(57)【要約】本発明は、直接的な刺激性評価に付された時、特別に辛くて刺激性で、かつスパイシーな味を有する新規化合物に関する。これらは、食品添加物および酸化防止剤として有用になりうる。しかしながら前記化合物は、栄養価をまったく増加させないが、これらの合成化合物は、抗炎症薬、バイオアベイラビリティーエンハンサーの開発のため、および肝臓薬代謝メカニズムの研究のための新たなテストモデルにおいて用途を見出すと予想される有用な薬理学的特性を有しうる。    【化１】2005517737.tif 000034  本発明はまた、前記式の化合物の調製方法にも関する。
2005517737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
食品添加物として、および製薬用途において有用な、一般式（１）の新規アリールアルケン酸へテロ環式アミド：
【化１】
2005517737.tif 000026
（式中：ｎ＝１または２、Ｘ＝０またはＮ−ＣＨ3、および
【化２】
2005517737.tif 000027
（式中：Ｒ＝線状または枝分かれＣ1〜Ｃ5アルキル鎖である）。
【請求項２】
好ましい化合物が、下に示されている構造および名称を有する、請求項１に記載のアリールアルケン酸へテロ環式アミド化合物：
【表１】
2005517737.tif 000028
【表２】
2005517737.tif 000029
【請求項３】
熱発生剤、刺激剤、香辛料として有用であり、かつ食品添加物としての構成要素となる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
疼痛および炎症などの病気の現象の研究および管理ための最良モデルとして用いることができる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
この病気についての病的状態が、関節炎、脊髄損傷、または糖尿病性神経障害から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
炎症薬、バイオアベイラビリティーエンハンサーの開発のため、および肝臓薬代謝メカニズムの研究のための最良のモデルとして用いることができる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載のアリールアルケン酸へテロ環式アミドの調製方法であって、
（ａ）一般式（５）のアルデヒドとアルキルマグネシウムハロゲン化物とを、周囲温度において無水エーテル溶媒中で一定攪拌を行ないつつ反応させ、一般式（４）の対応フェニルエタノールを生成する工程：
【化３】
2005517737.tif 000030
（ｂ）一般式（４）の化合物とジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンとを、０〜１０℃で２０〜４０時間処理し、この溶液のｐＨを調節して反応混合物を作り上げ、従来方法を用いて一般式（３）の生成物を単離する工程：
【化４】
2005517737.tif 000031
（ｃ）一般式（３）の化合物とウイッティング試薬とを、塩基の存在下、１５〜８０℃の温度において、エーテル溶媒中で１〜８０時間反応させて、対応カルボン酸エステルを得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）のエステルを強アルカリ溶液で加水分解し、ついでこの反応混合物の酸性化を行なって、一般式（２）の対応カルボン酸を生成する工程：
【化５】
2005517737.tif 000032
（ｅ）一般式（２）の工程（ｄ）の化合物と塩化チオニルとを、有機溶媒の存在下、７０〜８０℃の還流温度範囲内の温度で反応させ、この溶媒を除去して対応酸塩化物を得る工程；
（ｆ）工程（ｅ）の酸塩化物とヘテロ環式アミンとを、不活性有機溶媒中、０〜５０℃の範囲の温度で１〜１６時間反応させ、この反応混合物を精製して生成物を単離し、式（１）の生成物を得る工程：
【化６】
2005517737.tif 000033
を含む方法。
【請求項８】
工程（ａ）において、用いられるアルキルマグネシウムハロゲン化物がメチルマグネシウムヨウ化物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）において、用いられるエーテル溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、好ましくはテトラヒドロフランである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）において、反応混合物の溶液が、ｐＨ６〜８に調節される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）において、予備調節後の生成物が、エチルアセテート、クロロホルム、ジクロロメタン、およびジクロロエタンからなる群から選択された有機溶媒、好ましくはエチルアセテートでの濾過または抽出のどちらかによって単離される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｃ）において、用いられるウィッティング試薬は、トリフェニルホスフィンとブロモメチルアセテートもしくはブロモエチルアセテート、好ましくはブロモエチルアセテートとの等モル混合物の反応から調製される、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｃ）において、用いられる塩基は、ナトリウム水素化物、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムエトキシドからなる群から選択され、好ましくはナトリウム水素化物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｃ）において、用いられるエーテル溶媒は、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、およびジクロロメタンからなる群から選択され、好ましくはジクロロメタンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｄ）において、加水分解に用いられるアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムからなる群から選択され、最も好ましくは水酸化ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｄ）において、酸性化は、硫酸または塩酸、好ましくは塩酸を用いて実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｅ）において、抽出に用いられる有機溶媒が、ジクロロメタン、ベンゼン、ジエチルエーテル、およびトルエンからなる群から選択され、好ましくはジクロロメタンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｆ）において、用いられる有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、およびエチルアセテートからなる群から選択され、好ましくはジクロロメタンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｆ）において、この生成物の精製は、結晶化またはカラムクロマトグラフィー技術を用いて実施される、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換アリールアルケン酸へテロ環式アミドに関する。本発明は特に、食品添加物として、および製薬用途において有用な、一般式１の新規置換アリールアルケン酸へテロ環式アミドに関する：
【０００２】
【化１】
2005517737.tif 000003
（式中：ｎ＝１または２、Ｘ＝０またはＮ−ＣＨ3、および
【化２】
2005517737.tif 000004
（式中：Ｒ＝線状または枝分かれＣ1〜Ｃ5アルキル鎖である）。
【背景技術】
【０００３】
香り、風味、および味は、スパイスまたは調味料の品質を決定するための３つの重要なパラメーターであると考えられる。スパイスの香りおよび風味は、揮発性成分の存在による。これらは、鼻に存在する嗅覚上皮を通して知覚される。嗅覚物質は主として、モノ−、セスキ−、またはジテルペン、低分子量炭化水素、ヘテロ非環式、またはヘテロ環式化合物である。味は、舌の表面上に存在する味蕾によって知覚される。刺激性分子と舌の表面上に存在する受容体との間の相互作用は、刺激性と関連する辛い感覚の発生または熱発生の主な原因である。物質がより刺激性であればあるほど、辛さの感覚の持続期間は長くなる。この辛さの感覚はまた、皮膚のほかの柔らかい部分でも知覚することができる。既知の天然の刺激性物質の大部分は、本質的に芳香族である。最も普通に知られている天然刺激性物質のいくつかには、ピペラミド、例えば黒コショウ（Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ）からのピペリン、レッドチリ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｍ）からのカプサイシノイド、例えばカプサイシンおよびジヒドロ−カプサイシン、およびショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉａｎａｌｉｓ）からのジンジャロイド、例えばジンジャロール等が含まれる。自然源からの刺激性化合物の化学および特性については、最近概説されている（Ｎａｋａｔａｎｉ，Ｎｏｂｕｇｉ；Ｋｏｒｙｏ，１９９５年、１８５、ｐ５９〜６４、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．１２３、５５２０ｎ）。
【０００４】
酸化防止特性を有するこれらの刺激性要素はまた、多くの生理作用と関連している。すなわち、ピペラミド、カプサイシノイド、ならびにジンジャロイドは、抗炎症特性を有すると報告されている（Ｌｅｗｉｓ，Ｄ．Ａ．「植物源および海洋源からの抗炎症薬（Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｆｒｏｍ  ｐｌａｎｔ  ａｎｄ  ｍａｒｉｎｅ  ｓｏｕｒｃｅｓ）」；Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン、１９８９年、ｐ２１６〜２２０；Ｊａｎｕｓｚ，Ｊ．Ｍ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、３６、ｐ２５９５）。ピペリンおよびジヒドロカプサイシンはどちらも、肝臓薬代謝酵素と不可逆的に相互作用し、これにより、ラットにおけるペントバルビタールによる睡眠時間の延長によって示されているように、これらの活性を阻害することが発見された（Ｓｕｓｈ  Ｙｏｕｎｇ−Ｊｏｏｎ，Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９５年、５６（１６）、ｐ３０５〜３１１；Ａｔａｌ，Ｃ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐ．１９８５年、２３２、ｐ２５８〜２６２）。
【０００５】
刺激性に関する構造の評価に関連する報告は、文献にはほんのわずかしか現われていない。Ｗｉｌｂｕｒ  Ｓｃｏｖｉｌｌｅは、１９１２年に、カプサイシンおよび関連抽出物の刺激性評価のための直接的な主観的分析方法を開発した。この方法において、コショウの効能は、舌に一滴垂らした後、刺激性がようやく検出されるまでこれらの抽出物を希釈することによって、熱単位として測定された。このようにして、純粋カプサイシンは１０7単位であるとされ、ハラペニョは１０3単位であるとされた（Ｓｃｏｖｉｌｌｅ，Ｗ．Ｊ．，Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．１９１２、１、ｐ４５３〜４５４）。生理学的効果の測定を通した刺激性の間接的評価もまた用いられた。例えばＷａｔｎａｂｅらは、カプサイシン類似体の構造への刺激性関連熱発生の評価を、これとラットにおける副腎カテコールアミン分泌とを関連付けることによって報告した（Ｗａｔｎａｂｅ，Ｔａｔｓｎｏら、Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．１９９４年、５４（５）、ｐ３６９〜３７４；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．１２０：９４７９２ｆ）。収斂性および刺激性物質は、多重チャンネル味覚センサーを用いて、脂質膜における電位の変化を観察することによって研究された。しかしながら刺激性物質は、膜ポテンシャルに対する効果は有していないことが発見された（Ｉｉｙａｍａ，Ｓａｔｏｒｕら、Ｃｈｅｍ．Ｓｅｎｓｅｓ、１９９４年、１９（１）、ｐ８７〜９６；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．１２０：２９５１５６）。
【０００６】
既知の天然または合成刺激性物質は、好ましくは側鎖にアミド連鎖を含んでいるアルキル側鎖およびヘテロ原子を有する、必ず酸化されている芳香族化合物である。これらの化合物のいくつかは、予備評価の時に辛い刺激性特徴を有することが発見された。上記観察に基づいて、いくつかの新たな一連のアリールアルケン酸アミドが合成され、これらの構造と刺激性との関係も確立された。これらの化合物の開発のもう１つの重要な側面は、疼痛および炎症の現象の研究および管理のための新たなテストモデルとしてのこれらの使用の可能性である。これらの観察事項は、Ｄａｖｉｄ  Ｊｕｌｉｕｓらによって実施された最近の研究に基づいている。これらの研究者らは、結合タンパク質をエンコードする相補ＤＮＡを単離することによって、カプサイシン受容体を同定した（Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、３８９、ｐ８１６〜８２４）。受容体タンパク質の単離および同定は、新たな薬理学的標的の研究のための重要な開発であり、これは、関節炎、脊髄損傷、または糖尿病性神経障害によって引起された慢性疼痛現象の理解に役立つであろう。バニロイド受容体および一般式１の合成化合物に対する受容体は、同じであるという結果になりうると予想される。したがってこれらの新規化合物の開発は、カプサイシンおよび関連バニロイドの様々な効果的代替物を提供しうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の主な目的は、新規置換アリールアルケン酸へテロ環式アミドを提供することである。
【０００８】
本発明のもう１つの目的は、一般式１のアリールアルケン酸へテロ環式アミドの経済的かつ効果的な調製方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらにもう１つの目的は、熱発生剤、刺激剤、および香辛料として有用な新規合成化合物を提供することである。
【００１０】
本発明のさらにもう１つの目的は、抗炎症薬、バイオアベイラビリティーエンハンサーの開発のため、および肝臓薬代謝メカニズムの研究のための新たなテストモデルとしての用途を見出すことができる新規化合物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらにもう１つの目的は、一般式１の新規アリールアルケン酸へテロ環式アミドであって、辛味料、刺激剤、および香辛料として、およびまた食品添加物、酸化防止剤、バイオアベイラビリティーエンハンサーとして、およびＵＤＰ−グルコースデヒドロゲナーゼおよびグルクロニド化活性を包含する肝臓薬代謝メカニズムの研究のためにも有用になりうるものを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この発明の化合物はすべて新規であり、直接的な刺激性評価に付された時、特別な辛くて刺激性で、かつスパイシーな味を有する。本発明の化合物は、栄養価をまったく増加させない。これらの化合物は、食品添加物および酸化防止剤として有用になりうる。これらの合成化合物は、抗炎症薬、バイオアベイラビリティーエンハンサーの開発のため、および肝臓薬代謝メカニズムの研究のための新たなテストモデルにおいて用途を見出すと予想される有用な薬理学的特性を有しうる。
【００１３】
したがって本発明は、一般式１（式中、ｎ、ｘ、Ａｒ、およびＲは、上に挙げられたものと同じ定義を有する）の新規アリールアルケン酸へテロ環式アミドの調製方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
したがって本発明は、食品添加物として、および製薬用途において有用な、一般式１のアリールアルケン酸へテロ環式アミドの調製方法であって、
（ａ）一般式（５）のアルデヒドとアルキルマグネシウムハロゲン化物とを、周囲温度において無水エーテル溶媒中で一定攪拌を行ないつつ反応させ、一般式（４）の対応フェニルエタノールを生成する工程：
【化３】
2005517737.tif 000005
（ｂ）一般式（４）の化合物とジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンとを、０〜１０℃で２０〜４０時間処理し、この溶液のｐＨを調節して反応混合物を作り上げ、従来方法を用いて一般式（３）の生成物を単離する工程：
【化４】
2005517737.tif 000006
（ｃ）一般式（３）の化合物とウイッティング試薬とを、塩基の存在下、１５〜８０℃の温度において、エーテル溶媒中で１〜８０時間反応させて、対応カルボン酸エステルを得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）のエステルを強アルカリ溶液で加水分解し、ついでこの反応混合物の酸性化を行なって、一般式（２）の対応カルボン酸を生成する工程：
【化５】
2005517737.tif 000007
（ｅ）一般式（２）を有する工程（ｄ）の化合物と塩化チオニルとを、有機溶媒の存在下、７０〜８０℃の温度範囲で反応させ、この溶媒を除去して対応酸塩化物を得る工程；
（ｆ）工程（ｅ）の酸塩化物とヘテロ環式アミンとを、不活性有機溶媒中、０〜５０℃の温度範囲で１〜１６時間反応させ、この反応混合物を精製して一般式１の生成物を単離する工程、
を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の１つの実施態様において、用いられるアリールマグネシウムハロゲン化物は、メチルマグネシウムヨウ化物である。
【００１６】
もう１つの実施態様において、用いられるエーテル溶媒は、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００１７】
さらにもう１つの実施態様において、反応混合物の溶液は、必要とされる中間体生成物を単離するためにｐＨ６〜８に調節される。
【００１８】
さらになおもう１つの実施態様において、ｐＨの予備調節後の生成物は、エチルアセテート、クロロホルム、ジクロロメタン、およびジクロロエタンからなる群から選択される有機溶媒での濾過または抽出のどちらかによって単離される。
【００１９】
さらにもう１つの実施態様において、用いられるウイッティング試薬は、トリフェニルホスフィンとブロモメチルアセテートもしくはブロモエチルアセテートとの等モル混合物の反応から調製される。
【００２０】
さらにもう１つの実施態様において、加水分解のために用いられるアルカリは、ナトリウム水酸化物、カリウム水酸化物、およびカルシウム水酸化物からなる群から選択される。
【００２１】
さらにもう１つの実施態様において、反応混合物の酸性化は、硫酸または塩酸を用いて実施される。
【００２２】
さらにもう１つの実施態様において、酸塩化物およびヘテロ環式アミンの縮合は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、およびエチルアセテートからなる群から選択された有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で実施される。
【００２３】
さらにもう１つの実施態様において、生成物の精製は、結晶化またはカラムクロマトグラフィー技術を用いて実施される。
【００２４】
さらにもう１つの実施態様において、調製された新規アリールアルケン酸アミド化合物は、疼痛および炎症などの病気の現象の研究および管理のための最良のモデルとして用いることができる。
【００２５】
さらにもう１つの実施態様において、新規アリールアルケン酸アミド化合物は、抗炎症薬、バイオアベイラビリティーエンハンサーの開発のため、およびまた肝臓薬代謝メカニズムの研究のためにも最良のモデルとして用いることができる。
【００２６】
上記発明の化合物は、修正Ｗ．スコビル方法を用いた主観的または直接的分析を通して、５人の未訓練ボランティアの一団によってこれらの効能を確認するために、熱単位に関して評価された。アルコール：水（１：１）中のこの化合物の保存溶液（１％）は、これらのボランティアの舌端にこの溶液５μｌを載せて、刺激性／辛味の感覚がようやく検知されるまで希釈された。すべての場合、刺激性測定は、逆の順序で、すなわちあまり希釈されていない溶液から、刺激性の検知がようやく可能になるまでのより希釈された溶液へという順序で行なわれた。口および舌は、各々の評価後、水で完全に洗浄され、次の評価が開始される前に十分な時間の間隔が与えられた。これらの化合物の大部分において、保存溶液において透明溶液が得られた。溶解性が低いいくつかの場合、磁気攪拌または音波処理によって均一な縣濁液が調製された。刺激性の個々の知覚は人によって様々であったが、概して公正な一貫性が得られた。
【００２７】
一般式１の代表的化合物のいくつかの構造および刺激性指数
【００２８】
【表１】
2005517737.tif 000008
【表２】
2005517737.tif 000009
【００２９】
対照化合物の刺激性指数
【表３】
2005517737.tif 000010
【００３０】
本発明は、次の実施例を用いて例証される。これは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【実施例】
【００３１】
実施例１
式１（ｎ＝２、ｘ＝Ｏ、およびＡｒ＝４−イソプロピルオキシフェニル）の５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸モルホリンアミドの調製
（ｉ）式４（Ｒ＝Ｃ3Ｈ7）の１−（４−イソプロピルオキシフェニル）エタノールの調製
【００３２】
【化６】
2005517737.tif 000011
ドライジエチルエーテル中の式５の４−イソプロピルオキシベンズアルデヒド（５ｇ、３０ミリモル）の溶液を、マグネシウム金属（０．８４ｇ、３５ミリモル）およびヨードメタン（２．６ｍｌ、４０ミリモル）から調製されたグリニャール試薬のエーテル溶液にゆっくりと添加し、内容物を室温で１時間攪拌した。反応の完了後、塩化アンモニウム（１０ｍｌ）の飽和水溶液を添加し、ついで水（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、水相を溶媒エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出して、混合物を作り上げる。組合わされた有機相を、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮すると、１−（４−イソプロピルオキシフェニル）エタノールを、一般式４の半固体として９２．５％収率で生じる。
【００３３】
【化７】
2005517737.tif 000012
ｘ＝Ｏ、−Ｎ−ＣＨ3
ｎ＝１または２
【００３４】
【化８】
2005517737.tif 000013
Ｒ＝ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11
【００３５】
（ｉｉ）式３（Ｒ＝Ｃ3Ｈ7）の３−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペナールの調製
【００３６】
【化９】
2005517737.tif 000014
【００３７】
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の式４の１−（４−イソプロピルオキシフェニル）エタノール（４．８ｇ、２７ミリモル）の溶液を、０℃で攪拌しつつＤＭＦ（１２ｍｌ）中のオキシ塩化リン（８ｍｌ）にゆっくりと添加する。反応混合物を２時間攪拌し、ついで室温に到達させ、ついで油浴上で４０℃で３６時間加熱する。ＴＬＣによって監視されている反応の完了後、この反応混合物の内容物を氷冷水（５００ｍｌ）中に注ぎ入れ、希釈アルカリ溶液で中和し、塩化ナトリウムの添加によって飽和させる。水性部分を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、粗生成物をもたらす（４．８ｇ）。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、式３の半固体３−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペナールを生じた（８０％）。
【００３８】
（ｉｉｉ）式２（ｎ＝２、Ｒ＝Ｃ3Ｈ7）の５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸の調製
【００３９】
【化１０】
2005517737.tif 000015
【００４０】
無水ジメトキシエタン中のトリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１８ミリモル）とエチルブロモアセテート（２０ｍｌ、１８ミリモル）との混合物を、２時間還流させ、このように形成された中間体に、式３の３−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペナール（２．５ｇ、１３ミリモル）、ナトリウム水素化物（０．５ｇ）を小さいポーションに分けて添加する。この反応混合物を、６０℃で７２時間連続的に攪拌する。ついで氷冷水上に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出して、反応混合物を作り上げる。有機相を水で洗浄し、無水塩化カルシウム上で乾燥し、真空濃縮する。上で得られた粗５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタンジエノエートを、６時間、水浴上での１０％メタノールカリウム水酸化物溶液中で精製を行なわずに直接加水分解する。冷却した時、これらの内容物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出し、抽出された水性部分を２Ｎ塩酸溶液で酸性化する。その結果生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、粗酸をもたらす（２．４０ｇ、８０％）。酢酸エチル：ベンゼン（１９：１）からの粗酸の結晶化は、式２の純粋５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸をもたらした。融点１８０℃。
【００４１】
（ｉｖ）式１（ｎ＝２、ｘ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃ3Ｈ7）の５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸モルホリンアミドの調製
【００４２】
【化１１】
2005517737.tif 000016
【００４３】
新たに蒸留された塩化チオニル（０．５ｍｌ）を、ドライジクロロメタン中の式２の５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸（１．４ｇ、６ミリモル）の溶液に添加し、混合物を、水浴上で１時間還流させる。溶媒を、過剰の塩化チオニルとともに真空中で酸塩化物から除去する。ジクロロメタン中のモルホリン（０．６ｍｌ、７ミリモル）の溶液を、上で調製された酸塩化物に添加し、混合物を１時間攪拌する。反応の完了後、希釈塩酸溶液を用いて、過剰なモルホリンを含まない有機相を作る。この有機相を水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、粗生成物をもたらし（１．７ｇ、９４％）、酢酸エチル：へキサン（９：１）からの結晶化によって精製すると、式１の５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸モルホリンアミドを生じる。
薄い黄色の結晶、融点１３４℃、Ｃ18Ｈ23ＮＯ3について分析した。
【００４４】
【表４】
2005517737.tif 000017
【００４５】
実施例２
式１（ｎ＝２、ｘ＝Ｎ−ＣＨ3、およびＲ＝Ｃ3Ｈ7）の５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸Ｎ−メチルピペラジンアミドの調製
【００４６】
【化１２】
2005517737.tif 000018
【００４７】
ドライジクロロメタン（４０ｍｌ）中の実施例（ｉ〜ｉｉｉ）に記載されている方法によって調製された式２の５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸（０．９３ｇ、４ミリモル）の溶液に、新たに蒸留された塩化チオニル（０．３ｍｌ）を添加し、この混合物を水浴上で１時間還流し、その後内容物を真空濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に再溶解する。ジクロロメタン中のＮ−メチルピペラジン（０．４ｍｌ、４ミリモル）の溶液を、酸塩化物溶液に添加し、この混合物を室温で２時間攪拌する。反応の完了後、これらの内容物を水（５０ｍｌ）中に取り、有機相を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出する。組合わされた有機相を濃縮し、粗生成物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール（９：１）を用いて、アルミナ（中性）上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物を生じ、これは半固体である（１．１ｇ、収率９３％）。Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ2について分析した。
【００４８】
【表５】
2005517737.tif 000019
【００４９】
実施例３
式１（ｎ＝１、ｘ＝Ｏ、およびＲ＝Ｃ3Ｈ7）の３−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸モルホリンアミドの調製
【００５０】
【化１３】
2005517737.tif 000020
【００５１】
合成業界で知られている化合物である、式２（ｎ＝１、およびＲ＝Ｃ3Ｈ7）の３−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸（２．０６、１０ミリモル）を、水浴上で１時間ドライジクロロメタン（１５ｍｌ）中の新たに蒸留された塩化チオニル（１．０ｍｌ）と反応させる。溶媒を、過剰の塩化チオニルとともに中間体酸塩化物から真空除去する。ドライジクロロメタン中のモルホリン（０．９０ｍｌ）の溶液を、上で調製された酸塩化物に添加し、混合物を室温で１時間攪拌する。反応の完了後、希釈塩酸溶液を用いて、過剰モルホリンを含まない有機相を作る。この有機相を、水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、粗生成物をもたらす。これは、酢酸エチル：へキサンからの結晶化の時、一般式２（式中、ｎ＝１）の３−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸モルホリンアミドをもたらした（融点９８℃、収率２．６６ｇ、９７％）。
クリーム色がかった結晶、融点９８℃。Ｃ16Ｈ21ＮＯ3について分析した。
【００５２】
【表６】
2005517737.tif 000021
【００５３】
実施例４
式１（ｎ＝１、ｘ＝Ｏ、およびＲ＝Ｃ4Ｈ9）の３−（４−ブチルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸モルホリンアミドの調製
【００５４】
【化１４】
2005517737.tif 000022
【００５５】
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の３−（４−ブチルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸（２．２ｇ、１０ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（０．８ｍｌ）を添加し、その結果生じた酸塩化物を、実施例３に記載されている手順のようにモルホリン（０．９ｍｌ）と反応させると、固体（２．７ｇ、９０％）を生じる。これを酢酸エチル：ｎ−へキサン（９：１）からの結晶化によって精製する。融点１１７℃。Ｃ17Ｈ23ＮＯ3について分析した。
【００５６】
【表７】
2005517737.tif 000023
【００５７】
実施例５
式１（ｎ＝１、ｘ＝Ｎ−ＣＨ3、およびＡｒ＝３’，４’−メチレンジオキシフェニル）の３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸Ｎ−メチルピペラジンアミドの調製
【００５８】
【化１５】
2005517737.tif 000024
【００５９】
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸のＮ−メチルピペラジンアミドを、実施例２に記載されている方法によって、３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸（１．９２ｇ、１０ミリモル）、塩化チオニル（０．８ｍｌ）、およびＮ−メチルピペラジン（１．０ｍｌ、１０ミリモル）から調製すると、固体を生じる（２．５５ｇ、９１％）。これをクロロホルム：メタノール（９：１）からの結晶化によって精製する。融点８４℃。Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ3について分析した。
【００６０】
【表８】
2005517737.tif 000025
【００６１】
本発明の主な利点は次のとおりである：
１．本発明は、一般式１の新規置換アリールアルケン酸へテロ環式アミドを提供する。
２．辛くて刺激性で、かつスパイシーな特性を有する新規化合物、および天然化合物の合成置換物およびこれらの調製方法。
３．提供された新規化合物は、食品添加物として用いることができる。
４．本発明における化合物は、１０3〜１０6単位の範囲内にある刺激性指数を有する既知の刺激性物質と比較し、１０3〜１０7単位の範囲内にある刺激性指数を与える。
５．バイオアベイラビリティーエンハンサーおよび肝臓薬代謝の研究において有用になりうる新規化合物。
６．抗炎症薬および抗関節炎薬の開発における新たなテストモデルとして有用になりうる新規化合物。
【００６２】
本発明において、９０を超える化合物（アリールアルケニルアミドおよびその飽和類似体）を、刺激性についてスクリーニングし、これらの刺激性指数を評価した。１０2〜１０3以下の刺激性指数を有する化学分子は考察されなかった。選択された化合物は、１０3超の刺激性指数を有する。これらの化合物を、次の種類の酸から調製し、これらから生じるアミドは次のものである：
Ａ．５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジドアミド（すなわちピペリン）、ピロリジド、ジエチルアミド、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、モルホリド、およびＮ−メチルピペラジンアミド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｂ．５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルアミド、モルホリド、およびＮ−メチルピペラジン、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｃ．５−（４−メトキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、ｎ−ブチル、イソブチルアミド、モルホリド、およびＮ−メチルピペラジン、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｄ．５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドすべての水素化誘導体が含まれる。
Ｅ．５−（４−ベンジルオキシ，３−メトキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ｎ−ブチル、イソブチル、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｆ．５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｇ．５−（２，２−ジメチルベンゾピラン−６−イル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｈ．５−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｉ．５−（４−ブチルオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｊ．５−（４−クロロフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
【００６３】
シンナモイル系列において、対応桂皮酸から調製された次の群の化合物、およびこれらから調製されたアミドを、刺激性について評価した。これらは次のとおりである：
Ａ．３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジン、ジエチルアミド、ｎ−ブチル、イソブチル、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｂ．３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、ｎ−ブチル、イソブチル、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｃ．３−（４−メトキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、ｎ−ブチル、イソブチル、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｄ．３−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、ｎ−ブチル、イソブチル、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｅ．３−（４−ブチルオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、ｎ−ブチル、イソブチル、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｆ．３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、ジエチルアミド、ｎ−ブチル、イソブチル、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｇ．３−（３−メトキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｉ．３−（２−メトキシフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｊ．３−（４−ニトロフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
Ｋ．３−（４−クロロフェニル）−２Ｅ−プロペン酸およびこれらのアミドには、ピペリジド、ピロリジド、モルホリド、およびこれらの不飽和アミドの水素化誘導体が含まれる。
【００６４】
構造活性関係
上記研究において、次の推論を行なうことができるであろう：
評価の時に高い刺激性を示した化合物は、基本成分としてモルホリンを有し、モルホリドから、ほかの類似体、例えばピペリジド、ピロリジドなどに移った時、活性における急激な低下を観察することができるであろう。１つ以上の二重結合の存在は、刺激性に対する大きい効果を有していなかった。その理由は、両方の種類の化合物から、高い刺激性分子として現われる化合物がほとんどなかったからである。
【００６５】
フェニル部分において、４−位におけるアルキルオキシ基の一置換は、分子に刺激性を与えるための重要な因子であることが発見された（例外的なケースは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基を有する化合物の場合であり、これらは刺激性を示した）。フェニル部分に電子求引基、例えばクロロ、ニトロ基を有する化合物は、この活性をまったく有していなかった。フェニル部分における二および三置換もまた、これらの分子に刺激性を与えることができなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月12日(2005.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
食品添加物として、および製薬用途において有用な、一般式（１）の新規アリールアルケン酸へテロ環式アミド：
【化１】
2005517737.tif 000035
（式中：ｎ＝１または２、Ｘ＝O、および
【化２】
2005517737.tif 000036
（式中：Ｒ＝線状または枝分かれＣ3〜Ｃ5アルキル／アルケニル鎖である）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
好ましい化合物が、下に示されている構造および名称を有する、請求項１に記載のアリールアルケン酸へテロ環式アミド化合物：
【表１】
2005517737.tif 000037
【表２】
2005517737.tif 000038
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
疼痛および炎症の管理に有用な請求項１または２に記載の化合物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
請求項１に記載のアリールアルケン酸へテロ環式アミドの調製方法であって、
（ａ）一般式（５）のアルデヒドとアルキルマグネシウムハロゲン化物とを、周囲温度において無水エーテル溶媒中で一定攪拌を行ないつつ反応させ、一般式（４）の対応フェニルエタノールを生成する工程：
【化３】
2005517737.tif 000039
（ｂ）一般式（４）の化合物とジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンとを、０〜１０℃で２０〜４０時間処理し、この溶液のｐＨを調節して反応混合物を作り上げ、従来方法を用いて一般式（３）の生成物を単離する工程：
【化４】
2005517737.tif 000040
（ｃ）一般式（３）の化合物とウイッティング試薬とを、塩基の存在下、１５〜８０℃の温度において、エーテル溶媒中で１〜８０時間反応させて、対応カルボン酸エステルを得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）のエステルを強アルカリ溶液で加水分解し、ついでこの反応混合物の酸性化を行なって、一般式（２）の対応カルボン酸を生成する工程：
【化５】
2005517737.tif 000041
（ｅ）一般式（２）の工程（ｄ）の化合物と塩化チオニルとを、有機溶媒の存在下、７０〜８０℃の還流温度範囲内の温度で反応させ、この溶媒を除去して対応酸塩化物を得る工程；
（ｆ）工程（ｅ）の酸塩化物とヘテロ環式アミンとを、不活性有機溶媒中、０〜５０℃の範囲の温度で１〜１６時間反応させ、この反応混合物を精製して生成物を単離し、式（１）の生成物を得る工程：
【化６】
2005517737.tif 000042
を含む方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の１つの実施態様において、用いられるアルキルマグネシウムハロゲン化物は、メチルマグネシウムヨウ化物である。
【国際調査報告】
2005517737.tif 000043
2005517737.tif 000044
2005517737.tif 000045