(57)【要約】本発明は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）のためのリガンド、特に性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のアンタゴニストとして作用する新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体に関する。また本発明は前記の新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体を含有する医薬品組成物、及び該誘導体を製造するための方法に関する。更に本発明は、ＧＰＣＲによって媒介される病理学的状態の治療のために、特にＧｎＲＨの阻害のためにテトラヒドロカルバゾール誘導体を、かかる治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに投与すること、及びＧＰＣＲによって媒介される病理学的状態を治療するため、特にＧｎＲＨの阻害のための医薬を製造するためのテトラヒドロカルバゾール誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005518375.tif 000016
［式中、
基Ｒ１は水素原子、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基又はＣ１〜Ｃ６−アルキル基であり、かつアリール基、ヘタリール基又は基−ＣＯＯＲ１１によって置換されていてよく、その際、アリール基又はヘタリール基は−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びハロゲン原子からなる群から互いに無関係に選択された３つまでの置換基によって置換されていてよく、
基Ｒ１１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基、ヘタリール基又は基−ＣＯＣＨ３であり、かつ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３及びアリール基からなる群から選択される１つの置換基によって置換されていてよく、
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は互いに無関係に、水素原子、ハロゲン原子、基−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、
基Ｒ６は基−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ２ＯＲ８又はＣ１〜Ｃ１２−アルケニル基であり、前記基は基Ｒ８及びＲ９によって置換されていてよく、その際、基Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに無関係に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−ヘテロアラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、前記のそれぞれは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２及びハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてよく、その際、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、かつ基−ＣＯＮ（Ｒ１１）２によって置換されていてよく、又は基Ｒ８及びＲ９は一緒になって、専ら炭素原子からなるか、又は炭素原子とヘテロ原子との組み合わせからなる環式構造を形成してよく、
基Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基、基−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＮＨＣＯＮＨＲ１４、−ＮＨＣＯＯＲ１４又は−ＮＨＳＯ２Ｒ１４であり、かつ−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてよく、
基Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ互いに無関係に水素原子、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基又はＣ１〜Ｃ１２−アルキル基であり、かつ−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びハロゲン原子からなる群から互いに無関係に選択される３つまでの置換基によって置換されていてもよい１つ以上のアリール基又はヘタリール基によって場合により置換されていてよく、かつ
基Ｒ１４は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、前記基は−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＯＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＯＲ１１及びハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてよく、
かつ基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ互いに無関係に水素原子、ハロゲン原子、基−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、アリール基又はヘタリール基である］で表されるが、但し、一般式（Ｉ）の化合物は、３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、３−アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、３−アミノ−６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、メチル ３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボキシレート、（−）−メンチル ３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボキシレート又は３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸からなる群から選択されない化合物。
【請求項２】
基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆが水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
基Ｒ１が水素原子である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５が水素原子でない、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が互いに無関係に基−ＣＨ３、−Ｃｌ又は−ＯＣＨ３である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート及びフェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメートからなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がアルキル構造、アリール構造及び／又はヘタリール構造を含み、かつ基Ｒ６及びＲ７によって置換された炭素原子から数えて２〜４の単結合の距離で水素結合ドナー−アクセプター系を有する疎水性基である化合物。
【請求項８】
基Ｒ６が、フェニルアラニルアミド残基、イソロイシルアミド残基、バリル−４−アミノベンズアミド残基、バリル−Ｎ−メチルアミド残基、メチルオキシメチル−４−ピリジル基、カルボキシル基、エチルプロペノエート残基、カルボニルバリルアミド残基、カルボニルトレオニルアミド残基、環式のカルボキサミド残基、４−カルボキサミドフェニルカルボキサミド残基、メチルアミノメチル−２−ピリジル基、カルボニルバリノール残基及びメチルバリノール残基からなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−［［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート、
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−Ｏ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−メタノール、
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸、
エチル ３−［２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−２−プロペノエート、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート）、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−メタンアミン、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
２，３，４，９−テトラヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド及び
（２Ｓ）−３−メチル−２−［［［２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル］アミノ］−１−ブタノール
からなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７がアルキル構造、アリール構造及び／又はヘタリール構造を有する疎水性基である、請求項１から５、７又は８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
基Ｒ７が、２，３−ビフェニルプロピオニルアミノ基、インダノイルアミノ基、インドリルアセチルアミノ基、２−ナフチルアセチルアミノ基、３−プロピオニルアミノ基、芳香環系において置換されたフェニルメチルカルボキサミド残基、フェニルヘキシルアミン残基及びフェニルプロピル基からなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（２−ナフタレニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド、
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３−ブロモフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド、
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド、
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド、
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（６−フェニルヘキシル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド、
６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸及び
エチル ６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、基Ｒ６及びＲ７が一緒になってα−アミノカルボン酸構造要素を形成する場合に、基Ｒ６及びＲ７によって置換された炭素原子でＲ配置である、請求項１から５、７、８、１０又は１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
（２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサミド及び
６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−メタンアミン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を含有する医薬品組成物。
【請求項１６】
化合物が、患者の体重１ｋｇあたり１μｇ〜１００ｍｇの単位用量で存在する、請求項１５記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
化合物が組成物中に、更なる少なくとも１種の医薬品有効成分及び／又は製剤学的に認容性のキャリヤーと組み合わされて存在する、請求項１５又は１６記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
請求項１から１４までのいずれか１項記載の化合物を製造する方法。
【請求項１９】
医薬品治療薬として使用するための、請求項１から１４までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇタンパク質結合受容体によって媒介される病理学的状態の治療のための医薬品治療薬を製造するための、請求項１から１４までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
性腺刺激ホルモン放出ホルモンを阻害するための医薬品治療薬の製造のための、請求項１に記載されるが、請求項１で特別に排除された化合物を含む化合物の使用。
【請求項２２】
男性不妊のコントロール、ホルモン療法、女性の低受胎又は不妊の治療、女性の避妊及び腫瘍コントロールにおける、請求項２０又は２１記載の使用。
【請求項２３】
男性不妊のコントロール又は女性の避妊のための、請求項１に記載されるが、請求項１で特別に排除された化合物を含む化合物の使用。
【請求項２４】
化合物が、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−シクロヘキシルエチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−シクロヘキシルメチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（カルボキシ）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−３−フェニルプロピル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］カルバメート、
フェニルメチル ［（１Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］カルバメート
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
請求項２４記載の少なくとも１種の化合物を含有する医薬品組成物。
【請求項２６】
化合物が、患者の体重１ｋｇあたり１μｇ〜１００ｍｇの単位用量で存在する、請求項２５記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
化合物が組成物中に、更なる少なくとも１種の医薬品有効成分及び／又は製剤学的に認容性のキャリヤーと組み合わされて存在する、請求項２５又は２６記載の医薬品組成物。
【請求項２８】
請求項２４記載の化合物を製造する方法。
【請求項２９】
医薬品治療薬として使用するための、請求項２４記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇタンパク質結合受容体によって媒介される病理学的状態の治療のための医薬品治療薬を製造するための、請求項２４記載の化合物の使用。
【請求項３１】
性腺刺激ホルモン放出ホルモンを阻害するための医薬品治療薬の製造のための、請求項２４記載の化合物の使用。
【請求項３２】
男性不妊のコントロール、ホルモン療法、女性の低受胎又は不妊の治療、女性の避妊及び腫瘍コントロールにおける、請求項３０又は３１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質結合受容体のリガンド、特に性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニストである新規のテトラヒドロカルバゾール、その製造方法、その使用並びにこれらのテトラヒドロカルバゾール誘導体を含む医薬品組成物に関する。また本発明はＧタンパク質結合受容体によって媒介される、哺乳動物、特にヒトにおける病理学的状態の治療方法に関する。
【０００２】
Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーの全てのメンバーに共通の構造要素は７回膜貫通型αヘリックスセグメントの存在であり、これらは交互の細胞内及び細胞外ループによって一緒に連結され、その際、アミノ末端は細胞外側にあり、そしてカルボキシ末端は細胞内側にある。ＧＰＣＲのファミリーは複数のサブファミリー（実質的にファミリーＡ、Ｂ及びＣ）に分けることができ、該サブファミリーは更にこれらのサブファミリー内で配列ホモロジーを有する。ＧＰＣＲは主にシグナル受容及び伝達に関連するので、多数の生理学的機能が該受容体によって影響する。ＧＰＣＲリガンドは従って多数の病理学的状態の治療及び予防のための医薬品として潜在的に適当である。ＧＰＣＲリガンドで治療できる疾患の簡単な調査はS. Wilson et al., Pharmaceutical News 2000, 7(3)の表１に示されている。
【０００３】
大多数の公知のＧＰＣＲリガンドはペプチド構造を有する。しかしながらペプチド受容体リガンドはしばしば幾つかの深刻な欠点、例えば低い生物学的利用率及び代謝不安定性を有する。これが最近になって、小さい非ペプチド分子の形のリガンドに関する調査が強化されていることの所以である。いわゆる“特権的構造”は新規の非ペプチド受容体リガンドに関する調査において特別な役割を担う。これらの“特権的構造”は、種々の多数の受容体に関するリガンドを提供する基本的な分子構造である。用語“特権的構造”はＥｖａｎｓ他によって初めて、天然産物のアスペルリシンからのベンゾジアゼピンを基礎とするＣＣＫ（コレシストキニン）Ａアンタゴニストと関連して使用された（B.E. Evans et al., J.Med. Chem. 1988, 31,2235）。例えばプロテアーゼに関して、暫くの間、規定の構造クラスが種々の酵素のインヒビターとして振る舞うことができることは知られていた。一方で、過去の記載は特に種々のプロテアーゼのメカニズムに基づくインヒビターであったが、より最近ではその三次元構造の理由によって、種々の酵素の活性結合領域によく適合する化合物の例の頻度が高まっている（M. Whittaker, Cur. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 386; A.S. Ripka et al., ibid., 441）。かかる“特権的構造”はＧＰＣＲに関しても既に記載されている。その例は、前記のベンゾジアゼピンの他にも、ペプトイド、４−置換４−アリールピペリジン、また固定されたβ−ターンミメティックである（B.A. Bunin et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1999, 34, 267; R.N. Zuckermann et al., J. Med. Chem. 19999, 34, 267; R.N. Zuckermann et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2678; G.C.B. Harriman, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8853）。このレビューはA.A. Patchett et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1999, 35, 289に見いだすことができる。本発明のテトラヒドロカルバゾール誘導体はＧＰＣＲのための“特権的構造”の更なるクラスである。
【０００４】
本発明は一般にＧＰＣＲのためのリガンドを提供するが、本発明により提供される化合物は、特にＧＰＣＲクラスの特定の代表物、いわゆる性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のためのリガンドとして適当である。ＧｎＲＨはＧＰＣＲのサブファミリーＡに割り当てられる（U. Gether et al., Endocrine Reviews 2000, 21(1), 90を参照のこと）。
【０００５】
ＧｎＲＨは、主にそうであるが限定されずに、哺乳動物では視床下部の神経細胞によって合成され、門脈を介して脳下垂体中に輸送され、かつ調節されて性腺刺激細胞に運ばれるホルモンである。ＧｎＲＨと７回膜貫通型ドメインを有するその受容体との相互作用は、セカンドメッセンジャーのイノシトール１，４，５−トリスホスフェート及びＣａ２＋イオンによって性腺刺激ホルモンの生産及び放出を刺激する。ＧｎＲＨによって放出される性腺刺激ホルモンである黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は両方の性別において性ステロイドの生産及び配偶子成熟を刺激する。更にＧｎＲＨ（ＧｎＲＨ１とも呼称される）の他に、ＧｎＲＨの更なる２つの形、すなわちＧｎＲＨ２及び３が存在する。
【０００６】
ＧｎＲＨ受容体は、機能的性ホルモン生産に依存する多くの疾患、例えば前立腺癌、閉経前乳癌、子宮内膜症及び子宮類線維腫における薬理学的ターゲットとして使用される。ＧｎＲＨスーパーアゴニスト又はアンタゴニストは前記の疾患のために効果的に使用できる。更なる可能な指示は、特にアンドロゲンの交換投与と組み合わせた男性不妊のコントロールである。
【０００７】
ＧｎＲＨアンタゴニストの、ＧｎＲＨスーパーアゴニストと比較しての１つの利点は、性腺刺激ホルモン分泌の遮断におけるその直接的な活性である。スーパーアゴニストはまず、脳下垂体の過剰刺激をもたらし、そして性腺刺激ホルモン放出及び性ステロイド放出の増大を引き起こす。このホルモン性応答は脱感作及びＧｎＲＨ受容体濃度のダウンレギュレーションに基づく一定の遅延後にのみ停止するにすぎない。従って、ＧｎＲＨスーパーアゴニストは単独でそしてテストステロンと組み合わせて男性において精子産生を効果的に抑制できず、従って男性不妊のコントロールのために不適である。それに対して、ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストは、特にアンドロゲンの交換投与と組み合わせて、ヒトにおいて重大な乏精子症を誘発しうる。
【０００８】
しかしながらペプチドのＧｎＲＨアンタゴニストは多くの欠点を有する。従ってこれらはスーパーアゴニストより相当低い活性を有し、従って相当の高用量で投与せねばならない。付加的にそれらの経口の生物学的利用率は低いので、該アゴニストは注入により投与せねばならない。また繰り返しの注入はコンプライアンスの低下を招く。更にペプチドのＧｎＲＨアンタゴニストの合成は複雑であり、非ペプチド性化合物と比較して費用がかかる。
【０００９】
キノリン誘導体は、例えばＷＯ９７／１４６８２号において非ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストとして開示されている。しかしながら現在では、如何なる非ペプチド性のＧｎＲＨアンタゴニストを売り出すことは不可能である。
【００１０】
技術的問題点
本発明の基礎となる問題はＧＰＣＲ媒介性の病理学的状態の治療のために適当であり、かつ特にＧｎＲＨ阻害（ＧｎＲＨアンタゴニスト）作用を示す新規の化合物を提供することである。新規のＧＰＣＲリガンド、有利にはＧｎＲＨアンタゴニストは、できる限り公知のペプチド性化合物より優れているべきであり、そして公知の非ペプチド性化合物と関連して効果的な選択肢又は改善を示すべきである。新規のＧＰＣＲリガンド、特にＧｎＲＨアンタゴニストは、特に高い活性を有するべきであり、できる限り高い経口の生物学的利用率を有するべきである。それらの合成は更に簡単にそして最小限のコストで可能であるべきである。また本発明は新規の非ペプチド性ＧＰＣＲリガンド、特にＧｎＲＨアンタゴニストを含有する医薬品組成物を提供する。
【００１１】
本発明の基礎となる更なる問題は、医薬品治療薬として使用するため及びＧＰＣＲリガンド、有利にはＧｎＲＨアンタゴニストを含有する医薬品治療薬を製造するための使用のために、新規のＧＰＣＲリガンド、有利にはＧｎＲＨアンタゴニストを提供することである。
【００１２】
付加的に本発明の対象は、哺乳動物、特にヒトにおいてＧＰＣＲ媒介性病理学的状態を治療するため、特にＧｎＲＨを阻害するための方法を提供することである。
【００１３】
全ての前記の問題は、意想外にも、新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体、これらのテトラヒドロカルバゾール誘導体を含有する医薬品組成物、これらのテトラヒドロカルバゾール誘導体の製造方法並びに哺乳動物、特にヒトにおいて、テトラヒドロカルバゾール誘導体の投与によってＧＰＣＲ媒介性の病理学的状態を治療するための、有利にはＧｎＲＨを阻害するための方法又はＧＰＣＲ媒介性の病理学的状態を治療するための、特にＧｎＲＨ阻害のための医薬品治療薬を製造するためのテトラヒドロカルバゾール誘導体の使用によって解決される。
【００１４】
発明の概要
第一の態様において、本発明は一般式（Ｉ）の新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体を提供する。
【００１５】
第二の態様において、一般式（Ｉ）の新規の少なくとも１種のテトラヒドロカルバゾール誘導体を含有する医薬品組成物を提供する。
【００１６】
第三の態様において、医薬品治療薬としての使用のために、一般式（Ｉ）のテトラヒドロカルバゾール誘導体を提供する。
【００１７】
更なる態様において、本発明はＧＰＣＲ媒介性病理学的状態の治療のため、特にＧｎＲＨの阻害のための医薬品治療薬の製造のための、一般式（Ｉ）のテトラヒドロカルバゾール誘導体の使用に関する。同様に本発明は哺乳動物、有利にはヒトにおけるＧＰＣＲ媒介性の病理学的状態の治療のため、特にＧｎＲＨの阻害にあたり、一般式（Ｉ）の化合物の有効量を治療を必要とする哺乳動物、有利にはヒトに投与する方法に関する。
【００１８】
更に本発明は一般式（Ｉ）のテトラヒドロカルバゾール誘導体の製造方法を提供する。この方法は、例えば固定相につながれ適宜に置換されているシクロヘキサノン誘導体と好適に置換されたフェニルヒドラジン誘導体との縮合工程、引き続いての最終化合物の所望の構造に依存しての誘導体化及び、最後に固定相からの排除及び生成物の単離を含む。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明の第一の態様において、一般式（Ｉ）
【００２０】
【化１】
2005518375.tif 000002
［式中、
基Ｒ１は水素原子、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基又はＣ１〜Ｃ６−アルキル基であり、かつ場合によりアリール基、ヘタリール基又は基−ＣＯＯＲ１１によって置換されていてよく、その際、アリール基又はヘタリール基は−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びハロゲン原子からなる群から互いに無関係に選択された３つまでの置換基によって置換されていてよく、
基Ｒ１１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基、ヘタリール基又は基−ＣＯＣＨ３であり、かつ場合により−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３及びアリール基からなる群から選択される１つの置換基によって置換されていてよく、
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は互いに無関係に、水素原子、ハロゲン原子、基−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、
基Ｒ６は基−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ２ＯＲ８又はＣ１〜Ｃ１２−アルケニル基であり、前記基は場合により基Ｒ８及びＲ９によって置換されており、その際、基Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに無関係に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−ヘテロアラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、前記のそれぞれは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２及びハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてよく、その際、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、かつ基−ＣＯＮ（Ｒ１１）２によって場合により置換されているか、又は基Ｒ８及びＲ９は一緒になって、専ら炭素原子からなるか、又は炭素原子とヘテロ原子との組み合わせからなる環式構造を形成してよく、
基Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基、基−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＮＨＣＯＮＨＲ１４、−ＮＨＣＯＯＲ１４又は−ＮＨＳＯ２Ｒ１４であり、かつ−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてよく、
基Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ互いに無関係に水素原子、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基又はＣ１〜Ｃ１２−アルキル基であり、かつ−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びハロゲン原子からなる群から互いに無関係に選択される３つまでの置換基によって置換されていてもよい１つ以上のアリール基又はヘタリール基によって場合により置換されていてよく、
基Ｒ１４は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、前記基は−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＯＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＯＲ１１及びハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてよく、
かつ基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ互いに無関係に水素原子、ハロゲン原子、基−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、アリール基又はヘタリール基である］で表されるが、但し、一般式（Ｉ）の化合物は、３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、３−アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、３−アミノ−６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、メチル ３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボキシレート、（−）−メンチル ３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボキシレート又は３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸からなる群から選択されない新規のテトラヒドロカルバゾール化合物が提供される。
【００２１】
本発明の１つの態様は、（Ｉ）中に含まれる基について前記の全ての意味を有し、その際、基Ｒ１１はヘテロアルキル基又はヘテロアリールアルキル基である前記のような一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
一般式（Ｉ）の定義内にある化合物から特定に省かれる前記の化合物の基本的なテトラヒドロカルバゾール構造はＹ．Ｍａｋｉ他によってChem. Pharm. Bull. 1973, 21(11), 2460-2465において、そしてＲ．Ｍｉｌｌｅｔ他によってLetters in Peptide Science 1999, 6, 221-233において紹介された。
【００２３】
一般式（Ｉ）の化合物の説明のために示される用語は特に以下の意味を有する：
Ｃ１〜Ｃ６−又はＣ１〜Ｃ１２−“アルキル基”は分枝鎖状又は非分枝鎖状の、環式又は非環式の、場合により置換された、１〜６又は１〜１２個の炭素原子をそれぞれ有するアルキル基を意味する。かかるアルキル基の代表的な例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基及びｎ−ドデシル基、及び環式基、特にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロプロピル基、１−シクロブチル基、１−シクロペンチル基、１−シクロヘキシル基、１−シクロヘプチルエチル基、２−シクロプロピル基、２−シクロブチル基、２−シクロペンチル基、２−シクロヘキシル基、２−シクロヘプチルエチル基などであるが、それらに制限されるものではない。
【００２４】
Ｃ２〜Ｃ６−“アルケニル基”は、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、環式又は非環式の、場合により置換された２〜６個の炭素原子を有する一不飽和又は多不飽和のアルケニル基を意味する。かかるアルケニル基の代表例は、ビニル基、アリル基、プロペ−１−エニル基、ブテ−１−エニル基、ブテ−２−エニル基、ブテ−３−エニル基、ブタ−１，３−ジエニル基、ペンテ−１−エニル基、ペンテ−２−エニル基、ペンテ−３−エニル基、ペンテ−４−エニル基、ペンタ−１，３−ジエニル基、ペンタ−１，４−ジエニル基、ペンタ−２，３−ジエニル基、イソプレニル基、ヘキセ−１−エニル基、ヘキセ−２−エニル基、ヘキセ−３−エニル基、ヘキセ−４−エニル基、ヘキセ−５−エニル基、ヘキサ−１，３−ジエニル基、ヘキサ−１，４−ジエニル基、ヘキサ−１，５−ジエニル基、ヘキサ−２，４−ジエニル基、ヘキサ−２，５−ジエニル基、ヘキサ−１，４−ジエニル基、ヘキサ−１，３，５−トリエニル基などであるが、それらに制限されるものではない。
【００２５】
Ｃ２〜Ｃ６−“アルコキシ基”は、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、環式又は非環式の、場合により置換された２〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。かかるアルコキシ基の代表例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、シクロヘキシルオキシ基などであるが、それらに制限されるものではない。
【００２６】
Ｃ１〜Ｃ１２−“アラルキル基”は、１つ以上のアリール基によって置換された１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。本発明の目的のための、かかるアラルキル基のための代表例は、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、１−フェニルヘキシル基、１−フェニル−２−メチルエチル基、１−フェニル−２−エチルエチル基、１−フェニル−２，２−ジメチルエチル基、ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル基、２−又は３−ナフチルメチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基などであるが、それらに制限されるものではない。相応して、“ヘテロアラルキル基”はヘテロアリール基によって置換されたアルキル基である。
【００２７】
“アリール基”は場合により置換された単環式又は多環式の芳香族基を意味する。かかるアリール基の代表例はフェニル基、ナフチル基などであるが、それらに制限されるものではない。
【００２８】
用語“ヘタリール基”は、用語“ヘテロアリール基”と同じであり、そして１つ以上のヘテロ原子、特に窒素原子、リン原子、酸素原子、硫黄原子及びヒ素原子を構造中に含む前記のようなアリール基を表す。かかるヘタリール基又はヘテロアリール基の代表例は、非置換のヘタリール基及び置換のヘタリール基、特にイミダゾリル基、ピリジル基、キノリニル基などであるが、それらに制限されるものではない。
【００２９】
用語“環式構造”は、場合により置換された、単環式又は多環式の、種々の数の環員、特に５員環、６員環及び７員環の構造を有する環式構造を含む。これらの環式構造は、炭素原子の他にも１つ以上のヘテロ原子、例えば特に窒素原子、リン原子、酸素原子、硫黄原子及びヒ素原子を含んでよい。該環式構造は、飽和であるが、また部分的又は完全に不飽和な構造要素を含んでよい。かかる環式構造の代表例は、アザ−、オキサ−、チア−、ホスファシクロペンタン−、−シクロヘキサン−、−シクロヘプタン−、ジアザ−、ジオキサ−、ジチア−、ジホスファシクロペンタン、−シクロヘキサン、−シクロヘプタンの基本環式構造など及び混合ヘテロ原子交換を伴う基本環式構造を含むが、それらに制限されるものではない。
【００３０】
“ハロゲン原子”は、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、特に有利には塩素原子を含む。
【００３１】
この点で、前記に自体述べられた一般式（Ｉ）の化合物の他に本発明はまたこれらの化合物の生理学的に認容性の誘導体又は類縁物質、特にこれらの化合物の塩を含むという事実も参照すべきである。
【００３２】
更に、この点で、用語“受容体リガンド”又は“リガンド”は本発明の目的のために如何なる様式でも受容体（本発明においては、受容体はＧＰＣＲ受容体、有利にはＧｎＲＨ受容体である）に結合し、そしてこの受容体に活性化、阻害又は他の考えられる効果を誘発する任意の化合物を示すことを補足したい。従って用語“リガンド”は、アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニスト／アンタゴニスト並びに受容体において、アゴニスト、アンタゴニスト又は部分的アゴニスト／アンタゴニストの効果に類似した効果を顕現させる他のリガンドを含む。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は有利にはＧｎＲＨアンタゴニストである。
【００３３】
本発明の１つの態様は、本発明の一般式（Ｉ）の、基Ｒ６が同時にアルキル基である場合に基Ｒ７が水素でない新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体である。
【００３４】
本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）の、基Ｒ７がいずれの場合にも水素原子でない化合物である。
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）の有利な新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体は、基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆが水素原子である化合物である。
【００３６】
同様に本発明の一般式（Ｉ）の有利な新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体は、基Ｒ１が水素原子である化合物である。
【００３７】
更に本発明の一般式（Ｉ）の有利な新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体は、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５が水素原子でない化合物である。この関連において特に有利な一般式（Ｉ）の化合物は、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が互いに無関係にメチル基、クロロ基又はメトキシ基である化合物である。この関連で殊に有利な一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも基Ｒ２が水素原子ではない化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（例における化合物番号１５０ａ）、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（１４８ａ）、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（１４７ａ）
である。
【００３８】
本発明の一般式（Ｉ）の有利な新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体は、またＲ６がアルキル構造、アリール構造及び／又はヘタリール構造を含み、かつ基Ｒ６及びＲ７によって置換された炭素原子から数えて２〜４の単結合の距離で水素結合ドナー−アクセプター系を有する疎水性基である化合物である。一般式（Ｉ）の特に有利な化合物は、基Ｒ６が、
フェニルアラニルアミド残基である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（６６）、
イソロイシルアミド残基である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（６４）、
バリル−４−アミノベンズアミド残基である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−［［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（４５）、
バリル−Ｎ−メチルアミド残基である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート（２２２ａ）、
メチルオキシメチル−４−ピリジル基である化合物、特に化合物
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−Ｏ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−メタノール（２８７）、
カルボキシル基である化合物、特に化合物
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（２７３）、又は
エチルプロペノエート基である化合物、特に化合物
エチル ３−［２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−２−プロペノエート（２８９）
である。
【００３９】
同様に特に有利には、一般式（Ｉ）の、基Ｒ６が
カルボニルバリルアミド残基である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（５８）、
カルボニルトレオニルアミド残基である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、
環式のカルボキサミド残基（例えばカルボニルプロリルアミド残基）である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（１８１ａ）又は
カルボニルオクタヒドロインドリル−２−カルボキサミド残基である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（１９０ａ）、
４−カルボキサミドフェニルカルボキサミド残基である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（６２）、
メチルアミノメチル−２−ピリジル基である化合物、特に化合物
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−メタンアミン（２７９）、
カルボニルバリノール残基である化合物、特に化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（２６７ｂ）及び
２，３，４，９−テトラヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（２７６）又は
メチルバリノール残基である化合物、特に化合物
（２Ｓ）−３−メチル−２−［［［２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル］アミノ］−１−ブタノール（２８４）
である。
【００４０】
また本発明の一般式（Ｉ）の有利な新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体は、Ｒ７がアルキル構造、アリール構造及び／又はヘタリール構造を有する疎水性基である化合物である。この関連において特に有利には、一般式（Ｉ）の、基Ｒ７が
２，３−ビフェニル−プロピオニルアミノ基である化合物、特に化合物
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド（１８）、
インダノイルアミノ基である化合物、特に化合物
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（１６２ａ）、
インドリルアセチルアミノ基である化合物、特に化合物
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（１６４ｂ）、
２−ナフチルアセチルアミノ基である化合物、特に化合物
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（２−ナフタレニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（１６１ｂ）又は
３−プロピオニルアミノ基である化合物、特に化合物
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド（２２）
である。
【００４１】
同様に特に有利には、一般式（Ｉ）の、Ｒ７が
芳香環系において置換されたフェニルメチルカルボキサミド残基である化合物、特に化合物
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（１６５ａ）、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（１７５）、
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３−ブロモフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（９６）、
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（９１）、
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（１６７ａ）、
フェニルヘキシルアミン残基である化合物、特に化合物
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（６−フェニルヘキシル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド（２３４ａ）又は
フェニルプロピル残基である化合物、特に化合物
６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（２７５）及び
エチル ６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート（２７２）
である。
【００４２】
また有利には、本発明の一般式（Ｉ）の、基Ｒ６及びＲ７が一緒になってα−アミノカルボン酸構造要素を形成する場合に、基Ｒ６及びＲ７によって置換された炭素原子でＲ配置である新規の化合物である。
【００４３】
本発明の目的のために最も有利には、化合物
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（１８４ａ）、
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート（２６７ａ）、
（２Ｓ）−１−［［（３Ｒ）−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサミド（１８９ａ）及び
６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−メタンアミン（２８３）
である。
【００４４】
本発明の一般式（Ｉ）の新規の化合物の更なる代表物を、その製造を含み実施例に示す。
【００４５】
前記の本発明の新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体（Ｉ）はＧＰＣＲのリガンドであり、そして、例えば男性不妊のコントロールのため、ホルモン療法のため、女性の低受胎又は不妊の治療のため、女性の避妊及び腫瘍コントロールのための、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの阻害のために、すなわちアンタゴニストとして使用できる。
【００４６】
男性の不妊コントロールにおいて、本発明の化合物は精子形成の低減をもたらす。アンドロゲン、例えばテストステロン又はテストステロン誘導体、例えばテストステロンエステルとの組み合わせ投与が有利である。該テストステロン誘導体は、この場合において、例えば注入、例えば筋内デポー注入によって投与できる。
【００４７】
また本発明の化合物（Ｉ）は適宜、他のホルモン、例えばエストロゲン及び／又はプロゲスチンと組み合わせて、例えば子宮内膜症、子宮筋腫及び子宮類線維腫の治療のためのホルモン療法において使用してもよい。本発明のＧｎＲＨアンタゴニストと組織選択的な部分的エストロゲンアゴニスト、例えばラロキシフェン（Ｒ）との組み合わせは特に有利である。付加的に本発明の化合物をホルモン交換療法で使用してよい。本発明の化合物（Ｉ）を更に、例えば排卵を誘発することによって女性の生殖力を高めるために、かつ不妊症の治療のために使用できる。
【００４８】
また他方で本発明の新規の化合物（Ｉ）は、女性における避妊のためにも適当である。従って本発明のＧｎＲＨアンタゴニストは１日〜１５日の周期でエストロゲン、有利には非常に少量のエストロゲン用量と一緒に投与してよい。摂取サイクルの１６日〜２１日目で、黄体ホルモン物質をエストロゲン／ＧｎＲＨアンタゴニストの組み合わせに加える。本発明のＧｎＲＨアンタゴニストを前記サイクルに亘って連続的に投与してよい。このように、ホルモン用量を減少させ、こうして非生理学的ホルモンレベルの副作用の低減を達成可能である。付加的に多嚢胞性卵巣症候群及びアンドロゲン依存性疾患、例えばアクネ、脂漏症及び多毛症を患う女性における有利な効果を達成可能である。従来の投与法と比較して改善されたサイクルコントロールも期待できる。更なる指示は良性前立腺肥大症、化学療法の間の性腺保護、調節された卵巣刺激／人工生殖技術、乳児発育疾患、例えば性的早熟及び多嚢胞性卵巣である。
【００４９】
最後に、前記の本発明の化合物（Ｉ）はまたホルモン依存性腫瘍疾患、例えば閉経前癌、前立腺癌、卵巣癌及び子宮内膜癌を、内因性性ステロイドホルモンを抑制することによって治療するために使用できる。
【００５０】
前記の本発明の新規の化合物（Ｉ）は、前記で詳説された病理学的状態の治療のためのＧＰＣＲリガンド、特にＧｎＲＨアンタゴニストとして、哺乳動物、特にヒトへの投与のために適当であるが、また、特にペット及び生産的な家畜、また野生動物における獣医学的目的のためにも適当である。
【００５１】
投与は公知の方法で、例えば経口的又は非経口的、特に局所的、経腸的、経膣的、経鼻的に又は注入又は埋没によって可能である。経口投与が有利である。本発明の新規の化合物（Ｉ）は投与可能な形に変換され、かつ適宜、製剤学的に認容性のキャリヤー又は希釈剤と混合される。適当な賦形剤及びキャリヤーは、例えばUllman's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4 (1953), 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), 918頁以降; H. v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete", Pharm. Ind. 2, 1961, 72頁以降; Dr. H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg, 1971に記載されている。
【００５２】
経口投与は、例えば固体形において、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、被覆錠剤、顆粒又は粉末として、また飲用液の形で行ってよい。経口投与のために、前記の本発明の一般式（Ｉ）の新規の化合物は、公知かつ慣用に使用される、生理学的に認容性の賦形剤及びキャリヤー、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖類、例えばマンニトール、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、シクロデキストリン、水性又は非水性のキャリヤー、希釈剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤及びフレーバー（例えば精油）と組み合わせてよい。また本発明の化合物は、マイクロ微粒子状、例えばナノ微粒子状の構成で分散させてよい。
【００５３】
非経口投与は、例えば滅菌された水性又は油性の溶液、懸濁液又はエマルジョンの静脈内、皮下又は筋内の注入によって、インプラント又は軟膏、クリーム又は坐剤によって行ってよい。遅延放出形としての投与も適宜可能である。インプラントは、不活性材料、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含有してよい。経膣投与は、例えばペッサリーによって可能である。子宮内投与は、例えばペッサリーなどによって可能である。付加的に、特に前記の目的のために適当な製剤及び／又は適当な措置、例えばパッチによって経皮投与も提供される。
【００５４】
既に説明したように、本発明の新規の化合物（Ｉ）は他の有効医薬成分と組み合わせてもよい。組み合わせ療法の間に、個々の有効成分を同時に又は別個に、特に同じ経路（例えば経口で）又は別個の経路（例えば経口と注入で）投与してよい。これらの成分は、同一又は異なる量で単位用量において存在し、かつ投与してよい。また有利であると見られる特定の投与形式を適用してもよい。また前記のように、複数の本発明の新規の化合物（Ｉ）を一緒に組み合わせることも可能である。
【００５５】
用量は指示の性質、疾患の重度、投与形式、年齢、性別、体重及び治療されるべき献体の感受性に依存して広い範囲内で変化させてよい。当業者の能力範囲内で、組み合わされた医薬品組成物の“薬理学的有効量”が規定されるべきである。治療されるべき献体の体重１ｋｇあたりに、１μｇ〜１００ｍｇ、特に有利には１μｇ〜１０ｍｇ、最も有利には１μｇ〜１ｍｇの単位用量が有利である。投与は、単一用量又は複数の分離用量で行ってよい。
【００５６】
従って本発明の更なる態様において、本発明はまた前記のような、本発明の前記の新規の少なくとも１種の化合物及び適宜に、製剤学的に認容性のキャリヤー及び／又は賦形剤を含有する医薬品組成物を含む。有利な、及び特に有利な医薬品組成物は、本発明の前記の有利な、又は特に有利な新規の化合物（Ｉ）、特に前記の名称を挙げた化合物を含有する医薬品組成物である。本発明による医薬品組成物において、前記の一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の他に、他の有効医薬成分が、前記で既に詳細に記載したように存在してよい。
【００５７】
前記のような本発明の新規の化合物（Ｉ）の少なくとも１種は、本発明の医薬品組成物中に、前記で有利、特に有利、又は最も有利であると挙げられた単位用量の１つで、特に及び有利には経口投与を可能にする投与形において存在する。
【００５８】
付加的に更なる態様において、本発明は医薬品治療薬としての使用のために前記に定義されたような一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５９】
前記の本発明の一般式（Ｉ）の、医薬品治療薬としての使用のために有利なテトラヒドロカルバゾール化合物は、また前記に有利な、及び特に有利な化合物として挙げた化合物、特に名称で挙げた本発明の有利な化合物及び実施例に挙げる化合物である。
【００６０】
本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬品組成物及び医薬品治療薬として使用するための本発明の化合物（Ｉ）に関しては、前記のような本発明の新規の化合物（Ｉ）に関して既に述べられたものに使用及び投与するための可能性に関して参照がなされよう。
【００６１】
もう一つの態様において、本発明はまた前記の本発明の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のテトラヒドロカルバゾール誘導体と冒頭で定義したような一般式（Ｉ）の意味から排除されているＭｉｌｌｅｔ他及びＭａｋｉ他による文献に開示されるテトラヒドロカルバゾールとのＧＰＣＲ媒介性疾患の治療のための、特に性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の阻害のための医薬品治療薬を製造するための使用を提供する。
【００６２】
付加的に本発明は、更なる態様において、前記にＭｉｌｌｅｔ他及びＭａｋｉ他の文献からの名称によって排除された化合物、すなわち３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、３−アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、３−アミノ−６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、メチル ３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボキシレート、（−）−メンチル ３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボキシレート及び３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸を含む、前記の本発明の一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の、ＧｎＲＨを阻害するための、有利には男性不妊のコントロールのため、ホルモン療法のため、女性の低受胎及び不妊の治療のため、女性の避妊のため、及び腫瘍コントロールのための医薬品治療薬を製造するための使用を提供する。より明確に規定すると、用語“前記に名称によって排除された化合物を含む前記の一般式（Ｉ）の化合物”は一般式（Ｉ）
【００６３】
【化２】
2005518375.tif 000003
［式中、
基Ｒ１は水素原子、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基又はＣ１〜Ｃ６−アルキル基であり、かつアリール基、ヘタリール基又は基−ＣＯＯＲ１１によって場合により置換されていてよく、その際、アリール基又はヘタリール基は、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びハロゲン原子からなる群から互いに無関係に選択された３つまでの置換基によって置換されていてよく、かつ
基Ｒ１１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基、ヘタリール基又は基−ＣＯＣＨ３であり、かつ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３及びアリール基からなる群から選択される１つの置換基によって場合により置換されていてよく、
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ互いに無関係に、水素原子、ハロゲン原子、基−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、
基Ｒ６は基−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ２ＯＲ８又はＲ８及びＲ９によって場合により置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルケニル基であり、その際、基Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに無関係に水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−ヘテロアラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、前記基のそれぞれは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２及びハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてよく、
その際、基Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、かつ基−ＣＯＮ（Ｒ１１）２によって場合により置換されていてよいか、又は基Ｒ８及びＲ９は一緒になって、専ら炭素原子からなるか、又は炭素原子及びヘテロ原子の組み合わせからなる環式構造を形成してよく、
基Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基、基−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＮＨＣＯＮＨＲ１４、−ＮＨＣＯＯＲ１４又は−ＮＨＳＯ２Ｒ１４であり、かつ−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ及びハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてよく、
基Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ互いに無関係に水素原子、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基又はＣ１〜Ｃ１２−アルキル基であり、かつ−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びハロゲン原子からなる群から互いに無関係に選択される３つまでの置換基によって置換されていてもよい１つ以上のアリール基又はヘタリール基によって場合により置換されていてよく、
かつ基Ｒ１４は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基又はヘタリール基であり、前記基は、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＯＲ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＯＲ１１及びハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてよく、かつ
基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ互いに無関係に水素原子、ハロゲン原子、基−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、アリール基又はヘタリール基である］の化合物を意味する。
【００６４】
前記の本発明の一般式（Ｉ）の新規の化合物（すなわちＭａｋｉ他及びＭｉｌｌｅｔ他の文献に開示され、そして名称によって前記に挙げた化合物を除く）に関して既に挙げた指示は、本発明の新規化合物（Ｉ）に関して既に前記に挙げられている。ＧｎＲＨの阻害のための医薬品治療薬を製造するために正に規定された化合物の使用において有利な、かつ特に有利な化合物は、前記の本発明の一般式（Ｉ）の新規の化合物に関連して既に前記の有利な、かつ特に有利な化合物と同一である。
【００６５】
本発明は、更なる態様において、前記のような、同様に冒頭で名称によって排除された化合物（Ｉ）の、男性不妊のコントロール又は女性の避妊のための使用を提供する。有利な、かつ特に有利なこの使用のための本発明の化合物は、冒頭で既に有利な、かつ特に有利な前記の一般式（Ｉ）の本発明の化合物として既に挙げられた化合物である。
【００６６】
更に本発明は、直前の段落で定義されるような本発明の化合物の男性不妊のコントロール又は女性の避妊のために効果的な量を献体、有利には哺乳動物、特に有利にはヒトに投与することを含む、男性不妊のコントロール又は女性の避妊のための方法を提供する。
【００６７】
もう一つの態様において、本発明は、ＧＰＣＲによって媒介される病理学的状態の治療のための方法に関する。該方法は、前記の本発明の少なくとも１種の化合物（Ｉ）を、かかる治療が必要な場合に哺乳動物、特にヒトに投与することを含む。その投与は通常は、製剤学的に有効な量で行われる。既に本発明の新規の化合物（Ｉ）及び本発明の医薬品組成物に関連して前記で説明したように、個別のケースの特定の必要条件に依存して製剤学的に有効な量を規定することは当業者の能力の範疇である。しかしながら本発明の化合物（Ｉ）は有利には、治療されるべき献体の体重１ｋｇあたりに、１μｇ〜１００ｍｇ、特に有利には１μｇ〜１０ｍｇ、殊に有利には１μｇ〜１ｍｇの単位用量で投与される。有利な投与形は経口投与である。本発明の１種以上の化合物（Ｉ）と、前記に既に説明した少なくとも１種の更なる有効成分とを組み合わせて投与することも提供される。
【００６８】
付加的にまた本発明は、前記に定義されるが、前記に名称によって排除された化合物を含む化合物の製剤学的に有効な量をかかる治療を要する患者に投与することを含む患者におけるＧｎＲＨの阻害のための方法に関する。該方法は、有利には男性不妊のコントロール、ホルモン療法、女性の避妊、女性の低受胎又は不妊の治療及び腫瘍コントロールにおいて使用される。
【００６９】
最後に、本発明は最後の態様において、また本発明の一般式（Ｉ）の新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体の製造方法を提供する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法は、種々の方法で、例えば液相中で又は部分的もしくは完全な固相合成として実施できる。一般式（Ｉ）の化合物の個々の代表物の製造のための適当な合成条件の選択は、当業者によって、その通常の一般知識に基づいてなされうる。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の本発明の製造方法をまず一般的に以下に記載する。特定の変法、すなわち固相法を次いで記載する。本発明の更なる説明のために、その後に列記される実施例は一般式（Ｉ）の化合物の多数の代表物を含んでいる。
【００７０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１製造方法は、有利には以下のように実施される：
中心のテトラヒドロカルバゾール構造は自体公知のフィッシャーのインドール合成によって得ることができる。この目的のために、適宜に置換された適宜保護基を備えたシクロヘキサノン誘導体を、各場合において望ましく、そして同様に適宜に置換され、適宜保護基を備えているフェニルヒドラジン誘導体と縮合させる（例えばBritten & Lockwood, J.C.S. Perkin I 1974, 1824によって又はMaki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 240によって記載される）。特にシクロヘキサノン構造は３，３′位、５，５′位及び６，６′位で基Ｒａ〜Ｒｆによって置換され、かつ４，４′位で基Ｒ６及びＲ７又は適宜に該基の前駆体によって置換されている。フェニルヒドラジン構造は場合により基Ｒ２〜Ｒ５によって置換されている。市販されていないフェニルヒドラジン誘導体は当業者に公知の方法によって製造できる。適宜にシクロヘキサノンとフェニルヒドラジン誘導体との縮合において生じる位置異性体はクロマトグラフィー法、例えばＨＰＬＣによって分割可能である。
【００７１】
中心のテトラヒドロカルバゾール構造の合成の後に、基Ｒ１を９位の窒素原子のＮ−アルキル化によって適当なＲ１−ハロゲン化物を用いて塩基を使用して導入してよい（例えばPecca & Albonico, J. Med. Chem. 1977, 20, 487又はMooradian et al., J. Med. Chem. 1970, 13, 327によって記載される）。
【００７２】
基Ｒ６及びＲ７は、既に前記に示されるように、その性質に依存して、以下に説明される種々の様式で導入できる。
【００７３】
これらの基中のα−アミノカルボン酸構造は、ケトンをＮＨ４（ＣＯ）３及びＫＣＮで自体公知のショッテン−バウマン条件下に処理し、かつ引き続いて形成されるヒダントインのアルカリ性加水分解によって得ることができる（Britten & Lockwood, J.C.S. Perkin I 1974, 1824）。
【００７４】
アミド残基は、有利にはペプチド化学から自体公知の方法を使用して生成される。この目的のために、酸成分を活性化試薬、例えばＤＣＣ又はＨＡＴＵ（Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279）を用いて活性化し、そして塩基、例えばＤＩＰＥＡ及び／又はＤＭＡＰの存在下にアミノ成分と縮合させる。
【００７５】
またエステル残基は所望のアルコールを類似の条件下に使用することによって得られる。この場合に使用される溶剤は有利には無水物である。
【００７６】
第二級又は第三級のアミド残基は、第一級アミンから、アルキルハロゲン化物の求核置換又はアルデヒド／ケトンの還元的アミノ化によっていずれによっても得られる（例えばJ. Org. Chem. 1996, 61, 3849又はSynth. Comm. 1994, 609）。
【００７７】
スルホンアミド残基は、相応のアミドからスルホニルクロリドとの反応によって得られる。
【００７８】
尿素残基は、アミンと適当なイソシアネートとの反応によって得られる。
【００７９】
ウレタン残基は、適当なアルコールのカルボニルジヒドロキシベンゾトリアゾール（（ＨＯＢｔ）２ＣＯ）による予備活性化によって製造でき、かつ引き続きアミンと反応させてよい（Warass et al., LIPS 1998, 5, 125）。
【００８０】
アルコールはカルボン酸エステルからＬｉＡｌＨ４による還元によって得ることができる。
【００８１】
アルデヒド残基は、アルコール前駆体から、例えば公知のシュヴェルン条件下でのＤＭＳＯ／オキサリルクロリドによる酸化によって得ることができる（Pansavath et al., Synthesis 1998, 436）。
【００８２】
置換されたアミン残基は、アミンとアルデヒドによる還元的アミノ化によって得られる（J. Org. Chem. 1996, 61, 3489）。
【００８３】
エーテル残基はアルコール前駆体を塩基、例えばＮａＨで自体公知のウィリアム条件下に脱プロトン化させ、そして引き続きアルキルハロゲン化物と反応させることによって得ることができる。
【００８４】
該基中の二重結合は、アルデヒド又はケトン前駆体を適当なホスホニリドと自体公知のヴィティッヒ条件下に反応させることによって導入できる。
【００８５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の固相製造方法は、有利には以下に詳細に説明される工程（ａ）〜（ｄ）を含む。
【００８６】
工程（ａ）は実質的にBritten & Lockwood, J.C.S. Perkin I 1974, 1824; Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 240又はHutchins & Chapman, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4869によって記載されるようなフィッシャーのインドール合成と類似に進行し、そして基Ｇを含有しかつ固相ＳＰに基Ｒ６
【００８７】
【化３】
2005518375.tif 000004
［式中、
基Ｒ７が水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基又はヘタリール基である場合においては、基Ｇは基Ｒ７と同一であり、かつ
基Ｒ７が式（Ｉ）中のＲ７に関して示される意味の別の意味を有する場合においては、基Ｇは基−ＮＨ−Ｐｇと同一であり、その際、Ｐｇは保護基である］を形成するために適当なリンカーＬを介してつながれているシクロヘキサノン誘導体（ＩＩ）と、Ｒ２〜Ｒ５によって置換されたフェニルヒドラジン誘導体（ＩＩＩ）
【００８８】
【化４】
2005518375.tif 000005
との、酸、有利には酢酸及び金属塩、有利にはＺｎＣｌ２の存在下での縮合を含む。ＤＭＦは溶剤として有利である。基Ｒａ〜Ｒｆは式（Ｉ）中に前記に示されるように定義される。一定の置換基又は基は、適宜、保護された形で存在してよく、その場合に、保護基は自体公知の方法によって再び合成の間の適当な時間で取り除かれる。
【００８９】
本発明の目的のために特に適当な固相ＳＰはＲｉｎｋアミド樹脂（Rink, Tetrahedron Lett. 1989, 28, 3787）、ＨＭＢ樹脂（Sheppard et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1982, 20, 451）、Ｗａｎｇ樹脂（Lu et al., J. Org. Chem. 1981, 46, 3433）又はクロロトリチル樹脂（Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 38, 562）であり、その際、シクロヘキサノン誘導体（ＩＩ）は固相ＳＰに（アミノ）カルボン酸によってつながれているべきである。シクロヘキサノン誘導体（ＩＩ）のアルコール前駆体は、ＤＨＰリンカー（Liu & Elman, J. Org. Chem. 1995, 60, 7712）によってつながれていてよい。シクロヘキサノン誘導体（ＩＩ）の芳香族前駆体のトリアジン樹脂へのトレースレスな連結が可能である（Braese et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3413）。
【００９０】
適宜に基Ｇ中に含まれ、そしてα−アミノ基−ＮＨ２を保護する保護基Ｐｇは、有利には“Ｆｍｏｃ”（９−フルオレニルメトキシカルボニル）保護基であるが、また別の慣用のアミノ保護基、例えば一連のアルコキシカルボニル保護基（例えば“Ｚ”（ベンジルオキシカルボニル）又は“Ｂｏｃ”（ｔ−ブトキシカルボニル）基）又は別の適当な保護基、例えば“トリチル”（トリフェニルメチル）保護基であってよい。
【００９１】
リンカーＬは、適当な誘導体化（工程（ｂ）及び（ｃ））及び後処理（工程（ｄ））が最終生成物の一般式（Ｉ）のテトラヒドロカルバゾール誘導体中のＲ６に関して前記の意味の１つを有する所望の基Ｒ６をもたらすような構成である。リンカーＬの構成を説明するために、これを、Ｒ６が基−ＣＯＮＲ８Ｒ９である場合について例として以下に説明したい。
【００９２】
本発明の式（Ｉ）の生成物中の基Ｒ６が−ＣＯＮＲ８Ｒ９を意味する場合において、まずリンカーＬを形成するＰｇ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ９′−ＣＯＯＨは活性化試薬、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）によって固相ＳＰにＳＰの遊離アミノ基を介してつながれており、その際、Ｐｇ及びＳＰは前記の意味を有し、そしてＲ９′は後ろの基Ｒ９の部分を形成する。保護基Ｐｇを引き続き、例えばＦｍｏｃ保護基の場合にはピペリジン／ＤＭＦによって取り除く。これにより、ＨＲ８Ｎ−Ｒ９′−ＣＯＮＨ−ＳＰの化合物が得られる。該化合物を次いでシクロヘキサノン誘導体（ＩＩ）の前駆体、すなわちシクロヘキサノンカルボン酸（ＩＩ′）
【００９３】
【化５】
2005518375.tif 000006
と、活性化試薬、例えばＤＣＣ又はＨＡＴＵを使用して反応させ、最終的に前記のシクロヘキサノン誘導体（ＩＩ）が得られる。前記の場合のリンカーＬは−ＣＯＮＲ８−Ｒ９′−ＣＯＮＨ−ＳＰを意味する。如何なる型の任意の生じる異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー又は位置異性体）を、記載される製造方法の間のどこでも、公知のようにＨＰＣＬによって分別できる。
【００９４】
事実上の工程（ａ）、すなわちシクロヘキサノン誘導体（ＩＩ）と置換されたフェニルヒドラジン誘導体（ＩＩＩ）との縮合及び、適宜に、例えばピペリジン（Ｆｍｏｃ保護基の場合に）による基Ｇ中の保護基Ｐｇの排除を実施するので、遊離のα−アミノ基がもう一度この時点で生成する。
【００９５】
基Ｒ７が基−ＮＨＣＯＲ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３（その際、Ｒ１２及びＲ１３は両者とも水素原子ではない）、−ＮＨＣＯＮＨＲ１４又は−ＮＨＣＯＯＲ１４である場合において、樹脂に結合されたシクロヘキサノン誘導体（ＩＩ）の目下未保護のα−アミノ基の誘導体化を最終的に工程（ｂ）で実施するので、前記の種々の選択的な基Ｒ７を実施できる。
【００９６】
本発明の最終生成物のテトラヒドロカルバゾール（Ｉ）中の所望の基Ｒ７の性質に依存して、このための手順は以下の通りである：
Ｒ７が基−ＮＨＣＯＲ１４である場合において、工程（ａ）からの反応生成物をカルボン酸Ｒ１４ＣＯＯＨと活性化試薬、例えばＤＣＣ又はＨＡＴＵの存在下に、かつ塩基、例えばＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）又はＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）の存在下にペプチド結合を形成させるための公知の方法によって反応させる（例えばTetrahedron Lett. 1994, 35, 2279; 選択肢（ｉ）を参照のこと）。
【００９７】
Ｒ７がスルホンアミド基−ＮＨＳＯ２Ｒ１４である場合において、工程（ａ）からの反応生成物を、スルホン酸誘導体Ｒ１４ＳＯ２Ｘ［式中、Ｘは脱離基、有利にはハロゲン化物原子、特に塩化物原子である］と塩基、例えばＤＭＡＰ又はＤＩＰＥＡ（例えばGennari et al., EJOC 1998, 2437; 選択肢（ｉｉ）を参照のこと）の存在下に反応させる。
【００９８】
Ｒ７が基−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は両者とも水素原子ではない）であり、基Ｒ１２が水素原子である場合において、工程（ａ）からの反応生成物を試薬Ｒ１３Ｘ［式中、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン化物原子、特に塩化物原子である］と塩基、例えばＤＢＵ又はＤＩＰＥＡ（Green, JOC 1995, 60, 4287又はJOC 1996, 61, 3849を参照のこと）の存在下に又はアルデヒドＲ１３ＣＨＯと還元剤、例えばＮａＨ／Ｂ（ＯＡｃ）３の存在下に反応させる。基Ｒ１２及びＲ１３のいずれも水素原子ではない場合において、工程（ａ）からの反応生成物をケトンＲ１２ＣＯＲ１３と還元剤（Ellmann et al., JOC 1997, 62, 1240又はSynth. Commun. 1994, 609; 選択肢（ｉｉｉ）を参照のこと）の存在下に反応させる。Ｒ７が−ＮＲ１２Ｒ１３であり、その中の両者の基Ｒ１２及びＲ１３が両者とも水素である場合においては、以下の選択肢（ｖｉ）を適用する。
【００９９】
Ｒ７が基−ＮＨＣＯＮＨＲ１４（尿素誘導体）である場合において、工程（ａ）からの反応生成物をイソシアネートＲ１４ＮＣＯと反応させる（Brown et al., JACS 1997, 119, 3288; 選択肢（ｉｖ）を参照のこと）。
【０１００】
Ｒ７がカルバメート基又はウレタン基−ＮＨＣＯＯＲ１４である場合において、工程（ａ）からの反応生成物を、カルボニルジヒドロキシベンゾトリアゾール（（ＨＯＢｔ）２ＣＯ）によって予備活性化されたアルコールＨＯＲ１４と反応させる（Warass et al., LIPS 1998, 5, 125,; 選択肢（ｖ）を参照のこと）。
【０１０１】
Ｒ７が水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２−アラルキル基、アリール基、ヘタリール基又は基−ＮＨ２（すなわちＲ７が−ＮＲ１２Ｒ１３であり、その両者の基Ｒ１２及びＲ１３が水素原子である）場合においては、更なる誘導体化は必要ないので工程（ｂ）を省く（選択肢（ｖｉ））。
【０１０２】
工程（ｃ）、すなわちインドール窒素原子での誘導体化は、前記に説明された工程（ｂ）と同様に、以下に説明される種々の選択肢に相当する。
【０１０３】
工程（ｂ）における前記の場合（ｉ）〜（ｖ）に関して、（ｂ）で得られる反応生成物の脱プロトン化は塩基、例えばＮａＨ又はＮａＨＭＤＳによって実施され、引き続き基Ｒ１Ｘ［式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン化物原子、特に塩化物原子である］により誘導体化される（Collini & Ellingboe, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7963; Pecca & Albonico, J. Med. Chem. 1977, 20, 487又はMooradian et al., J. Med. Chem. 1970, 13, 327を参照のこと）。
【０１０４】
工程（ｂ）における前記の場合（ｖｉ）のために、すなわち工程（ｂ）を省いた場合に、前記の記載と同様に、（ａ）において得られる反応生成物の脱プロトン化は塩基、例えばＮａＨ又はＮａＨＭＤＳによって実施され、そして引き続き基Ｒ１Ｘ［式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン化物原子、特に塩化物原子である］により誘導体化される。
【０１０５】
実質的に最終的に工程（ｄ）は固相ＳＰから（ｃ）において得られた反応生成物を脱離させることを含む。Ｗａｎｇ樹脂、トリチル樹脂、ＤＨＰ樹脂及びＲｉｎｋアミド樹脂の場合において、（ｃ）で得られる反応生成物の脱離は酸、特にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いて行われる。ＨＭＢ樹脂からのアミノ分解的脱離の場合においては、使用される脱離試薬は、例えばメタノール中のアンモニアである。所望の生成物を次いで慣用の方法で単離する。
【０１０６】
本発明のテトラヒドロカルバゾール誘導体の製造の実施態様を以下に詳細に例示する。
【０１０７】
実施例
Ｉ．  本発明の化合物のための一般的な合成法
Ａ  カルボン酸のＲｉｎｋアミド樹脂へのカップリング：
０．１ミリモルのＦｍｏｃ保護されたＲｉｎｋアミド樹脂（１６６ｍｇ、負荷０．６ミリモル／ｇ）を底部フリットを有する容器中で１．５ｍｌのＤＭＦで２０分間かけて予備膨潤させる。吸引後に、１．５ｍｌの２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、そして５分間撹拌する。吸引後に、更に１．５ｍｌの２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、そして１５分間撹拌する。吸引に引き続いて、ＤＭＦで４回洗浄する。次いでＤＭＦ中のＦｍｏｃ保護されたアミノカルボン酸の６７５μｌの０．２６７Ｍの溶液、６７５μｌのＨＡＴＵ溶液（ＤＭＦ中０．２６７Ｍ）及び１５０μｌのＮＭＭ溶液（ＤＭＦ中２．４Ｍ）及び０．０１ミリモルのＤＭＡＰを添加し、そして４０℃で４時間撹拌する。吸引後に、同じ試薬を再び添加し、そして４０℃で４時間撹拌する。これに引き続いて吸引し、かつＤＭＦで４回洗浄する。
【０１０８】
Ｂ  カルボン酸のトリチル樹脂へのカップリング：
２．９８ミリモルのＦｍｏｃ保護されたアミノカルボン酸を３０ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解させ、１４．３ミリモル（２．４５ｍｌ）のＤＩＰＥＡと混合し、そして２．９８ミリモルの２−クロロトリチルクロリド樹脂（２ｇ、負荷１．４９ミリモル／ｇ（樹脂））に添加する。２時間振盪した後に、該樹脂をフリットを介して吸引濾過し、そして２０ｍｌのジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ１７：２：１で３回洗浄する。これに引き続いて２０ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄し、メタノールで３回洗浄し、そして２０ｍｌのエーテルで３回洗浄し、そして真空乾燥させる。樹脂１ｇあたり０．５〜１ミリモルのアミノカルボン酸負荷を有する樹脂が得られる。
【０１０９】
Ｃ  カルボン酸のＨＭＢ樹脂へのカップリング：
２１．３ミリモルのアミノカルボン酸及び２１．３ミリモルのＨＡＴＵを６０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、そして６３．９ミリモル（１０．９ｍｌ）のＤＩＰＥＡと混合する。５分後に、５ｇのポリスチレン−ＨＭＢ樹脂（負荷０．７１ミリモル／ｇ（樹脂））を添加し、そして５分間室温で振盪させる。次いで２１．３ミリモル（２．６ｇ）のＤＭＡＰを添加し、そして室温で１時間振盪させる。該樹脂を引き続き吸引濾過し、そしてそれぞれ１００ｍｌのＤＭＦ、ＤＣＭ及びＤＭＦで１回ずつ洗浄する。該樹脂を１００ｍｌの１０％のＡｃ２Ｏ（無水酢酸）／ＤＭＦ／５％のＤＭＡＰと混合し、そして１５分間振盪させる。吸引に引き続いて、１００ｍｌのＤＣＭ及びエーテルでそれぞれ３回洗浄し、そして真空乾燥させる。
【０１１０】
Ｄ  カルボン酸のＷａｎｇ樹脂へのカップリング：
５４．６ミリモルのカルボン酸及び２７．３ミリモル（４．２ｍｌ）のＤＩＣを５００ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解させ、そして室温で１０分間撹拌する。沈殿した尿素を濾過除去した後に、該溶液を蒸発乾涸させ、そして残留物を１６０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させる。該溶液をＤＭＦ中で予備膨潤された４．５５ミリモル（５ｇ、負荷０．９１ミリモル／ｇ（樹脂））のＷａｎｇ樹脂に添加し、そして４．５５ミリモル（５５６ｍｇ）のＤＭＡＰを添加する。室温で１．５時間振盪した後に、該樹脂を吸引濾過し、そして１００ｍｌの１０％のＡｃ２Ｏ／ＤＭＦ／５％のＤＭＡＰ中に取り、そして１５分間振盪させる。吸引に引き続いて、１００ｍｌのＤＣＭ及びエーテルでそれぞれ３回洗浄し、そして真空乾燥させる。
【０１１１】
Ｅ  アルコールのＤＨＰ樹脂へのカップリング：
０．５ミリモルのＤＨＰ樹脂（０．５ｇ、負荷密度１ミリモル／ｇ）を２ｍｌのジクロロエタン中で１５分間に亘り予備膨潤させる。これに、２ｍｌの０．７５Ｍのアルコール／０．３７Ｍのピリジニウムパラトルエンスルホネートの溶液を添加し、そして８０℃で１６時間撹拌する。室温への冷却に引き続いて、５ｍｌのピリジンを添加し、逆転させて軽く振盪させ、そして吸引濾過する。洗浄を５ｍｌのＤＭＦ、ＤＣＭ及びヘキサンでそれぞれ２回実施する。
【０１１２】
Ｆ  樹脂に結合されたＦｍｏｃ保護基の脱保護：
１．５ｍｌの２０％のピペリジン／ＤＭＦを０．１ミリモルの樹脂に結合されたＦｍｏｃ基に添加し、そして５分間撹拌する。吸引後に、１．５ｍｌの２０％のピペリジン／ＤＭＦを再び添加し、そして１５分間撹拌する。吸引に引き続いて、ＤＭＦで４回洗浄する。
【０１１３】
Ｇ  カルボン酸と樹脂に結合されたアミノ官能とのカップリング：
ＤＭＦ中の６７５μｌの０．２６７ＭのＦｍｏｃ保護されたアミノカルボン酸の溶液、６７５μｌのＨＡＴＵ溶液（ＤＭＦ中の０．２６７Ｍ）及び１５０μｌのＮＭＭ溶液（ＤＭＦ中の２．４Ｍ）及び０．０１ミリモルのＤＭＡＰを０．１ミリモルの樹脂に結合されたアミノ官能に添加し、そして４０℃で４時間撹拌する。吸引後に、同じ試薬を再び添加し、そして４０℃で４時間撹拌する。これに引き続いて、吸引し、そしてＤＭＦで４回洗浄する。
【０１１４】
Ｈ  酢酸と樹脂に結合されたアミノ官能とのカップリング：
ＤＭＦ中の１．５ｍｌの１０％の無水酢酸の溶液を０．１ミリモルの樹脂に結合されたアミノ官能に添加し、そして室温で１５分間撹拌する。これに引き続いて、吸引し、そしてＤＭＦで４回洗浄する。
【０１１５】
Ｉ  樹脂に結合されたクロロヘキサノンから出発するテトラヒドロカルバゾールの合成：
反応前に、０．１ミリモルのシクロヘキサノン樹脂を２ｍｌのＤＭＦで２回、そして２ｍｌの酢酸で２回洗浄する。次いで１ｍｌのＤＭＦ及び２ｍｌの酢酸中の１ｍｌの０．５Ｍのヒドラジン／０．５ＭのＺｎＣｌ２を該樹脂に添加し、７０℃で２０時間撹拌する。これに引き続いて、２ｍｌの酢酸及び２ｍｌのＤＭＦで２回洗浄する。
【０１１６】
Ｊ  樹脂に結合されたアミドから出発するスルホンアミドの合成：
該樹脂をそれぞれ２ｍｌのＤＭＦ及びＤＣＥで２回洗浄する。ＤＣＥ中の１ｍｌの０．５Ｍのスルホニルクロリド並びにＤＭＦ中の４００μｌの２．５ＭのＮＭＭ／１当量の０．２５ＭのＤＭＡＰを０．１ミリモルの樹脂に結合されたアミンに添加する。６０℃で１２時間撹拌することに引き続いて、吸引し、そしてカップリングを繰り返す。吸引に引き続いて、２０００ｍｌのＤＭＦで４回洗浄する。
【０１１７】
Ｋ  樹脂に結合されたアミンとイソシアネートとの反応による尿素の合成：
ＤＣＭ中の２ｍｌの０．５Ｍのイソシアネートを０．１ミリモルの樹脂に結合されたアミンに添加し、そして室温で１８時間撹拌する。吸引に引き続いて、ＤＭＦで４回洗浄する。
【０１１８】
Ｌ  樹脂に結合されたアミンと予備活性化されたアルコールとの反応によるカルバメートの合成：
予備活性化のために、０．４Ｍのアルコール及び０．３９Ｍのジベンゾトリアゾリルカーボネート及び０．３９ＭのピリジンをＤＭＦ中で４０℃において１５分間撹拌する。１ミリモルの樹脂に結合されたアミンを１ｍｌの予備活性化されたアルコールと混合し、ＤＭＦ中の１６７ｍｌの２．４ＭのＮＭＭを添加する。６０℃で４時間撹拌することに引き続いて、吸引し、そしてＤＭＦで４回洗浄する。
【０１１９】
Ｍ  樹脂に結合されたアミンとアルキルハロゲン化物及び触媒的ＫＩとのＮ−アルキル化によるＮ−アルキルアミンの合成：
ＤＭＦ中の１ｍｌの０．５Ｍのハロゲン化物／０．０５ＭのＫＩ及びＤＭＦ中の４１６μｌの２．４ＭのＤＩＰＥＡを０．１ミリモルの樹脂に結合されたアミンに添加し、そして９０℃で１２時間撹拌する。吸引後に、該樹脂を２ｍｌのＤＭＦで４時間洗浄する。
【０１２０】
Ｎ  樹脂に結合されたインドール窒素とＤＭＦ中のハロゲン化物／ＮａＨとのＮ−アルキル化：
１ｍｌのＤＭＦ及び０．５ミリモルのＮａＨ（５５％の油中懸濁液）を０．１ミリモルの樹脂に結合されたアミンに添加する。室温で３０分間撹拌した後に、ＤＭＦ中の１ｍｌの０．５Ｍのハロゲン化物を添加し、４５℃で８時間撹拌する。これに引き続いて、吸引し、そして２ｍｌのメタノール、ＤＭＦ、メタノール及びＤＭＦでそれぞれ２回洗浄する。
【０１２１】
Ｏ  Ｗａｎｇ樹脂、トリチル樹脂、ＤＨＰ樹脂、Ｒｉｎｋアミド樹脂からの脱離：
２ｍｌの９５％のＴＦＡ／５％のＨ２Ｏ溶液を０．１ミリモルの樹脂に添加し、そして室温で３時間振盪させる。該樹脂を次いで濾過分離し、そして更に２ｍｌのＴＦＡで洗浄する。合したＴＦＡ溶液を蒸発乾涸させ、そして粗生成物が得られる。
【０１２２】
Ｐ  ＨＭＢ樹脂からのアミノ分解的脱離：
２ｍｌのＤＭＦ及びメタノール中の２ｍｌの７ＭのＮＨ３を０．１ミリモルの樹脂に添加し、そして室温で１８時間撹拌する。該樹脂を次いで濾過分離し、そしてＤＭＦで洗浄する。合した溶液を蒸発乾涸させ、そして粗生成物が得られる。
【０１２３】
必要な出発化合物の製造：
３−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸  １
３８．４ミリモル（６．０ｇ）の４，４−エチレンジオキシシクロヘキサノン及び３９．８ミリモル（４．３ｇ）のフェニルヒドラジンを別個に、それぞれ５０ｍｌ及び１０ｍｌの水中に溶解させ、次いで混合する。１０分間の撹拌後に得られる乳状エマルジョンを酢酸エチルで５回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾涸させる。
【０１２４】
収量：９．２ｇの橙色油状物
９．２ｇの未精製のフェニルヒドラゾンを２４０ｍｌのトルエン中に室温で溶解させ、そして４．９ｇの新たに粉砕されたＺｎＣｌ２を添加する。ウォータートラップで９０分間還流させた後に殆どのトルエンが留去され、過剰の２ＮのＮａＯＨを添加し、そして該混合物を酢酸エチルで３回抽出する。該抽出物をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして該溶剤を留去する。残留する黒色の油状物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン１：９を用いて精製する。
【０１２５】
収量：２．７ｇのベージュ色の固体
１１．６ミリモル（２．７ｇ）の１，２，４，９−テトラヒドロスピロ［３Ｈ−カルバゾール−３，２′−［１，３］ジオキソラン］及び６４０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を７０ｍｌのアセトン中に取り、そして室温で２．５時間撹拌する。該溶液をＮａＨＣＯ３溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させる。２．１３ｇの赤褐色の固体が残留する。エーテルから再結晶させることにより、１．１ｇのベージュ色の固体が得られる。
【０１２６】
６０．２ミリモル（１１．１ｇ）の１，２，４，９−テトラヒドロスピロ−３Ｈ−カルバゾール−３−オン、８．３ｇのＫＣＮ及び２２．０ｇの（ＮＨ４）２ＣＯ３を５５０ｍｌの６０％エタノール中でオートクレーブにおいて８０℃で３時間加熱する。室温に冷却した後に、該反応混合物を氷水に添加し、沈殿した固体を濾過分離する。
【０１２７】
収量：１０．１ｇの灰色の固体
４４．２ミリモル（１１．３ｇ）の１，２，４，９−テトラヒドロスピロ［３Ｈ−カルバゾール−３，４′−イミダゾリジン］−２′，５′−ジオンを１４５ｍｌのＨ２Ｏ中の６２ｇのＢａ（ＯＨ）２×８Ｈ２Ｏと一緒に１５０℃で１３時間加熱する。室温に冷却した後に、該粘性物質を３７ｇの（ＮＨ４）２ＣＯ３と一緒に撹拌しながら混合し、そして１００℃で３０分間加熱する。室温に冷却することに引き続いて、濾過し、水で洗浄し、そして濾過物を蒸発乾固させる。
【０１２８】
収量：７．７ｇのベージュ色の固体
２６ｍｌの１ＮのＮａＯＨ中の２６ミリモル（５．８ｇ）の３−アミノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸及び２８ｍｌのアセトニトリル中の２６ミリモル（８．７６ｇ）のＦｍｏｃ−ＯＮＳｕを室温で合し、そして１３０ｍｌのアセトニトリル／Ｈ２Ｏ  １：１で希釈する。２時間後に、ＮＥｔ３（１．５ｍｌ）でｐＨを９に再調整し、そして該混合物を室温で一晩撹拌する。次いで１９ｍｌのアセトニトリル中に溶解された更なる６．３ｇ（１８．７ミリモル）のＦｍｏｃ−ＯＮＳｕを添加し、そしてｐＨ調節の間２時間に亘って撹拌を継続する。蒸留によるアセトニトリルの除去に引き続いて、０．０１ＭのＨＣｌで酸性化させ、そして酢酸エチルで抽出する。該抽出物を中性になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして回転蒸発器中で蒸発乾涸させる。エーテル／ヘキサンからの再結晶を行う。
【０１２９】
収量：１０．７ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ＝２．０７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｂｓ；２Ｈ）；３．０４（ｑ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｔｒ，２Ｈ）；６．９９（ｔｒ，２Ｈ）；７．２３（ｔｒ，２Ｈ）；７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．３８（ｔｒ，２Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，２Ｈ）；１０．７１（ｓ，１Ｈ）
融点：１１９℃
キラルＨＰＬＣによって２種のエナンチオマーに分別を行う。
【０１３０】
（Ｒ）−３−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸  １ａ
ｔＲ＝６．４分（キラルセルＯＤ１０μｍ  ＬＣ５０ ２５０×４．６ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール ７５：２５、８０ｍｌ／分）
（Ｓ）−３−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸  １ｂ
ｔＲ＝７．５分（キラルセルＯＤ１０μｍ  ＬＣ５０ ２５０×４．６ｃｍ、ヘキサン／イソプロパノール ７５：２５、８０ｍｌ／分）
１−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸  ２
３２０ミリモル（５０ｇ）の４，４−エチレンジオキシシクロヘキサノンを８００ｍｌの５０％のＥｔＯＨ中に懸濁させ、そして１５００ミリモル（１４４．５ｇ）の（ＮＨ４）２ＣＯ３及び６４０ミリモル（４１．７ｇ）のＫＣＮを添加する。６０℃で５時間撹拌した後に、エタノールを真空中で除去し、そして氷冷後の水性残留物を濾過分離し、水で洗浄し、そして乾燥させる。
【０１３１】
収量：７２．４ｇの４，４−１，４−ジオキサ−９，１１−ジアザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１０，１２−ジオン
２９５ミリモル（６６．８ｇ）の４，４−１，４−ジオキサ−９，１１−ジアザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１０，１２−ジオン及び８２６ミリモル（２６０．６ｇ）のＢａ（ＯＨ）２×８Ｈ２Ｏを２．５ｌで１５０℃においてオートクレーブ中で６時間撹拌する。室温に冷却した後に、該溶液に１０３２ミリモル（９９．２ｇの（ＮＨ４）２ＣＯ３を添加し、そして６０℃で１時間撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして洗浄し、かつ該濾液を凍結乾燥させる。残留物をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶させる。
【０１３２】
収量：４５．４ｇの８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸
２１３ｍｌの１ＮのＮａＯＨ中の２１３ミリモル（４２．９ｇ）の８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸及び２４０ｍｌのアセトニトリル中の２１３ミリモル（７１．９ｇ）のＦｍｏｃ−ＯＮＳｕを合し、そして１０００ｍｌのアセトニトリル／Ｈ２Ｏ  １：１で希釈する。ｐＨを９に調整することに引き続いて、室温で一晩撹拌する。回転蒸発器中でアセトニトリルを除去することに引き続いて、０．０１ＭのＨＣｌで酸性化させ、そして酢酸エチルで抽出する。該抽出物を中性になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾涸させる。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる。
【０１３３】
収量：７９．０ｇの８−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸
１８７ミリモル（７９ｇ）の８−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸を３．５ｌのアセトン／０．１ＭのＨＣｌ１：１中に取り、そして室温で４時間撹拌する。アセトンを回転蒸発器中でストリッピングにより除去し、そして沈殿した生成物を濾過分離し、水で洗浄し、乾燥させる。
【０１３４】
収量：６８．７ｇの化合物２
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ＝１．５２−１．７３（ｍ，４Ｈ）；１．８２−２．１４（ｍ，４Ｈ）；４．２７（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｔｒ，２Ｈ）；７．４２（ｔｒ，２Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，２Ｈ）
融点：１５７℃
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸  ３
２０ミリモル（３．４ｇ）のエチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを４０ｍｌの２％のＨ２ＳＯ４中に懸濁し、そして９０℃で２時間撹拌する。これに引き続いて、酢酸エチルで４時間抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶剤を除去する。エーテル／ヘキサンからの再結晶により、２．９ｇの白色固体３が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ＝１．７２（ｍ，２Ｈ）；２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．１９−２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．７２（ｍ，１Ｈ）；１２．２３（ｂｓ，１Ｈ）
４−クロロ−３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンゼン酢酸  ４
１８．５５ミリモル（２．２１ｇ）のＳＯＣｌ２を５０ｍｌのＭｅＯＨ中の１８．５５ミリモル（４ｇ）の４−クロロ−３−ニトロベンゼン酢酸に、氷冷及び撹拌しながら緩慢に添加する。３０分間撹拌した後に、該混合物を室温に加温させ、そして更に３．７１ミリモル（０．４４ｇ）のＳＯＣｌ２を添加する。一晩撹拌することに引き続いて、３０分間加熱還流させる。溶剤のストリッピングによる除去に引き続いて、エーテル／ヘキサンから再結晶させる。
【０１３５】
収量：帯黄色の固体としての３．４３ｇのメチル ４−クロロ−３−ニトロベンゼンアセテート
１３．０７ミリモル（３．０ｇ）のメチル ４−クロロ−３−ニトロベンゼンアセテート及び１９８．８ミリモル（１３．０ｇ）のＺｎ粉を５００ｍｌのＭｅＯＨ中で１０分間加熱還流させる。次いで、還流下に、１３ｍｌの濃ＨＣｌを滴加し、そして還流を３０分間継続する。該懸濁液を高温で濾過し、メタノールを留去し、そして残留物をＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１４に調整する。酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸留により溶剤を除去することにより、２．３ｇのメチル ３−アミノ−４−クロロベンゼンアセテートがベージュ色の固体として得られる。
【０１３６】
２．０８ミリモル（４１５ｍｇ）のメチル ３−アミノ−４−クロロベンゼンアセテートを４０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、そして０℃において０．８３ミリモル（２４６．３ｍｇ）のトリホスゲン及び０．６ｍｌのピリジンを添加する。０℃で１時間撹拌した後に、１０．４ミリモル（１．１１ｇ）のベンジルアミンを添加し、そして撹拌を室温で一晩継続する。ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出を行い、有機相を乾燥させ、そして溶剤を除去する。
【０１３７】
収量：７２７ｍｇのメチル ４−クロロ−３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンゼンアセテート
２．９８ミリモル（９９０ｍｇ）のメチル ４−クロロ−３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンゼンアセテートを１０ｍｌのメタノール中に取り、そして６ミリモルの１ＮのＮａＯＨを添加する。室温で２時間撹拌した後に、メタノールを留去し、そして残留物を１ＭのＨＣｌでｐＨ２〜３へと酸性化させる。酢酸エチルで抽出を行い、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶剤を除去する。沸騰イソプロパノールから再結晶を行う。
【０１３８】
収量：８３０ｍｇの白色の固体  ４
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ＝３．５７（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｔｒ，１Ｈ）；７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；９．４２（ｓ，１Ｈ）；１２．４０（ｂｓ、１Ｈ）
４−クロロ−３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼン酢酸  ５
２．０８ミリモル（４１５ｍｇ）のメチル ３−アミノ−４−クロロベンゼンアセテートを１０．４ミリモル（９６９ｍｇ）の４として記載されるアニリンと混合し、そして同様に後処理する。
【０１３９】
収量：６６２ｍｇの固体
エステル分解のために、２．４７ミリモル（７９０ｍｇ）のメチル ４−クロロ−３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンアセテートを１ＮのＮａＯＨで前記の方法と同様に加水分解する。再結晶させずに生成物５が得られる。
【０１４０】
収量：６９３ｍｇの帯黄色の固体
ＥＳ−ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ＋）
４−クロロ−３−［［（４−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンゼン酢酸  ６
２．０８ミリモル（４１５ｍｇ）のメチル ３−アミノ−４−クロロベンゼンアセテートを、１０．４ミリモル（９７９ｍｇ）の４として記載される４−アミノピリジンと混合し、そして同様に後処理する。
【０１４１】
収量：６６４ｍｇの固体
エステル分解のために、２．６３ミリモル（８４０ｍｇ）のメチル ４−クロロ−３−［［（４−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンゼンアセテートを１ＮのＮａＯＨで前記の方法と同様に加水分解する。再結晶させずに生成物６が得られる。
【０１４２】
収量：４８１ｍｇの帯黄色の固体
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ＝３．５７（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，２Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；９．９２（ｓ，１Ｈ）；１２．４０（ｂｓ，１Ｈ）
４−クロロ−３−［［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンゼン酢酸  ７
２．０８ミリモル（４１５ｍｇ）のメチル ３−アミノ−４−クロロベンゼンアセテートを１０．４ミリモル（９７９ｍｇ）の４として記載される２−アミノピリジンと混合し、そして同様に後処理する。
【０１４３】
収量：６１７ｍｇの固体
エステル分解のために、２．４７ミリモル（７９０ｍｇ）のメチル ４−クロロ−３−［［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンゼンアセテートを１ＮのＮａＯＨで前記の方法と同様に加水分解する。再結晶させずに生成物７が得られる。
【０１４４】
収量：６９３ｍｇの帯黄色の固体
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ＝３．５９（ｓ、２Ｈ）；（ｄｄ、１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄｔｒ，１Ｈ）；８．２９（ｍ，２Ｈ）；１０．０２（ｓ，１Ｈ）；１１．８２（ｂｓ，１Ｈ）；１２．５０（ｓ，１Ｈ）
ＩＩ．  本発明の化合物（Ｉ）の例
例１：
０．３ミリモル（４２．６ｍｇ）の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を１ｍｌの酢酸中に溶解させ、そして１ｍｌの酢酸中の０．３ミリモル（４３．３ｇ）のフェニルヒドラジン塩酸塩及び０．３ミリモル（４０．０ｍｇ）のＺｎＣｌ２の懸濁液に添加する。７０℃で２０時間撹拌することに引き続き、２０ｍｌの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発乾涸させる。
【０１４５】
収量：６５．６ｍｇ（１００％）の白色固体
名称：２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
番号：８
Ｍ実測値：２１５
Ｍ計算値：２１５．２５０７
ここで導入された項目見出し（名称、化合物の番号、Ｍ実測値（測定された分子量）、Ｍ計算値（計算された分子量））も以下の例に適用する。従って反復しない。
【０１４６】
例２：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｉ及びＯによって実施する。
【０１４７】
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９
２１４
２１４．２６６６
例３：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ及びＯによって実施する。
【０１４８】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０ａ
３１４
３１３．３９８７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０ｂ
３１４
３１３．３９８７
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１１
２７１
２７１．３１８３
例４：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｉ及びＯによって実施する。
【０１４９】
Ｎ−［（３Ｓ）−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−グルタミン
１２ａ
４４２
４４２．５１３
Ｎ−［（３Ｒ）−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−グルタミン、異性体Ｂ
１２ｂ
４４２
４４２．５１３
例５：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ及びＯによって実施する。
【０１５０】
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルボニル］−Ｌ−アラニン
１３
３０１
３０１．３４４１
例６：
０．１ミリモルのカルボン酸、０．１ミリモルのＨＯＢｔ及び０．１５ミリモルのアミン成分を１５ｍｌの無水ＤＭＦ（またＴＨＦ、ＤＣＭも）中に溶解させ、そして氷冷及び撹拌しながら、０．５ミリモルのＮＭＭを添加する。約１５分後に、０．１５ミリモルのＥＤＣＩ×ＨＣｌを添加し、そして該混合物を１時間撹拌し、室温に加温し、そして一晩撹拌する。後処理のために、溶剤をストリッピングにより除去し、そして該生成物を酢酸エチル中に溶解させ、そしてそれぞれ０．１ＮのＨＣｌ及びＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄する。溶剤の乾燥及びストリッピング除去に引き続いて、必要に応じて再結晶させる。
【０１５１】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（３Ｓ）−３−［［［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバメート
１４
６２０
６２０．５４３９
メチル Ｎ−［［（３Ｓ）−３−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−アラニネート
１５
５３７
５３７．６１２９
例７：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ及びＯによって実施する。
【０１５２】
Ｎ−［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１６
７７９
７７７．９１７８
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１７
７７９
７７７．９１７８
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１８
６５１
６５０．７７５８
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、異性体Ａ
１９
６５１
６５０．７７５８
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、異性体Ｂ
２０
６５１
６５０．７７５８
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
２１
６８８
６８７．８３７１
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
２２
６８８
６８７．８３７１
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ）−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
２３
６４８
６４７．７２８９
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ）−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
２４
６４８
６４７．７２８９
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパルトアミド
２５
６６２
６６１．７５５７
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニンアミド
２６
６４７
６４６．７８４４
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｄ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
２７
６９０
６８９．８０９３
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｄ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
２８
６９０
６８９．８０９３
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｄ−アスパルトアミド
２９
６９０
６８９．８０９３
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｄ−アスパルトアミド
３０
６９０
６８９．８０９３
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパルトアミド
３１
６６２
６６１．７５５７
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
３２
６５１
５６０．６５１４
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
３３
５７５
５７４．６７８２
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
３４
５７５
５７４．６７８２
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニンアミド
３５
６４７
６４６．７８４４
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
３６
５６１
５６０．６５１４
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−４−フェニルブチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
３７
５８９
５８８．７０５
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−４−フェニルブチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
３８
５８９
５８８．７０５
Ｎ−［［（３Ｒ）−３−［（ジフェニルアセチル）アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
３９
６３７
６３６．７４９
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−［（ジフェニルアセチル）アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
４０
６３７
６３６．７４９
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−２−フェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、異性体Ａ
４１
５７５
５７４．６７８２
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、異性体Ｂ
４２
６１７
６１６．７５８６
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、異性体Ａ
４３
６１７
６１６．７５８６
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、異性体Ｂ
４４
６１７
６１６．７５８６
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−［［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
４５
６９５
６９４．８２８４
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−［［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
４６
６９５
６９４．８２８４
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルブチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、異性体Ａ
４７
６０３
６０２．７３１８
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルブチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド、異性体Ｂ
４８
６０３
６０２．７３１８
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルブチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
４９
６０３
６０２．７３１８
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−［［［［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
５０
７１５
７１４．９０２６
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（３−フェノキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
５１
６５３
６５２．７４８
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（３−フェノキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
５２
６５３
６５２．７４８
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−［［［［３−（アミノカルボニル）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
５３
７０９
７０８．８５５２
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−［［［［３−（アミノカルボニル）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
５４
７０９
７０８．８５５２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｒ）−１−オキソ−２−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３−フェニルプロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
５５
６０８
６０７．７５０９
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−２−フェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
５６
５７５
５７４．６７８２
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−［［［［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
５７
７１５
７１４．９０２６
例８：
合成は０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ及びＯによって実施する。
【０１５３】
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
５８
５７６
５７５．７０５９
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
５９
６６５
６６４．７５９
Ｎ−［［（３Ｒ）−３−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
６０
６６５
６６４．７５９
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
６１
５７６
５７５．７０５９
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
６２
５９６
５９５．６９６３
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
６３
５９６
５９５．６９６３
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
６４
５９０
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
６５
５９０
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
６６
６２３
６２３．７４９９
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
６７
６２３
６２３．７４９９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−２−フェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
６８
４６０
４６０．５７４８
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［［３−（アミノカルボニル）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
６９
６１０
６０９．７２３１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［［３−（アミノカルボニル）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
７０
６１０
６０９．７２３１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
７１
６１５
６１５．７７０５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
７２
６１５
６１５．７７０５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
７３
５９６
５９５．６９６３
フェニルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
７４
５９６
５９５．６９６３
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
７５
６１０
６０９．７２３１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｒ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
７６
８１０
６０９．７２３１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、異性体Ａ
７７
６０９
６０９．７２３１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート、異性体Ｂ
７８
６０９
６０９．７２３１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
７９
４６２
４６２．５４７
（３Ｒ）−３−［［［３−（アセチルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
８０
５０４
５０４．５８３８
３−［２−［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］−２−オキソエチル］フェニル−３−ヒドロキシベンゼンアセテート
８１
５９７
５９６．６８０４
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
８２
４６２
４６２．５４７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−ブロモフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
８３
５２５
５２５．４４４１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
８４
４８１
４８０．９９３１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
８５
４９７
４９６．９９２１
（３Ｒ）−３−［［［４−（アセチルオキシ）−３−クロロフェニル］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
８６
５３９
５３９．０２８９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
８７
４８１
４８０．５３７１
（３Ｒ）−３−［［［４−（アセチルオキシ）−３−フルオロフェニル］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
８８
５２３
５２２．５７３９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−ニトロフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
８９
４９２
４９１．５４５１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９０
５１５
５１５．４３８２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９１
４６４
４６４．５３８１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９２
４６２
４６２．５４７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２−ブロモフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９３
５２５
５２５．４４４１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２−ニトロフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９４
４９１
４９１．５４５１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（３−ニトロフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９５
４９１
４９１．５４５１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３−ブロモフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９６
５２５
５２５．４４４１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９７
４９９
４９８．９８３２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［（［１，１′−ビフェニル］−４−イルアセチル）アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９８
５２３
５２２．６４５６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３，５−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
９９
４７５
４７４．６０１６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアセチル）アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１００
４９０
４９０．５５７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０１
４８１
４８０．９９３１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（３−メチルフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０２
４６１
４６０．５７４８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０３
４６４
４６４．５３８１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２−メチルフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０４
４６１
４６０．５７４８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０５
４８９
４８８．６２８４
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０６
４９０
４８９．６１６５
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０７
５２４
５２４．６３８８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１０８
４７８
４７８．５６４９
例９：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｂ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ及びＯによって実施する。
【０１５４】
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン
１０９
６９１
６９０．７９３４
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン
１１０
６９１
６９０．７９３４
例１０：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｈ及びＯによって実施する。
【０１５５】
Ｎ−［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１１１
５９８
５９７．７１２７
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１１２
５９８
５９７．７１２７
Ｎ−［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１１３
５９８
５９７．７１２７
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１１４
５９８
５９７．７１２７
例１１：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｈ及びＯによって実施する。
【０１５６】
Ｎ−［［（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１１５
４８４
４８４．５５３８
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１１６
４８４
４８４．５５３８
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｄ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１１７
４８４
４８４．５５３８
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｄ−アスパルトアミド
１１８
４８４
４８４．５５３９
例１２：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ及びＯによって実施する。
【０１５７】
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１１９
４７６
４７６．５７３８
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−（アミノカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１２０
４７６
４７６．５７３８
例１３：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ及びＯによって実施する。
【０１５８】
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ）−１−オキソ−２−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３−フェニルプロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１２１
７２２
７２１．８５４３
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−２−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１２２
６８８
６８７．８３７１
例１４：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ及びＯによって実施する。
【０１５９】
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリン
１２３
５７７
５７６．６９
Ｎ−［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル−Ｌ−バリン
１２４
５７７
５７６．６９
例１５：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ及びＰによって実施する。
【０１６０】
Ｎ−［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１２５
６５６
６５５．７９２１
例１６：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ及びＯによって実施する。
【０１６１】
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１２６
４４２
４４２．５１７
Ｎ−［［（３Ｒ）−３−アミノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルトアミド
１２７
４４２
４４２．５１７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１２８
４４１
４４１．５７２５
例１７：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｈ及びＯによって実施する。
【０１６２】
Ｎ−［［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン
１２９
４８５
４８５．５３７９
例１８：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｈ及びＯによって実施する。
【０１６３】
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１３０
４１８
４１８．４９４４
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１３１
４１８
４１８．４９４４
例１９：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｂ、Ｆ、Ｇ及びＯによって実施する。
【０１６４】
（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
１３２
４７８
４７７．５５７９
例２０：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｂ、Ｆ、Ｇ、Ｆ及びＯによって実施する。
【０１６５】
（３Ｓ）−３−［［［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
１３４
４６８
４６７．５６６１
例２１：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｈ及びＯによって実施する。
【０１６６】
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［［３−（アミノカルボニル）フェニル］メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１３５
４０４
４０４．４６７６
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１３６
４１０
４１０．５１５
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１３７
４１０
４１０．５１５
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１３８
４０４
４０４．４６７６
例２２：
合成を０．２ミリモルの規模で例１８及び６に従って実施する。
【０１６７】
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１３９
５０５
５０４．６２７４
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート
１４０
５１９
５１８．６５４２
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート
１４１
５３３
５３２．６８１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１４２
５４７
５４６．７０７８
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート
１４３
５５３
５５２．６７１４
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート
１４４
５６７
５６６．６９８２
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート
１４５
５８１
５８０．７２５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（３−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート
１４６
５９５
５９４．７５１８
例２３：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｇ及びＯによって実施する。
【０１６８】
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１４７ａ
６０６
６０５．７３１７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１４７ｂ
６０６
６０５．７３１７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１４８ａ
６１０
６１０．１５１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１４８ｂ
６１０
６１０．１５１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−８−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８０ａ
６１０
６１０．１５１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−８−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８０ｂ
６１０
６１０．１５１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１４９ａ
６４４
６４３．７０３
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１４９ｂ
６４４
６４３．７０３
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５０ａ
５９０
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５０ｂ
５９０
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−５−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５１ａ
５９０
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−５−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５１ｂ
５９０
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−７−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５１ｃ
５９０
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−７−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５１ｄ
５９０
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−５−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５２ａ
６１０
６１０．１５１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−７−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５２ｂ
６１０
６１０．１５１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−７−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５２ｃ
６１０
６１０．１５１
（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
１５３ａ
６２０
６１９．７１４９
（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
１５３ｂ
６２０
６１９．７１４９
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５４ａ
５９３
５９３．６９６
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５４ｂ
５９３
５９３．６９６
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５５ａ
６０５
６０５．７３１７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５５ｂ
６０５
６０５．７３１７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５６ａ
５８９
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５６ｂ
５８９
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−ニトロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５７ａ
６２１
６２０．７０３
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−ニトロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５７ｂ
６２１
６２０．７０３
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１５８
６３３
６３２．７６１６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−ピリジニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１５９ａ
４４７
４４７．５３６１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−ピリジニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１５９ｂ
４４７
４４７．５３６１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−ナフタレニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６０ａ
４９６
４９６．６０７８
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−ナフタレニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６０ｂ
４９６
４９６．６０７８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（２−ナフタレニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６１ａ
４９６
４９６．６０７８
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（２−ナフタレニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６１ｂ
４９６
４９６．６０７８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６２ａ
４７２
４７２．５８５８
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６２ｂ
４７２
４７２．５８５８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６３ａ
４３６
４３６．５１３２
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６３ｂ
４３６
４３６．５１３２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６４ａ
４８６
４８５．５８４９
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６４ｂ
４８６
４８５．５８４９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６５ａ
４６１
４６０．５７４８
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６５ｂ
４６１
４６０．５７４８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６６ａ
５１５
５１４．５４５１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６６ｂ
５１５
５１４．５４５１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６７ａ
４８１
４８０．９９３１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６７ｂ
４８１
４８０．９９３１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６８ａ
５１５
５１４．５４５１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６８ｂ
５１５
５１４．５４５１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６９ａ
４６５
４６４．５３８１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１６９ｂ
４６５
４６４．５３８１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（３−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７０ａ
４７７
４７６．５７３８
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（３−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７０ｂ
４７７
４７６．５７３８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７１ａ
４７７
４７６．５７３８
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（２−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７１ｂ
４７７
４７６．５７３８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７２ａ
４７９
４７８．５６４９
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７２ｂ
４７９
４７８．５６４９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７３ａ
４９７
４９６．５５５
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７３ｂ
４９７
４９６．５５５
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［３−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロピル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７４ａ
５９３
５９２．６０５７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［３−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロピル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７４ｂ
５９３
５９２．６０５７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７５
４７７
４７６．５７３８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７６ａ
４９１
４９０．６００６
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７６ｂ
４９１
４９０．６００６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［３−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７７ａ
４９１
４９０．６００６
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［３−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７７ｂ
４９１
４９０．６００６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７８ａ
５００
４９９．６１１７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７８ｂ
５００
４９９．６１１７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−６−フェニルヘキシル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７９ａ
５０３
５０２．６５５２
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−オキソ−６−フェニルヘキシル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１７９ｂ
５０３
５０２．６５５２
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８１ａ
５７４
５７３．６９０１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８１ｂ
５７４
５７３．６９０１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−７，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８２ａ
６４５
６４４．５９６１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−７，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８２ｂ
６４５
６４４．５９６１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８３ａ
６０４
６０３．７５９５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８３ｂ
６０４
６０３．７５９５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８４ａ
６４５
６４４．５９６１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８４ｂ
６４５
６４４．５９６１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８５ａ
６５５
６５４．６０２
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８５ｂ
６５５
６５４．６０２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１８６ａ
５１１
５１１．０１８９
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１８６ｂ
５１１
５１１．０１８９
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８７ａ
６５８
６５８．１９５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８７ｂ
６５８
６５８．１９５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［３−［［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１８８
５４８
５４７．６５２３
（２Ｓ）−１−［［（３Ｒ）−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサミド
１８９ａ
５０９
５０９．００３１
（２Ｓ）−１−［［（３Ｓ）−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサミド
１８９ｂ
５０９
５０９．００３１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１９０ａ
６２８
６２７．７８１５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１９０ｂ
６２８
６２７．７８１５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１９１ａ
５９０
５８９．６８９１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１９１ｂ
５９０
５８９．６８９１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
２９１ａ
５７８
５７７．６７８１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
２９１ｂ
５７８
５７７．６７８１
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−３−［［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
２９２
５３４
５３３．６２５５
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［３−［［［２−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
１９２
５９６
５９５．６９６３
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［４−クロロ−３−［［（４−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９３ａ
６１６
６１６．１１９
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［４−クロロ−３−［［（４−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９３ｂ
６１６
６１６．１１９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［４−クロロ−３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９４ａ
６１５
６１５．１３
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［４−クロロ−３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９４ｂ
６１５
６１５．１３
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［４−クロロ−３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９５ａ
６２９
６２９．１５７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［４−クロロ−３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９５ｂ
６２９
６２９．１５７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［４−クロロ−３−［［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９６ａ
６１６
６１６．１１９
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［４−クロロ−３−［［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９６ｂ
６１６
６１６．１１９
例２４：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｈ及びＯによって実施する。
【０１６９】
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９７ａ
４００
４００．４７６２
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９７ｂ
４００
４００．４７６２
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９８
４０５
４０４．８９５５
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−５−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
１９９
７６９
７６８．９５４４
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２００
７６８．９５４４
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−５−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０１
６１０
６０９．７９１１
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−７−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０２
６１０
６０９．７９１１
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０３ａ
３８８
３８８．４４０５
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０３ｂ
３８８
３８８．４４０５
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０４ａ
４００
４００．４７６２
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０４ｂ
４００
４００．４７６２
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０５ａ
３８４
３８４．４７７２
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−メチル−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０５ｂ
３８４
３８４．４７７２
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０６ａ
３７０
３７０．４５０４
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０６ｂ
３７０
３７０．４５０４
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−７，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０７ａ
４３９
４３９．３４０６
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−７，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０７ｂ
４３９
４３９．３４０６
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０８ａ
３９９
３９８．５０４
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−５，８−ジメチル−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０８ｂ
３９９
３９８．５０４
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０９ａ
４３９
４３９．３４０６
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２０９ｂ
４３９
４３９．３４０６
例２５：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｆ及びＯによって実施する。
【０１７０】
（３Ｒ）−３−［［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１０ａ
４８５
４８４．６０１４
（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１０ｂ
４８５
４８４．６０１４
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１１ａ
４９７
４９６．６５２
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１１ｂ
４９７
４９６．６５２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１２ａ
５２９
５２８．６５３４
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１２ｂ
５２９
５２８．６５３４
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１３ａ
５２０
５１９．５９８７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１３ｂ
５２０
５１９．５９８７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１４ａ
５６６
５６５．７１４１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１４ｂ
５６６
５６５．７１４１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１５ａ
５３３
５３２．６８５
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１５ｂ
５３３
５３２．６８５
例２６：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｈ及びＯによって実施する。
【０１７１】
３−［［［アセチル［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１６
５３９
５３８．６８８８
（３Ｒ）−３−［［［アセチル［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１７ａ
５７５
５７４．７２１７
（３Ｓ）−３−［［［アセチル［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１７ｂ
５７５
５７４．７２１７
（３Ｒ）−３−［［［アセチル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１８ａ
６０８
６０７．７５０９
（３Ｓ）−３−［［［アセチル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１８ｂ
６０８
６０７．７５０９
（３Ｒ）−３−［［［アセチル（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１９ａ
５６２
５６１．６３５５
（３Ｓ）−３−［［［アセチル（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２１９ｂ
５６２
５６１．６３５５
（３Ｒ）−３−［［［アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２０ａ
５７１
５７０．６９０２
（３Ｓ）−３−［［［アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２０ｂ
５７１
５７０．６９０２
３−［［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２１
５２７
５２６．６３８２
例２７：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｇ及びＰによって実施する。
【０１７２】
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート
２２２ａ
５８９
５８９．７３２７
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［［［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］ブチル］カルバメート
２２２ｂ
５８９
５８９．７３２７
例２８：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｊ及びＯによって実施する。
【０１７３】
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２３ａ
５０３
５０３．０２０３
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２３ｂ
５０３
５０３．０２０３
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２４ａ
４０７
４０６．５０４４
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２４ｂ
４０７
４０６．５０４４
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２５ａ
４６９
４６８．５７５２
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２５ｂ
４６９
４６８．５７５２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２６ａ
４８３
４８２．６０２
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２２６ｂ
４８３
４８２．６０２
例２９：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｌ及びＯによって実施する。
【０１７４】
３−フェニルプロピル ［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバメート
２２７ａ
４９１
４９０．６００６
３−フェニルプロピル ［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバメート
２２７ｂ
４９１
４９０．６００６
フェニルメチル ［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバメート
２２８ａ
４６３
４６２．５４７
フェニルメチル ［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバメート
２２８ｂ
４６３
４６２．５４７
フェニル ［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバメート
２２９ａ
４４９
４４８．５２０２
フェニル ［（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバメート
２２９ｂ
４４９
４４８．５２０２
例３０：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｍ及びＯによって実施する。
【０１７５】
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３０ａ
４６４
４６３．５３５１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３０ｂ
４６４
４６３．５３５１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（エチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３１ａ
３５６
３５６．４６７２
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（エチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３１ｂ
３５６
３５６．４６７２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３２ａ
４３３
４３２．５６４８
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３２ｂ
４３３
４３２．５６４８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３３ａ
４４７
４４６．５９１６
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３３ｂ
４４７
４４６．５９１６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［ビス（３−フェニルプロピル）アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３３ｃ
５６５
５６４．７６９６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（６−フェニルヘキシル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３４ａ
４８９
４８８．６７２
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（６−フェニルヘキシル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３４ｂ
４８９
４８８．６７２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３５ａ
３７０
３７０．４９４
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３５ｂ
３７０
３７０．４９４
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３６ａ
３８５
３８４．５２０８
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（１−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３６ｂ
３８５
３８４．５２０８
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−メチルブチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３７ａ
３９９
３９８．５４７６
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［（３−メチルブチル）アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３７ｂ
３９９
３９８．５４７６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３８ａ
３４２
３４２．４４０４
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３８ｂ
３４２
３４２．４４０４
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３８ｃ
３５６
３５６．４６７２
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３８ｄ
３５６
３５６．４６７２
例３１：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｋ及びＯによって実施する。
【０１７６】
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３９ａ
３８５
３８５．４６５３
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２３９ｂ
３８５
３８５．４６５３
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４０ａ
４４８
４４７．５３６１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４０ｂ
４４８
４４７．５３６１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４１ａ
４６２
４６１．５６２９
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４１ｂ
４６２
４６１．５６２９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４２ａ
４７６
４７５．５８９７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４２ｂ
４７６
４７５．５８９７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４３ａ
４５４
４５３．５８３５
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４３ｂ
４５４
４５３．５８３５
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４４ａ
４１４
４１３．５１８９
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４４ｂ
４１４
４１３．５１８９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４５ａ
４２８
４２７．５４５７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［（１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４５ｂ
４２８
４２７．５４５７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４６ａ
４７６
４７５．５８９７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４６ｂ
４７６
４７５．５８９７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４７ａ
４８２
４８１．９８１２
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４７ｂ
４８２
４８１．９８１２
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４８ａ
４７６
４７５．５８９７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−［［［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２４８ｂ
４７６
４７５．５８９７
例３２：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｎ及びＯによって実施する。
【０１７７】
エチル （３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−アセテート
２４９ａ
５６７
５６７．０８２５
エチル （３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−アセテート
２４９ｂ
５６７
５６７．０８２５
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５０ａ
５９９
５９９．１７１１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５０ｂ
５９９
５９９．１７１１
（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−酢酸
２５１ａ
５３９
５３９．０２８９
（３Ｓ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−酢酸
２５１ｂ
５３９
５３９．０２８９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−メチルブチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５２ａ
５５１
５５１．１２７１
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−メチルブチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５２ｂ
５５１
５５１．１２７１
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５３ａ
５７２
５７２．１０５６
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５３ｂ
５７２
５７２．１０５６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５４ａ
５７２
５７２．１０５６
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５４ｂ
５７２
５７２．１０５６
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５５ａ
６２１
６２１．１７７３
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５５ｂ
６２１
６２１．１７７３
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５６ａ
５３７
５３７．１００３
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５６ｂ
５３７
５３７．１００３
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５７ａ
５８５
５８５．１４４３
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５７ｂ
５８５
５８５．１４４３
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−９−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５８ａ
５０９
５０９．０４６７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−９−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５８ｂ
５０９
５０９．０４６７
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−９−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５９ａ
５７７
５７７．１６４９
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−９−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２５９ｂ
５７７
５７７．１６４９
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−９−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６０ａ
６０７
６０７．０９７７
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−９−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６０ｂ
６０７
６０７．０９７７
例３３：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｎ及びＯによって実施する。
【０１７８】
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６１ａ
４８９
４８８．６２８４
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６１ｂ
４８９
４８８．６２８４
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−メチルブチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６２ａ
４４１
４４０．５８４４
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（３−メチルブチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６２ｂ
４４１
４４０．５８４４
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６３ａ
５１１
５１０．６３４６
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６３ｂ
５１１
５１０．６３４６
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６４
５１１
５１０．６３４６
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−９−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６５
４６７
４６６．６２２２
（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６６ａ
４２７
４２６．５５７６
（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
２６６ｂ
４２７
４２６．５５７６
例３４：
合成を０．２ミリモルの規模で方法Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、Ｏ並びに引き続いての例６によるカップリングによって実施する。
【０１７９】
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｒ）−３−［［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
２６７ａ
５６３
５６２．７０６８
フェニルメチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［［（３Ｓ）−［［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルブチル］カルバメート
２６７ｂ
５６３
５６２．７０６８
例３５：
エチル ２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート  ２６８
１０ミリモル（１．６ｍｌ）のエチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート、２５ミリモル（１．４ｍｌ）のグリコール及び１０マイクロモルのｐＴｓＯＨを無水トルエン中でウォータートラップを用いて２４時間還流させる。溶剤を除去し、そして残留物を酢酸エチル／水中に取る。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発乾涸させる。生成物を球管装置中で１２０℃及び０．０３ミリバールにおいて高い真空下に蒸留する。
【０１８０】
収量：１．５２ｇの４−エチル １，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボキシレート  ２６９
５００μｌの無水ＴＨＦ中の８５μｌのジイソプロピルアミンを、０．６ミリモルの、ヘプタン中の１．６モラーのブチルリチウム溶液に−２０℃でアルゴン下に滴加し、次いで１０分間撹拌する。−７０℃に冷却した後に、０．５ミリモル（１０７ｍｇ）の２００μｌの無水ＴＨＦ中の２６９の化合物を滴加し、１時間に亘って０℃に到達させ、そして更に３０分間撹拌する。−７０℃に冷却した後に、０．７ミリモル（１０６μｌ）の、３００μｌの無水ＴＨＦ中の１−ブロモ−３−フェニルプロパンを添加し、そして該混合物を３０分間撹拌する。室温に到達させ、次いで１時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びｎ−ヘキサンを該有機相に慎重に添加し、それを１０分間撹拌する。有機相を分離し、そして水で洗浄する。Ｗｈａｔｍａｎフィルタを通しての濾過に引き続いて蒸発乾固させる。
【０１８１】
収量：１６５ｍｇのエチル ８−（３−フェニルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボキシレート  ２７０
０．６ミリモル（２００ｍｇ）の２７０の化合物を２５ｍｌのアセトン／０．１ＭのＨＣｌ  １：１中に取り、そして触媒量のｐＴｓＯＨと一緒に５０℃で４８時間撹拌する。アセトンを回転蒸発器中でストリッピング除去し、そして沈殿された生成物を濾過分離し、水で洗浄し、そして乾燥させる。
【０１８２】
収量：１５６ｍｇのエチル ４−オキソ−８−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサンカルボキシレート  ２７１
インドール化を例１に記載のようにフェニルヒドラジンを使用して実施する。
【０１８３】
蒸留及び分別ＨＰＬＣ後の収量：６５ｍｇのエチル ２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート  ２６８
ＥＳ−ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）
８０ｍｇのエチル ６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート  ２７２を同様に２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを使用して製造する。
【０１８４】
ＥＳ−ＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）
例３６：
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸  ２７３
３．９４ミリモル（１．３１ｇ）の２６９の化合物を５０ｍｌのメタノール及び３０ｍｌの５０％水酸化ナトリウム溶液中で６０℃において４時間撹拌する。該混合物を希ＨＣｌで酸性化し、そしてエーテルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させることにより、１．０２ｇ（８５％）の白色の固体  ８−（３−フェニルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸  ２７４が得られる。
【０１８５】
６５ｍｇの２７４の化合物をまずＨＣｌで脱保護させ、次いでインドール化のために２７０及び２７１の化合物について記載されるようにフェニルヒドラジンと反応させる。
【０１８６】
蒸発及び分別ＨＰＬＣ後の収量：１５ｍｇの２７３の化合物
ＥＳ−ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ＋）
３９ｍｇの６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸  ２７５を同様に２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを用いて製造する。
【０１８７】
ＥＳ−ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）
例３７：
２，３，４，９−テトラヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド  ２７６
０．６６ミリモル（２００ｍｇ）の２７４の化合物を１．５当量のバリノールと例６と同様に反応させる。２７７ｍｇの白色の固体  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−８−（３−フェニルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］−デカン−８−カルボキサミド  ２７７が得られる。
【０１８８】
次いで０．３ミリモル（１１７ｍｇ）の２７７の化合物をまずＨＣｌで脱保護させ、そして引き続きインドール化のために２７０及び２７１の化合物について記載されるようにフェニルヒドラジンと反応させる。蒸発及び分別ＨＰＬＣ後の収量：１５ｍｇの２７６の化合物
ＥＳ−ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ＋）
２５ｍｇの６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド  ２７８を同様に２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを用いて製造する。
【０１８９】
ＥＳ−ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ＋）
例３８：
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−メタンアミン  ２７９
５４ｍｌの、無水ＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ４溶液を、２５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１８ミリモル（６ｇ）の２７０の化合物の溶液にアルゴン下に室温で添加する。３時間還流加熱した後に、３００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて慎重に加水分解を実施し、そして２５０ｍｌのエーテルを添加する。アルミニウム塩を濾過分離し、そしてエーテルで洗浄する。エーテル相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させることによって、３．４ｇの８−（３−フェニルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−メタノール  ２８０が得られる。
【０１９０】
５．８６ミリモル（１．７ｇ）の２８０の化合物を６０ｍｌの無水ＤＣＭ及び２０ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に溶解させる。室温で窒素下に、まず４４ミリモル（６．１ｍｌ）のＴＥＡを添加し、次いで慎重に１７．６ミリモル（２．８ｇ）のＳＯ３−ピリジン錯体を添加し、そして該混合物を１時間撹拌する。引き続き２００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、そして１５０ｍｌのエーテルを用いて抽出を実施する。エーテル相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させることによって、１．９ｇの８−（３−フェニルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルバルデヒド  ２８１が無色の油状物として得られる。
【０１９１】
０．７１９ミリモルのナトリウム トリアセトキシホウ水化物を、２．５ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の０．３５９ミリモル（１０３ｍｇ）の２８１の化合物及び０．３５９ミリモル（３７ｍｌ）の２−ピリジンメタンアミンの混合物に添加する。該混合物をＮ２下に室温で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、そして該混合物をエーテルで抽出する。抽出物を乾燥及び蒸発させることにより１０１ｍｇ（７６％）の白色の固体  Ｎ−［８−（３−フェニルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル］−２−ピリジンメタンアミン  ２８２が得られる。
【０１９２】
引き続き１０１ｍｇの２８２の化合物をまずＨＣｌを用いて脱保護させ、次いでインドール化のために２７０及び２７１の化合物について記載されるようにフェニルヒドラジンと反応させる。蒸発及び分別ＨＰＬＣ後の収量：７１ｍｇの２７９の化合物
ＥＳ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）
５４ｍｇの６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−メタンアミン  ２８３を同様に２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを用いて製造する。
【０１９３】
ＥＳ−ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）
例３９：
（２Ｓ）−３−メチル−２−［［［２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル］アミノ］−１−ブタノール  ２８４
０．３６８ミリモル（１０６ｍｇ）の２８１の化合物及び０．３６８ミリモル（３８ｍｇ）のバリノールを１．５ｍｌの無水メタノール中に溶解させ、そして室温で３０分間撹拌する。０℃に冷却した後に、０．５５７ミリモル（２１ｍｇ）のＮａＢＨ４を添加し、そして室温で１時間撹拌する。０．４３７ミリモル（２５μｌ）の酢酸を添加し、そして撹拌をｐＨ６で２時間継続させる。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、そして該混合物をエーテルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させることにより、１０６ｍｇ（７７％）の、２７０及び２７１の化合物について無色の油状物が得られる。
【０１９４】
次いで脱保護及びインドール化を２７０及び２７１の化合物について記載されるように実施する。蒸発及び分別ＨＰＬＣ後の収量：１８ｍｇの白色の固体  ２８４
ＥＳ−ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）
１７ｍｇの（２Ｓ）−２−［［［６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル］アミノ］−３−メチル−１−ブタノール  ２８６を同様に２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを用いて製造する。
【０１９５】
ＥＳ−ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）
例４０：
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−Ｏ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−カルバゾール−３−メタノール  ２８７
０．６８９ミリモルのＮａＨ（鉱油中の５５％の懸濁液として）を１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の０．３４４ミリモル（１００ｍｇ）の２８０の化合物の溶液に０℃でＮ２雰囲気下に添加する。該混合物を室温にさせ、そして３０分間撹拌する。１．３７７ミリモルの４−（クロロメチル）ピリジンを添加し、そして該混合物を９５〜１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却することに引き続いて、２ｍｌの水で加水分解し、そしてエーテルで抽出する。溶剤の乾燥及び蒸発により、１１５ｍｇの黄色の油状物  ２８８が得られる。
【０１９６】
次いで脱保護及びインドール化を２７０及び２７１の化合物について記載のように実施する。蒸発及び分別ＨＰＬＣ後の収量：１４ｍｇの白色の固体  ２８７
ＥＳ−ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）
例４１：
エチル ３−［２，３，４，９−テトラヒドロ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−２−プロペノエート  ２８９
０．５ｍｌのＴＨＦ中の０．３４７ミリモルの２８１の化合物を、１ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．３７８ミリモルのエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートの溶液に、氷中で冷却しながら滴加する。添加が完了した後に、該混合物を室温に加温させ、そして更に２日間撹拌する。次いで水で加水分解し、エーテルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４を乾燥のために使用し、ホスファンオキシド及び乾燥剤を濾過分離し、そして溶剤を除去する。収率：８０％のエチル ３−［８−（３−フェニルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル］−２−プロペノエート  ２９０
次いで脱保護及びインドール化を２７０及び２７１の化合物について記載されるように実施する。
【０１９７】
蒸発及び分別ＨＰＬＣ後の収量：９ｍｇの白色の固体  ２８９
ＥＳ−ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）
付加的に、一般式（Ｉ）によって包含される番号２９３〜３００、３０２及び３０４〜３０６の化合物を０．２ミリモルの規模で方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ及びＯによって得て、化合物３０１を方法Ｂ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ及びＯによって得て、そして化合物３０３を方法Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｆ、Ｌ及びＯによって得る。
【０１９８】
【表１】
2005518375.tif 000007
【０１９９】
【表２】
2005518375.tif 000008
【０２００】
ＩＩＩ  本発明の化合物（Ｉ）のＧｎＲＨ−アンタゴニスト効果の裏付け
材料：
ブゼレリンをＷｅｌｄｉｎｇ（フランクフルト／マイン、ドイツ）から入手する。該化合物を１２５ＩでクロラミンＴ法を使用すること及びＮａ１２５Ｉ（４０００Ｃｉ／ミリモル；アマシャム−ブフラー、ブルンシュヴィック、ドイツ）で標識する。標識された物質をＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂ ＯＤＳ ＩＩカラム（２５０×４ｍｍ、粒径３μｍ）上で逆相ＨＰＬＣによって５０％のアセトニトリル／０．１５％のトリフルオロ酢酸での溶出によって０．５ｍｌ／分の流速で精製する。比活性は２０００Ｃｉ／ミリモルである。
【０２０１】
全ての他の化学物質を商業的ソースから最も高い得られる純度で入手する。
【０２０２】
細胞培養：
αＴ３−１細胞（Bilezikjian et al., Mol. Endocrinol 5 (1991), 347-355）をペニシリン（１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）及びグルタミン（０．０１モル／ｌ）及び１０％の仔ウシ血清（ＦＣＳ；PAA Laboratories, Coelbe, ドイツ）を有するＤＭＥＭ培地（Gibco-BRL, Eggenstein-Lepoldshafen, ドイツ）中でプラスチック製の組織培養プレート（Nunc, ２４５×２４５×２０ｍｍ）上で培養する。ＣＨＯ−３細胞（Schmid et al., J. Biol. Chem. 275 (2000), 9193-9200）を、ハムのＦ１２培地（Gibco-BRL）を使用する以外は同じ条件下に培養する。
【０２０３】
１０個の集密の細胞培養プレートを５０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄する。これらの細胞をラバーポリスマンで掻き取ることによって５ｍｌのＰＢＳ中に植え替え、そして研究用遠心分離器（Heraeus）中で１０分間８００ｒｐｍで遠心分離することによって沈殿させる。細胞ペレットを５ｍｌの０．２５モル／ｌのスクロース／０．０１モル／ｌのトリエタノールアミン（ｐＨ７．４）中に再懸濁させる。該細胞を、ドライアイス／エタノール浴中で凍結させ、そして室温で解凍するサイクルを３サイクル行うことによって溶解させる。溶解物を９００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、そして沈殿物を廃棄する。上清をＳｏｒｖａｌｌ ＳＳ３４ローター中で１８０００ｒｐｍで３０分間遠心分離する。該ペレット（細胞膜）を５ｍｌのアッセイバッファー（０．２５モル／ｌのスクロース、０．０１モル／ｌのトリエタノールアミン、ｐＨ７．５、１ｍｇ／ｍｌのオバルブミン）中にポッター（Potter）中で懸濁させ、そして２００μｌのアリコートを−２０℃で貯蔵する。タンパク質をブラッドフォードの方法（Anal. Biochem. 72 (1976), 248-254）によって測定する。
【０２０４】
受容体アッセイ：
競合プロットに関する結合研究を３連として実施する。試験試料は６０μｌの細胞膜懸濁液（１０μｇの、αＴ３−１−細胞に関するタンパク質又は４０μｇの、ＣＨＯ３細胞に関するタンパク質）、２０μｌの１２５Ｉ標識されたブゼレリン（競合プロットのために試料あたり１０００００ｉｐｍ及び飽和試験のために１５００〜２０００００ｉｐｍ）及び２０μｌの試験バッファー又は試験化合物溶液を含有する。試験化合物を蒸留水又は５０％のエタノール中に溶解させる。連続希釈（５×１０−６モル／ｌ〜５×１０−１２モル／ｌ）を試験バッファー中で作成する。非特異的結合を過剰の未標識ブゼレリン（１０−６モル／ｌ）の存在下に測定する。試験試料を室温で３０分間インキュベートする。結合したリガンド及び遊離のリガンドを濾過（Whatman GF/Cフィルター、直径２．５ｃｍ）によってＡｍｉｃｏｎ １０ｘ回収装置を用いて分離し、そして５ｍｌの０．０２モル／ｌのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４で２回洗浄する。該フィルターを０．３％のポリエチレンイミン（Serva, Heidelberg, ドイツ）で、非特異的結合を低減させるために３０分間湿らす。フィルタに保持される放射活性を５チャンネルのガンマカウンタ（Wallac-LKB 1470 Wizard）中で測定する。
【０２０５】
前記のような有利な化合物について得られるＩＣ５０値を以下の表に示す。
【０２０６】
【表３】
2005518375.tif 000009
【０２０７】
【表４】
2005518375.tif 000010
【０２０８】
【表５】
2005518375.tif 000011
【０２０９】
【表６】
2005518375.tif 000012
【０２１０】
番号２９３〜３０６の化合物を以下に示す方法によって試験する。
【０２１１】
受容体結合アッセイ
材料：
１２５Ｉ−トリプトレリン［１２５Ｉ−（Ｄ）−Ｔｒｐ６−ＧｎＲＨ］をＢｉｏｔｒｅｎｄ（Cologne, ドイツ）から入手する。比活性はそれぞれの場合に２．１３Ｃｉ／ミリモルである。他の全ての化学物質を市販のソースから入手できる最も高い純度で入手する。
【０２１２】
細胞培養：
トランスフェクションさせたＬＴＫ′細胞（ＡＴＣＣ  番号ＣＣＬ−１．３）を、ペニシリン（１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）及びグルタミン（０．０１モル／ｌ）及び１０％の仔ウシ血清（ＦＣＳ；Invitrogen Life Technologies, ドイツ）を有するＤＭＥＭ培地（Invitrogen Life Technologies, ドイツ）中でプラスチック製の組織培養プレート（Nunc, ドイツ、２４５×２４５×２０ｍｍ）上で培養する。
【０２１３】
試験：
８０％の集密の細胞培養プレートを５０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、次いで０．０１ＭのＥＤＴＡ溶液で剥離させる。該細胞を研究用遠心分離器（Kendro, ドイツ）中で２００×ｇで５分間遠心分離することによってペレット化させる。該細胞ペレットを３ｍｌの結合媒体（ＤＭＥＭ；１０ｍＭのＨｅｐｅｓ；０．５％のＢＳＡ；０．１％のＮａＮ３；１ｇ／ｌのバシトラシン（新たに添加、原液１００倍）；０．１ｇ／ｌのＳＢＴＩ（新たに添加、原液１０００倍））中で再懸濁させ、そして細胞カウントをＮｅｕｂａｕｅｒ計数チャンバ中でトリパンブルー染色によって測定する。該細胞懸濁液を結合媒体により５×１０５細胞／０．０５ｍｌの濃度に調整する。
【０２１４】
競合プロットのための結合研究を２連として実施する。試験物質を１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として使用する。これらを結合媒体で、使用される最終濃度の４倍に希釈する。２５μｌの物質希釈を２５μｌのトレーサー溶液（１２５Ｉ−トリプトレリン）と混合する。該トレーサー濃度を１００μｌの最終反応容量において約５００００ｃｐｍ（Ｃｏｂｒａ ＩＩ、ガンマカウンタ（PE Liefe Science, Germany）中で測定した）に調整する。
【０２１５】
２００μｌのシリコーン／液体パラフィン混合物（８４％：１６％）を６５０μｌのコニカルチューブ（Roth, ドイツ）中に導入する。５０μｌの細胞懸濁液をそこにピペット導入し、引き続き５０μｌの試験物質／トレーサー混合物を導入する。該チューブに蓋をし、そしてインキュベーター中で垂直回転させて３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベート後に、試料を遠心分離器（Kendro, ドイツ）において９００ｒｐｍで遠心分離し、引き続き液体Ｎ２中で衝撃凍結させる。細胞ペレットを有するチップを切り取り、そして準備された計数バイアル（Roth, ドイツ）中に移す。残留する上清を有するコニカルチューブの残留物を同様に計数バイアル中に移す。測定はガンマカウンタにおいて１分／試料に亘って実施する。
【０２１６】
試料の評価は、未処理の細胞と比較した特異的結合の計算後に、非特異的結合を減算（過剰の未標識のリガンド、１μｍ）した後にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（GraphPad Software Inc., USA）を用いて実施する。
【０２１７】
機能的リポーター遺伝子アッセイ
材料：
全ての化学物質は商業的ソースから得られる最も高い純度で入手する。
【０２１８】
細胞培養：
安定にトランスフェクションされた、ＧｎＲＨ受容体及びｃＡＭＰ応答性エレメントの異種発現及びＣＭＶ最小プロモーター駆動性ルシフェラーゼリポーター遺伝子を有するＬＴＫ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−１．３）を使用して、機能的調査を実施する。
【０２１９】
該細胞を、ペニシリン（１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）及びグルタミン（０．０１モル／ｌ）及び１０％の仔ウシ血清（ＦＣＳ；Invitrogen Life Technologies, ドイツ）を有するＤＭＥＭ培地（Invitrogen Life Technologies, ドイツ）中でプラスチック製の組織培養プレート（Nunc, ドイツ、２４５×２４５×２０ｍｍ）上で培養する。
【０２２０】
試験：
８０％の集密の細胞培養プレートを５０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、次いでトリプシンＥＤＴＡ溶液（Invitrogen Life Technologies, ドイツ）で剥離させる。これらの細胞を研究用遠心分離器（Kendro, ドイツ）中で２００×ｇでの５分間の遠心分離によってペレット化させる。該細胞ペレットを、ペニシリン（１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）及びグルタミン（０．０１モル／ｌ）及び１０％の仔ウシ血清（ＦＣＳ；Invitrogen Life Technologies, ドイツ）を有する３ｍｌのアッセイ媒体（Invitrogen Life Technologies, ドイツ）中に再懸濁させ、そしてその細胞カウントをＮｅｕｂａｕｅｒ計数チャンバ中でトリパンブルー染色によって計測する。該細胞懸濁液をアッセイ媒体を用いて１×１０４細胞／１００μｌの濃度に調整する。該細胞を白色の９６ウェルのマイクロタイタープレート（Costar, ドイツ）上に載置させ、そしてインキュベーター中で１８時間インキュベートする。
【０２２１】
試験の実施のために、試験物質をアッセイ媒体中で１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として、使用される最終濃度の６倍に希釈する。２５μｌの試験物質を１００μｌの細胞に添加し、そして３７℃、５％のＣＯ２で６０分間インキュベートする。
【０２２２】
トリプトレリン（Ｄ−Ｔｒｐ６−ＧｎＲＨ）／ロリプラム溶液（６ｎＭ／６μＭ）を次いで添加し、引き続き３７℃、５％のＣＯ２で再び６時間インキュベートする。
【０２２３】
インキュベートに引き続いて、５０μｌの溶解／検出バッファー（LucLite, PE Life Science）を添加し、そしてＬｕｍｉｓｔａｒルミノメーター（BMG Labtechnologies GmbH, ドイツ）中で測定を行う。
【０２２４】
試料の評価は、未処理の刺激された細胞と比較した阻害の計算後に、未刺激のコントロールを減算した後にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（GraphPad Software Inc., USA）又は選択的にＯＭＭＭ（Accelrys, ドイツ）を用いて実施する。
【０２２５】
化合物２９３〜３０６について得られたＥＣ５０値を以下の表に示す。
【０２２６】
【表７】
2005518375.tif 000013
【０２２７】
【表８】
2005518375.tif 000014
【０２２８】
【表９】
2005518375.tif 000015
【国際調査報告】
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