(57)【要約】本発明は、ＢＲＳ−３に選択的に作動薬的作用を有する一般式（Ｉ）の新規化合物（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有する）ならびに前記化合物を含有する医薬品および式（Ｉ）の化合物の製法に関する。
2005535610.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2005535610.tif 000061
［式中、
Ａ１は、ＣＨを表す、またはＡ２が結合ではなく同時にＡ３がＮＨである場合には、窒素を表し、
Ａ２は、結合、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンを表すか、またはＡ１がＣＨであり、かつＲ２が水素である場合には、カルボニルを表し、
Ａ３は、場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレンを表すか、またはＲ２が水素であるかまたはＲ１と一緒に結合を示す場合にはＮＨを表し、
Ｒ１は、水素を表すか、またはＡ２がカルボニルである場合には、アミノを表し、
Ｒ２は、水素を表すか、または
Ｒ１とＲ２は、Ａ２が結合である場合には、一緒に結合を表すことができ、
Ｒ３は、水素またはメチルを表し、
Ａｒ１は、場合により１回〜２回ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルにより、または２個の隣接する環炭素原子に結合したＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ａｒ２は、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリルまたはインドリルを表し、
Ａｒ３は、場合により１回〜２回ハロゲンにより置換されたフェニルを表すか、またはピリジルを表し、
ｍは、０または１を表し、かつ
ｍは、０または１を表す］
の化合物ならびに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｒ３が水素を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａｒ２は、インドリルまたはベンゾチオフェニルを表す、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
一般式Ｉａ
【化２】
2005535610.tif 000062
［Ｒ１０１は、水素またはアミノを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミドを表し、
Ａｒ１は、場合により１回〜２回ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルにより、または２個の隣接する環炭素原子に結合したＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ａｒ２０１は、ベンゾチオフェニルまたはインドリルを表し、かつ
ｍは、０または１を表す］
の化合物ならびに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩。
【請求項５】
一般式Ｉｂ
【化３】
2005535610.tif 000063
［式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミドを表し、
Ａｒ１は、場合により１回〜２回ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルにより、または２個の隣接する環炭素原子に結合したＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ａｒ２０１は、ベンゾチオフェニルまたはインドリルを表し、かつ
ｍは、０または１を表す］
の化合物ならびに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩。
【請求項６】
一般式Ｉｃ
【化４】
2005535610.tif 000064
［式中、
Ａｒ１は、場合により１回〜２回ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルにより、または２個の隣接する環炭素原子に結合したＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ａｒ２０１は、ベンゾチオフェニルまたはインドリルを表し、かつ
ｍは、０または１を表す］
の化合物ならびに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩。
【請求項７】
一般式Ｉｄ
【化５】
2005535610.tif 000065
［式中、
Ａｒ１は、場合により１回〜２回ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルにより、または２個の隣接する環炭素原子に結合したＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ａｒ２０１は、ベンゾチオフェニルまたはインドリルを表し、かつ
ｍは、０または１を表す］
の化合物ならびに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩。
【請求項８】
一般式Ｉｅ
【化６】
2005535610.tif 000066
［式中、
Ａｒ１は、場合により１回〜２回ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルにより、または２個の隣接する環炭素原子に結合したＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ａｒ２０１は、ベンゾチオフェニルまたはインドリルを表し、かつ
ｍは、０または１を表す］
の化合物ならびに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の薬理学的作用量および付加的な通常の製剤学的助剤および／または担持体を含有している医薬品。
【請求項１１】
肥満、糖尿病、インスリン過剰血症、心臓血管疾患、食欲障害および／またはシンドロームＸを治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
一般式Ｉ
【化７】
2005535610.tif 000067
［式中、
Ａ１は、ＣＨを表す、またはＡ２が結合ではなく同時にＡ３がＮＨである場合には、窒素を表し、
Ａ２は、結合、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンを表すか、またはＡ１がＣＨであり、かつＲ２が水素である場合には、カルボニルを表し、
Ａ３は、場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレンを表すか、またはＲ２が水素であるかまたはＲ１と一緒に結合を示す場合にはＮＨを表し、
Ｒ１は、水素を表すか、またはＡ２がカルボニルである場合には、アミノを表し、
Ｒ２は、水素を表すか、または
Ｒ１とＲ２は、Ａ２が結合である場合には、一緒に結合を表し、
Ｒ３は、水素またはメチルを表し、
Ａｒ１は、場合により１回〜２回ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルにより、または２個の隣接する環炭素原子に結合したＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロイソキノリルを表し、
Ａｒ２は、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリルまたはインドリルを表し、
Ａｒ３は、場合により１回〜２回ハロゲンにより置換されたフェニルを表すか、またはピリジルを表し、
ｍは、０または１を表し、かつ
ｎは、０または１を表す］
の化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法において、
ａ）一般式Ｉｇ
【化８】
2005535610.tif 000068
［式中、Ａ３、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有し、Ｒ１０１は水素又はアミノを表す］
の化合物を製造するために、一般式ＩＩ
【化９】
2005535610.tif 000069
［式中、ｍは上記の意味を有し、Ａｒ１１０は、Ａｒ１で挙げた意味を有し、その際、場合によっては反応基を保護基により保護し、かつＲ１１１はＲ１０１で挙げた意味を有し、その際、場合によってはアミノ基を保護基により保護する］
の化合物を、一般式ＩＩＩ
【化１０】
2005535610.tif 000070
［式中、Ｒ３、Ａｒ３、nは上記の意味を有し、Ａｒ２１０は、Ａｒ２で挙げた意味を有し、その際、場合によっては反応基を保護基により保護し、かつＡ３１０はＡ３で挙げた意味を有し、その際、場合によっては反応性窒素原子を保護基により保護する］
の化合物と反応させるか、または
ｂ）一般式Ｉｈ
【化１１】
2005535610.tif 000071
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有し、Ａｒ３０１は、ＮＨを除いてＡ３で挙げた意味を有する］
の化合物を製造するために、一般式ＩＶ
【化１２】
2005535610.tif 000072
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａｒ１１０およびｍは、上記の意味を有し、Ａ３１１は、Ａ３０１で挙げた意味を有し、その際、場合によっては反応性窒素原子を保護基により保護し、Ｒ１１０はＲ１で挙げた意味を有し、その際、場合によってはアミノ基を保護基により保護し、かつＲ２０１は、水素を除いてＲ２で挙げた意味を有する、またはアミノ保護基を表す］
の化合物を、一般式Ｖ
【化１３】
2005535610.tif 000073
［式中、Ｒ３、Ａｒ２０１、Ａｒ３およびｎは、上記の意味を有する］
の化合物と反応させるか、または
ｃ）一般式Ｉｉ
【化１４】
2005535610.tif 000074
［式中、Ａ１、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有し、Ａｒ２０１は、カルボニルを除いてＡ２で挙げた意味を有する］
の化合物を製造するために、カルボニル基の合成当量を有する式Ｖの化合物を、一般式ＶＩ
【化１５】
2005535610.tif 000075
［式中、Ａ１、Ａ２０１、Ａｒ１１０およびmは上記の意味を有し、Ｒ１０４は水素を表す、またはＡ１が窒素である場合には、窒素保護基を表すことができ、ＳＧはペプチド化学において適切な保護基を表す］
の化合物と反応させるか、または
ｄ）一般式Ｉｊ
【化１６】
2005535610.tif 000076
［式中、Ａ３１０、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有する］
の化合物を製造するために、式ＩＩＩの化合物を一般式ＶＩＩＩ
【化１７】
2005535610.tif 000077
［式中、Ａｒ１１０およびｍは、上記の意味を有する］
の化合物と反応させ、場合によっては保護基をその都度あとで再び脱離し、所望の場合に得られた式Ｉの化合物を、それらの酸付加塩に変換するか、または酸付加塩を式Ｉ中の遊離化合物に変換する
ことを特徴とする、一般式Ｉの化合物並びに場合によりそれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サブタイプ３のボンベシンレセプター（ＢＲＳ−３）に選択的に作動薬的作用（agonistische Wirkung）を示す新規非ペプチド性化合物、および前記化合物を含有する製剤学的調製物ならびに前記化合物の製法に関する。
【０００２】
ボンベシン（Ｂｎ）は、もともと両生類から単離された１４個のアミノ酸から成るペプチドである。哺乳類で同定された２つのペプチドであるニューロメジンＢ（ＮＭＢ）と“ガストリン放出ペプチド”（ＧＲＰ）は、構造的に類似したペプチドである。ボンベシン様ペプチドは、相応のボンベシンレセプター、“ニューロメジンＢ−レセプター”（ＮＭＢ−Ｒ、ＢＢ１）および“ガストリン放出ペプチドレセプター”（ＧＲＰ−Ｒ、ＢＢ２）の天然内因性リガンドである。ボンベシンレセプターは、７個の浸透膜ドメインを有するＧタンパク結合レセプターのグループに含まれる。
【０００３】
サブタイプ３（ＢＲＳ−３またはＢＢ３）のボンベシンレセプターは、そのアミノ酸配列の同族関係に基づき、ボンベシンレセプターのファミリーに分類される［Fathi et al. (1993) J Biol Chem. 268:5979−84参照; 以後“Fathi et al.”と表示する］。ＢＲＳ−３の天然リガンドは、従来は公知ではなかった。ＢＲＳ−３の発現は、種々の脳の箇所［Yamada et al. (1999) Physiol Behav, 66:863−7参照］、第二精母細胞［Fathi et al参照］、膵臓島細胞［Fleischmann et al. (2000) Lab Invest. 80: 1807−17参照］ならびに妊娠中の動物の子宮組織［Gorbulev et al. (1992) Eur J Biochem. 208:405−10参照］で検出される。さらに、ＢＲＳ−３は、種々のヒトガン細胞系（例えば、肺［Fathi et al.参照］）、乳房［Gorbulev et al. (1994) FEBS Lett. 340:260−4参照］、前立腺［Sun et al. (2000) Prostate. 42: 295−303参照］または卵巣［Sun et al. (2000) Regul Pept. 90: 77−84参照］で同定される。
【０００４】
ＢＲＳ−３遺伝子が欠損した遺伝子組換えマウス（“ＢＲＳ−３ノックアウトマウス”）は、肥満（Obesitas）、多食症ならびに高血圧、糖尿病を含む病気の症状を示した［Okhi−Hamazaki et al. (1997) Nature 390: 165−9参照］。それゆえ、ＢＲＳ−３は、グルコース代謝と脂肪代謝の調節、エネルギー状態の保持および血圧のコントロールならびに食欲保持の影響に本質的に関与しているように考えられる。よって、ＢＲＳ−３−作動薬的作用化合物は、肥満（＝肥満症, 脂肪過多症）、糖尿病、高インスリン血症、心臓血管疾患、食欲障害（多食症、食欲不振、食欲亢進）および／または代謝性シンドローム（＝シンドロームＸ）のような病的状態の予防および／または治療に特に適切であるように考えられる。シンドロームＸは、とりわけＩＩ型糖尿病もしくは低い糖耐性、動脈高血圧症、脂肪代謝の障害、過脂肪症ならびに冠動脈性心疾患により現れる。
【０００５】
さらに、ＢＲＳ−３の活性化が神経保護作用を有すことができることが公知である［WO 01/68120参照］。ＢＲＳ−３は、味覚の認知［Yamada et al. (1999) Physiol Behav. 66: 863−7参照］、社会的行動の影響［Yamada et al. (2000) Physiol Behav. 68:555−61参照］および特定の感情的行動様式［Yamada et al. (2002) Mol Psyhiatry. 7: 113−7参照］とも関係があると考えられる。よって、同様にＢＲＳ−３−変調作用化合物は、うつ病または不安状態、味覚認知の障害および／または中枢神経系の消耗疾患、例えばパーキンソン病またはアルツハイマー病のような精神的疾患の予防および／または治療に適切であることが想定される。
【０００６】
ＢＲＳ−３に僅かな親和性で結合し、そこで作動薬的作用を発揮する幾つかの合成ペプチドリガンド、すなわちＢＲＳ−３に選択的なオクタペプチド［D−Phe６, Phe１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド［Wu et al. (1996) Mol Pharmacol. 50: 1355−63参照］ならびに僅かに選択的なナノペプチド[D−Tyr６, β−Ala１１, Phe１３, Nle１４]Ｂｎ（６−１４）［Mantey et al. (1997) J Biol Chem. 272: 26062−71参照］およびそれらの誘導体［Pradhan et al. (1998) Eur J Pharmacol. 343: 275−87; Mantey et al. (2001) J Biol Chem. 276: 9219−29参照］が既に公知である。
【０００７】
さらにWO 98/07718からは、低分子の非ペプチド性ボンベシン類似化合物が既に公知であり、これは、ボンベシンレセプターファミリー（NMB−RおよびGRP−R）の他の２つのサブタイプの選択的拮抗薬である。これに対して、低分子で、非ペプチド性で、選択的にＢＲＳ−３に高い親和性を有する作動薬的作用化合物は、これまでは記載されていなかった。
【０００８】
よって、本発明は、低分子で、非ペプチド性であり、かつ選択的にＢＲＳ−３に高い親和性を有する新規の作動薬的作用化合物を提供するという課題に根底を成す。
【０００９】
意外にも、本発明による低分子で、非ペプチド性新規化合物が選択的ＢＲＳ−３−作動薬であり、ひいてはＢＲＳ−３の刺激によって有利に影響させることができる疾患の予防および／または治療に適切であることが見いだされた。これらの作用プロフィールに基づき、本発明による化合物は、特に肥満（＝肥満症, 脂肪過多症）、糖尿病、インスリン過剰血症、心臓血管疾患、食欲障害（多食症、食欲不振、食欲亢進）および／またはシンドロームＸの予防および／または治療に適切であると考えられる。
【００１０】
本発明の対象は、一般式Ｉ
【００１１】
【化１】
2005535610.tif 000003
［式中、
Ａ１は、ＣＨを表すか、またはＡ２が結合ではなく同時にＡ３がＮＨである場合には、窒素を表し、
Ａ２は、結合、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンを表すか、またはＡ１がＣＨであり、かつＲ２が水素である場合には、カルボニルを表し、
Ａ３は、場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレンである、またはＲ２が水素を表すかまたはＲ１と一緒に結合を示す場合にはＮＨを表し、
Ｒ１は、水素を表すか、またはＡ２がカルボニルである場合には、アミノを表し、
Ｒ２は、水素を表す、または
Ｒ１とＲ２は、一緒にＣ１〜Ｃ２−アルキレンを形成する、またはＡ２が結合を表す場合には、Ｒ１とＲ２は一緒に結合であることができ、
Ｒ３は、水素またはメチルを表し、
Ａｒ１は、場合により１回〜２回ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルにより、または２個の隣接する環炭素原子に結合したＣ１〜Ｃ２−アルキルアルキレンジオキシにより置換されたフェニル、ピリジル、フリル、インドリルまたはテトラヒドロキノリルを表し、
Ａｒ２は、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリルまたはインドリルを表し、
Ａｒ３は、場合により１回〜２回ハロゲンにより置換されたフェニルを表すか、またはピリジルを表し、
ｍは、０または１を表し、かつ
ｎは、０または１を表す］
の新規化合物ならびに場合により生理学的に認容性の酸付加塩である。さらに、本発明の対象は、式Ｉの化合物を含有する製剤学的調製物ならびにこれらの化合物の製法である。
【００１２】
式Ｉの化合物中に置換基Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを含有する場合には、これらは直鎖または分枝であることができる。置換基がハロゲンを含有する場合には、これらは、特にフッ素、塩素または臭素であることができる。塩素が有利である。
【００１３】
Ａ３がＣ１〜Ｃ４−アルキルにより置換されている場合は、メチルが有利である。Ａ３がＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミドにより置換されている場合は、ｎ−プロピルアミドが有利である。
【００１４】
Ｒ３は、水素であるのが有利である。
【００１５】
Ａｒ１は、有利には場合により１回〜２回ハロゲンにより置換されたフェニル、ピリジル、フリルを表し、特に２−フリル、またはインドリル、特に２−インドリルを表すのが有利である。
【００１６】
Ａｒ２は、有利にはベンゾチオフェニルまたはインドリルを表す。インドリル、特に３−インドリルが有利である。
【００１７】
Ａｒ３は、フェニル、特に非置換のフェニルを表し、
ｎは、有利には１を表す。
【００１８】
式Iの有利な化合物は、後に挙げられた一般式Ｉａ、
【００１９】
【化２】
2005535610.tif 000004
［式中、
Ａｒ１とｍは上記の意味を有し、Ｒ１０１は、水素またはアミノを表し、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミドを表し、かつＡｒ２０１は、ベンゾチオフェニルまたはインドリルを表す。］
一般式Ｉｂ、
【００２０】
【化３】
2005535610.tif 000005
（式中、Ｒ４、Ａｒ１、Ａｒ２０１およびｍは上記の意味を有する。）
一般式Ｉｃ、
【００２１】
【化４】
2005535610.tif 000006
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２０１およびｍは上記の意味を有する。）
一般式Ｉｄ、
【００２２】
【化５】
2005535610.tif 000007
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２０１およびｍは上記の意味を有する。）
一般式Ｉｅ、
【００２３】
【化６】
2005535610.tif 000008
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２０１およびｍは上記の意味を有する。）
一般式Ｉｆ、
【００２４】
【化７】
2005535610.tif 000009
（式中、Ａ１、Ａｒ１、Ａｒ２０１およびｍは上記の意味を有する。）
の化合物を表す。
【００２５】
式Ｉの化合物は、ペプチド結合を含む非ペプチド性化合物である。よって、式Ｉの化合物は、天然ではないポリペプチドとして解釈され、それ自体がポリペプチド合成で公知の方法で、例えば、部分的または完全に通常の固相合成または液体合成技術により、適切なアミノ成分およびカルボキシル成分を用いて、有利には連続的に形成することができる。付加的に他の有機化学合成法を、式Iの化合物の形成に使用する場合には、自体公知の慣用の有機化学合成法を使用することもできる。
【００２６】
従って、式Iの化合物および他の酸付加塩は、例えば次のように製造される：
ａ）一般式Ｉｇ
【００２７】
【化８】
2005535610.tif 000010
（式中、Ａ３、Ｒ１０１、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有する。）
の化合物を製造するために、一般式ＩＩ
【００２８】
【化９】
2005535610.tif 000011
（式中、ｍは上記の意味を有し、Ａｒ１１０は、Ａｒ１で挙げた意味を有し、その際、場合によっては反応基を保護基により保護し、かつＲ１１１はＲ１０１で挙げた意味を有し、その際、場合によってはアミノ基を保護基により保護する。）
の化合物を、一般式ＩＩＩ
【００２９】
【化１０】
2005535610.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ａｒ３、nは上記の意味を有し、Ａｒ２１０は、Ａｒ２で挙げた意味を有し、その際、場合によっては反応基を保護基により保護し、かつＡ３１０はＡ３で挙げた意味を有し、その際、場合によっては反応性窒素原子を保護基により保護する。）
の化合物と反応させる、または
ｂ）一般式Ｉｈ
【００３０】
【化１１】
2005535610.tif 000013
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有し、Ａｒ３０１は、ＮＨを除いてＡ３で挙げた意味を有する）
の化合物を製造するために、一般式ＩＶ
【００３１】
【化１２】
2005535610.tif 000014
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａｒ１１０およびｍは、上記の意味を有し、Ａ３１１は、Ａ３０１で挙げた意味を有し、その際、場合によっては反応性窒素原子を保護基により保護し、Ｒ１１０はＲ１で挙げた意味を有し、その際、場合によってはアミノ基を保護基により保護し、かつＲ２０１は、水素を除いてＲ２で挙げた意味を有する、またはアミノ保護基を表す）
の化合物を、一般式Ｖ
【００３２】
【化１３】
2005535610.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ａｒ２０１、Ａｒ３およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる、または
ｃ）一般式Ｉｉ
【００３３】
【化１４】
2005535610.tif 000016
（式中、Ａ１、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有し、Ａｒ２０１は、カルボニルを除いてＡ２で挙げた意味を有する）
の化合物を製造するために、カルボニル基の合成当量を有する式Ｖの化合物を、一般式ＶＩ
【００３４】
【化１５】
2005535610.tif 000017
（式中、Ａ１、Ａ２０１、Ａｒ１１０およびmは上記の意味を有し、Ｒ１０４は水素を表す、またはＡ１が窒素である場合には、窒素保護基を表すことができ、ＳＧはペプチド化学において適切な保護基を表す）
の化合物と反応させる、または
ｄ）一般式Ｉｊ
【００３５】
【化１６】
2005535610.tif 000018
（式中、Ａ３１０、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有する）
の化合物を製造するために、式ＩＩＩの化合物を一般式ＶＩＩＩ
【００３６】
【化１７】
2005535610.tif 000019
（式中、Ａｒ１１０およびｍは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、場合によっては保護基をその都度あとで再び脱離し、所望の場合に得られた式Ｉの化合物を、それらの酸付加塩に変換するか、または酸付加塩を式Ｉ中の遊離化合物に変換する。
【００３７】
変法ａ）によれば、式Ｉｇの化合物は、式ＩＩのカルボン酸誘導体と式ＩＩＩの第一アミンとを反応させ、場合により存在する保護基を後で再び脱離することにより製造することができる。反応は、ペプチド化学で自体公知の方法で、液相中の反応または固相反応として、例えば、“メリフィールド”固相ペプチド合成の意味で実施することができる。固相で合成する場合には、有利には式ＩＩＩの樹脂結合化合物を、Ｎ−メチルピロリドン（＝NMP）のような極性非プロトン性溶媒中で、式ＩＩＩの化合物と、カップリング剤として適切な化合物、特にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（＝HOBT）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（＝TBTU）、Ｎ−ヒドロキシ−９−アザベンゾトリアゾール（＝HOAt）および／または２−（１Ｈ−９−アザベンゾ−トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（＝HATU）とを、非求核性有機塩基、特にジイソプロピルエチルアミン（＝DIPEA）の存在で反応させる。固相合成用の樹脂として、特に２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチル樹脂（＝FMPE−樹脂、例えば、A. Floersheimer et al., Pept. 1990, Proc. Eur. Pept. Symp., 21th (1991), Meeting Date 1990, E. Giralt et al. (eds.) ESCOM: Leiden, 1991; 131参照）が使用される。さらに反応させるために予定する化合物での樹脂の付加（Beladung）は、自体公知の方法で行われる（下記参照）。
【００３８】
式ＩＩ化合物は、自体公知または自体公知の方法で、公知の化合物から製造することができる（例えば、R. Gretler et al. (1978) Helv Chim Acta 61(5): 1730−1755参照）。従って、例えば、Ａｒ１１０が場合により保護された２−インドリルである式ＩＩの化合物は、自体公知の方法で、ニトロフェニルアセト酢酸エステル誘導体と三塩化チタンとの還元反応により得ることができる（例えば、C. J. Moody et al. (1990) J Chem Soc Perkin Trans 1: 673−679; A. Mai et al. (1999) J Med Chem 42: 629−627参照）。本発明の範囲内で使用される保護基は、それぞれ自体公知の方法、大抵は選択的に、かつ相互に独立に挿入し、かつ再び脱離することができる。ペプチド合成に適切な保護基は、例えば、J.A.W. McOmie, 撤rotective Groups in Organic Chemistry   Plenum Press 1971から, またはT. W. Green und P.G.M. Wuts, 撤rotective Groups in Organic Synthesis   Wiley and Sons 1999から公知である。置換基Ｒ１１１が適切な保護基により保護されている場合には、特にペプチド化学から公知の保護基が適切である。有利にはｔ−ブチルカルボニルオキシ（＝Boc）または（９Ｈ―フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル（＝Fmoc）保護基が適切である。
【００３９】
式ＩＩＩの化合物は、例えば、式Ｖの化合物と、一般式Ｘ
【００４０】
【化１８】
2005535610.tif 000020
（式中、Ａ３１０は、上記の意味を有し、ＳＧは上記の意味を有し、有利にFmoc−保護基を表す）
の化合物とを反応させ、引き続き保護基ＳＧを自体公知の方法で再び脱離することにより製造することができる。反応は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応で挙げた方法で実施することができ、その際、有利に式Ｖの化合物を樹脂結合することができる。基Ａ３１０中に存在する反応性窒素原子を適切な保護基により保護する場合には、このために特にトリフェニルメチル（＝Trityl, Trt）−保護基が適切である。式Ｘの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。
【００４１】
式Ｖの化合物は、一般式ＸＩ
【００４２】
【化１９】
2005535610.tif 000021
（式中、Ａｒ２１０とＳＧは上記の意味を有する）
の化合物と、一般式ＸＩＩ
【００４３】
【化２０】
2005535610.tif 000022
（式中、Ｒ３、Ａｒ３およびｎは上記の意味を有する）
の化合物とを反応させ、保護基ＳＧを後で再び脱離することにより製造することができる。反応は、例えば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応で挙げた方法で、固相合成として実施することができ、その際、有利に式ＸＩＩの化合物を樹脂結合することができる。FMPE−樹脂が使用される場合には、式ＸＩＩの化合物での樹脂の付加は、自体公知の方法で還元的アミノ化の意味で行うことができる（B. Doener et al., Pept. 1998, Proc. Eur. Pept. Symp, 25ｔｈ (1999), Ｍeeting Date 1998; S. Bajusz et al. (eds.), Akademiai Kiado: Budapest, 1999; 90参照）。式ＸＩの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。式ＸＩの化合物中の置換基Ａｒ２１０が保護基により保護されている場合は、特にペプチド化学から公知の保護基が適切である。有利にはBoc−保護基が適切である。式ＸＩＩの化合物は自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。
【００４４】
変法ａ）の実施態様で、式Ｉｋ
【００４５】
【化２１】
2005535610.tif 000023
（式中、Ｒ１０１、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは上記の意味を有する）
の化合物は、式ＩＩのカルボン酸誘導体を、式ＩＩＩａ
【００４６】
【化２２】
2005535610.tif 000024
（式中、Ｒ３、Ａｒ２１０、Ａｒ３およびｎは上記の意味を有する）
のヒドラジン誘導体と反応させ、場合により存在する保護基を後で再び脱離することにより製造することができる。反応は、例えば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応で挙げた方法で、固相合成として実施することができる。式ＩＩＩａの化合物は、式Ｖの化合物を自体公知の５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンと反応させ、後で不所望の保護基を脱離することにより製造することができる。反応は、例えば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応で挙げた方法で、固相合成として実施することができ、その際、溶剤として特にジクロロメタンを使用することができる。
【００４７】
変法ｂ）によれば、式Ｉｈの化合物は、式ＩＶのカルボン酸誘導体と式Ｖの第一アミンとを反応させ、場合により存在する保護基を後で再び脱離することにより製造することができる。反応は、例えば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応で挙げた方法で、固相合成として、または液相において実施することができる。反応を固相で実施する場合には、有利には式Ｖの化合物を樹脂結合する。反応を液相で実施する場合には、ジメチルホルムアミド（＝DMF）のような極性非プロトン性溶媒中で、変法ａ）で挙げたカップリング剤として適切な化合物の存在ならびに非求核性有機塩基、特に合成コロイドの存在で操作することができる。Ｒ２０１がアミノ保護基である場合には、有利にはこれらはFmoc−保護基であることができる。置換基Ｒ１１０を適切な保護基により保護する場合には、上記の置換基Ｒ１１１は、適切に挙げられた保護基として適切である。式ＩＶの化合物は、一般式ＸＩＩＩ
【００４８】
【化２３】
2005535610.tif 000025
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１１０、Ｒ２、Ａｒ１１０およびｍは上記の意味を有する）
の化合物を、一般式ＸＩＶ
【００４９】
【化２４】
2005535610.tif 000026
（式中、Ａ３１１は上記の意味を有し、Ｘは脱離可能な揮発性の基を示し、ＳＧ１はカルボン酸保護基を表す）
の化合物と反応させ、カルボン酸保護基ＳＧ１は、後で自体公知の方法で再び脱離し、必要な場合には、置換基Ｒ２に保護基を挿入することにより製造できる。反応は、トルエンのような芳香族溶剤中、−２０℃と室温（＝ＲＴ）の間で、有利に０℃で実施することができる。式ＸＩＶ中の揮発性の基として、特にハロゲン、有利に塩素または臭素が該当する。カルボキシル保護基ＳＧ１として、特に低級アルキル、有利にエチルまたはｔ−ブチルが該当する。式ＸＩＩＩの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。式ＸＩＶの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。
【００５０】
変法ｃ）によれば、式Ｉｉの化合物は、式Ｖの第一アミンと、カルボニル基合成当量を有する式Ｖおよび式ＶＩのヒドラジン誘導体とを反応させ、場合により存在する保護基を後で再び脱離することにより製造することができる。反応は、有利には室温で液相、特にジクロロメタンのような二極性非プロトン性溶媒中で実施することができる。合理的には、溶剤中に溶解する有機非求核性塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジン（＝ＤＭＡＰ）の存在で、操作する。カルボニル基合成等価物として、有利にはジペンタフルオロフェニルカーボネートまたはホスゲン、ビス−（トリクロロメチル）−カーボネート（トリホスゲン）、クロロギ酸−トリクロロメチルエステル（ジホスゲン）またはカルボニルジイミダゾールが適切である。式ＶＩの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。従って、例えば、一般式ＶＩａ
【００５１】
【化２５】
2005535610.tif 000027
（式中、Ａｒ１１０、ｍおよびＳＧは上記の意味を有する）
の化合物は、自体公知の方法で一般式ＶＩＩＩの相応するアルデヒド、一般式ＸＶＩＩ
【００５２】
【化２６】
2005535610.tif 000028
（式中、ＳＧ２はペプチド化学で公知の保護基、有利にBoc−保護基である）の相応するアミンから成る還元的アミノ化をし、続いて保護基ＳＧを挿入し、引き続き保護基ＳＧ２を脱離することにより製造することができる。反応は、テトラヒドロフラン（＝THF）のような二極性非プロトン性溶剤中で、有利には室温で実施することができる。中間生成物として得られる相応するイミン化合物の還元は、THFのような二極性非プロトン性溶剤中で、−２０℃と室温の間、有利には０℃で実施できる。還元剤としてＮａＣＮＢＨ３のような錯体ホウ化水素が適切である。式ＶＩＩＩとＸＶＩＩの化合物は、自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。
【００５３】
変法ｄ）によれば、式Ｉｊの化合物は、式ＩＩＩのアミノ化合物と式ＶＩＩＩのアルデヒドとを反応させ、かつ場合により存在する保護基を後で再び脱離することにより製造することができる。反応は、式ＸＶＩの化合物と式ＸＶＩＩの化合物との反応で挙げた方法で実施でき、その際、この場合には生じるイミンを還元しない。
【００５４】
得られた式Ｉの化合物は、それぞれ自他公知の方法で、反応混合物から単離および精製することができる。酸付加塩は、通常の方法で遊離塩基に変換することができ、これらは、所望の場合に公知の方法で生理学的に認容性の酸付加塩に変換することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物の生理学的に認容性の塩として、無機酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、有利には塩化水素酸との塩、または有機酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸のような低級脂肪のモノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸との塩、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸との塩、または場合によりベンゼン環がハロゲンもしくは低級アルキルにより置換されたｐ−トルエンスルホン酸のようなベンゼンスルホン酸との塩が該当する。
【００５６】
式Iの化合物は、−ＣＨ２−Ａｒ２−基を有する炭素原子の他に更にキラル中心、すなわち、置換基Ｒ３を有する炭素原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレン基Ａ３の炭素原子および／またはＲ１がアミノである場合にはＣＨ−基Ａ１の炭素原子を含有することができる。従って、式Ｉの化合物は、多くの位置異性体の形で存在することができる。本発明は、光学異性体の混合物および式Iの異性体的に純粋な化合物の両方を含む。式Ｉの異性体的に純粋な化合物、特にＣ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミドにより置換されたメチレン基Ａ３の炭素原子がＳ−配置を有する式Ｉの化合物が有利である。式Ｉの化合物の合成の際に出発化合物の光学異性体混合物を使用する場合には、光学異性体の混合物の形で式Ｉの化合物を得ることができる。立体化学的に統一のとれた形の出発化合物に基づき、立体化学的に統一のとれた式Ｉの化合物を得ることができる。立体化学的に統一のとれた式Ｉの化合物は、光学異性体の混合物から自体公知の方法、例えば、キラル分離材料でクロマトグラフにより分離するか、または適切な光学活性酸、例えば、酒石酸もしくはカンファー−１０−スルホン酸と反応させ、引き続き得られたジアステレオマー塩の分別結晶により光学活性対掌体に分別することにより得ることができる。
【００５７】
式Ｉの新規化合物およびそれらの生理学的に認容性の酸付加塩は、他の公知のボンベシン受容体のサブタイプであるＮＭＢ−ＲおよびＧＲＰ−Ｒと比較して、サブタイプ３のボンベシン受容体に対する選択的親和性が高く、ここでアゴニストとして作用することが傑出している。従って、式Ｉの化合物は、ＢＲＳ−３の刺激により望ましく影響させることができる疾患症状の予防および／または治療に適切であることが期待される。特に本発明による化合物は、肥満（＝肥満症, 脂肪過多症）、糖尿病、インスリン過剰血症、心臓血管疾患、食欲障害（多食症、食欲不振、食欲亢進）および／またはシンドロームＸの予防および／または治療に適切であるように考えられる。
【００５８】
薬理学的試験法の記載：
試験物質のＢＲＳ−３−作動薬的作用は、例えば、ＦＬＩＰＲ−法（“Fluorometric Imaging Plate Reader”）により操作する薬理学的標準試験においてin vitroで検出することができる。
【００５９】
このために、まずＣＨＯ細胞（＝チャイニーズハムスターの卵巣細胞、“chinese hamster ovary cells”）を自体公知の方法で、ヒトボンベシン受容体のサブタイプ３の発現ベクター、すなわち、ＢＲＳ−３を用いて形質転換する。
【００６０】
ヒトＢＲＳ−３のｃＤＮＡ（遺伝子バンク寄託番号L08893の核配列）を、制限エンドヌクレアーゼＥｃｏＲＩを用いて、プラスミドベクターpGEM4（Promega社、 USA）から切り出し、発現ベクターpcDNA3.1（−）（Invitrogen社、USA）中にサブクローニングする。ヒトＧα１６−タンパク質（遺伝子バンク寄託番号M63904のヌクレオチド配列）のｃＤＮＡ配列を有する発現ベクターＲＤ−ＨＧＡ１６で既に安定に形質転換したＣＨＯ−Ｋ１細胞を、２４個のプローブ箇所を有するプローブプレート（“２４ウェルプレート”）に入れ、一晩、無菌条件下に加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２で、１０％濃度の子牛胎児血清（５６℃で１時間不活性化、GibcoBRL社）、２５μｇ／ｍｌゲンタマイシン（GibcoBRL社）および０．２ｍｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ（GibcoBRL社）が混合されたF−12 Medium plus Glutamix−I（GibcoBRL社、カタログ番号31765）中でインキュベートする。翌日に、“Effectene Transfection Reagent”（Qiagen社）を使用して、各々のプローブ箇所に発現ベクターのＤＮＡ０．３μｇ／μｌ含有溶液１２μｌを添加することにより細胞をＢＲＳ−３用の発現ベクターで形質転換する。形質転換の翌日に、培養を選択培地と交換する。このために、ＢＲＳ−３とヒトＧα１６−タンパク質を同時に発現する形質転換細胞を無菌条件下に３７℃、５％ＣＯ２で、１０％濃度の子牛胎児血清（５６℃で１時間不活性化、GibcoBRL社）、ゲンタマイシン２５μｇ／ｍｌ（GibcoBRL社）、ハイグロマイシンＢ０．２ｍｇ／ｍＬ（GibcoBRL社）およびジェネティシン０．５ｍｇ／ｍｌ（GibcoBRL社）が混合されたF−12 Medium plus Glutamax−I（GibcoBRL社、カタログ番号31765）中で培養する。細胞試験を最適化するために、最も高い受容体発現率を有する細胞を選択する。このために、形質転換細胞を上記の選択培地で１：３００００に希釈し、９６個のプローブ箇所（“９６ウェルプレート”）を有するプローブプレートに添加する。細胞を一晩にわたり３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、引き続き単独細胞だけを有するプローブプレートを選択する。これらの細胞を、まず２４個のプローブ箇所を有するプローブプレート（“２４ウェルプエート”）中で培養し、次にコスタールプラスティック容器（はじめに２５ｍｌ、次に２２５ｍｌ）中で培養する。それぞれ単独細胞クローンのＢＲＳ−３受容体発現の査定は、リガンドとしての合成ノナペプチド［D−Phe６、β−Ala１１、Phe１３、Nle１４］Ｂｎ（６−１４）のＥＣ５０−値を決定することにより行う（試験実施については下記参照）。形質転換細胞は、−８０℃で１０％ジメチルスルホキシド（＝DMSO）含有の培地１．８ｍｌ（細胞濃度１×１０６細胞／ｍｌ）のアリコート中に貯蔵する。培養のために、凍結したアリコートを３７℃に加熱し、コスタール（Costar）のプラスティック容器（２２５ｍｌ）に移し、前記の選択培地５０ｍｌで希釈する。培地を、まず３０分インキュベートした後に、１回洗浄する。それぞれ１日〜３日目に、培地を外し、付着細胞（４０〜９５％濃度）をＰＢＳダルベッコ（GibcoBRL社）で洗浄し、トリプシン−EDTA溶液（GibcoBRL社）で２分間処理することにより容器の底から３７℃で溶解させる。細胞を更に培養すべき場合には、これらを新鮮な培地を有する新しいプラスティック容器に移す。細胞���用いて試験を実施する場合には、９６個のプローブ箇所、透明な棚板および蓋が備わったコスタールのプローブプレート（“Costar 96−well assay plates”、Corning社）に細胞を移し、この後に細胞濃度を１．２×１０４細胞／ｍｌに調節する。
【００６１】
ＢＲＳ−３はＧ−タンパク質を介してＣＨＯ細胞のＣａ２＋−シグナルトランスダクション経路にカップリングする。レセプターにアゴニストが結合する場合には、Ｇ−タンパク質によりホスホリパーゼＣが活性化され、これは次に水溶性イノシトールホスフェートの合成を触媒する。これらの水溶性イノシトールホスフェートは、Ｃａ２＋の放出を引き起こし、これらは小胞体中に貯蔵される。サイトゾルによるＣａ２＋濃度の一時的な増大は、いわゆるＦＬＩＰＲ−試験で測定される。このために、細胞にＣａ２＋−結合性蛍光染料Ｆｌｕｏ４（Molecular Probes社）を付ける。これらの細胞内染料は、活性化の後に放出される細胞性Ｃａ２＋−イオンに結合し、かつこの場合に蛍光強度を強化する。蛍光強度の変化は、細胞内Ｃａ２＋−濃度の変化に比例し、相応するアゴニストによる細胞の活性化に関する基準である。最大の蛍光応答を下回る値は、使用した化合物の濃度に依存する活性化の程度である。ＢＲＳ−３の活性化による蛍光変化は、各々の試験すべき物質に対して種々の物質濃度で測定される。合成ノナペプチドでＢＲＳ−３が活性化される場合に、１００％活性化の基準値として最大蛍光応答を使用する［D−Phe６, β−Ala１１, Phe１３, Nle１４］Bn(6−14)［Mantey et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:26062−26071参照］。化合物の濃度は、５０％活性化を記入する場合にＥＣ５０値として測定し、ＢＲＳ−３−アゴニストとしての試験化合物の作用に関する基準として使用する。
【００６２】
形質転換したＣＨＯ−細胞を“Costar 96 well assay plates”（Corning社）中で、コンフルーエントするまで１８〜２４時間（＝ｈ）培養する。プロベネシドの２５０ｍＭ原液を毎日新たに作る。このために、プロベネシド７１０ｍｇ（Sigma社P8761）を１Ｎ  ＮａＯＨ５ｍｌ中に溶解させ、引き続き２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（PAA Laboratories社）含有、フェノールレッド不含のＨＢＳＳ培地（GibcoBRL）で１０ｍｌまで希釈する。蛍光カルシウムイオン−標識染料Ｆｌｕｏ４の２mM原液を、DMSO４４０μｌ中のＦｌｕｏ４  １ｍｇを溶解することにより製造し、−２０℃で保存する。さらに、DMSO中のプルロニック  Ｆ−１２７（Sigma社）２０％濃度（w/v）溶液を使用する。使用直前に、Ｆｌｕｏ４原液の２２μｌアリコートを溶かす。６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（PAA Laboratories社）含有、フェノールレッド不含のＨＢＳＳ培地（GibcoBRL）４２ｍｌとプロベネシド原液４２０μｌおよびＦｌｕｏ４原液とプルロニックＦ−１２７溶液２２μｌずつを混合することにより、付加培地（Beladungsmedium）を常に新たに作る。プローブ箇所ごとに細胞を新たな付加培地１００μｌと一緒に、３７℃、５％ＣＯ２で４５〜６０分の間インキュベートする。このあとに、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと２．５ｍＭプロベネシド含有ＨＢＳＳ培地１００μｌで細胞をそれぞれ３回洗浄する。最後の洗浄工程に続いて、それぞれの９６個のプローブ箇所に、１００μｌの体積を細胞上に残す。
【００６３】
式Ｉの化合物から、DMSO中にそれぞれ１０ｍＭ原液を製造し、これらから９６個のプローブ箇所（“96 -well plates”、Greiner社）を有するマイクロタイタープレート中に、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳ培地を希釈順に設置する。測定で使用した濃度のうち最も高いものは、通常３３μＭであるが、１μＭだけの場合もある。それぞれの化合物に応じて、８ないし１６の種々のプローブ箇所で１：２、１：３、１：４または１：１０に溶液を希釈する。基準として、それぞれのマイクロタイタープレートは、ノナペプチド［D−Phe６, β−Ala１１, Phe１３, Nle１４］Bn（６−１４）の希釈順を含有する。
【００６４】
ＦＬＩＰＲ装置（Molecular Devices社）を、バックグランド蛍光が３０秒間（＝Sek.）にわたり、６秒の間隔であるようにプログラムする。マイクロタイタープレートのそれぞれのプローブ箇所から５０μｌを、細胞プレートの相応するプローブ箇所に移した後に、蛍光の変化を１００秒間（＝Sek.）にわたり１秒間隔で記録し、最後の４２秒間は６秒間隔で記録する。
【００６５】
標準化合物の蛍光変化は、濃度に依存して記録され、かつ既に最大の蛍光変化が観察されたノナペプチドのペプチド濃度を測定する（大抵は１６μＭ）。最大の蛍光変化の値は、プローブ箇所ごとに、表計算プログラムExcel（Microsoft社）を用いて算出し、かつ１００％の値として想定する相応の標準化合物の蛍光変化の最大値を利用して標準化する。試験すべき化合物の濃度に依存する相対的な蛍光変化の経過曲線および相応するＥＣ５０値について、Graphpad Prismプログラム（バージョン3.00、Graphpad Software   社）を利用して計算する。
【００６６】
上記の薬理学的ＦＬＩＰＲ−試験では、後に挙げる全ての実施例化合物は、２６００以下であるＥＣ５０値（ｎＭ）を示した。例１３〜３４の化合物は、７１０以下であるＥＣ５０値を示した。以下の表１には、式Ｉの個々の化合物について上記のFLIPR−実験で計算したＥＣ５０値が記載されている。表１で挙げた実施例番号は、後続の製造例を示す。
【００６７】
【表１】
2005535610.tif 000029
【００６８】
式Iの化合物は、通常の製剤学的調製物の形で投与することができる。使用すべき用量は、個々に異なり、必然的に治療すべき症状および使用物質の種類に応じて変化させることができる。一般的に、ヒトおよび大型の哺乳類に適用するために適切であるが、一回用量あたり０．１〜３００ｍｇの作用物質含量を有する医薬品型である。
【００６９】
式Iの化合物は、本発明によれば、通常の製剤学的助剤および／または担持剤と一緒に、固体もしくは液体の製剤学的調製物中に含有させることができる。固形薬剤の例として、錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末剤または顆粒のような経口投与可能な薬剤もしくは座剤であることができる。これらの薬剤は、製剤学的に通常の助剤、例えば、滑剤または錠剤崩壊剤の他に、製剤学的に通常の無機および／または有機担持剤、例えば、タルク、乳糖またはデンプンを含有することができる。作用物質の懸濁液または乳化剤のような液体薬剤は、水、油および／または懸濁液、例えば、ポリエチレングリコールおよび類似物のような通常の希釈剤を含有することができる。付加的に、他の助剤、例えば保存剤、味覚矯正剤ならびに同等のものを添加することができる。
【００７０】
作用物質は、製剤学的な助剤および／または担持剤と一緒に自体公知の方法で混合し、かつ成形できる。固体の薬剤型を製造するために、作用物質を例えば、助剤および／または担持剤と一緒に通常の方法で混合し、ウエットまたはドライ法で顆粒化することができる。顆粒または粉末は、直接にカプセルに詰めるか、または通常の方法で錠剤のコアにカプセル封入することができる。これらは、所望の場合に公知の方法で糖衣化できる。
【００７１】
以下に示す実施例は、本発明を詳説するものであるが、これに限定されることはない：
例１：
Ｎ１−［（１Ｒ）−２−（１Ｈ−３−インドリル）−１−（フェネチルカルバモイル）−エチル］−（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−アミノ−２−フェネチル］−カルボキサミド｝−ペンタンジミド；
（H−D−Phe−Gln−D−Trp−フェニルエチルアミド）
【００７２】
【化２７】
2005535610.tif 000030
【００７３】
Ａ）FMPE−樹脂１００ｍｇ（最大容量０．５４mmol/g）をクロロエタン１ｍｌ中に１０分間、浸漬させた。この装入物に、トリメチルオルトホルメート（＝ＴＭＯＦ）０．５ｍｌ、２−フェニルエチルアミン６８μｌおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３１１４ｍｇを添加し、生じた混合物を超音波で１０分間処理し、かつこれらを引き続き一晩、室温で振とうした。次に、樹脂をジクロロメタン３ｍｌでその都度３分間３回洗浄した後に、ＮＭＰ３ｍｌでその都度３分間３回洗浄した。洗浄した樹脂にＮＭＰ１ｍｌ中のFmoc−D−Trp（Boc）−OH５６ｍｇ、HATU４１ｍｇ、HOAt１４．６ｍｇおよび合成コロイド１４３μｌの溶液を添加した。この溶液中で樹脂を５時間の間、室温で振とうし、ＮＭＰ３ｍｌでその都度３分間３回洗浄し、この樹脂を一晩にわたり、１ｍｌＮＭＰ中のFmoc−D−Trp（Boc）−OH５６ｍｇ、HATU４１ｍｇ、HOAt１４．６ｍｇおよび合成コロイド１４３μｌの溶液で新たに処理した。引き続き、樹脂をジクロロメタン１ｍｌで３分間３回洗浄し、真空オイルポンプ中で乾燥させた。Fmoc−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂１２９ｍｇが得られた［付加０．３６６mmol/g；遊離Fmoc−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドの３０ｍｇ（０．０４７mmol）に相当］。中間生成物を分離せずに、これを後に挙げる反応で直接に使用した。
【００７４】
Ｂ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［Fmoc−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミド（０．３６６mmol/g）を付加、遊離化合物の３０ｍｇ（０．０４７mmol）に相当］の全体量を、１０分間の間、ＮＭＰ５ｍｌ中に浸漬させた。次に、FMPE−樹脂を新たに用意したＮＭＰ中の２０％濃度（v/v）ピペリジン溶液５ｍｌで処理し、ＮＭＰ５ｍｌで３分間の間、５回洗浄し、引き続きFMPE−樹脂を新たに用意したＮＭＰ中の２０％濃度（v/v）ピペリジン溶液５ｍｌで処理した。最後に、樹脂をＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。このようにして得られたD−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂は、中間生成物を単離せずに直接に後に挙げる反応で使用した。
【００７５】
Ｃ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３６６mmol/gのD−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の１９．２ｍｇ（０．０４７mmol）に相当］の全体量を、それぞれＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。引き続き、この付加FMPE−樹脂にＮＭＰ２ｍｌ中のFmoc−Gln（Trt）−ＯＨ５７．４ｍｇ、HOBT×Ｈ２Ｏお１２．７ｍｇおよびTBTU３０ｍｇの溶液を添加した。引き続き、生じた装入物にDIPEA４６μｌを添加し、４５分間振とうした。FMPE−樹脂をその都度ＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した後に、再び上記のカップリング工程を繰り返した。最後に、もう一度ＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。Fmoc−Gln(Trt)−D−Trt(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、中間生成物を単離せずに、これを後に挙げる反応で直接に使用した。
【００７６】
Ｄ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３６６mmol/gのFmoc−Gln(Trt)−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の４７ｍｇ（０．０４７mmol）に相当］の全体量を、Fmoc−保護基を脱離するために上記Ｂ）で記載したように処理した。Gln(Trt)−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、中間生成物を単離せずに、これを後に挙げる反応で直接に使用した。
【００７７】
Ｅ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３６６mmol/gのGln(Trt)−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の３６．６ｍｇ（０．０４７mmol）に相当］の全体量を、ＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。引き続き、付加FMPE−樹脂にＮＭＰ２ｍｌ中のFmoc−Phe−OH３６．４ｍｇ、HOBT×Ｈ２Ｏ１２．７ｍｇおよびTBTU３０ｍｇの溶液を添加した。引き続き、生じた装入物にDIPEA４６μｌを添加し、４５分間振とうした。FMPE−樹脂をその都度ＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した後に、再び上記のカップリング工程を繰り返した。最後に、もう一度ＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。Fmoc−Phe−Gln(Trt)−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、中間生成物を単離せずに、これを後に挙げる反応で直接に使用した。
【００７８】
Ｆ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３６６mmol/gのFmoc−Phe−Gln(Trt)−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の５４ｍｇ（０．０４７mmol）に相当］の全体量を、Fmoc−保護基を脱離するために上記Ｂ）で記載したように処理した。Phe−Gln(Trt)−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、中間生成物を単離せずに、これを後に挙げる反応で直接に使用した。
【００７９】
Ｇ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３６６mmol/gのPhe−Gln(Trt)−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の４３．５ｍｇ（０．０４７mmol）に相当］の全体量を、それぞれジクロロメタン３ｍｌで１０分間３回洗浄した。引き続き、付加FMPE−樹脂をトリフルオロ酢酸（＝TFA）／トリイソプロピルシラン（＝TIPS）／Ｈ２Ｏ（18:1:1 v/v/v）から成る混合物２ｍｌで３０分間３回処理し、FMPE−樹脂から濾別した。引き続き、ジクロロメタン３ｍｌで３分間、３回新たに洗浄し、FMPE−樹脂から濾別した。合わせた濾液を窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮した。残った残留物をDMSO中に取り、逆相ＨＰＬＣ［Amersham Pharmacia Biotech Aekta Basic 100FのHPLC−システム、ポンプ系P−900および検出器UV−900；Omnicrom YMC（250mm×20mm, 10μm, 流量：8ml/min）のカラムODS−A  C１８；アセトニトリル（溶剤Ｂ）中の水（溶剤A）と０．１％（v/v）TFAの線状勾配で溶出（30分）］により精製した。精製したフラクションの凍結乾燥により、無色の粉末として表題化合物１９．２ｍｇが生じた。
【００８０】
【数１】
2005535610.tif 000031
【００８１】
例２：
Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−（ベンジルカルボキサミド）−エチル］−カルボキサミド−３−（１Ｈ−３−インドリル）−プロパンアミド；
【００８２】
【化２８】
2005535610.tif 000032
【００８３】
Ａ）Fmoc−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂１００ｍｇ［製造については、例１Ａ）参照；付加０．３５４mmol/g；遊離化合物Fmoc−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミド２２．３ｍｇ（０．０３５mmol）に相当］を、例１Ｂに相応する方法で反応させた。生じた樹脂結合Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを、単離もしくは精製せずに、後に挙げる反応で直接に使用した。
【００８４】
Ｂ）D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加した上記の得られたFMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３５４mmol/gのD−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の１４．４ｍｇ（０．０３５mmol）に相当］の全体量を、ＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。引き続き、付加FMPE−樹脂に、ＮＭＰ２ｍｌ中のFmoc−Ala−ＯＨ２２ｍｇ、HOBT×Ｈ２Ｏ９．５ｍｇおよびTBTU２２．５ｍｇの溶液を添加した。引き続き、これにDIPEA３４μｌを添加し、生じた混合物を４５分間振とうした。FMPE−樹脂をＮＭＰ５ｍｌで３分間それぞれ５回洗浄した後に、再び上記のカップリング工程を繰り返した。最後に、もう一度ＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。Fmoc−Ala−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、単離せずに、これを直接に後に挙げる反応で使用した。
【００８５】
Ｃ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３５４mmol/gのFmoc−Ala−D−Trp（Boc）−Ｎ−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の２４．５ｍｇ（０．０３５mmol）に相当］の全体量を、Fmoc−保護基を脱離するために例１Ｂ）で記載したように処理した。Ala−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、これを単離せずに後続の反応で直接に使用した。
【００８６】
Ｄ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３５４mmol/gのAla−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の１６．７ｍｇ（０．０３５mmol）に相当］の全体量を、それぞれＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。引き続き、付加FMPE−樹脂にＮＭＰ２ｍｌ中のフェニル酢酸９．６ｍｇ、HOBT×Ｈ２Ｏ９．５ｍｇおよびTBTU２２．５ｍｇの溶液を添加した。引き続き、DIPEA３４μｌを添加し、生じた混合物を４５分間振とうした。FMPE−樹脂をそれぞれＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した後に、再び上記のカップリング工程を繰り返した。最後に、もう一度ＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。フェニルアセテート−Ala−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、単離せずにこれを後に挙げる反応で直接に使用した。
【００８７】
Ｅ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３５４mmol/gのフェニルアセテート−Ala−D−Trp（Boc）−N−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の２０．９ｍｇ（０．０３５mmol）に相当］の全体量を上記１Ｇ）で記載したように処理して、FMPE−樹脂を脱離し、かつBoc−保護基を除去した。得られた粗生成物をHPLCにより精製し、引き続き凍結乾燥することにより、融点２０５〜２０７℃を有する表題化合物１２．６ｍｇ（０．０２５mmol）が無色粉末として生じた。
【００８８】
【数２】
2005535610.tif 000033
【００８９】
例３：
Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−｛１−［（４−クロロベンジル）−アミノ］−エチルカルボキサミド｝−３−（１Ｈ−３−インドリル）−プロパンアミド
【００９０】
【化２９】
2005535610.tif 000034
【００９１】
Ａ）トルエン３８ｍｌ中の４−クロロベンジルアミン７．０８ｇとトリエチルアミン５．０６ｇの溶液に、撹拌かつ氷冷しながら４時間にわたり、トルエン１８ｍｌ中の２−ブロムプロピオン酸エチルエステル８．３５ｇの溶液を滴加し、引き続きこの反応混合物を４日間にわたり撹拌させた。次に、有機相を水３００ｍｌで抽出し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相：酢酸エチルエステル／ヘキサン１：１）により１〜１．２バールの圧力下に精製した。溶剤を水流式真空ポンプ中で濃縮し、かつ残留物を真空ポンプ油中で乾燥させた後に、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−アラニンエチルエステル４．２５ｇが黄色の油として得られた。
【００９２】
【数３】
2005535610.tif 000035
【００９３】
Ｂ）得られた上記のＮ−（４−クロロベンジル）−アラニンエチルエステル１．０ｇを、１ＮのＮａＯＨ６．２ｍｌおよびメタノール１２ｍｌと混合し、かつ３０分間撹拌した。１ＮのＨＣｌで中和し、溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮した。得られた残留物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液１５ｍｌとジオキサン４ｍｌから成る混合物中に取った。この装入物に、氷冷しながら１５分間にわたりジオキサン８ｍｌ中のFmocCl１．１ｇの溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物を氷冷しながら３０分間撹拌し、引き続き室温で一晩にわたり撹拌した。次に、反応混合物を水２０ｍｌと混合し、水相を分離し、ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出した。濃塩酸を添加することにより、水相をｐＨ１に調節し、引き続き酢酸エチルエステル１００ｍｌでその都度３回新たに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮した。得られ残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相；酢酸エチルエステル／ヘキサン／酢酸１：１：１）。溶剤を水流式真空ポンプ中で濃縮し、かつ残留物を真空ポンプ油中で乾燥させた後に、２−｛４−クロロベンジル−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−アミノ｝−プロパン酸１．３ｇ（２．９８mmol）が無色の油として得られた。シス／トランス−異性体の比は測定しなかった。
【００９４】
【数４】
2005535610.tif 000036
【００９５】
Ｃ）フェニルエチルアミン０．２６ｇ、Fmoc−D−Trp(Boc)−OH１．１３ｇ、HOBT０．４３ｇおよびTBTU１．０３ｇをDMF１５ｍｌ中に溶解させた。この装入物に、DIPEA１．１９ｇを５分間にわたり滴加した。次に、反応混合物を１時間撹拌し、溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相：酢酸エチルエステル／ヘキサン１：１）により１〜１．２バールの圧力下に精製した。溶剤を水流式真空ポンプ中で濃縮し、かつ残留物を真空ポンプ油中で乾燥させた後に、Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−カルボキサミド−３−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−インドリル］−プロパンアミド（＝Fmoc−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミド）１．３３ｇが融点１４０℃を有する無色の蝋質固体として得られた。
【００９６】
【数５】
2005535610.tif 000037
【００９７】
Ｄ）得られた上記のFmoc−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミド１．０ｇを、DMF中の２０％ピペリジン溶液（v/v）６ｍｌ中に溶解させた。反応混合物を３０分間撹拌し、引き続き窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で溶剤を蒸発させた。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相：酢酸エチルエステル／ヘキサン２：１）により、１〜１．２バールの圧力下に、生じたFmoc−ピペリジン複合物から分離し、引き続き溶出した（移動相：クロロホルム／メタノール１５：１）。溶剤を水流式真空ポンプ中で濃縮し、かつ残留物を真空ポンプ油中で乾燥させることにより、tert−ブチル−３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（フェネチルカルバモイル）−エチル］−１Ｈ−１−インドールカルボキシレート（＝Ｄ−Trp(Boc)−フェニルエチルアミド）０．６３ｇが黄色の油として得られた。
【００９８】
【数６】
2005535610.tif 000038
【００９９】
Ｅ）２−｛４−クロロベンジル−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−カルボニル］−アミノ｝−プロパン酸０．３２ｇ（０．７３６mmol、製造についてはＢ参照）、tert−ブチル−３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（フェネチルカルバモイル）エチル］−１Ｈ−インドール−カルボキシレート０．３０ｇ（製造については、上記Ｄ）参照）、HATU０．４２ｇおよびHOAt０．１５ｇをDMF７ｍｌ中に溶解させた。次に、合成コロイド１．３３ｇを１０分間にわたり滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、窒素冷却しながら溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相；酢酸エチルエステル／ヘキサン１：１）により、１〜１．２バールの圧力下に精製した。溶剤を水流式真空ポンプ中で濃縮し、かつ残留物を真空ポンプ油中で乾燥させることにより、Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−｛１−［N−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノ］−エチルカルボキサミド｝−３−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−インドリル］−プロパンアミド０．５４ｇが無色の泡として得られた。
【０１００】
【数７】
2005535610.tif 000039
【０１０１】
Ｆ）Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−｛１−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノ｝−エチルカルボキサミド｝−３−［１（tert−ブトキシカルボニル）−３−インドリル］−プロパンアミドの全体量（０．５４ｇ）（０．６５４mmol）をジクロロメタン２．５ｍｌ中に溶解させた。この装入物に、トリイソプロピルシラン０．２５ｍｌを添加し、生じた混合物を０℃に冷却した。次に、混合物を５分間にわたり、１滴ずつTFA２．５ｍｌと混合し、０℃で１時間撹拌した。溶剤を窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で蒸発させ、濃縮した。残った残留物をDMSO２０ｍｌ、水２．５ｍｌおよび酢酸２．５ｍｌから成る混合物中に取り、室温で一晩にわたり撹拌した。次に、溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させ、濃縮し、残留物として残ったＮ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−｛１−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノ］−エチルカルボキサミド｝−３−［１Ｈ−３−インドリル］−プロパンアミドを、さらに精製もしくはキャラクタリゼーションせずに後に挙げる反応で直接に使用した。
【０１０２】
Ｇ）得られた上記のFmoc−保護プロパンアミドの全体量（１００％の反応を想定する場合に０．６５４mmol）をDMF中の２０％濃度（v/v）ピペリジン溶液１０ｍｌ中に溶解させ、３０分間撹拌した。窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で溶剤を蒸発させて濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相；酢酸エチルエステル）により、１〜１．２バールの圧力下に精製した。精製したフラクションを凍結乾燥させた後に、表題化合物３２０ｍｇ（０．６３７mmol）が融点１０７〜１１０℃の無色粉末として得られた。２つの異性体の比は、１：１．２４であった。
【０１０３】
【数８】
2005535610.tif 000040
【０１０４】
例４：
Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−｛Ｎ'−［２−（３−ピリジル）−エタノイル］−ヒドラジノ｝−カルボキサミド−３−（１Ｈ−３−インドリル）−プロパンアミド（１８１）
【０１０５】
【化３０】
2005535610.tif 000041
【０１０６】
Ａ）無水ジクロロメタン２００ｍｌとDIPEA１２．９５ｍｌ（７５．６mmol）中にBoc−ヒドラジン１０．０ｇを溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。この装入物に、無水ジクロロメタン１００ｍｌ中のFmocCl１９．６ｇの溶液を３０分間にわたり滴加した。次に、反応混合物を室温で一晩にわたり撹拌した。続いて、有機相を水２００ｍｌで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、水流式真空ポンプ中で１００ｍｌの体積まで濃縮した。次に、氷冷しながらトリフルオロ酢酸１００ｍｌを添加し、この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物にＮａ２ＣＯ３飽和水溶液３００ｍｌを添加し、濾過し、分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、得られた残留物を真空ポンプ油中で乾燥させることにより、Ｎ−［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ］−カルボニル］−ヒドラジン１８．０２ｇ（７０．８mmol）が融点１５０〜１５３℃の無色固体として得られた。
【０１０７】
【数９】
2005535610.tif 000042
【０１０８】
Ｂ）得られた上記のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−カルボニル］−ヒドラジン１．４９ｇ（５．７８mmol）、ジクロロメタン６０ｍｌおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液６０ｍｌから成る懸濁液を、０℃で５分間強力に撹拌し、続いてこの温度で５分間放置した。次に、注射器を用いてトルエン中の１．８９Ｍホスゲン溶液７．９５ｍｌを下方の有機相に加えた。完全に添加した後、反応混合物を更に１０分間激しく撹拌した。この後に、この反応混合物に水２０ｍｌとジクロロメタン２０ｍｌを添加し、相を素早く分離した。水相をジクロロメタン５０ｍｌで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させ、残留物を真空ポンプ油中で乾燥させることにより、５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン１．３５ｇ（４．８２mmol）が融点１２５℃の無色固体として得られた。
【０１０９】
【数１０】
2005535610.tif 000043
【０１１０】
Ｃ）Fmoc−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂１００ｍｇ［製造については、例１Ａ］参照；付加０．３５４mmol/g；遊離Fmoc−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミド２２．３ｍｇ（０．０３５mmol）に相当］を、ＮＭＰ５ｍｌ中に１０分間浸漬させ、次に新たに用意したＮＭＰ中の２０％濃度（v/v）ピペリジン溶液５ｍｌで１５分間、２回処理した。引き続き、樹脂をＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄し、もう１度ジクロロメタン５ｍｌで３分間５回洗浄した。次に、樹脂を無水ジクロロメタン５ｍｌ中に３０分間放置した。濾過により溶剤を分離した後に、D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂を、Ｂ）で得られた無水ジクロロメタン１ｍｌ中の５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン３０．５ｍｇの溶液と混合し、混合物を９０分間振とうした。最後に、樹脂をジクロロメタン５ｍｌで３分間５回洗浄し、続いて再びＮＭＰ５ｍｌで３分間、５回洗浄した。Fmoc−ヒドラジン−カルボニル−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、中間生成物を単離せずにこれを後に挙げる反応で直接に使用した。
【０１１１】
Ｄ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３５４mmol/gのFmoc−ヒドラジン−カルボニル−Ｄ−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の２４ｍｇ（０．０３５mmol）に相当］の全体量を、Fmoc−保護基を脱離するために例１Ｂ）で記載したように処理した。ヒドラジン−カルボニル−Ｄ−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、中間生成物を単離および精製せずに後に挙げる反応で直接に使用した。
【０１１２】
Ｅ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３５４mmol/gのヒドラジン−カルボニル−Ｄ−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の１６．５ｍｇ（０．０３５mmol）に相当］の全体量を、ＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。引き続き、付加FMPE−樹脂にＮＭＰ２ｍｌ中の３−ピリジル酢酸１２ｍｇ（0.07mmol）、HOBT×Ｈ２Ｏ９．５ｍｇ（0.07mmol）およびTBTU２２．５ｍｇ（0.07mmol）の溶液を添加した。最後に、生じた装入物にDIPEA３４ｍｌ（０．２mmol）を加え、４５分間振とうさせた。FMPE−樹脂をＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した後、上記のカップリング工程を繰り返した。最後に、再びＮＭＰ５ｍｌで３分間５回洗浄した。３−ピリジルアセテート−ヒドラジン−カルボニル−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミドを付加したFMPE−樹脂が得られ、中間生成物を単離せずに、これを後に挙げる反応で直接に使用した。
【０１１３】
Ｆ）得られた上記の付加FMPE−樹脂［１００％の反応を想定する際に、０．３５４mmol/gの３−ピリジルアセテート−ヒドラジン−カルボニル−D−Trp（Boc）−フェニルエチルアミドを付加、遊離化合物の２０．５ｍｇ（０．０３５mmol）に相当］の全体量を、FMPE−樹脂を分離し、Boc−保護基を脱離するために例１Ｇ）で記載したように処理した。HPLC−精製と凍結乾燥により、表題化合物４．５ｍｇ（0.0093mmol）が融点１１６〜１２０℃の無色粉末として得られた。
【０１１４】
【数１１】
2005535610.tif 000044
【０１１５】
例５：
Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−［Ｎ'−（４−クロロベンジル）ヒドラジノ］−カルボキサミド−３−（１Ｈ−３−インドリル）−プロパンアミド（１８５）
【０１１６】
【化３１】
2005535610.tif 000045
【０１１７】
Ａ）THF１５ｍｌ中のtert−ブチルカルバゼート（Boc−ヒドラジン）１．９８ｇの溶液に、室温で連続的に撹拌しながらTHF５ｍｌ中の４−クロロベンズアルデヒド２．１２ｇを１０分間にわたり添加した。３時間後に溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相：酢酸エチルエステル／ヘキサン１：５）により１〜１．２バールの圧力下に精製した。溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、かつ残留物を真空ポンプ油中で乾燥させた後に、Ｎ'−（４−クロロフェニルメチレン）−ヒドラジン−カルボン酸−tert−ブチルエステル３．６４ｇが融点１７０〜１７１℃の無色粉末として得られた。
【０１１８】
【数１２】
2005535610.tif 000046
【０１１９】
Ｂ）得られた上記の無水THF２５ｍｌ中のＮ'−（４−クロロフェニルメチレン）−ヒドラジン−カルボン酸−tert−ブチルエステル１．５ｇの懸濁液に、アルゴン保護ガス雰囲気下に氷冷しながらＮａＣＮＢＨ３０．５５ｇを加えた。この混合物に、１０分間にわたり酢酸１０ｍｌを滴加した。生じた透明溶液を一晩室温で撹拌した。次に、水６０ｍｌと酢酸エチルエステル６０ｍｌを加え、水相のｐＨ値をＮａＨＣＯ３で８に調節した。有機相を分離し、順番にＮａＨＣＯ３飽和水溶液５０ｍｌと飽和食塩水溶液５０ｍｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮した。残った無色の残留物を順番にメタノール４０ｍｌと１ＮのＮａＯＨ２０ｍｌと混合し、生じた混合物をまず室温で１時間撹拌し、次に還流冷却させながら沸騰するまで１時間の間加熱した。室温まで冷却した混合物をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせたエーテル相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させた。残った黄色油をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相：酢酸エチルエステル／ヘキサン１：４）により１〜１．２バールの圧力下に精製した。溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、かつ残留物を真空ポンプ油中で乾燥させることにより、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ'−（４−クロロベンジル）−ヒドラジン１．０５ｇが融点７７〜８２℃の無色固体として得られた。
【０１２０】
【数１３】
2005535610.tif 000047
【０１２１】
Ｃ）得られた上記のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ'−（４−クロロベンジル）−ヒドラジン０．８ｇを、氷冷しながらジオキサン４ｍｌと１０％濃度のＮａＨＣＯ３飽和水溶液１６ｍｌから成る混合物中に懸濁させた。次に、ジオキサン１０ｍｌ中のFmocCl０．８９ｇの溶液を１０分間にわたり加え、引き続き反応混合物を室温で一晩撹拌した。これに水５０ｍｌを添加し、水相をジエチルエーテル１００ｍｌで、それぞれ３回抽出した。分離した有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、最後に溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相：酢酸エチルエステル／ヘキサン１：２）により１〜１．２バールの圧力下に精製した。溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、かつ残留物を真空ポンプ油中で乾燥させることにより、Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−カルボニル］−Ｎ’−（tert−ブトキシカルボニル）−ヒドラジン１．３７ｇが融点５３〜５５℃の無色固体として得られた。
【０１２２】
【数１４】
2005535610.tif 000048
【０１２３】
Ｄ）上記Ｃ）で得られたジクロロメタン２．５ｍｌ中のＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−カルボニル］−Ｎ'−（tert−ブトキシカルボニル）−ヒドラジン０．３０ｇの溶液に、トリイソプロピルシラン０．１ｍｌを添加し、混合物を０℃まで冷却した。次に、TFA２．５ｍｌを５分間にわたり滴加し、引き続き溶液を３０分間撹拌した。溶剤を窒素冷却下に水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、残留物を無水ジクロロメタン１０ｍｌ中のDMAP７７ｍｇ（０．６３mmol）の溶液中に再び取った。この混合物を２０分間にわたり１滴ずつ、かつ撹拌しながら無水ジクロロメタン２０ｍｌ中のジペンタフルオロフェニルカーボネート０．２５ｇ（０．６３mmol）の溶液に加えた。完全に添加した後に、このように得られた装入物に、tert−ブチル−３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（フェニルカルバモイル）−エチル］−１Ｈ−１−インドールカルボキシレート（製造についてはレオ３Ｄ参照）０．２６ｇ、DMAP７７ｍｇ（０．６３mmol）および無水ジクロロメタン１０ｍｌの溶液を撹拌しながら添加した。３０分間室温で撹拌し、溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、残留物をジクロロメタン４ｍｌ中に取った。トリイソプロピルシラン０．１ｍｌを添加し、０℃まで冷却した。次に、TFA４ｍｌを５分間にわたり滴加し、引き続き３０分間撹拌した。溶剤を真空ポンプ油中で除去し、乾燥した残留物を室温でDMF中の２０％濃度（v/v）ピペリジン溶液１０ｍｌと３０分間混合した。窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で溶剤を蒸発させて濃縮し、残った残留物をDMSO中に取り、これを逆相ＨＰＬＣ［Amersham Pharmacia Biotech Aekta Basic 100FのHPLC−システム、ポンプ系P−900および検出器UV−900；Omnicrom YMC（250mm×20mm, 10μm, 流量：8ml/min）のカラムODS−A  C１８；アセトニトリル（溶剤Ｂ）中の水（溶剤A）と０．１％（v/v）TFAの線状勾配で溶出（30分）］により精製した。精製したフラクションの凍結乾燥により、表題化合物２６．８ｍｇが融点７５〜８０℃の無色粉末として生じた。
【０１２４】
【数１５】
2005535610.tif 000049
【０１２５】
例６：
Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−［Ｎ'−（フラン−２−イルメチレン）−ヒドラジノ］−カルボキサミド−３−（１Ｈ−３−インドリル）−プロパンアミド（１８９）
【０１２６】
【化３２】
2005535610.tif 000050
【０１２７】
Ａ）tert−ブチル−３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（フェネチルカルバモイル）−エチル］−１Ｈ−１−インドールカルボキシレート（製造については例３Ｄ）参照）５００ｍｇと新たに製造した５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（製造については例４Ｂ）参照）５１５ｍｇを無水DMF２０ｍｌ中に溶解させ、室温で７５分間撹拌した。引き続き、窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で溶剤を蒸発させて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相；クロロホルム／メタノール、２０：１）。新たに溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、残留物を真空ポンプ油中で乾燥させた。Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−｛［Ｎ'−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−カルボニル］−ヒドラジノ｝−カルボキサミド−３−［１−tert−ブトキシカルボニル］−３−インドリル］−プロパンアミド（＝Fmoc−ヒドラジン−カルボニル−Ｄ−Trp(Boc)−フェニルエチルアミド）０．５８ｇが融点１３５〜１３７℃の無色固体として得られた。
【０１２８】
【数１６】
2005535610.tif 000051
【０１２９】
Ｂ）得られた上記のFmoc−ヒドラジン−カルボニル−D−Trp(Boc)−フェニルエチルアミド１７９ｍｇを、DMF中の２０％濃度（v/v）ピペリジン溶液２ｍｌ中に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。次に、窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で溶剤を蒸発させて濃縮し、残留物をTHF１０ｍｌ中に取った。この装入物に、フラン−２−カルバルデヒド２５ｍｇを添加し、室温で２４時間撹拌した。引き続き、さらにフラン−２−カルバルデヒド５０ｍｇを添加し、さらに２４時間撹拌した。溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相：酢酸エチルエステル／ヘキサン１：１）により、１〜１．２バールの圧力下に精製した。溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、残留物を真空ポンプ油中で乾燥させた後に、Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−［Ｎ'−（フラン−２−イルメチレン）−ヒドラジノ］−カルボキサミド−３−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−インドリル］−プロパンアミド１００ｍｇが無色の結晶質固体として得られた。
【０１３０】
【数１７】
2005535610.tif 000052
【０１３１】
Ｃ）得られた上記のＮ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−［Ｎ'−（フラン−２−イルメチレン）−ヒドラジノ］−カルボキサミド−３−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−インドリル］−プロパンアミド１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌ中に溶解させた。これに、トリイソプロピルシラン０．１ｍｌを加え、０℃まで冷却した。次に、TFA３ｍｌを５分間にわたり滴加し、反応混合物を１時間にわたり撹拌した。引き続き、溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、残った残留物をDMSO８ｍｌ、水１ｍｌおよび酢酸１ｍｌから成る混合物中に取り、室温で一晩撹拌した。次に、窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で、乾燥するまで溶剤を蒸発させて濃縮し、残留物をDMSO中に取った。逆相ＨＰＬＣ［Amersham Pharmacia Biotech Aekta Basic 100FのHPLC−システム、ポンプ系P−900および検出器UV−900；Omnicrom YMC（250mm×20mm, 10μm, 流量：8ml/min）のカラムODS−A  C１８；アセトニトリル（溶剤Ｂ）中の水（溶剤A）と０．１％（v/v）TFAの線状勾配で溶出（30分）］と精製したフラクションの凍結乾燥により、融点１００〜１０１℃の無色粉末として表題化合物４６ｍｇが生じた。
【０１３２】
【数１８】
2005535610.tif 000053
【０１３３】
例７：
Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−［（４−ベンジルピペリジノ）−メチル］−カルボキサミド−３−（１Ｈ−３−インドリル）−プロパンアミド
【０１３４】
【化３３】
2005535610.tif 000054
【０１３５】
Ａ）トルエン１３ｍｌに、撹拌かつ氷冷しながら、４−ベンジルピペリジン３．０ｇとトリエチルアミン１．７３ｇを滴加した。この装入物に、トルエン６．２ｍｌ中のブロム酢酸エチルエステル２．８６ｇの溶液を４時間にわたり１滴ずつ添加した。続いて、反応混合物を室温で４日間撹拌した。次に、有機相を水１００ｍｌで抽出し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。水流式真空ポンプ中で溶剤を蒸発させて濃縮し、残留物を真空ポンプ油中で乾燥させた。（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル４．０２ｇが無色油として得られた。
【０１３６】
【数１９】
2005535610.tif 000055
【０１３７】
Ｂ）得られた上記の（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル１．０ｇを、１Ｎの水性NaOH５．７５５ｍｌとメタノール１１．５ｍｌから成る装入物に添加した。室温で一晩撹拌し、濃塩酸で中和し、水流式真空ポンプ中で溶剤を蒸発させて濃縮した。残留物を１〜１．２バールの圧力下にフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相：メタノール／クロロホルム、１：１）により精製した。溶剤を水流式真空ポンプ中で蒸発させて濃縮し、かつ残留物を真空ポンプ油中で乾燥させた後に、（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−酢酸０．８９ｇが融点２５０〜２５２℃の無色固体として得られた。
【０１３８】
【数２０】
2005535610.tif 000056
【０１３９】
Ｃ）上記Ｂ）で得られた（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−酢酸８６ｍｇ、tert−ブチル−３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（フェネチルカルバモイル）−エチル］−１Ｈ−１−インドール−カルボキシレート（製造については例３Ｄ）参照）１５０ｍｇ、HOBT７５ｍｇおよびTBTU１７７ｍｇをDMF２．６ｍｌ中に溶解させた。この装入物に、DIPEA０．２０ｇを５分間にわたり滴加した。次に、反応混合物を２３時間撹拌し、窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で溶剤を蒸発させて濃縮し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル60、粒子サイズ0.040〜0.063mm、移動相：クロロホルム／メタノール、１０：１）により、１〜１．２バールの圧力下に精製した。Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−［（ベンジル−ピペリジノ）−メチル］−カルボキサミド−３−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−インドリル］−プロパンアミド１８０ｍｇが黄色油として得られた。
【０１４０】
【数２１】
2005535610.tif 000057
【０１４１】
Ｄ）得られた上記のＮ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−［（４−ベンジルピペリジノ）−メチル］−カルボキサミド−３−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−インドリル］−プロパンアミド１８０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌ中に溶解させた。これに、トリイソプロピルシラン０．１ｍｌを加え、溶液を０℃まで冷却した。次に、これにTFA３ｍｌを５分間にわたり滴加し、反応混合物を１時間撹拌した。続いて窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で溶剤を蒸発させて濃縮した。残った残留物をDMSO８ｍｌ、水１ｍｌおよび酢酸１ｍｌから成る混合物中に取り、一晩撹拌した。次に、窒素冷却した装入物と一緒に水流式真空ポンプ中で、乾燥するまで溶剤を蒸発させて濃縮した。残留物をDMSO中に取り、これを逆相ＨＰＬＣ［Amersham Pharmacia Biotech Aekta Basic 100FのHPLC−システム、ポンプ系P−900および検出器UV−900；Omnicrom YMC（250mm×20mm, 10μm, 流量：8ml/min）のカラムODS−A  C１８；アセトニトリル（溶剤Ｂ）中の水（溶剤A）と０．１％（v/v）TFAの線状勾配で溶出（30分）］により精製した。精製したフラクションの凍結乾燥により、融点７３〜７５℃の無色粉末として表題化合物１０９ｍｇが生じた。
【０１４２】
【数２２】
2005535610.tif 000058
【０１４３】
上記に挙げた製法またはこれらの製法に類似するものにより、後の表２に挙げられる式Iの化合物を製造することができる。表２には、以下の略語が含まれる：
ｂｉ：結合
ｄｍ：ジオキソールアニルメチル
Ｉｎｄ：インドリル
Ｐｈｅ：フェニル
Ｐｙ：ピリジル
ｒａｃ.：ラセミ体のＴＨＩ：テトラヒドロイソキノリル。
【０１４４】
【表２】
2005535610.tif 000059
【０１４５】
【表３】
2005535610.tif 000060
【０１４６】
実施例Ｉ：Ｎ１−フェネチル−（２Ｒ）−２−｛１−［（４−クロロベンジル）−アミノ］−エチルカルボキサミド｝−３−（１Ｈ−３−インドリル）−プロパンアミドを含有するカプセル：
カプセル１個あたりにつき、以下の組成物を有するカプセルを製造した：
Ｎ１−フェネチル−(2R)−２−｛１−［（４−クロロベンジル）−アミノ］
−エチルカルボキサミド｝−３−(１Ｈ−３−インドリル)−プロパンアミド    ２０ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                                        ６０ｍｇ
乳糖                                                                  ３００ｍｇ
エチルアセテート                                                        適量
エチルアセテートを用いて、作用物質、トウモロコシ澱粉および乳糖を加工して均一なペースト状混合物にした。ペースト物を小さく砕き、生じた顆粒を適切なシート物にし、溶剤を除去するために、４５℃で乾燥させた。乾燥した顆粒を粉砕機で分解し、さらにミキサー中で以下の助剤と混合した：
滑石                            ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
トウモロコシ澱粉                ９ｍｇ
それに続いて、４００ｍｇの収容カプセル（＝カプセルサイズ０）に注ぎ移した。
【国際調査報告】
2005535610.tif 000078
2005535610.tif 000079
2005535610.tif 000080
2005535610.tif 000081
2005535610.tif 000082
2005535610.tif 000083