(57)【要約】子癇前症／子癇症患者のナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ活性の調整方法は、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の投与を含む。ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）は内因性ジギタリス様因子に結合することによって、該内因性ジギタリス様因子がナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼの機能に干渉するのを防ぎ、患者の細胞内ナトリウムおよびカルシウム濃度を正常に戻す。また、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）を供給し、患者の体重と内因性ジギタリス様因子レベルの仮定値に基づいてジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の適切な投与量を計算し、その適切な投与量を静脈内ボーラスで投与し、適切な投与量での投与を固定スケジュールで繰り返すことを含む、子癇前症の抑制方法も開示されている。
2005537284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内容積縮小、血管収縮および心筋機能悪化を含む群のうちの少なくとも１つの子癇前症／子癇症の症状を逆転させるために、子癇前症／子癇症の症状を示すヒト患者に投与するための、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２】
内因性ジギタリス様因子レベル×患者体重（キログラム）÷１００という式に従って前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が投与される、請求項１に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項３】
前記内因性ジギタリス様因子レベルが約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬである、請求項２に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項４】
前記内因性ジギタリス様因子レベルが約４．０ｎｇ／ｍＬである、請求項２に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項５】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が静脈内ボーラスで投与され、かつ、前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の投与が固定スケジュールに基づき繰り返される、請求項２に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項６】
前記固定スケジュールが約５〜８時間ごとである、請求項５に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項７】
前記固定スケジュールが約６時間ごとである、請求項５に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項８】
子癇前症の症状を示すヒト患者における、ナトリウム/カリウムＡＴＰアーゼ活性を調整するための、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項９】
内因性ジギタリス様因子レベル×患者体重÷１００という式の従って前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が投与される、請求項８に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１０】
前記内因性ジギタリス様因子レベルが約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬである、請求項９に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１１】
前記内因性ジギタリス様因子レベルが約４．０ｎｇ／ｍＬである、請求項９に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１２】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が静脈内ボーラスで投与され、かつ、前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の投与が固定スケジュールに基づき繰り返される、請求項８に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１３】
前記固定スケジュールが約５〜８時間ごとである、請求項１２に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１４】
前記固定スケジュールが約６時間ごとである、請求項１２に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１５】
子癇前症／子癇症の症状を示すヒト患者における、内因性ジギタリス様因子とレセプター部位との結合を防止するための、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１６】
前記レセプター部位がナトリウム/カリウムＡＴＰアーゼである、請求項１５に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１７】
内因性ジギタリス様因子レベル×患者体重÷１００という式に従って前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が投与される、請求項１５に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１８】
前記内因性ジギタリス様因子レベルが約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬである、請求項１７に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項１９】
前記内因性ジギタリス様因子レベルが約４．０ｎｇ／ｍＬである、請求項１７に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２０】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が静脈内ボーラスで投与され、かつ、前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の投与が固定スケジュールに基づき繰り返される、請求項１５に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２１】
前記固定スケジュールが約５〜８時間ごとである、請求項２０に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２２】
前記固定スケジュールが約６時間ごとである、請求項２０に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２３】
ヒト患者における子癇前症／子癇症を抑制するためのジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２４】
患者と胎児と胎盤との間の血流を改善するために、子癇前症／子癇症の症状を示すヒト患者に投与するための、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２５】
胎児の発育抑制を防止するために、子癇前症／子癇症の症状を示すヒト患者に投与するための、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２６】
子癇前症/子癇症の症状を治療するために、ヒト患者に投与するための、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２７】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が患者の高血圧を緩和するために投与される、請求項２６に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２８】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が患者の尿蛋白を減少させるために投与される、請求項２６に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項２９】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が患者の尿量を改善し安定させるために投与される、請求項２６に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項３０】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）を患者の浮腫を緩和するために投与される、請求項２６に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項３１】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が患者の神経機能を改善し安定させるために投与される、請求項２６に記載のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項３２】
ヒト患者における子癇前症および子癇症の抑制方法であって、
ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の適切な投与量を計算する工程と、
前記投与量のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）を静脈内ボーラスで投与する工程と、
前記投与量のジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の静脈内ボーラスでの投与を固定スケジュールに基づき繰り返す工程と、を含む方法。
【請求項３３】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の適切な投与量を計算する工程が、患者の体重と、仮定の内因性ジギタリス様因子レベルとに基づいて行われる、請求項３２に記載の子癇前症および子癇症の抑制方法。
【請求項３４】
仮定の内因性ジギタリス様因子レベルが約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬである、請求項３３に記載の子癇前症および子癇症の抑制方法。
【請求項３５】
仮定の内因性ジギタリス様因子レベルが約４．０ｎｇ／ｍＬである、請求項３４に記載の子癇前症および子癇症の抑制方法。
【請求項３６】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の適切な投与量を計算する工程が、
仮定の内因性ジギタリス様因子レベル×患者体重÷１００という式を利用することを含む、請求項３３に記載の子癇前症および子癇症の抑制方法。
【請求項３７】
前記固定スケジュールが約５〜８時間ごとである、請求項３２に記載の子癇前症および子癇症の抑制方法。
【請求項３８】
前記固定スケジュールが約６時間ごとである、請求項３７に記載の子癇前症および子癇症の抑制方法。
【請求項３９】
適切な投薬量のコルチコステロイドを投与する工程をさらに含む、請求項３２に記載の子癇前症および子癇症の抑制方法。
【請求項４０】
ヒト患者における子癇前症および子癇症を抑制するためのジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用であって、
仮定の内因性ジギタリス様因子レベル×患者体重÷１００という式に従って前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が投与される、方法。
【請求項４１】
前記仮定の内因性ジギタリス様因子レベルが約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬである、請求項４０に記載の子癇前症および子癇症を抑制するためのジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項４２】
前記仮定の内因性ジギタリス様因子レベルが約４．０ｎｇ／ｍＬである、請求項４１に記載の子癇前症および子癇症を抑制するためのジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項４３】
前記ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が静脈内ボーラスで投与され、固定スケジュールに基づき繰り返して投与される、請求項４０に記載の子癇前症および子癇症を抑制するためのジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項４４】
前記固定スケジュールが約５〜８時間ごとである、請求項４３に記載の子癇前症および子癇症を抑制するためのジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【請求項４５】
前記固定スケジュールが約６時間ごとである、請求項４４に記載の子癇前症および子癇症を抑制するためのジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して医学分野に関するものであり、その中でも特に、子癇前症および子癇症の症状を示す産科患者のナトリウム/カリウムＡＴＰアーゼ活性を、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の投与によって調整する為の方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
子癇前症は、妊娠中に発生する急速進行性の疾患で、高血圧、腫脹および尿中の蛋白を特徴とする。同疾患は、特に妊娠２０週経過後、蛋白尿、浮腫またはその両方を伴う高血圧または妊娠誘発高血圧（「ＰＩＨ」）が存在する状態として定義されている。子癇前症は、全妊娠の５〜１０パーセントに発生し、最初の妊娠、または新しいパートナーもしくは夫との間の最初の妊娠に最もよく見られる。子癇前症は通常、妊娠中期の終わりまたは後期に発生する。子癇前症の合併症には、子癇症発作、溶血、高肝機能試験、低血小板数（ＨＥＬＬＰ）症候群、肝臓破裂、ＤＩＣ肺水腫、急性腎不全、胎盤剥離、子宮内胎児死亡（ＩＵＦＤ）、脳出血、皮質盲および網膜剥離が含まれる。
【０００３】
子癇前症は血管攣縮を引き起こし、それによって平滑な血管内層が収縮し損傷を受ける。これによって損傷血管内に血小板が蓄積され、その結果血管壁に沿って小血餅が形成され、さらに血管が狭くなる。また、この血管損傷によって、脳水腫を含めた浮腫も発生しうる。血管攣縮は、全身にわたって発生する可能性が高く、心臓、腎臓および肝臓に損傷を与える。血管攣縮はまた、胎盤でも生じる可能性が高く、胎児および／または胎盤への血液供給を減少させる。
【０００４】
子癇前症は、軽症と重症に分類される。軽症の子癇前症とされるのは、患者が高血圧で、２４時間あたりの蛋白尿レベルが３００ｍｇを超え、１週間につき２ポンドまたは１か月につき６ポンドを超える体重増加が兆候となる軽度の浮腫を示し、２４時間あたりの尿量が５００ｍＬ未満の場合である。重症の子癇前症とされるのは、ベッドで安静にして少なくとも６時間の間隔を置いて測った２度の測定時に患者の血圧が１６０／１１０を超えるか、または、心収縮期血圧の上昇がベースラインから６０を上回るかもしくは心拡張期血圧の上昇が３０を上回る場合である。さらに、２４時間あたりの蛋白尿レベルが５ｇを超えるかもしくは検尿試験紙の読み取り値が３１か４１の場合、重度の浮腫、乏尿（２４時間につき４００ｍｌ未満）、胎児発育遅延（ＩＵＧＲ）の存在、または、肺水腫、頭痛、視野変化、右上四半身痛、肝酵素の亢進もしくは血小板減少を含めた全身症状の場合が挙げられる。
【０００５】
子癇前症と診断された後、出産が近い場合、すなわち３６週経過後の場合には、胎児は通常、誘発分娩される。だが、妊娠初期に子癇前症が発生した場合、その影響はより深刻である。同疾患の唯一の「治療」は胎児の分娩であるが、出産が近くない場合、分娩は通常胎児の最善利益に反する。しかし、伝統的な管理の選択に対して症状が好反応を示さない場合、早期分娩が唯一残された選択肢となることもある。伝統的な管理には、床上安静と、メチルドーパ（アルドメット（登録商標））、アテノロールおよびラベタロールを含めた降圧療法とが含まれる。子癇前症の診断から分娩までの妊娠期間を、胎児と母体の双方にとって比較的安全に延長することができれば、周産期転帰の大幅な改善が達成される可能性がある。
【０００６】
子癇前症および子癇症の原因は依然として不明であるが、既にいくつかの理論は提出されている。ある理論では、ナトリウム/カリウムＡＴＰアーゼ酵素の抑制剤である血清ジゴキシン様免疫因子の増加が、末梢血管収縮の増大に中心的役割を果たすとされている。これはイオン交換ポンプによって仲介されると考えられ、その結果、細胞内カルシウムが増加し、それによって血管収縮とその結果としての高血圧とが助長されるという。この理論に基づけば、子癇前症および子癇症を抑制して妊娠期間を延長するために、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の使用が有用である可能性が示唆される。
【０００７】
ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）は、米国内においてグラクソスミスクライン社から「ＤＩＧＩＢＩＮＤ（登録商標）」として、また、Ｐｒｏｔｈｅｒｉｃｓ，  Ｉｎｃ．から「ＤＩＧＩＦＡＢ（商標）」として販売されているが、同物質は、ヒツジ体内で作製された特定の抗ジゴキシン抗体に由来する抗原結合フラグメント（ＦＡＢ）の、滅菌凍結乾燥粉末である。ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）は、心室頻拍もしくは心室細動のような重症心室性不整脈、または、アトロピンに反応しない重症洞性徐脈もしくは第二度・第三度心臓ブロックのような進行性徐脈性不整脈によって明らかとなるジゴキシンまたはジギトキシン過剰摂取の治療に用いられる。ＤＩＧＩＢＩＮＤ（登録商標）はバイアルの形で販売され、各バイアルは、ジゴキシン特異的Ｆａｂフラグメント３８ｍｇに加えて、安定剤としてのソルビトール７５ｍｇと塩化ナトリウム２８ｍｇとを含み、ジゴキシン約０．５ｍｇと結合する能力がある。ＤＩＧＩＢＩＮＤ（登録商標）は通常、４ｍＬ／バイアルの割合で滅菌水により注射液に再構成された後、静脈注射によって投与される。ＤＩＧＩＦＡＢ（商標）は、４０ｍｇ入りバイアルの形で販売され、保存料は含まれていない。ＤＩＧＩＦＡＢ（商標）は通常、４ｍＬ／バイアルの割合で滅菌水により注射液に再構成された後、静脈点滴によって少なくとも３０分間かけて投与される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記問題の１つ以上の克服を目指すものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一つの態様は、子癇前症および子癇症を抑制するための方法を提供して妊娠期間を延長し、胎児のさらなる発育を可能にすることである。
【００１０】
本発明の別の形態は、子癇前症／子癇症患者のナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ活性を調整するための手段を提供して妊娠期間を延長し、患者の胎児のさらなる発育を可能にすることである。
【００１１】
本発明の別の態様は、子癇前症／子癇症患者の血管内容積縮小、血管収縮および心筋機能悪化を逆転させるための手段を提供することである。
【００１２】
上記の諸形態に従って、子癇前症および子癇症を抑制するための方法であって、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の供給を規定し、仮定の内因性ジギタリス様因子レベルを用いて患者の体重に基づき適切な投与量を計算し、その適切な投与量を静脈内ボーラスで投与し、その適切な投与量の投与を固定スケジュールに基づき繰り返す、という手順を含む方法が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様に従って、子癇前症／子癇症患者のナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ活性を、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の投与によって調整するための方法が提供される。子癇前症および子癇症患者の体内に存在する内因性ジギタリス様因子が、ナトリウム/カリウムＡＴＰアーゼの機能を抑制し、その結果、細胞内ナトリウムおよびカルシウムレベルが上昇することが理論上想定される。このような細胞内ナトリウムおよびカルシウムレベルの上昇は、血管内容積縮小と血管収縮とを招く。ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）は、内因性ジギタリス様因子と結合して、同因子がナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼの機能に干渉することを防止し、それによって、患者の細胞内ナトリウムおよびカルシウムを、より正常なレベルに戻すことが可能となる。
【００１４】
これらの態様は、単に、本発明に関連する無数の態様を例示するためのものであり、いかなる方法でも限定するものとは見なされるべきではない。本発明のこれらおよびその他の態様、特徴および利点は、下記の詳細な説明を図面と併せて利用した場合、明らかとなるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明に関して現在知られている最良の実施形態を示した図面について、以下に詳しく説明する。図中、同様の参照文字は、全ての図面を通して同一部分を指す。
【００１６】
子癇前症および子癇症にかかった患者は、血管縮小、細胞ナトリウム（Ｎａ）の鬱滞および細胞内容積の膨張を経験する。子癇前症および子癇症患者のこれらの症状は、胎盤の子宮壁への不完全な進入の発生と、その不完全な侵入に対応した、胎児および／または胎盤による反応とに関連するものであるとの学説がある。妊娠の初期段階には、胎盤は、子宮壁と「ゆるやかに」つながっている。妊娠１４〜１６週ごろになると、胎盤は、母体の血液供給を十分に取り入れるために、子宮壁に「しっかりと」付着するようになる。胎盤と子宮壁との、このしっかりとしたつながりによって、妊娠のこの段階における胎児の継続的発育に必要な、より広範でより複雑な栄養素の交換が可能となる。場合によっては、胎盤は、子宮壁との間に必要なしっかりとしたつながりを十分発達させることができないことがある。不完全なつながりは、母体と胎児および／または胎盤との間の、必要栄養素の交換は困難にし、胎児にストレスを与える。このストレスに対する胎児の反応によって、代償機構が生成される。この代償機構の一環として、胎児および／または胎盤は、内因性ジギタリス様因子を生成し母体に移動させる。
【００１７】
さらに、内因性ジギタリス様因子が、ジゴキシンまたはジギトキシンと類似したやり方で母体のナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼに結合するとの学説がある。ジギトキシンは、人体の細胞内でナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼポンプに結合し、同ポンプの活性を抑制する毒物である。その結果生じるこれらのＡＴＰアーゼポンプの抑制によって、細胞の内側と外側とに、ナトリウムおよびカリウムの不均衡が生じる。重症ジギタリス中毒の事例では、患者の血清カリウム濃度は、患者細胞の内側から外側へのカリウムの移動により、生命を脅かすレベルまで上昇しうる。これによって、腎臓のカリウム排出が増大し、また、ことによると、高カリウム血症となって全身がカリウム不足となる恐れもある。重症ジギタリス中毒のその他の症状には、心室頻拍もしくは心室細動のような心室性不整脈、または、アトロピンに反応しない重症洞性徐脈もしくは第二度・第三度心臓ブロックのような進行性徐脈性不整脈が含まれる。
【００１８】
この説によれば、胎児および／または胎盤によって生成される内因性ジギタリス様因子は、子癇前症患者の細胞に対して同様の効果を与える。内因性ジギタリス様因子は、患者のナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼに結合してその活性を抑制する。ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼの抑制の結果、細胞内ナトリウムが増加し、その結果、細胞内カルシウムが増加する。細胞内ナトリウムレベルの上昇は、患者の血管内容積縮小および血管収縮を招く。患者が血管収縮を経験すると、心臓が患者の狭窄脈管系に血液を送るために必要となる労作が増大することにより、心筋機能が悪化する可能性が高い。また、この心筋機能悪化は、内因性ジギタリス様因子が患者の心臓細胞に結合することによっても引き起こされる可能性がある。
【００１９】
ジゴキシンと内因性ジギタリス様因子との効果の類似性により、ジギタリス中毒の治療に利用される薬剤が、子癇前症および子癇症の治療に対して有効性を示す可能性があることが理論的に考えられる。ジギタリス中毒は、ジギトキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の投与によって治療される。ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）は、米国内においてグラクソスミスクライン社から「ＤＩＧＩＢＩＮＤ（登録商標）」として、また、Ｐｒｏｔｈｅｒｉｃｓ，  Ｉｎｃ．社から「ＤＩＧＩＦＡＢ（商標）」として販売されているが、同物質は、ヒツジ体内で作製された特定の抗ジゴキシン抗体に由来する抗原結合フラグメント（ＦＡＢ）の、滅菌凍結乾燥粉末である。ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）は、心室頻拍もしくは心室細動のような重症心室性不整脈、または、アトロピンに反応しない重症洞性徐脈もしくは第二度・第三度心臓ブロックのような進行性徐脈性不整脈によって明らかとなるジゴキシンまたはジギトキシン過剰摂取の治療に用いられる。ＤＩＧＩＢＩＮＤ（登録商標）はバイアルの形で販売され、各バイアルは、ジゴキシン特異的Ｆａｂフラグメント３８ｍｇに加えて、安定剤としてのソルビトール７５ｍｇと塩化ナトリウム２８ｍｇとを含み、ジゴキシン約０．５ｍｇと結合する能力を有する。ＤＩＧＩＢＩＮＤ（登録商標）は通常、４ｍＬ／バイアルの割合で滅菌水により注射液に再構成された後、静脈注射によって投与される。ＤＩＧＩＦＡＢ（商標）は、４０ｍｇ入りバイアルの形で販売され、保存料は含まれていない。ＤＩＧＩＦＡＢ（商標）は通常、４ｍＬ／バイアルの割合で滅菌水により注射液に再構成された後、静脈点滴によって少なくとも３０分間かけて投与される。ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）は、ジゴキシン分子に結合し、それによって、同分子が体内のナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼポンプに結合して同ポンプの活性を抑制することを防止する。これは、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の親和性が、ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼの親和性よりも大幅に強いという事実による。Ｆａｂフラグメント−ジゴキシン複合分子は、その後、血液中に蓄積され、腎臓によって排出される。
【００２０】
子癇前症および子癇症患者に対するジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の投与の結果、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）が内因性ジギタリス様因子に結合し、それによって、内因性ジギタリス様因子が患者のナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼポンプに結合してその活性を抑制することが防止され、最終的には、内因性ジギタリス様因子が腎臓を通して排出されると理論付けられる。このことによって、次に、患者の細胞内ナトリウムおよびカルシウムレベルが正常となり、血管内容積縮小および血管収縮が緩和されて、さらには、心筋機能が正常となるはずである。
【００２１】
子癇前症および子癇症患者が経験する血管収縮および心筋機能悪化は、また、胎児および／または胎盤への血流にも悪影響を及ぼす。図２Ａは、正常妊娠時の臍動脈の血流速度を示す。「Ａ」は心収縮期の血流速度を指し、「Ｂ」は心拡張期の臍動脈の血流速度を指す。図２Ａは、心拡張期においてさえ、臍動脈にかなりの血流速度があることを示す。これは、図２Ｂに示された通りの子癇前症患者の血流速度とは対照的である。子癇前症の血管収縮は、臍動脈の血流速度を低下させ、その結果、血流速度は、「Ｃ」によって示されるように、心拡張期には「底を打つ」。心拡張期には、血液は、胎児および／または胎盤に、ほとんどまたは全く流れておらず、さらなるストレスを胎児に与え、酸素供給、体液交換および栄養摂取を制限し続け、その結果、場合によっては胎児の発育を制限することもある。子癇前症または子癇症にかかった産科患者にジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）を投与することによって、血管収縮が緩和され、それによって胎児の血流を改善することが可能になるものと理論付けられる。
【００２２】
一例によれば、まず、患者を子癇前症または子癇症について評価する。子癇前症の診断が確認され次第、ＤＩＧＩＢＩＮＤ（登録商標）またはＤＩＧＩＦＡＢ（商標）のようなジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の適切な投与量を計算する。既知のジギタリス毒性レベル（Ｅ）について製造業者が推奨する標準的投与量の式は、
【００２３】
【数１】
2005537284.tif 000003
であり、式中、（Ｄ）は、血清ジゴキシン濃度（ｎｇ／ｍＬ）であり、Ｗは、患者の体重［キログラム）である。しかし、子癇前症および子癇症の場合、既知のジギタリス毒性レベルは存在しない。従って、好ましい方法に従って、実測または仮定の内因性ジギタリス様因子レベルを計算に利用する。一実施例では、内因性ジギタリス様因子レベル（Ｅ）は、約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬである。好ましい実施例では、内因性ジギタリス様因子レベルは約４．０ｎｇ／ｍＬである。その後、内因性ジギタリス様因子レベルを次の方程式に用いる。
【００２４】
【数２】
2005537284.tif 000004
式中、Ｅは、内因性ジギタリス様因子レベルである。好ましい内因性ジギタリス様因子レベルを用いると、方程式は、
【００２５】
【数３】
2005537284.tif 000005
となり、こうしてジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の適切な投与量が得られる。上記の諸式を規定したとはいえ、それらの式からの僅かなずれや修整されたそれらの式も利用することができる。
【００２６】
投与量が計算され次第、静脈内ボーラスで患者に投与する。その後、計算された投与量の静脈内ボーラス投与を、５〜８時間ごと、望ましくは６時間ごと、の固定スケジュールに基づき繰り返す。
【００２７】
別の実施例では、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の投与と共に、ベタマタゾンのようなコルチコステロイドの投与も行って胎児の肺細胞を空気呼吸に備えて刺激し、胎児の脳出血および腸の問題が発生するリスクを軽減する。コルチコステロイドは、入院時に１度、２４時間以内に再度、投与する。
【００２８】
以下の非制限的な例を参照して、本方法をさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００２９】
16歳70Kgの29週5/7日の初妊婦が、子癇症と推定診断される症状を示した。同患者の妊娠経過は、入院日まで合併症を伴っていなかった。慢性疾患の既往症歴はなかった。患者は、視野暗点、持続性頭痛を訴え、病院到着前に2度、分娩台（labor deck）上で1度の発作を報告した。最初の評価によって、患者が警戒態勢にあり明白な発作後反応を示していることが明らかとなった。血圧は、160/110台に上昇しており、その他のバイタルサインは安定していた。身体診察によって、眼底検査での網膜動静脈血管狭窄、下肢浮腫4＋、並びに、明白な顔面および上肢浮腫が明らかとなった。深部腱反射は3＋で、2拍（beat）の間代性痙攣があった。残りの検査は正常限度内であった。尿の検査室評価では、定性分析での尿蛋白2＋と尿比重1.025とが認められた。血清化学検査によって、8.2という高尿酸血症、1.0という高クレアチニン値、BUNが6であることが明らかとなり、電解質および肝酵素は正常であることがわかった。全血球算定によって、血小板数429,000、白血球数10.4、並びに、ヘモグロビン/ヘマトクリットが各々、12.0および35.6であることが明らかとなった。アンモニアレベルは3で、凝固検査は正常であった。尿の薬物検査は、コカインおよびメタンフェタミンを含めた乱用物質について陰性であった。母体の頭部CTスキャンでは、病的異常は明らかにならなかった。
【００３０】
超音波検査によって、臀位の単生児妊娠が明らかとなった。推定妊娠週令は、前回決定された週令29週と一致しており、推定胎児体重は1331グラムであった。羊水指数は5.42cmで、胎児の呼吸、動きおよび刺激感受性は存在することが認められた。臍動脈のドップラー・フロー検査によって、5.6という高S/D比、RI値0.82および最小心拡張期流量が明らかとなった。検査では解剖学上の異常は認められなかった。胎児心拍陣痛計によって、心拍間隔変動が最小となる基線値135が明らかとなった。不定期的な非反復性の減速があるが十分に回復することが認められた。それらの減速は、何かの前兆とは見なされなかった。
【００３１】
患者は、静脈内硫酸マグネシウムの処置を受けた。中央静脈投与および動脈経路配置が行われた。ジゴキシンに対する断片抗体の特別承認適応症外使用によって症状を安定させ、胎児の利益のためにコルチコステロイドを投与するという選択肢を含めた、情報に基づく話し合いを肉親と行い、患者の母親から同意を得た。
【００３２】
1時間ごとの標準的な子癇前症監視が、集中治療室において一対一看護体制で続けられた。内因性ジギタリス様因子レベル4.0ng/mLと、4.0ng/mL×患者体重÷100という投薬量の式を用いた結果、投与量は3バイアルとなった。この投与量を静脈内ボーラスで投与し、それを6時間ごとに繰り返した。
【００３３】
静脈内に投与される輸液を125cc/時に標準化した。入院からジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の点滴の時点までの尿量は、300ccであった。ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）の点滴後、最初の6時間の平均尿量は、100cc/時に増加し、血圧は心収縮期は148〜162で、心拡張期は104〜111であった。次の投与間期に、薬剤の量を2倍に増やし、6時間ごとに6バイアルとして分娩12時間前まで続けた。次の36時間を通して、利尿は尿量5,840ccを超えて続き、1時間あたりの平均尿量は162ccとなった。同一期間中の静脈内輸液の総摂取量は3409ccであった。尿の定性試験によって、尿蛋白マイナスで比重1.011、重量オスモル濃度125、正常内の500〜800mOsmであることが明らかとなった。クレアチニン値は0.7に低下し、残りの電解質は正常なままであった。分量を2倍にしてから36時間の連続血圧測定値は、心収縮期で131〜160（平均140台）、心拡張期で58〜111（平均90台）の範囲であった。顔面および上肢浮腫は消散し、下肢もまた、1＋へと大幅に軽減された。深部腱反射は1＋となり、間代性痙攣はなかった。
【００３４】
この期間中の胎児評価によって、胎児心拍陣痛計に変化がないことが明らかとなった。6時間ごとの超音波検査によって、10中8という安心感を与える生理学的スコアが明らかとなった。6時間ごとの臍動脈のドップラー・フロー評価によって、心拡張期成分の増加により心収縮/心拡張（S/D）比が低下したことが明らかとなった。分娩6時間前のS/D比は3.7で、RI値は0.75と依然として異常に高いにもかかわらず、胎児の血行動態が改善されたことを示した。
【００３５】
臀位に次ぐコルチコステロイドの投与後48時間の時点で、帝王切開分娩を行った。分娩はNICUが行い、その結果、女児の生児出生を見た。アプガースコアは、1分および5分後、各々、7および8であった。新生児は、酸素支援を必要とせず、1290グラムの未熟児サイズの次の新生児集中治療室に入れられた。
【００３６】
母体の手術後の経過は、高血圧によって悪化し、心収縮期および心拡張期で、各々、140〜160台および100台であった。患者は、1日2回、メトプロロール100mgの投与を開始された。患者は、手術後積日数4日目に退院して自宅に戻り、安定した血圧をメトプロロールで管理した。すべての追跡検査試験値は、正常限度内に留まった。新生児に不都合な後遺症はなく、31日目に退院した。
【００３７】
本発明のその他の目的、特徴および利点は、当業者には明確に理解されるであろう。本発明の好ましい例および手順について説明したとはいえ、これは例示であり、本発明は、添付される請求項およびその均等の範囲が必要とされる場合を除き、限定されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、本発明の実施例に従って子癇前症を抑制するための方法の手順および順序を示す作業工程図である。
【図２Ａ】図２Ａは、正常妊娠患者の臍動脈の血流速度を示すグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、子癇前症患者の臍動脈の血流速度を示すグラフである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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