(57)【要約】  レーザドップラー灌流イメージングシステムは、レーザ光源（２）と、イメージ検出器（４）と、信号検出器（６）とを含み、レーザ光源（２）は使用時、試料（１０）の灌流に関するデータを測定するために試料（１０）の選択された対象領域（１２）を照射するように配置され、イメージ検出器は使用時、試料（１０）の像を撮像するように配置され、信号検出器（６）は使用時、試料（１０）の選択された対象領域（１２）からのレーザドップラー信号を検出するために配置される。レーザ光源（２）は、複数のビームを含むレーザビームを生成する光学的手段（３）を含む。
2005515818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザ光源（２）と、イメージ検出器（４）と、信号検出器（６）とを含み；前記レーザ光源（２）は使用時、試料（１０）の灌流に関するデータを測定するために前記試料（１０）の選択された対象領域（１２）を照射するように配置され；前記イメージ検出器は使用時、前記試料（１０）のイメージを撮像するように配置され；前記信号検出器（６）は使用時、前記試料（１０）の前記選択された対象領域（１２）からのレーザドップラー信号を検出するために配置されるレーザドップラー灌流イメージングシステムであって、
前記レーザ光源（２）が複数のビームを含むレーザビームを生成する光学的手段（３）を含むことを特徴とする、レーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項２】
レーザ光源（２）と、イメージ検出器（４）と、信号検出器（６）とを含み；前記レーザ光源（２）は使用時、試料（１０）の灌流に関するデータを測定するために前記試料（１０）の選択された対象領域（１２）を照射するように配置され；前記イメージ検出器は使用時、前記試料（１０）のイメージを撮像するように配置され；前記信号検出器（６）は使用時、前記試料（１０）の前記選択された対象領域（１２）からのレーザドップラー信号を検出するために配置されるレーザドップラー灌流イメージングシステムであって、
前記イメージ検出器（４）が前記信号検出器（６）を含み、前記イメージ検出器（４）は、二次元ランダムアクセス高速画素読出しイメージセンサデバイスであることを特徴とする、レーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項３】
二次元ランダムアクセス高速画素読出しイメージセンサがＣＭＯＳイメージセンサデバイス（６）を含むことを特徴とする、請求項２に記載のレーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項４】
前記イメージ検出器（４）が信号プロセッサ（８）と接続され、前記信号プロセッサ（８）は、プロセッサ（２１）と、記憶手段（１８、１９、２２、２３、２４）と、入力／出力手段（３１）とを含み、前記プロセッサ（２１）は前記記憶手段（１８、１９、２２、２３、２４）と前記入力／出力手段（３１）とに接続され、前記入力／出力手段（８）は前記イメージ検出器（４）に接続され、
前記プロセッサ（２１）は、前記イメージセンサ（６）の各検出素子について、前記試料（１０）の前記選択された対象領域（１２）からの前記レーザドップラー信号の前記灌流に関するデータを測定するステップを実行するように構成されることを特徴とする、請求項２又は３に記載のレーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項５】
前記灌流に関するデータは、少なくとも前記ドップラー信号のドップラーマグニチュード（Ｍ0）と平均ドップラーシフト（Ｍ1）を含むことを特徴とする、請求項２、３又は４に記載のレーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項６】
前記灌流に関するデータが深さ分解灌流関連データを含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載のレーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項７】
前記イメージセンサ（６）が、前記イメージセンサ（６）の各検出素子について、前記試料（１０）の前記選択された対象領域（１２）からの前記レーザドップラー信号の前処理を行うためのオンチップ信号プロセッサ（ＤＳＰ）を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載のレーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項８】
前記イメージセンサ（６）の前記オンチップ信号プロセッサ（ＤＳＰ）による前記レーザドップラー信号の前記前処理は、
ノイズフィルタリングステップと、
圧縮ステップと、
前記レーザドップラー信号の時間ドメイン及び周波数ドメインに関する計算を行うステップと
を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載のレーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項９】
前記イメージセンサ（６）の前記オンチップ信号プロセッサ（ＤＳＰ）による前記レーザドップラー信号の前記前処理が、
出力プロトコルフォーマッティングステップと、
電子シャッタ制御ステップと、
センサアレイ制御ステップと
から成るイメージセンサ制御ステップ、を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載のレーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項１０】
前記イメージセンサ（６）が、ＲＧＢマスク等の波長識別マスクを含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載のレーザドップラー灌流イメージングシステム。
【請求項１１】
前記請求項のいずれかに記載のレーザドップラー灌流イメージングシステムで使用するために構成された信号プロセッサ（８）によって実行される方法であって；前記信号プロセッサ（８）はプロセッサ（２１）と、記憶手段（１８、１９、２２、２３、２４）と、入力／出力手段（３１）とを含み；前記プロセッサ（２１）は前記記憶手段（１８、１９、２２、２３、２４）と前記入力／出力手段（３１）とに接続され；前記入力／出力手段（８）は前記イメージ検出器（４）に接続され、
前記処理手段（２１）は、前記イメージセンサ（６）の各検出素子について、前記試料（１０）の前記選択された対象領域（１２）からの前記レーザドップラー信号の前記灌流に関するデータを測定するステップを実行するように構成されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記請求項のいずれかに記載のレーザドップラー灌流イメージングシステムで使用するために構成された信号プロセッサ（８）にロードされるコンピュータプログラム製品であって；前記信号プロセッサ（８）はプロセッサ（２１）と、記憶手段（１８、１９、２２、２３、２４）と、入力／出力手段（３１）とを含み；前記プロセッサ（２１）は前記記憶手段（１８、１９、２２、２３、２４）と前記入力／出力手段（３１）とに接続され；前記入力／出力手段（８）は前記イメージ検出器（４）に接続され、
前記コンピュータプログラム製品がロードされた後に、前記信号プロセッサ（８）が使用時に、前記イメージセンサ（６）の各検出素子について、前記試料（１０）の前記選択された対象領域（１２）からの前記レーザドップラー信号の前記灌流に関するデータを測定するステップを実行することを特徴とするコンピュータプログラム製品。
【請求項１３】
請求項１２に記載のコンピュータプログラム製品を有するデータ保持媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１のプリアンブルに定義されるレーザドップラー灌流イメージングシステムに関する。更に、本発明は、請求項１２のプリアンブルに定義されるようなシステムにおいて実施される方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レーザドップラー灌流イメージング（ＬＤＰＩ、Laser Doppler Perfusion Imaging）は、皮膚その他ヒトの組織における血流を測定するための比較的新しい非侵襲的、非接触的な光学的技法である。この技法によって、組織の広い領域に亘る血流の視覚化が可能になる。この方法では、平均血液細胞速度に測定体積内の血液細胞濃度を乗じたものとして定義される血液灌流の二次元マップが生成される。
【０００３】
組織がレーザ光で照射されたると、光子のうちの或るものは移動する血液細胞によって散乱され、ドップラー効果のために周波数が僅かにシフトする。ドップラーシフト光子とゼロドップラーシフト（非シフト）光子が混ざることにより、離れた光検出器においてドップラー周波数を有する強度の変動が生じる。この変動のスペクトルは、移動する赤血球の濃度や平均速度に関する情報をもたらす。
【０００４】
日々の臨床医学現場においては、火傷や形成外科、創傷治癒、皮膚科学、糖尿病学、リウマチ学、神経学、腫瘍学、薬学、血管・輸送外科等、組織の特定領域における血流の二次元像が重要となる、或いは強く望まれる数多くの状況がある。このような場合には、レーザドップラーイメージセンサが用いられる。
【０００５】
血流イメージングの技法については既に種々のものが示唆されている。ワーデル（Wardell）らによる「動的光散乱によるレーザドップラー灌流イメージング（Laser Doppler perfusion imaging by dynamic light scattering）」、IEEE Trans．on Biomed．Eng．４０（４）、３０９〜３１６（１９９３）、及びエセックス（Essex）とバイネ（Byrne）による「皮膚における血流イメージング用レーザドップラースキャナ（A laser Doppler scanner for imaging blood flow in skin）」、J．Biomed．Eng．１３、１８９〜１９３（１９９１）はそれぞれ異なる二種のＬＤＰＩシステムを記載している。これらにおいては、組織を細い平行レーザビームで照射し、組織から２０〜１００ｃｍの距離の検出器を用いて、照射された領域から送られる光を観察する。ビームを組織の特定の領域上で走査することによって二次元灌流イメージが得られる。これら二種のシステムの違いは、エセックスとバイネの検出システムにはレンズが存在するのに対し、ワーデンらに記載のＬＤＰＩシステムには散乱光の集束が組み込まれないことである。両システムにおいては、レーザドップラー信号の下方カットオフ周波数と画質との間のトレードオフによって走査速度が制限されるため、走査にはかなりの時間を要する。更に、エセックスらが用いた連続移動ビームを用いると、低周波数においてノイズレベルの実質的な上昇が見られる。
【０００６】
ボゲット（Boggett）、ハン（Huang）による特許出願ＷＯ９７４３９５０は、微小血管の血流イメージング用の装置を開示しているが、この装置は独立した光子検出器アレイを用いてレーザドップラー測定方法を行うものである。更に、ボゲットとハンはビーム整形器によって探査レーザビームを整形することにより、ビーム幅の半分を越える範囲に亘る略均一な出力分布を有する円形断面発散ビームが得られることを開示している。このような光は、要求される信号対ノイズ比を得るために必要とされる。更に、ビームを線状のビームに整形することもできる。線状のビームは、ステップモードで領域を横切って走査できる。
【０００７】
フジイ（Fujii）らは、「レーザスペックルイメージセンシングによる血流の評価−パート１（Evaluation of blood flow by laser speckle image sensing. Part 1）」Appl．Opt．２６、５３２１〜５３２５（１９８７）に、身体の領域の血流を観察するためのリアルタイム技法を記述している。この技法では、線形ＣＣＤ（電荷結合素子、Charge Coupled Device）アレイを用い組織を一度に線としてモニタし、走査鏡を用いこの線を二次元領域に拡張する。後にフジイはこの技法を、二次元ＣＣＤアレイを用いることにより走査鏡無しに、網膜血流のマッピングに適用した（「レーザフローグラフィによる網膜微小循環のリアルタイム視覚化（Real-time visualization of retinal microcirculation by laser flowgraphy）」Opt．Eng．３４、７５３〜７５７（１９９５）に記載）。しかしながら、システムのスピードはドップラー信号の速い変化を分解するのに十分なものではなかった。これはセンサにおいて、走査時間インターバルの間に信号変動が集積する（得られる信号全体が平均化されるという効果を有する）ことによる。
【０００８】
ブリヤース（Briers）は、「レーザスペックルコントラスト解析（ＬＡＳＣＡ）を用いた毛細管血流モニタリング（Capillary blood flow monitoring using laser speckle contrast analysis (LASCA)）」J．Biomed．Opt．４、１６４〜１７５（１９９９）において、ＬＡＳＣＡ（Laser Speckle Contrast Analysis）と呼ばれる別の全領域リアルタイム技法を示唆した。この技法は、レーザドップラーと密接に関係した時間変動スペックル現象（Ｊ．Ｄ．ブリヤース（Briers）、「レーザドップラーと時間変動スペックル：調和（Laser Doppler and time-varying speckle: a reconciliation）」J．Opt．Soc．Am．Ａ１３、３４５〜３５０、（１９９６））に基づく。ＬＡＳＣＡ技法は、ダン（Dunn）らによって診療の実地で成功裏に用いられた（「レーザスペックルを用いた脳血流の動的イメージング（Dynamic imaging of cerebral blood flow using laser speckle）」J．of Cerebral Blood Flow and Metabolism ２１、１９５〜２０１（２００１）に記載）。ダンらは、集束光学装置を有する二次元アレイＣＣＤカメラを用い、発散レーザビームに照射された組織から出る光によって形成されるスペックルパターンを検出した。
【０００９】
スペックルパターンコントラストの解析は、赤血球の濃度及び平均速度に関する情報を与える。他の技法と比べた場合のＬＡＳＣＡの主な問題点は、解析で用いられる空間的統計を得るために数画素をブロックとして平均する必要があることにより生じる解像度の低下である。
【００１０】
既存のレーザドップラーイメージング装置の主な欠点は、
・可動部品（レーザビームを導く、或いは走査するための鏡）の使用により、信号の乱れが生じる。走査鏡の機械的振動によって測定精度が低下する。
・走査ビーム二次元イメージングには長い時間がかかる。システムの時間解像度又は空間解像度は低い。
・既存のフルフレームレーザイメージング装置は、コニシ（Konishi）らの検出器の場合はダイナミックレンジによって制限される為、時間解像度が低い、或いは、ブリヤースらのイメージング手法の場合は空間解像度が低い。
・イメージング装置のフロー検出部（光ダイオード）と観察部（ＣＣＤ）が別々であるため、マップ化されたフローを試験した領域のデジタル写真に重ね合わせることは、通常困難である。
・信号の応答の組織表面の反射率に対する依存性が、不均質な組織表面の測定値の正確な解釈に影響する。組織が高い反射率コントラストを有する場合は、光検出器の飽和或いは感度不足によってフローマップに歪みを生じる。
【００１１】
レーザドップラー灌流イメージングシステムのフローマップフレームレートを改善する簡単な方法は、並列検出スキームを用いることである。この手法では、標準的なレーザドップラーイメージング装置でレーザビームを用いたときのビームのぶれを無くすとができるため、測定が高速化される。この目的のために、ＣＣＤカメラが検出装置として既に用いられている。しかしながら、この種の検出器はレーザドップラーアプリケーション用として、二種の主要な問題点を有する。集積時間が干渉信号の変調周期に比べ長すぎる。更には、ＣＣＤカメラのダイナミックレンジは、検出器に到達した信号に固有であるＤＣ光レベルによって強く制限される。この制限のため、ＣＣＤカメラはレーザドップラーイメージングには適さないものとなっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、従来技術のレーザドップラー灌流イメージングシステムの改善を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的を達成するために、本発明は、レーザ光源が、複数のビームを含むレーザビームを生成する光学的手段を含むことを特徴とする前述のレーザドップラー灌流イメージングシステムに関する。
【００１４】
この光学的手段（回折的或いは適応的）は、あるパターン状に配置された複数のビームを含むレーザビームを生成することができる。このパターンは、（ドット）マトリクス形状や長方形配置ビーム、その他考え得る任意のビームパターン等を含むことができる。
【００１５】
有利なことに、あるパターンに配置された複数のビームを含むビームプロファイルを用いることにより、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムにおいては、ビームの強度を向上させることができるようになり、測定中の信号対ノイズ比が大きくなる。従って、信号の検出精度が改善される。更には、複数のビームプロファイルを用いることによる強度向上を利用することにより、深さ分解レーザドップラー灌流イメージング測定が可能となる。
【００１６】
更に、本発明は、レーザ光源と、イメージ検出器と、信号検出器とを含み、レーザ光源が使用時、前記試料の灌流に関するデータを測定するために試料上の選択された対象領域を照射するように配置され；イメージ検出器が使用時、試料の像を撮像するように配置され；信号検出器が使用時、試料の選択された対象領域からのレーザドップラー信号を検出するために配置されているレーザドップラー灌流イメージングシステムにおいて、イメージ検出器が信号検出器でもあることを含み、イメージ検出器が、二次元ランダムアクセス高速画素読出しイメージセンサであることを特徴とする、レーザドップラー灌流イメージングシステムに関する。
【００１７】
有利なことに、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムにおいては、単一の検出器によってデジタル写真法やドップラー信号測定が行われる。特に医学への応用において、灌流データの実際の測定物へのマッピングが極めて簡略化される。
【００１８】
例えば、この二次元ランダムアクセス高速画素読出しイメージセンサは、ＣＭＯＳイメージング装置であることができる。
【００１９】
更には、二次元ランダムアクセス高速画素読出しイメージセンサの特徴により、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムにおいては、従来技術のレーザドップラー灌流イメージングシステムに比べ、より速く且つより信頼性の高い測定や解析ができる。
【００２０】
有利なことに、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムを用いた場合、深さ分解測定が可能となる。ＣＭＯＳイメージセンサの検出素子は、レーザドップラー信号を、試料に合焦させた入射レーザビームの横方向の距離の関数として測定する。検出素子の位置と入射レーザビーム（源）の像との間の横方向の距離がより長い場合は、検出された光子は、光源により近い距離で検出された光子に比べ、より長い平均浸透深さを有する。
【００２１】
これらの利点及び他の利点の双方を、図面及び好ましい実施形態の記述を参照しつつ更に詳細に説明する。
【００２２】
更に、本発明は、添付の特許請求の範囲の請求項１２に定義されるようなシステムにおいて実施される方法に関する。
【００２３】
次に、本発明を図面を参照して説明するが、これらの図面は単に例示を目的として掲載するものであり、添付の請求項により定義される保護の範囲を限定するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明においては、従来技術のレーザドップラー灌流イメージングシステムに適用される検出器の代わりとして、ＣＭＯＳイメージセンサ等の二次元ランダムアクセス高速画素読出しイメージセンサを用いる。当業者であれば、任意のタイプのＭＯＳ型センサを検出器として同様に用いることができることが認識できよう。
【００２５】
ＣＭＯＳ（相補型金属酸化物半導体、Complementary Metal Oxide Semiconductor）イメージセンサは、ここ数年、開発が進んできている。ＣＭＯＳイメージセンサデバイスとＣＣＤとは、ある意味では極めて類似している。両技術は、シリコン内の感光性ダイオード或いはゲートに基づく。両ソリッドステートデバイスにおいて、光子は電荷に変換される。基本的に、ＣＭＯＳとＣＣＤイメージセンサの間の主な違いは、ＣＭＯＳイメージセンサは光ダイオードの二次元マトリクスであり、高いサンプリングレートでランダムアドレス可能であるが(Ｂ．ディーリックス（Dierickx）ら、「ランダムアドレス可能なアクティブ画素イメージセンサ、"Random addressable active pixel image sensors"」、Proc. SPIE、２９５０、２〜７（１９９６）に記載）、一方、ＣＣＤセンサにおいては、一個の画素のサンプリングレートはフレームレートに制限される。従って、ＣＭＯＳイメージセンサは、対象物の写真像の作成と、対象物の各位置における急激な強度の変化の検出の両方が可能である。他の本質的な違いは、ＣＣＤに固有の集積時間であるが、これはＣＭＯＳイメージセンサの全てに特有であるわけではない。ＣＭＯＳイメージセンサにおいては、光電流は連続的に出力電圧に変換されるが、その反対に、ＣＣＤにおいては、フジイ（Fujii）らが遭遇したように、電流はシステムのダイナミックレンジを限定する特定の時間蓄積される。
【００２６】
図１は、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムの概略図である。
【００２７】
レーザドップラー灌流イメージングシステム１は、レーザ光源２とイメージ検出システム４を含む。レーザ光源２からのビームは、試料１０に向けられる。試料１０上において、対象表面領域１２が選択され、システム１はレーザドップラー灌流データを収集する。イメージ検出システム４は、試料１０上の対象表面領域１２からの（おそらくはドップラー変調された）反射レーザ光の像を収集するための検出器として、ＣＭＯＳイメージセンサ６を含む。イメージ検出システムは、試料１０の表面の像をＣＭＯＳイメージセンサ６上に形成するためのイメージング手段（即ち、レンズシステム５）を用い、ＣＭＯＳイメージセンサ６内の各検出エレメントについてレーザドップラー信号を含む像を収集する。
【００２８】
イメージ検出システム４は、コンピュータ配置８に接続され、収集された像をコンピュータ８にダウンロードする。コンピュータ８は、次に詳細を更に説明するように、収集された像から対応するレーザドップラー灌流データを集めたり抽出したりするように構成される。
【００２９】
レーザ光源２は、任意の好適な波長及び任意の使用可能な出力のレーザ光を用いることができるが、スペクトルの可視部であることが好ましい。
【００３０】
例えば、波長６３２．８ｎｍ、出力１０ｍＷのＨｅ−Ｎｅレーザを用いる。同様に、他の波長も用いることができる。また、連続レーザの代わりに、パルスレーザを用いることも考えられる。
【００３１】
更に、レーザ光源２はビーム整形器３を含み、試料１０上の対象領域１２を照射するレーザビームを整形する。ここで、ビーム整形器３は、均一、ドットマトリクス、線状等、或いは、ドットマトリクス形状、長方形アレイのビーム、その他考え得る任意のビームパターンに配列された複数のビームを含むビームプロファイル等の各種プロファイルを提供することができる。ここでは、次の２プロファイルのみを考えるが、他の形状も同様に用いることができる。
・ガウシアンビームプロファイル：試料表面１０の対象領域１２上のレーザスポットの内の均一部分の径を用い、ビーム拡大器（図示せず）等の簡単な光学装置によってレーザ源からの拡大された出力ビームを得る。
・ドットビームプロファイル：中心レーザスポットの周囲に配置された複数のレーザスポット。このパターンは、レーザ光源２からの出力ビームにビームスプリッタを用いて得られる。このビームスプリッタは、回折的ビームスプリッタであることができ、ソーラボ社（Thorlabs Inc.）（Ｇ１０３０Ａ）から入手できる。このタイプの照射では、レーザ出力が単一の広いぼやけたスポットにならず、複数の対象ポイントそれぞれに集中されているため、レーザドップラー灌流システム１の信号対ノイズ比を増加させるので有利である。
【００３２】
試料表面１０は、対物レンズ５によってＣＭＯＳイメージセンサ６上に結像される。ここで用いられるＣＭＯＳイメージセンサは、例えば、画素サイズが１２×１２μｍ2で５１２×５１２画素のＦＵＧＡ１５Ｄ（フィルファクトリ（Fillfactory）社、ベルギー）である。
【００３３】
ＣＭＯＳセンサに関する前述のより全般的な特徴の他に、ＦＵＧＡ１５Ｄはいくつかのより具体的な特徴を有する。
・高ダイナミックレンジ（約１２０ｄＢ、即ち６ライトディケード）。この高ダイナミックレンジは、画素における光のエネルギから電圧レベルへの対数変換によって得られるものである。従来技術のＣＣＤや多くのＣＭＯＳセンサにおいては、光から電圧への線形変換を行うが、これはダイナミックレンジがより低い（通常６０〜７０ｄＢ）ことを意味する。前述のように、このことは従来技術の検出器に感度不足による飽和を生じる。
・ブルーミングが無いこと。ＣＭＯＳイメージセンサの画素は非集積的であり、活性化された後にセンサはボリュームではなくスループットを測定する。飽和した画素は、決してオーバーフローせず、隣接する画素に影響を及ぼさない。このアンチ・ブルーミング特性と高ダイナミックレンジとを組合せると、ＣＭＯＳイメージセンサは、レーザスポット等の高い照射ダイナミックレンジを有するイメージングシーンに極めて好適なものとなる。
【００３４】
通常、本レーザドップラー灌流イメージングシステムにおいて、イメージ検出システム４と試料１０との間の距離は約５〜１００ｃｍである。
【００３５】
ここで、ＣＭＯＳイメージセンサ６を用いることにより、表面１０上の対象領域１２とドップラー信号との両者は、単一の検出器で像形成される。この方法により、試料の可視像とドップラー信号との間のコーディネーションがうまく定義される。有利なことには、受信されたドップラー信号の位置を、可視像内で簡単に決定できる。
【００３６】
更に、本発明のレーザドップラー灌流イメージングシステムは、深さ分解レーザドップラーイメージングを可能にする。ＣＭＯＳイメージセンサの検出素子のレーザドップラー信号を、試料上に合焦された入射レーザビームの横方向距離の関数として測定することにより、灌流の情報を深さの関数として同様に得ることができる。検出素子の位置と入射ビーム（源）の像との横方向距離が大きい場合は、検出される光子（試料内で散漫に散乱される）は、入射ビーム源により近い距離で検出された光子に比べ、平均浸透深さが大きい。従って、表面層の血流を試料のより深い領域での血流から識別することができる。深さ分解測定は、図７Ａ及び７Ｂを参照してより詳細に説明される。
【００３７】
図２に、本発明に係るシステムで用いられるコンピュータ配置８の概略図を示す。
【００３８】
コンピュータ配置８は、周辺機器を有するホストプロセッサ２１を含む。ホストプロセッサ２１には、指令やデータを記憶する記憶ユニット１８、１９、２２、２３、２４や一以上の読み込みユニット３０（例えば、フロッピーディスク１７、ＣＤ−ＲＯＭ２０、ＤＶＤ等の読み込み用）、入力装置であるキーボード２６とマウス２７、出力装置であるモニタ２８とプリンタ２９が接続される。トラックボール、タッチスクリーン、スキャナ等の他の入力装置や、他の出力装置も提供できる。
【００３９】
入力／出力（Ｉ／Ｏ）装置３１がイメージ検出システム４との接続のために提供される。Ｉ／Ｏ装置３１は、イメージ検出システム４からの像関連データ送信のために配置される。
【００４０】
更に、ネットワークＩ／Ｏ装置３２がネットワーク３３との接続のために提供される。
【００４１】
図示の記憶ユニットは、ＲＡＭ２２、（Ｅ）ＥＰＲＯＭ２３、ＲＯＭ２４、テープユニット１９、及びハードディスク１８を含む。しかしながら、当業者に知られた更なる及び／又は他の記憶ユニットも提供できることを理解すべきであろう。更には、これらの内の一台以上は、必要とあればプロセッサ２１から物理的に離れて配置することができる。
【００４２】
プロセッサ２１は一個の箱として示されているが、当業者にはよく知られているように、並列に機能する、或いは一台の主プロセッサによって制御される数台の処理ユニットを含むことができ、これらは互いに離して配置することもできる。
【００４３】
本発明のコンピュータ配置８は、イメージ検出システム４によって撮像され次いで送信される像を受信できる。プロセッサ２１は、一画像について画素単位で計算を実行でき、レーザドップラー灌流データを、これらの受信した（次いで処理された）イメージデータから抽出できる。
【００４４】
図３に、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムにおいてレーザドップラー灌流イメージングを行うためのコンピュータ配置によって実行される手続き１００のブロックダイアグラムを示す。
【００４５】
手続き１００は入口点１０２から開始する。
【００４６】
ステップ１０４において、イメージング手続き内でイメージデータが収集（走査）される。イメージング手続きは、次の通りである。フルフレームモード（例えば、５１２×５１２画素）において、試料表面１０上の対象領域１２は、例えば、６４×６４画素のサイズに定義される。従って、各画素の座標は、対象領域１２の像内の位置として関連付けられる。次いで、対象領域１２のＮ枚のフレームが走査される。
【００４７】
ここで、ＣＭＯＳイメージアレイ６は、アレイアーキテクチャによって決定されるＸ−Ｙ座標読出しを有する。この読出しは、ウィンドウ化された読出しを容易にし、電子ズーム機能を提供する。読出しは、ライン或いはカラムをスキップすることによっても行うことができ、この場合は、像の解像度が減少するだけである。例えば、フルフレーム（５１２×５１２画素等）でさえ、フルフレームから８番目毎のラインとカラムのみを読出す（１、８、１６、・・・、５１２）ことにより、６４×６４画素へとズームすることができる。
【００４８】
他の画素数を有するイメージセンサも同様に用いることができる。例えば、解像度の操作は、前述と類似に行うことができる。
【００４９】
更に、画素は６４×６４のフレームから連続的に読出される。最初に、上部のラインの画素が、その行から一個づつ連続的にサンプリングされる。速いサンプリングレートを用いれば、そのラインから全ての画素を略同時に読出すことができる（従って、ドップラー信号の時定数は、取得システムの時定数よりも大きい）。最初と最後の画素の読出しの間の遅延は約１μｓである。そのラインから各画素についてＮ個のサンプルを収集後、次のラインが読出される。
【００５０】
収集された像データ１０６は、記憶手段１８、１９、２２、２３、２４に記憶される。
【００５１】
ステップ１０８において、収集された像データ（１０６で記憶）の信号処理が実行される。
【００５２】
信号処理は、各画素に関する強度変動の変調深度Ｖi,jの計算を含む。
【００５３】
【数１】
2005515818.tif 000003
【００５４】
式中、Ｉi,j及び＜Ｉi,j＞は、各々ｉ、ｊ番目の画素のその時点での強度、及び平均強度である。＜Ｉi,j＞Nは、ｉ、ｊ番目の画素の強度の、Ｎ個の像に関する平均である。
【００５５】
量Ｖi,jは、光電流パワースペクトルＰ（ω）の規格化０次モーメントに等しい。規格化は、Ｐ（ω）を＜Ｉi,j＞2で割ることにより得られる。
【００５６】
【数２】
2005515818.tif 000004
【００５７】
式中、ωはドップラー周波数である。
【００５８】
当業者に知られているように、他の規格化係数も用いることができる（例えば、＜Ｉi,j＞）。
【００５９】
Ｍ0は、サンプリング体積内の移動粒子の濃度に関連付けられる。
【００６０】
次のステップ１１０において、プロセッサ２１は、ドップラー信号の大きさＭ0と平均ドップラーシフトＭ1／Ｍ0を各画素毎に決定する。Ｍ1は、光電流パワースペクトルＰ（ω）の１次モーメントを表し、サンプリング体積内の移動粒子の速度に関連付けられる。
【００６１】
当業者に知られているように、光電流パワースペクトルＰ（ω）の高次モーメント（例えば、Ｍ2）も同様に用いることができる。
【００６２】
各画素についてＮ個のサンプルが収集されているため、各画素に対する測定信号を時間の関数として解析できる。現世代のコンピュータシステムにおいては、プロセッサ２１は信号を（殆ど）リアルタイムで測定できるクロックスピードを用いることができる。
【００６３】
計算されたデータは、記憶手段１８、１９、２２、２３、２４にデータマップ１１４として記憶されるのが好ましい。
【００６４】
ステップ１１２において、プロセッサ２１はデータマップ１１４からドップラー関連のデータを抽出する手続きを実行する。通常、この手続きは、従来技術において知られた問い合わせ手続きによる、システムユーザとの双方向のやりとりを含むことができる。
【００６５】
結果は、様々な方法によって表すことができ、例えば、結果を調査対象領域１２内の移動粒子の濃度の空間変化を記述する２次元グレースケール（例えば、８ビットの解像度においては２５６の陰影）、或いは偽カラー（例えば、８ビットの解像度においては２５６色）コード化マップの像として表示できる。
【００６６】
手続き１００は、ステップ１１６で終了する。
【００６７】
図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄに、インビトロ・レーザードップラー灌流イメージング実験の例を示す。
【００６８】
図４Ａは、レーザ光源２に照射される側面に垂直であり直径の異なる４種の孔Ｈ１〜Ｈ４を有する円形白色プラスチック（デルリン）ブロックＢを含む人工的物体を示す概略図である。これらの孔Ｈ１〜Ｈ４には、１０％イントラリピードTMの１０％水性懸濁液が充填され、液体の漏れを防ぐために厚さ５０μｍのスコッチテープで封止されている。
【００６９】
図４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄに、試料の写真像（図４Ｂ、フルフレーム：５１２×５１２画素）と、ＣＭＯＳイメージセンサ６を備えたイメージ検出システム４によって得られた対応するグレースケール（図４Ｃ）及び偽カラー（図４Ｄ）移動粒子濃度マップ（６４×６４画素の像から拡大された１９２×１９２画素）を示す。グレー・シャドウフローマップにおけるより明るい領域は、移動粒子の濃度のより高い領域を示す。試料像（図４Ｂ）上の破線はフロー領域の位置を示す。
【００７０】
この試料は、純粋に静的な散乱領域及び純粋に動的な散乱領域の両方を含み、それらはデータマップ像においてはっきりと分解されているため、この試料から得られた結果は本イメージングシステム４のダイナミックレンジを明確に示している。
【００７１】
図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄ及び５Ｅに、インビボ・レーザドップラー灌流イメージング実験の例を示す。
【００７２】
図５Ａに、試料（指先）の写真像をフルフレーム（５１２×５１２画素）で示す。
【００７３】
図５Ｂ及び５Ｃに、ＣＭＯＳイメージセンサ６を備えたイメージ検出システム４によって得られた、対応するグレースケール移動粒子濃度マップ（６４×６４画素の像から拡大された１９２×１９２画素）を、閉塞前（図５Ｂ）と閉塞中（図５Ｃ）について示す。
【００７４】
図５Ｄ及び５Ｅに、ＣＭＯＳイメージセンサ６を備えたイメージ検出システム４によって得られた、対応する偽カラー移動粒子濃度マップ（６４×６４画素の像から拡大された１９２×１９２画素）を、閉塞前（図５Ｄ）と閉塞中（図５Ｅ）について示す。
【００７５】
上腕を閉塞する前は、指の灌流領域がフローマップ上で明確に見られる（図５Ｂ及び５Ｄ）。閉塞中に得られたフローマップ（図５Ｃ及び５Ｅ）では、移動している血液細胞の濃度が明らかに低下している。閉塞中には、閉塞された部分の血液細胞の殆どは動きを止める。これにより、ＣＭＯＳイメージセンサ６上の強度変動の強さの原因となる散乱レーザ光中のドップラーシフトした光子の割合が減少する。
【００７６】
図６Ａ、６Ｂ及び６Ｃに、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムの光学的手段によって生成された複数のレーザビームを含むビームプロファイルを用いた、インビトロ・レーザドップラー灌流イメージング実験の例を示す。
【００７７】
図６においては、レーザドップラー灌流イメージングシステム１の光学的手段３によって生成された複数のレーザビームを含むビームプロファイルが、サンプリング領域１０の照射に用いられる。
【００７８】
光学的手段３は、例えば、図に示す複数のレーザビームを生成するための回折格子を含む。レーザドップラー灌流イメージングシステム１の光学的手段３はビームスプリッタとして働き、試料１０の表面に衝突する複数のレーザビームを生成する。試料１０に衝突する複数のレーザビームは、白抜きの円１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、１４Ｄ、１４Ｅ、１４Ｆ、１４Ｇ、１４Ｈ、１４Ｉとして描かれている。
【００７９】
この光学的手段３の設定を用いレーザ２からの入射ビームを複数のレーザビームに分割しても、レーザ２からの入射ビームのエネルギは実質的に保存される。従って、複数のビーム各々に、ドップラー効果を測定するための実質的により高い強度が可能となる。複数のビームによる測定により、単一のレーザビームの場合よりも高い信号対ノイズ比が達成される。
【００８０】
図６Ｂに、対応するグレースケール移動粒子濃度マップ（６４×６４画素の像から拡大された１９２×１９２画素）を示す。図６Ｃに、対応する偽カラー移動粒子濃度マップを示す。
【００８１】
図７Ａ及び７Ｂは、本発明のレーザドップラー灌流イメージングシステムによる深さ分解レーザドップラー灌流イメージングの原理を示す概略図である。図７Ａ及び７Ｂにおいて、先の各図面で用いられたのと同一の符号で示されるものは同一のものを指す。
【００８２】
図７Ａに、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムの一実施形態が示される。レーザドップラー灌流イメージングシステム１の光学的手段３はビームスプリッタとして働き、複数のレーザビームを生成し、レーザビームは半透明鏡ＤＳを通過した後、試料１０の表面に衝突する。
【００８３】
複数のレーザビームによって照射される対象領域１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ、１２Ｄにおいて、各レーザビームの入射光子は各領域下の体積内で散乱される。表面１０から発せられる散乱された光子は半透明鏡ＤＳで反射され、その後、イメージング手段５によってＣＭＯＳイメージセンサ６上に結像される。
【００８４】
十字１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄは、各領域１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ、１２Ｄに対する、ＣＭＯＳイメージセンサ６上での活性な画素パターンを示す。従って、ここに示す実施形態においては、種々の対象領域を同時に測定できる。
【００８５】
図７Ｂで、深さ感応イメージングの原理を更に説明する。深さ感応イメージングは、与えられた入射レーザビーム及び試料で散乱されたビームの光子について、種々の照射・検出間距離を用いることで達成される。
【００８６】
入射ビームＢ０は、試料１０の表面に照射される。試料１０の体積内には、３種の体積Ｖ１、Ｖ２及びＶ３が示されている。ここでは例として、三種の体積が三種の別個の平均探査深さについて示されている。当業者であれば、更なる及び／又は他の体積や対応する平均探査深さも選択できることを認識するであろう。
【００８７】
この体積により、所与の平均探査深さに対する包絡面が、入射ビームＢ０に対する光子の離脱位置の距離の関数として表わされる。光子離脱位置は、矢印Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３によって概略的に示されている。衝突ビームＢ０に対する各光子離脱位置の距離は、水平矢印Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３で与えられる。
【００８８】
衝突ビームＢ０からの水平距離Ｘが比較的短い場合は、平均探査深さは小さい。衝突ビームｂ0からの水平距離が長い場合は、平均探査深さは大きくなるが、これは入射ビームＢ０からの水平距離がより長いほど試料内での光子の散乱長もより比較的長くなるためである。
【００８９】
図７Ｂに試料内での散乱例を示す。
【００９０】
ここで、散乱体積Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３は表面に垂直な回転対称軸（入射ビームＢ０と一致）を有する。半径方向の長さＸ１が０．２５ｍｍの場合、位置Ｂ１から離脱する光子は、平均探査深さ０．６ｍｍを有する。半径方向の長さＸ２が０．９５ｍｍの場合、光子離脱位置Ｂ２から離脱する光子は、１．１ｍｍの平均探査深さを通過する。半径方向の長さＸ３が１．７５ｍｍの場合、光子離脱位置Ｂ３から離脱する光子は、１．６ｍｍの平均探査深さを通過する。
【００９１】
平均探査深さと光子離脱位置との関係及び散乱体積の空間分布は、入射ビームＢ０が斜めに入射する場合には異なるであろう。
【００９２】
本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムにおいては、単一の検出器を用いて試料の写真イメージングと試料のドップラー信号の測定とを組合せることにより、簡単且つ正確に試料表面１０の対象領域１２上にフローマップを重ね合わせることができる。これは、皮膚潰瘍や火傷等のように、灌流像を皮膚の目視的外観と相関させなければならない状況において特に重要である。
【００９３】
単一の二次元ＣＭＯＳイメージセンサ６が、ドップラー測定のみならず対象目的物の観察にも利用されるため、集束光学装置を適切に調節し、二次元視野アレイ内の対象領域１２を探し出すことは容易である。更に、このアプローチにより、ＣＭＯＳイメージセンサの視野から対象物を見失うことなく簡単に強力なズーム光学装置を操作することができる。数メートル、必要であればそれより長い距離からのドップラーイメージングを行うことも可能となる。
【００９４】
ＣＭＯＳイメージセンサ６には機械的な動作が含まれておらず、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステム１に用いることにより、測定精度が改善される。更に、走査に関する動作部品が無いことにより、システムの走査スピードは増加し、レーザビームの動きによって生じるアーティファクトは減少する。
【００９５】
レーザドップラー灌流イメージングシステム１は、集積時間が含まれないため、粒子のフロー速度に関する拡張されたダイナミックレンジを有する。ＣＭＯＳイメージセンサ６における光電流は、サンプリング時間のインターバルの間に信号が集積されることなく、連続的に出力電圧に変換される。
【００９６】
ＣＭＯＳイメージセンサ６の強度に対する高いダイナミックレンジのため、レーザドップラー灌流イメージングシステム１は、ＣＭＯＳイメージセンサ６の光センサを飽和させることなく高反射面における測定を可能とする。このセンサの性質の更なる利点は、対象物体の観察をレーザビームが照射されている場合でさえ行えることである。これにより、カメラの視野内で、照射された物体を見つけること、及び／又はカメラによる直接観察中に照射する領域にレーザビームを調節することが容易になる。更には、バックグラウンド照明（例えば、日光）に対してシステムはより低感度である。
【００９７】
更に、ＣＭＯＳ技術は、デジタル信号処理（ＤＳＰ、digital signal processing）機能をＣＭＯＳイメージセンサチップ上に集積する能力を提供する。これらは、センサ制御ロジックやＤＳＰコア、マイクロプロセッサコア、内部メモリである。
【００９８】
ＤＳＰ機能は、ＣＭＯＳイメージセンサに全面的にプログラム可能な処理機能を追加する。ノイズフィルタリングや圧縮、出力プロトコルフォーマッティング、電子シャッタ制御、センサアレイ制御等のタスクは、ＤＳＰによって実行することができ、レーザドップラー灌流イメージングシステムのＣＭＯＳイメージセンサデバイスの性能が向上する。
【００９９】
従って、本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステム１の別の実施形態において、ＣＭＯＳイメージセンサ６は、フルフレームレーザドップラーイメージングのために適合され、光検出器の信号を読み出すと同時に高速フーリエ変換（ＦＦＴ、Fast Fourier Transform）等のＤＳＰ機能を実行する。
【０１００】
像撮像と信号処理の統合によって、チップに搭載した低パワーカメラ等の製品が可能となる。これらには、血流をモニタする無線カメラ（カテーテルへの応用を含む）等がある。
【０１０１】
このＤＳＰ機能は、イメージング装置６から離れて置かれたデジタル信号プロセッサによって（或いは、（汎用）マイクロプロセッサ、論理回路、或いはイメージング装置からのデータを処理できる当業者に知られた他の手段によって）実行することもできる。
【０１０２】
更に別の実施形態においては、ＣＭＯＳイメージセンサ６をＲＧＢマスク（このセンサはカラーイメージング用として既に存在する）で覆うことにより、像の解像度は犠牲になるが、異なる３波長でレーザドップラー灌流イメージングを同時に行える可能性が生じる。従って、異なる波長においては、試験する試料の光散乱性や吸収性次第でサンプリング深さも異なるため、血流の深さ識別測定が可能となる。
【０１０３】
本明細書においては、本発明を例示的なＣＭＯＳイメージセンサによって記述するが、任意のタイプの二次元ランダムアクセス高速画素読出しイメージセンサが適用できることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムの概略図である。
【図２】本発明に係るシステムで用いられるコンピュータ配置の概略図である。
【図３】本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムにおいてレーザドップラー灌流イメージングを行うためのコンピュータ配置によって実行される手続きのブロックダイアグラムである。
【図４】（ａ）〜（ｄ）は、インビトロ・レーザドップラー灌流イメージング実験の例を示す図である。
【図５】（ａ）〜（ｅ）は、インビボ・レーザドップラー灌流イメージング実験の例を示す図である。
【図６】本発明に係るレーザドップラー灌流イメージングシステムの光学的手段によって生成される複数のレーザビームを含むビームプロファイルを用いたインビトロ・レーザドップラー灌流イメージング実験の例を示す図である。
【図７】（ａ）及び（ｂ）は、本発明のレーザドップラー灌流イメージングシステムによる深さ分解レーザドップラー灌流イメージングの原理を示す概略図である。
【図１】
2005515818.tif 000005
【図２】
2005515818.tif 000006
【図３】
2005515818.tif 000007
【図４ａ】
2005515818.tif 000008
【図４ｂ】
2005515818.tif 000009
【図４ｃ】
2005515818.tif 000010
【図４ｄ】
2005515818.tif 000011
【図５】
2005515818.tif 000012
【図６ａ】
2005515818.tif 000013
【図６ｂ】
2005515818.tif 000014
【図６ｃ】
2005515818.tif 000015
【図７ａ】
2005515818.tif 000016
【図７ｂ】
2005515818.tif 000017
【国際調査報告】
2005515818.tif 000018
2005515818.tif 000019
2005515818.tif 000020
2005515818.tif 000021
2005515818.tif 000022