘導体ＩＩＩ−４を得、これを還元してアミンＩＩＩ−５を得る。このタイプの還元は典型的には水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素（トリアセトキシ）ナトリウムを用いて、適当な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、またはそれらの混合物中で行う。ジアステレオマーはこの時点でもっともよく分離される。ＩＩＩ−５のα−メチルベンジル基をパラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下で、好適な溶媒、通常はＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの混合物中での水素化分解により除去して、アミンＩＩＩ−６を得る。
【０１２３】
Ｒ３２−オキソは以下のスキームＩＶによって導入できる：
スキームＩＶ
【化１１】
2005525324.tif 000012
【０１２４】
（ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃〜ＲＴ；（ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
【０１２５】
（Ｒ，Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−２−オン(ＩＶ−２、（Ｒ，Ｓ）−アスパラギン酸からWeber and Gmeiner、Synlett、1998、885-887の方法に従って調製したHomo-Freidinger ラクタム) を適当なエポキシド、例えば、６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（ＶＩ−１）または６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニル−［１，５］ナフチリジンと反応させて、付加体ＩＶ−３を得る。反応はＩＶ−２の脱プロトンに用いられる強塩基、好ましくは水素化ナトリウムによって媒介され、典型的には極性、非プロトン溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物中で行う。ＩＶ−３のベンジル基はパラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下で好適な溶媒、通常はＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの混合物での水素化分解により除去し、アミンＩＶ−４を得る。
【０１２６】
Ｒ３３−Ｆは以下のスキームＶによって導入することができる：
スキームＶ
【化１２】
2005525324.tif 000013
【０１２７】
（ａ）ＴＭＳＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、８０℃；（ｂ）Selectflour、ＣＨ３ＣＮ；（ｃ）ベンジルアミン、１，２−ジクロロエタン、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ；（ｄ）ジアステレオマー分離；（ｅ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ。
【０１２８】
スキームＩＩＩに記載のように市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリドン（Ｖ−１）から調製したトリメチルシリルエノールエーテル（Ｖ−２）を求電子性フッ素化剤、好ましくはSelectfluor（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート））と、中性溶媒、例えば、ＣＨ３ＣＮ中で反応させてα−フルオロケトンＶ−３を得る。Ｖ−３のベンジルアミンによるスキームＩおよびＩＩＩに記載の方法による還元的アミノ化によって期待される４−アミノベンジル３−フルオロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン誘導体Ｖ−４およびＶ−５がシス−およびトランス−異性体の８：１比の混合物として得られる。これらジアステレオマーはシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離できる。優勢なエナンチオマーのシス−混合物をスキームＩＩに記載の触媒的水素化によって脱ベンジルしてアミノ誘導体Ｖ−６を得る。
【０１２９】
その他のＲ３における官能基はヒドロキシ、カルボキシまたはシアノ基の常套の変換により得られる。
【０１３０】
テトラゾールはナトリウムアジドとシアノ基との反応 (例えば、 F. Thomas et al、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1996、6(6)、631; K. Kubo et al、J. Med. Chem.、1993、36、2182) またはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンとシアノ基との反応、次いで酸加水分解(P.L. Ornstein、J. Org. Chem.、1994、59、7682 and J. Med. Chem、1996、39 (11)、2219). により簡単に得られる。
【０１３１】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、R.M. Soll、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1993、3(4)、757 and W.A. Kinney、J. Med. Chem.、1992、35(25)、4720)は以下の順によって調製できる：−（１）基（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０，１，２）をトリエチルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンにより処理してまず（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＢｒを得る；（２）この中間体のデヒドロブロム化により対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（この第２段階についてはD. Grandjean et al、Tetrahedron Lett.、1994、35(21)、3529を参照されたい);（３）パラジウム−触媒によるブロモエチンと４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンのカップリング(Liebeskind et al、J. Org. Chem.、1990、55、5359);（４）エチン部分の−ＣＨ２ＣＨ２−への標準条件下での水素および炭素上のパラジウム触媒による還元（Howard et al、Tetrahedron、1980、36、171を参照されたい);そして最後に（４）メチルエトキシエステルの酸加水分解による対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基の生成(R.M. Soll、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1993、3(4)、757)。
【０１３２】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は標準的ペプチドカップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いた脱水により対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから調製できる (P.L. Ornstein et al、J. Med Chem、1996、39(11)、2232)。
【０１３３】
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは同様に対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、標準的ペプチドカップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いた脱水により調製できる(P.L. Ornstein et al、J. Med. Chem.、1996、39(11)、2232)。
【０１３４】
ヒドロキサム酸基は対応する酸から標準的アミドカップリング反応、例えば、 N.R. Patel et al、Tetrahedron、1987、43(22)、5375により調製できる。
【０１３５】
２，４−チアゾリジンジオン基はアルデヒドから、２，４−チアゾリジンジオンとの縮合、およびオレフィン性二重結合の水素化による除去により調製できる。
【０１３６】
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールのニトリルからの調製はY. Kohara et al、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1995、5(17)、1903によって記載されている。
【０１３７】
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は対応するニトリルから酸条件下でのアルコールとの反応およびヒドラジン次いでＲ１０−置換活性化カルボン酸との反応により調製できる(J.B. Polya in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edition 1、p762、Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees、Pergamon Press、Oxford、1984 および J.J. Ares et al、J. Heterocyclic Chem.、1991、28(5)、1197を参照されたい)。
【０１３８】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上のその他の置換基は常套の方法により相互変換できる。例えば、ヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化により誘導体化できる。ヒドロキシ基はハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに脱離基への変換および所望の基による置換または適当な酸化または活性化された酸、イソシアナートまたはアルコキシイソシアナートとの反応により変換できる。一級および二級ヒドロキシ基はアルデヒドまたはケトンへとそれぞれ酸化することができ、好適な試薬、例えば、有機金属試薬によってアルキル化して適当な二級または三級アルコールとすることができる。カルボキシラート基はこの酸のエステルの好適な還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムでの還元によりヒドロキシメチル基に変換できる。
【０１３９】
ピペリジン上のＮＨ２置換基は常套手段、例えば、ＵがＣＯまたはＳＯ２の化合物の場合、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗによるアミドまたはスルホンアミド形成あるいはＵがＣＨ２である化合物の場合は塩基の存在下でのハロゲン化アルキルＲ５ＣＨ２−ハライドによるアルキル化、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷによるアシル化／還元あるいはアルデヒドＲ５ＣＨＯによる還元的アルキル化によりＮＲ２Ｒ４へと変換できる。
【０１４０】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一方がカルボキシ基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、それらはともに環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい。この結合は式（ＩＶ）の化合物とピペリジン部分のカップリング中に自然にまたは標準的ペプチドカップリング剤の存在下で形成する。
【０１４１】
一定の状況では相互変換は、例えば、ＡまたはＢにおけるＡまたはＢヒドロキシ基を干渉し、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’またはＲ４’の変換中、または式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のカップリング中にピペリジン置換基ＮＨ２は保護、例えば、ヒドロキシについてカルボキシ−またはシリルエステル基を必要とし、ピペリジンＮＨ２についてアシル誘導体を必要とすることが明らかであろう。
【０１４２】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は公知化合物であるか（例えば、Smith et al、J. Amer. Chem. Soc.、1946、68、1301を参照されたい)または同様に調製される。
【０１４３】
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２である式（ＩＶ）の化合物はAhmed El Hadri et al、J. Heterocyclic Chem.、1993、30(3)、631と類似の経路によって調製することができる。したがってＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）の化合物は対応する４−メチル化合物とＮ−ブロモスクシンイミドを反応させ、次いで亜硫酸ナトリウムで処理するこによって調製することができる。脱離基Ｗは別の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に、常套の方法によって変換することができる。
【０１４４】
式（ＩＶ）のイソシアナートは常套方法により、４−アミノ誘導体、例えば、４−アミノ−キノリン、およびホスゲン、またはホスゲン同等物（例えばトリホスゲン）から調製することができ、あるいはそれはより簡便には４−カルボン酸からジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との”one-pot”Curtius 反応によって調製することができる[T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35、2698-2704 (1987)を参照されたい]。
【０１４５】
４−アミノ誘導体は市販のものかあるいは対応する４−クロロまたは４−トリフルオロメタンスルホナート誘導体からアンモニア (O.G. Backeberg et. al.、J. Chem Soc.、381、1942) またはプロピルアミンハイドロクロライド(R. Radinov et. al.、Synthesis、886、1986)での処理によって常套方法により調製できる。
【０１４６】
式（ＩＶ）の４−アルケニル化合物は対応する４−ハロゲノ−誘導体から例えばOrganic Reactions、1982、27、345に記載のHeck合成によって常套方法により調製できる。
【０１４７】
式（ＩＶ）の化合物の４−ハロゲノ誘導体は市販のものか、あるいは当業者に知られた方法によって調製できる。４−クロロキノリンは対応するキノリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５との反応によって調製される。４−クロロキナゾリンは対応するキナゾリン−４−オンからオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５との反応によって調製される。キナゾリンオンおよびキナゾリンはT.A. Williamson in Heterocyclic Compounds、6、324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載の標準的経路によって調製できる。
【０１４８】
式（ＩＶ）の化合物の４−カルボキシ誘導体は市販のものか、当業者に周知のカルボキシヘテロ芳香族の常套の調製方法によって調製できる。例えば、キナゾリンはT.A. Williamson in Heterocyclic Compounds、6、324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載の標準的経路によって調製できる。これら４−カルボキシ誘導体は、常套手段、例えば、ハロゲン化アシルまたはアシル無水物への変換によって活性化できる。
【０１４９】
ピリダジンはComprehensive Heterocyclic Chemistry、Volume 3、Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載のものと類似の経路によって調製でき、ナフチリジンはComprehensive Heterocyclic  Chemistry、Volume 2、Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載のものと類似の経路によって調製できる。
【０１５０】
式（ＩＶ）の化合物の４−オキシラン誘導体は便宜に４−カルボン酸から調製できる。これはまず、塩化オキサリルによって酸塩化物に変換し、次いでトリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得る。次いで５Ｍ塩酸との反応によりクロロメチルケトンを得る。水性メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによる還元によってクロロヒドリンが生じ、これは塩基、例えば、エタノール−テトラヒドロフラン中の水酸化カリウムでの処理により閉環を経てエポキシドとなる。
【０１５１】
あるいはそして好ましくは、４−オキシラン誘導体は４−ヒドロキシ化合物から当業者に周知のその他の経路によって得られるブロモメチルケトンから調製できる。例えば、ヒドロキシ化合物は対応する４−トリフルオロメタンスルホナートへと標準条件での無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応により変換できる (K. Ritter、Synthesis、1993、735を参照されたい)。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、パラジウム触媒下でのブチルビニルエーテルを用いたW. Cabri et al、J. Org. Chem、1992、57 (5)、1481の方法にしたがったHeck 反応により達成できる (あるいは、同じ中間体はトリフルオロメタンスルホナートまたは類似のクロロ誘導体と（１−エトキシビニル）トリブチルスズとのStilleカップリングにより得られる。T. R. Kelly、J. Org. Chem.、1996、61、4623.) 。アルキルオキシビニルエーテルは次いで、対応するブロモメチルケトンへとJ. F. W. Keana、J. Org. Chem.、1983、48、3621 およびT. R. Kelly、J. Org. Chem.、1996、61、4623の方法と類似の方法により水性テトラヒドロフラン中のＮ−ブロモスクシンイミドでの処理により変換される。
【０１５２】
４−ヒドロキシ誘導体はN. E. Heindel et al、J. Het. Chem.、1969、6、77に記載の方法と同様にして、アミノ芳香族からメチルプロピオラートとの反応、そして閉環により調製することができる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンはこの方法を用いて４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンに変換できる。
【０１５３】
キラル還元剤、例えば、（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン［ＤＩＰ−クロライド］が水素化ホウ素ナトリウムの代わりに用いられる場合、プロキラルなクロロメチルケトンをｅｅ値が一般に８５−９５％のキラルなクロロヒドリンに変換することができる［C. Bolmetal、Chem. BeＲ１２5、1169-1190、(1992)を参照されたい]。キラルエポキシドの再結晶により光学純度が上昇した物質が母液中に得られる（典型的にはｅｅ９５％）。
【０１５４】
（Ｒ）−エポキシドは、ピペリジン誘導体と反応させるとエタノールアミン化合物がベンジル位において（Ｒ）−立体化学の単一ジアステレオマーとして得られる。
【０１５５】
あるいは、エポキシドは４−カルボキサルデヒドからヨウ化トリメチルスルホニウムを用いたWittig アプローチにより[G.A. Epling and Kylin、J. Het. Chem.、1987、24、853-857を参照されたい]、または４−ビニル誘導体のエポキシ化により調製できる。
【０１５６】
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、ジエチルエトキシメチレンマロネートとの反応により４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を得、これを次いで加水分解して酸とし、そしてキノリン中で昇温脱炭酸（例えば、４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸について、J. T. Adams et al.、J.Amer.Chem.Soc.、1946、68、1317に記載されている)することにより調製できる。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは４−クロロ誘導体にオキシ塩化リン中で加熱することにより変換できる。あるいは４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体にそれぞれメタン塩化スルホニルまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸との有機塩基の存在下での反応により変換できる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは４−クロロ誘導体からピリジン中のｎ−プロピルアミンとの反応により得られる。
【０１５７】
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は３−アミノ−６−メトキシピリジンから調製できる。
【０１５８】
１，５−ナフチリジンは当業者に周知のその他の方法により調製できる（例えば、P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2、p581-627、Ed A.R. Katritzky および C.W. Rees、Pergamon Press、Oxford、1984を参照されたい)。
【０１５９】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シノリンは当業者に周知の方法にしたがって調製できる［A.R. Osborn and K. Schofield、J. Chem. Soc. 2100 (1955)を参照されたい]。例えば、２−アミノアセトフェノンを亜硝酸ナトリウムおよび酸によりジアゾ化して４−ヒドロキシシンノリンを得、１，５−ナフチリジンについて記載のようにクロロおよびアミノ誘導体に変換する。
【０１６０】
式（Ｖ）の化合物については、好適なアミンは対応する４−置換ピペリジン酸またはアルコールから調製できる。第１の例において、置換基を有する酸を含むＮ−保護されたピペリジンはCurtius 転移を経、中間体イソシアナートはアルコールとの反応によりカーバメートに変換できる。アミンへの変換はアミン保護基除去に用いられている当業者に周知の標準的方法により達成できる。例えば、酸置換Ｎ−保護ピペリジンはジフェニルホスホリルアジドによる処理と加熱によりCurtius転移を経、中間体イソシアナートは２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応し、トリメチルシリルエチルカーバメートを生じる(T.L. Capson & C.D. Poulter、Tetrahedron Lett.、1984、25、3515)。これはテトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理による切断を経て、４−アミン置換Ｎ−保護ピペリジンを生じる。
【０１６１】
第２の例において、置換基を有するアルコールを含むＮ−保護されたピペリジンはジエチルアゾジカルボキシラートとトリフェニルホスフィンの存在下で例えば、スクシンイミドとのMitsunobu反応(例えば、Mitsunobu、Synthesis、(1981)、1に概説されている)を経、フタルイミドエチルピペリジンを生じる。フタロイル基の除去、例えば、メチルヒドラジンでの処理により式（Ｖ）のアミンが得られる。
【０１６２】
Ｒ５ＣＨ２−ハライド、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷおよびＲ５ＳＯ２ＷまたはアルデヒドＲ５ＣＨＯは市販のものか、あるいは常套方法により調製される。アルデヒドはＲ５−エステルから水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムによる部分的還元により調製でき、あるいはより好ましくは水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムトリエチルによりアルコールへ還元した後 (Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis、2nd ed.、Wiley、N.Ｙ１997; JOC、3197、1984; Org. Synth. Coll.、102、1990; 136、1998; JOC、4260、1990; TL、995、1988; JOC、1721、1999; Liebigs Ann./Redl 2385、1997; JOC、5486、1987を参照されたい)、二酸化マンガン（ＩＩ）による酸化によりアルデヒドを得る。アルデヒドはカルボン酸からも混合カーボネートへの変換により２段階で調製でき、例えば、イソブチルクロロホーメートとの反応、次いで水素化ホウ素ナトリウムでの還元 (R. J. Alabaster et al.、Synthesis、598、1989)によりヒドロキシメチル置換ヘテロ芳香族または芳香族が得られ、次いで標準的酸化剤、例えば、ピリジニウムジクロメートまたは二酸化マンガン（ＩＩ）により酸化する。アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷはＲ５−エステルの活性化により調製できる。Ｒ５ＣＨ２−ハライド、例えば、ブロミドはアルコールＲ５ＣＨ２ＯＨからＤＣＭ／トリエチルアミン中の三臭化リンとの反応により調製できる。
【０１６３】
あるいは、アルデヒドＲ５ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ５ＳＯ２Ｗは好適な試薬によるＲ５Ｈ複素環の処理により得られる。例えば、ベンゾキサジノン、またはより好ましくはそのＮ−メチル化誘導体は改変Duff方法でトリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸中のヘキサミンによりホルミル化できる [O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62、494-497 (1997)]。４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンもジクロロメチルメチルエーテルおよび塩化アルミニウムを用いてホルミル化することができもっぱら６−ホルミル誘導体が生じる。Ｒ５Ｈ複素環とクロロスルホン酸との反応によりスルホン酸誘導体が得られる（Techer et. al.、C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C; 270、1601、1970と類似の方法)。
【０１６４】
アルデヒドＲ５ＣＨＯはＲ５ハロゲンまたはＲ５トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体のオレフィンへの変換、次いで標準的方法による酸化的切断により生じる。例えば、パラジウム触媒下でのブロモ誘導体とパラジウム触媒下のトランス−２−フェニルボロン酸との反応によりスチレン誘導体が生じ、これをオゾン分解すると所望のＲ５ＣＨＯが得られる（Stephenson、G. R.、Adv. Asymmetric Synth.  (1996)、275-298.  Publisher: Chapman & Hall、 London)。
【０１６５】
Ｒ５複素環は市販のものか常套の方法により調製できる。例えば、ベンゾキサジノンが必要な場合、ニトロフェノールを例えば、ブロモ酢酸エチルによりアルキル化し、その結果得られるニトロエステルを酢酸中のＦｅにより還元する（あるいはＺｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ２Ｐｄ／ＣまたはＨ２ Raney Ｎｉ）。その結果得られるアミンは自発的に閉環を経て所望のベンゾキサジノンとなる。あるいはニトロフェノールをアミノフェノールに還元し、これをクロロ塩化アセチル［X. Huang and C. Chan、Synthesis 851 (1994) の方法]またはＤＭＳＯ中のブロモ酢酸エチル［Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther.24、55-60 (1989) の方法]と反応させる。同じ一般経路を用いてベンゾチアジンオンを調製できる［例えば、 F. Eiden and F. Meinel、Arch. Pharm. 312、302-312 (1979)、H. Fenner and R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)を参照されたい]。様々な経路を用いて鍵となる対応するアルデヒドを介してベンゾチアジンオンのアザアナログを調製できる。例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドは５−フルオロ−２−ピコリンから(E. J. Blanz、F. A. French、J. R. DoAmaral and D. A. French、J. Med. Chem. 1970、13、1124-1130)チアジンオン環をピリジル環上に構築し、メチル置換基を官能化することによって得られる。このアザ置換パターンのジオキシンアナログ、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドはKojic 酸からピロンからピリドンへのアミノ分解、そしてジオキシン環のアニレーティングにより得られ、これは実験データに記載されている。ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オン、およびピリドジオキシン環系のその他のアザ置換パターンも類似の方法により得られる。オルト−アミノチオフェノールは便宜に調製でき、その亜鉛複合体として反応しうる［例えば、 V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)を参照されたい]。ベンゾキサゾロンは対応するアミノフェノールからカルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応により調製できる。ベンゾキサゾロンと五硫化二リンとの反応により対応する２−チオンが得られる。チアジンおよびオキサジンは対応するチアジンオンまたはオキサジンオンの還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムでの還元により調製できる。
【０１６６】
アミンＲ２’Ｒ４’ＮＨは市販のものか常套方法により調製できる。例えば、アミンＲ５ＣＨ２ＮＨ２はブロモメチル誘導体からジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のナトリウムアジドとの反応、次いでアジドメチル誘導体のパラジウム−炭素上の水素化により調製できる。別の方法ではカリウムフタルイミド／ＤＭＦを用いてフタルイミドメチル誘導体を得、次いでＤＣＭ中でのヒドラジンとの反応により一級アミンが遊離する。
【０１６７】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体についておこない、その後それらを反応させて、反応後の変換について前述したように式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の調製の詳細は実施例にて説明する。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物は単独で、または少なくとも２、例えば、５〜１，０００化合物、より好ましくは１０〜１００の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製できる。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは液相または固相化学を用いた複数並行合成によるコンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチにより当業者に知られた方法を用いて調製できる。
【０１７０】
したがって本発明のさらなる態様では、少なくとも２の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１７１】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の新規な中間体も本発明の一部である。
【０１７２】
本発明による抗菌化合物はその他の抗菌薬と同様にヒト用または動物用医薬における使用に便宜に投与されるように製剤すればよい。
【０１７３】
本発明の医薬組成物は経口、局所または非経口使用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類における細菌感染の治療に使用できる。
【０１７４】
組成物はあらゆる経路による投与用に製剤してもよい。組成物は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または無菌非経口溶液または懸濁液のいずれの形態でもよい。
【０１７５】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼または点耳薬、浸透性包帯剤およびエアロゾルとして提供でき、適当な常套の添加剤、例えば、保存料、薬剤の浸透を助ける溶媒および軟膏およびクリーム中には緩和剤を含んでいてもよい。
【０１７６】
製剤は適合性の常套の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用にはエタノールまたはオレイルアルコールを含んでいてもよい。かかる担体は製剤の約１％〜約９８％存在していてもよい。通常はそれらは製剤の約８０％までである。
【０１７７】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量剤形であってよく、常套の 賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン; 錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;錠剤分解物質、例えば、ジャガイモデンプン;または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。錠剤は通常の薬学で周知の方法にしたがって被覆してもよい。経口液体製剤は例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってよく、使用時に水その他の好適な媒体を用いて再構成される乾燥製品として提供してもよい。かかる液体製剤は常套の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア;非水性媒体(食用油を含んでいてもよい)、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール;保存料、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸、および所望により常套の香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【０１７８】
坐薬は常套の坐薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含む。
【０１７９】
非経口投与の場合、液体単位用量形態は化合物および無菌媒体を用いて調製される。無菌媒体は水が好ましい。化合物は媒体および使用濃度に応じて、媒体中に懸濁または溶解するとよい。溶液の調製において、化合物を注射用の水に溶解しフィルター滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに詰めてシールするとよい。
【０１８０】
好ましくは薬剤、例えば、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤は媒体に溶解させうる。安定性の向上のため、組成物をバイアルに詰めた後冷凍し、水を減圧下で除去する。乾燥凍結した散剤をバイアルに密閉し、注射用水のバイアルを使用時に液体を再構成するためにともに提供してもよい。非経口懸濁液も実質的に同様に調製するが、ただし、化合物は媒体に溶解されず懸濁され、滅菌はろ過では達成できない。化合物はエチレンオキシドに曝し、無菌媒体に懸濁する前に滅菌する。好ましくは、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分布を促進する。
【０１８１】
組成物は０．１重量％以上、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含むがそれは投与方法によって変動する。組成物が用量単位を含む場合、各単位は好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含む。用量は成人ヒト治療用には好ましくは１００〜３０００ｍｇ／日の範囲、例えば、１５００ｍｇ／日であるが、投与経路と頻度に依存する。かかる用量は１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に対応する。好適な用量は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与した場合、毒作用はなかった。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物における単一の治療薬であってもよいし、その他の抗菌薬と組み合わせてもよい。その他の抗菌薬がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物はグラム陰性およびグラム陽性生物を含む多様な生物に対して活性である。
【０１８５】
これらに限定されないが、特許および特許出願を含む本出願で引用するすべての刊行物をそれらが具体的かつ個別に完全に開示されているかのように本明細書に引用により含まれる。
【０１８６】
以下の実施例は特定の式（Ｉ）の化合物の調製および特定の式（Ｉ）の化合物の様々な細菌に対する活性を例示する。
【０１８７】
実施例における略語：
ＲＴ＝室温
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＡＰＣＩ＋＝常圧化学イオン化質量分析
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【実施例】
【０１８８】
（実施例１）
６−（｛２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化１３】
2005525324.tif 000014
【０１８９】
（ａ）（１−（Ｒ）−フェニルエチル）−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミン
トルエン中の（トリフルオロメチル）アセタールデヒドエチルヘミアセタール（１．２等量）の溶液に（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１等量）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。溶液をDean-Stark装置を用いて還流下で加熱した。３時間後、反応フラスコに短路冷却管を固定し、反応内容物を少しずつ蒸留して標題化合物を無色油として得た。
【０１９０】
（ｂ）１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−（Ｓ）−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンおよび１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−（Ｒ）−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
アセトニトリル中のＺｎＣｌ２（１．１等量）の懸濁液に−５０℃で（１−（Ｒ）−フェニルエチル）−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミン（１ａ）（１．０等量）を添加した。５分後、１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン（Danishefskyのジエン、１．１等量）を添加し、撹拌を１４時間−５０℃で続けた。反応をＲＴまで昇温させ、Ｈ２Ｏに注ぎＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機画分を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を得た。
【０１９１】
（ｃ）１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｓ）−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オン
ＴＨＦ中の１−［１−（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｓ）−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１ｂ）（１等量）の溶液に、−７８℃でＬ−セレクトリド（登録商標）（水素化ホウ素リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル）（１．３等量）を滴下した。２時間後、反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーでの精製により標題化合物を得た。
【０１９２】
１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−（Ｒ）（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを同様に処理して１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｒ）（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オンを得た。
【０１９３】
（ｄ）（［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−（２Ｓ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン中のメトキシルアミン（２等量）の溶液に１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｓ）（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オン（１ｃ）（１等量）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。還流下で３時間後、溶液をＲＴに冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。トルエン溶液を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油を得た。この油（Ｏ−メチルオキシム）をＴＨＦに溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２等量）の溶液を滴下し、反応を５０℃に２４時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応を塩基性条件下でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣（粗アミン）をＲＴで無水ＴＨＦに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５等量）を添加した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、残りの残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
【０１９４】
１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｒ）（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オンを同様に処理して（［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−（２Ｒ，４Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１９５】
（ｅ）（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程（ｄ）からの主要なジアステレオマーである（［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−（２Ｓ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをエタノールに溶解し、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応をＨ２（５０ｐｓｉ）下でParr 水素化装置で振盪した。６時間後、混合物をセライト（登録商標）フィルター媒体でろ過し、フィルターパッドをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物を得た。
【０１９６】
（ｄ）からのその他のジアステレオマーを同様に処理して以下の生成物を得た：
（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１９７】
（ｆ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
メタノール（１０００ｍｌ）およびメチルプロピオラート（４０ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０．４４ｍｏｌ）を４８時間撹拌し、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させた（４４．６ｇ、４８％）。
【０１９８】
温かいDowtherm A （５０ｍｌ）中の不飽和エステル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を３分間かけて還流中のDowtherm Aに添加し、さらに還流下で２０分後、混合物を冷却してエーテルに注いだ。沈殿をろ過して標題化合物を得た（６．２６ｇ、７０％）。
【０１９９】
（ｇ）ブロモメチル（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中のナフチリジン（１ｆ）（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を氷中で冷却しトリフルオロメタン無水スルホン酸（１０．５ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間の撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカ（ジクロロメタン）で精製した。ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のトリフレート（１３．２ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエテル（２２ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、蒸発させ、シリカゲル（ジクロロメタン）のクロマトグラフィーにかけ黄色固体を得た（１０．７ｇ、９５％）。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４ｇ．０．０４２ｍｏｌ）で１時間で処理し、蒸発させ、シリカゲル（ジクロロメタン）でのクロマトグラフィーにかけケトンを得た（１０．４２ｇ、９８％）。
【０２００】
（ｈ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール
トルエン中のケトン（１ｇ）（６．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−クロライド）（１２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌し、ジエタノールアミン（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌し、ろ過および蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により白色固体を得た（４．７３ｇ、７３％）。
【０２０１】
（ｉ）（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中のアルコール（１ｈ）（４．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）とともに１時間撹拌し、蒸発させ、シリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）でのクロマトグラフィーにかけて固体を得た（３．１４ｇ、９２％）（キラルＨＰＬＣにより９１％ｅｅ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０３（ＭＨ＋）
【０２０２】
（ｊ）｛（２Ｓ，４Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ中の６−メトキシ−４（Ｒ）−オキシラニル−［１，５］ナフチリジン（１ｉ）（１等量）およびＬｉＣｌＯ４（１等量）の溶液に（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｅ）（１等量）を添加した。反応溶液を７０℃に１８時間加熱し、ＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーでの精製により標題化合物を単一の立体異性体として得た。
【０２０３】
（ｋ）（Ｒ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール
｛（２Ｓ，４Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｊ）をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ）に溶解した。２時間後、溶液を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに再溶解させた。３０分後、スラリーをＥｔ２Ｏで粉砕し、ろ過した。固体をＨ２Ｏに溶解し、溶液をＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。塩基性水溶液を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を減圧下で乾燥させた。その結果得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）で抽出し、混合抽出物を濃縮し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０２０４】
工程（ｅ）で記載したその他の３つの立体異性体を同様（工程（ｊ）および（ｋ））に処理し、以下の生成物を得た：
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノールおよび、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール。
【０２０５】
（ｌ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル（６．７４ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を添加し、次いで水（２０ｍｌ）を添加した。溶液を２．５時間撹拌し、蒸発させて体積を半分にし、２Ｍ塩酸で酸性にし、生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た（６．２ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０８（Ｍ−Ｈ）−
【０２０６】
（ｍ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍｌ）中の酸（６ａ）を０℃に冷却し、イソブチルクロロホーメート（４．０２ｍｌ）を滴下し、溶液を０℃で２時間撹拌し、これを氷／水（５０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．１４ｇ）の撹拌溶液にろ過していれた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温させた。これを２Ｍ塩酸で酸性にし、蒸発させて体積を半分にし、その結果得られた生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た（４．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０２０７】
（ｎ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド
クロロホルム（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のアルコール（６ｂ）（３．５ｇ）の撹拌溶液を二酸化マンガン（７．８ｇ）で１８時間処理し、ろ過および蒸発させて白色固体を得た（２．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０２０８】
（ｏ）６−（｛２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（標題化合物）
アセトニトリル中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（１ｋ）（１等量）の溶液にＮａ２ＳＯ４および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（１ｎ）（１等量）を添加した。ＲＴで１２時間後、反応を焼結ガラス漏斗でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残りの残渣にＥｔＯＨおよびＮａＢＨ４（１等量）を添加した。１２時間後、反応を濃縮した。残渣を６Ｎ  ＨＣｌに溶解し、溶液を６Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
【０２０９】
（実施例２）
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化１４】
2005525324.tif 000015
【０２１０】
（ａ）４−（トリメチルシリルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１等量）の溶液にＴＭＳＣｌ（１．５等量）およびトリエチルアミン（１．５等量）を添加し、反応溶液を８０℃に加熱した。３時間後、反応をＲＴまで冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去した。残りの残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗標題化合物を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０２１１】
（ｂ）（±）−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ中の４−（トリメチルシリルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ａ）（１等量）の溶液にピリジン（１等量）および（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフレート（１等量）を添加した。反応を８０℃に一晩加熱し、ＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって標題化合物を得た。
【０２１２】
（ｃ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン中の（±）−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｂ）（１等量）の溶液に（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン（１等量）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。溶液をDean-Stark 装置で還流しながら加熱した。１２時間後、反応をＲＴに冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨに溶解し、ＮａＢＨ４（１等量）を添加した。１２時間後、反応を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌに溶解した。溶液を６Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。３つのその他のジアステレオマーも分離した。
【０２１３】
（ｄ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Parr フラスコ中のエタノール中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｃ）（１等量）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応をＨ２（５０ｐｓｉ）下で６時間振盪した。混合物をセライト（登録商標）でろ過し、フィルターパッドをＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、標題化合物を得た。
【０２１４】
（ｅ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｄ）（１等量）の溶液にＮａ２ＳＯ４および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（１ｎ）（１等量）を添加した。ＲＴで１２時間後、反応を焼結ガラス漏斗でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残りの残渣をＥｔＯＨに溶解し、ＮａＢＨ４（１等量）を添加した。１２時間後、反応を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌに溶解した。溶液を６Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
【０２１５】
（ｆ）６−［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｅ）（１等量）をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ）に溶解した。２時間後、溶液を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。３０分後、スラリーをＥｔ２Ｏで粉砕し、ろ過した。固体をＨ２Ｏに溶解し、溶液をＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。塩基性水溶液を減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。その結果得られる固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）で抽出し、溶液を濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させ、標題化合物を得た。
【０２１６】
（ｇ）６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（標題化合物）
ＤＭＦ中の６−メトキシ−４（Ｒ）−オキシラニル−［１，５］ナフチリジン（１ｉ）（１等量）およびＬｉＣｌＯ４（１等量）の溶液に、６−［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２ｆ）（１等量）を添加した。反応溶液を７０℃に１８時間加熱し、ＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。シリカでのクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を得た。
【０２１７】
（実施例３）
６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化１５】
2005525324.tif 000016
【０２１８】
（ａ）エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシラート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１等量）を室温でＣＨ２Ｃｌ２中のエチルイソニペコテート（１等量）の溶液に添加した。反応が完了すると、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。
【０２１９】
（ｂ）エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキシラート
無水ＴＨＦ中のエチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシラート（３ａ）（１等量）の溶液を−７８℃で無水ＴＨＦ中のＬＤＡ（１．５等量．、標準方法によりジイソプロピルアミンおよびｎ−ＢｕＬｉから調製した）の溶液に滴下した。溶液を１５分間撹拌し、無水ＴＨＦ中のＳ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナート（１．１等量）の溶液を添加した。反応を室温まで昇温させ、完了するまで撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。
【０２２０】
（ｃ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ中のエチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキシラート（３ｂ）（１等量）および１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１．２等量）の溶液を５０℃に加熱した。反応が完了すると、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ中に取り出した。溶液を希ＨＣｌでｐＨ５−６に酸性にし、沈殿を回収しＨ２Ｏで洗浄した。減圧下での乾燥により標題化合物を得た。
【０２２１】
（ｄ）４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
ジフェニルホスホリルアジド（１．１等量）を室温で無水トルエン中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（３ｃ）（１等量）およびＥｔ３Ｎ（１等量）の溶液に添加し、反応を徐々に８０℃まで昇温させた。反応を８０℃に気体の発生が止まるまで維持した後、無水ベンジルアルコール（２等量）を添加した。反応を８０℃でイソシアナートが消費されるまで撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り出し、溶液を希ＨＣｌ、希ＮａＯＨ、およびＨ２Ｏで順に洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。
【０２２２】
（ｅ）４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
炭素上の１０％パラジウム（触媒量）をＥｔＯＨ中の４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（３ｄ）（１等量）の溶液に注意深く添加し、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下でParr 装置で振盪した。反応が完了すると、溶液をセライト（登録商標）パッドでろ過し、フィルターパッドをＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して標題化合物を得た。
【０２２３】
（ｆ）６−［｛１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
ＤＭＦ中の４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（３ｅ）（１等量）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（１Ｎ）（１．１等量）、およびＮａ２ＳＯ４の混合物をイミンが形成するまで撹拌し、焼結ガラス漏斗でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をＥｔＯＨに溶解した。ＮａＢＨ４（１等量）を添加し、反応をイミンが消費されるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌに取り出した。混合物を希ＮａＯＨで中和しＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮、およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。
【０２２４】
（ｇ）６−［｛４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
１：１ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中の６−［｛１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（３ｆ）の溶液を出発物質が消費されるまで室温で撹拌し、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を希ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２に分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。
【０２２５】
（ｈ）６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
ＤＭＦ中の６−［｛４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（３ｇ）（１等量）、６−メトキシ−４（Ｒ）−オキシラニル−［１，５］ナフチリジン（１ｉ）（１等量）、およびＬｉＣｌＯ４（１等量）の溶液を１００℃に加熱した。反応が完了すると、溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。
【０２２６】
（実施例４）
６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化１６】
2005525324.tif 000017
【０２２７】
（ａ）（Ｒ，Ｓ）−４−ジベンジルアミノ−ピペリジン−２−オン（Homo-Freidinger ラクタム）
（Ｒ，Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−２−オン（Homo-Freidinger ラクタム）を（Ｒ，Ｓ）−アスパラギン酸からWeber and Gmeiner、Synlett、1998、885-887の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
（ｂ）６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
標題化合物をW.E. Doering and J.D. Chanley、J. Amer. Chem. Soc.、1946、68、586に記載の方法を改変して調製した。キノン（トルエン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとベンゾフェノンとの反応によりキニンから誘導した）（２２５ｇ、０．７０ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１リットル）および水（１０ｍｌ）の混合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７０ｇ、１．５ｍｏｌ）で処理した。混合物を３０℃で撹拌し、３日間が通気した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合ジエチルエーテルおよび酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて出発物質を回収した（およそ１００ｇ）。水相を５Ｍ塩酸でｐＨ５まで酸性にし、沈殿をろ過により回収し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させて６−メトキシキノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得た（６４．６ｇ、４６％）。
δH  (d-6 DMSO)  6.23-5.95 (1H、m)、5.34-5.06 (2H、m)、3.37-2.92 (5H、m)、2.70 (1H、m)、2.38-2.15 (3H、m)、1.94-1.52 (2H、m)
【０２２９】
（ｃ）［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン
ジクロロメタン中の６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（４ｂ）（１０ｇ）の溶液を還流下で塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）とともに１時間加熱し、蒸発させて乾燥させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の残渣を、ヘキサン（５０ｍｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液で処理し、室温で１８時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。それを炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出しシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル−ヘキサンで溶出）クロロメチルケトン（４．２ｇ）を得た。クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチをジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（４０ｇ）で室温で１８時間還元し、ジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル−ヘキサンで溶出）クロロアルコール（１６．８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、１５時間水（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．６ｇ）と反応させた。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル−ヘキサンで溶出）、標題化合物を固体として得た（１０．４ｇ）（キラルＨＰＬＣにより８４％ｅｅ）。
【０２３０】
エーテル−ペンタンからの再結晶により母液を得た（７．０ｇ）（９０％ｅｅ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）
１−ｔ−ブチルピペラジンとの反応により得た生成物から誘導されるMosher’sエステルについてのＮＭＲ分析により絶対立体化学を（Ｒ）と決定した。
【０２３１】
（ｄ）ジベンジルアミノ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−２−オン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−２−オン（０．１４ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％油中分散、４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌｅ）を添加した。その結果得られる混合物を０℃で３０分間撹拌し、１時間でＲＴまで昇温させた。この混合物にＴＨＦ（２ｍｌ）中の６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（４ｃ）（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌｅ）を添加した。その結果得られる混合物をＲＴで２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム、Ｈ２Ｏ、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物（５０ｍｇ、３０％）を固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
（ｅ）４−アミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−２−オン
ジベンジルアミノ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−２−オン（４ｄ）（１等量）をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）で処理し、混合物をParr 装置でＨ２（５０ｐｓｉ）下で振盪した。反応が完了すると、溶液をセライト（登録商標）のパッドでろ過し、フィルターパッドをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して標題化合物を得た。
【０２３３】
（ｆ）６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
ＤＭＦ中の４−アミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−２−オン（４ｅ）（１等量）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（１ｎ）（１．１等量）、およびＮａ２ＳＯ４の混合物をイミンが形成するまで撹拌し、焼結ガラス漏斗でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をＭｅＯＨに溶解した。ＮａＢＨ４（１等量）を添加し、反応をイミンが消費されるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌに取り出した。混合物を希ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮、およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。
【０２３４】
（実施例５）
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンビストリフルオロアセテート
【化１７】
2005525324.tif 000018
【０２３５】
（ａ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中のシス−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン（J. Med. Chem. 1999、42、2087-2104の方法に従って調製した、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）のエナンチオマー混合物溶液に３Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応をＨ２（４０ｐｓｉ）下でParr 装置で１４時間振盪し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、  残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して標題化合物（３７０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
（ｂ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中のシス−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン（５ａ）（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌｅ）の溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４（２８０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（１ｎ）（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌｅ）で処理した。その結果得られる溶液を室温で１４時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌｅ）を添加した。その結果得られるスラリーを室温でさらに１０時間撹拌し、水（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、揮発物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）に分配した。有機相を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルの栓を通し、ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸の２：１混合物（３０ｍｌ）で処理した。４時間後、揮発物質を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した（３０ｘ７５ｍｍ  ＯＤＳ−Ａカラム；グラジエント溶出：１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ含有）。減圧下での濃縮により所望の化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
（ｃ）６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン（５ｂ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）のエナンチオマー混合物に、ＬｉＣｌＯ４（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）、Ｋ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）、および６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（４ｃ）（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応を９０℃に１８時間加熱し、ＲＴに冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、層を分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣによりにより精製した（３０ｘ７５ｍｍ  ＯＤＳ−Ａカラム；グラジエント溶出：１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ含有）。減圧下での濃縮により所望の化合物を白色固体として得た：（ＥＳ）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR δH (CD3OD、400mHz)、2.44-2.59 (2H、m)、3.41-3.98 (7H、m)、3.89 (2H、m)、4.02 (3H、s)、4.33 (1H、s)、4.88 (1H、d)、5.42 (1H、dd)、6.29 (1H、d)、7.10 (1H、d)、7.31 (1H、d)、7.37 (1H、dd)、7.63 (2H、m)、8.05 (2H、d)、8.77 (1H、s)、8.85 (1H、d)
【０２３８】
（実施例６）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体１ジヒドロクロライド
【化１８】
2005525324.tif 000019
【０２３９】
（ａ）シス−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン
４−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジンをJ. Med. Chem. 1999、42、2087-2104の方法にしたがって異性体混合物（およそ８：１シス：トランス、２９．８ｇ、０．０９６ｍｏｌｅ）として調製した。混合物をＤＣＭに溶解し、０．２Ｍ  ＨＣｌで抽出し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にしＤＣＭで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけシス−異性体を後の方のフラクションにて得た（１５．６ｇ、５２％）。混合バッチ（３２ｇ、０．１０３ｍｏｌｅ）をキラルパックＡＤカラムでの分取ＨＰＬＣ（ヘキサン：エタノール（９：１）で溶出）で分離しより速く溶出するエナンチオマー［エナンチオマー１］（１５．０ｇ、４７％、９９％ｅｅ）［α］Ｄ＋４０．５°およびより遅く溶出するエナンチオマー［エナンチオマー２］（１５．０ｇ、４７％、９７％ｅｅ）［α］Ｄ−３９．５°を得た。
【０２４０】
（ｂ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジンエナンチオマー１
エタノール（３００ｍｌ）中のシス−（＋）−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン［エナンチオマー１］（１５．０ｇ、０．０４９ｍｏｌｅ）を、炭素上の２０％水酸化パラジウム（４ｇ）で３０ｐｓｉにて５時間水素化し、セライト（登録商標）でろ過し、蒸発させた。粗アミンを酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）、そしてベンジルクロロホーメート（７．６ｍｌ、０．５３ｍｏｌｅ）を添加し、混合物を激しく４時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をＤＣＭ（７５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍｌ）とともに４時間撹拌した後蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭ中の１０％メタノールで抽出し、抽出物を乾燥させ、蒸発させて白色固体を得た（１２．１ｇ、９８％）、［α］Ｄ＋６１．１°（ＭｅＯＨ）。
【０２４１】
（ｃ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体１
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジンエナンチオマー１（２．４ｇ、９．５ｍｍｏｌｅ）および６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（１．９ｇ、９．５ｍｍｏｌｅ）をともに８０℃に２時間加熱し、冷却し、生成物をシリカゲルで精製した。得られた物質をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）で６時間水素化し、セライト（登録商標）でろ過し、蒸発させて黄色泡状物を得た（１．９ｇ、６２％）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
（ｄ）メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシラート
ＤＭＦ（４８ｍｌ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍｌ）の溶液を氷冷し水素化ナトリウム（５４０ｍｇの６０％油中分散）で処理した。１時間後、メチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（３ｇ）（T.R. Kelly and F. Lang、J. Org. Chem. 61、1996、4623-4633）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて約１０ｍｌとした。白色固体をろ過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄してエステル（０．９５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０２４３】
（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中のエステル（６ｄ）（７８８ｍｇ）の溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）で少しずつ２時間処理し、一晩撹拌した。およそ３ｍｌまで蒸発させた後、水（５ｍｌ）および２Ｎ  ＨＣｌを添加しｐＨ４とした。沈殿した固体をろ過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体を得た（６３６ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−、５％）、１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【０２４４】
（ｆ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
ＴＨＦ（２４ｍｌ）とトリエチルアミン（０．３９６ｍｌ）中のカルボン酸（６ｅ）（５００ｍｇ）の溶液を−１０℃に冷却し、イソブチルクロロホーメート（０．３３９ｍｌ）を添加した。２０分後、懸濁液を珪藻土で水（８ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液へとろ過し、混合物を３０分間撹拌し、ｐＨを希ＨＣｌで７に下げた。溶媒を蒸発させ、残渣を水で粉砕した。生成物をろ過し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た（３４６ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、５０％）、１６５（１００％）
【０２４５】
（ｇ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアルコール（６ｆ）（３３０ｍｇ）の溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。さらに二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）と１６時間後（３００ｍｇ）に添加した。全部で２０時間後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で粉砕し、回収して固体を得た（１８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、９５％）、１６５（１００％）
【０２４６】
（ｈ）標題化合物
ＤＭＦ（１２ｍｌ）、エタノール（１２ｍｌ）、および酢酸（１．２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体１（０．４５ｇ、１．４１ｍｍｏｌｅ）およびアルデヒド（６ｇ）（０．２７５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を４Ａ篩とともに８０℃で２時間撹拌し、そして冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１５ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭ中の２０％メタノールで抽出した。抽出物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ標題化合物を遊離塩基として得た（０．４４ｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.65-1.96 (5H、m)、2.41-2.95 (6H、m)、3.43-3.54 (1H、m)、3.91 (2H、s)、3.93 (3H、s)、4.25 (1H、s)、4.88 (1H、d)、5.41 (1H、dd)、7.04 (1H、d)、7.17 (1H、d)、7.37 (1H、dd)、7.58 (1H、d)、7.63 (1H、d)、8.05 (1H、d)、8.68 (1H、s)、8.77 (1H、d).
【０２４８】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０２４９】
（実施例７）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体２ジヒドロクロライド
【化１９】
2005525324.tif 000020
【０２５０】
（ａ）シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジンエナンチオマー２
これは実施例（６ｂ）の方法によりシス−（−）−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン［（６ａ；エナンチオマー２］から調製し、泡状物を得た。［α］Ｄ−６２．５°（ＭｅＯＨ）
【０２５１】
（ｂ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体２
これは実施例（６ｃ）に記載のように、アミン（７ａ）および６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリンから調製し、１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化により生成物を泡状物として得た（６２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
（ｃ）標題化合物
これは実施例（６ｈ）の方法により（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体２（０．４５ｇ、１．４１ｍｍｏｌｅ）から調製し、標題化合物を遊離塩基として得た（０．５４ｇ、７７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.57-1.98 (4H、m)、2.26-2.81 (5H、m)、2.95 (1H、dd)、3.17-3.28 (2H、m)、3.85- 4.00 (5H、m)、4.22 (1H、s)、4.84 (1H、d)、5.45 (1H、dd)、7.04 (1H、d)、7.17 (1H、d)、7.37 (1H、dd)、7.59 (1H、d)、7.63 (1H、d)、8.05 (1H、d)、8.46 (1H、s)、8.78 (1H、d)
【０２５４】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質をジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０２５５】
（実施例８）
７−クロロ−６−（｛シス３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体１ジヒドロクロライド
【化２０】
2005525324.tif 000021
【０２５６】
（ａ）メチル６−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボキシラート
酢酸（９００ｍｌ）中のメチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（２０．０４ｇ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３．９６ｇ）を添加し、その結果得られた溶液を１２０℃に１時間加熱した。溶液を蒸発させ、過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を乾燥させ、蒸発させて生成物を得た（２１．９８ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６５および２６７（ＭＨ＋、１００％）
【０２５７】
（ｂ）メチル７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシラート
これはエステル（８ａ）（２３．８ｇ）から実施例（６ｄ）の方法により調製し（５１％）、固体（１１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５７（ＭＨ＋、１００％）
【０２５８】
（ｃ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
この化合物は、エステル（８ｂ）（１１．８４ｇ）から実施例（６ｅ）の方法により調製し（９６％）、固体（９．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２４３（［Ｍ−Ｈ］−、２％）、１９９（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【０２５９】
（ｄ）７−クロロ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
この化合物は実施例（６ｆ）の方法によりカルボン酸（８ｃ）から調製した（７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋、１００％）
【０２６０】
（ｅ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド
この化合物は、実施例（６ｇ）の方法によりアルコール（８ｄ）から調製し（４９％）、固体（２．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋、１００％）
【０２６１】
（ｆ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基を（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体１（６ｃ）およびアルデヒド（８ｅ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（７１％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３２（ＭＨ）＋
1H NMR  δH (CDCl3、400mHz)、1.86-2.02 (3H、m)、2.42-2.65 (4H、m)、2.74-2.95 (3H、m)、3.44-3.55 (1H、m)、3.93 (3H、s)、4.03 (2H、q)、4.23 (1H、s)、4.90 (1H、d)、5.42 (1H、dd)、7.17 (1H、d)、7.60 (1H、s)、7.64 (1H、dd)、7.59 (1H、d)、8.05 (1H、d)、8.66 (1H、s)、8.77 (1H、d)
【０２６２】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０２６３】
（実施例９）
７−クロロ−６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体２ジヒドロクロライド
【化２１】
2005525324.tif 000022
【０２６４】
標題化合物の遊離塩基を（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体２（７ｂ）およびアルデヒド（８ｅ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（５９％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
1H NMR  δH (CDCl3、400mHz)、1.90-2.01 (3H、m)、2.29- 2.40 (1H、m)、2.44-3.04 (5H、m)、3.17-3.30 (2H、m)、3.92 (3H、s)、4.03 (2H、s)、4.29 (1H、s)、4.86 (1H、dd)、5.46 (1H、dd)、7.17 (1H、d)、7.37 (1H、dd)、7.59 (1H、s)、7.65 (1H、d)、8.05 (1H、d)、8.77 (1H、d)、8.91 (1H、s)
【０２６６】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０２６７】
（実施例１０）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体１ジヒドロクロライド
【化２２】
2005525324.tif 000023
【０２６８】
（ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３ｍｏｌｅ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド溶液（３３ｍｌ、０．１３ｍｏｌｅ）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、臭素（７．２ｍｌ、０．１４ｍｏｌｅ）をゆっくりと添加した。反応を０℃で３０分間撹拌し、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍｌ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、物質（３０ｇ、９６％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
（ｂ）エチル（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）アセテート
ヒドロキシピリジン（１０ａ）（３０ｇ、０．１４ｍｏｌｅ）をアセトン（２００ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌｅ）を添加し、次いでブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応を還流下で１０時間加熱し、室温に冷却しＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿を吸引ろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して物質（３８ｇ、８９％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
（ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（１０ｂ）（３８ｇ、０．１２５ｍｏｌｅ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解し、鉄粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌｅ）を添加した。混合物を機械的に撹拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣をＭｅＯＨから再結晶させた（１５ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
（ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（１０℃）（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中の炭酸カリウム溶液（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応をアルゴン下で一晩還流下で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏおよび塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。固体残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、固体（２．５ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド
ピリジン（１０ｄ）（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。淡青色が現れるまでオゾンを溶液に撹拌しながら通気し、過剰のオゾンを酸素を溶液に１５分間通気することにより除去した。ジメチルスルフィド（１．７６ｍｌ、２４ｍｍｏｌｅ）を溶液に添加し、反応を−７８℃で３時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で粉砕した。回収した固体をさらにＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて固体を得た（７００ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
（ｆ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基を（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体１（６ｃ）およびアルデヒド（１０ｅ）から実施例（６ｈ）の方法によって調製した（７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.84-1.99 (4H、m)、2.41-2.98 (6H、m)、3.45-3.56 (1H、m)、3.89 (2H、q)、3.92 (3H、s)、4.23 (1H、s)、4.88 (1H、d)、5.42 (1H、dd)、6.99 (1H、d)、7.18 (1H、d)、7.21 (1H、d)、7.37 (1H、dd)、7.63 (1H、dd)、8.05 (1H、d)、8.77 (1H、s)、8.85 (1H、d).
【０２７５】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０２７６】
（実施例１１）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体２ジヒドロクロライド
【化２３】
2005525324.tif 000024
【０２７７】
標題化合物の遊離塩基を（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体２（７ｂ）およびアルデヒド（１０ｅ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５３２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.80-2.18 (5H、m)、2.61-2.97 (6H、m)、3.15-3.28 (2H、m)、3.91 (3H、s)、3.92 (2H、q)、4.36 (1H、s)、4.84 (1H、d)、5.45 (1H、dd)、6.98 (1H、d)、7.16 (1H、d)、7.20 (1H、d)、7.36 (1H、dd)、7.65 (1H、dd)、8.06 (1H、d)、8.78 (1H、d)、9.30-10.00 (1H、s).
【０２７９】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０２８０】
（実施例１２）
７−クロロ−６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび７−クロロ−６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化２４】
2005525324.tif 000025
【０２８１】
（ａ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジン
実施例（６ａ）に記載のように調製したシス−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジンのエナンチオマーの混合物を、実施例６（ｂ）の方法により反応させてオフホワイトの固体を得た（８６％）。
【０２８２】
（ｂ）（Ｒ）−２−（３Ｒ，４Ｓ）（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールおよび（Ｒ）−２−（３Ｓ、４Ｒ）（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール
（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジンを実施例（６ｃ）に記載のように反応させて淡黄色泡状物を得た（６４％）。
【０２８３】
（ｃ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（１２ｂ）およびアルデヒド（８ｅ）から１：１混合物として実施例（６ｈ）の方法により調製した（６７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
1H NMR  δH (CDCl3、400mHz)、1.82-2.01 (2H、m)、2.17-3.01 (8.5H、m)、3.18-3.31 (1H、m)、3.43-3.57 (0.5H、m)、3.93 (3H、s)、4.02 (2H、q)、4.87、4.91 (1H、2d)、5.43 (1H、m)、7.18 (1H、d)、7.21 (1H、m)、7.37 (1H、dd)、7.60 (1H、s)、7.64 (1H、dd)、8.05 (1H、d)、8.72 (1H、s)、8.78 (1H、d).
【０２８５】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０２８６】
（実施例１３）
７−フルオロ−６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび７−フルオロ−６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化２５】
2005525324.tif 000026
【０２８７】
（ａ）メチル６−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシラート
アセトニトリル（３４０ｍｌ）中のメチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（１９．８ｇ）（T. R. Kelly and F. Lang、J. Org. Chem.61、1996、4623-4633）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（３４．３ｇ）の混合物をアルゴン下で４０℃で１時間、６０℃で１時間、そして８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃと水（それぞれ５００ｍＬ）に分配した後、水性画分をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で再抽出し、混合有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ２０％、次いで３０％）により所望のエステル（２．０９ｇ）から様々な副生物を分離した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４９および２５１（ＭＨ＋、１００％）
【０２８８】
（ｂ）メチル６−アミノ−５−エトキシカルボニルメチルチオ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシラート
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のエチルメルカプトアセテート（１．１５ｍｌ）の溶液をアルゴン下で氷冷し、水素化ナトリウム（６０％油中分散、４２０ｍｇ）で処理し、すべてが溶解するまで撹拌した（約１時間）。エステル（３０８ａ）（２．４８ｇ）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、溶液を水（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ３０、次いで４０％）により生成物を油として得た（１．７ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８９（ＭＨ＋、１００％）
【０２８９】
（ｃ）メチル７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシラート
酢酸（１００ｍｌ）中のフルオロピリジン（１３ｂ）（１．７ｇ）の溶液を１１０℃で一晩加熱し、減圧下で蒸発、乾燥させて生成物を白色固体として得た（１．５５ｇ、０．３３等量の酢酸含有）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋、８５％）、２１１（１００％）
【０２９０】
（ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
この化合物をエステル（１３ｃ）から実施例（６ｅ）の方法により調製した（８６％）。
【０２９１】
（ｅ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
この化合物をカルボン酸（１３ｄ）から実施例（６ｆ）の方法により調製した（７３％）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０２９２】
（ｆ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド
７−フルオロ−ピリドチアジンオン（１３ｅ）（９７１ｍｇ）、二酸化マンガン（３．７２ｇ）、ＴＨＦ（７０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）の混合物を６０℃でアルゴン下で２０時間加熱した。珪藻土でのろ過および溶媒の蒸発により固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３で粉砕し、回収した（６０８ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１３（ＭＨ＋、１００％）
【０２９３】
（ｇ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（１２ｂ）およびアルデヒド（１３ｆ）から実施例（６ｈ）の方法により１：１混合物として調製した（７１％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.67-2.04 (3H、m)、2.30-2.98 (6.5H、m)、3.16-3.28 (1H、m)、3.39 (s covering m、0.5H)、3.92 (3H、2s)、3.95 (2H、q)、4.23 (1H、s)、4.84、4.87 (1H、2d)、5.43 (1H、m)、7.17 (1H、m)、7.37 (2H、m)、7.64 (1H、dd)、8.05 (1H、dd)、8.67 (1H、d)、8.77 (1H、d).
【０２９５】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０２９６】
（実施例１４）
７−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オンおよび７−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オンジヒドロクロライド
【化２６】
2005525324.tif 000027
【０２９７】
（ａ）６−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．７６ｍｌ）を含有するジクロロメタン（１０ｍｌ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ）［A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951)に記載のように調製した］の溶液をメルカプト−酢酸メチルエステル（０．４４ｍｌ）で処理し、溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させて固体を得た（１．０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）
【０２９８】
（ｂ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸（５０ｍｌ）中のエステル（１３ａ）（１．０ｇ）を鉄粉（１０ｇ）で処理し、混合物を撹拌し、６０℃で１時間加熱し、冷却してろ過した。ろ液を蒸発させ、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し温かいクロロホルムで抽出した。それを乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させて白色固体を得た（０．８５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０２９９】
（ｃ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸
エステル（１３ｂ）（２．８ｇ）をテトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムで実施例（６ｅ）の方法により加水分解し、固体を得た（２．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９（Ｍ−Ｈ−）
【０３００】
（ｄ）７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
カルボン酸（１３ｃ）（２．４８ｇ）をイソブチルクロロホーメートおよび水素化ホウ素ナトリウムと実施例（６ｆ）の方法により反応させ、クロロホルム−メタノール（９：１）からの再結晶の後、固体を得た（１．３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９７（ＭＨ＋）
【０３０１】
（ｅ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサルデヒド
アルコール（１３ｄ）（１．２２ｇ）を実施例（６ｇ）の方法により二酸化マンガンで酸化して固体を得た（０．７ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９３（Ｍ−Ｈ−）
【０３０２】
（ｆ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基を実施例（６ｈ）の方法によりアミン（１２ｂ）およびアルデヒド（１４ｅ）から１：１混合物として調製した（５８％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０３】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.76-1.95 (3H、m)、2.26-2.99 (6.5H、m)、3.15-3.28 (1H、m)、3.46-3.55 (0.5H、m)、3.85 (2H、s)、3.92 (3H、s)、4.80、4.84 (1H、2d)、5.42 (1H、dd)、7.17 (1H、m)、7.22 (1H、s)、7.37 (1H、dd)、7.63 (1H、dd)、8.05 (1H、d)、8.16 (1H、d)、8.77 (1H、d)、9.02 (1H、d).
【０３０４】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３０５】
（実施例１５）
７−クロロ−６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび７−クロロ−６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジヒドロクロライド
【化２７】
2005525324.tif 000028
【０３０６】
（ａ）６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１０ｃ）（２０ｇ、８７．７ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１７５ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。塩素ガスをゆっくりと４５分間通気し、、飽和溶液を氷浴中で２時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、撹拌しながら、ゆっくりと１Ｌの氷水（１００ｇのＮａ２ＳＯ３を含有）に温度が１５℃未満を維持するよう注意しながら添加した。３０分間の撹拌後、生成物をろ過し、水で十分洗浄し、乾燥させて白色固体を得た（２２．５ｇ、９８％）。
【０３０７】
1H NMR  (400mHz、DMSO-d6): 4.76 (2H、s,)、7.78 (1H、s),11.71 (1H、s).
【０３０８】
（ｂ）７−クロロ−６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１５ａ）（２２ｇ、８３．７ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（１７．３３ｇ、１１７ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．９ｇ、２ｍｏｌｅ％）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）中の炭酸水素カリウム溶液（２１ｇ、２１０ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応をアルゴン下で還流下で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏと塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（１２０ｍｌ）を用いてスラリーとし、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈した。沈殿した生成物をろ過により回収し、エーテルで洗浄して生成物（１６．４ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR  (400mHz、DMSO-d6): 4.71 (2H、s)、7.32-7.46 (3H、m)、7.54-7.74 (4H、m)、11.6 (1H、s).
【０３０９】
（ｃ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド
７−クロロ−６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１５ｂ）（８．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（４００ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。オゾンを溶液に４５分間撹拌しながら通気し、過剰のオゾンを溶液に酸素を３０分間通気することによって除去した。ジメチルスルフィド（２１ｍｌ、２７９ｍｍｏｌｅ）を溶液に添加し、反応を−７８℃で３時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）で粉砕した。回収した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて白色固体を得た（４ｇ、６８％）。
【０３１０】
1H NMR  (400mHz、DMSO-d6): 4.86 (2H、m)、7.73 (1H、s); 10.05 (1H、s)、11.84 (1H、s). 
【０３１１】
（ｄ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（１２ｂ）およびアルデヒド（１５ｃ）から実施例（６ｈ）の方法により１：１混合物として調製した（６０％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.50- 2.00 (4H、m)、2.48-2.98 (6.5H、m)、3.24-3.31 (1H、m)、3.44-3.56 (0.5H、m)、3.91 (3H、s)、4.01 (2H、q)、4.32 (1H、s)、4.87、4.90 (1H、2d)、5.43 (1H、dd)、7.16 (1H、d)、7.24 (1H、s)、7.36 (1H、dd)、7.64 (1H、dd)、8.06 (1H、d)、8.78 (1H、d)、9.63 (1H、s).
【０３１３】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３１４】
（実施例１６）
６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化２８】
2005525324.tif 000029
【０３１５】
（ａ）（３Ｓ、４Ｓ）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン
実施例（６ａ）（２．２ｇ）からのシスおよびトランス−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジンのおよそ１：１混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル−ヘキサン）速いほうの画分においてトランス−異性体を得た（０．７５ｇ）。
【０３１６】
（ｂ）６−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
メタノール（３０ｍｌ）中のトランス−アミン（１６ａ）（０．７ｇ）を炭素上の２０％を超える水酸化パラジウム（０．２４ｇ）で３０ｐｓｉで５時間水素化し、セライト（登録商標）でろ過し、蒸発させ、粗ピペリジン（０．４５ｇ）を得た。一部（０．２３ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）に溶解し、アルデヒド（６ｇ）を添加し、混合物を４Ａ篩とともに８５℃で２時間加熱し、冷却しシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。それをろ過し、炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を１０％メタノールクロロホルムで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた（メタノール−ＤＣＭ）。生成物（０．３ｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＴＦＡ（１５ｍｌ）に溶解し、２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし１０％メタノールクロロホルムで抽出し、抽出物を乾燥させ、蒸発させて泡状物（０．１９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
（ｃ）標題化合物
トランス−アミン（１６ｂ）（０．１９ｇ）および６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（０．１２９ｇ）をＤＭＦ（３滴）とともに８５℃で３時間加熱し、冷却し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）で精製し標題化合物の遊離塩基を白色固体の１：１混合物として得た（０．１２５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
1H NMR δH (CDCl3、250mHz)、1.50-1.90 (4H、m)、2.10-2.98 (6.5H、m)、3.20-3.25 (1H、m)、3.50 (0.5H、m)、3.92 (5H、s and m)、4.45 and 4.78 (total 1H、m)、5.44 (1H、d)、6.95 (1H、d)、7.15 (1H、d)、7.40 (1H、dd)、7.60 (2H、オーバーラップ d)、8.06 (1H、d)、8.50 (1H、br s)、8.80 (1H、d).
【０３１９】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３２０】
（実施例１７）
６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジヒドロクロライド
【化２９】
2005525324.tif 000030
【０３２１】
（ａ）（３Ｓ、４Ｓ）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジン
メタノール（２５ｍｌ）中のトランス−アミン（１６ａ）（０．７ｇ）を３０ｐｓｉで３．５時間炭素上の２０％を超える水酸化パラジウム（０．２８ｇ）で水素化し、セライト（登録商標）でろ過し、蒸発させて泡状物（０．４５ｇ）を得た。粗アミン（０．６５ｇ）をトリエチルアミン（０．４５ｍｌ）を含有するＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、氷中で冷却し、ベンジルクロロホーメート（０．５２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた（酢酸エチル−ヘキサン）。生成物（０．５２ｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍｌ）とともに２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭ中の１０％メタノールで抽出し、抽出物を乾燥、蒸発させて白色固体を得た（０．３５２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
（ｂ）（３Ｓ、４Ｓ）および（３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール
トランス−アミン（１７ａ）（０．３４ｇ）および６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（０．２７１ｇ）をＤＭＦ（３滴）とともに８５℃で３時間加熱し、冷却し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製した。得られた物質（０．２８ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）で４時間水素化し、セライト（登録商標）でろ過し、蒸発させて泡状物を得た（０．１９７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
（ｃ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（１７ｂ）（７０ｍｇ）およびアルデヒド（１０ｅ）（４０ｍｇ）から実施例（６ｈ）の方法により１：１混合物として調製した（４５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２４】
1H NMR δH (CDCl3、250mHz)、1.50-1.90 (4H、m)、2.00-2.90 (6.5H、m)、3.10-3.25 (1H、m)、3.50 (0.5H、m)、3.90 (5H、s and m)、4.45 and 4.70 (total 1H、m)、5.46 (1H、d)、6.92 (1H、d)、7.19 (1H、d)、7.20 (1H、d)、7.35 (1H、dd)、7.60 (1H、d)、8.06 (1H、d)、8.80 (1H、d)、9.30 (1H、br s).
【０３２５】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３２６】
（実施例１８）
７−フルオロ−６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび７−フルオロ−６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化３０】
2005525324.tif 000031
【０３２７】
標題化合物の遊離塩基を実施例（６ｈ）の方法によりアミン（１７ｂ）（６５ｍｇ）およびアルデヒド（１３ｆ）（４８ｍｇ）から１：１混合物として調製した（５７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
1H NMR δH (CDCl3、250mHz)、1.50-1.80 (4H、m)、2.10-2.95 (6.5H、m)、3.10-3.30 (1H、m)、3.50 (0.5H、m)、3.90 (3H、s)、4.00 (2H、q)、4.50 and 4.70 (total 1H、m)、5.45 (1H、d)、7.15 (1H、br s)、7.40 (2H、m)、7.62 (1H、d)、8.05 (1H、d)、8.50 (1H、br s)、8.80 (1H、d).
【０３２９】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３３０】
（実施例１９）
６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化３１】
2005525324.tif 000032
【０３３１】
標題化合物の遊離塩基を実施例（６ｈ）の方法によりアミン（１７ｂ）（５０ｍｇ）およびアルデヒド（１４ｅ）（３２ｍｇ）から１：１混合物として調製した（３８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
1H NMR δH (CDCl3、250mHz)、1.50-1.80 (m)、1.95-2.90 (6.5H、m)、3.10-3.30 (1H、m)、3.50 (0.5H、m)、3.87 (2H、s)、3.92 (3H、s)、4.40 and 4.65 (total 1H、m)、5.45 (1H、d)、7.15 (2H、m)、7.35 (1H、dd)、7.62 (1H、d)、8.05 (1H、d)、8.15 (1H,s)、8.40 (1H、br s)、8.80 (1H、d)
【０３３３】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３３４】
（実施例２０）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体１ジヒドロクロライド
【化３２】
2005525324.tif 000033
【０３３５】
（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
メタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０．４４ｍｏｌ）とメチルプロピオラート（４０ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を４８時間撹拌し、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、次いでジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶により精製した（４４．６ｇ、４８％）。
【０３３６】
温かい Dowtherm A （５０ｍｌ）中の不飽和エステル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を３分かけて還流中のDowtherm Aに添加しさらに還流下で２０分後、混合物を冷却し、エーテルに注いだ。沈殿をろ過し、固体を得た（６．２６ｇ、７０％）。
【０３３７】
（ｂ）ブロモメチル（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中のナフチリジン（２０ａ）（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を氷中で冷却し、トリフルオロメタン無水スルホン酸（１０．５ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間の撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカ（ジクロロメタン）で精製した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のトリフレート（１３．２ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエテル（２２ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ジクロロメタン）、黄色固体（１０．７ｇ、９５％）を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）で１時間処理し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ジクロロメタン）ケトン（１０．４２ｇ、９８％）を得た。
【０３３８】
（ｃ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール
トルエン中のケトン（２０ｂ）（６．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−クロライド）（１２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌し、ジエタノールアミン（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌し、ろ過して蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により白色固体を得た（４．７３ｇ、７３％）。
【０３３９】
（ｄ）（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中のアルコール（２０ｃ）（４．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）とともに１時間撹拌し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）、固体を得た（３．１４ｇ、９２％）（バッチ、典型的にはキラルＨＰＬＣにより＞９０％ｅｅ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０３（ＭＨ＋）
【０３４０】
（ｅ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体１
シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジンエナンチオマー１（６ｂ）（２．４９ｇ）および（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン（２０ｄ）（１００％ｅｅ）（２．０ｇ）を２滴のＤＭＦともに８０−８８℃で２．５時間加熱し、冷却し、生成物をシリカゲル（メタノール−ＤＣＭ）で精製し、固体（３．８８ｇ）を得た。物質をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１，４−シクロヘキサジエン（７．７ｍｌ）を添加し、溶液を室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）とともに２時間撹拌し、セライト（登録商標）でろ過し、蒸発させて泡状物を得た（２．５３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
（ｆ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基を実施例（６ｈ）の方法によりアミン（２０ｅ）およびアルデヒド（１０ｅ）から調製した（７５％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
1H NMR δH (CDCl3、250mHz)、1.70-1.9 (2H、m)、2.30-2.90 (5H、m)、3.15 (1H、dd)、3.55 (1H、m)、3.90 (2H、s)、4.01 (3H、s)、4.62 (2H、s)、4.85 (1H、d)、5.70 (1H、dd)、6.98 (1H、d)、7.12 (1H、d)、7.25 (1H、d)、7.80 (1H、d)、8.20 (1H、d)、8.70 (1H、br s)、8.80 (1H、d).
【０３４３】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３４４】
（実施例２１）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体２ジヒドロクロライド
【化３３】
2005525324.tif 000034
【０３４５】
（ａ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体２
これは実施例（２０ｅ）の方法により、シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジンエナンチオマー２（７ａ）および（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン（２０ｄ）（１００％ｅｅ）から調製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
（ｂ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（２１ａ）およびアルデヒド（１０ｅ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（６３％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
1H NMR δH (CDCl3、250mHz)、1.70-1.9 (2H、m)、2.20-2.90 (5H、m)、3.15 (1H、dd)、3.25 (1H、m)、3.88 (2H、s)、4.01 (3H、s)、4.62 (2H、s)、4.80 (1H、d)、5.70 (1H、dd)、6.98 (1H、d)、7.12 (1H、d)、7.25 (1H、d)、7.80 (1H、d)、8.22 (1H、d)、8.75 (1H、br s)、8.80 (1H、d).
【０３４８】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３４９】
（実施例２２）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体１ジヒドロクロライド
【化３４】
2005525324.tif 000035
【０３５０】
標題化合物の遊離塩基をアミン（２０ｅ）およびアルデヒド（６ｇ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（５８％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.67-2.02 (6H、m)、2.39-2.55 (3H、m)、2.67-2.81 (1H、m)、2.84-2.92 (1H、m)、3.15 (1H、dd)、3.44-3.59 (1H、m)、3.90 (2H、s)、4.03 (3H、s)、4.85 (1H、d)、5.71 (1H、dd)、7.04 (1H、d)、7.12 (1H、d)、7.58 (1H、d)、7.79 (1H、d)、8.22 (1H、d)、8.35 (1H、s)、8.78 (1H、d).
【０３５２】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３５３】
（実施例２３）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体２ジヒドロクロライド
【化３５】
2005525324.tif 000036
【０３５４】
標題化合物の遊離塩基をアミン（２１ａ）およびアルデヒド（６ｇ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（７１％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
1H NMR  δH (CDCl3、250mHz)、1.70-2.00 (2H、m)、2.20-2.90 (5H、m)、3.15 (1H、dd)、3.25 (1H、m)、3.45 (2H、s)、3.90 (2H、s)、4.05 (3H、s)、4.81 (1H、d)、5.75 (1H、dd)、7.05 (1H、d)、7.12 (1H、d)、7.60 (1H、d)、7.85 (1H、d)、8.22 (1H、d)、8.75 (1H、br s)、8.80 (1H、d).
【０３５６】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３５７】
（実施例２４）
７−クロロ−６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体１ジヒドロクロライド
【化３６】
2005525324.tif 000037
【０３５８】
標題化合物の遊離塩基をアミン（２０ｅ）およびアルデヒド（１５ｃ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（７０％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.82-2.03 (2H、m)、2.20-2.95 (5H、m)、3.12 (1H,m)、3.54 (1H、m)、3.98-4.02 (4H、m)、4.60 (2H、s)、4.90 (1H、d)、5.72 (1H,m)、7.08 (1H、d)、7.21 (1H、s)、7.81 (1H、d)、8.24 (1H、d)、8.79 (1H、d).
【０３６０】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３６１】
（実施例２５）
７−クロロ−６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体２ジヒドロクロライド
【化３７】
2005525324.tif 000038
【０３６２】
標題化合物の遊離塩基をアミン（２１ａ）およびアルデヒド（１５ｃ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（６８％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
1H NMR δH (CDCl3、250mHz)、1.85-1.95 (2H、m)、2.20-2.90 (5H、m)、3.15 (1H、dd)、3.32 (1H、m)、4.01 (5H、s and m オーバーラップ)、4.62 (2H、s)、4.88 (1H、d)、5.78 (1H、dd)、7.10 (1H、d)、7.25 (1H、s)、7.83 (1H、d)、8.25 (1H、d)、8.80 (1H、d).
【０３６４】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３６５】
（実施例２６）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンジアステレオ異性体１ジヒドロクロライド
【化３８】
2005525324.tif 000039
【０３６６】
（ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
メタノール（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン（３．８０ｇ；２６．７ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート（２．３７ｍｌ、０．２６７ｍｏｌ）を７２時間室温で撹拌し、５０℃で２４時間加熱した。それを蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製して固体（１．６６ｇ）を得、その一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させた。
【０３６７】
温かいDowtherm A （５ｍｌ）中の不飽和エステル（０．９６ｇ）を３分かけて還流中のDowtherm A （１５ｍｌ）に添加し、さらに還流下で０分間後、混合物を冷却し、エーテルに注いだ。沈殿をろ過して固体（０．５０ｇ、６１％）を得た。
【０３６８】
（ｂ）ブロモメチル（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ケトン
これは（２６ａ）から実施例（２０ｂ）の方法により調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９８／３００（ＭＨ＋）
【０３６９】
（ｃ）８−フルオロ−６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニル−キノリン
ブロモメチルケトン（２６ｂ）（８．６ｇ）を実施例（２０ｃ，ｄ）の方法によりオキシラン（１．０４ｇ）に変換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２０（ＭＨ＋）
【０３７０】
（ｄ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールジアステレオ異性体１
これはアミン（６ｂ）（９９％ｅｅ）およびエポキシド（２６ｃ）（９７％ｅｅ）から調製し、実施例（２０ｅ）に記載の１０％Ｐｄ／Ｃでの転移(transfer)水素化により、泡状物として生成物を得た（７０％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
（ｅ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（２６ｄ）およびアルデヒド（１０ｅ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（６５％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
1H NMR δH (CDCl3、250mHz)、1.80-1.95 (2H、m)、2.35-2.95 (6H、m)、3.45 (1H、m)、3.88 (2H、s) 3.90 (3H,m)、4.28 (1H、br s)、4.63 (2H、s)、4.88 (1H、d)、5.37 (1H、dd)、7.00 (2H、br d)、7.10 (1H、d)、7.20 (1H、d)、7.70 (1H、d)、8.80 (1H、d)、9.00 (1H、br s).
【０３７３】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３７４】
（実施例２７）
６−（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジアステレオ異性体１ジヒドロクロライド
【化３９】
2005525324.tif 000040
【０３７５】
標題化合物の遊離塩基をアミン（２６ｄ）およびアルデヒド（６ｇ）から実施例（６ｈ）の方法により調製した（６３％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.80-1.95 (2H、m)、2.35-2.95 (6H、m)、3.45 (3H、s and m オーバーラップ）、3.88 (2H、s) 3.90 (3H,m)、4.20 (1H、br s)、4.88 (1H、d)、5.38 (1H、dd)、6.98 (1H、s)、7.03 (1H、d)、7.10 (1H、d)、7.60 (1H、d)、7.70 (1H、d)、)、8.42 (1H、br s) 8.80 (1H、d)．
【０３７７】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３７８】
（実施例２８）
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化４０】
2005525324.tif 000041
【０３７９】
（ａ）４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−キノリン
３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−オールをＷＯ０２／４０４７４に記載のように、６−メトキシ−キノリン−４−オールと氷中で冷却した無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の６５℃の酢酸（９６％）（１１ｇ）中のＮ−クロロ−スクシンイミドとを加熱することにより調製し、三臭化リン（１５．６ｇ）で処理し、室温で３．５時間撹拌した。それを氷水で処理し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、固体を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて黄色固体を得た（１３．２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２／２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
（ｂ）３−クロロ−６−メトキシ−４−ビニル−キノリン
脱気したトルエン（１７ｍｌ）中のブロモ−キノリン（２８ａ）（１．０ｇ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１２ｍｇ）、ビニルトリブチルスズ（１．３ｍｌ）およびリチウムクロライド（４６２ｍｇ）で処理し、混合物を還流下で５時間加熱した。それを蒸発させて乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン、次いで酢酸エチル−ＤＣＭ）固体を得た（０．９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２０／２２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８１】
（ｃ）（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メチル−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミンおよび（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−メチル−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミン
４−ビニル−キノリン（２８ｂ）（０．５ｇ）および（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジン（１２ａ）（０．５７４ｇ）をクロロホルム（２ｍｌ）中で２４時間加熱し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル−ＤＣＭ、次いでメタノール−ＤＣＭ）、生成物をジオキサン（１５ｍｌ）中で１０％パラジウム−炭素で水素化し、ろ過し、蒸発させ乾燥させて泡状物を得た（０．２５ｇ）。
【０３８２】
（ｄ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（２８ｃ）およびアルデヒド（６ｇ）から実施例（６ｈ）の方法により１：１混合物として調製した（１３％）。
【０３８３】
1H NMRδH (CD3OD、250mHz)、1.80-2.80 (7H、m)、3.15 (1H、m)、3.45 (5H、s and m オーバーラップ）、3.90 (2H、s)、3.98 (3H,m)、4.92 (1H、d)、7.05 (1H、d)、7.40 (2H、m)、7.70 (1H、d)、7.92 (1H、d)、8.60 (1H、s).
【０３８４】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３８５】
（実施例２９）
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化４１】
2005525324.tif 000042
【０３８６】
（ａ）６−メトキシ−４−ビニル−［１，５］ナフチリジン
ナフチリジン−４−トリフレート（実施例２０ｂ参照）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビニルトリブチルスズと実施例（２８ｂ）の方法により反応させ、固体を得た（５３％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８７】
（ｂ）（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミンおよび（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
４−ビニル−ナフチリジン（２９ａ）（１．４ｇ）および（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジン（１２ａ）（１．５ｇ）をともに１１０−１２０℃で２４時間加熱し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン−ＤＣＭ、次いでメタノール−ＤＣＭ）、生成物（１．０３ｇ）をジオキサン（２５ｍｌ）中１０％パラジウム−炭素で大気圧で、次いで５０ｐｓｉで新たな触媒で水素化し、ろ過し、蒸発させて乾燥させ、泡状物を得た（０．６２ｇ）。
【０３８８】
（ｃ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（２９ｂ）およびアルデヒド（６ｇ）から実施例（６ｈ）の方法により１：１混合物として調製した（１９％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
1H NMR δH (CDCl3、400mHz)、1.80-2.80 (7H、m)、3.15 (1H、m)、3.48 (3H m)、3.48 (2H、s)、3.95 (2H、s) 4.08 (3H,m)、4.85 (1H、d)、7.05 (1H、d)、7.05 (1H、d)、7.10 (1H、d)、7.41 (1H、d)、7.60 (1H、d)、8.20 (1H、d)、8.68 (1H、d)、9.80 (1H、 br s).
【０３９０】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３９１】
（実施例３０）
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化４２】
2005525324.tif 000043
【０３９２】
（ａ）６−メトキシ−４−（Ｓ）−オキシラニル−キノリン
これは実施例（４ｃ）の方法により（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン［（−）−ＤＩＰクロライド］を還元剤として用いて調製し、固体を得た（９８％ｅｅ）。
【０３９３】
（ｂ）（Ｓ）−２−（３Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノールおよび（Ｓ）−２−（３Ｓ、４Ｒ）−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール
実施例（６ａ，ｂ）に記載のように調製した（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジン（１２ａ）を、エポキシド（３０ａ）と反応させ、実施例（６ｃ）に記載のように水素化し、淡黄色泡状物を得た（６６％総収率）。
【０３９４】
（ｃ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（３０ｂ）およびアルデヒド（６ｇ）から実施例（６ｈ）の方法により１：１混合物として調製した（３４％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
1H NMR δH ((CD3)2SO、400mHz)、1.60-1.80 (2H、m)、2.20-2.80 (5H、m)、2.98 (1H、m)、3.21 (1H、m)、3.52 (2H s)、3.78 (2H、s)、3.92 (3H、s)、4.72 (1H、d)、5.40 (2H、m)、7.09 (1H、d)、7.40 (2H、m)、7.57 (1H、d)、7.74 (1H、d)、7.95 (1H、d)、8.73 (1H、d)、10.90 (1H、s).
【０３９６】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０３９７】
（実施例３１）
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化４３】
2005525324.tif 000044
【０３９８】
（ａ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン
ジクロロメタン（１リットル）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン（３２ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）中の臭素溶液（１０．８ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、少量の亜硫酸ナトリウムを含有する炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ蒸発させて油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ジクロロメタンで溶出）、油を得た（１４．８ｇ、３０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋）
【０３９９】
（ｂ）５−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
アニリン（３１ａ）（１４．８ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホーメート（１２．７ｍｌ、７７．２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（Meldrum's 酸）（１１．１ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）中の混合物を還流しながら加熱した。１時間後、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、エタノールそしてエーテルで洗浄し、白色固体を得た（２２．９ｇ、９３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）
【０４００】
（ｃ）６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
エナミン（３１ｂ）（２２．９ｇ）を還流中の Dowtherm A （４５ｍｌ）に３分かけて少しずつ添加した。さらに還流下で３分後、混合物を室温に冷却した。酢酸エチル／ヘキサン（１０ｍｌ／２０ｍｌ）を添加し、黒色固体をろ過により単離した。この残渣を熱いメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、Keiselguhrでろ過した。水（８００ｍｌ）を添加し、混合物を５℃で一晩保存した。ろ過および乾燥により淡黄色固体を得た（１０．３ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２８１［Ｍ−Ｈ］−
【０４０１】
（ｄ）２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
水／ジオキサン（１５０ｍｌ／８０ｍｌ）中の（３１ｃ）（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、木炭上の１０％パラジウム（１．５ｇ）で２０時間水素化した。混合物をろ過し、５Ｍ塩酸で酸性にした。約１００ｍｌに濃縮したところで、固体が析出し始めた。混合物を５℃で一晩保存した。ろ過および乾燥により淡黄色固体を得た（２．８ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０２［Ｍ−Ｈ］−
【０４０２】
（ｅ）１０−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
（３１ｄ）（２．５ｇ）とオキシ臭化リン（７．８ｇ）の混合物を１２０℃で０．７５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を水で処理し、炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ蒸発させて油を得た（４７５ｍｇ、１４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６８（ＭＨ＋）
【０４０３】
（ｆ）１０−ビニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ブロミド（３１ｅ）をトルエンおよびＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビニルトリブチルスズと１１５−１３０℃で実施例（２８ｂ）の方法により反応させて固体を得た（１００％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０４】
（ｇ）（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミンおよび（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミン
１０−ビニル−キノリン（３１ｆ）（０．３７３ｇ）および（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジン（１２ａ）（０．４４ｇ）をともに１２０℃で２４時間加熱し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン、次いでメタノール−ＤＣＭ）、生成物（０．４８ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）中１０％パラジウム−炭素で水素化し、ろ過し、蒸発させて乾燥させ、泡状物を得た（０．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０５】
（ｈ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（３１ｇ）およびアルデヒド（６ｇ）から実施例（６ｈ）の方法により１：１混合物として調製した（２７％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
1H NMR δH (CDCl3、250mHz)、1.80-2.80 (7H、m)、3.05 (1H、m)、3.10-3.70 (3H m)、3.50 (2H、s)、3.95 (2H、m) 4.35 (4H、s)、4.8 (1H、m)、7.10 (2H、m)、7.30 (1H、d)、7.60 (1H、d)、7.65 (1H、d)、8.60 (1H、d)、9.70 (1H、br s).
【０４０７】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１Ｍ  ＨＣｌ処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０４０８】
（実施例３２）
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロライド
【化４４】
2005525324.tif 000045
【０４０９】
（ａ）４−ブロモ−６，８−ジフルオロ−キノリン
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の６，８−ジフルオロ−キノリン−４−オール（市販）（７．４３ｇ）を三臭化リン（４．２４ｍｌ）で実施例（２８ａ）の方法により処理し、固体を得た（９．０３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１０】
（ｂ）６，８−ジフルオロ−４−ビニルキノリン
これはI. Perez et al(J. Am. Chem. Soc. 2001、123、4155-4160)の方法によって調製した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のインジウムトリクロライド（１．０５１ｇ）を−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．２６ｍｌ）を添加し、溶液を室温で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＤＣＭ（７０．６ｍｇ）を含む４−ブロモキノリン（３２ａ）（１．０５１ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドの１：１混合物を添加し、混合物を還流下で２時間加熱した。それをろ過し、酢酸エチルを添加し、有機画分を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させ、固体を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１１】
（ｃ）（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミンおよび（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミン
４−ビニル−キノリン（３２ｂ）（０．７２９ｇ）および（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロピペリジン（１２ａ）（０．９６２ｇ）をともに１００℃で２４時間加熱し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（メタノール−ＤＣＭ）、生成物を得た（０．８６ｇ）。一部（０．３９ｇ）を１，４−シクロヘキサジエン（０．７２ｇ）で処理し、エタノール（５ｍｌ）中の１０％パラジウム−炭素（０．３５ｇ）で室温で一晩処理し、ろ過し、蒸発させて乾燥させ、泡状物を得た（０．２９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１２】
（ｄ）標題化合物
標題化合物の遊離塩基をアミン（３２ｃ）およびアルデヒド（６ｇ）から実施例（６ｈ）の方法により１：１混合物として調製した（２９％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１３】
1H NMR δH (CD3OD、400mHz)、1.80-1.95 (2H、m)、2.20-2.40 (3H、m)、2.70-2.90 (3H m)、3.10 (1H、m)、3.25-3.45 (3H、m)、3.50 (2H、s)、3.95 (2H、m) 4.90 (1H、d)、7.05 (1H、d)、7.45 (1H、m)、7.52 (1H、d)、7.69 (1H、d)、7.75 (1H、d)、8.71 (1H、d).
【０４１４】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０４１５】
（実施例３３）
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンおよび６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンビス−トリフルオロアセテート
【化４５】
2005525324.tif 000046
【０４１６】
（ａ）（３Ｓ，４Ｒ）および（３Ｒ，４ＲＳ）−６−［（３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（８ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）中のシス−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン（５ａ）（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌｅ）の溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４（４５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（１Ｎ）（３３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌｅ）で処理した。その結果得られる溶液を室温で６時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌｅ）を添加した。その結果得られるスラリーを室温さらに１０時間撹拌し、水（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、揮発物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）に分配した。有機相を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した残渣をシリカゲルカラム（１００％酢酸エチル）に通し、溶出液を減圧下で濃縮し、残渣を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ジオキサン中の１．２５ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌで２時間処理した。揮発物質を減圧下で除去し、残渣を１０ｍｌのＣＨ３ＯＨに溶解した。ＭＰ−カーボネート樹脂（１．０８ｇ）を添加し、１時間撹拌した。反応をろ過して樹脂を除き、減圧下で濃縮して所望の化合物を白色固体として得た：
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９６（ＭＨ＋）
【０４１７】
（ｂ）標題化合物
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のピペリジン（３３ａ）のエナンチオマー混合物（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ）に［Ｒ］−２−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）オキシラン（２０ｄ）（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応を８０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０ｘ７５ｍｍＯＤＳ−Ａカラム）で精製した（Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ（１０−９０％、０．１％ＴＦＡ））。減圧下で濃縮して標題化合物（１０８ｍｇ、４９％）を白色固体として得た：
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９７（ＭＨ＋）
【０４１８】
（実施例３４）
６−［（｛シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン、より速く移動するジアステレオ異性体
【０４１９】
６−［（｛（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンと６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（実施例３３）のジアステレオマー混合物（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）をChiralcel−ＯＤカラム（１０μＭ、２０ｍｍｘ２５０ｍｍ）（ヘキサン中３０％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン）、１０ｍｇ／注入Ｘ２３注入にて１７．５ｍｌ／分）を用いてキラルＨＰＬＣにより精製した。より速く移動するジアステレオ異性体（Ｒｔ１２．８８分）を含有するフラクションを回収し、標題化合物を得た。
【０４２０】
（実施例３５）
６−［（｛（シス−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン、より遅く移動するジアステレオ異性体
実施例３４のより遅く移動するジアステレオ異性体（Ｒｔ１４．９９分）を含有するフラクションを回収し、標題化合物を得た。
【０４２１】
（実施例３６および３７）
６−（｛２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−３−オン
【化４６】
2005525324.tif 000047
【０４２２】
（ａ）（Ｒ）−フェニルエチル−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミン
トルエン中の（トリフルオロメチル）アセタールデヒドエチルヘミアセタール（１００ｍｍｏｌｅ、１５．０ｇ）の溶液に、（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン（７５ｍｍｏｌｅ、９．０ｇ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、溶液を還流下でDean-Stark 装置にて加熱した。３時間後、反応フラスコに短路冷却管を付け、反応内容物を少しずつ蒸留して標題化合物を無色油として得た（１１．７ｇ、６９％）：
【０４２３】
1H NMR  (400mHz、CDCl3) δ 7.57 (br s、1H)、7.25-7.40 (m、5H)、4.66 (m、1H)、1.57 (d、J = 6.7 Hz、3H).
【０４２４】
（ｂ）１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−（Ｓ）（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンおよび１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−（Ｒ）（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
アセトニトリル中のＺｎＣｌ２（３．６４ｇ、２６．７ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に−５０℃で（Ｒ）−フェニルエチル（２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミン（３６／３７ａ）（５．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌｅ）を添加した。５分後、１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン（Danishefsky's ジエン、５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌｅ）を添加し、撹拌を−５０℃で１４時間続けた。反応をＲＴまで昇温させ、Ｈ２Ｏに注ぎＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機画分を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により標題化合物を分離可能なジアステレオマーとして得た。
【０４２５】
より速く移動するジアステレオマー（２．２ｇ、３４％）：
1H NMR  (400mHz、CDCl3) 7.35-7.50 (m、6H)、5.12 (d、J = 8.0 Hz,1H)、4.57 (m、1H)、3.81 (m、1H)、2.75 (m、1H)、2.56 (d、J = 17.5 Hz、1H)、1.67 (d、J = 6.9 Hz、3H);
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２６】
より遅く移動するジアステレオマー（０．４ｇ、６％）：
1H NMR  (400mHz、CDCl3) δ 7.35-7.45 (m、5H)、6.83 (d、J = 6.9 Hz、1H)、4.95 (d、J = 7.9 Hz,1H)、4.65 (m、1H)、4.10 (m、1H)、2.82 (m、1H)、2.64 (d、J = 17.6 Hz、1H)、1.67 (d、J = 6.9 Hz、3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２７】
（ｃ）１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｓ）（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ中の−７８℃の１−［１−（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｓ）（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（３６／３７ｂ）（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌｅ、上記方法からのより速く移動するジアステレオマー）の溶液にＬ−セレクトリド（トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム）（１０．４ｍｌ、１Ｍ  ＴＨＦ中）を滴下した。３時間後、反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）での精製により標題化合物を無色油として得た（１．２６ｇ、８９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２８】
（ｄ）１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｓ）（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オン
ＣＨ２Ｃｌ２中のＲＴの１−［１−（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｓ）（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オール（３６／３７ｃ）（１．２６ｇ、４．６３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＰＤＣ（２．６１ｇ、６．９５ｍｍｏｌｅ）を添加した。１２時間後、反応をセライト（登録商標）でろ過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を明黄色油として得た（０．８９ｇ、７１％）：
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２９】
（ｅ）１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール中のメトキシルアミンハイドロクロライド（０．３４ｇ、４．９２ｍｍｏｌｅ）および酢酸ナトリウム（２．２等量）の溶液に、１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（Ｓ）（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オン（３６／３７ｄ）（０．８９ｇ、３．２８ｍｍｏｌｅ）を添加した。ＲＴにて１２時間後、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油を得た。この油（Ｏ−メチルオキシム）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。Ａｌ−Ｎｉ合金（１．４０ｇ、１６．４ｍｍｏｌｅ）を溶液に添加し、反応をＲＴで３時間撹拌した。その結果得られたスラリーをガラス・フリットでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣（粗アミン）を無水ＴＨＦにＲＴで溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７９ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）を添加した。６時間後、反応溶液を濃縮し、残りの残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た（０．８３ｇ、６８％）：
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３０】
（ｆ）（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程（ｅ）からの１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６／３７ｅ）（０．８３ｇ、２．２３ｍｍｏｌｅ）の混合物をエタノールに溶解し、触媒量の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２を添加した。反応をＨ２のバルーン下で激しく撹拌した。２０時間後、混合物をセライト（登録商標）でろ過し、フィルターパッドをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物を無色油として得た（０．５７ｇ、９５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３１】
（ｇ）｛（２Ｓ，４Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛（２Ｓ，４Ｒ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の６−メトキシ−４（Ｒ）−オキシラニル−［１，５］ナフチリジン（１ｉ）（０．４７ｇ、２．３４ｍｍｏｌｅ）の溶液に（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６／３７ｆ）（０．５７ｇ、２．１３ｍｍｏｌｅ）の混合物を添加した。溶液を１００℃に７２時間加熱し、ＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）での精製により標題化合物をジアステレオマー混合物として得た（０．７０ｇ、７０％）：
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
（ｈ）（Ｒ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノールおよび（Ｒ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール
ジアステレオマー混合物、｛（２Ｓ，４Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛（２Ｓ，４Ｒ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６／３７ｇ）を１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡに溶解した。２時間後、溶液を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をＨ２Ｏに溶解した。溶液をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を減圧下で乾燥させて、その結果得られた固体を９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した。混合抽出物を減圧下で濃縮し、乾燥させて標題化合物を得た：
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３３】
（ｉ）６−（｛２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−３−オンおよび６−（｛２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−３−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中のジアステレオマー、（Ｒ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノールおよび（Ｒ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（３６／３７ｈ）（０．５５ｇ、１．４９ｍｍｏｌｅ）の溶液にＮａ２ＳＯ４（１００ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（６ｇ）（０．３２ｇ、１．６４ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、ＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応を一晩撹拌して放置し、濃縮し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌに溶解した。その結果得られた溶液を６Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を分離可能な別々のジアステレオマーとして得た。
【０４３４】
主要な、およびより極性のジアステレオマー（４００ｍｇ、４２％）：
1H NMR  (400mHz、d4-MeOH) 8.84 (d、J = 4.5 Hz,1H)、8.30 (d、J = 9.0 Hz、1H)、8.03 (d、J = 4.5 Hz,1H)、7.81 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.36 (d、J = 8.9 Hz、1H)、7.09 (d、J =7.8Hz、1H)、5.95 (m、1H)、4.34 (m、1H)、4.10 (s、3H)、3.70 (m、1H)、3.65 (s、2H)、3.55 (s、2H)、3.18 (m、1H)、3.02 (m、1H)、2.64 (m、1H)、2.31 (m、1H)、2.18 (m、1H)、1.69 (m、2H);
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３５】
マイナーな極性の弱いジアステレオマー（２４０ｍｇ、２８％）：
1H NMR  (400mHz、d4-MeOH) δ 8.80 (d、J = 4.5 Hz、1H)、8.28 (d、J = 9.0 Hz,1H)、8.01 (d、J = 4.5 Hz、1H)、7.77 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.36 (d、J = 8.9 Hz、1H)、7.08 (d、J =7.8 Hz、1H)、5.90 (m、1H)、4.30 (m、1H)、4.10 (s、3H)、3.79 (m、1H)、3.65 (s、2H)、3.57 (s、2H)、3.45 (m、1H)、3.10 (m、2H)、3.01 (m、1H)、2.29 (m、1H)、2.01 (m、1H)、1.75 (m、1H)、1.48 (m、1H)
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３６】
工程（ｂ）に記載の別のより遅く移動するジアステレオマーは同様に生産でき（工程（ｃ）および（ｉ））以下の生成物を得た：
６−（｛２Ｒ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
６−（｛２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【０４３７】
注：ピペリジンの２位と４位の配置は厳格には決定せず、ランダムに割り当てた。
【０４３８】
以下の実施例を類似の方法により調製した：
【化４７】
2005525324.tif 000048
【０４３９】
【表１−１】
2005525324.tif 000049
【表１−２】
2005525324.tif 000050
【０４４０】
生物活性
様々な生物に対する被験化合物のＭＩＣ（μg/ml)を調べた:
S. epidermidis CL7 、S. aureus WCUH29、S. pneumoniae 1629、S. pyogenes CN10、H. influenzae ATCC49247、E.faecalis 2、E. faecium 8,M. catarrhalis Ravisio、E. coli 7623.
実施例５、６、７、９−１１、１５、２０−２２、２４−２９、３３、３４、３８−４０、４３の化合物はこれらすべての生物に対しＭＩＣが≦２μｇ／ｍｌであった。
実施例８、１２−１４、１６−１９、２３、３０−３２、３６、４１、４２および４４の化合物はこれらすべての生物に対しＭＩＣが≦１６μｇ／ｍｌであった。
実施例３７の化合物はこれら生物にいくつかに対しＭＩＣが≦１６μｇ／ｍｌであった。
【国際調査報告】
2005525324.tif 000055
2005525324.tif 000056
2005525324.tif 000057
2005525324.tif 000058