(57)【要約】本発明は、式Ｉ：    【化１】2005535624.tif 000043［式中、Ｒ１−Ｒ５およびＱ１は本発明の記載と同意義である］または式ＩＩで示される化合物またはその互変異性体を含有する組成物を、１つまたはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む投与計画で女性にデリバリーすることを含む避妊の誘発方法を提供する。式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む、ホルモン置換療法および癌腫、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症および多嚢性卵巣症候群の治療方法を提供する。
2005535624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊の誘発に用いるための医薬の製造における、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物もしくはその互変異性体の使用であって、式Ｉが構造：
【化１】
2005535624.tif 000020
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択される置換基であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化２】
2005535624.tif 000021
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される置換基である）
を有する置換ベンゼン環；および
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を骨格に有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
またはＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化３】
2005535624.tif 000022
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有し、式ＩＩが構造：
【化４】
2005535624.tif 000023
［式中：
Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択されるか；
または
Ｒ１’およびＲ２’は結合して、３〜７個の炭素原子を含有するスピロサイクリック環を形成し、Ｒ３’はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を有するか、あるいは式Ｉまたは式ＩＩの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項２】
該式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物および該選択的エストロゲン受容体モジュレーターが単一の組成物でデリバリーされる、請求項１記載の使用。
【請求項３】
該式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物および該選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、別個にデリバリーされる、請求項１記載の使用。
【請求項４】
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ラロキシフェン塩酸塩、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、レボルメロキシフェン、セントクロマン、ナフォキシデン、クエン酸タモキシフェン、４−ヒドロキシクエン酸タモキシフェン、クエン酸クロミフェン、クエン酸トレミフェン、ピペンドキシフェンおよびバゼドキシフェンからなる群から選択される、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項５】
該式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物が、１日約０．１〜約１００ｍｇの投与量でデリバリーされる、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項６】
該式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物が、１〜約２１日の間毎日デリバリーされ、該投与計画が毎月繰り返されるサイクルである、請求項１記載の使用。
【請求項７】
該選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、１日に約０．２〜約１５０ｍｇの投与量でデリバリーされる、請求項１〜６いずれか１項記載の使用。
【請求項８】
式Ｉにおいて：
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択され；
ＲＡが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が（ｉｉｉ）および（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｘが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する５員の炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択される、置換ベンゼン環；および
（ｉｖ）１または２個の置換基がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択される、５または６員環；
からなる群から選択され；
Ｒ７が、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環およびＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、炭素ベースの３〜６員の飽和スピロサイクリック環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、構造：
【化５】
2005535624.tif 000024
（式中、Ｘはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する５員の炭素ベースのヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
式Ｉにおいて：
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が縮合して、炭素ベースの３〜６員の飽和スピロサイクリック環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、構造：
【化６】
2005535624.tif 000025
［式中、Ｕは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する５員の炭素ベースのヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される］
を有する５員環である、請求項８記載の使用方法。
【請求項１１】
式Ｉにおいて：
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が縮合して、炭素ベースの３〜６員の飽和スピロサイクリック環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が構造：
【化７】
2005535624.tif 000026
［式中、Ｘ１は、ＮおよびＣＸ２からなる群から選択され；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２からなる群から選択される］
を有する６員環であり、請求項８記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉにおいて、Ｒ３がＨであり、Ｑ１がＳである、請求項１記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環および骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環からなる群から独立して選択される、請求項１記載の使用。
【請求項１４】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が縮合して、炭素ベースの３〜６員の飽和スピロサイクリック環を形成する、請求項１記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が縮合して、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜６員のスピロサイクリック環を形成する、請求項１記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が縮合し、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員のスピロサイクリック環を形成する、請求項１記載の使用。
【請求項１７】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、ホルモン置換療法で用いるための医薬の製造における、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物もしくはその互変異性体の使用であって、式Ｉが構造：
【化８】
2005535624.tif 000027
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択される置換基であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化９】
2005535624.tif 000028
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される置換基である）
を有する置換ベンゼン環；および
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を骨格に有し、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され；
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
あるいはＣＲ８Ｒ９は構造：
【化１０】
2005535624.tif 000029
を有する６員環であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有し、式ＩＩは、構造：
【化１１】
2005535624.tif 000030
［式中：
Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチルから選択されるか；
または
Ｒ１’およびＲ２’は結合して、３〜７個の炭素原子を含有するスピロサイクリック環を形成し、Ｒ３’はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を有するか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項１８】
該ホルモン置換療法が閉経前後、更年期または閉経後である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉにおいて、Ｒ３がＨであり、Ｑ１がＳであり；またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、癌腫の治療に用いるための医薬の製造における、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物もしくはその互変異性体の使用であって、式Ｉが構造：
【化１２】
2005535624.tif 000031
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択される置換基であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化１３】
2005535624.tif 000032
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される置換基である）
を有する置換ベンゼン環；および
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を骨格に有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個の置換ヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され；
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
または、ＣＲ８Ｒ９は構造：
【化１４】
2005535624.tif 000033
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有し、式ＩＩが構造：
【化１５】
2005535624.tif 000034
［式中：
Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択されるか；
または
Ｒ１’およびＲ２’は、結合して、３〜７個の炭素原子を有するスピロサイクリック環を形成し、Ｒ３’はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を有するか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項２１】
該癌腫が卵巣、胸部、子宮、子宮内膜、結腸および前立腺癌腫からなる群から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
式Ｉにおいて、Ｒ３がＨであり、Ｑ１がＳであり；またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである、請求項１９記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、および／または多嚢性卵巣症候群の治療に用いるための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Ｉが構造：
【化１６】
2005535624.tif 000035
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択される基であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化１７】
2005535624.tif 000036
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される置換基である）
を有する置換ベンゼン環；および
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を骨格に有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され；
ＲＦはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
または、ＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化１８】
2005535624.tif 000037
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有し、式ＩＩは、構造：
【化１９】
2005535624.tif 000038
［式中：
Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択されるか；
または
Ｒ１’およびＲ２’は結合して、３〜７個の炭素原子を含有するスピロサイクリック環を形成し、Ｒ３’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を有するか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項２４】
式Ｉにおいて、Ｒ３がＨであり、Ｑ１がＳであり；またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
該式Ｉで示される化合物が、６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−チオン、
４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
６−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル、
２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
［６−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］アセトニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボチアミド、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メチルベンゾニトリル、
６−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−１，２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）イソフタロニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル、
４，４−ジエチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
４−アリル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、
６−（３，５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メトキシベンゾニトリル、
６−（３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３，４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、
６−（２，３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（８−ブロモ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
４，４−ジメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジエチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（２−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チ
オン、
６−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、
３−フルオロ−５−（８−フルオロ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）ベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−プロピルチオフェン−２−カルボニトリル、
４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル、
４−ブチル−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、
６−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオンおよび
２−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１、１７、２０または２３いずれか１項記載の使用。
【請求項２６】
該式Ｉで示される化合物が、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする、請求項１、１７、２０または２３いずれか１項記載の使用。
【請求項２７】
該式Ｉで示される化合物Ｉが、５−（４−エチル−４−メチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（４，４−ジエチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
１−メチル−５−［２−チオキソ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
およびそのプロドラッグ、代謝物および医薬上許容される塩であることを特徴とする、請求項１、１７、２０または２３いずれか１項記載の使用。
【請求項２８】
式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物および少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを含む、避妊の誘発またはホルモン置換療法に有用な医薬キットであって、該キットが、式Ｉ：
【化２０】
2005535624.tif 000039
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択される置換基であり；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化２１】
2005535624.tif 000040
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される置換である）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を骨格に有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され；
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
または、ＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化２２】
2005535624.tif 000041
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有し、式ＩＩは：
【化２３】
2005535624.tif 000042
［式中：
Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択されるか；
または
Ｒ１’およびＲ２’は結合して、３〜７個の炭素原子を含有するスピロサイクリック環を形成し、Ｒ３’はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
であるか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一般的に、小分子を含有する組成物を用いるホルモン関連症状の治療に関する。
【０００２】
ホルモン関連症状の治療において、多くの成功した治療が見出されており、天然および合成ホルモンのデリバリーを含む。特に、エストロゲンは、骨密度、中枢神経系（ＣＮＳ）機能の維持および薬剤の効果からの臓器系の保護を含む効能のために利用されてきた。しかしながら、またエストロゲンのデリバリーには、癌の危険性の増加を含む重要な不利点がある。
症状を軽減する、および／または種々のホルモン関連症状を消散する別の方法が、当該分野において依然として必要とされている。
【０００３】
（発明の概要）
一の態様において、避妊を誘発する方法を提供し、該方法は、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む。
【０００４】
別の態様において、ホルモン置換療法を提供し、該方法は、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む。
【０００５】
さらなる態様において、癌腫、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症および多嚢性卵巣症候群の治療方法を提供し、該方法は、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む。
【０００６】
本発明の他の態様および利点は、その好ましい具体例の詳細な記載においてさらに記載する。
【０００７】
（発明の詳細な記載）
本発明は、ホルモン関連症状の治療方法であって、哺乳類に式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む投与計画で投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、本発明に従って治療される哺乳類患者はヒト、より好ましくは女性である。避妊の誘発に用いる場合、哺乳類患者は、出産適齢期の女性である。さらに、ホルモン置換療法に用いる場合、哺乳類患者は、好ましくは、更年期前、後年基または閉経後の女性である。
【０００８】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」または「ＳＥＲＭ」なる語は、組織に応じた方法において、エストロゲン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を示す化合物を意味する。ＳＥＲＭは、いくつかの組織においてエストロゲン受容体アゴニストとして作用し、他の組織においてはアンタゴニストとして作用することができる。また、ＳＥＲＭなる語は、「抗−エストロゲン」なる語と交換可能に用いることができる。
エストロゲンなる語は、いずれのエストロゲン剤をも意味する。好ましくは、エストロゲン剤は、結合型エストロゲンである。
【０００９】
多くのホルモン関連症状は、本発明の方法により治療することができる。好ましくは、エストロゲン関連症状は、本発明の組成物を用いて治療される。かかるエストロゲン関連症状は、限定するものではないが、避妊の誘発、ホルモン置換療法、肥満、癌腫、骨粗鬆症、子宮内膜症、更年期障害（閉経前後、更年期または閉経後症候群を含む）、抜け毛（脱毛）、糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、関節炎、胃腸（ＧＩ）管の症状、座瘡、白内障、多毛症、多嚢性卵巣症候群、子宮平滑筋腫、多発性骨髄腫、機能不全性出血、リンパ腫、月経障害および食糧摂取の刺激の治療を含む。本発明により治療することができる癌腫の例としては、胸部、前立腺、結腸、肺、卵巣、メラノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）、子宮頚部、子宮、子宮内膜および腎臓の癌腫が挙げられる。
【００１０】
本発明は、出産適齢期の女性に、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを女性にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーする工程を含む、避妊の誘発方法を提供する。
【００１１】
また、ホルモン置換療法であって、女性に式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを女性にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーすることを含む方法を提供する。かかる療法は、更年期、更年期前または閉経後に行うことができる。
【００１２】
さらに、本発明は、癌腫の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを哺乳類にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーする工程を含む方法を提供する。
【００１３】
加えて、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症または多嚢性卵巣症候群の治療方法であって、該治療を必要とする女性に式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを女性にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーする工程を含む方法を提供する。
【００１４】
Ｉ．本発明の方法に有用な組成物
一の具体例において、本発明は、式Ｉで示される化合物のデリバリーを含み、その調製法は、国際特許公開番号ＷＯ００／６６５７０およびそこに組み入れられた引用文献に記載されている。適当には、これらの化合物はプロゲステロン−受容体（ＰＲ）モジュレーターであり、本発明の方法において用いられる場合、ＰＲアゴニストとしてデリバリーされる。式Ｉで示される化合物は、構造：
【化１】
2005535624.tif 000003
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択される置換基であり；
【００１５】
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
【００１６】
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
【００１７】
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化２】
2005535624.tif 000004
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される置換基である）
を有する置換ベンゼン環；および
【００１８】
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を骨格に有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され
【００１９】
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
【００２０】
またはＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化３】
2005535624.tif 000005
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有し、式ＩＩが構造：
【化４】
2005535624.tif 000006
［式中：
Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択されるか；
または
Ｒ１’およびＲ２’は結合して、３〜７個の炭素原子を含有するスピロサイクリック環を形成し、Ｒ３’はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を有するか、あるいは式Ｉまたは式ＩＩの医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグを有する。
【００２１】
さらなる具体例において、化合物は式Ｉ；
【化５】
2005535624.tif 000007
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環および置換骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環からなる群から選択される置換基であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
【００２２】
Ｒ５は（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化６】
2005535624.tif 000008
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；および
【００２３】
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子をその骨格に有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され；
【００２４】
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１はＳである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである。
【００２５】
さらに別の具体例において、化合物は、６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−チオン、４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル、６−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル、２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、［６−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］アセトニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボチアミド、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メチルベンゾニトリル、６−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、５−（４，４−ジメチル−１，２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）イソフタロニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル、４，４−ジエチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、４−アリル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、６−（３，５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メトキシベンゾニトリル、６−（３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３，４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、６−（２，３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−（８−ブロモ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、４，４−ジメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジエチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（２−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、３−フルオロ−５−（８−フルオロ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）ベンゾニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−プロピルチオフェン−２−カルボニトリル、４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル、４−ブチル−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、６−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオンおよび２−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される。好ましくは、化合物は、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである。
【００２６】
別の態様において、式ＩＩ：
【化７】
2005535624.tif 000009
［式中：
Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択されるか；
または
Ｒ１’およびＲ２’は結合して３〜７個の炭素原子を含有するスピロサイクリック環を形成し；Ｒ３’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
で示される化合物およびその互変異性体、プロドラッグ、代謝物または医薬上許容される塩を利用することができる
【００２７】
式ＩＩで示される特に望ましい化合物は、５−（４−エチル−４−メチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（４，４−ジエチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−［２−チオキソ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、またはそのプロドラッグ、代謝物もしくは医薬上許容される塩を含む。
【００２８】
本発明に従って用いられる化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含有し、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせうる。立体化学を考慮せずに示したが、化合物は、光学異性体およびジアステレオマー；ラセミ体および分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；およびその医薬上許容される塩を含み。
【００２９】
本明細書で用いられる「アルキル」なる語は、約１〜８個の炭素原子、好ましくは約１〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」なる語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、約２〜８個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルケニルなる語は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。本明細書で用いられる「アルキニル」基は、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜８個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルキニルは、１または２個の炭素−炭素三重結合を有し、約２〜６個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。
【００３０】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」なる語は、それぞれ、１個またはそれ以上の置換基を有する、限定するものではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、ヘテロサイクリック基、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノおよびアリールチオ（該基は置換されていてもよい）を含む、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。
【００３１】
「アシル」なる語は、本明細書において用いられる場合、カルボニル置換基、すなわち、Ｃ（Ｏ）（Ｒ）基（ここに、Ｒは、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む）を意味する。好ましくは、Ｒ基は、１〜約８個の炭素原子、より好ましくは、１〜約６個の炭素原子を有する。「置換アシル」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨおよびＮＯ２を含む１つまたはそれ以上の基により置換されているアシル基を意味する。
【００３２】
「アリール」なる語は、本明細書において用いられる場合、芳香環系を意味し、これは、単環式または多環式芳香環と縮合または結合して、縮合した、または結合した環の一部が共役芳香族系を形成するものを含みうる。該アリール基は、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニルおよびアルバゾリルを含む。「置換アリール」なる語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオ（これらの基は置換されていてもよい）を含む１個またはそれ以上の置換基により置換されているアリール基を意味する。好ましくは、置換アリール基は、１〜約４個の置換基により置換されている。
【００３３】
「ヘテロサイクリック」なる語は、本明細書において用いられる場合、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和である、安定な４〜７員の単環式または多環式ヘテロサイクリック環を意味する。ヘテロサイクリック環は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄原子を含む１個またはそれ以上のヘテロ原子をその骨格に有する。好ましくは、ヘテロサイクリック環は、約１〜約４個のヘテロ原子を環の骨格に有する。ヘテロサイクリック環が窒素または硫黄原子を環の骨格に有する場合、窒素または硫黄原子は酸化することができる。また、「ヘテロサイクリック」なる語は、ヘテロサイクリック環がアリールに縮合した多環式環も意味する。ヘテロサイクリック環は、得られるヘテロサイクリック環構造が化学的に安定である場合、ヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合することができる。
【００３４】
種々のヘテロサイクリック基が当該分野で公知であり、限定するものではないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環およびその組み合わせを含む。酸素含有環は、限定するものではないが、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニルおよびジオキシ環を含む。窒素含有環は、限定するものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニルおよびアゼピ環を含む。硫黄含有環は、限定するものではないが、チエニルおよびジチオ環を含む。混合ヘテロ原子含有環は、限定するものではないが、オキサチオニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオニル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピ環を含む。縮合ヘテロ原子含有環は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンアザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、キサンテニル、アクリジニルおよびプリニル環を含む。
【００３５】
「置換ヘテロサイクリック」は、本明細書において用いられる場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオ（ここに、該基は置換されていてもよい）を含む１またはそれ以上の置換基を有する、ヘテロサイクリック基を意味する。好ましくは、置換ヘテロサイクリック基は１〜４個の置換基を有する。
【００３６】
「アロイル」は、本明細書において用いられる場合、フェニルまたはヘテロサイクリック基に結合したカルボニル置換基を意味する。好ましくは、アロイルヘテロサイクリック基は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−フラニル、３−フラニル、３−チオフェニル、２−ピリミジニルおよび４−ピリミジニル基を含む。「置換アロイル」なる語は、限定するものではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨおよびＮＯ２を含む１つまたはそれ以上の基により置換されているアロイル基を意味する。
【００３７】
「チオアルキル」なる語は、本明細書において用いられる場合、「チオアルコキシ」とほとんど同じ意味で用いられ、これらは両方とも、結合点が硫黄原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいＳ（アルキル）基を意味する。
「アリールチオ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点が硫黄原子を介し、アリール基が置換されていてもよいＳ（アリール）基である。
【００３８】
「アルコキシ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点が酸素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいＯ（アルキル）基を意味する。「アリールオキシ」なる用語は、本明細書において用いられる場合、結合点が酸素原子を介し、アリール基が置換されていてもよいＯ（アリール）基を意味する。
「アルキルカルボニル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、結合点がカルボニル基の炭素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいＣ（Ｏ）（アルキル）基を意味する。
【００３９】
「アルキルカルボキシ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点がカルボキシ基の炭素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を意味する。
「アミノアルキル」基は、本明細書において用いられる場合、結合点が窒素原子を介し、アルキル基は置換されていてもよい二級および三級アミンの両方を意味する。アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。
「ハロゲン」なる語は、本明細書において用いられる場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ基を意味する。
【００４０】
本発明の化合物は、示された構造の生物学的活性により特徴付けられる、本明細書に与えられる構造の互変異性体形態を含む。さらに、本発明の化合物は、医薬的または生理学的に許容される酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩の形態で用いることができる。
【００４１】
生理学的に許容される酸は、無機および有機酸から誘導されるものを含む。多くの無機酸は当該分野で公知のものであり、とりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。同様に種々の有機酸は当該分野で公知のものであり、とりわけ、限定するものではないが、乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パンテノン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸およびガラクツロン酸を含む。
【００４２】
生理学的に許容される塩基は、無機および有機塩基から誘導されるものを含む。多くの無機塩基は当該分野で公知のものであり、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸塩またはリン酸塩化合物を含む。多くの有機塩基は当該分野で公知のものであり、とりわけ、限定するものではないが、Ｎ、Ｎ、−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインを含む。
【００４３】
生理学的に許容されるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩は、限定するものではないが、エステルおよびカルバミン酸塩形態での、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含みうる。また、インビボで活性基に変換される他の慣用的な「プロドラッグ」が、かかる形態でデリバリーされる場合に用いることもできる。
【００４４】
本発明のこれらの塩、ならびに、他の化合物は、エステル、カルバメートおよび他の慣用的な「プロドラッグ」形態であり得、かかる形態で投与される場合、インビボで活性基に変換される。一般に好ましい具体例において、プロドラッグはエステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell, 「pro-drug Revisited:「Ad Hoc」Approach as a Complement to Ligand Design」, Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)を参照のこと。
【００４５】
本明細書に記載される場合、式Ｉで示される化合物および／またはその塩、プロドラッグまたは互変異性体は、ＳＥＲＭＳのデリバリーに関する投与計画でデリバリーされる。
また、本明細書に記載の化合物は、細胞または患者により本発明の化合物が処理されることにより形成される独自の生成物である「代謝物」を含む。好ましくは、代謝物はインビボで形成される。
【００４６】
本発明の組成物および方法において用いられるＳＥＲＭは、公知の方法で化学的に合成することができ、タモキシフェン（Nolvadex - AstraZeneca）；４−ヒドロキシ−タモキシフェン（AstraZeneca）；ラロキシフェン（Evista  Eli Lilly）；ドロロキシフェン（Pfizer）；トレミフェン（Fareston  Schering）；ヨウドタモキシフェン（AstraZeneca）；イドキシフェン（GSK）；ＩＣＩ１８２７８０（Faslodex - AstraZeneca）；ＥＭ−８００（Schering）；ＥＭ−６５２（Schering）；アルゾキシフェン（Eli Lilly）；ラソフォキシフェン（Pfizer）；クロミフェン（Clomid -Aventis）；ピペンドキシフェン（Wyeth）；チボロン（Livial);レボルメロキシフェン(TakedaおよびNovo Nordisk）；セントクロマン（Saheli  Hindustan LatexおよびCentron  Torrent）；バゼドキシフェン（Wyeth）；およびＺＫ１８６６１９（Schering）を含む化合物の塩形態を含む。他のＳＥＲＭＳは、サイクラジエン（ジエネストール）；ナホキシジン；クエン酸ニトロミフェン；１３−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴナ−４−９−１１−トリエン−３−オン；ジフェノールヒドロクリスカン；エリスロ−ＭＥＡ；アレン酸；サイクロフェニル；クロロトリアニセン（ＴＡＣＥ）；エタモキシトリフェトール（ＭＥＲ−２５）；トリパラノール；ＣＩ−６２６；ＣＩ−６８０；Ｕ−１１，５５５Ａ；Ｕ−１１，１００Ａ；ＩＣＩ−４６，６６９；ＩＣＩ−４６，４７４；および米国特許第６，２５８，８０２号に記載のＣＮ−５５，９４５を含む。好ましくは、ＳＥＲＭは、ラロキシフェン塩酸塩、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、４−ヒドロキシクエン酸タモキシフェン、クエン酸クロミフェン、クエン酸トレミフェン、ピペンドキシフェンまたはバゼドキシフェンである。
【００４７】
本発明において有用な式Ｉおよび式ＩＩの化合物は以下に説明するスキームに従って調製することができる。
【化８】
2005535624.tif 000010
【００４８】
スキームＩに示されるように、本発明において有用な化合物は、一般的に、最終工程として適当なカップリング反応を用いることにより調製する。適当な置換オルト−アミノ安息香酸またはその誘導体、例えばエチルエステル（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌまたは潜在的なカップリング前駆体、例えば、カップリング反応に適したＯＴｆ基に変換することができるアルコキシ基）を、適当な非プロトン性溶媒（限定するものではないが、ＴＨＦまたはエーテルを含む）中で適当な有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬で、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜室温の温度で処理することによりオルト−アミノカルビノール２を得ることができる。縮合剤、例えば、適当な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中、室温〜６５℃の温度でカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルによりカルビノール２を閉環させて、ベンゾオキサジン−２−オン３を得た。スズキ、スチレ反応を含む種々のカップリング反応によりベンゾオキサジン−２−オン３をアリール化して４を得ることができる。これらの反応は、しばしばホスフィノリガンド、例えば、Ｐｈ３Ｐ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅまたは酢酸パラジウムと一緒に、一般的に、遷移金属触媒、例えば、パラジウムまたはニッケル複合体の存在下で行われる。この触媒条件下、適当な置換求核剤、例えば、アリールボロン酸、アリールスタンナンまたはアリール亜鉛化合物は、ベンゾオキサジノン３とカップリングして４が得られる。反応に塩基が必要な場合、一般的に用いられる塩基は、限定するものではないが、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸バリウムまたは酢酸カリウムを含む。本反応において、最も一般的に用いられる溶媒は、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、イソプロパノール、エタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エーテル、アセトンまたは上記溶媒と水の混合物を含む。カップリング反応は、一般的に、不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下、室温〜９５℃の間の温度で行われる。
【００４９】
ベンゾオキサジノン３を、適当な求電子剤、例えば、臭化アリールまたはヨウ化アリールとカップリングすることができる求核剤、例えばボロン酸に、上記したカップリング反応条件を用いて変換して４を得ることができる。３を、有機金属試薬、例えばｎ−ＢｕＬｉで、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中で処理することにより３を５に変換し、ついで、反応溶液を、−７８℃〜室温の範囲の温度で、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、適当な求電子物質、例えばトリメチルボレート、トリイソプロピルボレートまたは塩化亜鉛でクエンチすることができる。
【００５０】
【化９】
2005535624.tif 000011
【００５１】
スキーム１ａは、ベンゾオキサジノン３を誘導する別の方法を説明する。かくして、適当なアニリン１を、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル中、例えば、触媒としての塩基または酸スカベンジャーの存在下、または非存在下、適当なアルコキシカルボニル保護基（限定するものではないが、アレノキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルを含む）で、保護する。ついで、保護アニリンを、化合物２を調製するのと同様の条件下、適当な有機金属試薬、例えば有機リチウム剤またはグリニャール試薬で処理することにより、カルビノール６を得ることができる。２ａを、適当な溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦ、アルコール中、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下、室温と溶媒の沸点の間の温度で、適当な塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、水酸化カリウムで処理することによりベンゾオキサジノン３を得ることができる。
【００５２】
スキームＩＩは、４位に２つの異なる置換基を有するベンゾオキサジノンの調製方法を記載する。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド８は、適当な無水置換イサトイン酸７から、プロトン性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール中、還流温度で、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、Ｎ−、Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミン塩酸塩で処理した場合に、調製することができる。アミド８を、ベンゾオキサジノン４の調製の記載と同様の方法で典型的なカップリング反応、例えば、スズキ、スチレカップリング法により、アリール求電子物質、例えばアリールボロン酸またはアリールスタンナンとカップリングさせることにより９を得ることができる。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド９を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜室温の間の温度で、有機金属化合物、例えば、アルキルリチウム、アアルキニルリチウム、アリールリチウムまたはこれらのグリニャール対応物で処理して、アミノケトン１０を得る。１０を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜室温で、有機金属試薬、例えばアルキル、アルキニルまたはアリールグリニャール化合物で処理することにより、ケトン１０をカルビノール１１に変換した。また、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、エーテル、または無水アルコール中、不活性雰囲気下、０℃〜溶媒の沸点の範囲で、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ボロヒドリドナトリウムを用いて、１０のケトン基を１１のカルビノール基に還元することにより、ケトン１０をカルビノール１１に変換することができる。室温〜６５℃の範囲の温度で、適当な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中、縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルを用いてカルビノール１１を閉環して式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物を調製する。
【００５３】
【化１０】
2005535624.tif 000012
【００５４】
別法として、スキームＩＩＩに説明するように、オルト−アミノベンゾニトリル１４を、適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜室温の範囲の温度で、有機金属化合物、例えば有機リチウム試薬またはグリニャール試薬で処理することにより、オルト−アミノケトン１０を調製することができる。ベンゾニトリル１４は、適当な置換ベンゾニトリル、例えばブロモベンゾニトリル１３から、適当なカップリング反応、例えばアミド９の調製に関する記載と同様の方法で行うスチレまたはスズキ法を用いて容易に調製することができる。
【００５５】
【化１１】
2005535624.tif 000013
【００５６】
スキームＩＶは、４位に低級ペルフルオロアルキル置換基を有するベンゾオキサジノン（例えば、Ｒ１はトリフルオロメチル基である）の調製方法を示す。適当な置換クロロアニリン１５を、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、塩化メチレンまたは塩化メチレンおよび水のような溶媒の混合物中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、０℃〜７０℃の範囲の温度で、適当な保護基、例えば塩化ピバロイルまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネートで保護して、保護アニリン１６を得た。反応が塩酸塩のような副生成物を生じる場合、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが必要とされうる。１６を適当なアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウムで処理し、ついで、非プロトン性溶媒、例えばエーテルまたはＴＨＦ中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜外界温度の範囲の温度で、低級ペルフルオロカルボキシ誘導体、例えば、トリフルオロアセチルクロライド、１−（トリフルオロアセチル）−イミダゾールまたはエチルトリフルオロ酢酸と反応させて、保護オルト−アミノケトンを得る。続いて、保護アミノケトンを、適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたは水中、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、３Ｎの塩酸溶液と反応させることにより保護基を除去して、オルト−アミノケトン１７を得る。
【００５７】
【化１２】
2005535624.tif 000014
【００５８】
ケトン１０からのベンゾオキサジノン１２の合成に関する記載と同様の方法で、１７から６−クロロベンゾオキサジノン１９を調製することができる。１９を、ニッケル複合体触媒カップリング反応によりアリール基とカップリングさせて１２を得ることができる。パラジウム触媒は、本カップリング法において効果を示さなかった。適当な塩基、例えばリン酸カリウムおよびニッケル（０またはＩＩ）複合体、例えば、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたはトリフェニルホスフィンのニッケル複合体の触媒の存在下で、１９を適当なアリールボロン酸とカップリングさせることができる。本反応で最も一般的に用いられる溶媒は、ジオキサンまたはＴＨＦを含む。カップリング反応は、一般的に、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下、外界温度〜９５℃の範囲の温度で行われる。
【００５９】
スキームＶに記載のように、３または１２を、非プロトン性溶媒、例えばｏ−キシレン、クロロベンゼンまたはトルエン中、不活性雰囲気、アルゴンまたは窒素雰囲気下、還流温度で、適当な硫黄試薬、例えばラウェソン試薬で処理することにより、ベンゾオキサジン−２−オン３または１２を、ベンゾオキサジン−２−チオン２０または２１に変換することができる。
【００６０】
【化１３】
2005535624.tif 000015
【００６１】
スキームＶＩおよびＶＩＩは、別のベンゾオキサジノン生物等量式の合成を記載する。Kondo et al. (Kondo, et al. J. Med. Chem. 33(7): 2012-2015 (1990))に報告されているものと類似の方法を用いて、アミノカルビノール１１を、適当な溶媒、例えばトルエンまたは無水エタノール中、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下、還流温度で、適当なケテン−Ｓ，Ｓ−アセタール（少なくとも１つのＲ７またはＲ８が電子吸引基である）で処理することにより化合物２２を形成することができる。同様の方法で、Evers, et al. (I. Prakt. Chem. 333(5): 699-710 (1991))またはHaake et al. (Synthesis-Stuttgart 9: 753-758 (1991))と同様の方法を用いて、適当な溶媒、例えばエタノール中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下、還流温度で、アミノカルビノール１１を、適当なイミノ−Ｓ，Ｓ−アセタールまたはイミノ−アセタール（Ｒ６は電子吸引基である）と反応させることにより化合物２３を形成する。潜在的に２０または２１から２２または２３を誘導する他の方法（例えば、Wrobel et al. J. Med. Chem. 32: 2493(1989))を、スキームＶＩＩａに説明する。かくして、化合物２０または２１を、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、適当なアルキル化剤、例えばメーヤワイン試薬でアルキル化する。ついで、これを、適当な求核剤、例えば炭素アニオンまたはアミン塩基の求核置換反応に付して、化合物２２または２３を得て、いずれかの化合物２２または２３の．互変異性体形態をえることができる。
【００６２】
【化１４】
2005535624.tif 000016
【００６３】
【化１５】
2005535624.tif 000017
【００６４】
スキームＶＩＩＩに説明されるように、化合物２１は、さらに、１−アルキル、置換１−アルキル、１−カルボニル、置換１−カルボニル、１−カルボキシ、置換１−カルボキシ誘導体を含む、種々の新規シクロチオカルバメート誘導体を導入する多数の方法により、１位で誘導体化することができ、例えば、アルキルまたは置換アルキル誘導体２４が、チオカルバメート１２または６を、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素、雰囲気下、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し、ついで、適当な求電子剤、例えばアルキルまたは置換アルキルブロマイド、ヨウダイドまたはトリフラートを添加することにより形成することができる。また、２１の１位でのかかる変換は、アルキル化が、二相触媒、例えばトリブチルアンモニウムブロマイドを用いて、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中で行われるスキームＶＩＩＩに示すように、二相条件を用いて行うことができる。かかる修飾のさらなる例としては、限定するものではないが、２１をオルトギ酸トリエチルと一緒に加熱して、１−置換誘導体２４を得ることを含む（スキームＶＩＩＩ）。
【００６５】
１２または６を、適当な塩基触媒、例えばジメチルアミノフェノール（ＤＭＡＰ）の存在下、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、適当なアシル化剤またはカルボキシル化剤、例えばジ−ｔ−ブチルジカルボネートで処理することにより、化合物２１を、１位で、アシル化またはカルボキシル化により化合物２５を得ることができる。適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル中で適当なアミノ化剤、例えばクロロアミンを用いて、文献記載の方法（Metlesics et al. J. Org. Chem. 30: 1311(1965))に従って、化合物２１の１位をアミノ化することにより化合物２６を得ることができる。
【００６６】
【化１６】
2005535624.tif 000018
【００６７】
ＩＩ．本発明の処方
本明細書に記載するような式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭは、医薬的に有効な量の１またはそれ以上の式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物またはその組み合わせを用いて、所望のデリバリー経路に適した任意の形態に別個に、または組み合わせ処方として処方することができる。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、腟、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内等の経路、または持続性放出によりデリバリーすることができる。好ましくは、デリバリーは経口または経皮的である。所望により、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物は、１種またはそれ以上のＳＥＲＭと一緒にデリバリーするが、各々の活性成分が別の経路でデリバリーされる投与計画でデリバリーされる。
【００６８】
本発明に従って用いられる化合物の医薬的に有効な量は、特定の組成物、デリバリー様式、治療されるホルモン関連症状の重度および処方に用いられる他の活性成分または選択された投与計画、一緒に用いる他の薬剤に応じて変化し得る。投与処方は、最良の治療効果を得るために調節できる。数回に分割された量を毎日デリバリーすることができ、例えば、分割量を１日に２〜４回、または１日に１回量をデリバリーすることができる。しかしながら、用量は治療状況の要件により必要とされる場合に比例的に減少または増大させることができる。式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物（複数でも可）およびＳＥＲＭ（複数でも可）が別個にデリバリーされる場合、各々の投与スケジュールは、同じであっても異なっていてもよい。
【００６９】
好ましくは、デリバリーは、日、週または月単位で行われ、より好ましくは毎日デリバリーする。１日の投与量は、周期的デリバリーにもとづいて低下または上昇させることができる。
【００７０】
好ましくは、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物（複数でも可）は、約０．１〜約５００ｍｇ体重の１日量でデリバリーされ、さらに好ましくは１日の総投与量が約０．１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約０．１〜約５０ｍｇである。好ましくは、本発明により利用されるＳＥＲＭの量は、少なくとも１日あたり０．２ｍｇであり、より好ましくは、１日あたり約０．２ｍｇ〜約２００ｍｇであり、最も好ましくは１日当たり約０．２ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日あたり約５ｍｇ〜５０ｍｇ、または１０ｍｇ〜２５ｍｇである。いくつかの具体例において、特に強力なＰＲモジュレーター（例えば、式ＩＩで示される化合物）は、それらの化合物の下限で用いることができる。式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物および／またはＳＥＲＭは、限定するものではないが、固体または液体担体を含む、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせることができる。一緒に処方される場合、成分は本発明において用いられるＰＲモジュレーターに適当するように選択される。かかる担体は、アジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤、皮膚軟化薬およびその組み合わせを含みうる。
【００７１】
アジュバントは、限定するものではないが、フレーバー、着色剤、保存剤および補助酸化防止剤（ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含みうる）を含む。
【００７２】
エリキシルおよび／シロップは、許容される甘味料、例えば、糖、サッカリンまたは生物学的甘味料、フレーバーおよび／または溶媒から調製することができる。一の態様において、シロップは約１０％〜約５０％の糖担体を含有することができる。別の態様において、エリキシルは約２０％〜約５０％のエタノール担体を含有することができる。
【００７３】
希釈剤は、組成物を分散、溶解、または組み入れることができる物質を含む。好ましくは、希釈剤は、水、低級一価アルコールおよび低分子量グリコールおよびポリオール（プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオールを含む）、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテル、トウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油などの油、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびその組み合わせを含む。好ましくは、希釈剤は水である。
【００７４】
結合剤は、限定するものではないが、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖、例えばシュークロース、カオリン、およびラクトースを特に含むことができる。
【００７５】
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
造粒剤は、限定するものではないが、とりわけ二酸化珪素、微結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチンおよびクロスポビドン、ポリプラスドンを含むことができる。
【００７６】
崩壊剤は、特にデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムを含む。
皮膚軟化薬は、限定するものではないが、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブオイル、黄色ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチン酸ミリスチルを含む。
【００７７】
ＩＩＩ．治療計画
本発明は、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物と１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターとを組み合わせて用いる投与計画を提供する。組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、膣、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内などの経路、または持続性放出によりデリバリーできる。好ましくは、デリバリーは経口または経皮である。
【００７８】
一の態様において、組成物は、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、分散性散剤、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシル、およびエアゾルにより経口デリバリーされる。望ましくは、組成物が経口デリバリーされる場合、錠剤およびハードまたは液体充填カプセルによりデリバリーされる。
【００７９】
別の態様において、組成物は、容易に注射針を通過する程度に流動性である、滅菌注射溶液、懸濁液、分散液および散剤の形態で、静脈内、筋肉内、皮下、非経口および腹腔内デリバリーされる。このような注射可能な組成物は、滅菌され、製造および貯蔵条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を受けない。
【００８０】
組成物を液体と組み合わせることにより注射可能な形態を調製することができる。液体は、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、油、およびその混合物から選択でき、さらに好ましくは、液体担体は水である。一の態様において、油は植物油である。所望により、液体担体は、懸濁化剤を含む。別の態様において、液体担体は等張媒体であり、約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含む。
【００８１】
さらなる態様において、組成物は従来の座剤の形態で経直腸的にデリバリーされる。
【００８２】
別の態様において、組成物は従来の座剤、クリーム、ジェル、リングまたはコートされた子宮内器具（ＩＵＤ）の形態で経膣的に配達される。
【００８３】
さらに別の態様において、組成物はエアゾルの形態で鼻内または気管支内デリバリーされる。
【００８４】
さらなる態様において、組成物は、組成物を含有する経皮パッチおよび化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収のために血流中への化合物のデリバリーを可能にする任意の担体の使用により、経皮または持続放出によりデリバリーされる。かかる担体は、クリーム、軟膏、ペースト、ジェルまたは密封性デバイスであり得る。クリームおよび軟膏は様々な液体または半固体エマルジョンである。ペーストは、石油または親水性ワセリン中に分散された吸収性粉末を含む。さらに、活性剤を血流中に放出するために様々な密封性デバイスを使用でき、容器を覆う半透膜は活性剤、または活性剤を含有するマトリックスを含有する。
【００８５】
患者が医薬を毎日摂取する必要性を回避するためには、持続性デリバリー装置の使用が望ましい。「持続性デリバリー」なる用語は、本明細書においては活性剤、すなわち本発明の組成物の放出をデリバリー環境中におかれた後まで遅らせ、その後、しばらくたって薬剤を持続放出することを意味するために用いられる。多くの持続性デリバリー装置が当該分野において公知であり、ヒドロゲル（米国特許第５，２６６，３２５号；第４，９５９，２１７号；第５，２９２，５１５号）、浸透圧ポンプ（特に、米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号および欧州特許番号３１４，２０６）；エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）などの疎水性膜；生分解性ポリマーシステム（国際特許公開番号ＷＯ９８／４４９６４および米国特許第５，７５６，１２７号および第５，８５４，３８８号）；および、例えば、ポリエステル、ポリアンヒドリドまたは乳酸／グリコール酸コポリマー（米国特許第５，８１７，３４３）からなる他の生分解性埋め込み装置を包含する。かかる持続性デリバリー装置における使用に関して、本発明の組成物は、本明細書に記載されるように処方できる。米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号参照。
【００８６】
式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭを含む本発明の組成物は、同様のデリバリー経路を用いてデリバリーすることができる（別個に、または一緒に）。好ましくは、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭは、経口または経皮的にデリバリーされる。別法として、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭは、異なるデリバリー経路を用いてデリバリーすることができる。一の具体例において、ＳＥＲＭは、傾向的にデリバリーされ、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物はパッチを用いて経皮的にデリバリーされる。
【００８７】
本発明の方法は、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物および／またはＳＥＲＭの連続デリバリーを含み得る。別の態様において、方法は本発明の組成物および／またはＳＥＲＭのデリバリーの定期的中断を包含し得る。かかる定期的中断は、本発明の組成物またはＳＥＲＭが患者にデリバリーされない期間中プラセボのデリバリーを含みうる。別法として、組成物およびＳＥＲＭが患者にデリバリーされない場合、プラセボまたは活性剤は患者にデリバリーされない。
【００８８】
「プラセボ」または「不活性剤」なる用語は、治療される症状に関係しない薬理学的特性を有する、すなわち活性剤を含有しない試薬を意味する。典型的なプラセボは主成分として糖を含む。
「活性剤」なる用語は、ホルモン関連症状の治療を助けるいずれかの試薬を意味する。
【００８９】
本発明の方法は、２１日またはそれ以上のサイクルにわたり、好ましくは連続して２１日またはそれ以上、さらに好ましくは２１、２８、３０または３１日、最も好ましくは２１または２８日にわたって行うことができる。当業者は容易に適当なデリバリー期間を選択し、調節することができる。
【００９０】
サイクルの終末部分は、サイクルの最後の１〜約１０日であり、好ましくは最後の７日である。一態様において、２８日サイクルの終末部分は、サイクルの最後の７日、すなわち２８日サイクルの２２日〜２８日を含む。サイクルの終末部分は、本発明の組成物またはＳＥＲＭ以外の薬剤、好ましくはプラセボのデリバリーを含む。別法として、サイクルの終末部分中に薬剤またはプラセボはデリバリーされない。
【００９１】
投薬計画は、組み合わせ単回１日投与単位中に組み入れられる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭの１日量のデリバリーを含む。また、投与計画は、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の単回１日投与単位およびＳＥＲＭの単回１日投与単位をデリバリーすることを含む。式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物のデリバリーは、ＳＥＲＭのデリバリー前、デリバリーと同時、またはデリバリー後に行うことができる。
【００９２】
さらに、投薬計画は、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物単独、ＳＥＲＭ単独、ならびに式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭの組み合わせとの交代性デリバリーを含む。また、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭの前、同時、または後に別の薬剤のデリバリーも含み得る。
【００９３】
一の態様において、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭの単回複合１日量は、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間にデリバリーできる。別法として、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭの単回複合１日量は、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２１日にデリバリーできる。式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびエＳＥＲＭの単回複合１日量は、２８日、３０日または３１日のサイクルの最初の２４日にデリバリーすることもできる。
【００９４】
さらに別の態様において、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量は１つのデリバリー経路によりデリバリーすることができる。ＳＥＲＭの１日量は第二経路のデリバリーにより行うことができる。別法として、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量は、１つのデリバリー経路によりデリバリーでき、ＳＥＲＭの１日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーできる。さらに、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２４日間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量は一つのデリバリー経路によりデリバリーすることができ、ＳＥＲＭの１日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーすることができる。
【００９５】
別の態様において、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間に式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの１日量をデリバリーすることができる。別法として、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの１日量をデリバリーすることができる。別法として、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２４日間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの１日量をデリバリーすることができる。
【００９６】
さらなる態様において、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物は、２８日サイクルの最初の１４日〜２４日間にＳＥＲＭと共にデリバリーされ、続いて１４日〜２４日の間の任意のサイクル日で始まる１〜１４日の期間ＳＥＲＭが単独でデリバリーされる。
【００９７】
別の態様において、２８日サイクルの最初の１８〜２１日に式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物をデリバリーでき、続いて１〜７日間でＳＥＲＭを単独でデリバリーできる。
【００９８】
さらに別の態様において、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物が２８日サイクルにわたって最初の２１日間で単独でデリバリーされ、続いてＳＥＲＭが２２日〜２４日まで単独でデリバリーされる。
【００９９】
別の態様において、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびエストロゲンは、２８日サイクルの最初の２１日間デリバリーされ、ついで、ＳＥＲＭが単独で２２〜２４日にデリバリーされる。
【０１００】
投薬計画は、最良の治療効果を得るために調節できる。例えば各成分のいくつかに分割された用量を毎日デリバリーすることができるか、または用量は治療状況の要件により必要とされる場合に比例的に減少または増大させることができる。本明細書の記載において、１日投与単位とは、意図されるサイクルの各日にわたってデリバリーされる分割単位も含み得る。
【０１０１】
さらに本発明は、プロゲスチン、エストロゲン、例えばエチニルエストラジオールと組み合わせて用いる、治療方法および投与計画を提供する。
イソフラボンは、単独でデリバリーするか、あるいは、癌種の治療を補助するのに十分な量の本発明の組成物を組み合わせて共にデリバリーすることもできる。多くのイソフラボンが用いられており、限定するものではないが、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオカニンＡ、ホルモノネチンおよび天然に生じるグルコシドおよびグルコシドコンジュゲートを含む。癌種の治療に十分なイソフラボンの量は、用いる特定のイソフラボン、共にデリバリーする活性剤の量および活性、患者の大きさ、デリバリー経路および癌種の重度に依存する。ホルモン関連症状の治療に十分なイソフラボンの量は、好ましくは１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは１日あたり約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１０２】
また、エストロゲンは、本発明の組成物中に含まれる。エストロゲンは、天然のエストロゲン、合成エストロゲン、カテコールエストロゲン、抱合エストロゲンおよび非ステロイド系エストロゲン、または医薬的に許容できるその塩またはエステルを含むことができる。一の態様において、エストロゲンは、アセテート、プロピオネート、スルフェートおよびスルフェートピペラジンエステル塩を含むエストロンを含む天然のエストロゲン；３−ベンゾエート、１７ｂ−シピオネート、１７−プロピオネート、ｄ−プロピオネート、ヘミスクシネート、１７−ヘプタノエート、１７−ウンデカノエートおよび１７−バレレートエステル塩を包含するエストラジオール；またはエストリオールである。別の態様において、エストロゲンはエチニルエストラジオールを含む合成エストロゲンである。さらに別の態様において、エストロゲンは、抱合ウマエストロゲンおよびナトリウムエストロンスルフェートを含む抱合エストロゲンであり、静脈内、筋肉内、および局所投与用処方において入手可能である（Ｗｙｅｔｈ）。さらに別の態様において、エストロゲンは、２−または４−ヒドロキシエストロゲンを含むカテコールエストロゲンである。さらに別の態様において、非ステロイド系エストロゲンはジエチルスチルベストロールである。Chapter 50 entitled 「Hormones」 in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990参照。しかしながら、所望のエストロゲンは商業的に入手可能な様々な製品から選択できる。当業者は、所望の効果を達成するエストロゲン、ならびに用量を容易に選択できる。好ましくは、エストロゲンは処方中約０．０１ｍｇ〜約１．０ｍｇで存在する。
【０１０３】
また、他の薬剤を、本発明の組成物と組み合わせてデリバリーすることができる。かかる薬剤は、化学療法剤、サイトカイン、アンドロゲンおよび抗プロゲスチンが含まれうる。好ましくは、化学療法剤は、タクソールまたはシスプラチンである。別法として、かかる薬剤は、本発明の組成物の前または後に単独で投与することができる。加えて、本発明の組成物は、放射線療法および／または手術を含む他の癌治療と組み合わせてデリバリーすることができる。
【０１０４】
本明細書において用いられる場合、「抗−プロゲステロン剤」、「抗−プロゲスチン」および「プロゲステロン受容体アンタゴニスト」なる後は、同義語として理解される。同様に、「プロゲスチン」、「プロゲステロン剤」および「プロゲステロン受容体アゴニスト」は、同じ活性の化合物を意味すると理解される。
【０１０５】
所望により、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物以外のプロゲスチンを、本発明の組成物と組み合わせてデリバリーすることができる。多くのプロゲスチンが当該分野で公知のものであり、限定するものではないが、プロゲステロン、微粉化プロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、ノルエチンドロンアセテート、ノルゲスチメート、オサテロン、シプロテロンアセテート、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールおよび（１７−デアセチル）ノルゲスチメートが含まれる。好ましくは、プロゲスチンは、レボノルゲストレル、ゲストデンまたはトリメゲストンである。
【０１０６】
ＩＶ．医薬キット
本発明は本明細書に記載された投薬計画において使用するために設計された医薬処方のキットまたはパッケージを提供する。これらのキットは、好ましくは、特に２１日、２８日、３０日または３１日サイクルにわたる１日経口デリバリー、さらに好ましくは１日あたり１回経口デリバリーのために設計される。組成物および／またはＳＥＲＭが連続してデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは各錠剤中に組成物および／またはＳＥＲＭを含み得る。組成物および／またはＳＥＲＭが定期的に中断しながらデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは組成物および／またはＳＥＲＭがデリバリーされない日に関してプラセボを含み得る。
【０１０７】
キットは好ましくはサイクルの各日に摂取される単回経口処方または経口処方の組み合わせを示すために調製され、好ましくは特定の日のそれぞれに摂取される経口錠剤を含み、さらに好ましくは１錠の経口錠剤は必要とされる複合１日量のそれぞれを含有する。
【０１０８】
一の態様において、キットは２１日、２８日、３０日または３１日サイクルにわたって式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量の単一フェーズを含み得る。別法として、キットは、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日にわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量の単一フェーズを含む。キットは３０日、または３１日サイクルの最初の２８日にわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量の単一フェーズを含むこともできる。
【０１０９】
さらに別の態様において、キットは、２１日、２８日、３０日または３１日サイクルにわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭの１日量の単回複合フェーズを含み得る。別法として、キットは、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日にわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびＳＥＲＭの１日量の単回複合フェーズを含み得る。キットはさらに、３０日または３１日サイクルの最初の２８日にわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物とＳＥＲＭの単回複合フェーズも含み得る。
【０１１０】
別の態様において、２８日キットは、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１４〜２８日投与単位の第一フェーズ；ＳＥＲＭの１〜１１日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
【０１１１】
さらなる態様において、２８日キットは、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１４〜２１日投与単位の第一フェーズ；ＳＥＲＭの１〜１１日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
【０１１２】
別の態様において、２８日キットは、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１８〜２１日投与単位の第一フェーズ；ＳＥＲＭの１〜７日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの２８日サイクルにおいて残りの０〜９日のそれぞれについて経口および医薬的に許容されるプラセボを含み得る。
【０１１３】
好ましい態様において、２８日キットは、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の２１日投与単位の第一フェーズ；ＳＥＲＭの２２〜２４日の３日投与単位の第二フェーズ；および所望により２５〜２８日のそれぞれについて４日単位の経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
【０１１４】
好ましくは、投薬計画の各医薬活性成分の１日量は、これがデリバリーされる特定のフェーズのそれぞれにおいて固定されている。記載された１日投与単位は、第一フェーズ、続いて第二フェーズおよび第三フェーズの順で記載された順序でデリバリーされるのがさらに好ましい。各投薬計画のコンプライアンスを促進するのを助けるために、キットはサイクルの最終日について記載されたプラセボを含有するのが好ましい。
【０１１５】
経口使用のための医薬の分配において使用される多くのパッケージまたはキットが当該分野において公知である。好ましくは、パッケージは２８日サイクルの各日についてインジケーターを有し、さらに好ましくは表示付ブリスターパッケージ、ダイアル式ディスペンサーパッケージまたはボトルである。
【０１１６】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を制限するものではない。当業者は、具体的な試薬および条件が以下の実施例において概略的に示されているが、修正を行うことができ、これは本発明の精神および範囲に含まれるものであることは理解できるだろう。
【０１１７】
実施例１
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エーテル（３０ｍＬ）中のフェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、１．７Ｍ）を加え、反応溶液を３時間撹拌し、ついで、シクロブタノン（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に加温した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により完了を確認して、反応物を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ、３２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ），７．２５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ），７．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１１８】
Ｂ．スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン
エタノール（３０ｍＬ）中の［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム（０．３９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と室温で３時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン（０．３６ｇ、５８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．２８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），７．０８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），６．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ），２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１９】
Ｃ．６−ブロモスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン
酢酸中のスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２ｍＬ）中の臭素（０．０９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。ＴＬＣにより完了を確認して、酢酸を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で処理し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、６−ブロモスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン（０．２７ｇ、５２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８／２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６／２６８（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１２０】
Ｄ．１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．８４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、リチウムジイソプロピルアミド（４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に加温した。ＴＬＣにより完了を確認して、反応物を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）中に溶解した炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０８１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、６５℃で滴下した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラム（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．３３ｇ、７９％）を淡赤色固体として他。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２（［Ｍ−Ｈ］−）；高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として計算値，２９３．１１６４；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），２９４．１２３１１
【０１２１】
トルエン（１０ｍＬ）中の１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびラウェソン試薬（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱した。ＴＬＣにより完了を確認して、反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、４９％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３ＯＳとして計算値，３０９．０９３６；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３１０．１００５７
【０１２２】
実施例２
５−（４，４−ジエチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．５−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（４．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（８．９ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２２．８ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温した。ＴＬＣにより完了を確認して、反応物を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４，４−ジエチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）中に溶解した炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に６５℃で滴下した。ＴＬＣにより完了を確認して、これを塩化アンモニウムの飽和溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジクロロメタンでトリチュレートして、５−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．２ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８８（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．７８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として計算値，３０９．１４７７；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３１０．１５４８８
【０１２３】
トルエン（２０ｍＬ）中の５−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびラウェソン試薬（０．３３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱した。ＴＬＣにより完了を確認して、反応物を、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムで精製して、５−（４，４−ジエチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．０４０ｇ、８％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．７９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３ＯＳとして計算値３２５．１２４９；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３２６．１３１８７
【０１２４】
実施例３
５−（４−エチル−４−メチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．６−ブロモ−４−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−エタノン（１０．００ｇ、４６．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３．０Ｍの臭化エチルマグネシウム（５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと２０分間にわたって滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで数回クエンチした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した粗物質をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（９．００ｇ、５６．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液（飽和）と酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルカラムで分離し、ついで、エーテルでトリチュレートして、６−ブロモ−４−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを白色固体として得た（５．８４ｇ、４６％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０／２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８／２７０（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：として計算値Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２，２６９．００５１；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），２７０．０１２５９；元素分析、Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２として計算値：Ｃ，４８．９１；Ｈ，４．４８；Ｎ，５．１９、実測値：Ｃ，４８．９４；Ｈ，４．３８；Ｎ，５．００
【０１２５】
Ｂ．５−（４−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
６−ブロモ−４−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値，２９５．１３２１；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），２９６．１３８７２．元素分析、Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃ，６９．１４；Ｈ，５．８０；Ｎ，１４．２３、実測値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，５．６０；Ｎ，１３．９８
【０１２６】
５−（４−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３ＯＳとして計算値，３１１．１０９２；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３１２．１１６１９；元素分析、Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３ＯＳとして計算値：Ｃ，６５．５７；Ｈ，５．５０；Ｎ，１３．４９、実測値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．２４
【０１２７】
実施例４
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
６−ブロモスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−２（１Ｈ）−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０（［Ｍ−Ｈ］−）．ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として計算値，３２１．１４７７；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３２２．１５４５７；元素分析、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃ，７１．０１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．０７、実測値：Ｃ，７０．５９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１２．３８．
【０１２８】
１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３ＯＳとして計算値，３３７．１２４９；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３３８．１３１４１
【０１２９】
実施例５
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
６−ブロモスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−２（１Ｈ）−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値，３０７．１３２１；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３０８．１３８６８；元素分析、Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，５．５８；Ｎ，１３．６７；実測値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，５．５７；Ｎ，１３．７４
【０１３０】
１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３ＯＳとして計算値，３２３．１０９２；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３２４．１１６３７；元素分析、Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３ＯＳとして計算値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，５．３０；Ｎ，１２．９９；実測値：Ｃ，６５．８４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１２．３０
【０１３１】
実施例６
１−メチル−５−［２−チオキソ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．２−（２−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
エーテル（２０ｍＬ）中のフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１４ｍＬ、２２．８０ｍｍｏｌ）を、−１０℃で加えた。反応物を、−１０℃で３時間撹拌し、７８℃に冷却し、ガス状のヘキサフルオロアセトンを溶液５分間バブリングした。反応物を室温に加温し、塩化アンモニウム溶液（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗濃縮物を、過剰のトリフルオロ酢酸中で２０分間撹拌した。溶液を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液（飽和）で中和し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、４．２０ｇの２−（２−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを白色固体として得た（５２％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ７Ｆ６ＮＯとして計算値，２５９．０４３２；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），２６０．０４９９３
【０１３２】
Ｂ．４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の２−（２−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．２０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（４．８０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、塩化アンモニウム溶液（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして、２．７８ｇの４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを黄褐色固体として得た（６０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ５Ｆ６ＮＯ２として計算値，２８５．０２２４；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），２８６．０２９９；元素分析、Ｃ１０Ｈ５Ｆ６ＮＯ２として計算値：Ｃ，４２．１２；Ｈ，１．７７；Ｎ，４．９１、実測値：Ｃ，４２．６３；Ｈ，１．７９；Ｎ，４．７２
【０１３３】
Ｃ．６−ブロモ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
酢酸カリウム（０．５２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）で緩衝化した氷酢酸（６ｍＬ）中の４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（０．５０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に臭素（０．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、ブライン（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムにより分離して、０．３６ｇの６−ブロモ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを白色固体として得た（５７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２／３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ４ＢｒＦ６ＮＯ２として計算値，３６２．９３３０；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３６３．９３９９４
【０１３４】
Ｄ．１−メチル−５−［２−オキソ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
６−ブロモ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｆ６Ｎ３Ｏ２として計算値，３８９．０５９９；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３９０．０６５９
【０１３５】
１−メチル−５−［２−オキソ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：として計算値Ｃ１６Ｈ９Ｆ６Ｎ３ＯＳ，４０５．０３７０；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），４０６．０４３９５
【０１３６】
実施例７−乳癌実験
２４−ウェル皿中の抗体、β−メルカプトエタノール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウムおよびチャコール処理した５％ＦＣＳを含有するフェノールレッド不含のＤＭＥＭ：Ｆ−１２（１：１）培地にＭＣＦ−７乳癌細胞をプレートする。次の日に本発明の組成物およびビヒクルを添加し、４８時間毎に培地を変換してリフレッシュにする。培養を９日後に停止し、Ｃｙｑｕａｎｔキット（Molecular Probes、オレゴン州、ユージーン）を用いて増殖をアッセイする。
この実験結果は本発明の組成物が乳癌の治療にて治療効果を有することを示す。
【０１３７】
実施例８−機能不全性子宮出血実験
該実験に３０人の女性を選択する。その女性らを無作為に２つの群に分け、一方は本発明の治療法に従い、他方はプラセボを服用する。実験を開始する前にその機能不全性子宮出血の特徴（失血、タイミングなど）について患者を評価する。
試験群の女性らは経口経路を介して一日に５０−２００ｍｇの薬物を服用する。この治療を６ヶ月続ける。本発明の組成物の有用性がその患者の機能不全性子宮出血に対する治療効果により明らかにされる。
【０１３８】
実施例９−抗アンドロゲン作用
ＰＲでなく、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を発現するＬ９２９細胞での、本発明の組成物のＡＲのアゴニストおよびアンタゴニスト活性を、Zhangら、Steroids, ６５（１０−１１）：６３７−６４３（２０００年１０月−１１月）の記載に従って評価した。
【０１３９】
細胞を９６−ウェルプレートにて１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ（Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中に２５０００個の細胞／ウェルにてプレートした。その翌日、細胞をアデノウイルスＰＲＥ−ｔｋ−ルシフェラーゼ受容体構築物（２ｘ１０９ｐｆｕ／ｍｌ粒子）に感染させ、チャコール処理した１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭにさらに２４時間保持した。ついで、同じ培地に希釈された、一連の濃度のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）対照、２−ヒドロキシフルタミド（２−ＯＨ−フルタ）対照、または５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルで細胞を別々に処理した。抗アンドロゲン活性を試験するのに、細胞を３ｎＭ  ＤＨＴと一緒に処理した。該処理の２４時間後に、ルシフェラーゼ活性を測定した。以下の結果が得られた：
【０１４０】
【表１】
2005535624.tif 000019
【０１４１】
これらのデータから、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが９つの点の用量反応にわたって有意なアンタゴニスト活性を示し、試験した最大濃度（すなわち、１０ｎＭ）にて単に最低限のアゴニスト活性を示すに過ぎないことに気がついた。
【０１４２】
本明細書に引用されているすべての引用文献を出典明示により本明細書の一部とする。発明は特に好ましい具体例に関連して記載されているが、発明の精神を逸脱することなく修飾を行いうることがわかるであろう。かかる修飾も添付した特許請求の範囲内にあることを意図とする。
【国際調査報告】
2005535624.tif 000044