(57)【要約】本発明は、加齢性黄斑変性を有する患者における視力の保護のための、酢酸アネコルタブまたはそのアルコールの使用に関する。本発明の方法は、ＡＭＤに関連した視力低下の予防のための方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の化合物酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを投与する工程を包含し、ここで、該投与する工程が、後部強膜近傍注射、強膜近傍移植物、硝子体内注射、または移植物からなる群より選択される方法によって行われる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＭＤに関連した視力低下の予防のための方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の化合物酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを強膜近傍に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記化合物が、強膜近傍デポーとして投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記デポーが、３ｍｇ〜３０ｍｇの化合物を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記デポーが、１５ｍｇの化合物を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＡＭＤに罹患した人における視力を維持するための方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の化合物酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを強膜近傍に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６】
前記化合物が、強膜近傍デポーとして投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記デポーが、３ｍｇ〜３０ｍｇの化合物を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記デポーが、１５ｍｇの化合物を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＡＭＤに関連した病巣成長の阻害のための方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の化合物酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを強膜近傍に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
前記化合物が、強膜近傍デポーとして投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記デポーが、３ｍｇ〜３０ｍｇの化合物を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記デポーが、１５ｍｇの化合物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、強膜近傍移植物中で投与される、請求項１、５または９に記載の方法。
【請求項１４】
ＡＭＤに関連した視力低下の予防のための薬の調製のための、酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールの使用。
【請求項１５】
ＡＭＤに罹患した人における視力を維持するための薬の調製のための、酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールの使用。
【請求項１６】
ＡＭＤに関連した病巣成長の阻害のための薬の調製のための、酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールの使用。
【請求項１７】
前記調製物が、強膜近傍デポーとして投与される、請求項１４〜１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記デポーが、３ｍｇ〜３０ｍｇの酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記デポーが、１５ｍｇの酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記調製物が、強膜近傍移植物として投与される、請求項１４〜１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年８月５日出願の、米国出願第６０／４０１，２２０号からの優先権を主張する。
【０００２】
本願は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）を有する患者における、視力を維持するための、および視力を保護するための、酢酸アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ  ａｃｅｔａｔｅ）の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＡＭＤは、現在、先進国における５０歳を超える患者における機能盲の主な原因である。ＡＭＤ集団においてほんの１５％〜２０％の滲出性形態が存在するが、滲出性ＡＭＤは、重大な視力低下（ｖｉｓｉｏｎ  ｌｏｓｓ）の多くの原因である（１）。近年まで、滲出性ＡＭＤに関連したＣＮＶに関する唯一の承認された処置は、レーザー光凝固であった。２０００年には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）を用いた光ダイナミック療法が、中心窩下病巣患者集団における選択された中心窩下病巣の処置に関して認可された。しかし、この処置オプションは、処置された患者の極めて大多数において、視力低下を遅延させるが、停止させないことが示されている（２）。
【０００４】
滲出性ＡＭＤに起因した不可逆的な網膜損傷が、網膜および／または網膜色素上皮（ＲＰＥ）の下での異常な脈絡膜血管増殖の直接的な結果であるので、多数の脈管形成抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）剤が、現在、この失明障害を処置する際の使用に関して臨床的に評価されている。血管新生は、相互関係のあるプロセスと、治療介入についての多数の潜在的機会との複合物である。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）によって刺激される血管新生を特異的に阻害することが設計された、ＡＭＤに関する他の実験的治療（３，４）とは対照的に、酢酸アネコルタブは、血管内皮細胞の移動に必要なプロテアーゼを阻害することにより、血管増殖を阻害する（５，６）。酢酸アネコルタブは、実際の脈管形成刺激の次に（それゆえ、脈管形成刺激とは独立して）血管新生を阻害するという点で独特であり、それゆえ、広範な種々の既知の網膜脈管形成刺激によって導かれる血管新生を非特異的に阻害する可能性を有する（７）。酢酸アネコルタブが、最初の刺激とは独立して血管新生を阻害する能力は、複数の新生血管形成動物モデル（６、８〜１０）を含めて、前臨床での多数の証拠によって支持される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、ＡＭＤに関連した視力低下の予防、ＡＭＤに罹患している人における視力の維持、およびＡＭＤに関連した病巣成長の阻害のための調製物および方法に関する。この調製物および方法は、薬物の経強膜送達を提供する強膜近傍に投与される、３〜３０ｍｇの酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
酢酸アネコルタブ（４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０ジオン−２１アセテート）は、この進行中の多施設治験において滲出性中心窩下ＡＭＤを処置するための単独療法として臨床的に評価されている。単独処置後の安全性および効力についての最初の６ヶ月の臨床データの暫定的分析結果は、ここに報告される。
【０００７】
この進行中の治験を、視力の保持（維持）およびＣＮＶ病巣成長の阻害について、酢酸アネコルタブの臨床効力を、プラシーボ処置に対して比較するために開始した。０．３（２０／４０スネレン相当）〜１．２（２０／３２０スネレン相当）のｌｏｇＭＡＲ視力、および３０．４８ｍｍ２（１２ディスク面積）までのサイズの病巣を有する、原発性中心窩下脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）またはＡＭＤに対して二次的な再発性中心窩下脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）を有する患者を参加させた。この研究のための登録基準および排除基準を表１に列挙する。ベースライン訪問および追跡訪問において、最良に矯正されたｌｏｇＭＡＲ視力を、Ｅａｒｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｓｔｕｄｙ（初期処置糖尿病網膜病研究）について以前に確立されたガイドラインを用いて全ての患者について得た。この研究についての患者の病巣の適格性を、参加および処置の前に、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＤＡＲＣ）において、有資格の読取者（訓練を受けた網膜専門家）によって標準化フルオレセイン血管造影図から決定した。このＤＡＲＣはまた、マスクした様式で、病巣のフルオレセイン血管造影図の特長におけるベースラインからの変化を評価した。各データ点は、ＤＡＲＣ読取者による、少なくとも２つの独立した評価の平均を表す。この研究についての全ての血管造影データは、同じ眼底カメラおよびディジタルカメラ系を用いて収集されて、非圧縮ディジタル画像として保存されているので、実際の病巣表面積は、フィルム血管造影データについて予め用いられるディスク面積の「ベストフィット」評価を必要とするというよりも、ｍｍ２でより密接に近似され得る。
【０００８】
この二重にマスクした用量−応答研究における１２８人の患者を、ＵＳおよびＥＵにおける１８の参加場所によって、１９９９年４月から２００１年５月までの間に参加させて処置した。処置の前に、患者を参加させ、そして注射用酢酸アネコルタブ滅菌懸濁物（３０ｍｇ（Ｎ＝３３）、１５ｍｇ（Ｎ＝３３）もしくは３ｍｇ（Ｎ＝３２））またはプラシーボ（ビヒクル、Ｎ＝３０）について等しくランダム化した。処置群に関する臨床場所のマスキングは、２つの方法で維持される。研究薬物は、患者番号のみによって特定されるシールされた不透明の箱の中の後部強膜近傍投与のための研究薬物および補給品を含む処置キットを配置することによりマスクされる。この箱を、各臨床場所において連続的に番号付けし、そして患者を、参加の際に次に利用可能な連続番号に割り当てた。このランダム化は、処置キットの連続番号付けのために集められ、そして処置割り当てにまたがって等しく分布することが維持されるように各場所においてブロックされた。処置群に関するマスキングもまた、マスキングされていない注射調査者が処置を行い、マスクされた検査調査者が次の評価を行うことによって、各場所で維持される。各患者の参加の際には、酢酸アネコルタブまたはプラシーボを、特別に設計されたカニューレを用いて、斑近傍の強膜の外表面に０．５ｍＬの後部強膜近傍注射として眼の後ろに投与した。このカニューレは、米国特許第６，４１３，２４５  Ｂ１号に共有に係るに記載される。
【０００９】
臨床的有効性のデータは、最良に矯正されたｌｏｇＭＡＲ視力および標準化フルオレセイン血管造影図の評価から得られる。一般的身体検査から得られる臨床的安全性データ、血液および尿の実験室評価、ならびに完全な眼科検査（インドシアニングリーン血管造影を含む）は、この研究を監督するＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって定期的に評価され続ける。患者のランダム化および処置後の１日目〜２日目、２週目、６週目、３ヶ月目および６ヶ月目に行った安全性および効力についての評価からの臨床データをここに報告する。
【００１０】
この進行中の研究についての主な効力の結果は、最良に矯正されたｌｏｇＭＡＲ視力におけるベースラインからの平均の変化である。二次的な効力の結果は、以下である：視力の保持または維持を有する患者の百分率（視力の３ｌｏｇＭＡＲライン未満［１５ｌｏｇＭＡＲ文字未満］の低下として定義される）；臨床的に有意な視力の悪化を有する患者の百分率（視力の少なくとも３ｌｏｇＭＡＲライン［少なくとも１５ｌｏｇＭＡＲ文字］の低下として定義される）；重篤な視力低下を有する患者の百分率（視力の少なくとも６ｌｏｇＭＡＲライン［少なくとも３０ｌｏｇＭＡＲ文字］の低下として定義される）；およびＣＮＶ病巣特徴における変化（総病巣面積、総ＣＮＶおよび総古典的ＣＮＶとして定義される）。
【００１１】
全ての効力分析は、前例解析の原則（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）に基づいた。全ての患者は、その患者に割り当てられた薬物を受け、そしてそれに従って分析された。最後の観察を前に行う（ｌａｓｔ−ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ−ｃａｒｒｙ−ｆｏｒｗａｒｄ）を用いて、失われた値を入力した。ベースラインの比較を、分散分析（連続結果について）およびピアソンχ二乗（２進法の結果について）を用いて試験した。視力および病巣のパラメーターにおけるベースラインからの変化を、６ヶ月の比較について適切な対比を用いて、反復測定分散分析モデルにおいて検定した。６ヶ月での２進法の結果の比較を、ピアソンχ二乗検定を用いて評価した。眼の結果の全ての分析は、研究（すなわち、処置した）眼における変化に基づく。
【００１２】
この進行中の研究では、研究薬物を用いた再処置は、マスクされた検査調査者によって患者が利益を受け得ると判断された場合、マスクされていない注射調査者によって行われる。６ヶ月間の再処置の間隔が、後部強膜表面に近接して徐放デポーとして投与された酢酸アネコルタブが、隣接する脈絡膜および網膜において６ヶ月まで治療薬物レベルを提供することを実証する前臨床データ（データは示さず）に基づいて、この進行中の研究について確立された。この研究に参加した１２８人の患者のうちの６２人は、６ヶ月の間隔で、酢酸アネコルタブまたはプラシーボの少なくとも３回の後部強膜近傍投与を受け、一方、１６人の患者は、少なくとも５回のこのような処置を受けた。２００２年８月現在では、５０人の患者が、この進行中の研究において、マスクされた研究薬物で、６ヶ月の間隔にて処置され続けている。しかし、ここに提示した効力の結果は、研究薬物の１回（最初の）投与に基づく。
【００１３】
処置群の間で、年齢、性別、人種、ｌｏｇＭＡＲ視力または病巣特徴に関して、ベースライン値における統計的有意差は存在しなかった（表２）。元の研究設計は、主に古典的な中心窩下病巣の処置を可能にしたが、このプロトコルは、最少に古典的な病巣の参加および処置もまた可能にするために、後に訂正された。この研究における１２８人の患者のうち、８０％（１２８人のうちの１０２人）は、主に古典的な病巣を伴ってこの研究に参加し、一方、２０％（１２８人のうちの２６人）は、最少に古典的な病巣を有して参加した。主に古典的な病巣は、古典的ＣＮＶが病巣全体の面積の少なくとも５０％を占める病巣として定義される（この研究のために、ＰＲＥの深刻な上昇、上昇したブロックされた蛍光、血液および／または後期染色の連続した領域に関連した、新生血管形成の血管造影証拠として定義される）。この研究におけるベースラインの患者特徴は、ここで報告された研究においてはより多く（４０％に対して８０％）の患者がベースラインにおいて主に古典的な病巣を有したこと以外は、一般に、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）ＴＡＰ試験（２）について報告された患者特徴に類似した。
【００１４】
全ての１２８患者の暫定的分析を行って、ｌｏｇＭＡＲ視力におけるベースライン値からの６ヶ月の平均変化を評価した（図１）。酢酸アネコルタブ１５ｍｇは、６ヶ月目にプラシーボ処置よりも統計的に優れている（ｐ＝０．００３２）。トレンドはまた、プラシーボ処置を超える酢酸アネコルタブ３０ｍｇおよび３ｍｇの両方での処置を支持するが、統計的有意性は達成されない。酢酸アネコルタブ１５ｍｇは、４つの群の視力安定化について最大効力を示す。
【００１５】
二次的な視力結果について、６ヶ月目での視力の保持を有する患者の百分率を分析した。ベースライン値からの視力の３ｌｏｇＭＡＲライン未満の減少として定義される視力の保持（維持）は、効力の臨床的に適切な尺度として受け入れられており、そして中心窩下ＡＭＤについての治療を評価する、以前の報告（２）において主な結果変数として用いられている。この分析の６ヶ月間の結果を図２に示す。６ヶ月目において、酢酸アネコルタブ１５ｍｇで処置した患者について、プラシーボについてよりもより大きな視力の保持が存在したが、この結果は、ｐ＝０．０５レベルでの統計学的有意差を達成しなかった。酢酸アネコルタブ１５ｍｇで処置した患者の８８％が６ヶ月目に視力を保持したのに対して、プラシーボ処置患者の７０％しか類似のポジティブな視力結果を示さなかった。しかし、図３に示すように、主に古典的なＣＮＶ病巣を有する患者の大きなサブグループにおけるこれらのデータの分析は、酢酸アネコルタブ１５ｍｇを支持する有意な利益を示し、プラシーボ群においては患者の６５％であるのに対して、酢酸アネコルタブ１５ｍｇで処置した患者の９２％が６ヶ月目に視力を保持した（ｐ＝０．０２０９）。視力を保持することについての酢酸アネコルタブ１５ｍｇの効力は、処置群間での臨床的に有意な視力低下を比較するデータによってさらに支持される（表３）。重篤な視力低下の保持について、プラシーボと比較して、６ヶ月目において酢酸アネコルタブ１５ｍｇの統計学的有意性が存在する（ｐ＝０．０２２４）（表４）。
【００１６】
図４は、６ヶ月目において、ベースライン値からの視力における少なくとも２ｌｏｇＭＡＲラインの改善を有する患者の百分率の分析の結果を示す。酢酸アネコルタブ１５ｍｇで処置された患者の１８％は、３０ｍｇ群において３％の患者、３ｍｇ群において６％の患者、そしてプラシーボ群において０％の患者と比較して、少なくとも２ｌｏｇＭＡＲライン改善された。酢酸アネコルタブ１５ｍｇとプラシーボとの間の差は、統計学的に有意であった（ｐ＝０．０２５）。
【００１７】
酢酸アネコルタブの脈管形成抑制効力を実証する臨床データに起因して、表面積におけるベースライン値からのＣＮＶ病巣の変化を分析した。総病巣面積、総ＣＮＶ面積、および総古典的ＣＮＶ面積を測定し、そして処置群間で比較した。平均病巣サイズはベースラインにおいて処置群間で類似であったが、処置群内での変異性は、群をベースライン値からの平均変化について分析した場合の群の差を実証することに対する感度を低減した。それゆえ、これらの病巣特徴における変化を、ベースライン値からの変化パーセントとして分析した。これは、ベースラインにおいて総病巣面積における０．２８ｍｍ２〜３３．２５ｍｍ２の範囲にわたる病巣の集団を評価するために、より感度高い尺度であると証明された。図５において示されるように、酢酸アネコルタブ１５ｍｇを用いた処置は、６ヶ月目での総病巣表面積（ｐ＝０．０００５）、総ＣＮＶ表面積（ｐ＝０．０００１）、および総古典的ＣＮＶ表面積（ｐ＝０．０００８）の阻害について、プラシーボ処置に対して統計学的に優れている。さらに、病巣成長の阻害に関して、プラシーボ処置よりも酢酸アネコルタブ３０ｍｇおよび３ｍｇでの処置を支持するトレンドが存在する。
【００１８】
全ての患者による６ヶ月目の訪問完了後、蓄積された安全性データを、この研究を監視するＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって評価した。この評価に基づいて、臨床的に関連した薬物関連または投与関連の安全性懸念は同定されなかった。報告された最も一般的な眼の変化は、Ｌｅｎｓ  Ｏｐａｃｉｔｙ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＯＣＳ）ＩＩを用いたレンズの不透明度における変化であり、そして核の色、核の乳光、皮質および後部の被膜下変化の報告を含んでいた。白内障は、この患者集団における一般的な併発性障害であり、そして見られた変化を、全ての処置群および対側の（未処置の）眼において実証した。報告された白内障性変化は、軽度であると記載され、そして代表的には処置と無関係であった。２番目に一般的な眼の変化である視力の減少（前回の訪問よりも４ｌｏｇＭＡＲラインよりも大きな減少として定義される）もまた、この患者集団における一般的問題である。これらの視力の減少は、全ての処置群および対側眼において生じた。（５％よりも頻繁に生じる）眼の他の変化は、下垂、眼の疼痛、結膜下出血、眼の痒み（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）、眼の焼灼感／刺痛感、瞳孔障害、異物感、眼の充血、および異常な視力であった。これらの変化は、４つ全ての処置群において、処置した眼および対側の眼の両方において報告され、主に軽度であると特徴付けられ、一般的に処置に起因せず、そして本質的に一過性であった、ベースラインからのＩＯＰの増加（１０ｍｍＨｇ以上）の１回の報告は、酢酸アネコルタブ３０ｍｇで処置した患者において生じ、そして併発性の病気に起因した。報告された眼の変化のうち、処置群に起因した最も頻繁な変化は、下垂、眼の疼痛、結膜下出血、眼の痒み、および眼の焼灼感／刺痛感であった。これらの処置関連事象は、大部分が軽度であり、一過性であり、４つ全ての処置群において見られた。
【００１９】
この研究について報告された、ベースラインからの最も一般的な眼以外の変化は、高血圧、末梢水腫、鬱病、および関節炎であり、これらはいずれも、処置に起因しなかった。血液化学、血液学または尿検査のいずれにおいても、処置に関連した変化は、報告されなかった。
【００２０】
ここで報告したデータは、酢酸アネコルタブを滲出性ＡＭＤの処置についての単独療法として評価する進行中の研究からの臨床データの最初の６ヶ月間の暫定的分析の結果である。この分析は、酢酸アネコルタブ１５ｍｇの１回の後部強膜近傍での投与が、視力を保持もしくは改善するための、ならびに重篤な視力低下を予防するための、安全かつ有効な処置であることを実証する。これらのデータはまた、ＡＭＤに対して二次的な中心窩下ＣＮＶを有する患者における病巣成長を酢酸アネコルタブが阻害することを示す。プラシーボ処置を超える酢酸アネコルタブの３つの濃度の各々の単回投与を支持するトレンドが存在するが、酢酸アネコルタブ１５ｍｇの単回投与は、臨床効力の機能的尺度および解剖学的尺度の両方についてプラシーボよりも統計学的に優れている。
【００２１】
酢酸アネコルタブは、眼の新生血管形成の阻害のために開発された脈管形成抑制薬剤である。酢酸アネコルタブは、コルチゾール基本構造に対する特異的化学的改変の結果である。これらの改変は、血管増殖を阻害するが、グルココルチコイドレセプター媒介性ステロイド副作用を生じない、脈管形成抑制性の「コルチセン（ｃｏｒｔｉｓｅｎｅ）」の創出をもたらした。前臨床データは、酢酸アネコルタブが測定可能なコルチコイド活性を示さないことを示し（８，９）、そしてここに報告した研究において、眼のコルチコイド副作用の臨床的証拠（例えば、眼内圧の上昇または白内障の進行の加速）は存在しない。少なくとも６ヶ月の酢酸アネコルタブ曝露による患者からの安全性データの評価後、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅは、臨床的に関連する薬物関連問題も手順関連安全性問題も同定しなかった。
【００２２】
酢酸アネコルタブは、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１をアップレギュレートし、そしてウロキナーゼ様プラスミノーゲンアクチベーターおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ−３（血管増殖の間の血管内皮細胞移動に必要な２つの酵素）の両方を阻害する、独特の脈管形成抑制薬剤である（５，６）。角膜、網膜および脈絡膜の新生血管形成のモデルにおける前臨床データは、脈管増殖の阻害についてのこの薬剤の効力を支持する（５，６，８〜１０）。
【００２３】
ここに報告した臨床データの暫定的分析は、ＤＡＲＣ（この研究のために用いた中心読取センター）による標準化フルオレセイン血管造影図のマスクされた評価に基づいて、１回の後部強膜近傍投与後６ヶ月目での脈管形成抑制効力を実証する。この分析は、酢酸アネコルタブ１５ｍｇが、病巣成長の阻害に関して６ヶ月目に、プラシーボに対して統計学的に優れていることを示す。総病巣成長の阻害だけでなく、ＣＮＶ競合および古典的ＣＮＶ病巣成分の阻害も存在した。
【００２４】
６ヶ月目のデータの分析は、全体的分析における視力の保持についてのプラシーボ処置を超える酢酸アネコルタブ１５ｍｇを支持するトレンド、および主に古典的な病巣を有する患者の大きなサブグループにおいて視力を保持することについての統計学的優位性を実証する。酢酸アネコルタブ１５ｍｇはまた、ｌｏｇＭＡＲ視力の２以上の線の改善として定義される視力改善についてプラシーボに対して統計学的に優れている。逆に、酢酸アネコルタブ１５ｍｇを用いた単回処置は、臨床的に有意な視力低下および重篤な視力低下の両方を、６ヶ月において、プラシーボ処置と比較して阻害する。
【００２５】
視力を安定化することについての、プラシーボと比較した酢酸アネコルタブ１５ｍｇ用量の優位性は、ベースラインのｌｏｇＭＡＲ視力からの６ヶ月目での平均変化の分析によって実証される。ベースラインの平均ｌｏｇＭＡＲ視力は、酢酸アネコルタブ１５ｍｇ群およびプラシーボ群について非常に類似した（それぞれ、０．７３対０．７６、または２０／１００スネレン相当）が、６ヶ月目での視力の結果は、これら２つの処置群についてはっきり異なった。酢酸アネコルタブ１５ｍｇの単回投与を用いた処置後、平均視力は、６ヶ月目に４ｌｏｇＭＡＲ文字しか異ならず、０．８１という平均最終ｌｏｇＭＡＲ値（２０／１２５スネレン相当）を生じた。しかし、プラシーボ群は、同じ期間にわたって、１２ｌｏｇＭＡＲ文字よりも悪化し、１．０１という平均最終値（２０／２００スネレン相当）を生じた。群の間でのｌｏｇＭＡＲ視力におけるこの２線の差は、中心窩下ＡＭＤを有する患者の毎日の活性と関連を有するようである。
【００２６】
３つ全ての用量の酢酸アネコルタブは、ここで、安全であることが示され、そして単回投与後、６ヶ月目において、これらの３つの用量が病巣成長の阻害をし、視力の保持をし、そして重篤な視力低下を予防するトレンドが存在する。ここに報告された臨床データは、１５ｍｇの用量が、この分子についての生物学的用量応答曲線の頂部またはその付近にあって、より高い濃度がインビボでのより大きな効力と関連しないようであることを示唆する。あるいは、上部に重なる（ｏｖｅｒｌｙｉｎｇ）脈絡膜および網膜への酢酸アネコルタブの吸収に何らかの方法で影響を与え得る、この研究において評価した異なる濃度の薬物懸濁物から生じる後部強膜表面での徐放薬物デポーの形成および物理的構造における差が存在し得る。
【００２７】
６ヶ月目での臨床的に有意な視力低下（１５以上のｌｏｇＭＡＲ文字の低下として定義される）および重篤な視力低下（３０以上のｌｏｇＭＡＲ文字の低下として定義される）の両方の予防についてプラシーボと比較した酢酸アネコルタブ１５ｍｇの臨床効力は、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）ＴＡＰ研究について報告された類似の６ヶ月目のデータ（２）に少なくとも匹敵する。視力の保持および病巣成長の阻害についての、プラシーボ処置と比較した、酢酸アネコルタブ１５ｍｇの単回投与の一貫した優位性を考慮して、酢酸アネコルタブ１５ｍｇをＶｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）ＰＤＴと比較するために、ピボット研究（ｐｉｖｏｔａｌ  ｓｔｕｄｙ）が開始された。この研究は、現在患者が参加しており、そして北アメリカ、オーストラリアおよび欧州連合における４０〜５０の臨床場所を含む。
【００２８】
酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコール（４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０ジオン）はまた、例えば、以下の共有に係る特許および特許出願に記載される通りの強膜近傍移植物を介して投与され得ることが認識されるべきである：米国特許第６，４１３，５４０Ｂ１号；米国特許第６，４１６，７７７Ｂ１号；ＷＯ／０３／００９７８４；およびＷＯ／０３／００９７７４。デポーを介した、または任意の他の方法による、強膜近傍投与は、この薬物の経強膜送達を提供する。これはまた、硝子体内注射または移植物（例えば、同時係属中の米国出願第１０／３８５，７９１号に記載されるもの）によって投与され得る。
【００２９】
本明細書中で言及される全ての特許および他の参考文献は、本明細書中に参考として援用される。
【００３０】
（参考文献）
【００３１】
【数１】
2005535691.tif 000002
【００３２】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されている；しかし、本発明が、その特別または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態またはそのバリエーションにおいて具体化され得ることが理解されるべきである。それゆえ、上記の実施形態は、全ての局面において例示されると考えられ、限定的ではなく、本発明の範囲は、上記の説明というよりむしろ添付の特許請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】６ヶ月目でのベースラインｌｏｇＭＡＲ視力からの平均変化を、処置群間で比較した場合、酢酸アネコルタブ１５ｍｇを用いた処置とプラシーボ処置との間には統計学的有意差が存在する（ｐ＝０．００３２）。酢酸アネコルタブ１５ｍｇの単回処置後、６ヶ月目での平均ｌｏｇＭＡＲ視力は、１線（４ｌｏｇＭＡＲ文字）未満で＋０．０８ｌｏｇＭＡＲスコアへと変化する。対照的に、単回プラシーボ処置後、平均ｌｏｇＭＡＲ視力は、同じ期間にわたって、＋０．２４ｌｏｇＭＡＲスコアへと２線（１２ｌｏｇＭＡＲ文字）よりも悪化した。６ヶ月での平均ｌｏｇＭＡＲスコアにおけるこの差は、統計学的に有意である（ｐ＝０．００３２）。
【図２】ベースライン値からの３ｌｏｇＭＡＲラインまたは１５ｌｏｇＭＡＲ文字未満の減少として定義される、６ヶ月目での視力の保持に関する４つの処置群における１２８人の患者全ての比較。統計学的有意性は、この分析では達成されないが、プラシーボ処置を超えて酢酸アネコルタブ１５ｍｇ処置群を支持する明らかなトレンドが存在する。
【図３】ベースラインにおいて主に古典的な病巣を有する患者における６ヶ月目での視力の保持についての４つの処置群の影響を比較する、サブグループ分析。酢酸アネコルタブ１５ｍｇ処置群を、この大きなサブグループの患者についてプラシーボ処置と比較した場合、統計学的有意性が存在する（ｐ＝０．０２０９）。
【図４】ベースライン値と比較して６ヶ月目での少なくとも２ｌｏｇＭＡＲラインまたは１０ｌｏｇＭＡＲ文字の視力の増加として定義される、改善された四角を有する患者の百分率。この研究に参加した１２８人の患者全てのこの全体的分析は、６ヶ月目での視力の改善についての酢酸アネコルタブ１５ｍｇの、プラシーボと比較して統計学的に有意なポジティブな影響を明らかにする（ｐ＝０．０２５）。
【図５】ベースラインと比較した、６ヶ月目での病巣成長における変化パーセントの全体的分析。総病巣成長の阻害（ｐ＝０．０００５）、総ＣＮＶ成分（ｐ＝０．０００１）、および古典的ＣＮＶ成分（ｐ＝０．０００８）について、酢酸アネコルタブ１５ｍｇの、プラシーボと比較して統計学的に有意なポジティブな影響が存在する。
【図６−１】表１。この研究における患者の参加の適格基準。
【図６−２】表１。この研究における患者の参加の適格基準。
【図６−３】表１。この研究における患者の参加の適格基準。
【図７】表２。この研究に参加した患者のベースライン特徴。処置群間の有意差は、いずれのパラメーターについても同定されなかった。
【図８】表３。悪化または改善のｌｏｇＭＡＲラインとして表現される、処置群をまたがる、６ヶ月目でのベースラインからのＬｏｇＭＡＲ視力の変化。ベースラインからの３ｌｏｇＭＡＲライン以上または１５ｌｏｇＭＡＲ文字以上（３０％に対して１２％）の視力の悪化として定義される、臨床的に有意な視力低下の予防についての、プラシーボ処置を超えて酢酸アネコルタブ１５ｍｇの単回投与を用いた処置を支持する明確なトレンドが存在する。
【図９】表４。処置群間でベースラインと比較した、６ヶ月目での重篤な視力低下の分析。酢酸アネコルタブ１５ｍｇを用いた処置は、６ｌｏｇＭＡＲライン以上または３０ｌｏｇＭＡＲ文字以上の視力の悪化として定義される重篤な視力低下の予防に関して、プラシーボ処置に対して統計学的に優れている（ｐ＝０．０２２４）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年2月9日(2005.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＭＤに関連した視力低下の予防のための方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の化合物酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを投与する工程を包含し、ここで、該投与する工程が、後部強膜近傍注射、強膜近傍移植物、硝子体内注射、または移植物からなる群より選択される方法によって行われる、方法。
【請求項２】
前記化合物が、強膜近傍デポーとして投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記デポーが、３ｍｇ〜３０ｍｇの化合物を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記デポーが、１５ｍｇの化合物を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＡＭＤに罹患した人における視力を維持するための方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の化合物酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを投与する工程を包含し、ここで、該投与する工程が、後部強膜近傍注射、強膜近傍移植物、硝子体内注射、または移植物からなる群より選択される方法によって行われる、方法。
【請求項６】
前記化合物が、強膜近傍デポーとして投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記デポーが、３ｍｇ〜３０ｍｇの化合物を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記デポーが、１５ｍｇの化合物を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＡＭＤに関連した病巣成長の阻害のための方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の化合物酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを投与する工程を包含し、ここで、該投与する工程が、後部強膜近傍注射、強膜近傍移植物、硝子体内注射、または移植物からなる群より選択される方法によって行われる、方法。
【請求項１０】
前記化合物が、強膜近傍デポーとして投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記デポーが、３ｍｇ〜３０ｍｇの化合物を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記デポーが、１５ｍｇの化合物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、強膜近傍移植物中で投与される、請求項１、５または９のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項１４】
ＡＭＤに関連した視力低下の予防のための薬の調製のための、酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールの使用。
【請求項１５】
ＡＭＤに罹患した人における視力を維持するための薬の調製のための、酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールの使用。
【請求項１６】
ＡＭＤに関連した病巣成長の阻害のための薬の調製のための、酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールの使用。
【請求項１７】
前記調製物が、強膜近傍デポーとして投与される、請求項１４〜１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記デポーが、３ｍｇ〜３０ｍｇの酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記デポーが、１５ｍｇの酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記調製物が、強膜近傍移植物として投与される、請求項１４〜１６に記載の使用。
【請求項２１】
ＡＭＤに関連した血管増殖を阻害するための方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の化合物酢酸アネコルタブまたはその対応するアルコールを投与する工程を包含し、ここで、該投与する工程が、後部強膜近傍注射、硝子体内注射、強膜近傍移植物、または他の移植物からなる群より選択される方法によって行われる、方法。
【請求項２２】
投与される化合物の量が、３ｍｇ〜３０ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
投与される化合物の量が、１５ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記病巣が、主に古典的中心窩下病巣である、請求項９に記載の方法。
【請求項２５】
前記病巣が、最少の古典的病巣である、請求項９に記載の方法。
【国際調査報告】
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