(57)【要約】本発明は、薬物耐性細菌を含む広範な範囲の細菌に対する抗菌活性を有する、新規の化合物であるデプシペプチド化合物、およびこれらの化合物を作製するためのプロセスを提供する。本発明はまた、これらの化合物の薬学的組成物に関し、そして抗菌性化合物としてこれらの化合物を使用する方法に関する。本発明はまた、これらの新規デプシペプチド化合物、およびこれらの化合物の作製において使用される中間体を作製する方法に関する。また、本発明は、被験体において細菌感染を処置する方法に関し、本発明の治療有効量の組成物を、被験体に投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2005531486.tif 000160
の化合物またはその塩を含む組成物であって；ここで：
（ａ）  Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）  Ｒ１およびＲ６の各々は、独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）  Ｒ２はメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；
（ｄ）  Ｒ３はメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；
（ｅ）  Ｒ４はヒドリドまたはメトキシであり；
（ｆ）  Ｒ５はヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｇ）  Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（ｈ）  但し、
（１）  Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８である場合、Ｒ７は以下：
【化２】
2005531486.tif 000161
以外のものであり、ここで、Ｒ１０は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（２）Ｒ２がメチルである場合、Ｒ７は以下：
【化３】
2005531486.tif 000162
以外のものであり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、ヒドリド、Ｃ６〜Ｃ１８非置換アルカノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルケノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ１８選択置換アルキルであるか；または代替的に、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってＣ８〜Ｃ１８アルキリデニルである、
組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、Ｒが２−（２’−アミノフェナシル）であり；Ｒ１およびＲ４の各々がヒドリドであり；Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；Ｒ３およびＲ６の各々がメチルであり；そしてＲ５がヒドロキシルである、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、Ｒが２−ブチルまたはイソプロピルであり；Ｒ１およびＲ２の各々がメチルであり；Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；Ｒ４がメトキシであり；そしてＲ５がカルボキシアミノである、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、Ｒ７が、以下：
【化４】
2005531486.tif 000163
であり；
ここで、Ｒａａ、Ｒａａ２およびＲａａ３の各々が独立して、アミノ酸側鎖であり、そしてここでＲ１３が、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノである、
組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、Ｒが２−（２’−アミノフェナシル）であり；Ｒ１およびＲ４の各々がヒドリドであり；Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；Ｒ３およびＲ６の各々がメチルであり；そしてＲ５がヒドロキシルである、組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の組成物であって、Ｒが２−ブチルまたはイソプロピルであり；Ｒ１およびＲ２の各々がメチルであり；Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；Ｒ４がメトキシであり、そしてＲ５がカルボキシアミノである、組成物。
【請求項７】
以下の式：
【化５】
2005531486.tif 000164
の化合物またはその塩を含む組成物であって；ここで：
（ａ）  Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）  Ｒ１およびＲ６の各々は独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）  Ｒ４は、ヒドリドまたはメトキシであり；
（ｄ）  Ｒ５は、ヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｅ）  Ｒ１５は、ヒドリド、
【化６】
2005531486.tif 000165
であり；
ここで：Ｒ１８がアミノまたはヒドロキシであり；Ｒ１９がヒドリドまたはヒロドキシであり；そしてＲ２０がカルボキシアミノまたはカルボキシメチルであり；
（ｆ）  Ｒ１６がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２１であり；
（ｇ）  Ｒ１７がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２２であり；
ここで、Ｒ２１およびＲ２２の各々が、独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノである、
組成物。
【請求項８】
Ｒ２１およびＲ２２の各々が、独立して、−ＮＨＲ２３であり、ここでＲ２３がアミノ保護基である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、式Ｉの化合物が、以下：
【化７−１】
2005531486.tif 000166
【化７−２】
2005531486.tif 000167
【化７−３】
2005531486.tif 000168
であって、
ここで、Ｒ６およびＲ１４の各々が独立してヒドリドまたはメチルである、
組成物。
【請求項１０】
以下の式：
【化８】
2005531486.tif 000169
の化合物またはその塩を含む薬学的組成物であって、ここで：
（ａ）  Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）  Ｒ１およびＲ６の各々は、独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）  Ｒ２はメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；
（ｄ）  Ｒ３はメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；
（ｅ）  Ｒ４はヒドリドまたはメトキシであり；
（ｆ）  Ｒ５はヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｇ）  Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（ｈ）  但し、
（１）  Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８である場合、Ｒ７は以下：
【化９】
2005531486.tif 000170
以外のものであり、
ここで、Ｒ１０は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（２）Ｒ２がメチルである場合、Ｒ７は以下：
【化１０】
2005531486.tif 000171
以外のものであり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、ヒドリド、Ｃ６〜Ｃ１８非置換アルカノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルケノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ１８選択置換アルキルであるか；または代替的に、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってＣ８〜Ｃ１８アルキリデニルである、
組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、Ｒが２−（２’−アミノフェナシル）であり；Ｒ１およびＲ４の各々がヒドリドであり；Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；Ｒ３およびＲ６の各々がメチルであり；そしてＲ５がヒドロキシルである、組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の組成物であって、Ｒが２−ブチルまたはイソプロピルであり；Ｒ１およびＲ２の各々がメチルであり；Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；Ｒ４がメトキシであり；そしてＲ５がカルボキシアミノである、組成物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の組成物であって、Ｒ７が、以下：
【化１１】
2005531486.tif 000172
であり；ここで、Ｒａａ、Ｒａａ２およびＲａａ３の各々が独立してアミノ酸側鎖であり、そしてここで、Ｒ１３が、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノである、組成物。
【請求項１４】
被験体において細菌感染を処置する方法であって、該方法が、治療有効量の請求項１に記載の組成物を、被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
以下の式Ｉ：
【化１２】
2005531486.tif 000173
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、ここで：
（ａ）  Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）  Ｒ１およびＲ６の各々は独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）  Ｒ２は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；
（ｄ）  Ｒ３は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；
（ｅ）  Ｒ４は、ヒドリドまたはメトキシであり；
（ｆ）  Ｒ５は、ヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｇ）  Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（ｈ）  但し、
（１）  Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８である場合、Ｒ７は以下：
【化１３】
2005531486.tif 000174
以外のものであり、
ここで、Ｒ１０は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（２）Ｒ２がメチルである場合、Ｒ７は以下：
【化１４】
2005531486.tif 000175
以外のものであり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、ヒドリド、Ｃ６〜Ｃ１８非置換アルカノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルケノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ１８選択置換アルキルであるか；または代替的に、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってＣ８〜Ｃ１８アルキリデニルであり；
該プロセスが、以下の式ＸＶＩＩ：
【化１５】
2005531486.tif 000176
の化合物またはその塩から保護基を取り外す工程を包含し；
ここで、Ｒ２８がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰあり；Ｒ２９がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰで−であり；そしてＰはアミノ酸保護基であり；但し、Ｒ２８またはＲ２９の少なくとも１つがメチル以外のものである、
プロセス。
【請求項１６】
請求項１５に記載のプロセスであって、以下の式ＸＶＩ：
【化１６】
2005531486.tif 000177
の化合物またはその塩を、修飾剤を用いて処理し、前記式ＸＶＩＩの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項１７】
請求項１６に記載のプロセスであって、以下の式ＸＶ：
【化１７】
2005531486.tif 000178
の化合物またはその塩から、末端アミノ酸を除去して、式ＸＶＩの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含し、
ここで、Ｒ１８がアミノまたはヒロドキシであり；Ｒ１９がヒドリドまたはヒドロキシである、
プロセス。
【請求項１８】
請求項１７に記載のプロセスであって、以下の式ＸＩＶ：
【化１８】
2005531486.tif 000179
の化合物またはその塩から、末端アミノ酸残基を除去して、式ＸＶの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含し、
ここで、Ｒ２０が、カルボキシアミノまたはカルボキシメチルである；
プロセス。
【請求項１９】
請求項１８に記載のプロセスであって、以下の式ＸＩＩＩ：
【化１９】
2005531486.tif 000180
の化合物またはその塩から、トリプトファンアミノ酸残基を除去して、式ＸＩＶの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項２０】
請求項１９に記載のプロセスであって、以下の式ＸＩＩ：
【化２０】
2005531486.tif 000181
の化合物またはその塩を、脱アセチル化して、式ＸＩＩＩの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含し、
ここで、Ｒ２５が、アルキル基である；
プロセス。
【請求項２１】
請求項２０に記載のプロセスであって、以下の式ＸＩ：
【化２１】
2005531486.tif 000182
の化合物またはその塩の遊離アミン基を保護して、式ＸＩＩの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含するプロセスであって；
ここで、Ｒ２６がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２あり；そしてＲ２７がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、
プロセス。
【請求項２２】
以下の式Ｉ：
【化２２】
2005531486.tif 000183
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、ここで：
（ａ）  Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）  Ｒ１およびＲ６の各々は独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）  Ｒ２は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；
（ｄ）  Ｒ３は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；
（ｅ）  Ｒ４は、ヒドリドまたはメトキシであり；
（ｆ）  Ｒ５は、ヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｇ）  Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（ｈ）  但し、
（１）  Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８である場合、Ｒ７は以下：
【化２３】
2005531486.tif 000184
以外のものであり、
ここで、Ｒ１０は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（２）Ｒ２がメチルである場合、Ｒ７は以下：
【化２４】
2005531486.tif 000185
以外のものであり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、ヒドリド、Ｃ６〜Ｃ１８非置換アルカノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルケノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ１８選択置換アルキルであるか；または代替的に、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってＣ８〜Ｃ１８アルキリデニルであり；
該プロセスが、以下の式Ｉａ
【化２５】
2005531486.tif 000186
の化合物またはその塩を、修飾剤を用いて処理する工程を包含し、
ここで、Ｒ２ａがメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２あり；そしてＲ３ａがメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；但し、Ｒ２ａおよびＲ３ａのうちの少なくとも一方はメチル以外のものである；
プロセス。
【請求項２３】
以下の式Ｉ：
【化２６】
2005531486.tif 000187
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、ここで：
（ａ）  Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）  Ｒ１およびＲ６の各々は独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）  Ｒ２は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；
（ｄ）  Ｒ３は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；
（ｅ）  Ｒ４は、ヒドリドまたはメトキシであり；
（ｆ）  Ｒ５は、ヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｇ）  Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（ｈ）  但し、
（１）  Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８である場合、Ｒ７は以下：
【化２７】
2005531486.tif 000188
以外のものであり、
ここで、Ｒ１０は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（２）Ｒ２がメチルである場合、Ｒ７は以下：
【化２８】
2005531486.tif 000189
以外のものであり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、ヒドリド、Ｃ６〜Ｃ１８非置換アルカノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルケノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ１８選択置換アルキルであるか；または代替的に、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってＣ８〜Ｃ１８アルキリデニルであり；
該プロセスが、以下の式ＸＸＶＩＩＩ
【化２９】
2005531486.tif 000190
の化合物またはその塩を、修飾剤を用いて処理する工程を包含し、
ここで、Ｒ３７がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；そしてＲ３８がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；但し、Ｒ３７およびＲ３８のうちの少なくとも一方はメチル以外のものであり、そしてさらに但し、Ｒ８およびＲ９の各々がアミノ以外のものである；
プロセス。
【請求項２４】
請求項２３に記載されるプロセスであって、以下の式ＸＸＶＩＩ
【化３０】
2005531486.tif 000191
の化合物またはその塩から、末端アミノ酸を除去して、式ＸＸＶＩＩＩの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含するプロセスであって、
ここで、Ｒ１８がアミノまたはヒドロキシであり；そしてＲ１９がヒドリドまたはヒドロキシである；
プロセス。
【請求項２５】
請求項２４に記載されるプロセスであって、以下の式ＸＸＶＩ
【化３１】
2005531486.tif 000192
の化合物またはその塩から、末端アミノ酸を除去して、式ＸＸＶＩＩの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含し、
ここで、Ｒ２０がカルボキシアミノまたはカルボキシメチルである；
プロセス。
【請求項２６】
請求項２５に記載されるプロセスであって、以下の式ＸＸＶ
【化３２】
2005531486.tif 000193
の化合物またはその塩から、トリプトファンアミノ酸を除去して、式ＸＸＶＩの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項２７】
請求項２６に記載されるプロセスであって、以下の式ＸＸＩＶ
【化３３】
2005531486.tif 000194
の化合物またはその塩から、脱アシル化して、式ＸＸＶの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含し、
ここで、Ｒ２５がアルキル基である；
プロセス。
【請求項２８】
請求項２７に記載されるプロセスであって、以下の式ＸＩ
【化３４】
2005531486.tif 000195
の化合物またはその塩の遊離アミノ基を、修飾剤を用いて処理して、式ＸＸＶの化合物またはその塩を得る工程をさらに包含し、
ここで、Ｒ２６がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；そしてＲ２７がメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である；
プロセス。
【請求項２９】
以下の式ＸＸＸＩＩ：
【化３５】
2005531486.tif 000196
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、ここで：
（ａ）  Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）  Ｒ１およびＲ６の各々は独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）  Ｒ４は、ヒドリドまたはメトキシであり；
（ｄ）  Ｒ５は、ヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｅ）  Ｒ１８は、アミノまたはヒドロキシであり；
（ｆ）  Ｒ１９は、ヒドリドまたはヒドロキシであり；
（ｇ）  Ｒ２０は、カルボキシアミノまたはカルボキシメチルであり；
（ｈ）  Ｒ２８は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰであり；
（ｉ）  Ｒ２９は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰであり；
（ｊ）  Ｐは、アミノ保護基であり；
（ｋ）  Ｒ３９は独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（ｌ）  但し、
（１）  Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８である場合、Ｒ７は以下：
【化３６】
2005531486.tif 000197
以外のものであり、
ここで、Ｒ１０は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（２）Ｒ２がメチルである場合、Ｒ７は以下：
【化３７】
2005531486.tif 000198
以外のものであり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、ヒドリド、Ｃ６〜Ｃ１８非置換アルカノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルケノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ１８選択置換アルキルであるか；または代替的に、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってＣ８〜Ｃ１８アルキリデニルであり；
該プロセスが、以下の式ＸＩＶ
【化３８】
2005531486.tif 000199
の化合物またはその塩を、修飾剤を用いて処理する工程を包含する、
プロセス。
【請求項３０】
以下の式ＸＸＸＩＶ
【化３９】
2005531486.tif 000200
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、ここで：
（ａ）  Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）  Ｒ１およびＲ６の各々は独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）  Ｒ４は、ヒドリドまたはメトキシであり；
（ｄ）  Ｒ５は、ヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｅ）  Ｒ１８は、アミノまたはヒドロキシであり；
（ｆ）  Ｒ１９は、ヒドリドまたはヒドロキシであり；
（ｇ）  Ｒ２８は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰであり；
（ｈ）  Ｒ２９は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰであり；
（ｉ）  Ｐは、アミノ保護基であり；
（ｊ）  Ｒ３９は独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（ｋ）  但し、
（１）  Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８である場合、Ｒ７は以下：
【化４０】
2005531486.tif 000201
以外のものであり、
ここで、Ｒ１０は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、イミノアミノまたはホスホンアミノであり；
（２）Ｒ２がメチルである場合、Ｒ７は以下：
【化４１】
2005531486.tif 000202
以外のものであり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、ヒドリド、Ｃ６〜Ｃ１８非置換アルカノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルケノイル、Ｃ８〜Ｃ１８非置換アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ１８選択置換アルキルであるか；または代替的に、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってＣ８〜Ｃ１８アルキリデニルであり；
該プロセスが、以下の式ＸＶ
【化４２】
2005531486.tif 000203
の化合物またはその塩を、修飾剤を用いて処理する工程を包含する、
プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される、２００１年８月６日に出願された米国特許出願番号６０／３１０，３１３の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規のデプシペプチド化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の薬学的組成物、および抗菌剤としてこれらの化合物を使用する方法に関する。本発明はまた、これらの新規のデプシペプチド化合物およびこれらの化合物を生成する際に使用される中間体を生成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
グラム陽性感染（耐性細菌により引き起こされるものを含む）の発生の急速な増加は、新規のクラスの抗生物質の開発の新たな興味の口火となっている。有用な抗生物質としての能力を示している化合物のクラスは、環状デプシペプチドである。環状デプシペプチドの著名なメンバーは、例えば、以下に記載される、Ａ−２１９７８Ｃリポペプチドである：米国特許第ＲＥ  ３２，３３３号；同第ＲＥ  ３２，４５５号；同第ＲＥ  ３２，３１１号；同第ＲＥ  ３２，３１０号；同第４，４８２，４８７号；同第４，５３７，７１７号；および同第５，９１２，２２６号、および国際特許出願公開ＷＯ０１／４４２７２；ＷＯ０１／４４２７４；およびＷＯ０１／４４２７１。さらに、米国特許第４，９９４，２７０号；同第５，０３９，７８９号；および同第５，０２８，５９０号に記載される、Ａ５４１４５クラスの化合物はまた、抗菌活性を保有することが示されている。
【０００４】
ダプトマイシン（ＬＹ  １４６０３２としてもまた公知）は、環状１０アミノ酸ペプチドに連結した３つのアミノ酸鎖のＮ末端トリプトファンに連結したｎ−デカノイル側鎖からなる。ダプトマイシンは、重篤な疾患および生命を脅かす疾患を引き起こす、臨床的に関連性のあるグラム陽性細菌に対する、インビトロおよびインビボでの強力な殺菌活性を有する。これらの細菌としては、耐性病原体（例えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、糖タンパク質媒介感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＶＲＳＡ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）、およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＰ）、これらについて、いくつかの治療的代替物が存在する）が挙げられる。例えば、Ｔａｌｌｙら、１９９９，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ８：１２２３−１２３８を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（本発明の要旨）
既存の抗生物質が示している見込みにもかかわらず、新規の抗生物質の必要性が続いている。多くの病原体は、一般的に用いられる抗生物質に繰返し曝露されている。この曝露は、広範な範囲の抗生物質に対して耐性である、種々の抗菌株の選択をもたらす。耐性機構により引き起こされる、抗生物質の能力および効力の損失は、抗生物質を無効にし、そして、結果として、実際に処置不可能である、いくつかの生命の危険を脅かす感染を導き得る。新規の抗生物質が市場に現れると、病原体は、これらの新規の薬物に対する耐性を生じ得るか、または耐性を媒介し得、出現するこれらの株と闘うために、新規の抗菌性薬剤の潮流の必要性が実際上生じる。さらに、殺菌活性を示す化合物は、現在の静菌化合物を超える利点を与える。従って、新規の抗菌性薬剤は、「天然の」病原体のみならず、中間の薬物耐性病原体および薬物耐性病原体もまた処置するために有用であることが予想される。なぜならば、この病原体は、この新規の抗菌性薬剤には、これまで決して曝露されていないからである。新規の抗菌性薬剤は、異なる型の病原体に対して異なる有効性を示し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、薬物耐性細菌を含む広範な範囲の細菌に対する抗菌活性を有する、新規の化合物、およびこれらの化合物を作製するためのプロセスを提供する。
【０００７】
本発明は、１つの局面において、以下の式Ｉの化合物：
【０００８】
【化４３】
2005531486.tif 000002
およびその塩を提供し；ここで：
（ａ）Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）各Ｒ１およびＲ６は、独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）Ｒ２は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；
（ｄ）Ｒ３は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；
（ｅ）Ｒ４は、ヒドリドまたはメトキシであり；
（ｆ）Ｒ５は、ヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｇ）Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノ、またはホスホンアミノであり；
（ｈ）但し、
（１）Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり、Ｒ７が、以下のもの：
【０００９】
【化４４】
2005531486.tif 000003
以外である場合、
Ｒ１０は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、イミノアミノ、またはホスホンアミノであり；
（２）Ｒ２が、メチルであり、Ｒ７が、以下のもの：
【００１０】
【化４５】
2005531486.tif 000004
以外である場合、
Ｒ１１およびＲ１２は、ヒドリド、Ｃ６−Ｃ１８非置換アルカノイル、Ｃ８−Ｃ１８非置換アルケノイル、Ｃ８−Ｃ１８非置換アルキル、またはＣ８−Ｃ１８選択的置換アルキル；あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、共に、Ｃ８−Ｃ１８アルキリデニルである。
【００１１】
別の局面において、本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物およびその使用方法を提供する。
【００１２】
さらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００１３】
なおさらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物の調製のための中間体として有用である化合物を提供する。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「活性化基」は、カルボニル基に隣接する場合に、このカルボニル基を活性化して、求核アミンにより攻撃し、活性化基の消失およびアミド結合の形成を生じる基を表す。活性化基の例は、アリールオキシ、アシルオキシ、イミダゾリル、
【００１５】
【化４６】
2005531486.tif 000005
である。
【００１６】
好ましい活性化基は、アリールオキシ基である。最も好ましい活性化基は、ペンタフルオロフェノキシである。
【００１７】
用語「アシル」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基に結合したカルボニルラジカルを表し、例として、アセチルおよびベンゾイルのようなラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。用語アセチルのサブセットは、（１）非置換アルキル基に結合したカルボニルラジカルとして定義される「非置換アルカノイル」および（２）未置換アルケニル基に結合したカルボニルラジカルとして定義される「非置換アルケノイル」である。
【００１８】
用語「アシルアミノ」は、アシル基に隣接する窒素ラジカルとして定義される。
【００１９】
用語「アシルオキシ」は、アシル基に隣接する酸素ラジカルとして表される。
【００２０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、２〜約２０個の炭素原子、好ましくは、３〜約１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のラジカルとして定義される。１つ以上の水素原子はまた、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、二置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、一置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイド、またはウレイドから選択される置換基により置換され得る。不飽和炭化水素鎖の二重結合部分は、シス立体配置またはトランス立体配置のいずれかであり得る。アルケニル基の例としては、エチルエニルまたはフェニルエチルエニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語アルケニルのサブセットは、置換基を有さないアルケニル基として定義される、「非置換アルケニル」である。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基で置換された酸素ラジカルを表す。例としては、限定することなく、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００２２】
用語「アルキル」は、他で述べない限り、１〜約２０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和ラジカルとして定義される。用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基として定義される。１個以上の水素原子はまた、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、二置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、一置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイド、またはウレイドから選択される置換基により置換され得る。アルキル基の例としては、メチル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ノニル、ウンデシル、オクチル、ドデシル、メトキシメチル、２−（２’−アミノフェナシル）、３−インドリルメチル、ベンジル、およびカルボキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語アルキルのサブセットは、（１）置換基を有さないアルキル基として定義される、「非置換アルキル」、（２）１個以上の水素原子が、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、二置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、一置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイド、またはウレイドから選択される置換基により置換される、アルキルラジカルとして表される、「置換アルキル」、および（３）（ａ）１個のプロトンが、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから選択される基により置換されるか、または（ｂ）１〜３個のプロトンが、ハロ置換基により置換されるアルキルラジカルを表す、「選択置換アルキル」である。
【００２３】
用語「アルキリデニル」は、以下の式の炭素ラジカル：
【００２４】
【化４７】
2005531486.tif 000006
として定義され、
ここで、ＲｘおよびＲｘ１は、独立して、ヒドリドまたはＣ７〜Ｃ１７非置換アルキルから選択され、ＲｘおよびＲｘ１由来の炭素の総数は、１７個を超えない。
【００２５】
用語「アルキニル」は、２〜約１０個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖のラジカルを表す。１つ以上の水素原子はまた、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、二置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、一置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイド、またはウレイドから選択される置換基により置換され得る。アルキニル基の例としては、プロピニルが挙げられるが、これに限定されない。
【００２６】
用語「アミノ」は、ＮＨ２ラジカルとして定義される。
【００２７】
用語「アミノ酸残基」は、以下の式の化合物：
【００２８】
【化４８】
2005531486.tif 000007
を表し、
ここで、Ｒａａは、アミノ酸側鎖である。
【００２９】
用語「アミノ酸側鎖」は、天然に存在するアミノ酸または合成アミノ酸に由来する任意の側鎖（Ｒ基）を表す。例えば、３−インドリルメチルはまた、トリプトファン側鎖と呼ばれ得る。
【００３０】
用語「２−（２’−アミノフェナシル）」とは、以下の式のラジカル：
【００３１】
【化４９】
2005531486.tif 000008
をいう。
【００３２】
用語「アミノ保護基」とは、分子の他の部分で化学変化が生じる間に、分子上のアミノ酸が化学反応を受けることを防ぐために用いられ得る、任意の化学的化合物をいう。多数のアミノ保護基が、当業者に公知であり、そして例は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１に見出され得る。アミノ保護基の例としては、フタルイミド、トリクロロアセチル、ＳＴＡ−塩基、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボロニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。好ましいアミノ保護基は、アミノ基に結合される場合にカルバメートを形成するアミノ保護基として定義される、「カルバメートアミノ保護基」である。好ましいアミノカルバメート保護基は、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）保護基、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）保護基、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基である。
【００３３】
用語「アリール」または「アリール環」は、５〜１４個の環メンバーを有する、単炭素環系または縮合炭素環系中の芳香族ラジカルとして定義される。好ましい実施形態では、この環系は、６〜１０個の環メンバーを有する。１個以上の水素原子はまた、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、二置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、一置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイド、またはウレイドから選択される置換基により置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ターフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「アリールオキシ」は、アリール基またはヘテロアリール基で置換されたオキシ含有ラジカルを表す。例としては、フェノキシが挙げられるが、これに限定されない。
【００３５】
用語「カルバモイル」は、以下の式の窒素ラジカル：
【００３６】
【化５０】
2005531486.tif 000009
を表し、
ここで、Ｒｘ２は、ヒドリド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、そしてＲｘ３は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される。
【００３７】
用語「カルボアルコキシ」は、アルコキシ基またはアリールオキシ基に隣接するカルボニルラジカルとして定義される。
【００３８】
用語「カルボキシ」は、ＣＯＯＨラジカルを表す。
【００３９】
用語「カルボキシアミノ」は、ＣＯＮＨ２ラジカルを表す。
【００４０】
用語「カルボキシアミド」は、一置換アミノ基または二置換アミノ基に隣接するカルボニルラジカルとして定義される。
【００４１】
用語「α−カルボキシアミノ酸側鎖」は、以下の式の炭素ラジカル：
【００４２】
【化５１】
2005531486.tif 000010
として定義され、
ここで、Ｒｘ４は、アミノ酸側鎖として定義される。
【００４３】
用語「カルボキシメチル」は、ＣＨ２ＣＯ２Ｈラジカルを表す。
【００４４】
用語「シクロアルキル」または「シクロアルキル環」は、３〜１２個の環メンバーを有する単炭素環系または縮合炭素環系中の飽和または部分的に不飽和の炭素環を表す。好ましい実施形態では、シクロアルキルは、３〜７個の環メンバーを有する環系である。１つ以上の水素原子はまた、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、二置換アミン、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、一置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイド、またはウレイドから選択される置換基により置換され得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「二置換アミノ」は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される、２個の置換基を含む窒素ラジカルとして定義される。好ましい二置換アミノラジカルは、「低級二置換アミノ」ラジカルであり、そのため、置換基は、低級アルキルである。また好ましい二置換アミノラジカルは、１個の置換基が低級アルキルであり、そして他の置換基が、α−カルボキシアミノ酸側鎖である、アミノラジカルである。
【００４６】
基「Ｆｍｏｃ」は、９−フルオレニルメトキシカルボニル基である。
【００４７】
用語「グアニジノ」は、以下の式の窒素ラジカル：
【００４８】
【化５２】
2005531486.tif 000011
として定義され、
ここで、Ｒｘ５、Ｒｘ７およびＲｘ８の各々は、ヒドリド基、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から独立して選択され；Ｒｘ６は、アルキル基、アリール基、シクロアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される。
【００４９】
用語「ハロ」は、ブロモラジカル、クロロラジカル、フルオロラジカルまたはヨードラジカルを表す。
【００５０】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」は、５〜１５個の環メンバーを有する、単複素環または縮合複素環中のＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳＯから選択される、１〜４個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、芳香族ラジカルとして定義される。好ましい実施形態では、ヘテロアリール環系は、６〜１０個の環メンバーを有する。１個以上の水素原子はまた、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、二置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、一置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイド、またはウレイドから選択される置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル基、チアゾリル基、チアジアゾイル基、イソキノリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾイル基、トリアゾリル基、およびピロリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「ヘテロシクリル環」は、３〜１２個の環メンバーを有する単複素環系または縮合複素環系中のＯ、Ｎ，ＮＨ、Ｎ（低級アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される、１〜４個のへテロ原子またはヘテロ基を含む、飽和または部分的に不飽和の環を表す。好ましい実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜７個の環メンバーを有する環系である。１つ以上の水素原子はまた、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、二置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロオキシ、イミノアミノ、一置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイド、またはウレイドから選択される置換基により置換され得る。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
用語「ヒドリド」は、１つの水素原子（Ｈ）として定義される。
【００５３】
用語「イミノアミノ」は、以下の式の窒素ラジカル：
【００５４】
【化５３】
2005531486.tif 000012
を表し、
ここで、Ｒｘ９およびＲｘ１１の各々は、ヒドリド基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から独立して選択され；そしてＲｘ１０は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される。
【００５５】
用語「修飾剤」は、（ａ）求核受容体、または（ｂ）アルキル化アミンを形成する還元条件下でアミンと反応するアルデヒドもしくははケトンとして定義される。
【００５６】
用語「一置換アミノ」は、ヒドリド基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基を含む窒素ラジカルを表す。好ましい一置換アミノラジカルは、「低級一置換アミノ」ラジカルであり、それによって、置換基は低級アルキル基である。より好ましい一置換アミノラジカルは、αーカルボキシアミノ酸側鎖を含むアミノラジカルである。
【００５７】
用語「求核受容体」は、一級アミンまたは二級アミンによる求核攻撃に感受性である化合物として定義される。求核受容体の例としては、イソシアネート、イソチオシアネート、活性エステル、酸塩化物、塩化スルホニル、活性スルホンアミド、活性へテロシクリル、活性へテロアリール、クロロホルメート、シアノホルメート、チオエステル、塩化ホスホリル、ホスホルアミダイト、イミデートおよびラクトンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「ホスホンアミノ」は、以下の式の窒素ラジカル：
【００５９】
【化５４】
2005531486.tif 000013
として定義され、
ここで、Ｒｘ１２は、ヒドリド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；Ｒｘ１３およびＲｘ１４の各々は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される。
【００６０】
用語「スルフィニル」は、オキソ置換基およびアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基からなる群より選択される第２の置換基で置換された四価の硫黄ラジカルを表す。
【００６１】
用語「スルホンアミノ」は、以下の式のアミノラジカル：
【００６２】
【化５５】
2005531486.tif 000014
として定義され、
ここで、Ｒｘ１５は、ヒドリド基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択され；そしてＲｘ１６が、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される。
【００６３】
用語「スルホニル」は、２つのオキソ置換基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアリール、またはヘテロアリールから選択される第３の置換基で置換された六価の硫黄ラジカルを表す。
【００６４】
用語「チオ」は、二価の硫黄原子（例えば、メチルチオおよびフェニルチオ）に結合された、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される置換基を含むラジカルとして定義される。
【００６５】
用語「チオアシルアミノ」は、以下の式のアミノラジカル：
【００６６】
【化５６】
2005531486.tif 000015
を表し、
ここで、Ｒｘ１７は、ヒドリド基、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択され；そしてここで、Ｒｘ１８は、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される。
【００６７】
用語「チオウレイド」は、以下の式の硫黄ラジカル：
【００６８】
【化５７】
2005531486.tif 000016
として定義され、
ここで、Ｒｘ１９およびＲｘ２０の各々は、ヒドリド基、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から独立して選択され；Ｒｘ２１は、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基から選択される。
【００６９】
基トリチルは、トリフェニルメチル基である。
【００７０】
用語「ウレイド」は、以下の式の窒素ラジカル：
【００７１】
【化５８】
2005531486.tif 000017
として定義され、
ここで、Ｒｘ２１およびＲｘ２２の各々は、ヒドリド基、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から独立して選択され；そしてＲｘ２３は、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基から選択される。
【００７２】
本発明の化合物の塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。好ましい実施形態では、塩は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩である。用語「薬学的に受容可能な塩」は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に用いられる塩を包含する。塩の性質は、それが薬学的に受容可能であれば、重要ではない。本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。このような無機酸の例としては、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機酸は、脂肪族クラスの有機酸、脂環式クラスの有機酸、芳香族クラスの有機酸、アリール脂肪族クラスの有機酸、複素環式クラスの有機酸、カルボキシル基クラスの脂肪有機酸、およびスルホン基クラスの有機酸から選択され得、これらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクチン（ｇａｌａｃｔｉｃ）酸、およびガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシンおよびプロカインから作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を用いて本発明の化合物を処理することにより、本発明の対応する化合物から従来の手段により調製され得る。
【００７３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、従って、光学異性体の形態およびそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在し得る。本発明の化合物は、単一の異性体または立体化学異性体形態の混合物として本発明において有用であり得る。ジアステレオ異性体（すなわち、重ね合わすことの出来ない立体化学異性体）は、従来の手段（例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華）により分離され得る。光学異性体は、従来のプロセスに従ってラセミ混合物の分割により（例えば、光学活性な酸または塩基を用いる処理によるジアステレオ異性体塩の形成により）得られ得る。適切な酸の例としては、酒石酸、酒石酸ジアセチル、酒石酸ジベンゾイル、酒石酸ジトルイル、およびショウノウスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、次いで、光学活性な塩からの光学活性塩基の遊離により分離され得る。光学異性体の分離のための代替プロセスとしては、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が挙げられる。さらに別の方法としては、本発明の化合物と、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートとの反応による、共有結合性ジアステレオマー分子の合成が挙げられる。合成されたジアステレオマーは、従来の手段（例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華）により分離され得、次いで、加水分解されて、鏡像異性的に純粋な化合物を獲得し得る。本発明の光学活性化合物は、光学活性な出発物質を利用することにより同様に得られ得る。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
【００７４】
本発明はまた、単離された化合物を包含する。単離された化合物とは、混合物中で、少なくとも１０％、好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも５０％および最も好ましくは少なくとも８０％の化合物の存在を表す化合物をいう。好ましい実施形態では、化合物、その薬学的に受容可能な塩、または化合物を含む薬学的組成物は、従来の生物学的アッセイ（例えば、本明細書中に記載されるもの）において試験した場合、検出可能な（すなわち、統計学的に有意な）抗微生物活性を示す。
【００７５】
（デプシペプチド化合物）
１つの局面では、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
【００７６】
【化５９】
2005531486.tif 000018
およびその塩を提供し；ここで：
（ａ）Ｒは、２−ブチル、イソプロピルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）各Ｒ１およびＲ６は、独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）Ｒ２は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；
（ｄ）Ｒ３は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；
（ｅ）Ｒ４は、ヒドリドまたはメトキシであり；
（ｆ）Ｒ５は、ヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｇ）Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノ、またはホスホンアミノであり；
（ｈ）但し
（１）Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり、Ｒ７が、以下：
【００７７】
【化６０】
2005531486.tif 000019
以外である場合、
Ｒ１０は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノ、およびホスホンアミノであり；
（２）Ｒ２が、メチルであり、Ｒ７が、以下：
【００７８】
【化６１】
2005531486.tif 000020
以外である場合、
Ｒ１１およびＲ１２の各々は、ヒドリド、Ｃ６−Ｃ１８非置換アルカノイル、Ｃ８−Ｃ１８非置換アルケノイル、Ｃ８−Ｃ１８非置換アルキル、またはＣ８−Ｃ１８選択置換アルキルであるか；あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、共に、Ｃ８−Ｃ１８アルキリデニルである。
【００７９】
好ましくは、Ｒ７は、以下：
【００８０】
【化６２】
2005531486.tif 000021
であり、
ここで、Ｒａａ、Ｒａａ２およびＲａａ３の各々は、独立して、アミノ酸側鎖であり、そしてＲ１３は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノ、またはホスホンアミノである。
【００８１】
本発明の１つの実施形態では、Ｒは、２−（２’−アミノフェナシル）であり；Ｒ１およびＲ４の各々は、ヒドリドであり；Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；Ｒ３およびＲ６の各々は、メチルであり；そしてＲ５は、ヒドロキシルである。この実施形態は、以下の式ＩＩの化合物：
【００８２】
【化６３】
2005531486.tif 000022
を提供する。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、Ｒは、イソプロピルまたは２−ブチルであり；Ｒ１およびＲ２の各々は、メチルであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；Ｒ４は、メトキシであり；そしてＲ５は、カルボキシアミノである。この実施形態は、以下の式ＩＩＩの化合物を提供し：
【００８４】
【化６４】
2005531486.tif 000023
ここで、Ｒ１４は、ヒドリドまたはメチルである。
【００８５】
表Ｉは、式ＩＩの例示的化合物を提供する。
【００８６】
（表Ｉ）
（式ＩＩの化合物）
【００８７】
【表１−１】
2005531486.tif 000024
【００８８】
【表１−２】
2005531486.tif 000025
【００８９】
【表１−３】
2005531486.tif 000026
【００９０】
【表１−４】
2005531486.tif 000027
【００９１】
【表１−５】
2005531486.tif 000028
ここで、Ｒ７＊＊は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノ、またはホスホンアミノであり、そしてＲａａ４、Ｒａａ５、およびＲａａ６の各々は、独立して、アミノ酸側鎖である。
【００９２】
表ＩＩは、式ＩＩＩの例示的化合物を提供する。
【００９３】
（表ＩＩ）
（式ＩＩＩの化合物）
【００９４】
【表２−１】
2005531486.tif 000029
【００９５】
【表２−２】
2005531486.tif 000030
【００９６】
【表２−３】
2005531486.tif 000031
【００９７】
【表２−４】
2005531486.tif 000032
【００９８】
【表２−５】
2005531486.tif 000033
【００９９】
【表２−６】
2005531486.tif 000034
【０１００】
【表２−７】
2005531486.tif 000035
【０１０１】
【表２−８】
2005531486.tif 000036
ここで、Ｒ７＊＊は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノ、またはホスホンアミノであり、そしてＲａａ４、Ｒａａ５、およびＲａａ６の各々は、独立して、アミノ酸側鎖である。
【０１０２】
（中間体）
本発明はまた、式Ｉの化合物の調製のための中間体として特に有用である、以下の式ＩＶの化合物：
【０１０３】
【化６５】
2005531486.tif 000037
およびその塩を提供し、ここで：
（ａ）Ｒは、２−ブチル、イソプロプルまたは２−（２’−アミノフェナシル）であり；
（ｂ）Ｒ１およびＲ６の各々は、独立して、ヒドリドまたはメチルであり；
（ｃ）Ｒ４は、ヒドリドまたはメトキシであり；
（ｄ）Ｒ５は、ヒドロキシまたはカルボキシアミノであり；
（ｅ）Ｒ１５は、ヒドリド、
【０１０４】
【化６６】
2005531486.tif 000038
であり、
ここで：Ｒ１８は、アミノまたはヒドロキシであり；Ｒ１９は、ヒドリドまたはヒドロキシであり；そしてＲ２０は、カルボキシアミノまたはカルボキシメチルであり、
（ｆ）Ｒ１６は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２１であり；
（ｇ）Ｒ１７は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２２であり；
Ｒ２１およびＲ２２の各々は、独立して、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノ、またはホスホンアミノである。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２の各々は、−ＮＨＲ２３であり、ここで、Ｒ２３は、アミノ保護基である。本発明のより好ましい実施形態では、Ｒ２３は、アリルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択されるカルバメートアミノ保護基である。最も好ましい実施形態では、Ｒ２３は、アリルオキシカルボニルである。
【０１０６】
より好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の調製のための中間体として特に有用である、以下の式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの中間体：
【０１０７】
【化６７−１】
2005531486.tif 000039
【０１０８】
【化６７−２】
2005531486.tif 000040
を提供し、ここでＲ６およびＲ１４は、以前に定義されている通りであり、
【０１０９】
【化６８】
2005531486.tif 000041
ここで、Ｒ６およびＲ１４は、以前に定義されている通りであり、
【０１１０】
【化６９】
2005531486.tif 000042
ここで、Ｒ６およびＲ１４は、以前に定義されている通りである。
【０１１１】
（薬学的組成物およびその使用方法）
本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩を含む薬学的組成物または薬学的処方物を提供する。
【０１１２】
本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩は、疾患（特に、細菌感染）の治療的または予防的な処置のために、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または非経口的投与のために処方され得る。経口投与または非経口的投与について、本発明の化合物は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤と混合されて、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤などの形態で使用され得る。本発明の化合物を含む組成物は、約０．１〜約９９重量％、およびより一般的には約１０〜約３０％の活性化合物を含む。
【０１１３】
本明細書中で開示される薬学的調製物は、標準的な手順に従って調製され、そして感染を減少、予防、または排除するように選択される投薬量で投与される（ヒトの治療のための種々の抗生物質の投与方法の一般的な記載として、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡならびにＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（これらの内容は、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。本発明の組成物（好ましくは式Ｉの化合物）は、制御された（例えば、カプセル）かまたは徐放性の送達システム（例えば、生分解性マトリックス）を使用して送達され得る。本発明の組成物（好ましくは、式Ｉの組成物）の投与に適切である、薬物送達のための例示的な遅延放出送達システムは、米国特許第４，４５２，７７５号（Ｋｅｎｔに対して発行）、同第５，２３９，６６０号（Ｌｅｏｎａｒｄに対して発行）、同第３，８５４，４８０号（Ｚａｆｆａｒｏｎｉに対して発行）に記載される。
【０１１４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の無毒性の薬学的的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバントおよび／または賦形剤（本明細書中では、集合的に「キャリア」材料といわれる）、ならびに所望の場合には他の活性成分に従って、本発明の１つ以上の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）を含む。この組成物は、通常のキャリアおよび賦形剤（例えば、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）を含み得る。この組成物は、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、微結晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸デンプンナトリウムおよびアルギン酸を含み得る。
【０１１５】
含まれ得る錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプンおよびエチルセルロースである。
【０１１６】
使用され得る潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、シリコーン流体、滑石、蝋、油およびコロイド状シリカが挙げられる。
【０１１７】
矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、チェリーフレーバリングなど）もまた、使用され得る。剤形の外観をより美しくするため、または製品の確認を助けるために、着色剤を添加することもまた所望され得る。
【０１１８】
経口使用について、固体処方物（例えば、錠剤およびカプセル剤）は、特に有用である。徐放性または腸溶性の被膜調製物もまた、考案され得る。小児科および老人性の適用について、懸濁液、シロップおよび噛むことができる錠剤が特に適切である。経口投与について、この薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態である。この薬学的組成物は、好ましくは、治療有効量の活性成分を含む投薬量単位の形態で作製される。このような投薬量単位の例は、錠剤およびカプセルである。治療目的について、この錠剤およびカプセルは、活性成分に加えて、以下のような従来のキャリアを含み得る：例えば、結合剤（例えば、アカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、またはトラガント）；充填剤（例えば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシのデンプン、ソルビトール、またはショ糖）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、または滑石）；崩壊剤（例えば、ジャガイモのデンプン）、矯味矯臭剤または着色剤、あるいは受容可能な湿潤剤。一般に水性または油性の溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態である経口液体調製物は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性薬剤（ｎｏｎ−ａｑｕｅｏｕｓ  ａｇｅｎｔ）、保存剤、着色剤および矯味矯臭剤）を含み得る。液体調製物のための添加剤の例としては、アカシア、アーモンド油、エチルアルコール、分画されたやし油、ゼラチン、グルコースシロップ、グリセリン、硬化食用脂、レシチン、メチルセルロース、メチルまたはプロピルパラ−ヒドロキシベンゾエート、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビン酸が挙げられる。
【０１１９】
静脈内（ＩＶ）使用について、本発明の化合物は、通常使用される静脈内流体のいずれかに溶解または懸濁され得、そして注入によって投与され得る。静脈内流体としては、生理学的な生理食塩水またはリンガー溶液が挙げられるが、これらに限定されない。静脈内投与は、限定しないが、シリンジ、ミニポンプまたは静脈内ラインを使用することによって達成され得る。
【０１２０】
非経口的投与のための処方物は、水性または非水性の等張性滅菌注入溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液または懸濁液は、経口投与のための処方物における使用のために言及したキャリアのうちの１つ以上を有する滅菌された粉末または顆粒から調製され得る。これらの化合物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液中に溶解され得る。
【０１２１】
筋肉内調製物について、本発明の化合物の滅菌処方物、またはこの化合物の適切な溶解性塩形態（例えば、塩酸塩）は、薬学的希釈剤（例えば、注入のための水（ＷＦＩ）、生理学的生理食塩水または５％グルコース）中に溶解され、そして投与され得る。この化合物の適切な不溶性形態は、水性ベースまたは薬学的に受容可能な油ベースの懸濁液（例えば、オレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸のエステル）として調製され、そして投与され得る。
【０１２２】
本発明の化合物の静脈内処方物、筋肉内処方物または非経口処方物の用量は、ボーラスとしてかまたはゆっくりとした注入によって投与され得る。ボーラスは、３０分未満で投与される用量である。好ましい実施形態において、ボーラスは、１５分未満または１０分未満で投与される。より好ましい実施形態において、ボーラスは、５分未満で投与される。さらにより好ましい実施形態において、ボーラスは１分以下で投与される。注入は、３０分以上の速度で投与される用量である。好ましい実施形態において、この注入は、１時間またはそれ以上である。別の実施形態において、注入は実質的に一定である。
【０１２３】
局所使用について、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）はまた、皮膚、または鼻および咽喉の粘膜への適用に適切な形態で調製され得、そして、クリーム、軟膏、液体スプレーまたは吸入剤、ロゼンジ、あるいは咽喉塗布剤の形態を取り得る。このような局所処方物は、この活性成分の表面浸透を促進するために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような化合物をさらに含み得る。
【０１２４】
眼または耳への適用について、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、軟膏、クリーム、ローション、塗布剤または散剤として、疎水性または親水性の基剤中に処方された液体または半液体の形態で存在し得る。
【０１２５】
直腸投与について、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、カカオ脂、蝋または他のグリセリドのような従来のキャリアと混合された坐剤の形態で投与され得る。
【０１２６】
あるいは、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、送達の時点で、薬学的に受容可能な適切なキャリア中で再構成するための粉末の形態であり得る。別の実施形態において、この化合物の単位剤形は、滅菌された密封シールされたアンプルまたは滅菌のシリンジ中の、適切な希釈剤中のこの化合物、または好ましくはその塩の溶液であり得る。単位投与量におけるこの化合物の濃度は、使用される化合物およびその溶解性、ならびに医師によって所望される用量に依存して、例えば約１パーセント〜約５０パーセントで変化し得る。この組成物が投薬量単位を含む場合、各投薬量単位は、好ましくは１〜５００ｍｇの活性物質を含む。成人の処置について、用いられる投薬量は、投与の経路および頻度に依存して、好ましくは１日当たり５ｍｇ〜１０ｇにわたる。
【０１２７】
別の局面において、本発明は、微生物（好ましくは、細菌）の増殖を阻害するための方法を提供し、この方法は、本発明の化合物の生物および微生物との接触を可能にする条件下で、この生物を本発明の化合物と接触させる工程を包含する。このような条件は、当業者に公知であり、そして実施例において例示される。この方法は、微生物細胞を、治療有効量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）と、インビボまたはインビトロで接触させる工程を包含する。
【０１２８】
本発明のこの局面に従って、本明細書中に開示される新規の組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中に置かれ、そして薬物送達の公知の方法に従って、レシピエント被験体（好ましくはヒト）に送達される。一般に、インビボで本発明の組成物を送達するための本発明の方法は、当該分野で認識されたプロトコルにおいて、薬物を本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）に交換する実質的な手順改変のみを有する、薬剤を送達するための当該分野で認識されたプロトコルを利用する。同様に、培養物中の細胞を処置するため（例えば、細胞培養物の細菌混入のレベルを除去または減少させるため）の、本発明の組成物を使用するための方法は、当該分野で認識されたプロトコルで使用される薬剤を本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）に交換した実質的な手順改変のみを有する、抗生物質で細胞培養物を処置するための当該分野で認識されたプロトコルを用いる。
【０１２９】
１つの実施形態において、本発明は、被験体における感染（特に、グラム陽性細菌によって引き起こされる感染）を、治療有効量の本発明の化合物で処置するための方法を提供する。抗生物質を送達するための例示的な手順は、米国特許第５，０４１，５６７号、およびＰＣＴ特許出願番号ＥＰ９４／０２５５２（公開番号ＷＯ  ９５／０５３８４）に記載される（これらの文書の内容全体は、その全体において本明細書中で参考として援用される）。本明細書中で使用される場合、句「治療有効量」は、発症を予防するか、症状を緩和するか、または細菌感染の進行を停止させる、本発明の化合物の量を意味する。用語「処置」は、感染の発生の予防および感染の制御または排除の両方のために、被験体に、本発明の化合物の治療有効量を投与することとして定義される。用語「被験体」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、植物、または細胞培養物として定義される。好ましい実施形態において、被験体は、抗菌処置を必要とするヒト患者または他の動物患者である。
【０１３０】
この方法は、被験体に本発明の化合物の有効な用量を投与する工程を包含する。有効な用量は、一般に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、約０．１ｍｇ／ｋｇと約１００ｍｇ／ｋｇとの間である。好ましい用量は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。より好ましい用量は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、約１〜２５ｍｇ／ｋｇである。細胞培養物についての有効な用量は、通常は０．１μｇ／ｍＬと１０００μｇ／ｍＬとの間、より好ましくは０．１μｇ／ｍＬと２００μｇ／ｍＬとの間である。
【０１３１】
本発明の化合物を含む組成物は、１日１回の用量または１日当たり複数の用量で投与され得る。処置レジメは、長期（例えば、数日または２〜４週間）にわたる投与を必要とし得る。投与される用量当たりの量または投与される総量は、感染の性質および重症度、患者の年齢および身体全体の健康状態、この化合物および感染に関与する微生物に対する患者の耐性のような要因に依存する。患者へのダプトマイシン（デプシペプチド化合物クラスの別のメンバー）の投与方法は、１９９９年９月２５日に出願された米国特許出願番号０９／４０６，５６８（これは、１９９８年９月２５日に出願された米国仮出願番号６０／１０１，８２８および１９９９年３月２４日に出願された６０／１２５，７５０に対して利益を主張する）に開示され、これらの内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、患者または動物の食餌または飼料中で投与され得る。総食事摂取の一部として投与される場合、使用される化合物の量は、食餌の１重量％未満であり得、そして好ましくは０．５重量％以下であり得る。動物のための食餌は、通常の食品であり得、これにこの化合物が添加され得るか、またはこの化合物は、プレミックス（ｐｒｅｍｉｘ）に添加され得る。
【０１３３】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする被験体に、細菌感染を低減するかまたは排除するのに有効な量で投与する方法を提供する。この化合物は、経口的に、非経口的に、吸入によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣内に、あるいは移植されたレザバ、外部ポンプ、またはカテーテルによって投与され得る。この化合物は、眼使用またはエアロゾル使用のために調製され得る。本発明の化合物は、肺炎または他の肺に基づく感染の処置のためのエアロゾルとして投与され得る。好ましいエアロゾル送達ビヒクルは、無水または乾燥した粉末吸入器である。式Ｉの化合物またはその薬学的組成物はまた、膿瘍、室（ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）または関節に直接注入または投与され得る。非経口的投与としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、槽、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、静脈内、皮下的、または経口的に投与される。式Ｉに従う化合物を、細胞培養物に投与するための好ましい実施形態において、この化合物は、栄養培地中に投与され得る。
【０１３４】
本発明の方法は、感染が任意の型の細菌（特にグラム陽性細菌）によって引き起こされるかまたは悪化される細菌感染を有する被験体を処置するために使用され得る。１つの実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従って患者に投与される。好ましい実施形態において、細菌感染は、グラム陽性細菌によって引き起こされるかまたは悪化され得る。これらのグラム陽性細菌としては、メチシリン感受性およびメチシリン耐性のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓ．ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む）、グリコペプチド媒介感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＶＲＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性の連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ．ａｖｉｕｍ、Ｓ．ｂｏｖｉｓ、Ｓ．ｌａｃｔｉｓ、Ｓ．ｓａｎｇｉｕｓならびにＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  Ｃ群、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  Ｇ群およびｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉを含む）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥ．ｆａｅｃｉｕｍのようなバンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性の株を含む）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃ．ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｉｆｏｒｍｅ、Ｃ．ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｒａｍｏｓｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｅ．ｌｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｃａｓｅｉ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｓｐｐ．、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｐ．ａｓａｃｃａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｐ．ｍａｇｎｕｓ、Ｐ．ｍｉｃｒｏｓ、Ｐ．ｐｒｅｖｏｔｉｉ、Ｐ．ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｓｐｐ．（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含む）およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．（Ｅ．ｃｏｌｉを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３５】
好ましい実施形態において、古典的な「耐性」株に対する式Ｉの化合物の抗菌活性は、インビトロ実験において、古典的な「感受性」株に対する活性に匹敵する。別の好ましい実施形態において、感受性株に対する、本発明に従う本発明の化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）値は、代表的には、バンコマイシンの値と同様またはそれよりも低い。従って、好ましい実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従って、他の化合物（バンコマイシンまたはダプトマイシンを含む）に耐性である細菌感染を示す患者に投与される。さらに、グリコペプチド抗生物質とは異なり、本発明において開示されるようなデプシペプチド化合物は、グラム陽性生物に対して、迅速な濃度依存性殺菌活性を示す。従って、好ましい実施形態において、本発明に従う化合物またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従って、迅速に作用する抗生物質治療を必要とする患者に投与される。
【０１３６】
本発明の方法は、身体における任意の器官または組織の任意の細菌感染について使用され得る。好ましい実施形態において、細菌感染は、グラム陽性の細菌によって引き起こされる。これらの器官または組織としては、骨格筋、皮膚、血流、腎臓、心臓、肺および骨が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法は、これらに限定されないが、皮膚および軟部組織の感染、菌血症および尿路感染症を処置するために使用され得る。本発明の方法は、地域（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）後天性呼吸器感染（中耳炎、静脈洞炎、慢性の気管支炎および肺炎（薬物耐性のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって引き起こされる肺炎を含む）が挙げられるがこれらに限定されない）を処置するために使用され得る。本発明の方法はまた、異なる型のグラム陽性細菌を含むか、またはグラム陽性およびグラム陰性の細菌両方を含む、混合感染を処置するために使用され得る。これらの型の感染としては、腹腔内感染および産科／婦人科の感染が挙げられる。本発明の方法はまた、心内膜炎、腎炎、敗血症性関節炎、腹腔内敗血症、骨感染および関節感染、ならびに骨髄炎が挙げられるが、これらに限定されない、感染を処置するために使用され得る。好ましい実施形態において、任意の上記の疾患は、本発明に従う化合物またはその薬学的組成物を使用して処置され得る。
【０１３７】
本発明の方法はまた、１つ以上の他の抗菌（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ）剤（例えば、抗菌（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ）剤（抗生物質））または抗真菌剤の投与と同時に実施され得る。１つの局面において、この方法は、本発明に従う１より多くの本発明の化合物を投与することによって実施され得る。別の実施形態において、この方法は、本発明に従う化合物を、ダプトマイシンのようなリポペプチド化合物または、例えば、国際特許出願公開ＷＯ０１／４４２７２；ＷＯ０１／４４２７４；およびＷＯ０１／４４２７１に記載されるリポペプチド化合物と共に投与することによって実施され得る。
【０１３８】
本発明に従う化合物と共に同時投与され得る抗生物質およびそれらのクラスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ペニシリンおよび関連の薬物、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、セファロスポリンおよび関連の薬物、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、テイコプラニン、ストレプトグラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）、葉酸代謝拮抗薬（スルホンアミド、トリメトプリムおよびその組み合わせ、ならびにピリメタミンを含む）、合成抗生物質（ニトロフラン、メタンアミンマンデル酸塩およびメタンアミン馬尿酸塩を含む）、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、シクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイオマイシン、エベミノマイシン（ｅｖｅｍｉｎｏｏｍｙｃｉｎ）、グリコペプチド、グリシルサイクリン、ケトリド、オキサゾリジノン；イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ  ３３３３２８、ＣＬ  ３３１００２、ＨＭＲ  ３６４７、Ｚｙｖｏｘ（登録商標）、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ（登録商標）、Ａｚｔｒｅｏｎａｍ、およびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｅｐｉｒｏｐｒｉｍ、ＯＣＡ−９８３、ＧＶ−１４３２５３、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍナトリウム、ＣＳ−８３４、Ｂｉａｐｅｎｅｍ、Ａ−９９０５８．１、Ａ−１６５６００、Ａ−１７９７９６、ＫＡ  １５９、Ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ  Ａ、ＤＸ８７３９、ＤＵ６６８１；Ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ、ＥＲ  ３５７８６、Ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ  ｃｅｌｅｘｅｔｉｌ、ＨＧＰ−３１、Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ、ＨＭＲ−３６４７、ＲＵ−５９８６３、Ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ、ＫＰ  ７３６、Ｒｉｆａｌａｚｉｌ；ＡＭ  １７３２、ＭＥＮ  １０７００、Ｌｅｎａｐｅｎｅｍ、ＢＯ  ２５０２Ａ、ＮＥ−１５３０、ＰＲ  ３９、Ｋ１３０、ＯＰＣ  ２００００、ＯＰＣ  ２０４５、Ｖｅｎｅｐｒｉｍ、ＰＤ  １３８３１２、ＰＤ  １４０２４８、ＣＰ  １１１９０５、Ｓｕｌｏｐｅｎｅｍ、リチペナムアコキシル（ｒｉｔｉｐｅｎａｍ  ａｃｏｘｙｌ）、ＲＯ−６５−５７８８、Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉｄｉｎｅ、Ｓｃｈ−４０８３２、ＳＥＰ−１３２６１３、ミカコシジン（ｍｉｃａｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ、ＳＢ−２７５８３３、ＳＲ−１５４０２、ＳＵＮ  Ａ００２６，ＴＯＣ  ３９、カルモナム、Ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ、Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ  ｐｉｖｏｘｉｌ、およびＴ３８１１。
【０１３９】
本発明に従う化合物と共に同時投与され得る抗真菌剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｅｎ、Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ、Ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ、ＩＢ−３６７、ＦＫ−４６３、ＬＹ−３０３３６６、Ｓｃｈ−５６５９２、Ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ、ＤＢ−２８９ポリエン（例えば、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ、Ｎｙｓｔａｔｉｎ、Ｐｒｉｍａｒｉｃｉｎ）；アゾール（例えば、Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ、ＩｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅおよびＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）；アリルアミン（例えば、ＮａｆｔｉｆｉｎｅおよびＴｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）；ならびに代謝拮抗剤（例えば、Ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）。他の抗真菌剤としては、Ｆｏｓｔｅｌら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５：２５−３２（２０００）（本明細書中で参考として援用される）に開示される抗真菌剤が挙げられるが、これに限定されない。Ｆｏｓｔｅｌらは、Ｃｏｒｙｎｅｃａｎｄｉｎ、Ｍｅｒ−ＷＦ３０１０、Ｆｕｓａｃａｎｄｉｎｓ、Ａｒｔｒｉｃｈｉｔｉｎ／ＬＬ  １５Ｇ２５６、Ｓｏｒｄａｒｉｎｓ、Ｃｉｓｐｅｎｔａｃｉｎ、Ａｚｏｘｙｂａｃｉｌｌｉｎ、ＡｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｎおよびＫｈａｆｒｅｆｕｎｇｉｎを含む抗真菌化合物を開示する。
【０１４０】
本発明に従う化合物は、細菌感染が根絶されるかまたは減少されるまで、この方法に従って投与され得る。一実施形態において、式Ｉの化合物は、２日から６ヶ月の期間投与される。好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、７日から５６日間投与される。より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、７日から２８日間投与される。さらにより好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、７日から１４日間投与される。式Ｉの化合物は、そのように所望される場合、より長いかまたは短い期間投与され得る。
【０１４１】
（新規デプシペプチドの調製）
（１．半合成プロセス）
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、メチル以外であり、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立してＮＨ２である、式Ｉの化合物の調製のためのプロセス。
【０１４２】
（手順Ａ）
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、メチル以外であり、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立してＮＨ２である式Ｉの化合物について、本発明の１つの局面によれば、このプロセスは以下の工程を包含する：
（ａ）式ＸＩのデプシペプチド誘導体あるいはこれらの塩を提供する工程であって、
【０１４３】
【化７０】
2005531486.tif 000043
ここで：Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、上記されたとおりであり；Ｒ２５は、アルキル基であり；Ｒ２６は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；ならびにＲ２７は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、工程；
（ｂ）式ＸＩの化合物の遊離アミノ基を保護基で保護し、保護されたデプシペプチド化合物を得る工程；
（ｃ）（ｂ）で得られた保護化デプシペプチド化合物を脱アシル剤で処理し、末端アミノ化合物を得る工程；
（ｄ）（ｃ）で得られた末端アミノ化合物のトリプトファンアミノ酸残基を除去し、デストリプトファン化合物を得る工程；
（ｅ）（ｄ）で得られたデストリプトファン化合物の末端アミノ酸残基を除去し、デスジペプチド化合物を得る工程；
（ｆ）（ｅ）で得られたデスジペプチド化合物の末端アミノ酸残基を除去し、デプシペプチドコア化合物を得る工程；
（ｇ）（ｆ）のデプシペプチドコア化合物を、修飾剤で処理する工程；および
（ｈ）保護された式Ｉの化合物から保護基を除去し、式Ｉａの化合物を得る工程。
【０１４４】
手順Ａは、スキームＩにおいて示される。
【０１４５】
【化７１】
2005531486.tif 000044
【０１４６】
【化７２】
2005531486.tif 000045
【０１４７】
【化７３】
2005531486.tif 000046
本発明の１つの局面に従う、半合成プロセスは、式ＸＩの化合物を提供する工程（工程（ａ））を包含する。式ＸＩの化合物は、米国特許ＲＥ３２，３３３号；ＲＥ３２，４５５号；ＲＥ３２，３１１号；米国特許第４，４８２，４８７号；同第４，５３７，７１７号；同第４，８００，１５７号，同第４，８７４，８４３号；同第４，８８５，２４３号；同第５，９１２，２２６号；同第４，９９４，２７０号；同第５，０３９，７８９号；および同第５，０２８，５９０号；国際特許出願番号ＷＯ０１／４４２７２号，ＷＯ０１／４４２７４号，ＷＯ０１／４４２７１号，ＷＯ０１／５３３３０号，およびＷＯ０２／０５９，３２２号に開示される方法によって得られ得、これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。
【０１４８】
好ましい実施形態において、式ＸＩの化合物は、Ｒ１およびＲ４の各々が、ヒドリドであり；Ｒ３およびＲ６の各々が、メチルであり；Ｒ５が、ヒドロキシルであり；Ｒ２５が、７−メチルノニル、９−メチルデシル、９−メチルウンデシル、ノニル、デシルまたはこれらの混合物であり、そしてＲ２６が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、化合物である。
【０１４９】
別の好ましい実施形態において、式ＸＩの化合物は、Ｒが、イソプロピルまたは２−ブチルであり；Ｒ１およびＲ２の各々が、メチルであり；Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、カルボキシアミノであり；Ｒ２５が、８−メチルノナノイル、ｎ−デカノイル、または８−メチルデカノイルであり；そしてＲ２７が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、化合物である。
【０１５０】
式ＸＩの化合物の遊離アミンを、保護基で処理し、式ＸＩＩの保護されたデプシペプチド化合物を得（工程（ｂ））、ここで：Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２５は、上記されたとおりであり；Ｒ２８は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰであり；Ｒ２９は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰであり；ここでＰは、アミノ保護基またはその塩である。
【０１５１】
アミノ保護基の例およびこれらの基でアミンを保護するための方法は、本明細書中で参考として援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９８１（本明細書中以下「Ｇｒｅｅｎｅ」）に見出され得る。好ましいアミノ保護基は、カルバメートアミノ保護基である。より好ましいアミノ保護基（ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）は、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基である。最も好ましいカルバメートアミノ保護基は、アリルオキシカルボニルである。ダプトマイシン、Ａ５４１４５および関連するリポペプチドのアミンを保護する方法は、米国特許ＲＥ３２，３１０号；ＲＥ３２，３１１号；米国特許第４，４８２，４８７号；同第４，５２４，１３５号，同第４，５３７，７１７号；同第５，０３９，７８９号；および同第５，０２８５９０号；国際特許出願番号ＷＯ０１／４４２７２号、ＷＯ０１／４４２７４号、およびＷＯ０１／４４２７１号に見出され得る。
【０１５２】
次いで、この保護されたデプシペプチド化合物は、脱アシル剤で処理され、式ＸＩＩＩの末端アミノ化合物を形成する（工程（ｃ））。本発明に適した脱アシル剤は、酵素的脱アシル剤である。式ＸＩＩの化合物の脱アシル化に有用な酵素は、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎａｃｅａｅのファミリーの特定の微生物によって産生される。これらの公知の種およびこのファミリーの変種のいくつかとしては、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ａｒｍｅｎｉａｃｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓ、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｍｉｓｓｏｕｒｉｅｎｓｉｓ、Ｓｐｉｒｉｌｌｏｓｐｏｒａ  ａｌｂｉｄａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒｉａｎｇｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ  ｖａｒ  ｈｏｌｌａｎｄｅｎｓｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ａｌｂｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ｖｉｒｉｄｉａｌｂｕｍ、Ａｍｏｒｐｈｏｓｐｏｒａｍｎｇｉｕｍ  ａｕｒａｎｔｉｃｏｌｏｒ、Ａｍｐｕｌｌａｒｉｅｌｌａ  ｒｅｇｕｌａｒｉｓ、Ａｍｐｕｌｌａｒｉｅｌｌａ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔａ、Ａｍｐｕｌｌａｒｉｅｌｌａ  ｌｏｂａｔａ、Ａｍｐｕｌｌａｒｉｅｌｌａ  ｄｉｇｉｔａｔａ、Ｐｉｌｉｍｅｌｉａ  ｔｅｒｅｖａｓａ、Ｐｉｍｅｌｉａ  ａｎｕｌａｔａ、Ｐｌａｎｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ  ｐａｒｏｎｔｏｓｐｏｒａ、Ｐｌａｎｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ  ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ、Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒａ  ｌｏｎｇｉｓｐｏｒａ、Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒａ  ｒｏｓｅａ、Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ、およびＤａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｄｅが挙げられる。
【０１５３】
Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎａｃｅａから得られ、この酵素を産生する、天然および人工の、改変体および突然変異体の全ては、本発明において使用され得る。
【０１５４】
脱アシル化酵素の好ましい供給源は、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉ：ＮＲＲＬ  １２０５２；Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｍｉｓｓｏｕｒｉｅｎｓｉｓ  ＮＲＲＬ  １２０５３；Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ種：ＮＲＲＬ８１２２、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ種：ＮＲＲＬ  １２０６５、Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒｓｎｇｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ  ｖａｒ  ｈｏｌｌａｎｄｅｎｓｉｓ：ＮＲＲＬ  １２０６４、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｉｓ  ＡＴＣＣ  １４５３９およびＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｍｉｓｓｏｕｒｉｅｎｓｉｓ  ＡＴＣＣ  １４５３８である。脱アシル化酵素のより好ましい供給源は、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉ種である。脱アシル化酵素の最も好ましい供給源は、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｖｉｄａｎｓから産生されるものであり、これは、Ｊ．Ｉｎｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０００，２４（３）１７３−１８０に記載されるＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓ脱アシル化酵素を発現する。この酵素は、エチノカンジンＢデアシラーゼまたはＥＣＢデアシラーゼとしてもまた公知である。
【０１５５】
式ＸＩＩの化合物を酵素的に脱アシル化する適切な方法は、米国特許第４，５２４，１３５号；同第４，５３７，７１７号；同第４，４８２，４８７号；ＲＥ３２，３１０号、ＲＥ３２，３１１号、米国特許第５，０３９，７８９号および同第５，０２８５９０号；国際特許出願番号ＷＯ０１／４４２７２号、ＷＯ０１／４４２７４号、およびＷＯ０１／４４２７１号に見出され得、各々は、本明細書中に参考として援用される。
【０１５６】
トリプトファンアミノ酸残基を式ＸＩＩＩの末端アミノ化合物から除去することは、式ＸＩＶの化合物の形成を導く（工程（ｄ））。トリプトファンアミノ酸残基を除去する方法は、当業者に公知である。トリプトファンアミノ酸残基を除去するために好ましい方法は、Ｅｄｍａｎ分解条件下である。
【０１５７】
Ｅｄｍａｎ分解は、当業者に公知の十分に確立された反応である（例えば、Ｐ．Ｅｄｍａｎ，１９５０，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ．４：２８３−９３およびＰ．Ｅｄｍａｎ，１９５６，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ  Ｓｃａｎ  １０：７６１−７６８を参照のこと）。この反応において、ペプチドの末端ＮＨ２基は、イソチオシアネートと反応し、ペプチドのチオ尿素誘導体を形成する。酸または塩基での処理の際に、このチオ尿素ペプチドは、環化反応を受け、チオヒダントインおよびより短いペプチドを生じる（スキームＩＩを参照のこと）。
【０１５８】
【化７４】
2005531486.tif 000047
ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、各々アミノ酸側鎖であり；そしてＲ３３は、アリール基またはアルキル基である。
【０１５９】
Ｅｄｍａｎ分解は、種々の条件下で実施され得る。Ｅｄｍａｎ分解連続反応の第１の工程において、イソチオシアネートは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサンまたはエタノールのような溶媒中で、中性から穏やかな塩基性（ｐＨ＜９．５）の条件下でアミンと反応する。種々のイソチオシアネートが、使用され得る（Ｋ．Ｋ．Ｈａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  １９７７，５９：５５７−５７６を参照のこと）。
【０１６０】
引き続く環化および切断は、種々の条件下で、達成され得る。代表的には、無水トリフルオロ酢酸、ヘプタフルオロ酪酸（例えば、Ｗ．Ｆ．Ｂｒａｎｄｔら、１９７６，Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３５７：１５０５−１５０８を参照のこと）または濃塩酸（例えば、Ｇ．Ｅ．Ｔａｒｒ，１９７７，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，４７：３３５−３３７を参照のこと）が使用される。トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアリルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｌｌｙａｍｉｎｅ）／酢酸（ｐＨ約９）のような穏やかな塩基性条件もまた、使用され得る（Ｇ．Ｃ．Ｂａｒｒｅｔｔら、１９８５，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２６（３６）：４３７５−４３７８を参照のこと）。この反応の概説については、Ｋ．Ｋ．Ｈａｎ，１９８５，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  １７（４）：４２９−４４５を参照のこと。
【０１６１】
好ましい実施形態において、式ＸＩＩＩの化合物とのチオイソシアネートの反応の際に形成されるチオ尿素ペプチド（式ＸＶＩＩＩの化合物）は、酸性条件下で処理され、式ＸＩＶの化合物を与える。本発明のより好ましい実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物は、トリフルオロ酢酸で処理され、式ＸＩＶの化合物を与える（スキームＩＩＩ）。
【０１６２】
【化７５】
2005531486.tif 000048
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３３の各々は、上記されるとおりである。
【０１６３】
好ましい実施形態において、Ｒ３３は、フェニル、ｎ−デシル、ノニルまたはオクチルである。より好ましい実施形態において、Ｒ３３は、ｎ−デシルである。
【０１６４】
式ＸＩＶの化合物からの末端アミノ酸残基の除去は、式ＸＶのデスジペプチド化合物の形成を導く（工程（ｅ））。末端アミノ酸残基の除去法は、当業者に公知である。末端アミノ酸残基の好ましい除去法は、Ｅｄｍａｎ分解条件下である（上記を参照のこと）。
【０１６５】
好ましい実施形態において、チオイソシアネートと式ＸＩＶの化合物との反応の際に形成されるチオ尿素ペプチド（式ＸＩＸの化合物）は、酸性条件下で処理され、式ＸＶのデスジペプチド化合物を生じる。本発明の好ましい実施形態において、式ＸＩＸの化合物は、トリフルオロ酢酸で処理され、式ＸＶの化合物を生じる（スキームＩＶ）。
【０１６６】
【化７６】
2005531486.tif 000049
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２８、およびＲ２９の各々は、上記されるとおりであり；そしてＲ３４は、アルキルまたはアリールである。
【０１６７】
式ＸＶの化合物からの末端アミノ酸残基の除去は、式ＸＶＩのデプシペプチドコア化合物の形成を導く（工程（ｆ））。末端アミノ酸残基の除去法は、当業者に公知である。末端アミノ酸残基の好ましい除去法は、Ｅｄｍａｎ分解条件下である（上記を参照のこと）。
【０１６８】
好ましい実施形態において、チオイソシアネートと式ＸＶの化合物との反応の際に形成されるチオ尿素ペプチド（式ＸＸの化合物）は、酸性条件下で処理され、式ＸＶＩのデプシペプチドコア化合物を生じる。本発明の好ましい実施形態において、式ＸＸの化合物は、トリフルオロ酢酸で処理され、式ＸＶＩの化合物を生じる（スキームＩＶ  Ａ）。
【０１６９】
【化７７】
2005531486.tif 000050
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２８、およびＲ２９の各々は、上記されたとおりであり；そしてＲ３５は、アルキルまたはアリールである。
【０１７０】
式ＸＶＩのデプシペプチドコア化合物の修飾剤での処理は、保護された式Ｉの化合物（式ＸＶＩＩの化合物、工程（ｆ））の形成を生じる。本明細書中に規定される修飾剤とのアミンの反応は、当業者に周知である。例えば、式ＸＶＩの化合物のイソシアネートでの処理は、Ｒ７がウレイドである式ＸＶＩＩの化合物を生じる。同様に、活性化エステル、ラクトンまたは酸塩化物での式ＸＶＩの化合物の処理は、Ｒ７がアシルアミノである式ＸＶＩＩの化合物を生じる。式ＸＶＩの化合物の塩化スルホニルまたは活性化スルホンアミドでの処理は、Ｒ７がスルホンアミノである式ＸＶＩＩを生じる。式ＸＶＩの化合物の活性化複素環での処理は、Ｒ７が複素環式アミノである式ＸＶＩＩの化合物を生じる。式ＸＶＩの化合物の活性化ヘテロアリールでの処理は、Ｒ７がヘテロアリールアミノである式ＸＶＩＩの化合物を生じる。カーボネート、クロロホルメート、またはシアノホルメートでの式ＸＶＩの化合物の処理は、Ｒ７がカルバメートである式ＸＶＩＩの化合物を与える。式ＸＶＩの化合物のチオエステルでの処理は、Ｒ７がチオアシルアミノである式ＸＶＩＩの化合物を与える。式ＸＶＩの化合物の塩化ホスホリルまたはホスホルアミデートでの処理は、Ｒ７がホスホンアミノである式ＸＶＩＩの化合物を与える。式ＸＶＩの化合物のイミデートでの処理は、Ｒ７がイミノアミノである式ＸＶＩＩの化合物を与える。式ＸＶＩの化合物のチオイソシアネートでの処理は、Ｒ７がチオウレイドである式ＸＶＩＩの化合物を与える。還元条件下での、式ＸＶＩの化合物のアルデヒドまたはケトンでの処理は、Ｒ７が一置換アミノ基または二置換アミノ基である式ＸＶＩＩの化合物を与える。式ＸＶＩの化合物のイミデートでの処理は、Ｒ７がイミノアミノである式ＸＶＩＩの化合物を与える。式ＸＶＩの化合物のグアニジル化剤（例えば、
【０１７１】
【化７８】
2005531486.tif 000051
）での処理は、Ｒ７がグアニジノである式ＸＶＩＩの化合物を与える。
【０１７２】
修飾剤が式ＸＶＩＩの化合物が形成される反応条件と両立しない置換基を含む場合、この置換基が、この反応において使用される前に保護されなければならないことは当業者によって理解される。適切な保護基およびこれらを作製するための方法は、Ｇｒｅｅｎｅに見出され得る（上記を参照のこと）。
【０１７３】
複雑な分子（例えば、ダプトマイシンおよび関連するデプシペプチド）のアミンの反応は、米国特許第４，３９９，０６７号；同第４，４８２，４８７号；および同第４，５３７，７１７号；同第５，０３９，７８９号；および同第５，０２８，５９０号；ならびに国際特許公開番号ＷＯ０１／４４２７２号、ＷＯ０１／４４２７４号、およびＷＯ０１／４４２７１号に見出され得る。
【０１７４】
反応の好ましい実施形態において、修飾剤は、活性化エステルである。反応のより好ましい実施形態において、修飾剤は、
【０１７５】
【化７９】
2005531486.tif 000052
であり、ここでＲａａ１、Ｒａａ２、およびＲａａ３の各々は、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖の保護された形態であり；Ｒ３６は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノ、またはホスホンアミノであり；そしてＸは、活性化基である。さらにより好ましい実施形態において、Ｘは、アリールオキシ基である。なおより好ましい実施形態において、Ｘは、ペンタフルオロフェノキシである。
【０１７６】
式ＸＸＩ、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩの化合物は、活性化試薬（例えば、無水物、クロロホルメート、ペンタフルオロフェノール／ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド）での処理の際に、対応するペプチドまたはアミノ酸から調製され得る。これらのペプチドは、任意の標準的なペプチド手順によって調製され得る。いくつかの標準的なペプチドの形成手順の概観としては、ＶｏｇｅｌのＴｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第５版、Ｂ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ａ．Ｊ．Ｈａｎｎａｆｏｒｄ；Ｐ．Ｗ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ；Ａ．Ｒ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ編（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９８９，７５０頁−７６３頁およびＡ．Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ，Ｊｒ．およびＣ．Ｈ．ＨｅａｔｈｃｏｃｋによるＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第２版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．），９５４頁−９６２頁を参照のこと。本発明のペプチドの調製のために有用である他の方法は、固体支持体上での合成を含む。このような手順の特定の例は、実施例において詳述される（下記を参照のこと）。
【０１７７】
保護された式Ｉの化合物（式ＸＶＩＩの化合物）からの保護基の除去は、式Ｉａの化合物の形成を生じ（工程（ｈ））、ここでＲｌ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記されるとおりであり；Ｒ２ａは、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、そしてＲ３ａは、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。アミノ保護基の除去は、Ｇｒｅｅｎｅに記載される手順に従って達成され得る（上記を参照のこと）。当業者に認識されるように、プロセスの第１の工程において使用されるアミノ保護基の選択は、このアミノ保護基の除去の際に使用される試薬および手順を規定する。
【０１７８】
修飾剤が１つ以上の保護基を含む場合、この保護基もまた、除去されなければならない。修飾剤置換基で使用される保護基の選択は、この保護基の除去の際に使用される試薬および手順を規定する。修飾剤置換基において使用される保護基と工程（ｂ）において使用される保護基とが、両立可能である場合、これらの保護基は、単一の工程で除去され得る。しかし、保護基が両立可能でない場合、複数の段階が、全ての保護基の除去に必要とされ得る。
【０１７９】
（Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがメチル以外であり、Ｒ８およびＲ９の各々がＮＨ２以外である、式Ｉの化合物の調製のためのプロセス）
（手順Ｂ）
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがメチル以外であり、Ｒ８およびＲ９の各々がＮＨ２以外である、式Ｉの化合物について、本発明の別の局面に従うプロセスは、以下のさらなる工程を包含する：
（ｉ）手順Ａの工程（ｈ）の式Ｉの遊離アミノ化合物を、修飾剤で処理し、式Ｉの化合物を得る工程。
【０１８０】
式Ｉａの、式Ｉの遊離アミン化合物式Ｉａの修飾剤での処理は、当業者に周知であり、手順Ａの工程（ｇ）に記載される（上記を参照のこと）。
【０１８１】
複雑な分子（例えば、ダプトマイシンおよび関連するデプシペプチド）の遊離アミンの反応は、米国特許第４，３９９，０６７号；同第４，４８２，４８７号；および同第４，５３７，７１７号；ならびに国際特許出願番号ＷＯ０１／４４２７２号、ＷＯ０１／４４２７４号、およびＷＯ０１／４４２７１号に見出され得る。
【０１８２】
工程（ｉ）のＲ７または修飾剤が、式Ｉの化合物が形成される反応条件と両立可能でない置換基を含む場合、この置換基は、工程（ｉ）の前に保護されなければならないことは当業者によって理解される。適切な保護基およびこれらの作製方法は、Ｇｒｅｅｎｅに見出され得る（上記を参照のこと）。
【０１８３】
Ｒ７および工程（ｉ）の修飾剤が、保護基を含む場合、この保護基は、除去され得る。Ｒ７および修飾剤置換基で使用される保護基の選択は、この保護基の除去の際に使用される試薬および手順を規定する。Ｒ７に使用される保護基と修飾剤置換基とが両立可能である場合、保護基は、単一の工程で除去され得る。しかし、保護基が両立可能でない場合、複数の工程が、全ての保護基の除去に必要とされ得る。
【０１８４】
（手順Ｃ）
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがメチル以外であり、Ｒ８およびＲ９の各々がＮＨ２以外である、式Ｉの化合物を調製するための代替の手順は、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＸＩ
【０１８５】
【化８０】
2005531486.tif 000053
のデプシペプチド誘導体を提供する工程であって、ここで：Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、上記されるとおりである、工程；
（ｂ）式ＸＩの化合物の遊離アミノ基を修飾剤で処理し、ブロックされたデプシペプチド化合物を得る工程であって、ここでこの修飾剤は、形成されたブロックされたデプシペプチド化合物が、工程（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）に対して安定であるように選択される、工程；
（ｃ）（ｂ）で得られたブロックされたデプシペプチド化合物を、脱アシル剤で処理し、末端アミノ化合物を得る工程；
（ｄ）（ｃ）で得られた末端アミノ化合物のトリプトファンアミノ酸残基を除去し、デストリプトファン化合物を得る工程；
（ｅ）（ｄ）で得られたデストリプトファン化合物の末端アミノ酸残基を除去して、デスジペプチド化合物を得る工程；
（ｆ）（ｅ）で得られたデスジペプチド化合物の末端アミノ酸残基を除去して、デプシペプチドコア化合物を得る工程；
（ｇ）（ｆ）のデプシペプチドコア化合物を修飾剤で処理する工程。
【０１８６】
手順Ｃは、スキームＶに記載される。
【０１８７】
【化８１−１】
2005531486.tif 000054
【０１８８】
【化８１−２】
2005531486.tif 000055
【０１８９】
【化８１−３】
2005531486.tif 000056
式ＸＩＩの化合物の修飾剤での処理は、ブロックされた式Ｉの化合物（式ＸＸＩＶの化合物、工程（ｂ））の形成を生じ、ここでＲ３７は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８であり；そしてＲ３８は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９であり；但し、Ｒ３７およびＲ３８の少なくとも１つは、メチル以外でなければならず、そしてＲ８およびＲ９は、アミノ以外でなければならない。ブロックされた式Ｉの化合物の形成は、手順Ａの工程（ｇ）に上記されるように実施される（上記を参照のこと）。
【０１９０】
化合物ＸＸＩＶの脱アシル化は、末端アミノ化合物ＸＸＶの形成を導く。式ＸＸＩＶの化合物の脱アシル化に適切な薬剤は、酵素的脱アシル剤である（
上記を参照のこと）。
【０１９１】
式ＸＸＶの末端アミノ化合物からのトリプトファンアミノ酸残基の除去は、式ＸＸＶＩの化合物の形成を導く（工程（ｄ））。トリプトファンアミノ酸残基の除去法は、当業者に公知である。トリプトファンアミノ酸残基の好ましい除去法は、Ｅｄｍａｎ分解条件下である（上記を参照のこと）。
【０１９２】
式ＸＸＶＩの化合物からの末端アミノ酸残基の除去は、式ＸＸＶＩＩのデスジペプチド化合物の形成を導く（工程（ｅ））。末端アミノ酸残基の除去法は、当業者に公知である。末端アミノ酸残基の好ましい除去法は、Ｅｄｍａｎ分解条件下である（上記を参照のこと）。
【０１９３】
式ＸＸＶＩＩの化合物からの末端アミノ酸残基の除去は、式ＸＸＶＩＩＩのデプシペプチドコア化合物の形成を導く（工程（ｆ））。末端アミノ酸残基の除去法は、当業者に公知である。末端アミノ酸残基の好ましい除去法は、Ｅｄｍａｎ分解条件下である（上記を参照のこと）。
【０１９４】
式ＸＸＶＩＩＩのデプシペプチド化合物の修飾剤での処理は、当業者に周知であり、そして手順Ａの工程（ｇ）について記載される（上記を参照のこと）。
【０１９５】
修飾剤が、式Ｉの化合物が形成される反応条件と両立可能ではない置換基を含む場合、この置換基は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物との反応の前に、保護されなければならないことは当業者に理解される。適切な保護基およびこれらを作製する方法は、Ｇｒｅｅｎｅに見出され得る（上記を参照のこと）。
【０１９６】
所望される場合、保護基は、除去され得る、保護基が両立可能である場合、これらの保護基は、単一の工程で除去され得る。しかし、保護基が両立可能でない場合、複数の工程が、この保護基の全てを除去するために必要とされ得る。
【０１９７】
（手順Ｄ）
Ｒ７が
【０１９８】
【化８２】
2005531486.tif 000057
（ここでＲ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の各々が、上記されたとおりであり、そしてＲ３９が、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアシルアミノ、チオウレイド、イミノアミノ、またはホスホンアミノである）である式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物は、スキームＶＩに記載されるように化合物ＸＩＩＩから調製され得るか、またはスキームＶＩＩに記載されるように化合物ＸＸＶによって調製され得る。
【０１９９】
【化８３−１】
2005531486.tif 000058
（スキームＶＩＩ）
【０２００】
【化８３−２】
2005531486.tif 000059
（手順Ｅ）
同様に、式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物を、スキームＶＩＩＩに記載されるように化合物ＸＩＶから調製し得るか、スキームＩＸに記載されるように化合物ＸＸＶＩによって調製され得る；ここで、Ｒ７は以下の式
【０２０１】
【化８４】
2005531486.tif 000060
であり、ここで各Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、上記の通りであり、そしてＲ３９はアミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アクリルアミノ、ウレイド、グアニジド、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアクリルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノである。
【０２０２】
（スキームＶＩＩＩ）
【０２０３】
【化８５】
2005531486.tif 000061
（スキームＩＸ）
【０２０４】
【化８６】
2005531486.tif 000062
（手順Ｆ）
同様に、式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物を、スキームＸに記載されるように化合物ＸＶから調製し得るか、スキームＸＩに記載されるように化合物ＸＸＶＩＩによって調製され得る；ここで、Ｒ７は以下の式
【０２０５】
【化８７】
2005531486.tif 000063
であり、ここで各Ｒ１８およびＲ１９は、上記の通りであり、そしてＲ３９はアミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アクリルアミノ、ウレイド、グアニジド、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアクリルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノである。
【０２０６】
（スキームＸ）
【０２０７】
【化８８】
2005531486.tif 000064
（スキームＸＩ）
【０２０８】
【化８９】
2005531486.tif 000065
（２．合成プロセス）
（デプシペプチド化合物の固体支持体合成）
本発明の代替の実施形態において、式Ｉのデプシペプチド化合物を、固体支持体上で合成し得る（スキームＸＩＩ、スキームＸＩＩＩおよびスキームＸＶ）。
【０２０９】
（スキームＸＩＩ）
【０２１０】
【化９０】
2005531486.tif 000066
工程１において、Ｎ−保護−β−メチルグルタミン酸−Ｏ−アリルエステルまたは保護グルタミン酸−Ｏ−アリルエステルを、樹脂にカップリングし、化合物１０１を得、ここで、Ｒ６は上記の通りである。樹脂または固体支持体（例えば、限定されないが、Ｗａｎｇ、ＨＭＰＡ、Ｓａｆｅｔｙ  Ｃａｔｃｈ、Ｒｉｎｋ  Ａｃｉｄ、２−クロロトリチル−クロライド樹脂、トリチル−クロライド樹脂、４−メチルトリチル−クロライド樹脂、４−メトキシトリチル−クロライド樹脂またはＰＡＭ樹脂）を、この反応に使用し得る。
【０２１１】
化合物１０１の脱保護、次いで、保護セリンまたは保護アスラギンとの遊離アミノのカップリングによって、化合物１０２を得、ここでＲ４０は、−ＯＰ２または−ＣＯＮＨＰ３であり；そして各Ｐ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、独立して保護基である。このペプチドカップリングプロセス（すなわち、αアミノ基の脱保護、次いで保護アミノ酸へのカップリング）を、所望の数のアミノ酸が樹脂にカップリングされるまで繰り返す。スキームＸＩＩにおいて、合計７つのアミノ酸をカップリングして、化合物１０３を得、ここでＡ３は、
【０２１２】
【化９１】
2005531486.tif 000067
であり；Ａ４は
【０２１３】
【化９２】
2005531486.tif 000068
であり、ここでＰ４は、保護基であり、そしてＲ４は上記の通りであり；Ａ５は、
【０２１４】
【化９３】
2005531486.tif 000069
であり；ここでＲ４４は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＰ５であり、ここでＰ５は、アミノ保護基であり；Ａ６は、
【０２１５】
【化９４】
2005531486.tif 000070
であり、ここでＰ６は、保護基であり；そしてＡ７は、
【０２１６】
【化９５】
2005531486.tif 000071
であり、ここでＲ４５は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＰ７であり、ここでＰ７は、アミノ保護基である。第２のペプチドを、スキームＸＩＩＩに説明されるように、類似の様式で樹脂にカップリングする。
【０２１７】
（スキームＸＩＩＩ）
【０２１８】
【化９６】
2005531486.tif 000072
工程１において、Ｎ−保護−グリシンまたはサルコシンを樹脂に結合し、化合物１０４を得、ここでＲ１は上記の通りであり、そしてＰ８はアミノ保護基である。工程１において使用される樹脂の選択は、工程２〜６においてカップリングされるアミノ酸の性質に依存する。アミノ酸側鎖が保護基を含む場合、樹脂が工程７においてペプチドから除去されるときに、樹脂は保護基はインタクトなままにするように選択されなければならない。ペプチドの保護基を保存する間、切断され得る樹脂としては、限定されないが、以下が挙げられる：Ｓａｆｅｔｙ  Ｃａｔｃｈ、Ｒｉｎｋ  Ａｃｉｄ、２−クロロトリチル−クロライド樹脂、トリチル−クロライド樹脂、４−メチルトリチル−クロライド樹脂、４−メトキシトリチル−クロライド樹脂またはＰＡＭ樹脂。
【０２１９】
化合物１０４の保護アミノの脱保護、ついで
【０２２０】
【化９７】
2005531486.tif 000073
との遊離アミノのカップリングによって化合物１０５を得、ここでＲ４１は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アクリルアミノ、ウレイド、グアニジド、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアクリルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノである。
【０２２１】
Ｒ４１がアミノである場合、このペプチドカップリングプロセス（すなわち、αアミノ基の脱保護、次いで保護アミノ酸のカップリング）を、所望の数のアミノ酸が樹脂にカップリングするまで繰り返す。スキームＸＩＩＩにおいて、５つのアミノ酸をカップリングして化合物１０８を得る。ここでＡ８は、
【０２２２】
【化９８】
2005531486.tif 000074
であり、ここでＲ４６はヒドリド、アミノ酸側鎖または保護アミノ酸側鎖であり；Ａ９は
【０２２３】
【化９９】
2005531486.tif 000075
であり、ここでＲ４７はヒドリド、アミノ酸側鎖または保護アミノ酸側鎖であり；Ａ１０は
【０２２４】
【化１００】
2005531486.tif 000076
であり、ここで、Ｒ４８はヒドリド、アミノ酸側鎖または保護アミノ酸側鎖であり、そしてＲ４９は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アクリルアミノ、ウレイド、グアニジド、カルバモイル、スルホンアミノ、チオアクリルアミノ、チオウレイド、イミノアミノまたはホスホンアミノである。
【０２２５】
化合物１０８を、
【０２２６】
【化１０１】
2005531486.tif 000077
とカップリングし、化合物１１１を得、ここでＰ９は保護基であり、そしてＲ４２は２−ブチル、イソプロピルまたは
【０２２７】
【化１０２】
2005531486.tif 000078
であり；ここでＲ４３はアミノ基に変換され得る基である。例えば、Ｒ４３はアジド、保護アミノフタリミドまたはニトロであり得る。
【０２２８】
次いで、ペプチド１１１を樹脂から除去し、化合物１１２を得る。
【０２２９】
ペプチドフラグメント１０３および１１２のカップリングを、スキームＸＩＶに説明する。
【０２３０】
（スキームＸＩＶ）
【０２３１】
【化１０３】
2005531486.tif 000079
ペプチドフラグメント１０３および１１２をカップリングし、樹脂結合ペプチド１１３を得る。Ｐ９保護基およびＯ−アリルエステルの脱保護、次いで環化によって、樹脂結合デプシペプチド１１４を得る。樹脂からのデプシペプチドの切断、次いで任意の残っている保護基の脱保護によって、式Ｉの化合物を得る（スキームＸＶＩ）。
【０２３２】
環外アミノ酸が存在しない式Ｉの化合物が望ましい場合、化合物１０５を、化合物１０８の代わりに使用し得る（スキームＸＶ）。化合物１０５を化合物１１０とカップリングし、化合物１１５を得；樹脂から除去して化合物１１６を得；化合物１０３とカップリングして化合物１１７を得；次いで、脱保護そして環化により樹脂結合デプシペプチド（１１８）を得、そしてスキームＸＩＩＩおよびスキームＸＩＶ（前出）の上記のように樹脂から切断する。
【０２３３】
（スキームＸＶ）
【０２３４】
【化１０４】
2005531486.tif 000080
１つの環外アミノ酸が存在する式Ｉの化合物が望ましい場合、化合物１０６を、化合物１０８の代わりに使用しれ得る（スキームＸＶＩＩ）。化合物１０６を化合物１１０とカップリングし、化合物１１９を得；樹脂から除去して化合物１２０を得；化合物１０３とカップリングして化合物１２１を得；次いで、脱保護そして環化により樹脂結合デプシペプチド（１２２）を得、そしてスキームＸＩＩＩおよびスキームＸＩＶ（前出）の上記のように樹脂から切断する。
【０２３５】
（スキームＸＶＩＩ）
【０２３６】
【化１０５】
2005531486.tif 000081
２つの環外アミノ酸が存在する式Ｉの化合物が望ましい場合、化合物１０７を、化合物１０８の代わりに使用し得る（スキームＸＶＩＩＩ）。化合物１０６を化合物１１０とカップリングし、化合物１２３を得；樹脂から除去して化合物１２４を得；化合物１０３とカップリングして化合物１２５を得；次いで、脱保護そして環化により樹脂結合デプシペプチド（１２６）を得、そしてスキームＸＩＩＩおよびスキームＸＩＶ（前出）の上記のように樹脂から切断する。
【０２３７】
（スキームＸＶＩＩ）
【０２３８】
【化１０６】
2005531486.tif 000082
上記の合成スキーム（スキームＸＩＩ〜ＸＶＩＩ）の後に、成長ペプチド鎖に結合する前に、アミノ酸アミノ基およびアミノ酸側鎖官能基の両方が、直交的に保護されなければならないことが理解される。適切な保護基は、ペプチド合成に有用な任意のアミノ保護基である得る。このような保護基の組み合わせは、周知である。例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｎｏｔｅｓ」ｔｈｅ  Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔａｌｏｇ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９９９）、Ｓ１−Ｓ９３頁およびそれらに引用される参考文献を参考のこと。
【０２３９】
アミノ酸側鎖の官能基上に保護基の選択は、樹脂からのペプチドの最後の切断に付随して、切断される保護基を生じるかまたな生じないか（これらはそれぞれ、天然のアミノ酸機能またはその保護誘導体を与える）もまた当業者によって理解される。デプシペプチドが樹脂から切断される場合、保護基が切断に付随しない場合、さらなる脱保護が必要であり得る。
【０２４０】
（３．生合成プロセス）
本発明の化合物はまた、組換え方法によって調製され得る。このプロセスにおいて、ダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）の改変非リボソームペプチドシンセターゼを、式Ｉの化合物を生成し得る細胞へと導入し、そして細胞を培養して、式Ｉの化合物を形成する。ダプトマイシンの非リボソームペプチドシンセターゼならびにこれらのシンセターゼの改変は、報告されている（国際特許出願番号０２／０５９，３２２を参照のこと）。
【０２４１】
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示のみの目的のためであり、そしていかなる方法においても、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２４２】
（実施例１：ペプチド樹脂化合物の合成）
【０２４３】
【化１０７】
2005531486.tif 000083
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−スレオニン（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）を、市販のグリシン２−クロロトリチル樹脂（３３４ｍｇ）に添加した。この混合物を、１時間振盪し、濾過し、そして数個のビーズを、標準Ｋａｉｓｅｒ試験（Ｅ．Ｋａｉｓｅｒら（１９７０）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３４，５９５；およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３−２００４、２０８頁を参照のこと）を使用して遊離アミンの存在について試験した。Ｋａｉｓｅｒ試験は、青色を示したので、上記のカップリン条件を繰り返した。濾過後、この生成物保有樹脂を、Ｎ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）、および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物２を得た。
【０２４４】
【化１０８】
2005531486.tif 000084
化合物２を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、そしてＮ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中に再懸濁し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで、この固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物３を得た。
【０２４５】
【化１０９】
2005531486.tif 000085
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）、１，３ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）を、化合物３に添加した。この混合物を１時間振盪し、濾過し、そしてカップリングを繰り返した。応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−チルピロリドン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物を得た。
【０２４６】
【化１１０】
2005531486.tif 000086
化合物４を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、そしてＮ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジンで再懸濁し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いでＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物５を得た。
【０２４７】
【化１１１】
2005531486.tif 000087
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンδ−Ｎ−トリチル（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）、１，３ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルピロリジン２ｍＬの０．５モル溶液）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）を、樹脂５に添加した。この反応混合物を、１時間振盪し、濾過し、そしてカップリングを繰り返した。この反応混合物を濾過し、次いで固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物６を得た。
【０２４８】
【化１１２】
2005531486.tif 000088
化合物６を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、そしてＮ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジンに再懸濁し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いでＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物７を得た。
【０２４９】
【化１１３】
2005531486.tif 000089
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）を、樹脂に添加した。この反応混合物を１時間振盪し、次いで濾過し、そしてカップリングを繰り返した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物８を得た。
【０２５０】
【化１１４】
2005531486.tif 000090
化合物８を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、そしてＮ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジンに再懸濁し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、樹脂ペプチド化合物１を得た。
【０２５１】
（実施例２：ペプチド樹脂化合物９の合成）
【０２５２】
【化１１５】
2005531486.tif 000091
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の市販の４−ヒドロキシメチルフェノキシ樹脂（Ｗａｎｇ樹脂）（５ｇ，０．４ｍｍｏｌ／ｇ）の溶液に、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９４０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（Ｎ−メチルピロリジン（１ｍＬ）中２４ｍｇ）および市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸α−アリルエステル（Ｎ−メチルピロリジン（９ｍＬ）中２．４６ｇ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、濾過し、そしてこの固体をＮ−メチルピロリジンおよびジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥し、化合物１０を得た。
【０２５３】
【化１１６】
2005531486.tif 000092
化合物１０（５２６ｍｇ）を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、そしてＮ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジンに再懸濁し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物１１を得た。
【０２５４】
【化１１７】
2005531486.tif 000093
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−セリン−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）を、樹脂１１に添加した。この反応混合物を、１時間振盪し、次いで濾過し、そしてカップリングを繰り返した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物１２を得た。
【０２５５】
【化１１８】
2005531486.tif 000094
化合物１２を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジンに再懸濁し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物１３を得た。
【０２５６】
【化１１９】
2005531486.tif 000095
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グリシン（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）を、樹脂１３に添加した。この反応混合物を、１時間振盪し、次いで濾過し、そしてカップリングを繰り返した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物１４を得た。
【０２５７】
【化１２０】
2005531486.tif 000096
化合物１４を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジンに再懸濁し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物１５を得た。
【０２５８】
【化１２１】
2005531486.tif 000097
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）を、樹脂１５に添加した。この反応混合物を、１時間振盪し、濾過し、そしてカップリングを繰り返した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物１６を得た。
【０２５９】
【化１２２】
2005531486.tif 000098
化合物１６を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジンに再懸濁し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物１７を得た。
【０２６０】
【化１２３】
2005531486.tif 000099
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中２ｍＬの０．５モル溶液）を、樹脂１７に添加した。この反応混合物を、１時間振盪し、濾過し、そしてカップリングを繰り返した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物１８を得た。
【０２６１】
【化１２４】
2005531486.tif 000100
化合物１８を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジンに再懸濁し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いでこの固体をＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）および再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物１９を得た。
【０２６２】
【化１２５】
2005531486.tif 000101
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔブチルエステル（Ｎ−メチルピロリジン中の０．５モル溶液の２ｍＬ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミジド（Ｎ−メチルピロリジン中の０．５モル溶液の２ｍＬ）、および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中の０．５モル溶液の２ｍＬ）を、樹脂１９に添加した。反応混合物を、１時間振盪し、濾過し、そしてカップリングを繰り返した。この反応混合物を、濾過し、次いでその固形物を、Ｎ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）、そして再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物２０を得た。
【０２６３】
【化１２６】
2005531486.tif 000102
化合物２０を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間激しく攪拌した。この樹脂を、濾過し、そしてＮ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中に再懸濁し、そして３０分間激しく攪拌した。この反応混合物を、濾過し、次いでその固形物を、Ｎ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）、そして再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物２１を得た。
【０２６４】
【化１２７】
2005531486.tif 000103
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎδ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（Ｎ−メチルピロリジン中の０．５モル溶液の２ｍＬ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミジド（Ｎ−メチルピロリジン中の０．５モル溶液の２ｍＬ）、および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルピロリジン中の０．５モル溶液の２ｍＬ）を、樹脂２１に添加した。反応混合物を、１時間振盪し、次いで濾過し、そしてカップリングを繰り返した。この反応混合物を、濾過し、次いでその固形物を、Ｎ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）、そして再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物２２を得た。
【０２６５】
【化１２８】
2005531486.tif 000104
化合物２２を、Ｎ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中で３０分間激しく攪拌した。この樹脂を、濾過し、そしてＮ−メチルピロリジン（６ｍＬ）中の２０％ピペリジン中に再懸濁し、そして３０分間激しく攪拌した。この反応混合物を、濾過し、次いでその固形物を、Ｎ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）、そして再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄し、化合物９を得た。
【０２６６】
（実施例３）
（ペプチド樹脂化合物２３の合成）
【０２６７】
【化１２９】
2005531486.tif 000105
樹脂ペプチド１（２ｇ）を、ジクロロメタン中のデカン酸２４（４４０ｍｇ、化合物２４の調製については、実施例６、反応１を参照のこと）のぺンタフルオロフェニルエステル溶液に添加した。この混合物を、１７時間振盪し、濾過し、そしてその反応が不完全であることを、Ｋａｉｓｅｒ試験（前出を参照のこと）を用いて判定した。デカン酸（５１７ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（４４６ｍｇ）、および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４３８μｌ）を、Ｎ−メチルピロリジン（８ｍＬ）中に溶解し、そして１時間攪拌した。次いでこの樹脂を、その混合物に添加し、次いで８時間攪拌し、濾過し、そしてＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）、メタノール（３×６ｍＬ）、そして再びＮ−メチルピロリジン（３×６ｍＬ）で洗浄した。Ｋａｉｓｅｒ試験を用いて、この反応が完了したことを判定し、樹脂結合リポペプチド（ｌｉｐｏｐｅｔｉｄｅ）２３を得た。
【０２６８】
（実施例４）
（化合物２９の合成）
【０２６９】
【化１３０】
2005531486.tif 000106
Ｌ−２−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−４−（２−アジドフェニル）−４−オキソブタン酸２５（６３６ｍｇ、実施例１５（後出）を参照のこと）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）、およびＮ−メチル−２−ヨウ化クロロピリジニウム（５１１ｍｇ）を、アルゴンで十分にフラッシュし、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（５６０μｌ）を添加し、そしてその反応混合物を攪拌し、均質な溶液を得た。樹脂リポペプチド  ２３（６６７ｍｇ）を、この溶液に添加し、そしてそのフラスコを、アルゴンで再度フラッシュし、そして１７時間振盪した。２０ｍｇの樹脂サンプルを、取り出し、完了についてその反応を試験した（ジクロロメタン（０．６ｍｌ）中の２０ｍｇの樹脂を、２，２，２−トリフルオロエタノール、（０．２ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）で処理し、そして３時間攪拌した。この反応混合物を、濾過し、そして溶媒をエバポレートし、残渣を得た。この残渣の液体クロマトグラフィー／質量スペクトル分析は、この反応が不完全であることを示した）。カップリングが不完全であると判断したので、その樹脂を、減圧下で５日間乾燥させ、そして上記のカップリングを、さらに１７時間にわたり繰り返した。この反応混合物を、濾過し、そしてその固形物をジクロロメタンで十分に洗浄した。次いで、この固形物をジクロロメタン（６ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍｌ）、酢酸（２ｍｌ）中に懸濁し、そして５時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そして濾過物をエバポレートして、粗製の所望のペプチド２６（４４ｍｇ）を得た。この粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  １０ｕＭ  Ｊｕｐｉｔｅｒカラム  ２５０×２１．２ｍｍ）（２０％アセトニトリル０．５％ギ酸：８０％水０．５％ギ酸〜８０％アセトニトリル０．５％ギ酸：２０％水０．５％ギ酸の勾配で、２５分間にわたり溶出）により精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥し、純粋な生成物２６（１０．６ｍｇ）を得た。
【０２７０】
【化１３１】
2005531486.tif 000107
ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（５ｍｇ）、１，３−ジイソプロピルカルボイミジド（６μｌ）、およびペプチド樹脂９（１２．３ｍｇ）を、Ｎ−メチルピロリジン（０．７ｍｌ）中の化合物２６（１０．６ｍｇ）の溶液に添加し、次いで２２時間振盪した。この樹脂を、濾過し、そのカップリングが完了したことを、Ｋａｉｓｅｒ試験を用いて判定し、樹脂結合リポペプチド２７を得た。
【０２７１】
【化１３２】
2005531486.tif 000108
乾燥した樹脂２７を、アルゴン雰囲気下に置き、そしてジクロロメタン（１．４７ｍＬ）、酢酸（７４μＬ）およびＮ−メチルモルホリン（３７μｌ）中のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ）溶液で処理した。この混合物を、周囲温度で４時間振盪し、濾過し、そしてその固形物を、Ｎ−メチルモルホリンで２回、メタノールで２回、そして再びＮ−メチルモルホリンで２回洗浄した。１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルモルホリン中の０．５モル溶液（０．５ｍＬ））および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルモルホリン中の０．５モル溶液（０．５ｍＬ））を、樹脂に添加した。この反応物を、１７時間振盪し、濾過し、そしてＮ−メチルモルホリンで十分に洗浄し、樹脂結合環化デプシペプチド２８を得た。
【０２７２】
【化１３３】
2005531486.tif 000109
乾燥した樹脂２８を、ジクロロメタン、（４ｍＬ）トリフルオロ酢酸、（６ｍｇ）エタンジチオール（２５０μｌ）、およびトリイソプロピルシラン（２５０μｌ）中に懸濁し、そしてその反応混合物を、周囲温度で３時間振盪した。この樹脂を、濾過し、そして合わせた濾過物を、減圧下でエバポレートした。次いで粗生成物を、ジエチルエーテル（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。水層を、凍結乾燥させ、粗生成物を得た。この粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  １０ｕＭ  Ｊｕｐｉｔｅｒカラム  ２５０×２１．２ｍｍ）（２０％アセトニトリル０．５％ギ酸：８０％水０．５％ギ酸〜８０％アセトニトリル０．５％ギ酸：２０％水０．５％ギ酸の勾配で、２５分間にわたり溶出）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させ、純粋な生成物２９（１．０ｍｇ）を得た。
【０２７３】
（実施例５）
（化合物３３の合成）
【０２７４】
【化１３４】
2005531486.tif 000110
市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（９５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）、およびＮ−メチル−２−ヨウ化クロロピリジニウム（６９ｍｇ）を、アルゴンで十分にフラッシュし、次いでジクロロメタン（２．７ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（７６μｌ）を添加し、そしてその反応混合物を攪拌し、均質な溶液を得た。樹脂リポペプチド２３（２００ｍｇ）を、この溶液に添加し、そしてそのフラスコを、アルゴンで再度フラッシュし、次いで１４時間振盪した。次いで得られた樹脂を、濾過し、そしてジクロロメタンで十分に洗浄した。この固形物をジクロロメタン（６ｍｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍｌ）、および酢酸（２ｍｌ）中に懸濁し、そして３時間振盪した。この樹脂を、濾過し、そして濾過物をエバポレートし、所望のペプチド３０（５４ｍｇ）を、白色固形物として得た。
【０２７５】
【化１３５】
2005531486.tif 000111
１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２６ｍｇ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（３０μｌ）、およびペプチド樹脂９（６４ｍｇ）を、Ｎ−メチルモルホリン（３．８ｍＬ）中のデプシペプチド３０（５４ｍｇ）溶液に添加し、そして得られた反応混合物を、２２時間振盪した。その樹脂を、濾過し、そしてそのカップリングが完了したことを、Ｋａｉｓｅｒ試験を用いて判定し、樹脂結合デプシペプチド３１を得た。
【０２７６】
【化１３６】
2005531486.tif 000112
乾燥した樹脂３１を、アルゴン雰囲気下に置き、そしてテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）溶液（ジクロロメタン（７．３６ｍＬ）中の４８ｍｇ）、酢酸（０．３８ｍＬ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．１９ｍＬ）で処理した。この混合物を、周囲温度で４時間振盪し、濾過し、そしてその固形物を、Ｎ−メチルモルホリンで２回、メタノールで２回、そして再びＮ−メチルモルホリンで２回洗浄した。その固形樹脂を、Ｎ−メチルモルホリン（７ｍＬ）中の２０％ピペリジン中に、１０５分間懸濁し、濾過し、そしてその固形物を、Ｎ−メチルモルホリンで十分に洗浄した。１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（Ｎ−メチルモルホリン中の０．５モル溶液（０．３ｍＬ））および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ−メチルモルホリン中の０．５モル溶液（０．３ｍＬ））を、樹脂に添加した。この反応物を、１７時間振盪し、濾過し、そして沈殿物をＮ−メチルモルホリンで十分に洗浄し、樹脂結合環化デプシペプチド３２を得た。
【０２７７】
【化１３７】
2005531486.tif 000113
乾燥した樹脂３２を、ジクロロメタン（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）、エタンジチオール（２５０μｌ）、およびトリイソプロピルシラン（２５０μｌ）中に懸濁し、そして周囲温度で３時間攪拌した。その反応混合物を、濾過し、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた濾過物を、減圧下でエバポレートした。次いで粗生成物を、ジエチルエーテル（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。水層を、分離し、そして凍結乾燥させ、粗生成物３３（２１．５ｍｇ）を得た。次いでこの粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  １０ｕＭ  Ｊｕｐｉｔｅｒカラム  ２５０×２１．２ｍｍ）（２０％アセトニトリル０．５％ギ酸：８０％水０．５％ギ酸〜８０％アセトニトリル０．５％ギ酸：２０％水０．５％ギ酸の勾配で、２５分間にわたり溶出）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させ、純粋な生成物３３（１．８ｍｇ）を得た。
【０２７８】
（実施例６）
（化合物３４の合成）
【０２７９】
【化１３８】
2005531486.tif 000114
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、市販のデカン酸（１３．７８ｍｇ）の溶液に、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１３．７６ｍＬ）を添加した。５分後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（１６．２０ｇ）溶液を添加し、そしてその反応混合物を、７２時間攪拌した。この反応混合物を、濾過し；残渣を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で洗浄し、そしてテトラヒドロフラン濾過物を合わせた。この溶媒を、エバポレートし、そして残渣を、溶出剤として９：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルで精製し、所望の生成物２４（２３．４９ｇ）を、油状物として得た。
【０２８０】
【化１３９】
2005531486.tif 000115
乾燥メタノール（２０ｍＬ）中、市販のＢｏｃ−Ｌ−３−ベンゾチエニルアラニン３５（１．０ｇ）の溶液を、氷浴中で０℃まで冷却した。チオニルクロリド（１．６３ｍＬ）を滴下し、そしてその反応混合物を、１６時間にわたり周囲温度まで温めた。この溶媒をエバポレートし、酢酸エチルと重炭酸カリウム水溶液との間で分離した、粗生成物を得た。その有機層を、重炭酸カリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートし、生成物３６（０．６６ｇ）を得た。
【０２８１】
【化１４０】
2005531486.tif 000116
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のベンゾチエニルアラニンメチルエステル３６（０．６６ｇ）溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のデカノイルペンタフルオロフェノールエステル２４（１．０４ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を、２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして１Ｎ  塩酸、１０％  炭酸カリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウムで、連続して洗浄した。次いで、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートし、次の反応で粗材料として用いた生成物３７（１．４０ｇ）を得た。
【０２８２】
【化１４１】
2005531486.tif 000117
水酸化リチウム一水和物（０．５９ｇ）を、化合物３７（１．４０ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に添加し、そしてその反応混合物を１時間攪拌した。メタノールを、エバポレーションによって除去し、そしてその水溶液を、１Ｎ  塩酸でｐＨ１まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして生成物３８を得た。
【０２８３】
【化１４２】
2005531486.tif 000118
１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１２１ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、化合物３８（２００ｍＬ）およびペンタフルオロフェノール（１０８ｍｇ）の溶液に添加し、そしてその反応混合物を、１時間攪拌した。得られた混合物を、濾過し、その溶媒を、エバポレートし、そしてその残渣を、シリカゲルで精製した。９：１  ヘキサン：酢酸エチルを、溶出剤として用いた場合、より速く流れる不純物が得られ、そして４：１  ヘキサン：酢酸エチルを溶出剤として用いた場合、生成物３４（８０ｍｇ）を得た。
【０２８４】
（実施例７）
（化合物３９の合成）
【０２８５】
【化１４３】
2005531486.tif 000119
上記の条件で以下のように、市販の４０から、化合物３９を調製した：化合物３９を、実施例６、反応２に記載した条件下で、メチルエステル対応物に転換した。このメチルエステルを、実施例６、反応３に記載した条件下でアシル化した。次いでこのアシル化化合物を実施例６、反応４に記載した反応条件下で、鹸化した。次いで鹸化した材料を、実施例６、反応５に記載した条件により、化合物３９に転換した。
【０２８６】
（実施例８）
（化合物４１の合成）
【０２８７】
【化１４４】
2005531486.tif 000120
市販の化合物４２を、実施例６、反応２に記載した条件下で、化合物４３に転換した。
【０２８８】
【化１４５】
2005531486.tif 000121
デカノイルクロリド（０．５１ｍＬ）を、氷浴中で０℃まで冷却したアミノ酸メチルエステル４３（４４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ）の溶液に添加した。その反応物を、３時間にわたり周囲温度まで温めた。次いでこの反応物を、酢酸エチル中に注ぎ、そして水、および飽和塩化ナトリウムで、連続して洗浄した。次いで有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして生成物４４を得た。
【０２８９】
【化１４６】
2005531486.tif 000122
化合物４４を、以下のように記載した条件で、化合物４１に転換した。化合物４４を、実施例６、反応４に記載した反応条件下で鹸化した。次いで鹸化した材料を、実施例６、反応５に記載した条件で、化合物４１に転換した。
【０２９０】
（実施例９）
（化合物４５の合成）
【０２９１】
【化１４７】
2005531486.tif 000123
上記の条件で以下のように、市販の４６から、化合物４５を調製した：化合物４６を、実施例６、反応２に記載した条件下で、メチルエステル対応物に転換した。このメチルエステルを、実施例８、反応２に記載した条件下でアシル化した。次いでこのアシル化化合物を実施例６、反応４に記載した反応条件下で鹸化した。次いで鹸化した材料を、実施例６、反応５に記載した条件により、化合物４５に転換した。
【０２９２】
（実施例１０）
（化合物４７の合成）
【０２９３】
【化１４８】
2005531486.tif 000124
市販の４８を、上記の実施例６、反応３に記載した条件下で処理し、化合物４９を得た。化合物４９を、実施例６、反応５に記載したように処理し、化合物４７を得た。
【０２９４】
（実施例１１）
（化合物５０の合成）
【０２９５】
【化１４９】
2005531486.tif 000125
市販の５１を、テトラヒドロフラン溶媒の代わりにＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶媒を用いることを唯一の変更として、上記の実施例６、反応３で記載した条件下で処理し、化合物５２を得た。テトラヒドロフラン溶媒の代わりにＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶媒を用いることのみを変更して、上記の実施例６、反応５で記載したような化合物５２の処理により、化合物５０を得た。
【０２９６】
（実施例１２）
（化合物５３の合成）
【０２９７】
【化１５０】
2005531486.tif 000126
乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、市販のエチルインドール−２−カルボキシレート５４（２ｇ）、ヨードデカン（２．２５ｍＬ）、および炭酸カリウム（２．９２ｇ）の溶液を、２４時間攪拌した。この反応物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして水（３００ｍｌ）で洗浄した。次いで有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートし、生成物５５（２．６０４ｇ）を得た。
【０２９８】
【化１５１】
2005531486.tif 000127
水（１６ｍＬ）中、水酸化リチウム／水（１．６５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中、化合物５５（２．６ｇ）溶液に添加し、そして４日間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、そして水層を、ｐＨ１に調整し、そして酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせて、乾燥させ、そしてエバポレートして、油状物を得た。加水分解が不完全だったので、その油状物を、メタノール／水  ２：１中に溶解し、そして水酸化カリウム（０．８８ｇ）を添加した。この反応混合物を、１５時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離させ、その水層をｐＨ１に調整し、そして酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そしてエバポレートし、粗生成物を油状物として得、この粗生成物を、溶出剤として１０：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製し、生成物５６（０．３５ｇ）を得た。
【０２９９】
【化１５２】
2005531486.tif 000128
１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（２０６ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、化合物５６（３４０ｍｇ）、およびペンタフルオロフェノール（２２７ｍｇ）の溶液に添加し、その反応混合物を、１５時間攪拌した。この混合物を、ヘキサンでクエンチし、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣の、２０：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲルでの精製により、生成物５３（４９０ｍｇ）を得た。
【０３００】
（実施例１３）
（化合物５７の合成）
【０３０１】
【化１５３】
2005531486.tif 000129
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の市販のトリプトファンメチルエステル５８（２．５４ｇ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）および無水酢酸（１．０３ｍＬ）を添加した。１８時間後、この反応混合物を、１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、そして水層を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして粗生成物にまでエバポレートした。２：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルで精製し、生成物５９（１．９９ｇ）を得た。
【０３０２】
【化１５４】
2005531486.tif 000130
化合物５９を、上記の実施例８、反応２に記載の条件下で、炭酸カリウムを水酸化カリウムに代えてアルキル化し、化合物６０を得た。
【０３０３】
【化１５５】
2005531486.tif 000131
実施例６、反応４に記載の手順を利用して化合物６０を加水分解し、化合物６１を得た。
【０３０４】
【化１５６】
2005531486.tif 000132
実施例６、反応４に記載の条件を利用して、化合物６１を化合物５７に転換した。
【０３０５】
（実施例１４：化合物６２の合成）
【０３０６】
【化１５７】
2005531486.tif 000133
市販のトリプトファンメチルエステル５８を、実施例８、反応２に記載の条件を介して、化合物６３に転換する。
【０３０７】
【化１５８】
2005531486.tif 000134
次いで、ヨードデカン（ｉｏｄｏｄｅｃａｎｅ）の代わりにヨウ化メチルを使用して実施例１２、反応１に記載の条件を利用して、化合物６３を化合物６４に転換する。
【０３０８】
【化１５９】
2005531486.tif 000135
実施例１３、反応３に記載の条件を使用して化合物６４を加水分解し、化合物６５を得た。
【０３０９】
【化１６０】
2005531486.tif 000136
実施例１３、反応４に記載の条件を利用して、化合物６５を化合物６２に転換した。
【０３１０】
（実施例１５：化合物２５の合成）
【０３１１】
【化１６１】
2005531486.tif 000137
テトラヒドロフラン（１８１ｍＬ）中の市販のＬ−２−アミノ−４−（２−アミノフェニル）−４−オキソブタン酸Ａ（３．９３ｇ）およびトリエチルアミン（５．７９ｍＬ）の懸濁液に、均一な溶液を得るのに十分な水を添加した。次いで、この溶液を、氷浴中で０℃まで冷却し、そしてジアリルピロカーボネート（３．３６ｍＬ）を滴下して添加した。この反応混合物を、１６時間に亘って、周囲温度まで加温し、次いで、最初の体積の１／３まで濃縮した。この混合物を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎの塩酸（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で逆抽出し、そして合わせた有機画分を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、黄色の固体として生成物Ｂ（５．１４ｇ）を得た。
【０３１２】
【化１６２】
2005531486.tif 000138
水（１３０ｍＬ）および濃塩酸（４３ｍＬ）中の化合物Ｂ（５．００ｇ）の−２℃の溶液に、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．３０ｇ）の溶液を、その温度を０℃より低いままであるように滴下して添加した。この反応混合物を、−４℃で１３５分間撹拌し、そして水（３ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（３．３４ｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を１６時間に亘って周囲温度まで加温した。次いで、この混合物を、水（１３０ｍＬ）中に注ぎ、そして、この水相をジクロロメタン（４×８０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、オレンジ色の泡状物として生成物２５（５．１４ｇ）を得た。
【０３１３】
（実施例１６：化合物７７の合成）
【０３１４】
【化１６３】
2005531486.tif 000139
ジクロロメタンＤ（１０ｍＬ）中の市販の２−クロロトリチル樹脂Ｃ（１ｇ）、および市販の２−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−４−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，４−ジアミノ絡酸の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ）を添加した。この混合物を、３時間振盪し、濾過し、そしてこの固体を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥してＥを得た。
【０３１５】
【化１６４】
2005531486.tif 000140
化合物Ｅを、Ｎ−メチルピロリジン（２０ｍＬ）中２０％のピペリジン中で６０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで、この固体をＮ−メチルピロリジン（２０ｍＬ）で洗浄して化合物Ｆを得た。
【０３１６】
【化１６５】
2005531486.tif 000141
ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を、市販のＮα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン（１．２３ｇ）、ＴＢＴＵ（０．９２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に添加し、そして生じた混合物を１０分間振盪した。次いで、この溶液を樹脂Ｆに添加し、１時間振盪し、濾過し、そしてこの固体を、Ｎ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）で洗浄して化合物Ｇを得た。
【０３１７】
【化１６６】
2005531486.tif 000142
化合物Ｇを、Ｎ−メチルピロリジン（２０ｍＬ）中２０％のピペリジン中で６０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで、この固体をＮ−メチルピロリジン（２０ｍＬ）で洗浄して化合物Ｈを得た。
【０３１８】
【化１６７】
2005531486.tif 000143
ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を、市販のデカン酸（０．５０ｇ）、ＴＢＴＵ（０．９２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の溶液に添加し、そして生じた混合物を１０分間振盪した。次いで、この溶液を樹脂Ｈに添加し、１時間振盪し、濾過し、そしてこの固体を、Ｎ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）で洗浄して化合物Ｉを得た。
【０３１９】
【化１６８】
2005531486.tif 000144
化合物Ｉを、ジクロロメタン：２，２，２，−トリフルオロメタノール：酢酸（３：１：１）で処理し、そして生じた混合物を３時間振盪した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてこの濾液をエバポレートし、白色固体として化合物Ｊ（１８０ｍｇ）を得た。
【０３２０】
【化１６９】
2005531486.tif 000145
実施例６、反応４に記載の条件を利用して、化合物Ｊを化合物７７に転換した。
【０３２１】
（実施例１７：Ａｌｌｏｃ保護ダプトマイシン：化合物６７の合成）
【０３２２】
【化１７０】
2005531486.tif 000146
０℃の乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のダプトマイシン６６（１０ｇ）の溶液に、アリル−１−ベンゾトリアゾリルカーボネート（１３．５ｇ）を添加した。この反応混合物を室温まで加温し、そして１８時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでメタノール（１Ｌ）および水（１Ｌ）で予め洗浄したＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μＭ  Ｃ８樹脂（４００ｇ）上にロードした。この樹脂を水（１Ｌ）で洗浄し、そしてこの生成物をメタノール（１Ｌ）で溶出した。メタノールをエバポレートし、黄色固体として化合物６７（１ｇ）を得た。
【０３２３】
（実施例１８：化合物６８の調製）
【０３２４】
【化１７１】
2005531486.tif 000147
デアシラーゼ酵素の調製物を、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ  ｕｔａｈｅｎｓｉｓデアシラーゼ酵素を発現する組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｖｉｄａｎｓから生成した。エチレングリコール水溶液（１０ｍＬ）中のこの酵素を、化合物６７（水中１５ｇ；１．９Ｌ）の溶液にｐＨ８で添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、そして１Ｍの水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨを８に調整した。この反応混合物を、メタノール（１Ｌ）および水（１Ｌ）で予め洗浄したＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μＭ  Ｃ８樹脂（４００ｇ）上に注いだ。この生成物を、水（１Ｌ）中の２０％アセトニトリルで溶出し、そして、凍結乾燥し、黄色固体として化合物６８（９．１ｇ）を得た。
【０３２５】
（実施例１９）
（トリプトファンを除去するためのエドマン分解：化合物７０の調製）
【０３２６】
【化１７２】
2005531486.tif 000148
乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の化合物６８（９．１ｇ）の懸濁液に、ｎ−デシルイソチオシアネート（１．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、メタノール（１Ｌ）および水（１Ｌ）で予め洗浄したＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μＭ  Ｃ８樹脂（４００ｇ）上に注いだ。この生成物を、まず水（８００ｍＬ）、続いて水（８００ｍＬ）中の２０％アセトニトリルで洗浄した後、メタノール（８００ｍＬ）で溶出した。メタノールをエバポレートし、黄色固体として化合物６９（７．３ｇ）を得た。
【０３２７】
【化１７３】
2005531486.tif 000149
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２５％トリフルオロ酢酸中で、化合物６９（７．３ｇ）を、室温で２時間撹拌し、その後、エバポレートして乾燥させた。この残渣を、水（５０ｍＬ）に溶解し、メタノール（１Ｌ）および水（１Ｌ）で予め洗浄したＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μＭ  Ｃ８樹脂（４００ｇ）上に注いだ。この生成物を、水中２０〜４０％のアセトニトリル勾配で溶出し、そして凍結乾燥し、黄色固体として化合物７０（１．０５ｇ）を得た。
【０３２８】
（実施例２０：アスパラギンを除去するためのエドマン分解）
（脱アスパラギン（ｄｅｓａｓｐａｒａｇｉｎｅ）化合物７２の調製）
【０３２９】
【化１７４】
2005531486.tif 000150
乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物７０（０．５７ｇ）の懸濁液に、ｎ−デシルイソチオシアネート（０．１６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、その後、エバポレートして乾燥させた。この残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で粉砕（ｔｒｉｔｒａｔｅ）し、黄色固体として化合物７１（０．５４ｇ）を得た。
【０３３０】
【化１７５】
2005531486.tif 000151
乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸中で、化合物７１（０．５４ｇ）を２時間撹拌し、その後、エバポレートして乾燥させた。この残渣を、水（２５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で予め洗浄したＢｏｎｄｅｓｉｌ  ４０μＭ  Ｃ８樹脂（５０ｇ）上に注いだ。この生成物を、まず水（１００ｍＬ）で洗浄した後、水中２０％アセトニトリルで溶出した。溶離剤をエバポレートして乾燥させ、黄色固体として化合物７２（０．４０ｇ）を得た。
【０３３１】
（実施例２１：アスパラギン酸（Ａｓｐａｔｉｃ  ａｃｉｄ）を除去するためのエドマン分解）
（コア化合物７４の調製）
【０３３２】
【化１７６】
2005531486.tif 000152
フェニルイソチオシアネート（１ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物７２（１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。この反応物を、周囲温度で１８時間撹拌し、次いでエバポレートして乾燥させる。この残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で粉砕（ｔｉｔｕｒａｔｅ）し、化合物７３を得る。
【０３３３】
【化１７７】
2005531486.tif 000153
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で、化合物７３を２時間撹拌し、その後、エバポレートして乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩として生成物７４を得る。
【０３３４】
（実施例２２：化合物７６の調製）
【０３３５】
【化１７８】
2005531486.tif 000154
化合物５０（３９７ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の脱アシル化脱トリプトファン（ｄｅｓｔｒｐｔｏｐｈａｎ）ダプトマイシン７０（５００ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２〜３滴）の溶液に添加した。この反応を、分析用逆相ＨＰＬＣ（ｌｕｎａ  Ｃ１８  ５ｕＭ  １５０×３ｍｍを使用して５％〜９５％アセトニトリルの勾配、０．１％蟻酸（水中）０．１％蟻酸で溶出する）によってモニターし、１６時間撹拌した後、化合物７０の完全な消費を観察した。エバポレーションによって、この溶媒を除去し、そして粗生成物７５（６３１ｍｇ）を、次の工程に進めた。
【０３３６】
【化１７９】
2005531486.tif 000155
テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（６３１ｍｇ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（６．３１ｍＬ）中の化合物７５（６３１ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６３１μｌ）の溶液に添加した。１６時間撹拌した後、この反応物を濾過し、そしてＣ１８  １０ｕＭ  Ｊｕｐｉｔｅｒカラム２５０×２１．２ｍｍを使用して逆相ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリル：水：蟻酸  ３０：７０：１〜アセトニトリル：水：蟻酸  ９０：１０：０．１までの勾配で、２５分に亘って溶出した。この生成物を含む画分をエバポレートし、生成物７６（４４ｍｇ）を得た。
【０３３７】
（実施例２３：化合物７９の調製）
【０３３８】
【化１８０】
2005531486.tif 000156
化合物７７（１．２ｍｍｏｌ、実施例１６を参照のこと（上述を見よ））を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の脱アシル化脱トリプトファン−脱アスパラギンダプトマイシン７２（１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２〜３滴）の溶液に添加する。この反応物を、全ての出発物質が消費されたことが分析用逆相ＨＰＬＣ（ｌｕｎａ  Ｃ１８  ５ｕＭ  １５０×３ｍｍを使用して５％〜９５％アセトニトリルの勾配、０．１％蟻酸（水中）０．１％蟻酸で溶出する）によって決定されるまで、周囲温度で撹拌する。この混合物を、エバポレートして乾燥させ、そしてその残渣をエーテル（５ｍＬ）で粉砕して所望の生成物７８を得る。
【０３３９】
【化１８１】
2005531486.tif 000157
０．５Ｍ塩酸（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の化合物７８（１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を添加する。この反応物を、アルゴン下で２４時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して粗半固体を得る。この残渣を、乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解する。トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌し、その後、エバポレートして乾燥させる。次いで、この残渣を、溶離剤として０．１％蟻酸水溶液中３０〜８０％のアセトニトリル勾配を使用して、２５０×２１．２ｍｍ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  １０μｍ  Ｃ８カラムを用いて調製用ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含む画分から溶媒をエバポレートして、所望の生成物７９を得る。
【０３４０】
（実施例２４）
（生物学的活性）
式Ｉの化合物を、全ての試験を３７℃で実施したことを除いて、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ文献  Ｍ７−Ａ５、２０巻、２号、２０００）によって記載される標準的な手順に従って、生物のパネルに対する抗菌活性について、試験した。化合物を、１００％ジメチルスルホキシドに溶解し、微生物増殖培地中の最終反応濃度（０．１μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬ）まで希釈した。全ての場合において、細胞とともにインキュベートするジメチルスルホキシドの最終濃度は、１％以下である。最少阻害濃度（ＭＩＣ）を計算するために、２倍希釈の化合物を、１００μｌの最終容量の培地（５０ｍｇ／Ｌ  Ｃａ＋を補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス）に５×１０４の細菌細胞を含むマイクロタイタープレートのウェルに添加した。市販のプレート読み取り機を使用して、細菌細胞の光学濃度（ＯＤ）（これは、細菌細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）および増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を測定する）を測定した。ＭＩＣ値を、試験生物の増殖を阻害する最低の化合物濃度と定義する。本発明の代表的な化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）値を表ＩＩＩに列挙する。
【０３４１】
（表ＩＩＩ：式Ｉの化合物の生物学的活性）
【０３４２】
【表３−１】
2005531486.tif 000158
【０３４３】
【表３−２】
2005531486.tif 000159
ＳＡ３９９は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【０３４４】
ＳＡ４２は、野生型Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【０３４５】
ＥＦ１４は、野生型Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍである。
【０３４６】
ＥＦ２０１は、野生型Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓである。
【０３４７】
ここで「＋＋＋」は、その化合物が、１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）または１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０を有することを示し；
「＋＋」は、その化合物が、それぞれ１μｇ／ｍｌまたは１ｍｇ／ｋｇより大きい、それぞれＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）またはＥＤ５０を有するが、１０μｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０以下であることを示し；そして
「＋」は、その化合物が、１０μｇ／ｍｌより大きいＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）または１０ｍｇ／ｋｇより大きいＥＤ５０を有することを示す。
【０３４８】
（実施例２５）
（インビボ活性）
マウス防御試験は、インビボでの試験化合物の有効性を測定するための工業規格である［このモデルの例として、Ｊ．Ｊ．Ｃｌｅｍｅｎｔら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８（５），１０７１−１０７８，（１９９４）を参照のこと］。以下に例示するように、この試験を、細菌に対する本発明の化合物のインビボでの有効性を実証するために使用する。
【０３４９】
インビボ抗菌活性を、１９〜２３ｇの重量の雌ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂ，ＭＡ）に、腹腔内でメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）種菌を感染させることによって確立する。種菌を、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ  ４３３００）から調製する。このＭＲＳＡ種菌を、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（ＭＨ）ブロス中で、３７℃で１８時間培養する。６００ｎｍでの光学濃度（ＯＤ６００）を、１：１０希釈した一晩培養物について決定する。細菌（８×１０８ｃｆｕ）を、５％のブタ胃ムチン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−２３７８）を含有する２０ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−０２６１）に添加する。全ての動物に、０．５ｍｌの種菌（２×１０７ｃｆｕ／マウスに相当（これは、無処置の動物の約１００％の死亡を引き起こす用量である））を注射する。
【０３５０】
試験化合物を、１０．０ｍｌの５０ｍＭリン酸緩衝液に溶解して、１ｍｇ／ｍｌの溶液（ｐＨ＝７．０）を得る。この溶液を、ビヒクルで４倍（１．５ｍｌから６．０ｍｌ）に連続して希釈し、０．２５ｍｇ／ｍｌ溶液、０．０６３ｍｇ／ｍｌ溶液および０．０１６ｍｇ／ｍｌ溶液を得る。全ての溶液を、０．２ｍ  Ｎａｌｇｅｎシリンジフィルターで濾過する。細菌の接種の直後、グループ１の動物に緩衝液（試験化合物なし）を皮下（ｓｃ）に注射し、そしてグループ２〜グループ５に、それぞれ１０．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、０．６３ｍｇ／ｋｇおよび０．１６ｍｇ／ｋｇで、試験化合物を皮下に与えた。グループ６の動物は、急性毒性をモニターするためにだけ、皮下に１０ｍｇ／ｋｇ（または所定の化合物の最高治療用量）で試験化合物を受ける。これらの注射を、各々のグループについて接種の４時間後に１回繰り返す。各時間での注射容量は、体重１ｋｇあたり１０ｍｌである。５０％防御用量（ＰＤ５０）を、接種後７日間生存したマウスの数に基づいて算出する。
【０３５１】
本明細書中に引用される全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ個別に参考として援用されると示されるように、本明細書中で参考として援用される。前述の発明は、明瞭な理解を目的として、例証および例として幾分詳細に記載されているが、添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなく、これらに特定の変更および改変がなされ得ることは、本発明の教示を踏まえて、当業者に容易に明白である。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月11日(2005.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2005531486000001.app
【国際調査報告】
2005531486.tif 000204