(57)【要約】  亜鉛イオン、カルシウムイオン、ルビジウムイオン及び／又はカリウムイオンを、薬剤として許容可能な担体中に含む合成組成物であって、開放創に施用すると、創傷中の少なくともＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９の活性を効果的に調節する組成物。創傷を治療するための方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれ薬剤として有効な量の亜鉛イオンとルビジウムイオンとの混合物を生理的に不活性な担体中に含む、慢性の開放創の治癒を促進するための組成物。
【請求項２】
薬剤として有効な量のカルシウムイオンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
薬剤として有効な量のカリウムイオンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
薬剤として有効な量のカリウムイオンを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物のｐＨを調節するのに適した酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記酸がクエン酸である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物がポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
薬剤として有効な量のイオンチャンネル物質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
それぞれ薬剤として有効な量の亜鉛イオンとルビジウムイオンの混合物を、生理的に不活性な担体中に含み、前記混合物がほぼ中性のｐＨを有する、慢性の開放創の治癒を促進するための組成物。
【請求項１０】
前記担体がポリエチレングリコールを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
薬剤として有効な量のカルシウムイオンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
薬剤として有効な量のイオンチャンネル物質を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
創傷と関連があるマトリクスメタロプロテイナーゼ２及び／又は９を復調（ｄｅｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）させるための組成物であって、亜鉛イオン及びルビジウムイオンを含む薬剤として有効な量の溶液を含む組成物。
【請求項１４】
薬剤として有効な量のイオンチャンネル物質を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
薬剤として有効な量のカリウムイオンを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
薬剤として有効な量のカルシウムイオンを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
それぞれ薬剤として有効な量のカリウム及びカルシウムのイオンを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
ポリエチレングリコールを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が実質的に５．０のｐＨを示す、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
治療上有効な量の亜鉛イオン及びルビジウムイオンを含み、実質的に中性のｐＨを有する、薬剤として有効な量の溶液を、創傷中に導入することを含む、慢性の開放創を治療する方法。
【請求項２１】
前記混合物が薬剤として許容可能な担体を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶液が薬剤として有効な量の酸素除去剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
薬剤として有効な量のイオンチャンネル物質を含む、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１１月２９日に出願された仮出願第６０／３３４，３３７号に基づく優先権を主張する本出願であり、前記仮出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、創傷、特に、床ずれ及び糖尿病性潰瘍などの、治癒に抵抗性の開放創の治療に関する。さらに本発明は、細胞外マトリクスと関連がある化学的環境の確立及び／又は調節における、助剤としての無機物質の使用に関する。
【０００３】
より詳細には、本出願は、特に慢性の開放創及び他の皮膚疾患の治療において、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を調節するための合成組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
従来技術において、ヒトの身体中に多数の金属メタロプロテイナーゼが存在することが知られている。これらＭＭＰの少なくともいくつかは、活性化されるまで比較的休眠状態で存在し（「プレＭＭＰ」）、その後いくつかのＭＭＰは、細胞増殖や非増殖に影響を与え、該ＭＭＰが少なくとも一部において細胞の細胞外マトリクス（ＥＣＭ）を介して作用することが示唆されている。
【０００５】
特に、ＭＭＰ−２が、創傷の治癒において指摘されている。その不活性状態において、プロＭＭＰ−２は、その活性部位を覆うタンパク質のリボンを含んでいる。このＭＭＰが活性化されうるには、このタンパク質が除去（開裂）されなければならない。これは「システインスイッチ」と名付けられている。ＭＭＰ−２を活性化させるために、活性部位にある亜鉛イオンが注目されている。さらに、第２部位にあるカルシウムイオンは、ＭＭＰにその活性状態での適切な形状を与えると考えられている。メタロプロテイナーゼの阻害物質（ＴＩＭＰ）は同定されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者は、末梢領域内、特に慢性創傷の深い陥凹内で、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９が両方ともその量が増大していることを同定した。このことはまた、「治癒するのが難しい」開放創において、これらＭＭＰが顕著に増加していることを意味する。加えて本発明者は、亜鉛イオン、カルシウムイオン、ルビジウムイオン及び／又はカリウムイオンを、薬剤として許容可能な担体中に含む合成組成物を発見した。この組成物を開放創に施用すると、ＭＭＰ２及び９の存在に関する創傷の培養物の分析により証明されたように、２週間治療後に、創傷中のＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９の活性を効果的に低下させ、創傷の治癒において目視的に観察可能な改善がもたらされる。創傷の治癒プロセスにおける目視的に観察可能な改善は劇的であり、予想外の短い時間枠で起こる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
さらに、慢性創傷部位に本発明の組成物を連続的に施用することが、しばしば数週間以内に慢性創傷の完全な治癒をもたらす点で有効であることが見出されている。特に、本発明の有効成分を含む組成物は、創傷の外部の周辺領域内ではなく、創傷の深部内側の陥凹内で、ＭＭＰの存在を調節しそれ故その活性をするのに有効であることが判明している。さらに本発明の組成物は、酸素除去剤として作用していると思われ、これによって創傷の内側陥凹内の酸素ラジカルの病的影響を排除、あるいは著しく低下させている。
【０００８】
床ずれなどの創傷、及び全層熱傷は、本発明の概念を用いて効果的に治療される。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
ラット（部分的に深く切除した創傷）及びヨークシャー種のブタ（接触熱傷）を用いて行った最初の実験で、本発明者は、本発明の成分を含む組成物がより「正常な」表皮をもたらす上皮形成を促進することを見出した。創傷床は、酸性ホスファターゼで陽性染色される細胞である、活性の低いマクロファージを含んでいた。
【００１０】
飼育ブタモデルに皮膚深部接触創傷を与えると、施す治療によっては、完全に上皮が形成されない欠陥を生じる。組織生検によると、創傷は、９×２ｃｍの深い全皮欠陥である。このような生検創傷は、上皮形成が遅い傾向にある。切除した生検創傷が肉芽組織により充填されると、収縮による創傷の治癒を明白に目視できる。これらの創傷は、施用する試験物質の有効性について明白な肉眼的効果を得る上で理想的な試験モデルである。本発明の成分を含む組成物は、このような創傷を変化させることが見出されており、このような創傷は、主に初回施用の数日後に始まる上皮形成によって治癒される。さらに、このような生検創傷は、現存の組成物で治療した創傷と比較して、収縮の代わりに明らかな上皮形成を示した。
【００１１】
本発明の成分を含む組成物を作製し、飼育ブタモデルを使用して試験した。この試験により、未治療の創傷では、ＭＭＰ−２の明らかな発現が示され、本発明の成分を含む組成物で治療した対照の創傷では、ＭＭＰ−２のごくわずかの発現しか観察されなかった。
【００１２】
前述の試験後に、本発明の成分を含む組成物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒト試験を行った。これらの試験では、酢酸ビニルエチレン担体に本発明の組成物を含浸させて、創傷部位用の含浸包帯を作成した。
【００１３】
この試験において、当初に３１人の患者が試験に参加した。５人の患者は、試験を中止し、８人の患者は、継続的な治療を受けている。これらの患者の内、１８人の患者の創傷は、平均治癒時間１０週間で完全に治癒した。この試験において総ての患者は、明確に反応した。
【００１４】
以下の具体的な実施例は、ヒトでの試験において観察された結果の例として与える。それぞれの場合において、包帯を画定するＥＶＯＨ担体上の本発明の組成物を、創傷部位に施した。包帯を様々な間隔で取り除き、新鮮な包帯に交換した。充分な量の本発明の組成物が担体上に置かれ、創腔がほぼ完全に充填された。
【実施例１】
【００１５】
女性７４才
病歴：
リウマチ様関節炎。
薬物療法：
高用量のステロイド。
創傷の型：
感染性血腫後の側方下肢の外傷後潰瘍。
創傷の期間
本創傷は治療の開始前、１年を超えて存在していた。
以前の治療：
ＤＵＯＤＥＲＭ
ヒドロゲル
真空システム
Ｈｏｎｅｙ及びＳＳＤ、
【００１６】
図６は、治療の開始時におけるこの患者の創傷を示す。本試験に入る前である。図７は、３０週間治療後の治癒した創傷を示す。１２週間の組成物を用いた治療の後に、この患者をステロイドで治療したことを注記する。この作用が治癒プロセスを遅延させ、中断させたことが示された。したがって、ステロイドの治療の介入がなければ、この患者の治癒時間は短縮したものと思われる。
【００１７】
図８及び９を参照すると、第１日に、この患者の創傷は長さ約６ｃｍ長、幅約２ｃｍであった。この創傷は脚部深くに広がった。創傷の生検を、帯域Ａ、Ｂ及びＣを含む創傷の断面を表す図９に示す。帯域Ａは壊死性細胞残該を有する広いフィブリン層からなる。帯域Ｂは、成熟コラーゲンの分解及び炎症があるさらに広い帯域である。帯域Ｃは創傷の底部に隣接しており、この位置における炎症の低減が示されている。治療前に第１日目の生検材料をＭＭＰ−２に関して調べたところ、創傷の上部層中の線維芽細胞が高レベルのＭＭＰ−２を発現していることが示された（図１０）。これと同じ生検材料では、創傷のより深部の層で、ＭＭＰ−２について陽性染色された線維芽細胞は１つだけしか認められなかった。図１２及び１３に示すように、組成物を用いた１４日間の治療の後、すべての帯域に、好中球の多大な蓄積を示すフィブリンキャップを有することが、容易に同定できる。治療のこの時点における帯域Ｂは、フィブリンキャップの直下で同定可能であり、古コラーゲンが少なく、新しい真皮の出現が見られる。図１３は、１４日間の治療後の創傷の全体像を示し、「浄化された」創傷、及び元の創傷の全体の大きさの縮小を明らかに示す。治療後１４日での創傷における生検は、帯域ＢにおけるＭＭＰ−２の発現について明らかな変化を示さなかった（図１４）。図１５及び１６に示すように、治療後６週間で、創傷は大きさがさらに小さくなり、治癒が進行した。この時点における創傷の生検によって、壊死性のキャップが消失し、新しい真皮が健全な状態であったことが示された。さらに、生検では、創傷中のＭＭＰ−２の発現がゼロ近くまで低下し、これは新しい真皮の健全な外見と一致した。
【００１８】
患者の治療の第６週目と第１２週目の間に、ステロイド治療を行った。第１２週目に、創傷の生検によって、線維芽細胞がＭＭＰ−２を再び発現し始めたことが明らかに示された。ステロイドを使用した創傷の治療を止めると、図７に示すように全治療期間３０週間以内で創傷が完全に治癒した。
【実施例２】
【００１９】
男性７５才
病歴
心臓代償不全
血管機能不全
糖尿病
創傷の型
外傷後
裂傷
創傷の期間
創傷は数週間存在した
以前の治療
ＡＤＡＰＴＩＣ
ＳＳＤ（ＦＬＡＭＭＡＺＩＮＥ）
【００２０】
図１７は、組成物を用いた治療の開始前の、第１日目の実施例２の創傷を示す。図１８は、組成物を用いて治療され、治療後４．５週における創傷が完全に治癒した腕の一部分を示す。
【実施例３】
【００２１】
男性８１才
創傷の型
２次的及び３次的な電気による熱傷
創傷の期間
創傷は１６日間存在した
以前の治療
ＳＳＤ（ＦＬＡＭＭＡＺＩＮＥ）
ＥＬＡＳＴＯ−ゲル
【００２２】
図１９は、組成物を用いた創傷の治療の開始前の、第１日目のこの創傷を示す。図２０は、治療後７週における完全に治癒した創傷を示す。
【実施例４】
【００２３】
男性５７才
病歴
糖尿病
毛巣破損
骨合成
創傷の型
側方果部の外傷後潰瘍
創傷の期間
創傷は２年以上存在した
以前の治療
ＫＡＬＴＯＳＴＡＴ
【００２４】
図２１は、治療の開始前の第１日目に存在した創傷を示す。図２２は、第７週目の完全に治癒した創傷を示す。
【００２５】
図２１に示す創傷の生検材料の断面を、図２３に示す。注目すべきは、創傷の上部にフィブリンと死細胞からなるフィブリンキャップがあることである。図２４及び２５は、第１日目に、創傷の表面領域及び深部領域中でＭＭＰ−２の発現が大きいことを示す。
【００２６】
治療の第３週目に、創傷は上皮生成の明らかな進行（図２６）、フィブリンキャップの大きさの縮小（図２７）を示した。第３週に創傷の生検材料を調べると、さらに、線維芽細胞及び血管の増大（図２８）、及び線維芽細胞中でのＭＭＰ−２発現の低下（図２９も参照のこと）が示された。
【００２７】
第５週目に、創傷はほぼ完全に閉じ、フィブリンキャップはさらに縮小した（図３０及び図３１）。第５週目に、創傷の生検材料は、僅かにより活性な星状線維芽細胞、炎症の増大、及びＭＭＰ−２発現の低下を示した（図３２及び図３３）。
【００２８】
述べたように、創傷の完全な治癒が、わずか治療後７週間で生じた。
【実施例５】
【００２９】
女性７６才
病歴
リウマチ様関節炎
レノー病
腰部の交感神経切除
第１指の切断
静脈機能不全
創傷の型
脚部潰瘍、右内側潰瘍
脚部潰瘍、左内側潰瘍
創傷の期間
創傷は４年を超えて存在した（開放型／治癒済）
以前の治療
ＳＳＤ（ＦＬＡＭＭＡＺＩＮＥ）
ＢＩＡＴＩＮフォーム
圧迫包帯
【００３０】
図３５及び図３６は、実施例５に関する２つの創傷を示す。図３５及び図３７は、完全に治癒した後の同じ２つの創傷を示す。図３４の創傷の完全な治癒は治療の８．５カ月後にもたらされ、図３６の創傷の完全な治癒は治療の９カ月後にもたらされた。
【００３１】
一の実施形態では、本発明の組成物は亜鉛イオン、ルビジウムイオン、カリウムイオン、及びカルシウムイオンを含む。
【００３２】
様々な前述の成分を含む溶液を、以下のように調製した。
【表１】
2005515191.tif 000002
【表２】
2005515191.tif 000003
【表３】
2005515191.tif 000004
【表４】
2005515191.tif 000005
【００３３】
薬剤等級の成分を、本発明のそれぞれの組成物中に使用することが好ましい。
【００３４】
組成物Ｉ及びＩＩＩを、化学発光アッセイ（反応性酸素種の生成の阻害の指標）、補体アッセイ（古典的経路、補体活性の指標）に供した。本発明のこれらの組成物は、以下のようなＩＣ−５０値を示した。
【表５】
2005515191.tif 000006
【００３５】
水酸化カリウムを含んでいた組成物ＩＩは、ｐＨを５．０とするために、より多くのクエン酸を必要とし、これによって実施例１で使用したクエン酸カリウムはより活性であり、したがって組成物ＩのＩＣ５０値がより低いことが示された。いずれの場合にも、補体アッセイの結果は、床ずれ、糖尿病性潰瘍などの慢性創傷、及び他の創傷で見られるＭＭＰの調節において、本発明の組成物の有効性を明らかに示している。
【００３６】
一の実施形態では、本発明の組成物を、ＷＨＩＴＦＩＥＬＤの軟膏又は他の適切なクリームなどの、薬剤として許容可能な担体に取り込ませることができる。
【００３７】
好ましくはクリーム型担体の形である本発明の組成物は、開放創などに直接施すことができ、あるいは組成物が適用されたガーゼ包帯を使用することによって施すことができる。
【００３８】
様々な開放創の治療において使用するための好ましい組成物は、０．８９５モル／リットルのクエン酸カリウム、３．１ミリモルの塩化ルビジウム、０．２ミリモル／リットルの塩化カルシウム、及び６４ミリモルの塩化亜鉛を、蒸留水を使用した溶液中に含む。この溶液は、クエン酸を使用してｐＨ５．０に酸性化する。
【００３９】
本発明の組成物は、スーパーオキシドアニオンを除去する作用を有するが、他の薬剤として許容可能なスーパーオキシドアニオンの除去剤を添加することができる。天然に存在するポリエーテル又はコーヒー酸が、創傷、特に熱創傷の治療において、有用であると思われる。このような添加剤は、組成物の化学発光及び／又はＤＰＰＨアッセイ（電子又は水素を与えることによる抗酸化活性）値をミクログラムの範囲に低下させることができる。
【００４０】
本発明の好ましい組成物は、カルシウムイオンを除外することによって改変することができるが、少なくともいくつかの創傷の治療において組成物の有効性はいくらか低下する。既に述べたように、本発明の組成物において水酸化カリウムでクエン酸カリウムを置換することは許容されるが、溶液のｐＨを５．０に調節するための酸の必要性が高いために、好ましくない。比較的少量ではあるが、溶液中の亜鉛イオンの存在は、本発明の組成物の所望のレベルの有効性を得るには重要であると思われる。これと同じ因子が、ルビジウムイオンであると思われる。本発明の組成物における無機イオンの源を本明細書に示すが、これらのイオンの他の源が、組成物の所与の施用に許容できることを理解されたい。初期の試験によって、本発明の組成物の創傷の治癒効果を害することなく、組成物中のいくつかの無機イオンの量を、好ましい組成物から変化させることはできるが、その効果を低下させることがあることが示されている。いずれの場合も、溶液のｐＨはほぼ５．０に調節することが好ましく、これによって望ましい緩衝特性が組成物に与えられる。
【００４１】
いずれの場合も、本発明の組成物の活性成分に、亜鉛、カリウム、ルビジウム及び／又はカルシウムが含まれることが見出されている。カルシウムは所望の治癒プロセスには重要ではないようであるが、カルシウムが本発明の組成物中に含まれた場合、有害ではないようであり、いくつかの場合は望ましいと思われる。他方で亜鉛は、本発明の組成物の治癒的性質に不可欠であるようであり、ルビジウムも、本発明の組成物が治癒剤として有用であることが見出されている、癌、潰瘍、及び他のこのような疾患に使用される組成物に関し不可欠であることが、強く示されている。
【００４２】
クエン酸は、好ましくは、ｐＨを調節する目的で本発明の組成物中に含めた場合、このような役割において有効であることが見出されている。本発明の溶液のｐＨを正常化するための他の酸としては、例えば塩酸を使用することができる。
【００４３】
ポリエチレングリコールは、特に、幾分その酸素除去性のために、本発明の溶液の一要素として有効であることが見出されている。
【００４４】
本発明の一の実施形態では、モノキシジルなどのイオンチャンネル物質が、カリウムイオンの代わりに有効であることが見出されてきている。
【００４５】
本発明の組成物は、生物学的に比較的不活性であるか、あるいは創傷の治癒プロセスに関し不活性である、他の不活性成分を含むことができるが、本発明者は、（いくつかの組成物では）亜鉛、カリウム、ルビジウム及びカルシウムイオンが存在しないことが、創傷治癒の前述の劇的な結果を得るために不可欠であることを見出している。
【００４６】
創傷の修復中に、種々のＭＭＰが複数の細胞型によって生成される。ＭＭＰ−２は炎症細胞によってのみ生成される。ＭＭＰ−９は、表皮細胞及び炎症細胞によって生成される。ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９は、他のＭＭＰよりも充分に切断されたコラーゲンに作用する。ＭＭＰは、無傷の皮膚中、あるいは表皮又は真皮中では、活発には発現されない。移動細胞によるマトリクスの望ましい活性化（ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ａｗａｉｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）において、ＭＭＰが蓄えられるという考えがある。慢性創傷中の炎症組織は、通常の治癒された創傷と比較して、過度に高いＭＭＰレベルを示し、その過度なレベルは、慢性創傷中の３０％より高いＭＭＰレベルにある。
【００４７】
本発明の一の態様に従うと、本発明の組成物は、慢性の開放創の組織再生を高めることが知られている性質を示し、実証された、非応答性又は治癒が遅い創傷の、完全な創傷の閉鎖を提供する。
【００４８】
第１の段階で、本発明の組成物は、１つ又は複数のＭＭＰ、特にＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９の発現を明らかに調節し、これによって慢性創傷中のこれらのＭＭＰのレベルを低下させて、創傷の治癒を正常にする。第２及び他の段階で、本発明の組成物は、創傷部位から酸素基を除去するために働き、創傷中のｐＨレベルを正常にし、これによって治癒するのが好ましい創傷中の環境を進展させる。さらに他には、本発明の組成物は、炎症を低下させ、遊離酸素基を除去し、瘢痕組織を減少させ、強力な抗菌物質として作用することもできる。
【００４９】
真皮の創傷の治癒は、損傷組織中で起こる、複雑ではあるが整然としたプロセスとして認識されている。したがって損傷組織は、炎症、肉芽組織形成、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）堆積、堆積したコラーゲンの収縮及び再形成プロセスに反応する。このプロセスは図３７に示す。本発明者は、ＥＣＭ合成とＥＣＭ分解の間でバランスするときに、再形成が結果として起こることを見出している。多くの種々の状況がこのプロセスに影響を及ぼす結果、ＥＣＭの過剰又は不足の状態へとバランスが変わり、これによって再形成プロセスが阻害される可能性がある（図３８参照）。３９中に見られるように、真皮組織の主要成分であるコラーゲンの線維芽細胞合成は、成長因子及びサイトカインによって刺激される。可溶性のプロコラーゲンペプチドは、線維芽細胞の環境中に放出される。末端ペプチド鎖のプロコラーゲンペプチターゼによる切断によって、真性コラーゲン線維の形成が可能となる。リシルオキシダーゼはこれらのフィブリルの架橋を助長し、マトリクスを構造安定化させる。ＥＣＭ中では、いくつかの型のコラーゲンを、ＥＣＭに寄与する他の物質と共に、認識することができる。
【００５０】
コラーゲンを分解するために働く酵素であるＭＭＰの生成も、成長因子の影響下にある。刺激及び阻害因子は、プロメタロプロテイナーゼの放出をもたらす。このプロ形態は、プラスミンによって活性化される。活性化されたメタロプロテイナーゼは、メタロプロテイナーゼ組織阻害物質（ＴＩＭＰ）によって即座に失活し、その結果タンパク質分解酵素の空間的な作用は制限される。ＭＭＰの主な作用は、コラーゲンを分解することである。このスキームは、ｉｎ  ｖｉｖｏで起こっていることを、過度に簡略化したものである可能性があることに留意しなければならない。例えば、（ａ）プラスミノゲンからのプラスミン放出は、プラスミノゲン活性化因子（ＰＡ）及びプラスミノゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ）の作用によって調節され、これらはいずれも成長因子及びサイトカインの影響下で線維芽細胞によって生成される；（ｂ）メタロプロテイナーゼは、顆粒細胞の活性酸素発生から、ＨＯＣＬ−などの他の物質によって活性化される可能性もある（Ｈ２Ｏ２＋ＭＰＯ＋Ｃｌ−→ＨＯＣｌ−、これは非常に抗菌性である）；（ｃ）メタロプロテイナーゼは、ＴＩＭＰ以外、例えばα２−マクログロブリン（血清中の抗プロテアーゼ）によって活性化される可能性もある；かつ／又は（ｄ）メタロプロテイナーゼは、コラーゲン以外の他の分子、例えば他のＥＣＭ分子を切断能によって切断することができ、おそらくは補体系（Ｃ５ａ及びＣ３Ａ）の活性化をもたらすこともできる。
【００５１】
経時的なＭＭＰの分布については、ほとんど知られていないようである。正常な皮膚は基底レベルのＭＭＰ−２を示すが、ＭＭＰ−９発現は示さないことが知られている。本発明者は、慢性創傷中の高レベルのＭＭＰを示している。
【００５２】
創傷の治癒機構の複雑性とは無関係に、本発明者は、慢性又は他の真皮創傷に対して時間をかけて適用すると創傷の治癒を劇的に高める、好ましくはほぼ５．０のｐＨの溶液中の金属イオンの組合せを発見した。本発明の組成物はまた、癌、乾癬、並びに様々な皮膚感染、熱傷、及び／又は病巣の治療において示された。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明の組成物を施した、創傷を示す写真である。
【図２】典型的な非応答性の創傷の写真である。
【図３】典型的な非応答性の創傷の写真である。
【図４】典型的な非応答性の創傷の写真である。
【図５】典型的な非応答性の創傷の写真である。
【図６】実施例１の脚部の創傷の写真である。本発明に従った治療の前後それぞれの、実施例１の創傷を示す。
【図７】実施例１の脚部の創傷の写真である。本発明に従った治療の前後それぞれの、実施例１の創傷を示す。
【図８】本発明に従った治療前の、実施例１の脚部の創傷の写真である。
【図９】図８に示す創傷の生検材料の顕微鏡写真である。
【図１０】図９の帯域Ａ及びＢの上側層中の、ＭＭＰ−２のレベルを示す顕微鏡写真である。
【図１１】図９の帯域Ｃの深部層中の、ＭＭＰ−２のレベルを示す顕微鏡写真である。
【図１２】本発明に従った治療後１４日での、図９の帯域Ａ、Ｂ及びＣの外見を示す図である。
【図１３】治療後１４日での、図８に示す創傷の外観を示す写真である。
【図１４】治療後１４日での、図９の帯域Ｂの顕微鏡写真である。
【図１５】治療後６週での、実施例１の創傷の写真である。
【図１６】図１５に示す創傷の生検材料の顕微鏡写真である。
【図１７】本発明に従った治療の開始前の、実施例２の創傷の写真である。
【図１８】治療後４．５週での創傷が完全に治癒した後の、図１７に示す創傷の顕微鏡写真である。
【図１９】本発明に従った治療の開始前の、実施例３の創傷の写真である。
【図２０】７週間の本発明に従った治療後の、完全に治癒したときの、実施例３の創傷を示す写真である。
【図２１】本発明に従った治療の開始前の、実施例４の創傷の写真である。
【図２２】７週間の本発明に従った治療後の、完全に治癒したときの、実施例４の創傷の写真である。
【図２３】実施例４の、図２１に示す、創傷の顕微鏡写真である。
【図２４】本発明に従った治療前に創傷の表面領域で採取した、実施例４の創傷の顕微鏡写真である。
【図２５】本発明に従った治療前に創傷の深部領域で採取した、実施例４の創傷の顕微鏡写真である。
【図２６】本発明に従った治療後３週間での、実施例４の創傷を示す写真である。
【図２７】図２６に示す創傷の顕微鏡写真である。
【図２８】実施例４の創傷の治癒の進行を示す、顕微鏡写真である。
【図２９】実施例４の創傷の治癒の進行を示す、顕微鏡写真である。
【図３０】本発明に従った治療の５週間後の、実施例４の創傷の写真である。
【図３１】図３０に示す創傷の顕微鏡写真である。
【図３２】本発明に従った治療後５週間での、実施例４の創傷の顕微鏡写真である。ＭＭＰ発現の低下を示す。
【図３３】本発明に従った治療後５週間での、実施例４の創傷の顕微鏡写真である。ＭＭＰ発現の低下を示す。
【図３４】本発明に従った治療の開始前の、実施例５の右脚部の創傷の写真である。
【図３５】本発明に従った治療後８．５カ月での、実施例５の右脚部の創傷の完全な治癒を示す写真である。
【図３６】本発明に従った治療の開始前の、実施例５の左脚部の創傷の写真である。
【図３７】本発明に従った治療後９カ月での、実施例５の左脚部の創傷の写真である。
【図３８】創傷治癒プロセスの模式図である。
【図３９】創傷中のＭＭＰの均衡の、模式図である。
【図４０】創傷中のＥＣＭ生成及び分解の、模式図である。
【図４１】創傷中のコラーゲン形成の、模式図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【国際調査報告】
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