(57)【要約】本発明による生物医用接着剤は、組織に対して接着または架橋する反応性表面をもたらすので、例えば、眼科手術における即時使用可能な角膜のアンレー等として使用してもよい。本発明は、対応する親核性表面または親電子性表面に対してバルク材料を結合させる方法であって、次の過程を含む該方法を提供する：多官能的に活性化されたバルク材料用化合物をバルク材料に付着させ、次いで該化合物の官能基を、該バルク材料と該官能基との間に共有結合が形成される条件下において、該表面と接触させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機もしくは有機のバルク材料を親核性もしくは親電子性表面に結合させる方法であって、下記の過程（ｉ）および（ii）を含む該方法：
（ｉ）該表面とは反対に親電子性もしくは親核性になるように選択される多官能的に活性化された化合物を該バルク材料に結合させ、
（ii）該バルク材料を、該表面と該バルク材料との間に共有結合が形成される条件下で、該表面と接触させる。
【請求項２】
該条件が０〜６０℃の温度と周囲圧を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
多官能的に活性化された化合物が活性化されたエステルまたはアミドを含む請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
多官能的に活性化された化合物が次式（ｊ）で表される化合物である請求項１から３いずれかに記載の方法：
【化１】
2005525898.tif 000010
式中、
Ｄは非置換状のまたは１もしくは複数のカルボキシ基もしくはカルボキシ誘導基で置換された２価の有機残基を示し、
Ｒ１２はカルボキシ誘導基を示し、
Ｒ１３は、カルボキシ基、カルボキシ誘導基、イソシアナト基、イソチオシアナト基およびエポキシ基から成る群から選択される反応性基を示す。
【請求項５】
Ｄが随意に分枝鎖を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキレン基、デンドリマーもしくはスター−バストポリマーの残基、ポリエチレングリコールの残基、ポリビニルアルコールの残基または超分枝状ポリエステル樹脂の残基（好ましくは、ポリエチレングリコールの残基）を示す請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ活性化エステル基を示す請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
多官能的に活性化された化合物が、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルスクシネートもしくはスクシンイミジルスクシンアミドでジ置換されたポリエチレングリコールであり、該化合物を、バルク材料の表面上の親核性基と最初に反応させる請求項１または２記載の方法。
【請求項８】
多官能的に活性化された化合物が、次式（ａ）〜（ｉ）で表される基から成る群から選択されるカルボキシル誘導基を含む請求項１、２、４または５記載の方法：
【化２】
2005525898.tif 000011
【請求項９】
カルボキシ誘導基が次式（ｈ）で表される基である請求項８記載の方法：
【化３】
2005525898.tif 000012
【請求項１０】
共反応性基を含む天然もしくは合成ポリマーを最初にバルク材料に結合させる請求項１から９いずれかに記載の方法。
【請求項１１】
天然もしくは合成ポリマーが次の群から選択されるポリマーである請求項１０記載の方法：細胞−接着性糖タンパク質、例えば、種々のタイプのコラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、ポリ（エチルイミン）、アミノデキストラン、ＰＡＭＡＭデンドリマー、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）およびポリ（メタクリル酸）。
【請求項１２】
天然もしくは合成ポリマーがコラーゲンである請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
バルク材料を生物学的表面へ結合するためにバルク材料へ付着された生体接着剤であって、親核性または親電子性の官能基と反応性のある多官能的に活性化された化合物を含有する該生体接着剤。
【請求項１４】
多官能的に活性化された化合物が、バルク材料に結合された天然もしくは合成ポリマーに結合された請求項１３記載の生体接着剤。
【請求項１５】
多官能的に活性化された化合物を無機もしくは有機のバルク材料と親核性もしくは親電子性表面と反応させることによって、該バルク材料を該表面に共有結合させるための該化合物を含有する生体接着剤。
【請求項１６】
多官能的に活性化された化合物が次式（ｊ）で表される化合物である請求項１５記載の生体接着剤：
【化４】
2005525898.tif 000013
式中、
Ｄは非置換状のまたは１もしくは複数のカルボキシ基もしくはカルボキシ誘導基で置換された２価の有機残基を示し、
Ｒ１２はカルボキシ誘導基を示し、
Ｒ１３は、カルボキシ基、カルボキシ誘導基、イソシアナト基、イソチオシアナト基およびエポキシ基から成る群から選択される反応性基を示す。
【請求項１７】
多官能的に活性化された化合物が結合された生体適合性の有機もしくは無機のバルク材料を含む生体接着剤によって生物学的表面へ付着させるための生物医用器具。
【請求項１８】
多官能的に活性化された化合物が次式（ｊ）で表される化合物である請求項１７記載の生物医用器具：
【化５】
2005525898.tif 000014
式中、
Ｄは非置換状のまたは１もしくは複数のカルボキシ基もしくはカルボキシ誘導基で置換された２価の有機残基を示し、
Ｒ１２はカルボキシ誘導基を示し、
Ｒ１３は、カルボキシ基、カルボキシ誘導基、イソシアナト基、イソチオシアナト基およびエポキシ基から成る群から選択される反応性基を示す。
（但し、１または複数のこれらの基は加水分解に対して不安定である）
【請求項１９】
共反応性基を有する天然もしくは合成ポリマーをさらに含有する請求項１７または１８記載の生物医用器具。
【請求項２０】
Ｄが随意に分枝鎖を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキレン基、デンドリマーもしくはスター−バストポリマーの残基、ポリエチレングリコールの残基、ポリビニルアルコールの残基または超分枝状ポリエステル樹脂の残基（好ましくは、ポリエチレングリコールの残基）を示す請求項１８または１９記載の生物医用器具。
【請求項２１】
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ活性化エステル基を示す請求項１８から２０いずれかに記載の生物医用器具。
【請求項２２】
多官能的に活性化された化合物が、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルスクシネートもしくはスクシンイミジルスクシンアミドでジ置換されたポリエチレングリコールであり、該化合物を、バルク材料の表面上の親核性基と最初に反応させる請求項１７または１９記載の生物医用器具。
【請求項２３】
多官能的に活性化された化合物が次式（ａ）〜（ｉ）で表される基から成る群から選択されるカルボキシ誘導基を含む請求項１７、１９または２０記載の生物医用器具：
【化６】
2005525898.tif 000015
【請求項２４】
カルボキシ誘導基が次式（ｈ）で表される基である請求項２３記載の生物医用器具：
【化７】
2005525898.tif 000016
【請求項２５】
天然もしくは合成ポリマーをさらに含有する請求項１７から２４いずれかに記載の生物医用器具。
【請求項２６】
使用前は無水状態で保存され、多官能的に活性化された化合物を有する１もしくは複数の基が未反応である請求項１７から２５いずれかに記載の生物医用器具。
【請求項２７】
該器具が眼科用器具、コンタクトレンズ、角膜のアンレー、角膜のインレー、レンチキュールまたは眼球内レンズである請求項１７から２６いずれかに記載の生物医用器具。
【請求項２８】
生体適合性の有機もしくは無機バルク材料を含有する生物医用器具の表面へ生体接着剤を塗布する方法であって、下記の過程（ｉ）および（ii）を含む該方法：
（ｉ）該表面が親核性もしくは親電子性でないときには、親核性もしくは親電子性の官能基を該表面に付与し、次いで
（ii）該官能基とは反対に親電子性もしくは親電子性になるように選択される多官能的に活性化された化合物を該表面へ共有結合的に結合させる。
【請求項２９】
生体適合性の有機もしくは無機バルク材料を含有する生物医用器具の表面へ、生体接着剤を塗布する方法であって、下記の過程（ｉ）〜（iii）を含む該方法：
（ｉ）該表面が親核性もしくは親電子性でないときには、親核性もしくは親電子性の官能基を該表面へ付与し、
（ii）該官能基を、共反応性基を含む天然もしくは合成ポリマーに共有結合させ、次いで
（iii）該共有反応基とは反対に親電子性もしくは親核性になるように選択される多官能的に活性化された化合物を天然もしくは合成ポリマーに共有結合させる。
【請求項３０】
多官能性化合物が次式（ｊ）で表される化合物である請求項２８または２９記載の方法：
【化８】
2005525898.tif 000017
式中、
Ｄは非置換状のまたは１もしくは複数のカルボキシ基もしくはカルボキシ誘導基で置換された２価の有機残基を示し、
Ｒ１２はカルボキシ誘導基を示し、
Ｒ１３は、カルボキシ基、カルボキシ誘導基、イソシアナト基、イソチオシアナト基およびエポキシ基から成る群から選択される反応性基を示す。
【請求項３１】
生体適合性の有機もしくは無機バルク材料がＰＦＰＥポリマーである請求項２８から３０いずれかに記載の方法。
【請求項３２】
請求項１７から２７いずれかに記載の生物医用器具の使用であって、角膜内もしくは角膜上へ移植するための眼球内レンズとしての該使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生物医用接着剤に関する。特に、本発明は、生物学的用途における有機もしくは無機の生体適合性のあるバルク（bulk）材料（塊状材料）に対する即時使用可能な接着剤に関する。該接着剤の１つの適当な用途は、周囲条件下において、角膜のアンレーもしくはインレーを角膜の基底膜または角膜の基質組織へ結合させることである。
【背景技術】
【０００２】
多くの用途、特に生体材料や医療の分野においては、生体材料やその他の生体適合性材料もしくは器具を組織に接着させることが望ましい。組織は生体または死体のいずれかの一部として定義される。組織へ直接接着させることができ、かつ、十分な界面結合強度を保持できる生物医用器具（biomedical device）は魅力的である。何故ならば、このような器具は、縫合のような外科的方法を必要としないからである。有用な用途には、薬剤送給器具の表皮への接着、手術用付着防止バリヤーの接着および角膜への合成アンレーもしくはインレーの接着が含まれる。常套の外科用接着剤は、広範囲な接着用途に対してしばしば適していない。現在では、柔軟な組織接着剤としてはシアノアクリレートとフィブリン接着剤が臨床的に使用されている。しかしながら、硬化接着剤の脆性、これらの生分解生成物の潜在的毒性および硬化時間調整の欠如がシアノアクリレートの主要な欠点となっている。遅い硬化、不十分な機械的強度および感染症の危険性はフィブリンを基材とする接着剤の欠点である。
【０００３】
器具を組織へ結合するために、種々の異なる方法が従来技術において開示されている。例えば、米国特許第５３５４３３６号明細書には、角膜表面上へのレンチキュール（lenticule）の固着法が記載されている。該方法は次の過程を含む：レンチキュールを正しい位置に配置させ、重合性コラーゲン組成物をレンチキュールと角膜表面上に塗布して該レンチキュールと角膜表面上にコラーゲン被覆層を形成させ、次いで、該被覆層を開始剤の存在下で重合させることによってレンチキュールを角膜表面上に固着させる。しかしながら、該接着剤は、主として取扱いの困難性に起因し、十分に満足なものとしては実証されていない。例えば、外科医は常に使用直前に接着剤の成分を混合しなければならない。混合後は、接着剤に特有の硬化時間に応じて、接着剤を制限時間内に使用しなければならず、このことは外科医にとっては時間に対するプレッシャーとなる。レンチキュールを角膜上に装着した後、過剰の接着剤は注意深く除去しなければならない。さもなければ、接着剤の残渣が生物学的組織の正常な機能を阻害するからである。また、既知の接着剤の別の欠点は、例えば、不十分な機械的安定性と接着時間である。
【０００４】
本明細書における従来技術に関する論及は、当該従来技術がオーストラリアまたはその他の国における共通の一般的知識の一部を成しているということの承認もしくは提案ではなく、またそのような承認もしくは提案とみなすべきではない。
【０００５】
この明細書および特許請求の範囲において使用する「含有する（comprise）」という用語は「含む（include）」という用語と同義であって、その他の要素もしくは特徴の存在を除外するとみなすべきではない。
【０００６】
生物医用接着剤という用語は、特に「生体接着剤」、「生物用接着剤」および「手術用接着剤」を含む異なる名称であってもよい。この明細書においてはこのような用語は相互に変換可能なものとして使用しており、全ての用語は生体適合性のある組成物であって、２つの表面に一時的もしくは永続的な結合をもたらす組成物を示す（この場合、２つの表面のうちの少なくとも一方は生物学的表面であり、および／または結合は生物学的環境における結合である）。
【０００７】
この明細書で使用する「バルク材料」という用語は、生体適合性のある有機もしくは無機材料を示す。この用語には、例えば、生物医用器具を形成するポリマーおよび人工器官等が含まれる。バルク材料は、通常固体相である。
【発明の開示】
【０００８】
驚くべきことには、本発明によれば、広範囲の適用性を有すると共に、不都合な生物学的反応の少ない生物医用接着剤が得られることが判明した。
即ち本発明は、多官能的に活性化された官能基を含有する生物医用接着剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の一つの態様においては、親核性もしくは親電子性表面へバルク材料を結合させる方法であって、多官能的に活性化された官能基をバルク材料へ付着させ、次いで、該官能基と親核性表面を、両者間に共有結合が形成される条件下において接触させることを含む該方法が提供される。
【００１０】
理解されるように、該化合物と該表面は、一方が他方に対して反対になって両者間に反応がおこなわれる限りにおいていずれが親核性もしくは親電子性であってもよく、このような反応性基の対は「対応する基」と呼んでもよい（例えば、活性化エステルとアミノ基）。
【００１１】
上記の反応条件は可能な限り簡便になるように選択される。温度範囲は０〜６０℃であり、最も好ましくは体温（即ち、約３７℃）である。周囲圧が適当である。場合によっては、反応性基（または該反応性基が結合する長分子）の十分な移動を促進させるかもしくは可能にすることによってこれらが共有結合を形成するのに十分に接近させるのに十分な包囲流体圧が望ましい。
【００１２】
本発明は、バルク材料を生物学的表面へ結合させるために該バルク材料へ付着された生体接着剤であって、親核性もしくは親電子性の官能基に対して反応性のある多官能的に活性化された化合物を含有する該生体接着剤も提供する。
多官能的に活性化された官能基は好ましくは活性化エステルもしくはアミドである。
【００１３】
本発明は、バルク材料を生物学的表面に共有結合させる生体接着剤であって、多官能的に活性化された官能基の硬化によって形成される該生体接着剤も提供する。
【００１４】
本発明は、生物学的表面へ付着させるための生物医用器具であって、多官能的に活性化された化合物が結合された生体適合性のある有機もしくは無機のバルク材料を含有する該生物医用器具も提供する。
【００１５】
本発明は、使用前は無水状態に保存されていてもよい生体接着剤と組合されたバルク材料を含有する器具を調製する方法であって、多官能的に活性化された官能基をバルク材料へ付着させ、次いで、該器具を脱水処理に付すことを含む該方法にも関する。
【００１６】
本発明は、生物医用器具の表面へ生体接着剤を適用する方法であって、下記の過程（ｉ）〜（iii）を含む該方法も提供する：
（ｉ）生体適合性のある有機もしくは無機のバルク材料を含有する生物医用器具を準備し、
（ii）該表面上の官能基が不十分なときには、表面官能基を該表面へ付与し、次いで、
（iii）少なくとも１つのカルボキシ誘導基および該表面官能基に対して共反応性のある少なくとも１つの付加的な官能基を含有する多官能的に活性化された化合物を共有結合させる。
【００１７】
本発明は特に、生体内で使用するための生体接着剤に関する。本発明は、例えば、生体接着剤の多官能的に活性化された化合物が付着された合成材料を、ヒトを含む動物のいずれかの適当な親核性もしくは親電子表面へ接着させるのに利用することができる。この種の物品を付着させてもよい一般的な親核性表面はコラーゲンまたはいずれかの他のリシン含有量の多い天然もしくは合成のポリペプチドである。
【００１８】
本発明による器具へのコラーゲンの取込みは随意である。コラーゲンは、その所期の目的によって有用なもしくは望ましい他の特性を生物医用器具に付与してもよい。コラーゲンは、多官能的に活性化された化合物を結合する基と同じ表面官能基または他の官能基によって、本発明による生物医用器具に結合させてもよい。
【００１９】
本発明は、疎水性の強いバルク材料から製造される生物医用器具に対する特別な用途を有する。この種の材料は生物学的環境下において接着させることが困難であることが知られている。好ましい態様において詳述するように、疎水性表面は、既知の方法（例えば、プラズマ沈着法）による表面官能基（例えば、アルデヒド）の付加によって最初に処理してもよい。
【００２０】
適当な多官能的に活性化された官能基にはカルボキシ誘導基、例えば、ハロゲン化カルボキシ（例えば、−ＣＯＣｌまたは−ＣＯＢｒ）、無水カルボキシ、ラクトン、カルボキシアミドまたは好ましくはカルボキシエステル等が含まれる。好ましいカルボキシ誘導基はエステル、特に活性化エステルまたはアミドである。
【００２１】
反応性基は、親核性物質に対して高い反応性を示すエステル群から選択してもよい。カルボン酸もしくはアミドから誘導される活性エステル類またはその他の反応性基は以下に示すように、親核性物質と脱離反応して安定な付加物を生成する。
【００２２】
一般的な反応式（１）は、親核性物質（Ｎｕ）と活性エステル（ＡＥ）との脱離反応を示す。また、一般的な反応式（２）は、親核性物質（Ｎｕ）と活性基（ＸＧ）との脱離反応を示す。
【化１】
2005525898.tif 000002
式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＹはＨ、アルキルまたは随意に活性エステルもしくは反応性基を示し、Ｎｕは親核性物質（例えば、アミン、チオール）を示す。
【００２３】
これらの反応は、二官能性試薬もしくは多官能性試薬を使用する場合には、接着剤の硬化反応として適用することができる。従って、Ｚが１つよりも多くの親核性基を保有し、Ｙが１つよりも多くの活性エステルもしくは反応性基を保有する場合には、接着剤の特性を有する架橋ポリマーが生成する。接着されるべき下地が親核性基（例えば、コラーゲンで被覆された物品または眼の組織中のアミン）を保有する場合には、活性エステルまたは反応性基への直接的結合が生成するので、配合物は接着剤として作用する。
【００２４】
反応性基は、多官能性樹枝状ポリマー、多官能性櫛状ポリマーまたは線状ポリマーもしくは他の多官能性ポリマーの末端基の形態であってもよい。この場合、以下に示すように、ポリマー鎖あたり少なくとも１つの反応性基が存在する。
【化２】
2005525898.tif 000003
【００２５】
スペーサー成分を適宜選択することにより、細胞増殖を促進もしくは抑制する生体接着剤、または生分解性もしくは非生分解性の生体接着剤を合成することができる。生体接着剤に他の物質、例えば、不活性な生体適合性フィラー等を配合することによって、粘度を改良し、また、浸出処理後に多孔性が付与されるようにしてもよい。
【００２６】
活性化エステルもしくはアミドとしては、次式（ａ）〜（ｉ）で表される残基が例示されるが、本発明による好ましいカルボキシ誘導基は次式（ｇ）、（ｅ）または特に（ｈ）で表される活性化エステル基である。
【化３】
2005525898.tif 000004
【００２７】
多官能的に活性化された化合物としては、次式（ｊ）で表される化合物が例示される：
【化４】
2005525898.tif 000005
式中、
Ｄは非置換状のまたは１もしくは複数のカルボキシ基もしくはカルボキシ誘導基で置換された２価の有機残基を示し、
Ｒ１２はカルボキシ誘導基を示し、
Ｒ１３は、カルボキシ基、カルボキシ誘導基、イソシアナト基、イソチオシアナト基およびエポキシ基から成る群から選択される反応性基を示す。
【００２８】
２価有機残基Ｄとしては、次のものが例示される：随意に分枝状であってもよいＣ１〜Ｃ１２アルキレン、デンドリマー（dendrimer）もしくはスターバスト（star bust）ポリマーの残基、ポリエチレングリコールの残基、ポリビニルアルコール（例えば、ＷＯ９６／２４０７５に記載されているようなペンダント状重合基を有するポリビニルアルコール）の残基および次の文献に記載されているような超分枝状ポリエステル樹脂の残基：Ｍ．ジョンソンおよびＡ．フルト、コーティングズ・テクノロジー、第６７巻、第８４９号、第３５頁（１９９５年）。Ｄは、好ましくはポリエチレングリコールの２価残基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｆ−（式中、ｆは、例えば、２〜２５０の整数を示す）で表される残基である。
【００２９】
Ｒ１２はカルボキシ誘導基を示す（この場合、前述の意義と優先順位が適用される）。Ｒ１３は独立して、好ましくはカルボキシ誘導基を示す（この場合も、前述の意義と優先順位が適用される）。最も好ましくはＲ１２とＲ１３は同一である。
【００３０】
１つの態様においては、多官能的に活性化された化合物は、スルシンイミジルプロピオネート、スルシンイミジルスクシネートもしくはスクシンイミジルスクシンイミドまたはこれらの官能基の既知の誘導基によってジ置換されたポリエチレングリコールである。
【００３１】
共反応性官能基を有する天然もしくは合成ポリマーが付与されたバルク材料の表面への式（ｊ）で表される多官能的に活性化された化合物の結合法は、化合物（ｊ）中に存在する反応性基の特性および天然もしくは合成ポリマーの特性に依存する。これらの反応自体は、例えば有機化学の教科書等に記載されている。
【００３２】
例えば、式（ｊ）で表される化合物（Ｒ１３：カルボキシ基、アミド基もしくはエステル基）を、アミノ基、チオール基もしくはヒドロキシ基を有する天然もしくは合成ポリマーに結合させる場合には、反応は、エステルもしくはアミドを形成させるために常用されている条件下でおこなってもよい。エステル化反応もしくはアミド化反応は、活性化剤［例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシスルシンイミド（ＮＨＳ）またはＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）］の存在下でおこなうのが好ましい。
【００３３】
Ｒ１３が酸無水物基である化合物（ｊ）、アミノ基、チオール基もしくはヒドロキシ基を有する天然もしくは合成ポリマーに結合させる場合には、反応は、有機化学の教科書に記載されているようにして、例えば、前記の非プロトン性溶剤のような非プロトン性溶剤中において、室温〜約１００℃の温度でおこなってもよい。
【００３４】
Ｒ１３が活性化エステル基もしくはアミド基である化合物（ｊ）をバルク材料の表面または天然もしくは合成ポリマー（アミノ基、チオール基もしくはヒドロキシ基を有するポリマー）に結合させる場合には、反応は、例えば、非プロトン性媒体中において、室温もしくは昇温（例えば、２０〜１００℃）でおこなってもよい。
【００３５】
Ｒ１３がイソシアナト基である化合物（ｊ）を、アミノ基もしくはヒドロキシ基を有する天然もしくは合成ポリマーに結合させる場合には、反応は、不活性有機溶剤［例えば、アセトニトリル、所望によりハロゲン化された炭化水素（例えば、石油エーテル、メチルシクロヘキサン、トルエン、クロロホルムおよび塩化メチレン等）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、より極性の高い溶剤（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン）、低級アルコール］または水を反応媒体とし、０〜１００℃（好ましくは０〜５０℃、特に好ましくは室温）の温度において、所望による触媒［例えば、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，４−ジアザビシクロオクタン）または錫化合物（例えば、ジブチル錫ジラウレートまたはジオクタン酸錫）］の存在下においておこなってもよい。さらに、イソシアナト基とアミノ基との反応は、水溶液中において、触媒の不存在下でおこなってもよい。上記の不活性雰囲気下（例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下）においておこなうのが有利である。
【００３６】
Ｒ１３がエポキシ基である化合物（ｊ）を、アミノ基、チオール基もしくはヒドロキシ基を有する天然もしくは合成ポリマーに結合させる場合には、反応は、例えば、非プロトン性媒体中において、室温もしくは昇温（例えば、約２０〜１００℃）で、塩基触媒［例えば、Ａｌ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３もしくはＴｉ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）４］を用いておこなってもよい。
【００３７】
本発明の好ましい態様においては、バルク材料は生物医用器具を形成する。該器具は次の工程（ｉ）〜（iii）を含む方法によって得てもよい：
（ｉ）生体適合性のある有機バルク材料を含有すると共にその表面上に表面官能基を有する生物医用器具を準備し、
（ii）共反応性基を含有する天然もしくは合成ポリマーに該表面官能基を共有結合させ、次いで
（iii）少なくとも１つのカルボキシ誘導基および天然もしくは合成ポリマーの共反応性基に対して共反応性のある少なくとも１つの付加的な官能基を含有する多官能的に活性化された化合物を共有結合させる。
【００３８】
本発明方法によって被覆してもよいバルク材料としては、天然もしくは合成有機ポリマー、およびこれらのラミネート、複合材料もしくはブレンドが例示される。この種のポリマーとしては次のものが挙げられる：重付加ポリマーおよび重縮合ポリマー（ポリウレタン、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネートおよびポリイミド）、ビニルポリマー（ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリアクリルアミドおよびこれらのハロゲン化誘導体、ポリビニルアセテート、並びにポリアクリロニトリル）、エラストマー（シリコーン、ポリブタジエンおよびポリイソプレン）並びに変成もしくは未変性バイオポリマー（コラーゲン、セルロースおよびキトサン等）。
【００３９】
バルク材料として使用してもよい別の好ましいポリマー群は、生物医用器具（例えば、コンタクトレンズ、眼球内レンズ、人工角膜等）の製造に常用されている非親水性ポリマー類である。この種の材料は当業者には既知であり、例えば、ポリシロキサン、ペルフルオロポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリレートまたは、例えば他の重合性カルボン酸等から誘導される同等なフッ素化ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリレートまたは他の重合性カルボン酸から誘導される同等なアルキルエステルポリマー、フッ素化ポリオレフィン、例えばフッ素化エチレンプロピレンおよびテトラフルオロエチレン等が挙げられるが、好ましくは特定のジオキソール例えばペルフルオロ−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソール等との組合せである。適当なバルク材料としては、ロトラフィルコン
（Lotrafilcon）Ａ、ネオホコン（Neofocon）、テレホコン（Telefocon）、フルオルシルホコン（Fluorsilfocon）、パフルホコン（Paflufocon）、シラホコン（Silafocon）、エラストフィルコン（Elastfilcon）、フルオロホコン（Fluorofocon）、およびテフロンＡＦ（例えば、テフロンＡＦ１６００およびテフロンＡＦ２４００等）［約６３〜７３モル％のペルフルオロ−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソールと約３７〜２７モル％のテトラフルオロエチレンとのコポリマー、または約８０〜９０モル％のペルフルオロ−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソールと約２０〜１０モル％のテトラフルオロエチレンとのコポリマー］等が例示される。
【００４０】
別の好ましい生体適合性ポリマー群は、生物医用器具（例えば、コンタクトレンズ等）の製造に常用されている親水性ポリマー類である。この理由は、これらのポリマー中には親水性基（例えば、カルボキシ基、カルバモイル基、スルフェート基、スルホネート基、ホスフェート基、アミン基、アンモニウム基またはヒドロキシ基等）が本来的に含まれているからである。この種の材料は当業者には既知であり、例えば、次のものが挙げられる：ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、ポリビニルアルコール、２種もしくはそれよりも多くのモノマー（例えば、ヒドロキシエチルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ビニルアルコールおよびビニルアセテート等から成る群から選択されるモノマー）から調製されるコポリマー類、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等）およびポリエチレン／ポリプロピレングリコールブロックコポリマー。この種の材料の一般的なものとしては次のものが例示される：ポリマコン（Polymacon）、テフィルコン（Tefilcon）、メタフィルコン（Methafilcon）、デルタフィルコン（Deltafilcon）、ブフィルコン（Bufilcon）、フェムフィルコン（Phemfilcon）、オクフィルコン（Ocufilcon）、ホコフィルコン（Focofilcon）、エタフィルコン（Etafilcon）、ヘフィルコン（Hefilcon）、ビフィルコン（Vifilcon）、テトラフィルコン（Tetrafilcon）、ペルフィルコン（Perfilcon）、ドロキフィルコン（Droxifilcon）、ジメフィルコン（Dimefilcon）、イソフィルコン（Isofilcon）、マフィルコン（Mafilcon）、ネルフィルコン（Nelfilcon）およびアトラフィルコン（Atlafilcon）。
【００４１】
さらに好ましいバルク材料群は、例えば、米国特許６０１５６０９号明細書、国際公開公報ＷＯ９７／３５９０６、ＷＯ９７／３５９０５、ＷＯ００／４９０５８およびＷＯ００／１５６８６に記載されているような改良された湿潤性と細胞増殖能を示す多孔性ポリマー類である。例えば、ＷＯ００／１５６８６に記載のような荷電単位もしくは両性イオンを含むポリマーも本発明においては有用であり、該公報の記載内容も本願明細書の一部を成すものである。別の例はヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０２０１１１７３．８明細書に開示されており、該明細書の記載内容も本願明細書の一部を成すものである。ＰＦＰＥマクロモノマーおよび該マクロモノマーからのポリマーの合成法は、例えばＰＣＴ出願のＷＯ９６／３１５４６およびＷＯ９７／３５９０６等に記載されているように既知である。
【００４２】
バルク材料の網状組織（network）は、所望により、ＰＦＰＥポリマーではない架橋剤、例えば、多不飽和架橋性コモノマーの添加によって強化することができる。一般的な架橋性コモノマーとしては次のものが例示される：アリル（メタ）アクリレート、低級アルキレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリ（低級アルキレン）グリコールジ（メタ）アクリレート、低級アルキレンジ（メタ）アクリレート、ジビニルエーテル、ジビニルスルホン、ジ−およびトリビニルベンゼン、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、ビスフェノールＡジ（メタ）アクリレート、メチレンビス（メタ）アクリルアミド、トリアリルフタレートおよびジアリルフタレート。
次式（ｋ）で表される多不飽和ペルフルオロアルキル架橋剤は好ましい付加的な架橋性コモノマーである：
【化５】
2005525898.tif 000006
式中、Ｑに対しては前述の意義と優先順位が適用され、ｑは、例えば、１〜２０（好ましくは１〜１２）の整数を示す。
【００４３】
架橋剤を使用する場合、その使用量は、予定されるポリマーの全重量に対して０．０１〜４０％、好ましくは０．１〜３０％、より好ましくは０．１〜２０％である。１つの好ましい態様においては、重合混合物は架橋性モノマーを含有しない。
【００４４】
本発明による好ましいバルク材料は、１種もしくは複数種のＰＦＰＥマクロモノマー、１種もしくは複数種の荷電モノマーもしくは適当なその前駆体、所望による他のコモノマーおよび／または透明ポリマーをもたらす添加剤を、適当な開始剤の存在下で共重合させることによって調製してもよい。重合をおこなうためには、当該分野において周知の標準的方法を使用してもよく、遊離基重合法が好ましい。遊離基重合法は、適当な容器内に収容するＵＶ開始剤（例えば、ベンゾインメチルエーテル）含有モノマー混合物に紫外線を照射することによって簡単におこなうことができる。該モノマー混合物は、モノマー間の重合がおこなわれるのに十分な時間にわたって照射処理に付す。あるいは、熱開始剤（例えば、アゾビスイソブチロニトリル）を用いる熱開始法も使用することができる。両性イオン性モノマーの前駆体を使用する場合、照射処理後に得られるコポリマーを適当な試薬で処理することによって、前駆体単位を両性イオン性単位へ変換してもよい。
【００４５】
重合混合物はポリマーのみに変換させてもよく、あるいは１種もしくは複数種の溶剤を共存させてもよい。重合混合物の成分の構造は、得られるモジュラスに最も重要な効果をもたらすが、溶剤とコモノマーの選択も効果がある。有用な溶剤にはエステル類、アルコール類、エーテル類およびハロゲン化溶剤から成る群から選択される溶剤が含まれる。フッ素化溶剤は特に有用であり、これらの溶剤と上記の溶剤群から選択される溶剤との混合溶剤（混合比１：９〜９：１）は特に望ましい。重合混合物中の溶剤の濃度は０〜９９％w／w、特に３０〜８０％w／w、就中、５５％にするのが望ましい。好ましい溶剤には次のものが含まれる：アセテート（特に、イソプロピルアセテートおよびｔ−ブチルアセテート）、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、クロロフルオロアルカン（特に、トリクロロトリフルオロエタン、ペルフルオロ化アルカン（例えば、ペルフルオロ−１,３−ジメチルシクロヘキサン）、２,２,３,３−テトラフルオロ−１−プロパノール、２’,３',４',５',６'−ペンタフルオロアセトフェノン、１,１,１−トリフルオロ−３,４−ペンタジオンおよび２’,３',４',５',６'−ペンタフルオロベンジルアルコール等。特に好ましい溶剤は水または、例えば１種もしくは複数種の有機溶剤（例えば、メタノールやエタノールのようなＣ１〜４アルカノールまたはフッ素化アルカン）を含有する水溶液である。いずれの場合も、水の含有量は、全配合物に基づいて１〜７０％w／w、好ましくは２〜５０％w／w、特に好ましくは３〜３０％w／wである。
【００４６】
バルク材料は、多孔性の基材であってもよい。多孔性は該ポリマーの固有の多孔性として導入してもよい。あるいは、多孔は種々の方法、例えば、ＰＣＴ出願の国際公開公報ＷＯ００／１５６８６に開示されている方法によって導入してもよい。多孔性のバルク材料の場合、極性溶剤（例えば、水、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール）および／または界面活性剤（好ましくはフッ素化界面活性剤）を重合混合物へ配合するのが好ましい。界面活性剤の使用は、多孔の大きさと密度を調整するのに有効な手段である。フッ素を含有する非イオン性界面活性剤が好ましい。特に好ましい界面活性剤には、市販のフッ素化界面活性剤、例えば、「ゾニル（Zonyl）」（デュポン社製）および「フルオラド（Fluorad）」（３Ｍ社製）等が含まれる。ペルフルオロ化疎水性尾基と親水性ポリ（エチレンオキシド）頭基から構成されるゾニル界面活性剤は、本発明方法において使用する特に好ましい界面活性剤である。
【００４７】
本発明による特に好ましいバルク材料は、少なくとも１つのＰＦＰＥ単位（前述の意義と優先順位が適用される）を含有する１もしくは複数のマクロモノマーおよび少なくとも１種の両性イオン性モノマーもしくはその前駆体（前述の意義と優先順位が適用される）を水溶液中で共重合されることによって得られるものである。両性イオン性モノマーの前駆体を使用する場合には、共重合反応後に、前駆体単位を荷電単位へ変換させる。この場合の特に好ましい反応媒体は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（特に、メタノールまたはエタノール）、フッ素化界面活性剤および随意のフッ素化アルカンを含有する水溶液である。
【００４８】
バルク材料の表面は本来的に官能基を有していてもよく、あるいは官能基を、例えば、プラズマ沈着によって共有結合させることにより付与してもよい。プラズマ沈着による表面被覆法は当業者には既知であり、また、たとえばＷＯ９８／５２６２０およびＷＯ００／２９５４８に記載されている。プラズマ表面調製法によってバルク材料の表面に導入される一般的な反応性基としては次のものが例示される：アルデヒド基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホン酸基、スルホニルクロリド基およびアミノ基もしくはヒドロキシ基によって置換され得る基（例えば、ハロ基）。アルデヒド基、チオール基、アミノ基、ヒドロキシ基およびカルボキシ基が好ましい。
【００４９】
天然もしくは合成ポリマーのとしては、種々のタイプのコラーゲンのような細胞付着性の糖タンパク質、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、ポリ（エチルイミン）、アミノデキストラン、ＰＡＭＡＭデンドリマー、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）およびポリ（メタクリル酸）等が例示される。コラーゲンおよびコラーゲン様タンパク質が好ましい。下地となるバルク材料に共有結合したプラズマポリマーへの細胞付着性糖タンパク質の結合法は既知であり、例えば、ＷＯ００／２９５４８に記載されている。
【００５０】
さらに、好ましいバルク材料［即ち、少なくとも１つのＰＦＰＥ単位を有するマクロモノマーと両性イオン性モノマーを水溶液中において共重合させることによって得られるバルク材料］を含有する本発明による生物医用器具は、他の疎水性材料、例えば、ＷＯ００／１５６８６に開示されている材料とは異なり、非常に簡単に水和できるという付加的な利点をもたらす。従って、本発明による生物医用器具は、調製後に脱水し、長期間にわたって接着活性を失うことなく保存することができる。この種の生物医用器具（例えば、アンレー）は、水中に短時間［一般的には約１〜１０分間、特に約２分間であり、この時間は、バルク材料と被覆物を再水和させることによって、多官能的に活性化された化合物の加水分解に対して不安定な官能基を再活性化させるのに十分な時間である］浸漬した後、直ちに使用に供される。これらの全ての利点は、コンタクトレンズに対してだけでなく、前述のような本発明によるその他の生物医用成形品に対しても適用される。
【００５１】
本発明の別の好ましい態様においては、生物医用器具（例えば、角膜のインレーとアンレーまたはレンチキュール）は前述のようにしてポリマーから形成させた後、乾燥させ、無水状態で存在する。これによって、多官能的に活性化された化合物の未反応の反応性基が保持されるので、再水和によりポリマー鎖の移動度を増大させた後、器具を組織へ移植もしくは装着させたときに該反応性基を組織へ結合させることができる。
【００５２】
本発明による生物医用器具、特に、角膜のアンレーおよびインレーは、該器具を角膜組織と一定の時間（例えば、約５〜３０分間、特に１０〜２０分間）密着させることによって角膜に固定させてもよい。この種のアンレーやインレーは取扱いが容易である。何故ならば、これらの使用に際しては、例えば、接着剤成分の予備混合が不要であり、また、接着剤成分の特定の硬化時間に起因する外科医に対する時間的プレッシャーがないからである。さらに、角膜へ固定した後の過剰な接着剤の時間のかかる除去作業は不要であり、また、接着剤残渣による異常増殖の抑制に関する従来の問題点は存在しない。
【００５３】
好ましくは、アンレーを装着させるためには、眼のこすりおよび／または例えば、エタノール／水混合物を用いる洗眼によって角膜の上皮細胞層を除去することによって角膜を予め処置する。理想的には、角膜表面とレンチキュールを外科用スポンジ等で乾燥させる。レンチキュールと角膜表面の間の液体と空気は最小限にするのが望ましい。過剰の液体と空気は、外科用器具を用いるローリング（rolling）作用による圧力を膜へ横断状に印加させることによって除去してもよい。この種のアンレーは、角膜アンレーを角膜へ移植するための新しい方法を提供するものであり、該方法は容易に実施することができ、装着者の視力に悪影響をもたらさず、安全である。特に、角膜へのインプラントの機械的に安定な固定が達成され、該固定は、手術後に正常な生物学的機能を回復するのに十分な時間にわたって持ちこたえることができる。この点に関しては、上皮細胞がインプラント上において回復して増殖することによって該インプラントの永続的な固定を可能にする機会をもたらすことも含まれる。
【００５４】
本発明は、細胞増殖能があまり重要でない角膜インレーに対して特に適している。細胞増殖能は表面改質（例えば、コラーゲンの結合）によって回復させてもよいが、細胞増殖能は荷電単位の含有量を高くする（例えば、１０％w／wよりも多量）ことによって妨げてもよい。換言すれば、高い表面荷電（即ち、高濃度の両性イオンもしくは荷電モノマー）は細胞増殖能を低下させるが、この欠点は、例えば、コラーゲンもしくはＰＦＰＥの被覆によるポリマーの表面改質によって克服することができる。インレーは既知の方法によって移植してもよい。例えば、ストロマに切り目を入れ、再水和したインレーを該切り目内へ入れる。該インレーは、多官能的に活性化された化合物の再活性化された官能基の反応を介してストロマに結合し、付加的な材料は不要である。荷電単位の含有量が約２０％のポリマーはこのような用途に有用である。
【実施例】
【００５５】
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。特に明示しない限り、全ての「部」は重量に基づく。温度の単位は「℃」である。
実施例１：自己水和性ＰＦＰＥ材料の調製
以下の配合物は、スターラーを備えたガラス瓶内で調製した。光開始剤を添加する前に、配合成分を親水性が低下する順序で添加し、十分に混合した。光開始剤［ダロキュア（Darocur）１１７３］を添加した後、混合をさらに５分間おこなった。得られた溶液をポリエチレン製モールド内へ入れ、重合を広域ＵＶランプ（１ｍＷ／ｃｍ−２）の照射下で３時間おこなった。ポリマー（厚さが５０〜２５０ミクロンで直径が２０ｍｍの円板）をモールドから取り出し、一般的な抽出処理に付すことによって未重合成分を除去した。この操作は（ｉ）フッ素化溶剤、例えば「ベルトレル（Vertrel）ＸＦ」（デュポン社製）、ＴＣＴＦＥ（アルドリッチ社製）またはＨＦＥ７１００（３Ｍ社製）中での浸漬（２×２４時間）、（ii）イソプロピルアセテート中での浸漬（２×２４時間）および（iii）メタノール中での浸漬（２×２４時間）から成る。ポリマーは、次の順序で溶剤をメタノールから変化させて水和した：エタノール（２×２４時間）、７５％エタノール／水（２×２４時間）、５０％エタノール／水（２×２４時間）、２５％エタノール／水（２×２４時間）、純水もしくは塩水（saline）（２×２４時間）。この処理は未重合モノマー、溶剤および界面活性剤の抽出を補助する。
【００５６】
実施例１〜４においては、重合のために以下のＡ部とＢ部を併用した。Ａ部はＰＦＰＥマクロモノマー＃１（４．５重量部）、ＰＦＰＥマクロモノマー＃２（０．５重量部）、エタノール（２．５重量部）およびＰＦＤＭＣＨ（３．０重量部）から成る。Ｂ部は［２−（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチル（３−スルホプロピル）−アンモニウム内部塩（両性イオン）の５０％（w／w）水溶液から成る。
【００５７】
【表１】
2005525898.tif 000007
【００５８】
【表２】
2005525898.tif 000008
【００５９】
表１中の略語の意味は以下の通りである。
ＰＦＰＥマクロモノマー＃１：ペルフルオロポリエーテルジオール［Ｍｗ＝２０００；オーシモント社（イタリア国）製］を、次の文献に記載の方法に従って、イソシアナトエチルメタクリレートで末端キャップ化することによって得られたペルフルオロ化マクロマー：Ｈ．チャオクら、J. Appl. Polym. Sci.、２００１年、第８０巻、第１７５６頁。
ＰＦＰＥマクロモノマー＃２：ペルフルオロポリエーテルジオール［Ｍｗ＝１０００；オーシモント社（イタリア国）製］を、次の文献に記載の方法に従って、イソシアナトエチルメタクリレートで末端キャップ化することによって得られたペルフルオロ化マクロマー：Ｈ．チャオクら、J. Appl. Polym. Sci.、２００１年、第８０巻、第１７５６頁。
Zonyl FSK、FSA、FSO100およびFSN100：非イオン性フッ素化界面活性剤（デュポン社製）
Darocur（登録商標）１１７３：光開始剤（チバ・スペシャリティー・ケミカルズ社製）
ＰＦＤＭＣＨ：ペルフルオロジメチルシクロヘキサン。
【００６０】
平衡含水量（％）および多孔度は次の文献に記載の方法に従って測定した：Ｈ．チャオクら、J. Appl. Polym. Sci.、２００１年、第８０巻、第１７５６頁。
光学的曇り度（haze）（％）はガードナーＰＧ−５５００ディジタル式分光光度ユニットを用いて測定した。光学的透明度は、光学的曇り度を１００％から引き算することによって得られる値である。
【００６１】
実施例２：自己水和性バルク材料の表面改質
実施例１による配合材料の両側を、ＷＯ００／２９５４８に記載の方法によって得られた１型コラーゲンで共有結合的に被覆した。コラーゲンで被覆した材料の浸漬溶剤を、リン酸塩緩衝化塩水（ＰＢＳ）からＱ水（逆浸透水）に交換し、次いで１００％エタノールに交換した後、さらにアセトニトリルに交換した。アセトニトリルは乾燥アセトニトリルで置き換えた。ポリ（エチレングリコール）ジ（スクシンイミジルプロピオネート）溶液［「シェアウォーター・ポリマー（Shearwater Polymer）」５８２ｍｇを乾燥アセトニトリル１．２ｍｌに溶解させた溶液］２５０μｌを、別々のガラス瓶内においてアセトニトリルで平衡化させたコラーゲン被覆自己水和性ポリマーの各々の試料へ添加した。２０分間インキュベートした後、３種の試料（試料１、２および３）を、回転式エバポレーターを用いて蒸発乾燥させた。別の３種の試料（試料４、５および６）は過剰の架橋剤溶液を含んでおり、該溶液はピペットを用いて除去した。乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）をこれらのガラス瓶内へ添加し、該ガラス瓶を穏やかに浸透させた後、過剰のアセトニトリル溶液をピペットで除去した。３種の試料（試料４、５および６）を、回転式エバポレーターを用いて蒸発乾燥させた。全ての試料は、７日後の使用に供するまでは、真空下においてＰ２Ｏ５上で保存したが、この方法によって調製したレンチキュールはさらに長期間保存することができた。
【００６２】
実施例３：自己水和性生物医用器具の接着性試験
実施例２で得られた表面改質された乾燥レンチキュールを水中に浸漬させることによって水和した。熱水の使用は水和過程を促進した。水和処理は水もしくは水性混合物の代りにＰＢＳを用いておこなってもよい。水和処理後、リント（lint）を含有しないティッシュペーパーを使用してレンチキュールの表面を乾燥させ、次いで該レンチキュールを、創面切除直後のウシの角膜上に装着した。レンチキュールの下側に存在する過剰の液体と気泡は、該レンチキュールの前面の表面を穏やかにふくことによって排除した。レンチキュールを１５〜１９分間硬化させた後、真空テスターを用いて接着性を評価した。結果を以下の表３に示す。表中、剥離限界値が「＞５．５」であるということは、該真空テスターを用いて試験し得る値よりも接着性が高いことを意味する。
【００６３】
【表３】
2005525898.tif 000009
【００６４】
実施例４：移植前の接着性改質
ポリ（エチレングリコール）ジスクシンイミジルプロピオネート）［５０ｍｇ；シェアウォーター・ポリマーズ社製］を洗浄用水［１２５μｌ；バクスター・プロダクツ社製］に加えて激しく撹拌することによって溶解させた。両面をコラーゲンで被覆した表面が乾燥した水和ポリフルオロポリエーテル製レンチキュールをコンタクトレンズ型モールド内で注型した。レンチキュール凹状キャップ内へポリ（エチレングリコール）ジ（スクシンイミジルプロピオネート）溶液を充填した。２分間経過した後、溶液をピペッターで除去し、過剰のポリ（エチレングリコール）ジ（スクシンイミジルプロピオネート）溶液は、改質レンチキュールを洗浄用水［２５ｍｌ；バクスター・プロダクツ社製］中で４分間洗浄することによって除去した。次いで、レンチキュールの表面を、リント不含ティッシュペーパーを用いて乾燥させた。改質されたレンチキュールを創面切除直後のネコの角膜に装着させた。レンチキュールの下部に存在する過剰の液体と気泡は、レンチキュールの表面を穏やかにふくことによって排除した。レンチキュールを１０分間硬化させた後、抗菌性クリームを眼に塗布し、ネコの意識を回復させた。６個のレンチキュールをネコの角膜に１４〜９０日間接着させた。このうちの１個については、移植から１２日間経過した後、上皮組織がレンチキュールを完全に被覆した。残りのレンチキュールは、９０日間経過した後、角膜に接着され、上皮組織によって完全に被覆された。接着剤を破損させた後、創傷床は標準的な期間内において上皮組織によって再び被覆された。このことは、接着剤が角膜に対して永続的な損傷をもたらさなかったことを示すものである。
【００６５】
本明細書において開示されて明確にされた発明は、言及された個々の特徴または明細書もしくは図面から明らかな証拠の２以上の別の全ての組合せにも及ぶものである。これらの異なる全ての組合せは、本発明の種々の別の態様を構成する。
【国際調査報告】
2005525898.tif 000018
2005525898.tif 000019
2005525898.tif 000020