(57)【要約】医療装置をコーティングする方法が提供されている。この方法には、超臨界流体と薬剤を界面接触させる段階及び薬剤と界面接触した超臨界流体から医療装置まで薬剤を移送する段階が含まれている。製造品も同様に提供されている。製造品には、その表面の１つの上に放出可能な薬剤をもつ医療装置が内含されており、この医療装置は、コ−ティングチャンバ内に医療装置を設置しそれを、薬剤を担持する超臨界流体に露呈することによって製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を超臨界流体と界面接触させる工程、及び
薬剤を超臨界流体から医療装置へと移送する工程、
を含む、医療装置のコーティング方法。
【請求項２】
担体コーティングを医療装置に適用する工程、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
超臨界流体から医療装置へ薬剤を移送する工程には、医療装置に超臨界流体を噴霧する工程が含まれている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
超臨界流体から医療装置へ薬剤を移送する工程には、医療装置を超臨界流体槽に露呈する工程が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
薬剤が、上にある超臨界流体中に実質的に溶解する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
薬剤が超臨界流体中にコロイド状に懸濁させられている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
医療装置を収納するチャンバへ真空力を適用する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
薬剤が担体コーティングと組合わされている、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
超臨界流体から医療装置へと薬剤を移送した後に超臨界流体を集める工程、及び
超臨界流体を集めた後、超臨界流体から残留する薬剤を除去する工程、
をさらにむ、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
超臨界流体が超臨界二酸化炭素であり、薬剤がパクリタキセルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
医療装置が、ステント、末梢―中心静脈挿入カテーテル、血管カテーテル、ステント−グラフト、大静脈フィルター、及び動脈瘤コイルからなる群から選択されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
医療装置のコーティング方法において：
コ−ティングチャンバ内に医療装置を設置する工程、
医療装置をコーティングする工程、
超臨界流体と薬剤を界面接触させる工程、及び
コーティングを超臨界流体に露呈する工程、
を含む方法。
【請求項１３】
超臨界流体にコ−ティングを露呈する工程には、医療装置に超臨界流体を噴霧する段階が含まれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
超臨界流体にコ−ティングを露呈する工程には、薬剤を超臨界流体と界面接触させた後に、超臨界流体でコ−ティングチャンバをあふれさせる工程が含まれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
超臨界流体に対しコ−ティングを露呈することによりコ−ティングを膨潤させる工程、
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
その表面の１つの上に放出可能な薬剤を有する医療装置を含む製造品において、この医療装置が
コ−ティングチャンバ内に医療装置を設置すること、及び
医療装置を薬剤を担持する超臨界流体に露呈すること、
によって製造される製造品。
【請求項１７】
医療装置が、ステント、カテーテル、大静脈フィルター、動脈瘤コイル、ステント−グラフト、ａ−ｖシャント、血管カテーテル及び末梢−中心静脈挿入カテーテルからなる群から選択される、請求項１６に記載の製造品。
【請求項１８】
医療装置の製造には同様に、医療装置にコーティングをほどこす工程及び医療装置に塗布された後の医療装置上のコ−ティングを膨潤させる工程が含まれる、請求項１６に記載の製造品。
【請求項１９】
医療装置に露呈された超臨界流体がコーティング用重合体を含有している、請求項１６に記載の製造品。
【請求項２０】
超臨界流体タンク、
薬剤タンク、及び
コ−ティングチャンバ、
を含む医療装置をコ−ティングするシステムにおいて、
コ−ティングチャンバが超臨界流体タンクと連絡状態にあり、
薬剤タンクが超臨界流体タンクと連絡状態にあり、
超臨界流体タンクが超臨界流体を収納している、
システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工作物の表面に材料を塗布するための方法及び器具に関する。より詳細には、本発明は、医療装置上に薬剤を注入するための超臨界流体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
超臨界流体というのは、その臨界温度及び臨界圧力を超えた状態にあるあらゆる物質である。１つの物質がこれら２つの点を超えた状態に置かれた場合、それは、その「超臨界域」内に入る。この域内では、超臨界流体は、気体様及び液体様の両方の特性を示す。その密度は、きわめて高密度の気体の密度に類似している可能性があり、その拡散率は、通常気体に関連する拡散率と類似している可能性があり、その溶解度は液体のものと類似している可能性がある。超臨界流体は、それらがその超臨界域内に維持されるかぎり、これらの特性を示すことになる。しかしながら、超臨界流体の温度又は圧力のいずれかがその付随する臨界点以下に降下した時点で、流体は、この範囲内の物質に付随する混合型特性の特徴の一部又は全てをもはや有していないことから、もはや超臨界流体として分類されないことになる。
【０００３】
超臨界流体は、食品加工及び部品清浄を含むさまざまな利用分野で使用されてきた。その高い溶解度及び拡散率のため、それらは、これらの利用分野のための魅力的な選択肢となっている。
【０００４】
二酸化炭素は、処理を行いその超臨界域内に置くことのできる物質の一例である。二酸化炭素は、超臨界流体として使用するための魅力ある選択肢である。二酸化炭素は、この超臨界域内に置かれた場合に高レベルの溶解度を示す豊富に存在する非毒性材料である。
【０００５】
患者の体内への薬剤の現場送達は、近代医学の実践において一般的である。この現場送達は、体内の標的部位に一時的に又は永久的に設置され得るコ−ティングされた医療装置で往々にして補完される。これらの医療装置は、必要とあらば、薬剤を標的部位に送達するべく、短時間及び長時間その標的部位に維持され得る。これらの医療装置は、薬剤又は薬剤と担体材料の組合せでコ−ティングされ得る。体内にひとたび設置されると、薬剤は、医療装置から標的部域内へ放出され得、かくして、ターゲティングされた部域を治療できる可能性がある。標的部位への送達のため薬剤のコ−ティングを受けることのできる医療装置の例としては、拡張可能な及び自己拡張式ステント、バルーンカテーテル、大静脈フィルター、動脈瘤コイル、ステント−グラフト、ａ−ｖシャント、血管カテーテル及びＰＩＣＣ（末梢−中心静脈挿入カテーテル）が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医療装置をコ−ティングする方法が提供される。この方法には、超臨界流体と薬剤を界面接触させる工程及び超臨界流体から医療装置まで薬剤を移送する工程が含まれている。
【０００７】
製造品も同様に提供されている。この製造品には、その表面の１つに放出可能な薬剤を有する医療装置が含まれている可能性があり、ここでこの医療装置はそれをコ−ティングチャンバ内に設置し、薬剤を担持する超臨界流体に露呈することによって製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
図１は、臨界点１７及び材料が超臨界流体として挙動する超臨界域１６（放射状の直線１８、１９で線引きされている範囲）を例示する１つの材料例の温度及び圧力グラフ１０である。図１内のグラフ１０には、そのＸ軸１２に沿って温度が、又そのＹ軸に沿って圧力が表わされている。グラフ１０に表わされている材料は、点１５の場合がそうであるように、その温度及び圧力がライン１３より上にあるとき、液体として（すなわちその液体状態で）挙動する。同様にして、材料は、点１４の場合がそうであるように、その温度及び圧力がライン１３より下の１点に相関している場合、気体として（すなわちその気体状態で）挙動する。かくして、定義づけライン１３はこれらの定義づけされた物質状態を分離している。
【０００９】
材料の温度及び圧力が臨界点１７に達した時点で、材料は、超臨界流体となり、温度と圧力が超臨界域１６内に存在するかぎりその状態にとどまることになる。万一材料に及ぼされる圧力が臨界点以下に降下したならば、材料は気体として挙動することになる。同様にして、万一温度が臨界点以下に降下した場合、材料は液体として挙動することになる。
【００１０】
臨界温度及び臨界圧力は、普遍的閾値ではなく、むしろ材料によって変動する。その上、これらは、一部の材料では摂氏数百度及び数千気圧に達する極限温度及び圧力を必要とする可能性があるが、二酸化炭素といったその他の材料については、より低い極限条件従ってより管理しやすい条件しか必要としない可能性がある。
【００１１】
図２は、本発明の−実施形態で使用可能であるような、医療装置２６をコ−ティングするためのコーティングシステム２０の側面図である。このコ−ティングチャンバ２２は、数多くの材料で作ることができ、かつ数多くの構成を有することができる。この実施形態においては、コ−ティングチャンバ２２は、全体として円筒形状をもつことができ、合わせて溶接されかつチャンバ２２内で実施されているコ−ティング手順を行なうのに必要とされ得る温度及び圧力に耐えるように設計された複合鋼で作ることができる。この実施形態におけるコ−ティングチャンバ２２は、チャンバ２２内でコ−ティングされうる医療装置２６を保持するためのサポート２９を収納していてよい。このサポート２９は、上部トレイ又はバスケットを有することができ、又、矢印２９１で示されているように、上に置かれた装置をより良くコ−ティングするべく回転可能であるかもしれない。サポート２９を回転させることにより、超臨界流体タンク２４のノズル２９２は、コ−ティングプロセス中装置２６の表面全てにより良くアクセスすることが可能となるかもしれない。このノズル２９２は、管２９５を通して超臨界タンク２４に流動的に結合され得る。この超臨界タンク２４は、それ自体、薬剤タンク２３に流動的に結合され得る。１つの実施形態においては、ノズル２９２は、装置２６により直接的に到達ししこれをコ−ティングできるようにコ−ティングチャンバ２２の（この図では見えない）スロット内を上下に移動可能であってよい。
【００１２】
超臨界流体タンク２４は、材料を保管しそれを超臨界域内にもっていくため、ならびにすでにその超臨界域内にされた材料を保管するために使用できる。いずれの場合でも、タンク２４からの超臨界流体の放出は、管２９５の中に配置されたバルブ２９４により制御される。コ−ティングプロセス中必要に応じて、バルブ２９４を開放させて超臨界流体をタンク２４からチャンバ２２まで流れさせることができる。
【００１３】
薬剤タンク２３も同様に、超臨界タンク２４と流体連絡状態にあってよい。この薬剤タンク２３は、薬剤を保管しバルブ２９６により制御されるようにライン２９７を通してそれを超臨界タンク２４内に放出するために使用できる。超臨界流体タンク２４と同様、薬剤タンク２３は、中に入れられた薬剤の温度及び圧力を調整するように構成されていることに加え、予め定められた圧力及び温度で薬剤を受入れることもできる。超臨界流体タンク２４及び薬剤タンク２３の形状が円筒形として示されているものの、これらはさまざまな形状及びサイズをもつものであり得、又、さまざまな材料で作られてよい。しかしながら、それらが、その使用中に保管する又は接触する可能性のある流体及び薬剤に適合するものであることが好ましい。
【００１４】
使用中、ステント、静脈瘤コイル又はその他のあらゆる移植可能な医療装置でありうる医療装置２６を、コ−ティングチャンバ２２のサポート２９上に設置することができる。この実施形態においては、医療装置２６は、本書にその開示全体が参考として内含されている米国特許第５,７４１,３３１号に開示されている炭化水素ベースのエラストマ重合体といったような膨潤性担体コ−ティングで予備コ−ティングされていてよい。この担体コ−ティングは、コ−ティングプロセス中にコ−ティングと接触する薬剤を溶解又はその他のいくつかの適切な手段を通して受入れ担持するために使用できる。この実施形態では、二酸化炭素を超臨界流体として使用し、薬剤としてはパクリタキセルを使用することができる。二酸化炭素は、超臨界タンク２４の内部に入れ、その後必要な圧力及び温度を適用することによりその超臨界域にもっていくことができる。二酸化炭素がひとたびその超臨界域に達したならば、薬剤タンク２３内に保管された薬剤は、超臨界タンク２４内に補給され、それと混合され得る。これは、ライン２９７内のバルブ２９６を開放し薬剤をタンク２３からタンク２４内に注入することによって行なうことができる。バルブ２９６の作動ならびにその他の活動の制御は、全て、プロセッサによって中央制御されてもよいし、又代替的には、システム２０のオペレータによって手動で又はその他のいくつかの適切な手段によって制御されてもよい。
【００１５】
超臨界タンク２４内に必要な量の薬剤（この例ではパクリタキセル）が注入され超臨界二酸化炭素と混合された後、今や薬剤を担持している超臨界流体は次にタンク２４からノズル２９２を通してチャンバ２２内に排出され得る。１つの実施形態においては、超臨界二酸化炭素及び薬剤は装置２６の上で排出され得、かくして、特定の定められた量の流体及び薬剤でコ−ティングチャンバ２２を充てんするように作用することができる。この実施形態においては、チャンバ２２内に常在する薬剤の量は、バルブ２９４が開放されている時間を調節することによって又はバルブ２９４を通る流体の量を測定することによって測定可能である。これらの測定技術ならびに使用可能なその他の技術は、チャンバ２２内に許容される薬剤の量を容易に識別できるような形で実施可能である。
【００１６】
今や薬剤を多く抱えた超臨界二酸化炭素の槽の中に据えられた装置２６は、超臨界二酸化炭素と接触した後膨潤してそれを薬剤の受入れ及び担持にとってより包容力のあるものにした可能性のあるコ−ティングであるその担体コ−ティング２５内に薬剤を吸収することができる。次に予め定められた量の時間が通過した後、再循環チャンバ２１へのバルブを開放し、再循環チャンバ２１によりコ−ティングチャンバ２２内に真空を入れて未使用の超臨界二酸化炭素及び薬剤をコ−ティングチャンバ２２から排出させることができる。再循環チャンバ２１に入った後、二酸化炭素を次に、その超臨界温度以下にすることができ、未使用の薬剤をその後の使用のために再捕捉することができる。その後、プロセス全体を別の医療装置について反復することができる。
【００１７】
１つの実施形態においては、チャンバ２２からの超臨界二酸化炭素の放出速度ひいては超臨界二酸化炭素の減圧を、コーティング２５の泡状の又は多孔質の形態が作り出されるような形で制御することができる。１つの実施形態においては、流体の減圧を調節することによりコ−ティング２５の表面積を制御された形で増大させることができる。コ−ティング２５の表面積を調整することにより、内部に収納されるあらゆる薬剤の溶出速度を調整することができる。代替的には、コ−ティング２５の多孔度を修正して、可溶性及び不溶性の両方の材料のタンパク質、ＤＮＡ及び細胞を含めた或る種の治療用作用物質を受入れ担持するべくコ−ティングをより好都合な状態にすることもできる。
【００１８】
組合わされた超臨界流体及び薬剤がコ−ティングチャンバ２２から除去された後、もはや超臨界二酸化炭素に露呈されていない担体コ−ティング２５はその当初のサイズに又は少なくともその当初のサイズ近くにまで収縮することができる。薬剤は重合体が膨潤していなかった場合に比べてその拡張した状態の間に重合体のすき間の中に収容され得ることから、この拡張及び収縮により、コ−ティングはより効率良く薬剤を標的部位まで運ぶことが可能となる。
【００１９】
代替的には、コ−ティングプロセス中に管２９５を静止状態にとどまらせるのではなく、むしろ、矢印２９３により表わされているようにそれを上下に移動させることも可能である。この代替的実施形態においては、サポート２９上に位置設定された装置２６を、管２９６のノズル２９２に対し、そのさまざまな表面を露呈するべく同時に回転させることもできる。ここでは、超臨界二酸化炭素及び薬剤の中に装置２６を浸漬するのではなく、コ−ティングチャンバ２２内をノズルが上下に移動するにつれて、ノズル２９２を通して、膨潤性重合体において直接超臨界二酸化炭素及び薬剤を排出させることが可能である。この代替的な直接スプレー構成は、装置２６の表面上で可変的な濃度又はパターンの薬剤が必要とされる場合；装置２６上で交互の又はその他の形のパターン化されたステップで可変的薬剤が排出されている場合；及びコ−ティングチャンバ２２内に適切な圧力又は温度を維持することができず、かくしてノズル２９２を離れる超臨界流体が短時間だけその超臨界状態にとどまり、かくして薬剤を有効に移送するためには流体をコ−ティング２５と直ちに界面接触させる必要がある場合、を含めた複数の状況下で有用でありうる。
【００２０】
上述のとおりの単一の医療装置のコ−ティングに加えて、コ−ティングチャンバ内には、複数の医療装置を設置することもできる。この変形実施形態のもつ１つの利点は、装置の各々が同じ時間の間同じ槽に露呈されることから、このとき、装置は事実上同量の薬剤を収納しうるため、これらをグループにまとめたり又は一緒に使用することが可能である。
【００２１】
上述の実施形態のいくつかでは、パクリタキセル及び二酸化炭素が記述されているが、薬剤及び超臨界流体のその他の組合せも同様に利用可能である。ただし、好ましくは、超臨界流体及び選択された薬剤は互いにそして医療装置上に常在する担体コ−ティングと適合するものである。
【００２２】
図３は、本発明の一変形実施形態である。図３においては、コ−ティングシステム３０は、再循環チャンバ３１、第１の超臨界流体タンク３４、第２の超臨界タンク３７、薬剤タンク３３、コ−ティングチャンバ３２、及び矢印３９１の方向に回転可能でありうるサポート３９を収納している。ここでわかるように、この実施形態内のサポート３９上にはステント３６が設置されている。
【００２３】
使用中ステント３６をサポート３９上に設置した後、超臨界流体をコ−ティングチャンバ３２にあふれさせかくしてステントの表面上に常在するコ−ティング３５を膨潤させるために、第２の超臨界流体タンク３７を使用することができる。その後、コ−ティング３５を膨潤させた後、タンク３３からの薬剤と予め混合したタンク３４内に常在する超臨界流体をチャンバ３２内に放出することができる。薬剤に露呈する前にコーティングを膨潤させることのもつ１つの利点は、コ−ティングが、その拡大された状態に起因してより良く薬剤を受容できる可能性があるという点にある。コ−ティングライン３８は、或る一定の超臨界流体に露呈された時点で当初のコ−ティング３５が膨潤できる度合を例示している。
【００２４】
この実施形態における再循環チャンバ３１は、コ−ティングチャンバ３２から未使用の超臨界流体をひき出すのに使用されるばかりではなく、超臨界流体がチャンバ３２内に入るにつれて、コ−ティングチャンバ３２内に真空力を加えることによってチャンバ３２内に超臨界流体が入る速度を増加させるためにも使用され得る。真空力が使用される場合、コ−ティングチャンバ３２上に加えられた真空力を補償するべく、第１及び第２の超臨界タンク内に維持される圧力を調整することが好ましい。これは、超臨界流体が超臨界タンクから放出される場合に、その臨界圧力又は温度以下まで下降してその所望の特性の一部又は全てを失うことがないような形で行なわれる。上述の実施形態の場合と同様に、超臨界流体の放出ならびにその他の必要とされるプロセスは、システムのオペレータによって手動で制御されてもよいし、又システムの温度、圧力及びその他の変数を監視するプロセッサ（又はその他の何らかの器具）により制御されてもよい。
【００２５】
図４は、本発明のもう１つの変形実施形態である。図４のシステム４０において明白であるように、ステント４２は、前述の実施形態の場合のように、コ−ティングチャンバ４３内で回転可能なプラットホーム上に載っておらず、むしろ、コ−ティングチャンバ４３の床の上に直接載っている。この実施形態では、上述の実施形態とは異なり、ステントは担体コ−ティングで予めコ−ティングされなかった。その代り、薬剤と同時に又代替的には超臨界流体及び薬剤が塗布される前に、コ−ティングを適用することができる。例えば、図４のシステムでは、コ−ティングタンク４７を利用することができ、ステントがチャンバ４３内に設置された後、ただしステント４２が薬剤を担持する超臨界流体と界面接触する前に、ステント上にコ−ティングを噴霧するために、これを使用することができる。
【００２６】
薬剤タンク４６は、この実施形態ではライン４９を介して超臨界タンク４５及びコ−ティングタンク４７の両方と流体連絡状態にあり得る。代替的には、図４のシステム４０を利用するもう１つの実施形態においては、超臨界流体タンク４５内引き込まれる前に薬剤及びコ−ティングを予め混合し、その後内部に収納された超臨界流体と界面接触させることができる。コ−ティング及び薬剤がひとたび超臨界流体タンク４５内に常在する超臨界流体と混合されると、混合物全体を次に、チャンバ内に常在するステント４２においてライン４４を通して放出させることができる。この実施形態内のライン４４は、装置を直接コ−ティングするべくステントのまわり全体に完全に到達するのに充分長いものであり得る。ライン４４は、システムのユーザーによって操作され得、そうでなければ、何らかの機械的手段により制御され得る。
【００２７】
この実施形態においては、コ−ティングチャンバ４３は流体の臨界圧力及び温度に維持されない可能性があることから、ライン４４の端部を、コ−ティングプロセス中ステントのすぐ近くに設置し、かくしてライン４４から排出されている超臨界流体がステント４２に到達するまで超臨界域内にとどまるようにすることができる。コ−ティング及び薬剤が塗布された後、再循環チャンバ４１は次に、コ−ティングチャンバ４３を空にして使用済み混合物をその後の使用を目的として保管するために使用され得る。
【００２８】
代替的には、上述の通り、超臨界タンク内へ注入される前にコ−ティングと薬剤を混合させるのではなく、コ−ティングを超臨界流体と混合させてから医療装置に塗布することもできる。さらに、もう１つの実施形態においては、担体コ−ティングを使用することなく、医療装置を直接被覆することもできる。かくして、本発明の精神及び範囲内で、数多くのコ−ティングシナリオが妥当と思われる。
【００２９】
以上の実施形態のいくつかにおいては、単一のステントが記述されてきたものの、これらのさまざまな実施形態の各々を用いて、その他の医療装置をコ−ティングすることも可能である。コ−ティングすることのできる医療装置の範囲には次のものが含まれると考えられる。拡張可能な及び自己展開式のステント、バルーンカテーテル、大静脈フィルター、静脈瘤コイル、ステント−グラフト、ａ−ｖシャント、血管カテーテル及びＰＩＣＣ。その上、薬剤としてパクリタキセルを用いることに加えて、上述の発明は同様に、例えば薬学的に活性な化合物、タンパク質、細胞、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＤＮＡコンパクション剤、遺伝子／ベクター系（すなわち、核酸の摂取及び発現を可能にするあらゆるビヒクル）、核酸（例えば組換え型核酸；裸のＤＮＡ、ｃＤＮＡ、非感染性ベクター内又はウイルスベクタ内にあり、付着したペプチドターゲティング配列をさらに有する可能性のあるゲノミックＤＮＡ、ｃＤＮＡ又はＲＮＡ；アンチセンス核酸（ＲＮＡ又はＤＮＡ））及び膜転位配列（「ＭＴＳ」）及び単純ヘルペスウイルス−１（「ＶＰ２２」）といったようなフェリータンパク質についてコードする、遺伝子配列を内含するキメラ）、及び所望の利用分野に応じて数多くのタイプの中から選択されるウイルス、リポゾーム及びカチオン及びアニオン重合体及び中性重合体、といったものを含む広範囲の様々なその他の薬剤と共に利用することもできる。ウイルス源に由来するウイルスベクター（単複）の制限的意味のない例としては、アデノウイルスベクター、単純へルペスベクター、乳頭腫ベクター、アデノ隨伴ベクターなどが含まれる。生物学的に活性な溶質の制限的な意味のない例としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ及びＰＰＡＣＫ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）といったような抗血栓剤；プロブコール及びレチノイン酸といった酸化防止剤；血管新生促進及び血管新生防止剤及び因子；平滑筋細胞増殖を遮断する能力をもつモノクローナル抗体、ラパマイシン、アンギオペプチン、といったような、平滑筋細胞増殖遮断剤；デキサメタゾン、プレゾニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルフィサラジン、アセチルサリチル酸及びメゼラミンといったような抗炎症剤；ベラバミル、シラチアゼム及びニフェンピンといったようなカルシウム流入遮断薬；パクリタキセル、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポテロン、エンドスタチン、アンギオスタチン及びチミジンキナーゼ阻害剤といったような抗腫瘍性／抗増殖性／抗有系分裂性作用物質；トリカロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトルフラントインといったような抗菌薬；リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインといったような麻酔薬；リシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−タンパク質アダクツ、ＮＯ−炭水化物アダクツ、重合体又はオリゴマーＮＯアダクツといったような一酸化窒素（ＮＯ）供与体；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤ含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、アンチトロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、Warafinナトリウム、Dicumarol、アスピリン、プロスタグラニシン阻害剤、血小板阻害剤及びダニ抗血小板因子、などといった抗凝血剤；成長因子、成長因子受容体アンタゴニスト、転写活性化因子及び翻訳促進物質といったような血管細胞成長促進物質；成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対して誘導された成長因子、成長因子と細胞毒素から成る二機能性分子、抗体と細胞毒素から成る二機能性分子といったような血管細胞成長阻害剤；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性血管作用メカニズムと干渉する作用物質；抗アポトーシスＢｃ１−２系統群因子及びＡｋｔキナーゼといったような、細胞死から防御する生存遺伝子；及びそれらの組合せがある。細胞は、ヒト由来（自己由来又は同種異系）のものであってもよいし又は、望ましい場合には注入部位で問題のタンパク質を送達するべく工学処理された動物源から（異種）のものであってもよい。媒介される送達は、必要に応じて、細胞の機能及び生存可能性を維持するべく策定される。当業者によりあらゆる修正が日常的に行なわれる。
【００３０】
本発明の実践において有用なポリヌクレオチド配列には、細胞により取込まれた後治療的効果をもつＤＮＡ又はＲＮＡ配列が含まれる。治療的ポリヌクレオチドの例としては、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡをコードするＤＮＡ；又は欠損又は欠失内因性分子に置換わるべくｔＲＮＡ又はｒＲＮＡについてコードするＤＮＡ、が含まれる。本発明のポリヌクレオチドは同様に、タンパク質又はポリペプチドについてもコードできる。ポリペプチドというのはグリコシル化されているか否か及びサイズの如何に関わらず、ポリヌクレオチドのあらゆる翻訳産物であるものと理解される。治療用タンパク質及びポリペプチドの主たる例としては、動物の体内で欠損又は欠失した種を補償できるタンパク質又はポリペプチド、又は体から有害な細胞を制限又は除去するべく毒性効果を通して作用するものが含まれる。さらに、注入可能な又はそのＤＮＡをとり込むことのできるポリペプチド又はタンパク質としては、制限的意味なく、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、ｈｉｆ−１、上皮細胞成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子及びインシュリン様成長因子を含めた、血管形成を誘発するべく応答能をもつ血管由来因子及びその他の分子：成長因子；ＣＤＫ阻害剤を含む細胞周期阻害剤；ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦＫＢ及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）及びそれらの組合せを含む再狭窄防止剤及び、悪性腫瘍を治療するための作用物質を含めた細胞増殖を妨害するのに有用なその他の作用物質；及びそれらの組合せが含まれる。ポリペプチドとしてか又はこれらのポリペプチドをコードするＤＮＡとして提供されうるさらなるその他の有用な因子としては、単球化学誘引性タンパク質（「ＭＣＰ−１」）及び骨形態発生性タンパク質（「ＢＭＰ」）の系統群が含まれる。既知のタンパク質としては、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、及びＢＭＰ−１６が含まれる。現在好まれているＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらの２量体タンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマー又はそれらの組合せとして、単独又はその他の分子と共に提供され得る。代替的には、又は付加的には、ＢＭＰの上流側又は下流側の効果を誘発する能力をもつ分子を提供することもできる。かかる分子は、「ヘッジホッグ」タンパク質又はそれらをコードするＤＮＡのいずれかを内含する。
【００３１】
これらの治療用作用物質は、例えば、疾病又は組織又は器官の機能不全を治療する、予防する又はその他の形でその推移に影響を及ぼすため、あらゆる利用分野で使用可能である。例えば、本発明の方法は、望みに応じて血管形成を誘発又は阻害するため、再狭窄を予防又は治療するため、心筋症又はその他の心臓機能不全を治療するため、パーキンソン病又は脳梗塞又は脳のその他の機能不全を治療するため、肺の嚢胞性線維症又はその他の機能不全を治療するため、悪性細胞増殖を治療又は阻害するため、あらゆる悪性腫瘍を治療するため、そして特定の組織又は器官内の神経、血管又は組織の再生を誘発するために使用することができる。
【００３２】
超臨界流体を用いて医療装置上又はその中に薬剤を被着させることが、本書で記述されている。いくつかの実施形態が提示されているものの、本発明のその他の実施形態、修正及び変形形態も又妥当と思われ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく実施可能であるということも認識すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】その超臨界域を例示する材料例の温度及び圧力グラフである。
【図２】本発明の１実施形態に従ったコ−ティングシステムの側面図である。
【図３】本発明の１変形実施形態に従ったコ−ティングシステムの側面図である。
【図４】本発明のもう１つの変形実施形態に従ったコ−ティングシステムの側面図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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