(57)【要約】本発明は、少なくとも１つの生物活性化合物および担体を含有し、この担体は、６５０〜７,５００の数平均分子量Ｍｎ、８００〜１０,０００の重量平均分子量Ｍｗ、および−３５〜４５℃のガラス転移温度Ｔｇを有する生分解性オリゴエステルに基づいており、かつ少なくとも３個のヒドロキシ基を含有する多価アルコールと少なくとも１つの脂肪族α−ヒドロキシ酸とを０．５：９９．５〜１２：８８の上記多価アルコールと上記脂肪族α−ヒドロキシ酸とのモル比で重縮合反応することにより調製され、上記生分解性オリゴエステルの中心分子が多価アルコールであり、この多価アルコールのヒドロキシ基に少なくとも１つの脂肪族α−ヒドロキシ酸のいくつかの分子から作られる鎖がエステル結合により結合されている、生物活性化合物が持効的に放出される生分解性組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性化合物が長期に放出される生分解性組成物であって、
前記組成物は、少なくとも１つの生物活性化合物と、６５０〜７５００の数平均分子量Ｍｎ、８００〜１００００の重量平均分子量Ｍｗおよび−３５〜４５℃のガラス転移温度Ｔｇを有する生分解性オリゴエステルからなる担体とを含み、前記担体は、少なくとも３個のヒドロキシ基を含有する多価アルコールと少なくとも１つの脂肪族α−ヒドロキシ酸とを０．５：９９．５〜１２：８８である前記多価アルコールと前記脂肪族α−ヒドロキシ酸とのモル比で重縮合反応することにより調製され、前記生分解性オリゴエステルの中心分子は多価アルコールであり、前記多価アルコールのヒドロキシ基に、少なくとも１つの脂肪族α−ヒドロキシ酸の数個の分子から形成される鎖がエステル結合により結合されていることを特徴とする組成物。
【請求項２】
生物活性化合物として抗腫瘍剤を含有し、前記抗腫瘍剤と前記担体との重量比が１：１〜１：１００,０００であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
生物活性化合物として抗菌剤を含有し、前記抗菌剤と前記担体との重量比が１：１〜１：１００,０００であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
生物活性化合物としてホルモン活性を有する化合物を含有し、前記ホルモン活性を有する化合物と前記担体との重量比が１：１〜１：１００,０００であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
生物活性化合物として免疫刺激化合物、免疫抑制化合物、診断上有用な化合物、栄養補助食品、および／または化粧上有用な化合物を含有し、前記生物活性化合物と前記担体との重量比が１：１〜１：１００,０００であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
均一な単相の溶液、ミセルのコロイド系、単相または２相のゲル、懸濁液、ペースト、または乳濁液の形態であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つの液体生体適合性可塑剤をさらに含有し、前記少なくとも１つの生体適合性可塑剤と前記生分解性オリゴエステルとの重量比が１：２０〜９：１０であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記液体生体適合性可塑剤が担体中で可溶性であり、水中で難溶性または不溶性であることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記生物活性化合物の放出の動力学に影響を与える少なくとも１つの薬剤をさらに含有することを特徴とする請求項１〜５および７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの生物活性化合物または担体の安定剤をさらに含有することを特徴とする請求項１〜５、７、および９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
生物活性化合物、担体、および任意により液体生体適合性可塑剤、生物活性化合物の放出の動力学に影響を与える薬剤、生物活性化合物の安定剤、または担体の安定剤を３５〜７５℃の温度に加熱することおよび混合することを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の調製。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性化合物が長期に放出される生分解性組成物およびその調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
直線性の構成の鎖を有するポリマー並びにグリコール酸および乳酸のコポリマーに基づく高分子化合物は、１９６０年代から、外科縫合糸（surgical sutures）および／または整形外科接合具（orthopedic joining devices）の製造に用いられていた（非特許文献１）。乳酸の比がより高いあるいは両モノマーが等モル比であるＤＬ−乳酸／グリコール酸コポリマーは、熱心に研究され、粒状タイプ（非特許文献２）またはモノリシックタイプ（非特許文献３）の生分解性かつ埋込み可能な系(implantable systems)の製剤用に商業的に開発された。ほとんどの場合、これらのインプラントまたは微粒子は性腺刺激活性を有するペプチドを含有する。開環重合により合成されたグルコースと乳酸との高分子コポリマーから調製された微小球に基づく微粒子系からのメシル酸ブロモクリプチンの有利な放出プロフィールについての情報が公表されている（非特許文献４）。
【０００３】
Ａｔｒｉｘ研究所による一連の特許は、顕著な主成分としての生体適合性かつ水混和性の溶媒との混合物中で少数成分としての生体適合性ポリマーの溶液の適用の原則を用いている。注射器による溶液の適用後に、溶媒は速やかに近くの筋肉またはその他の軟部組織に分散され、その場での埋込みが形成された（非特許文献５、特許文献１、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。この薬物送達法は薬物療法における実用化を見い出した（非特許文献９、特許文献２）。その場での埋込み形成(in situ implant-formation)の類似方法が、グリコフロールを乳酸／グリコール酸コポリマーの水性媒体混和性溶媒中において用いて行われた（非特許文献１０）。さらに、適用試薬がその後に光重合されて高分子鎖が架橋される、注射器によるゲルの皮下適用について記載されている（非特許文献１１）。４５℃より低い温度でのコラーゲン水溶液の相転移に基づく注射可能なタンパク質組成物が特許となっている（非特許文献１２、特許文献３）。
【０００４】
分枝鎖を有するポリエステルは、直鎖の構成を有するポリエステルと比較してより高いランダムコイル密度を有する。このことは、それらの融解物および溶液のより小さい体積およびより低い粘性と関連がある（非特許文献１３、非特許文献１４）。先に言及した特性は、担体の処理に非常に有利である。この担体は開環により合成されることが好ましい（非特許文献１５）。ポリカルボン酸またはヒドロキシ置換ポリカルボン酸とグリコール酸の重縮合を用いて、水中で不溶性であり、かつ、ジメチルホルムアミド中で可溶性である、若干架橋されたオリゴエステルが調製されている（非特許文献１６）。構造を分枝化することにより、低分子および高分子タイプ活性化合物の放出の動力学の継続性に肯定的に影響を与えることができる分解、膨潤、および侵食のより好都合な経過が達成され得る（非特許文献１７）。ポリアクチドを有するカプロラクタムポリオールの星形ブロックコポリマーの合成が特許になっている。低いガラス転移温度を有する非結晶質生成物は、包装の生産およびその他の用途に好適である（非特許文献１８、特許文献４）。クエン酸とポリエチレングリコールとを非常にゆっくりと重縮合することにより調製された分枝ポリエステル担体に基づくマトリクスの組成物は、生物活性化合物の継続的な放出を示す（非特許文献１９、特許文献５）。ラクチド類および多官能性アルコール類または糖の開環下での共重合に基づく合成により、生体適合性フォームの調製に好適な星形の高分子量コポリマーが形成される（非特許文献２０、特許文献６）。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，９３８，７６３号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９５／２７４８１号
【特許文献３】国際公開第ＷＯ９６／３３６９６号
【特許文献４】米国特許第５，３９９，６６６号
【特許文献５】国際公開第ＷＯ９９／５８１０８号
【特許文献６】米国特許第５，２１０，１０８号
【非特許文献１】Middleton, J. C., Tipton, A. J., Synthetic biodegradable polymers as orthopedic devices, Biomaterials 21 (2000) 2335-2346
【非特許文献２】Arshady, R.(ed) : Microspheres, Microcapsules & Liposomes (1.ed.) vol.2, pp.1291, Citus, London 1999
【非特許文献３】Rothen-Weinhold, A. et al., Injection-molding versus extrusion as manufacturing  technique for the preparation of  biodegradable implants, Eur. J. Pharm. Biopharm.48 (1999) 113-121
【非特許文献４】Kissel, T. et al., Parenteral depot-systems on the basis of biodegradable polyesters, J. Contr. Rel. 16 (1991) 27-42
【非特許文献５】Dunn, R. L. et al., Biodegradable in-situ forming implants and methods of producing the same
【非特許文献６】Shively, M. L. et al., Physico-chemical characterization of a polymeric injectable implant delivery system, J. Contr. Rel. 33 (1995) 237-243
【非特許文献７】Kranz, H. et al., Myotoxicity studies of injectable biodegradable in-situ forming drug delivery systems, Int. J. Pharm. 212 (2001) 11-18
【非特許文献８】Coonts, B. A. et al., Biodegradation and biocompatibility of a guided tissue regeneration barrier membrane formed from a liquid polymer material, J. Biomed. Mater. Res. 42 (1998) 303-311
【非特許文献９】Yewey, G. et al., Liquid delivery compositions
【非特許文献１０】Eliaz, R. E., Kost, J., Characterization of a polymeric PLGA-injectable implant delivery system for the controlled release of proteins, J. Biomed. Mater. Res. 50 (2000) 388-396
【非特許文献１１】Elisseeff, J. et al., Transdermal photopolymerization for minimally invasive implantation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1999) 3104-3107
【非特許文献１２】Jones, R. E., Li, M. T., Novel collagen formulations
【非特許文献１３】Colby, R. H. et al., Scaling properties of branched polyesters, 2. Static scaling above the gel point, Macromolecules 25 (1992) 7180-7187
【非特許文献１４】Gorda, K. R., Peiffer, D. G., Star-shaped condensation polymers: Synthesis, characterization, and blend properties, J. Appl. Polym. Sci. 50 (1993)1977-1983
【非特許文献１５】Kim, S. H. et al., Preparation of star-shaped polylactide with pentaerythritol and stannous octoate, Macromol. Chem. 194 (1993) 3229-3236
【非特許文献１６】Wada, R., Hyon, S. H., Ikada, Y., New biodegradable oligoesters for pharmaceutical application, J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 7 (1996) 715-725
【非特許文献１７】Breitenbach, A., Li, Y. X, Kissel, T., Branched biodegradable polyesters for parenteral drug delivery systems, J. Contr. Rel. 64 (2000) 168-178
【非特許文献１８】Ford, T. M., Easily degradable star-block copolymers
【非特許文献１９】Lindahl, A., Hagslatt, H., Bryland, R., Biologically active composition
【非特許文献２０】Spinu, M., Ford, T. M., Degradable foam materials
【発明の開示】
【０００６】
本発明の主題は、生物活性化合物が長期に放出される生分解性組成物であって、この組成物は、少なくとも１つの生物活性化合物および担体を含み、この担体は、６５０〜７,５００の数平均分子量Ｍｎ、８００〜１０,０００の重量平均分子量Ｍｗ、および−３５〜４５℃のガラス転移温度Ｔｇを有する生分解性オリゴエステルに基づいており、かつ、少なくとも３個のヒドロキシ基を含有する多価アルコールと少なくとも１つの脂肪族α−ヒドロキシ酸とを０．５：９９．５〜１２：８８の（前記多価アルコールと前記脂肪族α−ヒドロキシ酸との）モル比で重縮合反応することにより調製され、上記生分解性オリゴエステルの中心分子が多価アルコールであり、この多価アルコールのヒドロキシ基に、少なくとも１つの脂肪族α−ヒドロキシ酸の数個の分子から形成される鎖がエステル結合により結合されている。
本発明による組成物は、好ましくは、抗腫瘍活性を有する薬剤、抗菌化合物、ホルモン活性化合物、免疫刺激剤、免疫抑制剤、診断上有用な化合物、栄養補助食品、および／または化粧上有用な化合物を生物活性化合物として含有し、この生物活性化合物と上記担体との間の質量比は１：１〜１：１００,０００である。本発明による組成物は、均一な単相の溶液、ミセルのコロイド系、単相または２相のゲル、懸濁液、ペーストまたは乳濁液の形態であることが好ましい。本発明による組成物は、担体中で可溶性であり、かつ、水中で難溶性（不完全可溶性）または不溶性であることがより有利である少なくとも１つの液体生体適合性可塑剤をさらに有利に含有し、この少なくとも１つの生体適合性可塑剤と上記生分解性オリゴエステルとの質量比は１：２０〜９：１０である。本発明による組成物は、生物活性化合物の放出の動力学に影響を与える少なくとも１つの薬剤をさらに有利に含有する。本発明による組成物は、少なくとも１つの生物活性化合物の安定剤または担体の安定剤をさらに有利に含有する。生物活性化合物、担体、および任意により液体生体適合性可塑剤、生物活性化合物の安定剤または担体の安定剤を３５〜７５℃の温度に加熱すること、およびそれらを混合することを含み、先に言及した組成物の調製プロセスも、本発明の対象物である。
【０００７】
本発明は、埋込みの薬物形態に処理される組成物の構成に関する。組成物は、担体および生物活性化合物の２つの成分から成る。担体は、３つ以上のヒドロキシル基を有する多価アルコールの中心分子により形成される分子の分枝構造に特徴付けられるオリゴエステルタイプであり、上記多価アルコールには、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシカプロン酸などの脂肪族アルファ−ヒドロキシ酸、および任意にさらにアルファ−ヒドロキシ酸の同族体の鎖により表されるオリゴエステル分枝が結合されている。これらの系は、可塑性かつ粘性の性質を示し、最も低い分子量を有する画分はオリゴエステル担体の多分散系混合物中で可塑剤の役割を担い、これにより処理性（processability）が改善され、したがって適用が可能になる。オリゴエステル生分解性担体の塑性の性質は、液体生体適合性可塑剤などの他の添加剤によって有利に強調することができる。任意の添加剤として、生物活性化合物の放出調節剤（release modifiers）または安定剤も添加することができる。これらの系は、針を有する注射器またはその他の好適な器具を用いて、標的組織に直接適用することが好ましい。適用前にそれらを加熱することにより、塑性系の温度を増すのがより好都合である。オリゴエステル担体の膨潤および表面侵食のレベルの低さは、生物学的活性が増大する可能性を伴う、生物活性化合物の驚くほど継続的で長期的な放出に必須である。
【０００８】
本発明は、生物活性化合物の放出長期性に関する特定の特性を有する生物活性化合物との混合物中のオリゴエステル担体から得られる薬学的生分解性調製物の組成物を包含する。この手順による上記組成物を伴った調製物では、非経口適用が意図され、生物活性化合物の効果の増大がもたらされる。標的組織に直接に埋込み可能な薬物形態を成す化合物の混合物は、生分解性担体、生物活性化合物またはいくつかのそのような化合物、および任意に液体生体適合性可塑剤、およびさらに任意に生物活性化合物の放出動力学調節剤または系の構造および組織(texture)全体の物理的安定剤などの他の化合物、任意にさらに本発明の調製物の個々の成分の化学安定剤から成る。
【０００９】
生分解性担体は、重縮合反応により合成される高度の分枝鎖を有する低分子オリゴエステルである。多官能性分枝化成分は、３つ以上のヒドロキシル基を有する多価アルコールまたは糖、例えばグリセロール、ペンタエリスリトール、イノシトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、エリスロース、トレオース、アラビノース、リボース、グロース、イドース、アルトロース、アロース、タロース、ソルボース、マンノース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース）である。アルファ−ヒドロキシ酸、例えばＤＬ−乳酸、グリコール酸(glykolic acid)、アルファ−ヒドロキシ酪酸、アルファ−ヒドロキシ吉草酸、アルファ−ヒドロキシ−カプロン酸などの鎖は、エステル結合により多価アルコールの分子に結合される。したがって、オリゴエステルは、重縮合反応中に分枝化成分として働く多価アルコールの中心分子を有する星形構造を有する。この分子から異なる長さの鎖が伸び、一方、それらの最大数は多価アルコールまたは糖のヒドロキシル基の全体の数により与えられる。
【００１０】
担体は、多価アルコールまたは糖と、アルファ−ヒドロキシ酸または数個のアルファ−ヒドロキシ酸の混合物とを、０．５：９９．５〜１２：８８の範囲であるアルコールとアルファ−ヒドロキシ酸とのモル比で重縮合反応することにより合成される。反応混合物中の多価アルコール含有量の増加により、分枝化レベルがより高くなり、鎖の成長が制限される。この反応は、１２０〜２２０℃の温度区間で行われる。反応速度および数平均分子量Ｍｎのパラメーターとして表される達成された変換の最大レベルは、圧力が減少するに従い増加する。例えば酸性カテックス（katex）、リン酸、またはトルエンスルホン酸などの触媒の存在により、反応速度および達成された最大変換率も増加する。直鎖ポリスチレン分子用の校正を標準として用いてＧＰＣ法により測定すると、これらのサイズのポリ分散材料のＭｎ値は６５０〜７,５００の範囲であり、対応するＭｗ値は８００〜１０,０００の区間内にある。多分散性Ｍｗ／Ｍｎのレベルは１．２〜１２．０の範囲であり、通常は約２．０である。オリゴエステル担体画分中のより低分子画分は、本発明による組成物中でガラス転移温度およびさらに粘性を低下させる可塑剤としての機能を有し、したがってより良好な処理性および適用性が可能となる。重縮合反応生成物は精製せずに用いることができるし、あるいは４．０〜３２．０の相対誘電率εｒを有する溶媒中で溶液から沈殿させることにより、あるいはある量の水を加えた後にコアセルベートを乾燥させるか沈殿させることにより、この重縮合反応生成物を精製することができる。非精製反応生成物を用い、これによりそれらの可塑化特性を保持することは有利である。重縮合反応から得られるオリゴエステル担体は、−３５℃〜４５℃のガラス転移温度Ｔｇを有する無色、黄色、または褐色の半結晶性またはアモルファス材料である。カルボキシルとのエステル化反応に対するヒドロキシ基の異なる反応性および異なる立体障害ゆえに、立体配座がフレキシブルな種々の長さのオリゴエステル鎖を上記ヒドロキシ基上で形成することができる。結果的に、この構造は、驚くほど強い表面活性により特徴づけられる。これらの分枝分子のランダムコイルは、より高い密度およびより小さい体積を示す。結果として、それらの溶融物およびそれらの濃縮された溶液の粘性は、直鎖オリゴエステルと比較してより低い。上記された構造を有する分枝オリゴエステルまたはポリエステル担体の溶融物は、直鎖の構成を有するオリゴエステルと比較して、より容易に処理される薬物担体として働く生体材料である。この態様の他の利点は、薬物組成物におけるそれらのより容易な適用である。満足がいく低い粘性になったとき、このタイプの担体により形成される塑性系を注射器によりまたは類似する好適な器具により軟部組織に直接に適用することが可能となる。これにより、はっきりした不規則な形の丸塊が形成され、この丸塊は埋込みの一般的に知られ、かつ、受け入れた薬用埋没物の定義づけを果たす。
【００１１】
分枝タイプのオリゴエステルの他の実証された利点は、それらの低い膨潤性である。分枝化レベルが高く、かつ、分子量が非常に低い担体の場合には、驚くほど低い膨潤性が見出される。分枝鎖担体の加水分解は、不均一なタイプの明白な態様を伴った特定の経過を有する。加水分解は、その本体が徐々に減少する機構によって進行する。疎水性材料の表面で見られる典型的な不均一侵食に反し、オリゴエステル粒子の侵食は、低分子かつ水可溶性の分解生成物が生物学的かつ親水性の周辺に拡散し溶出する機構によって進行する。このタイプの担体から成る本体は、水性環境中に存在するか、あるいは徐々に縮小する生体内に生体が完全にかつ残留物が残らず無くなるまで存在する。市販の乳酸／グリコール酸コポリマーなどの直鎖を有するオリゴエステルは、本体全体の中で、すなわち均一に、分解され、この全く異なる機構は、本体の強い膨潤性によりもたらされるが、その全体積内で継続的に分解され、その後に本体がフラグメントに分解され、そしてこれらのフラグメントが徐々に溶解して無くなる。直鎖を有するポリエステル中のエステル結合の加水分解はランダムに起こり、直鎖内で優先的に切断される特定の部位は全く見られなかった。本発明で用いられる分枝構造は、この態様では研究されていなかった。
【００１２】
低いレベルの膨潤および上記の分枝担体の分解の不均一性により、周囲の標的組織中に生物活性化合物が継続的かつ長期にわたって放出されるための条件が作り出される。星形の分枝オリゴエステルタイプの生分解性材料は、生物活性化合物用担体として実証できるほどに生体適合性である。それらは生物環境中の水により加水分解によって切断されて、水中で可溶性である非毒性の化合物を生じ、排除または代謝される。
【００１３】
本発明の適用に好適な抗腫瘍活性を有する化合物の中で、葉酸誘導体の群、例えばメトトレキサート（metothrexate）など、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシルなど、アルキル化剤の群、例えばシスプラチンおよびその誘導体、酸化状態ＩＶの白金の複合体など、尿素誘導体の群、例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）など、インターカレーション機構を有する抗生物質の群、例えばドキソルビシン、イダルビシンなどのアントラサイクリン抗生物質、アントラセンの誘導体など、およびアントラピラゾール類、例えばミトキサントロン、オラシンなどの群からの抗生物質など、有糸分裂阻害剤の群、例えばビンカアルカロイドおよびさらにタキサン、例えばパクリタクセル、ドセタキセルなど、トポイソメラーゼ阻害剤の群、例えばトポテカン、カプトテシン（captotecine）など、エトポシド（etopozide）、テニポシド（tenipozide）などから得られる医薬品に言及することができ、一方、ホルモンの群、例えばゴナドリベリン類似体、ゴセレリン、ロイプロリン（leuproline）など、好ましくは三置換及四置換されたＣＤＫ阻害剤の群（サイクリン依存性キナーゼ）からの化合物も良好に適用できる。
【００１４】
組成物は、免疫に影響を与える化合物、例えばシクロスポリン、ムラミルジペプチド、ムラミルトリペプチド、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、腸毒素、ウイルス性および細菌性抗原、ワクチン剤、ワクチン接種用免疫原性アジュバントなども含有することができる。
【００１５】
抗菌剤の中で、本発明による組成物に特に好適なものは、テトラサイクリン抗生物質、例えばテトラサイクリンおよびドキシサイクリンなど、アミノグリコシド抗生物質、例えばストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン（canamycine）、およびゲンタマイシンなど、マクロライド抗生物質、例えばエリスロマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシンなど、ペニシリン誘導体抗生物質、例えばオキサシリン（oxaciline）、アモキシシリンおよびアンピシリンなど、セファロスポリン抗生物質、例えばセファロチン、セファゾリン（cephaziline）、セフォキシチン（cephoxitine）など、アンサマイシン（ansamycine）抗生物質、例えばリファンピシンなど、およびさらにリンコマイシン、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、およびその他の抗生物質、例えばポリペプチドタイプの抗生物質、シクロセリンの群、クロラムフェニコールの群などである。本発明による組成物の製剤に好適な化学療法剤の中には、スルホンアミド（sulphonamide）、ニトロフラン、ナリジキシン酸のタイプの化学療法剤、オルニダゾールの群があり、抗マラリア薬の中には、例えば、クロロシン、メパクリン、トリメトプリムがあり、抗結核剤の中には、例えば、イソニアジドまたはリファンピシンがある。本発明による製剤に特に好適なその他の化学療法剤の中には、フルオロシノロン類（fluorochinolones）、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン、およびその他のものなどである。抗菌活性を有する化合物の中で、以下の化合物は有利に用いることができる：ビグアナイド化合物、例えばクロロヘキシジンおよびその塩、例えばジグルコネート、二酢酸塩、二塩化物など、ポリヘキサメチレンビグアナイドなどである。セトリミド、塩化ベンジルドデシニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化アルキルピリジニウム、および塩化アルキルイミダゾリウムなどの第四級アンモニウム塩（「第四級アンモニウム化合物」（“quats”））も好適である。フェノール性化合物の中で、例えば、サリチル酸およびそのエステル、トリクロサン、チモール、オイゲノールを本発明に従って用いることができる。微量作用活性(oligodynamic activity)を有する重金属化合物の中で、銀、水銀、スズ、銅、および亜鉛の化合物に言及することができる。
【００１６】
利点があるものとして、ガラクトシダーゼ、リソソーム（lysosyme）などの酵素、バプロチニン（vaprotinine）またはオルリステート（orlistate）などの酵素阻害剤を本発明による組成物に含有することができる。
【００１７】
ホルモンとして作用する化合物の中で、ステロイド骨格を有する化合物は、本発明による組成物の成分として用いることができる。エストロゲン類の中には、例えば、エストラジオールおよびそのエステル、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール（diethylstibestrol）があり、アンドロゲン類の中には、例えば、テストステロンおよびそのエステル、メチルテストステロンがあり、アンドロゲン類の中には、メタンジエノン、メタンドリオール、フルオキシメステロン（fluoxymestrone）、ノルテストステロンフェニルプロピオネート（nortestosteronefenylpropionate）があり、抗アンドロゲンの中には、例えば、酢酸シプロテロンがあり、黄体ホルモン類の中には、例えば、ノルエチステロン（northisterone）およびそのエステル、酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンがある。本発明による組成物中には、ホルモン活性を有するペプチドタイプの化合物、タンパク質、および糖蛋白を用いることもできる。天然ホルモンのアゴニストまたはアンタゴニストとして機能するそれらの類似体を用いることもできる。この活性を有する化合物の中には、特に、酢酸ロイプロリド、オルニチドアセテート（orntid-acetate）、デソレリン（desorelin）、トリプトレイン、ゴセレリン、ＦＳＨ、カルシトニン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、バブレオチド、組み換えホルモン（ＢＭＰ、ＥＧＦ）を含む成長ホルモンがある。
【００１８】
所定のタイプの組成物に好適な抗炎症性非ステロイド系化合物として、例えば、インドメタシンのようなインドール誘導体、イブプロフェンのようなアリールアルカン酸誘導体（arylalcanoic acid derivatives）、ジクロフェナクのようなフェニル酢酸誘導体に言及することができる。有利なステロイド系抗炎症性化合物ともに用いることもできる。
【００１９】
本発明による組成物のその他の任意成分は、埋込み可能な混合物のより良好な適用に有利に用いられる液体可塑剤である。本発明による混合物のため、特に好ましいものは、クエン酸トリエステル、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリヘキシル、およびその混合物、クエン酸および酒石酸のモノエステルおよびジエステル、乳酸エステル、例えば乳酸エチル、乳酸ブチル、乳酸オクチル、乳酸ドデシル、乳酸テトラドデシル、乳酸ヘキサデシル、およびそれらの混合物、グリセロールエステル、例えばトリアセチン、トリブチリン、トリカプリリン、安息香酸のアルキルエステル、例えばＣ１０〜１３またはＣ１２〜ｌ５−アルキルエステル、さらにアジピン酸ジブチル、ジオクチルシクロヘキサン、デカン酸オクチル、オクタン酸セチルステアリルなどの担体と分子的に混和性である液体可塑剤である。可塑剤および先に言及したその他の可塑剤の混合物は、分子とオリゴエステル担体との混和性により特徴づけられるが、制限または非常に制限された水との混和性によっても特徴づけられ、それらは水とほぼ不混和性であることさえできる。それらは、５〜４５重量％の範囲の濃度で、担体、活性化合物、および任意成分の三成分の混合物の少量成分としても用いられる。本発明による組成物の成分としての液体可塑剤は、個々にまたは混合物中で用いることができる。
【００２０】
本発明による生分解性かつ生体適合性の埋込み形成組成物の特性を改善する任意成分として、生物活性化合物の放出調節剤を用いることができる。これらのアジュバントは、混合物のハイドロフィリゼーション（hydrofilisation）の機構によって、特にオリゴエステル担体との相互作用において操作することができる。無機および有機塩、糖、尿素、界面活性剤を用いることができる。本発明による組成物中のｐＨを変化することにより担体の分解に影響を与える薬剤として、種々の酸、アミノ酸、アミン、塩、酸化物、および水酸化物を用いることができる。本発明による混合物中の生体適合性かつ生分解性のアジュバントは、膨潤の動力学およびレベル、および担体の分解速度に影響を与えることができる。医薬安定剤として、凍結防止剤として用いられる種々の化合物、および親水性コロイド、保存剤、抗菌剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、浸透剤などを用いることができる。
【００２１】
本発明による生分解性インプラントは、オリゴエステル生分解性担体、生物活性化合物、および任意成分である可塑剤、薬剤学放出の調節剤または安定剤などの重量分けた成分の混合により調製される。混合物を３５〜９５℃、好ましくは４０〜７５℃、より好ましくは４５〜６０℃の範囲の温度で加熱することが好ましい。その後、この混合物を好適な器機で攪拌する。この高い粘性の塑性混合物を、好適な気密封止された容器中または注射器の筒に充填することができる。混合物は、空気の湿気および光から混合物を保護する覆いの中に置いた、よく密封した容器中でまたは好適なキャップを備えている好適な材料から作られた好適な構成の注射器中で保存することができる。
【００２２】
本発明による塑性組成物、すなわち生分解性担体、生物活性化合物、および任意選択による可塑剤、放出調節剤、または安定剤の適用は、チューブ、套管針、または好適なサイズの針を備える注射器により行うことができる。ガラス転移温度Ｔｇがより高いあるいは濃度がより高い活性化合物を有するより粘性な混合物を適用前に加熱することができる。本発明による組成物を腫瘍に適用するとき、接触適合性の温度制限に関する生理学を扱う文献から知られる要因を利用することができる。この制限は、ヒトにおいて５２℃である。
【００２３】
本発明によるインプラントの利点は、患者においてより良いコンプライアンスが達成されることである。本発明による組成物の適用後は、生物活性化合物の放出および効果が数日間、数週間、または数ヶ月間持続し、注射可能な溶液または注射用懸濁液などの古くからの医薬形態で生物活性化合物をしばしば繰り返し適用する場合より、患者は、精神的および肉体的によりストレスが少ない。本発明による組成物からの生物活性化合物の放出期間は数日から数ヶ月の範囲である。担体のタイプ、反応性モノマー由来の構造単位のタイプ、生分解性担体の分子量、および分子の分枝化のレベルがこの期間に影響を及ぼし得る。活性化合物の放出持続性のその他の要因は、インプラントにおける医薬品の物理化学的特性およびその濃度である。本発明による可塑剤は、多くの生物活性化合物の放出の動力学に驚くほど低い影響しか与えないで、一方、埋込み可能な組成物の粘性を顕著に低下することが見出されている。調節剤、すなわち浸透性、酸性、および本発明による系のその他の態様に影響を与える添加剤により、放出が制御される。しばしば非常に毒性の生物活性化合物が局所的に放出されることによって、循環系内の低いレベルで標的組織中の生物活性化合物の濃度が確実に高くなる。このことによって、望ましくない副作用、すなわち毒性、突然変異性、催奇形、免疫原性（imunogenity）などの発生が実質的に低くなる。本発明による組成物を伴うインプラントの適用により、対応部位に生物活性化合物が連続的かつ長期にわたって持続して入り、生物活性化合物の予防作用、緩和作用、原因となる作用、または放射性感受性作用の定量的だけではなく定性的にも新規でかつ区別される効果が達成される。
【実施例】
【００２４】
実施例１
モル比１：２２の両成分を重縮合により合成した、かつ、Ｍｎ＝１３５０、Ｍｗ＝２１５０、Ｔｇ＝−９℃の値を有するソルビトール／ＤＬ−乳酸コポリマーの２,０００．０ｍｇを、無菌条件下、パクリタクセル１００．０ｍｇと、ビーカー内で混合した。混合物を５０℃に加熱し、よく混合した。得られた混合物２００．０ｍｇを、穴の開けることが可能なキャップを備えるバイアル中に計量した。バイアルを閉め、全線量２５ｋＧｙでのガンマ線放射により滅菌した。
【００２５】
実施例２
モル比１：１２：１２で重縮合により調製した、かつ、Ｍｎ＝２２００、Ｍｗ＝４５００、Ｔｇ＝７．５℃の値を有するペンタエリスリトール／ＤＬ−乳酸／グリコール酸ターポリマーの２５．５ｇを、クエン酸トリブチル１０．０ｇおよびシスプラチン５．５ｇとビーカー内で混合した。混合物を７０℃に加熱し、よく混合した。得られた懸濁液のアリコート１．０ｇを２ｍｌ公称容積を有する注射器に充填した。注射器を針の代わりにキャップで閉め、プランジャーを設定した。乾燥剤とともにすべてをアルミニウム層で積層された箔中に密封してラッピングした。ラッピングした注射器を全線量２５ｋＧｙでのガンマ線放射によって滅菌し、それらを冷蔵庫の中に置いた。
【００２６】
実施例３
実施例２からの混合物をシンチレーションバイアルの底で押し出すことにより、ほぼ半球形の不規則な粒子を形成した。２つのバイアルにｍ＝１５０ｍｇの重さの試料を充填し、他の２つのバイアルにｍ＝４５０ｍｇの重量の試料を充填した。試料をＴＲＩＳ緩衝液１５．０ｍｌおよび０．０５ｍｏｌ．ｌ−１等張塩化ナトリウム（ｐＨ６．０）で覆い混ぜ、それらを３７℃の温度で水浴を備える温度調節振盪器中に置いた。同じシリーズの試料をｐＨ７．０の緩衝液で調製した。溶解液体の試料を１日、３日、５日、７日、１０日、１４日、１９日、２６日、および３５日の間隔で回収し、それらをＡＡＳ法によりシスプラチンの含有量について分析した。各サンプリング後、溶解媒体を新しいものに全部変えた。溶解試験の結果を以下の表１に提示する。
【００２７】
【表１】
2005537309.tif 000002
【００２８】
表１に示された結果に基づいて、シスプラチンの放出は系の実際の酸性度に依存していないと結論づけられる。シスプラチンの放出速度は、インプラントのサイズが増加するに従って減少する。
【００２９】
実施例４
メトトレキサート（２．５０ｇ）をポロキサマー４０７の２．５０ｇおよびＤＬ−乳酸／グリコール酸／マンニトールターポリマーの２０．０ｇを混合し、試料４Ａを得た。ターポリマーは、５：４７．５：４７．５の反応物モル比で合成され、Ｍｎ＝２６５０、Ｍｗ＝５８００およびＴｇ＝１９．１の値を有した。
【００３０】
１０％のメトトレキサートおよび９０％のターポリマーを含有する２成分系混合物（試料４Ｂ）、およびさらに１０％のメトトレキサート、３０％のトリブチリン、および６０％のターポリマーの三成分の混合物（試料４Ｃ）、さらに１０％のメトトレキサート、３０％のトリブチリン、０．５％のステアリン酸亜鉛、および５９．５％のターポリマーの４成分の混合物（試料４Ｄ）を同様にして調製した。
【００３１】
混合物を７０℃で加熱し、Ｉｋａｓｏｎｉｃ５０Ｕプローブの超音波領域中で混合した。混合物を２．００ｇ＋／−０．１０ｇアリコートで注射器に充填した。注射器をプランジャーにより設定し、アルミニウム層で積層された箔中にラップした。ラップされた注射器を全線量２５ｋＧｙのガンマ線放射により滅菌し、３℃の冷蔵庫の中に保管した。
【００３２】
実施例５
実施例４からの埋込み可能な混合物１５０ｍｇを、シンチレーションバイアルの底に置いた。４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄの混合物を用いた実験の各々から得て重量分けした混合物を有する２つのバイアルを準備した。混合物をｐＨ７．０の等張のリン酸−クエン酸緩衝液で覆い混ぜ、スクリュー型キャップによりバイアルをしっかり閉めた。次いで、それらを３７℃の温度の振盪サーモスタット中に置いた。試料を１日、３日、７日、１４日、２１日、および２８日の間隔で回収し、分光光度計によりλ＝２８３ｎｍで測定した。遊離試験の結果を以下の表２に示し、表２には実施例４および５によるマトリクスからのメトトレキサートの放出が示されている。
【００３３】
【表２】
2005537309.tif 000003
【００３４】
表２の結果から、メトトレキサートの放出は長期に渡り、かつ、継続的であることは明らかである。系はフレキシブルである。必要な遊離速度は、好適な添加剤によりおよびその最適化濃度により制御することができる。
【００３５】
実施例６
本実施例は、近交系マウスＢＡＬＮ／ｃにおけるマウス形質細胞腫ＡＤＪ／ＰＣ６の増殖を示している。実施例２による生分解性の注射可能な組成物の抗腫瘍効果を、近交系マウスＢＡＬＢ／ｃにこの組成物を腫瘍内投与することにより試験した。
【００３６】
この実験において、体重質量が１０〜２０ｇの範囲である近交系マウスのＢＡＬＢ／ｃ株（雌）を用い、このマウスの右の臀部にＡＤＪ／ＰＣ６系のマウス形質細胞腫を皮下に移植した。腫瘍が約１ｃｍ３のサイズに達したとき、ＣＤＤＰ／ｋｇ０．０ｍｇおよびＣＤＤＰ／ｋｇ１６．０ｍｇまたはＣＤＤＰ／ｋｇ３５．５ｍｇを含有し、かつ４５〜５０℃で予熱した、単一用量で適用される製剤０．１ｍｌを腫瘍内に適用した。
【００３７】
各群が６匹の動物を含む４つの群に動物を分けた。１．適用がない腫瘍、すなわち対照群、２．腫瘍ありの群、担体のみを腫瘍内適用したもの、すなわちプラセボ群、３．ＣＤＤＰ／ｋｇ１６．０ｍｇを腫瘍内適用したもの、４．ＣＤＤＰ／ｋｇ３５．５ｍｇを腫瘍内適用したもの。
【００３８】
実験中、腫瘍を測定し、マウスの重量を決定し（３日および４日毎）、腫瘍体積を方程式１×ｗ×π／６を用いて計算した。意慾後３５日目、すなわち組成物の適用後２０日目に、マウスを死に至らしめ、腫瘍の重さを測り、％腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）および腫瘍重量阻害（％ＴＷＩ）を計算した。（％ＴＧＩ）＝（１−（治療群の腫瘍の平均体積／対照群の腫瘍の平均体積）×１００；（％ＴＷＩ）＝（１−（治療群の腫瘍の平均重量／対照群の平均重量）×１００。実験開始後３５日目での腫瘍成長阻害（百分率）および腫瘍重量阻害（百分率）を以下表３に示す。
【００３９】
【表３】
2005537309.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月4日(2005.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織へ投与するための抗腫瘍剤が長期に放出される生分解性の抗腫瘍組成物であって、
前記組成物は、少なくとも１つの抗腫瘍剤と、６５０〜７５００の数平均相対分子量Ｍｎ、８００〜１００００の重量平均相対分子量Ｍｗおよび−３５〜４５℃のガラス転移温度Ｔｇを有する生分解性オリゴエステルからなる担体とを含み、前記担体は、少なくとも３個のヒドロキシ基を含有する多価アルコールと少なくとも１つの脂肪族α−ヒドロキシ酸とを０．５：９９．５〜１２：８８である前記多価アルコールと前記脂肪族α−ヒドロキシ酸とのモル比で重縮合反応することにより調製され、前記生分解性オリゴエステルの中心分子は多価アルコールであり、前記多価アルコールのヒドロキシ基に少なくとも１つの脂肪族α−ヒドロキシ酸の数個の分子から形成される鎖がエステル結合により結合されること、および
前記組成物は、均一な単相の溶液、ミセルのコロイド系、単相または２相のゲル、懸濁液、ペースト、または乳濁液の形態であること
を特徴とする組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの液体生体適合性可塑剤をさらに含み、前記少なくとも１つの生体適合性可塑剤と前記生分解性オリゴエステルとの重量比が１：２０〜９：１０である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記液体生体適合性可塑剤が前記担体中で可溶性であり、水中で難溶性または不溶性である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗腫瘍剤の放出の動力学に影響を与える少なくとも１つの薬剤をさらに含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの前記抗腫瘍剤または前記担体の安定剤をさらに含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
抗腫瘍剤、担体、および任意に液体生体適合性可塑剤、前記抗腫瘍剤の放出の動力学に影響を与える薬剤、前記抗腫瘍剤の安定剤、または前記担体の安定剤を３５〜７５℃の温度に加熱して混合することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗腫瘍組成物を調製する方法。
【国際調査報告】
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