(57)【要約】一般式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびｎは請求項（１）のように定義される）で示されるイソキノリン誘導体、およびその生理学的に許容できる塩または溶媒和物は、インテグリン阻害剤であり、血栓、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、動脈硬化、炎症、腫瘍、骨粗鬆症、感染および血管形成術後再狭窄と闘病するために、または脈管形成により維持または促進される病理過程において用いることができる。【化１】2005525363.tif 000046
2005525363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物、およびその生理学的に許容できる誘導体、特にその塩および溶媒和物：
【化１】
2005525363.tif 000033
式中、ＸはＨ、−Ｃ（＝ＮＲ3）−ＮＨＲ4またはＨｅｔ、
【化２】
2005525363.tif 000034
Ｙは−（ＣＨ2）m−、
ＺはＮＨまたはＣＨ2、
Ｒ1およびＲ5は各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、アリールアルキル、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ3、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＳＯ2Ａ、ＣＦ3またはＯＣＦ3、
Ｒ2は各々の場合、互いに独立して、ＨまたはＡ、
Ｒ3およびＲ4は各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＮＯ2またはＣＮ、
Ａは炭素原子数１〜６のアルキル、
ｍは０、１、２、３、４、５または６、
ｎおよびｐは、互いに独立して、１、２または３である。
【請求項２】
Ａがメチル、さらにエチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔが４−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミニン−２−イル、イミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イルおよびそれらの水素化誘導体である請求項１〜２のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ5が、互いに独立して、好ましくはＨ、Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｈａｌまたは−ＣＯＡ−である請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ2が好ましくはＨまたはＡである請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、好ましくはＨまたは−ＣＯＡ−である請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
ＸがＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2−、−Ｃ（＝Ｎ−メチル）−ＮＨ2−、４−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、イミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イルおよびそれらの水素化誘導体であるである請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−または
【化３】
2005525363.tif 000035
であるである請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
ｎおよびｐが、互いに独立して、１または２である請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
ｍが０、２または４である請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
式Ｉ１〜Ｉ３６で示される化合物：
【化４】
2005525363.tif 000036
【化５】
2005525363.tif 000037
【化６】
2005525363.tif 000038
【化７】
2005525363.tif 000039
【化８】
2005525363.tif 000040
【化９】
2005525363.tif 000041
【化１０】
2005525363.tif 000042
【化１１】
2005525363.tif 000043
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物およびそれらの塩を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩで示される化合物
【化１２】
2005525363.tif 000044
（式中、Ｚ、Ｒ1およびｎは前述のように定義され、Ｗはペプチド化学で用いられる従来の保護基または固相である）
を、例えばＨＡＴＵのような縮合剤の存在下に式ＩＩＩで示される化合物
【化１３】
2005525363.tif 000045
（式中、Ｙは前述のように定義され、Ｑは適当な保護基またはＨｅｔである）
と反応させ、
続いて保護基および／または固相を除去し、
適当な場合、得られる生成物を、保護基としてのＱが除去される場合、例えばＮ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾールのような適当なグアニル化合物と反応させ、要すれば、残りの保護基および／または固相を除去する、
または
ｂ）式Ｉで示される化合物を、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、その機能性誘導体の一つから遊離させる、
および／または、式Ｉで示される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩の一つに転化する
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
治療活性成分としての、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１４】
インテグリン阻害剤としての、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１５】
闘病に用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで示される少なくとも一つの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩または溶媒和物の一つを含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１７】
医薬製剤の調製のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩または溶媒和物の使用。
【請求項１８】
血栓、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、動脈硬化症、炎症、腫瘍、骨粗鬆症、感染症および脈管形成後再狭窄に対する闘病用の医薬製剤の調製のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩または溶媒和物の使用。
【請求項１９】
脈管形成により維持または増強される病理的過程における、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩または溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉで示される化合物、およびその生理学的に許容できる誘導体、特にその塩および溶媒和物に関する：
【０００２】
【化１】
2005525363.tif 000003
【０００３】
式中、ＸはＨ、−Ｃ（＝ＮＲ3）−ＮＨＲ4またはＨｅｔ、
【０００４】
【化２】
2005525363.tif 000004
【０００５】
Ｙは−（ＣＨ2）m−、
ＺはＮＨまたはＣＨ2、
Ｒ1およびＲ5は各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、アリールアルキル、Ｈａｌ、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ3、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＳＯ2Ａ、ＣＦ3またはＯＣＦ3、
Ｒ2は各々の場合、互いに独立して、ＨまたはＡ、
Ｒ3およびＲ4は各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＮＯ2またはＣＮ、
Ａは炭素原子数１〜６のアルキル、
ｍは０、１、２、３、４、５または６、
ｎおよびｐは、互いに独立して、１、２または３である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、薬剤の調製に用いられる化合物を発見することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
式Ｉで示される化合物およびその塩は、非常に価値のある薬理学的特性を有しており、充分に耐用性があることが発見された。特に、これらはインテグリン阻害剤として作用し、特に、(ｖ、(３、(５または(６インテグリン受容体と配位子との相互作用、例えばインテグリン受容体へのフィブリノーゲンの結合を阻害する。
【０００８】
インテグリンは、多くの細胞−マトリクスおよび細胞−細胞接着プロセスにおいて重要な役割を果たすヘテロダイマークラスＩ膜内外受容体の科に属する（Ｔｕｃｋｗｅｌｌら、１９９６年、Ｓｙｍｐ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．第４７巻）。これらは大まかに３つのクラスに分けることができる：細胞外マトリクス用の受容体である(１インテグリン、白血球上で活性化することができると共に炎症プロセス中に刺激され得る(２インテグリン、および創傷治癒中の細胞反応および他の病理プロセスに影響を与える(ｖインテグリンである（ＭａｒｓｈａｌｌおよびＨａｒｔ、１９９６年、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｌ．第７巻、１９１頁）。配位子結合についての相対的親和性および特異性は、種々の(および(サブユニットの組み合わせにより決められる。
【０００９】
本発明の化合物は、インテグリン(ｖ(１、(ｖ(３、(ｖ(５、(ＩＩｂ(３並びに(ｖ(６および(ｖ(８、好ましくは(ｖ(３、(ｖ(５、(ｖ(６ならびに(ＩＩｂ(３の場合に特別の効果を奏する。
【００１０】
(ｖ(６は、上皮組織における修復プロセス中にかなりの程度に形成されると共に天然マトリクス分子であるフィブロネクチンおよびテナスシンに好ましく結合する（Ｗａｎｇら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９６年、第１５（５）巻、６６４頁）比較的まれなインテグリンである（Ｂｕｓｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、第２６７（９）巻、５７９０頁）。(ｖ(６の生理学的かつ病理学的機能は正確には未だ知られていないが、このインテグリンは、上皮細胞が含まれる生理学的プロセスおよび疾患（例えば、炎症、創傷治癒、腫瘍）において重要な役割を果たすと思われている。すなわち、(ｖ(６は、創傷中のケラチノサイトにおいて発現され（Ｈａａｐａｓａｌｍｉら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９６年、第１０６（１）巻、４２頁）、これから、創傷治癒プロセスおよび炎症以外に、例えば、乾癬、天疱瘡、皮膚炎および紅斑、さらにまた嚢胞性線維症、子宮内膜症、肝硬変および歯周炎のような皮膚の他の病理学的事象も、前記インテグリンの作動薬または拮抗薬によっても影響され得ると推定することができる。さらに、(ｖ(６は、気道上皮において役割を果たし（Ｗｅｉｎａｃｋｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５年、第１２（５）巻、５４７頁）、その結果、このインテグリンの対応する作動薬／拮抗薬を、気管支炎、喘息、肺線維症および気道腫瘍のような気道疾患において首尾良く用いることができる。最後に、(ｖ(６は、腸上皮においても役割を果たすことが知られており、これは、対応するインテグリン作動薬／拮抗薬を胃／腸管の炎症、腫瘍および創傷の治療において用い得ることを意味している。
【００１１】
本発明の式Ｉで示される化合物およびその塩が、可溶性分子として、前記受容体を有する細胞に作用するまたは、それらが表面に結合する場合、(ｖ(６媒介細胞接着用の人工的配位子であることが発見された。特に、それらは(ｖ(６インテグリン阻害剤として作用し、特に、例えばフィブロネクチンの結合のような、受容体と他の配位子との相互作用を阻害する。
【００１２】
本発明の化合物は、特に、ビトロネクチン受容体(ｖ(３の効果的阻害剤および／または(ｖ(６受容体の効果的阻害剤である。
【００１３】
(ｖ(３インテグリンは、多くの細胞、例えば、内皮細胞、例えば大動脈の平滑血管筋の細胞、骨マトリクスを破壊する細胞（破骨細胞）または腫瘍細胞において発現される。
【００１４】
本発明による化合物の作用は、例えば、Ｊ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０年、第２６５巻、１２２６７〜１２２７１頁に記載の方法によって示すことができる。
【００１５】
Ｂ．Ｆｅｌｄｉｎｇ−ＨａｂｅｒｍａｎｎおよびＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９３年、第５巻、８６４頁は、非常に多くの現象および症候群について、特にビトロネクチン受容体(ｖ(３に関して、接着受容体としてのインテグリンの重要性を記載している。
【００１６】
脈管形成発生の、血管インテグリンと細胞外マトリクス蛋白との間の相互作用への依存性が、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ、Ｒ．Ａ．ＣｌａｒｋおよびＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年、第２６４巻、５６９〜５７１頁に記載されている。
【００１７】
この相互作用を阻害し、環状ペプチドにより脈管形成性血管細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を開始する可能性が、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ、Ａ．Ｍ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｍ．Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｒ．Ａ．Ｒｅｉｓｆｅｌｄ、Ｔ．Ｈｕ、Ｇ．ＫｌｉｅｒおよびＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈ、Ｃｅｌｌ、１９９４年、第７９巻、１１５７〜１１６４頁に記載されている。これは、例えば、アポトーシスの開始により腫瘍の収縮を引き起こす(ｖ(３拮抗薬または(ｖ(３に対する抗体を記載していた。
【００１８】
本発明の化合物が、生体細胞が対応するマトリクス蛋白に接着することも防止し、従って、腫瘍細胞がマトリクス蛋白に接着することも防止するという実験の証拠を、Ｆ．Ｍｉｔｊａｎｓら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、第１０８巻、２８２５〜２８３８頁の方法に類似の細胞接着試験において提供することができる。
【００１９】
Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５年、第９６巻、１８１５〜１８２２頁は、癌に対する闘病のためおよび腫瘍誘発脈管形成性疾患の治療のための(ｖ(３拮抗薬を記載している。これらの化合物は、金属蛋白加水分解酵素のインテグリンへの結合を阻害することができ、細胞が、蛋白加水分解酵素の酵素的活性を利用できないようにする。一例は、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓら、Ｃｅｌｌ、１９９６年、第８５巻、６８３〜６９３頁に記載のように、シクロＲＧＤペプチドによりＭＭＰ−２（マトリクスメタロプロテイナーゼ２）がビトロネクチン受容体(ｖ(３に結合するのを阻害する可能性である。
【００２０】
したがって、本発明の式Ｉで示される化合物を、特に腫瘍疾患、骨粗鬆症、骨溶解疾患の治療および脈管形成の抑制のための薬物活性成分として用いることができる。
【００２１】
インテグリン受容体と配位子との相互作用、例えば、フィブリノーゲンのフィブリノーゲン受容体（糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ）への作用を阻害する式Ｉで示される化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬として、転移による腫瘍細胞の拡散を防止する。これは以下の観察により確認される：
局所腫瘍から血管系への腫瘍細胞の拡散は、腫瘍細胞と血小板との相互作用により微小凝集塊（微小血栓）を形成することにより起こる。腫瘍細胞は、微小凝集塊中における保護によりスクリーニングされ、免疫系の細胞により認識されない。微小凝集塊はそれ自体、血管壁に付着することができ、腫瘍細胞が組織中にさらに貫入することを簡素化する。微小凝集塊の形成は、活性化血小板上のフィブリノーゲン受容体に結合するフィブリノーゲンにより促進されるので、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を、効果的転移阻害剤として見なすことができる。
【００２２】
血小板のフィブリノーゲン受容体へのフィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォンウィルブランド因子の結合以外に、式Ｉで示される化合物は、ビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンのようなさらなる接着性蛋白の、種々のタイプの細胞の表面上の対応する受容体への結合も阻害する。特に、これらは、血小板血栓の形成を防止し、従って、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症および動脈硬化の処理のために用いることができる。
【００２３】
血小板凝集を阻害する作用を、試験管内においてＢｏｒｎの方法により示すことができる（Ｎａｔｕｒｅ、１９６２年、第４８３２巻、９２７〜９２９頁）。
【００２４】
薬剤活性成分の、有機体中への取り込みの基準は、その生物学的利用能である。薬剤活性成分が、有機体に注射溶液として静脈内投与されると、その絶対的生物学的利用能、すなわち全身血において変化しない、すなわち通常循環に入る薬剤種の割合は１００％である。治療活性成分の経口投与時に、活性成分は、通常、固体として製剤中に存在し、したがって、まず、入口障壁、例えば、胃腸管、口腔粘膜、鼻内膜または被覆を克服し得るように溶解すべきであり、体に吸収され得る。薬物動態データ、すなわち、生物学的利用能についてのデータを、Ｊ．Ｓｈａｆｆｅｒら著、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９９年、第８８巻、３１３〜３１８頁の方法と同様にして得ることができる。
【００２５】
本発明は、治療活性成分としての、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物に関する。
【００２６】
したがって、本発明は、インテグリン阻害剤としての、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物に関する。
【００２７】
本発明は、闘病に用いるための、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物に関する。
【００２８】
式Ｉで示される化合物は、人体および獣医薬中の薬剤活性成分として、特に循環系疾患、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、卒中、狭心症、腫瘍増殖または腫瘍転移のような腫瘍疾患、骨粗鬆症のような骨溶解疾患、病理学的脈管形成疾患、例えば、炎症、眼科疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、近視、眼球ヒストプラスモーシス、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、血管新生緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、天疱瘡、皮膚炎、紅斑、肺線維症、嚢胞性線維症、子宮内膜症、肝硬変、歯周炎、脈管形成後再狭窄、多発性硬化症、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、急性腎不全、および治癒プロセスを支持する創傷治癒の予防および／または治療のために用いることができる。
【００２９】
式Ｉで示される化合物は、生物学的材料、インプラント、カテーテルまたは心臓ペースメーカーが用いられる手術において抗菌活性物質として用いることができる。これらは、ここで防腐作用を有する。抗菌活性の効果を、Ｐ．Ｖａｌｅｎｔｉｎ−Ｗｅｉｇｕｎｄら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１９８８年、２８５１〜２８５５頁に記載の方法で示すことができる。
【００３０】
式Ｉで示される化合物は、フィブリノーゲン結合の阻害剤であり、よって、血小板上のフィブリノーゲン受容体の配位子であり、これらは、例えば放射活性またはＵＶ検出性基により置き換えられる場合、生体内で、血管系における血栓の検出および局在化の診断剤として用いることができる。
【００３１】
フィブリノーゲン結合の阻害剤としての式Ｉで示される化合物は、活性化の種々の段階における血小板の代謝またはフィブリノーゲン受容体の細胞内信号機構の研究のための効果的助剤として用いることもできる。組み込まれる標識、例えば、3Ｈによる同位体標識の検出可能な単位は、受容体に結合後の前記機構の研究を可能にする。
【００３２】
以下の略号を以下に用いる：
Ａｃ：アセチル
Ａｚａ−Ｇｌｙ：Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＣＯＯＨ
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺまたはＺ：ベンジロキシカルボニル
ＤＣＣｌ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメシルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ：Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ：エチル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｇｌｙ：グリシン
Ｇｕａ：グアニジン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：メチル
ＭＢＨＡ：４−メチルベンズヒドリルアミン
Ｍｔｒ：４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＨＯＮＳｕ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＯＢｚｌ：ベンジルエステル
ＯｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｏｃｔ：オクタノイル
ＯＭｅ：メチルエステル
ＯＥｔ：エチルエステル
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
(−Ｐｈｅ：(−フェニルアラニン
ＰＯＡ：フェノキシアセチル
Ｐｙｒ：ピリジン
Ｒｆ値：保持係数
ＲＰ：逆相
ＲＴ：保持時間
Ｓａｌ：サリチロイル
ＴＢＴＵ：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｈｉｑｕ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｔｒｔ：トリチル（トリフェニルメチル）
式Ｉで示される化合物は、少なくとも一つのキラル中心を有し、したがって、多くの立体異性形状で発生することができる。全てのこれらの形状（例えば、ＤおよびＬ形状）およびそれらの混合物（例えば、ＤＬ形状）が、式Ｉに含まれる。
【００３３】
本発明の請求項１の化合物は、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されると共に生体内で迅速に分解されて本発明の効果的化合物を与える式Ｉで示される化合物も含む。これらは、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９９５年、第１１５巻、６１〜６７頁に記載のような本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。本発明の請求項１の化合物は、そのカルボキシル基がその製薬的に許容できる代謝不安定エステルまたはアミドに転化された式Ｉで示される化合物の誘導体も含む。さらに、式Ｉで示される化合物の置換基としての遊離アミノ基または遊離ヒドロキシル基に、対応する保護基を与えられていることができる。
【００３４】
式Ｉで示される化合物の溶媒和物という用語は、相互引力ゆえに形成される式Ｉで示される化合物への不活性溶媒分子のアダクトを意味すると解される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物、あるいは、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコールとの付加化合物である。
【００３５】
本発明は、さらに、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物およびそれらの塩を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩで示される化合物
【００３６】
【化３】
2005525363.tif 000005
【００３７】
（式中、Ｚ、Ｒ1およびｎは前述のように定義され、Ｗはペプチド化学で用いられる従来の保護基または固相である）
を、例えばＨＡＴＵのような縮合剤の存在下に式ＩＩＩで示される化合物
【００３８】
【化４】
2005525363.tif 000006
【００３９】
（式中、Ｙは前述のように定義され、Ｑは適当な保護基またはＨｅｔである）
と反応させ、
続いて保護基および／または固相を除去し、
適当な場合、得られる生成物を、保護基としてのＱが除去される場合、例えばＮ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾールのような適当なグアニル化合物と反応させ、要すれば、残りの保護基および／または固相を除去する、
または
ｂ）式Ｉで示される化合物を、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、その機能性誘導体の一つから遊離させる、
および／または、式Ｉで示される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩の一つに転化する
ことを特徴とする方法に関する。
【００４０】
発明全体を通して、例えばＲ1のような２回以上出てくる全ての基は、同一または異なってよい、すなわち、互いに独立している。
【００４１】
前記式において、Ａはアルキルで、線状または分岐状であり、炭素原子数が１〜６、好ましくは１、２、３、４、５または６である。Ａは好ましくはメチル、さらにエチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにｎ−ペンチル、１−，２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−，２−，３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。Ａは特に好ましくはメチルである。
【００４２】
「保護基」という用語は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルアセチル、ベンゾイル、トリル、ＰＯＡ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジロキシカルボニル、Ｆｍｏｃ、Ｍｔｒまたはベンジルを表し、特に好ましくはＦｍｏｃである。
【００４３】
アリールアルキルは、好ましくはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルまたはナフチルメチルであり、特に好ましくはベンジルである。
【００４４】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒである。
【００４５】
Ｈｅｔは、３個までのヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香族または飽和基、好ましくは飽和、部分的または完全不飽和単環式または二環式ヘテロ環式基で環員数が５〜１０であるものであり、ここで１または２個のＮおよび／または１または２個のＳまたはＯが存在して良く、ヘテロ環式基は、ＣＮ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、Ａ、ＮＯ2またはＯＣＦ3により一置換または二置換されて良い。
【００４６】
Ｈｅｔは、好ましくは置換または非置換の２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−，２−または３−ピロリル、１−，２−，４−または５−イミダゾリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、３−，４−または５−イソキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−，５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−，−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−，−４−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−，３−，４−，５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−，３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−，４−ピリダジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−または７−ベンゾフリル、２−，３−，４−，５−，６−または７−ベンゾチエニル、１−，２−，３−，４−，５−，６または７−１Ｈ−インドリル、１−，２−，４または５−ベンズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−または７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−または７−ベンゾキサゾリル、３−，４−，５−，６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−，４−，５−，６−または７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−，５−，６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−キノリニル、１−，３−，４−，５−，６−，７−または８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４−または９−カルバゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−または９−アクリジニル、３−，４−，５−，６−，７−または８−シンノリニル、２−，４−，５−，６−，７−または８−キナゾリニルである。ヘテロ環式基は部分的または完全水素化されていてもよい。Ｈｅｔは、このように、２，３−ジヒドロ−２−，−３−，−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−，−３−，−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−または−５−ピロリル、１−，２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−，−２−または−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−，−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−または−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−，−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−，−２−，−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−または−６−ピリジル、１−，２−，３−または４−ピペリジニル、１−，２−，３−または４−アゼパニル、２−，３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−，−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−，−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−，−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−，−２−，−４−または−５−ピリミジニル、１−，２−または３−ピペラニジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−または−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−または−８−イソキノリニルであってもよい。Ｈｅｔは、特に好ましくはメチルピリジル、特に４−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、イミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イルおよびそれらの水素化誘導体である。
【００４７】
ＯＡは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシであり、さらにペンチロキシまたはヘキシロキシでもある。
【００４８】
Ｒ1およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｈａｌまたは−ＣＯＡであり、Ａは前述のように定義され；特にＲ1およびＲ5はＨである。
【００４９】
Ｒ2は好ましくはＨまたはＡであり、ここでＡは前述のように定義され；特にＨである。
【００５０】
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、好ましくはＨまたは−ＣＯ−Ａであり、特にＨである。
【００５１】
Ｘは好ましくはＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｎ−メチル）−ＮＨ2、４−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミニン−２−イル、イミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イルおよびそれらの水素化誘導体である。
【００５２】
Ｙは−（ＣＨ2）m−または
【００５３】
【化５】
2005525363.tif 000007
【００５４】
特に−（ＣＨ2）4−または
【００５５】
【化６】
2005525363.tif 000008
【００５６】
である。
【００５７】
ｎおよびｐは、互いに独立して、好ましくは１または２、特に１である。
【００５８】
ｍは好ましくは０、２または４、特に０または４である。
【００５９】
式ＩＡおよびＩＢで示される化合物が好ましい。
【００６０】
【化７】
2005525363.tif 000009
【００６１】
式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ2は前述のように定義される。式ＩＡおよびＩＢ中のＲ2は、特にＨである。
【００６２】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも一つが前述の好ましい意味の一つを有する式Ｉで示される化合物に関する。一部の好ましい群の化合物は、以下の下位式Ｉ１〜Ｉ３６により表すことができる：
【００６３】
【化８】
2005525363.tif 000010
【００６４】
【化９】
2005525363.tif 000011
【００６５】
【化１０】
2005525363.tif 000012
【００６６】
【化１１】
2005525363.tif 000013
【００６７】
【化１２】
2005525363.tif 000014
【００６８】
【化１３】
2005525363.tif 000015
【００６９】
【化１４】
2005525363.tif 000016
【００７０】
【化１５】
2005525363.tif 000017
【００７１】
式Ｉで示される化合物およびその調製のための出発材料も、文献（例えば、ＳｔｕｔｔｇａｒｔのＧｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−ＶｅｒｌａｇのＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］のような標準的著作）に記載のようなそれ自体既知の方法により、既知でかつその反応に適した正確な反応条件下に調製される。知られている変法を用いることもできるが、ここではこれ以上詳細には述べない。
【００７２】
要すれば、出発材料は、反応混合物から単離されないがその代わりに直ちにさらに式Ｉで示される化合物に転化されるように、その場で形成することもできる。
【００７３】
式Ｉで示される化合物は、好ましくは、ペプチド合成の条件下に得ることができる。ここで、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，１．ｃ．，第１５／ＩＩ巻、１〜８０６頁（１９７４年）に記載のような、ペプチド合成の従来法が有利に用いられる。
【００７４】
式Ｉで示される化合物の直接の前駆体を、固相、例えばＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．第９７巻、８０１〜８１２頁、１９８５年）に記載のような膨潤性ポリスチレン樹脂上で作ることができる。用いることができる固相は、原理的には、例えば固相ペプチド化学または核酸合成から知られているような全ての支持体である。適当なポリマー支持体材料は、親水性特性を好ましく有するポリマー固相、例えば、セルロース、セファロースまたはＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）のような架橋多糖、アクリルアミド、ポリエチレングリコール系ポリマーまたはｔｅｎｔａｃｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ（登録商標）である。用いられる固相は、好ましくは、塩化トリチル−ポリスチレン樹脂、塩化４−メトキシトリチル樹脂、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂またはＷａｎｇ樹脂である。
【００７５】
すなわち、式Ｉで示される化合物は、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と反応させ、続いて保護基または固相を除去することにより得ることができる。
【００７６】
式Ｉで示される化合物は、同様に、式ＩＶで示される化合物を式Ｖで示される化合物と反応させ、続いて保護基を除去することにより得ることができる。
【００７７】
カップリング反応は、好ましくは、脱水剤、例えば、ＤＣＣｌまたはＥＤＣｌのようなカルボジイミド、さらに、例えば、無水プロパンホスホン酸（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８０年、第９２巻、１２９頁参照）、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２，−ジヒドロキノリンの存在下に、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリル、ジメチルスルホキシド中、またはこの溶媒の存在下に、約−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で進行する。分子間ペプチド結合の前に分子内環化を促進するために、希溶液中で処理することが有利である。反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜１４日の間である。
【００７８】
式ＩＩおよび／またはＩＶで示される化合物の代わりに、式ＩＩおよび／またはＩＶで示される化合物の誘導体、好ましくは、予備活性化されたカルボン酸、またはハロゲン化カルボン酸、対称性または混合無水物または活性エステルを用いることもできる。典型的アシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えば、スチュットガルト在Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−ＶｅｒｌａｇのＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］のような標準的著作）に記載されている。活性化エステルは、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によりその場で有利に形成される。
【００７９】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われる：ハロゲン化カルボン酸を用いる場合、酸結合剤、好ましくは、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基の存在下に行われる。アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩の添加も好ましい。
【００８０】
式Ｉで示される化合物は、さらに、加溶媒分解、特に加水分解、または水素化分解によりそれらの機能的誘導体から遊離することにより得ることができる。
【００８１】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、一または二以上の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基が対応する保護アミノおよび／またはヒドロキシル基で置換されたこと以外は式Ｉに相当する化合物、特に、Ｈ−Ｎ基がＳＧ1−Ｎ基（ＳＧ1はアミノ保護基）で置換された化合物、および／または、ヒドロキシル基のＨ原子がヒドロキシル保護基で置換されている化合物、例えば、−ＣＯＯＨ基が−ＣＯＯＳＧ2基（ＳＧ2はヒドロキシル保護基）で置換されている以外は式Ｉに相当する化合物である。
【００８２】
複数の同一または異なる保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは、多くの場合、選択的に除去することができる（この場合、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１年、またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、第１版、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、スタットガルト−ニューヨーク、１９９４年）、Ｈ．Ｋｕｎｚ、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第６巻（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ編）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９１年、６３１〜７０１頁を参照されたい）。
【００８３】
「アミノ保護基」という用語は、通常、既知であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適した基に関する。そのような基の典型は、特に、非置換または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または合成連鎖）の後に除去されるので、それらのタイプおよび大きさはさらに重要でないが、好ましいのは１〜２０個の炭素原子を有するものである。「アシル基」という用語は、本プロセスに関して最も広い意味で理解されるべきである。これは、アシル基誘導脂肪族、芳脂肪族、脂環式、芳香族およびヘテロ環式カルボン酸またはスルホン酸、並びに特にアルコキシカルボニル、アルケニロキシカルボニル、アリーロキシカルボニルおよび特に、アラルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基としては、例えば、アセチル、プロピオニルおよびブチリルのようなアルカノイル；フェニルアセチルのようなアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルのようなアロイル；フェノキシアセチルのようなアリーロキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｂｏｃおよび２−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；アリロキシカルボニル（Ａｌｏｃ）のようなアルケニロキシカルボニル；ＣＢＺ（Ｚと同義）、４−メトキシベンジロキシカルボニル（ＭＯＺ）、４−ニトロベンジロキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアラルコキシカルボニル；２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル；トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、および４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル（Ｍｔｒ）のようなアリールスルホニルが挙げられる。好ましいアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃおよびＡｌｏｃ、さらに、Ｚ、ベンジルおよびアセチルである。
【００８４】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、同様に、通常知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適している基に関する。そのような基の典型は、前述の非置換または置換されたアリール、アラルキル、アロイルまたはアシル基、さらに、アルキル基、アルキル、アリールおよびアラルキルシルル基、およびＯ，Ｏ−およびＯ，Ｓ−アセタールである。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、ヒドロキシ保護基が所望の化学反応または合成連鎖の後に再び除去されるので、重要でなく；好ましいのは炭素原子数１〜２０、特に１〜１０の基である。ヒドロキシル保護基としては、例えば、特にベンジル、４−メトキシベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルのようなアラルキル基、ベンゾイルおよびｐ−ニトロベンゾイルのようなアロイル基、アセチルおよびピバロイル、ｐ−トルエンスルホニルのようなアシル基、メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基、また、アリルおよび、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）およびトリエチルシリル、トリメチルシリルエチルのようなアルキルシシル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）のようなアラルキルシリル基、イソプロピリデンアセタール、シクロペンチリデンアセタール、シクロヘキシリデンアセタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタールおよびｏ，ｐ−ジメトキシベンジリデンアセタールのような環式アセタール、テトラヒドロピラニル（Ｔｈｐ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジロキシメチル（ＢＯＭ）およびメチルチオメチル（ＭＴＭ）のような非環式アセタールが挙げられる。特に好ましいヒドロキシル保護基はベンジル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＴＢＳである。
【００８５】
式Ｉで示される化合物を、その機能的誘導体から遊離させることは、各場合に用いられる保護基についての文献から知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１年、またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、第１版、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、スタットガルト−ニューヨーク、１９９４年）。ここで、それ自体知られているが、ここで詳細に記載しない態様も用いることができる。
【００８６】
式Ｉで示される塩基は、例えば、当量の塩基と酸とを、エタノールのような不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることにより、酸を用いて関連する酸付加塩に転化することができる。この反応のための適当な酸は、特に、生理学的に許容できる塩を与える酸である。すなわち、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば、塩化水素酸または臭化水素酸、燐酸、例えば、オルト燐酸、スルファミン酸、さらに、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳脂肪族、芳香族またはヘテロ環式単塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、ｐ−クロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、１−燐酸グルコース、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸である。生理学的に許容できない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を用いて、式Ｉで示される化合物を単離および／または精製することができる。一方、式Ｉで示される化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に転化することができる。適当な塩は、さらに、アンモニウム塩、例えば、ジメチル、ジエチルまたはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールまたはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシルまたはジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに、例えば、アルギニンまたはリシンとの塩で置換される。
【００８７】
本発明は、さらに、薬剤の調製のための、式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用に関する。
【００８８】
本発明は、さらに、特に非化学的方法により調製される式Ｉで示される少なくとも一つの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩または溶媒和物の一つを含んでなる医薬製剤に関する。この場合、式Ｉで示される化合物を、ここで、少なくとも一種の固体、液体および／または半液体賦形剤またはアジュバントを用い、要すれば、一または二以上のさらなる活性成分と組み合わせて、適当な投与形にすることができる。
【００８９】
これらの製剤は、ヒトおよび獣医薬中の薬剤として用いることができる。適当な賦形剤は、経腸（例えば、経口）、非経口または局所投与に適していると共に新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に適しているのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、経腸投与に適しているのは座剤であり、非経口投与に適しているのは溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらには、懸濁液、乳濁液またはインプラントであり、局所投与に適しているのは軟膏、クリームまたは粉末である。新規化合物は凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調製に用いられる。前記製剤は、凍結乾燥するおよび／または、潤滑剤、保存剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧の調整のための塩、緩衝物質、染料、風味料および／または複数のさらなる活性成分、例えば、一または二以上のビタミンのような助剤を含んでよい。吸入スプレーとしての投与のために、活性成分が推進ガスまたは推進ガス混合物（例えば、ＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）中に溶解または懸濁しているスプレーを用いることができる。活性成分は、ここで、微小化状態で有利に用いられ、この場合、一または二以上のさらなる生理学的に許容できる溶媒、例えば、エタノールが存在してよい。吸入溶液は、従来の吸入器を用いて投与することができる。
【００９０】
式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩を、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、動脈硬化、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染との闘病においてインテグリン阻害剤として用いることができる。
【００９１】
式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩を、脈管形成により維持または促進される病理過程の場合、特に、腫瘍またはリューマチ性関節炎の場合に用いることもできる。
【００９２】
本発明の物質は、通常、他の既知の市販のペプチドと同様に投与されるが、特に、ＵＳ−Ａ−４−４７２，３０５に記載の化合物と同様に、好ましくは、投与単位当たり約０．０５〜５００ｍｇ、特に０．５〜１００ｍｇの投与量で投与される。日用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜２ｍｇである。しかしながら、各患者についての特定の投与量は種々の因子、例えば、用いられる特定の化合物の効能、年齢、体重、全身状態、性別、食事、投与時間および方法、排泄頻度、薬剤の組み合わせ、および治療を適用する特別の疾患の重症度に依存する。非経口投与が好ましい。
【００９３】
さらに、式Ｉで示される化合物を、インテグリンの精製のための親和性クロマトグラフィー用のカラムの製造のためのインテグリン配位子として用いることができる。この方法において、配位子、すなわち式Ｉで示される化合物を、アンカー官能基、例えばＡｓｐのカルボキシル基を介してポリマー支持体に共有結合させる。
【００９４】
インテグリン精製のための親和性クロマトグラフィー用の材料は、通常の、アミノ酸の縮合用としてそれ自体知られている条件下に調製される。
【００９５】
式Ｉで示される化合物は、一または二以上のキラル中心を有し、したがって、ラセミまたは光学的活性状態で存在することができる。得られるラセミ体は、それ自体知られている方法により、機械的または化学的にエナンチオマーに分解することができる。ジアステレオマーは、好ましくは、光学活性分解剤との反応により、ラセミ混合物から形成される。適当な分解剤は、例えば、ＤおよびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸、乳酸および、例えば、β−樟脳スルホン酸のような種々の光学活性樟脳スルホン酸のような光学活性酸である。光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを利用したエナンチオマーの分解も有利であり；適当な溶離剤の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの例えば８２：１５：３の体積比の混合物である。
【００９６】
もちろん、既に光学的活性である出発材料を用いて、前述の方法により式Ｉで示される光学活性化合物を得ることもできる。
【００９７】
以上および以下において、全ての温度は℃で与えられる。以下の実施例において、「従来の操作」は、要すれば水を添加し、要すれば、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【００９８】
ＲＴ＝以下のシステムでのＨＰＬＣにおける滞留時間（分）：
Ｏｍｎｉｃｒｏｍ  ＹＭＣからのカラム：
１．  ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ18（分析）；
２．  ３０×２５０ｍｍ、７μｍ、Ｃ18（分取）；
用いた溶離液は、０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル（Ｂ）と０．１％のＴＦＡを含む水（Ａ）を含むグラジエント（各々の場合のデータは、アセトニトリルの体積％で表される）である。滞留時間ＲＴは、１ｍｌ／分の流量で決めた。
【００９９】
２２０ｎｍで検出
ジアステレオマーを、好ましくは、記述条件下に分離する。
【０１００】
質量分析（ＭＳ）：ＥＳＩ（電子スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＦＡＢ（高速原子衝突）（Ｍ＋Ｈ）+
１．材料および通常の操作手順
合成用の溶媒は、「テクニカル級」で得て使用前に蒸留するか、Ｆｌｕｋａ社（Ｓｅｅｌｚｅ）またはＭｅｒｃｋ社（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）から「絶対」または「合成用」の精製級で購入した。ＮＭＰ（蒸留品）を、ＢＡＳＦ社（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）から無料で得た。カラムクロマトグラフィー用の溶媒を、「テクニカル級」で得て、使用前に蒸留するかまたは、蒸留せずに用いた（ヘキサン）。ＨＰＬＣ溶媒のアセトニトリル（溶媒Ｂ）およびＴＦＡを、Ｍｅｒｋ社（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）から「グラジエント級」の精製級で購入し、水（溶媒Ａ）を脱イオン化し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社（仏国Ｍｏｌｓｈｅｉｍ）からのＭｉｌｌｉ−Ｑシステムで処理した。
【０１０１】
Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ、ＭｕｌｔｉＳｙｎ  ＴｅｃｈまたはＰｅｐ  Ｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国ケンブリッジ）から購入した。
【０１０２】
手動の固相合成においては、Ｒｏｌａｎｄ  Ｖｅｔｔｅｒ  Ｌａｂｏｒｂｅｄａｒｆ社（Ａｍｍｅｒｂｕｃｈ）からのＰＥフリットを有するＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社（スペイン国Ｆｒａｇａ）またはＢｒａｕｎ社（Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）からのＰＥシリンジを用いた。樹脂懸濁液を混合するために、シリンジを約３０ｒｐｍで回転させた。樹脂を、ガラス製振揺容器に仕込んだ。
【０１０３】
空気または湿分感受性反応を、乾燥ガラス容器中、アルゴン雰囲気（９９．９９６％）下に行った。吸湿性溶媒および／または無水にされた溶媒を、アルゴン雰囲気下にシリンジ内に移した。
【０１０４】
ＨＰＬＣ精製のために、化合物をＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはメタノール（「グラジエント級」）に溶解し、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社（Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ）製のＲＣ１５またはＲＣ２５（ＲＣ薄膜、０．４５μｍ）シリンジフィルターを通して濾過した。Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社製の２つのＨＰＬＣシステム（分析的：Ａ−９００自動サンプラーを有するＡｅｋｔａ  Ｂａｓｉｃ  １０Ｆ；分取：Ｐ−９００ポンプシステムおよびＵＶ−９００検出器を有するＡｅｋｔａ  Ｂａｓｉｃ  １００Ｆ）およびＢｅｃｋｍａｎ社製の２つのシステム（１２５個の溶媒モジュールおよび１６６個の検出器モジュールを有するＧｏｌｄ  Ｓｙｓｔｅｍ；１１０Ｂ  ポンプシステム、４２０個の制御ユニットおよびＫｎａｕｅｒ  Ｕｖｉｃｏｒｄ検出器）において、分析的、半分取および分取分離を行った。分析的分離について以下のカラムを用いた：Ｏｍｎｉｃｒｏｍ  ＹＭＣ社製のＯＤＳ−Ａ  Ｃ18（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、流量：１ｍｌ／分）；半分取分離については：Ｏｍｎｉｃｒｏｍ  ＹＭＣ社製のＯＤＳ−Ａ  Ｃ18（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍまたは１０μｍ、流量：８ｍｌ／分）；分取分離については：Ｏｍｎｉｃｒｏｍ  ＹＭＣ社製のＯＤＳ−Ａ  Ｃ18（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、流量：２５ｍｌ／分）およびＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社製のＮｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ18（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、７μｍ、流量：２５ｍｌ／分）。化合物を、水（溶媒Ａ）および０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ中のアセトニトリル（溶媒Ｂ）の線形グラジエントを用いて溶離した（３０分間）。半分取または分取ＨＰＣＬ精製後の化合物の分析的純度決定のために、分析的ＨＰＬＣクロマトグラムのピーク積分を、検出器波長２２０ｎｍで評価した。
【０１０５】
カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ社（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）製のシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いて行い、フラッシュクロマトグラフィーは、大気圧を１〜１．２バール超える圧力で行った。
【０１０６】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＲf値の決定は、Ｍｅｒｃｋ社（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）製のシリカゲル６０Ｆ254を被覆したアルミニウムＴＬＣプレートを用いて行った。検出としては、ＴＬＣプレートを、ＵＶ光（λ＝２５４ｎｍ）下に見た。
【０１０７】
融点は、Ｂｕｅｃｈｉ５１０融点装置においてＤｒ  Ｔｏｔｔｏｌｉ法により決め、補正しない。
【０１０８】
全ての1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、３００ＫでＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ２５０またはＤＭＸ５００分光計に記録し、分光データを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｓｐｅｋｔ  １０００（ＡＣ  ２５０）で、またはＸＷＩＮＮＭＲソフトウエアを有するＳｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｉｎｄｙ、Ｏ２およびＯｃｔａｎｅワークステーションで加工した。化学シフト（δ）を、テトラメチルシランに対する百万当たりの部（ｐｐｍ）で与え、結合定数をヘルツ（Ｈｚ）で与える。用いた内部標準はテトラメチルシランまたは、溶媒ピークである：ＤＭＳＯ−ｄ6：２．４９ｐｐｍ（1Ｈ−ＮＭＲ）および３９．５ｐｐｍ（13Ｃ−ＮＭＲ）；ＣＤＣｌ3：７．２４ｐｐｍ（1Ｈ−ＮＭＲ）および７７．０ｐｐｍ（13Ｃ−ＮＭＲ）。13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、1Ｈブロードバンド減結合と共に記録した。信号割り当ては、大部分の場合、ＨＭＱＣおよびＣＯＳＹ実験を用いて行った。
【０１０９】
質量スペクトルを、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ８２００装置において電子衝撃（ＥＩ）および化学的イオン化（ＣＩ）技術により記録した。電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルを、Ｏｍｎｉｃｒｏｍ  ＹＭＣ社製のＯＤＳ−Ａ  Ｃ18（１２５ｍｍ×２ｍｍ、３μｍ、流量：０．２ｍｌ／分）カラムを有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣシステムと組み合わせてＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ質量分光計に記録した。化合物を、水（溶媒Ａ）および０．１％（ｖ／ｖ）蟻酸中のアセトニトリル（溶媒Ｂ）の線形グラジエントを用いて溶離した（１５分間）。質量スペクトルは、「Ｘ（Ｙ）［Ｍ＋Ｚ］+」（ここで、「Ｘ」は検出質量、「Ｙ」は質量ピークの観察された強度、「Ｍ」は検査分子、「Ｚ」は付加カチオンである）の状態で与えられる。
【０１１０】
高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子スプレーイオン化−飛行時間（ＥＳＩ−ＴＯＦ）技術を用いてＫｏｋａ  Ｊａｊａｓｉｍｈｕｌｕ  Ｐｈ．Ｄ．（米国シンシナチ大学）により記録された。
【０１１１】
凍結乾燥を、Ｃｈｒｉｓｔ社（Ｏｓｔｅｒｏｄｅ）製のＡｌｐｈａ２−４装置を用いて行った。
【０１１２】
ＡＡＶ１：ＴＣＰ樹脂の負荷
対応するＦｍｏｃ−保護アミノ酸（１．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１７７μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ、１０分）中の予備膨潤ＴＣＰ樹脂（１．１６ｇ、最大負荷：０．９ｍｍｏｌ／ｇ）に加える。５分後、さらなるＤＩＰＥＡ（９１μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、樹脂を振り混ぜる。２時間後、メタノール（１．１６ｍｌ）を加えて未反応トリチル基をキャップし、樹脂をさらに１５分間振り混ぜる。次に、樹脂を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５×２０ｍｌ、各回３分間）、ＮＭＰ（５×２０ｍｌ、各回３分間）および再び無水ＣＨ2Ｃｌ2（５×２０ｍｌ、各回３分間）、および最後にメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物（１：１、２０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）で洗う。樹脂を高真空中で乾燥し、以下の等式を用いて負荷を決めることができる。
【０１１３】
【数１】
2005525363.tif 000018
【０１１４】
ｌ：樹脂の負荷量［単位：ｍｍｏｌ／ｇ］
ｍ1：結合前の樹脂の重量［ｇ］
ｍ2：結合後の乾燥樹脂の重量［ｇ］
ＭＷ：Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸／カルボン酸単位の分子量［ｇ／ｍｏｌ］
ＣｌおよびＭｅＯの異なる質量により生じる誤差は無視することができる。
【０１１５】
ＡＡＶ２：Ｆｍｏｃ保護基の除去
樹脂（１００ｍｇ）を、ＮＭＰ（５ｍｌ、１０分）中で予備膨潤する。新しく調製されたＮＭＰ（５ｍｌ）中２０％ピペリジン溶液（ｖ／ｖ）で１５分間処理することによりＦｍｏｃ保護基を除去した。次に、樹脂をＮＭＰ（５×５ｍｌ、各回３分間）で洗い、ＮＭＰ（５ｍｌ、１５分間）中２０％ピペリジン溶液（ｖ／ｖ）を再び加える。最後に、樹脂をＮＭＰ（５×５ｍｌ、各回３分間）で洗う。
【０１１６】
ＡＡＶ３：Ｇｉｂｓｏｎ法による５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１４２）の樹脂結合遊離アミンへの結合
樹脂結合アミンを脱保護するために、ＮＭＰ（２×５ｍｌ、各回１５分間）中２０％ピペリジン溶液（ｖ／ｖ）を、ＴＣＰ樹脂（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ／ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に加える。次に、樹脂をＮＭＰ（５×５ｍｌ、各回３分間）および無水ＣＨ2Ｃｌ2（５×５ｍｌ、各回３分間）で洗い、次に、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中で半時間膨潤させる。次に、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１４２）（３０．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、３．１当量）溶液を樹脂に加え、混合物を９０分間振り混ぜる。ＣＨ2Ｃｌ2（５×５ｍｌ、各回３分間）およびＮＭＰ（５×５ｍｌ、各回３分間）で洗うことにより、反応を停止する。
【０１１７】
ＡＡＶ４：ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔとの結合
樹脂結合遊離アミンまたはヒドラジン（０．３８９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５×５ｍｌ、各回３分間）で洗う。次に、ＮＭＰ（５ｍｌ）中に適当なＦｍｏｃ−保護アミノ酸またはカルボン酸単位（０．７７９ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＯＡｔ（１０６ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、２当量）を含む溶液を樹脂に加える。最後に、対称コリジン（１０２７μｌ、７．７９ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、樹脂を一晩振り混ぜる。次に、樹脂をＮＭＰ（５×５ｍｌ、各回３分間）で洗い、同じ試薬、量および反応時間を用いて結合ステップを繰り返す。樹脂を、続いて、ＮＭＰ（５×５ｍｌ、各回３分間）で洗う。
【０１１８】
ＡＡＶ５：ＴＣＰ樹脂からの除去
以下のフローチャートに従ってＴＣＰ樹脂から化合物を除去する。
【０１１９】
【表１】
2005525363.tif 000019
【０１２０】
樹脂１００ｍｇについて、通常、除去溶液２ｍｌを用いた。ステップ２および３からの合わせた濾液を蒸発させた。
【０１２１】
２．実施例
【０１２２】
実施例１ａ）
【０１２３】
【化１６】
2005525363.tif 000020
【０１２４】
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］ヒドラジン（１４１）
Ｂｏｃ−ヒドラジン（１０．０ｇ，７５．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．９５ｍｌ，７５．６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶解したＦｍｏｃＣｌ（１９．６ｇ，７５．８ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。有機相を水（２００ｍｌ）で抽出し、約１００ｍｌの体積まで蒸発させた。次に、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を０℃で注意深く添加し、混合物を１．５時間攪拌した。生成物を、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（３００ｍｌ）を注意深く添加することにより沈殿させ、乾燥して、無色固体（１８．０２ｇ，７０．８ｍｍｏｌ，９４％）を得た。
【０１２５】
融点１５０〜１５３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｋ）δ＝１０．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．３０〜７．４５（ｍ，４Ｈ，芳香族），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ）；13Ｃ−ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｋ）δ＝１５６．２６，１４３．５９，１４０．９８，１２７．９６，１２７．３４，１２５．３３，１２０．３９，６７．００，４６．６０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ2として［Ｍ＋Ｈ］+：２５５．１１３４（計算値、２５５．１１１９）；分析ＨＰＬＣ（３０分で５〜９０％）ｔR＝１６．４７分
【０１２６】
実施例１ｂ）
【０１２７】
【化１７】
2005525363.tif 000021
【０１２８】
５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１４２）
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］ヒドラジン（１４１）（１．４９ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（６０ｍｌ）からなる懸濁液を、０℃で５分間激しく攪拌し、次に、溶液を、攪拌することなく５分間放置した。次に、ホスゲン（トルエン中１．８９Ｍ，７．９５ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて下側の有機相に加え、添加直後に反応混合物の攪拌を再び始めた。１０分後、水（２０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）を反応混合物に加えた。次に、相を素早く分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、乾燥して、無色固形物（１．３５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０１２９】
融点１２５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，３００Ｋ）δ＝８．７２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．２８〜７．４５（ｍ，４Ｈ，芳香族），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ），４．３２〜４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ）
【０１３０】
実施例２ａ）
【０１３１】
【化１８】
2005525363.tif 000022
【０１３２】
Ｎ−フェニルエチルホルムアミド（１４６）
フェニルエチルアミン（２０．０ｇ，０．１６５ｍｏｌ）および蟻酸（４９．４ｍｌ，１．３０９ｍｏｌ）の混合物をゆっくりと２００℃まで加熱した。過剰の水および蟻酸を、プロセス中に留去した。次に、混合物を２００℃で１時間維持し、生成物を減圧下に蒸留し、無色油状物（２２．０ｇ，０．１４７ｍｏｌ，８９％）を得た。
【０１３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｋ）δ＝８．０６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．１６〜７．３２（ｍ，５Ｈ，芳香族），３．３２〜３．４２（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2）；分析ＨＰＬＣ（３０分で５〜９０％）ｔR＝１５．０４分
【０１３４】
実施例２ｂ）
【０１３５】
【化１９】
2005525363.tif 000023
【０１３６】
３，４−ジヒドロイソキノリン（１４７）
ポリ燐酸（２５ｇ）および五酸化燐（５．４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に油浴中で１時間かけて１８０℃まで加熱した。次に、Ｎ−フェニルエチルホルムアミド（１４６）（４．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を１６０℃で加え、混合物を一定温度で１．５時間攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却させ、水（４０ｍｌ）を加えた。続いて、飽和ＮａＯＨ水溶液を注意深く添加することにより混合物をｐＨ１０に調節した。次に、混合物をエーテル（５００ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、ＮａＯＨを用いて乾燥した。蒸発により褐色油状物（２．８１ｇ，２１．４ｍｏｌ，７４％）を得た。
【０１３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｋ）δ＝８．３２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ），７．１６〜７．４０（ｍ，４Ｈ，芳香族），３．５９〜３．６６（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2）；分析ＨＰＬＣ（３０分で５〜９０％）ｔR＝８．２９分
【０１３８】
実施例２ｃ）
【０１３９】
【化２０】
2005525363.tif 000024
【０１４０】
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニル）酢酸（１４８）
３，４−ジヒドロイソキノリン（１４７）（２．２ｇ，１６．７７ｍｍｏｌ）およびマロン酸（１．９４ｇ，１６．７７ｍｍｏｌ）を室温で混合し、油浴中で１２０℃で１時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却させ、生成物をメタノール（１５０ｍｌ）から再結晶した。乾燥により無色固形物（１．５２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【０１４１】
融点２３０℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，３００Ｋ）δ＝７．１３〜７．２３（ｍ，４Ｈ，芳香族），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ），３．４４〜３．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2），３．２４〜３．３４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2），２．９５〜３．０３（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯＯＨ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ11Ｈ14ＮＯ2として［Ｍ＋Ｈ］+：１９２．１０４７（計算値．１９２．１０２５）；分析ＨＰＬＣ（３０分で５〜９０％）ｔR＝１０．１５分
【０１４２】
実施例２ｄ）
【０１４３】
【化２１】
2005525363.tif 000025
【０１４４】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  １−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１４９）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニル）酢酸（１４８）（０．９ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）からなる懸濁液を０℃まで冷却した。次に、ジオキサン（５ｍｌ）に溶解したＦｍｏｃＣｌ（１．３５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、混合物を一晩攪拌した。次に、混合物をエーテル（３０ｍｌ）と振り混ぜ、水相を濃塩酸を用いてｐＨ１に調節した。次に、生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。続いて、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸、１：１：１％）により精製し、乾燥して、無色泡状物（１．５４ｇ，３．７３ｍｍｏｌ，７９％）を得た。
【０１４５】
融点６１〜６３℃；ＴＬＣ  Ｒf（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸，１：１：１％）＝０．５４；1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｋ）δ＝７．７９〜７．９１（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．６３〜７．６６（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．０５〜７．３９（ｍ，８Ｈ，芳香族），５．４０〜５．５２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＨ），４．３７〜４．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ），４．２５〜４．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＯ−ＣＨ2），３．６２〜４．０２（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ2），３．２７〜３．３８（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ2），２．５２〜２．７６（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2およびＮ−ＣＨ2−ＣＨ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１７９．１（３０），４１４．０（２０）［Ｍ＋Ｈ］+，４３６．２（２５）［Ｍ＋Ｎａ］+，４９２．８（１５），８２６．７（５）［２Ｍ＋Ｈ］+，８４９．１（４５）［２Ｍ＋Ｎａ］+，８６５．１（１００）［２Ｍ＋Ｋ］+；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ26Ｈ24ＮＯ4として［Ｍ＋Ｈ］+：４１４．１７２１（計算値．４１４．１７０５）；分析ＨＰＬＣ（３０分で５〜９０％）ｔR＝２７．５３分
【０１４６】
実施例３ａ）
【０１４７】
【化２２】
2005525363.tif 000026
【０１４８】
エチル５−［Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ペンタノエート
エチル５−ブロモペンタノエート（３３．０３ｇ，２５ｍｌ，１５８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−メチルピリジン（３２．９ｇ，３０４ｍｍｏｌ）を、１３０℃（油浴温度）で一晩還流した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、次に、これをエーテル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１、２ｌ；３：２、１ｌ；７：３、１ｌ；４：１、１ｌ）により精製し、乾燥して無色固形物（１６．７ｇ，７０．７ｍｍｏｌ，４５％）を得た。
【０１４９】
融点４１〜４３℃；ＴＬＣ  Ｒf（酢酸エチル／ヘキサン，１：１）＝０．２６；1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｋ）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−Ｃ−ＣＨ）、６．１７（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ）、４．５１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3）、３．２５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）、２．２１（ｓ、３Ｈ，Ｃ−ＣＨ3）、１．６０−１．８０（ｍ、４Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3）；分析ＨＰＬＣ（３０分で５〜９０％）、ｔR＝１３．５８分
【０１５０】
実施例３ｂ）
【０１５１】
【化２３】
2005525363.tif 000027
【０１５２】
５−［Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ペンタン酸
エチル５−［Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ペンタノエート（１６．７ｇ，７０．７ｍｍｏｌ、実施例３ａに従って得た）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（７１ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を除去し、得られる固形物を、ＣＨＣｌ3（５００ｍｌ）および過剰のＤＩＰＥＡで完全に抽出した。濾液を蒸発させ、乾燥して無色固形物（３．９２ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，２７％）を得た。
【０１５３】
融点１３８〜１４０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｋ）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、６．２６〜６．３０（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｃ5−ＨおよびＣ6−Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｃ3−Ｈ）、３．１７（ｄｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2）、２．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ）、２．１１（ｓ，３Ｈ，Ｃ（四重）−ＣＨ3）、１．４１−１．５８（ｍ、４Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）；13Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｋ）δ＝１７４．６（ＣＯＯＨ），１５９．３，１４７．３，１４６．８，１１３．１，１０７．９，４０．５，３３．７，２８．８，２２．４，２０．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ11Ｈ17Ｎ2Ｏ2として［Ｍ＋Ｈ］+：２０９．１２９３（計算値、２０９．１２９０）；分析ＨＰＬＣ（３０分で５〜９０％）ｔR＝１９．８３分
【０１５４】
実施例４
【０１５５】
【化２４】
2005525363.tif 000028
【０１５６】
ＴＣＰ樹脂に、ＡＡＶ１（ｍ1＝０．８４ｇ、ｍ2＝１．０ｇ、Ｉ＝０．４２６ｍｍｏｌ／ｇ）に記載のような９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  １−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（実施例２ｄからの１４９）（０．４８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を負荷した。ＡＡＶ２および３に記載のように、Ｆｍｏｃ脱保護および新しく調製した５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（実施例１ｂからの１４２）（３８５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の結合を行い、５−［Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ペンタン酸（１７７ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）の結合をＡＡＶ４に記載のように行い、ＡＡＶ５に従って樹脂を除去した。ＨＰＣＬ精製（３０分で１０〜８０％）および凍結乾燥後、無色粉末を得た（３．０ｍｇ、０．００５４２ｍｍｏｌ、１．３％）。
【０１５７】
融点１０３〜１０９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｋ）δ＝８．８１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＮＨ）、８．４４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＮＨ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ）、７．７４〜７．７７（ｍ，４Ｈ，芳香族）、７．３４（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｃ−ＣＨ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ）、６．０６−６．０７（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ）、４．４６−４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2）、３．８２−３．９３（ｍ，３Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2およびＣＨ−ＣＨ2）、３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ3）、２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）、２．２３−２．３５（ｍ，４Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９１．２（８）、２４９．１（１００）、４４０．１（３０）［Ｍ＋Ｈ］+、４６２．１（８）［Ｍ＋Ｎａ］+、４７８．１（１０）［Ｍ＋Ｋ］+、９０１．０（２）［２Ｍ＋Ｎａ］+、９１７．１（３）［２Ｍ＋Ｋ］+、９３９．１（４）［２Ｍ−Ｈ＋Ｎａ＋Ｋ］+、９４５．１（４）：ＨＲＭＳ  Ｃ23Ｈ30Ｎ5Ｏ4として［Ｍ＋Ｈ］+：４４０．２２７３（計算値、４４０．２２９８）；分析ＨＰＬＣ（３０分で５〜９０％）ｔR＝１４．６９分（２２０ｎｍで純度９２．７％）
【０１５８】
実施例５ａ）
【０１５９】
【化２５】
2005525363.tif 000029
【０１６０】
樹脂結合Ｆｍｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−イル酢酸
塩化トリチル−ポリスチレン樹脂２００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌの理論的負荷量）を、無水ＤＣＭ  １．５ｍｌ中で洗う。続いて、Ｆｍｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−イル酢酸０．２４ｍｍｏｌとＤＩＰＥＡ  ０．６ｍｍｏｌを無水ＤＣＭ  １．５ｍｌ中に含む溶液を樹脂に添加し、混合物を室温で１．５時間振り混ぜ、次に、メタノール０．２ｍｌを加える。混合物をＤＣＭ（５×１．５ｍｌ）およびメタノール（３×１．５ｍｌ）で洗い、乾燥する。
【０１６１】
実施例５ｂ）
【０１６２】
【化２６】
2005525363.tif 000030
【０１６３】
樹脂結合Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル酢酸
Ａの０．０７２ｍｍｏｌをＤＭＦ（１×２ｍｌ）で洗う。続いて、化合物をＤＭＦ中の２０％ピペリジン（２×２ｍｌ）を用いて２回、最初は５分間および次に１５分間、脱保護し、ＤＭＦ（６×２ｍｌ）で洗う。無水ＤＭＦ中に２．５当量（樹脂負荷量を基準、０．１８ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−グリシン、２．４当量（０．１７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３０当量（２．１６ｍｍｏｌ）の対称コリジンを含む略０．１Ｍの溶液を、樹脂結合遊離アミンに加え、混合物を室温で９０分間振り混ぜる。反応を、ＤＭＦ（６×２ｍｌ）中で洗うことにより停止する。
【０１６４】
実施例５ｃ）
【０１６５】
【化２７】
2005525363.tif 000031
【０１６６】
３−グアニジノベンゾイルグルシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル酢酸
Ｂの０．０３６ｍｍｏｌを、ＤＭＦ（１×１ｍｌ）で洗う。続いて、化合物をＤＭＦ中の２０％ピペリジン（２×１ｍｌ）を用いて２回、最初は５分間および次に１５分間、脱保護し、ＤＭＦ（６×１ｍｌ）で洗う。無水ＤＭＦ中に２．５当量（樹脂負荷量を基準、０．０９ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−３−アミノ安息香酸、２．４当量（０．０８６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３０当量（１．０８ｍｍｏｌ）の対称コリジンを含む略０．１Ｍの溶液を、樹脂結合遊離アミンに加え、混合物を室温で９０分間振り混ぜる。混合物を前述のようにＤＭＦ（６×１ｍｌ）で洗い、脱保護する。
【０１６７】
続いて、樹脂を無水クロロホルム（３×１ｍｌ）で洗い、無水クロロホルム０．４ｍｌ中にＮ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾール０．３６ｍｍｏｌを含む溶液を加え、混合物を５０℃で加熱型振揺器内で反応させる。２０時間後、樹脂をＤＣＭ（６×１ｍｌ）で洗う。樹脂から除去し、同時にＢＯＣを除去するために、樹脂を、ＤＣＭ、ＴＦＡおよびＴＩＰＳの４．７５：４．７５：０．５混合物と、１．５時間で１回、３０分間で１回および３分間で１回振り混ぜ（３×１ｍｌ）、濾去する。合わせた濾液を蒸発させ、残りをｔｅｒｔ−ブタノール／水から凍結乾燥する。分取ＨＰＬＣを用いる精製により、３−グアニジノベンイルグリシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル酢酸、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１６８】
ＲＴ＝１２．３（１０→９０％ＡＣＮ，３０分間）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１０．２（［Ｍ＋Ｈ］+）
1Ｈ−ＮＭＲ（１．３：１比の回転異性体、小さな回転異性体信号、５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１２．３９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、９．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ArＣ）、８．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−GlyＣＨ2）、８．６３*（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−GlyＣＨ2）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ArＣ6−Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ，ArＣ2−Ｈ）、７．５８（ｓ，４Ｈ，GuaＮ2Ｈ4）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ArＣ5−Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ArＣ4−Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ，４Ｈ，ThiquＣ5,6,7,8−Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ，ThiquＣ1−Ｈ2）、５．０１−５．０２*（ｍ，１Ｈ，ThiquＣ3−Ｈ）、４．８２*（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ThiquＣ1−Ｈ2）、４．７３−４．７５（ｍ，１Ｈ，ThiquＣ3−Ｈ）、４．５５*（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ThiquＣ1−Ｈ2）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，GlyＣＨ2）、４．１９−４．２９（ｍ，３Ｈ，GlyＣＨ2）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ，ThiquＣ1−Ｈ2）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．９８*（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．７４−２．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．４１−２．５１、２．３３−２．３７、２．１６−２．２１（ｍ，４Ｈ，ThiquiＣ4−Ｈ2）
【０１６９】
実施例６
【０１７０】
【化２８】
2005525363.tif 000032
【０１７１】
５−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ペンタノイルグリシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル酢酸
Ｂの０．０３６ｍｍｏｌ（実施例５ｂに記載のようにして得た）を、ＤＭＦ（１×１ｍｌ）で洗う。続いて、化合物を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（２×１ｍｌ）を用いて２回、最初は５分間および次に１５分間、脱保護し、ＤＭＦ（６×１ｍｌ）で洗う。樹脂結合遊離アミンを、無水ＤＭＦ中に２．５当量（０．０９ｍｍｏｌ）の５−（Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）アミノペンタン酸、２．４当量（０．０８６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３０当量（１．０８ｍｍｏｌ）のコリジンを含む略０．１Ｍの溶液と一緒に室温で一晩振り混ぜる。混合物をＤＭＦおよびＤＣＭで洗う。固相から除去するために、洗った樹脂を、ＤＣＭ／トリフルオロエタノール／酢酸（３／１／１）の混合物１ｍｌと一緒に、最初は９０分間、続いて３０分間、および最後に１分間振り混ぜる。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣを用いて精製することにより５−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ペンタノイルグリシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル酢酸、トリフルオロ酢酸塩を得る。
【０１７２】
ＲＴ＝１３．３（１０→９０％ＡＣＮ，３０分）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４３９．３（［Ｍ＋Ｈ］+）
1Ｈ−ＮＭＲ（１．３：１比の回転異性体、小さな回転異性体信号、５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１２．３５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、８．４６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2）、７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ−GlyＣＨ2）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，PyrＣ6−Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ，４Ｈ，ThiquＣ5,6,7,8−Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ，PyrＣ3−Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，PyrＣ5−Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ，ThiquＣ1−Ｈ2）、４．９７−５．０１*（ｍ，１Ｈ，ThiquＣ3−Ｈ）、４．７１*（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ThiquＣ1−Ｈ2）、４．５９−４．６３（ｍ，１Ｈ，ThiquＣ3−Ｈ）、４．４７*（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ThiquＣ1−Ｈ2）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，GlyＣＨ2）、４．０４−４．０８（ｍ，３Ｈ，GlyＣＨ2、ThiquＣ1−Ｈ2）、３．９７*（ｄｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，GlyＣＨ2）、３．２７（ｍ、２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ2）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．９５*（ｄｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．６２−２．７７（ｍ、２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ，３Ｈ，ThiquiＣ4−Ｈ2）、２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．１２−２．２１（ｍ，３Ｈ，ThiquiＣ4−Ｈ4、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ）、１．５８（ｓ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−ＣＨ2−ＣＯ）
式Ｉで示される他の化合物、特に、式Ｉ１〜Ｉ３６で示される化合物を、対応する前駆体を用いて同様の方法で得ることができる。
【０１７３】
以下の実施例は、薬剤製剤に関する。
【０１７４】
実施例Ａ：注射バイアル
２回蒸留水３Ｌ中に式Ｉで示される活性成分１００ｇおよび燐酸水素二ナトリウム５ｇを含む溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封止する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含む。
【０１７５】
実施例Ｂ：座剤
式Ｉで示される活性成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと溶融し、型内に注ぎ、冷却させる。各座剤は、活性成分２０ｍｇを含む。
【０１７６】
実施例Ｃ：溶液
２回蒸留水９４０ｍｌ中に、式Ｉで示される活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを含む溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１Ｌまで補給し、放射線滅菌する。この溶液を、点眼剤として用いることができる。
【０１７７】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉで示される活性成分５００ｍｇを、無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
【０１７８】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉで示される活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモ澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を従来法により、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含むように、加圧して錠剤とする。
【０１７９】
実施例Ｆ：被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして錠剤を加圧し、続いて、従来法により、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカントおよび染料で被覆する。
【０１８０】
実施例Ｇ：カプセル
式Ｉで示される活性成分２ｋｇを、従来法により硬質ゼラチンカプセルに導入し、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むようにする。
【０１８１】
実施例Ｈ：アンプル
２回蒸留水６０Ｌ中に式Ｉで示される活性成分１ｋｇを含む溶液を滅菌濾過し、アンプル内に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封止する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含む。
【０１８２】
実施例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉで示される活性成分１４ｇを等張ＮａＣｌ溶液１０Ｌに溶解し、溶液を、ポンプ機構を用いて市販のスプレー容器内に移す。溶液を、口または鼻の中にスプレーすることができる。１回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの投与量に相当する。
【国際調査報告】
2005525363.tif 000047
2005525363.tif 000048
2005525363.tif 000049
2005525363.tif 000050
2005525363.tif 000051
2005525363.tif 000052