(57)【要約】活性医薬として、式（Ｉ）  【化１】2005537286.tif 000010［式中、R1、R2およびR3は互いに同一または異なり、Ｈ、C1-6アルキル（フェニル置換されていてもよい）、C3-5アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-10シクロアルキルであり、この場合、R3は上述の通りであり、R1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルもしくはイミダゾリル基を形成し、ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは（C1-6アルキル）カルボニルであり、ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CSCH3、Ｃ＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり、ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または１であり、ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3である］で表される化合物またはその医薬的に許容される塩からなる経口的に送達可能な錠剤の形態の持続放出性医薬組成物。この医薬は親水性ポリマーおよび錠剤の代表的固体分割合における引張強さが少なくとも約0.15 kN cm-2のデンプンからなるマトリックス中に分散されている。この組成物はパーキンソン病の処置に有効な持続放出性を示す。錠剤には任意にコーティングを施す。本発明の錠剤は製造、包装および取扱い時における摩擦および浸出に対する抵抗性が改善されている。
2005537286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性医薬として、式
【化１】
2005537286.tif 000008
［式中、R1、R2およびR3は互いに同一または異なり、Ｈ、C1-6アルキル（場合によりフェニル置換されていてもよい）、C3-5アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-10シクロアルキルであるか、または、R3は上述の通りでありそしてR1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルもしくはイミダゾリル基を形成し、
ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは（C1-6アルキル）カルボニルであり、
ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CSCH3、Ｃ＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり、
ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または１であり、
ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3である］で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を含有し、該化合物またはその塩は親水性ポリマーおよび、錠剤の代表的固体分割合における引張強さ少なくとも約0.15 kN cm-2、好ましくは約0.175 kN cm-2、さらに好ましくは少なくとも約0.2 kN cm-2を有するデンプンからなるマトリックス中に分散された経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物。
【請求項２】
デンプンはプレゼラチン化デンプンである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
デンプンは重量％で、約25％〜約75％、好ましくは約40％〜約70％、さらに好ましくは約45％〜約65％の量が存在する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
親水性ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウムおよびカルボマーからなる群より選択される請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
親水性ポリマーは重量％で、約20％〜約70％、好ましくは約30％〜約60％、さらに好ましくは約35％〜約50％の量が存在する請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
活性医薬は、約10mg／mL以上、好ましくは約50mg／mL以上、さらに好ましくは約100mg／mL以上の溶解度を有する請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
活性医薬はスマニロールの塩である請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
塩はスマニロールマレイン酸塩である請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
錠剤あたりスマニロール約0.5〜約25mg、好ましくは錠剤あたり0.5、１、２、４、８、12または24mgのスマニロールを含む請求項８または９に記載の組成物。
【請求項１１】
活性医薬は(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2 (1H)−チオンの塩である請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
塩はマレイン酸塩である請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
（ａ）錠剤の重量に対して約35％〜約50％のヒドロキシプロピルメチルセルロース2208型および（ｂ）錠剤の重量に対して約45％〜約65％の、固体分割合0.8における引張強さ少なくとも約0.15 kN cm-2を有するプレゼラチン化デンプンを含有するマトリックス中に分散され、スマニロールマレイン酸塩0.5、１、２、４、８、12または24mg量を含有してなる経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物。
【請求項１４】
ドーパミンアゴニストが必要とされる状態または障害を有する対象の処置方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物を対象に経口的に投与することからなる方法。
【請求項１５】
組成物は１日１回だけ投与する請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
状態または障害はパーキンソン病である請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
状態または障害は性的機能不全である請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１８】
経口的に送達可能な錠剤の形態の持続放出性医薬組成物を製造する方法であって、錠剤の代表的固体分割合における引張強さが少なくとも約0.15 kN cm-2のデンプンを適切な試験によって選択し、選ばれたデンプンを親水性ポリマーおよび式：
【化２】
2005537286.tif 000009
［式中、R1、R2およびR3は互いに同一または異なり、Ｈ、C1-6アルキル（場合によりフェニル置換されていてもよい）、C3-5アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-10シクロアルキルであるか、または、R3は上述の通りでありそしてR1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルもしくはイミダゾリル基を形成し、
ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは（C1-6アルキル）カルボニルであり、
ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CSCH3、Ｃ＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり、
ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または１であり、そして
ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3である］で表される化合物である活性医薬と混合して、該医薬が親水性ポリマーおよびデンプンを含むマトリックス中に分散された混合物を提供し、この混合物を圧縮して上記錠剤を形成させることからなる、上記の製造方法。          
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は錠剤の処方に関し、さらに特定すれば水溶性ドーパミン受容体アゴニストの経口的送達のための持続放出性錠剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物およびプロドラッグを含めて多くの活性医薬がこのような医薬を１日１回の投与で長時間にわたる有効性を可能にする持続放出（ほかに、徐放または延長放出としても知られる）を提供する経口的投与により送達可能な剤形として処方されてきた。このような剤形を処方するためによく知られたシステムには、その中に医薬が分散されている親水性ポリマーからなるマトリックスが包含され、この場合、医薬は胃腸管内での溶出もしくはマトリックスの浸出によって長時間にわたり放出される。このようなマトリックスシステムを含む持続放出剤形は本明細書においては「マトリックス錠」と記載する圧縮錠として簡便に製造される。
【０００３】
比較的高い水溶性、たとえば約10 mg／mLまたはそれ以上を有する薬物およびプロドラッグは、持続放出剤形の提供を願う製剤設計者に挑戦の機会を与え、溶解度が高いほどこの挑戦は難しくなる。これらの挑戦は、スマニロールマレイン酸塩の場合によってよく例示される。
【０００４】
スマニロールは高度に選択性のドーパミンD2受容体アゴニストであり、様々な中枢神経系（CNS）の状態および障害、たとえばパーキンソン病、不穏下肢症候群および性的機能不全の処置に有用である。スマニロールのマレイン酸塩は、その物理的および化学的性質に基づいて選択された。この塩は水溶性がきわめて高い。
【０００５】
米国特許6,197,339には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）およびデンプンを含むマトリックス中に(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ [4,5−ij]−キノリン−2(1H)−オン(Z)−2−ブテンジオエート（１：１）（スマニロールマレイン酸塩）を含む持続放出錠が開示されている。この錠剤はパーキンソン病の処置に有用であることが開示されている。デンプンはそれにプレゼラチン化デンプンを含むのが適当であると開示されている。
【０００６】
欧州特許出願EP 0 933 079には、高い硬度を有するが水性メジウム中で迅速に崩壊できる錠剤の調製に適当といわれるデンプンが開示されている。完成した錠剤の引張強さはその硬度から計算される。
【０００７】
上述の特許および刊行物の記載は引用により本明細書に導入される。
【０００８】
上に引用した記米国特許6,197,339に記載のようにして製造された錠剤は良好な治療的有効性を示すが、製造、包装および取扱い時に摩擦および／または浸食を受けやすい。
【０００９】
本発明の目的は、高速の錠剤製造および／またはコーティング操作に対し十分な硬度、とくにこのような操作時に対する抵抗性を有する、水溶性ドーパミン受容体アゴニストの持続放出性錠剤組成物を提供することにある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、活性な医薬として、式（Ｉ）
【化１】
2005537286.tif 000003
［式中、R1、R2およびR3は互いに同一または異なり、Ｈ、C1-6アルキル（フェニル置換されていてもよい）、C3-5アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-10シクロアルキルであり、この場合、R3は上述の通りであり、R1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルまたはイミダゾリル基を形成し、
ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは（C1-6アルキル）カルボニルであり、
ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CSCH3、Ｃ＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり、
ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または１であり、
ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、NH2またはNCH3である］で表される化合物またはその医薬的に許容される塩からなる、経口的に送達可能な錠剤の形態の持続放出性医薬組成物を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、好ましくは少なくとも約10mg／mL、さらに好ましくは少なくとも約50mg／mL、最も好ましくは少なくとも約100mg／mLの水に対する溶解度を示す。
【００１２】
活性医薬は、親水性ポリマーおよび、錠剤の代表的固体分割合（solid  fraction）における引張強さ少なくとも約0.15 kN cm-2を有するデンプンからなるマトリックス中に分散される。
【００１３】
本発明はさらに、活性医薬として式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む経口的に送達可能な形態の持続放出性医薬組成物の製造方法を提供し、この方法は錠剤の代表的固体分割合における引張強さが少なくとも約0.15 kN cm-2のデンプンを好適な試験によって選択し、選ばれたデンプンを親水性ポリマーおよび医薬と混合して、医薬をポリマーおよびデンプンからなるマトリックス中に分散させ、この混合物を圧縮して錠剤を形成させるものである。
【００１４】
さらにそれ自体本発明の実施態様であるとくに簡便な試験方法では、圧縮力の範囲において自動錠剤プレス上でデンプンサンプルの圧縮物を調製し、圧縮物の硬度を測定し、圧縮物の固体分割合を測定し、圧縮物の硬度およびディメンションから圧縮物の引張強さを計算し、圧縮物の固体分割合に対する引張強さの関係を決定し、この関係から所望の錠剤の代表的固体分割合における引張強さが評価される。
【００１５】
本発明はさらに、ドーパミンアゴニストが適応とされる状態または障害を有する対象の処置方法を提供するものであって、その方法は活性な医薬として式（Ｉ）の化合物またはその塩からなり、それが親水性ポリマーおよび、錠剤の代表的固体分割合において少なく
とも約0.15 kN cm-2の引張強さを有するデンプンを含むマトリックス中に分散された錠剤の形態の持続放出性医薬組成物を経口的に投与する方法である。
【００１６】
ここで「活性な医薬」とは薬物もしくはプロドラッグまたはその塩を意味し、診断薬が包含される。ここでは、ほかの特定がない限り「溶解度」の語は任意の生理学的に許容されるpHたとえば約４〜約８の範囲での20〜25℃における溶解度を意味する。薬物が塩である場合にはここで引用される水に対する溶解度は、塩の溶解度であり、その薬物の遊離酸または塩基の形態の溶解度ではない。
【００１７】
「経口的に送達可能」の語はここでは経口投与および口内投与（たとえば舌下またはバッカル投与）に適当な手段を意味するが、本発明の錠剤は主として、経口投与、すなわち典型的にはその全体についておよび水または他の飲用液体の助けで行う嚥下に適合する。
【００１８】
「圧縮物」の語はここではたとえば、引張強さの測定が望まれるデンプンサンプルのみから構成され、錠剤プレス上で調製される圧縮錠である。「固体分割合」の語は圧縮物の絶対密度と見かけ上の密度の比を意味する。「錠剤の代表的固体分割合」とは、本発明により製造される錠剤の固体分割合に類似するように選択される固体分割合を意味する。通常、固体分割合は約0.75〜約0.85、例示的には0.8になるように選択されることになる。
【００１９】
ここで「対象」とは、任意の種の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。ここで、ドーパミン受容体アゴニストが「適応」といわれる対象の状態および障害は、ドーパミン受容体アゴニストに対する適応がとくに規制当局によって承認されているものに限定されず、ドーパミン受容体アゴニストによる処置が医師に受け容れられることの知られた、もしくは確信されている他の状態および障害をも包含する。ここでは「処置」の語は状況により他の要求がない限り、予防的処置を包含する。
【００２０】
図１は、４秒の滞留時間を用いて（実施例１参照）本発明の試験方法によって測定されるプレゼラチン化デンプンのロットの引張強さに対する三軸引張強さの関係を示すグラフである。
図２は、90秒の滞留時間を用いて（実施例１参照）本発明の試験方法によって測定されるプレゼラチン化デンプンのロットの引張強さに対する三軸引張強さの関係を示すグラフである。
図３は、プレゼラチン化デンプンのロットの引張強さとこれらのロットを含有する錠剤の最大硬度の関係を示すグラフである。
【００２１】
一実施態様においては、本発明は活性医薬として式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む経口的に送達可能な形態の医薬組成物を提供する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩にはそれらに限定されるものではないが、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、硝酸、乳酸、リンゴ酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸およびマレイン酸、ならびに式CH3−(CH2)n−COOHおよびHOOC−(CH2)n−COOH（式中ｎは０〜４）のモノおよびジカルボン酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、マロン酸およびコハク酸から製造される塩が包含される。
【００２３】
とくに好ましい塩は塩酸塩およびマレイン酸塩、すなわち、(Z)−2−ブテン二酸塩である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、本明細書に引用される特許文献に記載された方法を含むそれ自体既知の方法によって製造することができる。しかしながら本発明は、治
療薬の製造に使用される方法によって限定されるものではない。
【００２５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、米国特許5,273,975に一般的にまたは特定的に開示されている化合物が包含される。この特許は引用により本明細書に導入される。とくに好ましい化合物はスマニロールの塩、そのR−エナンチオマーの形態、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2 (1H)−オン（II）、およびそのチオン類縁体、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2 (1H)−チオン（III）である。
【化２】
2005537286.tif 000004
【００２６】
化合物（II）または（III）いずれかの場合、好適な塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩）、エシレート（エタンスルホン酸塩）、ベシレート（ベンゼンスルホン酸塩）およびトシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩が包含される。マレイン酸塩が好ましい。不穏下肢症候群におけるこの塩の使用はとくに国際特許出願WO 02/36123に開示されている。
【００２７】
本発明の組成物中に存在させる活性医薬の量はその医薬の効力に依存するが、一度に投与される錠剤は１個または少数の複数個たとえば１〜約４個で１日用量を提供するのに十分な量である。好ましくは各投与において単一の錠剤で薬物の十分な量が提供されるのが好ましい。多くの場合、錠剤あたりの薬物の量は約0.1〜約200mg、好ましくは約0.2〜約100mgである。組成物の重量に対する百分率で表すと、薬物の量は通常、約0.01％〜約25％、好ましくは、約0.05％〜約20％である。薬物が塩の場合には、薬物の量はここではとくに他の特定がない限り、遊離酸または遊離塩基当量として表される。
【００２８】
スマニロールの場合を例示すれば、一般に錠剤あたり約0.5〜約25mg、組成物の重量に対して約0.1〜15％が適当である。錠剤あたりの特定の用量はここではスマニロールマレイン酸塩の形態で、スマニロール0.5、１、２、４、８、12および24mgが意図される。
【００２９】
本発明の組成物は上に定義した活性医薬から構成され、それを親水性ポリマーおよびデンプンからなるマトリックス中に分散させてなり、デンプンは錠剤の代表的な固体分割合において少なくとも約0.15 kN-2の引張強さ、たとえば約0.75〜約0.85、例示的には0.8を有する。
【００３０】
ここで有用な親水性ポリマーは、全体として、ポリマーに親水性を付与するのに十分な数と配列を有する親水性置換基たとえばヒドロキシおよびカルボキシ基を有する医薬的に許容されるポリマー材料である。好適な親水性ポリマーには、それらに限定されるものではないが、メチルセルロース、HPMC（ヒプロメロース）、カルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）およびカルボマー（ポリアクリル酸）が包含される。このようなポリマー1種以上を任意に使用することができる。
【００３１】
HPMCは好ましい親水性ポリマーである。様々なタイプおよび等級のHPMCが市販されている。一実施態様においては、好ましくはUSP 24のような標準的薬局方に挙げられたスペシフィケーションに合致するHPMC 2208型が用いられる。HPMC 2208型は19〜24重量％のメトキシおよび４〜12重量％のヒドロキシプロポキシ置換基を含有する。とくに好適なHPMCは約100〜約10,000 mPasの範囲の名目粘度を有する。例示的に好適なHPMC 2208型は名目粘度約4,000、測定粘度約3,000〜約5,600 mPasを有するものである。このようなHPMCは、たとえばMethocel（登録商標）K4MPとしてDow Chemical社から、また実質的に同等な製品が他の製造業者から入手できる。
【００３２】
組成物中における親水性ポリマーの量は、選択された特定のポリマー、活性医薬物質および所望の持続放出プロフィルに依存する。しかしながら通常、親水性ポリマーは組成物の重量に対して約20％〜約70％、好ましくは約30％〜約60％、さらに好ましくは約35％〜約50％包含される。HPMC 2208型の例示的な場合には、好適量は組成物の重量に対して約30％〜約60％、好ましくは約35％〜約50％、たとえば約40％である。
【００３３】
理論に拘泥するものではないが、親水性ポリマーはたとえば胃腸液内におけるポリマーの緩徐な溶出または浸出によって、活性薬物の延長または持続する放出に機能し、それを提供するものと考えられる。
【００３４】
この場合に有用なデンプンには任意の適当な植物原料たとえばトウモロコシ、小麦、米、タピオカ、馬鈴薯等からのデンプンが、それらの引張強さが錠剤の代表的固体分割合において少なくとも約0.15 kN cm-2であるという条件に合致する限り含まれる。好ましいデンプンは比較的高い比率のアミロース対アミロペクチン比を有し、たとえば少なくとも約20％、さらに好ましくは少なくとも約25％のアミロースを含有する。とくに好ましいものはデンプンの流動性を高め、直接圧縮が可能になるように処理した修飾デンプンの１種のプレゼラチン化デンプンである。部分的に、または完全にプレゼラチン化されたデンプンを使用することができる。
【００３５】
理論に拘泥はしないが、本発明の実施態様の組成物中におけるデンプンの主たる機能は結合剤としてであると考えられ、ここに定義される引張強さ基準に合致するデンプンはここでは「スーパー結合剤」と呼ばれることがある。
【００３６】
本発明の組成物中におけるデンプンの量は通常、錠剤処方中にバインダーとして慣用的に含まれる量よりも多い。好適な量は一般に、約25％〜約75重量％の範囲に見出される。デンプンの量は組成物の重量に対して、好ましくは約40％〜約70％、さらに好ましくは約45％〜約65％、たとえば約50％である。
【００３７】
デンプンサンプルの引張強さは任意の適切な試験によって測定することができる。例示的な試験操作はHiestand & Smith (1984), Powder Technology 38, 145-159およびHiestand & Smith (1991), International Journal of Pharmaceutics 67, 231-246に記載されている。これらの文献は引用により本明細書に導入される。
【００３８】
使用できる引張強さ試験の例（本明細書では「三軸引張強さ試験」という）のサンプルは一連のデンプンサンプル圧縮物の調製を必要とし、ついでコンピューター化した多機能錠剤テスター（MTT）を用いて圧縮物の引張強さを測定する。圧縮物は様々な程度の圧縮力で調製され、ある固体分割合の範囲を有する圧縮物を提供する。持続放出錠処方は通常約0.8の固体分割合を有するので、このような固体分割合にほぼ等しい圧縮物の調製に有用である。
【００３９】
デンプンサンプルの絶対密度はヘリウム−空気比重瓶を用いて測定することができる。
【００４０】
コンピューター制御三軸錠剤プレスは圧縮物の調製に使用される。錠剤プレスのパンチおよびダイをロードしたセルからの電圧出力は最初０に合わせる。パンチおよびダイをステアリン酸マグネシウム粉末で滑沢化し、ダイアッセンブリーをプレス中に置く。圧縮および脱圧縮のパラメーターはコンピューター上で選択される。圧縮すべきデンプンの所望量を秤量し、ダイの小孔に注入する。得られた粉末床をスパチュラで平らにする。パンチをダイに挿入し、コンピューターで制御された圧縮／脱圧縮サイクルを開始する。
【００４１】
圧縮段階終了の直前に、圧縮物の厚さをLVDTで測定して記録する。圧縮相終了時に、パンチロードセルの電圧により測定された最終的な圧縮力を記録する。
【００４２】
脱圧縮段階の終了時にパンチおよびダイのラムを取り外す。圧縮物をダイから取出し、クラッキングまたはスティキングのような傷がないか検査する。クラッキングは、脱圧縮時間を増大させることにより低減させることができる。圧縮物に傷がなければ、見かけの密度の計算が可能なように長さ、幅、厚さおよび重量を測定する。固体分割合は見かけの密度によって絶対密度を除することにより計算される。
【００４３】
引張強さ測定のためのMTTの調製には適当なソフトウエアプログラムを走らせる。プラテンをMTTのロードセルに巻き込み、引張強さアッセンブリーをプラテンの反対側のMTT中に滑り込ませる。ロードセルシグナルはコンピューターを介してモニターし、シグナルコンディショナー上のゼロオフセットを可能な限り０に近い正のベースライン電圧に調整する。順行速度は約15秒の一定時間になるように選択される（通常、選択される速度は約0.8〜1.2 mm s-1）。
【００４４】
試験する圧縮物は引張強さアッセンブリーのホルダー中に置く。モーターはコンピューターを介して始動し、圧縮物の表面が検出されるまで圧縮物の方向にプラテンを運び、プラテンを圧縮物から数ミリの位置で停止させる。オシロスコープを圧縮物に適用された力を記録するために始動し、モーターを再始動する。プラテンをクラッキングが肉眼または音で検出されるまで圧縮物に駆動し、モーターを直ちに逆転させる。
【００４５】
ピークの力はオシロスコープのトレースから記録する。引張強さは、適当なコンピューターソフトウエアを用いてピークの力から計算する。
【００４６】
約0.8レンジの固体分割合の圧縮物を用いた数回の試行からデータをプロットし、0.8の固体分割合における引張強さを評価する。約0.8の固体分割合における引張強さが0.15 kN
cm-2またはそれ以上の場合には、デンプンサンプルは本発明の組成物の製造における使用に適当であるとみなされる。
【００４７】
驚くべきことに、製造のセッティングの実行がより容易なはるかに単純な試験によってデンプンサンプルの引張強さの評価に使用できることが見出された。とくに所望の持続放出錠の代表的な固体分割合においてデンプンサンプルが少なくとも0.15 kN cm-2の引張強さを有するかどうかを測定するために使用できる。
【００４８】
この試験によれば、デンプンサンプルの圧縮物はある範囲の圧縮力のもとで標準的な自動錠剤プレスで製造される。たとえば、適当な直径（たとえば300mg圧縮のための10/32インチまたは約0.7cm）の平面ツーリングを装着したCarverプレス（たとえばモデル3888.1DT0000）を約４〜約16 kN（約900〜約3600 lbf）の圧縮力で操作し、滞留時間を少なくとも約４秒にすると満足できる結果が得られた。例示的には、このような圧縮物は1000、1500、2000および3000 lbf（4.45、6.67、8.90および13.34 kN）で調製することができる。好ましい滞留時間は少なくとも約10秒、さらに好ましくは少なくとも約30秒、なおさらに好ましくは少なくとも約60秒である。たとえば、滞留時間90秒が満足できる結果を与えることが見出されている。各圧縮物の重量、直径および厚さを正確に測定すると（別法として直径はツーリングの場合と等しいと仮定することができる）、見かけの密度の計算が可能となり、したがって上述のように、たとえばヘリウム−空気比重瓶を用いて固体分割合真密度を測定することができる。
【００４９】
このようにして調製された各圧縮物の硬度を、ついで任意の、適当な錠剤硬度試験、たとえばKey HT 500硬度テスターにより測定する。硬度は圧縮物の破壊を起こさせるのに必要な力の目安となり、通常キロポンド（kp）またはStrong-Cobb単位（SCU）のような単位で表される。約10.2 kpまたは約14.4 SUCの硬度は0.1 kNに相当する。
【００５０】
本発明の目的では、圧縮物の破壊に必要な力は引張強さに等しいと考えられる。すなわち、引張強さ（σT（kN cm-2））は次式：
σr＝２Ｆ／πＤＨ
から計算することができる。
（式中、Ｆは破壊を起こすのに必要な力 (kN)であり、Ｄは圧縮物の直径 (cm)であり、Ｈは圧縮物の厚さ (cm)である。）。たとえば直径0.7 cm、厚さ0.4 cm、硬度20 SCU（0.139
kNの力に相当）の圧縮物は計算された引張強さ0.316 kN cm-2を有する。
【００５１】
次に引張強さと固体分割合の間の関係をデンプンサンプルについて確立させる。これは引張強さおよび固体分割合についてのデータをグラフ上にプロットするか（固体分割合は、圧縮物の製造時に圧縮力の上昇とともに増大する傾向がある）、または回帰分析を行うことにより実施できる。その関係から固体分割合の標準化された値における引張強さを推定することができる。選択された標準化値は所望の持続放出錠の固体分割合を代表する値、すなわち0.8である。
【００５２】
圧縮物の材料がプレゼラチン化デンプンである場合、直前に述べた単純な試験で測定される引張強さは、驚くべきことに前述の三軸引張強さ試験法で測定した「真の」引張強さの測定値に近似し、一方、その方法は、Hiestand & Smith (1984, 前出)に開示された、本技術分野において既知の技術にほぼ類似することが見出された。
【００５３】
本発明の試験方法においては、滞留時間が長いほど（たとえば90秒）、滞留時間がきわめて短い場合（たとえば４秒）に比べて三軸引張強さとの相関が良好なことも見出された（以下の実施例１並びに図１および図２参照）。
【００５４】
とくに好ましいデンプンは、所望の持続放出錠の代表的な固体分割合において、少なくとも約0.175 kN cm-2の引張強さ、さらに好ましくはは少なくとも約0.2 kN cm-2の引張強さを有する。
【００５５】
市販品を入手できるプレゼラチン化デンプン中、本発明の実施態様の組成物における使用が好ましいタイプのデンプンでも引張強さにかなりの変動がある。本明細書で確立された引張強さ基準に合致しないプレゼラチン化デンプンは、たとえば上述の方法で試験しないと容易には同定されない。このようなプレゼラチン化デンプンは一般に、以下に掲げる理由により、ここで定義された持続放出マトリックス錠剤処方の商業規模での製造には不適当である。
【００５６】
デンプン及び水溶性薬物若しくはプロドラッグに対しマトリックスとして働く親水性ポリマーからなる非コーティング錠、またはコーティング前の錠剤コアは、高速での錠剤製造操作の間（錠剤の容器への充填までを含む全工程）に負荷される機械的ストレスによる
破壊および／または摩擦に抵抗できるためのある最小限の硬度を持たなければならない
。許容される最小限の硬度は、機械的ストレスの厳しさを包含する多くの因子に依存するが、通常は少なくとも約20 SCU、好ましくは少なくとも約22 SCU、さらに好ましくは少なくとも約24 SCU（約17 kp）である。
【００５７】
硬度は、錠剤プレスによって適用される圧縮力の増大により上昇するが、あるレベルまでのみである。上述の錠剤の場合には少なくとも上記のある圧縮力以上にさらに増大させても錠剤の硬度はほとんどまたは全く上昇しない。換言すれば、特定のデンプン／親水性ポリマー／活性物質組成物の圧縮により達成できる最大の硬度がある。高速度の錠剤化及び／またはコーティング操作機械的なストレスに耐えるには不十分な最大硬度を与えるデンプンは本発明の目的には適さない。図３に示すように、ある種のプレゼラチン化デンプンは最大硬度20 SCUまたはそれ未満を有することが見出され、これらは現在では低引張強さのデンプンとして同定される（滞留時間90秒を用いる本発明の試験方法により0.1 kN cm-2またはそれ未満）。
【００５８】
低引張強さデンプンで少なくとも約20 SCUの最大硬度が達成できてもそれは極端に高い圧縮力の使用によってのみである。このような力の必要性は速度および効率を低下させ、錠剤化コストを増大させ、これらの理由から望ましくない。
【００５９】
圧縮後に錠剤を付加的工程に付す場合、とくにコーティング工程では機械的ストレスへの暴露が著しく増大する。したがって、一実施態様においては本発明の持続放出錠は更なるコーティング、たとえば非機能性コーティングを包含する。非機能コーティングはポリマー成分たとえばHPMCと場合により他の成分たとえば１または２種以上の可塑剤、着色剤等から構成される。本発明の関係では「非機能」の語は錠剤の放出性に実質的に影響しないことを意味し、コーティングが有用な目的には働かない意味と解するべきではない。たとえば、このようなコーティングは錠剤に、識別可能な外観の付与、包装および輸送時の摩擦からの保護、嚥下しやすさの改善および／または他の利点を提供する。
【００６０】
本発明の実施態様における非コーティング錠、またはコーティング錠剤のコアには、上述のデンプンおよび親水性ポリマー成分に加えて、任意に１または２種以上の医薬的に許容される賦形剤を含有させることができる。このような賦形剤には、それらに限定されるものではないが、グライアントおよび滑沢剤が包含される。本技術分野において周知の他の慣用賦形剤も包含させることができる。
【００６１】
グライダントは錠剤の製造前および製造時に粉末の流動性の改善およびケーキングの低減のために使用される。適当なグライダントにはコロイド状二酸化ケイ素、マグネシウムトリシリケート、粉末セルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム等が包含される。一実施態様においては、錠剤の重量に対し二酸化ケイ素が約２％まで、好ましくは約0.2％〜約0.6％がグライダントとして包含される。
【００６２】
滑沢剤は、錠剤の形成時におけるその装置からの剥離を向上させるため、たとえば上杵（「ピッキング」）もしくは下杵（「スティッキング」）の表面への付着を防止するために使用される。適当な滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カノラ油、グリセリルパルミトステアレート、水素添加植物油、酸化マグネシウム、鉱油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、タルク、水素添加植物油等が包含される。一実施態様においては、錠剤の重量に対し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム約0.1％〜約1.5％、好ましくは約0.3％〜約１％が包含される。
【００６３】
錠剤は任意の適当なサイズおよび形状たとえば丸形、卵形、多角形、柱状とし、任意に非機能性表面マーキングを施すことができる。とくにコーティングされた錠剤の場合には全体を嚥下できるように設計され、したがって通常、割線は設けない。本発明の錠剤は容器中に包装して、関連情報たとえば投与量および投与情報、禁忌、注意、薬物の相互作用ならびに有害反応の情報を提供する包装挿入物を付随させることができる。
【００６４】
本発明はまた、ドーパミンアゴニストが適応される条件または障害を有する対象の処置方法を提供する。この方法は対象に活性薬物として式（Ｉ）の化合物またはその塩を、親水性ポリマーおよび錠剤の代表的な固体分割合において少なくとも約0.15 kN cm-2の引張強さを有するデンプンからなるマトリックス中に分散させた錠剤の形態の持続放出性医薬組成物を経口的に投与する方法である。
【００６５】
好ましくは組成物は１日にただ１回投与される。
【００６６】
好ましくは、活性医薬はスマニロール（II）の塩または式（III）の化合物とくに好ましくはマレイン酸塩である。これらの医薬は、とくにパーキンソン病の処置に有用であるが、性的機能不全にも使用することができる。
【００６７】
スマニロールの１日に１回だけ投与される好適な投与量は、スマニロールマレイン酸塩の形態で0.5、１、２、４、８、12および24 mgである。
【実施例１】
【００６８】
市販されていて入手できたプレゼラチン化デンプン６ロットについて、引張強さを、上述の三軸引張強さ試験操作を用いて測定した。固体分割合0.8における引張強さのデータを表１に示す。
【表１】
2005537286.tif 000005
【００６９】
プレゼラチン化デンプンの引張強さには、0.074から0.323 kN cm-2までの範囲の大きな変動が観察された。最も低いレベルの引張強さ値を示したロット３および４は一製造業者からのものであった。最も高いレベルの引張強さ値を示したロット１、５および６は第二の製造業者からのものであった。中間のレベルの引張強さ値を示したロット２は第三の製造業者からのものであった。
【実施例２】
【００７０】
同じ６ロットのプレゼラチン化デンプンの引張強さを以下の単純化した試験操作によって測定した。
【００７１】
デンプンの各ロットの圧縮物は10／32インチ（約0.7cm）の平面ツーリングを装着したCarverプレス（モデル3888.1DT0000）上、滞留時間４または90秒、圧縮力1000、1500、2000および3000 lbf（4.45、6.67、8.90および13.34 kN）で調製した。さらにロット３および４と同じ製造業者からの３種のプレゼラチン化デンプンのロット（ロット７、８および９）の圧縮物を、滞留時間は90秒のみを用いて調製した。各圧縮物の幅および厚さを測定し（直径はツーリングの場合と等しい）、見かけの密度の計算を可能にした。各ロットのデンプンの絶対密度はヘリウム−空気比重瓶を用いて測定した。固体分割合は見かけの密度と絶対密度の比から計算した。
【００７２】
各圧縮物の硬度（クラッシングを起こすのに必要な力）をKey HT 500硬度テスターを使用して測定した。この力および圧縮物の寸法から、上述のように式：
σT＝２Ｆ／πＤＨ
を用いて引張強さを計算した。
【００７３】
各ロットのデンプンについて引張強さと固体分割合の関係を決定するために回帰分析を実施し、標準化固体分割合0.8における引張強さを計算した。データは表２に示す。
【表２】
2005537286.tif 000006
【００７４】
滞留時間４秒（本実施例）を用いて単純化試験で測定した引張強さと実施例１の三軸試験操作によって測定した引張強さの関係を図１にグラフで示す。
【００７５】
滞留時間90秒（本実施例）を用いて単純化試験で測定した引張強さと実施例１の三軸試験操作によって測定した引張強さの関係を図２にグラフで示す。
【００７６】
両方の滞留時間は強い相関を示したが、とくに90秒の滞留時間を用いた単純化試験の場合に近似していた。ここに開示された単純化試験は、デンプンのロットが本発明におけ
る持続放出錠剤処方の製造に適しているか否かを予想する目的で、デンプンのロットの引張強さを評価するために使用できると結論される。
【実施例３】
【００７７】
表３に示す組成を有するスマニロールマレイン酸塩（sumanirole  maleate）持続放出錠を製造した。錠剤中のmgでの濃度はスマニロール塩基として表す。
【表３】
2005537286.tif 000007
【００７８】
滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）以外の全ての成分は、塊を除くためにスクリーニングし、24rpmで作動する低せん断力ミキサー中で10〜30分間完全に混合した。滑沢剤をスクリーンを通してミキサーへ導入し、各原料をさらに２〜５分間混合した。得られた滑沢化された混合物をkilian S100打錠機を用い圧縮して350mgの枕型錠剤にした。
【実施例４】
【００７９】
実施例３の錠剤と類似の錠剤を、実施例１および２で試験したプレゼラチン化デンプンを用いて製造した。プレゼラチン化デンプンの各ロットで得られた錠剤の最大硬度を測定した。
【００８０】
最大硬度は、90秒の滞留時間を用いて実施例２の単純化試験で測定したプレゼラチン化デンプンの引張強さと相関した。結果は図３に示す。実質的にリニアーな相関関係があった。
【００８１】
以下の試験では、様々な硬度を有する錠剤をコーティングのためのコアとして使用し、高速のコーティング操作の間における磨耗に対する抵抗性を試験した。硬度少なくとも約24 SCU（約17 kp）を有する錠剤コアは、磨耗に対して許容できる抵抗性を示すことが見出された。図３に示すように、この程度の硬度は、少なくとも0.175 kN cm-2の引張強さを有するプレゼラチン化デンプンを用いて達成された。約0.15 kN cm-2未満の引張強さを有するロット３および４のプレゼラチン化デンプンは最大硬度約20 SCU（約14 kp）未満の錠剤を与え、不適当であった。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】４秒の滞留時間を用いて（実施例１参照）本発明の試験方法によって測定されるプレゼラチン化デンプンのロットの引張強さと三軸引張強さの関係を示すグラフである。
【図２】90秒の滞留時間を用いて（実施例１参照）本発明の試験方法によって測定されるプレゼラチン化デンプンのロットの引張強さと三軸引張強さの関係を示すグラフである。
【図３】プレゼラチン化デンプンのロットの引張強さと、これらのロット含有する錠剤の最大硬度の関係を示すグラフである。
【図１】
2005537286.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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