(57)【要約】  本発明は、１種または数種の添加剤の存在下で置換による結晶化、冷却による結晶化、蒸発による結晶化またはこれらの組み合せによる結晶化の後に固形物化を行なうことを特徴とするイブプロフェン結晶の生成方法、およびそのようにして生成されたイブプロフェンの医薬製剤のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロフェン固形物を生成する方法であって、その固形物生成方法において１種以上の添加剤を使用することを特徴とする上記方法。
【請求項２】
前記固形物の生成を置換析出により行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法をセミバッチ法として行う請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記固形物生成を冷却晶析として行なう請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記固形物生成を置換析出と冷却晶析の組み合せにより行う請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記添加剤が、界面活性剤であるもの、界面活性剤でないもの、またはこれらの組み合せからなる群から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
添加剤として、ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステルであるもの、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルであるもの、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルであるもの、エトキシル化トリグリセリドであるもの、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックポリマーであるもの、糖エステルであるもの、糖エーテルであるもの、アルカリ金属石鹸であるもの、イオン性および両イオン性界面活性剤であるもの、またはリン脂質であるものからなる群から選択されるHLBが ≧ 8である１種以上の界面活性剤を用いる請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
添加剤として、糖であるもの、デキストランであるもの、ポリビニルアルコールであるもの、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルデンプン、Kollicoat[登録商標]IR、またはセルロースエーテル類からなる群から選択される非界面活性剤を用いる請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
添加剤として、スクロースモノラウリン酸エステルと、デキストラン200、トレハロースKollicoat[登録商標]IR、ヒドロキシエチルデンプン、Povidon[登録商標]またはヒドロキシプロピルセルロースの組み合せ、または、Tween[登録商標]80と、またはヒドロキシプロピルセルロースの組み合せを用いる請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロフェンが、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フルノキサプロフェン、イブフェナック、イブプロキサム、ピルプロフェンおよびロキソプロフェンからなる群ならびにそれらの水和物、溶媒和物、生理学的に許容される塩、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび光学活性体から選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
プロフェンとして、イブプロフェンを用いる請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
用いる溶媒と非溶媒が、プロフェンの存在下でその濃度範囲の１つの部分において混和性ギャップを形成する請求項２または３に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法において、比撹拌動力が0.2〜2 W/kgである少なくとも１つの撹拌機を用いる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記非溶媒についての計量時間が30〜300分である請求項２、３または１２に記載の方法。
【請求項１５】
医薬投与形体を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法により調製されたプロフェンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロフェン結晶の生成方法、および、そのようにして調製されたプロフェンの医薬投与形体のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロフェン類からなる群の鎮痛薬は、疎水性酸性活性化合物であるので難水溶解性物質である。これは特に弱酸性および酸性のpH範囲において当てはまる。従ってこれの低溶解速度がそのバイオアベイラビリティの律速過程となる。
【０００３】
プロフェンの流動特性は悪く（非常に付着性の性質）、タブレット成形性もよくない（ダイス部分に強く付着し、可塑変形性もよくない）。この特性のためにタブレット品またはプレス品は低強度のものとなり、このタブレット処方における不十分な製薬特性を均等化するためには高割合（約30〜40%）の賦形剤が通常必要となり、これがために比較的大きなタブレットとなり、製造コストも高くなる。通常、時間のかかるまたコストのかかる湿式造粒が必要である。
【０００４】
製造者側、患者側、また医療制度におけるコスト負担者側において、例えばタブレット剤、コーテッドタブレット剤、あるいはカプセル剤などの医薬製剤に対して以下のような多くの要望がある。
【０００５】
・患者が服用するのを容易にするため、従って患者による合格判定（ = 患者適合性）を高めるため、タブレットは可能な限り小さくなくてはならない。これは、最適タブレット剤処方は可能な限り高い割合の活性化合物を含有すべきであることを意味する。
【０００６】
・他方では、医薬製剤中の活性化合物の割合が高くなった結果、賦形剤の節約により経済的な製造が可能である。
【０００７】
・含有する活性化合物を身体に効率よく供給することを可能とするため、製剤は、そのバイオアベイラビリティができるだけ高くなるように設計すべきである。これは、活性化合物が素早く溶解できるようにタブレットは消化管中で素早く崩壊すべきであることを意味する。
【０００８】
・従って直接タブレット化可能な粉末は特に望ましいものであり、その理由はこの場合湿式造粒の工程およびそれと関連するコストのかかるまた時間のかかる乾燥工程を除くことができるからである。
【０００９】
・特別な工業用装置なしに加工を可能とするためには、不活性賦形剤および活性化合物は可能なかぎり理想的な製薬特性を有しているべきである。これらは、例えば、非常に良好なタブレット成形挙動、良好な流動挙動、粘着性（例えば、ダイス部分への粘着）がないこと、良好な溶解挙動などである。
【００１０】
文献では、プロフェンの溶解度または溶解速度を改善するための多数の方法が記載されており、例えばシクロデキストリン含有化合物中へのイブプロフェンの組み込み（EP 274 444, EP 490 193）あるいは界面活性剤の添加（WO 99/17744またはUS 5,141,961）である。しかしながら、タブレット成形特性（流動性／安定形状プレス品の形成）はこのような方法によっては改善されない。それどころか、これらの混合物の結果、得られる成形品は、賦形剤比率が高いことからくるそのサイズのために患者が飲み込むにはなおさらに不都合なものである。例えば、大部分のイブプロフェン−シクロデキストリン含有化合物は 1:1 比の複合体である（EP 274 44）；記載されているイブプロフェン−ポロキサマー複合体は4:6の混合物である（WO 99/17744）。治療で通常用いられる200〜400 mgのイブプロフェン用量に対しては、この方法では大変難儀してやっと飲み込むことができるタブレットが得られる。リューマチ疾患の治療ではイブプロフェン800 mgの投与でさえも通常である。しかしながら、1.6〜2.0 gのタブレットはそのサイズのためもはや飲み込めるものではない。
【００１１】
溶解速度／溶解度の改善はイブプロフェンを種々の溶媒から結晶化させることにより行なうことができる（V. Labhasetwar et al., Studies on some crystalline forms of IBuprofen, Drug Dev. Ind. Pharm. 19(6), 631-641 (1993)）。これらのものは、融点およびIRスペクトルが異なるため、報告されているイブプロフェンとは別の結晶形態、多形形態にある。本発明により調製されるイブプロフェンは多形形態にはない（現在の市販品と同じ融点および同じＸ線回折図）。本発明の方法では、これまでに知られている方法では達成されなかったこの物質の特性の改善をなおその上に得ることができる。
【００１２】
さらなる文献により、Eudragits[登録商標]（メタクリル酸ポリマー）が、添加の結果置換析出の結晶化媒体中に存在する場合はイブプロフェンの圧縮成形性がよくなることが確認されている。出発物質と比較して圧縮成形性と流動挙動が顕著に改善されている。しかしながら、異なる溶媒を用いた置換析出による結晶化または析出により、イブプロフェン含有の相互集塊した[intercollated]Eudragits[登録商標]（球状結晶の集塊体）がつくられ（Eudragits[登録商標]が当該条件下で非溶解性であることによる析出）、その結果この場合もまた純粋なイブプロフェンでなく既に処方化された製剤が既に存在している（K. Kachrimanis et al., Int. J. Pharm. 173 (1998) 61-74, J. Pharm. Sci. 89(2) (2000) 250-259, S. T. P. Pharm. Sci. 10(5) 387-393 (2000)）。このようにしてつくられた製剤は遅延放出性である。
【００１３】
J. M. E. Bunyan et al., （Solvent effects on the Morphology of Ibuprofen, AIChe Symp. Ser. 87 (1991) 44-57）は、各種の溶媒がイブプロフェンの形態に及ぼす影響を調べた。よく知られている結晶化法を用いて、嵩密度が向上し、圧縮成形性がよくなったイブプロフェンを得ることができた。しかしながら、溶解速度における目立った向上は達成されなかった。溶解速度は市販のイブプロフェンとほとんど変わらず、表１に示されている「置換析出」のプロファイルと一致する。これには表１にある溶解速度のデータも参照されたい。この方法では種結晶が概して用いられているが、これらの種結晶がどの結晶変態を有しているのかは明らかでない。
【００１４】
US 4,476,248には、比較的大きな結晶サイズおよび高い嵩密度を有する立方形〜球形の結晶を結晶化させることを目的としたイブプロフェンの結晶化法が開示されている。添加剤を加えないアルコール性溶液からの冷却晶析が記載されている。溶解速度における目立った向上は得られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、前以って造粒することなくそのまま圧縮成形して、混合物中の活性化合物の割合が高く、慣用されている医薬賦形剤の割合がほんの少しの、良好な医薬品特性を有しているタブレット剤をつくることができる、易溶解性、易流動性、易圧縮成形性、易タブレット成形性の高純度プロフェンを調製することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者はこの目的が本発明のプロフェン固形物の生成方法により達成されることを見出したもので、その方法は固形物の生成を１種以上の添加剤の存在下で行うことを含んでなる。
【００１７】
またこのようにして結晶化されたプロフェンを、医薬投与形体を製造するのに使用することも本発明の目的である。
【００１８】
本発明の方法により、以下に記載するような純粋なプロフェンが得られる：
・世界の主要なまた認可された薬局方の純度基準に適合する、
・自由流動性である、
・タブレットをつくるための易圧縮成形性を示す、
・圧縮成形する場合タブレットダイスに対する粘着性がない、
・医薬で慣用されているタブレット剤の製造には、ごく少量の不活性医薬賦形剤と混ぜるだけでよい、
・プロフェンのように、タブレット成形の前に、造粒工程に付して乾式造粒または湿式造粒する必要がない、
・従ってタブレット製造の際「ダイレクトタブレット成形法」に用いることができる、
・医薬賦形剤がほんの少しの割合で入っている医薬製剤から、これまでに知られていない溶け方で純粋な物質として素早く溶解する（表１および表４）。
【００１９】
タブレット成形性は、本発明に従って調製されたプロフェンを使用することにより目立って改善することができる。慣用されている医薬賦形剤の低パーセント（10%より低い）を単に物理的に混合するだけで、さらなる処理工程なしに、例えばプレス圧力／硬度比、破砕性、活性化合物の割合、活性化合物の放出速度などの物性がこれまでに知られているタブレットや文献に記載されているタブレットよりもはるかに優れているタブレットを直接プレス成形することができる。
【００２０】
上記は、結晶化の間に水可溶性添加剤および／または水不溶性添加剤を加えることで達成される。また好適な溶媒または溶媒の組み合せを選ぶことはこの場合極めて重要な役割を果たす。添加剤をそのままでまたは適切な溶媒と組み合せて加えると、溶解速度と流動特性およびタブレット成形特性の両方に対して予期せぬまた驚くべき非常にプラスの影響を生じる。加えた添加剤は、固形物の生成および分離が行なわれたあとは最終生成物中にはもはや含有されていないが、単純な洗浄工程を用いてほぼ完全に除去することもできる。結果的にはこの添加剤が、ある比表面積を有している特定の晶癖の生長を引き起こし、これがその物質の特性に決定的に影響している。結晶量／結晶癖または結晶表面積を変えることにより臨界的物質特性の改善が達成されるが、目立つのは溶解速度の増大と流動特性およびタブレット成形特性の改善である。この方法により、造粒することなしにほんの少量の（10%より低い）製薬賦形剤を単純に物理的に混合することでダイレクトタブレット成形に好適なプロフェン原料が得られる。
【００２１】
プロフェンの望ましくない物理化学特性のために、上記した要望事項は従来の方法では通常達成できない。これらの望ましくない物質特性のために、よりコストのかかる調製方法を選択しなければならず、しかもこれによっても生物薬学的に至適な投与形体は通常実現できない。難溶性の医薬品を加工する場合は、高い割合の賦形剤（例えば、崩壊剤）を通常用いなければならない。タブレット成形性をよくするには、一般原則として高い割合の結合剤、流動調節剤および離型剤が必要である。
【００２２】
本発明者は、プロフェンの物理化学特性が、上記したように晶癖の変化のみならず、添加剤を添加して固形物を生成させることによってもさらにプラスの方向に影響を受けることができることを見出した。つまり、本発明に従って製造されたイブプロフェンからタブレットを製造する場合、例えば、流動調節剤（例えば、高分散ケイ酸［Aerosil[登録商標] 200］など）の添加なども大部分なしで済ませることができる。そのようなタブレットはまた、タブレット成形の際ほんの少量の離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク）を必要とする。これらのタブレットは硬度が高くて有利であることから、タブレット結合剤の割合は非常に低くてもよく、あるいはそれらは容易になしで済ませることもできる。
【００２３】
つまり、最終製造品中に高い割合の賦形剤を含有させることなくプロフェン原料の臨界的物質特性を至適化する革新的な方法が見出されたのである。この新規なプロフェンは、タブレット剤などの固形物投与形体を製造するのに特に好適であり、これらは活性化合物を80〜98%、好ましくは90〜98%の割合で含有する。しかしながら、これの流動特性がよいことと溶解速度が速いことから、これをさらに加工することなくカプセルの中に直接充填することもできる。
【００２４】
必要な場合は、本発明で提供される晶癖改変／表面改変プロフェンを用いて製造される（タブレット）処方に別の活性化合物を必要な濃度で加えることができる。
【００２５】
「調製」とは本明細書では化学合成ではなく、そのあとの固形物製造ならびにそれの回収、改変および精製の過程を意味する。
【００２６】
「タブレット成形」とは、タブレットプレス機（エキセンプレス機またはロータリープレス機）で「タブレット成形用混合物」（ = 活性化合物 + 賦形剤）を圧縮成形することを意味する。「ダイレクトタブレット成形」では、タブレット成形用混合物を製造する際に造粒工程を行なわない（湿式造粒も圧縮固化も）。タブレット成形用混合物は従って（適切ならば予め篩をかけたあと）構成成分を単純に混合することで製造される。
【００２７】
「プロフェン類」からなる物質群とは、以下の構造要素を含んでいる活性化合物群を意味する。
【化１】
2005512994.tif 000002
【００２８】
この物質群の代表的なものに、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フルノキサプロフェン、イブフェナック、イブプロキサム、ピルプロフェンおよびロキソプロフェン、ならびにこれらの水和物、溶媒和物および生理学的に許容される塩がある。本発明はまたこれらの化合物の光学活性形、ラセミ化合物およびジアステレオマー混合物にも関する。好ましくは、イブプロフェン結晶を生成させるのに本発明の方法を用いる。
【００２９】
生理学的に利用可能な塩の例は、アミノ酸例えばリシンとの塩である。そのような塩のさらなる例はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびアルキルアンモニウム塩である。
【００３０】
プロフェン類の純粋な鏡像異性体は（光学的に活性な塩基との塩生成を経る）分割によるかまたはその合成において光学的に活性な出発物質を用いることにより得られる。
【００３１】
用語「医薬投与形体」とは、タブレット剤、コーテッドタブレット剤（フィルムコーテッドタブレット剤、ラッカーコーテッドタブレット剤および糖コーテッドタブレット剤）、および（粉末、顆粒またはペレットが充填された）カプセル剤を意味する。この関連において、用語「医薬投与形体」は最終製造品だけに関するものではなく、１つの最終製造品の一部または中間製造品例えば一層のタブレットまたは多層のタブレット、カプセル充填物の部分などにも関するものである。
【００３２】
固形物の生成とは、例えば置換析出、溶液を冷却することによる結晶化（冷却晶析）、蒸発による結晶化、あるいはスプレー乾燥により結晶をつくることを意味すると理解されたい。
【００３３】
用語「置換析出」とは、溶液からの本活性化合物の固形物の生成が非溶媒を加えることにより行なわれる方法を意味する。この関連において、温度を下げることまたは溶媒を蒸発させることもまた可能である。析出した活性化合物は、濾過により、また適切な場合は非溶媒で洗うことにより、そしてそのあとの乾燥により回収される。
【００３４】
冷却晶析により結晶を調製する際、適切な溶媒（好ましくは有機溶媒、例えば、適切ならば例えば水とある特定の混合比にある例えばイソプロパノールなどのアルコール類）を選ぶことによりその物質の特性をプラスの方向に作用させることができる。用語「冷却晶析」とは、本活性化合物の結晶をそれの溶媒中の溶液から温度を下げることにより生成させる方法を意味する。生成した活性化合物は濾過、洗浄（可能な場合は非溶媒による洗浄）、濾過、そのあとの乾燥により回収される。
【００３５】
結晶化のさらなる経路が蒸発晶析であり、この場合溶媒は蒸発または気化により除かれる。
【００３６】
置換析出、冷却晶析または蒸発晶析の組み合せも可能である。
【００３７】
この関連において用語「溶媒」とは、本活性化合物が十分溶解する液体を意味し、例えばエタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトンまたはアセトニトリルである。
【００３８】
用語「非溶媒」とは、本活性化合物が少ししか溶解しない液体を意味し、例えば長鎖アルコール類のみならず水もそうである。この液体は従って析出試薬として働く。
【００３９】
置換析出により結晶を調製する際、適切な溶媒（好ましくは有機溶媒、例えばアルコール類［例えば、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、イソブタノール、エタノール、メタノール］あるいはアセトン、アセトニトリル、プロピレングリコール、グリセロールまたはDMFなど）および非溶媒（例えば、水、酸水溶液または有機溶媒など）を選ぶことによりその物質特性をプラスの方向に作用を受けさせることができる。
【００４０】
好ましくは、プロフェンの存在下で非溶媒とある特定の濃度範囲において混和性ギャップを形成する有機溶媒を用いる。
【００４１】
本発明の新規な方法では、添加剤を加えて適切な溶媒中に最初にプロフェンを溶解させることによりプロフェン結晶溶液が形成される。そのあと、溶媒を、例えば温度を下げることにより（冷却晶析）、溶媒を蒸発させることにより（蒸発晶析）、または適切な非溶媒を適切ならばその中に第２の添加剤を溶解させて加えることにより（置換析出）精錬する[reduce]ことができる。溶媒と非溶媒がプロフェンの存在下である特定の濃度範囲において混和性ギャップを形成する場合且つ生じる結晶に生長のための十分な時間が与えられる場合、非常に易流動性、易タブレット成形性の、素早く溶解する固形物が得られる。好ましくは、固形物の生成は置換析出により行なう。
【００４２】
固形物の生成は、冷却晶析および／または蒸発晶析の場合バッチ式でも連続式でも行なうことができる。非溶媒を加えることによる固形物の生成（置換析出）は好ましくはセミバッチ過程として行ない、この場合プロフェンは溶媒中に投入し、非溶媒は計量投入する。適切な撹拌機を用いて、十分高い剪断（比撹拌動力が0.2〜2 W/kg、好ましくは0.5〜1.5 W/kgの範囲）によりできるだけ均一な剪断領域をつくる。このためには、多段撹拌機および／または尖った端部のない撹拌機（例えばインペラー撹拌羽根）を用いることができる。各種のタイプの撹拌羽根の組み合せも目的にかなう（例えば、軸方向輸送撹拌段[axially transporting stirrer stages]と組み合せたインペラー撹拌羽根）。非溶媒に対して十分に長い計量時間を選択することも目的にかなう（計量時間30分〜300分、好ましくは40〜210分）。温度は、一般原則として溶媒に応じて10℃〜80℃の範囲で、好ましくは15℃〜60℃の範囲で選択する。置換析出の間は、溶液または懸濁液を並行して冷却することもできるし、あるいは溶媒の一部を蒸発させることもできる。
【００４３】
上記したように、本物質の特性の改良は、なかでも固形物生成過程の間における添加剤の存在下で達成される。
【００４４】
本発明の好適な添加剤は、例えば以下のような界面活性剤である。
【００４５】
・ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル例えばポリエチレングリコール(20)ソルビタンのラウリン酸モノエステル、パルミチン酸モノエステル、ステアリン酸モノエステル、オレイン酸モノエステル；ポリエチレングリコール(20)ソルビタンのステアリン酸トリエステル、オレイン酸トリエステル；ポリオキシエチレン(5)ソルビタンのオレイン酸モノエステル；ポリオキシエチレン(4)ソルビタンのラウリン酸モノエステル（ポリソルベートとも呼ばれる）など、
・ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル例えばポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(20)オレイルエーテル（マクロゴール脂肪酸エーテルとも呼ばれる）など、
・ポリオキシエチレン脂肪酸エステル例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステルなど、
・ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステルなどのエトキシル化トリグリセリド例えばポリオキシエチレングリセロールイソステアリン酸モノエステルなど、
・ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックポリマー（ポロキサマー）、
・糖エステル（例えばスクロースラウリン酸モノエステル、スクロースパルミチン酸モノエステル、スクロースステアリン酸モノエステル、スクロースミリスチン酸モノエステル、スクロースオレイン酸モノエステルなど）、
・糖エーテル、
・アルカリ金属石鹸（脂肪酸塩）例えばラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウムなど、
・イオン性および両イオン性界面活性剤例えばベタイン（例えば、ココベタインなど）、
・リン脂質。
【００４６】
この場合、特に糖エステルおよび脂肪酸塩などのPEG鎖をもたない界面活性剤が特に有用で、特に好ましくはスクロースラウリン酸モノエステルを用いる。
【００４７】
最終生成物からの量的に可能なかぎりの除去を達成するためには、用いる界面活性剤のHLBは水を非溶媒として > 8 であるべきであり、その理由は、より親油性の界面活性剤の場合は、より高い割合の界面活性剤が最終生成物中に残ることになり、これは集塊の増大をもたらすからである。本発明の医薬を調製している間だけは存在しているが、そのあと洗浄により大部分が除去される界面活性剤が、本活性化合物の製薬特性を永久に変えるという事実は特に驚くべきことである。界面活性剤が最終生成物中に存在する場合は、界面活性剤による加速された放出が考えられる。しかしながら、本発明により提供される方法で調製されたプロフェンは、実際界面活性剤を含有していない。しかも驚くべきことに、それにもかかわらず、固形物を生成させる本発明の新規な方法に起因する放出速度の増大を検出することができた。界面活性剤を加えた場合易流動性生成物が生成されたこともまた驚くべきことであり、と言うのはもし界面活性剤が最終生成物中に含有されているならば、界面活性剤は実際結晶の凝集を引き起こすからである。界面活性剤の添加は、結晶生成過程、従って得られる生成物の晶癖および表面積に決定的な影響を及ぼす。
【００４８】
さらに可能性のある添加剤は非界面活性剤である。これらは例えば以下のようなものである。
【００４９】
・糖例えばトレハロースなど、
・デキストラン（例えばデキストラン20、60、200など）、
・ポリビニルアルコール（PVA）、
・ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトポリマー（例えばKollicoat[登録商標] IR）、
・ポリビニルピロリドン［ポビドン］（PVP）、
・ヒドロキシエチルデンプン（HES［例えば、HES 130、400など］）、
・セルロースエーテル例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）またはヒドロキシエチルセルロース（HEC）。
【００５０】
これら添加剤はその溶媒中にまたはその非溶媒中に溶解または乳化させることができる。
【００５１】
これらの添加剤の１つを加えただけで、放出速度の顕著な増加（個々の例については表１および表２を参照）また流動性の改善を検出することができる。タブレット成形性も改善され、より安定した形状のプレス品が形成される。ダイス部分への付着ももはや見られない。流動特性およびタブレット成形特性の改善は、糖エステル、脂肪酸塩および上記非界面活性剤を用いる場合特に検出することができる。
【００５２】
このように本発明の調製方法によりプロフェンのほぼ全ての臨界的物質特性がプラスの方向に影響を受けることができる−つまりこのあとの製薬加工を大幅に簡略化することができ、放出速度およびその結果としてのバイオアベイラビリティを改善することができる。本発明の方法により製造されたプロフェンは5分以内のインビトロ放出（100 rpmのパドル法によるUSP XXIVに従ったpH 7.4のリン酸緩衝液）が≧70%、好ましくは≧90%である。
【００５３】
表１：置換析出（イソプロパノール/水）により調製されたイブプロフェンの放出速度
【表１】
2005512994.tif 000003
【００５４】
表２：冷却晶析（イソプロパノール）により調製されたイブプロフェンの放出速度
【表２】
2005512994.tif 000004
【００５５】
活性化合物の物理化学特性に対するプラスの影響をさらに大きくすることはいくつかの添加剤の組み合せにより達成することができる。この点に関しては、いくつかの界面活性剤およびいくつかの非界面活性剤ならびにこれらの組み合せのいずれをも用いることができ、この場合好ましくは界面活性剤からなる群からの1つの添加剤と非界面活性剤からなる群からの1つの添加剤の組み合せ、特に好ましくは糖エステル／非界面活性剤の組み合せは溶解速度の相当なる増加をもたらす。好ましくは、スクロースラウリン酸モノエステルとデキストラン 200、トレハロース、Kollicoat[登録商標] IR（ = ポリエチレングリコール/ポリビニルアルコールグラフトポリマー）、ヒドロキシエチルデンプン、Povidon[登録商標]またはヒドロキシプロピルセルロースの組み合せ、または、Tween[登録商標] 80と例えばデキストラン 200の組み合せを用いる。本発明の方法により結晶化されたプロフェンはインビトロ放出（pH 7.4リン酸緩衝液；USP XXIV）が≧70%、好ましくは≧90%である（表３）。
【００５６】
表３：置換析出による結晶化（添加剤：糖エステル + 非界面活性剤の組み合せ）
【表３】
2005512994.tif 000005
【００５７】
本明細書に記載した方法により調製された改変された製薬特性（表面および晶癖の改変の結果である）を有している活性化合物を用いると、活性化合物の割合が > 90%であるダイレクトタブレット成形用の粉末混合物を調製することができる。
【００５８】
処方の１例を以下に示すが、この処方はこれ以上の補助的な手段の助けなしにダイレクトタブレット成形ルートによりタブレット成形できるものである。
【００５９】
・活性化合物（ > 90%）［用いるプロフェンの平均粒子径は決定的な役割は果たさない；好ましくは平均粒子径は10〜100μmであるべきである］、
・乾燥結合剤（約4%）例えば微結晶セルロース（Avicel[登録商標]）など、
・崩壊助剤（約4%）例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（AcDiSol[登録商標]）、デンプン誘導体、架橋PVPなど、
・流動性調節剤（0.2〜0.5%）例えば高分散シリカ（Aerosil[登録商標]）など［たいていの場合、さらなる流動性調節剤は流動特性がよいのでなしで済ますことができる］、
・滑剤（0.1〜0.5%）例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸誘導体（例えばPrecirol[登録商標]）、タルク、高分子量ポリエチレングリコール［この方法により調製されたプロフェンは付着性が低いため、滑剤の割合は従来型の処方と比較して大きく下げることができ、主にタブレットプレス機を潤滑にする働きをする］。
【００６０】
本明細書で記載される賦形剤の割合は、本活性化合物を含有する投与形体に対して用いられる。通常本活性化合物の大変苦い味を隠す役割をする任意付加的に用いられるコーティングは考慮されていない。
【００６１】
本医薬投与形体には１種以上のさらなる活性化合物を加えることもできる。
【００６２】
これらの活性化合物は例えばプソイドエフェドリン、エフェドリン、フェノールプロパノールアミン、トリポリジン、アセチルシステイン、アムブロキソール、アゼライン酸、デヒドロコデイン、ヒドロコドンまたはコフェインであり得る。活性化合物が固体結晶形として存在しない場合はこれらの化合物の塩が好ましい。
【００６３】
本医薬投与形体中の他の活性化合物（１つまたは複数）の割合は、その活性化合物の薬効や所望の作用に応じて、プロフェンの重量%で0.5〜70%の割合であることができる。
【実施例】
【００６４】
以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明するものであるが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。放出速度の測定はUSP XXIVに従って行なった。
【００６５】
実施例１
イブプロフェン80 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。次に70分かけて氷水（450 mL / 撹拌速度 50 rpm）を加えることにより析出を行なった。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、真空中で乾燥させた。細かい、比較的緩んだ[loose]、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、15分で100%の放出（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）が見られたが、これは、現在入手可能である市販品イブプロフェン50 BASF AGに対応する。放出速度の有意な増加は起らなかった。
【００６６】
実施例２
ナプロキセン5 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル3.2 gを加えた。次に70分かけて氷水（450 mL / 撹拌速度 200 rpm）を加えることにより析出を行なった。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×50 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。比較的緩んだ生成物が生成された。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、15秒で100%の放出（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）が見られた。現在入手可能である市販品は、同一の条件では2分で35%しか溶解せず、100%の溶解は > 30分で初めて達成される。
【００６７】
実施例３
ナプロキセン5 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。添加剤としてTween[登録商標] 80 8 gを加えた。次に70分かけて氷水（450 mL / 撹拌速度 200 rpm）を加えることにより析出を行なった。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×50 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。比較的緩んだ生成物が生成された。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、15秒で100%の放出（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）が見られた。現在入手可能である市販品は、同一の条件では2分で35%しか溶解せず、100%の溶解は > 30分で初めて達成される。
【００６８】
実施例４
イブプロフェン80 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル3 gを加えた。次に70分かけて氷水（450 mL / 撹拌速度 200 rpm）を加えることにより析出を行なった。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×150 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。細かい、比較的緩んだ、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、5分で100%の放出（2分以内に85%）（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）が見られた。現在入手可能である市販品は、同一の条件では2分で < 20%しか溶解せず、100%の溶解は > 15分で初めて達成される。
【００６９】
実施例５
イブプロフェン80 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル3 gを加えた。次に70分かけて氷水（450 mL / 撹拌速度 200 rpm）を加えることにより析出を行なった。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×150 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。得られた生成物3 gをもう一度水（10×50 mL）で洗った。細かい、比較的緩んだ、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、5分で100%の放出（2分までに85%）（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）が見られた。現在入手可能である市販品は、同一の条件では2分で < 20%しか溶解せず、100%の溶解は > 15分で初めて達成される。
【００７０】
実施例６
イブプロフェン80 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル1.0 gを加えた。次に70分かけて氷水（450 mL / 撹拌速度 200 rpm）を加えることにより析出を行なった。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×150 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。細かい、比較的緩んだ、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、5分で100%の放出（2分以内に85%）（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）が見られた。
【００７１】
実施例７
イブプロフェン45 gを20℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル1.5 gを加えた。次に70分かけて氷水（450 mL / 撹拌速度 200 rpm）を加えることにより析出を行なった。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×150 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。細かい、比較的緩んだ、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、5分で100%の放出（2分以内に85%）（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）が見られた。
【００７２】
実施例８
イブプロフェン80 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル3 gを加えた。次に、デキストラン 200 8 gを加えてある氷水（450 mL）を加えることにより析出を行なった（70分）。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×150 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。細かい、比較的緩んだ、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、 < 30秒で100%の放出（USP XXIV PH 7.4リン酸緩衝液中）が見られた。現在入手可能である市販品は、同一の条件では2分で < 20%しか溶解せず、100%の溶解は > 15分で初めて達成される。
【００７３】
実施例９
イブプロフェン80 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。次に70分かけて氷水（450 mL / 撹拌速度 200 rpm）を加えることにより析出を行なった。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル3 gおよびトレハロース8 gを用いた。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×150 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。細かい、比較的緩んだ、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、 < 30秒で100%の放出（USP XXIV PH 7.4リン酸緩衝液中）が見られた。現在入手可能である市販品は、同一の条件では2分で < 20%しか溶解せず、100%の溶解は > 15分で初めて達成される。
【００７４】
実施例１０
イブプロフェン80 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル3 gを加えた。次に70分かけて、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel[登録商標] LF）8 gと共に氷水（450 mL / 撹拌速度 200 rpm）を加えることにより析出を行なった。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×150 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。細かい、比較的緩んだ、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。得られた粉末の溶解性を測定（純粋活性化合物）したところ、 < 30秒で100%の放出（USP XXIV PH 7.4リン酸緩衝液中）が見られた。現在入手可能である市販品は、同一の条件では2分で < 20%しか溶解せず、100%の溶解は > 15分で初めて達成される。
【００７５】
実施例１１
バッチ式で運転される撹拌容器中で、イブプロフェンを3Lスケールで、スクロースラウリン酸モノエステルおよびKlucel LFを用いて2-プロパノールから水で析出させた。邪魔板３枚と傾斜型ブレードタービン１本を有している二重壁ガラス製容器を撹拌容器として用いた。比撹拌動力0.25 W/kgを加えた。イブプロフェン411 gを投入し、2-プロパノールとスクロースラウリン酸モノエステルの溶液（この溶液中スクロースラウリン酸モノエステルは1.0重量%）936 gに溶解させた。0.24重量%水/Klucel LF溶液3754 gを20℃で10分かけて計量投入した。得られた固形物を吸引フィルターにより取り出し、水で洗った。強く集塊した結晶物が得られたが、これは凝集性[cohesive]であった（難流動性）。にもかかわらずこの固形物は比較的良好な溶解速度を有していた。5分および8分で、本活性化合物の81%および90%がそれぞれ溶解した。
【００７６】
実施例１２
バッチ式で運転される撹拌容器中で、イブプロフェンを3Lスケールで、スクロースラウリン酸モノエステルおよびKlucel LFを用いて2-プロパノールから水で析出させた。流れ邪魔板３枚と傾斜型ブレードタービン１本を有している二重壁ガラス製容器を撹拌容器として用いた。比撹拌動力1 W/kgを加えた。イブプロフェン411 gを投入し、2-プロパノールとスクロースラウリン酸モノエステルの溶液（この溶液中スクロースラウリン酸モノエステルは1.0重量%）943 gに溶解させた。0.24重量%水/Kollicoat[登録商標] IR溶液3780 gを20℃で70分かけて計量投入した。得られた固形物を吸引フィルターにより取り出し、水で洗った。得られた結晶物は極めて容易に流動し、良好な溶解速度を有していた。5分および8分で、本活性化合物の87%および95%がそれぞれ溶解した。
【００７７】
実施例１３
3L撹拌容器中、イブプロフェン357 gを2-プロパノールとスクロースラウリン酸モノエステルの溶液（この溶液中スクロースラウリン酸モノエステルは1.2重量%）643 gに投入し、溶解させた。用いた撹拌エレメントは傾斜型ブレードタービンであった。撹拌機による比動力の入力は1 W/kgであった。0.97重量%水/Kollicoat[登録商標] IR溶液3314gを20℃で70分かけて計量投入した。得られた固形物を吸引フィルターにより取り出し、水で洗った。得られた結晶物は極めて容易に流動し、良好な溶解速度を有していた。5分および8分で、本活性化合物の92%および100%がそれぞれ溶解した。
【００７８】
実施例１４
3L撹拌容器中、イブプロフェン357 gを2-プロパノールとスクロースラウリン酸モノエステルの溶液（この溶液中スクロースラウリン酸モノエステルは1.2重量%）643 gに投入し、溶解させた。用いた撹拌エレメントは傾斜型ブレードタービンであった（比動力入力：1 W/kg）。0.97重量%水/Kollicoat[登録商標] IR溶液3314gを20℃で120分かけて計量投入した。得られた固形物を吸引フィルターにより取り出し、水で洗った。得られた結晶物は極めて容易に流動し、良好な溶解速度を有していた。
【００７９】
実施例１５
3L撹拌容器中、イブプロフェン357 gを2-プロパノールとスクロースラウリン酸モノエステルの溶液（この溶液中スクロースラウリン酸モノエステルは1.2重量%）643 gに投入し、溶解させた。用いた撹拌エレメントはインペラー撹拌羽根であった（比動力入力：1 W/kg）。0.97重量%水/Kollicoat[登録商標] IR溶液3314gを20℃で120分かけて計量投入した。得られた固形物を吸引フィルターにより取り出し、水で洗った。得られた結晶物は極めて容易に流動し、良好な溶解速度を有していた。
【００８０】
実施例１６
3L撹拌容器中、イブプロフェン357 gを2-プロパノールとスクロースラウリン酸モノエステルの溶液（この溶液中スクロースラウリン酸モノエステルは1.2重量%）643 gに投入し、溶解させた。用いた撹拌エレメントはインペラー撹拌羽根であった（比動力入力：0.15 W/kg）。0.97重量%水/Kollicoat[登録商標] IR溶液3314gを20℃で120分かけて計量投入した。得られた固形物を吸引フィルターにより取り出し、水で洗った。得られた結晶物は実施例６の固形物よりもより強く集塊していた。
【００８１】
実施例１７
この実施例ではダイレクトタブレット成形に対する適応性を示す。
【００８２】
イブプロフェン80 gを40℃のイソプロパノール100 mLに溶解させた。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル3 gを加えた。次に70分かけて氷水（450 mL / 撹拌速度 200 rpm）を加えることにより析出を行なった。この過程の間に10℃への冷却が起った。得られた結晶を濾過により回収し、氷水（3×150 mL）で洗い、真空中で乾燥させた。細かい、比較的緩んだ、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。以下に示す賦形剤を加えてダイレクトタブレット成形用の粉末混合物を得た。
【表４】
2005512994.tif 000006
【００８３】
ダイレクトタブレット成形によりプレス成形されたタブレットはPh. Eur.の要求事項を満足するものであった。この物質の均質性を測定したところその最大偏差は0.9%であった。得られたタブレットの表面は一様であった。従って本発明に従って調製されたイブプロフェンはダイレクトタブレット成形に好適である（ > 90%の高活性化合物含有量）。この活性化合物の流動特性はよいので、Aerosil[登録商標]の割合をさらに減らすことができる。滑剤（ステアリン酸マグネシウム）の割合を減らすことも可能である。
【００８４】
放出挙動を測定したところ、2分（ < 30秒の崩壊時間も含む）で100%の放出が見られた（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）。
【００８５】
現在入手可能であるイブプロフェン市販品を上記したタブレット成形用混合物中に組み込んだ場合は、ダイス部分への強い付着（くっつき）が起るので、ひどい表面欠陥のあるタブレットができてしまう。このイブプロフェンはダイレクトタブレット成形には好適でない（ > 90%の高活性化合物含有量において）。これの放出挙動を測定したところ、10分（ < 30秒の崩壊時間も含む）で100%の放出が見られた（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）。表４に各タブレット（市販品のイブプロフェン／スクロースラウリン酸モノエステル［イブプロフェンを基準にして4%］を用いて溶媒交換したイブプロフェン／スクロースラウリン酸モノエステルとデキストラン 200［イブプロフェンを基準にして4%または10%］を用いて溶媒交換したイブプロフェン）の放出速度を比較して示す。
【００８６】
表４：各タブレット製剤の放出速度のまとめ
【表５】
2005512994.tif 000007
【００８７】
実施例１８
イブプロフェン80 gを40℃の90%濃度イソプロパノール（10%の２回蒸留水）100 mLに溶解させた。添加剤としてスクロースラウリン酸モノエステル1.2 gを加えた。次に冷却により結晶化を開始した。このためには、温度を150分かけて15℃に、そのあと12時間かけて0℃に下げた。この過程の間、撹拌速度50 rpmで撹拌を行なった。得られた結晶を濾過により回収し、真空中で乾燥し、氷水（3×150 mL）で洗って脱集塊させ、もう一度真空中で乾燥させた。細かい、比較的緩んだ、易流動性生成物が生成され、これは付着する傾向も凝集する傾向もなかった。得られた粉末の溶解性（純粋活性化合物）を測定したところ、約5分で100%の放出が見られた（USP XXIV pH 7.4リン酸緩衝液中）。
【００８８】
現在入手可能である市販品は同じ条件下では2分で < 20%だけが溶解する。100%の溶解は > 15分で初めて達成される。
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月23日(2003.9.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン固形物の生成過程において１種以上の添加剤を使用するイブプロフェン固形物の生成方法であって、イブプロフェンを適切な溶媒に溶解させる一方で添加剤を加えること、使用する添加剤が糖エステル、糖、デキストラン、ポビドン、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはこれらの組み合せであり、使用した添加剤が固形物の生成および除去を行なったあとは最終生成物中にもはや存在しないかまたは洗浄により除去することができること、得られるイブプロフェン粒子の平均径が10〜100 μmであることを特徴とする上記方法。
【請求項２】
前記固形物の生成を置換析出により行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法をセミバッチ法として行う請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記固形物の生成を冷却晶析として行なう請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記固形物の生成を置換析出と冷却晶析の組み合せにより行う請求項１に記載の方法。
【請求項６】
添加剤として、スクロースラウリン酸モノエステルと、デキストラン 200、トレハロース、Povidonまたはポリビニルアルコール-ポリオキシエチレングラフトコポリマーの組み合せを用いる請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
用いる溶媒と非溶媒が、プロフェンの存在下でその濃度範囲の１つの部分において混和性ギャップを形成する請求項２または３に記載の方法。
【請求項８】
前記方法において、比撹拌動力が0.2〜2 W/kgである少なくとも１つの撹拌機を用いる請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記非溶媒についての計量時間が30〜300分である請求項２、３または７に記載の方法。
【国際調査報告】
2005512994.tif 000008
2005512994.tif 000009
2005512994.tif 000010
2005512994.tif 000011
2005512994.tif 000012
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