(57)【要約】式Ｉ：【化１】2005539030.tif 000022（式中、ａ、ｂ、ｃ、ＤおよびＲは明細書で定義したとおりである）のニコチン性アセチルコリン受容体作用剤、そのエナンチオマー、製薬上許容される塩、その製造方法、それを含む医薬組成物、ならびに精神障害、知的欠陥障害、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆、注意欠陥多動傷害、不安症、精神統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害、時差ぼけ、喫煙中止、ニコチン嗜癖、疼痛、潰瘍性大腸炎または過敏性腸管症候群の治療または予防するためにそれを使用する方法。
2005539030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005539030.tif 000020
［式中：
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ１もしくは２であり；
Ｄは、酸素もしくは硫黄であり；そして
Ｒは、式II、IIIまたはIV：
【化２】
2005539030.tif 000021
の部分から選択され；
ここで、
Ｒ1およびＲ2は、水素、ＣＮ、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケ
ニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルもしくはＣＯ2Ｒ3から独立して選択され；
Ａｒは、フェニルであるか；または
Ａｒは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族ヘテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒは、８員、９員もしくは１０員の芳香族炭素環式環であり；
ここで、上記フェニル、ヘテロ環式環もしくは炭素環式環は、水素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3もしくはＮＲ3Ｒ4から選択される０個、１個もしくはそれ以上の置換基を有し；ここで、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ存在する場合に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ5、ＣＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ6から独立して選択されるか、または
Ｒ3、Ｒ4およびＮは、置換基−ＮＲ3Ｒ4に組み合わさって、（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであ
り、ここで、ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ5もしくは結合であり；ｊは、２、３もしくは４であり、
そしてｋは、０、１もしくは２であり；
ここで、
Ｒ5は、それぞれ存在する場合に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ6は、それぞれ存在する場合に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択される］
の化合物、またはそのエナンチオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｄが酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが１であり、ｂが２であり、そしてｃが１である、請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒがフェニルであるか、または
Ａｒが、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）である、
請求項１または２に記載の化合物、またはそのエナンチオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｒがフェニル、フラニルもしくはチオフェニルである、請求項４に記載の化合物、またはそのエナンチオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項６】
ａが１であり；
ｂが２であり；
ｃが１であり；
Ｄが酸素であり；
Ｒ1およびＲ2が水素であり；
Ａｒがフェニルであるか、または
Ａｒが、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒが、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族ヘテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒが、８員、９員もしくは１０員の芳香族炭素環式環である、
請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ａｒが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、２−フラニルまたは３−フラニル、２−チエニルまたは３−チエニル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである、請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒが、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3もしくはＮＲ3Ｒ4である、請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項９】
下記：
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン；
（３−クロロフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３,４-ジクロロフェニル）メタノン；
（３−ブロモフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（４−ブロモフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−ヨードフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−ヨードフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノン；
（５−クロロフラン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（５−ブロモフラン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（５−ヨードフラン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（５−クロロチオフェン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（５−ブロモチオフェン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（５−ヨードチオフェン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ベンゾフラン−２−イル）
メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−フェニルプロペノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−フェニルプロピノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（フラン−２−イル）プロペノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（フラン−３−イル）プロペノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロペノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロペノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（フラン−２−イル）メタノン；
（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（フラン−２−イル）プロペノン；
（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロペノン；
（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−プロペノン；
（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（２−メチルフェニル）プロペノン；
（１,４−ジアザ−ビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
（１,４−ジアザ−ビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；および
（Ｚ）−１−（１,４−ジアザ−ビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−２−フルオロ−３−フェニル−プロペノン
から選択される請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマーまたは製薬上許容される塩。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
精神障害、知的欠陥障害、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または状態、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆、注意欠陥多動障害、不安症、精神統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害、時差ぼけ、喫煙中止、ニコチン含有物への曝露に起因するものを含むニコチン嗜癖、疼痛、潰瘍性大腸炎または過敏性腸管症候群の治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、精神障害、知的欠陥障害、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または状態、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆、注意欠陥多動障害、不安症、精神統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害、時差ぼけ、喫煙中止、ニコチン含有物への曝露に起因するものを含むニコチン嗜癖、疼痛または潰瘍性大腸炎の治療または予防方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の式Ｉの化合物を、少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアザビシクロアルカンアミドまたはその製薬上許容される塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、ニコチン性アセチルコリン性受容体（ｎＡＣｈＲ）作用剤として活性である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
低下したコリン作用性機能を伴うある範囲の障害、例えばアルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中断、神経保護、情緒統合失調症、無痛覚症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病の治療において、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物を使用することは、McDonald ら(1995) “Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology”, Chapter 5 in Annual Reports in Medical Chemistry, vol.30, pp.41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; および Williams ら(1994) “Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”, Drug News & Perspectives, vol.7, pp.205-223 で論じられている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式Ｉの化合物を含む：
【化１】
2005539030.tif 000003
［式中：
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ１もしくは２であり；
Ｄは、酸素もしくは硫黄であり；そして
Ｒは、式II、IIIまたはIV：
【化２】
2005539030.tif 000004
の部分から選択され；
ここで、
Ｒ1およびＲ2は、水素、ＣＮ、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルもしくはＣＯ2Ｒ3から独立して選択され；
Ａｒは、フェニルであるか；または
Ａｒは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族ヘテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒは、８員、９員もしくは１０員の芳香族炭素環式環であり；
ここで、該フェニル、ヘテロ環式環もしくは炭素環式環は、水素、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3もしくはＮＲ3ＮＲ4から選択される０個、１個もしくはそれ以上の置換基を有し；ここで、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ存在する場合に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ5、ＣＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ6から独立して選択されるか、または
Ｒ3、Ｒ4およびＮは、置換基−ＮＲ3Ｒ4に組み合わさって、(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであり、ここで、ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ5もしくは結合であり；ｊは、２、３もしくは４であり、そしてｋは、０、１もしくは２であり；
ここで、
Ｒ5は、それぞれ存在する場合に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ6は、それぞれ存在する場合に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択される］。
【０００４】
本発明の別の実施形態は、Ｄが酸素である化合物を含む。
また、本発明の別の実施形態は、ａが１であり、ｂが２であり、そしてｃが１である化合物を含む。
【０００５】
本発明のさらに別の実施形態は、Ａｒがフェニルであるか、またはＡｒが、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族へテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素または硫黄は１個より多くはない）である化合物を含む。
本発明の別の実施形態は、Ａｒがフェニル、フラニルまたはチオフェニルである化合物を含む。
【０００６】
本発明の特別な実施形態は、ａが１であり、ｂが２であり、ｃが１であり、Ｄが酸素であり、Ｒ1およびＲ2が水素であり、そして
Ａｒがフェニルであるか、またはＡｒが、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、またはＡｒが、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族ヘテロ環式部分（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、またはＡｒが、８員、９員もしくは１０員の芳香族炭素環式環である化合物である。
【０００７】
本発明の特別の化合物はまた、Ａｒが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、２−フラニルまたは３−フラニル、２−チエニルまたは３−チエニル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである化合物である。
本発明の特別の化合物はまた、Ａｒが、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ3、
ＣＯ2Ｒ3またはＮＲ3Ｒ4である化合物である。
【０００８】
本発明の他の特別の化合物は、下記のものである：
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン；
（３−クロロフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３,４-ジクロロフェニル）メタノン；
（３−ブロモフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（４−ブロモフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−ヨードフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−ヨードフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノン；
（５−クロロフラン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（５−ブロモフラン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（５−ヨードフラン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（５−クロロチオフェン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（５−ブロモチオフェン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４
−イル）メタノン；
（５−ヨードチオフェン−２−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ベンゾフラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−フェニルプロペノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−フェニルプロピノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（フラン−２−イル）プロペノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（フラン−３−イル）プロペノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロペノン；
１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロペノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（フラン−２−イル）メタノン；
（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（フラン−２−イル）プロペノン；
（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロペノン；
（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−プロペノン；
（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（２−メチルフェニル）プロペノン；
（１,４−ジアザ−ビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
（１,４−ジアザ−ビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；および
（Ｚ）−１−（１,４−ジアザ−ビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−２−フルオロ−３−フェニル−プロペノン。
【０００９】
本発明の最も特別な化合物は、本明細書の実施例の化合物である。
本発明の各実施形態および特別な形態は、上記化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオイソマーならびに製薬上許容される誘導体および塩を包含する。
製薬上許容される誘導体は、溶媒和物および塩を包含する。例えば、式Ｉの化合物は、慣用の製薬上許容される酸のような酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を形成することができる。
【００１０】
本発明の化合物は、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状の治療、ならびに精神障害または知的血管障害の治療または予防に有用である。このような症状、疾患または障害の例は、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動障害、不安症、精神統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害、時差ぼぇ、喫煙中止、ニコチン含有生成物への曝露に起因するものを含むニコチン嗜癖、疼痛、潰瘍性大腸炎または過敏性腸管症候群である。
【００１１】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、単独であろうが他の基の部分であろうが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル部分を包含するが、これらに限定されるものではなく、Ｃ1−Ｃ4アルキル基は直鎖状または分枝状であってよく、そしてＣ3−Ｃ4アルキル基は環状アルキル部分であるシクロプロピルおよびシクロブチルを包含する。ここで挙げたアルキル基は１個、２個または３個のハロゲン置換基を有することができる。
【００１２】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、「Ｃ2−Ｃ4アルケニル」は、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、「Ｃ2−Ｃ4アルキニル」は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニ
ルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、アリールは、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ2およびＣＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基を有してもよいフェニル環を指す。
【００１４】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、ヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個の窒素原子、０個または１個の酸素原子、および０個または１個の硫黄原子を有する５員または６員の芳香族またはへテロ芳香族の環を指し、ただし、該環は少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を有する。ヘテロアリール部分は、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＯＣ1−Ｃ4アルキルおよびＣＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基を有してもよい。
【００１５】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００１６】
製造方法
以下の反応スキームおよび本文において、ＤおよびＲは、別に指示しない限り、式Ｉについて上記で定義したとおりである。式Ｉの化合物は、スキーム１で概説する方法により製造することができる。
【化３】
2005539030.tif 000005
【００１７】
ＤがＯを示す式Ｉの化合物は、式IIIの化合物から、好適なアシル化手順を用いて、Ｙ
が好適な脱離基である式IIの化合物と反応させることにより製造することができる。好適な脱離基Ｙは、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、アジドを包含する。好適なアシル化手順は、式IIIの化合物を、好適な溶剤中で０〜１２０℃において、式IIの化合物で処理することを伴う。反応を生じさせるために、塩基の存在、またはＹ＝ＯＨである場合にはカップリング剤の存在が必要なこともある。反応に好適な塩基は、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを包含する。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｙ＝ＯＨである場合に好適なカップリング剤は、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを包含する。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応に好適な溶剤は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはクロロホルムを包含する。好ましい溶剤はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は、好ましくは０〜５０℃の温度、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００１８】
ＤがＳである式Ｉの化合物は、ＤがＯである式Ｉの化合物から、好適な溶剤中で、好適な硫化物と反応させることにより製造することができる。
好ましい硫化物は、リン硫化物、特に４−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィド二量体（「ローソン試薬」）、および五硫化二リンである。反応に好適な溶剤は、アリール炭化水素溶剤、例えばトルエンまたはキシレンを包含する。この反応は、０〜２００℃の温度、好ましくは５０〜１８０℃の温度で行われる。
【００１９】
当業者は、本発明の化合物における一定の任意の芳香族置換基を、芳香族置換反応の採用、存在する置換基の変更のための官能基の変換、またはその組み合わせにより導入できることを理解するであろう。このような反応は、上記の方法に先立って、またはその直後に行うことができ、そして本発明の方法の局面の部分として包含される。このような手順の試薬および反応条件は、当技術で公知である。採用できる手順の特定の例は、芳香族環の求電子性官能化、例えば窒素化、ハロゲン化またはアシル化によるもの；ニトロ基のアミノ基への変換、例えば触媒水素添加のような還元によるもの；アミノまたはヒドロキシル基のアシル化、アルキル化、スルホニル化；中間体ジアゾニウム塩への変換に続いてジアゾニウム塩の求核性またはフリーラジカル置換による別の官能基によるアミノ基の置換；または別の官能基によるハロゲンの置換、例えば求核性または有機金属触媒作用置換反応によるものであるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
必要な場合には、ヒドロキシル、アミノまた他の反応性基は、Greene および Wuts に
よる標準的教科書 "Protecting groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) に記載された保護基を用いて保護することができる。
【００２１】
上記の反応は、別に述べない限り、通常は約１〜約３気圧、好ましくは大気圧（約１気圧）で行われる。別に述べない限り、上記の反応は、不活性雰囲気中、好ましくは窒素雰囲気中で行われる。
【００２２】
本発明の化合物および中間体は、それらの反応混合物から標準的技術により単離することができる。
【００２３】
挙げることのできる式Ｉの化合物の酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸および臭化水素酸の塩；および有機酸により形成される塩、例えば蟻酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩およびフマル酸塩を包含する。
【００２４】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基または塩、そのエナンチオマーまたは保護誘導体を、１当量またはそれ以上の適切な酸と反応させることにより形成することができる。この反応は、該酸が溶解しない溶剤または媒質、または該酸が溶解しうる真空除去もしくは凍結乾燥により除去できる溶剤、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中で、もしくは溶剤混合物中で行うことができる。この反応は複分解方法であってよく、またはイオン交換樹脂上で行うことができる。
【００２５】
式Ｉの化合物は、互変異性体またはエナンチオマー形態で存在することができ、それらの全ては本発明の範囲に包含される。従来技術、例えば分別結晶化またはキラルＨＰＬＣを用いて化合物のラセミ混合物を分離することにより、種々の光学異性体を単離することができる。別法として、適切な光学活性出発材料を、ラセミ化を引き起こすことのない反応条件下で反応させることにより、個々のエナンチオマーを製造することができる。
【実施例】
【００２６】
実施例１：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（フェニル）メタノ
ン
【化４】
2005539030.tif 000006
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の安息香酸（６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラ
ヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で８９時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（フェニル）メタノン（１３ｍｇ、１１％）を黄褐色固体として得た。
MS (APCI+) 231 [M+1]+
【００２７】
実施例２：（４−クロロフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イ
ル）メタノン
【化５】
2005539030.tif 000007
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−クロロ安息香酸（７９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で８９時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、（４−クロロフェニル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン（７３ｍｇ、５５％）を黄褐色油状物として得た。
MS (APCI+) 265/267 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (2H, d), 7.40 (2H, d
), 4.58-4.50 (1H, m), 3.83-3.68 (1H, m), 3.48-3.36 (1H, m), 3.02-2.75 (6H, m), 2.08-1.45 (4H, m)
【００２８】
実施例３：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−メトキシフェ
ニル）メタノン
【化６】
2005539030.tif 000008
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−メトキシ安息香酸（７６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。酢酸エチル層を併せ、水洗した（２×）。溶剤を窒素流で吹き飛ばして、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１３ｍｇ、１０％）を無色樹脂状物として得た。
MS (APCI+) 261 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (2H, d), 6.96 (2H, d), 4.62-4.40 (1H, m), 3.80 (2H, br s), 3.78 (3H, s), 2.99-2.76 (6H, m), 2.09-1.47 (4H, m) 
【００２９】
実施例４：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ベンゾフラン−２
−イル）メタノン
【化７】
2005539030.tif 000009
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸（８１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。酢酸エチル層を併せ、水洗した（２×）。溶剤を窒素流で吹き飛ばして、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ベンゾフラン−２−イル）メタノン（４６ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。
MS (APCI+) 271 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.38-7.28 (2H, m), 4.59-4.38 (1H, m), 3.91-3.73 (2H, m), 3.00-2.85 (6H, m), 2.09-1.91 (2H, m), 1.83-1.64 (2H, m)
【００３０】
実施例５：（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−
（フラン−２−イル）プロペノン
【化８】
2005539030.tif 000010
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−フラン−２−イル−アクリル酸（６９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。酢酸エチル層を併せ、水洗した（２×）。溶剤を窒素流で吹き飛ばして、（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（フラン−２−イル）プロペノン（４９ｍｇ、４０％）をベージュ色固体として得た。
MS (APCI+) 247 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98-7.73 (1H, m), 7.42-7.23
(1H, m), 6.97-6.76 (2H, m), 6.63-6.53 (1H, m), 4.56-4.26 (1H, m), 3.80-3.66 (2H, m), 3.02-2.77 (6H, m), 1.97-1.53 (4H, m) 
【００３１】
実施例６：（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−
（チオフェン−２−イル）プロペノン
【化９】
2005539030.tif 000011
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−チオフェン−２−イル
−アクリル酸（７７ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ
’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。酢酸エチル層を併せ、水洗した（２×）。溶剤を窒素流で吹き飛ばして、（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロペノン（６２ｍｇ、４７％）を無色油状物として得た。
MS (APCI+) 263 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73-7.55 (2H, m), 7.48-7.42
(1H, m), 7.15-7.01 (1H, m), 6.96-6.76 (1H, m), 4.56-4.31 (1H, m), 3.79-3.70 (2H, m), 2.99-2.77 (6H, m), 1.97-1.54 (4H, m)
【００３２】
実施例７：（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−
（２−メトキシフェニル）−プロペノン
【化１０】
2005539030.tif 000012
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−メトキシフェニル）アクリル酸（８９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。酢酸エチル層を併せ、水洗した（２×）。溶剤を窒素流で吹き飛ばして、（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（メトキシフェニル）プロペノン（７４ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。
MS (APCI+) 287 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.67 (2H, m), 7.41-7.30
(1H, m), 7.23-6.92 (3H, m), 4.57-4.35 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.81-3.72 (2H, m),
3.02-2.78 (6H, m), 1.97-1.54 (4H, m)
【００３３】
実施例８：（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−
（２−メチルフェニル）プロペノン
【化１１】
2005539030.tif 000013
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−メチルフェニル）アクリル酸（８１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。酢酸エチル層を併せ、水洗した（２×）。溶剤を窒素流で吹き飛ばして、（Ｅ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−（２−メチルフェニル）プロペノン（７６ｍｇ、５６％）を無色油状物として得た。
MS (APCI+) 271 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.64 (2H, m), 7.32-7.17
(3H, m), 7.16-6.96 (1H, m), 4.57-4.41 (1H, m), 3.83-3.72 (2H, m), 3.00-2.77 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.00-1.54 (4H, m) 
【００３４】
実施例９：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（１Ｈ−インドー
ル−５−イル）−メタノン
【化１２】
2005539030.tif 000014
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中のインドール−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（８１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｍＬ、１２９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、１０ｍｇの生成物を得た。反応混合物を１００％ＥｔＯＡｃ〜９０：１０のＥｔＯＡｃ：７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけて、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.３］ノナ−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン（５ｍｇ、７％）を淡黄色油状物として得た。
MS (APCI+) 270 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.26-7.20 (2H, m), 6.56 (1H, s), 4.81 (1H, s), 3.67-3.66 (2H, m), 3.07-2.97 (6H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.77 (3H, s)
【００３５】
実施例１０：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（ナフタレン−
２−イル）−メタノン
【化１３】
2005539030.tif 000015
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中の２−ナフトエ酸（４３ｍｇ、０.
２５ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（８１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｍＬ、１２９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、５０ｍｇの生成物を得た。反応混合物を１００％ＥｔＯＡｃ〜９０：１０のＥｔＯＡｃ：７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけて、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（ナフタレン−２−イル）−メタノン（４６ｍｇ、６６％）を無色油状物として得た。
MS (APCI+) 281 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.84 (4H, m), 7.61-7.46
(3H, m), 4.84 (1H, s), 3.59 (1H, s), 3.15-2.94 (7H, m), 2.18 (2H, s), 1.83 (2H,
s) 1.66 (1H, s)
【００３６】
実施例１１：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（メチル−１Ｈ
−インドール−２−イル）−メタノン
【化１４】
2005539030.tif 000016
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中の１−メチルインドール−２−カルボン酸（４４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４
ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（８１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびジ
イソプロピルエチルアミン（０.１７ｍＬ、１２９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、５４ｍｇの生成物を得た。反応混合物を１００％ＥｔＯＡｃ〜９０：１０のＥｔＯＡｃ：７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけて、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（４８ｍｇ、６８％）を無色油状物として得た。
MS (APCI+) 284 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, d), 7.39-7.26 (2H,
m), 7.16 (1H, dd) 6.56 (1H, s), 4.80 (1H, s), 3.86-3.77 (5H, m), 3.07-3.02 (7H,
m), 2.04 (2H, s), 1.81 (2H, s) 1.66 (1H, s)
【００３７】
実施例１２：（Ｚ）−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−２−フ
ルオロ−３−フェニル−プロペノン
【化１５】
2005539030.tif 000017
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中のα−フルオロ経皮酸（４２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（８１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｍＬ、１２９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、６１ｍｇの生成物を得た。反応混合物を１００％ＥｔＯＡｃ〜９０：１０のＥｔＯＡｃ：７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけて、（Ｚ）−１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−２−フルオロ−３−フェニル−プロペノン（５４ｍｇ、７８％）を無色油状物として得た。MS (APCI+) 275 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (2H, d), 7.40-7.29 (3H, m), 6.49 (1H, d), 4.62 (1H, s), 3.75 (2H, s), 3.15-2.95 (7H, m), 2.06-2.02 (2H, m), 1.79 (2H, s)
【００３８】
実施例１３：１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−フェニ
ル−プロピノン
【化１６】
2005539030.tif 000018
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中のフェニルプロピオン酸（３７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（８１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｍＬ、１２９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、４５ｍｇの生成物を得た。反応混合物を１００％ＥｔＯＡｃ〜９０：１０のＥｔＯＡｃ：７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけて、１−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−３−フェニル−プロピノン（３８ｍｇ、５９％）を無色油状物として得た。
MS (APCI+) 255 [M+1]+;  1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.51 (2H, m), 7.45-7.33
(3H, m), 4.68-4.62 (1H, m), 4.00 (1H, t), 3.86 (1H, t), 3.17-2.94 (6H, m), 2.12-1.99 (2H, m), 1.88-1.68 (3H, m)
【００３９】
実施例１３：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）メタノン二塩酸塩
【化１７】
2005539030.tif 000019
乾燥ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.３ｍＬ）および触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの攪拌混合物に、周囲温度で、乾燥ＴＨＦ（０.５ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドの溶液を加えた。周囲温度で２時間攪拌したのち、この混合物を水および酢酸エチルの間に分配し、有機相を回収し、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した有機相の濃縮により得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、アンモニアを添加したクロロホルム〜５％メタノール／クロロホルムの勾配で溶出して、表題の化合物を遊離塩基として得た。溶出した材料を乾燥して固体にした。この固体をメタノールに吸収させ、エーテル中のＨＣｌ（２.０Ｍ）で酸性にし、エーテルで希釈し、放置した。生成した塩を集め、洗浄し、真空乾燥して、表題の化合物を白色固体（５５.０ｍｇ）として得た。
MS (ES+) 287 (MH+)
【００４０】
医薬組成物
本発明のもう一つの態様は、下記の障害または症状の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される不活
性担体と混合して含む、哺乳類、好ましくはヒトにおけるニコチン性アセチルコリン受容体神経伝達の機能不全から生じる以下に例示する症状または障害を治療または予防するための医薬組成物に関する。
【００４１】
上記の使用に関し、投与量は、採用する化合物、投与方式および所望の治療により変化することは勿論である。しかしながら、一般的に、本発明の化合物を動物体重１ｋｇ当り約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの一日量で、好ましくは分割量を１日に１〜４回、または持続
放出形態で与えて投与する場合に、満足すべき結果が得られる。ヒトの場合、総一日量は５ｍｇ〜１,４００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にあり、経口投与
に適する単位用量形態は、２ｍｇ〜１,４００ｍｇの化合物を固体または液体の製薬上許
容される担体または希釈剤と混合して含む。
【００４２】
式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩は、それら自体で、または経腸または非経口投与のための適切な医薬調製物の形態で使用することができる。本発明のもう一つの態様によれば、好ましくは８０％未満、より好ましくは５０％未満の本発明の化合物を製薬上許容される不活性希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物が提供される。
【００４３】
希釈剤および担体の例は下記のものである：
−  錠剤および糖衣錠のため：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸；
−  カプセルのため：酒石酸または乳糖；
−  注射液のため：水、アルコール、グリセリン、植物油；
−  坐剤のため：天然または硬化油またはワックス。
【００４４】
また、成分を混合することを含む、このような医薬組成物の製造方法が提供される。
【００４５】
本発明のもう一つの態様は、以下に記載する疾患または症状の一つを治療または予防するための医薬の製造における、本発明に係る化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩の使用；ならびに、本発明に係る化合物、またはそのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、該疾患の一つを治療または予防する方法である。
【００４６】
本発明ににより使用すべき化合物はニコチン性アセチルコリン受容体の作用剤である。理論により限定されるわけではないが、α7ｎＡＣｈＲ（ニコチン性アセチルコリン受容
体）サブタイプは、精神障害および知的欠陥障害の治療または予防に有用であり、そしてα4ｎＡＣｈＲサブタイプの作用剤または共作用剤でもある化合物に対して利点を有する
と信じられる。従って、α7ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択的である化合物が好まし
い。本発明の化合物の使用は、医薬として、特に精神障害および知的欠陥障害の治療または予防に対して適応される。精神障害の例は、情緒統合失調症、躁病および躁うつ病、ならびに不安症を包含する。知的欠陥障害の例は、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失および注意欠陥多動障害を包含する。本発明の化合物はまた、疼痛（慢性疼痛を含む）の治療、ならびにパーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群およびコリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害の治療または予防における鎮痛剤としても有用でありうる。さらに本化合物は、時差ぼけの治療または予防、喫煙中止の誘導における使用、およびニコチン嗜癖（ニコチン含有生成物への曝露に起因するものを含む）の治療または予防のために適応することができる。
【００４７】
また、本発明に係る化合物は、潰瘍性大腸炎の治療および予防にも有用であると信じられる。
【００４８】
薬理学
本発明の化合物の薬理学的活性は、以下に述べる試験で測定することができる。：
試験Ａ  −  α7ｎＡＣｈＲサブタイプにおける親和性に関するアッセイ
ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）結合
ラット海馬を２０体積の冷たいホモジナイズ用緩衝液（ＨＢ：成分の濃度（ｍＭ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン  ５０；ＭｇＣｌ２  １；ＮａＣｌ  １２０；ＫＣｌ  ５：ｐＨ７.４）でホモジナイズした。ホモジナイズを１０００×ｇで５分間遠心
し、上澄み液を保存し、ペレットを再抽出した。プールした上澄み液を１２０００×ｇで２０分間遠心し、洗浄しＨＢに再懸濁した。膜（３０〜８０μｇ）を、５ｎＭの［125Ｉ
］−α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、試験薬剤、および２ｍＭのＣａＣｌ２または０.５ｍＭのＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）］と共に２１℃で２時間インキュベートし、次いで濾過し、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞捕集器を用いてＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）上に通して４回濾過した。水中の１％（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）によるフィルタ
ーの前処理を、低フィルターブランク（毎分の全カウントの０.０７％）のために行った。非特異的結合を１００μＭの（−）−ニコチンにより記述し、特異的結合は典型的に７５％であった。
【００４９】
試験Ｂ  −  α4ｎＡＣｈＲサブタイプへの親和性に関するアッセイ
［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合
Ｍａｒｔｉｎｏ−ＢａｒｒｏｗｓおよびＫｅｌｌａｒ（Mol Pharm (1987) 31:169-174
）を修正した手順を用いて、ラット脳（皮質および海馬）を［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合ア
ッセイの場合のようにホモジナイズし、１２,０００×ｇで２０分間遠心し、２回洗浄し
、次いで１００μＭのジイソプロピルフルオロホスフェートを含むＨＢに再懸濁した。４℃で２０分ののち、膜（約０.５ｍｇ）を３ｎＭの［3Ｈ］−（−）−ニコチン、試験薬剤、１μＭのアトロピン、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡと共に４℃で１時間インキュベートし、次いでＢｒａｎｄｅｌ細胞捕集器を用いてＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩで１時間前処理した）で濾過した。非特異的結合を１００μＭのカルバコールにより記述し、特異的結合は典型的に８４％であった。
【００５０】
試験ＡおよびＢに関する結合データの分析
ＩＣ50および偽Ｈｉｌｌ係数（ｎＨ）を、非線形曲線フィッティングプログラムＡＬＬＦＩＴ（DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102）を用いて計算した。飽和曲線を、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲ（Leatherbarrow, R.J. (1987)）を用いて一部位モデルに適合させ、125Ｉ−α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−ニコチンリガンドについて、それぞれ１.６７および１.７０ｎＭのＫＤ値を得た。Ｋi値は下記の一般的Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて評価した：
Ｋi  ＝  ［ＩＣ50］／（（２＋（［リガンド］／Ｋd）n）1/n−１）
ここで、ｎH＜１.５のときは常にｎ＝１の値を用い、ｎH≧１.５のときはｎ＝２を用いた。サンプルを３重でアッセイし、典型的に±５％であった。Ｋi値を、６種またはそれ以上の薬剤濃度を用いて決定した。本発明の化合物は、試験Ａまたは試験Ｂにおいて１０μＭ未満の結合親和性（Ｋi）を有する化合物であり、それらが有用な治療活性を有すると予想されることを示す。
【００５１】
本発明の化合物は、毒性がより少なく、効力がより高く、より長期に活性であり、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を生じるという利点を有し、そしてより容易に吸収されるか、また他の有用な薬理学的特性を有する。
【国際調査報告】
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