(57)【要約】本発明は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン類を製造するのに有用な1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ及び1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミド中間体の合成方法、そのような中間体を使った1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン類の製造方法；並びに1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ及び1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミド中間体に関する。より特に、本発明は、2つの中間体、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ及び1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミドを使った1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4−アミン（イミキモド）の製造方法、並びに上記中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（II）：
【化１】
2005537287.tif 000010
｛式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物及びその塩。
【請求項２】
式中、R1がイソブチルであり、R2が水素であり、そしてnが0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式（II）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ化合物及びその塩の製造方法であって、反応混合物を形成するのに好適な溶剤中、以下の式（III）：
【化２】
2005537287.tif 000011
｛式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物と、シアン化アルカリ金属とを反応させることを含む前記方法。
【請求項４】
式中、R1がイソブチルであり、R2が水素であり、そしてnが0である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が有機酸ハロゲン化合物の存在下で実施される、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
前記有機酸ハロゲン化合物が塩化ベンゾイルである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記溶剤が、塩化メチレンと水の混合物である、請求項3に記載の方法。
【請求項８】
前記のシアン化アルカリ金属対式（III）によって表される化合物の比が、約3:1である、請求項3に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が約-5〜+5℃の温度で実施される、請求項3に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機酸ハロゲン化合物が約1〜約3時間かけて前記反応混合物に加えられる、請求項5に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応混合物が水相と有機相を含む、請求項3に記載の方法。
【請求項１２】
前記水相から前記有機相を分離し、洗浄し、そして当該有機相を濃縮するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応混合物に臭化t−ブチルアンモニウムを加えるステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
以下の式（IV）： 
【化３】
2005537287.tif 000012
｛式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物及びその塩。
【請求項１５】
式中、R1がイソブチルであり、R2が水素であり、そしてnが0である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
式（IV）によって表される化合物とその塩の製造方法であって、以下の式（II）：
【化４】
2005537287.tif 000013
｛式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物又はその塩を反応させることを含む前記方法。
【請求項１７】
式中、R1がイソブチルであり、R2が水素であり、そしてnが0である、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記強酸水溶液が30％塩酸塩の酸性溶液である、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
前記強酸水溶液が、式（II）によって表される化合物又はその塩との反応前に、約40℃〜約60℃に加熱される、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
以下の式（I）：
【化５】
2005537287.tif 000014
によって表される化合物又は医薬として許容されるその酸付加塩の製造方法であって、以下の式（IV）：
【化６】
2005537287.tif 000015
｛上記式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物又はその塩をホフマン転移又は解重合反応に晒し、その結果、キノリン環系の対応の位置でアミド基を形成するように当該化合物のアミド基を分解し、それにより、式（I）によって表される化合物を形成することを含む前記方法。
【請求項２１】
式中、R1がイソブチルであり、R2が水素であり、そしてnが0である、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記ホフマン分解が、式（IV）によって表される化合物と、次亜ハロゲン酸及び強塩基のアルカリ又はアルカリ土類金属塩とを反応させて、懸濁液を形成することによって達成される、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
前記次亜ハロゲン酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩が、NaOCl及びNaOBrから成る群から選ばれる、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記強塩基が、NaOH、KOH及びMgOから成る群から選ばれる、請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
前記懸濁液が、1,2-ジメトキシエタンと水を含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２６】
前記懸濁液を酸性化するステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記の1,2-ジメトキシエタンと水を蒸留するステップをさらに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記反応が、50〜52℃の温度で実施される、請求項20に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応が約2時間で完了する、請求項20に記載の方法。
【請求項３０】
前記の式（I）によって表される化合物を、その結晶化又は再結晶化によって精製するステップをさらに含む、請求項20に記載の方法。
【請求項３１】
以下の式（I）：
【化７】
2005537287.tif 000016
によって表される化合物又は医薬として許容されるその酸付加塩の製造方法であって、以下のステップ：
a）有機溶剤と水の中で、式（III）によって表される化合物とシアン化アルカリ金属とを反応させて、式（II）によって表される化合物又はその塩の溶液を形成させ：
【化８】
2005537287.tif 000017
b）上記の式（II）によって表される化合物又はその塩の溶液と、強酸水溶液とを反応させて、以下の式（IV）：
【化９】
2005537287.tif 000018
｛上記式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物又はその塩を形成させ：そして
c）上記の式（IV）によって表される化合物又はその塩をホフマン転移又は解重合反応に晒し、その結果、キノリン環系の対応の位置でアミド基を形成するように当該化合物のアミド基を分解し、それにより、式（I）によって表される化合物又はその塩を形成する、
を含む前記方法。
【請求項３２】
前記ステップb）の有機溶剤を約50〜52℃の温度で蒸留し、懸濁液を形成するステップをさらに含む、請求項16又は31に記載の方法。
【請求項３３】
前記懸濁液を冷やし、そしてそれをろ過して式（IV）によって表される化合物を単離するステップをさらに含む、請求項16又32に記載の方法。
【請求項３４】
式（I）によって表される化合物又はその酸付加塩の製造方法であって、以下のステップ：
a）好適な溶剤中で、式（III）によって表される化合物とシアン化アルカリ金属とを反応させて、式（II）によって表される化合物又はその塩の溶液を形成させ：
【化１０】
2005537287.tif 000019
b）上記の式（II）によって表される化合物又はその塩を、以下の式（IV）： 
【化１１】
2005537287.tif 000020
｛上記式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物又はその塩に変換し、そして
c）上記の式（IV）によって表される化合物又はその塩を、式（I）によって表される化合物又はその塩に変換する、
を含む前記方法。
【請求項３５】
以下の式（I）：
【化１２】
2005537287.tif 000021
によって表される化合物又はその酸付加塩の製造方法であって、以下のステップ：
a）式（III）によって表される化合物又はその塩を、式（II）によって表される化合物又はその塩に変換し：
【化１３】
2005537287.tif 000022
b）上記の式（II）によって表される化合物又はその塩を強酸水溶液と反応させて、以下の式（IV）： 
【化１４】
2005537287.tif 000023
｛上記式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物又はその塩を形成させ、そして
c）上記の式（IV）によって表される化合物又はその塩を、式（I）によって表される化合物又はその塩に変換する、
を含む前記方法。
【請求項３６】
以下の式（I）：
【化１５】
2005537287.tif 000024
によって表される化合物又は医薬として許容されるその酸付加塩の製造方法であって、以下のステップ：
a）式（III）によって表される化合物を、式（II）によって表される化合物又はその塩に変換し：
【化１６】
2005537287.tif 000025
b）上記の式（II）によって表される化合物又はその塩を、以下の式（IV）： 
【化１７】
2005537287.tif 000026
｛上記式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物又はその塩に変換し、そして
c）上記の式（IV）によって表される化合物又はその塩をホフマン転移又は解重合反応に晒し、その結果、キノリン環系の対応の位置でアミド基を形成するように当該化合物のアミド基を分解し、それにより、式（I）によって表される化合物又はその塩を形成する、
を含む前記方法。
【請求項３７】
少なくとも約99％純粋である、請求項14に記載の化合物及びその塩。
【請求項３８】
請求項3に記載の方法よって製造された、請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項16に記載の方法によって製造された、請求項14に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項20、31、34、35及び36のいずれか1項に記載の方法によって製造された以下の式（I）：
【化１８】
2005537287.tif 000027
｛式中、
R1は、以下の：水素；1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、場合により、上記アルキルが、低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、場合により、上記の直鎖又は分枝鎖アルキルが低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（場合により、上記シクロアルキルが低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基がベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、場合により、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
当該出願は、2002年7月26日に出願された仮出願番号第60/398,592号の利益を主張し、上記出願を本明細書中に援用する。
発明の分野
本発明は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン類を製造するのに有用な1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ及び1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミド中間体の合成方法、そのような中間体を使った1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン類の製造方法；並びに1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ及び1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミド中間体に関する。より特に、本発明は、2つの新規中間体、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ及び1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミドを使った1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4−アミン（イミキモド（Imiquimod））の新規製造方法、並びに上記中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
イミキモド、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンは、陰部疣贅のようなウイルス感染症を治療するのに有用な免疫応答調節剤である。イミキモドは、米国特許番号第4,689,338号及び同第5,238,944号に開示されており、以下の構造：
【０００３】
【化１】
2005537287.tif 000002
【０００４】
を有する。
イミキモドを含む1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン類を作製するためのいくつかの方法が当該技術分野で知られている。4位のアミノ基は、基本的に3つの方法で導入された：第一の方法は、アンモニア、ジベンジルアミン又はアジド基を用いた脱離基、例えばCl、トリフレートなどの求核置換により；第二の方法は、塩化トシルの存在下、0〜5℃で1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N酸化物と、水酸化アンモニウム又はアンモニウム塩との反応により；そして第三の方法は、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N−酸化物と、ベンゾイル・イソシアネートとの反応による。
【０００５】
求核置換反応は、例えばWO97/48704、WO92/06093、米国特許第5,395,937号、同第5,756,747号、同第4,988,815号、同第5,602256号、同第5,578,727号、同第4,698,348号、同第4,689,388号、欧州特許第145340号、同第0385630号、同第310950号、及びJP04193866に開示される。特に、WO97/48704において、アミノ基は、4-クロロ誘導体とアジ化ナトリウムとの反応によって導入されて、テトラゾール部分を得る。テトラゾール部分とトリフェニルホスフィンとの反応で、4-アミノ誘導体を得る。米国特許第5,395,937号において、4-トリフレート誘導体をジベンジルアミンと反応される。4-ジベンジルアミノ誘導体の接触還元は、4-位にアミノ基を配置する。米国特許第5,756,474号は、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物の4-ヒドロキシル誘導体への異性化、その後のPOCl3との反応によって得られた4-クロロ誘導体に対するアンモニアによる求核置換を開示する。以下の特許：第4,988,815号、同第5,602256号、同第5,578,727号、同第4,698,348号、同第4,689,388号、EP145340、JP04193866、EP0385630及びEP310950の全てが、高温高圧での1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-クロロのアンモニアによる求核置換を開示する。
【０００６】
WO92/06093は、塩化トシルの存在下、0〜5℃での1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物と水酸化アンモニウム又はアンモニウム塩との反応を開示する。
WO92/15581は、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物とベンゾイル・イソシアネートとの反応を開示する。
しかし、高温又は高圧を必要とせず、高純度と高収率で1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン類、特にイミキモドの製造に関する当該技術分野での必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の概要
1の側面において、本発明は、以下の式（II）： 
【０００８】
【化２】
2005537287.tif 000003
【０００９】
｛式中、
R1は、以下の：水素；場合により低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基によって置換される1〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルキル、ここで、上記シクロアルキルが場合により低級アルキル基で置換される；2〜約10の炭素原子から成る直鎖又は分枝鎖アルケニル、ここで、上記アルケニル基のオレフィン不飽和が1位窒素から除かれた少なくとも1つの炭素原子であり、かつ、直鎖又は分枝鎖アルキルが場合により低級アルキル、3〜約6の炭素原子から成るシクロアルキルから成る群から選ばれる置換基で置換される（ここで、上記シクロアルキルが、場合により低級アルキル基で置換される）；1〜約6の炭素原子から成るヒドロキシアルキル；アシルオキシアルキル、ここで、アシルオキシ部分が2〜約4の炭素原子から成るアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が1〜約6の炭素原子を含む；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニル、ここで、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が場合によりベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分によって置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から成る群から選ばれ；
【００１０】
R2は、以下の：水素；1〜約8の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル、ここで、上記ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル置換基が場合によりベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立に選ばれる1又は2の部分によって置換されるが、ただし、上記ベンゼン環が2つの上述の部分で置換される場合、上記部分が共に6つより多い炭素原子を含む、から選ばれ；
Rは、以下の：1〜約4の炭素原子を含むアルコキシ；1〜約4の炭素原子を含むアルキル；及びハロゲンから成る群から独立に選ばれ；そして
nは、0〜2の整数であるが、ただし、nが2である場合、上記基が一緒に6つ以下の炭素原子しか含まない。｝によって表される化合物及びその塩を対象とする。
【００１１】
好ましいる態様において、R1がイソブチル基であり、R2が水素であり、そしてnが0である。
他の側面において、本発明は、以下の式（III）によって表される化合物をシアン化アルカリ金属と反応させるステップ：
【００１２】
【化３】
2005537287.tif 000004
【００１３】
｛式中、
R、R1、R2及びnは、先に規定されるとおりである。｝を含む式（II）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ化合物及びその塩の製造方法を対象とする。
他の態様において、本発明は、以下の式（IV）：
【００１４】
【化４】
2005537287.tif 000005
【００１５】
｛式中、
R、R1、R2及びnは、先に規定されるとおりである。好ましい態様において、R1がイソブチル基であり、R2が水素であり、nが0である。｝によって表される化合物及びその塩を対象とする。
【００１６】
他の側面において、本発明は、式（II）によって表される化合物を強酸水溶液と反応させるステップを含む、式（IV）によって表される化合物及びその塩の製造方法を対象とする。
他の側面において、本発明は、式（IV）によって表される化合物又はその塩をホフマン転位又は解重合反応に供するステップを含む、以下の式（I）：
【００１７】
【化５】
2005537287.tif 000006
【００１８】
｛式中、
R、R1、R2及びnは、先に規定のとおりである。｝によって表される化合物又は医薬として許容されるその酸付加塩の製造方法を対象とする。
好ましい態様において、R1がイソブチル基であり、R2が水素であり、nが0である。
これら及び本発明の他の側面は、以下の本発明の詳細な説明の参照によりここでさらに詳細に説明される。
【００１９】
本発明の詳細な説明
1の側面において、本発明は、式（I）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4アミン類の製造方法を対象とする。好ましくは、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4アミンがイミキモドである。しかし、本発明の方法は、米国特許第5,756,747号、同第5,395,937号、同第4,689,338号、EP385630、WO97/48704、WO92/06093及びWO92/15581に開示されたものを含む式（I）の範囲内のあらゆる化合物を製造するために使用されることができ、上記文献の全体を本明細書中に援用する。
【００２０】
同様に、本発明は、式（I）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン類を製造するのに有用な式（II）によって表される新規1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ中間体と、式（IV）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミド中間体、並びに式（II）と式（IV）の中間体の製造方法を対象とする。好ましくは、中間体が1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノと1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミドである。
【００２１】
式（II）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ中間体は、式（III）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c] キノリン-N-酸化物をシアン化アルカリ金属、例えばシアン化ナトリウムと反応させることによって製造できる。式の（III）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物は、以下の：米国特許第5,756,747号、WO92/06093及びWO92/15581に開示されたものを含めて当該技術分野で知られているいずれかの方法によって得ることができ、上記文献の全体を本明細書中に援用する。
【００２２】
キノリン-N-酸化物と求核試薬の間の反応は、Elderfield, Heterocylic Compounds, Vol.4, p243に報告されている。式（III）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物とシアン化アルカリ金属の間の反応は、有機酸ハロゲン化合物、例えば塩化ベンゾイル及び適当な溶剤の存在下で好ましくは実行される。大過剰な、すなわち3:1のモル比のシアン化物アルカリ金属が、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-ヒドロキシル誘導体の形成を最小限にするために使用された。好ましい溶剤は、塩化メチレンと水の混合物である。反応は、好ましくは、約-5〜5℃、より好ましくは約-5〜-1℃、そして最も好ましくは約0℃の温度で実行される。好ましくは、有機酸ハロゲン化合物は、約1〜3時間、より好ましくは1〜2時間、そして最も好ましくは1時間〜40分間にわたって添加される。1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物がHPLCによって検出されなくなった時、反応が完了している。1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミド中間体を作製するために1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ化合物を単離する必要はない。反応が完了した時、相が分かれ、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ化合物を含む有機層が洗浄され、そして濃縮される。良好な相分離を得るために臭化テトラブチルアンモニウムが加えられる。
【００２３】
式（IV）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミド中間体を製造するために、式（II）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ中間体を熱強酸水溶液と反応させる。好ましくは、30％の塩酸が使用される。酸性溶液は、好ましくは約40〜60℃に、好ましくは40〜45℃に加熱されて、シアノ中間体がゆっくり加えられる。シアノ中間体が加えられる時に、塩化メチレンが蒸留される。前記反応は、50〜52℃で約3〜4時間後に完了し、塩化メチレンはその時点で完全に除かれる。反応混合物は冷やされて、カルボキサミド中間体がろ過によって単離される。得られた1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミド中間体は、高純度、すなわちHPLCによって計測すると少なくとも99％であり、かつ、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物に関して約71〜71％の高収率で得られる。このように、シアノ化反応中に形成された約5〜6％の量の1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-ヒドロキシル不純物は、ほぼ完全に除かれる。
【００２４】
1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを作製するために、次亜ハロゲン酸（HOX）のアルカリ又はアルカリ土類金属塩、例えばNaOBr若しくはNaOClと、強塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属酸化物若しくは水酸化物、例えばNaOH、KOH若しくはMgOを、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミド中間体と反応させる。前記反応は、ホフマン転位を行って、アミド基を分解し、そしてキノリン環系の対応位置にアミンを形成する。ホフマン転位は、Morrison and Boyd’s Organic Chemistry, six edition, p.838-843に記載される既知の反応であり、上記文献を本明細書中に援用する。反応は適当な溶剤中で実施される。好ましい溶剤は、1,2-ジメトキシエタンと水の混合物である。好ましくは、反応は、50〜52℃の温度にて約2時間で生じる。反応が完了した後に、前記懸濁液が酸性化され、そしてほとんどの1,2-ジメトキシエタンが蒸留されて水と交換される。未精製の1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン塩が回収される。
【００２５】
未精製のイミキモドは、伝統的な結晶形成及び/又は再結晶を含めた当該技術分野で知られている技術によって精製される。
式（I）によって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを製造するのに使用されうる1つの反応スキームが以下に示される：
【００２６】
【化６】
2005537287.tif 000007
【００２７】
本発明は、以下の限定されない実施例を参照することによってより詳細に説明される。
【実施例】
【００２８】
実施例1
4-イソブチル-3-ニトロキノリンの製造
湿気を除去しながら、トルエン中、-10〜+15℃でトリエタノールアミン（TEA）の存在下、4-クロロ-3ニトロ-キノリンをイソブチルアミンと反応させる。洗浄と相分離の後に、有機溶液は次のステップの準備ができる。
【００２９】
実施例2
4-イソブチル-3-アミノキノリンの製造
実施例1で製造された4-イソブチル-3-ニトロキノリン上のニトロオキシド基を、溶剤としてトルエンを40〜45℃で大気圧にて、触媒としてPd/C 5％（50％ wet）を使った接触還元によって還元して、4-イソブチル-3-アミノキノリンを製造する。反応速度は攪拌効率に依存する。触媒のろ過の後に、溶液は次のステップの準備ができる。
【００３０】
実施例3
1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンの製造
実施例2で製造された4-イソブチル-3-アミノキノリンの閉環を、トルエン中、102〜110℃で、TEOF（オルトギ酸トリエチル）及び反応率を上げるための20％ギ酸を使用して行い、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを製造する。TEOFの添加前に、その加水分解を防ぐために、共沸蒸留によって接触還元中に形成された水を取り除く必要がある。102〜110℃の内部温度を維持するように、エタノールとトルエンの混合物を反応中に蒸留する。
【００３１】
実施例4
1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物の製造
実施例3で製造された1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンの酸化を、トルエン中、40〜45℃で、酸化剤として過酢酸を使用して行い、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物を製造する。硫酸ナトリウム溶液と水酸化アンモニウムの添加後のろ過によって産物を分離した。
【００３２】
実施例5
1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノの製造
300 mLの水と91.1 g（1.859モル）のシアン化ナトリウムを、2000 mL容の反応装置に入れ、シアン化ナトリウムが完全に溶けるまで20〜25℃で攪拌する。そして900 mLの塩化メチレンと155.7 g（0.6216モル）の1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物を加える。前記懸濁液を25℃で10分間攪拌し、そして-5℃に冷やす。温度を-5〜-1℃に維持しながら、92.6 g（0.6589モル）の塩化ベンゾイルを約1時間〜40分間かけて前記反応装置内に滴下した。この混合物を、0℃で約30分間攪拌し、そしてサンプルを採取する。出発物質が存在せず、92％の目的産物、及び5.48％の4-ヒドロキシル誘導体が存在するというHPLC分析が示すはずである。未反応の出発物質が存在する場合、塩化ベンゾイルを残った試薬の量と等量加える。次に、その混合物を、20℃に加熱し、そして200 mLの水及び3gの臭化テトラブチルアンモニウムを加える。有機層が約990 mLで、水層が約620 mLとなるように、相を分離する。前記有機層を、200 mLの10％Na2CO3で洗浄し、有機層が約965 mLで、水層が約210 mLとなるように相を分離する。20〜25℃に温度を維持しながら、5％のNaClOの溶液200 mLを非常にゆっくり前記有機層に加える。混合物を攪拌して約5分後に、有機層が約940 mLで、水層が約210 mLとなるように相を分離する。その有機層を200 mLの水で洗浄し、そして相を分離する。約350 mLの量になるまで前記有機層を真空下で濃縮する。結晶形成を避けるために30〜32℃で維持した溶液を次のステップで使用する。
【００３３】
実施例6
1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミドの製造
832 g（6.84モル）の30％塩酸を2000 mL容の反応装置に添加し、50℃に加熱する。ジャケット温度を60℃に維持したままで、実施例5からの溶液（350 mLの155.6g （0.6216モル）の1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-シアノ）を、塩化メチレンを蒸留する反応装置内に滴下する。添加中、内部温度は40〜45℃であり、そして塩化水素ガスが放出される。添加終了時点で、内部温度を約50〜52℃に上げて塩化メチレンを完全に除去する。内部温度を約50〜52℃で約3,5時間維持して、固体を沈殿させる。3.5時間後、サンプルを採取する。出発物質の完璧な変換があるであろう。その懸濁液を0℃に冷やし、そして2時間後、固体をろ過した場合、40 mLの水で4回、そして40 mLのイソプロパノールで4回洗浄する。その固体を真空下、50℃で10時間乾燥させると、その時に152.8 gの1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキシアミド塩酸塩が得られる。HPLC分析は、その固体が97.7％純粋であり、そして1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-N-酸化物出発材料の量に基づいた収率が70.2％であることを示す。
【００３４】
実施例7
1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミドのHPLC分析
本発明に従って作製した固形1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4カルボキサミドの4つのサンプルの純度をHPLC分析によって計測した。HPLCパラメーターは以下の通りである：
【００３５】
【表１】
2005537287.tif 000008
【００３６】
4つのサンプルについてのHPLCの結果を表1にまとめる：
【００３７】
【表２】
2005537287.tif 000009
【００３８】
実施例9
1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンの製造
500 mL（433.5 g）の1,2-ジメトキシエタンと、50 g（0.164モル）の1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキシアミド塩酸塩（99.08％）を、1000 mL容の反応装置に添加する。反応装置の温度を約27〜28℃に維持しながら、21.7 g（0.57モル）の30％水酸化ナトリウムを加える。そして54.3 gの30％NaOH中、104.35 g（0.18モル）の次亜塩素酸ナトリウム（NaClOとして12.88％）の溶液を加える。その懸濁液を、27〜28℃で約1時間攪拌する。前記懸濁液を、50〜52℃に加熱し、そしてこの温度を約2時間維持し、この時にサンプルを採取する。中間体が0.5％未満の場合、前記懸濁液を40℃に冷やし、そして温度を50℃未満に維持しながら75 gの37％HClをゆっくりと滴下する。前記添加中に二酸化炭素ガスが放出される。大部分の1,2-ジメトキシエタンが、外部温度が52℃の真空下、残留量が450 mLになるまで蒸留される。内部温度を50〜52℃に維持しながら125 mLの水を加える。残留量が530 mLになるまで、前記懸濁液を真空下でさらに蒸留する。その懸濁液を50〜52℃で30分間攪拌し、そして50〜52℃でろ過する。その固体を、50 mLの冷水で2回、そして50 mL（79 g）のアセトンで2回洗浄する。前記固体を、真空下、50℃で10時間乾燥させる。91.5％の収率で41.54 gのイミキモドHClを得る。
【００３９】
実施例10
1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4アミンの精製
100 mLの水と10 gの未精製イミキモドHCIを、250 mL容の反応装置に添加する。その混合物を35〜90℃に加熱して、溶液を得る。0.2 gのヒドロ亜硫酸ナトリウムを加えると、前記溶液がオレンジから黄色に変わる。1 gの木炭を加え、90〜95℃で10分間の後に木炭をろ別し、10 mLの熱湯でケーキを洗浄する。得られた黄白色の溶液に1 gの木炭を加え、そして90〜95℃で10分間攪拌する。前記木炭をろ別し、前記ケーキを10 mLの熱湯で洗浄する。得られた無色透明の溶液に3 gのNH4OH（NH3 26％）を80℃で加える。得られた白色の懸濁液を20℃に冷やし、そしてろ過する。そのケーキを10 mLの水で3回洗浄する。塩化物は、洗浄中に硝酸銀によって検出されなくなるであろう。その固体を真空下、50℃で10時間乾燥させる。7gの固体が得られ、そして収率は80.5％である。
【００４０】
このように、特別な好ましい態様を参照することによって本発明が説明され、及び実施例によってそれが例証されて、当業者は、当該明細書中に開示される本発明の本質及び範囲から逸脱することのない、説明及び例証された本発明に対する変更を十分に理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明に従って作製された固形1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミドのクロマトグラムである。
【図２】本発明に従って作製された固形1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミドのクロマトグラムである。
【図３】本発明に従って作製された固形1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミドのクロマトグラムである。
【図４】本発明に従って作製された固形1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-カルボキサミドのクロマトグラムである。
【図１】
2005537287.tif 000028
【図２】
2005537287.tif 000029
【図３】
2005537287.tif 000030
【図４】
2005537287.tif 000031
【国際調査報告】
2005537287.tif 000032
2005537287.tif 000033