(57)【要約】式（１）で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ51、Ｒ6及びＲ7が明細書中に記載の意味を有する化合物は新規の効果的なＰＤＥ４インヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005537312.tif 000015
［式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ1及びＲ2は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ3及びＲ31は一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、
Ｒ4は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ51は水素であるか、又は
Ｒ5及びＲ51は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
【化２】
2005537312.tif 000016
（式中、
Ｒ7が式（ｂ）の基である場合には、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であるか、又は
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、かつ
Ｒ10及びＲ11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基又は、４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イルであるか、又は
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、
Ｒ10は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、かつ
Ｒ11はアリール１、ナフチル、フェニル、Ｒ20及び／又はＲ21で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＲ22及びＲ23で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ7が式（ｃ）の基である場合には、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であるか、又は
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基、又は４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル又はチオモルホリン−４−イル基であり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）−ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル又はチオモルホリン−４−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ15は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ13及びＲ14はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になってヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン又はイミダゾリジン−２−イリデン基であり、
Ｒ7が式（ｄ）の基である場合には、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、かつ
Ｒ17及びＲ18はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、アリール２であり、
アリール１は４−メチルチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロベンズイミダゾール−２−イル、５−メチルベンズイミダゾール−２−イル、４−メチルキナゾリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル又はピリミジン−２−イルであり、
アリール２は１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、４，５−ジシアノ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−イミダゾール−２−イル、４−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−アセチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、プリン−８−イル、６−アミノ−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル、１，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，５，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、７−エチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、１，３，７−トリメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、チアジアゾリル、１，４−ジヒドロテトラゾール−５−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル又は４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、フェニル、Ｒ24及び／又はＲ25で置換されたフェニル、［ベンゾ（１，３）ジオキソール］−５−イルメチル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニル部においてＲ26及び／又はＲ27で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ20はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ21はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ22はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ23はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ24はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ25はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ26はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ27はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ28はＲ29（Ｒ30）Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、その際、
Ｒ29及びＲ30はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基である）の基である］の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩。
【請求項２】
式１で示され、式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ1及びＲ2は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ3及びＲ31は一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、
Ｒ4は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ51は水素であるか、又は
Ｒ5及びＲ51は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
【化３】
2005537312.tif 000017
［式中、
Ｒ7が式（ｂ）の基である場合には、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ10及びＲ11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基又は、４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イルであるか、又は
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ10は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ11はアリール１、ナフチル、フェニル、Ｒ20及び／又はＲ21で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＲ22及びＲ23で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ7が式（ｃ）の基である場合には、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基、又は４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル又はチオモルホリン−４−イル基であり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）−ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル又はチオモルホリン−４−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ15は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ13及びＲ14はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になってヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン又はイミダゾリジン−２−イリデン基であり、
Ｒ7が式（ｄ）の基である場合には、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ17及びＲ18はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、アリール２であり、
アリール１は４−メチルチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロベンズイミダゾール−２−イル、５−メチルベンズイミダゾール−２−イル、４−メチルキナゾリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル又はピリミジン−２−イルであり、
アリール２は１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、４，５−ジシアノ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−イミダゾール−２−イル、４−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−アセチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、プリン−８−イル、６−アミノ−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル、１，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，５，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、７−エチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、１，３，７−トリメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、チアジアゾリル、１，４−ジヒドロテトラゾール−５−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル又は４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、２−ヒドロキシエチル、フェニル、Ｒ24及び／又はＲ25で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニル部においてＲ26及び／又はＲ27で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ20はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ21はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ22はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ23はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ24はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ25はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ26はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ27はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］の基である、請求項１記載の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩。
【請求項３】
式１で示され、式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ51は水素であるか、又は
Ｒ5及びＲ51は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
【化４】
2005537312.tif 000018
［式中、
Ｒ7が式（ｂ）の基である場合には、
Ｒ8は水素であり、かつ
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに無関係に水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、かつ
Ｒ10及びＲ11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル又は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル基、又は４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ10は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、かつ
Ｒ11はアリール１、ナフチル、フェニル、Ｒ20及び／又はＲ21で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＲ22及びＲ23で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ7が式（ｃ）の基である場合には、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル又は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル基、又は４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）−ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル又は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル基であり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）−ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル又は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ15は互いに無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ13及びＲ14はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン又はイミダゾリジン−２−イリデン基であり、
Ｒ7が式（ｄ）の基である場合には、
Ｒ16は水素であり、かつ
Ｒ17及びＲ18はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、アリール２であり、
アリール１は４−メチルチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロベンズイミダゾール−２−イル、５−メチルベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル又はベンズオキサゾール−２−イルであり、
アリール２は、１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、４，５−ジシアノ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−イミダゾール−２−イル、４−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−アセチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、プリン−８−イル、６−アミノ−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル、１，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，５，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、７−エチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、１，３，７−トリメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル又は１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、２−ヒドロキシエチル、フェニル、Ｒ24及び／又はＲ25で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニル部においてＲ26及び／又はＲ27で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ20はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ21はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ22はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ23はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ24はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ25はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ26はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ27はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］の基である、請求項１記載の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩である。
【請求項４】
式１で示され、式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51は水素であり、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ7は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
【化５】
2005537312.tif 000019
［式中、
Ｒ7が式（ｂ）の基である場合には、
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素であり、
Ｒ10は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ11は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるが、その際、少なくとも１つの基Ｒ10又はＲ11は水素ではないか、又は
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素であり、
Ｒ10及びＲ11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル又は３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル基、又はＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素であり、
Ｒ10は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ11はアリール１、ナフチル、フェニル又はＲ20で置換されたフェニルであり、
Ｒ7が式（ｃ）の基である場合には、
Ｒ12は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ13は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ14は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ15は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるが、その際、少なくとも１つの基Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は水素ではないか、又は
Ｒ12は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ13は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル又は３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル基、又はＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であり、
Ｒ7が式（ｄ）の基である場合には、
Ｒ16は水素であり、かつ
Ｒ17及びＲ18はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、アリール２であり、
アリール１はベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロベンズイミダゾール−２−イル又は５−メチルベンズイミダゾール−２−イルであり、
アリール２はイミダゾール−２−イル、４−メチル−イミダゾール−２−イル、４−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−アセチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、プリン−８−イル、１，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，５，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ20はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］の基である、請求項１記載の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩。
【請求項５】
式１で示され、式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51は水素であり、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ7はＮ′−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）グアニジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−アミノ、（モルホリン）−４−カルボキサミジニル、Ｎ′−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）グアニジニル、４−メチルピペラジン−１−カルボキサミジニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−アミノ、Ｎ′−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）］グアニジニル、２−（テトラヒドロイソキノリン）カルボキサミジニル、ピロリジン−１−カルボキサミジニル、Ｎ′−（Ｎ−フェニル）グアニジニル又は３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジニルである、請求項１記載の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩。
【請求項６】
式１で示され、式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51は水素であり、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ7は以下の
【化６】
2005537312.tif 000020
から選択される基である、請求項１記載の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩。
【請求項７】
４ａ位及び１０ｂ位における水素原子が互いにシス位にある、請求項１記載の式１の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩。
【請求項８】
４ａ位及び１０ｂ位に関して式（１＊）：
【化７】
2005537312.tif 000021
に示される立体配置を有する、請求項１記載の式１の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩。
【請求項９】
疾患の治療のための請求項１記載の式１の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の１種以上の式１の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品組成物。
【請求項１１】
呼吸器疾患及び／又は皮膚病の治療用の医薬品組成物を製造するための、請求項１記載の式１の化合物の使用。
【請求項１２】
患者におけるＰＤＥ４インヒビターの投与により治療可能な病気の治療方法であって、その治療が必要な患者に治療学的有効量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１３】
患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の６−フェニルフェナントリジンに関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際出願ＷＯ９７／２８１３１号（＝ＵＳＰ６，１９１，１３８号）、ＷＯ９７／３５８５４号（＝ＵＳＰ６，１２７，３７８号）、ＷＯ９９／０５１１３号（＝ＵＳＰ６，１２１，２７９号）、ＷＯ９９／０５１１１号（＝ＵＳＰ６，４１０，５５１号）、ＷＯ００／４２０１８号、ＷＯ００／４２０１９号、ＷＯ００／４２０２０号、ＷＯ０２／０５６１６号、ＷＯ０２／０６２３８号及びＷＯ０２／０６２７０号はＰＤＥ４インヒビターとしての６−フェニルフェナントリジンを記載している。国際特許出願ＷＯ０２／０６６４７６号において、グアニジル置換基を有するベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。国際特許出願ＷＯ０１／７０７４６号において、フロイソキノリン誘導体がＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。欧州特許出願ＥＰ０４９０８２３号において、喘息の治療に有用なジヒドロイソキノリン誘導体が記載されている。
【０００３】
発明の概要
ところで、以下により詳細に記載される、特に６−フェニル環での置換様式において従来技術の化合物とは異なる式１の化合物は意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
従って本発明は式１
【０００５】
【化１】
2005537312.tif 000002
［式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ1及びＲ2は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ3及びＲ31は一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、
Ｒ4は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ51は水素であるか、又は
Ｒ5及びＲ51は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
【０００６】
【化２】
2005537312.tif 000003
（式中、
Ｒ7が式（ｂ）の基である場合には、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であるか、又は
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、かつ
Ｒ10及びＲ11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基又は、４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イルであるか、又は
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、
Ｒ10は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、かつ
Ｒ11はアリール１、ナフチル、フェニル、Ｒ20及び／又はＲ21で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＲ22及びＲ23で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ7が式（ｃ）の基である場合には、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であるか、又は
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基、又は４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル又はチオモルホリン−４−イル基であり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）−ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル又はチオモルホリン−４−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ15は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ13及びＲ14はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になってヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン又はイミダゾリジン−２−イリデン基であり、
Ｒ7が式（ｄ）の基である場合には、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＲ28であり、かつ
Ｒ17及びＲ18はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、アリール２であり、
アリール１は４−メチルチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロベンズイミダゾール−２−イル、５−メチルベンズイミダゾール−２−イル、４−メチルキナゾリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル又はピリミジン−２−イルであり、
アリール２は１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、４，５−ジシアノ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−イミダゾール−２−イル、４−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−アセチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、プリン−８−イル、６−アミノ−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル、１，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，５，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、７−エチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、１，３，７−トリメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、チアジアゾリル、１，４−ジヒドロテトラゾール−５−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル又は４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、フェニル、Ｒ24及び／又はＲ25で置換されたフェニル、［ベンゾ（１，３）ジオキソール］−５−イルメチル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニル部においてＲ26及び／又はＲ27で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ20はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ21はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ22はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ23はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ24はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ25はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ26はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ27はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ28はＲ29（Ｒ30）Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、その際、
Ｒ29及びＲ30はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基である）の基である］の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩に関する。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【０００８】
Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基である。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１０】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１１】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１２】
フッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシとしては、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、特に２，２，２−トリフルオロエトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基を例として挙げることができる。この関連での“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）基又はエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基を表す。
【００１４】
Ｒ3及びＲ31が一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレンを意味する場合に、式１の化合物中の１位及び４位はＣ１〜Ｃ４−アルキレン架橋によって互いに結合されており、その際、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表す。挙げられる例は、メチレン基［−ＣＨ２−］、エチレン基［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン基［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，２−ジメチル−エチレン基［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］及びイソプロピリデン基［−Ｃ（ＣＨ３）２−］である。
【００１５】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素である。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。
【００１７】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を表す。
【００１８】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。挙げられる例は、シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルである。
【００１９】
ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル基であって、それがヒドロキシル基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００２０】
ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル基について挙げられる例は、（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基である。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル基の例は、（２−メトキシエトキシ）エチル基である。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基であって、そこに前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つが結合されている基である。例はアセチル基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］である。
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されている基を表す。例はエトキシカルボニルメチル基［ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−］である。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されているＣ２〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げられる例は、メトキシエチル及びエトキシエチル基である。
【００２６】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フェニル基により置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、フェニルエチル及びベンジル基である。
【００２７】
Ｒ29（Ｒ30）Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル基は、Ｒ29（Ｒ30）Ｎ基により置換された前記のＣ２〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、モルホリン−４−イルエチル及びチオモルホリン−４−イルエチル基である。
【００２８】
“これらの化合物のＮ−オキシド”は、式１の化合物から出発して形成できる任意の単一又は多重のＮ−オキシドを意味する。
【００２９】
フェナントリジン環系の５位の窒素原子での単一のＮ−オキシドが有利である。
【００３０】
式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
【００３１】
【化３】
2005537312.tif 000004
において水平点線は、Ｒ7が式１中のカルボニル基に、その水平点線を有する結合を介して結合されることを示している。
【００３２】
式（ｄ）中の付加的な点線は、示された位置に単結合又は二重結合が存在してよいことを示している。
【００３３】
式１の化合物の置換基Ｒ6及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ7は、６−フェニル環がフェナントリジン環系に結合されている結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されていてよい。式１で示され、式中、Ｒ6が水素であり、かつ−Ｃ（Ｏ）Ｒ7がメタ位又はパラ位で結合されている化合物が有利である。
【００３４】
式１の化合物の適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸と塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３５】
他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム又はチタンの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３６】
本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３７】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。
【００３８】
従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００３９】
強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ1及びＲ2は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ3及びＲ31は一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、
Ｒ4は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ51は水素であるか、又は
Ｒ5及びＲ51は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
【００４０】
【化４】
2005537312.tif 000005
［式中、
Ｒ7が式（ｂ）の基である場合には、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ10及びＲ11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基又は、４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イルであるか、又は
Ｒ8は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ10は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ11はアリール１、ナフチル、フェニル、Ｒ20及び／又はＲ21で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＲ22及びＲ23で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ5が式（ｃ）の基である場合には、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基、又は４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル又はチオモルホリン−４−イル基であり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）−ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル又はチオモルホリン−４−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ15は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ13及びＲ14はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になってヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン又はイミダゾリジン−２−イリデン基であり、
Ｒ7が式（ｄ）の基である場合には、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ17及びＲ18はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、アリール２であり、
アリール１は４−メチルチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロベンズイミダゾール−２−イル、５−メチルベンズイミダゾール−２−イル、４−メチルキナゾリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル又はピリミジン−２−イルであり、
アリール２は１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、４，５−ジシアノ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−イミダゾール−２−イル、４−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−アセチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、プリン−８−イル、６−アミノ−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル、１，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，５，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、７−エチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、１，３，７−トリメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、チアジアゾリル、１，４−ジヒドロテトラゾール−５−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル又は４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、２−ヒドロキシエチル、フェニル、Ｒ24及び／又はＲ25で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニル部においてＲ26及び／又はＲ27で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ20はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ21はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ22はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ23はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ24はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ25はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ26はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ27はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである）の基である］の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩である。
【００４１】
特に強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ51は水素であるか、又は
Ｒ5及びＲ51は一緒になって付加的な結合を表し、
Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
【００４２】
【化５】
2005537312.tif 000006
［式中、
Ｒ7が式（ｂ）の基である場合には、
Ｒ8は水素であり、かつ
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに無関係に水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、かつ
Ｒ10及びＲ11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル又は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル基、又は４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ10は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、かつ
Ｒ11はアリール１、ナフチル、フェニル、Ｒ20及び／又はＲ21で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＲ22及びＲ23で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ7が式（ｃ）の基である場合には、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、アゼカン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル又は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル基、又は４位においてＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）−ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル又は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル基であり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリノ−４−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−）−ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル又は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ12及びＲ15は互いに無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ13及びＲ14はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン又はイミダゾリジン−２−イリデン基であり、
Ｒ7が式（ｄ）の基である場合には、
Ｒ16は水素であり、かつ
Ｒ17及びＲ18はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、アリール２であり、
アリール１は４−メチルチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロベンズイミダゾール−２−イル、５−メチルベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル又はベンズオキサゾール−２−イルであり、
アリール２は、１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、４，５−ジシアノ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−イミダゾール−２−イル、４−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−アセチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、プリン−８−イル、６−アミノ−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル、１，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，５，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、７−エチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル、１，３，７−トリメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル又は１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、２−ヒドロキシエチル、フェニル、Ｒ24及び／又はＲ25で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニル部においてＲ26及び／又はＲ27で置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ20はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ21はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ22はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ23はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ24はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ25はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ26はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ27はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩である。
【００４３】
式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51は水素であり、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ7は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
【００４４】
【化６】
2005537312.tif 000007
［式中、
Ｒ7が式（ｂ）の基である場合には、
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素であり、
Ｒ10は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ11は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるが、その際、少なくとも１つの基Ｒ10又はＲ11は水素ではないか、又は
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素であり、
Ｒ10及びＲ11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル又は３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル基、又はＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であるか、又は
Ｒ8は水素であり、
Ｒ9は水素であり、
Ｒ10は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ11はアリール１、ナフチル、フェニル又はＲ20で置換されたフェニルであり、
Ｒ7が式（ｃ）の基である場合には、
Ｒ12は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ13は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ14は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ15は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるが、その際、少なくとも１つの基Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は水素ではないか、又は
Ｒ12は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ13は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ14及びＲ15はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル又は３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル基、又はＲ19で置換されたピペラジン−１−イル基であり、
Ｒ7が式（ｄ）の基である場合には、
Ｒ16は水素であり、かつ
Ｒ17及びＲ18はそれらが結合しているＮ−Ｃ（−）−Ｎ構造を含み一緒になって、アリール２であり、
アリール１はベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロベンズイミダゾール−２−イル又は５−メチルベンズイミダゾール−２−イルであり、
アリール２はイミダゾール−２−イル、４−メチル−イミダゾール−２−イル、４−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−アセチル−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、プリン−８−イル、１，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１，５，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ20はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩である。
【００４５】
式１の特に有利な化合物は、式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51は水素であり、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ7は以下の
【００４６】
【化７】
2005537312.tif 000008
から選択される基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体及び互変異性体及びその塩である。
【００４７】
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシである化合物である。
【００４８】
本発明の化合物の別の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつＲ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51が水素である化合物である。
【００４９】
本発明の化合物の更なる別の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつＲ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ51及びＲ6が水素である化合物である。
【００５０】
本発明の化合物の更なる別の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつＲ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ51及びＲ6が水素であり、かつＲ7が式（ｂ）又は（ｃ）の基である化合物である。
【００５１】
本発明の化合物の更なる別の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつＲ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ51及びＲ6が水素であり、かつＲ7が式（ｄ）の基である化合物である。
【００５２】
式１の化合物は、少なくとも４ａ位及び１０ｂ位にキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51の意味によっては更なるキラル中心を１位、２位、３位及び４位に有するキラル化合物である。
【００５３】
【化８】
2005537312.tif 000009
【００５４】
従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体を含む。
【００５５】
式１で示され、式中、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある化合物が有利である。純粋なシス−エナンチオマー及びその任意の混合比での混合物及び、例えばラセミ体が特に有利である。
【００５６】
本願において特に有利な化合物は、式１で示され、式中、４ａ位及び１０ｂ位に関して式（１＊）：
【００５７】
【化９】
2005537312.tif 000010
に示される立体配置を有する化合物である。
【００５８】
例えば式１＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。
【００５９】
エナンチオマーは自体公知のように分割できる（例えば適当なジアステレオマー化合物の調製及び分割によって）。有利には、エナンチオマー分割は式７
【００６０】
【化１０】
2005537312.tif 000011
の出発化合物の段階で、例えば光学活性カルボン酸による式７のラセミ化合物の塩形成により行われる。この関連で挙げられる例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キニン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸のエナンチオマー形である。選択的に、式７のエナンチオマー的に純粋な出発化合物は、不斉合成によって製造することもできる。
【００６１】
本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように製造できる。
【００６２】
反応式１：第一の反応段階において、式７で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51が前記の意味を有する化合物と、式６で示され、式中、Ｒ6が前記の意味を有し、Ｒは、例えばＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＸが適当な離脱基、例えば塩素原子である化合物とを反応させる。ベンゾイル化は、例えばアインホルン法（Einhorn process）、ショッテン−バウマン（Schotten-Baumann）の変法又はJ. Chem. Soc. C, 1971, 1805-1808に記載されるように実施される。
【００６３】
式４の化合物は、式５の化合物の縮合環化によって得られる。
【００６４】
前記の縮合環化は、当業者に自体公知のように、Bischler-Napieralski（例えばJ.Chem.Soc., 4280, 4280-4282に記載されるように）に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又は、有利にはオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、有利には高められた温度で、特に使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。
【００６５】
式４の化合物を用いて出発して、式１の化合物は、種々の経路によって得ることができる。一方では、式１の化合物は式４の化合物から、式Ｒ7−Ｈ［式中、Ｒ7は前記の意味を有する］の化合物との直接的な反応によって得ることができる。
【００６６】
一方で、式４の化合物をまず鹸化させて、式３の安息香酸誘導体を得ることができ、次いでこれを、式Ｒ7−Ｈの化合物との反応の前に、例えば酸ハロゲン化物又は酸無水物を形成させることによって、又は当業者に公知のカップリング剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（式２の化合物）を用いることによって活性化させることもできる。
【００６７】
反応式１：
【００６８】
【化１１】
2005537312.tif 000012
【００６９】
また式１の化合物を、式２の化合物から、まず式２で示され、式中、Ｙが、例えば塩素原子である化合物と適宜置換されたＳ−アルキル−イソチオ尿素とを反応させ、次いでＳ−アルキル基を適宜置換されたアミンで置き換えることにより得ることもできる。
【００７０】
【化１２】
2005537312.tif 000013
【００７１】
類似の反応は、例えばArzneim.-Forsch. (Drug Res.) 25, No. 10, (1975), pp. 1477-1482又は以下の実施例に記載されている。
【００７２】
式４で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ51及びＲ6が前記の意味を有し、かつＲがＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物及び式３で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ51及びＲ6が前記の意味を有する安息香酸誘導体の製造はまた国際出願ＷＯ９８／２８１３１号及び以下の実施例に記載されている。
【００７３】
式６の化合物は公知であるか、又は公知法、例えば反応式２に示される方法によって製造できる。
【００７４】
式７の化合物の純粋なエナンチオマーの製造は、例えば国際出願ＷＯ００／４２０２０号及び以下の実施例に記載されている。
【００７５】
式１の化合物のための選択的な合成経路は反応式２に示されている。
【００７６】
適宜置換されたフタル酸、イソフタル酸又はテレフタル酸モノエステル誘導体（式１２の化合物）を用いて出発して、酸基をまず、例えば酸ハロゲン化物（式６の化合物）を形成させることにより活性化させる。
【００７７】
反応式２：
【００７８】
【化１３】
2005537312.tif 000014
【００７９】
酸ハロゲン化物（式６の化合物）を次いで式Ｒ7−Ｈ［式中、Ｒ7は前記の意味を有する］の化合物と反応させる。得られるグアニジン誘導体（式１１の化合物）のエステル基を加水分解し、そして得られた酸（式１０の化合物）を、例えば酸ハロゲン化物（Ｚは例えばＣｌ；式９の化合物）に変換することによって活性化させる。
【００８０】
後続の反応段階において、式７で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5及びＲ51が前記の意味を有する化合物を式９の化合物によりベンゾイル化する。
【００８１】
重ねて、ベンゾイル化は、例えばアインホルン法、ショッテン−バウマンの変法又はJ. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808に記載されるように実施される。
【００８２】
ベンゾイル化によって得られる式８の化合物の最終的な縮合環化により式１の化合物が得られる。
【００８３】
前記の方法によって製造される式１の化合物は次いで、所望であれば、それらの塩に変換できるか、又は得られた式１の化合物の塩は次いで、所望であれば、遊離の化合物に変換できる。相応の方法は当業者に公知である。
【００８４】
適宜置換されたフタル酸、イソフタル酸又はテレフタル酸のモノエステル誘導体（式６又は１２の化合物）は公知であるか、又は当業者に公知の方法によって製造できる。
【００８５】
挙げられる式６の化合物の例は、メチル４−クロロ−カルボニルベンゾエート（その製造はJ. Amer. Chem. Soc. 79, (1957), 96又はBioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 227-232に記載される）及びメチル３−クロロカルボニルベンゾエート（製造はJ. Med. Chem. 1999, 2621-2632に記載される）である。
【００８６】
更に式１の化合物は誘導体化によって式１の他の化合物に変換できる。
【００８７】
このように例えば、式１の化合物は、所望であればＮ−オキシドに変換できる。
【００８８】
Ｎ−オキシド化は、当業者に公知の方法で、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中で実施される。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【００８９】
また当業者には、複数の反応中心が出発材料又は中間物質に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多くの実績のある保護基をどのように使用するかは、例えばT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に詳細に記載されている。
【００９０】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００９１】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を遊離の化合物に変換してよく、該化合物をまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００９２】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない式１の他の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【００９３】
この実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ＲＴは室温を表し、ｃａｌｃは計算値を表し、かつｆｎｄは実測値を表す。この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【００９４】
実施例
最終生成物
１．  Ｎ′−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルグアニジン
４．９ｇの１，１−ジエチルグアニジニウムスルフェートを１２０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。この溶液に、７２０ｍｇの水酸化ナトリウムを２５ｍｌのメタノール中で添加する。室温で１時間撹拌した後に、溶剤を蒸発させ、残留物を２００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁し、そして５．２ｇの炭酸ナトリウムを添加する。２００ｍｌのジクロロメタン中の４．２ｇの４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）ベンゾイルクロリド塩酸塩の溶液を滴加し、そして得られた混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで該反応混合物を１Ｍの塩酸で抽出し、水相を１０Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてジクロロメタンで抽出する。水相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／３／１）によって精製する。６４０ｍｇの表題化合物が得られる。
【００９５】
融点：１３２〜１３５℃。
【００９６】
ＭＳ：計算値：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ３（４６２．６）  実測値：［Ｍ＋１］４６３．２。
【００９７】
実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジエチルグアニジニウムスルフェートの代わりにそれぞれ適宜置換されたグアニジンを反応相手として使用した場合に以下の表題化合物が得られる：
２．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンザミド
ＭＳ：計算値Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３（４３０．５１）  測定値：［Ｍ＋１］４３１．４。
【００９８】
３．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（１−イミノ−１−モルホリン−４−イル−メチル）−ベンザミド
融点  １３６℃。
【００９９】
ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４（４７６．５８）  測定値：［Ｍ＋１］４７７．１。
【０１００】
４．  Ｎ′−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルグアニジン
融点  １８５℃。
【０１０１】
ＭＳ：計算値Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３（４３４．５４）  測定値：［Ｍ＋１］４３５．１。
【０１０２】
５．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−［１−イミノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ベンザミド
融点  １３３℃。
【０１０３】
ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３（４８９．６２）  測定値：［Ｍ＋１］４９０．２。
【０１０４】
６．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンザミド
ＭＳ：計算値Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３（４３１．５）  測定値：［Ｍ＋１］４３２．４。
【０１０５】
７．  Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ′−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−グアニジン
ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ３（５２２．６１）  測定値：［Ｍ＋１］５２３．２。
【０１０６】
８．  Ｎ−［１−（テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−イミノ−メチル］−４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンザミド
ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ３（５２２．６５）  測定値：［Ｍ＋１］５２３．２。
【０１０７】
９．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（１−イミノ−１−ピロリジン−１−イル−メチル）−ベンザミド
融点  １２６℃。
【０１０８】
ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３（４６０．５８）  測定値：［Ｍ＋１］４６１．２。
【０１０９】
１０．  Ｎ−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−Ｎ′−フェニル−グアニジン
ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ３（４８２．５９）  測定値：［Ｍ＋１］４８３．２。
【０１１０】
１１．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−［１−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−イミノ−メチル］−ベンザミド
融点  １７９〜１８０℃。
【０１１１】
ＭＳ：計算値：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３（４８５．５９）  実測値：［Ｍ＋１］４８５．９。
【０１１２】
実施例１と同様にして、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾイルクロリド塩酸塩の代わりに、３−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾイルクロリド塩酸塩を使用した場合に以下の表題化合物が得られる。
【０１１３】
１２．  Ｎ′−｛１−［３−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルグアニジン
融点  ８９〜９１℃。
【０１１４】
ＭＳ：計算値：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ３（４６２．６）  実測値：［Ｍ＋１］４６３．１。
【０１１５】
１３．  ３−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（１−イミノ−１−モルホリン−４−イル−メチル）−ベンザミド
融点  １８７〜１８８℃。
【０１１６】
ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４（４７６．５８）  測定値：［Ｍ＋１］４７７．１。
【０１１７】
出発材料
Ａ１．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−ベンゾイルクロリド塩酸塩
５０ｇの４−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］安息香酸を５００ｍｌのアセトニトリル及び５００ｍｌの塩化メチレン中に室温で懸濁する。２０ｍｌの塩化オキサリルを滴加し、そして該混合物を１時間撹拌する。
【０１１８】
溶剤を減圧下に除去し、そして粗生成物を更なる精製なくして使用する。
【０１１９】
Ａ２．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸塩酸塩
１７ｇの４−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステルを１００ｍｌの水及び５０ｍｌの濃塩酸中に溶解させ、そして８０℃で３時間撹拌する。
【０１２０】
溶剤を減圧下に除去し、そして残留物をメチルエチルケトン及びメタノールから結晶化させる。濾過及び乾燥を行った後に、１２．８ｇの表題化合物が得られ、該化合物の融点は２２８℃（分解）である。
【０１２１】
Ａ３．  ３−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−ベンゾイルクロリド塩酸塩
出発化合物Ａ１について記載したように製造する。
【０１２２】
Ａ４．  ３−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸塩酸塩
出発化合物Ａ２について記載したように製造する。
【０１２３】
ＭＳ：計算値Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮＯ４［３６５．４３＋（ＨＣｌ）３６．４６］  測定値：［Ｍ＋１］３６６．２。
【０１２４】
Ａ５．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル
４２．７ｇのＮ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−テレフタルアミド酸メチルエステル及び２５ｍｌのオキシ塩化リンを５００ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、そして８０℃で一晩撹拌する。
【０１２５】
該溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。粗生成物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を用いて精製して、旋光度［α］２０Ｄ＝−８２（ｃ＝０．２、エタノール）を有する３７．７ｇの表題化合物が得られる。
【０１２６】
Ａ６．  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−テレフタルアミド酸メチルエステル
２７．２ｇの１，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−アミノシクロヘキシル）］ベンゼンを３００ｍｌの塩化メチレン及び５０ｍｌのトリエチルアミン中に溶解させる。３００ｍｌの塩化メチレン中の２７．２ｇの４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステルの溶液を室温で滴加し、そして該混合物を一晩撹拌する。該溶液を水、１Ｍの塩酸、重炭酸ナトリウム溶液、そして水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させることにより、４３．４ｇの表題化合物が得られ、該化合物の融点は１５４〜１５６℃である。
【０１２７】
Ａ７．  ３−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル
出発化合物Ａ５について記載したように製造する。
【０１２８】
融点：１１０〜１１１℃。
【０１２９】
Ａ８．  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソフタルアミド酸メチルエステル
出発化合物Ａ６について記載したように製造する。
【０１３０】
融点  １０８〜１０９℃。
【０１３１】
Ａ９．  １，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−アミノシクロヘキシル）］ベンゼン
１，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−アミノシクロヘキシル）］ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−［１Ｓ−（２Ｓ−アミノシクロヘキシル）］ベンゼンとの１２．０ｇのラセミ混合物及び６．２ｇの（−）−マンデル酸を４２０ｍｌのジオキサン及び６０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして該溶液を室温で一晩撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥させ、１００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして減圧下に濃縮させる。
【０１３２】
４．８ｇの表題化合物（融点８０〜８１．５℃）が得られる。
【０１３３】
比旋光度：［α］２０Ｄ＝−５８．５℃（ｃ＝１、エタノール）。
【０１３４】
Ａ１０．  １，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−アミノシクロヘキシル）］ベンゼン及び１，２−ジメトキシ−４−［１Ｓ−（２Ｓ−アミノシクロヘキシル）］ベンゼン
１，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−ニトロシクロヘキシル）］ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−［１Ｓ−（２Ｓ−ニトロシクロヘキシル）］ベンゼンとの１２５ｇのラセミ混合物及び１２０ｇの亜鉛粉末又は顆粒を１３００ｍｌのエタノール中に懸濁する。２２０ｍｌの酢酸を沸点加熱して滴加する。沈殿物を吸引濾過により分離し、そしてエタノールで洗浄し、かつ濾液を減圧下に濃縮する。残留物を塩酸中に取り、そしてトルエンで抽出する。水相を５０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、沈殿物を吸引濾過により分離し、そして濾液をトルエンで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。９８ｇの表題化合物が結晶油として得られる。
【０１３５】
選択的に：
１，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−ニトロシクロヘキシル）］ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−［１Ｓ−（２Ｓ−ニトロシクロヘキシル）］ベンゼンとの８．５ｇのラセミ混合物を４００ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして室温で７ｍｌのヒドラジン水和物及び２．５ｇのラネーニッケルにより少しずつ８時間にわたり処理する。
【０１３６】
室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル／トリエチルアミンの混合物（４／２／０．５）を用いてクロマトグラフィーを行う。
【０１３７】
表題化合物が油状物として得られる。
【０１３８】
Ａ１１．  １，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−ニトロシクロヘキシル）］ベンゼン及び１，２−ジメトキシ−４−［１Ｓ−（２Ｓ−ニトロシクロヘキシル）］ベンゼン
１，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンとの８．４ｇのラセミ混合物を４５０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして２ｍｌの濃塩酸で処理し、かつ１０％濃度のＰｄ／Ｃを添加して水素化させる。
【０１３９】
該反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮させる。
【０１４０】
融点：８４〜８６．５℃。
【０１４１】
Ａ１２．  １，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼン及び１，２−ジメトキシ−４−［１Ｓ−（２Ｓ−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼン
１，２−ジメトキシ−４−［１Ｓ−（２Ｒ−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｓ−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンとの１０．０ｇのラセミ混合物及び２０．０ｇの水酸化カリウムを１５０ｍｌのメタノール及び３５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。６０ｍｌのエタノール中の１７．５ｍｌの濃硫酸の溶液を次いで、初期温度が４℃を超過しないように滴加する。
【０１４２】
１時間撹拌した後に、該混合物を１ｌの氷水に添加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、粗生成物をエタノール中で再結晶させる。８．６ｇの表題化合物（融点８２．５〜８４℃）が得られる。
【０１４３】
Ａ１３．  １，２−ジメトキシ−４−［１Ｓ−（２Ｒ−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼン及び１，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｓ−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼン
５０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン及び１．０ｇ（９．１ミリモル）のヒドロキノンを２００ｍｌの無水トルエン中に懸濁させ、そして−７０℃で５５．０ｇ（１．０２モル）の液状１，３−ブタジエンで処理する。該混合物を１６０℃で６日間オートクレーブ中で撹拌し、次いで冷却する。幾らかの溶剤を回転蒸発器上で除去し、そして得られた沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノール中で再結晶させる。
【０１４４】
融点：１１３．５〜１１５．５℃
Ａ１４．  ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
２０７．０ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、１００．０ｇの酢酸アンモニウム及び１２５ｍｌのニトロメタンを１．０ｌの氷酢酸中で３〜４時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。
【０１４５】
融点：１４０〜１４１℃。
【０１４６】
収量：１７９．０ｇ。
【０１４７】
商業的利用性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張作用を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
【０１４８】
それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症および大脳の代謝抑制に関連する症状、たとえば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、たとえば、鬱病または動脈硬化性痴呆の治療に有用である。
【０１４９】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１５０】
更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１５１】
また本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１５２】
更に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１５３】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似するものである。
【０１５４】
該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。
【０１５５】
医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１５６】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１５７】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般に許容されたいずれの投与様式においても実施できる。
【０１５８】
適当な投与様式の概略的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経腸及び直腸内での送達である。経口送達が有利である。
【０１５９】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１６０】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１６１】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１６２】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１６３】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１６４】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。
【０１６５】
有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１６６】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。
【０１６７】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０１６８】
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980）測定した。２００μｌの最終アッセイ容量（９６ウェルのマイクロタイタープレート）で、アッセイ混合物は２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５μＭのｃＡＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物及びＳｃｈｕｄｔ他（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）によって記載されるように主にＰＤＥ４活性を有するヒト好中球由来のサイトゾルのアリコートを含有し、汚染された血小板に由来するＰＤＥ３活性を抑制するためにＰＤＥ３特異的インヒビターのモタピゾン（１μＭ）を含んでいた。化合物の連続希釈をＤＭＳＯ中に作成し、そして更にアッセイ物において１：１００（ｖ／ｖ）の希釈を行って、それ自体によりＰＤＥ４活性に僅かにのみ影響するＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）で所望の最終濃度のインヒビターを得た。
【０１６９】
３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することで反応を開始させ、そしてアッセイ物を３７℃で更に１５分間インキュベートする。
【０１７０】
５０μｌの０．２ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させ、そしてアッセイ物を氷上に約１０分間放置する。
【０１７１】
２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ毒）と一緒に３７℃で１０分間インキュベートした後に、アッセイ物をＱＡＥセファデックスＡ−２５（１ｍｌの床容量）上にロードした。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させ、そして溶出物の放射活性を計数した。結果を全放射活性の５％未満であるブランク値（変性タンパク質の存在下に測定した）について補正した。加水分解された環状ヌクレオチドの量は元の基質濃度の３０％を超過しなかった。本発明による化合物のＰＤＥ４活性の阻害についてのＩＣ５０値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって測定した。
【０１７２】
以下の化合物に関しては８より高い阻害値［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌ）］が測定された。化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１７３】
化合物１〜６及び８〜１３。
【国際調査報告】
2005537312.tif 000022
2005537312.tif 000023
2005537312.tif 000024
2005537312.tif 000025