(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）：【化１】2005504080.tif 000347［式中、Ｒ1は水素、Ｒ4、−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨＲ4、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4または−Ｃ(＝Ｚ1)−ＯＲ4であり；Ｒ2は水素、シアノ、ハロゲンまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり；Ｒ3は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アロイル、アリル、アリールオキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2であり；Ｒ4は場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ5は水素またはアルキルであり；Ｒ6はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、アロイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアロイルおよびヘテロシクロアルキルであり；Ｒ7は場合により置換されたアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ8は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ9はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ10は水素または低級アルキルであり；Ｒ11はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであるか；または場合により−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルであり；Ｒ12はアリールまたはヘテロアリールであるか；またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、各々は場合により置換されており、ＹはＯ、ＳまたはＮＣＮであり；Ｙ1およびＹ2（Ｙ3およびＹ4）は相互に独立して特に水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2は５〜７員の環を形成するか、または基−Ｙ3Ｙ4（−ＮＹ5Ｙ6）は環状アミンを形成し、Ｚ(Ｚ1)はＯまたはＳであり；Ｚ2はＯまたはＳ(Ｏ)pであり；ｎは０または整数１または２であり；ｍは１または２であり；ｐは１または２である］の化合物、およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；その製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）並びに１種またはそれ以上の製薬上許容しうる担体または賦形剤を伴ったもの、キナーゼ蛋白に対する阻害作用を有し、特にこのようなキナーゼ蛋白の阻害によりモジュレートできる疾患、そして特に固形腫瘍の治療または予防のために使用する新しいインドリジン誘導体にも関する。
2005504080.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によりアルキル置換基１個またはそれ以上で飽和環中で更に置換されている、下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2005504080.tif 000329
の化合物、およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、製薬上許容しうる担体または賦形剤１種以上を含むこのような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
上記式Ｉ中、Ｒ1は水素、Ｒ4、−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨＲ4、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4または−Ｃ(＝Ｚ1)−ＯＲ4であり；
Ｒ2は水素、シアノ、ハロゲンまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり；
Ｒ3は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アロイル、アリール、アリールオキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2であり；
Ｒ4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々は場合により、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9または−Ｚ2Ｒ8から選択される基１個またはそれ以上で置換されているか；または、Ｒ4はアリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合によりアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、Ｒ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9．−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−ＮＹ5Ｙ6、−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−Ｚ2Ｒ12から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｒ6はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、アロイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアロイルおよびヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ7はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯ（またはその５員、６員または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−ＯＲ9から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ8は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ9はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ10は水素または低級アルキルであり；
Ｒ11はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであるか；または場合により−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルであり；
Ｒ12はアリールまたはヘテロアリールであるか；またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯ（またはその５員、６員または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−ＯＲ9から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており；
ＹはＯ、ＳまたはＮＣＮであり；
Ｙ1およびＹ2は相互に独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2はＯ、ＳまたはＮＲ6から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員の環を形成し；
Ｙ3およびＹ4は独立して水素、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＹ5Ｙ6、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＮＹ5Ｙ6および−ＯＲ9から選択される基１個またはそれ以上で置換されたアルキルであるか；または基−ＮＹ3Ｙ4は環状アミンを形成してよく；
Ｙ5およびＹ6は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ5Ｙ6は環状アミンを形成してよく；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｚ1はＯまたはＳであり；
Ｚ2はＯまたはＳ(Ｏ)pであり；
ｎは０または整数１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｐは１または２である。
【請求項２】
Ｒ1が水素である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＲ4、特にヘテロアリール、更にはベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｙ）−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々場合により置換されており、そしてＹはＯである、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたアリール、特に（ｉ）インダニル、または（ii）ハロ、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−Ｚ2Ｒ12、Ｒ7、−ＮＹ3Ｙ4および−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から選択される基１個またはそれ以上で場合により置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたヘテロアリールであり、場合により置換されたヘテロアリールの例にはベンズチアゾリル、フラニル、ピリジル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが包含され、場合により存在する置換基にはヘテロアリールおよびＲ7が包含される、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたアルキルであり、場合により存在する置換基にはアリール、ヘテロアリール、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8およびＲ7が包含される、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたシクロアルキルであり、場合により置換されたシクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびノルボルニルを包含し、場合により存在する置換基はアリール、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8および−Ｚ2Ｒ12を包含する、請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたヘテロシクロアルキル、特にテトラヒドロピラニルであるか、場合により置換されたピペリジニルであり、場合により存在する置換基にはＲ7、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8および−Ｚ2Ｒ12が包含される、請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が−ＳＯ2−ＮＨＲ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニルであり、場合により存在する置換基にはハロ、Ｒ7および−Ｚ2Ｒ12が包含される、請求項１〜９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4であり、ここでＺ1はＯであり、そして、Ｒ4は場合により置換されたアルキルであり、場合により存在する置換基にはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9および−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4が包含される、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4であり、ここでＺ1はＯであり、そして、Ｒ4は場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニルであり、場合により存在する置換基にはハロ、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−Ｚ2Ｒ12、Ｒ7、−ＮＹ3Ｙ4および−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から選択される基１個またはそれ以上が包含される、請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4であり、ここでＺ1はＯであり、そして、Ｒ4は場合により置換されたヘテロアリールであり、場合により置換されたヘテロアリールの例はイミダゾリル、フラニル、ピリジルおよびチエニルを包含し、場合により存在する置換基はヘテロアリールおよびＲ7を包含する、請求項１〜１２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が−ＳＯ2−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニルであり、場合により存在する置換基にはシアノ、ハロ、ヘテロアリール、ニトロ、Ｒ7および−Ｚ2Ｒ12が包含される、請求項１〜１３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が−ＳＯ2−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたヘテロアリールであり、場合により置換されたヘテロアリールの例はイミダゾリル、フラニル、ピリジルおよびチエニルを包含し、場合により存在する置換基はヘテロアリールおよびＲ7を包含する、請求項１〜１４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が−Ｃ(＝Ｚ1)−ＯＲ4であり、ここでＺ1はＯであり、そして、Ｒ4はアルキル、特にｔ−ブチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2がクロロである請求項１〜１６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2がシアノである請求項１〜１７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3が水素である請求項１〜１８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3がアルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルである請求項１〜１９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3がアリール、特にフェニルである請求項１〜２０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3がヘテロアリール、特に場合により置換されたピリジル、とりわけ、場合により置換されたピリジン−３−イルである、請求項１〜２１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3がシクロアルキル、特にシクロプロピルである請求項１〜２２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3がヘテロシクロアルキル、特にテトラヒドロピラニル、とりわけ、テトラヒドロピラン−４−イルまたは置換されたピペリジニル、特にメタンスルホニルピペリジン−４−イルである、請求項１〜２３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
ＹがＯである請求項１〜２４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
ＺがＯである請求項１〜２５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
ｎが１である請求項１〜２６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
ｍが１である請求項１〜２７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
下記式（Ｉａ）：
【化２】
2005504080.tif 000330
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹは前述の通り定義される］の化合物である、請求項１〜２８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項３０】
Ｒ2がクロロまたはシアノである、請求項２９に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項３１】
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである、請求項２９または３０に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4が、
（ｉ）場合により置換されたアリール、特にインダニル、フェニルまたはハロ、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−Ｚ2Ｒ12、Ｒ7、−ＮＹ3Ｙ4および−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から選択される基１個またはそれ以上で置換されたフェニル［例えば、４−アセチルフェニル、４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）フェニル、３−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルオキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、ジ−（２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル、４−（３,５−ジトリフルオロメチル）フェニル、４−エトキシフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、３−エチルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−（４−メチルピペラジニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、３−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメチル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルオキシ）フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（モルホリン−４−エチルアミノカルボニル）フェニル、３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−フェノキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−（３,４,５−トリメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび４‐トリフルオロメトキシフェニル］であるか；
（ii）場合により置換されたヘテロアリール［例えば、フラン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル）、キノリン−６−イル、チアゾール−２−イルおよび６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］であるか；
（iii）場合により置換されたＣ1-4アルキル［例えば、エチル、イソプロピル、１−フェニルエチル、フェネチル、ベンジル、−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔ、
【化３】
2005504080.tif 000331
であるか；
（iv）場合により置換されたシクロアルキル［例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル、ノルボルニル、４−フェニルシクロヘキサン−１−イルまたは２−フェニルシクロプロピル］であるか；または、
（ｖ）場合により置換されたヘテロシクロアルキル［例えば、１‐ベンゾイルピペリジン−４−イル、１−（１−エトキシカルボニルピペラジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル、３−（４‐フルオロフェニル）シクロブチル、１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、１−（２−メチルフェニル）スルホニルピペリジン−４−イル、１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル、１−フェニルスルホニルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルおよび１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イル］である、
請求項２９〜３１のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4が、４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル
【化４】
2005504080.tif 000332
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル
【化５】
2005504080.tif 000333
４−メタンスルホニルフェニル
【化６】
2005504080.tif 000334
４−トリフルオロメチルフェニル
【化７】
2005504080.tif 000335
である、請求項２９〜３２のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項３４】
ＹがＯである請求項２９〜３３のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項３５】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；Ｒ4が、（ｉ）場合により置換されたアリール、特にインダニル、フェニルまたはハロ、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−Ｚ2Ｒ12、Ｒ7、−ＮＹ3Ｙ4および−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から選択される基１個またはそれ以上で置換されたフェニル（特に、４−アセチルフェニル、４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）フェニル、３−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルオキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、ジ−（２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル、４−（３,５−ジトリフルオロメチル）フェニル、４−エトキシフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、３−エチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−（４−メチルピペラジニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、３−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメチル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルオキシ）フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（モルホリン−４−エチルアミノカルボニル）フェニル、３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−フェノキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−（３,４,５−トリメチルピペラジン−１−カルボ���ル）フェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび４‐トリフルオロメトキシフェニル）であるか；（ii）場合により置換されたヘテロアリール［例えば、フラン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル）、キノリン−６−イル、チアゾール−２−イルおよび６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］であるか；（iii）場合により置換されたＣ1-4アルキル［例えば、エチル、イソプロピル、１−フェニルエチル、フェネチル、ベンジル、−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔ、
【化８】
2005504080.tif 000336
であるか；（iv）場合により置換されたシクロアルキル［例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル、ノルボルニル、４−フェニルシクロヘキサン−１−イルまたは２−フェニルシクロプロピル］であるか；または、（ｖ）場合により置換されたヘテロシクロアルキル［例えば、１−ベンゾイルピペリジン−４−イル、１−（１−エトキシカルボニルピペラジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル、３−（４‐フルオロフェニル）シクロブチル、１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、１−（２−メチルフェニル）スルホニルピペリジン−４−イル、１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル、１−フェニルスルホニルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イル］であり；そして、ＹはＯである、請求項２９〜３４のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項３６】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；Ｒ4が４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル
【化９】
2005504080.tif 000337
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル
【化１０】
2005504080.tif 000338
４−メタンスルホニルフェニル
【化１１】
2005504080.tif 000339
４−トリフルオロメチルフェニル
【化１２】
2005504080.tif 000340
であり；ＹがＯである、請求項２９〜３５のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項３７】
下記式（Ｉｂ）：
【化１３】
2005504080.tif 000341
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前述の通り定義される］の化合物である、請求項１〜３６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｂ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項３８】
Ｒ2がクロロまたはシアノである請求項３７に記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項３９】
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである、請求項３７または３８に記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項４０】
Ｒ4が場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニル［例えばフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニルおよび４−メトキシフェニル］である、請求項３７〜３９のいずれかに記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項４１】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；そして、Ｒ4が場合により置換されたフェニル（特にフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニルおよび４−メトキシフェニル）である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の式（Ｉｂ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項４２】
下記式（Ｉｃ）：
【化１４】
2005504080.tif 000342
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前述の通り定義される］の化合物である、請求項１〜４１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｃ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項４３】
Ｒ2がクロロまたはシアノである請求項４２に記載の式（Ｉｃ）の化合物。
【請求項４４】
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである、請求項４２または４３に記載の式（Ｉｃ）の化合物。
【請求項４５】
Ｒ4が、
（ｉ）場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニル［例えば、４−トリフルオロメチルフェニル］であるか；または、
（ii）場合により置換されたヘテロアリール［例えば、５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル］である、
請求項４２〜４４のいずれかに記載の式（Ｉｃ）の化合物。
【請求項４６】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；そしてＲ4が、（ｉ）場合により置換されたフェニル［特に４−トリフルオロメチルフェニル］であるか；または、（ii）場合により置換されたヘテロアリール［特に５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル］である、請求項４２〜４５のいずれかに記載の式（Ｉｃ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項４７】
下記式（ＩＣＣ）：
【化１５】
2005504080.tif 000343
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4CはＮＨＲ4を示し、ここでＲ4は前述の通り定義される］の化合物である、請求項１〜４６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｃ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項４８】
Ｒ2がハロゲノ（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）またはシアノである、請求項４７に記載の式（ＩＣＣ）の化合物。
【請求項４９】
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたアリール、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである、請求項４７〜４８のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の化合物。
【請求項５０】
Ｒ3が場合により置換されたアリールである、請求項４７〜４９のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の化合物。
【請求項５１】
Ｒ3がフェニルである、請求項４７〜５０のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の化合物。
【請求項５２】
Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合により置換されている、請求項４７〜５１のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の化合物。
【請求項５３】
Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4はアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、これらは全て場合により置換されている、請求項４７〜５２のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の化合物。
【請求項５４】
Ｒ2がハロゲノまたはシアノであり；Ｒ3が場合により置換されたアリール（特にフェニル）であり、そして、Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合により置換されている、請求項４７〜５３のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項５５】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3がフェニルであり、そして、Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（特にヘキサヒドロピラン）、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニルまたはヘテロアリール（特にテトラヒドロキノリン）であり、各々は場合により置換されている、請求項４７〜５４のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項５６】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3がフェニルであり、そして、
Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4は場合により置換されたアルキル；それ自体が場合により置換されているフェニルで場合により置換されたシクロアルキル；へテロシクロアリキル；フェニルアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリール；または、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたピペリジルおよびモルホリノから選択される置換基１個またはそれ以上で場合により置換されたフェニル；ハロゲン；遊離、塩化またはエステル化されたカルボキシ；場合により置換されたアルコキシ；場合により置換されたカルボニルである、
請求項４７〜５５のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項５７】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3がフェニルであり、そして、
Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4は遊離、塩化またはＣ１−４アルキルでエステル化されたカルボキシにより場合により置換されたアルキル；シクロアルキル（特にそれ自体場合により置換されているフェニルにより場合により置換されたシクロペンチルまたはシクロプロピル）；ヘテロシクロアルキル（特にテトラヒドロピラン）；フェニルアルキル；シクロアルキルアルキル（特にシクロペンチルアルキル）；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリール（特にフリル、ジヒドロイソキノリニル、ただし場合によりアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換されたもの）；またはそれ自体ピペリジルにより場合により置換されたアルキル、アルキルピペリジルおよびモルホリノから選択される置換基１個またはそれ以上で場合により置換されたフェニル；ハロゲン；遊離、塩化またはエステル化されたカルボキシ；遊離、塩化またはエステル化されたカルボキシまたはモルホリノによりそれ自体場合により置換されているアルコキシ；アルキルピペラジニルカルボニル；アルキルピペリジルカルボニル；アルキルジアゼパンカルボニルである、
請求項４７〜５６のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項５８】
下記式（Ｉｄ）：
【化１６】
2005504080.tif 000344
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前述の通り定義される］の化合物である、請求項１〜５７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｄ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項５９】
Ｒ2がクロロまたはシアノである請求項５８に記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項６０】
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルが好ましい、請求項５８または５９に記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項６１】
Ｒ4が、
（ｉ）場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニル（例えば４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４‐ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル）であるか；または、
（ii）場合により置換されたヘテロアリール（例えば５−（オキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル、ピリジン−４−イルおよび５−ピリジン−２−イルチオフェン−５−イル）である、
請求項５８〜６０のいずれかに記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項６２】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；そしてＲ4が、（ｉ）場合により置換されたフェニル（特に４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４‐ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル）であるか；または、（ii）場合により置換されたヘテロアリール（特に５−（オキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル、ピリジン−４−イルおよび５−ピリジン−２−イルチオフェン−５−イル）である、請求項５８〜６１のいずれかに記載の式（Ｉｄ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項６３】
下記式（Ｉｅ）：
【化１７】
2005504080.tif 000345
［式中、Ｒ2およびＲ3は前述の通り定義される］の化合物である、請求項１〜６２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｅ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項６４】
Ｒ2がクロロまたはシアノである請求項６３に記載の式（Ｉｅ）の化合物。
【請求項６５】
Ｒ3がシクロプロピルである請求項６３または６４に記載の式（Ｉｅ）の化合物。
【請求項６６】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；そしてＲ3がシクロプロピルである、請求項６３〜６５のいずれかに記載の式（Ｉｅ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項６７】
下記式（Ｉｆ）：
【化１８】
2005504080.tif 000346
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前述の通り定義される］の化合物である、請求項１〜６６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｆ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項６８】
Ｒ2がクロロまたはシアノである請求項６７に記載の式（Ｉｆ）の化合物。
【請求項６９】
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルが好ましい、請求項６７または６８に記載の式（Ｉｆ）の化合物。
【請求項７０】
Ｒ4が場合により置換されたヘテロアリール（例えばベンゾチアゾール−２−イルおよびベンゾオキサゾール−２−イル）が好ましい、請求項６７〜６９のいずれかに記載の式（Ｉｆ）の化合物。
【請求項７１】
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；そしてＲ4が場合により置換されたヘテロアリール（例えばベンゾチアゾール−２−イルおよびベンゾオキサゾール−２−イル）である、請求項６７〜７０のいずれかに記載の式（Ｉｆ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項７２】
下記物質：
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルメチルアミド
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,４−ジフルオロフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フラン−２−イルアミド
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,６−ジフルオロフェニル）アミド］
［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
｛４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド｝
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（１−メチル−ピペリド−４−イル−メチル）−フェニル］−アミド｝
（±）−トランス−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｍ−トリルアミド
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−メトキシフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−クロロフェニル）アミド］
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド｝
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミド｝
である、請求項４７〜７１のいずれか一項に記載の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ。
【請求項７３】
医薬品としての請求項１〜７２のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物であって、式（Ｉ）の該生成物はいずれかの可能なラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体型であるもの、および、式（Ｉ）の該生成物の、製薬上許容しうる無機および有機の酸との、または、製薬上許容しうる無機または有機の塩基との付加塩。
【請求項７４】
医薬品としての、請求項１〜７３の何れかにおいて式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(ＩＣＣ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ）または（Ｉｆ)により定義した式（Ｉ）の生成物であって、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(ＩＣＣ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ）または（Ｉｆ)の該生成物はいずれかの可能なラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体型であるもの、および、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(ＩＣＣ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ）または（Ｉｆ)の該生成物の、製薬上許容しうる無機および有機の酸との、または、製薬上許容しうる無機または有機の塩基との付加塩。
【請求項７５】
医薬品としての、請求項１〜７４の何れかにおいて式（ＩＣＣ）により定義した式（Ｉ）の生成物であって、式（ＩＣＣ）の該生成物はいずれかの可能なラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体型であるもの、および、式（ＩＣＣ）の該生成物の、製薬上許容しうる無機および有機の酸との、または、製薬上許容しうる無機または有機の塩基との付加塩。
【請求項７６】
活性成分として請求項１〜７５のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の少なくとも１種、またはその生成物の製薬上許容しうる塩、またはその生成物のプロドラッグおよび適宜、製薬上許容しうる支持体を含有する医薬組成物。
【請求項７７】
特にタキソイド、ビンカアルカロイドのような抗微小管剤系、シクロホスファミドのようなアルキル化剤系、シスプラチンのようなＤＮＡインターカレーション剤、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリン類、例えばアドリアマイシンのようなトポイソメラーゼ相互作用剤系、５−フルオロウラシルおよび誘導体のような抗代謝剤系などの他の抗癌化学療法剤のより活性な成分を含有する、請求項１〜７６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７８】
請求項１〜７７のいずれかに記載の医薬品の少なくとも１種を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項７９】
キナーゼ蛋白の活性を阻害することを意図した医薬品の調製のための、請求項１〜７８のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物または該生成物の製薬上許容しうる塩の使用。
【請求項８０】
キナーゼ蛋白がチロシンキナーゼ蛋白である請求項７９に記載の使用。
【請求項８１】
キナーゼ蛋白がＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲよりなる群から選択される、請求項７９または８０に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項８２】
キナーゼ蛋白がＩＧＦ１Ｒである請求項７９〜８１のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項８３】
キナーゼ蛋白がＦＡＫである請求項７９〜８２のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項８４】
キナーゼ蛋白が細胞培養物である請求項７９〜８３のいずれかに記載の使用。
【請求項８５】
キナーゼ蛋白が哺乳類である請求項７９〜８４のいずれかに記載の使用。
【請求項８６】
哺乳類における疾患の治療または予防を意図した医薬品。
【請求項８７】
癌疾患の治療のための医薬品の調製のための請求項１〜８６のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項８８】
癌の治療を意図した医薬品の調製のための請求項１〜８７のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項８９】
固形腫瘍の治療を意図した医薬品の調製のための請求項１〜８８のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項９０】
細胞毒性剤に対して耐性の癌の治療を意図した医薬品の調製のための請求項１〜８９のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項９１】
乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、膀胱および前立腺を含む泌尿器癌、骨癌および膵臓癌の治療を意図した医薬品の調製のための、請求項１〜９０のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項９２】
乳癌、結腸癌または肺癌の治療を意図した医薬品の調製のための請求項１〜９１のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項９３】
癌の化学療法のための医薬品の調製のための請求項１〜９２のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項９４】
単独または組み合わせて使用される癌化学療法を意図した医薬品の調製のための請求項１〜９３のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項９５】
単独または化学療法または放射線療法と組み合わせて、或いは、例えば他の治療薬と組み合わせて投与される医薬品の調製のための、請求項１〜９４のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項９６】
治療薬が抗腫瘍剤である請求項１〜９５のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項９７】
キナーゼ阻害剤としての請求項１〜９６のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物であって、式（Ｉ）の該生成物はいずれかの可能なラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体型であるもの、および、式（Ｉ）の該生成物の、製薬上許容しうる無機および有機の酸との、または、製薬上許容しうる無機または有機の塩基との付加塩である上記生成物。
【請求項９８】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての請求項１〜９７のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項９９】
ＦＡＫ阻害剤としての請求項１〜９８のいずれかに記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１００】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての請求項１〜９９のいずれかに記載の式（ＩＣＣ）の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドリジン類、その調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、および、ＪＮＫ活性の阻害によりモジュレートできる疾患状態の治療におけるその医薬としての使用に関する。これらの疾患状態には炎症性および増殖性の障害、ならびに、過剰なメタロプロテイナーゼ放出および／またはアポトーシスの結果として組織の変性が起こるものが包含される。
【０００２】
本発明は特にキナーゼ蛋白に対して阻害作用を有する新規なインドリジン誘導体に関する。このようなキナーゼ蛋白は特に以下の群、即ち、ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲに属する。即ち本発明のインドリジンは特にこのようなキナーゼ蛋白の阻害によりモジュレートしてよい疾患、特に固形腫瘍の予防または治療のために使用してよい。
【０００３】
サイトカイン、接着性分子および蛋白分解酵素を含む多くの蛋白が慢性の炎症性障害の病態に寄与している。炎症性の間、炎症性蛋白の転写および合成が亢進する。これは蛋白を転写およびその結果の合成を誘導する遺伝子に隣接するＤＮＡの特異的領域に結合する転写因子と称される蛋白の幾つかのファミリーの活性化により達成される。
【０００４】
転写因子のＪｕｎファミリーは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−２、γ−インターフェロンおよびＥ−セレクチンを含む重要な前炎症性蛋白の転写の制御に関与している。
【０００５】
Ｊｕｎファミリーのメンバーは構成員はホモ二量体および他の転写因子とのヘテロ二量体を形成し、特にｆｏｓファミリーのメンバーとＡＰ−１結合複合体を形成する。最近の研究によれば、ｃ−ＪｕｎはまたＡＴＦ−２と複素環二量体を形成し、ＮＦ−κＢのｐ５０／ｐ６５サブユニットと相互作用を示すことができる。このような複合体は転写に関る前炎症性蛋白の遺伝子のプロモーターの上流のコンセンサス配列に結合する。
【０００６】
ｃ−ＪｕｎのＮ末端におけるセリン残基２個（Ｓｅｒ63、Ｓｅｒ73）上でのリン酸化により、トランスアクティベーションとして知られる過程である前炎症性蛋白の転写を誘導する能力が大きく増大する。細胞を種々のストレス（熱、ＵＶ、光、浸透圧等）および炎症性ストレスに曝露すると、ｃ−Ｊｕｎのリン酸化は亢進する。ＡＰ−１部位はｃＪｕｎのプロモーター領域内にあり、ｃ−Ｊｕｎのリン酸化を亢進させるものと同様の刺激がこの転写因子の細胞内濃度も増大させる。これにより、ｃ−Ｊｕｎおよび関連蛋白のホモまたはヘテロ二量体に結合するその上流のプロモーター内に部位を有する前炎症性サイトカインの発現が誘導される。
【０００７】
ｃ−ＪｕｎのＮ末端リン酸化およびトランスアクティベーションは、この活性を有することが判っている唯一の酵素であるｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の活性化の結果である。細胞を種々の炎症性刺激に曝露すると、ＪＮＫが活性化され核に移行し、そこでｃ−Ｊｕｎをリン酸化し、前炎症性遺伝子の発現を誘導する。炎症性物質と同様、多くの細胞ストレス（熱、ＵＶ、光、浸透圧等）がＪＮＫを活性化させるため、この酵素ファミリーの別称はストレス活性化蛋白キナーゼ（stress-activated protein kinase，SAPK）である。ＪＮＫは炎症性刺激によるキナーゼカスケード（ストレス活性化蛋白キナーゼカスケード）のトリガーの後にリン酸化および活性化され、その最終段階は上流のＭＡＰキナーゼ、キナーゼ類（ＭＫＫ）４および／または７により触媒される。３種類の異なるＪＮＫ遺伝子、ＪＮＫ−１、ＪＮＫ−２およびＪＮＫ−３が存在する。ＪＮＫ−１とＪＮＫ−２の双方のいずれか一方とＪＮＫ−３の２つからなる４つのスプライシング変異体が存在する。ＪＮＫ−１およびＪＮＫ−２は広範に分布しているが、ＪＮＫ−３は主に脳に局在している。
【０００８】
ＴＮＦ並びに蛋白分解酵素および接着性分子を含む重要な前炎症性サイトカインの発現はＡＰ−１部位またはこれらの遺伝子の上流のプロモーター内に存在するｃ−Ｊｕｎが結合する別のコンセンサス配列により調節される。ＴＮＦおよび他の前炎症性蛋白の放出を刺激するリポ多糖類（ＬＰＳ）はＪＮＫ活性並びにｃ−Ｊｕｎのリン酸化と発現を増大させる。更に、ＬＰＳはｃ−ＪｕｎのＡＰ−１および前炎症性蛋白の完全な発現に必須であると考えられている他の部位への結合を増大させる。ｃ−Ｊｕｎのリン酸化はまたＴＮＦおよび他の前炎症性サイトカインによるシグナリングにおいて重要な役割を果たす。ＪＮＫの活性化、ｃ−Ｊｕｎのリン酸化、標的遺伝子のプロモーター内のＡＰ−１部位へのｃ−Ｊｕｎの結合、および、ＡＰ−１依存性転写活性もまたＴＮＦその物により線維芽細胞のような特定の細胞型において誘導される。ＪＮＫはまた慢性関節リューマチのような疾患の病態に寄与するメタロプロテイナーゼの合成の調節においても重要である。ＪＮＫ−３を欠失したノックアウトマウスは海馬ニューロンのアポトーシスの低下、および、グルタメート受容体アゴニストであるカイニン酸により誘発される痙攣の発生率の低下を示す。更にまた、ｃ−Ｊｕｎ上のＮ末端リン酸化部位を欠失したノックアウトマウスは同様に、海馬ニューロンのアポトーシスおよびカイニン酸誘発痙攣に対して抵抗性である。従って、ＪＮＫ−３およびｃ−Ｊｕｎのリン酸化は卒中のようなニューロン損傷が起こる障害においては大きな医学上の関心事である。更にまた、ＪＮＫ阻害剤は異常なシグナリング、異常な蛋白プロセシング、生育因子の枯渇、浸透圧の変化、および、フリーラジカル生成の結果として生じるＪＮＫ活性化の結果としてニューロン損傷が起こるような他の疾患および障害においても有益である。これらにはアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病並びに脳外傷および心臓手術または心臓発作が原因であるニューロンの損傷が包含される。
【０００９】
即ち、ＪＮＫ活性の阻害およびｃ−Ｊｕｎリン酸化の抑制はＴＮＦのような前炎症性サイトカインの放出およびそれへの応答、メタロプロテイナーゼの生産およびニューロンのアポトーシスを抑制するための極めて魅力的な標的である。ＪＮＫを阻害する化合物はＴＮＦが主要な病理学的役割を果たす炎症性疾患、並びに過剰なメタロプロテイナーゼの放出およびアポトーシスの結果として組織の崩壊が生じる疾患の治療のために有用である。
【００１０】
ＴＮＦは腫瘍の出血性壊死を誘発する重要な前炎症性サイトカインであり、他の重要な生物学的活性も有する。ＴＮＦは、細胞のうち、特に活性化されたマクロファージ、活性化されたＴリンパ球、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞および好塩基球、線維芽細胞、内皮細胞および脳星状細胞により放出される。
【００１１】
ＴＮＦの主なインビボの作用は炎症性のものと異化性のものに大別される。これは内毒素ショック、関節および気道の炎症、免疫不全状態、同種移植片の拒絶反応および悪性疾患や寄生虫感染症にともなう悪液質の媒介物質とされている。敗血症の不良予後、移植片ｖｓ宿腫の疾患および成人呼吸困難症候群との高血清中ＴＮＦ濃度との関連性、および、多くの他の免疫学的過程におけるその役割を鑑みると、この因子は全身炎症の重要な媒介物質であると見なされる。
【００１２】
ＴＮＦは好中球、好塩基球および内皮細胞をプライミングないしは活性化し、接着性分子のような組織を損傷させる媒介物質を放出する。線維芽細胞において、ＴＮＦは慢性関節リューマチにおいて関節の破壊に関与する酵素であるコラゲナーゼの生産を刺激する。ＴＮＦはまた単球、マクロファージおよびＴリンパ球を活性化し、コロニー刺激因子および他の前炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＧＭ−ＣＳＦの生産を誘発し、これらは場合によりＴＮＦの最終作用を媒介する。Ｔリンパ球、単球、マクロファージおよび関連の細胞を活性化させるＴＮＦの能力はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の進行に関与している。これらの細胞がＨＩＶに感染し、ＨＩＶの複製が起こるためには、細胞は活性化された状態に維持されなければならない。ＴＮＦのようなサイトカインは単球およびマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化させることが判っている。発熱、代謝性アシドーシス、低血圧および血管内凝固のような内毒素ショックの特徴は視床下部に対するＴＮＦの作用を通じて、そして、血管内皮細胞の抗凝固活性の低下において、媒介されると考えられている。特定の疾患状態に伴う悪液質は蛋白の異化に対する間接的な作用を通じて媒介される。ＴＮＦはまた骨再吸収および急性期の蛋白合成を促進する。
【００１３】
ＴＮＦ−アルファは肺の傷害および感染に伴う界面活性ホメオスタシスの異常に寄与する界面活性蛋白Ｃ遺伝子の転写を抑制し、ムチンの過剰分泌を誘導し、気道炎症中の好中球および好塩基球の収集を媒介する。ＴＮＦ−アルファは線維芽細胞におけるコラーゲンの合成を抑制するが、多くの研究はこれをインビボでは前繊維様であると指摘している。即ち、ＴＮＦ−アルファ生産の抑制により、本発明の化合物は喘息において生じる気道のリモデリングを抑制する潜在能力を有する。
【００１４】
筋細胞のアポトーシスは心筋梗塞および心不全において生じる。ＦａｓまたはＴＮＦαのような局所的に生産されるサイトカインは筋細胞のアポトーシスに寄与すると考えられ、障害のある心筋においてアップレギュレートされる。更に、ＴＮＦαは心不全においては、リモデリングを刺激し収縮を抑制するその能力を通じて役割を果たすと考えられる。ＴＮＦアルファを抑制する方法は心不全および心筋梗塞において治療上有用であると考えられる。即ち、本発明の化合物は、ＴＮＦαの放出およびアポトーシスを抑制することにより、心筋梗塞および心不全の治療において潜在的有用性を有している。
【００１５】
本発明の記載はＴＮＦそのものの生産に関連する疾患状態、および、ＴＮＦと組み合わせることによりモジュレートされる他のサイトカイン、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６に関る（しかし限定はされない）疾患状態も含めたＴＮＦに関連した疾患状態に関する。従って、ＩＬ−１の生産または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌されるようなＩＬ−１関連疾患状態は、ＴＮＦが関連する疾患状態と考えられる。ＴＮＦ−アルファおよびＴＮＦ−ベータはまた、ＴＮＦ−アルファ（カシェクチン）とＴＮＦ−ベータ（リンホトキシン）との間には緊密な構造上の相同性があり、これらの各々が同様の生物学的応答を誘導する能力を有し、同じ細胞受容体に結合するため、本明細書においては、特段の記載が無い限り「ＴＮＦ」と総称する。
【００１６】
今回本発明者等は、価値ある薬学的特性、特にＪＮＫ、ｃＪｕｎのリン酸化を抑制する能力、およびその結果として炎症性および増殖性の障害の媒介に関与する蛋白（例えばＴＮＦ）の発現を抑制する作用を有するインドリジンの新しい群を発見した。
【００１７】
本発明は蛋白キナーゼを阻害することのできる特定の化合物に関する。
蛋白キナーゼは、細胞外媒介物質および環境の変化に応答して細胞の活性化、生育および分化を制御するシグナリング事象に関与している。一般的に、これらのキナーゼは幾つかの群、即ちセリンおよび／またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するもの、および、チロシン残基を優先的にリン酸化するものとに分類される［S．K．Hanks and T．Hunter，FASEB．J., 1995，9，p．576-596］。セリン／スレオニンキナーゼには例えば蛋白キナーゼＣイソフォーム［A．C．Newton，J．Biol．Chem., 1995，270，p．28495-28498］およびｃｄｃ２のようなサイクリン依存性キナーゼの群［J．Pines，Trends in Biochemical Sciences，1995，18．P195-197］が包含される。チロシンキナーゼには、膜横断通型生育因子受容体、例えば表皮生育因子受容体［S．Iwashita and M．Kobayashi，Cellular Signalling，1992，4，p．123-132］およびｐ５６ｔｃｋ，ｐ５９ｆＹｎ，ＺＡＰ−７０およびｃｓｋキナーゼのようなシトゾル性の非受容体キナーゼ［C．Chan et al.，Ann．Rev．Immunol.，1994，12，p．555-592］が包含される。
【００１８】
不適切に高い蛋白キナーゼ活性は異常な細胞機能の結果として生じる多くの疾患に関与している。これは直接または間接的に、例えば突然変異、酵素の過剰発現または不適切な活性化に関連するキナーゼの適切な制御機序の障害により；または、キナーゼの上流または下流のシグナルの導入にも関与するサイトカインまたは生育因子の過剰または過少な生産により生じる。これらの例の全てにおいて、キナーゼの作用の選択的な阻害が有益な作用を有することが期待される。
【００１９】
Ｉ型インシュリン様生育因子受容体（ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ）は主にＩＧＦ−Ｉに、ただし、より低い親和性でＩＧＦ−IIおよびインスリンとも結合する膜貫通受容体チロシンキナーゼである。ＩＧＦ−Ｉのその受容体への結合は受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間受容体自己リン酸化および細胞内基質（主要な基質はＩＲＳ１およびＳｈｃ）のリン酸化をもたらす。リガンド活性化ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは正常細胞において突然変異誘発活性を誘導する。一方、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは異常な生育においても重要な役割を果たす。
【００２０】
幾つかの臨床報告によれば、以下に記載するヒト腫瘍発症におけるＩＧＦ−Ｉ経路の重要性が協調されている。
−  ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの過剰発現は種々の腫瘍（乳、結腸、肺、肉腫…）中に頻繁に検出され、攻撃的な表現型を伴っている場合が多い。
−  高い循環系中ＩＧＦ１濃度は前立腺、肺および乳癌の危険性と高い相関性を有する。
【００２１】
更に、インビトロとインビボの形質転換された表現型の樹立および維持のためのＩＧＦ−Ｉ−Ｒの必要性は広範に報告されている［Baserga R，Exp．Cell．Res.，1999，253，p．1-6］。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒのキナーゼ活性は幾つかの癌原因物質：ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０Ｔ抗原、活性化Ｒａｓ、Ｒａｆおよびｖ−Ｓｒｃの形質転換活性に必須である。正常な線維芽細胞中のＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は新生物形成性の表現型を誘導し、これが次にインビボで腫瘍を形成する。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は足場非依存性の生育において重要な役割を果たす。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒはまた化学療法、放射線およびサイトカイン誘発のアポトーシスから細胞を保護することがわかっている。逆に、優性陰性ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ、３重らせん形成またはアンチセンス発現ベクターによる内因性ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの抑制は動物モデルにおいてインビトロの形質転換活性および腫瘍の生育を抑制することが判っている。
【００２２】
局所接着性キナーゼ（ＦＡＫ）はインテグリン媒介シグナル伝達経路に関与する非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫは局所的接触部位においてインテグリンと共局在し、そして、ＦＡＫの活性化およびそのチロシンリン酸化は多くの細胞型においてその細胞外リガンドに結合しているインテグリンに依存していることが判っている。幾つかの試験の結果は、癌の治療においてＦＡＫの阻害剤が有用であるという仮説を裏付けている。例えば、Ｆａｋ欠失細胞は化学走性シグナルに応答した遊走が乏しく、ＦＡＫＣ末端優性陰性コンストラクトの過剰発現は細胞の拡散並びに化学走性遊走をブロックし（Sieg et al.，J．Cell Science，1999，112，2677-2691；Richardson A．and Parsons T.，Cell，1997，97，221-231）；そして、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与された腫瘍細胞はその付着部を失い、アポトーシスを起こす（Xu et al.，Cell Growth Differ．1996，4，413-418）。ＦＡＫは前立腺、乳房、甲状腺、結腸、肺、脳および黒色腫の癌のような多くの腫瘍型において過剰発現されることが報告されている。更に、ＦＡＫの発現の水準は最も攻撃的な表現型を示す腫瘍と直接相関している。
【００２３】
即ち本発明の１つの目的はキナーゼ蛋白に対して阻害作用を有する新しいインドリジン誘導体である。
即ち本発明のインドリジン類はキナーゼ蛋白の阻害によりモジュレートされる疾患の予防または治療のために特に使用してよい。
【００２４】
このようなキナーゼ蛋白は特に以下の群、即ち、ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲに属する。
【００２５】
特にキナーゼ蛋白ＩＧＦ１−Ｒを挙げることができる。
特にキナーゼ蛋白ＦＡＫを挙げることができる。
即ち、このようなキナーゼ蛋白の抑制または調節は多数の固形腫瘍の治療のための強力な新しい作用機序を与える。
即ち本発明は特に癌の治療のために特に用いてよいＩＧＦ−１Ｒ受容体の新しい阻害剤に関する。
即ち本発明は特に癌の治療のために特に用いてよいＦＡＫ受容体の新しい阻害剤に関する。
【００２６】
ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての本発明の生成物は特に以下の群、即ち癌、特に、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌から選択される疾患の治療または予防に使用してよい。
ＦＡＫ阻害剤としての本発明の生成物は特に以下の群、即ち癌、特に、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌から選択される疾患の治療または予防に使用してよい。
【００２７】
即ち本発明の第１の特徴によれば、場合によりアルキル置換基１個またはそれ以上で飽和環中で更に置換されている、下記式（Ｉ）：
【化１】
2005504080.tif 000003
［式中、Ｒ1は水素、Ｒ4、−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨＲ4、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4または−Ｃ(＝Ｚ1)−ＯＲ4であり；
Ｒ2は水素、シアノ、ハロゲンまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり；
Ｒ3は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アロイル、アリル、アリールオキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2であり；
Ｒ4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々は場合により、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9または−Ｚ2Ｒ8から選択される基１個またはそれ以上で置換されているか；または、Ｒ4はアリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合によりアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、Ｒ7、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−ＮＹ5Ｙ6、−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−Ｚ2Ｒ12から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｒ6はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、アロイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアロイルおよびヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ7はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯ（またはその５員、６員または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−ＯＲ9から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており；
【００２８】
Ｒ8は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ9はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ10は水素または低級アルキルであり；
Ｒ11はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであるか；または場合により−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルであり；
Ｒ12はアリールまたはヘテロアリールであるか；またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯ（またはその５員、６員または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ10)−ＳＯ2−ＮＹ3Ｙ4および−ＯＲ9から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されており；
ＹはＯ、ＳまたはＮＣＮであり；
Ｙ1およびＹ2は相互に独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2はＯ、ＳまたはＮＲ6から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員の環を形成し；
【００２９】
Ｙ3およびＹ4は相互に独立して水素、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＹ5Ｙ6、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＮＹ5Ｙ6および−ＯＲ9から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されたアルキルであるか；または基−ＮＹ3Ｙ4は環状アミンを形成してよく；
Ｙ5およびＹ6は相互に独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ5Ｙ6は環状アミンを形成してよく；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｚ1はＯまたはＳであり；
Ｚ2はＯまたはＳ(Ｏ)pであり；
ｎは０または整数１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｐは１または２である］
の化合物、およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ；が１種またはそれ以上の製薬上許容しうる担体または賦形剤と共に提供される。
【００３０】
上記において、そして本明細書を通じて、特段の記載が無い限り、以下の用語は以下に記載する意味を有するものとする。
「アシル」とはＨ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−またはシクロアルケニル−ＣＯ−またはシクロアルキル−ＣＯ−またはヘテロシクロアルキル−ＣＯ−基を意味し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキル部分は本明細書に記載するとおりである。
「アシルアミノ」とはアシルが本明細書に定義するとおりであるアシル−ＮＨ−基を意味する。
【００３１】
「アルケニル」とは炭素原子−炭素原子２重結合を含む脂肪族の炭化水素基であり、鎖内に炭素原子約２〜約１５個を有する直鎖または分枝鎖のものであってよい。好ましいアルケニル基は鎖内に炭素原子１〜約１２個を有し；より好ましくは鎖内に炭素原子２〜約６個（例えば２〜４個）を有する。「分枝鎖」とは本明細書においてはメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基１個またはそれ以上が直鎖、ここでは直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の炭素原子約２〜約４個を意味する。アルケニル基の例はエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタン−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルである。
【００３２】
「アルコキシ」とはアルキル基が本明細書に定義するとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。アルコキシ基の例はジフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを包含する。
【００３３】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル基が本明細書に定義するとおりであるアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例はメトキシ−およびエトキシカルボニルを包含する。
【００３４】
「アルキル」とは、特段の記載が無い限り、ハロゲン原子１個またはそれ以上で場合により置換された、鎖内に炭素原子約１〜約１５個を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基は炭素原子１〜約６個を有する。１つの基または低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の部分としての「低級アルキル」とは特段の記載が無い限り鎖内に炭素原子１〜約４個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルを包含する。ハロゲン原子１個またはそれ以上で置換されたアルキル基の例はトリフルオロメチルを包含する。
【００３５】
「アルキレンジオキシ」とはアルキレンが前述の通り定義される−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基を意味する。アルキレンジオキシ基の例はメチレンジオキシおよびエチレンジオキシを包含する。
【００３６】
「アルキルスルフィニル」とはアルキル基が前述のものであるアルキル−ＳＯ−基を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００３７】
「アルキルスルホニル」とはアルキル基が前述のものであるアルキル−ＳＯ2−基を意味する。好ましいアルキルスルホニル基はアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００３８】
「アルキルスルホニルカルバモイル」とはアルキル基が前述のものであるアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味する。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基はアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００３９】
「アルキルチオ」とはアルキル基が前述のものであるアルキル−Ｓ−基を意味する。アルキルチオ基の例にはメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオが包含される。
【００４０】
「アルキニル」とは炭素原子−炭素原子３重結合を含む脂肪族の炭化水素基を意味し、そして、鎖内に炭素原子約２〜約１５個を有する直鎖または分枝鎖であってよい。好ましいアルキニル基は鎖内に炭素原子２〜約１２個を有し；より好ましくは鎖内に炭素原子２〜約６個（例えば２〜４個）を有する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブタン−２−イニルおよびｎ−ペンチニルが包含される。
【００４１】
「アロイル」とはアリール基が本明細書に記載のとおり定義されるアリール−ＣＯ−基を意味する。アロイル基の例にはベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルが包含される。
「アロイルアミノ」とはアロイルが前述の通り定義されるアロイル−ＮＨ−基である。
【００４２】
「アリール」とは、１つの基として、または基の部分として、（ｉ）炭素原子約６〜約１４個の場合により置換された単環または多環の芳香族炭素環部分、例えばフェニルまたはナフチル；または（ii）アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が縮合して環状構造、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を形成する、場合により置換された部分飽和の多環の芳香族炭素環部分である。特段の記載が無い限り、アリール基は同じかまたは異なるアリール基置換基１個またはそれ以上で置換されていてよく、ここで「アリール基置換基」とは、例えば、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ5Ｙ6、−ＣＯＮＹ5Ｙ6、−ＳＯ2ＮＹ5Ｙ6、−ＮＹ5−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−ＮＹ5ＳＯ2アルキルまたは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−ＮＹ5Ｙ6で置換されたアルキルが包含される。
【００４３】
「アリールアルキル」とはアリールおよびアルキル部分が前述のものであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアリールアルキル基はＣ1-4アルキル部分を含む。アリールアルキル基の例にはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルが包含される。
【００４４】
「アリールアルキルオキシ」とはアリールアルキル基が前述のものであるアリールアルキル−Ｏ−基を意味する。アリールアルキルオキシ基の例にはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが包含される。
【００４５】
「アリールアルキルオキシカルボニル」とはアリールアルキル基が前述のものであるアリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリールアルキルオキシカルボニル基の例にはベンジルオキシカルボニルが包含される。
【００４６】
「アリールアルキルチオ」とはアリールアルキル基が前述のものであるアリールアルキル−Ｓ−基を意味する。アリールアルキルチオ基の例にはベンジルチオが包含される。
「アリールオキシ」とはアリール基が前述のものであるアリール−Ｏ−基を意味する。アリールオキシ基の例にはフェノキシおよびナフトキシが包含され、これらは各々場合により置換されている。
【００４７】
「アリールオキシカルボニル」とはアリール基が前述のものであるアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリールオキシカルボニル基の例にはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが包含される。
「アリールスルフィニル」とはアリール基が前述のものであるアリール−ＳＯ−基を意味する。
【００４８】
「アリールスルホニル」とはアリール基が前述のものであるアリール−ＳＯ2−基を意味する。
「アリールスルホニルカルバモイル」とはアリール基が前述のものであるアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味する。
「アリールチオ」とはアリール基が前述のものであるアリール−Ｓ−基を意味する。アリールチオ基の例にはフェニルチオおよびナフチルチオが包含される。
【００４９】
「アザヘテロアリール」とは、上記定義した「アリール基置換基」１個またはそれ以上で場合により置換されている約５〜約１０員の芳香族炭素環部分を指し、そして、環の構成員の１つが窒素であり、環の他の構成員が炭素、酸素、イオウおよび窒素から選択される。場合により置換されたアザヘテロアリール基の例には場合により置換されたベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルが包含される。Ｒ3内の好ましいアザヘテロアリール基は場合により置換されたピリジルを包含する。
【００５０】
「環状アミン」とは環炭素原子の１つが窒素により置きかえられており、そして（ｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ7（式中Ｙ7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、または−ＳＯ2−Ｒ9である）から選択されるヘテロ原子含有基を更に含んでいてよく；そして（ii）別のアリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール（例えばピリジル）、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環と縮合して２環または３環の系を形成して良い、３〜８員の単環のシクロアルキル環系（ここでシクロアルキル基は前述のものである）を指す。環状アミンの例はピロリジン、ピペリジン、ピペラジニル、モルホリン、ピペラジン、インドリン、ピリンドリン、テトラヒドロキノリン等の基を包含する。
【００５１】
「シクロアルケニル」とは炭素−炭素２重結合を少なくとも１個有し、炭素原子約３〜約１０個を有する場合により置換されている非芳香族の単環または多環の環系を指す。単環のシクロアルケニル環の例はシクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルのようなＣ3-8シクロアルケニル環を包含する。
【００５２】
「シクロアルキル」とは炭素原子約３〜約１０個を有する飽和の単環または２環の環系を指す。単環のシクロアルキル環の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのようなＣ3-8シクロアルキル環を包含する。
【００５３】
「シクロアルキルアルキル」とはシクロアルキルおよびアルキル部分が前述のものであるシクロアルキル−アルキル−基を指す。単環のシクロアルキルアルキル基の例はシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルを包含する。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。好ましくはフルオロおよびクロロである。
「ヘテロアロイル」とはヘテロアリール基が本明細書に記載したものであるヘテロアリール−ＣＯ−基を指す。基の例はピリジルカルボニルである。
「ヘテロアロイルアミノ」とはヘテロアリール部分が前述の通り定義されるヘテロアロイル−ＮＨ−基を指す。
【００５５】
「ヘテロアリール」とは、１つの基または基の部分として、（ｉ）環の構成員の１つまたはそれ以上が炭素ではない元素、例えば窒素、酸素またはイオウである約５〜約１０員の、場合により置換された芳香族単環または多環の有機性の部分（このような基の例はベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基を包含し、これらは特段の記載が無い限り上記したアリール基の置換基１個またはそれ以上で置換されているもの）；（ii）ヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が相互に縮合して環構造を形成する、場合により置換された部分飽和の多環のヘテロ炭素環部分（このような基の例は、ピリンダニル基を包含し、特段の記載が無い限り、これらは場合により上記した「アリール基の置換基」１個またはそれ以上で置換されているもの）を指す。場合により存在する置換基には特段の記載が無い限り上記定義した「アリール基置換基」の１個またはそれ以上が包含される。Ｒ1が場合により置換されたヘテロアリール基を含む場合は、これは前記定義した、場合により置換された「アザヘテロアリール」基を特に示してよい。
【００５６】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」とはヘテロアリールアルキル基が前述のものであるヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を指す。ヘテロアリールオキシ基の例は場合により置換されたピリジルメトキシである。
【００５７】
「ヘテロアリールオキシ」とはヘテロアリール基が前述のものであるヘテロアリール−Ｏ−基を指す。ヘテロアリールオキシ基の例には場合により置換されたピリジルオキシが包含される。
【００５８】
「ヘテロアリールスルフィニル」とはアリール基が前述のものであるヘテロアリール−ＳＯ−基を指す。
「ヘテロアリールスルホニル」とはアリール基が前述のものであるヘテロアリール−ＳＯ2−基を指す。
【００５９】
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」とはヘテロアリール基が前述のものであるヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指す。
「ヘテロアリールチオ」とはアリール基が前述のものであるヘテロアリール−Ｓ−基を指す。
【００６０】
「ヘテロシクロアルキル」とは（ｉ）Ｏ、ＳおよびＮＹ7（ここでＹ7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ5Ｙ6または−ＳＯ2−Ｒ9である）から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基１個またはそれ以上を含み、場合によりオキソで置換されている約３〜７員のシクロアルキル基；（ii）各々が場合により「アリール基置換基」１個またはそれ以上で置換されているアリール（またはヘテロアリール）環、および、Ｏ、ＳおよびＮＹ7から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基１個またはそれ以上を含み場合によりオキソにより置換されていてよい約３〜７員のシクロアルキル基が相互に縮合して環構造を形成している部分飽和の多環ヘテロ炭素環部分である。ヘテロシクロアルキル基は環炭素原子を介して、または、窒素原子１個またはそれ以上が存在する場合は環炭素または窒素原子を介して分子の残余に連結していてよい。ヘテロシクロアルキル基の例にはクロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、パーヒドロピラニル、ピリドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが包含される。
【００６１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とはヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が前述のものであるヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指す。
「患者」とはヒトおよび他の哺乳類の両方を包含する。
【００６２】
「プロドラッグ」とは式（Ｉ）の化合物に代謝的手段により（例えば加水分解により）インビボで変換されることができる化合物を指す。例えばヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルはインビボで加水分解されて親分子になる。或いは、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルはインビボで加水分解されて親分子になる。
【００６３】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。
【００６４】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルで特に有用なクラスは、Bundgaard et al.，J．Med．Chem.，1989，32，p．2503-2507に記載のものから選択される酸部分から形成してよく、そして、アルキル基２個が連結するか、そして／または酸素原子に、または場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化窒素原子に介在されているジアルキルアミノ−メチルベンゾエートのような置換された（アミノメチル）ベンゾエート、とりわけ、（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−ベンゾエートおよび（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを包含する。
【００６５】
本発明の化合物の一部は塩基性であり、そのような化合物は遊離の塩基の形態で、または、製薬上許容しうるその酸付加塩の形態で有用である。
酸付加塩はより好都合な使用形態であり、実際に塩形態の使用は遊離の塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を調製するために使用できる酸は、好ましくは遊離の塩基と組み合わせられた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのアニオンが塩の薬学的用量において患者に非毒性であることにより、遊離の塩基に備わった有益な抑制作用がアニオンに由来する副作用により損なわれない塩を形成できるものを包含する。該塩基性化合物の製薬上許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、特定の塩そのものが中間体としてのみ所望である場合、例えば、塩を単に精製および同定の目的のために形成する場合、または、イオン交換法により製薬上許容しうる塩を調製する際の中間体として使用する場合であっても、遊離塩基の原料として有用である。本発明の範囲に含まれる製薬上許容しうる塩は無機酸および有機酸から誘導したものであり、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩等を包含する。
【００６６】
本発明の化合物が酸性の部分で置換されている場合、塩基付加塩を形成して良く、これはより好都合な使用形態であり、実際、塩形態の使用は遊離酸の形態の使用と同等である。塩基付加塩の調製のために使用できる塩基は好ましくは、遊離の酸と組み合わせられた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのカチオンが塩の薬学的用量において患者に非毒性であることにより、遊離の塩基に備わった有益な抑制作用がカチオンに由来する副作用により損なわれない塩を形成できるものを包含する。アルカリおよびアルカリ土類金属から誘導したものを含む製薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内においては、以下の塩基、即ち、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等より誘導したものを包含する。
【００６７】
それ自体活性化合物として有用であると同時に、本発明の化合物の塩は例えば、当該分野でよく知られた技術により塩と親化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解度の相違を利用した化合物の精製目的のために有用である。
【００６８】
上記式（Ｉ）について、以下に示すものが好ましいグルーピングである。
Ｒ1は特に水素である。
Ｒ1はまた特にＲ4、特にヘテロアリール、更にはベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルである。
【００６９】
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々場合により置換されている。
【００７０】
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたアリール、特に（ｉ）インダニル、または（ii）ハロ、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−Ｚ2Ｒ12、Ｒ7、−ＮＹ3Ｙ4および−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から選択される基１個またはそれ以上で場合により置換されているフェニルである。
【００７１】
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたヘテロアリールである。場合により置換されたヘテロアリールの例にはベンズチアゾリル、フラニル、ピリジル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが包含される。場合により存在する置換基にはヘテロアリールおよびＲ7が包含される。
【００７２】
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたアルキルである。場合により存在する置換基にはアリール、ヘテロアリール、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8およびＲ7が包含される。
【００７３】
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたシクロアルキルである。場合により置換されたシクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびノルボルニルを包含される。場合により存在する置換基はアリール、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8および−Ｚ2Ｒ12を包含する。
【００７４】
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨ−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたヘテロシクロアルキル、特にテトラヒドロピラニルであるか、場合により置換されたピペリジニルである。場合により存在する置換基にはＲ7、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8および−Ｚ2Ｒ12が包含される。
【００７５】
Ｒ1はまた特に−ＳＯ2−ＮＨＲ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニルである。場合により存在する置換基にはハロ、Ｒ7および−Ｚ2Ｒ12が包含される。
【００７６】
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4であり、ここでＺ1はＯであり、そして、Ｒ4は場合により置換されたアルキルである。場合により存在する置換基にはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9および−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4が包含される。
【００７７】
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4であり、ここでＺ1はＯであり、そして、Ｒ4は場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニルである。場合により存在する置換基にはハロ、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−Ｚ2Ｒ12、Ｒ7、−ＮＹ3Ｙ4および−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から選択される基１個またはそれ以上が包含される。
【００７８】
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4であり、ここでＺ1はＯであり、そして、Ｒ4は場合により置換されたヘテロアリールである。場合により置換されたヘテロアリールの例はイミダゾリル、フラニル、ピリジルおよびチエニルを包含する。場合により存在する置換基はヘテロアリールおよびＲ7を包含する。
【００７９】
Ｒ1はまた特に−ＳＯ2−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニルである。場合により存在する置換基にはシアノ、ハロ、ヘテロアリール、Ｒ7および−Ｚ2Ｒ12が包含される。
【００８０】
Ｒ1はまた特に−ＳＯ2−Ｒ4であり、ここでＲ4は場合により置換されたヘテロアリールである。場合により置換されたヘテロアリールの例はイミダゾリル、フラニル、ピリジルおよびチエニルを包含する。場合により存在する置換基はヘテロアリールおよびＲ7を包含する。
Ｒ1はまた特に−Ｃ(＝Ｚ1)−Ｒ4であり、ここでＺ1はＯであり、そして、Ｒ4はアルキル、特にｔ−ブチルである。
【００８１】
Ｒ2はまた特にクロロである。
Ｒ2はまた特にシアノである。
Ｒ3はまた特に水素である。
Ｒ3はまた特にアルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルである。
Ｒ3はまた特にアリール、特にフェニルである。
【００８２】
Ｒ3はまた特にヘテロアリール、特に場合により置換されたピリジル、とりわけ、場合により置換されたピリジン−３−イルである。
Ｒ3はまた特にシクロアルキル、特にシクロプロピルである。
Ｒ3はまた特にヘテロシクロアルキル、特にテトラヒドロピラニル、とりわけ、テトラヒドロピラン−４−イルまたは置換されたピペリジニル、特にメタンスルホニルピペリジン−４−イルである。
【００８３】
Ｙはまた特にＯである。
Ｚはまた特にＯである。
ｎはまた特に１である。
ｍはまた特に１である。
【００８４】
本発明は明細書に記載した特定の好ましいグルーピングの適切な組み合わせの全てを包含するものとする。
本発明の化合物の特に好ましいグループは、下記式（Ｉａ）：
【化２】
2005504080.tif 000004
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹは前述の通り定義される］の化合物；およびその相当するＮ−オキシドおよびそのプロドラッグ；および、式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【００８５】
Ｒ2がクロロまたはシアノである式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００８６】
Ｒ4が、
（ｉ）場合により置換されたアリール、特にインダニル、フェニルまたはハロ、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ11、−Ｚ2Ｒ12、Ｒ7、−ＮＹ3Ｙ4および−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から選択される基１個またはそれ以上で置換されたフェニル［例えば、４−アセチルフェニル、４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）フェニル、３−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルオキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、ジ−（２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル、４−（３,５−ジトリフルオロメチル）フェニル、４−エトキシフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、３−エチルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−（４−メチルピペラジニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、３−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメチル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルオキシ）フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（モルホリン−４−エチルアミノカルボニル）フェニル、３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−フェノキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−（３,４,５−トリメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび４‐トリフルオロメトキシフェニル］であるか；
【００８７】
（ii）場合により置換されたヘテロアリール［例えば、フラン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル）、キノリン−６−イル、チアゾール−２−イルおよび６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］であるか；
【００８８】
（iii）場合により置換されたＣ1-4アルキル［例えば、エチル、イソプロピル、１−フェニルエチル、フェネチル、ベンジル、−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔ、
【化３】
2005504080.tif 000005
であるか；
【００８９】
（iv）場合により置換されたシクロアルキル［例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル、ノルボルニル、４−フェニルシクロヘキサン−１−イルまたは２−フェニルシクロプロピル］であるか；または、
【００９０】
（ｖ）場合により置換されたヘテロシクロアルキル［例えば、１−ベンゾイルピペリジン−４−イル、１−（１−エトキシカルボニルピペラジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル、３−（４‐フルオロフェニル）シクロブチル、１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、１−（２−メチルフェニル）スルホニルピペリジン−４−イル、１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル、１−フェニルスルホニルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イル］である、式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００９１】
Ｒ4が、４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル
【化４】
2005504080.tif 000006
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル
【化５】
2005504080.tif 000007
４−メタンスルホニルフェニル
【化６】
2005504080.tif 000008
４−トリフルオロメチルフェニル
【化７】
2005504080.tif 000009
である、式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
ＹがＯである式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００９２】
本発明の化合物の好ましいグループは、式（Ｉａ）において：
Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；Ｒ4が、（ｉ）場合により置換されたアリール、特にインダニル、フェニルまたはハロ、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｃ(＝Ｏ）−Ｒ11、−Ｚ2Ｒ12、Ｒ7、−ＮＹ3Ｙ4および−Ｃ(＝Ｏ）−ＮＹ3Ｙ4から選択される基１個またはそれ以上で置換されたフェニル（特に、４−アセチルフェニル、４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）フェニル、３−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルオキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル、ジ−（２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル、４−（３,５−ジトリフルオロメチル）フェニル、４−エトキシフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、３−エチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−（４−メチルピペラジニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、３−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル、３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメチル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボニル）フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルオキシ）フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（モルホリン−４−エチルアミノカルボニル）フェニル、３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル、４−フェノキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−（３,４,５−トリメチルピペラジン−１−カ���ボニル）フェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび４‐トリフルオロメトキシフェニル）であるか；（ii）場合により置換されたヘテロアリール［例えば、フラン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル）、キノリン−６−イル、チアゾール−２−イルおよび６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］であるか；（iii）場合により置換されたＣ1-4アルキル［例えば、エチル、イソプロピル、１−フェニルエチル、フェネチル、ベンジル、−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔ、
【化８】
2005504080.tif 000010
であるか；（iv）場合により置換されたシクロアルキル［例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル、ノルボルニル、４−フェニルシクロヘキサン−１−イルまたは２−フェニルシクロプロピル］であるか；または、(ｖ）場合により置換されたヘテロシクロアルキル［例えば、１−ベンゾイルピペリジン−４−イル、１−（１−エトキシカルボニルピペラジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル、３−（４‐フルオロフェニル）シクロブチル、１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、１−（２−メチルフェニル）スルホニルピペリジン−４−イル、１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル、１−フェニルスルホニルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イル］であり；そして、ＹはＯであるもの；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【００９３】
本発明の化合物の特に好ましいグループは、Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；Ｒ4が４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル
【化９】
2005504080.tif 000011
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル
【化１０】
2005504080.tif 000012
４−メタンスルホニルフェニル
【化１１】
2005504080.tif 000013
４−トリフルオロメチルフェニル
【化１２】
2005504080.tif 000014
であり；ＹがＯである、式（Ｉａ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【００９４】
本発明の化合物の別の特定のグループは、下記式（Ｉｂ）：
【化１３】
2005504080.tif 000015
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前述の通り定義される］の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｂ）の化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【００９５】
Ｒ2がクロロまたはシアノである式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【００９６】
Ｒ4が場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニル［例えばフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニルおよび４−メトキシフェニル］である式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【００９７】
本発明の化合物の好ましいグループは、Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；そして、Ｒ4が場合により置換されたフェニル［特にフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロメチルおよび４−メトキシフェニル］である式（Ｉｂ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【００９８】
本発明の化合物の別の特定のグループは下記式（Ｉｃ）：
【化１４】
2005504080.tif 000016
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前述の通り定義される］の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｃ）の化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【００９９】
Ｒ2がクロロまたはシアノである式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
【０１００】
式（Ｉｃ）において、Ｒ4が、
（ｉ）場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニル［例えば、４−トリフルオロメチルフェニル］であるか；または、
（ii）場合により置換されたヘテロアリール［例えば５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル］である、式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
【０１０１】
本発明の化合物の好ましいグループは、式（Ｉｃ）において、Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；そしてＲ4が、（ｉ）場合により置換されたフェニル［特に４−トリフルオロメチルフェニル］であるか；または、（ii）場合により置換されたヘテロアリール［特に５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル］である式（Ｉｃ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【０１０２】
本発明は特に前述の定義を有する一般式（Ｉ）の化合物であって、下記式（ＩＣＣ）：
【化１５】
2005504080.tif 000017
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4CはＮＨＲ4を示し、ここでＲ4は前述の通り定義される］の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｃ）の化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグに関する。
【０１０３】
本発明は特にＲ2がハロゲノ（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）またはシアノである式（ＩＣＣ）の化合物に関する。
本発明は特にＲ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたアリール、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである上記定義の式（ＩＣＣ）の化合物に関する。
本発明は特にＲ3が場合により置換されたアリールである上記定義の式（ＩＣＣ）の化合物に関する。
【０１０４】
本発明は特にＲ3がフェニルである上記定義の式（ＩＣＣ）の化合物に関する。
本発明は特にＲ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合により置換されている上記定義の式（ＩＣＣ）の化合物に関する。
本発明は特にＲ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4はアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、これらは全て場合により置換されている上記定義の式（ＩＣＣ）の化合物に関する。
【０１０５】
本発明は特にＲ2がハロゲノまたはシアノであり；Ｒ3が場合により置換されたアリール（特にフェニル）であり、そして、Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合により置換されている前記請求項に記載の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグに関する。
【０１０６】
本発明は特にＲ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3がフェニルであり、そして、Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（特にヘキサヒドロピラン）、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニルまたはヘテロアリール（特にテトラヒドロキノリン）であり、各々は場合により置換されている上記定義の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグに関する。
【０１０７】
本発明は特にＲ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3がフェニルであり、そして、Ｒ4は、
Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4は場合により置換されたアルキル；それ自体が場合により置換されているフェニルで場合により置換されたシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；フェニルアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリール；または、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたピペリジルおよびモルホリノから選択される置換基１個またはそれ以上で場合により置換されたフェニル；ハロゲン；遊離、塩化またはエステル化されたカルボキシ；場合により置換されたアルコキシ；場合により置換されたカルボニルである、上記定義の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグに関する。
【０１０８】
本発明は特にＲ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3がフェニルであり、そして、Ｒ4は、
Ｒ4CがＮＨＲ4を示し、ここでＲ4は遊離、塩化またはＣ１−４アルキルでエステル化されたカルボキシにより場合により置換されたアルキル；シクロアルキル（特にそれ自体場合により置換されているフェニルにより場合により置換されたシクロペンチルまたはシクロプロピル）；ヘテロシクロアルキル（特にテトラヒドロピラン）；フェニルアルキル；シクロアルキルアルキル（特にシクロペンチルアルキル）；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリール（特にフリル、ジヒドロイソキノリニル、ただし場合によりアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換されたもの）；またはそれ自体ピペリジルにより場合により置換されたアルキル、あるアルキルピペリジルおよびモルホリノから選択される置換基１個またはそれ以上で場合により置換されたフェニル；ハロゲン；遊離、塩化またはエステル化されたカルボキシ；遊離、塩化またはエステル化されたカルボキシまたはモルホリノによりそれ自体場合により置換されているアルコキシ；アルキルピペラジニルカルボニル；アルキルピペリジルカルボニル；アルキルジアゼパンカルボニルである、上記定義の式（ＩＣＣ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグに関する。
【０１０９】
本発明の化合物の別の特定のグループは、下記式（Ｉｄ）：
【化１６】
2005504080.tif 000018
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前述の通り定義される］の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｄ）の化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【０１１０】
Ｒ2がクロロまたはシアノである式（Ｉｄ）の化合物が好ましい。
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである式（Ｉｄ）の化合物が好ましい。
【０１１１】
Ｒ4が、
（ｉ）場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニル（例えば４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４‐ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル）であるか；または、
（ii）場合により置換されたヘテロアリール（例えば５−（オキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル、ピリジン−４−イルおよび５−ピリジン−２−イルチオフェン−５−イル）である、式（Ｉｄ）の化合物が好ましい。
【０１１２】
本発明の化合物の好ましいグループは、Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；そしてＲ4が、（ｉ）場合により置換されたフェニル（特に４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４‐ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル）であるか；または、（ii）場合により置換されたヘテロアリール（特に５−（オキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル、ピリジン−４−イルおよび５−ピリジン−２−イルチオフェン−５−イル）である式（Ｉｄ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【０１１３】
本発明の化合物の別の特定のグループは、下記式（Ｉｅ）：
【化１７】
2005504080.tif 000019
［式中、Ｒ2およびＲ3は前述の通り定義される］の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｅ）の化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
Ｒ2がクロロまたはシアノである式（Ｉｅ）の化合物が好ましい。
Ｒ3がシクロプロピルである式（Ｉｅ）の化合物が好ましい。
【０１１４】
本発明の化合物の好ましいグループは、Ｒ2がクロロまたはシアノであり；そしてＲ3がシクロプロピルである式（Ｉｅ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【０１１５】
本発明の化合物の別の特定のグループは、下記式（Ｉｆ）：
【化１８】
2005504080.tif 000020
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前述の通り定義される］の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、式（Ｉｆ）の化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【０１１６】
Ｒ2がクロロまたはシアノである式（Ｉｆ）の化合物が好ましい。
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルである式（Ｉｆ）の化合物が好ましい。
Ｒ4が場合により置換されたヘテロアリール（例えばベンゾチアゾール−２−イルおよびベンゾオキサゾール−２−イル）である式（Ｉｆ）の化合物が好ましい。
【０１１７】
本発明の化合物の好ましいグループは、Ｒ2がクロロまたはシアノであり；Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル（特にフェニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、場合により置換されたピリジニル（特にピリジン−３−イルまたは４−メチル−ピリジン−３−イル）または１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルであり；そしてＲ4が場合により置換されたヘテロアリール（例えばベンゾチアゾール−２−イルおよびベンゾオキサゾール−２−イル）である式（Ｉｆ）の化合物；およびその相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグである。
【０１１８】
式（Ｉ）の本発明の特定の化合物は表１に示す（ｉ）フラグメントＡ１〜Ａ１１８の１つの炭素原子（Ｃ*）、(ii）フラグメントＡ１１９〜１２８の１つのイオウ原子（Ｓ*）、または、(iii）フラグメントＡ１２９の水素原子（*Ｈ）を、表２に示すフラグメント（Ｂ１またはＢ２）の１つのジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン環の窒素原子（*Ｎ）に連結し、そして、表２に示すフラグメント（Ｂ１またはＢ２）の１つのジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン環の炭素原子（Ｃ*）を表３に示すフラグメント（Ｃ１〜Ｃ１０）の１つの炭素原子（*Ｃ）に、または、水素原子（*Ｈ、フラグメント（Ｃ１１））に連結することにより形成される化合物から選択される。
【０１１９】
【表１】
2005504080.tif 000021
【０１２０】
【表２】
2005504080.tif 000022
【０１２１】
【表３】
2005504080.tif 000023
【０１２２】
【表４】
2005504080.tif 000024
【０１２３】
【表５】
2005504080.tif 000025
【０１２４】
【表６】
2005504080.tif 000026
【０１２５】
表１のフラグメントＡ１からＡ１２９の１つ、表２のフラグメントＢ１からＢ２の１つ、および表３のフラグメントＣ１からＣ１１の１つを組み合わせたものとして表わされた本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、下記に例示される：
【０１２６】
【表７】
2005504080.tif 000027
【０１２７】
【表８】
2005504080.tif 000028
【０１２８】
【表９】
2005504080.tif 000029
【０１２９】
【表１０】
2005504080.tif 000030
【０１３０】
【表１１】
2005504080.tif 000031
【０１３１】
【表１２】
2005504080.tif 000032
【０１３２】
【表１３】
2005504080.tif 000033
【０１３３】
【表１４】
2005504080.tif 000034
【０１３４】
【表１５】
2005504080.tif 000035
【０１３５】
【表１６】
2005504080.tif 000036
【０１３６】
【表１７】
2005504080.tif 000037
【０１３７】
【表１８】
2005504080.tif 000038
【０１３８】
【表１９】
2005504080.tif 000039
【０１３９】
【表２０】
2005504080.tif 000040
【０１４０】
【表２１】
2005504080.tif 000041
【０１４１】
【表２２】
2005504080.tif 000042
【０１４２】
【表２３】
2005504080.tif 000043
【０１４３】
即ち、例えば上記のリストにおいてＡ１−Ｂ１−Ｃ１で表わされる化合物は、表１のＡ１、表２のＢ１および表３のＣ１を組合わせたもの、即ち、
【化１９】
2005504080.tif 000044
であって、下記する実施例２（ｌ）に記載されたものである。
【０１４４】
本発明の特定の化合物は；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］，実施例１(ａ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｐ−トリルアミド，実施例１(ｂ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フェニルアミド，実施例１(ｃ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミド］，実施例１(ｄ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］，実施例１(ｅ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−エチルフェニル）アミド］，実施例１(ｆ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−メトキシフェニル）アミド］，実施例１(ｇ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１(ｈ)；
【０１４５】
（±）トランス−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［２−フェニルシクロプロピル）アミド］，実施例１(ｉ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フラン−２−イルアミド，実施例１(ｊ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−イソプロピルフェニル）アミド］，実施例１(ｋ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フルオロフェニル）アミド］，実施例１(ｌ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−クロロフェニル）アミド］，実施例１(ｍ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（４−アセチルフェニル）アミド］８−アミド，実施例１(ｎ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例１(ｏ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,６−ジフルオロフェニル）アミド］，実施例１(ｐ)；
【０１４６】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロフェニル）アミド］，実施例１(ｑ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ベンジルアミド］，実施例１(ｒ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（３−アセチルフェニル）アミド］８−アミド，実施例１(ｓ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロヘキシルアミド，実施例１(ｔ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］，実施例１(ｕ)；
３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル，実施例１(ｖ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−エチルアミド，実施例１(ｗ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｍ−トリルアミド，実施例１(ｘ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−イソプロピルアミド］，実施例１(ｙ)；
【０１４７】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジクロロフェニル）アミド］，実施例１(ｚ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルメチルアミド，実施例１(ａａ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フェノキシフェニル）アミド］，実施例１(ａｂ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］，実施例１(ａｃ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１(ａｄ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−チオフェン−２−イルエチル）アミド］，実施例１(ａｅ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−メトキシフェニル）アミド］，実施例１(ａｆ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１(ａｇ)；
【０１４８】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,４−ジフルオロフェニル）アミド］，実施例１(ａｈ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,５−ジフルオロフェニル）アミド］，実施例１(ａｉ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例１(ａｊ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−ベンジルオキシフェニル）アミド］，実施例１(ａｋ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］，実施例１(ａｌ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，実施例１(ａｍ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ナフタレン−１−イルアミド，実施例１(ａｎ)；
［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル，実施例１(ａｏ)；
【０１４９】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］アミド｝，実施例１(ａｐ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−チオフェン−２−イルアミド，実施例１(ａｑ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［４−（トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１(ａｒ)；
３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例１(ａｓ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド］，実施例１(ａｔ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド，実施例２(ａ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,４,６−トリフルオロフェニル）アミド］，実施例２(ｂ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジフルオロフェニル）アミド］，実施例２(ｃ)；
【０１５０】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミド，実施例２(ｄ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,３,４−トリフルオロフェニル）アミド］，実施例２(ｅ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，実施例２(ｆ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド，実施例２(ｇ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−チアゾール−２−イルアミド，実施例２(ｈ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］，実施例２(ｉ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］，実施例２(ｊ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミド］，実施例２(ｋ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例２(ｌ)
【０１５１】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例２(ｍ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例２(ｎ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例２(ｏ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミド｝，実施例２(ｐ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−アミド｝，実施例２(ｑ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例２(ｒ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］アミド｝，実施例２(ｓ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，実施例２(ｔ)；
【０１５２】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，実施例２(ｕ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミド｝，実施例２(ｖ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル，実施例２(ｗ)；
７−クロロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド，実施例３；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，実施例４(ａ)；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例４(ｂ)；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］，実施例４(ｃ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例４(ｄ)；
【０１５３】
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］，実施例４(ｅ)；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例４(ｆ)；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例４(ｇ)；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，実施例５；
７−クロロ−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］，実施例６；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］，実施例７(ａ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］，実施例７(ｂ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例７(ｃ)；
【０１５４】
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例７(ｄ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，実施例７(ｅ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］，実施例７(ｆ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−tert−ブチルアミド，実施例７(ｇ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［(３−シアノフェニル）アミド］，実施例７(ｈ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［(４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例７(ｉ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［(３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例７(ｊ)；
（±）−トランス−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［(２−フェニルシクロプロピル）アミド］，実施例７(ｋ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド，実施例８(ａ)；
【０１５５】
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロプロピルアミド，実施例８(ｂ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド，実施例８(ｃ)；
(±)７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−exo−ビシクロ［２.２.１.］ヘプタ−２−イルアミド，実施例８(ｄ)；
（±）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−endo−ビシクロ［２.２.１.］ヘプタ−２−イルアミド，実施例８(ｅ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］，実施例８(ｆ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝，実施例８(ｇ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝，実施例８(ｈ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−イル−アセチル）−フェニル］−アミド｝，実施例８(ｉ)；
【０１５６】
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，実施例８(ｊ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミド，実施例８(ｋ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，実施例８(ｌ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，実施例８(ｍ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］，実施例８(ｎ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミド｝，実施例８(ｏ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル，実施例８(ｐ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例９(ａ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］，実施例９(ｂ)；
【０１５７】
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例９(ｃ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］，実施例９(ｄ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，実施例９(ｅ)；
（±）トランス−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，実施例９(ｆ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド］，実施例９(ｇ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例９(ｈ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例９(ｉ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロヘキシルアミド，実施例９(ｊ)；
【０１５８】
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−メチルチオフェン−２−イル）アミド］，実施例９(ｋ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例１０(ａ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］，実施例１０(ｂ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝，実施例１０(ｃ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝，実施例１０(ｄ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例１０(ｅ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，実施例１０(ｆ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジフルオロフェニル）アミド］，実施例１０(ｇ)；
【０１５９】
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミド，実施例１０(ｈ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，実施例１０(ｉ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メチルスルファニルフェニル）アミド］，実施例１０(ｊ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］，実施例１０(ｋ)；
｛４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルエステル，実施例１０(ｌ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド，実施例１０(ｍ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（４−アセチルフェニル）アミド］８−アミド，実施例１０(ｎ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，実施例１０(ｏ)；
【０１６０】
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミド］，実施例１０(ｐ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミド，実施例１０(ｑ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］アミド｝，実施例１０(ｒ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル，実施例１０(ｓ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミド］，実施例１０(ｔ)；
７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例１１(ａ)；
７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］，実施例１１(ｂ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例１１(ｃ)；
【０１６１】
７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例１２(ａ)；
７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，実施例１２(ｂ)；
７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１２(ｃ)；
７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１２(ｄ)；
７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，実施例１３；
７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例１４(ａ)；
７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド，実施例１４(ｂ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例１４(ｃ)；
【０１６２】
７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，実施例１５；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例１６(ａ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１６(ｂ)；
（±）−トランス−７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，実施例１６(ｃ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１６(ｄ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，実施例１７(ａ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，実施例１７(ｂ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，実施例１７(ｃ)；
【０１６３】
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］アミド｝，実施例１７(ｄ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例１８(ａ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１８(ｂ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例１８(ｃ)；
（±）−トランス−７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，実施例１８(ｄ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例１９(ａ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，実施例１９(ｂ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，実施例１９(ｃ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−イル）アミド］，実施例２０；
【０１６４】
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例２１(ａ)；
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例２１(ｂ)；
（±）−トランス−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，実施例２１(ｃ)；
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，実施例２２(ａ)；
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド，実施例２２(ｂ)；
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，実施例２２(ｃ)；
４−｛［８−カルバモイル−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル，実施例２２(ｄ)；
７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例２３；
【０１６５】
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例２４(ａ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例２４(ｂ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，実施例２４(ｃ)；
（±）−トランス−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，実施例２４(ｄ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−メチルチオフェン−２−イル）アミド］，実施例２４(ｅ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，実施例２５(ａ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，実施例２５(ｂ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，実施例２５(ｃ)；
【０１６６】
４−｛［８−カルバモイル−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル，実施例２５(ｄ)；
７−シアノ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，実施例２６；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，実施例２７(ａ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，実施例２７(ｂ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，実施例２７(ｃ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，実施例２７(ｄ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，実施例２７(ｅ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，実施例２７(ｆ)；
【０１６７】
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，実施例２８(ａ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，実施例２８(ｂ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，実施例２８(ｃ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，実施例２８(ｄ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，実施例２８(ｅ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，実施例２８(ｆ)；
３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，実施例２８(ｇ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミド］，実施例２９(ａ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミド］，実施例２９(ｂ)；
【０１６８】
７−クロロ−２−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３０(ａ)；
７−クロロ−２−（３−シクロペンチルプロピオニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３０(ｂ)；
７−クロロ−２−フェノキシアセチル−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３０(ｃ)；
７−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３０(ｄ)；
７−クロロ−６−フェニル−２−（チオフェン−２−イルアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３０(ｅ)；
７−クロロ−２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３０(ｆ)；
７−クロロ−２−（フラン−２−カルボニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３０(ｇ)；
７−クロロ−６−フェニル−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３０(ｈ)；
７−クロロ−６−フェニル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３０(ｉ)；
７−クロロ−６−フェニル−２−（チオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ａ)；
【０１６９】
７−クロロ−６−フェニル−２−（トルエン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｂ)；
２−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｃ)；
７−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｄ)；
７−クロロ−２−（３−シアノベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｅ)；
７−クロロ−２−（４−シアノベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｆ)；
７−クロロ−２−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｇ)；
７−クロロ−６−フェニル−２−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｈ)；
７−クロロ−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｉ)；
７−クロロ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｊ)；
７−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｋ)；
【０１７０】
７−クロロ−２−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｌ)；
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｍ)；
７−クロロ−２−（５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−スルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｎ)；
７−クロロ−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｏ)；
７−クロロ−２−（３,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｐ)；
７−クロロ−６−フェニル−２−（トルエン−３−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｑ)；
７−クロロ−６−フェニル−２−（ピリジン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｒ)；
７−クロロ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｓ)；
【０１７１】
７−クロロ−６−フェニル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３１(ｔ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３２；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３３；
７−クロロ−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３４(ａ)；
７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３４(ｂ)；
７−クロロ−６−フェニル−２−フェニルスルファモイル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３５(ａ)；
７−クロロ−２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３５(ｂ)；
７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３５(ｃ)；
【０１７２】
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニルスルファモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３５(ｄ)；
７−クロロ−２−メチルスルファモイル−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３５(ｅ)；
８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸フェニルエステル，実施例３７；
７−クロロ−２−（４−メトキシフェニルチオカルバモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３８；
２−［（シアノイミノ）（４−メトキシフェニルアミノ）メチル］−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例３９；
６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］，実施例４０；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−８−チオカルバモイル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（４−フルオロフェニル）アミド，実施例４１；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例４２；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）フェニル］アミド｝，実施例４３；
【０１７３】
７−クロロ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩，実施例４４(ａ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩，実施例４４(ｂ)；
２−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］−ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例４５(ａ)；
２−ベンゾチアゾール−２−イル−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，実施例４５(ｂ)
および対応するＮ−オキサイド、そのプロドラッグおよびこのような化合物、そのＮ−オキサイドおよびそのプロドラッグの医薬として許容しうる塩並びに溶媒和物（例えば水和物）がある。
【０１７４】
ＪＮＫの阻害のための本発明の好ましい式（Ｉａ）の化合物は：
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］，（Ａ３８−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｐ−トリルアミド，（Ａ１６−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｂ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フェニルアミド，（Ａ５７−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｃ)；
【０１７５】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミド］，（Ａ３７−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｄ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ５０−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｅ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−エチルフェニル）アミド］，（Ａ１８−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｆ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−メトキシフェニル）アミド］，（Ａ３９−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｇ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２１−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｈ)；
（±）トランス−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，（Ａ７７−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｉ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フラン−２−イルアミド，（Ａ６４−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｊ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−イソプロピルフェニル）アミド］，（Ａ１９−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｋ)；
【０１７６】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（４−アセチルフェニル）アミド］８−アミド，（Ａ１２−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｎ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ４７−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｏ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロフェニル）アミド］，実施例１(ｑ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロヘキシルアミド，（Ａ７６−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｔ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］，（Ａ３０−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｕ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｍ−トリルアミド，（Ａ１７−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｘ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジクロロフェニル）アミド］，（Ａ７４−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ｚ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フェノキシフェニル）アミド］，（Ａ３４−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｂ)；
【０１７７】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］，（Ａ４８−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｃ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ７２−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｄ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,５−ジフルオロフェニル）アミド］，（Ａ７５−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｉ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例１(ａｊ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−ベンジルオキシフェニル）アミド］，（Ａ４３−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｋ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，（Ａ５５−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｍ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−チオフェン−２−イルアミド，（Ａ６５−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｑ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［４−（トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２０−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｒ)；
【０１７８】
３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，（Ａ３２−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｓ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ７３−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例１(ａｔ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド，（Ａ６２−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ａ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジフルオロフェニル）アミド］，（Ａ７１−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｃ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，（Ａ２９−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｆ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−チアゾール−２−イルアミド，（Ａ６３−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｈ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］，（Ａ２２−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｉ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］，（Ａ２３−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｊ)；
【０１７９】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミド］，（Ａ８３−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｋ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，（Ａ１−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｌ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，（Ａ６−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｍ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，（Ａ９−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｎ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，（Ａ８−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｏ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミド｝，（Ａ３５−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｐ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−アミド｝，（Ａ２−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｑ)；
【０１８０】
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，（Ａ１０−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｒ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］アミド｝，（Ａ４４−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｓ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，（Ａ５８−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｔ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，（Ａ６０−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｕ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミド｝，（Ａ７９−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｖ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル，（Ａ７８−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２(ｗ)；
７−クロロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド，（Ａ４７−Ｂ１−Ｃ３と表わされる化合物），実施例３；
【０１８１】
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，（Ａ５５−Ｂ１−Ｃ６と表わされる化合物），実施例４(ａ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例４(ｄ)；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］，（Ａ３０−Ｂ１−Ｃ６と表わされる化合物），実施例４(ｅ)；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２１−Ｂ１−Ｃ６と表わされる化合物），実施例４(ｆ)；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２０−Ｂ１−Ｃ６と表わされる化合物），実施例４(ｇ)；
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，（Ａ２９−Ｂ１−Ｃ６と表わされる化合物），実施例５；
７−クロロ−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ５０−Ｂ１−Ｃ７と表わされる化合物），実施例６；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ５０−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例７(ａ)；
【０１８２】
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］，（Ａ３８−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例７(ｂ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例７(ｄ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，（Ａ５５−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例７(ｅ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］，（Ａ３０−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例７(ｈ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２０−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例７(ｉ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド，（Ａ６１−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ａ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］，（Ａ２２−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｆ)；
【０１８３】
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝，（Ａ２５−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｇ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝，（Ａ４６−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｈ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−イル−アセチル）−フェニル］−アミド｝，（Ａ１５−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｉ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，（Ａ２９−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｊ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミド，（Ａ６１−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｋ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，（Ａ５８−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｌ)；
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，（Ａ６０−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｍ)；
【０１８４】
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］，（Ａ４８−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｎ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル，（Ａ７８−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例８(ｐ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル，実施例９(ｃ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］，（Ａ４８−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例９(ｄ)；
（±）トランス−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，（Ａ７７−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例９(ｆ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ７３−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例９(ｇ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２０−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例９(ｈ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２１−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例９(ｉ)；
【０１８５】
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，（Ａ１−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ａ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］，（Ａ２２−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｂ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝，（Ａ２５−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｃ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝，（Ａ４６−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｄ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド｝，（Ａ４−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｅ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，（Ａ２９−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｆ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジフルオロフェニル）アミド］，（Ａ７１−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｇ)；
【０１８６】
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミド｝，（Ａ３５−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｈ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，（Ａ６０−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｉ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メチルスルファニルフェニル）アミド］，（Ａ５６−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｊ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］，（Ａ３０−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｋ)；
｛４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルエステル，実施例１０(ｌ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド，（Ａ６２−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｍ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（４−アセチルフェニル）アミド］８−アミド，（Ａ１２−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｎ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，（Ａ５８−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｏ)；
【０１８７】
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミド，（Ａ６１−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｑ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル，（Ａ７８−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｓ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミド］，（Ａ８４−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１０(ｔ)；
７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，（Ａ５５−Ｂ２−Ｃ６と表わされる化合物），実施例１２(ｂ)；
７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２０−Ｂ２−Ｃ６と表わされる化合物），実施例１２(ｄ)；
７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピぺリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ４７−Ｂ２−Ｃ９と表わされる化合物），実施例１２(ａ)；
７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，（Ａ２９−Ｂ２−Ｃ６と表わされる化合物），実施例１５；
【０１８８】
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ４７−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１６(ａ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２０−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１６(ｂ)；
（±）−トランス−７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，（Ａ７７−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１６(ｃ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，（Ａ２９−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１７(ａ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，（Ａ６０−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１７(ｂ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，（Ａ５８−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１７(ｃ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］アミド｝，（Ａ２−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例１７(ｄ)；
【０１８９】
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２０−Ｂ１−Ｃ１１と表わされる化合物），実施例１８(ｂ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，（Ａ２−Ｂ１−Ｃ１１と表わされる化合物），実施例１９(ａ)；
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ４７−Ｂ１−Ｃ４と表わされる化合物），実施例２１(ａ)；
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２１−Ｂ１−Ｃ４と表わされる化合物），実施例２１(ｂ)；
（±）−トランス−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，（Ａ７７−Ｂ１−Ｃ４と表わされる化合物），実施例２１(ｃ)；
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，（Ａ６０−Ｂ１−Ｃ４と表わされる化合物），実施例２２(ａ)；
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド，（Ａ２９−Ｂ１−Ｃ４と表わされる化合物），実施例２２(ｂ)；
【０１９０】
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，（Ａ５８−Ｂ１−Ｃ４と表わされる化合物），実施例２２(ｃ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２１−Ｂ２−Ｃ３と表わされる化合物），実施例２４(ａ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］，（Ａ２０−Ｂ２−Ｃ３と表わされる化合物），実施例２４(ｂ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］，（Ａ４７−Ｂ２−Ｃ３と表わされる化合物），実施例２４(ｃ)；
（±）−トランス−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］，（Ａ７７−Ｂ２−Ｃ３と表わされる化合物），実施例２４(ｄ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−メチルチオフェン−２−イル）アミド］，（Ａ６６−Ｂ２−Ｃ３と表わされる化合物），実施例２４(ｅ)；
【０１９１】
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド，（Ａ６０−Ｂ２−Ｃ３と表わされる化合物），実施例２５(ａ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド，（Ａ５８−Ｂ２−Ｃ３と表わされる化合物），実施例２５(ｂ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］，（Ａ２９−Ｂ２−Ｃ３と表わされる化合物），実施例２５(ｃ)；
４−｛［８−カルバモイル−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル，（Ａ７８−Ｂ２−Ｃ３と表わされる化合物），実施例２５(ｄ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，（Ａ５９−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例２７(ａ)；
７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，（Ａ５９−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例２７(ｂ)；
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，（Ａ５９−Ｂ１−Ｃ１１と表わされる化合物），実施例２７(ｃ)；
【０１９２】
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，（Ａ５９−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２７(ｄ)；
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，（Ａ５９−Ｂ２−Ｃ４と表わされる化合物），実施例２７(ｅ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］，（Ａ５９−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２７(ｆ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，（Ａ３１−Ｂ２−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２８(ａ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，（Ａ３１−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例２８(ｂ)；
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，（Ａ３１−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例２８(ｃ)；
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，（Ａ３１−Ｂ１−Ｃ６と表わされる化合物），実施例２８(ｄ)；
【０１９３】
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，（Ａ３１−Ｂ２−Ｃ９と表わされる化合物），実施例２８(ｆ)；
３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸，（Ａ３１−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２８(ｇ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミド］，（Ａ４２−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例２９(ｂ)；
７−クロロ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド，（Ａ１２３−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例３１(ｓ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド｝，（Ａ４−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例４２；
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）フェニル］アミド｝，（Ａ１１−Ｂ１−Ｃ１と表わされる化合物），実施例４３；
７−クロロ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩，（Ａ１２９−Ｂ１−Ｃ２と表わされる化合物），実施例４４(ａ)；
７−シアノ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩，（Ａ１２９−Ｂ２−Ｃ２と表わされる化合物），実施例４４(ｂ)
および、対応するＮ−オキサイド、そのプロドラッグ並びにこのような化合物、そのＮ−オキサイド、およびそのプロドラッグの医薬として許容される塩、および溶媒和物（例えば水和物）である。
【０１９４】
特にＪＮＫの阻害のための本発明の好ましい式（Ｉａ）の化合物は：
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］，実施例１(ａ)；
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝，実施例２(ｌ)
および、対応するＮ−オキサイド、そのプロドラッグ、並びにこのような化合物、そのＮ−オキサイド、およびそのプロドラッグの医薬として許容される塩、および溶媒和物（例えば水和物）である。
本発明は、殊に次の式（ＩＣＣ）の化合物に関するものである：
【０１９５】
［実施例１(ａａ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルメチルアミド
【化２０】
2005504080.tif 000045
【０１９６】
［実施例１(ａｈ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(２,４−ジフルオロフェニル)アミド]
【化２１】
2005504080.tif 000046
【０１９７】
［実施例１(ｊ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フラン−２−イルアミド
【化２２】
2005504080.tif 000047
【０１９８】
［実施例１(ｐ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(２,６−ジフルオロフェニル)アミド]
【化２３】
2005504080.tif 000048
【０１９９】
［実施例１(ａｏ)］
[(８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
【化２４】
2005504080.tif 000049
【０２００】
［実施例８(ｃ)］
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
【化２５】
2005504080.tif 000050
【０２０１】
［実施例７(ｃ)］
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(４−フルオロフェニル)アミド]
【化２６】
2005504080.tif 000051
【０２０２】
［実施例２(ｇ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
【化２７】
2005504080.tif 000052
【０２０３】
［実施例６４］
｛４−[(８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ｝−酢酸
【化２８】
2005504080.tif 000053
【０２０４】
［実施例８(ｈ)］
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]アミド｝
【化２９】
2005504080.tif 000054
【０２０５】
［実施例８(ｆ)］
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(４−モルホリン−４−イルメチルフェニル)アミド]
【化３０】
2005504080.tif 000055
【０２０６】
［実施例２(ｊ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(３−モルホリン−４−イルメチルフェニル)アミド]
【化３１】
2005504080.tif 000056
【０２０７】
［実施例２(ｎ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛[４−(４−メチル[１,４]ジアゼパン−１−カルボニル)フェニル]アミド｝
【化３２】
2005504080.tif 000057
【０２０８】
［実施例６５］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛[３−(１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル)−フェニル]−アミド｝
【化３３】
2005504080.tif 000058
【０２０９】
［実施例６６］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛[４−(１−メチル−ピペリド−４−イル−メチル)−フェニル]−アミド｝
【化３４】
2005504080.tif 000059
【０２１０】
［実施例７(ｋ)］
(±)−トランス−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(２−フェニルシクロプロピル)アミド]
【化３５】
2005504080.tif 000060
【０２１１】
［実施例１(ｘ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｍ−トリルアミド
【化３６】
2005504080.tif 000061
【０２１２】
［実施例１(ｑ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(３−クロロフェニル)アミド]
【化３７】
2005504080.tif 000062
【０２１３】
［実施例１(ｇ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(３−メトキシフェニル)アミド]
【化３８】
2005504080.tif 000063
【０２１４】
［実施例１(ｅ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(３−フルオロフェニル)アミド]
【化３９】
2005504080.tif 000064
【０２１５】
［実施例１(ｌ)(67)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(２−クロロフェニル)アミド]
【化４０】
2005504080.tif 000065
【０２１６】
［実施例２８(ｂ)］
４−[(８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)アミノ]安息香酸
【化４１】
2005504080.tif 000066
【０２１７】
［実施例１(ａｌ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−[(テトラヒドロピラン−４−イル)アミド]
【化４２】
2005504080.tif 000067
【０２１８】
［実施例２(ｍ)］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛[３−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)フェニル]アミド｝
【化４３】
2005504080.tif 000068
【０２１９】
［実施例６８］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２２−｛[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−アミド｝
【化４４】
2005504080.tif 000069
【０２２０】
［実施例６９］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド)２−｛[３−(１−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−アミド｝
【化４５】
2005504080.tif 000070
【０２２１】
本発明は、従って殊に次の式（ＩＣＣ）の化合物：
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルメチルアミド
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,４−ジフルオロフェニル）アミド］
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フラン−２−イルアミド
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,６−ジフルオロフェニル）アミド］
−  ［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル
−  ７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
−  ７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
−  ｛４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸
−  ７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝
−  ７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド｝
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（１−メチル−ピペリド−４−イル−メチル）−フェニル］−アミド｝
−  （±）−トランス−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｍ−トリルアミド
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロフェニル）アミド］
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−メトキシフェニル）アミド］
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−クロロフェニル）アミド］
−  ４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド｝
−  ７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミド｝
および、対応するＮ−オキサイド、そのプロドラッグ並びにこのような化合物、そのＮ−オキサイドおよびプロドラッグの医薬として許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）に関するものである。
ＧＦ１Ｒの抑制のための本発明の特に好ましい化合物は式（ＩＣＣ）の上記化合物である。
【０２２２】
本発明の化合物は有用な薬理学的活性を示し、従って、医薬組成物に配合し、特定の医学的障害に罹患した患者の治療に用いられる。即ち本発明は、別の特徴によれば、治療に使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【０２２３】
本発明の範囲に含まれる化合物は文献記載の試験および後に記載するインビトロおよびインビボの操作法によれば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、特にＴＮＦ−アルファの生成の抑制剤であり、その試験結果はヒトおよび他の哺乳類における薬理学的活性と相関していると考えらえる。即ち、別の実施態様において、本発明は、ＴＮＦ、特にＴＮＦ−アルファの阻害剤の投与により軽減できる症状に罹患した、またはその危険性のある患者の治療において使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば本発明の化合物は、炎症、関節炎、慢性関節リューマチおよび他の関節症状、例えばリューマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、乾癬性関節炎および骨関節炎の治療においても有用である。更にまた、化合物は急性の滑膜炎、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、痛風、毒性ショック症候群、慢性肺炎症性疾患、例えば喘息および成人呼吸困難症候群、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収疾患、再灌流傷害、移植片ｖｓ宿主反応、同種移植片拒絶反応およびライ病の治療にも有用である。更にまた化合物は、感染症、例えばウィルス感染症、例えばＨＩＶ、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィルスおよびヘルペス群のウィルス、寄生虫感染症、例えばマラリア、例えば大脳マラリア、および酵母およびカビの感染症、例えば真菌性髄膜炎；感染による発熱および筋肉痛；ＡＩＤＳ；ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）；感染症または悪性疾患に二次的な悪液質；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）または癌に二次的な悪液質；ケロイドおよび瘢痕組織の形成；胸焼け；糖尿病；および炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎の治療にも有用である。本発明の化合物はまた多発性硬化症、髄膜炎および頭部外傷のようなＴＮＦαの過剰発現が関与している脳の疾患または傷害の治療にも有用である。
【０２２４】
本発明の化合物は他の前炎症性サイトカイン、ＩＬ−１、Ｉｌ−２、Ｉｌ−６およびＩＬ−８の過剰生産およびＥ−セレクチンのような接着性分子の発現増大に関る疾患を抑制する際にも有用である。ｃ−Ｊｕｎのリン酸化の抑制剤はまたプログラムされた細胞死（アポトーシス）が細胞の損失と組織の機能不全をもたらす疾患においても有用である。例えば、ＪＮＫ経路は興奮性アミノ酸、生育因子の枯渇、異常な蛋白プロセシング、浸透圧およびフリーラジカル傷害により誘導されるニューロンの変性において重要な役割を果たす。従って阻害剤は急性の虚血（例えば卒中）に起因する神経学的傷害の治療において、そして、慢性神経変性性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ニューロパシー性疼痛症候群、オリーブ橋小脳萎縮、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症において有用である。更に、ＪＮＫ阻害剤は心臓手術および心拍停止、脳および脊髄の傷害、末梢神経傷害、糖尿病性ニューロパシーおよびニューロトキシンにより誘導されるニューロンの損傷の神経学的後発症の治療において有用である。
【０２２５】
ＡＰ−１は細胞の増殖および癌遺伝子が細胞を形質転換する機序に関与しており、従って、本発明の化合物は癌および他の増殖性傷害、例えばアテローム性動脈硬化症の治療のために有用である。実際、ＪＮＫ経路は特定の白血病および結腸直腸癌において高度に活性化される。
【０２２６】
ｃ−Ｊｕｎリン酸化およびＡＰ−１の活性を増大させることにより、ＪＮＫは広範な種類の炎症性および増殖性の疾患において過剰生産されているメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の放出の制御において重要である。ＭＭＰの過剰生産は悪性腫瘍、例えば結腸直腸癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌および前立腺癌の生育および拡散において重要な役割を果たす。ＭＭＰの放出の増大は、関節炎、炎症性腸疾患、歯周病、移植片ｖｓ宿主反応および炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような疾患において起こる組織の崩壊とリモデリングに寄与する。即ち、ＪＮＫ阻害剤はＭＭＰの過剰な放出に関る炎症性および増殖性の疾患の治療のために有用である。
【０２２７】
本発明の治療法の特定の実施態様は喘息の治療である。ＪＮＫ経路はＢリンパ球の抗ＣＤ４０刺激により活性化され、そして、この細胞型の増殖および抗体、特にＩｇＥの放出に関与しているとされる。本発明の化合物はヒト扁桃Ｂリンパ球からの抗ＣＤ４０＋ＩＬ−４誘導ＩｇＥ放出を抑制する。即ち、これらはアレルギー性疾患、例えば、喘息、湿疹（アトピー性皮膚炎）および鼻炎の治療において有用である。
本発明の治療法の別の特定の実施態様は関節の炎症の治療である。
【０２２８】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物の有効量をヒトまたは哺乳類の患者に投与することを包含する、ＴＮＦ、特にＴＮＦ−アルファの投与により軽減できる症状、例えば前述した症状に罹患した、またはその危険性のある患者の治療のための本発明の方法が提供される。「有効量」とはＴＮＦを阻害し、これにより所望の治療作用をもたらす本発明の化合物の量を指すものとする。
本明細書に記載する治療は予防的治療並びに確立された症状の治療を含むものとする。
【０２２９】
上記した式（Ｉ）の生成物およびその酸との付加塩は、特に上記したそのキナーゼ阻害特性により、好都合な薬理学的性質を有する。
特定のキナーゼ蛋白は細胞周期の事象の開始、進展および終了の中枢的役割を有するため、このようなキナーゼを阻害する分子は癌で観察されるような望ましくない細胞増殖を制限することが可能であると考えられる。
【０２３０】
本発明の生成物は特に腫瘍の治療に有用である。
即ち本発明の生成物は一般的に使用される抗腫瘍剤の治療作用を増大させることもできる。
【０２３１】
これらの性質はその治療上の用途を正当化するものであり、本発明の要件は、特に、医薬品としての前記定義した式（Ｉ）の生成物であって、式（Ｉ）の該生成物はいずれかの可能なラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体型であるもの、および、式（Ｉ）の該生成物の、製薬上許容しうる無機および有機の酸との、または、製薬上許容しうる無機または有機の塩基との付加塩である。
【０２３２】
即ち、本発明の１つの要件は、更には、医薬品としての、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(ＩＣＣ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)により前記定義した生成物であって、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(ＩＣＣ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)の該医薬品はいずれかの可能なラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体型であるもの、および、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(ＩＣＣ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)の該医薬品の、製薬上許容しうる無機および有機の酸との、または、製薬上許容しうる無機または有機の塩基との付加塩である。
【０２３３】
本発明はとりわけ、医薬品としての、式（ＩＣＣ）により前記定義した生成物であって、式（ＩＣＣ）の該医薬品はいずれかの可能なラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体型であるもの、および、式（ＩＣＣ）の該医薬品の、製薬上許容しうる無機および有機の酸との、または、製薬上許容しうる無機または有機の塩基との付加塩に関する。
【０２３４】
本発明はまた、活性成分として前記定義した式（Ｉ）の生成物の少なくとも１種、またはその医薬品の製薬上許容しうる塩、またはその医薬品のプロドラッグ、適宜、製薬上許容しうる支持体を含有する医薬組成物に関する。
【０２３５】
本発明はまたその範囲内に製薬上許容しうる担体または賦形剤と組み合わせて本発明の化合物少なくとも１種を含む医薬組成物を包含する。
即ち本発明は上記定義した医薬品少なくとも１種を活性成分として含有する医薬組成物を包含する。このような本発明の医薬組成物はまた、適宜、他の抗有糸分裂医薬品、例えば、タキソール、シスプラチン、ＤＮＡインタカレーター等を活性成分として含有することができる。
【０２３６】
本発明は、特にタキソイド、ビンカアルカロイドのような抗微小管剤系、シクロホスファミドのようなアルキル化剤系、シスプラチンのようなＤＮＡインターカレーション剤、カンプトテシン誘導体、アントラサクリン類、例えばアドリアマイシンのようなトポイソメラーゼ相互作用剤系、５−フルオロウラシルおよび誘導体のような抗代謝剤系などの他の抗癌化学療法剤のより活性な成分を含有する前記定義した医薬組成物を包含する。
【０２３７】
本発明の化合物は如何なる適当な方法で投与しても良い。実際は、本発明の化合物は、非経口、局所、直腸、経口または吸入により投与してよく、特に経口投与される。
【０２３８】
本発明の組成物は製薬上許容しうるアジュバントまたは賦形剤１種またはそれ以上を用いて慣用的な方法に従って調製してよい。アジュバントは特に希釈剤、滅菌水性媒体、および、種々の非毒性の有機溶媒を包含する。組成物は錠剤、丸薬、顆粒、粉末、水性の溶液または懸濁液、注者用溶液、エリキシルまたはシロップの形態で提供してよく、そして、甘味料、フレーバー剤、着色料または安定化剤よりなる群から選択される物質１種またはそれ以上を含有することにより製薬上許容しうる製剤を得てよい。溶媒および溶媒中の活性物質の含有量の選択は一般的に活性化合物の溶解度および化学的特性、特定の投与方法および薬学的慣行において参照すべき条件に従って決定される。例えば錠剤を調製するためには、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤および澱粉、アルギン酸および特定の珪酸塩複合体のような錠剤崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組み合わせて使用してよい。カプセルを調製するためには、乳糖および高分子量のポリエチレングリコールを使用するのが好都合である。水性懸濁液を用いる場合は、それらは懸濁を促進する乳化剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはそれらの混合物のような希釈剤も使用してよい。
【０２３９】
非経口投与のためには、植物油、例えばゴマ油、ピーナツ油またはオリーブ油、水およびプロピレングリコールのような水性−有機性の溶液、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル中の本発明の生成物の乳液、懸濁液または溶液、並びに製薬上許容しうる塩の滅菌水溶液を使用する。本発明の生成物の塩の溶液は筋肉注射または皮下注射による投与のために特に有用である。純粋な蒸留水中の塩の溶液を含む水溶液は、そのｐＨを適宜調節し、適宜緩衝させ、そして十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムを用いて等張性を持たせ、そして加熱、照射またはミクロ濾過により滅菌する限り、静脈内投与に使用してよい。
【０２４０】
局所投与のためには、本発明の化合物を含有するゲル（水系またはアルコール系）、クリームまたは軟膏を使用してよい。本発明の化合物はまた経皮バリアを通過する化合物の制御された放出を可能にするパッチにおいて適用するためのゲルまたはマトリックス基剤中に配合してもよい。
【０２４１】
吸入による投与のためには、本発明の化合物をネブライザーまたは懸濁液または溶液のエアロゾル中で用いるための適当な担体中に溶解するか懸濁してよく、または、乾燥粉末吸入器で使用するための適当な固体担体に吸収または吸着させてよい。
直腸投与用の固体組成物は知られた方法で製剤され、本発明の化合物少なくとも１種を含有する坐剤を包含する。
【０２４２】
本発明の組成物中の活性成分の比率は変化してよく、適当な用量が得られるような比率を構成するようにしなければならない。当然ながら、数単位の剤型を同時に投与してよい。使用する用量は医師により決定され、そして、所望の治療効果、投与経路および投与期間、および、患者の症状に応じたものとする。成人においては用量は一般的に、吸入の場合は約０.００１〜約５０、好ましくは約０.００１〜約５mg／kg体重／日、経口投与の場合は約０.０１〜約１００、好ましくは約０.１〜７０、より好ましくは０.５〜１０mg／kg体重／日、静脈内投与の場合は約０.００１〜約１０、好ましくは０.０１〜１mg／kg体重／日である。各々の特定の場合において、用量は治療すべき対象に固有の要因、例えば年齢、体重、全身状態および医薬品の薬効に影響する可能性のある他の特徴に応じて決定する。
【０２４３】
本発明の化合物は所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与してよい。患者の一部はより高用量または低用量に対して急速に応答し、より低い維持用量で十分である場合もある。また一部の患者では、各特定の患者の生理学的必要性に従って一日当たり１〜４投与の頻度で長期間投与することが必要な場合もある。一般的に、活性生成物は一日当たり１〜４回経口投与してよい。当然ながら、一部の患者では、一日当たり１回または２回以下の投与を処方される必要がある。
【０２４４】
次に本発明の要件は、キナーゼ蛋白の活性を阻害することを意図した医薬品の調製のための上記定義した式（Ｉ）の生成物、これらの生成物の製薬上許容しうる塩の使用である。
本発明の要件はまた、キナーゼ蛋白の活性の脱調節を特徴とする疾患の治療または予防のための医薬品の調製のための上記定義した式（Ｉ）の生成物の使用に関する。
このような医薬品は特に哺乳類における疾患の治療または予防を意図していてよい。
本発明の要件はまた、キナーゼ蛋白がチロシンキナーゼ蛋白である上記定義した使用である。
【０２４５】
本発明の要件はまた、キナーゼ蛋白が以下の群：
ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲから選択される上記定義した使用である。
【０２４６】
次に本発明の要件はキナーゼ蛋白がＦＡＫである上記定義した使用である。
本発明の要件は特にキナーゼ蛋白がＩＧＦ−１Ｒである上記定義した使用である。
本発明の要件はまた、キナーゼ蛋白が細胞培養物である上記定義した使用である。
本発明の要件はまた、キナーゼ蛋白が哺乳類である上記定義した使用である。
【０２４７】
本発明の要件は特に、以下の群、即ち、血管の増殖の疾患、腺維性疾患、「糸球体間質」細胞の増殖の障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、慢性関節リューマチ、糖尿病、筋肉変性および癌から選択される疾患の治療または予防のための医薬品の調製のための上記定義した式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０２４８】
本発明の要件は、とりわけ、癌性疾患の治療のため、特に癌の治療を意図した医薬品の調製のための上記定義した式（Ｉ）の生成物の使用である。
これらの癌のうち、固形腫瘍の治療および細胞毒性剤に耐性の癌の治療が対象となる。
これらの癌のうち、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、膀胱および前立腺を含む泌尿器癌、骨癌および膵臓癌の治療、特に乳癌、結腸癌または肺癌の治療が対照となる。
【０２４９】
本発明の要件はまた、癌の化学療法のための医薬品の調製のための上記定義した式（Ｉ）の生成物の使用である。
癌の化学療法を意図したこのような医薬品は単独または組み合わせて使用してよい。
本発明の生成物は特に、単独または化学療法または放射線療法と組み合わせて、或いは、例えば他の治療薬と組み合わせて投与してよい。
【０２５０】
このような治療薬は一般的に使用されている抗腫瘍剤である。
知られたキナーゼ阻害剤の例として、ブチロラクトン、フラボピリドールおよび２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、別名オロムチンが挙げられる。
【０２５１】
次に本発明は、キナーゼ阻害剤としての上記定義した式（Ｉ）の生成物であって、式（Ｉ）の該生成物はいずれかの可能なラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体型であるもの、および、式（Ｉ）の該生成物の、製薬上許容しうる無機および有機の酸との、または、製薬上許容しうる無機または有機の塩基との付加塩である上記生成物に関する。
【０２５２】
次に本発明はＦＡＫ阻害剤としての上記定義した式（Ｉ）の生成物に関する。
特に本発明はＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての上記定義した式（Ｉ）の生成物に関する。
本発明はまたＦＡＫ阻害剤としての上記定義した式（Ｉ）の生成物に関する。
本発明は特にＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての上記定義した式（ＩＣＣ）の生成物に関する。
【０２５３】
ＩＧＦ１Ｒの抑制のための本発明の好ましいグループは式（ＩＣＣ）の化合物であり、なかでも、以下の表に示す本発明の化合物が特に好ましい。
以下の表の化合物の調製は本発明の実験の部分において後述する通りであり、それぞれの相当する実施例番号は以下の表に記載する通りである。
式（Ｉ）の生成物である以下に記載する実施例は、本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。
【０２５４】
本発明の化合物は知られた方法の適用または適合により調製してよく、即ち、これまで使用されているか、または、文献記載の、例えばR．C．Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989に記載の方法を使用してよい。
【０２５５】
以下に記載する反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物中に存在することが望ましい場合は、これらを保護することによりその反応への望ましくない関与を回避することが必要な場合がある。従来の保護基は標準的慣行に従って使用してよく、例えば、T．W．Greene and P．G．Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991を参照することができる。
【０２５６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物と下記式（II）：
Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          (II）
［式中、Ｒ4は前述の通り定義される］のイソシアネートとの反応により製造してよい。反応は好都合にはジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なってよい。
【０２５７】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物はまた、下記式（III）：
Ｒ4−ＮＨ2                (III）
［式中、Ｒ4は前述の通り定義される］の化合物をトリホスゲンと、ジクロロメタン中、約−７０℃の温度で反応させ、その後、反応混合物をＲ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物で処理することにより製造してもよい。
【０２５８】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物と、下記式（IV）：
Ｒ4−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ3        (IV)
［式中、Ｒ4は前述の通り定義される］の酸アジドとの反応をトルエンのような不活性溶媒中、約１２０℃の温度で行なうことにより製造してもよい。この操作法はＲ1がＲ4−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ4がヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の製造のために特に適している。
【０２５９】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−ＮＨ−Ｃ(＝Ｓ)−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物と、下記式（Ｖ）：
Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ           (Ｖ)
［式中、Ｒ4は前述の通り定義される］のイソチオシアネートとの反応により製造してよい。反応は好都合にはジクロロメタンのような不活性溶媒、概ね室温の温度で行なってよい。
【０２６０】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＣＮ)−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物と、トリメチルアルミニウムとの反応をトルエンのような不活性溶媒中、室温で行ない、その後、下記式（VI）
Ｒ4−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＣＮ)−ＯＰｈ        (VI)
［式中、Ｒ4は前述の通り定義される］の化合物との反応を概ね室温〜約５０℃の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２６１】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物と、下記式（VII）：
Ｒ4−Ｃ(＝Ｏ)-Ｘ1                    (VII)
［式中、Ｒ4は前述の通り定義され、Ｘ1はヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素原子である］の化合物と、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物との反応により製造してよい。Ｘ1がヒドロキシである場合は、反応は標準的なペプチドカップリング操作法、例えば室温において、ジメチルホルムミド（またはテトラヒドロフラン）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミン（またはトリエチルアミン）の存在下のカップリングにより実施してよい。Ｘ1がハロゲン原子である場合は、アシル化反応はトリエチルアミンのような塩基を使用しながら、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なってよい。
【０２６２】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−ＳＯ2−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物と、下記式（VIII）：
Ｒ4−ＳＯ2Ｃｌ            (VIII)
［式中、Ｒ4は前述の通り定義される］の化合物との反応を、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、アセトニトリルのような不活性溶媒中、概ね室温〜約６０℃の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２６３】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−ＮＨ−ＳＯ2−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物と、下記式（IX）：
Ｒ4−ＮＨＳＯ2Ｃｌ         (IX)
［式中、Ｒ4は前述の通り定義される］のスルファモイルフロリドとの反応を、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、アセトニトリルのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２６４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ4−Ｘの化合物、ただしＸ2はハロゲン、好ましくは臭素または塩素原子であるものでアルキル化することにより製造してよい。アルキル化は好都合にはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）またはアルカリ金属炭酸水素塩（例えば重炭酸ナトリウム）のような塩基の存在下、アルコール（例えばイソプロパノール）および水の混合物のような不活性溶媒中、概ね室温〜約８０℃の温度で行なってよい。この反応はＲ4がベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルである化合物の製造に特に適している。Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物のＸ2がハロゲンである式Ｒ4−Ｘの化合物によるアルキル化はまた、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下、ジメチルホルムミドのような不活性溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で行なってもよい。
【０２６５】
Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−（式中、Ｒ4はｔ−ブチルである）である式（Ｉ）の化合物とトリフルオロ酢酸との反応を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２６６】
Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−（式中、Ｒ4はｔ−ブチルである）でありＲ2がクロロである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−（式中、Ｒ4はｔ−ブチルである）でありＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物とＮ−クロロスクシンイミドとの反応を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２６７】
Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−（式中、Ｒ4はｔ−ブチルである）でありＲ2がクロロである式（Ｉ）の化合物はまた、下記式（Ｘ）：
【化４６】
2005504080.tif 000071
［式中、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義される］の化合物と過酸化水素を水酸化ナトリウムの存在下メタノール中、約５５℃の温度で反応させることにより製造してよい。
【０２６８】
Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−（式中、Ｒ4はｔ−ブチルである）でありＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物はまた、下記式（XI）：
【化４７】
2005504080.tif 000072
［式中、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義される］の化合物と過酸化水素を反応させる
ことにより同様に製造してよい。
【０２６９】
Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ1がＲ4Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−（式中、Ｒ4はｔ−ブチルである）でありＲ2がシアノである式（Ｉ）の化合物はまた、下記式（XII）：
【化４８】
2005504080.tif 000073
［式中、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義される］の化合物と過酸化水素を水酸化ナトリウムの存在下に反応させることにより同様に製造してよい。
【０２７０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物は、下記式（XIII）：
【化４９】
2005504080.tif 000074
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義される］の化合物と、塩化アンモニウムとの反応を、トリエチルアミン、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下に行なうことにより製造してよい。反応は好都合にはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、約８０℃の温度で行なう。
【０２７１】
式Ｉ（ｆ）で表されるＲ1がＲ4Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−（式中、Ｒ4はｔ−ブチルである）でありＲ2がシアノであり、Ｒ3がアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ＺがＯであり、そしてｎおよびｍは共に１である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示すとおり製造してよい。
【０２７２】
【化５０】
2005504080.tif 000075
【０２７３】
例えば、二塩酸ピペラジン−２−カルボン酸（XIV）を工程１において、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、式Ｒ3−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3（式中Ｒ3はアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである）の酸無水物で処理し、その後、クロロフマロニトリルと反応させる。次に得られたピロロ［１,２−ａ］ピラジン（XV）を工程２において、メタノール中炭酸カリウムで処理し、その後、ジメチルホルムミド中ジ−ｔ−ブチルカーボネートと反応させる。次に式（XVI）の得られた化合物を工程３において前述の通り水酸化ナトリウムの存在下過酸化水素で処理する。この操作法はＲ3がトリフルオロメチルである式（Ｉｆ）の化合物の製造に特に適している。
【０２７４】
本発明の化合物はまた本発明の他の化合物の相互変換により製造してもよい。
即ち、例えば、Ｒ1がカルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は相当するエステルの加水分解により製造してよい。加水分解は好都合には、周囲温度〜約灌流温度の温度でジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いながら、水性／有機性溶媒混合物の存在下、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような塩基を用いながら、アルカリ加水分解を行なうことにより実施してよい。エステルの加水分解はまた約５０℃〜約８０℃の温度で、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を用いて、水性／不活性有機溶媒混合物の存在下、塩酸のような無機酸を用いた酸加水分解により行なってもよい。
【０２７５】
Ｒ1がカルボキシ基を含む式（Ｉ）の別の例の化合物は、標準的な反応条件を用いた相当するｔ−ブチルエステルのｔ−ブチル基の酸触媒除去、例えば、概ね室温におけるトリフルオロ酢酸との反応により、製造してよい。
【０２７６】
Ｒ1がカルボキシ基を含む式（Ｉ）の別の例の化合物は、相当するベンジルエステルの水素化により製造してよい。反応はギ酸アンモニウムおよび炭素のような不活性担体に担持された適当な金属触媒、例えばパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、概ね灌流温度で行なってよい。或いは、反応は場合により炭素のような不活性担体に担持された適当な金属触媒、例えば白金またはパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で行なってよい。
【０２７７】
相互変換工程の別の例として、ＺがＳである式（Ｉ）の化合物は、ＺがＯである式（Ｉ）の相当する化合物と、４−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィド２量体との反応を、トルエンのような不活性溶媒中、約８０℃の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２７８】
相互変換工程の別の例として、Ｒ1がヒドロキシで置換されたアリールまたはヘテロアリール基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がメトキシで置換されたアリールまたはヘテロアリール基を含む式（Ｉ）の相当する化合物と、三臭化ホウ素のようなルイス酸との反応を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、約−７０℃〜概ね室温の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２７９】
相互変換工程の別の例として、Ｒ1が−Ｃ(＝Ｏ)ＮＹ3Ｙ4基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がカルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物と、下記式（XVII）：
Ｙ3Ｙ4ＮＨ            (XVII)
［式中、Ｙ3およびＹ4は前述の通り定義される］の化合物との反応により製造してよい。反応は好都合には塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジメチルホルムミドのような不活性溶媒中、概ね室温〜約６０℃の温度で行なう。或いは、カップリング反応は、室温で、ジメチルホルムミド（またはテトラヒドロフラン）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミン（またはトリエチルアミン）の存在下に行なってよい。
【０２８０】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合がある。そのような不斉中心は相互に独立してＲ配置またはＳ配置であることができる。当業者の知るとおり、本発明の特定の化合物は幾何異性も示す。本発明は上記した式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体およびその混合物、例えばラセミ混合物を包含するものとする。このような異性体はその混合物から、知られた方法、例えば、クロマトグラフィー法および再結晶法を適用または適合させることにより分離してよく、或いは、その中間体の適切な異性体から個別に製造してよい。
【０２８１】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は知られた方法を適用または適合させることにより、適切な酸に遊離塩基を反応させて製造してよい。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含有する水または水性アルコール溶液、または他の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または、有機溶媒中で遊離の塩基と酸を反応させ、その場合は塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることにより、製造してよい。
【０２８２】
本発明の化合物の酸負荷塩は知られた方法を適用または適合させることにより塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水で処理することによりその酸付加塩から再生することができる。
【０２８３】
本発明の化合物は知られた方法を適用または適合させることにより、その塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸で処理することによりその塩基付加塩から再生することができる。
【０２８４】
本発明の化合物は溶媒和物（例えば水和物）として本発明の方法の間に好都合に製造または形成してよい。本発明の化合物の水和物は好都合には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機性の溶媒混合物から再結晶することにより製造される。
【０２８５】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は知られた方法を適用または適合させることにより、適切な塩基に遊離の酸を反応させることにより製造してよい。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、適切な塩基を含有する水または水性アルコール溶液、または他の適当な溶媒中に遊離の酸を溶解し、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または、有機溶媒中で遊離の酸と塩基を反応させ、その場合は塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることにより、製造してよい。
出発物質および中間体は知られた方法、例えば参考実施例に記載した方法またはその自明の化学的等価法を適用または適合させることにより製造してよい。
【０２８６】
Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（Ｘ）の中間体は、下記方法：
（ｉ）下記式（１）：
【化５１】
2005504080.tif 000076
［式中、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義され、Ｒ13は低級アルキルである］の化合物と、水酸化ナトリウムとの、エタノール中、室温での反応；次いで、
【０２８７】
（ii）得られた下記式（２）：
【化５２】
2005504080.tif 000077
［式中、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義される］のナトリウム塩のｐ−トルエンスルホニルクロリドによる処理、次いで、概ね室温におけるジクロロメタンのような不活性溶媒中のトリエチルアミン存在下の２,３−ジクロロアクリロニトリルとの反応、
により製造してよい。
【０２８８】
Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（XI）の中間体は、Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（２）のナトリウム塩とｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応、次いで、トリエチルアミン存在下の２−クロロアクリロニトリルとの反応により、同様に製造してよい。
【０２８９】
Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（XII）の中間体は、Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（２）のナトリウム塩とｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応、次いで、トリエチルアミン存在下のクロロフマロニトリルとの反応により、同様に製造してよい。
【０２９０】
ｎおよびｍが前述の通り定義され、Ｒ3がアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ13が低級アルキルである式（１）の化合物は、下記式（３）：
【化５３】
2005504080.tif 000078
［式中、ｎおよびｍは前述の通り定義され、Ｒ13は低級アルキルである］の化合物と、下記式（４）：
Ｒ3−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ2           (４)
［式中、Ｒ3はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｘ2はヒドロキシ基または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3基またはハロゲン、好ましくは塩素原子である］の化合物との反応により製造してよい。Ｘ2がヒドロキシ基である場合は、反応は、標準的なペプチドカップリング法、例えば、室温でジクロロメタンのような不活性溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下のカップリングを用いて行なってよい。Ｘ2がハロゲン原子である場合は、アシル化反応は概ね室温の温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基を用いて行なってよい。
【０２９１】
Ｒ13、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（５）の化合物は、下記式（５）：
【化５４】
2005504080.tif 000079
［式中、Ｒ13、ｎおよびｍは前述の通り定義される］の化合物と、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの反応を、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、ジメチルホルムミドのような不活性溶媒中、概ね室温で行なうことにより製造してよい。Ｒ13がエチルであり、ｎおよびｍは共に１である式（３）の化合物は、国際特許出願ＷＯ ９６／３１４７８の９４頁工程Ｂに記載の通り製造してよい。
【０２９２】
ｎおよびｍが前述の通り定義され、Ｒ3が水素であり、Ｒ13が低級アルキルである式（１）の化合物は、Ｒ13、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（３）の化合物と、ギ酸ペンタフルオロフェニル、次いでＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンとの反応により製造してよい。反応は好都合にはジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なわれる。
【０２９３】
Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（XII）の中間体は、Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（XI）の中間体および相当する７−シアノ異性体の混合物と、クロロスルホニルイソシアネートとの反応をジクロロメタンのような不活性溶媒中約０℃の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２９４】
Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（XII）の中間体はまた、下記式（６）：
【化５５】
2005504080.tif 000080
［式中、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義される］の酸と、２−クロロ−ブタン−２−エン−ジニトリルとの反応を、トリエチルアミンおよび無水酢酸の存在下、トルエンのような不活性溶媒中、約６０℃の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２９５】
ｎおよびｍが前述の通り定義され、Ｒ3がアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである式（６）の酸は、下記式（７）：
【化５６】
2005504080.tif 000081
の化合物と、Ｒ3がアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｘ2がハロゲン、好ましくは塩素原子である式（４）の化合物との反応により製造してよい。アシル化反応は、トリエチルアミンのような塩基を使用しながら、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なってよい。
【０２９６】
Ｒ1、Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義され、そしてＲ2がシアノである式（XIII）の中間体は、下記式（８）：
【化５７】
2005504080.tif 000082
［式中、Ｒ1、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義される］の化合物と、一酸化炭素との反応を、触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、トリフェニルホスフィンおよびポリ（エチレングリコール）（平均分子量約４６００、８５０ｇ）の存在下に行なうことにより製造してよい。カップリング反応は好都合には約８０℃の温度で４−メチルアニソールのような不活性溶媒中で行なう。
【０２９７】
Ｒ1、Ｒ3、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（８）の化合物は、下記式（９）：
【化５８】
2005504080.tif 000083
［式中、Ｒ1、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義される］の化合物と、Ｎ−ヨードスクシンイミドとの反応を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なうことにより製造してよい。
【０２９８】
Ｒ1、Ｒ3、Ｚ、ｎおよびｍが前述の通り定義される式（９）の化合物は、（相当する８−シアノ異性体を用いながら）、下記式（１０）：
【化５９】
2005504080.tif 000084
［式中、Ｒ1、Ｒ3、ｎおよびｍは前述の通り定義される］の化合物と、水酸化ナトリウムとの反応を、エタノール中、室温で行ない、次に、得られた酸を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、その後、２−クロロアクリロニトリル、次にトリエチルアミンで、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で処理することにより製造してよい。この反応はＲ1がtＢｕＯ−Ｃ(＝Ｏ)−である式（９）の化合物の製造に特に適している。
本発明は以下の説明のための実施例および参考実施例によりさらに例示するがこれにより限定されない。
【０２９９】
［実施例１］
（ａ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］
【化６０】
2005504080.tif 000085
乾燥ジクロロメタン（７mL）中の７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（７０mg、参考実施例１）の攪拌懸濁液を乾燥トリエチルアミン（７０μＬ）、その後、乾燥ジクロロメタン（３mL）中の４−メトキシフェニルイソシアネート（５５mg）の溶液で処理した。室温でさらに４時間攪拌後、反応混合物をメタノール（０.５mL）で処理し、その後蒸発させた。残存物を最初ジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：１、ｖ／ｖ）、その後酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］（４４mg）を得た。融点２４６〜２４８℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3・１.２Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５９.１３、Ｈ ５.２１、Ｎ １２.４３％
計算値：Ｃ ５９.１８、Ｈ ５.２８、Ｎ １２.５５％
【０３００】
（ｂ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｐ−トリルアミド
【化６１】
2005504080.tif 000086
ｐ−トリルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｐ−トリルアミドを製造した。融点２４４〜２４６℃。ＭＳ：４１１［ＭＨ]+、４０９［ＭＨ]+。
【０３０１】
（ｃ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フェニルアミド
【化６２】
2005504080.tif 000087
フェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フェニルアミドを製造した。融点２５７〜２５９℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ６３.５０、Ｈ ４.４５、Ｎ １３.７９％
計算値：Ｃ ６３.８８、Ｈ ４.８５、Ｎ １４.１９％
【０３０２】
（ｄ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミド］
【化６３】
2005504080.tif 000088
４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミド］を製造した。融点２４４〜２４６℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3）
測定値：Ｃ ５５.２７、Ｈ ３.８６、Ｎ １１.３５％
計算値：Ｃ ５５.１８、Ｈ ３.７９、Ｎ １１.７０％
【０３０３】
（ｅ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］
【化６４】
2005504080.tif 000089
３−フルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２４８〜２５０℃
元素分析値（Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＮ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ６０.９１、Ｈ ３.９７、Ｎ １３.５９％
計算値：Ｃ ６１.１０、Ｈ ４.３９、Ｎ １３.５７％
【０３０４】
（ｆ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−エチルフェニル）アミド］
【化６５】
2005504080.tif 000090
３−エチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−エチルフェニル）アミド］を製造した。融点２５６〜２５８℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ６５.０２、Ｈ ５.５０、Ｎ １３.０５％
計算値：Ｃ ６５.３２、Ｈ ５.４８、Ｎ １３.２５％
【０３０５】
（ｇ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−メトキシフェニル）アミド］
【化６６】
2005504080.tif 000091
３−メトキシフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−メトキシフェニル）アミド］を製造した。融点２１７〜２１９℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６１.２２、Ｈ ５.０１、Ｎ １２.７５％
計算値：Ｃ ６０.９０、Ｈ ５.１１、Ｎ １２.９１％
【０３０６】
（ｈ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化６７】
2005504080.tif 000092
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２４５〜２４６℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2・Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５４.８０、Ｈ ３.９８、Ｎ １１.３９％
計算値：Ｃ ５４.９５、Ｈ ４.１９、Ｎ １１.６５％
【０３０７】
（ｉ）（±）−トランス−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［２−フェニルシクロプロピル）アミド］
【化６８】
2005504080.tif 000093
（±）−トランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として（±）−トランス−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［２−フェニルシクロプロピル）アミド］を製造した。融点２１９〜２２１℃。
元素分析値（Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ６５.９４、Ｈ ５.１２、Ｎ １２.６２％
計算値：Ｃ ６６.２８、Ｈ ５.３３、Ｎ １２.８８％
【０３０８】
（ｊ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フラン−２−イルアミド
【化６９】
2005504080.tif 000094
２−フリルイソシアネート（SingletonとEdwards，JACS，1938，60，540の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−フラン−２−イルアミドを製造した。融点２３７〜２３８℃。
元素分析値（Ｃ19Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ3・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５７.７０、Ｈ ４.４５、Ｎ １３.８７％
計算値：Ｃ ５７.９５、Ｈ ４.６１、Ｎ １４.２３％
【０３０９】
（ｋ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−イソプロピルフェニル）アミド］
【化７０】
2005504080.tif 000095
４−イソプロピルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−イソプロピルフェニル）アミド］を製造した。融点＞２５０℃。ＭＳ：４３９［ＭＨ]+、４３７［ＭＨ]+。
【０３１０】
（ｌ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フルオロフェニル）アミド］
【化７１】
2005504080.tif 000096
２−フルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フルオロフェニル）アミド］を製造した。融点１９９〜２００℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＮ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ６０.９９、Ｈ ４.００、Ｎ １３.２１％
計算値：Ｃ ６１.１０、Ｈ ４.３９、Ｎ １３.５７％
【０３１１】
（ｍ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−クロロフェニル）アミド］
【化７２】
2005504080.tif 000097
２−クロロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−クロロフェニル）アミド］を製造した。融点２２３〜２２４℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ５８.９６、Ｈ ４.１３、Ｎ １２.８５％
計算値：Ｃ ５８.７５、Ｈ ４.２３、Ｎ １３.０５％
【０３１２】
（ｎ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（４−アセチルフェニル）アミド］８−アミド
【化７３】
2005504080.tif 000098
４−アセチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（４−アセチルフェニル）アミド］８−アミドを製造した。融点２５０〜２５２℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3）
測定値：Ｃ ６２.９２、Ｈ ５.１４、Ｎ １２.５５％
計算値：Ｃ ６３.２３、Ｈ ４.８４、Ｎ １２.８２％
【０３１３】
（ｏ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化７４】
2005504080.tif 000099
４−フルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２５８〜２６２℃。ＭＳ：４１５［ＭＨ]+、４１３［ＭＨ]+。
【０３１４】
（ｐ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,６−ジフルオロフェニル）アミド］
【化７５】
2005504080.tif 000100
２,６−ジフルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,６−ジフルオロフェニル）アミド］を製造した。融点１９６〜１９８℃。ＭＳ：４３３［ＭＨ]+、４３１［ＭＨ]+。
【０３１５】
（ｑ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロフェニル）アミド］
【化７６】
2005504080.tif 000101
３−クロロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロフェニル）アミド］を製造した。融点２０８〜２１２℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ５８.４３、Ｈ ３.８４、Ｎ １２.７５％
計算値：Ｃ ５８.７５、Ｈ ４.２３、Ｎ １３.０５％
【０３１６】
（ｒ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ベンジルアミド
【化７７】
2005504080.tif 000102
ベンジルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ベンジルアミドを製造した。融点１９１〜１９２℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ６４.８６、Ｈ ４.９１、Ｎ １３.５５％
計算値：Ｃ ６４.６２、Ｈ ５.１８、Ｎ １３.７０％
【０３１７】
（ｓ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（３−アセチルフェニル）アミド］８−アミド
【化７８】
2005504080.tif 000103
３−アセチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（３−アセチルフェニル）アミド］８−アミドを製造した。融点２１５〜２１７℃。ＭＳ：４３９［ＭＨ]+、４３７［ＭＨ]+。
【０３１８】
（ｔ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロヘキシルアミド
【化７９】
2005504080.tif 000104
シクロヘキシルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロヘキシルアミドを製造した。融点１２１〜１２５℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2・０.７５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６０.７２、Ｈ ６.２２、Ｎ １３.１３％
計算値：Ｃ ６０.８６、Ｈ ６.４５、Ｎ １３.５２％
【０３１９】
（ｕ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］
【化８０】
2005504080.tif 000105
３−シアノフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］を製造した。融点２４６〜２４８℃。ＭＳ：４２２［ＭＨ]+、４２０［ＭＨ]+。
【０３２０】
（ｖ）３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル
【化８１】
2005504080.tif 000106
エチル３−イソシアナトプロピオネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルエステルを製造した。融点５０〜６０℃。1H NMR [(CD3)2SO)]: δ 7.53-7.35 (m, 5H), 7.32-7.18 (bs, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.79-6.69 (bs, 1H),  4.73 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.42 (t, 2H)および1.13 (t, 3H)。
【０３２１】
（ｗ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−エチルアミド
【化８２】
2005504080.tif 000107
エチルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−エチルアミドを製造した。融点１１５〜１２０℃。ＭＳ：３４９［ＭＨ]+、３４７［ＭＨ]+。
【０３２２】
（ｘ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｍ−トリルアミド
【化８３】
2005504080.tif 000108
ｍ−トリルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｍ−トリルアミドを製造した。融点２１６〜２１９℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ６４.３０、Ｈ ５.１８、Ｎ １３.５６％
計算値：Ｃ ６４.６２、Ｈ ５.１８、Ｎ １３.７０％
【０３２３】
（ｙ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−イソプロピルアミド
【化８４】
2005504080.tif 000109
イソプロピルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−イソプロピルアミドを製造した。融点２１４〜２１７℃。
元素分析値（Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ５９.７７、Ｈ ５.９４、Ｎ １５.１５％
計算値：Ｃ ５９.９１、Ｈ ５.８７、Ｎ １５.５３％
【０３２４】
（ｚ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジクロロフェニル）アミド］
【化８５】
2005504080.tif 000110
３,４−ジクロロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジクロロフェニル）アミド］を製造した。融点２３３〜２３４℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ17Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ５４.５８、Ｈ ３.４６、Ｎ １１.８３％
計算値：Ｃ ５４.３９、Ｈ ３.６９、Ｎ １２.０８％
【０３２５】
（ａａ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルメチルアミド
【化８６】
2005504080.tif 000111
シクロペンチルメチルイソシアネート（参考実施例４２）を使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルメチルアミドを製造した。融点１５１〜１５３℃。ＭＳ：４０３［ＭＨ]+、４０１［ＭＨ]+。
【０３２６】
（ａｂ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フェノキシフェニル）アミド］
【化８７】
2005504080.tif 000112
４−フェノキシフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フェノキシフェニル）アミド］を製造した。融点２２１〜２２２℃。ＭＳ：４８９［ＭＨ]+、４８７［ＭＨ]+。
【０３２７】
（ａｃ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］
【化８８】
2005504080.tif 000113
４−クロロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］を製造した。融点２３４〜２３８℃。ＭＳ：４３１［ＭＨ]+、４２９［ＭＨ]+。
【０３２８】
（ａｄ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化８９】
2005504080.tif 000114
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２３７〜２３８℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ17Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ５３.１２、Ｈ ３.６６、Ｎ １１.２５％
計算値：Ｃ ５３.１４、Ｈ ３.４５、Ｎ １１.２７％
【０３２９】
（ａｅ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−チオフェン−２−イルエチル）アミド］
【化９０】
2005504080.tif 000115
２−（チオフェン−２−イル）エチルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−チオフェン−２−イルエチル）アミド］を製造した。融点１６５〜１６８℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.53-7.20 (m, 7H), 6.92 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.80-6.67 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.24 (q, 2H)および2.91 (t, 2H)。
【０３３０】
（ａｆ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−メトキシフェニル）アミド］
【化９１】
2005504080.tif 000116
２−メトキシフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−メトキシフェニル）アミド］を製造した。融点２０３〜２０４℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3）
測定値：Ｃ ６２.５０、Ｈ ５.０３、Ｎ １３.１３％
計算値：Ｃ ６２.１９、Ｈ ４.９８、Ｎ １３.１９％
【０３３１】
（ａｇ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化９２】
2005504080.tif 000117
３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２５６〜２５７℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ５１.７６、Ｈ ３.０７、Ｎ １０.６１％
計算値：Ｃ ５２.０４、Ｈ ３.２３、Ｎ １０.５５％
【０３３２】
（ａｈ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,４−ジフルオロフェニル）アミド］
【化９３】
2005504080.tif 000118
２,４−ジフルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,４−ジフルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２０８〜２１０℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ17ＣｌＦ2Ｎ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ５８.５８、Ｈ ３.６３、Ｎ １２.５７％
計算値：Ｃ ５８.５４、Ｈ ３.９８、Ｎ １３.００％
【０３３３】
（ａｉ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,５−ジフルオロフェニル）アミド］
【化９４】
2005504080.tif 000119
２,５−ジフルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,５−ジフルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２０４〜２０５℃。ＭＳ：４３３［ＭＨ]+、４３１［ＭＨ]+。
【０３３４】
（ａｊ）４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル
【化９５】
2005504080.tif 000120
エチル−４−イソシアナトベンゾエートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステルを製造した。融点２６０〜２６２℃。
元素分析値（Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ4）
測定値：Ｃ ６１.５８、Ｈ ４.７４、Ｎ １１.６８％
計算値：Ｃ ６１.７４、Ｈ ４.９７、Ｎ １２.００％
【０３３５】
（ａｋ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−ベンジルオキシフェニル）アミド］
【化９６】
2005504080.tif 000121
４−ベンゾイルオキシフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−ベンジルオキシフェニル）アミド］を製造した。融点２２４〜２２６℃。
元素分析値（Ｃ28Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ3）
測定値：Ｃ ６７.５５、Ｈ ５.０３、Ｎ １１.１５％
計算値：Ｃ ６７.１３、Ｈ ５.０３、Ｎ １１.１８％
【０３３６】
（ａｌ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］
【化９７】
2005504080.tif 000122
４−テトラヒドロピラニルイソシアネート（ＷＯ ９６／２７５８８、中間体２６に記載の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］を製造した。融点１８４〜１８６℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ3・０.３Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５８.９１、Ｈ ６.１０、Ｎ １３.６２％
計算値：Ｃ ５８.８４、Ｈ ５.８３、Ｎ １３.７２％
【０３３７】
（ａｍ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［(４−メタンスルホニルフェニル）アミド］
【化９８】
2005504080.tif 000123
４−メタンスルホニルフェニルイソシアネート（Rasmussen et．Al，J．Med．Chem．1978，21，1044の操作法に従って製造）を使用する以外は実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］を製造した。融点２７０〜２７２℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.32 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.56-7.40 (m, 5H), 7.40-7.30 (bs, 1H), 6.92-6.76 (bs, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (t, 2H)および3.16 (s, 3H)。
【０３３８】
（ａｎ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ナフタレン−１−イルアミド
【化９９】
2005504080.tif 000124
１−ナフチルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ナフタレン−１−イルアミドを製造した。融点２３７〜２３８℃。
元素分析値（Ｃ25Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ６７.１８、Ｈ ４.４１、Ｎ １２.５６％
計算値：Ｃ ６７.４９、Ｈ ４.７６、Ｎ １２.５９％
【０３３９】
（ａｏ）［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル
【化１００】
2005504080.tif 000125
エチルイソシアナトアセテートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］酢酸エチルエステルを製造した。融点９４〜９７℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.56-7.39 (m, 5H), 7.38-7.27 (bs, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.88-6.73 (bs, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.68 (t, 2H)および1.18 (t, 3H)。
【０３４０】
（ａｐ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］アミド｝
【化１０１】
2005504080.tif 000126
４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）フェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］アミド｝を製造した。融点２７２〜２７３℃。ＭＳ：５４４［ＭＨ]+、５４２［ＭＨ]+。
【０３４１】
（ａｑ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−チオフェン−２−イルアミド
【化１０２】
2005504080.tif 000127
２−チエニルイソシアネート（ＷＯ ９５／１８１４３、製造例ＪＪに記載の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−チオフェン−２−イルアミドを製造した。融点２５７〜２５９℃。ＭＳ：４０３［ＭＨ]+、４０１［ＭＨ]+。
【０３４２】
（ａｒ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［４−（トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化１０３】
2005504080.tif 000128
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［４−（トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２４９〜２５２℃。ＭＳ：４６５［ＭＨ]+、４６３［ＭＨ]+。
【０３４３】
（ａｓ）３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル
【化１０４】
2005504080.tif 000129
エチル−３−イソシアナトベンゾエートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステルを製造した。融点１２６〜１２８℃
元素分析値（Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ4・０.７０Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６０.１９、Ｈ ５.０２、Ｎ １１.４１％
計算値：Ｃ ６０.１１、Ｈ ５.１３、Ｎ １１.６８％
【０３４４】
（ａｔ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド］
【化１０５】
2005504080.tif 000130
３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２３８〜２４０℃。ＭＳ：４４９［ＭＨ]+、４４７［ＭＨ]+。
【０３４５】
［実施例２］
（ａ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド
【化１０６】
2005504080.tif 000131
乾燥ジクロロメタン（３mL）中のトリホスゲン（４０mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（３mL）中の３−アミノピリジン（３４mg）およびトリエチルアミン（２５μＬ）の溶液で１時間かけて滴下処理した。得られた反応混合物を−７０℃でさらに４５分間攪拌し、その後温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（３mL）中の７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１００mg、参考実施例１）およびトリエチルアミン（７２μＬ）の溶液で滴下処理した。得られた反応混合物を２時間かけて室温に戻し、その後水で処理した。有機相を分離し、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、その後蒸発させた。得られた残存物をメタノールとジクロロメタンの混合物（１：１９、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド（４５mg）を得た。融点２６１〜２６３℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2）
測定値：Ｃ ６０.３９、Ｈ ４.５８、Ｎ １７.３２％
計算値：Ｃ ６０.６９、Ｈ ４.５８、Ｎ １７.６９％
【０３４６】
（ｂ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,４,６−トリフルオロフェニル）アミド］
【化１０７】
2005504080.tif 000132
２,４,６−トリフルオロアニリンを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,４,６−トリフルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２２５〜２２６℃。ＭＳ：４５１［ＭＨ]+、４４９［ＭＨ]+。
【０３４７】
（ｃ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジフルオロフェニル）アミド］
【化１０８】
2005504080.tif 000133
３,４−ジフルオロアニリンを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジフルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２５５〜２５７℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ17ＣｌＦ2Ｎ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ５８.５７、Ｈ ３.７８、Ｎ １２.７６％
計算値：Ｃ ５８.５４、Ｈ ３.９８、Ｎ １３.００％
【０３４８】
（ｄ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミド
【化１０９】
2005504080.tif 000134
４−アミノピリジンを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミドを製造した。融点１４５〜１５０℃。ＭＳ：３９８［ＭＨ]+、３９６［ＭＨ]+。
【０３４９】
（ｅ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,３,４−トリフルオロフェニル）アミド］
【化１１０】
2005504080.tif 000135
２,３,４−トリフルオロアニリンを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２,３,４−トリフルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２３５〜２３６℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2）
測定値：Ｃ ５６.２５、Ｈ ３.２６、Ｎ １２.１７％
計算値：Ｃ ５６.２０、Ｈ ３.５９、Ｎ １２.４８％
【０３５０】
（ｆ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化１１１】
2005504080.tif 000136
４−シアノアニリンを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］を製造した。融点２４１〜２４３℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・１.６Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５８.７８、Ｈ ４.７０、Ｎ １５.８２％
計算値：Ｃ ５８.８９、Ｈ ４.７６、Ｎ １５.６０％
【０３５１】
（ｇ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
【化１１２】
2005504080.tif 000137
シクロペンチルアミンを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミドを製造した。融点２０７〜２０９℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６０.８０、Ｈ ５.９９、Ｎ １３.８９％
計算値：Ｃ ６０.６８、Ｈ ６.１１、Ｎ １４.１５％
【０３５２】
（ｈ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−チアゾール−２−イルアミド
【化１１３】
2005504080.tif 000138
２−アミノチアゾールを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−チアゾール−２−イルアミドを製造した。融点１８８〜１９０℃。ＭＳ：４０４［ＭＨ]+、４０２［ＭＨ]+。
【０３５３】
（ｉ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］
【化１１４】
2005504080.tif 000139
４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（参考実施例４７）を使用し、０℃で反応を行い、反応混合物を０.５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングしてｐＨ９とする以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２０８〜２１０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.81 (s, 1H), 7.55-7.37 (m, 7H), 7.36-7.28 (bs, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.90-6.75 (bs, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 3.37 (s, 2H)および2.40-2.24 (brs, 4H)。
【０３５４】
（ｊ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］
【化１１５】
2005504080.tif 000140
３−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（参考実施例５２）を使用し、反応混合物を０.５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングしてｐＨ９とする以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］を製造した。融点１２６〜１２８℃。
元素分析値（Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ3・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６２.１１、Ｈ ５.５８、Ｎ １３.８１％
計算値：Ｃ ６２.０８、Ｈ ５.８１、Ｎ １３.９２％
【０３５５】
（ｋ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミド］
【化１１６】
2005504080.tif 000141
４−モルホリノアニリンを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミド］を製造した。融点２４８〜２５０℃。
元素分析値（Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3・Ｈ2Ｏ
測定値：Ｃ ６０.１０、Ｈ ５.４５、Ｎ １３.９５％
計算値：Ｃ ６０.３０、Ｈ ５.６７、Ｎ １４.０６％
【０３５６】
（ｌ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
【化１１７】
2005504080.tif 000142
１−（４−アミノベンゾイル）−４−メチルピペラジン（参考実施例４８）を使用し、
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングする以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝を製造した。融点２１８〜２２０℃。
元素分析値（Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ3・１.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５９.２８、Ｈ ５.５８、Ｎ １４.９８％
計算値：Ｃ ５９.１７、Ｈ ５.８９、Ｎ １５.３３％
【０３５７】
（ｍ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
【化１１８】
2005504080.tif 000143
１−（３−アミノベンゾイル）−４−メチルピペラジン（参考実施例５２ｃ）を使用し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングする以外は、上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝を製造した。融点２５０〜２５２℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.96 (s, 1H), 7.56-7.39 (m, 7H), 7.38-7.28 (bsおよびtの重複, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.89-6.77 (bs, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.69-3.25 (2bsの重複, 4H)および2.44-2.15 (2bsおよびsの重複, 7H)。
【０３５８】
（ｎ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
【化１１９】
2005504080.tif 000144
１−（４−アミノベンゾイル）−４−メチル−［１,４］ジアゼパン（参考実施例５２ｄ）を使用し、反応を０℃で行い、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングする以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝を製造した。融点１４５〜１５５℃。ＭＳ：５３５［ＭＨ]+、５３７［ＭＨ]+。
【０３５９】
（ｏ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
【化１２０】
2005504080.tif 000145
１−（３−アミノベンゾイル）−４−メチル−［１,４］ジアゼパン（参考実施例５２ｅ）を使用し、反応を０℃で行い、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングする以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［３−（４−メチル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝を製造した。融点１４５〜１５０℃。
元素分析値（Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3・０.２Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６２.３６、Ｈ ６.００、Ｎ １５.２２％
計算値：Ｃ ６２.４４、Ｈ ５.８８、Ｎ １５.６０％
【０３６０】
（ｐ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミド｝
【化１２１】
2005504080.tif 000146
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミン（参考実施例５２ｇ）を使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミド｝を製造した。融点１９４℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.84 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 7H), 7.39-7.27 (bs, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.00 (dd, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.89-6.77 (bs, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H)および3.80 (t, 2H)。
【０３６１】
（ｑ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−アミド｝
【化１２２】
2005504080.tif 000147
１−（４−アミノベンゾイル）−４−イソプロピルピペラジン（参考実施例５２ｈ）を使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、オフホワイトの固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−アミド｝を製造した。融点２０６〜２０７℃。ＭＳ：５５１［ＭＨ]+、４４９［ＭＨ]+。
【０３６２】
（ｒ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
【化１２３】
2005504080.tif 000148
１−（４−アミノベンゾイル）−４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン（参考実施例５２ｉ）を使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、オフホワイトの固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝を製造した。融点１３６〜１３８℃。ＭＳ：５６５［ＭＨ]+、５６３［ＭＨ]+。
【０３６３】
（ｓ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］アミド｝
【化１２４】
2005504080.tif 000149
４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−フェニルアミン（Wyatt et．Al，J．Med．Chem．1995 38，1657の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、オフホワイトの固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］アミド｝を製造した。融点１４３〜１４５℃。ＭＳ：４９８［ＭＨ]+、４９６［ＭＨ]+。
【０３６４】
（ｔ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド
【化１２５】
2005504080.tif 000150
塩酸２−インダンアミンを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミドを製造した。融点２４１〜２４３℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.54-7.40 (m, 5H), 7.35-7.23 (bs, 1H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.86-6.70 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.50-4.37 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.13 (dd, 2H)および2.84 (dd, 2H)。
【０３６５】
（ｕ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド
【化１２６】
2005504080.tif 000151
６−アミノキノリンを使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、オフホワイトの固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミドを製造した。融点２３６〜２３８℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.20 (s, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.56-7.27 (mおよびbsの重複, 7H), 6.93-6.76 (bs, 1H),  5.01 (s, 2H), 3.92 (t, 2H)および3.87 (t, 2H)。
【０３６６】
（ｖ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミド｝
【化１２７】
2005504080.tif 000152
（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（参考実施例５９）を使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミド｝を製造した。融点１３５〜１３８℃（分解）。ＭＳ：５３９［ＭＮａ］+、５３７［ＭＮａ］+。
【０３６７】
（ｗ）４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１２８】
2005504080.tif 000153
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、トリフルオロ酢酸塩（参考実施例６０）を使用する以外は上記実施例２（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。融点１６６〜１６７℃。ＭＳ：５１２［ＭＮａ］+、５１０［ＭＮａ］+。
【０３６８】
［実施例３］
７−クロロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化１２９】
2005504080.tif 000154
乾燥ジクロロメタン（３mL）中の７−クロロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（３６mg、参考実施例１ａ）の攪拌懸濁液を乾燥トリエチルアミン（４０μＬ）、その後乾燥ジクロロメタン（１mL）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（１４mg）の溶液で処理した。室温でさらに４時間攪拌後、反応混合物をメタノール（０.５mL）で処理し、その後溶媒を減圧下に除去した。残存物をジエチルエーテルおよびメタノールで磨砕し、白色固体として７−クロロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］（２３mg）を得た。融点２６６〜２６７℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.87 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.30-7.16 (bs, 1H), 7.09 (t, 2H), 6.79-6.68 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H)および1.56 (d, 2H)。
【０３６９】
［実施例４］
（ａ）７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］
【化１３０】
2005504080.tif 000155
乾燥ジクロロメタン（１１mL）中の７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（１１０mg、参考実施例１ｂ）の攪拌懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.８９mL）、その後乾燥ジクロロメタン（１mL）中の４−メタンスルホニルフェニルイソシアネート（43mg、Rasmussen et．Al，J．Med．Chem．1978，21，1044の操作法に従って製造）の溶液で処理した。室温でさらに１時間攪拌後、反応混合物をその後濾過した。収集した固体をジクロロメタンで洗浄し、白色固体として７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］を得た。融点２６８〜２７０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.30 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.42-7.28 (bs, 1H), 6.92-6.74 (bs, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.80 (t, 2H)および3.12 (s, 3H)。
【０３７０】
（ｂ）７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化１３１】
2005504080.tif 000156
４−フルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］を製造する。融点２５３〜２５５℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ17ＣｌＦＮ5Ｏ2）
測定値：Ｃ ５７.９０、Ｈ ３.８５、Ｎ １６.９０％
計算値：Ｃ ５８.０５、Ｈ ４.１４、Ｎ １６.９２％
【０３７１】
（ｃ）７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］
【化１３２】
2005504080.tif 000157
４−テトラヒドロピラニルイソシアネート（ＷＯ ９６／２７５８８、中間体２６に記載の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］を製造した。融点２５３〜２５５℃。
元素分析値（Ｃ19Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ3）
測定値：Ｃ ５６.０４、Ｈ ５.５４、Ｎ １６.９８％
計算値：Ｃ ５６.５１、Ｈ ５.４９、Ｎ １７.３４％
【０３７２】
（ｄ）４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル
【化１３３】
2005504080.tif 000158
エチル−４−イソシアナトベンゾエートを使用する以外は上記実施例４（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステルを製造した。融点２５２〜２５６℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.44-7.31 (bs, 1H), 6.93-6.79 (bs, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.84 (t, 2H)および1.31 (t, 3H)。
【０３７３】
（ｅ）７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］
【化１３４】
2005504080.tif 000159
３−シアノフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］を製造した。融点２４２〜２４６℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ17ＣｌＮ6Ｏ2・１.１Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５７.３４、Ｈ ４.２１、Ｎ １８.７０％
計算値：Ｃ ５７.２４、Ｈ ４.３９、Ｎ １９.０７％
【０３７４】
（ｆ）７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化１３５】
2005504080.tif 000160
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２０７〜２０９℃。ＭＳ：４６６［ＭＨ]+、４６４［ＭＨ]+。
【０３７５】
（ｇ）７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化１３６】
2005504080.tif 000161
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２７３〜２７４℃。ＭＳ：４６６［ＭＨ]+、４６４［ＭＨ]+。
【０３７６】
［実施例５］
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化１３７】
2005504080.tif 000162
乾燥ジクロロメタン（５mL）中のトリホスゲン（９０mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の４−シアノアニリン（１０７mg）およびトリエチルアミン（０.１４mL）の溶液で１時間かけて滴下処理した。−７０℃でさらに３時間攪拌後、温度を−６５℃未満に保持しながら、反応混合物を乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（３５５mg、参考実施例１ｂ）およびトリエチルアミン（０.２８mL）の懸濁液で処理した。反応混合物をその後室温に戻し、１夜放置した。反応混合物を濾過し、収集した固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体（１０３mg）として７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］を得た。融点２７１〜２７４℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ17ＣｌＮ6Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５９.２４、Ｈ ４.０４、Ｎ １９.６０％
計算値：Ｃ ５９.３０、Ｈ ４.１５、Ｎ １９.７６％
【０３７７】
［実施例６］
７−クロロ−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］
【化１３８】
2005504080.tif 000163
乾燥ジクロロメタン（５mL）中の７−クロロ−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（８７mg、参考実施例１ｃ）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.１０mL）で処理した。室温でさらに１０分間攪拌後、反応混合物を乾燥ジクロロメタン（１mL）中の３−フルオロフェニルイソシアネート（３４mg）の溶液で処理し、さらに２時間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、収集した固体をジクロロメタンで洗浄し、その後水で磨砕し、水で洗浄し、白色固体として７−クロロ−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］を得た。融点２２９〜２３１℃。
元素分析値（Ｃ16Ｈ16ＣｌＦＮ4Ｏ2・Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５２.０９、Ｈ ４.４１、Ｎ １４.９６％
計算値：Ｃ ５２.１１、Ｈ ４.９２、Ｎ １５.１９％
【０３７８】
［実施例７］
（ａ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］
【化１３９】
2005504080.tif 000164
乾燥ジクロロメタン（１５mL）中の７−シアノ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（２１７mg、参考実施例１７）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.２４mL）で処理した。室温でさらに１０分間攪拌後、反応混合物を乾燥ジクロロメタン（２mL）中の３−フルオロフェニルイソシアネート（７８mg）の溶液で処理し、さらに２時間攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、その後残存物を水で処理した。不溶性の物質を収集し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、その後工業用メチルアルコールから再結晶化させ、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−フルオロフェニル）アミド］（１８０mg）を得た。融点２１９〜２２０℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ18ＦＮ5Ｏ2・０.２５ＭｅＯＨ）
測定値：Ｃ ６４.８６、Ｈ ４.３２、Ｎ １７.０７、Ｆ ４.６１％
計算値：Ｃ ６４.９４、Ｈ ４.６６、Ｎ １７.０１、Ｆ ４.６２％
【０３７９】
（ｂ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］
【化１４０】
2005504080.tif 000165
４−メトキシフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］を製造した。融点２２９〜２３１℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.66 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.50-7.40 (bs, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.10-6.92 (bs, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.80 (t, 2H)および3.71 (s, 3H)。
【０３８０】
（ｃ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化１４１】
2005504080.tif 000166
４−フルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２２２〜２２３℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ18ＦＮ5Ｏ2）
測定値：Ｃ ６５.１０、Ｈ ４.４６、Ｎ １７.３８％
計算値：Ｃ ６５.５０、Ｈ ４.５０、Ｎ １７.３６％
【０３８１】
（ｄ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル
【化１４２】
2005504080.tif 000167
エチル−４−イソシアナトベンゾエートを使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステルを製造した。融点２６５〜２６７℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.21 (s. 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70-7.37 (m, 8H), 7.17-6.95 (bs, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.85 (t, 2H) および 1.31 (t, 3H)
【０３８２】
（ｅ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］
【化１４３】
2005504080.tif 000168
４−メタンスルホニル−フェニルイソシアネート（Rasmussen et．Al，J．Med．Chem．1978，21，1044の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］を製造した。融点２６０〜２６２℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.31 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.42-7.50 (bs, 1H), 7.15-6.96 (bs, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.84 (t, 2H)および3.14 (s, 3H)。
【０３８３】
（ｆ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］
【化１４４】
2005504080.tif 000169
４−テトラヒドロピラニルイソシアネート（国際特許出願番号ＷＯ ９６／２７５８８、中間体２６に記載の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］を製造した。融点２１９〜２２１℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ3・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６２.４０、Ｈ ６.１２、Ｎ１７.４１％
計算値：Ｃ ６２.６７、Ｈ ６.０１、Ｎ１７.４０％
【０３８４】
（ｇ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｔ−ブチルアミド
【化１４５】
2005504080.tif 000170
ｔ−ブチルイソシアネートを使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ｔ−ブチルアミドを製造した。融点２０４〜２０６℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.56-7.42 (m, 5H), 7.42-7.26 (bs, 1H), 7.06-6.86 (bs, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.60 (t, 2H)および1.24 (s, 9H)。
【０３８５】
（ｈ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］
【化１４６】
2005504080.tif 000171
３−シアノフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］を製造した。融点２５３〜２５５℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ18Ｎ6Ｏ2・０.３Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６６.５７、Ｈ ４.６０、Ｎ１９.９６％
計算値：Ｃ ６６.４３、Ｈ ４.５１、Ｎ２０.２１％
【０３８６】
（ｉ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化１４７】
2005504080.tif 000172
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２５４〜２５６℃。1H NMR [(CD3)2SO]:
δ 9.21 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.67-7.34 (m, 8H), 7.19-6.98 (bs, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (t, 2H)および3.84 (t, 2H)。
【０３８７】
（ｊ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２１６〜２１８℃。1H NMR [(CD3)2SO]:
δ 9.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62-7.37 (m, 7H), 7.31 (d, 1H), 7.23-6.95 (bs, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (t, 2H)および3.84 (t, 2H)。
【０３８８】
（ｋ）（±）−トランス−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］
【化１４８】
2005504080.tif 000173
（±）−トランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネートを使用する以外は上記実施例７（ａ）と同様に操作して、白色固体として（±）−トランス−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］を製造した。融点１６８〜１７０℃。ＭＳ：４４８［ＭＮａ］+。
【０３８９】
［実施例８］
（ａ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド
【化１４９】
2005504080.tif 000174
乾燥ジクロロメタン（４mL）中のトリホスゲン（６０mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（４mL）中の３−アミノピリジン（５１mg）およびトリエチルアミン（３８μＬ）の溶液で１時間かけて滴下処理した。−７０℃でさらに１時間攪拌後、温度を−６５℃未満に保持しながら、反応混合物を乾燥ジクロロメタン（４mL）中の７−シアノ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１４７mg、参考実施例１７）およびトリエチルアミン（０.１１mL）の懸濁液で少しずつ処理した。反応混合物を３時間かけて室温に戻し、その後１夜放置した。反応混合物をメタノール（３mL）で処理し、蒸発させた。残存物をメタノールとジクロロメタンの混合物（１：１９、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付した。得られたワックス状の固体をメタノール水溶液から再結晶化させ、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド（７２mg）を得た。融点２６４〜２６６℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ18Ｎ6Ｏ2・１.７Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６０.７０、Ｈ ５.１５、Ｎ２０.１９％
計算値：Ｃ ６０.４８、Ｈ ５.１７、Ｎ２０.１５％
【０３９０】
（ｂ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロプロピルアミド
【化１５０】
2005504080.tif 000175
シクロプロピルアミンを使用し、０℃で反応を行う以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロプロピルアミドを製造した。融点１４４〜１４６℃。
元素分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏ2・１.３Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６１.００、Ｈ ５.９０、Ｎ１８.４８％
計算値：Ｃ ６１.２１、Ｈ ５.８４、Ｎ１８.７８％
【０３９１】
（ｃ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミド
【化１５１】
2005504080.tif 000176
シクロペンチルアミンを使用し、反応を０℃で行う以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロペンチルアミドを製造した。融点１５８〜１６０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.55-7.45 (m, 5H), 7.45-7.28 (bs, 1H), 7.10-6.80 (bs, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 3H), 3.66 (t, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H)および1.54-1.35 (m, 4H)。
【０３９２】
（ｄ）（±）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−エキソ−ビシクロ［２.２.１.］ヘプタン−２−イルアミド
【化１５２】
2005504080.tif 000177
（±）−エキソ−２−アミノノルボルナンを使用し、反応を０℃で行う以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として（±）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−エキソ−ビシクロ［２.２.１.］ヘプタン−２−イルアミドを製造した。融点１５８〜１６０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.55-7.45 (m, 5H), 7.30-7.43 (bs, 1H), 7.00-6.90 (bs, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.74 (q, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)および1.55-0.97 (m, 8H)。
【０３９３】
（ｅ）（±）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド−２−エンド−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルアミド
【化１５３】
2005504080.tif 000178
（±）−エンド−２−アミノ−ノルボルナンを使用し、反応を０℃で行う以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として（±）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド−２−エンド−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルアミドを製造した。融点１９１〜１９２℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.56-7.43 (m, 5H), 7.43-7.27 (bs, 1H), 7.05-6.86 (bs, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)および1.83-1.73 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.46-1.15 (m, 5H)および0.99-0.91 (m, 1H)。
【０３９４】
（ｆ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］
【化１５４】
2005504080.tif 000179
４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン（参考実施例４７）を使用し、反応を０℃で行い、反応混合物を０.５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングしてｐＨ９とする以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］を製造した。融点１４５〜１６０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.78 (s, 1H), 7.62-7.30 (m, 8H), 7.23-7.10 (bd, 2H), 7.09-6.94 (bs, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.61-3.52 (bs, 4H), 3.34 (s, 2H)および2.39-2.18 (bs, 4H)。
【０３９５】
（ｇ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝
【化１５５】
2005504080.tif 000180
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミン（参考実施例５０）を使用し、反応を０℃で行い、０.５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングしてｐＨ９とする以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝を製造した。融点＞２００℃（分解）。ＭＳ：４９８［ＭＨ]+。
【０３９６】
（ｈ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝
【化１５６】
2005504080.tif 000181
４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアミン（参考実施例５２ａ）を使用し、反応を０℃で行い、反応混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングしてｐＨ９とする以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝を製造した。融点１６９〜１７１℃。ＭＳ：５１５［ＭＨ]+。
【０３９７】
（ｉ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−イル−アセチル）−フェニル］−アミド｝
【化１５７】
2005504080.tif 000182
１−（４−アミノフェニル）−２−モルホリン−４−イルエタノン（参考実施例５２ｆ）を使用し、反応を０℃で行い、反応混合物を０.５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングしてｐＨ９とする以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、黄色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−イル−アセチル）−フェニル］−アミド｝を製造した。融点、軟化温度１５０〜１７０℃。
元素分析値（Ｃ28Ｈ28Ｎ6Ｏ4・０.７Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６３.８０、Ｈ ５.８９、Ｎ １６.３０％
計算値：Ｃ ６４.０４、Ｈ ５.６４、Ｎ １６.００％
【０３９８】
（ｊ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化１５８】
2005504080.tif 000183
４−シアノアニリンを使用する以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］を製造した
。融点１６８〜１７０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.31 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.62-7.41 (m, 6H), 7.18-6.96 (bs, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.04 (t, 2H)および3.84 (t, 2H)。
【０３９９】
（ｋ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミド
【化１５９】
2005504080.tif 000184
４−アミノピリジンを使用する以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミドを製造した。融点２４５〜２４７℃。ＭＳ：３８７［ＭＨ]+。
【０４００】
（ｌ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド
【化１６０】
2005504080.tif 000185
塩酸２−インダンアミンを使用する以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミドを製造した。融点２７３〜２７５℃。
元素分析値（Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６９.３４、Ｈ ５.３６、Ｎ １６.２９％
計算値：Ｃ ６９.１１、Ｈ ５.５７、Ｎ １６.１２％
【０４０１】
（ｍ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド
【化１６１】
2005504080.tif 000186
６−アミノキノリンを使用する以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミドを製造した。融点２６９〜２７０℃。ＭＳ：４３７［ＭＨ]+。
【０４０２】
（ｎ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］
【化１６２】
2005504080.tif 000187
４−クロロアニリンを使用する以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］を製造した。融点２５２〜２５４℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.95 (s, 1H), 7.62-7.39 (m, 8H), 7.31 (d, 2H), 7.17-6.96 (bs, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.01 (t, 2H)および3.81 (t, 2H)。
【０４０３】
（ｏ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミド｝
【化１６３】
2005504080.tif 000188
（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（参考実施例５９）を使用する以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミド｝を製造した。融点１７０℃（分解）。ＭＳ：５２８［ＭＮａ］+。
【０４０４】
（ｐ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１６４】
2005504080.tif 000189
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、トリフルオロ酢酸（参考実施例６０）を使用する以外は上記実施例８（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。融点１７２〜１７４℃。ＭＳ：４７９［ＭＨ]+。
【０４０５】
［実施例９］
（ａ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化１６５】
2005504080.tif 000190
乾燥ジクロロメタン（１５mL）中の７−シアノ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩［２００mg、実施例４４（ｂ）］の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.２４mL）、その後乾燥ジクロロメタン（２mL）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（８０mg）の溶液で処理した。室温でさらに５時間攪拌後、反応混合物を１夜放置し、その後蒸発させた。残存物をジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］（１３０mg）を得た。融点２３２〜２３４℃。
元素分析値（Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏ2）
測定値：Ｃ ６１.８５、Ｈ ４.６１、Ｎ １８.８７％
計算値：Ｃ ６２.１１、Ｈ ４.９４、Ｎ １９.０７％
【０４０６】
（ｂ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］
【化１６６】
2005504080.tif 000191
４−テトラヒドロピラニルイソシアネート（国際特許出願番号ＷＯ ９６／２７５８８、中間体２６に記載の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］を製造した。融点１５１〜１５３℃。ＭＳ：３５８［ＭＨ]+。
【０４０７】
（ｃ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル
【化１６７】
2005504080.tif 000192
エチル−４−イソシアナトベンゾエートを使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステルを製造した。融点２６２〜２６４℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ4）
測定値：Ｃ ６２.９１、Ｈ ５.９０、Ｎ １６.７５％
計算値：Ｃ ６２.７０、Ｈ ５.５０、Ｎ １６.６２％
【０４０８】
（ｄ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］
【化１６８】
2005504080.tif 000193
４−クロロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−クロロフェニル）アミド］を製造した。融点２５４〜２５７℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.97 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.40-7.20 (dおよびbsの重複, 3H), 6.90-6.72 (bs, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 2H)および0.88-0.78 (m, 2H)。
【０４０９】
（ｅ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］
【化１６９】
2005504080.tif 000194
４−メタンスルホニルフェニルイソシアネート（Rasmussen et．Al．J．Med．Chem．1978，21，1044の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］を製造した。融点２７２〜２７４℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.33 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.45-7.15 (bs, 1H), 7.02-6.71 (bs, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.05-0.92 (m, 2H)および0.91-0.77 (m, 2H)。
【０４１０】
（ｆ）（±）−トランス−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］
【化１７０】
2005504080.tif 000195
（±）−トランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネートを使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として（±）−トランス−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］を製造した。融点１３６〜１３８℃。ＭＳ：３９０［ＭＨ]+。
【０４１１】
（ｇ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド］
【化１７１】
2005504080.tif 000196
３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２１０〜２１１℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.03 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.36-7.16 (bsおよびtの重複, 2H), 6.99-6.70 (bs, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.05-0.93 (m, 2H)および0.91-0.79 (m, 2H)。
【０４１２】
（ｈ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化１７２】
2005504080.tif 000197
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２４７〜２４８℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2）
測定値：Ｃ ５７.９８、Ｈ ４.１７、Ｎ １６.９６％
計算値：Ｃ ５７.５５、Ｈ ４.３５、Ｎ １６.７８％
【０４１３】
（ｉ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化１７３】
2005504080.tif 000198
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２４４〜２４６℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2）
測定値：Ｃ ５７.４６、Ｈ ４.４４、Ｎ １６.７６％
計算値：Ｃ ５７.５５、Ｈ ４.３５、Ｎ １６.７８％
【０４１４】
（ｊ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロヘキシルアミド
【化１７４】
2005504080.tif 000199
シクロヘキシルイソシアネートを使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−シクロヘキシルアミドを製造した。融点２１５〜２１７℃。ＭＳ：３５６［ＭＨ]+。
【０４１５】
（ｋ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−メチルチオフェン−２−イル）アミド］
【化１７５】
2005504080.tif 000200
トルエン中の２−イソシアノト−５−メチルチオフェン０.３Ｍ溶液（参考実施例５７）を使用する以外は上記実施例９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−メチルチオフェン−２−イル）アミド］を製造した。融点２３８〜２４４℃（分解）。ＭＳ：３９２［ＭＮａ］+。
【０４１６】
［実施例１０］
（ａ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
【化１７６】
2005504080.tif 000201
乾燥ジクロロメタン（１０mL）中のトリホスゲン（５９mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に０℃で、温度を５℃未満に保持しながら、ジクロロメタン（１２mL）中の１−（４−アミノベンゾイル）−４−メチルピペラジン（１２１mg、参考実施例４８）およびトリエチルアミン（０.２９mL）の溶液で５分間かけて滴下処理した。０℃でさらに５分間攪拌後、温度を５℃未満に保持しながら、混合物を７−シアノ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩［１７２mg、実施例４４（ｂ）］で少しずつ処理した。得られた反応混合物を３時間かけて室温に戻し、その後１夜放置した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mL）で処理し、その後層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（２５mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物をジクロロメタン、その後メタノールとジクロロメタンの混合物（１：１９、ｖ／ｖ）、そしてその後メタノールとジクロロメタンの混合物（１：９、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝（１７０mg）を得た。融点１５０〜１５６℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.05 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.39-7.23 (dおよびbsの重複, 3H), 6.92-6.72 (bs, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.64-3.28 (bs, 4H), 2.38-2.20 (bs, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H)および0.88-0.82 (m, 2H)。
【０４１７】
（ｂ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］
【化１７７】
2005504080.tif 000202
４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（参考実施例４７）を使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）アミド］を製造した。融点１９５〜１９７℃。
元素分析値（Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ3・０.４Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６３.５４、Ｈ ６.３２、Ｎ １８.２０％
計算値：Ｃ ６３.２５、Ｈ ６.３７、Ｎ １８.４４％
【０４１８】
（ｃ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝
【化１７８】
2005504080.tif 000203
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミン（参考実施例５０）を使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝を製造した。融点＞２００℃（分解）。ＭＳ：４６２［ＭＨ]+。
【０４１９】
（ｄ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝
【化１７９】
2005504080.tif 000204
４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアミン（参考実施例５２ａ）を使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミド｝を製造した。融点１８６〜１８７℃。
元素分析値（Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６１.８０、Ｈ ６.２５、Ｎ １７.２０％
計算値：Ｃ ６１.５９、Ｈ ６.４１、Ｎ １７.２４％
【０４２０】
（ｅ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド｝
【化１８０】
2005504080.tif 000205
（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イルメタノン（参考実施例５２ｂ）を使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド｝を製造した。融点２３０〜２３２℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.01 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.38-7.12 (dおよびbsの重複, 3H), 6.86-6.68 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.69-3.30 (2×bsの重複, 8H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 2H)および0.86-0.78 (m, 2H)。
【０４２１】
（ｆ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化１８１】
2005504080.tif 000206
４−シアノアニリンを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］を製造した。融点２６２〜２６３℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６３.３０、Ｈ ４.９１、Ｎ ２２.０５％
計算値：Ｃ ６３.５５、Ｈ ４.９１、Ｎ ２２.２３％
【０４２２】
（ｇ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジフルオロフェニル）アミド］
【化１８２】
2005504080.tif 000207
３,４−ジフルオロアニリンを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、オフホワイトの固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３,４−ジフルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２０８〜２１０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.05 (s, 1H), 7.63-7.17 (m, 4H), 6.99-6.71 (bs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.04-0.92 (m, 2H)および0.90-0.79 (m, 2H)。
【０４２３】
（ｈ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミド
【化１８３】
2005504080.tif 000208
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミン（参考実施例５２ｇ）を使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミド｝を製造した。融点１９１〜１９３℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.87 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38-7.24 (bs, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.00 (dd, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.90-6.73 (bs, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.04-0.95 (m, 2H)および0.89-0.81 (m, 2H)。
【０４２４】
（ｉ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド
【化１８４】
2005504080.tif 000209
６−アミノキノリンを使用する以外は実施例１０（ａ）と同様に操作して、オフホワイトの固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミドを製造した。融点２６９〜２７９℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.23 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41-7.15 (bs, 1H), 6.95-6.75 (bs, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.06-0.96 (m, 2H)および0.92-0.78 (m, 2H)。
【０４２５】
（ｊ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メチルスルファニルフェニル）アミド］
【化１８５】
2005504080.tif 000210
４−（メチルメルカプト）アニリンを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［(４−メチルスルァニルフェニル）アミド］を製造した。融点２１５〜２１７℃。ＭＳ：３９６［ＭＨ]+。
【０４２６】
（ｋ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］
【化１８６】
2005504080.tif 000211
３−シアノアニリンを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−シアノフェニル）アミド］を製造した。融点２８５〜２８７℃。ＭＳ：３７５［ＭＨ]+。
【０４２７】
（ｌ）｛４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルエステル
【化１８７】
2005504080.tif 000212
４−アミノフェニル酢酸エチルエステルを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として｛４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルエステルを製造した。融点２６３〜２６４℃。ＭＳ：４３６［ＭＨ]+。
【０４２８】
（ｍ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミド
【化１８８】
2005504080.tif 000213
３−アミノピリジンを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−３−イルアミドを製造した。融点２５６〜２６０℃。ＭＳ：３５１［ＭＨ]+。
【０４２９】
（ｎ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（４−アセチルフェニル）アミド］８−アミド
【化１８９】
2005504080.tif 000214
４−アミノアセトフェノンを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−［（４−アセチルフェニル）アミド］８−アミドを製造した。融点２６６〜２６８℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.23 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47-7.12 (bs, 1H), 6.99-6.69 (bs, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.05-0.93 (m, 2H)および0.91-0.79 (m, 2H)。
【０４３０】
（ｏ）７−シアノ−６−シアノプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド
【化１９０】
2005504080.tif 000215
塩酸２−インダンアミンを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シアノプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミドを製造した。融点２１９〜２２１℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2）
測定値：Ｃ ６７.５０、Ｈ ５.９４、Ｎ １７.９２％
計算値：Ｃ ６７.８５、Ｈ ５.９５、Ｎ １７.９８％
【０４３１】
（ｐ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミド］
【化１９１】
2005504080.tif 000216
４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミド］を製造した。融点２３４〜２３６℃。ＭＳ：４３４［ＭＨ]+。
【０４３２】
（ｑ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミド
【化１９２】
2005504080.tif 000217
４−アミノピリジンを使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、オフホワイトの固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−ピリジン−４−イルアミドを製造した。ＭＳ：３５１［ＭＨ]+。
【０４３３】
（ｒ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］アミド｝
１−（４−アミノベンゾイル）−４−イソプロピルピペラジン（参考実施例５２ｈ）を使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］アミド｝を製造した。融点１７４〜１７９℃（分解）。ＭＳ：５０４［ＭＨ]+。
【０４３４】
（ｓ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１９３】
2005504080.tif 000218
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、トリフルオロ酢酸塩（参考実施例６０）を使用する以外上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。融点１８１〜１８２℃。ＭＳ：４６５［ＭＮａ］+。
【０４３５】
（ｔ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミド］
【化１９４】
2005504080.tif 000219
（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（参考実施例６１）を使用する以外は上記実施例１０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミド］を製造した。融点２２７〜２２８℃。ＭＳ：４６１［ＭＨ]+。
【０４３６】
［実施例１１］
（ａ）７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化１９５】
2005504080.tif 000220
乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（２００mg、参考実施例６ａ）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.２２mL）、その後乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（４４mg）の溶液で処理した。室温で１夜攪拌後、反応混合物を蒸発させた。残存物を酢酸エチルとメタノールの混合物（９９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテルで摩砕後白色固体として７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］（７８mg）を得た。融点２１０〜２１４℃。ＭＳ：４１９［ＭＨ]+。
【０４３７】
（ｂ）７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］
【化１９６】
2005504080.tif 000221
４−テトラヒドロピラニルイソシアネート（ＷＯ  ９６／２７５８８、中間体２６に記載の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例１１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］を製造した。融点１３６〜１４６℃。ＭＳ：４０９［ＭＨ]+。
【０４３８】
（ｃ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル
エチル−４−イソシアナトベンゾエートを使用する以外は上記実施例１１（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステルを製造した。融点２６５〜２６６℃。ＭＳ：４７３［ＭＨ]+。
【０４３９】
［実施例１２］
（ａ）７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化１９７】
2005504080.tif 000222
乾燥ジクロロメタン（３０mL）中の７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（２４４mg、参考実施例６ｂ）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.３４mL）、その後乾燥ジクロロメタン（２mL）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（９２mg）の溶液で処理した。室温でさらに５時間攪拌後、反応混合物を濾過した。収集した固体をメタノール、その後ジエチルエーテル、その後水、そしてその後ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２［（４−フルオロフェニル）アミド］（１０５mg）を得た。融点２７５〜２７９℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ17ＦＮ6Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６１.０３、Ｈ ４.２０、Ｎ ２０.０１％
計算値：Ｃ ６１.０１、Ｈ ４.３９、Ｎ ２０.３３％
【０４４０】
（ｂ）７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］
【化１９８】
2005504080.tif 000223
４−メタンスルホニル−フェニルイソシアネート（Rasmussen et．Al，J．Med．Chem．1978，21，1044の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例１２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミド］を製造した。融点２８９〜２９４℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ4Ｓ・０.７５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５５.００、Ｈ ４.１５、Ｎ １７.４２％
計算値：Ｃ ５５.２８、Ｈ ４.５３、Ｎ １７.５８％
【０４４１】
（ｃ）７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化１９９】
2005504080.tif 000224
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２３３〜２３５℃。ＭＳ：４５５［ＭＨ]+。
【０４４２】
（ｄ）７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２００】
2005504080.tif 000225
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２９０〜２９２℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ17Ｆ3Ｎ6Ｏ2・０.５０Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５７.０１、Ｈ ３.８６、Ｎ １８.０６％
計算値：Ｃ ５７.０２、Ｈ ３.９１、Ｎ １８.１３％
【０４４３】
［実施例１３］
７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化２０１】
2005504080.tif 000226
乾燥ジクロロメタン（５mL）中のトリホスゲン（９２mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の４−シアノアニリン（１１０mg）およびトリエチルアミン（０.１４mL）の溶液で１時間かけて滴下処理した。−７０℃でさらに３.５時間攪拌後、温度を−６５℃未満に保持しながら、混合物を乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ「１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（３５５mg、参考実施例６ｂ）およびトリエチルアミン（０.２８mL）の懸濁液で処理した。その後反応混合物を室温に戻し、１夜放置した。反応混合物を濾過し、収集した固体を水、その後ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体（８３mg）として７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］を得た。融点２９１〜２９６℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.28 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.54-7.32 (bs, 1H), 7.15-7.00 (bs, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.03 (t, 2H)および3.82 (t, 2H)。
【０４４４】
［実施例１４］
（ａ）７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化２０２】
2005504080.tif 000227
乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１３０mg、参考実施例１１）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.１１mL）、その後乾燥ジクロロメタン（１mL）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（３５mg）の溶液で処理した。室温でさらに３時間攪拌後、反応混合物を濾過した。収集した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後５０℃で乾燥し、白色固体として７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］（１０９mg）を得た。融点１７７〜１８０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.88 (s, 1H), 7.44 (q, 2H), 7.42-7.25 (bs, 1H), 7.09 (t, 2H), 7.03-6.83 (bs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.87-2.76 (m, 2H)および2.02-1.89 (m, 4H)。
【０４４５】
（ｂ）７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］
【化２０３】
2005504080.tif 000228
４−テトラヒドロピラニルイソシアネート（ＷＯ ９６／２７５８８、中間体２６に記載の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例１４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド］を製造した。融点１８３〜１８５℃。ＭＳ：４７９［ＭＨ]+。
【０４４６】
（ｃ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル
【化２０４】
2005504080.tif 000229
エチル−４−イソシアナトベンゾエートを使用する以外は上記実施例１４（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステルを製造した。融点２２７〜２４０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.23 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.46-7.21 (bs, 1H), 7.07-6.82 (bs, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.27 (q, 2H),  4.08 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H)および1.31 (t, 3H)。
【０４４７】
［実施例１５］
７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化２０５】
2005504080.tif 000230
乾燥ジクロロメタン（３０mL）中のトリホスゲン（３５０mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（３０mL）中の４−シアノアニリン（３６７mg）およびトリエチルアミン（０.５mL）の溶液で１時間かけて滴下処理した。−７０℃でさらに２時間攪拌後、温度を−６５℃未満に保持しながら、反応混合物を乾燥ジクロロメタン（３０mL）中の７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１.００ｇ、参考実施例１１）およびトリエチルアミン（０.７５mL）の懸濁液で処理した。−７０℃でさらに５時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後１夜放置した。反応混合物を濾過し、固体を収集して、白色固体として７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］（１５０mg）を得た。融点２１８〜２２１℃。ＭＳ：５１８［ＭＮａ］+。
【０４４８】
［実施例１６］
（ａ）７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化２０６】
2005504080.tif 000231
乾燥ジクロロメタン（８mL）中の７−クロロ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩［５４mg、実施例４４（ａ）］の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（６４μＬ）、その後乾燥ジクロロメタン（４mL）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（２１mg）の溶液で処理した。室温でさらに７時間攪拌後、反応混合物を１夜放置した。その後反応混合物を濾過し、収集した固体をジクロロメタンで洗浄し、オフホワイトの固体として７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］（４３mg）を得た。融点２３０〜２３１℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.85(s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.27-7.12 (bs, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.76-6.55 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 0.98-0.84 (m, 2H)および0.78-0.63 (m, 2H)。
【０４４９】
（ｂ）７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２０７】
2005504080.tif 000232
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１６（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２４７〜２５０℃。ＭＳ：４２９［ＭＨ]+、４２７［ＭＨ]+。
【０４５０】
（ｃ）（±）−トランス−７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］
【化２０８】
2005504080.tif 000233
（±）−トランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１６（ａ）と同様に操作して、白色固体として（±）−トランス−７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］を製造した。融点２３０〜２３２℃。ＭＳ：４０１［ＭＨ]+、３９９［ＭＨ]+。
【０４５１】
（ｄ）７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２０９】
2005504080.tif 000234
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１６（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２４５℃（分解）。ＭＳ：４２９［ＭＨ]+、４２７［ＭＨ]+。
【０４５２】
［実施例１７］
（ａ）７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化２１０】
2005504080.tif 000235
乾燥ジクロロメタン（２mL）中のトリホスゲン（９２mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（３mL）中の４−シアノアニリン（１０３mg）およびトリエチルアミン（０.１３mL）の溶液で３０分間かけて滴下処理した。−７０℃でさらに２０分間攪拌後、温度を−６５℃未満に保持しながら、混合物を乾燥ジクロロメタン（５mL）中の７−クロロ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩［２２０mg、実施例４４（ａ）］およびトリエチルアミン（０.１７mL）の懸濁液で処理した。その後反応混合物を室温に戻し、１夜放置した。反応混合物を濾過し、収集した固体をジクロロメタン（１０mL）、その後水（３mL）、そしてその後ペンタン（５mL）で２回洗浄し、白色固体として７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］（１１０mg）を得た。融点１９６〜１９８℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.31 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.29-7.13 (bs, 1H), 6.74-6.59 (bs, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 0.97-0.85 (m, 2H)および0.76-0.64 (m, 2H)。
【０４５３】
（ｂ）７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド
【化２１１】
2005504080.tif 000236
６−アミノキノリンを使用する以外は上記実施例１７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミドを製造した。融点２４８℃（分解）。ＭＳ：４１２［ＭＨ]+、４１０［ＭＨ]+。
【０４５４】
（ｃ）７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド
【化２１２】
2005504080.tif 000237
塩酸２−インダンアミンを使用する以外は上記実施例１７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミドを製造した。融点２４６〜２４８℃。ＭＳ：３９９［ＭＨ]+、４０１［ＭＨ]+。
【０４５５】
（ｄ）７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］アミド｝
【化２１３】
2005504080.tif 000238
１−（４−アミノベンゾイル）−４−イソプロピルピペラジン（１５８mg、参考実施例５２ｈ）を使用する以外は同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］アミド｝を製造した。融点２４５〜２４７℃（分解）。ＭＳ：５１５［ＭＨ]+、５１３［ＭＨ]+。
【０４５６】
［実施例１８］
（ａ）７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化２１４】
2005504080.tif 000239
乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１００mg、参考実施例２４）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（９２μＬ）、その後乾燥ジクロロメタン（１mL）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（４２mg）の溶液で処理した。室温でさらに４時間攪拌後、反応混合物を１夜放置した。その後、反応混合物を濾過し、収集した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］（６４mg）を得た。融点２２９〜２３１℃。1H NMR [(CD3)2SO]:δ 8.86 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.33-7.18 (bs, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.75-6.58 (bs, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (t, 2H)および3.82 (t, 2H)。
【０４５７】
（ｂ）７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２１５】
2005504080.tif 000240
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を得た。融点２４７℃。ＭＳ：３８９［ＭＨ]+、３８７［ＭＨ]+。
【０４５８】
（ｃ）７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２１６】
2005504080.tif 000241
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１８（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２２８〜２３０℃。ＭＳ：３８９［ＭＨ]+、３８７［ＭＨ]+。
【０４５９】
（ｄ）（±）−トランス−７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］
【化２１７】
2005504080.tif 000242
（±）−トランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネートを使用する以外は上記実施例１８（ａ）と同様に操作して、黄色固体として（±）−トランス−７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］を製造した。融点１４１℃（分解）。ＭＳ：３６１［ＭＨ]+、３５９［ＭＨ]+。
【０４６０】
［実施例１９］
（ａ）７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝
【化２１８】
2005504080.tif 000243
乾燥ジクロロメタン（２mL）中のトリホスゲン（６５mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（２mL）中の１−（４−アミノベンゾイル）−４−イソプロピルピペラジン（１５８mg、参考実施例５２ｈ）およびトリエチルアミン（０.１８mL）の溶液で１時間かけて滴下処理した。−７０℃でさらに４５分間攪拌後、温度を−６５℃未満に保持しながら、混合物を乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（２００mg、参考実施例２４）およびトリエチルアミン（０.２７mL）の懸濁液で処理した。−７０℃でさらに２時間攪拌後、反応混合物をその後室温に戻し、１夜放置した。反応混合物を濾過し、固体を収集し、白色固体として７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド｝（１７１mg）を得た。融点２４９〜２５６℃。ＭＳ：４７５［ＭＨ]+、４７３［ＭＨ]+。
【０４６１】
（ｂ）７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド
【化２１９】
2005504080.tif 000244
塩酸２−インダンアミンを使用する以外は上記実施例１９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミドを製造した。融点２２３〜２２４℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.30-7.08 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75-6.52 (brs, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.12 (dd, 2H)および2.82 (dd, 2H)。
【０４６２】
（ｃ）７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化２２０】
2005504080.tif 000245
４−シアノアニリンを使用する以外は上記実施例１９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］を製造した。融点２５６〜２５８℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.31 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.34-7.17 (bs, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75-6.57 (bs, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.00 (t, 2H)および3.85 (t, 2H)。
【０４６３】
［実施例２０］
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−イル）アミド］
【化２２１】
2005504080.tif 000246
トルエン（１０mL）中の７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（２７５mg、参考実施例２４）の懸濁液をトリエチルアミン（０.２６mL）、その後５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニルアジド（２０１mg、参考実施例５８）で処理した。１２０℃で１.５時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、４８時間放置した。溶媒を減圧下に除去し、その後残存物を水と酢酸エチルで処理した。有機相を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチル、その後酢酸エチルとメタノールの混合物（９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、茶色固体を得た。茶色固体をジエチルエーテルで磨砕し、黄茶色固体として７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−イル）アミド］（８０mg）を得た。融点２４９〜２５０℃。ＭＳ：４２６［ＭＮａ]+、４２４［ＭＮａ]+。
【０４６４】
［実施例２１］
（ａ）７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化２２２】
2005504080.tif 000247
乾燥ジクロロメタン（５mL）中の７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（２３９mg、参考実施例２８）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.５２mL）、その後乾燥ジクロロメタン（１mL）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（７１mg）の溶液で処理した。室温でさらに３時間攪拌後、反応混合物を１夜放置した。その後反応混合物を濾過し、収集した固体をジクロロメタンで洗浄し、白色固体として７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］（１１４mg）を得た。融点２３５〜２３８℃（分解）。ＭＳ：４３０［ＭＨ]+、４２８［ＭＨ]+。
【０４６５】
（ｂ）７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２２３】
2005504080.tif 000248
３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例２１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２２７〜２３０℃（分解）。ＭＳ：４８０［ＭＨ]+、４７８［ＭＨ]+。
【０４６６】
（ｃ）（±）−トランス−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］
【化２２４】
2005504080.tif 000249
（±）−トランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネートを使用する以外は上記実施例２１（ａ）と同様に操作して、白色固体として（±）−トランス−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］を製造した。融点１８８℃（分解）。ＭＳ：４５２［ＭＨ]+、４５０［ＭＨ]+。
【０４６７】
［実施例２２］
（ａ）７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド
【化２２５】
2005504080.tif 000250
乾燥ジクロロメタン（２mL）中のトリホスゲン（７８mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（２mL）中の６−アミノキノリン（８３mg）およびトリエチルアミン（０.１０mL）の溶液で３０分間かけて滴下処理した。−７０℃でさらに１５分間攪拌後、温度を−６５℃未満に保持しながら、混合物を乾燥ジクロロメタン（４mL）中の７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（２１０mg、参考実施例２８）およびトリエチルアミン（０.３５mL）の懸濁液で処理した。その後反応混合物を室温に戻し、１夜放置した。反応混合物を濾過し、収集した固体をジクロロメタン、その後ペンタンで洗浄し、黄色固体として７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド（２３mg）を得た。融点２２１〜２２２℃。ＭＳ：４６３［ＭＨ]+、４６１［ＭＨ]+。
【０４６８】
（ｂ）７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化２２６】
2005504080.tif 000251
４−シアノアニリンを使用する以外は上記実施例２２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］を製造した。融点２５３〜２５４℃（分解）。ＭＳ：４３７［ＭＨ]+、４３５［ＭＨ]+。
【０４６９】
（ｃ）７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド
【化２２７】
2005504080.tif 000252
塩酸２−インダンアミンを使用する以外は上記実施例２２（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミドを製造した。融点１５０〜１５３℃（分解）。ＭＳ：４５２［ＭＨ]+、４５０［ＭＨ]+。
【０４７０】
（ｄ）４−｛［８−カルバモイル−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２２８】
2005504080.tif 000253
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、トリフルオロ酢酸塩（参考実施例６０）を使用する以外は上記実施例２２（ａ）と同様にして、白色固体として４−｛［８−カルバモイル−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。融点２２２〜２３３℃。ＭＳ：５０５［ＭＨ]+、５０３［ＭＨ]+。
【０４７１】
［実施例２３］
７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２２９】
2005504080.tif 000254
乾燥ジクロロメタン（９０mL）中の７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（３４０mg、参考実施例３３）の懸濁液を、乾燥トリエチルアミン（０.３mL）、その後乾燥ジクロロメタン中の４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１２４mg）の溶液で処理した。室温でさらに２時間攪拌後、反応混合物を１夜放置した。その後反応混合物を蒸発させ、残存物をジクロロメタン（２００mL）で処理し、水（５mL）で３回洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとメタノールの混合物（９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体として７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］（４０mg）を得た。融点２８５〜２８６℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.65-7.00 (2bsおよびdの重複, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.92 (t, 2H)および2.63 (s, 3H)。
【０４７２】
［実施例２４］
（ａ）７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２３０】
2005504080.tif 000255
乾燥ジクロロメタン（５mL）中の７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１８０mg、参考実施例３６）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.１９mL）、その後乾燥ジクロロメタン（１mL）中の３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（９０mg）の溶液で処理した。室温でさらに１時間攪拌後、反応混合物を４８時間放置した。その後反応混合物をさらに乾燥ジクロロメタン（１mL）中の３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（９０mg）の溶液で処理した。さらに室温で１５分間攪拌後、反応混合物を蒸発させた。残存物をジクロロメタンとメタノールの混合物（１９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド］（１７２mg）を得た。融点２００〜２０２℃（分解）。ＭＳ：４６２［ＭＨ]+。
【０４７３】
（ｂ）７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２３１】
2005504080.tif 000256
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例２４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］を製造した。融点２８７〜２９１℃（分解）。ＭＳ：４６２［ＭＨ]+。
【０４７４】
（ｃ）７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］
【化２３２】
2005504080.tif 000257
４−フルオロフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例２４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−フルオロフェニル）アミド］を製造した。融点２６７〜２６８℃（分解）。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.87 (s, 1H), 7.51-7.20 (bsおよびddの重複, 3H), 7.09 (t, 2H), 7.04-6.80 (bs, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.96 (dd, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H)および1.80-1.65 (d, 2H)。
【０４７５】
（ｄ）（±）−トランス−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］
【化２３３】
2005504080.tif 000258
（±）−トランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネートを使用する以外は上記実施例２４（ａ）と同様に操作して、白色固体として（±）−トランス−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］を製造した。融点１５０℃（分解）。ＭＳ：４５６［ＭＮａ］+。
【０４７６】
（ｅ）７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−メチルチオフェン−２−イル）アミド］
【化２３４】
2005504080.tif 000259
トルエン中の２−イソシアノト−５−メチルチオフェン０.３Ｍ溶液（参考実施例５７）を使用する以外は上記実施例２４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（５−メチルチオフェン−２−イル）アミド］を製造した。融点１５９〜１６１℃。ＭＳ：４１４［ＭＨ]+。
【０４７７】
［実施例２５］
（ａ）７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド
【化２３５】
2005504080.tif 000260
乾燥ジクロロメタン（１１mL）中のトリホスゲン（８０mg）の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、温度を−６５℃未満に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（１１mL）中の６−アミノキノリン（１００mg）およびトリエチルアミン（０.５mL）の溶液で１時間かけて滴下処理した。−７０℃でさらに１時間攪拌後、温度を−６５℃未満に保持しながら、混合物を乾燥ジクロロメタン（１１mL）中の７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（２００mg、参考実施例３６）およびトリエチルアミン（０.１６mL）の懸濁液で処理した。その後反応混合物を室温に戻し、１夜放置した。反応混合物を濾過し、収集した固体をジクロロメタンで洗浄した。固体をジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体として７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−キノリン−６−イルアミド（１６１mg）を得た。融点２９６〜２９８℃（分解）。ＭＳ：４４５［ＭＨ]+。
【０４７８】
（ｂ）７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミド
【化２３６】
2005504080.tif 000261
塩酸２−インダンアミンを使用する以外は上記実施例２５（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−インダン−２−イルアミドを製造した。融点２６２〜２６４℃（分解）。ＭＳ：４３４［ＭＨ]+。
【０４７９】
（ｃ）７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］
【化２３７】
2005504080.tif 000262
４−シアノアニリンを使用する以外は上記実施例２５（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−シアノフェニル）アミド］を製造した。融点２８９〜２９３℃（分解）。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.30 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.67(d, 2H), 7.50-7.20 (bs, 1H), 7.10-6.80 (bs, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H)および1.80-1.65 (d, 2H)。
【０４８０】
（ｄ）４−｛［８−カルバモイル−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２３８】
2005504080.tif 000263
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、トリフルオロ酢酸塩（参考実施例６０）を使用する以外は上記実施例２５（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−｛［８−カルバモイル−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。融点１２４〜１２６℃。ＭＳ：５０９［ＭＮａ］+。
【０４８１】
［実施例２６］
７−シアノ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］
【化２３９】
2005504080.tif 000264
乾燥ジクロロメタン（５mL）中の７−シアノ−６−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（２８９mg、参考実施例３９）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.４７mL）、その後乾燥ジクロロメタン（１mL）中の４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１３８mg）の溶液で処理した。室温でさらに５時間攪拌後、反応混合物を濾過した。収集した固体をジクロロメタンで洗浄し、白色固体として７−シアノ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］（１９６mg）を得た。融点２４３〜２４６℃（分解）。ＭＳ：４４６［ＭＨ]+。
【０４８２】
［実施例２７］
（ａ）７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］
【化２４０】
2005504080.tif 000265
トルエン（１５mL）中の７−シアノ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩［２２４mg、実施例４４（ｂ）］の懸濁液をトリエチルアミン（０.２０mL）、その後トルエン中の２−トリフルオロメチルピリジン−４−カルボニルアジド０.３Ｍ溶液（７.００mL、参考実施例５６）で処理した。１２０℃で４.５時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、蒸発させた。残存物を水および酢酸エチルで処理した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（２：１、ｖ／ｖ）、その後酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］（１６４mg）を得た。融点１４９〜１５３℃。ＭＳ：４１９［ＭＨ]+。
【０４８３】
（ｂ）７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］
【化２４１】
2005504080.tif 000266
７−クロロ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩［実施例４４（ａ）］を使用する以外は上記実施例２７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］を製造した。融点２６５〜２６７℃。ＭＳ：４３０［ＭＨ]+、４２８［ＭＨ]+。
【０４８４】
（ｃ）７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］
【化２４２】
2005504080.tif 000267
７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（参考実施例２４）を使用する以外は上記実施例２７（ａ）と同様に操作して、オフホワイトの固体として７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］（６２mg）を製造した。融点２７９〜２８１℃。ＭＳ：３９０［ＭＨ]+、３８８［ＭＨ]+。
【０４８５】
（ｄ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］
【化２４３】
2005504080.tif 000268
７−シアノ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（参考実施例１７）を使用する以外は上記実施例２７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］を製造した。融点１６２〜１６５℃。ＭＳ：４５５［ＭＨ]+。
【０４８６】
（ｅ）７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］
【化２４４】
2005504080.tif 000269
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（参考実施例３６）を使用する以外は上記実施例２７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］を製造した。融点２７７〜２７９℃。ＭＳ：４６３［ＭＨ]+。
【０４８７】
（ｆ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］
【化２４５】
2005504080.tif 000270
７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（参考実施例１）を使用する以外は上記実施例２７（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミド］を製造した。融点２６３〜２６５℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2）
測定値：Ｃ ５３.９９、Ｈ ３.６１、Ｎ １４.７７％
計算値：Ｃ ５４.３８、Ｈ ３.６９、Ｎ １５.１０％
【０４８８】
［実施例２８］
（ａ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
【化２４６】
2005504080.tif 000271
エタノール（１４mL）中の４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（２０２mg、実施例７（ｄ））の攪拌溶液を水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液（１４mL）で処理した。６０℃で４時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後、エタノールの大部分を減圧下に除去した。水性残存物を酢酸エチルで洗浄し、その後濃塩酸で処理してｐＨ２に酸性化し、濾過した。収集した固体を水で洗浄し、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸（１４８mg）を得た。融点２８６〜２８８℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ19Ｎ5Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６３.０９、Ｈ ４.２９、Ｎ １５.５４％
計算値：Ｃ ６３.００、Ｈ ４.６０、Ｎ １５.９８％
【０４８９】
（ｂ）４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
【化２４７】
2005504080.tif 000272
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（実施例１（ａｊ））を使用する以外は上記実施例２８（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸を製造した。融点２８１〜２８３℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ4）
測定値：Ｃ ６０.００、Ｈ ４.４１、Ｎ １２.５５％
計算値：Ｃ ６０.２１、Ｈ ４.３６、Ｎ １２.７７％
【０４９０】
（ｃ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
【化２４８】
2005504080.tif 000273
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（実施例９（ｃ））を使用する以外は上記実施例２８（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸を製造した。融点２７９〜２８０℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５９.０５、Ｈ ４.８７、Ｎ １６.８０％
計算値：Ｃ ５８.９９、Ｈ ５.１４、Ｎ １７.２０％
【０４９１】
（ｄ）４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
【化２４９】
2005504080.tif 000274
４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（実施例４（ｄ））を使用し、飽和リン酸２水素ナトリウム水溶液で酸性化する以外は上記実施例２８（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸を製造した。融点２２２〜２２３℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.26 (bs, 1H), 6.93-6.74 (bs, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.91 (t, 2H)および3.80 (t, 2H)。
【０４９２】
（ｅ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
【化２５０】
2005504080.tif 000275
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（実施例１１（ｃ））を使用し、飽和リン酸２水素ナトリウム水溶液で酸性化する以外は上記実施例２８（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸を製造した。融点２９５〜２９８℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.12 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.80 (dおよびdの重複, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.49-7.30 (bsおよびddの重複, 2H), 7.21-6.95 (bs, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.94-3.58 (m, 4H)および2.35 (s, 3H)。
【０４９３】
（ｆ）４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
【化２５１】
2005504080.tif 000276
４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（実施例１４（ｃ））を使用する以外は上記実施例２８（ａ）と同様に操作して、白色固体として４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸を製造した。融点２８５℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ6Ｓ）
測定値：Ｃ ５３.３７、Ｈ ５.１４、Ｎ １５.９０％
計算値：Ｃ ５３.６９、Ｈ ５.０９、Ｎ １６.３３％
【０４９４】
（ｇ）３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
【化２５２】
2005504080.tif 000277
３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（実施例１（ａｓ））を使用する以外は上記実施例２８（ａ）と同様に操作して、白色固体として３−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸を製造した。融点２６３〜２６５℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.03 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56-7.41 (m, 6H), 7.39-7.27 (tおよびbsの重複, 2H), 6.89-6.75 (bs, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.88 (t, 2H)および3.82 (t, 2H)。
【０４９５】
［実施例２９］
（ａ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミド］
【化２５３】
2005504080.tif 000278
乾燥ジクロロメタン（１mL）中の７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−メトキシフェニル）アミド］（２１mg、実施例１（ａｆ））の攪拌溶液を窒素ブランケット下に−７０℃で、ジクロロメタン中の３臭化ボロン１Ｍ溶液（０.１７mL）で滴下処理した。反応混合物を１.５時間かけて室温に戻し、その後水（５mL）および１Ｍ塩酸（２mL）、その後酢酸エチル（１５mL）で処理した。有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（１５mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させて、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミド］（２０mg）を得た。融点１７６〜１８０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 6H), 7.31-7.24 (bs, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.82-6.75 (dおよびbsの重複, 2H), 6.72 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.85 (t, 2H)および3.77 (t, 2H)。
【０４９６】
（ｂ）７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミド］
【化２５４】
2005504080.tif 000279
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］（実施例１（ａ））を使用する以外は上記実施例２９（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミド］を製造した。融点１９３〜１９５℃。ＭＳ：４１３［ＭＨ]+、４１１［ＭＨ]+。
【０４９７】
［実施例３０］
（ａ）７−クロロ−２−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２５５】
2005504080.tif 000280
乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸８−アミドトリフルオロ酢酸塩（１００mg、参考実施例１）の懸濁液を、乾燥トリエチルアミン（０.１１mL）、その後乾燥ジクロロメタン（５mL）中の塩化３−シクロヘキシルプロピオニル（４５mg）の溶液で処理した。室温で１夜攪拌後、反応混合物を水で洗浄し、その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をメタノールとジクロロメタンの混合物（１：１９、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−クロロ−２−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド（８０mg）を得た。融点１８１〜１８２℃。ＭＳ：４１６［ＭＨ]+、４１４［ＭＨ]+。
【０４９８】
（ｂ）７−クロロ−２−（３−シクロペンチルプロピオニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２５６】
2005504080.tif 000281
塩化シクロペンチルプロピオニルを使用する以外は上記実施例３０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（３−シクロペンチルプロピオニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１７２〜１７４℃。
元素分析値（Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2）
測定値：Ｃ ６６.１１、Ｈ ６.６９、Ｎ １０.４７％
計算値：Ｃ ６６.０７、Ｈ ６.５５、Ｎ １０.５１％
【０４９９】
（ｃ）７−クロロ−２−フェノキシアセチル−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２５７】
2005504080.tif 000282
塩化フェノキシアセチルを使用する以外は上記実施例３０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−フェノキシアセチル−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１６９〜１７０℃。ＭＳ：４１２［ＭＨ]+、４１０［ＭＨ]+。
【０５００】
（ｄ）７−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２５８】
2005504080.tif 000283
塩化４−モルホリンカルボニルを使用する以外は上記実施例３０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２１９〜２２０℃。ＭＳ：３９１［ＭＨ]+、３８９［ＭＨ]+。
【０５０１】
（ｅ）７−クロロ−６−フェニル−２−（チオフェン−２−イルアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２５９】
2005504080.tif 000284
塩化２−チオフェニルアセチルを使用する以外は上記実施例３０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（チオフェン−２−イルアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２２５〜２２９℃。ＭＳ：４０２［ＭＨ]+、４００［ＭＨ]+。
【０５０２】
（ｆ）７−クロロ−２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６０】
2005504080.tif 000285
塩化４−メトキシフェニルアセチルを使用する以外は上記実施例３０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１４６〜１４８℃。ＭＳ：４２６［ＭＨ]+、４２４［ＭＨ]+。
【０５０３】
（ｇ）７−クロロ−２−（フラン−２−カルボニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６１】
2005504080.tif 000286
塩化２−フロイルを使用する以外は上記実施例３０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（フラン−２−カルボニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２３８〜２３９℃。ＭＳ：３７２［ＭＨ]+、３７０［ＭＨ]+。
【０５０４】
（ｈ）７−クロロ−６−フェニル−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６２】
2005504080.tif 000287
塩化２−チオフェンカルボニルを使用する以外は上記実施例３０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２３６〜２３８℃。
元素分析値（Ｃ19Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ）
測定値：Ｃ ５９.１８、Ｈ ３.８２、Ｎ １０.６１％
計算値：Ｃ ５９.１４、Ｈ ４.１８、Ｎ １０.８９％
【０５０５】
（ｉ）７−クロロ−６−フェニル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６３】
2005504080.tif 000288
塩化５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニル（参考実施例４３）を使用する以外は上記実施例３０（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２３２℃。ＭＳ：４６５［ＭＨ]+、４６３［ＭＨ]+。
【０５０６】
［実施例３１］
（ａ）７−クロロ−６−フェニル−２−（チオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６４】
2005504080.tif 000289
乾燥アセトニトリル（１５mL）中の７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１００mg、参考実施例１）の懸濁液を、乾燥トリエチルアミン（０.１１mL）、その後塩化２−チオフェンスルホニル（５２mg）で処理した。６０℃で７時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後１夜放置した。減圧下に溶媒を除去し、その後残存物を水およびジクロロメタンで処理した。有機相を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をメタノールとジクロロメタンの混合物（１：１９、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（チオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド（１００mg）を得た。融点２４０〜２４２℃。
元素分析値（Ｃ18Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2）
測定値：Ｃ ５０.９５、Ｈ ４.０６、Ｎ ９.９８％
計算値：Ｃ ５１.２４、Ｈ ３.８２、Ｎ ９.９６％
【０５０７】
（ｂ）７−クロロ−６−フェニル−２−（トルエン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６５】
2005504080.tif 000290
塩化４−トルエンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（トルエン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１８８〜１９０℃。ＭＳ：４３２［ＭＨ]+、４３０［ＭＨ]+。
【０５０８】
（ｃ）２−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６６】
2005504080.tif 000291
塩化ベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として２−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２５０〜２５２℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ）
測定値：Ｃ ５７.３７、Ｈ ４.２２、Ｎ ９.９３％
計算値：Ｃ ５７.７６、Ｈ ４.３６、Ｎ １０.１０％
【０５０９】
（ｄ）７−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６７】
2005504080.tif 000292
塩化４−クロロベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１２３〜１２５℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ）
測定値：Ｃ ５３.１７、Ｈ ３.５７、Ｎ ８.９１％
計算値：Ｃ ５３.３４、Ｈ ３.８０、Ｎ ９.３３％
【０５１０】
（ｅ）７−クロロ−２−（３−シアノベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６８】
2005504080.tif 000293
塩化３−シアノベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（３−シアノベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２４３〜２４５℃。ＭＳ：４４３［ＭＨ]+、４４１［ＭＨ]+。
【０５１１】
（ｆ）７−クロロ−２−（４−シアノベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２６９】
2005504080.tif 000294
塩化４−シアノベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−シアノベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２０５〜２０６℃。ＭＳ：４４３［ＭＨ]+、４４１［ＭＨ]+。
【０５１２】
（ｇ）７−クロロ−２−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７０】
2005504080.tif 000295
塩化２−フルオロベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２３９〜２４０℃。ＭＳ：４３６［ＭＨ]+、４３４［ＭＨ]+。
【０５１３】
（ｈ）７−クロロ−６−フェニル−２−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７１】
2005504080.tif 000296
塩化３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１５８〜１５９℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.７５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５０.５８、Ｈ ３.７０、Ｎ ８.３８％
計算値：Ｃ ５０.７１、Ｈ ３.７５、Ｎ ８.４５％
【０５１４】
（ｉ）７−クロロ−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７２】
2005504080.tif 000297
塩化４−フルオロベンゼン−スルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１７７〜１７８℃。ＭＳ：４３６［ＭＨ]+、４３４［ＭＨ]+。
【０５１５】
（ｊ）７−クロロ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７３】
2005504080.tif 000298
塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２０３〜２０５℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ）
測定値：Ｃ ５１.９７、Ｈ ３.６６、Ｎ １１.８４％
計算値：Ｃ ５２.１２、Ｈ ３.７２、Ｎ １２.１６％
【０５１６】
（ｋ）７−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７４】
2005504080.tif 000299
塩化４−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２５８〜２５９℃。ＭＳ：４９６［ＭＨ]+、４９４［ＭＨ]+。
【０５１７】
（ｌ）７−クロロ−２−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７５】
2005504080.tif 000300
塩化２−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］チオフェン−５−スルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１５９〜１６１℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3Ｓ2・０.７５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ４７.５７、Ｈ ３.８３、Ｎ １１.５２％
計算値：Ｃ ４７.３４、Ｈ ３.５４、Ｎ １２.００％
【０５１８】
（ｍ）７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７６】
2005504080.tif 000301
塩化１−メチルイミダゾール−４−スルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２６０〜２６３℃。ＭＳ：４２２［ＭＨ]+、４２０［ＭＨ]+。
【０５１９】
（ｎ）７−クロロ−２−（５−イソキサゾール−３−イルチオフェン−２−スルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７７】
2005504080.tif 000302
塩化５−（イソキサゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（５−イソキサゾール−３−イルチオフェン−２−スルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１８６〜１９０℃。ＭＳ：４９１［ＭＨ]+、４８９［ＭＨ]+。
【０５２０】
（ｏ）７−クロロ−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７８】
2005504080.tif 000303
塩化４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２０２〜２０３℃。ＭＳ：４８６［ＭＨ]+、４８４［ＭＨ]+。
【０５２１】
（ｐ）７−クロロ−２−（３,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２７９】
2005504080.tif 000304
塩化３,４−ジクロロベンゼン−スルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（３,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１９２〜１９３℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ16Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3Ｓ）
測定値：Ｃ ４９.３７、Ｈ ３.３１、Ｎ ８.４９％
計算値：Ｃ ４９.５５、Ｈ ３.３３、Ｎ ８.６７％
【０５２２】
（ｑ）７−クロロ−６−フェニル−２−（トルエン−３−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８０】
2005504080.tif 000305
塩化３−トルエンスルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（トルエン−３−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１６５〜１６７℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.57-7.26 (m, 10H), 6.82-6.72 (bs, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.47 (t, 2H)および2.35 (s, 3H)。
【０５２３】
（ｒ）７−クロロ−６−フェニル−２−（ピリジン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８１】
2005504080.tif 000306
塩化４−ピリジルスルホニル（TalikおよびPlazek, Acta. Pol. Pharm., 1955, 12, 5の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（ピリジン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２０２〜２０４℃。
元素分析値（Ｃ19Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５３.１９、Ｈ ３.８４、Ｎ １２.９０％
計算値：Ｃ ５３.５８、Ｈ ４.２３、Ｎ １３.１６％
【０５２４】
（ｓ）７−クロロ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８２】
2005504080.tif 000307
塩化４−メトキシベンゼン−スルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１９４〜１９５℃。ＭＳ：４４８［ＭＨ]+、４４６［ＭＨ]+。
【０５２５】
（ｔ）７−クロロ−６−フェニル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８３】
2005504080.tif 000308
塩化５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホニルを使用する以外は上記実施例３１（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２２２〜２２４℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・０.５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ５４.４７、Ｈ ３.６４、Ｎ １０.８５％
計算値：Ｃ ５４.３８、Ｈ ３.９７、Ｎ １１.０３％
【０５２６】
［実施例３２］
７−シアノ−６−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８４】
2005504080.tif 000309
乾燥アセトニトリル（５０mL）中の７−シアノ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩［２００mg、実施例４４（ｂ）］を、乾燥トリエチルアミン（０.１６mL）、その後塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１４２mg）で処理した。６０℃で２.５時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、蒸発させた。残存物を酢酸エチル（４０mL）および水（４０ml）で処理した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを得た。融点２５３〜２５６℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.00 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 6.50-6.17 (bs, 1H), 5.71-5.29 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.15-1.01 (m, 2H)および0.98-0.85 (m, 2H)。
【０５２７】
［実施例３３］
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８５】
2005504080.tif 000310
乾燥アセトニトリル（５０mL）中の７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（１６２mg、参考実施例１ｂ）の懸濁液を、乾燥トリエチルアミン（０.１９mL）、その後塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（８２mg）で処理した。６０℃で２.５時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、蒸発させた。残存物を酢酸エチル（４０mL）および水（４０mL）で処理した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（４：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド（６１mg）を得た。融点２０５〜２０６℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3Ｓ・０.９Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ４７.９０、Ｈ ３.２２、Ｎ １０.９６％
計算値：Ｃ ４７.９４、Ｈ ３.５８、Ｎ １１.１８％
【０５２８】
［実施例３４］
（ａ）７−クロロ−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８６】
2005504080.tif 000311
乾燥アセトニトリル（１３mL）中の７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１５６mg、参考実施例２４）の懸濁液を、乾燥トリエチルアミン（０.２８mL）、その後塩化５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホニル（１２７mg）で処理した。６０℃で４時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−クロロ−２−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド（５１mg）を得た。融点２１３〜２１４℃。
元素分析値（Ｃ17Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2）
測定値：Ｃ ４７.９９、Ｈ ３.４４、Ｎ １２.９７％
計算値：Ｃ ４８.２８、Ｈ ３.５８、Ｎ １３.２５％
【０５２９】
（ｂ）７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８７】
2005504080.tif 000312
塩化４−トリフルオロ−メチルベンゼンスルホニルを使用する以外は上記実施例３４（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１５９〜１６０℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.09-7.98 (m, 4H), 7.39-7.18 (bs, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76-6.57 (bs, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (t, 2H)および3.60 (t, 2H)。
【０５３０】
［実施例３５］
（ａ）７−クロロ−６−フェニル−２−フェニルスルファモイル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８８】
2005504080.tif 000313
乾燥アセトニトリル（５mL）中の７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１００mg、参考実施例１）の懸濁液を、乾燥トリエチルアミン（０.２０mL）、その後塩化フェニルスルファモイル（１００mg、参考実施例４４）で処理した。室温でさらに１時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、その後残存物を水およびジクロロメタンで処理した。有機相を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとジクロロメタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−２−フェニルスルファモイル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド（８５mg）を得た。融点２０７〜２０８℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ）
測定値：Ｃ ５５.４４、Ｈ ４.３４、Ｎ １２.７８％
計算値：Ｃ ５５.７５、Ｈ ４.４４、Ｎ １３.００％
【０５３１】
（ｂ）７−クロロ−２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２８９】
2005504080.tif 000314
塩化４−メトキシフェニル−スルファモイル（参考実施例４４ａ）を使用する以外は上記実施例３５（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１５２〜１５４℃。ＭＳ：４６３［ＭＨ]+、４６１［ＭＨ]+。
【０５３２】
（ｃ）７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２９０】
2005504080.tif 000315
塩化４−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル（参考実施例４４ｂ）を使用する以外は上記実施例３５（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点２０９〜２１１℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10.74 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.50-7.22 (m, 8H), 6.68 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.71 (t, 2H)および3.58 (t, 2H)。
【０５３３】
（ｄ）７−クロロ−２−（４−フルオロフェニルスルファモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２９１】
2005504080.tif 000316
塩化４−フルオロフェニル−スルファモイル（参考実施例４４ｃ）を使用する以外は上記実施例３５（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−（４−フルオロフェニルスルファモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１８３〜１８５℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10.21 (s, 1H), 7.53-7.28 (m, 6H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.69 (t, 2H)および3.53 (t, 2H)。
【０５３４】
（ｅ）７−クロロ−２−メチルスルファモイル−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２９２】
2005504080.tif 000317
塩化メチルスルファモイル（Matier et. al, J．Med．Chem. 1972, 15, 538の操作法に従って製造）を使用する以外は上記実施例３５（ａ）と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−２−メチルスルファモイル−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドを製造した。融点１９３〜１９６℃。ＭＳ：３７１［ＭＨ]+、３６９［ＭＨ]+。
【０５３５】
［実施例３７］
８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸フェニルエステル
【化２９３】
2005504080.tif 000318
乾燥ジクロロメタン（５mL）中の７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１００mg、参考実施例１）の懸濁液を乾燥トリエチルアミン（０.１１mL）で処理した。その後得られた溶液を−４０℃に冷却し、温度を−４０℃に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（５mL）中のフェニルクロロホルメート（３２μＬ、再蒸留）の溶液で処理した。−４０℃でさらに３０分間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後水（２０mL）で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後溶媒を減圧下に除去した。残存物をペンタンと酢酸エチルの混合物（９：１１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸フェニルエステル（４０mg）を得た。融点１９６〜１９８℃。
元素分析値（Ｃ21Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3）
測定値：Ｃ ６３.５２、Ｈ ４.４５、Ｎ １０.３１％
計算値：Ｃ ６３.７２、Ｈ ４.５８、Ｎ １０.６２％
【０５３６】
［実施例３８］
７−クロロ−２−（４−メトキシフェニルチオカルバモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２９４】
2005504080.tif 000319
乾燥ジクロロメタン（５mL）中の７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（５０mg、参考実施例１）の懸濁液を、乾燥トリエチルアミン（５４μＬ）、その後乾燥ジクロロメタン（５mL）中の４−メトキシフェニルイソチオシアネート（１８μＬ）の溶液で処理した。室温でさらに３時間攪拌後、反応混合物をさらにジクロロメタン（１０mL）で処理し、その後水（５mL）で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をペンタンと酢酸エチルの混合物（１：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として７−クロロ−２−（４−メトキシフェニルチオカルバモイル）−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド（４０mg）を得た。融点１７６〜１７８℃。ＭＳ：４４３［ＭＨ]+、４４１［ＭＨ]+。
【０５３７】
［実施例３９］
２−［（シアノイミノ）（４−メトキシフェニルアミノ）メチル］−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化２９５】
2005504080.tif 000320
乾燥ジクロロメタン（２mL）中の７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１００mg、参考実施例１）の懸濁液を、窒素ブランケット下に、乾燥トリエチルアミン（３５μＬ）、その後トルエン（０.３０mL）中のトリメチルアルミニウム２Ｍ溶液で滴下処理した。室温でさらに３０分間攪拌後、反応混合物をＮ−４−メトキシフェニル−Ｎ′−シアノ−Ｏ−フェニルイソ尿素（６４mg、参考実施例４６）で処理し、その後さらに室温で３時間攪拌した。その後反応混合物を５０℃で１夜加熱し、その後室温に戻した。反応混合物をさらにジクロロメタンで処理し、その後炭酸ナトリウム０.５Ｍ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をペンタンと酢酸エチルの混合物（１：１、ｖ／ｖ）、その後酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として２−［（シアノイミノ）（４−メトキシフェニルアミノ）メチル］−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド（１０mg）を得た。融点１７０℃。ＭＳ：４５１［ＭＨ]+、４４９［ＭＨ]+。
【０５３８】
［実施例４０］
６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］
【化２９６】
2005504080.tif 000321
乾燥ジクロロメタン（７mL）中の６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１０７mg、参考実施例２１）の懸濁液を、乾燥トリエチルアミン（０.１３mL）、その後乾燥ジクロロメタン（３mL）中の４−メトキシフェニルイソシアネート（４９mg）の溶液で処理した。室温でさらに４時間攪拌後、反応混合物をその後１夜放置し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体として６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−［（４−メトキシフェニル）アミド］（４０mg）を得た。融点１７０〜１７３℃。ＭＳ：３９１［ＭＨ]+。
【０５３９】
［実施例４１］
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−８−チオカルバモイル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（４−フルオロフェニル）アミド
【化２９７】
2005504080.tif 000322
乾燥ジクロロメタン（２５mL）中の７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−チオカルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（２８３mg、参考実施例２２）の懸濁液を、乾燥トリエチルアミン（０.３２mL）、その後乾燥ジクロロメタン（３mL）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（６７mg）の溶液で処理した。室温で１夜攪拌後、反応混合物を濃アンモニア（５滴）で処理し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテルで磨砕し、ジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物から再結晶させた後、オフホワイトの固体として７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−８−チオカルバモイル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（４−フルオロフェニル）アミド（１５mg）を得た。融点２１４〜２１６℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.69 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (d. 1H), 7.93 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.10 (t, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.93 (t, 2H)および3.82 (t, 2H)。
【０５４０】
［実施例４２］
７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド｝
【化２９８】
2005504080.tif 000323
乾燥ジメチルホルムアミド（４mL）中の４−［（８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸（５９mg、実施例２８（ｂ））の激しく攪拌された溶液を、乾燥トリエチルアミン（３７μＬ）、その後塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２６mg）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（１８mg）で処理した。室温でさらに１５分間攪拌後、反応混合物をモルホリン（１２μＬ）で処理した。その後反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温に戻し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチル（２０mL）および水（５mL）で処理した。有機相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（１０mL、１Ｍ）、その後水（５mL）で３回、その後塩水（５mL）で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物をペンタンで磨砕し、白色固体として７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド｝を得た。融点１８０〜１８２℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.00 (s, 1H), 7.55-7.22 (m, 10H), 6.89-6.71 (bs, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.77 (t, 2H)および3.67-3.30 (m, 8H)。
【０５４１】
［実施例４３］
７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）フェニル］アミド｝
【化２９９】
2005504080.tif 000324
乾燥ジメチルホルムアミド（１５mL）中の４−［（８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）アミノ］安息香酸（１３１mg、実施例２８（ｃ））の激しく攪拌した溶液を、乾燥トリエチルアミン（９３μＬ）、その後塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６４mg）および１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール水和物（４５mg）で処理した。室温でさらに１５分間攪拌後、反応混合物を４−（２−アミノエチル）モルホリン（４４μＬ）で処理した。その後反応混合物を５０℃で２時間加熱し、室温に戻し、その後蒸発させた。残存物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で磨砕した。その後不溶性の物質をアセトニトリルから再結晶化させ、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸８−アミド２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）フェニル］アミド｝を得た。融点１９７〜１９９℃。
元素分析値（Ｃ26Ｈ31Ｎ7Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏ）
測定値：Ｃ ６０.０９、Ｈ ５.９９、Ｎ １８.９１％
計算値：Ｃ ６０.１６、Ｈ ６.３１、Ｎ １８.８９％
【０５４２】
［実施例４４］
（ａ）７−クロロ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
【化３００】
2005504080.tif 000325
乾燥ジクロロメタン（２ml）中の８−カルバモイル−７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００mg、参考実施例２５）の攪拌溶液をトリフルオロ酢酸（１ml）で処理した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、得られた油状物をトルエンで共沸し、その後ジエチルエーテルで磨砕して、白色固体として７−クロロ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（４２mg）を得た。融点２３７〜２３９℃。ＭＳ：２４２［ＭＨ]+、２４０［ＭＨ]+。
【０５４３】
（ｂ）７−シアノ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
【化３０１】
2005504080.tif 000326
８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.７３ｇ、参考実施例７）を使用する以外は実施例４４（ａ）に記載と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（３.５２ｇ）を製造した。融点１９５〜１９７℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.65-9.37 (bs, 2H), 7.56-7.26 (bs, 1H), 7.16-6.84 (brs, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H)および0.84-0.79 (m, 2H)。
【０５４４】
［実施例４５］
（ａ）２−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化３０２】
2005504080.tif 000327
イソプロパノール（１.７５ml）および水（０.２５ml）中の重炭酸ナトリウム（７６mg）および７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（１１７mg、参考実施例１）の混合物を還流温度で３０分間加熱し、その後イソプロパノール（０.１２５ml）中の２−クロロベンゾオキサゾール（４７mg）の溶液で処理した。還流温度でさらに５時間加熱後、反応混合物を室温に戻し、その後水（２.５ml）で処理した。得られた固体を濾過し、その後乾燥してオフホワイトの固体として２−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド（９４mg）を得た。ＭＳ：３９３［ＭＨ]+。
【０５４５】
（ｂ）２−ベンゾチアゾール−２−イル−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド
【化３０３】
2005504080.tif 000328
２−クロロベンゾチアゾールを使用し、粗生成物をメタノールから再結晶化させる以外は実施例４５（ａ）に記載と同様に操作して、白色固体として２−ベンゾチアゾール−２−イル−７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミド（４０mg）を製造した。ＭＳ：４０９［ＭＨ]+。
【０５４６】
［参考実施例１］
７−クロロ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（６０mL）中の８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.７５ｇ、参考実施例２）の溶液をトリフルオロ酢酸（５.６４mL）で処理した。室温でさらに３時間攪拌後、反応混合物をさらにトリフルオロ酢酸（０.５mL）で処理し、その後さらに１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた油状物をトルエンで共沸し、その後ジエチルエーテルで磨砕して、白色固体として標題化合物（２.６１ｇ）を得た。融点２０５〜２０８℃。
元素分析値（Ｃ16Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3）
測定値：Ｃ ４９.３２、Ｈ ３.８８、Ｎ １０.７８％
計算値：Ｃ ４９.３０、Ｈ ３.８８、Ｎ １０.７８％
同様にして以下の物質を製造した。
【０５４７】
［参考実施例１ａ］
７−クロロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（３６mg）、白色固体
８−カルバモイル−７−クロロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４４mg、参考実施例２ａ）を使用。
【０５４８】
［参考実施例１ｂ］
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（２９９mg）、白色固体、融点１９４〜１９６℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.44-9.24 (bs, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53-7.48 (bs, 1H), 7.00-6.82 (bs, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (t, 2H)および3.51 (t, 2H)。
８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１４mg、参考実施例２ｂ）を使用。
【０５４９】
［参考実施例１ｃ］
７−クロロ−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（８７mg）、白色固体
８−カルバモイル−７−クロロ−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７８mg、参考実施例２ｃ）を使用。
【０５５０】
［参考実施例２］
８−カルバモイル−７−クロロ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（３００mL）中の８−カルバモイル−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８.０ｇ、参考実施例３）の溶液をＮ−クロロスクシンイミド（３.１２ｇ）で処理した。室温でさらに１６時間攪拌後、反応混合物を水（５０mL）で４回、その後塩水（５０mL）で１回洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（３：７、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物（４.３ｇ）を得た。融点１８３〜１８５℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.52-7.40 (m, 5H), 7.30 (bs, 1H), 6.80 (bs, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５５１】
［参考実施例２ａ］
８−カルバモイル−７−クロロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５mg）、白色固体、融点２２９〜２３０℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.80-6.62 (bs, 1H), 5.50-5.34 (bs, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.09 (dd, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)およびH2O吸収によりマスクされた2H。
５０℃でアセトニトリル（２５mL）中の８−カルバモイル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２０mg、参考実施例３ａ）を使用。
【０５５２】
［参考実施例２ｂ］
８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４７mg）、白色固体、ＭＳ：３７９［ＭＨ]+、３７７［ＭＨ]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.40-7.26 (bs, 1H), 6.88-6.76 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.68 (t, 2H)および1.44 (s, 9H)。
５０℃でアセトニトリル（３６mL）中の８−カルバモイル−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９６２mg、参考実施例３ｂ）を使用。
【０５５３】
［参考実施例２ｃ］
８−カルバモイル−７−クロロ−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８３mg）、白色固体、Ｒｆ ０.０８（シクロヘキサン：酢酸エチル ２：１）。1H NMR [(CDCl3] δ 6.75-6.65 (bs, 1H), 5.59-5.49 (bs, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.86-3.78 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
８−カルバモイル−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５０mg、参考実施例３ｃ）を使用。
【０５５４】
［参考実施例３］
８−カルバモイル−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール（２００mL）中の８−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.８７ｇ、参考実施例４（ａ））の溶液を水酸化ナトリウム１０Ｍ水溶液（１０.４５mL）、その後過酸化水素２７.５％ｗ／ｗ水溶液（０.７４mL）で処理した。５０℃で０.７５時間攪拌後、反応混合物をさらに過酸化水素２７.５％ｗ／ｗ水溶液（０.７４mL）で処理した。さらに５０℃で２時間攪拌後、その後反応混合物をさらに過酸化水素２７.５％ｗ／ｗ水溶液（０.７４mL）で処理した。さらに５０℃で１.５時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）で処理した。室温で１５分間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、その後酢酸エチル（６５０mL）および水（１５０mL）で処理した。有機相を分離し、水（１５０mL）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。その後有機相を蒸発させ、白色固体として標題化合物（４.０６ｇ）を得た。融点２０８〜２１０℃。ＭＳ：３４２［ＭＨ]+。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５５５】
［参考実施例３ａ］
８−カルバモイル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.３０ｇ）、白色固体、融点２４７〜２４８℃。
元素分析値（Ｃ18Ｈ27Ｎ3Ｏ4）
測定値：Ｃ ６２.０６、Ｈ ７.８７、Ｎ １１.９２％
計算値：Ｃ ６１.８７、Ｈ ７.７９、Ｎ １２.０２％
８−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.００ｇ、参考実施例４ａ）を使用。
【０５５６】
［参考実施例３ｂ］
８−カルバモイル−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.６０ｇ）、白色固体、ＭＳ：３４３［ＭＨ]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.68 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.40-7.32 (bs, 1H), 6.86-6.76 (bs, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.68 (t, 2H)および1.44 (s, 9H)。
８−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６.６４ｇ、参考実施例４ｂ（ａ））を使用。
【０５５７】
［参考実施例３ｃ］
８−カルバモイル−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５７０mg）、白色固体、ＭＳ：２８０［ＭＨ]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.01 (s, 1H), 5.62 (bs, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
８−シアノ−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８２０mg、参考実施例４ｃ）を使用。
【０５５８】
［参考実施例４］
（ａ）８−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
エタノール中の４−ベンゾイルピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２２.２５ｇ、参考実施例５）の溶液を水酸化ナトリウム１０Ｍ水溶液（６.７１mL）で処理した。室温でさらに５時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、残存物をトルエンで共沸し、得られた淡黄色固体（２１.９５ｇ）をその後ジクロロメタン（３５０mL）に溶解し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１２.７９ｇ）で処理した。さらに１０分間攪拌後、反応混合物を２−クロロアクリロニトリル（４.８７mL）、その後トリエチルアミン（８.５mL）で処理した。さらに４５分間攪拌後、反応混合物をさらにトリエチルアミン（８.５mL）で処理し、さらに６０時間攪拌を続けた。その後反応混合物を水（１６０mL）で処理し、層を分離し、水相をさらに３回ジクロロメタン（１６０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（１：９、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付した。最初に溶離した物質を収集し、白色固体として標題化合物（５.３０ｇ）を得た。融点１２４〜１４６℃。
元素分析値（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ2）
測定値：Ｃ ７０.６５、Ｈ ６.６３、Ｎ １２.８１％
計算値：Ｃ ７０.５７、Ｈ ６.５５、Ｎ １２.９９％
２番目に溶離した物質は以下の通りである。
【０５５９】
（ｂ）７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.９４ｇ）、黄色固体、融点１０９〜１１１℃。ＭＳ：３２４［ＭＨ]+。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５６０】
［参考実施例４ａ］
８−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８.７２ｇ）、黄色固体、融点１４４〜１４６℃。ＭＳ：３３２［ＭＨ]+。
４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１９.０５ｇ、参考実施例５ａ）を使用。
【０５６１】
［参考実施例４ｂ］
（ａ）８−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.７５ｇ）、白色固体、Ｒｆ ０.１６（酢酸エチル）。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.68-8.60 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 1.52 (s, 9H)
および
（ｂ）７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９９４mg）、茶色固体、Ｒｆ ０.２３（酢酸エチル）。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.76-8.64 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (t, 2H)および1.50 (s, 9H)。
４−（ピリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（８.１７ｇ、参考実施例５ｂ）を使用。
【０５６２】
［参考実施例４ｃ］
８−シアノ−６−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５０mg）、琥珀色ガム状物、Ｒｆ ０.１４（シクロヘキサン：酢酸エチル、３：１）。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.12 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)および1.51 (s, 9H)。
４−アセチルピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２.７７ｇ、参考実施例５ｃ）を使用。
【０５６３】
［参考実施例５］
４−ベンゾイルピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
乾燥ジクロロメタン（５０mL）中のピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１.８４ｇ、ＷＯ ９６／３１４７８工程Ｂ９４ページに記載の操作法に従って製造）の溶液をトリエチルアミン（１.１mL）、その後塩化ベンゾイル（０.９１mL）で処理した。室温でさらに５時間攪拌後、反応混合物をさらにジクロロメタン（１５０mL）で処理し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）で２回、塩水（５０mL）で２回洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて、橙色油状物として標題化合物（２.５８ｇ）を得た。ＭＳ：３６３［ＭＨ]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.50-7.34 (m, 5H), 5.20-5.00 (s, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.73-3.69 (bs, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 1.45-1.38 (s, 9H)および1.27-1.20 (m, 3H)。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５６４】
［参考実施例５ａ］
４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３.７１ｇ）、橙色油状物、ＭＳ：３７１［ＭＨ]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 5.20-5.16 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.29-4.09 (m, 4H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.62-3.36 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.04-1.54 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)および1.28 (t, 3H)。
塩化テトラヒドロピラン−４−カルボニル（3.18ｇ、GibsonおよびJohnson J. Chem. Soc., 1930，2525の操作法に従って製造）を使用。
【０５６５】
［参考実施例５ｂ］
４−（ピリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（６５.５ｇ）、橙色油状物、Ｒｆ ０.２０（酢酸エチル）。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.74-8.64 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.80-2.64 (m, 8H), 1.44 (s, 9H)および1.26 (t, 3H)。
塩酸塩化ピリジン−３−カルボニル（５３.８ｇ）を使用。
【０５６６】
［参考実施例５ｃ］
４−アセチルピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２.９７ｇ）、黄色油状物、Ｒｆ ０.０５（塩化メチレン：メタノール、９９：１）。ＭＳ：３０１［ＭＨ]+。
塩化アセチル（１.８８ｇ）を使用。
【０５６７】
［参考実施例６ａ］
７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩
８−カルバモイル−７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３２７mg、参考実施例７ａ）を使用する以外は参考実施例１に記載と同様に操作して、白色固体として７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（４３８mg）を製造した。ＭＳ：２８２［ＭＨ]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.50-9.27 (brs, 2H), 8.69 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62-7.42 (bs, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35-7.11 (bs, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H)および2.39 (s, 3H)。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５６８】
［参考実施例６ｂ］
７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩（４３８mg）、白色固体、ＭＳ：２６８［ＭＨ]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.74-9.40 (bs, 2H), 8.95-8.65 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80-7.15 (2×bsおよびddの重複, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.17 (t, 2H)および3.55 (t, 2H)。
８−カルバモイル−７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.０ｇ、参考実施例７ｂ）を使用。
【０５６９】
［参考実施例７］
８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
７,８−ジシアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.９７ｇ、参考実施例８）を使用し、反応を室温で行う以外は、参考実施例３に記載と同様に操作して、白色固体として８−カルバモイル−７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.２２ｇ）を製造した、融点２２１〜２２２℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.35-7.15 (bs, 1H), 6.95-6.65 (bs, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.02-0.96 (m, 2H)および0.85-0.80 (m, 2H)。
【０５７０】
［参考実施例７ａ］
８−カルバモイル−７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
７,８−ジシアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.００ｇ、参考実施例８ａ）を使用する以外は参考実施例３に記載と同様に操作して、白色固体として標題化合物（９８７mg）を製造した。ＭＳ：３８２［ＭＨ]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.50-6.19 (bs, 1H), 5.70-5.32 (bs, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)および1.47 (s, 9H)。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５７１】
［参考実施例７ｂ］
８−カルバモイル−７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７９０mg）、白色固体、融点１９６〜２００℃。
元素分析値（Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ3）
測定値：Ｃ ６２.４４、Ｈ ５.９２、Ｎ １８.６８％
計算値：Ｃ ６２.１１、Ｈ ５.７６、Ｎ １９.０６％
７,８−ジシアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.４３ｇ、参考実施例８ｂ）を使用。
【０５７２】
［参考実施例８］
７,８−ジシアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥アセトニトリル（３７０mL）中の８−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの混合物（６.６７ｇ、参考実施例９）の攪拌溶液を、窒素ブランケット下に０℃で、温度を５℃未満に保持しながら、クロロスルホニルイソシアネート（２.７５mL）で滴下処理した。５℃未満でさらに２.５時間攪拌後、反応混合物をジメチルホルムアミド（１８.５mL）で処理し、室温に戻し、その後さらに１時間攪拌した。その後反応混合物をトリエチルアミン（２１.７mL）で処理し、さらに１時間攪拌し、その後１夜放置した。反応混合物を蒸発させ、残存物をジクロロメタン（２００mL）および水（８０mL）で処理した。有機相を分離し、さらに水（８０mL）で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（２：３、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物として標題化合物（４.９７ｇ）を得た。Ｒｆ ０.２９（酢酸エチル：ペンタン、２：３）。1H NMR [(CDCl3]: δ 4.70 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.87 (t, 2H) 1.73-1.65 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.14-1.07 (m, 2H)および0.99-0.93 (m, 2H)。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５７３】
［参考実施例８ａ］
７,８−ジシアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.００ｇ）、白色固体、ＭＳ：３６４［ＭＨ]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.67 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)および1.48 (s, 9H)。
８−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの混合物（９.２９ｇ、参考実施例９ａ）を使用。
【０５７４】
［参考実施例８ｂ］
７,８−ジシアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.８９ｇ）、白色固体、融点１９５〜１９７℃。
元素分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏ2）
測定値：Ｃ ６５.３７、Ｈ ５.５４、Ｎ ２０.０６％
計算値：Ｃ ６５.３２、Ｈ ５.４８、Ｎ ２０.０４％
８−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび７−シアノ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの混合物（１８.１ｇ、参考実施例４ｂ）を使用。
【０５７５】
［参考実施例９］
８−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび７−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３３.１７ｇ、参考実施例１０）を使用する以外は参考実施例４に記載と同様に操作して、黄色油状物（５.２９ｇ）として標題化合物の１０.４：１混合物を製造した。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５７６】
［参考実施例９ａ］
８−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび７−シアノ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、黄色油状物（１０.５２ｇ）、比率５：４。
４−（２−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１７.９３ｇ、参考実施例１０ａ）を使用。
【０５７７】
［参考実施例１０］
４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
塩化シクロプロパンカルボニル（２４.４４ｇ）を使用する以外は参考実施例５に記載と同様に操作して、黄色油状物として標題化合物（６８.１ｇ）を製造した。Ｒｆ ０.７３（Ｅｔ2Ｏ）。ＭＳ：３２７［ＭＨ]+。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５７８】
［参考実施例１０ａ］
４−（２−メチルピペリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
塩化２−メチルニコチノイル（３６.５０ｇ）を使用。
【０５７９】
［参考実施例１１］
７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３１７mg、参考実施例１２）を使用する以外は参考実施例１の記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（３５２mg）を製造した。融点２０８〜２１０℃。ＭＳ：３５２［ＭＨ]+。
【０５８０】
［参考実施例１２］
８−カルバモイル−７−シアノ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
工業用メタノール（１００mL）中の６−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−８−カルバモイル−７−シアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６００mg、参考実施例１３）の攪拌溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）で処理し、その後水素ブランケット下に置いた。室温でさらに７時間攪拌後、反応混合物を１夜放置した。反応混合物をセライトを通して濾過し、その後蒸発させて、ガラス状物（４１１mg）を得た。ガラス状物の少量（２６８mg）を乾燥アセトニトリル（２０mL）中に懸濁させ、窒素ブランケット下に乾燥トリエチルアミン（２００μＬ）、その後アセトニトリル（１mL）中の塩化メタンスルホニル（５８μＬ）の溶液で処理した。４０℃で３時間攪拌後、反応混合物をさらにアセトニトリル（１mL）中の塩化メタンスルホニル（１０μＬ）の溶液で処理し、４０℃でさらに１時間攪拌を続けた。その後反応混合物を室温に戻し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとメタノールの混合物（１９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物（２６０mg）を得た。融点２２０℃。
元素分析値（Ｃ20Ｈ29Ｎ5Ｏ5Ｓ）
測定値：Ｃ ５３.１６、Ｈ ６.９０、Ｎ １５.２２％
計算値：Ｃ ５３.２０、Ｈ ６.４７、Ｎ １５.５１％
【０５８１】
［参考実施例１３］
６−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−８−カルバモイル−７−シアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−７,８−ジシアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.７１ｇ、参考実施例１４）を使用する以外は参考実施例３に記載と同様に操作して、白色固体として標題化合物（１.２３ｇ）を製造した。融点９０℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.41-7.30 (m, 5H), 6.52-6.34 (bs, 1H), 5.60-5.40 (bs, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.50-4.28 (bs, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.96-2.72 (m, 3H), 2.17-1.96 (brs, 2H), 1.82 (d, 2H)および1.49 (s, 9H)。
【０５８２】
［参考実施例１４］
６−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−７,８−ジシアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−８−シアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび６−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−７−シアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの混合物（５.００ｇ、参考実施例１５）を使用する以外は参考実施例８に記載と同様に操作して、黄色油状物として標題化合物（４.７１ｇ）を得た。ＭＳ：４９０［ＭＨ]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.42-7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.50-4.28 (bs, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.20-1.93 (bs, 2H), 1.80 (d, 2H)および1.51 (s, 9H)。
【０５８３】
［参考実施例１５］
６−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−８−シアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび６−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−７−シアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２５.０２ｇ、参考実施例１６）を使用する以外は参考実施例４に記載と同様に操作して、黄色油状物（１４.４４ｇ）として標題化合物の３：２混合物を製造した。
【０５８４】
［参考実施例１６］
４−［（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
塩化［１−（カルボベンゾキシ）−４−ピペラジン］カルボニル（12.31ｇ、Gueremy et. al. J .Med. Chem. 1980, 23, 1306の操作法に従って製造）を使用する以外は参考実施例５に記載と同様に操作して、黄色油状物として標題化合物（１４.８５ｇ）を製造した。Ｒｆ ０.５４（酢酸エチル）。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.39-7.28 (m, 5H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.29-4.06 (m, 5H), 3.72 (d, 1H), 3.60-3.45 (bs, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.97-2.67 (m, 4H), 1.88-1.59 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)および1.27 (t, 3H)。
【０５８５】
［参考実施例１７］
７−シアノ−６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.８０ｇ、参考実施例１８）を使用する以外は参考実施例１に記載と同様に操作して、クリーム色固体として、標題化合物（１.８０ｇ）を製造した。融点１７１〜１７６℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.70-9.40 (bs, 2H), 7.77-7.46 (m, 6H), 7.27-7.06 (bs, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (t, 2H)および 3.50 (t, 2H)。
【０５８６】
［参考実施例１８］
８−カルバモイル−７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド（１２０mL）中のトリエチルアミン（３.３４mL）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ−ジイミド（２.３０ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１.６２ｇ）の攪拌溶液を７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル（４.４０ｇ、参考実施例１９）で処理した。室温でさらに１５分間攪拌後、反応混合物を塩化アンモニウム（１.２８ｇ）で処理し、その後８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させた。残存物を水および酢酸エチルで処理した。有機相を分離し、水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液（２０mL）、その後水（２０mL）で洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて茶色ガム状物を得た。ガム状物をジエチルエーテルで磨砕して、白色固体として標題化合物（３.８０ｇ）を得た。融点２１４〜２１５℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.59-7.50 (m, 5H), 7.41-7.27 (bs, 1H), 7.08-6.93 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.62 (t, 2H)および1.40 (s, 9H)。
【０５８７】
［参考実施例１９］
７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２,８−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４２５mg）、トリフェニルホスフィン（４２５mg）、４−メチルアニソール（１２５mL）およびポリ（エチレングリコール）（平均分子量約４６００、８５０ｇ）の機械攪拌された混合物を７−シアノ−８−ヨード−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸２−ｔ−ブチルエステル（７.５ｇ、参考実施例２０）で処理し、その後一酸化炭素ブランケット下に置いた。反応混合物を８０℃に加熱し、その後、温度を８０℃に保持しながら、水（１２５mL）中の水酸化ナトリウム（１０.６ｇ）の溶液で３０分間かけて滴下処理した。８０℃でさらに６時間激しく攪拌した後、反応混合物を室温に戻し、その後１夜放置した。反応混合物をジエチルエーテルで処理し、層を分離し、塩基性の水性画分をセライトを通して濾過した。濾液を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、オフホワイトの固体として標題化合物（４.４０ｇ）を得た。融点２１２〜２１５℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.62-7.50 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.68 (t, 2H)および1.45 (s, 9H)。
【０５８８】
［参考実施例２０］
７−シアノ−８−ヨード−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸２−ｔ−ブチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド（８０mL）中の７−シアノ−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（８.６ｇ、参考実施例４（ｂ））の溶液をＮ−ヨードスクシンアミド（６.０７ｇ）で１０分間かけて処理した。室温でさらに４時間攪拌後、反応混合物を水および酢酸エチルで処理した。有機相を分離し、さらに水で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、淡黄褐色固体として標題化合物（７.５０ｇ）を得た。融点１７４〜１７８℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.58-7.48 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.65 (t, 2H)および1.46 (s, 9H)。
【０５８９】
［参考実施例２１］
６−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
８−カルバモイル−６−フェニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４００mg、参考実施例３）を使用する以外は参考実施例１に記載と同様に操作して、淡黄色固体として標題化合物（３９０mg）を製造した。融点２０６〜２０９℃。ＭＳ：２４２［ＭＨ]+。
【０５９０】
［参考実施例２２］
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボチオイック酸アミドトリフルオロ酢酸塩
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−８−チオカルバモイル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１２mg、参考実施例２３）を使用する以外は参考実施例１に記載と同様に操作して、淡黄色固体として標題化合物（１７５mg）を得た。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.84 (s, 1H),  9.42-9.20 (bs, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.02 (t, 2H)および3.56 (t, 2H)。
【０５９１】
［参考実施例２３］
７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−８−チオカルバモイル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（２５mL）中の８−カルバモイル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４８６mg、参考実施例２ｂ）の攪拌懸濁液を４−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィド２量体（５１３mg）で処理した。８０℃で２時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させた。残存物をジクロロメタン、その後メタノールとジクロロメタンの混合物（１：９９、ｖ／ｖ）、その後メタノールとジクロロメタンの混合物（１：４９、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体として標題化合物（１２９mg）を得た。融点２２０〜２２１℃。
元素分析値（Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ）
測定値：Ｃ ５４.７９、Ｈ ５.１０、Ｎ １３.８６％
計算値：Ｃ ５５.０３、Ｈ ５.３９、Ｎ １４.２６％
【０５９２】
［参考実施例２４］
７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
８−カルバモイル−７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.９６ｇ、参考実施例２５ａ）を使用する以外は参考実施例１に記載と同様に操作して、白色固体として７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（３.３１ｇ）を製造した。融点２２７〜２２８℃。ＭＳ：２０２［ＭＨ]+、２００［ＭＨ]+。
【０５９３】
［参考実施例２５］
８−カルバモイル−７−クロロ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
７−クロロ−８−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.３９ｇ、参考実施例２６）を使用する以外は参考実施例３に記載と同様に操作して、白色固体として標題化合物（４.９１ｇ）を製造した。融点１０２〜１０４℃。ＭＳ：３４２［ＭＨ]+、３４０［ＭＨ]+。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５９４】
［参考実施例２５ａ］
８−カルバモイル−７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.７４ｇ）、白色固体、融点１６８〜１７０℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.85-6.54 (bsおよびsの重複, 2H), 5.90-5.50 (bs, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.81 (t, 2H)および1.48 (s, 9H)。
７−クロロ−８−シアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.０２ｇ、参考実施例２６ａ）を使用。
【０５９５】
［参考実施例２６］
７−クロロ−８−シアノ−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１４２ｇ、参考実施例１０）を使用し、２−クロロアクリロニトリルの代わりに２,３−ジクロロアクリロニトリルにする以外は参考実施例４に記載と同様に操作して、白色固体として標題化合物（７.６５ｇ）を製造した。融点１３２〜１３４℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 4.66 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 1.58-1.44 (mおよびsの重複, 10H), 1.05-0.90 (m, 2H)および0.85-0.70 (m, 2H)。
同様にして以下の物質を製造した。
【０５９６】
［参考実施例２６ａ］
７−クロロ−８−シアノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６.２８ｇ）、オフホワイトの固体、融点１１８〜１２０℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.57 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.82 (t, 2H)および1.49 (s, 9H)。
４−ホルミルピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１３.５０ｇ、参考実施例２７）を使用。
【０５９７】
［参考実施例２７］
４−ホルミルピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
乾燥ジクロロメタン（４００mL）中のピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３８.２２ｇ、ＷＯ ９６／３１４７８工程Ｂ９４ページに記載の操作法に従って製造）の溶液をペンタフルオロフェニルホルメート（43.32ｇ、Kisfaludy および Otvos, Synthesis, 1987, 510の操作法に従って製造）で処理した。室温で１夜攪拌後、反応混合物をＮ,Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（３２.５mL）で処理し、さらに１.５時間攪拌を続けた。その後反応混合物を１Ｍ塩酸（４００mL）、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００mL）、その後水（４００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物をジエチルエーテルとペンタンの混合物で磨砕し、オフホワイトの固体として標題化合物（２７.２１ｇ）を得た。ＭＳ：３０９［ＭＮａ］+。
【０５９８】
［参考実施例２８］
７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩
８−カルバモイル−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.６０ｇ、参考実施例２９）を使用する以外は参考実施例１に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（１.９９ｇ）を製造した。ＭＳ：２９３［ＭＨ]+、２９１［ＭＨ]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.66-9.28 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60-7.40 (bs,1H), 7.08-6.82 (bs, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.56 (t, 2H)および2.62 (s, 3H)。
【０５９９】
［参考実施例２９］
８−カルバモイル−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−カルバモイル−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.４７ｇ、参考実施例３０（ａ））を使用し、反応をアセトニトリル（４００mL）中に５０℃で行う以外は参考実施例２に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（１.６０ｇ）を製造した。Ｒｆ ０.２９（酢酸エチル）。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.52 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37-7.25 (bs, 1H), 6.91-6.74 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.52 (s, 3H)および1.43 (s, 9H)。
【０６００】
［参考実施例３０］
（ａ）８−カルバモイル−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール（５３８mL）中の８−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの２：３混合物（１８.３０ｇ、参考実施例３１）の溶液を１０℃で水（４mL）中の水酸化ナトリウム（２１.３５ｇ）の溶液で滴下処理した。その後反応混合物を過酸化水素２７.５％ｗ／ｗ水溶液（９mL）で処理した。５０℃で２時間攪拌後、反応混合物を室温に戻した。収集した不溶性の物質を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として標題化合物（３.４７ｇ）を得た。Ｒｆ ０.０９（酢酸エチル）。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.51 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.40-7.25 (bsおよびdの重複, 2H), 6.85-6.74 (bsおよびsの重複, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.50 (s, 3H)および1.44 (s, 9H)。
その後、濾液を酢酸エチル（１００mL）で４回抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付した。
最初に溶離した物質は以下の通りである。
【０６０１】
（ｂ）７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.４３ｇ）、白色固体、Ｒｆ ０.３９（酢酸エチル）。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.60 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.54 (s, 3H)および1.44 (s, 9H)。
２番目の溶離で標題化合物（１.７３ｇ）をさらに得た。
【０６０２】
［参考実施例３１］
８−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（４１.０ｇ、参考実施例３２）を使用する以外は参考実施例４に記載と同様に操作して、明黄色ガム状物（１９.３０ｇ）として標題化合物の２：３混合物を製造した。
【０６０３】
［参考実施例３２］
４−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
乾燥ジクロロメタン（４００mL）中の６−メチルニコチン酸（２９ｇ）の攪拌懸濁液をピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（５７.５８ｇ、ＷＯ ９６／３１４７８工程Ｂ９４ページに記載の操作法に従って製造）、その後塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４０.７ｇ）で処理した。室温でさらに１時間攪拌後、反応混合物を４−ジメチルアミノピリジン（３.００ｇ）で処理し、１夜攪拌を続けた。その後さらに反応混合物をジメチルアミノピリジン（１.００ｇ）で処理した。さらに７時間攪拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、その後水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（２：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物として標題化合物（５４.０ｇ）を得た。Ｒｆ ０.３１（酢酸エチル）。
【０６０４】
［参考実施例３３］
７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩
８−カルバモイル−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３１０mg、参考実施例３４）を使用する以外は参考実施例１に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（３４０mg）を製造した。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.72-9.23 (bs, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.62-7.15 (2 bsおよびdの重複, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.52 (t, 2H)および2.60 (s, 3H)。
【０６０５】
［参考実施例３４］
８−カルバモイル−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
７,８−ジシアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.６０ｇ、参考実施例３５）を使用し、反応を室温で行う以外は参考実施例３に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（３１０mg）を製造した。Ｒｆ ０.２２（酢酸エチル）。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.62 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.52-7.32 (bsおよびdの重複, 2H), 7.18-7.00 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.55 (s, 3H)および1.44 (s, 9H)。
【０６０６】
［参考実施例３５］
７,８−ジシアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.４０ｇ、参考実施例３０（ｂ））を使用する以外は参考実施例８に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（１.６０ｇ）を製造した。ＭＳ：３６４［ＭＨ]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.64 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.56 (s, 3H)および1.44 (s, 9H)。
【０６０７】
［参考実施例３６］
７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
８−カルバモイル−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.４３ｇ、参考実施例３７）を使用する以外は参考実施例１に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（１.４６ｇ）を製造した。融点２３７〜２４２℃。ＭＳ：２７５［ＭＨ]+。
【０６０８】
［参考実施例３７］
８−カルバモイル−７−シアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
７,８−ジシアノ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.９１ｇ、参考実施例３８）を使用し、反応を室温で行う以外は参考実施例３に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（１.４５ｇ）を製造した。融点２１２〜２２１℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.45-7.16 (bs, 1H), 7.07-6.78 (bs, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.94 (dd, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.71 (d, 2H)および1.42 (s, 9H)
【０６０９】
［参考実施例３８］
７,８−ジシアノ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
方法Ａ：４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２８.５１ｇ、参考実施例５ａ）を使用し、２−クロロアクリロニトリルの代わりにクロロマレイン酸ジニトリル（10.22ｇ、Morgan et．al. Eur. J．Med. Chem. 1997，32, 21の操作法に従って製造）にする以外は参考実施例４に記載と同様に操作して、茶色ガム状物として標題化合物（２.８０ｇ）を製造した。Ｒｆ ０.６０（ジクロロメタン：メタノール、１９：１）。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 4.64 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.94 (dd, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.20-3.05 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 4H)および1.43 (s, 9H)。
【０６１０】
方法Ｂ：トルエン（２００ml）中の４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル（３１.２ｇ、参考実施例６２）、トリエチルアミン（４６ｇ）および無水酢酸（１４ｇ）の混合物を６０℃で１５分間加熱し、その後、温度を５５〜６０℃で保持しながら、トルエン（１００ml）中の２−クロロブタン−２−エン−ジニトリル（２３ｇ）でシリンジポンプを介して１時間かけて処理した。反応混合物をさらに１５分間攪拌し、その後室温に戻し、その後重炭酸ナトリウム水溶液（１００ml）、水（７００ml）および酢酸エチル（７００ml）の間に分配した。有機相を分離し、その後水で洗浄し、その後減圧下に蒸発させた。残存物をジクロロメタンとメタノールの混合物（９８.５：１.５、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、褐色固体として標題化合物（２５.８ｇ）を得た。
【０６１１】
［参考実施例３９］
７−シアノ−６−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
８−カルバモイル−７−シアノ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４０mg、参考実施例４０）を使用する以外は参考実施例１に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（２４９mg）を製造した。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.63-9.07 (bs, 2H), 7.74-7.40 (2bsの重複, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (t, 2H)および3.60 (t, 2H)。
【０６１２】
［参考実施例４０］
８−カルバモイル−７−シアノ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
７,８−ジシアノ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３７６mg、参考実施例４１）を使用し、反応を室温で行う以外は参考実施例３に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物（２００mg）を製造した。Ｒｆ ０.３２（酢酸エチル：ペンタン １：１）。ＭＳ：３５９［ＭＨ]+。
【０６１３】
［参考実施例４１］
７,８−ジシアノ−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ−メチル−ピロリジノン（１５０mL）中の二塩酸ピペラジン−２−カルボン酸（１２.０３ｇ）の懸濁液をトリエチルアミン（１６.４５mL）および無水トリフルオロ酢酸（４１.７０mL）で処理した。室温で１時間攪拌後、反応混合物をクロロマレイン酸ジニトリル（7.38ｇ、Morgan et. al. Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 21の操作法に従って製造）で処理し、その後７０℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させた。残存物をジクロロメタン（１００mL）および水（１００mL）で処理した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１００mL）でさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）、その後酢酸エチルとペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体（７.９３ｇ）を得た。その後メタノール（２００mL）中のオフホワイトの固体（７.９３ｇ）の溶液を水（２０mL）中の炭酸カリウム（６.５０ｇ）の溶液で処理した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残存物を水（５０mL）およびジクロロメタン（１００mL）で処理した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１００mL）でさらに５回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。その後ジメチルホルムアミド（１２０mL）中の残存物をジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４.７０ｇ）およびトリエチルアミン（２.７８mL）で処理した。室温で４時間攪拌後、反応混合物を４８時間放置し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、得られたオフホワイトの固体をジエチルエーテルとペンタンの混合物で磨砕して、白色固体として標題化合物（３７６mg）を得た。1H NMR [(CDCl3]: δ 4.80 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.92 (t, 2H)および1.50 (s, 9H)。
【０６１４】
［参考実施例４２］
シクロペンチルメチルイソシアネート
乾燥アセトニトリル（１０mL）中の塩化シクロペンチルアセチル（１.００ｇ）の溶液を、窒素ブランケット下に、アジ化ナトリウム（４８８mg）で処理した。還流下に１.５時間攪拌し、反応混合物を室温に戻し、その後１夜放置した。その後反応混合物を濾過し、濾液を室温で蒸発させて、淡黄色油状物として得られた標題化合物（０.５０ｇ）を、さらに精製することなく使用した。
【０６１５】
［参考実施例４３］
塩化５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニル
乾燥トルエン（１０mL）中の５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸（４８mg）の懸濁液を塩化チオニル（２６９μＬ）で処理した。１００℃で２.５時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させた。残存物をトルエンと共沸し、得られた標題化合物（６１mg）をさらに精製することなく使用した。
【０６１６】
［参考実施例４４］
塩化フェニルスルファモイル
乾燥トルエン（５mL）中のナトリウムフェニルスルファメート（200mg、Audrieth および Sveda, J. Org. Chem., 1944，9，89の操作法に従って製造）の懸濁液を、窒素ブランケット下にＰＣｌ5（２６７mg）で処理した。８０℃で２０時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させて茶色油状物として得られた標題化合物（１００mg）をさらに精製することなく使用した。
同様にして以下の物質を製造した。
【０６１７】
［参考実施例４４ａ］
塩化４−メトキシフェニルスルファモイル（４７mg）、黄色油状物
ナトリウム４−メトキシフェニルスルファメート（７２mg、参考実施例４５）を使用。
【０６１８】
［参考実施例４４ｂ］
塩化４−（トリフルオロメチル）フェニルスルファモイル（２００mg）、黄色油状物
ナトリウム４−（トリフルオロメチル）フェニルスルファメート（２６０mg、参考実施例４５ａを使用。
【０６１９】
［参考実施例４４ｃ］
塩化４−フルオロフェニルスルファモイル（２６mg）、黄色油状物
ナトリウム４−フルオロフェニルスルファメート（８２mg、参考実施例４５ｂ）を使用。
【０６２０】
［参考実施例４５］
ナトリウム４−メトキシフェニルスルファメート
乾燥ジクロロメタン（１００mL）中の４−メトキシアニリン（１３.９５ｇ）の攪拌溶液をクロロスルホン酸（３.３３mL）で滴下処理した。室温でさらに１時間攪拌後、反応混合物を濾過した。不溶性の物質を水（２５０ml）中の炭酸ナトリウム（７.９５ｇ）の溶液で処理した。水溶液をジエチルエーテル（５０mL）で洗浄し、その後蒸発させた。残存物をエタノールで磨砕し、その後不溶性の物質をエタノール／水（９５：５）から再結晶化させ、標題化合物（３.３０ｇ）を得た。
同様にして以下の物質を製造した。
【０６２１】
［参考実施例４５ａ］
ナトリウム４−（トリフルオロメチル）フェニルスルファメート（２６０mg）、白色固体
４−（トリフルオロメチル）アニリン（２mL）を使用。
【０６２２】
［参考実施例４５ｂ］
ナトリウム４−フルオロフェニルスルファメート（８２mg）、白色固体
４−フルオロアニリン（１４mL）を使用。
【０６２３】
［参考実施例４６］
Ｎ−４−メトキシフェニル−Ｎ′−シアノ−Ｏ−フェニルイソ尿素
イソプロパノール（１０mL）中のジフェニルシアンカルボンイミデート（１ｇ）のスラリーを４−メトキシアニリン（５１７mg）で処理した。室温でさらに２.５時間攪拌後、反応混合物を濾過した。不溶性の物質をイソプロパノールで洗浄し、白色固体として得られた標題化合物（７７８mg）をさらに精製することなく使用した。
【０６２４】
［参考実施例４７］
４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン
水（４.１５mL）中の４−（４−ニトロベンジル）モルホリン（５００mg）(Leffler および Volwiler, JACS, 1938, 60, 896に記載の変法に従って製造）の攪拌懸濁液を氷酢酸（０.５mL）で処理した。反応混合物を穏やかに還流下で加熱し、その後鉄粉（５００mg）で１０分間かけて処理した。還流下にさらに１０分間攪拌し、反応混合物を室温に戻した。反応混合物を水（１０mL）で処理し、その後水酸化ナトリウム４Ｍ水溶液でｐＨ１２に塩基性化した。水相をジエチルエーテル（１×４０mL、２×１０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させて、白色固体として標題化合物（３７０mg）を得た。融点９６〜９７℃。ＭＳ：１９３［ＭＨ]+。
【０６２５】
［参考実施例４８］
１−（４−アミノベンゾイル）−４−メチルピペラジン
鉄粉（３０.０ｇ）と濃塩酸（１.５mL）の混合物を振とうし、高真空下に７０℃で１時間乾燥した。その後活性化鉄粉を室温に戻した。トルエン（７５mL）中の１−メチル−４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン（１５.０ｇ、参考実施例４９）の溶液を活性化鉄粉で処理した。反応混合物を１２５℃に加熱し、１.２５時間かけて水（７.５mL）で滴下処理した。さらに４５分間攪拌を続けた。６０℃に冷却後、反応混合物をさらにトルエン（７５mL）およびジクロロメタン（７５mL）で処理し、その後室温に戻した。反応混合物を炭酸カリウム（５.０ｇ）で処理し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後少量となるまで蒸発させ、ペンタン（１２０mL）で処理した。収集した不溶性の物質をペンタンで洗浄し、淡クリーム色結晶性固体として標題化合物（１１.９ｇ）を得た。融点１４９〜１５０℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.26 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.99-3.82 (bs, 2H), 3.81-3.54 (bs, 4H), 2.52-2.37 (brs, 4H)および2.33 (s, 3H)。
【０６２６】
［参考実施例４９］
１−メチル−４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン
乾燥ジクロロメタン（１３２mL）中の１−メチルピペラジン（１４.６mL）およびトリエチルアミン（１９.２mL）の攪拌溶液を１０℃で、温度を１５℃未満に保持しながら、塩化４−ニトロベンゾイル（２３.２ｇ）で少しずつ処理した。１０℃でさらに１時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、水（１００mL）で処理した。その後有機相を分離し、水相をさらにジクロロメタン（５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウム０.５Ｍ水溶液（１００mL）、その後塩水（１００mL）で洗浄し、少量になるまで蒸発させ、石油エーテル（８０〜１００℃）（１００mL）で処理した。さらに溶媒を除去し、磨砕した後、収集した不溶性の物質を石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄し、淡橙色結晶性固体として標題化合物（３０,４ｇ）を得た。融点１００〜１０１℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.29 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 3.94-3.71 (bs, 2H), 3.52-3.29 (bs, 2H)および2.58-2.30 (2×brsおよびsの重複, 7H)。
同様にして以下の物質を製造した。
【０６２７】
［参考実施例４９ａ］
モルホリン−４−イル（４−ニトロフェニル）メタノン（３.８４ｇ）、白色固体、融点１０１〜１０３℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.24 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 3.72-3.39 (2 bsの重複, 6H)および3.35-3.14 (bs, 2H)。
モルホリン（１.７４mL）を使用。
【０６２８】
［参考実施例４９ｂ］
１−メチル−４−（３−ニトロベンゾイル）ピペラジン（８６０mg）、白色固体。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.34-8.27 (sおよびdの重複, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 4.15-3.30 (2×bsの重複, 4H)および2.84-2.37 (2×bsおよびsの重複, 7H)。
塩化３−ニトロベンゾイル（１.０ｇ）を使用。
【０６２９】
［参考実施例４９ｃ］
１−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン（１.００ｇ）、黄色固体。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.28 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 3.67-3.57 (bs, 2H), 3.28-3.18 (bs, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.56-2.47 (bs, 2H), 2.45-2.35 (bs, 2H)および0.97 (d, 6H). MS: 278 [MH]+。
１−イソプロピルピペラジン（800mg、Renau et. al, J. Med. Chem. 1996, 39, 729の操作法に従って製造）を使用。
【０６３０】
［参考実施例４９ｄ］
１−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）［１,４］ジアゼパン（１.００ｇ）、明黄色油状物、Ｒｆ ０.２５（メタノール：酢酸エチル、１：９）。ＭＳ：２９２［ＭＨ]+。
１−イソプロピル［１,４］ジアゼパン（1.00ｇ、Renau et. al, J. Med. Chem. 1996,39, 729に記載の方法を適用して製造）を使用。
【０６３１】
［参考実施例５０］
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミン
６Ｍ塩酸（３８.０mL）およびＮ−（４−メチルピペラジン−１−イルメチルフェニル）アセトアミド（３.８０ｇ、参考実施例５１）の混合物を９５℃で２時間加熱し、その後室温に戻し、１夜放置した。反応混合物を蒸発させ、残存物を水酸化ナトリウム４Ｍ水溶液（１５mL）とジエチルエーテル（２００mL）で処理した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル（５０mL）でさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させて、淡黄色結晶性固体として標題化合物（３.０１ｇ）を得た。融点９７〜９９℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.05 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 3.68-3.50 (bs, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.63-2.29 (bs, 8H)および2.26 (s, 3H)。
【０６３２】
［参考実施例５１］
Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルメチルフェニル）アセトアミド
ギ酸（３.７７mL）の攪拌溶液を−１０℃で、温度を−１０℃に保持しながら、１−メチルピペラジン（１１.１０mL）で滴下処理した。その後反応混合物を室温に戻し、４−アセトアミドベンズアルデヒド（４.０８ｇ）で処理した。１３０℃で１５分間攪拌後、温度を１５５℃まで上昇させ、２.５時間攪拌を続けた。反応混合物を室温に戻し、ジイソプロピルエーテル（５０mL）で処理した。不溶性の物質をジエチルエーテルで洗浄し、淡黄褐色結晶性固体として標題化合物（３.９８ｇ）を得た。融点１０６〜１０８℃。ＭＳ：２４８［ＭＨ]+。
【０６３３】
［参考実施例５２］
３−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン
エタノール（２５mL）中の４−（３−ニトロベンジル）モルホリン（１.０ｇ、参考実施例３３）の攪拌溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（１５mg）で処理し、その後水素ブランケット下に置いた。室温でさらに２時間攪拌後、反応混合物をセライトを通して濾過し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、明茶色油状物として標題化合物（７００mg）を得た。Ｒｆ ０.０８（酢酸エチル）1H NMR [(CDCl3]: δ 7.09 (t, 1H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 3.84-3.45 (tおよびbsの重複, 6H), 3.41 (s, 2H)および2.45 (t, 4H)。
同様にして以下の物質を製造した。
【０６３４】
［参考実施例５２ａ］
４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアミン（６１０mg）、白色固体、融点５５〜５６℃。ＭＳ：２２３［ＭＨ]+。
４−（２−（４−ニトロフェノキシ）エチル）モルホリン（1.13ｇ、Kaye et. al., JOC, 1951, 16, 1421に記載の変法に従って製造）を使用。
【０６３５】
［参考実施例５２ｂ］
（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イルメタノン（０.９９ｇ）、白色固体、融点１３３〜１３６℃。ＭＳ：２０７［ＭＨ]+。
モルホリン−４−イル（４−ニトロフェニル）メタノン（１.１８ｇ、参考実施例４９ａ）を使用。
【０６３６】
［参考実施例５２ｃ］
１−（３−アミノベンゾイル）−４−メチルピペラジン（６２５mg）、オフホワイトの固体、融点１１２〜１１４℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.16 (t, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 3.96-3.37 (2×bsの重複, 6H)および2.66-2.25 (2×bsおよびsの重複, 7H)。
１−メチル−４−（３−ニトロベンゾイル）ピペラジン（８００mg、参考実施例４９ｂ）を使用。
【０６３７】
［参考実施例５２ｄ］
１−（４−アミノベンゾイル）−４−メチル［１,４］ジアゼパン（１.０１ｇ）、白色固体、融点１５３〜１５６℃。ＭＳ：２３４［ＭＨ]+。
１−メチル−４−（４−ニトロベンゾイル）［１,４］ジアゼパン（１.２６ｇ、参考実施例５４）を使用。
【０６３８】
［参考実施例５２ｅ］
１−（３−アミノベンゾイル）−４−メチル［１,４］ジアゼパン（１.１５ｇ）、白色固体、融点９１〜９３℃。ＭＳ：２３４［ＭＨ]+。
１−メチル−４−（３−ニトロベンゾイル）［１,４］ジアゼパン（１.５ｇ、参考実施例５４ａ）を使用。
【０６３９】
［参考実施例５２ｆ］
１−（４−アミノフェニル）−２−モルホリン−４−イルエタノン（４６２mg）、黄色固体、融点７８〜８０℃。ＭＳ：２２１［ＭＨ]+。
２−モルホリン−４−イル−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（７００mg、参考実施例５５）を使用。
【０６４０】
［参考実施例５２ｇ］
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミン（７２７mg）、オフホワイトの固体、融点６２〜６４℃。ＭＳ：２０４［ＭＨ]+。
４−フルオロ−４′−ニトロジフェニルエーテル（1.00ｇ、Rarick et. al, JACS, 1933, 55, 1289の操作法に従って製造）を使用。
【０６４１】
［参考実施例５２ｈ］
１−（４−アミノベンゾイル）−４−イソプロピルピペラジン（３２０mg）、黄色油状物。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.10 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.45 (t, 4H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.41 (t, 4H)および0.96 (d, 6H)。MS: 248 [ＭＨ]+。
１−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン（５００mg、参考実施例４９ｃ）を使用。
【０６４２】
［参考実施例５２ｉ］
１−（４−アミノベンゾイル）−４−イソプロピル［１,４］ジアゼパン（２５０mg）、明黄色固体、Ｒｆ ０.１１（メタノール:酢酸エチル １：９）。ＭＳ：２６２［ＭＨ]+。
１−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）［１,４］ジアゼパン（１.００ｇ、参考実施例４９ｄ）を使用。
【０６４３】
［参考実施例５３］
４−（３−ニトロベンジル）モルホリン
トルエン（１０mL）中のモルホリン（４.７５mL）の溶液を５℃でトルエン（１０mL）中の塩化３−ニトロベンジル（４.２９ｇ）の溶液で処理した。８５℃で２時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、１夜放置した。反応混合物をジエチルエーテル（１００mL）で処理し、その後水（５０mL）で３回、その後塩水（５０mL）で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物（２.８６ｇ）を得た。融点４８〜５０℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 3.74 (t, 4H), 3.60 (s, 2H)および2.48 (s, 4H)。
【０６４４】
［参考実施例５４］
１−メチル−４−（４−ニトロベンゾイル）［１,４］ジアゼパン
乾燥ジクロロメタン（３０mL）中の１−メチル−［１,４］ジアゼパン（２.１９mL）の攪拌溶液を乾燥ジクロロメタン（３０mL）中の塩化４−ニトロベンゾイル（３.６ｇ）の溶液で１０分間かけて滴下処理した。室温でさらに１０分間攪拌後、反応混合物をトリエチルアミン（２.８mL）で処理し、その後さらに３時間攪拌した。その後反応混合物を水（１０mL）で処理し、有機相を分離し、さらに水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液（２０mL）で２回、その後水（１５mL）で４回洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて茶色油状物として標題化合物（４.４ｇ）を得た。Ｒｆ ０.６４（ジクロロメタン：メタノール、４：１）。ＭＳ：２６４［ＭＨ]+。
同様にして以下の物質を製造した。
【０６４５】
［参考実施例５４ａ］
１−メチル−４−（３−ニトロベンゾイル）［１,４］ジアゼパン（４.２ｇ）、酢酸エチルおよびメタノールおよびトリエチルアミンの混合物（４３：５：２、ｖ／ｖ／）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製後、橙色油状物、Ｒｆ ０.５２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン、４０：１０：１）。ＭＳ：２６４［ＭＨ]+。
塩化３−ニトロベンゾイル（３.５ｇ）を使用。
【０６４６】
［参考実施例５５］
２−モルホリン−４−イル−１−（４−ニトロフェニル）エタノン
乾燥テトラヒドロフラン（６０mL）中の２−ブロモ−４′−ニトロアセトフェノン（４.０ｇ）の攪拌溶液をモルホリン（２.８４mL）で処理した。室温でさらに３０分間攪拌後、反応混合物を水（１００mL）および酢酸エチル（１００mL）で処理した。有機相を分離し、塩水（１００mL）で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、黄色固体として標題化合物（２.７２ｇ）を得た。Ｒｆ ０.６０（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン、８５：１０：５）1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.32 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.58 (t, 4H)および2.48 (t, 4H)。
【０６４７】
［参考実施例５６］
２−トリフルオロメチルピリジン−４−カルボニルアジド
トルエン（１３０mL）中の６−トリフルオロメチルニコチン酸（２.９０ｇ）の懸濁液をジフェニルホスホリルアジド（３.３０mL）、その後トリエチルアミン（２.３０mL）で処理した。室温で３.５時間攪拌後、反応混合物を水（８０mL）で処理した。有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（４０mL）で３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後室温で減圧下に蒸発させ、トルエン中の０.３Ｍ溶液として得られた標題化合物をさらに精製することなく使用した。
【０６４８】
［参考実施例５７］
２−イソシアノト−５−メチルチオフェン
トルエン（３mL）中の５−メチルチオフェン−２−カルボニルアジド（167mg、Binder et. al, Synthesis 1977, 225の操作法に従って製造）の溶液を窒素気流下に１００℃で１時間加熱した。その後反応混合物を室温に戻し、トルエン中の０.３Ｍ溶液として得られた標題化合物をさらに精製することなく使用した。
【０６４９】
［参考実施例５８］
５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニルアジド
アセトン（３mL）中の塩化５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニル（２５４mg、参考実施例４３）の溶液を水とアセトン混合物（３.５mL、１：６、ｖ／ｖ）中のアジ化ナトリウム（１２８mg）の溶液で処理した。室温でさらに７５分間攪拌後、反応混合物を水（４mL）で処理した。不溶性の物質を収集し、水で洗浄して白色固体として得られた標題化合物（２１７mg）をさらに精製することなく使用した。
【０６５０】
［参考実施例５９］
（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
乾燥ジクロロメタン（２０mL）中のジホスゲン（０.９９ｇ）の溶液を、窒素ブランケット下に０℃で、温度を０℃に保持しながら、モルホリン（０.８７mL）、その後トリエチルアミン（３.４８mL）で滴下処理した。得られた反応混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、その後、温度を０℃に保持しながら、乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（２.０ｇ、ＷＯ ９４／１０１４６工程ｊ２７ページに記載の変法に従って製造）の溶液で滴下処理した。０℃でさらに１時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、１夜放置した。その後反応混合物を水（５０mL）で処理し、有機相を分離した。その後水相をジクロロメタン（７５mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。その後乾燥ジクロロメタン（１７０mL）中の残存物の溶液をトリフルオロ酢酸（１０.３７mL）で処理した。室温でさらに７時間攪拌後、反応混合物を１夜放置し、その後蒸発させて茶色油状物として得られた標題化合物（２.９９ｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０６５１】
［参考実施例６０］
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、トリフルオロ酢酸塩
乾燥ジクロロメタン（１５０mL）中の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（５.０ｇ、ＷＯ ９４／１０１４６工程ｊ２７ページに記載の変法に従って製造）の溶液をトリエチルアミン（６.４６mL）、その後イソプロピルクロロホルメート（２４.９mL）で処理した。室温でさらに６時間攪拌後、反応混合物を４８時間放置した。その後反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で３回、その後水（５０mL）で３回洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。その後乾燥ジクロロメタン（３０mL）中の残存物の溶液をトリフルオロ酢酸（１０.８mL）で処理した。室温でさらに５時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、無色の油状物として得られた標題化合物（５.３６ｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０６５２】
［参考実施例６１］
（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
乾燥ジクロロメタン（１５０mL）中の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（２.０ｇ、ＷＯ ９４／１０１４６工程ｊ２７ページに記載の変法に従って製造）の溶液をトリエチルアミン（２.７８mL）、その後塩化ベンゾイル（１.４８mL）で処理した。室温で３.５時間攪拌後、反応混合物を水（５０mL）で１回、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）で１回洗浄し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、不溶性の白色固体をジクロロメタン（５０mL）に溶解した。その後溶液をトリフルオロ酢酸（５.９mL）で処理し、室温で２時間攪拌後、その後室温で１夜放置後、混合物を蒸発させ、無色の油状物として得られた標題化合物（２.００ｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０６５３】
［参考実施例６２］
４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル
塩化テトラヒドロピラン−４−カルボニルをジクロロメタン（２０００ml）中のピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル（１２３ｇ、参考実施例６３）およびトリエチルアミン（１５０ｇ）の混合物に０.４５時間かけて滴加した。室温で３日間攪拌後、反応混合物を水（１５００ml）で処理し、その後塩酸（３７％）を添加してｐＨ２に酸性化した。有機相を分離し、その後塩化ナトリウム水溶液（１％）で洗浄し、その後減圧下に蒸発させ、得られた黄色泡状物（１５７ｇ）をジエチルエーテルから、その後酢酸エチルから再結晶化させ、白色固体として標題化合物（６７.９ｇ）を得た。
【０６５４】
［参考実施例６３］
ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル
ジオキサン（１０００ml）および水（５００ml）中の二塩酸ピペラジン−２−カルボン酸の混合物を１０〜１５℃で１５分間かけて水酸化ナトリウム水溶液（５０％）で処理し、ｐＨを９.１に調整した。その後温度を５℃にｐＨを約８.８に保持しながら、混合物をｔ−ブチルジカーボネート（１１４.６ｇ）で少しずつ（０.１当量ずつ）１時間かけて処理した。室温で１夜攪拌後、反応混合物を１０℃に冷却し、その後塩酸（３７％）を添加して混合物のｐＨを２に調整し、その後混合物を減圧下に４０℃で濃縮した。得られた固体をメタノール（１５００ml）で処理し、この混合物を還流温度で加熱し、その後濾過して不溶性の無機物を除去した。濾液を蒸発させ、オフホワイトの固体として標題化合物（１２６ｇ）を得た。ＭＳ：２３１［ＭＨ]+。
適切な置換基を用いて本発明の実施例に関して上記した通り、実施例６４、６５、６６、６７、６８および６９の化合物を製造した。
【０６５５】
インビトロおよびインビボの試験法
Ｉ）ＩＧＦ１Ｒインビトロ試験法
１. ＩＧＦ１Ｒに対する化合物の阻害作用
ＩＧＦ１Ｒに対する化合物の阻害作用、即ち自己リン酸化活性を時間分解蛍光分析により測定した。
ヒトＩＧＦ１Ｒの原形質ドメインはｐＦａｓｔＢａｃ−ＧＳＴタグバキュロウィルス発現ベクター内にグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合物としてクローニングしてある。蛋白はＳＦ２１細胞内で発現され、約８０％の相同性まで精製されている。
キナーゼ活性は５mM ＭｎＣｌ2、５０mM ＮａＣｌ、３％グリセロール、０.０２５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１２０μＭアデノシントリホスフェートを含有する５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５中で測定した。酵素反応は０.４Ｍ ＫＦ、１３３mM ＥＤＴＡ、ＸＬ６６５標識抗ＧＳＴ抗体を含むＢＳＡ ０.１％、およびユーロピウムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）コンジュゲート抗ホスホチロシン抗体を含有する１００mM Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７.０を添加することにより終了した。２種の蛍光団、ＸＬ−６６５およびＥｕ−Ｋの特徴はG. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, p.3011−3014に記載されている。ＩＧＦ１Ｒ酵素が自己リン酸化する場合のみに発生するＸＬ−６６５の特異的な長時間シグナルをＶｉｃｔｏｒアナライザー（Perkin-elmer）上で測定した。本発明の化合物によるＩＧＦ１Ｒキナーゼ活性の阻害は被験化合物非存在下に観察される対照活性の％抑制として表示した。
【０６５６】
２. ［14Ｃ］チミジン取り込みにより測定するヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞の増殖／生存性
２.１  細胞培養、ＭＣＦ−７細胞の標識および試験の性能
ＭＣＦ−７細胞に対する分子の抗増殖作用をＩＧＦ１誘導細胞増殖後７２時間に［14Ｃ］チミジン取り込みにより評価した。
ＭＣＦ−７細胞を第１日に３７℃５％ＣＯ2条件下Cytostar９６穴プレート（Amersham）中ウェル当たり２５,０００個となるように播種し、１０％ＦＣＳ添加ＥＭＥＭ培地中１夜放置することにより細胞を付着させた。第２日に、培地をＥＭＥＭ／ＨａｍＦ１２、５０／５０に交換することにより、２４時間細胞を枯渇させた。第３日、細胞の培地を１％ピルビン酸ナトリウム、ストレプトマイシンおよび５０ng／ml終濃度のＩＧＦ１を含有する新しいＥＭＥＭに交換した。次に、［14Ｃ］チミジン０.１μＣｉおよび化合物３μＬを終用量２１３μｌとなるように添加した。細胞を７２時間３７℃５％ＣＯ2条件下にインキュベートした。ＩＧＦ１誘導増殖後７２時間に放射能を計数することにより［14Ｃ］チミジンの取り込みを定量した（Microbeta trilux counter、Perkin-elmer）。ＩＣ５０の測定は１０段階の漸増濃度で２連で行なった。
【０６５７】
２.２  結果の計算
（ｉ）２連の各セットの平均±ｓ.ｅ.ｍ.を計算した。
（ii）最大応答シグナル値は、化合物非存在下のＩＧＦ１により刺激された細胞を含む陽性対照ウェルから計算した。
（iii）最小応答シグナル値は化合物非存在下のＩＧＦ１による刺激を受けない細胞を含む対照ウェルから計算した。
（iv）これらの数値をそれそれ最大（１００％）値および最小（０％）値として用い、データを規格化して最大応答の％として表示した。
（ｖ）１０点の用量応答曲線をプロットし、化合物のＩＣ50（特異的シグナルの５０％低下をもたらす薬剤の濃度）を非直線回帰分析により計算した。
【０６５８】
３. ＩＧＦ１刺激後のＭＣＦ７細胞株におけるＩＧＦ１Ｒ自己リン酸化
３.１  細胞培養および試験の性能
細胞におけるＩＧＦ１誘導ＩＧＦ１Ｒ自己リン酸化をＥＬＩＳＡ法により評価した。ＭＣＦ−７細胞を６穴プレートにウェル当たり６０００００個播種し、１０％血清中１夜放置し、次に２４時間血清枯渇させた。ＩＧＦ１刺激１時間前に化合物を培地に添加した。ＩＧＦ１刺激１０分後、細胞をＨｅｐｅｓ ５０mM ｐＨ７.６、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００ １％、オルトバナデート２mM、蛋白阻害剤で細胞溶解した。細胞溶解物を抗ＩＧＦ１Ｒ抗体を予備コーティングした９６穴プレート上でインキュベートし、その後パーオキシダーゼ酵素にカップリングした抗ホスホチロシン抗体と共にインキュベートした。パーオキシダーゼ活性値（発光基質を用いてＯＤにより測定）は受容体のリン酸化状態を反映するものである。
【０６５９】
３.２  結果の計算
（ｉ）２連の各セットの平均±ｓ.ｅ.ｍ.を計算した。
（ii）最大応答シグナル値は、化合物非存在下のＩＧＦ１により刺激された細胞の細胞溶解物を含む陽性対照ウェルから計算した。
（iii）最小応答シグナル値は化合物非存在下の未刺激の細胞の細胞溶解物を含む対照ウェルから計算した。
（iv）これらの数値をそれぞれ最大（１００％）値および最小（０％）値として用い、データを規格化して最大応答の％として表示した。
（ｖ）用量応答曲線をプロットし、化合物のＩＣ50（ＯＤ測定値の５０％低下をもたらす薬剤の濃度）を計算した。
【０６６０】
II）ＦＡＫのインビトロ試験法
１. ＦＡＫに対する化合物の阻害作用
Ｆａｋキナーゼに対する化合物の阻害作用、即ち自己リン酸化試験を時間分解蛍光分析により測定した。
ヒト酵素の完全長ｃＤＮＡはｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃバキュロウィルス発現ベクター内にクローニングしてある。蛋白を発現させ、約７０％の相同性まで精製されている。
キナーゼ活性は１０mM ＭｇＣｌ2、１００μＭ Ｎａ3ＶＯ4、１５μＭアデノシントリホスフェートを含有する５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.２中で測定した。酵素反応は０.４Ｍ ＫＦ、１３３mM ＥＤＴＡ、ＸＬ６６５標識抗６Ｈｉｓ抗体を含むＢＳＡ ０.１％（ＦａｋをＨｉｓタグする）、およびユーロピウムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）コンジュゲートモノクローナルチロシンホスホ特異的抗体を含有するＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７.０を添加することにより終了した。２種の蛍光団、ＸＬ−６６５およびＥｕ−Ｋの特徴はG. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, p.3011-3014に記載されている。Ｆａｋ酵素が自己リン酸化する場合のみに発生するＸＬ−６６５の特異的な長時間シグナルをPackard Discovery Microplateアナライザー上で測定した。本発明の化合物によるＦａｋ活性の阻害は被験化合物非存在下に観察される対照活性の％抑制として表示した。
【０６６１】
２. フィブロネクチンマトリックス上のヒト頸部Ｈｅｌａ細胞の遊走
２.１  細胞培養および試験の性能
Ｈｅｌａ細胞（１００,０００個）をＤｉＩＣ１２（Interchimカタログ番号Ｄ−３８３）で２時間３７℃５％ＣＯ2条件下に染色し、３０分間３７℃５％ＣＯ2条件下で漸増濃度の化合物で前処理した。次にこれらを化合物存在下で８μｍの２４穴化学遊走Ｂｏｙｄｅｎチャンバー（Becton Dickinson Falcon HTS FluoroBlockインサートシステム、カタログ番号351158）の上面に適用し、３７℃５％ＣＯ2条件下で２４時間基礎ＤＭＥＭ培地中で化学誘引物質としてのフィブロネクチン（１０μｇ／ml）を含有する下部チャンバーに遊走させた。細胞の遊走は蛍光測定により定量した。試験は３連のウェルで行なった。
【０６６２】
２.２  結果の計算
（ｉ）３連のウェルの各セットの平均±ｓ.ｅ.ｍ.を計算した。
（ii）最大応答は、フィブロネクチン上で遊走できた化合物非存在下の細胞を含有する陽性対照ウェルであった。
（iii）最小応答は、化学誘引物質の非存在下の基礎培地上で遊走できた化合物非存在下の細胞を含有する対照ウェルであった。
（iv）これらの数値をそれそれ最大（１００％）値および最小（０％）値として用い、データを規格化して最大応答の％として表示した。
（ｖ）用量応答曲線をプロットし、化合物のＩＣ50（細胞遊走の５０％低下をもたらす薬剤の濃度）を計算した。
【０６６３】
III）１. インビトロの酵素試験
１.１  ＪＮＫ酵素試験
１.１.１  ［33Ｐ］−ＡＴＰ法
［γ−33Ｐ］ＡＴＰからＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ基質へのγ−ホスフェートの取り込みを測定する濾過試験においてＪＮＫ１活性を抑制する化合物の能力を試験した。化合物（０.００１μＭ〜３０μＭ）を９６穴ホスホセルロースマイクロタイタープレート（Millipore, MAPH NOB 10）中３０分間ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ（０.５μＭ）、ＪＮＫ１（０.１μＭ）および［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（６μＭ）と共にインキュベートした後、リン酸（１％）を添加してインキュベートを停止した。プレートを更に５分間室温でインキュベートした後、真空を適用して試験混合物をフィルター通過させた。次にフィルターをリン酸（１％）１００μｌで５回洗浄し、ティシュペーパー上にブロット乾燥し、Milliporeアダプターカセット中で完全に乾燥させた。Microscinｔシンチラント（Packard）２５μＬを各ウェルに添加し、プレートをプレートシーラーで密封した。ｃ−Ｊｕｎへの［33Ｐ］−ＡＴＰの取り込みをPackard Topcount上で測定した。
【０６６４】
１.１.２  ホモジニアス時間分解蛍光法
試験はホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法に基づいており、これはユーロピウムクリプテートドナーとＸＬ６６５アクセプターとの間の非放射線エネルギー転移を利用している。ＧＳＴ−ＡＴＦ２基質をＪＮＫ３酵素と共にインキュベートし、ＡＴＰの添加により酵素反応を開始させる。ＸＬ６６５標識抗ＧＳＴ抗体およびクリプテート標識抗ホスホＡＴＦ２抗体の混合物を添加して基質のリン酸化の程度を測定する。ＸＬ６６５標識抗ＧＳＴ抗体／リン酸化ＧＳＴ−ＡＴＦ２複合体とクリプテート標識抗ホスホＡＴＦ２抗体との間の相互作用により、クリプテートからＸＬ６６５への共鳴エネルギーの転移が起こり、これは基質のリン酸化と比例している。蛍光の発光はLJL Acquestを用いて６６５nmおよび６２０nmで読み取り、２つの値の比率を記録する。活性な化合物はＪＮＫ３の酵素活性を阻害し、これは６６５nm／６２０nm比の低下により反映される。酵素反応は３８４ウェルのフォーマットで１５μｌの終容量中で行なう。各ウェルには１.７５μｇ／ml ＪＮＫ３、２５mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.４）、１００μＭ塩化マグネシウム、０.０５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１０mM ＤＴＴ、５％グリセロール、１８.２μＭ ＡＴＰおよび９６nM ＧＳＴ−ＡＴＦ２基質を含有させる。使用する酵素はAventis Core Biotech, Vitry, Franceにより酵素中生成されたヒト（Ｈｉｓ)6−ＪＮＫ３α２（バッチ番号ＨＵＭ４１４、０.６８５mg／ml）とした。酵素は見かけの分子量５６,６００Daを有していた。３７℃で３０分間インキュベートした後、２４μＬの２.５μｇ／ml抗ＧＳＴ−ＸＬおよび０.１０μｇ／ml抗ホスホＡＴＦ２クリプテート抗体を添加し、プレートを更に２時間室温でインキュベートする。ＧＳＴ−ＡＴＦ２はAventis Core Biotech, Vitry, France（バッチ番号ＪＣＥ３２２４、１.１mg／ml）によりＥ.ｃｏｌｉ中（分子量３８,８６７Da）生産させた。抗体は以下のもの、即ち、抗ホスホＡＴＦ２クリプテート抗体、ロット番号００４、３１０μｇ／ml；抗ＧＳＴ−ＸＬ６６５抗体、ロット番号０１２、２５０μｇ／mlをＣＩＳ Ｂｉｏより入手した。
【０６６５】
ＨＴＲＦの読み取りはLJL Acquestリーダーにより行なった。化合物の阻害活性を測定する必要がある場合は、被験化合物の所望の濃度を酵素反応に含まれるようにする（通常は１０-4〜１０-9Ｍ）。被験化合物の力価はActivity Base Software（IDBS Ltd）を用いた非直線回帰分析により求めたそのＩＣ50値により表される。
【０６６６】
２. ｃＪｕｎリン酸化試験
既に報告されている方法（Hazzalin et al., 1996）を用いて転写因子ｃ−Ｊｕｎのリン酸化を抑制する化合物の能力を試験した。２個のセリン残基（Ｓｅｒ63およびＳｅｒ73）上でのリン酸化によりポリアクリルアミドゲル上の電気泳動の移動性が低下する。即ち、非リン酸化およびリン酸化ｃ−Ｊｕｎ核種は異なる態様で遊走し、これはポリアクリルアミドゲル電気泳動の後に抗ｃ−Ｊｕｎ特異的抗体を用いたウエスタンブロットにより検出することができる。
【０６６７】
１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するダルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に生育させたＣ３Ｈ１０Ｔ１／２マウス線維芽細胞上で化合物を試験した。コンフルエントとなった細胞は０.５％を含むＤＭＥＭ中１８〜２４時間インキュベートすることにより活動停止させた。血清枯渇Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞に３０分間化合物（０.０１〜１０μＭ）または溶媒（ジメチルスルホキシド）を前投与し、その後更に３０分間アニソマイシン（５０ng／ml）で刺激した。全細胞抽出液を調製し、１５％ポリアクリルアミドゲル（ＳＤＳ非含有）上で分割した。非リン酸化およびリン酸化されたｃ−Ｊｕｎをウエスタンブロットおよび抗ホスホｃ−Ｊｕｎ抗体（Santa Cruz）を用いた増強化学ルミネセンスにより検出した。
【０６６８】
３. ３Ｔ３線維芽細胞における細胞ＪＮＫ阻害の測定
線維芽細胞系統（３Ｔ３細胞）をAmerican Type Tissue Collectionより入手し、供給元の指示書に従って単層培養した。実験の当日、細胞培養インキュベーター中で２時間１５ng／mlアニソマイシンに細胞を曝露することによりＪＮＫ経路を活性化させた。被験化合物は１時間所定の濃度（１nM〜３０μＭ）で予備インキュベートした後にアニソマイシンを添加することにより試験した。培地を吸引し、細胞の単層を電気泳動試料添加緩衝液中に可溶化することにより反応を停止させた。
【０６６９】
各試料の一部（７.５〜１５μｌ）をＮｏｖｅｘポリアクリルアミドトリスグリシン４−１２％グラジエントゲル（＃ＥＣ６０３５５）上に適用した。ゲルを１〜１.５時間１５０〜２００Ｖで、最も小さい分子量マーカーがゲルから出るまで泳動した。目的の蛋白（ｃ−Ｊｕｎ）は約３９kDaで遊走する。最大電圧および電流設定２００mAまで１時間、Ｈｏｅｆｆｅｒセミドライ転移プロトコルを用いてＰＶＤＦ膜（Imobilon P、Fisher Scientific、カタログ番号1PVH15150）に蛋白を転移させた。転移後、膜を５分間１％ツイーン含有トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）で洗浄した。ブロック緩衝液（５％Carnationノンファット乾燥乳１％ツイーン２０−ＴＢＳ）中室温で１時間膜をブロッキングした。次にブロック緩衝液を除去しブロットを一次抗体（Santa Cruz Biotechnology ＃sc-822）１：２０００希釈液（ブロック緩衝液で希釈）と共に１夜４℃でインキュベートした。この一次抗体はヒト由来のｃ−Ｊｕｎのアミノ酸５６〜６９に相当するペプチドに対するマウスモノクローナル抗体である。一次抗体インキュベートの後、膜を１％ツイーン含有ＴＢＳで３０分間室温で２回洗浄した。次に膜をブロック緩衝液で１：１００００希釈した２次抗体（Cell Signalingのヤギ抗マウスIgG＃7076）と共に１時間インキュベートした。膜を１％ツイーン含有ＴＢＳで各３０分間２回洗浄した。次にブロットを５分間１：１希釈のPierce Super Signal West Femtoルミノール／エンハンサー溶液（Pierce＃1856189 および ＃1856190）を用いて展開した。過剰な溶液を除去し；膜を２つの透明体間に入れ、フィルムに露光して現像した。
【０６７０】
４. ヒト単球によるＴＮＦ−アルファ放出に対するインビトロの抑制作用
ヒト末梢血単球（ＰＢＭ）によるＴＮＦ−アルファの生産に対する化合物の作用は以下の通り調べられる。
４.１  ヒト末梢血単球の調製
健常者ドナーの新鮮血をクエン酸ナトリウム（３.８％ｗ／ｖ）と混合（４：１、ｖ／ｖ）した。単核細胞は製造元の指示書に従ってHistopaque-1077（Sigma Diagnostic）上の血液の遠心分離により調製した。富単核細胞画分を洗浄し、デオキシリボヌクレアーゼ（３７.５Ｕ／ml）およびヒト血清アルブミン（０.３％）を添加したＨａｎｋ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中に再懸濁した。示差（サイトスピン）細胞計数単核細胞画分は日常的に７０〜８０％の単球を含有していた。
単核白血球画分の細胞を遠心分離（２００ｇ、１０分、２０℃）し、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（１％）、ペニシリン（５０Ｕ／ml）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ml）を含有するＲＰＭＩ １６４０中に１０6個／mlの細胞密度で再懸濁し、９６穴プレートに付着させた。９０分間インキュベート（５％ＣＯ2、３７℃）した後、非付着細胞を含む培地を除去し、細胞を新鮮な培地で１回洗浄した。
【０６７１】
４.２  単球ＴＮＦ−アルファ放出の測定
培地中の付着細胞を、化合物または溶媒（０.１％ジメチルスルホキシド）を含有する新鮮な培地と共に１時間（５％ＣＯ2、３７℃）インキュベートした。化合物は３×１０-9Ｍ〜３×１０-6Ｍの濃度範囲で試験した。次にＬＰＳ（１０ng／ml）を細胞に添加し、更に１８時間インキュベートを継続した。細胞上澄みを９６穴、０.２２μｍ濾過プレートに移し、−２０℃で保存した。
【０６７２】
細胞上澄み中のＴＮＦ−アルファの濃度はサンドイッチＥＬＩＳＡにより定量した。慨すれば、ＥＬＩＳＡプレートを重炭酸塩緩衝液（ｐＨ９.９）中マウス抗ヒトＴＮＦ−アルファ抗体２μｇ／mlで共に１夜コーティングした。洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０.０５％（ｖ／ｖ）ツイーン）でウェルを洗浄し、未占有部位をブロッキング（１％ＢＳＡ）した後、単球の上澄み試料またはヒト組み換えＴＮＦ−アルファ標準物質を真空濾過してＥＬＩＳＡプレートの相当するウェルに入れた。ビオチニル化ウサギポリクローナル抗ヒトＴＮＦ−アルファ抗体（３μｇ／ml）を二次抗体として用い、ストレプトアビジン−セイヨウワサビパーオキシダーゼを検出抗体として使用した。パーオキシダーゼの基質は過酸化水素存在下の３,３′,５,５′−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）とした。
対照試料およびＬＰＳ刺激単球インキュベート物の上澄み中のＴＮＦ−アルファ濃度は、Multicalcソフトウエアプログラム（Wallac UK., Ltd）を用いた直線回帰によりフィットさせた標準（両対数）曲線（０.１２５〜１６ng／ml）から内挿することにより計算した。
【０６７３】
５. ＬＰＳ惹起マウスにおける血清中ＴＮＦ−アルファ濃度に対する化合物の阻害作用
５.１  動物の投与およびネズミＴＮＦ−アルファの測定
５匹またはそれ以上の群とした雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス（６〜８週齢、体重２０〜２２ｇ、Charles River U.K.）に１.５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース中に懸濁した化合物（１〜１００mg／kg）を経口投与し、次に最低３０分の後にＬＰＳ３０mgを腹腔内投与して惹起する。９０分後、供試動物を二酸化炭素窒息死させ、心臓穿刺により出血させる。血液を４℃で凝固させ、遠心分離（１２０００ｇ、５分間）し、血清を採取してＴＮＦ−アルファの分析に供する。ＴＮＦ−アルファ濃度はＧｅｎｚｙｍｅより購入した市販のネズミＴＮＦ−アルファＥＬＩＳＡキット（カタログ番号１５０９.００）を用いて製造元の推奨に従って測定する。ＴＮＦ−アルファの値は組み換えネズミＴＮＦ−アルファ標準曲線から計算する。
【０６７４】
６. ヒト扁桃Ｂ−リンパ球からのＩｇＥ放出に対する抑制作用
６.１  ヒトＢ−リンパ球の単離
地域の病院で通常の扁桃切除術を施行された患者からヒト扁桃を採取した。これを切開し、Histopaque上で上昇密度遠心分離を行なうことにより単核細胞を単離した。単離した細胞は７０〜８０％Ｂリンパ球、２０〜３０％Ｔリンパ球、そして、＜２％がＮＫ細胞であった。ヒツジ赤血球でロゼッティングすることによりＴリンパ球を枯渇させ、残存する細胞集団を＞９８％純粋Ｂ細胞とした。
【０６７５】
６.２  Ｂリンパ球インキュベーションおよびＩｇＥの測定
Ｂリンパ球を１×１０5個／ウェルの細胞密度で培養し、３７℃で７日間インターロイキン（ＩＬ）−４（２００Ｕ／ml）および抗ＣＤ４０（０.５μｇ／ml）と共に２００μＬ ＩＭＤＭ／１０％ＦＣＳ中に再懸濁した。インキュベーション試料を除去し、遠心分離（１０００ｇ、５分）により細胞破砕物を除去し、上澄み中のＩｇＥをサンドイッチＥＬＩＳＡで測定した。
【０６７６】
６.３  ＩｇＥの検出
マイクロタイタープレート（Costar EIA／RIA）を炭酸塩緩衝液（ｐＨ９.６）中抗ＩｇＥ（クローン５７７Ｃ１）５μｇ／mlで４℃で１夜コーティングした。次にプレートを洗浄（ＰＢＳ／０.１％ツイーン）し、その後、ＰＢＳ／３％ＢＳＡ（２００μｌ／ウェル）で室温で３０分間ブロッキングした。洗浄後、ＩｇＥ標準物質（０〜１０００IU／ml：１IUは２.４ng／ml ＩｇＥと同等）および細胞培養上澄み（１：１０希釈）を添加した（１００μｌ／ウェル、１.５時間、３７℃）。次に二次抗体（アルカリホスファターゼコンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＥ）を添加（１：５００）し、３７℃で１時間インキュベートした（１００μｌ／ウェル）。最終洗浄の後、基質溶液（ｐ−ニトロフェニルホスフェート）を添加（１００μｌ／ウェル：１mg／ml）し、室温で３０分間インキュベートした。最後に３Ｍ ＮａＯＨを添加して反応を停止し、Labsystems Multiskan MCC／340プレートリーダーを用いて４０５nmで吸光度を読み取った。
【０６７７】
７. 小脳顆粒細胞中の細胞毒性に対するＪＮＫ阻害剤の作用
最近の研究結果（Dev. Br. Res．112, 245-253, 1999）によれば、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔシグナリング経路の活性化はＪＮＫの活性化およびｃ−Ｊｕｎの発現の抑制により小脳顆粒細胞におけるニューロン死を抑制することが示唆されている。ＬＹ２９４００２はＰＩ１３Ｋの可逆的阻害剤であり、ＪＮＫを活性化させ、その後の細胞死をもたらす。本発明者等は、小脳顆粒細胞標品におけるＬＹ２９４００２誘導細胞死から保護するＪＮＫ阻害剤の能力を調べた。
【０６７８】
一次小脳細胞培養物を７日齢のSprague-Dawleyラットから調製した。小脳を慎重に採取し、髄膜を切除し、５〜７分割した。ＶＥＲＳＥＮＥで消化（５分間、３７℃）した後組織を穏やかに機械的に解離させた。細胞をウェル当たり最終細胞密度１０5個となるようにポリ−Ｄ−リジン（Becton-Dickinson）を予備コーティングした９６穴のプレート上に播種した。培養物を５％ＣＯ2の湿潤雰囲気下３７℃に維持し、抗有糸分裂剤（１０μＭシトシンアラビノシド）の存在下５％ウシ胎児血清、５％ウマ血清および３０mM塩化カリウムを添加したＤＭＥＭ培地中の培養第９日の後に使用した。薬剤は２４時間所定濃度で培養物に直接添加した。ニューロン死はＭｏｓｍａｎｎまたはＭＴＴ試験の比色測定法により定量的に試験した（1983, J. Immunol. Methods, 65, 55-63）。各条件は６連または３連で試験し、得られた平均値を一元ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔの多重比較試験により統計学的に分析した。
【０６７９】
ＰＩ３Ｋの阻害剤であるＬＹ２９４００２は高濃度でカリウムを含有する培地中で培養されたラット小脳顆粒神経細胞に添加されるとニューロン死を誘導した（図１）。ＬＹ２９４００２誘導細胞死は８日間またはそれ以上培養物中に維持された細胞においてはより再現性が高かった。ＬＹ２９４００２誘導毒性に対する用量応答は培養された小脳顆粒細胞にＬＹ２９４００２を３〜１００μＭ添加することにより調べた（図１）。実施例９（ａ）の神経保護作用を観察するためには、小脳顆粒細胞は培養９日の後に使用しなければならない。このことは出生後の発達の間のＪＮＫの発現の増大と合致している。実施例９（ａ）は７μＭのＩＣ50でＬＹ２９４００２（３０μＭ）誘導毒性に対する用量依存的保護をもたらしている（図２）。
【０６８０】
図１および２のグラフは、典型的な実験を示す。各点は６個の異なるウェルの平均である。対照は緩衝液のみを添加された細胞に相当する。
【０６８１】
８. インビボのＪＮＫ阻害の測定
雄性Ｗｉｓｔａｒラットを実験開始時まで個体別に飼育し、その後は１２時間の照明消灯周期で５匹ずつの群で飼育した。水と飼料は自由摂取させた。全ての実験手順は認可された研究室用動物実験プロトコルにより実施した。薬剤または溶媒はカイニン酸（滅菌水中１０ｇ／kg、腹腔内）の投与の前、後、または前後ともに、種々の時点で皮下、腹腔内または静脈内投与できる。特定の場合ににおいては、薬剤はカニューレを用いて脳に直接投与し、左側脳室内に移植した。痙攣の強度に関して動物を観察して評点し、その後種々の時点で安楽死させ、総およびリン酸化されたｃ−Ｊｕｎの量を評価する。
【０６８２】
この方法はマウスでも実施することができる。雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０〜２５ｇ）をCharles River Laboratoriesから購入した。全マウスとも１２時間の照明消灯周期で５匹ずつの群で飼育した。実験開始日までは水と飼料は自由摂取させた。全ての実験手順は認可された研究室用動物実験プロトコルにより実施した。カイニン酸は水に溶解し、３０mg／kgで腹腔内注射する。化合物または溶媒はカイニン酸の投与の前、後、または前後ともに、皮下、腹腔内、静脈内または脳室内に投与できる。痙攣の強度に関して動物を観察して評点し、次に、カイニン酸投与後種々の時点で安楽死させ、総およびリン酸化されたｃ−Ｊｕｎの量を評価する。
【０６８３】
安楽死後、海馬を迅速に摘出し、計量し、ドライアイス上で急速凍結する。次に海馬をラットに付いてはml当たり乾燥重量１２０mg、マウスでは６０mg／mlとなる組織濃度で、５０mMトリスｐＨ７.４、１％ツイーン２０＋プロテアーゼ阻害剤カクテル（Boehringer）を用いながら、超音波処理により海馬を破壊する。次に試料を３０分間氷上でインキュベートし、次に４℃で３０分間１３,５００rpmで遠心分離する。試料を合わせ（ラットで６０mg、マウスで３０mg）、試料当たり５００μｌの総容量とする。１夜５μｇマウス抗ｃ−Ｊｕｎ（Becton Dickinson）および蛋白Ａセファロース（Amersham）で総ｃ−Ｊｕｎを免疫沈降する。同様に、リン酸化されたｃ−Ｊｕｎを１夜５μｇマウス抗ホスホ（セリン６３）ｃ−Ｊｕｎ（Santa Cruz）および蛋白Ａセファロース（Amersham）で１夜免疫沈降する。翌日、試料を２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、２mM塩化マグネシウム、１mM ＥＤＴＡで３回洗浄する。次に試料を７０℃で１０分間加熱することにより４Ｘ ＮｕＰＡＧＥ ＬＤＳ試料緩衝液（Invitrogen）中で変性する。次に試料を１時間２００ボルトでＭＯＰＳ緩衝液中１０％トリスＢｉｓ ＮｕＰＡＧＥゲル上で電気泳動することにより分割する。次に蛋白を１.５時間トリス−グリシン−メタノール中、ＰＶＤＦ膜上に転移させる。膜をＰＢＳ中５％乳、０.５％ツイーン２０で１時間ブロッキングし、その後、１：１０００の抗ｃ−Ｊｕｎ抗体（Cell Signaling Technologies）と共に４℃で１夜インキュベートする。ブロットをＰＢＳ−ツイーンで３回洗浄し、１：１００００の抗ウサギＨＰＲと共に１時間インキュベートする。最後にブロットをＰＢＳ−ツイーンで３回洗浄し、West Femto Maximum Luminol試薬を用いて現像する。像はKodak Image Station（NEN）上に捕獲して分析する。
【０６８４】
９. 局所脳虚血のモデル
ラット（Charles River）を使用前３日、ケージ当たり３匹で水および飼料を自由摂取させる。全外科的処置は無菌条件下に滅菌機器を用いて実施する。体重２５０〜３５０ｇのラットを先ず５％（ｖｖ-1）イソフルラン、３０％（ｖｖ-1）酸素および７０％（ｖｖ-1）酸化窒素で麻酔し、鼻コーンを用いて１〜２％イソフランで維持した。動物の下部に加熱パッドを置いて体温を３７℃に維持し、直腸検温プローブを用いて処置中を通して温度をモニタリングした（BAT-10、温度計、Physitemp，Clifton，USA）。
【０６８５】
９.１  凝固による永久中大脳動脈閉塞（ＭＣＡｏ）
永久ＭＣＡｏの本モデルはTamura et al（1981）により報告された変法に基づいて実施する。ラットを手術用顕微鏡下に側臥位に置く。約３mmの長さの曲線垂直切開を動物の右眼窩と外耳道の間で行なう。側頭筋を反曲させ開頭できるように、開頭部は歯科用ドリルを用いて卵円孔から前３mm後１mmとした。硬膜を切開し、右中大脳動脈（ＭＣＡ）を露出させ、精密ピンセットを用いた二極電気凝固法により嗅索に約２mmの部分で凝固させる（Vetroson, V-10二極電気手術ユニット、Summit Hill Laboratories, Navesink, NJ, USA）。凝固の後、動脈を切断して再疎通を防止する。開頭部は骨ワックスで被覆し、筋肉を戻し、切開創を縫合する。
【０６８６】
９.２  管腔内フィラメントによる一過性局所大脳虚血のモデル
ＭＣＡｏの一過性モデルはＢｅｌａｙｅｖ等（１９９６）により報告された方法に基づいて実施する。ラットを上記した通り麻酔する。右総内外頚動脈を５−０絹縫合糸で単離する（Deknatel, Fall River, MA 02720, USA）。外科的処置中は右総動脈の圧力は２〜４分ごとに解放して再灌流させる。右上甲状腺動脈を単離して焼灼し、その間外頚動脈は５−０絹縫合糸で遠位結紮する。別の５−０絹縫合糸を外頚動脈の基部に緩く絞める。後頭動脈を単離し、５−０絹縫合糸２本で結紮し、焼灼する。内頚動脈および翼突口蓋動脈を単離し、内頚動脈の分岐部下約１mmで翼突口蓋動脈を５−０絹縫合糸で結紮する。総頚動脈および外頚動脈を固定しながら、内頚動脈上に動脈瘤クリップを置く。外頚動脈の遠位端部で小切開部を作る。次にポリ−Ｌ−リジンでコーティングされた約３０mmの長さの３−０または４−０ナイロン縫合糸（Sigma St．Louis, MO63178, USA）を外頚動脈に挿入し、総頚動脈まで伸展させる。外頚動脈周囲に緩く締めた５−０絹縫合糸をこの時点でモノフィラメント周囲に穏やかに絞めつける。フィラメントを有する外頚動脈の残りの部分を回転させて内頚動脈の管腔内にモノフィラメントが挿入されるようにする。内頚動脈の管腔内にモノフィラメントが１８〜２２mm挿入された後（動物の体重による）、ＭＣＡへの血流を遮断する。次に頸部の切開部を断続縫合により５−０絹縫合糸で閉鎖する。温度プローブを除去し、麻酔を中断した後、動物を覚醒させる。ＭＣＡｏの２時間後、ラットを最初に用いたものと同じ麻酔剤の組み合わせて再度麻酔し、鼻コーン内に戻した。頸部の切開部を再度開口させて外頚動脈および総頚動脈を前述の通り露出させる。血流の再開は外頚動脈から管腔内モノフィラメントを完全に引き出し、外頚動脈周囲に縫合糸を絞めつけることにより達成される。次に切開部を前述の通り断続縫合により５−０絹縫合糸で閉鎖する。ラットを麻酔から覚醒させ、ケージに戻す。
【０６８７】
９.３  管腔内フィラメントを用いた永久局所大脳虚血のモデル
当初はLonga et al（1989）により報告され、Belayev et al（1996）により変更された永久ＭＣＡｏの本モデルは一過性ＭＣＡｏに関する上記のものと手法においては同様である。相違点は、ＭＣＡを閉塞するために内頚動脈にモノフィラメントを挿入した後に、動物を縫合して覚醒させる点である。フィラメントは摘出せず、動物はＭＣＡｏ後２４時間に屠殺する。
【０６８８】
梗塞容量の測定
動物を５分間イソフルオラン麻酔下（７０％Ｎ2Ｏおよび３０％Ｏ2中５％）に安楽死させる。断首の後、脳を迅速に摘出し、ラット脳マトリックス（RBM 4000C, ASI Instruments）を用いて７個の２mm冠状切片とし、塩化２,３,５−トリフェニルテトラゾリウムで染色し、次に緩衝ホルマリン中に固定する。ＭＣＩＤ Ｉｍａｇｉｎｇソフトウエア（MCID M5+, Imaging Research, Inc.）を用いてデジタル画像として電子的に切片を個別に捕獲する。デジタル画像の梗塞領域をＡＩＳソフトウエア（Analytic Imaging Software, Imaging Research Inc.）を用いて計算する。直接梗塞容量（mm3）または間接容量（％梗塞）の双方として容量分析のために脳当たり７切片領域を合計し、同側性半球における浮腫の形成を相殺する（Swanson et al., 1990）。
【図面の簡単な説明】
【０６８９】
【図１】ＬＹ２９４００２の神経毒性作用を示すグラフである。
【図２】ＬＹ２９４００２誘導毒性に対する実施例９（ａ）の保護作用を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504080.tif 000619
2005504080.tif 000620
【国際調査報告】
2005504080.tif 000621
2005504080.tif 000622
2005504080.tif 000623