(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、ヒト皮脂性細胞により発現される、アラニルアミノペプチダーゼ（ＡＰＮ）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ  ＩＶ）の阻害剤の単独または複合効果による、ヒト皮脂性細胞の増殖に必要なＤＮＡ合成の阻害の方法に関する。ヒト皮脂性細胞のＤＮＡ合成（増殖）は、用量依存的に、ＡＰＮおよび／またはＤＰ  ＩＶの投与により、阻害される。本発明は、上記酵素の阻害剤または対応する製剤および剤形の適用が、脂漏症増殖および修飾された分化状態を伴う皮膚疾患の治療および予防に適することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト皮脂性細胞の増殖（ＤＮＡ合成）の阻害用医薬品の調製のための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ  ＩＶ）の阻害剤および同様の基質特異性（ＤＰ  ＩＶ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤ならびに／またはアラニルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＮ、ＡＰＮ）の阻害剤および同様の基質特異性（ＡＰＮ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤の使用。
【請求項２】
ＤＰ  ＩＶの前記阻害剤が、
Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチド（Ｘａａ＝α−アミノ酸または側鎖保護誘導体）、
対応する誘導体、
好ましくは、ジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、ジペプチドボロン酸（例えば、Ｐｒｏ−ボロ−Ｐｒｏ）
およびそれらの塩、
Ｘａａ−Ｘａａ−（Ｔｒｐ）−Ｐｒｏ−（Ｘａａ）n  ペプチド（Ｘａａ＝α−アミノ酸、ｎ＝０から１０）、
対応する誘導体およびそれらの塩、
アミノ酸（Ｘａａ）アミド、
対応する誘導体およびそれらの塩、
［前記式中、Ｘａａは、α−アミノ酸または側鎖保護誘導体、好ましくは、Ｎε−４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−プロリンであり、環式アミン、例えば、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体は、前記アミド構造として作用する］、
トリプトファン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体（ＴＳＬ）ならびに／または
（２Ｓ，２Ｓ’，２Ｓ’’）−２−［２’−［２’’−アミノ−３’’−（インドール−３’’’−イル）−１’’−オキシプロリル］−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−６’８’−ジヒドロキシ−７−メトキシイソキノール（isochinol）−３−イル−カルボニル−アミノ］−４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロペンタン酸（ＴＭＣ−２Ａ）から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
アミノ酸アミド、好ましくは、Ｎε−４−ニトロベンジル−オキシカルボニル−Ｌ−リジン−チアゾリジド、−ピロリジドおよび−ピペリジドならびに対応する２−シアノチアゾリジド誘導体、２−シアノピロリジド誘導体および２−シアノピペリジド誘導体が、ＤＰ  ＩＶ阻害剤として用いられる請求項１に記載の使用。
【請求項４】
アクチノニン、ルヒスチン、フェベスチン、アマスチン、ベスタチン、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、好ましくは、Ｄ−Ｐｈｅ−Ψ−［ＰＯ（ＯＨ）−ＣＨ2］−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、およびそれらの塩が、ＡＰＮの阻害剤として作用する請求項１に記載の使用。
【請求項５】
良性濾胞性過度増殖状況（座瘡、座瘡状濾胞性反応、多発性皮脂嚢腫症、皮脂腺の母斑、老年性皮脂腺肥大、皮膚の脂漏症および毛髪の脂漏症、ＳＡＨＡ症候群［脂漏症、座瘡、多毛症、脱毛症］）および悪性濾胞性過度増殖状況（混合腫瘍、セバセオメス、悪性発生を伴う母斑皮脂性、皮脂腺腫瘍、皮脂腺ＣＡ）の両方の予防および治療のための医薬品を製造するための請求項１〜４のいずれかに記載の阻害剤組み合わせの使用。
【請求項６】
ヒト皮脂性細胞の増殖（ＤＮＡ合成）の阻害のための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ  ＩＶ）の阻害剤および同様の基質特異性（ＤＰ  ＩＶ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤ならびに／またはアラニルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＮ、ＡＰＮ）の阻害剤および同様の基質特異性（ＡＰＮ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤の使用。
【請求項７】
ＤＰ  ＩＶの前記阻害剤が、
Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチド（Ｘａａ＝α−アミノ酸または側鎖保護誘導体）、
対応する誘導体、
好ましくはジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、ジペプチドボロン酸（例えば、Ｐｒｏ−ボロ−Ｐｒｏ）
およびそれらの塩、
Ｘａａ−Ｘａａ−（Ｔｒｐ）−Ｐｒｏ−（Ｘａａ）n  ペプチド（Ｘａａ＝α−アミノ酸、ｎ＝０から１０）、
対応する誘導体およびそれらの塩、
アミノ酸（Ｘａａ）アミド、
対応する誘導体およびそれらの塩
［前記式中、Ｘａａは、α−アミノ酸または側鎖保護誘導体、好ましくはＮε−４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−プロリンであり、環式アミン、例えば、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体は、前記アミド構造として作用する］、
トリプトファン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体（ＴＳＬ）ならびに／または
（２Ｓ，２Ｓ’，２Ｓ’’）−２−［２’−［２’’−アミノ−３’’−（インドール−３’’’−イル）−１’’−オキシプロリル］−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−６’８’−ジヒドロキシ−７−メトキシイソキノール−３−イル−カルボニル−アミノ］−４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロペンタン酸（ＴＭＣ−２Ａ）から選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
アミノ酸アミド、好ましくは、Ｎε−４−ニトロベンジル−オキシカルボニル−Ｌ−リジン−チアゾリジド、−ピロリジドおよび−ピペリジドならびに対応する２−シアノチアゾリジド誘導体、２−シアノピロリジド誘導体および２−シアノピペリジド誘導体が、ＤＰ  ＩＶ阻害剤として用いられる請求項６に記載の使用。
【請求項９】
アクチノニン、ルヒスチン、フェベスチン、アマスチン、ベスタチン、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、好ましくはＤ−Ｐｈｅ−Ψ−［ＰＯ（ＯＨ）−ＣＨ2］−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、およびそれらの塩が、ＡＰＮの阻害剤として作用する請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
良性濾胞性過度増殖状況（座瘡、座瘡状濾胞性反応、多発性皮脂嚢腫症、皮脂腺の母斑、老年性皮脂腺肥大、皮膚の脂漏症および毛髪の脂漏症、ＳＡＨＡ症候群［脂漏症、座瘡、多毛症、脱毛症］）および悪性濾胞性過度増殖状況（混合腫瘍、セバセオメス、悪性発生を伴う母斑皮脂性、皮脂腺腫瘍、皮脂腺ＣＡ）の両方の予防および治療のための請求項６〜９のいずれかに記載の阻害剤の組み合わせの使用。
【請求項１１】
対応する疾患パターンを有する患者への医薬品の単独または反復投与を含むヒト皮脂性細胞（セボサイト）の増殖（ＤＮＳ合成）の阻害のための方法であって、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ  ＩＶ）の阻害剤および同様の基質特異性（ＤＰ  ＩＶ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤ならびに／またはアラニルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＮ、ＡＰＮ）の阻害剤および同様の基質特異性（ＡＰＮ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤の投与を含む方法。
【請求項１２】
ＤＰ  ＩＶの前記阻害剤が、
Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチド（Ｘａａ＝α−アミノ酸または側鎖保護誘導体）、
対応する誘導体、好ましくはジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、ジペプチドボロン酸（例えば、Ｐｒｏ−ボロ−Ｐｒｏ）
およびそれらの塩、
Ｘａａ−Ｘａａ−（Ｔｒｐ）−Ｐｒｏ−（Ｘａａ）n  ペプチド（Ｘａａ＝α−アミノ酸、ｎ＝０から１０）、
対応する誘導体およびそれらの塩、
アミノ酸（Ｘａａ）アミド、
対応する誘導体およびそれらの塩
［前記式中、Ｘａａは、α−アミノ酸または側鎖保護誘導体、好ましくはＮε−４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−プロリンであり、環式アミン、例えばピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体は、前記アミド構造として作用する］、
トリプトファン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体（ＴＳＬ）ならびに／または
（２Ｓ，２Ｓ’，２Ｓ’’）−２−［２’−［２’’−アミノ−３’’−（インドール−３’’’−イル）−１’’−オキシプロリル］−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−６’８’−ジヒドロキシ−７−メトキシイソキノール−３−イル−カルボニル−アミノ］−４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロペンタン酸（ＴＭＣ−２Ａ）から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アミノ酸アミド、好ましくはＮε−４−ニトロベンジル−オキシカルボニル−Ｌ−リジン−チアゾリジド、−ピロリジドおよび−ピペリジドならびに対応する２−シアノチアゾリジド誘導体、２−シアノピロリジド誘導体および２−シアノピペリジド誘導体が、ＤＰ  ＩＶ阻害剤として用いられる請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
アクチノニン、ルヒスチン、フェベスチン、アマスチン、ベスタチン、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、好ましくはＤ−Ｐｈｅ−Ψ−［ＰＯ（ＯＨ）−ＣＨ2］−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、およびそれらの塩が、ＡＰＮの阻害剤として作用する請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ＤＰ  ＩＶおよび／またはＡＰＮの阻害剤の１またはそれ以上を有する医薬品の単独または反復投与を含む、
患者に対する、良性濾胞性過度増殖状況（座瘡、座瘡状濾胞性反応、多発性皮脂嚢腫症、皮脂腺の母斑、老年性皮脂腺肥大、皮膚の脂漏症および毛髪の脂漏症、ＳＡＨＡ症候群［脂漏症（seborrhoe）、座瘡、多毛症、脱毛症］）および悪性過度増殖状況（混合腫瘍、セバセオメス、悪性発生を伴う母斑皮脂性、皮脂腺腫瘍、皮脂腺ＣＡ）の両方の予防および治療のための、請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
それ自体公知の担体物質、添加剤および／または補助物質と組み合わせて、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ  ＩＶ）の阻害剤および同様の基質特異性（ＤＰ  ＩＶ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤ならびに／またはアラニルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＮ、ＡＰＮ）の阻害剤および同様の基質特異性（ＡＰＮ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤を含む医薬品。
【請求項１７】
Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチド（Ｘａａ＝α−アミノ酸または側鎖保護誘導体）、
対応する誘導体、
好ましくはジペプチドホスホン酸ジアリールエステル
およびそれらの塩、
Ｘａａ−Ｘａａ−（Ｔｒｐ）−Ｐｒｏ−（Ｘａａ）n  ペプチド（Ｘａａ＝α−アミノ酸、ｎ＝０から１０）、
対応する誘導体
およびそれらの塩、
アミノ酸（Ｘａａ）  アミド、
対応する誘導体
およびそれらの塩
［前記式中、Ｘａａは、α−アミノ酸または側鎖保護誘導体、好ましくはＮε−４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−プロリンであり、環式アミン、例えばピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体は、アミド構造として作用する］、
トリプトファン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体（ＴＳＬ）ならびに／または
（２Ｓ，２Ｓ’，２Ｓ’’）−２−［２’−［２’’−アミノ−３’’−（インドール−３’’’−イル）−１’’−オキシプロリル］−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−６’８’−ジヒドロキシ−７−メトキシイソキノール−３−イル−カルボニル−アミノ］−４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロペンタン酸（ＴＭＣ−２Ａ）を、前記ＤＰ  ＩＶの前記阻害剤として含む請求項１６に記載の医薬品。
【請求項１８】
アミノ酸アミド、例えば、Ｎε−４−ニトロベンジル−オキシカルボニル−Ｌ−リジン−チアゾリジド、−ピロリジドおよび−ピペリジドならびに対応する２−シアノチアゾリジド誘導体、２−シアノピロリジド誘導体および２−シアノピペリジド誘導体を、前記ＤＰ  ＩＶの前記阻害剤として含む請求項１６に記載の医薬品。
【請求項１９】
アクチノニン、ルヒスチン、フェベスチン、アマスチン、ベスタチン、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、好ましくはＤ−Ｐｈｅ−Ψ−［ＰＯ（ＯＨ）−ＣＨ2］−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、およびそれらの塩を、ＡＰＮの阻害剤として含む請求項１６に記載の医薬品。
【請求項２０】
複合効果の目的で、時間に関して同時または即座に連続的な投与のために、それ自体公知の担体物質、添加剤および／または補助物質と組み合わせて、空間を隔てた（spaced-apart）製剤中に、ＤＰ  ＩＶの前記阻害剤もしくはＤＰ  ＩＶ−類似酵素活性を有する酵素の阻害剤および／またはＡＰＮの阻害剤もしくはＡＰＮ−類似酵素活性を有する酵素の阻害剤の２またはそれ以上を含む請求項１６〜１９のいずれかに記載の医薬品。
【請求項２１】
それ自体公知の担体物質、添加剤および／または補助物質と共に、経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、直腸、膣、舌下適用用の全身投与のための請求項１６〜２０のいずれかに記載の医薬品。
【請求項２２】
クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、液剤、スプレー剤、リポソームまたはナノソーム、攪拌混合物、ハイドロコロイド包帯剤、および点滴適用を含む他の外皮用基剤／賦形剤の形態の、局所投与のための請求項１６〜２０のいずれかに記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ；Ｅ．Ｃ．３．４．１１．２．；ＣＤ１３）および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ  ＩＶ；Ｅ．Ｃ．３．４．１４．５．；ＣＤ２６）の阻害剤の作用による、皮脂性細胞（セボサイト（sebocytes））の増殖に必要なＤＮＡ合成の阻害について述べる。その阻害は、アミノ酸誘導体、ペプチドまたはペプチド誘導体を基礎とする、これらの酵素のそれぞれの特定の阻害剤または同様の基質特異性（ＡＰＮ−および／またはＤＰ  ＩＶ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤の、別々の、同時または、時間に関して、即座に連続的な適用の結果である。それにより、セボサイトの増殖（ＤＮＡ合成）は、抑制される。
【背景技術】
【０００２】
多数の外皮用疾患が、セボサイトの過度（hyper）増殖および分化の修飾状態に関連している。良性濾胞性過度増殖状況（座瘡、座瘡状濾胞性反応、多発性皮脂嚢腫症、皮脂腺の母斑、老年性皮脂腺肥大、皮膚の脂漏症および毛髪の脂漏症）および悪性濾胞性過度増殖状況（混合腫瘍、セバセオメス（sebaceomes、皮脂腺の未熟上皮腫）、皮脂腺腫瘍、皮脂腺CA）の両方が、それらである。
【０００３】
ペプチダーゼ、例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよびアミノペプチダーゼＮまたは同様に作用する酵素は、細胞間での相互作用の調節および／または変調に、特に重要である。というのも、それらが、一部、細胞外酵素としての細胞の細胞質膜中に局在化し、他の細胞外構造物と相互作用し、酵素−触媒加水分解によりペプチド作用性（peptiderge）メッセンジャー物質を活性化または不活性化し、故に、細胞から細胞への伝達にとって重要である（例えば、非特許文献１および２参照）。
【０００４】
ＤＰ  ＩＶまたはＡＰＮのような膜−割り当てペプチダーゼが、免疫細胞、特にＴ−リンパ球の活性化およびクローン拡大のプロセスにおいて、鍵となる役割を果たすことが示されていた（例えば、非特許文献３から５参照）。マイトジェン−刺激性単核細胞（ＭＮＺ）または強化Ｔリンパ球の幾つかの機能、例えばＤＮＡ合成、免疫促進サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ）の生成および分泌ならびにＢ−細胞についてのヘルパー機能（ＩｇＧ合成およびＩｇＭ合成）が、ＤＰ  ＩＶの特定の阻害剤またはＡＰＮの特定の阻害剤の存在で阻害されうる（例えば、非特許文献６から１１参照）。
【非特許文献１】Yaron A.ら:「ペプチドおよびタンパク質のプロリン依存性構造的および生物学的特性（Proline-dependent structural and biological properties of peptides and proteins.）」. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1993; 28:31 - 81。
【非特許文献２】Vanhoof G.ら:「ペプチドおよびそれらの生物学的過程におけるプロリンモチーフ（Proline motifs in peptides and their biological processing.）」 FASEB J. 1995; 9: 736 - 744］。
【非特許文献３】Fleischer B.:「Ｔ−細胞活性化に関与するＣＤ２６表面プロテアーゼ。（CD26 a surface protease involved in T-cell activation.）」、Immunology Today 1994; 15: 180 - 184。
【非特許文献４】Lendeckel U. ら:「ヒトＴ細胞の成長と機能におけるアラニルアミノペプチダーゼの役割（Role of alanyl aminopeptidase in growth and function of human T cells.）」、 International Journal of Molecular Medicine 1999; 4: 17 - 27。
【非特許文献５】Riemann D. ら:「ＣＤ１３−白血病型別における単なるマーカーではない（CD13 - not just a marker in leukemia typing.）」、 Immunology Today 1999; 20: 83 - 88]。
【非特許文献６】Schon E.ら:「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、Ｔリンパ球の増殖に関与する膜酵素（The dipeptidyl peptidase IV, a membrane enzyme involved in the proliferation of T lymphocytes.）」、Biomed. Biochim. Acta 1985; 2, K9-K15。
【非特許文献７】Schon E.ら: 「ヒトＴリンパ球活性化におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶの役割。ジペプチジルペプチダーゼＩＶに対する阻害剤および抗体は、試験管内においてリンパ球増殖および免疫グロブリン合成を抑制する（The role of dipeptidyl peptidase IV in human T lymphocyte activation. Inhibitors and antibodies against dipeptidyl peptidase IV suppress lymphocyte proliferation and immunoglobulin synthesis in vitro.）」、Eur. J. Immunol. 1987; 17: 1821-1826。
【非特許文献８】Reinhold D.ら:「ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤は、ＰＷＭ−刺激性ＰＢＭＮＣおよびＴ細胞における形質転換成長因子β１の分泌を誘導する（Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells.）」、Immunology 1997; 91: 354-360。
【非特許文献９】Lendeckel U.ら:「有糸分裂促進性活性化による、ヒトＴ−細胞における膜アラニルアミノペプチダーゼ遺伝子の誘導および表面発現（Induction of the membrane alanyl aminopeptidase gene and surface expression in human T-cells by mitogenic activation.）」、Biochem. J. 1996; 319: 817-823。
【非特許文献１０】Kahne T.ら:「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ：Ｔ細胞成長の制御に関与する細胞表面ペプチダーゼ（Dipeptidyl peptidase IV: A cell surface peptidase involved in regulating T cell growth）(レビュー)」、Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 3-15。
【非特許文献１１】Lendeckel U.ら:「ヒトＴ細胞の成長および機能におけるアラニルアミノペプチダーゼの役割（Role of alanyl aminopeptidase in growth and function of human T cells）(レビュー). Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 17-27。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
自己免疫疾患および移植拒絶の治療は、人工の阻害剤を用いることにより免疫細胞上に局在化するジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害により達成できることが、既に知られている（例えば、ＥＰ−Ａ０７６４１５１；ＷＯ０９５／２９，６９１；ＥＰ−Ａ０７３１７８９；ＥＰ−Ａ０５２８８５８参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、皮脂性細胞（セボサイト）上または内において発現された、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ／ＣＤ２６の阻害剤および／またはアミノペプチダーゼＮ／ＣＤ１３の阻害剤もしくは同様の基質特異性（specifity）（ＡＰＮ−および／またはＤＰ  ＩＶ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤の、単独または同時の効果により、これらの細胞の増殖（ＤＮＳ合成）が阻害されるという驚くべき知見を見出したことに基づく。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
我々の発明は、中心的に重要であるセボサイトの増殖の発生のため、皮脂性過度増殖および分化の修飾状況（良性濾胞性過度増殖状況［例えば、座瘡、座瘡状濾胞性反応、多発性皮脂嚢腫症、皮脂腺の母斑、老年性皮脂腺肥大、皮膚の脂漏症および毛髪の脂漏症］ならびに悪性濾胞性過度増殖状況［例えば、混合腫瘍、セバセオメス、皮脂腺腫瘍、皮脂腺ＣＡ］）を伴う外皮用疾患の治療のため、および予防のため、ＤＰ  ＩＶの阻害剤およびＡＰＮの阻害剤もしくは同様の基質特異性（ＡＰＮ−および／またはＤＰ  ＩＶ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤または、対応する医薬品およびその剤形の単独または同時の適用が、適当であることを示している。
【０００８】
詳細には、本発明は、皮脂性細胞（セボサイト）のＤＮＡ合成が、ジペプチジルペプチダーゼ（petidase）ＩＶの阻害剤および／またはアミノペプチダーゼＮの阻害剤の投与により、著しく阻害されるという知見を基にしている。
【０００９】
現在まで、上記の疾患は、抗生物質および／または増殖抑制薬ならびに分化物質（抗アンドロゲン、１３−シス−レチニック酸（retinic acid）および他）を投与することにより、局所的および／または全身的に治療されていた。全身的治療において、特に、所望でない副作用、とりわけ、催奇形性、脂質代謝障害、精神反応性徴候、胃腸障害ならびに皮膚−粘膜刺激性反応がしばしば観察されている。
【００１０】
ＤＰ  ＩＶおよび／またはＡＰＮ阻害剤の使用は、完全に新しい、おそらく非常に効果的な、最大限費用効果的な治療フォームおよび、上記疾患の現行の治療コンセプトの価値ある代わりの成分を示すであろう。
【００１１】
本発明に従い適用されるジペプチジル（dipetidyl）ペプチダーゼＩＶの阻害剤および／またはアミノペプチダーゼＮの阻害剤もしくは同様の基質特異性（ＡＰＮ−類似および／またはＤＰ  ＩＶ−類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤は、医薬的に適用可能な製剤コンプレックスにおいて、阻害剤、基質、擬似基質、阻害活性ペプチドおよびペプチド誘導体ならびにこれらの酵素に対する抗体として、投与されてもよい。
【００１２】
ＤＰ  ＩＶについての好ましいエフェクターは、例えば、Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチド、対応する誘導体、好ましくはジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、およびそれらの塩、Ｘａａ−Ｘａａ−（Ｔｒｐ）−Ｐｒｏ−（Ｘａａ）n  ペプチド（ｎ＝０から１０）、対応する誘導体およびそれらの塩またはアミノ酸（Ｘａａ）−アミド、対応する誘導体およびそれらの塩である［前記式中、Ｘａａはα−アミノ酸／イミノ酸またはα−アミノ酸誘導体／イミノ酸誘導体、好ましくはＮε−４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンであり、環式アミン、例えば、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体は、アミド構造として作用する］。そのような化合物およびそれらの製造は、以前の特許（K. Neubertら、ＤＤ２９６０７５Ａ５）に記述している。アラニルアミノペプチダーゼについての好ましい阻害剤は、ベスタチン（ユベニメック（ubenimex））、アクチノニン、プロベスチン、フェベスチン、ＲＢ３０１４またはルヒスチンである。
【００１３】
阻害剤は、公知の担体物質と同時に投与される。一方では、投与は、局所適用として、例えば、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、液剤、スプレー剤、リポソームおよびナノソーム、ローション剤（攪拌混合物）、ハイドロコロイド包帯剤、硬膏および同様の新規な担体基質／賦形剤の形態で、他方では、経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内使用のための全身適用として、適当な製剤または適当なガレヌス形態で、行われる。
【実施例１】
【００１４】
ＤＰ  ＩＶおよび／またはＡＰＮの人工阻害剤でインキュベーションすることによる、不死化されたヒト皮脂性細胞ラインＳＺ９５のＤＮＡ合成の阻害
我々の調査により、不死化されたヒト皮脂性細胞ラインＳＺ９５（Zouboulis, C.C.ら：「不死化されたヒト皮脂腺細胞ライン（ＳＺ９５）の確立と特性（Establishment and characterization of an immortalized human sebaceous gland cell line （ＳＺ９５））」、 J. Invest. Dermatol. 1999, 113, 1011 - 1020）のＤＮＡ合成は、ＤＰ  ＩＶの阻害剤（Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ2）］−チアゾリジド）および／またはＡＰＮの阻害剤（アクチノニン）の投与により、用量依存的に阻害されたことが、示された。
【００１５】
ヒト皮脂性細胞ラインＳＺ９５（座瘡の細胞モデルとして認められている）は、ＤＰ  ＩＶおよびＡＰＮを強く発現した（図１）。活気ある細胞のＤＰ  ＩＶの酵素活性は、３８±１８ｐｋａｔ／１０6細胞に達し、ＡＰＮの酵素活性は、２６２±５８ｐｋａｔ／１０6細胞（ｎ＝３）に達している。従って、ＡＰＮおよびＤＰ  ＩＶのｍＲＮＡは、これらの細胞において検出可能である（図２）。
【００１６】
【化１】
2005520825.tif 000002
【００１７】
図１：ＳＺ９５細胞上の、ＤＰ  ＩＶ（ＣＤ２６）およびＡＰＮ（ＣＤ１３）の発現の血球計算流速確認である。
【００１８】
ＳＺ９５細胞を、４８時間上記阻害剤と共にインキュベートし、次いでＤＮＡ合成を、Reinholdら（Reinhold, D.ら：「ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤は、ＰＷＭ−刺激性ＰＢＭＮＣおよびＴ−細胞における形質転換成長因子β１の分泌を誘導する（Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T-cells）」; Immunology, 1997, 91; 354 - 360）に記述されているように、3［Ｈ］−チミジン取り込みの測定により、決定した。図２には、用量に応じたＤＮＡ合成の阻害が示されている。
【００１９】
【化２】
2005520825.tif 000003
【００２０】
図２：ＲＴ−ＰＣＲを経るＳＺ９５細胞上の、ＤＰ  ＩＶ（ＣＤ２６）およびＡＰＮ（ＣＤ１３）のｍＲＮＡ発現の確認である。
【００２１】
【化３】
2005520825.tif 000004
【００２２】
図３：ヒトＳＺ９５皮脂性細胞のＤＮＡ合成に対する、用量依存的な、ＤＰ  ＩＶの阻害剤（Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ2）］−チアゾリジド）およびアミノペプチダーゼＮの阻害剤（アクチノニン）の効果である。
【００２３】
細胞を、上記の濃度で４８時間阻害剤と共にインキュベートした。次いで、3［Ｈ］−メチル−チミジンを培地に加えた。さらに６時間後、ＤＮＡに取り込まれた3［Ｈ］−チミジンの量を測定した。
【国際調査報告】
2005520825.tif 000005
2005520825.tif 000006
2005520825.tif 000007
2005520825.tif 000008
2005520825.tif 000009
2005520825.tif 000010
2005520825.tif 000011
2005520825.tif 000012
2005520825.tif 000013
2005520825.tif 000014