(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有するステント、および該ステントの作成方法、並びにそれらの使用に関する。
2005506151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005506151.tif 000005
式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からの基により５位で置換される２−チオフェンであり、
Ｒ２はＤ−Ａ−であり
［ここで、
基「Ａ」はフェニレンであり；
基「Ｄ」は、窒素原子を介して「Ａ」に連結されている飽和の５−または６−員のヘテロ環（これは、連結する窒素原子に直接的に近接してカルボニル基を有し、そして、環炭素員は、Ｓ、ＮおよびＯの系列からのヘテロ原子により置き換えられ得る）であり；
ここで、上記定義の基「Ａ」は、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からの基により、オキサゾリジノンへの連結に対してメタ位で１回または２回置換されることもある］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素である、
の化合物、それらの薬学的に許容される塩、水和物および／またはそれらの混合物を含むステント。
【請求項２】
化合物が、式
【化２】
2005506151.tif 000006
の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、それらの薬学的に許容される塩、水和物および／または混合物であることを特徴とする、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
さらなる膜により被覆されている、請求項１または請求項２に記載のステント。
【請求項４】
少なくとも１の他の有効成分を含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載のステント。
【請求項５】
ＰＴＣＡ後の再狭窄の処置用の、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のステント。
【請求項６】
ＰＴＣＡ後の血栓症の処置および／または予防用の、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のステント。
【請求項７】
ステントの産生のための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
再狭窄および／または血栓症の処置および／または予防用のステントの産生のための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
ステントが１またはそれ以上の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物で被覆または充填されることを特徴とする、ステントの産生方法。
【請求項１０】
１またはそれ以上の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物を含む重合性担体材料がステントに成形されることを特徴とする、ステントの産生方法。
【請求項１１】
１またはそれ以上の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物およびステントの同時使用による、再狭窄動脈を有する患者の処置方法。
【請求項１２】
請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物が、ステント中または上に存在し、局所的に放出されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
再狭窄および／または血栓症の処置および／または予防に適する他の有効成分の局所および／または全身的投与と組み合わせた、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載のステントの使用による、再狭窄および／または血栓症の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の全身的投与と組み合わせた、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載のステントの使用による、再狭窄および／または血栓症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、凝固因子Ｘａを含むステント、これらのステントを産生する方法、および特に血栓症および／または再狭窄の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
動脈硬化症に起因する冠疾患は、なかんずく、現在通常の方法である経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）により処置される。このために、狭くなったか、またはふさがれた動脈にバルーンカテーテルを導入し、それをバルーンの拡張を介して広げ、かくして血流を回復させる。これに関して、症例の約３０％に起こる問題は、ＰＴＣＡの直後に起こる血管の急性再閉塞（急性再狭窄）か、または後に起こる亜急性（再狭窄）閉塞である。
【０００３】
急性再狭窄のリスクは、血小板凝集阻害剤の投与により減ずることができる。さらなる可能性は、通常円筒型の拡張可能メッシュ（ステント）による冠血管壁の機械的支持である。これは疾患のある血管に導入され、狭くなった場所を広げるために狭窄の部位で展開し、血管壁を支持することにより、それを広げたままに維持する。この方法によりわずかに再狭窄のリスクを減ずることが可能だが、現時点では亜急性再狭窄に利用可能な説得力のある治療法は依然として存在しない。
【０００４】
ステント処置において現在全身的に採用されるのは、ヘパリンなどの抗凝血薬；アスピリン、クロピドグレル (Plavix) またはチクロピジン (Ticlid) などの血小板凝集阻害剤；またはアブシキシマブなどの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストである。
【０００５】
再狭窄の処置のための新しい可能性は、有効成分を放出するステントの手段による有効成分の局所投与である。有効成分とステントの組合せは、１つの適用で医療的処置と機械的安定を可能にする。
【０００６】
従って、抗凝血薬とステントの組合せは、望まれない全身的副作用（例えば、脳溢血または卒中）を起こさずに、局所的有効成分濃度を高めることを可能にする。
【０００７】
この目的のために、有効成分を含有する被覆材料でステントを被覆することができる。有効成分の放出は、被覆からの拡散により、または生物分解可能な被覆システムを使用する場合に被覆の崩壊を通して起こる。
【０００８】
既に記載された他の可能性は、ステント表面に小さい空洞または細孔を調製し、その中に有効成分または有効成分含有重合性被覆システムを埋め込む（例えば、ＥＰ−Ａ０９５０３８６を参照）。有効成分を含有しない被覆を続いて載せることができる。放出は、拡散または分解により、または２つの過程の組合せにより起こる。
【０００９】
加えて、有効成分含有ステントは、例えば射出成形法を利用して、重合性担体に有効成分を融解包埋（melt embedding）することにより産生できる。これらのステントからの有効成分の放出は、通常拡散を通して起こる。
【００１０】
ＰＴＣＡ後の血栓症および再狭窄の処置および／または予防に特に適する有効成分は、凝固因子Ｘａ阻害剤である。
【００１１】
このように、凝固因子Ｘａは、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖に関与する。内皮損傷後のＶＳＭＣの遊走および増殖、およびそれに由来する新生内膜の形成は、再狭窄および動脈硬化症の発生に大いに寄与する。血小板、トロンビンおよび血栓過程の他の成分は、新生内膜形成に重要な因子である。その産生は凝固因子Ｘａにより調節されるセリンプロテアーゼのトロンビンは、血漿凝固系におけるその効果に加えて、その特異的受容体を介してさらなる細胞性効果を発揮する。このメカニズムにより、それは血小板を活性化し、内皮細胞、ＶＳＭＣ、結合組織細胞およびマクロファージの強い分裂促進因子として作用する。
【００１２】
凝固因子Ｘａの分裂促進効果は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼ経路を介して間接的に生じ、細胞増殖の細胞内調節因子である分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（mitogen−activated protein kinase；ＭＡＰＫ）の活性化を導く。凝固因子Ｘａに調節されるＶＳＭＣの増殖は、血管形成術後の血管の再閉塞および再狭窄に影響する。
【００１３】
従って、凝固因子Ｘａの特異的阻害により、血管内皮損傷後の内膜過形成を減ずることができ、従って成功した血管形成術後の再狭窄率を減ずることができる。なぜなら、凝固因子Ｘａの分裂促進因子的効果が、ある程度まで低減され、および／または潜在的分裂促進因子のトロンビンの産生が低減されるからである (M. M. Samama, J. M. Walenga, B. Kaiser, J. Fareed, Specific Factor Xa Inhibitors, in: M. Verstraete, V. Fuster, E. J.  Topol (Ed.), Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology, Philadelphia 1998, pp. 175−176）。
【００１４】
驚くべきことに、特に抗凝血薬として、そして凝固因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、ＷＯ０１／４７９１９に詳述されている式（Ｉ）のオキサゾリジノンが、このタイプの処置に適することがこの度判明した。化合物は一般的にそこで言及され、特に、そこで明確に言及したものは、本発明の説明の明示部分を形成する。
【００１５】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2005506151.tif 000003
式中、
Ｒ１は、１回またはそれ以上置換されることもある、ベンゾ縮合することもあるチオフェン（チエニル）であり；
Ｒ２は、任意の有機の基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物の１またはそれ以上を含むステントに関する。
【００１６】
これに関して、
式中、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アミノメチル；ハロゲンにより１回またはそれ以上置換されることもある（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ；イミダゾリニル；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；カルバモイル；およびモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルの群からの基により、１回またはそれ以上置換されることもある、ベンゾ縮合することもあるチオフェン（チエニル）であり、
Ｒ２は、以下の群：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
の１つであり
［ここで、
基「Ａ」は、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、特にフェニルまたはナフチル、ことさらに好ましくはフェニルであり；
基「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの系列から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員（hetero chain member）を含む、５−または６−員の芳香族性ヘテロ環であり；
基「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの系列から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和の、単環式または二環式の、ベンゾ縮合することもある４−ないし９−員のヘテロ環であり；
基「Ｍ」は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または共有結合であり；
ここで、上記定義の基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ２７；−ＳＯ２Ｒ２７；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＲ３０；−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルの群からの基により１回またはそれ以上、各々置換されてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、シアノ；−ＯＲ２７；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からの基により置換されてもよく、
ここで：
ｖは０または１であり、そして
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニルまたはピリジルである、
および／または
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２７およびＲ２９は、それらが結合する窒素原子と共に、飽和または部分不飽和の、Ｎ、ＯおよびＳの群から３個まで、好ましくは２個までの、同一かまたは異なるヘテロ原子を有する５−ないし７−員のヘテロ環を形成し、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９または−ＣＯＲ３３であり、
ここで、
Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、フェニルまたはアセチルにより置換されることもある（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであるか、または（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニルまたはブチロラクトンである］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物を含むステントが好ましい。
【００１７】
これに関して、同様に、
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、アミノ、アミノメチルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、好ましくはメチル（ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基は、ハロゲン、好ましくはフッ素により１回またはそれ以上置換されることもある）により、１回またはそれ以上置換されることもあるチオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンであり、
Ｒ２は、以下の群：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
の１つであり：
［ここで、
基「Ａ」は、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、特にフェニルまたはナフチル、ことさらに好ましくはフェニルであり；
基「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの系列から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、５−または６−員の芳香族性ヘテロ環であり；
基「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの系列から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和の４−ないし７−員のヘテロ環であり；
基「Ｍ」は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−または共有結合であり；
ここで、上記定義の基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＯＲ２７；−ＳＯ２Ｒ２７；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＲ３０；−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルの群からの基により１回またはそれ以上、各々置換されてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、シアノ；−ＯＲ２７；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からの基により置換されてもよく、
ここで：
ｖは０または１であり、そして
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルである、
および／または
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２７およびＲ２９は、それらが結合する窒素原子と共に、飽和または部分不飽和の、Ｎ、ＯおよびＳの群から３個まで、好ましくは２個までの、同一かまたは異なるヘテロ原子を有する５−ないし７−員のヘテロ環を形成し、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９である］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物を含むステントが好ましい。
【００１８】
これに関して、
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、または（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、好ましくはメチル（ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基は、ハロゲン、好ましくはフッ素により１回またはそれ以上置換されることもある）により、１回またはそれ以上置換されることもあるチオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンであり、
Ｒ２は、以下の群：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
の１つであり：
［ここで、
基「Ａ」は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルであり；
基「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの系列から２個までのヘテロ原子を含む、５−または６−員の芳香族性ヘテロ環であり；
基「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの系列から２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和の５−または６−員のヘテロ環であり；
基「Ｍ」は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合であり；
ここで、上記定義の基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＨ；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの基により１回またはそれ以上、各々置換されてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、シアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からの基により置換されてもよく、
ここで：
ｖは０または１であり、そして
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである、
および／または
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２７およびＲ２９は、それらが結合する窒素原子と共に、飽和または部分不飽和の、Ｎ、ＯおよびＳの群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する５−ないし７−員のヘテロ環を形成し得、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物を含むステントが特に好ましい。
【００１９】
これに関して、
式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からの基により５位で置換されることもある２−チオフェンであり、
Ｒ２は、以下の群：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
の１つであり
［ここで、
基「Ａ」は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルであり；
基「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの系列から２個までのヘテロ原子を含む、５−または６−員の芳香族性ヘテロ環であり；
基「Ｄ」は、１個の窒素原子、並びに、場合によりＳ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＯの系列から１個のさらなるヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員；または、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＯの系列から２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和の５−または６−員のヘテロ環であり；
基「Ｍ」は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合であり；
ここで、上記定義の基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＨ；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；およびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの基により１回またはそれ以上、各々置換されてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、シアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からの基により置換されてもよく、
ここで：
ｖは０または１、好ましくは０であり、そして
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである、
および／または
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２７およびＲ２９は、それらが結合する窒素原子と共に、飽和または部分不飽和の、Ｎ、ＯおよびＳの群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する５−ないし７−員のヘテロ環を形成し得、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物を含むステントが格別に好ましい。
【００２０】
これに関して、
式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からの基により５位で置換される２−チオフェンであり、
Ｒ２はＤ−Ａ−であり
［ここで、
基「Ａ」はフェニレンであり；
基「Ｄ」は、窒素原子を介して「Ａ」に連結されている飽和の５−または６−員のヘテロ環（これは、連結する窒素原子に直接的に近接して（in direct vicinity）カルボニル基を有し、そして、環炭素員は、Ｓ、ＮおよびＯの系列からのヘテロ原子により置き換えられ得る）であり；
ここで、上記定義の基「Ａ」は、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からの基により、オキサゾリジノンへの連結に対してメタ位で１回または２回置換されることもある］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素である、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物を含むステントがことさらに好ましい。
【００２１】
これに関して、同様に、次の式
【化２】
2005506151.tif 000004
を有する、ＷＯ０１／４７９１９の実施例４４の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物を含むステントがことさらに好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の開示に関して、例えばそれらの調製に関して、ＷＯ０１／４７９１９の開示を明示的に参照する。
【００２３】
本発明は、医療的物質を含む放出システム、特に医療的物質を含むステントを産生するための、適するならば１またはそれ以上の他の有効成分と組み合わせた、１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物の使用を記載する。
【００２４】
加えて、本発明は、適するならば１またはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて、１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む放出システム、特にステントを記載する。それは、１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物、および適するならば存在する他の有効成分の、作用部位への標的化放出（薬剤標的化）を可能にし、従って、特にＰＴＣＡ後の、再狭窄および／または血栓症の予防および／または処置に適する。
【００２５】
本発明は、同様に、ステントと組み合わせた１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を使用する血栓症および／または再狭窄の処置および／または予防のための方法を記載する。この使用では、式（Ｉ）の化合物を、全身的に、または、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含むステントの形態で用いることが可能である。
【００２６】
現在入手可能な有効成分およびステントで全症例の治療の適切な成功を達成することはできないが、式（Ｉ）の化合物とステントの新規組合せは、より効果的な血栓症および／または再狭窄の処置および／または予防を可能にする。ステントと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の局所投与は、血栓症および／または再狭窄を防止するのに必要な医療的物質の用量を減らすのを可能にする。従って、嘆かれない（undeplored）全身的効果を最小限にすることができる。同時に、局所的濃度は増大でき、従って効力が高められる。
【００２７】
本発明による投与に加えて、例えば、そして好ましくはアブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン（tirofiban）、アセチルサリチル酸、チクロピジンまたはクロピドグレルなどの血栓症および／または再狭窄の処置および／または予防に適する他の有効成分の全身的および／または局所的投与を行うことがさらに可能である。式（Ｉ）の化合物によるさらなる全身的処置、特に経口投与によるものが好ましい。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）の化合物を含む放出システムは、常套のステントを使用して産生される。ステントの基本的本体は、金属または分解不能プラスチック、例えば、そして好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリウレタンおよび／またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などからなる。加えて、様々な表面および折り畳みの原理を可能にし、例えばＷＯ０１／０３７７６１、ＷＯ０１／０３７８９２に記載されている、様々な設計の金属メッシュを有するステントを、ステントの基本的本体として使用する。
【００２９】
これらのステントは、式（Ｉ）の化合物で被覆および／または充填される。非金属製ステントの場合の別の可能性は、ステントを産生するのに使用する材料に直接式（Ｉ）の化合物を組み込むことである。
【００３０】
被覆または充填のために、担体材料を式（Ｉ）の化合物と混合する。この目的に使用される担体材料は、好ましくは重合性担体、特に、生物適合性、非生物分解性のポリマーまたはポリマー混合物である；例えば、そして好ましくは、ポリ（ヒドロキシエチル）メチルメタクリル酸塩などのポリアクリル酸塩類およびそれらのコポリマー類；ポリビニルピロリドン類；セルロースエステル類およびエーテル類；例えば、そして好ましくは、ＰＴＦＥなどのフッ化ポリマー類；ポリビニル酢酸類およびそれらのコポリマー類；クロスリンクおよび非クロスリンクのポリウレタン類、ポリエーテル類またはポリエステル類；ポリカーボネート類；ポリジメチルシロキサン類など。代わりに、例えば、そして好ましくは、ラクチドおよびグリコリド、またはカプロラクトンおよびグリコリドのポリマー類またはコポリマー類；他のポリエステル類、ポリオルトエステル類；ポリ酸無水物類（polyanhydrides）；ポリアミノ酸類；ポリサッカライド類；ポリイミノカーボネート類；ポリホスファゼン類（polyphosphazenes）およびポリ（エーテル−エステル）コポリマー類などの生物適合性、生物分解性のポリマーまたはポリマー混合物も、重合性担体として使用される。
【００３１】
重合性担体としてまた適するものは、生物分解性および／または非生物分解性のポリマーの混合物である。有効成分の放出速度は、これらの混合物を介して最適に調整される。
【００３２】
被覆または充填ステントは、式（Ｉ）の化合物と担体の混合物を、好ましくは適する溶媒中に、溶解させることにより産生する。これらの溶液を、スプレー、ディップまたは刷毛被覆などの様々な技法により、ステントに適用する。続く、または同時の溶媒の除去により、有効成分含有被覆を施されたステントを得る。代わりの可能性はまた、式（Ｉ）の化合物と担体の混合物について、溶解し、同じ適用方法で適用することである。
【００３３】
ステントは、好ましくは、ステントの外および／または内表面積を拡張するために、予め処理する。このことは充填能力を増大させ、より大量の被覆（有効成分／ポリマー）を適用され得る。様々なエッチング技法のみならず、例えば電離放射線による処理も、ステントの予処理に使用される。同様に、様々な技法を利用して、ステント中に細孔または空洞を産生することも可能である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物で被覆または充填されるステントの有効成分含有量は、通常、重量で０．００１％ないし重量で５０％、好ましくは重量で０．０１％ないし重量で３０％、特に好ましくは、重量で０．１％ないし重量で１５％である。
【００３５】
非金属製ステントの場合、式（Ｉ）の化合物はまた、例えばステントの基本的本体に溶解包埋するなどして、直接組み込むことができる。これらの場合、有効成分含有重合性担体材料を、例えば射出成形法などの常套方法により加工し、最終的な有効成分含有形態を得る。これらの場合、有効成分は、通常拡散により放出される。
【００３６】
包埋された式（Ｉ）の化合物を有するステントの有効成分含有量は、通常、重量で０．００１％ないし重量で７０％、好ましくは重量で０．０１％ないし重量で５０％、特に好ましくは重量で０．１％ないし重量で３０％である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物を含むステントは、適するならば、さらに膜で被覆される。この膜は、例えば、そして好ましくは、医療的物質の放出を制御し、および／または、有効成分含有ステントを外部の影響から保護するために役立つ。
【国際公開パンフレット】
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2005506151.tif 000008
2005506151.tif 000009
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【国際調査報告】
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