(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)  【化１】2005537297.tif 000061〔式中、アザビシクロは、式（Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII）  【化２】2005537297.tif 000062であり；Ｗは、式（ｍ）  【化３】2005537297.tif 000063であり、そして変数は本明細書で明記された定義を有する〕の化合物を提供する。この化合物は、医薬上の塩または組成物の形態であってもよく、純粋な鏡像異性体の形態またはラセミ混合物であってもよく、そしてα７が関与していることが知られている疾患または症状を治療する医薬に有用である。
2005537297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005537297.tif 000055
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体。
上記式中、アザビシクロは、
【化２】
2005537297.tif 000056
であり；
Ｗは、
【化３】
2005537297.tif 000057
であり、その際、
Ｗ1は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ0は、Ｈ、低級アルキル、置換された低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換されたフェニルまたは置換されたナフチルであり；
Ｒ2はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
ｋ1、ｋ2、ｋ5、ｋ6およびｋ7は、独立して０または１であり；
ｋ3およびｋ4は、独立して０、１または２であり；
Ｒ3は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロア
ルキル、アリール、Ｒ7、Ｒ9、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、Ｃ(Ｒ10)＝Ｎ−ＯＲ10、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10であるか、または隣接する炭素原子上の２つのＲ3は、縮合して６員環を形成して５−６員縮合二環式部分（ここで６員環はＲ4から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている) を構成することができ；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ8)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ8)2、−ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ8)2、−ＮＲ8Ｓ(Ｏ)2Ｒ8、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ8)2、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、０〜４個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ15から独立して選ばれる)を有するフェニル、ナフチル、０〜４個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ15から独立して選ばれる)を有するナフチルであるか、または隣接する炭素原子上の２つのＲ4は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)Ｒ8、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換された３環縮合５−６−６系を形成することができ；
Ｒ5は、それぞれ独立してＨ、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アミノ保護基または１〜３個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)または−Ｎ(アルキル)2から選ばれる)を有するアルキル基であり；
Ｒ7は、環内に−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ14)−および−Ｓ−からなる群より独立して選
ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ15から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する５員複素芳香族単環式部分であるか、またはＲ7は、５員環に縮合した６員環を有し、そして式
【化４】
2005537297.tif 000058
(式中、Ａ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ14である)、
【化５】
2005537297.tif 000059
(式中、Ａは、ＣＲ17またはＮであり、そしてＡ2またはＡ3は、それぞれＣＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ14から独立して選ばれる)、または
【化６】
2005537297.tif 000060
(式中、Ａは、ＣＲ17またはＮであり、そしてそれぞれのＡ2またはＡ3は、ＣＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ14から独立して選ばれる)を有する９員縮合環部分であり、そしてそれ
ぞれの９員縮合環部分は、Ｒ15から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてコア分子へ直接または間接的に結合された結合(ここで、結合は縮合環部分の６員または５員環のどちらでも可能である)を有し；
Ｒ8は、それぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、フェニルまたは０〜４個(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ15から独立して選ばれる)で置換されたフェニルであり；
Ｒ9は、環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ15から選ばれる０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する６員複素芳香族単環式部分であるか、またはＲ9は、一方または両方の環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む１０員複素芳香族二環式部分(キノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されない)であり、それぞれの１０員縮合環部分は、Ｒ15から選ばれる０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、結合が可能なコア分子に直接または間接的に結合された結合を有し；
Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたシクロアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ11は、それぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ12は、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
Ｒ13は、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＳＯＲ11、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11または−ＮＯ2であり；
Ｒ14は、独立してＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定的に置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ15は、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ11、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ10)2であり；
Ｒ17は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、Ｒ18、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、またはコア分子に直接もしくは間接的に結合された結合であるが、但し、９員縮合環部分内のコア分子への前記結合は一つしかなく、さらに縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、Ｒ18、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらに縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれる０〜３個の置換基を有し；
Ｒ18は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、これらはいずれも
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換され、そしてさらに−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは１個の置換基(Ｒ15から選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基で置換されており、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ0が、Ｈ、低級アルキル、置換された低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、Ｒ1がＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてｋ1、ｋ2、ｋ3およびｋ4は、それぞれ０または１であるが、但し、ｋ1、ｋ2、ｋ3またはｋ4が１である場合、各Ｒ2は、独立して低級アルキル、置換された低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０または１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
アザビシクロがＩ、II、IIIまたはIVである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が低級アルキルであるが、但しｋ1、ｋ2、ｋ3もしくはｋ4が１であるか、またはｋ1、ｋ2、ｋ3およびｋ4が０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ1がＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−フルオロフ
ェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４
−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４
−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−メ
チルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−１５カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−メトキシ
フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ
−ピラゾール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ1がＣＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−フルオロフ
ェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３
−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３
−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２
−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４
−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−ク
ロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−メ
チルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
アザビシクロがVIIである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ5が、独立してＨ、低級アルキルまたは置換された低級アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6がアミノ保護基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が、Ｈ、または３個までの置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)または−Ｎ(アルキル)2から独立して選ばれる)で場合により置換された低級アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも一つのＲ5がＨであり、そして一つのＲ5がＨまたは１個の置換基(−ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、もしくは場合により置換されたフェニルから選ばれる)で場合により置換された低級アルキルであり、ただしＲ10はＨ、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、さらにこの低級アルキルが場合によって置換されたとき、この低級アルキルはさらに場合によって３個までの置換基（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選ばれる）で置換されることができる、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ1がＮである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−２５カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ1がＣＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−フ
ルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−ク
ロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
アザビシクロがＶまたはVIである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗ1がＮである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗ1がＣＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１
−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ
−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物および抗精神病薬を含む医薬組成物。
【請求項２８】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療上有効量を投与することにより、そして治療に有効な間隔で場合により抗精神病薬を投与することにより哺乳動物の症状が緩和される疾患または症状を治療する薬物を製造するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
疾患または症状が、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に伴う神経変性、初老期痴呆（軽度認知欠陥）または老人性痴呆である請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
疾患または症状が、統合失調症または精神病である請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
哺乳動物は、治療に有効な間隔で抗精神病薬をさらに服用する請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
疾患または症状が、うつ病、不安、一般不安障害、心的外傷後ストレス精神障害である請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
疾患または症状が、注意欠陥障害または注意欠陥多動性障害である請求項２８に記載の使用。
【請求項３４】
疾患または状態が、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、全般性および脳腫瘍に伴う行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群に伴う痴呆、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食調節不全、禁煙および依存薬物停止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経変性または疼痛に伴う症状である請求項２８に記載の使用。
【請求項３５】
式Ｉの化合物および抗精神病薬を治療上有効な間隔で直腸に、局所的に、経口的に、舌下にまたは非経口的に独立して投与する請求項２８に記載の使用。
【請求項３６】
式Ｉの化合物を、１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与する請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
式Ｉの化合物を、１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与する請求項３５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ニコチン性アセチルコリン受容体(ｎＡＣｈＲ)は、中枢神経系(ＣＮＳ)活性に大きな役割を果たす。それは、特に認知、学習、気分、感情および神経保護に関与していることが知られている。いくつかのタイプのニコチン性アセチルコリン受容体があり、それぞれはＣＮＳ機能の調節において異なる役割を有すると考えられる。ニコチンは、全てのこのような受容体に影響を及ぼし、様々な活性を有する。残念なことに、活性の全てが望ましいわけではない。実際、ニコチンの最も望ましくない性質の一つは、その習慣性および有効性と安全性の間の低い比率である。本発明は、この大きなリガンド型受容体ファミリーの密接に関連する他の構成メンバーと比較してα７ｎＡＣｈＲにおける効果が大きい分子に関する。従って、本発明はより少ない副作用を伴う活性薬物分子である化合物を提供する。
【０００２】
また、本発明は、中間体および最終化合物の合成および単離に関する。具体的には、本発明は、１Ｈ−ピラゾールおよび１Ｈ−ピロール−アザビシクロ化合物およびその医薬上許容しうる塩の製造に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第６,２５５,４９０号は、コリン作動性受容体リガンドとして７−アザビシクロ[２.２.１]−ヘプタンおよび−ヘプテン誘導体を開示している。
米国特許第６,１１７,８８９号は、鎮痛剤および抗炎症剤として７−アザビシクロ[２.２.１]−ヘプタンおよび−ヘプテン誘導体を開示している。
米国特許第６,０６０,４７３号は、コリン作動性受容体リガンドとして７−アザビシクロ[２.２.１]−ヘプタンおよび−ヘプテン誘導体を開示している。
米国特許第６,０５４,４６４号は、治療、特に精神障害および知的欠陥障害の治療または予防に有用なカルバミン酸のアザビシクロエステルだけでなく中間体および合成における中間体の使用を開示している。
【０００４】
米国特許第５,９７７,１４４号は、ベンジリデン−およびシンナミリデン−アナバセインのための組成物および脳のニコチン性サブタイプ受容体の欠損または機能不全を伴う症状を治療するためのこれらの組成物の使用方法を開示している。これらの組成物は、α７受容体サブタイプを標的とし、α４β２または他の受容体サブタイプをほとんどまたは全く活性化しない。
【０００５】
米国特許第５,７１２,２７０号は、中枢神経系のムスカリン性アセチルコリン受容体と結合して刺激し、そして認知障害、具体的には神経伝達物質、アセチルコリンの減少を伴う記憶障害の症状の治療に有用な薬剤である２−アロイルアミノチアゾール誘導体の一群を開示している。また、この発明のいくつかの化合物は、５ＨＴ1A受容体およびドーパミンＤ2受容体に結合し、抗精神病薬として有用である。
米国特許第５,６２４,９４１号は、カンナビスが含まれることが知られている医薬に有用なピラゾール誘導体を開示している。
【０００６】
米国特許第５,５６１,１４９号は、ストレス関連の精神医学的障害の治療のため、覚醒を高めるため、鼻炎またはセロトニン誘発性障害の治療のため、および／またはその生物学的利用能を高めるための他の活性剤との同時投与、または鼻内投与のために適した医薬の製造における、単環または二環の炭素環式または複素環式カルボン酸エステルまたはアミドまたはイミダゾリルカルバゾールの使用を開示している。
【０００７】
米国特許第５,５１０,４７８号は、中枢神経系のムスカリン性アセチルコリン受容体に結合して刺激し、そして認知障害、具体的には神経伝達物質、アセチルコリンの減少を伴う記憶障害の症状の治療に有用な薬剤である２−アロイルアミノチアゾール誘導体の一群を開示している。また、この発明のいくつかの化合物は、５ＨＴ1A受容体およびドーパミンＤ2受容体に結合し、精神病薬として有用である。
米国特許第５,３４２,８４５号は、胃腸の運動活性調整剤、抗偏頭痛薬、抗精神病薬または抗不安薬として有効なインドール誘導体および薬物を開示している。
【０００８】
米国特許第５,２３７,０６６号は、３−アミノキヌクリジンのアミド誘導体の絶対配置Ｓの鏡像異性体、その製造方法および胃の運動に関する活性および制吐活性を有する医薬生成物としてのその使用を開示している。
米国特許第５,２１７,９７５号は、痴呆を治療するためのアザビシクロ化合物を開示している。
【０００９】
米国特許第５,２０６,２４６号は、抗不安−Ｒ−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのＮ−オキシドおよびそれらの医薬上許容しうる塩を記載している。好ましい化合物は、Ｒ−(＋)−４−アミノ−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドである。
【００１０】
米国特許第５,１０６,８４３号は、５−ＨＴ3アンタゴニストとして有用な複素環式化合物を開示している。
米国特許第５,０５７,５１９号は、オピエート耐性の低下に有用であるとして５−ＨＴ3アンタゴニストを開示している。
米国特許第５,０３９,６８０号は、依存性誘発剤における依存性を予防または緩和における５−ＨＴ3アンタゴニストを開示している。
【００１１】
米国特許第５,０２５,０２２号は、Ｓ−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、そのＮ−オキシドおよびその医薬上許容しうる塩を用いた統合失調症および／または精神病の治療または予防方法を開示している。好ましい化合物は、Ｓ(−)−４−アミノ−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドである。
【００１２】
米国特許第５,０１７,５８０号は、記憶を高めるＲ−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのＮ−オキシドおよびそれらの医薬上許容しうる塩を開示している。好ましい化合物は、Ｒ−(＋)−４−アミノ−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドである。
【００１３】
米国特許第４,９８８,６９１号は、抗セロトニン活性を示すイソオキサゾール含有化合物を開示している。
米国特許第４,８３５,１６２号は、喫煙抑制物質としてニコチンに対するアゴニストおよびアンタゴニストを開示している。
米国特許第４,８２２,７９５号は、５−ＨＴ3アンタゴニスト活性を有する医薬上有用なエステルおよびアミドを開示している。
米国特許第４,８０３,１９９号は、セロトニンＭアンタゴニストとして医薬上有用な複素環式酸エステルおよびアミドまたはアルキレン架橋ピペリジンを開示している。
【００１４】
米国特許第４,７９８,８２９号は、胃の運動性を高める活性および／または抗催吐活性
および／または５−ＨＴ受容体アンタゴニスト活性を有する１−アザビシクロ[３.２.２]ノナン誘導体を開示している。
米国特許第４,７８９,６７３号は、セロトニンＭアンタゴニストであるとしてジカルボキシル、複素環式のおよび置換された安息香酸アルキレン架橋ピペリジルアミドおよびエステルを開示している。
【００１５】
米国特許第４,７２１,７２０号は、嘔吐、不安および／または過敏性腸症候群の治療方法を開示している。
米国特許第４,６５７,９１１号は、３−アミノキヌクリジン誘導体ならびに胃腸の運動機能の促進剤としておよび医薬増強物質としてのその適用を開示している。
米国特許第４,６０５,６５２号は、アリールアミド(およびアリールチオアミド)−アザビシクロアルカン、およびその医薬上許容しうる酸付加塩、水和物およびアルコラートを用いた記憶を高めるまたは記憶欠陥を補う方法を開示している。
【００１６】
ＷＯ ０１／７６５７６は、急性、慢性の疼痛および／または神経因性疼痛および偏頭痛を治療のための医薬組成物を開示している。
ＷＯ ０１／６０８２１は、ビアリールカルボキサミドを開示している。
ＷＯ ０１／３６４１７ Ａ１は、Ｎ−アザビシクロアミド誘導体ならびに治療、特に精神障害および知的欠陥障害の予防治療における使用を開示している。
ＷＯ ０１／２９３０４は、キヌクリジンアクリルアミドを開示している。
ＷＯ ００／７３４３１ Ａ２は、α７ｎＡＣｈＲおよび５−ＨＴ3Ｒでの化合物の親和性および選択性を直接測定するための２つの結合アッセイを開示している。これらの機能性および結合アッセイを組み合わせた使用は、α７ｎＡＣｈＲの選択的アゴニストである化合物を同定するために用いることができる。
ＷＯ ９２／１５５７９は、多環式第三級アミンポリ芳香族スクアレンシンターゼ阻害剤およびその化合物を用いた血清コレステロールレベルを低下させるための治療方法を開示している。
ＷＯ ９０／１４３４７Ａは、chemical abstract 1991:143,158中に要約されたように、制吐剤であるとしてＮ−キヌクリジニルインドールカルボキサミド誘導体を開示している。
【００１７】
ＦＲ ２ ６２５ ６７８は、食物制御剤として有用なＮ−(キヌクリジン−３−イル)−ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示している。
【００１８】
Bioorg. & Med.Chem. Lett. 11 (2001) 319-321では、５−ＨＴ3アンタゴニストトロピセトロン(ＩＣ ２０５−９３０)が、強力で選択的なα７ニコチン受容体部分アゴニストとして議論されている。
Behavioral Brain Res., 113 (2000) 169-181では、脳のα７ニコチン受容体は、ＧＴＳ−２１として知られているＤＭＸＢＡを用いてアルツハイマー病の治療の重要な治療上の標的となりうることが議論されている。
【００１９】
細胞表面の受容体は、一般に優れた有効な薬物標的である。ｎＡＣｈＲは、ニューロン活性および脳機能を制御するリガンド型イオンチャネルの大ファミリーからなる。これらの受容体は、五量体構造を有する。哺乳動物では、この遺伝子ファミリーは、９個のアルファサブユニットおよび４個のベータサブユニットからなり、共に集合して特徴的な薬理学を有する複数のサブタイプの受容体を形成している。アセチルコリンは、全てのサブタイプの内因性調整剤であり、一方ニコチンは、非選択的に全てのｎＡＣｈＲを活性化する。
【００２０】
α７ｎＡＣｈＲは、試験が困難な標的であることがわかっている受容体系の一つである
。天然のα７ｎＡＣｈＲは、通常ほとんどの哺乳動物の細胞系統で安定して発現することができない(Cooper and Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5): 2140-51)。α７ｎＡＣｈＲの機能性アッセイを困難にしている別の特徴は、受容体が急速に不活性化される(１００ミリ秒)ことである。この急速な不活化のため、チャネル活性の測定に用いることができる機能性アッセイが大きく制限される。
【００２１】
最近、Eisele等は、α７ｎＡＣｈＲ(Eisele 等, Nature, 366(6454), p 479-83, 1993)のＮ末端リガンド結合ドメインと、ニコチンアゴニスト感受性を保持しながらアフリカツメガエル卵母細胞中で十分に発現された５−ＨＴ3受容体の細孔形成Ｃ末端ドメインとの間で形成されたキメラ受容体を示している。Eisele等は、鳥類(ひな)型のα７ｎＡＣｈＲ受容体のＮ−末端およびマウス型の５−ＨＴ3遺伝子のＣ−末端を使用した。しかし、生理学的条件下では、α７ｎＡＣｈＲは、カルシウムチャンネルであるが、５−ＨＴ3Ｒは、ナトリウムおよびカリウムチャネルである。実際に、Eisele等は、ヒヨコα７ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ3Ｒの細孔要素はカルシウムを導通せず、実際にはカルシウムイオンによって遮断されており、本来のα７ｎＡＣｈＲと非常に異なって作用することを教示している。ＷＯ  ００／７３４３１ Ａ２は、５−ＨＴ3Ｒがカルシウムを導通できるようにするアッセイ条件を報告している。このアッセイは、この受容体でのアゴニスト活性についてスクリーニングするために用いることができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005537297.tif 000003
〔式中、アザビシクロは、
【化２】
2005537297.tif 000004
であり；
【００２３】
Ｗは、
【化３】
2005537297.tif 000005
であり、その際、
Ｗ1は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
【００２４】
Ｒ0は、Ｈ、低級アルキル、置換された低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換されたフェニルまたは置換されたナフチルであり；
Ｒ2はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
ｋ1、ｋ2、ｋ5、ｋ6およびｋ7は、独立して０または１であり；
ｋ3およびｋ4は、独立して０、１または２であり；
Ｒ3は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ7、Ｒ9、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、Ｃ(Ｒ10)＝Ｎ−ＯＲ10、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10であるか、または隣接する炭素原子上の２つのＲ3は、縮合して６員環を形成して５−６員縮合二環式部分(ここで６員環は、Ｒ4から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている)を構成することができ；
ｍは、０、１または２であり；
【００２５】
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ8)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ8)2、−ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ8)2、−ＮＲ8Ｓ(Ｏ)2Ｒ8、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ8)2、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、０〜４個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ15から独立して選ばれる)を有するフェニル、ナフチル、０〜４個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ15から独立して選ばれる)を有するナフチルであるか、または隣接する炭素原子上の２つのＲ4は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)Ｒ8、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換された３環縮合５−６−６系を形成することができ；
Ｒ5は、それぞれ独立してＨ、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アミノ保護基または１〜３個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)または−Ｎ(アルキル)2から選ばれる)を有するアルキル基であり；
【００２６】
Ｒ7は、環内に−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ14)−および−Ｓ−からなる群より独立して選
ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ15から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する５員複素芳香族単環式部分であるか、またはＲ7は、５員環に縮合した６員環を有し、そして式
【化４】
2005537297.tif 000006
(式中、Ａ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ14である)、
【００２７】
【化５】
2005537297.tif 000007
(式中、Ａは、ＣＲ17またはＮであり、そしてそれぞれのＡ2またはＡ3は、ＣＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ14から独立して選ばれる)、または
【００２８】
【化６】
2005537297.tif 000008
(式中、Ａは、ＣＲ17またはＮであり、そしてＡ2またはＡ3は、それぞれＣＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ14から独立して選ばれる)を有する９員縮合環部分であり、そしてそれぞれの９員縮合環部分は、Ｒ15から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてコア分子へ直接または間接的に結合された結合(ここで、結合(valency)は縮合環部分の６員または５員環のどちらでも可能である)を有し；
【００２９】
Ｒ8は、それぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、フェニルまたは０〜４個(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ15から独立して選ばれる)で置換されたフェニルであり；
Ｒ9は、環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ15から選ばれる０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する６員複素芳香族単環式部分であるか、またはＲ9は、一方または両方の環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む１０員複素芳香族二環式部分(キノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されない)であり、それぞれの１０
員縮合環部分は、Ｒ15から選ばれる０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、結合が可能なコア分子に直接または間接的に結合された結合を有し；
【００３０】
Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたシクロアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロ
アルキル、フェニルまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ11は、それぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ12は、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
Ｒ13は、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＳＯＲ11、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11または−ＮＯ2であり；
Ｒ14は、独立してＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定的に置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルであり；
【００３１】
Ｒ15は、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ11、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ10)2であり；
Ｒ17は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、Ｒ18、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、またはコア分子に直接もしくは間接的に結合された結合であるが、但し、９員縮合環部分内のコア分子への前記結合は一つしかなく、さらに縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、Ｒ18、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらに縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれる０〜３個の置換基を有し；
Ｒ18は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、これらはいずれもＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換され、そしてさらに−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは１個の置換基(Ｒ15から選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基で置換されており、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する〕の化合物またはその医薬組成物、医薬上許容しうる塩、ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体を記載している。
【００３２】
式Ｉの化合物は、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患を伴う神経変性、初老期痴呆(軽度認知障害)、老人性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に伴う行動および認知障害、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群に伴う痴呆、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、うつ病、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食調節不全、禁煙および依存薬物停止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障を伴う神経変性または疼痛を伴う症状のいずれか一つまたは組み合わせを治療するために使用される。
【００３３】
本発明の実施態様および態様は、以下を含むことができる。
【００３４】
本発明の実施態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容しうる塩または前記化合物もしくはその塩を含んでなる医薬組成物を、哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。
【００３５】
ＸがＯまたはＳである式Ｉの化合物。
【００３６】
ｋ1、ｋ2、ｋ3、ｋ4、ｋ5、ｋ6またはｋ7のいずれか一つが１である式Ｉの化合物。
ｋ1、ｋ2、ｋ3、ｋ4、ｋ5、ｋ6またはｋ7のいずれか一つが０(これはＲ2が存在しないことを意味する)である式Ｉの化合物。
ｋ3またはｋ4がそれぞれ２である式Ｉの化合物。
【００３７】
Ｒ0が、Ｈ、低級アルキル、置換された低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、Ｒ1は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲ2はそれぞれ独立して存在しないか、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリールである式Ｉの化合物。
【００３８】
アザビシクロが、以下：Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VIまたはVIIのいずれか一つまたはそれを超えるまたは組み合わせである式Ｉの化合物。
【００３９】
Ｒ5が、それぞれ独立してＨ、低級アルキルまたは置換された低級アルキルである式Ｉの化合物。
Ｒ6がアミノ保護基である式Ｉの化合物。
Ｒ6が、Ｈまたは低級アルキル(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)または−Ｎ(アルキル)2から独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されている)である式Ｉの化合物。
【００４０】
少なくとも一つのＲ5がＨであり、そして一つのＲ5は、Ｈまたは１個の置換基(−ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10から選ばれる)で場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェニルであるが、但し、Ｒ10がＨ、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、そしてさらに前記低級アルキルが場合により置換される場合、前記低級アルキルは、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されてもよい、式Ｉの化合物。これにより、Ｒ5の低級アルキルは、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10または場合により置換されたフェニルから選ばれる一つの置換基で置換されることができ、そしてさらに前記置換について十分な結合を有する任意の炭素上でＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されることができる。さらに、これにより、Ｒ5上の以下の：−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10について、前記置換基のＲ10は、Ｈ、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである、場合による置換基が付与される。
【００４１】
場合により置換されたフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ13から独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換され、そしてさらにＲ15から選ばれる１個までの置換基で場合により置換されたフェニルである。
【００４２】
Ｒ0がＨまたは低級アルキルであり、Ｒ1はＨまたは低級アルキルであり、そしてＲ2はそれぞれ、存在しないかまたは低級アルキルである式Ｉの化合物。
【００４３】
ｍが２であるか、ｍが１であるかまたはｍが０である式Ｉの化合物。
Ｗ1がＣＨである式Ｉの化合物。
Ｗ1がＮである式Ｉの化合物。
Ｒ0、Ｒ1および各Ｒ5がＨであり、そしてＲ2は存在しない式Ｉの化合物。
【００４４】
式Ｉの化合物の別の群には、各Ｒ3が存在しない化合物が含まれる。式Ｉの化合物の別の群には、各Ｒ3が独立して存在しない、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたフェニル、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ10Ｒ10、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＳＣＮ、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、Ｒ7またはＲ9のいずれか一つである化合物が含まれる。
【００４５】
式Ｉの化合物の別の群には、各Ｒ3が、存在しない、およびＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10のいずれか一つである化合物が含まれる。
式Ｉの化合物の別の群には、Ｒ4が以下：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10のいずれか一つを含む化合物が含まれる。
【００４６】
式Ｉの化合物の別の群には、Ｗが、４つの位置において以下：ハロゲン、メチル、シアノ、メチルチオ、アリール、Ｒ7またはＲ9のいずれか一つで置換された１Ｈ−ピラゾール−１−イルである化合物が含まれる。
式Ｉの化合物の別の群には、Ｗが、４つの位置において、結合が可能ならば以下：ハロゲン、低級アルキルまたは−Ｏ−(低級アルキル)のいずれか一つで場合により置換されたフェニルで置換された１Ｈ−ピラゾール−１−イルである化合物が含まれる。
【００４７】
式Ｉの化合物の別の群には、Ｗが、４つの位置においてチエニルまたはピリジニルで置換された１Ｈ−ピラゾール−１−イルである化合物が含まれる。
式Ｉの化合物の別の群には、Ｗが、３つの位置において以下：ハロゲン、メチル、シアノ、メチルチオ、アリール、Ｒ7またはＲ9のいずれか一つで置換された１Ｈ−ピロール−１−イルである化合物が含まれる。
【００４８】
式Ｉの化合物の別の群には、Ｗが、３つに位置において、結合が可能ならば以下：ハロゲン、低級アルキルまたは−Ｏ−(低級アルキル)のいずれか一つによって場合により置換されたフェニルにより置換された１Ｈ−ピロール−１−イルである化合物が含まれる。
式Ｉの化合物の別の群は、Ｗが、３つの位置においてチエニルまたはピリジニルにより置換された１Ｈ−ピロール−１−イルである化合物を含む。
【００４９】
式Ｉの化合物の別の群には、以下：
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００５０】
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００５１】
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００５２】
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
のいずれか一つ以上または組み合わせが遊離塩基またはその医薬上許容しうる塩として含まれ、これらはいずれもキヌクリジン上の２位または６位のいずれかにおいてメチルで場
合により置換されており、キヌクリジンが２位で置換される場合、キヌクリジンは、２Ｓ,３Ｒ配置、例えばＮ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド、またはＮ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドを有する。
【００５３】
式Ｉの化合物の別の群には、以下：
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００５４】
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−メ
トキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００５５】
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００５６】
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−メ
トキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００５７】
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００５８】
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−１５カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００５９】
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−クロロ−１Ｈ
−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００６０】
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００６１】
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００６２】
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００６３】
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−
カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００６４】
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００６５】
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００６６】
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００６７】
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１
−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００６８】
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００６９】
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００７０】
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００７１】
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロー
ル−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００７２】
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００７３】
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−チエン−
２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００７４】
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−２５カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【００７５】
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−チエン−
３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
【００７６】
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；または
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド：
のいずれか一つ以上または組み合わせが遊離塩基またはその医薬上許容しうる塩として含まれる。
【００７７】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩、および医薬上許容しうる賦形剤および場合により抗精神病薬を含んでなる医薬組成物に関する。医薬組成物は、治療上有効な間隔で、直腸に、局所的に、経口的に、舌下にまたは非経口的に投与する。医薬組成物を投与することで、１日当たり前記哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で式Ｉの化合物が供給される。また、医薬組成物を投与することで１日当たり前記哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で式Ｉの化合物が供給される。
【００７８】
また、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療上有効量を投与することにより哺乳動物の症状が緩和される疾患または症状を治療するため、または治療する医薬を製造するため、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩それ自体のまたは場合により抗精神病薬と組み合わせた使用方法を含む。
【００７９】
また、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療上有効量を投与することにより哺乳動物の症状が緩和され、そして疾患または症状が、以下：アルツハ
イマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患を伴う神経変性、初老期痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、全般性のおよび脳腫瘍に伴う行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群に伴なう痴呆、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食調節不全、禁煙および依存薬物停止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障を伴う神経変性または疼痛を伴う症状のいずれか一つ以上または組み合わせである、疾患または状態を治療するためまたは治療する薬剤を製造するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩それ自体のまたは場合により抗精神病薬と組み合わせた使用方法に関する。
【００８０】
また、本発明は、立体特異性中間体および最終化合物の合成および単離に関する。特に、本発明は、(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンまたはその塩の立体選択的合成に関する。１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンの製造法は知られているが、本明細書に記載された異なる立体異性体は、キラルＨＰＬＣ分離方法を用いることなく分離されている。本発明の方法では、(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンの効果的な選択的合成が行われる。
【００８１】
また、本発明は、本発明の化合物、活性化合物を含んでなる医薬組成物、および確認された疾患の治療方法を含む。
【００８２】
アザビシクロがＩである式Ｉの化合物は、キヌクリジン環上に光学活性中心を有する。本発明の化合物には、２Ｓ，３Ｒ配置を有するキヌクリジンが含まれ、そしてまたラセミ混合物および立体化学的純度の程度が変化した組成物が含まれる。例えば、式Ｉの化合物には、
【化７】
2005537297.tif 000009
を含む立体特異性を有する化合物が含まれるが、限定されるわけではない。
【００８３】
アザビシクロがVIIである式Ｉの化合物は、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環上に光学活性中心を有し、多くの立体化学的配置を示すことができる。
【化８】
2005537297.tif 000010
【００８４】
用語エキソおよびエンドは、二環式系の架橋(橋頭でない)上の置換基の相対配置を示す立体化学的接頭辞である。置換基が別の架橋のより大きいものに向いている場合、それはエンドである。置換基がより小さい架橋に向いている場合、それはエキソである。炭素原子上の置換に応じてエンドおよびエキソ配向により異なる立体異性体を生じることがある。例えば、炭素１および４が水素で置換され、炭素２が窒素含有種に結合している場合、エンド配向は、一対の鏡像異性体：１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ異性体またはその鏡像異性体のいずれか、１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ異性体の可能性を生じる。同様に、エキソ配向は、エンド異性体に関してジアステレオ異性およびＣ−２エピマーである別の対の立体異性体：１Ｒ,２Ｓ,４Ｓの異性体またはその鏡像異性体のいずれか、１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ異性体の可能性を生じる。本発明の化合物は、エキソ配向で存在する。例えば、Ｒ2が存在せず、それぞれのＲ5がＨである場合、絶対立体化学は、エキソ(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)である。
【００８５】
立体選択的合成および／または反応生成物を適当な精製工程にかけることで実質的に光学上純粋な物質が得られる。光学上純粋な物質を製造するのに適した立体選択的合成方法は、当分野でよく知られており、これはラセミ混合物を光学上純粋な画分に精製する方法である。
【００８６】
本発明の化合物は、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環のＣ−２炭素でエキソ配向、そしてＣ−１炭素でＳ配置、そしてＣ−２およびＣ−４の炭素でＲ配置を有する。予想外なことに、本発明の化合物は、エキソ,１Ｓ,２Ｒおよび４Ｒ立体化学ではない化合物と比べると非常に高い活性を示す。例えば、エキソ,１Ｓ,２Ｒおよび４Ｒ配置を有する化合物と他の立体化学的配置の活性の比率は、約１００より大きいことがある。立体化学的純度はできるだけ高いことが望ましいが、絶対純度は必要ではない。例えば、医薬組成物は、それぞれエキソ,１Ｓ,２Ｒおよび４Ｒ配置を有する一つ以上の化合物、またはエキソ,１Ｓ,２Ｒおよび４Ｒを有する化合物と別の配置との混合物を含むことができる。化合物の混合物では、エキソ,１Ｓ,２Ｒおよび４Ｒ以外の立体化学的配置を有する種類のものは、希釈剤として作用し、医薬組成物の活性を低下させる傾向がある。典型的には、化合物の混合物を含んでなる医薬組成物は、エキソ,１Ｓ,２Ｒおよび４Ｒ配置を有する種のパーセンテージが他の配置と比べて大きい。
【００８７】
式Ｉ(アザビシクロはIIである)の化合物は、アザビシクロ[２.２.１]環上のＣ３およびＣ４で光学活性中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉがエンド−４Ｓ、エンド−４Ｒ、エキソ−４Ｓ、エキソ−４Ｒ：
【化９】
2005537297.tif 000011
であるラセミ混合物および個々の立体異性体が含まれる。エンド異性体は、[２.２.１]アザビシクロ化合物のＣ３での非水素置換基が、残り二つの架橋の大きい方へ突出している異性体である。エキソ異性体は、[２.２.１]アザビシクロ化合物のＣ３での非水素置換基が残り二つの架橋の小さい方へ突出している異性体である。従って、４つの異なる異性体：エキソ−４(Ｒ)、エキソ−４(Ｓ)、エンド−４(Ｒ)およびエンド−４(Ｓ)が、存在しうる。
【００８８】
式Ｉ(アザビシクロは、IIIである)の化合物は、[３.２.１]アザビシクロ環上のＣ３およびＣ５で光学活性中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉがエンド−３Ｓ,５Ｒ、エンド−３Ｒ,５Ｓ、エキソ−３Ｒ,５Ｒ、エキソ−３Ｓ,５Ｓ：
【化１０】
2005537297.tif 000012
である、ラセミ混合物および個々の立体異性体が含まれる。
【００８９】
式Ｉ(アザビシクロは、IVである)の化合物は、Ｒ2が存在しない場合、一つの中心がＣ３のところにある[３.２.２]アザビシクロ環上の光学活性中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉが３(Ｓ)および３(Ｒ)：
【化１１】
2005537297.tif 000013
であるラセミ混合物および個々の立体異性体が含まれる。
【００９０】
式Ｉ(アザビシクロＶ)の化合物は、[２.２.１]アザビシクロ環上のＣ１、Ｃ４およびＣ５のところで光学活性中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉが(１Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)、(１Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)、(１Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)、(１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)：
【化１２】
2005537297.tif 000014
であるラセミ混合物および個々の立体異性体が含まれる。
【００９１】
エンド異性体は、[２.２.１]アザビシクロ化合物のＣ５のところの非水素置換基が残り二つの架橋の大きい方へ突出している異性体である。エキソ異性体は、[２.２.１]アザビシクロ化合物のＣ５のところの非水素置換基が残り二つの架橋の小さい方へ突出している異性体である。従って、４つの個々の異性体：エキソ−(１Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)、エキソ−(１Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)、エンド−(１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)、エンド−(１Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)が、存在しうる。
【００９２】
式Ｉ(アザビシクロVI)の化合物は、[２.２.１]アザビシクロ環上のＣ１、Ｃ４およびＣ６のところで光学活性中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉがエキソ−(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ)、エキソ−(１Ｒ,４Ｓ,６Ｒ)、エンド−(１Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)およびエンド−(１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)：
【化１３】
2005537297.tif 000015
であるラセミ混合物および個々の立体異性体が含まれる。
【００９３】
エンド異性体は、[２.２.１]アザビシクロ化合物のＣ６のところの非水素置換基が、残り二つの架橋の大きい方へ突出している異性体である。エキソ異性体は、[２.２.１]アザビシクロ化合物のＣ６のところの非水素置換基が、残り二つの架橋の小さい方へ突出している異性体である。従って、４つの個々の異性体：エキソ−(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ)、エキソ−(１Ｒ,４Ｓ,６Ｒ)、エンド−(１Ｓ,４Ｒ,６Ｒ)およびエンド−(１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)が存在しうる。
【００９４】
明記された立体化学を有する本発明の化合物は、異なる活性レベルを有し、そして、変化しうる置換基についての所定の組み合わせについては、一つの異性体が別の異性体よりも好ましいことがありうる。立体化学的純度はできる限り高いことが望ましいが、絶対純度は必要でない。本発明は、Ｒ2が存在しない場合およびＲ2が存在する場合(Ｈとは異なる置換基)、立体化学的純度の程度が変化したラセミ混合物および組成物を含む。本発明は、立体化学的純度の程度が変化したラセミ混合物および組成物を含む。立体選択的合成を実施することおよび／または反応生成物を適当な精製工程にかけて実質的に光学上純粋な物質を製造することが好ましい。光学上純粋な物質を製造するための適切な立体選択的合成方法は、当分野でよく知られており、これはラセミ混合物を光学上純粋な画分に精製するための方法である。
【００９５】
本発明の式Ｉの化合物の別の実施態様には、アザビシクロが、
【化１４】
2005537297.tif 000016
である化合物について、以下の配置(ｉ) Ｒ2は存在せず(ｋ1は、０である)、そして化合物がラセミ混合物である、または(ii) Ｒ2は存在せず、そして化合物は本明細書に議論されたようにＣ−３のところでＲ立体化学を有する：のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせが含まれる。
【００９６】
式Ｉの化合物の別の群には、アザビシクロが、
【化１５】
2005537297.tif 000017
である化合物について以下の配置(ｉ) Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そして化合物がラセミ混合物である；(ii) Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そして化合物は、ラセミ混合物である；または(iii) Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そして化合物は、本明細書に議論されたように３Ｒ,２Ｓの立体化学を有する：のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせが含まれる。
【００９７】
式Ｉの化合物の別の群には、アザビシクロが、
【化１６】
2005537297.tif 000018
である化合物について、以下の配置(ｉ) Ｒ2は、存在しない(ｋ2は、０である)；(ii) Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである；または(iii) Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである：のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせが含まれる。
【００９８】
式Ｉの化合物の別の群には、アザビシクロが、
【化１７】
2005537297.tif 000019
である化合物について、以下の配置：(ｉ) Ｒ2は、存在しない(ｋ3は、０である)；(ii) Ｒ2は、存在せず、そしてアザビシクロは３Ｒ,５Ｒの立体化学を有する；(iii) ｋ3は２であり、Ｒ2はＲ2-aおよびＲ2-b(ここで、Ｒ2-aは、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そしてＲ2-aはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである)である；(iv) Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである；または、(ｖ) Ｒ2は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである：の一つまたはそれ以上または組み合わせが含まれる。
【００９９】
式Ｉの化合物の別の群には、アザビシクロが、
【化１８】
2005537297.tif 000020
である化合物について、以下の配置：(ｉ) Ｒ2は、存在しない(ｋ4は、０である)；(ii) ｋ4は２であり、Ｒ2はＲ2-aおよびＲ2-bであり、Ｒ2-aは、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そしてＲ2-bは、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである；(iii) Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである；または(iv) Ｒ2はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである：のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせが含まれる。
【０１００】
式Ｉの化合物の別の群には、アザビシクロが、
【化１９】
2005537297.tif 000021
である化合物について、以下の配置：(ｉ) Ｒ2は、存在しない(ｋ5は、０である)；(ii) Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである；または(iii) Ｒ2は、それぞれアルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである：のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせが含まれる。
【０１０１】
式Ｉの化合物の別の群には、アザビシクロが
【化２０】
2005537297.tif 000022
である化合物について、以下の配置：(ｉ) Ｒ2は、存在しない(ｋ6は、０である)；(ii) Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである；または(iii) Ｒ2は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールである：のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせが含まれる。
【０１０２】
式Ｉの化合物の別の群には、アザビシクロが、
【化２１】
2005537297.tif 000023
である化合物について、以下の配置：(ｉ) ７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環部分は、２Ｒ立体異性体である；(ii) Ｒ2は、存在せず(ｋ7は、０である)、各Ｒ5は、独立してＨ、アルキルまたは置換されたアルキルであることができ、そしてＲ6はＨ、アルキル、アミノ保護基、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)もしくは−Ｎ(アルキル)2から独立して選ばれる１〜３個の置換基を有するアルキル基のいずれか一つであり、そして７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環部分は、１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ立体化学を有する；または(iii) Ｒ2は、アルキルまたは置換されたアルキルであり、各Ｒ5は、独立してＨ、アルキルまたは置換されたアルキルであることができ、そしてＲ6は、Ｈ、アルキル、アミノ保護基、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)もしくは−Ｎ(アルキル)2から選ばれる１〜３個の置換基を有するアルキル基のいずれか一つであり、そして７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環部分は、それぞれ１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ立体化学を有する：のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせが含まれる。
【０１０３】
式Ｉのアザビシクロ部分は、尿素またはチオ尿素結合によってＷに結合される。この種の結合は、対応するアミドまたはチオアミドと比べて異なる物理特性を化合物に与える。異なる物理特性は、処方し易さ、低い毒性または異なる代謝プロフィールといった利点を提供する。
【０１０４】
式Ｉの化合物の別の群には、Ｗが、以下：
【化２２】
2005537297.tif 000024
(式中、Ｒ3は、本明細書に記載されたいずれかの定義を有する)のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせである化合物が含まれる。
【０１０５】
式Ｉの化合物の別の群には、Ｗが、以下：
【化２３】
2005537297.tif 000025
(式中、Ｒ4は、本明細書に記載されたいずれかの定義を有し、そしてｎは０、１、２または３である)のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせである化合物が含まれる。
【０１０６】
式Ｉの化合物の別の群には、Ｗは、３縮合環部分であり、そして以下：
【化２４】
2005537297.tif 000026
のいずれか一つを含む化合物が含まれる。３縮合環部分は、５員環が中央の６員環に縮合して端の６員環に縮合してなる。中央の６員環および端の６員環は、それぞれ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ8)2、−Ｎ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)Ｒ8、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれる一つの置換基で場合により置換されている。
【０１０７】
本発明のさらなる態様および実施態様は、以下の詳述のレビューと共に実施例および添付の特許請求の範囲から当業者に明らかである。本発明は、さまざまな形態の実施態様をとりうることができるが、後述するのは、本発明の具体的な実施態様であって、本開示は、説明を意図するものであって、本発明を本明細書に記載された具体的な実施態様に限定しようとするものではないことが理解される。
【０１０８】
驚くべきことに、本発明者らは、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患を伴う神経変性、初老期痴呆(軽度認知障害)、老人性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に伴う行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群に伴う痴呆、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、うつ病、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食調節不全、禁煙および依存薬物停止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障を伴う神経変性または疼痛を伴う症状のいずれか一つまたは組み合わせの治療に有用な式Ｉ：
【化２５】
2005537297.tif 000027
【０１０９】
〔式中、アザビシクロは、
【化２６】
2005537297.tif 000028
であり；
【０１１０】
Ｗは、
【化２７】
2005537297.tif 000029
であり、その際、
Ｗ1は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
【０１１１】
低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖部分の両方であり；
置換された低級アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてさらにＲ7、Ｒ9、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、ＮＲ10Ｒ1
0、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは１個の置換基(Ｒ15から選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基を有し、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する低級アルキルであり；
ハロゲン化低級アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれる１〜(２ｎ＋１)個(ここでｎは、その部分における最大炭素原子数である)の置換基を有する低級アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換されたフェニルまたは置換されたナフチルであり；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖部分の両方であり；
【０１１２】
ハロゲン化アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる１〜(２ｎ＋１)個(ここで、ｎはその部分における最大炭素原子数である)の置換基を有するアルキル部分であり；
シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル部分であり；
置換されたフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる１〜４個の置換基を有するか、またはＲ12から選ばれる１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有するいずれかのフェニルであり；
置換されたナフチルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる１〜４個の置換基を有するか、またはＲ12から選ばれる１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有するいずれかのナフタレン部分であり、その際、置換は、前記ナフタレン部分の一方の環のみまたは両方の環のいずれかで独立して行うことができ；
【０１１３】
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
ｋ1、ｋ2、ｋ5、ｋ6およびｋ7は、独立して０または１であり；
ｋ3およびｋ4は、独立して０、１または２であり；
置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてさらにＲ7、Ｒ9、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは０〜３個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ13から独立して選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基を有し、そしてさらにＲ15から選ばれる１個の置換基を有する、１〜６個の炭素原子のアルキル部分であり；
アリールは、フェニル、置換されたフェニル、ナフチルまたは置換されたナフチルであり；
【０１１４】
Ｒ3は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ7、Ｒ9、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、Ｃ(Ｒ10)＝Ｎ−ＯＲ10、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10であるか、または隣接する炭素原子上の２つのＲ3は、縮合して６員環を形成して５−６員縮合二環式部分（ここで６員環はＲ4から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている) を構成することがで
き；
ｍは、０、１または２であり；
【０１１５】
アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖部分であり；
ハロゲン化アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる１〜(２ｎ−１)個(ここで、ｎはその部分における最大炭素原子数である)の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり；
置換されたアルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてさらにＲ7、Ｒ9、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは０〜３個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ13から独立して選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基を有し、そしてさらにＲ15から選ばれる１個の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり；
アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖部分であり；
【０１１６】
ハロゲン化アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる１〜(２ｎ−３)個(ここで、ｎはその部分における最大炭素原子数である)の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり；
置換されたアルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてさらにＲ7、Ｒ9、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは０〜３個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ13から独立して選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基を有し、そしてさらにＲ15から選ばれる１個の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり；
ハロゲン化シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、そしてＦまたはＣｌから独立して選ばれる１〜４個の置換基を有する環式部分であり；
置換されたシクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてさらにＲ7、Ｒ9、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは０〜３個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ13から独立して選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基を有し、そしてさらにＲ15から選ばれる１個の置換基を有する環式部分であり；
【０１１７】
ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有し、環内の１〜２個の原子が−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ19)−または−Ｏ−である環式部分であり；
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有し、環内の１〜２個の原子が−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ19)−または−Ｏ−であり、そしてＦまたはＣｌから独立して選ばれる１〜４個の置換基を有する環式部分であり；
置換されたヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有し、環内の１〜２個の原子が−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ19)−または−Ｏ−であり、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてさらにＲ7、Ｒ9、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ＯＲ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは０〜３個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ13から独立して選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基を有し、そしてさらにＲ15から選ばれる１個の置換基を有する環式部分であり；
【０１１８】
ラクタムヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有し、一つの原子が窒素であり、前記の窒素原子を通してのみラクタムヘテロシクロアルキルへの結合を有し、そして前記窒素に隣接して炭素上に＝Ｏを有し、そして１個までのさらなる環原子が酸素、硫黄または窒素であり、そしてさらに結合が可能ならばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ15から選ばれる０〜２個の置換基を有する環式部分であり；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ8)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ8)2、−ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ8)2、−ＮＲ8Ｓ(Ｏ)2Ｒ8、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ8)2、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、０〜４個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ15から独立して選ばれる)を有するフェニル、ナフチル、０〜４個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ15から独立して選ばれる)を有するナフチルであるか、または隣接する炭素原子上の２つのＲ4は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)Ｒ8、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換された３環縮合５−６−６系を形成することができ；
【０１１９】
Ｒ5は、それぞれ独立してＨ、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アミノ保護基または１〜３個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)または−Ｎ(アルキル)2から選ばれる)を有するアルキル基であり；
Ｒ7は、環内に−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ14)−および−Ｓ−からなる群より独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ15から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する５員複素芳香族単環式部分であるか、またはＲ7は、５員環に縮合した６員環を有し、そして式
【化２８】
2005537297.tif 000030
(式中、Ａ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ14である)、
【０１２０】
【化２９】
2005537297.tif 000031
(式中、Ａは、ＣＲ17またはＮであり、そしてＡ2またはＡ3は、それぞれＣＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ14から独立して選ばれる)、または
【０１２１】
【化３０】
2005537297.tif 000032
(式中、Ａは、ＣＲ17またはＮであり、そしてそれぞれのＡ2またはＡ3は、ＣＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ14から独立して選ばれる)を有する９員縮合環部分であり、そしてそれぞれの９員縮合環部分は、Ｒ15から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてコア分子へ直接または間接的に結合された結合(ここで、結合は縮合環部分の６員または５員環のど
ちらでも可能である)を有し；
【０１２２】
Ｒ8は、それぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、フェニルまたは０〜４個(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ15から独立して選ばれる)で置換されたフェニルであり；
Ｒ9は、環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ15から選ばれる０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する６員複素芳香族単環式部分であるか、またはＲ9は、一方または両方の環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む１０員複素芳香族二環式部分(キノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されない)であり、それぞれの１０員縮合環部分は、Ｒ15から選ばれる０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、結合が可能なコア分子に直接または間接的に結合された結合を有し；
【０１２３】
Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたシクロアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ11は、それぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ12は、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
Ｒ13は、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＳＯＲ11、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11または−ＮＯ2であり；
Ｒ14は、独立してＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定的に置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルであり；
【０１２４】
Ｒ15は、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ11、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ10)2であり；
Ｒ17は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、Ｒ18、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、またはコア分子に直接もしくは間接的に結合された結合であるが、但し、９員縮合環部分内のコア分子への前記結合は一つしかなく、さらに縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、Ｒ18、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらに縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれる０〜３個の置換基を有し；
Ｒ18は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、これらはいずれもＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換され、そしてさらに−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは１個の置換基(Ｒ15から選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基で置換されており、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し；
Ｒ19は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニルまたは０〜４個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ15から独立して選ばれる)を有するフェニルである〕の化合物またはその医薬組成物、医薬上許容しうる塩、ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体を発見した。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を抗精神病薬と共に投与することによって統合失調症または精神病にかかっている哺乳動物を治療する方法を含む。式Ｉの化合物および抗精神病薬は、同時にまたは離れた間隔で投与することができる。同時に投与する場合、式Ｉの化合物および抗精神病薬は、一つの医薬組成物に配合することができる。別法として、２つの別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含むものおよび抗精神病薬を含む別のものを、同時に投与することができる。
【０１２６】
また、本発明は、中間体、その製造方法および式Ｉの活性化合物、活性化合物を含んでなる医薬組成物、および確認された疾患の治療方法を含む。
【０１２７】
当業者に周知の略語(例えば、フェニルについては「Ｐｈ」、メチルについては「Ｍｅ
」、エチルについては「Ｅｔ」、時間については「ｈ」、分についてｍｉｎ、そして室温については「ｒｔ」または「ＲＴ」)を使用することができる。
全ての温度は、摂氏である。
室温は、摂氏１５〜２５℃の範囲内である。
ＡＣｈＲは、アセチルコリン受容体のことである。
ｎＡＣｈＲは、ニコチン性アセチルコリン受容体のことである。
初老期痴呆は、軽度認知障害としても知られている。
５ＨＴ3Ｒは、セロトニン−タイプ３受容体のことである。
α−ｂｔｘは、α−ブンガロトキシンのことである。
【０１２８】
ＦＬＩＰＲは、高処理量の全細胞アッセイで細胞蛍光を正確に測定するよう設計されたMolecular Devices, Inc.によって販売された装置のことである。(Schroeder 等, J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996)。
【０１２９】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィのことである。
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィのことである。
ＭｅＯＨは、メタノールのことである。
ＥｔＯＨは、エタノールのことである。
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールのことである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランのことである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドのことである。
ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのことである。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルのことである。
ＴＭＳは、テトラメチルシランのことである。
ＴＥＡは、トリエチルアミンのことである。
ＤＩＥＡは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのことである。
ＭＬＡは、メチリルカコニチン(methyllycaconitine)のことである。
エーテルは、ジエチルエーテルのことである。
ＨＡＴＵは、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ' −テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトのことである。
ＤＢＵは、１,８−ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−オンのことである。
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールのことである。
ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのことである。
ＴＰＡＰは、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムのことである。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０１３０】
さまざまな炭化水素を含む部分の炭素原子含量は、その部分の最少および最大炭素原子数を示す接頭辞によって示し、すなわち、接頭辞Ｃi-jは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個の炭素原子を含む部分を示す。従って、例えばＣ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子のアルキルのことである。
【０１３１】
アルキル、ハロゲン化アルキルまたは置換されたアルキルが可能な場合、それぞれ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルおよび置換された低級アルキルもまた可能であることが認められる。
【０１３２】
Ｒ7およびＲ9の定義に入るヘテロアリール化合物の非包括的な例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアゾニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルまたはチエノピリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。非包括的に記載した部分の全ての異性体の形態が含まれ、例えばベンゾフラニルには１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾフラン−３−イル、１−ベンゾフラン−４−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イル、１−ベンゾフラン−７−イル、２−ベンゾフラン−１−イル、２−ベンゾフラン−２−イル、２−ベンゾフラン−３−イル、２−ベンゾフラン−４−イルまたは２−ベンゾフラン−５−イルが含まれる。Ｒ7およびＲ9の非包括的な例は、結合が可能ならばＲ7およびＲ9のそれぞれの定義の範囲内で置換されてもよい。当業者は、非包括的な例とＲ7およびＲ9のそれぞれの定義とを比較することによって可能な置換を確認することができる。
【０１３３】
ヘテロシクロアルキルの非包括的な例としては、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ、
オキシンドロ、ジヒドロイミダゾロ、ピロリジノまたはイソキサゾリニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
哺乳動物は、ヒトおよび他の哺乳動物を表す。
ブラインは、水性飽和塩化ナトリウム溶液のことである。
Ｅｑｕは、モル当量のことである。
ＩＲは、赤外分光法のことである。
Ｌｖは、Ｃｌ、ＯＨまたは混合無水物を含めた分子内の脱離基のことである。
ＮＭＲは、核(プロトン)磁気共鳴分光法のことであり、化学シフトは、ＴＭＳから低磁場のppm (δ)で報告した。
【０１３５】
ＭＳは、質量分析法のことであり、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として示した。ＨＲＭＳは、高分解能質量分析のことであり、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として示した。[Ｍ＋Ｈ]+は、親化合物＋プロトンからなるイオンのことである。[Ｍ−Ｈ]-は、親化合物−プロトンからなるイオンのことである。[Ｍ＋Ｎａ]+は、親化合物＋ナトリウムイオンからなるイオンのことである。[ Ｍ＋Ｋ]+は、親化合物＋カリウムイオンからなるイオンのことである。ＥＩは、電子衝撃のことである。ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化のことである。ＣＩは、化学イオン化のことである。ＦＡＢは、高速原子衝撃のことである。
【０１３６】
アミノ保護基には、カルボベンジルオキシ(ＣＢｚ)、tertブトキシカルボニル(ＢＯＣ)等が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の適切なアミノ保護基の例は、当業者に知られており、Theodora Greene および Peter Wutsによって著された“Protective Groups in Organic synthesis,”第3版に記載されている。
【０１３７】
本発明の化合物は、医薬上許容しうる塩の形態であってもよい。用語「医薬上許容しうる塩」は、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容しうる非毒性の塩基から製造された塩ならびに無機酸および有機酸から製造された塩のことである。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等が含まれる。医薬上許容しうる非毒性の有機塩基から誘導された塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換されたアミンを含めた置換されたアミン、環式アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリニウム、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等の塩が含まれる。無機酸から誘導された塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸等の塩が含まれる。医薬上許容しうる非毒性の有機酸から誘導された塩には、Ｃ1-6アルキルカルボン酸、ジ−カルボン酸およびトリ−カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸およびクエン酸およびアリールおよびアルキルスルホン酸、例えばトルエンスルホン酸等の塩が含まれる。
【０１３８】
本明細書に記載した化合物の「有効量」なる用語は、非毒性であるが、所望の効果を得るのに十分な量の化合物を意味する。下に指摘したように、厳密な必要量は、種類、年齢および患者の一般状態、治療する疾患の重さ、使用する特定の化合物、投与方式等に応じて患者ごとに変化する。従って、厳密な「有効量」を特定することはできない。しかし、常用実験のみを用いて当業者によって適当な有効量を決定することはできる。
【０１３９】
投与する治療上有効な化合物の量および本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための投与計画は、患者の年齢、体重、性別および医学的症状、疾患のひどさ、投与経路および頻度、および使用する特定の化合物を含めた様々な因子に左右され、従って広く変化しうる。組成物は、式Ｉの化合物の治療上有効量に加えてよく知られた担体および賦形剤を含む。医薬組成物は、成人について約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは成人について約０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性成分を含むことができる。活性成分約１〜１０００ｍｇの総日用量は、成人にとって適当でありうる。日用量は、日当たり１〜４用量で投与することができる。
【０１４０】
また、式Ｉの化合物に加えて、治療上の使用するための組成物は、一つ以上の非毒性の医薬上許容しうる担体物質または賦形剤を含むことができる。本明細書の用語「担体」物質または「賦形剤」は、被験者に治療剤を供給するためまたは取扱いもしくは保存性を改善するためまたは組成物の用量単位を、個別的な物品、例えば経口投与に適したカプセル剤または錠剤に形成するのを可能にするまたは促進するために医薬組成物に加える、それ自体治療剤ではない、担体および／または希釈剤および／または補助剤またはビヒクルとして用いられるすべての物質を意味する。賦形剤には、例として希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、滑剤、不愉快な味または臭いを隠すまたは妨げるために加える物質、着香剤、染料、芳香剤、および組成物の外観を改善するために加える物質が含まれるがこれらに制限されない。許容しうる賦形剤には、ラクトース、シュクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールが含まれ、次いで都合のよい投与のために錠剤化またはカプセル化する。このようなカプセル剤または錠剤には、放出制御された処方物を含むことができ、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース中の活性化合物の分散で、または当業者に知られた別の方法で提供することができる。経口投与では、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であることができる。所望により、他の活性成分を、組成物中に含めることもできる。
【０１４１】
上記のような経口投与に加えて、本発明の組成物は、任意の適切な経路によって、このような経路に適応させた医薬組成物の形態および意図する治療に有効な用量で投与することができる。組成物は、例えば非経口的、例えば血管内に、腹膜内に、皮下にまたは筋内に投与することができる。非経口投与では、生理食塩水、デキストロース溶液または水を適切な担体として使用することができる。非経口投与のための処方物は、水性または非水性の等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤に使用するために記載された一つ以上の担体または希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒から製造することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、コーン油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／またはさまざまな緩衝液中に溶解することができる。他の補助剤および投与方式は、医薬分野で十分に広く知られている。
【０１４２】
セロトニンタイプ３受容体(５ＨＴ3Ｒ)は、筋肉およびニューロンのｎＡＣｈＲ、グリシン受容体、およびγ−アミノ酪酸タイプＡ受容体を含めたリガンド型イオンチャネルのスーパーファミリの構成メンバーである。この受容体スーパーファミリの他の構成メンバーのように、５ＨＴ3Ｒは、α７ｎＡＣｈＲと配列相同性の程度が大きいが、２つのリガンド型イオンチャネルは、機能的に非常に異なる。例えば、α７ｎＡＣｈＲは、急速に不活性化され、カルシウムに対する透過性が高く、そしてアセチルコリンおよびニコチンによって活性化される。一方、５ＨＴ3Ｒは、ゆっくりと不活性化され、カルシウムに対して比較的不透過性であり、そしてセロトニンによって活性化される。これらの実験は、α７ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ3Ｒタンパク質は、ある程度の相同性を有するが、機能が非常に異なること示唆している。実際に、チャネルの薬理学は、非常に異なる。例えば、高選択性５ＨＴ3Ｒアンタゴニストであるオンダンセトロンは、α７ｎＡＣｈＲではほとんど活性がない。逆もまた真である。例えば、高選択性α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＧＴＳ−２１は、５ＨＴ3Ｒではほとんど活性がない。
【０１４３】
α７ｎＡＣｈＲは、α７サブユニットのホモペンタマーによって構成されたリガンド型Ｃａ++チャネルである。以前の研究では、α−ブンガロトキシン(α−ｂｔｘ)は、このホモペンタマーのα７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的に結合し、そしてα７ｎＡＣｈＲは、α−ｂｔｘおよびメチリルカコニチン(methyllycaconitine)(ＭＬＡ)の両方についての高親和性結合部位を有することがわかっている。α７ｎＡＣｈＲは、海馬、腹側被蓋野および基底核から視床皮質野までの上行性コリン作動性突起において高レベルで発現される。α７ｎＡＣｈＲアゴニストは、神経伝達物質の放出を高め、そして認知、覚醒、注意、学習および記憶を高める。
【０１４４】
ヒトおよび動物の薬理学的研究からのデータでは、ニコチン性コリン作動性ニューロン経路は、注意、学習および記憶を含めた認知機能の多くの重要な態様を制御することがわかっている(Levin, E. D., Psychopharmacology, 108:417-31, 1992; Levin, E.D. and Simon B.B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998)。例えば、ニコチンがヒトにおいて認知および注意を高めることはよく知られている。α４β２およびα７ｎＡＣｈＲを活性化する化合物であるＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認知および注意を改善する(Potter, A. 等, Psychopharmacology (Berl)., 142(4): 334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. 等, Am. J. Psychiatry,156(12): 1931-7, Dec. 1999)。また、ニコチンおよび選択的であるが弱いα７ｎＡＣｈＲアゴニストも齧歯類およびヒトではない霊長類において認知および注意を高めることは明白である。
【０１４５】
統合失調症は、様々な陽性および陰性症状を生じる遺伝的および非遺伝的な危険因子によって引き起こされる複合的な多くの要素からなる病気である。陽性症状には、妄想および幻覚が含まれ、そして陰性症状には、情動、注意、認知および情報処理における欠陥が含まれる。この疾患では優位な病原性因子として一つの生物学的要素が挙がるわけではない。実際には、おそらく、統合失調症は、浸透度の低い多くの危険因子の組み合わせによって生じる症候群である。薬理学的研究では、ドーパミン受容体アンタゴニストが、統合失調症の明白な精神病の特徴(陽性症状)、例えば幻覚および妄想の治療に有効であることがわかっている。「非定型の」抗精神病薬であるクロザピンは、この疾患の陽性および陰性症状の治療に有効であるため、新規である。クロザピンの薬物としての有用性は、非常に限定されており、その理由は、継続的に使用すると顆粒球減少や発作の危険性が高まるからである。他の抗精神病薬は、いずれも統合失調症の陰性症状の治療に有効ではない。これは示唆的であり、その理由は、認知機能の回復が、統合失調症患者の臨床的なおよび機能上の好結果を得る際の最良の予測因子であるためである(Green, M.F., Am J Psychiatry, 153:321- 30, 1996)。さらに、この障害を有する患者によりよい状態の精神的健康を回復させるには統合失調症の認知障害の治療のためのより良好な薬物が必要であることは明白である。
【０１４６】
統合失調症の認知欠陥の一つの態様は、感覚遮断の聴覚性事象関連電位(Ｐ50)試験を用いることにより測定することができる。この試験では、海馬のニューロン活性の脳波(ＥＥＧ)記録を用いて一連の聴覚性「クリック音」に対する被験者の反応を測定する(Adler,
L.E. 等, Biol. Psychiatry, 46:8-18, 1999)。正常な人は、第２のクリック音よりも第１のクリック音に反応する度合いが大きい。一般に、統合失調症患者および統合失調症型性格の患者は、両方のクリック音に対してほとんど同じように反応する(Cullum, C.M. 等, Schizophr. Res., 10:131-41, 1993)。これらのデータは、統合失調症患者が重要でない情報を「濾過する」または無視することができないことを反映している。感覚遮断の欠陥は、この疾患の鍵となる病理学的特徴の一つであると考えられる(Cadenhead, K. S. 等, Am. J. Psychiatry, 157:55-9, 2000)。複数の研究は、ニコチンが統合失調症の感覚上の欠陥を正常化することを示している(Adler, L.E. 等, Am. J. Psychiatry, 150: 1856-61, 1993)。薬理学的研究は、感覚遮断におけるニコチンの効果がα７ｎＡＣｈＲを介することを示している(Adler, L.E. 等, Schizophr. Bull., 24: 189-202, 1998)。実際に、生化学的データは、統合失調症患者では海馬におけるα７ｎＡＣｈＲ受容体が５０％少なく、α７ｎＡＣｈＲの機能が部分的に損なわれる根拠になっていることを示している(Freedman, R. 等, Biol. Psychiatry, 38:22-33, 1995)。興味深いことに、遺伝的データは、αｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域における多型が、統合失調症における感覚遮断の欠陥と強い関連があることを示している(Freedman, R. 等, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997; Myles-Worsley, M. 等, Am. J. Med. Genet, 88(5): 544-50, 1999)。これまで、α７ｎＡＣｈＲのコード領域における突然変異は、確認されていない。従って、非統合失調症患者、統合失調症患者は同様のα７ｎＡＣｈＲを発現する。
【０１４７】
選択的αｎＡＣｈＲアゴニストは、ＦＬＩＰＲにおける機能性アッセイを用いて見出すことができる(ＷＯ ００／７３４３１Ａ２参照)。ＦＬＩＰＲは、９６穴または３８４穴プレートの各穴から１秒間に２回の速度で３０分まで蛍光シグナルを読みとるように設計されている。このアッセイは、α７ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ3Ｒの機能性薬理学を正確に測定するのに使用することができる。
【０１４８】
このようなアッセイを実施するには、薬物標的としてα７／５−ＨＴ3チャネルを用いてα７ｎＡＣｈＲの機能性形態を発現した細胞株および機能性５ＨＴ3Ｒを発現した細胞株を用いる。両方の場合、リガンド型イオンチャネルは、ＳＨ−ＥＰ１細胞中で発現する。両イオンチャネルは、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて強いシグナルを生じることができる。
【０１４９】
本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストであり、様々な疾患の治療に使用することができる。例えば、統合失調症または精神病の治療に使用することができる。
【０１５０】
統合失調症は、複数の態様を有する疾患である。現在入手可能な薬物は、一般に統合失調症の陽性態様、例えば妄想を抑制することを目的にしている。一つ薬物であるクロザピンは、統合失調症に伴う症状のより幅広いスペクトルをターゲットにしている。この薬物は、多くの副作用を有するため、多くの患者にとって適切でない。従って、統合失調症に伴う認知および注意欠陥を治療する薬物が必要である。同様に、分裂感情障害に伴う認知および注意欠陥、または統合失調症患者の同じ系統に見られる同様の症状を治療する薬物が必要である。
【０１５１】
精神病は、患者の現実の知覚における著しい欠陥を特徴とする精神的な障害である。患者は、妄想および幻覚で苦しみ、会話にとりとめがなくなることがある。患者の行動は揺れ動いており、周りの者には理解できないことが多い。従来、精神病なる用語は、上記のようなより厳密な定義を満たさない多くの状態に適用されてきた。例えば、気分障害は精神病と称されていた。
【０１５２】
様々な抗精神病薬がある。慣用の抗精神病薬としては、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセンおよびトリフルオロペラジンが含まれる。これらの薬物は、いずれもドーパミン２受容体に対する親和性を有する。
【０１５３】
これらの慣用の抗精神病薬は、鎮静作用、体重増加、振戦、高いプロラクチンレベル、静坐不能(運動性の不穏状態)、ジストニーおよび筋肉硬直を含めたいくつかの副作用があ
る。また、これらの薬物によって遅発性ジスキネジアが生じることもある。残念なことに、慣用の抗精神病薬には約７０％の統合失調症患者しか反応しない。これらの患者にとって、非定型の抗精神病薬は、入手可能である。
【０１５４】
非定型の抗精神病薬は、一般に精神病の陽性症状を緩和することができるが、また、慣用の抗精神病薬よりも精神病の陰性症状を改善する度合いが大きい。これらの薬物は、神経認知欠陥を改善することができる。非定型の抗精神病薬では錐体外路の(運動性の)副作用が生じにくく、従ってこれらの非定型の抗精神病薬は、遅発性ジスキネジアを生じる危険性が低い。最終的に、これらの非定型の抗精神病薬によって、プロラクチンの上昇は、ほとんどまたは全く生じない。残念ながら、これらの薬物は、副作用がないわけではない。これらの薬物は、それぞれの異なる副作用を生じるが、ひとまとめにして、副作用には、顆粒球減少症；発作の危険性の上昇、体重増加、眠気、めまい、頻脈、射精量の減少、およびＱＴｃ間隔の軽度の延長が含まれる。
【０１５５】
統合失調症を含めた疾患の複数の症状を治療する組み合わせ治療において、式Ｉの化合物および抗精神病薬は、同時にまたは別々の間隔で投与することができる。同時に投与する場合、単一の医薬組成物、例えば医薬上の組み合わせ治療組成物中に配合することができる。別法として、２つの別々の組成物(すなわち一方は式Ｉの化合物を含み、他方は抗精神病薬を含む)を、同時に投与することができる。抗精神病薬の例は、上記のものに加えてソラジン、メラリル、トリラホン、ナバン、ステラジン、ペルミチル、プロリキシン、リスパダール、ジプレキサ、セロクエル、ゼルドックス、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジンおよびプロマジンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５６】
医薬の組合せ治療組成物は、上記の式Ｉの化合物の治療上有効量および抗精神病薬の治療上有効量を含むことができる。これらの組成物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体と共に処方し、錠剤に圧縮し、または都合のよい経口投与のためのエリキシル剤もしくは液剤に処方し、または筋内の静脈内経路によって投与する。化合物は、直腸に、局所的に、経口的に、舌下にまたは非経口的に投与することができ、そしておそらく持続緩和剤形等として処方される。
【０１５７】
別々に投与する場合、治療上有効量の式Ｉの化合物を含む組成物および抗精神病薬を異なるスケジュールで投与する。一方を投与した後、他方は、２者の投与間の時間が治療上有効な間隔内にあるように投与する。治療上有効な間隔は、(ａ)式Ｉの化合物、または(ｂ)抗精神病薬のいずれか一つをヒトに投与した時に始まり、統合失調症または精神病の治療における(ａ)および(ｂ)の組み合わせの有益効果の限界が終わるまでの期間である。式Ｉの化合物および抗精神病薬の投与の方法は、変化しうる。従って、一方の薬剤または両方の薬剤を直腸に、局所的に、経口的に、舌下または非経口的に投与することができる。
【０１５８】
議論したように、本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストである。従って、本発明の別の態様として、本発明の化合物は、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に伴う神経変性、初老期痴呆(軽度認知障害としても知られている)および老人性痴呆を含めた様々な疾患を治療するために使用することができる。
【０１５９】
アルツハイマー病は、認知および注意欠陥を含めた多くの態様を有する。現在、これらの欠陥は、コリンエステラーゼ阻害剤で治療する。アセチルコリンの破壊を遅らせ、これによりコリン作動性神経系の活性が全般的に非特異的に増加する。薬物は非特異的である
ため、様々な副作用を有する。従って、コリン作動性経路の一部を刺激する薬物が必要であり、このことによりコリン作動性経路の非特異的な刺激によって生じる副作用なしにアルツハイマー病に伴う認知および注意欠陥が改善される。
【０１６０】
神経変性は、アルツハイマー病のような疾患に伴う一般的な問題である。現在の薬物は、この疾患のいくつかの症状を治療するが、疾患の原因となる病状を抑制しない。従って、アルツハイマー病の進行を遅らせることができる薬物を提供することが望ましい。
【０１６１】
初老期痴呆(軽度認知障害)は、注意欠陥の問題よりもむしろ記憶欠陥と関係があり、他の点で認知機能は損なわれていない。軽度認知障害は、軽度認知障害が患者の年齢に対して記憶喪失がより持続性である厄介な問題を含むという点で老人性痴呆と区別される。疾患が確認されたのが多少新しいため、今のところ軽度認知障害の治療用に具体的に確認された薬剤はない。従って、軽度認知障害に伴う記憶問題を治療する薬物が必要である。
【０１６２】
老人性痴呆は、単一の疾患状態でない。しかし、この名称に分類される症状には、しばしば認知および注意欠陥が含まれる。一般に、これらの欠陥は、治療されない。従って、老人性痴呆に伴う認知および注意欠陥を改善することができる薬物が必要である。
【０１６３】
議論したように、本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストである。従って、本発明の化合物で治療されるさらに他の疾患としては認知および注意欠陥の治療だけでなく以下：注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に伴う行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群に伴う痴呆、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食調節不全、禁煙および依存薬物停止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経変性または疼痛を伴う症状のいずれか一つまたはそれ以上または組み合わせに伴う神経変性が含まれる。
【０１６４】
注意欠陥障害は、一般に濫用の可能性がいくらかあるアンフェタミン様分子であるメチルフェニデートで治療する。従って、現在使用されている薬物より少ない副作用を有しながら、注意欠陥障害を治療する薬物を提供することが望ましい。
【０１６５】
注意欠陥多動性障害(別名ＡＤＨＤ)は、アメリカの全小児の３−５％に影響を及ぼす神経行動学的障害である。ＡＤＨＤは、認知のみまたは認知および行動に伴う動作の両方に関係があり、作業にとどまることや年齢に適した抑制を訓練する個人の能力を妨げる。ＡＤＨＤにはいくつかのタイプ：不注意優勢型、多動性−衝動性優勢型および混合型が存在する。治療には、メチルフェニデート；デキストロアンフェタミンまたはペモリンのような薬剤が含まれ、それらは衝動および多動性を低下させ、注意力を高める作用がある。ＡＤＨＤについては、今のところ「療法」がない。障害を有する子供は、めったにその苦しみから逃れることがなく、そのため、適当な医薬が必要である。
【０１６６】
うつ病は、通常、数ヶ月から２年を超えて期間が変化し、そして悲しみ、絶望および落胆を含めた感情の度合いが変化する気分障害である。複素環式抗うつ薬(ＨＣＡ)は、現在、最大の部類の抗うつ薬であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(ＭＡＯＩ)は、特定のタイプのうつ病に使用される。ＨＣＡの一般的な副作用は、鎮静作用および体重増加である。また、器質性脳疾患を有する老齢患者では、ＨＣＡの副作用は、発作および行動に関する症状を含めることができる。ＭＡＯＩの使用による主な副作用は、食事と薬物の相互作用から生じる。従って、より少ない副作用を有する薬剤は、有用である。
【０１６７】
不安障害(顕著な不安または恐怖の忌避を伴う障害)は、精神医学的な病気の治療における医療ニーズが満たされていない領域を表している。不安のさまざまな疾患形態については、Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, IV (1994), pp 393-394を参照のこと。
【０１６８】
全般性不安障害(ＧＡＤ)は、人が、家族、健康または仕事といったようなことについて心配する時、心配する理由がないのに心配せずにはいられない時に生じる。年間、米国人口の約３〜４％は、ＧＡＤにかかる。ＧＡＤは、ほとんどの場合、幼児期または思春期の人に生じるが、成人期でもかかることがある。男性よりも女性に影響を及ぼすことが多い。今のところ、治療には、認知行動治療、リラックゼーション技術および筋肉の緊張をコントロールするためのバイオフィードバックおよび薬剤、例えばベンゾジアゼピン、イミプラミンおよびブスピロンが含まれる。これらの薬物は有効であるが、いずれも副作用の傾向がある。従って、より少ない副作用で症状に対処する医薬が必要である。
【０１６９】
また、不安には、心的外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)が含まれ、それは、直接患者に影響を及ぼしたまたは患者が目撃した外傷性の出来事の記憶によって引き起こされる不安形態である。この障害は、一般に、性的暴行、身体的な暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、飛行機事故、人質状況または死の収容所を含む外傷性の出来事が残っていることに影響を及ぼす。また、飛行機事故もしくは大量狙撃の救助要員、悲劇の事故を目撃した人または愛する者を予想外に失った人が苦痛を受けることもある。ＰＴＳＤの治療には、認知行動療法、集団精神療法、および薬剤、例えばクロナゼパム、ロラゼパムおよび選択的セロトニン再摂取阻害剤例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびフルボキサミンが含まれる。これらの薬剤は、うつ病と同様に不安を抑制するのに役立つ。さまざまな形態の暴露療法(例えば系統的脱感作およびイマジナルフラッディング)は、いずれもＰＴＳＤ患者で使用されてきた。ＰＴＳＤの暴露療法では、心的外傷の治療を促進する目的で管理された条件下で心的外傷を繰り返し再現することが含まれる。このため、心的外傷後ストレス障害を治療するためのより良好な医薬が必要である。
【０１７０】
気分および情動障害は、単極性うつ病および双極性気分障害を含めた疾患の大きなグループに属する。これらの疾患は、主要な３種類の化合物で治療する。第１のグループは、複素環式抗うつ薬(ＨＣＡ)である。このグループには、よく知られた三環式抗うつ薬が含まれる。気分障害を治療するのに使用する化合物の第２のグループは、特定のタイプの疾患の使用されるモノアミンオキシダーゼ阻害薬(ＭＡＯＩ)である。第三の薬物は、リチウムである。ＨＣＡの一般的な副作用は、鎮静作用および体重増加である。また、器質性脳疾患の老齢患者では、ＨＣＡの副作用に発作および行動に関する症状が含まれることがある。ＭＡＯＩの使用による主な副作用は、食事と薬物との相互作用から生じる。リチウムの使用による良性の副作用には、体重増加、悪心、下痢、多尿症、多渇症および振戦が含まれるがこれらに限定されない。リチウムの毒性の副作用には、持続性の頭痛、精神的な錯乱状態が含まれ、発作や心臓の不整脈に至ることがある。従って、副作用または食品もしくは他の薬剤との相互作用がより少ない薬剤が有用である。
【０１７１】
境界型人格障害は、双極性障害ほどよく知られているわけではないが、より一般的である。境界型人格障害を有する人は、感情調節の障害で苦しむ。医薬は、特定の症状、例えばうつ病または思考の歪みを治療するために用いられる。
【０１７２】
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)は、ヒト免疫不全ウィルス(ＨＩＶ)の感染により生じる。このウイルスは、選ばれた細胞を攻撃し、免疫系、神経系および他の系の適当な機能を損なう。ＨＩＶ感染症によって、思考困難(別名エイズ痴呆症候群)といったような別の問題が生じることがあるが、これに限定されるわけではない。従って、ＡＩＤＳを有する
人の錯乱状態および精神的な衰えを緩和する薬物が必要である。
【０１７３】
筋萎縮性側索硬化症(別名筋萎縮性側索硬化症)は、運動ニューロン疾患として知られている障害の種類に属し、脳および脊髄中の特定の神経細胞が徐々に変質して、随意運動の制御に悪影響を及ぼす。患者は、いくつかのそれらの症状の治療を受けることができ、リルゾールにより患者の延命が示されているが、今のところ筋萎縮性側索硬化症については、療法がない。従って、この疾患を治療するための医薬が必要である。
【０１７４】
外傷性脳損傷は、頭部への突発的な身体的暴行により脳が損傷を受けた時に生じる。外傷性脳損傷の症状には、錯乱状態および他の認知問題が含まれる。従って、錯乱状態および別の認知問題の症状に対処する必要がある。
【０１７５】
脳腫瘍は、頭蓋内部に見られる組織の異常成長である。脳腫瘍の症状には、行動および認知問題が含まれる。手術、放射線および化学療法は腫瘍を治療するために用いられるが、関連する症状に対処するには他の薬剤が必要である。従って、行動および認知問題の症状に対処する必要がある。
【０１７６】
ダウン症候群の人は、全てのまたは少なくともいくつかの細胞において２１番目の染色体に余分なクリテカルな部分がある。ダウン症候群を有する大人は、アルツハイマー型痴呆の危険性があることが知られている。今のところ、ダウン症候群についての立証された治療はない。従って、ダウン症候群に伴う痴呆に対処する必要がある。
【０１７７】
ハンチントン病は、脳のある種の領域におけるニューロンの遺伝的にプログラムされた退行変性により生じる。ハンチントン病の初期の症状には、気分変動、または新しいことの学習や、事実を覚えておくことが困難になることが含まれる。ハンチントン病の症状を治療するために用いられるほとんどの薬物には、疲労、不穏状態または過興奮性といったような副作用がある。今のところ、ハンチントン病の進行を停止または逆転させる治療はない。従って、より少ない副作用で症状に対処する医薬が必要である。
【０１７８】
レビー小体型痴呆は、脳のある種の領域に見られるレビー小体として知られている異常な構造を含む神経変性障害である。レビー小体型痴呆の症状には、一時的なせん妄を伴う変動する認知欠陥が含まれるが、これに限定されるものではない。今のところ、治療は振戦麻痺および精神医学的な症状への対処に関連する。しかし、振戦または筋肉運動の低下を抑制する医薬品は、実際にはレビー小体型痴呆の原因となる疾患を悪化させることがある。従って、レビー小体型痴呆を治療する医薬が必要である。
【０１７９】
パーキンソン病は、振戦、運動低下および筋硬直を特徴とする神経疾患である。今のところ、疾患の進行を停止させる治療はない。従って、パーキンソン病に対処する医薬が必要である。
【０１８０】
遅発性ジスキネジアは、慣用の抗精神病薬の使用と関係がある。この疾患は、口唇や舌をすぼめるおよび／または腕もしくは脚の身もだえが頻繁に現れる不随意運動を特徴としている。遅発性ジスキネジアの発生率は、慣用の抗精神病薬を服用する患者で薬物暴露されたうちの年間約５％である。疾患を有する約２％の人では、遅発性ジスキネジアによりひどく外観が損なわれている。今のところ、遅発性ジスキネジアについては、一般化された治療がない。さらに、影響を生じる薬物の除去は、根底にある問題のための常に選択できるわけではない。従って、遅発性ジスキネジアの症状に対処する医薬が必要である。
【０１８１】
ピック病は、社会的スキルのゆるやかな進行性の劣化ならびに知性、記憶および言語障害の症状を伴う人格の変化から生じる。一般的な症状には、記憶喪失、自発性の欠如、思
考または集中困難および言語障害が含まれる。今のところ、ピック病については特定の治療または療法はないが、いくつかの症状は、コリン作動性およびセロトニンを高める抗うつ薬で治療することができる。さらに、抗精神病薬の投薬は、妄想または幻覚を経験しているＦＴＤ患者において症状を軽減することができる。従って、社会的スキルの進行性の劣化および人格の変化を治療し、より少ない副作用で症状に対処する医薬剤が必要である。
【０１８２】
神経性大食症および神経性食欲不振症を含む摂食疾患に関連する摂食調節障害には、神経生理学的経路が含まれる。神経性食欲不振症は、患者がプログラムに参加しないかまたはプログラムに入った後もそのままであるため治療するのが困難である。今のところ、重度の神経性食欲不振症で苦しむ人には、有効な治療がない。認知行動療法は、神経性大食症で苦しむ患者に役立ってきたが、反応率は約５０％しかなく、現在の治療は、感情調節に適切に対処していない。従って、摂食調節不全の疾患の原因となる神経生理学的問題に対処する医薬剤が必要である。
【０１８３】
タバコ喫煙は、長い間、主要な公衆衛生の問題として認識されてきた。しかし、健康に有害なものという一般認識にもかかわらず、喫煙習慣は非常に持続性があり、依然として止めるのが困難である。多くの治療方法が入手可能であるが、まだなお喫煙は続けられている。経皮的またはチューインガムベースによるニコチン投与は、一般的な治療である。しかし、ニコチンは身体中で多くの作用を有し、このため多くの副作用を有する可能性がある。タバコの消費を減らすまたは止める際に喫煙者を助ける便利で比較的簡単な方法が長年必要とされ、求められていることは明らかである。特定のニコチン受容体だけを選択的に刺激することができる薬物は、喫煙停止プログラムに有用である。
【０１８４】
喫煙停止プログラムには、選択薬物の経口服用を含めることができる。薬物は、錠剤の形態であってもよい。しかし、日中に一連の徐々に増加する用量を投与することによって、起きている時間に日用量を投与するのが好ましい。このような投与の好ましい方法は、ゆっくりと溶けるロゼンジ、トローチ剤またはチューインガムであり、その中に薬物が分散されている。ニコチン中毒の治療における別の薬物は、ザイバンである。これはニコチン代替物でなく、ゴムや貼付剤である。むしろ、これは、脳の別の領域に作用し、その有効性は、ニコチン渇望、すなわち、やめようと努めている人々のタバコ服用についての思考を抑制するのを助けることである。ザイバンは、あまり有効ではなく、禁煙を望む喫煙者を助けるために有効な薬物が必要である。これらの薬物は、皮膚貼付剤の使用により経皮的に投与することができる。特定の場合、特に徐放性製剤を使用する場合、薬物を皮下注射によって投与することができる。
【０１８５】
薬物使用および依存は、一つの定義内にまとめることができない複合的な現象である。薬物によって異なる効果を有するため異なるタイプの依存性がある。薬物依存には、２つの基本的な原因、すなわち耐性および身体依存がある。耐性は、使用者が最初により少ない用量で得られた効果を得るために次第により多い用量を摂取しなければならない時に生じる。身体依存は、使用者が薬物に生理学的適応状態を呈し、薬物を摂取しなくなると離脱(禁断)症候群がある時に生じる。離脱症候群は、薬物を中断した時または拮抗薬が細胞受容体の結合部位から薬物に取って代わり、それによって効果を妨げる時に生じることがある。薬物依存は、常に身体依存を伴うわけではない。
【０１８６】
さらに、薬物依存には、多くの場合、精神的依存、すなわち薬物を摂取した時の快楽または満足の感情が含まれる。これらの感情から、使用者は、薬物経験を繰り返したり、薬物を奪われる不快を回避するようになる。強い身体依存を生じる薬物、例えばニコチン、ヘロインおよびアルコールは、濫用されることが多く、依存パターンを壊すことは困難である。依存を生じる薬物は、ＣＮＳに作用して一般に不安や緊張を低下させ、発揚状態、
多幸感もしくは他の楽しい気分の変化を生じ、使用者に精神的および身体的能力が高められた感情を与えたり、またはいくらか気持ちのよいやり方で感覚認知を変更する。一般に濫用される薬物の中には、エチルアルコール、オピオイド、不安緩解剤、催眠剤、カンナビス(マリファナ)、コカイン、アンフェタミンおよび幻覚薬がある。薬物中毒になった人の現在の治療には、多くの場合、行動療法および投薬の組み合わせが含まれる。投薬、例えばメサドンまたはＬＡＡＭ(レボ−α−アセチルメタドール)は、麻薬中毒に伴う禁断症状および薬物渇望を抑制するのに有効であり、これにより不法薬物の使用が減り、治療のとどまる人の可能性が向上する。麻薬中毒の医学的に裏付けされた主な離脱方法は、患者により軽度の禁断症状を生じる類似薬物に切り換えさせ、それから徐々に代用投薬を漸減させることである。最も多くの場合に使用される薬剤はメサドンであり、経口的に日に一度服用する。患者には、より重度の離脱徴候を回避する最も低い用量で始めさせ、それから用量を徐々に減らす。また、鎮静剤から離脱するため代用物を使用することもできる。患者は、持効性の鎮静剤、例えばジアゼパムまたはフェノバルビタールに切り換え、次いでこれを徐々に減らすことができる。
【０１８７】
ジル・ド・ラ・ツレット症候群は、遺伝性神経疾患である。障害は、チックと称する制御不能の声による音および不随意運動を特徴とする。症状は、一般に個人においてはその人が１８歳になる前に現れる。運動障害は、単純なチックで始まり、呼吸および音によるものを含む複数の複雑なチックに進行する。声によるチックは、ブツブツ言うかまたは騒がしく怒鳴ることで始まり、衝動的な叫び声に発展する。汚言(不随意のスカトロ的な叫び声)は、５０％の患者で生じる。重度のチックおよび汚言は、身体的にも社会的にも不能になる可能性がある。チックは、ミオクロヌスより複雑になる傾向があるが、舞踏病性運動よりなめらかさが少なく、これらとは区別されていなければならない。患者は、数秒または数分間は自発的にそれらを抑制することができる。
【０１８８】
今のところ、単純なチックは、ベンゾジアゼピンで治療する場合が多い。単純および複雑なチックについては、クロニジンを使用することができる。クロニジンの長期使用によって、遅発性ジスキネジアが生じることはなく、その限られた副作用は低血圧である。
より重度の場合、ハロペリドールのような抗精神病薬が必要なことがあるが、身体違和感、振戦麻痺、静坐不能および遅発性ジスキネジアといった副作用により、このような抗精神病薬の使用は制限されている。この症候群を治療するための安全で有効な方法が必要である。
【０１８９】
加齢性黄斑変性(ＡＭＤ)は、読書やドライブといった「直進」活動に必要な鮮明な中心視力を作り出すのに役立つ網膜中の小さな領域である黄斑の一般的な眼疾患である。ＡＭＤの人は、明瞭な中心視力が低下する。ＡＭＤは、ウエットおよびドライＡＭＤの２つの形態をとる。ドライＡＭＤでは、黄斑中の光検知細胞の緩やかな分解が起こる。今のところ、ドライＡＭＤについて療法はない。ウエットＡＭＤでは、ドライＡＭＤとして黄斑下で成長している新しいもろい血管が悪化して、これらの血管からしばしば血液と体液が漏れて斑紋に急速に損傷が生じ、中心視力が急激に失われる。レーザ手術は、ウエットＡＭＤのいくつかの場合を治療することができる。従って、ＡＭＤに対処する医薬が必要である。
【０１９０】
緑内障は、眼内圧の増加により、水晶体に病理変化が生じて視野に良くない影響を及ぼすことで生じる疾患のグループである。緑内障を治療する医薬は、眼に入っている体液の量を減らすか、または眼内圧を減らすために眼から体液の排出を高める。しかし、現在の薬物は、時間が経つと作用しないまたは副作用が生じるといった欠点を有し、このため、アイケアのプロは、他の薬物を処方するかまたは使用している薬物の処方を変更するかしなければならない。緑内障に伴う問題を解決する安全で有効な方法が必要である。
【０１９１】
緑内障では虚血性期間に興奮毒性アミノ酸の放出が生じ、一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)の誘導性形態が刺激されて神経変性に至る。α７ニコチン作動薬は、ＧＡＢＡのような過興奮性を弱める阻害性アミノ酸の放出を刺激することができる。また、α７ニコチン作動薬は、神経細胞体における直接の神経保護剤である。従って、α７のニコチン作動薬は、緑内障にける神経保護剤となる可能性を有する。
【０１９２】
疼痛で苦しむ人には、しばしば疼痛の苦しみの「つらい三徴(terrible triad)」と称するものがあり、不眠や悲しみが生じ、これらはいずれも苦しんでいる人やその家族にとって過酷なものになる。疼痛は、種々の形態で現れることがあり、程度の異なる全ての頭痛、背部疼痛、神経性疼痛、および関節炎のような他の慢性病や癌の存在または癌の照射療法による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９３】
疼痛は、慢性(数ヶ月または数年間、持続性の疼痛)または急性(本人に損傷の可能性や治療の必要性を知らせる短い即時的な疼痛)のいずれかでありうる。疼痛で苦しむ人は、個々の療法に対して異なる反応をするため成功の度合いが変化する。疼痛を治療するための安全で有効な方法が必要である。
【０１９４】
最後に、本発明の化合物は、典型的なおよび非定型の抗精神病の薬物と共に複合治療に使用することができる。本発明の範囲内の全ての化合物は有用であり、そしてまた互いに組み合わせて医薬組成物を製造することにも使用される。このような複合治療は、抗精神病薬の有効量を低下させ、これにより、抗精神病薬の副作用を軽減する。本発明の実施に使用することができる典型的ないくつかの抗精神病薬には、ハルドールが含まれる。いくつかの非定型の抗精神病の薬物には、ジプラシドン、オランザピン、レスペリドンおよびクエチアピンが含まれる。
【０１９５】
式Ｉの化合物は、スキーム１に示した通り製造することができる。この種の化合物の製造において鍵となる工程は、J. Org. Chem. 1987, 52, 2319, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2733 および J. Med. Chem. 1985, 28, 1346に記載された方法を用いた活性化試薬の存在下でのアミノ−アザビシクロ部分と必要な酸塩化物(Ｌｖ＝Ｃｌ)、アリールカルバメート(例えば、Ｌｖ＝フェニル，ｐ−ＮＯ2−フェニル)、カルボニルイミダゾールまたはカルボン酸(Ｌｖ＝ＯＨ)とのカップリングである。適切な活性化試薬は当分野でよく知られており、例えばKiso, Y.; Yajima, H.“Peptides”pp. 39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995)が参照され、カルボジイミド、ホスホニウムおよびウロニウム塩(例えばウロニウム塩ＨＡＴＵ)といった試薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。別法として、複素環Ｗ−Ｈは、Synlett 1995, 605に記載された方法を用いてアザビシクロイソシアネートと反応せることができる。アザビシクロイソシアネートを製造する方法は、当業者(ＥＰ５５０００７参照)に知られている。
【０１９６】
【化３１】
2005537297.tif 000033
【０１９７】
当業者は、非置換の３−アミノキヌクリジン(Ｒ2は、存在しない)の反応について記載
された方法が、置換された化合物(Ｒ2は、存在する)に同様に適用できることを認める。ある種の６−置換された[２.２.２]−３−アミン(アザビシクロＩ)は、当分野で知られている。Ｒ2がキヌクリジンのＣ−６のところにあり、Ｈ以外である化合物の製造は、Acta Pol. Pharm. 1981, 179に記載されている。ある種の２−置換された[２.２.２]−３−アミン(アザビシクロＩ)は、当分野で知られている。Ｒ2がキヌクリジンのＣ−２のところにあり、Ｈ以外である化合物の製造は、J. Med. Chem. 1975, 18, 587に記載されている。
【０１９８】
別法として、Ｒ2がＨ以外であるアザビシクロＩのアミン前駆体を得ることができるいくつかの方法がある。下に記載したスキームは、Ｒ2がキヌクリジンのＣ−６の位置にある化合物についてであるが、当業者は、Ｃ−２で置換されたキヌクリジンを得ることができる。置換された[２.２.２]−３−アミンは、当業者に知られている方法(J. Labelled Compds. Radiopharm. 1995, 53; J. Med. Chem. 1998, 988; Synth. Commun.1992, 1895; Synth. Commun. 1996, 2009参照)によって対応する置換された−３−キヌクリジノンのオキシムまたはイミンを還元することによって製造することができる。別法として、置換された[２.２.２]−３−アミンは、Synth. Commun. 1995, 1895に記載されたようにMitsunobu反応、続いて脱保護することによって置換された−３−ヒドロキシキヌクリジンから製造することができる。別法として、置換された[２.２.２]−３−アミンは、J. Med. Chem. 1975, 587に記載された通り、置換された−３−ヒドロキシキヌクリジンを対応するメシラートまたはトシレートに転化し、続いてアジ化ナトリウムで置換して還元することによって製造することができる。
【０１９９】
【化３２】
2005537297.tif 000034
【０２００】
２−置換された−３−キヌクリジノン(式中、Ｒ2は、置換されたアルキル、シクロアルキルである)は、知られている方法(Tett. Lett.1972, 1015; J. Am. Chem. Soc. 1994, 1278; J. Am. Chem. Soc. 1989, 4548; Tetrahedron, 2000, 1139参照)によって製造することができる。２−置換された−３−キヌクリジノン(式中、Ｒ2は、アリールである)は、J. Am. Chem. Soc. 1999, 1473 および J. Am. Chem. Soc. 2000, 1360に記載された通り、パラジウム触媒によるアリール化によって製造することができる。６−置換された−３−キヌクリジノンは、知られている方法(J. Gen. Chem. Russia 1963, 3791, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11991, 409, J. Org. Chem. 2000, 3982参照)によって製造することができる。
【０２０１】
当業者は、非置換の３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(Ｒ2＝Ｈ)の反応について記載された方法が置換された化合物(Ｒ2≠Ｈ)に同様に適用できることを認める。アザビシクロIIが、Ｃ−２のところで置換基を有する場合、化合物は、以下に示した通り、Tetrahedron (1997), 53, p. 11121に記載された方法を用いて適切に置換されたニトロアルコールから製造することができる。ニトロアルコールの合成方法は、当分野でよ
く知られている(J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, p 2608参照)。下のスキームは、これらのアミン前駆体を得る方法を説明するために本明細書に詳述したビス(ヒドロパラ−トルエンスルホネート)塩としてエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンの合成を改変したものである。所望の塩は、標準方法を用いて製造することができる。
【０２０２】
【化３３】
2005537297.tif 000035
【０２０３】
また、Ｒ2がＣ−６の位置でＨ以外であるアザビシクロIIについて、化合物は、本明細書に詳述したビス(ヒドロパラ−トルエンスルホネート)塩としてのエキソ−３(アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン)の合成に記載された中間体を修飾することによって製造することができる。例えば、Tetrahedron (1999), 55, p 13899に記載された方法を用いてＩｎｔ６をアルデヒドに酸化し、有機金属試薬で処理してＩｎｔ２０を得ることができる。Ｉｎｔ２０は、ビス(ヒドロパラ−トルエンスルホナート)塩としてエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンの合成について記載された方法を用いてアミンに転化することができる。アミンを得たら、標準方法を用いて所望の塩を製造することができる。
【０２０４】
【化３４】
2005537297.tif 000036
【０２０５】
使用したスキームはエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンを製造するためのものである。しかし、議論した改変は、エンド異性体の製造にも適用できる。
【０２０６】
また、当業者は、非置換の１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンまたは１−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−３−アミン(Ｒ2＝Ｈ)の反応について記載した方法は、置換された化合物(Ｒ2≠Ｈ)に同様に適用できることを認める。Ｒ2置換基は、標準アルキル化の化学により当業者に知られている通り導入することができる。１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オンまたは１−アザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オンを、０℃〜−７８℃の間で、溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中のヒンダード塩基、例えばＬＤＡ(リチウムジイソプロピルアミド)に曝露し、続いてアルキル化剤(Ｒ2Ｌｖ、ここでＬｖ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ等)を添加し、約０℃〜室温に加温させた後、水性処理して、異性体の混合物として所望の化合物を得る。クロマトグラフィー分離(フラッシュ、ＨＰＬＣまたはキラルＨＰＬＣ)により、所望の精製されたアルキル化ケトンを得た。そこから、オキシムの形成およびその後の還元により、所望の立体異性体を得る。
【０２０７】
Ｎ−(２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ)−５−アミンおよび６−アミン：
【化３５】
2005537297.tif 000037
(式中、Ｌｖは、−ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ(Ｍｅ)Ｐｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＨ2Ｐｈであることができる)。
【０２０８】
アザビシクロＶおよびアザビシクロVIについてのそれぞれのアミン前駆体は、当業者に知られている方法(J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)参照)によって対応するＮ−２−アザビシクロ[２.２.１]−ヘプタノンのオキシムまたはアミンを還元して製造することができる。オキシムは、塩基の存在下でＮ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタノンを塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって製造することができる。イミンは、脱水条件下でＮ−２−アザビシクロ[２.２.１]−ヘプタノンを第一級アミンで処理することによって製造することができる。Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタノンは、知られている方法によって製造することができる(Tet. Lett. 1419-1422 (1999), J. Med. Chem. 2184-2191 (1992), J. Med. Chem. 706-720 (2000), J. Org. Chem., 4602-4616 (1995)参照)。
【０２０９】
場合により置換された７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環系の構造については、さまざまな方法がある。例えば、Trudell(Ｒ5＝Ｈ，Zhang, C., Trudell, M.L., J. Org. Chem., 61, 7189-7191, 1996)およびSchultz(Ｒ5＝Ｍｅ，Schultz, A.G., Shen, M.S., Tetrahedron Lett., 22, 3347-3350, 1981)の別々の仕事では、所望の２−アミノ−７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(スキーム２)へのさらなる合成に適した官能基を有するこの環系の製造に対するディールス−アルダーアプローチの有用性が記載されている。例えば、Trudellは、ディールス−アルダー付加物１ａ(ここでＲ6＝メチルカルバメート、Ｒ5＝ＨおよびＬｖ＝Ｂｒ)は、有機銅種との反応により２ａ、ｂにおいて置換基Ｒ2を導入してＣ−３のところで容易に官能化することができることを報告している(Zhang, C., Trudell, M.L., Tetrahedron, 54, 8349-8354,1998)。同様に、Singh (Singh, S., Basmadjian, G.P., Tetrahedron Lett., 38, 6829-6830, 1997)によって記載されたような付加物１ａ、ｂまたは２ａ、ｂの水素化分解、続いてエンド生成物の異性化は、必要なエキソ酸３ａ〜ｄへのアプローチを提供することができる。適切な溶媒、例えばトルエン中で第三級アミン塩基(例えばＥｔ3Ｎ)の存在下で３をジフェニルホスホリルアジドで処理し、続いて適切なアルコール（例えばベンジルアルコール）の存在下で中間体アシルアジドを加温すると、よく知られているCurtius転位が起こり、特異的に保護されたビスカルバメートが得られ、これを典型的な水素化分解条件下(例えば１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ，Ｈ2，周囲圧力〜５０psi)で開裂して所望のアミン４を得る。別法として、特異的に保護されたビスカルバメートは、アミン４へ開裂する前に個々の２−エキソ異性体のクロマトグラフィー分離のための魅力的な介入点を提供する。
【０２１０】
【化３６】
2005537297.tif 000038
【０２１１】
Ｒ6＝tert−ブチルオキシカルボニルの場合、７−アザ基の脱保護は、適切な溶媒、例えばメタノール中の酸性条件下で実施するのが都合がよい。脱保護の後、第二級アミンは、還元的アミノ化またはアルキル化方法を経てアルキルおよび置換されたアルキルで官能化することができる。
【０２１２】
必要なカルボン酸またはカルボン酸同等物は、文献の方法で合成してまたはそれをわずかに改変して得ることができることは、当業者に明白である。例えば、ピロールまたはピラゾールから出発してカルボン酸またはカルボン酸同等物の製造方法は、当業者に知られている(J. Org. Chem. 1987, 52, 2319, Tetrahedron Lett.1999, 40, 2733 および Greene, T. W. and Wuts, P. G. M.“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, 第549頁, New York: Wiley, (1999)参照)。式Ｗ−Ｈのピロールおよびピラゾールのいくつかは、商業的に入手可能であるかまたはSynthesis 1997, 563, J Org. Chem. 1997, 62, 2649, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 865, Monatsh. Chem. 1993, 124, 199, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 865, J. Org. Chem. 1992, 57, 1653, J. Org. Chem. 1990, 55, 6317, J. Org. Chem. 1984, 49, 3239, Tetrahedron Lett.1983, 24, 3455, および Heterocycles 1982, 19, 1223に記載された方法によって得ることができる。
【０２１３】
カルボキサミドを、適当な温度で、例えばジオキサン中の硫化剤、例えばLawesson試薬(２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド)で処理すると、例えば式Ｉ中のＸがＳである、対応するチオアミドが得られる。Lawesson 等の Bull. Soc. Chim. Belg., 229 (1978)または Ｐ4Ｓ10 (Chent. Rev., 45 (1961))を参照のこと。別法として、ジチオカルボン酸エステルを対応するアザビシクロ部分と反応させると同様のチオアミドを形成することができる。
【０２１４】
アミン
Ｎ−(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−アミン二塩酸塩(２Ｓ−メチル−２.２.２−アミン)の製造：
２−メチルキヌクリジン−３−オンの製造
２−メチレン−３−キヌクリジノン二水和物塩酸塩(２７.２ｇ，０.１３mol，１当量)およびＫ2ＣＯ3(８６.０ｇ，０.６２mol，４.８当量)の混合物を、水１３０ｍＬおよびＣＨ2Ｃｌ2２５０ｍＬ中に溶解し、撹拌した。３日後、層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮し、黄色油として２−メチレンキヌクリジン−３−オン１７.８ｇ(１００％)を得た。Ｃ8Ｈ11ＮＯについてのＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ １３８.１(Ｍ+)。
【０２１５】
２−メチルキヌクリジン−３−オンの製造
Parr水素化ビン中で２−メチレンキヌクリジン−３−オン(１７.８ｇ，０.１３mol，１当量)をＭｅＯＨ４０ｍＬ中に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５７ｇ)のＴＨＦスラリーを加えた。混合物を４５psiで４５分間水素化し、必要に応じて再装填した。セライトのパッドを通して混合物を濾過した。セライトを過剰のＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮して固形物および黄色油を得た。混合物をエーテル中に取り、濾過して濃縮し、２−メチルキヌクリジン−３−オン１６.２ｇ(９０％)を得た。Ｃ8Ｈ13ＮＯについてのＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ １４０.２(Ｍ+)。
【０２１６】
(３Ｅ／Ｚ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンオキシム塩酸塩の製造
２−メチルキヌクリジン−３−オン(３９.６ｇ，０.２８mol，１当量)および塩酸ヒドロキシルアミン(２０.０ｇ，０.２９mol，１.０１当量)を無水ＥｔＯＨ１７０ｍＬ中に溶解した。透明な溶液になるまで(約２０分間)混合物を還流下で加熱し、その後すぐに、白色沈殿が形成された。反応物を冷まして一夜放置した。混合物を氷浴中で冷やし、固形物を濾過して乾燥(真空室)し、(３Ｅ／Ｚ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンオキシム塩酸塩４６.４ｇを得た。また、２回目に集めたもの２.４ｇを得た。全収量は、４８.８ｇ(９０％)であった。２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンオキシム塩酸塩は、オキシム異性体の４：１混合物であった。Ｃ8Ｈ14Ｎ2ＯについてＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  １５４.８(Ｍ+)  部分的な1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ4.39 (0.2H), 4.29 (0.8H), 1.57 (0.6H), 1.47 (2.4H)。
【０２１７】
ナトリウムｎ−プロポキシドの溶液(ナトリウム５.５ｇ(０.２４mol)およびｎ−プロパノール１００ｍＬから製造した)を、ｎ−プロパノール１５０ｍＬ中の(３Ｅ／Ｚ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンオキシム塩酸塩(４５.８ｇ，０.２４mol，１当量)の懸濁液に滴加した。添加が完了した後、ｎ−プロパノール２５０ｍＬを加え、混合物を還流下で加熱した。還流している混合物にナトリウム(５５.２ｇ，２.４０mol，１０当量)を少しずつ加えた。混合物を還流下で一夜加熱した。約１４時間後、混合物を冷まし、水を加えて層を分離した。ｎ−プロパノール層をブラインで洗浄して乾燥した(ＭｇＳＯ4)。合わせた水性層をＣＨＣｌ3で抽出して乾燥した(ＭｇＳＯ4)。合わせて乾燥した有機層を濃ＨＣｌ約７０ｍＬで処理した。溶媒を真空下で除去した。無水ＥｔＯＨを加え、溶媒を除去した。白色固形物が形成されるまで、新たなＥｔＯＨを用いてこの操作を２〜３回繰り返した。無水ＥｔＯＨを加え、固形物を濾過して乾燥(真空オーブン，約６０℃)し、トランス３−アミノ−２−メチルキヌクリジン二塩酸塩３６.５ｇを得た。Ｃ8Ｈ16Ｎ2についてのＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  １４１.３(Ｍ+)。母液からさらなる物質を得た：７.８ｇ(２回目に集めたもの)および１.５ｇ(３回目に集めたもの)；この物質は、トランスおよびシス異性体の両方の混合物である。
【０２１８】
４−クロロ安息香酸(２６.３ｇ，０.１７mol，１.１当量)およびＴＥＡ(１０６ｍＬ，０.７６mol，５当量)をＴＨＦ３００ｍＬ中に溶解した。ジフェニルホスホリルクロリド(３２.０ｍＬ，０.１６８１mol，１.１当量)を滴加した。１時間後、トランス２−メチルキヌクリジン−３−アミン二塩酸塩(３２.６ｇ，０.１５mol，１当量)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ(約１００ｍＬ)を加え、５０％ＮａＯＨおよびＫ2ＣＯ3約５０ｇを用いてｐＨをｐＨ１１に調節した。層を分離した。水性層をＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物をヘプタン中に取り、濃縮して明るい黄色固形物として４−クロロ−Ｎ−(２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)フェニル−２−カルボキサミド３５.１ｇ(８２％)を得た。５×５０ｃｍのChiralcel ODカラム上、３０℃、９０ｍＬ／分で１５％ＩＰＡ／ヘプタン＋０.１％ＤＥＡにより溶出して鏡像異性体を分離した。約９７％ｅｅで４−クロロ−Ｎ [(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]ベンズアミド１７.４ｇを得た。ｐ−ＴｓＯＨ塩を製造してＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させた。[α]25D＝＋３℃(ｃ０.９６，メタノール) Ｃ15Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ＋ＨについてのＨＲＭＳ(ＦＡＢ)計算値２７９.１２６４，実測値２７９.１２７２。
【０２１９】
無水ＥｔＯＨ(７０ｍＬ)および濃縮ＨＣｌ(７０ｍＬ)中の４−クロロ−Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３イル]ベンズアミド(１７.２ｇ，６１.７mmol)の溶液を還流下で約６４時間加熱した。
出発アミドの消失について、逆相ＨＰＬＣ(ZORBAX Eclipse XDB-C8，４.６ｍｍ×１５ｃｍ、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ／ＩＰＡ  ８０：１２：８)によって反応をモニターした。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＨ中に溶解／懸濁して溶媒を除去した(２回)。固形物を沸騰ＥｔＯＨ中で懸濁し、濾過して乾燥(真空オーブン，約６０℃)し、白色固形物としてＮ−(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−アミン二塩酸塩８.８ｇ(６７％)を得た。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ  １４１.２(Ｍ+)。
【０２２０】
１−アザビシクロ−２.２.１アミンの製造：
ビス(ヒドロパラ−トルエンスルホネート)塩としてエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(エキソ−[２.２.１]−アミン)の合成：
【化３７】
2005537297.tif 000039
【０２２１】
工程Ａ．２−(ベンゾイルオキシ)−１−ニトロエタン(Ｉｎｔ１)の製造
塩化ベンゾイル(１４.９ｍＬ，１２８mmol)を乾燥ベンゼン(１２０ｍＬ)中のニトロエタノール(９.２ｍＬ，１２８mmol)の撹拌溶液に加えた。溶液を２４時間還流してから真
空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ(８０：２０)で溶出して白色固形物としてＩｎｔ１(収率６８％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8。
【０２２２】
工程Ｂ．エチルＥ−４−(ベンジルアミノ)−２−ブテノエート(Ｉｎｔ２)の製造
エチルＥ−４−ブロモ−２−ブテノエート(１０ｍＬ，５６mmol，技術グレード)を室温でＣＨ2Ｃ12(２００ｍＬ)中のベンジルアミン(１６ｍＬ，１４６mmol)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１５分間撹拌してエーテル(１Ｌ)で希釈した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液(３×)および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ(７０：３０)で溶出して透明な油としてＩｎｔ２(収率６２％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ7.4-7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3。
【０２２３】
工程Ｃ．トランス−４−ニトロ−１−(フェニルメチル)−３−ピロリジン酢酸エチルエステル(Ｉｎｔ３)の製造
ＥｔＯＨ(７０ｍＬ)中のＩｎｔ１(６.８１ｇ，３４.９mmol)およびＩｎｔ２(７.６５ｇ，３４.９mmol)の溶液を室温で１５時間撹拌してから真空下で濃縮した。残留物をエーテル(１００ｍＬ)および飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液(１００ｍＬ)で希釈した。有機層を分離してＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ(８５：１５)で溶出して透明な油としてＩｎｔ３(収率７６％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1, 3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2。
【０２２４】
工程Ｄ．トランス−４−アミノ−１−(フェニルメチル)−３−ピロリジン酢酸エチルエステル(Ｉｎｔ４)の製造
ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)中のＩｎｔ３(３.２８ｇ，１１.２mmol)およびＲａＮｉ(１.５ｇ)の混合物をParrビン中に入れ、水素(４６ｐｓｉ)雰囲気下、室温で４時間水素化した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去して透明な油としてＩｎｔ４(収率１００％)を得た。1ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.3- 7.2, 4.1, 3.6, 3.2, 3.0-2.9, 2.8, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2。
【０２２５】
工程Ｅ．トランス−４−(１,１−ジメチルエトキシカルボニルアミド)−１−(フェニルメチル)−３−ピロリジン酢酸エチルエステル(Ｉｎｔ５)の製造
ジ−tert−ブチルジカーボネート(３.６７ｇ，１６.８mmol)を氷浴中で冷やしたＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)中のＩｎｔ４(２.９４ｇ，１１.２mmol)の撹拌溶液に加えた。反応物を室温に加温させて一夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ(８０：２０)で溶出して白色固形物としてＩｎｔ５(収率７７％)を得た。1ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ7.4-7.2, 5.1-4.9, 4.1, 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4, 2.3-2.1, 1.4, 1.3。
【０２２６】
工程Ｆ．トランス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(２−ヒドロキシエチル)−１−(Ｎ−フェニルメチル)ピロリジン(Ｉｎｔ６)の製造
ＬｉＡｌＨ4粉末(６２７ｍｇ，１６.５mmol)を、−５℃の浴中に保存された無水ＴＨＦ(１２５ｍＬ)中のＩｎｔ５(３.０ｇ，８.３mmol)の溶液に少しずつ加えた。混合物を−５℃の浴中で２０分間撹拌し、次いで水(０.６ｍＬ)、１５％(ｗ／ｖ)水性ＮａＯＨ(０.６ｍＬ)および水(１.８ｍＬ)を連続的に添加することによってクエンチした。過剰の無水Ｋ2ＣＯ3を加え、混合物を１時間撹拌してから濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥｔＯＡｃで溶出して白色固形物としてＩｎｔ６(収率９４％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1, 1.7, 1.5。
【０２２７】
Ｉｎｔ６は、DiacelキラルパックＡＤカラムを用いたクロマトグラフィにより分割することができるラセミ混合物である。このようにして得た２つの鏡像異性体の(＋)−鏡像異性体、[α]25D+３５(ｃ１.０，ＭｅＯＨ)から対応する光学上純粋なエキソ−４−Ｓ最終化合物が生じ、そして(−)−鏡像異性体、[α]25D−３４(ｃ０.９８，ＭｅＯＨ)から光学上純粋なエキソ−４−Ｒ最終化合物が生じた。本明細書に記載した方法では、Ｉｎｔ６の(＋)−鏡像異性体を用いて光学上純粋なエキソ−４−Ｓ最終化合物を得た。しかし、使用する方法は、本明細書に記載した方法に重要でない変化を加えて同様にＩｎｔ６の(−)−鏡像異性体に適用して、光学上純粋なエキソ−４−Ｒ最終化合物を得ることができる。
【０２２８】
工程Ｇ．エキソ３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(Ｉｎｔ７)の製造
ＴＥＡ(８.０ｇ，７８.９mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ)中のＩｎｔ６(２.５ｇ，７.８mmol)の保存溶液に加え、反応物を氷水浴中で冷やした。次いでＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ(５.５ｇ，４７.８mmol)を滴加し、混合物を氷(水浴)中で１０分間撹拌した。生成した黄色混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、ＴＬＣにより生成物が水性層中になくなるまでＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ(８５ｍＬ)中に溶解し、還流に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷ましてParrビンへ移し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒(１.２５ｇ)で処理した。ビンを水素(５３ｐｓｉ)雰囲気下に１６時間置いた。セライトを通して混合物を濾過し、新たな触媒(１０％Ｐｄ／Ｃ，１.２５ｇ)を加えた。水素化分解を一夜続けた。水素化分解が完了するまでさらに３回工程を繰り返した。セライトを通して最終混合物を濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ(９０：９.５：０.５)で溶出して白色固形物としてＩｎｔ７(収率４６％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5。
【０２２９】
工程Ｈ．エキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンビス(ヒドロ−パラトルエンスルホネート)の製造
パラ−トルエンスルホン酸一水和物(１.４６ｇ，７.６８mmol)をＥｔＯＨ(５０ｍＬ)中のＩｎｔ７(７７０ｍｇ，３.６３mmol)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を還流に１０時間加熱した後、室温に冷ました。沈殿を吸引濾過によって集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、白色固形物としてエキソ−[２.２.１]−アミン(収率８４％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3-2.2, 1.9-1.8。
【０２３０】
ビス(ヒドロパラ−トルエンスルホネート)塩としてのエンド−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(エンド−[２.２.１]−アミン)の合成：
【化３８】
2005537297.tif 000040
【０２３１】
工程Ｉ．エチル５−ヒドロキシ−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート(Ｉｎｔ１０)の製造
無水ＥｔＯＨ(９２.０ｍＬ，１.５８mol)を、乾燥トルエン(０.４７０Ｌ)中のカリウムエトキシド(３３.２ｇ，３９５mmol)の機械的に撹拌された懸濁液に加えた。混合物が均質になったら、２−ピロリジノン(３３.６ｇ，３９５mmol)を加え、次いで滴下漏斗からトルエン(９８ｍＬ)中のシュウ酸ジエチル(５３.１ｍＬ，３９０mmol)の溶液を加えた。添加が完了した後、トルエン(１１８ｍＬ)およびＥｔＯＨ(７８ｍＬ)を、順次加えた。混合物を還流に１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水性ＨＣｌ(６.０Ｍ溶液１５０ｍＬ)を加えた。混合物を１５分間機械的に撹拌した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過して真空下で濃縮し、黄色残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶させて黄色固形物としてＩｎｔ１０(収率３８％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ11.4, 7.4, 4.3, 3.4, 2.6, 1.3。
【０２３２】
工程Ｊ.エチルシス−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−４−カルボキシレート(Ｉｎｔ１１)の製造
氷酢酸中のＩｎｔ１０(１５ｇ，８１mmol)および炭素(２.０ｇ)上の５％ロジウムの混合物を水素雰囲気(５２psi)下に置いた。混合物を７２時間振盪した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して白色固形物としてＩｎｔ１１(収率９８％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3.3-3.2, 2.2, 1.3。
【０２３３】
工程Ｋ．シス−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−オール(Ｉｎｔ１２)の製造
Ｉｎｔ１１(３.７ｇ，１９.９mmol)を固形物として氷水浴中のＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ4の
撹拌溶液(１.０Ｍ溶液８０ｍＬ)に少しずつ加えた。混合物を室温に加温してから反応物を還流に４８時間加熱した。混合物を氷水浴中で冷やした後、水(３.０ｍＬ，１７０mmol)を滴加し、続いてＮａＯＨ(１５％(ｗ／ｖ)溶液３.０ｍＬ)および水(９.０ｍＬ，５００mmol)を連続的に添加した。過剰のＫ2ＣＯ3を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色粉末としてＩｎｔ１２(収率７０％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ 4.3, 4.1, 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3, 1.5, 1.3。
【０２３４】
工程Ｌ．ベンジルシス−３−ヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(Ｉｎｔ１３)の製造
Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(３.０４ｇ，１２.２mmol)を、室温で飽和水性ＮａＨＣＯ3(１５ｍＬ)中のＩｎｔ１２(１.６ｇ，１２.２mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、有機層と水性層とを分離した。水性層をエーテル(３×)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥、濾過して真空下で濃縮し、黄色油としてＩｎｔ１３(収率９９％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1, 1.9-1.7, 1.4。
【０２３５】
工程Ｍ．ベンジルシス−３−ヒドロキシ−４−[(４−メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(Ｉｎｔ１４)の製造
パラ−トルエンスルホニルクロリド(１.０ｇ，５.３mmol)を、−１５℃の浴中のピリジン(１０ｍＬ)中Ｉｎｔ１３(３.６ｇ，５.３mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を４時間撹拌し、続いてＨＣｌ(６.０Ｍ溶液，４.５ｍＬ)を添加した。ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)を加えた。有機層および水性層を分離した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過して真空下で濃縮し、無色の油としてＩｎｔ１４(収率７８％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ7.8, 7.4-7.2, 5.1, 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3。
【０２３６】
工程Ｎ．エキソ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−オール(Ｉｎｔ１５)の製造
ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)中のＩｎｔ１４(３.６ｇ，８.６mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒(５００ｍｇ)の混合物を水素雰囲気下に置いた。混合物を１６時間振盪した。セライトを通して混合物を濾過した。固形ＮａＨＣＯ3(１.１ｇ、１３mmol)を濾液に加え、混合物を油浴中５０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を飽和水性Ｋ2ＣＯ3溶液中に溶解した。液体−液体抽出装置を用いて水性層を連続抽出(１８時間)し、続いて有機層を無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥、溶媒を真空下で除去して白色固形物としてＩｎｔ１５(収率９１％)を得た。1ＨＮＭＲδ3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1。
【０２３７】
工程Ｏ．エンド−３−アジド−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(Ｉｎｔ１６)の製造
氷水浴中でトルエン−ＴＨＦ(５０ｍＬ，３:２)中のＩｎｔ１５(１.０ｇ，８.９mmol)
およびトリフェニルホスフィン(３.０ｇ，１１.５mmol)の混合物に、トルエン(約２Ｍ溶液１５ｍＬ)中のアジ化水素酸の溶液およびトルエン(２０ｍＬ)中のジエチルアザジカルボキシレート(１.８ｍＬ，１１.５mmol)の溶液を順次加えた。混合物を室温に加温させて１８時間撹拌した。混合物を１.０Ｍ水性ＨＣｌ溶液で抽出した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層は捨てた。水性５０％ＮａＯＨ溶液を用いて水性層のｐＨを９に調節し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ(９２：７:１)で溶出して無色の油(収率４１％)としてＩｎｔ１６を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ4.1, 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5。
【０２３８】
工程Ｐ．エンド−３−アミノ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンビス(ヒドロ−パラ
トルエンスルホネート)の製造
ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)中のＩｎｔ１６(２５０ｍｇ，１.８mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒(１２ｍｇ)の混合物を水素雰囲気(１５psi)下に置いた。混合物を室温で１時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ(１０ｍＬ)中に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(６９０ｍｇ，３.７mmol)を加えた。混合物を３０分間撹拌して沈殿を濾過した。沈殿を冷ＥｔＯＨおよびエーテルで順次洗浄した。沈殿を真空下で乾燥し、白色固形物としてエンド−[２.２.１]−アミン(収率８５％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ7.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, 2.4, 2.3, 2.1。
【０２３９】
tert−ブチル(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−２−アミノ−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレートの製造：
【化３９】
2005537297.tif 000041
プロピオル酸メチル(５２ｍＬ, ０.５８３mol)を窒素下、アセトン１，７００ｍｌ中の再結晶Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２０ｇ，０.６７４mol)と合わせた。溶液を、単一ロット中の生の硝酸銀(９.９ｇ，０.０５８３mol)で処理し、反応物を室温で６時間撹拌した。アセトンを減圧下(浴温度２５℃)で除去して灰色のスラリーを得た。スラリーをヘキサン２×２００ｍｌで洗浄し、灰色の固形物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油性残留物９５ｇを得た。粗物質を、ドライアイス／アセトンで冷やした容器に、減圧(６５℃，約２５ｍｍＨｇ)下で短路蒸留し、淡黄色の油としてメチル−３−ブロモ−プロピオレート８３.７ｇ(８８％)を得た。Ｃ4Ｈ3ＢｒＯ2についての分析計算値：C, 29.48; H, 1.86.実測値：C, 29.09; H, 1.97。
【０２４０】
メチル−３−ブロモ−プロピオレート(８３.７ｇ，０.５１３mol)を、窒素下でＮ−ｔ−ブチルオキシ−ピロール(４３０ｍＬ，２.５７mol)に加えた。黒ずんだ混合物を９０℃の浴中で３０時間加温し、冷まし、ドライアイス／アセトン冷却器を用いて真空下で大過剰のＮ−ｔ−ブチルオキシピロールを除去した。黒ずんだ油性の残留物を、シリカゲル(２３０〜４００メッシュ)１ｋｇ上で０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出してクロマトグラフィー処理した。適当な画分を合わせて濃縮し、黒ずんだ黄色油として７−tert−ブチル２−メチル３−ブロモ−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２,５−ジエン−２,７−ジカルボキシレート９７ｇ(５７％)を得た。Ｃ13Ｈ16ＢｒＮＯ4＋ＨについてＨＲＭＳ(ＦＡＢ)計算値：３３０.０３４１，実測値：３３０.０３３５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４１】
７−tert−ブチル２−メチル３−ブロモ−７−アザビシクロ [２.２.１]ヘプタ−２,５−ジエン−２,７−ジカルボキシレート(９７ｇ，０.２９４mol)をPARRビン中で無水ＥｔＯＨ９００ｍｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ(６.８ｇ)に加えた。懸濁液を水２５０ｍｌ中のＮａＨＣＯ3(２５ｇ、０.３０１mol)の溶液で希釈し、混合物を５０psiで２.５時間水素化した。濾過により触媒を除去し、新たなＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3１×２００ｍｌおよびＣＨ2Ｃｌ2(４×１００ｍｌ)の間で分配した。合わせた有機層をＫ2ＣＯ3／ＭｇＳＯ4(１：１)で乾燥し、真空下で濃縮して(＋／−)エンド−７−tert−ブチル２−メチル７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２,７−ジカルボキシレート７２.８ｇ(９８％)を得た。Ｃ14Ｈ22Ｏ4(ｍ／ｚ)についてのＭＳ(ＥＩ)：２５５(Ｍ+)。
【０２４２】
(＋／−)エンド−７−tert−ブチル２−メチル７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２,７−ジカルボキシレート(７２.８ｇ，０.２８５mol)を窒素下、乾燥フラスコ中の乾燥ＭｅＯＨ１０００ｍｌ中に溶解した。溶液を、単一ロットで生の固形ＮａＯＭｅ(３８.５ｇ，０.７１３mol)で処理し、反応物を還流に４時間加温した。混合物を０℃に冷やし、水４００ｍｌで処理し、反応物を室温に加温しながら１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して約４００ｍｌにし、１２Ｎ ＨＣｌを用いて水性残留物のｐＨを４.５に調節し、沈殿を集めて乾燥した。黄褐色のわずかに粘着性の固形物を、ヘキサン中６０％エーテル２×１００ｍｌで洗浄して乾燥し、オフホワイトの粉末として(＋／−)エキソ−７−(tert−ブトキシカルボニル)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸４７ｇ(６８％)を得た。Ｃ12Ｈ19ＮＯ4＋ＨについてのＨＲＭＳ(ＦＡＢ)計算値：２４２.１３９２，実測値：２４２.１３９０(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４３】
(＋／−)エキソ−７−(tert−ブトキシカルボニル)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸(１０３.９ｇ，０.４３０mol)を、窒素下、乾燥フラスコ中で乾燥トルエン１２００ｍｌ中のＴＥＡ(６０ｍＬ，０.４３０mol)と合わせた。溶液を、ジフェニルホスホリルアジド(９２.８ｍＬ，０.４３０mol)で滴加処理し、室温で２０分間撹拌した。混合物をベンジルアルコール(４７.９ｍＬ，０.４６３mol)で処理し、反応物を５５℃で一夜攪拌した。混合物を冷まし、５％クエン酸２×５００ｍｌ、水２×５００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム２×５００ｍｌおよびブライン５００ｍｌで順次抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し真空下で濃縮して琥珀色の油を得た。粗物質をシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)９００ｇ上で１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出してクロマトグラフィー処理した。適当な画分を合わせて濃縮し、淡色の油として(＋／−)エキソ−tert−ブチル２−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレート１０６ｇ(７１％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.29-1.60, 1.44, 1.62-2.01, 3.76-3.88, 4.10, 4.24, 5.10, 7.36 ppm。
【０２４４】
(＋／−)エキソ−tert−ブチル−２−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレート(１.５ｇ，４.３３mmol)を２５０ｍｌのParr振盪機ビン中でＥｔＯＨ４０ｍｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ(１５０ｍｇ)と合わせた。混合物を５０psiで１.５時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル(２３０〜４００メッシュ)３０ｇ上で７％ＭｅＯＨ／１％ＣＨ2Ｃｌ2＋濃ＮＨ4ＯＨにより溶出してクロマトグラフィー処理した。適当な画分を合わせて濃縮して(＋／−)エキソ−tert−ブチル２−アミノ−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレート６０６ｍｇ(６６％)を得た。Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ2＋ＨについてのＨＲＭＳ(ＦＡＢ)計算値：２１３.１６０３，実測値：２１３.１５８０(Ｍ＋Ｈ)+。このラセミ混合物は、(＋／−)−７−アザ−[２.２.１]−アミンとして参照する。
【０２４５】
ラセミカルボキシレート混合物の分割：
単離した(＋／−)エキソ−tert−ブチル２−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレートを分取キラルＨＰＬＣ(５０×５００ｍｍのChiralcel OJカラム，３０℃，７０ｍＬ／分，１０／９０(ｖ／ｖ)イソプロパノール／ヘプタン)により分割した。分解によりtert−ブチル(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−(＋)−２｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレート４０ｇおよびtert−ブチル(２Ｓ,１Ｒ,４Ｓ)(−)−２[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレート４２ｇを得た。
【０２４６】
２Ｒ鏡像異性体をエーテル４０ｍｌ、続いてヘキサン４０ｍｌで磨砕し(残っているジアステレオおよび鏡像異性体の不純物を除去するため)、乾燥し、鏡像異性体過剰９９％
の精製されたtert−ブチル(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−(＋)−２｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]
アミノ｝−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレート３０ｇ(５６％)を得た。Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ(ＥＩ)、ｍ／ｚ：３４６(Ｍ)＋[α]25D＝２２(ｃ０.４２，クロロホルム)。
【０２４７】
２Ｓ鏡像異性体を、エーテル４０ｍｌ、続いてヘキサン４０ｍｌで磨砕して鏡像異性体過剰９９％の精製されたtert−ブチル(２Ｓ,１Ｒ,４Ｓ)−(−)−２｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレート３５ｇ(６６％)を得た。Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ4(ｍ／ｚ)についてのＭＳ(ＥＩ)：３４６(Ｍ)+。[α]25D＝−２３(ｃ０.３９，クロロホルム)。
【０２４８】
tert−ブチル(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−(＋)−２｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレート(９.５ｇ，２７.４mmol)を５００ｍｌのParrビン中の無水ＥｔＯＨ７５ｍｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ９５０ｍｇと合わせた。反応混合物を５０psiで３時間水素化し、触媒を濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物６.４ｇを得た。粗物質を、シリカゲル(２３０〜４００メッシュ)２００ｇ上で１％濃ＮＨ4ＯＨを含む７％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3により溶出してクロマトグラフィー処理した。適当な画分を合わせて濃縮し、淡色の油としてtert−ブチル(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−(＋)−２アミノ−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−カルボキシレート５.６１ｇ(９６％)を得た。Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ2についてのＭＳ(ＥＩ)，ｍ／ｚ ２１２(Ｍ)+。[α]25D＝９(ｃ０.６７，ＣＨＣｌ3)。これは(２Ｒ)−７−アザ[２.２.１]−アミンとして参照する。
【０２４９】
１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンの製造：
３Ｒ,５Ｒ−[３.２.１]−アミンの製造：
【化４０】
2005537297.tif 000042
【０２５０】
(３Ｓ)−１−[(Ｓ)−１−フェネチル]−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸：
【化４１】
2005537297.tif 000043
文献(Nielsen 等 J. Med. Chem 1990, 70- 77)の方法に従って、イタコン酸(１２３.１７ｇ，９４６.７mmol)および(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミン(１２２.０ｍＬ，９４６.４mmol)の混合物を、４時間１６０℃の油浴中、(生で)加熱した。冷まして、ＭｅＯＨ(〜２００ｍＬ)を加え、生成した固形物を濾過により集めた。固形物をＥｔＯＨ(〜７００ｍＬ)で処理し、〜４５０ｍＬの溶媒が残るまで蒸気浴を用いて加温した。室温に冷ました後、固形物を集め、乾燥して白色結晶質固形物として８３.２ｇを得た。[α]25D＝−８０(ｃ０.９７，ＤＭＳＯ)。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ２３３(Ｍ+)。
３.５９の共鳴がないことから単一のジアステレオマーであることがわかる。ＭｅＯＨ処理液(triturant)から別のジアステレオマーを回収することができる。一般にこの物質
を結晶化させる試みでは、少量の(３ＲＳ)−１−[(Ｓ)−１−フェネチル]−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸しか得られない。
【０２５１】
(３Ｓ)−１−[(Ｓ)−１−フェネチル]−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン：
【化４２】
2005537297.tif 000044
Ｅｔ2Ｏ(２００ｍＬ)中の(３Ｓ)−１−[(Ｓ)−１−フェネチル]−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸(８２.３０ｇ，３５２.８mmol)の懸濁液をＥｔ2Ｏ(７００ｍＬ)中
のＬｉＡｌＨ4(１７.４１ｇ，４５８.６mmol)のスラリーに少しずつ加えた。添加中に混合物の還流を開始した。懸濁液を含む滴下漏斗をＥｔ2Ｏ(２×５０ｍＬ)ですすぎ、混合物を５０℃の油浴中でさらに２時間加熱し、まず室温に冷ましてから、さらに氷浴を用いて冷やした。混合物をＨ2Ｏ(６２ｍＬ)で注意深く処理した。生成した沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏですすいで捨てた。濾液を濃縮して黄色油を得た。ＥｔＯＡｃを油に加えた時に、固形物の形成が開始された。次いで、ヘキサンを加え、濾過により除去し、乾燥して白色固形物として４３.３ｇを得た。[α]25D＝−７１(ｃ０.９４，ＣＨＣｌ3)。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ ２０５(Ｍ+)。
【０２５２】
(３Ｒ)−１−[(Ｓ)−１−フェネチル]−３−(シアノメチル)ピロリジン：
【化４３】
2005537297.tif 000045
クロロホルム(３５０ｍＬ)中の(３Ｓ)−１−[(Ｓ)−１−フェネチル]−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン(４２.７５ｇ，２０８.２３mmol)の溶液をＮ2下で還流に加熱した。溶液を、クロロホルム(４０ｍＬ)中の塩化チオニル(４１.８ｍＬ，５７３mmol)の溶液で４５分かけて滴下処理した。混合物をさらに３０分間撹拌し、冷まして濃縮した。残留物をＨ2Ｏ(２００ｍＬ)で希釈し、ｐＨ８(ｐＨ紙)になるまで１Ｎ ＮａＯＨを加えた。少量(〜５０ｍＬ)の飽和ＮａＨＣＯ3を加え、塩基性混合物をＥｔＯＡｃ(３×４００ｍＬ)で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮し、(３Ｓ)−１−[(Ｓ)−１−フェネチル]−３−(クロロメチル)ピロリジンの赤橙色油４６.５１ｇを得た。Ｒf：０.５０(ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１)；ＭＳ(ＥＳＩ＋)  ｍ／ｚ ２２４.２(ＭＨ+)。塩化物(４６.３５ｇ，２０８.０mmol)をフラスコへ移し、ジメチルスルホキシド(２００ｍＬ)を加え、溶液をＮａＣＮ(１７.８４ｇ，３６３.９mmol)で処理した。混合物を、１００℃の油浴中、Ｎ2下で一夜加熱して冷ました。褐色の混合物をＨ2Ｏ(３００ｍＬ)へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ(少しずつ１０００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ(６×〜５０ｍＬ)、ブライン(〜１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮し、橙赤色の油として４０.６１ｇを得た。Ｒf：０.４０(ＥｔＯＡｃ−ＰｈＣＨ3 １：１)。ｍ／ｚについてのＭＳ(ＥＳＩ＋)  ２１５.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５３】
(３Ｒ)−メチル１−[(Ｓ)−１−フェニルエチル]ピロリジン−３−アセテート：
【化４４】
2005537297.tif 000046
アセチルクロリド(２７０ｍＬ，３.８mol)を冷やした(０℃)メタノール(１１００ｍＬ)を含むフラスコに注意深く加えた。添加を完了した後、酸性溶液を４５分間(０℃)撹拌し、次いで、メタノール(２００ｍＬ)中の(３Ｒ)−１−[(Ｓ)−１−フェネチル]−３−(シアノメチル)ピロリジン(４０.５０ｇ，１８９.０mmol)を加えた。氷浴をはずし、混合物を室温で１００時間撹拌した。生成した懸濁液を濃縮した。水(〜６００ｍＬ)を加え、混合物を４５分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ3〜７００ｍＬを添加してｐＨを調節した(塩基性にした)。混合物をＥｔＯＡｃ(３×３００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、セライトを通して濾過して濃縮し、橙赤色の油として３６.８６ｇを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)ｍ／ｚ  ２４８.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５４】
(５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オン塩酸塩：
【化４５】
2005537297.tif 000047
ＴＨＦ(２６５ｍＬ)中の(３Ｒ)−メチル１−[(Ｓ)−１−フェニルエチル]ピロリジン−３−アセテート(２５.７２ｇ，１０４.０mmol)の溶液をＮ2下、ＣＯ2／アセトン浴中で冷やした。次に、ＩＣＨ2Ｃｌ(２２.７ｍＬ，３１２.０mmol)を加え、混合物を３０分間撹拌した。２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン，１５６ｍＬ，３１２mmol)の溶液を３０分かけてゆっくりと加えた。この添加中に内部温度は、最大−４０℃に達した。１時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ(１００ｍＬ)を加え、混合物を室温に加温させた。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮した。生成した赤褐色のフォームをクロマトグラフィー処理(ＳｉＯ2３００ｇ，ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ(８９：１０：１)、続いてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ(３：１))に付した。生成物の画分を貯めて濃縮し、黄褐色フォーム(foam)として(５Ｒ)−３−オキソ−１−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−１−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンクロリド(１０.１２ｇ)を得た(ＭＳ(ＥＳＩ＋)ｍ／ｚ ２３０.１(Ｍ＋Ｈ+)。このフォーム(１０.１ｇ，３８mmol)をＭｅＯＨ(５００ｍＬ)中に取り、１０％Ｐｄ(Ｃ)(３.０ｇ)を加え、混合物を一夜水素化(４５psi)した。混合物を濾過して再び還元条件(１０％Ｐｄ／Ｃ９.１ｇ，５０psi)にかけた。５時間後、ＴＬＣは、(５Ｒ)−３−オキソ−１−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−１アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンクロリドが消費されたことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、磨砕し(最少量のｉＰｒＯＨ)、オフホワイトの固形物として２回分を集めたもの３.７３ｇを得た。[α]25D＝３３(ｃ０.９７，ＤＭＳＯ)。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ １２５(Ｍ+)。
【０２５５】
(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン二塩酸塩：
【化４６】
2005537297.tif 000048
(５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オン塩酸塩(３.６４ｇ，２２.６mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(２.０４ｇ，２９.４mmol)およびエタノール(１３０ｍＬ)を含むフラスコに、酢酸ナトリウム三水和物(９.２３ｇ，６７.８mmol)を加えた。混合物を３時間撹拌し、濾過して濃縮した。生成した白色固形物をｎ−プロパノール(１００ｍＬ)中に取り、ナトリウム(〜１３.６ｇ，６１８mmol)を２０〜２５の部分に分けて加えた。反応物は、自発的に還流し始め、反応物を油浴(１００℃)中で加熱した。添加を〜２０分で完了し、〜４０分後、混合物は凝固した。油浴をはずし、ｎ−プロパノール(２×２５ｍＬ)を加えて残っているナトリウム金属を溶解した。Ｈ2Ｏ(１００ｍＬ)を滴加することで混合物を注意深くクエンチした。飽和水性ＮａＣｌ(２０ｍＬ)を加えて層を分離した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過し、新たに製造したＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理して濃縮した。生成した固形物をＥｔＯＨ３０ｍＬで磨砕し、濾過し、そして真空下で乾燥し、白色固形物として３.５１ｇを得た。[α]25D＝−３(ｃ０.９４，ＤＭＳＯ)。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ  １２７(ＭＨ+)。
【０２５６】
エンド−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン二塩酸塩(エンド−[３.２.１]−アミン)の製造：
【化４７】
2005537297.tif 000049
１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オン塩酸塩(２.８０ｇ，１７.３mmol)、エタノール(２５ｍＬ)、および塩酸ヒドロキシルアミン(１.５６ｇ，２２.４mmol)の混合物を酢酸ナトリウム三水和物(７.０７ｇ，５１.２mmol)で処理した。混合物を３時間撹拌して真空下で蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、木炭で処理し、濾過して蒸発させた。生成したオキシム(３.１mmol)を酢酸(３０ｍＬ)で処理し、ＰｔＯ2(５０ｍｇ)上、５０psiで１２時間水素化した。次いで、混合物を濾過して蒸発させた。残留物を最少量の水(６ｍＬ)中に取り、固形ＮａＯＨを用いてｐＨを＞１２に調節した。次いで、混合物を酢酸エチル(４×２５ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過してエーテル性ＨＣｌで処理し、蒸発させてエンド−[３.２.１]−アミンを得た。
【０２５７】
３.２.２アミンの製造：
【化４８】
2005537297.tif 000050
【０２５８】
tert−ブチル４−(２−オキソプロピリデン)ピペリジン−１−カルボキシレート(Ｉｎｔ１０１)の製造：
水素化ナトリウム(６０％オイルディスパージョン，２.０１ｇ，５０.２mmol)をペンタン(３×)で洗浄し、乾燥ＴＨＦ(４０ｍＬ)中で懸濁した。溶液を０℃に冷やした後、ジエチル(２−オキソプロピル)ホスホネート(９.７５ｇ，５０.２mmol)を滴加した。添加を完了した後、溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。tert−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート(５.０ｇ，２５.１mmol)を１０分かけて少しずつを加え、続いて室温で２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、続いてエーテルで希釈した。有機層を水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮し、黄色油を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ヘキサン−エーテル(６０：４０)で溶出して白色固形物としてＩｎｔ１０１を４.５ｇ(７５％)得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ 6.2, 3.5, 3.4, 2.9, 2.3, 2.2, 1.5。
【０２５９】
tert−ブチル４−(２−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボキシレート(Ｉｎｔ１０２)の製造：
ＥｔＯＨ(１５０ｍＬ)中のＩｎｔ１０１(４.５ｇ，１９mmol)および活性炭(４５０ｍｇ)上の１０％パラジウムの混合物をParrビン中に置き、５０psiで５時間水素化した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し透明な油としてＩｎｔ１０２を４.３ｇ(９４％)得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ 4.1, 2.8, 2.4, 2.2, 2.0, 1.7, 1.5, 1.1。
【０２６０】
tert−ブチル４−(３−ブロモ−２−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボキシレート(Ｉｎｔ１０３)の製造：
−７８℃の浴中でＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシリルアミド撹拌溶液(２０.０ｍＬ，１.０Ｍ)にクロロトリメチルシラン(１１.０ｍＬ，８６.４mmol)を滴加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、続いてＴＨＦ(５０ｍＬ)中のＩｎｔ１０２(３.２１ｇ，１３.３mmol)の溶液を滴加した。添加を完了した後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、混合物を、氷水浴中で０℃まで加温し、そしてフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(５.２５ｇ，１４.０mmol)を加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、続いて水およびエーテルを加えた。水性層をエーテルで洗浄し、合わせた有機層を、飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して黄色油を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ヘキサン−エーテル(６０：４０)で溶出して明るい黄色油としてＩｎｔ１０３を２.２ｇ(５２％)得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ4.2-4.1, 3.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.1-2.0, 1.7, 1.5, 1.2-1.1.2。
【０２６１】
１−ブロモ−３−ピペリジン−４−イルアセトントリフルオロアセテート(Ｉｎｔ１０４)の製造：
氷水浴中でＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)中のＩｎｔ１０３(２.２ｇ，６.９mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(１０ｍＬ，１３０mmol)を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去し、黄色残留物としてＩｎｔ１０４を２.０ｇ(８７％)得た。Ｃ8Ｈ15ＢｒＮＯについてのＭＳ(ＥＳＩ)[Ｍ＋Ｈ] ｍ／ｅ２２０。
【０２６２】
１−アザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オン(Ｉｎｔ１０５)の製造：
アセトニトリル(６８０ｍＬ)中のＤＩＥＡ(１３ｍＬ)の還流温度で撹拌している溶液にシリンジポンプからアセトニトリル(１２５ｍＬ)中のＩｎｔ１０４(２.０ｇ，６.０mmol)の溶液を４時間かけて加えた。混合物を還流温度で一夜保持した。混合物を真空下で濃縮し、残っている残留物を、飽和水性炭酸カリウム溶液とＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ(９０：１０)との間で分配した。水性層をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ(９０：１０)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過して真空下で濃縮し、褐色の油を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ(９５：４.５：０.５)で溶出して透明な固形物としてＩｎｔ１０５を６００ｍｇ(７２％)得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ3.7, 3.3-3.2, 3.1-3.0, 2.7, 2.3, 2.0-1.8。
【０２６３】
１−アザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−アミンビス(４−メチルベンゼンスルホナート)([３.２.２]−アミン)の製造：
ＥｔＯＨ(６.０ｍＬ)中のＩｎｔ１０５(３３０ｍｇ，２.４mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(６７０ｍｇ，４.８mmol)の撹拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(２００ｍｇ，２.８mmol)を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色固形物を得た。ｎ−プロパノール(３０ｍＬ)中の固形物(３５０ｍｇ，２.３mmol)の溶液に、還流温度でナトリウム金属(２.０ｇ，８７mmol)を３０分かけてすこしずつ加えた。還流での加熱を２時間続けた。溶液を室温に冷まし、ブラインを加えた。混合物をｎ−プロパノールで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3中に取り、残っている固形物を濾過した。濾液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過して真空下で濃縮し、透明な固形物を得た。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(８７５ｍｇ，４.６mmol)をＥｔＯＨ(４ｍＬ)中の固形物(３２０ｍｇ，２.３mmol)の撹拌溶液に加えた。溶液を水浴中で４５℃に３０分間加温し、続いて溶媒を濃縮して白色固形物として[３.２.２]−アミン７１０ｍｇ(６２％)を得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ 7.7, 7.3, 4.1-3.9, 3.6-3.4, 2.6-2.5, 2.4, 2.2-2.1, 2.1-2.0, 1.9。
【０２６４】
立体異性体の分割：
アミンをカップリングしてラセミ混合物として適当なアミドまたはチオアミドを形成することができる。次いで、ラセミ混合物は、当分野で広く知られている技術であるキラルカラムまたはキラルＨＰＬＣを用いたクロマトグラフィによって分割して前記アミドの必要な分割された鏡像異性体３(Ｒ)および３(Ｓ)を得ることができる。
【０２６５】
カップリング
以下の実施例を、例として記載するが、これは、本発明の範囲を記載した実施例およびと記載した化合物にのみ限定するものではない。また、実施例で製造された塩は、典型的なものだけであり、本発明を限定しようとするものではない。すべての医薬上許容しうる塩は、当業者によって製造可能である。さらに、特定の立体異性体の名称を例として挙げるが、本発明の範囲をいかようにも限定しようとするものではない。本発明は、純粋な立体異性体の形態またはラセミ混合物として以下の実施例を含む。
【０２６６】
実施例１：
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩：
【化４９】
2005537297.tif 000051
ＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中の４−ブロモピラゾール(０.５２ｇ、３.５mmol)の溶液をＥｔＯＡｃ中の過剰のホスゲン(トルエン１０ｍＬ中の２０％溶液)に加えた。添加が完了した後、溶液を１時間還流し、冷まして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を再び濃縮した。残留物を、ＴＨＦ２０ｍＬ、(Ｒ)−(＋)−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩(０.７１ｇ，３.５mmol)および過剰のＴＥＡ(５.０ｍＬ，６８.１mmol)で処理した。６０時間後、１ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(Biotage 40S，９０：９:１  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ)によって精製した。塩酸塩を製造し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して白色固形物２８９ｍｇ(２５％)を得た。Ｃ11Ｈ15ＢｒＮ4Ｏ＋ＨについてのＨＲＭＳ(ＦＡＢ)計算値２９９.０５０８，実測値：２９９.０５１６。
【０２６７】
実施例２：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩：
【化５０】
2005537297.tif 000052
フェニルクロロホルメート(０.７５ｍＬ，６.０mmol)をＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬ中の４−ヨードピラゾール(１.０５ｇ，５.４mmol)およびトリエチルアミン(０.９ｍＬ，６.５mmol)の溶液を滴加した。反応物を室温で撹拌した。６０時間後、水を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮した。ヘキサンを加え、溶媒は真空下で除去した。放置すると白色の固形物が形成され、フェニル４−ヨード−１Ｈピラゾール−１−カルボキシレート１.６ｇ(９５％)を得た。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ  ３１５.１(Ｍ+)。
フェニル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート(１.６ｇ，５.２mmol)および(Ｒ)−(＋)−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩(１.０ｇ，５.２mmol)をＤＭＦ１０ｍＬ中で懸濁した。ＤＩＥＡ(２.７ｍＬ，１５.５mmol)を滴加した。３６時間後、溶媒を除去し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨおよびＣＨＣｌ3中に取った。水性層を、ＣＨＣｌ3で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物を、クロマトグラフィ(Biotage 40S、９０：９:１  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ)によって精製し、白色固形物として生成物１.６６ｇ(９３％)を得た。物質の一部を、塩酸塩に転化してＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させた。Ｃ11Ｈ15ＩＮ4Ｏ＋ＨについてのＨＲＭＳ(ＦＡＢ)計算値３４７.０３７０，実測値３４７.０３５７。
【０２６８】
実施例３：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩：
【化５１】
2005537297.tif 000053
ヒドラジン水和物(０.５５ｍＬ，１１.３mmol)を、ＥｔＯＨ２０ｍＬ中に溶解した２−クロロフェニルマロンジアルデヒドの懸濁液に加えた。混合物を還流下で３分間加熱してから、室温で一夜を撹拌した。溶媒を真空下で除去して黄色固形物として４−(２−クロロフェニル)−１Ｈピラゾールを得た。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ  １７７.０(Ｍ-)。
４−ニトロフェニルクロロホルメート(２.３ｇ，１１.５mmol)および４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール(２.０ｇ，１１.０mmol)をＣＨ2Ｃｌ2３０ｍＬ中に溶解し、０℃に冷やした。ＴＥＡ(１.７ｍＬ，１２.０mmol)を加え、反応物を室温まで加温した。３０分間後、さらなる４−ニトロフェニルクロロホルメート(０.２５ｇ)およびＴＥＡを加えた。１時間後、水を加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮し、固形物を得た。固形物をヘキサンで磨砕し、濾過して乾燥し、粗４ニトロフェニル４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート１.７ｇ(４５％)を得た。
４−ニトロフェニル４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの一部(０.３４ｇ，１.０mmol)および(Ｒ)−(＋)−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩(０.２２ｇ，１.１mmol)をＤＭＦ５ｍＬ中に懸濁した。ＴＥＡ(０.４ｍＬ，３.０mmol)を滴加した。１８時間後、１Ｎ ＮａＯＨを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１ＮのＮａＯＨおよびＣＨＣｌ3中に回収した。水性層をＣＨＣｌ3で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Biotage 40S，ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９０：９：１)によって精製した。塩酸塩を製造しＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させて生成物１０２ｍｇ(２８％)を得た。Ｃ17Ｈ19ＣＩＮ4Ｏ＋ＨについてのＨＲＭＳ(ＦＡＢ)計算値３３１.１３２５，実測値３３１.１３１２。
【０２６９】
実施例４：Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド：
【化５２】
2005537297.tif 000054
ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬ中の４−ヨードピラゾール(１.０５ｇ，５.４mmol)の溶液をトリエチルアミン(０.９０ｍＬ，６.５mmol)およびフェニルクロロホルメート(０.７５ｍＬ，６.０mmol)で処理した。混合物を５時間撹拌してＨ2Ｏ(１ｍＬ)で処理した。水性層を捨て、有機層を乾燥した(ＭｇＳＯ4)。混合物を濾過して蒸発させて黄色油を得、これをヘキサンから蒸発させて凝固させた。一部のこの固形物(０.６２８ｇ，２.０mmol)を(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン二塩酸塩(０.３９８ｇ，２.０mmol)を含むＤＭＦ(１０ｍＬ)に加えた。ジイソプロピルエチルアミン(１.１ｍＬ，６.０mmol)を加え、混合物はほとんど均質になった。混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で抽出した。有機層をＨ2Ｏ(３×)、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、混合物を蒸発させた。生成した物質は、熱ＥｔＯＡｃ中に取り、セライトを通して濾過し、室温で放置した。生成した固形物を集めて乾燥し、白色固形物として実施例４(０.１４２ｇ，２０％)を得た。Ｃ11Ｈ15Ｎ4ＯＩ(ＭＨ+)についてのＨＲＭＳ(ＥＳＩ)計算値３４７.０３７０，実測値３４７.０３７０  Ｃ11Ｈ15ＩＮ4Ｏについての分析計算値：C, 38.17; H, 4.37; N, 16.18。実測値：C, 38.43; H, 4.42; N, 16.11。
【０２７０】
本明細書に記載されたカップリング方法を用いて酸を本明細書で確認された他のアミンとカップリングさせて、酸および対応するアミンを用いた実施例を行った。
【０２７１】
α７ｎＡＣｈＲ作動薬活性を測定するための材料および方法
α７ｎＡＣｈＲ作動薬のＥＣ50を測定するための細胞に基づくアッセイ
α７−５ＨＴ3受容体の構築および発現：
Eisele JL 等, Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities, Nature (1993), Dec. 2; 366(6454): 479-83によって記載され、そしてGroppi, 等, WO 00/73431によって改良された通り、イオンチャネルのリガンド結合ドメインを含むヒトα７ｎＡＣｈＲからＮ−末端２０１アミノ酸をコードしているｃＤＮＡを、マウス５ＨＴ3受容体の孔形成領域をコードしているｃＤＮＡに融合させた。キメラα７−５ＨＴ3イオンチャネルを、それぞれＧ−４１８およびハイグロマイシンＢに対する耐性遺伝子を含むｐＧＳ１７５およびｐＧＳ１７９に挿入した。両方のプラスミドを、ＳＨ−ＥＰ１細胞に同時にトランスフェクションし、Ｇ−４１８およびハイグロマイシンＢの両方に耐性である細胞株を選んだ。キメライオンチャネルを発現する細胞株は、細胞表面上で蛍光性α−ブンガロトキシンを結合する能力によって確認した。蛍光性α−ブンガロトキシンの結合量が最も高い細胞を、蛍光活性化細胞分画装置(Fluorescent Activated Cell Sorter) (FACS)を用いて単離した。キメラα７−５ＨＴ3を安定して発現する細胞株は、標準的な哺乳動物細胞インキュベータ中、６％ＣＯ2、３７℃で、１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン、２５０ｎｇ／ｍｇのフンギゾン、４００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、および４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を補充した非必須アミノ酸を含む最小必須培地中で、少なくとも４週間連続培養で細胞を成長させた後に、蛍光性−αブンガロトキシンの結合を測定することによって確認した。
【０２７２】
キメラα７−５ＨＴ3受容体活性のアッセイ
α７−５ＨＴ3イオンチャネルの活性を検定するため、チャネルを発現する細胞を９６または３８４穴シャーレ(コーニング＃３６１４)のいずれかの各ウェルに入れ、アッセイ前にコンフルエンスになるまで成長させた。アッセイの日に、無水ＤＭＳＯ中に溶解した２ｍＭの Calcium Green 1, AM (Molecular Probes)および２０％pluronic F-127 (Molecular Probes)の１：１混合物を細胞に付した。この溶液を、各ウェルの成長培地に直接加え、最終濃度を２μＭにした。細胞を染料と共に３７℃で６０分間インキューベートし、次いで、ＷＯ ００／７３４３１に記載された通り、改良されたバージョンのEarle均衡塩類溶液(ＭＭＥＢＳＳ)で洗浄した。ＭＭＥＢＳＳのイオン状態を、キメラα７−５ＨＴ3イオンチャネルを通るカルシウムイオンの流れが最大になるようにＷＯ ００／７３４３１に記載された通り調節した。キメラα７−５ＨＴ3イオンチャネルにおける化合物の活性は、ＦＬＩＰＲで分析した。機器は、５００ミリワットの出力を用いて４８８ナノメータの励起波長に設定した。蛍光放出は、最大のシグナル対ノイズ(ＳＮ)比を維持するため適当なＦ絞り(F−stop)を用いて５２５ナノメータより上で測定した。各化合物のアゴニスト活性は、キメラα７−５ＨＴ3イオンチャネルを発現している細胞に化合物を直接加え、アゴニストによって誘発されたキメライオンチャネルの活性化によって生じる細胞内カルシウムの得られた増加を測定することによって評価した。アッセイは、定量的であり、細胞内カルシウムにおける濃度依存性の増加は、Calcium Green蛍光における濃度依存性の変化として測定した。細胞内カルシウムにおいて５０％の最大増加が生じるために化合物の必要な有効濃度を、ＥＣ50と称する。本発明の実施例は、１７１ｎＭ〜３６６ｎＭの範囲のＥＣ50値を有する。
【０２７３】
結合定数：
α７ｎＡＣｈＲアゴニスト活性を測定する別のやり方法は、競合結合アッセイにおいて、可能性があるアゴニストの結合定数を測定することである。α７ｎＡＣｈＲアゴニストについて、薬物ターゲットとしてキメラα７−５ＨＴ3イオンチャネルを用いた機能的ＥＣ50値と内在性α７ｎＡＣｈＲに対する化合物の結合能との間には、良好な相関関係がある。
【０２７４】
膜の調製
雄Sprague-Dawleyラット(３００〜３５０ｇ)を断頭により殺し、脳(全脳から小脳を除いたもの)を素早く切開し、計量し、設定５０(上下１０回のストローク)で回転乳棒を用いて、氷冷０.３２Ｍスクロースの９体積／ｇ湿潤重量でホモジナイズした。ホモジネートを、４℃で１０分間１,０００ｘｇで遠心分離した。上澄液を集め、４℃で２０分間、２０,０００ｘｇで遠心分離した。得られたペレットを、１〜８ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に再懸濁した。ホモジネート５ｍＬのアリコートを、アッセイに必要になるまで−８０℃で凍結した。アッセイの日に、アリコートを室温に解凍し、そして試験管当たり２５〜１５０μｇのタンパク質が添加されるように、４.１６ｍＭ ＮａＨＣＯ3、０.４４ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５.３６ｍＭ ＫＣｌ、１.２６ｍＭ ＣａＣｌ2、および０.９８ｍＭ ＭｇＣｌ2を含むKrebの２０ｍＭ Hepes緩衝液ｐＨ７.０(室温で)で希釈した。タンパク質は、標準としてウシ血清アルブミンを用いてブラッドフォード法により測定した(Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976)。
【０２７５】
結合アッセイ
飽和試験のため、ホモジネート０.４ｍＬを、緩衝液および種々の濃度の放射性リガンドを含む試験管に加え、最終体積０.５ｍＬで、２５℃で１時間インキューベートした。非特異的結合を、放射性リガンドの前に加えた、最終濃度１μＭのＭＬＡ０.０５ｍｌの存在下で平行して培養した組織で測定した。競合研究では、[3Ｈ]−ＭＬＡ０.０５ｍｌ の添加前に、最終濃度３.０〜４.０ｎＭで濃度を高めて薬物を試験管に加えた。４８穴Brandel細胞採取器に取り付けたWhatman GF/Bガラスフィルター紙を通して急速吸引濾過によりインキュベーションを終了した。フィルターは、５０ｍＭトリスＨＣｌｐＨ７.０〜０.０５％ポリエチレンイミン中に前もって浸した。フィルターを０.９％冷生理食塩水のアリコート５ｍＬで２回急速に洗浄し、次いで液体シンチレーションスペクトロメトリにより、放射能を計数した。
【０２７６】
データ分析
競合結合試験では、Cheng-Prusoff式に従って非線形回帰適合プログラムから得た[3Ｈ]−ＭＬＡ結合の濃度依存性阻害から阻害定数(Ｋｉ)を算出した(Cheng Y.C. and Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, 第3099-3108頁, 1973)。ヒル係数は、非線形回帰を用いて得た(傾きが変わるGraphPad PrismＳ字形用量反応)。
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月17日(2004.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005537297.tif 000064
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体。
上記式中、アザビシクロは、
【化２】
2005537297.tif 000065
であり；
Ｗは、
【化３】
2005537297.tif 000066
であり、その際、
Ｗ1は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ0は、Ｈ、低級アルキル、置換された低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換されたフェニルまたは置換されたナフチルであり；
Ｒ2はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
ｋ1、ｋ2、ｋ5、ｋ6およびｋ7は、独立して０または１であり；
ｋ3およびｋ4は、独立して０、１または２であり；
Ｒ3は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ7、Ｒ9、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、Ｃ(Ｒ10)＝Ｎ−ＯＲ10、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10であるか、または隣接する炭素原子上の２つのＲ3は、縮合して６員環を形成して５−６員縮合二環式部分（ここで６員環はＲ4から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている) を構成することができ；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ8)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ8)2、−ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ8)2、−ＮＲ8Ｓ(Ｏ)2Ｒ8、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ8)2、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、０〜４個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ15から独立して選ばれる)を有するフェニル、ナフチル、０〜４個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ15から独立して選ばれる)を有するナフチルであるか、または隣接する炭素原子上の２つのＲ4は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)Ｒ8、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換された３環縮合５−６−６系を形成することができ；
Ｒ5は、それぞれ独立してＨ、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アミノ保護基または１〜３個の置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)または−Ｎ(アルキル)2から選ばれる)を有するアルキル基であり；
Ｒ7は、環内に−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ14)−および−Ｓ−からなる群より独立して選
ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ15から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する５
員複素芳香族単環式部分であるか、またはＲ7は、５員環に縮合した６員環を有し、そして式
【化４】
2005537297.tif 000067
(式中、Ａ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ14である)、
【化５】
2005537297.tif 000068
(式中、Ａは、ＣＲ17またはＮであり、そしてＡ2またはＡ3は、それぞれＣＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ14から独立して選ばれる)、または
【化６】
2005537297.tif 000069
(式中、Ａは、ＣＲ17またはＮであり、そしてそれぞれのＡ2またはＡ3は、ＣＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ14から独立して選ばれる)を有する９員縮合環部分であり、そしてそれぞれの９員縮合環部分は、Ｒ15から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、そしてコア分子へ直接または間接的に結合された結合(ここで、結合は縮合環部分の６員または５員環のどちらでも可能である)を有し；
Ｒ8は、それぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、フェニルまたは０〜４個(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ15から独立して選ばれる)で置換されたフェニルであり；
Ｒ9は、環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ15から選ばれる０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する６員複素芳香族単環式部分であるか、またはＲ9は、一方または両方の環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む１０員複素芳香族二環式部分(キノリニルまたはイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されない)であり、それぞれの１０員縮合環部分は、Ｒ15から選ばれる０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有し、結合が可能なコア分子に直接または間接的に結合された結合を有し；
Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたシクロアルキル、１個の置換基(Ｒ13から選ばれる)で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ11は、それぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ12は、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11
、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
Ｒ13は、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＳＯＲ11、−ＳＯ2Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11または−ＮＯ2であり；
Ｒ14は、独立してＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定的に置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ15は、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ11、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ10)2であり；
Ｒ17は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、Ｒ18、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、またはコア分子に直接もしくは間接的に結合された結合であるが、但し、９員縮合環部分内のコア分子への前記結合は一つしかなく、さらに縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、Ｒ18、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選ばれる０〜１個の置換基を有し、そしてさらに縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれる０〜３個の置換基を有し；
Ｒ18は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、これらはいずれもＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換され、そしてさらに−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニルまたは１個の置換基(Ｒ15から選ばれる)を有するフェニルから選ばれる１個の置換基で置換されており、そしてさらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選ばれる０〜３個の置換基を有する。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ0が、Ｈ、低級アルキル、置換された低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、Ｒ1がＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてｋ1、ｋ2、ｋ3およびｋ4は、それぞれ０または１であるが、但し、ｋ1、ｋ2、ｋ3またはｋ4が１である場合、各Ｒ2は、独立して低級アルキル、置換された低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０または１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
アザビシクロがＩ、II、IIIまたはIVである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が低級アルキルであるが、但しｋ1、ｋ2、ｋ3もしくはｋ4が１であるか、またはｋ1、ｋ2、ｋ3およびｋ4が０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ1がＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(メ
チルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−チエン−
３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−ピリジン−３
−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−１５カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ
−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ1がＣＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−フルオロフ
ェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３
−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３
−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２
−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４
−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−６−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−ク
ロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−メ
チルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
エキソ−４(Ｓ)−Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−３−イル)−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[３.２.２]ノナ−３−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
アザビシクロがVIIである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ5が、独立してＨ、低級アルキルまたは置換された低級アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6がアミノ保護基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が、Ｈ、または３個までの置換基(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)または−Ｎ(アルキル)2から独立して選ばれる)で場合により置換された低級アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも一つのＲ5がＨであり、そして一つのＲ5がＨまたは１個の置換基(−ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、もしくは場合により置換されたフェニルから選ばれる)で場合により置換された低級アルキルであり、ただしＲ10はＨ、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、さらにこの低級アルキルが場合によって置換されたとき、この低級アルキルはさらに場合によって３個までの置換基（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選ばれる）で置換されることができる、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ1がＮである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−２５カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ1がＣＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−シアノ−
１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−フ
ルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
アザビシクロがＶまたはVIである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗ1がＮである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−チエン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−４−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗ1がＣＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−チエン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ
−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−６−イル−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；または
それらの医薬上許容しうる塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物および抗精神病薬を含む医薬組成物。
【請求項２８】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療上有効量を投与することにより、そして治療に有効な間隔で場合により抗精神病薬を投与することにより哺乳動物の症状が緩和される疾患または症状を治療する薬物を製造するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
疾患または症状が、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に伴う神経変性、初老期痴呆（軽度認知欠陥）または老人性痴呆である請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
疾患または症状が、統合失調症または精神病である請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
哺乳動物は、治療に有効な間隔で抗精神病薬をさらに服用する請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
疾患または症状が、うつ病、不安、一般不安障害、心的外傷後ストレス精神障害である請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
疾患または症状が、注意欠陥障害または注意欠陥多動性障害である請求項２８に記載の使用。
【請求項３４】
疾患または状態が、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、全般性および脳腫瘍に伴う行動および認知問題、エイズ痴呆症候群、ダウン症候群に伴う痴呆、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食調節不全、禁煙および依存薬物停止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経変性または疼痛に伴う症状である請求項２８に記載の使用。
【請求項３５】
式Ｉの化合物および抗精神病薬を治療上有効な間隔で直腸に、局所的に、経口的に、舌下にまたは非経口的に独立して投与する請求項２８に記載の使用。
【請求項３６】
式Ｉの化合物を、１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与する請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
式Ｉの化合物を、１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与する請求項３５に記載の使用。
【国際調査報告】
2005537297.tif 000070
2005537297.tif 000071