(57)【要約】本発明は、結晶性の、水を含まない(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナンブロミド、その製造方法、及び薬剤を製造する際の、特には、抗コリン作用剤を製造する際のその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水結晶チオトロピウムブロミド。
【請求項２】
Ｘ線構造解析で測定されるパラメータａ＝10.4336(2)Å、ｂ＝11.3297(3)Å、ｃ＝17.6332(4)Å、α＝90°、β＝105.158(2)°及びγ＝90°（セル容積＝2011.89(8)Å3）を有する単斜エレメンタリセルにより特徴付けられる、請求項１に記載の無水結晶チオトロピウムブロミド。
【請求項３】
５０℃より高い温度で、好ましくは６０〜１００℃で、減圧下での慎重な乾燥により製造することを特徴とする、請求項１又は２に記載の無水結晶チオトロピウムブロミドの製造方法。
【請求項４】
乾燥を、１５分〜２４時間にわたり行う請求項３に記載の方法。
【請求項５】
結晶チオトロピウムブロミド１水和物を、適切な乾燥剤と、１２〜９６時間貯蔵することにより製造することを特徴とする、請求項１又は２に記載の無水結晶チオトロピウムブロミドの製造方法。
【請求項６】
請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法により得ることが可能な無水結晶チオトロピウムブロミド。
【請求項７】
無水結晶チオトロピウムブロミドを製造するための結晶チオトロピウムブロミド１水和物の使用。
【請求項８】
請求項１、２又は６のいずれか１項に記載の無水結晶チオトロピウムブロミドを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
吸入可能なパウダーである請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗コリン作用剤の投与が治療的利点をもたらし得る疾患治療用医薬組成物を製造するための、請求項１、２又は６のいずれか１項に記載の無水結晶チオトロピウムブロミドの使用。
【請求項１１】
疾患が喘息又はＣＯＰＤである請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、無水形態の結晶(1α,2β,4β,5β,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.0.2,4]ノナン−ブロミド、その製造方法、及び、医薬組成物を製造するための、特に抗コリン作用を有する医薬組成物を製造するためのその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
化合物(1α,2β,4β,5β,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.0.2,4]ノナン−ブロミドは、EP 418 716 A1に記載されており、以下の化学構造式を有する：
【０００３】
【化１】
2005504015.tif 000002
【０００４】
その化合物は、有益な薬理学的特性を有し、チオトロピウムブロミドの名称で知られる（BA679BR）。チオトロピウムブロミドは、抗コリン作用性が非常に高く、従って、喘息又はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療において治療的利点をもたらし得る。
チオトロピウムブロミドは、好ましくは、吸入により投与する。適切なカプセル（インヘレット）にパックされ、かつ、適切なパウダーインヘラーにより投与される適切な吸入性パウダーを用いることができる。あるいはまた、それは、適切な吸入性エアロゾルを用いることにより投与することができる。これらは、また、高圧ガスとして、例えば、HFA134a、HFA227又はそれらの混合物を含むパウダー化吸入性エアロゾルを含む。
【０００５】
吸入による医薬活性物質の投与に使用するのに適する上記組成物の正確な製造法は、活性物質自体の性質に関連する種々のパラメータをベースとする。吸入性パウダー又は吸入性エアロゾルの形態でチオトロピウムブロミドのように使用される医薬組成物においては、結晶活性物質が、その配合物を製造するための粉末（微粉）形態で使用される。医薬配合物の医薬的品質としては、活性物質の結晶変化(crystalline modification)が、常に、同一であることが求められるので、結晶活性物質の安定性及び特性は、更に、この観点での厳格な要件対象とされる。特に望まれるのは、活性物質が、均一でかつ明らかに一定の結晶変化形態にあるように製造されることである。また、特に望まれるのは、活性物質が、多形体を形成する傾向にない結晶形態で製造されることである。
【０００６】
上記要件とは別に、一般には、その物理的及び化学的安定性を改善することが可能な医薬組成物の固体状態への変化により、同一薬剤の安定形態より有意な利点がもたらされることに留意すべきである。
本発明の目的は、従って、上述したような医薬活性物質に課される厳格な要件を満たす、新規な安定性決勝形態のチオトロピウムブロミド化合物を提供することにある。
【０００７】
発明の詳細な記載
工業的生産後に得られる粗生成物を精製する際に使用可能な条件を選択することにより、チオトロピウムブロミドに種々の結晶変化が生じることを見い出した。
これらの異なる変化が、結晶化に使用する溶剤の選択及び結晶化工程に使用する製造条件の適切な選択により故意に生じさせることが可能であることを見い出した。
驚くべきことに、特定の反応条件を選択することにより結晶形態で得ることが可能なチオトロピウムブロミドの１水和物から出発して、上記厳格な要件を満たし、かつ、本発明の問題点を克服するチオトロピウムブロミドの無水結晶変形体を得ることが可能であることを見い出した。従って、本発明は、この結晶無水チオトロピウムブロミドに関する。本発明の範囲内のチオトロピウムブロミド無水物についての言及は、無水形態の本発明の結晶チオトロピウムブロミドについての言及としてみなされる。
【０００８】
別の態様によれば、本発明は、結晶形態の無水チオトロピウムブロミドを製造する方法に関する。この製造方法は、例えば、EP 418 716 A1に開示された方法により得られるチオトロピウムブロミドを水中に取り入れ、得られる混合物を加熱し、最終的に、チオトロピウムブロミド水和物をゆっくりと冷却しながら結晶化することにより特徴付けられる。その後、得られた結晶チオトロピウムブロミドから乾燥により無水結晶チオトロピウムブロミドを得ることができる。
本発明は、更に、上記方法により得ることができる結晶無水チオトロピウムブロミドに関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、これ移行により詳細に記載する、結晶チオトロピウムブロミド１水和物を出発原料として結晶無水チオトロピウムブロミドを製造する方法に関する。その結晶性１水和物を製造するためには、例えば、EP 418 716 A1に開示された方法により得られるチオトロピウムブロミドを水中に取り入れ、加熱し、次いで、活性炭で精製し及びその後活性炭を除去することが必要であり、チオトロピウムブロミド１水和物は、穏やかに冷却しながらゆっくりと結晶化する必要がある。その無水形態は、５０℃より高い温度、好ましくは６０〜１００℃、より好ましくは７０〜１００℃への慎重な加熱を、減圧下で、好ましくは高減圧下で、１５分〜２４時間、好ましくは２０分〜１２時間行うことにより、これらの結晶から得ることができる。
【００１０】
以下に記載する方法を、好ましくは、本発明に使用する。適切な寸法の反応容器において、溶剤を、例えばEP 418 716 A1に開示された方法により得られるチオトロピウムブロミドと混合する。
０．４〜１．５ｋｇ、好ましくは０．６〜１ｋｇ、最も好ましくは約０．８ｋｇの水を、使用するチオトロピウムブロミド１モルあたりの溶剤として使用する。得られる混合物を、撹拌しながら、好ましくは５０℃より高い温度、最も好ましくは６０℃より高い温度に加熱する。選択可能な最高温度は、使用する溶剤、即ち水の沸点により決定されるであろう。好ましくは、その混合物は、８０〜９０℃に加熱する。
乾燥された又は水で湿潤された活性炭を、この溶液に添加する。１０〜５０ｇ、より好ましくは１５〜３５ｇ、最も好ましくは約２５ｇの活性炭を、使用するチオトロピウムブロミド１モルあたりに添加する。所望なら、活性炭を、チオトロピウムブロミド含有液に添加する前に水中に懸濁する。７０〜２００ｇ、好ましくは１００〜１６０ｇ、最も好ましくは約１３５ｇの水を、使用するチオトロピウムブロミド１モルあたりに使用して、活性炭を懸濁する。活性炭を、チオトロピウムブロミド含有よへの添加前に懸濁する場合には、同量の水でリンスするのが望ましい。
【００１１】
活性炭を添加した後、撹拌を、一定温度で、５〜６０分間、好ましくは１０〜３０分間、最も好ましくは約１５分間継続し、得られる混合物をフィルターにかけて活性炭を除去する。フィルターは、その後、水でリンスする。１４０〜４００ｇ、好ましくは２００〜３２０ｇ、最も好ましくは約２７０ｇの水を、この目的で、使用するチオトロピウムブロミド１モルあたりに使用する。
ろ液を、その後、ゆっくりと、好ましくは２０〜２５℃の温度まで冷却する。冷却は、好ましくは、１０〜３０分あたりで１〜１０℃、好ましくは１０〜３０分あたりで２〜８℃、より好ましくは１０〜２０分で３〜５℃、最も好ましくは２０分あたりで約３〜５℃の冷却速度で行う。所望なら、２０〜２５℃までの冷却に続き、２０℃未満、最も好ましくは１０〜１５℃までの冷却を行ってもよい。
ろ液を一旦冷却した後、２０分〜３時間、好ましくは４０分〜２時間、最も好ましくは約１時間撹拌して、結晶化を完了させる。
【００１２】
形成される結晶は、最終的には、溶剤をろ過又は吸引ろ過することにより単離する。得られる結晶を別の洗浄工程に付することが必要である場合には、洗浄溶剤として水又はアセトンを使用するのが望ましい。０．１〜１．０リットル、好ましくは０．２〜０．５リットル、最も好ましくは約０．３リットルの溶剤を、チオトロピウムブロミド１モルあたりに使用して、得られるチオトロピウムブロミド１水和物結晶を洗浄する。所望なら、洗浄工程を繰り返してもよい。
得られる生成物を、減圧下で、又は、循環ホットエアを用いて、水含量が２．５〜４．０％となるまで乾燥させる。
無水形態のものは、得られる結晶チオトロピウムブロミド１水和物から得られるが、これは、５０℃より高い温度、好ましくは６０〜１００℃、最も好ましくは７０〜１００℃での慎重な乾燥を、減圧下で、好ましくは高減圧下で、１５分〜２４時間、好ましくは２０分〜１２時間、最も好ましくは３０分〜６時間行うことによる。用語“減圧”は、最も好ましくは、５×１０-2バールまで、好ましくは１×１０-2バールまで、最も好ましくは５×１０-3バールまでの圧力を意味する。最も好ましくは、無水物を形成するための上記脱水は、約１×１０-3バール又はそれ未満で行う。
【００１３】
上記減圧下で高温での乾燥工程の代わりに、無水形態物は、結晶チオトロピウムブロミド１水和物を、乾燥剤と、好ましくは乾燥シリカゲルと、周囲温度で、１２〜９６時間、好ましくは１８〜７２時間、最も好ましくは少なくとも２４時間貯蔵することにより製造することができる。そのようにして得られる無水形態物は、粒子サイズに依存して、より一層又はより少なく貯蔵乾燥して、その無水物形態を保つようにすべきである。例えば、上述したように製造することができる無水チオトロピウムブロミドの粗結晶の場合、７５％r.h.（相対湿度）での貯蔵が、その無水状態を保つのに十分なものであろう。微粉化状態、即ち、材料の表面積がより大きい場合、水は、更に、低湿度レベルで吸収され得る。無水形態物を微粉状態に保つためには、無水形態のチオトロピウムブロミドの、乾燥シリカゲルとの貯蔵を、それを処理して、チオトロピウムブロミド及び適切な賦形剤（例えばラクトース）を含む所望の吸入性パウダーを形成するまで行うのが望ましい。
本発明のある態様は、上記方法を用いて得ることができる結晶無水チオトロピウムブロミドに関する。本発明は、更に、無水形態の結晶チオトロピウムブロミドを製造するための結晶チオトロピウムブロミド１水和物の使用に関する。
【００１４】
結晶チオトロピウムブロミド１水和物の特徴
上記方法を用いて製造することが可能であり、かつ、本発明の無水結晶チオトロピウムブロミドを製造するための出発材料として使用されるチオトロピウムブロミド１水和物を、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）により検査した。ＤＳＣ図は、２つの特徴的シグナルを示した。第１の比較的広範な５０〜１２０℃の吸熱シグナルは、チオトロピウムブロミド１水和物が脱水されて無水形態物へとなることに起因すると考えられる。第２の比較的狭い２３０±５℃の発熱ピークは、分解を伴う物質の融点にプットダウン(put down)され得る。このデータは、Mettler DSC 821を用いて得られたものであり、Mettler STARソフトウェア・パッケージを用いて評価した。そのデータは、１０ｋ／分の加熱速度で記録した。
チオトロピウムブロミド１水和物は、崩壊を伴って溶融するので（融解過程と一致しない）、観察される融点は、かなりの程度で、加熱速度に依存する。低加熱速度では、溶融／崩壊家庭が、有意に低い温度で、例えば２２０±５℃で、３ｋ／分の加熱速度で観察される。また、融点ピークをスプリットすることも可能である。そのスプリットは、全て、より明確であればあるほど、ＤＳＣ実験における加熱速度が低くなる。
【００１５】
上記方法により得ることができ、本発明の無水結晶チオトロピウムブロミドを製造するための出発物質として使用されるチオトロピウムブロミド１水和物は、ＩＲ分光法により特徴付けした。そのデータは、Nicolet FTIR分光法を用いて得たものであり、Nicolet OMNICソフトウェア・パッケージ、バージョン３．１により評価した。その測定は、３０ｍｇのＫＢｒ中における２．５μモルのチオトロピウムブロミド１水和物を用いて行った。表１は、ＩＲスペクトルの本質的なバンドのいくつかを示す。
【００１６】
【表１】
2005504015.tif 000003
【００１７】
上記方法により得ることができ、本発明の無水結晶チオトロピウムブロミドを製造するための出発材料として使用されるチオトロピウムブロミド１水和物は、Ｘ線構造解析により特徴付けた。Ｘ線解析強度の測定を、単色の(monochromatic)銅Ｋα放射線を用いてAFC7R-4-サーキット回折計（Rigaku）において行った。結晶構造の構造解像及びリファインメントを、直接法（SHELXS86プログラム）及びFMLQ-リファインメント（TeXsanプログラム）により得た。結晶構造、構造解像及びリファインメントの実験詳細は表２に記載する。
【００１８】
【表２】
2005504015.tif 000004
【００１９】
行ったＸ線構造解析により、結晶チオトロピウムブロミド１水和物が、以下の寸法の単純な単斜セルを有することが示された：
ａ＝18.0774Å、ｂ＝11.9711Å、ｃ＝9.9321Å、β＝102.691°、Ｖ＝2096.96Å3．
表３に記載した原子座標は、上記Ｘ線構造解析により測定した。
【００２０】
【表３】
2005504015.tif 000005
ｘ、ｙ、ｘ：部分座標；
ｕ（ｅｑ）は、結晶中における原子移動の二次振幅を意味する。
【００２１】
結晶無水チオトロピウムブロミドの特徴
先に記載したとおり、本発明の結晶無水チオトロピウムブロミドは、結晶チオトロピウムブロミド１水和物から得ることができる。無水チオトロピウムブロミドの結晶構造は、模擬アニーリング工程でのリアルスペースアプローチを用いて高解像度Ｘ線パウダーデーダ（シンクロトロン放射）から決定した。最終的なリートベルト分析を行って、構造パラメータを精練した。表４に、結晶無水チオトロピウムブロミドについて得られた実験データを記載する。
【００２２】
【表４】
2005504015.tif 000006
【００２３】
従って、本発明は、以下のエレメンタリセルにより特徴付けられる結晶無水チオトロピウムブロミドに関する：
ａ＝10.4336(2)Å、
ｂ＝11.3297(3)Å、
ｃ＝17.6332(4)Å及び
α＝90°、
β＝105.158(2)°及び
γ＝90°（セル容積＝2011.89(8)Å3）。
無水形態チオトロピウムブロミドの結晶構造は、重層構造として記載することができる。ブロミドイオンは、チオトロピウムの層間に位置する。
結晶無水チオトロピウムブロミドの構造を明らかにするために、高解像度Ｘ線パウダー図を、周囲温度でナショナルシンクロトロンソース（ブルックヘブン国立研究所、米国）で測定ステーションＸ３Ｂ１（λ＝０．７００Å）で取り入れた。この実験のために、結晶チオトロピウムブロミド１水和物のサンプルを、直径０．７ｍｍのシリカガラス毛細管に入れた。水の除去を、オーブン内で減圧下での８０℃までの加熱により行った。
構造決定は、いわゆる模擬アニーリング法により行った。ケンブリッジ結晶学データセンター（ＣＣＤＣ、ケンブリッジ、英国）によるＤＡＳＨプログラムパッケージを、このために使用した。
表５は、結晶無水チオトロピウムブロミドについて得られた原子座標を示す。
【００２４】
【表５】
2005504015.tif 000007
【００２５】
上記表においては、“Ｕiso”値は、等方性温度因子を示す。例えば、単結晶Ｘ線構造解析においては、これは、ｕ（ｅｑ）値に相当する。
表６は、結晶無水チオトロピウムブロミドについて得られたパウダー図のリフレックス（ｈ、ｋ、ｌインディーズ）を示す。
【００２６】
【表６】
2005504015.tif 000008
【００２７】
他の態様によれば、本発明は、本発明による無水物形態物の医薬的効果の観点から、薬剤として結晶無水チオトロピウムブロミドを使用することに関する。吸入可能な薬剤、特に、本発明により記載される無水結晶チオトロピウムブロミドを含む吸入可能なパウダーを製造するために、従来から既知の方法を使用することができる。この点については、例えば、DE-A-179 22 07の教示を参照されたい。従って、本発明の更なる態様は、無水結晶チオトロピウムブロミドを含むことを特徴とする吸入可能なパウダーに関する。
チオトロピウムブロミド効能のために、上記吸入用パウダーは、好ましくは、活性物質に加え、以下の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む。以下の薬理学的に許容可能な賦形剤を使用することができる：例えば、単糖類（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、スクロース、マルトース）、オリゴ及び多糖類（デキストラン）、ポリアルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤と他のものの混合物。好ましくは、単糖又は二糖水を使用するが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特にはそれらの水和物であるが、これらに限定される訳ではない。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース１水和物が最も好ましい。
【００２８】
本発明の吸入可能なパウダーの範囲内において、無水結晶チオトロピウムブロミドを含むことを特徴とする賦形剤は、最大平均粒子サイズが、２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍである。上記賦形剤に対して、平均粒子サイズ１〜９μｍの微細賦形剤フラクションを添加することが適切と考えられる場合があるかもしれない。これらの微細賦形剤は、また、先に記載した賦形剤群より選ぶことができる。
本発明のチオトロピウムブロミド無水物を含む、好ましい吸入可能なパウダーは、賦形剤が、平均粒子サイズ１７〜５０μｍ、より好ましくは２０〜３０μｍの粗賦形剤と、平均粒子サイズ２〜８μｍ、より好ましくは３〜７μｍの微細賦形剤との混合物からなることを特徴とする。用語“平均粒子サイズ”は、本件明細書においては、乾燥分散法によりレーザー回折計で測定した量分布(volume distribution)の５０％値を示す。賦形剤の全質量中における微細賦形剤の割合が３〜１５％、より好ましくは５〜１０％である吸入可能なパウダーが好ましい。
【００２９】
本発明で好ましいこれらの吸入可能なパウダーを製造する１つの方法について、以下により詳細に説明する。出発材料を秤量した後、最初に、賦形剤混合物を、粗賦形剤及び微細賦形剤の所定フラクションから製造する。次いで、本発明の吸入可能なパウダーを、賦形剤混合物及び活性物質から製造する。吸入可能なパウダーが、適切なインヘラー中におけるインヘレット手段により投与されるべき場合には、吸入可能なパウダーの製造のチオトロピウムブロミドに、そのパウダーを含むカプセルを製造する。
本発明の吸入可能なパウダーは、粗賦形剤フラクションを微細賦形剤フラクションと混合し、次いで、得られた賦形剤混合物を活性物質と混合することにより製造する。賦形剤混合物を製造するために、粗及び微細フラクションを適切な混合容器中に置く。２成分は、好ましくは、０．１〜２ｍｍ、最も好ましくは０．３〜１ｍｍ、更により好ましくは０．３〜０．６ｍｍのメッシュサイズを有するスクリーニンググラニュレータを介して添加する。好ましくは、粗賦形剤を最初に置き、次いで、微細賦形剤フラクションを混合容器に添加する。この混合工程においては、２成分を、好ましくは、バッチごとに添加するが、粗賦形剤の半分を最初に入れ、次いで、微細及び粗賦形剤を別々に添加する。賦形剤混合物を製造する際には、２成分を別々の層でスクリーニングするのが特に好ましい。好ましくは、２成分のこのスクリーニングは、１５〜４５、より好ましくは２０〜４０の別々の層で行う。２つの賦形剤の混合は、２成分を添加しながら行う。しかしながら、それは、好ましくは、成分の層が添加されるまで行わない。
【００３０】
賦形剤混合物の製造後、これと活性物質とを適切な混合容器中に置く。使用する活性物質は、平均粒子サイズ０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、より好ましくは２〜５μｍを有する。２成分は、好ましくは、０．１〜２ｍｍ、より好ましくは０．３〜１ｍｍ、更により好ましくは０．３〜０．６ｍｍのメッシュサイズを有するスクリーニンググラニュレータを介して添加する。好ましくは、賦形剤混合物を最初に入れ、次いで、活性物質を混合容器中に添加する。賦形剤混合物を製造する際には、２成分を別々の層中においてスクリーニングすることが特に好ましい。好ましくは、２成分のこのスクリーニングは、２５〜６５、より好ましくは３０〜６０の別々の層において行う。賦形剤混合物と活性物質との混合は、２成分を添加しながら行うことができる。しかしながら、それは、好ましくは、成分の層が添加されるまで行わない。そのようにして得られるパウダー混合物は、場合により、一度又は数回にわたりスクリーニンググラニュレータに通し、次いで、別の混合操作に毎回付することができる。
上記方法により得られる吸入可能なパウダーは、好ましくは、約０．００１〜２％のチオトロピウムを生理学的に許容可能な賦形剤との混合状態で含む。好ましいものは、０．０４〜０．８％のチオトロピウムを生理学的に許容可能な賦形剤との混合状態で含む吸入可能なパウダーであって、その賦形剤が、１５〜８０μｍの平均粒子サイズを有する粗賦形剤と１〜９μｍの平均粒子サイズを有する微細賦形剤との混合物からなり、賦形剤の全質量における微細賦形剤の割合が１〜２０％であるものである。本発明によれば、０．０８〜０．６４％、より好ましくは０．１６〜０．４はのチオトロピウムを含む吸入可能なパウダーが好ましい。
【００３１】
無水結晶チオトロピウムブロミドが上記吸入可能なパウダーに含まれる場合には、これらのパウダー混合物は、好ましくは、０．００１２〜２．４１％のチオトロピウムブロミド無水物を含む。また好ましいものは、０．０４８〜０．９６はのチオトロピウムブロミド無水物を含む吸入可能なパウダーである。本発明で特に興味深いものは、０．０９６〜０．７７％、より好ましくは０．１９〜０．４８％のチオトロピウムブロミド無水物を含む吸入可能なパウダーである。
本件明細書で記載する割合は、質量％による。
チオトロピウムブロミド無水物を含む吸入可能なパウダーを製造するための別の等しく好ましい態様は、また、結晶チオトロピウムブロミド１水和物をベースとして配合される吸入可能なパウダーから製造することができる。これらは、０．００１２〜２．５％、好ましくは０．０５〜１％、好ましくは０．１〜０．８％、より好ましくは０．２〜０．５％の結晶チオトロピウムブロミド１水和物を含み、かつ、好ましくは、上記方法と同様にして製造することができる。結晶チオトロピウムブロミド１水和物を含むこれらの吸入可能なパウダーの乾燥を、吸入カプセルへパックする前又は好ましくは対応吸入カプセルへパックした後のいずれかの段階で、６０℃より高い温度、好ましくは６５〜１００℃、より好ましくは７０〜１００℃で、減圧下で、好ましくは高減圧下で、１５分〜２４次間、好ましくは２０分〜１２次間、より好ましくは３０分〜６時間行って、本発明のチオトロピウムブロミド無水物を含む吸入可能なパウダーを製造することができる。用語“減圧”は、特には、５×１０-2バール、好ましくは１×１０-2バール、より好ましくは５×１０-3バールの圧力を示す。最も好ましくは、水和物を形成するための上記脱水は、約１×１０-3バール又はそれ未満で行う。
【００３２】
チオトロピウムブロミドの抗コリン作用の観点で、本発明の更なる態様は、抗コリン作用剤の使用が治療的利点を有し得る疾患治療用医薬組成物を製造するための結晶無水チオトロピウムブロミドの使用に関する。それは、好ましくは、喘息又はＣＯＰＤ治療用医薬組成物を製造するために使用する。
以下の合成例は、例示目的で行った無水結晶チオトロピウムブロミドの合成法を説明するものである。それは、例示的に記載された方法であると解釈すべきであり、本発明をそれに制限することを意図するものではない。
【００３３】
合成例
Ａ）結晶チオトロピウムブロミド１水和物の製造：
適切な反応容器中において、１５．０ｋｇのチオトロピウムブロミドを２５．７ｋｇの水に添加した。その混合物を、８０〜９０℃に加熱し、一定温度で、透明溶液が形成されるまで撹拌した。水で湿潤させた活性炭（０．８ｋｇ）を４．４ｋｇの水中に懸濁し、この混合物を、チオトロピウムブロミドを含む溶液に添加し、４．３ｋｇの水でリンスした。そのようにして得た混合物を、少なくとも１５分間、８０〜９０℃で撹拌し、次いで、加熱フィルターを通して、外側温度７０℃に予熱しておいた装置へ入れた。フィルターを８．６ｋｇの水でリンスした。装置の内容物を、２０分あたり３〜５℃の速度で、２０〜２５℃まで冷却した。装置を更に、冷水を用いて１０〜１５℃に冷却し、結晶化を少なくとも１時間の撹拌により完了させた。結晶を、吸引フィルタードライヤーを用いて単離し、単離した結晶スラリーを９リットルの冷水（１０〜１５℃）及び冷アセトン（１０〜１５℃）で洗浄した。得られた結晶を、２５℃で、１時間、窒素流下で乾燥した。
収率：１３．４ｋｇのチオトロピウムブロミド１水和物（８６％、理論値）
【００３４】
Ｂ）結晶無水チオトロピウムブロミドの製造：
無水形態物を、上述のようにして得られた結晶チオトロピウムブロミド１水和物から製造したが、これは、８０〜１００℃での慎重な乾燥を、減圧下で、好ましくは高減圧下（約１×１０-3バール又はそれ未満）で、少なくとも３０分間行うことによる。８０〜１００℃で減圧下での乾燥に代えて、無水形態物は、また、乾燥シリカゲルと、周囲温度で、少なくとも２４時間乾燥することにより製造することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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