(57)【要約】下式【化１】2005506961.tif 000041（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＺは本文中に記載）で表される、ホスホジエステラーゼ７に対するキナゾリン又はピリドピリミジン誘導体阻害剤は、Ｔ細胞により媒介される疾患の治療剤として有用である。
2005506961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2005506961.tif 000035
〔式中、Ｒ1はＨ又はアルキル；
Ｒ2は、
(a)ヘテロアリール又はヘテロシクロであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよく；又は
(b)ヘテロアリール環若しくはヘテロシクロ環と縮合したアリールであって、その縮合環は１個から３個の原子団Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよく；
Ｌは、
(a)−ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4b、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル；又は
(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ又はシクロアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は独立して
(a)水素原子、ハロ、−ＯＲ4a又は
(b)アルキル、アルケニル又はアルキニルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1b、Ｔ2bおよび／又はＴ3bで置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロシクロ-アルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
又はＲ3、Ｒ4はそれらが結合している窒素原子と一緒に４員から８員ヘテロシクロ環を形成することができ、該ヘテロシクロ環は１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
Ｒ4aは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1b、Ｔ2bおよび／又はＴ3bで置換されていてもよく；
Ｒ4bはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
ＺはＮ又はＣＨであり；
Ｔ1-1b、Ｔ2-2b、Ｔ3-3bはそれぞれ独立して、
(1)水素原子又はＴ6であって、ここでＴ6は
(i)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル、
(ii)上記(i)の群の置換基であって、それ自身がひとつ又はそれ以上の同一若しくは異なった(i)の群の置換基で置換された置換基、又は
(iii)次に示されるＴ1-1b、Ｔ2-2bおよびＴ3-3bの定義中(2)〜(13)の置換基のひとつ若しくはそれ以上（好ましくは１個から３個）により、それぞれ独立して置換された上記(i)若しくは(ii)の置換基であり、又は
(2)−ＯＨ又は−ＯＴ6、
(3)−ＳＨ又は−ＳＴ6、
(4)−Ｃ(Ｏ)tＨ、−Ｃ(Ｏ)tＴ6又は−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、（但し、ｔは１又は２の整数）
(5)−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(Ｏ)tＴ6又は−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、
(10)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−ＮＴ7Ｔ8、
(11)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、
(12)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ、又は
(13)オキソであり；
Ｔ4およびＴ5はそれぞれ独立して
(1)単結合、
(2)−Ｔ11−Ｓ(Ｏ)t−Ｔ12−、
(3)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−、
(4)−Ｔ11−Ｃ(Ｓ)−Ｔ12−、
(5)−Ｔ11−Ｏ−Ｔ12−、
(6)−Ｔ11−Ｓ−Ｔ12−、
(7)−Ｔ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−、
(8)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｔ12−、
(9)−Ｔ11−Ｃ(＝ＮＴ9a)−Ｔ12−又は
(10)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−であり；
Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9、Ｔ9aおよびＴ10は
(1)それぞれ独立して水素原子又はＴ6の定義で示された置換基であり、又は
(2)Ｔ7およびＴ8は一緒になってアルキレン又はアルケニレンとなり、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３員環〜８員環を形成してもよく、該環は無置換又はＴ1-1b、Ｔ2-2bおよびＴ3-3bの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(3)Ｔ7若しくはＴ8はＴ9と一緒になってアルキレン又はアルケニレンとなり、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３員環〜８員環を形成してもよく、該環は無置換又はＴ1-1b、Ｔ2-2bおよびＴ3-3bの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(4)Ｔ7およびＴ8、又はＴ9およびＴ10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって原子団−Ｎ＝ＣＴ13Ｔ14を形成してもよく、ここでＴ13およびＴ14はそれぞれ独立して水素原子又はＴ6の定義中に記述された置換基を示し；
Ｔ11およびＴ12は、それぞれ独立して
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、又は
(4)アルキニレンを示し；
但し、該化合物は以下の化合物
【化２】
2005506961.tif 000036
には該当しないものとする〕。
【請求項２】
Ｌが
(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、
(b)ひとつ又はそれ以上のＴ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール、又は
(c)置換基を有することのあるアルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3が独立して
(a)Ｈ、−ＯＲ4a又は
(b)置換基を有することのあるアルキル若しくはアルケニルであり；
Ｒ1がＨ又はアルキルであり；
Ｒ2が
(a)１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよいヘテロアリール、
(b)１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよい、ヘテロシクロ環に縮合したアリールであり；
Ｒ3がＨ又は置換基を有することのあるアルキルであり；
Ｒ4が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアリールアルキル、
(c)ヘテロアリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキル、
(d)ヘテロシクロ部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル
(e)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアルキル、又は
(f)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
又はＲ3とＲ4は一緒になってそれらが結合している窒素原子と一緒に４員環から８員環のヘテロシクロ環を形成し該ヘテロシクロ環は１個から３個の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｌが
(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、
(b)シアノ、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＳＯtＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又はヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール、又は
(c)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6で置換されていてもよいアルキルであり；
Ｊが
(a)Ｈ、−ＯＲ4a、又は
(b)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ若しくは−ＣＯtＴ6で置換されていてもよいアルキル若しくはアルケニルであり；
Ｒ1がＨ又はアルキルであり；
Ｒ2が
(a)それぞれが、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、Ｃ(Ｏ)tＴ6、ＯＴ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよいチアゾリル若しくはオキサゾリル、
(b)ヘテロシクロ環と縮合したアリールで、該縮合環はハロ、ＯＨ、ＯＴ6、アルキル、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6又は−Ｃ(Ｏ)ＮＴ7Ｔ8より選択される１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよく；
Ｒ3がＨ、又はひとつ又はそれ以上の−ＯＨおよび／又はＯＴ6で置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ4が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアリールアルキル、
(c)ヘテロアリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキル、
(d)ヘテロシクロ部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
(e)−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアルキル、又は
(f)置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
又はＲ3とＲ4は一緒になってそれらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イルより選択されるヘテロシクロ環を形成してもよく、これらはいずれも、置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される1個から3個の置換基で置換されていてもよい、請求項２の化合物。
【請求項４】
式（II）で表される化合物
【化３】
2005506961.tif 000037
〔式中、Ｒ2は
【化４】
2005506961.tif 000038
のいずれかであり；
ＷはＯ又はＳであり；
Ｘ1はＮＨＴ8又はＯＴ6であり；
Ｘ2およびＸ2aは独立して水素原子、ハロ、ＯＴ6、アルキル、ハロアルキルであり；
Ｘ3はヘテロアリール（好ましくは、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであって、いずれも更に置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｔ6又はＳ(Ｏ)tＮＴ7Ｔ8であり；
Ｘ4はアルキル、ハロアルキル、ＮＨＴ8又はＯＴ6である〕
【請求項５】
Ｒ3がＨ又はひとつ以上の−ＯＨおよび／若しくは−ＯＴ6で置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ4が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアリールアルキルであって、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素原子であり、
(c)ヘテロアリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルであって、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素原子であり、
(d)ヘテロシクロ部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素原子であり、
(e)−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアルキル、
Ｔ4は単結合、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ6はアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ10は水素原子であり、
(f)置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
Ｔ4は単結合、又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成し、
又はＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イルより選択されるヘテロシクロ環を形成してもよく、該ヘテロシクロ環はいずれも、置換基−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される1個から3個の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく、
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成する、請求項４の化合物。
【請求項６】
下式（III）
【化５】
2005506961.tif 000039
〔式中、Ｒ1*はＨ又はアルキル：
Ｒ2*は置換基を有することのあるヘテロアリール；
Ｒ3*はＨ又はアルキル；
Ｒ4*は置換基を有することのあるアリールアルキル；
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3はいずれも水素原子である〕
で表される、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ1*がＨ；
Ｒ2*がチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル（好ましくはチアゾリル）であって、いずれも置換基（好ましくは、ひとつ以上のアルキル又はアルコキシカルボニル）を有することがあり；
Ｒ3*がＨであり；
Ｒ4*がひとつ以上の−ＳＯ2Ｒ5で置換されていてもよいフェニルアルキルであり、
ここでＲ5はアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである、
請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ2*が
【化６】
2005506961.tif 000040
〔式中、ＷはＯ又はＳであり、Ｘ1はアルコキシ、Ｘ2はアルキルを表す〕
である、請求項７の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容される賦形剤又は担体の他、請求項１の化合物を少なくともひとつ含む薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物を少なくともひとつ選択し、その有効量を投与することよりなる、Ｔ細胞により媒介される病気の治療方法。
【請求項１１】
Ｔ細胞により媒介される病気が移植における拒絶反応である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
Ｔ細胞により媒介される病気が移植片対宿主病である、請求項１０の方法。
【請求項１３】
Ｔ細胞により媒介される病気が関節リウマチである、請求項１０の方法。
【請求項１４】
Ｔ細胞により媒介される病気が多発性硬化症である、請求項１０の方法。
【請求項１５】
Ｔ細胞により媒介される病気が若年性糖尿病である、請求項１０の方法。
【請求項１６】
Ｔ細胞により媒介される病気が喘息である、請求項１０の方法。
【請求項１７】
Ｔ細胞により媒介される病気が炎症性腸疾患である、請求項１０の方法。
【請求項１８】
Ｔ細胞により媒介される病気が虚血再灌流障害である、請求項１０の方法。
【請求項１９】
Ｔ細胞により媒介される病気が細胞増殖である、請求項１０の方法。
【請求項２０】
Ｔ細胞により媒介される病気が乾癬である、請求項１０の方法。
【請求項２１】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−α阻害剤、β２作動薬、抗コリン剤およびステロイドより選択される治療薬を少なくともひとつ追加的に含む請求項９の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ７（PDE7）に対するキナゾリンおよびピリド[2,3-d]ピリミジン誘導体阻害剤（PDE7の選択的阻害剤のみならず、PDE7とホスホジエステラーゼ４に対する二重阻害剤も包含する）、該阻害剤を含む薬学的組成物および該阻害剤単独若しくは他の治療剤と併用して白血球活性化に関連若しくは媒介される疾患又は炎症性疾患の治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（PDE）は二次情報伝達物質であるcAMPおよびcGMPを加水分解し、細胞間シグナルに影響を及ぼす。PDEファミリーには少なくとも１１個のPDEが存在しており、cAMPに特異的なもの（PDE3、PDE4、PDE7、PDE8）やcGMP（PDE5、PDE6、PDE9）に特異的なものがある。その他のPDE（PDE1、PDE2、PDE10、PDE11）は両方に特異性がある。最近、Ｔ細胞の活性化および増殖においてPDE7の果たす役割が明らかにされた（Li,L., Yee,C., Beavo,J.A. Science 283:848-851, 1999）。静止したＴ白血球は主としてPDE3とPDE4を発現している。ところが、活性化を受けると、Ｔ細胞におけるPDE7の発現量が劇的に増大し、cAMPレベルの制御はこのイソ酵素に依存していると思われる。アンチセンスのオリゴヌクレオチドを用いてPDE7タンパク質の発現増大能力を除去すると、CD3ｘCD28で刺激したＴ細胞において細胞内cAMPは高濃度のまま維持されるとともにIL-2の産生および増殖が阻害された。
【０００３】
PDE7阻害剤とは、PDE7阻害試験において20μM以下のIC50値（好ましくは10μM以下、更に好ましくは5μM以下、最も好ましくは1μM以下）を有する化合物と定義される。選択的PDE7阻害剤のPDE7に対するIC50は、以下に示すすべてのPDE阻害試験、即ち、PDE1、PDE3およびPDE4に対する阻害試験において示されるIC50値の１０分の１以下（より好ましくは、PDE1およびPDE3に対するIC50値の２０分の１以下、最も好ましくはPDE3に対するIC50値の１００分の１以下）である必要がある。
PDE1のいくつかのイソ型が同定され、これらは循環血液細胞内や平滑筋細胞内と同様、心臓、肺および腎臓組織に分布していることが分かった。PDE1阻害剤は強い血管拡張作用を示すが、このような作用は本発明で記載したPDE7阻害剤の治療薬としての用途に好ましくない副作用をもたらす。一方、PDE3酵素ファミリーは心臓、肝臓および血小板を含むいくつかの組織に分布している。PDE3阻害剤は強い心臓変力作用を示すが、このような作用は本発明で記載したPDE7阻害剤の治療薬としての用途に好ましくない副作用をもたらす。また、PDE4のイソ型がいくつか存在し、これらは心臓、腎臓、脳、胃腸管、循環血液細胞中等種々の組織に広く分布する。PDE4阻害剤はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）治療用途の他、関節リウマチ、多発性硬化症の治療用途や抗炎症作用を有することが示唆された。PDE4阻害剤は嘔吐を引き起こす傾向があるのでその用途が制限される。かかる次第で、PDEに対してある程度の選択性を有するPDE7阻害剤開発が望まれる環境がある。選択的なPDE7阻害剤はＴ細胞が媒介する病気における免疫抑制剤として広く適用できる期待がある。PDE7阻害剤は、Ｔ細胞活性化カスケードの極めて初期の段階で阻害作用を発揮するので、現在の免疫抑制剤に比して異なるＴ細胞シグナル伝達過程で作用すると思われる。更に、選択的なPDE7阻害剤は現在の免疫抑制剤に比して、重篤な副作用の減少が期待されるので、その一次的適応症は固形臓器移植（SOT）と関節リウマチである。追加的適応症としては、IBD（炎症性腸疾患）、乾癬、喘息およびループス（狼瘡）が含まれる。
【０００４】
PDE7とPDE4の二重阻害剤（PDE4/7又はPDE7/4）とは、PDE7とPDE4の阻害試験において20μM以下（好ましくは10μM以下、更に好ましくは5μM以下、最も好ましくは1μM以下）のIC50値を示し、PDE3の阻害試験においてはPDE7の阻害より少なくとも10倍以上（より好ましくは20倍以上、最も好ましくは100倍以上）のIC50値を示す化合物であればよい。また、PDE4/7の二重阻害剤は阻害活性比又はPDE7のIC50値をPDE4のIC50値で割った値が１／１０から１００の間にあることが必要である。そのような活性比を示す阻害剤にはPDE3、PDE4およびPDE7に対して上記の阻害活性を示し、更にPDE1に対してPDE7に対するIC50値よりも１０倍以上（より好ましくは２０倍以上、最も好ましくは１００倍以上）大きいIC50値を有するものが含まれる。好ましいPDE4/7の二重阻害剤とは、PDE3、PDE4およびPDE7に対してこのような阻害作用を示し、かつ、20μM以下の濃度でＴ細胞の増殖やTHP-1単球若しくはヒト末梢血単核細胞からのTNF-αの分泌を抑制するものである。
【０００５】
ここで、「白血球活性化」とは白血球のいずれか又はすべて（Ｔ細胞、単球マクロファージ、好中球等）の細胞増殖、サイトカイン産生、接着タンパクの発現又は炎症メディエーター産生をいうものと定義される。これは検討している特定の白血球に依存するが、PDE4および／又はPDE7の作用により一部媒介される。
白血球活性化に関連する、又は媒介される病気の例としては、移植の拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、COPD、喘息および炎症性腸疾患等、Ｔ細胞に媒介される過敏性疾患、虚血再灌流障害、Ｔ細胞増殖性疾患が含まれる。
PDE4/7の二重阻害剤は抗炎症作用を示すことと同様、病気のＴ細胞構成要素を遮断することが期待される。かくして、嘔吐による使用制限を受けないPDE4/7の二重阻害剤は関節リウマチ、喘息、COPDおよび多発性硬化症のような種々の疾患において、選択的PDE4又はPDE7阻害剤よりも有効に使用される可能性がある。
選択的なPDE7阻害剤又はPDE4/7の二重阻害剤は治療薬の新たな範疇を形成し、細胞内cAMPの高い濃度を維持することで新たな作用メカニズムを有する可能性がある。これら阻害剤は現在の療法では重篤な毒性が認められる領域で、まだ満たされていない医学的要求を主たる標的とすることができる。
【０００６】
二つのPDE7遺伝子が同定されている。PDE7A（EC3.1.4.17）には選択的スプライシングにより生じた二つのイソ型が存在する；PDEA1は主としてＴ細胞と脳に限定され、PDEA2はそのmRNAが筋肉細胞を含む各種の細胞に発現している。これらのイソ型は異なるアミノ末端を有し、各分子のこの部分がその酵素の細胞内局在化に重要であるらしいと思われる。しかしながら、各PDE7Aの触媒領域は同一である〔Han,P., Zhu,X., Michaeli,T. 「ヒト骨格筋および心臓における高親和性cAMP特異的ホスホジエステラーゼ（PDE7A）mRNAの選択的スプライシング」  J. Biol. Chem. 272(26), 16152-16157(1997)〕。PDE7A2のmRNAは豊富にあるが、成人で原位置におけるPDE7A2タンパクを示す説得性あるデータがなく、組織内における活性酵素の存在については論争がある。第二のPDE7遺伝子ファミリーのひとつであるPDE7B（EC3.1.4.17）は酵素核においてPDE7Aとおよそ70%の相同性がある〔Sasaki,T., Kotera,J., Yuasa,K., Omori,K. 「ヒトcAMP特異的ホスホジエステラーゼ、PDE7Bの同定」 Biochem. Biophys. Res. Commun. 271(3), 575-583(2000)〕。コールドスプリングハーバー研（Cold Spring Harbor Labs）の二つの特許は、遺伝子組換え型のPDE7Aタンパク質の用途とその調製法を対象としている（米国特許5527896号、同5977305号）。最近の文献には相当活性なPDE7阻害剤が記載されている〔J. Med. Chem. Vol.43, 683(2000)〕。1,9-ジヒドロプリン-6-オン誘導体であるPDE7阻害剤も開示されている（国際公開公報WO00/68230）。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、下式（Ｉ）
【化１】
2005506961.tif 000003
〔式中、Ｒ1はＨ又はアルキル；
Ｒ2は、
(a)ヘテロアリール又はヘテロシクロであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよく；
(b)Ｔ1、Ｔ2およびＴ3のうち少なくともひとつはＨでない場合に、１個から３個の原子団Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されたアリールであり；又は
(c)ヘテロアリール環若しくはヘテロシクロ環と縮合したアリールであって、その縮合環は１個から３個の原子団Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよく；
Ｌは、
(a)−ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4b、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル；又は
(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ又はシクロアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は独立して
(a)水素原子、ハロ、−ＯＲ4a又は
(b)アルキル、アルケニル又はアルキニルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1b、Ｔ2bおよび／又はＴ3bで置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロシクロ-アルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
又はＲ3、Ｒ4はそれらが結合している窒素原子と一緒に４から８員ヘテロシクロ環を形成することができ、該ヘテロシクロ環は１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
Ｒ4aは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1b、Ｔ2bおよび／又はＴ3bで置換されていてもよく；
Ｒ4bはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
ＺはＮ又はＣＨであり；
【０００９】
Ｔ1-1b、Ｔ2-2b、Ｔ3-3bはそれぞれ独立して、
(1)水素原子又はＴ6であって、ここでＴ6は
(i)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル、
(ii)上記(i)の群の置換基であって、それ自身がひとつ又はそれ以上の同一若しくは異なった(i)の群の置換基で置換された置換基、又は
(iii)次に示されるＴ1-1b、Ｔ2-2bおよびＴ3-3bの定義中(2)〜(13)の置換基のひとつ若しくはそれ以上（好ましくは１個から３個）により、それぞれ独立して置換された上記(i)若しくは(ii)の置換基であり、又は
(2)−ＯＨ又は−ＯＴ6、
(3)−ＳＨ又は−ＳＴ6、
(4)−Ｃ(Ｏ)tＨ、−Ｃ(Ｏ)tＴ6又は−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、（但し、ｔは１又は２の整数）
(5)−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(Ｏ)tＴ6又は−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、
(10)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−ＮＴ7Ｔ8、
(11)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、
(12)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ、又は
(13)オキソであり；
Ｔ4およびＴ5はそれぞれ独立して
(1)単結合、
(2)−Ｔ11−Ｓ(Ｏ)t−Ｔ12−、
(3)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−、
(4)−Ｔ11−Ｃ(Ｓ)−Ｔ12−、
(5)−Ｔ11−Ｏ−Ｔ12−、
(6)−Ｔ11−Ｓ−Ｔ12−、
(7)−Ｔ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−、
(8)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｔ12−、
(9)−Ｔ11−Ｃ(＝ＮＴ9a)−Ｔ12−又は
(10)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−であり；
【００１０】
Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9、Ｔ9aおよびＴ10は
(1)それぞれ独立して水素原子又はＴ6の定義で示された置換基であり、又は
(2)Ｔ7およびＴ8は一緒になってアルキレン又はアルケニレンとなり、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３員環〜８員環を形成してもよく、該環は無置換又はＴ1-1b、Ｔ2-2bおよびＴ3-3bの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(3)Ｔ7若しくはＴ8はＴ9と一緒になってアルキレン又はアルケニレンとなり、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３員環〜８員環を形成してもよく、該環は無置換又はＴ1-1b、Ｔ2-2bおよびＴ3-3bの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(4)Ｔ7およびＴ8、又はＴ9およびＴ10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって原子団−Ｎ＝ＣＴ13Ｔ14を形成してもよく、ここでＴ13およびＴ14はそれぞれ独立してＨ又はＴ6の定義中に記述された置換基を示し；
Ｔ11およびＴ12は、それぞれ独立して
(1)単結合
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、又は
(4)アルキニレンを示す〕
で表されるキナゾリン又はピリド[2,3-d]ピリミジン化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物、PDE7阻害剤もしくはPDE4/7の二重阻害剤としての用途を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物で好ましいものは、
Ｌが
(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、
(b)ひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3a（特に、シアノ、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＳＯtＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6）で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール、又は；
(c)置換基（特に、ひとつ以上の−ＯＨ、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6）を有することのあるアルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3が独立して
(a)Ｈ、−ＯＲ4a又は
(b)アルキル又はアルケニルあって、いずれも置換基（特に、ひとつ以上の−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6）を有することがあり；
【００１２】
Ｒ1がＨ又はアルキルであり；
Ｒ2が
(a)１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3、好ましくはＨ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、ＯＴ6および／又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8を有することのあるヘテロアリール（より好ましくはチアゾリル又はオキサゾリル）；
(b)１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3〔好ましくはヘテロアリール（好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであっていずれも更に置換されていてもよい）、シアノ、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6、ハロ、アルキルおよびハロアルキル〕で置換されたアリール、又は；
(c)ヘテロシクロ環と縮合したアリール〔例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インドールのアリール環上での結合、キノリル環のアリール環上での結合（特にキノ-6-イル）、キナゾリニル環のアリール環上での結合（特にキナゾリン-7-イル）、シンノリニル環のアリール環上での結合（特にシンノリン-6-イル）、イソキノリル環のアリール環上での結合（特にイソキノール-6-イル）、フタラジニル環のアリール環上での結合（特にフタラジン-6-イル）〕であって、該縮合環系は１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3（特にハロ、ＯＨ、ＯＴ6、アルキル、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6又は−Ｃ(Ｏ)ＮＴ7Ｔ8）で置換されていてもよく、
【００１３】
Ｒ3がＨ又は置換基を有することのあるアルキル（特にひとつ以上の−ＯＨおよび／又は−ＯＴ6で置換されたもの）であり；
Ｒ4が
(a)水素、
(b)アリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3a（特に、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ又はヘテロアリール）で独立して置換されていてもよいアリールアルキル、
(c)ヘテロアリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3a（特に、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ又はヘテロアリール）で独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキル、
(d)ヘテロシクロ部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3a（特に、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ又はヘテロアリール）で独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル
【００１４】
(e)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3a（特に、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6）で独立して置換されていてもよいアルキル、又は
(f)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3a（特に、置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、置換基を有することのあるヘテロアリール、置換基を有することのあるアラルキル、置換基を有することのあるヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8）で独立して置換されていてもよいヘテロシクロである化合物である。またここで、Ｒ3とＲ4は一緒になってそれらが結合している窒素原子と一緒に４員環から８員環のヘテロシクロ環（特に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イル）を形成し、該ヘテロシクロ環は１個から３個の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3a（特に、置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、置換基を有することのあるヘテロアリール、置換基を有することのあるアラルキル、置換基を有することのあるヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8）で置換されていてもよい。
【００１５】
本発明化合物でより好ましいものは、
Ｌが、
(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4（特に−ＮＲ3Ｒ4）；
(b)シアノ、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＳＯtＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8および−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6より選択される、ひとつ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであって、ここで
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−；
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−；
Ｔ6はアルキル又はハロアルキル；
Ｔ7およびＴ8は独立して
Ｈ、
シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又は−ＮＲ7Ｒ8で置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキル、又は
ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシアルキル、ＣＯtＨ、ＣＯtＴ6で置換されていてもよいヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｔ10は水素原子であり；
(c)ひとつ以上の−ＯＨ、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6で置換されていてもよいアルキルであり、ここで
Ｔ4は−Ｃ(Ｏ)−；
Ｔ5は−アルキレン−Ｏ−；
Ｔ6はアルキル；
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル（Ｒ4の定義のように置換されていてもよい）又はヘテロシクロ（Ｒ3とＲ4がヘテロシクロを形成する場合の定義のように置換されていてもよい）；
Ｔ10はＨであり；
【００１６】
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3が独立してＨ又は−ＯＲ4aであり；
Ｒ1はＨ又はアルキルであり；
Ｒ2が
(a)１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3、好ましくはＨ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、ＯＴ6および／又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8を有することのあるヘテロアリール（好ましくは、チアゾリル又はオキサゾリル）；
(b)１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3〔好ましくはヘテロアリール（好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであっていずれも更に置換されていてもよい）、シアノ、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6、ハロ、アルキルおよびハロアルキルを含む〕で置換されたアリール、又は；
(c)ヘテロシクロ環と縮合したアリール（特に、キノリニル環又はキナゾリニル環のアリール環上での結合）であって、該縮合環系は１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3（特にハロ、ＯＨ、ＯＴ6、アルキル、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6又は−Ｃ(Ｏ)ＮＴ7Ｔ8）で置換されていてもよく；
Ｒ3がＨ又は置換基を有することのあるアルキル（特に、ひとつ以上の−ＯＨ又は−ＯＴ6で置換されたもの）であり；
【００１７】
Ｒ4が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアリールアルキルであって、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル
Ｔ9およびＴ10は水素原子であり；
(c)ヘテロアリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ又はヘテロアリールより選択される、１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルであって、
【００１８】
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素原子であり；
(d)ヘテロシクロ部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ又はヘテロアリールより選択される、１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキルであって、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素原子であり；
(e)−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6より選択される、１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアルキルであって、
Ｔ4は単結合、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ6はアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ10は水素原子であり；
【００１９】
(f)置換基を有することのあるアルキル（特に−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8で置換されたもの）、置換基を有することのあるアリール（特に、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたもの）、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される、１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであって、
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒に置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよい、化合物である。またここで、Ｒ3とＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イルより選択されるヘテロシクロ環を形成してもよく、該ヘテロシクロ環は、置換基を有することのあるアルキル（特に−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8で置換されたもの）、置換基を有することのあるアリール（特に、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたもの）、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される、１個から３個の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく、ここで
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキルであり、
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒に置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよい。
【００２０】
本発明のより好ましい化合物は式（II）
【化２】
2005506961.tif 000004
〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＺは上記のとおり（好ましい原子団も含む）であり；
【００２１】
Ｒ2は下式
【化３】
2005506961.tif 000005
で表されるいずれかの原子団であって、
ＷはＯ又はＳ、好ましくはＳであり、
Ｘ1はＮＨＴ8又はＯＴ6であり、
Ｘ2およびＸ2aは独立してハロゲン、ハロ、ＯＴ6、アルキル、ハロアルキルであり；
Ｘ3はヘテロアリール（好ましくは、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであり、いずれも更に置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ(Ｏ)tＴ6又はＳ(Ｏ)ＮＴ7Ｔ8であり；
Ｘ4はアルキル、ハロアルキル、ＮＨＴ8又はＯＴ6を表す〕
の化合物を包含する。
【００２２】
式（III）で表されるPDE7-PDE4二重阻害剤
【化４】
2005506961.tif 000006
〔式中、Ｒ1*はＨ又はアルキル；
Ｒ2*は置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ3*はＨ又はアルキル；
Ｒ4*は置換されていてもよいアリールアルキル；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3はそれぞれＨをあらわす。〕
も、式（I）又は（II）で表される化合物の範囲中に包含される；
式（III）の化合物中、好ましいものは、
Ｒ1*がＨ；
Ｒ2*が、チアゾリル、オキサゾリル又はイソキソゾリル（チアゾリルが好ましい）であって、いずれも置換基（好ましくはひとつ以上のアルキル又はアルコキシカルボニル）を有していてもよく；
Ｒ3*がＨ；
Ｒ4*が置換基を有していてもよいフェニルアルキル（好ましくはひとつ以上の−ＳＯ2Ｒ5で、Ｒ5はアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である化合物である。
【００２３】
式（III）の化合物中、更に好ましいものは、
Ｒ1*がＨ；
Ｒ2*が下式原子団
【化５】
2005506961.tif 000007
〔式中、ＷはＯ又はＳ（好ましくはＳ）であり、Ｘ1はアルコキシ、Ｘ2はアルキル〕
であり；
Ｒ3*がＨ；
Ｒ4*がひとつ以上の置換基−ＳＯ2Ｒ5（Ｒ5はアミノ又はアルキル）で置換されているフェニルアルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3がそれぞれＨである化合物である。
【００２４】
下式化合物
【化６】
2005506961.tif 000008
も好ましい化合物として式（IV）の範囲中に含まれる。
【００２５】
以下に本明細書および特許請求の範囲において用いられる述語の定義を示す。ある原子団において最初に与えられた定義又は述語は、本明細書において特に指示がない限り、独立して又は他の原子団の一部として適用される。
以下に本願明細書および請求の範囲に使用された用語の定義を示す。原子団や用語に対して最初に与えられた定義は、特に指摘のない限り、本願明細書において個別に又は他の原子団においても適用される。
「アルク」（alk）又は「アルキル」（alkyl）の語は、炭素数１から１２、好ましくは１から８の直鎖又は分枝鎖を有する炭化水素をいい、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等がある。低級アルキルとは、即ち、炭素数１から６のアルキル基であって、アルキルとしては通常最も好ましい。
「置換アルキル」とは、Ｔ1、Ｔ2およびＴ3の定義において挙げられた置換基、好ましくは、ハロ、シアノ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＮＲ8Ｒ9、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｒ7、Ｓ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｈより選択される置換基のひとつ若しくはそれ以上により置換されたアルキル基をいう。
「アルキレン」の語は単結合で繋がった炭素数１から４の直鎖架橋〔例えば、−(CH2)x−でxは１から５〕をいい、Ｔ1、Ｔ2およびＴ3の定義において挙げられたひとつ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
「アルケニル」の語は炭素数２から１２、好ましくは２から４の直鎖又は分枝鎖を有する炭化水素であって、例えばエテニルのように、少なくともひとつの炭素炭素二重結合（シス又はトランスのいずれも）を有するものをいう。
「置換アルケニル」の語はＴ1、Ｔ2およびＴ3の定義において挙げられた置換基、好ましくは、ハロ、シアノ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＮＲ8Ｒ9、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｒ7、Ｓ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｈより選択される置換基のひとつ若しくはそれ以上により置換されたアルケニル基をいう。
「アルキニル」の語は、炭素数２から１２であって１個、２個又は３個の三重結合、好ましくは炭素数２から６であって１個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖を有する炭化水素をいう。
「置換アルキニル」の語は、Ｔ1、Ｔ2およびＴ3の定義において挙げられた置換基、好ましくは、ハロ、シアノ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＮＲ8Ｒ9、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｒ7、Ｓ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｈより選択される置換基のひとつ若しくはそれ以上により置換されたアルキニル基をいう。
【００２７】
「ハロ」の語は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
「シクロアルキル」の語は、飽和若しくは一部不飽和（１個又は２個の二重結合を含む）であって、１個から３個の環状構造を有する環状炭化水素基をいい、環を構成する総炭素数が３から２０、好ましくは３から７であって、単環性アルキル、二環性アルキルおよび三環性アルキルが含まれる。これらの環は１個又は２個の芳香族環もしくはヘテロシクロ環と縮合していてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニルの他、下式
【化７】
2005506961.tif 000009
のものが含まれる。
【００２８】
「置換シクロアルキル」の語は、Ｔ1、Ｔ2およびＴ3の定義において挙げられた置換基から選択されるひとつ若しくはそれ以上の置換基によって置換されたシクロアルキル基をいう。この置換基として好ましいものは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ、ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ7、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＲ11)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＯＲ7、ＮＲ10ＮＲ8Ｒ9、Ｎ(ＣＯＲ7)ＯＲ10、Ｎ(ＣＯ2Ｒ7)ＯＲ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)pＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＣＯ2Ｒ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＯＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)pＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、Ｏ(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)(ＣＲ12Ｒ13)rＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＮＲ10ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＯＲ7、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)rＣＯ2Ｒ7、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＳＯ2(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＣＯＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＳＯ2(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＳＯ2ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＣＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7およびＳＯ2ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＯＲ7等である。
【００２９】
「アル」（ar）又は「アリール」（aryl）の語は、単環、二環若しくは三環を含み、好ましくは６個から１２個の環構成炭素よりなるホモ芳香環（即ち、炭化水素）をいい、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル等の他、これらがシクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロ環又はヘテロアリール環に縮合したものも含まれる。例えば、下式
【化８】
2005506961.tif 000010
の構造を例示できる。
【００３０】
「置換アリール」の語は、Ｔ1、Ｔ2およびＴ3の定義において挙げられた置換基から選択されるひとつ若しくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール基をいう。この置換基として好ましいものは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ7、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＲ11)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＯＲ7、ＮＲ10ＮＲ8Ｒ9、Ｎ(ＣＯＲ7)ＯＲ10、Ｎ(ＣＯ2Ｒ7)ＯＲ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)pＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＣＯ2Ｒ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＯＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)pＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、Ｏ(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)(ＣＲ12Ｒ13)rＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＮＲ10ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＯＲ7、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)rＣＯ2Ｒ7、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＳＯ2(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＣＯＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＳＯ2(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＳＯ2ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＣＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7およびＳＯ2ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＯＲ7、ペンタフルオロフェニル等である。
【００３１】
「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」、「ヘテロサイクリック基」又は「ヘテロシクロ」の語は、すべて飽和又は一部不飽和の環状構造（例えば、単環性基であって３員環から１３員環、二環性基であって７員環から１７員環又は三環性基であって１０員環から２０員環を例示でき、好ましくは環構成原子数が３から１０のもの）で、環構成原子として少なくとも１個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を含むものをいう。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み、硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は環を構成するいずれのヘテロ原子若しくは炭素原子において結合してもよい。多環性ヘテロシクロの環は縮合したり、架橋されたりおよび／又はひとつ以上のスピロ環と結合することもできる。ヘテロシクロ基としては、例えば下式
【化９】
2005506961.tif 000011
の構造が含まれる。
【００３２】
「置換ヘテロサイクル」や「置換ヘテロシクロ」等の語は、Ｔ1、Ｔ2およびＴ3の定義において挙げられた置換基から選択されるひとつ若しくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロシクロ基をいう。この置換基として好ましいものは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ、ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ7、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＲ11)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＯＲ7、ＮＲ10ＮＲ8Ｒ9、Ｎ(ＣＯＲ7)ＯＲ10、Ｎ(ＣＯ2Ｒ7)ＯＲ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)pＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＣＯ2Ｒ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＯＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)pＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、Ｏ(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)(ＣＲ12Ｒ13)rＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＮＲ10ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＯＲ7、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)rＣＯ2Ｒ7、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＳＯ2(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＣＯＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＳＯ2(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＳＯ2ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＣＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7およびＳＯ2ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＯＲ7等である。
【００３３】
「ヘテロアリール」の語は、環が１個以上の炭素原子と４個以内のヘテロ原子を含むとの条件で、単独で又は他の置換基の一部として、１個から４個の窒素原子および／又は１個若しくは２個の酸素若しくは硫黄原子を含む５員環、６員環若しくは７員環をいう。ヘテロアリール環は利用可能な炭素原子又は窒素原子で結合される。また、ヘテロアリールの定義内で、シクロアルキル環、アリール環、シクロヘテロアルキル環又は他のヘテロアリール環と縮合したものも含まれる。ヘテロアリール環において利用可能な１個、２個又は３個の炭素原子もしくは窒素原子は、Ｔ1、Ｔ2およびＴ3の定義において挙げられた置換基から選択される置換基によって置換されていてもよい。可能なら、ヘテロアリール環の窒素原子又は硫黄原子は酸化されていてもよい。ヘテロアリール環の例としては下式
【化１０】
2005506961.tif 000012
【００３４】
【化１１】
2005506961.tif 000013
【００３５】
【化１２】
2005506961.tif 000014
のものが含まれる。
【００３６】
「置換ヘテロアリール」の語は、Ｔ1、Ｔ2およびＴ3の定義において挙げられた置換基から選択されるひとつ若しくはそれ以上の置換基により、可能な環構成原子上で置換されたヘテロアリール基をいう。この置換基として好ましいものは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ7、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＲ11)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7、ＳＲ7、Ｓ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＯＲ7、ＮＲ10ＮＲ8Ｒ9、Ｎ(ＣＯＲ7)ＯＲ10、Ｎ(ＣＯ2Ｒ7)ＯＲ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)pＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＣＯ2Ｒ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＯＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)pＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、Ｏ(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)(ＣＲ12Ｒ13)rＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ12Ｒ13)rＲ7、ＮＲ10ＣＯ(ＣＲ12Ｒ13)rＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＯＲ7、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)rＣＯ2Ｒ7、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＳＯ2(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＣＯＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＳＯ2(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7、ＳＯ2ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)nＣＯ(ＣＲ14Ｒ15)qＲ7およびＳＯ2ＮＲ10(ＣＲ12Ｒ13)mＯＲ7等である。
【００３７】
Ｒ7、Ｒ10およびＲ11は、水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキル、Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される。
Ｒ8およびＲ9は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキル、Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2アルキル、Ｓ(Ｏ)2置換アルキル、Ｓ(Ｏ)2シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)2置換シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)2アリール、Ｓ(Ｏ)2置換アリール、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロ、Ｓ(Ｏ)2ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、またＲ8およびＲ9はこれらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
Ｒ12とＲ14は水素原子又は炭素数１から４のアルキルより独立して選択される。
Ｒ13とＲ15は水素原子、炭素数１から４のアルキル若しくは置換アルキルより独立して選択される。
ｎはゼロ又は１から４の整数を表す。
ｍは２から６の整数を表す。
ｐは１から３の整数を表す。
ｑはゼロ又は１から３の整数を表す。
ｒはゼロ又は１から６の整数を表す。
【００３８】
Ｔ1、Ｔ2およびＴ3はそれぞれ独立して
(1)水素原子又はＴ6であって、Ｔ6は
(i)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル、
(ii)上記(i)の群の置換基であって、それ自身がひとつ又はそれ以上の同一若しくは異なった(i)の群の置換基で置換された置換基、又は
(iii)次に示されるＴ1、Ｔ2およびＴ3の定義中(2)〜(13)の置換基のひとつ若しくはそれ以上（好ましくは１個から３個）により、それぞれ独立して置換された上記(i)若しくは(ii)の置換基であり、又は
(2)−ＯＨ又は−ＯＴ6
(3)−ＳＨ又は−ＳＴ6
(4)−Ｃ(Ｏ)tＨ、−Ｃ(Ｏ)tＴ6又は−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、（但し、ｔは１又は２の整数）
(5)−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(Ｏ)tＴ6又は−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6
(6)ハロ
(7)シアノ
(8)ニトロ
(9)−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8
(10)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−ＮＴ7Ｔ8
(11)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6
(12)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ、又は
(13)オキソであり；
【００３９】
Ｔ4およびＴ5はそれぞれ独立して
(1)単結合
(2)−Ｔ11−Ｓ(Ｏ)t−Ｔ12−
(3)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−
(4)−Ｔ11−Ｃ(Ｓ)−Ｔ12−
(5)−Ｔ11−Ｏ−Ｔ12−
(6)−Ｔ11−Ｓ−Ｔ12−
(7)−Ｔ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−
(8)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｔ12−
(9)−Ｔ11−Ｃ(＝ＮＴ9a)−Ｔ12−又は
(10)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−であり；
Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9、Ｔ9aおよびＴ10は
(1)それぞれ独立して水素原子又はＴ6の定義で示された置換基であり、又は
(2)Ｔ7およびＴ8は一緒になってアルキレン又はアルケニレンを形成し、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３〜８員環を形成してもよく、該環は非置換又はＴ1-1c、Ｔ2-2cおよびＴ3-3cの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(3)Ｔ7若しくはＴ8はＴ9と一緒になってアルキレン又はアルケニレンを形成し、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３〜８員環を形成してもよく、該環は非置換又はＴ1-1c、Ｔ2-2cおよびＴ3-3cの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(4)Ｔ7およびＴ8、又はＴ9およびＴ10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって原子団−Ｎ＝ＣＴ13Ｔ14を形成してもよく、ここでＴ13およびＴ14はそれぞれ独立してＨ又はＴ6の定義中に記述された置換基を示し；
Ｔ11およびＴ12は、それぞれ独立して
(1)単結合
(2)アルキレン
(3)アルケニレン、又は
(4)アルキニレンを示す。
「Ｔ細胞により媒介される病気」とは、Ｔ細胞活性の変調が発症の過程において関連する疾患であって、治療上の有益性のためにはＴ細胞の正常機能を抑制することが意図されるような病態生理学的状態又は過程を生ぜしめるものをいう。Ｔ細胞により媒介される病気には、移植の拒絶反応、移植の拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息および炎症性腸疾患等、Ｔ細胞に媒介される過敏性疾患、虚血再灌流障害、Ｔ細胞増殖性疾患が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明に従うと、PDE7阻害剤は通常、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の形でＴ細胞により媒介される病気の治療に用いられる。この目的に使用される化合物は通常、一日あたり0.01から100mg/kgが投与される。
少なくともひとつのPDE7阻害剤を含む薬学的組成物は、例えば慣用的に用いられる固体又は液体の賦形剤又は希釈剤を用いて、所望の投与形態に適した種類の薬学的添加物（例えば、補形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等）と一緒に、製剤技術の分野でよく知られた常法に従って製剤化することができる。
PDE7阻害剤は適切ないずれの方法によっても投与可能であり、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤等の経口投与；舌下剤によるもの；バッカル剤によるもの；皮下、静脈内、筋肉内若しくは胸骨内等の注射若しくは注入法（例えば注射用蒸留水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液等）等の非経口投与；吸入スプレー等による経鼻投与；クリーム剤若しくは軟膏剤等による局部投与；座剤等による直腸投与等であって、無毒性の、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤を含んで製剤化された各種剤形を例示できる。
本発明化合物は例えば、速放性又は徐放性に適した製剤で投与することができる。速放性又は徐放性の投与は、本発明化合物を含む適切な薬学的組成物と、特に徐放性製剤の場合は、皮下の埋め込み又は浸透圧性ポンプ等の装置を用いて達成される。本発明化合物はまたリポソームの形態でも投与することができる。
【００４１】
経口投与のための組成物の例としては懸濁液を包含し、これは例えば、増量剤としての微小結晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロースおよび当該分野でよく知られた香料や甘味料を含む；また、速放性錠剤は例えば、微小結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、でんぷん、ステアリン酸マグネシウムおよび／又はラクトースその他の補形剤、結合剤、増量剤、分解剤、希釈剤、滑沢剤等の当該技術分野で知られたものを含む。本発明化合物はまた、舌下剤、バッカル剤等による口腔内投与も可能である。例として、成形された錠剤、圧縮錠剤又は凍結乾燥した錠剤等が使用される。本発明化合物をマンニトール、ラクトース、ショ糖および／又はシクロデキストリン等の即時溶解性希釈剤で製剤化した組成物もまた含まれる。更に、セルロース（アビセル）やポリエチレングリコール（PEG）等の高分子補形剤で製剤化した組成物もまた含まれる。ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツGantrez）およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポールCarbopol 934）のような放出抑制試薬等の粘膜接着性を向上させる補形剤による製剤もまた含まれる。
経鼻投与用エアロゾル又は吸入投与のための組成物の例としては、生理食塩水溶液を挙げることができ、例えばベンジルアルコールやその他の適切な保存剤、生物学的利用率向上のための吸収促進剤および／又は当該分野で知られた溶解剤若しくは分散剤を含んでもよい。
【００４２】
非経口投与のための組成物の例としては、注射溶液若しくは懸濁液を挙げることができ、
適切な無毒の非経口投与可能な希釈剤若しくは溶剤、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、その他適切な分散若しくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成のモノ−およびジ−グリセリド、オレイン酸のような脂肪酸を含む）を含んでもよい。
直腸投与のための組成物の例としては、座剤を挙げることができ、例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、ポリエチレングリコール等の適切な非刺激性の補形剤であって、常温では固体であるが直腸腔内では液化又は溶解して薬物を放出するものを含むことができる。
局所投与のための組成物の例としては、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）のような局部用担体が含まれる。
本発明で使用される化合物の有効量は当該分野の専門家により決定されるが、成人一人あたりの投与量の例としては、活性化合物として0.01から100mg/kg体重の量であって、一日１回又はこれを一日１回から4回に分けて投与することができる。個々の患者に対する特定の投与量および投与頻度は一定でなく、使用する化合物の活性度、代謝安定性、該化合物の作用持続性、投与対象の種、年齢、体重、身体全体の健康度、性別および食生活、投与時間と方法、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重症度等を含む多くの因子に依存する。治療対象は好ましくは動物であるが、最も好ましくはヒトおよび家畜（イヌ、ネコ等）等の哺乳類であり、炎症性、免疫性および呼吸器官系の細胞関連疾患が対象である。
Ｔ細胞により媒介される種々の病気を治療するために用いられるPDE7阻害剤は化学式（Ｉ）で網羅される。
【００４３】
化学式（Ｉ）の化合物は塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。ここで「塩」の語は、無機および有機の酸および塩基により形成される酸性塩および／又は塩基性塩をいう。両性イオン（分子内塩）もここでいう塩の語に含まれる（例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基のような酸性基よりなる場合に生じる）。また、アルキルアンモニウム塩のような四級アンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される（即ち、無毒で生理的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も例えば製造過程で単離精製の際に使用される場合、有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば化合物（Ｉ）を等量の酸若しくは塩基と、塩が沈殿する溶媒中で反応させるか、又は水性溶媒中で反応させて凍結乾燥することにより得られる。
酸付加塩の例としては、酢酸（酢酸の他、例えばトリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢酸）、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸水素酸、ホウ酸、ブチル酸、クエン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、半（hemi）硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オキザル酸、ペクチン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバロ酸、プロピオン酸、サリシル酸、コハク酸、硫酸、スルホン酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等の酸付加塩が含まれる。
【００４４】
塩基性塩（例えば、置換基Ｒがカルボキシル基のような酸性基よりなる場合に生じる）の例としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩；アルギニン、リジン等のアミノ酸との塩等が含まれる。塩基性の窒素原子を含む原子団は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基の塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸）、長鎖アルキルハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル基の塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチル基の臭化物）等の試薬により四級化されていてもよい。
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた考慮しなければならない。ここで「プロドラッグ」の語は、対象に投与されたとき代謝的若しくは化学的過程により化学変化して式（Ｉ）の化合物又はその塩および／又は溶媒和物を与えるものをいう。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物では水和物が好ましい。
例えば、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒに不整炭素が存在すると、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めて、本発明化合物のすべての立体異性体を本願発明の範囲内において考慮する必要がある。本発明化合物の個々の立体異性体は、例えば実質上他の立体異性体を含まないものも、ラセミ体として又は他のすべて若しくは一部の立体異性体との混合物も許容される。本発明においてキラル中心は、IUPAC 1974提言における定義に従うと、S又はR立体配置を有することが可能である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は通常、薬学的に許容される組成物の一部として用いられ、該組成物は呼吸器系および非呼吸器系疾患の治療において用いられる薬学的に許容される担体を含む。この目的に使用される化合物は通常、一日あたり0.01mg/kgから100mg/kgの量が投与される。式（Ｉ）の化合物はPDE7酵素の阻害剤として特に有効である。更にある群の化合物はPDE4酵素の阻害剤としてもまた有効である。
式（Ｉ）の化合物を少なくともひとつ含む薬学的組成物は、例えば慣用的に用いられる固体又は液体の賦形剤又は希釈剤を用いて、所望の投与形態に適した種類の薬学的添加物（例えば、補形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等）と一緒に、製剤技術の分野でよく知られた常法に従って製剤化することができる。
式（Ｉ）の化合物は適切ないずれの方法によっても投与可能であり、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤等の経口投与；舌下剤によるもの；バッカル剤によるもの；皮下、静脈内、筋肉内若しくは胸骨内等の注射若しくは注入法（例えば注射用蒸留水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液等）等の非経口投与；吸入スプレー等による経鼻投与；クリーム剤若しくは軟膏剤等による局部投与；座剤等による直腸投与等であって、無毒性の、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤を含んで製剤化された各種剤形を例示できる。本発明化合物は例えば、速放性又は徐放性に適した製剤で投与することができる。速放性又は徐放性の投与は、本発明化合物を含む適切な薬学的組成物と、特に徐放性製剤の場合は、皮下の埋め込み又は浸透圧性ポンプ等の装置を用いて達成される。本発明化合物はまたリポソームの形態でも投与することができる。
【００４６】
経口投与のための組成物の例としては懸濁液を包含し、これは例えば、増量剤としての微小結晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロースおよび当該分野でよく知られた香料や甘味料を含む；また、速放性錠剤は例えば、微小結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、でんぷん、ステアリン酸マグネシウムおよび／又はラクトースその他の補形剤、結合剤、増量剤、分解剤、希釈剤、滑沢剤等の当該技術分野で知られたものを含む。本発明化合物はまた、舌下剤、バッカル剤等による口腔内投与も可能である。例として、成形された錠剤、圧縮錠剤又は凍結乾燥した錠剤等が使用される。本発明化合物をマンニトール、ラクトース、ショ糖および／又はシクロデキストリン等の即時溶解性希釈剤で製剤化した組成物もまた含まれる。更に、セルロース（アビセル）やポリエチレングリコール（PEG）等の高分子補形剤で製剤化した組成物もまた含まれる。ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツGantrez）およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポールCarbopol 934）のような放出抑制試薬等の粘膜接着性を向上させる補形剤による製剤もまた含まれる。
【００４７】
経鼻投与用エアロゾル又は吸入投与のための組成物の例としては、生理食塩水溶液を挙げることができ、例えばベンジルアルコールやその他の適切な保存剤、生物学的利用率向上のための吸収促進剤および／又は当該分野で知られた溶解剤若しくは分散剤を含んでもよい。
非経口投与のための組成物の例としては、注射溶液若しくは懸濁液を挙げることができ、
適切な無毒の非経口投与可能な希釈剤若しくは溶剤、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、その他適切な分散若しくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成のモノ−およびジ−グリセリド、オレイン酸のような脂肪酸を含む）を含んでもよい。
直腸投与のための組成物の例としては、座剤を挙げることができ、例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、ポリエチレングリコール等の適切な非刺激性の補形剤であって、常温では固体であるが直腸腔内では液化又は溶解して薬物を放出するものを含むことができる。
局所投与のための組成物の例としては、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）のような局部用担体が含まれる。
【００４８】
本発明で使用される化合物の有効量は当該分野の専門家により決定されるが、成人一人あたりの投与量の例としては、活性化合物として0.01から100mg/kg体重の量であって、一日１回又はこれを一日１回から4回に分けて投与することができる。個々の患者に対する特定の投与量および投与頻度は一定でなく、使用する化合物の活性度、代謝安定性、該化合物の作用持続性、投与対象の種、年齢、体重、身体全体の健康度、性別および食生活、投与時間と方法、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重症度等を含む多くの因子に依存する。治療対象は好ましくは動物であるが、最も好ましくはヒトおよび家畜（イヌ、ネコ等）等の哺乳類であり、白血球活性化又は呼吸器官系の細胞関連疾患が対象である。
【００４９】
製造法
式（Ｉ）の化合物は、スキームAおよびBに図解された方法を参照して製造することができる。図に示すように、最終生成物は式（Ｉ）と同じ構造式を有する化合物であるから、式（Ｉ）で表されるいずれの化合物も適切な置換を選択することによりスキームAに準じて製造できることが理解されよう。溶媒、温度、圧、その他の反応条件は当業者によって容易に決定される。引用文献はすべてそのまま参考のために示した。出発物質は市販品を入手するか当業者により簡単に調製される。化合物の構成は明細書のいずれかに定義されている。
スキームAは式（Ｉ）の化合物を合成するルートの概略を示す。化合物（I）（ジクロロ体）は文献で知られたいくつかの方法、例えばクルドらの方法〔Curd et.al.(Z=CH), J.Chem.Soc., 1948, 1759-1765〕やロビンスらの方法〔Robins et.al(Z=N), J.Am.Chem.Soc., 77,2256-2259(1955)〕に従って簡単に製造することができる。化合物（I）を試薬（II）で処理する。試薬（II）はアミン、アルコール、チオール又はスルホンアミドであり、適切な塩基の存在下で中間体（III）を与える。パラジウム触媒存在下におけるアミンの芳香族ハライド若しくはヘテロ芳香族ハライドへの付加反応は最近加わった新しい有機反応方法論であり、従来満足できる製造法がなかった化合物の合成を可能にし、又は大いに単純化した。例えば、ボルフェらの文献を参照できる〔Wolfe et.al., Acc.Chem.Res., 31,803-818(1998); Wolfe et.al., J.Org.Chem., 65,1158-1174(2000)〕。「バックウォルド−ハルトビッヒ（Buchwald-Hartwig）のアミノ化」方法論の利用により、アミン（IV）の共存下で化合物（III）をパラジウム触媒縮合に付すと化合物（V）を得ることができるが、これは式（Ｉ）の化合物そのものである。
【００５０】
【化１３】
2005506961.tif 000015
化合物（V）の別途合成法は、スキームBに図解したとおり、アントラニル酸エステル又は2-アミノニコチン酸（VIII）の縮合反応〔例えば、Rajasekharan, et.al., Indian J.Chem.Sect.B, 22,76-77(1983)を参照〕から出発する。（VIII）は市販品として入手可能又はいろいろな方法で調製可能であって、アミン（IV）とシアン化臭素（VI）とを文献記載の方法〔例えば、Josua et.al., J.Indian Chem.Soc., 38,979-987(1961)を参照〕に従い反応させて容易に得られるシアナミド（VII）と縮合させることにより化合物（IX）を得る。（IX）に、ヒューニッヒ（Hunig）塩基若しくはN,N-ジメチルアニリンのような塩基を加え、又は塩基の添加なしにこれをオキシ塩化リンで処理すると化合物（X）が得られ、（X）は式（Ｉ）の化合物のひとつである。化合物（X）を通常の加熱下又はマイクロ波加熱下で他の多くの求核剤と反応させると化合物（V）が得られるが、これも式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
【化１４】
2005506961.tif 000016
【００５２】
有用性
式（Ｉ）の化合物が含まれるPDE7の選択的阻害剤若しくはPDE7-PDE4の二重阻害剤は白血球活性化に関連する疾患、例えば、限定はされないが、移植の拒絶反応（臓器移植、急性移植、異物移植、火傷治療で用いられる異種移植若しくは同種移植等）、臓器移植や心筋梗塞、脳卒中その他による虚血再灌流障害の保護；移植耐性誘発；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎等）；多発性硬化症；呼吸器系および肺性疾患、例えば喘息、運動誘起性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)等を含むが限定されない；潰瘍性大腸炎とクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；接触性過敏症、遅延性過敏症、グルテン感受性腸疾患、セリアック(Celiac)病等のＴ細胞が媒介する過敏症；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病等の自己免疫甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫多腺性病（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑病；自己免疫下垂体機能不全；ギランバレー症候群；その他の自己免疫疾患；
糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；呼吸アレルギー（例えば、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎等）や皮膚アレルギーのようなアレルギー疾患；スクレラシエルマ（scleracierma）；菌状息肉腫；急性炎症性呼吸器系応答（ARDSや虚血再灌流障害等）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹、ベーチェット病；手掌足底性膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性強皮症；モルフェア等の治療（予防、一部緩和又は治癒を含む）に有用である。
【００５３】
ここで「白血球活性化に関連する疾患」又は「白血球活性化に媒介される疾患」の語は、上記の疾患又は障害を含むものとして用いられる。本発明化合物はその病因にかかわらず上記の疾患の治療に有用である。PDE7とPDE4の両酵素を阻害することによる相加的若しくは相乗的効果により、PDE7／PDE4の二重阻害剤を提供する化合物は、これら上記の症状の治療上、選択的なPDE7阻害剤又はPDE4阻害剤よりも有用であるかもしれない。
本発明は、白血球活性化に関連する疾患又は白血球活性化に媒介される疾患の治療のために、その対象に対して少なくともひとつのPDE7阻害剤又はPDE7／PDE4の二重阻害剤を投与することよりなる、上記の疾患の治療方法を提供する。以下に記載する他の治療薬を本発明化合物と一緒に使用することも可能である。本発明の方法においては、そのような他の治療薬を本発明化合物の投与前、投与後又は同時に投与することができる。
【００５４】
PDE7阻害又は二重阻害薬によるPDE7／PDE4の阻害により効果を挙げることのできる治療方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で投与してもよいし、他の治療薬と併用して投与してもよい；当該他の治療薬としては例えば、シクロスポリン（例えばシクロスポリンA）のような免疫抑制剤、アナキンラのような抗IL-1薬、IL-1受容体拮抗剤、CTLA4-Ig、抗ICAM-3のような抗体、抗IL-2受容体（Anti-Tac）、抗CD45RB、抗CD-2、抗CD-3、抗CD-4、抗CD-80、抗CD-86、モノクローナル抗体OKT3、CD40および／又はCD154（即ち、CD40L）に対する特異抗体のようなCD40とCD154との相互作用をブロックする薬物、CD40とCD154（CD40IgとCD8-CD154）より構成される融合タンパク、インターフェロンβ、インターフェロンγ、メトトレキサート、FK506（タクロリムス、プログラフ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパムーン）、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド（アラバ）、アザチオプリン、シクロフォスファミド、核転位阻害剤のようなNF-カッパB機能の阻害剤、デオキシスペルガリン（DSG）、イブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（NSAIDs）、セレコキシブ（Celebrex）やロフェコキシブ（Vioxx）,又はその誘導体のようなシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤、プレドニゾンやデキサメタゾンのようなステロイド剤、貴重な化合物であるTNF-α阻害剤、例えばテニダップ、抗TNF抗体、エタネルセプト（Enbrel）のような可溶化TNF受容体、BIRB-796のようなp-38キナーゼ阻害剤、RO-3201195、VX-850、VX-750、アルブテノール、レバブテノール、サルメテロールのようなβ-2作用薬、ロイコトリエン合成阻害薬モンテルカスト、ザリフルカスト、抗コリン剤の臭化イプラトロピウム（Atrovent）、PDE4阻害剤のアロフィリン、シロミラスト、SCH351591、YM-976、PD-189659、メシオプラム、プマフェントリン、CDC-998、IC-485、KW-4490、PDE7阻害剤IC242〔Lee, et.al. ”PDE7AはヒトPリンパ球で発現され細胞内cAMP上昇により上方制御される”Cell Signalling, 14, 277-284(2002)〕、および以下の特許文献に開示された化合物を含む；WO 0068230, WO012049, WO0132618, WO0136425, WO0174786, WO 0198274, WO0228847, 米国仮出願60/287964、米国仮出願60/355141、抗IL-1mAbのような抗サイトカイン又はIL-1受容体作用薬、抗IL-4若しくは抗IL-4受容体融合タンパク、以下の米国特許若しくは米国出願で開示されているPTK阻害剤；米国特許6235740、同6239133、米国出願60/065042（出願日1997/11/10、代理人整理番号QA207*）、米国出願09/173413（出願日1998/10/15、代理人整理番号QA207a）、米国特許5990109。
【００５５】
以下の文献を参考にすることができる；
Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., Aruffo, A., “切断可能なCD40Ig融合タンパクとspg39との結合”, J. Immunol. Methods (Netherlands),“ 188(1), p. 1-7 (1995.12.15)；
Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A., Aruffo, A., “ヒトＴ細胞抗体gp39はTNF遺伝子ファミリーメンバーであってCD40受容体リガンドである：B細胞に対する同時刺激活性を有する可溶型gp39の発現”, EMBO J (England), 11(12), p 4313-4321 (1992年12月);
Moreland, L.W. et al., “組み換えヒトTNF受容体(p75)-Fc融合タンパクを用いる関節リウマチの治療”, New England J. of Medicine, 337(3), p. 141-147 (1997)。
本発明化合物（特に選択的PDE7阻害剤）はまたPDE4阻害剤と併用して用いてもよい。現在開発中である、選択的なPDE4阻害剤として例えば、アロフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、C-11294A、CDC-801、BAY-19-8004、シパムフィリン、SCH351591、YM-976、PD-189659、メシオプラム、プマフェントリン、CDC-998、IC-485、KW-4490等があり、本発明化合物と併用して用いることができる。
上記の他の治療薬は本発明化合物と併用する場合、医師用卓上参考書（PDR）の記載に従い又は当業者の決定した量を使用することができる。
【００５６】
白血球活性化に関連する疾患の治療において、式（Ｉ）で網羅される本発明化合物の用途は、例えば、限定はされないが、移植の拒絶反応（臓器移植、急性移植、異物移植、火傷治療で用いられる異種移植若しくは同種移植等）、臓器移植や心筋梗塞、脳卒中その他による虚血再灌流障害の保護；移植耐性誘発；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎等）；多発性硬化症；呼吸器系および肺性疾患、例えば喘息、運動誘起性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)等を含むが限定されない；潰瘍性大腸炎とクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；接触性過敏症、遅延性過敏症、グルテン感受性腸疾患（セリアック(Celiac)病）；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病等の自己免疫甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫多腺性病（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑病；自己免疫下垂体機能不全；ギランバレー症候群；その他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；呼吸アレルギー（例えば、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎等）や皮膚アレルギーのようなアレルギー疾患；スクレラシエルマ（scleracierma）；菌状息肉腫；急性炎症性呼吸器系応答（ARDSや虚血再灌流障害等）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹、ベーチェット病；手掌足底性膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性強皮症；モルフェア等の治療（予防、一部緩和又は治癒を含む）に有用である。
【００５７】
T細胞に対する効果と他のPDE7発現細胞に対する効果を併せた本発明化合物の活性は既述したいずれの疾患の治療においても有用な可能性がある。更にこれら疾患の治療上、選択的なPDE4阻害剤やPDE7阻害剤よりもPDE4/7の二重阻害剤がより効果的な可能性がある。
特に本発明化合物のあるものは、既述した典型的な疾患の治療においてその病因にかかわらず有用であり、例えば、移植拒絶反応、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、ループス、移植片対宿主病、T細胞関連の過敏症、乾癬、橋本甲状腺炎、ギランバレー症候群；癌、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎のようなアレルギー疾患、喘息、虚血再灌流障害、喘息、COPD、気管支炎のような呼吸器疾患、アトピー性皮膚炎等、白血球活性化に関連するかどうかにかかわらず、有用である。
【００５８】
PDE含有細胞溶解液
Hut78細胞を10%FCSを含むイスコフ改変ダルベッコ培地（Gibco BRL-Life Technologies, Grand Island,NY）中で抗生剤を添加して培養した。細胞を遠心分離し、プロテアーゼインヒビターカクテル（Boehringher Mannheim, Indianapolis,IN）を含む40mM Tris (pH7.5)/50μM EDTA/200μM PMSF中4℃で再度懸濁した。細胞をVirtisホモジナイザーでホモジナイズし、溶解液を15,000gで15分間二度遠心分離した。グリセロールを最終体積の50%量加えて-20℃で保存した。
SPA試験
Hut78細胞溶解液中のPDE活性阻害をcAMP特異的SPA（Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, UK）を用いて評価した。方法は製造会社の指示を軽微な範囲で改変して行った。酵素アッセイは室温下、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTAおよび0.5mg/mL BSAを含む50mM Tris HCl, pH7.5の存在下で行った。各アッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレート上100μLの反応容量中で、PDE3およびPDE4を阻害するためにザルダベリン2μMで処理した0.3μlのHut78細胞溶液と、0.05μCiの[5',8-3H]-アデノシン-3',5'-環状一リン酸をアンモニウム塩として含む上記緩衝液中で20分間行った。反応は10mMのコールドcAMP（Sigma, St.Louis MO）を含む50μlのPDE SPAビーズ（1mg）水を加えることにより停止させた。反応混合物は20分間置いて安定させてからTop Count-NXTシンチレーションカウンター（Packard BioScience,Meriden,CT）によりカウントした。PDE7以外の個々のPDE酵素についても、アッセイ法は本質的には同じであるが、PDE1、PDE5、PDE6の基質としては3H-サイクリックGMPを用いた。以下のPDE/アクチベーターと酵素源を使用した；PDE1、ウシ、カルモジュリン；PDE2、ラット腎臓、cGMP；PDE3、ヒト血小板；PDE4、ラット腎臓；PDE5、ヒト血小板；PDE6、ウシ網膜。
【００５９】
T細胞増殖試験
末梢血単核細胞（PBMC）をLymphoprep（血球遠心分離剤、密度1.077g/ml）を用いる密度勾配遠心分離によって全血から単離した。９６ウェルＵ底プレートを用いて、10%FCSを含むRPMI 1640培地（Life Technologies/Gibco-BRL）上に細胞を2.5 x 105細胞／ウェルの濃度で播いた。該培地は、阻害剤の存在下又は非存在下で10μg/mlの抗CD3（G19-4、Bristol-Myers Squibb P.R.I., Princeton, NJ）および1μg/mlの抗CD28（9.3、Bristol-Myers Squibb P.R.I.）を添加した。DMSO（阻害剤の溶媒として用いた）を最終濃度0.1％となるよう培地に加えた。一ウェルあたりの最終容量は200μLとなった。細胞を37℃で5％CO2雰囲気下3日間培養し、0.5μCiの3H-チミジンを各ウェルに加えた。3H-チミジンの添加後6時間経ってから細胞をフィルタープレート上に収集し、各ウェルに30μlのEcoLiteシンチラント（ICN, Costa Mesa,CA）を加え、プレートをTop Count-NXTシンチレーションカウンターによりカウントした。
【００６０】
TNFα分泌試験
単核細胞源としてPBMC又はTHP-1細胞株を用いることにより、化合物が有するところの、白血球からのTNFα産生と分泌を阻害する能力が発揮された。
10%FTSと最終濃度0.2%のDMSOが補充されたRPMI 1640培地で化合物を希釈した。細胞（U底９６ウェルプレート中2.5 x 105細胞／ウェル）を化合物といっしょに30分間30℃で前インキュベートしてからリポポリサッカライド（LPS）を最終濃度6.25ng/ml（全容量200μl）となるように加えた。37℃で4時間経過後可溶化TNFα検出のために50μlの上澄を注意深く吸引して取り出した。可溶化TNFαをR&Dシステムズ社（Mineapolis,MN）によって開発されたELIZA法により検出した。
【実施例】
【００６１】
以下の例は本発明の好ましい実施例を示すが、特許請求の範囲に記載された本願発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例で使用される略号を定義する。実施例の化合物はそれが調製された実施例と工程の符号により特定され（例えば、"A1.1"は実施例A1の第一工程で調製されるものを示す）、又はそれが実施例の標題化合物である場合には実施例の符号そのもので表される（例えば、"A2"は実施例A2の標題化合物を示す）。
略号
Ac                アセチル
AcOH            酢酸
aq.              水性の
CDI              カルボニルジイミダゾール
Bn                ベンジル
Bu                ブチル
Boc又はBOC    tert-ブトキシカルボニル
DMAP            ジメチルアミノピリジン
DMA              N,N'-ジメチルアセタミド
DMF              ジメチルホルムアミド
DMSO            ジメチルスルホキシド
EDC              1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc            酢酸エチル
Et                エチル
EtOH            エタノール
H                  水素原子
h                  時間
i                  イソ
HPLC            高速液体クロマトグラフィー
HOAc            酢酸
【００６２】
ローソン試薬        [2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド
LC                液体クロマトグラフィー
Me                メチル
MeOH            メタノール
min.            分
M+ (M+H)+
M+1 (M+H)+
MS                質量分析
n                  ノルマル
Pd/C            パラジウム炭素
Ph                フェニル
Pr                プロピル
Ret Time    保持時間
rt 又は RT    室温
sat.            飽和
S.Tol-BINAP  (S)-(-)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
t                  tert.
TFA              トリフルオロ酢酸
THF              テトラヒドロフラン
YMC              YMC社, Wilmington, NC28403
特に記載のない限り、保持時間決定に用いたHPLC条件は次のとおり；4分間グラディエント、A中0-100%B（A;0.1%TFA含有,水/MeOH=90/10；B;0.1%TFA含有, 水/MeOH=10/90）、YMCターボパックカラム使用、検出波長220nm
【００６３】
実施例A1
2-[6,7-ジメトキシ-4-[(4-メチルスルホニルフェニル)メチルアミノ]-2-キナゾリニルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化１５】
2005506961.tif 000017
【００６４】
A1.1：2-クロロ-6,7-ジメトキシ-4-(4-メチルスルホニルベンジル)キナゾリン
【化１６】
2005506961.tif 000018
市販品で得られる2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(200mg, 0.772mmol, 1eq)、4-メチルスルホニルベンジルアミン・塩酸塩(180mg, 0.810mmol, 1.05eq)、ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL, 2.32mmol, 3eq)およびテトラヒドロフラン(7.7mL)の混合物を15.25時間加熱還流した。反応混合物をrtまで冷却し減圧下で濃縮した。得られた固体をメタノール(10mL)中でスラリー状にしてから濾過し、メタノールで洗浄して乾燥しA1.1（282mg, 89%）を灰白色固体として得た。
LC/MS：408[M+H]+
HPLC：98%、3.19min（Phenomenax 5μm C18カラム 4.6x50mm, 10-90%水性メタノール, 4分間グラディエント, 0.2%リン酸含有、流速4mL/min、検出波長254nm）
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 8.98(m, 1H), 7.91(d, J=8.3Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.62(d, J=8.3Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 4.84(見かけ上d, J=5.7Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.19(s, 3H).
【００６５】
A1.2：2-[6,7-ジメトキシ-4-[(4-メチルスルホニルフェニル)メチルアミノ]-2-キナゾリニルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
A1.1(65.4mg, 0.160mmol, 1eq)、2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(59.7mg, 0.320mmol, 2eq)およびトルエン／1,4-ジオキサン溶液（1:1混合物、1.4mL）の混合物を２ドラム管に入れ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(14.6mg, 0.0169mmol, 0.1eq)、2-（ジ-t-ブチルホスフィノ）ビフェニル(14.3mg, 0.048mmol, 0.3eq)およびナトリウム-t-ブトキシド(30.7mg, 0.320mmol, 2eq)を加えた。その管をN2ガスで満たして密封し、105℃の油浴で29.5時間加熱した。反応混合物をrtまで冷却しセライトを通じて濾過し減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで処理し沈殿した固体を濾取しメタノールで洗浄して乾燥しA1(47.6mg, 53%)を黄褐色固体として得た。
LC/MS：558[M+H]+
HPLC：>90%, 3.27min（Phenomenax 5μm C18カラム 4.6x50mm, 10-90%水性メタノール, 4分間グラディエント, 0.2%リン酸含有、流速4mL/min、検出波長254nm）
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ：11.43(s, 1H), 8.81(br s, 1H), 7.88(d, J=8.3Hz, 2H), 7.71(d, J=8.2Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.96(br s, 2H), 4.23(q, J=7.1Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.16(s, 3H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H).
【００６６】
実施例A2-A13
【化１７】
2005506961.tif 000019
化合物A2-A13は工程A1.1で適切なアミンを用い実施例A1と同様にして調製した。
【００６７】
【表１】
2005506961.tif 000020
【００６８】
【表２】
2005506961.tif 000021
【００６９】
実施例A14
2-[4-(4-アミノスルホニルフェニル)メチルアミノ]-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニルアミノ-4-トリフルオロメチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化１８】
2005506961.tif 000022
工程A1.1において4-メチルスルホニルベンジルアミン・塩酸塩を4-アミノスルホニルベンジルアミン・塩酸塩に置き換え、更に工程A1.2において2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを2-アミノ-4-トリフルオロメチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルに置き換えること以外は実施例A1と同様にして、A14を調製した。
LC/MS： 1.61min*、M+ = 613.20
*HPLC条件は次のとおり；グラディエント,2分間、A中, 0-100%B（A;0.1%TFA含有 水/MeOH=90/10, B;0.1%TFA含有 水/MeOH=10/90）, TMCターボパックカラム、検出波長220nm
【００７０】
実施例A15
2-4-[(4-アミノスルホニル)フェニルメチルアミノ]-2-キナゾリニルアミノ-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化１９】
2005506961.tif 000023
【００７１】
A15.1：2-クロロ-4-(4-アミノスルホニルベンジル)キナゾリン
【化２０】
2005506961.tif 000024
2,4-ジクロロキナゾリン(100mg, 0.502mmol, 1eq)、4-アミノスルホニルベンジルアミン・塩酸塩(117.5mg, 0.527mmol, 1.05eq)、ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL, 1.506mmol, 3eq)および無水エタノール(1.6mL)の混合物を外界温度で4時間撹拌した。沈殿した固体を濾取して、水および冷エタノールで洗浄し乾燥して2-クロロ-4-(4-アミノスルホニルベンジル)キナゾリン（154mg, 88%）を白色固体として得た。
LC/MS: 349[M+H]+
HPLC: 96%, 1.86min (Primesphere 5μm C18カラム 4.6x30mm, 10-90%水性メタノール, 2分間グラディエント, 0.2%リン酸含有、流速5mL/min、検出波長254nm);
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ：9.37(t, J=5.8Hz, 1H), 8.32(d, J=8.2Hz, 1H), 7.85-7.53(m, 7H), 7.32(s, 2H), 4.81(d, J=5.7Hz, 2H).
【００７２】
A15.2：2-4-[(4-アミノスルホニル)フェニルメチルアミノ]-2-キナゾリニルアミノ-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
A15.1(77mg, 0.221mmol, 1eq)、2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(82mg, 0.442mmol, 2eq)、N,N-ジメチルアセタミド(2.2mL)の混合物を２ドラム管に入れ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(20.2mg, 0.022mmol, 0.1eq)、2-（ジ-t-ブチルホスフィノ）ビフェニル(19.8mg, 0.066mmol, 0.3eq)およびナトリウム-t-ブトキシド(42.5mg, 0.442mmol, 2eq)を加えた。その管をN2ガスで満たして密封し、105℃の油浴で2.25時間加熱した。反応混合物をrtまで冷却し濾過して減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで処理し沈殿した固体を濾取しメタノール(約1mL)で洗浄して乾燥しA15(41mg, 37%)を黄褐色固体として得た。
LC/MS: 499[M+H]+.
HPLC：>95%, 1.92min (Primesphere 5μm C18カラム 4.6x30mm, 10-90%水性メタノール, 2分間グラディエント, 0.2%リン酸含有、流速5mL/min、検出波長254nm);
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ：11.55(br s,1H), 9.12(br s,1H), 8.23(d, J=8.2Hz, 1H), 7.77-7.54(m, 6H), 7.36(t, J=7.5Hz, 1H), 7.28(br s, 2H), 4.93(br s, 2H), 4.24(q, J=7.1Hz, 2H), 2.50(DMSOと重複, 3H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H).
【００７３】
実施例A16
【化２１】
2005506961.tif 000025
工程A15.1における4-アミノスルホニルベンジルアミン・塩酸塩を4-メチルスルホニルベンジルアミン・塩酸塩に置き換えること以外は実施例A15と同様にして、A16を調製した。A16は黄褐色固体として単離した。
LC/MS：498.28 [M+H]+ ;
HPLC：>90%、1.94min (Primesphere 5μm C18カラム 4.6x30mm, 10-90%水性メタノール, 2分間グラディエント, 0.2%リン酸含有、流速5mL/min、検出波長254nm);
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ：11.60(br s, 1H), 9.15(br s, 1H), 8.22(d, J=8.1Hz, 1H), 7.87(d, J=8.2Hz, 2H), 7.74(m, 3H), 7.55(d, J=8.1Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 4.96(br s, 2H), 4.24(q, J=7.1Hz, 2H), 3.16(s, 3H), 2.50(DMSOと重複, 3H), 1.28(t, J=7.1Hz, 3H).
【００７４】
実施例A17
2-[4-[4-(アミノスルホニル)フェニルメチルアミノ]-8-メトキシ-2-キナゾリニルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化２２】
2005506961.tif 000026
【００７５】
A17.1：2,4-ジクロロ-8-メトキシキナゾリン
【化２３】
2005506961.tif 000027
A17.1は文献〔Curd et.al., J.Chem.Soc., 1948, 1759-1766〕の記載に従って調製した。
A17は、キナゾリンA17.1を出発化合物として実施例A15と同様にして調製した。A17は黄褐色固体として単離した。
LC/MS：529.33 [M+H]+ ;
HPLC：>95%, 1.34min (Xterra 5μm C18 S5カラム 4.6x30mm, 10-90%水性メタノール, 2分間グラディエント, 0.2%リン酸含有、流速5mL/min、検出波長254nm)
【００７６】
実施例A18
4-[4-[[4-(アミノスルホニル)フェニル]メチルアミノ]-6,7-ジメトキシ-キナゾリニルアミノ]安息香酸エチルエステル
【化２４】
2005506961.tif 000028
工程A1.1における4-メチルスルホニルベンジルアミン・塩酸塩を4-アミノスルホニルベンジルアミン・塩酸塩に置き換え、工程A1.2における2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを4-アミノ安息香酸エチルに置き換える以外は実施例A1と同様にして、A18を調製した。生成物を逆相の調製用HPLCで精製してA18を収率21%で得た。
LCMS：2.87min*, M+ =538.40.
*HPLC条件は次のとおり；グラディエント, 4分間、A中, 0-100%B（A;0.1%TFA含有 水/MeOH=90/10, B;0.1%TFA含有 水/MeOH=10/90）, YMC ODS S5カラム、検出波長220nm
【００７７】
実施例A19
4-[[6,7-ジメトキシ-2-(6-キノリニルアミノ)-4-キナゾリニルアミノメチルベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2005506961.tif 000029
工程A1.1における4-メチルスルホニルベンジルアミン・塩酸塩を4-アミノスルホニルベンジルアミン・塩酸塩に置き換え、工程A1.2における2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを6-アミノキノリンに置き換える以外は実施例A1と同様にして、A19を調製した。生成物を逆相の調製用HPLCで精製してA19を得た。
分析用HPLC：ret. time = 1.09min；
MS：[M+H] + = 517.12；
HPLC条件；phenomenex primesphere, 5μ C18 4.6x30mmカラム, 流速5mL/min、2分間グラディエント, 検出波長254nm, A中0-100%B（A;0.1%TFA含有,水/MeOH=90/10；B;0.1%TFA含有, 水/MeOH=10/90）
【００７８】
実施例A20
4-[6,7-ジメトキシ-2-(7-キナゾリニルアミノ)-4-キナゾリニルアミノメチル]ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2005506961.tif 000030
工程A1.1における4-メチルスルホニルベンジルアミン・塩酸塩を4-アミノスルホニルベンジルアミン・塩酸塩に置き換え、工程A1.2における2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを7-アミノキナゾリン〔文献（Naff, et.al., J.Am.Chem.Soc.,73,1372-1373(1951)）記載の方法に従って調製した〕に置き換える以外は実施例A1と同様にして、A20を調製した。生成物を逆相の調製用HPLCで精製してA20を得た。
分析用HPLC：ret. time = 2.17min
MS：[M+H] + = 518.30.
HPLC条件：YMC ODS 5μ, 流速5mL/min, 4分間グラディエント, 検出波長254nm, A中0-100%B（A;0.1%TFA含有,水/MeOH=90/10；B;0.1%TFA含有, 水/MeOH=10/90）
【００７９】
実施例B1
2-[[4-(4-アミノスルホニルフェニル)メチルアミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化２７】
2005506961.tif 000031
【００８０】
B1.1：2,4-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン
【化２８】
2005506961.tif 000032
B1.1は、市販品として得られる2-アミノニコチン酸から、文献〔Robins, et.al., J.Am.Chem.Soc., 77,2256-2260(1955)〕記載の方法に従い調製した。
B1.2：4-[4-(アミノスルホニル)フェニルメチルアミノ]-2-クロロピリド[2,3-d]ピリミジン
【化２９】
2005506961.tif 000033
B1.1(50mg, 0.250mmol, 1eq)、4-アミノスルホニルベンジルアミン・塩酸塩(58.5mg, 0.262mmol, 1.05eq)、ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL, 0.75mmol, 3eq)および無水エタノール(1mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷して固体を濾取し水、冷エタノールで洗浄し乾燥してB1.2（77mg, 88%）を灰白色固体として得た。
LC/MS：350.31 [M+H]+;
HPLC：>95%, 1.01min (Xterra 5μm C18カラム 4.6x30mm, 10-90%水性メタノール, 2分間グラディエント, 0.2%リン酸含有、流速5mL/min、検出波長254nm)
【００８１】
B1.3：2-[[4-(4-アミノスルホニルフェニル)メチルアミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
B1.2(42mg, 0.120mmol, 1eq)、2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(44.7mg, 0.240mmol, 2eq)、N,N-ジメチルアセタミド(1.2mL)の混合物を２ドラム管に入れ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(11mg, 0.012mmol, 0.1eq)、2-（ジ-t-ブチルホスフィノ）ビフェニル(10.7mg, 0.036mmol, 0.3eq)およびナトリウム-t-ブトキシド(23.1mg, 0.240mmol, 2eq)を加えた。その管をN2ガスで満たして密封し、105℃の油浴で3.25時間加熱した。反応混合物をrtまで冷却し濾過して減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(約1mL)で処理し沈殿した固体を濾取しメタノールで洗浄して乾燥し生成物(32.5mg, 54%)をオレンジ色固体として得た。
LC/MS：500.31[M+H]+;
HPLC：>95%, 1.18min (Xterra 5μm C18カラム 4.6 x 30 mm, 10-90%水性メタノール, 2分間グラディエント, 0.2%リン酸含有、流速5mL/min、検出波長254nm)
【００８２】
実施例B2
【化３０】
2005506961.tif 000034
4-メチル-2-[4-[4-(メチルスルホニル)フェニルメチルアミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
工程B1.2における4-アミノスルホニルベンジルアミン・塩酸塩を4-メチルスルホニルベンジルアミン・塩酸塩に置き換えること以外は実施例B1と同様にしてB2を調製した。B2は黄色固体として得られた。
LC/MS：499.33 [M+H]+ ;
HPLC：>85%, 1.19min (Xterra 5μm C18 S5カラム 4.6 x 30 mm, 10-90%水性メタノール, 2分間グラディエント, 0.2%リン酸含有、流速5mL/min、検出波長254nm)
【国際公開パンフレット】
2005506961.tif 000042
2005506961.tif 000043
2005506961.tif 000044
2005506961.tif 000045
2005506961.tif 000046
2005506961.tif 000047
2005506961.tif 000048
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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