(57)【要約】本発明は、炭酸脱水酵素媒介疾病または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法は、一般的に、スルホンアミド基を有する３環性化合物（該化合物は炭酸脱水酵素を阻害する）を被験者に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高眼圧、浮腫、高山病、周期性四肢麻痺、シスチン結石、および尿酸結石からなるグループから疾患が選択される炭酸脱水酵素媒介疾患の治療方法であって、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを被験者に投与することを含んでなる該方法
【化１】
2005539023.tif 000037
（式中：
Ｘは５または６員複素環式環または炭素環式環を含み、ここで環原子は、５員環に関してはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５であり、そして６員環に関してはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６であり、ここでＸ２はＸ１およびＸ３のそれぞれに対してα位であり、Ｘ３はＸ２およびＸ４のそれぞれに対してα位であり、Ｘ４はＸ３およびＸ５のそれぞれに対してα位であり、Ｘ５はＸ４に対してα位でありかつＸが５員環の場合Ｘ１に対して、あるいはＸが６員環の場合Ｘ６に対してα位であり、そしてＸ６は、存在する場合、Ｘ１およびＸ５のそれぞれに対してα位であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ａはヘテロシクリルまたは炭素環式環からなるグループから選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く、あるいはここでＲ１は環Ａと一緒になって１以上のヘテロシクリル環または炭素環式環を形成し、ここでヘテロシクリル環または炭素環式環はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロからなるグループから選択される置換基により置換されていても良く；
Ｒ２は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ２はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く；
Ｒ３は水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなるグループから選択され；そして
Ｒ４は水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなるグループから選択される）。
【請求項２】
Ｘがシクロペンタン、シクロペンテンフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、３Ｈ−ピロール、ピラゾール、２Ｈ−イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２−ジチオール、１，３−ジチオール、３Ｈ−１，２−オキサチオール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾ−ル、１，２，４−オキサジアゾ−ル、１，２，５−オキサジアゾ−ル、１，３，４−オキサジアゾ−ル、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、３Ｈ−１，２，３−オキサジアゾ−ル、１，２，４−ジオキサゾール、１，３，２−ジオキサゾール、１，３，４−ジオキサゾール、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾールおよび１，３−オキサチオールからなるグループから選択される５員環である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｘがシクロヘキサン、シクロヘキセンベンゼン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２−ピロン、４−ピロン、１，２−ジオキシン、１，３−ジオキシン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、１，４−オキサジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、１，２，５−オキサチアジン、１，４−オキサジン、ｏ−イソオキサジン、ｐ−イソオキサジン、１，２，５−オキサチアジン、１，２，６−オキサチアジン、１，４，２−オキサジアジン、１，３，５，２−オキサジアジン、およびテトラヒドロ−ｐ−イソオキサジンからなるグループから選択される６員環である、請求項１の方法。
【請求項４】
化合物が以下の構造を有する、請求項１の方法
【化２】
2005539023.tif 000038
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載のものである）。
【請求項５】
化合物が以下の構造を有する、請求項１の方法
【化３】
2005539023.tif 000039
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載のものである）。
【請求項６】
Ａがチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択され；
Ｒ１がヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１がアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良く；
Ｒ２が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルからなるグループから選択され；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４が水素である、請求項１〜５のいずれかの方法。
【請求項７】
Ａがピラゾリルまたはイソオキサゾリル環であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項６に記載のものである、請求項６の方法。
【請求項８】
Ａがピラゾリルである、請求項７の方法。
【請求項９】
Ａがイソオキサゾリルである、請求項７の方法。
【請求項１０】
化合物が以下の構造を有する、請求項１の方法
【化４】
2005539023.tif 000040
（式中：
Ｒ１は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く、あるいはここでＲ１はピラゾリルと一緒になって１以上のヘテロシクリル環または炭素環式環を形成し、ここでヘテロシクリル環または炭素環式環はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロからなるグループから選択される置換基により置換されていても良く；そして
Ｒ２は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ２はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良い）。
【請求項１１】
化合物が以下の構造を有する、請求項１の方法
【化５】
2005539023.tif 000041
（式中：
Ｒ１は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く、あるいはここでＲ１はピラゾリルと一緒になって１以上のヘテロシクリル環または炭素環式環を形成し、ここでヘテロシクリル環または炭素環式環はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロからなるグループから選択される置換基により置換されていても良く；そして
Ｒ２は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ２はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良い）。
【請求項１２】
Ｒ１がヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１がアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良く；そして
Ｒ２が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルからなるグループから選択される、請求項１０または１１の方法。
【請求項１３】
以下：
【化６】
2005539023.tif 000042
【化７】
2005539023.tif 000043
【化８】
2005539023.tif 000044
【化９】
2005539023.tif 000045
【化１０】
2005539023.tif 000046
【化１１】
2005539023.tif 000047
【化１２】
2005539023.tif 000048
【化１３】
2005539023.tif 000049
【化１４】
2005539023.tif 000050
【化１５】
2005539023.tif 000051
【化１６】
2005539023.tif 000052
【化１７】
2005539023.tif 000053
【化１８】
2005539023.tif 000054
【化１９】
2005539023.tif 000055
【化２０】
2005539023.tif 000056
【化２１】
2005539023.tif 000057
【化２２】
2005539023.tif 000058
からなるグループから化合物が選択される、請求項１の方法。
【請求項１４】
高眼圧、浮腫、高山病、周期性四肢麻痺、シスチン結石、および尿酸結石からなるグループから疾患が選択される炭酸脱水酵素媒介疾患を治療または予防する方法であって、以下の構造
【化２３】
2005539023.tif 000059
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを被験者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項１５】
炭酸脱水酵素媒介疾患が高眼圧である、請求項１の方法。
【請求項１６】
房水モジュレーターである第２の薬剤を被験者に投与することをさらに含んでなる、請求項１５の方法。
【請求項１７】
房水モジュレーターが房水の産生を減少させる、請求項１６の方法。
【請求項１８】
房水モジュレーターが前眼房からの房水の流出を増加させる、請求項１６の方法。
【請求項１９】
房水モジュレーターが前眼房への房水の流入を減少させる、請求項１６の方法。
【請求項２０】
房水モジュレーターがプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体である、請求項１６の方法。
【請求項２１】
房水モジュレーターがプロスタグランジンである、請求項２０の方法。
【請求項２２】
プロスタグランジンがプロスタグランジンＡ、プロスタグランジンＢ、プロスタグランジンＤ、プロスタグランジンＥ、およびプロスタグランジンＦから選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
房水モジュレーターがプロスタグランジン類似体である、請求項２０の方法。
【請求項２４】
プロスタグランジン類似体がプロスタグランジンＦＰ受容体アンタゴニストである、請求項２３の方法。
【請求項２５】
プロスタグランジン類似体がラタナプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、およびトラボプロストからなるグループから選択される、請求項２３の方法。
【請求項２６】
房水モジュレーターがβ−アドレナリンアンタゴニストである、請求項１６の方法。
【請求項２７】
ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロール、およびレボベタキソロールからなるグループからβ−アドレナリンアンタゴニストが選択される、請求項２６の方法。
【請求項２８】
房水モジュレーターがアドレナリンアゴニストである、請求項１６の方法。
【請求項２９】
アドレナリンアゴニストがエピネフリンまたはジピベフリンである、請求項２８の方法。
【請求項３０】
房水モジュレーターがコリン作動性アゴニストである、請求項１６の方法。
【請求項３１】
コリン作動性アゴニストがピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、カルバコール、デマカリウム、ヨウ化エコチオフェート、およびフィゾスチグミンからなるグループから選択される、請求項３０の方法。
【請求項３２】
房水モジュレーターが炭酸脱水酵素阻害剤である、請求項１６の方法。
【請求項３３】
炭酸脱水酵素阻害剤が炭酸脱水酵素Ｉ、ＩＩ、またはＩＶ型アイソザイム阻害剤である、請求項３２の方法。
【請求項３４】
炭酸脱水酵素阻害剤がアセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩点眼液、ドルゾラミド塩酸塩−チモロールマレイン酸塩点眼液、ブリンゾラミド塩酸塩、ドルゾラミド、およびブリンゾラミドからなるグループから選択される、請求項３２の方法。
【請求項３５】
炭酸脱水酵素媒介疾患が浮腫である、請求項１の方法。
【請求項３６】
浮腫が鬱血性心不全、薬物性浮腫、開放性緑内障、続発性緑内障、急性閉塞隅角緑内障、てんかん、高山病、家族性周期性四肢麻痺、代謝性アルカローシス、視神経症、特発性頭蓋内圧亢進症、および嚢胞様黄斑浮腫からなるグループから選択される疾患と関連する、請求項９の方法。
【請求項３７】
利尿薬である第２の薬剤を被験者に投与することをさらに含んでなる、請求項３５の方法。
【請求項３８】
フロセミド、ブメタニド、エタクリネート、トルセミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロリド、エタクリン酸、アセタゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド塩酸塩、ドルゾラミド、およびブリンゾラミドからなるグループから利尿薬が選択される、請求項３７の方法。
【請求項３９】
炭酸脱水酵素媒介疾患が高山病である、請求項１の方法。
【請求項４０】
アセタゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド塩酸塩、ドルゾラミド、およびブリンゾラミドからなるグループから選択される炭酸脱水酵素阻害剤である第２の薬剤を被験者に投与することをさらに含んでなる、請求項３９の方法。
【請求項４１】
炭酸脱水酵素媒介疾患が周期性四肢麻痺である、請求項１の方法。
【請求項４２】
周期性四肢麻痺が低カリウム血症性周期性四肢麻痺である、請求項４１の方法。
【請求項４３】
周期性四肢麻痺が高カリウム血症性周期性四肢麻痺である、請求項４１の方法。
【請求項４４】
被験者にカリウムを投与することをさらに含んでなる、請求項４１の方法。
【請求項４５】
炭酸脱水酵素媒介疾患がシスチン結石である、請求項１の方法。
【請求項４６】
炭酸脱水酵素媒介疾患が尿酸結石である、請求項１の方法。
【請求項４７】
利尿薬である第２の薬剤を被験者に投与することをさらに含んでなる、請求項４５または４６の方法。
【請求項４８】
フロセミド、ブメタニド、エタクリネート、トルセミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロリド、エタクリン酸、アセタゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド塩酸塩、ドルゾラミド、およびブリンゾラミドからなるグループから利尿薬が選択される、請求項４８の方法。
【請求項４９】
被験者がヒト、ペット動物、動物園動物および農園動物からなるグループから選択される、請求項１の方法。
【請求項５０】
被験者がヒトである、請求項４９の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、一般的に、被験者における炭酸脱水酵素媒介疾患を治療または予防する方法を提供する。さらに具体的には、本方法は炭酸脱水酵素を阻害するスルホンアミド基を有する化合物を被験者に投与することを含む。
【０００２】
発明の背景
炭酸脱水酵素（ＣＡ）は、炭酸デヒドラターゼとも呼ばれ、ＣＯ２＋Ｈ２Ｏ→ＨＣＯ−３＋Ｈ＋の反応における二酸化炭素の水和反応を触媒する。ＣＡは自然界に広く存在し（例えば、動物、植物および特定の細菌中に存在する）、同一種中に多くの異なるアイソフォームとして存在することができる。例えば、酵素的および進化的に関連するＣＡの８つの型がヒトに存在する事が現在知られている。３つのサイトゾル型アイソザイム（ＣＡＩ、ＣＡＩＩ、およびＣＡＩＩＩ）、２つの膜結合型アイソザイム（ＣＡＩＶおよびＣＡＶＩＩ）、１つのミトコンドリア型アイソザイム（ＣＡＶ）、１つの唾液分泌型アイソザイム（ＣＡＶＩ）および現在までに特徴が調べられていない１つのアイソザイムである。
【０００３】
多くの生理機能にとってＣＡは非常に重要である。かかる機能の１つにおいて、ＣＡはｐＨの恒常性の維持に必要である。食物および代謝物の両方に由来する酸の持続的な流入に逆らってｐＨの恒常性を身体が維持する１つの方法は、ＨＣＯ３−などの多くの細胞内および細胞外緩衝液の使用によるものである。ＣＯ２およびＨ２Ｏの分解を触媒することにより、ＨＣＯ３−を再生することによる身体の緩衝能の維持をＣＡが促進する。さらに、腎臓においては、腎近位尿細管におけるＨＣＯ３−の再吸収をＣＡが触媒するが、ＣＡはＣＯ２と、水の分解により生成するＯＨ−イオンとを結合させる。ＣＡは種々の組織における電解質分泌を引き起こす重要な酵素の１つでもある。一例として、筋細胞膜の細胞外境界層におけるＣＡは、ＣＯ２の触媒による水和反応によりＣＯ２の輸送を促進し、これにより筋細胞膜を横切ってＰＣＯ２勾配を維持し、そしてその反応により放出されたＨ＋が、ＰＮＨ３勾配を維持するのを助ける分泌ＮＨ３−をプロトン化する(Henry、R. P. et al. (1997) Am. J. Physiol. 262 (6/2)：Ｒ1754-Ｒ1761 )。他の例として、胎盤においては、ＣＡは、ＣＯ２の拡散を容易にするだけではなく、イオンおよび液体の経上皮移動におけるＮａ＋、Ｋ＋、およびＣｌ−との交換のためのイオンを提供することができる。ＣＡはまた、糖新生、脂肪合成、尿素生成および脂肪酸合成などの中間代謝においても活性であることができる(Ridderstrale、Y. (1997) Microsc. Res. Tech. 38 (1-2)： 115- 124)。
【０００４】
多くの病状がＣＡ活性の変化によって特徴づけられる。脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＣＡＩＩ濃度は、脳損傷患者における重傷度を特徴づけると思われる。さらに、脳梗塞患者において高いＣＡ濃度が観察されている。一過性脳虚血発作、多発性硬化症、またはてんかん患者は、通常、正常範囲のＣＡＩＩ濃度を有するが、中枢神経系感染、痴呆、または三叉神経痛患者のＣＳＦにおいて高いＣＡＩＩ濃度が観察されている(Parkkila、A. K. et al. (1997) Eur. J. Clin. Invest. 27 (5)： 392-397) 。結腸腺腫および腺癌はＣＡに染色を示さないことが観察されているが、一方で非腫瘍性対照は結腸陰窩の上半分を覆う円柱細胞の細胞質においてＣＡＩおよびＣＡＩＩの存在が示された。新生物は正常陰窩の底を埋める成熟度の低い細胞と類似する染色パターンを示す(Gramlich T. L. et al. (199０) Arch. Pathol. Lab. Med. 114 (4)： 415-419)。ＣＡＩＩ欠損症はまた、破骨細胞の発達または機能における異常による骨格量の増加により特徴づけられる稀な代謝性骨疾患である大理石病における主要な異常として特定されている(Felix、R. et al. (1996) Eur. J. Endocrinol. 134 (2)： 143-156)。
【０００５】
多くの疾患における治療的介入は、ＣＡ活性の改変を含む。眼疾患は、一般に、アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤を用いて治療される。炭酸脱水酵素阻害剤はまた、慢性腎不全（Suki、W. N. (1997) Kidney Int. Suppl. 59：S33-S35)、パーキンソン病および遅発性ジスキネジア(Cowen、M. A. et al. (1997) J. Clin. Pharmacol. 17 (3)： 19０-193)および市販薬剤により制御できないてんかん発作(Reiss、W. G.(1996) Ann. Pharmacother 3０ (5)： 514-519)の治療に用いられている。さらに、ＣＡの阻害は、いくつかのタイプの新生物に関する効果的な治療方法であることも示されている。例えば、スルホンアミド炭酸脱水酵素阻害剤は、白血病、非小細胞肺癌、卵巣癌、メラノーマ、結腸癌、ＣＮＳ癌、腎癌、前立腺癌および乳癌細胞株における細胞増殖を阻害することが示されている(C. Supuran、et al、Eur. J. Med. Chem、35： 867-874 (2０００))。
【０００６】
発明の概要
本発明のいくつかの側面の１つに、被験者における炭酸脱水酵素媒介疾患の治療方法の提供がある。簡潔に言えば、本方法はスルホンアミド基を有する炭酸脱水酵素阻害剤を被験者に投与することを含む。本方法は、高眼圧、浮腫、高山病、周期性四肢麻痺、シスチン結石、および尿酸結石を含む多くの異なる炭酸脱水酵素媒介疾患の治療に使用することができる。
【０００７】
１つの実施態様において、本方法は式（Ｉ）に相当する炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを被験者に投与することを含む
【０００８】
【化１】
2005539023.tif 000002
【０００９】
（式中：
Ｘは５または６員複素環式環または炭素環式環を含み、ここで環原子は、５員環に関してはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５であり、そして６員環に関してはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６であり、ここでＸ２はＸ１およびＸ３のそれぞれに対してα位であり、Ｘ３はＸ２およびＸ４のそれぞれに対してα位であり、Ｘ４はＸ３およびＸ５のそれぞれに対してα位であり、Ｘ５はＸ４に対してα位でありかつＸが５員環の場合Ｘ１に対して、あるいはＸが６員環の場合Ｘ６に対してα位であり、そしてＸ６は、存在する場合、Ｘ１およびＸ５のそれぞれに対してα位であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ａは複素環または炭素環式環からなるグループから選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く、あるいはここでＲ１は環Ａと一緒になって１以上のヘテロシクリル環または炭素環式環を形成し、ここでヘテロシクリル環または炭素環式環はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロからなるグループから選択される置換基により置換されていても良く；
Ｒ２は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ２はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く；
Ｒ３は水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなるグループから選択され；そして
Ｒ４は水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなるグループから選択される）。
【００１０】
さらに他の実施態様において、本方法は式（ＩＩＩ）に相当する炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを被験者に投与することを含む
【００１１】
【化２】
2005539023.tif 000003
【００１２】
（式中：
Ａは複素環または炭素環式環からなるグループから選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く、あるいはここでＲ１は環Ａと一緒になって１以上のヘテロシクリル環または炭素環式環を形成し、ここでヘテロシクリル環または炭素環式環はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロからなるグループから選択される置換基により置換されていても良く；
Ｒ２は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ２はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く；
Ｒ３は水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなるグループから選択され；そして
Ｒ４は水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなるグループから選択される）。
【００１３】
さらに他の実施態様において、本方法は式（Ｖ）に相当する炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを被験者に投与することを含む
【００１４】
【化３】
2005539023.tif 000004
【００１５】
（式中：
Ｒ１は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く、あるいはここでＲ１はピラゾリル環と一緒になって１以上のヘテロシクリル環または炭素環式環を形成し、ここでヘテロシクリル環または炭素環式環はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロからなるグループから選択される置換基により置換されていても良く；そして
Ｒ２は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ２はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良い）。
【００１６】
他の実施態様において、本方法は式（ＶＩ）に相当する炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを被験者に投与することを含む
【００１７】
【化４】
2005539023.tif 000005
【００１８】
（式中：
Ｒ１は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く、あるいはここでＲ１はピラゾリル環と一緒になって１以上のヘテロシクリル環または炭素環式環を形成し、ここでヘテロシクリル環または炭素環式環はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロからなるグループから選択される置換基により置換されていても良く；そして
Ｒ２は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ２はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良い）。
【００１９】
本発明の他の特徴および側面は、以下にさらに十分に記載されている。
略語と定義
”アシル”という用語は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残余により規定される基である。かかるアシル基の例はアルカノイルおよびアロイル基を含む。かかる低級アルカノイル基の例はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルを含む。
【００２０】
”アルケニル”という用語は、２〜２０炭素原子の、あるいは好ましくは２〜１２炭素原子の、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の基である。さらに好ましいアルキル基は、２〜約６炭素原子を有する”低級アルケニル”基である。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルを含む。
【００２１】
”アルケニル”および”低級アルケニル”という用語は、”シス”および”トランス”配置（あるいは代わりに”Ｅ”および”Ｚ”配置）を有する基である。
”アルコキシカルボニル”という用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合している、上記で定義したアルコキシ基を含む基を意味する。１〜６個の炭素を有するアルキル部分を有する”低級アルコキシカルボニル”基がさらに好ましい。かかる低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例は、置換または非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。
【００２２】
”アルキルアミノ”という用語は、１または２個のアルキル基により置換されたアミノ基を指す。好ましい基は１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分を有する”低級Ｎ−アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであることができる。
【００２３】
”アルキルアミノアルキル”という用語は、アミノアルキル基に結合している１以上のアルキル基を有する基を指す。
”アルキルアミノカルボニル”という用語は、アミノ窒素原子上に１または２個のアルキル基により置換されたアミノカルボニル基を指す。好ましい基は”Ｎ−アルキルアミノカルボニル””Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。さらに好ましい基は上記で定義した低級アルキル部分を有する”低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル””低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。
【００２４】
”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”および”アラルキルカルボニル”という用語は、カルボニル基に結合した、上記で定義した、アルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基を含む。かかる基の例は、置換または非置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルを含む。
【００２５】
”アルキルスルフィニル”という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を指す。さらに好ましいアルキルスルフィニル基は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する”低級アルキルスルフィニル”基を指す。かかる低級アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを含む。
【００２６】
”アルキルチオ”という用語は、二価硫黄原子に結合した１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を指す。さらに好ましいアルキルチオ基は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する”低級アルキルチオ”基である。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【００２７】
”アルキルチオアルキル”という用語は、１〜約１０個の炭素原子のアルキル基に二価硫黄原子を介して結合しているアルキルチオ基を含む基を指す。さらに好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルチオアルキル”基を指す。かかる低級アルキルチオアルキル基の例はメチルチオメチルを含む。
【００２８】
”アルキニル”という用語は、２〜約２０個の炭素原子あるいは、好ましくは、２〜約１２炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を指す。さらに好ましいアルキニル基は、２〜約１０炭素原子を有する”低級アルキニル”基である。最も好ましい基は、２〜約６炭素原子を有する低級アルキニル基である。かかる基の例はプロパルギル、ブチニルなどを含む。
【００２９】
”アミノアルキル”という用語は、１以上のアミノ基により置換されたアルキル基を指す。さらに好ましい基は”低級アミノアルキル”基である。かかる基の例はアミノメチル、アミノエチルなどを含む。
【００３０】
”アミノカルボニル”という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
”アラルコキシ”という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を指す。
【００３１】
”アラルコキシアルキル”という用語は、酸素原子を介してアルキル基に結合したアラルコキシ基を指す。
”アラルキル”という用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を指す。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシによりさらに置換されていても良い。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は交換可能である。
【００３２】
”アラルキルアミノ”という用語は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合しているアラルキル基を指す。
”アラルキルチオ”という用語は、硫黄原子に結合したアラルキル基を指す。
【００３３】
”アラルキルチオアルキル”という用語は、硫黄原子を介してアルキル基に結合しているアラルキルチオ基を指す。
”アロイル”という用語は、上記で定義したカルボニル基を有するアリール基を指す。アロイルの例は、ベンゾイル、ナフトイルなどを含み、前記アロイル中のアリールはさらに置換されていても良い。
【００３４】
”アリールアミノ”という用語は、Ｎ−フェニルアミノなどの１または２個のアリール基により置換されたアミノ基を指す。”アリールアミノ”基は、基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【００３５】
”アリールオキシアルキル”という用語は、二価酸素原子を介してアルキル基と結合しているアリール基を有する基を指す。
”アリールチオアルキル”という用語は、二価硫黄原子を介してアルキル基に結合しているアリール基を有する基を指す。
【００３６】
”炭酸脱水酵素”という用語は、本明細書においては、ＣＯ２およびＨ２ＣＯ３の相互変換（ＣＯ２＋Ｏ２→ＨＣＯ２−＋Ｈ＋）を触媒する金属タンパク質酵素のアイソフォームのいずれをも言う。
【００３７】
”シクロアルキル”という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を指す。さらに好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子を有する”低級シクロアルキル”基を指す。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００３８】
”シクロアルケニル”という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式基を指す。さらに好ましいシクロアルケニル基は４〜約８炭素原子を有する”低級シクロアルケニル”基である。かかる基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００３９】
本明細書において交換可能で用いられる”シクロオキシゲナーゼ−１”および”ＣＯＸ−１”という用語は、酵素シクロオキシゲナーゼの構成アイソフォームのことを言う。
本明細書において交換可能で用いられる”シクロオキシゲナーゼ−２”および”ＣＯＸ−２”という用語は、酵素シクロオキシゲナーゼの誘導アイソフォームのことを言う。本明細書においては、”シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤”および”ＣＯＸ−２選択的阻害剤”という用語は、本明細書において交換可能で用いられ、それがシクロオキシゲナーゼ−１を阻害する以上にシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する治療化合物のことを言う。”シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤”または”ＣＯＸ−２阻害剤”という用語は、ＣＯＸ−１の阻害範囲を問わず、ＣＯＸ−２酵素を阻害するいずれの化合物をも指す。本発明において有用な適切なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ＩＣ５０を有し、かつ少なくとも５０、そしてさらに好ましくは少なくとも１００の、シクロオキシゲナーゼ−１阻害より大きいシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択性比率をも有する化合物である。よりさらに好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害化合物は、約１μＭ以上の、そしてさらに好ましくは１０μＭより大きいシクロオキシゲナーゼ−１ＩＣ５０を有する。
【００４０】
”ハロ”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを意味する。
”ハロアルキル”という用語は、上記で定義したハロにより、いずれか１つ以上のアルキル炭素原子が置換された基を言う。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を含む。１例として、モノハロアルキル基は基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ基のいずれかを有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせの２以上を有することができる。”低級ハロアルキル”は１〜６個の炭素原子を有する基である。ハロアルキル基の例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。
【００４１】
単独であるいは”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”などの他の用語内のいずれかで用いられる場合、”アルキル”という用語は、１〜約２０個の炭素原子あるいは、好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖、環状または分枝鎖の基を指す。さらに好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有する”低級アルキル”基である。最も好ましいアルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。かかる基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどを含む。
【００４２】
”ヘテロアリール”という用語は、不飽和ヘテロシクリル基を指す。”ヘテロアリール”基とも呼ばれる不飽和ヘテロシクリル基の例は、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）などの１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、べンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）などの１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基；例えばピラニル、フリルなどの酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；例えば、チエニルなどの硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）などの１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などを含む。該用語はまた、ヘテロシクリル基がアリール基と縮合している場合の基も指す。かかる縮合２環式基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを含む。前記”ヘテロシクリル基”は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有することができる。
【００４３】
”ヘテロシクリル”という用語は、飽和、部分不飽和および不飽和のヘテロ原子含有環状基を指し、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択することができる。飽和ヘテロシクリル基の例は、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基（例えばモルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基（例えばチアゾリジニルなど）を含む。部分不飽和ヘテロシクリル基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを含む。
【００４４】
”ヘテロシクリルアルキル”という用語は、ピロリジニルメチルなどの、飽和および部分不飽和ヘテロシクリルで置換されたアルキル基、およびピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチルなどの、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。前記へテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていても良い。
【００４５】
”ヒドリド”という用語は、単一の水素原子（Ｈ）を指す。このヒドリド基は、例えば、酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成し、あるいは２個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することができる。
【００４６】
本明細書においては、”炭化水素”および”ヒドロカルビル”という用語は、元素の炭素および水素のみからなる有機化合物または基について記述する。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これらの部分はまた、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどの他の脂肪族または環状炭化水素基により置換されたアリール部分を含む。特記しない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。
【００４７】
”ヒドロキシアルキル”という用語は、炭素原子のいずれか１つが１以上のヒドロキシル基により置換されていても良い１〜約１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。さらに好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１以上のヒドロキシル基を有する”低級ヒドロキシアルキル”基である。かかる基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルを含む。
【００４８】
”抑制”という用語は、本明細書においては、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物の投与がなされない場合と比較した、明白な炭酸脱水酵素媒介疾患の重篤度の改善を意味する。
【００４９】
本明細書に使用される場合、”阻害剤”という用語は、特記しない限り、炭酸脱水酵素またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤などの酵素阻害剤を言う。酵素阻害剤は、競合阻害、非競合阻害、および不競合阻害を含むがこれに限定されない、いずれかのメカニズムにより酵素反応速度を停止、抑制または減少させる薬剤および／または化合物を指す。
【００５０】
”Ｎ−アリールアミノアルキル”および”Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル”という用語は、それぞれ１つのアリール基または１つのアリールおよび１つのアルキル基により置換され、かつアミノ基がアルキル基に結合しているアミノ基を指す。かかる基の例は、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。
【００５１】
”予防”という用語は、被験者において、臨床的に明らかな炭酸脱水酵素媒介疾患の始まりを完全に抑制することか、あるいは炭酸脱水酵素媒介疾患の前臨床的に明らかなステージの始まりを予防することのいずれかを含む。この定義は予防的処置を含む。
【００５２】
治療または予防の目的に関する”被験者”という用語は、炭酸脱水酵素媒介疾患に罹患しやすいヒトまたは動物被検者のいずれをも含む。被験者は家畜種、農園動物、実験動物種、動物園動物またはペット動物であることができる。１つの実施態様において、被験者は哺乳動物である。この実施態様の選択肢において、哺乳動物はヒトである。
【００５３】
本明細書に記載の”置換ヒドロカルビル”は、炭素以外の少なくとも１つの原子により置換されたヒドロカルビル部分であるが、これは炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、またはハロゲン原子などのヘテロ原子により置換された部分を含む。典型的な”置換ヒドロカルビル”部分は、複素環、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、保護ヒドロキシアルキル、ケト、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、シアノ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、ケタール、アセタール、アミド、酸、エステルなどを含む。
【００５４】
”スルホニル”という用語は、単独で用いられても、アルキルスルホニルなどの他の用語と連結して用いられても、二価の基−ＳＯ２−を指す。”アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキル基であるが、ここでアルキルは上記のように定義される。さらに好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有する”低級アルキルスルホニル”基である。かかる低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。”アルキルスルホニル”基は、フルオロ、クロロまたはブロモ、などのハロ原子によりさらに置換してハロアルキルスルホニル基を提供することができる。”スルファミル”、”アミノスルホニル”および”スルホンアミジル”という用語は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を指す。
【００５５】
”治療的に有効な”というフレーズは、代替療法に一般的に伴う副作用を避けながら、無治療以上に疾患重症度および発生頻度における改善の目的を達成する、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物の量を制限することを意味する。
【００５６】
好ましい実施態様の説明
本発明は、炭酸脱水酵素媒介疾患を治療または予防する方法を提供する。一般的に言って、本方法は、高眼圧、浮腫、高山病、周期性四肢麻痺、シスチン結石、および尿酸結石を含む多くの炭酸脱水酵素媒介疾患の治療または予防のために被験者に炭酸脱水酵素阻害剤を投与することを含む。炭酸脱水酵素を阻害することに加えて、本発明に用いる化合物のいくつかはまた、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する。従って、これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２により媒介される炎症物質を有する眼疾患、浮腫または腫瘍性疾患などの、炭酸脱水酵素およびシクロオキシゲナーゼ−２の両方を阻害することにより利益を得る症状のために好都合に用いることもできる。
【００５７】
炭酸脱水酵素阻害剤
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）に相当する治療的有効量の炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを被験者に投与することを含んでなる炭酸脱水酵素媒介疾患の治療方法を提供する
【００５８】
【化５】
2005539023.tif 000006
【００５９】
（式中：
Ｘは５または６員複素環式環または炭素環式環を含み、ここで環原子は、５員環に関してはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５であり、そして６員環に関してはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６であり、ここでＸ２はＸ１およびＸ３のそれぞれに対してα位であり、Ｘ３はＸ２およびＸ４のそれぞれに対してα位であり、Ｘ４はＸ３およびＸ５のそれぞれに対してα位であり、Ｘ５はＸ４に対してα位でありかつＸが５員環の場合Ｘ１に対して、あるいはＸが６員環の場合Ｘ６に対してα位であり、そしてＸ６は、存在する場合、Ｘ１およびＸ５のそれぞれに対してα位であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ａはヘテロシクリルまたは炭素環式環からなるグループから選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く、あるいはここでＲ１は環Ａと一緒になって１以上のヘテロシクリル環または炭素環式環を形成し、ここでヘテロシクリル環または炭素環式環はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロからなるグループから選択される置換基により置換されていても良く；
Ｒ２は水素、ハロ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ２はオキソ、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびハロから選択される１以上の置換基により置換されていても良く；
Ｒ３は水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなるグループから選択され；そして
Ｒ４は水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなるグループから選択される）。
【００６０】
さらに他の側面において、炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは式（ＩＩ）に相当する
【００６１】
【化６】
2005539023.tif 000007
【００６２】
（式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）を有する化合物に関して定義したものである）。
式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物に関する１つの実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は５員複素環または炭素環式環を提供するために選択されるが、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のそれぞれは炭素、窒素、酸素または硫黄である。この実施態様の１つの選択肢において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、置換されていても良いシクロペンタンまたはシクロペンテン環を提供するために選択される。この実施態様の他の選択肢において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、置換されていても良いフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、３Ｈ−ピロール、ピラゾール、２Ｈ−イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２−ジチオール、１，３−ジチオール、３Ｈ−１，２−オキサチオール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾ−ル、１，２，４−オキサジアゾ−ル、１，２，５−オキサジアゾ−ル、１，３，４−オキサジアゾ−ル、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、３Ｈ−１，２，３−オキサジアゾ−ル、１，２，４−ジオキサゾール、１，３，２−ジオキサゾール、１，３，４−ジオキサゾール、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾールまたは１，３−オキサチオール環を提供するために選択される。
【００６３】
あるいはまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は６員複素環、芳香族へテロ環、芳香環または炭素環式環を提供するために選択されるが、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のそれぞれは炭素、窒素、酸素または硫黄である。この実施態様の１つの選択肢において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、置換されていても良いシクロヘキサンまたはシクロヘキセン環を提供するために選択される。この実施態様の他の選択肢において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、置換されていても良いベンゼン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２−ピロン、４−ピロン、１，２−ジオキシン、１，３−ジオキシン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、１，４−オキサジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、１，２，５−オキサチアジン、１，４−オキサジン、ｏ−イソオキサジン、ｐ−イソオキサジン、１，２，５−オキサチアジン、１，２，６−オキサチアジン、１，４，２−オキサジアジン、１，３，５，２−オキサジアジンまたはテトラヒドロ−ｐ−イソオキサジン環を提供するために選択される。
【００６４】
他の実施態様において、式（ＩＩ）を有する化合物が提供される（式中：
Ｘは式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物に関するいずれかの実施態様に関して定義したものであり；
Ａはチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択され；
Ｒ１はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良く；そして
Ｒ２は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルからなるグループから選択される）。
【００６５】
さらに他の側面において、炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは式（ＩＩＩ）に相当する
【００６６】
【化７】
2005539023.tif 000008
【００６７】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）を有する化合物に関して定義したものである）。
他の側面において、炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは式（ＩＶ）に相当する
【００６８】
【化８】
2005539023.tif 000009
【００６９】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）を有する化合物に関して定義したものである）。
１つの実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のそれぞれに相当する炭酸脱水酵素阻害剤を提供する（式中：
Ａはチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択され；
Ｒ１はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良く；
Ｒ２は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルからなるグループから選択され；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素である）。
【００７０】
式（Ｉ）−（ＩＶ）のいずれかに相当する炭酸脱水酵素阻害剤に関するさらに他の実施態様において、Ａはチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択され；Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）を有する化合物に関する実施態様のいずれかに関して記載されたものであり；そしてＲ３およびＲ４は、存在する場合、それぞれ水素である。この実施態様の他の選択肢において、Ａはピラゾリルまたはイソオキサゾリルである。この実施態様のさらに他の選択肢において、Ａはピラゾリルである。この実施態様のさらに他の選択肢において、Ａはイソオキサゾリルである。
【００７１】
本発明のさらに他の側面は、式（Ｖ）に相当する炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する
【００７２】
【化９】
2005539023.tif 000010
【００７３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）に相当する化合物に関するいずれかの実施態様に関して定義したものである）。
本発明の他の側面は、式（ＶＩ）に相当する炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する
【００７４】
【化１０】
2005539023.tif 000011
【００７５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）を有する炭酸脱水酵素阻害剤に関する実施態様のいずれかに関して記載したものである）。
本発明のさらに他の側面は、式（ＶＩＩ）を含んでなる炭酸脱水酵素阻害剤を提供する。
【００７６】
【化１１】
2005539023.tif 000012
【００７７】
さらに他の側面において、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかにより表される炭酸脱水酵素阻害剤は、表１に例示した化合物のグループから選択される。
【００７８】
【表１】
2005539023.tif 000013
【００７９】
【表２】
2005539023.tif 000014
【００８０】
【表３】
2005539023.tif 000015
【００８１】
【表４】
2005539023.tif 000016
【００８２】
【表５】
2005539023.tif 000017
【００８３】
【表６】
2005539023.tif 000018
【００８４】
【表７】
2005539023.tif 000019
【００８５】
【表８】
2005539023.tif 000020
【００８６】
【表９】
2005539023.tif 000021
【００８７】
【表１０】
2005539023.tif 000022
【００８８】
【表１１】
2005539023.tif 000023
【００８９】
【表１２】
2005539023.tif 000024
【００９０】
【表１３】
2005539023.tif 000025
【００９１】
【表１４】
2005539023.tif 000026
【００９２】
【表１５】
2005539023.tif 000027
【００９３】
【表１６】
2005539023.tif 000028
【００９４】
【表１７】
2005539023.tif 000029
【００９５】
【表１８】
2005539023.tif 000030
【００９６】
本発明に用いる炭酸脱水酵素阻害剤は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体で存在できる。一般的に言えば、互変異性体、幾何異性体または立体異性体で存在する適切な炭酸脱水酵素阻害剤は、１００μＭ以下の濃度で存在する場合、約２５％、さらに一般的には約５０％、そしてよりさらに一般的には約７５％、炭酸脱水酵素活性を阻害する化合物である。本発明は、シスおよびトランス幾何異性体、ＥおよびＺ幾何異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ体、１体、そのラセミ混合物およびそれらの他の混合物を含む、かかる化合物を全て考慮に入れる。かかる互変異性体、幾何異性体または立体異性体の薬学的に許容される塩もまた本発明に含まれる。”シス”および”トランス”という用語は、本明細書においては、それぞれ、二重結合により結合している２個の炭素原子が、１個の水素原子を二重結合の同一側に有する（”シス”）かあるいは二重結合の反対側に有する（”トランス”）幾何異性の形状を言う。記載した化合物の一部はアルケニル基を含むが、これは、シスおよびトランスまたは”Ｅ”および”Ｚ”幾何異性体をこれらが含むことを意味する。さらに、記載した化合物の一部は１以上の立体中心を含むが、これは、存在する立体中心のそれぞれに関して、Ｒ体、Ｓ体、またはＲ体およびＳ体の混合物をこれらが含むことを意味する。
【００９７】
治療される症状
一般的に言えば、治療中の生理状態に炭酸脱水酵素の阻害が有効に作用するような治療を必要とする被験者において、炭酸脱水酵素媒介疾患または関連疾患のいずれをも治療または予防するために、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する炭酸脱水酵素阻害剤が使用できる。
【００９８】
高眼圧
一部の側面において、本方法は被験者における高”眼圧”（ＩＯＰ）を下降させる方法を提供する。多くの眼疾患は、視神経への高眼圧による悪影響に一部起因する。式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかに相当する炭酸脱水酵素阻害剤は、高眼圧に介在される被験者におけるいずれの眼疾患の治療にも使用できる。一例として、緑内障は、視神経への眼圧上昇による悪影響に一部起因する進行性神経障害により特徴づけられる。正常者において、ＩＯＰは１２〜２０ｍｍＨｇであり、平均はおおよそ１６ｍｍＨｇである。例えば２２ｍｇ以上の数値においては眼が影響を受ける可能性があり、治療せずに放っておいた場合には緑内障を発症する危険がある。
【００９９】
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する炭酸脱水酵素阻害剤に加えて、本組成物は房水モジュレーターである第２の薬剤を含むこともできる。ＩＯＰを下降させる限りにおいて、いずれの房水モジュレーターであっても使用することができる。一般に、房水モジュレーターは、房水の産生の減少をもたらすことによりＩＯＰを下降させることができる。房水モジュレーターはまた、前眼房からの房水の流出を増加させることによりＩＯＰを下降させることができる。その上、房水モジュレーターは前眼房からの房水の流入を減少させることによりＩＯＰを下降させることができる。
【０１００】
１つの側面において、房水モジュレーターはプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体である。天然に存在するプロスタグランジンはＣ２０不飽和脂肪酸である。房水の産生、流入または流出を変化させることによりＩＯＰを下降させる能力のあるいずれのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体であっても、本組成物に使用できる。本組成物に使用できる適切なプロスタグランジンは、プロスタグランジンＡ、プロスタグランジンＢ、プロスタグランジンＤ、プロスタグランジンＥ、プロスタグランジンＦまたはそれらの任意の組み合わせを含む。一般的に、用いられるプロスタグランジンは、ＰＧＦ２ａなどのプロスタグランジンＦまたはプロスタグランジンＦの相同体である。一例として、ＰＧＦ２ａは、脂環式環上のＣ９およびＣ１１位のヒドロキシル基、Ｃ５およびＣ６間のシス二重結合、およびＣ１３およびＣ１４間のトランス二重結合により特徴づけられる。ＰＧＦ２ａは以下の式を有する。
【０１０１】
【化１２】
2005539023.tif 000031
【０１０２】
他の実施態様において、房水モジュレーターはプロスタグランジン類似体である。一般的に、適切なプロスタグランジン類似体は、ＩＯＰを降下させるプロスタグランジンと構造と機能において類似するいずれの類似体も含む。この実施態様の１つの選択肢において、プロスタグランジン類似体はプロスタグランジンＦＰ受容体アンタゴニストである。この実施態様の他の選択肢において、プロスタグランジン類似体はプロスタグランジンＦ２ａ類似体である。１つの実施態様において、プロスタグランジンＦ２ａ類似体はラナプロストである。他の実施態様において、Ｆ２ａ類似体はトラボプロストである。この実施態様のより他の選択肢において、プロスタグランジン類似体はウノプロストンである。この実施態様の他の選択肢において、プロスタグランジン類似体はプロスタミドである。一般的に言えば、用いるプロスタミドは天然または合成プロスタミドである。１つの実施態様において、プロスタミドは合成類似体のビマトプロストである。クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、およびトラボプロストを含むいくつかのプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体の製造方法および医薬プロフィールが、米国特許第５，５１０，３８３号にさらに十分に記載されている（その全体が本明細書に参照として包含される）。
【０１０３】
他の側面において、房水モジュレーターはβアドレナリン受容体アンタゴニストである。βアドレナリン受容体アンタゴニストは、β１アドレナリン受容体またはβ２アドレナリン受容体などのβ−アドレナリン受容体と結合する。これらの受容体と結合することにより、βアドレナリン受容体アンタゴニストは、体が持つ天然のエピネフリンがこれらの受容体に結合する能力を低下させ、それにより眼における毛様体組織による房水分泌を減少させることを含む、体の交感神経系における種々のプロセスの阻害をもたらす。一般的に言えば、房水の産生、流入または流出を変化させることによりＩＯＰを下降させる能力のあるいずれのβアドレナリン受容体アンタゴニストも本組成物に使用できる。一部の実施態様において、βアドレナリン受容体アンタゴニストはβ１アドレナリン受容体に関して選択的であることができる。一例として、適切な選択的β１アドレナリン受容体アンタゴニストはベタキソロールおよびそのエナンチオマーであるレボベタキソロールを含む。他の実施態様において、βアドレナリン受容体アンタゴニストは、β１アドレナリン受容体およびβ２アドレナリン受容体の両方を遮断する、非選択的なものであることができる。適切な非選択的βアドレナリン受容体アンタゴニストの例は、チモロール、レボブノロール、カルテオロールおよびメチプラノロールを含む。
【０１０４】
さらに他の側面において、房水モジュレーターはアドレナリンアゴニストである。アドレナリンアゴニストは、一般的に、アドレナリン受容体に結合し、かつ刺激し、房水の産生の抑制を含む、アドレナリンおよびノルアドレナリンの応答と類似する応答をもたらす。一般に、房水の産生、流入または流出をかえることによりＩＯＰを下降させる能力のあるアドレナリン受容体アゴニストを本発明に使用できる。１つの実施態様において、アドレナリン受容体アゴニストはα−２アドレナリン受容体アゴニストである。一例として、適切なα−２アドレナリン受容体アゴニストはアプラクロニジンおよびブリモニジンを含む。他の実施態様において、アドレナリン受容体アゴニストはエピネフリンである。一部の実施態様において、アドレナリン受容体アゴニストはホウ酸エピネフリル、塩酸エピネフリンまたは重酒石酸エピネフリンなどのエピネフリンの薬学的に許容される塩であることができる。他の実施態様において、アドレナリン受容体アゴニストはジピベフリンなどのエピネフリンのプロドラッグであることができる。
【０１０５】
さらに他の側面において、房水モジュレーターは縮瞳薬である。一般的に言えば、縮瞳薬は２つのカテゴリー（直接型および間接型コリン作動薬）に分類される。その分類はともかくとして、縮瞳薬は一般的に平滑筋のムスカリン受容体を刺激することによりＩＯＰを下降させ、小柱網の拡大をもたらし、房水の流出を増加させる。一例として、適切な直接型コリン作動薬はピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、およびカルバコールを含む。適切な間接型コリン作動薬はヨウ化エコチオフェート、エコチオフェート、デマカリウム、およびフィゾスチグミンを含む。
【０１０６】
他の側面において、房水モジュレーターは式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する炭酸脱水酵素阻害剤以外の炭酸脱水酵素阻害剤である。炭酸脱水酵素は、眼における毛様体組織による房水産生に必要な重炭酸塩の産生に関連している。したがって、炭酸脱水酵素を阻害することにより房水の産生がかなり抑えられる。一般的に言えば、炭酸脱水酵素阻害剤は、ＣＯ２およびＨ２ＣＯ３の相互変換（ＣＯ２＋Ｏ２→ＨＣＯ２−＋Ｈ＋）を触媒する金属タンパク質酵素のいずれの異性体も阻害することができる。しかしながら、一般的に、炭酸脱水酵素阻害剤は炭酸脱水酵素Ｉ、炭酸脱水酵素ＩＩまたは炭酸脱水酵素ＩＶアイソフォームを阻害する。適切な炭酸脱水酵素阻害剤の例は、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩点眼液、ドルゾラミド塩酸塩−チモロールマレイン酸塩点眼液、ブリンゾラミド塩酸塩、ドルゾラミド、およびブリンゾラミドを含む。
【０１０７】
ＩＯＰを下降させるために使用することができる他の房水モジュレーターは、アナンダミンなどのカンナビノイド薬効群；ＰＫＣ選択的および非選択的阻害剤薬効群；ｒｈｏキナーゼ阻害剤薬効群；およびそれらの組み合わせ；コルチコステロイド受容体アンタゴニスト；選択的および非選択的ドーパミンＤＡ−１アゴニスト；ＴＮＦアンタゴニスト；ソマトスタチン選択的ｓｓｔ４アゴニスト；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；チロキシン；アデノシン３アンタゴニスト、バフィロマイシンなどの液胞型プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤；ナトリウム水素対向輸送体阻害剤；塩化物アニオン交換輸送体；およびそれらの組み合わせを含む。
【０１０８】
本組成物は、１以上の房水モジュレーターを含むことができると考えられる。一般的に言えば、異なる受容体部位または酵素に異なる作用様式を有するがお互いに拮抗しない薬剤を含むように、組み合わせが選択される。具体例をあげれば、奏効しない組み合わせはブリモニジンおよびβ遮断薬ならびにブリモニジンおよびエピネフリンを含むことができる。ブリモニジンおよびβ遮断薬の両方とも、毛様体上皮におけるｃＡＭＰの生成を抑制するが、一方ではブリモニジンが間接的に阻害するアデニルシクラーゼ酵素をエピネフリンがアップレギュレートする。他の具体例をあげれば、奏効する組み合わせはβ遮断薬およびコリン作動薬あるいはβ遮断薬および炭酸脱水酵素阻害剤を含むことができるが、これは両方の組み合わせが異なる受容体部位または酵素を標的にする薬剤を含むからである。
【０１０９】
眼疾患
他の実施態様において、炭酸脱水酵素媒介疾患は眼疾患である。炭酸脱水酵素により利益を得る眼疾患は、視神経症および嚢胞様黄斑浮腫を含む。補助的な実施態様において、眼疾患は緑内障である。どんなタイプの緑内障であっても本発明の化合物により治療できる。一例として、本化合物は開放性緑内障、急性閉塞隅角緑内障および続発性緑内障の治療に使用できる。
【０１１０】
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、眼疾患の治療または予防に有用性を有すると当該技術分野に知られているいずれの他の薬物または薬剤と共に投与することもできる。１つの実施態様において、本発明の化合物は、アセタゾラミド、Daranide（登録商標）、Diamox（登録商標）、Neptazane（登録商標）などの眼疾患の治療に有効であるとして知られている他の炭酸脱水酵素阻害剤と共に同時投与することができる。この実施態様の選択肢において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する化合物は、緑内障の治療のために浸透圧利尿薬（例えばマンニトール）、縮瞳薬（例えばIsopto Carpine（登録商標）、Pilocar（登録商標）、Pilopine（登録商標）、Pilocarpine(登録商標）またはOcuserto（登録商標））、エピネフリン（例えばEpifrin（登録商標）またはPropine（登録商標））、α−アドレナリンアゴニスト（例えばAlphagan（登録商標）、Iopidine（登録商標）、Trusopt（登録商標））、またはβ遮断薬（例えばBetagan（登録商標）、Betiptic（登録商標）、Ocupress（登録商標）、Timoptic（登録商標）、Optipranalol（登録商標）、またはBetimol（登録商標））と共に同時投与される。この実施態様のさらに他の選択肢において、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、緑内障の治療のために、ラタノプロスト（即ちXalatan（登録商標））、トラボプロスト、ビマトプロスト、またはウノプロストールを含む１以上の眼内圧あるいは眼圧降下薬と共に同時投与される。この実施態様のさらに他の選択肢において、本発明の化合物は、緑内障の治療のために、局所投与用として、粘滑薬、抗生物質、抗ウイルス薬、ステロイド、ＮＳＡＩＤおよび他の抗炎症剤、アセチルコリン遮断薬、アドレナリンアゴニスト、β−アドレナリン遮断薬および他の緑内障治療薬、降圧剤、抗ヒスタミン剤、または抗白内障などの他の薬剤と共に同時投与される。この実施態様に用いる適切な薬剤は、アセブトロール、アセクリジン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アセチルスルフイソオキサゾール、アルクロフェナック、アルプレノロール、アムフェナック、アミロリド、アミノカプロン酸、ｐ−アミノクロニジン、アミノゾラミド、アニシンジオン、アパファント、アテノロール、バシトラシン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート、ベンゾフェナック、ベパファント、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベタンコール、ブリモニジン、ブロモフェナック、ブロムヘキシン、ブクロキシ酸、ブピバカイン、ブチブフェン、カルバコール、カルプロフェン、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド、クロロプロカイン、クロロプロパミド、クロロテトラサイクリン、シクロプロフェン、シンメタシン、シプロフロキサシン、クリダナク、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン、クロピラック、コカイン、クロモリン、シクロペントレート、シプロヘプタジン、デメカリウム、デキサメタゾン、ジブカイン、ジクロフェナク、ジフルシナル、ジピベフリン、ドルゾラミド、エノキサシン、エペレゾリド、エピネフリン、エリスロマイシン、エセリン、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラク、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェノプロフェン、フェンチアザク��フルフェナミン酸、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルオロシノロン、フルオロメトロン、フルルビプロフェンおよびそれらのエステル、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、フロフェナック、フロセミド、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン、ホマトロピン、ヒドロコルチゾン、イブフェナク、イブプロフェンおよびそのエステル、イドクスウリジン、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロン、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェート、イソプロテレノール、イソキセパク、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベトロール、ラクトロラック、レボ−ブノロール、リドカイン、リネゾリド、ロナゾラク、ロテプレドノール、メクロフェナメート、メドリゾン、メフェナミン酸、メピバカイン、メタプロテレノール、メタナミン、メチルプレドニゾロン、メチアジニック、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノパファント、ミロプロフェン、モディパファント、ナブメトム、ナドロール、ナモキシレート、ナファゾリン、ナプロキセンおよびそのエステル、ネオマイシン、ネパフェナック、ニトログリセリン、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ヌパファント、オルフロキサシン、オロパタジン、オキサプロジン、オキセピナック、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリン類、ペルフロキサシン、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ホスホリン、ピロカルピン、ピンドロール、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルプロフェン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロン、プリロカイン、プロベネシド、プロカイン、プロパカイン、プロチジン酸、リメキソロン、サルブタモール、スコポラミン、ソタロール、スルファセタミド、スルファニル酸、スリンダック、スプロフェン、テノキシカム、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィラミン、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、ビダラビン、ビタミンＡ、ワルファリン、ゾメピラックおよびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１１１】
腫瘍性疾患
さらに他の実施態様において、炭酸脱水酵素媒介疾患は、腫瘍性疾患または関連疾患である。式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、炭酸脱水酵素阻害により利益を得るいずれの腫瘍性疾患の治療または予防にも用いることができる。一例として、これらの腫瘍性疾患または関連疾患は、腎癌、白血病、肺癌、卵巣癌、メラノーマ、結腸癌、中枢神経系の癌、前立腺癌、子宮頚癌および乳癌を含む。
【０１１２】
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、腫瘍性疾患または関連疾患の治療または予防に有用性を有するとして当該技術分野に公知であるいずれの他の薬物または薬剤と共に投与することもできる。１つの実施態様において、抗腫瘍剤は葉酸拮抗剤（例えばメトトレキセート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えばシタラビン、フロックスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、またはゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えばクラドリビン、メルカプトプリン、またはチオグアニン）、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えばペントスタチン）を含む代謝拮抗剤である。他の実施態様において、抗腫瘍剤はクロラムブシル、シクロホスファミド、ブスルファン、イホスファミド、メルファラン、またはチオテパなどのアルキル化剤である。さらに他の実施態様において、抗腫瘍剤はシスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、またはアルトレタミンなどのアルキル化剤である。さらに他の実施態様において、抗腫瘍剤はブレオマイシン、ダクチノマイシン、またはマイトマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質である。さらに他の実施態様において、抗腫瘍剤はインターフェロンなどの免疫学的薬剤である。他の実施態様において、抗腫瘍剤はビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシドまたはテニポシド）、タキサン系薬剤（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）、およびカンプトテシン（例えばトポテカンまたはイリノテカン）を含む植物アルカロイドである。もちろん、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物と共に投与される特定の抗腫瘍剤は、治療される腫瘍性疾患の種類およびその進行段階によってかなり変化することを当業者は理解するであろう。
【０１１３】
浮腫
さらに他の実施態様において、炭酸脱水酵素媒介疾患または関連疾患は浮腫である。一例として、浮腫は鬱血性心不全、肝臓不全、肺不全または腎不全に起因することができ、浮腫は薬物性浮腫であることができ、あるいは浮腫は心臓、脳、眼、肺、血管、肝臓、腸、喉または胃を含む被験者の体の任意の部分の一般的浮腫であることができる。
【０１１４】
１つの実施態様において、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、浮腫の治療または予防に有効な任意の薬剤と共に投与することもできる。一般的に言えば、この実施態様において用いられる薬剤は一般的に利尿薬である。一例として、浮腫が肺、肝臓または心不全と関連する場合、適切な利尿薬はフロセミド（例えばlasix（登録商標））である。他の例としては、浮腫が緑内障と関連する場合、適切な利尿薬はアセタゾラミドである。他の適切な利尿薬は、ブメタニド、エタクリネート、トルセミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロリド、エタクリン酸、メタゾラミド、ブリンゾラミド塩酸塩、ドルゾラミド、およびブリンゾラミドを含む。当業者は、特定の種類の浮腫の治療のために式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する炭酸脱水酵素阻害剤と共に同時投与される適切な利尿薬を容易に選択することができる。
【０１１５】
周期性四肢麻痺
さらに他の実施態様において、炭酸脱水酵素媒介疾患または関連疾患は周期性四肢麻痺である。一般的に言えば、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物を被験者に投与することにより任意のタイプの周期性四肢麻痺を治療できる。１つの実施態様において、周期性四肢麻痺は低カリウム血症性周期性四肢麻痺である。他の実施態様において、周期性四肢麻痺は高カリウム血症性周期性四肢麻痺である。
【０１１６】
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物に付け加えて、周期性四肢麻痺の治療のための併用療法において、カリウムもまた投与できる。
【０１１７】
高山病
他の実施態様において、炭酸脱水酵素媒介疾患は高山病即ち山岳病である。一般的に、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物を被験者に投与することにより任意のタイプの高山病を治療できる。１つの実施態様において、高山病は急性高山病である。他の実施態様において、高山病は中程度の高山病である。さらに他の実施態様において、高山病は重篤な高山病である。
【０１１８】
１つの実施態様において、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、高山病の治療または予防に有用な任意の薬剤と共に投与することもできる。一般的に言えば、この実施態様に用いる薬剤は、一般的に式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物以外の炭酸脱水酵素阻害剤である。適切な炭酸脱水酵素阻害剤アセタゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド塩酸塩、ドルゾラミド、およびブリンゾラミドを含む。
【０１１９】
シスチン結石および尿酸結石
さらに他の実施態様において、炭酸脱水酵素媒介疾患はシスチン結石または尿酸結石である。この実施態様の１つの選択肢において、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物はシスチン結石または尿酸結石の治療または予防に有効な任意の薬剤と共に投与することができる。一般的に言えば、この実施態様に用いられる薬剤は、一般的に利尿薬である。適切な利尿薬はフロセミド、ブメタニド、エタクリネート、トルセミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロリド、エタクリン酸、アセタゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド塩酸塩、ドルゾラミド、およびブリンゾラミドである。
【０１２０】
シクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患
その上、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有するいくつかの化合物は炭酸脱水酵素阻害剤であると共にシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤でもあるので、これらの化合物はシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患の予防または治療にも好都合に使用することもできる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害により利益を得る典型的な疾患は、炎症の治療または予防を含み、そして疼痛および頭痛の治療における鎮痛剤または発熱の治療のための解熱剤などの他の炎症性疾患の治療または予防を含む。例えば、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリスマトーデスおよび若年性関節炎を非限定的に含む関節炎の治療または予防に有用である。本化合物はまた、喘息、気管支炎、生理痛、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎、などの皮膚関連疾患ならびに白内障手術および屈折矯正手術などの眼手術を含む術後炎症の治療または予防にも有用である。その上、本化合物は炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの消化管疾患の治療または予防に使用できる。本化合物はまた、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷後に生じる腫れ、心筋虚血などの疾患における炎症の治療または予防に使用することもできる。
【０１２１】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、炭酸脱水酵素およびシクロオキシゲナーゼ−２の両方を阻害することにより利益を得る疾患または関連疾患の治療または予防に使用される。上記で詳しく述べた適応のいずれかに加え、かかる適応はまた眼または眼球の炎症の治療を含み、さらに具体的には網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼または眼球のしゅう明などの眼疾患、および炭酸脱水酵素阻害薬物または薬剤の治療に応答して眼圧の上昇がある場合の眼組織への急性損傷の治療を含むがこれに限定されない。この実施態様の選択肢において、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、角膜移植拒絶反応、損傷または感染後に生じる眼または眼内血管新生または網膜の血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、後水晶体線維増殖および新生血管緑内障の治療のために使用される。この実施態様のさらに他の選択肢において、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は角膜移植拒絶反応、眼または眼内血管新生、損傷または感染後に生じるものを含む網膜の血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、後水晶体線維増殖および新生血管緑内障の治療または予防に使用される。
【０１２２】
投与経路、製剤および投与量
一般的に言えば、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物は、治療的有効量を送達するいずれの手段によっても投与できる。その上、併用療法の一部として他の薬剤と共に投与する場合、本発明の実施に有用な薬剤を医薬組成物中に製剤化し、同時または順次投与のいずれかにより分離投与することができる。あるいはまた、各薬剤を両方の薬剤を含んでなる単一の組成物中に製剤化することができる。両方の薬剤が単一の組成物中に製剤化されるかそれぞれの薬剤が別の組成物中に製剤化されるかにかかわらず、本組成物は、当明細書に記載の、あるいは当該技術分野に公知の、治療的有効量の両方の薬剤を送達するいずれの手段によっても投与できる。例えば、薬剤の製剤化は、Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975), and Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. (1980). において議論されている。
【０１２３】
眼科製剤および投与
１つの側面において、本組成物が眼疾患の治療に用いられる場合、溶液、クリーム、軟膏剤、エマルジョン、サスペンジョンおよび徐放性製剤などの当該技術分野に公知のいずれの手段によっても眼に直接に投与できる。組成物の眼への投与は、一般的に角膜との薬剤の直接の接触をもたらし、投与した薬剤の少なくとも一部が角膜を通過する。一般に、本組成物は約２〜約２４時間、さらに一般的には約４〜約２４時間、そして最も一般的には約６〜約２４時間の眼中における有効滞留時間を有する。
【０１２４】
溶液またはサスペンジョンあるいはその両方の中に薬剤が存在する場合、本発明の組成物は例えば液体の形をとることができる。一般的に本組成物が溶液またはサスペンジョンとして投与される場合、薬剤の第１の部分が溶液中に存在し、そして薬剤の第２の部分が液体マトリックス中のサスペンジョン中の微粒子形で存在する。一部の実施態様において、液体組成物はゲル製剤を含むことができる。他の実施態様において、液体組成物は水性である。あるいはまた、本組成物は軟膏剤の形をとることができる。
【０１２５】
１つの実施態様において、本組成物は水溶液、サスペンジョンまたは溶液／サスペンジョンであり、これは点眼剤の形で提供できる。適切なディスペンサーを用いて、各薬剤の所望の投与量を、眼中に所定の滴数投与することにより計量することができる。例えば、２５μｌの滴量で１〜６滴を投与することにより、２５〜１５０μｌの組成物が送達される。本発明の水性組成物は一般的に、約０．０１％〜約５０％、さらに一般的には約０．１％〜約２０％、よりさらに一般的には約０．２％〜約１０％、そして最も一般的には約０．５％〜約５％の、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかを有する化合物の重量／容量を含む。
【０１２６】
一般的に言えば、本発明の水性組成物は、眼科的に許容されるｐＨと浸透圧を有する。製剤、組成物または成分に関して”眼科的に許容できる”は、一般的に、治療中の眼またはその機能に、あるいは治療中の被験者の一般健康状態に、持続的で有害な影響を持たないことを意味する。軽度の刺激または”刺すような”感覚などの一時的な作用は、薬剤の局所眼投与に通常伴うものであり、かかる一時的な作用の存在は、本明細書に記載される場合、当該の製剤、組成物または成分が”眼科的に許容される”ということと矛盾しないことが認められるであろう。しかしながら、本発明に使用される製剤、組成物および成分は、一般的に一時的にも実質的に有害な影響をもたらさないものである。
【０１２７】
水性サスペンジョンまたは溶液／サスペンジョン組成物において、本薬剤は主にナノ粒子（即ち、最長径で約１０００ｎｍ以下の固体粒子）の形で存在できる。本組成物の利点は、より迅速に薬剤が放出されることであり、したがって、より大きな粒子径を用いる場合よりも、治療される眼における組成物の滞留時間中にさらに完全に放出されることである。他の利点には、より大きな粒子径と比較した場合の眼への刺激についての潜在力の軽減がある。眼への刺激の軽減は、同様に、かかる刺激により促進される涙液分泌により、治療される眼から組成物が損失する傾向の抑制をもたらす。
【０１２８】
関連する組成物において、本薬剤は一般的に約１０〜約２０００ｎｍのＤ９０粒子径を有し、ここで約２５％から１００重量％の粒子がナノ粒子である。”Ｄ９０”は、粒子の最長径において、容量で９０％の組成物中の粒子が、この直径より短いような値を有する直径の尺度である。実際的には、容量によるよりも、９０重量％に基づくＤ９０の測定が一般的に適切である。
【０１２９】
１つの組成物において、組成物中の実質的に全ての薬剤粒子は１００ｎｍ以下である。即ち、ナノ粒子の重量％は１００％であるかあるいは１００％に近い。一般的に言えば、この実施態様において、本薬剤の平均粒子径は一般的に、約１００〜約８００ｎｍであり、さらに一般的には約１５０〜約６００ｎｍであり、そしてよりさらに一般的には約２００〜約４００ｎｍである。ナノ粒子において、本薬剤は結晶形あるいは無定形であることができる。ミリングまたはグラインディングを含むナノ粒子の製造方法により、一般的に結晶形の薬剤が提供されるが、一方で溶液からの沈殿を伴う方法により、一般的に無定形の薬剤が提供される。
【０１３０】
一部の実施態様において、眼科用組成物は低水溶性薬剤の水性サスペンジョンであることができるが、ここで一般的に、該薬剤は主にあるいは実質的に完全にナノ粒子形で存在する。理論にとらわれること無く、ナノ粒子からの薬剤の放出は、例えば約１０，０００ｎｍまたはそれ以上のＤ９０粒子径を有する一般的な”微粉化された”組成物からの放出よりもかなり速いと考えられる。
【０１３１】
他の実施態様において、本発明の水性サスペンジョン組成物は、治療効果の持続を促進し、投与頻度の削減を可能にするために、比較的に速い放出を促進するためのナノ粒子形である薬剤の第１の部分、および、例えば約２から２４時間、さらに一般的には約２〜１２時間にわたって放出するための、治療を受ける眼における薬剤の貯蔵物または貯蔵所を提供できる、約１０，０００ｎｍ以上のＤ９０粒子径を有する薬剤の第２の部分を含むことができる。
【０１３２】
さらに他の実施態様において、水性サスペンジョンは１以上のポリマーを縣濁化剤として含むことができる。有用なポリマーはセルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの水溶性高分子および架橋型カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーを含む。
【０１３３】
本組成物は、１以上の架橋型カルボキシル含有ポリマーの組成物の総重量に対して、重量で、約０．１％〜約６．５％、一般的に約０．５％〜約４．５％を含んでなる、米国特許第５，１９２，５３５号に詳述されている賦形剤を有する、その場で（in situ）ゲル化可能の水溶液、サスペンジョンまたは溶液／サスペンジョンであることができる。かかる水性サスペンジョンは一般的に無菌であり、約１０〜約４００ｍＯｓＭ、一般的に約１００〜約２５０ｍＯｓＭの浸透圧、約３〜約６．５、一般的に約４〜約６のｐＨ、そして、＃２５スピンドルおよび１３Ｒ少量サンプルアダプターを備えたBrookfield Digital LVT粘度計を用い、１２ｒｐｍ、２５℃で測定するとき、約１０００〜約３０，０００ｃＰｓである、眼に投与される場合の初期粘度を有する。さらに一般的には、初期粘度は約５０００〜約２０，０００ｃＰｓである。ポリマー構成成分は約５０μｍ以下、一般的に約３０μｍ以下、さらに一般的に約２０μｍ以下、そして最も一般的に約１μｍ〜約５μｍの平均粒子径（球状換算した直径）を有し、約７．２〜約７．４の通常のｐＨを有する眼中の涙液と接触するときサスペンジョンの粘度が急速に増加しゲルを形成するような程度に軽度に架橋している。このゲルの形成により、涙によって排出されずに組成物が長時間眼にとどまることが可能になる。
【０１３４】
本組成物における使用のための適切なカルボキシル含有ポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリン酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、チグリン酸、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、ケイヒ酸、クマール酸およびウンベル酸など、最も一般的にはアクリル酸などの、１以上のカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造される。非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマー（例えば、ジビニルグリコール）などの１以上の多官能性架橋剤などを、重量で、約５％以下、一般的に約０．１％〜約５％、さらに一般的には約０．２％〜約１％用いて、ポリマーが架橋される。他の適切な架橋剤の例は、２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン、２，５−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミドおよびＮ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミドを含む。ジビニルグリコールが一般的に用いられる。ジビニルグリコールにより架橋されたポリアクリル酸はポリカルボフィルと呼ばれる。ポリカルボフィルを含むポリマー系は、徐放性局所眼科用デリバリーシステムとして、InSite Vision社（カリフォルニア州アルメダ）からDuraSiteの商標名で市販されている。
【０１３５】
他の製剤において、本組成物は、涙液のイオン強度を有する水性媒体と接触するときゲル化する約０．１％〜約２重量％の多糖を含んでなる、米国特許第４，８６１，７６０号に詳述されている賦形剤を有する、その場でゲル化可能の水溶液、サスペンジョンまたは溶液／サスペンジョンであることができる。かかる多糖の１つはジェランガムである。この組成物は米国特許第４，８６１，７６０号に詳述されている方法により製造できる。
【０１３６】
さらに他の製剤において、本組成物は、重量で約０．２％〜約３％、一般的には約０．５％〜約１％の、一般的にジェランガム、アルギネートガムおよびキトサンから選択される、ゲル化多糖、および、一般的に、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、アクリルアミドのポリマー、アクリル酸およびポリシアノアクリレート、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸２−ヒドロキシエチルのポリマー、ポリデキストロース、シクロデキストリン、ポリデキストリン、マルトデキストリン、デキストラン、ポリデキストロース、ゼラチン、コラーゲン、天然増粘剤（例えば、キサンタン、ローカストビーン、アカシア、トラガントおよびカラギナンゴムおよび寒天）、ポリガラクツロン酸誘導体（例えば、ペクチン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールから選択される約１％〜約５０％の水溶性フィルム形成ポリマーを含んでなる、米国特許第５，５８７，１７５号に詳述されている賦形剤を有する、その場でゲル化可能の水溶液、サスペンジョンまたは溶液／サスペンジョンであることができる。本組成物は、例えばゼラチン中にカプセル化された潜在した形のカルシウムなどのゲル化促進対イオンを所望により含むことができる。この組成物は、米国特許第５，５８７，１７５号に詳述されている方法により調製できる。
【０１３７】
他の製剤において、組成物は、約０．１％〜約５％のカラギナン樹脂を含んでなるヨーロッパ特許第０／４２４，０４３号に詳述されている賦形剤を有する、その場でゲル化可能な水溶液、サスペンジョンまたは溶液／サスペンジョンであることができる。この実施態様において、重量で１８−２５％のエステル硫酸を有するκ−カラギナン、重量で２５−３４％エステル硫酸を有するι−カラギナン、およびその混合物を含む、繰り返し二糖単位あたり２個以下の硫酸基を有するカラギナンが一般的である。
【０１３８】
さらに他の特定の製剤において、本組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される眼科的に許容される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１３９】
他の組成物において、本薬剤は眼科的に許容される可溶化剤により少なくとも一部が可溶化されている。”可溶化剤”という用語は、一般的に本薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす物質を含む。特定の眼科的に許容される非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０）は、眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、およびグリコールエーテルと同様に、可溶化剤として有用であることができる。
【０１４０】
本発明の溶液および溶液／サスペンジョン組成物における使用に適した可溶化剤溶液の１つのクラスは、シクロデキストリンである。適切なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−α−シクロデキストリン、ジメチル−α−シクロデキストリン、ジエチル−α−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン）、カルボキシアルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル−α−シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−α−シクロデキストリン）などから選択することができる。シクロデキストリンの眼適用は（Rajewski & Stella (1996)、Journal of Pharmaceutical Sciences, 85, 1154, at pages 1155-1159. ）に概説されている。所望であれば、（Loftsson著 (1998)、Pharmazie, 53,733-740. )に記載されている様に、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子の添加により、シクロデキストリンによる薬剤の錯体形成を促進することができる。
【０１４１】
一部の実施態様において、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；およびクエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝液；を含む１以上の眼科的に許容されるｐＨ調整剤または緩衝化剤を、本発明の組成物に含むことができる。かかる酸、塩基および緩衝液は、眼科的に許容される範囲に組成物のｐＨを維持するために必要な量で含まれる。
【０１４２】
他の実施態様において、組成物の浸透圧を眼科的に許容される範囲にするために必要な量で含まれる、１以上の眼科的に許容される塩が組成物中に含まれる。かかる塩はナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、燐酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸アニオンを有するものを含む。適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。所望により、国際特許公開第ＷＯ９５／０３７８４に開示されているように、ポリマーのびらんの抑制により薬剤の放出を遅らせるための相乗効果剤としてポリマー含有組成物中に、少なくとも２つの解離可能な水素基を有する１以上の眼科的に許容される酸を含むことができる。相乗効果剤として有用な酸は、ホウ酸、乳酸、オルトリン酸、クエン酸、修酸、コハク酸、酒石酸および蟻酸グリセロリン酸を含む。
【０１４３】
さらに他の実施態様において、組成物の投与に伴う眼の不快症状を軽減するために、米国特許第４，５５９，３４３号に詳述されているように、カフェイン、テオブロミンまたはテオフィリンなどの眼科的に許容されるキサンチン誘導体を組成物中に含むことができる。
【０１４４】
さらに他の実施態様において、微生物活動を抑制するために、１以上の眼科的に許容される防腐剤を組成物中に含むことができる。適切な防腐剤は、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素水；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０１４５】
他の実施態様において、物理的安定性および他の目的を向上させるために、１以上の眼科的に許容される界面活性剤（一般的に非イオン性界面活性剤）を組成物中に含むことができる。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、（例えば、ポリオキシエチレン（６０）水添ひまし油）；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０）を含む。
【０１４６】
他の実施態様において、所望に応じて、化学的安定性を高めるために１以上の酸化防止剤を組成物中に含むことができる。適切な酸化防止剤は、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１４７】
さらに他の実施態様において、涙液分泌を促進するため、あるいは”ドライアイ”薬として、１以上の点眼用滑沢剤を所望により組成物中に含むことができる。かかる薬剤は、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む。
【０１４８】
本発明の水性サスペンジョン組成物は、単回投与用再密閉不能容器に詰めることができる。かかる容器により、組成物を滅菌条件に保つことができ、それにより、眼への刺激および感作の原因になりうる水銀含有防腐剤などの防腐剤の必要性が除かれる。あるいはまた、複数回投与用再密閉可能容器を用いることもでき、この場合、組成物中に防腐剤を含むのが普通である。
【０１４９】
他の実施態様として、例えばRydeおよびEkstedtへの米国特許第３，８６３，６３３号および米国特許第３，８６８，４４５号（本願に引用して援用する）に記載のように、眼およびまぶたの間あるいは結膜嚢中に挿入できそこで薬剤を放出する固形品の形態を組成物はとることができる。角膜表面を覆う涙液あるいは角膜そのものに直接に放出がなされ、一般に、角膜と固形品は親密な接触をする。このような方法で眼中に埋め込むために適切な固形品は、一般的に主にポリマーを含み、生物分解性であることもでき、あるいは生物非分解性であることもできる。本発明に基づく薬剤を有する点眼用インプラントの製造に使用できる生物分解性ポリマーは、非限定的に、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリ−α−カプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートおよびポリヒドロキシバレレートのポリマーおよびコポリマーなどの脂肪族ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、脂肪族ポリカーボネートおよびポリエーテルラクトンを含む。適切な非生物分解性ポリマーはシリコーンエラストマーを含む。
【０１５０】
非眼科用製剤および非眼投与
もう一つの側面では、本発明に用いる炭酸脱水酵素阻害剤は、非眼科用製剤の一部として、遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩であることができる。一般的に言えば、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩の形成および遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成に一般的に用いられる塩である。性質が薬学的に許容されるという条件で、塩の性質を変えることができる。本方法における使用のための化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造できる。かかる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック、複素環、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、かかる例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メチルスルホン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本方法において使用される化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから製造される有機塩を含む。これらの全ての塩は、例えば、適切な酸または塩基と本明細書に記載の任意の式の化合物とを反応させることにより、対応する化合物から慣用法により製造できる。
【０１５１】
さらに、炭酸脱水酵素阻害剤は医薬組成物に製剤化でき、治療的有効量を送達するいずれの方法によっても投与できる。一般的に言えば、適切な投与経路は、被験者の身体における作用部位とこれらの化合物の接触をもたらすいずれの方法をも含む。さらに具体的には、適切な投与経路は、通常の毒性のない薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを所望に応じて含む単位用量製剤での経口、非経口、吸入スプレー、直腸内、皮内、経皮、頬（即ち、舌下）、または局所経路を含む。非経口という用語は、本明細書においては、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、もしくは輸液技術を含む。薬剤の製剤は、例えば、（Hoover、John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975)、and Liberman、H. A. and Lachman、L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N. Y. (1980). ）に詳しく説明されている。しかしながら、一般的に本化合物は経口で投与される。
【０１５２】
注射剤（例えば、滅菌水性または油性サスペンジョン注射剤）は、適切な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤を用いる公知の技術に従って製剤化できる。滅菌注射剤はまた、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の滅菌溶液またはサスペンジョン注射剤であることができる。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶剤または縣濁化剤として好都合に使用できる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の製造に有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性および非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤、およびポリエチレングリコールを使用することができる。上記で詳しく述べた溶剤および湿潤剤の混合物もまた有用である。
【０１５３】
本明細書に記載の化合物の直腸投与のための座剤は、常温では液体で、直腸温では液体で、従って直腸中で溶けて薬剤を放出する、カカオバター、合成モノ−、ジ−またはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性の賦形剤と活性成分とを混合することにより製造できる。
【０１５４】
経口投与のための固体製剤は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含むことができる。かかる固体製剤において、化合物は、所定の投与経路に適切な１以上のアジュバントと通常組み合わせる。経口で投与する場合、ラクトース、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと化合物を混合し、ついで便利な投与のために錠剤化またはカプセル化する。かかるカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散されるような、放出調節製剤を含むことができる。カプセル、錠剤、およびピルの場合、製剤はまた、クエン酸ナトリウム、またはマグネシウムまたはカルシウムの炭酸塩または重炭酸塩などの緩衝化剤を含むことができる。錠剤およびピルには、さらに腸溶コーティングを施してもよい。
【０１５５】
治療目的には、非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液またはサスペンジョンの形であることができる。これらの溶液およびサスペンジョンは、経口投与用製剤における使用のために言及した担体または希釈剤の１以上を有する滅菌粉末または顆粒から製造することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解できる。他のアジュバントおよび投与法は、薬学技術分野において良く知られている。
【０１５６】
経口投与のための液体製剤は、水などの当該技術分野に一般的に用いられる不活性希釈剤を含む、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、サスペンジョン、シロップ、およびエリキシルを含むことができる。かかる組成物はまた、湿潤剤、乳化および縣濁化剤、および甘味、風味および香料剤を含むこともできる。
【０１５７】
担体材料と組み合わせて炭酸脱水酵素阻害剤の単回投与量を形成する活性成分の量は、患者および特定の投与方法に従って変化する。一般に、本医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇおよび最も好ましくは約１〜２００ｍｇの範囲の炭酸脱水酵素阻害剤を含むことができる。約０．０１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／体重（ｋｇ）および最も好ましくは約１〜２０ｍｇ／体重（ｋｇ）の１日量が適切であることができる。１日あたり１〜４回の投与により１日量を投与することができる。
【０１５８】
さらに、炭酸脱水酵素阻害剤がセレコキシブを含む場合、使用量は、約１〜約２０ｍｇ／日／ｋｇ、よりさらに好ましくは約１．４〜約８．６ｍｇ／日／ｋｇ、およびよりさらに好ましくは約２〜約３ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることが好ましい。
【０１５９】
炭酸脱水酵素阻害剤がバルデコキシブを含む場合、使用量は、約０．１〜約５ｍｇ／日／ｋｇ、そしてよりさらに好ましくは約０．８〜約４ｍｇ／日／ｋｇの範囲内が好ましい。
【０１６０】
他の実施態様において、炭酸脱水酵素阻害剤がパレコキシブを含む場合、使用量は約０．１〜約５ｍｇ／日／ｋｇ、そしてよりさらに好ましくは約１〜約３ｍｇ／日／ｋｇの範囲内が好ましい。
【０１６１】
当業者は、（Goodman & Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版(1996), Appendix II, pp. 1707-1711 and from Goodman & Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版(2001)、Appendix II、pp. 475-493.）を指針にして投与量を決定することができることを認めるであろう。
【０１６２】
実施例
材料及び方法：
ヒト炭酸脱水酵素ＩＩ（Ｓｉｇｎｍａ，Ｃ−６１６５）の２つのWibur-Andersonユニットからなる反応混合物、４ｍＭ酢酸ｐ−ニトロフェノール（Ｓｉｇｍａ，Ｎ−８１３０）、２０％ＤＭＳＯ、０．１ＭＮＡ２ＳＯ４および５０ｍＭトリス−ＨＣＬ、ｐＨ７．６、総量で２００μｌからなる反応混合物を調製した。以下の表２または３に示す各阻害剤を試験した。各阻害剤の最終濃度は１ｐＭ〜１μＭの範囲であった。阻害剤または酵素を含まない対照サンプルもまた実施した。
【０１６３】
基質および酵素を混合することにより酵素反応が開始される。室温、プレートリーダー中で、速度論的方法を用い４０５ｎｍの吸光度で酵素活性をモニターし、ｍＯＤ４０５ｎｍ／分における変化として表現した。各阻害剤濃度での阻害を３回測定した。ついで、GraphPad Prism曲線当てはめソフトを用いて、ＩＣ５０値を導いた。各阻害剤に関する試験結果を表２および３に詳述する。反応混合物に加えた表示阻害剤のμＭ濃度として表したＩＣ５０値を表２に示す。反応混合物に加えた表示阻害剤のμＭ濃度で表した平均ＩＣ５０値を表３に示す。表２および３に記載した化合物番号は、表１に記載した同一の化合物に対応する。
【０１６４】
【表１９】
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【０１６５】
表２に詳述した化合物ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＸの構造を以下に示す。
【０１６６】
【化１３】
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【０１６７】
【表２０】
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【０１６８】
【表２１】
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【０１６９】
【表２２】
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【０１７０】
結果：
スルホンアミド構造を含む全ての試験化合物はＣＡＩＩを阻害した。選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブおよびバルデコキシブは、それぞれ０．１４μＭおよび０．３３μＭのＩＣ５０値でＣＡＩＩ活性を阻害した。選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるロフェコキシブは、１００μＭまで酵素を阻害しなかった。既知の炭酸脱水酵素阻害剤であるアセタゾラミド、および化合物１は、それぞれ、０．０３μＭおよび０．０１μＭのＩＣ５０値でＣＡＩＩ活性を阻害した。
【国際調査報告】
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