(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する化合物（ここで、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｊ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、本明細書中で一般にクラスおよびサブクラスで記述したとおりである）を提供し、さらに、それらの医薬組成物、および癌および／または炎症障害の治療においてそれらを使用する方法を提供し、さらに一般的には、プロテアソーム阻害剤を提供する。本発明は、新規（Ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ）およびエポネマイシン（Ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）類似物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体：
【化１】
2005525315.tif 000171
ここで、Ａ、Ｊ、Ｃ、ＤまたはＧの各出現例は、別個に、存在しない、ＣＲＡ、ＣＲＡＲＢ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡまたはＮであり、ここで、ＲＡおよびＲＢの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分である；
ＡとＪ、ＪとＤ、ＤとＥ、およびＤとＧは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結されている；
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ別個に、０、１、２、３、４、５または６であるが、ｘ、ｙおよびｚの合計は、０〜６である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＣ、−ＮＲＣＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＣまたは脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であるか、またはＲＣおよびＲＤ、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；または任意の２つの隣接基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、脂環族部分またはヘテロ脂環族部分、またはアリール部分またはヘテロアリール部分を形成する；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分である；そして
Ｑは、Ｏ−含有ヘテロ脂肪族部分またはヘテロ脂環族部分である、
化合物。
【請求項２】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005525315.tif 000172
【請求項３】
Ｑが、エポキシカルボニル部分であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005525315.tif 000173
ここで、ＲＱ１は、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である、
化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項３に記載の化合物：
【化４】
2005525315.tif 000174
【請求項５】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項３に記載の化合物：
【化５】
2005525315.tif 000175
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である、
化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、アリール部分またはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項３に記載の化合物：
【化６】
2005525315.tif 000176
ここで、ＡＲは、アリール部分またはヘテロアリール部分である、
化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項３に記載の化合物：
【化７】
2005525315.tif 000177
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族部分またはヘテロアリール部分を形成する、
化合物。
【請求項８】
Ｑが、ホウ素含有部分であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2005525315.tif 000178
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する、
化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化９】
2005525315.tif 000179
【請求項１０】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１０】
2005525315.tif 000180
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化１１】
2005525315.tif 000181
ここで、ＡＲは、アリール部分またはヘテロアリール部分である、
化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化１２】
2005525315.tif 000182
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族部分またはヘテロアリール部分を形成する、
化合物。
【請求項１３】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、そしてＡ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｗ、ｘおよびｙが、それぞれ、０である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｘ、ｙ、ｚおよびｗが、０であり、そしてＤが、存在しない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、ＣＨ２であり、そしてｗが、０、１または２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、Ｇが、ＣＨ２であり、そしてｗが、０、１または２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
2005525315.tif 000183
ここで、ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである、
化合物。
【請求項１９】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2005525315.tif 000184
ここで、ＡＲは、アリール部分またはヘテロアリール部分である；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである、
化合物。
【請求項２０】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2005525315.tif 000185
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである、
化合物。
【請求項２１】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2005525315.tif 000186
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである、
化合物。
【請求項２２】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１７】
2005525315.tif 000187
ここで、ＡＲは、アリール部分またはヘテロアリール部分である；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである、
化合物。
【請求項２３】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１８】
2005525315.tif 000188
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである、
化合物。
【請求項２４】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2005525315.tif 000189
ここで、ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２５】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２０】
2005525315.tif 000190
ここで、ＡＲは、アリール部分またはヘテロアリール部分である；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２６】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２１】
2005525315.tif 000191
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２７】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２２】
2005525315.tif 000192
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２８】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２３】
2005525315.tif 000193
ここで、ＡＲは、アリール部分またはヘテロアリール部分である；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２９】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２４】
2005525315.tif 000194
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項３０】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２５】
2005525315.tif 000195
ここで、ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項３１】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２６】
2005525315.tif 000196
ここで、ＡＲは、アリール部分またはヘテロアリール部分である；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項３２】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２７】
2005525315.tif 000197
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項３３】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２８】
2005525315.tif 000198
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項３４】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２９】
2005525315.tif 000199
ここで、ＡＲは、アリール部分またはヘテロアリール部分である；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項３５】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３０】
2005525315.tif 000200
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族部分、脂環族部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項３６】
ＲＱ１およびＲＱ２が、それぞれ、水素である、請求項２１−２３、２７〜２９および３３〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
−Ｂ（ＯＲＱ１）（ＯＲＱ２）が、以下の構造を有する部分である、請求項２１〜２３、２７〜２９および３３〜３５のいずれか１項に記載の化合物：
【化３１】
2005525315.tif 000201
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である、
化合物。
【請求項３８】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、そしてＡ−Ｊ−Ｄ−Ｅが、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｘが、０であり、Ａが、存在せず、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、そしてＪ−Ｄ−Ｅが、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ｘが、０であり、Ａが、存在せず、ｚが、０であり、Ｅが、存在せず、そしてＪ−Ｄが、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、そしてＡ−Ｊ−Ｄ−Ｅが、一緒になって、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−を表わす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｘ、ｙおよびｚが、それぞれ、１であり、Ａ−Ｊ−Ｄ−Ｅが、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わし、Ｇが、ＣＨ２であり、そしてｗが、０、１または２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、保護または未保護ヒドロキシル、保護または未保護チオール、保護または未保護アミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、一置換または二置換アルキルアミノであるか、または任意の２個の隣接基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール部分またはヘテロアリール部分であり、
それにより、該アルキル部分の各々が、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり、そして該アリールおよびヘテロアリール部分の各々が、別個に、置換または非置換である、請求項１〜１２および１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素または低級アルコキシである、請求項１〜１２および１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素またはメトキシである、請求項１〜１２および１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、メトキシである、請求項１〜１２および１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４が、別個に、低級アルコキシである、請求項１〜１２および１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の各々が、メトキシである、請求項１〜１２および１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、Ｃ１〜６ＯＲ５ａ、Ｃ１〜６ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃまたは保護基であり、ここで、Ｒ５ｃが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜４および８〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５ａ、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＣＨ２アリールまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃまたは保護基であり、ここで、Ｒ５ｃが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜４および８〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ５ａ、ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、または置換または非置換−ＣＨ２Ｐｈであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃまたは保護基であり、ここで、Ｒ５ｃが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜４および８〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨまたはベンジルである、請求項１〜４および８〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜４および８〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ６が、低級アルキルまたはアリールである、請求項１〜４および８〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜４および８〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑが、エポキシカルボニル部分である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｑが、以下の構造を有する、請求項５６に記載の化合物：
【化３２】
2005525315.tif 000202
【請求項５８】
Ｑが、以下の構造を有する、請求項５７に記載の化合物：
【化３３】
2005525315.tif 000203
【請求項５９】
Ｑが、ホウ素含有部分である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｑが、−Ｂ（ＯＨ）２である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｑが、以下の構造を有する、請求項５９に記載の化合物：
【化３４】
2005525315.tif 000204
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である、
化合物。
【請求項６２】
Ｑが、以下の構造を有する、請求項６１に記載の化合物：
【化３５】
2005525315.tif 000205
【請求項６３】
請求項１〜１２および１８〜３５のいずれか１項に記載の化合物；および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含有し、さらに、必要に応じて、追加治療薬を含有する、医薬組成物。
【請求項６４】
前記化合物が、抗増殖効果および／または抗癌効果を発揮するのに有効な量で、存在している、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記化合物および前記追加治療薬が、抗増殖効果および／または抗癌効果を発揮するのに有効な量で、存在している、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記化合物が、抗炎症効果を発揮するのに有効な量で、存在している、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記化合物および前記追加治療薬が、抗炎症効果を発揮するのに有効な量で、存在している、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
癌を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１〜１２および１８〜３５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程：および
必要に応じて、さらに、追加治療薬を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６９】
前記方法が、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膀胱癌、子宮頚癌、皮膚癌、精巣癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌または食道癌、またはリンパ腫、白血病または多発性骨髄腫を処置するのに使用される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記癌が、固形腫瘍である、請求項６８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、２００２年１月８日に出願された米国特許出願第６０／３４６，７１１号、および２００２年４月１６日に出願された米国特許出願第６０／３７３，０１１号から優先権を主張しており、これらの出願の各々の全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
エポキソマイシン（Ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ）およびエポネマイシン（Ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）は、以下で描写するが、未確認のａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅ株Ｎｏ．Ｑ９９６−１７およびｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｈｉｏｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ  Ｎｏ．Ｐ２４７−２７１（それぞれ、Ｈａｎａｄａら、．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９９２，４５，１７４６−１７５２；Ｓｕｇａｗａｒａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９９０，４３，８−１８を参照）から単離された天然産物であり、これらは、抗癌活性を示し、また、エポキソマイシンの場合、抗炎症活性を示す。興味深いことに、これらの化合物の両方はまた、２０Ｓプロテアソームに非可逆的に共有結合することが明らかとなっている（Ｓｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２２８３−２２８８；Ｍｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９９，９６，１０４０３−１０４０８；Ｍｅｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，５９，２７９８−２８０１を参照）。
【０００３】
【化３６】
2005525315.tif 000002
これらの天然産物および他の化合物がプロテアソーム阻害剤として作用する性能は、ユビキチン−プロテアソーム経路により制御または影響された広範囲の細胞基質およびプロセスのために、非常に興味深い。例えば、サイクリン（細胞周期を通した規則的な進行に必要な細胞周期タンパク質）の振動は、ユビキチン−プロテアソーム経路により媒介される調節された分解に起因することが発見されており、この経路の阻害は、細胞周期の進行を妨害すると考えられている。さらに、転写因子ＮＦ−κＢは、種々の細胞プロセス（これには、免疫および炎症応答、アポトーシス、および細胞増殖が挙げられる）に関与している他の調節タンパク質であり、その作用様式は、ユビキチン−プロテアソーム経路により、制御される。さらに、ユビキチン−プロテアソーム経路は、レトロウイルスアセンブリに関与しており、それゆえ、抗−ＨＩＶ薬剤の開発に有用な標的であり得ることもまた示されている。ユビキチン−プロテアソーム経路およびプロテアソーム阻害剤の一般的な論述については、Ｍｙｕｎｇら、「Ｔｈｅ  Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００１，２１，２４５−２７３を参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらのエポキシケトン類であるエポキソマイシンおよびエポネマイシンがプロテアソームを阻害する性能の結果として、この種の化合物の治療可能性を開発することに関心が向けられている。微生物代謝物からスクリーニングされるプロテアソーム阻害に基づいて最近単離された他の直鎖ペプチドエポキシケトン類の例には、ＴＭＣ−８６Ａ、ＴＭＣ−８６Ｂ、ＴＣ  １０８４、ＴＭＣ−８９ＡおよびＴＭＣ−８９Ｂが挙げられる（Ｋｏｇｕｃｈｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，５３，６３−６５；Ｋｏｇｕｃｈｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ２０００，５３，９６７−９７２を参照）。さらに、ある種の合成エポキシケトン類が調製され研究されている（Ｅｌｏｆｓｓｏｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９９，６，８１１−８２２）。潜在的な治療薬として有用なプロテアソーム阻害剤としてエポキシケトン類を開発することに大きな関心が向けられているものの、この種の化合物の広範囲の類似物を調製してそれらの生体活性を研究する必要がある。明らかに、２〜３例を挙げると、癌、免疫障害または炎症障害、またはＨＩＶを治療する安全かつ有効な類似物を開発することが望まれている。さらに、ユビキチン−プロテアソーム経路を特異的に標的化する類似物を開発することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
上述のように、プロテアソームにより媒介される障害を治療するのに有用な新規治療薬を開発する必要がある。本発明は、本明細書中で一般におよびサブクラスで記述されているように、一般式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの医薬組成物を提供し、
【０００６】
【化３７】
2005525315.tif 000003
該化合物は、プロテアソームの阻害剤として有用であり、それゆえ、例えば、プロテアソーム活性が関与している種々の障害（これには、例えば、癌、免疫障害または炎症障害、またはＨＩＶが挙げられる）を治療するのに有用である。
【０００７】
（本発明の特定の好ましい実施形態の説明）
上述のように、天然産物であるエポキソマイシンおよびエポネマイシンの立証された抗腫瘍活性および抗炎症活性だけでなく、それらが２０Ｓプロテアソームを阻害する性能により、これらの化合物およびエポキシケトン類一般の合成および生物学的研究に関心が高まっている。この種の化合物の治療可能性をさらに開発する必要を認識して、本発明は、新規エポキソマイシンおよびエポネマイシン類似物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物は、癌および炎症障害の治療に使用できる。さらに一般的には、ある他の実施形態では、本発明の化合物は、プロテアソーム阻害剤として作用する。
【０００８】
１）本発明の化合物の一般的な説明
本発明の化合物には、以下でさらに定義するように、一般的（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体が挙げられる：
【０００９】
【化３８】
2005525315.tif 000004
ここで、Ａ、Ｊ、Ｃ、ＤまたはＧの各出現例は、別個に、存在しない、ＣＲＡ、ＣＲＡＲＢ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡまたはＮであり、ここで、ＲＡおよびＲＢの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
ＡとＪ、ＪとＤ、ＤとＥ、およびＤとＧは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結されている；
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ別個に、０、１、２、３、４、５または６であるが、ｘ、ｙおよびｚの合計は、０−６である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲ、−ＮＲＣＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＣまたは脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、あるいは
ＲＣおよびＲＤ、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；あるいは任意の２つの隣接基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である；そして
Ｑは、Ｏ−含有ヘテロ脂肪族またはヘテロ脂環族部分である。
【００１０】
ある実施形態では、本発明は、特に重要なある種の化合物を規定する。例えば、特に重要な化合物の１種には、前記化合物が式（ＩＡ）で示される立体化学を有する式（Ｉ）の化合物が挙げられる：
【００１１】
【化３９】
2005525315.tif 000005
特に重要な化合物の他の種類には、前記化合物が式（ＩＢ）で示される立体化学を有する式（Ｉ）の化合物が挙げられる：
【００１２】
【化４０】
2005525315.tif 000006
特に重要な化合物の他の種類には、前記化合物が式（ＩＣ）で示される立体化学を有する式（Ｉ）の化合物が挙げられる：
【００１３】
【化４１】
2005525315.tif 000007
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｉ）の前記化合物において、Ｑが、エポキシカルボニル部分であり、そして前記化合物が、式（ＩＩ）を有する化合物が挙げられる：
【００１４】
【化４２】
2005525315.tif 000008
ここで、ＲＱ１は、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００１５】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩ）の前記化合物が式（ＩＩＡ）で示される立体化学を有する化合物が挙げられる：
【００１６】
【化４３】
2005525315.tif 000009
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＢ）を有する化合物が挙げられる：
【００１７】
【化４４】
2005525315.tif 000010
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００１８】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩ）の前記化合物において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＣ）を有する化合物が挙げられる：
【００１９】
【化４５】
2005525315.tif 000011
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００２０】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＤ）を有する化合物が挙げられる：
【００２１】
【化４６】
2005525315.tif 000012
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【００２２】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩ）の前記化合物において、Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、そして前記化合物が、式（ＩＩＥ）を有する化合物が挙げられる：
【００２３】
【化４７】
2005525315.tif 000013
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＥ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＦ）を有する化合物が挙げられる：
【００２４】
【化４８】
2005525315.tif 000014
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００２５】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＥ）の前記化合物において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＧ）を有する化合物が挙げられる：
【００２６】
【化４９】
2005525315.tif 000015
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００２７】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＥ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＨ）を有する化合物が挙げられる：
【００２８】
【化５０】
2005525315.tif 000016
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【００２９】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｉ）の前記化合物において、Ｑが、ホウ素含有部分であり、そして前記化合物が、式（ＩＩＩ）を有する化合物が挙げられる：
【００３０】
【化５１】
2005525315.tif 000017
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する。
【００３１】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＩ）の前記化合物が式（ＩＩＩＡ）で示される立体化学を有する化合物が挙げられる：
【００３２】
【化５２】
2005525315.tif 000018
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＩ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＩＢ）を有する化合物が挙げられる：
【００３３】
【化５３】
2005525315.tif 000019
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００３４】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＩ）の前記化合物において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＩＣ）を有する化合物が挙げられる：
【００３５】
【化５４】
2005525315.tif 000020
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００３６】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＩ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＩＤ）を有する化合物が挙げられる：
【００３７】
【化５５】
2005525315.tif 000021
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【００３８】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＩ）の前記化合物において、特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩ）において、Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、そして前記化合物が、式（ＩＩＩＥ）を有する化合物が挙げられる：
【００３９】
【化５６】
2005525315.tif 000022
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＩＥ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＩＦ）を有する化合物が挙げられる：
【００４０】
【化５７】
2005525315.tif 000023
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００４１】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＩＥ）の前記化合物において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＩＧ）を有する化合物が挙げられる：
【００４２】
【化５８−１】
2005525315.tif 000024
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００４３】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＩＩＥ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＩＩＩＨ）を有する化合物が挙げられる：
【００４４】
【化５８−２】
2005525315.tif 000025
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【００４５】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｉ）の前記化合物において、Ａ、Ｊ、ＤおよびＥが、それぞれ、ＣＨ２であり、そして前記化合物が、式（ＩＶ）を有する化合物が挙げられる：
【００４６】
【化５９】
2005525315.tif 000026
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＶ）の前記化合物が式（ＩＶＡ）で示される立体化学を有する化合物が挙げられる：
【００４７】
【化６０】
2005525315.tif 000027
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＶ）の前記化合物が式（ＩＶＢ）で示される立体化学を有する化合物が挙げられる：
【００４８】
【化６１】
2005525315.tif 000028
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＶ）の前記化合物が式（ＩＶＣ）で示される立体化学を有する化合物が挙げられる：
【００４９】
【化６２−１】
2005525315.tif 000029
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＶ）の前記化合物において、Ｑが、エポキシカルボニル部分であり、そして前記化合物が、式（Ｖ）を有する化合物が挙げられる：
【００５０】
【化６２−２】
2005525315.tif 000030
ここで、ＲＱ１は、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００５１】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｖ）の前記化合物が式（ＶＡ）で示される立体化学を有する化合物が挙げられる：
【００５２】
【化６３】
2005525315.tif 000031
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｖ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＶＢ）を有する化合物が挙げられる：
【００５３】
【化６４】
2005525315.tif 000032
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００５４】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｖ）の前記化合物において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＶＣ）を有する化合物が挙げられる：
【００５５】
【化６５】
2005525315.tif 000033
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００５６】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｖ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＶＤ）を有する化合物が挙げられる：
【００５７】
【化６６】
2005525315.tif 000034
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【００５８】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｖ）の前記化合物において、Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、そして前記化合物が、式（ＶＥ）を有する化合物が挙げられる：
【００５９】
【化６７】
2005525315.tif 000035
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＥ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＶＦ）を有する化合物が挙げられる：
【００６０】
【化６８】
2005525315.tif 000036
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００６１】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＥ）の前記化合物において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＶＧ）を有する化合物が挙げられる：
【００６２】
【化６９】
2005525315.tif 000037
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００６３】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＥ）の前記化合物において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＶＨ）を有する化合物が挙げられる：
【００６４】
【化７０】
2005525315.tif 000038
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【００６５】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｖ）において、Ｑが、ホウ素含有部分であり、そして前記化合物が、式（ＶＩ）を有する化合物が挙げられる：
【００６６】
【化７１】
2005525315.tif 000039
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する。
【００６７】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩ）の前記化合物が式（ＶＩＡ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【００６８】
【化７２】
2005525315.tif 000040
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＢ）を有する化合物が挙げられる：
【００６９】
【化７３】
2005525315.tif 000041
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００７０】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＣ）を有する化合物が挙げられる：
【００７１】
【化７４】
2005525315.tif 000042
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００７２】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＤ）を有する化合物が挙げられる：
【００７３】
【化７５】
2005525315.tif 000043
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【００７４】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩ）において、Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、そして前記化合物が、式（ＶＩＥ）を有する化合物が挙げられる：
【００７５】
【化７６】
2005525315.tif 000044
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＦ）を有する化合物が挙げられる：
【００７６】
【化７７】
2005525315.tif 000045
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００７７】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＥ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＧ）を有する化合物が挙げられる：
【００７８】
【化７８】
2005525315.tif 000046
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００７９】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＨ）を有する化合物が挙げられる：
【００８０】
【化７９】
2005525315.tif 000047
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【００８１】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｉ）において、ｗ、ｘおよびｙが、それぞれ、０であり、そして前記化合物が、式（ＶＩＩ）を有する化合物が挙げられる：
【００８２】
【化８０】
2005525315.tif 000048
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩ）の前記化合物が式（ＶＩＩＡ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【００８３】
【化８１】
2005525315.tif 000049
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩ）の前記化合物が式（ＶＩＩＢ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【００８４】
【化８２】
2005525315.tif 000050
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩ）の前記化合物が式（ＶＩＩＣ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【００８５】
【化８３】
2005525315.tif 000051
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩ）において、Ｑが、エポキシカルボニル部分であり、そして前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物が挙げられる：
【００８６】
【化８４】
2005525315.tif 000052
ここで、ＲＱ１は、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００８７】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩＩ）の前記化合物が式（ＶＩＩＩＡ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【００８８】
【化８５】
2005525315.tif 000053
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＩＩＢ）を有する化合物が挙げられる：
【００８９】
【化８６】
2005525315.tif 000054
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００９０】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＩＩＣ）を有する化合物が挙げられる：
【００９１】
【化８７】
2005525315.tif 000055
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００９２】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＩＩＤ）を有する化合物が挙げられる：
【００９３】
【化８８】
2005525315.tif 000056
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【００９４】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、そして前記化合物が、式（ＶＩＩＩＥ）を有する化合物が挙げられる：
【００９５】
【化８９】
2005525315.tif 000057
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩＩＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＩＩＦ）を有する化合物が挙げられる：
【００９６】
【化９０】
2005525315.tif 000058
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【００９７】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩＩＥ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＩＩＧ）を有する化合物が挙げられる：
【００９８】
【化９１】
2005525315.tif 000059
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００９９】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩＩＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＶＩＩＩＨ）を有する化合物が挙げられる：
【０１００】
【化９２】
2005525315.tif 000060
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【０１０１】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＶＩＩ）において、Ｑが、ホウ素含有部分であり、そして前記化合物が、式（ＩＸ）を有する化合物が挙げられる：
【０１０２】
【化９３】
2005525315.tif 000061
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する。
【０１０３】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＸ）の前記化合物が式（ＩＸＡ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【０１０４】
【化９４】
2005525315.tif 000062
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＸ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＩＸＢ）を有する化合物が挙げられる：
【０１０５】
【化９５】
2005525315.tif 000063
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【０１０６】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＸ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＩＸＣ）を有する化合物が挙げられる：
【０１０７】
【化９６】
2005525315.tif 000064
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【０１０８】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＸ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＩＸＤ）を有する化合物が挙げられる：
【０１０９】
【化９７】
2005525315.tif 000065
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【０１１０】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＸ）において、Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、そして前記化合物が、式（ＩＸＥ）を有する化合物が挙げられる：
【０１１１】
【化９８】
2005525315.tif 000066
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＸＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＩＸＦ）を有する化合物が挙げられる：
【０１１２】
【化９９】
2005525315.tif 000067
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【０１１３】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＸＥ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＩＸＧ）を有する化合物が挙げられる：
【０１１４】
【化１００】
2005525315.tif 000068
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【０１１５】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＩＸＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＩＸＨ）を有する化合物が挙げられる：
【０１１６】
【化１０１】
2005525315.tif 000069
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【０１１７】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｉ）において、ｘ、ｙ、ｚおよびｗが、それぞれ、０であり、Ｄが、存在せず、そして前記化合物が、式（Ｘ）を有する化合物が挙げられる：
【０１１８】
【化１０２】
2005525315.tif 000070
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｘ）の前記化合物が式（ＸＡ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【０１１９】
【化１０３】
2005525315.tif 000071
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｘ）の前記化合物が式（ＸＢ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【０１２０】
【化１０４】
2005525315.tif 000072
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｘ）の前記化合物が式（ＸＣ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【０１２１】
【化１０５】
2005525315.tif 000073
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｘ）において、Ｑが、エポキシカルボニル部分であり、そして前記化合物が、式（ＸＩ）を有する化合物が挙げられる：
【０１２２】
【化１０６】
2005525315.tif 000074
ここで、ＲＱ１は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【０１２３】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩ）の前記化合物が式（ＸＩＡ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【０１２４】
【化１０７】
2005525315.tif 000075
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＢ）を有する化合物が挙げられる：
【０１２５】
【化１０８】
2005525315.tif 000076
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【０１２６】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＣ）を有する化合物が挙げられる：
【０１２７】
【化１０９】
2005525315.tif 000077
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【０１２８】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＤ）を有する化合物が挙げられる：
【０１２９】
【化１１０】
2005525315.tif 000078
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【０１３０】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩ）において、Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、そして前記化合物が、式（ＸＩＥ）を有する化合物が挙げられる：
【０１３１】
【化１１１】
2005525315.tif 000079
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＦ）を有する化合物が挙げられる：
【０１３２】
【化１１２】
2005525315.tif 000080
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【０１３３】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＥ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＧ）を有する化合物が挙げられる：
【０１３４】
【化１１３】
2005525315.tif 000081
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【０１３５】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＨ）を有する化合物が挙げられる：
【０１３６】
【化１１４】
2005525315.tif 000082
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【０１３７】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（Ｘ）において、Ｑが、ホウ素含有部分であり、そして前記化合物が、式（ＸＩＩ）を有する化合物が挙げられる：
【０１３８】
【化１１５】
2005525315.tif 000083
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する。
【０１３９】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＩ）の前記化合物が式（ＸＩＩＡ）で示される原子空間配置を有する化合物が挙げられる：
【０１４０】
【化１１６】
2005525315.tif 000084
（ＸＩＩＡ）
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＩ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＩＢ）を有する化合物が挙げられる：
【０１４１】
【化１１７】
2005525315.tif 000085
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【０１４２】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＩ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＩＣ）を有する化合物が挙げられる：
【０１４３】
【化１１８】
2005525315.tif 000086
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【０１４４】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＩ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＩＤ）を有する化合物が挙げられる：
【０１４５】
【化１１９】
2005525315.tif 000087
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【０１４６】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＩ）において、Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、そして前記化合物が、式（ＸＩＩＥ）を有する化合物が挙げられる：
【０１４７】
【化１２０】
2005525315.tif 000088
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＩＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＲ５ａであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＩＦ）を有する化合物が挙げられる：
【０１４８】
【化１２１】
2005525315.tif 000089
ここで、Ｒ５ａは、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、酸素保護基またはプロドラッグ部分である。
【０１４９】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＩＥ）において、Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＩＧ）を有する化合物が挙げられる：
【０１５０】
【化１２２】
2005525315.tif 000090
（ＸＩＩＧ）
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【０１５１】
特に重要な化合物の他の種類には、上記式（ＸＩＩＥ）において、Ｒ５が、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂであり、そして前記化合物が、式（ＸＩＩＨ）を有する化合物が挙げられる：
【０１５２】
【化１２３】
2005525315.tif 000091
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する。
【０１５３】
前述のクラスの多数の重要なサブクラスは、別々に言及するに値する；これらのサブクラスには、前述のクラスのサブクラスが挙げられ、ここで：
ｉ）Ｇは、ＣＨ２であり、そしてｗは、０、１または２である；
ｉｉ）ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ、１であり、そしてＡ、Ｊ、ＤおよびＥは、それぞれ、−ＣＨ２−である；
ｉｉｉ）ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ、１であり、そしてＡ−Ｊ−Ｄ−Ｅは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わす；
ｉｖ）ｘは、０であり、そしてＡは、存在せず、ｙおよびｚは、それぞれ、１であり、そしてＪ−Ｄ−Ｅは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わす；
ｖ）ｘは、０であり、Ａは、存在せず、ｚは、０であり、Ｅは、存在せず、そしてＪ−Ｄは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わす；
ｖｉ）ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ、１であり、そしてＡ−Ｊ−Ｄ−Ｅは、一緒になって、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−を表わす；
ｖｉｉ）ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ、１であり、Ａ−Ｊ−Ｄ−Ｅは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わし、Ｇは、ＣＨ２であり、そしてｗは、０、１または２である；
ｖｉｉｉ）ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ、０であり、そしてＤは、存在しない；
ｉｘ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、保護ヒドロキシルまたは未保護ヒドロキシル、保護チオールまたは未保護チオール、保護アミノまたは未保護アミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、一置換アルキルアミノまたは二置換アルキルアミノであるか、または任意の２個の隣接基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、
それにより、該アルキル部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり、そして該アリールおよびヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換である；
ｘ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素または低級アルコキシである；
ｘｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素またはメトキシである；
ｘｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、メトキシである；
ｘｉｉｉ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、低級アルコキシである；
ｘｉｖ）Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、メトキシである；
ｘｖ）Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、Ｃ１〜６ＯＲ５ａ、Ｃ１〜６ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃまたは保護基であり、ここで、Ｒ５ｃが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである；
ｘｖｉ）Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５ａ、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＣＨ２アリールまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃまたは保護基であり、ここで、Ｒ５ｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである；
ｘｖｉｉ）  Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５ａ、−ＣＨ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、または置換または非置換−ＣＨ２Ｐｈであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃまたは保護基であり、ここで、Ｒ５ｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである；
ｘｖｉｉｉ）Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨまたはベンジルである；
ｘｉｘ）Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールである；
ｘｘ）Ｒ６は、低級アルキルまたはアリールである；
ｘｘｉ）Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である；
ｘｘｉｉ）  Ｑは、エポキシカルボニル部分である；
ｘｘｉｉｉ）  Ｑは、以下の構造を有するエポキシカルボニル部分である：
【０１５４】
【化１２４】
2005525315.tif 000092
ここで、ＲＱ１は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、酸素保護基またはプロドラッグ部分である；
ｘｘｉｖ）  Ｑは、以下の構造を有するエポキシカルボニル部分である：
【０１５５】
【化１２６】
2005525315.tif 000093
ここで、ＲＱ１は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、酸素保護基またはプロドラッグ部分である；
ｘｘｖ）  Ｑは、以下の構造を有するエポキシカルボニル部分である：
【０１５６】
【化１２７】
2005525315.tif 000094
ｘｘｖｉ）  Ｑは、以下の構造を有するエポキシカルボニル部分である：
【０１５７】
【化１２８】
2005525315.tif 000095
ｘｘｖｉｉ）  Ｑは、ホウ素含有部分である；
ｘｘｖｉｉｉ）  Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２である；
ｘｘｉｘ）  Ｑは、以下の構造を有するホウ素含有部分である：
【０１５８】
【化１２９】
2005525315.tif 000096
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である；そして
ｘｘｘｉ）  Ｑは、以下の構造を有するホウ素含有部分である：
【０１５９】
【化１３０】
2005525315.tif 000097
読者が理解するように、特定の目的の化合物には、とりわけ、前述のサブクラスの１種またはそれ以上の属性を共有するものが挙げられる。これらのサブクラスの一部は、以下の種類の化合物により、例示される：
（Ｉ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０１６０】
【化１３１】
2005525315.tif 000098
ここで、ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである。
【０１６１】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素以外の置換基である。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１個は、水素であり、そして他の基の各々は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１６３】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の２個は、水素であり、そして他の２個は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１６４】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の３個は、水素であり、そして残りの基は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１６５】
特定の他の実施形態では、ｗは、０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４の１個またはそれ以上は、ＯＲＣであり、ここで、ＲＣは、低級アルキルである。
【０１６６】
（ＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０１６７】
【化１３２】
2005525315.tif 000099
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである。
【０１６８】
特定の実施形態では、ＡＲは、置換フェニルまたは非置換フェニルである。
【０１６９】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素以外の置換基である。
【０１７０】
特定の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１個は、水素であり、そして他の基の各々は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１７１】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の２個は、水素であり、そして他の２個は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１７２】
なお他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の３個は、水素であり、そして残りの基は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１７３】
特定の他の実施形態では、ｗは、０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４の１個またはそれ以上は、ＯＲＣであり、ここで、ＲＣは、低級アルキルである。
【０１７４】
（ＩＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０１７５】
【化１３３】
2005525315.tif 000100
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、あるいはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである。
【０１７６】
特定の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｃは、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１７７】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素以外の置換基である。
【０１７８】
特定の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１個は、水素であり、そして他の基の各々は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１７９】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の２個は、水素であり、そして他の２個は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１８０】
なお他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の３個は、水素であり、そして残りの基は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１８１】
特定の他の実施形態では、ｗは、０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４の１個またはそれ以上は、ＯＲＣであり、ここで、ＲＣは、低級アルキルである。
【０１８２】
（ＩＶ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０１８３】
【化１３４】
2005525315.tif 000101
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである。
【０１８４】
特定の実施形態では、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、低級アルキルであるか、または一緒になって、５員〜６員の脂環族部分を形成する。
【０１８５】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素以外の置換基である。
【０１８６】
特定の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１個は、水素であり、そして他の基の各々は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１８７】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の２個は、水素であり、そして他の２個は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１８８】
なお他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の３個は、水素であり、そして残りの基は、水素以外の置換基で置換されている。
【０１８９】
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０１９０】
【化１３５】
2005525315.tif 000102
なお他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０１９１】
【化１３６】
2005525315.tif 000103
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である。
【０１９２】
特定の他の実施形態では、ＲＱ３は、メチルであり、そしてｐは、４である。
【０１９３】
特定の他の実施形態では、ｗは、０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４の１個またはそれ以上は、ＯＲＣであり、ここで、ＲＣは、低級アルキルである。
【０１９４】
（Ｖ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０１９５】
【化１３７】
2005525315.tif 000104
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである。
【０１９６】
特定の実施形態では、ＡＲは、置換フェニルまたは非置換フェニルである。
【０１９７】
特定の実施形態では、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、低級アルキルであるか、または一緒になって、５員〜６員の脂環族部分を形成する。
【０１９８】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素以外の置換基である。
【０１９９】
特定の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１個は、水素であり、そして他の基の各々は、水素以外の置換基で置換されている。
【０２００】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の２個は、水素であり、そして他の２個は、水素以外の置換基で置換されている。
【０２０１】
なお他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の３個は、水素であり、そして残りの基は、水素以外の置換基で置換されている。
【０２０２】
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２０３】
【化１３８】
2005525315.tif 000105
なお他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２０４】
【化１３９】
2005525315.tif 000106
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である。
【０２０５】
特定の他の実施形態では、ＲＱ３は、メチルであり、そしてｐは、４である。
【０２０６】
特定の他の実施形態では、ｗは、０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４の１個またはそれ以上は、ＯＲＣであり、ここで、ＲＣは、低級アルキルである。
【０２０７】
特定の他の実施形態では、ｗは、０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４の１個またはそれ以上は、ＯＲＣであり、ここで、ＲＣは、低級アルキルである。
【０２０８】
（ＶＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２０９】
【化１４０】
2005525315.tif 000107
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、あるいはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、あるいはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各出現例は、別個に、水素または低級アルキルである。
【０２１０】
特定の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｃは、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２１１】
特定の実施形態では、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、低級アルキルであるか、または一緒になって、５員〜６員の脂環族部分を形成する。
【０２１２】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素以外の置換基である。
【０２１３】
特定の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１個は、水素であり、そして他の基の各々は、水素以外の置換基で置換されている。
【０２１４】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の２個は、水素であり、そして他の２個は、水素以外の置換基で置換されている。
【０２１５】
なお他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の３個は、水素であり、そして残りの基は、水素以外の置換基で置換されている。
【０２１６】
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２１７】
【化１４１】
2005525315.tif 000108
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２１８】
【化１４２】
2005525315.tif 000109
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である。
【０２１９】
特定の他の実施形態では、ＲＱ３は、メチルであり、そしてｐは、４である。
【０２２０】
特定の他の実施形態では、ｗは、０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４の１個またはそれ以上は、ＯＲＣであり、ここで、ＲＣは、低級アルキルである。
【０２２１】
（ＶＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２２２】
【化１４３】
2005525315.tif 000110
ここで、ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２２３】
特定の実施形態では、ｗは、０または１である。
【０２２４】
特定の他の実施形態では、ｑは、１である。さらに他の実施形態では、ｑは、２である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。
【０２２５】
なお他の実施形態では、ＲＣの各出現例は、メチルである。
【０２２６】
（ＶＩＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２２７】
【化１４４】
2005525315.tif 000111
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２２８】
特定の実施形態では、ＡＲは、置換フェニルまたは非置換フェニルである。
【０２２９】
特定の実施形態では、ｗは、０または１である。
【０２３０】
他の実施形態では、ｑは、１である。さらに他の実施形態では、ｑは、２である。なお他の実施形態では、ｑは、３である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。
【０２３１】
なお他の実施形態では、ＲＣの各出現例は、メチルである。
【０２３２】
ＩＸ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【０２３３】
【化１４５】
2005525315.tif 000112
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、あるいはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２３４】
特定の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｃは、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２３５】
特定の実施形態では、ｗは、０または１である。
【０２３６】
特定の他の実施形態では、ｑは、１である。さらに他の実施形態では、ｑは、２である。なお他の実施形態では、ｑは、３である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。
【０２３７】
なお他の実施形態では、ＲＣの各出現例は、メチルである。
【０２３８】
（Ｘ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２３９】
【化１４６】
2005525315.tif 000113
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２４０】
特定の実施形態では、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、低級アルキルであるか、または一緒になって、５員〜６員の脂環族部分を形成する。
【０２４１】
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２４２】
【化１４７】
2005525315.tif 000114
なお他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２４３】
【化１４８】
2005525315.tif 000115
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である。
【０２４４】
特定の実施形態では、ＲＱ３は、メチルであり、そしてｐは、４である。
【０２４５】
特定の実施形態では、ｗは、０または１である。
【０２４６】
特定の他の実施形態では、ｑは、１である。さらに他の実施形態では、ｑは、２である。なお他の実施形態では、ｑは、３である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。
【０２４７】
さらに他の実施形態では、ＲＣの各出現例は、メチルである。
【０２４８】
（ＸＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２４９】
【化１４９】
2005525315.tif 000116
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、またはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２５０】
特定の実施形態では、ＡＲは、置換フェニルまたは非置換フェニルである。
【０２５１】
特定の実施形態では、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、低級アルキルであるか、または一緒になって、５員〜６員の脂環族部分を形成する。
【０２５２】
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２５３】
【化１５０】
2005525315.tif 000117
なお他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２５４】
【化１５１】
2005525315.tif 000118
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である。
【０２５５】
特定の実施形態では、ＲＱ３は、メチルであり、そしてｐは、４である。
【０２５６】
特定の実施形態では、ｗは、０または１である。
【０２５７】
特定の他の実施形態では、ｑは、１である。さらに他の実施形態では、ｑは、２である。なお他の実施形態では、ｑは、３である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。
【０２５８】
なお他の実施形態では、ＲＣの各出現例は、メチルである。
【０２５９】
（ＸＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２６０】
【化１５２】
2005525315.tif 000119
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、あるいはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、あるいはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２であり、ＲＣの各出現例は、別個に、低級アルキルであり、そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２６１】
特定の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｃは、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２６２】
ある実施形態では、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、低級アルキルであるか、または一緒になって、５員〜６員の脂環族部分を形成する。
【０２６３】
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２６４】
【化１５３】
2005525315.tif 000120
なお他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２６５】
【化１５４】
2005525315.tif 000121
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である。
【０２６６】
特定の実施形態では、ＲＱ３は、メチルであり、そしてｐは、４である。
【０２６７】
特定の実施形態では、ｗは、０または１である。
【０２６８】
特定の実施形態では、ｑは、１である。さらに他の実施形態では、ｑは、２である。なお他の実施形態では、ｑは、３である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。なお他の実施形態では、ＲＣの各出現例は、メチルである。
【０２６９】
（ＸＩＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２７０】
【化１５５】
2005525315.tif 000122
ここで、ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２７１】
特定の実施形態では、ｑは、１である。特定の他の実施形態では、ｑは、２である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。なお他の実施形態では、ｑは、４である。
【０２７２】
（ＸＩＶ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２７３】
【化１５６】
2005525315.tif 000123
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２７４】
特定の実施形態では、ＡＲは、置換または非置換フェニルである。
【０２７５】
特定の実施形態では、ｑは、１である。他の実施形態では、ｑは、２である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。さらに他の実施形態では、ｑは、４である。
【０２７６】
（ＸＶ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２７７】
【化１５７】
2005525315.tif 000124
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、あるいはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２７８】
特定の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｃは、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２７９】
特定の実施形態では、ｑは、１である。特定の他の実施形態では、ｑは、２である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。なお他の実施形態では、ｑは、４である。
【０２８０】
（ＸＶＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２８１】
【化１５８】
2005525315.tif 000125
ここで、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、あるいはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２８２】
特定の実施形態では、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、低級アルキルであるか、または一緒になって、５員〜６員の脂環族部分を形成する。
【０２８３】
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２８４】
【化１５９】
2005525315.tif 000126
なお他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２８５】
【化１６０】
2005525315.tif 000127
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である。
【０２８６】
特定の実施形態では、ＲＱ３は、メチルであり、そしてｐは、４である。
【０２８７】
特定の実施形態では、ｑは、１である。特定の他の実施形態では、ｑは、２である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。なお他の実施形態では、ｑは、４である。
【０２８８】
（ＸＩＶ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体））：
【０２８９】
【化１６１】
2005525315.tif 000128
ここで、ＡＲは、アリールまたはヘテロアリール部分である；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、あるいはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２９０】
ある実施形態では、ＡＲは、置換または非置換フェニルである。
【０２９１】
ある実施形態では、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、低級アルキルであるか、または一緒になって、５員〜６員の脂環族部分を形成する。
【０２９２】
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２９３】
【化１６２】
2005525315.tif 000129
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０２９４】
【化１６３】
2005525315.tif 000130
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である。
【０２９５】
ある実施形態では、ＲＱ３は、メチルであり、そしてｐは、４である。
【０２９６】
ある実施形態では、ｑは、１である。他の実施形態では、ｑは、２である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。さらに他の実施形態では、ｑは、４である。
【０２９７】
ＸＶ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【０２９８】
【化１６４】
2005525315.tif 000131
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、窒素保護基、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールもしくはヘテロアリール部分、またはプロドラッグであるか、あるいはＲ５ａおよびＲ５ｂは、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する；ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールもしくはヘテロアリール部分、または酸素保護基であるか、あるいはＲＱ１およびＲＱ２は、一緒になって、ヘテロ脂環族部分を形成する；ｗは、０、１または２である；そしてｑは、０、１、２、３または４である。
【０２９９】
ある実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ別個に、水素、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＮＯ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｃは、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０３００】
ある実施形態では、ＲＱ１およびＲＱ２は、それぞれ別個に、水素、低級アルキルであるか、または一緒になって、５員〜６員の脂環族部分を形成する。
【０３０１】
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０３０２】
【化１６５】
2005525315.tif 000132
さらに他の実施形態では、前記化合物は、以下の構造を有する：
【０３０３】
【化１６６】
2005525315.tif 000133
ここで、ＲＱ３は、低級アルキルであり、そしてｐは、０〜４の整数である。
【０３０４】
ある実施形態では、ＲＱ３は、メチルであり、そしてｐは、４である。
【０３０５】
ある実施形態では、ｑは、１である。他の実施形態では、ｑは、２である。さらに他の実施形態では、ｑは、３である。さらに他の実施形態では、ｑは、４である。
【０３０６】
また、上記サブグループＩ〜ＸＶの各々について、種々の他のサブクラスは、特に重要であり、これらには、上記クラスｉ）〜ｘｘｘｉ）ならびに上記および本明細書中の実施例の化合物のクラス、サブクラスおよび種が挙げられるが、これらに限定されないことが分かる。
【０３０７】
前述の化合物の一部は、１つ以上の非対称中心を含むことができ、それゆえ、種々の異性体形状（例えば、立体異性体および／またはジアステレオマー）で存在できる。それゆえ、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形状であり得、または立体異性体の混合物の形状であり得る。ある実施形態では、本発明の化合物は、鏡像的に純粋な化合物である。他の実施形態では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【０３０８】
さらに、ある種の化合物は、本明細書で記述されているように、１個またはそれ以上の二重結合を有し得、これは、特に明記しない限り、そのＺ異性体またはＥ異性体のいずれかとして、存在できる。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物（例えば、立体異性体のラセミ混合物）として、これらの化合物を包含する。前述の化合物それ自体に加えて、本発明はまた、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体および組成物（これらは、１種またはそれ以上の本発明の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を含有する）を包含する。
【０３０９】
本発明の化合物は、異なる条件下にて式（Ｉ）の化合物を結晶化することにより調製され得、そして本発明の一部をなす一般式（Ｉ）の化合物の多形物の１種または組合せとして、存在し得る。例えば、異なる多形物が同定され得、そして／または再結晶化のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用して、異なる温度で結晶化を実行することにより、または結晶化中の種々の冷却様式（これは、非常に速い冷却から非常に遅い冷却までにわたる）を使用することにより、調製され得る。多形物はまた、この化合物を加熱または融解することに続いて徐々にまたは素早く冷却することにより、得ることができる。多形物の存在は、固形プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉体Ｘ線回折測定および／または他の技術により、決定され得る。それゆえ、本発明は、本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性形状、それらの立体異性体、それらの多形物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの薬学的に受容可能な溶媒和物およびそれらを含有する薬学的に受容可能な組成物を包含する。
【０３１０】
２）化合物および定義
上述のように、本発明は、一定範囲の生体特性を備えた新規化合物を提供する。本発明の化合物は、癌および／または炎症障害、および／またはプロテアソームの特定の調節サブユニットの活性化により引き起こされる障害の治療に関連した生体活性を有する。
【０３１１】
本発明の化合物には、上で具体的に示し本明細書中で記述したものが挙げられ、一部には、本明細書中の他の箇所で開示された種々の分類、亜属および種により、例示される。
【０３１２】
さらに、本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物を使用して被験体を治療する方法、それらの医薬組成物、またはこれらのいずれかと１種またはそれ以上の追加治療薬との組合せを提供する。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な誘導体」との語句は、このような化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはこのようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体（これは、患者に投与すると、（直接または間接に）、本明細書中に記述した化合物、またはそれらの代謝物のまたは残留物を提供できる）を示す。薬学的に受容可能な誘導体は、それゆえ、特に、プロドラッグを包含する。プロドラッグとは、通常、薬理学活性を著しく低くした化合物の誘導体であって、これは、インビボで除去されやすい追加部分を含有し、その薬理学的に活性な種として、親分子を生じる。プロドラックの一例には、インビボで開裂されて対象化合物を生じるエステルがある。種々の化合物のプロドラッグ、およびそれらの親化合物を誘導体化してプロドラックを作成する物質および方法は公知であり、本発明に適応され得る。ある種の代表的な医薬組成物および薬学的に受容可能な誘導体は、以下でさらに詳細に論述される。
【０３１３】
非常に多くの適当なプロドラッグ部分、およびそれらの選択、合成および使用に関連した情報は、当該技術分野で周知である。重要なプロドラッグ部分の例には、特に、第一級または第二級アミン含有官能基に結合できるプロドラッグ部分が挙げられる。このようなプロドラッグ部分の例には、以下が挙げられる：
【０３１４】
【化１６７】
2005525315.tif 000134
重要なプロドラッグ部分の他の例には、ヒドロキシル含有官能基に結合できるプロドラッグ部分が挙げられる。このようなプロドラッグ部分は、当該技術分野に周知であり、関連技術の当業者により、容易に同定される。本発明は、本明細書中で記述された化合物の任意のプロドラッグ形態を包含する。
【０３１５】
本発明のある種の化合物および特定の官能基の定義もまた、以下で詳細に記述する。本発明の目的のために、それらの化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書中で記述したように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理だけでなく、特定の官能部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、これらの合成方法は、本明細書中で記述したように、種々の保護基を利用することが当業者に理解される。本明細書中で使用する「保護基」との用語は、特定の官能基部分（例えば、Ｏ、ＳまたはＮ）が一時的に遮断されて多官能性化合物の他の反応部位で反応が特異的に実行できることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、保護基質を生じ、これは、計画された反応で安定である；この保護基は、容易に入手でき好ましくは非毒性の試薬（これらは、他の官能基を攻撃しない）により、良好な収率で、選択的に除去されなければならない；この保護基は、（さらに好ましくは、新しい立体中心を生じることなく）、容易に分離可能な誘導体を形成する；そしてこの保護基は、さらに別の反応部位を回避するために、追加官能性ができるだけ少ない。本明細書中で詳述するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用され得る。例えば、ある実施形態では、本明細書中で詳述するように、ある種の代表的な酸素保護基が使用される。これらの酸素保護基には、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル）、カーボネート、環状アセタールおよびケタールが挙げられるが、これらに限定されない。他の特定の代表的な実施形態では、窒素保護基が使用される。これらの窒素保護基には、少しだけ名前を挙げると、カルバミン酸エステル（カルバミン酸メチル、エチルおよび置換エチルを含めて（例えば、Ｔｒｏｃ））アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体および、およびエナミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。他の特定の代表的な��護基は、本明細書中で詳述されているが、しかしながら、本発明は、これらの保護基に限定されるとは解釈されないことが分かる；むしろ、種々の等価な追加保護基は、上記基準を使用して容易に同定でき、そして本発明で利用できる。さらに、種々の保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９で記述されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０３１６】
これらの化合物は、本明細書中で記述されているように、任意数の置換基または官能部分で置換され得ることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）および本発明の式に含まれる置換基とは、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。任意の所定の構造にある１つより多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本明細書中で使用する「置換された」との用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を包含すると見なされる。広い局面では、これらの許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中で記述した有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有し得る。さらに、本発明は、いずれの様式でも、有機化合物の許容できる置換基に限定されるとは解釈されない。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、炎症障害、癌、および上で一般的に記述した他の障害の治療で有用な安定な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、好ましくは、製造可能な十分な安定性を有し、検出する十分な時間（好ましくは、本明細書中で詳述する目的に有用な十分な時間）にわたってその化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【０３１７】
本明細書中で使用する「脂肪族」との用語は、飽和および不飽和の両方の直鎖（すなわち、非分枝）または分枝脂肪族炭化水素を意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で置換されている。当業者に理解されるように、「脂肪族」とは、本明細書中にて、アルキル、アルケニル、アルキニル部分を含むと解釈されるが、これらに限定されない。それゆえ、本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、直鎖および分枝アルキル基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」などのような他の一般用語には、類似の規定が適用される。さらに、本明細書中で使用する「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基および非置換基の両方を包含する。ある種の実施形態では、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すように使用される。
【０３１８】
ある実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。それゆえ、例証的な脂肪族基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分など（これらは、再度、１個またはそれいい上の置換基を有し得る）が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１９】
本明細書中で使用する「脂環族」との用語は、脂肪族化合物および環式化合物の特性を組み合わせた化合物を意味し、これには、環式または多環式脂肪族炭化水素および架橋シクロアルキル化合物（これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で置換されている）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者に分かるように、「脂環族」とは、本明細書中にて、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分（これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で置換されている）を含むことを意図しているが、これらに限定されない。それゆえ、例証的な脂環族基には、例えば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル−ｎ、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル部分など（これらは、再度、１個またはそれ以上の置換基を有し得る）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２０】
本明細書中で使用する「アルコキシ」（または「アルキルオキシ」）、または「チオアルキル」との用語は、先に定義したように、酸素原子またはイオウ原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。ある実施形態では、このアルキル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、このアルキル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。チオアルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２１】
「アルキルアミノ」との用語は、−ＮＨＲ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義したアルキルである。「ジアルキルアミノ」との用語は、−ＮＨ（Ｒ’）２の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義したアルキルである。「アミノアルキル」との用語は、ＮＨ２Ｒ’−の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義したアルキルである。ある実施形態では、このアルキル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、このアルキル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２２】
本発明の化合物の上記脂肪族（および他の）部分の置換基の一部の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；脂環族；ヘテロ脂肪族；ヘテロ脂環族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施形態により、例示される。
【０３２３】
一般に、本明細書中で使用する「アリール」および「ヘテロアリール」との用語は、好ましくは、３個〜１４個の炭素原子を有する安定で単環式または多環式の複素環および多価複素環不飽和部分を意味し、それらの各々は、置換または非置換であり得る。本明細書中で定義したアリールおよびヘテロアリール部分は、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族のアルキルまたはヘテロアルキル部分を介して結合され得、それゆえ、また、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリールおよび−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分が挙げられることも分かる。それゆえ、本明細書中で使用する「アリールまたはヘテロアリール」および「アリール、ヘテロアリール、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリールおよび−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール」との語句は、交換可能である。置換基には、先に述べた置換基（すなわち、脂肪族部分または本明細書中で開示した他の部分について列挙した置換基）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されず、その結果、安定な化合物が形成される。本発明のある実施形態では、「アリール」との用語は、１個または２個の芳香環を有する単環式または二環式の炭素環式の環系を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある実施形態では、本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを意味し、その１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される；０個、１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから別個に選択された追加ヘテロ原子である；そして残りの環原子は、炭素であり、このラジカルは、例えば、以下の環原子のいずれかを介して、その分子の残りの部分に結合される：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど。
【０３２４】
アリール基およびヘテロアリール基（二環式アリール基を含めて）は、置換または非置換であり得ることが分かり、ここで、置換には、その上の水素原子の１個またはそれ以上をそれぞれ以下の部分のいずれか１個またはそれ以上で置き換えることが挙げられ、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；脂環族；ヘテロ脂肪族；ヘテロ脂環族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施形態により、例示される。
【０３２５】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、具体的には、３個〜７個の炭素原子、好ましくは、３個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。適当なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族または複素環部分の場合と同様に、必要に応じて、置換基で置換され得、これらの置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；脂環族；ヘテロ脂肪族；ヘテロ脂環族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施形態により、例示される。
【０３２６】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、主鎖における１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されたる脂肪族部分を意味する。従って、ヘテロ脂肪族基とは、例えば、炭素原子に代えて、１個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子、窒素原子、リン原子またはケイ素原子を含有する脂肪族鎖をいう。ヘテロ脂肪族部分は、分枝または直鎖非分枝であり得る。ある実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の水素原子の１個またはそれ以上を１個またはそれ以上の部分で別個に置き換えることにより置換され、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；脂環族；ヘテロ脂肪族；ヘテロ脂環族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施形態により、例示される。
【０３２７】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂環族」との用語は、ヘテロ脂肪族化合物および環式化合物の特性を組み合わせた化合物を意味し、これには、飽和または不飽和の単環式または多環式複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリルなど；これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で置換されている）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２８】
本明細書中で使用する「ハロ」および「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【０３２９】
「ハロアルキル」との用語は、そこに１個、２個または３個のハロゲン原子が結合した上で定義したアルキル基を意味し、これは、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基で例示される。
【０３３０】
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」との用語は、非芳香族の５員環、６員環または７員環または多環式基を意味し、これらには、酸素、イオウおよび窒素から別個に選択された１個と３個の間のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二環式または三環式基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、（ｉ）各５員環は、０個〜１個の二重結合を有し、そして各６員環は、０個〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）この窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、（ｉｉｉ）この窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得、そして（ｉｖ）上記複素環のいずれかは、ベンゼン環に縮合され得る。代表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、「置換ヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が使用され、これは、本明細書中で使用するように、その上の水素原子の１個またはそれ以上を以下（これらに限定されない）で独立して置き換えて置換した、上で定義したヘテロシクロアルキル基または複素環基を意味する：脂肪族；脂環族；ヘテロ脂肪族；ヘテロ脂環族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施形態により、例示される。
【０３３１】
３）研究用途、処方および投与
本発明によれば、本発明の化合物は、所定の生体活性を有する化合物を同定する当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで、アッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、高スループットまたは低スループットのフォーマットなどであり得る。ある代表的な実施形態では、本発明の化合物は、プロテアソーム阻害活性、抗増殖／抗癌活性および／または抗炎症効果を有する化合物を同定するアッセイで、試験される。
【０３３２】
それゆえ、１局面では、特に重要な本発明の化合物には、以下を示すものが挙げられる：
一般に、プロテアソーム阻害剤としての活性を示す；
インビトロまたは科学的に受容可能なモデルを使用する動物研究で維持された適当な細胞株に対して、抗増殖および／または抗癌効果を示す；
科学的に受容可能なモデルを使用するインビトロ研究または動物研究で維持された適当な細胞株に対する抗炎症効果を示す；
ヒトの癌異種移植に対してインビトロ有効性を示す；そして
好ましい治療プロフィール（例えば、安全性、有効性および安定性）を示す。
【０３３３】
本明細書中の例示で詳述するように、代表的な化合物が成長阻害を引き起こす性能を決定するアッセイにおいて、これらの化合物のある種のものは、１μＭより低いＩＣ５０値（接着性ＨＴ−２９、ＯＶＣＡＲ−３またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対する成長阻害）を示す。他の実施形態では、化合物は、１００μＭより低いＩＣ５０値（接着性ＨＴ−２９、ＯＶＣＡＲ−３またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対する成長阻害）を示す。さらに他の実施形態では、化合物は、１０ｎＭより低いＩＣ５０値（接着性ＨＴ−２９、ＯＶＣＡＲ−３またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対する成長阻害）を示す。また、本明細書中の例示で記述されているように、本発明の化合物はまた、プロテアソーム阻害剤として、有用である。ある実施形態では、化合物は、１μＭより低いＩＣ５０値（ヒト白血球溶解物、ＨＴ−２９結腸癌腫および２０Ｓプロテアソーム）を示す。他の実施形態では、化合物は、１００μＭより低いＩＣ５０値（ヒト白血球溶解物、ＨＴ−２９結腸癌腫および２０Ｓプロテアソーム）を示す。さらに他の実施形態では、化合物は、１０ｎＭより低いＩＣ５０値（ヒト白血球溶解物、ＨＴ−２９結腸癌腫および２０Ｓプロテアソーム）を示す。
【０３３４】
さらに他の実施形態では、上で一般的に記述された化合物（ここで、Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅは、一緒になって、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表わし、ｗは、０であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、ＯＲＣ、ハロゲンまたはＮＲＣＲＤであり、ここで、ＲＣおよびＲＤの各発現例は、別個に、水素または低級アルキルであるか、またはＲＣおよびＲＤは、一緒になって、またはＲＣまたはＲＤの２個の発現例は、一緒になって、環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族部分である）について、０．５０〜５．０ｎＭの範囲のＩＣ５０（２０Ｓ阻害）が認められ、また、１．０〜１１．０ｎＭの範囲のＩＣ５０（成長阻害）が認められる。
【０３３５】
上述のように、本明細書中で記述した化合物のある種のものは、一般に、プロテアソーム阻害剤としての活性を示す。さらに具体的には、本発明の化合物は、抗炎症および／または抗腫瘍活性を示し、それゆえ、本発明は、さらに、炎症障害または増殖障害（例えば、癌）を治療する方法を提供する。他の実施形態では、本発明の化合物は、癌を治療するのに有用であり、この場合、この癌は、固形腫瘍である。
【０３３６】
この方法は、それが必要な被験体（これには、ヒトまたは動物が挙げられるが、これらに限定されない）に、この化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を投与することを包含する。ある実施形態では、本発明の化合物は、癌（これには、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、リンパ腫、膀胱癌、子宮頚癌、子宮癌、黒色腫および／または皮膚癌、腎臓癌、精巣癌、卵巣癌、胃癌、白血病、脳癌、多発性骨髄腫、肝臓癌、膵癌または食道性癌が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に有用である。他の実施形態では、本発明の化合物は、炎症障害、および／またはプロテアソームの特定の調節サブユニットの活性化により引き起こされる障害（例えば、少数挙げると、ＮＦκＢ経路の活性化により引き起こされる疾患、またはタンパク質の間違った折り畳みが関与している特定の遺伝子疾患）の治療に有用である。これらの障害には、炎症、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、エリテマトーデス、多発性硬化症）、呼吸困難症候群、神経病（例えば、アルツハイマー病）、虚血、悪液質、嚢胞性線維症、新生物およびＨＩＶ感染が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３７】
（医薬組成物）
上述のように、本発明は、癌および／または炎症障害の治療に有用な生体特性を有する新規化合物、ある実施形態では、さらに一般的には、プロテアソーム阻害剤として有用な新規化合物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物は、癌（これには、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、リンパ腫、膀胱癌、子宮頚癌、子宮癌、黒色腫および／または皮膚癌、腎臓癌、精巣癌、卵巣癌、胃癌、白血病、脳癌、多発性骨髄腫、肝臓癌、膵癌または食道性癌が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に有用である。他の実施形態では、本発明の化合物は、炎症障害、および／またはプロテアソームの調節サブユニットの活性化により引き起こされる障害の治療に有用である。これらの障害には、炎症、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、エリテマトーデス、多発性硬化症）、呼吸困難症候群、神経病（例えば、アルツハイマー病）、虚血、悪液質、嚢胞性線維症、新生物およびＨＩＶ感染が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３８】
従って、本発明の他の局面では、医薬組成物が提供され、これは、本明細書中で記述した化合物のいずれか１種（またはそれらのプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩または他の薬学的に受容可能な誘導体）と、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体とを含有する。ある実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、１種またはそれ以上の追加治療薬を含有する。あるいは、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の他の治療薬の投与と組み合わせて、それが必要な患者に投与され得る。例えば、本発明の化合物と共に投与されるか医薬組成物に含有される追加治療薬は、本明細書中で詳述されているように、抗炎症剤（例えば、慢性関節リウマチまたは乾癬の治療用の薬剤）または癌の処置のために認可されている細胞毒性剤または抗癌剤であり得るか、または食品医薬局の認可を受けている多数の薬剤（これは、最終的に、癌または炎症障害の治療について、認可を得る）のいずれか１種であり得る。また、本発明の化合物のある種のものは、治療に自由な形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、もしくはプロドラッグ、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、必要な患者に投与すると、直接または間接に、本明細書中で他に記述した化合物またはそれらの代謝物または残留物を提供できる。
【０３３９】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。アミン、カルボン酸および他の種類の化合物の薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、以下で一般的に記述するように、遊離塩基または遊離酸官能基を適当な試薬と反応させることにより、別々に調製できる。例えば、遊離塩基官能基は、適当な酸と反応できる。さらに、本発明の化合物が酸部分を運ぶ場合、それらの適当な薬学的に受容可能な塩は、金属塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩））を誘発し得る。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。
【０３４０】
さらに、本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なエステル」との用語とは、インビボで加水分解するエステルを意味し、これらには、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸）から誘導されたものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０３４１】
さらに、本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴って、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０３４２】
上記のように、本発明の医薬組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体を含有し、これは、本明細書中で使用する場合、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、例えば、何らかの望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、医薬組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であると見なされる。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび座剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、フロピレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質なし水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性相溶性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）および着色剤、解離剤、被覆剤、甘味料、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
【０３４３】
（本発明の化合物の用途および処方）
本明細書中でさらに詳細に記述するように、一般に、本発明は、癌および炎症障害の治療に有用な化合物を提供する。いずれの特定の理論ににも束縛されることを望まないが、さらに一般的には、本発明の化合物はまた、プロテアソーム阻害剤として作用することが明らかであり、それゆえ、さらに一般的には、そのプロテアソームで制御される過程（例えば、少数挙げると、細胞周期、ＮＦκＢの活性化）により影響される種々の障害に有用であり得る。
【０３４４】
上述のように、本発明の化合物は、抗増殖活性および抗癌活性を示す。そういうものとして、本発明の化合物は、癌の治療、ある実施形態では、固形腫瘍の治療に特に有用である。さらに、本発明の化合物は、プロテアソーム阻害剤として有用であり、それゆえ、本明細書中で述べるように、このプロテアソームにより影響される種々の障害の治療に使用できる。
【０３４５】
それゆえ、上記のように、本発明の別の局面では、癌を治療する方法が提供され、該方法は、それを必要とする被験体に、本明細書中で記述されているように、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、癌の治療に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得ることが分かる。それゆえ、本明細書中で使用する「有効量」との表現は、腫瘍細胞を殺すかその成長を阻止するのに十分な薬剤の量を意味する。他の実施形態では、化合物は、炎症障害、またはプロテアソーム阻害により影響される他の障害の治療に有効であり得、それゆえ、「有効量」とは、炎症障害の症状を治療または改善するのに十分な薬剤の量を意味するか、あるいは、プロテアソーム阻害を引き起こすのに十分な量を意味する。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の治療剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の治療剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の治療有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与回数、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。
【０３４６】
さらに、適当な薬学的に受容可能な担体を所望の投薬量で処方した後、本発明の医薬組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的、経口スプレーまたは鼻内スプレーとして、エアロゾルとしてなどで、ヒトおよび他の動物に投与できる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで投与され得る。また、被験体には、０．００１ｍｇ／ｋｇより少ない量または５０ｍｇ／ｋｇより多い量（例えば、５０−１００ｍｇ／ｋｇ）が投与できることも分かる。ある実施形態では、化合物は、経口的または非経口的に投与される。
【０３４７】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【０３４８】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能な水性懸濁液または油性）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０３４９】
これらの注射可能処方物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を組み込むことにより、滅菌できる。
【０３５０】
薬剤の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、液状懸濁液、または水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の使用を伴い得る。次いで、この薬剤の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬剤形状の遅延吸収は、その薬剤をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。薬剤と重合体との比および使用する特定の重合体の性質に依存して、薬剤放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物もまた、その薬剤をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に捕捉することにより、調製される。
【０３５１】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、体温で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０３５２】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。
【０３５３】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質のゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質のゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０３５４】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆、放出制御性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースおよびデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０３５５】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、エアロゾル、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御して送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造される。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることのいずれかにより、制御できる。
【０３５６】
また、本発明の化合物および医薬組成物は、併用療法で処方され使用でき、すなわち、これらの化合物および医薬組成物は、１つまたはそれ以上の他の所望の療法または医学手順と同時に、その前に、またはそれに引き続いて、処方できるかまたは投与できることが分かる。組合せレジメンで使用する療法（治療法または治療手順）の特定の組合せは、所望の治療法および／または治療手順と達成すべき所望の治療効果との適合性を考慮している。例えば、本発明の抗癌剤と併用され得る他の療法または抗癌剤には、手術、放射線治療（少数だけ挙げると、γ−放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、水素イオン治療、近接照射療法および全身放射活性同位元素）、内分泌治療、生物学的応答モディファイヤー（少数だけ挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、任意の副作用を弱める薬剤（例えば、制吐剤）、および他の認可された化学療法薬が挙げられ、これらの化学療法薬には、少数だけ挙げると、アルキル化剤（メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗剤（メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲミシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）が挙げられるが、これらに限定されない。最新の癌療法のさらに包括的な論述については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにあるＦＤＡ認可された腫瘍薬剤の一覧表、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎ版１９９９を参照（その全内容は、本明細書中で参考として援用されている）。また、使用する療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、抗炎症剤または他の抗癌剤と同時に投与され得る）か、または異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用を制御する）ことが分かる。
【０３５７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の追加治療活性成分（例えば、化学療法薬および／または対症薬）を含有する。本発明の目的のために、「対症」との用語は、疾患を治癒させるのではなく、その疾患の症状および／または治療レジメンの副作用の緩和に焦点を当てた治療を意味する。例えば、対症治療は、鎮痛剤、制吐薬および酔い止め剤を包含する。それに加えて、化学療法、放射線療法および手術は、全て、対症的に（すなわち、治癒を求めるのではなく症状を軽減するために、例えば、腫瘍を縮小し癌の圧力、出血、痛みおよび他の症状を減らすために）、使用できる。
【０３５８】
（治療キット）
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を便利かつ効果的に実行するキットに関する。一般に、この医薬パックまたはキットは、１個またはそれ以上の容器を含み、これは、本発明の医薬組成物の１種またはそれ以上の成分で満たされている。このようなキットは、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）の送達に特に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の剤形が挙げられ、また、それらの目的用途の順に向けた投薬量を有するカードを含み得る。もし望ましいなら、例えば、番号、文字または他の刻印またはカレンダー挿入物の形状で、メモリーエイドが提供でき、これは、治療スケジュールにおいて、それらの投薬量を投与できる日を指定する。あるいは、偽薬投薬量またはカルシウム栄養補助食品は、これらの医薬組成物の投薬量と類似の形状または異なる形状のいずれかで、ある投薬量を毎日服用するキットを提供するために、含めることができる。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。
【０３５９】
（等価物）
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けると解釈され、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、また、解釈すべきではない。実際、本発明の種々の改良、それらのさらに多くの実施形態は、本明細書中で示し記述したものに加えて、本文献の全内容から当業者に明らかとなり、これらには、以下の実施例および本明細書中で引用した科学文献および特許文献が挙げられる。さらに、引用した参考文献の内容は、最新技術を示すのに役立つように、本明細書中で参考として援用されていることが理解できるはずである。
【０３６０】
以下の実施例は、その種々の実施形態およびそれらの等価物で本発明の実施に適用できる重要な追加情報、例示および指針を含む。
【０３６１】
（例示）
実施者は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、および他の物質および方法に関する指針について、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて参考にするための定評のあるペプチド化学文献を持っている。
【０３６２】
本明細書中で引用した種々の参考文献は、本明細書中で記述した本発明の化合物または関連した中間体と類似した化合物を調製することに関する有益な背景情報だけでなく、重要であり得るこのような化合物の処方、用途および投与に関する情報を提供する。
【０３６３】
さらに、実施者は、種々の代表的な化合物およびそれらの中間体に関連して本文献で提供された特定の指針および実施例に指示される。
【０３６４】
本発明の化合物およびそれらの調製物は、これらの化合物を調製または使用する方法の一部を説明する実施例により、さらに理解できる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことが分かる。現在公知であるか将来開発されるであろう本発明の変更は、本明細書中で記述され請求された本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０３６５】
本発明によれば、本発明の化合物またはそれらを含有する組成物を製造または調製するために、任意の利用可能な技術が使用できる。例えば、種々の溶液相合成方法（例えば、以下で詳細に論述するもの）が使用され得る。あるいは、またはそれに加えて、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の種々の組合せ技術、平行合成法および／または固相合成方法のいずれかを使用して、調製され得る。
【０３６６】
下記のように、本明細書中で記述した方法に従って、種々の本発明の化合物が合成できることが分かる。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ），Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から入手できるか、以下のような参考文献で記述された次の手順での当業者に周知の方法により調製されるかのいずれかである：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｖｏｌｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９  「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、ｖｏｌｓ  １−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ  １９９０，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。これらの図式は、単に、本発明の化合物が合成できる一部の方法の例示にすぎず、それらの図式の種々の改良を行うことができ、これらは、本開示に関する当業者に示唆される。
【０３６７】
本発明の出発物質、中間体および化合物は、通常の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めて）を使用して、単離され精製され得る。それらは、通常の方法（物理的定数およびスペクトルデータを含めて）を使用して、特徴付けられ得る。
【０３６８】
１）実験手順
上記のように、本発明は、上記式（Ｉ）を有する新規エポキソマイシンおよびエポネマイシン類似物およびその特定のクラスおよびサブクラスを提供する。特定の代表的な化合物の合成は、以下で詳述する。本明細書中で記述された方法は、本明細書中で開示された化合物およびそれらの等価物の各々に適用できることが分かる。さらに、特定の試薬および出発物質は、当業者に周知である。以下の実施例は、特定の代表的な化合物を記述しているものの、代替的な出発物質の使用は、本発明に包含される他の類似物を容易に生じることが分かる。
【０３６９】
以下の実施例は、本発明の化合物（ここで、Ｑは、エポキシカルボニル部分である）を調製する代表的な合成方法を記述している。それに加えて、熟練した実施者は、本発明の化合物（ここで、Ｑは、ホウ素含有部分である）の合成に有用な合成戦略、保護基、および他の物質および方法に関する指針について、以下の多くの実施例に含まれる情報と組み合わせて参考にするための定評のあるホウ素およびペプチド化学文献を持っている。特に重要な参考文献には、米国特許第６，２９７，２１７号およびそこで引用された参考文献が挙げられ、それらの各々は、その全体が、本明細書中で参考として援用されている。それゆえ、当業者は、本発明のホウ素含有化合物を調製するために、引用した文献およびそこで提示された合成指針（例えば、Ｐ２断片およびＰ３断片）を参考にし得る。実施者は、関連技術の知見と本明細書中および引用された参考文献で提示された教示および指針とで武装して、本発明の化合物（ここで、Ｑは、ホウ素含有部分である）を調製するために、望ましいか必要な保護図式および脱保護図式と組み合わせて、利用可能な関連した化学変換をいかにして選択するかを知る。
【０３７０】
ある実施形態では、図式１〜５にて以下で一般に描写するように、化合物Ｐ１、Ｐ２およびＰ３の３成分は、それぞれ、種々の類似物を生じるように変えることができる。ある実施形態では、Ｐ１およびＰ２は、図式６で描写するように、一定であり、そしてＰ３は、以下でおよび本明細書中の例示の項で一般に描写するように、望ましいように変えることができる。
【０３７１】
（図式１：Ｐ１の変性）
【０３７２】
【化１６８】
2005525315.tif 000135
（図式２：Ｐ２の変性）
【０３７３】
【化１６９】
2005525315.tif 000136
（図式３：Ｐ２の変性（続き））
【０３７４】
【化１７０】
2005525315.tif 000137
（図式４：Ｐ３の変性）
【０３７５】
【化１７１】
2005525315.tif 000138
（図式５：Ｐ３の変性（続き））
【０３７６】
【化１７２】
2005525315.tif 000139
上述のように、本発明のある実施形態では、Ｐ１およびＰ２は、Ｐ３が変わっている間、一定に保持される。代表的な１実施形態は、以下で描写する。他の実施形態は、一般に、以下の実験の項で記述する。
（図式６：ある種の代表的な化合物の合成（ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、描写したように、一定である））
【０３７７】
【化１７３】
2005525315.tif 000140
図式６にて上で描写したように、一般に、成分Ｐ１およびＰ２が調製されカップリングされて、エポキシアルコールが生じる。図式６はまた、代表的な１実施形態を描写しており、ここで、Ｐ３は、二環式カルボン酸を表わし、これは、次いで、アミドを介して、このＰ１〜Ｐ２成分にカップリングされる。このアルコールの酸化および脱保護により、上で描写した化合物のサブクラスが得られる。しかしながら、本発明の化合物を生成するために、種々のＰ３成分が利用でき、それらの多くは、本明細書中で描写されていることが分かる。さらに、エポキシアルコールとしてのＰ１〜Ｐ２成分の調製が上で描写されているものの、この成分はまた、本明細書中の例示の項で詳述するように、そのエポキシケトンとして調製できることが分かる。
【０３７８】
Ａ）一般反応手順：
特に明記しない限り、反応混合物は、磁気的に駆動した攪拌棒を使用して、攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを意味する。反応は、その反応混合物の適当なワークアップした試料の薄層クロマトグラフィーまたはプロトン核磁気共鳴のいずれかにより、モニターした。
【０３７９】
Ｂ）一般ワークアップ手順：
特に明記しない限り、反応混合物を室温またはそれ以下まで冷却し、次いで、必要なとき、水または塩化アンモニウム飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適当な水混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配することにより、所望生成物を抽出した。抽出物を含有する所望生成物を適当な水洗し、続いて、ブラインの飽和溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸化剤を含むと見なされる場合には、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の１０％硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸を含むと見なされる場合には、（所望生成物それ自体が酸性の特性を有する場合を除いて）、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含むと見なされる場合には、（所望生成物それ自体が塩基性の特性を有する場合を除いて）、前記洗浄手順の前に、この抽出物を１０％クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄後、抽出物を含有する所望生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、それらの粗生成物を、減圧下にて、適当な温度（一般に、４５℃未満）で、回転蒸発によって溶媒を除去することにより、単離した。
【０３８０】
Ｃ）一般的な精製手順：
特に明記しない限り、クロマトグラフィー精製とは、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。適当には、溶離液を含有する精製した所望生成物を合わせ、そして減圧下にて、適当な温度（一般に、４５℃未満）で、一定質量まで濃縮した。最終化合物を５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、濾過し、そしてバイアルに移し、次いで、高真空下にて、凍結乾燥した後、生体試験用に提供した。
【０３８１】
Ｄ）特定の代表的な化合物の実験：
全ての市販の溶媒は、全く精製することなく使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ヘキサン−酢酸エチル溶媒を使用して、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実行した。
【０３８２】
以下で述べる一般的な手順に従って、これらの手順に続く化合物の列挙を参照して、Ｐ３部を変えて化合物Ａを合成し、Ｐ２を変えて化合物Ｊを合成し、Ｐ１を変えて化合物Ｃを  合成し、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３を変えて化合物Ｄを合成する。
【０３８３】
【化１７４】
2005525315.tif 000141
−１０℃で、メタノール（５００ｍｌ）に、ＳＯＣｌ２（１３０ｍｌ）を加え、３０分後、Ｌ−Ｃｂｚ−ロイシン（１３３ｇ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、そして酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。それらの有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
【０３８４】
ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の上記粗製物質に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（５００ｍＬ）を加え、その添加の３０分後、−７８℃で、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、そして０℃まで上げて、エーテルと酒石酸ナトリウムカリウムとの間で分配し、乾燥し、蒸発させて、１００ｇのアルデヒドを得た。
【０３８５】
【化１７５】
2005525315.tif 000142
ＣｒＣｌ２（２０．４ｇ）およびＮｉＣｌ２（０．０５４ｇ）のＤＭＦ懸濁液に、０℃で、アルデヒド（２２．８ｇ）および臭化物（２５．３ｇ）を加えた。その添加が完了した後、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そしてクロマトグラフィーにかけて、２５．０ｇのアルコールを得た。
【０３８６】
【化１７６】
2005525315.tif 000143
アリルアルコール（１６．５ｇ）をトルエン１５０ｍＬに溶解した。ＶＯ（ａｃａｃ）２（０．４２ｇ）を加え、続いて、ｔＢｕＯＯＨ（５〜６Ｍ溶液１５．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、３時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そしてクロマトグラフィーにかけて、１５．４ｇのエポキシドを得た。
【０３８７】
【化１７７】
2005525315.tif 000144
エポキシド（１０ｇ）を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解したのに続いて、触媒５％Ｐｄ−Ｃを加え、その混合物を、室温で、水素雰囲気にて、４時間攪拌した。
【０３８８】
次いで、その反応混合物をセライトで濾過し、その有機物を濃縮して、６．９ｇのアミンを得た。この粗製物質を、さらに精製することなく使用した。
【０３８９】
【化１７８】
2005525315.tif 000145
アミン（１６．４３ｇ）、カルボン酸（２５ｇ）、ＤＣＣ（２２．８ｇ）およびＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド（１２．６ｇ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を、−２０℃で、一晩攪拌し、その反応混合物をクロマトグラフィーに充填して、２４．８ｇの所望化合物を得た。
【０３９０】
【化１７９】
2005525315.tif 000146
出発物質（２４．７ｇ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）溶液に、℃で、ピペラジン（２９ｇ）を加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、乾燥し、そしてクロマトグラフィーにかけて、１６．７ｇの所望アミンを得た。
【０３９１】
【化１８０】
2005525315.tif 000147
（Ｒ，Ｒ）−（−）−１，２−ビス−［（ｏ−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィノ］エタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（４．３ｇ）に、不飽和エステル（１７．５ｇ）のメタノール８０ｍＬ溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、水素雰囲気にて、２４時間攪拌した。溶媒を除去した後、その残留物を、０．１Ｍ  ＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分配した。その水層を酸性化し、そして酢酸エチルで抽出し、乾燥して、１０ｇの純粋生成物を得た。
【０３９２】
【化１８１】
2005525315.tif 000148
出発酸（５ｇ）を、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（２０ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を乾燥して、４．５ｇのケトンを得た。
【０３９３】
【化１８２】
2005525315.tif 000149
このケトン（４．５ｇ）に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中にて、０℃で、トリエチルシラン（１５ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、その有機層を乾燥し、蒸発させて、４ｇのエステル（ｅａｔｅｒ）を得た。このエステルを、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１）中にて、室温で２時間、水酸化リチウムで加水分解して、３．５ｇの酸を得た。
【０３９４】
【化１８３】
2005525315.tif 000150
カルボン酸（２６６ｍｇ）、アミン（５０２ｍｇ）およびＨＢＴＵ（７６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その有機物を乾燥し、そしてクロマトグラフィーにかけて、５２５ｍｇの所望アミドを得た。
【０３９５】
【化１８４】
2005525315.tif 000151
アルコール（５２５ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１０ｍｇ）および４−メチルモルホリンオキシド（４０８ｍｇ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、その混合物をクロマトグラフィーにかけて、ケトン（５００ｍｇ）を得た。
【０３９６】
【化１８５】
2005525315.tif 000152
ケトン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温で、フッ化水素−ピリジン（４ｍＬ）を加えた。２時間後、その混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、その有機物を乾燥し、クロマトグラフィーにかけて、アルコール（３１２ｍｇ）を得た。
【０３９７】
Ｅ）酸化したＰ１〜Ｐ２成分を調製する代替手順
【０３９８】
【化１８６】
2005525315.tif 000153
（３）の合成
２５ｇの（１）（０．０５６６ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１２．６６ｇ（０．１１ｍｏｌ）およびＤＣＣ（２２．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、−７８℃で、ジクロロメタン３００ｍＬ中に溶解させた。１時間攪拌した後、ジクロロメタン２０ｍｌ中の１６．４３ｇの（２）（０．０５４１ｍｏｌ）を加え、そして−２０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色発泡体として、２４．８ｇ（収率６３％）の（３）を得た。
【０３９９】
（４）の合成
２４．８ｇ（０．０３４ｍｏｌ）の（３）を、０℃で、無水ＤＭＦ（１３６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ピペラジン２９ｇ（０．３４４ｍｏｌ）を加え、そして０℃で、２時間攪拌し、次いで、その反応混合物を酢酸エチルに注いだ。その有機層を引き続いて水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、１６．７２ｇ（９７％）の（４）を得た。
【０４００】
Ｆ）ＥＲ−８０４１９１の合成：
【０４０１】
【化１８７】
2005525315.tif 000154
【０４０２】
【化１８８】
2005525315.tif 000155
（工程１）
（化合物１）
４−ヒドロキシ安息香酸メチル２０ｇ（１３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。固形炭酸カリウム（３６．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）に次いで３−クロロ−２−メチルプロペン（２３．８ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物を水に希釈し、そしてＭＴＢＥで数回抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ  １Ｎで洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。その粗製物質（２６ｇ）を、次の工程で、直接使用した。
【０４０３】
（工程２）
（化合物２）
化合物１（１５ｇ、７３ｍｍｏｌ）をアニリン１２０ｍＬに溶解した。その混合物を、１９６℃で、４時間攪拌した。このアニリンを、真空下にて、蒸留により除去した。その残留物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、それらの有機物を濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチル９０／１０を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０４０４】
（工程３）
（化合物３）
化合物２（２２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）に溶解したのに続いて、無水ピリジン（１１．２３ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で冷却し、そしてトリフリックアンヒドリド（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（２１．６ｍＬ、２８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、その反応混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。この反応混合物を真空下にて濃縮し、そしてエチルエーテルに懸濁した。この懸濁液を濾過し、そして塩をエチルエーテルで洗浄した。この溶液を真空下にて濃縮して、３４．９１ｇの化合物３を得た。
【０４０５】
（工程４）
（化合物４）
化合物３（３４．３７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．９ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）および木炭上５％パラジウム（６．９ｇ）を、ＭｅＯＨ（６８０ｍＬ）に懸濁させた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４ＣＯ２Ｈ（２０．５ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、この反応混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、その有機物を濃縮して、オイルを得た。その粗製物質をエチルエーテルで希釈し、それらの塩を濾過により除去した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル：９８／２）で精製すると、１９．６ｇの化合物４が得られた。
【０４０６】
（工程５）
（化合物５）
化合物４（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（３２ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（４．４ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで１回洗浄した。その粗製物質（化合物４、２８ｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４０７】
（工程６）
（化合物６）
Ｌ−セリンベンジルエステルＨＣｌ（１４．１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）に溶解し、続いて、ＨＢＴＵ（２２．３６ｇ、７２．１４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２９ｍＬ、１６６．４７ｍｍｏｌ）および化合物４（２．８ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌し、そして１Ｎ  ＨＣｌに注ぐことにより、クエンチした。その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０を使用する）で精製すると、１８．９ｇの化合物６が得られた。
【０４０８】
（工程７）
（化合物７）
化合物６（１８．３３ｇ、５１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＴＢＳＣｌ（８．１６ｇ、５４．１４ｍｍｏｌ）に溶解し、イミダゾール（８．７８ｍｇ、１２８．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０を使う）で精製して、２３．８ｇの化合物７を得た。
【０４０９】
（工程８）
（化合物８）
化合物７（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解したのに続いて、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）を加えた。次いで、その溶液を水素でフラッシュし、そして水素下にて、室温で、２時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、その有機物を濃縮して、１．６０ｇの化合物８を得た。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。
【０４１０】
（工程９）
（化合物９）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシンメチルエステル（７９ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を無水トルエン３０００ｍＬに溶解した。その溶液を−７８℃で冷却し、そしてＤＩＢＡＩ−Ｈの１Ｍ溶液（５９８ｍＬ、５９８ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間後、−７８℃で、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液１０８ｍｌを加えた。その反応混合物を０℃まで温め、そしてエチルエーテル３０００ｍＬに注いだ。得られたスラリーを１時間にわたって激しく攪拌し、次いで、そのアルミニウム塩を濾過により除き、そしてエチルエーテルで数回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、７５ｇの粗化合物９を得た。この粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用する。
【０４１１】
（工程１０）
（化合物１０）
次いで、化合物９（２８５ｍｍｏｌ）および３−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ブロモプロペン（７１．３ｇ、６４ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、無水ＤＭＦ（１６００ｍＬ）に溶解した。その混合物を、０℃で冷却し、そしてＣｒＣｌ２（６４ｇ）およびＮｉＣｌ２（０．６４ｇ）を加えた。その反応物を一晩攪拌した。この反応混合物を水４０００ｍＬに注ぎ、そしてＭＴＢＥで５回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。次いで、その粗緑色オイルをカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＭＴＢＥ／ｉ−ＰｒＯＨ（９０／１０／１）を使用する）で精製して、１６．５ｇの化合物１０を得た。
【０４１２】
（工程１１）
（化合物１１）
化合物１０（１６．５ｇｍｍｏｌ）をトルエン１５６ｍＬに溶解した。ＶＯ（ａｃａｃ）２（０．４２ｇ、０．１．９ｍｍｏｌ）を加えたのに続いて、ｔＢｕＯＯＨ（５〜６Ｍ溶液１５．６ｍＬ）を加えた。得られた深赤色溶液を、室温で、３時間攪拌した。その反応を飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチし、そしてＭＴＢＥで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０／２０）を使用する）で精製して、１４ｇの化合物１１を得た。
【０４１３】
（工程１２）
（化合物１２）
化合物１１（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２５ｍＬに溶解したのに続いて、Ｐｄ／Ｃ（５重量％、１６０ｍｇ）を加えた。次いで、その溶液を水素でフラッシュし、そして水素下にて、室温で、２時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、それらの有機物を濃縮して、０．８２ｇの化合物１２を得た。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。
【０４１４】
（工程１３）
（化合物１３）
化合物８（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、ＤＥＤＢＴ（１．０２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１５分間攪拌し、そして化合物１２（０．８２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応物を、真空下にて濃縮し、その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＭＴＢＥ／ＥｔＯＨ（８０／１９／１）を使用する）で精製して、０．６９ｇの化合物１３を得た。
【０４１５】
（工程１４）
（化合物１４）
ＤＭＳＯ（０．０８４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、その溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、（ＣＯＣｌ）２の２Ｍ塩化メチレン（０．４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液を滴下したのに続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１３（０．３４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、４５分間攪拌し、そしてトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、反応物を０℃まで温めた。この反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そしてＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、（８０／２０）を使用する）で精製して、０．２ｇの化合物１４を得た。
【０４１６】
（工程１５）
（化合物１５）
化合物１４（０．２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、次いで、室温で、ＨＦ：ピリジン錯体（３ｍＬ）を加えた。１０５分後、その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注いだ。得られた溶液をＭＴＢＥで数回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで１回洗浄し、水で２回洗浄し、そして炭酸水素ナトリウム飽和溶液で１回洗浄した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９５／５）を使用する）で精製して、０．１５６ｇの化合物１５（ＥＲ−８０４１９１）を得た。
【０４１７】
２）代表的な化合物：
【０４１８】
【化１８９】
2005525315.tif 000156
【０４１９】
【化１９０】
2005525315.tif 000157
【０４２０】
【化１９１】
2005525315.tif 000158
【０４２１】
【化１９２】
2005525315.tif 000159
【０４２２】
【化１９３】
2005525315.tif 000160
【０４２３】
【化１９４】
2005525315.tif 000161
【０４２４】
【化１９５】
2005525315.tif 000162
【０４２５】
【化１９６】
2005525315.tif 000163
【０４２６】
【化１９７】
2005525315.tif 000164
【０４２７】
【化１９８】
2005525315.tif 000165
【０４２８】
【化１９９】
2005525315.tif 000166
【０４２９】
【化２００】
2005525315.tif 000167
【０４３０】
【化２０１】
2005525315.tif 000168
【０４３１】
【化２０２】
2005525315.tif 000169
【０４３２】
【化２０３】
2005525315.tif 000170
３）生物学的アッセイ：
Ａ）培養された癌細胞株の増殖阻害
ＨＴ−２９ヒト結腸腺癌細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および抗生物質を補充されたＭｃＣｏｙの５Ａ改変培地（ＧＩＢＣＯ）中で培養した。細胞を、１００μｌ培地中、９６ウェルプレート中に、７．５×１０３細胞／ウェルで播種した。３７℃で３〜４時間後、２×濃縮された化合物を添加し、細胞を、３７℃でインキュベートした。一方のプレートを、３日のインキュベーション後に回収し、他方を、４日のインキュベーション後に回収した。回収の際に、培地を吸引し、１００μｌのメチレンブルー（５０％エタノール中、５ｍｇ／ｍｌ）を、各ウェルに対して添加した。メチレンブルーを除去した後、室温で３０分間インキュベーションを進行させ、ウェルを、水中で４回浸漬によって洗浄した。プレートを空気乾燥した後、１００μｌのサルコシン（ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加し、プレートを、室温で１〜２時間攪拌した。次いで、吸光度を、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎプレートリーダーで、６００ｎｍおよび４０５ｎｍで測定した。補正されたデータをグラフ化し、化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０４３３】
この手順をまた、ＡＴＣＣから得たＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣腺癌細胞に拡張し、２０％  ＦＢＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、ならびに１０μｇ／ｍｌ  ウシインシュリンおよび抗生物質を補充されたＲＰＭＩ−１６４０中で増殖した。このアッセイを、２．２５×１０４細胞／ウェルで開始することによって改変した。なぜなら、これらの細胞は、ＨＴ−２９より遅く増殖されるからである。
【０４３４】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト乳癌腫細胞をまた、類似のアッセイにおいて試験した。細胞を、１０％  ＦＢＳおよび抗生物質を補充された、ＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ培地中で増殖し、７．５×１０３細胞／ウェルでプレートした。
【０４３５】
Ｂ）休止性ＩＭＲ−９０ヒト繊維芽細胞の細胞傷害性
非癌性細胞に対する所望されない細胞傷害性の指示物質として、化合物を、休止性ＩＭＲ−９０正常ヒト繊維芽細胞に対して試験した。これらの細胞は、血清を枯渇され、複製を休止し、次いで、２４時間試験化合物で処理された。次いで、ＡＴＰ（細胞生存性のマーカー）を、ルシフェラーゼベースのルミネセンスアッセイにおいて測定した。
【０４３６】
方法
ＩＭＲ−９０細胞を、非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、グルタミン、および１０％  ＦＢＳ、および抗生物質を補充されたＭＥＭ培地中に維持した。アッセイの開始時に、９６ウェルプレートを、２００μｌ培地中、８×１０３細胞／ウェルで播種し、３７℃でインキュベートした。４日後、細胞を洗浄し、培地を、同じ培地の低血清（０．１％  ＦＢＳ）バージョンで置換した。３日後、試験化合物を添加し、インキュベーションを、さらに２４時間継続した。最終的に、ＡＴＰ濃度を、細胞の溶解および発光基質（ＡＴＰＬｉｔｅｋｉｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）の添加後に測定した。
【０４３７】
Ｃ）プロテアソーム酵素活性の阻害
アッセイを、哺乳動物プロテアソームのペプチド加水分解酵素活性を測定するために確立した。これらのアッセイは、元々、公開された研究から適合された（Ｄｕｂｉｅｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２；２６７：２２３６９；Ｇａｒｄｎｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０００；３４６：４４７；Ｈｏｕｇｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７；２６２：８３０３；Ｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２；２６７：１０５１５；Ｒｅｉｄｌｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７；２２７：２４８９９；Ｒｉｖｅｔｔら、Ｍｅｔ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９４；２４４：３３１；Ｓｔｅｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９６；３５：３８９９）。
【０４３８】
方法：精製された２０Ｓプロテアソーム
キモトリプシン様プロテアソーム活性は、ウサギ骨格筋から精製された市販される２０Ｓプロテアソーム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を使用する。このアッセイは、結合体化された蛍光発生性ペプチド基質（Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を切断し、蛍光生成物ＡＭＣ（アミドメチルクマリン）を放出するプロテアソームの固有の活性を頼みにする。インヒビター希釈液を、まず、前もって温められた緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）；使用の直前に、ＳＤＳを、０．０３５％の最終濃度まで添加し、ＤＴＴを５ｍＭまで添加した）中に４×濃度で調製し、次いでまた、４×最終濃度で、１ウェル当たり５０μｌの総量で、２０Ｓプロテアソームを添加した。インヒビター、緩衝液、および２０Ｓプロテアソームを、一緒に３７℃で１５分間、プレインキュベートした。基質の４×溶液をまた、前もって暖められた緩衝液で作製し、２５μｌ／ウェルのこの基質を、１５分のインキュベーションの後、添加した。最終反応容量は、１００μｌであった。プロテアソームの最終反応濃度は、０．５ｎＭであり；基質は、５０μＭであった。次いで、プレートを、３７℃に前平衡化された蛍光光度計中に配置した。５分後、読み取りを、１時間の間、５分ごとに収集し、３５５ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの放出波長を使用し、動力学的曲線を描いた。
【０４３９】
方法：ヒト白血球溶解物中のプロテアソーム
プロテアソームのペプチジル−グルタミルペプチド加水分解（ＰＧＰＨ）活性をまた、測定した。Ａｄａｍｓら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９；５９：２６１５）によって報告された方法を、使用した。この方法は、全血から精製されたヒト軟膜白血球由来の単純な細胞溶解物を頼みにする。簡潔には、洗浄された細胞ペレットを、アリコート化し、次いで、５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）で溶解し、氷上で凍結し、解凍し、そして１０，０００×ｇで遠心分離した。得られた上清を、−８０℃で保存した。滴定実験は、７×１０４白血球から調製された溶解物が、良好な活性を付与することを示唆した。基質はまた、結合体された蛍光発生性ペプチド基質（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＡＭＣ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）であり、これはまた、加水分解の際に蛍光生成物ＡＭＣ（アミドメチルクマリン）を放出する。
【０４４０】
方法：インタクトなＨＴ−２９結腸癌腫細胞中のプロテアソーム
このアッセイは、全ＨＴ−２９細胞中のプロテアソーム酵素活性の阻害について試験し、そして発蛍光団に結合された細胞浸透性ペプチド基質を使用する。具体的には、ＨＴ−２９細胞をプレートし、透明な底を有する黒の９６ウェルプレート中で一晩、コンフルエントまで増殖した。次の朝、培地を、プロテアソームインヒビターを含むかまたは含まない５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．９）と交換した。細胞を、３７℃で１５分間、インヒビターで処理した。親油性蛍光発生性基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＡＦＣ）（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を、１００μＭの最終濃度まで添加した。基質加水分解を、蛍光光度計で１時間追跡し、４００ｎｍでの励起後、５０５ｎｍのその放出によって、生成物７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンを検出した。
【０４４１】
Ｄ）インビボ効力
インビボでの化合物の効力を評価するために、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５（ヒト乳癌腫）を、ヌードマウスにおいて皮下的に増殖させた。このモデルにおいて、月−水−金（Ｍｏｎ−Ｗｅｄｓ−Ｆｒｉ）のスケジュールにおいて、１×１０６細胞の移植の１０〜１３日後に開始し、４週間、化合物を、代表的に静脈内（ｉ．ｐ．）投与した。マウスを、一週間に１回計量し、これらの腫瘍を、電気カリパー（ＢｉｏＭｅｄｉｃ）によって測定し、容積を、式（Ｖ＝０．５×１．３３πｒ３）に従って計算し、この式は、異種移植片が、半球として増殖するということを仮定する。このモデルにおける、ＥＲ−８０５７５１およびＥＲ−８０５６１６に対する例示的データを、図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【０４４２】
【図１】図１は、パクリタキセルおよび本発明の代表的な化合物を比較した、ヒト乳癌細胞の増殖阻害を描写しているグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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