(57)【要約】本明細書の開示内容は錠剤およびかかる錠剤を投与することからなる処置方法である。該錠剤は即時放出型錠剤であり、約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなり、該５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩は、該錠剤の６０重量％ないし７０重量％を占める。該方法は本発明錠剤の投与を必要とする個体に、かかる錠剤を投与することからなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病態の処置用組成物であって、約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤を含有してなり、該錠剤が約６０重量％ないし７０重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなり、当該即時放出型錠剤が当該組成物に放出遅延特性を賦与する十分な水不溶性または重合性成分を含まないことを特徴とする組成物。
【請求項２】
シクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病態の処置用組成物であって、
（ａ）約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤であり、錠剤中に約６０重量％ないし７０重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤；および
（ｂ）５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含有してなる即時放出型錠剤を１日１回投与すべきことを指示する印刷説明書；
含んでなる組成物。
【請求項３】
シクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病態の処置方法であって、約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩をかかる処置を必要とするヒトに単一の即時放出型錠剤の形状で１日１回経口投与することからなり、当該錠剤が約６０重量％ないし７０重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなり、また当該即時放出型錠剤が当該組成物に放出遅延特性を賦与する十分な水不溶性または重合性成分を含まないことを特徴とする方法。
【請求項４】
ヒト対象に約２４時間にわたってシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を達成する方法であって、持続放出型製剤を使用せずに、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩として、約２４時間にわたってシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するのに有効な用量約４００ｍｇを含有してなる単一の即時放出型錠剤をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項５】
ヒト対象に約２４時間にわたってシクロオキシゲナーゼ−２介在の障害または病態に予防的または治療的効果を達成する方法であって、放出遅延型製剤を使用せずに、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩として、約２４時間にわたってシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するのに有効な用量約４００ｍｇを含有してなる単一の即時放出型錠剤をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項６】
当該組成物が約６５重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる請求項１または２記載の組成物。
【請求項７】
当該組成物がポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および微結晶セルロースを含有してなる請求項６記載の組成物。
【請求項８】
当該組成物が重量で約６.６％のポリビニルピロリドン、約４.３％のクロスカルメロースナトリウム、約０.５％のステアリン酸マグネシウム、および約２３.５６％の微結晶セルロースを含有してなる請求項７記載の組成物。
【請求項９】
当該錠剤が約６５重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
当該錠剤が約６５重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる請求項３、４または５記載の方法。
【請求項１１】
当該錠剤がポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および微結晶セルロースを含有してなる請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
当該錠剤が重量で約６.６％のポリビニルピロリドン、約４.３％のクロスカルメロースナトリウム、約０.５％のステアリン酸マグネシウム、および約２３.５６％の微結晶セルロースを含有してなる請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
当該錠剤が１％未満の摩損度を有する請求項１または２記載の組成物または請求項３、４または５記載の方法。
【請求項１４】
当該錠剤が約１３０〜２６０Ｎの硬度を有する請求項１または２記載の組成物または請求項３、４または５記載の方法。
【請求項１５】
当該錠剤が約１０分未満の崩壊時間を有する請求項１または２記載の組成物または請求項３、４または５記載の方法。
【請求項１６】
当該錠剤が、当該薬物の少なくとも約７０％が０.１％トゥイーン８０含有ｐＨ８のリン酸バッファー１０００ｍＬに３７℃にて６０分で溶解するように薬物を放出する請求項１または２記載の組成物または請求項３、４または５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患処置用組成物およびシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の処置方法に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患処置用組成物に関し、該組成物は約６５％の活性剤を含んでなり、また１日１回の投与に適しており、また該組成物は活性成分としてシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を含有してなり、シクロオキシゲナーゼ−１に対してよりもシクロオキシゲナーゼ−２に対しての高い阻害効力とシクロオキシゲナーゼ−２に対しての高い阻害選択性を有することを特徴とする。かかる化合物の例は５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸である。
【０００３】
非ステロイド系抗炎症剤は通常１日２〜４回投与される。比較的半減期の短い殆どの非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびジクロフェナックなどは、１日１回の投与は勿論、２回の投与でも不可であり、放出制御または遅延製剤に製剤化する必要がある。常套の非ステロイド系抗炎症剤での１日１回処置を達成するために必要とされる比較的大量の用量では、それを即時放出型製剤として投与した場合、副作用を生じることとなり、その結果、一般的な認識として即時放出型製剤の１日１回投与は達成不可能と思われている。
【０００４】
驚くべきことに、ここで同定された化合物は１日１回を基本とすることが可能であり、またかかる投薬方法でも許容し得ないレベルの副作用を生じず、取分け許容し得ないレベルの胃の副作用を引き起こさない。１９９９年３月１１日公開のＷＯ９９／１１６０５は、強力な選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとして５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体を開示している。５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸は意外な方法で組成物の製剤化と使用を可能とする驚くべき組合せ特性を有することが判明した。この活性剤を約４００ｍｇ量の即時放出型製剤として１日１回投与した場合、その活性剤が錠剤重量の約６５％を含有するなら、２４時間にわたり有効な抗炎症処置を可能とする；その製剤は放出遅延の医薬製剤添加物も技術も使用する必要がなく、嚥下容易な錠剤形とすることができる。薬物体としての５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸およびその医薬的に許容される塩はその圧縮性が不良であることが分かっていたため、約６０％ないし約７０％の薬物を充填した錠剤としての投与形態とし得たことは驚くべきことであり、また意外であった。
【０００５】
発明の要約
第一の局面において、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病態の処置用組成物を目的とし、その組成物は
【０００６】
約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤を含有してなり、該錠剤が約６０重量％ないし７０重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる。
【０００７】
第二の局面において、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病態の処置用組成物を目的とし、その組成物は
【０００８】
（ａ）約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤であり、錠剤として約６０重量％ないし７０重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤；および
【０００９】
（ｂ）５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含有してなる１種以上の即時放出型錠剤を１日１回投与すべきことを指示する印刷説明書；
含んでなる。
【００１０】
第三の局面において、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２依存性障害または病態の処置方法を目的とし、該方法は：
【００１１】
約４００ｍｇの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩をかかる処置を必要とするヒトに単一の即時放出型錠剤の形状で１日１回経口投与することからなり、当該錠剤が約６０重量％ないし７０重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる。
【００１２】
発明の詳細な記載
本明細書に引用する特許、特許出願、およびその他の刊行物はすべてその全文を参照により特に本明細書の一部とする。本明細書と参照により一部とした資料に矛盾のある場合には本明細書の基準に従う。
【００１３】
本発明はシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の処置用組成物を目的とし、該組成物は
【００１４】
（ａ）シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する効力であって、骨関節炎疼痛を軽減する単回治療有効量の該化合物の能力により測定される高い効力；
【００１５】
（ｂ）半減期３〜６時間；および
【００１６】
（ｃ）ＷＯ９９／１１６０５記載のインビトロ細胞アッセイにより測定した場合、シクロオキシゲナーゼ−１に対してよりも、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する高度の特異性；
を特徴とするシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を含有してなる。
【００１７】
かかる化合物の一つは５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸である。５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸についての用途とその合成方法はＷＯ９９／１１６０５に開示されている。
【００１８】
従って、本発明は約４００ｍの５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤であり、錠剤重量の約６０％ないし７０％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる即時放出型錠剤を目的とする。特定の態様において、該即時放出型錠剤は重量で約６５％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩を含有してなる。
【００１９】
好ましくは、該即時放出型組成物（類）は当該組成物に放出遅延特性を賦与する十分な水不溶性または重合性成分を含まない。
【００２０】
ＷＯ９９／１１６０５にて考察されているように、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むこの部類の化合物は、様々な病態、例えば、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染と関連する症状、風邪、腰痛と頚痛、月経困難症、偏頭痛などの頭痛、歯痛、捻挫と挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、骨関節炎とリウマチ性関節炎などの関節炎、変性関節疾患、痛風と強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、および外科的および歯科手技後の傷などの疼痛、熱および炎症の軽減に有用である。
【００２１】
その高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）以上にＣＯＸ−２を阻害するその選択性によって、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸は常用の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の代替薬として有用であり、特にＮＳＡＩＤが禁忌である患者、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、消化性大腸炎、憩室炎または胃腸病変の再発歴をもつ患者；ＧＩ出血、低トロンビン血症、血友病または他の出血性の問題などの貧血を抱える凝血障害（血小板機能の低下または障害に関連する場合も含む）；腎疾患（例えば、障害を受けた腎機能）；外科手術前または抗凝血剤を服用する患者；およびＮＳＡＩＤ誘発喘息に感受性の患者の場合に有用である。
【００２２】
本発明の即時放出型医薬組成物、特に、本発明のキットと方法において有用な組成物は“即時放出型”錠剤の投与形態である。本発明の錠剤は放出遅延型の医薬投与形態という薬物動態学的または物理的特徴をもたない。従って、本発明の錠剤は、好ましくは投与１時間以内に急速に崩壊または溶解し、本発明の錠剤を投与したことで５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸の血漿濃度が急速に上昇することとなる。好適には、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸の血漿濃度は経口投与後２〜６時間以内に最大に達し、次いで５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸の比較的短い半減期（３〜６時間）のために、比較的速く低下する。
【００２３】
非即時放出型の薬物製剤とは、本発明の範囲外であり、またここでは使用しないが、特に遅延放出および持続放出型製剤をいう。持続放出型製剤はさらに持効性放出製剤と制御放出製剤に下位分類し得る。遅延放出系は単一の投与形態に組込んだ１種以上の即時放出単位からの薬物を繰返し断続的に投与するために使用する系である。遅延放出型製剤の例は復効錠およびカプセル、および障壁コーティングが適宜放出を行う腸溶被覆錠剤などである。遅延放出型製剤は薬物の均一な血漿濃度を生じないか、または維持せず、むしろ薬物の血漿濃度に断続的な山と谷を生じ、その双方が所望の薬物の治療範囲に収まる。
【００２４】
持続放出型薬物製剤は長時間にわたり薬物をゆっくりと放出する薬物製剤である。持続性放出製剤が血漿中の薬物濃度を一定に保つ場合、本明細書ではそれを“制御放出”製剤という。血漿中薬物の一定濃度を維持しないが、即時放出型製剤で達成し得るよりも長時間治療範囲に薬物濃度を維持する場合、本明細書ではそれを“持効性放出”製剤という。従って、制御放出製剤は一般に１２時間ないし２４時間の長時間にわたり、比較的一定ピークの血漿薬物濃度を維持する；本発明組成物ではそれがない。
【００２５】
一般に、持続性放出経口投与型製剤は、拡散系、溶解系、および浸透圧系、またはイオン交換系に基づいている。
【００２６】
拡散系においては、薬物の放出速度はその水不溶性ポリマー通過拡散により測定する。拡散デバイスには２つのタイプがある；一つは貯留型デバイスで、そこでは薬物のコアがポリマー膜により包囲される；もう一つはマトリックスデバイスで、そこでは溶解または分散した薬物が不活性のポリマーマトリックス全体に均一に分布する。貯留型デバイスを作製するために使用する代表的な方法は、薬物粒子のマイクロカプセル化および錠剤全体または粒子のプレスコーティングである。一般に、マイクロカプセル化により被覆した粒子は、薬物がコーティングフィルム内ならびにマイクロカプセルのコアに取込まれた系を形成する。水不溶性コーティングとして単独または組合わせて使用する代表的な一部の材料は、硬化ゼラチン、メチルまたはエチルセルロース、メタアクリル酸ポリヒドロキシ、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸ポリビニル、およびワックスである。
【００２７】
マトリックスデバイスは一般に薬物をマトリックス材料と混合し、その混合物を圧縮して錠剤とすることにより作製する。ワックスマトリックスを使用する場合、薬物は一般に溶融したワックスに分散し、次いで凝結させ、顆粒化し、圧縮してコアとする。マトリックスデバイスの調製に使用する主要タイプの材料は不溶性のプラスチック、親水性ポリマー、および脂肪化合物である。可塑性マトリックスはアクリル酸メチル−メタアクリル酸メチル、塩化ポリビニル、およびポリエチレンなどである。親水性ポリマーはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およぼナトリウム・カルボキシメチルセルロースなどである。脂肪化合物はカルナウバロウおよびトリステアリン酸グリセリルである。
【００２８】
殆どの溶解型持続性放出製剤はカプセル化溶解系またはマトリックス溶解系である。カプセル化溶解製剤は薬物の微粒子または顆粒を種々の厚さの低速可溶性ポリマーでコーティングするか、またはマイクロカプセル化により調製することができる。マイクロカプセル化の一般的方法はコアセルベーションであり、親水性物質をコロイド分散系に添加することである。親水性物質は懸濁した微粒子を被覆するが、これは広範な種類の天然および合成ポリマー、例えば、セラック、ワックス、デンプン、セルロース酢酸フタル酸（またはブチル酸）またはポリビニルピロリドンから選択し得る。コーティング材料が一旦溶解すると、マイクロカプセル中の薬物はすべて直ちに溶解・吸収のために利用可能となるので、被覆の厚さと溶解速度を調整することにより薬物放出を制御することができる。製剤を構成するマイクロカプセルに３層または４層のコーティングの厚さを用いるならば、薬物は予め定めた異なる時間帯に放出されることとなり、遅延放出に脈動効果を与える。一連の厚さを用いれば、より定常的な血中薬物濃度を達成することができる。カプセル化した微粒子は圧縮して錠剤とするか、またはカプセルに充填することができる。
【００２９】
マトリックス溶解持続性製剤は、薬物と低速可溶ポリマー粒子とからなる粒子を調製することにより調製する。かかる粒子は薬物をポリマーまたはワックスで凝結させるか、または該粒子を噴霧凝結させることにより、または薬物コーティング混合物を冷却し、篩過することにより調製し得る。別法として、水性分散法を用いることができるが、この場合は薬物−ポリマー混合物を噴霧するか水中に入れ、得られる微粒子を収集する。次いで、薬物−ポリマー粒子を圧縮して錠剤とする。
【００３０】
浸透圧勾配に依存する製剤を用いての薬物の持続放出もなされている。一般に、かかる製剤は、水は透過させるが薬物は通さない、薬物のコアを包囲する膜を含んでいる。この膜は小さな送達用間隙をもつ。水は半透過膜を通過して薬物を溶かし、次いで送達用間隙から製剤外へ薬物を送出する。半透過膜として使用し得る物質はポリビニルアルコール、ポリウレタン、酢酸セルロース、エチルセルロース、および塩化ポリビニルなどである。
【００３１】
本発明の即時放出型錠剤は経口使用を企図する。
【００３２】
驚くべきことに、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸は、即時放出型錠剤として１日当たり約４００ｍｇの薬物の単回経口投与でヒトにおいて十分な長さの作用時間を有することが判明した；すなわち、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を約６５重量％含んでなる即時放出型錠剤は単回経口投与で、２４時間以上有効かつ安全な抗炎症処置法を提供する。理論に拘束されるものではないが、臨床データは疼痛に対する５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸の作用が血漿濃度に直接関係するものではなく、むしろ作用区画における薬物濃度に支配されていることを示唆している。かかる薬剤は慢性の兆候、例えば、リウマチ性関節炎および骨関節炎、ならびにアルツハイマー病の処置および大腸癌の予防に特に有用であるが、この場合薬物は１日１回投与と、それに従うことが非常に容易であることから、被験者の生存期間毎日服用する必要がある。
【００３３】
５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または医薬的に許容されるその塩４００ｍｇは有効な鎮痛用量であることが分かっている。嚥下が容易な単回４００ｍｇ錠剤は１日１回４００ｍｇ投与の治療方針に従い易くする。
【００３４】
有用な４００ｍｇ錠剤は、１％未満または１％に等しい摩損度、例えば、約０.１％ないし約０.６％または約０.４％ないし０.６％の摩損度；約１３０Ｎないし約２６０Ｎの硬度；約１０分未満の崩壊時間を有し；０.１％トゥイーン８０含有ｐＨ８リン酸バッファー１０００Ｌ中、３７℃６０分で薬物の少なくとも約７０％を放出し；約１０００Ｎ未満で成形する錠剤圧縮機からの射出力を必要とする。
【００３５】
貯蔵条件、取り扱い、輸送および使用前の扱いによる断片化、磨耗、または破損などに対する錠剤の抵抗性はその硬度に左右される。錠剤の硬度または破砕力を試験するのに使用する装置はシュロイユニガー（Schleuuniger）装置である。硬度の決定は打錠機上の圧力調整に必要な硬度を決定するために錠剤作業工程全般でなされる。錠剤が硬すぎる場合、必要な時間内に崩壊しないか、あるいは溶解規格に合致しない可能性がある。また、軟らかすぎる場合には、引き続く加工処理、例えば、コーティングまたは包装、および出荷作業での取り扱いに耐えられないこととなる。本発明錠剤の硬度規格は１９０Ｎを目標とし、２０コアの平均に対し約１７０ないし約２２０Ｎの範囲とし、個々の範囲は約１３０ないし約２６０Ｎとする。
【００３６】
本明細書にて使用する場合、崩壊時間とは錠剤が、不溶性コーティングまたはカプセル殻の断片以外に、試験装置のスクリーン上に残存する錠剤の残渣が触知し得る固いコアをもたない軟らかい塊となる状態に達する時間量である。
【００３７】
試験装置は、頂部と底部が開口した６本のプラスチック管を保持するバスケット−ラック集合体（管の底部は１０メッシュスクリーンでカバーされている）、浸漬液用１０００ｍＬ低形ビーカー、液を３５〜３９℃に加熱する定温装置、および浸漬液中、５.３ｃｍ以下とならず５.７ｃｍを超えない距離で一分間に２９〜３２サイクルの一定頻度でバスケットを上下動させる装置からなる。容器中の液容量は、上行ストロークの最高点に液面の下、少なくとも２.５ｃｍに金網が来るように、また下降ストロークでは容器底部から２.５ｃｍ以下とならない点まで下降するようにする。上行ストロークに要する時間は下降ストロークに要する時間と等しくし、ストローク方向の変化は突然の逆の動きではなく円滑な移行とする。バスケット集合体はその軸に沿って垂直に移動する。認識し得る水平運動または垂直動による軸の動きはない。崩壊試験には、錠剤それぞれ１個をバスケットの６本の管に容れ、３７℃に維持した浸漬液としての水を用いて装置を操作する。試験の終末点は残渣が触知し得る軟らかいコアをもたない軟らかい塊となった時点とする。
【００３８】
本発明の錠剤は、０.１％トゥイーン８０含有ｐＨ８のリン酸バッファー１０００ｍＬ中、５０ｒｐｍで撹拌したとき、薬物の少なくとも７０％が６０分以内に溶解し、薬物を放出する性質を有する。
【実施例１】
【００３９】
高薬物充填４００ｍｇ活性剤組成物を開発するために、高剪断顆粒化および噴霧顆粒化工程を並行して評価する。薬物体はプロビドン溶液により顆粒化する。４％（９６％薬物充填）および８％（９２％薬物充填）のプロビドン濃度を用いる。顆粒化物は乾燥後、＃２０メッシュ（０.８４ｍｍ）に磨砕する。６０メッシュ（０.２５ｍｍ）と８０メッシュ（０.８４ｍｍ）に保持されている顆粒部分を混合し、カーバー圧縮機にて圧縮する。円形１１ｍｍ平面型斜面刃用具を用い、圧縮力２〜１０ＫＮ（キロニュートン）の範囲で適用し、圧縮プロフィールとする。引張り力を増大させ、破壊に至る成形体の硬度を測定することにより評価する。力を２ＫＮから１０ＫＮに増大すると、７８Ｎ（ニュートン）ないし１３７Ｎの範囲の引張り力をもつより硬い成形体を生じる。評価は２回ずつ行う。８％ポビドンにより顆粒化した成形体の引張り力は、４％ポビドンにより顆粒化した成形体よりも僅かに高い。しかし、両濃度では、噴霧顆粒化または高剪断顆粒化のいずれかで調製した顆粒間で観察される硬度値に実質的な差はない。
【００４０】
さらなる実験はこれらの顆粒を実施可能な製剤に加工処理することにより行い、その圧縮性について評価する。できるだけ小型の錠剤とすることが望ましいことから、３段階の異なる薬物充填レベルについて評価する。８５％、７５％および６５％の活性剤を用いる薬物充填につき検討する。これを高剪断および噴霧顆粒化法の両方について実施する。薬物体はプロビドン溶液により顆粒化する。次いで顆粒化物は乾燥し磨砕する。以下の成分を磨砕した顆粒の外部に加える：微結晶セルロース（ＰＨ１０２）、クロスカメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム。混合物は適切な用具サイズと用いるベータ圧縮機上で圧縮し、その圧縮性を検討する。
【００４１】
より高い８５％活性に薬物充填したものを先ず評価する。得られる圧縮プロフィールは、高剪断顆粒化法が適用する力の増大とともにより硬い錠剤を生じることを示す。１２キロニュートン（ＫＮ）を超える圧縮力は８５％活性錠剤の積層を引き起こす。比較として、噴霧顆粒化バッチでは９ＫＮよりも高い力で積層が観察される。８５％薬物充填による両製剤では、２００回の落下後、結果として２％を超過する高い摩損度に至る。摩損度は錠剤の脆性測定値であり、“落下試験”に付す前後の錠剤の重量を秤量し、落下前の錠剤重量と落下後の錠剤重量の差を落下前の錠剤重量で割り、１００を掛けることにより測定する。摩損度は摩損度計により測定するが、摩損度計は回転ドラムであって、１回転ごとにそこに収容した錠剤を６インチの距離で落下させる。一般には、約２０個の錠剤を各摩損試験に使用する。許容される摩損度は１％未満と定義する。従って、８５％薬物充填では圧縮性能を満足しない。
【００４２】
７５％および６５％活性剤による薬物充填につき評価する。高剪断バッチは噴霧顆粒化バッチよりも適応した力でより良好な圧縮性を有する。高剪断法での錠剤は１６ＫＮの力で破砕により積層するが、それに比較して、噴霧顆粒化バッチでは１２ＫＮの力で積層する。摩損度値は５００回の落下後にもなお許容し得ない高さであるが、これらの実験からのデータは、６５％薬物充填が満足し得る圧縮性をもつ錠剤を生じる。６５％薬物充填による高剪断顆粒化がさらなる製剤開発のために選択される。
【００４３】
４００ｍｇ錠製剤の評価は、薬物体４００ｍｇ（６５.０４％薬物充填、結合剤としてポビドン使用）を含む６１５ｍｇのコアの単位重量に基づくものであった。崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）は顆粒内部および顆粒外部に均等に分ける。顆粒外部分は錠剤を顆粒に崩壊し、顆粒内部分は顆粒をさらに細かい粒子に分解して、溶解と放出をし易くする。賦形剤である微結晶セルロース（ＰＨ１０２）は、滑沢剤として使用されるステアリン酸マグネシウム同様に顆粒外部に添加する。３種の製剤ファクターにつき、３段階の異なるレベルで検討し、５種類の応答を評価する。それらを表１に示す。
【表１】
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【００４４】
該錠剤は先ず結合剤のポリビニルピロリドンを水に溶解することにより製剤化する。薬物体とクロスカメロースナトリウムをグラル（Gral）ミキサーに加え混合する。この混合物をポリビニルピロリドン溶液により顆粒化する。得られる湿潤顆粒化物を流動床乾燥機で乾燥し、振動１８メッシュスクリーンにより篩過する。微結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０２、ＮＦ）およびクロスカメロースナトリウムを１８メッシュスクリーンにより篩過し、これを、ポリビニルピロリドン、薬物体およびクロスカメロースナトリウムからなる篩過乾燥顆粒化物と混合する。次いで、得られる混合物を、予め１８メッシュスクリーンにより篩過したステアリン酸マグネシウムと混合する。得られる最終混合物を錠剤圧縮機により圧縮する。８回の実験計画を２回の繰返し実験（実験７および８）とともに作成する。表２にその実験記録を示す。
【表２】
2005520785.tif 000003
【００４５】
以下の実験工程条件は８回の実験すべてについて同様に行う。条件は以下のとおりである。
【００４６】
装置：１０Ｌグラルミキサー；ＧＰＣＧ−１乾燥機、フレウイット（Frewitt）破砕機、４ＱtＶ−配合機、ベータ圧縮機
【００４７】
水量：薬物体、クロスカメロースナトリウムおよびポビドンの総重量の１８.５％
【００４８】
結合剤添加速度：すべてのバッチに対して３分３０秒
【００４９】
顆粒化時間：３０秒ないし５分間
【００５０】
乾燥温度：５０℃
【００５１】
残存水分：０.５〜２％（％ＬＯＤ）
【００５２】
メッシュサイズ：米国標準ナンバー１８（１.０ｍｍ）
【００５３】
錠剤用具：１７×６.７ｍｍ卵形、片面にＮＶＴＲＤと、また他面に９８４と型押しを有する。
【００５４】
錠剤圧縮機：重力送り枠を有するベータ圧縮機
【００５５】
錠剤圧縮速度：７５〜８０ＲＰＭ
【００５６】
錠剤は種々の力で圧縮して圧縮プロフィールを作成する。圧縮力と射出力は備え付けの錠剤圧縮機により圧縮の際にモニターする。摩損度、崩壊時間およびコアの溶解も評価する。表３は８回の実験における１３〜１６ＫＮ力でのデータを示す。
【表３】
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【００５７】
摩損度は５００回落下後に測定し、許容される溶解基準は６０分以内に７０％溶解とする。結合剤と崩壊剤は崩壊時間、溶解性、硬度および射出力に有意な影響を及ぼしたことが認められる。結合剤と崩壊剤のレベルが異なるにもかかわらず、すべてのバッチが溶解試験（薬物の７０％が６０分以内に放出されるＱ点）に合格する。滑沢剤レベルは５００回落下後の摩損度に有意な影響を与えるが、射出力には有意な影響がない。さらなる最適化に際しては、摩損度の応答が強固な被覆錠剤を成功裏に規模拡大し、開発するために最も重要であると考えられることから、摩損度を最適化する。５００回落下後に１％未満（好ましくは０.４〜０.６％近辺）を示す摩損度を最適化の目標とする。表４に許容される錠剤特性に対する制約を列挙する。
【表４】
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【表５】
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【００５８】
最適化製剤は結合剤６.５５％、崩壊剤４.２６％、および滑沢剤０.４２％のレベルで製造したが、その特性は下記表６に示すとおりである。
【表６】
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【００５９】
最適化した製剤についてはさらに滑沢剤濃度を０.７５％に上げて摩損度を強調する。硬度、溶解性および崩壊時間は潤滑剤濃度を上げても影響を受けない。しかし、摩損度は圧縮力１４Ｎでより高くなる。圧縮力を１６ＫＮに上げると摩損度が許容値（０.４７％）となる。
【００６０】
最適化した製剤についてはそのデータをパーセント（ｗ／ｗ）およびｍｇ／用量で表７に示す。これは大型のバッチで、７５Ｌグラルミキサーにて５０,０００錠のバッチサイズで製造したものである。開発用バッチからのデータに基づくと、成分濃度の僅かな変更は製品全体の特性に影響しない。
【表７】
2005520785.tif 000008
【００６１】
該バッチは開発用バッチとして上記のように顆粒化する。顆粒化物は残存水分が１.５〜２.５％ＬＯＤ（loss on drying；乾燥による減量）の範囲まで乾燥する。製剤工程はコーティングパン中でのオパドライによるさらなるコーティング工程以外、上記の開発用バッチと同様である。コーティング末（オパドライ）を精製水と混合し１５％ｗ／ｗのコーティング懸濁液とする。錠剤はこのコーティング懸濁液によりコーティングパン中、６０℃ないし７５℃の入口空気温度でフィルム被覆する。摩損度データに基づき、１８ＫＮ力（１６〜２０ＫＮ）に相当する１９０Ｎ（１７０〜２１０Ｎ）を目標硬度としてバッチの残部を圧縮し、許容範囲の摩損度（０.５％未満）と５分未満の崩壊時間を達成する。射出力は圧縮実験全般について凡そ８００Ｎである。このことは混合物が適切に潤滑化されていることを物語る。圧縮実験時間の２２５分後にも杵の表面にピッキング／スティッキングを認めない。従って、高薬物充填（６５％）の小型サイズの錠剤が、１７×６.７ｍｍ卵形用具を用いる高剪断顆粒化法により達成され、許容される硬度、摩損度、崩壊時間および溶解性をもつ錠剤が得られる。
【００６２】
加えて、該錠剤としての製剤は５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)安息香酸を、約０.０１〜２重量％、より具体的には約０.１〜１％の量で含有していてもよい。従って、さらなる態様において本発明は有効量の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸および０.０１〜２重量％の５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)ベンジルアルコールを含有してなる医薬組成物を目的とする。
【国際調査報告】
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