(57)【要約】縮合環化合物、癌および免疫障害のような核ホルモン受容体関連症状の治療におけるかかる化合物を用いる方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉａ：
【化１】
2005518382.tif 000064
［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
ＺはＯであり；
ｎ＝１または２であり；
Ａ１はＣＲ７であり；
Ａ２はＣＲ７であり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ２、ＯＰ＝ＯＮＨＲ２、ＯＰ＝ＯＲ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であるが、ただしＹは結合ではなく；
Ｗは、ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、Ｓ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ２−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり；
Ｑ１は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｑ２は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｌは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ５は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ６は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＳＲ１、ＳｅＲ１、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−（置換されたアリール）、ＯＳＯ２−ヘテロ環、ＯＳＯ２−（置換されたヘテロ環）、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ８およびＲ８’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ９およびＲ９’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（１Ｂ）；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，１−ジオキシド−３−オキソ−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−イル）安息香酸，エチルエステル；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン，１，１−ジオキシド；および
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン，１，１−ジオキシドからなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
下式Ｉｂ：
【化２】
2005518382.tif 000065
［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
ＺはＯであり； 
Ａ１はＣＲ７であり；
Ａ２はＣＲ７であり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり； Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ２、ＯＰ＝ＯＮＨＲ２、ＯＰ＝ＯＲ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝１〜３であり； 
Ｗは、ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、Ｓ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ２−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり；
Ｑ１は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｑ２は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｌは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は各々独立して、Ｈ、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アルキルもしくは置換されたアルキル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ５は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ６は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＳＲ１、ＳｅＲ１、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−（置換されたアリール）、ＯＳＯ２−ヘテロ環、ＯＳＯ２−（置換されたヘテロ環）、またはＣＯＣｌであり； 
Ｒ８およびＲ８’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ９およびＲ９’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である］
の化合物またはその塩。
【請求項４】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−３ａ−ヒドロキシ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（１１Ｇ）；および
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−３ａ−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−３Ｈ−インダゾール−３−オンからなる群から選択される、請求項３の化合物。
【請求項５】
下式Ｉｃ：
【化３】
2005518382.tif 000066
［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
ＺはＯであり； 
ＥはＣ＝ＣＲ１０Ｒ１０'であり、ＭはＮまたはＣ−Ｑ２であり；
Ａ１はＣＲ７であり；
Ａ２はＣＲ７であり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり、Ｊ’は、結合またはＣ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝１〜３であり；
Ｗは、ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、Ｓ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ２−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり；
Ｑ１は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｑ２は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｌは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ５は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ６は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＳＲ１、ＳｅＲ１、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−（置換されたアリール）、ＯＳＯ２−ヘテロ環、ＯＳＯ２−（置換されたヘテロ環）、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ８およびＲ８’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ９およびＲ９は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ１０およびＲ１０'は各々独立して、Ｈ、Ｒ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である］
の化合物またはその塩。
【請求項６】
下式Ｉｄ：
【化４】
2005518382.tif 000067
［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
ＺはＯであり； 
ｎ＝１または２であり；
Ａ１はＣＲ７であり； 
Ａ２はＣＲ７であり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり、Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ２、ＯＰ＝ＯＮＨＲ２、ＯＰ＝ＯＲ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であるが、ただしＹは結合ではなく；
Ｗは、ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、Ｓ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ２−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり；
Ｑ１は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｑ２は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｌは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり； 
Ｒ５は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ６は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＳＲ１、ＳｅＲ１、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−（置換されたアリール）、ＯＳＯ２−ヘテロ環、ＯＳＯ２−（置換されたヘテロ環）、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ８およびＲ８’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ９およびＲ９’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であるが；
ただし、Ａ１およびＡ２がＣＨであり；ＹがＯ、ＣＨ２またはＮＨであり；ＷがＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；Ｑ２がＨまたはＣＨ２ＯＨであり；およびＱ１がＨまたはＣＨ２ＯＨである場合、
（ｉ）ＥがＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ（ＯＣＨ３）の場合は、Ｇ−Ｌは、ピリジニル、フェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニルまたはメトキシフェニルでなく、および（ｉｉ）ＥがＣＨ２の場合は、Ｇ−Ｌは、メトキシフェニルまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＳＢで置換されたフェニル（ＳＢは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルである）でない］
の化合物またはその塩。
【請求項７】
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２）；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３）；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（４）；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（５）；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−プロペニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（６）；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（７）；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−オクタヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（８）；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（９）；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１０）；
（１α，３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−３−オキソ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボニトリル（１２Ｂ）；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１３Ｂ）；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１４）；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−３−メトキシ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−２−（１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−１−ナフタレニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（１α，３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボニトリル；および
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オンからなる群から選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
下式Ｉ：
【化５】
2005518382.tif 000068
［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６であり；
ＥおよびＭは、
（ｉ）ＥがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、またはＣＲ７Ｒ７’であり、ＭがＣ−Ｑ２であるか；または
（ｉｉ）ＥがＣ＝ＣＲ１０Ｒ１０'であり、ＭがＮまたはＣ−Ｑ２である；
から選択され；
Ａ１はＣＲ７またはＮであり；
Ａ２はＣＲ７またはＮであり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ２、ＯＰ＝ＯＮＨＲ２、ＯＰ＝ＯＲ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であるが、ただしＹは結合ではなく；
Ｗは、ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、Ｓ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ２−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり；
Ｑ１は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｑ２は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｌは、結合、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、またはＮＲ５（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ（ｎ＝０〜３）であり；
Ｒ１およびＲ１’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり； 
Ｒ３およびＲ３’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ５は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ６は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＳＲ１、ＳｅＲ１、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−（置換されたアリール）、ＯＳＯ２−ヘテロ環、ＯＳＯ２−（置換されたヘテロ環）、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ８およびＲ８’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ９およびＲ９’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ１０およびＲ１０'は各々独立して、Ｈ、Ｒ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体からなる、ＮＨＲ関連の症状を治療し得る医薬組成物。
【請求項９】
さらに別の抗癌剤を含む請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
核ホルモン受容体の機能を調節する方法で、調節が必要な哺乳類に、下式Ｉ：
【化６】
2005518382.tif 000069
［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６であり；
ＥおよびＭは、
（ｉ）ＥがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、またはＣＲ７Ｒ７’であり、ＭがＣ−Ｑ２であるか；または
（ｉｉ）ＥがＣ＝ＣＲ１０Ｒ１０'であり、ＭがＮまたはＣ−Ｑ２である；
から選択され；
Ａ１はＣＲ７またはＮであり；
Ａ２はＣＲ７またはＮであり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ２、ＯＰ＝ＯＮＨＲ２、ＯＰ＝ＯＲ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であるが、ただしＹは結合ではなく；
Ｗは、ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、Ｓ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ２−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり；
Ｑ１は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｑ２は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｌは、結合、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、またはＮＲ５（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ（ｎ＝０〜３）であり；
Ｒ１およびＲ１’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ５は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ６は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＳＲ１、ＳｅＲ１、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−（置換されたアリール）、ＯＳＯ２−ヘテロ環、ＯＳＯ２−（置換されたヘテロ環）、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ８およびＲ８’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ９およびＲ９’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ１０およびＲ１０'は各々独立して、Ｈ、Ｒ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である］
の化合物の核ホルモン受容体調節の有効量を投与することからなる方法。
【請求項１１】
該核ホルモン受容体がステロイド結合核ホルモン受容体である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
該核ホルモン受容体がアンドロゲン受容体である、請求項１０の方法。
【請求項１３】
該核ホルモン受容体がエストロゲン受容体である、請求項１０の方法。
【請求項１４】
該核ホルモン受容体がプロゲステロン受容体である、請求項１０の方法。
【請求項１５】
該核ホルモン受容体がグルココルチコイド受容体である、請求項１０の方法。
【請求項１６】
該核ホルモン受容体が鉱質コルチコイド受容体である、請求項１０の方法。
【請求項１７】
該核ホルモン受容体がアルドステロン受容体である、請求項１０の方法。
【請求項１８】
該核ホルモン受容体がＲＯＲベータ受容体である、請求項１０の方法。
【請求項１９】
該核ホルモン受容体がＣＯＵＰ−ＴＦ２受容体である、請求項１０の方法。
【請求項２０】
治療が必要な哺乳類に、下式：
【化７】
2005518382.tif 000070
［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６であり；
ＥおよびＭは、
（ｉ）ＥがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、またはＣＲ７Ｒ７’であり、ＭがＣ−Ｑ２であるか；または
（ｉｉ）ＥがＣ＝ＣＲ１０Ｒ１０'であり、ＭがＮまたはＣ−Ｑ２である；
から選択され；
Ａ１はＣＲ７またはＮであり；
Ａ２はＣＲ７またはＮであり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ２、ＯＰ＝ＯＮＨＲ２、ＯＰ＝ＯＲ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であるが、ただしＹは結合ではなく；
Ｗは、ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、Ｓ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ２−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり；
Ｑ１は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｑ２は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｌは、結合、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、またはＮＲ５（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ（ｎ＝０〜３）であり；
Ｒ１およびＲ１’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ５は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ６は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＳＲ１、ＳｅＲ１、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−（置換されたアリール）、ＯＳＯ２−ヘテロ環、ＯＳＯ２−（置換されたヘテロ環）、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ８およびＲ８’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ９およびＲ９’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ１０およびＲ１０'は各々独立して、Ｈ、Ｒ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である］
の化合物の治療上の有効量を投与することからなる、症状または障害の治療方法で、
該症状または障害が、増殖疾患、癌、前立腺肥大症、該前立腺の腺腫および腫瘍症、アンドロゲン受容体を含む良性または悪性の腫瘍細胞、心疾患、血管形成症状または障害、男性型多毛症、ざ瘡、多毛症、炎症、免疫調節、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、生殖機能不全、骨粗鬆症、精子形成抑制、性欲、悪液質、摂食障害、外来患者における筋萎縮症の阻害、男性の加齢性テストステロンレベル低下に対するアンドロゲン補充、エストロゲン受容体を発現する癌、前立腺癌、乳癌、子宮体癌、ほてり、膣の乾き、閉経、無月経、月経困難症、避妊、妊娠中絶、プロゲステロン受容体を含む癌、子宮内膜症、悪液質、閉経、周期同調、髄膜腫、類線維腫、分娩誘発、自己免疫疾患、アルツハイマー病、精神障害、薬物依存症、インスリン非依存型糖尿病、ドパミン受容体が介在する障害、うっ血性心不全、コレステロールホメオスタシスの調節不全、および医薬剤代謝の減弱からなる群から選択される治療方法。
【請求項２１】
下式ＸＩＶ：
【化８】
2005518382.tif 000071
［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され； 
Ａ１はＣＲ７であり；
Ａ２はＣＲ７であり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ２、ＯＰ＝ＯＮＨＲ２、ＯＰ＝ＯＲ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であるが、ただしＹは結合ではなく；
Ｗは、ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、Ｓ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ２−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり；
Ｑ１は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｑ２は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｌは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ５は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ６は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＳＲ１、ＳｅＲ１、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−（置換されたアリール）、ＯＳＯ２−ヘテロ環、ＯＳＯ２−（置換されたヘテロ環）、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ８およびＲ８’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ９およびＲ９’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ２０は
【化９】
2005518382.tif 000072
（式中、Ｒ７ａ基は独立して、上記Ｒ７の定義に含まれる群から選択される）である］
の化合物を製造する方法で、
下式Ｘ：
【化１０】
2005518382.tif 000073
の化合物を、ルイス酸および式（Ｒ１）３ＳｉＲ２０の化合物と接触させる工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本出願は、米国特許仮出願第60/341,962号（2001年12月19日出願）の優先権を主張するものであり、これはすべて本明細書に引用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、縮合環式化合物、係る化合物を癌のような核ホルモンレセプター関連症状の処置に使用する方法、および係る化合物を含有する医薬組成物に関するものである。
【０００３】
（背景技術）
核ホルモンレセプター（ＮＨＲ）は、リガンド依存的且つ配列特異的転写因子の大きなスーパーファミリーを構成している。このファミリーの成員は、プロモーター標的遺伝子に特異結合することにより直接（Evans、Science 240:889-895(1988))、または他の転写因子とのタンパク−タンパク相互作用によって間接的に（Jonat et al., Cell 62:1189-1204(1990)、Schuele et al., Cell 62:1217-1226(1990)、およびYang-Yen et al., Cell 62:1205-1215(1990))転写に影響を及ぼす。核ホルモンレセプタースーパーファミリー（当分野では「ステロイド/甲状腺ホルモンレセプタースーパーファミリー」としても知られる）は、コルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、ビタミンＤ３、甲状腺ホルモンおよびレチン酸を包含する様々な疎水性リガンドのレセプターを包含している（Evans, 1988, 上記）。これら通常の核ホルモンレセプターに加えて、このスーパーファミリーは、オーファン核ホルモンレセプターと呼ばれる、未知のリガンドを有する多くのタンパクを含んでいる（Mangelsdorf et al., Cell 83:835-839(1995)、O’Malley et al., Mol.Endocrinol. 10:1293(1996)、Enmark et al., Mol.Endocrinol. 10, 1293-1307(1996)およびGiguere, Endocrin.Rev. 20, 689-725(1999))。通常の核ホルモンレセプターは一般的に、リガンド存在下ではトランス活性化剤であり、そしてリガンド不在下では、活性なリプレッサーであるか、または転写上不活性であるかのいずれかとなり得る。オーファンレセプターの幾つかは、リガンド不在下で転写上不活性であるかのように挙動する。しかしながら別の幾つかは、構成的活性化剤またはリプレッサーのいずれかとして挙動する。これらオーファン核ホルモンレセプターは、同定されていない遍在性リガンドの制御下にあるか、またはそれらの活性の発揮にリガンドとの結合を必要としない。
【０００４】
他の転写因子と共通して、核ホルモンレセプターは、３個の明確なドメイン：転写活性化機能ＡＦ−１を有する可変的大きさのＮ末端ドメイン、高度に保存されたＤＮＡ結合ドメイン、および中等度に保存されたリガンド結合ドメイン、を含むモジュラー構造を持っている。リガンド結合ドメインは特異的リガンドとの結合を担っているのみならず、ＡＦ−２と呼ばれる転写活性化機能および二量体化ドメインをも含んでいる（Wurtz et al., Nature Struc. Biol. 3, 87-94(1996)、Parker et al., Nature Struc. Biol. 3, 113-115(1996)およびKumar et al., Steroids 64, 310-319(1999))。これらのレセプターの全体的タンパク配列は著しく相違しているものの、それらは、祖先である原型から分岐したことを示す共通した構造の配置、およびリガンド結合ドメインにおける実質的相同性（特に、配列一致）の両方を共有している。
【０００５】
ステロイド結合核ホルモンレセプター（ＳＢ−ＮＨＲ）は核ホルモンレセプターのサブファミリーを含む。これらのレセプターは、特にリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）において、ＮＨＲスーパーファミリーの他の成員よりも相互に強い配列相同性を共有するという点（Evans, 1988、上記）、そしてこれらが全てステロイド型リガンドを利用するという点で関連している。ＮＨＲのこのサブファミリーの幾つかの例は、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ）、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、ミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）、アルドステロンレセプター（ＡＬＤＲ）ならびにステロイドおよび生体異物レセプター（ＳＸＲ）である（Evans et al., WO099/35246）。ＬＢＤにおける強い配列相同性に基づき、幾つかのオーファンレセプターもまたＳＢ−ＮＨＲサブファミリーの成員となり得る。
【０００６】
ＳＢ−ＮＨＲの各々についてＬＢＤに見出される高い配列相同性に合致して、それぞれのための天然リガンドが共通ステロイドコアから誘導される。ＳＢ−ＮＨＲの成員が利用するステロイド型リガンドの幾つかの例は、コルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロンおよびジヒドロテストステロンを包含する。或るＳＢ−ＮＨＲのための特定のステロイド型リガンドの特異性に対する、別のＳＢ−ＮＨＲのための同リガンドの特異性は、ステロイドコアについての差別的置換によって得られる。特定のＳＢ−ＮＨＲについての高レベル特異性と共役させたその特定ＳＢ−ＮＨＲへの高親和性結合が、該ステロイドコアに僅かな構造変化を施すだけで達成できる（例えば、Waller et al., Toxicol.Appl.Pharmacol. 137, 219-227(1996)およびMekenyan et al., Environ.Sci.Technol. 31, 3702-3711(1997)、アンドロゲンレセプターに対するテストステロンと比較したプロゲステロンの結合親和性）。
【０００７】
ＳＢ−ＮＨＲファミリーの成員について、合成により誘導した多数のステロイドおよび非ステロイドアゴニストおよびアンタゴニストが記述されている。これらアゴニストおよびアンタゴニストリガンドの多くが、種々の医学的症状を処置するために、人間において臨床使用されている。ＲＵ４８６はＰＲの合成アゴニストの一例であって、産児調節剤として利用されており（Vegeto et al., Cell 69:703-713(1992))、またフルタミドはＡＲのアンタゴニストの一例であって、前立腺癌の処置に利用されている（Neri et al, Endo. 91,427-437(1972))。タモキシフェンはＥＲ機能の組織特異的調節物質の一例であって、乳癌の処置に使用されている（Smigel, J. Natl. Cancer Inst. 90, 647-648 (1998))。タモキシフェンは、骨においてＥＲのアゴニストとして作用しつつ乳房組織ではＥＲのアンタゴニストとして機能できる（Grese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14105-14110 (1997))。タモキシフェンについて見られる組織選択的効果の故に、この薬剤およびこれと同様の薬剤は「部分的アゴニスト」または「部分的アンタゴニスト」と呼ばれる。合成により誘導する非内因性リガンドに加えて、ＮＨＲの非内因性リガンドを食物原料から得ることができる（Regal et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223, 372-378 (2000) およびHempstock et al., J. Med. Food 2, 267-269 (1999))。フラバノイド植物エストロゲンは、大豆のような食物原料から容易に取得できるＳＢ−ＮＨＲの非天然リガンドの一例である（Quella et al., J. Clin. Oncol. 18, 1068-1074 (2000) およびBanz et al., J. Med. Food 2, 271-273 (1999))。小分子量リガンドの添加によって個々のＮＨＲの転写活性を調節する能力は、それらを様々な疾病状態に対する医薬剤の開発のための理想的な標的としている。
【０００８】
上に述べたように、非天然リガンドを合成により製造してＮＨＲ機能の調節物質として役立たせることができる。ＳＢ−ＮＨＲの場合、非天然リガンドの製造は、天然ステロイドコア系に類似のコア構造の同定を含み得る。これは、幾つかのＳＢ−ＮＨＲに対するランダムスクリーニングによって達成、または様々なＮＨＲリガンド結合ドメインの入手可能な結晶構造を使用する、方向性を持つアプローチによって達成できる（Bourguet et al., Nature 375, 377-382 (1995)、Brzozowski, et al., Nature 389, 753-758 (1997)、Shiau et al., Cell 95, 927-937 (1998) およびTanenbaum et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 5998-6003 (1998))。このようなステロイド模擬コアについての差別的置換は、別のレセプターに比較して或るレセプターに選択性を持つ薬剤を提供できる。さらに、このような修飾を使用して、特定のＳＢ−ＮＨＲに対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を持つ薬剤を得ることができる。ステロイド模擬コアについての差別的置換は、例えばＥＲ対ＰＲ対ＡＲ対ＧＲ対ＭＲについての特異性を持つ一連の高親和性アゴニストおよびアンタゴニストの形成をもたらすことができる。このような差別的置換のアプローチが、例えばステロイドＮＨＲのキノリン型調節物質について、J. Med. Chem., 41, 623 (1999); WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5696127; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808およびWO 9619458に報告されており、これらを引用により本明細書の一部とする。
【０００９】
本発明に係る化合物は、ステロイド模擬物質としての働きを持つコアを含み、ステロイド結合核ホルモンレセプターおよび下記のようなその他のＮＨＲの機能の調節物質として有用である。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、核ホルモン受容体機能の調節剤として特に有用な化合物である、下式Ｉの縮合した環化合物およびその塩を提供する。
【化１】
2005518382.tif 000002
式Ｉおよび出願書類を通して用いられるような記号は、これらに限定されないが、以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され、好ましくは水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、 Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｓ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、（Ｒ１Ｏ）（Ｒ１’Ｏ）Ｐ＝Ｏ、オキソ、（Ｒ１）（Ｒ１’）Ｐ＝Ｏ、または（Ｒ１’）（ＮＨＲ１）Ｐ＝Ｏで置換され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ６であり；
ＥおよびＭは、
（ｉ）ＥがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、またはＣＲ７Ｒ７’であり、ＭがＣ−Ｑ２であるか；または
（ｉｉ）ＥがＣ＝ＣＲ１０Ｒ１０'であり、ＭがＮまたはＣ−Ｑ２である；
から選択され；
Ａ１はＣＲ７またはＮであり；
Ａ２はＣＲ７またはＮであり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、Ｒ２Ｐ＝Ｓ、Ｒ２ＯＰ＝Ｏ、Ｒ２ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ２、ＯＰ＝ＯＮＨＲ２、ＯＰ＝ＯＲ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であるが、ただしＹは結合ではなく（すなわち、Ｊ’が結合の場合、ＪまたはＪ”（各々（ＣＲ７Ｒ７’）ｎとして定義される）の少なくとも１つにおいてｎは０でない）；
Ｗは、ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、Ｓ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ−ＣＲ７Ｒ７’、ＳＯ２−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり；
Ｑ１は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｑ２は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ、またはＮＲ５（ＣＲ７Ｒ７’）ｎ（ｎ＝０〜３）であり；
Ｒ１およびＲ１’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ５は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ６は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、Ｎ３（すなわち、アジド）、ＣＮ、ＯＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＳＲ１、ＳｅＲ１、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−（置換されたアリール）、ＯＳＯ２−ヘテロ環、ＯＳＯ２−（置換されたヘテロ環）、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ８およびＲ８’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ９およびＲ９’は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；および
Ｒ１０およびＲ１０'は各々独立して、Ｈ、Ｒ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ハロ（すなわち、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である。
【００１１】
式Ｉの範囲内の新規な化合物で、好ましい亜属は下式Ｉａおよびその塩である：
【化２】
2005518382.tif 000003
式中、Ｇ、Ｙ、Ｗ、Ｑ１およびＱ２は以下のように定義される；
Ａ１はＣＲ７であり；
Ａ２はＣＲ７であり；
ｎ＝１〜２であり；
ＺはＯであり；および
Ｌは結合である。
【００１２】
別の好ましい亜属は、下式Ｉｂおよびその塩である：
【化３】
2005518382.tif 000004
式中、Ｇ、Ｗ、Ｙ、Ｒ７、Ｑ１およびＱ２は以下のように定義される；
Ａ１はＣＲ７であり；
Ａ２はＣＲ７であり；
ＺはＯであり；および
Ｌは結合である。
【００１３】
別の好ましい亜属は、下式Ｉｃおよびその塩である：
【化４】
2005518382.tif 000005
式中、Ｇ、Ｗ、およびＱ１は以下のように定義される；
ＥはＣ＝ＣＲ１０Ｒ１０'であり、ＭはＮまたはＣ−Ｑ２（Ｑ２は上記で定義される）であり；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＣ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、ｎ＝１〜３であり；
Ｒ１０およびＲ１０’は各々独立して、Ｈ、Ｒ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ａ１はＣＲ７であり； 
Ａ２はＣＲ７であり；
ＺはＯであり；
Ｌは結合である。
【００１４】
別の好ましい亜属は、下式Ｉｄおよびその塩である：
【化５】
2005518382.tif 000006
式中、Ｇ、Ｙ、Ｗ、Ｒ７、Ｒ７’、Ｑ１およびＱ２は以下のように定義される；
Ａ１はＣＲ７であり；
Ａ２はＣＲ７であり；
ＺはＯであり；および
Ｌは結合であるが、
ただし、Ａ１およびＡ２がＣＨであり；ＹがＯ、ＣＨ２またはＮＨであり；ＷがＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；Ｑ２がＨまたはＣＨ２ＯＨであり；およびＱ１がＨまたはＣＨ２ＯＨの場合、
（ｉ）ＥがＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ（ＯＣＨ３）の場合は、Ｇ−Ｌは、ピリジニル、フェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニルまたはメトキシフェニルでなく、および
（ｉｉ）ＥがＣＨ２の場合、Ｇ−Ｌはメトキシフェニルまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＳＢで置換されるフェニル（ＳＢはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル，またはピロリジニルである）ではない。
【００１５】
好ましくは、式Ｉの化合物はモノマーであり、他のオリゴマーまたはポリマーの範囲内で構成されない。
式Ｉの化合物およびその塩はステロイド擬似体（ステロイド型（例えば、シクロペンタノ過ヒドロフェナントレン類似体）構造の存在は要求されない）として作用するコアを構成する。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
以下の記載は本明細書で使用する用語の定義である。別途指摘の無い限り、本明細書中の基または用語に対して提供する最初の定義を、本明細書全編で個別的にまたは他の基の一部として、当該基または用語に適用する。
【００１７】
用語「アルキル」および「アルカ（alk）」とは、１ないし１２個の炭素原子、好ましくは１ないし６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを指す。このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を包含するが、これらに限定されない。「置換アルキル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているアルキル基を指す。置換基の例は、以下の基のうち１またはそれ以上を包含するが、これらに限定されない：ハロ（例えば、１個のハロ置換基または複数のハロ置換基。後者の場合、ペルフルオロアルキル基またはＣｌ３もしくはＣＦ３を有するアルキル基のような基を形成する。）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（即ち−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ（即ち−ＮＨ２）、カルバモイルもしくは置換されたカルバモイル、カルバメートもしくは置換されたカルバメート、尿素もしくは置換された尿素、アミジニルもしくは置換アミジニル、チオール（即ち−ＳＨ）、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロ環、−Ｓ＝Ｏ−アリール、−Ｓ＝Ｏ−ヘテロ環、アリールアルキル−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロ環、−Ｐ（Ｏ）２−アリール、−Ｐ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＮＨＰ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨＰ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＮＨＰ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−ＮＨＰ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロ環、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロ環、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝Ｏ−アリール、−ＮＨＣ＝Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ＝Ｏ−ヘテロ環、−ＯＣ＝Ｏ−アリール、−ＯＣ＝Ｏ−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−ヘテロ環、−ＯＣ＝ＯＯ−アリール、−ＯＣ＝ＯＯ−ヘテロ環、−ＯＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＯＣ＝ＯＮＨ−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝ＯＯ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＯ−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝ＯＯ−アルキル、−Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｃ＝ＯＮＨ−ヘテロ環、−Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｃ＝ＯＯ−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−ヘテロ環、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−ヘテロ環、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−ヘテロ環、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、および−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−ヘテロ環。上記の例示置換基において各例では、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロ環」といった基は、適宜自身置換されていてもよく；例えば、上に挙げた「ＮＣＨ＝ＯＯ−アルキル」中の「アルキル」は適宜置換されていてもよく、その結果、「ＮＨＣ＝ＯＯ−アルキル」および「ＮＨＣ＝ＯＯ−置換アルキル」はいずれも置換基の例となる。
【００１８】
用語「アルケニル」とは、２ないし１２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエテニルまたはアリルを包含する。「置換アルケニル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているアルケニル基を指す。置換基の例は、アルキルまたは置換アルキル、並びにアルキル置換基の例として上に挙げた基を包含するが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「アルキニル」とは、２ないし１２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエチニルを包含する。「置換アルキニル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているアルキニル基を指す。置換基の例は、アルキルまたは置換アルキル、並びにアルキル置換基の例として上に挙げた基を包含するが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「シクロアルキル」とは、１ないし４個の環と、環あたり３ないし８個の炭素を含む完全に飽和した環状炭化水素基を指す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。「置換されたシクロアルキル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているシクロアルキル基を指す。置換基の例は、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびにアルキル置換基の例として上に挙げた基、およびＧの定義において好ましいアリール置換基として前述した基を包含するが、これらに限定されない。置換基の例はまた、スピロ結合したまたは縮合した環状置換基、特にシクロアルケニルまたは置換されたシクロアルケニルを包含する。
【００２１】
用語「シクロアルケニル」とは、１ないし４個の環と、環あたり３ないし８個の炭素を含む一部不飽和の環状炭化水素基を指す。このような基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を包含する。「置換されたシクロアルケニル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているシクロアルケニル基を指す。置換基の例は、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびにアルキル置換基の例として上に挙げた基、およびＧの定義において好ましいアリール置換基として前述した基を包含するが、これらに限定されない。置換基の例はまた、スピロ結合したまたは縮合した環状置換基、特にシクロアルキルまたは置換されたシクロアルキルを包含する。
【００２２】
用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素の連結（−Ｏ−）または硫黄の連結（−Ｓ−）を介して結合する上記のようなアルキル基を指す。「置換アルコキシ」または「置換アルキルチオ」という語は、それぞれ酸素または硫黄の連結を介して結合する上記のような置換アルキル基を指す。
【００２３】
用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して結合するアルコキシ基を指す。
【００２４】
用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して結合するアルキル基を指す。「アルキルカルボニルオキシ」という語は、酸素の連結を介して結合するアルキルカルボニル基を指す。
【００２５】
用語「アリールアルキル」、「置換されたアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「置換されたシクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「置換されたシクロアルケニルアルキル」、「ヘテロ環アルキル」および「置換されたヘテロ環アルキル」とは、アルキル基を介して結合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環基を指し、「置換」と記載されている場合は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環および／またはアルキル基上で置換されたアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環基を指す。
【００２６】
用語「アリール」とは、１ないし５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを指す。２またはそれ以上の芳香環を含む（二環式等）場合、アリール基の芳香環は、１つの点で連結（例えばビフェニル）していても、縮合（例えばナフチル、フェナントレニル等）していてもよい。「置換されたアリール」とは、任意の結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１、２、３、４または５個の置換基で置換されているアリール基を指す。置換基の例は、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、シアノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）、アルキルもしくは置換アルキル、ならびにアルキル置換基の例として上に挙げた基、およびＧの定義において好ましいアリール置換基として前述した基を包含するが、これらに限定されない。置換基の例はまた、縮合環状置換基、例えばヘテロ環もしくはシクロアルケニル、または置換されたヘテロ環もしくはシクロアルケニル基（例えば、それによりフルオレニル、テトラヒドロナフタレニル、またはジヒドロインデニル基を形成する）を包含する。
【００２７】
「カルバモイル」とは、一端で分子の残基に、そして他端で水素または有機部分（例えばアルキル、置換アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、アルキルカルボニル、ヒドロキシおよび置換された窒素）に結合している基−ＣＯＮＨ−を指す。「カルバメート」とは、一端で分子の残基に、そして他端で水素または有機部分（例えば上に列挙したもの）に結合している基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−を指す。「尿素（ウレア）」とは、一端で分子の残基に、そして他端で水素または有機部分（例えば上に列挙したもの）に結合している基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を指す。「アミジニル」とは、基−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）を指す。「置換されたカルバモイル」、「置換されたカルバメート」、「置換された尿素」および「置換されたアミジニル」とは、もう１個の水素基が有機部分（例えば上に列挙したもの）で置換されている、上記のようなカルバモイル、カルバメート、尿素またはアミジニル基を指す。
【００２８】
用語「ヘテロ環（heterocycle）」、「ヘテロ環式」および「ヘテロ環（heterocyclo）」とは、少なくとも１個の炭素原子を含有する環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（即ち「ヘテロアリール」）環式基を包含する、完全に飽和した、または一部もしくは完全に不飽和の環式基（例えば、３ないし７員環単環式、７ないし１１員環二環式、または１０ないし１６員環三環式環系）を指す。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてもよい（用語「ヘテロアリーリウム」とは、四級窒素原子を持ち、故に正の電荷を持つヘテロアリール基を指す）。ヘテロ環式基は、この環または環系のいずれかのヘテロ原子または炭素原子の位置で分子の残基に結合することができる。単環式ヘテロ環式基の例は、エチレンオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等を包含する。二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル]またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシドベンゾチオフェニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ-キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等を包含する。三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を包含する。
【００２９】
「置換されたヘテロ環（substituted heterocycle）」、「置換されたヘテロ環式」、および「置換されたヘテロ環（substituted heterocyclo）」(例えば「置換ヘテロアリール」）とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているヘテロ環（heterocycle）、ヘテロ環式またはヘテロ環（heterocyclo）基を指す。置換基の例は、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）、アルキルもしくは置換アルキル、ならびにアルキル置換基の例として上に挙げた基、およびＧの定義において好ましいヘテロ環置換基として前述した基を包含するが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「四級窒素」とは、例えばテトラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中の正に荷電した窒素、プロトン化アンモニウム種（例えば、トリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）中の正に荷電した窒素、アミンＮ−オキシド（例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド）中の正に荷電した窒素、およびＮ−アミノ−アンモニウム基（例えばＮ−アミノピリジニウム）中の正に荷電した窒素を包含する、四価の正に荷電した窒素原子を指す。
【００３１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。
【００３２】
用語「ヒドロキシルアミン」および「ヒドロキシアミド」とは、それぞれＯＨ−ＮＨ−およびＯＨ−ＮＨ−ＣＯ−基を指す。
【００３３】
官能基が「保護された」という場合、これは、その基が、保護された部位における望ましくない副反応を軽減、とりわけ妨げるような、修飾された形であることを意味する。本明細書に記載の方法および化合物にとって好適な保護基は、Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991)のような標準的教科書に記載のものを包含するが、これらに限定されない。
【００３４】
「（ＣＲＲ）ｎ」のような用語を使用する場合、これは、それに結合している２個のフラグメントの間に存在する、適宜置換されるアルキル鎖を指し、この鎖の長さは、用語ｎで表される範囲で規定される。この一例は、ｎ＝０〜３であり、これは、二つのフラグメントの間に存在する０ないし３個の（ＣＲＲ）単位を意味し、それらは最初のおよび末端の（ＣＲＲ）単位に結合している。用語ｎが０に設定されている（ｎ＝０）状況では、（ＣＲＲ）に結合している２個のフラグメントの間に、結合は存在する。
【００３５】
別途指摘の無い限り、原子価が満たされていないいずれかのヘテロ原子は、その原子価を満たすのに充分な水素原子を有すると考える。
【００３６】
Ｗの定義中にあるような二価の基（例えば、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’）は、該分子の残基のいずれの向きにも結合できる：例えば、Ｗの定義内の前述の基について、
【化６】
2005518382.tif 000007
【００３７】
カルボキシラートアニオンとは、負に荷電した基−ＣＯＯ−を指す。
【００３８】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成する。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、別途指摘の無い限り、その塩への言及をも包含すると理解される。本明細書で使用する用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基によって形成される酸性および/または塩基性の塩を示す。加えて、式Ｉの化合物が、ピリジンまたはイミダゾールのような（但しこれらに限定されない）塩基性部分と、カルボン酸のような（但しこれに限定される訳ではない）酸性部分の両者を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、これも本明細書で使用する用語「塩」に包含される。医薬的に許容される（即ち、非毒性の、生理学上許容される）塩が好ましいが、その他の塩もまた、例えば単離または精製工程において有用であり、これらは製造中に使用することができる。式Ｉの化合物の塩は、例えば化合物Ｉを、その塩が沈殿するような媒質中、または水性媒質中で、或る量、例えば当量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成し得る。
【００３９】
アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環のような（但しこれらに限定されない）塩基性部分を含む式Ｉの化合物は、様々な有機および無機酸と塩を形成できる。酸付加塩の例は、酢酸塩（例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて形成される塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸を用いて形成される塩）、スルホン酸塩（例えば本明細書に記載の塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等を包含する。
【００４０】
カルボン酸のような（但しこれに限定されない）酸性部分を含む式Ｉの化合物は、様々な有機および無機塩基と塩を形成できる。塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンを用いて形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミンとの塩、ならびに、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩を包含する。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等のような物質を用いて四級化することができる。
【００４１】
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本発明中に企図される。本明細書で使用する用語「プロドラッグ」とは、対象に投与する時に代謝または化学プロセスによる化学的変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生成する化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒和物は、例えば水和物を包含する。
【００４２】
式Ｉの化合物およびその塩は、それらの互変異性体型で（例えばアミドまたはイミノエーテルとして）存在できる。このような互変異性体は全て本発明の一部として本発明中に企図される。
【００４３】
エナンチオマー型およびジアステレオマー型を包含する本化合物の全立体異性体（例えば、様々な置換基上にある不斉炭素の故に存在し得るもの）は、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明化合物の個別的立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まないかも知れず（例えば、特定の活性を有する、純粋なまたは実質上純粋な光学異性体として存在）、または例えばラセミ化合物として混合でき、または他の全ての、もしくは選ばれた他の立体異性体と混合し得る。本発明に係るキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより定義されたＳまたはＲ配置を有し得る。ラセミ型は、例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離といった物理的方法で分割することができる。個々の光学異性体は、例えば光学活性な酸による塩の形成とこれに続く結晶化といったような常法を包含する（但しこれに限定される訳ではない）いずれかの適当な方法により、ラセミ化合物から取得することができる。
【００４４】
本発明化合物の全ての配置異性体は、混合物または純粋なもしくは実質上純粋な形態のいずれかとして考えられる。本発明化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体の両者、ならびに環状炭化水素またはヘテロ環のシスおよびトランス異性体を包含する。或る場合には、例えば、式Ｉ中のＧ−Ｌに結合した縮合環系に対して、エキソまたはエンド配座が好ましい。例えば、アンドロゲンレセプターアンタゴニスト（または選択的アンドロゲンレセプター調節因子）［ここで、ＹはＯまたはＮＲ７である］についてはエキソ配置が好ましく、一方他の殆どのＹの定義についてはエンド配置が好ましい。理解できるであろうが、好ましい配置とは、特定化合物およびその好ましい活性の関数との相関であり得る。配置異性体の分離は、いずれかの適当な方法、例えばカラムクロマトグラフィーによって達成できる。
【００４５】
本明細書全編において、基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するよう選択され得る。
【００４６】
例または好ましいものとして本明細書に示す態様は、例示を意図するものであって、限定的なものではない。
【００４７】
（製造方法）
本発明化合物は、以下の図式ＩないしＸＸＩＩに説明する方法によって製造され得る。溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。出発物質は市販品として入手可能、または当業者が容易に製造できる。例えば中間体が、組み合わせ技術にとって好適な基を有する場合は、化合物の製造にこの技術が利用され得る。本発明化合物の製造に利用できるその他の方法を記載している以下の文献を参照されたい：Li, et al.,  Eur. J. Org. Chem. 9, 1841-1850 (1998); Li, Y-Q,  Synlett. 5, 461-464 (1996);  Thiemann, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1886-1893 (1994);  Tsuge et al., Heterocycles 14, 423-428 (1980); Ward et al., Can J. Chem. 75, 681-693 (1997); Ward et al., Can J. Chem. 69, 1487-1497 (1991); Ward et al., Tetrahedron Lett.  31, 845-848 (1990); Fleming et al., J. Org. Chem. 44, 2280-2282 (1979); Jankowski et al., J. Organomet. Chem. 595, 109-113 (2000); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 579, 182-189 (1999); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 570, 49-539 (1998); Jankowski et al., Hetroat. Chem. 7, 369-374 (1996); Jankowski et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 7011-7017 (1991); Quin et al., Tetrahedron Lett. 31, 6473-6476 (1990); Quin et al., J. Org. Chem. 59, 120-129 (1994); Quin et al., J. Org. Chem. 58, 6212-6216 (1993); Quin et al., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 349-362 (1991); Quin et al., Hetroat. Chem. 2, 359-367 (1991); Hussong et al., Phosphorus Sulfur. 25, 201-212 (1985); Quin et al., J. Org. Chem. 51, 3341-3347 (1986); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684-5692 (1992); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 6682-6683 (1991); Shen et al.,US Patent No. 5817679; Cordone et al., J. Am. Chem. Soc. 111, 5969-5970 (1989); Jung et al., J. Chem. Soc. Commun. 630-632 (1984);  Lay et al., J. Am. Chem. Soc. 104, 7658-7659 (1982); Gonzalez et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 3405-3421 (1995); Kreher et al., Chem Ber. 125, 183-189 (1992); Simig et al., Synlett. 7, 425-426 (1990); Sha et al., J. Org. Chem.  55, 2446-2450 (1990); Drew et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 7, 1277-1284 (1985); Kreher et al., Anorg. Chem., Org Chem. 31B, 599-604 (1976); Avalos et al., Tetrahedron Lett. 39, 9301-9304 (1998); Gousse et al., Macromolecules 31, 314-321 (1998); Mikhailyuchenko et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 6, 751-758 (1993); Lubowitz et al., US Patent No. 4476184; Padwa et al., J. Org. Chem.  61, 3706-3714 (1996); Schlessinger et al., J. Org. Chem. 59, 3246-3247 (1994); Buchmeiser et al.,WO Publication No. 9827423; Tanabe et al., Japanese Patent Document JP 07144477; Mochizucki et al., Japanese Patent Document JP 63170383; Hosoda et al., Japanese Patent Document JP 62053963; Onaka et al., Japanese Patent Document JP 62053964; Kato et al., Japanese Patent Document JP 53086035; Kato et al., Japanese Patent Document JP 51088631; Tottori et al., Japanese Patent Document JP 49124225; Augustin et al., German Patent Document DD101271; Title et al., French Patent Document FR 2031538; Gousse et al., Polym. Int. 48, 723-731 (1999); Padwa et al., J. Org. Chem. 62, 4088-4096 (1997); Theurillat-Moritz et al., Tetrahedron: Asymmetry  7, 3163-3168 (1996); Mathews et al., J. Carbohydr. Chem.  14, 287-97 (1995); Srivastava et al., Natl. Acad. Sci. Lett. (India)  15, 41-44 (1992); Mayorga et al., Rev. Cubana Quim. 4, 1-6 (1988); Kondoli et al., J. Chem. Res., Synop. 3, 76 (1987);  Primelles et al., Cent. Azucar  7-14 (1985); Solov’eva et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 5, 613-15 (1984); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Joshi et al., Indian J. Chem, Sect. B. 22B, 131-135 (1983); Amos et al., WO Publication No. 9829495;  Odagiri et al., US Patent No. 4670536; Gallucci et al., European Patent Document EP 355435;  Redmore, D. US Patent No. 3821232; Nakano et al., Heterocycles  35, 37-40 (1993); Tomisawa et al., Chem. Pharm. Bull.  36, 1692-1697 (1988); Krow et al., J. Heterocycl. Chem.  22, 131-135 (1985); Krow et al., J. Org. Chem. 47, 1989-1993 (1982); Liu et al., Yaoxue Xuebao  18, 752-759 (1983); Nishikawa et al., Yaoxue Xuebao JP 01061457；および/またはRice et al., J. Med. Chem. 11, 183-185 (1968)。
【００４８】
本明細書に引用する全ての文献、例えばこの「製造方法」並びにその他の項で引用している文献は、これに限らないが、米国特許出願第09/885,798号、米国特許出願第09/885,381号および米国特許出願第60/271,672号が含まれ、その全体を本明細書に引用する。本明細書中のいかなる文献への言及も、係る文献が先行技術であるとの容認であると解してはならない。
【００４９】
【化７】
2005518382.tif 000008
式ＩＶおよびＶのイミダゾリノン化合物は、式Ｉの化合物であり、反応式Ｉに記載のように製造される。式ＩＩの中間体（米国特許出願第09/885,798号に開示のように合成され得る）は、式ＩＩＩのケテンジチオアセタール体で処理して、式ＩＶのイミダゾリノン体を形成する。該反応は、例えば、フアングらの文献［Huang et al., Synth. Commun. 21, 1177-1187 (1991)］に概説される方法に従い、トリエチルアミンまたはエタノールまたはメタノール中のナトリウムメトキシド／エトキシドの存在下、還流して行う。式ＩＩＩのケテンジチオアセタール体は市販品として購入可能であり、当業者によって製造され得る。
【００５０】
式ＩＶの化合物のエステル基は、例えばメタノールまたはエタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウムにより約０℃から５０℃で加水分解して、対応するカルボン酸化合物を得ることができる。該酸化合物は、塩化チオニルまたはシュウ酸クロリドで処理して、酸クロリド体を形成し、続いて適当なアルコールＲ１−ＯＨまたはアミンＨ−ＮＲ１Ｒ２で処理して、それぞれ式Ｖの対応するエステル体（Ｒ１０'＝ＣＯＯＲ１）またはアミド体（Ｒ１０'＝ＣＯＮＲ１Ｒ２）に変換され得る。
【００５１】
該酸クロリド体をアンモニアで処理して、Ｒ１０'＝ＣＯＮＨ２の無置換アミド体を精製し、これを通常の方法で脱水し、Ｒ１０'＝ＣＮであるニトリル体を形成し得る。
【００５２】
【化８】
2005518382.tif 000009
反応式ＩＩに表すように、当業者に容易に選択される条件下（例えば加熱「△」）、式ＶＩのジエン体を式ＶＩＩ（ＥがＳ（Ｏ）ｎである場合が最も好ましい）のジエノフィルと反応して、式Ｉの化合物である式ＶＩＩＩの化合物を得ることができる。式ＶＩの中間体ジエンは、市販品から入手でき、または例えば以下の文献およびそれの引例に従い、当業者によって容易に製造され得る：Hofman et al., J. Agric. Food Chem. 45, 898-906 (1997); Baciocchi et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 8, 821-824 (1975); Wu et al., J. Heterocycles 38, 1507-1518 (1994); Yin et al., Tetrahedron Lett. 38, 5953-5954 (1997); Mic'ovic' et al., Tetrahedron 20, 2279-2287 (1964); Gorbunova et al., J. Org. Chem. 35, 1557-1566 (1999); Rassu et al., Chem. Soc. Rev. 29, 109-118 (2000); Kaberdin et al., Russ. Chem. Rev. 68, 765-779 (1999); Barluenga et al., Aldrichimica Acta 32, 4-15 (1999); Bogdanowicz-Szwed et al., Pol. Wiad. Chem. 52, 821-842 (1998); Casiraghi et al., Adv. Asymmetric Synth. 3, 113-189 (1998); および／または Baeckvall et al., Chem. Rev. 98, 2291-2312 (1998)。式ＶＩＩの中間体ジエノフィルは、市販品から入手でき、または例えば以下の文献およびそれの引例に従い、当業者によって容易に製造され得る：Kato et al., WO-9908679; Seijas et al., EP-648757: Beeley et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 16, 2245-2251 (1994); Walder et al., Helv. Chem. Acta. 72, 1435-1443 (1989); JP-56118073および56081573; Lewis et al., J. Heterocycl. Chem. 8, 571-580 (1971)。
【００５３】
【化９】
2005518382.tif 000010
反応式ＩＩＩに表すように、式ＩＸの化合物は、式Ｉの化合物である式ＸおよびＸＩの化合物に変換され得る。式ＩＸの化合物をＭｅＯＨおよびＴＨＦのような溶媒系中ＮａＢＨ４のような還元剤で処理して、式Ｘのアルコール体を得る。式Ｘの化合物をＥｔ３ＳｉＨのような還元剤で処理して、ヒドロキシル基を除去して、式ＸＩの化合物を得る。式ＩＸの中間体の製造方法は、米国特許出願第09/885,381号および第60/271,672号およびそれらに引用される文献に開示され、それらは本明細書に引用される。
【００５４】
【化１０】
2005518382.tif 000011
反応式ＩＶに表すように、式ＩＸの化合物は、式Ｉの化合物である式ＸＩＩの化合物に変換され得る。式ＩＸの化合物は、式Ｒ１−ＯＨのアルコール体と共に、ＴＨＦのような溶媒中ＮａＢＨ４のような還元剤で処理され得る。イミド体のアルコール中間体（式Ｘ）への還元が終了した後、該混合物をＨＣｌのような酸で処理して、式ＸＩＩのエーテル体を得ることができる。
【００５５】
【化１１】
2005518382.tif 000012
反応式Ｖに表すように、式Ｘの化合物は、式Ｉの化合物である式ＸＩＩＩの化合物に変換され得る。式Ｘの化合物は、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下、加熱または非加熱で、式Ｚ’ＣＯＣｌまたは式（Ｚ’ＣＯＯ）２Ｏの無水中間体のアシル化剤で処理して、式ＸＩＩＩの化合物を産生し得る。式ＸＩＩＩの化合物では、Ｚ’はＲ１、ＯＲ１またはＮＨＲ１であるとして記載される。式Ｚ’ＣＯＣｌまたは（Ｚ’ＣＯＯ）２Ｏの中間体は、市販品から入手でき、または当業者によって容易に製造され得る。
【００５６】
【化１２】
2005518382.tif 000013
反応式ＶＩに表すように、式Ｘの化合物は、式Ｉの化合物である式ＸＩＶの化合物に変換され得る。式Ｘの化合物は０℃のような低温中、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏのようなルイス酸およびＭｅ３ＳｉＲ２０のような式（Ｒ１）３ＳｉＲ２０の試薬で処理されて、式ＸＩＶの化合物が産生され得る。式ＸＩＶの化合物では、Ｒ２０は置換されたアリル基（基Ｒ７ａは独立してＲ７の定義に含まれる基から選択される）、ニトリル基またはアジド基として記載される。式Ｍｅ３ＳｉＲ２０の中間体は、市販品から入手でき、または当業者によって容易に製造され得る。
【００５７】
【化１３】
2005518382.tif 000014
反応式ＶＩＩに表すように、式ＸＩＶの化合物は、式Ｉの化合物である式ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物に変換され得る。式ＸＩＶの化合物は、当業者に公知の方法により、ＮａＯＨのような水性の塩基で処理して、式ＸＶのカルボン酸誘導体を製造し得る。式ＸＶの化合物は、当業者によく知られた一連の異なるペプチドカップリング剤のいずれかと共に、式Ｒ１−ＯＨまたはＲ１−ＮＨ２の中間体で処理して、式ＸＶＩの化合物を製造し得る。あるいは、式ＸＶの化合物を、当業者によく知られた方法により、ＳＯＣｌ２またはＣｌＣＯＣＯＣｌのような塩化剤で処理して、式ＸＶＩＩの酸クロリドが精製し得る。式ＸＶＩＩの化合物は、塩基や加熱を用いたり用いなかったりして、Ｅｔ３Ｎのような塩基と共に、式Ｒ１−ＯＨまたはＲ１−ＮＨ２の中間体で処理して、式ＸＶＩの化合物を製造し得る。式Ｒ１−ＯＨまたはＲ１−ＮＨ２の中間体は、市販品から入手でき、または当業者によって製造され得る。
【００５８】
【化１４】
2005518382.tif 000015
反応式ＶＩＩＩに表すように、式ＸＶの化合物は、式Ｉの化合物である式ＸＶＩＩＩの化合物に変換され得る。式ＸＶの化合物は、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３のような試薬およびｔ−ブチルアルコールのようなアルコールで処理して、カルバミン酸ｔ−ブチル中間体を産生し、続いてＴＦＡまたはエタノール性−ＨＣｌのような酸で処理して脱保護して、式ＸＶＩＩＩのフリーなアミン化合物を産生し得る。
【００５９】
【化１５】
2005518382.tif 000016
反応式ＩＸに表すように、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物である式ＸＩＸおよびＸＸの化合物に変換され得る。式ＸＶＩＩＩの化合物は、当業者に公知の方法で、加熱または非加熱で、Ｅｔ３Ｎのような塩基と共に、Ｒ１Ｚ”ＣＯＣｌまたは（Ｒ１Ｚ”ＣＯ）２Ｏのようなアシル化剤で処理して、式ＸＩＸの化合物を製造し得る。あるいは、式ＸＶＩＩＩの化合物は、当業者によく知られた一連のペプチドカップリング試薬のいずれかと共に、式Ｒ１Ｚ”ＣＯＯＨの酸で処理して、式ＸＩＸの化合物を製造し得る。式ＸＶＩＩＩの化合物はまた、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨのような塩基の存在下、式Ｒ４−Ｘ’（Ｘ’＝ハロ；Ｒ４は（無）置換のアリールまたはヘテロアリールではない）のアルキルハライドでも処理されて、式ＸＸのアルキルアミン誘導体を産生し得る。Ｒ４−Ｘ’の中間体は、市販品から入手でき、または当業者によって製造され得る。
【００６０】
【化１６】
2005518382.tif 000017
反応式Ｘに表すように、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物である式ＸＸＩの化合物に変換され得る。式ＸＶＩＩＩの化合物は、当業者に公知の方法により、式Ｒ７ａＣＨＯのアルデヒド中間体、続いてＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈのような還元剤で処理して、式ＸＸＩの化合物を産生し得る。Ｒ７ａＣＨＯの中間体は、市販品から入手でき、または当業者によって製造され得る。
【００６１】
【化１７】
2005518382.tif 000018
反応式ＸＩに表すように、式ＸＶＩＩＩの化合物の形成の別ルートは、式ＸＸＩＩのアジド化合物を経由して行い得る。式ＸＸＩＩの化合物は、反応式ＶＩに記載のルートから得られる。ＴＨＦおよび水中のトリフェニルホスフィンのような還元剤で、またはＭｅＯＨ中の触媒量のＰｄ／Ｃを用いたＨ２で、式ＸＸＩＩの化合物を処理し、式Ｉの化合物であるＸＶＩＩＩの化合物を得る。
【００６２】
【化１８】
2005518382.tif 000019
反応式ＸＩＩには、式Ｉの化合物である式ＸＸＶＩＩＩの化合物の合成ルートを表す。式ＸＸＩＩＩの出発物質の二環式中間体は、以下の引例（これらは本明細書で引例される）に開示されるように、当業者が容易に合成し得る：Pitha, J. et. al., J. Med. Chem. 32, 96-100 (1989); Falck, J. R. et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2, 413-414 (1990); Baxter, E. W. et. al., J. Org. Chem. 54, 2893-2904 (1989); Ried, W. et. al. Chem. Ber. 120, 657-658 (1987); Kunng, F.-A. et. al., J. Org. Chem. 48, 4262-4266 (1988); Niwayama, S. et. al., Tetrahedron Lett. 33, 883-886 (1992); Afarinkia, K. et. al., Tetrahedron 55, 3129-3140 (1999); Bates, R. W. et. al., Aust. J. Chem. 51, 383-387 (1998); Marko, I. E. et. al., Tetrahedron Lett. 34, 7309-7312 (1993); Shimo, T. et. al. J. Heterocycl. Chem. 29, 811-813 (1992); Matsui, T. et. al., Heterocycles 34, 723-728 (1992); Matsui, T. et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 316-318 (1988); Kvita, V. et. al., Helv. Chim. Acta. 68, 1569-1576 (1985); Shiu, L.-H. et. al., Organometallics 17, 4206-4212 (1998); Ager, D. J. et. al., Heterocycles 37, 1789-1805 (1994); Ager, D. J. et. al., J. Chem. Res., Synop. 12, 462-463 (1986); Bock, M., G. et. al., US 5686454, Herges, R. et. al., Chem. Ber. 127, 1143-1145 (1994); Bock, M. G. et. al., EP 532097, Horton, D. et.al., Carbohydr. Res. 216, 33-49 (1991); Chenier, P. J. et. al., Synth. Commun. 18, 1947-1959 (1988), Verkruijsse, H. D. et. al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 105, 66-68 (1986); Gupta, I. et. al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 21, 1227-1228 (1982); Wilt, J. W. et. al., J. Org. Chem. 47, 3721-3730 (1982); Klemarczyk, P. T. et. al., US 4312888, Yates, P. et. al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 10, 449-451 (1981); Figeys, H. P. et. al., Tetrahedron Lett. 21, 2369-2372 (1980); Nallet, J. P. et. al., Tetrahedron Lett. 20, 2583-2584 (1979); Rousseau, G. et. al., Synthesis 67-70 (1978); Just, G. et. al., Can. J. Chem. 54, 2925-2934 (1976); Just, G. et. al., Can. J. Chem. 54, 849-950 (1976); Werstiuk, N. H. et. al., Can. J. Chem. 53, 26-40 (1975); Mamer, O. A. et. al. Can. J. Chem. 52, 1983-1987 (1974); McCoy, L. L. et. al. J. Am. Chem. Soc. 95, 7407-7412 (1973); Gassman, P. G. et. al. J. Am. Chem. Soc. 90, 1517-1524 (1968); Wilt, J. W. et. al. J. Org. Chem. 33, 694-708 (1968)。式ＸＸＩＩＩの化合物を、当業者によく知られた方法により、シュウ酸クロリドのような塩化剤で処理して、式ＸＸＩＶの酸クロリド中間体を産生する。化合物ＸＸＩＶを、当業者によく知られた方法により、ＮａＨのような塩基、および式Ｇ−Ｌ−ＮＨ２のアミン中間体で処理して、式ＸＸＶのアミド中間体を産生する。式ＸＸＶの化合物をｍＣＰＢＡのような酸化剤で処理して、式ＸＸＶＩのエポキシド中間体を産生する。式ＸＸＶＩの中間体を、ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンのようなアミノ化剤で処理して、式ＸＸＶＩＩのヒドラジン中間体を産生する。式ＸＸＶＩＩの中間体を単に加熱することで、エポキシドの開環を経由して環化し、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を産生する。式Ｇ−Ｌ−ＮＨ２の中間体は、市販品から入手でき、または当業者によって容易に合成され得る。
【００６３】
【化１９】
2005518382.tif 000020
反応式ＸＩＩＩに示すように、式Ｘのアルコール体を、文献［Valters, R. et al., Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 234-237, (1983)］に開示の方法を用いて、加熱しながら式Ｒ４−ＮＨ２のアミン体で処理して、式Ｉの化合物である式ＸＸＩＸの置換されたアミン生成物が得られる。
【００６４】
【化２０】
2005518382.tif 000021
反応式ＸＩＶに示すように、式Ｘのアルコールは、文献［Huang, P. Q. et al., Tetrahedron Asymm. 10, 3309-3317, (1999)およびWee, A. G. H. et al. J. Org. Chem. 63, 4218-4227 (1998)］に記載の方法により、式Ｉの化合物である式ＸＸＸ（Ａｒ＝アリールまたは置換されたアリール）のアリールスルフィドに変換され得る。あるいは、式ＸＸＸのフェニルセレニド化合物は、例えば、文献［Kametani, T. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 833-837, (1988)］に開示のように式Ｘのアルコール体から形成され得る。式ＸＸＸのフェニルセレニド化合物を、式Ｊ＊のラジカル受容体の存在下照射して、式Ｉの化合物である式ＸＸＸＩの化合物を得る。式ＸＸＸのスルフィド体またはセレニド体はまた、ＡＩＢＮ（２，２'−アゾビスイソブチロニトリル）およびラジカル受容体の存在下、トリブチルスズ ヒドリドで処理して、式ＸＸＸＩの化合物が得られる。式Ｊ＊のラジカル受容体のより広い開示は、文献［Giese, B. Ang. Chem., Int. Ed. Engl. 22, 753, (1983) およびCurran, D. P. Synthesis 417, (1988)］（これらは本明細書に引用される）にあり得、当業者によく知られている。
【００６５】
【化２１】
2005518382.tif 000022
反応式ＸＶに示すように、文献［Nikintin, K. V. et al., Mendeleev Commun. 1, 31-32, (2000)］に開示されている方法により、式Ｘのアルコール体を、硫酸中のアセトニトリルで処理して、式Ｉの化合物である式ＸＸＸＩＩの化合物を産生する。
【００６６】
【化２２】
2005518382.tif 000023
反応式ＸＶＩに示すように、式Ｉの化合物である式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、文献［Ishihara, Y. et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 3024-3030, (1990)およびMali, R. S. et al., Synthesis 755-757, (1986)］に開示の方法を用いて容易に製造され得る。式Ｘのアルコール体は、ウィッティヒ試薬で反応し、続いて生じたオレフィン中間体の１，４−閉環により、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を産生し得る。ウィッティヒ型の試薬は、市販品として入手可能で、または当業者によって合成され得る。
【００６７】
【化２３】
2005518382.tif 000024
反応式ＸＶＩＩに示すように、式Ｘのアルコール体は、文献［Huang, P. Q. et al., Synth. Commun. 30, 2259-2268, (2000)］に開示の方法を用いて、加熱しながら、塩化カルシウムの存在下、アリールスルホン酸と反応して、式Ｉの化合物である式ＸＸＸＩＶの化合物を産生し得る。開示されたタイプのアリールスルホン酸中間体は、市販品から入手でき、または当業者によって容易に製造され得る。式ＸＸＸＩＶの化合物は、文献［Arai, Y. et al., Chem. Pharm. Bull. 40, 1670-1672, (1992)］に開示の方法で、グリニャール試薬と反応して、式Ｉの化合物である式ＸＸＸＶの化合物が得られる。様々なグリニャール試薬は、市販品として入手可能で、または当業者によって容易に合成され得る。
【００６８】
【化２４】
2005518382.tif 000025
反応式ＸＶＩＩＩに示されるように、式ＸＸＸＶＩの中間体は、文献［米国特許出願第09/885,381号または米国特許出願第60/271,672号］に開示のように製造でき、文献［Cornelius, L. A. et al., J. Org. Chem. 58, 3188- 3190, (1993)およびCanonne, P. et al., Tetrahedron Lett. 27, 2001-2004, (1986)］に示すようにアルキルまたはアリールリチウム試薬と、またはアルキルまたはアリールグリニャール試薬と反応し、式ＸＸＸＶＩＩの中間体を産生し得る。式ＸＸＸＶＩＩの中間体のケトンは次いで、式Ｇ−Ｌ−ＮＨ２のアミン体と縮合して、式ＸＸＸＶＩＩＩのイミン中間体が得られる。式ＸＸＸＶＩＩＩのイミン中間体は、単離する必要がなく、当業者によく知られた方法で還元され（または、加熱またはペプチドカップリング剤と反応して）、次いで環化し、式Ｉの化合物である式ＸＩＬの化合物を得る。
【００６９】
【化２５】
2005518382.tif 000026
反応式ＸＩＸに示すように、式ＸＸＸＶＩＩＩのイミン中間体を、文献［Kuehling et al., Chem. Ber. 23, 709, (1890)およびKuehling et al., Chem. Ber. 38, 1222, (1905)］に記載の方法を用いて、三フッ化ホウ素エーテル錯体のようなルイス酸の存在下、ＴＭＳＣＮのようなシアン化物アニオン源で処理して、式Ｉの化合物である式ＸＬの化合物を得る。
【００７０】
【化２６】
2005518382.tif 000027
反応式ＸＸに表すように、式ＸＸＸＶＩＩのイミン中間体は、文献［Stajer, G. et al., Heterocycles 37 883-890, (1994)およびSohar, P. et al., Magn. Reson. Chem. 32,705-710, (1994)］に記載の方法を用いて、式Ｒ４−ＮＨ２の一級アミンで処理して、式Ｉの化合物である式ＸＬＩの化合物を得る。該一級アミン体が該イミン体に最初付加して、続いて式ＸＬＩの目的の化合物に環化して、生成物が形成する。
【００７１】
【化２７】
2005518382.tif 000028
反応式ＸＸＩに記載のように、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、二硫化炭素およびヨウ化メチルの最初の処理で容易に脱酸素化して、キサントゲン酸エステル中間体を生成し得る。次いで、文献［Palomo, C. et al., Tetrahedron Lett. 33, 4827-4830, (1992)］に開示のようにトリブチルスズ ヒドリドおよびＡＩＢＮで処理して、式Ｉの化合物である式ＸＬＩＩの化合物を産生する。
【００７２】
【化２８】
2005518382.tif 000029
反応式ＸＸＩＩに記載のように、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物である式ＸＬＩＩＩおよびＸＬＩＶの化合物に変換され得る。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、当業者に公知の方法で、Ｅｔ３Ｎのような塩基を用い、加熱または非加熱で、Ｒ１ＣＯＣｌまたは（Ｒ１ＣＯ）２Ｏのようなアシル化剤で処理して、式ＸＬＩＩＩの化合物を生成し得る。あるいは、式ＸＶＩＩＩの化合物は、当業者によく知られた一連のペプチドカップリング試薬のいずれかと共に、式Ｒ１ＣＯＯＨの酸で処理して、式ＸＬＩＩＩの化合物を生成し得る。式ＸＶＩＩＩの化合物はまた、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨのような塩基の存在下、式Ｒ７−Ｘ’（この反応式のＲ７は、（無）置換のアリールまたはヘテロアリールを除くＲ４で定義された群を含む）のハライド体（例えば、アルキルハライド）で処理して、式ＸＬＩＶのアミン（例えば、アルキルアミン）誘導体を産生し得る。中間体Ｒ１ＣＯＣｌ、（Ｒ１ＣＯ）２ＯおよびＲ７−Ｘ’は、市販品から入手でき、または当業者によって製造され得る。
【００７３】
本発明の他の化合物は、上記の方法に類似する方法で製造し得る。例えば、示したＺ＝酸素の代わりに、ＺがＳ、ＮＨまたはＮＲ６である上記の方法が用いられ得る。式Ｉの化合物はまた、文献［本出願と同時にMark Salvati et al.によって出願された米国特許出願第10/025,116号，表題「Fused Heterocyclic Succinimide Compounds and Analogs Thereof, Modulators of Nuclear Hormone Receptor Function」］（これらは本明細書にそのまま、例えば、微生物／酵素的な転換および／またはそこで開示されるような分離方法が引用される）に開示される方法により、可能であれば製造され得る。
【００７４】
（最適化合物）
本発明化合物の好ましい亜属は、式Ｉの化合物またはその塩を包含し、好ましくは式Ｉａ〜Ｉｄおよびその他で定義されるような構造のすべてが下記のように定義される：
【００７５】
Ｇは、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたナフチル、および適宜置換された縮合二環式ヘテロ環式基、例えば適宜置換されたベンゾ−縮合ヘテロ環式基（例えば、ベンゼン部分を介して該分子の残部に結合している）、特に、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾールまたはベンゾチオフェンによって例示される、ベンゼンに結合しているヘテロ環が五員環を有する基、例えば、
【化２９】
2005518382.tif 000030
【化３０】
2005518382.tif 000031
【化３１】
2005518382.tif 000032
【化３２】
2005518382.tif 000033
［式中、
Ｘ＝ハロ（特にＦ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、または
【化３３】
2005518382.tif 000034
であり；
Ｘ’＝ハロ（特にＣｌ、Ｆ、またはＩ）、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮまたはＯＣＨ３であり；
ＵはＯまたはＳ（ここで、Ｓは適宜酸素化されて例えばＳＯとなっていてもよい）であり；
Ｕ１はＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｕ２は各々独立してＮ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｕ３はＮ、ＯまたはＳであり；
Ｕ４およびＵ５は、それらが結合している原子と一緒になって、適宜置換された五員環ヘテロ環［これは一部不飽和または芳香族であってよく、１ないし３個のヘテロ原子を含んでいる］を形成し；
Ｕ６は各々独立して、ＣＨまたはＮであり；および
【化３４】
2005518382.tif 000035
は、Ｕ３、Ｕ４およびＵ５で形成された環内の、適宜二重結合を表し、
Ｌは結合であり；
Ｑ１（存在する場合はＱ２も）は独立して、ＨまたはＯＨであり；
Ａ１およびＡ２は独立してＣＲ７であり、またここでＲ７はＨ、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２であり；および
Ｗは、ＣＲ８=ＣＲ８またはＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７ＣＲ７'である］
である。
【００７６】
（用途および有用性）
本発明の化合物は、核ホルモン受容体（ＮＨＲ）の機能を調節し、例えば、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、ステロイドおよび生体異物受容体（ＳＸＲ）、他のステロイド結合ＮＨＲ、オーファン受容体または他のＮＨＲの、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物を含む。ＮＨＲファミリー内のそのような一つのＮＨＲを、他のＮＨＲに対して選択的に調節することが好ましい。「調節」には、例えば、活性化（例えば、選択的アンドロゲン受容体アゴニスト活性などのアゴニスト活性）または阻害（例えば、アンタゴニスト活性）が含まれる。
【００７７】
したがって、本発明の化合物は、ＮＨＲ関連症状の治療において有用である。本明細書において用いられる「ＮＨＲ関連症状」とは、被験者においてＮＨＲの機能を調節することにより治療することができる症状または障害を意味し、ここで治療は症状または障害の予防（例えば、予防的治療）、部分的軽減または治癒を含む。調節は局所的、例えばそのような症状の障害の治療を受けている被験者の特定の組織内で起こり得、または被験者の全身でより広範に起こり得る。
【００７８】
本発明の化合物は、これらに限定されることはないが、下記に記載のものを含む様々な症状および障害の治療に有用である：
【００７９】
式Ｉの化合物は、エストロゲン受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：骨粗鬆症、ほてり、膣の乾燥、前立腺癌、乳癌、子宮体癌、前述の癌および他の癌などのエストロゲン受容体を発現する癌、避妊、妊娠中絶、閉経、無月経、ならびに月経困難症。
【００８０】
式Ｉの化合物は、プロゲステロン受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、プロゲステロン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：乳癌、プロゲステロン受容体を含む他の癌、子宮内膜症、悪液質、避妊、閉経、周期同調、髄膜腫、月経困難症、類線維腫、妊娠中絶、分娩誘発および骨粗鬆症。
【００８１】
式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：炎症性疾患、自己免疫疾患、前立腺癌、乳癌、アルツハイマー病、精神障害、薬物依存症、インスリン非依存型糖尿病、およびドパミン受容体遮断剤として、または逆にドパミン受容体が介在する障害の治療薬として。
【００８２】
式Ｉの化合物は、鉱質コルチコイド受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、鉱質コルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：退薬症候群および炎症性疾患。
【００８３】
式Ｉの化合物は、アルドステロン受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、アルドステロン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の一適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：うっ血性心不全。
【００８４】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、アンドロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：男性型多毛症、ざ瘡、脂漏症、アルツハイマー病、アンドロゲン性脱毛症、生殖機能不全、多毛症、前立腺肥大症、前立腺の腺腫および腫瘍形成（進行性転移性前立腺癌など）、「乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓および腎臓癌」の場合のようなアンドロゲン受容体を含む良性または悪性の腫瘍細胞の治療、膵臓癌、ＶＣＡＭ発現の調節およびその中での心疾患、炎症の治療および免疫調節のための適用、ＶＥＧＦ発現の調節およびその中での抗血管形成薬として用いるための適用、骨粗鬆症、精子形成抑制、性欲、悪液質、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、摂食障害、男性の加齢性テストステロンレベル低下に対するアンドロゲン補充、男性閉経、男性のホルモン置換、男性および女性の性機能障害、ならびに歩行可能患者における筋萎縮の阻害。例えば、全ＡＲ調節（pan AR modulation）が企図され、初期前立腺癌の治療のためなどの前立腺選択的ＡＲ調節（「ＳＡＲＭ］）が特に好ましい。
【００８５】
式Ｉの化合物は、突然変異アンドロゲン受容体、例えば多くの腫瘍系で見いだされる受容体の（好ましくは選択的）アンタゴニストとして適用することができる。そのような変異体の例は、ＬＮＣａｐ、（Ｔ８７７Ａ突然変異、Biophys. Acta、187、1052 (1990)）、ＰＣａ２ｂ、（Ｌ７０１Ｈ ＆ Ｔ８７７Ａ突然変異、J. Urol.、162、2192 (1999)）およびＣＷＲ２２、（Ｈ８７４Ｙ突然変異、Mol. Endo.、11、450 (1997)）などの代表的前立腺腫瘍細胞株で見られるものである。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：前立腺の腺腫および腫瘍形成、乳癌ならびに子宮体癌。
【００８６】
式Ｉの化合物は、ステロイドおよび生体異物受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、ステロイドおよび生体異物受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：コレステロールホメオスタシスの調節不全の治療、ＳＸＲのＰ４５０調節因子の作用を調節する物質（本発明の化合物）の同時投与による医薬品の代謝減弱。
【００８７】
前述のＮＨＲに加え、活性化または不活化リガンドが特徴付けられ得ない多くのＮＨＲも存在する。これらのタンパク質は他のＮＨＲに対する強い配列相同性によりＮＨＲとして分類され、オーファン受容体として知られている。オーファン受容体は他のＮＨＲに対して強い配列相同性を示すため、式Ｉの化合物はオーファンＮＨＲの機能の調節因子として役立つものを含む。式Ｉの範囲内の化合物などのＮＨＲ調節因子により調節されるオーファン受容体は、表１に記載のものにより例示されるが、これらに限定されることはない。このオーファン受容体の調節因子の例示的治療適用例も表１に記載されているが、その中の例に限定されることはない。
【表１】
2005518382.tif 000036
【００８８】
したがって、本発明は、治療が必要な被験者に、その有効量で、式Ｉの化合物の少なくとも一つを投与する段階を含む、ＮＨＲ関連症状の治療方法を提供する。下記に記載のものなどの他の治療薬は、本方法における本発明の化合物と共に用いることもできる（例えば、別々に、または固定用量として共に製剤化して）。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与することができる。
【００８９】
本発明は、その有効量でＮＨＲ関連症状を治療することができる式Ｉの化合物の少なくとも一つ、および医薬的に許容される担体（媒体または希釈剤）を含む、医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、下記に記載の他の治療薬も含むことができ、例えば、通常の固体または液体の媒体または希釈剤、ならびに医薬製剤の分野において公知の技術などに従っての所望の投与様式に適した種類の医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）を用いることにより、製剤することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、その作用機序に関して制限されることなく、炎症性疾患もしくは癌、または他の増殖性疾患などの本明細書に列挙または記載されているいかなる症状または障害の治療においても、またそのような症状または障害を治療するための組成物においても有用であることに留意すべきである。そのような状態および障害には、前述のもの、ならびに下記に記載のもののいずれも含まれるが、これらに限定されることはない：筋肉の強度および機能の維持（例えば、高齢者において）；高齢者における虚弱または加齢性機能低下（「ＡＲＦＤ」）（例えば、筋肉減少症）の逆転または予防；グルココルチコイドの異化副作用の治療；骨の量、密度または成長の低下（例えば、骨粗鬆症および骨減少症）の予防および/または治療；慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療；慢性筋肉痛（malagia）；選択的手術後の急性疲労症候群および筋肉減量の治療（例えば、術後のリハビリテーション）；創傷治癒の促進；骨折修復の促進（股関節骨折患者の回復の促進など）；複雑骨折の治癒の促進（例えば骨延長）；関節置換；術後の癒着形成の予防；歯牙修復または成長の促進；感覚機能（例えば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚）の維持；歯周疾患の治療；骨折の続発性萎縮、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力、癌性悪液質、火傷および外傷の回復、慢性異化状態（例えば、昏睡）、摂食障害（例えば、食欲不振）および化学療法に関連する萎縮の治療；心筋症の治療；血小板減少症の治療；クローン病に関連する成長遅延の治療；短小腸症候群の治療；過敏性腸症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病および潰瘍性大腸炎の治療；移植の合併症の治療；成長ホルモン欠乏児を含む生理学的低身長および慢性疾患に関連する低身長の治療；肥満および肥満に関連する成長遅延の治療；食欲不振（例えば、悪液質または加齢に関連する）の治療；副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；ページェット病；骨関節炎の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨形成異常の治療；鬱、神経質、被刺激性およびストレスの治療；精神エネルギー低下および低い自己評価（例えば、意欲／主張）の治療；認知機能の改善（例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含む痴呆の治療）；肺機能不全および人工呼吸器依存に関連する異化の治療；心機能不全（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に関連する）の治療；血圧降下；心室機能不全に対する防御または再灌流事象の予防；長期透析中の成人の治療；加齢の異化状態の逆転または緩徐化；外傷後のタンパク質異化反応の減弱または逆転（例えば、手術、うっ血性心不全、心筋症、火傷、癌、ＣＯＰＤなどに関連する異化状態の逆転）；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の軽減；膵島細胞増殖症を含む高インスリン血症の治療；免疫抑制患者の治療；多発性硬化症または他の神経変性障害に関連する萎縮の治療；ミエリン修復の促進；皮膚の厚みの維持；代謝のホメオスタシスおよび腎臓のホメオスタシス（例えば、虚弱高齢者における）治療；骨芽細胞、骨リモデリングおよび軟骨成長の刺激；食物摂取の調節；哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＮＩＤＤＭを含むイ���スリン抵抗性の治療；心臓におけるインスリン抵抗性の治療；睡眠の質の改善ならびにＲＥＭ睡眠の増大およびＲＥＭ潜時の減少による老化の相対的低ソマトトロピン症の矯正；低体温症の治療；うっ血性心不全の治療；脂肪異栄養症（例えば、プロテアーゼ阻害剤などのＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療薬を服用している患者における）の治療；筋萎縮（例えば、身体不活動、床上安静または体重支持状態の減少による）の治療；筋骨格障害（例えば、高齢者における）の治療；全般的肺機能の改善；睡眠障害の治療；ならびに長期重篤疾患の異化状態の治療；男性型多毛症、ざ瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、多毛症、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫および腫瘍形成（例えば、進行性転移性前立腺癌）ならびに乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓および腎臓癌の場合などのアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞の治療；皮膚、膵臓、子宮内膜、肺および大腸の癌；骨肉腫；悪性腫瘍の高カルシウム血症；転移性骨疾患；精子形成、子宮内膜症および多嚢胞性卵巣症候群の治療；収縮子癇前症、妊娠および早期分娩の子癇；月経前症候群の治療；膣乾燥の治療；男性の加齢性テストステロンレベル低下、男性閉経、生殖機能不全、男性のホルモン置換、男性および女性の性機能障害（例えば、勃起機能障害、性衝動低下、性的満足、性欲減退）、男性および女性の避妊、脱毛症、リーブン（Reaven）症候群ならびに骨および筋肉の能力／強度の増強；ならびにJohannsson J. Clin. Endocrinol. Metab.、82、727-34 (l997)に詳細が示されている「シンドロームＸ」または代謝症候群と総称される症状、疾患、および疾病。
【００９１】
本発明の化合物は、免疫細胞の活性化／増殖の調節において、例えば、ＣＡＭ（細胞接着分子）およびロイコインテグリン（Leukointegrin）を含む細胞間リガンド／受容体結合反応の競合的阻害剤として、治療上有用である。例えば、本発明の化合物はＬＦＡ−ＩＣＡＭ １を調節し、ＬＦＡ−ＩＣＡＭ １アンタゴニストとして、および免疫学的障害などのＬＦＡ−ＩＣＡＭ １に関連するすべての状態の治療において、特に有用である。本発明の化合物の好ましい有用性には、下記が含まれるが、これらに限定されることはない：哺乳類における非特異的免疫系の応答によって生ずるもののような炎症性状態（例えば、成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒性、敗血症の二次的多臓器傷害症候群、外傷の二次的多臓器傷害症候群、「心肺バイパス、心筋梗塞または血栓溶解剤の使用」による組織の再灌流傷害、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、卒中、熱傷、血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎および顆粒球輸血関連症候群）および哺乳類における特異的免疫系の応答から生ずる症状（例えば、乾癬、臓器／組織移植片拒絶、移植片対宿主反応、並びに「レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、関節リウマチ、インシュリン依存性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病や潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、および全身性エリテマトーデス」を含む自己免疫疾患）。本発明の化合物は、喘息の治療において、または癌の治療におけるサイトカイン療法の毒性を最小限に抑えるための補助剤として、用いることができる。本発明の化合物は、ステロイド療法で現在治療可能なすべての疾患の治療において用いることができる。本発明の化合物は、これらおよび他の障害の治療のために単独で、または他の免疫抑制剤もしくは抗炎症剤と共に用い得る。本発明に従い、式Ｉの化合物を炎症の発症前（予期される炎症を抑えるため）または炎症の開始後に投与し得る。予防的に提供する場合、免疫抑制化合物は好ましくはいかなる炎症反応または症状よりも前（例えば、臓器または組織移植の前、移植時、または直後であるが、いかなる症状または臓器拒絶よりも前）に提供する。式Ｉの化合物の予防的投与により、その後に起こるいかなる炎症反応（例えば、移植臓器または組織の拒絶など）も防止または減弱される。式Ｉの化合物の投与により、いかなる急性炎症（例えば、移植臓器または組織の拒絶など）も減弱される。
【００９２】
式Ｉの化合物は、本明細書に記載のいかなる用途に対しても、いかなる適当な手段、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの形での経口；舌下；口内；皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射または注入法など（例えば、滅菌注射用水性または非水性液剤または懸濁剤として）による非経口；吸入噴霧などによる鼻の膜への投与を含む経鼻；クリームまたは軟膏の形などでの局所；あるいは坐剤の形などでの直腸内投与により、非毒性の医薬的に許容されるビークルまたは希釈剤を含む用量単位製剤で投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または延長放出に適した形で投与することができる。即時放出または延長放出は、本発明の化合物を含む適当な医薬組成物の使用により、または特に延長放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置の使用により、達成することができる。本発明の化合物はリポソームとしても投与され得る。
【００９３】
経口投与のための例示的組成物には、例えば、かさを与えるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野において公知のものなどの甘味料または香料を含むことができる懸濁剤が含まれ；並びに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖ならびに／または当技術分野において公知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含むことができる即時放出錠剤が含まれる。式Ｉの化合物は、舌下および／または口内投与により、口腔からも運搬され得る。成形錠、圧縮錠または凍結乾燥錠が用い得る例示的剤形である。例示的組成物には、本発明の化合物を、マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶解希釈剤と共に製剤するものが含まれる。そのような製剤は、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤も含んでいてもよい。そのような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、およびポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール９３４）のような放出を制御するための物質のような、粘膜接着を促進するための賦形剤も含むことができる。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定化剤も、製造および使用を容易にするために加えられ得る。
【００９４】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための例示的組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、および／または当技術分野において公知の他の可溶化もしくは分散剤を含むことができる、生理食塩水中の液剤が含まれる。
【００９５】
非経口投与のための例示的組成物には、
例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液のような適当な非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒、または
合成モノもしくはジグリセリド、および脂肪酸（オレイン酸、もしくはクレモホールを含む）を含む、他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁化剤
を含み得る注射用液剤または懸濁剤が含まれる。
【００９６】
直腸内投与のための例示的組成物には、常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する、例えば、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤を含み得る坐剤が含まれる。
【００９７】
局所投与のための例示的組成物には、プラスチベース（ポリエチレンと共にゲル化した鉱油）などの局所用担体が含まれる。
【００９８】
本発明の化合物の有効量は、当業者であれば求めることができ、成人の例示的投与量として一日に体重１ｋｇあたり活性化合物約１から１００（例えば、１５）ｍｇを含み、これは一回用量で、または一日に１から４回などの個々の分割用量の形で投与することができる。いずれかの特定の被験者に対して、特定の用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験者の種、年齢、体重、全身の健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重症度を含む様々な因子に依存することが理解される。治療のために好ましい被験者には、ＮＨＲ関連状態にかかりやすい動物、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコなどの家畜などの哺乳類が含まれる。
【００９９】
前述のとおり、本発明の化合物は単独で用いることもでき、または互いに、および／もしくはＮＨＲ関連症状の治療において有用な他の適当な治療薬、例えば、抗生物質または他の医薬として活性な物質との組み合わせで用いることもできる。
【０１００】
例えば、本発明の化合物は、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール（diethylstilbesterol）、テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系プロスタグランジン、米国特許第3,239,345号に開示されている化合物、例えばゼラノール、および米国特許第4,036,979号に開示されている化合物、例えばスルベノックス、または米国特許第4,411,890号に開示されているペプチドなどであるが、これらに限定されることはない、成長促進剤と組み合わせることができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号ならびに国際公開公報第８９／０７１１０号および第８９／０７１１１号に記載のとおり）、ＧＨＲＰ−２（国際公開公報第９３／０４０８１号に記載のとおり）、ＮＮ７０３（ノボノルディスク）、ＬＹ４４４７１１（リリィー）、ＭＫ−６７７（メルク）、ＣＰ４２４３９１（ファイザー）およびＢ−ＨＴ９２０などの成長ホルモン分泌促進物質と、あるいは成長ホルモン放出因子およびその類縁体と、または成長ホルモンおよびその類縁体と、またはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含むソマトメジンと、あるいはクロニジンなどのアルファ−アドレナリン作動性アゴニストと、もしくはスマトリプタンなどのセロトニン５−ＨＴＤアゴニストと、またはフィゾスチグミンおよびピリドスチグミンなどのソマトスタチンもしくはその放出を阻害する物質との組み合わせで用いることもできる。本発明の開示化合物のさらに他の使用は、副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ（１−３４）またはＭＫ−２１７（アレンドロネート）などのビスホスホネートとの組み合わせにおいてである。
【０１０２】
本発明の化合物のさらに他の使用は、エストロゲン；テストステロン；タモキシフェンもしくはラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節因子；またはEdward、J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let.、9、1003-1008 (1999)およびHamann、L. G. et al., J. Med. Chem.、42、210-212 (1999)に開示されているものなどの他のアンドロゲン受容体調節因子との組み合わせにおいてである。
【０１０３】
本発明の化合物のさらなる使用は、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）などのプロゲステロン受容体アゴニスト（「ＰＲＡ」）との組み合わせにおいてである。
【０１０４】
本発明の化合物は、単独で用いることもでき、あるいは互いに、および／または核ホルモン受容体の他の調節因子もしくは下記を含む前述の障害の治療において有用な他の適当な治療薬との組み合わせで用いることもできる：抗糖尿病薬；抗骨粗鬆症薬；抗肥満薬；抗炎症薬；抗不安薬；抗うつ薬；抗高血圧薬；抗血小板薬；抗血栓および血栓溶解薬；強心配糖体；コレステロール／脂質低下薬；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；甲状腺ホルモン様物質（甲状腺受容体アゴニストを含む）；タンパク同化物質；ＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療薬；アルツハイマー病および他の認知障害の治療において有用な治療薬；睡眠障害の治療において有用な治療薬；抗増殖薬；ならびに抗腫瘍薬。
【０１０５】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗糖尿病薬の例には、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ 阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン（インスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤を含む）、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、２０００年３月６日出願の米国仮出願第０９／５１９，０７９号に開示のものなどの脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗骨粗鬆症薬の例には、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨ断片、ラロキシフェン、カルシトニン、ステロイド性または非ステロイド性プロゲステロン受容体アゴニスト、ＲＡＮＫリガンドアンタゴニスト、カルシウム感知受容体アンタゴニスト、ＴＲＡＰ阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、エストロゲンおよびＡＰ−１阻害剤が含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗肥満薬の例には、２０００年３月６日出願の米国特許出願第０９／５１９，０７９号に開示のものなどのａＰ２阻害剤；ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト；ＰＰＡＲデルタアゴニスト；ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、もしくはＣＰ３３１６４８（ファイザー）などのベータ３アドレナリン作動性アゴニスト；または米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号および第５，４８８，０６４号に開示の他の公知のベータ３アゴニスト；オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）などのリパーゼ 阻害剤；シブトラミン、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）またはアキソキン（リジェネロン）などのセロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤；国際公開公報第９７／２１９９３号（Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）、国際公開公報第９９／００３５３号（ＫａｒｏＢｉｏ）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示の甲状腺受容体リガンドなどの甲状腺受容体ベータ薬；ならびに／あるいはデキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールなどの食欲低下薬が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗炎症薬の例には、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル（登録商標）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、ＮＳＡＩＤ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス（登録商標）、ビオックス（登録商標）などのＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ミコフェノレート（セルセプト（登録商標））などのＩＭＰＤＨ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、アルファ−４ベータ−７インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８分裂促進因子で活性化されたタンパク質キナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ならびに過敏性腸症候群の治療薬（例えば、ゼルマック（登録商標）および米国特許第６，１８４，２３１号Ｂ１に開示のものなどのマキシ−Ｋ（登録商標）開放薬）が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム、およびパモ酸ヒドロキシジンが含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗うつ薬の例には、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、およびパロキセチンが含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗高血圧薬の例には、ベータアドレナリン作動性遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ディルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンならびに米国特許第５，６１２，３５９および第６，０４３，２６５号に開示の化合物）、両ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、国際公開公報第００／０１３８９号に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（両ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびジェモパトリラト）、および硝酸塩が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗血小板薬の例には、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、アスピリン、およびＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、ジピリダモール）をアスピリンと共に、またはアスピリンなしで用いるものが含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した強心配糖体の例にはジギタリスおよびウアバインが含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したコレステロール／脂質低下薬の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン、またはニスバスタチン（nisvastatin）もしくはニスバスタチン（nisbastatin）としても知られる）およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチンとしても知られる））、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、およびコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）が含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例には、スピロノラクトンおよびエプレリノンが含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、シロスタゾールなどのＰＤＥＩＩＩ阻害剤、およびシルデナフィルなどのＰＤＥ Ｖ阻害剤が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した甲状腺ホルモン様物質の例には、チロトロピン、ポリサイロイド（polythyroid）、ＫＢ−１３００１５、およびドロネダロンが含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したタンパク同化剤の例には、テストステロン、ＴＲＨジエチルスチルベステロール、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、タンパク同化ステロイド、デヒドロエピアンドロステロン、エンケファリン、Ｅ系プロスタグランジン、レチノイン酸、および米国特許第３，２３９，３４５号に開示の化合物、例えばゼラノール（登録商標）；米国特許第４，０３６，９７９号に開示の化合物、例えばスルベノクス（登録商標）または米国特許第４，４１１，８９０号に開示のペプチドが含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療薬の例には、硫酸インジナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、リトナビル、ラミブジン、ジドブジン、ラミブジン／ジドブジンの組み合わせ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、および酢酸メゲストロールが含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したアルツハイマー病および認知障害の治療薬の例には、ドネペジル、タクリン、レバスチグミン、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、ＳＫチャネル遮断薬、マキシ−Ｋ遮断薬、およびＫＣＮＱ遮断薬が含まれる。
【０１２１】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した睡眠障害の治療薬の例には、メラトニン類縁体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ＭＬ１Ｂアゴニスト、およびＧＡＢＡ／ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗増殖薬の例には、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、ＦＫ５０６、およびアドリアマイシンが含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗腫瘍薬の例には、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポシロン、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
【０１２４】
本発明の化合物は、米国特許第５，１７９，０８０号に記載のものなどの栄養補助食品との組み合わせ、特に乳清タンパク質またはカシン（casin）、アミノ酸（ロイシン、分枝アミノ酸およびヒドロキシメチルブチレート）、トリグリセリド、ビタミン（例えば、Ａ、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸塩、Ｃ、ＤおよびＥ）、ミネラル（例えば、セレニウム、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウムおよびカリウム）、カルニチン、リポ酸、クレアチン、および補酵素Ｑ−１０との組み合わせでさらに用いることができる。
【０１２５】
さらに、本発明の化合物は、シルデナフィルまたはＩＣ−３５ＩなどのＰＤＥ５阻害剤を含む性機能障害の治療において用いられる治療薬（ただしこれに限定されることはない）；すなわち、抗吸収薬、ホルモン置換療法薬、ビタミンＤ類縁体、カルシトニン、元素カルシウムおよびカルシウム補助食品、カテプシンＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｓｒｃ ＳＨ２アンタゴニスト、血管（vacular）−Ｈ＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤、プロゲステロン受容体アゴニスト、イプリフラボン、フッ化物、ＲＡＮＫアンタゴニスト、ＰＴＨとその類縁体および断片、チボロン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＳＥＲＭ、ｐ３８阻害剤、プロスタノイド、１７−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤ならびにＳｒｃキナーゼ阻害剤との組み合わせで用いることができる。
【０１２６】
本発明の化合物は、ノノキシノール９などの男性避妊薬またはミノキシジルおよびフィナステリドなどの脱毛治療薬またはＬＨＲＨアゴニストなどの化学療法剤との組み合わせで用いることもできる。
【０１２７】
本発明の化合物の好ましい抗癌または抗血管形成の使用のために、これらを単独で投与することもでき、または他の抗癌および細胞毒性剤と組み合わせて、ならびに癌または他の増殖性疾患の治療に有用な治療薬との組み合わせで（例えば、第二の薬物は本発明の式Ｉの化合物と同じまたは異なる作用機序を有する）投与することもできる。本発明の化合物との組み合わせにおいて有用な抗癌および細胞毒性剤の分類の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；小分子ＥＧＦＲ阻害剤、Ｃ２２５（エルビタックス）などのＥＧＦＲ抗体などのＥＧＦＲ阻害剤；葉酸塩アンタゴニスト、プリン類縁体、およびピリミジン類縁体などの代謝拮抗剤；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；ファルネシル−タンパク質転位酵素阻害剤；５αレダクターゼ阻害剤；１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型の阻害剤；グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン薬、アンドロゲン／抗アンドロゲン薬、プロゲステロン、および黄体化ホルモン−放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチドなどのホルモン性薬剤；エクテイナシジン（ecteinascidin）またはそれらの類縁体および誘導体などの微小管破壊剤；タキサン、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、およびそれらの類縁体、ならびにエポシロンＡ〜Ｆおよびそれらの類縁体などのエポシロンなどの微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサンなどの植物由来製品；およびトピオソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質転位酵素阻害剤；およびヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体などの種々の薬剤；および生体反応変更因子、成長因子などの抗癌および細胞毒性剤として用いる他の薬剤；免疫調節剤およびモノクローナル抗体。本発明の化合物は、放射線療法と共に用い得る。
【０１２８】
これらの抗癌および細胞毒性剤の分類の代表例には、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモリド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、ジイネス（diynese）、レバミゾール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、塩酸イリノテカン、ベタメトゾン（betamethosone）、塩酸ゲムシタビン、アルトレタミン、およびトポテカ（topoteca）ならびにそのいかなる類縁体または誘導体も含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１２９】
これらの分類の好ましいメンバーには、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクテイナシジン７４３、またはポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体（例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド）、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン（leurosidine）、ビンデシンおよびロイロシンが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１３０】
抗癌および他の細胞毒性剤の例には下記が含まれる：ドイツ特許第４１３８０４２．８号；国際公開公報第９７／１９０８６号、国際公開公報第９８／２２４６１号、国際公開公報第９８／２５９２９号、国際公開公報第９８／３８１９２号、国際公開公報第９９／０１１２４号、国際公開公報第９９／０２２２４号、国際公開公報第９９／０２５１４号、国際公開公報第９９／０３８４８号、国際公開公報第９９／０７６９２号、国際公開公報第９９／２７８９０号、国際公開公報第９９／２８３２４号、国際公開公報第９９／４３６５３号、国際公開公報第９９／５４３３０号、国際公開公報第９９／５４３１８号、国際公開公報第９９／５４３１９号、国際公開公報第９９／６５９１３号、国際公開公報第９９／６７２５２号、国際公開公報第９９／６７２５３号および国際公開公報第００／００４８５号に記載のエポシロン誘導体；国際公開公報第９９／２４４１６号に記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（米国特許第６，０４０，３２１号も参照）；ならびに国際公開公報第９７／３０９９２号および国際公開公報第９８／５４９６６号に記載のプレニル−タンパク質転位酵素阻害剤；ならびに米国特許第６，０１１，０２９号に一般的および具体的に記載されているものなどの薬剤（この米国特許の化合物は、特に癌の治療において、ＡＲ調節因子、ＥＲ調節因子などのいかなるＮＨＲ調節因子（本発明のものを含むが、これらに限定されることはない）、ＬＨＲＨ調節因子、または外科的性腺摘除と共に用いることもできる）。
【０１３１】
本発明の組み合わせは、前述の症状に関連する治療薬の投与において、その特定の有用性により選択される他の治療薬と共に製剤化または同時投与することもできる。例えば、本発明の化合物を、制吐薬ならびにＨ１およびＨ２抗ヒスタミン薬などの、悪心、過敏性および胃刺激を予防する薬剤と共に製剤してもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は癌の治療に関係するため、これらは単独あるいは放射線療法などの抗癌治療ならびに／または細胞分裂抑制および／もしくは細胞毒性剤との組み合わせで用いることが最も好ましい：細胞分裂抑制および／もしくは細胞毒性剤は、これらに限定されることはないが、シスプラチンもしくはドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用物質；米国特許第６，０１１，０２９号に記載のものなどのファルネシルタンパク質転位酵素阻害剤；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ−１１またはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセル、他のタキサン、またはエポシロンなどのチュブリン安定化剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５−フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；メトトレキセートなどの代謝拮抗剤；アンジオスタチン、ＺＤ６４７４、ＺＤ６１２６およびコンバースタチンＡ２などの抗血管形成薬；ｈｅｒ２特異的抗体、ＩｒｅｓｓａおよびＣＤＫ阻害剤などのキナーゼ阻害剤；ＣＩ−９９４およびＭＳ−２７−２７５などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤などである。かかる化合物をＬＨＲＨアゴニストもしくはアンタゴニストなどの循環テストステロンの産生を抑制する薬剤、または外科的性腺摘除と組み合わせることもできる。本発明の化合物と併用するための例示的組み合わせ療法（例えば、前立腺癌の治療のために）には、ＬＨＲＨ調節因子またはプレドニゾンが含まれる。
【０１３３】
本発明は、前立腺癌治療のためであって、
例えば、本発明の化合物を含む医薬品製剤を含む第一の容器（バイアルなど）、
適宜医薬的に許容される担体中にある該化合物、
および一つまたは複数の薬剤（例えば、ＬＨＲＨ調節因子）を含有する医薬品製剤を含む第二の容器（バイアルなど）
を含むキットで、本発明の化合物、適宜医薬的に許容される担体中にある該化合物を組み合わせで用いることも企図する。
【０１３４】
例えば、進行性転移性前立腺癌に対する公知の治療法には、化学的性腺摘除（性腺摘除は循環テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の産生を阻害するために用いられる）を介して前立腺組織へのアンドロゲンの供給を制御した後、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニスト（前立腺組織による循環アンドロゲン前駆体のＴ／ＤＨＴへの変換に由来するＴ／ＤＨＴの機能を阻害する）を投与することにより腫瘍増殖を阻害する「完全抗アンドロゲン療法（complete androgen ablation therapy）」が含まれる。本発明の化合物は、完全抗アンドロゲン療法におけるＡＲアンタゴニストとして、単独またはフルタミド、カソデックス、ニルタミド、もしくは酢酸シプロテロンなどの他のＡＲアンタゴニストとの組み合わせで用いることができる。
【０１３５】
本発明は、ビカルチミドのような本発明の式Ｉ（またはその塩）の範囲内ではないアンドロゲン受容体アンタゴニストに抵抗性の前立腺癌を患う患者を治療するために用いることができる化合物を提供する。したがって、本発明は式Ｉの化合物またはその塩以外のアンドロゲン受容体アンタゴニストに抵抗性の前立腺癌の治療法であって、それを必要とする患者にその癌の腫瘍塊の増殖速度を低下させることができる化合物を、そのために有効な量で投与する段階を含む方法をさらに企図する。「その腫瘍塊の増殖速度を低下させる」なる用語は、式Ｉの化合物またはその塩以外のアンドロゲン受容体アンタゴニストで治療した後の増殖速度に対する、治療後のその腫瘍塊の増殖速度の低下（当然のことながら、安定化またはサイズの低下を含む）を意味する。本発明の式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩は、好ましくはそのような化合物である。
【０１３６】
本発明は、例えば、女性化乳房などの抗アンドロゲン療法に関連する副作用の緩和を助けるための、抗エストロゲン薬および／またはアロマターゼ阻害剤を本発明の化合物と組み合わせての使用も企図する。例示的抗エストロゲン薬および／またはアロマターゼ阻害剤には、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、クエン酸トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、塩酸ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）、ファスロデックス、または９２３（Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ）が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は手術に補助的に用いることもできる。
【０１３８】
本発明の化合物のもう一つの適用は、これに限定されることはないがＰＳＣＡに対する抗体療法のような抗体療法との組み合わせがある。その他の適用は癌治療のためのワクチン／免疫調節剤との協調である。
【０１３９】
本発明の化合物は、Mark E. Salvati et al.により２００１年４月１８日に出願された「Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use（選択的アンドロゲン受容体調節因子ならびにそれらの同定、設計および使用法）」なる表題の米国特許仮出願第６０／２８４，４３８号（この仮出願はその全体が参照として本明細書に引用される（本発明の式Ｉの範囲内のすべての具体的化合物に対する言及を含むが、これらに限定されることはない））、およびMark E. Salvati et al.により２００１年６月２０日に出願された「Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use（選択的アンドロゲン受容体調節因子ならびにそれらの同定、設計および使用法）」なる表題の米国特許出願第０９／８８５，８２７号（この特許出願はその全体が参照として本明細書に引用される（本発明の式Ｉの範囲内のすべての具体的化合物に対する言及を含むが、これらに限定されることはない））に記載の方法に従って用いることができる。
【０１４０】
本発明の化合物のラセミ体について、一方のエナンチオマーは、例えば完全ＡＲアンタゴニストであり得るが、他方は腫瘍組織においてはＡＲアンタゴニストであるが、アンドロゲン受容体を含む非腫瘍組織においては活性を持たないか、またはアゴニスト活性を有することもある。
【０１４１】
前述の他の治療薬を本発明の化合物との組み合わせで用いる場合、これらは例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示されている量で用いることもでき、またはそうではなく当業者によって決められる量で用いることもできる。
【０１４２】
下記のアッセイは、ＮＨＲ調節因子としての化合物の活性を確認する際に用いることができる。好ましくは、これらのアッセイのいずれかにおいて、結合またはトランス活性化の活性が２０μｍよりも大きい化合物である。以下に記載するとおり、トランス活性化アッセイ、および標準的ＡＲ結合アッセイを用いて、本発明の様々な化合物がＡＲ調節因子活性を有すると評価された。
【０１４３】
トランス活性化アッセイ：
ＡＲ特異的アッセイ：
本発明の化合物を、トランスフェクトしたレポーターコンストラクトのトランス活性化アッセイにおいて、宿主細胞の内因性アンドロゲン受容体を用いて試験した。トランス活性化アッセイは天然ホルモン、この場合はジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の効果を模倣する機能アゴニストおよび部分アゴニスト、またはホルモンの効果を阻害するアンタゴニストの同定法を提供する。このアッセイは、両方の一連のデータに良好な相関性があるため、インビボ活性を予想するために用いることができる。例えば、T. Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992)を参照されたく、その開示は参照として本明細書に引用される。
【０１４４】
トランス活性化アッセイのために、レポータープラスミドをトランスフェクト（細胞に外来遺伝子を取り込ませる方法）によりそれぞれの細胞に導入する。このレポータープラスミドは、アンドロゲン応答因子（ＡＲＥ）を含む前立腺特異抗原（ＰＳＡ）上流配列により制御される、分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）などのレポータータンパク質のｃＤＮＡを含む。このレポータープラスミドは、ＡＲの転写調節活性のレポーターとして機能する。したがって、このレポーターはＡＲおよびその天然ホルモンの制御下の遺伝子により通常発現される生成物（ｍＲＮＡと、次いでタンパク質）の代用物として作用する。アンタゴニストを検出するために、トランス活性化アッセイを、既定のレポーターシグナルを誘導することが知られている一定濃度の天然ＡＲホルモン（ＤＨＴ）存在下で実施する。アンタゴニストであることが疑われる物質の濃度を上げると、レポーターシグナルが低下することになる（例えば、ＳＥＡＰ産生）。一方、トランスフェクトされた細胞をアゴニストであることが疑われる物質の漸増濃度に曝露すると、レポーターシグナルの生成が高まることになる。
【０１４５】
このアッセイのために、ＬＮＣａＰおよびＭＤＡ ４５３細胞を米国基準培養菌株保存機関（American Type Culture Collection）（ロックビル、ＭＤ）から入手し、それぞれ１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）を補足したＲＰＭＩ １６４０またはＤＭＥＭ培地中で維持した。それぞれの細胞を、Heiser, 130 Methods Mol. Biol., 117 (2000)により記載されている最適化された方法に従い、ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０／エンハンサーレポータープラスミドを用いた電気穿孔法により一過的にトランスフェクトした。レポータープラスミドは下記のとおりに作成した：市販のヒト胎盤ゲノムＤＮＡを用いて、ヒト前立腺特異抗原プロモーターのＢｇｌＩＩ部位（５２８４位）および５８３１位のＨｉｎｄＩＩＩ部位を含むフラグメント（アクセッション番号Ｕ３７６７２）をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で生成した（Schuur, et al.,J. Biol. Chem., 271 (12): 7043-51 (1996)）。このフラグメントをあらかじめＢｇｌＩＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化したｐＳＥＡＰ２／ｂａｓｉｃ（クロンテック）にサブクローニングして、ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０コンストラクトを生成した。次いで、−５３２２位と−３８７３位との間のヒトＰＳＡ上流配列のフラグメントを有するフラグメントを、ヒト胎盤ゲノムＤＮＡからＰＣＲで増幅した。ＸｈｏＩおよびＢｇｌＩＩ部位はプライマーにより導入した。得られたフラグメントをそれぞれＸｈｏＩおよびＢｇｌＩＩで消化したｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０にサブクローニングし、ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０／エンハンサーコンスツラクトを生成した。ＬＮＣａＰおよびＭＤＡ ４５３細胞を、１０％チャーコール処理ＦＢＳを含む培地中で回収した。各細胞懸濁液を二つのＧｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ Ｃｕｖｅｔｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に分配し、次いでこれにレポーターコンストラクト８μｇを加え、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒを２１０ボルトおよび９６０μファラデーで用いて電気穿孔した。トランスフェクト後、細胞を洗浄し、チャコール処理したウシ胎仔血清を含む培地で、１ｎＭジヒドロテストステロン（ＤＨＴ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）非存在下（ブランク）または存在下（対照）、および１０−１０から１０−５Ｍの範囲の濃度の標準的抗アンドロゲン薬ビカルタミドまたは本発明の化合物（試料）存在下または非存在下でインキュベートした。各試料について二組の重複測定を用いた。化合物の希釈はＢｉｏｍｅｋ ２０００ラボラトリィーワークステーションで実施した。４８時間後、Ｐｈｏｓｐｈａ−Ｌｉｇｈｔ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｔｒｏｐｉｘ，Ｉｎｃ）を用いて上清の画分のＳＥＡＰ活性をアッセイした。残存細胞の生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ （ＭＴＳ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評価した。要するに、テトラゾリウム化合物（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム分子内塩；ＭＴＳ）および電子カップリング試薬（フェナジンメトサルフェート；ＰＭＳ）の混合物を細胞に加える。ＭＴＳ（オーエン試薬）を細胞によりホルマザンへと生体還元するが、ホルマザンは組織培養培地に可溶で、したがってその４９０ｎｍの吸光度を９６ウェルアッセイプレートからそれ以上処理することなく直接測定することができる。４９０ｎｍの吸光度の量で測定したホルマザン生成物の量は、培養物中の生存細胞の数に直接比例する。各重複測定について、ＳＥＡＰ値をＭＴＳアッセイからの４９０ｎｍ吸光度値で正規化した。アンタゴニスト様式では、阻害％を下記のとおりに計算した：
阻害％＝１００×（１−［平均対照−平均ブランク／平均試料−平均ブランク］）
データをプロットし、正規化ＳＥＡＰの５０％を阻害する化合物の濃度を求めた（ＩＣ５０）。
アゴニスト様式では、対照％は天然ホルモン、この場合はＤＨＴで観察される最大効果と比較しての試験化合物の効果として言及され、下記のとおりに計算した：
対照％＝１００×平均試料−平均ブランク／平均対照−平均ブランク
データをプロットし、正規化ＳＥＡＰの５０％レベルまで活性化する化合物の濃度を求めた（ＥＣ５０）。
【０１４６】
ＧＲ特異性アッセイ：
用いたレポータープラスミドは、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したとおり、レポーターＳＥＡＰタンパク質のｃＤＮＡで構成されていた。レポーターＳＥＡＰタンパク質の発現を、ＧＲおよびＰＲの両方によって制御し得る三つのホルモン応答因子（ＨＲＥ）を含むマウス乳癌ウイルス末端反復配列（ＭＭＴＶ ＬＴＲ）によって制御した（参照：例えば、G. Chalepakisら、Cell, 53(3), 371 (1988)）。このプラスミドを、内因性ＧＲを発現するＡ５４９細胞にトランスフェクトし、ＧＲ特異的トランス活性化アッセイを行った。Ａ５４９細胞は米国基準培養菌株保存機関（ロックビル、ＭＤ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）で補足したＲＰＭＩ １６４０中で維持した。本発明の化合物のＧＲ特異的アンタゴニスト活性の評価は、ＤＨＴの代わりにＧＲの特異的アゴニストである５ｎＭデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いる以外は、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したものと同じであった。本発明の化合物のＧＲ特異的アゴニスト活性の評価は、公知のＧＲ特異的アゴニストリガンド非存在下で、試験化合物を加えることによりＧＲ特異的レポーター系の活性化を測定して、ＡＲトランス活性化アッセイについて記載したとおりに実施した。
【０１４７】
ＰＲ特異的アッセイ：
用いたレポータープラスミドは、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したとおり、レポーターＳＥＡＰタンパク質のｃＤＮＡで構成されていた。レポーターＳＥＡＰタンパク質の発現を、ＧＲおよびＰＲの両方によって制御し得る三つのホルモン応答因子（ＨＲＥ）を含むマウス乳癌ウイルス末端反復配列（ＭＭＴＶ ＬＴＲ）によって制御した。このプラスミドを、内因性ＰＲを発現するＴ４７Ｄにトランスフェクトし、ＰＲ特異的トランス活性化アッセイを行った。Ｔ４７Ｄ細胞は米国基準培養菌株保存機関（ロックビル、ＭＤ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）で補足したＤＭＥＭ培地中で維持した。本発明の化合物のＰＲ特異的アンタゴニスト活性の評価は、ＤＨＴの代わりにＰＲの特異的アゴニストである１ｎＭ Ｐｒｏｍｅｇａｓｔｏｎｅ（ＮＥＮ）を用いる以外は、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したものと同じであった。本発明の化合物のＰＲ特異的アゴニスト活性の評価は、公知のＰＲ特異的アゴニストリガンド非存在下で、試験化合物を加えることによりＰＲ特異的レポーター系の活性化を測定して、ＡＲトランス活性化アッセイについて記載したとおりに実施した。
【０１４８】
ＡＲ結合アッセイ：
全細胞結合アッセイのために、ヒトＬＮＣａＰ細胞（Ｔ８７７Ａ突然変異型ＡＲ）またはＭＤＡ ４５３（野生型ＡＲ）を、それぞれ１０％チャコール処理ＣＡ−ＦＢＳ（Ｃｏｃａｌｅｃｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）で補足したＲＰＭＩ １６４０またはＤＭＥＭを含む９６ウェルマイクロタイタープレート中、３７℃でインキュベートして、細胞中の受容体と結合し得るいずれかの内因性リガンドを除去した。４８時間後、トリチウム化ジヒドロテストステロン、［３Ｈ］−ＤＨＴのＫｄを求めるための飽和分析、または試験化合物の［３Ｈ］−ＤＨＴと競合する能力を評価するための競合的結合アッセイを実施した。飽和分析のために、［３Ｈ］−ＤＨＴ（０．１ｎＭから１６ｎＭの範囲の濃度）を５００倍モル過剰の非標識ＤＨＴ非存在下（全結合）または存在下（非特異的結合）で含む培地（ＲＰＭＩ １６４０またはＤＭＥＭ−０．２％ＣＡ−ＦＢＳ）を細胞に加えた。３７℃で４時間後、各［３Ｈ］−ＤＨＴ濃度の全結合培地の一定量を取り出して、遊離［３Ｈ］−ＤＨＴの量を推定した。残りの培地を除去し、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上に回収し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、プレートをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数して結合［３Ｈ］−ＤＨＴの量を求めた。
【０１４９】
飽和分析において、全結合と非特異的結合との差を特異的結合として定義した。特異的結合をスキャッチャード分析により評価して、［３Ｈ］−ＤＨＴのＫｄを求めた。（参照：例えば、D. Rodbard, Mathematics and statistics of logand assays: an illustrated guide: In: J. LangonおよびJ. J. Clapp編、Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, pp. 45-99, (1981)，その開示は参照として本明細書に引用される）。
【０１５０】
競合試験のために、１ｎＭ［３Ｈ］−ＤＨＴおよび１０−１０から１０−５Ｍの範囲の濃度の本発明の化合物（「試験化合物」）を含む培地を、細胞に加えた。各試料について二組の重複測定を用いた。３７℃で４時間後、細胞を前述のとおりに洗浄し、回収して、計数した。データを、所与の化合物について用量反応曲線の範囲全体に残存する［３Ｈ］−ＤＨＴの量（試験化合物非存在下での対照の％）としてプロットした。競合リガンド非存在下で結合した［３Ｈ］−ＤＨＴの量の５０％を阻害する試験化合物の濃度を対数−ロジット変換後に求めた（ＩＣ５０）。チェン−プルソフ式をＩＣ５０値に適用することにより、ＫＩ値を求めた：
【数１】
2005518382.tif 000037
非特異的結合について補正した後、ＩＣ５０値を求めた。ＩＣ５０は特異的結合を５０％低減するために必要な競合リガンドの濃度として定義される。ＭＤＡ ４５３およびＬＮＣａＰの［３Ｈ］−ＤＨＴのＫｄはそれぞれ０．７および０．２ｎＭであった。
【０１５１】
ヒト前立腺細胞増殖アッセイ：
本発明の化合物をヒト前立腺癌細胞株の増殖に対して試験した（「試験化合物」）。そのために、性腺摘除を失敗した患者の転移由来細胞株であるＭＤＡ ＰＣａ２ｂ細胞（Navoneら、Clin. Cancer Res., 3, 2493-500 (1997)）を試験化合物と共に、または試験化合物なしで７２時間インキュベートし、ＤＮＡに取り込まれた［３Ｈ］−チミジンの量を、細胞数（したがって増殖）を評価するための手段として定量した。ＭＤＡ ＰＣａ２ｂ細胞株を、１０％ＦＢＳで補足したＢＲＦＦ−ＨＰＣ１培地（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆａｃｕｌｔｙ ＆ Ｆａｃｉｌｉｔｙ Ｉｎｃ．，ＭＤ）中で維持した。アッセイのために、細胞をＢｉｏｃｏａｔｅｄ ９６ウェルマイクロプレートに播種し、１０％ＦＢＳ（チャコール処理）／ＢＲＦＦ−ＢＭＺＥＲＯ（アンドロゲンなし）中、３７℃でインキュベートした。２４時間後、細胞を１ｎＭ ＤＨＴ非存在下（ブランク）もしくは存在下（対照）、または１０−１０から１０−５Ｍの範囲の濃度の本発明の試験化合物（試料）で処理した。各試料について重複測定を用いた。化合物の希釈はＢｉｏｍｅｋ ２０００ラボラトリィーワークステーション上で行った。７２時間後、０．４４ｕＣｉの［３Ｈ］−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）をウェルごとに加え、さらに２４時間インキュベートした後、トリプシン処理し、細胞をＧＦ／Ｂフィルター上に回収した。Ｍｉｃｒｏ−ｓｃｉｎｔ ＰＳをフィルターに加えた後、これをＢｅｃｋｍａｎ ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
【０１５２】
阻害％は下記のとおりに計算した：
阻害％＝１００×（１−［平均対照−平均ブランク／平均試料−平均ブランク］）
データをプロットし、［３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を阻害する化合物の濃度を求めた（ＩＣ５０）。
【０１５３】
Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞トランス活性化アッセイ：
ルシフェラーゼレポーターを用いて筋細胞バックグラウンドにおけるアンドロゲンアゴニストの有効性を評価するために、二つの機能的トランス活性化アッセイを開発した。第一のアッセイ（ＡＲＴＡ Ｓｔａｂｌｅ １）は、完全長ラットアンドロゲン受容体を安定に発現するが、エンハンサー／レポーターの一過的トランスフェクトを必要とする、細胞株Ｓｔａｂｌｅ １（クローン＃７２）を用いる。この細胞株はＣ２Ｃ１２マウス筋芽細胞（myoblast cells）由来であった。第二のアッセイ（ＡＲＴＡ Ｓｔａｂｌｅ ２）は、ｒＡＲおよびエンハンサー／ルシフェラーゼレポーターの両方を安定に発現する、Ｓｔａｂｌｅ １由来の細胞株Ｓｔａｂｌｅ ２（クローン＃１３３）を用いる。
【０１５４】
この系で用いるエンハンサー／レポーターコンストラクトはｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼである。２ＸＤＲ−１はＣＶ−１細胞におけるＡＲ特異的応答因子であることが報告されている（Brownら、The Journal of Biological Chemisty 272, 8227-8235, (1997)）。これはＡＲ／ＧＲコンセンサスエンハンサー配列のランダム突然変異によって生成した。
【０１５５】
ＡＲＴＡ Ｓｔａｂｌｅ １：
１．Ｓｔａｂｌｅ １細胞を９６ウェル形式に、１０％チャコールおよびデキストラン処理ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号：ＳＨ３００６８．０２）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１５６３０−０８０）、１×ＭＥＭピルビン酸Ｎａ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１１３６０−０７０）、０．５×抗生物質−抗真菌薬、および８００μｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１０１３１−０３５）を含む、フェノールレッドを含まない高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：２１０６３−０２９）中６，０００細胞／ウェルで播種する。
２．４８時間後、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ Ｐｌｕｓ（登録商標）試薬（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１０９６４−０１３）を用いて細胞にｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼをトランスフェクトする。具体的には、５ｎｇ／ウェルのｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼＤＮＡおよび５０ｎｇ／ウェルのサケ精子ＤＮＡ（担体として）を５μｌ／ウェルのＯｐｔｉ−ＭＥＭｅｍ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：３１９８５−０７０）で希釈する。これに、０．５μｌ／ウェルのＰｌｕｓ試薬を加える。この混合物を室温で１５分間インキュベートする。別の容器で、０．３８５μｌ／ウェルのＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬を５μｌ／ウェルのＯｐｔｉ−ＭＥＭで希釈する。次いで、ＤＮＡ混合物をＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ混合物と混合し、室温でさらに１５分間インキュベートする。この間に、細胞から培地を除去し、６０μｌ／ウェルのＯｐｔｉ−ＭＥＭで置き換える。これに１０μｌ／ウェルのＤＮＡ／ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥトランスフェクト混合物を加える。細胞を４時間インキュベートする。
３．トランスフェクト混合物を細胞から除去し、上記＃１に記載の培地９０μｌで置換する。
４．１０μｌ／ウェルの適当な薬物希釈液を各ウェルに加える。
５．２４時間後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いて、製造者の指示に従い活性を検出する（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｅ２５２０）。
【０１５６】
ＡＲＴＡ ｓｔａｂｌｅ ２
１．Ｓｔａｂｌｅ ２細胞を９６ウェル形式に、１０％チャコールおよびデキストラン処理ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号：ＳＨ３００６８．０２）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１５６３０−０８０）、１×ＭＥＭピルビン酸Ｎａ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１１３６０−０７０）、０．５×抗生物質−抗真菌薬、８００μｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１０１３１−０３５）および８００μｇ／ｍｌハイグロマイシンβ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１０６８７−０１０）を含む、フェノールレッドを含まない高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：２１０６３−０２９）中、６，０００細胞／ウェルで播種する。
２．４８時間後、細胞上の培地を除去し、９０μｌの新鮮で置き換える。１０μｌ／ウェルの適当な薬物希釈液を各ウェルに加える。
３．２４時間後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いて、製造者の指示に従い活性を検出する（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｅ２５２０）。
【０１５７】
Jacek Ostrowskiらにより２００１年６月２０日に出願された「Cell Lines and Cell-Based Assays for Identification of Androgen Receptor Modulators（アンドロゲン受容体調節因子同定のための細胞株および細胞アッセイ）」なる表題の米国特許出願第０９／８８５，８３１号を参照のこと、この出願はその全体が参照として本明細書に引用される。
【０１５８】
細胞増殖アッセイ
マウス乳房細胞増殖アッセイ：
シオノギ腫瘍由来アンドロゲン反応性マウス乳房細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおいて本発明の化合物（「試験化合物」）を試験することにより、この化合物のＡＲの機能を調節する能力を評価した（Hiraoka et al., Cancer Res., 47, 6560-6564 (1987)）。親シオノギ株のＳｔａｂｌｅ ＡＲ依存性クローンを、腫瘍フラグメントを最初にTetuo, et al., Cancer Research 25, 1168-1175 (1965)に記載された一般法にかけることにより確立した。前述の方法から、一つの安定株ＳＣ１１４を単離し、特徴付け、例示化合物の試験に用いた。ＳＣ１１４細胞を試験化合物と共に、または試験化合物なしで７２時間インキュベートし、Suzuki et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37, 559-567 (1990)に記載のように、細胞の数（したがって増殖速度）を評価するために、ＤＮＡに取り込まれた［３Ｈ］−チミジンの量を代用終点として定量した。ＳＣ１１４細胞株を、１０−８Ｍテストステロンおよび２％ＤＣＣ−処理ＦＣＳを含むＭＥＭ中で維持した。アッセイのために、細胞を９６ウェルマイクロプレートで維持培地中に播種し、３７℃でインキュベートした。後日、培地を１０−８Ｍテストステロンおよび１０−１０から１０−５Ｍの範囲の濃度の本発明の試験化合物を含む（アンタゴニスト様式）または含まない（アゴニスト様式）無血清培地［０．１％ＢＳＡを含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２：ＭＥＭ（１；１、ｖ／ｖ）］に交換した。各試料について重複測定を用いた。化合物の希釈はＢｉｏｍｅｋ ２０００ラボラトリィーワークステーション上で行った。７２時間後、０．４４ｕＣｉの［３Ｈ］−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）をウェルごとに加え、さらに２時間インキュベートした後、トリプシン処理し、細胞をＧＦ／Ｂフィルター上に回収した。Ｍｉｃｒｏ−ｓｃｉｎｔ ＰＳをフィルターに加え、次いでこれをＢｅｃｋｍａｎ ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
【０１５９】
アンタゴニスト様式では、阻害％を下記のとおりに計算した：
阻害％＝１００×（１−［平均試料−平均ブランク／平均対照−平均ブランク］）
データをプロットし、［３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を阻害する化合物の濃度を求めた（ＩＣ５０）。
【０１６０】
アゴニスト様式では、対照％は、天然ホルモン（この場合はＤＨＴ）で観察される最大効果と比較しての試験化合物の効果であり、下記のとおりに計算した：
対照％＝１００×（平均試料−平均ブランク）／（平均対照−平均ブランク）
データをプロットし、［３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を阻害する化合物の濃度を求めた（ＥＣ５０）。
【０１６１】
ＧＲ誘導ＡＰ−１トランス抑制を評価するためのインビトロアッセイ：
ＡＰ−１アッセイは細胞によるルシフェラーゼレポーターアッセイである。内因性グルココルチコイド受容体を含むＡ５４９細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子に結合したＡＰ−１ ＤＮＡ結合部位を安定にトランスフェクトした。次いで、細胞をＲＰＭＩ＋１０％ウシ胎仔血清（チャコール処理）＋０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシンを含んだペニシリン／ストレプトマイシン中で増殖させる。アッセイの前日に細胞を約４００００細胞／ウェルで播種する。アッセイ当日、培地を吸引により除去し、２０μｌのアッセイ緩衝液（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳ（チャコール処理）＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）を各ウェルに加える。この時点で、２０μｌのアッセイ緩衝液（対照実験）、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＤＭＳＯ中に溶解し、様々な濃度で添加）またはデキサメタゾン（ＤＭＳＯ中１００ｎＭ、陽性対照）のいずれかを各ウェルに加える。次いで、プレートを３７℃で１５分間予備インキュベートした後、１０ｎｇ／ｍｌＰＭＡで細胞を刺激する。次いで、プレートを３７℃で７時間インキュベートし、その後４０μｌのルシフェラーゼ基質試薬を各ウェルに加える。活性は、緩衝液またはデキサメタゾンで処理した対象実験と比較して、ルミノメーターでの分析により測定する。活性は、１０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡだけを含む緩衝液対照と比較してのレポーター系の阻害％として示される。対照のデキサメタゾンは、典型的には≦１０μＭの濃度で活性を６５％抑制する。試験化合物濃度≦１０μＭで５０％以上のＰＭＡ誘導の阻害を示す試験化合物を、活性であると考える。
【０１６２】
前立腺湿重量アッセイＡＲアンタゴニストアッセイ：
本発明の化合物のＡＲアンタゴニストとしての活性は、L. G. Hershberger et al., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953)；P. C. Walsh and R. F. Gitte「Inhibition of extratesticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens（抗アンドロゲン物質による性腺摘除ラットの前立腺成長に対する精巣外刺激の阻害）」、Endocrinology, 86, 624 (1970)；およびB. J. Furr et al.,「ICI 176,334: A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen（新規非ステロイド性末梢選択的抗アンドロゲン物質）」J. Endocrinol., 113, R7-9 (1987)（これらの開示は参照として本明細書に引用される）に記載のように、得られた化合物の抗アンドロゲン活性についての標準的な認められている試験で、未成熟雄ラットモデルにおいて調べた。
【０１６３】
このアッセイの基礎は、前立腺および精嚢などの雄の生殖副器官が生殖機能において重要な役割を果たすという事実にある。これらの腺は刺激によって成長し、下垂体黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の制御下、精巣のライディッヒ細胞によって産生される主要血清アンドロゲン（＞９５％）である血清テストステロン（Ｔ）の持続的存在によって、サイズおよび分泌機能が維持される。テストステロンは、前立腺において５α−レダクターゼの範囲内の、より活性型のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。副腎性アンドロゲンはまた、ラット前立腺における全ＤＨＴの約２０％を寄与し、これに比べて６５歳の男性では４０％である［F. Labrie et al., Clin. Invest. Med., 16, 475-492 (1993)］。しかし、動物およびヒトの両方において、性腺摘除は同時に副腎摘出を行わずに前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮をもたらすので、これは主要な経路ではない。したがって、正常な状態では、副腎は前立腺組織の著しい増殖を支持するものではない［M. C. LukeおよびD. S. Coffey「The Physiology of Reproduction（生殖の生理学）」E. KnobilおよびJ. D. Neill編、1, 1435-1487 (1994)］。雄の性器はアンドロゲン活性の調節に対して最も反応性の組織であるため、このモデルを用いて、未成熟の性腺摘除ラットにおける生殖副器官のアンドロゲン依存性増殖を調べる。
【０１６４】
雄未成熟ラット（１９〜２０日齢、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙ）をメトファン麻酔下で性腺摘除した。術後５日の時点で、これらの性腺摘除ラット（６０〜７０ｇ、２３〜２５日齢）に３日間投与を行った。ラットに落花生油媒体中のプロピオン酸テストステロン（Testosterone Proprionate）（ＴＰ）１ｍｇ／ｋｇを皮下（ｓ．ｃ．）投与し、抗アンドロゲン試験化合物（本発明の化合物）を８０％ＰＥＧ４００および２０％トゥイーン８０（ＰＥＧＴＷ）の溶液／懸濁液で胃管栄養法により経口（ｐ．ｏ．）投与した。動物に体重１００ｇあたり０．５ｍｌの媒体（ｖ／ｗ）を投与した。実験群は下記のとおりであった：
１．対照媒体
２．プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）（３ｍｇ／ラット／日、皮下）
３．ＴＰ＋基準化合物として認められた抗アンドロゲン薬のカソデックス（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．投与、一日一回）
４．アンタゴニスト活性を示すために、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回）をＴＰ（群２で投与したとおりｓ．ｃ．）と共に一連の用量で投与した。
５．アゴニスト活性を示すために、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回）を一連の用量で単独投与した。
【０１６５】
三日間の処置終了時に、該動物を屠殺し、前立腺腹葉を秤量した。異なる実験からのデータを比較するために、性器の重量をまず体重１００ｇあたりのｍｇとして標準化し、ＴＰにより誘導された臓器重量の増加を最大増加（１００％）と考えた。統計解析のために、ＡＮＯＶＡと、続いて片側スチューデンツまたはフィッシャーの正確確率検定を用いた。
【０１６６】
性器重量の増減は、血清アンドロゲン濃度に応じて、細胞数（ＤＮＡ含有量）および細胞質量（タンパク質含有量）の変化を反映する。Y. Okuda et al., J. Urol., 145, 188-191 (1991)を参照、その開示は参照として本明細書に引用される。したがって、臓器湿重量の測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すのに十分である。未成熟性腺摘除ラットにおいて、外因性アンドロゲンの置換は精嚢（ＳＶ）および前立腺腹葉（ＶＰ）を用量依存的に増加させる。
【０１６７】
臓器重量の最大増加は、３ｍｇ／ラット／日のテストステロン（Ｔ）または１ｍｇ／ラット／日のプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）を３日間投与した場合に、４から５倍であった。ＴおよびＴＰのＥＣ５０はそれぞれ約１ｍｇおよび０．０３ｍｇであった。ＶＰおよびＳＶの重量の増加も、血清ＴおよびＤＨＴ濃度の増加に相関していた。Ｔを投与すると、ＴＰを投与した場合に比べて、皮下注射の２時間後にＴおよびＤＨＴの血清濃度が５倍高くなったが、その後、これらの高レベルは非常に急速に低下した。これとは対照的に、ＴＰ処置した動物のＴおよびＤＨＴの血清濃度は、２４時間きわめて一定で、したがって、ＴＰは遊離Ｔよりも約１０〜３０倍高い効力を示した。
【０１６８】
この未成熟性腺摘除ラットモデルにおいて、公知のＡＲアンタゴニスト（カソデックス）もまた０．１ｍｇのＴＰ（ＥＤ８０）と同時に投与し、テストステロン媒介性のＶＰおよびＳＶ重量増加を用量依存的に阻害した。アンタゴニスト効果は、経口または皮下投与した場合に同等であった。本発明の化合物は、テストステロン媒介性のＶＰおよびＳＶ重量増加を抑制することにより、ＡＲアンタゴニスト活性も示した。
【０１６９】
肛門挙筋および前立腺湿重量アッセイＡＲアゴニストアッセイ：
本発明の化合物のＡＲアゴニストとしての活性は、L. G. Hershberger et al., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953)；B. L. Beyler et al.,「Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals（実験動物におけるタンパク同化および異化薬剤の評価法）」J. Amer. Med. Women’s Ass., 23, 708 (1968)；H. Fukuda et al., 「Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay（タンパク同化ステロイドアッセイとしての肛門挙筋の研究）」Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 14, 84 (1966)（これらの開示は本明細書に引用される）に記載のように、得られた化合物の筋肉におけるタンパク同化効果および性器における維持効果についての認められている試験で、未成熟雄ラットモデルで調べた。
【０１７０】
このアッセイの基礎は、動物およびヒトにおける筋組織および生殖副器官の維持および成長に対するアンドロゲン薬の明確な作用にある。テストステロン（Ｔ）のようなアンドロゲンステロイドは、その筋肉量を維持する能力によく特徴を有する。性腺摘除後に外因性Ｔ源により動物またはヒトを治療すると、筋萎縮の逆行が起こる。ラット肛門挙筋の筋萎縮に対するＴの効果が、よく特徴付けられている。M. Masuoka et al.,「Constant cell population in normal, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles（正常、テストステロン欠乏およびテストステロン刺激肛門挙筋における一定の細胞集団）」Am. J. Anat. 119, 263 (1966)；Z. Gori et al.,「Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data（性腺摘除ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大。Ｉ．定量的データ）」Boll. -Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1596 (1966)；Z. Gori et al.,「Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observation（性腺摘除ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大。ＩＩ．電子顕微鏡所見）」Boll. -Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1600 (1966)；A. Boris et al., Steroids 15, 61 (1970)。前述のとおり、前立腺および精嚢のような雄生殖副器官の維持に対するアンドロゲンの効果は、詳細に記載されている。性腺摘除は前立腺および精嚢の急激な退縮および萎縮を引き起こす。この効果は外因性アンドロゲンを加えることにより逆転させることができる。肛門挙筋および雄性器は、いずれもアンドロゲン薬の効果に対して最も反応性のある組織であるため、このモデルは未成熟性腺摘除ラットの肛門挙筋および生殖副器官におけるアンドロゲン依存性の萎縮逆行を調べるに用いられる。性的成熟ラット（２００〜２５０ｇ、６〜８週齢、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｈａｒｌａｎ）を購入先（Ｔａｃｏｎｉｃ）から性腺摘除した状態で入手した。ラットを群に分割し、下記の一つで７から１４日間毎日処置した：
１．対照媒体
２．プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）（３ｍｇ／ラット／日、皮下）
３．ＴＰ＋基準化合物として認められた抗アンドロゲン薬のカソデックス（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．投与、一日一回）
４．アンタゴニスト活性を示すために、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回）をＴＰ（群２で投与したとおりｓ．ｃ．）と共に一連の用量で投与した。
５．アゴニスト活性を示すために、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回）を一連の用量で単独投与した。
【０１７１】
７〜１４日間の処置終了時に、該動物を二酸化炭素で屠殺し、肛門挙筋、精嚢および前立腺腹葉を秤量した。異なる実験からのデータを比較するために、肛門挙筋および性器の重量をまず体重１００ｇあたりのｍｇとして標準化し、ＴＰにより誘導された臓器重量の増加を最大増加（１００％）と考えた。統計解析のために、Ｓｕｐｅｒ−ａｎｏｖａ（一因子）を用いた。
【０１７２】
性器重量の増減は、血清アンドロゲン濃度に応じて、細胞数（ＤＮＡ含有量）および細胞質量（タンパク質含有量）の変化を反映する。Y. Okuda et al., J. Urol., 145, 188-191 (1991)を参照、その開示は本明細書に引用される。したがって、臓器湿重量の測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すのに十分である。未成熟性腺摘除ラットにおいて、外因性アンドロゲンの置換は、肛門挙筋、精嚢（ＳＶ）および前立腺を用量依存的に増加させる。
【０１７３】
臓器重量の最大増加は、３ｍｇ／ラット／日のテストステロン（Ｔ）または１ｍｇ／ラット／日のプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）を３日間投与した場合に、４〜５倍であった。ＴおよびＴＰのＥＣ５０は、それぞれ約１ｍｇおよび０．０３ｍｇであった。ＶＰおよびＳＶの重量の増加も、血清ＴおよびＤＨＴ濃度の増加に相関していた。Ｔを投与すると、ＴＰを投与した場合に比べて、皮下注射の２時間後にＴおよびＤＨＴの血清濃度が５倍高くなったが、その後、これらの高レベルは非常に急速に低下した。これとは対照的に、ＴＰ処置した動物のＴおよびＤＨＴの血清濃度は２４時間きわめて一定で、したがって、ＴＰは遊離Ｔよりも約１０〜３０倍高い効力を示した。
【０１７４】
ＭＤＡ ＰＣａ２ｂヒト前立腺異種移植片（Zenograft）アッセイ：
インビボ抗腫瘍試験：ＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂヒト前立腺腫瘍をＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕヌードマウス中で維持した。腫瘍を、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用いて、成獣雄ヌードマウス（４〜６週齡）の皮下移植片として増殖させた。腫瘍の継代は５〜６週間毎に行った。
【０１７５】
抗腫瘍の有効性試験のために、意味のある反応を検出するために要するマウスの必要数を実験開始時に集め、各マウスに１３ゲージのトロカールを用いて腫瘍フラグメント（〜５０ｍｇ）を皮下に移植した。腫瘍を約１００〜２００ｍｇまで増殖させ（この範囲外の腫瘍は除外した）、動物を様々な処置群および対照群に均等に分配した。各動物の処置は個々の体重に基づいて行った。処置マウスを処置関連の毒性／死亡率について毎日チェックした。各群の動物を処置開始前に秤量し（Ｗｔ１）、次いで最後の処置投与後に再度秤量した（Ｗｔ２）。体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）は、処置関連の毒性の尺度を提供する。
【０１７６】
腫瘍があらかじめ規定した０．５グラムの「標的」サイズに達するまで週に二回、腫瘍をカリパーで測定することにより、腫瘍の反応を調べた。腫瘍重量（ｍｇ）を次の式から推定した：
腫瘍重量＝（長さ×幅２）÷２
【０１７７】
腫瘍の反応の終点を、対照群（Ｃ）に対する処置腫瘍（Ｔ）の腫瘍重量中央値の比と定義される、腫瘍増殖阻害（％Ｔ／Ｃ）で表した。
【０１７８】
腫瘍細胞死滅を見積もるために、まず腫瘍体積倍加時間を下記の式により計算した：
ＴＶＤＴ＝対照腫瘍が標的サイズに達するまでの時間中央値（日）−対照腫瘍が標的サイズの半分に達するまでの時間中央値（日）
およびＬｏｇ細胞死滅＝（Ｔ−Ｃ）÷（３．３２×ＴＶＤＴ）
【０１７９】
データの統計学的評価を、ゲーハンの一般化ウィルコクスン検定を用いて実施した。
【０１８０】
ダニング前立腺腫瘍：
ダニングＲ３３２７Ｈ前立腺腫瘍は、自然発生し、前立腺の十分に分化したアンドロゲン反応性腺癌である（Smolev JK, Heston WD, Scott WWおよびCoffey D, Cancer Treat Rep. 61, 273-287 (1977)）。Ｒ３３２７Ｈ亜系統の増殖は、無処置の雄ラットにおいてその高度アンドロゲン依存性および再現可能増殖について選択されている。したがって、このモデルおよびこの腫瘍の他の亜系統は、フルタミドおよびバシルタミド（bacilutamide）／カソデックスなどの抗アンドロゲン薬のインビボ抗腫瘍活性を評価するために広く用いられている（Maucher A.、およびvon Angerer, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 119, 669-674 (1993)、Furr B.J.A. Euro. URL. 18 (suppl. 3), 2-9 (1990)、Shain S.A.およびHuot RI. J. Steriod Biochem. 31, 711-718 (1988)）。
【０１８１】
試験開始時に、ダニング腫瘍片（約４×４ｍｍ）を、成熟雄コペンハーゲンラット（６〜７週齡、Ｈａｒｌａｎ−Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、インディアナポリス、ＭＤ）の側腹部に皮下移植する。移植後約６週間の時点で、測定可能なサイズ（約８０〜１２０ｍｍ２）の腫瘍を有する動物を、処置群に無作為割り付けし（８〜１０匹／群）、処置を開始する。一群のラットを性腺摘除して、腫瘍増殖の陰性対照とする。動物を、本発明の化合物、バシルタミドのような標準的抗アンドロゲン薬、または媒体（対照）で、平均１０から１４週間毎日処置する。試験化合物を１％カルボキシメチルセルロース中、１０％ポリエチレングリコールおよび０．０５％トゥイーン８０（ＰＥＧ／ＣＭＣ、シグマ、セントルイス、ＭＯ）の媒体（体重１ｋｇあたり２．５ｍｌ）中に溶解する。典型的治療実験は各標準または試験化合物について三段階の漸増用量（３００〜３ｍｇ／ｋｇの範囲）の三群を含む。
【０１８２】
媒体（対照）群の腫瘍は１５００から２５００ｍｍ３のサイズに達するが、性腺摘除した動物群は典型的に１４週間の観察期間を通して腫瘍の静止を示す。２０ｍｇ／ｋｇのビカルタミドまたはフルタミドで経口処置した動物は、１４週間の処置後に対照に比べて腫瘍体積の４０％低下を示すことが期待される。腫瘍サイズをノギス（Ｆｒｏｂｏｚ、スイス）で毎週、長さと幅の垂直測定を行って測定する。腫瘍体積は次の式を用いてｍｍ３で測定する：
長さ×幅×高さ＝体積
処置群と対照との間の統計学的差を、多変量ＡＮＯＶＡ、続いてノンパラメトリックな片側スチューデンツｔ検定を用いて評価する。
【０１８３】
成熟ラット前立腺重量アッセイ：
本発明の化合物の活性を、前述の肛門挙筋および前立腺湿重量アッセイの変法である成熟雄ラットモデルで調べた。前述のインビボアッセイは、L. G. Hershberger et al., 83 Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 175 (1953); B. L. Beylerら、「Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals（実験動物におけるタンパク同化および異化物質の評価法）」、23 J. Amer. Med. Women’s Ass., 708 (1968); H. Fukuda et al.,「Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay（タンパク同化ステロイドアッセイとしての肛門挙筋の研究）」、14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 84 (1966)（これらの開示は本明細書に引用される）に記載のように、得られた化合物の筋肉におけるタンパク同化効果および性器における維持効果を調べるための認められたアッセイである。このアッセイの基礎は、動物およびヒトにおける筋組織および生殖副器官の維持および成長に対するアンドロゲン薬の明確な作用にある。
【０１８４】
前立腺および精嚢のような雄の生殖副器官は、生殖機能において重要な役割を果たしている。これらの腺は刺激によって成長し、下垂体黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の制御下、精巣のライディッヒ細胞によって産生される主要血清アンドロゲン（＞９５％）である血清テストステロン（Ｔ）の持続的存在によって、サイズおよび分泌機能が維持される。テストステロンは、前立腺において５α−レダクターゼにより、より活性型のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。副腎性アンドロゲンも、ラット前立腺における全ＤＨＴの約２０％を寄与し、これに比べて６５歳の男性では４０％である［F. Labrie et al., 16 Clin. Invest. Med., 475-492 (1993)］。しかし、動物およびヒトの両方において、性腺摘除は副腎摘出を同時に行わずに前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮をもたらすので、これは主要な経路ではない。したがって、正常な状態では、副腎は前立腺組織の著しい増殖を支持するものではない（M. C. LukeおよびD. S. Coffey、「The Physiology of Reproduction（生殖の生理学）」E. KnobilおよびJ. D. Neill編、1, 1435-1487 (1994)）。雄の性器および肛門挙筋はアンドロゲン活性の調節に対して最も反応性のある組織であるため、このモデルは成熟ラットにおけるアンドロゲン受容体経路を調節する化合物の活性を調べるのに用いられる。
【０１８５】
前立腺、精嚢および筋肉などの組織に対するその分裂促進作用に加えて、テストステロンはそれ自体の生合成の負の調節因子としても役立つ。前立腺のライディッヒ細胞におけるテストステロン産生は、下垂体から放出される循環ＬＨのレベルによって制御される。ＬＨレベルはそれ自体、視床下部領域で産生されるＬＨＲＨのレベルによって制御される。血中のテストステロンレベルはＬＨＲＨの分泌を阻害し、その後ＬＨのレベルと、最終的には循環テストステロンレベルを低下させるのに作用する。ＬＨは本発明の化合物（「試験化合物」）によって影響を受けるため、ＬＨの血中レベルを測定することにより、この内分泌サイクルの視床下部中枢におけるこの化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性のレベルを評価することができる。
【０１８６】
Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙラット（４０〜４２日齢、１８０〜２２０ｇ）の対応のある組に、試験化合物を８０％ＰＥＧ４００および２０％トゥイーン２０（ＰＥＧＴＷ）の溶液／懸濁液で１４日間胃管栄養法により、経口（ｐ．ｏ．）投与した。無処置および性腺摘除の二つの対照群には、ＰＥＧＴＷ媒体のみを経口投与した。動物に体重１００ｇあたり０．５ｍｌの媒体（ｖ／ｗ）を投与した。実験群は下記のとおりであった：
１．無処置媒体（ｐ．ｏ．、ＰＥＧＴＷ、一日一回）
２．対照媒体（ｐ．ｏ．、ＰＥＧＴＷ、一日一回）
３．ビカルタミド（基準化合物として認められた抗アンドロゲン薬のカソデックス）または本発明の化合物、ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回（一連の用量）
１４日間の処置終了時に、動物を屠殺し、前立腺腹葉、精嚢および肛門挙筋を外科的に摘出し、秤量した。異なる実験からのデータを比較するために、臓器の重量をまず体重１００ｇあたりのｍｇとして標準化し、無処置群のそれぞれの臓器の値のパーセンテージで表した。
【０１８７】
ラット黄体化ホルモン（ｒＬＨ）を、Ｂｉｏｔｒａｋ［１２５Ｉ］キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて製造者の指示に従い、定量する。このアッセイは、［１２５Ｉ］ｒＬＨのＡｍｅｒｌｅｘ−Ｍビーズ／抗体懸濁液への結合の、血清中に存在するＬＨによる競合に基づいている。血清と共にインキュベートして、洗浄した後に残存する放射能を、標準曲線に外挿し、ｎｇ／ｍｌでの値を得る。
【０１８８】
性器および肛門挙筋重量の増減は、血清アンドロゲン濃度に応じて、細胞数（ＤＮＡ含有量）および細胞質量（タンパク質含有量）の変化を反映する［Y. Okuda et al., J. Urol., 145, 188-191 (1991)を参照、その開示は参照として本明細書に引用される］。したがって、臓器湿重量の測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すのに十分である。成熟ラットアッセイにおいて、活性アゴニスト薬剤は一つまたは複数のアンドロゲン反応性臓器（肛門挙筋、前立腺、精嚢）の重量に影響をおよぼさないか、または増加させ、ＬＨ分泌に対しては影響をおよぼさないか、または抑制効果を示すことになる。アンタゴニスト活性を有する化合物は、一つまたは複数のアンドロゲン反応性臓器（肛門挙筋、前立腺、精嚢）の重量を減少させ、ＬＨ分泌に対しては影響をおよぼさないか、または抑制効果が低下することになる。
【０１８９】
ＣＷＲ２２ヒト前立腺異種移植片（Zenograft）アッセイ：
インビボ抗腫瘍試験：ＣＷＲ２２ヒト前立腺腫瘍をＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕヌードマウス中で維持した。腫瘍を、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用いて、成獣雄ヌードマウス（４〜６週齡）の皮下移植片として増殖させた。腫瘍の継代は５〜６週間毎に行った。
【０１９０】
抗腫瘍の有効性試験のために、意味のある反応を検出するために要する動物の必要数を実験開始時に集め、各動物に１３ゲージのトロカールを用いて腫瘍フラグメント（〜５０ｍｇ）を皮下に移植した。腫瘍を約１００〜２００ｍｇまで増殖させ（この範囲外の腫瘍は除外した）、動物を様々な処置および対照群に均等に分配した。各動物の処置は個々の体重に基づいて行った。処置動物を処置関連の毒性／死亡率について毎日チェックした。各群の動物を処置開始前に秤量し（Ｗｔ１）、次いで最後の処置投与後に再度秤量した（Ｗｔ２）。体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）は処置関連の毒性の尺度を提供する。
【０１９１】
腫瘍があらかじめ規定した０．５グラムの「標的」サイズに達するまで週に二回、腫瘍をカリパーで測定することにより、腫瘍の反応を調べた。腫瘍重量（ｍｇ）を次の式から推定した：
腫瘍重量＝（長さ×幅２）÷２
【０１９２】
腫瘍の反応の終点を、対照群（Ｃ）に対する処置腫瘍（Ｔ）の腫瘍重量中央値の比と定義される、腫瘍増殖阻害（％Ｔ／Ｃ）で表した。
【０１９３】
腫瘍細胞死滅を見積もるために、まず腫瘍体積倍加時間を下記の式により計算した：
ＴＶＤＴ＝対照腫瘍が標的サイズに達するまでの時間中央値（日）−対照腫瘍が標的サイズの半分に達するまでの時間中央値（日）
およびＬｏｇ細胞死滅＝（Ｔ−Ｃ）÷（３．３２×ＴＶＤＴ）
【０１９４】
データの統計学的評価を、ゲーハンの一般化ウィルコクスン検定を用いて実施した。
【０１９５】
以下の実施例は本発明の具体例を表すが、特許請求の範囲を制限する意図ではない。
（略号）
以下の略号は本明細書で用いる。
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン
４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ｅｅ＝エナンチオマー過剰率
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウム ジイソプロピルアミド
ヒュニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｍｅ＝メチル
ＲＴ＝保持時間
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ｐＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸
△＝加熱
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
ＰｈＣＨ３＝トルエン
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＴｓＣｌ＝トシルクロリド
ＴＢＳＯＴｆ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
（ＢＯＣ）２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｒｔ＝室温
ＬＣ＝液体クロマトグラフィ
Ｔｓ＝トシル
Ｐｈ＝フェニル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｒａ−Ｎｉ＝ラネーニッケル
ＭＳ＝モレキュラ・シーブス
ＭＳ（ＥＳ）＝エレクトロスプレーマススペクトル
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ｓａｔ＝飽和
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ａｃ＝アセチル
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ｈ＝時間
Ｅｔ＝エチル
ＷＳＤＣＣ＝水溶性ジカルボニルジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＢＡＤ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ウィルキンソン触媒＝ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３
ＡＤＤＰ＝１，１−［アゾジカルボニル］ジピペリジン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
【０１９６】
実施例１
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（１Ｂ） 
【化３５】
2005518382.tif 000038
Ａ．２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−イソチアゾール−３−オン（１Ａ） 
【化３６】
2005518382.tif 000039
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イソチアゾール−３−オン（０.３９９ ｇ， １.７４ ｍｍｏｌ，市販品として入手）の塩化メチレン（３０ ｍＬ）溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（６０％混合物， １.５０ ｇ， ５.２１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで２５℃に加温した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水（２５ ｍＬ）を激しく攪拌しながら加えた。０.５時間後、該混合物を塩化メチレン（３×３０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィ（塩化メチレンで溶離）で精製し、白色の粉末として化合物１Ａを得た（０.２９６ ｇ）。
ＨＰＬＣ：３.２１７分（保持時間）で９７％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
【０１９７】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン，１，１−ジオキシド（１Ｂ）
化合物１Ａ（０.０５０ ｇ， ０.１９２ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３.０ ｍＬ）溶液に、０℃でクラッキングしてすぐのシクロペンタジエン（０.０２５ ｇ， ０.３８３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで２５℃に加温した。２０分後、反応液を減圧濃縮し、次いでプレパラティブシリカＴＬＣ（３％ ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物１Ｂを得た（０.０５６ ｇ）。
ＨＰＬＣ：３.４９７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 360.66 [M+Na]+
【０１９８】
実施例２
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２） 
【化３７】
2005518382.tif 000040
ＮａＢＨ４（０.０１１ ｇ， ０.２８２ ｍｍｏｌ）を、０℃の（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０.１００ ｇ， ０.２８２ ｍｍｏｌ，米国特許出願第60/271,672号に開示のように調製）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２.０ ｍＬ／１.０ ｍＬ）溶液に加え、反応液を２５℃までゆっくり加温した。１時間後、反応液を水でクエンチし、塩化メチレン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮し、白色の固形物として化合物２を得た（０.０９６ ｇ）。粗物質はさらに精製することを要しなかった。
ＨＰＬＣ：３.８４７分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 357.06 [M+H]+
【０１９９】
実施例３
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３） 
【化３８】
2005518382.tif 000041
化合物２（０.０５０ ｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３.０ ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（０.１５０ ｍＬ）およびトリエチルシラン（０.１５０ ｍＬ）を加え、反応液を２５℃までゆっくり加温した。１時間後、反応液を減圧濃縮し、プレパラティブシリカＴＬＣ（塩化メチレンで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物３を得た（０.０４０ ｇ）。
ＨＰＬＣ：４.０６０分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム ４.６×５０ｍｍ 、０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 341.15 [M+H]+
【０２００】
実施例４
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（４） 
【化３９】
2005518382.tif 000042
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５００ ｍｇ， １.４２ ｍｍｏｌ， １当量，米国特許出願第60/271,672号に開示のように調製）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を、０℃のＮａＢＨ４（５４ ｍｇ， １.４２ ｍｍｏｌ， １当量）のＴＨＦ（８ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、反応液を室温まで加温し、次いで２時間攪拌した。反応液を注意深く水（４ ｍＬ）を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１×２５ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、黄色の固形物として化合物４を得た（４８０ ｍｇ， １.３６ ｍｍｏｌ， ９５.５％）。
ＨＰＬＣ条件：３.６１分で９０％（ＹＭＣ ５ｕ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 528.41 [M+H]+
【０２０１】
実施例５
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（５） 
【化４０】
2005518382.tif 000043
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０.２００ ｇ， ０.５２ ｍｍｏｌ，米国特許出願第60/271,672号に開示のように調製）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ ｍＬ／４ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４を次いで１回で加えた。１０分後、反応液を２５℃に加温し、室温で１時間攪拌し、次いで１２Ｎ ＨＣｌ（０.０５０ ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水（２０ ｍＬ）でクエンチし、次いで塩化メチレン（２×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して、白色の固形物として化合物５を得た（０.２０２ ｇ）。
ＨＰＬＣ：４.１４０分（保持時間）で９１.５％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES):m/z 403.07 [M+H]+
【０２０２】
実施例６
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−プロペニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（６） 
【化４１】
2005518382.tif 000044
化合物２（０.１００ ｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３.０ ｍＬ）中懸濁させ、０℃に冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.１０３ ｍＬ， ０.８４３ ｍｍｏｌ）を次いで加え、１０分間攪拌後、アリルトリメチルシラン（０.０５３ ｍＬ， ０.３３６ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水（２０ ｍＬ）でクエンチし、次いで塩化メチレン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗物質をプレパラティブシリカＴＬＣ（塩化メチレンで溶離）で精製し、黄色の油状物として化合物６を得た（０.０２９ ｇ）。
ＨＰＬＣ：４.２３０分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 381.16[M+H]+
【０２０３】
実施例７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（７） 
【化４２】
2005518382.tif 000045
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５００ ｍｇ， １.４８ ｍｍｏｌ，米国特許出願第09/885,381号に開示のように調製）のＴＨＦ（４.０ ｍＬ）溶液を、０℃のＮａＢＨ４（５６ ｍｇ， １.４８ ｍｍｏｌ， １当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１，１５ ｍＬ）溶液に加えた。０℃で１０分間、次いで室温で２時間攪拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１×３０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによる精製（２０％ アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で、黄色の固形物として化合物７を得た（１９２.４ ｍｇ，３８％）。
ＨＰＬＣ：１.２９分で９６％（ＹＭＣ Ｓ５ ＴｕｒｂｏＰａｃｋ Ｐｒｏカラム ４.６×３３ｍｍ、２分間かけて０.１％ ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 341.0 [M+H]+
【０２０４】
実施例８
（３ａα，４β，７β，７ａα）−オクタヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（８） 
【化４３】
2005518382.tif 000046
化合物７（１６２ ｍｇ， ０.４８ ｍｍｏｌ， １当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルシラン（１.２５ ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１.２５ ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、橙色の固形物として化合物８を得た（１５２ ｍｇ，９９％）。
ＨＰＬＣ：３.２８分で９９％（ＹＭＣ ５ｕ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ Ｃ１８カラム ４.６×５０ｍｍ、４分間かけて０.１％ ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 325.14 [M+H]+
【０２０５】
実施例９
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（９） 
【化４４】
2005518382.tif 000047
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０.３０ ｇ， ０.９３ ｍｍｏｌ，米国特許出願第60/271,672号に開示のように調製、これは本明細書に引用される）を、ＴＨＦ（５ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２.５ ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０.０３５ ｇ， ０.９３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２時間２２℃まで加温した。水を加えて、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、白色の固形物として標題化合物９を得た（２５５ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ条件：３.２０分で９８％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、４分間かけて０.２％ Ｈ３ＰＯ４を含む１０〜９０％メタノール水、２２０ｎｍでモニタリング）.  
MS (ES): m/z 324.19 [M+H]+
【０２０６】
実施例１０
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１０） 
【化４５】
2005518382.tif 000048
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０.０２５ ｍｇ， ０.７０ ｍｍｏｌ，米国特許出願第60/271,672号に開示のように調製、これは本明細書に引用される）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（０.２０ ｍＬ， ２.８０ ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０.４５ ｍＬ， ２.８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でＮ２雰囲気下５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ ｍＬ）を加えて、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分液し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、生じた油状物をＳｉＯ２のフラッシュカラム（１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製し、白色の固形物として標題化合物１０を得た（１９７ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ条件：３.６２分で９８％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％ Ｈ３ＰＯ４を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 308.21 [M+H]+
【０２０７】
実施例１１
（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−３ａ−ヒドロキシ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（１１Ｇ） 
【化４６】
2005518382.tif 000049
Ａ．ビシクロ［２.２.２］オクタ−２，５−ジエン−２−カルボン酸（１１Ａ） 
【化４７】
2005518382.tif 000050
化合物１１Ａは、文献［Pitha, J.; et.al. J. Med. Chem., 32, 96-100 (1989)］の方法に従い製造した。シクロヘキサジエン（３.９０ ｇ， ４８.６ ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸（２.３５ ｇ， ３３.５ ｍｍｏｌ， １当量）の混合物を、室温で１週間攪拌した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによる精製（２％ ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ３で溶離）で、黄色の固形物として１１Ａを得た（２.０７ ｇ，４１％）。
【０２０８】
Ｂ．ビシクロ［２.２.２］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１１Ｂ） 
【化４８】
2005518382.tif 000051
化合物１１Ａ（６００ ｍｇ， ３.９９ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ）に溶かし、５％ Ｐｄ／Ｃ（１２ ｍｇ）を加え、該混合物を水素バルーン下１.５時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、黄色の油状物として化合物１１Ｂを得た（６００ ｍｇ）。さらに精製は要さなかった。
ＨＰＬＣ条件：２.６５分で９５％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％ Ｈ３ＰＯ４を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
【０２０９】
Ｃ．ビシクロ［２.２.２］オクト−２−エン−２−カルボニルクロリド（１１Ｃ） 
【化４９】
2005518382.tif 000052
シュウ酸クロリド（２.０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液， ２.４ ｍＬ， ４.８ ｍｍｏｌ， １.２当量）を、ＤＭＦを１滴含む化合物１１Ｂ（６００ ｍｇ， ３.９５ ｍｍｏｌ， １当量）のＣＨ２Ｃｌ２（８ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、化合物１１Ｃ（６８０ ｍｇ）を得て、精製することなく次工程に用いた。
【０２１０】
Ｄ．ビシクロ［２.２.２］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（１１Ｄ） 
【化５０】
2005518382.tif 000053
４−ニトロ−３−トリフルオロアニリン（５４２ ｍｇ， ２.６３ ｍｍｏｌ， １当量）を、ＮａＨ（鉱油中６０％， １０５ ｍｇ， ２.６３ ｍｍｏｌ， １当量）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで化合物１１Ｃ（４４７ ｍｇ， ２.６３ ｍｍｏｌ， １当量）のＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで注意深く水（５ ｍＬ）を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１×２５ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによる精製（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で、化合物１１Ｄを得た（３６０ ｍｇ，１.０６ ｍｍｏｌ，４０.３％）。
【０２１１】
Ｅ．３−オキサ−トリシクロ［３.２.２.０２，４］ノナン−２−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（１１Ｅ） 
【化５１】
2005518382.tif 000054
ｍＣＰＢＡ（６０％混合物， ５１８ ｍｇ， ３.００ ｍｍｏｌ， ３当量）を、１１Ｄ（３４０ ｍｇ， １.０ ｍｍｏｌ， １.０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（４０ ｍＬ）で希釈した。該有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ ｍＬ）、食塩水（１×５０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによる精製（８０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶離）で、化合物１１Ｅを得た（２０５ ｍｇ，０.５８ ｍｍｏｌ， ５７.６％）。
ＨＰＬＣ条件：３.７０分で９５％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％ Ｈ３ＰＯ４を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
【０２１２】
Ｆ．３−オキサ−トリシクロ［３.２.２.０２，４］ノナン−２−カルボン酸 Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジド（１１Ｆ） 
【化５２】
2005518382.tif 000055
ＮａＨ（鉱油中６０％， ７.９ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ， １.４当量）を、１１Ｅ（５０ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ， １当量）のＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２時間７０℃に加熱した。反応液を室温まで冷却し、ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン（５２ ｍｇ， ０.２２ ｍｍｏｌ， １.６当量，Colvin, E. W. et. al. Tetrahedron Lett. 23, 3835-6 (1982)の方法に従って製造）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水（３ ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏ（２５ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによる精製（１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で、黄色の固形物として化合物１１Ｆを得た（８.０ ｍｇ，０.０２２ ｍｍｏｌ， １５.４％）。
ＨＰＬＣ条件：３.５４分で９３％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％ Ｈ３ＰＯ４を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて濃度勾配、 ２２０ｎｍで検出）
【０２１３】
Ｇ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−オクタヒドロ−３ａ−ヒドロキシ−２−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（１１Ｇ）
１１Ｆ（８.０ ｍｇ， ０.０２２ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ ｍＬ）溶液を、終夜６５℃に加熱した。溶媒を減圧留去して、１１Ｇを得た（７.２ ｍｇ， ０.０１９ ｍｍｏｌ， ９０％）。
ＨＰＬＣ条件：３.５４分で９７％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ３ＰＯ４を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 369.9 [M+H]+
【０２１４】
実施例１２
（１α，３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−３−オキソ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボニトリル（１２Ｂ） 
【化５３】
2005518382.tif 000056
Ａ．（１α，３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１２Ａ） 
【化５４】
2005518382.tif 000057
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１.００ ｇ， ２.９９ ｍｍｏｌ，米国特許出願第60/271,672号に開示のように調製）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５ ｍＬ／１５ ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０.１１３ ｇ， ２.９９ ｍｍｏｌ）を次いで加え、続いて２５℃までゆっくり加温した。４時間後、反応液を水（２０ ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、橙色の固形物として化合物１２Ａを得た（０.８９５ ｇ）。この化合物は精製することなく用いた。
【０２１５】
Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−３−オキソ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボニトリル（１２Ｂ）
化合物１２Ａ（０.１４０ ｇ， ０.４１７ ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（４.０ ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.１５３ ｍＬ， １.２５ ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルシアニド（０.１６７ ｍＬ， １.２５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで２５℃までゆっくり加温した。２時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水（３０ ｍＬ）でクエンチし、次いで塩化メチレン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブシリカゲルＴＬＣ（１０％ アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物１２Ｂを得た（０.０９３ ｇ）。
ＨＰＬＣ：２.７４７分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 346.17 [M+H]+
【０２１６】
実施例１３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１３Ｂ） 
【化５５】
2005518382.tif 000058
Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１３Ａｉおよび１３Ａｉｉ） 
【化５６】
2005518382.tif 000059
２，５−ジメチルフラン（０.３２ ｍＬ， ２.６ ｍｍｏｌ）および１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０.５０ ｇ， ２.５ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２.０ ｍＬ）に溶かした。反応混合物を２２℃で１６時間攪拌し、次いで溶媒を減圧留去した。粗物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで精製（０.５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）して、白色の固形物として化合物１３Ａｉｉ（５０ ｍｇ）および白色の固形物として化合物１３Ａｉ（２５０ ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ条件：３.０５分で９５％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ３ＰＯ４を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 340.19 [M+H]+
【０２１７】
Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１３Ｂ）
化合物１３Ａｉ（１５０ ｍｇ， ０.４４２ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ ｍＬ）に溶かし、次いで０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１８.５ ｍｇ， ０.４８７ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２時間２２℃に加温した。次いで水を加え、水層をジクロロメタン（３×１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、白色の固形物として化合物１３Ｂを得た（１４５ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ条件：２.７８分で９７％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ３ＰＯ４を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 342.19 [M+H]+
【０２１８】
実施例１４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１４） 
【化５７】
2005518382.tif 000060
化合物１３Ｂ（１００ ｍｇ， ０.２９３ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ／２ ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温でＨ２バルーン下１６時間攪拌し、次いでセライトで濾過した。濃縮して、白色の固形物として化合物１４を得た（９７ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ条件：２.７８分で９７％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ３ＰＯ４を含む１０〜９０％メタノール水で４分間かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 344.21 [M+H]+
【０２１９】
実施例１５〜３０
本発明のさらなる化合物は、上述の方法の類似する方法で製造された。実施例１５〜３０の化合物は、示された構造、化合物名、保持時間、分子量、および用いる方法をを含めて、表１に示される。以下の化合物の絶対配置は決定せず、すべてのキラルな化合物は、ラセミ体として製造された。
【０２２０】
表１の化合物の保持時間決定に用いたクロマトグラフィ技術は以下である：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４.６×５０ｍｍ ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング；
ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム，４.６×５０ｍｍ ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング；
ＬＣ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分間かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
表１に挙げた化合物の分子量は式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【国際調査報告】
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