(57)【要約】Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）を、式（１３）の（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸誘導体（式中、ＸおよびＲは明細書の開示と同義）と反応させて、クロピドグレル（１）を製造する方法。【化１】2005530757.tif 000015
2005530757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
［（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５−ピリジル）酢酸］メチル（１）：
【化１】
2005530757.tif 000011
またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
そのプロセスがＮ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）：
【化２】
2005530757.tif 000012
を、式（１３）：
【化３】
2005530757.tif 000013
［式中、
Ｒは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、および
Ｘは、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン；
ＯＳＯ２Ｒ１基（Ｒ１は、１またはそれ以上のハロゲン原子で適宜置換される直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基；直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル基；１またはそれ以上のハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基、またはニトロ基で適宜置換される芳香環である）；
ＯＣＯＲ１エステル基（Ｒ１は上記と同義である）；
−ＯＮＯ２基；
ＯＰ（ＯＲ）２亜リン酸エステル基または
ＯＰＯ（ＯＲ）２リン酸エステル基（Ｒは上記と同義である）である］
の（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸誘導体と反応させ；さらに
所望により式（Ｉ）の化合物を塩にすることからなる方法。
【請求項２】
式（１３）の化合物が（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）酢酸メチルエステルおよび（Ｒ）−２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）酢酸メチルエステルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該反応がプロトン性または非プロトン性の有機溶媒中で、必要な場合は塩基性試薬の存在下実施される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（１３）の中間体に対する式（１２）の化合物のモル比が０.５：１から３：１の範囲である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
該有機溶媒がケトン類、アルコール類、アセトニトリル、芳香族炭化水素および塩素化された溶媒から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
該塩基性試薬がＮ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン、ジイソプロピル−エチル−アミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される有機塩基である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
該有機塩基がＮ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタンである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
該塩基性試薬が炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属から選択される無機塩基である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
該反応温度が０℃から該溶媒の還流温度の範囲である、請求項１から８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）：
【化４】
2005530757.tif 000014
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は抗血小板および抗血栓剤、特にクロピドグレル（１）：［（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジル）酢酸メチルの製造方法に関する。
【化１】
2005530757.tif 000003
【０００２】
（背景技術）
クロピドグレル（１）は、Aubert et al.（EP 0 099 802およびUS 4,529,596）によって最初に開示された抗血小板および抗血栓活性を有する化合物で、４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］チエノピリジン（２）と２−クロロ−２−（２’−クロロフェニル）酢酸メチルエステル（３）との反応によって合成される（反応式１）。
【化２】
2005530757.tif 000004
【０００３】
このプロセスによれば、製造物はラセミ体混合物として得られる。２つのエナンチオマーの分離は、EP 0281 459に開示のように光学分割方法で実施できるが、この方法では収率の顕著な減少が生じる。
【０００４】
該欠点を克服する方法がWO 98/51689に提示されており、そこでは、クロピドグレルは２−（２−チエニル）−エチルアミン（４）をｏ−クロロベンズアルデヒド（５）およびシアン化ナトリウムで反応させて製造される。生じたニトリル体（６）は対応するアミド体（７）に、続いてメチルエステル体（８）に変換される。クロピドグレルの合成に適した配置の中間体（８）は、光学活性な酸により、アミド体（７）またはエステル体（８）の光学分割で製造し得る。最後に、目的のエステル体（８）のエナンチオマーは、酸の溶媒中ホルムアルデヒドで環化し、クロピドグレルを得る。
【化３】
2005530757.tif 000005
【０００５】
別法として、EP 466569に開示のように、中間体（８）は、２−アミノ−（２−クロロフェニル）酢酸メチル（９）を２−（２−チエニル）エタノール誘導体（１０）（Ｘはハロゲンまたはスルホン酸基である）と反応させて（反応式３）：
【化４】
2005530757.tif 000006
または２−ハロ−（２−クロロフェニル）酢酸メチル（例えば、化合物（３））を２−（２−チエニル）エチルアミン（４）と反応させて、得ることができる。
【０００６】
最後に、WO99/18110には、テトラヒドロチエノピリジン（２）を（Ｒ）−２−クロロマンデル酸スルホン酸エステル（１１）と反応させて得られるクロピドグレルの製造が開示される。
【化５】
2005530757.tif 000007
【０００７】
しかしながら、この方法はなお、精製体が得られにくい低融解性の固形物であるテトラヒドロチエノピリジンを用いる不利な点を有する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
クロピドグレル（１）、またはその医薬的に許容される塩が、Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）：
【化６】
2005530757.tif 000008
を、式（１３）：
【化７】
2005530757.tif 000009
［式中、
Ｒは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、および
Ｘは、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン（好ましくは臭素およびヨウ素）；
ＯＳＯ２Ｒ１基（Ｒ１は、１またはそれ以上のハロゲン原子で適宜置換される直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基；直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル基；１またはそれ以上のハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基、またはニトロ基で適宜置換される芳香環である）；
ＯＣＯＲ１エステル基（Ｒ１は上記と同義である）；
−ＯＮＯ２基；
ＯＰ（ＯＲ）２亜リン酸エステル基または
ＯＰＯ（ＯＲ）２リン酸エステル基（Ｒは上記と同義である）である］
の（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸誘導体と反応させ；さらに
所望により式（Ｉ）の化合物を塩にすることにより製造し得ることを見出した。
【０００９】
Ｒ１が置換されたアルキル基または芳香環である場合、上記で定義されるような同一または異なり得る１〜３個の置換基で好ましくは置換される。
【００１０】
好ましい式（１３）の化合物は、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）酢酸メチルエステル（１３ａ）および（Ｒ）−２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）酢酸メチルエステル（１３ｂ）である。
【００１１】
本発明によるクロピドグレルの製造方法は、プロトン性または非プロトン性の有機溶媒の存在下、必要な場合は有機または無機塩基性試薬の存在下実施される。
【００１２】
さらに特に、式（１３）の化合物が、適当な有機溶媒中の中間体（１２）の溶液または懸濁液に加えられる。プロトン性または非プロトン性の有機溶媒は、例えば、ケトン類（好ましくは、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン）、アルコール類（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール）、アセトニトリル、芳香族炭化水素（好ましくは、トルエン、キシレン）および塩素化された溶媒（好ましくは塩化メチレン）、あるいはそれらの混合物から選択される。本発明の好ましい態様によれば、該溶媒はアセトン、アセトニトリルまたはメタノールである。式（１２）の化合物は、式（１３）の中間体に関して０.５：１から３：１の範囲、好ましくは１：１から２：１の範囲のモル比で用いる。
【００１３】
該反応が有機塩基性試薬の存在下実施される場合、かかる試薬は、好ましくは式（１２）の化合物自身、すなわち、Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン、ジイソプロピル−エチル−アミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから選択され得る。無機塩基性試薬は好ましくは炭酸アルカリ金属、または炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸カリウムである。塩基は化合物（１３）に関して０.５：１から１.５：１の範囲のモル比、好ましくは化学量論の比で用いられ得る。該反応は０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で、好ましくは２０℃から７０℃で実施される。反応終了後、該混合物は次いで室温に冷却され、適当なワークアップ後、生じた粗生成物をアセトンに溶かして溶液にし、そこからクロピドグレルを医薬的に許容される酸、例えば濃硫酸を加えて塩として沈殿させ、クロピドグレル ヘミ硫酸塩を得ることができる。
【００１４】
アミンである式（１２）のＮ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタンは新規な化合物であり、また本発明の目的物でもある。この化合物は、有機酸または鉱酸で酸性にした溶媒中、市販品として購入可能な２−（２−チエニル）エチルアミン（４）をホルムアルデヒド水またはパラホルムアルデヒドまたはトリオキサンと反応させて得られる（反応式５）。
【化８】
2005530757.tif 000010
【００１５】
有機酸は好ましくはギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選択され、より好ましくはギ酸である。好ましい鉱酸は塩酸である。
【００１６】
該反応が有機酸の存在下実施される場合、これは溶媒として用いられ得る。
【００１７】
該反応が鉱酸の存在下実施される場合、水が溶媒として用いられる。鉱酸は通常化学量論の量または過剰に用いられ、鉱酸：２−（２−チエニル）エチル−アミン（４）のモル比は好ましくは１：１から３：１の範囲である。
【００１８】
３７％水溶液の形状であるホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンは、通常２−チエニル−エチルアミン（４）に関して１：１から１：３の範囲のモル比で、好ましくは１：１.５の比で用いられる。
【００１９】
該反応は０℃から反応混合液の還流温度の範囲の温度で、好ましくは１０℃から６０℃で実施される。
【００２０】
反応が完了するとき、酸は減圧留去するか、好ましくは塩基を加えて対応の塩に変換する。好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムである。塩基性、例えば水酸化アルカリ金属を用いて塩基性にした後、中間体（１２）は濾過または適当な有機溶媒での抽出で回収される。中間体（１２）の抽出に用いる溶媒は、好ましくは芳香族炭化水素、より好ましくはトルエンもしくはキシレン、または塩素化した溶媒、より好ましくは塩化メチレンである。
【００２１】
抽出に用いた溶媒を除去した後、中間体（１２）を適当な溶媒から結晶化して精製する。中間体（１２）の結晶化に用いられる溶媒は、ケトン類（好ましくはアセトンおよびメチルイソブチルケトン）、エステル類（好ましくは酢酸エチルおよび酢酸ブチル）およびアルコール類（好ましくはメタノール、エタノールおよびイソプロパノール）から選択され得る。
【００２２】
低融解の固体で、有機溶媒に非常によく溶解し、そのため結晶化による精製が困難である４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジン（２）を用いた方法を超える本発明の有利な面は、化合物（１２）が固体で、結晶化され得るところである。さらに、化合物（１２）の製造の間、副生成物は形成せず、逆に４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジン（２）の文献に記載される合成方法に従えば、クロピドグレルを製造するプロセスを実施する前に除去しなければならない副生成物が形成する。
【００２３】
本発明は以下の実施例でより詳細に説明される。
（実施例）
（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）酢酸メチル（１３ａ）は、WO 99/18110に開示された方法に従い製造される。
実施例１−Ｎ，Ｎ”−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジルメタン（１２）の製造
方法１
無水ギ酸（２４４０ ｇ、５３.０４モル）を、磁気攪拌子、温度計および滴下ロートを備えた３Ｌの丸底フラスコに入れる。温度を４０℃に達するようにしながら、２−（２−チエニル）エチルアミン（４）（５００ ｇ、３.９４モル）を次いでゆっくりその中に加える。生じた溶液を室温に冷やし、次いで９５％パラホルムアルデヒド（１８６.５ ｇ、５.９１モル）を１０分で加える。室温で１４時間後、温度を３０℃以下に保ちながら、生じた溶液をゆっくり３０重量％水酸化ナトリウム溶液（６６６０ ｇ、５０モル）に注ぐ。生じた懸濁液を室温で２時間攪拌しながら置いておき、次いで沈殿した固形物を濾過して回収し、水で洗浄し、メタノール（５５０ ｍＬ）に取る。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いで固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下４５℃で乾燥し、白色の結晶性固形物としてＮ，Ｎ”−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）を得る（４６２ ｇ、１.５９モル、収率：８１％）。
1H-NMR(CDCl3,δ ppm): 2.90 (m, 8H), 3.36 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 6.74 (d, 2H), 7.08 (d, 2H)
融点＝126.3℃
【００２４】
方法２
２−（２−チエニル）エチルアミン（４）（５０ ｇ、０.３９４モル）および水（２５０ ｍＬ）を、磁気攪拌子、温度計および滴下ロートを備えた５００ ｍＬの丸底フラスコに入れる。３６重量％塩酸水溶液（４８ ｇ、０.４７３モル）を次いでゆっくり加え、生じた溶液を５０℃に加熱し、次いで約２０分で３７重量％ホルムアルデヒド水溶液（４７.９ ｇ、０.５９１モル）を加える。５０℃で５時間後、生じた混合物を室温に冷やし、鱗状の水酸化ナトリウム（２０.８ ｇ、０.５２モル）で中和し、続いてトルエン（１３０ ｍＬ）で抽出する。生じた有機相を水（５０ ｍＬ）で２回洗浄し、次いで減圧濃縮し、残渣を得、生じた混合物をアセトン（１００ ｍＬ）で取り、懸濁液を得て、２時間攪拌下置いておく。形成した沈殿物は吸引濾過し、アセトンで洗浄し、白色の固形物としてＮ，Ｎ”−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジルメタン（１２）を得る（２６ ｇ、８９.７ミリモル，収率：４５.５％）。
【００２５】
実施例２−（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］５−ピリジル）酢酸メチル（１）の製造
方法１
Ｎ，Ｎ”−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）（３１.６ ｇ、０.１０８モル）およびアセトニトリル（１５０ ｍＬ）を、磁気攪拌子、冷却器および滴下ロートを備えた５００ ｍＬの三頚丸底フラスコに入れる。生じた懸濁液を窒素雰囲気下に置き、次いで還流する。アセトニトリル（１５０ ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）酢酸メチル（１３ａ）（４０ ｇ、０.１０４モル）からなる溶液を、次いで１時間３０分で加える。添加して１時間後、該混合物を−１５℃に冷却して、沈殿した固形物を濾過する。生じた澄明な溶液をＨＰＬＣで分析する（ＨＰＬＣ収率：７４％）。溶媒を減圧下蒸発留去し、残渣をトルエン（約６００ ｍＬ）に取り、５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ ｍＬ）で処理する。有機相を水（１００ ｍＬ）で洗浄し、脱色チャコールで濾過する。溶媒を次いで減圧留去し、残渣をアセトン（３００ ｍＬ）に取る。温度を２０℃に保ちながら、生じた澄明な溶液に濃硫酸を加えて、酸性のｐＨにする。該混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで沈殿した固形物を濾過して回収し、新しいアセトンで洗浄し、クロピドグレル ヘミ硫酸塩を得て（２３.９２ ｇ、５７.０２ミリモル， 収率＝５５％）、比較して同定する。
【００２６】
方法２
Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）（７.５１ ｇ、２５.９ミリモル）、アセトニトリル（３０ ｍＬ）および炭酸カリウム（３.５７ ｇ、２５.９ ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子、冷却器および滴下ロートを備えた２５０ ｍＬの三頚丸底フラスコに入れる。生じた懸濁液を窒素雰囲気下置いて、還流し、次いでアセトニトリル（７０ ｍＬ）に溶かした化合物（１３ａ）（２０ ｇ、５１.８ミリモル）からなる溶液を４時間で加える。添加して１６時間後、該混合物を室温に冷やし、次いで１時間後固形物を濾過する。ＨＰＬＣ分析によれば、生じた澄明な溶液にはクロピドグレル塩基が含まれる（７.５ ｇ、収率：４５％）。生じた生成物は次いで、方法１に記載の方法に従い、ヘミ硫酸塩として回収される。
【００２７】
方法３
Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ ［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）（２.７５ ｇ、９.４８ミリモル）およびアセトニトリル（８ ｍＬ）を、磁気攪拌子、冷却器および滴下ロートを備えた２５ ｍＬの三頚丸底フラスコに入れる。生じた懸濁液を窒素雰囲気下置いて、還流し、次いでアセトニトリル（８ ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−２−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸メチル（１３ｂ）（２.５ ｇ、９. ４８ミリモル）からなる溶液を１時間３０分で加える。添加して２時間３０分後、該混合物を室温に冷やし、沈殿した固形物を濾去する。ＨＰＬＣ分析によれば、生じた澄明な溶液にはクロピドグレル塩基が含まれる（１.９５ ｇ、収率：６４％）。生じた生成物は次いで、方法１に記載の方法に従い、ヘミ硫酸塩として回収される。
【００２８】
方法４
Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジルメタン（１２）（３.７６ ｇ、１２.９７ミリモル）およびアセトン（１１ ｍＬ）を、磁気攪拌子および滴下ロートを備えた５０ ｍＬの三頚丸底フラスコに入れる。生じた懸濁液に化合物（１３ａ）（２.５ ｇ、６.４８ミリモル）のアセトン（９ ｍＬ）溶液を４０分で加える。添加して２５時間後、沈殿した固形物を濾去する。ＨＰＬＣ分析によれば、生じた澄明な溶液にはクロピドグレル塩基が含まれる（１.８１ ｇ、収率：８７％）。溶媒は減圧下蒸発留去し、残渣をトルエン（３０ ｍＬ）に取り、生じた溶液を脱色チャコールで処理する。得られた澄明な溶液に水（２０ ｍＬ）および酢酸を加え、ｐＨを３〜４にする。有機相を分離し、水（２０ ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して、残渣を得る。生じた油状物をアセトンに取り、次いで方法１に記載の方法に従い、クロピドグレル（１）をヘミ硫酸塩として単離する。
【００２９】
方法５
Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）（３.７６ ｇ、１２.９７ミリモル）およびアセトン（１１ ｍＬ）を、磁気攪拌子、冷却器および滴下ロートを備えた５０ ｍＬの三頚丸底フラスコに入れる。生じた懸濁液を、化合物（１３ａ）（２.５ ｇ、６.４８ミリモル）のアセトン（９ ｍＬ）溶液を４０分で加えながら、還流する。添加して２時間後、反応混合物を室温に冷やし、１時間後沈殿した固形物を濾去する。ＨＰＬＣ分析によれば、生じた澄明な溶液にはクロピドグレル塩基が含まれる（１.７５ ｇ、収率：８４％）。クロピドグレル（１）は、次いで方法４に記載の方法に従い、ヘミ硫酸塩として単離される。
【００３０】
方法６
Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジルメタン（１２）（１.８８ ｇ、６.４８ミリモル）、アセトン（１１ ｍＬ）およびジイソプロピル−エチル−アミン（０.８４ ｇ、６.４８ ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子、冷却器および滴下ロートを備えた５０ ｍＬの三頚丸底フラスコに入れる。生じた混合物を、化合物（１３ａ）（２.５ ｇ、６.４８ミリモル）のアセトン（９ ｍＬ）溶液を４０分で加えながら還流する。生じた混合物を反応が完了するまで還流し、次いで室温に冷却する。ＨＰＬＣ分析によれば、生じた澄明な溶液にはクロピドグレル塩基が含まれる（１.３５ ｇ、収率：６５％）。生じた生成物は、次いで方法４に記載の方法に従い、ヘミ硫酸塩として単離される。
【００３１】
方法７
Ｎ，Ｎ’−ビス−４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジルメタン（１２）（３.７６ ｇ、１２.９７ミリモル）、メタノール（２０ ｍＬ）および化合物（１３ａ）（２.５ ｇ、６.４８ミリモル）を、磁気攪拌子、冷却器および滴下ロートを備えた５０ ｍＬの三頚丸底フラスコに入れる。生じた懸濁液を１時間３０分還流する。生じた混合物を室温に冷やし、この温度で１時間置く。形成した固形物を濾去する。ＨＰＬＣ分析によれば、生じた澄明な溶液にはクロピドグレル塩基が含まれる（１.６５ ｇ、収率７９％）。クロピドグレルは次いで方法４に記載の方法に従い、ヘミ硫酸塩として単離される。
【国際調査報告】
2005530757.tif 000016
2005530757.tif 000017