(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)【化１】2005539038.tif 000038〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は定義の通りである。〕の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物；これらの化合物を含む組成物、それらの製造法およびケモカイン活性(とりわけＣＣＲ５活性)の調節剤としてのそれらの使用を提供する。
2005539038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005539038.tif 000035
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシ(所望によりＣ１−４アルコキシまたはフェニルで置換されている)、Ｃ３−６アルケニルオキシ、フェノキシまたはピペリジン−４−イル(Ｃ(Ｏ)Ｒ７またはＳ(Ｏ)２Ｒ８で１−置換されている)であり；
Ｒ２は所望により置換されているフェニル、所望により置換されているヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ３ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノまたはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６はフェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル(所望によりフェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルコキシ)で置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８はＣ１−６アルキル(所望によりフェニルで置換されている)またはフェニルであり；
ここで、任意の前記のフェニルおよびヘテロアリール環は独立して所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に、５−または６−員環を形成し得、これは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)置換されており；
ｍ、ｐおよびｑは独立して０、１または２である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
式中、Ｒ１がＣ(Ｏ)Ｒ７｛式中、Ｒ７はＣ１−６アルキル(所望によりフェニルでモノ置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここでフェニル環は所望によりハロゲンで置換されている｝もしくはＳ(Ｏ)２Ｒ８｛式中、Ｒ８はフェニルまたはＣ１−６アルキル(所望によりでモノ置換されているフェニル)であり、ここでフェニル環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている｝で１−置換されているピペリジン−４−イル、またはＲ１がＣ１−６アルコキシ(所望によりＣ１−４アルコキシまたはフェニルで置換されている)、Ｃ３−６アルケニルオキシまたはフェノキシ(所望によりハロゲンで置換されている)である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ２が所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)(ここで、ｎは０、１または２である)、ニトロ、シアノまたはＣＦ３で置換されているフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａがすべて水素である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ５がエチルである、請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ６がＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキルまたはＳ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０で一置換されているベンジルであり；ここで、Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に、５−または６−員環を形成し得、これは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている、請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項７】
ａ)式(II)：
【化２】
2005539038.tif 000036
の化合物を：
ｉ. 酸クロライドまたは式Ｒ１Ｃ(Ｏ)Ｃｌのクロロホルメートで、塩基の存在下、適当な溶媒中で処理する；もしくは
ii. Ｒ１が１−置換ピペリジン−４−イルである場合、式Ｒ１ＣＯ２Ｈの酸で適当な結合剤の存在下、適当な溶媒中で処理する；
または
ｂ)式(VII)：
【化３】
2005539038.tif 000037
の化合物と
ｉ. 酸クロライドＲ７Ｃ(Ｏ)ＣｌまたはスルホニルクロライドＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｃｌを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させる；もしくは
ii. 式Ｒ７ＣＯ２Ｈの酸を、適当な結合剤と適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させる
ことを含む、式(Ｉ)の化合物の製造法。
【請求項８】
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１０】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１１】
ケモカイン介在疾患状態に罹患しているまたは危険性のある温血動物における該疾患の処置法であり、このような処置を必要とする温血動物に、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有するヘテロ環式誘導体、このような誘導体の製造法、このような誘導体を含む医薬組成物およびこのような誘導体の活性治療剤としての使用に関する。
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、ＰＣＴ／ＳＥ０１／０１０５３、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ００／０８０１３、ＷＯ９９／３８５１４およびＷＯ９９／０４７９４に記載されている。
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引するために、広範囲の細胞により放出される走化性サイトカインであり、免疫系の細胞の成熟にも役割を担う。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む、種々の疾患および障害における免疫および炎症性応答、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病因に重要な役割を担う。これらの小さい分泌性分子は、保存的４システインモチーフにより特徴付けられる８−１４ｋＤａタンパク質の増え続けているスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは特徴的な構造モチーフを示す二つの大きなグループ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーに分けることができる。これらはシステイン残基のＮＨ−近接対の間の一つのアミノ酸挿入と配列類似性を基にして分類する。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球−活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような、いくつかの強力な化学誘引物質と好中球の活性物質を含む。
【０００５】
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化、正常Ｔ発現および分泌に限定)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、好中球ではなく、単球やリンパ球の強力な化学誘因物質を含む。
【０００６】
ケモカインの作用が、Ｇタンパク質結合レセプターのサブファミリー、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼ばれるレセプターにより介在されることが試験により証明されている。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する薬剤が、上記のような障害および疾患の処置に有用であるため、薬剤開発のよい標的を表す。
【０００７】
ＣＣＲ５レセプターはＴ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリアおよび他の細胞型に発現する。これらは検出され、いくつかのケモカイン、主に“活性化正常Ｔ細胞発現および分泌に限定”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１ａおよびＭＩＰ−１ｂおよび単球化学誘引タンパク質−２(ＭＣＰ−２)に応答する。
【０００８】
これが、免疫系の細胞の疾患部位への動員をもたらす。多くの疾患において、組織損傷に直接または間接的に関与しているのは、ＣＣＲ５を発現する細胞である。結果的に、これらの細胞の動員の阻害が、広範囲の疾患に有益である。
【０００９】
ＣＣＲ５はまたＨＩＶ−１および他の細胞のコレセプターでもあり、これらのウイルスが細胞内に入るのを可能にする。レセプターのＣＣＲ５アンタゴニストでの遮断またはＣＣＲ５アゴニストでのレセプター内面化の誘導は、ウイルス感染から細胞を守る。
【００１０】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2005539038.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシ(所望によりＣ１−４アルコキシまたはフェニルで置換されている)、Ｃ３−６アルケニルオキシ、フェノキシまたはピペリジン−４−イル(Ｃ(Ｏ)Ｒ７またはＳ(Ｏ)２Ｒ８で１−置換されている)であり；
Ｒ２は所望により置換されているフェニル、所望により置換されているヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ３ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＳＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノまたはＳ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６はフェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル(所望によりフェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルコキシ)で置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８はＣ１−６アルキル(所望によりフェニルで置換されている)またはフェニルであり；
ここで、前記の任意のフェニルおよびヘテロアリール環は独立して所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に、５−または６−員環を形成し得、これは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されており；
ｍ、ｐおよびｑは独立して０、１または２である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明のいくつかの化合物は、異なる異性体形で存在できる(エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互換体のような)。本発明は、すべてのこのような異性体およびすべての比率のこれらの混合物をカバーする。
【００１２】
適当な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。
【００１３】
本発明の化合物は溶媒和物(水和物のような)として存在し得、本発明はすべてのこのような溶媒和物をカバーする。
【００１４】
アルキル基および部分は、好ましくは、特記しない限り、１−６個、とりわけ１−４個の炭素原子を含む。アルキル基および部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
【００１５】
アルケニルおよびアルキニル基および部分は好ましくは、特記しない限り、２−６個、とりわけ２−４個の炭素原子を含む。アルケニルは、プロペ−２−エン−１−イル、アリル、ブテ−３−エン−１−イル、ブテ−１−エン−１−イル、２−メチルアリル、１−メチル−ブテ−３−エン−１−イル、１−メチル−ブテ−１−エン−１−イル、ペンテ−２−エン−１−イルおよびヘキセ−１−エン−１−イルを含む。アルキニルは、プロパルギル、ブチ−３−イン−１−イル、ペンチ−４−イン−１−イルおよびヘキシ−５−イン−１−イルを含む。アルケニルおよびアルキニル基および部分は、例えば、ビニル、アリルまたはプロパルギルである。
【００１６】
シクロアルキルは好ましくは、特記しない限り、３−７個、とりわけ３−６個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【００１７】
フェニル環に縮合したシクロアルキルは、例えば、ベンゾシクロブテン−１−イル、インダン−１−イルまたはインダン−２−イルである。
【００１８】
ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、芳香族性５または６員環である。ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、フタラジニル、ベンズチアゾリルまたはシンノリニルである。
【００１９】
フェニルアルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エチ−１−イルまたは１−(フェニル)エチ−２−イルである。
【００２０】
ヘテロアリールアルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルまたは１−(ピリジニル)エチ−２−イルである。
【００２１】
基Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０は、例えば、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)Ｈ−ピペラジン−１−イル)またはＳ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３−ピペラジン−１−イル)である。
【００２２】
フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ベンジルアミノである。ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ピリジニルＣＨ２ＮＨ、ピリミジニルＣＨ２ＮＨまたはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)ＮＨである。
【００２３】
一つの態様において、本発明は、式中、Ｒ１がピペリジン−４−イル(Ｃ(Ｏ)Ｒ７またはＳ(Ｏ)２Ｒ８で１−置換されている)であり、Ｒ７およびＲ８が上記で定義の通りである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２４】
さらなる態様において、Ｒ１がＣ(Ｏ)Ｒ７で１−置換されているピペリジン−４−イルであり、Ｒ７が上記で定義の通りである。Ｒ７は、例えば、Ｃ１−６アルキル(所望によりフェニルでモノ置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、フェニル環は所望によりハロゲンで置換されている。
【００２５】
さらに別の態様において、Ｒ１がＳ(Ｏ)２Ｒ８で１−置換されているピペリジン−４−イルであり、Ｒ８が上記で定義の通りである。Ｒ８は、例えば、フェニルまたはＣ１−６アルキル(所望によりフェニルでモノ置換されている)であり、ここでフェニル環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている。
【００２６】
他の態様において、Ｒ１がＣ１−６アルコキシ(所望によりＣ１−４アルコキシまたはフェニルで置換されている)、Ｃ３−６アルケニルオキシまたはフェノキシ(所望によりハロゲンで置換されている)である。
【００２７】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１がＣ(Ｏ)Ｒ７｛式中、Ｒ７はＣ１−６アルキル(所望によりフェニルでモノ置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここでフェニル環は所望によりハロゲンで置換されている｝もしくはＳ(Ｏ)２Ｒ８｛式中、Ｒ８はフェニルまたはＣ１−６アルキル(所望によりフェニルでモノ置換されている)であり、ここでフェニル環は所望により、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている｝で１−置換されているピペリジン−４−イル、またはＲ１がＣ１−６アルコキシ(所望によりＣ１−４アルコキシまたはフェニルで置換されている)、Ｃ３−６アルケニルオキシまたはフェノキシ(所望によりハロゲンで置換されている)である。
【００２８】
さらなる態様において、Ｒ２が所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)(ここで、ｎは０、１または２である)、ニトロ、シアノまたはＣＦ３で(例えばオルトまたはメタ位を)置換されているフェニルである。ハロはとりわけフッ素または塩素である。例えばＲ２は非置換フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−ＣＦ３−フェニルである。Ｒ２はさらに３,５−ジフルオロフェニルでもあり得る。
【００２９】
さらに別の態様において、Ｒ２は所望によりハロ(例えばフッ素)、Ｃ１−４アルキル、シアノまたはＣＦ３で(例えば両方のメタ位の一つを)置換されているフェニルである。例えばＲ２は非置換フェニル、３−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニルである。
【００３０】
別の態様において、Ｒ２は所望によりオルト位またはメタ位をフッ素または塩素で置換されているフェニルである。例えばＲ２は非置換フェニル、３−フルオロフェニルまたは３−クロロフェニルである。
【００３１】
さらに別の態様において、Ｒ２は所望によりハロ(例えばフッ素)で(例えば両方のメタ位の一つを)置換されているフェニルである。例えばＲ２は非置換フェニル、３−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニルである。
【００３２】
他の態様において、Ｒ２ａは水素である。
さらに別の態様において、Ｒ３およびＲ３ａは両方とも水素である。
さらに別の態様において、Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素またはメチル(例えばＲ４が水素であり、Ｒ４ａがメチルであるか、Ｒ４とＲ４ａが両方とも水素である)である。
【００３３】
さらに別の態様において、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ４ａは水素である。
さらに別の態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａはすべて水素である。
【００３４】
別の態様において、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルのような)、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)である。例えばＲ５は水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピルまたはシクロプロピルＣＨ２である。
【００３５】
別の態様において、Ｒ５は水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルである。
本発明のまた別の態様において、Ｒ５はエチルである。
【００３６】
別の態様において、Ｒ６はフェニルまたはベンジルであり；これらのフェニル環は所望により１個またはそれ以上の：ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている；ここで、ｍ、Ｒ９およびＲ１０は上記または下記で定義の通りである。
【００３７】
さらに別の態様において、Ｒ６はベンジルであり、そのフェニル環は所望により１個またはそれ以上の：ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている；ここで、ｍ、Ｒ９およびＲ１０は上記または下記の通りである。
【００３８】
本発明の別の態様において、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【００３９】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ６はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３のような)またはＳ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０｛式中、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に、５−または６−員環を形成し得、これは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている｝(Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｓ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)Ｈ−ピペラジン−１−イル)またはＳ(Ｏ)２(４−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３−ピペラジン−１−イル)のような)で１置換(例えば４位を)されているベンジルである。５−または６−員環は、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンである；しかしこれはとりわけピペラジンである。
【００４０】
本発明の別の態様において、Ｒ６はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３のような)で１置換(例えば４位を)されているベンジルである。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式中、Ｒ１がＣ(Ｏ)Ｒ７｛式中、Ｒ７はＣ１−６アルキル(所望によりフェニルでモノ置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、フェニル環は所望によりハロゲンで置換されている｝もしくはＳ(Ｏ)２Ｒ８｛式中、Ｒ８はフェニルまたはＣ１−６アルキル(所望によりフェニルでモノ置換されている)であり、フェニル環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている｝で１−置換されているピペリジン−４−イルであるか、またはＲ１がＣ１−６アルコキシ(所望によりＣ１−４アルコキシまたはフェニルで置換されている)、Ｃ３−６アルケニルオキシまたはフェノキシ(所望によりハロゲンで置換されている)であり；Ｒ２がフェニルまたは、一つまたは両方のメタ位をハロゲンで置換されているフェニル(例えば３−フルオロフェニル)であり；Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａがすべて水素であり；Ｒ５がエチルであり；そして、Ｒ６が、フェニル環がＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)で置換されているベンジルである；式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩(ヒドロ−ハロゲン酸の塩、例えば塩酸塩のような)を提供する。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化２】
2005539038.tif 000004
〔式中、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり、Ｒ２は非置換フェニルまたは３−フルオロフェニルである。〕
の化合物を提供する。
【００４３】
さらなる態様において、本発明は、式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６が上記で定義の通りであり、Ｒ２が非置換フェニル、３−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。本発明の他の態様において、アスタリスクを付けた炭素(すなわち、‘＊'で標識した炭素)においてＳ絶対配置を有する式(Ｉａ)の化合物を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は＊でＳ絶対配置を有する、式(Ｉｂ)：
【化３】
2005539038.tif 000005
〔式中、
Ｒ１ａは：Ｃ(Ｏ)Ｒ７またはＳ(Ｏ)２Ｒ８で１置換されたピペリジン−４−イルであり、ここで、Ｒ７は上記で定義の通り｛例えばＲ７はＣ１−６アルキル(所望によりでフェニルモノ置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、フェニル環は所望によりハロゲンで置換されている｝であり、Ｒ８は上記で定義の通り｛例えばＲ８はフェニルまたはＣ１−６アルキル(所望によりフェニルでモノ置換されているであり、フェニル環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている｝である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩(ヒドロ−ハロゲン酸の塩、例えば塩酸塩のような)を提供する。
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は＊でＳ絶対配置を有する、式(Ｉｃ)：
【化４】
2005539038.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は上記で定義の通り｛例えばＲ１はＣ１−６アルコキシ(所望によりＣ１−４アルコキシまたはフェニルで置換されている)、Ｃ３−６アルケニルオキシまたはフェノキシ(所望によりハロゲンで置換されている)であり；Ｒ２ｂは水素またはハロゲン(例えばフルオロ)である。〕
の化合物を提供する。
【００４６】
以下は、本発明の化合物を説明する。
【００４７】
表Ｉ
表Ｉは、すべて＊でＳ絶対配置を有する式(Ｉｂ)の化合物を含む。
【表１】
2005539038.tif 000007
【００４８】
表II
表IIは、すべて＊でＳ絶対配置を有する式(Ｉｃ)の化合物を含む。
【表２】
2005539038.tif 000008
【００４９】
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物は、式(II)：
【化５】
2005539038.tif 000009
の化合物を、酸クロライドまたは式Ｒ１Ｃ(Ｏ)Ｃｌのクロロホルメートで、塩基(Ｎ(Ｃ１−６アルキル)３(ここで、アルキル基は同じ、二つ同じまたはすべて異なり得る)、例えばトリエチルアミンのような３級アミンのような)の存在下、適当な溶媒(塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンのような)中で処理する；または
Ｒ１が１−置換ピペリジン−４−イルである場合、式Ｒ１ＣＯ２Ｈの酸で、適当な結合剤(Ｏ−(７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[ＨＡＴＵ]またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート[ＰｙＢｒｏｐ]のような)および適当な塩基(３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンのような)の存在下、適当な溶媒(Ｎ−メチルピロリジノン)中で処理することにより製造できる。
【００５０】
式(II)の化合物は、式(III)：
【化６】
2005539038.tif 000010
の化合物を、トリフルオロ酢酸または塩酸で、メタノール存在下で処理し、次いで塩基性化により式(II)の遊離アミン形を放出させることにより製造できる。
【００５１】
式(III)の化合物は、式(IV)：
【化７】
2005539038.tif 000011
の化合物の、式(Ｖ)：
【化８】
2005539038.tif 000012
の化合物による、適当な溶媒(脂肪族アルコール、例えばメタノールのような)、適当な有機酸(脂肪族酸、例えば酢酸のような)および適当な還元剤(ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドのような)の存在下での還元的アミノ化により製造できる。
【００５２】
Ｒ２ａが水素である式(II)の化合物は、式(VI)：
【化９】
2005539038.tif 000013
の化合物の還元的アミノ化、例えば式(VI)の化合物とヒドロキシルアミンを反応させ、このようにして形成した生成物を適当な金属触媒(パラジウムまたは白金触媒、例えばパラジウム炭素のような)の存在下、水素化することにより製造できる。
【００５３】
Ｒ４ａが水素である式(VIの化合物は、式(Ｖ)の化合物と：
式Ｒ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ３Ｒ３ａＣＨＲ４Ｘ(式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードのようなハロゲンである)のアルキルハライドを、適当な塩基(炭酸カリウムのような)および適当な溶媒(アセトンのような)の存在下反応させるか；または、
式Ｒ２Ｃ(Ｏ)ＣＨＲ３Ｒ３ａおよびＲ４ＣＨＯの化合物を、適当な酸(酢酸のような)の存在下反応させて製造できる。
【００５４】
Ｒ３ａが水素である式(VI)の化合物は、式(Ｖ)の化合物を、式Ｒ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ４ａのアルケンと、適当な溶媒(脂肪族アルコール、例えばエタノールのような)中、−１０から１００℃の範囲の温度で反応させて製造できる。
【００５５】
あるいは、式(Ｉ)の化合物は、式(VII)：
【化１０】
2005539038.tif 000014
の化合物と、
酸クロライドＲ７Ｃ(Ｏ)ＣｌまたはスルホニルクロライドＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｃｌを、塩基(Ｎ(Ｃ１−６アルキル)３(ここで、アルキル基は同じ、二つ同じ、またはすべて異なり得る)、例えばトリエチルアミンのような３級アミンのような)の存在下、適当な溶媒(塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンのような)中で反応させるか；または
式Ｒ７ＣＯ２Ｈの酸を、適当な結合剤(Ｏ−(７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[ＨＡＴＵ]またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート[ＰｙＢｒｏｐ]のような)と適当な塩基(３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンのような)の存在下、適当な溶媒(Ｎ−メチルピロリジノンのような)中で反応させて製造できる。
【００５６】
式(VII)の化合物は、式(VIII)：
【化１１】
2005539038.tif 000015
の化合物の、適当な酸(塩酸またはトリフルオロ酢酸のような)での脱保護により製造できる。
【００５７】
式(VIII)の化合物は、式(IX)：
【化１２】
2005539038.tif 000016
の化合物と、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸および適当な結合剤(Ｏ−(７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[ＨＡＴＵ]またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート[ＰｙＢｒｏｐ]のような)の反応により製造できる。
【００５８】
これらの方法の出発物質は市販であるか、文献法により製造できるか、または文献法の改変により入手できる。さらなる態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の化合物の製造法を提供する。この方法における中間体の多くは新規であり、これらはさらに本発明の特性を提供する。
【００５９】
本発明の化合物は、医薬としての活性、特に、ケモカインレセプター(とりわけＣＣＲ５)活性のモジュレーター(アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニスト)としての活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫機構介在疾患(移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用し得る。
【００６０】
本発明の化合物はまたウイルス(ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)のような)の標的細胞への挿入の阻害に価値があり、したがって、ウイルス(ＨＩＶのような)による感染の予防、ウイルス(ＨＩＶのような)による感染の処置および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または処置に価値がある。
【００６１】
本発明の特性にしたがい、温血動物(ヒトのような)の治療(予防を含む)による処置法に使用するための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物｛例えば(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)｝、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００６２】
本発明は、さらに、ケモカイン介在疾患状態(とりわけリウマチ性関節炎のようなＣＣＲ５介在疾患状態)に罹患している、または危険性のある温血動物(ヒトのような)における該疾患の処置法であり、このような処置を必要とする動物に、治療的有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物｛例えば(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)｝、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明はまた式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物｛例えば(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)｝、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の治療(予防を含む)における；例えば、ヒトのような温血動物における例えばケモカイン介在疾患状態(とりわけＣＣＲ５介在疾患状態)の処置、例えば、リウマチ性関節炎の処置における使用を提供する。
【００６４】
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物｛例えば(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)｝、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物の治療における使用を提供する(例えば、温血動物(ヒトのような)における、ケモカインレセプター活性(とりわけ(とりわけリウマチ性関節炎の処置における)ＣＣＲ５レセプター活性)の調節)。
【００６５】
本発明はさらに、ヒトのような温血動物における、以下の疾患状態の１個またはそれ以上の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物｛例えば(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)｝、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する：
(１)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤのような)；喘息｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)のような｝；気管支炎｛好酸球性気管支炎｝；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻のポリープ症；類繊維肺(fibroid lung)または特発性間質性肺炎：を含む気道の閉塞性疾患；
(２)(骨および関節)リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病のような)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症を含む関節炎；
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎；
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後の急性および慢性；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(エリテマトーデスまたは全身性紅斑性狼蒼のような)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(らい腫性らいのような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常。
【００６６】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物を、ヒトのような温血動物の治療的処置、特にケモカインレセプター(例えばＣＣＲ５レセプター)活性の調節に使用するために、該成分は通常、標準薬務にしたがって、医薬組成物に製剤する。
【００６７】
したがって、他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物｛例えば(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)｝、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造法を提供する。投与の形態に依存して、医薬組成物は好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から７０％ｗ、およびよりさらに好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、すべての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態に関して通常の方法で、例えば局所(肺および／または気道または皮膚へのような)、経口、直腸または非経腸投与で投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は当分野で既知の方法で、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、ドロップおよび滅菌注射用水性または油性溶液もしくは懸濁液の形に製剤し得る。
【００６９】
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適したもの、例えば、０.１mgから１ｇの間の活性成分を含む錠剤またはカプセルである。
【００７０】
他の態様において、本発明の組成物は静脈内、皮下または筋肉内注射に適したものである。
【００７１】
各患者に、例えば、０.０１mgkg−１から１００mgkg−１の、好ましくは０.１mgkg−１から２０mgkg−１の範囲の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を投与し得、組成物は一日１回から４回投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与量は、ボーラス注射の手段で投与し得る。あるいは、静脈内投与量は、ある期間にわたり、連続輸液で投与し得る。あるいは、各患者に非経腸一日量とほぼ同等の一日経口投与量を投与し、組成物は一日１回から４回投与する。
【００７２】
以下は、ヒトへの治療的または予防的使用のための(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)｛例えば(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)｝、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物(以後化合物Ｘ)、を含む、代表的医薬投与形を説明する：
【表３】
2005539038.tif 000017
【表４】
2005539038.tif 000018
【表５】
2005539038.tif 000019
【表６】
2005539038.tif 000020
【表７】
2005539038.tif 000021
【００７３】
緩衝剤、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンのような錯化剤を、製剤を補助するために使用し得る。
【００７４】
上記製剤は、薬学の分野で既知の慣用法により得られ得る。錠剤(ａ)−(ｃ)は、慣用の手段で、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するために、腸溶性コーティングし得る。
【００７５】
本発明はさらに式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物を、上記疾患状態の任意の一つの処置のための薬剤と同時に(おそらく同じ組成物中)または連続的に投与する、組み合わせ治療または組成物に関する。
【００７６】
特に、炎症性疾患であるリウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置において、本発明の化合物はＴＮＦ−α阻害剤(抗−ＴＮＦモノクローナル抗体(レミケード、CDP-870およびD.sub2.E.sub7.のような)、またはＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子(Enbrel.reg.)のような)、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカムまたはジクロフェナック；ナプロキセン、フルビオプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダックまたはアパゾンのようなフェナメート；フェミルブタゾンのようなピラゾロン；またはアスピリンのようなサリチレートのような)、ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セロキシブ、ロフェコシブ、バルデコキシブまたはエトリコキシブ)、低容量メトトレキサート、ルフェノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンまたはオーラノフィン、または非経腸もしくは経腸金と組み合わせることができる。
【００７７】
本発明は、さらに以下のものと併用する本発明の化合物の組み合わせに関する：
・ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン、テポキサリン、Abbott-79175、Abbott-85761、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン、Zeneca ZD-2138のようなメトキシテトラヒドロピラン、SB-210661、Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６またはBAY x 1005のようなインドールまたはキノリン化合物のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リオキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト；
【００７８】
・Ｌ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−オン；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン；BIIL 284/260のようなベンゼンカルボキシミドアミド；またはザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(CGP 45715A)またはBAY x 7195のようなロイコトリエンLTB.sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.またはLTE.sub4.のレセプターアンタゴニスト；
【００７９】
・アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンまたはクロルフェニルアミンのような抗ヒスタミンH.sub1.レセプターアンタゴニスト；
【００８０】
・胃保護的H.sub2.レセプターアンタゴニスト；
・プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩またはエチルノルエピネフリン塩酸塩のようなα.sub1.−およびα.sub2.−アドレノセプターアゴニスト血管収縮神経交感神経興奮剤；
【００８１】
・臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンのような抗コリン作用性剤；
・メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オリシプレナリン、メシル酸ビトルテロールまたはピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン作用性レセプター(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストのようなβ.sub1.−からβ.sub4.−アドレノセプターアゴニスト；
【００８２】
・インシュリン様ファクタータイプＩ(ＩＧＦ−１)模倣物；
・プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニゾリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネートまたはモメタゾンフロエートのような全身副作用を減らした吸入グルココルチコイド；
【００８３】
・コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)またはＭＭＰ−１２のような、ストロメライシン、コラゲナーゼまたはゼラチナーゼまたはアグリカナーゼのようなマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤；
【００８４】
・ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに関して)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに関して)およびＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに関してＣＸ３ＣＲ１のような、ケモカインレセプター機能の調節剤；
【００８５】
・ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスのような骨粗鬆症剤；
・ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンまたはメトトレキサートのような免疫抑制剤；または、
【００８６】
・例えば、ピロキシカムまたはジクロフェナック、ナプロキセンのようなプロピオン酸、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、メフェナミン酸のようなフェナメート、アスピリンのようなサリチレート、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブまたはエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイドまたはヒアルガンもしくはシンビスクのようなヒアルロン酸、またはＰ２Ｘ７レセプターアンタゴニストのような既存の骨関節症の治療剤。
【００８７】
本発明はさらに以下のものと併用する、本発明の化合物の組み合わせに関する：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着因子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−B.sub1.−およびB.sub2.−レセプターアンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)形質転換成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８からなる群から選択されるタキキニンNK.sub1.およびNK.sub3.レセプターアンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導一酸化窒素合成阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞に発現する化学誘引物質レセプター−相同性分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)。
【００８８】
本発明を、以下の非限定的実施例により説明し、その中で、特記しない限り以下のことを適用する：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で示す；操作は室温または環境温度、すなわち、１８−２５℃の温度範囲で行った；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、減圧(６００−４０００Pascals；４.５−３０mmHg)下、６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを使用して行った；
(iii)クロマトグラフィーは特記しない限りシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレートで行った；“Bond Elut”カラムを言及している場合、これは、４０ミクロンの粒子サイズの１０ｇまたは２０ｇのシリカを含み、シリカが６０ml使い捨てシリンジに含まれ、多孔性ディスクで支持されている、Varian, Harbor City, California、USAから、商品名“Mega Bond Elut SI”として得た。カラムを意味しする；
【００８９】
(iv)一般に、反応の経過はＴＬＣで追跡し、時間は説明のためだけに記載する；
(ｖ)収率は記載されている場合、説明のためだけであり、必ずしも勤勉な方法開発により得ることができるものではない；より多くの物質が必要である場合、方法を繰り返した；
(vi)記載されている場合、１Ｈ  ＮＭＲデータを引用し、主要診断的プロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分の一(ppm)として示し、特記しない限り過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として使用し、３００MHzで測定した；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す；
(vii)化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する；
(viii)溶媒比は容量パーセントで示す；
(ix)質量スペクトル(ＭＳ)は、７０電子ボルトのエネルギーで、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで、直接暴露プローブを使用して行った；イオン化が示されているところは電子噴霧(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般に親マスを示すイオンのみを報告し、特記しない限り、記載のマスイオンは陽性マスイオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(ｘ)ＬＣＭＳ特徴付けは、Gilson 306ポンプとGilson 233 XLサンプラー、およびWaters ZMD4000質量分析器のペアを使用して行った。ＬＣは、５ミクロン粒子サイズの水シンメトリー４.６×５０カラムＣ１８から成る。溶離剤は：Ａ、水と０.０５％ギ酸およびＢ、アセトニトリルと０.０５％ギ酸。溶離剤勾配は、６分間で９５％Ａから９５％Ｂ。イオン化が示されているところは電子噴霧(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般に親マスを示すイオンのみを報告し、特記しない限り、記載のマスイオンは陽性マスイオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；そして
【００９０】
(xi)以下の略語を使用する：
【表８】
2005539038.tif 000022
【００９１】
実施例１
本実施例は、(Ｓ)−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピル]−アミド(表Ｉの化合物番号１)の製造を説明する。
撹拌している(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−アミノ−３−フェニル−プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミドジヒドロクロライド(方法Ｂ、０.２２ｇ、０.４２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.７５mL)、１−アセチルピペリジン４−カルボン酸(１００mg、０.５８mmol)およびＨＡＴＵ(３００mg)を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水とＤＣＭに分配し、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製し、表題化合物を得、それをＬＣＭＳ：６１１(ＭＨ＋)により特徴付けした。
【００９２】
実施例２
本実施例は、(Ｓ)−４−[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピルカルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(表Ｉの化合物番号２)の製造を説明する。
撹拌している１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸(方法Ｆ、３.５ｇ、１５mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、ＥＤＡＣ(２.８７ｇ、１５mmol)、ＨＯＢＴ(２.０３ｇ、１５mmol)およびトリエチルアミン(２.１mL、１５mmol)を添加し、得られた混合物を室温で５分撹拌した。この混合物に(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−アミノ−３−フェニル−プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミドジヒドロクロライド(方法Ｂ、５.３ｇ、１０mmol)およびトリエチルアミン(２.８mL、２０mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発し、残渣を水とＤＣＭに分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮して表題化合物を得た(５.９ｇ、８８％)。
1H NMR: 1.0および1.1(t, 3H), 1.4(s, 9H), 1.5-1.7(m, 10H), 1.9(m, 2H), 2.3(m, 4H), 2.8(m, 4H), 3.2(s, 3H), 3.2および3.3(q, 2H), 3.6および4.1(m, 1H), 3.8および3.85(s, 2H), 3.9(m, 1H), 4.8(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.3(m, 4H), 7.5(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.3(m, 1H).
LCMS: 669(MH+).
【００９３】
実施例３
本実施例は、(Ｓ)−１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピル]−アミド(表Ｉの化合物番号３)の製造を説明する。
撹拌している(Ｓ)−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピル]−アミド(方法Ｅ、２４８mg、０.４５mmol)およびトリエチルアミン(０.１４mL、１.０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、アルゴン下ベンゼンスルホニルクロライド(８９mg、０.５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相を蒸発した。残渣をBond Elut(勾配溶出、酢酸エチルから１：１メタノール／酢酸エチル)で精製し、表題化合物を得た(２８４mg、８３％)。
1H NMR: 1.0および1.1(t, 3H), 1.5-1.7(m, 10H), 1.9(m, 2H), 2.2(m, 4H), 2.3(m, 2H), 2.8(m, 2H), 3.2(s, 3H), 3.2および3.3(q, 2H), 3.6および4.1(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.8および3.9(s, 2H), 4.8(m, 1H), 7.2(m, 6H), 7.5(m, 2H), 7.6(m, 2H), 7.7(m, 2H), 7.85(d, 2H), 8.2(m, 1H).
LCMS: 709(MH+).
【００９４】
実施例３に記載の方法は、異なるスルホニルクロライド(メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、４−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロライド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドなどのような)を、ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに使用して繰り返し得る。
【００９５】
実施例４
本実施例は、(Ｓ)−１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピル]−アミド(表Ｉの化合物番号１１)の製造を説明する。
撹拌しているイソブチリルクロライド(５４mg、０.５０mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、(Ｓ)−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピル]−アミド(方法Ｅ、１９３mg、０.３４mmol)およびトリエチルアミン(９３μＬ、０.６８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に分配し、有機相を蒸発した。残渣をBond Elut(勾配溶出、酢酸エチルから１：１メタノール／酢酸エチル)で精製し、表題化合物を得た(１４２mg)。
1H NMR: 0.95(d, 6H), 1.0および1.1(t, 3H), 1.25-1.55(m, 4H), 1.6-2.0(m, 8H), 2.2(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.8(m, 2H), 3.0(m, 1H), 3.2(s, 3H), 3.2および3.35(q, 2H), 3.3(m, 1H), 3.6および4.1(m, 1H), 3.8および3.9(s, 2H), 3.95(m, 1H), 4.4(m, 1H), 4.8(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.3(m, 4H), 7.5(m, 2H), 7.85(d, 2H), 8.3(m, 1H).
LCMS: 639(MH+).
【００９６】
実施例４に記載の方法は、異なる酸クロライド(フェニルアセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、シクロプロパンカルボニルクロライド、４−クロロベンゾイルクロライドなどのような)を、イソブチリルクロライドの代わりに使用して繰り返し得る。
【００９７】
実施例５
本実施例は、(Ｓ)−[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(表IIの化合物番号１)の製造を説明する。
撹拌している(Ｓ)−(３−オキソ−１−フェニル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(方法Ｃ、２５ｇ、１００mmol)、Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド(方法Ａ、３６ｇ、１１０mmol)および氷酢酸(６.０mL)のＤＣＭおよびメタノール(５００mL)の１：１混合物中の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２５ｇ、１２０mmol)を環境温度で少しずつ添加した。反応混合物をさらに１２時間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５００mL)を注意深く３０分間添加し、得られた混合物をＤＣＭ(５００mL)に抽出した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとメタノールの９：１混合物で溶出し、表題化合物を無色ゴム状物質として得、それはゆっくり固化した(４０ｇ)。一部を酢酸エチルから結晶化し、白色固体を得た、ｍ.ｐ.１１５−１１６℃。
1H NMR: 1.0および1.1(t, 3H), 1.35(s, 9H), 1.5(m, 2H), 1.7(m, 4H), 1.9(m, 2H), 2.2(t, 2H), 2.8(m, 2H), 3.15(s, 3H), 3.2および3.3(q, 2H), 3.6および4.1(m, 1H), 3.8および3.85(s, 2H), 4.5(m, 1H), 7.2(m, 5H), 7.4(br d, 1H), 7.5(d, 2H), 7.8(d, 2H).
LCMS: 558(MH+).
【００９８】
実施例６
本実施例は、(Ｓ)−[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピル]−カルバミン酸１',１',１'−トリクロロエトキシエステルヒドロクロライド(表IIの化合物番号７)の製造を説明する。
撹拌している(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−アミノ−３−フェニル−プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミドジヒドロクロライド(方法Ｂ、０.１６ｇ、３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液にトリエチルアミン(０.１３mL、９mmol)を添加し、反応をアルゴン雰囲気下０℃に冷却した。トリクロロエチルクロロホルメート(６５mg、０.３mmol)を次いで一度に添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を予め充填した珪藻土カートリッジ、続いて１Ｎ  ＨＣｌを充填した第２カートリッジを通して濾過した。粗生成物をBond Elut(ジクロロメタン、次いで５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製し、得られた生成物を１Ｎ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液の添加によりＨＣｌ塩として単離し、続いてトリチュレートして表題化合物を白色固体として得た(１３０mg、６５％)。
1H NMR: 1.3(br s, 3H), 1.9(br, 2H), 2.4(br m, 1H), 2.6(br m, 3H), 2.8(br m, 2H), 3.0(br m, 1H), 3.1(m, 4H), 3.4(br m, 2H), 3.6(br m, 2H), 3.8(s, 2H), 4.7(m, 4H), 6.2(m, 1H), 7.3(m, 5H), 7.4(d, 2H), 7.9(d, 2H), 12.5(br s, 1H).
LCMS: 634(MH+).
【００９９】
実施例６に記載の方法は、異なるクロロホルメート(フェニルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、メトキシエチルクロロホルメート、４−フルオロフェニルクロロホルメートなどのような)を、トリクロロエチルクロロホルメートの代わりに使用して繰り返し得る。
【０１００】
実施例７
本実施例は、(Ｓ)−[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−(３−フルオロ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(表IIの化合物番号１１)の製造を説明する。
(Ｓ)−[１−(３−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(方法Ｄ、０.８５ｇ、３.１２mmol)のＤＣＭ(７０mL)およびＮ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド(方法Ａ、１.１９ｇ、３.６７mmol)の溶液に氷酢酸(１滴)を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.４ｇ、６.４mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液(飽和水性)および水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮した。粗生成物をBond Elut(酢酸エチル次いで８％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製し、表題化合物を固体として得た(１.００ｇ、５５％)。
1H NMR: 1.0および1.1(t, 3H), 1.35(s, 9H), 1.5(m, 2H), 1.7(m, 4H), 1.9(m, 2H), 2.2(t, 2H), 2.8(m, 2H), 3.2(s, 3H), 3.2および3.3(q, 2H), 3.6および4.1(m, 1H), 3.8および3.85(s, 2H), 4.5(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.1(m, 2H), 7.35(dd, 1H), 7.5(br d, 1H), 7.5(d, 2H), 7.85(d, 2H).
LCMS: 576(MH+).
【０１０１】
出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、文献法の改変により製造できる。文献法の例は：P. Richter, Ch. GarbeおよびG. Wagner, E. Ger. Pharmazie, 1974, 29(4), 256-262;C. Oniscu, D. Nicoara and G. Funieru, “4-(Ureidosulfonyl)phenylacetic acid and its ureide”, RO79-966646, (Romanian document);およびM. A. Zahran, M. M. Ali, Y. A. Mohammed and A. A. Shehata, Int. J. Chem., 1993, 4(3), 61を含む。
【０１０２】
方法Ａ
Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
ステップ１：(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−エチル−アミンジヒドロクロライドの製造
【化１３】
2005539038.tif 000023
１−フェニルメチル−４−ピペリドン(２５.０ｇ、１３２mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液に、エチルアミンヒドロクロライド(１２.０ｇ、１４７mmol)およびメタノール(５０mL)を添加し、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４０ｇ、１８９mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(２５０mL)を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥(Ｋ２ＣＯ３)し、蒸発して１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジンを油状物として得た。これをエタノール(５００mL)に溶解し、濃塩酸(２０mL)を添加した。得られた結晶を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して副題化合物を固体として得た(３８ｇ)。
1H NMR: (CDCl3): 1.10(t, 3H), 1.40(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.02(m, 2H), 2.65(q, 2H), 2.85(m, 2H), 3.50(s, 2H), 3.75(m, 1H), 7.2 - 7.4(m, 5H).
MS: 219(MH+).
【０１０３】
ステップ２：Ｎ−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミドの製造
【化１４】
2005539038.tif 000024
(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−エチル−アミンジヒドロクロライド(３２.０ｇ、１１０mmol)のＤＣＭ(５００mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６０mL)を確実に完全に溶解させるために撹拌しながら添加した。４−メタンスルホニルフェニル酢酸(２５.０ｇ、１１７mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(４−ＤＭＡＰ)(２.０ｇ)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣＩ)(２５.０ｇ、１２１mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、得られた溶液を連続して２Ｎ水性ＨＣｌ、水および１Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(３５ｇ、７６％)。
1H NMR: 1.00および1.14(t, 3H), 1.45および1.70(m, 2H), 1.95(br m, 2H), 2.80(br m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.20および3.33(q, 2H), 3.45(s, 2H), 3.80および3.87(s, 2H), 3.70および4.10(m, 1H), 7.2 - 7.3(m, 5H), 7.48(m, 2H), 7.82(m, 2H).
MS: 415(MH+).
【０１０４】
ステップ３：表題化合物の製造
【化１５】
2005539038.tif 000025
Ｎ−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミド(３４ｇ、８２mmol)のエタノール(６００mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(４０ｇ)を添加した。混合物をアルゴンでパージし、３０％Ｐｄ炭素(４.２ｇ)を添加した。得られた混合物を４時間還流温度で撹拌し、次いで冷却し、珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発して濃厚な油状物とし、それを放置して固化させ、表題化合物を得た(２４.９ｇ、９４％)。
1H NMR: 1.02および1.15(t, 3H), 1.4 -1.6(br m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.93(br m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.20および3.32(q, 2H), 3.72および4.18(m, 1H), 3.80および3.87(s, 2H), 7.50(m, 2H), 7.85(m, 2H).
MS: 325(MH+).
【０１０５】
方法Ｂ
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−アミノ−３−フェニル−プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミドジヒドロクロライドの製造
【化１６】
2005539038.tif 000026
(Ｓ)−[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例５、２０ｇ)をＤＣＭ(２００mL)に懸濁し、塩酸のメタノール(２Ｍ、５０mL)溶液を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで蒸発させて表題化合物を白色固体として得た(１９ｇ)。
1H NMR(373Kでd6 DMSO): 1.1(t, 3H), 1.5(m, 2H), 1.9(m, 2H), 2.0(m, 1H), 2.3(m, 2H), 3.0(m, 1H), 3.2(m, 4H), 3.3(q, 2H), 3.9(s, 2H), 4.0(m, 1H), 4.4(m, 1H), 7.4(m, 3H), 7.5(m, 4H), 7.9(m, 2H).
MS: 458.
【０１０６】
方法Ｃ
(Ｓ)−(３−オキソ−１−フェニル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ステップ１：(Ｓ)−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−３−フェニル−３−Ｂｏｃアミプロピオンアミドの製造
【化１７】
2005539038.tif 000027
(Ｓ)−３−フェニル−３−Ｂｏｃアミノプロピオン酸(PepTech Corp. of Cambridge, Massachusetts, USAから入手可能；４.９７ｇ、１８.７mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１４.８mL、８４.８mmol)およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.２１ｇ、２２.７mmol)、続いてＨＡＴＵ(８.４４ｇ、８４.８mmol)を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ水性水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン、次いで３：１酢酸エチルからイソヘキサンで溶出)で精製し、副題化合物を無色油状物として得た(５.５８ｇ、９７％)。
1H NMR(CDCl3): 1.40(s, 9H), 2.83(dd, 1H), 3.01(m, 1H), 3.08(s, 3H), 3.52(s, 3H), 5.10(m, 1H), 7.28(m, 5H).
MS: 309.
【０１０７】
ステップ２：表題化合物の製造
【化１８】
2005539038.tif 000028
(Ｓ)−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−３−フェニル−３−Ｂｏｃアミプロピオンアミド(５.５２ｇ、１７.９mmol)のトルエン(１８０mL)溶液に、−２０℃でナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド(トルエン中６５％溶液、３５.８mmol)を滴下した。得られた混合物を−１５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和水性リン酸二水素ナトリウム溶液(２５０mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濃縮して表題化合物を得た(５ｇ)。
1H NMR: 1.4(s, 9H), 2.8(m, 2H), 5.1(m, 1H), 7.3(m, 5H), 8.6(m, 1H), 9.6(t, 1H).
【０１０８】
方法Ｄ
(Ｓ)−[１−(３−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ステップ１：trans−３−フルオロ桂皮酸tert−ブチルエステルの製造
【化１９】
2005539038.tif 000029
撹拌しているtrans−３−フルオロ桂皮酸(４.３４ｇ、２６.１mmol)のトルエン(４０mL)溶液に、１１０℃でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(２５mL、１０４mmol)を３０分にわたり滴下した。得られた混合物を還流温度でさらに４時間撹拌した。混合物を次いで室温に冷却し、水(５０mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をBond Elut(イソヘキサン、次いで２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製し、副題化合物を液体として得た(３.７ｇ、６４％)。
【０１０９】
ステップ２：(３Ｓ,１'Ｒ)−３−[ベンジル−(１−フェニル−エチル)−アミノ]−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステルの製造
【化２０】
2005539038.tif 000030
撹拌している(Ｒ)−(＋)−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン(４.０mL、１９mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１２.５mL、２０mmol)を添加し、得られた混合物を室温に１０分にわたり暖め、その後−７８℃に再冷却した。trans−３−フルオロ桂皮酸tert−ブチルエステル(３.７４ｇ、１６.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液(２５mL)の添加によりクエンチした。室温に暖めた後、有機相を水(２×５０mL)および塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をBond Elut(イソヘキサン、次いで２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製し、副題化合物をゴム状物質として得た(５.８５ｇ、８０％)。
1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.23(s, 9H), 1.27(d, 3H), 2.48(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.97(q, 1H), 4.40(dd, 1H), 6.93(ddd, 1H), 7.1-7.4(m, 13H).
【０１１０】
ステップ３：３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステルの製造
【化２１】
2005539038.tif 000031
撹拌している(３Ｓ,１'Ｒ)−３−[ベンジル−(１−フェニル−エチル)−アミノ]−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(５.３９ｇ、１２.４mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(２.９８ｇ、１３.７mmol)および２０％水酸化パラジウム炭素(０.５９ｇ)のエタノール(１００mL)中の混合物を、５バールで、室温で２４時間水素化した。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して除去し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発して油状物を得、それを酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をBond Elut(イソヘキサン、次いで５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)で精製し、副題化合物を油状物として得た(３.６３ｇ、８６％)。
1H NMR: 1.33(s, 18H), 2.63(m, 2H), 4.90(m, 1H), 7.06(ddd, 1H), 7.24(m, 2H), 7.37(dd, 1H), 7.50(br d, 1H).
【０１１１】
ステップ４：(Ｓ)−[１−(３−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
【化２２】
2005539038.tif 000032
撹拌し、氷冷した３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(２.４６ｇ、７.２５mmol)のＴＨＦ(３５mL)溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、７.５０mL、７.５０mmol)を２０分にわたり滴下した。得られた混合物を室温に暖めながら２時間撹拌した。反応を水(０.２７５mL)、次いで１５％水性水酸化ナトリウム(０.２７５mL)でクエンチし、さらに水(０.８２５mL)を撹拌しながら添加した。得られた沈殿を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をBond Elut(勾配溶出、イソヘキサンから３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製し、副題化合物を油状物として得た(１.２６ｇ、６５％)。
1H NMR: 1.4(s, 9H), 1.75(m, 1H), 1.85(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.4(m, 1H), 4.5(dd, 1H), 4.65(br m, 1H), 7.1(m + br s, 3H), 7.35(m, 2H).
【０１１２】
ステップ５：表題化合物の製造
【化２３】
2005539038.tif 000033
(Ｓ)−[１−(３−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(０.８５ｇ、３.２mmol)のＤＣＭ(７０mL)溶液に、アルゴン下、Dess-Martinペルヨージナン(１.４８ｇ、３.５mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後２Ｍ水性水酸化ナトリウム(５０mL)を添加した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発して表題化合物を得た(定量的)。
1H NMR: 1.4(s, 9H), 2.8(m, 2H), 5.1(m, 1H), 7.05(ddd, 1H), 7.15(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.5(br d, 1H), 9.6(s, 1H).
【０１１３】
方法Ｅ
(Ｓ)−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピル]−アミド
【化２４】
2005539038.tif 000034
撹拌している(Ｓ)−４−[３−(４−｛エチル−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−アセチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−プロピルカルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例２、５.８５ｇ、８.７３mmol)のＤＣＭ(４５mL)溶液にトリフルオロ酢酸(１５mL)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発し、残渣をＤＣＭと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発して表題化合物を得た(４.０ｇ、８１％)。
1H NMR: 1.0および1.1(t, 3H), 1.5-1.9(m, 14H), 2.4(m, 2H), 2.8(m, 2H), 3.0(2H), 3.2(s, 3H), 3.2および3.4(q, 2H), 3.6および4.1(m, 1H), 3.8および3.9(s, 2H), 4.1(m, 1H), 4.8(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.3(m, 4H), 7.5(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.3(m, 1H).
LCMS: 569(MH+).
【０１１４】
方法Ｆ
１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸
撹拌しているイソニペコチン酸(４.５４ｇ、３５mmol)の２Ｎ水性水酸化ナトリウム(３８.５mL、７７mmol)溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(８.４ｇ、３８.５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下蒸発により除去し、残った水性混合物をＤＣＭで洗浄し、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ４−５に酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して表題化合物を得た。
1H NMR: 1.35(m, 2H), 1.4(s, 9H), 1.8(m, 2H), 2.4(m, 1H), 2.8(m, 2H), 3.8(m, 2H), 12.2(br s, 1H).
【０１１５】
実施例８
化合物がＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１αを阻害する能力を、インビトロ放射リガンド結合アッセイにより評価した。膜は、組み換えヒトＣＣＲ５レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製した。これらの膜を０.１nMヨウ素化ＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１α、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明の化合物と、９６ウェルプレート中でインキュベートした。レセプターに結合したヨウ素化ＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１αの量をシンチレーション計数により測定した。競合曲線を化合物に関して得、ヨウ素化ＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１αの５０％阻害を示す化合物の濃度(ＩＣ５０)を計算した。式(Ｉ)の化合物は５０μMより小さいＩＣ５０を有した。例えば：表Ｉの化合物１は３９nM(すなわち、３９ナノＭ)のＩＣ５０；表Ｉの化合物５は２８nMのＩＣ５０を；そして表IIの化合物３は１１０nMのＩＣ５０を有する。
【国際調査報告】
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