(57)【要約】２−［（ジフェニルメチル）スルフェニル］酢酸ナトリウムを対応するスルホキシドへ酸化し、次いでアミドに転換することからなる２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（１）の製造方法。    【化１】2005525420.tif 000016
2005525420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程からなる２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（１）の製造方法：
【化１】
2005525420.tif 000012
ａ）２−［（ジフェニルメチル）スルフェニル］酢酸ナトリウム（１１）を次亜塩素酸ナトリウムで酸化して、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸ナトリウム（１２）を得る工程；
【化２】
2005525420.tif 000013
【化３】
2005525420.tif 000014
ｂ）２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸ナトリウム（１１）を加水分解して、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）を得る工程；及び
【化４】
2005525420.tif 000015
ｃ）縮合剤とアンモニアで処理して、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）を２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（１）に転換する工程。
【請求項２】
縮合剤が、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
縮合剤が、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾールである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
次亜塩素酸ナトリウムの量が１〜５当量の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
次亜塩素酸ナトリウムの量が１．１〜２当量の範囲である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
次亜塩素酸ナトリウムが濃度２〜３０％の水溶液で用いられる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
次亜塩素酸ナトリウムが濃度５〜１５％の水溶液で用いられる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸ナトリウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、覚醒剤、特にモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）として知られる２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（１）の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モダフィニル（１）は、特発性ナルコプレプシーの治療に使用される覚醒作用を有するα1−アドレナリン作動薬である
【０００３】
【化１】
2005525420.tif 000003
【０００４】
現在、多くの公知の合成法（特許文献１〜３）は、重要な中間体として２−［（ジフェニルメチル）スルフェニル］酢酸塩化物（２）を含み、それはアンモニアで処理されてアミド（３）に転換され、次いで過酸化水素で酸化される（スキーム１）。
【０００５】
【化２】
2005525420.tif 000004
【０００６】
これらのすべての方法は、過酸化水素での酸化がスルホキシドだけを選択しないばかりか、スルホン（４）も与える事実を共有している。
【０００７】
【化３】
2005525420.tif 000005
【０００８】
特許文献１は工業的スケールに適用できる別の方法を開示している（スキーム２）。ベンツヒドロール（５）、チオ尿素（６）及び２−クロロ酢酸（７）が臭化水素酸の存在下に反応し、２−［（ジフェニルメチル）スルフェニル］酢酸（８）を与え、それを過酸化水素で酸化して２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）を生じさせる。これはＮａＨＣＯ3及びジメチル硫酸と反応し、その結果得られたメチルエステル（１０）をアンモ二アで処理することによりモダフィニルに転換される。
【０００９】
【化４】
2005525420.tif 000006
【００１０】
しかしながら、最終生成物は２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）及びそのメチルエステル（１０）から純化することは難しく（２工程の再結晶が必要である）、そして、全工程の収率は４１％である。さらに、この方法は発がん性試薬であるジメチル硫酸の使用を伴う。
【００１１】
モダフィニルの光学活性形に関する特許文献４及び５によると、光学活性２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）がＮａＨＣＯ3とジメチル硫酸によってメチルエステル（１０）に転換され、次いで、アンモニアとの転移アミド化反応に供される。
【００１２】
特許文献６は、鉱酸及びアルコール又は相間移動触媒の存在下に２−［（ジフェニルメチル）スルフェニル］アセトアミド（３）の過酸化水素での酸化でモダフィニル及びその多形体の製造方法を開示している。これは過酸化の問題を解決している。しかしながら、薬学的に許容される純度を有する最終生成物を得るためには再結晶工程が必要とされる。従って、スルホンを形成せず、薬学的に許容される純度を有するモダフィニルを直接に与える方法を提供することは有利となる。
【特許文献１】米国特許４，１７７，２９０
【特許文献２】フランス特許２５８２０３８
【特許文献３】ヨーロッパ特許０２８３３３６２
【特許文献４】ヨーロッパ特許０２３３３１０６
【特許文献５】米国特許４，９２７，８５５
【特許文献６】ＷＯ０２／１０１２５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は下記の工程からなる２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（１）の製造方法に関する：
【００１４】
【化５】
2005525420.tif 000007
【００１５】
ａ）２−［（ジフェニルメチル）スルフェニル］酢酸ナトリウム（１１）を次亜塩素酸ナトリウムで酸化して、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸ナトリウム（１２）を得る工程；
【００１６】
【化６】
2005525420.tif 000008
【００１７】
【化７】
2005525420.tif 000009
【００１８】
ｂ）２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸ナトリウム（１１）を加水分解して、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）を得る工程；及び
【００１９】
【化８】
2005525420.tif 000010
【００２０】
ｃ）縮合剤とアンモニアで処理して、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）を２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（１）に転換する工程。
【００２１】
２−［（ジフェニルメチル）スルフェニル］酢酸ナトリウム（１１）は公知の化合物であり、特に化合物（１５）はＺｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏｗｕ、Ｈｕａｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ，９（２），１３２−１３４（１９９９）に記載されたようにして得られる（スキーム３）。
【００２２】
【化９】
2005525420.tif 000011
【００２３】
塩基の存在下、−１０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲でのジフェニルクロロメタン（１３）とメルカプト酢酸エチル（１４）の反応が、収率７０％以上で２−［（ジフェニルメチル）スルフェニル］酢酸エチルエステル（１５）を与える。
【００２４】
反応は、アルカリ及びアルカリ土類の酸化物及び水酸化物、アルカリ及びアルカリ土類の炭酸塩及び重炭酸塩、アルコキシド及びアルコール溶液中のアルコキシドのような塩基の、１〜５当量、好ましくは１．１〜２当量の範囲の量での存在下に行われる。
【００２５】
溶媒は、トルエン、塩素化溶媒（好ましくはジクロロメタン）、エステル（好ましくは酢酸エチル）、エーテル（好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、極性非水溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）、シクロヘキサン、アルコール（好ましくはメタノール、エタノール及びイソプロパノール）、ケトン（好ましくはアセトン）、又はこれらの混合物から、１〜１０容量倍、好ましくは３〜６容量倍の範囲で選択される。
【００２６】
本発明の方法において、式（１５）のエステルは単離されず、１〜５当量、好ましくは１．１〜２当量の範囲の量の、酸化物、水酸化物、アルカリ及びアルカリ土類の炭酸塩及び重炭酸塩の水溶液の存在下に直接加水分解され、ナトリウム塩（１１）が得られる。
【００２７】
本発明に従い、塩（１１）の酸化は、水−溶媒混合物を留去し、残渣を水に溶かし、２〜３０％、好ましくは５〜１５％の範囲の濃度の、１〜５当量、好ましくは１．１〜２当量の範囲の量の次亜塩素酸ナトリウム水溶液での処理により行われる。
【００２８】
反応終了後、混合物は有機溶媒、好ましくはトルエンで抽出され、水相は塩酸、硫酸、燐酸のような鉱酸、好ましくは硫酸で酸性にされ、対応する２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）を収率７５〜８０％で、実質的に純粋な形で対応するスルホンを含まずに得る。中間体化合物２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸ナトリウム（１２）は、場合により単離可能であるが、新規化合物であり、本発明のもう一つの目的である。
【００２９】
酸（９）のモダフィニルへの転換は縮合剤とアンモニアの処理で行われる。カルボキシル基の化学的活性化の通常の方法、例えば、酸の対応する塩化物への転換はスルホキシド基と両立しない（オーアエ著「硫黄の有機化学」プレナムプレス刊  Ｎ．Ｙ．、１９７７年、４０６頁）。スルホニル基がこれらの条件下ではスルフィドへ還元されるだろう。
【００３０】
縮合剤は、好ましくは、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドから、より好ましくは、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾールが、１〜５当量、好ましくは１．１〜２．０当量の範囲で選ばれる。反応溶媒は、トルエン、塩素化溶媒（好ましくはジクロロメタン）、エステル（好ましくは酢酸エチル）、エーテル（好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、極性非水溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）、シクロヘキサン、ケトン（好ましくはアセトン）から、１〜１０容量倍、好ましくは３〜６容量倍の範囲で選択される。本発明の好ましい実施態様に従うと、溶媒はジクロロメタンである。反応は−１０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃の範囲の温度で行われる。
【００３１】
反応は単離されない反応性中間体を経由し、−１０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃の範囲の温度でアンモニアガスと反応され、モダフィニルを与える。アンモニアは、気相で或いは水溶液で、５〜３０％の範囲の濃度、１〜５当量、好ましくは１．２〜２当量の範囲の量で使用される。
【００３２】
生成物は２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸に関して収率７０〜７５％で得られ、ＨＰＬＣ純度９９．５％以上である。
【実施例】
【００３３】
本発明を以下の実施例により、さらに詳細に説明する。
【００３４】
実施例１：２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）の製造
不活性雰囲気下に保っている２１％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液８１．５ｇ（ナトリウムエトキシド０．２３７モル）にメルカプト酢酸エチル（１４）２８．６ｇ（０．２３７モル）を加える。混合物を内温３０〜３５℃に加熱し、ジフェニルクロロメタン（１３）４５ｇ（０．２２モル）をその中に１５分で加える。加え終わったら、反応マスを３０〜３５℃で撹拌しながら４時間保つ。反応終了後、３０％苛性ソーダ溶液２４ｍｌ（０．２３９モル）を内温３０〜３５℃に保ちながら１５〜２０分で加える。加え終わると、混合物を撹拌しながら３０分保ち、次いで溶媒を内温１００℃になるまで留去する。なお、この操作の間に蒸留液と同量の水をゆっくり加える。
【００３５】
その全体を内温４０〜４５℃になるまで冷まし、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液３６０ｍｌ（０．２４モル）を約２時間で加える。
【００３６】
加え終わって１５分後、その全体を２０〜２５℃に冷やし、トルエン１８０ｍｌを加え、５０％硫酸８８ｍｌで酸性にし、ｐＨ２で保つ。沈殿生成物を濾過し、中性になるまで水で洗い、次いで水気を切り、オーブン中で５５〜６０℃の温度で真空乾燥する。それにより、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）４４ｇ（０．１６モル）を得る（収率：７３％）。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：３．２０〜３．２５（ｄ，１Ｈ）；３．６３〜３．６８（ｄ，１Ｈ）（Ｊ＝１２Ｈｚ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；７．３８〜７．４９（ｍ，１０Ｈ）
【００３８】
実施例２：２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（モダフィニル）の製造
方法１
１５℃に冷却したジクロロメタン６６ｇ中２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）１０ｇ（０．０３６モル）を含む溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール６．８ｇ（０．０４２モル）を各回１．３ｇずつ５回に分けて加える。加え終わると、その全体を０〜５℃に冷却し、アンモニアガスをその中にバブリングする。その後に、内部温度を２０〜２５℃にし、その条件で約３０分保持する。次いで、その混合物を水５０ｍｌで希釈する。相を分離し、有機相に水４０ｍｌを加え、そしてジクロロメタンを常圧で留去する。
【００３９】
その全体を２０〜２５℃に冷却し、酢酸エチル２０ｍｌを添加し、約１時間撹拌を続ける。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（モダフィニル）６．９ｇ（０．０２５モル）を得る（収率７０％、ＨＰＬＣ純度９９．５％超）。
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δｐｐｍ）：３．２２〜３．２７（ｄ、１Ｈ）；３．６３〜３．６８（ｄ、１Ｈ）（Ｊ＝１２Ｈｚ）；５．３２（ｓ、１Ｈ）；７．３８〜７．４９（ｍ、１０Ｈ）
【００４１】
実施例３：２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（モダフィニル）の製造
方法２
１５℃に冷却したジクロロメタン１３２ｇ中２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］酢酸（９）２０ｇ（０．０７３モル）を含む溶液に、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール１３．６ｇ（０．０８４モル）を各回２．７ｇずつ５回に分けて加える。加え終わると、その全体を０〜５℃に冷やし、１５％アンモニア水溶液１２０ｍｌ（１．０６モル）を加える。その後、内温を２０〜２５℃にし、その条件で３０分保持する。次いで、混合物を水１００ｍｌで希釈する。相を分離し、下層の有機相に水８０ｍｌを加え、ジクロロメタンを常圧で留去する。
【００４２】
その全体を２０〜２５℃に冷却し、酢酸エチル４０ｍｌを添加し、約１時間撹拌を続ける。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（モダフィニル）１４．４ｇを得る（収率：７２．２％、ＨＰＬＣ純度９９．５％超）。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：３．２２〜３．２７（ｄ，１Ｈ）；３．６３〜３．６８（ｄ，１Ｈ）（Ｊ＝１２Ｈｚ）；５．３２（ｓ，１Ｈ）；７．３８〜７．４９（ｍ，１０Ｈ）
【国際調査報告】
2005525420.tif 000017
2005525420.tif 000018
2005525420.tif 000019
2005525420.tif 000020