(57)【要約】インテグリン受容体αvβ3および／またはαvβ5の拮抗薬を用いて眼の疾患を予防および／または治療するための方法および組成物。組成物は、ナノ粒子であってもよく、眼のテノン嚢下空間への注入によって眼に投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼における血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防および／または治療するための方法であって、眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効な量のαVβ3および／またはαVβ5阻害薬を含む組成物を、該患者の眼のテノン嚢下空間に注入することを含む方法。
【請求項２】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、ＲＧＤ含有ポリペプチドである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリペプチドは、式Ｉの化合物および生理学的に許容されるそれらの塩でもある請求項２に記載の方法
シクロ−(Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−(Ａ)nＥ)  Ｉ
［式中、
Ｄは、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ、Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ、ｈｏｍｏＰｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｐｈｇまたは４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ(ＤまたはＬ体)であり、
Ｅは、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり、
Ａは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｎは、０または１である。］。
【請求項４】
前記ポリペプチドは、副次式Ｉａによって表される化合物である請求項２に記載の方法［副次式Ｉａは、その他の点では式Ｉに対応するが、
Ｄは、Ｄ−Ｐｈｅであり
Ｅは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅである。］。
【請求項５】
前記ポリペプチドは、シクロ−(Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ)である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリペプチドは、シクロ−(Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ)である請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記の治療上有効な量は、約０．５μｇから５ｍｇである請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記眼疾患は、糖尿病性網膜症である請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記眼疾患は、黄斑変性症である請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記眼疾患は、近視である請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記眼疾患は、眼のヒストプラスマ症である請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、式ＩＩの化合物または生理学的に許容されるその塩である請求項１に記載の方法
【化１】
2005517038.tif 000012
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、Ｒ2またはＣＯＮＨＲ10であり、
Ｒ4は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはアシルであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり（ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10、もしくはＳＯ2Ｒ10またはＲ6による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい）、
Ｒ7、Ｒ8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはＨであり、
Ｒ7およびＲ8は一緒に、結合でもあり、
Ｘ、Ｙは、各々が互いに独立して、＝Ｎ−、−Ｎ−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ2−または＝Ｃ−であるが、ただし２つの定義Ｘ、Ｙのうち少なくとも１つは＝Ｎ−、−Ｎ−、ＯまたはＳであり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＡｒまたはＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａ、Ａ’は、各々が互いに独立して、Ｈまたは無置換もしくはＲ9による一置換、二置換、もしくは三置換アルキルもしくはシクロアルキル(その各々は１〜１５個の炭素原子を有し、１、２または３個のメチレン基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで置き換えられていてもよい)であり、
Ａｒは、０、１、２、３もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する無置換またはＡおよび／またはＲ9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１、２、３または４である。］。
【請求項１３】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、副次式ＩＩａ〜ＩＩｇの化合物からなる群から選択される請求項１２に記載の方法
［副次式ＩＩａ〜ＩＩｇは、その他の点では式ＩＩに対応するが、
ＩＩａ）では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２であり、
ＩＩｂ）では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２であり、
ＩＩｃ）では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２であり、
ＩＩｄ）では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、＝ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２であり、
ＩＩｅ）では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾル−２−イル、チアゾル−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル、２Ｈ−ピラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、２−イミノ−イミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロ−イミダゾル−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２であり、
ＩＩｆ）では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２であり、
ＩＩｇ）では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２である。］。
【請求項１４】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノ−プロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）−カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）−カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（２−イミノ−４−オキソイミダゾリジン−５−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸、
および生理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物である請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸または
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸
である請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記量は、約０．５μｇから５ｍｇまでである請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記眼疾患は、糖尿病性網膜症である請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記眼疾患は、黄斑変性症である請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記眼疾患は、近視である請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記眼疾患は、眼のヒストプラスマ症である請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、式ＩＩＩの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である請求項１に記載の方法
【化２】
2005517038.tif 000013
［式中、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−Ｒ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ3Ｒ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり（ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10、もしくはＳＯ2Ｒ10またはＲ6−ＮＨ−による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい）、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ7、Ｒ8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはＨであり、
Ｒ7およびＲ8は一緒に、結合でもあり、
Ｚは、存在せず、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ11、ＮＨ2、ＮＨＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12またはＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ11は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ12は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈまたは無置換もしくはＲ9による一置換、二置換、もしくは三置換であり、１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳで置き換えられていてもよい、１〜１５個の炭素原子を有するアルキルもしくは３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａｒは、０、１、２、３もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する無置換またはＡおよび／またはＲ9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１、２，３または４である。］。
【請求項２２】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、副次式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎの化合物からなる群から選択される請求項２１に記載の方法
［副次式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎは、その他の点では式ＩＩＩに対応するが、
ＩＩＩａ）では、Ｒ3は、Ｈであり、
ＩＩＩｂ）では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
ＩＩＩｃ）では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
ＩＩＩｄ）では、ｍは、０であり、
ＩＩＩｅ）では、ｍは、０であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
ＩＩＩｆ）では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｇ）では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｈ）では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ａは、Ｈまたは無置換の１〜１５個の炭素原子を有するアルキルもしくは３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
ｍは、０であり、
ＩＩＩｉ）では、Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
ＩＩＩｊ）では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
ＩＩＩｋ）では、Ｚは、存在せず、
ＩＩＩｌ）では、Ｚは、存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
ＩＩＩｍ）では、Ｚは、存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
ＩＩＩｎ）では、Ｚは、存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ａは、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
ｍは、０である。］。
【請求項２３】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、
（２Ｓ）−３−［２−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソクロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸、
ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物である請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸からなる群から選択される化合物である請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記量は、約０．５μｇから５ｍｇまでである請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記眼疾患は、糖尿病性網膜症である請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記眼疾患は、黄斑変性症である請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記眼疾患は、近視である請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記眼疾患は、眼のヒストプラスマ症である請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、式ＩＶの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である請求項１に記載の方法。
【化３】
2005517038.tif 000014
［式中、
ＡおよびＢは、各々が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ7、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは直接結合であり、
Ｘは、無置換またはＲ4もしくはＲ5による一置換であり、１〜２個の炭素原子を有するアルキレンまたは直接結合であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｚまたは−（ＣＨ2）o−Ａｒであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｒ7または−Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ3は、ＮＨＲ6、−ＮＲ6−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ6、−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ6、−ＮＲ6−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＨＲ6、−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＨＲ6またはＨｅｔ1であり、
Ｒ4またはＲ5は、各々が互いに独立して、Ｈ、オキソ、Ｒ7、−（ＣＨ2）o−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）o−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）o−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ＮＨＲ6、ＮＨＡｒ、ＮＨ−Ｈｅｔ、ＯＲ7、ＯＡｒ、ＯＲ6またはＯ−Ｈｅｔであり、
Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、Ｒ7、ＣＯＯＲ7、ＣＯＯ−（ＣＨ2）o−Ａｒ、ＳＯ2−Ａｒ、ＳＯ2Ｒ7またはＳＯ2−Ｈｅｔであり、
Ｒ7は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｚ、−（ＣＨ2）o−Ａｒ、ＣＯＯＲ1、ＯＲ1、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2Ｒ1、ＮＨＲ1、Ｎ（Ｒ1）2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＨＣＯＯＲ1またはＣ（Ｏ）Ｒ1であり、
Ｒ9は、ＣＮまたはＮＯ2であり、
Ｚは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、無置換またはＲ8により置換されているアリールであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０個の原子を有し、１もしくは２個のＮ原子および／または１もしくは２個のＳもしくはＯ原子を含み、複素環系がＲ8による一置換もしくは二置換であってもよい、不飽和、部分的飽和もしくは完全飽和の単環式もしくは二環式複素環式環系であり、
Ｈｅｔ1は、１〜４個の窒素原子を有し、無置換またはＨａｌ、Ｒ7、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＨＺまたはＮＯ2による一置換もしくは二置換であってもよい、単環式もしくは二環式芳香族複素環式環系であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２，３、４、５または６であり、
ｏは、０、１または２である。］。
【請求項３１】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、副次式ＩＶａ〜ＩＶｉの化合物からなる群から選択される請求項３０に記載の方法
［副次式ＩＶａ〜ＩＶｉは、その他の点では式ＩＶに対応するが、
ＩＶａでは、Ｘは、直接結合であり、
【化４】
2005517038.tif 000015
ＩＶｂでは、Ｘは、直接結合であり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ａｒであり、
【化５】
2005517038.tif 000016
ＩＶｃでは、Ｘは、直接結合であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｒ4は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
ＩＶｄでは、Ｘは、直接結合であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであり、
Ｒ4は、Ａｒであり、
【化６】
2005517038.tif 000017
ＩＶｅでは、Ｘは、直接結合であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであり、
【化７】
2005517038.tif 000018
ＩＶｆでは、Ｘは、無置換またはＡｒにより置換されているメチレンであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ4は、オキソであり、
【化８】
2005517038.tif 000019
ＩＶｇでは、Ｘは、メチレンであり、
【化９】
2005517038.tif 000020
ＩＶｈでは、Ｘは、メチレンであり、
Ｒ4は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
ＩＶｉでは、Ｘは、メチレンであり、
Ｒ4は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであり
Ｒ2は、Ｈである。］
【化１０】
2005517038.tif 000021
【請求項３２】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛６−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ピリジン−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］−プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］−プロピオン酸または
３−フェニル−３−［６−（イミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］−プロピオン酸または
３−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾル−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸、
ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物である請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
αvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸または
３−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾル−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸
である請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記量は、約０．５μｇから５ｍｇまでである請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記眼疾患は、糖尿病性網膜症である請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記眼疾患は、黄斑変性症である請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記眼疾患は、近視である請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記眼疾患は、眼のヒストプラスマ症である請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
眼における血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防および／または治療するための方法であって、眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効な量のαVβ3および／またはαVβ5阻害薬を含有するナノ粒子を含む組成物を、前記患者の眼のテノン嚢下空間に注入することを含む方法。
【請求項４０】
ナノ粒子は、生体適合性ポリマーを含むことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ナノ粒子は、生分解性ポリマーを含むことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
ポリマーは、ポリ(乳酸)(ＰＬＡ)、ポリ(グリコール酸)(ＰＧＡ)、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、乳酸とグリコール酸のコポリマー(ＰＬＧＡ)、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリアンヒドリド、ポリアセタール、ポリジヒドロピランまたはポリシアノアクリレートであることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
組成物は、ナノ粒子が分散され、それによってコロイド性懸濁液を形成する液体媒体を含むことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
ナノ粒子は、約１０ｎｍから約５００ｎｍまでの直径を有することを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
ナノ粒子は、約１００ｎｍから約２００ｎｍまでの直径を有することを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
ナノ粒子は、溶媒置換法によって調製されたことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般的に医学の分野に関し、具体的にはインテギン(integin)受容体αVβ3および／またはαVβ5の拮抗薬を使用して眼の疾患を予防および／または治療するための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明はインテグリン受容体αVβ3および／またはαVβ5の拮抗薬を使用して眼の疾患を予防および／または治療するための方法および組成物であって、組成物をテノン嚢下注入(subTenon's injection)によって眼に投与する方法および組成物に関する。
【０００２】
（背景）
インテグリンは、細胞外マトリックスタンパク質に結合し、それによって一般的に接着事象と呼ばれる細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス相互作用を媒介することが知られている細胞受容体の一種である。インテグリン受容体は、αおよびβサブユニットから形成されるヘテロ二量体糖タンパク質複合体という共通の構造的特徴を有する膜貫通型タンパク質の一ファミリーを構成している。
【０００３】
ビトロネクチンと優先的に結合するという当初の特徴から名付けられたインテグリン受容体の一種であるビトロネクチン受容体は、αVβ1、αVβ3およびαVβ5と命名された３種類の異なるインテグリンを指すことが知られている。Horton、Int.J.Exp.Pathol．、71巻、741〜759頁、1990年。αVβ1はフィブロネクチンおよびビトロネクチンと結合する。αVβ3は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、フォンビルブラント因子、オステオスポンチン(osteospontin)および骨のシアロタンパク質Ｉを含む様々なリガンドと結合する。αVβ5はビトロネクチンと結合する。組織中の多くの細胞相互作用においてこれら３種類のインテグリンが果たす特異的な細胞接着の役割は依然として研究中であるが、異なる生物学的機能を有する、異なるインテグリンが存在することは明らかである。
【０００４】
多くのインテグリンにとってリガンド中の重要な認識部位の１つは、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸(ＲＧＤ)トリペプチド配列である。ＲＧＤは、ビトロネクチン受容体インテグリンについて前述したすべてのリガンド中に見いだされる。このＲＧＤ認識部位は、ＲＧＤ配列を含むポリペプチド(「ペプチド」)によって模倣でき、そのようなＲＧＤペプチドはインテグリン機能の知られている阻害薬である。
【０００５】
ＲＧＤ配列を含むインテグリン阻害薬は、例えばEP0770622A2に開示されている。記載されている化合物は、特にβ3および／またはβ5インテグリン受容体とリガンドとの相互作用を阻害し、αvβ1、αVβ6およびαVβ8受容体に比べ、インテグリンαVβ3、αVβ5およびａαIIβ3の場合は特に活性である。これらの作用は、例えばJ.Biol.Chem．、265巻、12267〜12271頁、1990年においてJ.W.Smith他によって記載された方法に従って立証することができる。さらに、これらの化合物は抗炎症作用を有している。
【０００６】
ＲＧＤ配列を含むインテグリン阻害薬を基に、ＲＧＤ配列を含まない多くの拮抗薬が提供されてきた。ＲＧＤ配列を含まないこれらのインテグリン阻害薬は、例えばWO96／00730A1、WO96／18602A1、WO97／37655A1、WO97／06791A1、WO97／45137A1、WO97／23451A1、WO97／23480A1、WO97／44333A1、WO98／00395A1、WO98／14192A1、WO98／30542A1、WO99／11626A1、WO99／15178A1、WO99／15508A1、WO99／26945A1、WO99／44994A1、WO99／45927A1、WO99／50249A2、WO00／03973A1、WO00／09143A1、WO00／09503A1、WO00／33838A1に開示されている。
【０００７】
DE1970540A1は、αVインテグリン受容体、特にインテグリンαVβ3およびαVβ5のインテグリン阻害薬として作用する二環式芳香族アミノ酸を開示している。これらの化合物は、ビトロネクチン受容体αVβ3に対する接着受容体拮抗薬として特に活性である。この効果は、例えばJ.Biol.Chem．、265巻、11008〜11013および12267〜12271頁、1990年においてJ.W.Smith他によって記載された方法によって立証することができる。
【０００８】
WO00／26212A1は、αVインテグリン受容体、特にインテグリンαVβ3およびαVβ5のインテグリン阻害薬として作用するクロメノンおよびクロマノン誘導体を開示している。これらの化合物も、ビトロネクチン受容体αVβ3に対する接着受容体拮抗薬として特に活性である。
【０００９】
インテグリン阻害薬は、特に様々な障害を予防および治療するためのヒトおよび動物薬における薬剤として活性な本体として提案されてきた。具体的には、循環、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、腫瘍障害、溶骨性障害、特に骨粗鬆症、血管新生および血管新生に伴う障害、例えば眼の糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視、眼のヒストプラスマ症、関節リウマチ、変形性関節症、血管新生緑内障、および潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬および血管形成術後の再狭窄を治療および予防するための使用法が提案されてきた。
【００１０】
血管新生に伴う眼疾患は、米国における視力障害の主な原因である。視力障害は、65歳以上の場合には主に加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)によって引き起こされるが、65歳未満の場合には主に糖尿病性網膜症によって引き起こされる。
【００１１】
2000年３月６日のウォールストリートジャーナルには、ＡＭＤの発生および最新の治療法に関する概観が掲載されている。この概観によれば、ＡＭＤは現在、約1,200万人の米国人を苦しめている。ＡＭＤは、中心視力および色覚を担う黄斑を徐々に破壊する。時には、中心視力がぼやけた染みへ悪化することが数週間または数ヶ月の間に急速に起きることがある。「萎縮性」および「滲出性」と呼ばれる２種類の形態の疾患が存在する。滲出性ＡＭＤは、ＡＭＤ総数の10％を占めるに過ぎないが、ＡＭＤによる失明の90％を占める。
【００１２】
最近まで、滲出性ＡＭＤの唯一の治療は、有害な血管に強力なレーザー光を当て、血管を加熱して凝固させるものであった。しかしながら、このレーザー外科療法が適用できるのは滲出性ＡＭＤ患者の約15％に過ぎなかった。現在、別の治療法が実験段階にある。光線力学療法と呼ばれる１つの手法では、低出力レーザーを光吸収色素の注入と組み合わせる。別の治療法は、より外科的な手法であり、「限定的網膜転置(limited retinal translocation)」と呼ばれる。この治療法では、眼の外壁から網膜を分離しかつ回転させた後で、漏出性血管を高出力レーザーで破壊する。
【００１３】
US5,766,591は、網膜組織で血管新生が起きている患者を治療するためのＲＧＤ含有αVβ3拮抗薬の使用法について記載している。より具体的には、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および血管新生緑内障の患者を治療するための前記拮抗薬の使用法が提案されている。しかしながら、この適応症に関する実施例は示されていない。投与経路に関しては、一般的な情報のみが示されている。具体的には、静脈内、腹腔内、筋肉内、腔内および経皮投与が述べられている。いかなる場合でも、αVβ3拮抗薬は、αVβ5などの他のインテグリンよりもαVβ3に対して阻害選択性のあることが好ましい。
【００１４】
WO97／06791A1は、αVβ5拮抗薬も血管新生を阻害するために使用できることを記載している。US5,766,591においてαVβ3拮抗薬について提案されているのと同様に、αVβ5拮抗薬は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および血管新生緑内障の患者を治療するために提案されている。投与経路に関しては、静脈内、眼内、滑液嚢内、筋肉内、経皮および経口投与が具体的に述べられている。
【００１５】
（発明の説明）
αVβ3および／またはαVβ5インテグリン受容体の阻害薬は、特に有用な薬理学的および物理化学的特性と良好な忍容性を併せ持ち、特に、眼のテノン嚢下空間(subTenon'ｓ space)に阻害薬を注入することにより、眼における血管形成に伴う患者の眼の疾患を予防および治療するために使用できることが分かった。
【００１６】
したがって、本発明は、眼における血管形成に伴う患者の眼の疾患を予防および治療するための方法であって、眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効な量のαVβ3および／またはαVβ5阻害薬を含む組成物を前記患者の眼の眼のテノン嚢下空間に注入することを含む方法を対象とする。
【００１７】
テノン嚢下空間への注入(テノン嚢下注入)は、適切な注射器具を用い強膜とテノン嚢間の空間に薬物を入れることを意味する。テノン嚢下注入は、当業者により広く知られている(例えば、Li HK他、Ophthalmology、107巻(1号)、41〜46頁、2000年を参照)。
【００１８】
有利には、テノン嚢下注入は、以下の手順、すなわち(a)準備をして通常の方法で眼にドレープを装着し、(b)眼内に開瞼器(lid speculum)を入れ、(c)上直筋と外直筋の間の角膜縁中間点よりも後ろに、結膜およびテノン嚢を通ってむき出しの強膜に至るまで切開し(約１〜２ｍｍ)、(d)ピンセットで切開部の縁をつかみ、むき出しの強膜と結膜およびテノン嚢双方との間の空間に切開部より注入カニューレを挿入し、(e)注射器の内容物をゆっくりと注入し、嚢または結膜または近くの血管を破らないように注意しながらカニューレの先端を極めてゆっくりと後方にかつ側面にそって進め、(f)カニューレを引き抜く直前、綿が先端に付いた(cotton tipped)アプリケーターを注入部位に付けた後に眼球からカニューレをゆっくりと引き抜いて、最後には取り外し、最後に、(g)注入部位に抗生物質を投与するという手順を用いて行う。
【００１９】
治療上有効な量は、テノン嚢下空間に注入した場合に、眼の組織における血管新生の測定可能な阻害を生み出すのに十分な阻害薬の量である。一般的には、αVβ3および／またはαVβ5阻害薬を約0.5μｇから約５ｍｇまでの量で使用する。
【００２０】
本発明の方法は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視およびヒストプラスマ症の予防および／または治療に特に有用である。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態では、眼疾患を予防および／または治療するための方法におけるαvβ3および／またはαvβ5阻害薬として、アミノ酸配列ＲＧＤを含むポリペプチドが使用される。前述のように、ＲＧＤは、フィブロネクチンまたはビトロネクチンのようなインテグリンの天然リガンド中に存在するペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ(アルギニン−グリシン−アスパラギン酸)である。線状または環状ペプチドを含む解ける(solvable)ＲＧＤは、インテグリンとそれらに対応する天然リガンドとの相互作用を阻害する。
【００２２】
以下に使用するアミノ酸残基の略語を下表に示す。
【００２３】
Ａｌａ  Ａ  アラニン
Ａｒｇ  Ｒ  アルギニン
Ａｓｐ  Ｄ  アスパラギン酸
Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ  Ｄ−ホモ−フェニルアラニン
Ｄ−Ｎａｌ  Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン
Ｄ−Ｐｈｅ  Ｄ−フェニルアラニン
Ｄ−Ｐｈｇ  Ｄ−フェニルグリシン
Ｄ−Ｔｒｐ  Ｄ−トリプトファン
Ｄ−Ｔｙｒ  Ｄ−チロシン
Ｇｌｙ  Ｇ  グリシン
４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ  ４−ハロ−フェニルアラニン
ｈｏｍｏＰｈｅ  ホモ−フェニルアラニン
Ｉｌｅ  Ｉ  イソロイシン
Ｌｅｕ  Ｌ  ロイシン
Ｎａｌ  ３−（２−ナフチル）アラニン
Ｎｌｅ  ノルロイシン
Ｐｈｅ  Ｆ  フェニルアラニン
Ｐｈｇ  フェニルグリシン
Ｔｒｐ  Ｗ  トリプトファン
Ｔｙｒ  Ｙ  チロシン
Ｖａｌ  Ｖ  バリン。
【００２４】
眼疾患を予防および／または治療するための方法において使用されるαVβ3および／またはαVβ5阻害薬としては、式Iの化合物および生理学的に許容されるそれらの塩も特に好ましい。
【００２５】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−（Ａ）nＥ）  Ｉ
［式中、
Ｄは、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ、Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ、ｈｏｍｏＰｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｐｈｇまたは４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ(ＤまたはＬ体)であり(Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである)、
Ｅは、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり、
Ａは、１〜18個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｎは、０または１である。］。
【００２６】
式Iでは、アルキルはメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであることが好ましい。
【００２７】
本発明の方法におけるαvβ3および／またはαvβ5阻害薬として、副次式(subformula)Iaによって表すことができるポリペプチドを使用することが特に好ましく、Iaは、その他の点では式Iに対応するが、
Ｄは、Ｄ−Ｐｈｅであり、
Ｅは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅである。
【００２８】
さらに、副次式Iaで表される化合物のすべての生理学的に適合する塩を使用することが特に好ましい。
【００２９】
前記方法における活性化合物としては、シクロ−(Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ)およびシクロ−(Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ)が最も好ましい。
【００３０】
式Iによって表されるＲＧＤ含有ペプチドならびに上記で具体的に述べたペプチドはEP0770622A2に開示されており、その開示を参照により本出願に組み込む。したがって、それぞれの式Iおよび副次式Iaの置換基の意味は、EP0770622A2においてそれぞれ５ページ24行〜32行および５ページ33行〜41行に開示されているそれぞれの副次式Iaおよび副次式Ibの置換基についての定義と同様である。
【００３１】
ポリペプチドではなくＲＧＤ配列を含まないαVβ3および／またはαVβ5インテグリン受容体の阻害薬も、眼のテノン嚢下空間に阻害薬を注入することにより、眼における血管形成に伴う患者の眼の疾患を予防および治療するために使用できることが分かった。
【００３２】
したがって、本発明の方法のさらに好ましい実施形態の一つでは、眼疾患を予防または治療するための方法において使用されるαVβ3および／またはαVβ5阻害薬は、式IIの化合物および生理学的に許容されるその塩である。
【００３３】
【化１】
2005517038.tif 000002
【００３４】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ10、Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、Ｒ2またはＣＯＮＨＲ10であり、
Ｒ4は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはアシルであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)またはＨ2Ｎ−(Ｃ＝ＮＨ)−ＮＨであり(ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10、もしくはＳＯ2Ｒ10またはＲ6による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい）、
Ｒ7、Ｒ8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはＨであり、
Ｒ7およびＲ8は一緒に、結合でもあり、
Ｘ、Ｙは、各々が互いに独立して、＝Ｎ−、−Ｎ−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ2−または＝Ｃ−であるが、ただし２つの定義Ｘ、Ｙのうち少なくとも１つは＝Ｎ−、−Ｎ−、ＯまたはＳであり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、Ｃ(＝Ｏ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｓ)、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ'であり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＡｒまたはＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａ、Ａ'は、各々が互いに独立して、Ｈまたは無置換もしくはＲ9による一置換、二置換、もしくは三置換アルキルもしくはシクロアルキル(その各々は１〜15個の炭素原子を有し、１、２または３個のメチレン基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで置き換えられていてもよい)であり、
Ａｒは、０、１、２、３もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する無置換またはＡおよび／またはＲ9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１、２、３または４である。］
本発明の方法では、副次式IIa〜IIgによって表すことができるαVβ3および／またはαVβ5阻害薬を使用することが特に好ましく、副次式IIa〜IIgは、その他の点では式IIに対応するが、
IIa)では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)またはＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ(＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２である。
【００３５】
IIb)では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ(＝Ｏ)、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２である。
【００３６】
IIc)では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)またはＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ(＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２である。
【００３７】
IId)では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ(＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２である。
【００３８】
IIe)では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ(＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾル−２−イル、チアゾル−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル、２Ｈ−ピラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、２−イミノ−イミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１,５−ジヒドロ−イミダゾル−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２である。
【００３９】
IIf)では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)またはＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ(＝Ｏ)、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２である。
【００４０】
IIg)では、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、各々が互いに独立して、存在せず、Ｃ(＝Ｏ)、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１または２である。
【００４１】
式IIおよび副次式IIa〜IIgの化合物は、DE19705450A1に開示されており、その全開示を参照により本出願に組み込む。したがって、それぞれの式IIおよび副次式IIa〜IIgの置換基は、DE19705450A1においてそれぞれ２頁３〜43行および５頁58行〜７頁30行に開示されているそれぞれの式Ｉおよび副次式Ia〜Igの置換基についての定義と同様の意味を有する。置換基の定義は、DE19705450A1の４頁35行〜５頁56行に示されている。
【００４２】
本発明の方法では、以下のαvβ3および／またはαvβ5阻害薬のうち１種類を使用することが特に好ましい。
【００４３】
(２Ｓ)−２−[(Ｒ)−カンファー−10−スルホンアミド]−３−[３，４−ジヒドロ−２−(３−グアニジノ−プロピル)−(２Ｒ)−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸；
(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−(２−グアニジノメチル−１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)プロピオン酸；
(２Ｓ)−２−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−３−[３,４−ジヒドロ−２−(２−グアニジノ−２−オキソエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸；
(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−(２−グアニジノアセトアミドメチル−１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)プロピオン酸；
(２Ｓ)−２−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−３−[３,４−ジヒドロ−２−[Ｎ−(２−イミダゾリル)−カルバモイルメチル]−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸；
(２Ｓ)−２−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−３−[３,４−ジヒドロ−２−[Ｎ−(２−ベンゾイミダゾリル)−カルバモイルメチル]−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸；
(２Ｓ)−２−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−３−[３,４−ジヒドロ−２−[２−(２−イミノ−４−オキソイミダゾリジン−５−イル)エチル]−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸；
(２Ｓ)−２−(２,２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド)−３−[３,４−ジヒドロ−２−[Ｎ−(２−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−(２Ｓ)−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸；
(２Ｓ)−２−[(Ｒ)−カンファースルホンアミド]−３−[３,４−ジヒドロ−２−[Ｎ−(２−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸；
および生理学的に許容されるそれらの塩。
【００４４】
(２Ｓ)−２−(２,２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド)−３−[３,４−ジヒドロ−２−[Ｎ−(２−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−(２Ｓ)−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸および
(２Ｓ)−２−[(Ｒ)−カンファースルホンアミド]−３−[３，４−ジヒドロ−２−[Ｎ−(２−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸が最も好ましい。
【００４５】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態の一つでは、眼疾患を予防または治療するための方法において使用されるαVβ3および／またはαVβ5阻害薬は、式IIIの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である。
【００４６】
【化２】
2005517038.tif 000003
【００４７】
［式中、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ(Ｒ12)2であり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−Ｒ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)2、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ(Ｒ12)2であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨＲ10、Ｎ(Ｒ12)2、ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ3Ｒ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ(Ｒ6)2、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ(Ｒ12)2であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)またはＨ2Ｎ−(Ｃ＝ＮＨ)−ＮＨであり(ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10、もしくはＳＯ2Ｒ10またはＲ6−ＮＨ−による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい）、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ7、Ｒ8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはＨであり、
Ｒ7およびＲ8は一緒に、結合でもあり、
Ｚは、存在せず、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｃ(＝Ｏ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｓ)、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ'であり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ11、ＮＨ2、ＮＨＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12またはＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ12は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈまたは無置換もしくはＲ9による一置換、二置換、もしくは三置換であり、１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳで置き換えられていてもよい、１〜15個の炭素原子を有するアルキルもしくは３〜15個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａｒは、０、１、２、３もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する無置換またはＡおよび／またはＲ9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍ、ｎは、各々が互いに独立して、０、１、２、３または４である。］
本発明の方法の本実施形態では、副次式IIIa〜IIInによって表すことができるαVβ3および／またはαVβ5阻害薬を使用することが特に好ましく、副次式IIIa〜IIInは、その他の点では式IIIに対応するが、
IIIa) では、Ｒ3は、Ｈであり、
IIIb) では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
IIIc) では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
IIId) では、ｍは、０であり、
IIIe) では、ｍは、０であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
IIIf) では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
ｍは、０であり、
IIIg) では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
ｍは、０であり、
IIIh) では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
Ａは、Ｈまたは無置換の１〜15個の炭素原子を有するアルキルもしくは３〜15個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
ｍは、０であり、
IIIi) では、Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
IIIj) では、Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
ｍは、０であり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
IIIk) では、Ｚは、存在せず、
IIIl) では、Ｚは、存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
IIIm) では、Ｚは、存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
IIIn) では、Ｚは、存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有し、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Ａは、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
ｍは、０である。
【００４８】
式IIIおよび副次式IIIa〜IIInの化合物は、WO00／26212A1に開示されており、その全開示を参照により本出願に組み込む。したがって、それぞれの式IIIおよび副次式IIIa〜IIInの置換基は、WO00／26212A1においてそれぞれ１頁５行〜２頁31行および13頁20行〜15頁６行に開示されているそれぞれの式Ｉおよび副次式Ia〜Inの置換基についての定義と同様の意味を有する。置換基の定義は、WO00／26212A１の８頁18行〜13頁10行に示されている。
【００４９】
本発明の方法の本実施形態では、以下のαvβ3および／またはαvβ5阻害薬のうち１種類を使用することが特に好ましい。
【００５０】
(２Ｓ)−３−[２−(３−アミノプロピル)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル]−２−(２,２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)−プロピオン酸、
(２Ｓ)−３−[２−[３−(１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ)プロピル]−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル]−２−(２,２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
(２Ｓ)−３−[２−[３−(１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ)プロピル]−４−オキソクロマン−６−イル]−２−(２,２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(２Ｓ)−３−[２−[３−(ピリジン−２−イルアミノ)プロピル]−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル]−２−(２,２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(２Ｓ)−３−[２−[３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ)プロピル]−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル]−２−(２,２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(２Ｓ)−３−[２−[３−(１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ)プロピル]−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル]−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
(２Ｓ)−３−[２−[３−(ピリジン−２−イルアミノ)プロピル]−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)スルホンアミドプロピオン酸、
または生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
【００５１】
(２Ｓ)−３−[２−[３−(１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ)プロピル]−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル]−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸および
(２Ｓ)−３−[２−[３−(ピリジン−２−イルアミノ)プロピル]−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル]−２−(２，４，６−トリメチルフェニル)スルホンアミドプロピオン酸が最も好ましい。
【００５２】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態の一つでは、眼疾患を予防または治療するための方法において使用されるαVβ3および／またはαVβ5阻害薬は、式IVの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である。
【００５３】
【化３】
2005517038.tif 000004
【００５４】
［式中、
ＡおよびＢは、各々が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ7、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは直接結合であり、
Ｘは、無置換またはＲ4もしくはＲ5による一置換であり、１〜２個の炭素原子を有するアルキレンまたは直接結合であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｚまたは−(ＣＨ2)o−Ａｒであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)Ｚであり、
Ｒ3は、ＮＨＲ6、−ＮＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＨＲ6、−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＨＲ6、−ＮＲ6−Ｃ(＝ＮＲ9)−ＮＨＲ6、−Ｃ(＝ＮＲ9)−ＮＨＲ6またはＨｅｔ1であり、
Ｒ4またはＲ5は、各々が互いに独立して、Ｈ、オキソ、Ｒ7、−(ＣＨ2)o−Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)o−Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)o−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)o−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ＮＨＲ6、ＮＨＡｒ、ＮＨ−Ｈｅｔ、ＯＲ7、ＯＡｒ、ＯＲ6またはＯ−Ｈｅｔであり、
Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)−Ａｒ、Ｒ7、ＣＯＯＲ7、ＣＯＯ−(ＣＨ2)o−Ａｒ、ＳＯ2−Ａｒ、ＳＯ2Ｒ7またはＳＯ2−Ｈｅｔであり、
Ｒ7は、１〜10個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｚ、−(ＣＨ2)o−Ａｒ、ＣＯＯＲ1、ＯＲ1、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2Ｒ1、ＮＨＲ1、Ｎ(Ｒ1)2、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＮＨＣＯＯＲ1またはＣ(Ｏ)Ｒ1であり、
Ｒ9は、ＣＮまたはＮＯ2であり、
Ｚは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、無置換またはＲ8により置換されているアリールであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜10個の原子を有し、１もしくは２個のＮ原子および／または１もしくは２個のＳもしくはＯ原子を含み、複素環系がＲ8による一置換もしくは二置換であってもよい、不飽和、部分的飽和もしくは完全飽和の単環式もしくは二環式複素環式環系であり、
Ｈｅｔ1は、１〜４個の窒素原子を有し、無置換またはＨａｌ、Ｒ7、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＨＺまたはＮＯ2による一置換もしくは二置換であってもよい、単環式もしくは二環式芳香族複素環式環系であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２，３、４、５または６であり、
ｏは、０、１または２である。］
本発明の方法の本実施形態では、副次式IVa〜IViによって表すことができるαVβ3および／またはαVβ5阻害薬を使用することが特に好ましく、副次式IVa〜IViは、その他の点では式IVに対応するが、
IVaでは、Ｘは、直接結合であり、
【００５５】
【化４】
2005517038.tif 000005
【００５６】
IVbでは、Ｘは、直接結合であり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ａｒであり、
【００５７】
【化５】
2005517038.tif 000006
【００５８】
IVcでは、Ｘは、直接結合であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｒ4は、ＡｒまたはＨｅｔであり、
IVdでは、Ｘは、直接結合であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであり、
Ｒ4は、Ａｒであり、
【００５９】
【化６】
2005517038.tif 000007
【００６０】
IVeでは、Ｘは、直接結合であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであり、
【００６１】
【化７】
2005517038.tif 000008
【００６２】
IVfでは、Ｘは、無置換またはＡｒにより置換されているメチレンであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ4は、オキソであり、
【００６３】
【化８】
2005517038.tif 000009
【００６４】
IVgでは、Ｘは、メチレンであり、
【００６５】
【化９】
2005517038.tif 000010
【００６６】
IVhでは、Ｘは、メチレンであり、
Ｒ4は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
IViでは、Ｘは、メチレンであり、
Ｒ4は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであり
Ｒ2は、Ｈである。
【００６７】
【化１０】
2005517038.tif 000011
【００６８】
本発明の方法において使用される式IVによるαvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、
３−フェニル−３−[６−[３−(ピリジン−２−イルアミノ)−プロポキシ]−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸、
３−フェニル−３−[６−[４−(ピリジン−２−イルアミノ)−ブトキシ]−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸、
３−フェニル−３−[５−[４−(ピリジン−２−イルアミノ)−ブトキシ]−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸、
３−フェニル−３−[５−[３−(ピリジン−２−イルアミノ)−プロポキシ]−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸、
３−フェニル−３−[６−(ピリジン−２−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−３−イル]−プロピオン酸、
３−フェニル−３−[６−(ベンゾイミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−３−イル]−プロピオン酸または
３−フェニル−３−[６−(イミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−３−イル]−プロピオン酸または
３−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−３−[６−[２−(６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル)−エトキシ]−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物であることが特に好ましい。
【００６９】
本発明の方法において使用される式IVによるαvβ3および／またはαvβ5阻害薬は、
３−フェニル−３−[６−[３−(ピリジン−２−イルアミノ)−プロポキシ]−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸または
３−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−５−イル−３−[６−[２−(６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル)−エトキシ]−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロピオン酸であることが最も好ましい。
【００７０】
この化合物ならびに式IVおよび副次式IVa〜IViの化合物は、同時係属のドイツ特許出願番号10006139.7に開示されており、その全開示を参照により本出願に組み込む。したがって、式IVおよび副次式IVa〜IViの置換基は、ドイツ特許出願番号10006139.7においてそれぞれ１頁３行〜２頁13行および17頁４行〜20頁９行に開示されているそれぞれの式Iおよび副次式Ia〜Iiの置換基についての定義と同様の意味を有する。置換基の定義は、ドイツ特許出願番号10006139.7の９頁６行〜16頁28行に示されている。
【００７１】
眼疾患を治療する方法で使用するための前述の化合物の具体的な適合性は、いくつかの代表的化合物について実験的に裏付けられた。
【００７２】
本発明の別の目的は、血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防および治療するための方法であって、眼の血管新生を阻害するのに十分な治療上有効な量のαvβ3および／またはαvβ5阻害薬を含む組成物を前記患者の眼のテノン嚢下空間に注入することを含む方法に適した組成物を提供することである。
【００７３】
眼のテノン嚢下空間へ化合物を投与するのに使用される製剤は、テノン嚢下空間へ注入するのに適した直径の小さなカニューレを介する注入によってテノン嚢下空間へ投与するのに適したいかなる形態であってもよい。注入可能な投与形態の例は液剤、懸濁剤またはコロイド性の懸濁剤である。
【００７４】
テノン嚢下空間へ注入するのに有用な組成物は、活性成分として組成物中に溶解または分散されている本明細書に記載の当該薬剤と併せ、生理学的に忍容性の担体を含有する。本明細書で使用する用語「薬剤として許容される」は、望ましくない生理的影響をもたらすことなく哺乳類のテノン嚢下空間に投与することができる材料を意味する組成物、担体、希釈剤および試薬を指す。組成物中に溶解または分散されている活性成分を含有する注入可能な薬理学的組成物の調製は、当技術分野で十分に理解されており、製剤に応じて制限されることはない。調製物は、乳化することもできる。活性成分は、薬剤として許容され活性成分と適合する賦形剤と、本明細書に記載の治療方法における使用に適した量で混合することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ソルビトール、グリセロールなど、およびそれらの組合せである。さらに、望ましい場合、組成物は、活性成分の有効性を高める湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含有することができる。また、組成物は、ヒアルロン酸のような粘度増強剤を含有することができる。本発明の治療用組成物には、組成物中の成分の薬剤として許容される塩が含まれていてもよい。薬剤として許容される塩には、例えば、塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と形成される酸付加塩が含まれる。また、遊離カルボキシル基と形成される塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化物第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することができる。ＨＣｌ塩が特に好ましい。
【００７５】
生理学的に忍容性の担体は、当技術分野でよく知られている。液体担体の例は、活性成分および水以外の材料を含有しない、または生理的ｐＨ値におけるリン酸ナトリウムなどの緩衝液、生理的食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水などの双方を含有する滅菌水溶液である。さらに、水性担体は、２種類以上の緩衝塩、ならびに塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムなどの塩、ソルビトールおよび他の溶質を含有することができる。
【００７６】
投与形態により、活性化合物は即時放出または持続放出の態様で遊離する。注入回数をさらに減らすことができるため、持続放出製剤が好ましい。
【００７７】
持続放出の動態を達成するための１つの可能性は、活性化合物をナノ粒子に包埋するかカプセル化することである。ナノ粒子は、粉末として、付加的賦形剤との粉末混合物として、または懸濁剤として投与することができる。ナノ粒子のコロイド性懸濁剤は、直径の小さなカニューレを通して容易に投与できるため好ましい。
【００７８】
ナノ粒子は、直径が約５ｎｍから約1000ｎｍまでの粒子である。以下に使用する用語「ナノ粒子」は、活性化合物が分散されるポリマーマトリックスによって形成される粒子、別名「ナノスフェア(nanosphere)」を意味し、活性化合物を含有し、高分子膜によって取り囲まれた核で構成されているナノ粒子、別名「ナノカプセル(nanocapsule)」も意味する。眼のテノン嚢下空間へ投与するためには、ナノ粒子は約50ｎｍから約500ｎｍまで、特に約100ｎｍから約200ｎｍまでの直径を有することが好ましい。
【００７９】
ナノ粒子は、分散したモノマーのin situにおける重合またはプレフォームド(preformed)ポリマーを用いて調製することができる。in situにおいて調製されるポリマーは生分解性でなくかつ／または毒物学的に深刻な副生物を含むことが多いため、プレフォームドポリマーからのナノ粒子が好ましい。プレフォームドポリマーからのナノ粒子は、様々な技法、すなわちエマルジョン蒸発、溶媒置換、塩析により、および乳化拡散により調製することができる。
【００８０】
エマルジョン蒸発は、プレフォームドポリマーからナノ粒子を調製するための古典的技法である。この技法によれば、ポリマーおよび活性化合物を水と混合しない有機溶媒に溶かし、これを水溶液中で乳化する。次いで、粗製のエマルジョンを超音波装置などの高エネルギー源に曝露するか、高圧ホモジナイザーまたはミクロフルイダイザーを通過させて粒径を小さくする。次いで、熱および／または真空により有機溶媒を除去すると、直径が約100ｎｍ〜約300ｎｍのナノ粒子が形成する。通常、有機溶媒として塩化メチレンおよびクロロホルムを使用するのは、水に対する不溶性、良好な可溶化特性、容易な乳化および高い揮発性のためである。しかしながら、これらの溶媒は、それらの生理学的忍容性の点から見て重大な意味を持つ。さらに、粒径の縮小に必要な高せん断力はポリマーおよび／または活性化合物の損傷につながることがある。
【００８１】
溶媒置換法は、EP0274961A1に初めて記載された。この方法では、活性化合物およびポリマーを、すべての割合で水と混合する有機溶媒に溶かす。この溶液を、緩やかに撹拌しながら安定剤を含有する水溶液中に導入すると、ナノ粒子が自然に生成する。好適な有機溶媒および安定剤の例は、それぞれアセトンまたはエタノール、およびポリビニルアルコールである。有利には、塩素化溶媒およびせん断応力を回避することができる。ナノ粒子の生成機構は、溶媒置換中に発生する界面乱流により説明されている(Fessi H.他、Int.J.Pharm.、55巻、Ｒ１〜Ｒ４頁、1989年)。最近、活性化合物およびポリマーを含有する有機溶媒を撹拌せずに水溶液中に導入する溶媒置換技法がWO97／03657A1によって開示された。
【００８２】
塩析技法は、WO88／08011A1に初めて記載された。この技法では、水に不溶のポリマーおよび活性化合物の水溶性有機溶媒、特にアセトン溶液を、コロイド安定剤および塩析剤を含有する濃縮した水性の粘稠な溶液またはゲルと混合する。得られる水中油エマルジョンに、水相中に拡散するのに十分な量の水を加え、水相中への有機溶媒の速やかな拡散を誘発すると、界面乱流およびナノ粒子の生成につながる。続いて、ナノ粒子の懸濁液中に残っている有機溶媒および塩析剤を、水で繰り返し洗浄することにより除去する。あるいは、溶媒および塩析剤をクロスフロー濾過によって除去することができる。
【００８３】
乳化拡散法では、水が飽和した部分的に水溶性の有機溶媒にポリマーを溶かす。この溶液を、安定剤を含有する水溶液と混合すると、水中油エマルジョンが得られる。このエマルジョンに水を加え、ナノ粒子の生成に伴う水性の外相中に溶媒を拡散させる。粒子の生成中に、各エマルジョン小滴がいくつかのナノ粒子となる。この現象は界面乱流によって引き起こされる流動効果によって十分説明することができないため、粗製エマルジョンの小滴からの有機溶媒の拡散が活性化合物およびポリマー相の分子を水相中に運んで過飽和の局所領域をもたらし、そこからナノ粒子の形態でポリマーが凝集すると考えられている(Quintanar−Guerrero D.他、Colloid.Polym.Sci.275巻、640〜647頁、1997年）。有利には、プロピレンカーボネートまたは酢酸エチルのような薬剤として許容される溶媒を有機溶媒として使用することができる。
【００８４】
前述の方法により、様々なタイプのポリマーでナノ粒子を作製することができる。本発明の方法における使用法、すなわち眼のテノン嚢下空間への製剤の注入を含む方法の場合には、生体適合性ポリマーから作製したナノ粒子が好ましい。用語「生体適合性の」は、生体環境に導入された後に生体環境に対して深刻な影響を有しない材料を指す。生体適合性ポリマーから、生分解性のポリマーが特に好ましい。用語「生分解性の」は、生体環境に導入された後により小さな分子に酵素的または化学的に分解され、その後に除去されうる材料を指す。
【００８５】
生分解性ポリマーは当業者によく知られている。その例は、ポリ(乳酸)(ＰＬＡ)、ポリ(グリコール酸)(ＰＧＡ)、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、乳酸とグリコール酸のコポリマー(ＰＬＧＡ)、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸などのヒドロキシカルボン酸からのポリエステル、およびポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリアンヒドリド(polyanhydride)、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、アルギネートなどの天然ポリマー、ならびにデキストランおよびセルロースを含む他の多糖類、コラーゲンおよびアルブミンである。
【００８６】
リポソームは、容易に注入可能な別の薬物送達系である。したがって、本発明の方法では、リポソーム送達系の形態で活性化合物を眼のテノン嚢下空間に投与することもできる。リポソームは当業者によく知られている。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの様々なリン脂質から作製することができる。本発明の方法に有用なリポソームは、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞を含むがそれらに限定されないすべてのタイプのリポソームを包含する。
【国際調査報告】
2005517038.tif 000022
2005517038.tif 000023
2005517038.tif 000024
2005517038.tif 000025
2005517038.tif 000026