(57)【要約】本発明は、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ酵素阻害剤の合成のための有用な中間体である光学活性なジヒドロキシヘキサノエート誘導体、式ＩＩａのボロン酸エステルに関する。Ａｒ＝非置換または置換アリールまたはヘテロアリール、Ｒ3＝１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル、Ｒ4＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮまたはハロゲン、およびａ＝単結合または二重結合。  【化１】2005518427.tif 000028
2005518427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩａ
【化１】
2005518427.tif 000019
（ここで、
Ａｒ＝非置換または置換アリールまたはヘテロアリール
Ｒ3＝１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル
Ｒ4＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮまたはハロゲン、および
ａ＝単結合または二重結合）
の生成物。
【請求項２】
前記生成物が、式ＩＩ
【化２】
2005518427.tif 000020
（ここで、
Ａｒ＝非置換または置換アリールまたはヘテロアリール
Ｒ3＝１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル）
の化合物である請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
式ＩＩ
【化３】
2005518427.tif 000021
（ここで、
Ａｒ＝非置換または置換アリールまたはヘテロアリール
Ｒ3＝１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を酢酸第三ブチルのアニオンと反応させて式ＩＶの化合物（各式において、Ｇは、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリチル、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル）を得、
【化４】
2005518427.tif 000022
（ｂ）式ＩＶの化合物を還元に供して式Ｖ（ここで、Ｇは、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリチル、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル）の化合物を得、
【化５】
2005518427.tif 000023
（ｃ）式Ｖの化合物をＡｒＢ（ＯＨ）2で保護して、式ＶＩ（ここで、Ａｒは、非置換または置換アリールまたはヘテロアリール、Ｇは、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリチル、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル）の化合物を得、
【化６】
2005518427.tif 000024
（ｆ）弱酸触媒を用いて式ＶＩの化合物を脱保護して式ＩＩの化合物を得る
ことを包含する方法。
【請求項４】
ＡｒＢ（ＯＨ）2が、ボロン酸である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩａの化合物を、ピリジニウムクロロクロメートまたはＤＭＳＯ／塩化オキサリルを用いて式ＶＩＩＩ（ここで、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル、Ａｒは、非置換または置換アリールまたはヘテロアリール）の化合物に酸化する請求項３に記載の方法。
【化７】
2005518427.tif 000025
【請求項６】
式ＩＩの化合物を、式ＩＸ（ここで、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル、Ａｒは、非置換または置換アリールまたはヘテロアリール、Ｘは、ハロゲン）の化合物にさらに変換する請求項３に記載の方法。
【化８】
2005518427.tif 000026
【請求項７】
式ＩＩの化合物をＨＢｒ水溶液と反応させることによって、またはトリフェニルホスフィンおよびＣＢｒ4との反応によって、式ＩＩの化合物を式ＩＸの化合物に変換する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＸの化合物をさらに式ＶＩＩ（ここで、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル、Ａｒは、非置換または置換アリールまたはヘテロアリール）の化合物にさらに変換する請求項６または７に記載の方法。
【化９】
2005518427.tif 000027
【請求項９】
アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンの合成において使用される請求項１に記載の生成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式ＩＩａの光学活性なジヒドロキシヘキサノエート誘導体、より具体的には、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ酵素阻害剤の合成のための有用な中間体である式ＩＩの化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
式１
【化１０】
2005518427.tif 000003
【０００３】
（ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立に、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、Ｒ3は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル）のエステルおよび誘導体、あるいは式１ａ
【化１１】
2005518427.tif 000004
【０００４】
（ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立に、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、フェニルから選ばれ、またはＲ1およびＲ2は、一緒に−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは４または５）として結合し、Ｒ3は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル）の化合物、および式１ｂ
【化１２】
2005518427.tif 000005
【０００５】
（ここで、Ｒ1およびＲ2は、１〜５個の炭素を有するアルキル、Ｒ3は、上記定義のとおり）の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼに対し阻害効果を有する抗高コレステロール血症剤として知られている化合物を合成するための価値ある構築要素である。
【０００６】
ＥＰ０３１９８４７は、Ｌ−リンゴ酸から出発する式１の化合物の製造方法を開示している。しかしながら、この方法には、工業的規模化ができず、また中間体の日結晶性による精製の問題を有しているということがある。
【０００７】
ＵＳ５３９９７２２は、市販のω−クロロアセト酢酸エチルまたはそのベンジルオキシ誘導体から出発する方法を記載している。この方法の不利点は、高価なルテニウム−ＢＩＮＡＰ触媒を用いた立体選択的還元が採用され、所望の式１の化合物が６工程で得られるということである。
【０００８】
ＵＳ５４８１００９は、約５工程の、４−フェニル−３−ブテン酸から出発する方法を記載している。この方法は、所望の生成物を得るために、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのような高価な物質および危険な工程（オゾノリシス）を用いている。
【０００９】
ＵＳ５９９８６３３は、炭水化物基からこれを所望の３，４−ジヒドロキシブタン酸誘導体に変換する３，４−ジヒドロキシ酪酸の保護されたエステルを約４工程で製造する方法を記述している。ついで、多工程を含んで３，４−ジヒドロキシブタン酸を官能化して式Ｉの化合物にしている。
【００１０】
ＵＳ６１４０５２７は、ブテン誘導体から出発し、その後の二重結合に付加し得る付加試薬との反応により酪酸誘導体を製造するための方法を記述している。しかしながら、この手法は、キラル分子を与えず、従って分割工程を必要とする。
【００１１】
ＥＰ０１０４７５０は、３−ヒドロキシブチレート誘導体のアルキル化による５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造方法を記述している。この特許で述べられている誘導体はラセミ分子であり、従って分割工程を必要とする。
【００１２】
本発明の目的は、市販され、安価なリンゴ酸から出発して式Ｉの誘導体を製造するための簡単で工業的規模化し得る方法を提供することである。
【００１３】
発明の概要
上記目的を達成するために、本発明は、式ＩＩａの生成物、より具体的には式ＩＩの化合物を提供する。
【化１３】
2005518427.tif 000006
【化１４】
2005518427.tif 000007
【００１４】
（式中、
Ａｒ＝非置換または置換アリールまたはヘテロアリール
Ｒ3＝１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル
Ｒ4＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮまたはハロゲン、および
ａ＝単結合または二重結合）。
【００１５】
本発明は、また、式ＩＩ
【化１５】
2005518427.tif 000008
【００１６】
（ここで、
Ａｒ＝非置換または置換アリールまたはヘテロアリール
Ｒ3＝１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を酢酸第三ブチルのアニオンと反応させて式ＩＶの化合物（各式において、Ｇは、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリチル、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル）を得、
【化１６】
2005518427.tif 000009
【００１７】
（ｂ）式ＩＶの化合物を還元に供して式Ｖ（ここで、Ｇは、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリチル、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル）の化合物を得、
【化１７】
2005518427.tif 000010
【００１８】
（ｃ）式Ｖの化合物をＡｒＢ（ＯＨ）2で保護して、式ＶＩ（ここで、Ａｒは、非置換または置換アリールまたはヘテロアリール、Ｇは、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリチル、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル）の化合物を得、
【化１８】
2005518427.tif 000011
【００１９】
（ｆ）弱酸（mild acid）触媒を用いて式ＶＩの化合物を脱保護して式ＩＩの化合物を得る
ことを包含する方法を提供する。
【００２０】
前記ＡｒＢ（ＯＨ）2は、ボロン酸である。
【００２１】
式ＩＩの化合物は、ピリジニウムクロロクロメートまたはＤＭＳＯ／塩化オキサリルを用いて式ＶＩＩＩ（ここで、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル、Ａｒは、非置換または置換アリールまたはヘテロアリール）の化合物に酸化される。
【化１９】
2005518427.tif 000012
【００２２】
式ＩＩの化合物は、式ＩＸ（ここで、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル、Ａｒは、非置換または置換アリールまたはヘテロアリール、Ｘは、ハロゲン）の化合物にさらに変換される。
【化２０】
2005518427.tif 000013
【００２３】
式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩ（ここで、Ｒ3は、１〜８個の炭素を有するアルキル、アリールまたはアラルキル、Ａｒは、非置換または置換アリールまたはヘテロアリール）の化合物にさらに変換される。
【化２１】
2005518427.tif 000014
【００２４】
式ＩＩａ、より具体的には式ＩＩの化合物は、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンの合成に使用される。
【００２５】
発明の詳細な説明
式ＩＩの化合物は、スタチン類の合成に有用な重要な物質のための良好な中間体として作用する。式ＩＩの化合物は、塩化トシル、塩化メタンスルホニルにより処理することにより易離脱性基（facile leaving group）に変換することができ、得られる中間体をシアン化物で置換して式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
【００２６】
式ＩＩの化合物は、ＨＢｒ水溶液と反応させることにより、またはトリフェニルホスフィンおよびＣＢｒ4との反応により、式ＩＸに変換することができ、ついでこれは式ＶＩＩの化合物に変換される。
【００２７】
式ＩＩの化合物は、標準的な手法を用いて酸化して式ＶＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００２８】
本発明は、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ酵素阻害剤の合成のための有用な中間体である式ＩＩａの光学活性ジヒドロキシヘキサノエート誘導体に関する。
【００２９】
以下、本発明を実施例により説明するが、限定的なものとは意図されない。
【００３０】
例１：４−トリフェニルメチルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（式ＩＩＩ）の合成
３，４−ジヒドロキシブタン酸メチル２５ｇにＤＣＭ２５０ｍｌを加え、攪拌して溶解させ、ピリジン１９．８ｇを入れ、０℃に冷却した。塩化トリチル４１．４ｇをＤＭＣ５０ｍｌに溶解し、０〜５℃で１５分間で添加した。温度をＲＴまで高め、ＲＴで１７時間攪拌した。水を加えて、層分離させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残分をシクロヘキサン２５ｍｌを用いてすりつぶし、生成物を精製して純粋生成物１９ｇを得た。
【００３１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：4.25 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.15(d, 2H), 2.5 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 15H)。
【００３２】
例２：６−トリフェニルメチルオキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＩＶ）の合成
ＴＨＦ１２５ｍｌにジイソプロピルアミン２４ｇを加え、−１５℃に冷却した。−１５〜−５℃で１．２Ｎのｎ−ＢｕＬｉ１６８ｍｌを加え、３０分間攪拌した。予め−４５℃に冷却したＴＨＦ４５ｍｌ中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２１．５６ｇを加え、温度を６０分間−４５〜−２５℃に維持した。この反応混合物を−４５℃に冷却し、２０分間かけてＴＨＦ中の例１を３０ｇ加え、攪拌を−２５℃で９０分間続けた。水を加えて、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、合わせた有機層を塩水、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して表題化合物を得、これをそのまま次の工程に用いた。
【００３３】
例３：６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式Ｖ）の合成
例２で得た粗製物質にＴＨＦ１５０ｍｌを、ついでＭｅＯＨ１５ｍｌを加え、−６０℃に冷却した。ＭＤＥＢ（ＴＨＦ中５０％溶液）２６ｍｌを２０分間かけて加え、攪拌をさらに３０分間続けた。この反応混合物を−８０℃に冷却し、ナトリウムボロ水素化物５ｇを少しずつ加え、添加終了後、反応混合物を−７８℃で５時間攪拌した。酢酸を加えてｐＨを７に調節し、水を加えた。水層をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して表題化合物を得、これをそのまま次の工程に用いた。
【００３４】
例４：６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−フェニルボラナトヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩ）の合成
例３の粗製生成物をトルエン１００ｍｌに溶解し、フェニルボロン酸５．６ｇを加えた。３時間にわたる共沸蒸留により水を除去した。この反応混合物をＲＴに冷却し、トルエンを減圧下で除去した。メタノール３０ｍｌを加え、析出した固体をろ過して表題生成物１０ｇを得た。
【００３５】
例５：６−ヒドロキシ−３，５−（フェニルボラナト）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＩＩ）の合成
例４の生成物５ｇにＤＣＭ２０ｍｌを加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ５ｍｌを加え、２０℃で６時間攪拌した。水を分離し、有機層を重炭酸塩、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して表題生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００３６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： 7.7-7.8 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.5 (s, 9H)。
【００３７】
例６：６−シアノ−３，５−（フェニルボラナト）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩＩ）の合成
例５で得た生成物５ｇをジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り、ピリジン（１０ｍＬ）を加えた。内容物を−１０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１当量）を滴下した。０℃での５〜６時間の攪拌後、内容物を重炭酸塩、水および塩水で洗浄した。減圧下で溶媒を除去してＯ−メタンスルホニル誘導体を得、これをそのまま次の工程に用いた。
【００３８】
この粗製メシレートをＤＭＳＯ（５容）に取り、１．５当量のシアン化カリウムを加えた。内容物を還流下に１８〜２２時間維持した。減圧下でＤＭＳＯを除去し、内容物を酢酸エチルを用いて抽出し、重亜硫酸塩、塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を除去して所望の生成物を得た。
【００３９】
例７：６−オキソ−３，５−フェニルボラナトヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩＩＩ）の合成
−７８℃に維持したジクロロメタン１００ｍｌ中塩化オキサリル２．４ｍｌの溶液にジメチルスルホキシド４．３ｇを滴下した。この混合物を同温度で１５分間攪拌し、ジクロロメタンに溶解した例５の化合物５ｇを滴下した。１５分間の攪拌後、トリエチルアミン１７ｍｌを加え、この反応混合物を２時間で周囲温度まで暖めた。反応混合物を濃縮し、残分を水に溶解し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。溶媒を除去して表題化合物を得た。
【表１】
2005518427.tif 000015
【表２】
2005518427.tif 000016
【表３】
2005518427.tif 000017
【表４】
2005518427.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月2日(2002.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
例７：６−オキソ−３，５−フェニルボラナトヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩＩＩ）の合成
−７８℃に維持したジクロロメタン１００ｍｌ中塩化オキサリル２．４ｍｌの溶液にジメチルスルホキシド４．３ｇを滴下した。この混合物を同温度で１５分間攪拌し、ジクロロメタンに溶解した例５の化合物５ｇを滴下した。１５分間の攪拌後、トリエチルアミン１７ｍｌを加え、この反応混合物を２時間で周囲温度まで暖めた。反応混合物を濃縮し、残分を水に溶解し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。溶媒を除去して表題化合物を得た。
例８：６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−（１−ナフタレニル）ボラナトヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩａ）の合成
例３の粗製生成物をトルエン１００ｍｌに溶解し、１−ナフタレンボロン酸７．１ｇを加えた。水を３時間かけて共沸蒸留により除去した。反応混合物をＲＴまで冷却し、トルエンを減圧下で除去した。メタロール３０ｍｌを加え、析出した固体をろ過して表題化合物１４ｇを得た。
例９：６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−（２−メチルフェニル）ボラナトヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩｂ）の合成
例３の粗製生成物をトルエン１００ｍｌに溶解し、２−メチルフェニルボロン酸６．１ｇを加えた。水を３時間かけて共沸蒸留により除去した。反応混合物をＲＴまで冷却し、トルエンを減圧下で除去した。メタロール３０ｍｌを加え、析出した固体をろ過して表題化合物１２ｇを得た。
例１０：６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−（４−メチルフェニル）ボラナトヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩｃ）の合成
例３の粗製生成物をトルエン１００ｍｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸６．３ｇを加えた。水を３時間かけて共沸蒸留により除去した。反応混合物をＲＴまで冷却し、トルエンを減圧下で除去した。メタロール３０ｍｌを加え、析出した固体をろ過して表題化合物１２ｇを得た。
例１１：６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−（８−キノリニル）ボラナトヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩｆ）の合成
例３の粗製生成物をトルエン１００ｍｌに溶解し、キノリン−８−ボロン酸６．１ｇを加えた。水を３時間かけて共沸蒸留により除去した。反応混合物をＲＴまで冷却し、トルエンを減圧下で除去した。メタロール３０ｍｌを加え、析出した固体をろ過して表題化合物１１ｇを得た。
例１２：６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−（３−ニトロフェニル）ボラナトヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩｄ）の合成
例３の粗製生成物をトルエン１００ｍｌに溶解し、３−ニトロフェニルボロン酸６．１ｇを加えた。水を３時間かけて共沸蒸留により除去した。反応混合物をＲＴまで冷却し、トルエンを減圧下で除去した。メタロール３０ｍｌを加え、析出した固体をろ過して表題化合物１０ｇを得た。
例１３：６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−（２，６−ジフルオロフェニル）ボラナトヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式ＶＩｅ）の合成
例３の粗製生成物をトルエン１００ｍｌに溶解し、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸６．１ｇを加えた。水を３時間かけて共沸蒸留により除去した。反応混合物をＲＴまで冷却し、トルエンを減圧下で除去した。メタロール３０ｍｌを加え、析出した固体をろ過して表題化合物１２ｇを得た。
【表１】
2005518427.tif 000029
【表２】
2005518427.tif 000030
【表３】
2005518427.tif 000031
【表４】
2005518427.tif 000032
【表５】
2005518427.tif 000033
【国際調査報告】
2005518427.tif 000034
2005518427.tif 000035
2005518427.tif 000036