(57)【要約】本発明は、新規置換インドリンフェニルスルホンアミド誘導体、それらの製造方法、および医薬におけるそれらの使用、特に、心血管障害、特に、異脂肪血症および冠動脈心疾患の予防および／または処置用の強力なＰＰＡＲ−デルタ−活性化化合物としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005535649.tif 000088
式中、
Ａは、基Ｃ−Ｒ１１を表すか、またはＮを表し
（ここで、Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか［それらの基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の複素環からなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一ないし三置換されていてもよい］、または、式
【化２】
2005535649.tif 000089
の基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員ないし７員のスピロ連結シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
Ｒ１０は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に分解され得る加水分解可能な基を表す、
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、基Ｃ−Ｒ１１を表すか、またはＮを表し、
（ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルを表す）、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニルを表すか、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し［それらの基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ビニル、フェニル、ベンジル、メチルチオ、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一または二置換されていてもよい］、
Ｒ２およびＲ３が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員または６員のスピロ連結シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６が、水素またはメチルを表し、
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ８およびＲ９が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素またはメチルを表し、そして、
Ｒ１０が、水素を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ａが、ＣＨまたはＮを表し、
Ｘが、Ｏを表し、
Ｒ１が、フェニルを表すか、または、ピリジルを表し［それらは、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一または二置換されていてもよい］、
Ｒ２が水素またはメチルを表し、
Ｒ３がメチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、または、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってスピロ連結シクロヘキサン環を形成しており、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６が、水素またはメチルを表し、
Ｒ７が、メチルを表し、
Ｒ８およびＲ９が、各々水素を表し、そして、
Ｒ１０が、水素を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化３】
2005535649.tif 000090
式中、
Ｒ２は水素を表し、
Ｒ３は、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、または、
Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ連結シクロヘキサン環を形成しており、そして、
Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１ないし請求項３で定義の通りである、
の化合物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４で定義の一般式（Ｉ）または式（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化４】
2005535649.tif 000091
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１で定義の通りであり、
Ｙは、塩素または臭素を表す］
の化合物を、最初に、一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2005535649.tif 000092
［式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々請求項１で定義の通りであり、そして、
Ｔは、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す］
の化合物を使用して、不活性溶媒中、塩基の存在下で、一般式（ＩＶ）
【化６】
2005535649.tif 000093
［式中、Ａ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々請求項１で定義の通りである］
の化合物に変換し、これらの化合物を、次いで、一般式（Ｖ）
【化７】
2005535649.tif 000094
［式中、Ｒ１は請求項１で定義の通りであり、そして、
Ｒ１２は、水素またはメチルを表すか、または両方の基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成している］
の化合物と、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒および塩基の存在下で、カップリング反応で反応させ、一般式（Ｉ−Ｂ）
【化８】
2005535649.tif 000095
［式中、Ａ、Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々請求項１で定義の通りである］
の化合物を得、
次いで、化合物（Ｉ−Ｂ）を酸または塩基と反応させ、または、Ｔがベンジルを表す場合、また水素化分解的に、式（Ｉ−Ｃ）
【化９】
2005535649.tif 000096
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々請求項１で定義の通りである］
の対応するカルボン酸を得、
そして、カルボン酸（Ｉ−Ｃ）を、適するならば、既知のエステル化方法でさらに修飾し、一般式（Ｉ）の化合物を得る、
を特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の予防および処置のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項７】
各々請求項１および請求項５に記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の少なくとも１つ、および不活性、非毒性、医薬的に許容し得る担体、補助剤、溶媒、媒体、乳化剤および／または分散剤を含む、医薬。
【請求項８】
疾患の予防および処置のための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物および医薬の使用。
【請求項９】
医薬の製造のための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１０】
卒中、動脈硬化症、冠動脈心疾患および異脂肪血症の予防および処置用、心筋梗塞の予防用、および冠動脈形成術またはステント術後の再狭窄の処置用の医薬の製造のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１および請求項５に記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物が生物に作用するようにすることを特徴とする、疾患の予防および処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規置換インドリンフェニルスルホンアミド誘導体、それらの製造方法、および医薬におけるそれらの使用、特に、心血管障害、特に、異脂肪血症、動脈硬化症および冠動脈心疾患の予防および／または処置用の強力なＰＰＡＲ−デルタ−活性化化合物としての使用に関する。
【０００２】
多数の好結果の治療法があるにも関わらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は、深刻な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害するスタチン類による処置は、非常に首尾よくＬＤＬコレステロール血漿濃度を低下させ、リスクのある患者の死亡率の有意な低下をもたらす；しかしながら、不都合なＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比および／または高トリグリセリド血症を有する患者の治療のための納得のいく処置戦略は、今日まで依然として利用不可能である。
【０００３】
現在、フィブラート類は、これらのリスクグループの患者の唯一の治療選択肢である。それらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファ（Nature 1990, 347, 645-50）の弱いアゴニストとして作用する。今までに立証されたフィブラートの欠点は、それらの受容体との相互作用が弱いものでしかなく、高い一日用量を要し、かなりの副作用を引き起こすことである。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−デルタ（Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41）について、動物モデルにおける最初の薬理学的知見は、強力なＰＰＡＲ−デルタ−アゴニストが、同様にＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比および高トリグリセリド血症の改善を導き得ることを示している。
【０００５】
ＷＯ００／２３４０７は、肥満、アテローム性動脈硬化症および／または糖尿病の処置用のＰＰＡＲ調節因子を開示している。ＷＯ９３／１５０５１およびＥＰ６３６６０８−Ａ１は、１−ベンゼンスルホニル−１,３ジヒドロインドール−２−オン誘導体を、様々な障害の処置用のバソプレシンおよび／またはオキシトシンのアンタゴニストとして開示している。
【０００６】
本発明の一目的は、ＰＰＡＲ−デルタ調節因子としての使用に適する新規化合物を提供することであった。
【０００７】
この度、一般式（Ｉ）
【化１】
2005535649.tif 000002
式中、
Ａは、基Ｃ−Ｒ１１を表すか、またはＮを表し
（ここで、Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか［それらの基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の複素環からなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一ないし三置換されていてもよい］、または、式
【化２】
2005535649.tif 000003
の基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員ないし７員のスピロ連結シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
Ｒ１０は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に分解され得る加水分解可能な基を表す、
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が、薬理作用を有し、医薬として、または医薬製剤の製造のために、使用できることが判明した。
【０００８】
本発明に関し、Ｒ１０の定義において、加水分解可能な基は、特に体内で、対応するカルボン酸（Ｒ１０＝水素）に変換される−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基をもたらす基を意味する。そのような基は、例えば、そして好ましくは：ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（それらは各々、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもある）、または、特に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（それは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもある）である。
【０００９】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々１個ないし６個、および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチル。
【００１０】
本発明に関し、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルケニル基を表す。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルケニル基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。
【００１１】
本発明に関し、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、３個ないし８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表す。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００１２】
本発明に関し、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００１３】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、各々１個ないし６個、および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔ−ブトキシ。
【００１４】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、各々１個ないし６個、および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシカルボニル基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル。
【００１５】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノは、直鎖または分枝アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表し、該置換基は、アルコキシ基中に各々１個ないし６個、および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している。１個ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００１６】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルは、１位に二重結合している酸素原子を有し、１位を介して結合している、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルカノイル基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイル。
【００１７】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシは、１位に二重結合している酸素原子を有し、さらなる酸素原子を介して１位で結合している、各々１個ないし６個、および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ピバロイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ。
【００１８】
本発明に関し、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個、および１個ないし４個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝モノアルキルアミノ基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔ−ブチルアミノ。
【００１９】
本発明に関し、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、２個の同一かまたは異なる、各々１個ないし６個、および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル置換基を有するアミノ基を表す。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝ジアルキルアミノ基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２０】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノは、１個ないし６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝アルカノイル置換基を有するアミノ基を表す。１個または２個の炭素原子を有するアシルアミノ基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００２１】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルチオ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルチオ基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。
【００２２】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルスルホニル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルスルホニル基が好ましい。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニル。
【００２３】
本発明に関し、各々３個まで、または２個までの、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、５員ないし１０員および５員または６員のヘテロアリールは、ヘテロ芳香族の環の炭素原子、または適するならば環の窒素原子を介して結合している、単環式または場合により二環式の芳香族性ヘテロ環（ヘテロ芳香族）を表す。言及し得る例は：フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルなどの、２個までの窒素原子を有する５員または６員のヘテロアリール基が好ましい。
【００２４】
本発明に関し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の複素環は、ヘテロ環の炭素原子、または適するならば環の窒素原子を介して結合している飽和ヘテロ環を表す。以下の基が、例として、そして好ましいものとして言及され得る：テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル。
【００２５】
本発明に関し、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。
【００２６】
置換パターンに応じて、本発明による化合物は、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性体で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物の両方に関する。ジアステレオマーなどのラセミ体は、既知方法で立体異性的に均一な成分に分離できる。
さらに、ある種の化合物は、互変体で存在できる。これは当業者に知られており、かかる化合物は同様に本発明の範囲に包含される。
【００２７】
本発明による化合物は、塩としても存在できる。本発明に関し、生理的に許容し得る塩が好ましい。
生理的に許容し得る塩は、本発明による化合物の、無機または有機酸との塩であり得る。例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸、または、例えば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸などの、有機カルボン酸またはスルホン酸との塩が好ましい。
【００２８】
生理的に許容し得る塩は、本発明による化合物の塩基との塩、例えば金属またはアンモニウム塩であり得る。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、およびアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン、メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミン）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００２９】
本発明による化合物は、それらの溶媒和物の形態、特にそれらの水和物の形態でも存在できる。
【００３０】
式中、
Ａが、Ｃ−Ｒ１１の基を表すか、またはＮを表し、
（ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルを表す）、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニルを表すか、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し［それらの基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ビニル、フェニル、ベンジル、メチルチオ、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一または二置換されていてもよい］、
Ｒ２およびＲ３が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって５員または６員のスピロ連結シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６が、水素またはメチルを表し、
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ８およびＲ９が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素またはメチルを表し、そして、
Ｒ１０が、水素を表す、
一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３１】
式中、
Ａが、ＣＨまたはＮを表し、
Ｘが、Ｏを表し、
Ｒ１が、フェニルを表すか、または、ピリジルを表し［それらは、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一または二置換されていてもよい］、
Ｒ２が水素またはメチルを表し、
Ｒ３がメチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、または、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってスピロ連結シクロヘキサン環を形成しており、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６が、水素またはメチルを表し、
Ｒ７が、メチルを表し、
Ｒ８およびＲ９が、各々水素を表し、そして、
Ｒ１０が、水素を表す、
一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３２】
上記に列挙した一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、並びに、対応して、各場合の製造に必要とされる出発物質および中間体の両方に適用される。
【００３３】
基の各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて示される個々の基の定義は、各々の示された基の組合せから独立して、他の組合せのいかなる基の定義によっても置き換えられる。
【００３４】
特に重要なのは、式（Ｉ−Ａ）
【化３】
2005535649.tif 000004
式中、
Ｒ２は水素を表し、
Ｒ３は、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、または、
Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ連結シクロヘキサン環を形成しており、そして、
Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである、
の化合物である。
【００３５】
さらに、我々は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を見出した。その方法は、以下を特徴とする；
一般式（ＩＩ）
【化４】
2005535649.tif 000005
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記定義の通りであり、
Ｙは、塩素または臭素を表す］
の化合物を、最初に、一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2005535649.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々上記定義の通りであり、そして、
Ｔは、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す］
の化合物を使用して、不活性溶媒中、塩基の存在下で一般式（ＩＶ）
【化６】
2005535649.tif 000007
［式中、Ａ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々上記定義の通りである］
の化合物に変換し、これらの化合物を、次いで、一般式（Ｖ）
【化７】
2005535649.tif 000008
［式中、Ｒ１は上記定義の通りであり、そして、
Ｒ１２は、水素またはメチルを表すか、または両方の基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成している］
の化合物と、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒および塩基の存在下で、カップリング反応で反応させ、一般式（Ｉ−Ｂ）
【化８】
2005535649.tif 000009
［式中、Ａ、Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々上記定義の通りである］
の化合物を得、
［例えば、W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64 参照］
次いで、化合物（Ｉ−Ｂ）を酸または塩基と反応させ、または、Ｔがベンジルを表す場合、また水素化分解的に、式（Ｉ−Ｃ）
【化９】
2005535649.tif 000010
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々上記定義の通りである］
の対応するカルボン酸を得、
そして、カルボン酸（Ｉ−Ｃ）を、適するならば、既知のエステル化方法でさらに修飾し、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３６】
上記の反応順序中、カップリング反応［（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）参照］およびエステル切断［（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）参照］は、場合により逆の順番で実行することもできる；カップリング反応において、その場で塩基性エステル切断を実行することも可能である。
【００３７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【００３８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミン類が含まれる。適するならば触媒量（約１０ｍｏｌ％）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下の、トリエチルアミン、ピリジンまたはエチルジイソプロピルアミンなどのアミン塩基が特に好ましい。
【００３９】
ここで、塩基は、一般式（ＩＩＩ）の化合物１モルにつき、１ないし５、好ましくは１ないし２.５モルの量で用いる。
【００４０】
反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋７５℃の温度範囲で実行する。反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般に、反応は、大気圧で実行する。
【００４１】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくは他には水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが好ましい。
【００４２】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミン類が含まれる。炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが特に好ましい。
【００４３】
ここで、塩基は、一般式（ＩＶ）の化合物１モルにつき、１ないし５、好ましくは２ないし３モルの量で用いる。
【００４４】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）に適するパラジウム触媒は、好ましくは、例えば、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］パラジウム（ＩＩ）クロリドまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの好ましい形態で使用されるか、または、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適するパラジウム供給源と、適するホスフィン配位子からその場で生成させ得る、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物である。
【００４５】
反応は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実行する。反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般に、反応は、大気圧で実行する。
【００４６】
工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロリジノンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノールまたはエタノールなどのアルコール類が好ましい。
【００４７】
工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムが特に好ましい。
【００４８】
ここで、塩基は、一般式（Ｉ−Ｂ）の化合物１モルにつき、１ないし５、好ましくは１ないし３モルの量で用いる。
【００４９】
工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）に適する酸は、例えば、塩酸もしくは硫酸などの常套の無機酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸である。
【００５０】
反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋３０℃の温度範囲で実行する。反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般に、反応は、大気圧で実行する。
【００５１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、文献から知られる方法と同様に、以下により製造できる；
最初に、一般式（ＶＩ）
【化１０】
2005535649.tif 000011
［式中、Ａ、ＹおよびＲ５は、各々上記定義の通りである］
の化合物を、亜硝酸ナトリウムおよび塩化スズ（ＩＩ）により、酸の存在下、一般式（ＶＩＩ）
【化１１】
2005535649.tif 000012
［式中、Ａ、ＹおよびＲ５は、各々上記定義の通りである］
のヒドラジン誘導体に変換し、これらを、酸またはルイス酸の存在下、適するならば不活性溶媒中で、一般式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2005535649.tif 000013
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである］
の化合物と反応させ、（ＶＩＩＩ）中のＲ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、一般式（ＩＸ）の化合物に、あるいは、（ＶＩＩＩ）中のＲ３が水素である場合、一般式（Ｘ）の化合物にし、
【化１３】
2005535649.tif 000014
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ４およびＲ５は、各々上記定義の通りである］
次いで、化合物（ＩＸ）または（Ｘ）を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの、水素化ホウ素、水素化アルミニウムまたは水素化ケイ素を利用して、または、例えばレニーニッケルなどの適する触媒の存在下での水素化により、還元する［工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）→（ＩＩ）には、例えば、P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager, V. Upadhyay, K.M. Wells, R.A. Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P. Volante, P.J. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992 参照］。
【００５２】
工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は水である。
【００５３】
工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）に適する酸は、常套の無機または有機酸である。これらには、好ましくは、塩酸、硫酸またはリン酸、または蟻酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。同時に溶媒として作用する水性の半濃（semiconcentrated）ないし濃塩酸が好ましい。
【００５４】
反応は、一般的に、−３０℃ないし＋８０℃、好ましくは−１０℃ないし＋２５℃の温度範囲で実行する。反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般に、反応は、大気圧で実行する。
【００５５】
工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）または（Ｘ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはアセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。いかなる溶媒も使用せずに反応を実行することも可能である。Ｒ３が水素を表し、ＡがＣＨまたはＮを表す場合、好ましくは、いかなる溶媒も使用せずに反応を実行し、生成物（Ｘ）を得る；Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではなく、ＡがＣＨを表す場合、好ましくは、トルエンとアセトニトリルの混合物中で反応を実行し、生成物（ＩＸ）を得る。
【００５６】
工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）または（Ｘ）に適する酸は、常套の無機または有機酸である。これらには、好ましくは、塩酸、硫酸またはリン酸、または蟻酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。あるいは、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウムまたは塩化亜鉛などの常套のルイス酸もまた適する。ここで、酸は、一般式（ＶＩＩ）の化合物１モルにつき、１ないし１０モルの量で用いる。Ｒ３が水素を表し、ＡがＣＨまたはＮを表す場合、好ましくは、１ないし２モルの塩化亜鉛を使用して反応を実行し、生成物（Ｘ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではなく、ＡがＣＨを表す場合、好ましくは、２ないし５モルのトリフルオロ酢酸を使用して反応を実行し、生成物（ＩＸ）を得る。
【００５７】
反応は、一般的に、０℃ないし＋２５０℃の温度範囲で実行する。Ｒ３が水素を表し、ＡがＣＨまたはＮを表す場合、好ましくは、＋１３０℃ないし＋２００℃の温度範囲で反応を実行し、生成物（Ｘ）を得る；Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではなく、ＡがＣＨを表す場合、好ましくは、０℃ないし＋５０℃の温度範囲で反応を実行し、生成物（ＩＸ）を得る。反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般に、反応は、大気圧で実行する。
【００５８】
工程（ＩＸ）または（Ｘ）→（ＩＩ）に適する還元剤は、適するならば、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、三塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素などの酸またはルイス酸の存在下での、例えばボラン、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムもしくはトリエチルシランなどの、水素化ホウ素、水素化アルミニウムまたは水素化ケイ素であり、あるいは、例えば活性炭担持パラジウム、酸化白金またはレニーニッケルなどの適する触媒の存在下での、水素による水素化である。ＡがＮを表す一般式（Ｘ）の化合物の場合、触媒としてレニーニッケルを使用する水素化が好ましく、（Ｘ）中のＡがＣＨを表すならば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムによる還元が好ましい。一般式（ＩＸ）の化合物の場合、水素化ホウ素ナトリウムの使用が好ましい。
【００５９】
工程（ＩＸ）または（Ｘ）→（ＩＩ）に適する溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、アセトニトリル、酢酸もしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。ＡがＮを表す一般式（Ｘ）の化合物の水素化には、エタノールの使用が好ましく、（Ｘ）中のＡがＣＨを表す場合の還元には、酢酸の使用が好ましく、大過剰のそれは酸として還元剤に添加され、同時に溶媒として働く。一般式（ＩＸ）の化合物の還元には、比１：１ないし１：１０のメタノールおよびトルエン／アセトニトリルの混合物［反応（ＶＩＩ）→（ＩＸ）から、２ないし５モルのトリフルオロ酢酸を添加して］の使用が好ましい。
【００６０】
反応は、一般的に、−２０℃ないし＋２００℃の温度範囲で実行する。ここで、ＡがＮを表す化合物（Ｘ）の水素化は、好ましくは＋１５０℃ないし＋２００℃の温度範囲で実行し、一方、ＡがＣＨを表す化合物（ＩＸ）および（Ｘ）の還元は、好ましくは−１０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実行する。反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし１５０バール）で実行できる。ＡがＮを表す化合物（Ｘ）の水素化は、好ましくは５０ないし１５０バールの水素圧範囲で実行し、一方、ＡがＣＨを表す化合物（ＩＸ）または（Ｘ）の還元は、一般的に大気圧で実行する。
【００６１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または、文献から知られる方法と同様に製造できる。例えば、最初に、一般式（ＸＩ）
【化１４】
2005535649.tif 000015
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、各々上記定義の通りである］
の化合物を、一般式（ＸＩＩ）
【化１５】
2005535649.tif 000016
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＴは、各々上記定義の通りである］
の化合物により、不活性溶媒中、塩基の存在下で、一般式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
2005535649.tif 000017
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＴは、各々上記定義の通りである］
の化合物に変換し、
次いで、この化合物をクロロスルホン酸と反応させる［例えば、P.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294 参照］。
【００６２】
工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）に適する溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ−メチルピロリジノンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはアセトンが好ましい。
【００６３】
工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミン類が含まれる。炭酸カリウムが特に好ましい。
【００６４】
ここで、塩基は、一般式（ＸＩ）の化合物１モルにつき、１ないし５、好ましくは１ないし２モルの量で用いる。
【００６５】
反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実行する。反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般に、反応は、大気圧で実行する。
【００６６】
一般式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献から知られているか、または文献から知られる方法と同様に製造できる。
【００６７】
本発明による方法は、下記反応スキーム１および２により例示説明できる：
スキーム１
【化１７】
2005535649.tif 000018
ａ）ＮａＮＯ２、ＳｎＣｌ２、ＨＣｌ；ｂ）ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ、室温；ｃ）ＺｎＣｌ２、１７０℃、３０分間；ｄ）ＮａＣＮＢＨ３、ＣＨ３ＣＯＯＨ、３５℃、１６時間；Ａ＝Ｎには：レニーニッケル、１８０℃、８０バールＨ２、ｅ）ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｆ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ、ＤＭＦ、ａｑ.Ｎａ２ＣＯ３、１００℃、１５ｈ。
【００６８】
スキーム２
【化１８】
2005535649.tif 000019
ａ）ＮａＮＯ２、ＳｎＣｌ２、ＨＣｌ；ｂ）ＴＦＡ、３５℃；ｃ）ＮａＢＨ４、ＣＨ３ＯＨ、−１０℃；ｄ）ＴＨＦ、ＴＥＡ、−５℃；ｅ）ＫＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温；ｆ）Ｐｄ触媒、ＤＭＥ、Ｎａ２ＣＯ３、６０℃、１４時間［反応工程ｂ、ｃ）の文献：P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager, V. Upadhyay, K.M. Wells, R.A. Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P. Volante, P.J. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983 10992］。
【００６９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、驚くべき有用な医薬活性スペクトルを示し、それ故に多用途の医薬として、特に、ＰＰＡＲデルタ阻害因子が活性化されている障害の処置に、使用できる。特に、それらは冠動脈心疾患の処置、心筋梗塞の予防、および冠動脈形成術またはステント術後の再狭窄の処置に適する。本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、卒中、ＣＮＳ障害、アルツハイマー病、骨粗鬆症、動脈硬化症および高コレステロール血症の処置に、病的に低いＨＤＬレベルを高めるのに、そして高いトリグリセリドおよびＬＤＬレベルを下げるのに適する。加えて、それらは、肥満症、糖尿病の処置、代謝性の症候群（グルコース不耐、高インスリン血症、異脂肪血症およびインシュリン耐性による高血圧）、肝線維症および癌の処置に使用できる。
【００７０】
新規活性化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて、投与できる。他の活性化合物は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害因子、抗糖尿病薬、抗酸化剤、細胞分裂停止剤、カルシウム拮抗剤、降圧剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺様物質（thyroid mimetic）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害因子、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ発現阻害因子、スクアレン合成阻害因子、ＡＣＡＴ阻害因子、灌流促進因子、血小板凝集阻害因子、抗凝血剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害因子、ＭＴＰ阻害因子、アルドラーゼリダクターゼ阻害因子、フィブラート類、ナイアシン、食欲低下剤、リパーゼ阻害因子およびＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアゴニストの群からのものである。さらに、例えばＣＯＸ−２阻害因子などの抗炎症剤、ＮＥＰ阻害因子、ＥＣＥ阻害因子、バソペプチダーゼ（vasopeptidase）阻害因子、アルドース還元阻害因子、抗酸化剤、細胞分裂停止剤、灌流促進因子および食欲低下剤との組合せが可能である。
【００７１】
本発明による化合物は、各場合で、好ましくは以下のものと組み合せられる；
ドイツ医薬品集（Rote Liste）２００２／ＩＩ版、１２章に記載されている１つの抗糖尿病薬または複数の抗糖尿病薬；
例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害因子または抗凝血剤の群からの１またはそれ以上の抗血栓剤；
例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害因子、ベータブロッカーおよび利尿剤の群からの１またはそれ以上の降圧剤；および／または、
甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼまたはスクワレン合成阻害因子などのコレステロール合成阻害因子、ＡＣＡＴ阻害因子、ＭＰＴ阻害因子、ＰＰＡＲアゴニスト、フィブラート類、コレステロール吸収阻害因子、リパーゼ阻害因子、重合性胆汁酸吸収体、リポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの１またはそれ以上の脂質代謝調節活性化合物。
【００７２】
抗糖尿病薬は、例えば、または好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体、並びに経口活性血糖降下剤（hypoglycaemic）を意味すると理解されるべきものである。
【００７３】
ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生体工学起源のインシュリン、およびそれらの混合物の両方が含まれる。
【００７４】
経口活性血糖降下剤には、例えば、そして好ましくは、スルホニル尿素、ビグアジン（biguadine）類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、オキソアジアゾリジノン（oxoadiazolidinone）類、チアゾリジンジオン類、グルコシダーゼ阻害因子、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、インシュリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関わる肝臓の酵素の阻害因子、グルコース取込みの調節因子、およびカリウムチャネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/S のＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されているもの、が含まれる。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、スルホニル尿素（例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなど）と組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ビグアナイド（例えば、そして好ましくは、メトホルミンなど）と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、メグリチニド誘導体（例えば、そして好ましくは、レパグリニド（repaglinide）またはナテグリニドなど）と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、例えば、チアゾリジンジオン類（例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン）のクラスからのＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ混合アゴニスト（例えば、そして好ましくは、ＧＩ−２６２５７０（ファルグリテイザー（farglitazar））、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、ＭＫ−０７６７（ＫＲＰ−２９７）、ＡＺ−２４２など）と組み合わせて投与される。
【００８１】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害因子（例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールなど）または抗凝血剤の群からの化合物を意味すると理解されるべきものである。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、トロンビン阻害因子（例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン（ximelagatran）、メラガトラン（melagatran）、ビバリルジン（bivalirudin）、クレキサン（clexane）など）と組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、そして好ましくは、チロフィバン（tirofiban）、アブシキシマブなど）と組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ファクターＸａ阻害因子（例えば、そして好ましくは、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３など）と組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ヘパリンまたは低分子量ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト（例えば、そして好ましくは、クマリンなど）と組み合わせて投与される。
【００８７】
降圧剤は、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗剤、例えば、そして好ましくは、化合物ニピフェジピン（nipfedipine）、ベラパミル（verapamil）、ジリタゼン（dilitazem）、アンギオテンシン、ＡＩＩアンタゴニスト類、ＡＣＥ阻害因子類、ベータブロッカー類、および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解されるべきものである。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、アルファ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、レセルピン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジン、ヒドララジンおよび一酸化窒素放出化合物（例えば、そして好ましくは、硝酸グリセロールまたはニトロプルシドナトリウムなど）と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト（例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンなど）と組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ＡＣＥ阻害因子（例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリルなど）と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ベータブロッカー（例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロールなど）と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、利尿剤（例えば、そして好ましくは、フロセミドなど）と組み合わせて投与される。
【００９４】
脂質代謝調節物質は、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害因子（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼまたはスクワレン合成阻害因子など）、ＡＣＡＴ阻害因子、ＭＴＰ阻害因子、ＰＰＡＲアゴニスト、フィブラート類、コレステロール吸収阻害因子、リパーゼ阻害因子、重合性胆汁酸吸収体、リポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解されるべきものである。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト（例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５、アキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）など）と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、スクワレン合成阻害因子（例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４、ＴＡＫ４５７など）と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ＡＣＡＴ阻害因子（例えば、そして好ましくは、アバシミベ（avasimibe）など）と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、コレステロール吸収阻害因子（例えば、そして好ましくは、エゼチミベ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）など）と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ＭＴＰ阻害因子（例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７など）と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、フィブラート類のフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジルなど、または、例えば、そして好ましくは、ＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７、ＬＹ−５１８６７４またはＮＳ−２２０など）と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ＣＥＰＴ阻害因子（例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（torcetrapib）（ＣＰ−５２３９４１４）、ＪＪＴ−７０５と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ混合アゴニスト（例えば、そして好ましくは、ＧＩ−２６２５７０（ファルグリテイザー）、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、ＭＫ−０７６７（ＫＲＰ−２９７）、ＡＺ−２４２など）と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、リパーゼ阻害因子（例えば、そして好ましくは、オーリスタット（orlistat）など）と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、重合性胆汁酸吸収体（例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）、コレスチミドなど）と組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト（例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸など）と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ナイアシン受容体のアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、上述の化合物は、ＬＤＬ受容体誘導物質と組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明はまた、式（Ｉ）ないし（ＩＩＩ）の化合物の、スタチン類（例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン（rosuvastatin）およびセリバスタチン、ピタバスタチンなど）のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害因子との組合せを提供する。
【０１０９】
本発明による化合物の活性は、例えば、実験の部に記載のトランス活性化アッセイにより、インビトロで調べることができる。
本発明による化合物の活性は、例えば、実験の部に記載の試験により、インビボで調べることができる。
【０１１０】
一般式（Ｉ）の化合物の投与に適する投与形は、すべての常套の投与形、即ち、経口、非経腸、吸入、鼻腔内、舌下、直腸、外用、例えば経皮、または局所、例えば、インプラントもしくはステントの場合、である。非経腸投与の場合、特に言及しなければならないものは、静脈内、筋肉内および例えば皮下デポとしての皮下投与である。経口または非経腸投与が好ましい。経口投与がことさら特に好ましい。
【０１１１】
ここで、活性化合物は、それのみで、または製剤の形態で投与できる。経口投与に適する製剤は、なかんずく、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。ここで、活性化合物は、治療効果が得られる量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は、０.１ないし１００重量％、特に０.５ないし９０重量％、好ましくは５ないし８０重量％の濃度で存在できる。特に、活性化合物の濃度は、０.５ないし９０重量％であるべきである。即ち、活性化合物は、上述の用量範囲に達するに十分な量で存在すべきである。
【０１１２】
この目的のために、活性化合物は、本質的に既知のやり方で常套の製剤に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る担体、補助剤、溶媒、媒体、乳化剤および／または分散剤を使用して実行する。
【０１１３】
言及し得る補助剤は、例えば：水、非毒性有機溶媒（例えば、パラフィン、植物油（例えばゴマ油）、アルコール類（例えばエタノール、グリセロール）、グリコール類（例えばポリエチレングリコール））、固体担体（天然または合成粉末化鉱物（例えばタルクまたは珪酸塩）、糖（例えばラクトース））、乳化剤、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）および流動促進剤（glidant）（例えば硫酸マグネシウム）である。
【０１１４】
経口投与の場合、錠剤は、当然、デンプン、ゼラチンなどの添加剤と共に、クエン酸ナトリウムなどの添加剤も含有し得る。経口投与用の水性製剤は、さらに香味改良剤または着色剤を含み得る。
【０１１５】
経口投与の場合、２４時間につき、０.００１ないし５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇ体重の用量を投与するのが好ましい。
【０１１６】
以下の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
【０１１７】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法Ａ：カラム：Waters Symmetry C18 ５０ｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；０.５ｍｌ／分；Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、Ｂ：水＋０.１％蟻酸；０分１０％Ａ、４分９０％Ａ；４０℃
【０１１８】
方法Ｂ：器具：Finnigan MAT 900S、TSP: P4000、AS3000、UV3000HR；カラム：Symmetry C 18、１５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、５.０μｍ；移動相Ｃ：水、移動相Ｂ：水＋０.３ｇ／ｌ３５％強度塩酸、移動相Ａ：アセトニトリル；勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；オーブン：７０℃；流速：１.２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１１９】
方法Ｃ：器具：Micromass Quattro LCZ、HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１２０】
方法Ｄ：器具：Micromass Platform LCZ、HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１２１】
方法Ｅ：器具：Micromass Platform LCZ、HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル＋０.５％蟻酸、移動相Ｂ：水＋０.５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１２２】
方法Ｆ：器具：Micromass TOF-MUX-Interface/Waters600；カラム：YMC ODS AQ、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；温度：２０℃；流速：０.８ｍｌ／分；移動相Ａ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分０％Ａ→０.２分０％Ａ→２.９分７０％Ａ→３.１分９０％Ａ
【０１２３】
ＧＣ／ＭＳ：
【表１】
2005535649.tif 000020
【０１２４】
使用する略号:
【表２】
2005535649.tif 000021
【０１２５】
実施例：
実施例１
［４−（｛３−イソプロピル−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化１９】
2005535649.tif 000022
【０１２６】
工程ａ）：
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラジン
【化２０】
2005535649.tif 000023
濃塩酸１９０ｍｌ中で、４−ブロモ−２−メチルアニリン５０ｇ（２６７.７ｍｍｏｌ）を、８０℃で３０分間加熱する。５℃に冷却後、水９５ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム１８.５ｇ（２６７.７ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下して添加する。５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を、濃塩酸１９０ｍｌ中の塩化スズ３８４ｇ（２ｍｏｌ）の溶液に４５分間かけて滴下して添加する。室温でさらに４５分後、５０％強度水性水酸化ナトリウム溶液を使用して懸濁液をアルカリ性にする。沈殿を濾過し、ジクロロメタンと酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。これにより、生成物４３.６ｇ（理論値の８１％）を、ベージュ色結晶として得る。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
工程ｂ）：
５−ブロモ−３−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化２１】
2005535649.tif 000024
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラジン７ｇ（３４.８ｍｍｏｌ）を、エタノール１４ｍｌに懸濁し、イソバレルアルデヒド３.９ｇ（４５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、中間体を、さらに精製せずに、無水塩化亜鉛５.２ｇ（３８ｍｍｏｌ）と共に１７０℃で融解させる。３０−４５分後、融解物を室温に冷却し、ジクロロメタンに溶かし、希塩酸と水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製する。これにより、４.２ｇ（理論値の４８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 1.51 (d, 6 H), 2.67 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
【０１２８】
工程ｃ）：
５−ブロモ−３−イソプロピル−７−メチルインドリン
【化２２】
2005535649.tif 000025
５−ブロモ−３−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール４.１ｇ（１６.３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸３０ｍｌに溶解し、室温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５.１ｇ（８１ｍｍｏｌ）を一度に少しずつ添加する。反応混合物を３５℃で１６時間温め、次いで、水で加水分解し、酢酸エチルで２回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製する。これにより、１.６ｇ（理論値の３９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４.２７ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 0.85 (d, 3 H), 0.97 (d, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.02 (s, 1H).
【０１２９】
工程ｄ）：
エチル２−メチルフェノキシアセテート
【化２３】
2005535649.tif 000026
２−メチルフェノール１０.８１ｇ（０.１０ｍｏｌ）および炭酸カリウム１３.８２ｇ（０.１０ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに懸濁し、５０℃で１時間撹拌する。エチルブロモ酢酸１８.３７ｇ（０.１１ｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をクーゲルロール蒸留し、所望の生成物１８.５ｇ（理論値の９５％）を得る。
ＧＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.25 (d, 1H).
【０１３０】
工程ｅ）：
エチル［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］アセテート
【化２４】
2005535649.tif 000027
エチル（２−メチルフェノキシ）アセテート１１０ｇ（０.５ｍｏｌ）を、最初にクロロホルム２５０ｍｌに加え、０℃に冷却する。クロロスルホン酸３３０ｇ（２.８ｍｏｌ）をその溶液にゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を水で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより、１５３ｇ（理論値の９３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３.９５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).
【０１３１】
工程ｆ）：
エチル｛４−［（５−ブロモ−３−イソプロピル−７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２メチルフェノキシ｝アセテート
【化２５】
2005535649.tif 000028
５−ブロモ−３−イソプロピル−７−メチルインドリン２.５ｇ（９.８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびエチル［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］アセテート２.８ｇ（９.８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製する。これにより、４.８ｇ（理論値の９６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３.２９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.62 (d, 3H), 0.82 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (m, 2H).  
【０１３２】
工程ｇ）：
［４−（｛３−イソプロピル−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化２６】
2005535649.tif 000029
エチル｛４−［（５−ブロモ−３−イソプロピル−７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈインドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート０.１ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド７ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸４８.３ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加する。混合物を７０℃で３０分間撹拌し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１ｍｌを添加する。反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。室温に冷却後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC gel ODS AQ S ５／１５μｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。これにより、６５ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３.２５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.80 (d, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (m, 2H).
【０１３３】
実施例２
［２−メチル−４−（｛２,３,７−トリメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸
【化２７】
2005535649.tif 000030
【０１３４】
工程ａ）：
５−ブロモ−２,３,７−トリメチル−１Ｈ−インドール
【化２８】
2005535649.tif 000031
１−（４ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラジン（実施例１／工程ａ）８ｇ（３９.８ｍｍｏｌ）を、エタノール１４ｍｌに懸濁し、エチルメチルケトン３.７ｇ（５２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、中間体を、さらに精製せずに、無水塩化亜鉛５.９ｇ（４３ｍｍｏｌ）と共に１７０℃で融解させる。３０−４５分後、融解物を室温に冷却し、ジクロロメタンに溶かし、希塩酸と水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。これにより、３.８ｇ（理論値の４０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
【０１３５】
工程ｂ）：
５−ブロモ−２,３,７−トリメチルインドリン
【化２９】
2005535649.tif 000032
５−ブロモ−３,７−ジメチル−１Ｈ−インドール３.８ｇ（１５.８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸３０ｍｌに溶解し、室温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５ｇ（８０ｍｍｏｌ）を一度に少しずつ添加する。反応混合物を３５℃で１６時間温め、次いで、水で加水分解し、酢酸エチルで２回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製する。これにより、１.４ｇ（理論値の３７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２.６６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (d, 3 H), 1.32 (d, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 6.98 (s, 2H).
【０１３６】
工程ｃ）：
エチル｛４−［（５−ブロモ−２,３,７−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート
【化３０】
2005535649.tif 000033
５−ブロモ−２,３,７−トリメチルインドリン１.３ｇ（５.７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１.７ｍｌ（１２.５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびエチル［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］アセテート（実施例１／工程ｅ）１.６ｇ（５.７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。濾過に続き、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製する。これにより０.６ｇ（理論値の２３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.56 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 2H).
【０１３７】
工程ｄ）：
［２−メチル−４−（｛２,３,７−トリメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）フェノキシ］酢酸
【化３１】
2005535649.tif 000034
エチル｛４−［（５−ブロモ−２,３,７−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート０.０８ｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド７ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸４０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加する。混合物を７０℃で３０分間撹拌し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１ｍｌを添加する。反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。室温に冷却後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC gel ODS-AQ S ５／１５μｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。これにより、６４ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝５.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.61 (d, 3H), 0.8 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (m, 3H).
【０１３８】
実施例３
［４−（｛３,７−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化３２】
2005535649.tif 000035
【０１３９】
工程ａ）：
５−ブロモ−３,７−ジメチル−１Ｈ−インドール
【化３３】
2005535649.tif 000036
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラジン（実施例１／工程ａ）５ｇ（２４.８ｍｍｏｌ）を、エタノール１４ｍｌに懸濁し、プロピオンアルデヒド１.８ｇ（３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、中間体を、さらに精製せずに、無水塩化亜鉛３.７ｇ（２７ｍｍｏｌ）と共に１７０℃で融解させる。３０−４５分後、融解物を室温に冷却し、ジクロロメタンに溶かし、希塩酸と水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製する。これにより、１.５ｇ（理論値の２７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４.６５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H).
【０１４０】
工程ｂ）：
５−ブロモ−３,７−ジメチルインドリン
【化３４】
2005535649.tif 000037
５−ブロモ−３,７−ジメチル−１Ｈ−インドール１.４ｇ（６.４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸３０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２ｇ（３３ｍｍｏｌ）を一度に少しずつ室温で添加する。反応混合物を３５℃で１６時間温め、次いで、水で加水分解し、酢酸エチルで２回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。これにより、０.７９ｇ（理論値の５３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２.３８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.13 (t, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.03 (s, 1H).
【０１４１】
工程ｃ）：
エチル｛４−［（５−ブロモ−３,７−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート
【化３５】
2005535649.tif 000038
５−ブロモ−３,７−ジメチルインドリン０.７ｇ（３.４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１ｍｌ（７.４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２０ｍｇおよびエチル［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］アセテート（実施例１／工程ｅ）１ｇ（３.４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。濾過に続き、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。これにより、１.５ｇ（理論値の９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５.２５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (m, 3H).
【０１４２】
工程ｄ）：
［４−（｛３,７−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化３６】
2005535649.tif 000039
エチル｛４−［（５−ブロモ−３,７−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート０.１ｇ（０.２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド７ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸５１ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加する。混合物を７０℃で３０分間撹拌し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１ｍｌを添加する。反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。室温に冷却後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC gel ODS-AQ S ５／１５μｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。これにより、８７ｍｇ（理論値の８１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５.１８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (m, 3H).
【０１４３】
実施例４
［４−（｛３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化３７】
2005535649.tif 000040
【０１４４】
工程ａ）：
５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
【化３８】
2005535649.tif 000041
２−クロロ−５−ヒドラジノピリジン（ＧＢ−２５９９６１に従い、５−アミノ−２−クロロピリジンから製造）０.２ｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を、エタノールに溶解し、３−メチルブタナール０.１６ｇ（１.８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥させる。無水塩化亜鉛０.２ｇ（１.５３ｍｍｏｌ）を中間体に添加し、混合物を油浴中１７０℃で加熱する。この温度で３０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却する。粗生成物をジクロロメタンに溶かし、希塩酸で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。これにより、１３３ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２.６２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (d, 6H), 3.41 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.58 (d, 1H).
【０１４５】
工程ｂ）：
３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
【化３９】
2005535649.tif 000042
アルゴン下、５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン０.１ｇ（０.５１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸０.１３ｇ（０.６７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０.０１８ｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ６ｍｌに加え、７０℃で３０分間加熱する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１ｍｌを添加した後、反応混合物を１００℃で終夜加熱する。冷却後、シリカゲルを通して混合物を濾過する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する（YMC gel ODS-AQ S ５／１５μｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。これにより、１００ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４.４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
工程ｃ）：
３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
【化４０】
2005535649.tif 000043
３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３,２ｂ］ピリジン０.０８５ｇ（０.２７９ｍｍｏｌ）およびレニーニッケル０.１６ｇ（２.７ｍｍｏｌ）を、最初にデカリン１０ｍｌに加え、８０バール、１８０℃で１６時間水素化する。生成物をメタノールで抽出し、さらに精製せずに次の反応工程に使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
工程ｄ）：
エチル［４−（｛３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］アセテート
【化４１】
2005535649.tif 000044
３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン０.０８５ｍｇ（０.２７７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、エチル［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］アセテート（実施例１／工程ｅ）０.０８１ｇ（０.２７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０８５ｍｌ（０.６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ４ｍｇ（０.０２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４５℃で終夜温める。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する（YMC gel ODS-AQ S ５／１５μｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）。これにより、３７ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.92 (m, 5H), 7.99 (d, 2H), 8.34 (d, 2H).
【０１４８】
工程ｅ）：
［４−（｛３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,２ｂ］ピリジン−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸
【化４２】
2005535649.tif 000045
エチル［４−（｛３−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェノキシ］アセテート０.０２９ｇ（０.０５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌに溶解し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液０.５ｍｌを添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより、２７ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４.４３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.92 (m, 5H), 7.99 (d, 2H), 8.34 (d, 2H).
【０１４９】
実施例５
（４−｛［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−３−スピロ−１'−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
【化４３】
2005535649.tif 000046
【０１５０】
工程ａ）：
４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩
【化４４】
2005535649.tif 000047
撹拌しながら、濃塩酸２００ｍｌ中の４−ブロモアニリン３２.０ｇ（１８６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。この温度で、水１５０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム１２.８ｇ（１８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。生じるジアゾニウム溶液を、０−４℃で撹拌しながら、濃塩酸１００ｍｌ中の塩化スズ（ＩＩ）４２.７ｇ（２２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。生じる沈殿を吸引濾過し、各回５０ｍｌの水で２回洗浄し、イソプロパノールから再結晶化する。これにより、生成物１７.２ｇ（理論値の４１％）を固体として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール４０：１）＝０.４６
ＵＶ［ｎｍ］＝１９８,２３４,２８４
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８７,１８９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.93 (2H, d), 7.46 (2H, d), 8.39 (1H, s, br.), 10.23 (3H, s, br.).
【０１５１】
工程ｂ）：
５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−３−スピロ−１'−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール
【化４５】
2005535649.tif 000048
トルエン／アセトニトリル（４９：１）の混合物９０ｍｌに、アルゴンを５分間吹き付け（flush）、４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩６.００ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）を添加する。トリフルオロ酢酸７.４１ｍｌ（９６.２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、その間温度が温度３５℃を超えないように注意を払う。温度を３５℃で維持し、トルエン／アセトニトリル（４９：１）８.４ｍｌ中のシクロヘキサンカルボアルデヒド３.２７ｇ（２９.２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間かけてゆっくりと滴下して添加する。混合物を３５℃で４時間、室温で２時間撹拌する。混合物を−１０℃に冷却し、メタノール８.０ｍｌを添加する。３０分間かけて、固体の水素化ホウ素ナトリウム１.６４ｍｇ（４３.３ｍｍｏｌ）を一度に少しずつ添加する；添加中、温度は−２℃を超えてはならない。添加が終わった後、混合物を０℃で１時間撹拌する。６重量％強度のアンモニア水溶液１５０ｍｌを添加し、相を分離し、各々３ｍｌのアセトニトリルおよびメタノールを有機相に添加する。有機相を１５％強度塩化ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲル１５０ｇを通して有機相を濾過し、濾過ケークを各回２００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。有機濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（７０−２３０メッシュ）２００ｇでクロマトグラフィーする。最初に、シクロヘキサンを使用して副生成物を抽出し、次いで、シクロヘキサンとジエチルエーテル（２０：１）の混合物を使用して生成物を抽出する。これにより、固体４.２５ｇ（理論値の５０％）を得る。
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）＝０.４
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６,２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＶ［ｎｍ］＝２００、２７０、２７６
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.20-1.69 (10H, m), 3.30 (2H, d), 5.65 (1H, s), 6.39 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 7.07 (1H, d).
【０１５２】
工程ｃ）：
エチル｛４−［（５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−３−スピロ−１'−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート
【化４６】
2005535649.tif 000049
無水テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−３−スピロ−１'−シクロヘキシル−１Ｈインドール４.５ｇ（１６.９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５.１８ｍｌ（３７.２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２１０ｍｇ（１.６９ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のエチル［４−（クロロスルホニル）−２メチルフェノキシ］アセテート（実施例１／工程ｅ）４.９５ｇ（１６.９１ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で滴下して添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸留水１５０ｍｌを添加する。混合物を各回１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲル（７０−２３０メッシュ）１５０ｇを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。使用する移動相は、シクロヘキサンと酢酸エチル（６：１）の混合物である。これにより、生成物８.２５ｇ（理論値の９３％）を固形泡状物として得る。
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル３：１）＝０.６
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８、５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＶ［ｎｍ］＝２０２、２３８、２５８
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.16 (3H, t), 1.05-1.55 (10H, m), 2.20 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.13 (2H, q), 4.89 (2H, s), 7.00 (1H, dd), 7.34-7.42 (3H, m), 7.55 (1H, dd), 7.68 (1H, d).
【０１５３】
工程ｄ）：
｛４−［（５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−３−スピロ−１'−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
【化４７】
2005535649.tif 000050
水８ｍｌ中の水酸化カリウム０.５３ｇ（９.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン１６ｍｌ中のエチル｛４−［（５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−３−スピロ−１'−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート３.３ｇ（６.３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、リン酸二水素ナトリウム二水和物０.４９ｇ（３.１６ｍｍｏｌ）を添加する。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を水４０ｍｌで希釈する。混合物をジエチルエーテル４０ｍｌで１回洗浄する。１Ｎ塩酸を使用して水相をｐＨ２に合わせ、各回４０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより、生成物２.５５ｇ（理論値の８２％）を固形泡状物として得る。
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル１：３）＝０.１４
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４、４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＶ［ｎｍ］＝２０６、２３８、２５８
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.09-1.76 (10H, m), 2.19 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.96 (1H, d), 7.37 (3H, d), 7.60 (1H, dd), 7.68 (1H, s), 13.2 (1H, s, br.).
【０１５４】
工程ｅ）：
（４−｛［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−３−スピロ−１'−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
【化４８】
2005535649.tif 000051
アルゴン雰囲気下、１,２−ジメトキシエタン３ｍｌ中の｛４−［（５−ブロモ−２,３ジヒドロ−３−スピロ−１'−シクロヘキシル−１Ｈインドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸１７０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）および１,１'ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド６.２ｍｇ（８.５μｍｏｌ）の溶液を、４−トリフルオロメチルボロン酸８４.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）に添加する。激しく撹拌しながら、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液０.７６ｍｌを添加する。混合物を６０℃で終夜撹拌する。室温で、１,３,５−トリアジン−２,４,６−トリチオール８.５０ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加する。水中の５Ｎトリフルオロ酢酸を使用してｐＨを４−５に合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Kroma-Sil ５０ｘ２０ｍｍ、移動相Ａ：０.３％トリフルオロ酢酸を含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル、０分Ａ：Ｂ＝１：１、７分Ａ：Ｂ＝１：４、８分Ａ：Ｂ＝１：９）により精製する。これにより、固体１１６ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
Ｒｆ（塩化メチレン／メタノール１０：１）＝０.２８
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＶ［ｎｍ］＝２００,２９２
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.09-1.55 (10H, m), 2.20 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.57-7.88 (9H, m), 13.11 (1H, s).
【０１５５】
実施例６
（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
【化４９】
2005535649.tif 000052
【０１５６】
工程ａ）：
エチル｛４−［（５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート
【化５０】
2005535649.tif 000053
−５ないし０℃の温度で、テトラヒドロフラン８ｍｌ中のエチル［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］アセテート（実施例１／工程ｅ）１.１７ｇ（４.００ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の５−ブロモインドリン７９２ｍｇ（４.００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１.２３ｍｌ（８.８０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン４８.９ｍｇ（０.４００ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。混合物を室温に温まらせ、さらに２時間撹拌する。水３０ｍｌを反応溶液に添加し、それを各回２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより、粗生成物１.５ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル７０−２３０メッシュ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより、生成物１.２６ｇ（理論値の６９％）を固体として得る。
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル４：１）＝０.２５
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＶ［ｎｍ］＝２００、２０８、２４０
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.17 (3H, t), 2.20 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.88 (2H, t), 4.14 (2H, q), 4.90 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.35-7.42 (3H m), 7.58-7.65 (2H, m).
【０１５７】
工程ｂ）：
４−［（５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ酢酸
【化５１】
2005535649.tif 000054
水１ｍｌ中の水酸化カリウム５７.４ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン２ｍｌ中のエチル｛４−［（５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート３１０ｍｇ（０.６８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で４５分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を水３ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸を使用してｐＨ２に合わせる。生じる沈殿を、フィルターカートリッジを通して吸引濾過する。沈殿を各回２ｍｌの水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより、生成物２７９ｍｇ（理論値の９６％）を固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６,４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＶ［ｎｍ］＝２００、２３８
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.19 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.89 (2H, t), 4.79 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.31-7.41 (3H, m), 7.57-7.65 (2H, m).
【０１５８】
工程ｃ）：
（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
【化５２】
2005535649.tif 000055
【０１５９】
アルゴン雰囲気下、４−メトキシフェニルボロン酸５４.７ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム３３.６ｍｇ（０.７９２ｍｍｏｌ）を、最初に加える。１,２−ジメトキシエタン３ｍｌ中の４−［（５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ酢酸１２８ｍｇ（０.３００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３.５ｍｇ（３.０μｍｏｌ）の溶液を添加する。激しく撹拌しながら、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液６６０μｌを添加する。混合物を６０℃で終夜加熱し、室温に放冷させる。１,３,５−トリアジン−２,４,６−トリチオール８.５０ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）および２,２−ビス（ヒドロキシメチル）−２,２',２''−ニトリロトリエタノール９.０ｍｇ（０.０４１ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）の溶媒混合物２ｍｌで洗浄し、１,２−ジメトキシエタン３ｍｌと水０.６ｍｌの混合物に溶かし、５Ｎトリフルオロ酢酸０.６６ｍｌで酸性化する（ｐＨ＜４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をテトラヒドロフランに溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（Kroma-Sil ５０ｘ２０ｍｍ、移動相Ａ：０.３％トリフルオロ酢酸を含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル、０分Ａ：Ｂ＝９：１、２分Ａ：Ｂ＝９：１、７分Ａ：Ｂ＝１：９、８分Ａ：Ｂ＝１：９）。これにより、生成物１０７ｍｇ（理論値の７９％）を、凍結乾燥物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＶ［ｎｍ］＝２０４、２４６、２８０
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.19 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.91 (2H, t), 4.78 (2H, s), 6.97 (3H, d), 7.39-7.53 (5H, m), 7.62-7.64 (2H, m).
【０１６０】
実施例７
（４−｛［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
【化５３】
2005535649.tif 000056
【０１６１】
工程ａ）：
５−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン
【化５４】
2005535649.tif 000057
トルエン／アセトニトリル（４９：１）の混合物４５ｍｌに、アルゴンを５分間吹き付け、４−ブロモフェニルヒドラジン３.００ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）を添加する。トリフルオロ酢酸３.７１ｍｌ（４８.１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その間温度が温度３５℃を超えないように注意を払う。温度を３５℃で維持し、トルエン／アセトニトリル（４９：１）４ｍｌ中のイソブチルアルデヒド１.０５ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間かけてゆっくりと滴下して添加する。混合物を３５℃で４時間、室温で２時間撹拌する。混合物を−１０℃に冷却し、メタノール４.０ｍｌを添加し、固体の水素化ホウ素ナトリウム８１９ｍｇ（２１.７ｍｍｏｌ）を一度に少しずつ３０分間かけて添加する。ここで、温度は−２℃を超えてはならない。添加が終わった後、混合物を０℃で１時間撹拌する。６重量％強度のアンモニア水溶液１５０ｍｌを添加し、相を分離し、各々１.５ｍｌのアセトニトリルおよびメタノールを有機相に添加する。有機相を１５％強度塩化ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲル１００ｇを通して混合物を濾過し、濾過ケークを各回２００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。有機濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル１００ｇでクロマトグラフィーする。最初に、シクロヘキサンで副生成物を抽出し、次いで、シクロヘキサン／ジエチルエーテル（２０：１）の混合物を使用して生成物を抽出する。これにより、生成物１.７８ｇ（理論値の５４％）を油状物として得る。
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）＝０.４７
ＵＶ［ｎｍ］＝２００、２６８、２７６
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.20 (6H, s), 3.18 (2H, d), 5.66 (1H, s, br.), 6.42 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 7.10 (1H, d).
【０１６２】
工程ｂ）：
エチル｛４−［（５−ブロモ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート
【化５５】
2005535649.tif 000058
無水テトラヒドロフラン１２.５ｍｌ中の５−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン９２０ｍｇ（４.０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９０６ｍｇ（８.９５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン４９.７ｍｇ（０.４０７ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のエチル［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］アセテート（実施例１／工程ｅ）１.１９ｇ（４.０７ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で滴下して添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸留水１００ｍｌを添加する。混合物を各回５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲル１５０ｇを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、生成物１.７４ｇ（理論値の８９％）を固形泡状物として得る。
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル３：１）＝０.４８
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝５.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＶ［ｎｍ］＝２００、２３８、２５６
【０１６３】
工程ｃ）：
｛４−［（５−ブロモ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
【化５６】
2005535649.tif 000059
水２.５ｍｌ中の水酸化カリウム１７３ｍｇ（３.０８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン５ｍｌ中のエチル｛４−［（５−ブロモ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝アセテート９９０ｍｇ（２.０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で４５分間撹拌する。リン酸二水素ナトリウム二水和物１６０ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を添加する。溶媒を減圧下で除去する。水４０ｍｌを残渣に添加し、混合物をジエチルエーテル２０ｍｌで洗浄する。１Ｎ塩酸溶液を使用してｐＨを２に合わせ、混合物を各回２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより、生成物８０５ｍｇ（理論値の８６％）を固形泡状物として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１０：１）＝０.３１
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４,４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.10 (6H, s), 2.21 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.33-7.41 (3H, m), 7.62 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 13.05 (1H, s, br.).
【０１６４】
工程ｄ）：
（４−｛［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
【化５７】
2005535649.tif 000060
アルゴン下、１,２−ジメトキシエタン１.５ｍｌ中の｛４−［（５−ブロモ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸７７.２ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド６.２ｍｇ（８.５μｍｏｌ）の溶液を、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸３８.０ｇ（０.２０ｍｍｏｌ）に添加する。激しく撹拌しながら、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液３７４μｌを添加し、混合物を６０℃、アルゴン下で１７時間撹拌する。パラジウムを除去するために、１,３,５−トリアジン−２,４,６−トリチオール８.５０ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、水中の５Ｎトリフルオロ酢酸を使用して混合物を中和する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとメタノール（５：１）の混合物３ｍｌに溶かし、シリカゲル２ｇを充填したカートリッジを通して濾過する。生成物をジクロロメタン／メタノール混合物（５：１）２０ｍｌで抽出し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をテトラヒドロフラン４００μｌおよびジメチルスルホキシド２００μｌの混合物に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Kroma-Sil、５０ｘ２０ｍｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：０.３％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、勾配０分５０％Ａ、５０％Ｂ；７分２０％Ａおよび８０％Ｂ；８分１０％Ａおよび９０％Ｂ）でクロマトグラフィーに付す。溶媒を減圧下で除去する。これにより、生成物４６.１ｍｇ（理論値の５２％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝５.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.19 (6H, s), 2.21 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.52-7.62 (3H, m), 7.67 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.85 (2H, d).
【０１６５】
下表に挙げる実施例８−９６は、上記の方法と同様に得られる：
【表３】
2005535649.tif 000061
【０１６６】
【表４】
2005535649.tif 000062
【０１６７】
【表５】
2005535649.tif 000063
【０１６８】
【表６】
2005535649.tif 000064
【０１６９】
【表７】
2005535649.tif 000065
【０１７０】
【表８】
2005535649.tif 000066
【０１７１】
【表９】
2005535649.tif 000067
【０１７２】
【表１０】
2005535649.tif 000068
【０１７３】
【表１１】
2005535649.tif 000069
【０１７４】
【表１２】
2005535649.tif 000070
【０１７５】
【表１３】
2005535649.tif 000071
【０１７６】
【表１４】
2005535649.tif 000072
【０１７７】
【表１５】
2005535649.tif 000073
【０１７８】
【表１６】
2005535649.tif 000074
【０１７９】
【表１７】
2005535649.tif 000075
【０１８０】
【表１８】
2005535649.tif 000076
【０１８１】
【表１９】
2005535649.tif 000077
【０１８２】
【表２０】
2005535649.tif 000078
【０１８３】
【表２１】
2005535649.tif 000079
【０１８４】
【表２２】
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【０１８５】
【表２３】
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【０１８６】
【表２４】
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【０１８７】
【表２５】
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【０１８８】
【表２６】
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【０１８９】
【表２７】
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【０１９０】
【表２８】
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【０１９１】
【表２９】
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【０１９２】
実施例Ａ
細胞のトランス活性化アッセイ：
試験原理:
細胞アッセイは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲ−デルタ）の活性化物質を同定するために使用される。
哺乳動物細胞は、明白な結果の解釈を込み入らせ得る様々な内在性核受容体を含有するので、確立されたキメラ系を使用する。それにおいては、ヒトＰＰＡＲδ受容体のリガンド結合ドメインが、酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合されている。生じるＧＡＬ４−ＰＰＡＲδキメラを、レポーターコンストラクトを有するＣＨＯ細胞に同時形質移入（co-transfect）し、安定に発現させる。
【０１９３】
クローニング:
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδ発現コンストラクトは、ＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（アミノ酸４１４−１３２６）を含有する。それをＰＣＲで増幅し、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローニングする。このベクターは、既にベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を含有している。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を有するレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδの活性化と結合の後、ホタルのルシフェラーゼ（Photinus pyralis）を発現する。
【０１９４】
トランス活性化アッセイ（ルシフェラーゼレポーター）：
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、２.５％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を添加したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（GIBCO）中、３８４ウェルプレート（Greiner）に、細胞密度２ｘ１０３細胞／ウェルでまく。細胞を３７℃で４８時間培養し、その後刺激する。この目的のために、試験しようとする物質を、上述の培地に溶かし、細胞に添加する。２４時間の刺激期間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的光量単位は、物質濃度の関数として、Ｓ字型刺激曲線をもたらす。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を使用してＥＣ５０値を算出する。
この試験で、実施例１−９６は、１ないし２００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を示す。
【０１９５】
実施例Ｂ
ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）を形質移入されたトランスジェニックマウスの血清ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を増加させる、および／または、脂肪ｏｂ,ｏｂマウスの代謝性の症候群に効果があり、それらの血中グルコース濃度を下げる、薬理的活性物質を見出すための試験の説明：
ＨＤＬ−Ｃ増加活性についてインビボで試験しようとする物質を、オスのトランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始の１日前に、概してｎ＝７−１０の同数の動物を含むグループに、動物をランダムに分ける。実験中ずっと、動物は飲用水と餌を自由にとる。物質を１日１回、７日間経口投与する。この目的のために、試験物質を、比１＋１＋８の Solutol HS 15 ＋エタノール＋塩水（０.９％）の溶液、または比２＋８の Solutol HS 15 ＋塩水（０.９％）の溶液に溶解する。胃管を使用して、溶解した物質を１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量で投与する。全く同じやり方で処置するが、試験物質なしで溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ体重）のみを与えられる動物は、対照グループとして役立つ。
【０１９６】
最初の物質投与に先立ち、各マウスからの血液サンプルを眼窩静脈叢（retroorbital venous plexus）の穿刺により採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。続いて、胃管を使用して、試験物質を初めて動物に投与する。最後の物質投与の２４時間後（即ち、処置開始から８日後）、もう１つの血液サンプルを眼窩静脈叢の穿刺により各動物から採取し、同じパラメーターを測定する。血液サンプルを遠心分離し、血清を得た後、EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg）を使用して、コレステロールおよびＴＧを光度測定的に測定する。同じ測定を、市販の酵素試験（Boeheinger Mannheim, Mannheim）を使用して実行する。
【０１９７】
ＨＤＬ−Ｃを測定するために、０.２Ｍグリシン緩衝液（ｐＨ１０）中の２０％ＰＥＧ８０００を使用して、非ＨＤＬ−Ｃ画分を沈殿させる。上清から、市販の試薬（Ecoline 25, Merck, Darmstadt）を使用し、９６ウェルプレート中で、該コレステロールをＵＶ−光度測定的に測定する（BIO-TEK Instruments, USA）。
【０１９８】
ヒトマウス−ＡｐｏＡ１を、サンドイッチＥＬＩＳＡ法で、ポリクローナル抗ヒトＡｐｏＡ１抗体およびモノクローナル抗ヒトＡｐｏＡ１抗体（Biodesign International, USA）を使用して測定する。定量は、ペルオキシダーゼ共役抗マウスＩＧＧ抗体（KPL, USA）およびペルオキシダーゼ基質（KPL, USA）を使用して、ＵＶ光度測定的に（BIO-TEK Instruments, USA）実行する。
【０１９９】
ＨＤＬ−Ｃ濃度に対する試験物質の効果を、第２の血液サンプルで測定された値（処置後）から、第１の血液サンプルで測定された値（ゼロ値）を差し引くことにより判定する。１グループの全ＨＤＬ−Ｃ値の差異の平均を決定し、対照グループの差異の平均と比較する。
統計的評価は、均質性のために分散を確認した後、スチューデントのｔ検定を使用して実行する。
処置動物のＨＤＬ−Ｃを、対照グループのものと比較して少なくとも１５％、統計的に有意（ｐ＜０.０５）に増加させる物質を、薬理的に活性であるとみなす。
【０２００】
代謝性症候群に対する効果について物質を調べるために、インシュリン耐性および高い血中グルコースレベルを有する動物を使用する。この目的のために、Ｃ５７Ｂｌ／６ＪＬｅｐ＜ｏｂ＞マウスを、トランスジェニックＡｐｏＡ１マウスと同じプロトコールを使用して処置する。血清脂質を上記の通りに測定する。これらの動物では、血中グルコースのパラメーターとして血清グルコースをさらに測定する。血清グルコースは、市販の酵素試験（Boehringer Mannheim）を使用して、EPOS Analyzer 5060（上記参照）で酵素的に測定する。
【０２０１】
試験物質の血中グルコース低下効果を、第１の血液サンプルで測定された値（ゼロ値）を、同じ動物の第２の血液サンプルで測定された値（処置後）から差し引くことにより判定する。１グループの全血清グルコース値の差異の平均を決定し、対照グループの差異の平均と比較する。
統計的評価は、均質性のために分散を確認した後、スチューデントのｔ検定を使用して実行する。
処置動物の血清グルコース濃度を、対照グループのものと比較して少なくとも１０％、統計的に有意（ｐ＜０.０５）に低下させる物質を、薬理的に活性であるとみなす。
【国際調査報告】
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