(57)【要約】医療機器関連の微生物感染症を防ぐ方法は、医療機器を供し、リネゾリドのごときオキサゾリジノン化合物の有効量を該医療機器に取り込む工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の工程：
（ａ）医療機器を供し；次いで
（ｂ）オキサゾリジノン化合物を含む有効量の抗微生物剤を医療機器に取り込むこと；
を特徴とするヒトまたは動物の体内で使用する感染症耐性医療機器の製法。
【請求項２】
オキサゾリジノン化合物がリネゾリド、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の製法。
【請求項３】
工程（ｂ）が、抗微生物剤を含有する水溶液中に医療機器を浸漬することを含む請求項１記載の製法。
【請求項４】
医療機器が抗微生物剤と共−押出されたポリマー物質を含む請求項１記載の製法。
【請求項５】
さらに、工程（ｂ）で得られた医療機器を、約１００℃ないし約１２１℃の温度に加熱する工程（ｃ）を含む請求項１記載の製法。
【請求項６】
医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血管移植片である請求項１記載の製法。
【請求項７】
次の工程：
（ａ）リネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む抗微生物剤を供し；次いで
（ｂ）有効量の該抗微生物剤を医療機器に取り込むこと；
を特徴とする医療機器への細菌付着を阻害する方法。
【請求項８】
工程（ｂ）が、抗微生物剤を含有する水溶液に医療機器を浸漬することを含む請求項７記載の製法。
【請求項９】
さらに、工程（ｂ）で得られた医療機器を、約１００℃ないし約１２１℃の温度まで加熱する工程（ｃ）を含む請求項７記載の製法。
【請求項１０】
医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血液移植片である請求項７記載の方法。
【請求項１１】
次の工程：
（ａ）ヒトまたは動物の体内に医療機器を移植し；次いで
（ｂ）オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む抗微生物剤の有効量を、移植された医療機器に適用すること；
を特徴とする移植された医療機器への細菌付着を阻害する方法。
【請求項１２】
オキサゾリジノンがリネゾリドである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血液移植片である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
工程：
（ａ）オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、医療機器の移植を必要とする患者に投与し；次いで
（ｂ）患者に医療機器を移植すること
を特徴とする医療機器への細菌付着を阻害する方法。
【請求項１５】
オキサゾリジノンがリネゾリドである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
さらに、移植された医療機器に隣接するオキサゾリジノンの濃度を約１／２ＭＩＣまたはそれ以上に保持することを含む請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
さらに、移植された医療機器に隣接するオキサゾリジノンの濃度を約１／４ＭＩＣまたはそれ以上に保持することを含む請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
オキサゾリジノンがサブ−ＭＩＣレベルで細菌の付着を阻害する請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
オキサゾリジノンがＭＩＣレベルと同等またはそれ未満の濃度を有し、オキサゾリジノンが少なくとも約２時間、細菌の付着を阻害する請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
オキサゾリジノンが少なくとも約４時間、細菌の付着を阻害する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
医薬組成物が経口投与される請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
医薬組成物が静脈内投与される請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血液移植片である請求項１５記載の方法。
【請求項２４】
有効量のリネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む、ヒトまたは動物の体内での使用において細菌の付着に抵抗性の医療機器。
【請求項２５】
有効量が、結果的に、リネゾリドまたはその医薬上許容される塩の最小阻止濃度未満である、医療機器に隣接する、ヒトまたは動物の体内中のリネゾリドまたはその医薬上許容される塩の濃度となる請求項２４記載の医療機器。
【請求項２６】
医療機器が縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント、補綴、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血液移植片である請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００２年５月１５日に出願された米国仮出願シリアル番号６０／３８０，６５６、および２００２年１月２２日に出願された米国仮出願シリアル番号６０／３５０，７６７の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、一般的に、移植された医療機器に関連する微生物の感染を阻害することに関する。特に、本発明は、リネゾリドのごときオキサゾリジノン化合物を用いて、医療機器関連の感染症を防ぐことに関する。
【０００３】
関連技術の記載
生体材料（つまり、金属、ポリマー、またはセラミック材料のごとき、当業者に知られる生物学的−適合性のある材料）で作られた移植可能な医療機器は、頻繁に、様々なヒトの病気および他の疾患の治療に使用される。移植に続いてのそのような医療機器の表面における微生物の増殖は比較的滅多に起こらないが、移植された機器の取出または交換あるいは二次感染の精力的処置を必要とするような深刻で費用のかかる合併症を引き起こすことがある。
【０００４】
高齢化する人工統計と共に、工学材料および手術技術における発展は、次の数年代にわたり、移植可能な医療機器に対する増加する需要を示している。移植可能な機器には、例えば、縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント（例えば、血液透析シャントまたは脳脊髄シャント）、補綴（例えば、人工の心臓弁または人工関節）、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、および血管移植片が含まれる。しかしながら、移植可能な機器の使用を制限する主要な要因は、バクテリアのごとき微生物が、バイオフィルムを形成し、それが、骨髄炎、心内膜炎、または敗血症ショックを起こしかねないという生体材料における微生物の増殖のリスクである。そのような感染症は、手術において今では通常の習慣となった移植手術における抗生物質の予防的投与にもかかわらず起こり得る。
結果的に、感染症の有効な治療は、しばしば、移植された機器の除去を必要とする。従って、医療機器関連の感染症予防のための改善された方法への必要性が存在するのである。
【０００５】
発明の概要
一般に、本発明は、機器の表面への細菌の付着を阻害することにより、医療機器関連の感染を予防する方法に関する。
本発明の一態様によれば、ヒトまたは動物の体内で使用する感染症耐性医療機器を調製する方法には、医療機器を供し、オキサゾリジノン化合物を含む抗微生物剤の有効量を医療機器に取り込む工程が含まれる。
本発明のもう１つの態様によると、医療機器への細菌の付着を阻害する方法には、リネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む抗微生物剤を供し、該抗微生物剤を医療機器に取り込む工程が含まれる。
本発明のさらにもう１つの態様によれば、移植された医療機器への細菌の付着を阻害する方法には、ヒトまたは動物の体内に医療機器を移植し、オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む抗微生物剤を、移植された医療機器に適用する工程が含まれる。
本発明のさらなるもう１つの態様によれば、移植された医療機器への細菌の付着を阻害する方法には、オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、医療機器を移植する必要がある患者に投与し、患者に医療機器を移植する工程が含まれる。
本発明のさらなるもう１つの態様によれば、ヒトまたは動物の体内で使用するための細菌の付着に抵抗性のある医療機器は、有効量のリネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む。
本発明のこれらおよび他の態様ならびに利点は、次の詳細な記載から明らかになるであろう。
【０００６】
発明の詳細な記載
オキサゾリジノンは、合成抗微生物剤のクラスである。オキサゾリジノン化合物は当該分野でよく知られている。いくつかの具体例において、オキサゾリジノン化合物は式：
【化１】
2005515029.tif 000002
［式中：
Ａは構造ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、またはｉｖであり；
【化２】
2005515029.tif 000003
Ｂは、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ｈｅｔおよび置換されたｈｅｔから選択され、あるいは
Ｂおよび１つのＲ３は、Ｂおよび１つのＲ３が結合しているフェニル炭素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成し、該ｈｅｔは所望により置換されたｈｅｔであり；
Ｘは、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２−Ｒ４、および−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ４から選択される基であり；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素、−ＯＨ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、置換されたアミノ、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、および置換されたアルケニルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、および置換されたアミノから選択され；および
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、アミノ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ｈｅｔ、置換されたｈｅｔ、アリール、および置換されたアリールから選択される］
またはその医薬上許容される塩を有する。
【０００７】
特記しない限り、次の定義を使用する。
様々な炭化水素−含有部位の炭素原子含有量は、該部位中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、つまり接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の部位を示す。すなわち、例えば、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７の炭素原子のアルキルを示す。
用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦから選択されるハロゲン原子を指す。
用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖部位の両方を指す。特記しない限り、アルキル部位には１ないし６の炭素原子が含まれる。
用語「アルケニル」は、少なくとも一つの−Ｃ＝Ｃ−を含む直鎖および分岐鎖部位の両方を指す。特記しない限り、アルケニル部位には１ないし６の炭素原子が含まれる。
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの−Ｃ／Ｃ−を含む直鎖および分岐鎖部位の両方を指す。特記しない限り、アルキニル部位には１ないし６の炭素原子が含まれる。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【０００８】
用語「シクロアルキル」は、環状のアルキル部位を指す。特記しない限り、シクロアルキル部位は３ないし９の炭素原子を含む。
用語「シクロアルケニル」は、環状のアルケニル部位を指す。特記しない限り、シクロアルキル部位には３ないし９の炭素原子および環状環の少なくとも一つの−Ｃ＝Ｃ−基が含まれる。
用語「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
用語「アリール」は、フェニル、フェニル、およびナフチルを指す。
用語「ｈｅｔ」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環または二−環状環システムを指す。各単環状環は芳香性、飽和、または部分的に不飽和であってもよい。二環状環システムは、シクロアルキルまたはアリール基と縮合した少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環状環を含む。二環状環システムは、また、もう１つのｈｅｔ、単環状環システムと縮合した少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環状環を含んでいてもよい。
【０００９】
「ｈｅｔ」の例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン、フタリミド、キノリニル、モルホリニル、ベンズオキサゾイル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオルアニル、ジオキソルアニル、イミダゾリジニル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１０】
用語「置換されたアルキル」は、ハロ、ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０ＳＱ１０、−ＮＯ２および−ＳＮＱ１０Ｑ１０から選択される１ないし４の置換基を含むアルキル部位を指す。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールの各々は、所望により、ハロおよびＱ１５から独立して選択される１ないし４の置換基により置換される。
【００１１】
用語「置換されたアリール」は、−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０ＳＱ１０、−ＮＯ２、−ＳＮＱ１０Ｑ１０、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される１ないし３の置換基を有するアリール部位を指す。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１５から選択される１ないし３の置換基により置換される。
【００１２】
用語「置換されたｈｅｔ」は、−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０ＳＱ１０、−ＮＯ２、−ＳＮＱ１０Ｑ１０、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される１ないし４の置換基を含むｈｅｔ部位を指す。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１５から選択される１ないし３の置換基により置換される。
【００１３】
用語「置換されたアルケニル」は、−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０ＳＱ１０、−ＮＯ２、−ＳＮＱ１０Ｑ１０、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールからの１ないし３の置換基を含むアルケニル部位を指す。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１５から選択される１ないし３の置換基により置換される。
【００１４】
用語「置換されたアルコキシ」は、−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０ＳＱ１０、−ＮＯ２、−ＳＮＱ１０Ｑ１０、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールからの１ないし３の置換基を含むアルコキシ部位を指す。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１５から選択される１ないし３の置換基により置換される。
【００１５】
用語「置換されたシクロアルケニル」は、−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０ＳＱ１０、−ＮＯ２、−ＳＮＱ１０Ｑ１０、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールからの１ないし３の置換基を含むシクロアルケニル部位を指す。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１５から選択される１ないし３の置換基により置換される。
【００１６】
用語「置換されたアミノ」は、アミノ水素の一つまたは両方が−ＯＱ１０、−ＳＱ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１０、−Ｃ（＝ＮＱ１０）Ｑ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｃ（Ｏ）ＮＱ１０Ｑ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１０Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）２Ｑ１０、−ＮＱ１０Ｓ（Ｏ）Ｑ１０、−ＮＱ１０ＳＱ１０、−ＮＯ２、−ＳＮＱ１０Ｑ１０、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される基により置換されるアミノ部位を指す。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１５から選択される１ないし３の置換基により置換される。
各Ｑ１０は、独立して、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔ、シクロアルケニル、およびアリールから選択される。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、所望により、ハロおよびＱ１３から選択される１ないし３の置換基により置換される。
【００１７】
各Ｑ１１は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびｈｅｔから選択される。アルキル、アリール、シクロアルキル、およびｈｅｔは、所望により、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｓ、＝Ｏ、およびＱ１４から独立して選択される１ないし３の置換基により置換される。
各Ｑ１３は、独立して、Ｑ１１、−ＯＱ１１、−ＳＱ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１１、−Ｃ（＝ＮＱ１１）Ｑ１１、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１１、−ＮＱ１１Ｑ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１１、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１１Ｑ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１０、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ１１Ｃ（Ｏ）Ｑ１１、−ＮＱ１１Ｃ（Ｏ）ＮＱ１１Ｑ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１１Ｑ１１、−ＮＱ１１Ｓ（Ｏ）２Ｑ１１、−ＮＱ１１Ｓ（Ｏ）Ｑ１１、−ＮＱ１１ＳＱ１１、−ＮＯ２、および−ＳＮＱ１１Ｑ１１から選択される。
【００１８】
各Ｑ１４は、−Ｈ、または各々が、所望により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ１６、−ＳＱ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１６、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１６Ｑ１６、−ＣＮ、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１６Ｑ１６、および−ＮＱ１６Ｓ（Ｏ）２Ｑ１６から独立して選択される１ないし４の置換基で置換されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、またはナフチルから選択される置換基である。アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルはさらに、所望により、＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。
【００１９】
各Ｑ１５は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ｈｅｔ、フェニル、またはナフチルであり、各々は、所望により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ１６、−ＳＱ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｑ１６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｑ１６、−Ｃ（＝ＮＱ１６）Ｑ１６、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｑ１６）２ＯＣ（Ｏ）Ｑ１６、−ＣＮ、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）ＮＱ１６Ｑ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＱ１６Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｓ（Ｏ）２Ｑ１６、−ＮＱ１６Ｓ（Ｏ）Ｑ１６、−ＮＱ１６ＳＱ１６、−ＮＯ２、および−ＳＮＱ１６Ｑ１６から独立して選択される１ないし４の置換基で置換される。アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、さらに、所望により、＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。
【００２０】
各Ｑ１６は、独立して、−Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルから選択される。アルキルおよびシクロアルキルは、所望により、１ないし３のハロを含む。
オキサゾリジノン化合物およびオキサゾリジノン化合物を産生する方法の他の例は、例えば、その全文において引用によって本明細書に組み込まれる次の出版物で見受けられる。
米国特許第５，２２５，５６５号；同第５，１８２，４０３号；同第５，１６４，５１０号；同第５，２４７，０９０号；同第５，２３１，１８８号；同第５，５６５，５７１号；同第５，５４７，９５０号；同第５，９５２，３２４号；同第５，９６８，９６２号；同第５，６８８，７９２号；同第６，６０６９，１６０号；同第６，２３９，１５２号；同第５，７９２，７６５号；同第４，７０５，７９９号；同第５，０４３，４４３号；同第５，６５２，２３８号；同第５，８２７，８５７号；同第５，５２９，９９８号；同第５，６８４，０２３号；同第５，６２７，１８１号；同第５，６９８，５７４号；同第６，１６６，０５６号；同第６，０５１，７１６号；同第６，０４３，２６６号；同第６，３１３，３０７号；および同第５，５２３，４０３号。
【００２１】
ＰＣＴ出願および公開ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８５０、ＷＯ９４／０１１１０；ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８９０４、ＷＯ９５／０７２７１；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２９７２、ＷＯ９５／２５１０６；ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０９９２、ＷＯ９６／１３５０２；ＰＣＴ／ＵＳ９６／０５２０２、ＷＯ９６／３５６９１；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１２７６６；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１３７２６；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１４１３５；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１７１２０；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１９１４９；ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１９７０；ＰＣＴ／ＵＳ９５／１２７５１、ＷＯ９６／１５１３０、ＰＣＴ／ＵＳ９６／００７１８、ＷＯ９６／２３７８８、ＷＯ９８／５４１６１、ＷＯ９９／２９６８８、ＷＯ９７／３０９９５、ＷＯ９７／０９３２８、ＷＯ９５／０７２７１、ＷＯ００／２１９６０、ＷＯ０１／４０２３６、ＷＯ９９／６４４１７、およびＷＯ０１／８１３５０。
【００２２】
ある具体例において、オキサゾリジノンは、次の式：
【化３】
2005515029.tif 000004
を有することができる。
【００２３】
本発明に適したオキサゾリジノンは、典型的に、グラム−陽性抗微生物剤である。本発明において有用なあるオキサゾリジノン化合物は、その全文開示において引用によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，６８８，７９２号に記載されている。他の適したオキサゾリジノン化合物は次の式ＩＩ：
【化４】
2005515029.tif 000005
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒは、
水素；
所望により、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシルオキシ、またはＣＨ２−フェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１−Ｃ８アルキル；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；
アミノ；
Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ；
Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミノ；または
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；
からなる群から選択され：
各出現のＲ５は、独立して、水素、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、および、ｍが１または２である（ＣＨ２）ｍＲ１０からなる群から選択され；
各出現のＲ６は、独立して、水素、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素であり、Ｒ１がＣＨ３である時はＲ７は水素またはＣＨ３であり；
Ｒ１０は、水素、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ、およびＮ（Ｒ１１）２からなる群から選択され；次いで
各出現のＲ１１は、独立して、水素、ｐ−トルエンスルホニル、および所望により、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ８ジアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである］
またはその医薬上許容される塩を有する。
【００２４】
本明細書中で使用するように、用語「医薬上許容される塩」は、親化合物の有機および無機酸付加塩を指す。本発明に有用な塩の例は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化物水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸、プロピオン酸塩、乳酸、メシレート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチル硫酸、フマル酸塩等である。
【００２５】
構造
【化５】
2005515029.tif 000006
を有する１つの適したオキサゾリジノン化合物は、ＩＵＰＡＣ名（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミドを有する。該化合物は、一般に、リネゾリドとして知られており、特に効果的な抗−微生物活性を示してきた。
【００２６】
リネゾリド化合物は、例えば米国特許第５，６８８，７９２号記載の一般的な方法を含むいずれかの適した方法によって調製することができる。簡潔に述べると、例えばオキサジンまたはチアジン部位といったヘテロアリール置換基は、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、または酢酸エチルといった有機溶媒中、適した塩基の存在下で、機能化ニトロベンゼンと反応する。ニトロ基は、水素化によって、あるいは例えばヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液のごとき適した還元剤を用いることによって還元され、アニロ化合物を得る。アニロ化合物は、そのベンジルまたはメチルウレタン誘導体に変換され、リチウム試薬によって脱プロトン化され、適したリチウム化中間体を得、次いで（−）−（Ｒ）−グリシジルブチレートによって処理され、粗製のオキサゾリジノン化合物を得る。リネゾリド化合物を調製するのに適した方法は、米国特許第５，６８８，７９２号の実施例５に詳細に記載されている。
【００２７】
本発明の１つの具体例によれば、ヒトまたは動物の体内において使用する感染症耐性の医療機器を調製する方法には、医療機器を供し、オキサゾリジノン化合物からなる抗微生物剤の有効量を該医療機器に取り込む工程が含まれる。
オキサゾリジノン化合物は、上記したように、式Ｉの化合物であってもよい。オキサゾリジノン化合物は、リネゾリドまたはその医薬上許容される塩であってもよい。
【００２８】
医療機器は、例えば、縫合、整形器具、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、シャント（例えば、血液透析シャントまたは脳脊髄シャント）、補綴（例えば、人工の心臓弁または人工関節）、心臓のペースメーカー、ニューロン刺激器、または血管移植片でもあり得る。医療機器は、生体材料（つまり、金属、ポリマー、またはセラミック材料のごとき、当業者に知られる生物学的−適合性のある材料）で作られる。抗微生物剤は、医療機器を抗微生物剤を含有する溶液（例えば水溶液）に浸漬するといったような、当業者に知られる方法によって、あるいは次の文献の１つに記載される方法によって医療機器に取り込むことができる：米国特許第３，９８７，７９７号；同第４，５６３，４８５号；同第４，８７５，４７９号；同第４，９４６，８７０号；同第５，３０６，２８９号；同第５，５８４，８７７号；同第５，６０７，６８５号；同第５，７８８，９７９号；同第６，１４３，０３７号；同第６，２３８，６８７号；ＷＯ  ００／５６２８３；およびＷＯ  ０１／２８６０１、これらの開示は、引用によって本明細書に組み込まれる。医療機器は、ポリマー物質を含み、該ポリマー物質は抗微生物剤と共−押出される。感染症耐性の医療機器を調製する方法は、また、医療機器を約１００℃ないし約１２１℃の温度まで加熱する工程を含む。該方法は、当業者に知られた方法（例えば、機器を約１００℃ないし約１２１℃の温度まで；約１５ｐｓｉないし約２０ｐｓｉの圧力で；約１５分間ないし約２０分間の時間加熱すること）により、高圧滅菌器で機器を加熱する工程を含む。他の抗微生物化合物と比較して、リネゾリド（オキサゾリジノン）は、少なくとも約１２１℃までの温度での熱分解に驚くほど抵抗性であることがわかった。
【００２９】
オキサゾリジノン化合物の有効量は、通常、抗微生物感染症を治療するための治療的用量で、約０．１ないし約１００、より好ましくは約３．０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ重量／日の範囲内で投与される。用量は、患者の要件、治療下にある微生物感染症の重症度、および使用される化合物によって変動することが理解されるべきである。これらの用量は投与され、該抗微生物剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の約２倍ないし４倍を有する血液レベルを提供する。勿論、特定の抗微生物剤のＭＩＣは各微生物の種類によって変動する。都合よくは、オキサゾリジノン化合物は、予期せぬことに、ＭＩＣより遙かに低い濃度で抗−付着特性を呈する。結果として、オキサゾリジノン化合物は、一回分用量の投与の後、それらの剤につきＭＩＣと同濃度またはそれ以上の濃度で抗−付着特性を呈する他の抗微生物剤に対して比較的長い時間、微生物の付着を阻害する。オキサゾリジノン化合物の予期せぬ特性は、体の他の部位に対して比較的低い抗微生物剤濃度を経験する部位、例えば、投与後の抗微生物剤濃度の低いまたは貧弱な循環部位、または高い変動といった部位におけるヒトまたは動物の体内に置かれた医療機器の表面への微生物の付着を阻害するのに特に有利である。オキサゾリジノン化合物の思いがけない特性により、医療機器に隣接するヒトまたは動物の体内のオキサゾリジノン化合物の濃度は抗−付着剤として有効なものであり、それはＭＩＣより低い。実施例において下記するように、リネゾリドは、ＭＩＣより低濃度で、ＭＩＣの１／４ほどの濃度でさえ、生物学的−適性のある材料の表面への微生物の付着を防ぐのに驚くほど有効である。移植されると、これらの材料は、サブ−阻止濃度で微生物の付着を防ぐのに有効である。微生物の付着を防ぐことは、典型的な微生物の病原性、例えば微生物が生体材料に付着し、抗微生物剤および宿主防御から微生物を保護するマルチ−セル環境を形成すること、を破壊することによって、微生物感染症、特に移植された医療機器の箇所の近くで起こる感染症を、有効に治療する。
【００３０】
一般に、微生物の付着を阻害する１つ以上のオキサゾリジノン化合物を含有する医薬組成物の有効量を通常の用量投与する周期は、移植された機器に隣接する患者における医薬組成物の濃度を、医薬組成物のＭＩＣの約１／２またはそれ以上、あるいは医薬組成物のＭＩＣの１／４またはそれ以上に維持するように調整されるべきである。抗微生物剤を含み、オキサゾリジノン化合物の思いがけないサブ−ＭＩＣ抗−付着特性を欠く組成物は、活性剤のより高い有効量および／またはより高い服用周期を必要とする。
【００３１】
もう１つの具体例によると、医療機器の微生物の付着を阻害する方法には、リネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む抗微生物剤を供し、医療機器に抗微生物剤を取り込む工程が含まれる。抗微生物剤は、当業者に知られる方法、例えば抗微生物剤を含有する溶液（例えば水溶液）に医療機器を浸漬することによって、医療機器に取り込むことができる。医療機器への微生物の付着を阻害する方法は、該医療機器を約１００℃ないし約１２１℃の温度まで加熱することを含んでもよい。例えば、該機器は、当業者に知られる方法（例えば、機器を約１００℃ないし約１２１℃の温度まで；約１５ｐｓｉないし約２０ｐｓｉの圧力で；約１５分間ないし約２０分間加熱する）によって、使用前に高圧滅菌器で温熱滅菌されてもよい。ヒトまたは動物の体内あるいは抗微生物剤として有効な医療機器に隣接するオキサゾリジノン化合物の量は、ＭＩＣより低くてもよい。
【００３２】
さらにもう１つの具体例によると、移植された医療機器への微生物の付着を阻害する方法は、ヒトまたは動物の体内に医療機器を移植し、オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む微生物剤を移植された医療機器に適用する工程を含む（例えば、抗微生物剤は、機器が移植された後、機器と接触のある抗微生物剤を含む溶液、ペースト、ゲル、またはビーズを配置することによって適用されてもよい）。
【００３３】
さらなるもう１つの具体例によると、移植された医療機器への微生物の付着を阻害する方法は、オキサゾリジノンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、医療機器を移植する必要のある患者に投与し、該患者に医療機器を移植する工程を含む。医薬組成物は、経口投与または静脈内投与のごとき、当業者に知られる方法によって投与することができる。組成物は、医療機器を移植する手術の前、最中、および／または後に投与することができる。上記したように、リネゾリドのごときオキサゾリジノン化合物の有効量は、微生物感染症を治療するのに通常の治療的用量で投与される。有利には、オキサゾリジノン化合物は、思いがけなく、ＭＩＣより遙かに低濃度で抗−付着特性を呈する。結果として、オキサゾリジノン化合物は、一度の服用後、ＭＩＣと同等またはそれ以上の濃度で、抗−付着特性を呈する他の抗微生物剤に対して比較的長い時間、微生物の付着を阻害する。
【００３４】
さらなる具体例によると、ヒトまたは動物の体内で使用するための微生物付着に耐性のある医療機器は、リネゾリドまたはその医薬上許容される塩を含む。機器におけるリネゾリドの濃度は変動する。典型的には、機器におけるリネゾリドの濃度は、医療機器に隣接するヒトまたは動物の体内におけるリネゾリドの濃度が、少なくともＭＩＣの約１／２または少なくともＭＩＣの約１／４であるようにするのに十分なレベルに設定される。
【００３５】
感染症耐性の医療機器および方法を開発するために、我々は、ポリスチレン表面へのコアグラーゼ−陽性および−陰性ブドウ球菌の付着におけるリネゾリドおよびバンコマイシンの効果を比較した。バンコマイシン、微生物細胞壁合成を阻害するグリコペプチドは、補綴機器の移植の際に予防剤として頻繁に使用されるため、比較剤として選択された。Christensenら, J. Clin. Microbiol. 22(6): 996-1006 (1985)に記載されるマイクロタイター−プレートアッセイの修飾されたバーションを、付着の直接的基準として使用した。このアッセイの基本は、細菌細胞がポリマー材におよびお互いに付着し、マクロコロニーを形成し、その密度がクリスタルバイオレットによる染色後に分光的に測定されることである。このアッセイの信頼性は、粘着性および非粘着性のブドウ球菌参照株で評価され、走査型電子顕微鏡を用いるイメージ分析によって実証される。
毒性に対するサロゲートマーカーとしてのプラスチック付着の重要性はいくつかの臨床実験によって確証されている（Davenportら J. Infect. Dis. 153(2): 332-339 (1986); Deightonら, J. Clin. Microbiol. 28(11): 2442-2447 (1990)参照。）。生体材料に付着し、そこで増殖するブドウ球菌株は、非付着性株よりも頻繁に、深刻な感染症と関連していた。
【００３６】
多くの異なる技術を使用し、微生物付着、バイオフィルム形成、および細胞−細胞伝達に対する抗微生物剤の効果を研究した。方法は、静的および動的の二群に広く分けられる。本明細書中に記載する付着アッセイは、ポリスチレンを基層として用いる静的モデルである。（動的アプローチは、工学材料を含むチャンネルを持つ潅流チャンバーを通る微生物懸濁液の層流を使用する。）この静的モデルでは、参照株ＲＰ６２Ａの走査型電子顕微鏡写真は、水に満ちた空間によって分離された枕状の構造を持つマルチセルマクロコロニーを呈した。図７Ａ−Ｄ参照。これらの発見は、バイオフィルムの存在を指し示す。静的モデルは、抗微生物剤のパネルに対するいくつかの臨床単離体の迅速なテストを許容する。
【００３７】
このモデルにおいて、リネゾリドはブドウ球菌の付着およびサブ治療レベル（つまり最小阻止濃度（ＭＩＣ）より低い濃度）でのコロニー化を防ぐのに驚くほど有効であることが分かった。下記の実施例は、ＭＩＣより低濃度およびＭＩＣの１／４ぐらい低濃度のリネゾリドが、評価された全株における細胞付着に対する重要な阻害効果を及ぼすことを示している。対照的に、バンコマイシンのサブ治療レベルは、評価された５つの株のうち４つにおいてブドウ球菌の付着を阻害しなかった。
【００３８】
リネゾリドの有効性と対照的に、他の研究者達は、また、バンコマイシンのサブ阻止濃度が、微生物付着に対して最小限の活性を持つか、あるいは全く活性を持たないと示してきた。（Carsenti-Etesseら, Antimicrob. Agents Chemother. 37(4): 921-923 (1993); Ruppら, J. Antimicrob. Chemother. 41:155-161 (1998); Schadowら, J. Infect. Dis. 157(1): 71-77 (1988); Wilcoxら, J. Antimicrob. Chemother. 27:577-587 (1991)参照。）
【００３９】
もう１つの態様において、リネゾリドのごときオキサゾリジノンは、思いがけないことに、サブ−ＭＩＣレベルでのポリスチレン表面へのコアグラーゼ−陰性ブドウ球菌の付着を阻害するのに、長期間にわたる有効性を呈する。
次の実施例は、本発明の説明的な具体例を明示する：
【実施例】
【００４０】
実施例１
微生物単離体
ブドウ球菌単離体を、カテーテル関連敗血症を持つ患者の血液から得た。単離体を、ＡＰＩ  ＳＴＡＰＨ同定システム（bioMeriux, Marcy-l'Etoile, France)を用いて種分化し、その付着特性に基づいて選択した。参照株Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２ＡおよびＳ．ｈｏｍｉｎｉｓ  ＳＰ−２はAmerican Type Culture Collection (Manassas, Virginia)から得た。ＲＰ６２Ａは、多糖アドヘジンを生じ、合成ポリマーの表面に対して強い付着性を示す。ＳＰ−２は、非付着性の株であり、付着アッセイにおいて陰性対照として用いた。作用ストック培養（１ｍｌ  アリコット）を、２０％グリセロールを含むトリプティカーゼ大豆ブロス（ＴＳＢ）に冷凍し、液状窒素の蒸気層中に保存した。各実験の前に、１アリコットを解凍し、２４時間にわたり３７℃で血液寒天板上にサブ培養した。
【００４１】
実施例２
抗微生物剤
リネゾリド（Pharmacia Corp., Kalamazoo, Michigan)およびバンコマイシン（Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri)を、この研究において使用した。
リネゾリドおよびバンコマイシンを、２０％ジメチルスルホキシド／水に溶解し、０．２２μｍ膜フィルターを通すろ過によって滅菌し（Pall Gelman Laboratory, Ann Arbor, Michigan)、ならびに適した作用濃度までＴＳＢで希釈した。ＤＭＳＯの最終的な濃度は、全てのテストウェルにおいて０．１％未満であった。
【００４２】
実施例３
最小阻止濃度の決定
各臨床単離体に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）値は、付着が測定される状況を用いて、マイクロ希釈方法（ＮＣＣＬＳ  ２０００）によって決定した。ＭＩＣは、薬物−フリー培養液（増殖対照）と比較した時に、微生物増殖の＞９９．０％を阻害したリネゾリドまたはバンコマイシンの最も低い濃度として定義した。増殖阻害は、薬物を用いた１８時間のインキュベーションの後、培養濁度の光学的密度の読みによって決定した。ＭＩＣ終点の視覚的解釈は主観的であるため、培養濁度の分光学的測定は、薬物治療をわたり、および薬物治療においてＭＩＣ値の標準化された評価を許容した。ＭＩＣ値、ならびにＭＩＣの半分（１／２ＭＩＣ）、および四分の一（１／４ＭＩＣ）に対する値を各株につき記述した。ＭＩＣと等しい濃度の抗微生物剤は、これらの濃度が問題のある生物を阻害または殺すため、いずれの所与の生物の発病力も排除する。増殖を阻害するまたは生物を殺す用量を下回る濃度は、細胞付着といった毒性因子に対する抗微生物剤の効果を研究するのに使用されなければならない。
【００４３】
実施例４
付着アッセイ
ポリスチレンへのブドウ球菌の付着に対するリネゾリドおよびバンコマイシンの効果を、クリステンセン(Christensen)らによって最初に記載された確立されたマイクロタイター−プレートアッセイを用いて測定した(Christensenら, J. Clin. Microbiol. 22(6): 996-1006 (1985)）。手順に少し修飾を行った。簡単に述べると、接種物は、PromptTM Inoculation System (Becton Dickinson, Sparks, Maryland)を用いた直接的コロニー懸濁方法によって確立した。0.5 McFarland基準の濁度と同等である微生物懸濁液を、１ｘ１０６コロニー形成単位／ｍｌ(CFU/mL)濃度までＴＳＢで希釈した。細胞懸濁液の１００マイクロタイターを、１００μｍｌのＴＳＢを含有する平底ポリスチレンウェル(Corning Costar, Corning, NY)に、薬物の有り、無しにて加えた。１ウェル当たりの最終的な接種物濃度は、約５ｘ１０５ＣＦＵ／ｍＬであった。プレートを、空気中の静的な状況下で３７℃でインキュベートした。感染後１８時間目に、微生物増殖の光学密度をマイクロタイタープレートリーダー(Vmax; Molecular Devices, Sunnyvale, CA)で５９５ｎｍの波長で測定した。付着微生物の定量的評価につき、培地を注意深く吸引し、各ウェルをリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、フリー−浮揚「浮遊」細胞を除去した。付着性「定着」細胞を、その後、３．７％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒド／２％（ｗ／ｖ）酢酸ナトリウムで固定し、０．１％（ｗ／ｖ）クリスタルバイオレットで染色した。過剰な株を、脱イオン水ですすぎ、プレートを４時間風乾した。微生物付着の光学密度を、５５０ｎｍの波長で決定した。予備実験を実施し、増殖濁度および染色された付着性細胞を測定するために、最適波長を決定した（データは示されず）。バックグラウンド吸光度を補うために、上記したように固定され染色された滅菌培地で処置されたウェルからの光学密度の読みを平均化し、その後、全てのテストおよび対照ウェルから差し引いた。付着または増殖の相対的な阻害は、次の式で表現された：（対照ウェルのＯＤ−処置されたウェルのＯＤ／対照ウェルのＯＤ）ｘ１００、ここにＯＤは２つの別々の実験からの六連ウェルの平均光学密度である（１実験につき三連）。対照を、感染した薬物−フリー培養として定義した。
【００４４】
実施例５
統計学的方法
この研究で変化し得る主要な効果は、１８時間の増殖後のポリスチレンへの微生物細胞の付着の測定値である。統計学的に有意な差異が、感染−非処置対照と比較して、処置群（ＭＩＣ、１／２ＭＩＣ、および１／４ＭＩＣ）間に存在したかどうかを決定するために、Kruskal-Wallis片側偏差分析（ＡＮＯＶＡ）を各臨床株につき適用した。統計学的有意性を、ｐ−値＜０．０５として定義した。アステリスク（＊）を、特定の有意レベル未満またはそれと同等である全テスト値に付けた。
【００４５】
実施例６
走査型電子顕微鏡観察
ポリスチレンの表面への付着性生物の半定量的な評価を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって確定した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０５およびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａの微生物培養液を、付着アッセイと同じ状況下で、Lab-Tek（登録商標）チャンバースライド(Nalge Nunc International, Naperville, Illinois)に設定した。培地を吸引し、各チャンバーをリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、浮遊細胞を除去した。ポリマー表面およびお互いに付着した定着細胞を、２時間、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．３）中の３％グルタルアルデヒドで固定した。四酸化オスミウム溶液（１％）を第２の固定液として使用した。検体を、一連のエタノール水溶液（３０％−１００％）で脱水し、続いてヘキサメチルジシラザンで臨界点乾燥した。スライドを一晩乾燥し、その後、Polaron E5200 SEM自動コーティングユニット（Polaron Instruments）を用いることによって、金でコーティングした。マイクロコロニーを、ＩＳＩ  ＤＳ  １３０走査型電子顕微鏡を用いて検査した。
【００４６】
実施例７
最小阻止濃度（ＭＩＣ）値
６つの臨床単離体に対するＭＩＣのデータを下の表１に要約した：
【表１】
2005515029.tif 000007
リネゾリドおよびバンコマイシンは共に、テストした全ての生物に対して強力な活性を示した。ＭＩＣ値は、バンコマイシン（１μｇ／ｍｌ）と比較してリネゾリド（４μｇ／ｍｌ）に対して若干高い値を示した１つの株（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０６）を除いては、２つの抗微生物剤は似ていた。
【００４７】
実施例８
付着に対するサブ阻止濃度の効果
Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ株の付着に対するリネゾリドのサブ阻止濃度の効果に対する実験結果は、下の表２に示した：
【表２】
2005515029.tif 000008
【００４８】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ株の接着に対するバンコマイシンのサブ阻止濃度の効果に対する実験結果を、下の表３に示した：
【表３】
2005515029.tif 000009
【００４９】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ株の付着に対するリネゾリドおよびバンコマイシンのサブ阻止濃度の効果を示す上の表２および３で提示した実験結果を、図１から５に要約し、グラフで示した。具体的には、図１−５は、次のポリスチレンに対するＳ．ａｕｒｅｕｓおよびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ株の付着に対するリネゾリドおよびバンコマイシンのサブ阻止濃度の効果を示すグラフである：（図１）Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０５；（図２）Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０６；（図３）Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＵＣ−２０２０７；（図４）Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＵＣ−２０２０８；および（図５）Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａ。
【００５０】
表２および図１−５で示すように、リネゾリドは、１／２ＭＩＣレベルでポリスチレン表面への微生物の付着を抑制するのに非常に効果的であった。対照に対する付着のパーセント阻害は、評価した全ての株において９９．０％以上またはそれと同等であった。リネゾリド処置培養液からの付着光学密度読みは、感染−非処置培養液と比較すると、著しく低下していた（ｐ＜０．０５）。リネゾリドは、また、１つの株（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＵＣ−２０２０８）以外の全てにおいて、１／４ＭＩＣで付着を防ぐのに効果的であった。処置−対−非処置培養液に対する光学密度読みにおける統計学的差異は、また、評価された５つの株のうち４つにおいて記された。対称的に、表３および図１−５で示すように、バンコマイシンのサブ阻止濃度は、１／２ＭＩＣに暴露された１つの株（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０５）を除いて、微生物の付着に対する最小限の活性を示すか、あるいは全く活性を示さなかった。
【００５１】
マイクロタイター−プレート付着アッセイの信頼性は、参照株Ｓ．ｈｏｍｉｎｉｓ  ＳＰ２（非付着性）およびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａ（非常に付着性が強い）によって評価した。ＳＰ２およびＲＰ６２Ａに対する中央値光学密度読みは、それぞれ、０．０５９±０．００４および２．７８９±０．２６６であった。値は、ＳＰ２に対しては０．０５５ないし０．０６７であり、ＲＰ６２Ａに対しては２．４６６ないし３．２３４であった。本明細書中で報告されるデータは、１株当たり１２連ウェルを示す。これらの結果は、公開された報告で立証されたものと似ており（Deightonら, J. Clin. Microbiol. 28(11): 2442-2447(1990) 参照）、付着を決定するためのマイクロタイター−プレートアッセイが信頼でき、再現可能であることを指す。リネゾリドもバンコマイシンも、非付着性株、ＳＰ２の付着を促進しなかった（データは示されず）。
【００５２】
１／４ＭＩＣのリネゾリドおよびバンコマイシンに暴露したＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０５およびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａの走査型電子顕微鏡写真は、図６および７で示す。具体的には、図６Ａ−Ｄは、ポリスチレン表面に付着するＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０５のマイクロコロニーを示す走査型電子顕微鏡写真である：（Ａ）非感染対照；（Ｂ）感染−非処置対照；（Ｃ）１／４ＭＩＣのリネゾリドで処置された感染培養液；および（Ｄ）１／４ＭＩＣのバンコマイシンで処置した感染培養液。図７Ａ−Ｄは、ポリスチレン表面に付着するＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａのマイクロコロニーを示す走査電子顕微鏡写真である：（Ａ）非感染対照；（Ｂ）感染−非処置対照；（Ｃ）１／４ＭＩＣのリネゾリドで処置した感染培養液；および（Ｄ）１／４ＭＩＣのバンコマイシンで処置した感染培養液。感染−非処置培養液において、付着蛋白質を、株ＵＣ−２０２０５の細胞表面上で観察すると、ＲＰ６２Ａはポリマー表面ならびにお互いに付着する定着細胞の多層を示した。多細胞層における細胞凝集、「定着コミュニティー」は、バイオフィルム形成の指標である。不運なことに、検体を加工するのに用いる固定液および脱水剤は、足跡を残しながら、この細胞外基質を溶解した。リネゾリドまたはバンコマイシンのサブ阻止濃度で予防的に処置された培養液の顕微鏡写真は、マイクロタイター−プレートアッセイからの発見を支持する。ポリスチレン表面で観察された接着性細菌の数は、非処置培養と比較すると、リネゾリド処置培養で実質的に減少した。少数の単離されたマイクロコロニーだけが見受けられた。微生物付着に対する効果は、検査した２つのブドウ球菌株に対するバンコマイシン処置培養液において、全く認められなかった。
【００５３】
実施例９
ブドウ球菌付着に対するリネゾリドの阻害効果−対−処置の時間
カテーテル関連血流感染症を持つ患者から回収した３つのＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ単離体（ＵＣ−２０２０７、ＵＣ−２０２０８、およびＲＰ６２Ａ）に対するリネゾリドおよびバンコマイシンの抗−付着効果を研究した。
【００５４】
下の表４で示すように、微生物懸濁液（５ｘ１０５  ＣＦＵ／ｍＬ）を、ポリスチレンウェルに加え、リネゾリドまたはバンコマイシンの１／２ないし４ＭＩＣで、摂取後０、２、４、または６時間目に、処置した。微生物付着に対する薬物の効果を、定量的分光学的アッセイを用いて、処置開始１８時間後に測定した。
【表４】
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付着の相対的阻害を、次の式で表した：  （対照ウェルのＯＤ−処置ウェルのＯＤ／対照ウェルのＯＤ）ｘ１００、ここにＯＤは２つの別々の実験からの六連ウェルの平均光学密度である（１実験につき三連）。対照を、感染した、薬物−フリー培養液と定義した。
この研究で変化し得る主要な有効性は、増殖の１８時間なしい２４時間後のポリスチレン表面への微生物の付着の測定である。
【００５５】
感染−非処置対照と比較して、処置（４ｘＭＩＣ、２ｘＭＩＣ、ＭＩＣ，および１／２ＭＩＣ）の間に統計学的に有意な差異が存在したかどうかを決定するために、Dunnett  検定 (Montgomery, Design and Analysis of Experiments (1991))による多数の比較を、各臨床株につき適用した。ｐ＜０．０５である時、差異は統計学的に有意であると考えた。
処置前の様々な時間の間隔につき、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ株に対するリネゾリドの治療的（＞ＭＩＣ）およびサブ治療的（１／２ＭＩＣ）処置の阻害効果についての実験結果を、下の表５に示した。対照と比較して、統計学的に有意な差異を有する値を、アステリスク（＊）で示した。
【表５】
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【００５６】
処置前の様々な時間間隔に対するＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ株に対するバンコマイシンの治療的（＞ＭＩＣ）およびサブ治療的（１／２ＭＩＣ）処置の阻害効果の実験結果を、下の表６に示した。対照と比較して、統計学的に有意な差異を有する値はアステリスク（＊）で示した。
【表６】
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【００５７】
リネゾリドの治療レベル（＞ＭＩＣ）は、２−および４−時間遅れた処置に続いて、強力な抗−付着活性を示した。表５、図８および９参照。対照に対する付着のパーセント阻害は、８７．８％ないし１００％であった。サブ治療的濃度（１／２ＭＩＣ）でさえ、ブドウ球菌付着の抑制は、ほとんどの培養液において依然として明白であった；平均阻害効果は９９．１％±１．４（２時間）および６３．５％±３９．２（４時間）であった。図１０参照。４ｘＭＩＣのリネゾリドは、また、６−時間の遅れで処置された培養液において有意な阻害効果（８７．５％±１１．７）を生んだ。感染の２時間後に投与されたバンコマイシンの治療レベルは、同等に効果的であった。しかしながら、サブ治療的濃度は、細胞付着に対して最小限の活性、あるいは全く活性を見せなかった。表６、図８、９および１１参照。バンコマイシン処置が４ないし６時間遅れた時には、最も高濃度（＞ＭＩＣ）のみが抗−付着活性を示した。
【００５８】
結果は、リネゾリドのごときバンコマイシンが、移植された医療機器を有する患者における抗微生物予防法に対して重要な影響を持つことを示している。
次の詳細な記載は、明確な理解のためだけであり、本発明の範囲内で修飾が当業者に明らかになってもよく、そこから不必要な限定が理解されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、ポリスチレン表面へのＳ．  ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０５の付着に対するリネゾリドおよびバンコマイシンのサブ阻止性濃度（最小阻止濃度未満）の効果を示すグラフである；
【図２】図２は、ポリスチレン表面へのＳ．  ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０６の付着に対するリネゾリドおよびバンコマイシンのサブ阻止性濃度の効果を示すグラフである；
【図３】図３は、ポリスチレン表面へのＳ．  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＵＣ−２０２０７の付着に対するリネゾリドおよびバンコマイシンのサブ阻止性濃度の効果を示すグラフである；
【図４】図４は、ポリスチレン表面へのＳ．  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＵＣ−２０２０８の付着に対するリネゾリドおよびバンコマイシンのサブ阻止性濃度の効果を示すグラフである；
【図５】図５は、ポリスチレン表面へのＳ．  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａの付着に対するリネゾリドおよびバンコマイシンのサブ阻止性濃度の効果を示すグラフである；
【図６Ａ−Ｄ】図６Ａ−Ｄは、ポリスチレン表面へのＳ．  ａｕｒｅｕｓ  ＵＣ−２０２０５付着のマイクロコロニーを示す走査型電子顕微鏡写真である：（Ａ）非感染対照；（Ｂ）感染−非処置対照；（Ｃ）１／４ＭＩＣのリネゾリドにより処置される感染培養物；  および（Ｄ）１／４ＭＩＣのバンコマイシンによって処置される感染培養物；ならびに
【図７Ａ−Ｄ】図７Ａ−Ｄは、ポリスチレン表面へのＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａ付着のマイクロコロニーを示す走査型電子顕微鏡写真である：（Ａ）非感染対照；（Ｂ）感染−非処置対照；（Ｃ）１／４ＭＩＣでリネゾリドによって処置される感染培養物；および（Ｄ）１／４ＭＩＣでバンコマイシンにより処置される感染培養物。
【図８】図８は、表４に記載するように、ポリスチレン表面へのブドウ球菌の付着に対するリネゾリドまたはバンコマイシンの治療的（ＭＩＣと同等またはそれ以上）およびサブ治療的（１／２ＭＩＣ）濃度による予防的および遅発性処置の阻害性効果のグラフを示す。
【図９】図９は、表５に記載するように、ポリスチレン表面へのブドウ球菌の付着に対するＭＩＣおよびサブ−ＭＩＣ（１／２ＭＩＣ）レベルのリネゾリドまたはバンコマイシンによる予防的および遅発性処置の阻害性効果のグラフを示す。対照との有意な差異は、アステリスクにより示される（＊＝ｐ＜０．０５）。
【図１０】図１０は、ポリスチレン表面へのＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａマイクロコロニーの付着に対する１μｇ／ｍｌのリネゾリド（１／２ＭＩＣ）による予防的（０時間）および遅発性（２時間、４時間、および６時間）処置の効果を呈する走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１１】図１１は、ポリスチレン表面へのＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａマイクロコロニーの付着に対する１μｇ／ｍｌのバンコマイシン（１／２ＭＩＣ）による予防的（０時間）および遅発性（２時間、４時間、および６時間）処置の効果を呈する走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【国際調査報告】
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