(57)【要約】本発明は、喘息および関連した障害の治療に使用される、および特に慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療のためだけでなく以外治療薬および組成物に関する。より詳細には、本発明は、特異的な抗コリン作用薬、β-2アゴニスト、および副腎皮質ステロイドを含む治療薬および組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の治療薬の1つまたは複数の投与が指示される症状の治療において同時に、別々に、または連続して使用するための混合製剤として、以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む治療薬であって：
(i)サルメテロール、シクレソニド（ciclesonide）、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン（fluticasone）、およびチオトロピウム；
(viii)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ix)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(x)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
上記治療薬は、選択的に、これらの薬学的に許容される塩またはエステルとして、または鏡像異性的に純粋な形態で、またはラセミ混合物として存在し得る治療薬。
【請求項２】
以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む請求項1に記載の治療薬：
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール・サルフェート、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール・サルフェート、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；
(vii)テルブタリン・サルフェート、フルチカソン、および臭化チオトロピウム物；
(viii)テルブタリン・サルフェート、フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(ix)サルブタモール・サルフェート、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(x)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化チオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム。
【請求項３】
以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む薬学的組成物であって：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(viii)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ix)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(x)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
上記治療薬は、選択的に、これらの薬学的に許容される塩またはエステルとして、または鏡像異性的に純粋な形態で、またはラセミ混合物として、そのための薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と共に存在し得る治療薬。
【請求項４】
以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む請求項３に記載の組成物：
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール・サルフェート、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール・サルフェート、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；
(vii)テルブタリン・サルフェート、フルチカソン、および臭化チオトロピウム；
(viii)テルブタリン・サルフェート、フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(ix)サルブタモール・サルフェート、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(x)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化チオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム。
【請求項５】
請求項３または4に記載の組成物であって、組成物の抗コリン薬は、組成物全体の重量に基づいて0.001wt%〜5wt%量で存在する存在する組成物。
【請求項６】
請求項３〜5のいずれか1項に記載の組成物であって、組成物のβ-2アゴニストは、組成物全体の重量に基づいて0.001wt%〜5wt%量で存在する存在する組成物。
【請求項７】
請求項３〜6のいずれか1項に記載の組成物であって、組成物のステロイドは、組成物全体の重量に基づいて0.001wt%〜5wt%量で存在する存在する組成物。
【請求項８】
吸入による投与のために適した形態の請求項３〜6のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９】
エアロゾルの形態の請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項9に記載の組成物であって、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、1トリクロロフルオロメタン、およびジクロロジフルオロメタンからなる群から選択される噴霧剤、またはこれらの二つ以上の任意の混合物をさらに含む組成物。
【請求項１１】
補助溶剤をさらに含む、請求項9または10に記載の組成物。
【請求項１２】
前記補助溶剤がエタノールである、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
表面活性剤をさらに含む、請求項9〜12のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１４】
表面活性剤がオレイン酸、レシチン、またはトリオレイン酸ソルビトールである、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む請求項9〜12のいずれか1項に記載の組成物であって：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(viii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(ix)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
上記治療薬は、選択的に、これらの薬学的に許容される塩またはエステルとして、または鏡像異性的に純粋な形態で、またはラセミ混合物として存在し得る組成物。
【請求項１６】
以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む請求項15に記載の組成物：
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール・サルフェート、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール・サルフェート、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；
(vii)テルブタリン・サルフェート、フルチカソン、および臭化チオトロピウム；
(viii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化チオトロピウム；および、
(ix)フォルモテロール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム。
【請求項１７】
請求項9〜16のいずれか1項記載の組成物を含む計量された用量の吸入器。
【請求項１８】
吸入粉の形態の請求項8に記載の組成物。
【請求項１９】
賦形剤としてラクトースを含む、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む請求項18または19に記載の組成物であって：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(v)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vi)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(vii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(viii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
上記治療薬は、選択的に、これらの薬学的に許容される塩またはエステルとして、または鏡像異性的に純粋な形態で、またはラセミ混合物として存在し得る組成物。
【請求項２１】
以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む請求項20に記載の組成物：
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)硫酸サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(v)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；
(vi)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化チオトロピウム。
(vii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(viii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム。
【請求項２２】
請求項18〜21のいずれか1項で定義された組成物を含む乾燥粉末吸入器。
【請求項２３】
噴霧剤のない吸入溶液または懸濁液の症状の形態の請求項8に記載の組成物。
【請求項２４】
以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む請求項23に記載の組成物であって：
(i)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ii)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(iv)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(v)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(vi)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
上記治療薬は、選択的に、これらの薬学的に許容される塩またはエステルとして、または鏡像異性的に純粋な形態で、またはラセミ混合物として存在し得る組成物。
【請求項２５】
以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む請求項24に記載の組成物：
(i)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(ii)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(iii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(iv)サルメテロール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(v)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化チオトロピウム；および、
(vi)フォルモテロール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム。
【請求項２６】
噴霧器で使用するために適した形態の請求項23〜25のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２７】
以下の治療薬の1つまたは複数の投与が指示される症状の予防または治療のための薬物の製造における、以下の組み合わせのいずれか1つの使用：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(viii)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ix)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(x)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
上記治療薬は、選択的に、これらの薬学的に許容される塩またはエステルとして、または鏡像異性的に純粋な形態で、またはラセミ混合物として存在し得る使用。
【請求項２８】
以下のいずれか1つを含む請求項27に記載の使用：
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)硫酸サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；
(vii)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化チオトロピウム；
(viii)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(ix)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(x)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化チオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム。
【請求項２９】
炎症性または呼吸性の疾患を、同時または連続した投与によって治療するための薬物の製造のための請求項27または28に記載の使用。
【請求項３０】
喘息および／または慢性閉塞性肺疾患（COPD）を、同時または連続した投与によって治療するための薬物の製造のための請求項29に記載の使用。
【請求項３１】
炎症性または呼吸性の疾患を予防または治療するために方法であって、前記方法はこれらが必要な患者に対して、以下の組み合わせのいずれか1つの治療的に有効な量を連続して、または同時に投与することを含む方法：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(viii)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ix)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(x)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
上記治療薬は、選択的に、これらの薬学的に許容される塩またはエステルとして、または鏡像異性的に純粋な形態で、またはラセミ混合物として存在し得る方法。
【請求項３２】
請求項31に記載の方法であって、これらが患者に対して、以下の組み合わせのいずれか1つの治療的に有効な量を連続して、または同時に投与することを含む方法：
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール・サルフェート、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール・サルフェート、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；
(vii)テルブタリン・サルフェート、フルチカソン、および臭化チオトロピウム；
(viii)テルブタリン・サルフェート、フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(ix)サルブタモール・サルフェート、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(x)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化チオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム。
【請求項３３】
喘息および／または慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療のための、同時または連続した投与による請求項31または32に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、喘息および関連した障害の治療に使用するための、特に慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療のための（しかし、限定しない）治療薬および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息および関連した障害の病態生理は、気管支収縮、気道の炎症、粘膜分泌の増大を含む種々の異なった症状を含み、喘鳴、咳嗽、および息切れを生じる。持続性または反回性の咳は、気道のさらなる刺激および炎症を引き起こすことによって問題を悪化させるであろう。喘息の原因は、広範であり、まだ完全には理解されていない。
【０００３】
気管支収縮は、気管支の平滑筋痙攣および粘膜の浮腫を伴う気道炎症によって生じる。喘息およびその他の関連した障害は、β-アドレナリン受容体アゴニスト（β-2アゴニスト）によって治療されることが既知であり、これらは患者に気管支拡張効果をもたらし、息切れの症状を軽減させる。β-2アゴニストは、喘息症の速効性の解放のための短時間作用または長期の予防のための長時間作用であることができる。現在利用できる短時間作用のβ-2アゴニストは、サルブタモール、ビルトルテロール（biltolterol）、ピルブテロール、およびテルブタリンを含む。現在入手できる長時間作用β-2のアゴニストは、サルメテロールおよびフォルモテロールを含む。
【０００４】
β-2のアゴニストは、患者の気管支収縮の症候の解放をもたらすが、喘息のもう一つの構成要素、すなわち炎症は、たいてい別の治療が必要である。典型的には、これは、ステロイドでの治療を含む。実際に、副腎皮質ステロイドでの治療は、持続性の喘息のために現在利用可能な最も有力かつ有効な治療の一つであると考えられる。現在利用可能な副腎皮質ステロイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカソン、モメタソン（mometasone）、およびトリアムシノロンを含む。
【０００５】
また、気管支収縮および炎症は、分泌物を伴う気管支のつまりにも関係しており、これは、トロベントール（troventol）、イプラトロピウム、オキシトロピウム、およびチオトロピウムなどの抗コリン作動性の薬剤によって治療されるであろう。
【０００６】
これらの薬物は、、MDIs（計量した用量吸入器）で、DPIs（乾燥粉末吸入器）で、および経口で、および液体製剤などの種々の方法で投与することができる。これらの種々の方法の治療では、患者が異なる投与計画、異なる投与頻度などに適応することが必要である。また、大部分の薬物は、エアロゾルの形態であるので、患者は、これらの薬物のそれぞれについて1つで、いくつかの製剤およびディスペンサーを有することが必要とされる。
【０００７】
患者の服薬遵守を援助するために、組み合わせ製品、たとえばプロピオン酸フルチカソンおよびサルメテロールの吸入併用薬が知られており、この組み合わせは、1つの使いやすい装置中に提供される。この組み合わせ製品は、β-2アゴニスト（サルメテロール）による気道収縮の同時の治療およびステロイド（プロピオン酸フルチカソン）による炎症の治療を提供する。
【０００８】
また、臭化イプラトロピウムおよびサルブタモールの組み合わせも既知である。この併用療法では、気管支の分泌物を減少させるために抗コリン作用剤（臭化イプラトロピウム）を、また収縮を減少させるためにβ-2アゴニスト（サルブタモール）を提供する。その他の記載されている組み合わせは、イプラトロピウムとサルブタモール（国際公開公報第01/76601号）、並びにチオトロピウムとフォルモテロール（国際公開公報第00/47200号）をを含む。
【０００９】
しかし、単一の製品または剤形で気管支の炎症、気管支の収縮、および気管支の分泌物を減少させるために適した併用療法を提供することが非常に望ましい。また、形態中にこのような組み合わせ製品または組成物を提供することにより、各種要素の適切な用量が容易かつ問題なく投与されることが望ましい。
【００１０】
本発明者らは、今回、特異的なβ-2アゴニスト、抗コリン作用剤、およびステロイドを含む特定の治療的な3種が1体となった組み合わせが、驚くべきことに、気管支収縮、気道の炎症、および粘膜分泌の治療に関して相乗的な効果の増強をもたらすことを見いだした。また、本発明によって提供される3種が1体となった併用療法は、極めて患者に易しいな組み合わせであり、これにより最大限の患者の服薬遵守がなされ、既知の組み合わせまたは単一の治療よりも優れた喘息の制御がなされる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、以下の治療薬の1つまたは複数の投与が指示される症状の治療に、同時に、別々に、または連続して使用するための混合製剤として、以下の治療薬の組み合わせのいずれか1つを含む治療薬を提供する：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(viii)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ix)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(x)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム。
【００１２】
また、上記のものから認識される、混合製剤のそれぞれの治療薬は、同じかまたは異なる薬学的製剤中に同時に、または別々に、または連続して投与することができる。別々または連続した投与である場合、その後、投与された治療薬は、また、上で述べた本発明による治療薬に存在する混合製剤の有利な相乗的な治療効果を達成するか、またはより詳細には最適化するような時間的尺度で患者に投与されるべきであることが認識されるであろう。
【００１３】
また、本発明は、治療薬の以下の組み合わせのいずれか1つを、そのための薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供する：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(viii)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ix)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(x)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム。
【００１４】
上述した化合物は、同じ生理機能を保持する限り、種々の活性形態で、存在してもよく本発明に使用されてもよい。たとえば、抗コリン作用薬、β-2アゴニスト、および副腎皮質ステロイドは、塩化水素ものから形成されるものなどの、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から形成されたものなどの種々の酸付加塩として存在してもよい。また、当業者であれば、上述した化合物がエステル並びに(R)および(S)鏡像異性体として存在してもよく、所望の活性が維持されることを条件として、これらを本発明に使用してもよいことを認識するであろう。
【００１５】
実施例によって例示した本発明の特異的な3種の組み合わせは、
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)硫酸サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；
(vii)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化チオトロピウム；
(viii)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(ix)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(x)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化チオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム、
である。
【００１６】
薬学的組成物は、任意の適切な剤形で提供されてもよい。好ましくは、組成物は、懸濁液、粒子性の懸濁液、または透明溶液の形態である。あるいは、本発明の薬学的組成物は、吸入粉として提供されてもよい。
【００１７】
本発明の薬学的組成物は、任意の適切な投与方法によって投与されてもよく、組成物は、エアロゾルとして投与されることが好ましいであろう。本発明の組成物は、噴霧剤を含有する用量エアロゾル、吸入粉、または噴霧剤のない吸入溶液または懸濁液を含み得る。したがって、本発明の組成物は、たとえば、計量した用量吸入器（MDI）、乾燥粉末吸入器（DPI）、ネブール（nebules）、噴霧器、または点鼻薬によって提供されてもよい。
【００１８】
噴霧剤を含む用量エアロゾルの場合、典型的には、噴霧剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-7フルオロエタン、1トリクロロフルオロメタン、およびジクロロジフルオロメタンからなる群から選択することができる。
【００１９】
エアロゾル組成物を含有する噴霧剤のための粒子性の懸濁液または溶液の場合、組成物は、1つまたは複数の補助溶剤をさらに含んでいてもよい。組成物は、噴霧剤および補助溶剤の両方を含んでもよく、この場合、補助溶剤は、噴霧剤よりも大きな極性を有することが好ましい。使用する補助溶剤は、任意の適切な溶媒であってもよい。典型的には、補助溶剤は、エタノールである。通常、溶媒に対する噴霧剤の比率は、50：50〜99：1の間である。
【００２０】
エアロゾル化する場合、製剤は、製剤を安定化するため、および吸入器／噴霧器／点鼻噴霧におけるバルブ・システムの潤滑のために、表面活性剤からなっていてもよい。
【００２１】
エアロゾル製剤に最も一般的に用いられるいくつかの表面活性剤は、とうもろこし油、オリーブ油、綿実油、およびヒマワリ種子油、およびリン脂質などの天然の供与源に由来する油である。本発明による使用のための好ましい界面活性物質は、オレイン酸、レシチン、またはトリオレイン酸ソルビトールである。これらの態様において、表面活性剤は、好ましくは活性成分の0.00002wt%wt〜20wt%の比率の製剤中で使用される。表面活性剤は、製剤中の薬剤濃度が非常に低い場合には、この重量比を上回っていてもよい。
【００２２】
上記エアロゾル製剤の全ての活性成分は、好ましくは総製剤の0.001wt%〜5wt%の濃度である。
【００２３】
活性成分は、適切な粒径で、一般にはナノ-サイズ〜約12μmの範囲で提供される。望ましくは、約95%が、5または6μm（マイクロメートル）以下であって、全ての粒子が12μm以下であるか（レーザーによって測定したときに）、または約95%が2.5μm以下であり、かつ残りの粒子が2.5〜5μmの間である（顕微鏡によって測定したときに）。
【００２４】
本発明の別の態様に従って、上記した組成物を含む筐体、および計量した用量で筐体から組成物一定量供給するための定量吐出機構を含むエアロゾル装置が提供される。
【００２５】
定量吐出機構は、計量した用量の組成物を放出することができるバルブを含む。好ましくは、筐体は、封着されており、気圧を上回っている圧力で加圧される。
【００２６】
筐体は、金属、好ましくはアルミニウムであってもよい。望ましくは、筐体は、プラスチックで被覆されているか、ラッカーで被覆されているか、またはアルミニウムである。本発明の組成物は、適切な計量装置を介して筐体に配置されてもよい。
【００２７】
本発明に従った噴霧剤を含む用量エアロゾルによって投与するための活性成分の好ましい組み合わせは、実施例によってさらに例示してあり、以下の組み合わせのいずれか1つを含むことができる：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(viii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(ix)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム。
【００２８】
より詳細には、本発明による噴霧剤を含む用量エアロゾルによって、以下のものが投与してもよい：
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)硫酸サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；
(vii)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化チオトロピウム；
(viii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化チオトロピウム；
(ix)フォルモテロール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム。
【００２９】
本発明の3種の組み合わせが吸入粉として提供される場合には、典型的には適切な薬学的に許容される賦形剤は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖体などから選択されてもよく、本発明の吸入粉の賦形剤としてラクトースを使用することが好ましい。本発明の吸入粉は、典型的には、当該技術分野において既知の乾燥粉末吸入器によって投与することができる。本発明による吸入粉による投与のための活性成分の好ましい組み合わせは、実施例によってさらに例示してあり、以下の組み合わせのいずれか1つを含むことができる：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(v)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；および、
(vi)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム。
【００３０】
より詳細には、本発明による吸入粉によって、以下のものが投与してもよい：
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)硫酸サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(v)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；および、
(vi)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化チオトロピウム。
【００３１】
本発明の噴霧剤のない吸入溶液は、典型的には、本発明に従った活性成分の3種の組み合わせを含む吸入可能な（inhalable）エアロゾルを生じさせるために都合よく使用することができる当該技術分野において周知の噴霧器を使用する、噴霧による投与に適している。本発明に従った噴霧剤のない吸入溶液によって投与するための活性成分の好ましい組み合わせは、実施例によってさらに例示してあり、以下の組み合わせのいずれか1つを含むことができる：
(i)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ii)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；および、
(iv)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム。
【００３２】
より詳細には、以下は、噴霧剤のない吸入溶液によって、以下のものを投与してもよい：
(i)テルブタリン・サルフェート、フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(ii)サルブタモール・サルフェート、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(iii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；および、
(iv)サルメテロール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム。
【００３３】
本発明の別の態様によれば、以下の治療薬の1つまたは複数の投与が指示される症状の予防または治療のための薬物の製造における以下の組み合わせのいずれか1つの使用が提供される：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(viii)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ix)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(x)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム。
【００３４】
本発明によって提供される3種の組み合わせは、同時または連続して投与することにより、炎症性または呼吸性の気道疾患、特に喘息および／または慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療のために有用である。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、炎症性または呼吸性の気道疾患の予防または治療のための方法であって、前記方法は、これらが必要な患者に、連続して、または同時に以下の組み合わせのいずれか1つの治療上有効な量を投与することを含むほうほうが提供される：
(i)サルメテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、およびチオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)サルブタモール、ブデソニド、およびチオトロピウム；
(vii)テルブタリン、フルチカソン、およびチオトロピウム；
(viii)テルブタリン、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(ix)サルブタモール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(x)サルメテロール、フルチカソン、およびイプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、フルチカソン、およびチオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、およびチオトロピウム。
【００３６】
実施れによって例示されている本発明の以下のいずれかの具体的な3種の組み合わせは、上述したとおりの、薬物の製造または治療の方法に使用するために適している：
(i)サルメテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(ii)フォルモテロール、ブデソニド、およびイプラトロピウム；
(iii)フォルモテロール、シクレソニド、および臭化チオトロピウム；
(iv)フォルモテロール、ブデソニド、およびオキシトロピウム；
(v)硫酸サルブタモール、ベクロメタゾン、およびイプラトロピウム；
(vi)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム；
(vii)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化チオトロピウム；
(viii)硫酸テルブタリン、フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(ix)硫酸サルブタモール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(x)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化イプラトロピウム；
(xi)サルメテロール、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム；
(xii)サルメテロール、プロピオン酸フルチカソン、および臭化チオトロピウム；および、
(xiii)フォルモテロール、ブデソニド、および臭化チオトロピウム。
【００３７】
本発明によって提供されるこれらの製品または組成物は、特にCOPDの治療に有用であるこれらは、１日に1回または２回、吸入によって通常投与される。例として、１日2回の投与のための好ましい用量である：
a)フォルモテロール（6mcg）／ブデソニド（200mcg）／イプラトロピウム（40mcg）  
b)フォルモテロール（6mcg）／ブデソニド（200mcg）／オキシトロピウム（200mcg）。
【００３８】
本発明は、ここで以下の実施例に関して記載するが、これらはいかなる形であれ本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００３９】
実施例1
【表１】
2005539046.tif 000002
実施例2
【表２】
2005539046.tif 000003
上記の製剤において（実施例1および2）、まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００４０】
実施例3
【表３】
2005539046.tif 000004
上記製剤において、まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００４１】
実施例4
【表４】
2005539046.tif 000005
上記製剤において、まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよび界面活性物質を添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００４２】
実施例5
【表５】
2005539046.tif 000006
実施例6
【表６】
2005539046.tif 000007
上記の製剤（実施例5および6）では、アルミニウム缶の中で重さを量り、計量バルブを缶に圧着し、噴霧剤を添加した。
【００４３】
実施例7
【表７】
2005539046.tif 000008
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００４４】
実施例8
【表８】
2005539046.tif 000009
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００４５】
実施例9
【表９】
2005539046.tif 000010
上記製剤において、まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよびオレイン酸を添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００４６】
実施例10
【表１０】
2005539046.tif 000011
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００４７】
実施例11
【表１１】
2005539046.tif 000012
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００４８】
実施例12
【表１２】
2005539046.tif 000013
まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよびレシチンを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００４９】
実施例13
【表１３】
2005539046.tif 000014
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５０】
実施例14
【表１４】
2005539046.tif 000015
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５１】
実施例15
【表１５】
2005539046.tif 000016
まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよびレシチンを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５２】
実施例16
【表１６】
2005539046.tif 000017
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５３】
実施例17
【表１７】
2005539046.tif 000018
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５４】
実施例18
【表１８】
2005539046.tif 000019
まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよびレシチンを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５５】
実施例19
【表１９】
2005539046.tif 000020
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５６】
実施例20
【表２０】
2005539046.tif 000021
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５７】
実施例21
【表２１】
2005539046.tif 000022
まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよびオレイン酸を添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５８】
実施例22
【表２２】
2005539046.tif 000023
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００５９】
実施例23
【表２３】
2005539046.tif 000024
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６０】
実施例24
【表２４】
2005539046.tif 000025
まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよびオレイン酸を添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６１】
実施例25
【表２５】
2005539046.tif 000026
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６２】
実施例26
【表２６】
2005539046.tif 000027
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６３】
実施例27
【表２７】
2005539046.tif 000028
まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよびレシチンを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６４】
実施例28
【表２８】
2005539046.tif 000029
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６５】
実施例29
【表２９】
2005539046.tif 000030
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６６】
実施例30
【表３０】
2005539046.tif 000031
まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよび界面活性物質を添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６７】
実施例31
【表３１】
2005539046.tif 000032
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量った。次いで、計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６８】
実施例32
【表３２】
2005539046.tif 000033
まず最初に、アルミニウム缶の中で活性成分の重さを量り、次いでエタノールを添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００６９】
実施例33
【表３３】
2005539046.tif 000034
まず最初に、アルミニウム缶の中で上記成分の重さを量り、次いでエタノールおよび界面活性物質を添加し、溶液を5分間超音波処理した。計量バルブを缶上に配置し、真空クリンパーで圧着し、次いで計量バルブを介して噴霧剤HFA134aを充填した。
【００７０】
以下の実施例は、DPIsに適した吸入粉であり、当該技術分野において周知技術によって調製した。
【表３４】
2005539046.tif 000035
【表３５】
2005539046.tif 000036
【表３６】
2005539046.tif 000037
【表３７】
2005539046.tif 000038
【表３８】
2005539046.tif 000039
【表３９】
2005539046.tif 000040
以下の実施例は、噴霧剤のない吸入溶液のためものであり、当該技術分野において周知技術によって調製した。
【表４０】
2005539046.tif 000041
【表４１】
2005539046.tif 000042
【表４２】
2005539046.tif 000043
【表４３】
2005539046.tif 000044
【国際調査報告】
2005539046.tif 000045
2005539046.tif 000046
2005539046.tif 000047
2005539046.tif 000048
2005539046.tif 000049