(57)【要約】本発明は、薬剤放出ステントおよびその製造方法に関する。ステントは、ステント本体と、それを覆うコーティングを含み、２ないし４層のコーティングがステント本体の表面上に施されることを特徴とするものであり、少なくとも２つのコーティングが薬剤コーティング層である。薬剤コーティング層は、０．５ないし９９重量％のポリマー、０ないし１０重量％の添加物および０．５ないし９９重量％の有効成分を含む。下層は薬剤コーティング層とステント本体との間に提供される。さらに、緻密な制御放出層が薬剤コーティング層の表面上に被覆される。
2005531391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステントとステント表面にコーティングされた１〜４層のコーティング層から構成されており、その中には少なくとも薬物含有層になる２つの層を有し、薬物含有層が重量比0.5〜99％のポリマー、0〜10％の添加剤及び0.5〜99％の活性成分を含むことを特徴とする複数のコーティング層を有する薬物溶出ステント。
【請求項２】
薬物含有層とステントの間に底層を有し、該底層が１つ又は複数のポリマーを含むことを特徴とする請求項１記載の薬物溶出ステント。
【請求項３】
薬物含有層の表面がさらなる表層でコーティングされていても良く、該表層が重量百分比0.5〜99％のポリマー、0〜10％の添加剤及び0〜99％の活性成分を含むことを特徴とする請求項２記載の薬物溶出ステント。
【請求項４】
前記コーティング層の外にさらなる緻密な制御放出層を設け、該制御放出層がパリレン（parylene）及びその誘導体またはポリテトラフロロエチレンを含むことを特徴とする請求項２記載の薬物溶出ステント。
【請求項５】
制御放出層が抗血栓薬物を含有することを特徴とする請求項４記載の薬物溶出ステント。
【請求項６】
制御放出層の厚さが0.01〜20マイクロメートルであることを特徴とする請求項４記載の薬物溶出ステント。
【請求項７】
前記コーティング層の外にさらなる緻密な制御放出層を設け、該制御放出層がパリレン（parylene）及びその誘導体またはポリテトラフロロエチレンを含むことを特徴とする請求項１記載の薬物溶出ステント。
【請求項８】
制御放出層が抗血栓薬物を含有することを特徴とする請求項７記載の薬物溶出ステント。
【請求項９】
制御放出層の厚さが0.01〜20マイクロメートルであることを特徴とする請求項７記載の薬物溶出ステント。
【請求項１０】
表層における活性成分が薬物含有層における活性成分と同一または異なってもよいことを特徴とする請求項２記載の薬物溶出ステント。
【請求項１１】
前記各コーティング層の厚さは0.1〜100マイクロメートルであることを特徴とする請求項１記載の薬物溶出ステント。
【請求項１２】
薬物含有コーティング層における活性成分が１つ又は複数の薬物治療剤または遺伝子治療剤から選ばれるもの、例えば抗凝血剤（Anti-thrombogenic agents）、抗ガン薬物、微生物免疫抑制剤、ホルモン及びその他の抗再狭窄薬物、を含むことを特徴とする請求項１〜１１の何れかの項に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１３】
前記抗凝血薬物がヘパリン、アスピリン、ヒルディン、コルヒチンまたは抗血小板GPIIb/IIIa受容体拮抗剤から選ばれるものであることを特徴とする請求項１２記載の薬物溶出ステント。
【請求項１４】
抗血小板GPIIb/IIIa受容体拮抗剤がチロフィバン（tirofiban）、アブシキマブ、eptifibatide、シロスタゾール（cilostazol）、チクロピジンまたは硫酸クロピドグレルを含むことを特徴とする請求項１２記載の薬物溶出ステント。
【請求項１５】
前記抗ガン薬物がメソトレキセート、プリン類、ピリミジン類、植物アルカロイド類、トリプテリジュウム（tripterygium）シリーズ化合物、抗生物質、ホルモンまたは抗体ガン治療薬物（antibody）から選ばれるものであることを特徴とする請求項１２記載の薬物溶出ステント。
【請求項１６】
抗生物質が放線菌素-Ｄから選ばれるものであり、植物アルカロイド類はタキソール（taxol）またはエポシロン（Epothilone）から選ばれるものであることを特徴とする請求項１５記載の薬物溶出ステント。
【請求項１７】
前記微生物免疫抑制剤がシクロスポリンＡ(ciclosporinＡ、CＳＡ)、FK506とその同属体、DSG(15-deoxyspergualin、15-dos)、MMF、ラパマイシン（Rapamycin）とその誘導体、CCI-779、FR900520、FR900523、NK86-1086、daclizumab、depsidomycin、kanglemycinC、spergualin、prodigiosin25-C、cammunomicin、demethomycin、tetranactln、tranilast、stevastelins、myriocin、gllooxin、FR651814、SDZ214-104、シクロスポリンC、bredinin、ミコフェノール酸、brefeldin A、WS9482またはグルコ類ステロールから選ばれるものであることを特徴とする請求項１２記載の薬物溶出ステント。
【請求項１８】
前記その他の抗再狭窄薬物がbatimastat、金属蛋白抑制剤、17β-エストラジオール、NOドナー、２-chlorodeoxyadenosine、２-deoxycoformycin、FTY720、Myfortic、ISA（TX）247、AGI-1096、OKT3、Medimmune、ATG、Zenapax、Simulect、DAB486-IL-2、Anti-ICAM-1、Thymoglobulin、Enverolimus、Neoral、Azathipprine（AZA）、Cyclophosphamide、Methotrexate、Brequinar、Sodium、またはLeflunomide、Mizoribineから選ばれるものであることを特徴とする請求項１２記載の薬物溶出ステント。
【請求項１９】
金属蛋白抑制剤がMMP抑制剤を含むことを特徴とする請求項１８記載の薬物溶出ステント。
【請求項２０】
前記遺伝子治療剤が細胞、ウイルス、プラスミド、高分子材料及びその他のキャリヤーを介したところのkeratin８遺伝子、VEGF遺伝子、EGF遺伝子、PTEN、ウロキナーゼ（urokinase）前駆体遺伝子、一酸化窒素（NOS）遺伝子又はAnti-C-myc遺伝子から選はれるものであることを特徴とする請求項１２記載の薬物溶出ステント。
【請求項２１】
ポリマーがラクチド（lactide）、グリコライド（glycolide）、ε-分子内エステル均質重合体の２者または３者との間の共重合体、セルロース類、ベタジン（betadin）、ポリビニール・アルコール、アラビアゴム、トラガカントゴム（tragacanth）、ソディウムアルギネート（sodium alginate）、ゼラチン、ポリメチルメタクリレート（polymethyl methacrylate）、ポリブチルメタクリレート（polybutyl methacrylate）エチレン−エタノール（ethenol）共重合体、エチレン−酢酸エチレン共重合体及び前記ポリマーの混合物から選ばれるものであることを特徴とする請求項１２記載の薬物溶出ステント。
【請求項２２】
添加剤がポリマー架橋固化剤、湿潤分散剤及び可塑剤から選ばれるものであることを特徴とする請求項１２記載の薬物溶出ステント。
【請求項２３】
架橋固化剤がアミド、カルバメート（carbamate）、酸または塩基を含むことを特徴とする請求項２２記載の薬物溶出ステント。
【請求項２４】
湿潤剤が陰イオン型または非イオン型表面活性剤であることを特徴とする請求項２２記載の薬物溶出ステント。
【請求項２５】
可塑剤が直鎖状ポリマー分子材料であることを特徴とする請求項２２記載の薬物溶出ステント。
【請求項２６】
下記のステップを含むことを特徴とする請求項１〜２５の何れかの項に記載の薬物溶出ステントの調製法：
薬物を溶剤に溶解し、分散させて、分散液を均質にステントの表面にコーティングして、乾燥、固体化させること。
【請求項２７】
真空気相成長法を用いてパラキシレン（para-xylene）を薬物コーティング層の表面に塗布することを特徴とする請求項２６記載の薬物溶出ステント。
【請求項２８】
溶剤が水、アルコールケトン類（alcohol ketone）、エステル類、アルキル類、芳香族炭化水素類、複素環芳香族炭化水素類またはアミド類化合物から選ばれるものであることを特徴とする請求項２６記載の薬物溶出ステント。
【請求項２９】
心血管、神経及び外周血管閉塞病変への介入治療に応用できる請求項１〜２５の何れかの項に記載のステント。
【請求項３０】
バルーン拡張型ステントと自己拡張型ステントを含むことを特徴とする請求項１〜２５の何れかの項に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は医療器械分野に関するものであり、具体的には複数のコーティング層を有する薬物溶出ステントに関するものである。
背景技術
動脈血管ステントは心血管及び外周血管閉塞病変において介入治療を行う主な手段であり、１９８６年にSigwart等より人体に最初の１例の冠状動脈ステント（PTCA ステント）が導入されて来て以来、該技術の応用及び普及のスピードは極めて速く、現在、該疾病治療の８０％以上を占めている。
しかし、同時に該技術の最も大きな弱点はステント介入後の再狭窄が起こることであり、現在、ステント介入後の再狭窄の発生率は約２０％程度となっている。ステント介入後の再狭窄の発生原因は、ステントにより血管が拡張され、血管損傷が引き起こされることにより、血管平滑筋細胞（VSMC）が増殖しすぎて且つ内膜に転移してしまうため、最終的に血管の再狭窄を引き起こしてしまうことである。
本出願人は中国特許出願02112242.3において活性成分を含有するコーティング層を有する再狭窄血管防止のための一種のステントを開示し、該ステントは血管閉塞の病人に対する介入治療後の再狭窄発生率を効果的に減らすことができた。
発明内容
本発明が解決しようとする技術的課題は、中国特許出願02112242.3に基づいて更に改良し且つ優れたものにし、より均質的で、丈夫な、且つ裂けることも剥がれることもないコーティング層を有し、同時に多種類の手術後の合併症を防止することができる一種のステントを提供することである。
本発明が解決しようとするもう一つの技術的課題は、上記の薬物ステントの調製方法を開示することである。
本発明が解決しようとするもう一つの技術的課題は、上記のステントが心血管、神経及び外周血管閉塞病変への介入治療における応用を開示することである。
本発明において開示される新型ステントは、ステントとステント表面にコーティングされたコーティング層を含み、ステントの表面に１〜４層のコーティング層を具備し、その中には少なくとも薬物含有層になる２つの層を有し、薬物含有層は、重量比0.5〜99％のポリマー、0〜10％の添加剤及び0.5〜99％の活性成分を含むことを特徴とする。
薬物含有層とステントの間には薬物含有層とステントとの結合力を高めるために、底層を有していても良く、底層は、１つまたは複数のポリマーを含むものである。
薬物含有層の表面はさらなる表層でコーティングされていても良く、該表層は重量百分比0.5〜99％のポリマー、0〜10％の添加剤及び0〜99％の活性成分を含むものである。
薬物ステントの開始段階における急激な放出現象が血管の内皮化過程に影響（内皮化へのスピードを遅らせる）を与えるので、薬物の開始段階における急激な放出を防止し、より効果的に放出スピードを制御するため、本発明は、上記のコーティング層の外にさらなる緻密な制御放出層を設けた。このコーティング層はパリレン（パラキシレン（para-xylene）の商品名、parylene）またはその誘導体、ポリテトラフロロエチレン（PTFE）等を含み、同時に器機の血栓原性を改善するため、制御放出層に適量の抗血栓薬物、例えばシロスタゾル（cilostazol）、チクロピジンまたはクロピドグレル等が含まれており、その厚さは0.01〜20マイクロメートル以内に制御されている。
表層における活性成分は薬物含有層における活性成分と同一または異なってもよい。表層は薬物を含有し、または含有しなくてもよく、一種の放出妨害層として異なる病症に対する必要に応じた活性成分の放出率曲線を調節することに用いられ、同時に急性及び亜急性血栓の形成を防止することに用いることができる。
本発明の各コーティング層の厚さは0.1〜100マイクロメートルである。
本発明において、薬物含有層における活性成分は下記の１つ又は複数の薬物治療剤または遺伝子治療剤から選ばれるもの、例えば抗凝血剤（Anti-thrombogenic agents）、抗ガン薬物、微生物免疫抑制剤、ホルモン及びその他の抗再狭窄薬物などを包含する。
前記抗凝血薬物はヘパリン、アスピリン、ヒルディン、コルヒチン、抗血小板GPIIb／IIIa受容体拮抗剤から選ばれるもの、例えばティロフィバン（tirofiban）、アブシキマブ、eptifibatide、シロスタゾル（cilostazol）、チクロピジンまたは硫酸クロピドグレルなどを包含する。
前記抗ガン薬物はメソトレキセート、プリン類、ピリミジン類、植物アルカロイド類（特にタキソール（taxol）とエポシロン（epothilone）類）、トリプテリジュウム（tripterygium）シリーズ化合物、抗生物質（特に放線菌-Ｄ）、ホルモン、抗体ガン治療薬物（antibody）などから選ばれるものである。
前記微生物免疫抑制はシクロスポリンＡ(ciclosporinＡ、CＳＡ)、FK506（及びその同属体）、DSG(15-deoxyspergualin、15-dos)、MMF、ラパマイシン（Rapamycin）とその誘導体、CCI-779、FR 900520、FR 900523、NK86-1086、daclizumab、depsidomycin、kanglemycinC、spergualin、prodigiosin25-C、cammunomicin、demethomycin、tetranactln、tranilast、stevastelins、myriocin、gllooxin、FR 651814、SDZ214-104、シクロスポリンC、bredinin、ミコフェノール酸、brefeldin A、WS9482、グルコ類ステロールなどから選ばれるものである。
前記その他の抗再狭窄薬物はbatimastat、金属蛋白抑制剤（特にMMP抑制剤）、17β-エストラジオール、NOドナー、２-chlorodeoxyadenosine、２-deoxycoformycin、FTY720、Myfortic、ISA（TX）247、AGI-1096、OKT3、Medimmune、ATG、Zenapax、Simulect、DAB486-IL-2、Anti-ICAM-1、Thymoglobulin、Enverolimus、Neoral、Azathipprine（AZA）、Cyclophosphamide、Methotrexate、Brequinar、Sodium、Leflunomide、Mizoribineなどから選ばれるものである。
前記遺伝子治療剤は細胞、ウイルス、プラスミド、高分子材料及びその他のキャリヤーを介したところのkeratin８遺伝子、VEGF遺伝子、EGF遺伝子、PTEN、ウロキナーゼ（urokinase）前駆体遺伝子、一酸化窒素（NOS）遺伝子及びAnti-C-myc遺伝子などから選ばれるものである。
薬物治療剤と遺伝子治療剤は、血管平滑筋細胞（VSMC）の過度な増殖を抑制すること、または血管内皮細胞の成長を促すこと、または血管平滑筋細胞の転移を阻止すること、または血管平滑筋細胞外基質の過度な増生を抑制することによって、血管再狭窄を防止する目的を達成することができる。
本発明に記載のポリマーは、ラクチド（lactide）、グリコール（glycolide）、ε-分子内エステル均質重合体の２者または３者との間の共重合体、セルロース類、ベタジン（betadin）、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、トラガカントゴム（tragacanth）、ソジウムアルギネート（sodium alginate）、ゼラチン、ポリメチルメタクリレート（polymethyl methacrylate）、ポリブチルメタクリレート（polybutyl methacrylate）、エチレン−エタノール（ethenol）共重合体、エチレン−酢酸エチレン共重合体及び前記ポリマーの混合物から選ばれるものである。
本発明に記載の添加剤は、ポリマー架橋固化剤（固化触媒）、湿潤分散剤及び可塑剤などから選ばれるものである。
架橋固化剤（または架橋固化触媒）の作用は、架橋活性部位を提供し、又はポリマーにより架橋反応を生じさせるための活性化エネルギーを低下させ、ポリマーを固化し、一定の物理化学性能を有するコーティング膜を形成させるもので、例えば、アミド、カルバメート（carbamate）、酸、塩基などが挙げられる。
湿潤剤（Wetting agent）は、ポリマーの分散効率を高めることに用いられ、ポリマー分散の均質性を高めることができる。該類の材料は、大部分の陰イオン型または非イオン型の表面活性剤であり、例えばTween80などが挙げられる。
可塑剤（Plasticizer）は、コーティング層の力学性能への改良に用いられ、該類の物質は大部分の線型ポリマー分子材料であり、例えばポリエーテルなどが挙げられる。
本発明において開示される薬物溶出ステントの調製方法は、下記のステップを含んでいる。
上記ステントのコーティング層の処方に基づき、処方総量の2〜1000倍の溶剤を加え、容器に入れ、分散させ、分散液を均質にステントの表面にコーティングし、コーティング層を有するステントを真空乾燥箱に入れ、20〜200℃で乾燥し、0.5〜72時間で固化させる。ステントにおいては上記過程を何度も繰り返して行い、または異なる構成成分の分散液を繰り返してコーティングしてもよい。
その後、真空気相成長法を用いて調製し、パラキシレン（para-xylene）を薬物コーティング層の表面に塗布する。
本発明の調製方法において用いられる溶剤の作用は、ポリマー、活性成分及び添加剤を均質な分散溶液（または乳液）に分散させることである。溶剤は比較的安定なものであるべきであり、且つ以下の特徴を有しており、例えばポリマー、活性成分及び添加剤との化学反応を起こさないこと、ポリマー、活性成分及び添加剤を溶液（または乳液）に分散できること、活性成分の治療効果に影響を与えないこと、且つコーティング層を固化する際に、容易に溶剤を排出または除去できること等である。上記溶剤は、主に下記の幾つかの種類から選ばれるもの、例えば水、アルコールケトン類（例えばグリセリルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、シクロヘキサノン、ブタノンなど）、エステル類（例えば酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、アルキル類（例えばＮ−ヘキサン（Ｎ- hexane）、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエンなど）、複素環芳香族炭化水素類（例えばテトラヒドロフラン（THF）など）、アミド類（例えばN，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド等）である。
本発明における調製方法において記載された分散方法は、強力な攪拌または超音波乳化分散法を用いる方法である。
本発明における調製方法において記載された分散液を均質にステントの表面にコーティングすることは、ディップコーティングまたはスプレーコーティング又はこの２つ方法を組合せた使用法を用いることができる。
本発明における調製方法において記載されたコーティング層の固化は、熱固化または放射光固化を用いることができる。
また、本発明は、上記ステントが心血管、神経及び外周血管閉塞病変への介入治療に応用できることに関している。
本発明において開示される新型ステントは、バルーン拡張型ステントと自己拡張型ステントを含んでおり、それらは主に冠状動脈、脳動脈、頸動脈、肺動脈、腎動脈またはその他の血管閉塞及び神経系統の病変に用いることができる。
本発明において開示されるステントのコーティング層は、ステントの表面において均質に分布され、裂けることも剥がれることもなく、且つ37℃の血液においても原形態の構成を保つことができ、ステントを拡張した後でも原形態の構成を保つことができ、コーティング層における活性成分を通して合併症の発生または治療局部の病変及び損傷を防止することができる。
【実施例】
【０００２】
実施例１
プライマー層（ベースコーティング）のステントへの適用方法：
エチレンおよびビニルアルコールからなる０．５ｇのコポリマーを１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに添加する。混合物を８０℃で分散させ、次いで、ステントに噴霧する。その後、真空オーブン中１２０℃でステントを２時間乾燥させる。
【０００３】
実施例２
パリレンコーティングのバリアー層の調製：
本発明は、放出制御材料としてのパリレンおよびその誘導体を提供する。１，４−ジメチルベンゼンの真空蒸着によりパリレンを調製する。先ず、１，４−ジメチルベンゼンを９５０℃に加熱してジメチルベンゼンダイマーを生成させるが、これは後で６８０℃において分解してモノマー蒸気となる。次いで、スチールステントを室温の蒸着チャンバーに入れる。モノマー蒸気を蒸着チャンバーに導入してコンパクトなポリマーコーティングをステント表面上に形成させる。ポリマーの分子量は５０００００と概算される。
パリレンは非常に純粋で化学的に不活性なコーティング材料である。それは非常に生体適合性がある。米国ＦＤＡはヒトのインプラントにおけるパリレンの使用を承認した。パリレンコーティングは生体適合性を高め、医療器具の表面の滑らかさを増すことができる。
【０００４】
実施例３
抗血小板凝集機能を有するバリアー層の調製
パリレンモノマーを得るための分解プロセスは実施例２と同様である。モノマー蒸気を蒸着チャンバーに導入しながら、抗血小板薬（シロスタゾール、チクリド、プラビクス等のごとき）細粒を蒸着チャンバーに導入する。その結果、抗血小板機能を有する、均一でコンパクトな制御可能な放出層を基材表面上に形成することができる。
【０００５】
実施例４
０．２ｇのポリ（メタクリル酸ブチル）を１０ｍｌの混合溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：酢酸エチル）に添加し、室温で分散（または溶解）させる。次いで、０．２ｇのラパマイシンを溶液に添加し、室温で分散させる。次いで、実施例１に記載のごとく調製したステントの表面上に混合物を噴霧する。その後、４０℃の真空オーブン中でステントを２時間乾燥させる。次いで、実施例２に記載のごとく、厚さ０．２ミクロンの制御放出層を調製する。
【０００６】
実施例５
０．１ｇのエチレン−ビニル酢酸コポリマーおよび０．２ｇのポリ（メタクリル酸ブチル）を１０ｍｌのイソ−プロピルアルコールに添加し、室温で分散（または溶解）させる。次いで、０．２ｇのコルヒシンを溶液に添加し、室温で分散させた。次いで、混合物を、実施例１記載のごとく調製したステント表面に噴霧する。その後、８０℃の真空オーブン中ステントを２時間固化させる。次いで、厚さ０．５ミクロンの制御可能放出層を実施例３の記載のごとく調製する。
【０００７】
実施例６
０．３ｇのラクチド−ε−カプロラクトンコポリマーを５ｍｌのクロロホルムに添加し、室温で分散（または溶解）させる。次いで、０．１ｇのアクチノマイシン−Ｄを溶液に添加し、室温で分散させる。次いで、３０℃でステントを溶液に１ないし３０分浸漬し、そして６０℃の真空オーブンで２時間固化させる。その後、実施例３に記載したようにして厚さ０．０５ミクロンの制御可能な放出層を調製する。
【０００８】
実施例７
１部のポリ乳酸および１部のポリカプロラクトンを１００部のクロロホルムに溶解する。次いで、１部の低分子薬剤（シロスタゾールのごとき）および１部の高分子薬剤（ラパマイシンのごとき）を室温で分散させる。次いで、ステント表面に混合物を噴霧し、ステントを３０℃の真空オーブンで乾燥させる。実施例２に記載のごとくパリレンコーティング層を調製する。異なる分子量の薬剤に対するパリレンコーティング層の放出効果を図１に示す。それは、異なる分子量の薬剤が異なる放出率を有することを示す。分子量が大きくなると、放出率が遅くなる。コーティング層の厚さが増加すると、放出率が低下する。
【０００９】
実施例８
１部のポリ（メタクリル酸ブチル）および１部のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを１００部のテトラヒドロフランに溶解する。次いで、１部の低分子薬剤（１０−カンプトテシンのごとき）を室温で分散させる。次いで、実施例１に記載のごとく調製したステントの表面上に混合物を噴霧する。そして、ステントを３０℃の真空オーブン中で乾燥させる。その後、実施例２に記載のごとくパリレンコーティング層を調製する。異なるコーティング厚さ（０．０５ミクロン、０．１ミクロン、０．２ミクロン、０．４ミクロンおよび０．５ミクロン）を有するパリレンコーティング層の低分子薬剤放出に対する影響を図２に示す。それは、パリレンコーティング層が低分子薬剤の放出率を制御することができることを示す。層の厚さが増加すると、放出率は低下する。それゆえ、パリレンコーティング層の厚さを変化させて、放出率を変化させることができる。
【００１０】
実施例９
２部のラクチド−カプロラクトンコポリマーを１００部のクロロホルムに分散させる。次いで、２部の低分子薬剤（ＦＴＹ７２０のごとき）を室温で分散させる。次いで、実施例１に記載のごとく調製したステントの表面上に混合物を噴霧し、ステントを３０℃の真空オーブンで乾燥させる。その後、パリレンコーティング層を調製する。インビトロにおける放出に関する研究結果は、放出率を制御することができ、長時間の薬剤放出という目的を達成できることを示す。
【００１１】
実施例１０
２部のポリ（メタクリル酸ブチル）を１００部のｎ−酪酸エチルに溶解する。次いで、１部の低分子薬剤（Ｅｐｏ−Ｄのごとき）を室温で分散させる。次いで、実施例１に記載のごとく調製したステントの表面上に混合物を噴霧し、ステントを３０℃の真空オーブンで乾燥させる。その後、パリレンコーティング層を調製する。結果は、パリレンコーティング層が低分子薬剤の放出率を十分に制御できることを示す。放出時間は１日ないし９０日の間で変化させることができる。
【００１２】
実施例１１
２部のラクチド−ε−カプロラクトンコポリマーを１００部のクロロホルムに溶解する。次いで、２部の低分子薬剤（トリペリギウム・ウィルフォルディ（Triperygium Wilfordii））を混合物に添加する。次いで、実施例１に記載のごとく調製したステントの表面上に混合物を噴霧する。そして、３０℃のオーブンでステントを乾燥させる。その後、パリレンコーティング層を調製する。インビトロにおける放出に関する研究結果は、放出率を制御することができ、長時間の薬剤放出という目的を達成できることを示す。
グリオーマを有するいくつかの動物モデルに脳ステントを移植すると、ステントはグリオーマ消滅に至るまで効果を保持することができる。
【００１３】
実施例１２
０．２０ｇのポリ（メタクリル酸ブチル）および０．２０ｇのエチレン−酢酸ビニルコポリマーを１０ｍｌのクロロホルムに添加する。次いで、０．１０ｇのパクリタクセルおよび０．２０ｇのシロスタゾールを混合物に添加し、室温で分散させる。次いで、実施例１に記載のごとく調製したステントの表面上に混合物を噴霧する。その後、ステントを空気中で６０分固化させる。次いで、コーティングされた薬剤が３００μｇ／ｃｍ２に達するまで上記プロセスを繰り返す。次いで、ステントを真空オーブンで乾燥させる。その後、実施例２に記載のごとくパリレンコーティング層を調製し、厚さを０．１ミクロンとする。
【００１４】
実施例１３
０．２０ｇのポリ（メタクリル酸ブチル）および０．２０ｇのエチレン−酢酸ビニルコポリマーを１０ｍｌのクロロホルムに添加する。次いで、０．１０ｇのパクリタクセルを混合物に添加し、室温で分散させる。次いで、実施例１に記載のごとく調製したステントの表面上に混合物を噴霧する。その後、ステントを空気中で６０分固化させる。次いで、コーティングされた薬剤が１００μｇ／ｃｍ２に達するまで上記プロセスを繰り返す。その後、実施例３に記載のごとくパリレンおよびシロスタゾール混合層をコーティングし、厚さを０．５ミクロンとする。
【００１５】
実施例１４
０．２ｇのポリ（メタクリル酸ブチル）を１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに添加する。次いで、０．１８ｇのＥｐｏ−Ｄを混合物に添加し、室温で分散させる。次いで、実施例１に記載のごとく調製したステントの表面上に混合物を噴霧する。その後、４０℃の真空オーブンでステントを２４時間乾燥させる。その後、実施例３に記載のごとくパリレンおよびチクリド混合層をコーティングし、厚さを０．３ミクロンとする。
【００１６】
実施例１５〜１６
薬剤放出ステントを３７℃の生理食塩水に１０分間浸漬し、バルーンで膨張させ、次いで、電子顕微鏡で観察する。図３は、ベースコーティングなしのステント、および膨張後
のコーティングの剥離を示す。図４は、ベースコーティングありのステント、および膨張後にクラックがないことを示す。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、異なる分子量の薬剤に対するパリレンコーティングの持続的放出効果を示すグラフである。
【図２】図２は、異なる厚さのパリレンコーティングを用いた場合の低分子薬剤の放出制御を示すグラフである。
【図３】図３は、ベースコーティングなしのステントのインビトロにおける膨張を示す顕微鏡像である。
【図４】図４は、ベースコーティングありのステントのインビトロにおける膨張を示す顕微鏡像である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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