(57)【要約】毛包の処置用、特に毛髪損失に対する処置用製剤を製造するためのNK-1受容体拮抗剤物質の使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
毛包の処置用、特に毛髪損失に対する処置用製剤の製造のための、NK-1受容体拮抗剤物質の使用。
【請求項２】
拮抗剤物質がペプチドである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ペプチドが１０〜１５のアミノ酸を含む請求項２に記載の使用。
【請求項４】
成長期の毛包の処置用製剤が製造される請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
毛包の早発中間期を特長とする毛髪損失用の製剤が製造される請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
毛包の中間期がストレスにより誘発される請求項５に記載の使用。
【請求項７】
中間期が化学療法および／または薬理学処置により誘発される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
頭部毛包部位の同時発生局所的抗炎症処置のための製剤が製造される請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
毛包の予防処置用製剤が製造される請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
毛包の待期的処置用製剤が製造される請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
毛包の局所処置用製剤が製造される請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
毛包の全身処置用製剤が製造される請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
毛包の処置が、NK-1受容体拮抗剤物質による処置と関連して行われる請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
NK-1受容体作動剤物質による処置が、NK-1受容体拮抗剤物質による処置より前に行われる請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
NK-1受容体作動剤物質および請求項１〜３のいずれかに記載のNK-1受容体拮抗剤物質を含んでなる、同時、連続または分割投与用薬剤キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、毛包の処置用、特に毛髪損失に対する処置用製剤を製造するための物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
周知のように、毛包の寿命は、（ケラチン生成細胞の活性による）毛髪の発生が観察される毛包の成長期（anagen：成長期）、毛包の細胞のかなりの割合にプログラム死（アポトーシス）が起こるその後の退行期（catagen：中間期）、および最後に新しい毛幹の形成を伴って毛包が成長期に戻る第３の静止期（telogen：休止期）の間の継続および循環移行により特徴付けられる。
【０００３】
毛包の寿命周期の種々の段階の期間は、身体の部位に実質的に依存している。例えば、頭皮部では、中間期が数週間であり休止期が数ヶ月であるのに対し、成長期が２〜８年続き、肘の部分では、成長期はたった数ヶ月しか続かない。この期間の比は、身体の各部分において、周期の種々の段階で存在する毛包の平均の割合も決定する。
【０００４】
周期の種々の段階の期間、並びに１つの段階と別の段階との間の移行（遷移）は、毛包の種々の部分の間、および毛包と周囲の上皮環境との間での、複雑な生物学的相互作用により調節されるが、その機構は完全には解明されていない。しかしながら、これらの段階は、それぞれの段階の期間を延長または短縮するように毛包に直接的または間接的に作用する、内因性または外因性因子の影響を受ける。
【０００５】
毛髪損失を招く脱毛の形で頭皮部では発現しうる毛包の早発中間期を生じさせるとかなり前から考えられている因子の１つは、ストレスである [Pause, R., Peter, E.M., Eichmueller, S., Botchkarev, V.A. (1977): "Neural mechanisms of hair growth control" J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2, 61-68; Paus, R. "Stress, hair growth control, and the neuro-endocrine-immune connection" J. Allerg. (2001); Ericson M., Gabrielson, A., Worel, S., Lee, W.S., Hordinsky, M.K. (1999) "Substance P (SP) in innervated and non-innervated blood vessels in the skin of patients with symptomatic scalp" Exp. Dermatol. 8, 344-345; Whitlock, F.A. (1976) "Psychophysiological aspects of skin disease" in Rook A. (ed.) Major Problems in Dermatology, Vol. 8: Saunders, London]。
【０００６】
本明細書において使用されている意味でのストレスは、不安事象から生じる状態に加え、化学療法および／または薬理学処置から生じる状態を包含し、ある種の神経伝達物質およびホルモンの血中レベルの変化により特徴付けられる全身反応を生じさせる。
【０００７】
これに関連して、ある研究は、ストレス状態に対する免疫応答から生じる頭部毛包免疫細胞（特に肥満細胞および大食細胞（マクロファージ））の活性の高水準が、毛包の成長期に負の影響を与える可能性を示唆している [Maurer, M., Fischer, E., Handjiski, B., von Stebut, E., Algermissen, B., Bavandi, A., Paus, R. (1997) "Activated skin mast cells are involved in murine hair follicle regression (catagen)" Lab. Invest. 77, 319-332; Eichmueller, S., van der Veen, C., Moll, I., Hermes, B., Hofmann, U., Mueller-Roever, S., Paus, R. (1988) "Clusters of perifollicular macrophages in normal murine skin: physiological degeneration of selected hair follicles by programmed organ deletion" J. Histochem. Cytochem. 46, 361-370; Suzuki, S., Kato, T., Takimoto, H., Masui, S., Oshima, H., Ozawa, K., Suzuki, S., Imamura, T. (1998) "Localization of rat FGF-5 protein in skin macrophage-like cells and FGF-5S protein in hair follicle: possible involvement of two Fgf-5 gene products in hair growth cycle regulation" J. Invest. Dermatol. 111, 963-972; Stenn, K.S., Paus, R. "Control of hair cycle" Physiol. Rev. Vol. 8, N. 1, (2001)]。
【０００８】
しかしながら、他の分野に関連する別の研究では、免疫応答は神経（ニューロ）ペプチドsubstance P（SP）、NK-1受容体のリガンドにより、独占的ではないが、特に媒介されることが示されている [Zhu, G.F., Chancellor-Freeland, C., Berman, A.S., Kage, R., Leeman, S.E., Beller, D.I., Black P.H. (1966) "Endogenous substance P mediates cold water stress-induced increase in interleukin-6 secretion from peritoneal macrophages" J. Neurosci. 16, 3745-3752; De Felipe, C., Herrero, J.F., O'Brien, J.A., Palmer, J.A., Doyle, C.A., Smith, A.J., Laird, J.M., Belmonte, C., Cervero, F., Hunt, S.P. (1998) "Altered nociception, analgesia and aggression in mice lacking the receptor for substance P" Nature 392, 394-397; Nio, D.A., Moylan, R.N., Roche, J.K. (1993) "Modulation of T lymphocyte function by neuropeptides. Evidence for their role as local immunoregulatory elements." J. Immunol. 150, 5281-5288]。
【０００９】
また、substance Pの生物学的活性は、NK-1受容体拮抗剤物質の投与により、ブロックでき、あるいは少なくとも抑制できることも知られている。
NK-1受容体拮抗剤物質は、今日、中枢神経系の病理症状の処置の薬剤（特に抗鬱剤）、並びにsubstance Pが直接関与していると考えられている呼吸器疾患、アレルギー疾患、心臓血管疾患、眼疾患、皮膚疾患およびリューマチ性疾患の処置用薬剤の製造に使用されている。
毛髪成長阻害処置のためのNK-1受容体拮抗剤物質の血管形成阻害剤としての第２用途は、米国特許第6,093,748号に示されている。
【００１０】
毛包の通常の周期挙動に対するsubstance Pの干渉も観察されている [Paus, R, Heinzelmann, T., Schultz, K.D., Furkert, J., Fechner, K., Czarnetzki, B.M. (1994) "Hair growth induction by substance P" Lab. Invest 71, 134-140]。実際、休止期にsubstance Pにより処置すると、毛包は次の成長期に進むよう誘導される。
しかしながら、早発中間期に入った毛包の予防的処置については、これらの結果からはいかなる教示も得ることはできない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主たる目標は、毛包の処置用、特に毛髪損失に対する処置用製剤を提供することである。
この主目標の範囲において、本発明の第１の目的は、このような症状を予防的に処置するための薬剤を提供することである。
本発明の第２の目的は、頭部毛包部位の同時抗炎症処置のための製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
以下の記載から明らかになるこれらおよび他の目的は、上記処置のための薬剤の製造においてNK-1受容体拮抗剤物質を使用する本発明により達成される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、以下に詳述するイン・ビボ試験により得られる一連の観察に基づいており、そのような観察によれば、以下の点が科学的に支持されている：
・ストレスは、毛包の早発中間期を誘発し、ある免疫細胞の活性を増加させる。
・ストレスにより誘発された影響は、成長期において、substance Pにより毛包を処置することにより刺激され得る。
・このような影響は、成長期において、NK-1受容体拮抗剤物質により毛包を処置することにより実質的に除くことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
試験は、妊娠しているCBA/J種マウスについて、イン・ビボで行った。これは、知られているように、ストレスと流産割合の増加との間に強い相関があるからである。
毛髪成長に対するストレスの影響を調べるために、以下の生物学的および免疫学的パラメータを測定した：
・毛包中のアポトーシスした細胞の数
・毛包中のケラチン生成細胞の増殖
・ある免疫細胞、特にマクロファージ、肥満細胞、およびγδT細胞の活性。
【００１５】
ストレスの研究のために十分に確立されたモデルに従って、数匹のマウスを、所定量の超音波（音ストレス）に７日間さらし、毛包の活性および頭部毛包部位の免疫応答に対する影響を確かめた。
マウスの別の群は、substance P (SP) による処置に付し、さらに別の群では、NK-1受容体拮抗剤物質の投与と組み合わせた音ストレス処理に付した（SP-RAと表示）。
【００１６】
上記処置を完了した時点で、上記のパラメータを再度測定し、いずれの処置にも付していないマウスでの測定値と比較した。
上記試験の結果を表１にまとめて示す。
【表１】
2005506966.tif 000002
【００１７】
アポトーシス細胞の数は、漏斗を含む毛包の第１領域、カプセル状胚領域、および第２胚領域（第３列）、並びに第１領域に加えて表皮および傍ろ胞（parafollicular）真皮を含むより広範な第２の領域（第４列）において、TUEL法により測定した。
ケラチン生成細胞の増殖は、ポジティブKi67細胞を測定する免疫組織化学的方法により測定した（第５列）。
マクロファージの存在は、クラスII MHCグリコプロテインの発現を検出することにより調べた（第６列）。
肥満細胞活性は、視野内に存在する全肥満細胞に対する脱顆粒肥満細胞の割合（％）を計算して、測定した（第７列）。
γδT細胞の存在は、免疫組織化学的方法により検出した（第８列）。
【００１８】
表１の第１行および第２行に示したデータを参照すると、マウスにおいて発現されたストレス状態は、アポトーシス細胞の数を顕著に増加させ、かつケラチン生成細胞の増殖活性を著しく低下させることが容易に理解され、これらの結果から、ストレスが毛包の早発中間期を生じさせることが実験的に確認できる。
【００１９】
また、ストレス状態は、頭部毛包部位マクロファージ群および脱顆粒肥満細胞の割合の相当な増加、並びにγδT細胞の同時減少を伴う著しい免疫応答も生じさせる。この応答は頭部毛包部位の炎症をも生じる。
【００２０】
表１の第３行のデータは、substance Pの投与が、ストレスの生物学的影響および免疫効果を、かなり刺激することを示している。実際、アポトーシス細胞の顕著な増加、ケラチン生成活性の低下、マクロファージおよび肥満細胞の増加、並びにγδT細胞の減少が認められる。
【００２１】
最後に、表１の第４行の検討から、NK-1受容体拮抗剤物質の投与により、誘発されたストレスの影響が制限され、ある面では打ち消されることが分かる。特に、アポトーシス細胞の水準は通常に戻され、マクロファージおよびγδT細胞に起因する免疫活性は著しく減少される。
【００２２】
得られた結果を確認するために、上記で使用したのと同じ種類のマウスの群に対して、Maurerらにより提唱された方法（American Journal of Pathology, 1997）に従って、脱毛後１６日で、周期（HCS）の進行程度を測定する試験をさらに実施した。この場合、周期の進行程度は、毛包が成長期から中間期に進む速度の指標であった。
【００２３】
本明細書に添付されている図１の棒グラフを参照して、
・マウス第１群（A）は、処置を行なわず、
・マウス第２群（B）は、音ストレスにさらし、
・マウス第３群（C）は、substance Pにより処置し、
・マウス第４群（D）は、NK-1受容体拮抗剤物質により処置し、
・マウス第５群（E）は、複合ストレスおよびNK-1受容体拮抗剤物質による処置に付した。
【００２４】
図１のグラフに示された結果から明らかなように、ストレスは早発中間期を生じさせ、この効果はsubstance Pにより刺激され、NK-1受容体拮抗剤物質は、ストレスにより誘発された影響を打ち消すのみならず、ストレスの無い状態での毛包の成長期を有利に延長する。
従って、NK-1受容体拮抗剤物質は、一般的な中間期阻害剤としても作用する。
【００２５】
上記の実験証拠は、NK-1受容体拮抗剤物質による毛包の処置が成長期を延長し、ストレス誘発中間期を実質的に制限することを示している。
これらの観察は、達成される効果がヒトにも適用でき、ヒトの毛髪損失を処置し得ることを示唆している。
【００２６】
特に、この処置は、早発中間期により特徴付けられる疾病の防止に特に有効であることが期待できる。
疾病の非制限的な例は、男性ホルモン性脱毛症（androgenetic alopecia）、円形脱毛症（areated alopecia）、慢性休止期脱毛症（chronic telogenetic effluvium）、および化学療法、ストレス、薬剤、全身症状、内分泌機能不全、亜鉛または鉄欠乏または栄養障害により誘発される脱毛であるが、処置の利益は、他のあらゆる脱毛および抜毛（effluvium）において得られるであろう。
【００２７】
処置は、好ましくは局所的であるが、全身処置も排除されない。
処置は、NK-1受容体拮抗剤物質が成長期にある毛包に結合するように、予防的であることが好ましい（これに関して、成長期にある頭部の毛包の割合は通常８０％〜９０％である）。
しかしながら、予防作用に加え、NK-1受容体拮抗剤物質は、症状の改善のために、待期的（パリアティブ）処置として使用することもできる。
【００２８】
毛包において中間期を早期に刺激しうるあらゆる症状（例えば、ホルモン平衡失調、薬理学的処置、炎症状態、種々のストレスにより誘発されるホルモン、ノイロペプチドまたは神経伝達物質の分泌、栄養障害、種々の原因の栄養素欠乏など）は、（中間期阻害剤としての機能を有する）NK-1受容体拮抗剤物質による処置により効果的に対処できる。
【００２９】
本発明において使用しうるNK-1受容体拮抗剤物質は、他の医療分野において通常使用されているものである。このような物質の例は、上記の米国特許第6,093,748号、および同第5,958,432号に記載されている。これら米国特許の記載は、参照して本明細書に組み込む。
【００３０】
しかしながら、拮抗剤物質として、１０〜１５個のアミノ酸を有するペプチドからなる化合物を使用するのが好ましい。このような既知の化合物は、NK-1受容体拮抗効果においてより特異的であり、同時に低い毒性を有している。
従って、より少ない量の拮抗剤物質を使用し、同時に望ましくない影響をより低くすることができる。
NK-1受容体拮抗剤物質による毛包の処置の有利な効果は、頭皮領域におけるストレスによる炎症作用を低減できることである。
【００３１】
上記の効果は、休止期の毛包に対するsubstance Pの刺激効果に関する既知の観察と有利に組み合わせることができる [Paus, P., Heinzelmann, T., Schultz, K.D., Furkert, J., Fechner, K., Czametzki, B.M. (1994) "Hair growth induction by substance P2" Lab. Invest. 71, 134-140]。
【００３２】
実際に、これら結果の総合的評価は、毛包の状態に基づき、毛包に対するsubstance Pの２面的効果を示している。substance Pは、実際、休止期に毛包へ適用した場合、成長刺激剤として作用し、一方、成長期の毛包に適用した場合、成長抑制剤として作用する。
この評価は、成長期への移行を誘発するようにNK-1受容体作動剤（例えば、substance P自体）を用いた第１の毛包刺激段階と、NK-1受容体拮抗剤物質を用いて成長期を維持する第２段階からなる、休止期の毛包の複合処置の可能性を提唱している。
この複合処置は、上記の状態の治療的処置にとって特に効果的に使用しうる。
【００３３】
本発明は、記載した目的をこのようにして達成し、同時に、他の利点、とりわけ局所使用のための、NK-1受容体との高度の親和性および低毒性を有する物質を含む医薬を製造する可能性を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】毛包に対する種々の処置の効果を示すグラフである。
【国際公開パンフレット】
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2005506966.tif 000004
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2005506966.tif 000014
2005506966.tif 000015
2005506966.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005506966.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成15年6月13日(2003.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
毛包の局所処置用製剤の製造のための、NK-1受容体拮抗剤物質の使用。
【請求項２】
毛髪損失に対する局所処置用製剤の製造のための、NK-1受容体拮抗剤物質の使用。
【請求項３】
頭部毛包部位の同時発生局所的抗炎症処置用局所製剤の製造のための、NK-1受容体拮抗剤物質の使用。
【請求項４】
毛包の局所処置用製剤の製造のための、
(a) NK-1受容体拮抗剤物質、および
(b) NK-1受容体作動剤
の組み合わせの使用。
【請求項５】
毛髪損失に対する局所処置用製剤の製造のための、
(a) NK-1受容体拮抗剤物質、および
(b) NK-1受容体作動剤
の組み合わせの使用。
【請求項６】
頭部毛包部位の同時発生局所的抗炎症処置用局所製剤の製造のための、
(a) NK-1受容体拮抗剤物質、および
(b) NK-1受容体作動剤
の組み合わせの使用。
【請求項７】
該拮抗剤物質がペプチドである請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
該ペプチドが１０〜１５のアミノ酸を含む請求項７に記載の使用。
【請求項９】
該製剤が毛包の成長期に投与される請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
該製剤が毛包の予防的または待期的処置のために投与される請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
毛髪損失が毛包の早発中間期により生じる請求項２または５に記載の使用。
【請求項１２】
毛包の中間期がストレスにより誘発される請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
毛包の中間期が化学療法および／または薬理学処置により誘発される請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
NK-1受容体作動剤による処置を、NK-1受容体拮抗剤による処置の前に行う請求項４、５または６に記載の使用。
【請求項１５】
NK-1受容体作動剤がsubstance Pである請求項４、５、６および１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
NK-1受容体作動剤およびNK-1受容体拮抗剤が共に、局所的または全身的に投与される請求項４、５、６、１４および１５のいずれかに記載の使用。
【国際調査報告】
2005506966.tif 000018
2005506966.tif 000019
2005506966.tif 000020
2005506966.tif 000021
2005506966.tif 000022
2005506966.tif 000023