(57)【要約】一般式（Ｉ）：【化１】2005504125.tif 000007により表される新規ピリジンスルホンアミド誘導体（式中、Ａは窒素または−Ｎ＝Ｏ基を表し；Ｘは酸素、硫黄、または（−ＮＲ３、−ＣＲ３Ｒ４、−ＳＯ、−ＳＯ２、または−ＣＯ）から成る群から選択される要素（ここで、Ｒ３およびＲ４は同一でも異なっていてもよく、各々独立に（水素、モノもしくはポリハロゲン化Ｃ１〜１２−アルキル、モノもしくはポリハロゲン化Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜１２−アルキル、またはＣ３〜８−シクロアルキル）から成る群から選択される１つの要素を表す）を表し；Ｒ１は、モノもしくはポリハロゲン化Ｃ１〜１２−アルキル、またはモノもしくはポリハロゲン化Ｃ３〜８−シクロアルキル基を表し；Ｒ２は、Ｃ３〜８−シクロアルキル基、または（ハロゲン、Ｃ１〜１２−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｒ１、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、パーハロメチル、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル、ホルミル、Ｃ１〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｒ５アリールチオ、Ｒ５アリールスルフィニル、Ｒ５アリールスルホニル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、カルバミル、カルバミルメチル、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニル、ウレイド、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、チオウレイド、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル、アシル、Ｒ５アリール、Ｒ５アリールアルキル、Ｒ５アリールオキシ）から成る群から選択される１つもしくは幾つかの要素（ここで、Ｒ５は（水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１〜６−アルコキシ）から成る群から選択される１つもしくは幾つかの要素を表す）により置換されているかもしくは置換されていないアリール基を表す）。このような誘導体の生産方法、ならびに炎症、関節症、ガン、血管形成、および喘息のような疾病の処置における活性治療物質としてのそれらの使用も報告される。
2005504125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005504125.tif 000006
により表されるピリジンスルホンアミド誘導体（式中、Ａは窒素または−Ｎ＝Ｏ基を表し；Ｘは酸素、硫黄、または（−ＮＲ３、−ＣＲ３Ｒ４、−ＳＯ、−ＳＯ２、または−ＣＯ）から成る群から選択される要素（ここで、Ｒ３およびＲ４は同一でも異なっていてもよく、各々独立に（水素、モノもしくはポリハロゲン化Ｃ１〜１２−アルキル、モノもしくはポリハロゲン化Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜１２−アルキル、またはＣ３〜８−シクロアルキル）から成る群から選択される１つの要素を表す）を表し；Ｒ１は、モノもしくはポリハロゲン化Ｃ１〜１２−アルキル、またはモノもしくはポリハロゲン化Ｃ３〜８−シクロアルキル基を表し；Ｒ２は、Ｃ３〜８−シクロアルキル基、または（ハロゲン、Ｃ１〜１２−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｒ１、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、パーハロメチル、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル、ホルミル、Ｃ１〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｒ５アリールチオ、Ｒ５アリールスルフィニル、Ｒ５アリールスルホニル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル；カルバミル；カルバミルメチル；Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニル、ウレイド、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、チオウレイド、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル、アシル、Ｒ５アリール、Ｒ５アリールアルキル、Ｒ５アリールオキシ）から成る群から選択される１つもしくは幾つかの要素（ここで、Ｒ５は（水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１〜６−アルコキシ）から成る群から選択される１つもしくは幾つかの要素を表す）により置換されているかもしくは置換されていないアリール基を表す）。
【請求項２】
Ｒ１がトリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項１に記載のピリジンスルホンアミド誘導体。
【請求項３】
Ａが窒素であり、Ｘが酸素であり、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、およびＲ２がフェニルであることを特徴とする、請求項２に記載のピリジンスルホンアミド誘導体。
【請求項４】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤として作用する、請求項１〜３に記載のピリジンスルホンアミド誘導体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリジンスルホンアミド誘導体を生産する方法であって、
ａ）４位において置換されていないピリジン化合物を、ピリジンＮ−オキシドへと変換し；
ｂ）この結果得られるピリジンＮ−オキシドをニトロ化試薬と反応させて４−ニトロ置換ピリジンＮ−オキシド誘導体を得る
工程を含む方法。
【請求項６】
医薬的に許容可能な酸または塩基、あるいはラセミ体混合物または如何なる互変異性体をも包含する如何なる光学異性体または光学異性体混合物をも伴う、薬剤中の活性物質としてのその使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリジンスルホンアミド誘導体または医薬的に許容可能なこれらの塩。
【請求項７】
医薬的に許容可能な酸または塩基、あるいはラセミ体混合物または如何なる互変異性体をも包含する如何なる光学異性体または光学異性体混合物をも伴う、炎症の処置におけるその使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリジンスルホンアミド誘導体または医薬的に許容可能なこれらの塩。
【請求項８】
１つ以上の許容可能な担体または希釈剤と共に、医薬的に許容可能な酸または塩基、あるいはラセミ体混合物または如何なる互変異性体をも包含する如何なる光学異性体または光学異性体混合物をも伴う、請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリジンスルホンアミド誘導体または医薬的に許容可能なこれらの塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
経口投与量単位または非経口投与量単位の形態の、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の、請求項８〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症のような疾病を処置および／または防止する方法。
【請求項１１】
医薬的に許容可能な酸または塩基、あるいはラセミ体混合物または如何なる互変異性体をも包含する如何なる光学異性体または光学異性体混合物をも伴う、医薬品としての、請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリジンスルホンアミド誘導体または医薬的に許容可能なこれらの塩の使用。
【請求項１２】
医薬品を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリジンスルホンアミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリジンスルホンアミド、その生産方法、このような誘導体を含む医薬組成物、疾病の処置における活性治療物質としてのその使用に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明によるこれら新規ピリジンスルホンアミド誘導体は、一般式（Ｉ）により表される。
【０００３】
【化１】
2005504125.tif 000003
【０００４】
式中、Ａは、窒素または−Ｎ＝Ｏ基を表し；
Ｘは、酸素、硫黄、または（−ＮＲ３、−ＣＲ３Ｒ４、−ＳＯ、−ＳＯ２、または−ＣＯ）から成る群から選択される要素を表し；ここで、Ｒ３およびＲ４は同一でも異なっていてもよく、各々独立に（水素、モノもしくはポリハロゲン化Ｃ１〜１２−アルキル、モノもしくはポリハロゲン化Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜１２−アルキル、またはＣ３〜８−シクロアルキル）から成る群から選択される１つの要素を表す。
【０００５】
Ｒ１は、モノもしくはポリハロゲン化Ｃ１〜１２−アルキル、またはモノもしくはポリハロゲン化Ｃ３〜８−シクロアルキル基を表し；
Ｒ２は、Ｃ３〜８−シクロアルキル基、または（ハロゲン、Ｃ１〜１２−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｒ１、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、パーハロメチル、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル、ホルミル、Ｃ１〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｒ５アリールチオ、Ｒ５アリールスルフィニル、Ｒ５アリールスルホニル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、カルバミル、カルバミルメチル、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニル、ウレイド、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、チオウレイド、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜６−モノアルキルもしくはジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル、アシル、Ｒ５アリール、Ｒ５アリールアルキル、Ｒ５アリールオキシ）から成る群から選択される１つもしくは幾つかの要素により置換されているかもしくは置換されていないアリール基を表す。
【０００６】
ここで、Ｒ５は（水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１〜６−アルコキシ）から成る群から選択される１つもしくは幾つかの要素を表す。
【０００７】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−アルキル」は、単独または組み合わせで、メチル、プロピル、ブチル、イソペンチル、ヘキシル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよび類似のもののような、１〜６炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖に関する。
【０００８】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜１２−アルキル」は、単独または組み合わせで、１〜１２炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖に関する。
【０００９】
本明細書中で使用されるような「Ｃ３〜８−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび類似のもののような、３〜８炭素原子を持つ飽和環状炭化水素鎖基に関する。
【００１０】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−アルコキシ」は、単独または組み合わせで、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよび類似のもののような、そのエーテル酸素由来の自由原子価結合を持つエーテル酸素を通じて結合されたＣ１〜６−アルキル基を含む、１〜６炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖の１価の置換基に関する。
【００１１】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル」は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および類似のもののような、酸素原子により割り込まれた２〜１２炭素原子の基に関する。
【００１２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００１３】
「パーハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルを意味する。
【００１４】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−モノアルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノおよび類似のもののようなアミノ基に関し、ここではその水素原子の１つが、１〜６炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖で置換されている。
【００１５】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−ジアルキルアミノ」は、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、ジヘキシルアミノおよび類似のもののようなアミノ基に関し、ここではその２つの水素原子が独立に、１〜６炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖で置換されている。
【００１６】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−アルキルチオ」は、単独または組み合わせで、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、３−メチルペンチルチオおよび類似のもののような、その硫黄原子由来の自由原子価結合を持つ２価の硫黄原子を通じて結合されたＣ１〜６−アルキル基を含む、１〜６炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖の１価の置換基に関する。
【００１７】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−アルキルスルホニル」は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニルおよび類似のもののような、スルホニル基（−Ｓ(＝Ｏ)２−）を通じて結合されたＣ１〜６アルキル基を含む１価の置換基に関する。
【００１８】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル」は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニルおよび類似のもののような、スルフィニル基（−Ｓ(＝Ｏ)−）を通じて結合されたＣ１〜６アルキル基を含む１価の置換基に関する。
【００１９】
本明細書中で使用されるような「アシル」は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリルおよび類似のもののような、カルボニル基を通じて結合されたＣ１〜６アルキル基を含む１価の置換基に関する。
【００２０】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−アルキルカルボニルアミノ」は、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピルカルボニルアミノ、２−エチルブチルカルボニルアミノおよび類似のもののようなアミノ基に関し、ここではその水素原子の１つが、アシル基で置換されている。
【００２１】
本明細書中で使用されるような「アリール」は、フェニル、１−ナフチル、または２−ナフチルに関する。
【００２２】
本明細書中で使用されるような「アリールチオ」は、単独または組み合わせで、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−メチルフェニルチオ、３−メトキシフェニルチオおよび類似のもののような、その硫黄原子由来の自由原子価結合を持つ２価の硫黄原子を通じて結合されたアリール基に関し、該アリール基は、Ｒ５の１つまたは幾つかの要素によって置換されているかまたは置換されていない。
【００２３】
本明細書中で使用されるような「アリールスルフィニル」は、単独または組み合わせで、フェニルスルフィニル、２−メチルフェニルスルフィニル、３−クロロ−１−ナフチルスルフィニルおよび類似のもののような、スルフィニル基（−Ｓ(＝Ｏ)−）を通じて結合されたアリール基に関し、該アリール基は、Ｒ５の１つまたは幾つかの要素によって置換されているかまたは置換されていない。
【００２４】
本明細書中で使用されるような「アリールスルホニル」は、単独または組み合わせで、フェニルスルホニル、２−メチルフェニルスルホニル、４−ヨードフェニルスルホニル、２−ナフチルスルホニルおよび類似のもののような、スルホニル基（−Ｓ(＝Ｏ)２−）を通じて結合されたアリール基に関し、該アリール基は、Ｒ５の１つまたは幾つかの要素によって置換されているかまたは置換されていない。
【００２５】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル」は、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニルおよび類似のもののような、カルボニル基を通じて結合されたＣ１〜６−アルコキシ基を含む１価の置換基に関する。
【００２６】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−モノアルキルアミノカルボニル」は、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、２−メチルブチルアミノカルボニルおよび類似のもののような、カルボニル基を通じて結合されたＣ１〜６−モノアルキルアミノ基を含む１価の置換基に関する。
【００２７】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−ジアルキルアミノカルボニル」は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−プロピル−Ｎ−２−メチルブチルアミノカルボニルおよび類似のもののような、カルボニル基を通じて結合されたＣ１〜６−ジアルキルアミノ基を含む１価の置換基に関する。
【００２８】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−モノアルキルアミノチオカルボニル」は、メチルアミノチオカルボニル、イソプロピルアミノチオカルボニル、ブチルアミノチオカルボニル、３−メチルペンチルアミノチオカルボニル、１，２−ジメチルブチルアミノチオカルボニルおよび類似のもののような、チオカルボニル基を通じて結合されたＣ１〜６−モノアルキルアミノ基を含む１価の置換基に関する。
【００２９】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−ジアルキルアミノチオカルボニル」は、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノチオカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノチオカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヘキシルアミノチオカルボニルおよび類似のもののような、チオカルボニル基を通じて結合されたＣ１〜６−ジアルキルアミノ基を含む１価の置換基に関する。
【００３０】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−モノアルキルアミノカルボニルアミノ」は、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、プロピルアミノカルボニルアミノ、３−メチルブチルアミノカルボニルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノカルボニルアミノおよび類似のもののような、その水素原子の１つがＣ１〜６−モノアルキルアミノカルボニル基で置換されたアミノ基に関する。
【００３１】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−ジアルキルアミノカルボニルアミノ」は、ジメチルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンチルアミノカルボニルアミノおよび類似のもののような、その水素原子の１つがＣ１〜６−ジアルキルアミノカルボニル基で置換されたアミノ基に関する。
【００３２】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−モノアルキルアミノチオカルボニルアミノ」は、メチルアミノチオカルボニルアミノ、エチルアミノチオカルボニルアミノ、プロピルアミノチオカルボニルアミノ、３−メチルペンチルアミノチオカルボニルアミノおよび類似のもののような、その水素原子の１つがＣ１〜６−モノアルキルアミノチオカルボニル基で置換されたアミノ基に関する。
【００３３】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ」は、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ、ジエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノチオカルボニルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ヘキシルアミノチオカルボニルアミノ、Ｎ−３−メチルペンチル−Ｎ−ペンチルアミノチオカルボニルアミノおよび類似のもののような、その水素原子の１つがＣ１〜６−ジアルキルアミノチオカルボニル基で置換されたアミノ基に関する。
【００３４】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−モノアルキルアミノスルホニル」は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、ヘキシルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、１，２−ジメチルブチルアミノスルホニルおよび類似のもののような、スルホニル基を通じて結合されたＣ１〜６−モノアルキルアミノ基を含む１価の置換基に関する。
【００３５】
本明細書中で使用されるような「Ｃ１〜６−ジアルキルアミノスルホニル」は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−３−メチルブチルアミノスルホニルおよび類似のもののような、スルホニル基を通じて結合されたＣ１〜６−ジアルキルアミノ基を含む１価の置換基に関する。
【００３６】
本明細書中で使用されるような「ウレイド」は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２を意味する。
【００３７】
本明細書中で使用されるような「チオウレイド」は、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用されるような「アリールアルキル」は、芳香族水素化炭素で置換された、１〜６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭素鎖に関し、該芳香族基は、Ｒ５の１つまたは幾つかの要素で置換されているかまたは置換されていない。
【００３９】
本明細書中で使用されるような「アリールオキシ」は、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、または２−ナフチルオキシに関し、該芳香族基は、Ｒ５の１つまたは幾つかの要素で置換されているかまたは置換されていない。
【００４０】
本明細書中で使用されるような「Ｒ５アリール」は、Ｒ５で置換されているかまたは置換されていないアリールに関する。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）に包含されるピリジンスルホンアミド誘導体の全ての光学異性体、特に光学活性異性体、およびこれらのラセミ体混合物を包含するこれらの混合物にも関する。一般式（Ｉ）の場合、不斉炭素原子があり、本発明は、ラセミ体混合物以外に、純粋な光学異性体にも関する。
【００４２】
本発明は、式（Ｉ）に包含されるピリジンスルホンアミド誘導体の互変異性体、および該誘導体の医薬的に許容可能な塩にも関する。該誘導体の医薬的に許容可能な塩により、医薬的に許容可能な酸を加えた塩、医薬的に許容可能な金属塩、または任意にアルキル化されたアンモニウム塩が意味される。
【００４３】
該一般式によるピリジンスルホンアミド誘導体の好ましいクラスは、特にＲ１がトリフルオロメチルであるものである。
【００４４】
最も好ましいピリジンスルホンアミドは、Ｎ−（３−フェノキシ−４−ピリジニル）トリフルオロメタンスルホンアミドである。
【００４５】
もう１つ別の態様では、本発明は、該誘導体を生産する方法にも関する。該方法は、
ａ）４位において無置換のピリジン化合物を、ピリジンＮ−オキシドへと変換し、
ｂ）この結果得られるピリジンＮ−オキシドをニトロ化試薬と反応させ、４−ニトロ置換ピリジンＮ−オキシド誘導体を得る
工程を含む。
【００４６】
該ピリジン化合物は、４位において無置換でありＨ２Ｏ２のような酸化剤と鋭敏に反応する如何なるピリジン誘導体であってもよい。この４位において無置換のピリジン化合物は、例えば、図１および２に例示されるような３−ブロモピリジンまたは３−メチルピリジンであってもよい。
ピリジン化合物のピリジンＮ−オキシドへの変換は、例えば、Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, p 828, 1963 に記載されている。
ニトロ化試薬により、ＲＴ（室温）〜１００℃の間で継続的な攪拌の下、該ピリジンＮ−オキシドへ加えられる濃硝酸および濃硫酸の１：１〜１：２部混合物が意味される。
【００４７】
該ピリジンスルホンアミド誘導体の生産方法は、図１および２に例示される。
【００４８】
［図１］
式１ａのピリジンＮ−オキシドは、Ｈ２Ｏ２のような幾つかの酸化剤を使用して酸化され得る３−ブロモピリジンから調製されてもよい。該ピリジンＮ−オキシドの４位におけるニトロ化は、硝酸および硫酸の混合物により達成され得、１ｂを形成する。１ｃの合成は、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯＨのような適切な無機塩基の存在下に、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン誘導体のようなシクロアルカン誘導体またはベンゼン誘導体との１ｂの反応により実現されてもよい。このニトロピリジンＮ−オキシド１ｃは、酢酸の存在下に、鉄のような還元剤を使用する還元反応を経由して、アミノピリジン１ｄへと変換される。この反応に関しては、水が反応混合物に加えられてもよく、温度は室温〜溶媒の還流温度で変動していてもよい。スルホンアミド１ｅの合成は、アセトニトリル、ジオキサンまたはジクロロメタンのような不活性無水溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯＨのような適切な無機塩基の存在下に、スルホニルクロリド、スルホニルフルオリドまたはスルホン酸無水物のような適切なスルホン酸誘導体とアミノ−置換ピリジン誘導体１ｄとの反応により完結される。１ｅの酸化は、Ｈ２Ｏ２のような酸化剤を使用し、１ｆを形成する。
スルホキシドおよびスルホンのファミリー１ｉおよび１ｊの合成は、メタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤により、チオ誘導体１ｃの酸化を通じて実現され、１ｇを形成する。この酸化は、１ｄ、１ｅ、および１ｆの調製に使用される方法に比肩する還元（１ｈ）、およびスルホンアミド（１ｉ）の形成、および最後にこのピリジンの酸化（１ｊ）を伴う。
【００４９】
［図２］
アセト誘導体の合成は、スキーム２の経路により達成される。このスキームは、酢酸の存在下に、過酸化水素による３−メチルピリジンの酸化により始まる（２ａ）。Ｎ−オキシドの４位における硝酸および硫酸によるニトロ化は、２ｂの形成に至る。２ｂのメチル基はＫＭｎＯ４により酸化され、カルボン酸２ｃを生じる。シアノ誘導体２ｄの合成は、３工程で達成される。第１の工程は、ＳＯＣｌ２によるカルボン酸のカルボン酸ハライドへの変換である。第２の工程はカルボキサミドの形成であり、最終工程は該アミドの脱水でありニトリル２ｄを形成する。アセト結合は、２ｄと、アルキルマグネシウムブロミドまたはアリールマグネシウムブロミドのような有機マグネシウム化合物との間の反応により調製される。このアセト基は、その後酸性溶媒中で、２ｅおよびエチレングリコールの反応により、アセタールとして保護される。その後、２ｆのニトロ基およびＮ−オキシドは、酢酸の存在下に鉄により還元され、２ｇを生じる。この化合物は、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドのような適切なスルホニルクロリドと反応し、スルホンアミド２ｈを形成する。このアセタールは、加水分解されてアセト化合物２ｉを生成してもよい。最終工程は、Ｈ２Ｏ２によるピリジン２ｉの酸化であり、２ｊを形成する。該アセト化合物の対応するメチレン誘導体への変換は、Organic Reactions, Vol IV, p 378, 1948 に記載されているような Wolff-Kishner 反応により達成される。
【実施例】
【００５０】
生産方法は、この後の実施例によっても例示される。
【００５１】
元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）が実施され、理論式±０．４％に相当する。ＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、提示された式に従ったものである。
１ｍｇの異なる物質に関して作成された赤外スペクトル（ＩＲ）は、ＦＴ−ＩＲ Perkin Elmer 1750 および２５０ｍｇのＫＢｒペレットにより記録された。
【００５２】
ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した後、異なる分子の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルが、Bruker 400 の装置上で記録された。
得られた分子の融点は、Buechi-Tottoli の装置上で決定された。
【００５３】
［実施例１：Ｎ−（３−フェノキシ−４−ピリジニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１）の調製］
［工程１］
６ｍＬの氷酢酸に溶解させた１．５８ｇの３−ブロモピリジン（１０ミリモル）に、４ｍＬの３０％過酸化水素が加えられる。この溶液は、４８時間加熱還流される。この溶媒は減圧下に留去される。残渣は、溶出液として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製される。
収率：６４％（オイル）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０９（Ｃ−Ｈ）、１５９５（Ｃ＝Ｎ）、１４６８（Ｃ＝Ｃ）、１２９２（Ｎ−Ｏ）ｃｍ−１。
【００５４】
［工程２］
４ｍＬの濃硫酸に溶解させた１．７４ｇの３−ブロモピリジンＮ−オキシドに、４ｍＬの濃硫酸および６．７ｍＬの濃硝酸の混合物が、継続した攪拌下に加えられる。この溶液は、９０分間９０℃にて加熱される。その後該溶液は氷中へ注がれ、最終化合物が完全に沈殿するまで、ＮａＯＨの５０％水溶液が加えられる。黄色い固体が濾別され、水で洗浄されて１．５１ｇの３−ブロモ−４−ニトロピリジンＮ−オキシドを与える。
収率：６９％。
融点：１４９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０９９（Ｃ−Ｈ）、１５８９（Ｃ＝Ｎ）、１５５２、１３３８（ＮＯ２）、１２９５（Ｎ−Ｏ）、６４３（Ｃ−Ｂｒ）ｃｍ−１。
【００５５】
［工程３］
４．８ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液が、１．１２ｇのフェノールに加えられる。５分間攪拌した後、減圧下に水が留去される。白い固体が得られ、１０ｍＬのアセトニトリル中に取り込まれ、この結果得られる懸濁には、２．１９ｇの３−ブロモ−４−ニトロピリジンＮ−オキシドが加えられる。この得られた混合物は、５分間還流下に加熱される。該混合物は更に氷中へ注がれ、酢酸エチルで抽出される。有機層が集められ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥される。この溶媒の留去後、固体残渣が、溶出液として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、１．２７ｇの黄色固体を与える。
収率：５４％。
融点：１０９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０９（Ｃ−Ｈ）、１６０６（Ｃ＝Ｎ）、１５０７、１３１３（ＮＯ２）、１２１９（Ｎ−Ｏ）ｃｍ−１。
【００５６】
［工程４］
５５ｍＬの酢酸および１４ｍＬの水に溶解させた２．３２ｇの４−ニトロ−３−フェノキシピリジンＮ−オキシドが、還流下に加熱される。その後３．４８ｇの鉄粉が加えられ、該還流は１２時間維持される。この溶液は濾過され、減圧下に留去される。油状の残渣が水中に取り込まれ、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨが１０に調整される。この懸濁は濾過され、この濾物は酢酸エチルで抽出される。有機層が集められ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥される。留去後、４−アミノ−３−フェノキシピリジンが、黄色オイルとして得られる。
収率：８０〜９０％。
【００５７】
［工程５］
１１２ｍＬの乾燥したアセトニトリルに溶解させた１．８１ｇの４−アミノ−３−フェノキシピリジンに、８．２９ｇの無水炭酸カリウムが加えられる。この懸濁は５分間攪拌され、２．０２ｍＬのトリフルオロメタンスルホニルクロリドが加えられる。この混合物は１２時間攪拌され、その後濾過され、この溶媒は減圧下に留去される。残渣が１０％ＮａＯＨ水溶液中に取り込まれ、該溶液のｐＨが１規定ＨＣｌで５に調整され、２．５３ｇの最終化合物が白い固体として分離される。
収率：８０％。
融点：２３９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８０７、２７２８、２６４８（Ｎ＋−Ｈ）、１６３３（Ｃ＝Ｎ）、１４７３（Ｃ＝Ｃ）、１３４３、１１２９（ＳＯ２）ｃｍ−１。
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｈ−２’＋Ｈ−６’）、７．１１（ｔ、１Ｈ、Ｈ−４’）、７．３６（ｔ、２Ｈ、Ｈ−３’＋Ｈ−５’）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、８．４３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）、１３．９０（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ９Ｎ２Ｏ３ＳＦ３）Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ。
【００５８】
［実施例２：Ｎ−（３−（４−クロロフェノキシ）−４−ピリジニル）トリフルオロメタンスルホンアミドの調製］
［工程１および工程２］
実施例１に同じ。
【００５９】
［工程３］
４ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液が、１．４ｇの４−クロロフェノールに加えられる。５分間攪拌した後、減圧下に水が留去される。白い固体が得られ、１０ｍＬのアセトニトリル中に取り込まれ、この結果得られた懸濁には、２ｇの３−ブロモ−４−ニトロピリジンＮ−オキシドが加えられて混合物を得、これはその後５分間還流下に加熱される。該混合物は更に濾過され、濾液は減圧下に濃縮される。固体が得られ、最小量のメタノール中に溶解され、４−ニトロ−３−（４−クロロフェノキシ）ピリジンＮ−オキシドが水の添加により沈殿される。該沈殿は濾過により集められ、１．１５ｇの黄色固体を与える。
収率：４７％。
融点：１０１〜１０２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１７、３０２９（Ｃ−Ｈ）、１６１０（Ｃ＝Ｎ）、１２１３（Ｎ−Ｏ）、１１００ｃｍ−１。
【００６０】
［工程４］
９ｍＬの酢酸および２ｍＬの水に溶解させた０．３７ｇの４−ニトロ−３−（４−クロロフェノキシ）−ピリジンＮ−オキシドが、還流下に加熱される。このような温かい溶液に０．５ｇの鉄粉が加えられ、該還流は１時間維持される。懸濁が得られて濾過され、濾液は減圧下に留去される。油状の残渣が得られて水中に取り込まれ、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨが１０に調整される。この結果得られる懸濁は濾過され、この濾物は酢酸エチルで抽出される。有機層が集められ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥される。留去後、４−アミノ−３−（４−クロロフェノキシ）ピリジンが、黄色オイルとして得られる。
収率：８０〜９０％。
【００６１】
［工程５］
２０ｍＬの乾燥したアセトニトリルに溶解させた０．５６ｇの４−アミノ−３−（４−クロロフェノキシ）ピリジンに、１ｇの無水炭酸カリウムが加えられる。この懸濁は５分間攪拌され、０．７９４ｍＬのトリフルオロメタンスルホニルクロリドが加えられる。この混合物は１５分間攪拌され、その後濾過され、この濾液は減圧下に濃縮される。残渣が１０％ＮａＯＨ水溶液中に取り込まれ、該溶液のｐＨが１規定ＨＣｌで７に調整され、０．６１ｇの最終化合物が白い固体として分離され、これは濾過され、水で洗浄され、乾燥される。
収率：６８％。
融点：２２２〜２２３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８１０、２７３２、２６４８（Ｎ＋−Ｈ）、１６３６（Ｃ＝Ｎ）、１４７４（Ｃ＝Ｃ）、１３４４、１１３０（ＳＯ２）ｃｍ−１。
【００６２】
［実施例３：Ｎ−（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−ピリジニル）トリフルオロメタンスルホンアミドの調製］
［工程１および工程２］
実施例１に同じ。
【００６３】
［工程３］
４．３２ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液が、１．７６ｇの３，５−ジクロロフェノールに加えられる。５分間攪拌した後、減圧下に水が留去される。白い固体が得られ、１０ｍＬのアセトニトリル中に取り込まれ、この懸濁には、２ｇの３−ブロモ−４−ニトロピリジンＮ−オキシドが加えられ、その後２０時間還流下に加熱される。該混合物は濾過され、濾液は減圧下に濃縮される。固体が得られ、最小量のメタノール中に懸濁され、４−ニトロ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジンＮ−オキシドが濾過により集められ、１．２５ｇの黄色最終固体を与える。
収率：４７％。
融点：１６０〜１６１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０５１、３０１４（Ｃ−Ｈ）、１６１０（Ｃ＝Ｎ）、１５８４、１３０９（ＮＯ２）、１２２７（Ｎ−Ｏ）ｃｍ−１。
【００６４】
［工程４］
１８ｍＬの酢酸および５ｍＬの水に溶解させた０．９５ｇの４−ニトロ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジンＮ−オキシドが、還流下に加熱される。この温かい溶液に１．１２ｇの鉄粉が加えられ、該還流は１２時間維持される。この溶液は濾過され、濾液は減圧下に留去される。油状の残渣が得られて水中に取り込まれ、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨが１０に調整される。この懸濁は濾過され、この濾物は酢酸エチルで抽出される。有機層が集められ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥される。留去後、４−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジンが、黄色オイルとして得られる。
収率：８０〜９０％。
【００６５】
［工程５］
２０ｍＬの乾燥したアセトニトリルに溶解させた０．４５ｇの４−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジンに、０．７３ｇの無水炭酸カリウムが加えられる。この懸濁は５分間攪拌され、０．５５１ｍＬのトリフルオロメタンスルホニルクロリドが加えられる。この混合物は３０分間攪拌され、その後濾過され、この濾液は減圧下に留去される。残渣が１０％ＮａＯＨ水溶液中に取り込まれ、該溶液のｐＨが１規定ＨＣｌで７に調整され、０．３３ｇの最終化合物が白い固体として分離され、これは濾過され、水で洗浄され、乾燥される。
収率：４９％。
融点：２１９〜２２０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２１、２８２０、２６５３（Ｎ＋−Ｈ）、１６３３（Ｃ＝Ｎ）、１４８６（Ｃ＝Ｃ）、１３４４、１１２６（ＳＯ２）ｃｍ−１。
【００６６】
［実施例４：Ｎ−（３−（４−ブロモフェノキシ）−４−ピリジニル）トリフルオロメタンスルホンアミドの調製］
［工程１および工程２］
実施例１に同じ。
【００６７】
［工程３］
５．５ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液が、１．８８ｇの４−ブロモフェノールに加えられる。５分間攪拌した後、減圧下に水が留去される。白い固体が得られ、１０ｍＬのアセトニトリル中に取り込まれ、この懸濁には、２ｇの３−ブロモ−４−ニトロピリジンＮ−オキシドが加えられ、その後５分間還流下に加熱される。該混合物は濾過され、濾液は減圧下に留去される。固体が得られ、最小量のメタノール中に溶解され、４−ニトロ−３−（４−ブロモフェノキシ）−ピリジンＮ−オキシドが、水の添加により沈殿される。該沈殿は濾過により集められ、水で洗浄され、乾燥されて、０．９６ｇの黄色固体を与える。
収率：３４％。
融点：１２４〜１２５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０６（Ｃ−Ｈ）、１６０５（Ｃ＝Ｎ）、１５６５、１３１２（ＮＯ２）、１２１２（Ｎ−Ｏ）ｃｍ−１。
【００６８】
［工程４］
７２ｍＬの酢酸および１８ｍＬの水に溶解させた３ｇの４−ニトロ−３−（４−ブロモフェノキシ）−ピリジンＮ−オキシドが、還流下に加熱される。この温かい溶液に４．２ｇの鉄粉が加えられ、該還流は１２時間維持される。この溶液は濾過され、濾液は減圧下に留去される。油状の残渣が得られて水中に取り込まれ、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨが１０に調整される。この懸濁は濾過され、この濾物は酢酸エチルで抽出される。有機層が集められ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥される。留去後、４−アミノ−３−（４−ブロモフェノキシ）−ピリジンが、黄色オイルとして得られる。
収率：８０〜９０％。
【００６９】
［工程５］
２０ｍＬの乾燥したアセトニトリルに溶解させた０．２ｇの４−アミノ−３−（４−ブロモフェノキシ）−ピリジンに、２．２５ｇの無水炭酸カリウムが加えられる。この懸濁は５分間攪拌され、０．２３５ｍＬのトリフルオロメタンスルホニルクロリドが加えられる。この混合物は１時間攪拌され、その後濾過され、この濾液は減圧下に濃縮される。残渣が１０％ＮａＯＨ水溶液中に取り込まれ、該溶液のｐＨが１規定ＨＣｌで７に調整され、０．２１ｇの最終化合物が白い固体として分離される。
収率：７０％。
融点：２４５〜２４６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８０９、２７３２、２６４８（Ｎ＋−Ｈ）、１６３５（Ｃ＝Ｎ）、１４７３（Ｃ＝Ｃ）、１３４４、１１３０（ＳＯ２）ｃｍ−１。
【００７０】
［実施例５：Ｎ−（３−（３−クロロフェノキシ）−４−ピリジニル）トリフルオロメタンスルホンアミドの調製］
［工程１および工程２］
実施例１に同じ。
【００７１】
［工程３］
４ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液が、１．４ｇの３−クロロフェノールに加えられる。５分間攪拌した後、減圧下に水が留去される。白い固体が得られ、４０ｍＬのアセトニトリル中に取り込まれ、この懸濁には、２ｇの３−ブロモ−３−ニトロピリジンＮ−オキシドが加えられ、その後５分間還流下に加熱される。該混合物は濾過され、濾液は減圧下に濃縮される。固体が得られ、最小量の冷メタノール中に溶解され、４−ニトロ−３−（３−クロロフェノキシ）−ピリジンＮ−オキシドが濾過により集められ、１．０６ｇの黄色固体を与える。
収率：４２％。
融点：１０５〜１０６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０５６（Ｃ−Ｈ）、１６０４（Ｃ＝Ｎ）、１５６８、１３１８（ＮＯ２）、１２１９（Ｎ−Ｏ）ｃｍ−１。
【００７２】
［工程４］
２０ｍＬの酢酸および６ｍＬの水に溶解させた１ｇの４−ニトロ−３−（３−クロロフェノキシ）−ピリジンＮ−オキシドが、還流下に加熱される。この温かい溶液に２．９８ｇの鉄粉が加えられ、その後３時間還流下に加熱される。この懸濁は濾過され、濾液は減圧下に濃縮される。油状の残渣が得られて水中に取り込まれ、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨが１０に調整される。この懸濁は濾過され、この濾物は酢酸エチルで抽出される。有機層が集められ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥される。留去後、４−アミノ−３−（３−クロロフェノキシ）ピリジンが、黄色オイルとして得られる。
収率：９０％。
【００７３】
［工程５］
１５ｍＬの乾燥したジクロロメタンに溶解させた０．２ｇの４−アミノ−３−（３−クロロフェノキシ）ピリジンに、０．５ｍＬのトリエチルアミンが加えられる。この溶液は５分間攪拌され、０．１９ｍＬのトリフルオロメタンスルホニルクロリドが加えられる。この混合物は１２時間攪拌され、その後濾過され、この濾液は減圧下に濃縮される。残渣が１０％ＮａＯＨ水溶液中に取り込まれ、該溶液のｐＨが１規定ＨＣｌで７に調整され、０．２ｇの最終化合物が白い固体として分離され、これは濾過され、水で洗浄され、乾燥される。
収率：７３％。
融点：１９８〜１９９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９６、２８１５、２６５０（Ｎ＋−Ｈ）、１６３２（Ｃ＝Ｎ）、１４７３（Ｃ＝Ｃ）、１３４３、１１２９（ＳＯ２）ｃｍ−１。
【００７４】
［実施例６：Ｎ−（３−チオフェノキシ−４−ピリジニル）トリフルオロメタンスルホンアミドの調製］
［工程１および工程２］
実施例１に同じ。
【００７５】
［工程３］
２ｍＬのチオフェノールが、８０ｍＬのトルエンに溶解される。２．５ｇのＫ２ＣＯ３が加えられ、この懸濁は、還流が起きるまで加熱される。その後、４ｇの３−ブロモ−４−ニトロピリジンＮ−オキシドが加えられ、該還流は２時間維持される。該混合物は濾過され、濾液は減圧下に濃縮される。残渣が最小量の冷エタノール中に取り込まれ、４−ニトロ−３−チオフェノキシピリジンＮ−オキシドが濾過により集められ、２．５２ｇの黄色固体を与える。
収率：５５％。
融点：１４７〜１４８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６５（Ｃ−Ｈ）、１５８８（Ｃ＝Ｎ）、１５４８、１３２９（ＮＯ２）、１２３０（Ｎ−Ｏ）ｃｍ−１。
【００７６】
［工程４］
２０ｍＬの氷酢酸に溶解させた０．５ｇの４−ニトロ−３−チオフェノキシピリジンＮ−オキシドが、還流下に加熱される。この温かい溶液に０．３７ｇの鉄粉が加えられ、該還流は２時間維持される。この溶液は濾過され、濾液は減圧下に濃縮される。油状の残渣が得られて水中に取り込まれ、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨが１０に調整される。この懸濁は濾過され、この濾物は酢酸エチルで抽出される。有機層が集められ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥される。留去後、４−アミノ−３−チオフェノキシピリジンが、黄色オイルとして得られる。
収率：９０％。
【００７７】
［工程５］
２０ｍＬの乾燥したアセトニトリルに溶解させた０．４５ｇの４−アミノ−３−チオフェノキシピリジンに、１．８４ｇの無水炭酸カリウムが加えられる。この懸濁は５分間攪拌され、０．４７ｍＬのトリフルオロメタンスルホニルクロリドが加えられる。この混合物は４時間攪拌され、その後濾過され、アセトニトリルは減圧下に留去される。残渣が１０％ＮａＯＨ水溶液中に取り込まれ、該溶液のｐＨが１規定ＨＣｌで５に調整され、０．３６ｇの最終化合物が白い固体として分離され、これは濾過され、水で洗浄され、乾燥される。
収率：５０％。
融点：１８８〜１８９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８０７、２７２８、２６４８（Ｎ＋−Ｈ）、１６３３（Ｃ＝Ｎ）、１４７３（Ｃ＝Ｃ）、１３４３、１１２９（ＳＯ２）ｃｍ−１。
【００７８】
本発明は、式（１）に包含されるピリジンスルホンアミド誘導体およびこれらの塩の使用にも関し、この使用は、炎症、関節症、ガン、血管形成、および喘息のような疾病の処置および／または防止用の、ならびにそれらがＣＯＸ−２選択的阻害剤の役割を演じ得る他の病理学用の薬剤の製造のためのものである。
【００７９】
プロスタグランジン（ＰＧ)は、炎症の過程に含まれる鍵となる媒介物質である。Bergstroem, S.、Ryhage, R.、Samuelsson, B.、Sjoevall, J.、J. Biol. Chem., 1963, 238, 3555-3563 によれば、プロスタグランジンは、アラキドン酸からシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）により合成される。
【００８０】
異なるクラスの上市されている抗炎症剤は、それらの酵素を阻害することによりＰＧの合成を阻害する。
ＣＯＸ酵素は、２つの区別可能な類似体で存在する。ＣＯＸ−１は、ＰＧの生理学的産生に対して応答性の構成酵素である。この酵素は幾つかのホメオスタシス（恒常性）の過程に含まれ、これ故に「house keeping」酵素として考えられる。対照的にＣＯＸ−２は、炎症過程中に主に産生される誘導可能な酵素である。更に、Crofford L.、Lipsky P.、Abramson S.、Simon L.、van de Putte L.、Arthritis Rheum., 2000, 43, 4-13 によれば、ＣＯＸ−２は、関節症、血管形成、および喘息のような異なる病理学中に発現される。
汎用の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）によるＣＯＸ−１の阻害に伴う問題は、胃潰瘍などのその副作用である。
【００８１】
本発明は、前記ピリジンスルホンアミド誘導体により表される新規ＣＯＸ−２選択的阻害剤の使用を取り扱う。このような新規ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、有利なことに、このような副作用を呈しない。
【００８２】
該ピリジンスルホンアミド誘導体は、１つの in vitro 試験において、および１つの in vivo 試験において、ＣＯＸ阻害剤として評価された。この in vitro アッセイに関しては、その方法論は、Prostaglandins, Leukot., Essent. Fatty Acids, 2001, 64, 211-216 において、X. de Leval、J. Delarge、P. Devel、P. Neven、C. Michaux、B. Masereel、B. Pirotte、J.-L. David、Y. Henrotin、J.-M. Dogne' により記載されている。
【００８３】
Ｎ−（３−フェノキシ−４−ピリジニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１）の薬理学的評価は表１に記録され、表１は、全血液アッセイにおける、化合物１に関しての推定ＩＣ５０を記載している。
【００８４】
【表１】
2005504125.tif 000004
【００８５】
これらの誘導体の活性は、ラットの足の浮腫の薬理学的モデルを使用することによっても評価されている。
カラゲナン−誘導ラット足浮腫モデルにおいて、ウィスターラットが使用された。これらの動物の平均体重は２５０ｇであった。これらの動物は、適切な濃度にて（ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬの濃度での溶液）前記薬剤の腹腔内注射で処置された。ラムダカラゲナン（０．１ｍＬ；１％）が、右側の足の足底領域において１時間後に注射された。その３時間後、これらのラットはネンブタール（nembutal）（１００ｍｇ／ｋｇ）の注射により安楽死され、該足は足首にて切り取られた。この膨潤は、コントロールの足の重さにおける百分率の増加として計算された。
【００８６】
表２は、ラット足浮腫に関しての化合物１の効果を報告するものである。
【００８７】
【表２】
2005504125.tif 000005
【００８８】
結果は、カラゲナンの注射後の該足の膨潤の百分率（平均値±標準偏差、ｎ＝６）として表現されている。
【００８９】
それらの表は、化合物１がＣＯＸ−２阻害剤として活性であり、in vivo において抗炎症効果を提示することを明確に示している。
【００９０】
本発明は、医薬的に許容可能な酸または塩基と共に、ピリジンスルホンアミド誘導体または医薬的に許容可能なこれらの塩を含み、あるいは１つ以上の許容可能な担体または希釈剤と共に、ラセミ体混合物または如何なる互変異性体をも包含する如何なる光学異性体または光学異性体混合物をも含む。
【００９１】
この医薬組成物は、経口投与量単位または非経口投与量単位の形態であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ３、およびＣＲ３Ｒ４結合を有する化合物の合成スキームを表す。
【図２】図２は、ＣＯおよびＣＨ２結合を有する化合物の合成スキームを表す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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