(57)【要約】本発明は、気道又は肺の病気の予防又は治療用医薬組成物を調製するための、下記一般式(Ｉ)のキナゾリン【化１】2005525328.tif 000006（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びｎは請求項１のとおりに定義される）、或いは下記化合物(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、(2)4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、(3)4-｛[3-クロロ-4-(3-フルオロ-4-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ｝-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル｝-フラン-2-イル)キナゾリン又は抗体Cetuximab C225、Trastuzumab、ABX-EGF、Mab ICR-62及びEGFR-アンチセンス、その互変異性体、立体異性体及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
2005525328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)のキナゾリン
【化１】
2005525328.tif 000005
（式中、
Ｘは窒素原子、又はシアノ基で置換されている炭素原子を示し、
Ｒaは水素原子又はＣ1-4-アルキル基を示し、
Ｒbはフェニル、ベンジル又は1-フェニルエチル基を示し、ここで、該フェニル核は、各場合に基Ｒ1及びＲ2で置換されていてもよく、同時に
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてよく、各場合に、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ4-6-シクロアルコキシ、Ｃ2-5-アルケニル又はＣ2-5-アルキニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル又はアリールメトキシ基、
Ｃ3-5-アルケニルオキシ又はＣ3-5-アルキニルオキシ基（該多重結合は酸素原子から離れている）、
Ｃ1-4-アルキルスルフェニル、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルフェニル、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基、
１〜３個のフッ素原子で置換されているメチル又はメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子で置換されているエチル又はエトキシ基、
シアノ若しくはニトロ基、又は任意に同一若しくは異なる１若しくは２個のＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよいアミノ基
を示し、
Ａは酸素原子、又は任意にＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を示し、
Ｂは結合、カルボニル又はスルホニル基を示し、
Ｃはメチレン、エチレン又はエテニレン基を示し、
ｎは数０又は１の１つを示し、
Ｄは、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ3-5-シクロアルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ又はジ-(Ｃ3-5-シクロアルキル)-アミノ基（該アルキル及びシクロアルキル部分は同一又は異なってよい）、
Ｃ2-4-アルキルアミノ基（該アルキル部分は、該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されており、同時に
Ｒ3はヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基、
4-〜7-員アルキレンイミノ基（任意に１又は２個のメチル基で置換されていてもよい）又は
6-〜7-員アルキレンイミノ基（任意に１又は２個のメチル基で置換されていてもよく、各場合に４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、イミノ若しくはN-(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ基で置換されている）を示す）、
Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｎ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（該アルキル部分は、任意に該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されていてもよく、Ｒ3は前記定義どおりである）、
ジ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（各場合の該２個のＣ2-4-アルキル部分は、該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されており、該置換基は同一又は異なってよく、かつＲ3は前記定義どおりである）、
Ｃ3-7-シクロアルキルアミノ又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルアミノ基（各場合に該窒素原子はさらにＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよい）、
アミノ又はＣ1-4-アルキルアミノ基（各場合に該窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル、1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル、3-ピロリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、3-ヘキサヒドロ-アゼピニル又は4-ヘキサヒドロ-アゼピニル基（任意に１〜３個のＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよい）で置換されている）、
任意に１〜４個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい4-〜7-員アルキレンイミノ基（環状炭素原子又は該アルキル基の１つのどちらかでＲ3で置換されていてもよく、同時にＲ3は前記定義どおりである）、
ピペリジノ基（テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されている）、
任意に１又は２個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい6-〜7-員アルキレンイミノ基（各場合に４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、イミノ基（基Ｒ4で置換されている）、スルフィニル又はスルホニル基で置換されており、同時に
Ｒ4は水素原子、Ｃ1-4-アルキル、2-メトキシ-エチル、3-メトキシ-プロピル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、ホルミル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル基を示す）、
モルフォリノ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル基（メチル、エチル又はＣ1-3-アルコキシメチル基で置換されていてもよい）、
任意に１〜３個のメチル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
Ｃ5-7-シクロアルキル基（メチレン基は酸素若しくはイオウ原子、イミノ基(基Ｒ4で置換されている)、スルフィニル又はスルホニル基で置換されており、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ヒドロキシ又はＣ1-4-アルコキシ基を示し、或いは、
ｎが数０の場合は水素原子をも示し、かつ
Ｒcは、水素原子、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ4-7-シクロアルコキシ又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシ基（該シクロアルキル部分は、各場合にＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジノ、Ｎ-(Ｃ1-2-アルキル)-ピペラジノ、ヒドロキシ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-2-アルキル、アミノ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノ-Ｃ1-2-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、ピロリジノ-Ｃ1-2-アルキル、ピペリジノ-Ｃ1-2-アルキル、モルフォリノ-Ｃ1-2-アルキル、ピペラジノ-Ｃ1-2-アルキル又はＮ-(Ｃ1-2-アルキル)-ピペラジノ-Ｃ1-2-アルキル基で置換されていてもよく、同時に上記一置換シクロアルキル部分は、さらにＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、又は
3-ピロリジニルオキシ、2-ピロリジニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、3-ピロリジニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、2-ピペリジニル-Ｃ1-4−アルキルオキシ、3-ピペリジニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、4-ピペリジニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、3-ヘキサヒドロ-アゼピニルオキシ、4-ヘキサヒドロ-アゼピニルオキシ、2-ヘキサヒドロ-アゼピニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、3-ヘキサヒドロ-アゼピニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ又は4-ヘキサヒドロ-アゼピニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ基（各場合に該環状窒素原子は基Ｒ4で置換されていてもよく、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ピペラジノ又はホモピペラジノ基（４位でＲ6-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ6-ＣＯ、Ｒ6-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ、(Ｒ5ＮＲ7)-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ、Ｒ7Ｏ-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ、Ｒ7Ｓ-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ、Ｒ7ＳＯ-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ又はＲ7ＳＯ2-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ基で置換されており、ここで、
Ｒ5は水素原子又はＣ1-4-アルキル基を示し、
Ｒ6は2-オキソ-テトラヒドロフラニル、2-オキソ-テトラヒドロピラニル、2-オキソ-1,4-ジオキサニル又は2-オキソ-4-(Ｃ1-4-アルキル)-モルフォリニル基（任意に１又は２個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい）を示し、かつ
Ｒ7は2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル又は 2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基（任意に１又は２個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい）を示す）、
モルフォリノ-Ｃ1-4-アルコキシ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル-Ｃ1-6-アルコキシ基（１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）、又は
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を示し、同時に、
上記基の定義で述べたアリール部分は、フェニル基を意味し、各場合にＲ8で一置換され、Ｒ9で一-、二-若しくは三置換され、或いはＲ8で一置換され、かつさらにＲ9で一-若しくは二置換されていてよく、同時に該置換基は同一又は異なってよく、ここで、
Ｒ8は、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルフェニル、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4−アルキルアミノスルホニル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル基又はカルボニル基（5-〜7-員アルキレンイミノ基で置換されており、上記6-〜7-員アルキレンイミノ基では、各場合に４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、イミノ又はＮ-(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ基で置換されていてもよい）を示し、かつ
Ｒ9は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-4-アルキル、トリフルオロメチル 又はＣ1-4-アルコキシ基を示す）、
下記化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、
(2)4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
(3)4-｛[3-クロロ-4-(3-フルオロ-4-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ｝-6-(5-｛[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル｝-フラン-2-イル)キナゾリン又は
抗体Cetuximab C225、Trastuzumab、ABX-EGF、Mab ICR-62若しくはEGFR-アンチセンス、
その互変異性体、立体異性体又は塩の、炎症を伴う気道又は肺の病気の予防又は治療用医薬組成物調製のための使用。
【請求項２】
前記一般式(Ｉ)のキナゾリン：
（式中、
Ｘは窒素原子、又はシアノ基で置換されている炭素原子を示し、
Ｒaは水素原子又はＣ1-4−アルキル基を示し、
Ｒbはフェニル、ベンジル又は1-フェニルエチル基を示し、ここで、該フェニル核は、各場合に基Ｒ1及びＲ2で置換されていてもよく、同時に
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてよく、各場合に、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、
Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ4-6-シクロアルコキシ、Ｃ2-5-アルケニル又はＣ2-5-アルキニル基、
メチル、トリフルオロメチル又はメトキシ基
を示し、
Ａは酸素原子、又は任意にＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を示し、
Ｂは結合又はカルボニル基を示し、
Ｃはメチレン、エチレン又はエテニレン基を示し、
ｎは数０又は１の１つを示し、
Ｄは、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（該アルキル部分は同一又は異なってよい）、
Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｎ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（該アルキル部分は、任意に該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されていてもよく、同時に
Ｒ3はヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基、
ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフォリノ基を示す）、
ジ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（各場合の該２個のＣ2-4-アルキル部分は、該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されており、該置換基は同一又は異なってよく、かつＲ3は前記定義どおりである）、
Ｃ3-5-シクロアルキルアミノ又はＣ3-5-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルアミノ基（各場合に該窒素原子はさらにＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-4-アルキルアミノ基（該窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル又は1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル基で置換されている）、
任意に１〜２個のメチル基で置換されていてもよい5-〜7-員アルキレンイミノ基（環状炭素原子又は該メチル基の１つのどちらかでＲ3で置換されていてもよく、同時にＲ3は前記定義どおりである）、
ピペリジノ基（テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されている）、
任意に１又は２個のメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基（４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、イミノ基（基Ｒ4で置換されている）、スルフィニル又はスルホニル基で置換されており、同時に
Ｒ4は水素原子、Ｃ1-3-アルキル、2-メトキシ-エチル、3-メトキシ-プロピル、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を示す）、
モルフォリノ又は2−オキソ−モルフォリン-4-イル基（メチル、エチル又はＣ1-3-アルコキシメチル基で置換されていてもよい）、
Ｃ5-6-シクロアルキル基（メチレン基は酸素若しくはイオウ原子、イミノ基(基Ｒ4で置換されている)、スルフィニル又はスルホニル基で置換されており、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ヒドロキシ又はＣ1-4-アルコキシ基を示し、或いは、
ｎが数０の場合は水素原子をも示し、かつ
Ｒcは、水素原子、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ4-7-シクロアルコキシ又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルコキシ基（該シクロアルキル部分は、各場合にＣ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよい）、
3-ピロリジニルオキシ、2-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、2-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ又は4-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ基（各場合に該環状窒素原子は基Ｒ4で置換されていてもよく、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ピペラジノ又はホモピペラジノ基（４位でＲ6-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ6-ＣＯ又はＲ6-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ基で置換されており、ここで、
Ｒ6は2-オキソ-テトラヒドロフラニル、2-オキソ-テトラヒドロピラニル、2-オキソ-1,4-ジオキサニル又は2-オキソ-4-(Ｃ1-4-アルキル)-モルフォリニル基（任意に１又は２個のＣ1-2−アルキル基で置換されていてもよい）を示す）、
モルフォリノ-Ｃ1-4-アルコキシ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル-Ｃ1-6-アルコキシ基（１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）、又は
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を示す）、又は
以下の化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、
(2)4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
(3)4-｛[3-クロロ-4-(3-フルオロ-4-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ｝-6-(5-｛[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル｝-フラン-2-イル)キナゾリン又は
抗体Cetuximab C225、Trastuzumab、ABX-EGF、Mab ICR-62若しくはEGFR-アンチセンス、
その互変異性体、立体異性体又は塩の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記一般式(Ｉ)のキナゾリン：
（式中、
Ｘは窒素原子、又はシアノ基で置換されている炭素原子を示し、
Ｒaは水素原子を示し、
Ｒbはフェニル又は1-フェニルエチル基を示し、ここで、該フェニル核は、各場合に基Ｒ1及びＲ2で置換されていてもよく、同時に
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてよく、各場合に、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、
Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-5-アルケニル又はＣ2-5-アルキニル基を示し、
Ａは酸素原子又はイミノ基を示し、
Ｂは結合又はカルボニル基を示し、
Ｃはメチレン、エチレン又はエテニレン基を示し、
ｎは数０又は１の１つを示し、
Ｄは、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（該アルキル部分は同一又は異なってよい）、
メチルアミノ又はエチルアミノ基（各場合に、該窒素原子は2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基で置換されている）、
Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｎ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位の該アルキル部分は、任意に基Ｒ3で置換されていてもよく、同時に
Ｒ3はＣ1-3-アルコキシ又はＣ1-3-アルコキシカルボニル基を示す）、
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、
モルフォリノ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル基（任意に、メチル又はメトキシメチル基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ又はＣ1-4-アルコキシ基を示し、或いは
ｎが数０の場合は水素原子をも示し、かつ
Ｒcは水素原子、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ4-7-シクロアルコキシ又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルコキシ基（該シクロアルキル部分は、各場合にＣ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよい）、
3-ピロリジニルオキシ、2−ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピロリジニル-Ｃ1-3−アルキルオキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、2-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ又は4-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ基（各場合に、該環状窒素原子は基Ｒ4で置換されていてもよく、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ピペラジノ又はホモピペラジノ基（４位でＲ6-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ6-ＣＯ又はＲ6-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ基で置換されており、ここで
Ｒ6は2-オキソ-テトラヒドロフラニル、2-オキソ-テトラヒドロピラニル、2−オキソ-1,4-ジオキサニル又は2−オキソ-4-(Ｃ1-4-アルキル)-モルフォリニル基（任意に、１又は２個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい）を示す）、
モルフォリノ-Ｃ1-4-アルコキシ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル-C1-6-アルコキシ基（１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）、又は
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を示す）、又は
下記化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 
(2)4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
(3)4-｛[3-クロロ-4-(3-フルオロ-4-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ｝-6-(5-｛[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル｝-フラン-2-イル)キナゾリン又は
抗体Cetuximab C225、Trastuzumab、ABX-EGF、Mab ICR-62若しくはEGFR-アンチセンス、
その互変異性体、立体異性体又は塩の、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)のキナゾリンの使用であって、該キナゾリンが下記化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-1-イル｝-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(2)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(3)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(4)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(5)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(6)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(7)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(8)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(9)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(10)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(11)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(12)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(13)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(14)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(15)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(16)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(17)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(18)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(19)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((S)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(20)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(21)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(22)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(23)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(24)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(25)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(26)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(27)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(28)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(29)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(30)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(31)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(32)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(33)4-｛[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ｝-6-(5-｛[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル｝-フラン-2-イル)キナゾリン、
下記化合物
(34)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、
(35)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
(36)3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-エトキシ-キノリン及び下記抗体
(37)Cetuximab、
(38)Trastuzumab、
(39)ABX-EGF、
(40)Mab ICR-62、
(41)EGFR-アンチセンス
及びその塩
から選択されることを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)のキナゾリンの使用であって、該キナゾリンが下記化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-1-イル｝-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(2)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(3)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(4)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(5)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(6)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(7)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(8)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(9)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(10)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(11)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(12)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(13)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(14)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(15)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(16)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(17)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(18)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(19)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((S)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(20)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(21)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(22)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(23)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(24)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(25)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(26)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(27)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(28)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(29)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(30)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び下記化合物
(31)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、
及びその塩
から選択されることを特徴とする使用。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)のキナゾリンの使用であって、該キナゾリンが下記化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(2)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(3)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-1-イル｝-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(4)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(5)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(6)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン及び
(7)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
及びその塩から選択されることを特徴とする使用。
【請求項７】
上下の呼吸器官又は腸を治療することを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記治療する病気が、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリポーシスであることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記病気が、ＣＯＰＤ、喘息又は嚢胞性線維症であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息、気管支拡張症、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠損症、せき、肺気腫、肺線維症又は反応性亢進気道のような気道の炎症性疾患のような粘液生産の増加又は変化を伴う気道又は肺の病気の予防及び治療用医薬組成物を調製するための、
下記一般式(Ｉ)のキナゾリン
【化１】
2005525328.tif 000003
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ 及びｎは請求項１のとおりに定義される）、又は
下記化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、
(2)4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
(3)4-｛[3-クロロ-4-(3-フルオロ-4-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ｝-6-(5-｛[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル｝-フラン-2-イル)キナゾリン又は
抗体Cetuximab C225、Trastuzumab、ABX-EGF、Mab ICR-62若しくはEGFR-アンチセンス、
その互変異性体、立体異性体及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０００２】
さらに、本化合物は、例えば胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管の潰瘍又はポリポーシスのような急性若しくは慢性炎症性変化に見られるような、或いはメネトリエ病、分泌腺腫若しくはタンパク質損失症候群のような分泌の増加と関連する胃腸管の病気で起こるようなチロシンキナーゼ機能障害を伴う胃腸管又は胆管又は胆嚢の炎症性疾患の治療にも適し、
また、リウマチ性関節炎のような関節の炎症性疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患、深在嚢胞性大腸炎又は腸壁嚢胞状気腫における炎症性偽ポリープの治療にも好適である。
【０００３】
好ましい適用分野は、慢性気管支炎(COPD)、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリポーシスのような気道又は腸の炎症性疾患である。
特に好ましい適用分野は、慢性気管支炎(COPD)又は喘息のような気道又は肺の炎症性疾患である。
【０００４】
上記一般式(Ｉ)中、
Ｘは窒素原子、又はシアノ基で置換されている炭素原子を示し、
Ｒaは水素原子又はＣ1-4-アルキル基を示し、
Ｒbはフェニル、ベンジル又は1-フェニルエチル基を示し、ここで、該フェニル核は、各場合に基Ｒ1及びＲ2で置換されていてもよく、同時に
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてよく、各場合に、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ4-6-シクロアルコキシ、Ｃ2-5-アルケニル又はＣ2-5-アルキニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル又はアリールメトキシ基、
Ｃ3-5-アルケニルオキシ又はＣ3-5-アルキニルオキシ基（該多重結合は酸素原子から離れている）、
Ｃ1-4-アルキルスルフェニル、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルフェニル、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基、
１〜３個のフッ素原子で置換されているメチル又はメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子で置換されているエチル又はエトキシ基、
シアノ若しくはニトロ基、又は任意に同一若しくは異なる１若しくは２個のＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよいアミノ基
を示し、
Ａは酸素原子、又は任意にＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を示し、
Ｂは結合、カルボニル又はスルホニル基を示し、
Ｃはメチレン、エチレン又はエテニレン基を示し、
ｎは数０又は１の１つを示し、
Ｄは、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ3-5-シクロアルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ又はジ-(Ｃ3-5-シクロアルキル)-アミノ基（該アルキル及びシクロアルキル部分は同一又は異なってよい）、
Ｃ2-4-アルキルアミノ基（該アルキル部分は、該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されており、同時に
Ｒ3はヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基、
4-〜7-員アルキレンイミノ基（任意に１又は２個のメチル基で置換されていてもよい）又は
6-〜7-員アルキレンイミノ基（任意に１又は２個のメチル基で置換されていてもよく、各場合に４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、イミノ若しくはN-(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ基で置換されている）を示す）、
Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｎ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（該アルキル部分は、任意に該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されていてもよく、Ｒ3は前記定義どおりである）、
ジ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（各場合の該２個のＣ2-4-アルキル部分は、該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されており、該置換基は同一又は異なってよく、かつＲ3は前記定義どおりである）、
Ｃ3-7-シクロアルキルアミノ又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルアミノ基（各場合に該窒素原子はさらにＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよい）、
アミノ又はＣ1-4-アルキルアミノ基（各場合に該窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル、1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル、3-ピロリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、3-ヘキサヒドロ-アゼピニル又は4−ヘキサヒドロ-アゼピニル基（任意に１〜３個のＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよい）で置換されている）、
任意に１〜４個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい4-〜7-員アルキレンイミノ基（環状炭素原子又は該アルキル基の１つのどちらかでＲ3で置換されていてもよく、同時にＲ3は前記定義どおりである）、
ピペリジノ基（テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されている）、
任意に１又は２個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい6-〜7-員アルキレンイミノ基（各場合に４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、イミノ基（基Ｒ4で置換されている）、スルフィニル又はスルホニル基で置換されており、同時に
Ｒ4は水素原子、Ｃ1-4-アルキル、2-メトキシ-エチル、3-メトキシ-プロピル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、ホルミル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル基を示す）、
モルフォリノ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル基（メチル、エチル又はＣ1-3-アルコキシメチル基で置換されていてもよい）、
任意に１〜３個のメチル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
Ｃ5-7-シクロアルキル基（メチレン基は酸素若しくはイオウ原子、イミノ基(基Ｒ4で置換されている)、スルフィニル又はスルホニル基で置換されており、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ヒドロキシ又はＣ1-4-アルコキシ基を示し、或いは、
ｎが数０の場合は水素原子をも示し、かつ
Ｒcは、水素原子、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ4-7-シクロアルコキシ又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシ基（該シクロアルキル部分は、各場合にＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジノ、Ｎ-(Ｃ1-2-アルキル)-ピペラジノ、ヒドロキシ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-2-アルキル、アミノ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノ-Ｃ1-2-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、ピロリジノ-Ｃ1-2-アルキル、ピペリジノ-Ｃ1-2-アルキル、モルフォリノ-Ｃ1-2-アルキル、ピペラジノ-Ｃ1-2-アルキル又はＮ-(Ｃ1-2-アルキル)−ピペラジノ-Ｃ1-2-アルキル基で置換されていてもよく、同時に上記一置換シクロアルキル部分は、さらにＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、又は
3-ピロリジニルオキシ、2-ピロリジニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、3-ピロリジニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、2-ピペリジニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、3-ピペリジニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、4-ピペリジニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、3-ヘキサヒドロ-アゼピニルオキシ、4-ヘキサヒドロ-アゼピニルオキシ、2-ヘキサヒドロ-アゼピニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ、3-ヘキサヒドロ-アゼピニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ又は4−ヘキサヒドロ-アゼピニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ基（各場合に該環状窒素原子は基Ｒ4で置換されていてもよく、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ピペラジノ又はホモピペラジノ基（４位でＲ6-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ6-ＣＯ、Ｒ6-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ、(Ｒ5ＮＲ7)-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ、Ｒ7Ｏ-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ、Ｒ7Ｓ-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ、Ｒ7ＳＯ-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ又はＲ7ＳＯ2-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ基で置換されており、ここで、
Ｒ5は水素原子又はＣ1-4−アルキル基を示し、
Ｒ6は2-オキソ-テトラヒドロフラニル、2-オキソ-テトラヒドロピラニル、2-オキソ-1,4−ジオキサニル又は2−オキソ-4-(Ｃ1-4-アルキル)-モルフォリニル基（任意に１又は２個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい）を示し、かつ
Ｒ7は2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-イル又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基（任意に１又は２個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい）を示す）、
モルフォリノ-Ｃ1-4-アルコキシ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル-Ｃ1-6-アルコキシ基（１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）、又は
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を示す。
【０００５】
上記基の定義で述べたアリール部分は、フェニル基を意味し、各場合にＲ8で一置換され、Ｒ9で一-、二-若しくは三置換され、或いはＲ8で一置換され、かつさらにＲ9で一-若しくは二置換されていてよく、同時に該置換基は同一又は異なってよく、同時に
Ｒ8は、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルフェニル、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル基又はカルボニル基（5-〜7-員アルキレンイミノ基で置換されており、上記6-〜7-員アルキレンイミノ基では、各場合に４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、イミノ又はＮ-(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ基で置換されていてもよい）を示し、かつ
Ｒ9は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-4-アルキル、トリフルオロメチル 又はＣ1-4-アルコキシ基を示す。
【０００６】
本発明の好ましい対象は、一般式(Ｉ)の化合物
（式中、
Ｘは窒素原子、又はシアノ基で置換されている炭素原子を示し、
Ｒaは水素原子又はＣ1-4-アルキル基を示し、
Ｒbはフェニル、ベンジル又は1-フェニルエチル基を示し、ここで、該フェニル核は、各場合に基Ｒ1及びＲ2で置換されていてもよく、同時に
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてよく、各場合に、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、
Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ4-6-シクロアルコキシ、Ｃ2-5-アルケニル又はＣ2-5-アルキニル基、
メチル、トリフルオロメチル又はメトキシ基
を示し、
Ａは酸素原子、又は任意にＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を示し、
Ｂは結合又はカルボニル基を示し、
Ｃはメチレン、エチレン又はエテニレン基を示し、
ｎは数０又は１の１つを示し、
Ｄは、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（該アルキル部分は同一又は異なってよい）、
Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｎ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（該アルキル部分は、任意に該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されていてもよく、同時に
Ｒ3はヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基、
ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフォリノ基を示す）、
ジ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（各場合の該２個のＣ2-4-アルキル部分は、該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位で基Ｒ3で置換されており、該置換基は同一又は異なってよく、かつＲ3は前記定義どおりである）、
Ｃ3-5-シクロアルキルアミノ又はＣ3-5-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルアミノ基（各場合に該窒素原子はさらにＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-4-アルキルアミノ基（該窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル又は1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル基で置換されている）、
任意に１〜２個のメチル基で置換されていてもよい5-〜7-員アルキレンイミノ基（環状炭素原子又は該メチル基の１つのどちらかでＲ3で置換されていてもよく、同時にＲ3は前記定義どおりである）、
ピペリジノ基（テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されている）、
任意に１又は２個のメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基（４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、イミノ基（基Ｒ4で置換されている）、スルフィニル又はスルホニル基で置換されており、同時に
Ｒ4は水素原子、Ｃ1-3-アルキル、2-メトキシ-エチル、3-メトキシ-プロピル、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を示す）、
モルフォリノ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル基（メチル、エチル又はＣ1-3-アルコキシメチル基で置換されていてもよい）、
Ｃ5-6-シクロアルキル基（メチレン基は酸素若しくはイオウ原子、イミノ基(基Ｒ4で置換されている)、スルフィニル又はスルホニル基で置換されており、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ヒドロキシ又はＣ1-4-アルコキシ基を示し、或いは、
ｎが数０の場合は水素原子をも示し、かつ
Ｒcは、水素原子、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ4-7-シクロアルコキシ又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルコキシ基（該シクロアルキル部分は、各場合にＣ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよい）、
3-ピロリジニルオキシ、2-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、2-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピペリジニル-Ｃ1-3−アルキルオキシ又は4-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ基（各場合に該環状窒素原子は基Ｒ4で置換されていてもよく、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ピペラジノ又はホモピペラジノ基（４位でＲ6-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ6-ＣＯ又はＲ6-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ基で置換されており、ここで、
Ｒ6は2-オキソ-テトラヒドロフラニル、2-オキソ-テトラヒドロピラニル、2-オキソ-1,4-ジオキサニル又は2-オキソ-4-(Ｃ1-4-アルキル)-モルフォリニル基（任意に１又は２個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい）を示す）、
モルフォリノ-Ｃ1-4-アルコキシ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル-Ｃ1-6-アルコキシ基（１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）、又は
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を示す）、又は
以下の化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、
(2)4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
(3)4-｛[3-クロロ-4-(3-フルオロ-4-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ｝-6-(5-｛[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル｝-フラン-2-イル)キナゾリン又は
抗体Cetuximab C225、Trastuzumab、ABX-EGF、Mab ICR-62若しくはEGFR-アンチセンス、
その互変異性体、立体異性体又は塩の使用である。
【０００７】
本発明の特に好ましい対象は、式(Ｉ)の化合物
（式中、
Ｘは窒素原子、又はシアノ基で置換されている炭素原子を示し、
Ｒaは水素原子を示し、
Ｒbはフェニル又は1-フェニルエチル基を示し、ここで、該フェニル核は、各場合に基Ｒ1及びＲ2で置換されていてもよく、同時に
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてよく、各場合に、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、
Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-5-アルケニル又はＣ2-5-アルキニル基を示し、
Ａは酸素原子又はイミノ基を示し、
Ｂは結合又はカルボニル基を示し、
Ｃはメチレン、エチレン又はエテニレン基を示し、
ｎは数０又は１の１つを示し、
Ｄは、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（該アルキル部分は同一又は異なってよい）、
メチルアミノ又はエチルアミノ基（各場合に、該窒素原子は2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基で置換されている）、
Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-Ｎ-(Ｃ2-4-アルキル)-アミノ基（該アミノ基の窒素原子に対してβ、γ又はδ位の該アルキル部分は、任意に基Ｒ3で置換されていてもよく、同時に
Ｒ3はＣ1-3-アルコキシ又はＣ1-3-アルコキシカルボニル基を示す）、
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、
モルフォリノ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル基（任意に、メチル又はメトキシメチル基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ又はＣ1-4-アルコキシ基を示し、或いは
ｎが数０の場合は水素原子をも示し、かつ
Ｒcは水素原子、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ4-7-シクロアルコキシ又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルコキシ基（該シクロアルキル部分は、各場合にＣ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよい）、
3-ピロリジニルオキシ、2-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、2-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、3-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ又は4−ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ基（各場合に、該環状窒素原子は基Ｒ4で置換されていてもよく、Ｒ4は前記定義どおりである）、
ピペラジノ又はホモピペラジノ基（４位でＲ6-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ6-ＣＯ又はＲ6-Ｃ1-4-アルキレン-ＣＯ基で置換されており、ここで
Ｒ6は2-オキソ-テトラヒドロフラニル、2-オキソ-テトラヒドロピラニル、2-オキソ-1,4-ジオキサニル又は2-オキソ-4-(Ｃ1-4-アルキル)-モルフォリニル基（任意に、１又は２個のＣ1-2-アルキル基で置換されていてもよい）を示す）、
モルフォリノ-Ｃ1-4-アルコキシ又は2-オキソ-モルフォリン-4-イル-C1-6-アルコキシ基（１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）、又は
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を示す）、又は
下記化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 
(2)4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
(3)4-｛[3-クロロ-4-(3-フルオロ-4-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ｝-6-(5-｛[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル｝-フラン-2-イル)キナゾリン又は
抗体Cetuximab C225、Trastuzumab、ABX-EGF、Mab ICR-62若しくはEGFR-アンチセンス、
その互変異性体、立体異性体又は塩の使用である。
【０００８】
以下の一般式(Ｉ)の化合物：
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-1-イル｝-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(2)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(3)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(4)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(5)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(6)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(7)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(8)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(9)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(10)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(11)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(12)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(13)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(14)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(15)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(16)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(17)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(18)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(19)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((S)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(20)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(21)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(22)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(23)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(24)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(25)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(26)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(27)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(28)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(29)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(30)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、
(31)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(32)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(33)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(34)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
(35)3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-エトキシ-キノリン、
(36)4-｛[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ｝-6-(5-｛[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル｝-フラン-2-イル)キナゾリン、
(37)Cetuximab、
(38)Trastuzumab、
(39)ABX-EGF、
(40)Mab ICR-62、
(41)EGFR-アンチセンス
又はそれらの塩は、例えば、本発明の目的で使用することができ、同時に、
下記化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-1-イル｝-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(2)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(3)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(4)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(5)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
(6)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(7)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(8)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(9)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(10)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(11)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(12)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(13)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(14)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(15)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(16)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(17)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(18)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(19)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((S)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(20)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(21)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(22)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(23)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(24)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(25)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(26)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(27)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(28)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(29)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(30)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン、
(31)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
又はそれらの塩は好ましいと考えられ、かつ
下記化合物
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(2)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(3)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-1-イル｝-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(4)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(5)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(6)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン及び
(7)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
又はそれらの塩は、特に好ましいと考えられる。
【０００９】
本発明は、さらに
例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息、気管支拡張症、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠損症、又はせき、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進気道のような気道の炎症性疾患のような粘液生産の増加又は変化を伴う気道又は肺の病気の治療、
例えば胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、並びに胃腸管の潰瘍及びポリポーシスのような急性若しくは慢性炎症性変化に見られるような、或いはメネトリエ病、分泌腺腫及びタンパク質損失症候群のような分泌の増加に関連する胃腸管の病気で起こるようなチロシンキナーゼ機能障害を伴う胃腸管及び胆管と胆嚢の炎症性疾患の治療、
また、リウマチ性関節炎のような関節の炎症性疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患、炎症性偽ポリープ、並びに深在嚢胞性大腸炎及び腸壁嚢胞状気腫の治療
の方法であって、
有効量の１種以上の上記一般式(Ｉ)の化合物又は任意にその１種以上の生理学的に許容しうる塩を、該治療が必要な患者に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本発明の方法の好ましい実施形態及び特に好ましい実施形態は、特定の化合物と適応症の見地から、本発明の使用について上述した実施形態に対応する。
本発明の方法では、上述した化合物は、0.001〜10mg/kg体重、好ましくは0.01〜1.5mg/kg体重の薬用量で使用され、便利には１日１〜３回投与される。
活性物質は、経口、頬側又は非経口経路によって、吸入スプレーによって、又は直腸若しくは局所適用によって投与することができる。活性物質は、皮下、静脈内及び筋肉内注射及び注入法によって非経口的に投与することができる。
【００１１】
この目的では、活性物質について上述した製剤のような従来の製剤形態を使用できる。例えば、任意に他の活性物質と併用しうる活性物質は、１種以上の従来の不活性な担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬質脂肪のような脂肪物質或いはその適切な混合物と共に調製して、プレーン若しくはコート錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤のような通常のガレヌス製剤を製造できる。
【００１２】
活性物質は、種々多様の異なる剤形で経口投与することができ、例えば、種々の薬学的に許容しうる不活性担体と共に、錠剤、カプセル剤、芳香製剤、舐剤、硬甘味剤、散剤、噴霧剤、水性懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤などのような形態で調製することができる。このような担体としては、例えば、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体及び種々の無毒の有機溶媒が挙げられる。さらに、この種の経口製剤は、甘味や香味づけの目的で従来使用されている種々の物質で適宜甘くし及び／又は香味づけしてよい。一般に、この種の経口製剤中、活性物質は、所望の薬用量単位を生じさせるのに十分な量で、全組成物に基づいて約0.5wt.%〜約90wt.%の範囲の濃度レベルで存在する。本活性物質に好適な他の剤形は、本分野の専門家に周知の徐放用製剤及びデバイスを含む。
【００１３】
非経口投与の目的では、ゴマ油若しくは落花生油又は水性プロピレングリコール中の活性物質の溶液、及び対応する薬学的に許容しうる塩の無菌水溶液を使用しうる。必要な場合、このような水溶液は適宜緩衝し、かつ該液体希釈剤は十分な塩若しくはグルコースと等張しているべきである。これら特有の水溶液は、特に静脈内、筋肉内及び皮下注射に好適である。これに合わせて使用する無菌水性媒体は、技術的に周知の常法によって容易に得ることができる。例えば、液体希釈剤として蒸留水が普通に使用され、最終的な製剤は、焼結ガラス又はケイソウ土又は素焼磁器製フィルターのような適切な細菌フィルターを通す。この種の好ましいフィルターとしては、流体が吸引ポンプによって無菌容器内に吸引される、ベルケフェルト(Berkefeld)、シャンベラン(Chamberland)及び石綿円板金属ザイツフィルターが挙げられる。これら注射液の調製中に必要なプロセス行程は、いつでも最終製品が無菌状態で得られるように保証すべきである。経皮投与目的では、特定化合物の剤形は、例えば、液剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、座剤、連続的な速度を制限した放出用の製剤及びこの目的用の装置を含みうる。このような剤形は、特定の化合物を含み、かつエタノール、水、浸透促進剤及びゲル生成剤、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコール等のような不活性担体を含むことができる。
【００１４】
本化合物は、ラクトース及び他の賦形剤との散剤の形態又はエアゾールのような水溶液の形態で吸入によって投与される。
本発明の範囲内で使用しうる吸入可能な散剤は、活性物質又は活性物質単独若しくは適切な生理学的に許容しうる賦形剤との混合物中の活性物質の組合せを含みうる。活性物質又は活性物質の組合せが生理学的に許容しうる賦形剤との混合物中に存在する場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を用いて本発明のこれら吸入可能散剤を調製することができる：単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ-及び多糖類(例えば、デキストラン)、ポリアルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、同時にラクトース又はグルコースの使用、排他的ではないが、特にその水和物の形態での使用が好ましい。ラクトースが特に好ましく、ラクトース一水和物が本発明の賦形剤として最も好ましい。
【００１５】
本発明の範囲内で使用しうる吸入用の噴霧剤含有エアゾールは、噴霧ガス中に溶解又は分散した形態の活性物質又は活性物質の組合せを含みうる。吸入用エアゾールを調製するために使用しうる噴霧ガスは先行技術から分かる。好適な噴霧ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブテンの好ましくはフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素から選択される。上記噴霧ガスは、それ単独又は一緒に混合して使用することができる。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びその混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。
本発明の用途の範囲内で使用しうる吸入用の噴霧剤含有エアゾールは、さらに共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤及びpH調整剤のような添加成分を含むことができる。これらすべての成分は技術的に公知である。
【００１６】
本発明の活性物質又は活性物質の組合せを噴霧剤のない溶液又は懸濁液の形態で吸入によって投与する場合、溶媒として水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液を使用することができる。溶媒は、排他的に水でよく、或いは水とエタノールの混合物でよい。エタノールの水に対する割合は限定されないが、最大限、好ましくは70容量％まで、好ましくは60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量％は水で調製する。活性物質又は活性物質の組合せを含有する溶液又は懸濁液は、任意に、適切な酸でpHを２〜７、好ましくは２〜５に調整される。このpHは、無機又は有機酸から選択される酸を用いて調整することができる。特に好適な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸である。特に好適な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などである。好ましい無機酸は塩酸、硫酸である。有機酸では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に、例えばクエン酸又はアスコルビン酸のような香味剤、抗酸化剤又は錯化剤のような、その酸性にする特性に加え他の特性を有する酸の場合、上記酸の混合物を使用することもできる。本発明では、pHを調整するために塩酸が最も好ましく使用される。
【実施例１】
【００１７】
最初に既述したように、式(Ｉ)の化合物及びそれらの塩は、有益な特性、特に抗炎症活性を有する。
例えば、下記化合物
Ａ＝  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
Ｂ＝  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
Ｃ＝  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
Ｄ＝  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
Ｅ＝  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
Ｆ＝  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
Ｇ＝  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
Ｈ＝  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((S)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
Ｉ＝  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
Ｋ＝  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
Ｌ＝  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン及び
Ｍ＝  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
を以下の試験に供し、その抗炎症活性を調べた。
【００１８】
試験１：肺組織内での顆粒球の煙誘導蓄積の阻害
肺の徴候：EGF受容体キナーゼインヒビター4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリンによる肺組織内への好中性顆粒球の喫煙誘導流入の阻害。
方法：
体重250-300gのオスのラット(品種：Sprague-Dawley)を５日間１日８本のタバコの煙にさらした。4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン(化合物Ａ)で処理するグループの動物には、毎日煙暴露の開始30分前にイソフランで麻酔をかけながら、体積0.05ml中気管内用量0.03〜0.1mg/kgの化合物Ａを与えた。実験の最終日に、最後の煙暴露後４時間で動物を殺し、肺組織を除去した。各肺から70〜200mgの試料を採取し、１mlの0.5%ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイドを含めて準備した試験管に入れた。試料を15秒間Ultraturraxで均質にした。このホモジネートをEppendorfベンチ遠心分離機内周囲温度で15700gで５分間遠心分離した。上清から50ml取り、0.197mg/mlのO-ジアニジニンジハイドロクロライドを含有する250mlのリン酸緩衝液(50mmol/l)と混合した。室温での10分のインキュベーション後、分光測光器で波長450nmにおける吸収を測定した。線形回帰によってMPO活性の50％阻害(＝ID50)を実現する薬用量を決定した。
【００１９】
結果：
喫煙への暴露は好中性顆粒球のラットの肺組織内への流入をもたらし、好中性顆粒球に特異的なミエロペルオキシダーゼの組織含量によって測定した。EGFRキナーゼインヒビターＡによる動物の気管内処理の結果、顆粒球の煙誘導蓄積の有意な(p<0.005)阻害となり、こうして抗炎症活性をもたらした。
さらなる結果を下表に示す。
【表１】
2005525328.tif 000004
【００２０】
試験２：EGF-受容体キナーゼインヒビター4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(化合物Ｎ)によるマウスの耳内における好中性顆粒球のザイモサン誘導流入の阻害による一般的な抗-炎症原理の検出。
方法：
組織内のミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性を測定することによる好中性顆粒球の流入の決定。MPOは好中性顆粒球に特異的である。
体重20〜25gのメスのマウス(品種：NMRI)に腹腔内ペントバルビタール60 mg/kgで麻酔した。体積10μlの生理食塩水中に溶かした10μgのザイモサンを右耳内に皮内投与した。ザイモサンの皮下適用24時間後、過用量のペントバルビタールで動物を殺した。耳バイオプシー(φ＝8mm)を左(無処理)と右(処理)耳から取り、１mlの0.5% HTABで調製した試験官内に入れた。試料を15秒間Ultraturraxで均質にした。このホモジネート試料を５分間周囲温度でEppendorfベンチ遠心分離器内15700gで遠心分離した。上清から50ml取り、0.197mg/mlのO-ジアニジニンジハイドロクロライドを含有する250mlのリン酸緩衝液(50mmol/l)と混合した。室温での10分のインキュベーション後、分光測光器で波長450nmにおける吸収を測定した。
【００２１】
結果：
ザイモサンの皮下注射は、組織内でのMPO活性の有意な増加をもたらした。EGFRキナーゼインヒビター4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5,4-d]ピリミジンで動物を処理すると、この増加を有意に(p<0.005)60%だけ阻害した。
【００２２】
技術的に調製法がまだない上記化合物は、以下の方法で得られる。
実施例１
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-｛3-[4-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピルオキシ｝-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン  10mlのテトラヒドロフラン中166mgのアクリル酸と0.77mlのトリエチルアミンの混合物をドライアイス/アセトン冷浴内で−50℃に冷却し、4mlのテトラヒドロフラン中175μlのアクリル酸クロライドの溶液と混ぜ合わせる。反応混合物を45分間この温度で撹拌する。そして、10mlのテトラヒドロフラン中427mgの6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-｛3-[4-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピルオキシ｝-キナゾリンの溶液を20分以内で一滴ずつ添加する。反応混合物をゆっくり０℃まで戻し、この温度で反応が完了するまで撹拌する。粘性沈殿が生じたら、氷水を加える。これを数回酢酸エチル/メタノールで完全に抽出する。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつエバポレートする。黄色っぽい樹脂状粗生成物を、溶出液として塩化メチレン/メタノール(95:5)を用いてシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで精製する。
収量：148mg(理論の31%)、
Ｒf値：0.45(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液＝90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 567, 569 [M-H]-
【００２３】
以下の化合物は、実施例１と同様に得られる。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル｝-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
Ｒf値：0.46(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水溶液＝90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 581, 583 [M-H]-
【００２４】
実施例２
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
0.47mlのトリエチルアミンを5mlのテトラヒドロフラン中101mgのアクリル酸に窒素雰囲気下添加する。この混合物をドライアイス/アセトン冷浴内で約−50℃に冷却し、無色沈殿が生じたら、3mlのテトラヒドロフラン中119mgのアクリル酸クロライドと混ぜ合わせる。この温度で懸濁液をさらに約１時間撹拌する。次いで、7mlのテトラヒドロフラン中240mgの6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-キナゾリンを−55℃で一滴ずつ添加する。反応混合物を冷浴内で徐々に-30℃に戻す。約１時間後、ドライアイス/アセトン冷浴を氷/塩化ナトリウム冷浴と交換する。その中で反応混合物を０℃まで温める。反応が完了したらすぐに反応混合物を水及び塩化メチレンと混ぜ合わせ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。分離した水相を塩化メチレンと少量のメタノールで再び抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥かつエバポレートする。黄色の樹脂が残るので、溶出液として塩化メチレン/メタノール(98:2)を用い、シリカゲルカラムを通してクロマトグラフ処理する。所望生成物を少量のtert.ブチルメチルエーテルと共に撹拌し、微細結晶沈殿を吸引ろ過し、tert.ブチルメチルエーテルで抽出し、真空中50℃で乾燥させる。
収量：160mg(理論の60%)、
Ｒf値：0.42(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール＝95:5)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
【００２５】
以下の化合物は、実施例２と同様に得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
Ｒf値：0.32(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール＝95:5)
質量スペクトル(ESI-):m/z = 498, 500 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
Ｒf値: 0.30(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール＝95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 550, 552 [M+Na]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
質量スペクトル(ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
融点：110-112℃
質量スペクトル(ESI-): m/z = 540, 542 [M-H]-
【００２６】
実施例３
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
10mlの塩化メチレン中640mgの4-ブロモ-2-ブテン酸の溶液に、周囲温度で0.67mlの塩化オキサリルと１滴のジメチルホルムアミドを加える。ガスの発生が終わるまで反応混合物をさらに約半時間周囲温度で撹拌する。生じた酸塩化物から回転式エバポレーターで真空中大部分の溶媒をなくす。粗生成物を10mlの塩化メチレンに溶かし、かつ氷浴で冷却しながら、50mlのテトラヒドロフラン中1.00gの6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリンと1.60mlのヒューニッヒ(Hunig)塩基の混合物に一滴ずつ添加する。反応混合物を1.5時間氷浴内でさらに２時間周囲温度で撹拌する。そして、2.90mlのジエチルアミンを加え、混合物を2.5日間周囲温度で撹拌する。仕上げに反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートする。フラスコ残渣を酢酸エチル/メタノール(19:1)でシリカゲルカラム上クロマトグラフィーによって精製する。
収量：550mg(理論の40%)
融点：114℃
質量スペクトル(ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
【００２７】
以下の化合物は、実施例３と同様に得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Ｒf値：0.53(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール＝9:1)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 510, 512 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
融点：137℃
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
(3) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Ｒf値：0.37(シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール＝9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(4) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
Ｒf値: 0.35(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール＝9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 502 [M+H]+
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Ｒf値：0.51(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール＝9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
【００２８】
実施例４
4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリン
15mlの塩化メチレン中842mgの4-ブロモ-2-ブテン酸の溶液に、周囲温度で0.86mlの塩化オキサリルと１滴のジメチルホルムアミドを添加する。ガスの発生が終了するまで反応混合物をさらに約１時間周囲温度で撹拌する。生じた酸塩化物から真空中回転式エバポレーターを用いて大部分の溶媒をなくす。粗生成物を10mlの塩化メチレンに取り、氷浴で冷却しながら５分以内で50mlのテトラヒドロフラン中1.0gの6-アミノ-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-7-メトキシ-キナゾリンと2.0mlのヒューニッヒ塩基の混合物に一滴ずつ添加する。反応混合物を氷浴で冷却しながら２時間撹拌し、周囲温度でさらに２時間撹拌する。そして、6.7mlのヒューニッヒ塩基、5.48gのサルコシンエチルエステルハイドロクロライド及び3mlのジメチルホルムアミドを加え、全体を一晩中周囲温度で撹拌する。仕上げに反応混合物を回転式エバポレーターで真空中エバポレートし、フラスコ残渣を75mlの酢酸エチルと75mlの水に分配する。有機相は水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつエバポレートする。粗生成物を塩化メチレン/メタノール(20:1)でシリカゲルカラム上クロマトグラフィーによって精製する。
収量：326mg(理論の20%)
融点：122-124℃
質量スペクトル(ESI+): m/z = 464 [M+H]+
【００２９】
以下の化合物は、実施例４と同様に得られる。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Ｒf値: 0.62 (酸化アルミニウム,シクロヘキサン/酢酸エチル＝1:1)
質量スペクトル(EI): m/z = 627, 629 [M]+
【００３０】
実施例５
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
10mlのアセトニトリル中、950mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリンと195μlのメタンスルホン酸を約４時間還流させる。仕上げに反応混合物を氷水の浴内で冷却し、75mlの酢酸エチル及び25mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混ぜ合わせ、10分間激しく撹拌する。有機相を分け、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中溶媒を蒸留除去し、茶色がかった泡を残す。
収量：610mg(理論の69%)、
Ｒf値：0.55(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール＝9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 570, 572 [M+H]+
【００３１】
以下の化合物は、実施例５と同様に得られる。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((S)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【００３２】
実施例６
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
20mlのアセトニトリル中、700mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[(tert.ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシ-プロパ-1-イル)-アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリンと228mgのp-トルエンスルホン酸-水和物の混合物を５時間還流させる。さらに200mgのp-トルエンスルホン酸水和物を加え、再び混合物を５時間還流させる。仕上げに反応混合物を蒸発乾固させする。フラスコ残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和溶液に分配する。有機相を分け、炭酸ナトリウム飽和溶液、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつエバポレートする。油性残留物を15mlのジエチルエーテルと共に撹拌して結晶化させる。
融点：173-175℃
質量スペクトル(ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
【００３３】
以下の化合物は、実施例６と同様に得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Ｒf値：0.54(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール＝9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
(反応は、アセトニトリル中メタンスルホン酸と行われる)
Ｒf値：0.38(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール＝9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 556, 558 [M+H]+
【００３４】
実施例７
4-[(3-ブロモ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
8mlのアセトニトリル中380mgの4-[(3-ブロモ-フェニル)アミノ]-6-(2-｛N-[(tert.ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ｝-エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに90μlのメタンスルホン酸を添加する。反応混合物を約３時間還流させてから、さらに同量のメタンスルホン酸を加え、反応が完了するまで撹拌を続ける。仕上げに反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中エバポレートする。フラスコ残渣をジエチルエーテルと共に撹拌し、かつ吸引ろ過する。白色固体として表題化合物が得られる。
収量：280mg(理論の85%)、
融点：190℃
質量スペクトル(ESI-): m/z = 485, 487 [M-H]-
【００３５】
以下の化合物は、実施例７と同様に得られる。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(反応は、アセトニトリル中トリフルオロ酢酸と行われる)
融点：212-213℃
質量スペクトル(ESI+): m/z = 461, 463  [M+H]+
【００３６】
実施例８
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
60mlの塩化メチレン中4.50gのブロモクロトン酸の溶液に、4.70mlの塩化オキサリルを一滴ずつ添加する。次いで１滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加える。約30分後、ガスの発生が終わったら、反応混合物を回転式エバポレーター内でエバポレートする。粗製ブロモクロトン酸クロライドを30mlの塩化メチレンに取り、氷浴で冷却しながら150mlのテトラヒドロフラン中7.00gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-アミノ-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリンと10.20mlのヒューニッヒ塩基の溶液に一滴ずつ添加する。反応混合物を氷浴で冷却しながら約1.5時間撹拌し、周囲温度でさらに２時間撹拌する。そして、5.20gのN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミンを添加し、反応混合物を一晩中周囲温度で撹拌する。仕上げにそれを塩化メチレンで希釈し、水で徹底的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつエバポレートする。溶出液として酢酸エチル/メタノール(19:1)を用いてシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで粗生成物を精製する。
収量：5.07g(理論の51%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
Ｒf値：0.25(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール＝9:1)
【００３７】
以下の化合物は、実施例８と同様に得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI-): m/z = 482, 484 [M-H]-
Ｒf値：0.11(シリカゲル,酢酸エチルメタノール＝9:1)
(2) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI-): m/z = 532 [M-H]-
Ｒf値：0.40(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール＝9:1)
(3) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI-): m/z = 502 [M-H]-
Ｒf値：0.20(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール＝9:1)
(4) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI-): m/z = 488 [M-H]-
Ｒf値：0.25(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール＝9:1)
(5) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(｛4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI-): m/z = 514 [M-H]-
Ｒf値: 0.15(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール＝9:1)
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
Ｒf値: 0.45(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール＝5:1)
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
Ｒf値: 0.25(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール＝9:1)
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI-): m/z = 508, 510 [M-H]-
融点：140℃
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
融点：110-112℃
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
Ｒf値：0.23(シリカゲル,酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水＝90:10:0.1)
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】好中性顆粒球の煙誘導蓄積の阻害を示す。
【図２】マウスの耳内における好中球のザイモサン誘導流入の阻害を示す。
【図１】
2005525328.tif 000007
【図２】
2005525328.tif 000008
【国際調査報告】
2005525328.tif 000009
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