(57)【要約】本発明はチオトロピウム塩と難溶性サルメテロール塩に基づく新規な医薬組成物に関する。本発明は、また、前記組成物の製造方法及び呼吸器系の疾患を治療するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
1種以上のチオトロピウム塩(1)と、水中での溶解度が0.1 mg/ml以下である、特定の溶解度を有する1種以上のサルメテロール塩(2)とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
その活性物質1と2が、共に単一製剤か又は2つの個別製剤として存在することを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
1が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はメチルスルホン酸塩、好ましくは臭化物の形で存在することを特徴とする、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
2が、次の酸: 2-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸、3,5-ジクロロサリチル酸、フラン-2-カルボン酸、2,5-ジヒドロキシテレフタル酸、ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、4-フェニルケイ皮酸、ビフェニル-2-カルボン酸、4-トリフルオロメチルケイ皮酸、9-フルオレニリデン酢酸、3-(2-ナフチル)アクリル酸、3-(1-ナフチル)アクリル酸、1-ナフトエ酸、2,6-ジクロロ安息香酸、3,4-ジクロロ安息香酸、3,5-ジクロロ安息香酸、4-ブロモ安息香酸、4-トリフルオロメチル安息香酸、4-イソプロピル安息香酸、4-tert-ブチル安息香酸, 3-(3-インドリル)アクリル酸, 2,4-ジクロロケイ皮酸, 2,6-ジクロロケイ皮酸, 2,5-ジメトキシケイ皮酸、2-トリフルオロメチルケイ皮酸、3-トリフルオロメチルケイ皮酸、3-クロロケイ皮酸、3,4-ジクロロケイ皮酸、4-ブロモケイ皮酸、4-クロロケイ皮酸、4-メトキシケイ皮酸、4-フルオロケイ皮酸、4-イソプロピルケイ皮酸、4-tert-ブチルケイ皮酸、2,6-ジフルオロケイ皮酸、2,4-ジフルオロケイ皮酸、3,4-ジフルオロケイ皮酸、2,4,5-トリフルオロケイ皮酸、3,4,5-トリフルオロケイ皮酸、3-メトキシサリチル酸、4-メトキシサリチル酸、5-メトキシサリチル酸、4-メチルサリチル酸、5-アミノサリチル酸、3-クロロサリチル酸、5-スルホサリチル酸、5-アセチルサリチル酸、3,5-ジヨードサリチル酸, イソキノリン-1-カルボン酸、9-フルオレンカルボン酸、9-フルオレノン-1-カルボン酸、3,5-ジイソプロピルサリチル酸又はジフルニサルの1種とのサルメテロール2'の酸付加塩より選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
2が、次の塩:
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-フェニルケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-トリフルオロメチルケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,4-ジクロロケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,4-ジクロロケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノールケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-(2-ナフチル)アクリル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-(1-ナフチル)アクリル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,6-ジクロロケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,5-ジメトキシケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2-トリフルオロメチルケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-トリフルオロメチルケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-クロロケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-ブロモケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-クロロケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-メトキシケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-フルオロケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-イソプロピルケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-tert-ブチルケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,4-ジフルオロケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,4-ジフルオロケイ皮酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,4,5-トリフルオロケイ皮酸塩; 及び
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,4,5-トリフルオロケイ皮酸塩
より選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
2が、次の塩:
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,5-ジイソプロピルサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-クロロサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,5-ジクロロサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,5-ジヒドロキシテレフタル酸塩(塩基 : 酸 = 1:2);
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-メトキシサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-メトキシサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-メトキシサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-メチルサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-アミノサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-クロロサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-スルホサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-アセチルサリチル酸塩; 及び
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,5-ジヨードサリチル酸塩
より選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
チオトロピウム1'とサルメテロール2'の重量比が1:300〜30:1、好ましくは1:230〜20:1の範囲にあることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
単一適用の活性物質1'と2'の組合わせの用量が0.01〜1000μg、好ましくは0.1〜200μgに相当することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
吸入に適した粉末の形であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
1と2を単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール、塩、又はこれらの混合物より選ばれる適切な生理的に許容しうる賦形剤と混合して含む吸入用粉末であることを特徴とする、請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該賦形剤の最大平均粒子径が250μmまで、好ましくは10〜150μmであることを特徴とする、請求項10記載の吸入用粉末。
【請求項１２】
請求項10又は11記載の吸入用粉末を含むことを特徴とする、カプセル剤。.
【請求項１３】
単一成分として該活性物質1と2のみを含む吸入用粉末であることを特徴とする、請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１４】
呼吸器系疾患の治療用薬剤を調製するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
喘息又はCOPDの治療用薬剤を調製するための請求項14記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チオトロピウム塩と溶解しにくいサルメテロール塩に基づく新規な吸入用医薬組成物、その調製方法及び呼吸器系疾患を治療するための使用に関する。
【０００２】
発明の背景
化合物の臭化チオトロピウム、チオトロピウム塩は、欧州特許出願第418 716 A1号により既知であり、次の化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2005504076.tif 000002
【０００４】
この化合物は、また、化学名(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナンブロミドにより既知でもあり、価値のある薬理的性質を有する。チオトロピウムという用語は、本発明の範囲内では遊離カチオンと呼ばれるものであると理解すべきである。
チオトロピウムの他の塩と同じように、非常に有効な抗コリン作用性であるので、喘息又はCOPD (慢性閉塞性肺疾患)の治療に治療的に有益であり得る。
チオトロピウム塩は、好ましくは吸入により投与される。適切なカプセルに充填された適切な吸入用粉末(インハレット)を用いることができ、対応する粉末吸入器によって投与される。また、適切な吸入用エアゾール剤の使用により投与することができる。これらには、例えば、噴射ガスとしてHFA134a、HFA227又はこれらの混合物を含む粉末吸入用エアゾール剤が含まれる。また、チオトロピウム塩の適切な液剤の形で投与することができる。
【０００５】
本発明の詳細な説明
驚くべきことに、1種以上、好ましくは1種の抗コリン作用剤を1種以上のコルチコステロイドと1種以上のチオトロピウム塩(1)と、水中での溶解度が0.1 mg/ml以下、好ましくは0.05 mg/ml以下、最も好ましくは0.035 mg/ml以下である溶解しにくい1種以上のサルメテロール塩(2)と共に用いる場合には炎症性又は閉塞性呼吸器系疾患の治療に予期しない有益な治療効果、特に相乗効果が認められ得る。本発明の範囲内で用いられるこれらのサルメテロール塩2は、特に局所的に非常に十分に耐容性が示されることを特徴とする。
このことにより、例えば、サルメテロールのようなβ刺激剤をヒトに投与した場合にしばしば見られる望ましくない副作用がかなり減少する。β刺激剤の中心的な副作用の例としては、例えば、全身倦怠、興奮、不眠、不安、指の振戦、発汗又は頭痛が挙げられる。
従って、本発明は、1種以上、好ましくは1種のチオトロピウム塩(1)を、水中での溶解度が0.1 mg/ml以下、好ましくは0.05 mg/ml以下、最も好ましくは0.035 mg/ml以下である特定の溶解度を有する少なくとも1種、好ましくは1種のサルメテロール塩(2)と組合わせて含むことを特徴とする、医薬組成物の併用剤に関する。
チオトロピウムという用語は、本発明の範囲内で遊離カチオン(1')の指示を意味する。サルメテロールの指示は、本発明の範囲内で遊離塩基(2')の指示を意味する。サルメテロールの調製は最初に英国特許第2140800号に記載されており、その内容は本願明細書に含まれるものとする。
本発明の活性物質の併用剤は、驚くべきことに、活性の急速な発生と長く続く効果の双方を特徴とする。このことは、一方では、併用を用いた後に症状が急速に改善され、もう一方では効果が長く続くことから一日一回薬剤を用いることが十分であるように患者にとって非常に重要である。
【０００６】
上記効果は、2つの活性物質が単一の活性物質製剤として同時に用いられたときにも個別製剤として連続して投与されたときにも見られる。本発明によれば、2つの活性物質を単一製剤として同時に投与することが好ましい。
一態様においては、本発明は、1種以上のチオトロピウム塩1と1種以上のサルメテロール塩2を、場合によっては溶媒和物又は水和物の形で含む医薬組成物に関する。活性物質は、単一製剤として組合わせてもよく、2つの個別製剤として含まれてもよい。本発明によれば、単一製剤において活性物質1と2を含む組成物が好ましい。
他の態様においては、本発明は、1と2の治療的に有効な量のほかに薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。一態様においては、本発明は、1と2の治療的に有効な量のほかに薬学的に許容しうる賦形剤を含まない医薬組成物に関する。
本発明は、また、同時投与又は連続投与により、呼吸器系の炎症性又は閉塞性疾患、特に喘息及び/又はCOPDを治療する治療的に有効な量の1と2を含む医薬組成物を調製するための1と2の使用に関する。
本発明は、また、呼吸器系の炎症性又は閉塞性疾患、特に喘息又はCOPDを治療する治療的に有効な用量の上記医薬組成物1と2の組合わせの同時又は連続使用に関する。
本発明の範囲内で用いることができるチオトロピウム塩1とは、対イオン(アニオン)としてのチオトロピウムのほかに塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はメチル硫酸塩を含む化合物を意味する。本発明の範囲内で、すべてのチオトロピウム塩1のうちメタンスルホン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物が好ましく、メタンスルホン酸塩、臭化物が特に重要である。本発明によれば、臭化チオトロピウムが特に重要である。チオトロピウム塩1は、溶媒和物や水和物の形で用いられてもよい。水和物が特に好ましく用いられる。本発明に従って用いることができるチオトロピウム塩1のすべての水和物のうち国際出願第02/30928号に記載された結晶性臭化チオトロピウム1水和物が本発明の範囲内で特に好ましい。この国際特許出願の全内容は本願明細書に含まれるものとする。
特定の溶解度を有するサルメテロール2の塩とは、本発明によれば、水中での溶解度が0.1 mg/ml以下、好ましくは0.05 mg/ml以下、最も好ましくは0.035 mg/ml以下のサルメテロールの薬学的に許容しうる塩を意味する。
【０００７】
サルメテロールはキラル中心を有する。本発明には、塩2がラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な形で含まれる。(R)-エナンチオマーと(S)-エナンチオマーの両者が特に重要である。更に、本発明の範囲内で、塩2は2つのエナンチオマーの非ラセミ混合物の形で用いることができる。
サルメテロール2は、酸付加塩を形成する当該技術において既知の方法に従って又は同様にサルメテロールの遊離塩基から調製することができる。これらは、遊離塩基のサルメテロール2'と対応するカルボン酸とを適切な溶媒、好ましくは有機溶媒中で反応させるステップを含んでいる。このために、まず所望の酸を、好ましくは有機溶媒、最も好ましくは酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びジエチルエーテルより選ばれる溶媒又はこれらの混合物に溶解する。上記溶媒は、tert-ブチルメチルエーテル又はシクロヘキサンと混合して用いられてもよい。上記溶媒の1種に溶解した酸は、加熱、好ましくは溶媒の沸騰温度まで加熱することにより溶解されてもよい。この溶液に、場合によっては上記溶媒の1種に溶解したサルメテロール2'を添加する。得られた溶液から、場合によっては冷却しながら塩2が結晶化し、分離される。
本発明によれば、下記化合物:
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-ビフェニル-4-カルボン酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-クロロサリチル酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,4-ジヒドロキシ安息香酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノールサリチル酸塩;
より選ばれる特定の溶解度を有する下記サルメテロール塩2が好ましい。
【０００８】
【化２】
2005504076.tif 000003
【０００９】
本発明の医薬併用剤に用いることができる本発明の特定の溶解度を有する他のサルメテロール塩2は、サルメテロール2'と下記酸の1種以上、好ましくは1種とを反応させることにより得られる塩である。
【００１０】
2005504076.tif 000004
【００１１】
2005504076.tif 000005
【００１２】
下記の化合物より選ばれる本発明の範囲内で特定の溶解度を有するサルメテロール2の医薬併用剤が特に重要である。
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(44-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-フェニルケイ皮酸塩 2.1:
【００１３】
【化３】
2005504076.tif 000006
【００１４】
1.35 g (6 ミリモル)の4-フェニルケイ皮酸を75 mlの酢酸エチルに還流により溶解する。この溶液に25 mlの酢酸エチル中の2.5 g (6 ミリモル)のサルメテロールの加温溶液を添加する。その溶液を冷却し、周囲温度で16時間撹拌する。その懸濁液をろ過し、沈殿を酢酸エチルとtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下25〜30℃で乾燥する。3.47 gの標記化合物を無色の固形物として得る。融点: 109℃;
同様に次の化合物を調製した。
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-トリフルオロメチルケイ皮酸塩 2.2;
融点: 125℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,4-ジクロロケイ皮酸塩 2.3;
融点: 116℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,4-ジクロロケイ皮酸塩 2.4;
融点: 183℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノールケイ皮酸塩 2.5;
融点: 89℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-(2-ナフチル)アクリル酸塩 2.6;
融点: 97℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-(1-ナフチル)アクリル酸塩 2.7;
融点: 77℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,6-ジクロロケイ皮酸塩 2.8;
融点: 82℃;
【００１５】
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,5-ジメトキシケイ皮酸塩 2.9;
融点: 88℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2-トリフルオロメチルケイ皮酸塩 2.10;
融点: 94℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-トリフルオロメチルケイ皮酸塩 2.11;
融点: 92℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-クロロケイ皮酸塩 2.12;
融点: 90℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-ブロモケイ皮酸塩 2.13;
融点: 127℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-クロロケイ皮酸塩 2.14;
融点: 123℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-メトキシケイ皮酸塩 2.15;
融点: 98℃;
【００１６】
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-フルオロケイ皮酸塩 2.16;
融点: 113℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-イソプロピルケイ皮酸塩 2.17;
融点: 82℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-tert-ブチルケイ皮酸塩 2.18;
融点: 93℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,4-ジフルオロケイ皮酸塩 2.19;
融点: 121℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,4-ジフルオロケイ皮酸塩 2.20;
融点: 102℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,4,5-トリフルオロケイ皮酸塩 2.21;
融点: 120℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,4,5-トリフルオロケイ皮酸塩 2.22;
融点: 107℃;
下記化合物より選ばれる本発明の範囲内で特定の溶解度を有するサルメテロール2の医薬併用剤が本発明によれば同様に重要である。
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩 2.23:
【００１７】
【化４】
2005504076.tif 000007
【００１８】
30 gのサルメテロールを300 mlの酢酸エチルに還流により溶解する。この溶液に18.3 gの5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸(ジフルニサール)を添加する。その溶液を周囲温度に冷却する。その懸濁液をろ別し、沈殿を酢酸エチルで洗浄し、減圧下35℃で乾燥する。46 gの標記塩を無色の固形物として得る。
融点: 104℃
同様に次の化合物を調製した。
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,5-ジイソプロピルサリチル酸塩 2.24;
融点: 115℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-クロロサリチル酸塩 2.25;
融点: 123℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,5-ジクロロサリチル酸塩 2.26;
融点: 108℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,5-ジヒドロキシテレフタル酸塩 2.27; (塩基 : 酸 = 1:2).
融点: 102℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-メトキシサリチル酸塩 2.28;
融点: 118℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-メトキシサリチル酸塩 2.29;
融点: 113℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-メトキシサリチル酸塩 2.30;
融点: 114℃;
【００１９】
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-メチルサリチル酸塩 2.31;
融点: 116℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-アミノサリチル酸塩 2.32;
融点: 146℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-クロロサリチル酸塩 2.33;
融点: 108℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-スルホサリチル酸塩 2.34;
融点: 129℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-アセチルサリチル酸塩 2.35;
融点: 80℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,5-ジヨードサリチル酸塩 2.36;
融点: 133℃;
本発明の上記塩においては、それぞれの場合に用いられる塩基サルメテロールと酸は特にことわらない限りサルメテロール : 酸のモル比が1:1である。
上記化合物の同一性は1H-NMR分光法とESI質量分析法によって確認した。
本発明の1と2の活性物質の組合わせにおいては、成分1と2はエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在することができる。
【００２０】
活性物質1と2が本発明の活性物質の組合わせに用いることができる割合は変化しうる。活性物質1と2は、溶媒和物又は水和物の形で存在してもよい。化合物1と2の選択によっては、本発明の範囲内で用いることができる重量比は、様々な塩の形の異なる分子量に基づいて変化する。それ故、下記に示される重量比は、チオトロピウムカチオン1'とサルメテロール2'の遊離塩基に対するものである。本発明の活性物質の併用は、1'と2'を1:300〜30:1、好ましくは1:230〜20:1、更に好ましくは1:150〜10:1、更に好ましくは1:50〜5:1、最も好ましくは1:35〜2:1の範囲にある重量比で含むことができる。本発明によれば、1'と2'の組合わせを1:25〜1:1、好ましくは1:10〜1:2、最も好ましくは1:5〜1:2.5の範囲にある重量比で含む医薬組成物が特に興味深い。
例えば、これに本発明の範囲を制限することなく、本発明の1と2の好ましい組合わせはチオトロピウム1'とサルメテロール2'を次の重量比: 1:40; 1:20; 1:11.1; 1:10; 1:5.6; 1:5; 1:2.8; 1:2.5; 1:1.4; 1:1.25; 1.44:1; 1.6:1で含むことができる。
1と2の組合わせを含む本発明の医薬組成物は、好ましくは、チオトロピウム1'とサルメテロール2'を共に一回につき0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μg、更に好ましくは1〜1000μg、好ましくは5〜500μg、好ましくは本発明によれば10〜200μg、好ましくは20〜100μg、最も好ましくは30〜70μgの投与量で投与することにより調製される。
例えば、本発明の1と2の組合わせは、チオトロピウム1'とサルメテロール2'の量を一回に対する全投与量が30μg、35μg、45μg、55μg、60μg、65μg、90μg、105μg、110μg、140μg等であるように含む。これらの用量範囲においては、活性物質1'と2'は上記重量比で存在する。
例えば、これに本発明の範囲を制限することなく、チオトロピウム1'とサルメテロール 2'の量をそれぞれ個々の投与で5μgの1'と25μgの2'、5μgの1'と50μgの2'、5μgの1'と100μgの2'、5μgの1'と200μgの2'、10μgの1'と25μgの2'、10μgの1'と50μgの2'、10μgの1'と100μgの2'、10μgの1'と200μgの2'、18μgの1'と25μgの2'、18μgの1'と50μgの2'、18μgの1'と100μgの2'、18μgの1'と200μgの2'、20μgの1'と25μgの2'、20μgの1'と50μgの2'、20μgの1'と100μgの2'、20μgの1'と200μgの2'、36μgの1'と25μgの2'、36μgの1'と50μgの2'、36μgの1'と100μgの2'、36μgの1'と200μgの2'、40μgの1'と25μgの2'、40μgの1'と50μgの2'、40μgの1'と100μgの2'又は40μgの1'と200μgの2'を含むことができる本発明の1と2の組合わせが投与される。
【００２１】
1が臭化チオトロピウムであり、2が特に好ましい塩2の1種、サルメテロール-4-フェニルケイ皮酸塩(2.1)である活性物質の組合わせを本発明の好ましい1と2の組合わせとして用いる場合には、例として上で述べた一回に投与される活性物質1'と2'の量は一回に投与される1と2の次の量: 6μgの1と38.49μgの2、6μgの1と76.98μgの2、6μgの1と153.96μgの2、6μgの1と307.92μgの2、12μgの1と38.49μgの2、12μgの1と76.98μgの2、12μgの1と153.96μgの2、12μgの1と307.92μgの2、21.7μgの1と38.49μgの2、21.7μgの1と76.98μgの2、21.7μgの1と153.96μgの2、21.7μgの1と307.92μgの2、24.1μgの1と38.49μgの2、24.1μgの1と76.98μgの2、24.1μgの1と153.96μgの2、24.1μgの1と307.92μgの2、43.3μgの1と38.49μgの2、43.3μgの1と76.98μgの2、43.3μgの1と153.96μgの2、43.3μgの1と307.92μgの2、48.1μgの1と38.49μgの2、48.1μgの1と76.98μgの2、48.1μgの1と153.96μgの2又は48.1μgの1と307.92μgの2に対応する。
2が特に好ましい塩2、サルメテロール-4-フェニルケイ皮酸塩(2.1)の1種であり、臭化チオトロピウム1水和物が成分1として用いられる本発明の好ましい1と2の組合わせにおいては、例えば、例として上で述べた一回に投与される活性物質1'と2'の量は一回に投与される次の量の1と2: 6.2μgの1と38.49μgの2、6.2μgの1と76.98μgの2、6.2μgの1と153.96μgの2、6.2μgの1と307.92μgの2、12.5μgの1と38.49μgの2、12.5μgの1と76.98μgの2、12.5μgの1と153.96μgの2、12.5μgの1と307.92μgの2、22.5μgの1と38.49μgの2、22.5μｇの1と76.98μgの2、22.5μgの1と153.96μgの2、22.5μgの1と307.92μgの2、25μgの1と38.49μgの2、25μgの1と76.98μgの2、25μgの1と153.96μgの2、25μgの1と307.92μgの2、45μgの1と38.49μgの2、45μgの1と76.98μgの2、45μgの1と153.96μgの2、45μgの1と307.92μgの2、50μgの1と38.49μgの2、50μgの1と76.98μgの2、50μgの1と153.96μgの2又は50μgの1と307.92μgの2に対応する。
本発明の1と2の活性物質の組合わせは、吸入により投与することが好ましい。このために、成分1と2は吸入に適した形で役に立たなければならない。吸入用製剤としては、特に吸入用粉末が含まれる。活性物質1と2の組合わせを含む本発明の吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容しうる賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の製剤は、1と2の活性物質の組合わせを共に1つの製剤か又は2つの個別製剤で含むことができる。本発明の範囲内で用いることができるこれらの製剤は、明細書の次の部分で更に詳述される。
【００２２】
本発明の1と2の活性物質の組合わせを含む吸入用粉末:
本発明の吸入用粉末は、1と2だけで又は適切な生理的賦形剤と混合して含むことができる。
活性物質1と2が生理的に許容しうる賦形剤と混合して存在する場合には、本発明の吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容しうる賦形剤: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物を用いることができる。好ましくは単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物として用いられる。本発明のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース1水和物が最も好ましい。
本発明の吸入用粉末の範囲内の賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われることがある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、更に好ましくは1〜5μmの微粉化活性物質1と2が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にそれらの成分を共に混合することにより、本発明の吸入用粉末を製造する方法は従来技術により既知である。本発明の吸入用粉末は、1と2の両者を含む単一粉末混合物か又は1と2を単に含む個別の吸入用粉末の形で調製され投与されることができる。
【００２３】
本発明の吸入用粉末は、従来技術により既知の吸入器を用いて投与することができる。1と2のほかに生理的に許容しうる賦形剤を含む本発明の吸入用粉末は、例えば、米国特許出願第4570630号に記載される計量チャンバを用いて、又はドイツ特許出願第36 25 685号に記載される他の手段によって供給部から一回の投与量を送り出す吸入器によって投与することができる。好ましくは、1と2のほかに生理的に許容しうる賦形剤を含む本発明の吸入用粉末を、例えば、国際出願第94/28958号に記載される吸入器に用いられるカプセル(いわゆるインハレットを製造する)へ充填する。
インハレットにおいて本発明の薬剤併用を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入させるこの吸入器(ハンディヘラー)は、2つの窓2を有するハウジング1と、空気注入口があり、スクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対する可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6と、ハウジング1、デッキ3、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11に接続されるマウスピース12とを特徴とする。
本発明の吸入用粉末を好ましい上記使用のカプセル(インハレット)に充填する場合には、各カプセルに充填する量は、1カプセル当たり1〜30mg、好ましくは3〜20mg、更に好ましくは5〜10mgの吸入用粉末でなければならない。本発明によれば、これらのカプセルはそれぞれ一回の上記1と2の投与量を共にか又は別個に含有する。
次の実施例は、例として示された次の実施態様に本発明の範囲を制限せずに本発明を具体的に説明するものである。
【００２４】
製剤実施例
A) 吸入用粉末:
1)
2005504076.tif 000008
2)
2005504076.tif 000009
3)
2005504076.tif 000010
4)
2005504076.tif 000011
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】インハレットにおいて本発明の薬剤併用を用いるのに特に好ましい吸入器を示す図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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