(57)【要約】本発明は環結合位置8(C-8)および位置9(C-9)をもつ同位体標識オキサジノカルバゾール誘導体特に式Ｉの化合物を提供する(式中R1、R2、R3およびR4は本文に記載のとおりである)。これらの化合物は5-HT活性の調節が必要とされる疾患の治療に有用である。
2005537226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式1：
【化１】
2005537226.tif 000084
｛式中
R1は(a)Hまたは(b)ハロである;
R2は(a)Hまたは(b)C1-6アルキルである;
R3は(a)-(CH2)m-NR8R9である;
R4は(a)アリールであり、該アリールはフェニルまたはナフチルであり、随意に1つまたは複数のR10を置換基とする;
R8とR9は各々独立に(a)H、(b)随意に-OHを置換基とするC1-6アルキル、または (c)CHOであるが、ただしCHOであるのはR8とR9のうちの一方だけであり、他方はHとする; また(d) R8とR9は結合相手の窒素と共に5員、6員または7員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は追加のヘテロ原子N(Y)を含む;
YはHまたはC1-6アルキルである;
R10は(a)ハロ、(b)-OH、(c)-CN、(d)-CF3、(e) C1-6アルキル、または(f)-NH2であり、また
mは2、3または4である。｝で示される同位体標識化合物、またはその製薬上許容しうる塩または鏡像体。
【請求項２】
R1がHまたはクロロである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2がHまたはメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R3が-(CH2)2-NR8R9であり、式中R8とR9は各々独立にH、随意に-OHを置換基とするC1-4アルキルであるか、または  R8とR9は結合相手の窒素と共にピペラジニルを形成し、該ピペラジニル環上の窒素原子の1つはHまたはC1-4アルキルで置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R3が-(CH2)2-NR8R9であり、式中R8とR9は各々独立にH、メチル、エチル、エタノールであるか、または  R8とR9は結合相手の窒素と共に4-メチル-1-ピペラジニルを形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R4がフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が炭素11、窒素13、酸素15およびフッ素18からなる群より選択される少なくとも1つの原子をもつ、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が
N-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、
2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
N-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール、
2-(｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アミノ)エタノール、
N-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
N,N-ジメチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、
2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、
N,N-ジエチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、および
その鏡像体および製薬上許容しうる塩
から選択され、そして上記化合物が同位体標識をもつ、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
同位体標識が炭素11、窒素13または酸素15である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が同位体標識をもつ(R)-N-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンおよびその製薬上許容しうる塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
同位体標識が炭素11、窒素13または酸素15である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が
2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
N-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
N-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、
N-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール、
2-(｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アミノ)エタノール、
N,N-ジメチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、
2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、
N,N-ジエチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、および
その鏡像体または製薬上許容しうる塩
から選択され、そして上記化合物が同位体標識をもつ、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、同位体標識をもつN-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン・(2Z)-ブタ-2-エン二酸塩(1:1)である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、同位体標識をもつ2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン・メタンスルホン酸塩である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、同位体標識をもつN-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン・(2Z)-ブタ-2-エン二酸塩(1:1)である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、同位体標識をもつ2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン・(2Z)-ブタ-2-エン二酸塩(1:1)である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、同位体標識をもつN-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン・(2Z)-ブタ-2-エン二酸塩(1:1)である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１８】
同位体標識がR3置換基中に含まれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
診断検査を実施する方法であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物である同位体標識化合物を哺乳動物の組織に取り込むステップを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物が検出可能に標識した化合物の投与を受ける、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
診断検査が陽電子断層撮影法である、請求項19または20に記載の方法。
【請求項２２】
同位体標識化合物が炭素11、窒素13および酸素15からなる群より選択される少なくとも1つの原子をもつ、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
診断検査が単一光子コンピューター断層撮影法である、請求項19または20に記載の方法。
【請求項２４】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の、診断検査を実施するための使用であって、同位体標識化合物を哺乳動物の組織に取り込むステップを含む使用。
【請求項２５】
哺乳動物が検出可能に標識した化合物の投与を受ける、請求項24に記載の使用。
【請求項２６】
診断検査が陽電子断層撮影法である、請求項24または25に記載の使用。
【請求項２７】
同位体標識化合物が炭素11、窒素13および酸素15からなる群より選択される少なくとも1つの原子をもつ、請求項26に記載の使用。
【請求項２８】
診断検査が単一光子コンピューター断層撮影法である、請求項24または25に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は環結合位置8(C-8)および位置9(C-9)をもつオキサジノカルバゾール誘導体特に下文で開示する式Ｉの化合物を提供する。これらの化合物は5-HTリガンドであり、また5-HT活性の調節が必要とされる疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系の疾患はアドレナリン作動性、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性の神経伝達系による影響を受けるものも多い。たとえばセロトニンは中枢神経系に由来する多数の疾患や病態に関係するとされてきた。たとえば睡眠、摂食、疼痛知覚、体温調節、血圧調節、うつ病、不安症、統合失調症および他の身体状態に関連する疾患や病態などである[R.W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 221 (1982); D.J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1:316(1978); J. Barchas et al., Serotonin and Behavior, (1973)]。セロトニンはまた胃腸系などのような末梢系でも重要な役割を果たしており、多様な収縮、分泌および電気生理学的作用を仲介すると判明している。
【０００３】
セロトニンは体内に広く分布するため、セロトニン作動系に影響を及ぼす薬物が多大の関心を集めている。特に受容体特異的な作動薬および拮抗薬は、不安症、うつ病、高血圧症、強迫行為性障害、統合失調症、自閉症、神経変性疾患(たとえばアルツハイマー病、パーキンソニズム、ハンチントン舞踏病など)、および化学療法誘発性嘔吐など広範囲の疾患の治療に重要である[M.D Gershon et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P.R. Saxena et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15:Supplement 7 (1990)]。
【０００４】
セロトニン受容体ファミリー(5-HT1-7)には14〜18種類の公式分類済み受容体を含む。Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; D. Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203を参照。サブタイプの同定、分布、構造および機能に関する最近の発見は、治療プロファイルを改善した(たとえば副作用の少ない)新規の、サブタイプ特異的な抗原を同定することが可能であることを示唆する。
【０００５】
たとえば1993年に5-HT6受容体が同定された(Monsma et al., Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327; Ruat M et al., Biochem. Biophys. Res. Com. 1993, 193, 269-276)。5-HT6受容体には数種の抗うつ薬と非定型抗精神病薬が高アフィニティーで結合するが、この結合はそうした薬剤の活性プロファイルの一因かもしれない(Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 1994, 268, 1403-1410; Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 1217-1224; Bourson et al., Brit. J. Pharm. 1998, 125, 1562-1566; Boess et al., Mol. Pharmacol. 1998, 54, 577-583; Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562)。さらに、5-HT6受容体は全般性ストレスおよび不安状態に関連づけられてきた(Yoshioka et al., Life Science 1998, 17/18, 1473-1477)。5-HT6受容体に拮抗する化合物は中枢神経系疾患の治療に有用であることが、これらの研究や所見からうかがえる。
【０００６】
本発明の化合物は5HT-受容体の放射性リガンド(受容体特異的な作動薬または拮抗薬など)であり、従って5-HT活性の調節が必要とされる疾患の特定に有効である。本発明の化合物は特に精神病、パラフレニー、精神病的抑うつ、躁病、統合失調症、不安症、片頭痛、薬物中毒、痙攣性疾患、人格障害、外傷後ストレス症候群、アルコール中毒、パニック発作、強迫性障害および睡眠障害などの診断に有効である。本発明の化合物はまた、統合失調症の精神病症状、感情性症状、植物性症状および精神運動症状、それに他向精神薬の副作用としての錐体外路系運動異常の診断にも有効である。本発明の化合物はまた摂食行動障害の診断にも有効である。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は同位体標識を含む次の式1で示される化合物、またはその製薬上許容しうる塩または鏡像体を提供する:
【化１】
2005537226.tif 000003
｛式中、
R1は(a)Hまたは(b)ハロである;
R2は(a)Hまたは(b)C1-6アルキルである;
R3は(a)-(CH2)m-NR8R9である;
R4は(a)アリールであり、該アリールはフェニルまたはナフチルであり、随意に1つまたは複数のR10を置換基とする;
R8とR9は各々独立に(a)H、(b)随意に-OHを置換基とするC1-6アルキル、または (c)CHOであるが、ただしCHOであるのはR8とR9のうちの一方だけであり、他方はHとする; また(d) R8とR9は結合相手の窒素と共に5員、6員または7員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は追加のヘテロ原子N(Y)を含む;
YはHまたはC1-6アルキルである;
R10は(a)ハロ、(b)-OH、(c)-CN、(d)-CF3、(e) C1-6アルキル、または(f)-NH2であり、また
mは2、3または4である。｝。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の非限定的な例は3H、11C、14C、18F、123Iおよび125Iなどのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体である。たとえばN-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、N-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール、2-(｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アミノ)エタノール、N-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、N,N-ジメチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、N,N-ジエチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、およびその鏡像体、製薬上許容しうる塩などの化合物は同位体原子を組み込むことができる。
【０００８】
本発明はまた、同位体標識した式Ｉ化合物を利用して陽電子断層撮影法、単一光子コンピューター断層撮影法、核磁気共鳴分光法などのような診断検査法を行うようにする方法を提供する。
【０００９】
本発明の化合物は哺乳動物の中枢神経系の疾患または病態の診断検査に有用である。本発明はさらに、哺乳動物の疾患または病態であって、5HT受容体が関係しているとされ、かつ5-HT機能の調節が必要とされる、または受容体が関係しているとされ、かつ5-HT6機能の調節が必要とされる疾患または病態の診断検査にも有用である。
【００１０】
中枢神経系の疾患または病態の非限定的な例は次のとおりである: 肥満症、うつ病、統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、ストレス関連疾患(全般性不安症など)、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系の機能低下、泌尿器系・消化器系および心血管系のストレス性障害(ストレス性尿心失禁など)、神経変性障害、化学療法誘発性嘔吐、高血圧症、片頭痛、群発頭痛、哺乳動物(たとえば人間)の性機能障害、依存症の障害および脱離症候群、適応障害、老年性学習精神障害、拒食症、無気力症、一般身体疾患による注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、問題行動(認知機能の低下の低下を伴う病態―痴呆症、精神遅滞または譫妄など―における激越を含む)、双極性障害、過食症、慢性疲労症候群、行動障害、気分循環性障害、気分変調性障害、線維筋肉痛および他の身体表現性疾患、全般性不安症、吸入障害、中毒、運動性障害(ハンチントン病、遅発性ジスキネジアなど)、反抗挑戦性障害、末梢神経傷害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、精神病性障害(短・長期障害、身体疾患による精神病性障害、精神病性障害NOSなど)、気分障害(大うつ病または精神病的な特徴を示す双極性障害)、季節性気分障害、睡眠障害、特異的発達障害、激越障害、選択性セロトニン再取込み阻害(SSRI)「慢性疲労」症候群またはチック障害(トゥーレット症候群など)である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物類は一般にIUPACまたはCAS命名法に従って命名している。当業者には周知の略記を用いることもある(たとえばPh=フェニル、Me=メチル、Et=エチル、h=時間、rt=室温などである)。
【００１２】
種々の炭化水素含有部分に含まれる炭素原子の数は該部分中の炭素原子数の下限と上限を添えた接頭辞で示す。すなわち接頭辞Ci-jは炭素原子が整数i〜j個の部分であることを示す。従って、たとえばC1-7アルキルは炭素原子数1〜7のアルキルをいう。
基、置換基、および変動範囲に関して下文で掲げる好ましい個別値はもっぱら説明目的の値であり、基および置換基に対応する他の規定値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
【００１３】
用語の意味は特に断らない限り次のとおりとする。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
アルキルは直鎖基と分岐鎖基の両方をいうが、「プロピル」など個別の基をいうときは直鎖基だけを指し、その分岐鎖異性体は「イソプロピル」などと明記する。C1-7アルキルは特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、またはヘキシルである。
【００１４】
C3-6シクロアルキルは炭素原子数が3〜6のシクロアルキルをいい、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルとすることができる。
アリールはフェニルまたはナフチル基をいう。アリールは随意に1つまたは複数のハロ、OH、CN、CF3、C1-6アルキルまたはNH2を置換基としてもつ。
【００１５】
製薬上許容しうる塩は本発明の化合物を投与するうえで有用な酸付加塩をいい、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、スルホン酸2-ヒドロキシエチル、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩などを非限定的に含む。製薬上許容しうる塩は特にマレイン酸塩、メタンスルホン酸塩などとすることができる。
【００１６】
哺乳動物は人間または動物をいう。
R1の個別値はHまたはハロを含む。
R1の個別値はHまたはクロロを含む。
R2の個別値はHまたはC1-6アルキルを含む。
R2の個別値はHまたはメチルを含む。
R3の個別値は-(CH2)m-NR8R9を含み、式中R8とR9は独立にH、または随意に-OHを置換基としてもつC1-6アルキルであるか、またはR8とR9はその結合相手の窒素と共に5員、6員または7員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は追加のヘテロ原子N(Y)を含むが、ただしYはHまたはC1-6アルキルである。
【００１７】
R3の個別値は-(CH2)2-NR8R9を含み、式中R8とR9は独立にHまたはC1-4アルキルであるか、またはR8とR9はその結合相手の窒素と共にピペラジニルを形成し、該ピペラジニル環上の窒素原子のうちの1つはHまたはC1-4アルキルを置換基とする。
R3の個別値は-(CH2)2-NR8R9を含み、式中R8とR9は独立にH、メチル、エチル、エタノールであるか、またはR8とR9はその結合相手の窒素と共に4-メチル-1-ピペラジニルを形成する。
【００１８】
R4の個別値はフェニルである。
【００１９】
本発明の実施例は次の化合物を包含する:
N-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、
2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
N-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール、
2-(｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アミノ)エタノール、
N-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、
N,N-ジメチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、
2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、
N,N-ジエチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、および
その鏡像体および製薬上許容しうる塩であって、
いずれも同位体原子をもつ。
【００２０】
当業者には自明であろうが、本発明の化合物はキラル中心を含み、従って光学活性体またはラセミ体として単離される可能性がある。化合物によっては多型を示す場合もあろう。本発明は、本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、多型体、互変異性体、立体異性体またはそれらの混合物を、本願で開示する有用な特性を保持する限りで、包摂するものとする。周知のように、光学活性体はたとえば分別結晶によるラセミ体の分割、光学活性な出発原料からの合成、またはキラル固定相クロマトグラフィー分離などによって調製し、本願で開示する標準試験法を用いて、または技術上周知の他の類似試験法を用いて、5-HT6活性を測定する。
【００２１】
以下のスキームは本発明の化合物の調製法の説明である。出発原料はみな、市販品であるか、またはこれらのスキームに含まれる方法や周知の有機合成方法によって調製する。スキーム中の変数は前記のとおりであるか、または請求項で述べるとおりである。
【００２２】
スキームAはベンゾオキサジン6を調製するいくつかの方法を開示している:
【化２】
2005537226.tif 000004
【００２３】
ニトロフェノール1はDMF、THF、アセトン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどのような溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムなどのような塩基を用いてαハロケトン2によりアルキル化し、ニトロエーテル3を与えることができる。ニトロエーテル3のニトロ基を水素(+パラジウム/炭素)または塩化スズ(II)などのような還元剤、または他還元剤(たとえばMarch, J. Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley and Sons: New York, 1985を参照)で還元してオキサジンイミン5を与え、それをエタノール、メタノールおよび水などの溶媒中、水素(+パラジウム/炭素)または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でさらに処理してベンゾオキサジン6を与える。あるいは、オキサジンイミン5をアミノフェノール4とαハロケトン2から、相間移動触媒、ジクロロメタン、炭酸カリウム水溶液の存在下に合成する(Sabitha and Rao, Synthetic Communications 1987, 17, 341)。
【００２４】
ベンゾオキサジン6はキラル中心を含む。個別鏡像体を得るにはいくつかの方法がある。個別鏡像体を得る1つの方法はキラル固定相クロマトグラフィーによる分離である(Chiral Separations by Liquid Chromatography, Ahuja, S., ed., American Chemical Society, Washington, D.C.,1991およびChiral Separation by HPLC: Application to Pharmaceutical Compounds, Krstulovic, A.M., ed., Ellis Norwood Limited, Chicester, 1989を参照)。もう1つの方法はオキサジンイミン5のキラル還元剤(量論的または触媒的に使用される)による還元である。理論量のキラル還元剤を使用する1つの方法では該還元剤を水素化ホウ素ナトリウムとN-保護L-またはD-アミノ酸から調製する(Atarashi et al., J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 329; Yamada et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1083, 265を参照)。たとえばこれらの参考文献に従って調製した試薬にCBZ-L-プロリンを使用すると、高生成比の鏡像体として(+)-ベンゾオキサジン6が生成する。キラル体のベンゾオキサジン6を調製するもう1つの方法ではNoyori et al. (J.Am.Chem.Soc. 1996, 118, 4916)、Buchwald et al. (J.Am.Chem.Soc. 1996, 118, 6784; Ang.Chem.Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1103)、および他で開示されている要領で還元剤の存在下にキラル触媒を使用する。構造6、7、8および9はスキームA以下の反応スキームではラセミ体か個別鏡像体のいずれかであるが、説明ではラセミ体だけを示す。
【００２５】
次に、ベンゾオキサジン6をTFA、酢酸、または硫酸水溶液などの酸性溶媒と混合する。亜硝酸塩(亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸t-ブチルまたは亜硝酸n-ブチルなど)を加えてN-ニトロソアミンを生成する。N-ニトロソアミンを水素化アルミニウムリチウム/エーテル(またはTHF)で還元してヒドラジン8とし、それをFischerインドール合成条件下にシクロヘキサン-1,3-ジオンと反応させればオキソテトラヒドロオキサジノカルバソール9が得られる(Sundberg, R.J. Indoles, Academic Press, London, 1996およびHughes, D.L. Progress in the Fischer Indole Reaction: A Review, Org.Prep.Proceed.Int. 1993, 25, 609-632を参照)。9は、ラセミ体であれば、キラル固定相クロマトグラフィー(溶離液: イソプラノール/ヘキサン)により鏡像体へと都合よく分離することができる(Chiral Separation by Liquid Chromatography, Ahuja, S., ed., American Chemical Society, Washington, D.C.,1991およびChiral Separation by HPLC: Application to Pharmaceutical Compounds, Krstulovic, A.M., ed., Ellis Norwood Limited, Chicester, 1989を参照)。
【００２６】
スキームB、CおよびDはラセミ体だけを示すが、開示の方法は個別鏡像体にも適用しうる。
スキームBでは、フェノール12を構造9からワンステップで、Raneyニッケルと溶媒(キュメン、メシチレン、1,2,3-トリメチルベンゼン、1,2,4-トリメチルベンゼン、デカリン、およびジフェニルエーテルなど)とを使用して130〜270℃で直接合成することができる。第2の方法では、構造9を2-(エトキシエトキシ)エタノール中で、Pd/炭素またはDarco、または両者の混合物の存在下に約160〜210℃で加熱する(欧州特許第EP839806号明細書を参照)。
【００２７】
スキームB
【化３】
2005537226.tif 000005
【００２８】
あるいは、構造9をまずハロゲン化銅(II)好ましくはCuCl2またはCuBr2の無水物または水和物と、溶媒(エチレングリコール、エチレングリコール/ジオキサン、エチレングリコール/THF、DMF、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、酢酸または酢酸/水など)中、40〜120℃で反応させて、ハロケトン10、11を与える。この反応に関しては、Matsumoto, M., Ishida, Y., Watanabe, N., Heterocycles 1985, 23, 165-170を参照。モノハロケトン10とジハロケトン11の混合物は通常、ハロゲン化銅などのようなハロゲン化試薬によって得られる。ハロケトン10、11はシリカゲルクロマトグラフィーで分離して12、13まで持っていってもよいし、混合物のまま次ステップに回して分離してもよい。次いで、分離体または混合体としてのハロケトン10、11をDMFなどの溶媒中、100〜270℃で、炭酸リチウムの存在下に塩化リチウムまたは臭化リチウム(LiClまたはLiBrの無水物が好ましいが、水和物でもよい)により、または追加量のハロゲン化リチウム塩の存在または不存在下に炭酸カルシウムにより、処理して、フェノール12、13とする。あるいは、アルキル化剤を使用して9をアルキル化して10を与え、それを9→12の直接変換法に準じて12へと変換してもよい。前記のアルキル化はヨウ化メチルなどのアルキル化剤を使用し、NaH、KO-t-BuまたはLDAなどの塩基の存在下に、THFなどの溶媒中、約-78℃で行う。
【００２９】
フェノール12、13は種々のアルキル化剤でアルキル化して、直接、または数ステップ後に、オキサジノアミン16、17、19、20および24に変換する。どの方法を使用するかは、求めるアミンの種類およびアルキル化剤やアミン類の入手可能性に左右されよう。スキームBに示すように、フェノール12、13はジアルキルアミノアルキル塩化物により、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、DMF、アセトニトリルまたは酢酸などの溶媒中、室温〜120℃で、技術上周知の方法を用いてアルキル化し、オキサジノアミン16、17を与える。あるいは、フェノール12、13をまずクロロ(またはブロモ)アルキルニトリルにより、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、DMF、アセトニトリルまたは酢酸などの溶媒中、アルキル化してニトリル14、15を与える。次いで、ニトリルをボラン/THFまたはボラン-硫化メチル錯体/THFにより室温〜80℃で還元してオキサジノアミン16、17を与える。
【００３０】
スキームCはオキサジノアミン16(または17)のさらなる官能化の方法をいくつか開示する。
【００３１】
スキームC
【化４】
2005537226.tif 000006
【００３２】
1つの方法ではギ酸エチル、無水酢酸などのアシル化剤によるアシル化でアシルオキサジノカルバゾール18を与える。ボロン/THFまたはボロン-硫化メチル錯体/THFなどの試薬を使用して室温〜80℃でアシルオキサジノカルバゾール18のカルボニル基をアルキル基へと還元し、アルキルアミノオキサジノカルバゾール19を与える。もう1つの方法は水素化アルミニウムリチウム/エーテル系溶媒による18のアルキルアミノオキサジノカルバゾール19への還元である。さらに別のオキサジノカルバゾール19合成法は16の還元的アミン化である。このアミン化は当量のアルデヒドまたはケトンを使用して、ジクロロメタン、ジクロロエタン、THFなどの溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、0〜80℃で行うか、またはメタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中、Pd/Cの存在および水素雰囲気下に行う。第3の方法はオキサジノアミン16のアルキル化であり、これはアルキル化剤としてアルキルハロゲン化物またはメシラートまたはトシラートを使用して、塩基の存在下、THF、アセトニトリル、ジクロロメタン、DMFなどの溶媒中、技術上周知の方法で行って19を生成する。スキームCでは、Qは水素、アルキルまたはアリールであり、Zは水素またはアルキルである。Xはハロまたはスルホン酸である。
【００３３】
ジアルキルアミノオキサジノカルバゾール20が所望の化合物であれば、第2当量の同一または異種アルデヒドまたはアルキル化剤をアルキルアミノオキサジノカルバゾール19に、前記の条件で、追加する。あるいは、16を出発原料として過剰量のアルキル化剤またはアルデヒドまたはケトンを使用して20を直接生成する。
【００３４】
スキームDはモノ-またはジ-アルキルアミノオキサジン24を合成する他の2方法を示す:
【化５】
2005537226.tif 000007
【００３５】
フェノール12(または13)をアルキルハロゲン化物でアルキル化してハロゲン化オキサジン21を生成するが、このアルキル化は炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはNaHなどの塩基の存在下に、DMF、アセトニトリル、THF、ジクロロメタン、およびアセトンなどの溶媒中、室温〜120℃で行う。次にハロオキサジン21をアミンで処理しアミノオキサジン24を生成する。これは、炭酸カリウム、TEA、DIEAなどの塩基の存在下に、DMF、アセトニトリル、THF、ジクロロメタンまたはアセトンなどの溶媒中、室温〜120℃で行う。別のアミノオキサジン24合成経路では、ヒドロキシアルキルハロゲン化物によるフェノール12のアルキル化でオキサジンアルコール22を生成させ、ハロゲン化メタンスルホニルまたはハロゲン化トルエンスルホニルでアルコール基を脱離基へと変換してスルホン酸オキサジン23を生成し、次いでO-スルホナート基をアミンで置換してアミノオキサジノ24とする。
【００３６】
本発明はまた、同位体標識化合物を、すなわち式Ｉ化合物と同じであるが1つまたは複数の原子を天然に見られる原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有する原子で置き換えた同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は3H、11C、14C、13N、15O、18F、99mTc、123Iおよび125Iなどのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体である。前記同位体および/または他原子の他同位体を含む本発明の化合物、それに該化合物の製薬上許容しうる塩およびプロドラッグは本発明の範囲に包摂される。同位体標識化合物は次の要領で調製することができる。分子中の炭素、窒素およびフッ素原子の同位体置換はそれぞれの同位体を含む試薬を用いて行ってよい。特に有用なのは同位体炭素を含む試薬である。たとえば実施例2の第1級アミンは11CH3Iでアルキル化して[11C]実施例8Aを与えてもよい。11CH3Iのほうは、半減期が短いために放射性同位体施設で技術上周知の方法により生成される11CH3OHから得られる。たとえば(R)-(-)-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン(実施例2)をこの方法でアルキル化してN-[11C]メチル-N-2(-｛[(1R)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル]オキシ｝エチル)アミン(実施例8A)を生成してもよい。
【００３７】
【化６】
2005537226.tif 000008
【００３８】
炭素13標識化合物もまた有用である。それはたとえば、技術上周知の方法を用いた第1級アミンの13CH3Iによるアルキル化で調製してもよい。別の13C標識化合物調製法ではそれぞれ市販の[13C]ギ酸エチルまたは[13C]酢酸エチルを用いたホルミル化またはアシル化によりアミドを生成し、次いで本願で開示の方法を用いた還元によりアミンを生成する。たとえばギ酸エチルおよび酢酸エチルを用いた実施例2の実施例8Aへの変換および実施例4の実施例6への変換がこの方法にあたる。
【００３９】
【化７】
2005537226.tif 000009
【００４０】
本発明の同位体標識化合物は薬物および/または基質の組織分布試験やターゲット占有(target occupancy)試験に有用である。たとえば同位体標識化合物は特にSPECT(単一光子コンピューター断層撮影法)やPET(陽電子断層撮影法)に有用である。
【００４１】
SPECTは哺乳動物の体内に導入された同位体標識化合物の濃度情報を取得する。SPECTはPET、X線CT、MRIのいずれにも先んじて放射型横断面断層撮影法という構想がD.E. KuhlおよびR.Q. Edwardsによって発表された1960年代から始まっている。一般にSPECTは電子捕獲崩壊および/またはガンマ線放射崩壊を起こす同位体を必要とする。有力なSPECT同位体の非限定的な例は123-ヨウ素(123I)および99m-テクネチウム(99mTc)である。
【００４２】
核崩壊の結果としての単一ガンマ線が放射され、組織を通過するので、それをSPECTカメラで外部から測定する。取り込まれた放射能をコンピューターで断層像として再構成すると、組織分布が断面画像中に示される。
【００４３】
PETは組織内の陽電子放射同位体の濃度を測定する技術である。SPECTと同様に、これらの測定は一般に体外からPETカメラを使用して行う。PETは、陽電子放射同位体で標識する化合物の合成、同位体標識化合物の哺乳動物への投与、時間関数としての陽電子活性分布の放射型断層撮影法による画像化などを非限定的に含むいくつかのステップに分解することができる。PETについてはたとえばAlavi et al., Positron Emission Tomography (Alan R. Liss, Inc, 1985)で開示されている。
【００４４】
PETに使用する陽電子放射同位体の非限定的な例は炭素11、窒素13、酸素15、フッ素18などである。一般に、陽電子放射同位体はPET撮像に際して要求される高線量から患者が受ける長期放射線被ばくを極力少なくする意味で短い半減期をもつのがよい。
【００４５】
場合によってはPET撮像を使用して本発明の化合物の5-HT6セロトニン受容体との結合カイネティックスを測定することができる。たとえば本発明の同位体標識化合物は投与されると、体内に入り込み、5-HT6セロトニン受容体へと結合して、ベースラインPETシグナルを生成する。そのシグナルは第2の、異なる、非同位体標識化合物を投与しながらモニターすることができる。ベースラインPETシグナルは、非同位体標識化合物が5-HT6セロトニン受容体へと競合的に結合するにつれて弱まろう。
【００４６】
一般に、PETまたはSPECTを実行するうえで有用な式Ｉ化合物は、血液脳関門を通過し、高選択性と5-HT6セロトニン受容体に対する適度のアフィニティーを示し、また最終的に代謝されるような化合物である。非選択的で、5-HT6セロトニン受容体に対するアフィニティーが強すぎるまたは小さい、あるいは血液脳関門透過性が低い化合物は一般に5-HT6セロトニン受容体に関する脳受容体結合カイネティックス研究には役立たない。代謝されない化合物は患者を害するおそれがある。血液脳関門透過性および5-HT6セロトニン受容体に対するアフィニティーを測定する方法は下文で開示する。
【００４７】
同位体標識をしてPETまたはSPECTに使用するための好ましい化合物の例はN-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、N-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール、2-(｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アミノ)エタノール、N-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、N,N-ジメチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、N,N-ジエチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、その鏡像体および製薬上許容しうる塩などである。
【００４８】
他の実施態様では、核磁気共鳴分光(MRS)画像診断法を用いて特定スピンをもつ核を含む化合物またはその断片をの全般的な濃度を検出することができる。一般にMRS画像診断に有用な同位体の非限定的な例は水素1、炭素13、リン31、フッ素19などである。MRSにとって有用な化合物の例はN-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、N-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール、2-(｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アミノ)エタノール、N-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン、N,N-ジメチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、N,N-ジエチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、その鏡像体および製薬上許容しうる塩などである。
【００４９】
さらに、重水素すなわち2Hなどのようなもっと重い同位体による置換は、代謝安定性の向上に由来するある種の治療面の利点たとえば半減期の延長または必要用量の減少などにつながるので、場合によっては好ましい。
【００５０】
同位体標識した本発明の式Ｉ化合物は一般に前記の合成法を、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用して実行することにより、調製することができる。同位体標識試薬についてはたとえばLangstrom, Acta Chem. Scand. S37:147 (1990) で開示されている。ある種の実施態様では、同位体標識は式ＩのR3置換基の一部であり、前記フェノール12および13のアルキル化または前記オキサジノアミン16および17のアルキル化を伴う。たとえばオキサジノアミンを11CH3Iでアルキル化すればN-メチルオキサジノアミンを形成することができる。たとえば式ＩのR8またはR9は11CH3である。同位体標識を組み込むための他の合成経路には求核的フッ素化がある。たとえばSkkadan et al., Nucl. Med. Biol. 28, 753 (2001); Hwang et al., J. Nucl. Med. 32, 1730 (1991); McCarthy et al., J. Nucl. Med. 2002を参照。
【００５１】
製薬上許容しうる塩は技術上周知の標準方法を用いて、たとえば本発明の化合物を好適な酸と混合することにより、得られよう。
【００５２】
本発明の化合物は該化合物と好適な基剤とを組み合せた製剤組成物として投与してもよい。そうした製剤組成物は技術上周知の方法で調製することができるし、また周知の賦形剤を含んでよい。そうした方法や成分に関する一般に認められた概説書にRemington’s Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin (Mark Publ. Co. 15th Ed., 1975)がある。本発明の化合物および組成物は非経口的に(たとえば静脈内、腹腔内または筋内注射で)投与する。該化合物または組成物は注入または注射で投与してよい。活性化合物またはその塩の溶液は水で、随意に無害の界面活性剤と混合して調製することができる。分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物、およびオイルで調製してもよい。
【００５３】
注射または注入に好適な剤形は、滅菌水溶液または分散液、または滅菌注射または注入溶液または分散液の即時調製に適した(随意にリポソームで被包した)活性成分を含む滅菌散剤などとすることができる。いずれの場合にも、最終的な剤形は滅菌した、製造および保存条件下で安定的な流体であるのがよい。液体の担体または基剤はたとえば水、エタノール、ポリオール(たとえばグリセロール、ポリエチレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、無害のグリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒とすることができる。多くの場合、砂糖、緩衝液または塩化ナトリウムなどの等張剤を含むのが好ましいであろう。
【００５４】
滅菌注射液は所要量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて前記のような種々の他成分と共に溶解した後、ろ過滅菌して調製することができる。
有用な液体担体は、その中に有効量の本発明化合物を、随意に無害の界面活性剤の助けを借りて、溶解しまたは分散させることができる水、アルコールまたはグリコール、または水-アルコール/グリコールの混合物などである。
【００５５】
哺乳動物には放射性標識薬剤をトレーサー量注射する。トレーサー量は、受容体占有率の測定を可能にする(たとえば標識化合物の検出を可能にする)に足るが該哺乳動物に治療効果を及ぼすには足らない量である。トレーサー量は治療量の約1/100〜1/10である。無標識式Ｉ化合物の有効量はそのin vitro活性と動物モデルにおけるin vivo活性を比較し決定することができる。マウスや他動物への有効量から人間への有効量を外挿する方法は技術上周知である。たとえば米国特許第4,938,949号明細書を参照。該化合物の治療量域は(たとえば哺乳動物体重kgあたり)単位量剤形あたり活性成分量で約0.05mg〜約500mg、またはその範囲内の任意の量域である。(放射性標識)式Ｉ化合物は一般に1日1回投与し、また一般に静脈内注射で投与する。
【００５６】
非経口投与用の放射性標識化合物は濃度約0.1〜10%の、より好ましくは約0.1〜7%の水溶液とする。該溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝液などのような他成分を含んでもよい。
本願で開示する化合物および組成物の厳密な投与計画は必然的に診断対象の個別被験者のニーズに、またもちろん主治医の判断に、依存しよう。
【００５７】
一般に、本発明化合物は5-HTリガンドである。本発明化合物の5-HT受容体に対する結合または作用能、あるいは特定の5-HT受容体サブタイプに対する選択的結合または作用能は、技術上周知のin vitroおよびin vivo試験によって測定することができる。ここでいう「選択的結合」とはある化合物の特定5-HTサブタイプに対する結合が、1つまたは複数の他サブタイプに対する結合の少なくとも2倍、好ましくは少なくとも10倍、より好ましくは少なくとも50倍に及ぶことを意味する。好ましい本発明化合物は1つまたは複数の5HT受容体サブタイプに対して選択的に結合する。
【００５８】
本発明化合物の5-HT受容体作動薬または拮抗薬としての作用能もまた、技術上周知のin vitroおよびin vivo試験によって測定することができる。本発明は1つまたは複数の5HT受容体サブタイプの作動薬または拮抗薬として作用する同位体標識式Ｉ化合物を提供する。
【００５９】
本発明の化合物および組成物への理解は以下の実施例によってさらに深まろうが、以下の実施例は本発明の説明が目的であり、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６０】
好ましい態様例
調製例1  3-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン
水(360mL)+CH2Cl2(400mL)に溶解した炭酸カリウム(72g, 521 mmol)に2-アミノフェノール(10.05g, 92.1mmol)と硫酸水素アンモニウムテトラ-n-ブチル(0.156g, 0.46mmol)を加える。激しく撹拌しながら、2-ブロモアセトフェノン(18.33g, 92.1mmol)/CH2Cl2(150 mL)溶液を45分間かけて滴下する。混合物を一晩撹拌する。分液し有機層を水(300mL)で3回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固する。生成する固体を無水エタノール(50mL)から再結晶させて11.78g(61%)の3-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジンを得る。mp 108〜111℃。
【化８】
2005537226.tif 000010
元素分析(C14H11NOとして)計算値:C, 80.36; H, 5.30; N, 6.69. 実測値: C, 80.15; H, 5.34; N, 6.63.
【００６１】
調製例2a  3-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
3-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン(17g, 81.2mmol)/無水エタノール(100mL)懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム(6.97g, 162.4mmol)と水(25mL)を加える。混合物を90℃で2時間加熱する。混合物を冷却、濃縮し、次いでCH2Cl2と水に分配する。有機層を水(200mL)で2回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成する油を高真空下に乾燥させて15.95g(93%)の3-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを得る。
【化９】
2005537226.tif 000011
元素分析(C14H13NOとして)計算値:C, 79.59; H, 6.30; N, 6.63. 実測値: C, 79.22; H, 6.27; N, 6.38.
【００６２】
調製例2b  (3R)-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
調製例2bの生成物(5.01g, 23.7mmol)をジクロロメタン25mLに周囲温度で溶解し、N-メチルモルホリン(2.3g, 22.5mmol)で処理する。得られる溶液を撹拌し-20℃に冷却する。(S)-ナプロキセン塩化物(4.43g, 17.8mmol)/ジクロロメタン(25mL)溶液を15分間かけて滴下するが、その間、反応温度は-17℃未満に維持する。反応混合物を-15℃〜-20℃で1.5時間撹拌し、ついで水25mLを加えてクエンチする。この二層混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌する。層を分離し、水層をジクロロメタン25mLで抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液25mLで2回洗い、1N HCl(25mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)および水(25mL)で1回ずつ洗う。洗浄した有益溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留により油へと濃縮する。この油をメチルt-ブチルエーテル25mLとメタノール4.8mLで還元する。ついで生成する溶液にクロロトリメチルシラン(1.28g, 11.9mmol)/メチルt-ブチルエーテル(7.5mL)溶液を滴下して粘稠懸濁液を生成する。この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、ろ過する。生成ケークをメチルt-ブチルエーテル10mLで2回洗い、一晩50℃で減圧乾燥させ2.42gのPNU-280715A (9.77mmol, 41%)を黄色粉末として得る。
【００６３】
Chiralcel OD 250×4.6mmカラムを用いて25容量%イソプロパノール、75容量 % n-ヘプタンおよび0.1容量%ジエチルアミンの混合溶媒により0.5ml/minで溶離して、キラルHPLCを実行する。(R)鏡像体は17.2分で溶出し、(S)鏡像体は24.6分で溶出した。この方法により単離PNU-280715Aの鏡像体比率は99.5:0.5とされ、鏡像体過剰率(ee)は99%となった。
【００６４】
調製例3  4-ニトロソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
3-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(17g, 80.5mmol)/エチルエーテル(100mL)混合物にトリフルオロ酢酸(6.2 mL, 80.5mmol)を加える。得られる溶液を氷浴で5℃に冷やし、それに亜硝酸n-ブチル(9.4mL, 80.5mmol)を滴下する。混合物を1時間撹拌し、分液漏斗に移してから、分液漏斗に炭酸カリウム(2.6g, 18.8mmol)/水(200mL)溶液を徐々に加える。エーテル層に固形物が形成される。層を分離し、エチルエーテル(100mL)を加えて固形物を溶解する。エーテル層を水(200mL)で2回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、濃縮する。得られる油を冷蔵庫で一晩冷やす。油から形成される固形物をヘキサンに溶解して砕き、ろ取して15.7g(81%)の4-ニトロソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを得る。
【化１０】
2005537226.tif 000012
元素分析(C14H12N2O2として)計算値:C, 69.99; H, 5.03; N, 11.66. 実測値: C, 69.86; H, 5.07; N, 11.57.
【００６５】
調製例4  3-フェニル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルアミン
水素化アルミニウムリチウム(4.9g, 130.5mmol)/エチルエーテル(100mL)の懸濁液を氷浴温度でアルゴン雰囲気下に撹拌する。4-ニトロソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン/エチルエーテル(300mL)溶液を1時間かけて滴下する。混合物を氷浴から出し、18時間撹拌する。水(50mL)をゆっくりと加えて固形物を形成させる。固形物をろ取し、エチルエーテルで洗う。得られるろ液を合わせ、水(200mL)で3回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して8.7g(61%)の3-フェニル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルアミン得る。
【化１１】
2005537226.tif 000013
元素分析(C14H14N2Oとして)計算値:C, 74.31; H, 6.24; N, 12.38. 実測値: C, 74.48; H, 6.28; N, 11.77.
【００６６】
調製例5  1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン
3-フェニル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルアミン(1.042g, 4.6mmol)/トルエン(30mL)混合物に、シクロヘキサン-1,3-ジオン(0.538g, 4.8mmol)を、かき混ぜながら加える。混合物を85℃に15分間加熱し、そこでp-トルエンスルホン酸一水和物(0.874g, 4.6mmol)を加え、温度を110℃に引き上げる。混合物を24時間還流し、室温に冷却し、濃縮する。残渣をCH2Cl2/1N NaOHに分配し、有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。カラムクロマトグラフィー(100gシリカゲル)によりアセトン/へキサン25:75を溶離液として精製して0.475g(34%)の1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オンを得る。
【化１２】
2005537226.tif 000014
元素分析(C20H17NO2として)計算値:C, 79.18; H, 5.65; N, 4.62. 実測値: C, 78.85; H, 5.83; N, 4.63.
【００６７】
調製例6  1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オンの分割
1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(0.600g)を最小量のクロロホルムに溶解し、イソプロパノールを加えて終容積を15mLとする。この溶液を、30℃に保持した5×50cm Chiralcel CD 20ミクロンカラム(Chiral Technologies)に注入する。サンプルを30%(v/v)イソプロパノール/ヘプタンで溶出(@75mL/min)しながら、閉路ピークカット/リサイクル機能を備えたMerck/Sepracor ST-140 HPLCを使用して245nmでモニタリングする。25〜32分で溶出するブロードピークのフロント部分の約70%を回収し、また29〜37分で溶出する第2ピークのテール部分約40%を回収する。これらの重複ピークの中央部分をリサイクルし、第2パスで完全分離を実現する。適切な画分をプールし、溶媒をロータリーエバポレーターで留去する。残渣を0.46×25cm Chiralcel CD-Hカラムにより周囲温度で、25%イソプロパノール/ヘプタンを使用して溶出し(0.5mL/min)、244nmで検出する。早く溶出する鏡像体(0.297g, Rt=21.7min)は97.6% eeであった。シリカゲルクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン20/80)で0.296gの(R)-(-)-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン; [α]D=-81°(CH2Cl2)を得た。遅く溶出する鏡像体(0.261g, Rt=26.8min)は>99% eeであった。シリカゲルクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン20/80)で0.254gの(S)-(+)-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン; [α]D=+84°(CH2Cl2)を得た。
【００６８】
調製例7  (S)-(+)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール
(S)-(+)-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(0.397g, 1.31mmol)、塩化銅無水物(0.513g, 3.01mmol)および酢酸/水(1:1, 4mL)の混合物を120℃で6時間加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン、水および炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を硫酸ナトリウム経由でろ過し、濃縮し、週末中、冷蔵庫に保存する。次いで混合物を炭酸リチウム(0.106g, 1.44mmol)、塩化リチウム(0.061g, 1.44mmol)およびDMF(3mL)と共に130〜140℃で撹拌する。冷却後、混合物をジクロロメタンと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル(60mL)クロマトグラフィーで酢酸エチル/へキサン(10/90)を溶離液として精製し、0.184g(両ステップで47%)の(S)-(+)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オールを得る。[α]D=+98°(MeOH).
【００６９】
調製例8  (S)-(+)-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル
(S)-(+)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(0.161g, 0.534mmol)、ブロモアセトニトリル(0.074mL, 1.07mmol)、炭酸カリウム(0.148g, 1.07mmol)およびDMF(2mL)の混合物を70℃で4時間撹拌する。次いで追加のブロモアセトニトリル(0.074mL)と炭酸カリウム(0.074g)を加え、混合物を一晩撹拌する。次いでブロモアセトニトリルと炭酸カリウム(それぞれ0.074mL、0.074g)を加え、温度を90℃に高める。その温度で混合物を5.5時間加熱し、次いで冷まし、一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル、塩化アンモニウム水溶液および食塩水に分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル(40mL)クロマトグラフィーによりまず溶離液CH2Cl2/ヘキサン(1:1)で未反応出発原料を溶出し、ついで酢酸エチル/CH2Cl2/ヘキサン(5:45:50)で溶出して0.113gの(S)-(+)-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリルを得る。
[α]D=+118°(CH2Cl2). 元素分析(C22H16N2O2として)計算値:C, 77.63; H, 4.74; N, 8.23. 実測値: C, 77.36; H, 4.99; N, 8.23.
実施例1  (S)-(+)-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン
【化１３】
2005537226.tif 000015
【００７０】
(S)-(+)-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル(0.928g, 0.273mmol)、ボラン-硫化メチル錯体(0.10mL, 1.09mmol)および無水THF(2mL)の混合物を2時間、還流撹拌する。冷却後、メタノールを慎重に加えて過剰ボランをクエンチする。混合物を減圧乾固し、メタノールを再び加えて留去する。残渣にジクロロメタンとメタノールを加え、濃HClを約10滴加える。混合物を1時間撹拌し減圧乾固する。残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル(17mL)クロマトグラフィーによりメタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウム(2/98/0.1%)を用いて精製し0.0774g(82%)の(S)-(+)-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミンを得る。
【化１４】
2005537226.tif 000016
元素分析(C22H20N2O2として)計算値:C, 76.72; H, 5.85; N, 8.13. 実測値: C, 76.16; H, 6.12; N, 7.90.
【００７１】
調製例9  (R)-(-)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール
(R)-(-)-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(17.3g, 57.3mmol)/無水DMF(60mL)に無水塩化銅(17.7g, 131.8mmol)と無水塩化リチウム(9.6g, 229mmol)を加える。混合物を60℃で40時間加熱する。次いで混合物を水(600mL)中に注ぐと、固形物が形成する。固形物を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、無機固形物をろ去する。ろ液を濃縮乾固し、生成する固形物をDMF(60mL)に溶解し、それに臭化リチウム(12.4g, 143mmol)と炭酸リチウム(10.6g, 143mmol)を加える。混合物を120℃で6時間加熱し、冷却し、水とCH2Cl2に分配し、有機層を水(200mL)で3回洗う。カラムクロマトグラフィー(600mLシリカ)でEtOAc/ヘキサン(20/80)で溶出した後、再びクロマトグラフィー(600mLシリカ)でEtOAc/ヘキサン(20/80)で溶出して、6.0g(35%)の(R)-(-)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オールを得る; [α]25D=-121°(c 0.73, 塩化メチレン)。
【化１５】
2005537226.tif 000017
元素分析(C20H15NO2として)計算値:C, 79.71; H, 5.02; N, 4.65. 実測値: C, 78.82; H, 5.14; N, 4.50.
【００７２】
調製例10  (R)-(-)-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル
(R)-(-)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(5.9g, 19.6mmol)/DMF(50mL)の混合物に炭酸カリウム(8.1g, 58.7mmol)とブロモアセトニトリル(4.1mL, 58.7mmol)を加える。この混合物を室温で20時間撹拌する。混合物を水とEt2Oに分配する。有機層を水(200mL)で2回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(800mLシリカ)によりCH2Cl2を溶離液として精製し5.94g(89%)の(R)-(-)-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリルを得る。
【化１６】
2005537226.tif 000018
元素分析(C22H16N2O2として)計算値:C, 77.63; H, 4.74; N, 8.23. 実測値: C, 76.75; H, 4.72; N, 8.10.
【００７３】
実施例2  (R)-(-)-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミンとそのメタンスルホン酸塩
【化１７】
2005537226.tif 000019
(R)-(-)-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル(5.94g, 17.45mmol)、ボラン-硫化メチル錯体(4.97mL, 52.35mmol)および無水THF(100mL)の混合物を85℃で24時間還流する。混合物を熱源から離し、メタノールをガス発生が止むまで徐々に加える。溶媒を減圧留去する。メタノール(10mL)を加え、次いで減圧留去する。残渣をCH2Cl2/CH3OH(1:2, 75mL)に溶解する。濃HCl(10mL)を加え、混合物を65℃で2.5時間加熱する。混合物を熱源から離し、炭酸カリウム水溶液で中和する。混合物を水とCH2Cl2に分配し、有機層を水(200mL)で2回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮する。カラムクロマトグラフィー(450mシリカ)によりCH3OH /CH2Cl2(8:92)で溶出し5.85g(97%)の(R)-(-)-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミンを得る。それをメタンスルホン酸塩へと変換して4.25g(55%)の(R)-(-)-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン=メタンスルホン酸塩を得る。
【化１８】
2005537226.tif 000020
元素分析(C22H20N2O2・CH4O3Sとして)計算値:C, 62.71; H, 5.49; N, 7.28. 実測値: C, 62.42; H, 5.50; N, 6.27.
【００７４】
調製例12  8-クロロ-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン
1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(0.441g, 1.45mmol)、無水CuCl2(0.430mmol, 3,20 mmol)、無水LiCl(0.308g, 7.27mmol)およびDMF(3mL)の混合物を65℃で50時間撹拌する。冷ました後、混合物を冷蔵庫で一晩保存し、次いでCH2Cl2と食塩水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固する。シリカゲル(60mL)クロマトグラフィーで酢酸エチル/CH2Cl2/ヘキサン(5:45:50)を溶離液として精製し0.349g(71%)の8-クロロ-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(ジアステレオマー混合物)を得る。
異性体1: Rf(EtOAc/CH2Cl2/ヘキサン5:45:50): 0.33; MS(ESI+) m/z 338 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 2.44, 3.00, 4.50-4.63, 5.42, 6.82, 7.04, 7.21, 7.37, 7.78. 異性体2: Rf(EtOAc/CH2Cl2/ヘキサン5:45:50): 0.21; MS(ESI+) m/z 338 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 2.30-2.75, 4.45-4.60, 5.40, 6.82, 7.13, 7.21, 7.41, 7.77.
【００７５】
調製例13  1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール
方法A: 8-クロロ-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(0.235g, 0.697mmol)、無水LiCl(0.0355g, 0.837mmol)、Li2CO3(0.0618g, 0.837 mmol)、およびDMF(1.8mL)の混合物を140℃で3.5時間撹拌する。冷ました後、混合物をCH2Cl2と水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでEtOAc/ヘキサン(10:90)を溶離液として精製し0.143g(68%)の1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オールを得る。
【００７６】
方法B: 1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(4.0g, 13.19mmol)と酢酸エチル/アセトニトリル(30mL/15mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(2mL)と無水塩化銅(3.56g, 26.4mmol)を加える。混合物を80℃で1.5時間加熱還流する。混合物を濃縮する。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、無機固形物をろ去する。ろ液を炭酸カリウム飽和溶液と水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をDMF(15mL)に溶解し、それに臭化リチウム(2.4g, 27.7mmol)と炭酸リチウム(2.04g, 27.7mmol)を加える。混合物を120℃で4.5時間加熱し、次いで水とCH2Cl2に分配する。有機層を食塩水(30mL)で2回洗う。EtOAc/ヘキサン(20:80)を溶離液とするクロマトグラフィー(200gシリカゲル)で1.05g(26%)の1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オールを得る。
【化１９】
2005537226.tif 000021
【００７７】
方法C: 濡れたRaneyニッケル(2.5g)から水を出し、トルエンを加え残りの水分を減圧下に共沸留去する。湿ったRaneyニッケルにトルエンとデカリン(4mL)を加え、トルエンを再び共沸留去する。1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(0.180g, 0.593mmol)を加え、混合物を180℃で加熱する(トルエン/水のさらなる共沸が起こる)。3時間後、混合物を冷ます。ジクロロメタンを加え、Raneyニッケルをろ去する。ろ液を、固形物が析出し始めるまで、減圧濃縮する。ヘキサンを加え、混合物を冷蔵庫に一晩保存する。次いで固形物をろ取し(ヘキサンで洗い)、シリカゲル(30mL)クロマトグラフィーで酢酸エチル/へキサン(20:80)により精製し0.119g(66%)の1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オールを得る。
【化２０】
2005537226.tif 000022
元素分析(C20H15NO2として)計算値:C, 79.71; H, 5.02; N, 4.65. 実測値: C, 79.33; H, 5.10; N, 4.63.
【００７８】
方法D: 1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(0.0586g, 0.193mmol)と10% Pd/C (0.058g)/2-(エトキシエトキシ)エタノール(1mL)の混合物を190〜200℃で4時間加熱し、次いで冷却しジクロロメタンと水に分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル/ヘキサン(20:80)により溶出し0.0274gの1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オールを得る。
【化２１】
2005537226.tif 000023
【００７９】
調製例14  2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル
1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(1.05g, 3.49mmol)/DMF(15mL)の混合物に炭酸カリウム(2.4g, 17.4mmol)とブロモアセトニトリル(1.2mL, 17.4mmol)を加える。この混合物を85℃で1.5時間撹拌する。混合物を冷却し水とEt2Oに分配する。有機層を水(200mL)で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮する。カラムクロマトグラフィー(60gシリカゲル)によりCH2Cl2を溶離液として精製し1.1g(92%)の2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリルを得る。
【化２２】
2005537226.tif 000024
【００８０】
実施例3  N,N-ジエチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンとそのマレイン酸塩
【化２３】
2005537226.tif 000025
1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(0.048g, 0.159mmol)、炭酸カリウム(0.044g, 0.318mmol)およびDMF(1.0mL)の混合物(100℃)に塩化ジエチルアミノエチル塩酸塩(0.033g, 0.191mmol)を1時間かけて少しずつ加える。5.5時間後、追加量の塩化ジエチルアミノエチル塩酸塩0.011gを加え、1時間後、ヨウ化ナトリウムの結晶を少し加える。10時間加熱後、混合物を室温で一晩撹拌させる。追加の炭酸カリウム(0.022g)と塩化ジエチルアミノエチル塩酸塩(0.017g)を加え、混合物を100℃で1.5時間撹拌する。DMFをざっと留去し、残渣をジクロロメタンと水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮する。残渣をシリカゲル(17mL)クロマトグラフィーでEtOAc/ジクロロメタン(30:70→60:40)により溶出し0.040gのN,N-ジエチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンを得る。
【化２４】
2005537226.tif 000026
【００８１】
マレイン酸塩はマレイン酸を使用して調製し、EtOHから結晶させてN,N-ジエチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンのマレイン酸塩とする。mp 105-107℃。
元素分析(C26H26N2O2・C4H4O4として)計算値:C, 69.75; H, 6.24; N, 5.42. 実測値: C, 69.32; H, 6.37; N, 5.28.
【００８２】
実施例4  [(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミンとそのメタンスルホン酸塩
【化２５】
2005537226.tif 000027
2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル(0.380g, 1.12mmol)/無水THF  (5mL)溶液にボラン-硫化メチル錯体(0.317mL, 3.35mmol)を加える。混合物を75℃で3時間撹拌する。冷却後、メタノールを慎重に加えて過剰量のボラン-硫化メチル錯体をクエンチする。ガス発生が止んだら、混合物を濃縮乾固し、再びメタノールを加え、混合物を一晩撹拌させる。追加のメタノールと固形物を溶解するに足る量のCH2Cl2を加え、次いで濃HCl(0.1mL)を加える。混合物を2時間撹拌した後、濃縮し、CH2Cl2と炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、0.307g(80%)の[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミンを得る。
【化２６】
2005537226.tif 000028
前記化合物の塩化メチレン溶液にメタンスルホン酸(0.0857g, 0.891mmol)を加え、メタノールから結晶させて0.328gの[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミンのメタンスルホン酸塩を得る。
元素分析(C22H20N2O2・CH4O3Sとして)計算値:C, 62.71; H, 5.49; N, 6.36. 実測値: C, 62.63; H, 5.56; N, 6.29.
【００８３】
実施例5  N-イソプロピル-N-｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アミンとそのマレイン酸塩
【化２７】
2005537226.tif 000029
2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル(0.497g, 1.46mmol)/無水THF溶液にボラン-硫化メチル錯体(0.42mL, 4.38mmol)を加える。混合物を80℃で1.75時間撹拌し、次いで冷ます。メタノールを慎重に加えて過剰ボランを分解する。溶液を減圧乾燥させ、メタノールの添加と留去を繰り返す。残渣にアセトン(12mL)と0.5N HCl(6mL)を加え、混合物を65〜70℃で15分間撹拌する。アセトンを減圧留去し、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(100mL)クロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン(2:98)]で精製して0.278gの[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミンと0.24gの物質を得たが、該物質はボラン-硫化メチル錯体を再混合した後でもTLCによればほぼ不変のままであった。メタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウム(2/98/0.1%)を溶離液とするシリカゲル(60mL)クロマトグラフィーにより、0.068gのN-｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝-2-プロパンアミンを得た。
【化２８】
2005537226.tif 000030
【００８４】
マレイン酸塩はマレイン酸(0.0204gマレイン酸)を使用して、ジクロロメタン/メタノール/ヘキサンからの結晶化で調製し、N-｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝-2-プロパンアミンのマレイン酸塩を得た。
元素分析(C25H26N2O2・C4H4O4として)計算値:C, 69.31; H, 6.02; N, 5.57. 実測値: C, 69.30; H, 6.16; N, 5.65.
【００８５】
調製例15  N-｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アセトアミド
【化２９】
2005537226.tif 000031
[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン(0.58g, 1.68mmol)とDMF(10mL)の混合物に無水酢酸(0.17g, 1.68mmol)とDMAP(0.01g, 0.082mmol)を加える。混合物を85℃で45分間加熱し、次いで水とエーテルに分配する。有機層を水で2回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。CH2Cl2/アセトン(80:20)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(70gシリカゲル)で0.46g(71%)のN-｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アセトアミドを得た。
【化３０】
2005537226.tif 000032
【００８６】
実施例6  N-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンとそのマレイン酸塩
【化３１】
2005537226.tif 000033
N-｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アセトアミド(0.46g, 1.19mmol)と無水THF(10mL)の混合物にボラン-硫化メチル錯体(0.34mL, 3.6mmol)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下に85℃で18時間還流する。次いで混合物を室温に冷まし、メタノールを、ガス発生が止むまで、徐々に加える。溶媒を留去し、メタノール(20mL)を加え、次いで留去する。残渣をメタノール(20mL)、CH2Cl2(3mL)および濃HCl (3mL)に溶解し、次いで65℃で45分間加熱する。混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、水とCH2Cl2に分配する。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。CH3OH/CH2Cl2 (4:96)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(50gシリカゲル)で0.268g(61%)の無色油N-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンを得た。マレイン酸塩への変換により0.1993g(34%)のN-エチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、マレイン酸塩を得た。mp 105℃。
【化３２】
2005537226.tif 000034
元素分析(C24H24N2O2・C4H4O4として)計算値:C, 68.84; H, 5.78; N, 5.73. 実測値: C, 68.50; H, 5.88; N, 5.66.
【００８７】
実施例7  2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチルホルムアミド
【化３３】
2005537226.tif 000035
[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エタンアミン(0.7423g, 2.16mmol)とCH2Cl2(10mL)の混合物にギ酸エチル(2mL)を加える。混合物を60℃に2時間加熱し、熱源を去って濃縮する。CH3OH/CH2Cl2 (4:96)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル)で0.769g(96%)の実施例7を得た。
【化３４】
2005537226.tif 000036
元素分析(C23H20N2O3として)計算値:C, 74.18; H, 5.41; N, 7.52. 実測値: C, 73.32; H, 5.67; N, 7.03.
【００８８】
実施例7a  2-｛[(1R)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル]オキシ｝エチルホルムアミド
【化３５】
2005537226.tif 000037
2-｛[(1R)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル]オキシ｝エチルアミン(0.502g, 1.46mmol)とCH2Cl2 (50mL)の混合物にギ酸エチル(1.5mL, 18.6mmol)を加えた。混合物を減圧下に濃縮乾固し、0.542g(100%)の実施例7aを得た。
【化３６】
2005537226.tif 000038
【００８９】
実施例8  N-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンとそのマレイン酸塩
【化３７】
2005537226.tif 000039
2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチルホルムアミド(0.769g, 2.06mmol)と無水THF(10mL)の混合物にボラン-硫化メチル錯体(0.59mL, 6.2mmol)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下に85℃で19.5時間還流する。次いで混合物を室温に冷まし、メタノールを、ガス発生が止むまで、徐々に加える。溶媒を減圧留去し、メタノール(10mL)を加え、次いで留去する。混合物をメタノール(15mL)、CH2Cl2(5mL)および濃HCl(4mL)に溶解し、次いで65℃で1.5時間加熱する。混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、水とCH2Cl2に分配する。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。CH2Cl2/ヘキサン/CH3OH(80:17:3)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル)で実施例8を得た(0.536g, 73%)を得た。
【化３８】
2005537226.tif 000040
【００９０】
ついでこの化合物をマレイン酸塩へと変換して0.4718g(48%)のN-メチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、マレイン酸塩を得た。
【化３９】
2005537226.tif 000041
元素分析(C23H22N2O2・C4H4O4として)計算値:C, 68.34; H, 5.52; N, 5.90. 実測値: C, 68.32; H, 5.47; N, 5.90.
【００９１】
実施例8A   N-メチル-N-(2-｛[(1R)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル]オキシ｝エチル)アミン
【化４０】
2005537226.tif 000042
2-｛[(1R)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル]オキシ｝エチルホルムアミド(0.54g, 1.45mmol)と無水THF(50mL)の混合物にボラン-硫化メチル錯体(0.42mL, 4.43mmol)を加えた。混合物を50℃に2時間、次いで室温に一晩保持する。混合物にCH3OH(10mL)を加え、ガスを発生させた。溶媒を減圧留去した。CH3OH(10mL)を残渣に加え、次いで減圧留去した。残渣にCH3OH(25mL)濃塩酸を加え、混合物を65℃に2時間加熱する。加熱をやめ、混合物を室温に冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。5% CH3OH/CH2Cl2を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(100mLシリカゲル)で0.272g(収率51%)の実施例8aを得た。
【化４１】
2005537226.tif 000043
元素分析(C23H22N2O2+1%H2Oとして)計算値:C, 76.30; H, 6.24; N, 7.74. 実測値: C, 76.28; H, 6.24; N, 7.70.
【００９２】
調製例16  8,8-ジクロロ-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン
1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(0.5681g, 1.87mmol)、酢酸エチル(10mL)およびアセトニトリル(10mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(2mL)を加える。無水塩化銅(1.26g, 9.36mmol)を加え、混合物を95℃で2時間加熱還流する。5時間後、追加の無水塩化銅(0.63g, 4.68mmol)を加え、混合物をさらに1時間還流する。次いで混合物をCH2Cl2 (150mL)に注ぎ、ろ過する。ろ液を炭酸カリウム水溶液で洗う。層を分離し、有機層を水(200mL)で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。酢酸エチル/CH2Cl2/ヘキサン(5:45:50)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(70gシリカゲル)で精製し0.428g(61%)の8,8-ジクロロ-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オンを得た。
【化４２】
2005537226.tif 000044
元素分析(C20H15Cl2NO2として)計算値:C, 64.53; H, 4.06; N, 3.76; Cl, 19.05. 実測値: C, 64.47; H, 4.13; N, 3.73.
【００９３】
調製例17  8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール
8,8-ジクロロ-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(0.4072g, 1.09mmol)とDMF (5mL)の混合物にLi2CO3(0.242g, 3.27mmol)とLiCl(0.143g, 3.39 mmol)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下に120℃で1時間撹拌し、次いでCH2Cl2と水に分配する。有機層を水(20mL)で2回洗い硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(50gシリカゲル)で0.2876g(78%)の8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オールを得た。
【化４３】
2005537226.tif 000045
【００９４】
調製例18  2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル
8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(0.286g, 0.851mmol)とDMF(5.0mL)と混合物に炭酸カリウム(0.59g, 4.25mmol)とブロモアセトニトリル(0.3mL, 4.25mmol)を加える。混合物を85℃に1時間加熱し、次いで冷却し水とEt2Oに分配する。有機層を水(50mL)で3回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。CH2Cl2/ヘキサン(1:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(60gシリカゲル)で0.2876g(90%)の2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリルを得た。
【化４４】
2005537226.tif 000046
【００９５】
実施例9  2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンとそのマレイン酸
【化４５】
2005537226.tif 000047
2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル(0.2838g, 0.757mmol)と無水THF(10mL)の混合物にボラン-硫化メチル錯体(0.22mL, 2.27 mmol)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下に82℃で18時間還流する。次いで混合物を室温に冷まし、メタノールを、ガス発生が止むまで、徐々に加える。溶媒を減圧留去し、メタノール(5mL)を加え、再び留去する。残渣をメタノール(10mL)、CH2Cl2(5mL)および濃HCl(3mL)に溶解し、次いで60℃で1時間加熱する。混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、水とCH2Cl2に分配する。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。CH3OH/CH2Cl2 (4:96)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(50gシリカゲル)で0.080g(28%)の2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンを得た。mp 127-128℃。
【化４６】
2005537226.tif 000048
元素分析(C26H25ClN2O6・0.25C2H6Oとして)計算値:C, 62.85; H, 4.88; N, 5.53; Cl, 7.13. 実測値: C, 62.6; H, 4.92; N, 5.45.
ついでこの化合物をマレイン酸塩へと変換して0.0275g(7.3%)の2-[(8-クロロ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、マレイン酸塩を得た。mp 171℃。
【化４７】
2005537226.tif 000049
【００９６】
調製例19A  7-メチル-3-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン
炭酸カリウム(63.89g, 462mmol)、水(300mL)およびCH2Cl2 (200mL)の混合物に6-アミノ-m-クレゾール(10.0g, 81.2mmol)と硫酸水素アンモニウムテトラ-n-ブチル(0.139g, 0.41mmol)を加える。激しく撹拌しながら、2-ブロモアセトフェノン(16.16g, 81.2mmol)溶液を45分間かけて滴下する。混合物を一晩撹拌する。分液し有機層を1N NaOH(500mL)と水(2×300mL)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(400gシリカゲル)で8.96g(49%)の7-メチル-3-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジンを得た。
【化４８】
2005537226.tif 000050
元素分析(C15H13NOとして)計算値:C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27. 実測値: C, 80.76; H, 5.88; N, 6.21.
【００９７】
調製例19B  7-メチル-3-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン
7-メチル-3-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン(37.23g, 167mmol)/無水エタノール(200mL)懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム(12.62g, 333mmol)を加える。混合物を95℃で1.5時間還流する。混合物を濃縮し、CH2Cl2と水に分配する。有機層を水(500mL)で2回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固する。生成する固形物を乾燥させて22.53g(60%)の7-メチル-3-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジンを得る。
【化４９】
2005537226.tif 000051
元素分析(C15H15NOとして)計算値:C, 79.97; H, 6.71; N, 6.22. 実測値: C, 79.96; H, 6.79; N, 6.20.
【００９８】
調製例20  7-メチル-4-ニトロソ-3-フェニル3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
7-メチル-3-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン(22.5g, 99.87  mmol)とエチルエーテル(300mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(7.7 mL, 99.87mmol)を加える。得られる溶液を氷浴で5℃に冷やし、それに亜硝酸n-ブチル(12.26mL, 99.87mmol)を滴下する。混合物を1時間撹拌すると、反応により固形物が形成される。固形物をろ取しエーテルで洗う。ろ液をエーテルと水に分配する。有機層を水(500 mL)で3回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固する。固形物を合わせて23.22g(97%)の7-メチル-4-ニトロソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを得る。
【化５０】
2005537226.tif 000052
元素分析(C15H14N2O2として)計算値:C, 70.85; H, 5.55; N, 11.02. 実測値: C, 70.96; H, 5.65; N, 11.01.
【００９９】
調製例21  7-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-アミン
水素化アルミニウムリチウム(6.9g, 183mmol)/エチルエーテル(300mL)の懸濁液を氷浴温度でアルゴン雰囲気下に撹拌する。7-メチル-4-ニトロソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(23.22g, 91.3mmol)のエチルエーテル(250mL)+無水THF(40mL)溶液を1.5時間かけて滴下する。混合物を氷浴から出し、18時間撹拌する。水(50mL)をゆっくりと加えて固形物を形成させる。固形物をろ取し、エチルエーテルで洗う。得られるろ液を合わせ、水(400mL)で3回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固する。固形物をヘキサン中に懸濁させ、回収し、乾燥させて16.5g(69%)の7-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-アミン得る。
【化５１】
2005537226.tif 000053
元素分析(C15H16N2Oとして)計算値:C, 74.97; H, 6.71; N, 11.66. 実測値: C, 75.11; H, 6.70; N, 11.53.
【０１００】
調製例22  5-メチル-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン
7-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-アミン(5.95g, 24.8mmol)/トルエン(175mL)混合物に、1,3-シクロヘキサンジオン(2.86g, 25.5mmol)を、かき混ぜながら加える。混合物を95℃に20分間加熱し、そこでp-トルエンスルホン酸一水和物(4.71g, 24.8mmol)を加え、温度を1時間106℃に引き上げる。混合物を12時間還流し、室温に冷却し、濃縮する。残渣をCH2Cl2/1N NaOHに分配し、有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固する。カラムクロマトグラフィー(100gシリカゲル)によりアセトン/へキサン25:75を溶離液として精製して4.06g(51%)の5-メチル-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オンを得る。mp 171℃。
【化５２】
2005537226.tif 000054
元素分析(C21H19NO2として)計算値:C, 79.47; H, 6.03; N, 4.41. 実測値: C, 78.72; H, 6.23; N, 5.02.
【０１０１】
調製例23  5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール
5-メチル-1-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7(8H)-オン(9.0g, 28.4mmol)と酢酸エチル/アセトニトリル(150mL/50mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(4mL)と無水塩化銅(9.7g, 56.7mmol)を加える。混合物を90℃で7時間加熱還流する。混合物を塩化メチレン(500mL)中に注ぎ、無機固形物をろ去する。ろ液を炭酸カリウム飽和溶液と水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をDMF(20mL)に溶解し、それに臭化リチウム(4.2g, 56.7mmol)と炭酸リチウム(4.9g, 56.7mmol)を加える。混合物を119℃で5時間加熱し、次いで水とCH2Cl2に分配する。有機層を食塩水(30mL)で2回洗う。EtOAc/ヘキサン(20:80)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(200gシリカゲル)で1.3g(14.5%)の5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オールを得る。
【化５３】
2005537226.tif 000055
元素分析(C21H17NO2として)計算値:C, 79.98; H, 5.43; N, 4.44. 実測値: C, 79.22; H, 5.50; N, 4.34.
【０１０２】
調製例24  2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル
5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(1.3g, 4.12mmol)とDMF(15mL)の混合物に炭酸カリウム(2.8g, 20.6mmol)とブロモアセトニトリル(1.4mL, 20.6 mmol)を加える。混合物を85℃に1.5時間加熱する。混合物を冷まし、水とCH2Cl2に分配する。有機層を水(200mL)で2回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(100gシリカゲル)で0.665g(46%)の2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリルを得た。
【化５４】
2005537226.tif 000056
元素分析(C23H18N2O2として)計算値:C, 77.95; H, 5.12; N, 7.90. 実測値: C, 77.34; H, 5.19; N, 7.61.
【０１０３】
実施例10  2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン
【化５５】
2005537226.tif 000057
2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル(0.66g, 1.86mmol)と無水THF(120mL)の混合物にボラン-硫化メチル錯体(0.53mL, 5.6mmol)を加える。混合物を85℃で18時間還流する。冷却後、メタノールをガス発生が止むまで徐々に加える。溶媒を減圧留去し、メタノール(5mL)を加え、再び留去する。残渣をCH2Cl2/CH3OH(1:2, 15mL)に溶解する。濃HCl(2mL)を加え、混合物を65℃に1時間加熱する。加熱をやめ、混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、次いで水とCH2Cl2に分配する。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。CH3OH/CH2Cl2(4:96)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(70gシリカゲル)で0.444g(67%)の2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンを得た。
【化５６】
2005537226.tif 000058
元素分析(C23H22N2O2として)計算値:C, 77.07; H, 6.19; N, 7.82. 実測値: C, 76.62; H, 6.29; N, 7.68.
【０１０４】
調製例25  N-｛2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アセトアミド
【化５７】
2005537226.tif 000059
2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン(0.442g, 1.23mmol)とDMF(10mL)の混合物に無水酢酸(0.126g, 1.23mmol)とDMAP(0.08g, 0.66mmol)を加える。混合物を95℃に1時間加熱し、冷却後に水とエーテルに分配する。有機層を水(60mL)で3回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して0.49g(99%)のN-｛2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アセトアミドを得た。
【化５８】
2005537226.tif 000060
元素分析(C25H24N2O3として)計算値:C, 74.98; H, 6.04; N, 6.99. 実測値: C, 74.56; H, 6.06; N, 6.80.
【０１０５】
実施例11  N-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンとそのマレイン酸塩
【化５９】
2005537226.tif 000061
N-｛2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アセトアミド(0.212g, 0.53mmol)とTHF(10mL)の混合物にボラン-硫化メチル錯体(0.15mL, 1.6mmol)を加える。混合物を85℃で16時間還流する。冷ました後、メタノールを、ガス発生が止むまで、徐々に加える。溶媒を減圧留去し、メタノール(5mL)を加え、次いで留去する。残渣をCH2Cl2/CH3OH (1:5, 15mL)に溶解する。濃HClを加え、混合物を65℃に1時間加熱する。加熱をやめ、混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、水とCH2Cl2に分配する。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。CH3OH/CH2Cl2 (5:95)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(70gシリカゲル)で0.148g(70%)のN-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンを得た(TLC: MeOH/CH2Cl2, 5:95, Rf=0.38)。マレイン酸塩への変換と無水エタノールからの再結晶により0.0223gのN-エチル-2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン、マレイン酸塩を得た。
【化６０】
2005537226.tif 000062
水(KF): 0.24%。元素分析(C25H26N2O2・C4H4O4・0.24%水として)計算値:C, 69.14; H, 6.03; N, 5.56. 実測値: C, 68.84; H, 6.12; N, 5.47.
【０１０６】
調製例26  7-(2-クロロエトキシ)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール
1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(3.0g, 9.96mmol)、炭酸カリウム(6.9g, 50mmol)および無水DMF(70mL)の混合物に1-ブロモ-2-クロロエタン(4.0mL, 50mmol)を加える。混合物を85℃に8.25時間加熱する。次いで混合物を水とEt2Oに分配する。有機層を分離し、水(100mL)で3回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮する。CH2Cl2/ヘキサン(1:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(200mLシリカ)により3.4g(94%)の7-(2-クロロエトキシ)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾールを得た。
【化６１】
2005537226.tif 000063
【０１０７】
実施例13  1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル2-(1-ピペラジニル)エチルエーテル
【化６２】
2005537226.tif 000064
4-｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(0.406g, 0.79mmol)とCH2Cl2(2mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(2mL)を加える。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでCH2Cl2と水に分配する。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。100mLあたりNH4OHを2滴添加したCH3OH/CH2Cl2 (8:92)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー(50mLシリカ)により、0.133g(35%)の1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル2-(1-ピペラジニル)エチルエーテルを得た。mp 72℃。
【化６３】
2005537226.tif 000065
水(KF): 1.64%。元素分析(C26H27N3O2・1.64%H2Oとして)計算値:C, 74.28; H, 6.66; N, 9.99. 実測値: C, 73.94; H, 6.77; N, 9.82.
【０１０８】
実施例14  2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-エチル1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イルエーテル
【化６４】
2005537226.tif 000066
7-(2-クロロエトキシ)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール(0.412g, 1.13mmol)と無水DMF(10mL)の混合物にN-メチルピペラジン(0.125mL, 1.13mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.17g, 1.13mmol)および炭酸カリウム(0.312g, 1.13mmol)を加える。混合物を85℃に20時間加熱する。次いで混合物を冷まし、水とCH2Cl2に分配する。有機層を分離し、水(200mL)で2回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。100mLあたりNH4OHを2滴添加したCH3OH/CH2Cl2 (8:92)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー(50mLシリカ)により、0.156g(32%)の2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-エチル1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イルエーテルを得た。mp 57℃。
【化６５】
2005537226.tif 000067
水(KF): 1.33%。元素分析(C27H29N3O2・1.33%H2Oとして)計算値:C, 74.84; H, 6.89; N, 9.70. 実測値: C, 74.90; H, 6.93; N, 9.58.
【０１０９】
実施例17  2-(｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アミノ)-1-エタノール
【化６６】
2005537226.tif 000068
7-(2-クロロエトキシ)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール(0.273g, 0.751mmol)と無水DMF(10mL)の混合物にヨウ化ナトリウム(0.113g, 0.751mmol)、炭酸カリウム(0.207g, 1.5mmol) およびエタノールアミン(0.046g, 0.751mmol)を加える。混合物を85℃に17時間加熱する。次いで温度を90℃に引き上げ、混合物をさらに5時間撹拌する。混合物を室温に冷まし、水とエーテルに分配する。有機層を水(50mL)で2回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。5%メタノール/CH2Cl2を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(50mLシリカ)により、0.123g(42%)の2-(｛2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]エチル｝アミノ)-1-エタノールを得た。
【化６７】
2005537226.tif 000069
水(KF): 0.96%。元素分析(C24H24N2O3・0.96%H2Oとして)計算値:C, 73.49; H, 6.27; N, 7.14. 実測値: C, 73.61; H, 6.32; N, 7.10.
【０１１０】
実施例18   N,N-ジメチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン
【化６８】
2005537226.tif 000070
2-クロロエチル1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イルエーテル(0.248g, 0.68mmol)とDMF(10mL)の混合物に炭酸カリウム(0.376g, 2.7mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.101g, 0.68mmol)および2Mジメチルアミン/THF(0.68mL, 1.36mmol)を加える。混合物を室温で48時間撹拌する。混合物を水とEt2Oに分配する。有機層を水(100mL)で3回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。CH2Cl2とCH3OH/ CH2Cl2(95:5)を順次溶離液とするカラムクロマトグラフィー(50mLシリカ)による溶出と適切な溶出画分の減圧乾燥により、0.020g(8%)のN,N-ジメチル-2-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミンを得た。mp 117-118℃。
【化６９】
2005537226.tif 000071
【０１１１】
実施例19  2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-1-エタンアミン
【化７０】
2005537226.tif 000072
2-[(5-メチル-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]アセトニトリル(0.66g, 1.86mmol)と無水THF(120mL)の混合物にボラン-硫化メチル錯体(0.53mL, 5.6mmol)を加える。混合物を85℃で18時間還流する。冷ました後、メタノールを、ガス発生が止むまで、徐々に加える。溶媒を減圧留去し、メタノール(5mL)を加え、再び留去する。残渣をCH2Cl2/CH3OH (1:2, 15mL)に溶解する。濃HCl(2mL)を加え、混合物を65℃に1時間加熱する。加熱をやめ、混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、水とCH2Cl2に分配する。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。CH3OH/CH2Cl2 (4:96)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(70gシリカゲル)で0.444g(67%)の標記化合物を得た。
【化７１】
2005537226.tif 000073
元素分析(C23H22N2O2として)計算値:C, 77.07; H, 6.19; N, 7.82. 実測値: C, 76.62; H, 6.29; N, 7.68.
【０１１２】
調製例27  4-クロロブチル1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イルエーテル
1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(0.5g, 1.66mmol)と無水DMF(5mL)の混合物に炭酸カリウム(1.15g, 8.3mmol)と1-ブロモ-4-クロロブタン(1.4g, 8.3mmol)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下、85℃に4時間加熱する。混合物を室温に冷まし、水(50mL)を加える。混合物を分液漏斗に移し、水とエーテルに分配する。エーテル層を水(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。エーテルろ液を濃縮する。ヘキサンとヘキサン/塩化メチレン(1:1)を順次溶離液とするカラムクロマトグラフィー(50mLシリカ)により0.373g(57%)の標記化合物を得た。
【化７２】
2005537226.tif 000074
実施例20  N,N-ジエチル-N-｛4-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]-ブチル｝アミン
【化７３】
2005537226.tif 000075
4-クロロブチル1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イルエーテル(0.36g, 0.9mmol)と無水DMF(10mL)の混合物に炭酸カリウム(0.63g, 4.6mmol)、ジエチルアミン(0.48mL, 4.6mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.135g, 0.9mmol)を加える。混合物を50℃に20時間加熱する。次いで混合物を室温に冷まし、水とエーテルに分配する。エーテル層を水(50mL)で2回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。5%メタノール/CH2Cl2を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(60mLシリカ)により、0.127g(33%)の標記化合物を得た。
【化７４】
2005537226.tif 000076
元素分析(C28H32N2O2として)計算値:C, 78.47; H, 7.53; N, 6.54. 実測値: C, 78.27; H, 7.68; N,6.47.
【０１１３】
調製例28  3-クロロプロピル1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イルエーテル
1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(0.82g, 2.7mmol)と無水DMF(12mL)の混合物に1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.28g, 8.1mmol)と炭酸カリウム(1.12g, 8.1mmol)を加える。混合物を80℃に6時間加熱する。次いで混合物を室温で18時間、次に80℃でさらに6時間、それぞれ撹拌する。混合物を水とCH2Cl2に分配する。有機層を水(100mL)で3回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。ヘキサン/CH2Cl2 (1:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(60mLシリカ)により0.454g(44%)の標記化合物を得た。
【化７５】
2005537226.tif 000077
元素分析(C23H20ClNO2として)計算値:C, 73.11; H, 5.34; N, 3.71; Cl, 9.38. 実測値: C, 70.92; H, 5.32; N,3.55.
【０１１４】
実施例21  N,N-ジエチル-N-｛3-[(1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル)オキシ]プロピル｝アミン
【化７６】
2005537226.tif 000078
3-クロロプロピル1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イルエーテル(0.45g, 1.2mmol)と無水DMF(10mL)の混合物にジエチルアミン(1.2mL, 12mmol)とヨウ化ナトリウム(0.18g, 1.2mmol)を加える。混合物を50℃に一晩加熱する。混合物を水とCH2Cl2に分配する。層を分離し、有機層を食塩水(50mL)と水(100mL)で順次洗う。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。CH3OH/CH2Cl2(3:97)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(60mLシリカゲル)により、0.216g(43%)の標記化合物を得た。
【化７７】
2005537226.tif 000079
元素分析(C27H30N2O2+0.27%H2Oとして)計算値:C, 78.02; H, 7.30; N, 6.74. 実測値: C, 77.41; H, 7.34; N,6.70.
【０１１５】
調製例29  2-クロロエチル(1R)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イルエーテル
(1R)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-オール(3.67g, 12.19mmol)と無水DMF(90mL)の混合物に炭酸カリウム(8.4g, 60.9mmol)と1-ブロモ-2-クロロエタン(5.0mL, 60.9mmol)を加える。混合物を85℃に24時間加熱する。次いで温度を95℃に高めて4時間加熱する。機械撹拌を採用し、反応系をさらに1.5時間加熱する。混合物を水とEt2Oに分配する。層を分離し、有機層を水(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮する。ヘキサン/CH2Cl2(60:40)を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により2.4g(54%)の標記化合物を得た。
【化７８】
2005537226.tif 000080
元素分析(C22H18ClNO2として)計算値:C, 72.62; H, 4.99; N, 3.85; Cl, 9.74. 実測値: C, 69.28; H, 4.95; N,3.55.
【０１１６】
実施例22  [(2-｛[(1R)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イル]オキシ｝エチル)アミノ]エタノール
【化７９】
2005537226.tif 000081
2-クロロエチル(1R)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk]カルバゾール-7-イルエーテルとDMF(20mL)の混合物にヨウ化ナトリウム(1.0g, 6.7mmol)、炭酸カリウム(2.0g, 14.5mmol) およびエタノールアミン(0.42mL, 7.0mmol)を加える。混合物を85℃に18時間加熱する。次いで混合物を水とCH2Cl2に分配する。層を分離し、有機層を水(200mL)で2回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮する。CH3OH/CH2Cl2(2:98)とCH3OH/ CH2Cl2/NH4OH(4:96:0.1)を順次溶離液とするカラムクロマトグラフィー(60mLシリカ)により、0.62g(24%)の標記化合物を得た。
【化８０】
2005537226.tif 000082
元素分析(C24H24N2O3+0.73%H2Oとして)計算値:C, 74.21; H, 6.23; N, 7.21. 実測値: C, 73.51; H, 6.47; N,7.04.
【０１１７】
5-HT6受容体結合アッセイ
細胞の増殖と膜の調製
ヒト5-HT6受容体クローンを含むHeLa細胞を米・国立衛生研究所(NIH)のDr. David R. Sibley研究室より入手した(Sibley, D.R., J. Neurochemistry, 66, 47-56, 1996を参照)。細胞を高グルコースのダルベッコ改良イーグル培地(L-グルタミン、0.5%ピルビン酸ナトリウム、0.3%ペニシリン-ストレプトマイシン、0.025% G-418および5% Gibcoウシ胎仔血清を添加)で増殖させ、コンフルエントになったときに冷リン酸緩衝生理食塩水中に回収した。
【０１１８】
回収したインタクト細胞は冷リン酸緩衝生理食塩水中で1回洗浄した。細胞をペレット化し、冷50mMトリス、5mM EDTAおよび5mM EGTA, pH 7.4, 100ml中に再懸濁させた。ホモジナイズ処理はVirTischearゼネレーターを用いて、速度設定を50として4サイクル各30秒行った。ホモジナイズ処理した細胞を700RPM(1000 g)で10分間遠心し上清を移した。ペレットを前記緩衝液100mlに再懸濁し、再ホモジナイズ処理を2サイクル行った。再ホモジナイズ処理細胞を700RPM(1000 g)で10分間遠心し上清を移した。上清を合わせて(200ml)、Beckman Rotor(42.1 Ti)により23,000RPM (80,000 g)で1時間遠心した。膜ペレットを50〜8-mlの試験用緩衝液(HEPES 20mM、MgCl2 10mM、NaCl 150mM、EDTA 1mMを含む。pH7.4)に再懸濁させ、小分けして-70℃で冷凍保存した。
【０１１９】
5-HT6受容体結合試験
放射性リガンド結合試験には[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)を用いた。試験はWallac 96穴サンプルプレートを使用し、適宜希釈した(試験では11連続濃度のサンプルを重複使用した)試験サンプル11μl、放射性リガンド11μl、およびWGAコートSPAビーズと膜の洗浄済み混合物178μlを、結合緩衝液に添加して行った。プレートは約5分間振とうさせ、ついで室温で1時間インキュベートした。次いでプレートをカウンティングカセットに装入し、Wallac MicroBeta Triluxシンチレーションカウンターでカウントした。
【０１２０】
結合定数(Ki)の決定
試験化合物の11連続希釈液を、PE/CetusPro/Petteピペッターでプレートに分注した。次いで放射性リガンドとビーズ-膜混合物を分注した。得られた特異的結合cpmを、GraphPad Prism ver. 2.0を用いて一部位モデルにあてはめた。Cheng-Prusoff式(Cheng, Y.C. et al., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-108, 1973)を用いて推定IC50値をKi値に変換した。試験から得られたKi値を表1に示す。
【０１２１】
【表１】
2005537226.tif 000083
【０１２２】
血液脳関門の透過
式Ｉ化合物の薬物動態をマウスで評価することにより、各化合物の血液脳関門透過能を決定することができる。各マウスは5mg/kgの単回静脈内投与を受ける。投与後5分(IVのみ)、0.5、1、2、4および8時間で採血するが、各採血時点に2頭を連続的に犠牲にする。血液はヘパリンを加えたチューブに採取し、遠心分離で血漿を得た。脳サンプルも採血に使用した同じマウスから0.5時間および1時間刻みで採取した。血漿および脳サンプルについて薬物濃度をLC-MS/MMS法で分析した。血漿濃度-時間データから薬物動態(クリアランス、分布容積および半減期)を評価した(Gibaldi and Perrier in Pharmacokinetics, Vol.Ｉ, 2nd ed, New York: Marcel Dekker, 1982を参照)。分布容積の大きい化合物は体組織中に十分に分布しよう。脳と血漿における薬物濃度の比較(脳/血漿比)は脳への透過に関する情報を直接与えてくれる。この値が高ければ脳透過能も高いことになる。
【国際調査報告】
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