(57)【要約】本発明は、薄い、フィルム形状またはウェハ形状の、活性物質を経口投与するための医薬製剤であって、少なくとも１種のマトリクス形成性ポリマーを含有し、該ポリマーは、少なくとも１種の活性物質および少なくとも１種の二酸化炭素生成物質を、その内部に溶解または分散して有することを特徴とする、前記医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルム形状またはウェハ形状の、活性物質を投与するための医薬製剤であって、少なくとも１種のマトリクス形成性ポリマーを含有し、該ポリマーは、少なくとも１種の活性物質および少なくとも１種の二酸化炭素生成物質を、その内部に溶解または分散させて有することを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項２】
口腔粘膜を介する、１種または２種以上の活性物質の投与に適することを特徴とする、請求項１に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項３】
二酸化炭素生成物質または二酸化炭素生成物質の少なくとも１種が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項４】
二酸化炭素生成物質が、医薬製剤の量に対して２〜５０重量％、好ましくは５〜３０重量％、そしてとくに好ましくは７〜２０重量％、医薬製剤に含有されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項５】
酸成分を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項６】
酸成分が、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、メタ酒石酸、乳酸およびリン酸を含む群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項７】
酸成分が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウムおよびリン酸二水素カリウムを含む群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも１種の透過促進剤および／または少なくとも１種の血流を刺激する物質を含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項９】
透過促進剤が、飽和または不飽和の脂肪酸、炭化水素、直鎖状または分枝状の脂肪族アルコール、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、デカノール、ドデカノール、２−オクチルドデカノール、グリセロール、イソプロピリデングリセロール、トランスクトール（＝ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ＤＥＥＴ（＝Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエンアミド）、ソルケタール、エタノールまたは他のアルコール、メントールおよび他の精油または精油成分、ラウリル酸ジエタノールアミド、Ｄ−アルファ−トコフェロールおよびデキスパンテノールを含有する群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１０】
血流刺激物質が、メントール、ユーカリプトール、イチョウ抽出物、ゲラニウムオイル、カンファー、スペアミントオイル、ジュニパーオイルおよびローズマリーオイルを含有する群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１１】
水性媒体に導入後に、１５分以内で、好ましくは３分以内で、とくに好ましくは６０秒以内で、崩壊することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１２】
マトリクス形成性ポリマーが、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アラビアガム、プルラン、アクリレート、ポリエチレンオキシド、ならびにメチルビニルエーテルおよびマレイン酸無水物の共重合体を含有する群から選択され、前記セルロース誘導体の群は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１３】
マトリクス形成性ポリマーが、セルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロース、またはポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ならびに前記ポリマーの誘導体および共重合体を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１４】
医薬製剤が、製剤に粘膜付着性を付与する補助物質を含有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１５】
補助物質が、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、トラガカント、アルギン酸、ゼラチンおよびアラビアガム、またはそれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１６】
医薬製剤が、二層構造またはマルチ層構造を有し、口腔粘膜に対向するかまたは口腔粘膜に接するまたは１層または２層以上の層のみが口腔粘膜付着性を付与されている、請求項１４に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１７】
粘膜に対して非付着性である層に対する１種または２種以上の活性物質の透過性が、より低いことを特徴とする、請求項１６に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１８】
平面形状であり、この平面形状の製剤の密度が、好ましくは０．３ｇ／ｃｍ３〜１．７ｇ／ｃｍ３の範囲、とくに好ましくは０．５ｇ／ｃｍ３〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲、最も好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３〜１．３ｇ／ｃｍ３の範囲にあることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１９】
総厚みが、５μｍ〜１０ｍｍ、好ましくは３０μｍ〜２ｍｍ、とくに好ましくは０．１ｍｍ〜１ｍｍであることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２０】
円形もしくは楕円形または長円形の形状、あるいは三角形、四角形または多角形の形状、または不規則な丸形の形状を有することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２１】
固形の泡で存在し、この固形の泡の密度が、好ましくは０．０１ｇ／ｃｍ３〜０．８ｇ／ｃｍ３の範囲、とくに好ましくは０．０８ｇ／ｃｍ３〜０．４ｇ／ｃｍ３の範囲、最も好ましくは０．１ｇ／ｃｍ３〜０．３ｇ／ｃｍ３の範囲にあることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２２】
マトリクスのポリマー部分が、製剤全体に対して、少なくとも３重量％、最大で９８重量％、好ましくは７〜８０重量％、とくに好ましくは２０〜５０重量％の各量であることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２３】
少なくとも１種の補助物質を含有し、該補助物質は、充填剤、着色剤、崩壊剤、乳化剤、可塑剤、甘味料、保存料、安定剤、抗酸化剤および香料を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２４】
少なくとも１種の香料および／または少なくとも１種の甘味料および／または少なくとも１種の可塑剤を含むことを特徴とする、請求項１〜２３のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤の、１種または２種以上の活性物質の投与のための使用であって、好ましくは少なくとも１種の活性物質が苦味を有する、前記使用。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤の、１種または２種以上の活性物質の、ヒトまたは動物有機体の口腔粘膜への投与のための使用であって、好ましくは経口投与のための、前記使用。
【請求項２７】
苦味を有する１種または２種以上の医薬活性物質の経口投与のための方法であって、フィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤であって、前記活性物質に加えて、水性媒体に混入した際に二酸化炭素を放出する二酸化炭素生成物質を含有する前記医薬製剤を適用することを特徴とする、前記方法。
【請求項２８】
水性媒体中における崩壊性を有する医薬製剤を適用することを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
有機体の口腔粘膜の表面に、口腔粘膜付着性を有する医薬製剤を適用することを特徴とする、請求項２７または２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薄い、フィルム形状またはウェハ形状の、経口投与用の活性物質製剤であって、活性物質の投与、好ましくは医薬活性物質の投与のためのものに関する。本製剤によって、活性物質は、好ましくは口腔粘膜を介して投与される。本活性物質製剤を飲み込んだ場合には、該活性物質は胃および／または腸において放出される。
【０００２】
従来の投与形態、例えば錠剤であって崩壊して活性物質を胃において放出するものにおいては、医薬製品の活性は、一般的には相当な時間的遅延の後に発揮され始める。口において既に崩壊し、口腔粘膜によってその活性物質が吸収される錠剤の場合は、この欠点は緩和されているが、考慮するべき点は、活性物質の相当部分が唾液とともに胃に到達し、そのために口腔粘膜を介して速やかに吸収され得ないことである。しかも、活性物質の消化管における吸収に引き続いて、該活性物質は肝臓において比較的速やかに代謝分解されてしまう（「初回通過効果」）。
【０００３】
これらの理由等から、薄い投与形態、例えばフィルム形状またはウェハ形状等の製剤は、利点を有している。表面積に対して厚みが小さいため、これらの形態の医薬は、口腔内に適用された場合に拡散経路が短くなるというのがその利点の例である。このことによって、活性物質が速やかに放出され、口腔粘膜を経由して迅速にかつ直接吸収される。
【０００４】
平面状の活性物質キャリアは既に開発、製造されているが、その目的は多岐にわたっている。DE-OS 27 46 414には、活性物質、結合剤およびさらなる補助物質からなるフィルム状のウェブが記載されているが、かかるウェブはこれらの投与形態における基礎をなすとみなし得るものである。該ウェブにおいては、その厚み、密度および幅が均一であるため、ウェブの単位長と活性物質の内部含有量との間には直接の相関性がある。連続的に服用し得ることが利点を有することについても他の出願人が認識していて、特定の一変形体として記載されている。すなわち、DE-PS 36 30 603には、平面形状のキャリア材、例えば放出ペーパー（Trennpapiers）の形状を有し、活性物質含有コーティングを施されたものが記載され、後者は、服用単位に分離した後に、キャリア材から剥離することが可能なものである。
【０００５】
DE-OS 196 52 188には、平面状の医薬製剤が記載され、これはオピエート鎮痛剤であるブプレノルフィンの適用及び放出を口腔内において行うために適している。しかし、この投与形態においては、内部に含有されている活性物質の大部分は唾液を介して胃に移送され代謝される。その理由は、該投与形態が粘膜付着性でないか、または粘膜付着性が不十分であるためである。
【０００６】
平面状投与形態の一般的な利点は従来技術において知られていることは確かであり、例えば、より迅速な活性物質の放出およびより容易に服用できることであり、これらについては既に述べたとおりである。また、服用形態物を確実に服用できること（einer diskreten Einnahme）、すなわち、液体を用いなくてもよいこと、さらに製造上の利点、およびそれを製造する過程において投与形態にプリントを施すことが可能であることが利点の他の例である。最後の利点は、医薬を服用する際のより高い安全性に寄与する。
【０００７】
前記のような利点を有するにもかかわらず、これらの平面形状の投与形態がこれまでに成功していたとは言い難い。おそらく、多くの薬剤製造業者は、既存の投与形態に対する前記のような利点を過小評価したため、その結果このタイプの製品を開発し、認可を薬剤法に従って取得したとしても収益が見込めないと考えたのであろう。とりわけ、何らかの方法で活性物質を経口的に投与することが可能であるため、代替的な投与形態の開発に出費することが認容されにくく、それはこの投与形態がもたらす利点が知られていても変わらないのである。
【０００８】
平面状の経口投与形態がこれまで成功し難かった他の理由は、おそらくは患者のコンプライアンスが不十分であったためである。多くの活性物質は特徴的な苦味成分を有しているため、それを経口的に投与することは不快な味を味わうこととなり、それは活性物質が口腔粘膜を介して吸収される場合にとりわけ顕著である。この不快な味のために、シート状の経口投与形態は患者に受け容れられ難いのである。
【０００９】
錠剤およびカプセル剤は胃において崩壊し活性物質を放出するため、活性物質の苦味に起因するかかる問題は、一般的に、投与形態を無味のコーティングによって被覆することによって解決される。
薄い平面状医薬製剤の場合は、これは活性物質を口腔内において放出するため、これらの投与形態を無味のコーティングによって被覆することは不可能である。かかるアプローチ、すなわち味をマスクすることがとりわけ不可能であるのは、粘膜付着性および／または迅速に崩壊する平面状の投与形態においてであり、それは活性物質が放出され、口腔粘膜によって極力速やかに吸収されなければならないならないからであり、また、純粋に粘膜付着性システムとしてより長期にわたって適用される投与形態においてもとりわけ不可能である。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、薄い、シート状の医薬製剤として、活性物質を口腔粘膜を介して投与するためのものであって、問題視される味に対する感応の欠点がないか、または極めて僅かな程度においてしか有しないものを提供することにある。
本発明によってこの問題の解決が、請求項１に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤および従属請求項に記載されている好ましい態様によってなされる。
【００１１】
本発明にかかる医薬製剤の特徴は、マトリクスを含み、該マトリクスは少なくとも１種のマトリクス形成性ポリマーによって形成され、そして該マトリクスは少なくとも１種の活性物質以外に、少なくとも１種の二酸化炭素生成物質を、その内部に溶解または分散して有することにある。
二酸化炭素生成物質（Kohlendioxid-bildende Substanzen）を用いることは、薬用チューインガムとの関連において既に記載されている。すなわち、米国特許4,639,368号明細書には、二酸化炭素生成物質をチューインガムのベース材に含有してもよく、好ましくは微粒子であって、１０μｍ未満の大きさを有するものである旨記載されている。
【００１２】
二酸化炭素生成物質のうち本発明にかかる医薬製剤に適するものは、医薬的に適用可能な、炭酸の単塩基塩または二塩基塩であり、例えばアルカリ金属炭酸水素塩もしくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩もしくはアンモニウム炭酸塩およびそれらの混合物であるが、生理学的に許容される他の二酸化炭素生成物質を用いてもよい。好ましい二酸化炭素生成物質は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムである。二酸化炭素生成物質は当業者に公知であり、また、相互に併用することが有効である場合がある。
ＣＯ２の発生を促進するために、酸成分を添加することができ、その例は、リン酸水素ナトリウムもしくはリン酸水素二ナトリウム、酒石酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムであり、これは多くの発泡性飲料の製剤の場合と同様である。酸成分の添加によって、二酸化炭素の生成が、酸と二酸化炭素生成物質としての例えば水溶性二炭酸塩との反応によって可能となり、これは薬用経口製剤の適用後に水に混入した際に生じる。例えば、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、メタ酒石酸、グルコン酸、乳酸またはリン酸を、酸として、本発明にかかる医薬製剤において用いることができる。とくに好ましいのは、有機酸のうち、ヒトの摂取に適するものである。また、酸制御剤として、例えば酢酸塩のようなものを添加することは利点を有する。
【００１３】
酸とともに、また酸がなくても、味に対する感応は、本発明にかかる医薬製剤を経口投与した場合、驚くべきことに改変される。すなわち、苦味物質または活性物質は、この不快な味の感応を生じせしめないか、または極めて僅かな程度においてしか生じせしめないのである。
本発明にかかる医薬製剤は、数多くの異なる種類の活性物質に適する。
ところで、経粘膜での口腔内における適用、例えばバッカル（buccale）適用または舌下適用において前提条件となることは、必要な用量との関係において、口腔粘膜が活性物質に対して十分な透過性を有することである。一方、透過性は、活性物質の物理化学性に大きく依存する。本発明にかかる医薬製剤のうち、飲み込むものにおける必須条件は、活性物質が、胃および／または腸において吸収されるものであることである。
【００１４】
本発明にかかる医薬製剤による投与が適する活性物質の例は、解熱剤および鎮痛剤、例えばイブプロフェン、アセトアミノフェンまたはアスピリン；
下剤、例えばフェノールフタレインジオクチルナトリウムスルホコハク酸；
食欲抑制剤、例えばアンフェタミン類、フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニルプロパノールアミンまたはカフェイン；
抗酸剤、例えば炭酸カルシウム；
抗喘息剤、例えばテオフィリン；
抗利尿剤、例えば塩酸ジフェノキシレート；
膨満感に対する活性剤、例えばシメセコン；
【００１５】
偏頭痛剤、例えば酒石酸エルゴタミン；
精神薬理剤、例えばハロペリドール；
鎮座剤または鎮静剤、例えばフェノバルビタール（アトロピンと併用しない場合および併用する場合）；
抗多動症剤、例えばメチルドーパまたはメチルフェニダート；
精神安定剤、例えばベンゾジアゼピン類、ヒドロキシンメプロブラメート類またはフェノチアジン類；
抗ヒスタミン剤、例えばアステミゾール、マレイン酸クロルフェニラミン；マレイン酸ピリダミン、コハク酸ドキスラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸クロルシクリジン、マレイン酸フェニラミンまたは酒石酸フェニンダミン
【００１６】
充血除去剤、例えば塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸シュードエフィドリン、硫酸シュードエフィドリン、フェニルプロパノールアミン二酒石酸塩、またはエフェドリン；
ベータ受容体ブロッカー、例えばプロパノロール；
アルコール禁断症剤、例えばジスルフィラム；
鎮咳剤、例えばベンゾカイン、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタンまたは塩酸クロフェジアノール；
フッ素補給剤、例えばフッ化ナトリウム；
局所抗菌剤、例えばテトラサイクリンまたはクレオシン；
コルチコステロイド補給剤、例えばプレドニゾンまたはプレドニゾロン；
甲状腺腫形成用剤、例えばコルヒチンまたはアロプリニル；
抗てんかん剤、例えばフェニトインナトリウム；
【００１７】
脱水症用剤、例えば電解質補給剤；
消毒剤、例えば塩酸セチルピリジニウム；
非ステロイド系消炎活性剤（消炎剤）、例えばアセトアミノフェン、イブプロフェン、デキシプロフェンリシナート、ナプロキセン、またはそれらの塩類；
胃腸用活性剤、例えばロペラミドまたはファモチジン；
種々のアルカロイド、例えばリン酸コデイン、硫酸コデインまたはモルヒネ；
微量元素補給剤、例えば塩化ナトリウム、塩化亜鉛、炭酸カルシウム、酸化マグネシウムまたは他のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩；
ビタミン類；
イオン交換樹脂、例えばコレスチラミン；
コレステロール抑制物質および脂質低下物質；
抗不整脈剤、例えばＮ−アセチルプロカインアミド；または
去痰剤、例えばグアイフェネシン、である。
【００１８】
とくに述べるべき活性物質は以下のとおりである：ケトプロフェン、イブプロフェン、ロペラミド、セレギリン、アンチパメゾール、ニコチン、キニン、ブルジン、パラセタモール、デキストロメトルファン、カフェインおよび他のキサンチン類、例えばテオフィリン類およびテオブロミン類、ピラゾロン類、例えばメタミゾール、硫酸マグネシウム、ゾプリクロンまたはゾルピデム。
【００１９】
さらに、薬理学的に活性な物質も活性剤として適する。これらは下記のクラスまたはグループに包含される：
α−アドレナリンアゴニスト；β−アドレナリンアゴニスト；α−アドレナリンブロッカー；β−アドレナリンブロッカー；アルコール禁断症剤；アルドースリダクターゼ阻害剤；アナボリック剤；麻薬性鎮痛剤、好ましくはコデイン、モルヒネ誘導体；非麻薬性鎮痛剤、好ましくはサリチル酸塩類およびそれらの誘導体；アンドロゲン類；麻酔剤；食欲抑制剤；駆虫剤（条虫類、線虫類、オンコセルカ、住血吸虫または吸虫類に対して活性を有する）；抗座瘡剤；
【００２０】
抗アレルギー剤；抗アメーバ剤（殺アメーバ剤）、抗アンドロゲン剤；狭心症剤用剤；抗不整脈剤；抗閉塞性動脈硬化剤；抗関節炎剤／抗リウマチ剤；抗細菌剤（抗生剤）；好ましくはアミノグリコシド類、アムフェニコール類、アンサマイシン類、β−ラクタム類（とくにカルバペネム類、セファロスポリン類、セファマイシン類、モノラクタム類、オキサセフェム類、ペニシリン類）、リンコサミド類、マクロライド類、ポリペプチド類、テトラサイクリン類；合成抗細菌剤、好ましくは２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類およびキノロン誘導体、スルホンアミド類、スルホン類；
【００２１】
抗コリン剤；抗痙攣剤；抗鬱剤、好ましくは二環系抗鬱剤、ヒドラジド類、ヒドラジン類、ピロリドン類、四環系抗鬱剤；三環系抗鬱剤、多環系イミド類；抗糖尿病剤、好ましくはビグアニジン類；スルホニルウレア誘導体；抗下痢剤；抗利尿剤；抗エストロゲン剤；抗真菌剤／殺菌剤、好ましくはポリエン類；合成抗真菌剤／殺菌剤、好ましくはアリルアミン類、イミダゾール類、トリアゾール類；抗緑内障剤；抗性腺刺激剤；抗痛風剤；抗ヒスタミン剤、好ましくはアルキルアミン誘導体、アミノアルキルエーテル類、エチレンジアミン誘導体、ピペラジン類、三環系化合物（とくにフェノチアジン類）；抗高リポタンパク血症剤（脂質低下剤）、好ましくはアリールオキシアルカン酸誘導体（とくにクロフィブリン酸誘導体および類縁体）、胆汁酸隔離（マスク）物質、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、甲状腺ホルモンおよびその類縁体；
【００２２】
抗高血圧／血圧降下剤、好ましくはベンゾチアジアジン誘導体、Ｎ−カルボキシアルキル−（ペプチド／ラクタム）誘導体、グアニジン誘導体、ヒドラジン類／フタラジン類、イミダゾール誘導体、四級アンモニウム化合物、キナゾリン誘導体、レセルピン誘導体、スルホンアミド誘導体；甲状腺機能亢進症用剤；低血圧症用剤；
【００２３】
甲状腺機能低下症用剤；非ステロイド系抗炎症剤（消炎剤）、好ましくはアミノアリールカルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸誘導体、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール類、ピラゾロン類、サリチル酸誘導体、チアジンカルボキサミド類；抗マラリア剤、好ましくはキニンおよびその塩類、酸類および誘導体；抗偏頭痛剤；貧血用剤；抗腫瘍剤、好ましくはアルキル化剤（とくにアルキルスルホネート類、アジリジン類、エチレンイミン類およびメチルメラミン類、窒素マスタードガス類、ニトロソウレア類）、抗生剤、代謝拮抗剤（とくに葉酸類縁体、プリン類縁体、ピリミジン類縁体）、酵素類、インターフェロン類、インターロイキン類；
【００２４】
ホルモン性抗腫瘍剤、好ましくはアンドロゲン類、抗アドレナリン剤、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤（とくにアロマターゼ阻害剤）；抗腫瘍性食品添加物；抗パーキンソン病剤；褐色細胞腫用剤；ニューモシスティス用剤；前立腺肥大の処置用剤；殺原虫剤、好ましくはレイシュマニア用剤、トリコモナス用剤、トリパノゾーマ用剤；抗掻痒剤；抗乾癬剤；抗精神病剤、好ましくはブチロフェノン類、フェノチアジン類、チオキサンテン類、他の三環系剤、４−アリールピペラジン、４−アリールピペリジン；
【００２５】
解熱剤；リケッチア用剤；脂漏症用剤；消毒剤、好ましくはグアニジン類、ハロゲン類およびハロゲン化合物、ニトロフラン類、フェノール類、キノリン類；鎮座剤／鎮痙剤；抗血栓剤；鎮咳剤；抗潰瘍剤；尿酸排泄剤（抗痛風剤）；抗蛇毒剤；抗ウィルス剤、好ましくはプリン類、ピリミジノン類；不安緩解剤、好ましくはアリールピペラジン類、ベンゾジアゼピン誘導体、カーバメート類；ベンゾジアゼピンアンタゴニスト；気管支拡張剤、好ましくはエフェドリン誘導体、四級アンモニウム化合物、キサンチン誘導体；
【００２６】
カルシウムチャンネルブロッカー、好ましくはアリールアルキルアミン類、ジヒドロピリジン誘導体、ピペラジン誘導体；カルシウム調節剤；強心剤；キレート形成剤または錯体形成剤；コレシストキニンアンタゴニスト；胆石溶解剤；胆汁分泌促進剤；コリン作動剤；コリンエステラーゼ阻害剤；コリンエステラーゼ再賦活剤；ＣＮＳ刺激剤；鬱血除去剤；虫歯予防剤；脱色剤；利尿剤、好ましくは有機水銀化合物、プテリジン類、プリン類、ステロイド類、スルホンアミド誘導体、ウラシル類；ドーパミン受容体アゴニスト；外寄生生物用剤；酵素類、好ましくは消化酵素類、ペニシリン不活化酵素類、タンパク分解酵素類；酵素誘導剤、ステロイド系および非ステロイド系エストロゲン類；
【００２７】
胃液分泌阻害剤；グルココルチコイド類；性腺刺激活性剤；性腺刺激ホルモン類；成長ホルモン阻害剤；成長ホルモン放出因子；成長刺激剤；溶血剤；ヘパリンアンタゴニスト；肝臓保護活性剤；肝臓疾患処置用剤；免疫調節剤；免疫抑制剤；イオン交換樹脂；乳分泌刺激ホルモン；ＬＨ−ＲＨアゴニスト；脂向性剤；紅斑性狼瘡用剤；ミネラルコルチコイド類；縮瞳剤；モノアミンオキシダーゼ阻害剤；粘液溶解剤；筋弛緩剤；麻薬アンタゴニスト；神経保護剤；ヌートロピック；眼科剤；卵巣ホルモン類；子宮収縮剤；ペプシン阻害剤；蠕動刺激剤；プロラクチン阻害剤；プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類縁体；プロテアーゼ阻害剤；
【００２８】
呼吸刺激剤；硬化剤；鎮静剤／催眠剤、好ましくはアサイクリックウレイド類、アルコール類、アミド類、バルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、ブロム剤、カーバメート類、クローラル誘導体、ピペリジンジオン類、キナゾロン誘導体；血栓溶解剤；副甲状腺ホルモン類；尿酸排泄剤；血管拡張剤（脳）；血管拡張剤（冠状動脈）；血管拡張剤（末梢）；血管保護剤；ビタミン類、ビタミン前駆体、ビタミン抽出物、ビタミン誘導体；外傷治療薬。
【００２９】
活性物質であってとくに不快な味を有するものは、ピリドンカルボン酸ベースの抗菌剤であり、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸は、とくに不快であるとされ、他にはエノキサシン、ピペムジン酸、シプロフルオキサシン、オフロキサシンおよびペフロキサシンであり、抗てんかん剤であるゾニサミド等、マクロライド系抗菌剤であるエリスロマイシン等、ベータ−ラクタム系抗菌剤であるペニシリンまたはセファロスポリン等、向精神性活性物質であるクロルプロマジン等、活性物質であるスルピリン等、または潰瘍に対する活性剤であるシメチジン等である。
【００３０】
上記リストは、活性物質であって本発明による投与形態による投与が可能なもののリストであるが、完全なものではない。本発明は１種または２種以上の活性物質を組み合わせて含有する製剤も包含する。このような製剤は種々の点から有利であるが、その理由は本発明によって、あらゆる治療上有用な活性物質を製剤に導入することが可能だからである。このことが意味するのは、数種の同時に発生している症状または疾患の処置が、一定の活性物質の組み合わせを含む単一の医薬によって可能であるということである。
活性物質の口腔粘膜を介する取り込みを補助するために、好ましい一態様においては活性物質の取り込みを促進する剤（透過促進剤）の添加がなされる。
【００３１】
好ましい透過促進剤は、とくに、例えばプロパンジオール、デキスパンテノール、オレイン酸である。１種または２種以上の透過促進剤は、例えば、以下の群から選択してもよい：飽和または不飽和の脂肪酸、炭化水素、直鎖状または分枝状の脂肪族アルコール、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、デカノール、ドデカノール、２−オクチルドデカノール、グリセロール、イソプロピリデングリセロール、トランスクトール（＝ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ＤＥＥＴ（＝Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエンアミド）、ソルケタール、エタノールもしくは他のアルコール、メントールおよび他の精油もしくは精油成分、ラウリル酸ジエタノールアミド、Ｄ−アルファ−トコフェロールおよびデキスパンテノール。上記リストは完全なものではない。２種または３種以上の促進物質を組み合わせて、有利に用いることもできる。
【００３２】
活性物質の取り込みのさらなる促進は、血流を刺激する物質によって可能であり、かかる剤を本発明の医薬製剤に添加することができる。これらは、とくに、メントール、ユーカリプトール、イチョウ抽出物、ゲラニウムオイル、カンファー、スペアミントオイル、ジュニパーオイルおよびローズマリーオイルである。これらの血流刺激物質は、単独または１種もしく２種以上の前記透過促進物質と組み合わせて用いてもよい。
【００３３】
特定の態様においては、本発明のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤は崩壊性を有する。かかる製剤の設計は、例えば速やかに崩壊する投与形態、すなわち１秒から３分までの時間内に崩壊する投与形態として行うことができる一方、緩やかに崩壊する投与形態、すなわち３分から１５分までの時間内に崩壊する投与形態として行うことができる。しかしながら、なめることができる（lutschbar）投与形態も、本発明の主題である。
【００３４】
粘膜付着性を有し、かつ崩壊しないかもしくは摩滅しないか、または極めて緩やかに崩壊もしくは摩滅するシステムは、活性物質が放出された後には除去する必要がある。このようなシステムを保持できる時間は数時間以内である。
【００３５】
崩壊の過程が完結するまでの時間は、実質的に１５分以内であるべきであるが、これは医薬形態が口腔粘膜に付着し、この間において水性媒体、例えば体液によって包囲される場合の時間である。本発明の好ましい態様においては、医薬形態の設計は、水性媒体への導入後、３分以内に崩壊するように行われ、とくに好ましくは６０秒以内に崩壊するように行われる。
【００３６】
上記崩壊時間は、崩壊時間の測定に基づくものであるが、該測定はPharm. Eur. 2.9.1 "Zerfallszeiten von Tabletten und Kapseln"（「錠剤およびカプセル剤の崩壊時間」）に従って行った。
上記崩壊時間の設定は、上記の範囲に、マトリクス形成性ポリマーであって、異なる崩壊性または溶解性を有するものを用いることによって達成することができる。
【００３７】
例えば、ポリビニルアルコールベースの医薬製剤は、薬用ＨＰＭＣ製剤よりはるかに速やかに崩壊する。すなわち、対応するポリマー成分を混合することによって、崩壊時間を調節することができる。また、崩壊剤は、水をマトリクス内に「引き込み」、マトリクスを内部から破裂せしめるものである。したがって、このような崩壊剤を添加し、崩壊時間を調節することも可能である。
【００３８】
本発明にかかる速やかに崩壊する投与形態のマトリクスは、基材として水溶性ポリマー、または該ポリマーの混合物を含有する。合成のもしくは半合成のポリマーまたは天然由来のバイオポリマーであってフィルム形成性であり水溶性のものを用いることは、この目的を達するために好ましい。とりわけ適するものは、ポリマーのうち、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール（例えばMowiol（登録商標））、ポリアクリレートおよびポリビニルピロリドンを含む群から好ましく選択されるものである。
【００３９】
セルロース誘導体のうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばWalocel）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースがとりわけ好ましい。同様に好ましいのは、水溶性多糖類であって植物由来または微生物由来のもの、とくにプルラン、キサンタン、アルギネート、デキストランおよびペクチンである。さらに、タンパク質、好ましくはゼラチンまたは他のゲル形成性タンパク質が適する。また、デンプンおよびデンプン誘導体；ゼラチン（種々のタイプ）；ポリビニルピロリドン；アラビアガム；プルラン；アクリレート；ポリエチレンオキシド、とくにPolyox 10、Polyox 80、Polyox 205、Polyox 301、Polyox 750タイプ（ユニオンカーバイド社）；メチルビニルエーテルとマレイン酸無水物との共重合体（Gantrez共重合体、とりわけES、MSおよびSタイプ；ISPグローバルテクノロギースGmbH）である。
【００４０】
活性物質を緩やかに放出するマトリクス構造において好ましく用いられるポリマーは、セルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロース、またはポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ならびに前記ポリマーの誘導体および共重合体を含む群から選択される。
ポリマーフィルムの溶解性が、水性媒体中において低い場合または皆無である場合、またはそれが水抵抗性として設計されている場合、活性物質の放出は緩やかに、拡散によってのみ行われ、そしてそれは適切な製剤においては、小さい拡散係数を有することとなる。このことによって、活性物質の徐放性が達成される。
【００４１】
溶解性または放出速度を減じるために、徐放性の層においては、ポリマー層を熱加工に付してもよい。したがって、例えば、高度に加水分解されたポリビニルアルコールをベースポリマーとして前記不溶性で徐放性の層に用いることができ、これは前記アルコールを熱加工によって不溶性化することによる。
【００４２】
本発明にかかる製剤における活性物質の放出は、口腔粘膜を経由する透過によって行われる。このための必須要件として、前記平面状製剤は、適用期間中、換言すれば、可能な限り製剤の分解または崩壊が生じるまで、粘膜と密に接していなければならない。適切な補助物質を選択することによって、本発明の医薬製剤と口腔粘膜との接触を向上せしめることができる。この理由により、本発明の好ましい一態様にかかる医薬製剤は、付着性を付与する補助物質または補助物質の混合物であって、生体付着性または粘膜付着性を製剤に付与するものを含有する。
【００４３】
ある種の経口的に適用し得る補助物質であって、薬剤において普通に用いられるものには、粘膜付着性があることが知られている。このような粘膜付着性物質の例は、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、トラガカント、アルギン酸、ゼラチンおよびアラビアガムである。また、種々の粘膜非付着性物質も、ある比率で混合することによって粘膜付着性を発揮し得ることも知られている。このような混合物の例は、モノオレイン酸グリセロール／水を８４：１６の比で混合したものである (Engstroem et al., Pharm. Tech. Eur. 7[1995], Nr. 2, S. 14-17)。
【００４４】
生体付着性または粘膜付着性を有する補助剤を用いる際には、二層構造またはマルチ層構造（mehrschichtiger Aufbau）の投与形態が、本発明の製剤においては好ましい。１層または２層以上の、口腔粘膜に対向するかまたは口腔粘膜に接する層のみが口腔粘膜付着性を付与され、遠位または外側に配置されている層には口腔粘膜付着性は付与されない。そのため、該製剤の適用期間中には、粘膜の異なる部位が製剤に付着することによって、使用中に著しく不快な感応を生じることを回避することができる。したがって、好ましい態様は、二層構造またはマルチ層構造であって、２層のうち１層が、またはマルチ層構造の場合には全層のうちの１層が、粘膜付着性を有しているものである。この構造が好ましいのは、非崩壊性であるシステムまたは極めて緩やかにしか崩壊しないシステム、あるいは分解しないシステムである。
【００４５】
粘膜付着性を有する層以外に粘膜付着性を有しない層を具備する態様においては、後者の層の設計は、好ましくは、その層に対する活性物質の透過性が、生体付着性層または粘膜付着性層に対する透過性より低い。このようにすることによって、活性物質が口腔内の唾液に放出され、活性物質のロスとなることを防ぐことができる。
上記の医薬製剤は、比較的高密度であり、好ましくは０．３ｇ／ｃｍ３〜１．７ｇ／ｃｍ３の範囲、とくに好ましくは０．５ｇ／ｃｍ３〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲、最も好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３〜１．３ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有する。
【００４６】
本発明にかかる製剤の総厚みは、好ましくは５μｍ〜１０ｍｍ、好ましくは３０μｍ〜２ｍｍ、とくに好ましくは０．１ｍｍ〜１ｍｍである。該医薬製剤は、丸形、楕円形、三角形、四角形とくに多角形とすることによって有利になり得るが、あらゆる円形形状であってもよい。
本発明にかかる製剤の表面は、通常滑らかである。しかし、表面に高みおよび深みすなわちネップ（Noppe）または溝を設けると有利な場合もある。
【００４７】
本発明にさらに包含される製剤は、本明細書において既に述べた種類であって、薄い、固形の泡の形態で存在するものである。ウェハのうち、薄い泡の形態のものは有利であり、その理由は、粘膜への付着が、比表面積が大きいために速やかであるからであり、そして他方においては、速やかに崩壊するからである。これらの固形化された泡の密度は、好ましくは０．０１ｇ／ｃｍ３〜０．８ｇ／ｃｍ３の範囲、とくに好ましくは０．０８ｇ／ｃｍ３〜０．４ｇ／ｃｍ３の範囲、最も好ましくは０．１ｇ／ｃｍ３〜０．３ｇ／ｃｍ３の範囲である。密度の計算に際しては、泡状体全体が充填するかまたは囲む体積を計算の基礎とする。
上記の泡の製造は、気体の導入または分散を、特定の泡粉砕デバイス（Schaumaufschlag-Vorrichtungen ）を補助的に用いて行うか、または加圧して気体を溶解せしめ、その後にその溶液を解放することによって行ってもよい。
【００４８】
本発明にかかる医薬製剤のマトリクスは、少なくとも１種のマトリクス形成性ポリマーを有する。該マトリクス形成性ポリマーが、マトリクスの重要な要素を構成する。ポリマー部分は、少なくとも３重量％、および最大で９８重量％の量であり、好ましくは７〜８０重量％であり、とくに好ましくは２０〜５０重量％の、製剤全体に対する割合としての各値である。粘膜付着性および崩壊性を実質的に決定するのは、マトリクス形成性ポリマーのタイプであり、またこれらのポリマーの製剤における相対割合量である。
【００４９】
付着の傾向を投与形態においてさらに減じるために、投与形態の表面を不均一にするかまたは不規則な形状にすることが可能であり、好ましくは波状またはレリーフ状にする。このような不規則な表面構造の形成は、気泡形状の空隙をポリマーマトリクスに導入することによって行うことができる。
【００５０】
マトリクス形成性ポリマー以外に、補助剤を任意にマトリクス添加してもよい。この目的のためには、以下を考慮に入れる：充填剤（例えばＳｉＯ２）；染料および顔料（例えばキノリンイエローまたはＴｉＯ２）；崩壊剤、とくに崩壊剤であってマトリクス内に水を引き込み、そしてマトリクスを内部から破裂せしめるもの（例えばエアロシル）；乳化剤（例えばポリエトキシルソルビタン脂肪酸エステル、例としてＴＷＥＥＮ（登録商標）またはポリエトキシルソルビタン脂肪族アルコール、例としてＢＲＩＪ（登録商標））；可塑剤（例えばポリエチレングリコール、グリセロール）；甘味料（例えばアスパルテーム、サッカリン）；保存料（例えばソルビン酸およびその塩）、および香料。
さらに、安定剤または抗酸化剤を補助剤として添加してもよく、それらの例としては、アスコルビン酸パルミテート、二亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＣ；全て単独または他のものとともに添加してよく、または他の補助剤と併用してもよい。
【００５１】
好ましい一態様において、本発明にかかる製剤は、少なくとも１種の香料物質および／または少なくとも１種の甘味料および／または少なくとも１種の可塑剤を含有する。
本発明にかかる製剤の組成につき、例を用いて、下記の製法を参照しながら説明するが、本発明の範囲はそれによって限定されるものではない。
【００５２】
【表１】
2005517722.tif 000002
【００５３】
味の試験によって示されたことは、１０重量％すなわち２．０ｍｇ／ウェハの炭酸水素ナトリウムを添加すると、ロペラミドの苦味に対する感応が完全に消失することである。
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月27日(2003.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルム形状またはウェハ形状の、活性物質を投与するための医薬製剤であって、少なくとも１種のマトリクス形成性ポリマーを含有し、該ポリマーは、少なくとも１種の活性物質および少なくとも１種の気体生成成分をその内部に溶解または分散させて有し、前記気体生成成分は、１種の二酸化炭素生成物質もしくは該物質の組み合わせからなり、活性物質により引き起こされる不快な味覚を減少させるかまたは完全に抑制することを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項２】
医薬製剤が、口腔粘膜を介する、１種または２種以上の活性物質の投与に適することを特徴とする、請求項１に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項３】
二酸化炭素生成物質または二酸化炭素生成物質の少なくとも１種が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項４】
二酸化炭素生成物質が、医薬製剤の量に対して２〜５０重量％、好ましくは５〜３０重量％、そしてとくに好ましくは７〜２０重量％、医薬製剤に含有されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項５】
少なくとも１種の透過促進剤および／または少なくとも１種の血流を刺激する物質を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項６】
透過促進剤が、飽和または不飽和の脂肪酸、炭化水素、直鎖状または分枝状の脂肪族アルコール、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、デカノール、ドデカノール、２−オクチルドデカノール、グリセロール、イソプロピリデングリセロール、トランスクトール（＝ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ＤＥＥＴ（＝Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエンアミド）、ソルケタール、エタノールまたは他のアルコール、メントールおよび他の精油または精油成分、ラウリル酸ジエタノールアミド、Ｄ−アルファ−トコフェロールおよびデキスパンテノールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項７】
血流刺激物質が、メントール、ユーカリプトール、イチョウ抽出物、ゲラニウムオイル、カンファー、スペアミントオイル、ジュニパーオイルおよびローズマリーオイルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項８】
水性媒体に導入後に、１５分以内で、好ましくは３分以内で、とくに好ましくは６０秒以内で、崩壊することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項９】
マトリクス形成性ポリマーが、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アラビアガム、プルラン、アクリレート、ポリエチレンオキシド、ならびにメチルビニルエーテルおよびマレイン酸無水物の共重合体からなる群から選択され、前記セルロース誘導体の群は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１０】
マトリクス形成性ポリマーが、セルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロース、またはポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ならびに前記ポリマーの誘導体および共重合体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１１】
医薬製剤が、製剤に粘膜付着性を付与する補助物質を含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１２】
補助物質が、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、トラガカント、アルギン酸、ゼラチンおよびアラビアガム、またはそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１３】
医薬製剤が、二層構造またはマルチ層構造を有し、口腔粘膜に対向するかまたは口腔粘膜に接するまたは１層または２層以上の層のみが口腔粘膜付着性を付与されている、請求項１１に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１４】
粘膜に対して非付着性である層に対する１種または２種以上の活性物質の透過性が、より低いことを特徴とする、請求項１３に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１５】
平面形状であり、この平面形状の製剤の密度が、好ましくは０．３ｇ／ｃｍ３〜１．７ｇ／ｃｍ３の範囲、とくに好ましくは０．５ｇ／ｃｍ３〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲、最も好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３〜１．３ｇ／ｃｍ３の範囲にあることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１６】
総厚みが、５μｍ〜１０ｍｍ、好ましくは３０μｍ〜２ｍｍ、とくに好ましくは０．１ｍｍ〜１ｍｍであることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１７】
円形もしくは楕円形または長円形の形状、あるいは三角形、四角形または多角形の形状、または不規則な丸形の形状を有することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１８】
固形の泡で存在し、この固形の泡の密度が、好ましくは０．０１ｇ／ｃｍ３〜０．８ｇ／ｃｍ３の範囲、とくに好ましくは０．０８ｇ／ｃｍ３〜０．４ｇ／ｃｍ３の範囲、最も好ましくは０．１ｇ／ｃｍ３〜０．３ｇ／ｃｍ３の範囲にあることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１９】
マトリクスのポリマー部分が、製剤全体に対して、少なくとも３重量％、最大で９８重量％、好ましくは７〜８０重量％、とくに好ましくは２０〜５０重量％の各量であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２０】
少なくとも１種の補助物質を含有し、該補助物質は、充填剤、着色剤、崩壊剤、乳化剤、可塑剤、甘味料、保存料、安定剤、抗酸化剤および香料からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２１】
少なくとも１種の香料および／または少なくとも１種の甘味料および／または少なくとも１種の可塑剤を含むことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤の、１種または２種以上の活性物質の投与のための使用であって、好ましくは少なくとも１種の活性物質が苦味を有する、前記使用。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤の、１種または２種以上の活性物質の、ヒトまたは動物有機体の口腔粘膜への投与のための使用であって、好ましくは経口投与のための、前記使用。
【請求項２４】
苦味を有する１種または２種以上の医薬活性物質の経口投与のための方法であって、請求項１〜２１のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤を適用することを特徴とする、前記方法。
【請求項２５】
水性媒体中における崩壊性を有する医薬製剤を適用することを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
有機体の口腔粘膜の表面に、口腔粘膜付着性を有する医薬製剤を適用することを特徴とする、請求項２４または２５に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月28日(2004.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
二酸化炭素生成物質のうち本発明にかかる医薬製剤に適するものは、医薬的に適用可能な、炭酸の単塩基塩または二塩基塩であり、例えばアルカリ金属炭酸水素塩もしくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩もしくはアンモニウム炭酸塩およびそれらの混合物であるが、生理学的に許容される他の二酸化炭素生成物質を用いてもよい。好ましい二酸化炭素生成物質は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムである。二酸化炭素生成物質は当業者に公知であり、また、相互に併用することが有効である場合がある。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
味の感応は、本発明にかかる医薬製剤を経口投与した場合、二酸化炭素生成物質を含有せしめることによって、塩を添加しなくても、驚くべきことに改変され、苦味物質または活性物質は、この不快な味の感応を生じせしめないか、または極めて僅かな程度においてしか生じせしめないのである。
本発明にかかる医薬製剤は、数多くの異なる種類の活性物質に適する。
ところで、経粘膜での口腔内における適用、例えばバッカル（buccale）適用または舌下適用において前提条件となることは、必要な用量との関係において、口腔粘膜が活性物質に対して十分な透過性を有することである。一方、透過性は、活性物質の物理化学性に大きく依存する。本発明にかかる医薬製剤の場合の必須条件は、該製剤は飲み込まれるため、活性物質は、胃および／または腸において吸収されるものであることである。


【手続補正書】
【提出日】平成17年2月1日(2005.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルム形状またはウェハ形状の、活性物質を投与するための医薬製剤であって、少なくとも１種のマトリクス形成性ポリマーを含有し、該ポリマーは、少なくとも１種の活性物質および少なくとも１種の気体生成成分をその内部に溶解または分散させて有し、前記気体生成成分は、１種の二酸化炭素生成物質もしくは該物質の組み合わせからなり、活性物質により引き起こされる不快な味覚を減少させるかまたは完全に抑制することを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項２】
医薬製剤が、口腔粘膜を介する、１種または２種以上の活性物質の投与に適することを特徴とする、請求項１に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項３】
二酸化炭素生成物質または二酸化炭素生成物質の少なくとも１種が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項４】
二酸化炭素生成物質が、医薬製剤の量に対して２〜５０重量％で医薬製剤に含有されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項５】
少なくとも１種の透過促進剤および／または少なくとも１種の血流を刺激する物質を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項６】
透過促進剤が、飽和または不飽和の脂肪酸、炭化水素、直鎖状または分枝状の脂肪族アルコール、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、デカノール、ドデカノール、２−オクチルドデカノール、グリセロール、イソプロピリデングリセロール、トランスクトール（＝ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ＤＥＥＴ（＝Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエンアミド）、ソルケタール、エタノールまたは他のアルコール、メントールおよび他の精油または精油成分、ラウリル酸ジエタノールアミド、Ｄ−アルファ−トコフェロールおよびデキスパンテノールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項７】
血流刺激物質が、メントール、ユーカリプトール、イチョウ抽出物、ゲラニウムオイル、カンファー、スペアミントオイル、ジュニパーオイルおよびローズマリーオイルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項８】
水性媒体に導入後に、１５分以内で、好ましくは３分以内で崩壊することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項９】
マトリクス形成性ポリマーが、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アラビアガム、プルラン、アクリレート、ポリエチレンオキシド、ならびにメチルビニルエーテルおよびマレイン酸無水物の共重合体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１０】
マトリクス形成性ポリマーが、セルロースエーテル、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレートおよび前記ポリマーの誘導体および共重合体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１１】
医薬製剤が、製剤に粘膜付着性を付与する補助物質を含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１２】
補助物質が、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、トラガカント、アルギン酸、ゼラチンおよびアラビアガム、またはそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１３】
医薬製剤が、二層構造またはマルチ層構造を有し、口腔粘膜に対向するかまたは口腔粘膜に接するまたは１層または２層以上の層のみが口腔粘膜付着性を付与されている、請求項１１に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１４】
粘膜に対して非付着性である層に対する１種または２種以上の活性物質の透過性が、より低いことを特徴とする、請求項１３に記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１５】
平面形状であり、この平面形状の製剤の密度が、０．３ｇ／ｃｍ３〜１．７ｇ／ｃｍ３の範囲にあることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１６】
総厚みが、５μｍ〜１０ｍｍであることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１７】
円形もしくは楕円形または長円形の形状、あるいは三角形、四角形または多角形の形状、または不規則な丸形の形状を有することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１８】
固形の泡で存在し、この固形の泡の密度が、０．０１ｇ／ｃｍ３〜０．８ｇ／ｃｍ３の範囲にあることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項１９】
マトリクスのポリマー部分が、製剤全体に対して、少なくとも３重量％、最大で９８重量％の各量であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２０】
少なくとも１種の補助物質を含有し、該補助物質は、充填剤、着色剤、崩壊剤、乳化剤、可塑剤、甘味料、保存料、安定剤、抗酸化剤および香料からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２１】
少なくとも１種の香料および／または少なくとも１種の甘味料および／または少なくとも１種の可塑剤を含むことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤の、１種または２種以上の活性物質の投与のための使用であって、好ましくは少なくとも１種の活性物質が苦味を有する、前記使用。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤の、１種または２種以上の活性物質の、ヒトまたは動物有機体の口腔粘膜への投与のための使用。
【請求項２４】
苦味を有する１種または２種以上の医薬活性物質の経口投与のための方法であって、請求項１〜２１のいずれかに記載のフィルム形状またはウェハ形状の医薬製剤を適用することを特徴とする、前記方法。
【請求項２５】
水性媒体中における崩壊性を有する医薬製剤を適用することを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
有機体の口腔粘膜の表面に、口腔粘膜付着性を有する医薬製剤を適用することを特徴とする、請求項２４または２５に記載の方法。
【国際調査報告】
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