(57)【要約】患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する方法であって、患者に、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を投与することを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する方法であって、患者に、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、および、抗原またはその誘導体を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、寛容性の必要とされる部位に局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、全身的に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は経口的に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、坐剤またはカプセルとして投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記坐剤またはカプセルは、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体の、患者の腸内での放出のための腸溶性コーティングを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体の内の任意の二つが同時に投与される、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体が同時に投与される、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、プロスタグランジンＥ、例えば、プロスタグランジンＥ２またはその類似体、ジノプロストン、ゲメプロスト、ミソプロストール、アルプロスタジル、リマプロスト、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ２３８４８、ＡＨ１３２０５、１９−ヒドロキシＰＧＥ１、または、１９−ヒドロキシＰＧＥ２の任意の一つである、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロスタグランジンは１９−ヒドロキシＰＧＥである、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ阻害剤は、ＩＶ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ型ＰＤＥのいずれかに対して選択的である、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤＥ阻害剤は、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル)−１H-プリン−２，６−ジオン）、ロリプラム（４−[３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル]−２−ピロリジノン）、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒo−２０−１７２４  (４−[３−ブトキシ−４−メトキシベンジル]−２−イミダゾリジノン)、テオフィリン、または、デンブフィリン(１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル)−キサンチン)の任意の一つである、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ阻害剤がＩＶ型ＰＤＥに対して選択的である、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＩＶ型ＰＤＥに対して選択的な前記ＰＤＥ阻害剤は、ロリプラム（４−[３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル]−２−ピロリジノン）、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒo−２０−１７２４（４−[３−ブトキシ−４−メトキシベンジル]−２−イミダゾリジノン)、デンブフィリン(１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル)-キサンチン)、または、ＣＤＰ８４０、ＲＰ７３４０１またはＲＳ３３７９３の任意の一つである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
移植拒絶反応と関連する疾患または病態を克服するための、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
移植拒絶反応と関連する前記疾患または病態は、移植片対宿主疾患、または、宿主対移植片疾患を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、移植前に投与される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗原はＨＬＡ−Ａ２である、請求項１５ないし１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
自己免疫疾患または病態を治療するための、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗原が自己抗原である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記自己免疫疾患が悪性貧血であるならば抗原はビタミンＢ１２であり、前記疾患がアディソン病ならば抗原は副腎抗原であり、疾患がＩＤＤＭならば抗原はグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリンまたはＩＡ−２であり、疾患がグッドパスチャー症候群または腎脈管炎ならば抗原は腎臓抗原または内皮抗原であり、疾患が重症筋無力症ならば抗原はアセチルコリン受容体であり、疾患が交感性眼炎ならば抗原は眼球抗原であり、疾患が多発性硬化症（ＭＳ）ならば抗原はミエリン塩基性蛋白（ＭＢＰ）、プロテオリピド蛋白（ＰＬＰ）またはミエリン・オリゴデンドロサイト糖蛋白（ＭＯＧ）であり、疾患が自己免疫性溶血性貧血ならば抗原は赤血球抗原であり、疾患が本態性白血球減少症ならば抗原は白血球抗原であり、疾患が潰瘍性大腸炎ならば抗原は食物抗原またはウィルス抗原であり、疾患が皮膚筋炎ならば抗原は平滑筋抗原であり、疾患が強皮症ならば抗原は結合組織抗原であり、疾患が混合結合組織病ならば抗原は結合組織抗原であり、疾患が過敏性腸症候群ならば抗原は食物抗原であり、疾患が全身性エリスマトーデス（ＳＬＥ）ならば抗原はヒストン蛋白または免疫グロブリン重鎖であり、疾患が橋本病、一次粘液水腫または甲状腺中毒症ならば抗原は甲状腺抗原であり、疾患が関節リューマチならば抗原はＩＩ型コラーゲンまたは熱ショック蛋白（ＨＳＰ）であり、疾患が甲状腺炎ならば抗原はサイログロブリンであり、疾患がベーチェット病ならば抗原はＳａｇ、ＨＬＡ−Ｂ４４、Ｂ５１またはＨＳＰ６５であり、疾患がセリアック病／疱疹状皮膚炎ならば抗原はグリアジンまたはそのα分画であり、かつ、疾患が脱髄疾患ならば抗原はミエリンである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
患者のアレルギー疾患または病態を治療するための、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記アレルギー疾患または病態はアレルギー性喘息である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗原は、ダニ・アレルゲン、埃アレルゲン、ネコ・アレルゲン、イヌ・アレルゲン、または、ウマ・アレルゲンである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
抗原に対する前記寛容性は、抗原に対する患者の異常な、または望まれない免疫または炎症反応を治療することである、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記異常な、または望まれない免疫または炎症反応は、ＩＬ−１０生産の欠乏および／またはＩＬ−１２生産の増大を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する医薬の製造におけるプロスタグランジンおよびそのアゴニストの使用であって、患者にはＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体が投与される使用。
【請求項２８】
患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する薬剤製造におけるＰＤＥ阻害剤の使用であって、患者にはプロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、抗原またはその誘導体が投与される使用。
【請求項２９】
患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する薬剤製造における、抗原またはその誘導体の使用であって、患者にはプロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、ＰＤＥ阻害剤が投与される使用。
【請求項３０】
患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する薬剤製造における、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、ＰＤＥ阻害剤の組み合わせの使用であって、患者には抗原またはその誘導体が投与される使用。
【請求項３１】
患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する薬剤製造における、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、抗原またはその誘導体の組み合わせの使用であって、患者にはＰＤＥ阻害剤が投与される使用。
【請求項３２】
患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する薬剤製造のための、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体の組み合わせの使用であって、患者にはプロスタグランジンまたはそのアゴニストが投与される使用。
【請求項３３】
患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する薬剤製造における、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体の組み合わせの使用。
【請求項３４】
前記ＰＤＥ阻害剤は、ＩＶ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ型ＰＤＥのいずれかに対して選択的である、請求項２７ないし３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記ＰＤＥ阻害剤は、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリン、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２
９９５、ＣＰ７６  ５９３、ロリプラム、Ｒo−２０−１７２４、テオフィリン、カフェイン、または、デンブフィリンの任意の一つである、請求項２７ないし３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記ＰＤＥ阻害剤はＩＶ型ＰＤＥに対して選択的である、請求項２７ないし３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
ＩＶ型ＰＤＥに対して選択的な前記ＰＤＥ阻害剤は、ロリプラム、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒo−２０−１７２４、デンブフィリン、ＣＤＰ８４０、ＲＰ７３４０１、または、７Ｓ３３７９３の任意の一つである、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、プロスタグランジンＥ、例えば、プロスタグランジンＥ２またはその類似体、カルボプロスト、ジノプロストン、ゲメプロスト、ミソプロストール、アルプロスタジル、リマプロスト、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ２３８４８、ＡＨ１３２０５、１９−ヒドロキシＰＧＥ１、または、１９−ヒドロキシＰＧＥ２またはそのアゴニストの任意の一つである、請求項２７ないし３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
前記プロスタグランジンは１９−ヒドロキシＰＧＥである、請求項２７ないし３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記薬剤は、寛容性の必要とされる部位に局所的に投与される、請求項２７ないし３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記薬剤は、全身的に投与されるよう処方されている、請求項２７ないし４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記薬剤は、経口的に投与されるよう処方されている、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記薬剤は、坐剤またはカプセルとして投与されるよう処方されている、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
前記坐剤またはカプセルは、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体が、患者の腸内で放出されるように腸溶性コーティングを有する、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
移植拒絶反応と関連する疾患または病態を克服するための、請求項２７ないし４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
移植拒絶反応と関連する前記疾患または病態は、移植片対宿主疾患、または、宿主対移植片疾患を含む、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記薬剤は、臓器移植前に投与される、請求項４５または４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記抗原はＨＬＡ−Ａ２である、請求項４５ないし４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
自己免疫疾患または病態を治療するための、請求項２７ないし４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
前記抗原が自己抗原である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記自己免疫疾患が悪性貧血であるならば抗原はビタミンＢ１２であり、前記疾患がアディソン病ならば抗原は副腎抗原であり、疾患がＩＤＤＭならば抗原はＧＡＤ、インスリンまたはＩＡ−２であり、疾患がグッドパスチャー症候群または腎脈管炎ならば抗原は腎臓抗原または内皮抗原であり、疾患が重症筋無力症ならば抗原はアセチルコリン受容体であり、疾患が交感性眼炎ならば抗原は眼球抗原であり、疾患がＭＳならば抗原はＭＢＰ、ＰＬＰ、または、ＭＯＧであり、疾患が自己免疫性溶血性貧血ならば抗原は赤血球抗原であり、疾患が本態性白血球減少症ならば抗原は白血球抗原であり、疾患が潰瘍性大腸炎ならば抗原は食物抗原またはウィルス抗原であり、疾患が皮膚筋炎ならば抗原は平滑筋抗原であり、疾患が強皮症ならば抗原は結合組織抗原であり、疾患が混合結合組織病ならば抗原は結合組織抗原であり、疾患が過敏性腸症候群ならば抗原は食物抗原であり、疾患がＳＬＥならば抗原はヒストン蛋白または免疫グロブリン重鎖であり、疾患が橋本病、一次粘液水腫または甲状腺中毒症ならば抗原は甲状腺抗原であり、疾患が関節リューマチならば抗原はＩＩ型コラーゲンまたはＨＳＰであり、疾患が甲状腺炎ならば抗原はサイログロブリンであり、疾患がベーチェット病ならば抗原はＳａｇ、ＨＬＡ−Ｂ４４、Ｂ５１またはＨＳＰ６５であり、疾患がセリアック病／疱疹状皮膚炎ならば抗原はグリアジンまたはそのα分画であり、かつ、疾患が脱髄疾患ならば抗原はミエリンである、請求項４９または５０に記載の使用。
【請求項５２】
患者のアレルギー疾患または病態を治療するための、請求項２７ないし４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５３】
前記アレルギー疾患または病態はアレルギー性喘息である、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記抗原は、ダニ・アレルゲン、埃アレルゲン、ネコ・アレルゲン、イヌ・アレルゲン、または、ウマ・アレルゲンである、請求項５２または５３に記載の使用。
【請求項５５】
抗原に対する前記寛容性は、抗原に対する患者の異常な、または望まれない免疫または炎症反応を治療することである、請求項２７ないし５４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５６】
前記異常な、または望まれない免疫または炎症反応は、ＩＬ−１０生産の欠乏および／またはＩＬ−１２生産の増大を含む、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する治療システムであって、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を含む治療システム。
【請求項５８】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、寛容性の必要とされる部位に局所的に投与される調剤中に存在する、請求項５７に記載の治療システム。
【請求項５９】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、全身投与用調剤中に存在する、請求項５７または５８に記載の治療システム。
【請求項６０】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、経口投与用調剤中に存在する、請求項５９に記載の治療システム。
【請求項６１】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、坐剤またはカプセルとして処方される、請求項５９に記載の治療システム。
【請求項６２】
前記坐剤またはカプセルは、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体の、患者の腸内での放出のための腸溶性コーティングを有する、請求項６１に記載の治療システム。
【請求項６３】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、プロスタグランジンＥ、例えば、プロスタグランジンＥ２またはその類似体、ジノプロストン、ゲメプロスト、ミソプロストール、アルプロスタジル、リマプロスト、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ２３８４８、ＡＨ１３２０５、１９−ヒドロキシＰＧＥ１、または、１９−ヒドロキシＰＧＥ２の任意の一つである、請求項５７ないし６２のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項６４】
前記プロスタグランジンは１９−ヒドロキシＰＧＥである、請求項５７ないし６３のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項６５】
前記ＰＤＥ阻害剤は、ＩＶ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ型ＰＤＥのいずれかに対して選択的である、請求項５７ないし６４のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項６６】
前記ＰＤＥ阻害剤は、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリン、ロリプラム、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒo−２０−１７２４、テオフィリン、または、デンブフィリンの任意の一つである、請求項５７ないし６５のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項６７】
前記ＰＤＥ阻害剤がＩＶ型ＰＤＥに対して選択的である、請求項５７ないし６６のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項６８】
ＩＶ型ＰＤＥに対して選択的な前記ＰＤＥ阻害剤は、ロリプラム、ＣＰ８０  ６３３、ＣＰ１０２  ９９５、ＣＰ７６  ５９３、Ｒo−２０−１７２４、デンブフィリン、ＣＤＰ８４０、ＲＰ７３４０１、または、ＲＳ３３７９３の任意の一つである、請求項６７に記載の治療システム。
【請求項６９】
移植拒絶反応と関連する疾患または病態を克服するための、請求項５７ないし６８のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項７０】
移植拒絶反応と関連する前記疾患または病態は、移植片対宿主疾患、または、宿主対移植片疾患を含む、請求項６９に記載の治療システム。
【請求項７１】
前記プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、臓器移植前投与用である、請求項６９または７０に記載の治療システム。
【請求項７２】
前記抗原はＨＬＡ−Ａ２である、請求項６９ないし７１のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項７３】
自己免疫疾患または病態を治療するための、請求項５７ないし６８のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項７４】
前記抗原が自己抗原である、請求項７３に記載の治療システム。
【請求項７５】
前記自己免疫疾患が悪性貧血であるならば抗原はビタミンＢ１２であり、前記疾患がアディソン病ならば抗原は副腎抗原であり、疾患がＩＤＤＭならば抗原はグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリンまたはＩＡ−２であり、疾患がグッドパスチャー症候群または腎脈管炎ならば抗原は腎臓抗原または内皮抗原であり、疾患が重症筋無力症ならば抗原はアセチルコリン受容体であり、疾患が交感性眼炎ならば抗原は眼球抗原であり、疾患が多発性硬化症（ＭＳ）ならば抗原はミエリン塩基性蛋白（ＭＢＰ）、プロテオリピド蛋白（ＰＬＰ）またはミエリン・オリゴデンドロサイト糖蛋白（ＭＯＧ）であり、疾患が自己免疫性溶血性貧血ならば抗原は赤血球抗原であり、疾患が本態性白血球減少症ならば抗原は白血球抗原であり、疾患が潰瘍性大腸炎ならば抗原は食物抗原またはウィルス抗原であり、疾患が皮膚筋炎ならば抗原は平滑筋抗原であり、疾患が強皮症ならば抗原は結合組織抗原であり、疾患が混合結合組織病ならば抗原は結合組織抗原であり、疾患が過敏性腸症候群ならば抗原は食物抗原であり、疾患が全身性エリスマトーデス（ＳＬＥ）ならば抗原はヒストン蛋白または免疫グロブリン重鎖であり、疾患が橋本病、一次粘液水腫または甲状腺中毒症ならば抗原は甲状腺抗原であり、疾患が関節リューマチならば抗原はＩＩ型コラーゲンまたは熱ショック蛋白（ＨＳＰ）であり、疾患が甲状腺炎ならば抗原はサイログロブリンであり、疾患がベーチェット病ならば抗原はＳａｇ、ＨＬＡ−Ｂ４４、Ｂ５１またはＨＳＰ６５であり、疾患がセリアック病／疱疹状皮膚炎ならば抗原はグリアジンまたはそのα分画であり、かつ、疾患が脱髄疾患ならば抗原はミエリンである、請求項７３または７４に記載の治療システム。
【請求項７６】
患者のアレルギー疾患または病態を治療するための、請求項５７ないし６８のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項７７】
前記アレルギー疾患または病態はアレルギー性喘息である、請求項７６に記載の治療システム。
【請求項７８】
前記抗原は、ダニ・アレルゲン、埃アレルゲン、ネコ・アレルゲン、イヌ・アレルゲン、または、ウマ・アレルゲンである、請求項７６または７７に記載の治療システム。
【請求項７９】
抗原に対する前記寛容性は、抗原に対する患者の異常な、または望まれない免疫または炎症反応を治療することである、請求項５７ないし７８のいずれか一項に記載の治療システム。
【請求項８０】
前記異常な、または望まれない免疫または炎症反応は、ＩＬ−１０生産の欠乏および／またはＩＬ−１２生産の増大を含む、請求項７９に記載の治療システム。
【請求項８１】
患者に対し、ある抗原に対する寛容性を誘発する組成物であって、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、前記抗原またはその誘導体を含有する組成物。
【請求項８２】
前記ＰＤＥ阻害剤はＩＶ型選択的ＰＤＥ阻害剤である、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記プロスタグランジンは１９ヒドロキシＰＧＥである、請求項８１または８２に記載の組成物。
【請求項８４】
医薬品に使用される、請求項８１ないし８３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８５】
請求項８１ないし８３のいずれか一項の組成物と、製薬的に受容可能な担体を含有する製薬組成物。
【請求項８６】
患者に抗原に対する寛容性を誘発する、本明細書に記載される全ての新規方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、治療方法および使用に関する。特に、患者に抗原に対する寛容性を誘発するための方法に関する。
【０００２】
抗原に対する生物の免疫は、先ず抗原と遭遇し、その後、その抗原に選択的に結合することが可能な免疫グロブリン分子、例えば、抗体の生産の結果生じる。さらに、免疫反応は、抗原特異的な可能性もあるＴ細胞によって制御される。免疫は、通常炎症反応を刺激することによって、外来抗原の処分を可能とする細胞の急速な招集を可能とする。ある状況下では、免疫系は、「寛容性」と呼ばれるメカニズムによって抗原に対して免疫反応を起こさない。例えば、免疫系は、正常時、外来の抗原と、生物体そのものの構成成分とを識別することが可能である。これは、生物体そのものの構成成分（「自己抗原」）に対して抗体を生産する可能性のあるＢ型リンパ球を全て成育時に破壊し、そうすることによって自己抗原に向けられる抗体を生産する生体の能力を除去するメカニズムがあるためである。
【０００３】
寛容性は積極的な作用であると考えられる。このことは、末梢性寛容は、抗原が、特定の寛容性付与環境（例えば、ＩＬ−１０が高レベルで、ＩＬ−１２が低レベル）でＴ細胞に提示された場合に獲得されることを意味する。次に、このＴ細胞は循環し、その特定の抗原に再び出会っても、免疫反応を惹起しないか（アネルギーＴ細胞）、または、破壊反応を惹起する（調整Ｔ細胞）。従来から、調整Ｔ細胞の役割は寛容性にあることが提起されていた。調整Ｔ細胞は、抗原提示細胞の環境によって、その認識抗原に対して、「調整低下」サイトカインを放出するようにプログラムされている。このような調整細胞として初めて報告された細胞はＩＬ−１０によって誘発されたものである（Ｇｒｏｕｘ等、１９９７、Ｎａｔｕｒｅ３８９：７３７−７４２）。
【０００４】
寛容性が破れると、生物体は、その生物体の正常な構成成分に対して、細胞性免疫反応（細胞傷害性Ｔ細胞を含む）を起こして、「自己免疫疾患」を生ずる。自己免疫疾患としては、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）および橋本病が挙げられる。
【０００５】
いくつかの状況では、外来抗原に対する免疫系の正常反応は有害な結果をもたらすことがある。例えば、移植組織片または移植器官片、または、臓器移植がそれであって、この場合、組織または器官のレシピエントの免疫系は、この移植組織片また器官片または臓器移植を外来性のものと認識し、これを拒絶するように作動する。
【０００６】
しかしながら、免疫性または炎症性病態または疾患に対する既存の治療方法の欠点の一つは、選択の範囲が限られており、その治療に不十分な点が見られることである。例えば、炎症性呼吸器疾患を治療するための糖質コルチコステロイドは、多くの患者に有毒作用をもたらし、代替治療薬、例えば、シクロスポリンＡまたはインターフェロンγは、危険度が高く、高価で、かつ、一般に効力は不十分である。
【０００７】
思いがけず、本発明者は、プロスタグランジンとホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤との間には、免疫系細胞からのインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）放出において協調作用のあることを見出した。さらに、本発明者は、プロスタグランジンおよびＰＤＥ阻害剤を併用すると、免疫系細胞において著明なＩＬ−１０刺激とインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）の抑制があることを見出した。ＰＤＥ阻害剤の存在下では、ＰＧＥと１９−ヒドロキシＰＧＥ共同作用によるＩＬ−１０刺激作用は目覚しく上昇し、これが寛容性を付与する環境をもたらした。
【０００８】
ロリプラムのようなＰＤＥ阻害剤は、細菌被膜産物リポ多糖類によって刺激された単球／マクロファージにおいてｃＡＭＰおよびＩＬ−１０のレベルを上昇させることが知られている（Ｓｔｒａｓｓｍａｎｎ等 １９９４Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８０：２３６５−７０、クラーン等(Ｋｒａａｎ  ｅｔ  ａｌ．)１９９５、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８１：７７５−９、Ｋａｍｂａｙａｓｈｉ等 １９９５Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：４９０９−１６）。
【０００９】
本発明者はまた、ＰＧＥおよび１９−ヒドロキシＰＧＥの両剤投与後ＰＤＥ活性の増加を示した。これは、刺激の効果を低下させる、直接のネガティブフィードバックである。ＰＧＥとＰＤＥ阻害剤の使用は、ＰＤＥメッセージをさらに増加させるが、次には、その合成されたホスホジエステラーゼは、阻害剤の存在によって打ち消される。
【００１０】
異常なまたは有害な免疫反応によってもたらされる疾患では、ＩＬ−１０の欠乏および／またはＩＬ−１２の増加の存在することがよくある。このＩＬ−１０の不均衡は、有用なＴヘルパー細胞、特にＴヘルパー細胞の発達にとって有害な可能性がある。自己免疫疾患では、２型Ｔヘルパー細胞よりも１型Ｔヘルパー細胞の方が優勢であることが特徴的と考えられている。従って、ＩＬ−１０生産の促進とＩＬ−１２の抑制は、Ｔ細胞活性化において寛容性付加環境をもたらすものと考えられている。さらに、ＩＬ−１０高レベル・ＩＬ−１２低レベル環境は、抗原提示細胞（典型的には樹状細胞）に作用して、調整Ｔ細胞形成を確保させ、このために、提示された抗原に対して特異的な調整Ｔ細胞が形成される。
【００１１】
本発明者は今、患者の中に所望の抗原に対する寛容性を誘発するに際し、ＰＤＥ阻害剤をプロスタグランジンまたはそのアゴニストと組み合わせて用い、患者の中に寛容性付与環境を誘発し、また、患者に対してその所望の抗原またはその誘導体を投与することによって所望の抗原に対する寛容性を誘導することを提案する。
【００１２】
本発明者はさらに、ＰＤＥ阻害剤、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、抗原またはその誘導体の併用は、有用な程度の治療効果を達成するのに必要とされる、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、または、ＰＤＥ阻害剤の量を低減させ、および／または、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの副作用を低減させるという好ましい効果をもたらすと考える。
【００１３】
本発明者の知る限り、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと、ＰＤＥ阻害剤の併用を、ＩＬ−１０生産増進のために使用が可能であることを示唆したものはこれまで無かったし、また、ＩＬ−１０を刺激するこの併用を用いた治療方法を示唆したものも無かった。さらに、この併用が、ＩＬ−１２生産を抑制すること、または、Ｔ細胞活性化において寛容性付与環境を誘発すること、または、患者の中に抗原に対する寛容性を誘発するのに使用が可能であることを示唆したものも全く無かった。さらにまた、患者に対する、抗原またはその誘導体、プロスタグランジン、および、ＰＤＥ阻害剤の投与は、患者の中にその抗原に対する寛容性を誘発するのに使用が可能であることを示唆したものも全く無かった。
【００１４】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）に対する主要受容体は、ＥＰ２およびＥＰ４サブタイプである。もっとも、他の受容体サブタイプも存在する（すなわちＥＰ１とＥＰ３）。ＥＰ２とＥＰ４受容体はアデニルシクラーゼと結合して、上昇したｃＡＭＰをメッセンジャーシステムとして利用する。組織におけるｃＡＭＰレベルは、合成と、ＰＤＥによる分解の両方によって支配される。ＰＤＥは、特異的抑制因子によって阻止することが可能である。本発明者が考えるのに、と言ってどのような理論にも縛られるものではないが、ＰＤＥ阻害剤の投与は、患者に対して投与された、所望の特異的抗原に対する寛容性誘発におけるプロスタグランジンまたはそのアゴニストの作用を強化する。従って、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト（例えばＰＧＥ）の、そのＥＰ２およびＥＰ４に対する作用はｃＡＭＰを刺激することであり、ＰＤＥ阻害剤の添加は、単球およびマクロファージに対して協調作用を及ぼし、これが、同量のプロスタグランジンまたはそのアゴニスト、または、ＰＤＥ阻害剤をそれぞれ単独投与して得られる作用の合計よりも大きな、免疫および／または炎症反応減少をもたらすものと本発明者は考えるが、ただし、と言っていかなる理論にも縛られるものではない。
【００１５】
本発明の第一の局面は、患者において抗原に対する寛容性を誘発する方法を提供することであり、この方法は、患者に対して、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を投与することを含む。
【００１６】
投与される抗原またはその誘導体は、典型的には、それに対して寛容性を誘発することが望まれる抗原、または、その誘導体である。
【００１７】
抗原に対する寛容性を誘発するとは、患者の免疫系が、以前は非寛容的であった抗原に対して寛容的となること、あるいは、免疫系が、その抗原に対して減少反応を呈すること、または、まったく無反応（すなわち、検出不能反応）を呈することという意味を含める。
【００１８】
抗原に対して寛容性を誘発するためには、抗原それ自体ではなく、抗原の誘導体を患者に投与することが評価されている。抗原の「誘導体」とは、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のクラスＩまたはクラスＩＩＭＨＣ分子によって発現が可能であって、抗原そのものに対して寛容性を誘発することが可能な、抗原の全ての部分を含む。典型的には、抗原の誘導体は、Ｔ細胞によっても、例えば、Ｔ細胞受容体を介して提示された場合認識が可能である。
【００１９】
抗原が蛋白質である場合、抗原の誘導体は、典型的には、その抗原のペプチド断片であり、これは、ＭＨＣ結合の可能な、抗原のアミノ酸連続配列から成る。好ましくは、この断片は、その長さが６から１００アミノ酸長である。さらに好ましくは、この断片の長さは、６から５０アミノ酸長である。もっとも好ましくは、断片の長さは、６、または７、または８、または９、または１０、または１１、または１２、または１３、または１４、または１５、または１６、または１７、または１８、または１９、または２０、または２１、または２２、または２３、または２４、または２５アミノ酸長である。
【００２０】
抗原の誘導体は、抗原と他の化合物との融合体、または、抗原の断片と他の化合物との融合体であって、提示された場合、クラスＩまたはクラスＩＩＭＨＣ分子のいずれかによって認識が可能で、その抗原そのものに対する寛容性を誘発する融合体を含む。典型的には、その融合体は、その抗原そのものに対する寛容性を誘発することが可能な一部分となるように、ＡＰＣによって処理されることが可能である。
【００２１】
文脈から別ものと指示されない限り、「抗原」という用語が、投与された抗原という文脈で使用されている場合は必ず、本明細書で定義された通りの誘導体も含まれる。
【００２２】
本発明は、患者の免疫反応または炎症反応を抑制することを含む。「抑制する」とは、免疫系または炎症反応が、炎症反応の場合には、刺激に対する炎症反応が低下させられる、または、その反応が検出不能となる程度にまで炎症反応が回避されるよう変更されるという意味を含める。
【００２３】
従って、本発明は、患者の中に抗原に対する寛容性を誘発し、それによって、患者の中の異常なまたは有害な免疫または炎症反応を治療することを含む。これは、有害な炎症反応または免疫反応が見られる疾患または病態の治療に特に有用である可能性がある。従って、本発明は、患者における免疫反応または炎症反応を抑制する方法であって、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を患者に投与することを含む方法を含む。
【００２４】
「異常なまたは有害な免疫反応または炎症反応」とは、ある個体または患者の組織中に、目視が可能な、または、測定可能な炎症の存在を誘発する疾患または病態を含む。例えば、外来移植片の一部を形成する組織、または、外来移植片を受容した宿主の組織、あるいは、ＭＳを持つ個体の中枢神経系、あるいは、１型糖尿病患者のインスリン炎、あるいは、関節リューマチ患者の腫脹関節である。
【００２５】
本発明は、患者において抗原に対する寛容性を誘発し、それによって、例えば、臓器移植拒絶に関連する反応のような、患者の中の異常なまたは有害な免疫または炎症反応を抑制する方法を含む。
【００２６】
本発明は、患者において、移植拒絶反応、または、移植拒絶と関連する疾患または病態を克服する方法を含む。その方法は、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、それに対して寛容性を誘発することが望ましいとされる抗原、または、その誘導体を、その患者に対して投与することを含む。移植拒絶と関連する疾患または病態は、宿主に対する移植片の疾患、すなわち、典型的には、抗原は宿主の抗原であってもよい。別に、移植拒絶と関連する疾患または病態は、移植片に対する宿主の疾患、すなわち、典型的には、抗原は、移植された臓器または材料の上に存在する抗原であってもよい。このような場合、移植における抗原特異的Ｔ調整細胞の増加に関連する免疫または炎症反応の抑制・沈静が必要とされる。好ましくは、この抗原はクラスＩＭＨＣ分子である。もっとも好ましくは、このＭＨＣ分子はＨＬＡ−Ａ２である。
【００２７】
異常なまたは有害な免疫または炎症反応である疾患または病態は、有害な反応がアレルギー反応であるアレルギー症も含む。このような病態または疾患では、それに対して寛容性が誘発される抗原はアレルゲンであると考えられる。
【００２８】
以上から、本発明の方法は、有害なアレルギー性炎症または免疫反応の見られる、アレルギー性病態または疾患の治療には特に有用である可能性がある。
【００２９】
本発明は、患者におけるアレルギー反応を治療、予防または抑制する方法であって、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、それに対して寛容性を誘発するのが好ましいとされる抗原またはその誘導体を患者に投与することを含む方法を含む。典型的には、アレルギー病態または疾患において、それに対して寛容性を誘発するのが好ましいとされる抗原はアレルゲンと考えられる。
【００３０】
一つの好ましい実施態様では、アレルギー病態または疾患はアレルギー性喘息である。好ましくは、抗原および／またはＰＧおよび／またはＰＤＥ阻害剤は、エロゾルを介して肺または気管支に投与される。もっとも好ましくは、抗原およびプロスタグランジンおよびＰＤＥはエロゾルを介して投与される。この実施態様は特に好ましいと考えられる。なぜなら、米国特許第４，１２７，６１２号に記述されるように、いくつかの１９−ヒドロキシプロスタグランジンは、気管支拡張剤として機能することが報告されているからである。なお、この特許を引用することにより本明細書に含める。プロスタグランジンが、喘息治療に広く使用されない理由は、プロスタグランジンが患者に咳を引き起こすためである。ＰＤＥ阻害剤を投与すれば、これはプロスタグランジンの低濃度投与を可能とするから、副作用を極小とする一方で治療効果を挙げることが可能となる。
【００３１】
従って、本発明は、１９−ヒドロキシＰＧＥ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および、それに対して寛容性を誘発するのが好ましいとされるアレルゲンまたはその誘導体を、アレルギー性喘息の吸入治療のために使用する使用を含む。
【００３２】
一つの好ましい実施態様では、疾患または病態が、アレルギー性疾患または病態、例えば、アレルギー性喘息である場合、抗原は、ダニ・アレルゲン、埃アレルゲン、哺乳類アレルゲン、例えば、ネコ、イヌ、または、ウマ・アレルゲン、好ましくはネコ・アレルゲンであってもよい。
【００３３】
他の実施態様では、抗原（アレルゲン）は、下記の内のどれか一つである。すなわち、Ｆｅｌ  ｄ１（飼養ネコFelis domesticusの皮膚・唾液腺アレルゲンで、そのアミノ酸配列はＷＯ９１／０６５７１に開示されている）、Ｄｅｒ  ｐＩ、Ｄｅｒ  ｐＩＩ、Ｄｅｒ  ｆＩ、または、Ｄｅｒ  ｆＩＩ（家埃ダニdermatophagoidesから生じる主要蛋白アレルゲンで、そのアミノ酸配列はＷＯ９４／２４２８１に開示されている），および、下記のいずれかに存在するアレルゲン、すなわち、草、木および雑草（ブタクサを含む）の花粉；キノコ類およびカビ類；食物例えば魚；貝類；蟹・海老；ピーナッツ；ナッツ類；小麦グルテン；卵とミルク；刺す昆虫、例えば、蜂、黄蜂と熊蜂、および、蚋類（刺さない蚋）；蜘蛛・ダニ、家埃ダニを含む；哺乳類、例えば、猫、犬、牛、豚、羊、馬、兎、鼠、モルモット、マウス、および、ジャービル等の頭・皮膚垢（ふけ・あか）、尿、唾液、血液、または、その他の体液の中に見られるアレルゲン；空中に浮遊する一般の粒子；ラテックス、および、洗剤の蛋白添加剤である。
【００３４】
抗原（アレルゲン）はまた、下記を含む昆虫グループから選ばれる昆虫抗原であってもよい。すなわち、家蝿、ショウジョウバエ、羊クロバエ、蝿蛆虫、穀ゾウムシ、蚕、蜜蜂、刺さない蚋の幼虫、蜂蜜蛾幼虫、ミルワーム、ゴキブリ、および、ゴミムシダマシ（Tenibrio molitor）の幼虫である。
【００３５】
別の実施態様では、本発明は、患者の自己免疫疾患の治療方法であって、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、それに対して寛容性を誘発するのが好ましいとされる抗原またはその誘導体を患者に投与することを含む方法を含む。典型的には、抗原は、それに対して有害な免疫反応が生じる自己抗原である。
【００３６】
好ましくは、疾患または病態が悪性貧血ならば、抗原はビタミンＢ１２であってもよい。
【００３７】
好ましくは、疾患または病態がアディソン病ならば、抗原は副腎抗原であってもよい。
【００３８】
好ましくは、疾患または病態がインスリン依存性糖尿病ならば、抗原は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリン、または、ＩＡ−２（蛋白チロシンフォスファターゼ様分子）であってもよい。
【００３９】
好ましくは、疾患または病態がグッドパスチャー症候群または腎臓脈管炎ならば、抗原は腎臓抗原または内皮抗原であってもよい。
【００４０】
好ましくは、疾患または病態が重症筋無力症ならば、抗原はアセチルコリン受容体であってもよい。
【００４１】
好ましくは、疾患または病態が交感性眼炎ならば、抗原は眼球抗原であってもよい。
【００４２】
好ましくは、疾患または病態がＭＳならば、抗原は、ＭＢＰ（ミエリン塩基性蛋白）、ＰＬＰ（プロテオリピド蛋白）、または、ＭＯＧ（ミエリン・オリゴデンドロサイト糖蛋白）であってもよい。
【００４３】
好ましくは、疾患または病態が自己免疫性溶血性貧血ならば、抗原は赤血球抗原であってもよい。
【００４４】
好ましくは、疾患または病態が本態性白血球減少症ならば、抗原は白血球抗原であってもよい。
【００４５】
好ましくは、疾患または病態が潰瘍性大腸炎ならば、抗原は、食物抗原またはウィルス抗原であってもよい。
【００４６】
好ましくは、疾患または病態が皮膚筋炎ならば、抗原は平滑筋抗原であってもよい。
【００４７】
好ましくは、疾患または病態が強皮症ならば、抗原は結合組織抗原であってもよい。
【００４８】
好ましくは、疾患または病態が混合結合組織病ならば、抗原は結合組織抗原であってもよい。
【００４９】
好ましくは、疾患または病態が過敏性腸症候群ならば、抗原は食物抗原であってもよい。
【００５０】
好ましくは、疾患または病態がＳＬＥならば、抗原は、ヒストン蛋白または免疫グロブリン重鎖であってもよい。
【００５１】
好ましくは、疾患または病態が、橋本病、一次粘液水腫または甲状腺中毒症ならば、抗原は甲状腺抗原であってもよい。
【００５２】
好ましくは、疾患または病態が、甲状腺自己免疫疾患または甲状腺炎ならば、抗原は、サイログロブリンのような甲状腺ホルモンであってもよい。
【００５３】
好ましくは、疾患または病態がベーチェット病ならば、抗原は、Ｓａｇ（眼球由来のＳ抗原）、ＨＬＡ−Ｂ４４、Ｂ５１またはＨＳＰ６５であってもよい。
【００５４】
好ましくは、疾患または病態が、セリアック病／疱疹状皮膚炎ならば、抗原はグリアジンであってもよい。グリアジン全部を使用するよりは、グリアジン特異的Ｔ細胞の増殖を下方調整することが可能なグリアジン分画を使用する方が有用である可能性がある。適当な分画は、Ｍａｕｒａｎｏ等 (２００１) Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５３、２９０−２９５に開示されるα分画であってもよい。この文献を引用することにより本明細書に含める。
【００５５】
好ましくは、疾患または病態が関節リューマチならば、抗原は、ＩＩ型コラーゲンまたはＨＳＰ（熱ショック蛋白）であってもよい。
【００５６】
好ましくは、疾患または病態が脱髄疾患ならば、抗原はミエリンであってもよい。
【００５７】
本発明の方法は、患者に対し、ある抗原に対する寛容性を再度付与するのに使用することが可能である。例えば、ウィルス感染の結果である自己免疫疾患または病態では、抗原は、ウィルスＨＳＰ類似の自己ＨＳＰである可能性がある。
【００５８】
本治療方法は、Ｔ細胞を炎症前段階防衛機能から逸らせることによって症状を治療するばかりでなく、有害な自己免疫反応を克服するものと考えられている。
【００５９】
本発明者が考えるのに、と言っていかなる理論にも縛られるものではないが、本発明の方法は、Ｔ細胞のプログラミングに影響を及ぼし、それらの細胞を、炎症前段階防衛性Ｔ細胞にではなく、調整的または抑制的Ｔ細胞となるように仕向ける。Ｔ細胞は、プロスタグランジンおよびＰＤＥ阻害剤の存在下に抗原と遭遇すると、ＩＬ−１０のような抑制性サイトカインを放出するが、ＩＬ−１２のような炎症性サイトカインは放出しない。従って、プロスタグランジンおよびＰＤＥ阻害剤による治療は、その抗原に対する炎症反応が生ずるのを阻止する、または、極小化すると考えられる。上記から、プロスタグランジン、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原、例えば、自己抗原、またはその誘導体による治療は、予防的にも使用が可能であるし、あるいは、例えば、自己免疫疾患の最初の兆候が現れたら直ちに使用することも可能である。
【００６０】
さらに、Ｔ細胞は全身に渡って存在するのであるから、それらの細胞は、最終的な活動部位から遠く離れた部位でプログラムされる、あるいは、成熟すると考えられる。従って、本発明の一つの実施態様では、プロスタグランジン、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体の内のいずれか一つ、または、全てを、疾患部位から離れた部位に投与してもよい。
【００６１】
同様に、ある種の自己免疫疾患に対する他の形態の治療と違って、本法は、免疫反応を、それが始まる前に予防するのに役立つ可能性がある。従って、本法は、例えば、年齢や遺伝的素因によって、自己免疫疾患にかかり易い素質を持つ患者を、炎症症状が現れる前に治療するのに有用である可能性がある。
【００６２】
本発明はまた、患者における免疫反応または炎症反応を抑制または沈静するために、患者において抗原に対する寛容性を誘発することを含む。「抑制または沈静」とは、Ｔｈ２反応の増加、Ｔｈ１反応の減少、または、Ｔ調整細胞の増加を招く、ＩＬ−１０レベルの増加、および／または、ＩＬ−１２レベルの減少を含める。
【００６３】
ある特定の患者が、治療による効果を期待できるか否かは医師によって判定が可能である。
【００６４】
患者を、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体によって治療した場合に得られる効果は、その抗原に対する寛容性の促進または改善である。抗原は、その患者にとって外来のもの、例えば、過敏性腸症候群に関わる抗原であってもよい。
【００６５】
プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を投与することによって患者においてある抗原に対する寛容性を誘発することは、抗原特異的免疫抑制をもたらす可能性があることが考えられる。従って、本発明は、患者において抗原に対する寛容性を誘発し、その患者の中に抗原特異的免疫抑制を形成する方法を含み、その方法は、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を、患者に投与することである。この抗原特異的免疫抑制は、特異的抗原に対する細胞性免疫反応の閾値を高めるという特徴を持つ。
【００６６】
上記から、本発明はまた、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体の組み合わせを、その抗原に対する免疫抑制剤として使用するという使用も提供する。
【００６７】
プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体は、どのような順序で投与してもよい。好ましくはこれらは共同投与される。しかしながら、それらの成分は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよび抗原の投与前に、ＰＤＥ阻害剤が補助細胞中に効果を現すことが可能となるように投与されてもよい。プロスタグランジンおよびそのアゴニスト、および、ＰＤＥ阻害剤は、実質的に同時に、例えば、同じ組成物において投与され、抗原は別に投与されてもよい。抗原またはその誘導体は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよびＰＤＥ阻害剤の前に、後に、または、実質的に同時に投与されてよい。投与の順序とタイミングは、抗原、プロスタグランジンおよびＰＤＥ阻害剤の性質に関する知識を用いて医師によって決められてよい。例えば、プロスタグランジン（例えばミソプロストール）は、投与後４時間活性を保つことがある。ＰＤＥ阻害剤は、投与後効き目を現すまで３０分の桁の時間を要することがある。従って、投与の適切なタイミングは、この情報から簡単に工夫することが可能である。
【００６８】
抗原に対する寛容性が、特定の器官に、例えば、皮膚、または、気管支および肺に局在することが望ましい場合、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、抗原またはその誘導体は、その病態部位に局所的に投与されると好都合である。プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、ゲルまたはクリームまたは蒸気またはスプレーとして、あるいは、病態が皮膚に局在している場合には「パッチ」として、あるいは、病態部位が肺または気管支である場合には吸入蒸気またはスプレーとして投与してもよい。
【００６９】
プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、抗原またはその誘導体は、全身的に、例えば、経口的に投与してもよい。例えば、粘膜性免疫系に対して局所的に、例えば、坐剤を介して提示される抗原は、投与部位から離れた粘膜部位で作用することが予想される。
【００７０】
本発明は、プロスタグランジン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を、炎症部位から離れた粘膜部位に投与することを含む、例えば、関節炎の場合に、これらの成分を坐剤として投与することも可能である。この実施態様は、消化管の病的変化は、筋骨格系（ＡｌｇｈａｆｅｅｒおよびＳｉｇａｌ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、５１（２）：  http://www.arthritis.org/research/bulletin/vol51no2/51_2_printable.asp、この文献を引用することにより本明細書に含める）を含む多数の器官の臨床的問題と関連する可能性があるので、特に効果的である。ある種の反応性関節炎は炎症性腸炎によって引き起こされ、腸疾患性関節炎では、腸管粘膜からの白血球が関節組織に移動することが報告されている（サルミとヤーカネン（Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ（２００１）ＪＩｍｍｕｎｏｌ．，１６６（７）：４６５０−７、この文献を引用することにより本明細書に含める）。
【００７１】
従って、抗原またはその誘導体は、様々の手段を通じて患者に投与することが可能と考えられる。例えば、抗原またはその誘導体は、患者の粘膜表面、例えば、直腸粘膜表面を通じて、例えば、坐剤として投与することが可能であり、膣を通じて、例えば、ペッサリーとして投与してもよいし、皮膚を通じて、例えば、ゲルまたはクリームまたはパッチとして投与してもよいし、肺に、例えば、エロゾルとして（通常、肺の障害に対して）投与してもよいし、または、経口的に、例えば、錠剤またはカプセルとして（通常、腸管における徐放のために）投与してもよい。
【００７２】
理論によって縛られるものではないが、抗原またはその誘導体は、リンパ組織、例えば、リンパ系のリンパ節、または、小腸粘膜下のパイヤー斑に輸送されると考えられる。従って、上記の組織に対してあらゆる輸送形態が考えられる。抗原またはその誘導体は、プロスタグランジンおよびＰＤＥ阻害剤によって形成された、ＩＬ−１０上昇・ＩＬ−１２下降の寛容性付与環境において、ＡＰＣによって循環するＴ細胞に提示される。さらに、プロスタグランジンとＰＤＥ阻害剤の投与は、循環性Ｔ細胞が調整Ｔ細胞となる確率を増大させる。
【００７３】
ＰＤＥ阻害剤は、適当ないずれのルートを通じて投与してもよい。ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害の所望の部位に−それは典型的には、本発明に関しては白血球であるが−様々の投与ルートを用いて到達することが可能である。典型的には、一つの実施態様では、ＰＤＥ阻害剤は全身的に投与される。全身投与の適切な形態は、経口、経皮、または、坐剤によるルートを含む。ＰＤＥ阻害剤の多くのものが経口として市販されているから、ＰＤＥ阻害剤は経口的に投与するのが好都合かも知れない。
【００７４】
また、ＰＤＥ阻害剤は局所的に投与するのも好都合である。上記から、ＰＤＥ阻害剤は、皮膚上のような局所的に、例えば、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの投与に関連して前述したように、ゲルまたはクリームまたは蒸気またはスプレーを用いて、あるいは「パッチ」として搬送してもよい。同様に、気管支または肺投与の場合には、スプレーまたは蒸気として投与してもよい。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体は、同時輸送のために、同一処方の中に組み合わせて用いてもよい。上記から、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、ＰＤＥ阻害剤は、ゲルまたはクリームまたは蒸気またはスプレーまたは「パッチ」または坐剤の中で組み合わされて、一緒に患者に投与されてもよい。
【００７６】
好ましくは、坐剤は、ｐＨが上昇した時にのみ腸内に活性剤を放出する腸溶性コーティングを有する。従来からこの種の調剤は、グルココルチコイドを効果的に腸管に搬送した（エントコートＣＲのデータシート）。
【００７７】
別態様として、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、カプセルまたは、その他の適当な嚥下される形態の下に投与されてもよい。カプセルまたは、その他の適当な剤形は、ｐＨ感受性を持つ腸溶性コーティングを持ち、そのために、消化管における所望の地点、典型的には、回腸遠位部または結腸における放出を実現する。
【００７８】
別態様として、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体は、例えば、Egaletで生産されるもののような非溶解性チューブまたはパイプシステムを用いて、結腸または回腸遠位部に直接投与してもよい。
【００７９】
プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原は、同じまたは異なる部位に、かつ、同じまたは異なる投与方式によって投与してよい。
【００８０】
プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、適当なものであれば、いずれのプロスタグランジンまたはそのアゴニストであってもよい。「プロスタグランジンまたはアゴニスト」とは、プロスタグランジン受容体にプロスタグランジンアゴニストとして作用する全ての化合物を意味する。プロスタグランジンアゴニストはプロスタノイドである必要はない。典型的には、アゴニストは、ＥＰ２またはＥＰ４受容体に結合するものである。プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、マクロファージにおいてｃＡＭＰ生産を刺激可能であることが好ましい。プロスタグランジンはＰＧＥまたはＰＧＩであることが好ましい。好ましくは、プロスタグランジンは、ＰＧＥまたはそのアゴニストではない。プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、ＰＧＥ２か、または、その合成類似体であることが好ましい。合成類似体としては、１５または１６位においてメチル基を添加して修飾したもの、または、ヒドロキシルが、１５位から１６位に転位したものが挙げられる。プロスタグランジン類似体の好ましい例としては、ブタプロスト（ＥＰ２受容体アゴニスト）および１１−デオキシＰＧＥ１（ＥＰ４受容体アゴニスト）が挙げられる。疑問を避けるために、「プロスタグランジン」という用語は、天然に見られるプロスタグランジン類と同様、合成プロスタグランジン類似体も含む。
【００８１】
適切なプロスタグランジンまたはそのアゴニストとしては、ジノプロストン（プロペスの名前で、ヨーロッパではFerringによって、米国ではForestによって販売され、また、プロスティンＥ２の名前でPharmaciaで販売されている）、ゲメプロスト（Farillonによって販売）、ミソプロストール（サイトテックの名前でSearleとPharmaciaによって販売）、アルプロスタジル（カベルジェクトの名前でPharmaciaによって、ビリダルの名前でSchwarzによって、かつ、ムセの名前でアストラゼネカによって販売されている）、および、リマプロストが挙げられる。
【００８２】
ミソプロストールは、ＥＰ２およびＥＰ３アゴニスト作用を有するＰＧＥ類似体である。その化学構造は、(±)メチル１１α,１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−エノアートである。
【００８３】
プロスタグランジンアゴニストとして作用する非プロスタノイド化合物の一つの例としてＡＨ２３８４８がある。これはＥＰ４受容体アゴニストである。
【００８４】
本発明を実施するに当たって有用と考えられるＥＰ２アゴニストはＡＨ１３２０５を含む。
【００８５】
好適なプロスタグランジンはまた、１９−ヒドロキシＰＧＥ１および１９−ヒドロキシＰＧＥ２を含む。プロスタグランジンアゴニストは、欧州特許第１  ０９７  ９２２号および１  １１４  ８１６号に記述される。これらの特許を引用することにより本明細書に含める。
【００８６】
好適なプロスタグランジンまたはアゴニストはまた、米国特許第４，１２７，６１２号に記述される全ての１９−ヒドロキシプロスタグランジン類似体を含む。
【００８７】
プロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）であることが好ましい。ＰＧＥ２を含む、プロスタグランジンおよびそのアゴニストは市販されており、例えば、PharmaciaおよびUpjohnからプロスチンＥ２の名前で市販されている。
【００８８】
ＰＤＥ阻害剤は、適当なものであればいずれのＰＤＥ阻害剤であってもよい。好ましくは、ＰＤＥ阻害剤は、ｃＡＭＰ分解に活性を示すＰＤＥを抑制するものである。ｃＡＭＰ分解に活性を示すことが知られるＰＤＥは、ＩＶ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型のものである。好ましくは、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＶまたはＶＩＩまたはＶＩＩＩ型に対して選択的である。
【００８９】
もっとも好ましくは、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＶ型ＰＤＥに対して選択的である。「選択的」とは、その阻害剤が、それに対して選択的なＰＤＥ阻害剤の特定の型を、別の型に対するよりも強力に抑制することを意味する。好ましくは、ＩＶ型選択的阻害剤は、他のＰＤＥ型に対してよりも、ＩＶ型ＰＤＥに対して少なくとも２倍強力な抑制剤である。より好ましくは、ＩＶ型選択的阻害剤は、他のＰＤＥ型に対してより、ＩＶ型ＰＤＥに対して、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、または、１０００倍強力な阻害剤である。
【００９０】
典型的には、選択的阻害剤は、他のＰＤＥ型に対してより、選択されたＰＤＥ型に対して、約５から５０倍強力な阻害剤である。典型的には、選択的阻害剤は、非選択的とされる阻害剤、例えば、テオフィリンよりも、選択されたＰＤＥ型に対して５から５０倍強力な阻害剤である。上記から、テオフィリンは、ロリプラムよりも３０倍効力が低いことになる。
【００９１】
好ましくは、選択的抑制は、ＩＣ５０レベルの比較によって確定される（ドゥーサ(Ｄｏｕｓａ)（１９９９）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ５５：２９−６２）。
【００９２】
非特異的ＰＤＥ阻害剤としては、カフェイン、テオフィリン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、および、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）が挙げられる。もっともカフェインは、他のものほど活性はないので好ましくないのであるが。ＩＢＭＸのＩＣ５０値は２−５０μＭである。
【００９３】
引用することにより本明細書に含める米国特許第６，１２７，３７８号は、選択的ＰＤＥ阻害剤（主にＩＶ型の）と記述される、６位の置換されたフェナンスリジンを開示する。このものは、本発明の方法で用いるのに好適である可能性がある。
【００９４】
ＩＶ型特異的（または選択的）ＰＤＥ阻害剤としては、ロリプラム（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル]−２−ピロリジノン）、および、Ｒo−２０−１７２４  (４−［３−ブトキシ−４−メトキシベンジル]−２−イミダゾリジノン)が挙げられる。ロリプラムのＩＣ５０は８００ｎＭであり、Ｒｏ−２０−１７２４のＩＣ５０は２μＭである。
【００９５】
もう一つの好適なＩＶ型選択的ＰＤＥ阻害剤は、デンブフィリン(１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル)-キサンチン)である。
【００９６】
ＣＰ８０  ６３３（ハニフィン等(Ｈａｎｉｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．)（１９９６）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０７、５１−５６）、ＣＰ１０２  ９９５およびＣＰ７６  ５９３は皆強力なＩＶ型阻害剤である（中央研究部、Pfizer社、Groton、コネティカット州から市販されている）。
【００９７】
その他の、高親和性の、ＩＶ型選択的阻害剤としては、ＣＰＤ  ８４０、ＲＰ７３４０１およびＲＳ３３７９３（Ｄｏｕｓａ、１９９９）が挙げられる。高親和性ＩＶ型選択的ＰＤＥ阻害剤は約１ｎＭのＫｉを有し、一方、低親和性阻害剤は約１μＭのＫｉを有する。
【００９８】
ＩＶ型ＰＤＥ選択的阻害剤に関する、ドゥーサ（Ｄｏｕｓａ（１９９９））、ミュラー等（Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）１９９６、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１７：２９４−２９８、パルフライマンおよびスーネス（Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ  ＆  Ｓｏｕｎｅｓｓ）１９９６、Ｐｒｏｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３３：１−５２、スタッフォードおよびフェルドマン（Ｓｔａｆｆｏｒｄ  ＆  Ｆｅｌｄｍａｎ）１９９６、「医化学年報（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、３１巻、７１−８０頁、ブリストル（Ｂｒｉｓｔｏｌ）編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、米国、および、テイキシエラ等（Ｔｅｉｘｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．）１９９７、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１８：１６４−１７１）の開示を、引用することにより本明細書に含める。
【００９９】
典型的には、ＩＶ型ＰＤＥ選択的阻害剤を経口投与する場合、約１から３０ｍｇが使用される。従って、ロリプラムまたはデンブフィリンの典型的経口用量は、１ｍｇまたは５ｍｇまたは１０ｍｇまたは３０ｍｇである。非選択的ＰＤＥ阻害剤、例えばテオフィリンを用い、しかも経口投与する場合は、用量は５と５０ｍｇの間、例えば、５または１０または２０または３０または４０または５０ｍｇである。
【０１００】
一つの実施態様では、プロスタグランジンまたはそのアゴニストは経口投与される。特に、このプロスタグランジンまたはそのアゴニストは、その分解性を低減するように修飾され、かつ、経口的に利用可能な（例えばミソプロストール）プロスタグランジン類似体である。
【０１０１】
ＰＤＥ阻害剤は、適当なものであれば、いずれの手段、いずれのルートを通じて投与することも可能であるが、プロスタグランジンまたはそのアゴニストが経口投与される場合には、ＰＤＥ阻害剤も経口投与されるのが好ましい。プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、ＰＤＥ阻害剤は、同時に、例えば、同じ組成物において投与されるのは好ましい。さらに好ましくは、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および抗原は、同時に、例えば、同じ組成物において投与される。
【０１０２】
上記から、一つの好ましい実施態様では、本発明の方法は、その分解性を低減するように修飾され、かつ、経口的に利用可能な（例えばミソプロストール）プロスタグランジン類似体の経口投与、および、ＰＤＥ阻害剤、例えば、ロリプラムの経口投与を利用する。経口投与の利点は、他の投与方式と比べると一般に適応性が優れていることである。
【０１０３】
本発明者は、ＰＤＥ阻害剤を、経口投与可能なプロスタグランジンまたはそのアゴニストと併用することは、ＰＤＥ阻害剤を用いない場合よりも、プロスタグランジンの経口用量が低減されることになると考える。これは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの経口投与によって引き起こされる副作用、例えば、筋痙攣を低減させるという利点を持つと本発明者は考える。
【０１０４】
付属の図面や実施例に記述されるデータは、典型的には、ＰＧＥと同等の効果を挙げるには、１９−ヒドロキシＰＧＥの場合、より高い濃度が必要とされることを示す。しかしながら、１９ヒドロキシＰＧＥは、より速やかに分解されるという利点を持つ。
【０１０５】
従って、好ましくは、ＰＤＥ阻害剤およびプロスタグランジンまたはそのアゴニストの組み合わせは、ＩＶ型選択的ＰＤＥ阻害剤と１９−ヒドロキシＰＧＥを含む。典型的には、５ｍｌ生理食塩水に溶解させた０．１−１００μｇの１９ヒドロキシＰＧＥと１−２５０μｇのロリプラムの投与が考えられる。
【０１０６】
典型的には、１００から８００μｇのミソプロストールが、１から３０ｍｇのロリプラムまたはデンブフィリンと一緒に毎日経口投与される。
【０１０７】
前述のように、プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、経口的には、ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた方が、ＰＤＥ阻害剤無添加の場合よりも、より低い用量で使用が可能である。
【０１０８】
典型的には、ＰＤＥ阻害剤の用量は前述の通りであり、プロスタグランジンは、例えば、ミソプロストールは、１００から４００μｇの用量で投与される。
【０１０９】
典型的には、抗原またはその誘導体は、約１００ｎｇと約１００ｍｇの間、より典型的には約１００μｇの用量で投与される。
【０１１０】
本発明の第２局面は、患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する医薬の製造のための、プロスタグランジンおよびそのアゴニストの使用であって、患者にＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を投与することを特徴とする使用を提供する。従って、患者は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの投与前に、ＰＤＥ阻害剤および抗原またはその誘導体を投与されてもよく、あるいは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストと同時に、ＰＤＥ阻害剤および抗原またはその誘導体を投与され、あるいは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストの投与後に、ＰＤＥ阻害剤および抗原またはその誘導体を投与されることになる。
【０１１１】
本発明の第３局面は、患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する医薬の製造における、ＰＤＥ阻害剤の使用であって、患者にプロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、抗原またはその誘導体を投与することを特徴とする使用を提供する。従って、患者は、ＰＤＥ阻害剤の投与前に、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよび抗原またはその誘導体を投与されてもよく、あるいは、ＰＤＥ阻害剤と同時に、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよび抗原またはその誘導体を投与され、あるいは、ＰＤＥ阻害剤の投与後に、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよび抗原またはその誘導体を投与されることになる。
【０１１２】
本発明の第４局面は、患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する医薬の製造における、抗原またはその誘導体の使用であって、患者にプロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、ＰＤＥ阻害剤を投与することを特徴とする使用を提供する。従って、患者は、抗原またはその誘導体の投与前に、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよびＰＤＥ阻害剤を投与されてもよく、あるいは、抗原またはその誘導体と同時に、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよびＰＤＥ阻害剤を投与され、あるいは、抗原またはその誘導体の投与後に、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよびＰＤＥ阻害剤を投与されることになる。
【０１１３】
本発明の第５局面は、患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する医薬の製造のための、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、ＰＤＥ阻害剤の使用であって、患者に抗原またはその誘導体を投与することを特徴とする使用を提供する。従って、患者は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよびＰＤＥ阻害剤の投与前に、抗原またはその誘導体を投与されてもよく、あるいは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよびＰＤＥ阻害剤と同時に、抗原またはその誘導体を投与され、あるいは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよびＰＤＥ阻害剤の投与後に、抗原またはその誘導体を投与されることになる。
【０１１４】
本発明の第６局面は、患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する医薬の製造のための、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体の使用であって、患者にプロスタグランジンまたはそのアゴニストを投与することを特徴とする使用を提供する。従って、患者は、ＰＤＥ阻害剤および抗原またはその誘導体の投与前に、プロスタグランジンまたはそのアゴニストを投与されてもよく、あるいは、ＰＤＥ阻害剤および抗原またはその誘導体と同時に、プロスタグランジンまたはそのアゴニストを投与され、あるいは、ＰＤＥ阻害剤および抗原またはその誘導体の投与後に、プロスタグランジンまたはそのアゴニストを投与されることになる。
【０１１５】
本発明の第７局面は、患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する医薬の製造のための、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および、抗原またはその誘導体の使用であって、患者にＰＤＥ阻害剤を投与することを特徴とする使用。従って、患者は、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよび抗原またはその誘導体の投与前に、ＰＤＥ阻害剤を投与されてもよく、あるいは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよび抗原またはその誘導体と同時に、ＰＤＥ阻害剤を投与され、あるいは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストおよび抗原またはその誘導体の投与後に、ＰＤＥ阻害剤を投与されることになる。
【０１１６】
本発明の第８局面は、患者に対し抗原に対する寛容性を誘発する医薬の製造のための、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を組み合わせる組み合わせの使用を提供する。従って、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体は、患者に投与する前に、同じ薬剤の中で結合されてもよい。
【０１１７】
好ましくは、第２、３および４、５、６、７および８局面による使用は、患者における異常な、または、有害な免疫または炎症反応の治療に関する。
【０１１８】
プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、抗原、投与ルート、用量等に関する好みは、本発明の第２、３、４、５、６、７および８局面においても、本発明の第１局面と同様である。
【０１１９】
本発明の第９局面は、抗原に対する寛容性を誘発する治療システムであって、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を含むことを特徴とする治療システムを提供する。この治療システムは「部品から成るキット」と呼んでもよい。
【０１２０】
好ましくは、この治療システムは、本発明の第１局面に定義される通りの、好ましいプロスタグランジンまたはそのアゴニストを含む。さらに好ましくは、治療システムは、本発明の第１局面に定義される通りの、好ましいＰＤＥ阻害剤を含む。さらに好ましくは、治療システムは、本発明の第１局面に定義される通りの、好ましい抗原またはその誘導体を含む。この治療システムまたは部品から成るキットは、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を、同時投与か、または、時間的に別々の投与か、そのいずれかの投与において併用するのに都合の良い処方で包装・提示されたものを好適に含む。従って、例えば、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体が、皮膚に対する同時局所投与用である場合の実施態様では、治療システムは、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体の併合を含む、ゲルまたはクリームまたはスプレーまたはベーパーまたは「パッチ」を含んでもよい。それとは別に、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体が、特定の治療処方において個別投与用とされる実施態様では、それらの成分は個別に包装または処方される。例えば、プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、クリームまたはゲルまたはスプレーまたは蒸気または「パッチ」を用いた局所投与用に処方され、ＰＤＥ阻害剤および抗原またはその誘導体は、経口投与のような全身投与用に包装または処方されてもよい。
【０１２１】
プロスタグランジンまたはそのアゴニスト単独、または、ＰＤＥ阻害剤単独、または、抗原またはその誘導体単独、または、それらのどのような組み合わせであれ、全ての処方は、好都合にも、単位剤形で提示することが可能であるし、また、製薬学の従来技術で既知の方法のどれを用いて調製してもよい。このような方法は、本発明で使用される活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、処方は、活性成分を、液性の担体または微細に分割した固相担体、またはその両方に、均一にかつ緊密に関連させ、かつ、要すれば、その産物を成形することによって調製される。
【０１２２】
経口投与に好適な、本発明による処方は（例えば、ＰＤＥ阻害剤の、または、適当なプロスタグランジンまたはそのアゴニストまたは抗原の）、それぞれが所定の量の活性成分を含む、カプセル、カシェ剤または錠剤のようなバラバラの単位として提示されてもよいし、散剤または顆粒として、水性液体または非水性液体に溶解させた溶液または懸濁液として、あるいは、水中油滴の液体乳剤または油中水滴の液体乳剤として提示されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示されてもよい。
【０１２３】
錠剤は、要すれば随意に１種以上の補助成分を加えて、圧縮または成形によって製造されてよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒状の流動形の活性成分を、要すれば随意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸澱粉ナトリウム、架橋結合ポビドン、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤と混合し、適当な装置で圧縮することによって調製することが可能である。成形錠剤は、不活性な液性希釈剤によって湿らした粉末状化合物の混合体を適当な装置で成形することによって製造が可能である。錠剤は要すれば随意にコート被覆し、または、評点をつけ、所望の放出プロフィールが得られるように、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で用いて、活性成分の、緩徐な、または、調整的な放出を実現するように処方されてもよい。
【０１２４】
好ましい単位剤形処方は、活性成分の、１日用量または単位、１日のサブ用量またはその適当な分画量を含むものである。
【０１２５】
特に前述した成分の他に、本発明の処方は、問題の処方タイプに関して従来技術で常習的なその他の因子を含んでもよい、例えば、経口投与に適した処方であれば芳香剤を含んでもよいということを理解しなければならない。
【０１２６】
皮膚に対する局所投与のためには、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤、および／または、抗原またはその誘導体を、分散剤または、経皮的または経粘膜的移送または浸透を可能とする薬剤、例えば、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）等と組み合わせて処方するのは好都合である。適当な薬剤とは、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、および／または、ＰＤＥ阻害剤と適合するもの（例えば、その溶媒）である。
【０１２７】
本発明の第１０局面は、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、患者においてそれに対して寛容性を誘発するのが望ましいとされる抗原またはその誘導体を含む組成物を提供する。本発明以前には、組成物の中に、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、患者においてそれに対して寛容性を誘発するのが望ましいとされる抗原またはその誘導体を併合する理由は認められていなかった。好ましくは、プロスタグランジンまたはそのアゴニストは、本発明の第１局面において好適とされるものである。また好ましくは、ＰＤＥ阻害剤は、本発明の第１局面において好適とされるものである。また好ましくは、抗原またはその誘導体は、本発明の第１局面において好適とされるものである。
【０１２８】
この組成物は、本発明の第１局面のいくつかの実施態様の実行に使用されてもよい。従って、本発明の第１１局面は、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、患者においてそれに対して寛容性を誘発するのが望ましいとされる抗原またはその誘導体を、医学用に含む組成物を提供する。従って、本組成物は、医学用に包装・提示される。本組成物は、ヒトまたは獣医学において使用されてよいが、好ましくは、ヒト医学に使用される。
【０１２９】
典型的には、組成物はさらに、製薬学的に受容可能な担体を含む。従って、本発明の第１２局面は、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、患者においてそれに対して寛容性を誘発するのが望ましいとされる抗原またはその誘導体、および、製薬学的に受容可能な担体を含む製薬組成（または処方と呼んでもよい）を提供する。担体（単数または複数）は、本発明の組成物と適合的であり、かつ、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「受容可能」でなければならない。典型的には、担体は、無菌的で、発熱物質非含有の水または生理食塩水である。
【０１３０】
本法または薬剤が使用される患者は、哺乳動物、例えば、猫、犬、馬、牛、羊、馬、豚等いずれの哺乳動物であってもよいが、好ましくはヒトである。
【０１３１】
本法または薬剤は、抗原に対する寛容性を誘発する必要性を示す兆候が、治療される患者に明らかになる前に使用されてもよく、またそれとは別に、または、それに加えて、本法または薬剤は、症状または兆候が明白になってから使用されてもよいことが理解されよう。従って、臓器移植または組織移植を受ける予定の患者の場合、移植手術を開始する前に、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体を投与することは有利であろう。さらに、置換または移植手術の最中にまたは完了後にも投与を続行することは有利であろう。必要な用量は、要求される寛容性の程度に応じて医師によって決められてよい。
【０１３２】
さらに、プロスタグランジンまたはそのアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、および、抗原またはその誘導体は、それぞれ、同じ治療効果を挙げるのに、単一用量として、または、複数回の、より少量の用量として投与されてもよいことが理解されよう。投与頻度は、用量を投与する医師または患者の都合によって変動させてもよい。
【０１３３】
それに対して寛容性を誘発するのが望ましいとされる抗原以外の抗原に対する、患者の暴露を最小限とするのが好ましいことが理解される。ある場合、このことは、免疫抑制処置患者に対して行われる従来技術で既知の、隔離「バブル」の中に患者を閉じ込めることを含む。
【０１３４】
１種を越える抗原に対する寛容性を持たせることが望ましいことがあることが理解される。従って、それに対して寛容性を誘発することが望ましいとされる一つの抗原を含む、複数の方法、使用、および、組成物を参照するならば、それは、それに対して寛容性を誘発することが望ましいとされる２種または３種または４種または５種またはそれ以上の抗原を含むことになる。
【０１３５】
妊娠は、本発明に対して不適応であるようである。事実、妊娠は、ミソプロストールを含む数種類のプロスタグランジンに対して不適応である。サイトテック（ミソプロストール）は低血圧を起こさないが、低血圧は、本発明の方法において考えられるリスクである。
【０１３６】
ここで、本発明を、下記の図面と実施例を参照しながらさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【０１３７】
ＰＧＥおよびロリプラム併用の、Ｕ−９３７細胞（単球前駆細胞）によるＩＬ−１０およびＩＬ−１２生産に及ぼす作用。
Ｕ９３７細胞（ヒト単球細胞系統）を、１０％牛胎児血清（PAA Laboratories）を添加したＲＰＭＩ培養液（PAA Laboratories）で育成した。細胞を、プロスタグランジンＥ２、１０−６モル、または、インターフェロン-γ１０ｎｇ／ｍｌで２４時間処理した。ロリプラム１μｇ／ｍｌおよびインドメタシン１０μＭを全てのウェルに入れた。細胞をペレットにし、Ｔｒｉ試薬（Sigma, Poole、英国）によってｍＲＮＡを抽出した。クロロフォルム添加と、それに続くイソプロパノール沈殿により全体ＲＮＡが得られた。ＲＮＡを、逆転写酵素（Applied Biosystems）およびランダム６マー(Applied Biosystems)により逆転写した。ＩＬ−１０およびＩＬ−１２（ｐ３５）用プローブおよびプライマーを、Primer Express (Applied Biosystems)を用いて下記の通りに設計した。
ＩＬ−１２ｐ３５プライマー
CCACTCCAGACCCAGGAATG
TGTCTGGCCTTCTGGAGCAT
ＩＬ−１２プローブ
TCCCATGCCTTCACCACTCCCAA
ＩＬ−１０プライマー
CTACGGCGCTGTCATCGAT
TGGAGCTTATTAAAGGCATTCTTCA
ＩＬ−１０プローブ
CTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCC
【０１３８】
Taqman 7700装置により、プローブにＦＡＭ／ＴＡＭＲＡ染料を用いて、鋳型を４０サイクル増幅した。Applied Biosystemsキットを用いて、対照としてリボソーム（１８Ｓ）ＲＮＡを増幅・検出した。４０サイクル後、ＦＡＭと１８Ｓ（ＶＩＣ）に対するＣｔ（信号が出現するサイクル数に関連する）を記録し、式２−ΔΔＣｔを用いて絶対的相対定量を行った。
【０１３９】
この実験の結果は、図１の説明に記載される。結果は、免疫系細胞からのＩＬ−１０放出に対してプロスタグランジン（ＰＧＥ２）とＰＤＥ阻害剤（ロリプラム）の間には協調作用のあること、また、プロスタグランジン（ＰＧＥ２）とＰＤＥ阻害剤（ロリプラム）が併用されると、免疫系の細胞においてＩＬ−１０の著明な刺激およびＩＬ−１２の著明な抑制が見られることを示す。
【実施例２】
【０１４０】
ＩＬ−１０生産の刺激を、ＬＰＳの存在下または不存在下で実施する。
Ｕ９３７細胞を、１０％牛胎児血清（PAA Laboratories）を添加したＲＰＭＩ培養液（PAA Laboratories）で育成した。フラスコ当たり２ｘ１０６個の細胞を、プロスタグランジンＥ２、１０−６モル、または、ロリプラム（４ｘ１０−６）で２４時間処理した。２０時間で培養液を除去し、ＥＬＩＳＡで分析した。捕捉用抗体（Pharmingen）を９６ウェルプレートにコートし、培養液を各ウェルに加えた。組み換えＩＬ−１０蛋白によって標準曲線を作成した。インキュベーション・洗浄後、ビオチン標識モノクロナール抗体（Pharmingen）を加え、インキュベーション・洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンを加えた。洗浄後、テトラメチルベンジジン基質を加えると、原料サンプル／標準中のＩＬ−１０に比例して発色した。色をプレートフォトメータ（Labsystems, Multiskan）を用いて読み出した。リポ多糖（ＬＰＳ）無添加の場合の対照における平均濃度（Ｎ＝３）は、３８．２ｐｇ／ｍｌであったが、ＬＰＳ存在下では（１００ｎＭ）、４３．９プロスタグランジン／ｍｌであった。
【０１４１】
インキュベーション後（２０時間）、細胞をペレットにし、Ｔｒｉ試薬（Sigma, Poole、英国）によってｍＲＮＡを抽出した。クロロフォルム添加と、それに続くイソプロパノール沈殿により全体ＲＮＡが得られた。ＲＮＡを、逆転写酵素（Applied Biosystems）およびランダム６マー(Applied Biosystems)により逆転写した。ＩＬ−１０およびＩＬ−１２（ｐ３５）用プローブおよびプライマーを、Primer Express (Applied Biosystems)を用いて下記の通りに設計した。
ＩＬ−１２ｐ３５プライマー
CCACTCCAGACCCAGGAATG
TGTCTGGCCTTCTGGAGCAT
ＩＬ−１２プローブ
TCCCATGCCTTCACCACTCCCAA
ＩＬ−１０プライマー
CTACGGCGCTGTCATCGAT
TGGAGCTTATTAAAGGCATTCTTCA
ＩＬ−１０プローブ
CTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCC
【０１４２】
Taqman 7700装置により、プローブにＦＡＭ／ＴＡＭＲＡ染料を用いて、鋳型を４０サイクル増幅した。Applied Biosystemsキットを用いて、内部対照として、同じ反応管においてリボソーム（１８Ｓ）ＲＮＡを（ＶＩＣ／ＴＡＭＲＡ染料を用いて）増幅・検出した。４０サイクル後、ＦＡＭと１８Ｓ（ＶＩＣ）に対するＣｔ（信号が出現するサイクル数に関連する）を記録し、式２−ΔΔＣｔを用いて絶対的相対定量を行った。前式において、Δは、各試行に含まれる標準比較基準に関連するＦＡＭおよびＶＩＣ信号間の差を指す。
【実施例３】
【０１４３】
ロリプラムの存在下、および、非存在下における、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、１９ヒドロキシＰＧＥ１、および、１９ヒドロキシＰＧＥ２のＩＬ−１０刺激作用を、実施例２で記述したやり方で調べた。ＩＬ−１０レベルは、ＥＬＩＳＡアッセー（Ｒ＆Ｄ社、オックスフォード）を用いて測定した。測定は、メーカーの指示に従って行った。結果を図３と４に示す。
【実施例４】
【０１４４】
ホスホジエステラーゼＩＶ−ｂに対するｍＲＮＡを、前述の実施例２に記述する通りに測定した。４時間のインキュベーション後にｍＲＮＡを抽出した。ＰＧＥの濃度は１ｘ１０−６であり、１９−ヒドロキシＰＧＥ２の濃度は５ｘ１０−６であった。ＰＤＥＩＶｂｍＲＮＡの定量化には下記のプライマーとＴａｑｍａｎプローブを用いた。
前進方向
CCTTCAGTAGCACCGGAATCA
逆方向
CAAACAAACACACAGGCATGTAGTT
プローブ
AGCCTGCAGCCGCTCCAGCC
結果を図５に示す。ＰＧＥと１９−ヒドロキシＰＧＥ投与後、いずれの場合も、ＰＤＥ活性に増加が見られた。これは、刺激作用を低減するための直接的ネガティブフィードバックのように思われる。ＰＧＥとＩＶ型選択的ＰＤＥ阻害剤の併用は、ＰＤＥメッセージのレベルをさらに増加させるが、しかし、この時この合成されたホスホジエステラーゼは、阻害剤の存在によって打ち消される。
【実施例５】
【０１４５】
脱髄疾患の治療
脱髄疾患を患う患者に、毎日ミエリンと一緒に、８００μｇのミソプロストールと２５ｍｇのロリプラムを経口投与する。
【実施例６】
【０１４６】
関節リューマチの治療
関節リューマチを患う患者に、毎日ＩＩ型コラーゲンと一緒に、８００μｇのミソプロストールと２５ｍｇのロリプラムを経口投与する。
【実施例７】
【０１４７】
脱髄疾患の治療
脱髄疾患を患う患者に、毎日２００μｇのミエリンと一緒に、２００μｇのミソプロストールと５ｍｇのロリプラムを坐剤によって投与する。
【実施例８】
【０１４８】
関節リューマチの治療
関節リューマチを患う患者に、毎日２００μｇのＩＩ型コラーゲンと一緒に、２００μｇのミソプロストールと５ｍｇのロリプラムを坐剤によって投与する。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１Ａ】ＩＬ−１２サブユニットｐ３５に対するｍＲＮＡ発現を示す。実験は、ロリプラム１μｇ／ｍｌ＝４μＭおよびインドメタシン１０μＭの存在下にＵ９３７細胞（単球前駆細胞）に対して行った。インドメタシンは細胞由来のプロスタグランジン合成を阻止する。ＰＧＥ＋ロリプラムの作用は、未刺激の細胞においてもＩＦＮγ刺激細胞においても、ＩＬ−１２を抑制することに注意されたい。垂直方向スケールは、リアルタイム定量ＰＣＲ（Taqman）で測定した場合の、対照標本に対するｍＲＮＡ相対値である。
【図１Ｂ】サイトカインＩＬ−１０に対するｍＲＮＡ発現を示す。実験は、ロリプラム１μｇ／ｍｌ＝４μＭおよびインドメタシン１０μＭの存在下にＵ９３７細胞（単球前駆細胞）に対して行った。インドメタシンは細胞由来のプロスタグランジン合成を阻止する。ＰＧＥ＋ロリプラムの作用は、未刺激の細胞においてもＩＦＮγ刺激細胞においても、ＩＬ−１０を著明に刺激することに注意されたい。垂直方向スケールは、リアルタイム定量ＰＣＲ（Taqman）で測定した場合の、対照標本に対するｍＲＮＡ相対値である。
【図２Ａ】ＰＧＥおよびロリプラムの併用が、Ｕ９３７細胞におけるＩＬ−１０ｍＲＮＡ生産に及ぼす作用を示すグラフである。
【図２Ｂ】ＬＰＳ、ＰＧＥおよびロリプラムの併用が、Ｕ９３７細胞におけるＩＬ−１０ｍＲＮＡ生産に及ぼす作用を示すグラフである。
【図２Ｃ】ＬＰＳ、ＰＧＥおよびロリプラムの併用が、Ｕ９３７細胞によるＩＬ−１０放出に及ぼす作用を示すグラフである。
【図２Ｄ】ＰＧＥおよびロリプラムの併用が、Ｕ９３７細胞によるＩＬ−１０放出に及ぼす作用を示すグラフである。
【図３】ロリプラム存在下、および、非存在下における、１９ヒドロキシＰＧＥ１および１９ヒドロキシＰＧＥ２の、ＩＬ−１０刺激作用を示すグラフである。
【図４】ロリプラム存在下、および、非存在下における、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２の、ＩＬ−１０刺激作用を示すグラフである。
【図５】ロリプラム存在下、および、非存在下における、ＰＧＥおよび１９ヒドロキシＰＧＥの、ホスホジエステラーゼＩＶｂｍＲＮＡの生産に及ぼす作用を示すグラフである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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