(57)【要約】構造式 (I) に表されるリン酸塩輸送阻害化合物が開示される。R1およびR2は独立して、-H、電子吸引基またはC1〜C10アルキル基である。Yは共有結合、置換メチレン基、非置換メチレン基または-CR1R2P(O)(OH)-である。R3は任意に１以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を含むヒドロカルビル基、任意に１以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を含む置換ヒドロカルビル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基または-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-N(Ra)2、-COORa、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、もしくはハロゲン化アルコキシ基から選択される１以上の基で置換されたフェニル基である。各Raは独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールである。各Rbは独立して-H、低級アルキル基、またはリン酸塩保護基である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2005520864.tif 000046
式中:
R1およびRは独立して-H、電子吸引基またはC1〜C10アルキル基であり；
Yは置換メチレン基または-CR1R2P(O)(OH)-であり、R3は任意に１以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含むヒドロカルビル基；任意に１以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含む置換ヒドロカルビル基；ヘテロアリール基；置換ヘテロアリール基；または-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-N(Ra)2、-COOR、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、もしくはハロゲン化アルコキシ基から選択される１以上の基で置換されたフェニル基であるか；あるいは
Yは共有結合または非置換メチレン基であり、R3はC7〜C18飽和非置換ヒドロカルビル基または置換基が末端位置にあるC7〜C18飽和一置換ヒドロカルビル基であり；
各Rbは独立して-H、低級アルキル基またはリン酸塩保護基であり；
各Raは独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールである
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
R1およびR2が独立して-Hまたは-Fである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Yが共有結合、-CH2-、-CHF-または-CF2-であり、R3が以下の構造式：
【化２】
2005520864.tif 000047
式中：
nは7から18の整数であり；
R4は-HまたはC1〜C5アルキル基であり；
R5は-HまたはC1〜C5アルキル基であり；
Qは共有結合、-CH2-、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O-、-C(O)NR6、-C(O)-、-O-、-NR6-、-CH2NR6-または-CH2O-であり;
各R6は独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールである
により表される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R3が以下の構造式：
【化３】
2005520864.tif 000048
により表される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Yが-CHF-または-CF2-である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Yが-CHX-であり、Xが低級アルキル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
R3が、任意に１以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を含み、末端が-M-CR4=CHR5、-CH=CH2、-N(R7)2、-OR7、-COOR7、-Br、-Cl、-Iまたは-N+(R7)3で置換されたヒドロカルビル基であり；Mは-NR6-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-(CH2)q-、またはフェニレンであり；R4およびR5は独立して-HまたはC1〜C5アルキル基であり；各R6は独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり；各R7は独立して-HまたはC1〜C3直鎖低級アルキル基であり；qは0または1である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R3が、任意に1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を含み、末端が-CH=CH2、-N(R7)2、-OR7、-COOR7、-Br、-Cl、-Iまたは-N+(R7)3で置換されたヒドロカルビル基であり、各R7は独立して-HまたはC1〜C3直鎖低級アルキル基である、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
R3が、-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-N(Ra)2、-COOR、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、またはハロゲン化アルコキシ基から選択される1以上の基で置換されたフェニル基である、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Yが-CHF-または-CF2-であり、R3が-(CH2)m-R8であり、R8は置換または非置換ヘテロアリール基であり、mは0から20の整数である、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Yが共有結合または-CH2-であり、R3が-(CH2)m-R8であり、R8は置換または非置換フェニル基であり、mは7から18の整数である、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
1以上の下垂ホスフィニルホスホネート基を含むポリマーまたはその薬学的に許容され得る塩またはそのエステル。
【請求項１３】
ホスフィニルホスホネート基が以下の構造式：
【化４】
2005520864.tif 000049
式中：
R1およびR2は独立して-Hまたは電子吸引基であり；
Yは共有結合、置換メチレン基または非置換メチレン基であり；
各Rbは独立して-H、低級アルキル基またはリン酸塩保護基である
により表される、請求項１２記載のポリマーまたはその薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグ。
【請求項１４】
R1およびR2が独立して-Hまたは-Fであり、各Rbが-Hである、請求項１３記載のポリマー。
【請求項１５】
ポリアクリル酸塩、ポリアクリルアミド、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、またはポリスチレンである、請求項１３記載のポリマー。
【請求項１６】
親水性反復ユニットを含む、請求項１３記載のポリマー。
【請求項１７】
ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリル酸塩またはポリメタクリル酸塩である、請求項１５記載のポリマー。
【請求項１８】
ホスフィニルホスホネート基が以下の構造式：
【化５】
2005520864.tif 000050
式中：
R2は-Hまたは電子吸引基であり；
R3は任意に1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含むヒドロカルビル基；任意に1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含む置換ヒドロカルビル基；ヘテロアリール基；置換ヘテロアリール基；または-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-N(Ra)2、-COOR、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、置換アリール基もしくはハロゲン化アルコキシ基から選択される1以上の基で置換されたフェニル基であり；
Yは共有結合、置換メチレン基または非置換メチレン基であり；
各Rbは独立して-H、低級アルキル基またはリン酸塩保護基である
により表される、請求項１２記載のポリマーまたはその薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグ。
【請求項１９】
ホスフィニルホスホネート基が以下の構造式：
【化６】
2005520864.tif 000051
式中：
R1は-Hまたは電子吸引基であり；
R3は任意に1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含むヒドロカルビル基；任意に1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含む置換ヒドロカルビル基；ヘテロアリール基；置換ヘテロアリール基；または-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-N(Ra)2、-COOR、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、もしくはハロゲン化アルコキシ基から選択される1以上の基で置換されたフェニル基であり；
Yは共有結合、置換メチレン基または非置換メチレン基であり；
各Rbは独立して-H、低級アルキル基またはリン酸塩保護基である
により表される、請求項１２記載のポリマーまたはその薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグ。
【請求項２０】
ポリマーが以下の構造式：
【化７】
2005520864.tif 000052
式中：
Mは-NR6-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-または-(CH2)q-またはフェニレンであり;
Aは共有結合または不活性スペーサー基であり；
R1およびR2は独立して-Hまたは電子吸引基であり；
Yは共有結合、置換メチレン基または非置換メチレン基であり；
R6は水素、脂肪族基または置換低級脂肪族基であり；
各Rbは独立して-H、低級アルキル基またはリン酸塩保護基であり；
qは0または1である
により表される反復ユニットを含む、請求項１２記載のポリマー。
【請求項２１】
R1およびR2が独立して-Hまたは-Fであり、Yが共有結合、-CH2-、-CHF-または-CF2-である、請求項２０記載のポリマー。
【請求項２２】
Aが任意に1以上のアミン、エーテル、チオエーテル、アミドまたはエステル結合基を含むヒドロカルビル基である、請求項２１記載のポリマー。
【請求項２３】
Aがアルキレン基である、請求項２２記載のポリマー。
【請求項２４】
ポリマーがコポリマーである、請求項２０記載のポリマー。
【請求項２５】
ポリマーが親水性コモノマーを含む、請求項２４記載のポリマー。
【請求項２６】
リン酸塩輸送阻害を必要とする被験体においてリン酸塩輸送を阻害する方法であって、以下の構造式：
【化８】
2005520864.tif 000053
式中：
R1およびR2は独立して-H、電子吸引基またはC1〜C10アルキル基であり；
Yは置換メチレン基または-CR1R2P(O)(OH)-であり、R3は任意に1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含むヒドロカルビル基；任意に1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含む置換ヒドロカルビル基；ヘテロアリール基；置換ヘテロアリール基；または-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-N(Ra)2、-COOR、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、もしくはハロゲン化アルコキシ基から選択される1以上の基で置換されたフェニル基であるか；あるいは
Yは共有結合または非置換メチレン基であり、R3はC7〜C18飽和非置換ヒドロカルビル基または置換基が末端位置にあるC7〜C18飽和一置換ヒドロカルビル基であり；
各Raは独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
各Rbは独立して-H、低級アルキル基またはリン酸塩保護基である
により表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグの有効量を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
被験体が高リン酸塩血症の治療を必要とする、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
被験体が慢性腎不全の治療を必要とする、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
被験体がリン酸塩代謝の障害または損なわれたリン酸塩輸送機能の治療を必要とする、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
被験体が副甲状腺機能亢進症、尿毒性骨疾患、軟組織石灰化または骨粗しょう症の治療を必要とする、請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
被験体に1以上のリン酸塩封鎖剤を共投与することを更に含む、請求項２６記載の方法。
【請求項３２】
被験体にセベラマーを共投与することを更に含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
被験体に1以上のカルシウム金属イオン封鎖剤を共投与することを更に含む、請求項２６記載の方法。
【請求項３４】
金属イオン封鎖剤がカルシウム封鎖剤である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
R1およびR2が独立して-Hまたは-Fであり、各Rbが-Hである、請求項２６記載の方法。
【請求項３６】
Yが共有結合、-CH2-、-CHF-または-CF2-であり、R3が以下の構造式：
【化９】
2005520864.tif 000054
式中：
nは7から18の整数であり、
R4は-HまたはC1〜C5アルキル基であり；
R5は-HまたはC1〜C5アルキル基であり；
Qは共有結合、-CH2-、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O-、-C(O)NR6、-C(O)-、-O-、-NR6-、-CH2NR6-または-CH2O-であり；
各R6は独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールである
により表される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
R3が以下の構造式：
【化１０】
2005520864.tif 000055
により表される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
Yが-CHX-または-CX2-であり、Xが-Hまたは-Fである、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
Yが-CHX-であり、Xが低級アルキル基である、請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
R3が任意に1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を含み、末端が-M-CR4=CHR5、-CH=CH2、-N(R7)2、-OR7、-COOR7、-Br、-Cl、-Iまたは-N+(R7)3で置換されたヒドロカルビル基であり；Mは-NR6-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-(CH2)q-またはフェニレンであり；R4およびR5は独立して-HまたはC1〜C5アルキル基であり；各R6は独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり；各R7は独立して-HまたはC1〜C3直鎖低級アルキル基であり：qが0または1である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
R3が、末端が-CH=CH2、-N(R7)2、-OR7、-COOR7、-Br、-Cl、-Iまたは-N+(R7)3で置換されたヒドロカルビル基であり、各R7は独立して-HまたはC1〜C3直鎖低級アルキル基である、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
R3が低級アルキル基である、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
R3が、-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-N(Ra)2、-COOR、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、またはハロゲン化アルコキシ基から選択される1以上の基で置換されたフェニル基である、請求項３５記載の方法。
【請求項４４】
Yが共有結合、-CH2-、-CHF-または-CF2-であり、R3が-(CH2)m-R8であり、R8は置換または非置換ヘテロアリール基であり、mは0から20の整数である、請求項３５記載の方法。
【請求項４５】
Yが-CH2-、-CHF-または-CF2-であり、R3が-(CH2)m-R8であり、R8は置換または非置換フェニル基であり、mは0から20の整数である、請求項３５記載の方法。
【請求項４６】
1以上の下垂ホスフィニルホスホネート基またはその薬学的に許容され得る塩またはそのエステルの有効量を被験体に投与することを含む、リン酸塩輸送阻害の必要のある被験体においてリン酸塩輸送を阻害する方法。
【請求項４７】
被験体が高リン酸塩血症の治療を必要とする、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
被験体が慢性腎疾患の治療を必要とする、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
被験体が、リン酸塩代謝の障害または損なわれたリン酸塩輸送機能の治療を必要とする、請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
被験体が、副甲状腺機能亢進症、尿毒性骨疾患、軟組織石灰化または骨粗しょう症の治療を必要とする、請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
被験体に1以上のリン酸塩封鎖剤を共投与することを更に含む、請求項４６記載の方法。
【請求項５２】
被験体にセベラマーを共投与することを更に含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
被験体に1以上の金属イオン封鎖剤を共投与することを更に含む、請求項４６記載の方法。
【請求項５４】
金属イオン封鎖剤がカルシウム封鎖剤である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
ホスフィニルホスホネート基が構造式：
【化１１】
2005520864.tif 000056
式中：
R1およびR2は独立して-Hまたは電子吸引基であり；
Yは共有結合、置換メチレン基、または非置換メチレン基であり；
各Rbは独立して-H、低級アルキル基またはリン酸塩保護基である
を有するか、またはその薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグを有する、請求項４６記載の方法。
【請求項５６】
構造式（XV）、（XVI）、（XVII）または（XVIIII）：
【化１２】
2005520864.tif 000057
式中、
R1およびR2は独立して-H、電子吸引基またはC１〜C10アルキル基であり：
Aは共有結合または不活性スペーサー基であり；
Yは共有結合、置換メチレン基、非置換メチレン基、または-CR1R2P(O)(OH)-であり;
R3は1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を任意に含むヒドロカルビル基、1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を任意に含む置換ヒドロカルビル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、または-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-OCF3などの-O（ハロゲン化低級アルキル）、-N(Ra)2、-COORa、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、（例えばCF3）、ハロゲン化アルコキシ基、アリール基もしくは置換アリール基から選択される1以上の基で置換されたフェニル基であり;
各Raは独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
各Rbは独立して-H、低級アルキルまたはリン酸塩保護基である
により表される、2つのホスフィニルホスホニル基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本願は、2002年３月19日に出願された米国仮出願第60/365,940号の利益を請求する。上記出願の全教示は参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
発明の背景
不適当な腎機能、副甲状腺機能低下症、または所定の他の医学的状態を有する人々は、しばしば、高リン酸塩血症、または上昇した血清リン酸塩レベル（６mg/dLを超える）を有する。特に長期間にわたり存在する場合、高リン酸塩血症は、副甲状腺機能亢進症、骨疾患および関節、肺、目および脈管構造における石灰化によりしばしば明らかになるカルシウムおよびリン代謝における重篤な異常性を導く。腎不全を示す患者に関して、正常範囲内の血清リンの上昇は、腎不全の進行および心血管系事象の危険性の増大に関連する。腎疾患の進行は、リン酸塩保持を低減させることにより緩徐になりうる。従って、高リン酸塩血症である腎不全患者に関して、および血清リン酸塩が正常範囲内であるか、わずかだけ上昇している慢性腎疾患患者に関して、リン酸塩保持を低減させる治療は有益である。
【０００３】
高リン酸塩血症を経験する患者に関して、カルシウム塩は腸内リン酸塩に結合し、その吸収を防止するために広範に使用されている。炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウムを含む種々の型のカルシウム塩およびケト酸塩がリン酸塩結合のために使用されている。これらの治療の全てに関する重要な問題は、多量の摂取されるカルシウムの吸収からしばしば生じる高カルシウム血症である。高カルシウム血症は、心不整脈、腎不全ならびに皮膚および内臓の石灰化等の重篤な副作用を引き起こす。血清カルシウムレベルの頻繁なモニタリングが、カルシウムベースリン酸塩バインダーを用いる治療の間、必要とされる。他のカルシウムおよびアルミニウム非含有リン酸塩バインダーは、治療的に活性であるのに必要とされる投薬の量および頻度を含む欠点を有する。
【０００４】
上昇したリン酸塩血清レベルを有する患者における腸からのリン酸塩の吸収を阻害する別のアプローチは、腸におけるリン酸塩取り込みを媒介する腸輸送系の阻害による。腸上部におけるリン酸塩吸収は、リン酸塩の吸収をエネルギー依存様式でナトリウムの吸収に結びつけるキャリア媒介機構により少なくとも部分的に媒介されることが理解されている。腸のリン酸塩輸送の阻害は血清リン酸塩レベルを減少させる。これは、腎不全の結果として高リン酸塩血症に罹りやすい患者において、または腸からのリン酸塩の取り込みを阻害することにより処置されうる疾患を有する患者において特に有利でありうる。腎臓による尿からのリン酸塩再吸収の阻害はまた、慢性腎不全を処置するのに有利でありうる。さらに、リン酸塩輸送の阻害は、腎不全の進行を緩徐にし、心血管系事象の危険性を減少しうる。
【０００５】
発明の要旨
所定のホスフィニルホスホネート(phosphinyl phosphonate)化合物がリン酸塩輸送タンパク質の有効なインヒビターであることが今や見出された。例えば、表１に示されるホスフィニルホスホネート化合物はリン酸塩輸送を阻害し、多くはインビトロウサギ腸刷毛縁膜（Brush Border Membrane）アッセイにおいて50μM未満のIC50を有する（実施例２８参照）。この発見に基づいて、慢性腎疾患、リン酸塩代謝の障害に関連する疾患または損傷したリン酸塩輸送機能により媒介される疾患を有する被験体を処置する方法が開示される。また、新規リン酸塩輸送阻害ポリマーおよび化合物が開示される。
【０００６】
本発明の１つの態様は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2005520864.tif 000002
により表わされるリン酸塩輸送阻害化合物またはその薬学的に許容されうる塩またはプロドラッグでありうる。
【０００７】
R1およびR2は、独立して、-H、電子吸引基またはC1〜C10アルキル基である。好ましくは、R1およびR2は、独立して-Hまたは-Ｆである。
【０００８】
Ｙは、共有結合、置換メチレン基、非置換メチレン基、または-CR1R2P(O)(OH)-である。好ましくは、Ｙは共有結合または-CHX-であり、Ｘは-H、-Fまたは低級アルキル基である。Ｙはまた-CX2-であり得、式中、ＸはーH、-Fまたは低級アルキル基、好ましくは-Fである。
【０００９】
R3は、１つ以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基、１つ以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を任意に含有する置換ヒドロカルビル基、ヘテロアリール基または-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-OCF3等の-O(ハロゲン化低級アルキル)、-N(Ra)2、-COORa、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基（例えば、CF3）、ハロゲン化アルコキシ基、アリール基または置換アリール基から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニル基である。
【００１０】
各Raは、独立して、-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールである。
【００１１】
各Rbは、独立して、-H、低級アルキルまたはリン酸塩保護基である。好ましくは、Rbは-Hである。
【００１２】
本発明の別の態様は、リン酸塩輸送阻害を必要とする被験体においてリン酸塩輸送を阻害する方法である。本方法は、構造式（Ｉ）により表わされる化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、１つ以上のホスフィニルホスホネート基を含有するポリマーである。ホスフィニルホスホネート基を含有するポリマー（または化合物）は、「ホスフィニルホスホネート官能基化」されているという。好ましくは、ホスフィニルホスホネート基は、以下の構造式（II）、（Ｖ）または（VI）：
【化２】
2005520864.tif 000003
により表わされる。構造式（II）、（Ｖ）および（VI）中のR1、R2、RbおよびＹは、構造式（Ｉ）に関して上記されたとおりである。構造式（II）、（Ｖ）および（VI）により表わされるホスフィニルホスホネート基のエステル（例えば、アルキルエステル）もまた含まれる。
【００１４】
本発明の別の態様は、リン酸塩輸送阻害を必要とする被験体においてリン酸塩輸送を阻害する方法である。本方法は、１つ以上の下垂ホスフィニルホスホネート基を含有するポリマーの有効量を被験体に投与することを含む。
【００１５】
本明細書中に開示されるリン酸塩輸送インヒビターは、例えば、高リン酸塩血症、副甲状腺機能亢進症、尿毒性骨疾患、軟組織石灰化（例えば、心血管石灰化）、腎不全の進行、心血管系事象および骨粗鬆症等のリン酸塩代謝の障害またはリン酸塩輸送機能の損傷を処置または防止するためのかかる処置を必要とする被験体においてリン酸塩輸送を阻害するための医薬の製造のために使用されうる。本発明はまた、例えば、慢性腎不全または高リン酸塩血症に関連する疾患を処置または予防するためのかかる処置を必要とする被験体においてリン酸塩輸送を阻害することにおいて使用するための、開示されるホスフィニルホスホネート化合物およびホスフィニルホスホネート官能基化ポリマーに関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、本発明のリン酸塩輸送阻害化合物またはポリマーおよび薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、処置を必要とする被験体においてリン酸塩輸送を阻害するなどの治療において使用されうる。
【００１７】
本発明の別の態様は、構造式（Ｉ）により表される化合物またはリン酸塩に結合する薬学的に許容されうる化合物（「リン酸塩封鎖剤(phosphate sequesterant)」）と組み合わされた１つ以上の下垂ホスフィニルホスフェート基の使用である。薬学的に許容されうるリン酸塩バインダーは、米国特許第,5,496,545号、第5,667,775号および第6,083,495号（その全体が参考として本明細書中に援用されうる）等に開示されるカルシウム、アルミニウムまたはランタン含有リン酸塩バインダーまたはリン酸塩結合ポリマーでありうる。好ましくは、リン酸塩結合ポリマーは、セベラマー（例えば、塩酸セベラマー、炭酸セベラマー、重炭酸セベラマー）等のポリアリルアミンである。
【００１８】
本明細書中に開示される化合物およびポリマーは、リン酸塩輸送の効果的なインヒビターであり、従って、高リン酸塩血症、慢性腎不全、リン酸塩代謝の障害およびリン酸塩輸送機能の損傷に関連する疾患の処置に有用である。慢性腎不全、リン酸塩代謝の障害またはリン酸塩輸送機能の損傷、例えば、副甲状腺機能亢進症、尿毒性骨疾患、腎性骨疾患、軟組織石灰化（例えば、心血管石灰化）、心血管系事象、および骨粗鬆症、に対する利益局面は、腸トランスポーターに対する、または骨、腎臓もしくは脈管構造に存在するような他の組織におけるトランスポーターに対する効果により媒介されうる。
【００１９】
発明の詳細な説明
リン酸塩輸送の小分子およびポリマーインヒビターが本明細書中に開示される。これらの化合物は、好ましくは、胃腸管においてリン酸塩輸送を阻害する（すなわち、全体または部分的に減少または防止する）ために好適に使用され、それ故、上昇したリン酸塩レベルにより特徴付けられる状態および疾患、例えば、高リン酸塩血症、腎不全および副甲状腺機能低下症を処置するのに有用である。小分子インヒビターの多くは、胃腸管により吸収されることが予想され、それゆえ全身に利用可能である。結果として、それらは、腎臓等の他の器官においてリン酸塩輸送を阻害し得、慢性腎不全を処置するために有利に使用されうる。小分子インヒビターは、構造式（Ｉ）により表わされ、ホスフィニルホスホネート基を含有する。ポリマーインヒビターはまた、ホスフィニルホスホネート基を含有し、これは、ポリマー骨格から下垂するかまたは統合(integral)される。
【００２０】
構造式（Ｉ）および（II）のR1およびR2は、電子吸引基でありうる。構造式（Ｉ）および（II）中のＹにより表わされるメチレン基はまた、電子吸引基で置換されうる。
【００２１】
ある好ましい態様では、構造式（Ｉ）、（II）、（Ｖ）および（VI）中のＹは-CHX-であり、Ｘは低級アルキル基である。Ｙが-CHX-であり、Ｘが低級アルキル基である場合、R3は、好ましくはヒドロカルビル基である。R3により表わされるヒドロカルビル基は、非置換低級アルキル基でありうるか、または代替的に-M-CR4=CHR5、-N(R7)2、-OR7、-COOR7、-Br、-Cl、-Iまたは-N+(R7)3により末端点で置換される（本明細書中では「末端置換される」という）。Mは、-NR6-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-(CH2)q-、またはフェニレンであり；R4およびR5は、独立して-HまたはC1〜C5アルキル基であり；各R6は独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり；各R7は独立して-HまたはC1〜C3低級アルキル基（好ましくはメチル）であり；ｑは０または１である。R3により表わされるヒドロカルビル基は、０、１またはそれより多くの結合基を含有しうる。用語「結合基」は以下で規定される。
【００２２】
別の好ましい態様では、構造式（Ｉ）、（II）、（IV）、（Ｖ）および（VI）中のＹは-CHX-または-CX2-であり、Ｘは-Hまたは-Fである。Ｙが-CHX-であり、Ｘが-Hまたは-Fである場合、R3は多数の適切な値を有する。例えば、R3は、好ましくは、ヒドロカルビル基、より好ましくは非置換低級アルキル基であるか、または-M-CR4=CHR5、-N(R7)2、-OR7、-COOR7、-Br、-Cl、-Iまたは-N+(R7)3で末端置換されたヒドロカルビル基である。M、R4-R5およびR7は上記のとおりである。R3により表わされるヒドロカルビル基は、０、１またはそれより多くの結合基を含有し得、これらは、ホスフィニル成分から１、２、３、４またはそれより多い分子を離しうる。用語「結合基」は以下に規定される。あるいは、R3は、-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-OCF3等の-O(ハロゲン化低級アルキル)、-N(Ra)2、-COOR、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra-、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基（例えば、CF3）、アリール基、または置換アリール基から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニル基である。
【００２３】
別の態様では、構造式（Ｉ）、（Ｖ）および（VI）中のＹは、共有結合、-CH2-、-CHF-、-CF2-であり、R3は-(CH2)m-R8である。R8は、置換もしくは非置換へテロアリール基または置換もしくは非置換フェニル基である。R8が置換もしくは非置換へテロアリール基である場合、ｍは０〜20、２〜20、３〜20、４〜20、４〜40、６〜20、８から20、または10〜20の整数である。R8が置換もしくは非置換フェニル基である場合、ｍは好ましくは２〜20、３〜20、４〜20、４〜40、６〜20、８〜20または10〜20の整数である。Ｙが-CHF-または-CF2-であり、R8が置換もしくは非置換フェニル基である場合、ｍは好ましくは、０〜20、２〜20、４〜20、４〜40、６〜20、８〜20または10〜20の整数である。
【００２４】
特に好ましい態様では、構造式（Ｉ）、（Ｖ）および（VI）中のＹは共有結合、-CH2-、-CHF-または-CF2-であり、R3は-(CH2)p-R14である。ｐは７から18の整数であり、R14は、-Hまたは末端置換基、好ましくは-Hである。
【００２５】
別の態様では、構造式（Ｉ）、（Ｖ）および（VI）中のＹは、共有結合、-CH2-、-CHF-または-CF2であり、R3は構造式（III）：
【化３】
2005520864.tif 000004
により表わされる。ｎは１〜約18の整数であり；Ｑは共有結合、-CH2-、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O-、-C(O)NR6-、-C(O)-、-O-、-NR6-、CH2NR6-または-CH2O-であり；R4〜R6は上記の通りである。共有結合は、Ｑについて好ましい値である。Ｑの別の好ましい値は-C(O)NH-、すなわち、アクリルアミドモノマーである。
【００２６】
別の態様では、構造式（Ｉ）中のＹは、置換メチレン基、または-CR1R2P(O)(OH)-であり、ここでR3は、１つ以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を任意に含有するヒドロカルビル基；１つ以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を任意に含有する置換ヒドロカルビル基；ヘテロアリール基；置換へテロアリール基；-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-N(Ra)2、-COOR、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、またはハロゲン化アルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニル基であり；好ましくは、構造式（Ｉ）中のＹは、共有結合、または非置換メチレン基であり、R3は、C7〜C18飽和非置換ヒドロカルビル基、またはC7〜C18飽和モノ置換ヒドロカルビル基であり、ここで置換基は末端位にある。Raは上記に規定される通りである。
【００２７】
本発明のポリマーは、好ましくは、構造式（IV）：
【化４】
2005520864.tif 000005
により表わされる。
【００２８】
構造式（IV）中のＭ、R1、R2およびＹは上記の通りであり；Ａは不活性スペーサー基である。用語「不活性スペーサー基」は下記に規定される。好ましくは、R1およびR2は、独立して-Hまたは-Fであり、Ｙは共有結合、-CH2-、-CHF-または-CF2-である。より好ましくは、R1およびR2は、独立して-Hまたは-Fであり；Ｙは共有結合、-CH2-または-CHF-であり；Ａは、１つ以上のアミン、エーテル、チオエーテル、アミドまたはエステル結合基を任意に含有するヒドロカルビル基である。
【００２９】
本発明の別のポリマーは、構造式（XIV）により表わされ、ここでホスフィニルホスホネート基は、ポリマー骨格：
【化５】
2005520864.tif 000006
式中、各Rdpは独立して、ジオールまたはポリオールであり、R1、R2、R3、RbおよびＹ（好ましい値を含む）の値は、構造式（Ｉ）において上記で規定されたとおりである
の一部である。ジオールは２つの水酸基を有し、一方、ポリオールは３つ以上の水酸基を有する。ジオールおよびポリオールの例としては、ポリビニルアルコール、ポリアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリピロピレングリコール、ポリサッカリド、および分枝ポリサッカリドが挙げられる。
【００３０】
「直鎖ヒドロカルビル基」は、アルキレン基であり、すなわち、-(CH2)x-、式中、ｘは正の整数（例えば、１〜約18）であり、好ましくは１〜10であり、より好ましくは約８〜約14である。直鎖ヒドロカルビル基の炭素鎖は、１つ以上の結合基により任意に中断され得る。「結合基」は、直鎖ヒドロカルビル基中のメチレンを置換する官能基をいう。適切な結合基の例としては、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（-O-）、チオエーテル（-S-）、アミン（-N(R10)-）、またはアンモニウム（-N+(R10R11)-）が挙げられる。R10およびR11は独立して、-H、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、またはそれらが結合する窒素原子と共に、非芳香族、窒素含有複素環基が挙げられる。好ましくは、R10およびR11は共に-Hでない。より好ましくは、R10およびR11は共にアルキル基であり、さらにより好ましくは、共にメチルである。R10およびR11は、同一でも異なってもよいが、好ましくは同一である。
【００３１】
用語「末端位」または「末端」は、Ｙから最も離れた直鎖ヒドロカルビル基のメチレン炭素をいう。直鎖ヒドロカルビル基の末端位の置換基は、本明細書中では「末端置換基」と呼ばれる。末端置換基の例としては、シクロヘキシル基、オキシラン基、置換もしくは非置換ベンゼンスルホンアミド基、置換もしくは非置換のベンズアミド基、プロピオンアミド基、アクリルアミド基、置換もしくは非置換のナフサアミド基、フタルイミド基、1,2-ジブロモ-エチル基、1-ヒドロキシ-2-ブロモ-エチル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、CH2=CH-、-M-CR4=CHR5、-N(R7)2、-OR7、-COOR7、-Br、-Cl、-Iまたは-N+(R7)3が挙げられる。M、R4-R7およびqは上記に規定される通りである。
【００３２】
「置換ヒドロカルビル基」は、末端以外の１つ以上の位置に結合した１つ以上の置換基を有する。適切な置換基は、化合物またはポリマーのリン酸塩輸送阻害活性を有意には低下しない、例えば、約２よりも大きい係数によりいずれの活性をも低下させないものである。適切な置換基の例としては、C1〜C3直鎖または分枝のアルキル、C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O（C1〜C3直鎖または分枝のアルキル）または-O（C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル）が挙げられる。
【００３３】
「脂肪族基」は、完全に飽和しているか、または不飽和の１つ以上のユニットを含む、直鎖、分枝または環状の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝の脂肪族基は、１〜約10の炭素原子、好ましくは１〜約４の炭素原子を有し、環状脂肪族基は、３から約10炭素原子、好ましくは３〜約８の原子を有する。脂肪族基は、好ましくは、直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、または３〜約８炭素原子を有するシクロアルキル基を有する。C1〜C4直鎖もしくは分枝のアルキルまたはC3〜C8環状アルキル基はまた、「低級アルキル」基と呼ばれる。
【００３４】
用語「アリール基」は、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環状芳香族基、およびイミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリザオリル、1,2,4-トリアゾリル、およびテトラゾリル等のヘテロアリール基をいう。
【００３５】
ヘテロアリール基はまた、カルボサイクリック芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環芳香族環系を含む。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。
【００３６】
置換脂肪族基、置換アリール基、置換ヒドロカルビル基、置換アルキル基または置換へテロアリール基の適切な置換基は、化合物またはポリマーのリン酸塩輸送阻害活性を有意には低下させないものである（例えば、対応する非置換化合物と比べて約２よりも大きい係数により活性を低下させない）。例としては、-OH、ハロゲン（-Br、−Cl、-Iおよび-F）、-O(R12)、-O-CO-(R12)、-CN、-NO2、-COOH、=O、-NH2-NH(R12)、-N(R12)2、-COO(R12)、-CONH2、-CONH(R12)、-CON(R12)2、-SH、-S(R12)、脂肪族基、アリール基およびヘテロアリール基が挙げられる。各R12は独立して、-H、アルキル基またはアリール基である。置換脂肪族基、置換アリール基、置換ヒドロカルビル基、置換アルキル基または置換へテロアリール基は、１つ以上の置換基を有しうる。
【００３７】
本明細書中で使用される用語「電子吸引基」は、当該分野でこの用語に一般に与えられた意味を有する。詳細には、電子吸引基は、その基が存在しない場合よりもフェニル環上に存在する場合により低い電子密度を有するフェニル環を生じる置換基である。電子吸引基は０よりも大きいHammetシグマ値を有する（例えば、C. Hansch, A. LeoおよびD. Hoeckman, 「Exploring QSAR Hydrophobic, Electronic and Steric Constants」, American Chemical Society (1995), 217-232頁参照）。電子吸引基の例としては、ハロゲン、-NO2、-CN、-CF3および-OCF3が挙げられる。フッ化物は、好ましい電子吸引基である。
【００３８】
本明細書中に記載される化合物およびポリマーの薬学的に許容されうる塩もまた本発明に含まれる。本明細書中に開示される化合物およびポリマーは、十分に酸性である官能基、十分に塩基性である官能基またはその両方を有し、任意の多数の有機塩または無機塩と反応し得、塩を形成しうる。ホスフィニルホスホネートは、３つの酸性プロトンを含み、それにより、塩基の存在下で容易に塩を形成する。
【００３９】
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩に由来するものが挙げられる。本発明の塩の調製に有用なかかる塩基としては、従って、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
【００４０】
塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニル-スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。かかる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、一水素化リン酸塩、二水素化リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン(hexyne)-1,6-ジオエート、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、水酸化安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００４１】
化合物またはポリマーが-N+(R7)3または-N+(R10R11)-等のアンモニウム基を含む場合、薬学的に許容されうるカウンターアニオンもまた存在する。例としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、カルボン酸塩等が挙げられる。化合物またはポリマーは、陽性電荷の全体数が１よりも大きい場合、１つ以上の型のカウンターアニオンを有しうる。
【００４２】
ホスフィニルホスホネート基はまた、適切な薬学的に許容されうるポリマーとの塩を形成しうる。典型的には、かかるポリマーはアミン基等の塩基性基を含む。ポリアリルアミン（例えば、セベラマー）等の脂肪族アミンポリマーは、ホスフィニルホスホネート基に対するカウンターイオンとして有利に使用される。
【００４３】
用語「ポリマー骨格」または「骨格」は、ポリマー化の際にモノマー間で形成される結合を含む連続した鎖であるポリマーの部分をいう。ポリマー骨格の組成は、ポリマー骨格の分枝、または側鎖の組成に関わらず、そこからポリマー骨格が形成されるモノマー形態の同一性に関して記載されうる。従って、ポリ（アクリルアミド）ポリマーは、ポリマー側鎖の成分である、アクリルアミド窒素原子上における置換基とは関わりなくポリ（アクリルアミド）骨格を有するといわれる。ポリ（アクリルアミド-コ-スチレン）コポリマーは、例えば、ミックスしたアクリルアミド/スチレン骨格を有するといわれる。
【００４４】
「側鎖」はポリマー骨格の分枝をいう。側鎖のホスフィニルホスホネート基はそれ故、ポリマー骨格から「下垂」するといわれる。
【００４５】
本明細書中で使用される用語「スペーサー基」は、ポリマー側鎖の成分であり、ポリマー骨格に下垂成分を連結する多価分子断片をいう。スペーサー基は、それがポリマーの治療活性に実質的に干渉する機能性を含まない場合、「不活性」である。不活性スペーサー基は、好ましくは任意に１つ以上の連結基を含むヒドロカルビル基であり、好ましくはC1〜C30アルキレン基、より好ましくはC1〜C15基であり、さらにより好ましくはC1〜C8アルキレン基である。
【００４６】
「リン酸塩保護基」は、一般に、加水分解によりホスフィニルおよびホスホネート成分の両方から除去される基であり、それによりホスフィニルホスホネートの遊離酸または塩形態が得られる。リン酸塩保護基は、所望の速度で、または所望の条件下で除去されるように選択されうる。リン酸塩保護基の一例は、単純アルコール（例えば、エタノール）、ジオールまたはポリオール（例えば、グルコース等の糖）またはポリマーアルコール（例えば、ポリビニルアルコール、ポリアリルアルコール、ポリサッカリド）のエステルである。リン酸塩保護基はまた、リン−窒素結合を形成することができるアミンを含む。別の型のリン酸塩保護基は、酸ハライドまたは他の活性化カルボン酸であり、これはホスフィニルホスホネート基を有する酸無水物を形成しうる。
【００４７】
リン酸塩保護基は、ホスフィニルホスホネート基と加水分解型の結合を形成し得る下垂基を有するポリマーでもよい。適切な下垂基としては、水酸基、アミン基ならびにカルボン酸およびその誘導体(例えば酸ハロゲン化物、酸無水物等)が挙げられる。ホスフィニルホスホネート基の一つとエステル結合を形成し得る一般的なポリマーには２つ以上の下垂水酸基(例えばポリビニルアルコール)、２つ以上の末端水酸基(ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール)または少なくとも１つの下垂水酸基と少なくとも１つの末端水酸基の組み合わせ(例えば多糖、分枝多糖)が含まれる。リン酸塩保護基として作用するポリマーを有するホスフィニルホスホネート基は、構造式(VII)〜(XIII)： 
【化６】
2005520864.tif 000007
によって表され、ポリマーが1つから3つの酸性酸素(acidic oxygen)を保護している
【００４８】
本発明のポリマーは、ホスフィニルホスホン酸官能基を有する(functionalized)アクリルアミドのような、一般的な重合可能ユニット由来のホスフィニルホスホン酸官能基を有するモノマーからなる同一の骨格を有するホモポリマーであり得る。コポリマーおよびターポリマー、すなわちそれぞれ２つまたは３つの異なるモノマーユニットの混合された骨格からなるポリマーも含まれ、それらのモノマーユニットのうち１つ以上はホスフィニルホスホン酸官能基を有する。任意に、コポリマーまたはターポリマーは、ホスフィニルホスホネート基を持たないモノマーまたは反復ユニットを含有する。かかるモノマーまたは反復ユニットの例として、親水性モノマーまたは反復ユニットが挙げられ、これらには側鎖にアルコールまたはカルボキシアミド等の親水性基が含まれる。例としては；
【化７】
2005520864.tif 000008
が挙げられる。R13は-Hまたは下級アルキル基であり、pは1〜18の整数である。
【００４９】
本発明のポリマーにはホスフィニルホスホン酸官能基を有する、ポリアクリレート、アルキルポリアクリレート、ポリアクリルアミド、アルキルポリアクリルアミド、ポリ(アリルアルコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(アリルアミン)、ポリ(ジアリルアミン)骨格または置換されたポリスチレン骨格のような付加ポリマーが含まれる。一般には、これらの付加ポリマーはホスフィニルホスホネート基を含有する側鎖を有する。側鎖は一般に、直鎖ヒドロカルビル基のような不活性なスペーサー基であり、ホスフィニルホスホネート基をポリマー骨格、例えばポリアクリレートのカルボン酸基、ポリアクリルアミドのアミド窒素、ポリ(ビニルアルコール)もしくはポリ(アリルアルコール)のアルコールまたはポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アリルアミン)もしくはポリ(ジアリルアミン)のアミンまたはポリスチレンのフェニル環の置換基に結合させる結合基を任意に１つ以上含有する。ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリレートまたはポリメタクリレートは、好ましいポリマーである。
【００５０】
本発明はまた、水のような小分子が放出される反応から形成される濃縮ポリマーをも含む。例としては、ポリアミド、ポリアルキレンイミンまたはポリエステルが挙げられる。ホスフィニルホスホネート基は不活性スペーサー基によってポリアルキレンイミンの骨格のアミンまたはアンモニウム窒素に結合され得る。ポリアミドにおいては、ホスフィニルホスホネート基は不活性スペーサー基によってポリマー骨格のアミド窒素に結合され得る。ポリエステルにおいては、ホスフィニルホスホネート基は不活性スペーサー基によって骨格の炭素原子に付加され得る。
【００５１】
分子量は重要であるとは考えられていないものの、本発明のポリマーの分子量の上限は、一般には約500,000ダルトンより小さい。ポリマーは好ましくは消化管によって吸収されないのに十分なほど大きく、約1,000ダルトンである。ポリマーは約1,000ダルトン〜約100,000ダルトンまたは約1,000ダルトン〜約50,000ダルトン、約1,000ダルトン〜約10,000ダルトンまたは約2,000ダルトン〜約10,000ダルトンの重さであり得る。
【００５２】
ホスフィニルホスホネート基がさらなる反応に対して反応性が高い環境下で、モノマーの重合可能部位はホスフィニルホスホネート基の損傷を最小限に抑えるように選択され得る。１つの例として、以下に示すような、開環転移重合技術によって重合され得るモノマー：
【化８】
2005520864.tif 000009
を使用することが挙げられる。不活性結合基およびホスフィニルホスホン酸は**によって結合している。ROMP技術に関するさらなる情報は、H.D. Maynardらによる「Synthesis of Norbornenyl Polymers with Bioactive Oliogpeptides by Ring-Opening Metathesis Polymerization」、Macromolecules, 33(17): 6239-6248 (2000)およびC.W. Bielawskiらによる「Highly Efficient Ring-Opening Metathesis Polymerization (ROMP) Using New Ruthenium Catalysis Containing N-Heterocyclic Carbene Ligands」、Angew. Chem. Int.編、39 (16): 2903-2906 (2000)に示されており、これらの内容は参照によって本明細書中に援用されている。
【００５３】
本発明はまた、ホスフィニルホスホン酸の一部分を２つ含む分子(本明細書中で「二量体」と呼ぶ)を含む。かかる二量体は、構造式(XV)、(XVI)、(XVII)および(XVIII)：
【化９】
2005520864.tif 000010
で表される。構造式(XV)〜(XVIII)中のR1、R2、R3、AおよびYの値は、上で構造式(II)、(V)および(VI)について規定されたものと同様である。好ましくは、Aは置換された、または置換されていないアルキレン基のような不活性結合基である。Y、R1、R2およびR3は二量体が左右対称または非対称のいずれかであるように独立して選択される。両方のホスフィニルホスホネート基で、対応する各Y、R1、R2およびR3が同じである場合、二量体は左右対称である。対応するY、R1、R2およびR3変量のいずれかが２つのホスフィニルホスホネート基の間で同じでない場合、二量体は非対称である。好ましくは、二量体は左右対称である。
【００５４】
本明細書中に示されている構造式において、化学基または一部分が分子または化合物の残余に結合される単結合または二重結合は、以下の記号「*」で表される。
【００５５】
「被験体」は好ましくはヒトであるが、リン酸塩輸送阻害剤を用いた処置が必要な動物、例えばコンパニオン・アニマル(例えばイヌ、ネコ等)、家畜(例えばウシ、ブタ、ウマ等)および実験動物(例えばラット、ネズミ、モルモット等)でもよい。
【００５６】
「リン酸塩輸送阻害が必要な」被験体としては、有益な治療および／または予防の結果を得るためにリン酸塩輸送阻害剤を用いて処置し得る疾患および／または状態の被験体が挙げられる。有益な結果としては、症状の重篤さの低下または症状の開始の遅延、寿命の延長および／または疾患または状態のより早いまたはより完全な解決が挙げられる。例えば、処置が必要な被験体では、一般に、例えば腎臓の機能障害または副甲状腺機能低下症の結果として血清リン酸塩レベルの上昇、高ホスファターゼ血症が起こっている。例えば腸でのリン酸塩輸送を阻害することによって、血清リン酸塩レベルを低下させ得る。「処置が必要な」被験体としてはまた、血清リン酸塩レベルが正常範囲である、慢性的な腎臓障害をもつ被験体が挙げられる。腸または腎臓におけるリン酸塩輸送の阻害によってこれらの被験体の腎臓の悪化の速度が低下し得、心血管系イベントの危険性が低下し得る。リン酸塩輸送阻害剤が必要な被験体の他の例としては、リン酸塩代謝の障害に関連した疾患またはリン酸塩輸送の機能障害に関する疾患の患者が挙げられる。このタイプの疾患および／または障害の例としては、心血管系石灰化、副甲状腺機能亢進症、尿毒性骨病、腎臓性骨病および骨粗鬆症のような軟組織石灰化が挙げられる。
【００５７】
本明細書中に開示される小分子またはポリマーの「有効量」は、処置がない場合と比較して、化合物またはポリマーを用いて処置される状態の有益な治療結果をもたらす量である。投与される化合物またはポリマーの量は、疾患または状態の程度、重篤さおよびタイプ、所望の治療の量および薬学的製剤の放出特性による。これはまた被験体の健康状態、大きさ、体重、年齢、性別および薬剤耐性にもよる。典型的には、化合物またはポリマーは所望の治療効果を得るのに充分な期間投与される。典型的には1日に約5 g〜約0.001 gの化合物またはポリマー(好ましくは1日に約1 g〜約0.001 g)が、処置の必要な被験体に投与される。
【００５８】
化合物およびポリマーは、任意の適切な経路によって投与され得る。化合物またはポリマーは、好ましくはカプセル、懸濁液または錠剤中で経口的に(例えば食餌療法的に)投与される。組成物のカプセル充填(硬質のゼラチンまたはシクロデキストランのコーティング中等に)のための方法は、当該分野で公知である(Bakerら、「Controlled Release of Biological Active Agents」、John Wiley and Sons、1986)。化合物またはポリマーは、医薬組成物の一部として、許容され得る薬学的担体と共に被験体に投与され得る。医薬組成物の製剤化は選択される投与経路によって異なる。適切な薬学的担体には、化合物と反応しない不活性の成分が含まれ得る。担体は、生物学的適合性の、すなわち無毒、非炎症性、非免疫原性であり、投与部位における他の望ましくない反応がないものとする。薬学的に許容され得る担体の例としては、例えば生理食塩水、市販の不活性のゲルまたはアルブミン、メチルセルロースもしくはコラーゲンマトリックスを添加した液体が挙げられる。Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに記載されているような標準的な医薬製剤化技術が用いられ得る。
【００５９】
経口投与のために、化合物およびポリマーは活性化合物を当該分野で周知の薬学的に許容されうる担体と結びつけることで容易に製剤化され得る。かかる担体によって、本発明の化合物およびポリマーは、処置対象の患者による経口摂取のために錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化され得る。経口使用のための医薬調製物は、活性成分を固形の賦形剤と結びつけ、得られた混合物を任意にすり砕き、必要に応じて錠剤または糖衣剤の核を得るために適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによってなされ得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖のような増量剤；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン(PVP)のようなセルロース調合剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギニン酸、もしくはアルギニン酸ナトリウムのようなその塩のような分解剤が添加され得る。
【００６０】
糖衣剤の核には、適切なコーティングがなされる。この目的のために、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル(carbopol gel)、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー液および適切な有機性溶媒もしくは溶媒混合物を任意に含み得る、濃縮された糖溶液が用いられ得る。識別のために、または活性化合物もしくはポリマー投与量の異なる組成の特徴付けのために、錠剤または糖衣剤コーティングに、染料または色素を添加し得る。
【００６１】
経口的に用いられ得る医薬調合剤には、ゼラチンのような適切な材料で作られた押込ばめカプセル、および適切な材料、例えばゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で作られた柔らかく、密封されたカプセルが含まれる。押込ばめカプセルは、ラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに任意に安定剤との混和剤中に活性成分を含み得る。柔らかいカプセル中で、活性化合物は脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を添加し得る。経口投与のための全ての製剤は、かかる投与に適切な投与量であるべきである。
【００６２】
本発明の化合物およびポリマーは、プロドラッグとして投与され得、上述のように製剤化され得る。被験体への投与後、プロドラッグはインビボで活性剤物質に転換される。典型的には、不飽和ホスフィニルホスホン酸の酸性酸素は、プロドラッグの形態ではアルキルエステル等によってブロックされ、これらのブロッキング基はインビボで放出される(例えば加水分解によって)。ブロッキング基は、小分子またはポリマーのいずれかであり得る。ブロッキング基の数および／またはタイプは、ブロッキング効果の持続期間および／またはブロッキング基が放出される条件を調整するために変化し得る。
【００６３】
本発明の特定の成分は異なる立体異性体(例えばジアステレオマーおよび光学異性体)として得られ得ること、および本発明には開示される成分の全ての異性体の形態およびラセミ混合物および純粋な異性、およびラセミ混合物を含むその混合物の両方を用いて被験体を処置する方法が含まれることが理解されよう。立体異性体は、クロマトグラフィーのような任意の適切な方法を用いて分離および単離され得る。
【００６４】
本発明の化合物の活性は、実施例28に記載されるように、33PO4 Uptake In Rabbit Intestinal BBMV High Throughput Screening (HTS)アッセイのような適切なアッセイを用いて評価され得る。本発明の化合物はまた、インビボ、例えば実験動物の消化管でのリン酸塩吸収阻害能の効力によっても特定され得る。
【００６５】
本明細書中に開示される化合物は、実施例１〜27に示されるように調製され得る。以下に、さらに詳しく概要を述べる。
【００６６】
本発明のリン酸塩輸送阻害剤は、単独の治療(monotherapy)(例えば単一の活性成分として)または治療の組み合わせとして投与され得る。組み合わせ治療の例を以下に論じる。
【００６７】
特定の例において、本発明の化合物またはポリマーとともに1つ以上の他の医薬的活性剤を同時に投与することは有利であり得る。例としては、医薬的に活性のあるカルシウム、アルミニウムまたはランタン含有リン酸塩結合剤、または米国特許第5,496,545号、第5,667,775号および第6,083,495号(これらの内容は、本明細書中に全体が参照として援用される)に開示されるもののような、医薬的に活性のあるリン酸塩結合ポリマーが挙げられる。好ましくは、医薬的活性剤はポリアリルアミンリン酸塩結合ポリマーである。さらに好ましくは、医薬的活性剤は塩酸セブラマーまたはセブラマーとも呼ばれ、RENAGEL(登録商標)(Gel Tex Pharmaceuticals, Inc.、Waltham、MA)として売られているエピクロロヒドリン架橋ポリ(塩酸アリルアミン)樹脂である。
【００６８】
本発明の化合物またはポリマーをカルシウムイオン封鎖剤のような薬学的に許容され得る金属イオン封鎖剤1つ以上とともに同時に投与することは、有利であり得る。カルシウムイオン封鎖剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸塩およびクエン酸、炭酸塩、ケイ酸塩のような小分子が挙げられる。カルシウムイオン封鎖剤はまた、ポリアクリレート、リグノスルホン酸塩、ポリ(アスパラギン酸)、ポリスクシニミドおよびスルホン酸ポリスチレン酸を含む、酸官能基(acid functional groups)を有するポリマーでもあり得る。
【００６９】
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、これらは決して制限を意図するものではない。
【実施例】
【００７０】
実施例１  (n-デシル)ホスホノ塩素酸、エチルエステル
【００７１】
【化１０】
2005520864.tif 000011
【００７２】
n-デシルホスホン酸ジエチルエステルを含む500 mL丸底フラスコに、22 g(79.0 mmol)をジエチルエーテル100 mLに添加した。この溶液を攪拌し、氷／塩水槽を用いて−20℃に冷却した。温度を−20℃に保ちながら、シュウ酸クロライド(20.06 g、158 mmol)を45分かけて少量ずつ添加した。次いで反応混合物を室温に温め、24時間攪拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、粘稠液を得た。減圧蒸留(vacuum distillation)によって液体を精製し(沸点：0.4 mmHgで126℃)、所望の生成物15.5 g(73％収率)を得た。1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ4.2(m、2H)、2.0(m、2H)、1.6(m、2H)、1.2(m、17H)、0.75(t、3H)。
【００７３】
実施例２  ((n-デシル)エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジメチルエステル
【００７４】
【化１１】
2005520864.tif 000012
【００７５】
n-ブチルリチウムの2.5 Mヘキサン溶液(25.5 mL、63.75 mmol)を、無水テトラヒドロフラン130 mL中のメチルホスホン酸ジメチルエステル(7.38 g、59.55 mmol)に、−78℃、窒素雰囲気下で攪拌しながら滴下した。添加終了(20分)後、反応物を30分撹拌した。次いで反応温度を−78℃に維持しながら(n-デシル)ホスホノ塩酸、エチルエステル(8 g、29.77 mmol)をゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を−78℃で60分撹拌し、次いで過剰な塩基が飽和塩化アンモニウムによって中和される−50℃に温めた。反応物を周囲温度に温め、16〜20時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって揮発性物質(volatiles)を除去し、粘稠液を得た。この液体を水(75 ｍL)で希釈し、ジクロロメタン(120 mL)で2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、粘稠液13 gを得た。次いでこの液体を減圧下で蒸留し(0.05 mmHgで沸点167℃)、((n-デシル)エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジメチルエステルを得た(5.43 g、52％収率)。1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ3.8(m、2H)、3.5(m、6H)、2.1(m、2H)、1.6(m、2H)、1.3(m、2H)、1.0(m、17H)、0.5(t、3H)。
【００７６】
実施例３  ((n-デシル)ヒドロキシホスフィニル)メチルホスホン酸三ナトリウム塩
【００７７】
【化１２】
2005520864.tif 000013
【００７８】
30バイアル中の((n-デシル)エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジメチルエステル(0.6 g、1.68 mmol)に、ブロモトリメチルシラン(2 mL、15.15 mmol)を滴下した。高い発熱が記録され、周囲温度で14〜16時間撹拌された透明な溶液をもたらした。次いで溶液に安定した窒素流を2時間通すことによって過剰なブロモトリメチルシランを除去した。次いで溶液を高減圧下に3時間置き、残っているブロモトリメチルシランを除去した。粘着性の固体が得られた。次いでバイアルにトリブチルアミン(0.936 g、5.05 mmol)、メタノール(10 mL)および脱イオン水(0.5 mL)を加え、透明な溶液を得た。次いでこの溶液をアセトン中のNaIの0.5 M溶液(10.1 mL、5.05 mmol)に滴下した。すぐに白色の固体が沈殿し、次いでそれを20 mLのアセトンで洗浄した。固体を減圧下で3時間濾過し、次いでアセトンで数回洗浄した。採集された白色の固体を減圧下に置き、12〜16時間乾燥させて所望の生成物を得た(0.481 g、78％収率)。1H NMR(400 MHz D2O)：δ1.6(m、2H)、1.4(m、2H)、1.2(m、2H)、1.0(m、14H)、0.5(t、3H)。
【００７９】
実施例４  (n-ヘプタデシル)-2-プロポキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジ-2-プロポキシエステル
【００８０】
【化１３】
2005520864.tif 000014
【００８１】
窒素雰囲気下で30 mLバイアルに水酸化ナトリウム(95％、0.093 g、3.875 mmol)および無水テトラヒドロフラン(12 mL)を加えた。(メチル-2-プロポキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジ-2-プロポキシエステル(1 g、3.33 mmol)を滴下しながら、この混合物を磁気によって撹拌した。水素ガスが放出された。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでドライアイスアセトン槽を用いて-78℃に冷却した。反応温度を-70℃未満に維持しながら、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5 M溶液(1.5 mL、3.75 mmol)を滴下した。反応物を15分撹拌し、その後1-ヨードヘキサデカン(1.24 g、3.52 mmol)を滴下した。再び反応温度を-70℃に維持した。添加終了後、溶液は濁り、2時間撹拌された。次いで反応混合物を周囲温度に温めた。テトラヒドロフラン(4 mL)に溶解した安息香酸(1 g)の添加によって過剰な塩基を中和した。ロータリーエバポレーションによってテトラヒドロフランを除去し、色の薄いクリーム状の固体を得た。固体を水(140 mL)に溶解し、ジクロロメタン(200 mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3(140 mL)で抽出し、次いで飽和NaCl溶液(140 mL)で抽出した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いでロータリーエバポレーション下で濃縮し、粘稠液を得た。次いでエチルアセテート／EtOH(95:5)で抽出し、フラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)(シリカメッシュサイズ 230〜400)によってこの液体を精製し、所望の生成物を得た(0.32 g、85％収率)。
【００８２】
実施例５  ((n-ヘプタデシル)-ヒドロキシホスフィニル)メチルホスホン酸三ナトリウム塩
【００８３】
【化１４】
2005520864.tif 000015
【００８４】
3 mLバイアル中の((n-ヘプタデシル)-2-プロポキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジ-2-プロポキシエステル(0.150 g、0.286 mmol)にブロモトリメチルシラン(0.34 mL、2.58 mmol)を滴下した。得られた溶液を周囲温度で14〜16時間撹拌した。次いで安定した乾燥窒素流を溶液上に通すことによって過剰なブロモトリメチルシランを除去した。次いで溶液を高減圧下に3時間置き、残ったブロモトリメチルシランを除去した。次いでバイアルにトリブチルアミン(0.24 g、1.29 mmol)およびメタノール(2 mL)を加え、透明な溶液を得た。次いでこの溶液をアセトン中のNaIの0.5 M溶液(5.0 mL、2.5 mmol)に滴下した。すぐに白色の沈殿が現れた。遠心分離によってこの固体を回収し、アセトン溶液を廃棄した。次いで清浄なアセトン(20 mL)への懸濁、遠心分離およびアセトン上清の除去によって固体を洗浄した。この洗浄処置を3回完了した後、固体を減圧下に12〜16時間置き、所望の生成物を得た(0.113 g、85％収率)。1H NMR(400 MHz D2O)：δ1.7(m、2H)、1.3(m、4H)、1.1(m、28H)、0.7(t、3H)。
【００８５】
実施例６  11-ウンデセニルホスホン酸ジエチルエステル
【００８６】
【化１５】
2005520864.tif 000016
【００８７】
アセトン(250 mL)中の11-ブロモ-1-ウンデカン(27 g、11.6 mmol)の溶液にヨウ化ナトリウム(27 g、18 mmol、1.6等量)を加え、混合物を一晩撹拌した。次いで混合物を水(100 mL)で希釈し、有機層を除去した。混合物を酢酸エチル(250 mL)で抽出した。Na2CO3上で有機層を乾燥させ、濾過して、乾燥して1-ヨード-10-ウンデカンが見えるまで溶媒を除去し、これをさらに精製することなしに用いた。1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ=5.8(m、1H)、4.9(m、2H)、3.2(t、2H)、2.05(sq、2H)、1.7(sq、2H)、1.4〜1.2(m、12H)。1-ヨード-10-ウンデカン(15.2 g、53.7 mmol)と亜リン酸トリエチル(60 mL、350 mmol、6.5等量)の混合物を20時間130℃に温めた。減圧蒸留によってホスホン酸ジエチルエーテルを除去した。その生成物を、さらなる精製なしに用いた。1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ=5.8(m、1H)、4.9(m、2H)、4.0(m、4H)、2.0(sq、2H)、1.7(m、2H)、1.5(m、2H)、1.4〜1.2(m、18H)。31P NMR(CDCl3)δ=33.7。
【００８８】
実施例７  (10-ウンデセニル)ホスホノ塩素酸、エチルエステル
【００８９】
【化１６】
2005520864.tif 000017
【００９０】
CH2Cl2(350 mL)中の10-ウンデセニルホスホン酸ジエチルエステルの溶液(53.51 g、180 mmol)を約-8℃に冷却した。混合物にシュウ酸クロライド(32 mL、370 mmol、2等量)をゆっくりと加え、混合物を室温に温めて一晩撹拌した。乾燥するまで溶媒を除去し、ヘキサン(100 mL)を用いて過剰なシュウ酸クロライドを共沸的に3回除去した。減圧オーブン中、40℃、一晩混合物を乾燥させ、その生成物をさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ=5.8(m、1H)、5.0(m、2H)、4.3(m、2H)、2.2〜2.0(m、4H)、1.7(m、2H)、1.5〜1.2(M、15H)。31P NMR(CDCl3)δ=46.2。
【００９１】
実施例８  ((10-ウンデセニル)-エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジエンチルエステル
【００９２】
【化１７】
2005520864.tif 000018
【００９３】
窒素雰囲気下、-78℃で無水テトラヒドロフラン100 mL中のメチルホスホン酸ジメチルエステル(2.65 g、21.4 mmol)にヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5 M溶液(9.4 mL、23.5 mmol)を、撹拌しながら滴下した。30分後に、撹拌を続けながら(10-ウンデセニル)ホスホノ塩素酸、エチルエステル(3 g、10.68 mmol)を滴下した。反応溶液を-78℃で2時間撹拌し、次いで-50℃に温め、さらに2時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウムを加えて過剰な塩基を中和し、反応物を周囲温度に温めた。ロータリーエバポレーションによって揮発性物質を除去し、粘稠液を得た。酢酸エチル(200 mL)を用いてこの液体を希釈し、水(100 mL)を用いて2回抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、粘稠液を得た。次いでこの生成物を高減圧ポンプ上に置き、残った揮発性物質を除去した(3.07 g、78％収率)。
【００９４】
実施例９  ((10-ウンデセニル)-エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジイソプロピルエステル
【００９５】
【化１８】
2005520864.tif 000019
【００９６】
メチルホスホン酸ジメチルエステルをメチルホスホン酸ジイソプロピルエステルに置換することによってジイソプロピルエステルを得るために、((10-ウンデセニル)-エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジメチルエステルの調製における上述の手順(実施例８)を用いた。
【００９７】
実施例１０  ((10-ウンデセニル)-ヒドロキシホスフィニル)メチルホスホン酸三ナトリウム塩
【００９８】
【化１９】
2005520864.tif 000020
【００９９】
3 mLバイアル中の((10-ウンデセニル)-エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジメチルエステル(0.250 g、0.68 mmol)にブロモトリメチルシラン(0.8 mL、6.06 mmol)を滴下した。この溶液を周囲温度で14〜16時間撹拌した。安定した乾燥窒素流を溶液上に2時間通すことによって過剰なブロモトリメチルシランを除去した。次いで残渣を高減圧下に3時間置き、残ったブロモトリメチルシランを除去した。次いで残渣にトリブチルアミン(0.57 g、3.08 mmol)およびメタノール(3 mL)を加え、透明な溶液を得た。この混合物をアセトン中のNaIの0.5 M溶液(10 mL、5.0 mmol)に滴下した。すぐに白色の固体が沈殿した。遠心分離によって固体を回収し、アセトン溶液を廃棄した。次いで清浄なアセトン(20 mL)への懸濁、遠心分離、およびアセトン上清の除去によって固体を洗浄した。この洗浄処置が3回完了した後、固体を減圧下に12〜16時間置き、所望の生成物を得た(0.19 g、74％収率)。1H NMR(400 MHz D2O)：δ5.8(m、1H)、4.9(m、2H)、1.9(m、4H)、1.6(m、2H)1.2(m、14H)。
【０１００】
実施例１１.（（１１−ヒドロキシウンデシル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジメチルエステル
【０１０１】
【化２０】
2005520864.tif 000021
【０１０２】
ボランの1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液（81.5ｍＬ、81.5ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（450ｍＬ）を含有するフラスコに窒素雰囲気下で添加した。この溶液を氷／塩水浴を用いて−10℃まで冷却した。((１０−ウンデセニル)−エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジメチルエステル（30ｇ、81.4ｍｍｏｌ）をボラン溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を−10℃で15分間攪拌し、次いで周囲温度まで温め、２時間攪拌した。この溶液を−10℃に再び冷却し、1Ｎ  ＮａＯＨ（81.4ｍＬ、81.4ｍｍｏｌ）をあわ立ちを抑制する方法で滴下した。この添加に続いて、30ｗｔ％の過酸化水素溶液（28.6ｇ）を添加した。この混合物を、次いで、50℃まで2時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却させた。過剰の過酸化物を、次いで硫酸水素ナトリウム水溶液（120ｍＬの水中22ｇ）の添加により還元した。揮発性物質をロータリーエバポレーションで取り除き、粘性の液体を得た。この液体を酢酸エチル（800ｍＬ）中に溶解させ、次いで水（500ｍＬ）で２回抽出した。水層を回収して酢酸エチル（600ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。溶媒を次いでロータリーエバポレーションで除去して、粘性の液体を顕わにした。この液体を高真空下に置き、残りの揮発性物質を除去して所望の生成物を得た（28.5ｇ、収率90％）。1H NMR (400 MHz CDCl3): d 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.5 (t, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.2 (m, 18H).
【０１０３】
実施例１２.フルオロ（（１０−ウンデセニル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジイソプロピルエステル
【０１０４】
【化２１】
2005520864.tif 000022
【０１０５】
テトラヒドロフラン中のビストリメチルシリルアミドナトリウムの1Ｍ溶液（30ｍＬ、30ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下-78℃で無水テトラヒドロフラン（100ｍＬ）中の((１０−ウンデセニル)−エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（11ｇ、25.9ｍｍｏｌ）に攪拌しながら滴下した。添加完了後（１５分）、その溶液を４５分間攪拌し、その後無水テトラヒドロフラン（30ｍＬ）中のｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（10ｇ、31.7ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３時間、−７８℃で攪拌した。反応物を、次いで−５０℃に温め、過剰の塩基を飽和塩化アンモニウムの添加により中和した。混合物を室温にまで温め、揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去して、クリーム状の固体を得た。この固体を水（300ｍＬ）に溶解し、次いで酢酸エチル（350ｍＬ）で３回抽出した。有機層を組み合わせて、飽和重炭酸ナトリウム（250ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去して粘性の液体を得た。液体をフラッシュクロマトグラフィー（500ｇシリカ、酢酸エチル／エタノール＝9.5／0.5）で精製し、所望の生成物を得た（3.1ｇ、収率27％）。
【０１０６】
実施例１３.  フルオロ（（１０−ウンデセニル）−ヒドロキシホスフィニル）メチルホスホン酸三ナトリウム塩
【０１０７】
【化２２】
2005520864.tif 000023
【０１０８】
ブロモトリメチルシラン（4.0ｍＬ、30.31ｍｍｏｌ）を40ｍＬ容バイアル中のフルオロ（（１０−ウンデセニル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（1.5ｇ、0.68ｍｍｏｌ）に滴下した。この溶液を14〜16時間、周囲温度で攪拌した。次いで安定な窒素流を２時間この溶液に通すことにより、過剰のブロモトリメチルシランを除去した。次いで、この溶液を高真空下で３時間置き、任意の残りのブロモトリメチルシランを除去した。粘着性の残渣を顕わにした。トリブチルアミン（2.83ｇ、15.26ｍｍｏｌ）およびメタノール（5ｍＬ）を次いで添加し、透明な溶液を得た。この溶液を次いでアセトン中の0.5Ｍ  ＮａＩの溶液（50ｍＬ、25.0ｍｍｏｌ）に滴下した。白色の固体がすぐに沈殿した。この固体を遠心分離で回収し、アセトン溶液を棄てた。固体を次いで清浄なアセトン（25ｍＬ）中での懸濁、遠心分離およびアセトン上清の除去により洗浄した。この洗浄処置を３回完了した後、固体を12〜16時間真空下に置き、所望の生成物を得た（1.05ｇ、収率74％）。1H NMR (400 MHz D2O): d 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 1.9 (m, 2H) 1.6 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.2 (m, 12H).
【０１０９】
実施例１４.  （（１１−Ｎ−フタルイミドウンデシル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジメチルエステル
【０１１０】
【化２３】
2005520864.tif 000024
【０１１１】
（（１１−ヒドロキシウンデシル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジメチルエステル（32.41ｇ、83.96ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（600ｍＬ）中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（46.95ｇ、179ｍｍｏｌ、2.1当量）およびフタルアミド（26.09ｇ、177ｍｍｏｌ、2.1当量）をこの混合物に添加した。この混合物を約０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（28.0ｍＬ、1.78ｍｍｏｌ、2.1当量）をゆっくりと添加し、温度を22℃未満に保持した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を次いで除去し、ジエチルエーテル（1Ｌ）を混合物に添加した。混合物を少なくとも1時間攪拌し、次いで濾過した。溶媒を除去して乾燥し、さらにジエチルエーテル（600ｍＬ）を添加した。この混合物を少なくとも１時間攪拌して、濾過した。溶媒を除去し、乾燥して粗生成物を顕わにした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／メタノール＝10／0.5）で精製し、所望の生成物を得た（37.15ｇ、収率86％）。1H NMR (CDCl3) δ = 7.85 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (d, 6H), 3.85 (t, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 17H). 31P NMR (CDCl3) δ = 48, 24.
【０１１２】
実施例１５.  （（１１−Ｎ−フタルイミドウンデシル）−ヒドロキシホスフィニル）メチルホスホン酸三ナトリウム塩
【０１１３】
【化２４】
2005520864.tif 000025
【０１１４】
（（１１−Ｎ−フタルイミドウンデシル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジメチルエステル（0.176ｇ、0.34ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（1.5ｍＬ）に溶解し、ブロモトリメチルシラン（0.3ｍＬ、2.3ｍｍｏｌ、6.7当量）を乾燥窒素雰囲気下でこの混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。次の日、揮発性物質を除去して乾燥した。過剰のブロモトリメチルシランをメタノールで３回（10ｍＬ）共沸的に除去した。得られた残渣をメタノール（7ｍＬ）中に溶解させ、ＰＴＦＥ  0.2μＭメンブレンを通して濾過した。ｎ−ブチルアミン（0.35ｍＬ）を次いでメタノール濾過液に添加した。この溶液を次いでアセトン中のＮａＩ（0.22ｇ）の溶液に滴下した。白色の固体がすぐに沈殿した。固体を遠心分離で回収し、アセトン溶液を棄てた。固体を次いで清浄なアセトン（25ｍＬ）中での懸濁、遠心分離およびアセトン上清の除去により洗浄した。この洗浄工程を５回完了した後、固体を真空オーブン中で40℃で一晩乾燥させた。1H NMR (D2O) δ = 7.6 (br, 4H), 3.4 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.2 (m, 2H), 1.2-1.0 (m, 14H). 31P NMR (d4-メタノール)δ = 18, 48.  (M-H)- のM/Z= 458.
【０１１５】
実施例１６.  （（１１−アミノウンデシル）−ヒドロキシホスフィニル）メチルホスホン酸
【０１１６】
【化２５】
2005520864.tif 000026
【０１１７】
（（１１−Ｎ−フタルイミドウンデシル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジメチルエステル（37.15ｇ、78ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（165ｍＬ）と水（26ｍＬ）の混合物に溶解させた。混合物を氷浴にて約10℃に冷却し、ＮａＢＨ4（11.11ｇ、293ｍｍｏｌ、3.8当量）をゆっくりと添加した。この混合物を濾過し、次いで、氷浴にて５℃未満に冷却した。酢酸（70ｍＬ）を次いでゆっくりと混合物に添加した。添加を完了した際に、混合物を90℃に６日間加熱した。混合物を次いで室温に冷却し、溶媒を除去した。残存する水および酢酸を酢酸エチル（200ｍＬ）を用い、次いで再びアセトンを２回（500ｍＬ）用い、次いで再びトルエンを２回（500ｍＬ）用いて残存物から共沸的に除去した。得られた残存物は酢酸がないものであった。この残存物は、水（300ｍＬ）と酢酸エチル（300ｍＬ）との間に区切られていた。これらの層を分けて、有機層を棄てた。水層を凍結乾燥し、無機塩と（（１１−アミノウンデシル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸との混合物を得た。この固体をＨＣｌ（36％、75ｍL）中に懸濁し、90℃まで一晩加熱した。透明な溶液を得た。この混合物を室温まで冷却し、固体沈殿を形成させた。この固体を遠心分離で除去し、（ＮＭＲにより）生成物を含んでいないことを検出した。この固体を棄てた。上清を濃縮し、再び固体が溶液中の懸濁物として現れた。この懸濁物から水（100ｍＬ）を共沸的に使用してＨＣｌを除去した。ＨＣｌの除去後、オイル状の懸濁物を得た。さらに水を添加した場合（100ｍＬ）、生成物は白色の固体として現れた。この固体を遠心分離で回収した。固体をアセトン（70ｍＬ）で２回洗浄し、真空オーブンで35℃で乾燥した（回収＝9.98ｇ）。２度目の回収は、上清を濃縮してこれをＨＣｌ（36％、40ｍＬ）で2時間加熱することにより得られた。溶媒を除去して乾燥し、混合物を水（20ｍＬ）中に懸濁し、遠心分離して固体生成物を回収し、固体を水（10ｍＬ）で洗浄し、２回はアセトン（20ｍＬ）で洗浄した（回収＝2ｇ）。1H NMR (D2O) δ = 2.3 (t, 2H), 1.6 (t, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.2-1.0 (m, 18H). 31P NMR (D2O) δ = 13.8, 42.6.
【０１１８】
実施例１７.  （４−ペンテニル）ホスホン酸ジエチルエステル
【０１１９】
【化２６】
2005520864.tif 000027
【０１２０】
ヨウ化ナトリウム（100.6ｇ、0.66ｍｏｌ、1.1当量）をアセトン中の１−ブロモ-4-ペンテン（100ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液（250ｍＬ）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過して固体をアセトンで洗浄した。アセトン濾過液とアセトン洗浄物を組み合わせた。アセトンを次いで蒸留により除去し、１−ヨード−４−ペンテンを顕わにして、それを次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3) δ = 5.8 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.2 (sq, 2H), 1.8 (sq, 2H).  トリエチル亜リン酸塩（400ｍＬ、2.3ｍｏｌ、3.5当量）を１−ヨード−４−ペンテンに添加し、この混合物を130℃に３時間加熱した。ジエチルエチルホスホネートを分画真空蒸留により除去し、所望の４−ペンテニルホスホン酸ジエチルエステルを顕わにして、これを更なる精製なしに使用した。1H NMR (CDCl3)δ= 5.7 (m, 1H), 4.8 (m, 2H), 4.0 (m, 4H), 2.0 (sq, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.2 (t, 6H). 31P NMR (CDCl3)δ= 33.3.
【０１２１】
実施例１８.  １−ペンタデセン−５−ホスホン酸ジエチルエステル
【０１２２】
【化２７】
2005520864.tif 000028
【０１２３】
無水テトラヒドロフラン中の４−ペンテニルホスホン酸ジエチルエステル（2.832ｇ、13.7ｍｍｏｌ）の溶液（20ｍＬ）を約-78℃に冷却した。シクロヘキサン中のｓｅｃ−ブチルリチウムの1.3Ｍ溶液（15ｍＬ、19.5ｍｍｏｌ）を、温度を-60℃未満に保持しながら、混合物にゆっくりと投与した。１−ヨードデカン（6.32ｇ、23.6ｍｍｏｌ、1.8当量）を次いで反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を０℃にまで温めて、３時間攪拌した。反応を次いでＮＨ4Ｃｌ（飽和、20ｍＬ）で静めた。混合物を室温にまで温めてＴＨＦをロータリーエバポレーションにより除去した。得られた溶液を酢酸エチル（50ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＣＯ3を通して乾燥した。溶媒を除去し、得られた残存物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／へキサン＝２／８次いで４／６）により精製して純粋な生成物を得た（3.46ｇ、収率73％）。1H NMR (CDCl3)δ= 5.8 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.1 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 27H), 0.9 (t, 3H). 31P NMR (CDCl3)δ= 35.8.
【０１２４】
実施例１９.  （1−ペンタデセニル）−５−ホスホノクロリディック（chloridic）酸エチルエステル
【０１２５】
【化２８】
2005520864.tif 000029
【０１２６】
ＣＨ2Ｃｌ2中の１−ペンタデセン−５−ホスホン酸ジエチルエステル（3.46ｇ、10ｍｍｏｌ）の溶液（５ｍＬ）を氷浴にて冷却した。シュウ酸クロライド（1.85ｍＬ、21.2ｍｍｏｌ、2当量）をこの溶液にゆっくりと添加した。添加を完了した際に、反応物を室温にまで温めて、一晩攪拌した。２回目の分のシュウ酸クロライド（1.85ｍＬ、21.2ｍｍｏｌ、2当量）を次いで添加し、反応物を一晩攪拌した。溶媒を除去して乾燥し、過剰なシュウ酸クロライドを、へキサンで３回（100ｍＬ）共沸的に除去した。混合物を真空オーブンで40℃で一晩乾燥した。粗生成物をさらなる精製なしに使用した。31P NMR (CDCl3)δ=51.2.
【０１２７】
実施例２０.  (１−ペンタデセニル−５−エトキシホスフィニル)メチルホスホン酸ジメチルエステル
【０１２８】
【化２９】
2005520864.tif 000030
【０１２９】
この物質は、（（１０−ウンデセニル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジメチルエステルの調製について記載したような方法論を用いて（１−ペンタデセニル）−５−ホスホノクロリディック酸エチルエステルから調製された。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル次いで酢酸エチル／メタノール＝１０／0.5）により精製した。1H NMR (CDCl3)δ= 5.8 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.8 (d, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.0-1.3 (m, 27H), 0.9 (t, 3H). 31P NMR (CDCl3)δ= 51, 24.5.
【０１３０】
実施例２１.  （１−ペンタデセニル−５−ヒドロキシホスフィニル）メチルホスホン酸三ナトリウム塩
【０１３１】
【化３０】
2005520864.tif 000031
【０１３２】
この物質は、ナトリウム（（１１−Ｎ−フタルイミドウンデシル）−ヒドロキシホスフィニル）メチルホスホン酸三ナトリウム塩の調製について記載したような方法論を用いてトリエステルから調製された。(M-H)- のM/Z = 367.
【０１３３】
実施例２２.  （１−（１０−ウンデセニル−エトキシホスフィニル））ヘキシルホスホン酸ジエチルエステル
【０１３４】
【化３１】
2005520864.tif 000032
【０１３５】
（（１０−ウンデセニル）−エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジメチルエステル（0.83ｇ、2.25ｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解し、氷浴中に置いた。水素化ナトリウム（６０ｍｇ、2.5ｍｍｏｌ、1.1当量）をゆっくりと添加した。混合物を室温まで温めて、１−ヨードペンタン（0.35ｍＬ、2.68ｍｍｏｌ、1.2当量）を添加した。反応物を一晩攪拌した。次の日、ＮＨ4Ｃｌ（飽和、８ｍＬ）の溶液を反応混合物に添加した。反応物を次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、Ｎａ2ＣＯ3を通して乾燥し、濾過した。溶媒は、ロータリーエバポレーションで除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール５／５／0.5）により精製し、純粋な生成物を得た（0.158ｇ）。1H NMR (CDCl3) δ= 5.8 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.6 (d, 6H), 2.2 (dt, 1H), 2.0-1.3 (m, 27H), 0.9 (t, 3H). 31P NMR (CDCl3)δ= 53, 53.7, 28.5.
【０１３６】
実施例２３.  （１−（１０−ウンデシルヒドロキシホスフィニル））ヘキシルホスホン酸三ナトリウム塩
【０１３７】
【化３２】
2005520864.tif 000033
【０１３８】
この物質は、（１−（ウンデセニルエトキシホスフィニル））ホスホン酸三ナトリウム塩の調製について記載されたような方法論を用いてトリエステルから調製された。(M-H)-のM/Z = 381.
【０１３９】
実施例２４.  スルホンアミド／アミド誘導体（（１１−アミノウンデシル）−ヒドロキシホスフィニル）メチルホスホン酸の調製のための一般的な手法
【０１４０】
【化３３】
2005520864.tif 000034
【０１４１】
（（１１−アミノウンデシル）−ヒドロキシホスフィニル）メチルホスホン酸（0.15ｍｍｏｌ）を水（0.5ｍＬ）／テトラヒドロフラン（1ｍＬ）の混合物中に懸濁して、ＮａＯＨの溶液（1.2Ｍ、0.2ｍＬ、2.4ｍｍｏｌ、16当量）を添加した。混合物を氷浴中に置き、所望の塩化スルフリルまたは酸塩化物（２当量）を混合物に添加した。混合物を室温まで温めた後、テトラヒドロフランをロータリーエバポレーションにより除去した。溶液のｐＨをＨＣｌ（1Ｍ）で約１〜２に調整し、沈殿した固体を遠心分離で回収した。固体を５回水（２ｍＬ）で、次いでアセトン（５ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブンで40℃で一晩乾燥した。
【０１４２】
実施例２５.  （（４−トリフルオロメチル）ベンゼン）ホスホノクロリディック酸エチルエステル
【０１４３】
【化３４】
2005520864.tif 000035
【０１４４】
バイアル中において、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（5ｇ、18.4ｍｍｏｌ）、トリエチ亜リン酸塩（4.16ｇ、25.04ｍｍｏｌ）および二塩化パラジウム（162ｍｇ、触媒量0.05当量）を140℃で一晩攪拌した。開始物質およびエチルホスホネートを除去するための蒸留により、（４−トリフルオロメチル）ベンゼンホスホン酸ジエチルエステル（3.18ｇ、収率61.3％）を顕わにし、これを次の工程で使用した。丸底フラスコにおいて、窒素雰囲気下、室温で、14ｍＬの純粋なシュウ酸クロライドを４−トリフルオロメチル）ベンゼンホスホン酸ジエチルエステル（3.18ｇ）に、攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を数日間攪拌した。反応の進行は、31Ｐ  ＮＭＲによりモニターした。転換が75％に到達した際に、揮発性物質を真空下で除去し、へキサンを添加して残存するシュウ酸クロライドを洗い流し、所望の生成物を得た。この粗生成物（3ｇ、収率97％）を次の工程に直接用いた。
【０１４５】
実施例２６.（（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジエチルエステル
【０１４６】
【化３５】
2005520864.tif 000036
【０１４７】
２首丸底フラスコ中において、Ｎ2雰囲気下、メチルホスホン酸ジエチルエステル（4ｇ、22.2ｍｍｏｌ）を25ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。この攪拌した溶液をアセトン／ドライアイス浴中で-72℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの2.5Ｍ溶液（10ｍＬ）をゆっくりと添加し、温度を−６０℃未満に保持した。添加完了後、反応混合物を45分間かき混ぜておき、（（４−トリフルオロメチル）ベンゼン）ホスホノクロリディック酸エチルエステルを-72℃でゆっくりと添加した。反応物をアセトン／ドライアイス浴中で一晩かき混ぜておいた。混合物を塩化アンモニウム水溶液の添加により静めて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮して3ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／メタノール＝２〜５％）による精製で、純粋で収率が中程度（２ｇ、44％）の所望の生成物を得た。
【０１４８】
実施例２７.（（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシホスフィニル）メチルホスホン酸三ナトリウム塩
【０１４９】
【化３６】
2005520864.tif 000037
【０１５０】
８ｍＬ容のバイアル中において、（（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシホスフィニル）メチルホスホン酸ジエチルエステル（0.4ｇ、１ｍｍｏｌ）をトリブチルアミン（1.4ｍＬ、6ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。ブロモトリメチルシラン（1.2ｍＬ、9ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を一晩かき混ぜておいた。揮発性物質を次いで除去し、メタノール（5ｍＬ）、続いてアセトン中のヨウ化ナトリウム（2.25ｇ）の溶液（40ｍＬ）を添加した。白色沈殿物を回収し、アセトンで数回洗浄して高真空オーブン中で乾燥させた。（0.3ｇ、収率81％）。1H NMR (400 MHz, D2O) d2.3 (dd, 2 H), 7.8-8 (m, 4 H). 31P NMR (400 MHz, D2O) d 14 および 27.
【０１５１】
実施例２８.
ホスフェートトランスポーター阻害インビトロ試験
以下の例は、ウサギ腸刷子縁膜小嚢（ＢＢＭＶ）によるホスフェートの取り込み阻害のインビトロ測定に必要とされる手法の概要を説明する。
【０１５２】
バッファー溶液調製
300ＭＥＴ 50ｍＬ
300ｍＭ  マンニトール          2.73ｇ
5ｍＭ  ＥＧＴＡ                117ｍｇ
12ｍＭ トリス塩基              73ｍｇ
ｐＨ7.1（ｗ／ＨＣｌ）
60ＭＥＴ 250ｍＬ
60ｍＭ  マンニトール          2.73ｇ
5ｍＭ  ＥＧＴＡ               585ｍｇ
12ｍＭ トリス塩基             363ｍｇ
ｐＨ7.1（ｗ／ＨＣｌ）
Ｎａ取り込みバッファー 50ｍＬ
100ｍＭ  ＮａＣｌ             292ｍｇ
50ｍＭ  ＨＥＰＥＳ            596ｍｇ
100ｍＭ  マンニトール         911ｍｇ
100μＭ  ＫＨ2ＰＯ4            50ｍＬ0.1Ｍストック
ｐＨ7.4（ｗ／ＮａＯＨ）
停止バッファー 1000ｍＬ
100ｍＭ  マンニトール         18.22ｇ
20ｍＭ  ＨＥＰＥＳ：トリス    20ｍＬ  全量の１Ｍストック
20ｍＭ  ＭｇＳＯ4             4.93ｇ
100ｍＭ  コリンＣｌ           13.96ｇ
5ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4              681ｍｇ
280ＭＨ 250ｍＬ
280ｍＭ  マンニトール         12.75ｇ
20ｍＭ  ＨＥＰＥＳ            5ｍＬの1Ｍストック
ｐＨ7.4（ｗ／ＫＯＨ）
Ｋ取り込みバッファー 50ｍＬ
100ｍＭ  ＫＣｌ               373ｍｇ
50ｍＭ  ＨＥＰＥＳ            596ｍｇ
100ｍＭ  マンニトール         911ｍｇ
100ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4            50ｍＬ0.1Ｍストック
ｐＨ7.4（ｗ／ＫＯＨ）
【０１５３】
BBMV 単離
ウサギ腸刷毛縁膜小胞（BBMV）を、雄ニュージーランドシロウサギの上部小腸（十二指腸）の粘膜小片から単離した。該小片を凍結保存バイアル中で2 gの部分に分け、液体窒素中で凍結させ、-80℃で保存した。
【０１５４】
BBMV粘膜小片の各2 gの試料に対して以下の手順を実行した。バッファー量および容器サイズを、使用した2 gの試料の数に対して適切に調整した。全ての調製を、特に明記しない限り、氷上で行った。
【０１５５】
粘膜小片（各チューブあたり2 g）を37℃ウォーターバスで3分間溶解させ、次いで氷上に置いた。小片を総量7.5 mLの300 METで懸濁し、氷上で250 mLの コーニング（Corning）チューブに移した。懸濁液に、30 mLの冷（4℃）脱イオン水（dH2O）を加えた。懸濁液を、組織ホモジナイザー（Polytron）を用いて高速で2分、ホモジナイズした。スターラーバー（stir bar）およびMgCl2（81.3 mg）を加えた。懸濁液を、密閉チューブを反転させることにより、よく混合した。懸濁液を、スターラーバーを用いて良いボルテックスを達成することを確実にして、氷上で40分間攪拌した。懸濁液を冷却遠心チューブに移し、4000×gで15分間回転させた。上清を新しい冷却遠心チューブに移し、32000×gで30分間回転させた。上清を捨て、ペレットを34 mLの冷60 METで再懸濁した。懸濁液をダンス（Dounce）ホモジナイザーを用いて8ストロークでホモジナイズした。懸濁液を新しい250 mL Corningチューブに移した。スターラーバーおよび69.1 mgのMgCl2を添加した。懸濁液を氷上で10分間、よく攪拌した。懸濁液を冷却遠心チューブに移し、4000×gで15分間回転させた。上清を新しい冷却遠心チューブに移し、32000×gで30分間回転させた。上清を捨てた。この段階で、調製を継続するか、またはこのペレット（P4）を液体窒素中で凍結させて-80℃で保存し得る。必要な場合は、このペレットを室温で5分間溶解させることが可能である。調製を継続する場合、ペレットを34 mLの冷280 MHで再懸濁した。懸濁液を、8ストロークのDounceホモジナイズにおいてホモジナイズした。懸濁液を新しい冷却遠心チューブに移し、32000×gで30分間回転させた。上清を捨てた。ペレットに500μLの280 MHを加え、25ゲージ針をつけた1 mL ツベルクリンシリンジを用いて泡を作らないように非常に注意深くペレットを再懸濁させた。全てのペレットが懸濁されたら、懸濁液を冷却1.5 mL 遠心チューブに移した。泡を作らないように注意して8回、懸濁液を25ゲージ針を通してシリンジに吸い上げて再び戻すことにより、懸濁液を均等に分散させた。総タンパク質濃度をブラッドフォード（Bradford）タンパク質アッセイを行うことにより測定した。その値を用い、BBMVを、およそ0.5〜2.0 mg/mLになるように280 MHで希釈した。該溶液を、取り込み実験に出来る限り早く使用した。
【０１５６】
ハイスループットスクリーニング（HTS）
【０１５７】
ウサギ腸BBMVにおける33PO4取り込み
以下の実験を、ベックマンマルチメック（Beckman Multimek）96チップ自動（robotic）ピペッターを使用して行った。以下は化合物の1つの96ウェルプレートをスクリーニングするために必要な調製の概要である。しかしながら、複数のプレートが1回の実験においてスクリーニングされ得る。
【０１５８】
33PO4を、200,000 CPM/19 μLになるように「取り込みバッファー」に加えた。バッファー溶液を室温で保存した。以下の対照溶液：
ａ．最大活性（MAX）- Na取り込みバッファー＋200,000 CPM/19μLでの33PO4
ｂ．中度活性（MID）- MAX＋100μM KH2PO4、pH 7.4
ｃ．最小活性（MIN）- K取り込みバッファー＋200,000 CPM/19μLでの33PO4
を調製し、ポリプロピレン、96ウェル V底プレート（「ホットストックプレート」）の適切なウェルに入れた。化合物を含む反応物に使用される、残りのウェルに、MAX対照バッファーを入れた。ホットストックプレートを室温で貯蔵した。適切な96ウェルフィルタープレートの各ウェルにおよそ200μLの停止バッファーを加え、アッセイ前に少なくとも15分間、フィルターを前もって湿らせた。「化合物プレート」を、96ウェル、ポリプロピレン、V底プレートの適切なウェルに化合物溶液をローディングすることによりセットアップした。これは単一「スクリーニング」濃度での阻害を試験するためか、または適切な濃度での用量応答分析による化合物の潜在力を測定するためであり得る。「BBMVプレート」を、96ウェル、ポリプロピレン、V底プレートに0.5〜2.0 mg/mLのBBMV（上記のように調製）をローディングすることによりセットアップした。BBMVプレートをアッセイの直前まで氷上に保持した。反応を、ホットストックプレートからの熱い取り込みバッファー（19μL）、および化合物プレートからの化合物溶液（2μL）のアスピレーションにより開始させ、空の96ウェルV底プレート（アッセイプレート）へ分配し、次いで直ぐにBBMVプレートからBBMV（19μL）を吸引し、同じアッセイプレートに分配した。アッセイプレートへのBBMVの添加により、反応開始時間を記録した。15分後、200μLの停止バッファーをリザーバーから添加することにより、反応を停止させた。停止バッファーを、フィルタープレート装置を使用して前もって湿らせたフィルタープレートのウェルからフィルターを通して、バキュームにより吸引した。停止した反応物を吸引し、真空下でフィルタープレートに移した。フィルターを、200μLの停止バッファーで2回、真空下で洗浄した。フィルタープレートを除去し、乾燥させ、フィルタープレートの底を密封した。フィルタープレートの各ウェルに、50μLのシンチラント（scintillant）(Microscint-20)を加えた。次いでフィルタープレートの上部に封をした。プレートを、33P CPMを読む前にシンチレーションカウンター（すなわち、TopCount-Packard Instruments）上でおよそ20分間インキュベートした。以下の式
1-((CPM-MIN)/(MAX-MIN))
を使用して、同じプレート上で、化合物を含むウェルからのCPM値をMAXおよびMIN対照と比較することによって、阻害率を計算した。適切なソフトウエアパッケージ（すなわち、Prism GraphPad）内での非直線回帰分析からIC50値を計算した。結果を以下、表１に示す。
【０１５９】
【表１−１】
2005520864.tif 000038
【表１−２】
2005520864.tif 000039
【表１−３】
2005520864.tif 000040
【表１−４】
2005520864.tif 000041
【表１−５】
2005520864.tif 000042
【表１−６】
2005520864.tif 000043
【表１−７】
2005520864.tif 000044
【表１−８】
2005520864.tif 000045
【０１６０】
本発明は、その好ましい態様について詳細に示され、記載されている一方で、添付された請求の範囲により包含される発明の範囲から逸脱すること無しに、形式および詳細において様々な変化がなされ得ることが当業者らに理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月18日(2004.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2005520864.tif 000058
式中:
R1およびRは独立して-H、電子吸引基またはC1〜C10アルキル基であり；
Yは置換メチレン基または-CR1R2P(O)(OH)-であり、R3は任意に１以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含むヒドロカルビル基；任意に１以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を含む置換ヒドロカルビル基；ヘテロアリール基；置換ヘテロアリール基；または-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-N(Ra)2、-COOR、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、もしくはハロゲン化アルコキシ基から選択される１以上の基で置換されたフェニル基であるか；あるいは
Yは非置換メチレン基であり、R3はC7〜C18飽和非置換ヒドロカルビル基または置換基が末端位置にあるC7〜C18飽和一置換ヒドロカルビル基であり；
各Rbは独立して-H、低級アルキル基またはリン酸塩保護基であり；
各Raは独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールである
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
Yが-CH2-、-CHF-または-CF2-であり、R3が以下の構造式：
【化２】
2005520864.tif 000059
式中：
nは7から18の整数であり；
R4は-HまたはC1〜C5アルキル基であり；
R5は-HまたはC1〜C5アルキル基であり；
Qは共有結合、-CH2-、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O-、-C(O)NR6、-C(O)-、-O-、-NR6-、-CH2NR6-または-CH2O-であり;
各R6は独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールである
により表される、請求項２記載の化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】
Yが-CH2-であり、R3が-(CH2)m-R8であり、R8は置換または非置換フェニル基であり、mは7から18の整数である、請求項２記載の化合物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５６】
構造式（XVI）、（XVII）または（XVIIII）：
【化１２】
2005520864.tif 000060
式中、
R1およびR2は独立して-H、電子吸引基またはC１〜C10アルキル基であり：
Aは共有結合または不活性スペーサー基であり；
Yは共有結合、置換メチレン基、非置換メチレン基、または-CR1R2P(O)(OH)-であり;
R3は1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を任意に含むヒドロカルビル基、1以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルもしくはフェニレン結合基を任意に含む置換ヒドロカルビル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、または-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-ORa、-OCF3などの-O（ハロゲン化低級アルキル）、-N(Ra)2、-COORa、-CON(Ra)2、-CORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaCORa、ハロゲン化低級アルキル基、（例えばCF3）、ハロゲン化アルコキシ基、アリール基もしくは置換アリール基から選択される1以上の基で置換されたフェニル基であり;
各Raは独立して-H、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
各Rbは独立して-H、低級アルキルまたはリン酸塩保護基である
により表される、2つのホスフィニルホスホニル基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【国際調査報告】
2005520864.tif 000061
2005520864.tif 000062
2005520864.tif 000063
2005520864.tif 000064
2005520864.tif 000065
2005520864.tif 000066