(57)【要約】  本発明は、インビボ(in vivo)神経成長刺激、インビボ瘢痕組織形成阻害および／またはインビボ二次損傷低減のための、Rho-キナーゼ阻害剤の利用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インビボ神経成長刺激におけるrho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項２】
インビボ瘢痕組織形成阻害におけるrho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項３】
インビボ二次損傷低減におけるrho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項４】
瘢痕組織再生阻害物質の抑制におけるrho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項５】
ミエリン鞘およびオリゴデンドロサイトの再生阻害物質の抑制におけるrho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項６】
アストロサイト、マクロファージおよびミクログリア細胞の表面における、再生阻害物質の抑制におけるrho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項７】
免疫系の損傷関連細胞の表面における、再生阻害物質の抑制におけるrho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項８】
神経損傷の治療における、請求項１−７のいずれかに記載の、rho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項９】
脳および脊髄への急性損傷の治療における、請求項１−７のいずれかに記載の、rho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１０】
脳および脊髄への慢性損傷の治療における、請求項１−７のいずれかに記載の、rho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１１】
中枢神経系の神経および神経変性疾患の治療における、請求項１−７のいずれかに記載の、rho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１２】
アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症および神経線維の喪失および脱随に関連した同様の病気、ならびに、筋萎縮側索硬化症および他の運動神経疾患の再生治療における、請求項１１に記載の、rho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１３】
虚血、脳梗塞、てんかん、ハンチントン病、エイズ痴呆およびプリオン病の再生治療における、請求項１１に記載の、rho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１４】
末梢神経系の神経および神経変性疾患の治療における、請求項１−７のいずれかに記載の、rho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１５】
末梢神経の損傷の治療における、請求項１４に記載の、rho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１６】
末梢神経への損傷によって引き起こされる麻痺症状の治療における、請求項１４または１５に記載の、rho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１７】
rho-キナーゼ阻害剤によりもたらされる脳血流量の増加に基づく、記憶力および記憶の欠如の治療におけるrho-キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１８】
阻害剤が、式（V)、（VI)、および（VII)：
【化１】
2005525301.tif 000007
の化合物である、請求項１−１７のいずれかに記載の、化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インビボ(in vivo)神経成長刺激、インビボ瘢痕組織形成阻害および／またはインビボ二次損傷低減における、rho-キナーゼ阻害剤の使用に関する。
【０００２】
脊椎動物においては、脊髄および脳は中枢神経系(CNS)を形成する。脊髄は体の縦方向に走っており、脊柱管に取り囲まれている。ヒトにおいて、脊髄は、８つの頸、１２の胸、５の腰、５の仙椎および、１または２の尾骨の部分に分けられる。外側の膨隆（前角および後角）を有する中心灰白質は、神経細胞体により形成されており、そして、末梢白質は有髄神経線維束により形成されている。求心性（上行性、感覚器）および遠心性（下行性、効果器）伝導路は、白質に向かって伸びている。脊髄の下行路は錐体路（随意運動）および錐体外路（不随意運動；筋緊張の分布）に分けられる。錐体線維は、ほとんどの部分がその反対の錐体側索路と交差し、錐体前索路にはほとんど交差しておらず、種々の脊髄部分の前角細胞および後角細胞に伸びている。
【０００３】
例えば事故の結果としての、脊髄への損傷は、影響を受けた神経線維の伝導機能の遮断が持続する結果となる。事故に起因する麻痺は、影響を受けた神経線維の伝導機能の遮断が持続することにより引き起こされる。少なくとも１の部分の完全な障害に起因する麻痺は対麻痺または四肢麻痺といわれる。その結果、影響を受けた部分より下の全ての領域において、感覚（例えば、温度、痛みおよび圧感覚）、運動（随意および不随意運動）、および自律神経機能（例えば膀胱および腸機能）の喪失が起きる。神経線維の乏しい再生能のために、随意運動機能の麻痺および完全な感覚の喪失は持続していくことになる。
【０００４】
しかし、神経細胞が破壊される末梢および中枢神経系の神経および神経変性疾患もある。これらは、例えば、筋萎縮側索硬化症および他の運動神経疾患と同様に、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症および神経線維の喪失および脱随に関与している同様の病気、虚血、脳梗塞、てんかん、ハンチントン病、エイズ痴呆およびプリオン病である。
【０００５】
したがって、研究は、脊髄損傷の場合、ならびに、末梢および中枢神経系の他の病気の場合において、神経軸索の再生を引き起こすことおよび神経成長を刺激することが目標とされている。ヒトの脳または脊髄への損傷は、数日および数週間以内に、神経線維の再生への強固な障壁を構成する巨大な瘢痕組織を形成するに至る。瘢痕組織の基礎的要素は、神経線維成長の阻害物質が組み込まれているコラーゲン線維の構造基質である。これらの再生阻害物質は、タンパク（例えば、RGMまたは反発誘導分子（repulsive guidance molecule)）および糖または炭水化物を多く含有するタンパクと言われているプロテオグリカンを含む。そういった理由から、瘢痕形成を遅らせまたは阻害すること、および、神経線維の成長を刺激することは、神経変性処置の概念において基本的な治療目標である。
【０００６】
本発明の課題は、したがって、インビボ（in vivo)で神経成長を刺激することおよび、特に、インビボで瘢痕組織形成を阻害することである。
【０００７】
本発明によれば、上記タンパクおよびプロテオグリカンはrho-キナーゼの活性化により作用して、その結果として神経線維再生の阻害を引き起こすことを発見した。
【０００８】
本発明にしたがって、rho-キナーゼの特異的阻害剤を用い、または使用することにより、それら再生阻害物質の阻害作用を抑制することができる。その抑制の結果新しい神経線維の強い成長と、それに伴って損傷され、阻害されていた神経の接続とがもたらされた。
【０００９】
したがって、本発明は、インビボでの神経成長刺激、特に哺乳類での神経成長刺激、インビボでの瘢痕組織形成阻害、特に哺乳類、特に脳、脊髄、または他の神経への損傷、特にヒトでの瘢痕組織形成阻害、および／または、インビボでの二次損傷の低減、特に哺乳類、特に脳、脊髄、または他の神経への損傷、特にヒトでの二次損傷の低減における、rho-キナーゼ、特にヒトrho-キナーゼ（特に実施例において記載された化合物）、の阻害剤の使用に関する。
例
【００１０】
公知のrho-キナーゼ阻害剤の例は、例えば、EP0956865およびUS4997834 に記載されている、一般式(I)：
【化１】
2005525301.tif 000002
式中
Raは式(a)、(b)または(c)：
【化２】
2005525301.tif 000003
式中
RおよびR1は、それぞれもう一方とは独立して、水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルあるいは、ヘテロアラルキル基またはともにヘテロシクロアルキル環の一部であり；
R2は、水素原子またはアルキル基であり；
R3およびR4は、それぞれもう一方とは独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはチオール基、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、あるいは、ヘテロアラルキル基であり；
【００１１】
Aは、R6およびR7がそれぞれもう一方とは独立して水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、あるいは、アラルキル基またはともにヘテロシクロアルキル環の一部であり、l、mおよびnは他とはそれぞれ独立して０または１から３の整数である、式-(CH2)l-(CR6R7)m-(CH2)n-の基であり；
Lは、水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり；
R5は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、またはアラルキルオキシカルボニルオキシ基であり；
【００１２】
Rbは、水素原子、アルキル、アラルキル、アミノアルキルあるいは、モノ-またはジ-アルキルアミノアルキル基であり、かつ
Rcは、任意に置換された少なくとも１の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基である；
で表される基である、
で表される化合物、
あるいは、薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはこれらの薬理学的に許容される製剤である。
【００１３】
公知のrho-キナーゼ阻害剤のさらなる例は、例えば、EP0956865およびUS4678783に記載されている、一般式(II)：
【化３】
2005525301.tif 000004
式中
R8は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり；
R9およびR10は、それぞれもう一方とは独立に水素原子またはアルキル基あるいはともに基-N-A-N-を有するヘテロシクロアルキル環の一部であり；
R11は、水素原子あるいはアルキルまたはヘテロアルキル基であり；
Aは、２から６の炭素原子を含むアルキレン基である；
で表される化合物、
あるいは、薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはこれらの薬理学的に許容される製剤である。
【００１４】
さらなる公知のrho-キナーゼ阻害剤の例は、例えば、US6153608に記載されている、一般式(III)：
【化４】
2005525301.tif 000005
式中
R12は、ハロゲン原子、アルキルまたはヘテロアルキル基であり；
R13は、水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり；
R14は、水素原子、アルキルまたはヘテロアルキル基であり；
Aは、5-11員までのヘテロシクロアルキル環であって、さらにアルキレン環、例えばヘテロシクロアルキル環の２炭化水素原子に結合している、を含んでもよい；
で表される化合物、
あるいは、薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはこれらの薬理学的に許容される製剤である。
【００１５】
さらなる公知のrho-キナーゼ阻害剤の例は、例えば、WO0156988に記載されている、一般式Het-X-Q-Z (IV)  式中
Hetは、少なくとも１の窒素原子を含む単環-または二環状ヘテロシクロアルキル基（例えば、ピリジル、フタリミド、キノリル、インダゾリル）であり；
Xは、酸素原子または、式-NH-CO-NH-、-NH-CO-、R15が水素原子、アルキルまたはヘテロアルキル基である-NR15-の基であり；
Qは、直接結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレン基であり、および
Zは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキル基である；
で表される化合物、
あるいは、薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはこれらの薬理学的に許容される製剤である。
【００１６】
「アルキル」という表現は、１または２から20までの炭素原子、好ましくは、１または２から12までの炭素原子、特には１または２から６までの炭素原子を含む、飽和または少なくとも部分的に不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル）の、直鎖または分枝状炭化水素基であって、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、n-オクチル、アリル、イソプレニルまたはhex-2-エニル基が挙げられる。
【００１７】
「ヘテロアルキル」という語は、１または２以上（好ましくは1、2または3）の炭素原子が、酸素、窒素、リンまたは硫黄原子（好ましくは酸素または窒素）で置換されているアルキル基をいい、例えば、メトキシまたはエトキシあるいは、メトキシメチルなどのアルキルオキシ基、ニトリル、メチルカルボキシアルキルエステル、カルボキシアルキルエステルまたは、2,3-ジオキシエチル基などである。「ヘテロアルキル」という語はさらに、カルボン酸あるいは、例えば、アシル、アシルオキシ、カルボキシアルキル、例えばメチルカルボキシアルキルエステルといったカルボキシアルキルエステル、カルボキシアルキルアミド、アルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルオキシなどのカルボン酸から誘導される基をいう。
【００１８】
「シクロアルキル」または「シクロ-」という語は、３から14まで、好ましくは３から１０までの炭素原子を含む構造を形成している、１または２以上の環を含む飽和または部分的に不飽和環状基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラリンまたはシクロ-hex-2-エニル基が挙げられる。
【００１９】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ-」という表現は、１または２以上（好ましくは1、2または3）の炭素原子が、酸素、窒素、リンまたは硫黄原子で置換されている上記で定義されたシクロアルキル基であって、例えば、ピペリジン、モルフォリン、N-メチルピペラジンまたはN-フェニルピペラジン基が挙げられる。
【００２０】
「アリール」または「アル」という表現は、１または２以上の環を含む芳香族基であって、５から14まで、好ましくは５または６から１０までの炭素原子を含む構造により形成されているものをいい、例えば、フェニル、ナフチル、2-、3-または4-メトキシフェニル2-、3-または4-エトキシフェニル、4-カルボキシフェニルアルキルあるいは4-ヒドロキシフェニル基が挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」という表現は、１または２以上（好ましくは1、2または3）の炭素原子が、酸素、窒素、リンまたは硫黄原子で置換されたアリール基をいい、例えば、4-ピリジル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリルおよびイソキノリル基などが挙げられる。
【００２２】
「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」という表現は、上記定義にしたがって、アリールおよびヘテロアリールならびに、アルキルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基をいい、例えば、テトラヒドロイソキノリル、ベンジル、2-または3-エチル-インドリル、あるいは、4-メチルピリジノ基が挙げられる。
【００２３】
「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」という表現はまた、前記基の１または２以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子により、あるいは、OH、SH、NH2またはNO2基により、置換されている基をもいう。前記表現は、さらに、置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基により置換されている基をいう。
【００２４】
一般式（I)、（II）、（III）および（IV）の上記化合物は、その置換により、１または２以上のキラル中心を含んでもよい。したがって、本発明は全ての純エナンチオマーおよびすべての純ジアステレオマー、ならびにこれらのいかなる混合比の混合物をも含む。
【００２５】
特に好ましいrho-キナーゼ阻害剤は、式（V）、（VI）および（VII）：
【化５】
2005525301.tif 000006
の化合物である。   
【国際調査報告】
2005525301.tif 000008
2005525301.tif 000009
2005525301.tif 000010
2005525301.tif 000011
2005525301.tif 000012
2005525301.tif 000013
2005525301.tif 000014
2005525301.tif 000015
2005525301.tif 000016
2005525301.tif 000017
2005525301.tif 000018