(57)【要約】本発明は、特に増殖性疾患の進行遅延または処置を目的として、同時、個別または連続使用される（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬の組合わせに関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時、個別または連続使用される（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬の組合わせ。
【請求項２】
ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤（ａ）がＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の組合わせ。
【請求項３】
ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤（ａ）がＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、（ｂ）２種またはそれ以上の抗腫瘍薬が、プリンヌクレオシド類似体およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択され、これらが独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項１記載の組合わせ。
【請求項４】
ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ競合阻害剤（ａ）がＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、（ｂ）２種またはそれ以上の抗腫瘍薬が、イダルビシン、フルダラビンおよびａｒａ−Ｃから選択され、これらが互いに独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項１記載の組合わせ。
【請求項５】
増殖性疾患を患う温血動物の処置方法であって、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬を含む組合わせを、上記疾患の処置に医薬上有効な用量で動物に投与することを含み、（ａ）および／または（ｂ）に分類される活性化合物が互いに独立して遊離形態または医薬上許容される塩形態である方法。
【請求項６】
成分（ａ）がＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
成分（ａ）がＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、成分（ｂ）が、独立して遊離形態または医薬上許容される塩類である、プリンヌクレオシド類似体およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される２種またはそれ以上の化合物の組合わせである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
成分（ａ）がＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、成分（ｂ）がイダルビシン、フルダラビンおよびａｒａ−Ｃから選択される２種またはそれ以上の化合物を含み、これらが互いに独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項５記載の方法。
【請求項９】
増殖性疾患が白血病である、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
処置を必要とする温血動物、特にヒトにおける増殖性疾患の進行の遅延または処置を目的とする、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬との組合わせおよび所望による少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
成分（ａ）がＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
成分（ａ）がＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、成分（ｂ）が、プリンヌクレオシド類似体およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、またはその医薬上許容される塩類から選択される２種または３種、好ましくは３種のさらなる抗腫瘍薬を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
成分（ａ）がＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、成分（ｂ）が、イダルビシン、フルダラビンおよびａｒａ−Ｃから選択される化合物の２種またはそれ以上を含み、これらが互いに独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
増殖性疾患の進行遅延または処置において同時、長期にわたり時差的に、または（好ましさは劣るが）個別に使用される、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬を含み、（ａ）および／または（ｂ）に分類される活性化合物が互いに独立して遊離形態または医薬上許容される塩類である、市販パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に増殖性疾患の進行遅延または処置について同時、個別または連続的に使用される、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬との組合わせ、増殖性疾患に罹患した温血動物、特にヒトの処置方法であって動物に（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬を含む組合わせを投与することを含む方法、かかる組合わせを含む医薬組成物、増殖性疾患の進行遅延または処置用医薬の製造についてのかかる組合わせの使用、およびかかる組合わせを含む市販パッケージまたは製品に関するものである。
【０００２】
発明の背景
プリンおよびピリミジン類似体の単一化合物および選択的組合わせは、特に白血病が再発した小児科患者において寛解率を高めることが知られている。
【０００３】
例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体は、デオキシシチジンの２'−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。この化合物の抗白血病活性はかなり以前から確立されており、それは急性または慢性白血病および非ホジキンリンパ腫を患う小児および成人患者の両方の処置において重要な薬剤である。６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）はヒポキサンチンのプリン類似体であり、イノシン酸ホスホリラーゼについてこれと競合する。６−ＭＰおよびａｒａ−Ｃの組合わせは、リン酸フルダラビンおよびａｒａ−Ｃについて観察されるのと類似した形で急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）患者において白血病細胞の生存を減少させる。
【０００４】
イダルビシン（４−デメトキシダウノルビシン）、すなわちトポイソメラーゼＩＩ阻害剤はまた、急性非リンパ性白血病だけでなく、慢性顆粒球性白血病の急性転化において、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）に対しても有用であることが知られている。
これらおよび他の化学療法は、主として一対での組合わせで使用されることが多い。
【０００５】
さらに、ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤は、最近、白血病、特に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に有用であることが見出された。ＣＭＬの治療は、以前は主としてａｒａ−Ｃまたは幹細胞移植を併用または併用しないヒドロキシ尿素、α−インターフェロンの使用を含むものであり、患者の不耐性またはこの疾患の自然な進展に対する効果の欠如故に満足できるものではなかった。
【０００６】
ＣＭＬ症例の大多数においては、特徴的なｔ（９；２２）転座によって、ｂｃｒ遺伝子の５'末端がａｂｌ遺伝子の３'末端と並置され、その結果、特有な２１０ｋＤａ融合タンパク質ｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌ ２−５が生成される。この構成的活性細胞質キナーゼは、ネズミ線維芽細胞および造血セルラインを形質転換するだけでなく、マウス骨髄へ形質導入されると、ＣＭＬと類似した慢性骨髄増殖性疾患を誘発し得る。
【０００７】
ＣＭＬ症例の大多数におけるｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの存在を、ＣＭＬの病因におけるこのキナーゼの関与についての証拠と結びつけることにより、この融合タンパク質はＣＭＬ指向療法にとって魅力的な標的となった。これまでの努力の成果として、多数のｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤が同定された。
【０００８】
最も広範に研究されたｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌ阻害剤は、ＳＴＩ５７１（以前は化学名ＣＧＰ５７１４８として知られていた）である。ＡＴＰ−結合部位指向薬剤ＳＴＩ５７１は、その間に例えば登録商標名グリーベック（Gleevec）という製品として米国で既に市販されている。この薬剤は、ｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌのＡＴＰ結合ポケットを占領し、不活性立体配座においてキナーゼを安定させる可逆的阻害剤である。前臨床試験は、ＳＴＩ５７１がまたｃ−ａｂｌ、血小板由来増殖因子受容体およびｃ−ｋｉｔ受容体のキナーゼ活性を阻害することを立証した。Ｉ期試験は、ＳＴＩ５７１が、慢性期ＣＭＬに対して印象的な活性を有するが、これがｐ１９０ｂｃｒ／ａｂｌ発現性急性リンパ性白血病およびＣＭＬの急性転化相に対して示す活性はさらに制限されていることを示した。ＳＴＩ５７１を単独および慣用的細胞傷害性薬剤と組合わせた場合の追加的前臨床および臨床試験は、現在のところ継続中である。
【０００９】
化学療法、例えば上記の方法による増殖性疾患、特に白血病の処置に伴う比較的高い毒性を考慮に入れると、原則として個々の化合物を低用量で用いる処置が可能とすることにより、高毒性化合物に個々に伴う毒性の低減化を可能にする新規治療スケジュールまたは新規組合わせを発明することが、依然として目標のままである。さらに、増殖性疾患の処置における効力を改善させ得る新規治療プログラムおよび組合わせは、依然として存続する要望として残っている。さらに、特異的増殖性疾患および／または特異的患者群（例、性別または特に年齢に関して、例えば小児科または老人医学的使用の場合、または増殖している細胞が既知化学療法またはその組合わせによる処置に対して抗療性になった患者）は、さらに特異的で、さらには個々に異なる治療プログラムを必要とし得る。
【００１０】
発明の包括的記載
驚くべきことに、特に増殖性疾患の進行遅延または処置を目的として、同時、個別または連続的に使用される（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬との組合わせが、望ましいものとして上述した利点の多くを示すことが見出された。
【００１１】
意外なことに、本明細書記載の組合わせの抗腫瘍効果、すなわち特に増殖性疾患の進行遅延または処置、特に腫瘍またはさらに特定すれば白血病の処置についての効果は、組合わせ構成物質のいずれかのタイプ単独による場合に達成され得る効果より大きい、すなわち本明細書記載の成分（ａ）または成分（ｂ）の２種またはそれ以上の組合わせ構成物質のみを用いた治療の効果より大きいことが見出された。さらなる利点は、使用される有効成分が低用量ですむことにより、例えば投薬がさらに少量ですむだけでなく、適用頻度も少なくてすむことであるか、または副作用の発生を減らせるため、生活の質（quality of life）が改善され、死亡率および／または罹患率が低減化され得ることである。これは、処置される患者の希望および必要条件と一致する。
【００１２】
特に、上記組合わせは、相乗的であるため、他の抗腫瘍薬（ｂ）の２種またはそれ以上のみの組合わせの場合と比べて治療効率が改善され、および／または個々の成分の用量が低減化され得ることが示され得る。
【００１３】
図面の記載
図１は、Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）＋フルダラビン＋ａｒａ−Ｃの半効果プロットから誘導されたＣＥＭ／０細胞についての組合わせ指数（ＣＩ）プロットを示すもので、この場合これらの薬剤は相互に非排他的であると見なされている（相互に排他的である場合にも同じ曲線が得られる）。ＣＩ＝１の線は相加性を表し、それより下は相乗作用が見出され、それより上は拮抗作用が見出される。Ｆａ（罹患比率）。処置は４８時間にわたり、最初にＳＴＩ５７１を与え、４時間後にフルダラビンおよび２４時間目にａｒａ−Ｃを追加する。
【００１４】
図２は、Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）＋フルダラビン＋ａｒａ−Ｃの半効果プロットから誘導されたＣＥＭ／０細胞についての組合わせ指数（ＣＩ）プロットを示すもので、この場合これらの薬剤は相互に非排他的であると見なされている（相互に排他的である場合にも同じ曲線が得られる）。ＣＩ＝１の線は相加性を表し、それより下は相乗作用が見出され、それより上は拮抗作用が見出される。Ｆａ（罹患比率）。処置は４８時間にわたり、最初にフルダラビンを与え、４時間後にＳＴＩ５７１および２４時間目にａｒａ−Ｃを追加する。
【００１５】
図３は、Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）＋フルダラビン＋ａｒａ−Ｃの半効果プロットから誘導されたＣＥＭ／０細胞（丸）またはＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉ／ＡＳＮ−ａｓｅ−０.５−２（三角）についての組合わせ指数（ＣＩ）プロットを示すもので、この場合これらの薬剤は相互に非排他的であると見なされている（相互に排他的である場合にも同じ曲線が得られる）。ＣＩ＝１の線は相加性を表し、それより下は相乗作用が見出され、それより上は拮抗作用が見出される。Ｆａ（罹患比率）。処置は４８時間にわたり、最初にフルダラビンを与え、４時間後にＳＴＩ５７１および２４時間目にａｒａ−Ｃを追加する。
【００１６】
図４は、Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）＋イダルビシン＋ａｒａ−Ｃの半効果プロットから誘導されたＣＥＭ／０細胞についての組合わせ指数（ＣＩ）プロットを示すもので、この場合これらの薬剤は相互に非排他的であると見なされている（相互に排他的である場合にも同じ曲線が得られる）。ＣＩ＝１の線は相加性を表し、それより下は相乗作用が見出され、それより上は拮抗作用が見出される。Ｆａ（罹患比率）。処置は７２時間にわたり、最初にＳＴＩ５７１を与え、４時間後にイダルビシンおよび２４時間目にａｒａ−Ｃを追加する。
【００１７】
発明の詳細な記載
好ましい一実施態様において、本発明は、同時、個別または連続使用され、特に温血動物、特にヒトにおける増殖性疾患の進行遅延または処置に使用される、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬との組合わせに関するものである。
【００１８】
別の好ましい実施態様において、本発明は、増殖性疾患を患う温血動物、特にヒトの処置方法であって、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬を含む組合わせを、好ましくは成分（ａ）および（ｂ）が上記疾患の処置において合同治療活性を示すように、特に上記疾患の処置に医薬上有効な用量で上記動物に投与することを含む方法に関するものである。
【００１９】
本発明のさらに別の実施態様は、好ましくは同時、個別または連続使用される、特に処置を必要とする温血動物、特にヒトにおける増殖性疾患の進行遅延または処置を目的とする、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬との組合わせおよび所望による少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様は、同時、連続または個別使用される、増殖性疾患の進行遅延または処置、および／または上記疾患の進行遅延または処置用医薬調製物の製造を目的とする、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬との組合わせの使用に関するものである。
【００２１】
本発明のさらに別の実施態様は、特に増殖性疾患の進行遅延または処置について、同時、長期にわたり時差的に、または（好ましさは劣るが）個別に使用される、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬を含む市販パッケージまたは製品に関するものである。
【００２２】
前記および後記で使用されている一般的用語は、特記しない場合、好ましくはこの開示の明細書内では以下の意味を有するものとする。
【００２３】
成分（ａ）および（ｂ）としては、以下のものが非常に好ましい：
成分（ａ）：ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤は、特にｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌ２１０ｋＤａ融合タンパク質の好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、またはその医薬上許容される塩、特に２−フェニルアミノピリミジン類に属するもの、好ましくは欧州特許第０５６４４０９号に記載された化合物、最も好ましくは（Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンの、特にメタンスルホン酸塩（モノメシル酸塩）形態（以後「ＳＴＩ５７１」）、または本発明のより広範な局面では２−チオフェン−キノキサリン類に属するもの、好ましくは６,７−ジメトキシ−２−チオフェン−３−イル−キノキサリンの、特に塩酸塩形態（ＲＰＲ１０１５１１Ａ）であり、これはまた、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦおよび関連上皮分泌成長因子の分泌を阻害し得る。
【００２４】
ｃ−ａｂｌキナーゼ、特に例えばｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの阻害は、当業界で公知の方法（例えばNature Medicine ２、５６１−５６６（１９９６）、またはGombacorti et al.、Blood Cells,Molecules and Diseases ２３、３８０−３９４（１９９７）参照）に従って測定され、ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤が同定され得る。
【００２５】
成分（ｂ）：成分（ｂ）は、成分（ａ）以外の好ましくは２種またはそれ以上、さらに好ましくは２種または３種、最も好ましくは２種の抗腫瘍薬を含み、後者の場合三薬剤の組合わせが誘導される。
【００２６】
本明細書で使用されている「抗腫瘍薬」の語は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗物質、プラチン化合物、プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物またはさらなる抗脈管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネートおよびトラスツズマブ、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、好ましくはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を包含するが、これらに限定するわけではない。
【００２７】
本明細書で使用されている「ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体」の語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）（これらは好ましい）だけでなく、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特にＡＬＬに対してはａｒａ−Ｃとの組合わせで）および／またはペントスタチンを包含するが、これらに限定するわけではない。
【００２８】
本明細書で使用されている「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」の語は、アントラサイクリンドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびイオソキサントロン、およびポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定するわけではない。エトポシドは、例えば登録商標名エトポフォス（ETOPOPHOS）として、例えば市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、例えば登録商標名ＶＭ２６−ブリストル（BRISTOL）として、例えば市販されている形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば登録商標名アドリブラスチン（ADRIBLASTIN）として、例えば市販されている形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば登録商標名ファルモルビシン（FARMORUBICIN）として、例えば市販されている形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば登録商標名ザベドス（ZAVEDOS）として、例えば市販されている形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば登録商標名ノバントロン（NOVANTRON）として、例えば市販されている形態で投与され得る。イダルビシンが好ましい。
【００２９】
本明細書で使用されている「アロマターゼ阻害剤」の語は、エストロゲン生産、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関するものである。この語は、ステロイド類、特にエキセメスタンおよびホルメスタンおよび特に非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびさらに特定すればレトロゾールを包含するが、これらに限定するわけではない。
【００３０】
本明細書で使用されている「抗エストロゲン」の語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果と拮抗する化合物に関するものである。この語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００３１】
本明細書で使用されている「トポイソメラーゼＩ阻害剤」の語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号における化合物Ａ１）を包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
「微小管活性剤」の語は、微小管安定および微小管脱安定剤に関するものであり、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特にビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、特にビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモリドおよびエポチロン類を包含するが、これらに限定されるわけではない。ディスコデルモリドは、例えば米国特許第５０１００９９号に開示された方法で得られる。
【００３３】
本明細書で使用されている「アルキル化剤」の語は、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファランを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００３４】
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」の語は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲンシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセートを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
本明細書で使用されている「プラチン化合物」の語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００３６】
本明細書で使用されている「プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗脈管新生化合物」の語は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および／またはプロテインキナーゼＣの活性を減少させる化合物およびそれらの活性についての別の機序を有する抗脈管新生化合物を包含するが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、この語は、ｃ−ａｂｌキナーゼ活性以外のプロテインキナーゼ活性の阻害剤またはチロホスチン類に関するものであり、後者の場合、好ましくは他の抗腫瘍薬の少なくとも１種はｃ−ａｂｌ阻害剤またはチロホスチン以外であるものとする。
【００３７】
ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、特にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、特に、国際公開第９８／３５９５８号、国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号および欧州特許第０７６９９４７号に包括的で具体的に開示された化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体、M.Prewett et al、Cancer Research ５９（１９９９）５２０９−５２１８、F.Yuan et al、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、第９３巻、１４７６５−１４７７０頁、１９９６年１２月、Z.Zhu et al、Cancer Res.５８、１９９８、３２０９−３２１４、およびJ.Mordenti et al、Toxicologic Pathology、第２７巻、１号、１４−２１頁、１９９９、国際公開第００／３７５０２号および国際公開第９４／１０２０２号に記載されたもの、M.S.O'Reilly et al、Cell ７９、１９９４、３１５−３２８に記載されたアンギオスタチン（登録商標）、およびM.S.O'Reilly et al、Cell、８８、１９９７、２７７−２８５に記載されたエンドスタチン（登録商標）である。
【００３８】
上皮増殖因子（ＥＧＦ）の活性を減少させる化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＥＧＦに結合する化合物であり、特に、国際公開第９７／０２２６６号、欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５７４７４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号および特に国際公開第９６／３３９８０号に包括的で具体的に開示された化合物であり、または
プロテインキナーゼＣの活性を減少させる化合物は、特に、欧州特許第０２９６１１０号に開示されたスタウロスポリン誘導体（国際公開第００／４８５７１号に記載された医薬調製物）であり、これらの化合物はプロテインキナーゼＣ阻害剤である。
【００３９】
チロホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはその医薬上許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル類またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリン類の化合物（Levitzki、FASEB J. ６、３２７５−８２（１９９２）参照）から選択される化合物、さらに特定すればチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チロホスチンＡＧ２１３、チロホスチンＡＧ１７４８、チロホスチンＡＧ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４（＋）鏡像体、チロホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チロホスチンＡＧ５５６（Levitsky et al.、TiPS １２、１７１（１９９１）、Ohmichi、Biochem.３２、４６５０（１９９３）、Gazit et al.、J.Med.Chem.３２、２３４４、Levitski et al.、Science ２６７、１７８２（１９９５）、Gazit et al.、J.Med.Chem.、３９、４９０５（１９９６）、Gazit et al.、J.Med.Chem.３４、１８９（１９９１）、Wang et al.、J.Immunol.１６２、３８９７（１９９９）参照）から成る群から選択される化合物、および特に式
【化１】
2005520820.tif 000002
で示されるＡＧ９５７、および最も特定すれば式
【化２】
2005520820.tif 000003
で示されるアダホスチン（４−{[（２,５−ジヒドロキシフェニル）メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）または（上記化合物の各々の場合において、塩形成基が存在する場合）その塩である。
【００４０】
特許出願または科学出版物の引用が為されているそれぞれの場合において、特に各化合物の請求項およびそこの実施例の最終生成物に関しては、最終生成物、医薬調製物および請求項の内容を本出願においてこれらの出版物に関し出典明示により援用する。同様に、そこに開示されている、対応する立体異性体および対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物および多型も含まれる。本明細書で開示されている組合わせにおいて有効成分として使用されている化合物は、引用文献に記載された要領でそれぞれ製造および投与され得る。
【００４１】
さらなる抗脈管新生化合物は、サリドマイド（サロミド）、ＳＵ５４１６およびセレコキシブ（セレブレックス）である。
【００４２】
本明細書で使用されている「ゴナドレリンアゴニスト」の語は、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００４３】
本明細書で使用されている「抗アンドロゲン」の語は、ビカルタミドを包含するが、これに限定されるわけではない。
【００４４】
本明細書で使用されている「ビスホスホネート」の語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定はされない。
【００４５】
「トラスツズマブ」は、例えば登録商標名ヘルセプチン（HERCEPTIN）として、例えば市販されている形態で投与され得る。
【００４６】
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばP.Nandy et al.、Acta Oncologica ３３（８）、９５３−９６１（１９９４）に記載されたＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【００４７】
コード番号、属名または商標名により識別される有効成分の構造は、標準概説 The Merck Indexの現行版またはデータベース、例えばPatents International（例、IMS World Publications）、または上記および下記出版物から得られる。その対応する内容については、出典明示により援用する。
【００４８】
成分（ａ）および（ｂ）といえば、含まれる活性物質（ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤または抗腫瘍薬）のいずれかの医薬上許容される塩類をも含むものとする。成分（ａ）および／または（ｂ）に含まれる活性物質が例えば少なくとも１個の塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩類を形成し得る。対応する酸付加塩類はまた、所望ならば、追加的に存在する塩基性中心を有するものとして形成され得る。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する活性物質は、塩基との塩類を形成し得る。成分（ａ）および／または（ｂ）に含まれる活性物質またはその医薬上許容される塩類はまた、水和物形態でも使用されるかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、すなわち最も好ましい組合わせ（ａ）構成物質は、好ましくは本発明ではそのモノメシル酸塩形態（ＳＴＩ５７１）で使用される。
【００４９】
増殖性疾患は、特に白血病またはリンパ腫、好ましくは急性白血病または慢性白血病の急性相、特に急性Ｔリンパ芽球性白血病であるが、ＶＥＧＦおよび関連増殖因子を発現し、このためオートクリン増殖ループに依存する固体腫瘍、例えばヒト神経膠芽細胞腫、ヒト髄芽細胞腫、および／またはＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦおよび／または関連増殖因子を分泌する神経（ニューロン）堤由来の細胞、臓器または組織から発生する関連固体腫瘍に関するものであり得る。
【００５０】
「固体腫瘍」の語は、特に、乳癌、結腸および一般的には胃腸管の癌、肺癌、特に小細胞肺癌、および非小細胞肺癌、頭部および頚部癌、尿生殖器癌、例えば子宮頚管、子宮、卵巣、精巣、前立腺または膀胱癌、ホジキン病またはカポジ肉腫をいう。腫瘍のタイプおよび使用される特定の組合わせにより、腫瘍体積の縮小が達成され得る。本明細書に開示されている組合わせはまた、腫瘍の転移性拡散および微小転移の増殖または発生の阻止にも適している。
【００５１】
同時投与は、例えば、２種またはそれ以上の有効成分による一つの固定した組合わせの形態で、または独立して処方されている２種またはそれ以上の有効成分を同時投与することにより行われ得る。連続使用（投与）は、好ましくは、ある一時点で組合わせの一（またはそれ以上の）成分を投与し、異なる時点で他の成分を投与する、すなわち長期にわたり時差的に、好ましくは組合わせが独立して投与された単一化合物の場合よりも高い効力を示す（特に相乗作用を示す）ように投与することを意味する。個別使用（投与）は、好ましくは異なる時点での互いに独立した組合わせの成分の投与を意味し、好ましくは成分（ａ）および（ｂ）を、両化合物の測定可能な血中レベルの重複がオーバーラップ的に（同時に）存在しないように投与することを意味する。
【００５２】
連続、個別および同時投与の２回またはそれ以上の組合わせもまた、好ましくは、組合わせ成分−薬剤が、治療有効性に対する相互効果が見出され得ないようなかなりの時間間隔をおいて組合わせ−成分薬剤を独立して使用した場合に見出される効果を凌ぐ合同治療効果を示すように実施することが可能であり、この場合相乗効果が特に好ましい。
【００５３】
従って、本発明による調製物は、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬から成る固定した組合わせ、または個別形態で（例、パーツのキットの意味で）各々がこれらの有効成分の一つ（または複数成分）を含む複数の個別医薬調製物の組合わせであり得る。
【００５４】
さらに別の態様において、本発明は、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬を、医薬上許容される担体と一緒に含む医薬調製物を提供する。
【００５５】
本明細書で使用されている「進行（の）遅延」の語は、患者への組合わせの投与が処置されるべき病気の初回発現または再発の前段階または初期相に行なわれることを意味し、この場合、患者は、例えば対応する病気の前形態であると診断されているかまたは患者が例えば医薬治療中における状態または対応する病気が発現すると思われる、偶発症候から生じる状態にあるものとする。
【００５６】
「合同治療活性（を示す）」は、化合物が、好ましくは処置されるべき温血動物、特にヒトにおいて、常に（好ましくは相乗的）相互作用（合同治療効果）を示すような時間間隔で、それらが別々に（長期にわたり時差的、特に順位特異的方法で）与えられ得ることを意味する。これがそれに該当するか否かは、特に、両化合物が少なくともある一定の時間間隔の間処置されるべきヒトの血液中に存在することを示す血中レベルを追跡することにより決定され得る。
【００５７】
「医薬上有効な」は、好ましくは、増殖性疾患、例えば白血病、好ましくは上記一疾患の進行に対して治療上または広い意味では同じく予防上有効である量に関するものである。「医薬上有効な」薬剤組合わせは、特に、骨髄およびリンパ増殖性疾患、例えば白血病およびリンパ腫患者における病気の完全寛解（ＣＲ）の延長をもたらすものである。
【００５８】
本明細書で使用されている「市販パッケージ」または「製品」の語は、特に、上記成分（ａ）および（ｂ）が独立してまたは特有の量の成分（ａ）および（ｂ）による異なる固定した組合わせの使用により、すなわち同時または異なる時点で投薬され得るという意味で「パーツのキット」を意味する。さらに、これらの語は、有効成分としての成分（ａ）および（ｂ）を、増殖性疾患の進行遅延または処置におけるその同時、連続（時間特異的順位で、長期にわたり時差的、優先的に）または（好ましさは劣るが）個別使用についての使用説明書と一緒に含む（特に組合わせて含む）市販パッケージを包含する。次に、パーツのキットのパーツは、例えば同時または順次時差的に、すなわちパーツのキットのいずれかの部分について異なる時点で均等または異なる時間間隔をおいて投与され得る。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組合わせ使用における病気に対する効果が、組合わせ構成成分（ａ）および（ｂ）のいずれか一つのみの使用により得られる効果よりも大きくなるように選択される（標準方法、例えば実施例で記載されている組合わせ指数の測定またはイソボログラムの使用に従って測定され得る通り）。組合わせ調製物において投与される組合わせ構成成分（ａ）対組合わせ構成成分（ｂ）の合計量の比は、例えば処置される患者部分集団の要望または単一患者の要望に対処できるように変えられ得るもので、要望が異なるのは患者の特定疾患、年齢、性別、体重などに起因し得る。好ましくは、少なくとも一つの有益な効果、例えば組合わせ構成成分（ａ）および（ｂ）の効果の相互促進作用、特に単に追加的という以上の効果があり、この故、上記効果は、組合わせではなく個々の薬剤のみによる処置の場合に許容され得るよりも、それぞれ低い用量の組合わせ薬剤の各々により達成され得、また、有利な追加的効果、例えば少ない副作用または組合わせ構成成分（成分）（ａ）および（ｂ）の一方または両方の非有効用量での組合わせ治療効果、および非常に好ましくは組合わせ構成成分（ａ）および（ｂ）の強い相乗効果（４より高い組合わせ指数）を生じ得る。
【００５９】
成分（ａ）および（ｂ）の組合わせおよび市販パッケージの使用の場合は両方とも、同時、連続および個別使用の何らかの組合わせも可能であり、これは、成分（ａ）および（ｂ）が一時点で同時に投与された後、宿主毒性の低い方の一成分のみを後の時点で長期にわたり（例、３〜４週間を越える毎日の投薬）投与し、それに続いて（最適抗腫瘍効果についての後続の薬剤組合わせ治療経過において）さらに後の時点で他方の成分または両成分の組合わせを投与することなどを意味する。
【００６０】
成分（ａ）および（ｂ）の組合わせ、これら２成分の投与を含む温血動物の処置方法、同時、個別または連続使用されるこれら２成分を含む医薬組成物、増殖性疾患の進行遅延または処置用またはこれらを目的とする医薬調製物の製造に関する組合わせの使用または成分（ａ）および（ｂ）のかかる組合わせを含む市販製品はいずれも、上述または上記のものは全て、以後「本発明組合わせ」とも称する（従って、この語は、適当な場合この語と置き換えられ得るこれらの実施態様の各々をいう）。
【００６１】
本発明組合わせが、単一組合わせ構成成分または成分（ｂ）のみ（ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤以外の２種またはそれ以上の抗腫瘍薬）による組合わせにより観察される効果と比べて、増殖性疾患のさらに有効な進行遅延または処置をもたらすことは、確立された試験モデルおよび特に本明細書記載の、例えば実施例における試験モデルにより示され得る。当業者であれば、関連性のある試験モデルを選択することにより、前記および後記の治療適応症および有益な効果を十分証明できるはずである。本発明組合わせの薬理学的活性は、例えば、臨床試験または本質的に後で記載されている試験手順で立証され得る。
【００６２】
適切な臨床試験は、例えば、進行した固体腫瘍をもつ患者におけるオープンラベル非無作為投与量逐次漸増試験（Ｉ相）である。上記試験は、本発明組合わせの有効成分の（Ａ）安全性および（Ｂ）相乗作用を証明する。増殖性疾患に対する有益な効果は、これらの試験の結果を通して直接的に、またはそれ自体当業者に公知である試験デザインの変化により測定され得る。上記試験は、特に、本発明組合わせに対する単独療法またはｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤以外の２種またはそれ以上の抗腫瘍薬（成分（ｂ））のみを用いる療法の効果を比較するのに適切である。好ましくは、組合わせ構成成分（ａ）は固定用量で投与され、組合わせ構成成分（ｂ）の用量は、組合わせ摂取法の最大耐容量に達するまで漸増されるか、またはその逆も同様である。試験の好ましい実施態様において、各患者は、組合わせ構成成分（ａ）の一日用量を投与される。処置の効力は、上記試験で例えば４〜８週間後に、増殖性疾患の状態の評価により、白血病の場合には、異常型白血球の数の測定により、そして単核細胞の染色により、および／または例えばＦＡＣＳ−ＬＰＣ ＭＲＤまたはＰＣＲによる微小残存病変（ＭＲＤ）を測定する手段により測定され得る。別法として、一旦処置法（複数も可）の安全性が確立されると、プラセボ対照二重盲検試験を用いることにより、本明細書に記載されている本発明組合わせの利点が証明され得る。
【００６３】
本発明組合わせはまた、他の処置、例えば外科的介入、高体温および／または放射線治療との組合わせで適用され得る。
【００６４】
本発明の好ましい実施態様
本発明の以下の好ましい実施態様において、さらなる一般用語を、上記のより具体的な定義により独立してまたは全体として置き換えることにより、本発明のさらに好ましい実施態様が誘導され得る。
【００６５】
（ａ）Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩、および（ｂ）遊離形態で独立して、または医薬上許容される塩類として、好ましくは上記の少なくとも２種のさらなる抗腫瘍薬を含む本発明組合わせが好ましい。
【００６６】
さらに好ましいのは、（ａ）Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩、および（ｂ）遊離形態で独立しているかまたは医薬上許容される塩類としてのプリンヌクレオシド類似体およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される２種またはそれ以上、好ましくは２種のさらなる抗腫瘍薬を含む本発明組合わせである。
【００６７】
さらに好ましいのは、（ａ）Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩、および（ｂ）遊離形態で独立しているかまたは医薬上許容される塩類としてのイダルビシン、フルダラビンおよびａｒａ−Ｃから選択される２種のさらなる抗腫瘍薬を含む本発明組合わせである。
【００６８】
最も好ましくは、本発明は、（ａ）Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩、および（ｂ）遊離形態で独立しているかまたは医薬上許容される塩類としての、特にプリンヌクレオシド類似体およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される、最も特定すればイダルビシン、フルダラビンおよびａｒａ−Ｃから選択される、２種のさらなる抗腫瘍薬を含む本発明組合わせに関するものであり、この場合組合わせは、成分（ａ）の投与が成分（ｂ）の投与前、特に２〜４８時間前に開始される方式をとる。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様を記載している先行段落のいずれにおいても、成分（ａ）および成分（ｂ）で使用されている活性化合物が独立して、またはパーツのキット形態で処方されており、両場合とも既に（例、市販されており）利用可能である医薬調製物に基いたものである本発明組合わせが最も好ましい。
【００７０】
医薬調製物および方法
成分（ａ）および／または成分（ｂ）、成分（ｂ）の場合には、そこに含まれる抗腫瘍薬の固定した組合わせまたは合わせて使用されるこれらの抗腫瘍薬の１種またはそれ以上についての独立した処方物を含む医薬調製物は、当業界で既に知られているこれらの成分の標準的調製物であり得る。
【００７１】
医薬組成物は、約０.００００２〜約９５％、特に（例、即使用可能な輸液希釈液の場合）０.０００１〜０.０２％、または（例えば注射または輸液濃縮液または特に非経口処方物の場合）約０.１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約９０％の割合で有効成分（それぞれの場合において、重量％）を含む。本発明による医薬組成物は、例えば単位用量形態、例えばアンプル、バイアル、糖衣錠、錠剤、輸液バッグまたはカプセル剤形態であり得る。
【００７２】
本発明組合わせに使用される組合わせ構成成分の各々の有効投与量は、使用される特定化合物または医薬組成物、投与方式、処置されている状態、処置されている状態の重症度により異なり得る。すなわち、用量摂取法について、本発明組合わせは、投与経路および患者の腎機能および肝機能を含む様々な因子に従って選択される。通常レベルの医師、臨床家または獣医であれば、病状の進行を予防、阻止または抑止するのに必要とされる単一有効成分の有効量を容易に測定および処方できるはずである。毒性を伴わずに効力を生じる範囲内における有効成分の濃度の達成に最適な精度は、標的部位に対する有効成分利用能の速度論に基いた摂取法を必要とする。
【００７３】
成分（ａ）および（ｂ）の一部を形成するｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤およびさらなる（他の）抗腫瘍薬を、医薬調製物／組成物の以下の説明において「有効成分」と称する。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば慣用的溶解、凍結乾燥、混合、造粒または調製工程および適切な担体材料との組合わせにより製造される。
【００７５】
有効成分の溶液および同じく懸濁液、および特に等張性水溶液または懸濁液は、有効成分の非経口投与に有用であり、例えば有効成分を単独または医薬上許容される担体、例えばマンニトールと一緒に含む凍結乾燥組成物の場合、上記溶液または懸濁液を使用前に製造することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩類および／または緩衝液を含み得、自体公知の方法で、例えば慣用的溶解または凍結乾燥工程により製造される。溶液または懸濁液は、増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。油中懸濁液は、油性成分として注射目的に慣用的な植物油、合成油または半合成油類を含む。
【００７６】
注射または輸液組成物は、滅菌条件下常法で製造される。同じことが、アンプルまたはバイアルへの組成物の導入および容器の密閉にも適用される。
【００７７】
輸液は、好ましくは体液と同一または本質的に同一の浸透圧を有しなければならない。従って、水性媒質は、好ましくは輸液の浸透圧を体液と同一または本質的に同一にする効果を有する等張化剤を含む。
【００７８】
等張化剤は、当業界で公知のもののいずれか、例えばマンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択され得る。輸液処方物は、水性媒質により希釈され得る。希釈剤として使用される水性媒質の量は、輸液における有効成分の目的濃度に従って選択される。
【００７９】
輸液は、静脈内投与される処方物で常用される他の賦形剤を含み得る。賦形剤は酸化防止剤を含む。輸液は、適切な容器、例えば輸液バッグまたは瓶中で処方物のアンプルまたはバイアルを水性媒質、例えばＷＦＩ中の５％ｗ／ｖグルコース溶液または特に０.９％塩化ナトリウム溶液と混合することにより製造され得る。輸液は、一旦形成されると、好ましくは即座に、または形成されてから短時間内に、例えば６時間以内に使用される。輸液を保持する容器は、輸液と非反応性である慣用的容器から選択され得る。プラスチック製容器、例えばプラスチック製輸液バッグの使用も好ましいものであり得るが、前述のガラスタイプから製造されるガラス容器が適切である。
【００８０】
非経口、例えば経口投与用医薬組成物は、有効成分を固体担体と合わせ、所望ならば生成した混合物を顆粒化し、そして混合物を、所望または必要ならば適切な賦形剤添加後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセル剤に加工処理することにより得られるか、または吸入投与用粉末吸入器に充填され得る。また、有効成分を測定された量で拡散または放出させ得るプラスチックキャリヤーへそれらを組込ませることも可能である。
【００８１】
適切な担体は、特に増量剤、例えば糖類、例えば乳糖、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および同じく結合剤、例えば澱粉、例えばトウモロコシ、小麦、イネまたはジャガイモ澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、および／または所望ならば、崩壊剤、例えば上記澱粉、同じくカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加的賦形剤は、特にフローコンディショナーおよび滑沢剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸またはその塩類、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール、またはその誘導体である。
【００８２】
錠剤コアは、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液の使用による適切な、所望により腸溶のコーティング、または適切な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶コーティング製造の場合、適切なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液により提供され得る。染料または色素は、例えば識別目的または有効成分の用量の差異を示すために錠剤または錠剤コーティングに加えられ得る。
【００８３】
経口投与用医薬組成物はまた、ゼラチンから成る硬カプセル剤、およびゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビトールから成る密封した軟カプセル剤を含む。硬カプセル剤は、顆粒形態、例えば増量剤、例えばトウモロコシ澱粉、結合剤、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望による安定剤と混合した状態で有効成分を含み得る。軟カプセル剤では、有効成分は、好ましくは適切な液体賦形剤、例えば脂肪油類、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンまたはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに溶解または懸濁され、そこにはまた安定剤およびデタージェント、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型のものが添加され得る。
【００８４】
１種またはそれ以上の他の有効成分との組合わせの場合、２種またはそれ以上の成分または２種またはそれ以上の独立した処方物の固定した組合わせ（例、パーツのキットで）は、上記要領で製造されるか、または他の有効成分は、当業者に公知の市販されている標準処方物で使用され、そして本発明化合物および他の化学療法薬は、増殖性疾患、特に白血病（特に上記のもの）の処置において共同の、特に並行した、追加的または好ましくは相乗的な効果を可能にする間隔で投与される。
【００８５】
長期作用性ベータ‐２アドレナリン受容体アゴニストと組合わされる化学療法薬の用量は、例えば当業界で公知の、例えばR.T.Skeel、Handbook of Cancer Chemotherapy、第５版、Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia et al.、１９９９に記載された標準的処置で使用される用量であるか、または相乗作用を考慮に入れて、幾分低用量、例えば個々に、組合わせない場合の用量の５〜６０％である。それぞれの場合における用量は、患者の状態、年齢、性別、体重および他の関連性のある特性により異なる。それらは、別々に、特に既知医薬組成物で使用されているように処方され、好ましくは各活性化合物の医薬調製物を含むキット（パーツのキット）として、または固定した組合わせとして組合わされ得る。
【００８６】
好ましい投与量についての若干の例を以下に示す：
ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、特にＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシレートは、好ましくは約２.５〜１５００ｍｇ／日、さらに好ましくは５〜９００ｍｇ／日および最も好ましくは４００ｍｇ／日の範囲の用量でヒトに投与される。本明細書において特記しない場合、化合物は、好ましくは１日に１〜４回用量で投与される。投与は、長期間、例えば数年間、好ましくは３ヶ月以下にわたって行われ得、好ましくは成分（ｂ）の投与と並行して行なわれる。
【００８７】
ピリミジンまたは特にプリンヌクレオシドについては、特に、日用量は、例えば２〜７日の間、６０ｍｇ／日／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２ｈであり、ペントスタチンの場合２週間毎であり得る。例えば、フルダラビンの場合、５〜３０分にわたって５〜１１ｍｇ／ｍ２のボーラスの後、４８時間１５〜４５、例えば３０.５ｍｇ／ｍ２日の連続注入、好ましくはその後５〜３０分間にわたって３００〜４００、例えば３９０ｍｇ／ｍ２のａｒａ−Ｃローディング用量、次いで７２時間４０〜１１０、例えば１０１ｍｇ／ｍ２ｈの連続注入が、特に小児白血病患者においては好ましい用量である。成人白血病患者の場合、ａｒａ−Ｃの（耐容できる）合計用量は、５００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日×３〜４日を越えるべきではない。これらの患者においては、ボーラスを使用しないかまたはａｒａ−Ｃの非常に低減化されたボーラスを使用するのみであることが高く推奨される。
【００８８】
本発明の好ましい一実施態様の場合、成分（ａ）として１００〜８００ｍｇ／日（長期間、例えば３ヶ月にわたって毎日）の用量範囲におけるＳＴＩ５７１の投与は、フルダラビンの投与と並行して経口的に行なわれ、次いでフルダラビンは、ａｒａ−Ｃ（成分（ｂ）と一緒に）の投与と並行してまたは好ましくはその前（例、１〜２日前）に、例えばａｒａ−Ｃが投与される前の２日間、特に急性白血病（特にＴリンパ芽球白血病）の場合、例えば先行段落で好ましいものとして記載されたフルダラビンおよびＡｒａ−Ｃ投与プログラムを用いて投与される。
【００８９】
本発明の別の好ましい実施態様の場合、成分（ａ）として１００〜８００ｍｇ／日（長期間、例えば３ヶ月にわたって毎日）の用量範囲におけるＳＴＩ５７１の投与は、以下の段落で提供されている好ましい用量でのイダルビシンの投与と並行して経口的に行なわれ、先行段落で提供された好ましい用量でのａｒａ−Ｃの並行投与を伴う。
【００９０】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の中で、ドキソルビシンは、例えば単一用量として、約１０〜１００ｍｇ／ｍ２日の範囲で変化する用量、例えば２５または７５ｍｇ／ｍ２日でヒトに投与され得る。エピルビシンは、約１０〜２００ｍｇ／ｍ２日の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。イダルビシンは、３日間約０.５〜５０ｍｇ／ｍ２日の範囲で変化する用量、例えば８ｍｇ／ｍ２日でヒトに投与され得る。そしてミトキサントロンは、５〜８日間約２.５〜２５ｍｇ／ｍ２日の範囲で変化する用量、例えば１０〜１４ｍｇ／ｍ２日でヒトに投与され得る。
【００９１】
ファドロゾールは、約０.５〜約１０ｍｇ／日、好ましくは約１〜約２.５ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに経口投与され得る。エキセメスタンは、約５〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜約２５ｍｇ／日で変化する用量範囲で経口的に、または約５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜約２５０ｍｇ／日で変化する用量範囲で非経口的にヒトに投与され得る。薬剤を個別医薬組成物で投与する場合、それは英国特許第２１７７７００号で開示された形態で投与され得る。ホルメスタンは、約１００〜５００ｍｇ／日、好ましくは約２５０〜約３００ｍｇ／日で変化する用量範囲で非経口的にヒトに投与され得る。アナストロゾールは、約０.２５〜２０ｍｇ／日、好ましくは約０.５〜約２.５ｍｇ／日で変化する用量範囲でヒトに経口投与され得る。アミノグルテミドは、約２００〜５００ｍｇ／日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。クエン酸タモキシフェンは、約１０〜４０ｍｇ／日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。ビンブラスチン（二次悪性腫瘍が生じ得るのであまり推奨されない）は、約１.５〜１０ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、週に約０.０２５〜０.０５ｍｇ／ｋｇ（体重）で変化する用量範囲でヒトに非経口投与され得る。ビノレルビンは、約１０〜５０ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。リン酸エトポシドは、約２５〜１１５ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲、例えば５６.８または１１３.６ｍｇ／ｍ２日でヒトに投与され得る。テニポシドは、約２週間毎に約７５〜１５０ｍｇで変化する用量範囲でヒトに投与され得る。パクリタキセルは、約５０〜３００ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。ドセタキセルは、約２５〜１００ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。シクロホスファミドは、約５０〜１５００ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。メルファランは、約０.５〜１０ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。５−フルオロウラシルは、約５０〜１０００ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲、例えば５００ｍｇ／ｍ２日でヒトに投与され得る。カペシタビンは、約１０〜１０００ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。塩酸ゲンシタビン（二次悪性腫瘍が生じ得るためあまり推奨されない）は、約１０００ｍｇ／週から変化する用量範囲でヒトに投与され得る。メトトレキセートは、約５〜５００ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。トポテカンは、約１〜５ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。イリノテカンは、約５０〜３５０ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。カルボプラチンは、約４週間毎に約２００〜４００ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。シスプラチンは、約３週間毎に約２５〜７５ｍｇ／ｍ２で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。オキサリプラチンは、２週間毎に約５０〜８５ｍｇ／ｍ２で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。アレンドロン酸は、約５〜１０ｍｇ／日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。クロドロン酸は、例えば約７５０〜１５００ｍｇ／日で変化する用量範囲でヒトに投���され得る。エトリドン酸は、約２００〜４００ｍｇ／日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。イバンドロン酸は、３〜４週間毎に約１〜４ｍｇで変化する用量範囲でヒトに投与され得る。リセドロン酸は、約２０〜３０ｍｇ／日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。パミドロン酸は、３〜４週間毎に約１５〜９０ｍｇで変化する用量範囲でヒトに投与され得る。チルドロン酸は、約２００〜４００ｍｇ／日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。トラスツズマブは、約１〜４ｍｇ／ｍ２週で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。ビカルタミドは、約２５〜５０ｍｇ／ｍ２日で変化する用量範囲でヒトに投与され得る。
【００９２】
チルホスチン、特にアダホスチンは、好ましくは約１〜６０００ｍｇ／日、さらに好ましくは２５〜５０００ｍｇ／日、最も好ましくは５０〜４０００ｍｇ／日の範囲の用量で温血動物、特にヒトに投与される。本明細書で特記しない場合、化合物は、好ましくは１日に１〜５回、特に１〜４回投与される。
【００９３】
成分（ａ）および（ｂ）は、当業界で公知の方法、例えば本明細書で引用されている参考文献のいずれかに記載された方法に従って製造され得、および／またはそれらは市販されている。最も好ましい組合わせ構成成分（ａ）、ＳＴＩ５７１は、国際公開第９９／０３８５４号記載の要領で製造および投与され得る。
【００９４】
実施例：
以下の実施例は、本発明を説明する役割を果たすもので、その範囲を制限するものではない。
【００９５】
材料および方法：ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／０ヒト白血病セルラインを、ＤＣＴ、腫瘍バンク、ＮＣＩ、ＮＩＨ（フレドリック、メリーランド）から入手する。ＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉ／アスパラギナーゼセルライン（ａｒａ−ＣおよびＬ−アスパラギナーゼの両方に薬剤耐性を示す）は、幾つかの高用量のａｒａ−Ｃによる連続処理により生じ、ａｒａ−Ｃに対する部分耐性を示す。簡単に述べると、我々の実験室では、２４時間０.１または１μＭのａｒａ−ＣへのＣＥＭ／０（野生型）ラインの曝露により、ａｒａ−Ｃ耐性ラインを生じさせる。インキュベーション後、生存している細胞を洗浄し、細胞コロニー生育用１０ｃｍ皿１枚につき２００〜４００細胞を軟寒天において平板培養する。処理手順を、選択コロニーにおいて２４時間１対数高いａｒａ−Ｃ濃度（１〜１０μＭ）により１回または２回反復した後、軟寒天中で平板培養する。さらに、軟寒天から単離されたＣＥＭ細胞クローンを、富化ＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ＋１％アミノ酸＋１％ＨＥＰＥＳ緩衝液）中で培養し、コールターカウンターおよび顕微鏡／血球計を用いてアリコート細胞培養において日毎の細胞計数を実施する。トリパン排除試験で生存能力についてチェックした後、細胞計数を経時的にプロットする。一旦生長が始まると、速度論（セルラインが生長する速度の傾き）が親セルラインに重ね合わされ得るということは、重複半減期、および外挿による細胞周期の持続時間が変化しなかったことを示唆している。これらの細胞培養物の対数‐線形生長開始における時間の遅延は、ａｒａ−Ｃ耐性の度合と関連している。低濃度のａｒａ−Ｃにより３回処理された細胞は、事実上生長における時間の遅延を伴わず、薬剤に対して何桁も大きい耐性、２倍〜＞１Ｅ８倍の耐性を示す（ＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉモノクローナルクローン）（Martin‐Aragon S.、et al. Anticancer Res.、２０：１３９−１５０、２０００）。それ以上のａｒａ−Ｃ処理は、これらのセルラインに対しては課されず、それらは処理の持続時間または年とは関係無くａｒａ−Ｃ耐性の相対程度を維持していると思われる（ａｒａ−ＣによるＤＮＡ高メチル化に対する後成学的効果故に永続的薬剤耐性クローン）。上記セルラインにおけるａｒａ−Ｃに対する感受性は、野生型ＣＥＭ／０セルラインの約１％未満である（Yee et al.、Am.Assoc.Cancer Res.３４、４１６（要約＃２４８４）およびAntonsson et al.、Cancer Research ４７：３６７２−８（１９７８））。最後に、２４時間ＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉクローンを０.５〜１ＩＵ／ｍｌ（白血病患者における治療レベル）の天然エシェリキア・コリ（E coli）アスパラギナーゼで処理することによりアスパラギナーゼに対してさらなる耐性を示す二重耐性クローンＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉ／アスパラギナーゼの選択（Capizzi ＩＩ 摂取法）を行う。細胞を洗浄し、コロニーを生じさせるため軟寒天において平板培養する。生成したクローンからの、一つは、後続実験で使用されるＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉ／アスパラギナーゼクローンである（同じくMajlessipour et al.、Anticancer Res.２１、１１−２２（２００１）参照）。薬理学的および酵素的デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣｋ）測定を、モノクローナル誘導培養物で実施する。Antonsson et al.、Cancer Res.４７��３６７２−８（１９８７）およびAvramis et al.、Cancer Res. ４９：２４１−７（１９８９）で記載された要領で、これらを実施することにより野生型ＣＥＭ／０細胞と比較したａｒａ−Ｃに対する感受性およびｄＣｋ活性の相対パーセンテージを測定する。
【００９６】
試験化合物（ＳＴＩ５７１、ａｒａ−Ｃ、フルダラビン、イダルビシン）のＩＣ５０を、ＣＥＭ／０またはＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉ／アスパラギナーゼに対して測定する。２４ウェルプレート（２ｍｌ／ウェル、コスター、マークＩＩ、３４２４番）を、ＩＣ５０値の測定に使用する。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、最終濃度が１％を越えないものとする。薬剤溶液を０.２２μｍ×１３ｍｍミリポアフィルター（ミリポア、ＧＳＷＰ）により滅菌する。ストック溶液（１０−２Ｍ）を、富化ＲＰＭＩ１６４０成長培地を用いて希釈する。適切な対照実験を行うことにより、ＤＭＡＯの何らかの影響について解明する。各ウェルに、２×１０５細胞を含む細胞懸濁液０.９ｍｌを投与する。処理ウェルに、適量加えて１ｍｌ（０.９＋０.１ｍｌ）としたとき、１ｍｌの細胞懸濁液において１０または０.１μＭの目的濃度が達成されるような量で薬剤ＳＴＩ５７１を含むＤＭＳＯが１％未満のＲＰＭＩ、培養培地０.１ｍｌを投与する。各残存薬剤濃度（１０−４〜１０−９Ｍ）をトリプリケイトで平板培養し、フルダラビン＋ＳＴＩ５７１、次いでａｒａ−Ｃについては４８時間またはイダルビシン＋ａｒａ−Ｃ、ＳＴＩ５７１＋フルダラビン＋ａｒａ−Ｃまたはイダルビシン（低薬剤濃度で）または他の何らかの組合わせについては７２時間９５％空気および５％ＣＯ２の雰囲気中３７℃でインキュベーションする。次いで、所望のインキュベーション期間後、細胞をコールターカウンターで計数する。さらに、ＭＴＴ検定を実施する。結果を、トリパンブルー色素排除試験により細胞生存能力について補正後対照のパーセントとして細胞のアリコートで評価する。
【００９７】
簡単に述べると、一定割合の「薬剤Ａ」（単一薬剤または相乗作用が確立された２種の薬剤の組合わせ）および「薬剤Ｂ」（単一薬剤または相乗作用が確立された２種の薬剤の組合わせ）を試験に用いる。一方法では、薬剤Ａおよび薬剤Ｂ間の可能な薬剤比（一方または両方が薬剤の組合わせである場合、それらは最終計算では一薬剤として表される）を全て調べる。半効果原則（ＭＥＰ）は、薬剤Ａまたは薬剤Ｂのみおよびそれらの対角線の組合わせを、一定比、例えば対照（Ｃ）、０.０１、０.０５、０.１、０.５、１μＭまたはｎＭ単位および１：１の組合わせ比については０.０１：０.０１、０.０５：０.０５、０.１：０.１、０.５：０.５および１：１において調べる。比は一定であるが、１：１だけでなく、１：１０または１０：１などでもあり得る。
【００９８】
下表により表されている２プレート（各セルはウェルに対応する）を一例として使用する：
【表１】
2005520820.tif 000004
Ａ：薬剤Ａ、濃度（Ａの後の数）はμＭまたはｎＭで与えられている
Ｂ：薬剤Ｂ、濃度（Ａの後の数）はμＭまたはｎＭで与えられている
【００９９】
これは２４ウェルプレートを表しており、トリプリケイトの（独立した）測定で使用されている。薬剤組合わせが細胞致死において非常に有効であることが見出された場合、追加プレートを、高いかまたは主として低い薬剤濃度でセットする。さらに、薬剤インキュベーションの時間は改変され得る（例、高い細胞傷害性が見出された場合、低い時間数）。有利には、細胞致死は５０％を越えて見出されるが、対照の細胞致死より下（０〜４９）または５０％より上（５１〜９９％）のみの値からＥＤ５０値を評価するプログラムの限界故に必ずしも全ての値が５０％を越えるとは限らない。アポトーシス誘導において非常に速く作用する薬剤組合わせ（例、ＳＴＩ＋フルダラ＋ａｒａ−Ｃ）は４８時間目に停止され、他は７２時間まで続行される（図面参照）。細胞培養物は、７２時間を越えてまでは維持されない（その後成長培地栄養素が制限されるため）。データをＭＥＰ標準プログラムにより分析する。
【０１００】
このモデルの変化は下表により表されており、各２４ウェルプレートが６濃度の各薬剤または薬剤組合わせ（トリプリケイトで）＋対照（６×）について使用されている。第三プレートを、一定比の薬剤組合わせ薬剤Ａ＋薬剤Ｂ（２つは各々薬剤Ａおよび薬剤Ｂの名のもとにある）について使用する。ＭＥＰにより同じ方法で結果を処理する。
【０１０１】
【表２】
2005520820.tif 000005
Ａ：薬剤Ａ、μＭまたはｎＭで与えられた濃度（Ａの後の数）
Ｂ：薬剤Ｂ、μＭまたはｎＭで与えられた濃度（Ａの後の数）
【０１０２】
使用された複数薬剤／薬剤組合わせを下記実施例で詳細に記載する。
プロビット分析を実施してＥＤ５０値を得る。２〜３日間にわたる１ウェル当たりの生存可能な細胞の数対時間をプロットする。イソボログラムおよび半効果原則を用いてＥＤ５０値を得る（Avramis et al.、Cancer Res.４９：２４１−７（１９８９）；およびChou、「相乗作用および拮抗作用の定量についての半効果原則および組合わせ指数」（The median effect principle and the combination index for quantitation of synergism and antagonism）、Chou,T.C.およびRideout,D.C.（編）“Synergism and antagonism in chemotherapy”アカデミック・プレス、オルランド（１９９１）、６１−９０頁参照）。相乗作用の相互に非排他的および／または排他的な場合についてＹ軸におけるＣＩおよびＸ軸におけるｆａ（罹患比率）をプロットすることにより、半効果プロット（図１〜図４参照）を作成する。
【０１０３】
イソボログラム方法：イソボログラム方法は、下記等式の使用を含む：
ＣＩ＝（Ａｃ／Ａｅ）＋（Ｂｃ／Ｂｅ）
（式中、ＣＩは組合わせ指数であり、ＡｅおよびＢｅは、系をｘ％（例、５０％）を阻害するのに必要とされる薬剤Ａおよび薬剤Ｂ単独の用量であり、ＡｃおよびＢｃは、系のｘ％を阻害する組合わせにおける化合物の濃度である）
【０１０４】
半効果等式：半効果原則は、下記等式の使用を含む：
ｆａ／ｆｕ＝（Ｄ／Ｄｍ）ｍ
（式中、Ｄは用量であり、ｆａは用量Ｄによる系罹患比率であり、ｆｕは用量Ｄによる系非罹患比率であり、Ｄｍは半効果を生じるのに必要とされる用量（ＩＣ５０と同様）であり、ｍは、用量‐効果曲線のＳ字型を示すヒル型係数であり、ｆａ ＋ ｆｕ = １、Ｄ = Ｄｍ [ｆａ／（１−ｆａ）]1/m, および log（ｆａ／ｆｕ） = mlog（Ｄ） + mlog （Ｄm））
【０１０５】
相互排他的薬剤（同じ作用機序を有する）に関するＣＩの計算について：
ＣＩ = （Ｄ）1／（Ｄx）1 ＋ （Ｄ）2／Ｄx）2
【０１０６】
相互非排他的薬剤（異なる作用機序を有する）に関するＣＩ（組合わせ指数）の計算について：
ＣＩ = （Ｄ）1／Ｄx）1 + （Ｄ）2／Ｄx）2 ＋ （Ｄ）1 x （Ｄ2／（Ｄx）1 × （Ｄx）2
【０１０７】
相互排他的または非排他的薬剤の場合、ＣＩ＜１であるとき、相乗作用を示し、ＣＩ＝１のとき、相加性を示し、ＣＩ＞１のとき、拮抗作用を示す。
【０１０８】
下記の表において、「相乗作用」下の値は、１と２の間の場合は相加的、２.５より上の場合は中等度に相乗的、４〜５より上の場合高度に相乗的であると見なされる。１未満の値は拮抗作用的として見なされ、これは、組合わされた薬剤が同じ標的を攻撃しているかまたは（高い薬剤濃度を用いた場合に見出されることが多いように）細胞傷害性の誘導において飽和し得る段階があることを意味する。
【０１０９】
実施例１：ＣＥＭ／０細胞に対するフルダラビンおよびシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）と組合わせたＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシレート塩（ＳＴＩ５７１）の効果
ＳＴＩ５７１および４時間後にフルダラビンおよびａｒａ−Ｃを、４８時間の合計処理持続時間でＣＥＭ／０細胞に投与する場合、図１のグラフで表された組合わせ指数（ＣＩ）−罹患比率関係が得られる。薬剤の相互非排他的効果を仮定すると、組合わせ対フルダラビン＋ａｒａ−Ｃと比較した３種組合わせについての以下の相乗作用係数が得られる。
【０１１０】
【表３】
2005520820.tif 000006
【０１１１】
これらのデータから、相乗作用は、ＳＴＩ５７１およびフルダラビンおよびａｒａ−Ｃ間においてＥＤ９０ではなく、ＥＤ５０およびＥＤ７０で見出されることがわかる。
【０１１２】
実施例２：ＣＥＭ／０細胞に対する、フルダラビンが最初に投与される、フルダラビンおよびシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）と組合わせたＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシレート塩（ＳＴＩ５７１）の効果
フルダラビンおよび４時間後のＳＴＩ５７１およびａｒａ−Ｃを、４８時間の合計処理時間でＣＥＭ／０細胞に投与する場合、図２のグラフで表された組合わせ指数（ＣＩ）−罹患比率関係が得られる。薬剤の相互非排他的効果を仮定すると、組合わせ対フルダラビン＋ａｒａ−Ｃと比較した３種組合わせについての以下の相乗作用係数が得られる。
【０１１３】
【表４】
2005520820.tif 000007
【０１１４】
実施例１と比較すると、ＥＤ５０およびＥＤ７０でフルダラビン処理がＳＴＩ処理に４時間先行するとき、薬剤相乗作用は低下しており、ＥＤ９０では、相乗作用は全く見出されないことがわかる。
【０１１５】
実施例３：耐性ＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉ／アスパラギナーゼ‐０.５‐２細胞に対する、フルダラビンが最初に投与される、フルダラビンおよびシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）と組合わせたＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシレート塩（ＳＴＩ５７１）の効果
野生型ＣＥＭ／０細胞に対する効果を、ａｒａ−Ｃ耐性ＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉ／アスパラギナーゼ‐０.５‐２細胞に対する効果と比較するため、最初フルダラビン、次いで４時間後のＳＴＩ５７１およびａｒａ−Ｃの組合わせの効果を測定する。図３（三角）は、この実験についてのＣＩ／Ｆａプロットを示す（比較するため、図２からのデータもまた丸として含まれている）。相乗作用を計算すると、ＥＤ５０については１１１.２倍の効果が見出され、薬剤耐性セルラインにおける薬剤相乗作用を示している。
【０１１６】
実施例４：ＣＥＭ／０細胞に対するイダルビシンおよびａｒａ−Ｃと組合わせたＮ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシレート塩（ＳＴＩ５７１）の効果
ＳＴＩ５７１およびイダルビシン＋ａｒａ−Ｃを、７２時間の合計処理時間でＣＥＭ／０細胞に投与する場合、図４のグラフで表された組合わせ指数（ＣＩ）−罹患比率関係が得られる。薬剤の相互非排他的効果を仮定すると、組合わせ対フルダラビン＋ａｒａ−Ｃと比較した３種組合わせについての以下の相乗作用係数が得られる。
【０１１７】
【表５】
2005520820.tif 000008
【０１１８】
すなわち、イダルビシン＋ａｒａ−Ｃの既に高い相乗的摂取法は、ＳＴＩ５７１の薬効を増強し、特にＥＤ９０で薬剤相乗作用の著しい増加を示す。
【０１１９】
上記実施例からわかることは、ＳＴＩ５７１が、他の細胞傷害性組合わせ摂取法と組合わされるとＰｈ＋−だけでなく他の白血病においても有用であり得ることである。
【０１２０】
実施例５：ＳＴＩ／フルダラビン／ａｒａ−ＣまたはＳＴＩ／イダルビシン／ａｒａ−Ｃ組合わせによる臨床試験の概要：
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）または特に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者により臨床試験を実施する。必要とされる許諾を得る。
【０１２１】
変形ａ） ＳＴＩ５７１／フルダラビン／ａｒａ−Ｃの組合わせによる処理の場合、ＳＴＩ５７１を、１日目から出発して２００、４００または６００ｍｇ／日の用量で段階的に増やす方法により毎日経口投与する。
【０１２２】
用量レベル１：
１日目：２００ｍｇのＳＴＩを経口投与し、そして３０分後、フルダラビンのローディングボーラス（１０ｍｇ／ｍ２）を１５分間かけて投与した後、４８時間３０ｍｇ／ｍ２／２４ｈで連続注入（ＣＩ）する。
【０１２３】
２日目：再び２００ｍｇのＳＴＩ５７１を経口投与し、フルダラビンＣＩを１日目と同じ用量で続行する。
【０１２４】
３日目（４８.１ｈ）、再び２００ｍｇのＳＴＩ５７１を経口投与し、そして最大耐容用量（＝ＭＴＤ、例、子供では３９０ｍｇ／ｍ２／日）の７５％でａｒａ−Ｃのローディングボーラスを投与した後、２４時間ＭＴＤ（子供ではＭＴＤ＝１００ｍｇ／ｍ２／日）の７５％でそれを連続注入する。
【０１２５】
４日目、再び２００ｍｇのＳＴＩ５７１を経口投与し、ａｒａ−Ｃ ＣＩを３日目に投与した用量で続行する。
【０１２６】
５日目、再び２００ｍｇのＳＴＩ５７１を経口投与し、ａｒａ−Ｃ ＣＩを３日目に投与した用量で続行する。
【０１２７】
翌日以降、経口ＳＴＩ５７１投与（２００ｍｇ／日）をさらに長期間（少なくとも３０日）毎日続行する。
【０１２８】
用量レベル２：
４００ｍｇのＳＴＩを毎日経口投与すること以外、用量レベル１の項に記載したのと同じ治療を実施する。
【０１２９】
用量レベル３：
６００ｍｇのＳＴＩを毎日経口投与すること以外、用量レベル１の項に記載したのと同じ治療を実施する。
【０１３０】
用量レベル４：
ａｒａ−Ｃの用量が現時点でＭＴＤの１００％である（ボーラスおよびＣＩの両方）こと以外、用量レベル１の項に記載したのと同じ治療を実施する。
【０１３１】
用量レベル５：
ＳＴＩ５７１の用量が４００ｍｇ（経口投与）であり、ａｒａ−Ｃの用量が現時点でＭＴＤの１００％であること以外、用量レベル１の項に記載したのと同じ治療を実施する。
【０１３２】
用量レベル６：
ＳＴＩ５７１の用量が６００ｍｇ（経口投与）であり、ａｒａ−Ｃの用量が現時点でＭＴＤの１００％であること以外、用量レベル１の項に記載したのと同じ治療を実施する。
【０１３３】
各用量レベルについて、確実に少なくとも３患者が各試験の最後に評価可能であるようにするため、始めに少なくとも４患者を調べる。
【０１３４】
治療前および７２時間後（またはａｒａ−Ｃ投与の２４時間後）、および２４〜２８日目に骨髄応答およびＭＲＤ測定用に骨髄吸引液を検査する（下記参照）。
【０１３５】
評価が禁忌を一切規定するものではない場合、適切なレベルでの処置を約２８日後に反復する。
【０１３６】
ａｒａ−Ｃ定常状態濃度測定用血漿試料を、ローディングボーラスおよび連続注入開始の４時間後およびａｒａ−Ｃ終結の２０および４８時間後に集める。
【０１３７】
成人患者の場合、ａｒａ−Ｃの用量は、安全性評価に基づき静注として５００ｍｇ／ｍ２／日に減らされ、そして７５０および１０００ｍｇ／ｍ２／日に増量される。上記用量で経口ＳＴＩ５７１投与を続行する。
【０１３８】
変形ｂ）ＳＴＩ５７１／イダルビシン／フルダラビン／ａｒａ−Ｃの組合わせによる処置については、ＳＴＩ５７１を２００、４００または６００ｍｇ／日の用量で毎日投与し、「０」、「１」および「２」日目に８ｍｇ／ｍ２／日のイダルビシンの静脈内ボーラス投与を実施し、変形ａ）の場合と同様にフルダラビンを投与する。並行して、「０」日目に２５０ｍｇ／ｍ２のａｒａ−Ｃローディング用量を１５分間投与した後、７２時間その連続注入を６５ｍｇ／ｍ２／ｈで実施する。上記用量での経口ＳＴＩ投与を続行する。用量上昇は、原則的に変形ｂ）と同様に行われ得る。
【０１３９】
総論：
応答基準：完全応答（ＣＲ）は、ＡＬＬまたはＡＭＬ患者において以下の環境のいずれかで生じたと考えられる：（ａ）患者はＭ１骨髄（＜５％芽細胞）を有し、末梢血球数の回復（ＡＮＣ≧１０００／ｍｍ３および血小板数≧１０００００／ｍｍ３）を伴う、または（ｂ）患者はＭ１骨髄を有し、処置前の末梢血球数の回復を伴わない。部分応答（ＰＲ）は、以下の環境のいずれかで生じたと考えられる：（ａ）患者はＭ２骨髄を有し、末梢血球数の回復（ＡＮＣ≧１０００／ｍｍ３および血小板数≧１０００００／ｍｍ３）を伴う、または（ｂ）患者はＭ１骨髄を有し、処置前の末梢血球数の回復を伴わない。臨床毒性は、National Cancer Instituteの癌治療部の共通毒性尺度に従って段階的に分類される。これはＩ〜IVの尺度であり、ＩＶは生命を脅かす事象として定義される。各毒性についての具体的な限界は臓器系により異なる。
【０１４０】
骨髄検査については、２つの骨髄吸引液を入手し、一つはＳＴＩ５７１処置開始前（対照）および第二は処置３日後とする。第三吸引液については、ＣＲ、ＰＲまたは応答無し（ＮＲ）の評価用として２４〜２８日目に吸引すべきである。骨髄吸引液を処置された患者から局所麻酔のもと入手し、ヘパリン化した管に入れ、氷浴中に置く。白血病細胞の無傷の酵素活性を維持するため、試料を吸引する時間とは関係無く、試料を患者から採取した後１〜２時間以内に芽細胞を分離し、抽出し、試験することから、この制限が適用される。処置前試料を２種の濃度、２００μＭおよび１ｍＭのａｒａ−Ｃによりエクスビボ（生体外）で試験し、ａｒａ−ＣＴＰ測定用に細胞を過塩素酸により抽出する。
【０１４１】
ａｒａ−Ｃ、フルダラビン、イダルビシンおよびＳＴＩ５７１血液レベルの測定は、標準的方法に従って実施される（例えば、Avrais et al.、Clin.Cancer Res.４、４５−５２、１９９８；および Dinndorf et al.、J.Clin.Oncol. １５（８）、２７８０−８５、１９９７参照）。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】図１は、Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）＋フルダラビン＋ａｒａ−Ｃの半効果プロットから誘導されたＣＥＭ／０細胞についての組合わせ指数（ＣＩ）プロットを示すもので、この場合これらの薬剤は相互に非排他的であると見なされている（相互に排他的である場合にも同じ曲線が得られる）。ＣＩ＝１の線は相加性を表し、それより下は相乗作用が見出され、それより上は拮抗作用が見出される。Ｆａ（罹患比率）。処置は４８時間にわたり、最初にＳＴＩ５７１を与え、４時間後にフルダラビンおよび２４時間目にａｒａ−Ｃを追加する。
【図２】図２は、Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）＋フルダラビン＋ａｒａ−Ｃの半効果プロットから誘導されたＣＥＭ／０細胞についての組合わせ指数（ＣＩ）プロットを示すもので、この場合これらの薬剤は相互に非排他的であると見なされている（相互に排他的である場合にも同じ曲線が得られる）。ＣＩ＝１の線は相加性を表し、それより下は相乗作用が見出され、それより上は拮抗作用が見出される。Ｆａ（罹患比率）。処置は４８時間にわたり、最初にフルダラビンを与え、４時間後にＳＴＩ５７１および２４時間目にａｒａ−Ｃを追加する。
【図３】図３は、Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）＋フルダラビン＋ａｒａ−Ｃの半効果プロットから誘導されたＣＥＭ／０細胞（丸）またはＣＥＭ／ａｒａ−Ｃ／Ｉ／ＡＳＮ−ａｓｅ−０.５−２（三角）についての組合わせ指数（ＣＩ）プロットを示すもので、この場合これらの薬剤は相互に非排他的であると見なされている（相互に排他的である場合にも同じ曲線が得られる）。ＣＩ＝１の線は相加性を表し、それより下は相乗作用が見出され、それより上は拮抗作用が見出される。Ｆａ（罹患比率）。処置は４８時間にわたり、最初にフルダラビンを与え、４時間後にＳＴＩ５７１および２４時間目にａｒａ−Ｃを追加する。
【図４】図４は、Ｎ−{５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）＋イダルビシン＋ａｒａ−Ｃの半効果プロットから誘導されたＣＥＭ／０細胞についての組合わせ指数（ＣＩ）プロットを示すもので、この場合これらの薬剤は相互に非排他的であると見なされている（相互に排他的である場合にも同じ曲線が得られる）。ＣＩ＝１の線は相加性を表し、それより下は相乗作用が見出され、それより上は拮抗作用が見出される。Ｆａ（罹患比率）。処置は７２時間にわたり、最初にＳＴＩ５７１を与え、４時間後にイダルビシンおよび２４時間目にａｒａ−Ｃを追加する。
【図１】
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【図２】
2005520820.tif 000010
【図３】
2005520820.tif 000011
【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年4月27日(2004.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時、個別または連続使用される（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬の組合わせ。
【請求項２】
ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤（ａ）がＮ−｛５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の組合わせ。
【請求項３】
（ｂ）２種またはそれ以上の抗腫瘍薬が、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択され、これらが独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項２記載の組合わせ。
【請求項４】
（ｂ）２種の抗腫瘍薬が、フルダラビンおよびａｒａ−Ｃであり、これらが互いに独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項３記載の組合わせ。
【請求項５】
（ｂ）３種の抗腫瘍薬が組み合わされて存在し、これらはイダルビシン、フルダラビンおよびａｒａ−Ｃから選択され、そしてこれらが互いに独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項３記載の組合わせ。
【請求項６】
増殖性疾患の処置用医薬の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項７】
増殖性疾患が白血病である、請求項６に記載の組合せの使用。
【請求項８】
（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬との組合わせおよび所望による少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
成分（ａ）がＮ−｛５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、そして（ｂ）が２種のフルダラビンおよびａｒａ−Ｃであり、これらが互いに独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
成分（ａ）がＮ−｛５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、そして（ｂ）がイダルビシン、フルダラビンおよびａｒａ−Ｃであり、これらが互いに独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
増殖性疾患の進行遅延または処置において同時、長期にわたり時差的に、または個別に使用される、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬を含み、（ａ）および／または（ｂ）に分類される活性化合物が互いに独立して遊離形態または医薬上許容される塩類である、市販パッケージ。
【請求項１２】
増殖性疾患を患う温血動物の処置方法であって、（ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤および（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬を含む組合わせを、上記疾患の処置に医薬上有効な用量で動物に投与することを含み、（ａ）および／または（ｂ）に分類される活性化合物が互いに独立して遊離形態または医薬上許容される塩形態である方法。
【請求項１３】
成分（ａ）がＮ−｛５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
成分（ａ）がＮ−｛５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、そして成分（ｂ）が、独立して遊離形態または医薬上許容される塩類である、プリンヌクレオシド類似体およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択される２種またはそれ以上の化合物の組合わせである、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
成分（ａ）がＮ−｛５−[４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、またはその医薬上許容される塩であり、そして成分（ｂ）がイダルビシン、フルダラビンおよびａｒａ−Ｃから選択される２種またはそれ以上の化合物を含み、これらが互いに独立して遊離形態で、または医薬上許容される塩類として存在する、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
増殖性疾患が白血病である、請求項１２記載の方法。
【国際調査報告】
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