(57)【要約】細胞内感染の予防及び治療を狙った粒子型の抗感染剤と、吸入器具とを含む吸入システム、及び、前記システムの使用法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗感染剤の送達のためのシステムであって、
ａ）感染性物質により引き起こされる肺内の細胞内感染の予防及び治療を狙いとする抗感染剤を含む粒子を含む医薬調合物であって、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ2.0ミクロンの間の直径を持つ粒子を含む、医薬調合物と、
ｂ）吸入送達器具とを含む、システム。
【請求項２】
前記粒子が、ほぼ0.01ミクロンからほぼ1.0ミクロンの間の直径を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記粒子が、ほぼ0.01ミクロンからほぼ0.5ミクロンの間の直径を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記粒子が、ほぼ0.02ミクロンからほぼ0.5ミクロンの間の直径を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記感染性物質が細菌である、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記細菌が、バシラス  アンスラシス、リステリア  モノサイトゲネス、スタフィロコッカス  アウレウス、サルモネラ症、シュードモナス  アエルギノーサ、エルシニア  ペスティス、マイコバクテリウム  レプレ、Ｍ．アフリカヌム、Ｍ．アシアティカム、Ｍ．アヴィウム  イントラセルラーレ、Ｍ．ケロネイ亜種アブセッサス、Ｍ．ファラックス、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．カンサシイ、Ｍ．レプレ、Ｍ．マルモエンセ、Ｍ．シモイデイ、Ｍ．シミエ、Ｍ．シュルガイ、Ｍ．ゼノピ、Ｍ．ツベルクローシス、ブルセラ  メリテンシス、ブルセラ  スイス、ブルセラ  アボルタス、ブルセラ  カニス、レジオネラ  ニューモノフィリア、フランシセラ  ツラレンシス、ニューモシスチス  カリニ及びマイコプラズマから選択される、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記細菌がバシラス  アンスラシスである、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記細菌がマイコバクテリウム  レプレである、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記細菌がＭ．ツベルクローシスである、請求項６に記載のシステム。
【請求項１０】
前記感染性物質がウィルスである、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記ウィルスがハンタウィルス、呼吸系発疹ウィルス、インフルエンザ及びウィルス性肺炎から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記医薬調合物が粒子型の抗感染剤を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記医薬調合物が、抗感染剤及び一種以上の医薬品添加物の混合物を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記一種以上の医薬品が糖類、塩類及びポリマから選択される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記医薬調合物が抗感染剤の非共有結合的修飾を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記抗感染剤の非共有結合的修飾が塩である、請求項７に記載のシステム。
【請求項１７】
前記塩が、前記抗感染剤のナトリウム、カリウム、リチウム、硫酸、クエン酸、リン酸、カルシウム、マグネシウム又は鉄の塩から選択される、請求項８に記載のシステム。
【請求項１８】
前記医薬調合物が、抗感染剤及び一種以上の脂質を含み、前記抗感染剤及び前記一種以上の脂質が脂質混合物として調合されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記抗感染剤対脂質の比率が重量で10:1乃至1:1000である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２０】
前記医薬調合物が抗感染剤とホスホリピドの混合物とを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
前記ホスホリピドの混合物が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、及びステロイドから成る群より選択される一種以上のホスホリピドを含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２２】
前記医薬調合物が一種以上のステロイドの混合物をさらに含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２３】
前記医薬調合物が、抗感染剤及び脂質を含み、前記抗感染剤及び脂質が脂質複合体として調合されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記医薬調合物がリポソームを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
前記リポソームが多重膜ベシクルである、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２６】
前記リポソームが小さな単層膜ベシクルである、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２７】
前記医薬調合物が、ほぼ0.01ミクロンからほぼ6.0ミクロンの直径を持つ脂質複合体を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２８】
前記医薬調合物が、ほぼ0.01ミクロンからほぼ0.5ミクロンの直径を持つ脂質複合体を含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記医薬調合物が、ほぼ0.01ミクロンからほぼ6.0ミクロンの直径を持つ脂質包接化合物を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３０】
前記医薬調合物が、ほぼ0.01ミクロンからほぼ0.5ミクロンの直径を持つ脂質包接化合物を含む、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記医薬調合物がプロリポソームを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３２】
前記医薬調合物が抗感染剤のポリマ調合物を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３３】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がキノロンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３４】
前記キノロンがシプロフロキシシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン又はレボフロキサシンである、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記キノロンがシプロフロキサシンである、請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がテトラサイクリンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３７】
前記テトラサイクリンがドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、又はメタサイクリンである、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がペニシリンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３９】
前記ペニシリンがペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、イソキサゾリルペニシリン、アミノペニシリン、又はウレイドペニシリンである、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記抗感染剤がベータラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４１】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がセファロスポリンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項４２】
前記抗感染剤がベータラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤がクラブラン酸、スルファクタム、又はタキソバクタムである、請求項４２に記載のシステム。
【請求項４４】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がマクロライドである、請求項１に記載のシステム。
【請求項４５】
前記マクロライドがエリスロマイシン、リファンピン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン又はトロレアンドマイシンである、請求項４４に記載のシステム。
【請求項４６】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がアミノグリコシドである、請求項１に記載のシステム。
【請求項４７】
前記アミノグリコシドが、アミカシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ネチルミシン、又はカナマイシンである、請求項４６に記載のシステム。
【請求項４８】
前記アミノグリコシドがアミカシンである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項４９】
前記アミノグリコシドがトブラマイシンである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５０】
前記アミノグリコシドがゲンタマイシンである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５１】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤が糖ペプチドである、請求項１に記載のシステム。
【請求項５２】
前記糖ペプチドがバンコマイシン又はテイコプラニンである、請求項５１に記載のシステム。
【請求項５３】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がセファマイシンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項５４】
前記セファマイシンがセフォキシチン又はセフォテタンである、請求項５３に記載のシステム。
【請求項５５】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がモノバクタムである、請求項１に記載のシステム。
【請求項５６】
前記モノバクタムがアズトレオナムである、請求項５５に記載のシステム。
【請求項５７】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がカルバパペネムである、請求項１に記載のシステム。
【請求項５８】
前記カルバパペネムがイミペネム又はメロペネムである、請求項５７に記載のシステム。
【請求項５９】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がリンコサミドである、請求項１に記載のシステム。
【請求項６０】
前記リンコサミドがリンコマイシン又はクリンダマイシンである、請求項５９に記載のシステム。
【請求項６１】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がオキサゾリジノンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項６２】
前記オキサゾリジノンがリンゾリドである、請求項６１に記載のシステム。
【請求項６３】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がストレプトグラニンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項６４】
前記ストレプトグラニンがダルフォプリスチン又はキヌプリスチンである、請求項６３に記載のシステム。
【請求項６５】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がクロラムフェニコールである、請求項１に記載のシステム。
【請求項６６】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がトリメトプリンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項６７】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がスルファメトキサゾールである、請求項１に記載のシステム。
【請求項６８】
細胞内感染の治療を狙った前記抗感染剤がニトロフラントインである、請求項１に記載のシステム。
【請求項６９】
前記吸入送達器具がエアロゾライザである、請求項１に記載のシステム。
【請求項７０】
前記吸入送達器具がネブライザである、請求項１に記載のシステム。
【請求項７１】
前記吸入送達器具が粉末投与器具である、請求項１に記載のシステム。
【請求項７２】
前記細胞内感染がバシラス  アンスラシスであり、前記抗感染剤がシプロフロキサシンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項７３】
前記細胞内感染がＭ．ツベルクローシスであり、前記抗感染剤がイソニアジドである、請求項１に記載のシステム。
【請求項７４】
細胞内感染を治療する方法であって、
ａ）肺内の細胞内感染の治療を狙った抗感染剤を含む粒子を含む医薬調合物であって、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ2.0ミクロンの間の直径を持つ粒子を含む、医薬調合物、を提供するステップと、
ｂ）吸入送達器具を提供するステップと、
ｃ）前記組成物を吸入により呼吸管に送達するステップと
を含む、方法。
【請求項７５】
前記粒子が、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ1.0ミクロンの間の直径を有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記粒子が、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ0.5ミクロンの間の直径を有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記感染性物質が細菌である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記細菌が、バシラス  アンスラシス、リステリア  モノサイトゲネス、スタフィロコッカス  アウレウス、サルモネラ症、シュードモナス  アエルギノーサ、エルシニア  ペスティス、マイコバクテリウム  レプレ、Ｍ．アフリカヌム、Ｍ．アシアティカム、Ｍ．アヴィウム  イントラセルラーレ、Ｍ．ケロネイ亜種アブセッサス、Ｍ．ファラックス、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．カンサシイ、Ｍ．レプレ、Ｍ．マルモエンセ、Ｍ．シモイデイ、Ｍ．シミエ、Ｍ．シュルガイ、Ｍ．ゼノピ、Ｍ．ツベルクローシス、ブルセラ  メリテンシス、ブルセラ  スイス、ブルセラ  アボルタス、ブルセラ  カニス、レジオネラ  ニューモノフィリア、フランシセラ  ツラレンシス、ニューモシスチス  カリニ又はマイコプラズマから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記細菌がバシラス  アンスラシスである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記細菌がマイコバクテリウム  レプレである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記細菌がＭ．ツベルクローシスである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
前記細菌がレジオネラ  ニューモノフィリアである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
前記感染性物質がウィルスである、請求項７４に記載の方法。
【請求項８４】
前記ウィルスが、ハンタウィルス、呼吸系発疹ウィルス、インフルエンザ、及びウィルス性肺炎から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記抗感染剤が粒子型である、請求項７４に記載の方法。
【請求項８６】
前記吸入送達器具がエアロゾライザを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８７】
前記吸入送達器具がネブライザを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８８】
前記吸入送達器具が乾燥粉末吸入器を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗感染剤が脂質混合物として調合される、請求項７４に記載の方法。
【請求項９０】
前記抗感染剤が脂質複合体として調合される、請求項７４に記載の方法。
【請求項９１】
前記抗感染剤がリポソーム内に導入される、請求項７４に記載の方法。
【請求項９２】
前記医薬調合物が、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ0.5ミクロンの間の直径を持つ脂質複合体を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９３】
前記医薬調合物が、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ0.5ミクロンの間の直径を持つ脂質包接化合物を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９４】
前記医薬調合物がプロリポソームを含む、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本出願は、引用をもって、その開示全文をここに記載するのと同様にここに援用することとする、２００２年３月５日出願の米国仮特許出願第60/361,809号に基づく優先権の利益を主張するものとする。
【０００２】
本発明は、吸入により抗感染剤を投与するためのシステムに関する。より具体的には、本発明は、抗菌剤又は抗ウィルス剤を吸入で投与することによる、肺感染症の治療に関する。
【０００３】
肺は、肺胞マクロファージなどの肺細胞による物質の取り込みを通じて身体への門として働く。こうして、抗菌剤及び抗ウィルス剤などの抗感染剤を、この肺の門を通じて投与することができる。このような全身的治療は、肝臓を最初に通過してしまうことによる失活を防ぐことができ、また低用量で済み、副作用も少なくすることができる。
【０００４】
吸入は、特に肺感染症を治療するために用いることができ、より具体的には、肺の肺マクロファージによる細菌の取り込み、存続及び輸送に関与する細胞内感染を治療するために用いることができる。このような細菌には、バシラス  アンスラシス（Bacillus anthracis）、リステリア  モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、スタフィロコッカス  アウレウス（Staphylococcus aureus）、サルモネラ症、シュードモナス  アエルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、エルシニア  ペスティス（Yersina pestis）、マイコバクテリウム  レプレ（Mycobacterium leprae）、Ｍ．アフリカヌム（M. africanum）、Ｍ．アシアティカム（M. asiaticum）、Ｍ．アヴィウム  イントラセルラーレ（M. avium-intracellulare）、Ｍ．ケロネイ（M. chelonei）亜種アブセッサス（abscessus）、Ｍ．ファラックス（M. fallax）、Ｍ．フォーチュイタム（M.  fortuitum）、Ｍ．カンサシイ（M. kansasii）、Ｍ．レプレ（M. leprae）、Ｍ．マルモエンセ（M. malmoense）、Ｍ．シモイデイ（M. shimoidei）、Ｍ．シミエ（M. simiae）、Ｍ．シュルガイ（M. szulgai）、Ｍ．ゼノピ（M. xenopi）、Ｍ．ツベルクローシス（M. tuberculosis）、ブルセラ  メリテンシス（Brucella melitensis）、ブルセラ  スイス（Brucella suis）、ブルセラ  アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ  カニス（Brucella canis）、レジオネラ  ニューモノフィリア（Legionella pneumonophilia）、フランシセラ  ツラレンシス（Francisella tularensis）、ニューモシスチス  カリニ（pneumocystis carinii）、及び、細胞内にあって、細菌感染の播種において肺のマクロファージによる取り込み及び輸送に関与すると思われる他の微生物、がある。
【０００５】
感染治療のために吸入により抗感染剤を投与することは、いくつかの理由から特に魅力的である。第一に、吸入はより局所的な抗感染剤投与法であり、従って、抗感染剤が感染に達するタイミング及び比率の点でより効果的であろう。さらに、吸入は利用がより容易である。いくつかの場合では、抗感染剤を、患者のコンプライアンスを高める傾向があり、費用も抑えられる吸入により自己投与することができる。
【０００６】
抗感染剤の吸入は細胞内感染を治療するための注射の代替法としては魅力的であると思われるが、従来の吸入システムの使用は、いくつかの著明な短所があるために、遅れてきた：（１）肺の生理的特徴のために、吸入により投与された抗感染剤は肺から急速に排出されるために、治療効果が短時間になる。この急速な排出の結果、抗感染剤をより頻回、投与せねばならず、従って、患者のコンプライアンスに悪影響を与え、副作用のリスクも高くなっている。（２）従来の吸入システムは、疾患部位への抗感染剤の標的決定された送達を向上させない。（３）吸入用調合物は、in vivoでの化学分解及び酵素分解の両方に弱い。この分解は、特にペプチド及びタンパク質調合物にとって有害である。そして（４）凝集及び安定性不足が原因で、ペプチド及びタンパク質などの高分子量化合物の調合物は、エアロゾル、ネブライザ用スプレーや、乾燥粉末調合物としては効果的に投与されない。
【０００７】
本発明は、吸入による感染治療におけるこれらの短所を克服し、吸入法に新しい長所を提供し、現在用いられている抗感染剤の治療指数を高めることができるものである。本発明は、低分子量及び高分子量化合物の両方を成功裏に捕捉及び送達するために用いることができる。本発明は、送達システムの一部として吸入により投与することができる、脂質粒子などの微粒子の対生物活性物質に役立つ。
【０００８】
発明の概要
感染により引き起こされる細胞内感染の予防及び治療を狙いとする抗感染剤の医薬調合物を含む、抗感染剤の送達のためのシステムであって、前記医薬調合物が、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ2.0ミクロンの間の直径を持つ粒子と、吸入送達器具とを含む、システム。
【０００９】
前記抗感染剤の医薬調合物は、好適な形では、当該抗感染剤の粒子、前記抗感染剤及び一種以上の薬学的に許容可能な医薬品添加物から成る粒子、前記抗感染剤の非共有結合的な修飾、前記抗感染剤及び脂質の混合物、前記抗感染剤と、ホスホリピド、脂質複合体、脂質包接化合物、プロリポソーム、リポソーム、又は、前記抗感染剤のポリマ調合物との混合物、である。
【００１０】
吸入により投与される粒子は、やはり細胞内感染を含有する肺マクロファージ、リンパ系及び臓器により選択的に取り込まれるため、肺感染症、特に細胞内感染を治療する上で当該粒子が効果的である。さらに本粒子を、肺感染、特に細胞内感染に接触する危険性が存在するときに、予防的に投与することもできる。
【００１１】
本発明は、本システムが医学的状態の予防又は治療に用いられるような方法を包含するものである。
【００１２】
本発明は、感染性物質により引き起こされる肺内の細胞内感染の予防及び治療を狙った抗感染剤の粒子を含む医薬調合物を含む抗感染剤の送達のためのシステムを包含するものであり、前記医薬調合物は、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ2.0ミクロンの間の直径を有する粒子と、吸入送達器具とを含む。粒子は、ほぼ0.01ミクロンからほぼ1.0ミクロンの間の直径を有することができる。粒子は、ほぼ0.01ミクロンからほぼ0.5ミクロンの間の直径を有することができる。粒子は、ほぼ0.02ミクロンからほぼ0.5ミクロンの間の直径を有することができる。
【００１３】
本発明の範囲に含まれる感染性物質は細菌であってもよい。当該細菌は、バシラス  アンスラシス、リステリア  モノサイトゲネス、スタフィロコッカス  アウレウス、サルモネラ症、シュードモナス  アエルギノーサ、エルシニア  ペスティス、マイコバクテリウム  レプレ、Ｍ．アフリカヌム、Ｍ．アシアティカム、Ｍ．アヴィウム  イントラセルラーレ、Ｍ．ケロネイ亜種アブセッサス、Ｍ．ファラックス、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．カンサシイ、Ｍ．レプレ、Ｍ．マルモエンセ、Ｍ．シモイデイ、Ｍ．シミエ、Ｍ．シュルガイ、Ｍ．ゼノピ、Ｍ．ツベルクローシス、ブルセラ  メリテンシス、ブルセラ  スイス、ブルセラ  アボルタス、ブルセラ  カニス、レジオネラ  ニューモノフィリア、フランシセラ  ツラレンシス、ニューモシスチス  カリニ及びマイコプラズマ、から選択することができる。また本発明の範囲に含まれる感染性物質はウィルスであってもよい。当該ウィルスは、ハンタウィルス、呼吸系発疹ウィルス、インフルエンザ、及びウィルス性肺炎のうちの１つであってよい。
【００１４】
当該抗感染剤の医薬調合物は粒子型であってよく、当該抗感染剤及び一種以上の医薬品添加物の混合物を含んでいてもよく、当該抗感染剤のナトリウム、カリウム、リチウム、硫酸、クエン酸、リン酸、カルシウム、マグネシウム又は鉄の塩などの塩など、当該抗感染剤の非共有結合的な修飾を含んでいてもよく、抗感染剤及び一種以上の脂質を脂質混合物として含んでいてもよく、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、 ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール,  ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、及びステロイドから成る群より選択される一種以上のホスホリピドを含むホスホリピド混合物を含んでいてもよく、抗感染剤及び脂質が脂質複合体として調合された抗感染剤及び脂質を含んでいてもよく、そしてリポソームを含んでいてもよい。該リポソームは多重膜ベシクルを含むことも、小型の単層膜ベシクルを含むことも、又は他のリポソームを含むこともできる。
【００１５】
当該の抗感染剤対脂質の比率は、好ましくは、重量で10:1乃至1:1000である。本医薬調合物には、さらに、一種以上のステロイドの混合物を含めることもできる。
【００１６】
さらに本発明は、細胞内感染をその範囲内で治療する方法を包含するものであり、前記方法は：
ａ）肺内の細胞内感染の治療を狙った抗感染剤を含む粒子を含む医薬調合物であって、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ2.0ミクロンの間の直径を持つ粒子を含む、医薬調合物、を提供するステップと、
ｂ）吸入送達器具を提供するステップと、
ｃ）前記組成物を吸入により呼吸管に送達するステップと
を含む。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、抗感染剤の投与のための吸入システムと、疾患、特に、肺の肺マクロファージによる細菌の取り込み及び輸送に関与する細胞内感染、の治療における前記システムの使用である。本抗感染剤は粒子調合物として投与される。本粒子調合物は、粒子型の抗感染剤か、又は、抗感染剤と、例えば糖類、塩類又は複合糖質などの一種以上の医薬品添加物との混合物、を含むことができる。糖類及び他の糖質を医薬品添加物として用いることができ、限定はしないが、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、デキストリン、ショ糖、マルトース、ハロース、トレハロース、及びシクロデキストリンを含めることができる。本抗感染剤の粒子調合物には、例えば塩の形の本抗感染剤など、本抗感染剤の非共有結合的修飾を含めることができる。該塩は、好ましくは、本抗感染剤の負の塩から選択されるとよい。例えば、該塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、硫酸、クエン酸又はリン酸型の抗感染剤から選択される。抗感染剤のより好適な塩の形は、当該抗感染剤のカルシウム、マグネシウム又は鉄の塩である。
【００１８】
より好適には、本抗感染剤の粒子調合物は、脂質又はリポソーム調合物を含むことができるとよい。該粒子には、脂質混合物として調合された本抗感染剤及び一種以上の脂質を含めることもできるかも知れない。至適な抗感染剤対脂質の比率は重量で10:1乃至1:1000である。本脂質調合物を、代替的には、脂質複合体としても調合できよう。
【００１９】
本調合物中に用いる脂質は、コレステロールなど、ホスホリピド及び／又はステロイドの混合物であってよい。前記混合物に用いられる脂質には、ホスファチジルコリン、ステロイド、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、グリコリピド、及び／又はホスファチジルセリンを含めることができる。
【００２０】
医薬用脂質又はリポソーム調合物には、本抗感染剤と、ホスホリピドの混合物とを含めることができる。このような混合物には、さらに、一種以上のステロイドの混合物を含めることができよう。
【００２１】
最も好適な実施態様では、本抗感染剤の医薬調合物は、リポソーム、脂質複合体、脂質包接化合物又はプロリポソームを含むことができよう。
【００２２】
本医薬調合物には、代替的に、ポリマと混合された本抗感染剤の調合物を含めることができよう。該ポリマは、ポリエステル、例えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ポリエステル-ポリエチレングリコールコポリマ、ポリフマレート；ポリアミノ酸、例えばポリエステル-アミド、チロシン誘導ポリカーボネート及びポリアクリレート、ポリアスパルテート、ポリグルタメート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリファゼン（polyphazenes）、ポリウレタン、タンパク質ポリマ、コラーゲン、及び、キチン、ヒアルロン酸、デキストラン及びセルロースなどの多糖であってよいであろう。ポリマと抗感染剤との間の結合は、共有結合でも、イオン結合でも、静電的結合でも、又は立体的結合であってもよい。
【００２３】
組成物は、好ましくは吸入による使用に適合されているとよく、そしてより好ましくは、本組成物の投与用の吸入送達器具での使用に適合されているとよい。本吸入システムは、ヒト及び動物の両方において、疾患、特に肺疾患の治療に用いることができる。
【００２４】
用語「抗感染剤」は、本明細書全体を通じて、限定はしないが、細菌、酵母、ウィルス、原虫又は寄生生物を含む特定の他の有害又は病原性の生物を致死又は成長阻害でき、生きた生物、特に哺乳動物などの動物、特にヒト、に投与できる生物活性物質を言うために用いられている。本感染性物質には、限定はしないが、抗菌剤及び抗ウィルス剤が含まれる。抗菌剤には、限定はしないが、キノロン、例えばシプロフロキシシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、シノキサシン、トロバフロキサシン、メシレート；テトラサイクリン、特にドキシサイクリン及びミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン：イソニアジド；ペニシリン、特にペニシリンg、ペニシリンv、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、イソキサゾリルペニシリン、アミノペニシリン、ウレイドペニシリン；セファロスポリン；セファマイシン、例えばセフォキシチン、セフォテタン、モノバクタム、アズトレオナム、ロラカルベフ；カルバパペネム、例えばイミペネム、メロペネム；β-ラクタマーゼ阻害剤、例えばクラブラン酸、スルファクタム、タゾバクタム；アミノグリコシド、例えばアミカシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ネチルミシン、カナマイシン、マクロライド、例えばエリスロマイシン、リファンピン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン、リンコサミド、例えばリンコマイシン及びクリンダマイシン、糖ペプチド、例えばバンコマイシン、テイコプラニン、他のクロラムフェニコール、トリメトプリン／スルファメトキサゾール、ニトロフラントイン、オキサゾリジノン、例えばリンゾリド、ストレプトグラニン、例えばダルフォプリスチン／キヌプリスチン、が含まれる。
【００２５】
抗ウィルス剤には、限定はしないが、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、インターフェロン（例えばインターフェロン・α-2a又はインターフェロン・α-2b）及びリバビリン、がある。
【００２６】
上述の薬剤及び他の抗感染剤と本発明の組成物との適合性や、本発明の組成物で用いられるその量の適合性の判断は、本発明の教示を鑑みた当業者の判断に委ねられる。担当医であれば、投与するべき抗感染剤の量を、対象の年齢、状態、及び感染の種類及び重篤度に基づいて決定することができる。一般的には、当該用量は、本抗感染剤を経口又は静脈内投与した場合の用量の0.5倍乃至0.001倍の間であろう。
【００２７】
用語「細胞内感染」は、当該感染物質の少なくとも幾らかが、感染者又は感染動物の細胞内に常在している感染を言うために用いられている。
【００２８】
本発明の組成物に用いられる脂質は、合成でも、半合成でも、又は天然で生じた脂質でもよく、その中にはホスホリピド、トコフェロール、ステロイド、脂肪酸、糖タンパク質、例えばアルブミン、負の電荷を持つ脂質及び陽イオン性脂質、がある。ホスホリピドには、卵ホスファチジルコリン (EPC)、卵ホスファチジルグリセロール (EPG)、卵ホスファチジルイノシトール (EPI)、卵ホスファチジルセリン(EPS)、ホスファチジルエタノールアミン (EPE)、及び卵ホスファチジン酸(EPA)；大豆相当物、大豆ホスファチジルコリン (SPC)；SPG、SPS、SPI、SPE、及びSPA；水素化した卵及び大豆相当物（例えばHEPC、HSPC)、12個乃至26個の炭素原子の鎖を含有し、グリセロールの2及び3位の脂肪酸のエステル結合と、そしてコリン, グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミンを含むグリセロールの１位に様々な先頭基を持つ他のホスホリピドや対応するホスファチジン酸、がある。これらの脂肪酸上の鎖は飽和していても、又は不飽和でもよく、そして該ホスホリピドは、様々な鎖長及び様々な不飽和の程度の脂肪酸から成っていてもよい。具体的には、本調合物の組成には、天然で生じる肺表面活性物質の主要構成成分であるジパルミトイルホスファチジルコリン (DPPC)や、ジオレオイルホスファチジルコリン (DOPC)を含めることができる。他の例には、ジミリストイルホスファチジルコリン (DMPC) 及びジミリストイルホスファチジルグリセロール (DMPG) ジパルミトイルホスファチドコリン (DPPC) 及びジパルミトイルホスファチジルグリセロール (DPPG) ジステアロイルホスファチジルコリン (DSPC) 及び ジステアロイルホスファチジルグリセロール (DSPG)、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン (DOPE) 及びパルミトイルステアロイルホスファチジルコリン (PSPC) 及びパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール (PSPG)のような混合ホスホリピド、並びにモノ-オレイル-ホスファチジルエタノールアミン (MOPE)のような単一アシル化ホスホリピド、がある。
【００２９】
用いる脂質には、脂肪酸、ホスホリピド及びグリセリドのアンモニウム塩、ステロイド、ホスファチジルグリセロール(PGs)、ホスファチジン酸 (PAs)、ホスファチジルコリン(PCs)、ホスファチジルイノシトール (Pls) 及びホスファチジルセリン(PSs)を含めることができる。該脂肪酸には、飽和又は不飽和のいずれかである、12乃至26個の炭素原子から成る炭素鎖長の脂肪酸が含まれる。いくつかの具体的な例には：ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミン及びステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン (DLEP)、ジミリストイルエチルホスホコリン (DMEP)、ジパルミトイルエチルホスホコリン (DPEP) 及びジステアロイル エチルホスホコリン (DSEP)、N-(2, 3- ジ(9-(Z)-オクタデセニルオキシ)-プロプ-1-イル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)及び1,2-ビス(オレオイルオキシ)-3-(トリメチルアンモニオ)プロパン(DOTAP)、がある。ステロイドの例にはコレステロール及びエルゴステロールがある。PGs、PAs、PIs、PCs 及びPSs の例には、DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、DPPI、DSPI、DMPS、DPPS 及び DSPS、DSPC、DPPC、DMPC、DOPC、卵PC、がある。
【００３０】
DPPCなどのホスファチジルコリンから成るリポソームは、肺胞マクロファージなどの肺の細胞での取り込みを支援し、抗感染剤の肺内への持続放出に役立つ(Gonzales-Rothi et al. (1991))。PGs、PAs、PSs 及びPIsなど、負の電荷を持つ脂質は、粒子の凝集を低下させることに加え、吸入用調合物の持続的放出という特徴や、全身への取り込みに向けた肺全体への調合物の輸送（トランスサイトーシス）において役割を果たすことができる。該ステロール系化合物は、本調合物の放出及び漏出という特徴を左右すると考えられる。
【００３１】
本発明は、播種及び存続において肺のマクロファージによる取り込み及び輸送が関与する細胞内肺感染の治療を包含するものである。これらには、限定はしないが、バシラス  アンスラシス、リステリア  モノサイトゲネス、スタフィロコッカス  アウレウス、サルモネラ症、シュードモナス  アエルギノーサ、エルシニア  ペスティス、マイコバクテリウム  レプレ、Ｍ．アフリカヌム、Ｍ．アシアティカム、Ｍ．アヴィウム  イントラセルラーレ、Ｍ．ケロネイ亜種アブセッサス、Ｍ．ファラックス、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．カンサシイ、Ｍ．レプレ、Ｍ．マルモエンセ、Ｍ．シモイデイ、Ｍ．シミエ、Ｍ．シュルガイ、Ｍ．ゼノピ、Ｍ．ツベルクローシス、ブルセラ  メリテンシス、ブルセラ  スイス、ブルセラ  アボルタス、ブルセラ  カニス、レジオネラ  ニューモノフィリア、フランシセラ  ツラレンシス、ニューモシスチス  カリニ、マイコプラズマ  ペネトランス（Mycoplasma penetrans）及びマイコプラズマ  ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）を含むマイコプラズマ、ウィルス性肺炎、ハンタウィルス肺症候群、呼吸系発疹ウィルス、ウィルス性インフルエンザ、がある。
【００３２】
リポソームは、捕捉された水体積を含有する完全に密閉された脂質二重層の膜である。リポソームは、（単一の膜二重層を持つ）単層膜ベシクルであっても、又は、それぞれが水相により隣から分離された複数の膜二重層を特徴とする玉葱様の構造である）多重膜ベシクルであることもある。当該二重層は、疎水性の「尾」の領域と親水性の「頭部」の領域とを有する二つの脂質単層から成る。膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性の（非極性）「尾」が二重層の中心を向いており、親水性の「頭部」が水相を向いているような構造である。脂質複合体は、脂質と、導入しようとする抗感染剤との間の結合である。この結合は共有結合でも、イオン結合でも、静電的結合でも、非共有結合でも、又は立体結合でもよい。これらの複合体は、非リポソーム性であり、付加的な水溶性の溶質を捕捉することはできない。このような複合体の例には、アンホテリシンＢの脂質複合体 (Janoff et al.(1988) や、ドキソルビシンと複合体形成させたカルジオリピンがある。
【００３３】
脂質包接化合物は、一種以上の脂質を用いた三次元の籠様構造であり、前記構造内には対生物活性物質が捕捉される。一個の粒子の構成成分である場合、このような包接化合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
プロリポソームは水性の液体に接触したときにリポソーム又は脂質複合体になることができる調合物である。攪拌又は他の混合が必要であるかも知れない。一個の粒子の構成成分である場合、このようなプロリポソームは、本発明の範囲内に包含される。
【００３５】
リポソームは多種の方法により作製することができる（例えばCullis et al. (1987)を参照されたい）。バンガムの手法 (J. Mol. Biol. (1965)) では、通常の多重膜ベシクル(MLV）が作製される。レンク氏ら（米国特許第4,522,803号、第5,030,453号及び第5,169,637号）、ファウンテン氏ら（米国特許第4,588,578号）及びキュリス氏ら（米国特許第4,975,282号）は、水性区画のそれぞれに実質的に同等の層間溶質分布を有する多重膜リポソームを作製する方法を開示している。パファジョポロス氏らは米国特許第4,235,871号で、逆相蒸発による少層リポソームの調製法を開示している。
【００３６】
単層膜ベシクルは、例えばキュリス氏ら（米国特許第5,008,050号) 及びローリー氏ら（米国特許第5,059,421号）の押出法など、多数の技術によりMLVから作製することができる。音波破砕及び均質化を用いて、小さな単層膜リポソームをより大型のリポソームから作製することができる（例えばPaphadjopoulos et al. (1968); Deamer and Uster (1983); and Chapman et al. (1968)を参照されたい）。
【００３７】
バンガム氏ら (J. Mol. Biol., 1965, 13:238-252)による最初のリポソーム調製法は、ホスホリピドを有機溶媒に懸濁させ、この有機溶媒を次に乾燥するまで蒸発させて、ホスホリピドのフィルムを反応容器上に形成させるステップを含む。次に、適量の水相を加え、この混合液を「膨張」させ、こうして出来た多重膜ベシクル（MLV）から成るリポソームを機械的手段で分散させる。この調製法は、パパハジョポロス氏(Biochim. Biophys, Acta., 1967, 135:624-638)らが解説した小型の音波破砕された単層膜ベシクル及び大型の単層膜ベシクルの開発の基礎となる。
【００３８】
例えば逆相蒸発法、注入法、及び界面活性剤希釈法など、大型の単層膜ベシクル（LUV）を作製するための技術を用いてもリポソームを作製することができる。リポソームを作製するためのこれら及び他の方法のレビューは、その関係する部分を引用をもってここに援用することとする参考書 Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983,  Chapter 1に見ることができる。さらに、その関係する部分を引用をもってここに援用することとするSzoka, Jr. et al., (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467)も参照されたい。
【００３９】
ベシクルを調製するために用いられる他の技術には、パパハジョポロス氏らの米国特許第4,235,871号の逆相蒸発ベシクル（REV）を形成するものがある。使用できるもう一つのクラスのリポソームは、実質的に同等の層状溶質分布を有するとして特徴付けられるものである。このクラスのリポソームは、レンク氏らの米国特許第4,522,803号に定義された安定な多重膜ベシクル（SPLV）と名付けられており、ファウンテン氏らの米国特許第4,588,578号に解説された単相ベシクルや、上述の通りの凍結及び解凍される多重層ベシクル（FATMLV）を包含する。
【００４０】
コレステロールヘミスクシネートなど、多種のステロール及びそれらの水溶性誘導体を用いてリポソームが形成されてきた；具体的には標題「ステロイド製リポソーム」の１９８８年１月２６日発行のジャノフ氏らによる米国特許第4,721,612号を参照されたい。メイヒュー氏らは、抗菌剤及び抗ウィルス剤の毒性を、それらをアルファ-トコフェロール及びいくつかのその誘導体を含むリポソームに捕捉することにより低減する方法を解説した。さらに、多種のトコフェロール及びそれらの水溶性の誘導体を用いてリポソームが形成されてきた。ジャノフ氏らの米国特許第5,041,278号を参照されたい。
【００４１】
リポソーム又は脂質複合体を形成するためのあるプロセスは、エタノールに溶解させた脂質を、抗感染剤を含有する水相に注入するステップを含む。これは最高溶解脂質の二重層相転移よりも下方で行われる。エタノール／水相の比は、ほぼ１：２である。エタノール及び捕捉されていない抗感染剤は、遠心分離、透析、又はダイアフィルトレーションなどの洗浄ステップで取り除くことができる。前記洗浄ステップもまた、最高溶解脂質の二重層相転移の下方で行われる。
【００４２】
上述のリポソーム形成法のいずれでも、脂質の組成及び抗感染剤の性質に応じて、リポソームではなく脂質複合体が形成されることに留意することが重要である。
【００４３】
リポソーム−抗感染剤送達システムにおいて、抗感染剤はリポソームに捕捉された後に、治療対象の患者に投与される。例えばラーマン氏らの米国特許第3,993,754号；シアーズ氏の米国特許第4,145,410号；パパハジョポロス氏らの米国特許第4,235,871号；シュナイダー氏の米国特許第4,224,179号；レンク氏らの米国特許第4,522,803号；及びファウンテン氏らの米国特許第4,588,578号を参照されたい。代替的には、当該の対生物活性物質が親油性である場合、それを脂質二重層に結合させてもよい。本発明において用語「捕捉」は、リポソームの水性体積中の抗感染剤と、脂質二重層に結合した抗感染剤の両方を包含するものと捉えられねばならない。当該の対生物活性物質は、リポソームに、共有結合、静電的結合、水素結合又は他の結合を介して結合又は複合体形成させることもできる。
【００４４】
用語「粒子サイズ」は、粒子、リポソーム又は脂質複合体の直径を言い、又は、非球形の粒子、リポソーム又は脂質複合体の場合、最大寸法を言う。粒子サイズは、例えば準電光散乱など、当業者に公知の数多くの技術により測定することができる。本発明において、当該粒子は、一般に、約0.01ミクロン乃至約6.0ミクロンの間、好ましくはほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ2.0ミクロンの間、より好ましくはほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ1.0ミクロンの間、の直径を有する。さらにより好ましくは、当該の粒子直径は、ほぼ0.01ミクロン乃至ほぼ0.5ミクロンの間である。
【００４５】
リポソーム又は脂質複合体の整粒は、例えば公知であり、かつ当業者であれば容易に実施できる押出、音波破砕及び均質化技術など、数多くの方法により達成することができる。押出は、リポソームを、規定されたポア・サイズを有するフィルタを一回以上、加圧しながら通過させるステップを含む。フィルタは一般にポリカーボネートから形成されるが、該フィルタを、当該リポソームと相互作用せず、充分な圧力下で押出が可能なように充分強度があるいずれかの耐久性材料から作製してもよい。好適なフィルタには、「ストレート・スルー」フィルタがあり、なぜならこれらは一般に、本発明の好適な押出プロセスの高圧に耐えることができるからである。「蛇行性パス」フィルタを用いてもよい。さらに押出では、分岐ポア型酸化アルミニウム多孔質フィルタを通してリポソームを押し出すステップを含む、AnotecOＴＭフィルタなどの非対称のフィルタも用いることができる。
【００４６】
リポソーム又は脂質複合体は、さらに、音波エネルギを用いてリポソームを破壊又は剪断して、自発的に再形成してより小さなリポソームにさせる音波破砕によりサイズリダクションさせることもできる。音波破砕は、リポソーム懸濁液を含有するガラス製試験管を槽型音波破砕器中に生じた音波エピセンタに浸漬することにより、行われる。代替的には、リポソーム懸濁液と直接接触したチタン・プローブの振動により音波エネルギが生じるようなプローブ型の音波破砕器を用いてもよい。均質化及び粉砕装置、例えばギフォード・ウッド均質化装置PolytronＴＭ又はMicrofluidizerＴＭなど、を用いても、より大型のリポソーム又は脂質複合体を破壊して、より小さなリポソーム又は脂質複合体にすることができる。
【００４７】
その結果得られたリポソームは、均質な集団に、当業で公知の方法、例えば接線フロー濾過など、を用いて分離することができる。この手法において、リポソーム又は脂質複合体の均質なサイズになった集団を接線フロー・フィルタに通過させることで、サイズに上限及び／又は下限のあるリポソーム集団が得られる。異なるサイズ、即ち、異なるポア直径を有する２つのフィルタを用いた場合、一番目のポア直径よりも小さいリポソームはこのフィルタを通過する。次にこの濾過物に、一番目のフィルタよりも小さなポア・サイズを有する二番目のフィルタを通して接線フロー濾過を行うことができる。このフィルタの保持物は、それぞれ一番目及び二番目のフィルタのポア・サイズにより定義されるサイズの上限及び下限を有するリポソーム集団である。
【００４８】
マイヤー氏らは、アントラサイクリン又はビンカアルカロイドなどの抗新生物薬などの親油性イオン化可能な対生物活性物質の効率的なリポソーム捕捉に伴う問題は、膜内外のイオン勾配を利用することにより、軽減できることを見出した。取り込みの増加を誘導する他に、このような膜内外の勾配は、リポソーム内への抗感染剤の保持を増す作用もする。
【００４９】
リポソーム又は脂質複合体それら自体は、これらを静脈内投与した以前のヒトの治験では何ら有意な毒性を持たないことが報告されている(Richardson et al., (1979), Br. J. Cancer 40:35; Ryman et al., (1983) in "Targeting of Antiinfective agents" G. Gregoriadis, et al., eds. pp 235-248, Plenum, N.Y.; Gregoriadis G., (1981), Lancet 2:241, and Lopez-Berestein et al., (1985))。リポソームは、洞様毛細血管を外縁に持つ細網内皮器官、即ち肝臓、脾臓、及び骨髄に主に集中して、これらの器官に存在する貪食細胞により貪食されることが報告されている。
【００５０】
多くの抗感染剤の治療上の特性は、薬剤をリポソームに捕捉された形で静脈内投与することにより劇的に向上させることができる（例えばShek and Barber (1986)を参照されたい）。毒性を、遊離型の当該抗感染剤に比較して低下させることができるため、リポソームに捕捉された抗感染剤を高用量、安全に投与することができることを意味している（例えば Lopez-Berestein, et al. (1985) J. Infect. Dis., 151:704; and Rahman, et al. (1980) Cancer Res., 40:1532を参照されたい）。リポソームへの捕捉により得られる利点は、おそらくは、捕捉された抗感染剤の薬物動態及び生体内分布の変化が原因である。数多くの方法が現在、リポソームに対生物活性物質を「充填」するために利用できる（例えばラーマン氏らの米国特許第3,993,754号；シアーズ氏の米国特許第4,145,410号；パパハジョポロス氏らの米国特許第4,235,871号；レンク氏らの米国特許第4,522,803号；及びファウンテン氏らの米国特許第4,588,578号を参照されたい）。イオン化可能な対生物活性物質は、プロトン又はイオン勾配の印加に応答してリポソーム内に蓄積することが示されている（バリー氏の米国特許第5,077,056号；Mayer, et al. (1986); Mayer, et al. (1988); and Bally, et al. (1988)を参照されたい）。リポソームの捕捉は、可能性として、幅広い多種の対生物活性物質に数多くの有利な効果を提供すると考えられ、対生物活性物質対脂質の比率が高いことが、リポソームに捕捉された物質の可能性を実現させる上で重要なことが立証されるはずである。
【００５１】
肺組織１グラム当たりの抗菌剤のマイクログラムを比較する図１に見られるように、注射に比較して、ずっと大きなアミノグリコシドの沈着物を気管内送達することができる。特定の理論に縛られる訳ではないが、この貯留効果は、２４時間後も抗菌剤の１０倍を越える増加が維持されることでも実証されるようである。このように、抗菌剤の治療レベルは、遊離トブラマイシンに比較してアミカシンのリポソーム調合物ではより長時間、維持される。
【００５２】
図２に示されるように、気管内投与されたリポソームのシプロフロキシシンは肺内で２時間、高レベルで維持されるが、他方、気管内送達された遊離シプロフロキシシンの肺内レベルは、１時間後にごく僅かだった。経口送達されたシプロフロキシシンの場合、肺内濃度は、気管内投与されたリポソームのシプロフロキシシン濃度の１００分の１だった。気管内送達されたリポソームのシプロフロキシシンのみが、２４時間後の肺内で検出可能だった。このように、吸入により投与されるリポソームのシプロフロキシシンは、吸入又は経口のいずれで投与される遊離シプロフロキシシンよりも肺内でのターゲティング及び保持の点でより有利である。
【００５３】
吸入器はエアロゾライザ、ネブライザ、又は粉末投与器具であってよい。それは複数回の用量を送達できるものでも、又は一回分の用量を送達できるものでもよい。吸入器として、定量吸入器(MDI）を用いることも、あるいは乾燥粉末吸入器を用いることもできる。（圧縮空気、又は他の気体など）超音波、電気、空気、静水又は機械的な力に当該器具を駆動させることができる。本吸入抗感染剤送達システムに粒子を再懸濁させることも、あるいはエアロゾル粒子を発生させることもできる。
【００５４】
吸入器は、吸入用の液体、懸濁液又は分散液の微細なミストを送達するネブライザであってもよい。当該器具は、てこ作用又は圧電電荷を、適切に製造された多孔質フィルタ・ディスクと組み合わせて用いて、微細な粉末をより微細なミストにして分散する、又は、用量チャンバ内で凝集しない調合物として分散する、機械的粉末器具であってもよい。例えばフルオロクロロカーボン、フルオロカーボン、窒素、二酸化炭素、又は他の圧縮ガスなど、噴射剤を用いて当該製品の微細なミストを噴霧することもできる。
【００５５】
ネブライザ型の吸入送達器具は、本発明の組成物を、溶液、通常は水性の溶液、として、又は懸濁液として含有することができる。吸入用の組成物の噴霧スプレーを発生する際には、該ネブライザ型送達器具を、圧縮空気又は他のガスにより超音波で駆動することも、電子的に駆動することも、あるいは機械的に駆動することもできる。超音波ネブライザ器具は、一般に、高速で振動する波形を調合物の液体フィルムに電気化学的振動表面を介して印加することにより、作動する。所定の振幅でこの波形は不安定になり、液体フィルムを壊して調合物の小さな液滴を生じさせる。空気又は他のガスで駆動されるネブライザ器具は、高圧のガス流が局部的な圧力低下を生じたときに毛管作用により液体調合物がガス流になって引き出されることに基づいて作動する。この微細な液体流はその後剪断力で壊される。該ネブライザは、デザイン上は携帯可能かつ手持ち式であってよく、内蔵された電気装置を備えていてもよい。該ネブライザ器具を、中を通る液体調合物を加速させることのできる規定されたサイズの孔の２つの一致した排出孔を有するノズルから構成することができる。その結果、２つの流れが衝突して調合物の霧化が起きる。このネブライザは、吸入用の調合物のエアロゾルを発生させるために規定されたサイズの孔を持つ多オリフィス・ノズルを通るように液体調合物を強制するために機械的アクチュエータを用いることができる。一回分用量用のネブライザのデザインにおいては、一回分の用量の調合物を含有するブリスタ・パックを用いることができる。さらに該ネブライザを用いて、所望のリポソーム又は脂質複合体を形成することもできる。
【００５６】
定量吸入器（MDI）を、本吸入システムの吸入用送達器具として利用することもできる。この器具は加圧されるが、その基本的構造は、計量バルブ、アクチュエータ及び容器から成る。噴射剤を用いて調合物をこの器具から吐出させる。本組成物を、加圧された噴射剤液中に懸濁された規定のサイズの粒子から構成することも、あるいは、本組成物を、加圧された液体噴射剤の溶液又は懸濁液中に入れることもできる。用いられる噴射剤は、主に、例えば134a及び227などの環境に優しいハイドロフルオロカーボン（HFC）である。CFC-11、12 及び 114 などの従来のクロロフルオロカーボンは、重要な場合にのみ用いられる。本吸入システムの器具は、一回分の用量を例えばブリスタ・パックなどを通じて送達することができ、あるいはそれはデザイン上、複数回分の用量であってもよい。本吸入システムの加圧された定量用量吸入器を、精確な用量の脂質ベースの調合物を送達するために換気駆動することができる。投薬量の精確さを確実にするために、調合物の送達を、吸入サイクルの特定の時点で発生するようにマイクロプロセッサを通じてプログラムすることができる。当該MDIは携帯可能かつ手持ち式であってもよい。
【００５７】
乾燥粉末吸入器（DPI）を、本吸入システムの吸入送達器具として使用することができる。本器具の基本的デザインは計量システムと、粉末状の組成物と、本組成物を分散させるための方法とから成る。回転及び振動などの力を用いて本組成物を分散させることができる。該計量及び分散システムを機械的又は電気的に駆動することができ、またマイクロプロセッサでプログラム可能にすることができる。該器具は携帯可能かつ手持ち式であってもよい。本吸入器は、デザイン上、複数回分用量又は一回分用量であってよく、また、精確な単位用量のために、硬質ゼラチン・カプセル及びブリスタパックなどの選択肢を用いることもできる。本組成物を受動的吸入、即ち患者自身の呼吸努力、により当該器具から分散させることもできるが、あるいは、能動的分散システムを用いることもできる。本組成物の乾燥粉末を、例えばジェット・ミル、吹き付け染色及び超臨界流体製造などのプロセスを通じて整粒することができる。糖類マンニトール及びマルトースなどの許容可能な医薬品添加物を、粉末状調合物の調製に用いることができる。これらは、凍結乾燥されたリポソーム及び脂質複合体の調製において特に重要である。これらの糖類は、リポソームの物理的特徴を、凍結乾燥中に維持すると共に、吸入により投与される際にそれらの凝集を抑える上で役に立つ。糖類はその水酸基により、ベシクルがそれらの三次水和化状態を維持する助けとなり、また粒子の凝集を抑える助けともなることができる。
【００５８】
本吸入システムの抗感染剤調合物は、二種以上の抗感染剤を含有することができる（例えば一相乗効果のために二種の抗感染剤など）。
【００５９】
上に論じた脂質及びアルブミン並びに抗感染剤に加え、本吸入システムの抗感染剤調合物の組成物は、ヒト又は動物への吸入による投与にとって許容可能な（溶媒、塩類及び緩衝剤を含む）医薬品添加物、保存剤及び界面活性剤を含有することができる。
【００６０】
用語「処理」又は「処理する」とは、医学的状態を予防、改善、治療又は向上させるために、哺乳動物又はヒトなどの動物に組成物を投与することを意味する。
【００６１】
用語「感染物質」とは、限定はしないが、細菌、酵母、ウィルス、原虫又は寄生生物を含め、有害又は病原性の生物を言う。
【００６２】
用語「粒子を含む医薬調合物」とは、抗感染剤が粒子型で存在するような抗感染剤の調合物を言う。請求の範囲を限定することなく、「粒子」とは、主に純粋な粒子、抗感染剤が一種以上の医薬品添加物と混合された粒子、抗感染剤の共有結合による修飾、抗感染剤が脂質と混合された粒子、抗感染剤がホスホリピドと混合された粒子、抗感染剤がリポソームなどの脂質複合体の一部として調合された粒子、抗感染剤がリポソームと結合して存在する粒子、抗感染剤が脂質包接化合物と結合して存在する粒子、又は、抗感染剤がポリマ調合物として存在する粒子、を言う。噴霧による吸入の場合には、用語「粒子」は、ネブライザから放出される液滴を言うものではなく、液滴内に含有された、又は、液滴と結合した、抗感染剤粒子のみを言うものである。
【００６３】
一般的には、抗感染剤の用量は、医業で公知の年齢、身体の状態、体重及び他の因子に基づいて医師により選択されるであろう。
【００６４】
実施例１：
0.734g DPPC、0.232g CHOL、0.079g DOPC、及び0.096g DOPGを、32.2mgの総脂質／1mLのEtOHに同等な35.3mL のEtOHに溶解させた。8.6g のアミカシン・スルフェート（「Amk」）を114.7 mL の緩衝液 (10mM Hepes 150mM NaCl、pH 6.8)に溶解させた。.緩衝液中のAmk濃度は74.9 mg/mLだった。この溶液が酸性になったため、抗感染剤／緩衝液のpHをNaOH を用いて調節して所望の pH 6.8を得た。フィルタを付けたシリンジで該EtOH／脂質をゆっくりとAmk／緩衝液に加えて、総試料体積を150 mLとした。この試料を１時間半放置してから透析した。遊離トブラマイシン、キロン（Chiron）又はリポソームのアミカシンのいずれかを気管内（IT）投与した後のラットで、アミノグリコシドの薬物動態を判定した。これを、遊離トブラマイシンの尾の静脈注射後に肺内で得られた分布と比較した。いずれの場合でも、4 mg/kg の用量が投与された。肺組織1グラム当たりの抗菌剤マイクログラム数を比較した図１に見られるように、注射に比較して、遙かに多量のアミノグリコシド沈着物をITにより送達することができる。特定の理論に縛られる訳ではないが、この沈着効果は、２４時間後でも抗菌剤の１０倍を越える増加が維持されていることにも実証されているようである。このように、抗菌剤の治療レベルは、遊離トブラマイシンに比較してアミカシンのリポソーム調合物ではより長時間、維持される。
【００６５】
実施例２：
141.7 mg のDPPC及び8.3 mgのコレステロールをクロロホルムに溶解させた後、回転蒸発（rotoevaporated）させ、一晩真空下に置いて、クロロホルムを取り除いた。次に、その結果得られた薄膜を pH 5の1.5 MLのクエン酸緩衝液で水和化して、100 mg/ml の多重膜ベシクル（MLV）溶液を生成させた。このMLV溶液を、次に、小さな単層膜ベシクル（SUV）が形成されるまで（１時間）音波破砕した。pH 5の16 mg/ml のストック Ciproのクエン酸緩衝液溶液を調製した。これらを以下の通りに混合した。0.764 mL のSUV(100 mg/ml)を0.764(16 mg/ml Cipro ストック) 及び0.470 MLの EtOHに加えて、2 mLの試料体積とした。この試料を次に、pH 5のクエン酸緩衝液で透析した。
【００６６】
シプロフロキシシンの薬物動態を、遊離シプロフロキシシン又はリポソームのシプロフロキシシンのいずれかの気管内（IT）投与後のマウスで判定した。IT投与後の分布を、シプロフロキシシンの経口送達後の肺で得られた分布と比較した。図２に示すように、気管内投与されたリポソームのシプロフロキシシンは、肺内で２時間、高レベルで維持されるが、気管内送達された遊離シプロフロキシシンの肺内レベルは、１時間後には僅かであった。経口送達されたシプロフロキシシンの場合、肺内濃度は、気管内投与によるリポソームのシプロフロキシシンの濃度の１００分の１だった。気管内投与で送達されたリポソームのシプロフロキシシンのみが、２４時間後に肺内で検出可能だった。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、吸入により送達されたリポソームの抗感染剤と、吸入及びIVにより送達された遊離抗感染剤に関して、肺組織１グラム当たりの抗感染剤グラム数を対時間で示した、リポソームのアミカシンの標的決定及び貯留効果の図解である。
【図２】図２は、吸入によりリポソーム型のシプロフロキサシンを投与した場合と、吸入及び経口により遊離型で投与した場合の、肺内におけるシプロフロキサシンの生体内分布の図解である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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