(57)【要約】、放出される体積に高度に正確な１以上の治療的に指定された単位用量を運搬し、運搬手段中に組成物の顕著な量を残さない手段により、少なくとも１つのあらかじめ決められた容量的単位用量をプレーの形で鼻孔内投与するための、ロラゼパムの治療組成物およびその医薬的に許容できる誘導体が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における薬理学的に誘導される鎮静−不安緩解の生理学的応答を得るための調節された単位用量液体スプレーの形の、哺乳動物に鼻腔内投与するための医薬組成物であって、該組成物は、
ロラゼパム；
ロラゼパムに対して生理学的に許容できる非水性の有機液体溶媒−担体；および
保存剤
を含んでなり、液体組成物は、手動で動かすスプレー装置から放出された時スプレーを形成する組成物。
【請求項２】
溶媒−担体が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
溶媒−担体が組成物の少ない割合を構成する請求項１に記載のスプレ−可能な組成物。
【請求項４】
溶媒担体が平均分子量約４００を有するポリエチレングリコールを含む組成物２の組成物。
【請求項５】
ポリエチレングリコールが液体組成物の約１５％〜約２５容積％、およびプロピレングリコールが約７５％〜約８５容積％を構成する請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
ポリエチレングリコールが液体組成物の約２０容積％およびポリプロピレングリコールが８０容積％を構成する請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
溶媒−担体が約４００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ロラゼパムが０．１ｍＬの液体あたり１．０ｍｇの濃度で存在する請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
保存剤、人工甘味剤、香料およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される添加物をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
哺乳動物における鎮静−不安緩解の応答を得るための、哺乳動物に少なくとも１の単位用量の形で、調節された鼻腔内投与するためのスプレー可能な医薬組成物であって、該組成物は、
ロラゼパム；
ロラゼパムのための生理学的に許容できる非水溶媒；および
保存剤
を含んでなり、ロラゼパムは約１．０ｍｇ／０．１ｍＬの濃度で液体組成物中に存在する組成物。
【請求項１１】
ロラゼパム溶媒のための生理学的に許容できる液体溶質を更に含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ロラゼパム溶媒のための溶質がプロピレングリコール水である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ロラゼパム溶媒が約４００の数平均分子量を有するポリエチレングリコールである請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
プロピレングリコールに対するポリエチレングリコールの比が約４対１である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
溶媒が約８０容積％でプロピレングリコールが約１８容積％を構成する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
サッカリンおよびアスパルテームよりなる群から選択される人工甘味料を更に含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
甘味剤がサッカリンである請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
更に保存剤を含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
保存剤がブトグレーティッドヒドロキシトクレンである請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
不安関連障害の症状を示す哺乳動物を処置する方法であって、
該哺乳動物は処置を必要とし、その方法は、
ａ．調節された用量鼻腔内スプレー運搬装置を提供し；
ｂ．ロラゼパム、ロラゼパムのための生理学的に許容できる溶媒−担体を含むスプレー可能な液体組成物で、運搬装置を満たし；そして
ｃ．運搬装置から、少なくとも１つの哺乳動物の鼻孔へ液体組成物液滴をスプレーすることにより処置を必要とする哺乳動物に鼻腔内的に液体のロラゼパムを含む組成物のあらかじめ決められ、正確に測った用量を投与する、
工程を含む方法。
【請求項２１】
運搬装置を手動で活性化させることにより用量を投与する請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
あらかじめ決められた用量を始め１つの鼻孔に次に他の鼻孔にロラゼパムを含む組成物をスプレーすることのより投与する請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物は成人ノヒトであり、あらかじめ定められた用量が２ｍｇのロラゼパムである請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
スプレー可能な組成物が、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコールおよびそれらの混合物よりなる群から選択される有機溶媒中にロラゼパムを溶解し、ロラゼパム溶液を無菌条件下に運搬装置を添加することにより調製される請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
液体組成物の添加の前に運搬装置を滅菌する工程をさらに含む請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はロラゼパムの医薬組成物および製造に関する。本発明は薬剤運搬装置、特に、ロラゼパムの鼻腔内投与のための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
不安関連障害の処置のための、および鎮静作用を誘導するためのロラゼパム製品は米国食品および薬品局（「ＦＤＡ］）により以前に承認され、経口、筋肉内、および／または静脈内投与で長く用いられてきた。ロラゼパムは現在注射可能な製剤および錠剤製剤で市販されている。これらの製品の取引者は鼻腔内投与のための同じ治療化合物の液体組成物についてのＦＤＡからの承認を求めていない。これは、薬理学的に活性な化合物の鼻腔内投与は、その化合物を経口的に投与した場合より、化合物またはその望ましい活性代謝物の早い生物学的利用性をもたらすということが文献からよく知られているので驚くべきことである。更に、血流中の活性化合物の同じ濃度を達成するに必要な時間、例えば投与後約３０分内は、経口投与に比べ鼻腔内経路によると一般により短い。
【０００３】
経口投与によれば、約２５ｎｇ／ｍＬのピーク血漿濃度は９９．８％の生物学的利用能で投与後約２．４時間まで認められなかったことが報告されている（Greenblat, et al.,Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, No. 1, (1979))）。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ，非水性ビークル中のロラゼパムの鼻腔内投与後、ピーク血漿濃度までの時間は５１％の生物学的利用能で１．４時間であることも報告されている（Lau and Slattery, International Journal of Pharmaceuticals, 54(1989)171-174）。
【０００４】
鼻腔内投与経路は静脈内（ＩＶ）および筋肉内（ＩＭ）注射に比べ多くの利点を提供する。鼻腔内投与の１つの主要な利点は、便利さである。注射システムは皮下注射器の滅菌および画一的なセッティングを必要とし、もしそれらが汚染された針により偶発的に突き刺されるなら病気にかかる危険について病院職員の間で心配を起す。使用した針およびシリンジの安全な廃棄の厳密な必要性も制度化したセッティングにおいて要求される。対照的に、鼻腔内投与は患者および病院職員に少しの時間しか要求せず、注射より規則においてずっと煩わしさが少ない。鼻腔内スプレー装置に伴う制度化したセッティングにおいて病院職員または他の人の感染の顕著な危険はない。
【０００５】
ＩＭおよびＩＶに比べて鼻腔内投与の第２の利点は、ドラッグデリバリーシステムの患者受用性である、大部分ではなくとも多くの患者は、ＩＭまたはＩＶ経路による皮下注射にむかったとき不安を感じ、ストレスの症状を示す。ある場合には、注射の後効果は、灼熱、浮腫、膨潤、はれ、硬化、うずきを含む。対照的に、鼻腔内投与は非侵的と認められ、痛みを伴わず、顕著な後効果を有せず、症状を示す患者における迅速な救済という満足を与える。患者が子供であるある場合これはとくに利益がある。たいていの人達は、彼等または家族のメンバーがルーチンに用いた風邪およびアレルギーの症状を緩和するための、医者の処方箋なしで店で売れる鬱血除去剤の形の鼻スプレーにある親しみを有する。他の重要な考慮すべきことは、患者が鼻スプレーの指示された用量を自己投与できるということである。空の鼻スプレー装置、または非医薬溶液を有する装置が患者に与えられ、自己投与のための適当な挿入、吸入、および活性化技術を練習できる。
【０００６】
鼻腔内投与により与えられる上述の利点を考慮して、全身的薬理学的活性を示すロラゼパムの製品は鼻腔内投与により現在利用可能であろうことが期待される。経口、ＩＭおよびＩＶ投与が長年の間商業的使用のために承認されていると言う事実にかかわらず、これは行われていない。
【０００７】
事実、鼻腔内投与形で利用可能であるこれらの薬品により享有された顕著な商業的成功にかかわらず、非常に限られた数の化合物のみがその形で患者に処方し、調剤することが医者に商業的に利用可能である。
【０００８】
更に、たった１つの多数回投与スプレー装置が調節物質として分類される麻酔剤の鼻腔内投与のためにＦＤＡにより承認されているだけである。現在利用可能なその装置はいくつかの欠点を示す。多数回使用を意図する１つのスプレー装置はポンプ機構および運搬チューブを満たすことを保証するため液体内容物の１部分を排出することによって使用前に準備しなければならない。７または８回までの活性化が装置を準備するために必要である。その装置が４８時間またはそれ以上使用されなかったならば１または２のスプレーを分散させるさらなる準備を行うべきことも示されている。これらの過程は必然的に、ラベルされた数の用量を運搬するために十分な液体があることを保証する為、ディスペンサーが過剰に満たされる結果となる。ラベルされた数の用量が投与された後でさえも相当な用量のコントロール物質が装置内に残ることが見出される。実際、時には患者が多数回投与容器中の処方された用量を僅か１または数回使用した後で、健康ケア設備の病院関係者はディスペンサーと共にルーチンに姿をくらますことも見出されている。いわいる「レクレーション薬剤」とよばれれるコントロール物質のこの不適当な使用は設備マネージャーおよび法律実施当局の間でよく知られている。現在知られている限り、この問題を取り扱うに有効な予防的手段は報告されていない。
【０００９】
更なる問題は、不安調節目的に多数の投与のための十分な液体内容物を有する鼻腔内スプレー装置を患者に投薬することにある。障害を受け、不安を示す患者は症状の除去のための薬剤を自己投与することが合理的に行われないかもしれないので、過剰投与の可能性がある。更に、これらの多数回投与スプレー装置の性質と構築のため病院関係者は装置の簡単な視的検査により投与された用量の数を容易に決定できない。
【００１０】
臨床的研究で最近同定された他の問題は、痛みの調節のための鎮静剤溶液について現在市販されている多数回投与鼻腔内運搬装置の相対的不正確さである。実際に投与される液体スプレーの平均容積がそのような製品の承認されたラベル上に現れる意図された用量以下約１０％落ちるのみならず、研究グループの各患者により一連の投与の間に顕著な変動が認められた。従って、ＦＤＡにより「調節物質」と分類される鎮痛剤化合物を含む試験したスプレー装置は、平均して指示された用量の容積のわずか９０容積％を投与できることが見出され、繰り返し投与における各患者により実際に受けられた用量は主張されたラベル用量の６０％〜１３０％の実質的な顕著な変動を示した
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、排出する体積に関し高度に正確であり、運搬手段に組成物の顕著な量を残さない１またはそれ以上治療的に規定された単位用量を運搬する手段によりスプレーの形で少なくとも１の所定の容積単位容量を鼻腔内投与するためのロラゼパムおよびその医薬的に許容し得る誘導体の新規な治療組成物を提供するのが本発明の主要な目的である。
【００１２】
本発明の他の目的は、単一単位用量または治療的に指示された多数回単位用量で高度に正確で、再現可能な鼻腔内スプレー運搬システムにおける使用のために経口、ＩＭおよび／またはＩＶ投与のために承認された公知の化合物、ロラゼパムを含む新規な組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の更なる目的は、比較的早い開始、治療活性の中くらいの持続時間、最小の副作用、改良された生物学的利用性、投与の容易と安全、投与により起こる物理的不快と不安の最小を示すロラゼパムの改良された鼻腔内投与組成物、および投与方法を提供することである。
【００１４】
単一単位用量または指示された数の多数回単位用量の投与後、運搬システムが治療組成物の顕著な量を本質的に含まない、病院、デイクリニック、医者または歯医者のオフイス等の医学ケア設備において１またはそれ以上の治療的に指示された単位用量の投与を可能にするロラゼパムを含む１またはそれ以上の単位用量の新規な治療組成物のための鼻腔内運搬システテムを提供することも本発明の目的である。
【００１５】
ＦＤＡ承認の要件を満たす鼻腔内投与のための装置およびロラゼパムの製剤の新規なおよび改良された組み合わせを提供するのも本発明の目的である。
【００１６】
指定された１またはそれ以上の単位用量の投与後、治療組成物の顕著な量を実質的に含まない比較的小さく安価な、手で操作される自給式の手で保持する使い捨て可能な装置で鼻腔内投与のための新規なロラゼパム組成物を提供するのも本発明の目的である。
【００１７】
本発明の更なる目的は、経口、ＩＭおよびまたはＩＶ投与について承認されたロラゼパム組成物と同じ薬理学的活性を示す形のロラゼパムを含む鼻腔内投与のための新規な治療組成物を提供するための広範囲にわたる方法を提供することであり、鼻腔内組成物は、規定された数の単位用量の投与後、治療組成物の実質的に有意な量を残さない高度に正確な、再現可能な予め定められた単位用量の運搬に利用できる。
【００１８】
本明細書で用いる「治療的組成物の顕著な量を実質的に含まない」という用語は、含まない、微量を含む、または指定された使用の後、引き続く意図しない使用または濫用のために回収できないほど少ないことを意味する。
【００１９】
本明細書で用いる「スプレー」という用語は、エーロゾル、細かい霧、液滴、細かい流れの形、および上の形の２またはそれ以上の組み合わせで圧力下に、装置から出る液体組成物を意味する。組成物の正確な形は、組成物の粘度および他の物理的性質並びに液体組成物を排出させるため装置にかけられる手または他の力に依存する。異種のスプレーはスプレーされた体積が鼻の粘膜に有効に吸収される限り許容され得る。
【００２０】
本明細書で用いる「ロラゼパム」という用語は、ロラゼパムおよびその医薬的に許容し得る誘導体および代謝物を意味する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
鼻腔内スプレー投与のための改良されたロラゼパム組成物は、平均分子量４００を有するポリエチレングリコール（「ＰＥＧ４００」）にロラゼパムを溶解し、その溶液をプロピレングリコールで希釈し、容積で約２０％のＰＥＧ４００および８０％のプロピレングリコールの最終組成物とする。
【００２２】
本発明は更に、所定の治療容積の単位用量でスプレーの形のロラゼパム組成物の鼻腔内投与を包含し、そこでは実質的にすべての所定の容積の組成物が、指定された狭い正確性の範囲内で運搬手段からスプレーされ、単位用量からアプリケター中に顕著な量の治療組成物を残さない。用量は原則的に液滴の形で投与され、液滴は少ない割合の霧状にされた霧、またはアエロゾルを伴ってもよい。処置を必要とする患者の鼻の粘膜への適用は、不安関連障害の処置のためのロラゼパムの現在の治療的使用に一致し、特に急性の投与が指示された場合有用である。そのような指示はかき乱されたおよび／または理性を失った手術前の外科的／歯科的鎮静及び子供への投与を含む。
【００２３】
本発明の方法およびシステムに従って投与されるロラゼパム組成物は鼻の粘膜からの吸収後全身的な薬理学的効果を示す。以下に示すように、粘膜を損傷しまたは刺激すること、またはアレルギー、または患者における他の受容できない反応を生ずることなく鼻粘膜により容易に吸収可能な形のロラゼパムを提供する。
【００２４】
本発明の実施に用いるロラゼパム化合物は、組成物の指定されたユーザーの全体的な合理的に予見できる範囲をこえて安全に鼻から投与できる。組成物に水を添加するとロラゼパムの安定性を減ずることが見出されている。それ故、液体組成物は非水性である。相溶性の有機溶媒がのぞましい。
【００２５】
１態様において、ロラゼパム組成物は少ない割合の人工的甘味剤を含む。人工甘味剤の目的は、さもなくば組成物が味蕾に到達したとき患者が経験し得る苦い味を中和し、またはマスクすることである。芳香剤抽出物は、ロラゼパム組成物の後味をマスクする人工甘味剤に加えて、またはその代わりに含んでもよい。組成物は好ましくは、少なくとも６月、好ましくは２年以上の選択された運搬システムにおける貯蔵期間を有する。場合により、組成物は、医薬組成物における使用のために承認された型の１またはそれ以上の保存剤を含み得る。保存剤は好ましくは抗酸化剤である。特に適当であることが解っている１の保存剤はブチレートヒドロキシトルエンであり、０．１ｍｇ／ｍＬの割合で添加し得る。
【００２６】
本発明のロラゼパム組成物は運搬システムとも両立できる。本発明に用いるロラゼパム組成物は、曝露の予見できる温度範囲内、例えば装置により適当な形で投与するのに粘度が高すぎること、または低温で結晶化することなしに、そして高温で運搬システムの内部圧力限界を越えることなしに用量を運搬するよう製剤化する。
【００２７】
単位用量中に含まれる医薬組成物の予め定めた治療用の体積は、スプレーの容量的な量を受け、吸収する鼻通過の能力；所望の効果を達成するに必要な濃度で生理学的におよび薬理学的に受容し得る担体の液体中の特定のロラゼパムの溶解性を含む、いくつかのパラメーターにより範囲を定められる。不安関連障害または鎮静についての種々の患者に対するある予め定められた量のロラゼパムを投与する比較的安全性、患者の体重、年齢、一般的健康状態、他の薬剤の使用は広範囲に変化し得、全当業界でよく知られた方法により決定される。
【００２８】
上の基準および技術的スペックを満足する分配装置は、Pfeiffer of America of Princeton, New Jersey およびValois of America, Inc. of Greenwich, Connecticutにより販売されているもの等の商業的に利用できる装置を少し変えることにより、本発明に従って提供される。以下に記載するように修飾された場合、そのような装置は鼻腔内薬剤投与を必要とする患者により手動で操作できる単位用量ディスペンサーにより鼻腔内にあらかじめ定められた容積量の液体組成物を一貫して運搬する能力を有する。これらの手動で操作できる装置は単一の単位用量の運搬のために設計され、その後、装置に残る治療組成物の実質的に有意な量がある。その装置はその後、他の人がコントロールされた物質を誤用する心配なしに破棄しうる。
【００２９】
装置およびそのような商業的に製造され、満たされた装置の間の高度の正確性および再現性をそれぞれ有する、１つのあらかじめ定めた１単位用量または２単位用量（バイドーズ）を投与する十分な薬理学的に活性な化合物を有する商業的スプレー装置が提供され得る。
【００３０】
本発明によれば、外鼻孔をコートするおもに液滴の形であるスプレーを作るために、商業的なスプレイヤープリケーターのオリフィスを拡大し、渦巻きチャンバーを保持する。少ない割合の製品は、霧またはエアゾールの形であり得る。オリフィスの大きさは、ロラゼパム組成物の粘度に関連して最適化される。
【００３１】
本発明の実施に用いるに適した装置は様々な高分子物質から製作され、液体ロラゼパム組成物のためのガラスまたは高分子容器および運搬システムの要素を形成する好ましくはステンレススチールの金属要素を含む。そのような装置はコンパクトで、比較的安価であり、指定された使用の後、廃棄され得る。好ましい態様ではその容器およびその密閉手段は滅菌可能であり、もっとも好ましくは全装置は滅菌可能な材料から構築される。
【００３２】
ロラゼパム組成物の製造および容器へのその無菌的充填およびスプレー装置における充填した容器の組み立ては無菌的条件下に完了しなければならない。何故なら、ロラゼパムは分解なしに最終の滅菌に耐えることができないからである。そのような装置は、当業界でよく知られた方法および技術を用いて、意図する包装と共に充填前に滅菌できる。
【００３３】
本発明の新規な特徴および他の利点は、上述に加え、次の詳細な記述および図面と組み合わせて明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
鼻腔内投与のためのスプレー装置で用いる適当な液体組成物は、溶媒を含み、溶媒中では所望の濃度の不安関連障害または鎮静についての種々の患者に対するある予め定められた量のロラゼパムを投与する比較的安全性が、装置により運搬され、患者の鼻粘膜により適応させ、吸収される、全体のスプレーされた液体容積で所望の単位用量を提供するよう所望のロラゼパム濃度を達成せせる。ＦＤＡにより承認されWyeth Laboratoriesにより商標名アクチバンで販売される商業的に利用可能な注射可能な組成物は、プロピレングリコール中のポリエチレングリコール４００の０．１８ｍＬ中で２ｍｇのロラゼパムを、保存剤として２．０％のベンジルアルコールと共に含む。この組成物はベンジルアルコールが粘膜を刺激するので鼻腔内スプレー投与に許容可能でなかった。
【００３５】
本発明における使用のための適当な組成物は、以下のように製造された。ロラゼパムは本発明に実施に用いる液体組成物に製剤化された。ロラゼパムは水に不溶性であるので、ロラゼパムを平均分子量約４００を有するポリエチレングリコール（「ＰＥＧ４００］）に溶解し、溶液をポリプロレングリコールで希釈した。典型的な条件下で６月までの期間を超える貯蔵安定性を提供するために、保存剤を添加できる。好ましい態様では、人工甘味料も組成物に溶解し得る。最終組成物は以下のようである
ロラゼパム                                  １０．０ｍｇ
ポリエチレングリコール４００                ０．１８ｍＬ
プロピレングリコール                      ０．８０９ｍＬ
ブチレートヒドロキシトルエン                  ０．１ｍｇ
サッカリン(粉末）                              １．０ｍｇ
【００３６】
ロラゼパムは、精密投与の手動的に活性化されるポンプにより鼻腔内投与のための単一または単位用量鼻スプレーの形に好ましくは作られる。鼻スプレー溶液の各１ｍｌは好ましくは１０ｍｇロラゼパムを含むよう製剤化される。好ましい運搬システムでは、鼻スプレーポンプの始動作用は１ｍｇ用量を構成するこの１０ｍｇ／ｍｌの０．１ｍｌを運搬する。ロラゼパムＨＣｌ塩のより少ない容量を子供に投与できる。
【００３７】
当業者によりよく知られているように、より低濃度の濃度のロラゼパムで用量形は、子供または少サイズの大人の場合のように患者のより低い体重に基き、投与のために製造される。その鼻スプレー溶液は約３〜約７の範囲のｐＨを有し、約５のｐＨが好ましい。
【００３８】
ロラゼパム組成物は、モデル／パート番号５２０２０／ＢＳＫ７４８２により同定される改変Pfeifferディスペンサーと共に用いるために適応させた容器中に置かれた。従来技術の鼻腔内アプリケーターを鼻ピースの排出オリフィスのサイズを直徑約０．０５ｍｍ（水溶液の場合の典型）から約０．０７ｍｍに増加、即ち直徑で４０％増加、によって改変する。この増加は本発明の組成物のより高い粘度に適応させるため必要である。従来技術の精密スプレーディスペンサーの渦巻きチャンバーは維持できる。アプリケーター部品は当業者に周知の方法により滅菌する。当業者により理解されるように、スプレーディスペンサーの設計および／または構築における他の変化は、本発明のより粘度の高い組成物を収容し、排出させるためになされ得る。
【００３９】
ロラゼパム鼻スプレイヤープリケーターは２°−８°（３６°−４８°）の範囲の温度で好ましくは貯蔵され、最大の貯蔵期間を提供するため光から保護される。アプリケーターボディーが透明でないなら劣化のしるしについてその薬剤の視的検査は可能でなく、満了日および貯蔵条件への注意が重要である。保存剤の場合による含有は凍結下に保存するように貯蔵期間を延長させるのに役立つであろう。最後の場合、製品およびディスペンサーは投与の前に室温に戻すべきである。期限の過ぎた製品は適当な方法で廃棄する。
【００４０】
鼻腔内投与のためのロラゼパムの製剤を０．１ｍL中のロラゼパム１．０ｍｇの濃度で液体組成物の形で無菌条件下に上に記載したように調製する。その組成物を用いて、Pfeiffer of America, Inc. により商業的に製造され、販売されている必要な数の単一用量の計量しながら供給するスプレイヤーを満たす。各スプレイヤーは上に記載したように最初に改変されている。容器の充填とその組み立ては無菌条件下に完了する。なぜならロラゼパム組成物は滅菌の熱に耐えることができないからである。
【００４１】
各被験者は全体で２．０ｍｇについて各鼻孔に単一のスプレーを受けた。２．０ｍｇ用量は、一般的な、安全なそしてラベルされ、規定された用量の範囲内であるので好ましい。商業的に利用可能なロラゼパムは、ＩＭおよびＩＶ投与用を購入した。その製品はWyeth Laboratories, (Wyeth-Ayerst Company)により販売される非経口投与用Activan Injectionである。Activan Injectionの各ｍｌはプロピレングリコール中の０．１８ｍＬのＰＥＧ４００中の２ｍｇのロラゼパムを,保存剤として２．０％のベンジルアルコールと共に製剤化されている。ＩＶ用量は１ｍＬの水を添加することによりラベル指示に従って希釈された。
【００４２】
アプリケーターのそれぞれは使用前および使用後に重量を測定した。資格のある医学員は臨床セッティングにおいて患者にそれぞれのアプリケーターを取りつけた。１用量は各鼻孔に投与され、その後、アプリケターを重量測定のため回収した。各被験者は２つのＰｆｅｉｆｆｅｒ単位用量スプレー装置を用い、その両方を使用後計量の後廃棄した。ＩＶ投与は試料を採った腕と反対の腕の前腕前部の静脈を介して投与し、溶液を約５分かけて注射した。注射器を投与の前後で計量した。プロトコルの更なる詳細、および本発明および比較の従来技術の方法およびシステムのこれらの研究の結果は後に記載する。
【００４３】
単位用量
Ｐｆｅｉｆｆｅｒ単位用量運搬システムについての投与１および投与２の統計的比較はペアドｔ−検定を用いて行った。正常に機能する装置についてのデータの解析は、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ装置を用いる２つの適用の平均スプレー間の相違が統計的に有意でないことを示した。（この解析はうまく作動しない装置の１つからのデータを排除した。
【００４４】
調査方法
臨床的研究は、（１）鼻腔内(ＩＮ)および静脈内（ＩＶ）経路により投与した２．０ｍｇロラゼパムの薬物動力学を比較することによってロラゼパムの絶対的生物学的利用性を評価すること、（２）筋肉内（ＩＭ）および静脈内(ＩＶ)投与に対するＩＮ投与による薬物動力学パラメーターを比較するという目的で着手した。これは健康なヒトボランティアにおける鼻腔内投与と比較してロラゼパムの単一用量、オープンラベル、３方向クロスオーバー、ランダム化、パイロット生物学的利用性として着手した。
【００４５】
１８歳と３５歳の間の１２人の健康な非喫煙被験者(６人の男性、および６人の女性）をこの入院被験者研究のため最初に選択した。１人の被験者は研究を離れ、１人の被験者は遅れた投与を受けた。研究参加者は包含／排除基準、履歴および物理的試験、研究室試験、および他の習慣的な方法の基いて選択した。
【００４６】
被験者は理想体重の±２０％以内であり、アレルギーの履歴のないこと、急性および慢性の鼻の症状、顕著な鼻の手術、又は異常性のないことが報告された。
【００４７】
１２人の被験者のうち１１人がプロトコールに従って研究を完了した。各被験者は３つの別の場合に２ｍｇのロラゼパムの３投与を受けた。臨床的に顕著なプロトコール違反はこの研究の間起こらなかった。包含基準は研究の前および研究の間処方および非処方薬を断つことに言及し、研究の前１４日内および研究の間に採ったいずれの薬物も書きとめた。被験者はアルコールおよびカフェイン含有飲料を投与期間の前４８時間の間および研究中控えた。
【００４８】
臨床的試み
研究薬の製剤
鼻腔内投与のためのロラゼパムはthe University of Kentucky College of Pharmacyにより提供された。静脈内投与（ＩＶ）のためのロラゼパムはＡｔｉｖａｎ １ｍｇ／ｍｌとして被験者１，３，８、９に対して最初の日に、被験者２，４、６、および７に対して第２の研究日に提供された。筋肉内投与（ＩＭ）のためのロラゼパムはＡｔｉｖａｎ  ２ｍｇ／ｍｌとして被験者２、４、５、６および７に対しては最初の研究日に、被験者１、３、８および９に対しては第２研究日に提供された。遊離の塩基含量は１．７７ｍｇまたは述べたロラゼパム力値の８８．７％であった（分子量から：３２１．８−３６．４６＝２８５．３４、２８５．３４／３２１．８＝８８．７％）。要約すると、３つの投与経路のそれぞれについての用量は以下のようである：
処置Ａ：２．０ｍｇ静脈内ロラゼパム；
処置Ｂ：２．０ｍｇ筋肉内ロラゼパム；
処置Ｃ：２．０ｍｇ鼻腔内ロラゼパム；
【００４９】
研究薬の投与
薬剤投与は一晩絶食後、０８００時間に行なった。被験者は３６０ｍｌまでのジュースまたはソフトドリンクを各投与の前に許されたが投与後１時間の間食べることを許されなかった。
【００５０】
安全基準
体重、血圧、および脈拍を投与の前および研究の終わりに測定した。血圧および脈拍は対応する血液試料を採取する前に直立位置で座った被験者について測定した。血圧および脈拍は０（投与前），３０分、１、２，４、８、および１６時間において同じ研究について、研究の間記録した。
【００５１】
その３つの処置は１週間のウオッシュアウト期間により分離された。その投与が遅延した被験者（＃０２）は最初の投与の１月以内に最終投与を受け、他の被験者については第１および第３期間に投与され、２週間後最終処置を受けた。彼女はランダム化された処置順序で投与された。
【００５２】
臨床的に不利な出来事
自発的に報告された不利な出来事は研究の間被験者により記録された。不利な出来事は非指示的インタービューによっても顕在化させた。
【００５３】
試料収集および取り扱い
３つの処置についての血液試料は次のスケジュールに従って各被験者から集めた。ロラゼパム投与の０（投与前）、５、１５、３０および４５分、並びに１、２、３、４、８、１２、２４、３６時間後。ＩＶ投与の始まりは時間ゼロと考えられる。採取後、血液を４℃において冷蔵遠心分離器で遠心分離し、血漿および細胞を分離し、血漿をポリプロピレン試験管に移した。独立の分析サービスに送るまで研究部門で約−７０℃で貯蔵した。血漿は運送の間凍結を維持し、遠方の分析施設に着くとその試料は分析するまで−２０℃で貯蔵した。
【００５４】
生分析方法
ロラゼパムについてのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検定
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検定を用いる試料を確立されたプロトコルに従って独立したサービスにより行われた。ロラゼパム方法についての分析範囲は１．０ｍＬのひと血漿を用いて０．１０ｎｇ−２５．０ｎｇ／ｍＬであった。１：１０ｎｇ／ｍＬより小さい濃度は定量限界以下（ＢＱＬ）として報告した。２５ｎｇ／ｍＬより大きい濃度を有する試料は希釈を用いて再分析し、分析濃度は０．１０ｎｇ−２５．００ｎｇ／ｍＬの範囲内であった。
【００５５】
薬物動力学な方法
ロラゼパムについての血漿濃度対時間のデータは非コンパートメンタル薬物動力学方法を用いて分析した。ｌｏｇ線形最小二乗回帰分析を用いる標準的な非非コンパートメンタル方法を用いて薬物動力学的パラメーターを測定し、排出速度定数（WinNonlin, Pharsight Corp., Palo Alto, CA）を測定した。時間０から無限大までのの濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣＯＢＡ−ｕ）を線形および対数台形法則の組み合わせにより計算し、最後の測定可能な血清濃度を排出速度定数（ez）（Proost, 1985）により割ることにより無限大まで外挿した。最大濃度（Ｃｍａｘ）の値およびＣｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）の値を各被験者についての濃度対時間の視覚的視察により測定した。排出半減期は０．６９３／ｅｚから決定した。ＩＮおよびＩＭ投与形についての絶対的生物学的利用性（Ｆ）は、等しい２ｍｇ投与を仮定して、ＩＮ投与についてはＦ＝ＡＵＣＩＮ，Ｏ−ｕ／ＡＵＣｉｖ，０−ｕにより、ＩＭ投与についてはＦ＝ＡＵＣＩＭ，Ｏ−ｕ／ＡＵＣｉｖ，０−ｕにより決定した。クリアランス(ＩＶについてのＣLおよびＩＮおよびＩＭ投与についてのＣＬ／Ｆ）は、用量をＡＵＣＯ−uで割ることにより決定した。定常状態でのおよび排出（ＶＳＳおよびＶＺ）につての分布の体積はモメント曲線により決定した（Gibaldi and Perrier).
【００５６】
表１
１１人の健康なボランティアにおける、２ｍｇの静脈内、（５分かけてＩＶ注入）、鼻腔（ＩＮ）および筋肉内（ＩＭ）ロラゼパム投与後の平均（％としてＣＶ）薬物動力学パラメーター
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表１は３つの投与の薬物動力学データのまとめである。
【００５７】
ＩＮ投与後のロラゼパムの吸収は濃度がすべての被験者でＩＮ投与後５分以内に検出される事実により示されるように早い。メディアンＴｍａｘ値であり、ＩＮおよびＩＭ投与についてそれぞれ３０分および３時間であった。平均して、０．１０９１ｇ（ＣＶ５．６％、ｎ＝２１）が前および後重量の差により決定して個々のスプレーポンプから分配された。（このデータはこの研究で用いた２２の装置のうち１つのうまく機能しない装置を除く）。ＩＶ，ＩＭ，およびＩＮ投与についての平均血漿濃度対時間曲線プロフイルを図１に示す。血漿濃度は投与３６時間後まだ検出可能であった。
【００５８】
図１および２は、３つの処置の後の血漿ロラゼパム濃度対時間のグラフである：（Ａ）５分のＩＶ注入による２．０ｍｇロラゼパム（Ｂ）２．０ｍｇロラゼパムＩＮ投与および（Ｃ）２．０ｍｇロラゼパムＩＭ投与。図１は投与後の期間にわたる結果を示し、図２は投与後３６時間の間の同じデータである。
【００５９】
安全結果
生命維持に必要な徴候および体重試験の臨床的測定の結果が記録され、鼻の試験が行われた。このデータのレビューは臨床的に顕著な安全性の心配事を明かにすることができなかった。重大な副作用はなく、いずれの被験者も副作用により中断しなかった。被験者はＩＮ投与の直後、おだやかなわるい味を経験したとコメントした。ＩＮに伴う安全性の心配事はＩＶ投与に伴なうそれと類似している。
詳細な鼻の検査は、ロラゼパム製剤の単一投与後の鼻−咽頭の病理学を示さなかった。
【００６０】
薬物動力学的結果
１１人の被験者のそれぞれの血漿ロラゼパム濃度および実際の収集時間を一覧表にして、１１人の被験者のそれぞれについて血漿濃度−時間曲線を作成した。図１および２の平均濃度−時間曲線は大部分の被験者の代表である（平均データ作表）。図１は投与後４時間の間の２ｍｇロラゼパムのＩＶ，ＩＭおよびＩＮの後の平均（ｎ＝１１）ロラゼパム濃度対時間のグラフであり、図２は投与後３６時間についてプロットした同じデータである。
【００６１】
非コンパートメンタル薬物動力学分析を用いて、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ），および鼻腔内経路（ＩＮ）による単一の２．０ｍｇロラゼパム投与後のロラゼパムの血漿濃度対時間曲線を評価した。すべての被験者について個々の血漿ロラゼパム濃度対時間プロフィールを記録した；排出速度定数を評価するために用いた時間ポイントの数を記録した；そしてすべての１１人の被験者についての個々のおよび平均薬物動力学的パラメーターの完全なリストを記録した。表１はロラゼパム薬物動力学的パラメーターの記述的統計の要約である。
【００６２】
ＩＶおよびＩＮ投与後にロラゼパムの早い吸収が観測された。Ｔｍａｘ値はＩＭおよびＩＮについて平均してそれぞれ約９分および１８分であった。ＩＶ注入についての平均Ｔｍａｘは、２つの理由により注入の終わり後の最初の血液試料ではなかった。１人の被験者におけるＩＶ投与後のピーク濃度はＩＶ注入の最後の終わりの最初の血液試料においてではなく、次の時間ポイントにおいてであった。被験者４の場合においては、ＩＶ注入の直後に血液試料を得ることが遅れ、平均Ｔｍａｘが影響を受ける結果を招いた。予期されるように、ＣｍａｘおよびＡＵＣｓは、ＩＮ投与の場合と比べＩＭおよびＩＶ投与後顕著に大きかった。生物学的利用性について補正後、平均血漿半減期およびクリアランスは３つのすべての処置で類似であった。
【００６３】
ＩＮ投与についてのロラゼパム(１１人の被験者）の絶対生物学的利用性は７８％であった。その血漿レベルはＩＭ投与のそれに匹敵する。
【００６４】
上記のことから、医学的に規定されたレジメに従って、安全でコントロールされたロラゼパムの正確な用量の鼻腔内投与のための新規な組成物と方法が提供されることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ＩＶ，ＩＭ，およびＩＮ投与についての血液血漿中ののロラゼパム濃度対時間のグラフ表示である。
【図２】長時間にわたる図１のデータのグラフ表示である。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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