(57)【要約】本発明は置換ピラゾリル誘導体、これを含有する組成物、中間体、置換ピラゾリル誘導体の製造方法、および、癌、炎症および関節炎のような炎症関連疾患を治療するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005506983.tif 000255
［式中、
Ａは(ＣＨ2)mであり、ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されてもよく；
ｍは１〜４であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
ＸはＮおよびＣよりなる群から選択され；
ＹおよびＺは独立してＮ、ＣＨ、ＣＲ3、ＳおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6、ＣＯ2Ｈおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は一緒になって場合によりＮ、ＯまたはＳよりなる群から選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成してもよく、ここで該環は場合によりＲ1で置換されており；
Ｒ3は置換または未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ7、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ6およびＣＨ2ＮＨＣＯＲ6よりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ3がＮＨ2またはＮＨＣＨ3である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11およびＲ12はヒドリドではなく；
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ11はヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシおよびＣＯＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ12はヒドリド、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］
で表わされる化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
下記式II：
【化２】
2005506983.tif 000256
［式中、
Ａは(ＣＨ2)mであり；ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されてもよく；
ｍは１〜４であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6、ＣＯ2Ｈおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は一緒になって場合によりＮ、ＯまたはＳよりなる群から選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成してもよく、ここで該環は場合によりＲ1で置換されており；
Ｒ3は置換または未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ7、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ6およびＣＨ2ＮＨＣＯＲ6よりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ3がＮＨ2またはＮＨＣＨ3である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11およびＲ12はヒドリドではなく；
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ11はヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシおよびＣＯＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ12はヒドリド、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］
で表わされる化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項３】
下記式II：
【化３】
2005506983.tif 000257
［式中、
Ａは(ＣＨ2)mであり；ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されてもよく；
ｍは１〜４であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はヒドリドであり；
Ｒ3は置換または未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ7、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ6およびＣＨ2ＮＨＣＯＲ6よりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ3がＮＨ2またはＮＨＣＨ3である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11およびＲ12はヒドリドではなく；
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ11はヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシおよびＣＯＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ12はヒドリドであり；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項４】
下記式II：
【化４】
2005506983.tif 000258
［式中、
Ａは(ＣＨ2)mであり；ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されており；
ｍは１〜４であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成し；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6、ＣＯ2Ｈおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は一緒になって場合によりＮ、ＯまたはＳよりなる群から選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成してもよく、ここで該環は場合によりＲ1で置換されており；
Ｒ3は置換または未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ7、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ6およびＣＨ2ＮＨＣＯＲ6よりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ3がＮＨ2またはＮＨＣＨ3である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11およびＲ12はヒドリドではなく；
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9）、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ11はヒドリドであり；
Ｒ12はヒドリドであり；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項５】
下記式II：
【化５】
2005506983.tif 000259
［式中、
Ａは(ＣＨ2)mであり；ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されてもよく；
ｍは１〜４であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はヒドリドであり；
Ｒ3は置換または未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ7、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ6およびＣＨ2ＮＨＣＯＲ6よりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ3がＮＨ2またはＮＨＣＨ3である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11およびＲ12はヒドリドではなく；
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ11はヒドリドであり；
Ｒ12はヒドリドであり；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項６】
下記式II：
【化６】
2005506983.tif 000260
［式中、
Ａは(ＣＨ2)mであり；ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されてもよく；
ｍは１または２であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6、ＣＯ2Ｈおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は一緒になって場合によりＮ、ＯまたはＳよりなる群から選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成してもよく、ここで該環は場合によりＲ1で置換されており；
Ｒ3は置換または未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ7、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ6およびＣＨ2ＮＨＣＯＲ6よりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ3がＮＨ2またはＮＨＣＨ3である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11およびＲ12はヒドリドではなく；
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ11はヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシおよびＣＯＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ12はヒドリド、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項７】
Ａは(ＣＨ2)mであり；ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されてもよく；
ｍは１または２であり；
Ｂは６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はヒドリドであり；
Ｒ3はＣＯＮＨ2であり；
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ11はヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシおよびＣＯＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ12はヒドリドであり；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない、
請求項６記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項８】
Ａは(ＣＨ2)2であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はＳＯ2Ｒ6またはＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7であり、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はヒドリドであり；
Ｒ3はＣＯＮＨ2であり：
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ11はヒドリドであり；
Ｒ12はヒドリドであり；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない、
請求項６記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項９】
下記式：
【化７】
2005506983.tif 000261
［式中、
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されている］
で表わされる請求項６記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項１０】
下記式：
【化８】
2005506983.tif 000262
［式中、
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されている］
で表わされる請求項６記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項１１】
下記式：
【化９】
2005506983.tif 000263
［式中、
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されている］
で表わされる請求項６記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項１２】
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（エチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２,２,２−トリフロオロエチル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（プロピルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（ブチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（｛［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（イソキノリン−５−イルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（キノリン−７−イルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−イルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（１,１′−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝アミノ）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２,５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２,４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３,４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３,４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（｛［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２,４,５−トリクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（プロピオニルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（ベンゾイルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（アニリノカルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（ベンジルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−メチルベンジル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−クロロベンジル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（イソブチルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−｛４−［（ジアリルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（Ｌ−アラニルアミノ）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（ペンタノイルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（ブチルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（フェニルアセチル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（メトキシアセチル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（イソブチリルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−(アミノスルホニル)フェニル］−８−［（３,４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（２−フロイルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（チエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（イソニコチノイルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（１−アダマンチルカルボニル）アミノ］−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（フェニルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［３−（メチルベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−(アミノスルホニル)フェニル］−８−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−シアノベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２,３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
下記式：
【化１０】
2005506983.tif 000264
［式中、
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項１４】
下記式：
【化１１】
2005506983.tif 000265
［式中、
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されている］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項１５】
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２,５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２,５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−アミノ−６−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−３,４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−５−メトキシベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４−アセチルベンゾイル）アミノ］−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２,５−ジクロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−クロロ−５−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛２−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−ニトロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（４−メチル−１,２,３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２,３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２,４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（イソニコチノイルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（１−オキシドイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（３−フロイルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛２−クロロ−４−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３,６−ジクロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、および
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
下記式：
【化１２】
2005506983.tif 000266
［式中、
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項１７】
８−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４−クロロ−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−メチル−３−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロ−３−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−ブロモ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［２−クロロ−５−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−クロロ−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（ベンゾイルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−｛［２−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（３,７−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［(２,３−ジフルオロベンゾイル)アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−［（２−ニトロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
３−［（｛３−（アミノカルボニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−イル｝アミノ）カルボニル］−２−メチルフェニルアセテート、
８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（４−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,３−ジメチルベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−［（２−ニトロベンゾイル)アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
３−［（｛３−（アミノカルボニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−イル｝アミノ）カルボニル］−ニトロフェニルチオシアネート、
８−［（４,５−ジフルオロ−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４,５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−メチル−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−メチル−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,４−ジニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（３−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−［（フェニルアセチル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,５−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−アミノベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（イソニコチノイルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
８−［（３−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−アミノ−３−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛２−クロロ−５−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
８−｛［２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アジド−２−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４−アジドベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２,５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、および
８−｛［（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
下記式：
【化１３】
2005506983.tif 000267
［式中、
Ａは(ＣＨ2)mであり；ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されてもよく；
ｍは１〜４であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はハロゲンであり；
Ｒ2はハロゲンまたはヒドリドから選択され；
Ｒ3は置換または未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ7、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ6およびＣＨ2ＮＨＣＯＲ6よりなる群から選択され；
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており、
Ｒ11はヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシおよびＣＯＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ12はヒドリドまたはハロゲンから選択され；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択されるが；
ただし、Ｒ1がスルファミルである場合はＲ4はハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロおよびアシルアミノではなく、そして／または、Ｒ4がスルファミルである場合は、Ｒ1はスルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項１９】
８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２,５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
８−［（３−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−フルオロフェニル）−８−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［２−クロロ−５−(メチルチオ)ベンゾイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［(２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイル)アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−フルオロフェニル）−８−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロ−３−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−フルオロフェニル）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−８−（イソニコチノイルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（アリルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［５−（アセチルアミノ）−２−クロロベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−アジドベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３,５−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノフェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（３−アミノフェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［(２−クロロベンゾイル)アミノ］−１−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−｛［（ベンジルオキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（５−｛［（２,２−ジメチルプロパノイル）オキシ］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
１−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−チエン−２−イル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−チエン−３−イル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（ブチルスルホニル）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−［４−（プロピルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
ｔ−ブチル３−［（｛３−（アミノカルボニル）−１−［４−（プロピルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−イル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロフェニルカルバメート、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（プロピルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−シアノフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
８−｛［（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（プロピルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（２,３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（プロピルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（３−オキソブチル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（Ｅ）−２−（メチルスルホニル）エテニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（４−ヒドロキシ−３−オキソブチル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−｛４−［（１Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−オキソブチル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［４−（３−オキソブチル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル｝フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル｝フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ベンジルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェニル｝−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドメタンスルホネート
８−［（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−メチルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
（２Ｅ）−３−（４−｛３−（アミノカルボニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エン酸、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（Ｅ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エテニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（３−ホルミルベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−メチルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３,５−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［(２−クロロピリジン−３−イル)カルボニル］アミノ｝−１−（４−ビニルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−アセチルフェニル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−クロロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（｛［２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（３−アミノプロピル）スルホニル］フェニル｝−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−ブロモフェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（３−アミノプロピル）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
ｔ−ブチル３−［（｛３−（アミノカルボニル）−１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−イル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロフェニルカーバメート、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−イソプロピルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−ブロモフェニル）−８−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（３,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（３,５−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−(４−クロロフェニル)−８−｛［（４−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛［２−（アリルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド水和物、
１−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（Ｅ）−（２−オキソジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）メチル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［３′−（ヒドロキシメチル）−１,１′−ビフェニル−４−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（３′−アミノ−１,１′−ビフェニル−４−イル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
４′−｛３−（アミノカルボニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−１−イル｝−１,１′−ビフェニル−３−カルボン酸、
４′−｛３−（アミノカルボニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−１−イル｝−１,１′−ビフェニル−４−カルボン酸、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３′,４′−ジメトキシ−１,１′−ビフェニル−４−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（プロピルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３,４−ジクロロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
エチル（２Ｅ）−３−（４−｛３−（アミノカルボニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エノエート、
４−｛３−（アミノカルボニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−１−イル｝安息香酸、
３−（｛［３−（アミノカルボニル）−１−（３−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−イル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルフェニルアセテート、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（３−フリル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１−（３,５−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,３−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
８−｛［（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
８−｛［（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
８−アミノ−１−［４−(２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルスルホニル)フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−｛４−［（ジプロパ−２−イニルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［(ジメチルアミノ)スルホニル］フェニル｝−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（アセチルアミノ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［(ジアリルアミノ)スルホニル］フェニル｝−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（ジプロパ−２−イニルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、および
８−アミノ−１−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項２１】
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−ピリジン−３−イル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドメタンスルホネート、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドメタンスルホネート、および
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−ピリジン−３−イル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、および
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
下記式：
【化１４】
2005506983.tif 000268
［式中、
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｗは５員または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6、ＣＯ2Ｈおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は一緒になって場合によりＮ、ＯまたはＳよりなる群から選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成してもよく、ここで該環は場合によりＲ1で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ15はアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択され；そして
Ｒ16はヒドリド、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項２４】
Ｒ16はヒドリド、ハロゲンおよび低級アルキルよりなる群から選択される、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
下記式：
【化１５】
2005506983.tif 000269
［式中、
Ｗは５員または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ15はアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択され；
Ｒ16はヒドリド、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される］
で表わされる請求項２３記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項２６】
Ｒ16はヒドリド、ハロゲンおよび低級アルキルよりなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
下記式：
【化１６】
2005506983.tif 000270
［式中、
Ｗは５員または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ15はアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択され；そして
Ｒ16はヒドリド、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される］
で表わされる請求項２３記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項２８】
Ｒ16はヒドリド、ハロゲンおよび低級アルキルよりなる群から選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２,５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３,６−ジクロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［３−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−８−［（Ｎ−イソプロピルグリシル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（Ｎ−シクロブチルグリシル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（ピロリジン−１−イルアセチル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（Ｎ−シクロヘキシルグリシル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［Ｎ−（ｔ−ブチル）グリシル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、および
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（Ｎ−イソブチルグリシル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
下記式：
【化１７】
2005506983.tif 000271
［式中、
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｗは５員または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ1はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6およびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6およびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ15はアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択され；
Ｒ16はヒドリド、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される］
で表わされる請求項２３記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項３１】
Ｒ2はヒドリドおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ16はヒドリド、ハロゲンおよび低級アルキルよりなる群から選択される、
請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
下記式：
【化１８】
2005506983.tif 000272
［式中、
Ｗは５員または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ2はハロゲンおよびヒドリドよりなる群から選択され；
Ｒ15はアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択され；
Ｒ16はアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される］
で表わされる請求項２３記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項３３】
Ｒ16はヒドリド、ハロゲンおよび低級アルキルよりなる群から選択される、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［（２−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチル−１,４−ジアセパン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛５−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（３−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛［３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（３−クロロ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２,３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１−（３,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノ−３,５−ジフルオロフェニル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、および
８−［（Ｎ−シクロブチルグリシル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
よりなる群から選択される請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
下記式：
【化１９】
2005506983.tif 000273
［式中、
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1およびＲ2で置換されており；
Ｒ1はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6およびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6およびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ17およびＲ18は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；ここでＲ17およびＲ18は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよい］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項３６】
下記式：
【化２０】
2005506983.tif 000274
［式中、
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6、ＣＯ2Ｈおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は一緒になって場合によりＮ、ＯまたはＳよりなる群から選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成してもよく、ここで該環は場合によりＲ1で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ9はヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ12はヒドリド、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され；そして、
Ｒ19は独立してヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される］
で表わされる請求項２記載の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩。
【請求項３７】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５および３６記載の化合物および製薬上許容しうる担体少なくとも１種を含有する組成物。
【請求項３８】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５および３６記載の化合物の治療有効量を、癌、炎症または炎症関連疾患を有するかこれに罹患しやすい対象に投与することを包含する対象における癌、炎症または炎症関連疾患を治療する方法。
【請求項３９】
癌の治療における使用のための請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
炎症の治療における使用のための請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
炎症関連疾患の治療における使用のための請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
炎症関連疾患が関節炎である請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
炎症関連疾患が疼痛である請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
炎症関連疾患が発熱である請求項４１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、抗炎症医薬の分野に属し、特に置換ピラゾリル誘導体、これを含有する組成物、および癌、炎症および関節炎のような炎症関連疾患を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の本発明の背景に関する記載は、本発明を理解する助けとなるためのものであり、本発明の先行技術として受け入れられるもの、またはそれを記載したものではない。
【０００３】
ＮＦ−κＢは前炎症サイトカイン、接着分子、成長因子、酵素および受容体を含む多くの早期誘導性遺伝子の転写を調節することにより、免疫系の活性化において、そして、ストレス応答において、重要な役割を果たすユビキタスな転写因子である（Ghosh S., May, M.J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342）。遺伝子発現の特異性はＬＰＳを含む細菌生産物並びにサイトカイン、最も重要なものは腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−β（ＩＬ１β）のような外的刺激物質の広範な組み合わせにより細胞レベルで測定されている。他の転写因子との相乗作用的な相互作用を介して、機能的に関連のある遺伝子の多くを調和させながら誘導する多くの能力を維持しつつ更に特異性を獲得できる。ＮＦ−κＢはＲｅｌ蛋白ファミリーのホモおよびヘテロ二量体よりなり、抑制蛋白のＩκＢファミリーのメンバーにより細胞質内において不活性形態で封鎖されている（Ghosh S., May, M.J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342）。ＩκＢはＮＦ−κＢ上の核局在化シグナルをマスキングし、核の転座を防止し、これにより応答遺伝子のプロモーター領域へのＤＮＡの結合も防止している。ＮＦ−κＢを活性化させるアゴニストにより細胞を刺激すると一連の生化学的シグナルが生じ、最終的にはＩκＢのリン酸化、ユビキチニル化および分解が起こり、これにより核転座のためのＮＦ−κＢが放出される（Ghosh S., May, M.J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342）。最近、ＩκＢをリン酸化してその分解を開始させる２種のＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ１またはＩＫＫαおよびＩＫＫ２またはＩＫＫβ）が多くの研究施設でクローニングされ検索されている(Ghosh S., May, M.J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342)。触媒サブユニットＩＫＫ１およびＩＫＫ２は構造的並びに酵素的に同様であり、ＩＫＫシグナルソームと称される大型の蛋白複合体中のヘテロ二量体として存在する（Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J.A., Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. and Karin M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. And Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869）。第３の蛋白であるＮＥＭＯ（ＩＫＫγ、ＩＫＫＡＰ１）はＩＫＫの活性化およびキナーゼ活性に必要な調節アダプター蛋白である（Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C., Whiteside, S.T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H.E., Kay, R.J., and Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf, D.M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennet, B.L., Young, D.B., Li, J.W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M and Manning, A.M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538）。ＩＫＫ１およびＩＫＫ２は大部分のヒト成人組織において、並びに、マウス胚の種々の発生の段階において���時発現される（Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J.A., Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. and Karin M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. And Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Hu, M.C.T., and Wang, Y. (1998) Gene 222, 31-40）。このキナーゼ複合体はＴＮＦαおよびＩＬ１βのようなサイトカイン、ＬＰＳのような微生物産物およびＴＡＸのようなウィルス蛋白並びにホルボールエステル、酸化剤およびセリン／チロシンホスファターゼを含む種々のアゴニストにより刺激される多くのシグナル伝達経路においてＮＦ−κＢの活性化における重要で一般的な決定因子であると考えられる（Ghosh S., May, M.J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell, Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342）。
【０００４】
ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも称する）（Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J.A., Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. and Karin M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866）はＴＮＦα刺激ＨｅＬａＳ３細胞のＩκＢキナーゼ活性の標準的な生化学的精製により、そして、酵母ツーハイブリッドスクリーンにおけるＭＡＰ３Ｋ、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）とのその相互作用により、同時にクローニングされている。ＩＫＫ１は以前にクローニングされたセリン−スレオニンキナーゼＣＨＵＫとして同定されている（Connelly, M. and Marcu, K. (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41, 537-549）。ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも称する）はＮ末端セリン／スレオニンキナーゼ触媒ドメイン、ロイシンジッパー様両親媒性らせん構造、およびＣ末端らせん−ループ−らせんドメインを含む８５kDaの７４５アミノ酸蛋白である。ＩＫＫ２（ＩＫＫβとも称する）もまた、ＴＮＦα刺激ＨｅＬａＳ３細胞と同時精製する標準的な生化学的精製により、および、ＩＫＫ１との配列相同性を有するＥＳＴクローンから公的なデータベース中で同定されることにより、クローニングされている（Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. And Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869）。ＩＫＫ２はＣ末端に１１アミノ酸伸長部が付加されている以外はＩＫＫ１と同様の全体的トポロジーを有する８７kDaの７５６アミノ酸蛋白である。ＩＫＫ１およびＩＫＫ２は全体で５２％同一であり、キナーゼドメインで６５％同一であり、Ｃ末端の蛋白相互作用ドメインで４４％同一である。インビトロの転座実験による、そして、バキュロウィルス系中の同時発現による一過性哺乳類発現分析を用いて得られたデータによれば、ＩＫＫ１およびＩＫＫ２はそのロイシンジッパーモチーフを介してヘテロ２量体として主に会合している。ホモ二量体もまたこれらの系において説召されているが、ヘテロ二量体が哺乳類細胞中のキナーゼの生理学的形態であると考えられている（Zandi, E. Rothwarf, D.M. Delhase, M., Hayadawa, M and Karin M. (1997) Cell 91, 243-252; Li, J., Peet, G.W. Pullen, S.S., Schembri-King, J., Warren, T.C., Marcu, K.B., Kehry, M.R., Barton, R. and Jakes, S. (1998) J. Biol. Chem. 273, 30736-30741）。最後にＮＥＭＯ（ＩＫＫγとも称する）はロイシンジッパーを含む３αへリックス領域を含み、主にＩＫＫ２と相互作用を示し、恐らくは他の蛋白をシグナルソーム複合体に運搬することによりヘテロ２量体キナーゼ複合体の活性化のために必要である（Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C., Whiteside, S.T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H.E., Kay, R.J., and Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf, D.M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennet, B.L., Young, D.B., Li, J.W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M and Manning, A.M. (1999) Mol. Cell. Biol 2, 1526-1538）。
【０００５】
ＩＫＫ１およびＩＫＫ２のキナーゼ活性はリン酸化により調節されており、２量化のための未損傷のロイシンジッパー（ＬＺ）および未損傷のらせん−ループ−らせん（ＨＬＨ）ドメインを要し、これは、ＩＫＫ蛋白の残りの部分とトランスで発現される場合であってもキナーゼ活性に対して正の調節作用を発揮する（Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J.A., Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. and Karin M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. And Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313）。両方のＩＫＫサブユニットはＮ末端近傍に所定のＭＡＰＫＫ活性化ループモチーフを含んでおり、これはＮＩＫおよびＭＥＫＫ１のようなＭＡＰ３Ｋ類によるリン酸化およびキナーゼ活性の活性化の標的であるが、これらの２つの上流のキナーゼによる生理学的調節はまだ調べられていない（Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell, Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342; Karin, M., and Delhase, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9067-9069）。最後にＩＫＫ２のＣ末端のセリンのリン酸化はＩＫＫ活性の低下をもたらし、これはアゴニストによる細胞の刺激の後に観察される一過性のキナーゼ活性の原因であると推定されている（Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313）。
【０００６】
ＩＫＫ２は基質としてＩκＢαおよびＩκＢβを用いた場合、ＩＫＫ１と比較してキナーゼ活性がより強力になる（Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313）。ＭＡＰＫＫ活性化ループ内部のホスホアクセプターセリン残基の突然変異はＩＫＫ２のキナーゼ活性を変化させ；セリンからアラニンへの置換はキナーゼ活性の低下をもたらすが、セリンからグルタミン酸への置換は構成的に活性なキナーゼをもたらす。ＩＫＫ１における同様のアラニン突然変異はＴＮＦαまたはＩＬ１βへの応答において全ＩＫＫ活性の刺激低下をもたらさない（Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313）。ＩＫＫ２がＩＫＫ複合体内部の優勢なキナーゼ活性であることはＩＫＫ１またはＩＫＫ２が欠失したマウス由来の線維芽細胞の分析により更に裏付けられている。ＩＫＫ１を欠失した線維芽細胞はサイトカインへの応答において完全なＩＫＫ活性を保持しており、ＮＦ−κＢを活性化する。これとは対照的に、ＩＫＫ２を欠失した線維芽細胞はサイトカインで刺激された場合にＩＫＫ活性を示さず、また、ＮＦ−κＢも活性化しない。更にまた、各ＩＫＫノックアウトの表現型は皮膚および骨格の欠損をもたらすＩＫＫ１欠失として独特であり、ＩＫＫ２ノックアウトでは肝細胞のアポトーシスのために胚致死となる（Li, Q., Antwerp, D.V., Mercurio, F., Lee, K., and Verma, I.M. (1999) Science 284, 321-325; Takeda, K., Tekeuchi, O., Tsujimura, T., Itami, S., Adachi, O., Kawai, T., Sanjo, H., Yoshikawa, K., Terada, N, and Akira, S. (1999) Science 284, 313-316; Hu, Y., Baud, V., Delhase, M., Zhang, P., Deerinck, T., Ellisman, M., Johnson, R., and Karin, M. (1999) Science 284, 315-320; Li, Q., Lu, Q., Hwang, J.Y., Buscher, D., Lee, K., Izpisua-Belmonte, J.C., and Verma, I.M. (1999) Gene and Development 13, 1322-1328; Tanaka, M., Fuentes, M.E., Yamaguchi, K., Durnin, M.H., Dalrymple, S.A., Hardy, K.L., and Goeddel, D.V. (1999) Immunity 10, 421-429）。
【０００７】
ＮＦ−κＢがＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカイン類、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭのような細胞接着分子並びに誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を含む前炎症メディエーターの多数の調節された発現において重要な役割を果たしていることはよく知られている。このようなメディエーターは炎症部位における白血球の収集に関与していることが知られており、ｉＮＯＳの場合は一部の炎症性および自己免疫性の疾患においては臓器の破壊をもたらす場合がある。炎症性疾患に置けるＮＦ−κＢの重要性はＮＦ−κＢが活性化されることが判っている喘息を含む気道の炎症の研究により更に強調されている。この活性化はこれらの疾患のサイトカイン産生亢進および白血球浸潤の特性を強調しうる。さらに吸入ステロイドは気道の過剰応答性を低減し、喘息気道における炎症応答を抑制することが知られている。ＮＦ−κＢのグルココルチコイド抑制に関する最近の所見に基づけば、これらの作用はＮＦ−κＢの抑制を通じて媒介されていることが予測できる。炎症性疾患におけるＮＦ−κＢの役割の別の証拠はリューマチ様滑膜の研究から得られる。ＮＦ−κＢは通常は不活性の細胞質複合体として存在しているが、最近の免疫組織化学的研究によればＮＦ−κＢは核に存在し、従ってリューマチ様滑膜を有する細胞内では活性であることが示されている。更にまた、ＮＦ−κＢはＴＮＦ−αによる刺激に応答してヒト滑膜細胞内で活性化されることがわかっている。このような分布はこの組織のサイトカイン増量とエイコサノイド産生の特徴の根拠となる機序であると考えられる。Roshak, A.K.等のJ. Biol. Chem., 271, 31496-31501(1996)を参照できる。
【０００８】
ＮＦ−κＢ／ＲｅｌおよびＩκＢ蛋白はまた新生物の形質転換において重要な役割を果たしていると考えられる。ファミリーメンバーは過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再配列または転座によりインビトロおよびインビボで細胞の形質転換に関っている（Gilmore TD, Trends Genet 7: 318-322, 1991; Gillmore TD, Oncogene 18: 6925-6937, 1999; Rayet B. et al., Oncogene 18: 6938-6947, 1991）。更に、これらの蛋白をコードする遺伝子の再配列および／または増幅は特定のヒトリンパ腫の２０〜２５％において観察される。更に、アポトーシス、細胞周期の進行および転移の調節におけるＮＦ−κＢの役割も報告されており（Bours V. et al., Biochemical Pharmacology 60: 1085-1090, 2000）、細胞増殖の制御におけるこの転写因子の役割を強調している。ＮＦ−κＢの抑制はアポトーシスの亢進を介してＴＮＦおよび癌の治療を増強することが判っている（Wang C-Y et al., Science 274: 784-787, 1996; Wang C-Y et al., Nat Med 5: 412-417, 1999）。またヒトＴ細胞白血病ウィルス１型（ＨＴＬＶ１）感染細胞（活性化ＣＤ４＋Ｔリンパ球の攻撃的悪性病態の病因物質）では、ＩＫＫαおよびＩＫＫβが構成的に発現され、これらは通常は一過性に機能する（Chu Z-L et al., J of Biological Chemistry 273: 15891-15894, 1998）。ＨＴＬＶ１形質転換およびトランス活性化蛋白（Ｔａｘ）はＭＥＫＫ１に結合し、ＩＫＫβの活性を増大させ、これによりＩκＢαにおけるセリン残基のリン酸化が促進され、これがその分解をもたらすことがわかっている。
【０００９】
ピラゾールは炎症の治療に使用されることが報告されている。Matsuo等への米国特許５,１３４,１４２号は抗炎症活性を有するものとして１,５−ジアリールピラゾール、および、特に、１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−トリフルオロメチルピラゾールを記載している。
【００１０】
R. Hamiltonへの米国特許３,９４０,４１８号は抗炎症剤として３環系の４,５−ジヒドロベンズ[ｇ]インダゾールを記載している。更に、R.Hamilton［J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)］は抗炎症剤として３環系の４,５−ジヒドロベンズ[g]インダゾールを記載している。米国特許５,１３４,１５５号はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としてピラゾールおよびフェニル基を架橋した飽和環を有する縮合３環系ピラゾールを記載している。１９９２年３月２５日に公開された欧州特許公開ＥＰ４７７,０４９号は抗精神病活性を有するものとして［４,５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズ[g]インダゾール−３−イル］アミドを記載している。１９８９年１２月２７日に公開された欧州特許公開ＥＰ３４７,７７３号は免疫刺激剤として［４,５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズ[ｇ]インダゾール−３−イル］プロパンアミドを記載している。M.Hashem等［J. Med. Chem., 19, 229 (1976)］は抗生物質としてピラゾールおよびフェニル基を架橋する飽和環を有する縮合３環系ピラゾールを記載している。
【００１１】
特定の置換されたピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドが合成中間体として文献に記載されている。特に、４−［５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは血糖降下活性を有する化合物の中間体としてピラゾール化合物から製造されている［R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)］。４−［５−［２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドはピラゾリン化合物から製造され、血糖降下活性を潜在的に有するものとして記載されている［H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)］。同様に４−［４−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが製造されている［H. Mokhtar et al, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)］。
【００１２】
特に１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３,４−ジカルボン酸に関して、ピラゾール誘導体の植物毒性が記載されている［M. Cocco et al, Il. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)］。
【００１３】
抗糖尿病薬のためのスチリルピラゾールエステルの使用が記載されている［H. Mokhtar et al, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)］。抗糖尿病薬のためのスチリルピラゾールカルボン酸の使用が記載されている［R. Soliman et al, Pharmazie, 33, 184-5 (1978)］。スルホニル尿素抗糖尿病薬の中間体としての４−［３,４,５−３置換−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの使用、特に１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸について記載されている［R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)］。一連の４−［３−置換メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、特に４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが抗糖尿病薬の中間体として製造されている［H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)］。さらにまた、１−（４−［アミノスルホニル］フェニル）−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸が上記の４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物から製造されている［R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)］。
【００１４】
ＷＯ ００／２７８２２は３環系ピラゾール誘導体を開示しており、ＷＯ ００／５９９０１はジヒドロインデノピラゾールを開示しており、ＷＯ ９９／１７７６９はインデノ［１,２−ｃ］−、ナフト［１,２−ｃ］−およびベンゾ［６,７］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピラゾール誘導体を開示しており、米国特許５,１９６,４４５号は慢性関節リューマチの治療において有用なヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体を開示しており、ＷＯ ９７／１０２１０はカルシウムチャンネル拮抗剤としての３環系ピロリジン誘導体を開示しており、ＷＯ ９５／１５３１５はジフェニルピラゾール化合物を開示しており、ＷＯ ９５／１５３１７はトリフェニルピラゾール化合物を開示しており、ＷＯ ９５／１５３１８は３置換ピラゾール化合物を開示しており、ＷＯ ９６／０９２９３はベンズ[g]インダゾリル誘導体を開示している。
【００１５】
ＷＯ ９５／１５３１６は置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド誘導体を開示しており、ＷＯ ０１／３２６６３はＣＢ1カンナビノイド受容体阻害剤としてピラゾールカルボン酸３環系誘導体を開示している。
【発明の開示】
【００１６】
癌、炎症および炎症関連疾患の治療において有用な化合物のクラスは下記式Ｉ：
【化１】
2005506983.tif 000002
［式中、
Ａは(ＣＨ2)mであり；ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されてもよく；
ｍは１〜４であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
ＸはＮおよびＣよりなる群から選択され；
ＹおよびＺは独立してＮ、ＣＨ、ＣＲ3、ＳおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6、ＣＯ2Ｈおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は一緒になって場合によりＮ、ＯまたはＳよりなる群から選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成してもよく、ここで該環は場合によりＲ1で置換されており；
Ｒ3は置換または未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ7、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ6およびＣＨ2ＮＨＣＯＲ6よりなる群から選択され；
【００１７】
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成し、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成し、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
【００１８】
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており;
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており;
Ｒ11はヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシおよびＣＯＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ12はヒドリド、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択される］
の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩により定義される。
【００１９】
化合物の別のクラスは下記式II：
【化２】
2005506983.tif 000003
［式中、
Ａは(ＣＨ2)mであり；ここで各ＣＨ2は独立してアリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルおよびアルキニルよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されてもよく；
ｍは１〜４であり；
Ｂは５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によりＲ1、Ｒ2およびＲ12で置換されており；
Ｒ1はヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7よりなる群から選択され、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；ここで該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ5は場合によりヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＯＣＯＯＲ5、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＣＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＨＲ7およびＳＯ2Ｎ(Ｒ6)Ｒ7で置換されており、ここでＲ6およびＲ7は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ2はハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ6、ＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)Ｒ7、ＮＨＣＯＮＨＲ6、ＣＯ2Ｈおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は一緒になって場合によりＮ、ＯまたはＳよりなる群から選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５〜７員の飽和または不飽和の炭素環を形成してもよく、ここで該環は場合によりＲ1で置換されており；
Ｒ3は置換または未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ7、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ6およびＣＨ2ＮＨＣＯＲ6よりなる群から選択され；
【００２０】
Ｒ4はハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニル、ＯＲ13、ＳＲ8、ＳＯ2Ｎ(Ｒ8)Ｒ8′、ＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ9、ＮＲ9ＣＯＲ9、ＮＨＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ9ＣＯ(ＯＲ9)、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ10′、ＮＲ6ＣＯＮ(Ｒ10)Ｒ10′、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮ(Ｒ8)Ｒ8′よりなる群から選択され、ここでＲ8およびＲ8′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、そしてここで、Ｒ10およびＲ10′は一緒になってＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、ＮおよびＮＲ6よりなる群から選択される置換または未置換のヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員の炭素環を形成してもよく、ここで該アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアルケニルは場合によりＲ9で置換されており；
Ｒ5はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており：
Ｒ6は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ7は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環アルキルおよび複素環よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8′は独立してヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルよりなる群から選択され；
【００２１】
Ｒ9は独立してヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジドおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはアリールアルキルは場合によりアルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環、ただし該複素環は場合によりアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルで置換されたものよりなる群から選択される１またはそれより多くの置換基で置換されており；
Ｒ10は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており;
Ｒ10′は独立してヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環またはアリールアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよび複素環から選択される１またはそれより多くの基で置換されており;
【００２２】
Ｒ11はヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシおよびＣＯＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ12はヒドリド、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ13はヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルは場合によりＯＲ14、Ｎ(Ｒ14)Ｒ14′およびグリコールよりなる群から選択される１またはそれより多くの基で置換されており；
Ｒ14は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14′は独立してヒドリドおよび低級アルキルよりなる群から選択される］
の化合物、またはその異性体、互変異体、担体、エステル、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩により定義される。
【００２３】
定義
本発明は本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを包含する。プロドラッグはインビボで式Ｉまたは式IIの活性親薬剤を放出する、いずれかの共有結合している化合物である。本発明の化合物にキラル中心または他の形態の異性体中心がある場合は、全ての形態のこのような異性体類、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが包含されるものとする。キラル中心を含む化合物はラセミ混合物、エナンチオマーリッチの混合物として使用して良く、または、ラセミ混合物はよく知られた方法で分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してよい。化合物が不飽和の炭素炭素２重結合を有する場合は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）配置の異性体の両方が本発明に包含される。化合物が互変異体の形態、例えばケト−エノール互変異体として存在する場合は、各互変異体はそれが平行状態で存在する場合も何れか一方が優勢に存在する場合も、本発明に包含されるものとする。
【００２４】
特段の記載が無い限り、置換基の意味は、式Ｉもしくは式IIまたはいずれかのその部分構造中の如何なる１つの存在においても、他の存在におけるその意味または他の置換基の意味とは独立している。
【００２５】
「アルキル」という用語は、単独または「ハロアルキル」および「アルキルスルホニル」のような他の用語内で使用され；それは炭素原子１〜約２０個、好ましくは炭素原子１〜約１２個を有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。より好ましいアルキル基は炭素原子１〜約１０個を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいものは炭素原子１〜約５個を有する低級アルキル基である。このような基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等を包含する。「ヒドリド」という用語は単一の水素原子（Ｈ）を指す。このヒドリド基は例えば酸素原子に連結してヒドロキシル基を形成するか、または、ヒドリド基２個が炭素原子原子に連結してメチレン（−ＣＨ2−）基を形成してよい。「ハロ」という用語はフッ素、塩素および臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。「ハロアルキル」という用語はアルキル炭素原子のいずれか１またはそれより多くが上記したハロで置換されている基を包含する。特に包含されるものはモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は例えば基内に臭素、塩素またはフッ素原子を有してよい。ジハロ基は２またはそれより多くの同じハロ原子のまたは異なるハロ原子の組み合わせを有してよく、ポリハロアルキル基は２またはそれより多くの同じハロ原子を、または、異なるハロ基の組み合わせを有してよい。「ヒドロキシアルキル」という用語は１またはそれより多くのヒドロキシ基で何れかが置換されていてよい炭素原子１〜約１０個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を包含する。「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」という用語はメトキシ基のような炭素原子１〜約１０個のアルキル部分を各々が有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を包含する。「アルコキシアルキル」という用語はアルキル基に連結した２またはそれより多くのアルコキシ基を有するアルキル基、即ちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルを形成するものを包含する。「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」基は更にフルオロ、クロロまたはブロモのような１またはそれより多くのハロ原子で置換され、「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシアルキル」基を形成してよい。「アルコキシ」基の例にはメトキシ、ブトキシおよびトリフルオロメトキシが包含される。「アリール」という用語は、単独または組み合わせにおいて、環１、２または３個を含む炭素環芳香族系を意味し、そこではそのような環は懸垂状態で相互に連結するか、または、縮合していてよい。「アリール」という用語はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルのような芳香族基を包含する。「複素環］という用語は飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環型基を包含し、そこではヘテロ原子は窒素、イオウおよび酸素から選択してよい。飽和複素環基の例はピロリジルおよびモルホリニルを包含する。「ヘテロアリール」という用語は不飽和の複素環基を包含する。「ヘテロアリール」とも称する不飽和の複素環基はまたチエニル、ピロリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジ��ル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルを包含する。用語にはまた複素環基がアリール基と縮合している基も包含される。このような縮合２環基の例にはベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が包含される。「複素環アルキル」という用語には複素環に連結したアルキルが包含される。「スルホニル」という用語は単独またはアルキルスルホニルのように他の用語との連結されてそれぞれ２価の基−ＳＯ2−を意味する。「アルキルスルホニル」とはアルキルが上記した通り定義されるスルホニル基に連結したアルキル基を包含する。「アリールスルホニル」という用語にはアリール基で置換されたスルホニル基が包含される。「スルファミル」または「スルホナミジル」という用語は単独または「Ｎ−アルキルスルファミル」、「Ｎ−アリールスルファミル」、「Ｎ,Ｎ−ジアルキルスルファミル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」のような用語で使用される場合に、アミン基で置換されてスルホンアミド（−ＳＯ2−ＮＨ2）を形成するスルホニル基を指す。「Ｎ−アルキルスルファミル」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルスルファミル」という用語は１個のアルキル基、シクロアルキル環または２個のアルキル基でそれぞれ置換されたスルファミル基を指す。「Ｎ−アリールスルファミル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」という用語は１個のアリール基および１個のアルキルおよび１個のアリール基でそれぞれ置換されたスルファミル基を指す。「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は単独または「カルボキシアルキル」のような他の用語で使用される場合に、−ＣＯ2Ｈを指す。「カルボキシアルキル」という用語にはアルキル基に連結された上記の通り定義されるカルボキシ基を有する基が包含される。「カルボニル」という用語は単独または「アルキルカルボニル」のような他の用語で使用される場合に、−(Ｃ＝Ｏ)−を指す。「アルキルカルボニル」という用語にはアルキル基で置換されたカルボニル基を有する基が包含される。「アルキルカルボニル」基の例はＣＨ3−(Ｃ＝Ｏ)−である。「アルキルカルボニルアルキル］という用語は「アルキルカルボニル」基で置換されたアルキル基を指す。「アルコキシカルボニル」という用語はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に酸素原子を介して連結した上記の通り定義されるアルコキシ基を含む基を意味する。このような「アルコキシカルボニル」基の例には(ＣＨ3)3ＣＯ−Ｃ＝Ｏ）−および−(Ｏ＝)Ｃ−ＯＣＨ3が包含される。「アルコキシカルボニルアルキル」という用語にはアルキル基を置換した上記の通り定義される「アルコキシカルボニル」を有する基が包含される。このような「アルコキシカルボニルアルキル」基の例には(ＣＨ3)3ＣＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2−および−(ＣＨ2)2(Ｏ＝)ＣＯＣＨ3が包含される。「アミド」という用語は単独または「アミドアルキル」、「Ｎ−モノアルキルアミド」、「Ｎ−モノアリールアミド」、「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」のような他の用語で使用される場合、アミノ基で置換されたカルボニル基を包��する。「Ｎ−アルキルアミド」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド」という用語は１個のアルキル基および２個のアルキル基でそれぞれ置換されているアミド基を指す。「Ｎ−モノアリールアミド」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」という用語は１個のアリール基ならびに１個のアルキルおよび１個のアリール基でそれぞれ置換されたアミド基を指す。「Ｎアルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」という用語にはヒドロキシル基およびアルキル基で置換されたアミド基が包含される。「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」という用語にはＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基が包含される。「アミドアルキル］という用語にはアミド基で置換されたアルキル基が包含される。「アミノアルキル」という用語にはアミノ基で置換されたアルキル基が包含される。「アルキルアミノアルキル］という用語にはアルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基が包含される。「アミジノ」という用語は−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2基を指す。「シアノアミジノ」という用語は−Ｃ(Ｎ＝ＣＮ)−ＮＨ2基を指す。「複素環アルキル」という用語にはピリジルメチルおよびチエニルメチルのような複素環置換アルキル基が包含される。「アラルキル］という用語にはベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチルおよびジフェネチルのようなアリール置換アルキル基が包含される。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は互換である。「シクロアルキル」という用語にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような炭素原子３〜１０個を有する基が包含される。「シクロアルケニル］という用語にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルのような炭素原子３〜１０個を有する不飽和の基が包含される。「アルキルチオ」という用語には２価のイオウ原子に連結した炭素原子１〜１０個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基が包含される。「アルキルチオ」の例はメチルチオ（ＣＨ3−Ｓ−）である。「アルキルスルフィニル］という用語には２価の−Ｓ(＝Ｏ)−原子に連結した炭素原子１〜１０個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基が包含される。「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語はそれぞれ１個のアルキル基および２個のアルキル基により置換されているアミノ基を指す。「アシル」という用語は単独または「アシルアミノ」のような用語内において使用される場合、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により与えられる基を指す。「アシルアミノ」という用語にはアシル基で置換されたアミノ基が包含される。「アシルアミノ」基の例はアセチルアミノ(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−)である。
【００２６】
式ＩまたはIIの化合物は限定されないが対象における炎症の治療のため、および他の炎症関連疾患のため、例えば疼痛および頭痛の治療における鎮痛剤として、または発熱の治療のための解熱剤として有用である。例えば式Ｉまたは式IIの化合物は限定されないが慢性関節リューマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身エリテマトーデスおよび若年性関節炎のような関節炎の治療に有用である。このような式ＩおよびIIの化合物は喘息、気管支炎、月経痛、腱炎、滑液嚢炎および皮膚関連状態、例えば乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎の治療に有用である。式Ｉまたは式IIの化合物はまた炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性結腸炎のような胃腸症状の治療、および、結腸直腸癌の予防のために有用である。式Ｉまたは式IIの化合物は血管疾患、例えば血管炎、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リューマチ性発熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェト症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、傷害後の浮腫、心筋虚血などのような疾患における炎症の治療において有用である。本発明の化合物はまた疼痛に対して使用してよい。化合物は関節炎の治療のような抗炎症剤として有用であり、有害な副作用が顕著に低下しているという利点が更に付随する。式ＩまたはIIの化合物は癌の治療のための薬剤、または、抗癌剤として有用である。式ＩまたはIIの化合物はプロアポトーシス性、抗アポトーシス性、抗細胞周期進行性、抗侵襲性、抗増殖性、抗血管形成性および抗転移性であってよい。癌は結腸癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫であってよい。より好ましくは、本発明の化合物は種々の癌、限定されないが膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、例えば小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌、例えば扁平上皮癌、リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病およびBurkettリンパ腫、骨髄系の造血系腫瘍、例えば急性または慢性の骨髄性白血病、骨髄異型性症候群および前骨髄球白血病、間葉原発の腫瘍、例えば腺維肉腫および横紋筋肉腫、中枢および末梢神経系の腫瘍例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、乾皮症、色素沈着、角質黄色腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫の治療において有用である。細胞増殖の調節におけるＰＫの重要な役割のため、これらの化合物は種々の細胞増殖性障害、例えば良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経腺維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後狭窄および再狭窄の治療においても有用である。式ＩまたはIIの化合物は抗ウィルス剤としても使用される。本発明の化合物はＩＫＫ１および／またはＩＫＫ２、ＩＫＫα／ＩＫＫβヘテロ二量体、ＴＢＫまたはＩＫＫｉの阻害剤として有用である。本発明の化合物はまた、他の蛋白キナーゼ、例えば、種々のイソフォームの蛋白キナーゼＣ、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋの阻害剤としても有用であり、即ち、他の蛋白キナーゼの関与する疾患の治療において有用である。本発明は好ましくはＩＫＫ１よりもＩＫＫ２を選択的に阻害する化合物を含む。好ましくは、化合物は１μＭ未満のＩＫＫ２ ＩＣ５０を有し、少なくとも５０、より好ましくは少なくとも１００のＩＫＫ１阻害に対するＩＫＫ２阻害の選択比を有する。更に好ましくは、化合物は１０μＭより高値、更に好ましくは１００μＭより高値のＩＫＫ１ ＩＣ５０値を有する。式の化合物は血管形成関連心臓血管、眼科分野および骨粗鬆症の疾患を治療するために使用してよい。本発明の化合物はまた運動傷害のような膝の傷害の治療のために使用してよい。
【００２７】
活性成分を単独で原体として投与することは可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。本発明は製薬上許容しうる担体、アジュバントまたは希釈剤少なくとも１種と組み合わせて本発明の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を包含する。本発明はまた本発明の化合物の治療有効量を炎症または炎症関連障害を有する対象に投与することを包含する、該対象の該疾患の治療方法を包含する。更にまた一連の本発明の化合物に含まれるものは製薬上許容しうる塩である。「製薬上許容しうる塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成する、そして、遊離の酸または遊離の塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は、それが製薬上許容しうる限り重要ではない。本発明の化合物の適当な製薬上許容しうる塩は無機の酸から、または、有機の酸から製造してよい。このような無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が包含される。適切な有機酸は脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸の分類の有機酸から選択して良く、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲニック酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、粘液酸およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の適当な製薬上許容しうる塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成された金属の塩、または、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）およびプロカインから形成された有機の塩が包含される。これらの塩のすべては例えば適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることにより、相当する本発明の化合物から慣用の手段により製造してよい。
【００２８】
更に本発明に包含されるものは、非毒性の製薬上許容しうる１またはそれより多くの担体および／または希釈剤および／またはアジュバントおよび／または添加剤（本願明細書では総称して「担体」材料と称する）および所望により他の活性成分と組み合わせて１またはそれより多くの本発明の化合物を含む医薬組成物である。従って、本発明の化合物は医薬の製造において使用してよい。前述の通り製造される本発明の化合物の医薬組成物は非経腸投与のための溶液または凍結乾燥粉末に製剤してよい。粉末は使用前に適当な希釈剤または他の製薬上許容しうる担体を添加することにより希釈再調製してよい。液体製剤は緩衝された等張性の水溶液であってよい。本発明の化合物はいずれかの適当な経路で、好ましくはその経路に適した医薬組成物の形態で、そして、意図する治療のために有効な用量で投与してよい。化合物および組成物は例えば血管内、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、骨髄内、経口または局所投与してよい。経口投与のためには、医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であってよい。活性成分はまた例えば通常の等張性生理食塩水、標準的な５％デキストロース水溶液または緩衝された酢酸ナトリウムもしくはアンモニウムの溶液を適当な担体として使用してよい組成物として注射により投与してよい。このような製剤は特に非経腸投与に適するが、経口投与に使用したり、計量用量吸入器または吸入用ネブライザー中に充填してもよい。添加剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを添加することが望ましい場合がある。医薬組成物は好ましくは活性成分の特定の量を含有する投与単位の形態で製造する。このような投与単位の例は錠剤またはカプセルである。投与する治療活性化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患を治療するための用法は種々の要因、例えば対象の年齢、体重、性別および医療状態、疾患の重症度、投与の経路および頻度、および使用する特定の化合物に応じたものであり、従って広範に変化する。医薬組成物は約０.１〜２０００mgの範囲、好ましくは約０.５〜５００mgの範囲、最も好ましくは約１〜１００mgの活性成分を含有する。約０.０１〜１００mg／kg体重、好ましくは約０.１〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約１〜約２０mg／kg体重の一日当たり用量が適切である。一日当たり用量は１日につき１〜４回で投与することができる。治療目的のためには、本発明の化合物は通常は適応投与経路に適する１またはそれより多くのアジュバントと組み合わせる。経口投与する場合は、化合物を乳糖、スクロース、澱粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおまたポリビニルアルコールと混合し、次に好都合な投与形態に錠剤成型するかカプセル化する。このようなカプセルまたは錠剤は、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、ヒドロキシプロピルメ��ルセルロースの単独またはワックスと組み合わせたもののような除放性材料中の活性化合物の分散体として提供してよい制御放出製剤を含んでよい。非経腸投与のための製剤は水性または非水性の等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってよい。このような溶液および懸濁液は経口投与のための製剤中に使用するものとして記載した１またはそれより多くの担体もしくは希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒から調製してよい。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油状物、綿実油、ピーナツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝物質中に溶解してよい。医薬組成物は、錠剤形態の場合は適宜、粉砕、混合、顆粒化および圧縮、または、ハードゼラチンカプセル形態の場合は粉砕、混合および充填を含む薬品の慣用の手法に従って製造する。液体担体を使用する場合は、製剤はシロップ、エリキシル、乳液または水性または非水性の懸濁液の形態となる。このような液体製剤は経口投与するか、ソフトゼラチンカプセルに充填してよい。直腸投与の場合は、本発明の化合物をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような添加剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。本発明の方法は本発明の化合物の局所投与を包含する。局所投与とは、非全身投与を意味し、例えば、表皮、口腔への外部からの本発明の化合物の適用、および、化合物が殆ど血流中に移行しない場合は化合物の耳、眼および鼻への滴下が挙げられる。全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。局所投与の場合の治療または予防作用のために必要となる本発明の化合物（以下、活性成分と称する）の量は、当然ながら、選択された化合物、治療すべき症状の性質および重症度、および、治療を受ける動物により変化し、そして最終的には医師の判断による。
【００２９】
本発明の局所用製剤は、家畜用およびヒトの医療用途の双方に付き、活性成分を１またはそれより多くの製薬上許容しうる担体、および、場合によりいずれかの他の治療成分を含む。担体は製剤中の他の成分と適合し、レシピエントにとって有害ではないという意味において「許容できる」物である必要がある。局所投与に適する製剤は治療を要する部位まで皮膚を通過して浸透するために適する液体または半液体の製剤であり、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペーストおよび眼、耳または鼻への投与に適する滴下剤である。活性成分は局所投与の場合は製剤の０.０１〜５.０重量％を構成してよい。
【００３０】
本発明の滴下剤は滅菌された水性もしくは油性の溶液または懸濁液であってよく、そして、殺菌剤および／または殺真菌剤および／またはいずれかの他の適当な保存料、および、好ましくは界面活性剤を含む適当な水溶液中に活性成分を溶解することにより製造してもよい。得られた溶液をその後濾過して清浄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オートクレーブに付すか３０分間９０〜１００℃に維持することにより滅菌する。或いは、溶液を濾過滅菌し、無菌的な手法により容器に移してもよい。滴下剤に添加するのに適する殺菌剤および殺真菌剤の例は硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２１７ｃ）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルへキシジン（０.０１％）である。油性の溶液の製造に適する溶媒はグリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【００３１】
本発明のローションには皮膚または目への適用に適するものが包含される。眼用ローションは場合により殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含み、滴下剤の調製のためのものと同様の方法により調製してよい。皮膚に適用するためのローションまたはリニメントはまたアルコールまたはアセトンのような乾燥促進のためおよび皮膚冷却のための物質、および／または、グリセロールまたはひまし油またはアラキス油のような油のような湿潤剤も含有してよい。本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外用のための活性成分の半固体の製剤である。これらは微細粉砕または粉末化された形態の活性成分を単独または水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として、適当な機器を用いながら、グリース様または非グリース様の基剤と混合することにより調製してよい。基剤は炭化水素、例えば硬質、軟質または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸、粘滑剤、天然の油、例えばアーモンド油、コーン油、アラキス油、ひまし油またはオリーブ油、羊毛脂またはその誘導体、または脂肪酸、例えばステアリン酸またはオレイン酸であり、プロピレングリコールまたはマクロゴールのようなアルコール類と共に用いる。製剤は適当な界面活性剤、例えばアニオン系、カチオン系または非イオン系の界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してよい。懸濁剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えばシリカ類、および他の成分、例えばラノリンも含有してよい。他のアジュバントおよび用法は製薬分野でよく知られているとおりである。本発明は特定の実施態様に関して記載しているが、これらの実施態様の詳細は限定的なものではない。
【００３２】
一般的な合成操作法
本発明において使用する出発物質は市販品であるか、または、当業者のよく知る方法で製造され、標準的な参考書であるCOMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC MEHODS, Vol.I-VI (Wiley-Interscience刊)に記載されている。
【００３３】
本発明の化合物は以下のスキームＩ〜XIの操作法に従って合成でき、ここでＲ1〜Ｒ14置換基は特段の記載が無い限り上記した式Ｉまたは式IIにおいて定義した通りである。
【００３４】
【化３】
2005506983.tif 000004
【００３５】
合成スキームＩは本発明の抗炎症ピラゾールの製造のために使用する操作法を説明している。１のような１,３−ジカルボニル化合物または１,３−ジケトンと平衡状態にある図示したエノールを温メタノールもしくはエタノールまたは酢酸中置換塩酸ヒドラジン２と反応させ、縮合反応を経てピラゾール３を得る。Ａ＝−ＣＨ2ＣＨ2−である場合は、適当な溶媒中、または溶媒を使用することなく、シクロオクタジエンまたは他のＨ2アクセプターまたはイオウと共にＤＤＱのような酸化剤、ＰｄまたはＰｔ／Ｃを用いて中央の環を芳香族化してＡ＝−ＣＨ−ＣＨ−とする。
【００３６】
【化４】
2005506983.tif 000005
【００３７】
合成スキームIIは置換ジケトン１の製造のための操作法を説明するものである。限定されないが１−インダノン、１−テトラロンおよび１−ベンゾスベロンのような適切に置換されたケトン４を先ずナトリウムメトキシド、リチウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基で処理し、その後、メタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、シュウ酸ジメチルまたはジエチルのような適切なアシル化剤と縮合させて１,３−ジカルボニル化合物１とし、これはスキームＩに示す抗炎症ピラゾールへの変換に適するものである。或いはジカルボニル化合物１を直接市販の環状ケトン４から製造することができる。
【００３８】
【化５】
2005506983.tif 000006
【００３９】
合成スキームIIIは置換１−テトラロンの製造のために使用する３段階の操作法を説明するものである。段階１においては、適切に置換されたベンゼン５を無水コハク酸および塩化アルミニウムのような触媒を用いて縮合して相当する４０フェニル−４−ケトブタン酸誘導体６とする。段階２においては、４−フェニル−４−ケトブタン酸６のケト基を触媒的水素化またはWolff-Kishner型還元により還元し、４−フェニルブタン酸７を得る。更に、ケトンの還元は金属アマルガムを用いて行なうこともできる。段階３においては、４−フェニルブタン酸を無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸の混合物で処理することにより分子内Friedel-Craftsアシル化をおこし、選択されたテトラロン８とする。或いはFriedel-Craftsアシル化は、強力な酸、例えばポリリン酸、硫酸または塩化アルミニウムを用いて行なうこともできる。
【００４０】
【化６】
2005506983.tif 000007
【００４１】
合成スキームIVは１−テトラロン８への代わりの合成経路を記載している。段階１においては、ＴＨＦまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒中のアリルマグネシウムブロミドを適切に置換されたベンゾエート９に添加して１−フェニルブタ−３−エン−１−オン１０を得る。段階２においては、Ｒ4が環活性化置換基である場合は、塩化アルミニウムのような触媒を用いて１−フェニルブタ−３−エン−１−オンをFriedel-Craftsアシル化条件下に環化し、１−テトラロン８とすることができる。
【００４２】
【化７】
2005506983.tif 000008
【００４３】
スキームＶは１−テトラロンから置換テトラロンへの直接の修飾を説明するものである。市販の１−テトラロンを触媒の存在下または非存在下にＥ+で示される臭素、亜硝酸アンモニウムまたはビニルシランのような種々の親電子試薬で処理し、ブロモ、ニトロまたはビニル基を含む置換テトラロン８を直接生成する。このようなテトラロン８はその後更に修飾して所望の置換パターンとすることができる。混合物はクロマトグラフィー法により容易に分離してよい。
【００４４】
【化８】
2005506983.tif 000009
【００４５】
スキームＶの代替がスキームVIであり、ここでは適切に置換されたデカリンを親電子付加に付し、置換デカリン１１を生成する。置換デカリンはまた置換されたベンゼンのFriedel-Crafts反応により製造してもよい。次にＫＭｎＯ4またはＳｅＯ2のような酸化剤を使用して置換デカリン１１をテトラロン８に酸化することができる。
【００４６】
【化９】
2005506983.tif 000010
【００４７】
スキームVIIは既存のテトラロンを修飾して更に修飾することができる種々の官能基を有する類縁体にすることを説明する。例えば、ヒドロキシテトラロン（８ａ, ここでＲ4＝ＯＨ）はトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによりトリフレート８ｂに変換できる。次にトリフレート８ｂをメタノールの存在下、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、適切なホスフィンおよびＣＯに付し、カルボキシルメチル基を有するテトラロン１２とする。トリフレートは別の官能基を更に導入するために種々のパラジウムカップリング反応において使用することができる。
【００４８】
【化１０】
2005506983.tif 000011
【００４９】
合成スキームVIIIは置換１−インダノン１６の製造のために使用する３段階の操作法を説明している。段階１においては、適切に置換されたベンズアルデヒド１３を酢酸メチルおよびトリエチルアミンのような触媒を用いて縮合させ、相当するケイヒ酸メチル誘導体１４とする。更に、市販のシンナメートも以下の段階において使用してよい。段階２においては、シンナメート１４のオレフィン基を触媒的水素化により還元し、エステルをＮａＯＨのような塩基で加水分解シ、３−フェニルプロパン酸１５を得る。段階３においては、３−フェニルプロパン酸を無水トリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢酸の混合物で処理して分子内Friedel-Craftsアシル化を行ない選択された１−インダノン１６を得る。或いはFriedel-Craftsアシル化は、他の強力な酸、例えば硫酸、または塩化アルミニウムを用いて行なうこともできる。
【００５０】
【化１１】
2005506983.tif 000012
【００５１】
合成スキームIXは置換１−インダノン１６の製造の２段階の経路を説明している。市販の安息香酸メチル９または他のアルキルエステルをビニルリチウム試薬で処理してフェニルビニルケトン１７としてよい。或いは、ジメチルアミドまたはＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミドをエステルの代わりに使用してよい。更に、他のビニル金属、例えば臭化ビニルマグネシウムもビニルリチウム試薬の代わりに使用してよい。得られるフェニルビニルケトンは塩化アルミニウムのようなFriedel-Craftsアシル化触媒を用いて環化してよい。
【００５２】
【化１２】
2005506983.tif 000013
【００５３】
合成スキームＸは置換された１−ベンゾスベロン２０の製造のために用いる３段階操作法を説明するものである。段階１においては、適切に置換されたベンゼン５を無水グルタール酸および塩化アルミニウムのような触媒を用いて縮合させて相当する５−フェニル−５−ケトペンタン酸誘導体１８とする。段階２においては、５−フェニル−５−ケトペンタン酸１８のケト基を触媒的水素化またはWolff-Kishner型還元により還元し、５−フェニルペンタン酸１９を得る。更に、ケトンの還元は金属アマルガムを用いて行なうこともできる。段階３においては、５−フェニルペンタン酸を無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸の混合物で処理して分子内Friedel-Craftsアシル化を行ない選択されたベンゾスベロン２０を得る。或いはFriedel-Craftsアシル化は、他の強力な酸、例えばポリリン酸、硫酸、または塩化アルミニウムを用いて行なうこともできる。或いは、５−フェニル−５−ケトペンタン酸１８はグルタール酸およびフェニルリチウムまたは適切に置換され反応条件に適合したフェニルグリニャール試薬から製造することもできる。
【００５４】
【化１３】
2005506983.tif 000014
【００５５】
スキームXIはＮ−位置におけるフェノールを用いたピラゾールの合成を記載している。段階１において３−または４−ベンジルオキシフェニルヒドラジンを酢酸中、エチル（７−ニトロ−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）アセテート１と共に還流し、ピラゾールを得た。次にエタノール中の塩化スズ（II）を用いてニトロ基をアミンに還元した。後の段階において、高温の加圧試験管中の液体アンモニアとの反応によりエステルからアミドの変換を行なった。得られた化合物はＤＭＦ中の酸およびＨＡＴＳＵまたはピリジン中の酸クロリドと反応させることにより所望のアミドとすることができる。ベンジル基は室温でＴＦＡと共に攪拌することにより脱保護した。
【００５６】
本明細書中で引用した全ての出版物、特許および出願の完全な内容は各々の出版物、特許および出願が参照により組み込まれることが特にそして個々に示されているものとして本明細書に組み込むものとする。上記した発明はより明確に理解することを目的とした説明および例示により部分的に詳述したものであるが、本発明の内容を照らし合わせることにより本発明の範囲を逸脱することなく変更や修正が可能であることは当業者の知るとおりである。以下の実施例は例示のみを目的としており、上記した広範な用語において記述する本発明の範囲を限定する意図はない。
【実施例】
【００５７】
［実施例１］
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４】
2005506983.tif 000015
【００５８】
工程１
【化１５】
2005506983.tif 000016
エーテル（１００mL）中の７−ニトロ−１−テトラロン（４.６ｇ、０.０２４モル）およびエチルオキサレート（３.５mL、０.０２６モル）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２６mL）を滴加した。スラリーを一夜攪拌し、濾過してオリーブ緑色の固体として生成物６.２ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6／300 MHz): 8.45 (d, 1H); 8.05 (d of d, 1H); 7.42 (d, 1H); 4.08 (q, 2H); 2.82-2.72 (m, 2H); 2.51-2.43 (m, 2H); 1.21 (t, 3H)
【００５９】
工程２
エチル１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート
【化１６】
2005506983.tif 000017
工程１の物質（６.２ｇ、０.０２１モル）および塩酸４−スルホンアミドフェニルヒドラジン（５.１ｇ、０.０２３モル）をメタノール（１００mL）中で一夜攪拌した。濃ＨＣｌ（２mL）を濃厚なスラリーに添加し、内容物をスチームバス上で１時間加熱した。内容物を冷却し、濾過してオフホワイトの固体６.９ｇを得た。ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析によれば、固体は２成分すなわち所望の物質および水和ピラゾールを含んでいた。ＴＦＡ（６０mL）およびＴＦＡＡ（２０mL）を固体に添加し、スチームバス上に１時間加熱した。内容物を真空下に濃縮し、固体として生成物６.４ｇ（収率６９％）を得た。
FABHRMS m／z 443.1020 (M+H, C20H19N4O6S 理論値 443.1025)
1H NMR (DMSO-d6／300 MHz): 8.10 (d of d, 1H); 8.03 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 4.33 (q, 2H); 3.20-2.95 (m, 4H); 1.33 (t, 3H)
元素分析値: Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ6Ｓ
計算値: Ｃ ５４.２９、Ｈ ４.１０、Ｎ １２.６６
実測値: Ｃ ５４.４９、Ｈ ４.００、Ｎ １２.５２
【００６０】
工程３
工程２の物質（７１８mg、０.００１６モル）、濃水酸化アンモニウム（３０mL）およびメタノール（１５mL）を蓋付きフラスコ中で７２時間攪拌した。内容物を濾過し、明琥珀色の固体（６０６mg）を得た。固体をアセトニトリルから再結晶化させて、明琥珀色固体として生成物４５０mg（収率６８％）を得た。
FABHRMS m／z 414.0902 (M+H, C18H16N5O5S 理論値 414.0872)
1H NMR (DMSO-d6／300 MHz): 8.15-7.95 (m, 3H); 7.83 (d, 2H); 7.80-7.40 (m, 6H); 3.20-2.95 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ18Ｈ15Ｎ5Ｏ5Ｓ
計算値: Ｃ ５２.３０、Ｈ ３.６６、Ｎ １６.９４
実測値: Ｃ ５２.０４、Ｈ ３.６４、Ｎ １６.６１
【００６１】
［実施例２］
８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７】
2005506983.tif 000018
化合物を収率７０％で実施例１と同様に製造した。
FABHRMS m／z 384.1136 (M+H, C18H18N5O3S 理論値 384.1130)
1H NMR (DMSO-d6／300 MHz): 7.95 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.53(br s, 1H); 7.43 (br s, 1H); 7.32 (br s, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.44 (d of d, 1H); 6.03 (s, 1H); 4.81 (s, 2H); 2.93-2.65 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ18Ｈ17Ｎ5Ｏ3Ｓ
計算値: Ｃ 56.38、Ｈ 4.47、Ｎ 18.27
実測値: Ｃ 56.31、Ｈ 4.42、Ｎ 18.31
【００６２】
［実施例３］
８−（アセチルアミノ）−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８】
2005506983.tif 000019
ＤＭＦ（１５mL）中の実施例２の物質（１.０ｇ、０.００２６モル）にＤＭＦ（５mL）中の無水酢酸（０.２８３mL、０.００３モル）およびピリジン（０.２４３mL、０.００３モル）の混合物を滴加した。内容物を一夜攪拌し、水（７５mL）で希釈し、濾過して白色固体として所望の物質１.０ｇ（収率９０％）を得た。
FABHRMS m／z 426.1235 (M+H, C20H20N5O4S 理論値 426.1236)
1H NMR (DMSO-d6／300 MHz): 9.80 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.48 (s, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 2.90 (s, 4H); 1.92 (s, 3H)
元素分析値: C20H19N5O4S(1H2O)
計算値: Ｃ ５４.１７、Ｈ ４.７７、Ｎ １５.７９
実測値: Ｃ ５４.２０、Ｈ ４.９７、Ｎ １５.７７
【００６３】
［実施例４］
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−｛［（メチルチオ）ペルオキシ］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９】
2005506983.tif 000020
ＤＭＦ（１０mL）中の実施例２の物質（１.２ｇ、０.００３モル）およびトリエチルアミン（０.２７８mL、０.００３５モル）に、０℃でＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の塩化メタンスルホニル（０.２７８mL、０.００３５モル）を滴加した。内容物を一夜攪拌し、ゆっくり室温に戻した。内容物を水（５０mL）で希釈し、濾過してオフホワイトの固体として生成物５２４mg（収率３７％）を得た。
FABHRMS m／z 462.0917 (M+H, C19H20N5O5S2 理論値 462.0906)
1H NMR (DMSO-d6／300 MHz): 9.60 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.50 (s, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.02 (s, 1H); 6.75 (s, 1H); 2.93 (s, 4H); 2.75 (s, 3H)
元素分析値: Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏ5Ｓ2
計算値: Ｃ ４９.４５、Ｈ ４.１５、Ｎ １５.１７
実測値: Ｃ ４９.１９、Ｈ ３.７７、Ｎ １５.５３
【００６４】
［実施例５〜４０］
スルホンアミド／アミド／尿酸ライブラリの合成
【化２０】
2005506983.tif 000021
Bohdan反応ブロックを使用してスルホンアミド、アミドおよび尿素をライブラリフォーマットで合成した。出発物質は実施例２の生成物（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）および適当な塩化スルホニル、塩化アシルおよびイソシアネートである。本ライブラリは３５反応より構成された。
【００６５】
一般的操作法は以下の通り。
ピリジン１mL中の実施例２の生成物（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）４８mgを各々の反応容器に添加し、その後塩化スルホニル１.２当量を添加し、混合物を一夜振とうした。その後、塩化メチレン３mLおよびＰＳ−トリスアミンレジン３００mgを添加し、その後一夜振とうした。濾過し、メタノール２mLで２回洗浄後、濾液を合わせ、溶媒を蒸発させた。残留物をジメチルホルムアミド２mL中に溶解し、ＭＳ−ＴｓＯＨレジン（４５０mg）を添加し、４８時間振とうした。濾過し、ＤＭＦ ２mLで洗浄後、合わせた濾液をＬＣ−ＭＳおよびＬＣにより分析した。その後濾液をSpeedVac上で蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ／ｔＢｕＯＨ ２mL中に懸濁させ、２日間凍結乾燥した。全ての化合物は固体形状で得られ、化合物の多くは純度約９０％である。表１に置換基、化合物同定およびスルホンアミドライブラリからの化合物に対するＩＫＫヘテロ二量体アッセイ値を示す。実施例５〜４０の化合物の構造は重量分析および／またはＮＭＲ分析で確認した。
【００６６】
実施例４１〜４５の化合物の合成
【化２１】
2005506983.tif 000022
【００６７】
［実施例４１］
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（ベンジルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２】
2005506983.tif 000023
ＤＭＦ（３mL）中の実施例２の生成物（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（７６mg、０.２０ミリモル）、酢酸（０.３mL）およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（２１３mg、１.００ミリモル）の混合物にベンズアルデヒド（６４mg、０.６０ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、水（１０mL）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、黄色固体として１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（ベンジルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（６６mg、７０％）を得た。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ（４７４、Ｍ＋１）で確認した。
元素分析値（Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ）
計算値：Ｃ ６３.４１、Ｈ ４.９０、Ｎ １４.７９
測定値：Ｃ ６３.１１、Ｈ ４.７０、Ｎ １３.５４
【００６８】
［実施例４２］
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−メチルベンジル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３】
2005506983.tif 000024
実施例２の生成物（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（３８.３mg、０.１０ミリモル）およびｐ−トルアルデヒド（３６mg、０.３０ミリモル）を出発物質として、実施例４１と同様の操作法により１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−メチルベンジル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（３２mg、６５％）を合成した。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ（４８８、Ｍ＋１）で確認した。
元素分析値（Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓ）
計算値：Ｃ ６４.０５、Ｈ ５.１７、Ｎ １４.３６
測定値：Ｃ ６３.７８、Ｈ ４.９９、Ｎ １４.１２
【００６９】
［実施例４３］
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４】
2005506983.tif 000025
実施例２の生成物（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（３８.３mg、０.１０ミリモル）およびｐ−アニスアルデヒド（３８mg、０.３０ミリモル）を出発物質として、実施例４１と同様の操作法により標題化合物（３６mg、７１％）を合成した。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ（５０４、Ｍ＋１）で確認した。
元素分析値（Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓ.（Ｅｔ2Ｏ）0.6）
計算値：Ｃ ６２.２４、Ｈ ５.７０、Ｎ １２.７８
測定値：Ｃ ６１.６８、Ｈ ５.４３、Ｎ １２.５４
【００７０】
［実施例４４］
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−クロロベンジル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５】
2005506983.tif 000026
実施例２の生成物（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（３８.３mg、０.１０ミリモル）およびｐ−クロロベンズアルデヒド（４２mg、０.３０ミリモル）を出発物質として、実施例４１と同様の操作法により標題化合物（３７mg、７４％）を合成した。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ（５０８、Ｍ＋１）で確認した。
元素分析値（Ｃ25Ｈ22Ｎ5Ｏ3ＳＣｌ）
計算値：Ｃ ５９.１１、Ｈ ４.３７、Ｎ １３.７９
測定値：Ｃ ５８.７８、Ｈ ４.２５、Ｎ １３.１８
【００７１】
［実施例４５］
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（イソブチルアミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６】
2005506983.tif 000027
実施例２の生成物（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（３８.３mg、０.１０ミリモル）およびイソプロピルアルデヒド（２２mg、０.３０ミリモル）を出発物質として、実施例４１と同様の操作法により標題化合物（２７mg、６１％）を合成した。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ（４４０、Ｍ＋１）で確認した。
元素分析値（Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓ.Ｈ2Ｏ.（Ｅｔ2Ｏ）0.2）
計算値：Ｃ ５７.９７、Ｈ ６.１９、Ｎ １４.８３
測定値：Ｃ ５７.６３、Ｈ ５.７６、Ｎ １４.０４
【００７２】
実施例４６および４７の化合物の合成の操作法
【化２７】
2005506983.tif 000028
【００７３】
［実施例４６］
８−アミノ−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２８】
2005506983.tif 000029
ＤＭＦ（１mL）中の実施例２の生成物（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（３８mg、０.１０ミリモル）の攪拌溶液に、室温でアルゴン下で鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、８mg、０.２０ミリモル）を添加した。２時間後、ＤＭＦ（１mL）中のヨードメタン（２８.４mg、０.２０ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、水（１０mL）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、黄色固体として８−アミノ−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２９mg、７０％）を得た。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ（４１２、Ｍ＋１）で確認した。
元素分析値（Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ.(Ｈ2Ｏ)0.3(Ｅｔ2Ｏ)0.3）
計算値：Ｃ ５７.９９、Ｈ ５.６５、Ｎ １５.９５
測定値：Ｃ ５７.３１、Ｈ ５.１８、Ｎ １５.２６
【００７４】
［実施例４７］
８−アミノ−１−｛４−［（ジアリルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２９】
2005506983.tif 000030
ヨードメタンを臭化アリル（２４.２mg、０.２０ミリモル）に置き換えた以外は実施例４６で使用したのと同様の操作法により標題化合物を合成した。標題化合物は黄色固体（２８mg、６１％）であった。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ（４６４、Ｍ＋１）で確認した。
元素分析値（Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓ）
計算値：Ｃ ６２.１８、Ｈ ５.４４、Ｎ １５.１１
測定値：Ｃ ６１.７６、Ｈ ５.１０、Ｎ １４.７７
【００７５】
実施例４８および４９の合成
【化３０】
2005506983.tif 000031
【００７６】
［実施例４８］
８−（Ｌ−アラニルアミノ）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化３１】
2005506983.tif 000032
ＤＭＦ（６mL）中の８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２）の攪拌溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（９０mg、０.４８ミリモル）、ＥＤＣ（８８mg、０.４６ミリモル）、ＨＯＢｔ（６０mg、０.４４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０６mL、０.４４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。その後、ＤＭＦを減圧下に除去し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の粉末（８３mg、３８％）を得た。その後粉末をジオキサン／水（２mL、１：１）に溶解し、５Ｍ ＨＣｌ（１mL）を室温で添加した。３時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、油状の残留物を得た。残留物を最少量のメタノールに溶解し、エーテルを添加した。得られた沈殿物を濾過し、淡黄色固体として標題化合物（６６mg、９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.33 (d, 3H, J=6 Hz), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 7.24-8.15 (7H, m); M+1=456
元素分析値: Ｃ21Ｈ23Ｎ6Ｏ4ＳＣｌ(ＭｅＯＨ (１) と ＣＨ2Ｃｌ2 (１)とを含む)
計算値: Ｃ ４５.４４、Ｈ ４.８３、Ｎ １３.８２
実測値: Ｃ ４５.３７、Ｈ ４.８３、Ｎ １３.６０
【００７７】
［実施例４９］
８−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化３２】
2005506983.tif 000033
ＤＭＦ（６mL）中の８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２）（１５６mg、０.４０ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン（８１mg、０.４３ミリモル）、ＥＤＣ（８５mg、０.４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（５８mg、０.４３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０６mL、０.４４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。その後ＤＭＦを減圧下に除去し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の粉末（１２２mg、５６％）を得た。その後粉末をジオキサン／水（２mL、１：１）に溶解し、５Ｍ ＨＣｌ（１mL）を室温で添加した。３時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、明橙色固体として標題化合物（９２mg、８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.35 (d, 3H, J=6 Hz), 2.80-2.94 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 7.13-8.14 (7H, m); M+1=456
【００７８】
［実施例５０］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化３３】
2005506983.tif 000034
ピリジン（２５mL）中の８−アミノ−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例４６）（１.５２ｇ、３.７０ミリモル）の攪拌溶液に室温で塩化２−クロロ安息香酸（９７０mg、５.５５ミリモル）を添加した。１４時間後、トリスアミン（１ｇ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により黄色固体として標題化合物（９００mg、１.６３ミリモル、４４％）を得た。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ（５５１、Ｍ＋１）で確認した。
元素分析値（Ｃ27Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ）
計算値：Ｃ ５８.９６、Ｈ ４.４０、Ｎ １２.７３
測定値：Ｃ ５８.６６、Ｈ ４.６５、Ｎ １２.５８
【００７９】
［実施例５１〜９１］
スルホンアミド／アミド／尿素ライブラリの合成
実施例５１〜９１のスルホンアミド、アミド、および尿素を実施例５〜４０に記載の通りのライブラリフォーマットで合成した。出発物質は実施例４の物質（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）および適当な塩化スルホニル、塩化アシルおよびイソシアネートである。表１に化合物同定、化合物、ＩＫＫレジンアッセイ値、分子量、およびライブラリからの化合物の重量分析特性を示す。
【００８０】
【表１】
2005506983.tif 000035
【００８１】
【表２】
2005506983.tif 000036
【００８２】
【表３】
2005506983.tif 000037
【００８３】
【表４】
2005506983.tif 000038
【００８４】
【表５】
2005506983.tif 000039
【００８５】
【表６】
2005506983.tif 000040
【００８６】
【表７】
2005506983.tif 000041
【００８７】
【表８】
2005506983.tif 000042
【００８８】
【表９】
2005506983.tif 000043
【００８９】
【表１０】
2005506983.tif 000044
【００９０】
【表１１】
2005506983.tif 000045
【００９１】
【表１２】
2005506983.tif 000046
【００９２】
【表１３】
2005506983.tif 000047
【００９３】
【表１４】
2005506983.tif 000048
【００９４】
【表１５】
2005506983.tif 000049
【００９５】
【表１６】
2005506983.tif 000050
【００９６】
【表１７】
2005506983.tif 000051
【００９７】
［実施例９２−１２５］
表２に示された実施例９２−１２５をＲ9が適当なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはシクロアルキルであるスキームＩと同様の以下の合成法を使用して合成した。
【化３４】
2005506983.tif 000052
【００９８】
［実施例９２］
８−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３５】
2005506983.tif 000053
【００９９】
工程１
【化３６】
2005506983.tif 000054
酢酸１００ml中のジケトエステル（１７.２ミリモル）および４−（メチルスルホニル）−フェニルヒドラジン（１７.２ミリモル）の混合物を攪拌しながら３時間還流し、その後冷却した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで磨砕し、得られた茶色固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。構造は1Ｈ ＮＭＲにより裏付けられた。
【０１００】
工程２
【化３７】
2005506983.tif 000055
酢酸中の工程１の標題生成物の溶液を室温で水素ガス雰囲気下に５気圧で５％Ｐｄ／Ｃで処理した。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。変換が完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮して得られた茶色がかった油状物を次工程に直接使用した。
【０１０１】
工程３
８−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３８】
2005506983.tif 000056
工程２の標題生成物を無水エタノールに溶解し、その後約等量の液体アンモニアを添加した。得られた混合物を圧力容器中に密封し、その後１００℃で一夜攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン−メタノールに溶解し、溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油状物として得られた標題化合物を放置により結晶化した。
【０１０２】
【表１８】
2005506983.tif 000057
【０１０３】
【表１９】
2005506983.tif 000058
【０１０４】
【表２０】
2005506983.tif 000059
【０１０５】
【表２１】
2005506983.tif 000060
【０１０６】
【表２２】
2005506983.tif 000061
【０１０７】
【表２３】
2005506983.tif 000062
【０１０８】
［実施例１２６］
８−｛［２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
以下のスキームを使用して実施例１２６を合成した。
【０１０９】
【化３９】
2005506983.tif 000063
【０１１０】
ＤＭＦ ２５mL中の２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（０.９ｇ、０.００３５モル）、実施例９２の標題化合物（０.００２４モル）およびジイソプロピルエチルアミン１mLの混合物にＨＡＴＵ（１.３ｇ、０.００３５モル）を一回で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ上に精製し、淡白色固体として生成物（収率８９％）を得た。
mp: 194-195℃
1H NMR (DMSO+TFA-d, 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (dd, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=3.0, 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J =12.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.86 (m, 2H)
実施例１２６の化合物に対するＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表２に示す。
【０１１１】
表３に示す実施例１２７〜１５８をＲ9が適当なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテトアリールアルキル、またはシクロアルキルである以下の合成スキームにより合成した。
【０１１２】
【化４０】
2005506983.tif 000064
【０１１３】
［実施例１２７］
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ １１５mL中の実施例９２（エチル１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート）５.０ｇ（１１.３ミリモル）に、１ＮＮａＯＨ １１５mLを添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色固体４.９７ｇ（１００％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): 3.00 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.07 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H)
MS (ESI+) 414(M+1)
【０１１４】
［実施例１２８］
レジン１および１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
商業的に利用可能なＲｉｎｋアミドレジン（１０ｇ、NovaBiochem ＃01-64-0013、１００−２００メッシュ、０.６１ミリモル／ｇ）を順にジクロロメタン（ＤＣＭ）とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で洗浄した。レジンを濾過し、１５分間ＤＭＦ中の５０％ピペリジンで２回処理し、ＤＭＦ、ＤＣＭ、および無水ＤＭＦで各々３回ずつ順に洗浄した。レジンに３５mL無水ＤＭＦ中の実施例１２７の生成物４.６５ｇ、ＨＯＢｔ １.５２ｇおよびＤＩＣ １.７５mLを添加した。室温で３時間後、濾過により試薬を除去し、レジンをＤＭＦ、メタノール、およびＤＣＭで各々３回ずつ洗浄した。レジンを直接次工程に使用した。レジンの一部（約１００mg）をＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＴＦＡで３０分間処理することにより分解した。レジンをＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄し、収集した濾液を真空下に濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、明黄色固体として標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.03 (s, 2H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10 (dd, J=2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (m, 4H)
MS (ESI+) 413(M+1, 100)
【０１１５】
［実施例１２９］
レジン２および８−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
レジン２（６.０ミリモル）に湿性のＤＭＦ中の２Ｍ ＳｎＣｌ2−２Ｈ2Ｏ ５０mLを添加した。混合物を一夜攪拌後、試薬を濾過により除去し、レジンをＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＣＭで各々３回ずつ洗浄した。レジンを濾過し、乾燥してレジン２ １０.９６ｇを得た。レジンの９２.１mgをＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＴＦＡで２回処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、レジン担持量は標題化合物の直接分解ＮＭＲにより測定した。レジン担持量０.４６meq／ｇ。
1H NMR (CDCl3／TFA): 3.14 (brs, 4H), 3.31 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, 2.0 Hz), 7.33 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.83 (d, 2H), 8.16 (d, 2H)
MS (ESI+) 383 (M+1, 100)
【０１１６】
レジン３
レジン２（０.４５ミリモル／ｇ、０.２００ｇ、９０μモル）を無水ＮＭＰで３回洗浄し、順に無水ＮＭＰ ０.５mL中のカルボン酸Ｒ9ＣＯＯＨ ０.４５ミリモル、無水ＮＭＰ ０.５mL中のＰｙＢｒｏｐ ０.４５ミリモルおよびＤＩＥＡ ０.９ミリモルで処理した。レジンを室温で窒素下に２時間振とうした。順に試薬を濾過により除去し、レジンを上記と同様の方法で適当なカルボン酸、ＰｙＢｒｏｐ、ＤＩＥＡで再処理した。反応容器を室温で一夜攪拌後、試薬を濾過により除去し、レジンをＮＭＰ、ＤＭＦ、メタノール、およびＤＣＭで各々３回ずつ洗浄した。２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ ０.５mLを添加することにより生成物をレジンから開裂させ、混合物を１５分間攪拌した。濾液を収集し、レジンを追加のＴＦＡ／ＤＣＭで１５分間再処理した。レジンをＤＣＭで２回洗浄し、濾液を合わせ、真空下に濃縮し、最終生成物を得た。
【０１１７】
［実施例１３０］
８−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
レジン３から記載された方法を使用し、明黄色固体として収率５７％で生成物を得た。
1H NMR (CDCl3／CD3OD): 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3／CD3OD): 165.0, 144.2, 142.9, 140.4, 137.1, 133.0, 129.3, 129.2, 126.4, 126.0, 123.3, 119.4, 114.8, 114.7, 60.7, 44.8, 40.6, 31.7, 29.6, 25.3, 22.8, 20.1, 18.1, 14.3
高分解質量分析: M+H+=465.1591 (実測値), 465.1608 (理論値)
【０１１８】
［実施例１３１］
８−［（２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
レジン３から記載された方法を使用し、明黄色固体として収率６２％で生成物を得た。
1H NMR (CDCl3): 8.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3): 171.4, 164.4, 163.7, 151.7, 148.4, 144.3, 143.1, 140.8, 140.2, 136.4, 134.0, 129.6, 129.4, 126.7, 126.4, 126.1, 123.3, 122.4, 119.7, 115.3, 113.2, 113.0, 60.6, 45.0, 29.8, 21.3, 20.2
高分解質量分析: M+H+=581.1277 (実測値), 581.1256 (理論値)
【０１１９】
［実施例１３２〜１５８］
適当なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはシクロアルキルを使用し、実施例１３０で以前に記載の通り実施例１３２〜１５８の化合物を製造した。これを表３に列挙する。
【０１２０】
［実施例１５９］
８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化４１】
2005506983.tif 000065
アミノレジン２（ＤＣＭで２時間前処理し、乾燥ＮＭＰで洗浄）０.３０ｇにＰｙＢｒｏｐ（０.４２ｇ、０.９０ミリモル）、２−クロロ−５−メチルチオ安息香酸（１８２mg、０.９ミリモル）、ＤＩＥＡ（３１４μＬ、１.８ミリモル）および乾燥ＮＭＰ（２mL）を添加した。レジンを２時間振とうした。過剰の試薬を排出し、レジンをＤＭＦ（×３）、メタノール（×３）、およびＤＣＭ（×３）で洗浄し、１％トリイソプロピルシランを含む２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（２×１２分×３mL）で処理した。レジンをＤＭＣ（２×４mL）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を蒸発させて得た固体をさらにＤＣＭ １０mL中に溶解した。得られた溶液にＭＣＰＢＡ（４４０mg、純度７７％、１.９６ミリモル）を添加した。３時間後、反応混合物を酢酸エチル３０mLでクエンチングした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（×３）、および塩水（×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を８：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を明黄色固体３７mg（３４％）として単離した。
1H NMR (CDCl3／CD3OD): 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.88 (m, 2H)
LC-MS: 599.0 (M+H+)
高分解質量分析: M+NH4+=616.1077 (実測値), 616.1086 (理論値)
【０１２１】
［実施例１６０］
８−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化４２】
2005506983.tif 000066
アミノレジン３（０.４０２ミリモル／ｇ、０.０８０４ミリモル、０.２００ｇ）を１時間ＤＣＭで前処理し、次いで無水ＮＭＰを使用して洗浄した。このレジンにＦｍｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨ ５.０当量（４.０２ミリモル、１５２mg）、次いでPyBroP (NovaBiochem, ０.４０２ミリモル, １８７mg)を添加した。この混合物にＤＩＥＡ １０.０当量（０.８０４ミリモル、１４０μl）次いで無水ＮＭＰ（１ml）を添加した。反応容器に蓋をし、窒素下に２時間攪拌した。試薬を濾過により除去し、レジンを以下のＮＭＰ（×３）、ＤＭＦ（×３）、ＤＣＭ（×３）、および無水ＮＭＰ（×１）で洗浄した。上記の通りレジンを再処理し、窒素下に一夜攪拌した。容器を空にし、以下のＮＭＰ（×３）、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、ＤＣＭ（×３）、およびＤＭＦ（×１）で洗浄した。４０分ずつ５０：５０ピペリジン／ＤＭＦ（×２、２ml）を使用してＦｍｏｃ基を脱保護化した。レジンを以下のＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、およびＤＣＭ（×３）で洗浄した。レジンを約１時間風乾した。その後レジンを１％トリイソプロピルシランを含む２０：８０ＴＦＡ／ＤＣＭ（×２、１ml、４５分間）で処理した。濾液を収集し、レジンをＤＣＭ（×３、１ml）で洗浄した。全洗浄液を収集し、窒素下に揮発物を除去し、橙色固体１７.２mgを得た。ＭＳ+＋１（Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏ4Ｓ）：５２０（測定）。
【０１２２】
【表２４】
2005506983.tif 000067
【０１２３】
【表２５】
2005506983.tif 000068
【０１２４】
【表２６】
2005506983.tif 000069
【０１２５】
【表２７】
2005506983.tif 000070
【０１２６】
【表２８】
2005506983.tif 000071
【０１２７】
【表２９】
2005506983.tif 000072
【０１２８】
［実施例１６１〜２０６］
Ｒ9が適当なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはシクロアルキルであるスキームＩと同様の以下の合成法を使用して表４に示す実施例１６１〜２０６を合成した。１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１６１）の詳細な合成法を以下に記載し、表４の化合物の実例とする。
【０１２９】
【化４３】
2005506983.tif 000073
【０１３０】
［実施例１６１］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化４４】
2005506983.tif 000074
【０１３１】
工程１
【化４５】
2005506983.tif 000075
工程１の標題化合物をT. Komatsu et al, Azneim. -Forsch.（1972）22（12), 2099-104で開示された方法により製造した。
【０１３２】
工程２
【化４６】
2005506983.tif 000076
酢酸１００mL中のジケトエステル５.００ｇ（１７.２ミリモル）および工程１の標題生成物３.２４ｇ（１７.２ミリモル）の混合物を攪拌しながら３時間還流し、その後冷却した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで磨砕し、得られた茶色固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標題化合物４.７９ｇを得た。構造は1ＨＮＭＲにより裏付けられた。
【０１３３】
工程３
【化４７】
2005506983.tif 000077
酢酸中の工程２の標題生成物４.７９ｇの溶液を室温で水素ガス雰囲気下に５気圧で５％Ｐｄ／Ｃで処理した。反応をＬＣ−ＭＳにより追跡した。変換が完了した時点で混合物を濾過し、濃縮して茶色がかった油状物として得られた標題化合物を直接次工程に使用した。
【０１３４】
工程４
８−アミノ−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）-４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化４８】
2005506983.tif 000078
工程３の標題生成物を無水エタノール中に溶解し、その後約等量の液体アンモニアを添加した。得られた混合物を圧力容器に密封し、その後１００℃で一夜攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン−メタノールに溶解し、溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油状物として得られた標題化合物８９０mgを放置により結晶化した。
元素分析値（Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ3・０.７５Ｈ2Ｏ（ＭＷ３６１.８７））
計算値：Ｃ ６３.０６、Ｈ ４.４６、Ｎ １５.４８
測定値：Ｃ ６３.２４、Ｈ ４.７０、Ｎ １４.５８
【０１３５】
工程５
【化４９】
2005506983.tif 000079
ピリジン５０ml中の実施例４の標題生成物（３.６ｇ、０.０１モル）および塩化２−クロロニコチニル（１.８ｇ、０.０１モル）の混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルとメタノールの混合物（２０：１）で磨砕し、明茶色固体として標題化合物２.６ｇを得た。母液を濃縮し、同様の方法で精製し、別の生成物０.６９ｇ（収率６８％）を得た。融点：１６５〜１６６℃。
元素分析値（Ｃ25Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ６０.４３、Ｈ ３.８５、Ｎ １４.０９
測定値：Ｃ ６０.２７、Ｈ ３.５９、Ｎ １４.１４
【０１３６】
【表３０】
2005506983.tif 000080
【０１３７】
【表３１】
2005506983.tif 000081
【０１３８】
【表３２】
2005506983.tif 000082
【０１３９】
【表３３】
2005506983.tif 000083
【０１４０】
【表３４】
2005506983.tif 000084
【０１４１】
【表３５】
2005506983.tif 000085
【０１４２】
【表３６】
2005506983.tif 000086
【０１４３】
【表３７】
2005506983.tif 000087
【０１４４】
【化５０】
2005506983.tif 000088
【０１４５】
［実施例２０７］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化５１】
2005506983.tif 000089
ＥｔＯＨ ６mL中の実施例１６１の標題生成物（１.４ｇ、０.００２８モル）およびメチルアミン（０.０１４モル）の混合物を密封試験管中に１００℃で４８時間加熱した。粗製の反応混合物中に形成されたオフホワイトの沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨとＥｔ2Ｏで洗浄し、標題化合物１.０５ｇ（収率：７５％）を得た。
Mp: 273-275℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.88-2.95 (m, 4H+3H), 6.12 (s, 2H), 6.57-6.61 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 4.7 Hz), 6.95-6.98 (dd, 1H, J=8 Hz, 2 Hz), 7.07 (d, 1H, J=8 Hz), 7.13 (d, 1H, J=2 Hz), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.82-7.83 (m, 1H), 7.91-7.95 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 1.7 Hz), 8.18-8.20 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 1.8 Hz), 10.02 (s, 1H)
M+1=483
【０１４６】
［実施例２０８］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化５２】
2005506983.tif 000090
ＥｔＯＨ ４mL中の実施例１６１の生成物（１ｇ、０.００２０モル）およびエタノールアミン（０.６２６ｇ、０.０１０モル）を出発物質とし、実施例２０７と同様の操作法により標題化合物を合成し、標題化合物０.４７５ｇ（収率：４６％）を得た。
Mp: 250-253℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.86-2.93 (m, 4H), 3.43-3.47 (m, 2H), 3.53-3.54 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 6.56-6.59 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 4.8Hz), 6.95-6.97 (dd, 1H, J=8 Hz, 2 Hz), 7.05 (d, 1H, J=8 Hz), 7.11 (d, 1H, J=2 Hz), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.89-7.91 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 1.5 Hz), 7.97-7.99 (t, 1H, J=5 Hz), 8.14-8.15 (dd, 1H, J=4.7 Hz, 1.6 Hz), 10.02 (s, 1H)
元素分析値: Ｃ27Ｈ24Ｎ6Ｏ5
計算値: Ｃ ６３.２７、Ｈ ４.７２、Ｎ １６.４０
実測値: Ｃ ６３.３８、Ｈ ４.７  、Ｎ １６.３４
M+1=513
【０１４７】
［実施例２０９］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化５３】
2005506983.tif 000091
ＥｔＯＨ １０mL中の実施例１６１の生成物（２ｇ、０.００４０モル）およびｐ−メトキシベンジルアミン（２.８ｇ、０.０２０モル）を出発物質とし、実施例２０７と同様の操作法により、標題化合物を合成し、標題化合物１.９６ｇ（収率６０％）を得た。
Mp: 181-182℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.88-2.94 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.56 (d, 2H, J=5.6 Hz), 5.98 (s, 2H), 6.60-6.64 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 4.7 Hz), 6.88 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.96 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=7.45 Hz), 8.17 (d, 1H, J=4.7 Hz), 8.23 (t, 1H, J=5.6 Hz), 10.06 (s, 1H)
元素分析値: Ｃ33Ｈ28Ｎ6Ｏ5
計算値: Ｃ ６７.３４、Ｈ ４.７９、Ｎ １４.２８
実測値: Ｃ ６７.０８、Ｈ ４.７８、Ｎ １４.１９
M+1=589
【０１４８】
［実施例２１０］
８−｛［（２−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化５４】
2005506983.tif 000092
実施例２０９の標題化合物（１.９６ｇ、０.００３３モル）をＣＨ2Ｃｌ2 ６mL中に溶解し、室温で３６時間ＴＦＡ ５mLで反応させた。粗製の反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で塩基性化した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥した。真空下で溶媒を除去した後、得られた残留物をＥｔＯＨで磨砕し、標題化合物０.５０３ｇ（収率３２％）を得た。
Mp: 265-267℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.88-2.95 (m, 4H), 6.12 (s, 2H), 5.58-6.62 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 4.7 Hz), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.17 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.95-7.98 (dd, 1H, J=7.7 Hz, 1.7 Hz), 8.11-8.13 (dd, 1H, J= 4.7 Hz, 1.7 Hz), 9.99 (s, 1H)
M+1=469
【０１４９】
【化５５】
2005506983.tif 000093
【０１５０】
［実施例２１１］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２,５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化５６】
2005506983.tif 000094
２,５−ジクロロイソニコチン酸（１.６５ｇ、０.００８６モル）、ＨＡＴＵ（３.２７ｇ、０.００８６モル）および最後にＥｔ3Ｎ（２.３２mL、０.０１６６モル）をＤＭＦ ２９mL中の実施例１６１工程４の標題化合物（２ｇ、０.００５７４モル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにおいて実施例１６１工程４の標題化合物の消失をモニタリングすることにより反応完了を確認した。粗製の反応混合物をＤＭＦ約１０mLに濃縮した。このＤＭＦ残留物に水を添加後、白色固体が形成された。この白色固体を水中で２０分間磨砕し、濾過した。固体を収集し、ＴＨＦに溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた茶色固体を温ＣＨ3ＣＮ（８０℃）で磨砕し、標題化合物２.２ｇ（収率７３％）を得た。
Mp: 292-293℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.90-2.92 (m, 4H), 6.09 (s, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J=2 Hz), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.54 (s,1H)
M+1=523
【０１５１】
［実施例２１２］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化５７】
2005506983.tif 000095
【０１５２】
工程１
５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチン酸
【化５８】
2005506983.tif 000096
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド４mL中のE. Marzi、A. Bigi、M. Schlosser、Eur. J. Org. Chem. ２００１、１３７１〜１３７６の方法により製造した２,５−ジクロロイソニコチン酸（１.６ｇ、０.００８３モル）およびモルホリン（１０.９ｇ、０.１２５モル）を８０℃で４日間加熱した。揮発物を真空下で除去し、得られた黄色固体を水とＥｔ2Ｏの間に分配した。ＨＣｌ水溶液を使用して水層をｐＨ＝１.５に酸性化し、Ｅｔ2Ｏ（２５mL）で１回、ＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を真空下で除去した。得られた黄色固体をＭｅＯＨから結晶化し、標題化合物１.０７ｇ（収率３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.45 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.67 (t, 4H, J=4.8 Hz), 7.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 13.79 (s (ブロード), 1H)
13C HMR (100 MHz, d6-DMSO): δ 45.6, 66.4, 107.3, 116.1, 141.3, 148.3, 158.5, 166.8
M+1=243
【０１５３】
工程２
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化５９】
2005506983.tif 000097
ＤＭＦ（８mL）中の工程１からの標題物質（０.３５ｇ、０.００１４４モル）、実施例１６１工程４の標題化合物（０.３３３ｇ、０.０００９６モル）、ＨＡＴＵ（０.５４ｇ、０.００１４２モル）およびＥｔ3Ｎ（０.３９mL、０.００２７９モル）を出発物質として実施例２１１と同様の操作法により標題化合物を合成し、標題化合物０.４８７ｇ（収率８８％）を得た。
Mp: 269-271℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.88-2.93 (m, 4H), 3.46 (t, 4H, J=4.6 Hz), 3.66 (t, 4H, J=4.6 Hz), 6.09 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=2 Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.39-7.42 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 2 Hz), 7.5 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)
M+1=574
【０１５４】
［実施例２１３］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化６０】
2005506983.tif 000098
ＤＭＦ（２９mL）中の５−クロロ−２−（メチル−チオ）ピリミジン−４カルボン酸（１.７６ｇ、０.００８６１モル）、実施例１６１工程４の標題化合物（２ｇ、０.００５７４モル）、ＨＡＴＵ（３.２７ｇ、０.００８５７モル）、およびＥｔ3Ｎ（２.３２mL、０.０１６６モル）を出発物質とし、実施例２１１と同様の操作法により標題化合物を合成し、標題化合物１.３ｇ（収率：４２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.52 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6.94-6.97 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.38-7.41 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.5 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)
M+1=536
【０１５５】
【化６１】
2005506983.tif 000099
【０１５６】
［実施例２１４］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化６２】
2005506983.tif 000100
実施例２１１の標題化合物（１.２ｇ、０.００２３モル）およびＮ−メチルピペラジン（４.６mL、０.０４６モル）の混合物を密封試験管中に１００℃で２４時間加熱した。反応の完了をＨＰＬＣで確認した。揮発物を真空下で除去後、残留物を水とＣＨ2Ｃｌ2の間に分配した。有機層を水でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。粗生成混合物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：１２／１から１０／２を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物０.６２ｇ、収率４６％を得た。
Mp: 305-307℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.18 (s, 3H), 2.34-2.35 (d, 2H, J=5 Hz), 2.89-2.91 (m, 4H), 3.49 (d, 2H, J=5 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.91-7.03 (m, 3H), 7.1 (d, 1H, J=2 Hz), 7.24-7.3 (m, 3H), 7.38-7.41 (dd, 1H, J=8.3 Hz, 2 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)
M+1=587
【０１５７】
［実施例２１５］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化６３】
2005506983.tif 000101
ＥｔＯＨ（４mL）中の実施例２１１の標題化合物（１ｇ、０.００１８モル）およびピペラジン（３ｇ、０.０３６モル）を出発物質として、実施例２１４と同様の操作法により標題化合物を合成した。反応は２４時間９５℃で実施した。混合物を放冷後、揮発物を真空下で除去した。残留物をＨ2Ｏで、最後にＥｔＯＨで磨砕し、標題化合物０.５７２ｇ（収率５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.71 (s, ブロード, 4H), 2.86-3.30 (m, 4H), 3.39 (s, ブロード, 4H), 6.07 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.93-6.95 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.38-7.41 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 1.74 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)
M+1=573
【０１５８】
［実施例２１６］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３,６−ジクロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化６４】
2005506983.tif 000102
実施例２１１で使用と同様の操作法により、３,６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸（CP92740、E. Marzi、A. Bigi、M. Schlosser、Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371〜1376の方法により製造）１.６５３ｇ、実施例１６１工程４の標題化合物（２.０ｇ）から標題化合物を合成した。標題化合物は茶色固体（２.４ｇ、８０％）、融点２６３〜２６５℃である。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.82-3.01 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.38 d, 1H, J=1 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9 Hz), 8.15 (d, 1H, J=9 Hz), 10.57 (s, 1H)
C25H18Cl2N5O4+としてのESI質量分析: 522 (M+1)
【０１５９】
［実施例２１７］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（初め［３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化６５】
2005506983.tif 000103
【０１６０】
工程１
カリウム３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
【化６６】
2005506983.tif 000104
３,６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸（０.６０ｇ、３.１２５ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（７.２ｇ、７２ミリモル）を出発物質とし、実施例２５０工程１で使用した反応により、カリウム３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを合成した。反応を３日間９５℃で実施した。揮発物を真空下で除去した。得られた残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液およびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。３層が形成された。中間層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、カリウム３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（９６％）を得た。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。
1H NMR (D2O): δ 2.18 (s, 3H), 2.43 (s, ブロード, 4H), 3.37 (s, ブロード, 4H), 6.77 (d, 1H, J=9 Hz), 7.58 (d, 1H, J=9 Hz)
TFAの存在下におけるC11H15ClN3O2+としてのESI質量分析: 256 (M+1)
【０１６１】
工程２
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化６７】
2005506983.tif 000105
実施例２６０で使用と同様の操作法により、工程１からそのＫ−塩を酸性化して得られた３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸、および実施例１６１工程４の標題化合物（０.２１７ｇ）から標題化合物を合成した。標題化合物は茶色固体（０.２３ｇ、６１％）、融点２６４〜２６６℃（分解）である。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.70 (s, 3H), 2.72-4.30 (m, 12H), 6.02 (s, 2H), 6.92-7.12 (m, 4H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J=9 Hz), 10.32 (s, 1H)
C30H29ClN7O4+としてのESI質量分析: 586 (M+1)
【０１６２】
［実施例２１８］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化６８】
2005506983.tif 000106
実施例２６０で使用と同様の操作法により、実施例２６２工程１の標題化合物０.３６ｇおよび実施例１６１工程４の標題化合物（０.３５ｇ）から標題化合物を合成した。標題化合物は白色固体（０.５１ｇ、８６％）である。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.18 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=9 Hz), 10.40 (s, 1H)
C29H28ClN6O4S+としてのESI質量分析: 591 (M+1)
【０１６３】
［実施例２１９］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化６９】
2005506983.tif 000107
ＥｔＯＨをＤＭＡ ０.５mlで置き換えた以外は実施例２０７で使用と同様の操作法により、モルホリン０.２７ｇおよび実施例２１６の標題化合物（０.５２２ｇ）から標題化合物を合成した。反応を８０℃で３６時間実施した。分取ＨＰＬＣで単離した標題化合物は白色固体（０.３０ｇ、５２％）、融点２６０〜２６２℃（分解）である。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.96 (m, 2H), 3.15 (m, 2H)), 3.48 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 5.41 (s, 1H), 6.74-6.86 (m, 2H), 6.90-7.04 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J=1 Hz), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.54-7.22 (m, 2H), 9.32 (s, 1H)
C29H26ClN6O5+としてのESI質量分析: 573 (M+1)
【０１６４】
［実施例２２０］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［３−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化７０】
2005506983.tif 000108
ＤＭＡ １mLを添加した以外は実施例２０７で使用と同様の操作法により、Ｎ−メチルアミン（ＥｔＯＨ中の３３％溶液６mL）および実施例２１６の化合物（１.０４ｇ）から標題化合物を合成した。反応を８２℃で５日間実施した。分取ＨＰＬＣで単離した標題化合物は白色固体（０.２９ｇ、５２％）、融点２６９〜２７０℃（分解）であった。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.76 (d, 3H, J=5.5 Hz), 2.84-3.99 (m, 4H), 6.16 (s, 2H), 6.57 (d, 1H, J=9 Hz), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J=1 Hz), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.46-7.54 (m, 3H), 10.19 (s, 1H)
C26H22ClN6O4+としてのESI質量分析: 517 (M+1)
【０１６５】
［実施例２２１］
【化７１】
2005506983.tif 000109
【０１６６】
工程１：２−クロロ−５−ブロモ安息香酸（２３.６ｇ、０.１モル）、濃硫酸（５mL）および縮合イソブテン（４００mL）の溶液を圧力容器内で製造し、室温で１２気圧下に２日間攪拌した。容器を開封し、過剰のイソブテンを放出した。残存した液体を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、茶色油状物として得られた粗生成物２０.５ｇをさらに精製することなく使用した（７０％）。
【０１６７】
工程２：トルエン中のｔ−ブチル２−クロロ−５−ブロモベンゾエート（２.９５ｇ、０.０１モル）、Ｎ−メチルピペラジン（１.５ｇ、０.０１５モル）、ＮａtＢｕＯ（１.５ｇ、０.０１５モル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（０.１８ｇ、０.０００２モル）およびＢＩＮＡＰ（０.２ｇ、０.０００３モル）の混合物を窒素下に１６時間１００℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、Celite(R)のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、暗茶色油状物として粗生成物３.０ｇ（９７％）を得た。ＮＭＲおよびＭＳは推定された構造と合致していた。
【０１６８】
工程３：塩化メチレン（１５０mL）中のｔ−ブチル２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート（７.３ｇ、０.０２３モル）の溶液にトリフルオロ酢酸（６２mL、０.８ミリモル）を０〜５℃で滴加した。反応混合物を室温に戻しながら一夜攪拌した。溶媒と過剰のＴＦＡを除去し、残留物をエーテルで磨砕し、明茶色固体として酸７.５ｇを得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.11 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 3.1, 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.87 (s, 3H)
元素分析値: Ｃ12Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2 + １.０ ＴＦＡ
計算値: Ｃ ４５.６０、Ｈ ４.３７、Ｎ ７.６０
実測値: Ｃ ４５.９９、Ｈ ４.６２、Ｎ ７.２１
【０１６９】
工程４：ＤＭＦ ２５mL中の２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（０.９ｇ、０.００３５モル）、実施例１６１工程４の標題化合物（０.８２ｇ、０.００２４モル）およびジイソプロピルエチルアミン１mLの混合物にＨＡＴＵ（１.３ｇ、０.００３５モル）を１回で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ上に精製し淡白色固体として生成物１.２５ｇ（収率８９％）を得た。
mp: 185-187℃
1H NMR (DMSO+TFA-d, 400 MHz): δ 10.26 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.44 (dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.96 (m, 6H), 2.86 (s, 3H)
【０１７０】
実施例２０７〜２２１の化合物に対するＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表５に示す。
【０１７１】
【表３８】
2005506983.tif 000110
【０１７２】
【表３９】
2005506983.tif 000111
【０１７３】
【表４０】
2005506983.tif 000112
【０１７４】
［実施例２２２〜２４３］
Ｒ9が適当なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはシクロアルキルであるスキームＩと同様の以下の合成法を使用して、対応する出発物質を用い表６に示す実施例２２２〜２４３を合成した。
【０１７５】
【化７２】
2005506983.tif 000113
【０１７６】
【表４１】
2005506983.tif 000114
【０１７７】
【表４２】
2005506983.tif 000115
【０１７８】
【表４３】
2005506983.tif 000116
【０１７９】
【表４４】
2005506983.tif 000117
【０１８０】
［実施例２４４］
８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化７３】
2005506983.tif 000118
実施例９２に記載の方法により４−フルオロフェニルヒドラジンから本物質を製造した。
【０１８１】
［実施例２４５］
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［（２−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化７４】
2005506983.tif 000119
ＥｔＯＨ ４mL中の実施例２２５の標題化合物（０.８１ｇ、０.０１７モル）およびピペラジン（３ｇ、０.０３４８モル）を出発物質として実施例２０７と同様の操作法により、標題化合物を合成し、標題化合物０.５２３ｇ（収率：５８％）を得た。
Mp: 156-157℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.63 (t, 4H, J= 4.5 Hz), 2.86-2.93 (m, 4H), 3.08 (t, 4H, J=4.5 Hz), 6.86-6.90 (dd, 1H, J=7.4 Hz, 4.8 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J=8.7 Hz), 7.54-7.6 (m, 4H), 7.63-7.66 (dd, 1H, J=7.4 Hz, 1.7 Hz), 8.22-8.25 (dd, 1H, J=4.8 Hz, 1.9 Hz), 10.25 (s, 1H)
M+1=512
【０１８２】
［実施例２４６］
８−｛［（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化７５】
2005506983.tif 000120
【０１８３】
工程１
６−ヒドロキシ−４−メチルニコチン酸
【化７６】
2005506983.tif 000121
WeglinskiおよびTalik（Rocz. Chem. 1977, 51, 2401）の操作法の変法を使用した。使用する前に炭酸カリウム粉末（−３２５メッシュ）を真空下に２００℃で一夜乾燥した。３００mLのHastelloy−Ｂオートクレーブの底に乾燥炭酸カリウム（２８.５６ｇ、０.２０７モル）の層、次いで乾燥炭酸カリウム（２８.７０ｇ、０.２０８モル）と混合した２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（２８.５１ｇ、０.２６１２モル）の層を添加した。容器を密封し、慎重に乾燥二酸化炭素（５×８０psig）でパージし、乾燥二酸化炭素で８００psigに加圧し、１３０℃に１８時間過熱した。冷却後、慎重に排気し、生成混合物を水（５６０mL）に溶解し、約２０分間かけて激しく攪拌しながら６Ｎ ＨＣｌ １３２mLを添加した。得られたスラリーのｐＨは２.４３であり、炭酸カリウム（約０.２５ｇ）を添加してｐＨ＝２.５３にした。スラリーを１時間２５℃で攪拌後、沈殿物を真空濾過により回収し、水（３×３５mL）で洗浄し、真空下に１００℃で乾燥し、褐色粉末７.１１ｇを得た。褐色粉末の1Ｈ ＮＭＲ分析は２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン約５.６モル％および所望の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ピリジンカルボン酸９４.４モル％の混合物と合致していた。収率は回収された生成物のＮＭＲアッセイに基づき１７.０％と推定された。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.36 (d, J=1 Hz, 3H), 6.19 (見かけ s, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.2 (ブロード s, 2H)
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ 21.6, 109.1, 119.5, 141.1, 151.8, 161.8, 165.8
【０１８４】
工程２
４−メチル−６−クロロニコチン酸
【化７７】
2005506983.tif 000122
６−ヒドロキシ−４−メチルニコチン酸（１０ｇ、６５.３ミリモル）およびオキシ塩化リン（３３mL）を合わせ、３時間還流した。反応溶液を氷３００mLに注ぎ、その後水６００mLを添加した。溶液を３０分間煮沸後、冷却し、生成物をエーテルに抽出した。溶媒を除去し、残留物を熱水９００mLから再結晶化した。黄色固体、９.０６ｇ（収率８１％）。
Mp 170-172℃
1H NMR (CD3OD): δ 2.61 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)
LC-MS, M+1=172
【０１８５】
工程３
８−｛［（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化７８】
2005506983.tif 000123
実施例２４４の化合物（３.８７２ミリモル）、工程２からの４−メチル−６−クロロニコチン酸（５.８２８ミリモル）、およびＨＡＴＵ（５.８４４ミリモル）をＤＭＦ ２０mLに溶解し、次いでトリエチルアミン１.９mLを添加した。混合物を室温で一夜攪拌した。その後溶媒をストリップし、残留物を水中に懸濁し、濾過し、水で洗浄した。固体をアセトニトリルから再結晶化させ、その後アセトニトリルに再溶解し、脱色炭で脱色し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。その後溶媒をストリップし、固体にした。
Mp: 280-284℃
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.28 (s, 3H); 2.84-2.98 (m, 4H); 7.25-7.44 (m, 6H); 7.49 (s, 1H); 7.51-7.62 (m, 3H); 8.35 (s, 1H); 10.31 (s,1H)
13C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 19.13, 20.35, 29.67, 115.01, 117.07, 117.30, 120.08, 121.34, 126.19, 126.60, 128.72, 128.81, 129.58, 132.80, 133.42, 136.81, 136.84, 137.64, 139.71, 143.19, 148.42, 149.96, 151.59, 161.44, 163.88, 164.47, 164.78
M+1=476
【０１８６】
［実施例２４７］
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化７９】
2005506983.tif 000124
実施例２４６の標題化合物（１.４７ミリモル）およびモルホリン（２３.１ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１０mLに溶解した。その後、反応混合物を窒素下で添加し、オイルバス中で１００℃で２７時間攪拌した。混合物から溶媒を一部ストレップし、その後水を添加し、濾過し、水で洗浄した。固体をアセトニトリルから再結晶化し、その後アセトニトリルに溶解し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。その後溶媒をストリップし、固体にした。
Mp: 301℃ (分解)
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.22 (s, 3H); 2.80-2.94 (m, 4H); 3.46 (t, 4H, J=4.8 Hz); 3.62 (t, 4H, J=4.8 Hz); 6.67 (s, 1H); 7.22-7.27 (m, 3H); 7.31-7.38 (m, 2H) ; 7.42 (dd, 1H, J=1.9 Hz, 8.2 Hz); 7.49-7.57 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 9.92 (s, 1H)
13C NMR (d6-DMSO, 100 MHz): δ 20.35, 20.38, 29.63, 45.55, 66.54, 108.46, 114.91, 117.02, 117.25, 119.91, 121.23, 122.78, 126.42, 128.64, 128.73, 129.36, 132.60, 136.82, 136.85, 138.38, 139.82, 143.15, 147.70, 148.03, 160.04, 161.39, 163.84, 164.47, 166.18
M+1=527
【０１８７】
［実施例２４８］
８−［（２,５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８０】
2005506983.tif 000125
２,５−ジクロロイソニコチン酸（１.６５ｇ、０.００８６モル）、ＨＡＴＵ（３.２７ｇ、０.００８６モル）、およびＥｔ3Ｎ（２.３２mL、０.０１６６モル）をＤＭＦ ２９mL中の実施例２４４の標題化合物（１.８５ｇ、０.００５７４モル）の溶液に添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。ＬＣ／ＭＳで実施例２４６工程２の標題化合物の消失をモニタリングすることにより反応の完了を確認した。粗製の反応混合物をＤＭＦ約１０mLに濃縮した。このＤＭＦ残留物に水を添加後、白色固体が形成した。この白色固体を水で２０分間磨砕し、濾過した。固体を収集し、ＴＨＦに溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた茶色固体をＣＨ3ＣＮから結晶化し、白色針状物として標題化合物２.１ｇ（収率７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.86-2.91 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)
M+1= 497
【０１８８】
［実施例２４９］
８−［（５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８１】
2005506983.tif 000126
実施例２４４の標題化合物（０.７５７ミリモル）、５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチン酸（１.３８ミリモル）、およびＨＡＴＵ（１.５７ミリモル）をＤＭＦ ５mL中に溶解し、次いでトリエチルアミン０.４mLを添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、ＤＭＦの一部をストリップさせた。その後反応混合物を水に添加し、濾過し、水で洗浄した。固体をＴＨＦに溶解し、脱色炭で脱色し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。ＴＨＦを蒸発させ、固体をジエチルエーテル中で３回磨砕し、その後エタノール中で、そしてアセトニトリルでさらに２回磨砕し、濾過し、真空下で乾燥した。
Mp: 309-313℃
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.80-2.95 (m, 4H); 3.42 (t, 4H, J=5 Hz); 3.62 (t, 4H, J=5 Hz); 6.88 (s, 1H); 7.17-7.21 (m, 1H) ; 7.23-7.41 (m, 5H); 7.49-7.58 (m, 3H); 8.14 (s, 1H); 10.31 (s, 1H)
13C NMR (d6-DMSO, 100 MHz): δ 20.34, 29.70, 45.74, 66.50, 106.55, 114.97, 115.87, 117.09, 117.32, 120.05, 121.41, 126.67, 128.64, 128.73, 129.62, 133.47, 136.80, 136.82, 137.48, 139.64, 143.21, 145.28, 147.54, 158.30, 161.39, 163.85, 164.45
M+1=547
【０１８９】
［実施例２５０］
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８２】
2005506983.tif 000127
【０１９０】
工程１
５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチン酸塩酸塩
【化８３】
2005506983.tif 000128
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１０mL中の２,５−ジクロロイソニコチン酸（３ｇ、０.０１５６モル）、Ｎ−メチルピペラジン（３０.７ｇ、０.３０モル）を出発物質として実施例２１２と同様の操作法により５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチン酸塩酸塩を合成した。反応を１００℃で８日間実施した。揮発物を真空下で除去した。得られた残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液およびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を最少量の水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。室温に放置後、酸性の水層から標題化合物２ｇ（収率：４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 2.85 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, J=12.28 Hz), 3.34 (t, 2H, J=14.3 Hz), 3.56 (d, 2H, J=12.28 Hz), 4.18 (d, 2H, J=14.3 Hz), 7.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, D2O): δ 43.1, 43.4, 52.54, 109.5, 117.6, 142.3, 147.9, 154.4, 169.5
【０１９１】
工程２
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８４】
2005506983.tif 000129
ＤＭＦ（８mL）中の工程１からの５−クロロ−２−（Ｎ−メチル−ピペラジニル）イソニコチン酸塩酸塩（０.５９ｇ、０.００２０２モル）、実施例２４４の標題化合物（０.４３２ｇ、０.００１３４モル）、ＨＡＴＵ（０.７５５ｇ、０.００１９８モル）およびＥｔ3Ｎ（１.０９mL、０.００７８モル）を出発物質として、実施例２１１と同様の操作法により標題化合物を合成し、標題化合物０.３０５ｇ（収率：４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.17 (s, 3H), 2.33 (t, 4H, J=4.8 Hz), 2.87-2.93 (m, 4H), 3.47 (t, 4H, J=4.8 Hz), 6.87 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.53-758 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)
M+1=561
【０１９２】
［実施例２５１］
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８５】
2005506983.tif 000130
【０１９３】
工程１
８−［（２−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８６】
2005506983.tif 000131
実施例２４６工程３に記載の方法により実施例２４４（８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）および２−クロロイソニコチン酸から本物質を製造した。
【０１９４】
工程２
工程１からの物質（２.１７ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（３２.９ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド５.０mLに溶解した。その後反応混合物を窒素下に添加し、オイルバス中に１００℃で８８時間攪拌した。混合物から溶媒を一部ストリップし、水を添加し、濾過し、水で洗浄した。その後固体をアセトニトリル中に溶解し、脱色炭で脱色し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒をストリップし、その後固体残留物をアセトニトリルから結晶化した。
Mp: 277-279℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.17 (s, 3H); 2.35 (t, 4H, J=5 Hz); 2.82-2.95 (m, 4H); 3.47 (t, 4H, J=5 Hz); 6.85 (d, 1H, J=5 Hz); 7.01 (s, 1H); 7.21-7.44 (m, 6H); 7.50-7.59 (m, 3H); 8.16 (d, 1H, J=5 Hz); 10.10 (s,1H)
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ 20.32, 29.69, 45.20, 46.46, 55.00, 105.43, 111.23, 115.50, 117.07, 117.30, 120.66, 121.37, 126.54, 128.60, 128.69, 129.48, 133.36, 136.82, 136.85, 137.70, 139.71, 143.19, 144.36, 148.89, 159.88, 161.37, 163.81, 164.44, 165.15
M+1=526
【０１９５】
［実施例２５２］
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８７】
2005506983.tif 000132
実施例２４８の標題化合物（１ｇ、０.００２０モル）および１−メチルホモピペラジン（４.６ｇ、０.０４０モル）を出発物質として、実施例２１４と同様の操作法により標題化合物を合成した。反応を９５℃で２４時間実施した。反応混合物を放冷後、揮発物を真空下で除去した。残留物をＨ2Ｏで磨砕し、４水和物として標題化合物０.８９９ｇ（収率：７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.81-1.83 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J=5.5 Hz), 2.53 (t, 2H, J=4.56 Hz), 2.87-2.93 (m, 4H), 3.53 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.63-3.67 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.42-7.45 (dd, 1H, J=8.12 Hz, 1.88 Hz), 7.53-7.58 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)
M+1=575
【０１９６】
［実施例２５３］
８−［（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８８】
2005506983.tif 000133
ＥｔＯＨ ５mL中の実施例２４８の標題化合物（１ｇ、０.００２０モル）およびピペラジン（３.４４ｇ、０.０４０モル）を出発物質として、実施例２１４と同様の操作法により標題化合物を合成した。反応を１００℃で２４時間実施した。粗製の反応混合物中に形成したオフホワイトの沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して標題化合物０.５７９ｇ（収率：５３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.67 (t, 4H, J= 4.9 Hz), 2.85-2.90 (m, 4H), 3.36 (t, 4H,J=4.9 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.37-7.39 (dd, 1H, J=8 Hz, 2Hz), 7.51-7.55 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)
M=1=547
【０１９７】
［実施例２５４］
８−（｛５−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８９】
2005506983.tif 000134
実施例２４８の標題化合物（０.８ｇ、０.００１６モル）およびＮ,Ｎ,Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン（３.３ｇ、０,０３２モル）を出発物質として実施例２１４と同様の操作法により標題化合物を合成した。反応を１００℃で２４時間実施した。真空下で揮発物を除去後、残留物を水とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機層をさらに水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。粗生成混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物０.４２４ｇ、収率：４７％を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2.13 (s, 6H), 2.34 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.87-2.95 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 6.58 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J=2Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.41-7.44 (dd, 1H, J=8 Hz, 2 Hz), 7.53-7.58 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)
M+1=563
【０１９８】
［実施例２５５］
８−｛［（３−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化９０】
2005506983.tif 000135
【０１９９】
工程１
３−クロロ−６−モルホリニル−２−ピリジンカルボン酸
【化９１】
2005506983.tif 000136
３,６ジクロロピリジン−２−カルボン酸（０.５５ｇ、２.８６ミリモル）、モルホリン（１.３７ｇ、１５.７ミリモル）およびＮ,Ｎジメチルアセトアミド（１.３７mL）を合わせ、８０℃で２４時間攪拌した。追加量のモルホリン（１.３９ｇ、１５.７ミリモル）を添加し、さらに４０時間加熱を続けた。冷却後、ＤＭＡをトルエンの存在下に除去した。残留物を水に溶解し、エーテルで抽出し、過剰のモルホリンを除去した。水層をｐＨ＝２に酸性化し、生成物をエーテルに抽出した。水から結晶化し、白色固体３６９mg（収率５３％）を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 3.52 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 6.97 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)
LC-MS, M+H: 243
【０２００】
工程２
８−｛［（３−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化９２】
2005506983.tif 000137
ＨＡＴＵをＨＢＴＵ（ＢＦ4）で置き換えた以外は実施例２１１で使用と同様の操作法により、３−クロロ−６−モルホリニル−２−ピリジンカルボン酸（工程１から）０.２９４ｇ、および実施例２４４の標題化合物（０.２５８ｇ）から標題化合物を合成した。標題化合物は茶色固体（０.３７ｇ、８４％）、融点２５２〜２５４℃である。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.95 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.39 (s, 1H), 6.65-6.82 (m, 3H), 7.16 7.18-7.23 (m, 3H), 7.43-756 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 9.18 (s, 1H)
C28H25ClFN6O3+としてのESI質量分析: 547 (M+1)
【０２０１】
［実施例２５６］
８−（｛［３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化９３】
2005506983.tif 000138
実施例２１７で使用と同様の操作法により、そのＫ−塩（実施例２１７工程１から）の酸性化により得られた３−クロロ−６−ピペラジニル−２−ピリジンカルボン酸０.５０１ｇおよび実施例２４４の標題化合物（０.３７ｇ）から標題化合物を合成した。標題化合物は茶色固体（０.５６ｇ、８８％）、融点２１８〜２２０℃である。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.95 (d, 1H, J=9 Hz), 7.20 (d, 1H, J=2 Hz), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.63 (d, 1H, J=9 Hz), 10.20 (s, 1H)
C29H28ClFN7O2+としてのESI質量分析: 560 (M+1)
【０２０２】
［実施例２５７］
８−｛［（３−クロロ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化９４】
2005506983.tif 000139
【０２０３】
工程１
塩化２−［（６−カルボキシ−５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミニウム
【化９５】
2005506983.tif 000140
３,６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（１.０ｇ、５.２３モル）、水酸化ナトリウム（１.６４ｇ、１５.７ミリモル）および無水ＴＨＦ（１０mL）を合わせ、その後Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエタンチオール（１.９ｇ、１８.３ミリモル）をゆっくり添加した。数時間窒素下に攪拌後、ＤＭＦ（１０mLずつ）の２つのアリコートを添加した。数時間後、追加のＤＭＦ（１０mL）およびジメチルアミノエタンチオール（１.９ｇ、１８.３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。水層をｐＨ５に酸性化し、塩化メチレンで４回抽出した。水層をｐＨ１に酸性化し、溶媒を除去し、残留物を熱水から再結晶化した。黄色固体０.７８６ｇ（収率５１％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2.98 (s, 6H), 3.53 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.85 (d, 1H)
13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 24.4, 42.8, 58.2, 125.7, 128.1, 140.0, 147.3, 158.2, 166.0
【０２０４】
工程２
８−｛［（３−クロロ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化９６】
2005506983.tif 000141
実施例２５５で使用と同様の操作法により、工程１の標題化合物０.３５５ｇおよび実施例２４４の標題化合物（０.３２ｇ）から標題化合物を合成した。標題化合物は白色固体（０.４９ｇ、８７％）である。その構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。
1H NMR (CD3CN): δ 2.18 (s, 6H), 2.57 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.69 (d, 1H, J=9 Hz), 9.40 (s, 1H)
C28H27ClFN6O2S+としてのESI質量分析: 565 (M+1)
【０２０５】
［実施例２５８］
【化９７】
2005506983.tif 000142
実施例２２１に記載と同様の操作法を使用して本化合物を合成した。
mp: 194-195℃
1H NMR (DMSO+TFA-d, 400 MHz): δ 10.24 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.10 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.90 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.50 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (s, 2H)
実施例２４５〜２５７のＩＫＫ２生物活性を表７に示す。
【０２０６】
【表４５】
2005506983.tif 000143
【０２０７】
【表４６】
2005506983.tif 000144
【０２０８】
【表４７】
2005506983.tif 000145
【０２０９】
［実施例２５９〜２６３］
Ｒ9が適当なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはシクロアルキルであるスキームＩと同様の以下の合成方法を使用し、対応する出発化合物を用いて実施例２５９〜２６３を合成した。
【０２１０】
【化９８】
2005506983.tif 000146
【０２１１】
【化９９】
2005506983.tif 000147
【０２１２】
［実施例２５９］
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１００】
2005506983.tif 000148
【０２１３】
工程１：酢酸２００mL中の４−ベンジルオキシルフェニルヒドラジン塩酸塩（６.４２ｇ、０.０３モル）およびエチル（７−ニトロ−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）アセテート１（９.２ｇ、０.０３モル）の混合物を１６時間還流し、その後室温に冷却した。濾過により沈殿物を収集し、風乾して明緑色固体として生成物８.５ｇ（収率６０％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.07 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.53 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)
【０２１４】
工程２：エタノール４００mL中の工程１からの生成物（１５.０ｇ、０.０３２モル）および塩化スズ（２１.６ｇ、０.０９６モル）の混合物を還流下で一夜加熱した。新たな２当量の塩化スズを添加し、６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して明黄色固体としてアミン１３.５ｇ（収率９６％）を得た。
1Ｈ ＮMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.07 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.53 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)
【０２１５】
工程３：無水アルコール２００mL中の工程２からの生成物（６.２ｇ、０.０１４モル）および液体アンモニア４０mLを含む密封反応容器を１２０℃、６００気圧で２４時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、６：４）により精製し、淡黄色固体として生成物４.０ｇ（収率７０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.35-7.47 (m, 7H), 7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.86 (m, 2H)
【０２１６】
工程４：ピリジン１００mL中の工程３からの生成物（７.０８ｇ、０.０１７モル）の溶液に塩化２−クロロベンゾイル（３.４ｇ、０.０１９モル）を１回で添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を水とともに攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、風乾して白色固体として生成物７.５ｇ（収率８０％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 7.15-7.51 (m, 18 H), 5.16 (s, 2H), 2.90 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ32Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ3
計算値: Ｃ ７０.０１、Ｈ ４.５９、Ｎ １０.２０
実測値: Ｃ ６９.６２、Ｈ ４.４４、Ｎ １０.２４
【０２１７】
［実施例２６０］
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０１】
2005506983.tif 000149
工程４で塩化２−クロロニコチノイルを使用する以外は実施例２５９と同様の操作法に従って本化合物を合成した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.16-7.54 (m, 15H), 5.16 (s, 2H), 2.93 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ31Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3
計算値: Ｃ ６７.７０、Ｈ ４.４０、Ｎ １２.７３
実測値: Ｃ ６６.７５、Ｈ ４.１７、Ｎ １２.４１
【０２１８】
［実施例２６１］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０２】
2005506983.tif 000150
実施例２５９からの最終生成物（７.５ｇ、０.０１４モル）をＴＦＡ（１２０mL）に溶解し、暗茶色溶液を室温で８４時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を水２００mLに溶解した。固体を収集し、風乾し、淡白色固体として生成物６.５ｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.24-7.51 (m, 11H), 6.87 (d, 2H), 2.90 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ31Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3
計算値: Ｃ ６７.７０、Ｈ ４.４０、Ｎ １２.７３
実測値: Ｃ ６６.７５、Ｈ ４.１７、Ｎ １２.４１
【０２１９】
［実施例２６２］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０３】
2005506983.tif 000151
工程１で塩酸３−ベンジルオキシフェニルヒドラジンを使用する以外は実施例２６１と同様の操作法に従って、本化合物を合成した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.31 (s, 1H), 7.27-7.54 (m, 10H), 6.89 (m, 3H), 2.92 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ25Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ3＋０.５ Ｈ2Ｏ
計算値: Ｃ ６４.１７、Ｈ ４.３１、Ｎ １１.９７
実測値: Ｃ ６４.２９、Ｈ ４.３６、Ｎ １１.６３
【０２２０】
［実施例２６３］
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０４】
2005506983.tif 000152
工程４で塩化２−クロロニコチノイルを使用する以外は実施例２６１と同様の操作法に従って、本化合物を合成した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.31 (s, 1H), 7.27-7.54 (m, 10H), 6.89 (m, 3H), 2.92 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ24Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ3
計算値: Ｃ ６２.６８、Ｈ ３.９５、Ｎ １５.２３
実測値: Ｃ ６２.０３、Ｈ ３.８９、Ｎ １４.８３
実施例２５９〜２６３のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表８に示す。
【０２２１】
【表４８】
2005506983.tif 000153
【０２２２】
［実施例２６４］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０５】
2005506983.tif 000154
ＤＭＦ １０mL中の実施例２６１からの生成物（０.６ｇ、０.００１モル）および炭酸セシウムの懸濁液に塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（０.１９ｇ、０.００１モル）を１回で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去後、残留物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。この粗製物をＨＰＬＣにより精製し、明黄色として生成物０.１５（収率２６％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 11.49 (brs, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.14-7.54 (m, 10H), 4.53 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.58 (m, 8H), 3.08 (m, 2H), 2.93 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ31Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4 １.０ Ｈ2Ｏ １.０ ＨＣｌ
計算値: Ｃ ５９.４３、Ｈ ５.３１、Ｎ １１.１８
実測値: Ｃ ５９.５８、Ｈ ５.２６、Ｎ １０.９２
【０２２３】
［実施例２６５］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０６】
2005506983.tif 000155
２,２−ジメチル−１,３−ジオキサラン−４−イルメチルｐ−トリエンスルホネートを使用する以外は実施例２６４と同様の操作法に従って、本化合物を合成した（収率７８％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.69 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)
元素分析値: Ｃ31Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ5
計算値: Ｃ ６４.９８、Ｈ ５.１０、Ｎ ９.７８
実測値: Ｃ ６４.５６、Ｈ ４.９７、Ｎ ９.６８
【０２２４】
［実施例２６６］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（２,３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０７】
2005506983.tif 000156
メタノール中の実施例２６５からの生成物（０.３６ｇ、０.０００６３モル）の懸濁液に１Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を１６時間還流下で加熱した。溶媒を除去し、粗製物を水およびメタノールから再結晶化し、白色固体として所望の生成物０.２４ｇ（７２％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 7.36-7.57 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.10 (q, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.16 (d, 2H), 2.94 (m, 4H)
元素分析値: C28Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ5
計算値: Ｃ ６３.１０、Ｈ ４.７３、Ｎ １０.５１
実測値: Ｃ ６２.８１、Ｈ ４.４５、Ｎ １０.１６
【０２２５】
適当なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、またはシクロアルキルを使用し、実施例２６４に記載の通り実施例２６７〜２７５の化合物を合成した。
実施例２６４〜２７５の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表９に示す。
【０２２６】
【表４９】
2005506983.tif 000157
【０２２７】
【表５０】
2005506983.tif 000158
【０２２８】
［実施例２７６］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−シアノフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０８】
2005506983.tif 000159
【０２２９】
工程１：実施例２６１工程１からの生成物（４５.０ｇ、０.０９６モル）を触媒としてＰｄ(ＯＨ)2／Ｃを用い、Ｐａｒｒ振とう器中１５気圧下１７時間酢酸４００mL中で水素化した。溶媒を除去後、残留物をメタノールおよびエーテル（１：２）の混合物で磨砕し、白色固体として所望の生成物２３.０ｇ（収率６８％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.06 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.82 (brs, 2H), 4.29 (q, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)
【０２３０】
工程２：無水アルコール２５０mL中の工程１からの生成物（２５.０ｇ、０.０７２モル）および液体アンモニア４０mLを含む密封反応容器を１２０℃、６００気圧で３０時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過により収集し、淡黄色固体として生成物１６.７ｇ（収率７３％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.77 (brs, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 2H)
【０２３１】
工程３：ＤＭＦ １００mL中の工程１からの生成物（５.２５ｇ、０.０１６モル）およびＴＢＤＭＳＣｌ（３.０ｇ、０.０２モル）の溶液にイミダゾール（２.７２ｇ、０.０４モル）を１回で添加した。反応混合物を室温で３６時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。この粗製物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製し、白色固体として生成物４.０ｇ（収率５７％）を得た。ＮＭＲにより想定された構造と合致した。
【０２３２】
工程４：ＤＭＦ ２５mL中の工程３からの生成物（１.０５ｇ、０.００２４モル）および２−クロロ−４,５−メチレンジオキサニル安息香酸（０.７３ｇ、０.００３６モル）の混合物にジイソプロピルエチルアミン１mL、次いでＨＡＴＵ（１.３７ｇ、０.００３６モル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残留物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を濃縮した。その後、この粗製物をＴＨＦ ２０mLに溶解し、室温で１時間ＴＢＡＦ １０当量で処理した。溶媒を除去後、残留物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、アセトニトリルの混合物で磨砕し、オフホワイトの固体として所望の生成物１.０４ｇ（収率８６％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.17 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 2.92 (m, 4H)
【０２３３】
［実施例２７７］
８−｛［（６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０９】
2005506983.tif 000160
工程１で３−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用する以外は実施例２７６と同様の操作法に従って、本化合物を合成した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.19 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.12 (s, 2H), 2.91 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ26Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ5
計算値: Ｃ ６２.１０、Ｈ ３.８１、Ｎ １１.１４
実測値: Ｃ ６１.５２、Ｈ ３.５３、Ｎ １１.１１
【０２３４】
［実施例２７８］
８−［（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１０】
2005506983.tif 000161
工程４で２−クロロ−５−ニトロ安息香酸を使用する以外は実施例２７６と同様の操作法に従って、本化合物を合成した。
元素分析値（Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ5・１.５Ｈ2Ｏ）
計算値：Ｃ ５６.５６、Ｈ ３.９９、Ｎ １３.１９
測定値：Ｃ ５６.８９、Ｈ ４.４５、Ｎ １２.８１
【０２３５】
［実施例２７９］
８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１１】
2005506983.tif 000162
工程４で２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸を使用する以外は実施例２７６と同様の操作法に従って本化合物を合成し、その後ｍＣＰＢＡを用いて所望の生成物に酸化した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.43 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.26-7.79 (m, 10H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)
元素分析値: Ｃ26Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ
計算値: Ｃ ５９.９４、Ｈ ４.０６、Ｎ １０.７５、Ｓ ６.１５
実測値: Ｃ ５９.４８、Ｈ ４.０９、Ｎ １０.５４、Ｓ ６.１８
【０２３６】
［実施例２８０］
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１２】
2005506983.tif 000163
工程４で５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸を使用し、その後ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで脱保護する以外は実施例２７６と同様の操作法に従って本化合物を合成した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.19 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28-7.31 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.80
元素分析値: Ｃ25Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ3 ３.０ Ｈ2Ｏ
計算値: Ｃ ５６.８７、Ｈ ４.９６、Ｎ １３.２６
実測値: Ｃ ５６.１８、Ｈ ５.１０、Ｎ １３.０９
【０２３７】
適当なアシル化剤を使用し、実施例２７６の操作法に従って、表１０に列挙した実施例２８１〜２８７の化合物を製造した。
実施例２７６〜２８７の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表１０に示す。
【０２３８】
【表５１】
2005506983.tif 000164
【０２３９】
【表５２】
2005506983.tif 000165
【０２４０】
［実施例２８８］
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１３】
2005506983.tif 000166
４−モルホリニルフェニルヒドラジン塩酸塩および塩化２−クロロニコチニルに置き換えることにより、実施例３と類似の方法で本化合物を合成した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz:): δ 10.39 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.94 (d,1H), 7.05-7.53 (m, 10H), 3.74 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.92 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ28Ｈ25ＣＩＮ6Ｏ3
計算値: Ｃ ６３.５７、Ｈ ４.７６、Ｎ １５.８９
実測値: Ｃ ６３.１９、Ｈ ４.６１、Ｎ １５.４８
IKK-2 レジン IC50 1≦10 μM
【０２４１】
［実施例２８９］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１４】
2005506983.tif 000167
磁気攪拌子を用いた５０mL丸底フラスコに１−（４−ブロモフェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（９８７mg、１.８９ミリモル）、酢酸パラジウム（II）（４４mg、０.１９ミリモル）、１,１′−ビフェニル−２−イル［ジ（ｔ−ブチル）］ホスフィン（２５４mg、０.８２２ミリモル）およびジメチルホルムアミド（２０mL）を投入した。得られた溶液をアルゴンで１０分間掃気した。溶液に２−メチル−３−ブテン−２−オール（８２３mg、６.０７ミリモル）およびトリエチルアミン（６１４mg、６.０７ミリモル）を添加した。溶液をアルゴンでさらに２分間掃気した。フラスコをゴムセプタムで密封し、オイルバス中に９０分間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に戻し、水を添加した。得られた沈殿物を収集し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して乾燥し、ジエチルエーテルで磨砕し、減圧下に乾燥し、固体として８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エンイル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド２１５mg（０.４０８ミリモル、収率２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (s, 6 H), 2.88-2.98 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 8H), 7.53-7.59 (m, 3H), 10.28 (s, 1H)
MS (ESI+) (C30H27ClN4O3に対する) m／z 527(M+H)+
【０２４２】
適当なアルケンを使用し実施例２８９の操作法に従って、表１１に列挙した実施例２９０〜３０８の化合物を製造した。
実施例２８９〜３０８の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表１１に示す。
【０２４３】
【表５３】
2005506983.tif 000168
【０２４４】
【表５４】
2005506983.tif 000169
【０２４５】
【表５５】
2005506983.tif 000170
【０２４６】
【表５６】
2005506983.tif 000171
【０２４７】
［実施例３０９］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エンイル｝フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１５】
2005506983.tif 000172
フリットディスクを装備した５０mLシリンジバレルにＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ（Argonaut Technologies、１.４６ミリモル／ｇ担持）を添加した。レジンをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。レジンにトリメチルオルソホルメート（１.５mL）に溶解したナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３.２０ｇ、１５.１ミリモル）、酢酸（１.５mL）、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）を添加した。２−メトキシエチルアミン（１.１１ｇ、１４.９ミリモル）を混合物に添加した。混合物を回転振とう器上に１６時間振とうした。溶液をレジンから排出し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド８部、トリメチルオルソホルメート１部、酢酸１部の溶液で洗浄した。その後レジンをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１部とトリエチルアミン１部、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびジエチルエーテルで洗浄した。レジンを真空下で乾燥した。
【０２４８】
４mLペプチドフラスコにレジン１００mgを添加した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中のＨＢＴＵ（１２７mg、０.３３６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２mg、０.３８ミリモル）、トリエチルアミン（３４mg、０.３４ミリモル）および（２Ｅ）−３−（４−｛３−（アミノカルボニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−１−イル｝フェニル）プロパ−２−エン酸（１７２mg、０.３３５ミリモル）の溶液をレジンに添加した。ペプチドフラスコを回転振とう器上に１６時間攪拌し、その後溶液を排出し、レジンをＤＭＦ、ジクロロメタン、およびジエチルエーテルで洗浄した。レジンを真空下で乾燥した。
【０２４９】
レジンを９０％トリフルオロ酢酸水溶液２mLに懸濁し、３０分間攪拌した。溶液を濾過した。レジンを９０％トリフルオロ酢酸水溶液２mLで洗浄し、洗浄液を収集した。ＴＦＡ溶液を合わせ、水１５mLで希釈し、濃縮して乾燥した。得られた油状物をメタノールで磨砕し、標題化合物を得た。Ｃ31Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７０.２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２５０】
適当なアミンを使用し実施例３０９の操作法に従って、表１２に列挙した実施例３１０〜３１５の化合物を製造した。
実施例３０９〜３１５の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表１２に示す。
【０２５１】
【表５７】
2005506983.tif 000173
【０２５２】
［実施例３１６］
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１６】
2005506983.tif 000174
標準の水素化条件を使用し、８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−｛４−［（１Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エンイル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドを８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドに変換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）+。ＩＫＫ−２レジンＩＣ５０≦１μＭ。
【０２５３】
［実施例３１７］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（３−フリル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１７】
2005506983.tif 000175
【０２５４】
工程１：ＴＨＦ（８０mL）中のエチル１−（４−ブロモフェニル）−８−ニトロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキシレート（４.４ｇ）の懸濁液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（８０mL）で処理し、一夜激しく攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。有機層を分離し、水性の画分をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、固体として１−（４−ブロモフェニル）−８−ニトロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸４.０ｇ（９７％）を得た。
MS (ESI+) 414[M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6 DMSO): δ 8.07 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.99 (m, 2H)
【０２５５】
工程２：３０％ピペリジン／ＤＭＦ中のＲｉｎｋアミドレジン（５.３ｇ、２.５ミリモル、０.４７meq／ｇ、NovaBiochem）の懸濁液をオーバーヘッド攪拌器を装備した固相反応器中で製造した。混合物を１５分間攪拌し、濾過し、３０％ピペリジン／ＤＭＦで１５分間２回処理した。溶媒を濾過により除去し、レジンをＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄した。１：１ ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０mL）中の１−（４−ブロモフェニル）−８−ニトロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸（２.０７ｇ）の溶液を製造し、レジンに添加し、次いでＤＭＦ（５mL）中の１Ｍ ＨＯＢｔおよびＤＭＦ（５mL）中の１Ｍ ＤＩＣを添加した。レジンを室温で攪拌した。１６時間攪拌後、レジンをＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＣＭ（４×）で洗浄し、濾過して担持したレジンを得た。レジン担持量を直接分解1Ｈ ＮＭＲで確認した。０.５６９ミリモル／ｇ。レジンから直接分解ＮＭＲ試料を蒸発させて油状物を得た。
MS (ESI+) 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 10% TFA／CDCl3): δ 8.10 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 3.16 (m, 4H)
【０２５６】
工程３：オーバーヘッド攪拌器を装備した固相反応器中でＮＭＰ（１５mL）中の工程２からのレジン（７.８ｇ、４.４３ミリモル）の懸濁液にＮＭＰ(１５mL)中の２Ｍ ＳｎＣｌ2を添加した。混合物を１時間攪拌し、濾過し、ＮＭＰ（１５mL）中の２Ｍ ＳｎＣｌ2で再処理した。一夜攪拌後、レジンを濾過し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＣＭ（４×）で洗浄し、濾過し、風乾して中間体アミンレジンを得た。直接分解1Ｈ ＮＭＲによりレジン担持量を確認した。０.４１４ミリモル／ｇ。オーバーヘッド攪拌器を装備した固相反応器中でＮＭＰ中のアミノレジン０.４ｇの懸濁液を製造した。
【０２５７】
工程４：レジンを５分間攪拌し、次いでＮＭＰ（１mL）中の２−クロロ安息香酸（１２６mg）の溶液を処理した。混合物をＨＡＴＵ（３０７mg）、ＤＩＥＡ（０.２８mL）で処理し、１時間攪拌した。得られたレジンを濾過し、ＮＭＰ中の２−クロロ安息香酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡでの２回目の処理に付し、攪拌した。一夜攪拌後、レジンを濾過し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（４×）で洗浄した。レジンを濾過し、風乾し、レジンを得た。直接分解1Ｈ ＮＭＲによりレジン担持量を確認した。０.７０２ミリモル／ｇ。
【０２５８】
工程５：反応容器にトルエン／ＥｔＯＨ（２：１）の懸濁液中の工程４からのレジン（０.２０ｇ、０.０９ミリモル）を添加した。容器をアルゴンで５分間掃気し、順にＰｄ（ＰＰＨ3)4（４１.６mg、０.０３６ミリモル）、３−フリルボロン酸（０.２ミリモル）、および２ＭＮａ2ＣＯ3（２００μＬ、０.４ミリモル）で処理した。容器を１００℃に加熱し、３０分間攪拌した。各容器を２５％ＮＨ4ＯＨで３０分間クエンチングし、濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１）、０.２Ｎ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１）、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで各々３回洗浄した。レジンを乾燥し、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２mL）で３０分間分解した。レジンをＤＣＭ ０.５mLで２回洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、所望の最終生成物を得た。
【０２５９】
工程５の適当なボロン酸を使用し実施例３１７の操作法に従って、表１３に列挙した実施例３１８〜３２３の化合物を製造した。
実施例３１６〜３２３の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表１３に示す。
【０２６０】
【表５８】
2005506983.tif 000176
【０２６１】
【表５９】
2005506983.tif 000177
【０２６２】
適当なヒドラジンおよびアシル化またはスルホン化試薬を使用し、実施例３と類似の方法で表１４の実施例３２４〜３６６の化合物を製造した。実施例３２４〜３６６の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表１４に示す。
【０２６３】
【表６０】
2005506983.tif 000178
【０２６４】
【表６１】
2005506983.tif 000179
【０２６５】
【表６２】
2005506983.tif 000180
【０２６６】
【表６３】
2005506983.tif 000181
【０２６７】
【表６４】
2005506983.tif 000182
【０２６８】
【表６５】
2005506983.tif 000183
【０２６９】
【表６６】
2005506983.tif 000184
【０２７０】
［実施例３６７］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１８】
2005506983.tif 000185
【０２７１】
工程１
【化１１９】
2005506983.tif 000186
エーテル中の２,５−ジブロモピリジン（１２.０ｇ、０.０５モル）の懸濁液にnＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｎ ３２mL、０.０５モル）を−７８℃で滴加した。紫色の懸濁液を１時間攪拌し、その後ジメチルジスルフィドで処理した。反応混合物をこの温度で１時間、０℃で１／２時間保持した。反応混合物を濃塩酸とエーテルの混合物でクエンチングした。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、茶色油状物として得られた粗製物１０.３ｇを精製せずに使用した。メタノール（２００mL）中のこの粗製物（１０.０ｇ、０.０５モル）の溶液に水３００mL中のＯＸＯＮＥ(R)の溶液を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。沈殿物を濾過により収集し、風乾して白色結晶として生成物８.２ｇ（２工程通して収率７２％）を得た。ＮＭＲスペクトラムが推定の構造と合致した。
【０２７２】
工程２
【化１２０】
2005506983.tif 000187
エタノール１００mL中の工程１からの生成物（８.０ｇ、０.０３４モル）およびヒドラジン（２.３ｇ、０.０６８モル）の混合物を２時間還流下に加熱し、室温に冷却し、固体を濾過により収集し、飽和ＮａＨＣＯ3、水で洗浄し、風乾して淡白色固体として粗製物４.０ｇ（収率６５％）を得た。ＮＭＲスペクトラムが推定の構造と合致した。
【０２７３】
工程３
【化１２１】
2005506983.tif 000188
酢酸７５mL中の工程２からの生成物（１.４ｇ、０.００７モル）およびエチル（７−ニトロ−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）アセテート（２.０３ｇ、０.００７モル）の混合物を窒素下に３時間還流下に加熱した。溶媒を除去し、残留物をメタノール／酢酸エチル／エーテルの混合物で処理し、黄色固体として生成物１.６７ｇ（収率５４％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.98 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.35 (t, 3H)
元素分析値: Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ6Ｓ
計算値: Ｃ ５４.２９、Ｈ ４.１０、Ｎ １２.６６、Ｓ ７.２３
実測値: Ｃ ５３.７１、Ｈ ４.４１、Ｎ １２.５６、Ｓ ７.１４
【０２７４】
工程４
【化１２２】
2005506983.tif 000189
工程３からの生成物（１.６ｇ、０.００３６モル）をＰａｒｒ振とう器中に酢酸中の２０％Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃで５気圧２時間水素化した。溶媒を除去後、残留物をメタノールとエーテルの混合物で磨砕し、白色固体として生成物１.０ｇ（収率６７％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.01 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.90 (brs, 2H), 4.33 (q, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)
元素分析値: Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ4Ｓ
計算値: Ｃ ５８.２４、Ｈ ４.８９、Ｎ １３.５８、Ｓ ７.７７
実測値: Ｃ ５７.７０、Ｈ ４.６８、Ｎ １３.４３、Ｓ ７.６０
【０２７５】
工程５
【化１２３】
2005506983.tif 000190
メタノール２５mL中の工程４からの生成物（０.９５ｇ、０.００２３モル）の懸濁液に液体アンモニアをドライアイスコンデンサーを通して添加した。溶液をセプタムで密封し、室温で４８時間攪拌した。溶媒を除去し、固体をメタノールで磨砕し、黄色固体として生成物０.６８ｇ（収率７７％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.99 (d, 1H), 8.63 (ddd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.22 (s,1H), 4.89 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.74 (m, 2H)
元素分析値: Ｃ18Ｈ17Ｎ5Ｏ3Ｓ
計算値: Ｃ ５６.３９、Ｈ ４.４７、Ｎ １８.２７、Ｓ ８.３６
実測値: Ｃ ５５.４８、Ｈ ４.２９、Ｎ １７.８４、Ｓ ８.１９
【０２７６】
工程６
【化１２４】
2005506983.tif 000191
ピリジン１０mL中の工程５からの生成物（０.６２ｇ、０.００１６モル）の懸濁液に塩化２−クロロベンゾイル（０.２９ｇ、０.００１６モル）を１回で添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、黄色固体として生成物０.６ｇ（収率７２％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.36 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 7H), 7.34 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ25Ｈ20ＣＩＮ5Ｏ4Ｓ
計算値: Ｃ ５７.５３、Ｈ ３.８６、Ｎ １３.４２、Ｓ ６.１４
実測値: Ｃ ５６.６９、Ｈ ４.３７、Ｎ １２.８２、Ｓ ５.８６
IKK-2 レジン IC50 ≦1 μM
【０２７７】
［実施例３６８］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２５】
2005506983.tif 000192
【０２７８】
工程１
【化１２６】
2005506983.tif 000193
ＤＭＳ中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２０.５ｇ、０.１３モル）およびナトリウムチオメトキシド（１０.９ｇ、０.１６モル）の混合物を窒素下に１００℃で３時間加熱した。室温に冷却し、水を添加した。沈殿物を収集し、風乾して茶色固体として生成物１４.５ｇを得た。アセトン１００mL中のこの固体（１６.５ｇ、０.０９７モル）の溶液に２Ｎ硫酸溶液１７０mLを添加した。その後水３７５mL中のＫＭｎＯ4（２０.０ｇ、０.１２６モル）の溶液を上記懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後濾過した。固体を熱エタノール４００mLで攪拌し、その後冷却して濾過した。濾液を半量に濃縮し、沈殿物を収集し、風乾し淡黄色固体として得られた所望の生成物１２.５ｇをさらに精製することなく使用した。ＮＭＲおよびＭＳが推定の構造と合致した。
【０２７９】
工程２
【化１２７】
2005506983.tif 000194
水２５０mL中の工程１からの生成物（１２.３ｇ、０.０６１モル）、鉄（６.５ｇ、０.１１モル）および酢酸１mLの混合物を４時間還流下に加熱した。室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液４００mLを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して暗茶色固体として粗製物３.５ｇを得た。濃ＨＣｌ中のこの粗製物の溶液に−１０℃でＮａＮＯ2溶液を滴加した。混合物をこの温度で２時間攪拌し、その後濃ＨＣｌ中の塩化スズ溶液を温度を−５℃未満に保持してゆっくり添加した。反応混合物を室温に戻しながら一夜攪拌した。ＮａＯＨ溶液を添加し、ｐＨを９に調整し、Celite(R)のパッドを通して濾過した。水層をＴＨＦで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗製物をメタノールで磨砕し、黄色固体としてヒドラジンを得た。ＮＭＲおよびＭＳが推定の構造と合致した。
【０２８０】
工程３〜６
【化１２８】
2005506983.tif 000195
上記ヒドラジンを使用する以外は実施例３６７の工程３から６と同様の操作法を使用して標題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 10.38 (s, 1H), 9.08 (s, 1H),, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35-7.53 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ25Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ
計算値: Ｃ ５７.５３、Ｈ ３.８６、Ｎ １３.４２、Ｓ ６.１４
実測値: Ｃ ５６.６２、Ｈ ４.０９、Ｎ １３.０９、Ｓ ５.９９
IKK-2 レジン IC50 ≦1 μM
【０２８１】
［実施例３６９］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−シアノフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２９】
2005506983.tif 000196
１−（４−ブロモフェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５.２ｇ）およびＺｎ（ＣＮ)2（０.９ｇ）をＮ2下でＤＭＦ １００mlに溶解した。その後Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ)4（１.３８ｇ）を添加した。反応混合物をＮ2下で１００℃まで１２時間加熱した。ＨＰＬＣにより反応完了後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水中に懸濁した。濾過後、水および酢酸エチルで洗浄し、有機層の濾液を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発後、残留物をエーテルで磨砕した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、その後真空下で乾燥した。得られた所望の化合物（３.４ｇ）を1Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ（４６８、Ｍ＋１）、およびＣＨＮ分析で同定した。ＩＫＫ２レジンＩＣ50≦１μＭ。
【０２８２】
標準条件を使用し、実施例３２４か実施例３２５のいずれかからの還元および／またはアシル化またはスルホン化により、表１５の実施例３７０〜３８０の化合物を製造した。実施例３７０〜３８０の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表１５に示す。
【０２８３】
【表６７】
2005506983.tif 000197
【０２８４】
【表６８】
2005506983.tif 000198
【０２８５】
［実施例３８１］
１−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３０】
2005506983.tif 000199
【０２８６】
工程１：１００mLの３ツ首フラスコに（順に）ＣｕＩ（３００mg、１.６ミリモル）、１,１０−ファナンスロリン（３５０mg、１.９４ミリモル）およびＤＭＦ ２５mLを投入した。暗チェリーレッド溶液を得た。この溶液に（順に）２−クロロ−５−ヨードピリジン（２.０ｇ、８.４ミリモル）、ｔ−ブチルカルバメート（１.３３ｇ、１０.１ミリモル）、ＤＭＦ２５mLおよびＣｓ2ＣＯ3（４.７５ｇ、１４.６ミリモル）を添加した。フラスコに窒素導入口、温度計およびガラス蓋付きの還流コンデンサーを連結した。攪拌しながらスラリーを７０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に戻した。粗製の反応混合物を水２００mLに注入し、錆色の固体を得た。生成物をこの水性スラリーからジエチルエーテル２×２００mLを使用して抽出した。エーテル層を水２００mLで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、その後濃縮し、暗色油状物を得た。油状物を２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンを使用したシリカゲル（２５ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、生成物（ゆっくり固体化した明黄色油状物）０.９ｇ（３.７ミリモル、４４％）を得た。ＮＭＲおよびＭＳが推定の構造ト合致した。
【０２８７】
工程２：エタノール２００mL中の工程１からの生成物（６.３５ｇ、０.０２３モル）およびエチル（７−ニトロ−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）アセテート（６.６ｇ、０.０２３モル）の混合物に１Ｎ ＨＣｌ １０mLを添加し、反応混合物を窒素下で６時間還流下で加熱した。溶液を冷却後、沈殿物を濾過により収集し、風乾して黄色結晶として生成物７.５ｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.76 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)
元素分析値: Ｃ19Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ4
計算値: Ｃ ５７.２２、Ｈ ３.７９、Ｎ １４.０５、Ｃｌ ８.８９
実測値: Ｃ ５７.０３、Ｈ ３.９５、Ｎ １３.７１、Ｃｌ ９.０４
【０２８８】
工程３：工程２からの生成物（７.５ｇ、０.０１９モル）をＰａｒｒ振とう器中に酢酸中の５％Ｐｔ／Ｃで５気圧２時間水素化した。溶媒を除去後、残留物をメタノールとエーテルの混合物で磨砕し、淡黄色固体として生成物６.５ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.64 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.31 (t, 3H)
元素分析値: Ｃ19Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ2
計算値: Ｃ ６１.８８、Ｈ ４.６５、Ｎ １５.１９、Ｃｌ ９.６１
実測値: Ｃ ６０.９７、Ｈ ５.０６、Ｎ １４.６５、Ｃｌ ９.５０
【０２８９】
工程４：ＤＭＦ ２５mL中の工程３からの生成物（０.９６ｇ、０.００２６モル）および３−クロロイソニコチン酸（０.６５ｇ、０.００４モル）の混合物にジイソプロピルエチルアミン１mLを添加し、次いでＨＡＴＵ（１.５０ｇ、０.００４モル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。をメタノールおよびアセトニトリルで磨砕し、淡黄色固体として生成物１.０８ｇ（収率８２％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 2.97 (s, 4H), 1.31 (t, 3H)
【０２９０】
工程５：無水アルコール５０mL中の工程４からの生成物（０.８ｇ、０.００１６モル）および液体アンモニア１０mLを含む密封反応容器を１２０℃、６００気圧で２４時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物をメタノールとアセトニトリルの混合物で磨砕し、淡黄色固体として生成物０.３８ｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.36 (s, 2H), 2.92 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ23Ｈ18ＣｌＮ7Ｏ2
計算値: Ｃ ６０.０７、Ｈ ３.９５、Ｎ ２１.３２
実測値: Ｃ ５９.２６、Ｈ ３.９９、Ｎ ２０.８５
【０２９１】
［実施例３８２］
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−チエン−２−イル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３１】
2005506983.tif 000200
【０２９２】
工程１：エタノール１００mL中のｔ−ブチル１−チエン−２−イルヒドラジンカルボキシレート（３.９ｇ、０.０１６モル、前述の実施例と同様の方法を使用して合成）およびエチル（７−ニトロ−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）アセテート（４.６ｇ、０.０１６モル）の混合物に１Ｎ ＨＣｌ ５mLを添加し、反応混合物を窒素下に６時間還流下に加熱した。溶液を冷却後、沈殿物を濾過により収集し、風乾して茶色固体として生成物２.６ｇ（収率４４％）を得た。この固体をエタノール中の塩化スズ３当量とともに窒素下で３時間還流した。溶媒を除去し、残留物をＴＨＦと飽和ＮａＨＣＯ3溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色固体として得られた粗製物１.４ｇをさらに精製することなく使用した。ＭＳおよびＮＭＲが推定の構造と合致した。
【０２９３】
工程２：無水アルコール５０mL中の工程１からの粗生成物（１.３ｇ、０.００４モル）および液体アンモニア１０mLを含む密封反応容器を１２０℃、６００気圧で２４時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物をメタノールとアセトニトリルの混合物で磨砕し、淡黄色固体として生成物１.０ｇを得た。ＤＭＦ ２０mL中のこの固体（０.５６ｇ、０.００１８モル）および３−クロロイソニコチン酸（０.３９ｇ、０.００２７モル）の混合物にジイソプロピルエチルアミン１mLを添加し、次いでＨＡＴＵ（１.０３ｇ、０.００２７モル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残留物をメタノールおよび水で磨砕し、淡黄色固体として生成物０.３１ｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 2.93 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ22Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ2Ｓ
計算値: Ｃ ５８.７３、Ｈ ３.５８、Ｎ １５.５７
実測値: Ｃ ５８.２６、Ｈ ３.６２、Ｎ １５.４８
【０２９４】
［実施例３８３］
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−チエン−３−イル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３２】
2005506983.tif 000201
実施例３８１に前記と同様の方法を使用して本化合物を合成した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 2.92 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ22Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ2Ｓ
計算値: Ｃ ５８.７３、Ｈ ３.５８、Ｎ １５.５７
実測値: Ｃ ５８.６５、Ｈ ３.７７、Ｎ １５.５９
【０２９５】
［実施例３８４］
１−（４−アミノ−３,５−ジフルオロフェニル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３３】
2005506983.tif 000202
【０２９６】
工程１：１−ブロモ−３,４,５トリフルオロベンゼン（５ｇ、２４ミリモル）を無水トルエン（５０mL）中のＰｄ(ＯＡｃ)2（０.２６９ｇ、５モル％）、ビスジフェニルホスフィノ−フェロセン（１.０ｇ、７モル％）のスラリーに室温で添加した。ベンゾフェノンヒドラゾン（４.９ｇ）を添加し、５分間攪拌し、次いで乾燥酢酸セシウム（９.３３ｇ）およびトルエン（４０mL）を添加した。フラスコをグローブボックスから除去し、８６℃に７２時間加熱した。ＬＣ（２１０nm）または19Ｆ ＮＭＲによるブロモトリフルオロベンゼンの消失によって反応をモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。溶媒を真空下で除去した。橙色固体の残留物をエーテル（１５mL）およびヘキサン（１５０mL）に再分散し、５８℃まで加熱し、２０分間攪拌した。熱溶液を素早く濾過し、固体を廃棄し、溶液を室温に戻し、３０分間、その後４℃で１時間攪拌した。形成したスラリーを濾過し、冷ヘキサン（２×２５mL）で洗浄した。結晶を風乾し、その後真空下で８０℃で１時間乾燥して黄色がかった固体としてジフェニルメタノン（３,４,５−トリフルオロフェニル）ヒドラゾン５ｇ（収率６４％）を得た。
【０２９７】
工程２：工程１からの生成物（１.９ｇ）およびエチル（７−ニトロ−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）アセテート（１.６６ｇ）をエタノール（１２５mL）中の１Ｍ ＨＣｌ中に分散し、還流下で加熱し、出発物質が消失するまで（一夜）攪拌した。溶液を４℃まで冷却し、２時間攪拌した。冷却したスラリーを濾過し、固体を無水エタノール（２×２５mL）で洗浄し、風乾し、真空オーブン中で７０℃で１時間乾燥し、茶色粉末として８−ニトロ−１−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１.４ｇ（収率５８％）を得た。
【０２９８】
工程３：工程２からの生成物（１.１７ｇ、０.００２８モル）をＰａｒｒ振とう器中に酢酸中の５％Ｐｔ／Ｃで５気圧で４時間水素化した。溶媒を除去後、残留物をメタノールとエーテルの混合物で磨砕し、淡黄色固体として生成物１.０ｇを得た。無水アルコール５０mL中のこの固体および液体アンモニア１０mLを含む密封反応容器を１２０℃、６００気圧で２４時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物をメタノールとアセトニトリルの混合物で磨砕し、淡黄色固体として８−アミノ−１−（４−アミノ−３,５−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド０.８ｇ（２工程通して収率８０％）を得た。ＮＭＲスペクトラムは推定の構造と合致した。
【０２９９】
工程４：ＤＭＦ ２０mL中の工程３からの生成物（０.７５ｇ、０.００２１モル）および３−クロロイソニコチン酸（０.３３ｇ、０.００２３モル）の混合物にジイソプロピルエチルアミン１mLを添加し、次いでＨＡＴＵ（０.９ｇ、０.００２３モル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、淡白色固体として１−（４−アミノ−３,５−ジフルオロフェニル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド０.１５ｇ（収率１５％）を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.92 (m, 4H)
元素分析値: Ｃ24Ｈ17ＦＣｌＮ6Ｏ2 + ０.５ Ｈ2Ｏ
計算値: Ｃ ５７.２１、Ｈ ３.６０、Ｎ １６.６８
実測値: Ｃ ５６.９１、Ｈ ３.７０、Ｎ １６.６４
【０３００】
［実施例３８５］
１−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３４】
2005506983.tif 000203
実施例３８４と同様の方法を使用して本化合物を合成した。
mp: 289-290℃
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.90 (brs, 2H), 2.89 (s, 4H)
元素分析値: Ｃ24Ｈ17ＦＣｌＮ6Ｏ2
計算値: Ｃ ５８.２５、Ｈ ３.４６、Ｎ １６.９８
実測値: Ｃ ５７.６５、Ｈ ３.７３、Ｎ １６.８２
実施例３８１〜３８５の化合物について追加の分析データを表１６に示す。
【０３０１】
【表６９】
2005506983.tif 000204
【０３０２】
［実施例３８６］
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３５】
2005506983.tif 000205
以下のスキームを実施例３８６の標題化合物の合成に使用した。
【０３０３】
【化１３６】
2005506983.tif 000206
【０３０４】
ＤＭＦ−トリエチルアミン（６mL−６mL）中の８−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２.３０ｇ、６ミリモル）およびｔ−ブチルジメチル−（２−プロピニル−オキシ）シラン（１.１２ｇ、６.６ミリモル）の攪拌溶液にＣｕＩ（１１４mg、０.６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４６mg、０.３ミリモル）を添加し、得られた混合物を１００℃で１４時間加熱し、その後室温に冷却した。混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗製の物質をピリジン（２０mL）に溶解し、室温で１４時間、塩化２−クロロニコチニル（１.２３ｇ、７ミリモル）で処理した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液２５mL、２５ミリモル）を室温で添加し、一夜攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５×３０mL）で抽出した。有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）により分離した。淡黄色固体として８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（１.１９ｇ、３工程通して４０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲがその構造と合致した。
【０３０５】
［実施例３８７］
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（５−ヒドロキシペンタ−１−インイル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３７】
2005506983.tif 000207
実施例３８６と同様の方法で化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲがその構造と合致した。
【０３０６】
［実施例３８８］
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−エチニルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３８】
2005506983.tif 000208
ＤＭＦ−トリエチルアミン（２０mL−１０mL）中の８−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５.７４ｇ、１５ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルアセチレン（２.３１ｇ、１６.５ミリモル）の攪拌溶液にＣｕＩ（２８５mg、１.５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７０mg、０.７５ミリモル）を添加し、得られた混合物を１００℃で１４時間加熱し、その後室温に冷却した。混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗製の物質をピリジン（３０mL）に溶解し、室温で１４時間塩化２−クロロニコチニル（２.９０ｇ、１６.５ミリモル）で処理した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液２５mL、２５ミリモル）を室温で添加し、一夜攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５×３０mL）で抽出した。有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）により分離した。淡黄色固体として生成物（３.５ｇ、３工程通して４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲがその構造と合致した。
元素分析値（Ｃ26Ｈ18Ｎ5Ｏ2Ｃｌ(Ｈ2Ｏ)1.3）
計算値：Ｃ ６３.５％、Ｈ ４.２％、Ｎ １４.３％
測定値：Ｃ ６３.６％、Ｈ ４.０％、Ｎ １４.３％
【０３０７】
［実施例３８９］
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−ビニルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３９】
2005506983.tif 000209
ＤＭＦ−ＤＭＳＯ（２０mL−１mL）中の８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−エチニルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５５７mg、１.１９ミリモル）の溶液を室温で１２分間Ｈ2（５気圧）およびＰｄ−ＣａＳＯ4（５％、１００mg）で処理した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮し、水を添加した。固体の生成物を濾過により収集し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥して生成物（２６２mg、４７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲがその構造と合致した。
【０３０８】
［実施例３９０］
１−（４−アセチルフェニル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４０】
2005506983.tif 000210
ジオキサン（１０mL）中の８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−エチニルフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（４４２mg、１.２ミリモル）、水（６５mg、３.６ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酢酸（２７０mg、１.８ミリモル）の混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、濾過した。生成物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥した。生成物（２９３mg、６７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲがその構造と合致した。
【０３０９】
［実施例３９１］
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４１】
2005506983.tif 000211
ＭｅＯＨ（３mL）および水（０.３mL）中の１−（４−アセチルフェニル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２００mg、０.４１ミリモル）の混合物に室温でＮａＢＨ4（１０mg、０.２５ミリモル）を添加し、１４時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）で分離し、生成物（１００mg、５０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲがその構造と合致した。
実施例３８６〜３９１の化合物の追加の分析データを表１７に示す。
【０３１０】
【表７０】
2005506983.tif 000212
【０３１１】
［実施例３９２］
８−｛［５−（アセチルアミノ）−２−クロロベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４２】
2005506983.tif 000213
【０３１２】
工程１
【化１４３】
2005506983.tif 000214
水（５００mL）中のＮａＯＨ（１１.２６ｇ、２８１.６ミリモル）の攪拌水溶液にメタノール（５０mL）中の４−フルオロチオフェノール（２５mL、２３４.６ミリモル）の溶液を滴加した。１５分後、臭化エチル（１４.４mL、２８１.６ミリモル）を加えた。６時間後さらにＮａＯＨ（１ｇ）を添加し、反応混合物をエーテル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水、次いでＭｇＳＯ4で処理し、その後濃縮して、僅かに黄色味がかった液体として１−（エチルチオ）−４−フルオロベンゼン（２９ｇ、８０％）を得た。
【０３１３】
工程２
【化１４４】
2005506983.tif 000215
ＣＨ2Ｃｌ2（５００mL）中の工程１の粗生成物の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（７７％ｍａｘ粉末８２ｇ、３６８ミリモル）を激しく攪拌しながら少しずつ添加した。５時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（７５０mL）を添加した。その後有機層を４％ＮａＯＨ水溶液（２×１００mL）、水（１００mL）、その後塩水（７５mL）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濃縮し、得られた白色固体（１７.９ｇ）を精製せずに次工程に使用した。
【０３１４】
工程３
【化１４５】
2005506983.tif 000216
工程２の粗生成物をエタノール（２００mL）に溶解し、ヒドラジン（２４mL、７５８ミリモル）を添加した。反応混合物を６時間還流下に加熱し、その後一夜室温で放置した。エタノールを少量になるまで濃縮し、その後水を添加した。白色沈殿物が形成し、収集した（１２.８７ｇ、６８％）。所望の化合物（１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］ヒドラジン）を精製せずに次工程に使用した。
【０３１５】
工程４
【化１４６】
2005506983.tif 000217
１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］ヒドラジンおよび適当なアシル化試薬を使用し、実施例３と類似の方法で標題化合物を製造した。反応媒体から収率８１％で所望の生成物を結晶化した。
元素分析値（Ｃ29Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ）(ＭＷ＝５９１.１３）
計算値：Ｃ ５８.８３、Ｈ ４.４３、Ｎ １１.８３
測定値：Ｃ ５８.６９、Ｈ ４.４６、Ｎ １２.１６
【０３１６】
［実施例３９３］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４７】
2005506983.tif 000218
【０３１７】
工程１
【化１４８】
2005506983.tif 000219
２５０mL丸底フラスコにＫＨ（鉱油中の３５重量％）（１.６４ｇ、１４.３５ミリモル）を添加した。固体をヘキサン（２×１０mL）で窒素下で洗浄した。ＴＨＦ（５０mL）を添加し、懸濁液を０℃に冷却した。ヨードメタン（０.８９mL、１４.３５ミリモル）、次いでＴＨＦ（１０mL）中の４−フルオロフェニルメチルスルホン（１.２５ｇ、７.１７ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後一夜室温に戻した。エチルおよびイソプロピルスルホンの混合物が観察されたので、ＬｉＨＭＤＳ（７.２mL、１４.３５ミリモル）およびヨードメタン（０.４５mL、１４.３５ミリモル）を添加した。２.５時間後、反応混合物に水を添加し、水層をエーテル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で処理し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。エーテル溶液を濃縮し、黄色固体として所望の化合物を得た。粗製の物質をさらに精製することなく次工程に使用した。
【０３１８】
工程２
【化１４９】
2005506983.tif 000220
工程１の生成物（６４０mg、３.１５ミリモル）を無水エタノール（１２mL）に溶解し、系をＮ2でフラッシュし、ヒドラジン（４０４mg、１２.６ミリモル）を添加し、反応混合物を一夜還流した。ＨＰＬＣが生成物７８％および出発物質２１％を示した。反応を完了させるため、２当量の追加のヒドラジンを添加し、反応混合物をさらに５時間還流した。この時点でＨＰＬＣは生成物９５％を示した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で攪拌した。白色固体３９０mg（５８％）を単離した。ＨＰＬＣが生成物８６％および出発物質１４％を示した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、９９％の純度で１−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］ヒドラジン２５８mg（３８％）を得た。ＭＨ＋＝２１５。３９０mgをエタノール１０mLに再溶解し、もう一度追加のヒドラジンで処理し、所望の純度で追加の生成物を得た。
【０３１９】
工程３
【化１５０】
2005506983.tif 000221
１−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］ヒドラジンおよび適当なアシル化試薬を使用して実施例３と類似の方法で標題化合物を製造した。所望の化合物を収率８６％で回収した。ＨＰＬＣが化合物が純度９４％であることを示した。
元素分析値（Ｃ28Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ＋.１Ｈ2Ｏ）(ＭＷ＝５５０.５）
計算値：Ｃ ６１.０５、Ｈ ４.６１、Ｎ １０.１７
測定値：Ｃ ６０.６７、Ｈ ４.４４、Ｎ １０.１４
【０３２０】
［実施例３９４］
１−｛４−［（３−アミノプロピル）スルホニル］フェニル｝−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１５１】
2005506983.tif 000222
【０３２１】
工程１
【化１５２】
2005506983.tif 000223
商業的に利用可能な３−ブロモプロピルアミノ臭化水素酸塩（１０ｇ、４５.７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１２５mL）に懸濁した。トリエチルアミン（１０mL、９８ミリモル）次いで(Ｂｏｃ)2Ｏ（１１ｇ、５０ミリモル）を固体として添加した。一夜室温で攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で希釈した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１００mL）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０mL）、および塩水（５０mL）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ4上で乾燥した。減圧下で蒸発させ、僅かに黄色の液体として所望の化合物（１０.５５ｇ、９７％）を得たが、精製は必要なかった。
【０３２２】
工程２
【化１５３】
2005506983.tif 000224
水（２０mL）中のＮａＯＨ（６２４mg、１５.６ミリモル）の攪拌溶液にメタノール（５mL）中の４−フルオロベンゼンチオール（２ｇ、１５.６ミリモル）の溶液を室温で滴加した。３０分後、メタノール（５mL）中の工程２の生成物（３.７１ｇ、１５.６ミリモル）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。エーテル（４５０mL）を添加し、水層を分離した。その後有機層を順に１Ｎ ＮａＯＨ（７５mL）、濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７５mL）、および塩水（５０mL）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して無色の液体として所望の化合物（３.２ｇ、７２％）を得た。化合物をさらに精製することなく次工程に使用した。
【０３２３】
工程３
【化１５４】
2005506983.tif 000225
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）中の工程２の生成物（３.２ｇ、１１.２ミリモル）の攪拌溶液にｍ−ＣＰＢＡ（７７％ｍａｘ粉末）（９.５６ｇ、ミリモル）を室温で少しずつ添加した。反応混合物を一夜放置し、その後濃縮し、酢酸エチル（７５０mL）を添加した。その後有機層を４％ＮａＯＨ水溶液（２×１００mL）、水（１００mL）、その後塩水（７５mL）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濃縮し、得られた白色固体を精製することなく次工程に使用した。
【０３２４】
工程４
【化１５５】
2005506983.tif 000226
工程３からの粗製の物質全てをエタノール（３０mL）に溶解し、ヒドラジン（２.４mL、７５ミリモル）を添加した。その後反応混合物を一夜還流し、５mLの量に濃縮し、水を添加した。得られた沈殿物を収集し、白色固体としてｔ−ブチル３−［（４−ヒドラジノフェニル）スルホニル］プロピルカルバメート（１.８８ｇ、５１％）を得た。化合物をさらに精製することなく次工程に使用した。
【０３２５】
工程５
【化１５６】
2005506983.tif 000227
ｔ−ブチル３−［（４−ヒドラジノフェニル）スルホニル］プロピルカルバメートおよび適当なアシル化試薬を使用し、実施例３と類似の方法で標題化合物を製造した。ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを使用した標準Ｂｏｃ脱保護に従って、標題化合物を褐色のＨＣｌ塩として単離した。
【０３２６】
適当なヒドラジンおよびアシル化試薬を使用し、実施例３９２、３９３、および３９４と類似の方法で表１８の実施例３５９〜４０９の化合物を製造した。
実施例３９２〜４０９の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表１８に示す。
【０３２７】
【表７１】
2005506983.tif 000228
【０３２８】
【表７２】
2005506983.tif 000229
【０３２９】
【表７３】
2005506983.tif 000230
【０３３０】
［実施例４１０］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５７】
2005506983.tif 000231
【０３３１】
工程１
【化１５８】
2005506983.tif 000232
４−メチルチオール−アニリン（１０.０ｇ、７.２ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（５０mL）に懸濁した。溶液を０℃に冷却し、水（２０mL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（５.２６ｇ、７.６ミリモル）を温度を０℃に保持しながら滴加した。添加完了時点で反応混合物は均質で、暗茶色から橙色に変化していた。これを１時間攪拌後、濃ＨＣｌ（３５mL）に溶解したＳｎＣｌ2.２Ｈ2Ｏ（４２.５ｇ、１８.８ミリモル）を冷溶液に１５分間かけて添加した。反応混合物を室温に戻しながら２時間攪拌した。白色固体を濾去し、氷水（３００mL）に懸濁させた。反応混合物が塩基性（ｐＨ〜１２）になるまで５０％ＮａＯＨ溶液を添加した。不溶解固体を濾去し、水層をエチルエーテル（３×３００mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、黄色固体（７.８ｇ、収率７１％）を得た。ＨＰＬＣは生成物が純度６４％でＭ＋１＝１５５（他の不純物は出発物質）であることを示した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 6.78 (m, 2H), 7.23 (m, 2H)
【０３３２】
工程２
【化１５９】
2005506983.tif 000233
１−［４−メチルスルホニル）フェニル］ヒドラジンおよび適当なアシル化試薬を使用し、実施例３と類似の方法で標題化合物を製造した。
適当なアシル化試薬を使用し、実施例４１０と類似の方法で実施例４１１〜４１４の化合物を製造した。
実施例４１０〜４１４の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表１９に示す。
【０３３３】
【表７４】
2005506983.tif 000234
【０３３４】
適当なスルフィドを用いｍ−ＣＰＢＡで酸化することにより、表２０の実施例４１５〜４２０の化合物を製造した。
実施例４１５〜４２０の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表２０に示す。
【０３３５】
【表７５】
2005506983.tif 000235
【０３３６】
［実施例４２１］
１−｛４−［（アリルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６０】
2005506983.tif 000236
【０３３７】
工程１
【化１６１】
2005506983.tif 000237
ＴＨＦ（１２０mL）中の１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２９６７mg、５.７ミリモル）の攪拌溶液にＤＭＡＰ（３４８mg、２.８ミリモル）、その後トリ−エチルアミン（０.９５mL、６.８ミリモル）、次いで無水酢酸（１.６２mL、１７.１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮した。残留物に５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００mL）を添加した。全ての化合物を溶解した。水層をＥＡ（１００mL×２）、ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で洗浄した。水層を分離した。水層に１Ｎ ＨＣｌを添加しｐＨ＝６にした。白色沈殿物が形成された。これを濾過し、エーテルで洗浄し、白色固体を得た。固体を減圧下で４５℃で乾燥し、１−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２２５５.４mg、７０％）を得た。
【０３３８】
工程２
【化１６２】
2005506983.tif 000238
Ｈ2Ｏ（５mL）中の１−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５６３mg、１ミリモル）の攪拌溶液に炭酸セシウム（１６３mg、０.５ミリモル）を添加した。懸濁液を室温で一夜攪拌した。全ての化合物を溶解した。これを乾燥し、Ｃｓ+塩（６５０mg、９３％）を得た。
【０３３９】
工程３
【化１６３】
2005506983.tif 000239
ＤＭＦ（８mL）中の１−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドのＣｓ+塩（６３７mg、０.９２ミリモル）の攪拌溶液に臭化アリル（１１１mg、０.９２ミリモル）の溶液を添加した。溶液を室温で週末に亘って攪拌し、濃縮した。混合物にＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（２：１）を添加した。沈殿物が形成された。これを濾過し、１−（４−［アセチル（アリル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの黄色固体（３６０mg、６５％）を得た。
【０３４０】
工程４
【化１６４】
2005506983.tif 000240
１−（４−｛［アセチル（アリル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの固体（３６０mg、０.６ミリモル）をＥｔＯＨ（１０mL）中のＮａＯＨの０.５Ｎ溶液に溶解し、室温で一夜攪拌した。混合物を濃縮した。これをＨＰＬＣで精製し、所望の化合物（２１０mg、６２％）、ＩＫＫ−２レジンＩＣ５０≦１μＭを得た。
【０３４１】
［実施例４２２］
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６５】
2005506983.tif 000241
【０３４２】
工程１
【化１６６】
2005506983.tif 000242
ＤＭＦ（２０mL）中の１−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５６３mg、１ミリモル）の攪拌溶液にＮａＨ2（４０mg、１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物にＤＭＦ（１mL）中のヨードメタン（１７０.３mg、１.２ミリモル）の溶液を添加した。溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮した。これをＨＰＬＣで精製し、所望の化合物、１−（４−｛［アセチル（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの固体（１５５mg、２７％）を得た。
【０３４３】
工程２
【化１６７】
2005506983.tif 000243
１−（４−｛［アセチル（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの固体をＥｔＯＨ（３mL）中のＮａＯＨの０.５Ｎ溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。懸濁液が形成された。これを濾過し、洗浄して所望の化合物（２９mg、５３％）、ＩＫＫ−２レジンＩＣ50≦１μＭを得た。
適当なアルキル化試薬および適宜アシル化またはスルホン化試薬を使用し、実施例４６と同様の方法で表２１の実施例４２３〜４３３の化合物を製造した。
【０３４４】
【表７６】
2005506983.tif 000244
【０３４５】
【表７７】
2005506983.tif 000245
【０３４６】
実施例４３４の合成に以下のスキームを使用した。
【化１６８】
2005506983.tif 000246
【０３４７】
［実施例４３４］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６９】
2005506983.tif 000247
【０３４８】
工程１
４,４−ジメチル−テトラロン（６ｇ）を０℃で濃Ｈ2ＳＯ4 １２０mlに懸濁し、ＫＮＯ3（３.８ｇ）／Ｈ2ＳＯ4（１５ml）溶液を０℃で滴加した。反応混合物を出発物質が消失するまで０℃で３時間攪拌し、その後氷約１００ｇに注入した。冷却後、混合物を濾過し、得られた固体を水、ヘキサンで洗浄し、その後真空下で乾燥した。所望の生成物５.６ｇを得た。これをさらに精製することなく使用した。その構造をＬＣ−ＭＳ（２２０、Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ、1Ｈ ＮＭＲにより検証した。
【０３４９】
工程２
工程１の標題化合物（５.６ｇ）をＴＨＦ １００mlに溶解し、その後(ＣＯＯＥｔ)2（５.６ｇ）を添加した。混合物を−４０℃に冷却し、その後ＬｉＨＭＤＳ／１Ｍ ＴＨＦ溶液（４０ml）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、その後一夜攪拌し、その後２Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した。混合物をＥＡ（３×２００ml）で抽出した。ＥＡ溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過および溶媒除去後、残留物をＨＰＬＣ（５０％ＣＨ3ＣＮから９０％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製した、所望の生成物１.３ｇを得た。構造をＬＣ−ＭＳ（３２０、Ｍ＋１）およびＨＰＬＣで検証した。
【０３５０】
工程３
工程２の標題化合物（１.３ｇ）および３,４−メチレンジオキシフェニルヒドラジン塩酸塩（０.８５ｇ）をＨＯＡｃ １００mlに懸濁した。混合物を３時間還流まで加熱し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（５０％ＣＨ3ＣＮから９０％ＣＨ3ＣＮで３０分間）により精製した。得られた所望の生成物０.６５ｇをＬＣ−ＭＳ（４３６、Ｍ＋１）、1Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ分析により同定した。
【０３５１】
工程４
工程３の標題化合物（０.６５ｇ）をＥｔＯＨ １００mlに懸濁し、その後ＳｎＣｌ2（１.２ｇ）を添加した。反応混合物を一夜還流した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ3ＣＮに溶解し、濾過した。溶液をＨＰＬＣ（４０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで３０分間）により精製した。得られた所望の物質０.２５ｇをＨＰＣＬおよびＬＣ−ＭＳ（４０６、Ｍ＋１）により同定した。
【０３５２】
工程５
工程４の標題化合物（０.２５ｇ）をＥｔＯＨおよび液体アンモニアに溶解し、６００気圧下に３６時間１００℃まで加熱した。圧力を解放後、溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで３０分間）により精製した。得られた所望の生成物２００mgをＬＣ−ＭＳ（３７６、Ｍ＋１）およびＨＰＬＣ分析により同定した。
【０３５３】
工程６
工程５の標題化合物（９０mg）をピリジン（５ml）に溶解し、その後塩化２−クロロニコチル（５２mg）を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、その後溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで３０分間）により精製し、所望の化合物１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド４９mgを得た。
【化１７０】
2005506983.tif 000248
得られた化合物を1Ｈ ＮＭＲ、ＬＣＭＳ（５１６、Ｍ＋１）、ＨＰＬＣおよびＣＨＮ分析で分析した。
【０３５４】
［実施例４３５］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７１】
2005506983.tif 000249
実施例３３２の標題化合物（９０mg）をＤＭＦ ５mlに溶解し、その後２−クロロイソニコチン酸（１００mg）、ＨＡＴＵ（１５０mg）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５ml）を添加した。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで３０分間）により精製した。得られた生成物１００mgを1Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ（５１６、Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ、ＣＨＮ分析により同定した。
【０３５５】
実施例４３４および４３５と類似の方法で表２２の実施例４３６〜４４３の化合物を製造した。
実施例４３４〜４４３の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表２２に示す。
【０３５６】
【表７８】
2005506983.tif 000250
【０３５７】
【表７９】
2005506983.tif 000251
【０３５８】
［実施例４４４］
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（Ｎ−イソプロピルグリシル）アミノ］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７２】
2005506983.tif 000252
【０３５９】
工程１
ＤＭＡ（５.０mL）中の８−アミノ−１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（１.００ｇ、２.８７ミリモル）の溶液に塩化クロロアセチル（０.２７mL、３.４４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４８mL、３.４４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を蒸留水（３×４０mL）で磨砕し、固体の生成物を１回沈殿させ、水を添加した。混合物を濾過し、固体を減圧オーブン下で一夜乾燥し、８−［（クロロアセチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドを得た。Ｃ21Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ4のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３６０】
工程２
ＤＭＡ（２.０mL）に溶解した工程１からの生成物（０.１０ｇ、０.２４ミリモル）の溶液にイソプロピルアミン（３.０当量）、次いでＰＳ−ＤＩＥＡレジン（２.０当量）を添加した。混合物を攪拌し、１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶液を濾過した。その後濾液を窒素気流下に一夜蒸発させた。試料をＳＰＥシリカカラム上に精製した。透明の画分を合わせ、濃縮し、標題物質を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 7.38 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.08 (d, 6H)
MS (ESI+) (C24H25N5O4に対する) m／z 448 (M+H)+
【０３６１】
適当な置換アニリンおよび適当なアミンを使用し、実施例４４４の操作法に従って、以下の表に列挙した実施例４４５〜４５２の化合物を製造した。
実施例４４４〜４５２の化合物のＩＫＫ２レジンアッセイにおける生物活性を表２３に示す。
【０３６２】
【表８０】
2005506983.tif 000253
【０３６３】
【表８１】
2005506983.tif 000254
【０３６４】
生物学的評価
材料
ＳＡＭ2TM９６ビオチンキャプチャープレートはPromegaより入手した。抗ＦＬＡＧアフィニティーレジン、ＦＬＡＧペプチド、ＮＰ−４０（NonidetP−４０）、ＢＳＡ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、ＬＰＳ（E.coli血清型０１１１：Ｂ４）およびジチオスレイトールはSigma Chemicalsより入手した。ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ）(ＦＬ−４１９）、ＩＫＫ１（Ｈ−７４４）、ＩＫＫ２（Ｈ−４７０）およびＩκＢα（Ｃ−２１）に特異的な抗体はSanta Cruz Biotechnologyより購入した。Ｎｉ−ＮＴＡレジンはQiagenより購入した。ペプチドはAmerican Peptide Companyより購入した。プロテアーゼ阻害剤カクテルはBoehringer Mannheimより入手した。セファクリルＳ−３００カラムはPharmacia LKB Biotechnologyより入手した。分子量カットオフ１０kDaのCentriprep−１０濃縮器および分子量カットオフ３０kDaの膜はAmiconより購入した。［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（２５００Ci／mmol）および［γ−32Ｐ］ＡＴＰ（６０００Ci／mmol）はAmershamから購入した。使用した他の試薬は市販の最高等級のものであった。
【０３６５】
クローニングおよび発現
ヒトＩＫＫ１およびＩＫＫ２のｃＤＮＡをヒト胎盤ＤＮＡ（Clontech）由来の逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により増幅した。ｈＩＫＫ１はpFastBacHTa（Life Technologies）にサブクローニングし、Ｎ末端Ｈｉｓ6−タグ融合蛋白として発現した。ｈＩＫＫ２ｃＤＮＡは、ＩＫＫ２コード領域（DYKDDDDKD）のＣ末端においてＦＬＡＧエピトープタグに対するペプチド配列を組み込んだ逆オリゴヌクレオチドプライマーを用いて増幅した。ｈＩＫＫ２：ＦＬＡＧｃＤＮＡをバキュロウィルスベクターpFastBacにサブクローニングした。ｒｈＩＫＫ２（Ｓ１７７Ｓ、Ｅ１７７Ｅ）突然変異株をQuikChangeTM突然変異キット（Stratagene）を用いて野生型ｒｈＩＫＫ２に対して用いたのと同様のベクターに構築した。各構成物のウィルス保存溶液を用いて４０Ｌの懸濁培養中に生育させた昆虫細胞に感染させた。最大発現およびｒｈＩＫＫ活性が観察された時点で細胞を溶解した。細胞溶解物を組み換え蛋白の精製を後述するとおり行うまで−８０℃で保存した。
【０３６６】
酵素の単離
全精製操作法は特段の記載がない限り４℃で行った。使用した緩衝液は、以下のとおりである。即ち、緩衝液Ａ：２０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.６、５０mM ＮａＣｌ、２０mM ＮａＦ、２０mMβ−グリセロホスフェート、５００μＭナトリウムオルトバナデート、２.５mMメタ重亜硫酸塩、５mMベンズアミジン、１mM ＥＤＴＡ、０.５mM ＥＧＴＡ、１０％グリセロール、１mM ＤＴＴ、1XCompleteTMプロテアーゼ阻害剤含有、緩衝液Ｂ：１５０mM ＮａＣｌ以外は緩衝液Ａと同様、緩衝液Ｃ；５００mM ＮａＣｌ以外は緩衝液Ａと同様。
【０３６７】
ｒｈＩＫＫ１ホモ２量体の単離
Ｈｉｓペプチドでタグづけしたバキュロウィルス発現ＩＫＫ１の８Ｌ発酵物由来の細胞を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ ０.１、Ｉ＝７２ｈｒ）を緩衝液Ｃ １００ml中に再懸濁した。細胞をミクロ流動化し、１０００００ＸＧで４５分間遠心分離した。上澄みを収集し、イミダゾールを終濃度１０mMで添加し、２時間Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂２５mlとともにインキュベートした。上澄みを２５ml容のカラムに注ぎ込み、緩衝液Ｃ ２５０ml、ついで緩衝液Ｃ中５０mMイミダゾール１２５mlで洗浄した。ｒｈＩＫＫ１ホモ２量体を緩衝液Ｃ中３００mMイミダゾールを用いて溶離した。ＢＳＡおよびＮＰ−４０を酵素画分に終濃度０.１％で添加した。酵素を緩衝液Ｂに対して透析し、分注し、−８０℃で保存した。
【０３６８】
ｒｈＩＫＫ２ホモ２量体の単離
ＦＬＡＧペプチドでタグづけしたバキュロウィルス発現ＩＫＫ２の１０Ｌ培養物を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ ０.１、Ｉ＝７２ｈｒ）を緩衝液Ａ中に再懸濁した。細胞をミクロ流動化し、１０００００ＸＧで４５分間遠心分離した。上澄みを緩衝液Ａで平衡化したＧ−２５カラムに通過させた。蛋白のピークを採取し、緩衝液Ｂ中一夜、回転器上で抗ＦＬＡＧアフィニティーレジンとともにインキュベートした。レジンを１０〜１５倍ベッド容量の緩衝液Ｃでバッチとして洗浄した。洗浄したレジンをカラムに注ぎ込み、ｒｈＩＫＫ２ホモ２量体をＦＬＡＧペプチドを含有する緩衝液Ｂ５倍ベッド容量を用いて溶離した。５mM ＤＴＴ、０.１％ＮＰ−４０およびＢＳＡ（最終量で０.１％に濃縮）を溶離した酵素に添加した後、分子量カットオフ３０kDaのＡｍｉｃｏｎ膜を用いて濃縮した。酵素を分注し−８０℃で保存した。
【０３６９】
ｒｈＩＫＫ１／ＩＫＫ２複素環２量体の単離
ヘテロ２量体酵素をバキュロウィルス系の同時感染により調製した（ＦＬＡＧ ＩＫＫ２／ＩＫＫ１ Ｈｉｓ；ＭＯＩ＝０.１およびＩ＝７２ｈｒｓ）。感染細胞を遠心分離し、細胞ペレット（１０.０ｇ）を緩衝液Ａ ５０ml中に懸濁した。蛋白懸濁液をミクロ流動化し、１０００００ＸＧで４５分間遠心分離した。イミダゾールを上清みに終濃度１０mMで添加した。２時間混合することにより蛋白をＮｉ−ＮＴＡ樹脂２５mlに結合させた。蛋白−レジンスラリーを２５mLカラムに注ぎ込み、１０mMイミダゾール含有緩衝液Ａ ２５０ml、ついで５０mMイミダゾール含有緩衝液Ａ １２５mlで洗浄した。次に３００mMイミダゾール含有緩衝液Ａを用いて蛋白を溶離した。７５mlのプールを収集し、ＮＰ ４０を終濃度０.１％で添加した。次に蛋白溶液を緩衝液Ｂに対して透析した。次に透析したヘテロ２量体酵素を一定条件で混合しながら一夜、抗ＦＬＡＧＭ２アガロースアフィニティーゲル２５mlに結合させた。次に蛋白レジンスラリーを２０００rpmで５分間遠心分離した。上清みを採取し、レジンを０.１％ＮＰ−４０を含有する緩衝液Ｃ １００mlに再懸濁した。レジンを０.１％ＮＰ−４０を含有する緩衝液Ｃ ３７５mlで洗浄した。蛋白−レジンを２５mLカラムに注ぎ込み、ＦＬＡＧペプチドを含有する緩衝液Ｂを用いて酵素を溶離した。酵素画分（１００ml）を採取し、分子量カットオフ３０kDaのＡｍｉｃｏｎ膜を用いて２０mlまで濃縮した。ウシ血清アルブミンを濃縮した酵素に終濃度０.１％で添加した。次に酵素を分注し、−８０℃で保存した。
【０３７０】
細胞培養
野生型（ｗｔ）のヒト前Ｂ細胞系統７０Ｚ／３およびその突然変異株１.３Ｅ２はDr.Carol Sibleyより提供していただいた。Ｗｔ７０Ｚ／３および１.３Ｅ２細胞は７％ウシ血清成（Hyclone）および５０μＭ２−メルカプトエタノールを添加したＲＰＭＩ １６４０（Gibco）中で生育させた。ＡＴＣＣより入手したヒト単球ＴＨＰ−１細胞は１０％ウシ血清、１０mM ＨＥＰＥＳ、１.０mMピルビン酸ナトリウムおよび５０μＭ２−メルカプトエタノールを添加したＲＰＭＩ １６４０中で培養した。実験のために、細胞は新鮮培地中１×１０6個／mlの細胞密度で６穴プレートにプレーティングした。前Ｂ細胞は０〜４時間の範囲の種々の長さの時間１０μｇ／ml ＬＰＳを添加することにより刺激した。ＴＨＰ−１細胞は４５分間１μｇ／ml ＬＰＳを添加することにより刺激した。細胞を沈殿させ、０.１５Ｍ ＮａＣｌ含有の冷５０mMリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７.４で洗浄し、５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、１mMナトリウムオルトバナデート、１０mMβ−グリセロホスフェート、１mM ＮａＦ、１mM ＰＭＳＦ、１mM ＤＴＴおよび０.５％ＮＰ４０含有２０mM Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７.６（細胞溶解緩衝液）中、４℃で細胞溶解した。１００００ｘＧで遠心分離後に得られたサイトゾル画分を使用時まで−８０℃で保存した。
【０３７１】
免疫沈降およびウエスタンブロット
ｒｈＩＫＫを含有するＳＦ９細胞ペーストを遠心分離（１０００００ｘＧ、１０分間）して破砕物を除去した。抗ＮＥＭＯ抗体（ＦＬ−４１９）３μｇを用い、その後、蛋白Ａセファロースビーズにカップリングさせることにより細胞上清みからｒｈＩＫＫを免疫沈降（細胞ペースト１００μｇ）した。ｒｈＩＫＫはまた抗ＦＬＡＧ、抗Ｈｉｓまたは抗ＮＥＭＯ抗体（１〜４μｇ）を用い、その後蛋白Ａセファロースカップリングすることによりアフィニティークロマトグラフィー精製蛋白調製物（１μｇ）から免疫沈降した。未変性のヒトＩＫＫ複合体は抗ＮＥＭＯ抗体を用いてＴＨＰ−１細胞ホモジネート（３００μｇ／条件）から免疫沈降した。免疫複合体をペレット化し、１mlの冷細胞溶解緩衝液で３回洗浄した。免疫沈降したｒｈＩＫＫはＳＤＳ−ＰＡＧＥ（８％Ｔｒｉｓ−グリシン）によりクロマトグラフィーに付し、ニトロセルロース膜（Ｎｏｖｅｘ）に転写し、特異的抗ＩＫＫ抗体（ＩＫＫ２Ｈ−４７０、ＩＫＫ１Ｈ−７４４）を用いて化学ルミネセンス（SuperSignal）により検出した。サイトゾル溶解物（２０〜８０μｇ）から得た未変性のＩＫＫ２、ＩκＢα、およびＮＥＭＯ蛋白はＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、特異的抗体を用いて化学ルミネセンスにより可視化した。
【０３７２】
ホスファターゼ処理
免疫沈降したｒｈＩＫＫは０.１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ、１mM ＰＭＳＦおよび２mMＭｎＣｌ2を含有する５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ８.２中で２回洗浄し、５０μｌ中に再懸濁した。ホスファターゼ（λＰＰａｓｅ、１０００Ｕ）を同じ緩衝液で予め希釈し、ＩＫＫ試料に添加した。断続的に混合しながら３０分間室温でインキュベートした後、冷細胞溶解緩衝液を試験管に添加し、反応を停止した。数回洗浄した後、ビーズの１０％をウエスタン分析用に取りだし、残りの材料をペレット化し、インビトロキナーゼ活性の試験に用いる緩衝液１００μｌ中に再懸濁した。
【０３７３】
ＩＫＫαＳＡＭ酵素試験
ＩＫＫαキナーゼ活性はビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ32−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ36−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）、ＳＡＭ2TM９６ビオチンキャプチャープレートおよび真空システムを用いて測定した。標準反応混合物は５μＭビオチニル化ＩκＢαペプチド、１μＭ［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（約１×１０5ｃｐｍ）、１mM ＤＴＴ、５０mM ＫＣｌ、２mM ＭｇＣｌ2、２mM ＭｎＣｌ2、１０mM ＮａＦ、２５mM Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７.６および酵素溶液（１〜１０μｌ）を終容量５０μＬ中に含有した。３０分間２５℃でインキュベートした後、反応混合物２５μｌを採取し、ＳＡＭ2TM９６ビオチンキャプチャープレートに添加した。次に各ウェルを順次８００μｌの２Ｍ ＮａＣｌ、１.２mlの１％Ｈ3ＰＯ4含有ＮａＣｌ、４００μｌのＨ2Ｏ、および、２００μｌの９５％エタノールで洗浄した。プレートを１時間２５℃のフード内で乾燥し、次にシンチレーション液（Microscint２０）２５μｌを各ウェルに添加した。［γ−33Ｐ］ＡＴＰの取り込みはＴｏｐ−ＣｏｕｎｔＮＸＴ（Packard）を用いて測定した。各試験条件下、ＩκＢαペプチド基質のリン酸化の程度は全精製酵素につき時間と濃度に対して一次的であった。ビオチニル化ペプチド試験の結果はＧＳＴ−ＩκＢα１−５４および［γ−33Ｐ］ＡＴＰを利用したキナーゼ反応のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより確認した。得られた放射標識基質をPhosphoimager（Molecular Dynamics）で定量した。イオン交換樹脂試験もまた［γ−33Ｐ］ＡＴＰおよびＧＳＴ−ＩκＢα１−５４融合蛋白を基質として用いて行なった。各試験系は各精製キナーゼイソフォームに対するＫmおよび特異的活性に関して一貫した結果をもたらした。酵素活性の１単位は分当たりＡＴＰからＩκＢαペプチドへの１ナノモルの転移を触媒するのに必要な量として定義した。特異的活性は蛋白mg当たりの単位で表示した。精製した酵素のＫmの測定に関する実験については、種々のＡＴＰまたはＩκＢαペプチドの濃度を用いて測定したが、ＩκＢαまたはＡＴＰ濃度の何れか一方は固定した。ＩκＢαペプチドのＫmに付いては、試験は０.１μｇの酵素、５μＭ ＡＴＰおよび０.５〜２０μＭのＩκＢαペプチドを用いて実施した。ＡＴＰ Ｋmについて、試験は０.１μgの酵素、１０μＭ ＩＫＢαペプチドおよび０.１から１０μＭのＡＴＰを用いて実施した。ｒｈＩＫＫ１のホモ二量体のＫm測定については、その低い活性およびＩκＢαペプチドに対する高いＫm値のため、ｒｈＩＫＫホモ二量体（０.３μｇ）は、ＡＴＰ Ｋm実験については１２５μＭ ＩκＢαペプチドおよび５倍高値特異的活性のＡＴＰ（０.１〜１０μＭ）、および、ＩκＢαペプチドＫm実験に付いては５倍高値特異的活性の５μＭ ＡＴＰのおよびＩκＢαペプチド（５〜２００μＭ）を用いて試験した。
【０３７４】
ＩＫＫβレジン酵素試験
ＩＫＫβキナーゼ活性はビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ32−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ36−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（American Peptide Co.）を用いて測定した。２０μlの５μＭビオチニル化ＩκＢαペプチド、０.１μＣｉ／反応の［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Amersham）（約１×１０5ｃｐｍ）、１μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、１mM ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）、２mM ＭｇＣｌ2（Ｓｉｇｍａ）、２mM ＭｎＣｌ2（Ｓｉｇｍａ）、１０mM ＮａＦ（Ｓｉｇｍａ）、２５mM Ｈｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ）緩衝液、ｐＨ７.６を含む標準混合反応物と２０μｌの酵素溶液と１０μｌの阻害剤とを混合し、終容量５０μＬにした。３０分間２５℃でインキュベートした後、９００mMホルメート、ｐＨ３.０中のレジン（Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換レジンＡＧ１Ｘ８２００〜４００メッシュ）１５０μｌを各ウェルに添加し、反応を停止した。レジンを１時間沈降させ、上清み５０μlをMicolite−２平底プレート（Ｄｙｎｅｘ）に取り出した。シンチレーション液（Microscint４０）(Packard）１５０μｌを各ウェルに添加した。［γ−33Ｐ］ＡＴＰの取り込みはＴｏｐ−ＣｏｕｎｔＮＸＴ（Packard）を用いて測定した。
【０３７５】
ＩＫＫヘテロ二量体レジン酵素試験
ＩＫＫヘテロ二量体キナーゼ活性はビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ32−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ36−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（American Peptide Co.）を用いて測定した。２０μlの５μＭビオチニル化ＩκＢαペプチド、０.１μＣｉ／反応の［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Amersham）（約１×１０5ｃｐｍ）、１μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、１mM ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）、２mM ＭｇＣｌ2（Ｓｉｇｍａ）、２mM ＭｎＣｌ2（Ｓｉｇｍａ）、１０mM ＮａＦ（Ｓｉｇｍａ）、２５mM Ｈｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ）緩衝液、ｐＨ７.６を含む標準反応混合物と２０μｌの酵素溶液と１０μlの阻害剤とを混合し、終容量５０μＬにした。３０分間２５℃でインキュベートした後、９００mMホルメート、ｐＨ３.０中のレジン（Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換レジンＡＧ１Ｘ８２００〜４００メッシュ）１５０μｌを各ウェルに添加し、反応を停止した。レジンを１時間沈降させ、上澄み５０μlをMicolite−２平底プレート（Dynex）に取り出した。シンチレーション液（Microscint４０）(Packard）１５０μｌを各ウェルに添加した。［γ−33Ｐ］ＡＴＰの取り込みはＴｏｐ−ＣｏｕｎｔＮＸＴ（Packard）を用いて測定した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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