(57)【要約】本発明は、アルツハイマー病を治療または予防するための組成物および方法を提供する。より具体的には、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬と組み合わせてアミロイドベータワクチンを対象に投与することを含む、アルツハイマー病を治療または予防するための併用療法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてアルツハイマー病を治療または予防する方法であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグおよびアミロイドベータワクチンを対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、クロメン化合物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
クロメン化合物は、ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体は、ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンおよびジヒドロナフタレンからなる群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、三環系化合物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
三環系化合物は、ベンゼンスルホンアミドまたはメチルスルホニルベンゼンを含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、フェニル酢酸誘導体を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【化１】
2005539024.tif 000096
【請求項９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【化２】
2005539024.tif 000097
【請求項１０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下式の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは異性体もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法
【化３】
2005539024.tif 000098
［式中、ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり、
Ｒａは、アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈおよびアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個または複数の基により置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか、
Ｒ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になってナフチル基を形成する］。
【請求項１１】
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒｂは、アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールは各々、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１個または複数の基で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ４は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか、Ｒ４は、環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｇは、酸素またはイオウであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであるか、
Ｒ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になってナフチル基を形成する請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２は、カルボキシルであり、
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであるか、Ｒ４は、環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｒ３は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ４は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルまたはフェニルであるか、Ｒ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になってナフチル基を形成する請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下式の化合物を含む請求項１０に記載の方法
【化４】
2005539024.tif 000099
［式中、Ｇは、酸素またはイオウであり、
Ｒ８は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、またはモルホリノスルホニルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、またはフェニルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、またはフェニルである］。
【請求項１６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、薬学的に許容できるその塩、異性体またはプロドラッグは、下記化合物： 
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；および
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグは、下記式の化合物：
【化５】
2005539024.tif 000100
６−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化６】
2005539024.tif 000101
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化７】
2005539024.tif 000102
（（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化８】
2005539024.tif 000103
２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸
【化９】
2005539024.tif 000104
６−クロロ−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化１０】
2005539024.tif 000105
（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化１１】
2005539024.tif 000106
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化１２】
2005539024.tif 000107
６−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化１３】
2005539024.tif 000108
２−（トリフルオロメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【化１４】
2005539024.tif 000109
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【化１５】
2005539024.tif 000110
６−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【化１６】
2005539024.tif 000111
６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸
【化１７】
2005539024.tif 000112
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸
【化１８】
2005539024.tif 000113
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【化１９】
2005539024.tif 000114
（（Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸
およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
シクロオキシゲナーゼ阻害薬は、下記式：
【化２０】
2005539024.tif 000115
［式中、Ａは、部分的不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的不飽和または不飽和炭素環からなる群から選択され、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群から選択され、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個または複数の基により置換可能な位置において置換されていてもよく、
Ｒ２は、メチルまたはアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなる群から選択される］
の組成物または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグは、下記化合物：
【化２１−１】
2005539024.tif 000116
【化２１−２】
2005539024.tif 000117
およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグは、下記化合物： 
【化２２】
2005539024.tif 000118
６−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化２３】
2005539024.tif 000119
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化２４】
2005539024.tif 000120
（（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化２５】
2005539024.tif 000121
２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸
【化２６】
2005539024.tif 000122
６−クロロ−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化２７】
2005539024.tif 000123
（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化２８】
2005539024.tif 000124
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化２９】
2005539024.tif 000125
６−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
【化３０】
2005539024.tif 000126
２−（トリフルオロメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【化３１】
2005539024.tif 000127
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【化３２】
2005539024.tif 000128
６−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【化３３】
2005539024.tif 000129
６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸
【化３４】
2005539024.tif 000130
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸
【化３５】
2005539024.tif 000131
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【化３６】
2005539024.tif 000132
（（Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸
【化３７−１】
2005539024.tif 000133
【化３７−２】
2005539024.tif 000134
【化３７−３】
2005539024.tif 000135
およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記化合物：
【化３８】
2005539024.tif 000136
または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記化合物：
【化３９】
2005539024.tif 000137
または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下式の化合物：
【化４０】
2005539024.tif 000138
［式中、
Ｒ１６は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１７は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり、
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり、
Ｒ２０は、水素またはフルオロであり、
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ１６がエチルでありＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、全部がフルオロとはならない］
またはその異性体、薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１６は、エチルであり、
Ｒ１７およびＲ１９は、クロロであり、
Ｒ１８およびＲ２０は、水素であり、
Ｒ２１は、メチルである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下式の化合物：
【化４１】
2005539024.tif 000139
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｊは、炭素環または複素環であり、
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり、
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、またはＦであり、
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］
またはその異性体、薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下式の化合物：
【化４２】
2005539024.tif 000140
［式中、
ＴおよびＭは、独立に、フェニル、ナフチル、５から６員を含み、１〜４個のヘテロ原子を有する複素環に由来する基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環に由来する基であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２のうち少なくとも１個は、パラ位にあり、かつ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（ｎは、０、１、または２であり、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である）、または−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
Ｑ１およびＱ２は、メチレンジオキシであるか、
Ｌ１およびＬ２は、メチレンジオキシであり、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、独立に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなる群から選択される芳香族基であるか、
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｏであるか、
Ｒ２７およびＲ２８は、Ｏであるか、
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか、
Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］
またはその異性体、薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、薬学的に許容できるその塩、異性体またはプロドラッグは、下記化合物：
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
エチル［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５（トリフルオロメチル）ピラゾール；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
エチル２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−アセテート；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
２−（ｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドまたはニメスリド；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸；
４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；および
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸
からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
アミロイドベータワクチンは、ペプチドワクチンである請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
アミロイドベータワクチンは、核酸ワクチンである請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
アミロイドベータワクチンは、Ａベータ（１−４３）、またはその断片、変異体、もしくは類似体から選択される少なくとも１種類のアミロイドベータペプチドを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
アミロイドベータペプチドは、Ａベータ（１−４２）、Ａベータ（１−４３）、Ａベータ（１−４０）、Ａベータ（１−３９）、Ａベータ（１−４１）、Ａベータ（１−２８）、Ａベータ（１−１６）、Ａベータ（２５−３５）、Ａベータ（２９−３９）、Ａベータ（２９−４０）、Ａベータ（２９−４１）、Ａベータ（２９−４２）、Ａベータ（２９−４３）、Ａベータ（２６−４２）、Ａベータ（２６−４３）、およびＡベータ（３５−４３）からなる群から選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
アミロイドベータペプチドは、Ａベータ（１−４２）である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
アミロイドベータワクチンは、アジュバントをさらに含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
アジュバントは、水酸化アルミニウムである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
アジュバントは、リン酸アルミニウムである請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
アミロイドベータワクチンは、一価ワクチンである請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
アミロイドベータワクチンは、多価ワクチンである請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
アミロイドベータワクチンは、Ｃｏｘ−２阻害薬の投与に先立って投与される請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
Ｃｏｘ−２阻害薬は、各アミロイドベータワクチン接種間の時間間隔に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
アミロイドベータワクチンは、Ｃｏｘ−２阻害薬の投与後に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
アミロイドベータワクチンは、対象の生涯にわたって投与される請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
対象は、哺乳類である請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
哺乳類は、ヒトである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
アミロイドベータワクチンおよびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項５３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、クロメン化合物を含む請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
クロメン化合物は、ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体である請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体は、ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンおよびジヒドロナフタレンからなる群から選択される請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、三環系化合物を含む請求項５２に記載の組成物。
【請求項５７】
三環系化合物は、ベンゼンスルホンアミドまたはメチルスルホニルベンゼンを含む請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、フェニル酢酸誘導体を含む請求項５２に記載の組成物。
【請求項５９】
アミロイドベータワクチンは、ペプチドワクチンである請求項５２に記載の組成物。
【請求項６０】
アミロイドベータワクチンは、核酸ワクチンである請求項５２に記載の組成物。
【請求項６１】
アミロイドベータワクチンは、Ａベータ（１−４３）、またはその断片、変異体、もしくは類似体から選択される少なくとも１種類のアミロイドベータペプチドを含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
アミロイドベータペプチドは、Ａベータ（１−４２）、Ａベータ（１−４３）、Ａベータ（１−４０）、Ａベータ（１−３９）、Ａベータ（１−４１）、Ａベータ（１−２８）、Ａベータ（１−１６）、Ａベータ（２５−３５）、Ａベータ（２９−３９）、Ａベータ（２９−４０）、Ａベータ（２９−４１）、Ａベータ（２９−４２）、Ａベータ（２９−４３）、Ａベータ（２６−４２）、Ａベータ（２６−４３）、およびＡベータ（３５−４３）からなる群から選択される請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
アミロイドベータペプチドは、Ａベータ（１−４２）である請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
アミロイドベータワクチンは、アジュバントをさらに含む請求項６１に記載の組成物。
【請求項６５】
アジュバントは、水酸化アルミニウムである請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
アジュバントは、リン酸アルミニウムである請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
アミロイドベータワクチンは、一価ワクチンである請求項５９に記載の組成物。
【請求項６８】
アミロイドベータワクチンは、多価ワクチンである請求項５９に記載の組成物。
【請求項６９】
ワクチンは、経口、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、および腹腔内からなる群から選択される経路によって投与される請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下式の化合物を含む請求項１に記載の方法。
【化４３】
2005539024.tif 000141
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許は、２００２年８月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４０２７６０号明細書、２００２年８月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４０２７７８号明細書、２００２年８月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４０２６７４号明細書、２００２年８月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４０２６７６号明細書、２００２年８月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４０２６５５号明細書、２００２年８月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４０２７７３号明細書、および２００２年８月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４０２６７５号明細書に対する優先権を主張するものである。この仮出願の全文を、参照により本出願に組み込む。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー病を治療するための組成物および方法を提供する。より具体的に、本発明は、アミロイドワクチン接種と組み合わせてシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を対象に投与することを含む、アルツハイマー病を治療または予防するための併用療法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、アミロイド斑の形成、神経原線維変化、グリオーシスおよびニューロン欠損の結果として進行性痴呆を引き起こす。先進工業国における主な死亡原因の１つとして、ＡＤは、６５歳以上の人口の５〜１１％および８５歳以上の人口の３０％に影響を与えている。米国における約２５０〜４００万人のＡＤ患者を介護する推定費用は、１９９１年だけで６００億ドルを超えた。さらに、ＡＤ関連費用は、高齢者人口が増大するにつれて、世界中で劇的に増加すると推定される。
【０００４】
アルツハイマー病は、遺伝性形態と散発性形態の双方で発生するが、両形態の臨床経過および病理学的特徴は非常に似ている。３種類の遺伝子が発見されており、これらの遺伝子が変異した場合、常染色体優性型のアルツハイマー病を引き起こす。これらの遺伝子は、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）ならびに構造的および機能的に関連する２種類のタンパク質、プレセニリン−１（ＰＳ１）およびプレセニリン−２（ＰＳ２）をコードする。様々な形のＡＰＰが単離されており、サイズは６９５〜７７０アミノ酸と様々であるが、それらはすべて、細胞表面に局在し、単一のＣ末端膜貫通ドメインを有する。ヒトにおいて存在することが現在知られているＡＰＰの特異的アイソタイプの例には、Ｋａｎｇ他（１９８７）、Ｎａｔｕｒｅ  ３２５：７３３〜７３６により記載され「正常」ＡＰＰと名付けられた６９５アミノ酸ポリペプチド、Ｐｏｎｔｅ他（１９８８）、Ｎａｔｕｒｅ  ３３１：５２５〜５２７およびＴａｎｚｉ他（１９８８）、Ｎａｔｕｒｅ  ３３１：５２８〜５３０により記載された７５１アミノ酸ポリペプチド、およびＫｉｔａｇｕｃｈｉ他（１９８８）、Ｎａｔｕｒｅ  ３３１：５３０〜５３２により記載された７７０アミノ酸ポリペプチドが含まれる。
【０００５】
３種類のタンパク質（ＡＰＰ、ＰＳ１またはＰＳ２）のいずれかにおける変異は、ＡＤにおけるアミロイド斑の主要成分であるペプチド、アミロイドベータペプチド（Ａβペプチド、または本明細書でＡベータとすることがある）を生成する細胞内経路を介したＡＰＰのタンパク質分解プロセシングを促進することが観察されている。天然に存在するβアミロイドペプチドは、３９〜４３アミノ酸残基の長さであるため、ある程度の異質性を示すが、一般には、ＡＰＰ−７７０の６７２番目のアスパラギン酸から始まる。
【０００６】
Ａβペプチドは、ＡＰＰの膜貫通ドメインに隣接し、その一部を含む領域に由来する。通常、α−セクレターゼ部位におけるＡＰＰのプロセシングは、膜に隣接するＡβ配列の中域を切断し、細胞表面からＡＰＰの可溶性細胞外ドメインを遊離する。このα−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングは、可溶性ＡＰＰ−αを生じ、これは正常であってＡＤに寄与しないと考えられる。α−セクレターゼ部位に対してそれぞれＮ末端およびＣ末端に位置するβ−およびγ−セクレターゼ部位におけるＡＰＰの病的プロセシングは、α部位におけるプロセシングとは極めて異なる結果を生じる。β−およびγ−セクレターゼ部位における連続プロセシングは、Ａβペプチドを遊離し、小胞体（ニューロンにおいて）と細胞表面ＡＰＰの再内部移行後のエンドソーム／リソソーム経路（全細胞において）の双方で起きることがある。
【０００７】
アミロイド斑は、アミロイド斑に隣接するミクログリアとアストロサイト双方の活性化を含む複雑な細胞反応の病巣である。ミクログリアは、斑の最も豊富かつ顕著な細胞成分であり、一般に「反応性」すなわち「活性化」表現型を示す。ミクログリアは、脳における主要な免疫細胞であり、形態学的および機能的にマクロファージと区別できない。マクロファージについて見られるように、活性化表現型のミクログリアは、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ＣＤ４５、補体受容体ＣＲ３およびＣＲ４、免疫グロブリン受容体ＦｃｇＲＩおよびＦｃｇＲＩＩ、ならびにＩＣＡＭ−１を含む多くの細胞表面分子の発現の上昇に関係している。さらに、活性化マクロファージと同様、活性化ミクログリアは、とりわけ、α−アンチキモトリプシン、α−アンチトリプシン、血清アミロイドＰ、Ｃ反応性タンパク質、および補体成分を含む様々な急性期タンパク質を分泌する（ＭｃＧｅｅｒおよびＲｏｇｅｒｓ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４２：４４７［１９９２］）。重要なことに、ミクログリアの活性化は、炎症誘発性サイトカインのＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−αならびにマクロファージ走化性タンパク質−１の合成および分泌をもたらす。
【０００８】
上述の特徴に加え、コリン作動性機能の実質的低下は、ＡＤ患者において十分に裏付けられている。アセチルコリンの含有量とコリンアセチルトランスフェラーゼの活性は共に、前脳基底部における変性により低下する。脳におけるコリン作動性機能の喪失と認知障害の程度との間に直接の関係があると言う「ＡＤのコリン仮説」と一致して（Ｂａｒｔｕｓ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１７：４０８〜４１４、１９８２）、抗コリン薬は、ＡＤと同様に記憶および認知機能を損なうことが知られている（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ他、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈ、４４：４１８〜４２５、１９８７）。この相関は、潜在的なＡＤ療法にきっかけを提供した。
【０００９】
したがって、現在のＡＤ治療法の１つは、抗コリンエステラーゼ薬としても知られるコリンエステラーゼ阻害薬を使用するものである。これらの薬剤は、シナプス間隙における酵素アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）によるアセチルコリンの加水分解を阻害することにより、コリン作動性伝達を増強する（Ｎｏｒｂｅｒｇ  Ａ．およびＳｖｅｎｓｓｏｎ  Ａ．Ｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ、１９：４６５〜４８０、１９９８）。非選択的可逆的コリンエステラーゼ阻害薬であるタクリン（コグネックス）は、１９９３年にＡＤにおける使用がＦＤＡによって承認されたこの種類における最初の薬物である。しかしながら、この薬物は、半減期が短く、毎日複数回投与する必要があり、多くの患者で肝毒性作用を示す。ドネペジル（アリセプト）は、１９９６年に承認され、より長い半減期を有し、１日１回投与が可能であり、肝毒性をほとんど示さず、胃腸副作用の発生率は比較的低い。比較臨床試験により、この薬物がＡＤ関連悪化を遅らせることが判明したことから、軽度から中程度に重度なＡＤ患者を治療するために現在広く利用されている。
【００１０】
リバスチグミンは、１０時間の作用時間をもつ比較的選択的な偽不可逆的コリンエステラーゼ阻害薬であるが（Ｆｏｒｅｒｔｅ他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．、６：４２３〜４２９、１９９９）、ある程度の胃腸副作用および体重減少を示す。ガランタミンは、ニコチン様コリン作動性受容体の可逆的競合的阻害薬ならびに調節因子であり、オーストリアにおいてＡＤへの使用が最近承認されている（Ｓｃｈｅｎｋ他、７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ＤｉｓｏｒｄｅｒｓからのＡｂｓｔｒａｃｔｓ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ、２１（１Ｓ）、Ｓ１３４、２０００）。他のコリンエステラーゼ阻害薬は、臨床試験中であるか、有害作用により検討の対象から除外されている。例えば、メトリホナートは、足のけいれんおよび筋肉のけいれんを引き起こすことが判明し、第３相試験中に検討の対象から除外された（Ｍｏｒｒｉｓ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５０：１２２２〜１２３０、１９９８）。
【００１１】
他の治療法のいくつかは、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）活性がＡＤにおいて増加し、モノアミン類の酸化的脱アミノの増加を引き起こしている可能性があるという事実に基づいている。そのような脱アミノの結果として、過酸化水素および他のフリー基が生成され、ニューロン膜に対する毒性効果およびニューロンの喪失をもたらす可能性がある。選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬であるセレギリンとアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）は共に、抗酸化剤であり、ＡＤ治療に対する治療効果を有しているようである。３００名以上のＡＤ患者を組み入れた試験において、セレギリンとビタミンＥは共に、疾患の進行を遅らせることが判明した（Ｓａｎｏ他、ＮＥＪＭ、３３６：１２１６〜１２２２、１９９７）。
【００１２】
前述のとおり、ＡＤの病変の特徴は、多くの炎症性タンパク質の存在である。したがって、多くの研究は、ＡＤの治療において抗炎症薬の有効性を評価し始めた。例えば、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９３年８月、４３：１６０９）におけるＲｏｇｅｒｓ，Ｊ．他による６カ月の対照比較試験は、軽度または中等度の障害のあるアルツハイマー病患者にインドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬、ＮＳＡＩＤ）１００〜１５０ｍｇまたはプラセボを投与するものであった。この試験は、一連の認知テストに基づき、インドメタシン治療が、プラセボを服用した患者によって示される認知低下の程度から、インドメタシンを服用した患者を保護しているように見えると結論付けている。さらに、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害するＮＳＡＩＤであるＳ−２４７４は、Ａベータ（２５−３５）およびＡベータ（１−４０）誘発性細胞死からニューロンを有意に防いだ（Ｙａｇａｍｉ他、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３４（３）：６７３〜６８１、２００１年１０月）。Ｋａｄｏｙａｍａ他は、マウス神経芽細胞腫とラット神経膠腫のハイブリッドＮＧ１０８−１５細胞を用い、ＡＰＰ産生および分泌におけるＣＯＸ−２の役割を調べた。実験のため、彼らは、それらの細胞にヒトＣｏｘ−２を擬似的に形質移入する（ｍｏｃｋ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）か、安定に形質移入した。Ｃｏｘ−２を発現する細胞は、ＣＯＸ活性とプロスタグランジンＥ２産生の双方において３〜４倍の増加を示した。特に、Ｃｏｘ−２発現細胞では、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のｍＲＮＡレベルが約２倍に上昇した。同じ試験において、選択的Ｃｏｘ−２阻害薬（ＪＴＥ−５２２）および非選択的Ｃｏｘ阻害薬（インドメタシン）は、ＡＰＰ  ｍＲＮＡレベルの抑制により、アミロイドβペプチドおよび分泌型ＡＰＰの産生を抑制した（Ｋａｄｏｙａｍａ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２８１（２）：４８３〜４９０、２００１）。
【００１３】
現在開発中の代替治療法は、合成型の天然に存在するβ−アミロイドタンパク質をワクチン接種するものである。動物において、Ａベータによる幼若マウスの免疫化は、ＡＤに特徴的なアミロイド斑および他の神経病理学的変化の出現を予防した（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ他、Ｎｅｕｏｂｉｏｌ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ、２１（１Ｓ）Ｓ２７５、２０００）。さらに、治験中のＡベータワクチン（ＡＮ−１７９２）の単回投与は、注射後６週間にわたり２４例の早期発症型ＡＤ患者において忍容性が良好であった（Ｓｃｈｅｎｋ他、Ｎａｔｕｒｅ  ４００（６７４０）、ｐｐ．１７３〜１７７、１９９９）。ワクチン接種がどのようにしてＡＤに対する防御を付与するかは不明であるが、その機序は、１）Ａベータを中和するか、激減させることができる抗ベータアミロイド抗体の産生および／または２）沈着したＡベータを貪食することができるミクログリアの活性化を含む可能性がある（Ｍｏｒｇａｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．４０８、ｎｏ．２１、ｐ．９８２〜９８５、２０００年１２月）。ミクログリアの活性化に関する仮説は、ワクチン接種後に比較的少な目のＡベータクリアランスが検出されていることから、抗体産生の仮説ほどは広く受け入れられていない。
【００１４】
Ｃａｓａｍｅｎｔｉ他による研究は、成体ラットの基底核（ＮＢ）内に予め凝集させたＡベータ（１−４２）を注入することによって引き起こされる脳炎に対するＣｏｘ−２阻害薬の効果を調べた（Ｃａｓａｍｎｅｔｉ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、７７、Ｓｕｐｐｌ．１、１０、２００１）。実験において、ロフェコキシブは、ミクログリアおよびアストロサイトの活性化を弱めた。しかしながら、報告されているように、Ａベータワクチンは、中枢神経系（ＣＮＳ）内に直接投与された。同じグループによる別の研究（Ｓｃａｌｉ他、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．１−２、２０００、ＩＳＳＮ：０１９０〜５２９５）は、脳炎中のグリア反応、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）産生、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）発現およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レベルに対する非選択的（イブプロフェン）および選択的Ｃｏｘ−２阻害薬（ロフェコキシブおよびニメスリド）の役割を検討した。炎症反応は、興奮毒のキスカル酸（ＱＵＩＳ）またはベータ−アミロイドペプチド（１−４２）を脳内に注入することによって誘導した。もう一度、Ａベータ注入をＣＮＳ内に直接投与した。注入から７日後、ニメスリド投与とイブプロフェン投与（各々を１日１回投与）は共に、ミクログリア反応を弱め、ｉＮＯＳ陽性細胞数を減少させたが、アストロサイト反応には影響がなかった。このことは、選択的Ｃｏｘ−２阻害薬がアストロサイト反応を弱めることができた既述の研究に反している。さらに、ＱＵＩＳまたはＡベータの注入によって引き起こされる脳炎が、ＡＤにおいて観察されるのと同一の特性を示すか否かは不明である。したがって、これらの研究から、アルツハイマー病に対するＣｏｘ−２阻害薬またはアミロイドベータペプチド注入の正確な効果を判断することは困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
現在利用可能な療法が少ないため、アルツハイマー病の新規かつ／または改良された治療法が必要であることは示したデータから明らかである。平均余命が伸び、高齢者数も増加するため、ＡＤ患者の管理および治療における様々な治療法の必要性は、より顕著になりつつある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明のいくつかの態様は、対象においてアルツハイマー病を治療または予防するための方法または組成物である。組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬およびアミロイドベータワクチンを含み、方法は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはプロドラッグおよび１回または複数回分のアミロイドベータワクチンを対象に投与することを含む。
【００１７】
一実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下式の化合物もしくは異性体、薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含み、
【００１８】
【化１】
2005539024.tif 000002
式中、ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり、
Ｒａは、アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈおよびアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個または複数の基により置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか、
Ｒ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になってナフチル基を形成する。
【００１９】
別の実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグは、下式の化合物を含み、
【００２０】
【化２】
2005539024.tif 000003
式中、Ａは、部分的不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的不飽和または不飽和炭素環からなる群から選択され、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群から選択され、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個または複数の基により置換可能な位置において置換されていてもよく、
Ｒ２は、メチルまたはアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなる群から選択される。
【００２１】
別の実施形態において、アミロイドベータワクチンは、アミロイドペプチドＡベータ（１−４３）またはその断片、変異体もしくは類似体を含む。別の実施形態において、アミロイドベータワクチンは、１価または多価であってよい。さらに別の実施形態において、ワクチンは、少なくとも１種類のアミロイドベータペプチドまたはその断片の他に、ワクチンの免疫原性に寄与するアジュバントを含む。アジュバントは、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムから選択されることが好ましい。
【００２２】
他の目的および特徴については、以下で部分的に明らかにし、部分的に指摘する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
略語および定義
用語「予防」には、対象において臨床的に明らかなアルツハイマー病の発症を予防すること、あるいは前臨床的に明らかな段階のアルツハイマー病の発症を予防することが含まれる。この定義には、予防的治療が含まれる。
【００２４】
用語「アミロイド」、「アミロイド斑」、および「アミロイド線維」は、一般に、物質中に見いだされるタンパク質または他の分子の組成と関係のない特定の物理的特性をもつ不溶のタンパク様物質を指す。アミロイドは、その無定形構造、エオシン好性染色、チオフラビン蛍光の変化、および均一な外観によって識別することができる。アミロイドのタンパク質すなわちペプチド成分は、本明細書において「アミロイドポリペプチド」と呼ばれ、本明細書で使用される場合にはＡベータポリペプチドおよびそれらの断片を指す。
【００２５】
本明細書で使用する用語「β−アミロイドペプチド」または「Ａベータ」すなわち「Ａβ」は、ＡＤ、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ（オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血）および一部の正常な高齢対象において、老人（アミロイド）斑を含むアミロイドフィラメントのサブユニットならびに脳の小血管および髄膜の血管におけるアミロイド沈着物（アミロイド血管症）を形成する約４．２ｋＤのタンパク質を指す。アミロイド斑において見いだされるＡベータペプチドは、一般に、長さが約３９〜４３アミノ酸であるいくつかのアイソフォームとして存在する。Ａベータは、フィラメント状高分子の形態（この形態で、アミロイドのコンゴレッドおよびチオフラビン−Ｓ色素結合特性を示す）で存在することがあるが、組織において非フィラメント状の形態（「前アミロイド」または「無定形」または「びまん性」沈着物）で存在することもあり、この形態では、コンゴレッドによる検出可能な複屈折染色は生じない。Ａベータは、ＧｌｅｎｎｅｒおよびＷｏｎｇ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１２０：８８５〜８９０、１９８４）において初めて精製され、部分的アミノ酸配列が報告された。最初の２８アミノ酸についての単離手順および配列データは、例えば、米国特許第４６６６８２９号明細書に記載されている。４３残基長Ａβの配列は、例えば、米国特許第６２８４２２１号明細書に記載されている。本明細書で使用する「Ａベータ」ペプチドには、それらの断片、類似体、および変異体が含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する用語「断片」は、本明細書に記載のアミロイドペプチドの一部を包含することを意図している。
【００２７】
本明細書で使用する用語「変異体」は、分子全体またはその断片と構造および生物学的活性または免疫学的特性が実質的に類似している分子を指す。したがって、２つの分子が類似の活性を有しているならば、たとえそれらのアミノ酸残基の配列が一致していなくても変異体と見なされる。
【００２８】
本明細書で使用する用語「類似体」は、分子全体またはその断片と機能が実質的に類似している分子を指す。類似体は、通常は分子の一部ではないが、例えば、分子の半減期を改善するかその毒性を低下する可能性のある化学的部分を含むことがある。このような効果を仲介することができる部分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）に開示されている。
【００２９】
語句「治療に有効な」は、代替療法に通常伴う有害な副作用を回避しながら、（無治療または各薬剤単独の治療を上回る）障害の重症度および発生頻度の改善という目的を達成する各薬剤の量を認定することを意図している。
【００３０】
用語「治療」には、アルツハイマー病に伴う望ましくない症状の軽減、その原因の除去または予防が含まれる。本明細書で使用する治療には、予防的治療が含まれる。
【００３１】
治療の目的のための用語「対象」には、アルツハイマー病に罹患しているかその素因を有する任意のヒトまたは動物対象が含まれる。対象は、家畜種、実験動物種、動物園の動物またはコンパニオンアニマルであってもよい。一実施形態において、対象は、哺乳類である。好ましい実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
【００３２】
用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬」は、シクロオキシゲナーゼ−１を有意に阻害せずにシクロオキシゲナーゼ−２を阻害することができる化合物を意味する。それには、約０．２マイクロモル未満のシクロオキシゲナーゼ−２に対するＩＣ５０を有し、シクロオキシゲナーゼ−１阻害に対して少なくとも５０、より好ましくは少なくとも１００のシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択性の比も有する化合物が含まれることが好ましい。化合物は、約１マイクロモルを超えるシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有することがより好ましく、１０マイクロモルを超えることがより好ましい。本発明において使用されるアラキドン酸の代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害薬は、様々な機序により酵素活性を阻害することができる。例えば、本明細書に記載の方法において使用される阻害薬は、酵素の基質として作用することにより酵素活性を直接遮断することができるが、これに限定されるものではない。
【００３３】
用語「ヒドリド」は、単一水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド基は、例えば、酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成することができ、または２個のヒドリド基は、炭素原子と結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することができる。
【００３４】
単独、または「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」などの他の用語内で使用される場合、用語「アルキル」は、１から約２０個の炭素原子、または好ましくは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖、環式または分岐基を包含する。より好ましいアルキル基は、１から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。１から約６個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００３５】
用語「アルケニル」は、２から約２０個の炭素原子、または好ましくは２から約１２個の炭素原子で少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。
【００３６】
用語「アルキニル」は、２から約２０個の炭素原子、または好ましくは２から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐基を意味する。より好ましいアルキニル基は、２から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。２から約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基が最も好ましい。このような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【００３７】
用語「アルケニル」、「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。用語「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、３から約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３８】
用語「シクロアルケニル」は、３から１２個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルケニル基は、４から約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００３９】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを意味する。
【００４０】
用語「ハロアルキル」は、任意の１個または複数のアルキル炭素原子が、上記で定義したハロにより置換されている基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロあるいはフルオロ原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【００４１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１から約１０個の炭素原子を有し、それらのいずれか１個が、１個または複数のヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖または分岐アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個または複数のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００４２】
用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、各々が１から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐オキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００４３】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基と結合している１個または複数のアルコキシ基を有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個または複数のハロ原子によりさらに置換されていてもよく、ハロアルコキシ基が得られる。より好ましいハロアルコキシ基は、１から６個の炭素原子および１個または複数のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【００４４】
用語「アリール」は、単独または共同して、１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、一緒に吊り下がって結合しているか、縮合していてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。また、アリール部分は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立に選択される１個または複数の置換基により置換可能な位置において置換されていてもよい。
【００４５】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的不飽和および不飽和ヘテロ原子含有環状基を包含し、ヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択することができる。飽和ヘテロシクリル基の例には、１から４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）、１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基（例えば、モルホリニルなど）、１から２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基（例えば、チアゾリジニルなど）が含まれる。部分的不飽和ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリル基を包含する。「ヘテロアリール」基とも称される不飽和ヘテロシクリル基の例には、１から４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など；酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリルなど；イオウ原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チエニルなど；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；１から２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１から２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などが含まれる。また、この用語は、ヘテロシクリル基がアリール基と縮合している基を包含する。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。前記「ヘテロシクリル基」は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。
【００４７】
用語「アルキルチオ」は、二価のイオウ原子に結合している１から約１０個の炭素原子の直鎖または分岐アルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルチオ基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【００４８】
用語「アルキルチオアルキル」は、１から約１０個の炭素原子のアルキル基と、二価のイオウ原子を介して結合しているアルキルチオ基を含む基を包含する。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。そのような低級アルキルチオアルキル基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
【００４９】
用語「アルキルスルフィニル」は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合している１から１０個の炭素原子の直鎖または分岐アルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【００５０】
用語「スルホニル」は、単独で使用されようがアルキルスルホニルのように他の用語と連結して使用されようが、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を意味する。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合しているアルキル基を包含し、アルキルは、上記で定義した通りである。より好ましいアルキルスルホニル基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。「アルキルスルホニル」基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個または複数のハロ原子によりさらに置換されていてもよく、ハロアルキルスルホニル基が得られる。用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｙｌ）」は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を意味する。
【００５１】
用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除去後の残基によって提供される基を意味する。そのようなアシル基の例には、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そのような低級アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルが含まれる。
【００５２】
用語「カルボニル」は、単独で使用されようが「アルコキシカルボニル」のように他の用語と共に使用されようが、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００５３】
用語「アロイル」は、上記で定義したカルボニル基を持つアリール基を包含する。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイルなどが含まれ、前記アロイル中のアリールは、さらに置換されていてもよい。
【００５４】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で使用されようが「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に使用されようが、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００５５】
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシ基により置換されているアルキル基を包含する。上記で定義した低級アルキル基を包含する「低級カルボキシアルキル」がより好ましく、ハロによりアルキル基上でさらに置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。
【００５６】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に酸素原子を介して結合している、上記で定義したアルコキシ基を含む基を意味する。１から６個の炭素原子を有するアルキル部分を持つ「低級アルコキシカルボニル」基がより好ましい。そのような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例には、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【００５７】
用語「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカルボニル」には、カルボニル基に結合している、上記で定義したアルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基が含まれる。そのような基の例には、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルが含まれる。
【００５８】
用語「アラルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を包含する。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシによりさらに置換されていてもよい。用語ベンジルおよびフェニルメチルは、交換可能である。
【００５９】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ピロリジニルメチルなどの飽和および部分的不飽和ヘテロシクリル置換アルキル基、ならびにピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチルなどのヘテロアリール置換アルキル基を包含する。前記ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシによりさらに置換されていてもよい。
【００６０】
用語「アラルコキシ」は、他の基に酸素原子を介して結合しているアラルキル基を包含する。
【００６１】
用語「アラルコキシアルキル」は、アルキル基に酸素原子を介して結合しているアラルコキシ基を包含する。
【００６２】
用語「アラルキルチオ」は、イオウ原子に結合しているアラルキル基を包含する。
【００６３】
用語「アラルキルチオアルキル」は、アルキル基にイオウ原子を介して結合しているアラルキルチオ基を包含する。
【００６４】
用語「アミノアルキル」は、１個または複数のアミノ基により置換されているアルキル基を包含する。「低級アミノアルキル」基がより好ましい。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチルなどが含まれる。
【００６５】
用語「アルキルアミノ」は、１個または２個のアルキル基により置換されたアミノ基を意味する。１から６個の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノ」基が好ましい。適切な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであってもよい。
【００６６】
用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノなどの、１個または２個のアリール基により置換されたアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基は、基のアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００６７】
用語「アラルキルアミノ」は、他の基にアミノ窒素原子を介して結合しているアラルキル基を包含する。用語「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル」は、それぞれ１個のアリール基または１個のアリールおよび１個のアルキル基により置換され、アルキル基に結合しているアミノ基を有するアミノ基を意味する。そのような基の例には、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが含まれる。
【００６８】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
【００６９】
用語「アルキルアミノカルボニル」は、アミノ窒素原子上で１または２個のアルキル基により置換されたアミノカルボニル基を意味する。「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基が好ましい。上記で定義した低級アルキル部分を持つ「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基がより好ましい。
【００７０】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アミノアルキル基に結合している１個または複数のアルキル基を有する基を包含する。
【００７１】
用語「アリールオキシアルキル」は、二価酸素原子を介してアルキル基に結合しているアリール基を有する基を包含する。
【００７２】
用語「アリールチオアルキル」は、二価イオウ原子を介してアルキル基に結合しているアリール基を有する基を包含する。
【００７３】
好ましい実施形態の説明
本発明は、アミロイドワクチン接種と組み合わせて治療に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害薬を対象に投与することを含む併用療法を提供する。この併用療法は、アルツハイマー病を治療または予防するために用いられる。併用療法の一部として投与された場合、ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、アミロイドベータワクチンと共に、アミロイドベータワクチンあるいはＣＯＸ−２選択的阻害薬単独の投与に比べ、治療選択肢の充実を提供する。
【００７４】
Ｃｏｘ−２選択的阻害薬
本発明の組成物では、任意のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬もしくはプロドラッグまたは薬学的に許容できるそれらの塩を用いることができる。一実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、例えば、式Ｂ−１のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグであってよい。
【００７５】
【化３】
2005539024.tif 000004
【００７６】
さらに別の実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式Ｂ−２のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグであってよい。
【００７７】
【化４】
2005539024.tif 000005
【００７８】
好ましい実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体であるクロメン構造クラスであることが好ましく、下に示す一般式Ｉを有する置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、またはジヒドロナフタレンからなる群から選択され、例えば、それらのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む表１に開示の構造であるがそれらに限定されない構造を有することがより好ましい。さらに、本発明の方法の実施に際して有用なベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６０３４２５６号明細書および第６０７７８５０号明細書に記載されている。
【００７９】
一実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、クロメン構造クラスであり、式Ｉ、または異性体、薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグによって表され、
【００８０】
【化５】
2005539024.tif 000006
式中、ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり、
Ｒａは、アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈおよびアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個または複数の基により置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか、
Ｒ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になってナフチル基を形成する。
【００８１】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式（Ｉ）の化合物または異性体、薬学的に許容できるそれらの塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよく、
式中、ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒｂは、アルキルであり、
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールは各々、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１個または複数の基により独立に置換されていてもよく、
各Ｒ４は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか、Ｒ４は、環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する。
【００８２】
他の実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式（Ｉ）の化合物、または異性体、薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよく、
式中、ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｇは、酸素またはイオウであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであるか、
Ｒ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になってナフチル基を形成する。
【００８３】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式（Ｉ）の化合物、または異性体、薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよく、
Ｒ２は、カルボキシルであり、
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであるか、Ｒ４は、環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する。
【００８４】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式（Ｉ）の化合物、または異性体、薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよく、
式中、ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｒ３は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ４は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルまたはフェニルであるか、Ｒ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になってナフチル基を形成する。
【００８５】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式（Ｉ）の化合物、または異性体、薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよく、
式中、ｎは、０、１、２、３または４である整数であり、
Ｒ３は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり、
各Ｒ４は、独立にＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであるか、Ｒ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になってナフチル基を形成する。
【００８６】
さらに別の実施形態において、本発明の１つまたは複数の方法に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式（Ｉ）の構造を有する化合物または異性体、薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよく、
式中、ｎは、４であり、
Ｇは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり、
Ｒ９に対応する第一のＲ４は、ヒドリドまたはハロであり、
Ｒ１０に対応する第二のＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、または６員窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり、
Ｒ１１に対応する第三のＲ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、またはアリールであり、
Ｒ１２に対応する第四のＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールであり、
ここで、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）によって表される。
【００８７】
【化６】
2005539024.tif 000007
【００８８】
本発明の１つまたは複数の方法に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物または異性体、薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよく、
Ｒ８は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり、
Ｒ９は、Ｈ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、またはモルホリノスルホニルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、またはフェニルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、またはフェニルである。
【００８９】
例示的クロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の例を、下の表１に示す。
【００９０】
【表１−１】
2005539024.tif 000008
【００９１】
【表１−２】
2005539024.tif 000009
【００９２】
【表１−３】
2005539024.tif 000010
【００９３】
【表１−４】
2005539024.tif 000011
【００９４】
【表１−５】
2005539024.tif 000012
【００９５】
他の好ましい実施形態において、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は、式ＩＩの一般構造によって表される三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬のクラス、または薬学的に許容できるその塩から選択され、
【００９６】
【化７】
2005539024.tif 000013
式中、Ａは、部分的不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的不飽和または不飽和炭素環からなる群から選択され、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群から選択され、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個または複数の基により置換可能な位置において置換されていてもよく、
Ｒ２は、メチルまたはアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなる群から選択される。
【００９７】
本発明のさらにより好ましい実施形態において、上記の式ＩＩによって表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、セレコキシブ（Ｂ−１８；米国特許第５４６６８２３号明細書；ＣＡＳ番号１６９５９０−４２−５）、バルデコキシブ（Ｂ−１９、米国特許第５６３３２７２号明細書；ＣＡＳ番号１８１６９５−７２−７）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）（Ｂ−２０、米国特許第５５２１２０７号明細書；ＣＡＳ番号１６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１；ＣＡＳ番号１６２０１１−９０−７）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、または異性体、エステル、薬学的に許容できるそれらの塩もしくはプロドラッグからなる、表２に例示されている化合物の群から選択される。
【００９８】
【表２−１】
2005539024.tif 000014
【００９９】
【表２−２】
2005539024.tif 000015
【０１００】
さらにより好ましい実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなる群から選択される。
【０１０１】
本発明の別の極めて好ましい実施形態において、治療に有効な三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬バルデコキシブ、Ｂ−１９のプロドラッグであるパレコキシブ（Ｂ−２４、米国特許第５９３２５９８号明細書；ＣＡＳ番号１９８４７０−８４−７）は、シクロオキシゲナーゼ阻害薬の供給源として有利に用いることができる（参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５９３２５９８号明細書）。
【０１０２】
【化８】
2005539024.tif 000016
【０１０３】
パレコキシブの好ましい形態は、パレコキシブナトリウムである。
【０１０４】
本発明の別の好ましい実施形態において、国際公開番号ＷＯ００／２４７１９（参照により本明細書に組み込まれている）に既に記載された式Ｂ−２５を有する化合物は、有利に用いることができる別の三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬である。
【０１０５】
【化９】
2005539024.tif 000017
【０１０６】
本発明の１つまたは複数の方法に関連して有用である別の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、Ｂ−２６として下に示される構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）である。
【０１０７】
【化１０】
2005539024.tif 000018
【０１０８】
本発明のさらに他の好ましい実施形態において、本発明の１つまたは複数の方法に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ阻害薬は、式（ＩＩＩ）の一般構造によって表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬のクラスまたは異性体、薬学的に許容できるそれらの塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択することができ、
【０１０９】
【化１１】
2005539024.tif 000019
式中、
Ｒ１６は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１７は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり、
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり、
Ｒ２０は、水素またはフルオロであり、
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ１６がエチルでありＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、全部がフルオロとはならない。
【０１１０】
本発明の１つまたは複数の方法に関連して使用される特に好ましいフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、ＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）の名称を有し、式（ＩＩＩ）に示した構造を有する化合物または異性体、薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１６は、エチルであり、
Ｒ１７およびＲ１９は、クロロであり、
Ｒ１８およびＲ２０は、水素であり、
Ｒ２１は、メチルである。
【０１１１】
さらに別の実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式（ＩＶ）、または異性体、薬学的に許容できるそれらの塩、エステル、もしくはプロドラッグによって表され、
【０１１２】
【化１２】
2005539024.tif 000020
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｊは、炭素環または複素環であり、
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり、
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、またはＦであり、
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である。
【０１１３】
別の実施形態によれば、本発明の１つまたは複数の方法において使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、構造式（Ｖ）、または異性体、薬学的に許容できるそれらの塩、エステル、もしくはプロドラッグを有し、
【０１１４】
【化１３】
2005539024.tif 000021
式中、
ＴおよびＭは、独立に、フェニル、ナフチル、５から６員を含み、１〜４個のヘテロ原子を有する複素環に由来する基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環に由来する基であり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２のうち少なくとも１個は、パラ位にあって、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（ｎは、０、１、または２であり、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である）、または−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
Ｑ１およびＱ２は、メチレンジオキシであるか、
Ｌ１およびＬ２は、メチレンジオキシであり、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、独立に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなる群から選択される芳香族基であるか、
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｏであるか、
Ｒ２７およびＲ２８は、Ｏであるか、
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか、
Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する。
【０１１５】
特に好ましい実施形態において、化合物Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、式（Ｖ）の構造を有する（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドを、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として用いる。
【０１１６】
下の表３にそれらの構造を示す、本発明の１つまたは複数の方法に関連してシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬のために有用な例示的化合物には、以下の化合物または異性体、薬学的に許容できるそれらの塩、エステル、もしくはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない。
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オンまたはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
エチル［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
エチル２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−アセテート（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（ｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸またはＣＯＸ  １８９（Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドまたはニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミドまたはフロスリド（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩またはＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミドまたはＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オンまたはＬ−７８４５１２またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）チアゾロンまたはダルブフェロン（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミドまたはＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸またはＣＴ３（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンまたはＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（Ｂ−２３１）；
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；
４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸；
【０１１７】
【表３−１】
2005539024.tif 000022
【０１１８】
【表３−２】
2005539024.tif 000023
【０１１９】
【表３−３】
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【０１２０】
【表３−４】
2005539024.tif 000025
【０１２１】
【表３−５】
2005539024.tif 000026
【０１２２】
【表３−６】
2005539024.tif 000027
【０１２３】
【表３−７】
2005539024.tif 000028
【０１２４】
【表３−８】
2005539024.tif 000029
【０１２５】
【表３−９】
2005539024.tif 000030
【０１２６】
【表３−１０】
2005539024.tif 000031
【０１２７】
【表３−１１】
2005539024.tif 000032
【０１２８】
【表３−１２】
2005539024.tif 000033
【０１２９】
【表３−１３】
2005539024.tif 000034
【０１３０】
【表３−１４】
2005539024.tif 000035
【０１３１】
【表３−１５】
2005539024.tif 000036
【０１３２】
【表３−１６】
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【０１３３】
【表３−１７】
2005539024.tif 000038
【０１３４】
【表３−１８】
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【０１３５】
【表３−１９】
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【０１３６】
【表３−２０】
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【０１３７】
【表３−２１】
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【０１３８】
【表３−２２】
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【０１３９】
【表３−２３】
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【０１４０】
【表３−２４】
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【０１４１】
【表３−２５】
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【０１４２】
【表３−２６】
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【０１４３】
【表３−２７】
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【０１４４】
【表３−２８】
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【０１４５】
【表３−２９】
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【０１４６】
【表３−３０】
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【０１４７】
【表３−３１】
2005539024.tif 000052
【０１４８】
【表３−３２】
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【０１４９】
【表３−３３】
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【０１５０】
【表３−３４】
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【０１５１】
【表３−３５】
2005539024.tif 000056
【０１５２】
【表３−３６】
2005539024.tif 000057
【０１５３】
【表３−３７】
2005539024.tif 000058
【０１５４】
【表３−３８】
2005539024.tif 000059
【０１５５】
【表３−３９】
2005539024.tif 000060
【０１５６】
【表３−４０】
2005539024.tif 000061
【０１５７】
【表３−４１】
2005539024.tif 000062
【０１５８】
【表３−４２】
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【０１５９】
【表３−４３】
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【０１６０】
【表３−４４】
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【０１６１】
【表３−４５】
2005539024.tif 000066
【０１６２】
【表３−４６】
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【０１６３】
【表３−４７】
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【０１６４】
【表３−４８】
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【０１６５】
【表３−４９】
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【０１６６】
【表３−５０】
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【０１６７】
【表３−５１】
2005539024.tif 000072
【０１６８】
【表３−５２】
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【０１６９】
【表３−５３】
2005539024.tif 000074
【０１７０】
【表３−５４】
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【０１７１】
【表３−５５】
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【０１７２】
【表３−５６】
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【０１７３】
【表３−５７】
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【０１７４】
【表３−５８】
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【０１７５】
【表３−５９】
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【０１７６】
【表３−６０】
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【０１７７】
【表３−６１】
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【０１７８】
【表３−６２】
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【０１７９】
【表３−６３】
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【０１８０】
【表３−６４】
2005539024.tif 000085
【０１８１】
【表３−６５】
2005539024.tif 000086
【０１８２】
【表３−６６】
2005539024.tif 000087
【０１８３】
【表３−６７】
2005539024.tif 000088
【０１８４】
【表３−６８】
2005539024.tif 000089
【０１８５】
【表３−６９】
2005539024.tif 000090
【０１８６】
【表３−７０】
2005539024.tif 000091
【０１８７】
【表３−７１】
2005539024.tif 000092
【０１８８】
【表３−７２】
2005539024.tif 000093
【０１８９】
【表３−７３】
2005539024.tif 000094
【０１９０】
【表３−７４】
2005539024.tif 000095
【０１９１】
本発明において利用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、遊離塩基または薬学的に許容できるそれらの酸付加塩の形態であってもよい。用語「薬学的に許容できる塩」は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容できるならば異なっていてもよい。本発明において使用するのに適した薬学的に許容できる化合物の酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、それらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本発明の方法において使用するのに適した薬学的に許容できる化合物の塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩が含まれる。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を、本明細書に示される任意の式の化合物と反応させることにより、対応する化合物から従来の手段により調製することができる。
【０１９２】
本発明の実施に際して有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、医薬組成物に製剤化し、治療に有効な投与量を送達する任意の手段により投与することができる。このような組成物は、望ましい場合に、従来の無毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤、およびビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、皮内に、経皮的に、または局所的に投与することができる。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置などの経皮投与の使用を含むことができる。本明細書で使用する用語、非経口には、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入技法が含まれる。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）、およびＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９８０）で論じられている。
【０１９３】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、知られている技術に従って製剤化することができる。また、無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容できるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性および非イオン性洗浄剤を含む界面活性剤、およびポリエチレングリコールを使用することができる。上記で論じたような溶媒と湿潤剤の混合物も有用である。
【０１９４】
本明細書で論じた化合物を直腸投与するための坐剤は、活性薬剤を、カカオ脂、合成モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどの常温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で融けて薬物を放出する適切な刺激性のない賦形剤と混ぜることによって調製することができる。
【０１９５】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、化合物は、通常、指示された投与経路に適している１種類または複数の補助剤と組み合わせられる。経口で投与する場合、化合物を、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に都合よく錠剤化またはカプセル化することができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに活性化合物を分散して得られる放出制御製剤を含有することができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、これらの剤形は、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムなどの緩衝剤も含むことができる。さらに、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングして調製することができる。
【０１９６】
治療目的のため、非経口投与のための製剤は、水性もしくは非水性等張無菌注射液剤もしくは懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤を、経口投与のための製剤における使用法について述べた担体または希釈剤のうち１種または複数を有する無菌散剤または顆粒剤から調製することができる。化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与方法は、製剤技術において十分かつ広範に知られている。
【０１９７】
経口投与のための液体剤形には、水などの当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。このような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、ならびに甘味、香味、および調香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１９８】
担体材料と混合して単一用量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を製造することができる活性成分の量は、患者および特定の投与方法によって変化する。一般に、医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲、最も好ましくは約１〜２００ｍｇの範囲でシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を含有することができる。体重１ｋｇあたり約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．１〜５０ｍｇ、最も好ましくは体重１ｋｇあたり約１〜２０ｍｇの１日量が適切であろう。１日量を、１日あたり１〜４回の投与量で投与することができる。
【０１９９】
一実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬がロフェコキシブを含む場合、使用する量は、約０．１５〜約１．０ｍｇ／日／ｋｇであることが好ましく、さらに約０．１８〜約０．４ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることがより好ましい。
【０２００】
さらに別の実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬がエトリコキシブを含む場合、使用する量は、約０．５〜約５ｍｇ／日／ｋｇであることが好ましく、さらに約０．８〜約４ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることがより好ましい。
【０２０１】
さらに、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬がセレコキシブを含む場合、使用する量は、約１〜約２０ｍｇ／日／ｋｇであることが好ましく、さらに約１．４〜約８．６ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることがより好ましく、さらに約２〜約３ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることがより好ましい。
【０２０２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬がバルデコキシブを含む場合、使用する量は、約０．１〜約５ｍｇ／日／ｋｇであることが好ましく、さらに約０．８〜約４ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることがより好ましい。
【０２０３】
他の実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬がパレコキシブを含む場合、使用する量は、約０．１〜約５ｍｇ／日／ｋｇであることが好ましく、さらに約１〜約３ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることがより好ましい。
【０２０４】
当業者は、用量もまた、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版（１９９６）、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ、ｐｐ．１７０７〜１７１１およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版（２００１）、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ、ｐｐ．４７５〜４９３からの指針に基づいて決定できることを理解されよう。
【０２０５】
アミロイドベータワクチン
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬に加え、本発明の併用療法は、アミロイドベータワクチンも含み、ワクチンは、アミロイド斑に通常沈着する少なくとも１種類のＡベータペプチド、またはその断片、類似体もしくは変異体を含む。特定の理論に縛られるわけではないが、本発明のアミロイドベータワクチンは、それらの免疫原性およびその結果生じる抗体の産生により治療効果を示すように見える。これらの抗体は、可溶性アミロイドペプチドと結合し、それらがアミロイド斑内に沈着しかつ／または既に形成したプラークと結合する前にそれらを中和し、それらの除去を助けると考えられる。
【０２０６】
アミロイドベータワクチンの調製には、アミロイドベータペプチドの様々なアイソフォームが使用される。さらに、ワクチンは、Ａベータの断片、変異体、または類似体を含むことができる。ワクチン調製において使用することができるアミロイドペプチドには、Ａベータ（１−４２）、Ａベータ（１−４３）、Ａベータ（１−４０）、Ａベータ（１−３９）、およびＡベータ（１−４１）が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに使用することができるＡベータの断片には、Ａベータ（１−２８）、Ａベータ（１−１６）、Ａベータ（２５−３５）、Ａベータ（２９−３９）、Ａベータ（２９−４０）、Ａベータ（２９−４１）、Ａベータ（２９−４２）、Ａベータ（２９−４３）、Ａベータ（２６−４２）、Ａベータ（２６−４３）、およびＡベータ（３５−４３）が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、本発明のアミロイドワクチンを調製するのに使用されるアミロイドベータワクチンは、Ａベータ（１−４２）を含む。
【０２０７】
本発明の目的にとって、ワクチンは、一価（ただ１種類の抗原からなる）または多価（２種類以上の抗原を含む）であってもよく、抗原とは、Ａベータペプチドまたはそれらの断片、変異体または類似体を指す。したがって、本発明の一価ワクチンは、１種類のＡベータペプチドまたはそれらのうち１種類のＡベータ断片、変異体もしくは類似体を含むのに対して、多価ワクチンは、Ａベータペプチドの少なくとも２種類のアイソフォーム、または少なくとも２種類のＡベータ断片、変異体もしくは類似体、またはそれらの組合せを含む。例えば、一価ワクチンは、Ａベータペプチド（１−４２）またはＡベータ断片（２５−３５）を含むのに対して、多価ワクチンは、例えば、１）Ａベータ（１−４２）およびＡベータ（１−４０）、または２）Ａベータ（１−４２）およびＡベータ（２５−３５）、または３）Ａベータ（２５−３５）およびＡベータ（１−２８）を含む。
【０２０８】
代替実施形態において、本発明のワクチンは、アミロイドベータペプチド核酸配列および／または前記ヌクレオチド配列を含む適切なベクターから調製することができる。ペプチドワクチンと同様に、核酸ワクチンは、対照において免疫応答を誘発すると考えられており、応答には、抗アミロイドベータ抗体の産生が含まれる。
【０２０９】
ペプチド合成
当業者には当然のことながら、多くの様々な方法によって本発明のアミロイドベータペプチドならびにそれらの断片、変異体および類似体を合成することができる。本発明のアミノ酸化合物はすべて、例えば、固相ペプチド合成および組換え方法を含む当技術分野においてよく知られている化学的方法により製造することができる。両方法は、例えば、米国特許第４６１７１４９号明細書に記載されている。
【０２１０】
さらに、ポリペプチドの固相化学合成の原理は、当技術分野においてよく知られており、この領域の一般的教科書中に見いだすことができる。例えば、Ｈ．ＤｕｇａｓおよびＣ．Ｐｅｎｎｅｙ、ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、（１９８１）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｇｓ．５４〜９２を参照されたい。例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３０Ａペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから市販されている）およびＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓにより供給される合成サイクルを利用する固相法によりペプチドを合成することができる。ｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ酸などの保護アミノ酸および他の試薬は、多くの化学品企業から市販されている。例えば、Ｆｒａｓｅｒ他の原稿は、ＦＭＯＣ固相法を用いてＡベータペプチドおよびそれらの断片を合成する手順について記載している（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ、２８（４）：４７４〜４８５、１９９１）。
【０２１１】
組換えペプチド
さらに、アミロイドベータペプチドまたはそれらの断片、類似体もしくは変異体をコードするＤＮＡ配列を製造することができる。核酸の合成は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｂｒｏｗｎ、Ｒ．Ｂｅｌａｇａｊｅ、Ｍ．Ｊ．Ｒｙａｎ、およびＨ．Ｇ．Ｋｈｏｒａｎａ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、６８：１０９〜１５１（１９７９）を参照されたい。アミロイドベータペプチドまたはそれらの断片に対応するＤＮＡセグメントは、ホスホラミダイト化学反応を用いるＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｏｄｅｌ３８０Ａまたは３８０Ｂ  ＤＮＡ合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、８５０  Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｄｒｉｖｅ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ．９４４０４から市販されている）などの従来型ＤＮＡ合成機器を用いて作成することができる。代替法では、より伝統的なホスホトリエステル化学反応を用い、本発明の核酸を合成することができる。例えば、ＯＬＩＧＯＮＵＣＬＥＯＴＩＤＥ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、Ａ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨ、（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ、編、１９８４）を参照されたい。
【０２１２】
ＤＮＡ配列の合成に続いて、組換え系を利用することによってそのような配列を製造する。望ましいペプチドの組換え産生における基本的工程は、単独あるいは融合タンパク質としての当該ペプチドの発現に適した方法で前記ＤＮＡを発現ベクター中に組み込むこと、前記発現ベクターにより適切な真核または原核宿主細胞を形質転換し、当該ペプチドを発現するように前記形質転換または形質移入宿主細胞を培養すること、ならびに組換え技術によって産生した当該ペプチドを回収および精製することである。
【０２１３】
組換え技術によってペプチド／タンパク質を製造する方法は、当技術分野においてよく知られている。これらの技法について記載している文献には、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（第２版、１９８９）；Ａｕｓｕｂｅｌ他、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９８７）；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ他、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９９２）；Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｃｏｌｌｉｎｓ、編、１９９１）；Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｍａｕｎａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ、編、第２版、１９８９）；Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９７２）；Ｄ．Ａ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：３２６〜３３１（１９７９）；およびＪ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８４）が含まれる。
【０２１４】
ペプチド精製
望ましいペプチドが化学合成あるいは組換え法によって得られたら、例えば、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、電気泳動などの当技術分野においてよく知られている多くの手順を用いて単離および精製することができる。例えば、ＦＭＯＣ合成に続く高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いるアミロイドベータペプチドの精製は、Ｆｒａｓｅｒ他（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ、２８（４）：４７４〜４８５、１９９１）に記載されている。
【０２１５】
ワクチンの調製および投与
本発明の免疫原性ワクチンは、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、または静脈内などの注射により非経口的に投与することができる。あるいは、坐剤および経口用製剤を含む他の投与方法が望ましいこともある。１種類または複数のアミロイドベータペプチドおよび／またはそれらの断片、類似体もしくは変異体を、それらと適合する薬学的に許容できる賦形剤または担体と混ぜることができる。そのような賦形剤には、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール、およびそれらの組合せが含まれる。坐剤の場合、結合剤および担体には、例えば、ポリアルカレン（ｐｏｌｙａｌｋａｌｅｎｅ）グリコールまたはトリグリセリドが含まれる。経口用製剤には、例えば、医薬品グレードのサッカリン、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの通常用いられるインシピエント（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ）が含まれる。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、持続放出製剤または散剤の形をとり、アミロイドベータペプチドまたはその断片、類似体もしくは変異体約１〜９５％を含有することができる。
【０２１６】
免疫原性ワクチンは、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、またはワクチンの有効性を増強するアジュバントなどの補助物質をさらに含むことができる。ワクチン調製は、一般に、Ｎｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ、Ｖｏｌｌｅｒ他編、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐａｒｋ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（最新版）に記載されている。
【０２１７】
抗原を、リン酸緩衝食塩水中の０．０５〜０．１パーセント溶液として一般的に使用されるアジュバントと同時投与した場合、免疫原性が顕著に改善されることがある。アジュバントは、抗原の免疫原性を増強するが、それ自身は必ずしも免疫原性ではない。アジュバントは、抗原を投与部位の近くに局在させて保つことにより、免疫系の細胞に対する抗原の緩徐な持続放出を容易にするデポ効果（ｄｅｐｏｔ  ｅｆｆｅｃｔ）を生み出す役割を果たすことができる。また、アジュバントは、免疫系の細胞を抗原デポに引きつけ、そのような細胞を刺激して免疫応答を誘発することができる。リポ多糖などの内因性アジュバントは、一般に、ワクチンとして使用される死菌または弱毒化細菌の成分である。外因性アジュバントは、通常は抗原と非共有結合的に接続しており、宿主免疫応答を増強するために製剤化される免疫調節物質である。
【０２１８】
理想的なアジュバントの望ましい特性には、毒性がないこと、持続性の免疫応答を刺激する能力、製造の簡単さおよび長期保存における安定性、様々な経路により投与される抗原に対して望ましい応答を誘発する能力（例えば、アルツハイマー病の治療の場合、アミロイドベータペプチドと結合し、それらを中和／除去することができる抗体の産生が望ましい）、他のアジュバントとの相乗効果、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の集団と選択的に相互作用する能力、および抗原に対して適切な抗体アイソタイプレベル（例えば、ＩｇＧ）を選択的に増加させる能力が含まれる。
【０２１９】
したがって、本発明のワクチンは、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）、硫酸ベリリウム、シリカ、カオリン、炭素、油中水乳剤、水中油乳剤、ムラミルジペプチド、細菌内毒素、リピドＸ、コリネバクテリウムパルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）（プロピオニバクテリウムアクネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ））、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ポリリボヌクレオチド、アルギン酸ナトリウム、ラノリン、リゾレシチン、ビタミンＡ、サポニン、リポソーム、レバミゾール、ＤＥＡＥ−デキストラン、ブロック共重合体または他の合成アジュバントを含む様々なアジュバントまたは免疫調節性物質と一緒に製剤化することができる。このようなアジュバントは、様々な供給源、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ａｄｊｕｖａｎｔ６５（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）から市販されている。リポソームを含むアジュバントは、以下の参考文献、例えば、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｅｓ，Ｇ．他、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９Ｍｉｃｈａｌｅｋ，Ｓ．Ｍ．他、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ａｓ  Ｏｒａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：５１〜５８（１９８９）で論じられている。
【０２２０】
水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウム（一般にミョウバンと総称される）は、ヒト用および動物用ワクチンにおけるアジュバントとして日常的に使用される。例えば、ジフテリアおよび破傷風トキソイドに対する抗体応答を高める際のミョウバンの有効性は、十分に証明されている。したがって、好ましい実施形態において、本発明のアミロイドベータワクチンを製造するのに用いられるアジュバントは、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムを含む。
【０２２１】
別の実施形態において、水中油乳剤それ自体は当技術分野においてよく知られており、アジュバント組成物として有用であることが示唆されている（例えば、ＥＰＯ３９９８４３を参照）。任意の水中油組成物がヒト投与に適しているためには、エマルジョン系の油相が、代謝可能な油、すなわち「代謝によって変換されることが可能な」油を含まねばならない（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、第２５版（１９７４））。油は、レシピエントに対して毒性がなく、代謝によって変換されることが可能な任意の植物油、魚油、動物油または合成油であってもよい。木の実、種、および穀物は、一般的な植物油の源である。合成油も本発明の一部であり、市販の油が含まれる。
【０２２２】
アミロイドベータ核酸ワクチンの製剤化の場合、ワクチンを、ポリヌクレオチド投与のための生理学的に許容できる溶液またはエマルジョン中の注射剤として調製することができる。既述のように、核酸を、レシチンリポソームまたは当技術分野において知られている他のリポソームなどのリポソームと結び付けるか、アジュバントと結び付けることができる。陽イオン性脂質を含むリポソームは、ＤＮＡおよびＲＮＡなどのポリアニオンと自発的かつ迅速に相互作用し、ポリヌクレオチドを１００％捕捉するリポソーム／核酸コンプレックスをもたらす。さらに、ポリカチオンコンプレックスは、細胞膜と融合し、リソソーム区画の分解酵素を回避するポリヌクレオチドの細胞内送達をもたらす。ＰＣＴ公開ＷＯ９４／２７４３５は、陽イオン性脂質およびポリヌクレオチドを含む遺伝子免疫化のための組成物について記載している。さらに、核酸の細胞取り込みを補助するため、カルシウムイオン、ウイルスタンパク質および他の形質移入促進剤などの物質を有利に使用することができる。
【０２２３】
本発明の免疫原性ワクチンは、剤形に適合する方法で、および治療に有効で、保護的かつ免疫原性であるような量で投与される。投与される量は、治療される対象によって異なり、例えば、個々の免疫系が抗体を合成し、必要ならば細胞性免疫応答を生み出す能力が含まれる。投与に必要な活性成分の正確な量は、開業医の判断によって決まる。しかしながら、適切な用量範囲は、当業者により容易に決定可能であり、アミロイドベータペプチドまたはその断片数マイクログラム程度である。初回投与および追加免疫投与に適した計画も様々であるが、初回投与と、続く次の投与が含まれる。また、用量は、投与経路によっても異なり、宿主の大きさに従って変化する。
【０２２４】
一般に、各投与量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜約１０００μｇの量で１種類または複数のアミロイドベータペプチドを含むと予想される。各投与量は、１種類または複数のペプチドを体重１ｋｇあたり約５００μｇであることが好ましく、１種類または複数のアミロイドベータペプチドを体重１ｋｇあたり約３００μｇであることがより好ましい。特定のワクチンに関する最適量は、対象における適切な免疫応答の観察を含む標準的試験によって確認することができる。初回のワクチン接種後、対象は、適当な間隔をあけて、例えば、２および６カ月後に１回または数回の追加免疫を受けることができる。別の実施形態では、例えば、６カ月に１回と規則的な間隔をあけてアミロイドベータワクチンを対象に投与することができる。さらに、対象の生涯にわたって規則的な間隔をあけて対象にワクチンを投与することができる。
【０２２５】
Ｃｏｘ−２阻害薬の投与に関しては、Ｃｏｘ−２阻害薬投与の開始に先立って初回のアミロイドベータワクチンを投与することができる。他の選択肢には、初回のアミロイドワクチン接種に先立ってＣｏｘ−２阻害薬を投与すること、または各ワクチン接種間の時間間隔にＣｏｘ−２阻害薬を投与することが含まれる。
【０２２６】
本明細書中の実施形態の範囲に入る他の実施形態は、本明細書に開示された本発明の明細書または実践に鑑みて当業者には明らかであろう。この明細書は、例示に過ぎず、本発明の範囲および精神は、実施形態によって示されることを意図している。
【０２２７】
すべての論文、出版物、特許、特許出願、発表、教科書、報告、原稿、冊子、本、インターネット投稿、雑誌記事、定期刊行物などを含むがこれらに限定されない、本明細書において引用されたすべての参考文献は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２８】
本発明の範囲を逸脱することなく、上記の方法および組成物の様々な変更が行えることから、本出願に含まれるすべての事柄は、例示的と解釈すべきで限定する意味ではないことを意図している。
【０２２９】
実施例
以下の実施例は、本発明の用途の説明を提供することを意図している。以下の実施例は、完全に規定するか、さもなければ本発明の範囲を制限することを意図していない。
【実施例１】
【０２３０】
アルツハイマー病のマウスモデル
血小板由来（ＰＤ）増殖因子プロモーターによって誘導されるアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）ミニ遺伝子を導入したトランスジェニックなＰＤＡＰＰマウスは、疾患関連（ｄｉｓｅａｓｅ−ｌｉｎｋｅｄ）突然変異型のヒトＡＰＰタンパク質の１つを過剰発現し、その結果、細胞外アミロイド斑の沈着を含むアルツハイマー病の多くの病理学的特徴を示す（Ｇａｍｅｓ他、Ｎａｔｕｒｅ、３７３、ｐｐ．５２３〜５２７、１９９５）。したがって、これらのマウスは、アルツハイマー病に対する様々な治療法の効果を判定するのに適したモデル系を提供する。
【０２３１】
非トランスジェニックマウス（健常対照マウス）、プラセボ投与を受ける非トランスジェニックマウス、投与を受けないＰＤＡＰＰマウス、およびＣｏｘ−２阻害薬とアミロイド免疫化の組合せを受けるＰＤＡＰＰマウスを用い、治療の有効性を評価する。非トランスジェニックマウスは、ＰＤＡＰＰマウスと同一の遺伝的背景であることが好ましい。
【０２３２】
実験のため、様々なＣｏｘ−２阻害薬と様々なアミロイドベータワクチンの組合せをテストした。例えば、セレコキシブを、Ａベータ（１−４２）含有ワクチンと組み合わせるか、Ａベータ（１−２８）と組み合わせてテストするか、ロフェコキシブを、２種類のワクチンのいずれかと一緒にテストするが、これらに限定されるものではない。しかしながら、注目すべきは、本明細書に記載の任意のＣｏｘ−２阻害薬を、本明細書に記載の任意のアミロイドベータワクチンと組み合わせてテストできることである。さらに、Ｃｏｘ−２阻害薬とアミロイドベータワクチンの各組合せについて、いくつかの異なる投与量のＣｏｘ−２阻害薬を、ワクチン中に含まれるいくつかの投与量のアミロイドベータワクチンと一緒にテストし、治療の有効性をテストしなければならない。
【０２３３】
治療の結果は、多くの様々なテストにより判定することができる。例えば、放射状迷路または水迷路などの行動テストを用い、対照マウスと対比して投与マウスの能力を比較することができる。具体的に、混乱および記憶力の減退などの有害な行動は、このようなテストにおけるマウスの動作の観察に基づいて評価することができる。
【０２３４】
さらに、多くの疫学的テストを行い、脳組織における腫脹の量、脳におけるアミロイド斑沈着および神経原線維変化沈着の量、ならびに血漿および脳脊髄液において見いだされる結合Ａβの量を測定することができる。上述の特性を測定する方法は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｂａｒｄ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．６、ｎｏ．８、ｐｐ．９１６〜９１９、２０００年８月およびＭｏｒｇａｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．４０８、ｐｐ．９８２〜９８５、２１／２８  ２０００年１２月）を参照されたい。
【国際調査報告】
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