(57)【要約】この発明はピペラジノン化合物、薬学的化合物と動物および人間における腫瘍や癌の治療方法に係るものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式が
【化１】
2005504771.tif 000017
であり、ここでＲ1とＲ3はそれぞれ独立にＣ5−Ｃ15アルキルまたはアルケニル基、アリル、複素環、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、ここでアルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環基は非置換または置換、Ｃ2−Ｃ10エーテルまたはチオエーテル基、ＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＳＲ、（ＣＨ2）nＣＯＲ、（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒまたは（ＣＨ2）nＣＯＳＲ基であり、ここでＲはＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアルケニル基、非置換または置換アリル、複素環基、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、ここでアルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環基は非置換または置換、または２〜８個の炭素原子を含んだチオエーテル基であり、
【化２】
2005504771.tif 000018
基、ここでＸはＯまたはＳ、Ｒ7はＣ1−Ｃ10アルキル、アルケニル、エーテルまたはチオエーテル基、アリルまたは複素環基、非置換または置換されたアルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、ここでアルキレンまたはアルケニレン基、アミンまたはアルキレンアミン基はアルキレン基において非置換または置換されているか、またはアミン基においてＣ1−Ｃ4アルキルまたはアルカノル基、アミノ酸またはアミノエステル残基で非置換またはモノ−または二基置換されており、アミノ酸またはアミノエステル残基のアミンは
【化３】
2005504771.tif 000019
基の炭素に化学的に結合されているか、または
【化４】
2005504771.tif 000020
基であり、ここでＲ8はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアルケニル基、非置換または置換されたアリル、複素環、アルキレンアリルまたはアルキレン複素環基またはアルキレンエステル基
【化５】
2005504771.tif 000021
であり、ここでｎは１〜４、アルキレンエステルのアルキレン基はＲ10により置換されており、ここでＲ9はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ10はＣ1−Ｃ8アルキル、アルケニル、エーテルまたはチオエーテル基、アリル、複素環、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、ここでＲ1ではなくＲ3がアミノ酸またはアミノエステル残基を呈しかつアミノ酸またはアミノエルテルのアミノ基がピラジノン環のアルファからケトン位置にアミンを形成するという条件ならば、アルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環は非置換または置換されており、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ15アルキルまたはアルケニル基、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ1、ＮＲ1Ｒ1、ＣＯＲ、ＯＲ1、アリル、複素環、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、ここでアルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環基は非置換または置換されており、Ｃ2−Ｃ10エーテルまたはチオエーテル基、ＣＯ2Ｒ1またはＣＯＳＲ1であり、ここでＲ1はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアルケニル基、非置換または置換アリルまたは複素環基、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、ここでアルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環基は非置換または置換されており、２〜８個の炭素原子を含んだチオエーテル基、または
【化６】
2005504771.tif 000022
基であり、ここで、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の少なくともひとつがＨであるとの条件で、Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニル、エーテルまたはチオエーテル基であり、かつ全ての異性混合物、遊離立体異性体、幾何的異性体およびその光学的異性体または薬学的に受容可能なその塩を含んでいることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2またはＲ3がアルキレンフェニル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2またはＲ3がベンジル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2、Ｒ4またはＲ5がアルキレンフェニル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項６】
アルキレンフェニル基がベンジル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4とＲ5がともにＨであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＣＯ2Ｒ基または
【化７】
2005504771.tif 000023
基であり、ここでＲはアルキレン複素環またはアルキレンアリル基であり、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ7がアミノ酸残基のアミン基において
【化８】
2005504771.tif 000024
基に結合されたアミノ酸残基であるかまたはアルキルまたはアリル置換アミン基であり、ここでアルキル基またはアリル基が非置換または置換されているか、または
【化９】
2005504771.tif 000025
基であり、ここでＲ8はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアルケニル基、非置換または置換されたアリル、複素環、アルキレンアリルまたはアルキレン複素環基であるかまたはアルキレンエステル基
【化１０】
2005504771.tif 000026
であり、ここでＲ9はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、ｎは１〜４であり、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基またはアリル基または複素環基においてＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されたアルキレンアリル基またはアルキレン複素環基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
アミノ酸がセリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニンまたはフェニルアラニンであることを特徴とする請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒがアルキレンイミダゾールであり、ここでイミダゾールが非置換またはメチル置換されていることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
アルキレンイミダゾールの構造式が
【化１１】
2005504771.tif 000027
であり、ここでＲ11とＲ12とがＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基またはＣＯ2Ｒ4基であり、ここでＲ4はＣ1−Ｃ4アルキル基であり、ｎが１〜４であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ11がメチルであり、Ｒ12がＨであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ11がＨであり、Ｒ12がＨまたはＣＯ2Ｒ4であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ12がＣＯ2Ｒ4であり、Ｒ4が第三ブチル基であることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が
【化１２】
2005504771.tif 000028
基であり、ここでＸがＯまたはＳであり、Ｒ7がアミノ酸またはアミノ酸残基のアミノ基において
【化１３】
2005504771.tif 000029
基に結合されたエステル残基であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル基またはアルキレンアリル基であり、Ｒ3が非置換または置換されたアルキレンアリルまたはアルキレン複素環基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＯであり、Ｒ4とＲ5がともにＨであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がアルキレンアリル基であり、アリル基がフェニル、ナフチルまたはパラフルオロフェニル基であることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
アルキレンがメチレンであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
アミノ酸残基がロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはメチオニンからであることを特徴とする請求項１０〜１８のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2置換基がピペラジノンの面にアルファ配置されていることを特徴とする請求項１〜１９のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2置換基がピペラジノンの面にベータ配置されていることを特徴とする請求項１〜１９のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4がＣ1−Ｃ4アルキル基であることを特徴とする請求項１〜２０のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4がＨではなく、ピペラジノンの面にアルファ配置されていることを特徴とする請求項１〜２２のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4がＨではなく、ピペラジノン環の面にアルファ配置されていることを特徴とする請求項１〜２１のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２５】
アミノ酸またはアミノエステル残基がロイシンまたはフェニルアラニンアミノ酸またはアミノエステル残基であり、Ｒ2がピペラジノン環にアルファ配置されたセク−ブチル基またはベンジル基であり、Ｒ3がハロゲンまたはＣ1−Ｃ4アルキル基またはＣＯＲ基で非置換または置換されたアルキレンアリルまたはアルキレン複素環基であり、ここでＲはアルキレンアリルまたはアルキレン複素環基であることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3がフルオリン置換ベンジル基またはＣ1−Ｃ4アルキルエステル基で非置換または置換されたアルキレンイミダゾール基であることを特徴とする請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1がＣＯ2Ｒ基であり、ここでＲはアルキレンアリルまたはアルキレン複素環基であり、Ｒ2はピペラジノン環にアルファ配置されたアルキレンアリル、イソプロピルまたはセク−ブチル基であり、Ｒ3はアルキレンアリルまたはアルキレン複素環基であり、Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ5はＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒがベンジル基または非置換または置換されたアルキレンイミダゾール基であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3がＣ1−Ｃ4アルキル基またはＣ1〜Ｃ4アルキルエステル基で非置換または置換されたアルキレンイミダゾールであることを特徴とする請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
アルキルエステル基が第三ブチルエステル基であることを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4がＨであることを特徴とする請求項２７〜３０のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1が
【化１４】
2005504771.tif 000030
基であり、ここでＸはＯであり、Ｒ7はアミノ酸またはアミノエステル残基のアミン基において
【化１５】
2005504771.tif 000031
基に結合されたアミノ酸またはアミノエステル残基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキル基またはアルキレンアリル基であり、Ｒ3は非置換または置換されたアルキレンアリルまたはアルキレン複素環基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
アミノ酸残基がロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはメチオニンアミノ酸残基であり、Ｒ2がピペラジノン環にアルファ配置されたベンジル基であり、Ｒ3がメチル基で非置換または置換されたアルキレンイミダゾール基であり、Ｒ4とＲ5がともにＨであることを特徴とする請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
アミノ酸がロイシンまたはメチオニンであることを特徴とする請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
アルキレンイミダゾール基がメチル置換されたプロピレンイミダゾール基であることを特徴とする請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
構造式が
【化１６】
2005504771.tif 000032
である化合物。
【請求項３７】
構造式が
【化１７】
2005504771.tif 000033
であり、ここでｎは１〜３であり、Ｒ13はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ14は構造式が
【化１８】
2005504771.tif 000034
基である化合物。
【請求項３８】
Ｒ14が
【化１９】
2005504771.tif 000035
であることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ13がＨであることを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ13がＣＨ3であることを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎが３であり、Ｒ13がＨであり、Ｒ14が
【化２０】
2005504771.tif 000036
であることを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
構造式が
【化２１】
2005504771.tif 000037
であり、ここでＲ16がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ15が
【化２２】
2005504771.tif 000038
である化合物。
【請求項４３】
Ｒ15が
【化２３】
2005504771.tif 000039
であることを特徴とする請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１〜４３の化合物の少なくとも一種の有効量と薬学的に受容可能な混合剤、キャリアーまたは賦形剤と一緒に含んでなることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項４５】
哺乳動物中のＧＧＴ酵素Ｉ酵素抑制方法であって、哺乳動物に請求項１〜４３の化合物の有効量を投薬することを特徴とする方法。
【請求項４６】
ホスト動物中の腫瘍または癌を処置する方法であって、動物に請求項１〜４３の化合物の有効量を投薬することを特徴とする方法。
【請求項４７】
前記の癌が胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸部癌、子宮コルプス癌、、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、脳／中枢神経癌、頭・首癌、咽喉癌、ホジキン病、非ホジキン病白血病、多重骨髄腫白血病、皮膚黒腫、急性リンパ細胞白血病、急性ミロゲノス白血病、ユーウィング肉腫、小胞肺癌、じゅう毛腫、平滑筋組織腫瘍、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、ヘアリー細胞白血病、口／咽頭癌、食道癌、咽頭癌、黒色腫、腎臓癌、リンパ腫からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
超増殖細胞成長病の処置方法であって、上記病気に罹っている患者の皮膚に請求項１〜４３の化合物の有効量を投薬することを特徴とする処置方法。
【請求項４９】
超増殖細胞成長病が乾癬であることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
関節炎、アテローム性動脈硬化症、インチマル超細胞増殖または慢性炎症性病の処置方法であって、請求項１〜４３の化合物の有効量を治療を必要とする患者に投薬することを特徴とする処置方法。
【請求項５１】
慢性炎症性病がリューマチ性関節炎または変形関節炎であることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
腫瘍および／または癌の処置に有効な薬剤の製造における請求項１〜４３の化合物の使用。
【請求項５３】
超増殖細胞成長病の処置に有効な薬剤の製造における請求項１〜４３の化合物の使用。
【請求項５４】
関節炎または慢性炎症性病の処置に有効な薬剤の製造における請求項１〜４３の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ピペラジノン化合物、これら化合物を含む薬学的組成物、および特に人間を含む哺乳類患者における、腫瘍、および癌の処置法に関するものである。
【０００２】
この発明は、ＮＩＨ  Ｇｒａｎｔ第ＣＡ６７７７１号で支援を受けた。従って、政府はこの発明に関し、一定の権利を保有する。
【関連出願】
【０００３】
この出願は、２００１年８月２４日に出願した、米国仮特許出願第６０／３１４，７９５号による優先権を主張する。
【背景技術】
【０００４】
癌は、しばしば死へ導く、異常な細胞増殖を伴なう病気である。癌は、三種の主要手段で処置される；つまり、腫瘍の手術的除去、放射線照射治療、抗腫瘍性化学的化合物による処置という三種の手段で処置される。
【０００５】
化学治療法と称する、化学的化合物による処置は、しばしば、患者に対する固有の毒性、および化学的処置に対する腫瘍の抵抗により妨害される。
【０００６】
従って、抵抗性腫瘍の増殖抑制効果がある、および／または、癌治療効果がある、低毒性で抗腫瘍薬剤の特定が、極めて重要である。
【０００７】
別のメカニズム、および抗腫瘍／抗癌治療法が、これら実行可能な潜在的ゴール到達手段に該当する。
【０００８】
タンパク質のプレニル化（ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ）は、細胞タンパク質の約０．５％に影響する、ひとつの重要な、ｍＲＮＡがポリペプチドに翻訳された後の脂質変異（ｌｉｐｉｄ  ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）である。
【０００９】
プレニル化されたタンパク質は、ファーネシル（ｆａｒｎｅｓｙｌ）、またはゼラニルゼラニル・イソプレノイド（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ  ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ）のいずれかで、チオエーテル結合経由で、Ｃ−端末システイン残基へ、共有原子価的に変異される。
【００１０】
プレニル化されたタンパク質は、主にＧＴＰ結合タンパク質（Ｒａｓ  ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ、つまり、癌遺伝子のひとつであるＧＴＰ結合タンパク質）のような、低分子重量ＧＴＰ酵素族に属し、正常な細胞部位、および生物学的機能に対する、プレニル化に著しく依存する。
【００１１】
過去数十年間、プレニル転移抑制剤設計努力は主に、突然変異Ｒａｓタンパク質により引起こされる悪性変異を、特に抑制することを目的（ゴール）として、タンパク質ファーネシル転移酵素（ＦＴ酵素）に焦点をあててきた。
【００１２】
潜在的毒性回避のため、高度に選択的なファーネシル転移酵素抑制剤（ＦＴＩ）を開発すべく、特に力点が置かれてきた。
【００１３】
ＦＴ酵素抑制剤（ＦＴＩ）の抗腫瘍活動は、Ｒａｓ2,3以外のひとつ以上の目標タンパク質が、ファーネシル化することを抑制することから帰結するようであるが、このアプローチは、非常に成功してきた。
【００１４】
いくつかのＦＴＩは、顕著な抗腫瘍活性を実証し、動物臨床例で低毒性を示し、いくつかの組成物が、現在フェイズＩＩの臨床試験（トライアル）中である。
【００１５】
最近、ゼラニルゼラニル転移酵素抑制剤（ＧＧＴ酵素Ｉ）が、注目を集めている。何故なら、例えば、ＲｈｏＣ，ＲｈｏＡ，Ｒａｃ−１，Ｃｄｃ４２，Ｒ−Ｒａｓ，ＴＣ−２１のような基質の多くが、腫瘍発生、および／または、癌細胞転移推進に、決定的な役割を演じることが発見されたからである。
【００１６】
加えて、高度に突然変異し、Ｒａｓをターゲット（対象、標的）とする、抗癌薬剤発見の一番問題のターゲットであるＫ−Ｒａｓが、ファーネシル化がＦＴＩによって抑制された場合、ゼラニルゼラニル化を通じて活性化されることが見出された。
【００１７】
新規抗癌薬剤開発において、ＧＧＴ酵素Ｉをターゲットにする、さらなる理由が、ＧＧＴ酵素抑制剤（ＧＧＴＩ）について観察された、望ましい生物学的活性にともなって発生した。
【００１８】
これらの薬剤は、生体内での人体腫瘍増殖を抑制し、しかも、Ｇ１フェイズ9-11で抑える細胞サイクルという、固有の生体内メカニズムで抑制した。
【００１９】
このことは、ＣＤＫ抑制剤ｐ２１waf，ＣＤＫ２抑制剤，ＣＤＫ４キナーゼ活性の誘導と、ｐＲｂ9-11の次リン酸化誘導とを含む。
【００２０】
試験した投与量での動物試験では、いかなる顕著な毒性も観察されなかった。
【００２１】
キーとなるＧＧＴ酵素を含む、複雑な信号の形質導入（遺伝物質の移行）ネットワーク経路は、まだ完全には解明されていない。
【００２２】
従って、高度に選択的なＧＧＴＩを開発することは、正常な、および癌細胞増殖中の関連タンパク質研究用の貴重なツール（道具）を提供する。
【００２３】
別の抗癌治療法との組合わせによる、特定ＧＧＴ酵素Ｉ抑制剤は、癌細胞転移段階（ステージ）へ進んでいる悪性腫瘍の、癌用化学治療薬剤として、かなりの潜在能力を有する可能性が有る。
【発明の開示】
【発明の目的】
【００２４】
この発明のひとつの実施態様として、この発明の目的のひとつは、哺乳類、特に人間の腫瘍、および／または、癌の処置用化合物と方法を提供することである。
【００２５】
この発明の目的のもうひとつは、腫瘍、および／または、癌の処置で用いる薬学的組成物を提供することである。
【００２６】
この発明の目的のなおもうひとつは、ＧＴＴ酵素Ｉ酵素、特にＧＴＴ酵素−Ｉ酵素、および患者のそのような酵素抑制方法を提供することである。
【００２７】
この発明の別の実施態様として、この発明の目的は、化合物、薬学的組成物、および次のような病気の処置法を提供することである。その病気は、リューマチ、および変形性関節炎を含む、腫瘍形成、超増殖成長病、炎症性皮膚病、インチマル（休止）細胞増殖、および慢性炎症性病である。
【００２８】
この発明のひとつ、あるいはそれ以上、および／または、別の目的は、以下の記述により、直ちに明確になるであろう。
【発明の要約】
【００２９】
この発明は、次の構造式による化合物に関する。
【００３０】
構造式が
【化２４】
2005504771.tif 000002
であり、ここで、Ｒ1とＲ3はそれぞれ独立にＣ5−Ｃ15アルキルまたはアルケニル基、アリル、複素環、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、好ましくは、アルキレンフェニル基、一番好ましくは、ベンジル基であって、ここで、上記アルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環基は、非置換または置換であって、ここで、上記アルキレンまたはアルケニレン基が好ましくは８個までの炭素原子を含み、さらに一層好ましくは、４個を上回らない炭素原子を含み、Ｃ2−Ｃ10エーテルまたはチオエーテル基、ＣＯＲ（ケトン含有基）、ＣＯ2Ｒ（カルボキシル酸またはエステル基）、ＣＯＳＲ（チオエステル基）、（ＣＨ2）nＣＯＲ、（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒまたは（ＣＨ2）nＣＯＳＲ基であり、ここで、ｎは１〜８であり、好ましくは、１〜４であって、ＲはＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアルケニル基、非置換または置換アリル（好ましくは、フェニル）、または複素環基、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、ここで、上記アルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環基は非置換または置換基であって、チオエーテル基は２〜８個の炭素原子を含み、
【化２５】
2005504771.tif 000003
基、ここでＸはＯまたはＳ、好ましくはＯ、ここで、Ｒ7はＣ1−Ｃ10アルキル、アルケニル、エーテルまたはチオエーテル基、アリルまたは複素環基、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であって、これらは非置換または置換されており、ここで、上記アルキレンまたはアルケニレン基は、好ましくは、８個までの炭素原子を含み、さらに一層好ましくは、４個を上回らない炭素原子を含み、アミンまたはアルキレンアミン基は、アルキレン基において非置換、または置換されているか、またはアミン基において、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはアルカノル基、アミノ酸またはアミノエステル残基で非置換（フリーアミン）またはモノ−または二基置換されており、ここで、アミノ酸またはアミノエステル残基のアミンは、
【化２６】
2005504771.tif 000004
基の炭素に化学的に結合されており、または
【化２７】
2005504771.tif 000005
基、ここでＲ8は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアルケニル基、非置換または置換されたアリル、複素環、アルキレンアリルまたはアルキレン複素環基、またはアルキレンエステル基
【化２８】
2005504771.tif 000006
であり、ここでｎは１〜４であって、アルキレンエステルのアルキレン基は、Ｒ10基により置換されており、ここで、Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ10はＣ1−Ｃ8アルキル、アルケニル、エーテルまたはチオエーテル基、アリル、複素環、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、ここで、Ｒ1ではなくＲ3がさらに、アミノ酸またはアミノエステル残基を呈し、かつアミノ酸またはアミノエルテルのアミノ基が、ピラジノン環のアルファからケトン位置にアミンを形成するという条件ならば、上記アルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環基は非置換または置換基であって、しかも、上記アルキレンまたはアルケニレン基が好ましくは、８個を上回らない炭素原子を含み、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ15（好ましくは、Ｃ5−Ｃ15）アルキルまたはアルケニル基、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ1、ＮＲ1Ｒ1、ＣＯＲ（アシル基）、ＯＲ1（ヒドロキシル、またはエーテル基）、アリル、複素環、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、好ましくは、アルキレンフェニル基、最も好ましくは、ベンジル基であり、ここで、上記アルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環基は、非置換または置換されており、ここで、上記アルキレンまたはアルケニレン基は、好ましくは８個までの炭素原子を含み、さらに一層好ましくは、４個を上回らない炭素原子を含み、Ｃ2−Ｃ10エーテルまたはチオエーテル基、ＣＯ2Ｒ1（カルボキシル酸、またはエステル基）またはＣＯＳＲ1（チオエステル基）であり、ここで、Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、またはアルケニル基、非置換または置換アリル（好ましくは、フェニル）または複素環基、アルキレンアリル、アルケニレンアリル、アルキレン複素環またはアルケニレン複素環基であり、ここで、上記アルキレン、アルケニレン、アリルまたは複素環基は非置換または置換されており、２〜８個の炭素原子を含んだチオエーテル基、または
【化２９】
2005504771.tif 000007
基であり、ここで、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の少なくともひとつ、好ましくは、ふたつがＨである（さらに好ましくは、Ｒ5がＨである）との条件で、Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ10（好ましくは、Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アルケニル、エーテルまたはチオエーテル基であり、かつ、全ての異性混合物、遊離立体異性体、幾何的異性体およびその光学的異性体、または薬学的に受容可能なその塩を含んでいることを特徴とする化合物である。
【００３１】
この発明による望ましい実施態様として、Ｒ4およびＲ5がＨであり、Ｒ1および／またはＲ3がエステルＣＯ2Ｒで、アルキレンアリル基、一層好ましくは、ベンジル基、または
【化３０】
2005504771.tif 000008
基およびＲ2が、アルキレンアリル基、好ましくは、非置換ベンジル基である。
【００３２】
好ましくは、Ｒがアルキレンアリル基、またはアルキレン複素環基であり、Ｘが好ましくは、Ｏであって、Ｒ7がアミノ酸残基、さらに好ましくは、自然アミノ酸、一番好ましくは、ロイシン残基である、あるいは、
【化３１】
2005504771.tif 000009
基、ここでＲ8は、アルキレンエステルであり、ここでアルキレン基はチオエーテル、アルキル、フェニル、ベンジル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンナフタレン基で置換されたメチレン基である、アルキレンエステルである。
【００３３】
一層好ましくは、Ｒ1が、
【化３２】
2005504771.tif 000010
基であり、ここで、ＸがＯであり、Ｒ7がアミノ酸のアミノ基でカルボニルに結合した、アミノ酸基であり、このようにして尿素部分を形成し、Ｒ3が、アルキレンアリルまたはアルキレン複素環、好ましくはメチレンイミダゾール基であり、これはアリル、一層好ましくはメチル置換された、あるいは非置換のベンジル基である。
【００３４】
この発明による化合物の好ましい実施態様として、Ｒ2がピペラジノン・コア部分にアルファ（つまり、ピペラジノン部分の水平面以下に）配置されている。
【００３５】
この発明による化合物が、次の化学構造式で表わされる。
【化３３】
2005504771.tif 000011
ここで置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上記の通りである。好ましくは、Ｒ5はＨであり、さらに好ましくは、置換基Ｒ4およびＲ5はともにＨである。置換基Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、ピペラジノン部分のアルファ面（下側）またはベータ面（上側）に配置されることは、理解されるであろう。
【００３６】
この発明による化合物が、好ましくは、アミノ酸から誘導され、置換基Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の内、ひとつ以上がアミノ酸残基であるか、あるいは、アミノ酸残基から誘導される。
【００３７】
この発明による望ましい実施例は、次の構造式による化合物に関する。
【化３４】
2005504771.tif 000012
【００３８】
この発明による別の好ましい実施例は、次の構造式による化合物に関する。
【化３５】
2005504771.tif 000013
ここで、ｎは１〜３であり、Ｒ13はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ14は次の構造式グループから成る。
【化３６】
2005504771.tif 000014
【００３９】
この発明によるなお別の好ましい実施例は、次の構造式による化合物に関する。
【化３７】
2005504771.tif 000015
ここで、Ｒ16はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ15は次の構造式グループから成る。
【化３８】
2005504771.tif 000016
【００４０】
次のことに注目されたい。この発明は、この発明による全ての幾何的および光学的異性体を、混合物として、あるいは、高純度の（つまり、好ましくは、少なくとも純度約９０％、さらに好ましくは、少なくとも純度約９５％、もっと好ましくは、少なくとも純度約９９％、そしてある場合には、純度１００％の高さ。）分離された異性体として、想定するものである。
【００４１】
この発明はまた、この発明による化合物の少なくとも一種の有効量と、薬学的に受容可能な混合剤、キャリアーまたは賦形剤と一緒に含んでなることを特徴とする薬学的組成物に関する。
【００４２】
方法に関するひとつの実施態様として、この発明は、患者中のＧＧＴ酵素、特にＧＧＴ酵素Ｉの酵素抑制方法であって、患者に、この発明による化合物のひとつ以上の化合物の有効量を投薬することをめざす。
【００４３】
患者中のＧＧＴ酵素、特にＧＧＴ酵素Ｉの酵素抑制方法は、患者にそのような抑制剤に固有の薬理学的効果をもたらすであろう。
【００４４】
この発明はまた、この発明による化合物のひとつ以上の化合物と、選択的に、薬学的に受容可能な添加剤、キャリアーまたは賦形剤との組み合わせから成る有効量を治療の必要に応じて投薬する患者の腫瘍および／または癌の処置法をめざす。
【００４５】
この発明による化合物で治療する腫瘍および／または癌には、次のものを含む。その腫瘍および／または癌には、良性および悪性の腫瘍および次のような癌、例えば、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸部癌、子宮コルプス癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、脳／中枢神経癌、頭・首癌、咽喉癌、ホジキン病、非ホジキン病白血病、多重骨髄腫白血病、皮膚黒腫、急性リンパ細胞白血病、急性ミロゲノス白血病、ユーウィング肉腫、小胞肺癌、じゅう毛腫、平滑筋組織腫瘍、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、ヘアリー細胞白血病、口／咽頭癌、食道癌、咽頭癌、黒色腫、腎臓癌、リンパ腫がとりわけ挙げられる。
【００４６】
この発明による化合物は、数多くの癌処置に特に有益であり、これら有益癌処置の中には、薬剤抵抗性のものを含み、複数薬剤に抵抗性のものも含む。
【００４７】
先に開示した組成物のひとつ以上を用いる過剰増殖細胞成長および乾癬症および関連症状の処置法は、この発明による別の実施態様である。この方法は、治療の必要に応じて、この発明による化合物のひとつ以上の化合物と、選択的に、薬学的に受容可能な添加剤、キャリアーまたは賦形剤との組み合わせから成る有効量を、投薬することから成る。
【００４８】
リューマチ性関節炎および変形性関節炎を含む関節炎、および慢性炎症性の病気の処置法は、とりわけこの発明による別の実施態様である。この方法は、治療の必要に応じて、この発明による化合物のひとつ以上の化合物と、選択的に、薬学的に受容可能な添加剤、キャリアーまたは賦形剤との組み合わせから成る有効量を、投薬することから成る。
【発明の詳細な記載】
【００４９】
以下に用語の定義を行う。「患者」とは好ましくは人間である主体動物を言い、この発明の化合物／組成物を使って予防処置を含む処置が提供される対象である。人間などの特定の動物に特定な状態または病気の処置についてこの用語はその特定な動物を言う。
【００５０】
用語「腫瘍」とは病理学上のプロセスを言い、腫瘍の形成と成長とを招くもので、すなわち細胞増殖により正常な組織よりもより急速に成長する異常組織であって、新たな成長を引き起こした刺激が止んだ後でも成長を続けるものである。腫瘍は正常な組織における構造的組織と機能的強調の部分的または全体的欠陥を呈するもので、通常良性（良性腫瘍）または悪性（癌）である組織の異常な大きさを形成する。
【００５１】
ここで用語「癌」とは種々のタイプの悪性腫瘍を言う一般的な用語であって、周囲の組織を侵攻しいくつかの部位に転移することもあり、除去した後でも再発し易く、適切に処置しないと患者の死を招くのである。ここで用語「癌」は用語腫瘍に包含されるものである。用語「腫瘍および／または癌」は良性と悪性とを問わず全てのタイプの腫瘍を言うものである。ここに記載されている他の状態および／または病気は当業者公知の標準的な用語である。
【００５２】
この発明により有効に処置され得る腫瘍および／または癌の例としては、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚部癌、子宮コルプス癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、心臓癌、脳／中枢神経癌、頭・首癌、咽喉癌、ホジキン病、非ホジキン病白血病、多重骨髄腫白血病、皮膚黒腫、急性リンパ白血病、急性ミロゲノス白血病、ユーウィング肉腫、小胞肺癌、じゅう毛腫、平滑筋組織腫瘍、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、ヘアリー細胞白血病、口／咽喉癌、食道癌、咽頭癌、黒色腫、腎臓癌、リンパ腫などがある。
【００５３】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、化合物の分解とバイオ有用性とを促進するために、患者の胃腸内胃液中の化合物の溶解性を増加させるために施与される１以上の化合物と同じ塩の形態を言うものである。薬学的に受容可能な塩とは薬学的に受容可能な無機または有機塩基および酸から誘導されるものを含む。適正な塩としてはカリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩などのアルカリ土類金属から誘導される塩がある。
【００５４】
その他の塩としてはＨＣｌ塩、カルボキシル酸塩（マレート、シトレート、タウレート、オクサレートなど）およびリン酸塩などのアミンの酸添加塩がある。塩の構造は与えられた化合物の化学的構造の関数である。
【００５５】
用語「薬学的に受容可能な誘導体」とは薬学的に受容可能な全てのプロドラッグ形態（エステルまたはエーテルまたは他のプロドラッグ基）を言うもので、患者に投与すると、直接または間接に現在の化合物または現在の化合物の活性代謝産物を与えるものである。
【００５６】
用語「アルキル」とは完全飽和Ｃ1−Ｃ10炭化水素線型、分枝−鎖または環状遊離基を言うもので、好ましくはＣ1−Ｃ4、より好ましくはＣ1−Ｃ3線型、分枝−鎖または環状完全飽和炭化水素遊離基である。用語「アルケニル」はアルキル基と同じ炭化水素基を言うもので、１個の二重結合を有するものである。用語「アルキレン」および「アルケニレン」はアルキルおよびアルケニル二価遊離基を言う。
【００５７】
用語「アリル」は置換または非置換一価カルボキシル芳香族遊離基を言うもので、単一の環（例えばフェニル）または多数の縮合環（例えばナフチル、アントラセン、フェナントレン）を有している。他の例としては１個以上の窒素、酸素または硫黄原子を環中に有した複素環芳香族環基（ヘテロアリル）があり、イミダゾリル、フリル、ピロリル、ピリジル、チアゾール、ピペラジニルおよびインドリルなどがそれである。この発明の化合物中の好ましきアリル基はフェニルまたは置換フェニル基（好ましくは少なくとも１個のハロゲンで置換されている）である。
【００５８】
用語「エーテル」または「チオエーテル」はエーテルまたはチオエーテル基を言うものであり、この発明の化合物のフェニル部分上の位置にある酸素または硫黄およびアルキル／アルキレン基から形成されている。これに代えてアルキル鎖またはアルキレン鎖中に少なくとも１個の酸素または硫黄を含んでいてもよい。
【００５９】
用語「複素環」は環状で炭素以外の窒素、硫黄または酸素などの原子を少なくとも１個含んだ部分を言う。好ましくはこの発明の複素環はピペラジン（ピペラジノンを含む）、フラン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オクサゾールまたはイソクサゾール基であって、置換または非置換である。好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル基またはフェニル基で置換されており、複素環の１以上の炭素原子においてフェニル基（フェニル基は複素環上の２位置に結合され、フェニル基とともに２要素リング構造を構成する）に結合しており、該フェニル基は置換または非置換であり、好ましくは非置換である。
【００６０】
用語「非置換」はハロゲン原子で置換されていることを言う。用語「置換」はアルキル（一般に長さにおいて約１２炭素単位より大きくない）、アリル（ヘテロアリルであってもよい）、複素環、アルキレンアリル、アルキレン複素環、ＣＦ3、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、アミンまたはアルキレンアミン（モノアルキルおよびジアルキルアミンを含む）、アシル、エステル、アルキレンアシル（ケト）、アルキレンエステル、カルボキシル酸、アルキレンカルボキシル酸、チオエステル、エーテル、チオエーテル、アミド、置換アミドまたはアルキレンアミドから選択された置換基を言う。ここでアルキレン基は１〜８炭素単位長であり、エステル上のアルキル基は１〜８炭素単位長、好ましくは４炭素単位長までである。
【００６１】
用語「アミノ酸」とはアミノ基とカルボキシル酸を含んだ化合物を言うもので、分子中のカルボキシル酸基に対するアミノ基の置換位置に応じてαアミノ酸、βアミノ酸、γアミノ酸がある。この発明に好ましいアミノ酸としては天然のα−Ｌアミノ酸がある。これらとしてはアラニン、ヴァリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラジン、グルタミン、アスパルチック酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジンがあり、バリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、フェニルアラニン、メチオニンが好ましい。α−Ｄアミノ酸や他のアミノ酸も使用できるが、一般にあまり好ましくはないのである。用語「アミノ酸残基」はこの発明のピラジノン化合物上の置換基を言うもので、アミノ酸を分子中に組み込む反応によりアミノ酸から引き出されるものである。用語「アミノエステル」とはアミノ酸またはアミノ酸残基を言うもので、カルボキシル酸が酸よりはＣ1−Ｃ8、好ましくはＣ1−Ｃ4エステルの形をとるものである。
【００６２】
用語「アルファ」、「ベータ」またはそれらに対応するギリシャ文字α、βとは分子（一般にピペアラジノン環または現在の化合物の部分）の優先的な面の下（α）または上（β）に配置された部分の位置、または炭素または優先的な（α）原子のつぎの原子の部分またはα位置のつぎの位置の原子の結合を言う。
【００６３】
用語「幾何学的異性体」とはこの発明の化合物の異性体であって二重結合または環中に少なくとも３個の要素を有した飽和環システムおよびある種の配位化合物に対して異なるスパイラル位置を化学基または元素が占めるものを言う。「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」異性体は幾何学的異性体であり、また例えばシクロヘキサンなどのシリックシステムの異性体である。この発明では混合物または純異性体としての全ての幾何学的異性体が考えられる。好ましくはこの発明は純幾何学的異性体を指向するものである。
【００６４】
用語「光学的異性体」とは２種の光学的に活性な三次元異性体（立体異性体）のいずれかである。ひとつはエナンチオ異性体と呼ばれる鏡像構造であり１個以上の非対称炭素原子の存在から結果されるものである。他はジアステレオマーであって鏡像ではないが少なくとも２個の非対称炭素原子を含んでいる。そのような化合物は２n光学的異性体であって、ｎは非対称炭素原子の数である。この発明では全ての光学的異性体（つまり混合物として）または純または実質的純形態（鏡像的に豊かにされまたは遊離されたジアステレオマー）が考えられる。
【００６５】
用語「抑制上有効濃度」または「抑制上有効量」とは患者への投与において腫瘍または癌の成長を実質的にまたは顕著に抑制するこの発明の化合物の濃度または量を言う。
【００６６】
用語「治療上の有効量」または「治療的に有効量」とはこの発明の化合物の濃度または量を言うものであって、腫瘍／癌または種々の状態または病気の処置において治療上有効なものである。該状態とは超増殖性細胞成長、炎症性慢性皮膚病およびそれに関連した状態であって、関節炎や慢性炎症病を含み、リュウーマチ関節炎およびオステオ関節炎なども含まれる。
【００６７】
用語「予防的有効量」とはこの発明の化合物の濃度または量を言い、この発明の１種以上の病気の開始短縮や遅延の可能性の防止、低減に予防的に有効なものである。例えば前癌病巣が悪性腫瘍になるか非悪性腫瘍が悪性になる可能性を低減する量を防止的有効量と言う。この用語は「有効量」に含まれるものである。この発明のある種の化合物は予防剤として特に有用であり、何故ならそれらの化合物は非腫瘍性および／または非癌性細胞に対して毒性が低いからである。
【００６８】
用語「有効量」とはこの発明の化合物の量または濃度を言うものであって、その投与において抑制的、予防的および／または治療的に有効である。この発明の化合物は処置する病気や状態の好ましい変化を与えるのに特に有用である。また変化がどの程度緩和であるにせよ、成長している病気または癌のサイズまたは他の処置される状態の効果、好ましき生理学的結果または処置される病気または状態に伴う症候学的低減にも有用である。
【００６９】
この発明の化合物は従来公知の方法、またはここに記載の有効な合成方法、公知の合成技術を用いた方法で合成できる。従来公知の方法を適宜変更しても合成できる。
【００７０】
一般にこの発明の化合物は前駆物質または中間物中にすでに存在する置換基を伴ったピペラジノン環を形成することにより合成される。一旦ピペラジノン環部分が形成されると、置換基が添加されて最終化合物を形成する。カルボニル基へのピペラジノン環α上の炭素位置に有る置換基の導入は複素環ピペラジノン環の形成前に中間体または前駆物質中に導入されるのが望ましい。
【００７１】
ピペラジノン環の形成後他の置換基が添加される。例えばピペラジノン環中の一方または両方のアミン基である。その形成が置換される前に、少なくとも１個のアミン基が前駆物質中に導入されるのが望ましい。ある場合には両方が置換されてもよい。この発明の化合物のＲ3置換基（ピペラジノン部分のアミンα〜ケトン上）はピペラジノン部分の形成前に導入され、Ｒ1置換基は環形成後に添加されるのが望ましい。Ｒ1は環の形成前にも添加できるが、Ｒ3は環の形成後に添加される。Ｒ3はメチレンイミダゾール基であって、アルキル好ましくはメチル置換またはベンジル基である。
【００７２】
ピペラジノン前駆物質中の１以上の炭素位置は置換されるのが望ましく、ピペラジノン基が形成されるとピペラジノン部分のＲ2、Ｒ4またはＲ5のいずれかひとつに置換基を与える。ピペラジノン部分の炭素位置の置換基はピペラジノン部分の形成後でも添加できるが、炭素置換基は合成を容易にするにはピペラジノン部分の形成前に前駆物質中に導入されるのが望ましい。
【００７３】
α位置のアミンよりはピペラジノン部分のβ〜カルボニル位置のアミンに置換基Ｒ1を導入する方が容易である。何故ならβ位置のアミンはα位置のそれより求核性だからである。ある化学合成においては置換基Ｒ1のβアミンへの導入はピペラジノン部分形成の後で起きる。
【００７４】
この発明の好ましい化合物はＲ1置換基を含んでおり、これが含有しているウレアまたはチオウレア部分は位置β〜カルボニル基のアミンでのイソシアネートまたはチオイソシアネートの形成により準備される。ついでイソシアネートまたはチオイソシアネートをアミノ酸と反応させてウレアまたはチオウレアを形成する。これらがこの発明の好ましい化合物である。他のこの発明の化合物は上記の合成に日常的な変更を加えることにより合成される。
【００７５】
ここに記載するピペラジン−２−１誘導体はスキーム１〜６により合成される。スキーム１ではピペラジノン環のＮ−１位置での置換はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下でのアミノアセトアルデヒド・ジメチル・アセタルとｐ−フルオロベンズアルデヒドの還元アミノ酸化により導入される。ＥＤＣＩを用いた得られた二次アミン１とＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシンとの結合は化合物２を与え、該化合物は７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ19中で循環されてよい収量でＣｂｚ−保護エナミン３として枠組みされたピペラジン−２−１を形成する。
【００７６】
−９０℃で得られた３の結晶構造はＣｂｚカルバメイト基についてＺ−異性体に対応する単一形状を呈する。しかしメタノール中の３のＮＭＲスペクトルは２個の異なるＺ−およびＥ−配座異性体20を示す２個の信号を呈する。二重結合のデプロテクション（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）と飽和は１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた水素添加により１ステップで達成されて、ピペラジノン−２−１枠組み４を形成する。Ｌ−ロイシンメチルエステルのフォスゲンまたはチオフォスゲンとの反応はイソシアネート５ａまたはイソチオシアネート５ｂを与え、これがついで４と結合してＧＧＴＩ−２３６４とＧＧＴＩ−２４１１とを与える。メチルエステルは塩基状態下で加水分解されて酸ＧＧＴＩ−２３６５とＧＧＴＩ−２４１２を与える。
【００７７】
図２に示した前記した過程21-23、スキーム２により保護イミダゾール・クロライド誘導体（７−１０）が用意された。イミダゾール基がピペラジノン環のＮ−１位置で置換された化合物が化合物１２ａ−１２ｄ（図３、スキーム３）中のアミド窒素のアルカリ化により用意された。保護枠組み１２ａ−１２ｄは枠組み３と同じ過程により合成されたが、還元アミノ化ステップは省略されて、さらなる置換のためにＮ−１位置は開いておかれた。酸触媒化は殆どの枠組みにおいて収量８５〜８８％で円滑に行われたが、大きなナフチル基を有した１２ｂ（３０％収量）は別であった。Ｂｏｃ−保護クロロメチルイミダゾール７による１２のアルカリ化は室温で１時間で完了した。
【００７８】
しかしＮ−１アルカリ化の収量は約１０％だけであり、主たる製品はＣ−５アルキル化によるものであった。化合物１３ａ２−１３ａ４は枠組み１２ａをＮａＨとトリチル−保護クロロメチルイミダゾール８−１０とＴＨＦ中で６０℃で２時間反応させることにより合成され、その収量は３５−７０％であった。温度と反応時間は注意深くモニターしてＣ−３対掌中央におけるラセミ化を防止した。化合物１３ｂ−１３ｄは同様な条件で４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチルイミダゾール（９）を用いて枠組み１２ｂ−１２ｄから合成された。
【００７９】
１０％Ｐｄ／Ｃを用いた大気圧での水素添加によりＣｂｚ保護基と二重結合が除かれて、トリチル基は不活性で残された。ピペラジノン枠組み１４の市販のイソシアネートまたはアミノ酸メチルエステルから発生したイソシアネートとの結合は保護抑制剤１５を形成した。４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2とトリエチルシランとによるトリチル基の非保護化によりメチルエステルが形成されて、これが鹸化されて対応する酸を形成した。
【００８０】
４−（３−クロロ−プロピル）−１−トリチルイミダゾールとＮａＨによるＴＨＦ中での化合物１３ａ４の最初の合成は不成功に終わり、代りに図４のスキーム４に示すように、Ｂｕ4ＮＩの触媒量を用いてＴＨＦ中での還流で化合物１６が得られた。化合物１６のＮａＨおよび８との反応により１７が形成され、非保護化の後で２個のイミダゾール置換基を有したＧＧＴＩ―２４１０が発生された。
【００８１】
図５、スキーム５に示すように、ＧＧＴＩ−２３７６とＧＧＴＩ−２３７７はヤマシタの方法24を用いて合成された。該方法は２個の同じアミノ酸からなる抑制ジペプチド擬態の合成に有用である。化合物１９は２通りのステップ（７５％、８５％収量）でＬ−フェニルアラニンからエチレン−架橋化合物１８を経て合成された。枠組み１９のＮ−１−トリチルージアミノヒスチジンとの結合により化合物２０が形成された。これはトリチル基の除去と鹸化の後で所望の製品を形成した。
【００８２】
図６、スキーム６に示すように、化合物２１はＬ−ロイシン・メチル・エステルとＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−フェニルアラニンとの結合に続いてＣＨ2Ｃｌ2中での−７８℃でのＤＩＢＡＬ−Ｈ還元により４０％収量で合成された。７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中での環化２１により収量８７％で化合物２２が形成された。ＮａＨおよびトリチル−保護イミダゾール・クロライド９による化合物２２の還元により乏しい収量（１５％）で化合物２３が形成され、これは多分６−位置のイソブチル基とイミダゾール環上の大きなトリチル置換基との間の立体妨害によるものであろう。
【００８３】
化合物２３の水素添加はＣｂｚ基を除き二重結合を飽和し、ＮＭＲ中の信号に基づいた８０％のｄ．ｅ．を有した一種の異性体を優勢的に結果した。新たに発生した立体中央は、３Ｓベンジル基の立体破壊を回避する上面からの触媒結合水素の近接の故に、６Ｓ形態にあるものと予測された。生の非保護枠組みはＬ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートに結合して化合物２４を形成し、これがトリチル基の非保護化と精製と鹸化後でメチルエステル２５とＧＧＴＩ−２４３５を形成した。
【００８４】
６Ｓ立体化学構造は、化合物２５25の1Ｈ−1ＨＣＯＳＥＹとＮＯＳＥＹを含む、２Ｄ  ＮＭＲ実験により確認された。ＮＭＲ実験においては軸−Ｈ−５とＨ−７プロトンのひとつとの間でＮＯＥが観察されて、３Ｓベンジル基（化合物３，１２ａの結晶構造にも見られる）擬軸配列およびＨ−６（６Ｓ形態）のβ配列のが確認された。これは先のアミノ基のアクリル化がＣα側鎖置換のアリル的（１，３）−ストレイン強制擬軸的位置を誘発するという研究と一致する。
【００８５】
この発明のアミノ酸尿素化合物の形成に際しては、まずアミノ酸エステル・イソシアネートを形成し、ついで尿素を形成する。この合成については図７、スキーム７と図８、スキーム８に記載する。この合成に続いてピペラジノン枠組みがまず合成され、ピペラジノンの形成後メチル置換メチレンイミダゾールとしてのＲ3がアミンα−ケトン上に導入される。ピペラジノンのアミンβ−ケトンはその後イソシアネートに変えられてアミノ酸と反応してアミノ酸尿素化合物を形成する。同じ過程が尿素結合を介して異なるアミノ酸メチル・エステルをピペラジノン枠組みに収量８５−８８％で付加させるのに使われる。他の種々の化合物の合成については実験例に示す。
【００８６】
それら新規な化合物の薬学的組成は１以上の腫瘍および／または癌、疥癬、アテローム性動脈硬化症、インチマル（ｉｎｔｉｍａｌ）過形成、慢性炎症、リューマチ性関節炎および変形性関節炎などの処置に治療的有効量が使われるが、選択的に薬学的に受容可能な付加物、キャリアー、付加勢剤と組合わせることもある。治療的有効量は治療される感染または状態、その厳しさ、使用する治療方法、使用した薬剤の薬物変態、治療される患者により変わってくる。
【００８７】
この発明の化合物は薬学的に受容可能なキャリアーと混合形成するのが望ましい。一般に薬学的組成物は経口投与するのが望ましいが、腸管、静脈、経皮、口、皮下、座薬その他の経路で投与することもできる。静脈および筋肉内法は消毒サリンで投与するのが望ましい。勿論この発明の化合物を不安定にしたりその治療活性を減殺することなく種々の変更した投与方法が可能である。特にこの発明の化合物を水などのビヒクルに可溶にする変更は小さな変更で可能であり、また投与経路を変更し投薬方法を変更してこの発明の化合物を薬物変態性を管理して患者に最大の恩恵を与えることもできる。
【００８８】
ある種の薬学的投薬形態にあっては、化合物の前薬形態、特にアシル化（アセチル化など）およびエーテル（アルキル関連）誘導体、リンエステルおよびこの発明の化合物の種々の塩も好ましい。いかにしてこの発明の化合物を前薬形態にして目標とする患者の器官中に分配するかは当業者公知である。化合物を器官の目標部位に分配して所期の効果を最大にするために、当業者は前薬形態の薬物変態的パラメータの恩恵を利用することもできる。
【００８９】
この発明の薬学的活性方法での化合物量は腫瘍および／または癌、乾癬、関節炎、アテローム性動脈硬化症、インチマル（ｉｎｔｉｍａｌ）過形成、慢性炎症、リューマチ性関節炎および変形性関節炎などの治療に有効な量である。一般にこの発明の化合物の薬学的溶解は、化合物や関連する感染や投与経路にもよるが、１日当り約０．０５−１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１−２５ｍｇ／ｋｇ未満である。
【００９０】
腫瘍および／または癌の場合には、活性化合物は１日当り約０．５−２５ｍｇ／ｋｇであるのが望ましく、患者中の薬の薬物変態性によって変わる。この投与量だと活性化合物の血液レベル濃度が有効になる。この発明の目的のためには多くの場合、化合物の予防溶解は上記の治療的溶解と同じである。
【００９１】
活性化合物の投与は毎日連続（静脈滴下）から数回の経口投与であり（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）、経口、局部、腸管、筋肉内、静脈注入、皮下、接種、口、座薬などの投与形態による。溶腸性コート錠剤を使って経口投与よりバイオ採用性を高めることもできる。最善の投与形態は選択された薬の薬学的変態性と病気の厳しさにより左右される。投与が容易でありかつ患者受容性の良さからして経口投与が特に望ましい。
【００９２】
この発明による薬学的組成物を形成するには、この発明の化合物の１種以上の薬学的溶解を薬学的に重要可能なキャリアーと混合するが、これには薬を生じる従来の薬学的化合技術が用いられる。例えば経口、局部などの投与用薬に応じてキャリアーは種々の形態をとるものである。経口形態の薬学的組成物を形成するには通常の薬学的媒体を使用できる。サスペンション、エリキシル剤、溶液などの液状経口薬に適したキャリアーと、混合剤としては水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などが使われる。粉、錠剤、カプセル、座薬などの固体経口薬に適したキャリアーとしてはデキストロース、マンニトール、ラクトース澱粉・砂糖キャリアー、関連キャリアー、希釈剤、粒化剤、潤滑剤、分解剤などが使われる。必要なら錠剤またはカプセルが溶腸性コートされるか保持性緩和される。これらの薬の使用は患者中に顕著なバイオ有用性を呈するものである。
【００９３】
腸管外方式のためには、キャリアーは消毒水または水性食塩溶液であり、分散を支援する他の成分も含まれる。消毒水が使われて無毒に保持される場合には、化合物とキャリアーも消毒されなければならない。注入可能サスペンションが形成され、適宜な水性キャリアー、懸濁剤などが使われる。
【００９４】
リポソームサスペンション（ウイルスアンチゲンを目的としたリポソーム）も従来方法で形成されて、薬学的に受容可能なキャリアーを形成する。これは遊離ヌクレオシド、アシル／アルキル・ヌクレオシドまたはヌクレオシドのリン酸塩エステル前薬形態に適している。
【００９５】
この発明において化合物と組成物は１種以上の腫瘍および／または癌、疥癬、関節炎、アテローム性動脈硬化、インチマル過形成、リューマチ性関節炎、骨関節炎の処置、予防または遅延に用いられる。
【００９６】
この発明の化合物は人間などの癌および／または腫瘍の処置に用いられる。それらの感染の開始を処置、予防、遅延するには、約２５０−５００ｍｇの化合物を経口で１日少なくとも１回、望ましくは４回まで投与する。投与は経口、腸管、座薬などの形態で行われる。
【００９７】
この発明の化合物は細胞に対する低毒性の故に、前予防に使われて腫瘍および／または癌、疥癬、関節炎、アテローム性動脈効果、インチマル過形成、リューマチ性関節炎、骨関節炎などを予防する。この発明の化合物は腫瘍および／または癌、特に良性・悪性腫瘍形成の処置に使われ、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸部癌、子宮コルプス癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、脳／中枢神経癌、頭・首癌、咽喉癌、ホジキン病、非ホジキン病白血病、多重骨髄腫白血病、皮膚黒腫、急性リンパ白血病、急性ミロゲノス白血病、ユーウィング肉腫、小胞肺癌、じゅう毛腫、平滑筋組織腫瘍、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、ヘアリー細胞白血病、口・咽喉癌、食道癌、咽喉癌、黒色腫、腎臓癌、リンパ腫などを処置する。
【００９８】
この発明の組成物は腫瘍・癌開始の予防、低減、遅延に使われ、これに際してはそのような処置を必要としている患者または疥癬、関節炎、アテローム性動脈硬化、インチマル過形成、リューマチ性関節炎、骨関節炎などの発達の危険のある患者への投与が行われる。投与はそれら感染の軽減、予防、遅延に有効な化合物量が用いられる。
【００９９】
この発明の処置においては、化合物が患者に対して低または無毒性であるのが望ましい。化合物は腫瘍・癌に対して最大に有効であり、最少の毒性を呈するのが望ましい。前予防に使うこの発明の化合物の投与量は治療処置の場合と同じであって（つまり約２５０−５００ｍｇを経口で１日１−４回）、前予防薬として病気状態増殖を予防し、または病気状態の開始を延ばすか状態を低減する。
【０１００】
加えてこの発明の化合物は単独または他の薬と一緒に投与され、またある種のものは薬のバイオ活性を高めるのに有効であり、これには他の化合物の新陳代謝、異化作用、不活性化などがある。
【０１０１】
また腫瘍、癌、乾癬、関節炎、アテローム性動脈硬化、インチマル過形成、リューマチ性関節炎、骨関節炎などに有効な他の化合物と一緒に投与してもよい。
【０１０２】
上記の病気に対する追加的な活性のある従来の化合物をこの発明の化合物と組み合わせて相乗効果を得ることもできる。上記の病気を抑制しない化合物とも組み合わせることができる。この発明の化合物はある種の化合物の新陳代謝、異化作用、不活性化を低減してそのバイオ活性を向上させる。この発明の化合物は溶解が投与されて上記病気状態を処置し・緩和することができる。以下に種々の実験例を記載するが、この発明はこれに限定されるものではない。
【０１０３】
実験例。Ｂｒｕｋｅｒ−５００またはＢｒｕｋｅｒ−４００スペクトルメーターを使って核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ、４００または５００ＭＨｚ）、（13Ｃ、１００または１２５ＭＨｚ）が取得されてＴＭＳを内部基準としてδ（ｐｐｍ）で報告された。全ての化合物の同質性がＴＬＣによりシリカゲル板上でチェックされた。全ての合成最終製品はＲａｉｎｉｎ２５０×４．６ｍｍ、５μｍＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８コラムを使ってＨＰＬＣにより純度をチェックされた。微量ＶＳＥおよび微量７０−４Ｆマススペクトルメーター上に高分解能マススペクトル（ＥＩまたはＦＡＢ）が記録された。電気化学溶融点装置により溶融点が得られて修正はされなかった。
【０１０４】
アミノ酸エステル・イソシアネートの合成と尿素形成の一般的プロセス。アミノ酸メチルエステルハイドロクロライド（０．６ｍｍｏｌ）がＣＨ2Ｃｌ2の２．０ｍＬ中で懸濁され、この溶液に０．２ｍＬのピリジン（２．４ｍｍｏｌ）が添加された。懸濁液を０℃で１５分冷却した。ついでフォスゲン（２０％トルエン中、０．４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）が注入添加された。得られた混合物を０℃でＮ2下で２時間攪拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で８ｍＬの体積まで希釈し、１０ｍＬの冷０．１Ｎ  ＨＣｌとｃａ．７ｍＬの砕氷で抽出した。各水性相を４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で再抽出し、得られた有機相を冷塩水で抽出し、Ｎａ2Ｓ０4上で乾燥した。得られたイソシアネート溶液を使って尿素形成反応を行い、さらなる精製は行わなかった。
【０１０５】
ピペラジノン枠組み（０．２５ｍｍｏｌ）を注入した２５ｍＬ円フラスコに上記溶液（ｃａ．０．３０ｍｍｏｌ、文献29により９０％の収量と仮定した）の一部を添加した。混合物をＮ2下で０℃で１時間攪拌し、ｒｔで４時間攪拌した。溶液を減圧下で除き、残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けた。これには尿素を与える溶離剤として１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いた。同じプロセスによりを尿素結合を介してピペラジノン枠組みに異なるアミノ酸メチルエステルを付着させたが、収量８５−８８％であった。
【０１０６】
ＧＧＴＩ−２３６４、ＧＧＴＩ−２３６５、ＧＧＴＩ−２４１１、ＧＧＴＩ−２４１２の合成（スキーム１、図１）。ジクロロエタン中のアミノアセトアルデヒド・ジメチル・アセタルの溶液（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に４−フルオロベンズアルデヒド（１．０７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と氷状酢酸を添加した。反応混合物をｒｔで０．５時間攪拌し、ソジウム・トリアセトキシボロン・ハイドライド（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をＮ2下で３時間攪拌し、混合物をｒｔで５−７時間攪拌した。氷浴中での１Ｎ  ＮａＯＨによる冷却で反応を停止した。混合物をメチレンクロライドで抽出し、得られた有機相をソジウムカーボネート上で乾燥し、真空中で濾過して溶媒を除き、無色オイルとして化合物１（２．１ｇ、９２％）を得て、更なる精製なしで使用した。
【０１０７】
２０ｍＬアンハイドラス・メチレン・クロライド中の生化合物１（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン（１．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで５時間攪拌した。反応混合物を８０ｍＬメチレンクロライドで希釈し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ｓａｔ．ソジウムバイカーボネート溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をソジウムサルフェート上で乾燥して減圧した出溶媒を除いて生オイルを得て、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を溶離剤としてシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して無色オイルとして化合物２を得た（２．２ｇ、９５％）：1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．２７Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．４５Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３．３Ｈ）、１．１７−１．７７（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．８２（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０１０８】
化合物２（２．０ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  ７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏで溶解して、溶液をｒｔで２時間攪拌した。溶媒をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）上で除いて黄色油を得て、１００ｍＬのエチルアセテートで溶解して、水性ＮａＨＣＯ3溶液とブリンで洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、溶媒を除いて化合物Ｆ３（１．５５ｇ，９１％）を白色固体で得た。化合物３のクロロフォルム溶液の遅延蒸発により単結晶を得た。ｍ．ｐ．９１−９２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．０ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｍ，０．５Ｈ），４．８３（ｍ，０．５Ｈ），５．０９−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ），Ｃ23Ｈ26ＦＮ2（Ｍ+＋１）３９７．１９２７についてｃａｌｃｄ．、３９７．１９２６観測。
【０１０９】
化合物３（１．５ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶解し、溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。溶液を大気圧で４時間水素添加し、濾過して溶媒を除き無色油として化合物４（０．９８ｇ，９９％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０，１０．５，４．０Ｈｚ、１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ），Ｃ15Ｈ22ＦＮ2Ｏ（Ｍ+＋１）についてｃａｌｃｄ．、２６５．１７１６，２６５．１７１６観測。
【０１１０】
化合物４とイソシアネートとの反応によりＬ−ロイシン・メチル・エステル（一般プロセス）からＧＧＴＩ−２３６４を無色油として収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．８０（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｆ（Ｍ+＋１）についてｃａｌｃｄ．４３６．２６１２、４３６．２６１２観測。
【０１１１】
０．５ｍＬメタノール中のＧＧＴＩ−２３６４溶液（１００ｍｇ，ｍｍｏｌ）に１ｍＬ  １Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加した。混合物をｒｔで１時間攪拌して、減圧下で溶媒を除いた。残留物を２ｍＬの３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中で懸濁させ、懸濁液をシリカゲル（５００ｍｇ）のパッドに通した。固体相を３０％−５０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶離した。純製品を含んだファクション（ｆａｃｔｉｏｎ）結合されて溶媒を除いてＧＧＴＩ−２３６５を無色油として収量８０％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２，５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）ｃａｌｃｄ．Ｃ22Ｈ3３Ｎ3Ｏ4Ｆ（Ｍ+＋１）４２２．２４５５についてｃａｌｃｄ．４２２．２４５５観測。
【０１１２】
Ｌ−ロイシン・メチル・エステル・イソチオシアネートの合成。Ｌ−ロイシン・メチル・エステル・ハイドロクロライド（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０．３ｍＬの水にて溶解し、０℃で１ｍＬのクロロフォルムで攪拌した。水性ソジウムカーボネート溶液にてｐＨを９．０に調整した。１５０μＣＨＣｌ3中のチオフォスゲン７０μＬ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら滴下添加し、ソジウムカーボネート溶液でｐＨを９．０に保持した。０℃で３０分攪拌した後、有機相を分離してＣＨＣｌ3で８ｍＬの体積に希釈した。溶液を１０ｍＬの冷０．１Ｎ  ＨＣｌとｃａ．７ｍＬ砕氷で抽出し、各水性相を４ｍＬのＣＨＣｌ3で再抽出した。結合有機相を冷ブリンで抽出し、Ｎａ2Ｓ０4上で乾燥した。得られたイソチオシアネート溶液をさらなる精製なしに尿素形成反応に使った。
【０１１３】
ピペラジノン枠組み４（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を充填した円形フラスコに上記した溶液の一部（１．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。混合物をＮ2下で０℃で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除き、残留物を０．５−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として使ってシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けて、無色油としてＧＧＴＩ−２４１１（１４０ｍｇ，８３％収量）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．９３（Ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）４５２，Ｍ+＋１−ＳＨ2。
【０１１４】
ＧＧＴＩ−２３６５の合成について上記したと同じ方法でＧＧＴＩ−２４１１を鹸化して無色油としてＧＧＴＩ−２４１２を無色油として収量８０％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｍ，１２Ｈ），１．６１−１．８３（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）４３８，Ｍ+＋１−ＳＨ2。
【０１１５】
ＧＧＴＩ−２４２１、ＧＧＴＩ−２４２２（図３、スキーム３による）の合成。２０ｍＬ無水メチレンクロライド中のアミノアセトアルデヒド・ジメチル・アセタル（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン（２．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで５時間攪拌した。反応混合物を８０ｍＬメチレンクロライドで希釈し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ソジウム・バイカーボネート溶液（２０ｍＬ）とブリン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をソジウムサルフェート上で乾燥し、シリカゲルのパッドに通し、固体相を１−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。一部を結合し溶媒を除いて化合物１１ａを白色油として得た（３．３ｇ、８６％）。ｍ．ｐ．１２３−１２４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），４．１７（ｔ，７＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，７＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０，Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２０（ｍ，１０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ21Ｈ27Ｎ2Ｏ5（Ｍ+＋１）３８７．１９２０についてｃａｌｃｄ．３８７．１９１７観測。
【０１１６】
化合物１１ａ（３．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中で溶解し、溶液をｒｔで２時間攪拌した。溶媒をロトバップ上で除き黄色油を得て、これを１５０ｍＬエチル・アセテートで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3とブリンで洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除いて白色固体状の化合物１２ａを得た（２．１ｇ，８４％）。１２ａのヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶液の遅延蒸発により単結晶を得た。ｍ．ｐ．１４１−１４２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ２．７７−２．８５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０，１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７（ｍ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９５−７．２４（ｍ，１０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ3（Ｍ+＋１）３２３．１３９６についてｃａｌｃｄ．３２３．１３９６観測。
【０１１７】
１２ｍＬの無水ＴＨＦ中化合物１２ａ（９６６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液をｒｔで０．５時間攪拌し、４−クロロメチル−１−Ｂｏｃ−イミダゾール（７，７００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をｒｔで０．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒をロトバップ上で除いた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮＨ4Ｃｌ溶液とブリンで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色油を得て、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１−１：１）シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けてＧＧＴＩ―２４２１（１３ａ１）を無色油（１５０ｍｇ、１０％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．５３（ｓ，９Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．６０（ｍ，２．５Ｈ），４．８４−５．０４（ｍ，２．５Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９６−７．３０（ｍ，１１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ28Ｈ31Ｎ4Ｏ5（Ｍ+＋１）５０３．２２９４についてｃａｌｃｄ．５０３．２２９４観測。
【０１１８】
ＧＧＴＩ−２４２１（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬ２０％のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2でｒｔで１時間処理し、溶媒を除いてＧＧＴＩ−２４２２を無色油状（７８ｍｇ，９７％）で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ２．８２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１．５Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．８３−５．０５（ｍ，２．５Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８８−７．２８（ｍ，１１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ23Ｎ4Ｏ3（Ｍ+＋１）４０３．１７７０についてｃａｌｃｄ．４０３．１７７０観測。
【０１１９】
ＧＧＴＩ−２４１３，ＧＧＴＩ−２４１４，ＧＧＴＩ−２４１５，ＧＧＴＩ−２４１６の合成（図３、スキーム３）。１４ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物１２ａの攪拌溶液（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）に６０％ＮａＨ（１２４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液をｒｔで０．５時間攪拌した。４−クロロメチル−１−トリチルイミダゾール21（８，８５０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で２時間攪拌し、反応混合物を室温に冷しロトバップ上で溶媒を除き、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１−１：１）シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けて化合物１３ａ２を無色油状で得た（１．２ｇ、６０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ２．７１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１．５Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．２８（ｍ，２０Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ42Ｈ37Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）６４５．２８６６についてｃａｌｃｄ．６４５．２８６５観測。
【０１２０】
化合物１３ａ２（１．２ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２：１）中で溶解し溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を大気圧下で一晩水素添加し、溶液を濾過して溶媒を除き、化合物１４ａ２を無色油状で得た（０．９２ｇ、９７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ２．５０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．５７（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．３９（ｍ，２０Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ34Ｈ33Ｎ4Ｏ（Ｍ+＋１）５１３．２６５４についてｃａｌｃｄ．５１３．２６５３観測。
【０１２１】
前記した一般的なプロセスに続いて枠組み１４ａ２をＬ−メチオニン・メチル・エステル・イソシアネートと反応させて無色油状のトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４１３を得た（１６０ｍｇ、８１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ41Ｈ44Ｎ5Ｏ4Ｓ（Ｍ+＋１）７０２．３１１４についてｃａｌｃｄ．７０２．３１１６観測。
【０１２２】
非保護化・加水分解の一般的プロセス。トリチル−保護化合物１５（０．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬ４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中で溶解し、濃黄色が消えるまでトリエチルシランを滴下添加した。混合物をｒｔで１時間攪拌し、溶媒を除いて残留物を減圧下で乾燥して黄色固体を得た。ヘキサンで洗浄した後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2と５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使ってシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けた。一部を結合濃縮させて無色油を得て、非保護製品（０．２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬ  ＭｅＯＨついで１ｍＬ  １Ｎ  ＮａＯＨで溶解した。混合物をｒｔで１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除き、残留物を２ｍＬ３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中で懸濁させ、懸濁物をシリカゲルのパッドに通した。固体相を３０−５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶離し、製品を含む一部を結合して、溶媒を除いて目標分子を収量８０−８５％で得た。
【０１２３】
前記した一般的プロセスに続くトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４１３を非保護化してＧＧＴＴＩ−２４１３を無色油状で収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ，４．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６−７．３０（ｍ，６Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ１５．６８，３０．４２，３１．８０，３７．８８，３７．４８，４１．５２，４７．０９，５２．７３，５３．３４，６０．２８，１１８．５４，１２６．６６，１２７．７４，１２９．δ１２９．２７，１２９．８２，１２９．９５，１３４．５５，１３７．４７，１５６．６４，１６８．８０，１７３．６０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ22Ｈ30Ｎ5Ｏ4Ｓ（Ｍ+＋１）４６０．２０１９についてｃａｌｃｄ．４６０．２０１８観測。
【０１２４】
一般的プロセスに続くＧＧＴＩ−２４１３の鹸化によりＧＧＴＩ−２４１４を無色油状、収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，３．５，１Ｈ），２．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ１５．７１，３１．８４，３４．１５，３８．７９，３９．５８，４４．５０，４７．１９，５６．７７，６０．４６，１１９．２０，１２８．４４，１３０．０２，１３０．０２，１３１．３４，１３１．３５，１３４．９６，１３７．１３，１３９．１４，１５８．６２，１７０．０８，１７９．０７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ21Ｈ28Ｎ5Ｏ4Ｓ（Ｍ+＋１）４４６．１８６２についてｃａｌｃｄ．４４６．１８６２観測。
【０１２５】
前記した一般的プロセスに続いて枠組み１４ａ２とＬ−ロイシン・メチル・エステルイソシアネートの反応によりトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４１５を無色油状、収量８０％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３４（ｍ，２０Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ46Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）６８４．３５５０についてｃａｌｃｄ．６８４．３５５２観測。
【０１２６】
前記した一般的プロセスに続いて上記の化合物を非保護化してＧＧＴＩ−２４１５を無色油状、収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０−７．３４（ｍ，６Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ２２．１３，２３．０４，２４．９４，３７．７２，３７．８８，４１．４８，４１．５６，４７．０９，５２．４９，５２．６０，６０．２０，１１８．５２，１２７．６２，１２９．２０，１２９．２１，１２９．２６，１２９．９４，１２９．９５，１３４．６１，１３７．４９，１５６．７６，１６８．８３，１７４．８６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ32Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４４２．２４５４についてｃａｌｃｄ．４４２．２４５５観測。
【０１２７】
前記した一般的プロセスに続いてＧＧＴＩ−２４１５を鹸化してＧＧＴＩ−２４１６を無色油状、収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ．２２．５７，２４．１２，２６．３９，３８．８０，３９．６８，４３．３０，４４．５１，４７．１６，５５．８７，６０．３４，１１９．１２，１２８．３６，１２９．９８，１２９．９９，１３１．３６，１３１．３６，１３５．００，１３７．１５，１３９．１４，１５８．８７，１７０．１４，１８０．６７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ22Ｈ30Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４２８．２２９８についてｃａｌｃｄ．４２８．２２９７観測。
【０１２８】
ＧＧＴＩ−２３９５，ＧＧＴＩ−２３９６の合成。５ｍＬ無水ＴＨＦ中の化合物１２ａ（４５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に６０％ＮａＨ（５６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液をｒｔで０．５時間攪拌した。ついで４−クロロアリル−１−トリチルイミダゾール（１０，５４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、スキーム２、図２におけるように調製）を添加し、溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷やし、溶媒を減圧下で除き、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１−１：１）を使ってシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛け、無色油状で化合物１３ａ３を得た（２００ｍｇ，２１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ２．８０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｍ，０．５Ｈ），４．８４（ｍ，０．５Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２７（ｍ，１．５Ｈ），６．８６（ｓ，０．５Ｈ），６．８７（ｓ，０．５Ｈ），６．９０−７．３２（ｍ，２５Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ44Ｈ39Ｎ4Ｏ3（Ｍ+＋１）６７１．３０２２についてｃａｌｃｄ．６７０．３０２４観測。
【０１２９】
１０ｍＬ  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２：１）中に化合物１３ａ３を溶解し、溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。大気圧下で一晩混合物を水素添加して、溶液を濾過し、溶媒を除いて無色油状の化合物１４ａ３を得た（１６０ｍｇ，９９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．８１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．００−７．２８（ｍ，２０Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ37Ｎ4Ｏ（Ｍ+＋１）５４１．２９６７についてｃａｌｃｄ．５４１．２９６６観測。
【０１３０】
前記の一般的プロセスの後、枠組み１４ａ３をＬ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートに結合させてトリチル−保護ＧＧＴＩ−２３９５を無色油状で得た（収量８５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．２８（ｍ，２０Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ44Ｈ50Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）７１２．３８６３についてｃａｌｃｄ．７１２．３８６１観測。
【０１３１】
前記の一般的プロセスに続いて、上記の化合物の非保護化によりＧＧＴＩ−２３９５を無色油状で得た（収量９０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，５Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ２１．９５，２２．１４，２３．０４，２４．９４，２６．０２，３７．８２，３７．９７，４１．６０，４６．５４，４６．６２，５２．５０，５２．５５，６０．３１，１１６．０６，１２７．５８，１２９．２３，１２９．２４，１３０．０３，１３０．０４，１３３．４６，１３３．５１，１３７．７４，１５６．７５，１６８．５３，１７４．９２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ25Ｈ36Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４７０．２７６７についてｃａｌｃｄ．４７０．２７６６観測。
【０１３２】
ＧＧＴＩ−２３９５の鹸化により無色油状でＧＧＴＩ−２３９６を得た（収量８５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０．１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，５Ｈ，７．７０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ２２．５６，２４．１７，２４．８９，２６．４１，２７．７６，３８．７６，３９．５２，４３．５６，４７．６１，４８．３８，５６．１７，６０．４４，１１７．８９，１２８．４２，１３０．０３，１３０．０４，１３１．３５，１３１．３６，１３６．０２，１３７．４５，１３９．２１，１５８．８２，１７０．２３，１８１．１７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４５６．２６１１についてｃａｌｃｄ．４５６．２６１２観測。
【０１３３】
ＧＧＴＩ−２４１０の合成（図４、スキーム４）。６ｍＬ無水ＴＨＦ中の化合物１２ａ（４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に６０％ＮａＨ（５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液をｒｔで０．５時間攪拌し、４ｍＬ無水ＴＨＦ中の４−（３−クロロ−プロピル）−１−トリチルイミダゾール（４８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とＢｕ4ＮＩの触媒量を添加し、混合物を還流で４時間攪拌し、Ｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ水性溶液で冷却し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、残留物を非反応攪拌材料と化合物１６との混合物の形で得て、混合物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（０．５−５％）を使ってシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けて無色油状で化合物１６を得た（２１０ｍｇ，３０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，０．５Ｈ，３．８９（ｍ，０．５Ｈ），４．０３（ｍ，０．５Ｈ），４．１０（ｍ，０．５Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５０（ｓ，０．５Ｈ），６．５３（ｓ，０．５Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，２１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ37Ｈ35Ｎ4Ｏ3（Ｍ+＋１）５８３．２７０９についてｃａｌｃｄ．５８３．２７１０観測。
【０１３４】
５ｍＬ無水ＴＨＦ中の化合物１６（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に６０％ＮａＨ（１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液をｒｔで０．５時間攪拌し、４−クロロメチル−トリチルイミダゾール21（８，１３３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間攪拌した。ついで反応混合物を室温まで冷やし、溶媒を減圧下で除き、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１１−１：１）を使ってシリガゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けて無色油状の化合物１７を得た（２７０ｍｇ，８０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈｚ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈｚ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈｚ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈｚ），６．２８（ｓ，０．５Ｈ），６．３２（ｓ，０．５Ｈ），６．５６（ｓ，０．５Ｈ），６．５７（ｓ，０．５Ｈ），６．７８−７．２０（ｍ，３７Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ60Ｈ53Ｎ6Ｏ3（Ｍ+＋１）９０５．４１７９についてｃａｌｃｄ．９０５．４１８３観測。
【０１３５】
前記の一般的プロセスに続いて、４０％ＴＦＡ／トリエチルシランを使った化合物１７の非保護化により無色油状でＧＧＴＩ−２４１０を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７５．Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．８５（ｍ，３Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈｚ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈｚ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈｚ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈｚ），６．９８−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，０．５Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ22Ｈ25Ｎ6Ｏ3（Ｍ+＋１）４２１．１９８８についてｃａｌｃｄ．４２１．１９８７観測。
【０１３６】
ＧＧＴＩ−２４１７−ＧＧＴＩ−２４２０の合成。化合物１３ａ２（図３、スキーム３）の合成と同じ方法で４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチルイミダゾール23（９、図２、スキーム２）で化合物１２ａをアルキル化して無色油状で化合物１３ａ４（図３、スキーム３）を収量７０％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，δ．２．７６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１．５Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７（ｍ，０．５Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｍ，０．５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．４０（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ39Ｎ4Ｏ3（Ｍ+＋１）６５９．３０２２についてｃａｌｃｄ．６５９．３０２５観測。
【０１３７】
前記と同様な方法で化合物１４ａ３に水素添加して化合物１４ａ４を無色油状で収量９８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．３４（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ35Ｎ4Ｏ（Ｍ+＋１）５２７．２８１１についてｃａｌｃｄ．５２７．２８１２観測。
【０１３８】
前記の一般的プロセスに続いて、枠組み１４ａ４をＬ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートに結合してトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４１７を無色油状で収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３５（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ48Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）６９８．３７０６についてｃａｌｃｄ．６９８．３７０６観測。
【０１３９】
前記の一般的プロセスに続いて、上記化合物の非保護化により無色油状でＧＧＴＩ−２４１７を収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，５Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ９．５１，２２．１９，２３．０１，２４．８７，３７．７１，３７．９１，４０．４５，４１．７８，４７．０３，５２．４６，５２．５０，６０．６９，１２４．６５，１２７．６３，１２８．６６，１２９．２９，１２９．２９，１２９．９２，１２９．９２，１３２．８３，１３７．６７，１５６．７５，１６８．５１，１７４．６５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４５６．２６１１についてｃａｌｃｄ．４５６．２６１２観測。
【０１４０】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２４１７の鹸化により無色油状で収量８５％でＧＧＴＩ−２４１８を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ１０．４０，２２．６４，２４．１６，２６．３８，３８．８５，３９．５８，４２．９６，４３．６４，４６．８７，５６．１６，６０．３９，１２８．３２，１２９．１５，１２９．６８，１２９．９６，１２９．９６，１３１．２９，１３１．３０，１３５．４５，１３９．１６，１５８．７９，１６９．９８，１８１．１１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ32Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４４２．２４５４についてｃａｌｃｄ．４４２．２４５５観測。
【０１４１】
前記の一般的プロセスに続いて、枠組み１４ａ４をＬ−メチオニン・メチル・エステル・イソシアネートに結合してトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４１９を無色油状で収量８６％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．３５（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ42Ｈ46Ｎ5Ｏ4Ｓ（Ｍ+＋１）７１６．３２７０についてｃａｌｃｄ．７１６．３２６９観測。
【０１４２】
前記の一般的プロセスに続いて、上記化合物の非保護化により無色油状で収量８８％でＧＧＴＩ−２４１９を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ９．５３，１５．７０，３０．３６，３１．９２，３７．８０，３７．９１，４０．４２，４７．００，５２．７２，５３．２７，６０．５８，１２４．６７，１２７．７３，１２８．７０，１２９．２９，１２９．３０，１２９．９３，１２９．９４，１３２．７８，１３７．６５，１５６．５８，１６８．４０，１７３．４６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ32Ｎ5Ｏ4Ｓ（Ｍ+＋１）４７４．２１７５についてｃａｌｃｄ．４７４．２１７３観測。
【０１４３】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２４１９の鹸化により無色油状のＧＧＴＩ−２４２０を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄＪ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄＪ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ１０．３６，１５．７４，３１．８３，３４．３６，３８．８４，３９．４６，４２．９４，４６．９１，５７．０５，６０．５２，１２８．４２，１２９．１４，１２９．６３，１３０．００，１３０．０１，１３１．２８，１３１．２９，１３５．４５，１３８．１５，１５８．５７，１６９．９４，１７９．４６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ22Ｈ30Ｎ5Ｏ4Ｓ（Ｍ+＋１）４６０．２０１９についてｃａｌｃｄ．４６０．２０１９観測。
【０１４４】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２３９９、ＧＧＴＩ−２４０６の合成。枠組み１４ａ４をＤ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートに結合して無色油状のトリチル−保護ＧＧＴＩ−２３９９を収量８５％で得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，１１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ48Ｎ5Ｏ4（ｍ+＋１）４９８．３７０６についてｃａｌｃｄ．４９８．３７０６観測。
【０１４５】
前記の一般的プロセスに続いて、上記の化合物の非保護化により無色油状のＧＧＴＩ−２３９９を収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，５Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４５６．２６１１についてｃａｌｃｄ．４５６．２６１２観測。
【０１４６】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２３９９を鹸化して無色油状のＧＧＴＩ−２４００を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ32Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４４２．２４５４についてｃａｌｃｄ．４４２．２４５５観測。
【０１４７】
前記の一般的プロセスに続いて、枠組み１４ａ４を鹸化して無色油状のトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４０１を収量８０％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，４．０，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，１１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ42Ｈ46Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４８４．３５５０についてｃａｌｃｄ．４８４．３５５２観測。
【０１４８】
前記の一般的プロセスに続いて、上記の化合物を非保護化して無色油状のＧＧＴＩ−２４０１を収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，３．５，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ32Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４４２．２４５４についてｃａｌｃｄ．４４２．２４５５観測。
【０１４９】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２４０１を鹸化して無色油状のＧＧＴＩ−
２４０２を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４２８．２２９８についてｃａｌｃｄ．４２８．２２９７観測。
【０１５０】
前記の一般的プロセスに続いて、枠組み１４ａ４をＬ−フェニルアラミン・メチル・エステル・イソシアネートに結合して無色油状でトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４０３を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ１．３６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，２５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ46Ｈ46Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）７３２．３５５０についてｃａｌｃｄ．７３２．３５４７観測。
【０１５１】
前記の一般的プロセスに続いて、上記の化合物を鹸化して無色油状のＧＧＴＩ−２４０３を収量８６％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１−７．２２（ｍ，１０Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ27Ｈ32Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４９０．２４５４についてｃａｌｃｄ．４９０．２４５６観測。
【０１５２】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２４０３を鹸化して無色油状のＧＧＴＩ−２４０４を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８−７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ１０．４０，３８．６５，３９．９２，４０．１０，４２．９１，４６．７４，５８．７８，５９．５０，１２７．７４，１２８．２３，１２９．６０，１２９．６１，１２９．７０，１２９．７７，１２９．７８，１３０．９７，１３０．９８，１３１．３０，１３１．３１，１３５．４２，１３８．８２，１４０．３４，１４５．８３，１５８．３０，１６９．９３，１７９．６１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ26Ｈ30Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４７６．２２９８についてｃａｌｃｄ．４７６．２２９８観測。
【０１５３】
前記の一般的プロセスに続いて、枠組み１４ａ４をα−シクロヘキシル−Ｌ−アラミン・メチル・エステル・イソシアネートに結合して無色油状のトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４０５を収量８７％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．１９（ｍ，１１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ46Ｈ52Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）７３８．４０１９についてｃａｌｃｄ．７３８．４０２１観測。
【０１５４】
前記の一般的プロセスに続いて、上記の化合物を非保護化して無色油状のＧＧＴＩ−２４０５を収量８９％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．２２（ｍ，５Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ27Ｈ38Ｎ5Ｏ4（ｍ+＋１）４９６．２９２４についてｃａｌｃｄ．４９６．２９２２観測。
【０１５５】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２４０５を鹸化して無色油状のＧＧＴＩ−２４０６を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ  １Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ１０．３７，２７．７１，２７．８７，２８．１１，３３．９３，３５．４７，３５．９４，３８．８２，３９．７１，４１．９９，４２．９２，４６．９３，５５．４１，６０．２８，１２８．４１，１２９．０７，１２９．６１，１２９．９６，１２９．９７，１３１．３２，１３１．３２，１３５．４３，１３９．１０，１５８．８０，１６９．９６，１８１．２８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ26Ｈ36Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４８２．２７６７についてｃａｌｃｄ．４８２．２７６６観測。
【０１５６】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２３９８、ＧＧＴＩ−２４０７の合成。枠組み１４ａ４を市販のテルト−ブチル・イソシアネートに結合して無色油状のトリチル−保護ＧＧＴＩ−２３９８を収量９０％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ１．０２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．３２（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ40Ｈ44Ｎ5Ｏ2（Ｍ+＋１）６２６．３４９５についてｃａｌｃｄ．６２６．３４９２観測。
【０１５７】
前記の一般的プロセスに続いて、上記の化合物を非保護化して無色油状のＧＧＴＩ−２
３９８を収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，５Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ21Ｈ30Ｎ5Ｏ2（Ｍ+＋１）３８４．２４００についてｃａｌｃｄ．３８４．２４０１観測。
【０１５８】
前記の一般的プロセスに続いて、枠組み１４ａ４を市販のｐ−トリル・イソシアネートに結合して無色油状のトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４０７を収量９０％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）１．４０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ42Ｎ5Ｏ2（Ｍ+＋１）６６０．３３３９についてｃａｌｃｄ．６６０．３３４２観測。
【０１５９】
前記の一般的プロセスに続いて、上記の化合物を非保護化して無色油状のＧＧＴＩ−２４０７を収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ24Ｈ28Ｎ5Ｏ2（Ｍ+＋１）４１８．２２４３についてｃａｌｃｄ．４１８．２２４２観測。
【０１６０】
ＧＧＴＩ−２４２９、ＧＧＴＩ−２４３４の合成。化合物１１ａの合成と同条件で化合物１１ｂ−１１ｄを合成し、同じクロマトグラフィー条件で精製した。Ｃｂｚ−α−（１−ナフチル）−Ｌ−アラミンを使って化合物１１ｂを白色固体状で収量８０％で得た。ｍ．ｐ．１３１−１３２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８５．Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ25Ｈ29Ｎ2Ｏ5（Ｍ+＋１）４３７．２０７６についてｃａｌｃｄ．４３７．２０７５観測。
【０１６１】
Ｃｂｚ−ｐ−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンを使って化合物１１ｃを白色固体状で収量９５％で得た。ｍ．ｐ．１１８−１１９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｆ（Ｍ+＋１）４０５．１８２６についてｃａｌｃｄ．４０５．１８２５観測。
【０１６２】
Ｃｂｚ−Ｄ−フェニルアラニンを使って白色固体状の化合物１１ｄを収量９９９％で得た。ｍ．ｐ．１２３−１２４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，１０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ21Ｈ27Ｎ2Ｏ5（Ｍ+＋１）３８７．１９２０についてｃａｌｃｄ．３８７．  １９２１観測。
【０１６３】
ナフチル−誘導枠組み１２ｂを化合物１２ａの場合とは若干異なる条件で合成した。化合物１１ｂ（３．１ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中に溶解して、溶液をｒｔで一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除き、黄色油を得て、これを１５０ｍＬエチル・アセテート中で溶解し、ＮａＨＣＯ3とブリンで洗浄し、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除いて非環アルデヒドと所望の製品の混合物を得て、混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１−１：１）を溶離剤として使ってシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けて黄色油状の化合物１２ｂ（７００ｍｇ，２５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．２Ｈｚ，０．６Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，０．６Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−８．１５（ｍ，１１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ21Ｎ2Ｏ3（Ｍ+＋１）３７３．１５５２についてｃａｌｃｄ．３７３．１５５１観測。
【０１６４】
化合物１２ｃ、１２ｄを化合物１２ａの合成と同じ条件で合成し、無色固体状の化合物１２ｃを収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ２．８５−３．０６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０３（ｍ，１．０Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８３−７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｆ（Ｍ＋＋１）３４１．１３０１についてｃａｌｃｄ．３４１．１３０２観測。
【０１６５】
無色固体状で化合物１２ｄを収量８８％で得た。ｍ．ｐ．１４１−１４２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０７−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃl9Ｈl9Ｎ2Ｏ3（Ｍ+＋１）３２３．１３９６についてｃａｌｃｄ．３２３．１３９６観測。
【０１６６】
化合物１３ａ２の合成と同じ条件で４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチルイミダゾール23（９）を使って化合物１２ｂ−１２ｄをアルキル化して無色油状の化合物１３ｂ−１３ｄを収量６５−７０％で得た。
【０１６７】
化合物１３ｂ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，１．２Ｈ），１．４６（ｓ，１．８Ｈ），３．０８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０８（ｍ，０．５Ｈ），５．２２（ｍ，０．５Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−８．１４（ｍ，２８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ47Ｈ41Ｎ4Ｏ3（Ｍ+＋１）７０９．３１７９についてｃａｌｃｄ．７０９．３１８１観測。
【０１６８】
化合物１３ｃ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．４４（ｓ，１．５Ｈ），１．４５（ｓ，１．５Ｈ），２．７５−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０４−７．３５（ｍ，２５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｆ（Ｍ+＋１）６７７．２９２８についてｃａｌｃｄ．６７７．２９２８観測。
【０１６９】
化合物１３ｄ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．４４（ｓ，１．５Ｈ），１．４８（ｓ，１．５Ｈ），２．７７−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０４−７．３５（ｍ，２６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ39Ｎ4Ｏ3（Ｍ+＋１）６５９．３０２２についてｃａｌｃｄ．６５９．３０２５観測。
【０１７０】
前記した条件で化合物１３ｂ−１３ｄに水素添加して無色油状の化合物１４ｂ−１４ｄを収量９５−９９％で得た。化合物１４ｂ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．３５（ｍ，１７Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ37Ｎ4Ｏ（Ｍ+＋１）５７７．２９６７についてｃａｌｃｄ．５７７．２９６８観測。
【０１７１】
化合物１４ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−７．４０（ｍ，２０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ34Ｎ4ＯＦ（Ｍ+＋１）５４５．２７１７についてｃａｌｃｄ．５４５．２７１７観測。
【０１７２】
化合物１４ｄ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ35Ｈ35Ｎ4Ｏ（Ｍ+＋１）５２７．２８１１についてｃａｌｃｄ．５２７．２８１２観測。
【０１７３】
前記した条件で枠組み１４ｂを−Ｌ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートに結合して無色油状のトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４２９を収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．３２（ｍ，１９Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ47Ｈ50Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）７４８．３８６３についてｃａｌｃｄ．７４８．３８６１観測。
【０１７４】
前記の一般的プロセスに続いて、上記化合物の非保護化により無色油状のＧＧＴＩ−２４２９を収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．４３（ｍ，１Ｈ），０．６．１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８５．Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ９．２３，２２．０７，２２．６１，２４．４８，３５．１２，３７．１０，４０．４８，４１．１０，４７．０６，５２．３８，５４．７０，６９．６８，１２３．３４，１２４．３２，１２６．０５，１２６．５５，１２７．３８，１２８．６１，１２８．７３，１２８．９２，１２９．５３，１３１．７６，１３２．９４，１３２．９４，１３４．２７，１５６．８６，１６８．９７，１７４．０６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ28Ｈ36Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）５０６．２７６７についてｃａｌｃｄ．５０６．２７６７観測。
【０１７５】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２４２９の鹸化により無色油状のＧＧＴＩ−２４３０を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ１０．２８，２２．４９，２３．９８，２５．９７，３５．６７，３８．８９，４２．７７，４３．００，４６．９９，５５．６２，６０．４０，１２５．１７，１２６．９５，１２７．２６，１２８．００，１２９．１６，１２９．２５，１２９．２５，１２９．９４，１３０．３５，１３３．９８，１３５．２２，１３５．３５，１３５．７８，１５８．７８，１７０．１０，１８０．５１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ27Ｈ34Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４９２．２６１１についてｃａｌｃｄ．４９２．２６１３観測。
【０１７６】
枠組み１４ｂをＬ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートに結合して無色油状のトリチル−保護ＧＧＴＩ−２４３１を収量８７％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．３４（ｍ，２０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ47Ｎ5Ｏ4Ｆ（Ｍ+＋１）７１６．３６１２についてｃａｌｃｄ．７１６．３６０９観測。
【０１７７】
前記の一般的プロセスに続いて、上記化合物の非保護化により無色油状のＧＧＴＩ−２４３１を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４，６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ９．３０，２２．０４，２２．８６，２４．９６，３６．８９，３７．８０，４０．４３，４１．６３，４７．０３，５２．５４，５２．６４，６０．０７，１１５．９６，１１６．１３，１２４．４０，１２８．６９，１３１．４４，１３１．５０，１３３．０９，１３３．１５，１５６．７２，１６１．４８，１６３．４３，１６８．７７，１７４．７７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｆ（Ｍ+＋１）４７４．２５１７についてｃａｌｃｄ．４７４．２５１７観測。
【０１７８】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２４３１の鹸化により無色油状のＧＧＴＩ−２４３２を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ１０．２９，２２．４５，２４．０５，２６．３９，３７．８８，３９．５８，４２．８５，４３．２２，４７．０６，５５．７７，６０．２１，１１６．４９，１１６．６６，１２９．１４，１２９．５０，１３２．９４，１３３．００，１３３．００，１３５．０８，１３５．３８，１３５．３８，１５８．８５，１６９．９０，１８０．５１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｆ（Ｍ＋＋１）４６０．２３６０についてｃａｌｃｄ．４６０．２３５９観測。
【０１７９】
前記の一般的プロセスに続いて、枠組み１４ｂをＬ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートに結合して無色油状のＧＧＴＩ−２４３３を収量８７％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．３７（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ48Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）６９８．３７０６についてｃａｌｃｄ．６９８．３７０６観測；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ43Ｈ48Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）についてｃａｌｃｄ．６９８．３７０６，６９８．３７０６観測。
【０１８０】
前記の一般的プロセスに続いて、上記化合物の非保護化により無色油状のＧＧＴＩ−２４３３を収量８６％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，５Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ９．５０，２２．０７，２３．１２，２５．１１，３８．１８，３８．２７，４０．４１，４１．１４，４６．８５，５２．４１，５２．８８，６０．７７，１２４．７０，１２７．６３，１２８．７０，１２９．３２，１２９．３２，１２９．８６，１２９．８６，１３２．７４，１３７．６９，１５７．３１，１６８．４６，１７４．６５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４５６．２６１１についてｃａｌｃｄ．４５６．２６１２観測。
【０１８１】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２４３３の鹸化により無色油状のＧＧＴＩ−２４３４を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ１０．３７，２２．６７，２４．１５，２６．５６，３８．９８，４０．３２，４２．８１，４３．４２，４６．８１，５５．８０，５９．５２，１２８．２１，１２９．１８，１２９．５７，１２９．７６，１２９．７６，１３１．２９，１３１．２９，１３５．３９，１３９．０４，１５８．７４，１７０．３５，１８０．５３；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ32Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４４２．２４５４についてｃａｌｃｄ．４４２．２４５５観測。
【０１８２】
ＧＧＴＩ−２４３５の合成（図６、スキーム６）。２０ｍＬ無水メチレン・クロライド中でＬ−ロイシン・メチル・エステル・ハイドロクロライド（１．８３，１０ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン（２．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ），ＥＤＣｌ（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで５時間攪拌し、反応混合物を８０ｍＬメチレン・クロライドで希釈し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ソジウム・バイカーボネート溶液とブリンで洗浄し、固体相を１−２２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。一部を結合させ、溶媒を除いて無色油状の化合物２１ａ（３．７ｇ，８７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１８３】
１５ｍＬの無水ジクロロメタン中の化合物２１ａ（１ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中で１．５Ｍ）（３．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加して、１ｍＬのメタノールと７ｍＬの水の添加により冷却する前に、反応を室温で１時間攪拌した。加熱後反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮させて黄色固体を得た。これは非反応メチル・エステルと所望のアルデヒドの混合物であった。該混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を溶離剤として使ってシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けて無色油状のアルデヒド２１ｂ（３８０ｍｇ，４０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，１０Ｈ），９．４０（ｓ，０．５Ｈ），９．４７（ｓ，０．５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ29Ｎ2Ｏ4（Ｍ+＋１）３９７．２１２７についてｃａｌｃｄ．３９７．２１２７観測。
【０１８４】
化合物２１ｂ（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を５ｍＬ７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中で溶解し、溶液をｒｔで２時間攪拌し、溶媒を真空下で除いて黄色油を得た。これをエチル・アセテート中に溶解して飽和ＮａＨＣＯ3水性溶液とブリンで洗浄し、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除いて無色油状の枠組み２２（２５０ｍｇ，８７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８６−１．００（ｍ，６Ｈ），１．６８−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．８９−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０７（ｍ０．５Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９７（ｓ，０．５Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．５０（ｍ，１０Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ23Ｈ27Ｎ2Ｏ3（Ｍ+＋１）３７９．２０２２についてｃａｌｃｄ．３７９．２０２３．観測。
【０１８５】
化合物１３ａ２の合成と同じ条件で４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチルイミダゾール23（９）で枠組み２２（２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をアルキル化し、ヘキサン／ＤｔＯＡｃ（３：１−１：１）を溶離剤として使ってシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーの後で化合物２３を収量１５％で得た。非反応初期材料は回収された。化合物２３ａを無色油状で得られた（８０ｍｇ，１５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．８９−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．３６および１．３９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０および１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１．５Ｈ），４．７７−４．８４（ｍ，１．５Ｈ），４．９４−５．００（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．００および６．２０（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．２７（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ47Ｈ47Ｎ4Ｏ3（Ｍ+＋１）７１５．３６４８についてｃａｌｃｄ．７１５．３６５１観測。
【０１８６】
上記と同じ条件で化合物２３に水素添加し、主として６Ｓ異性体を収量９０％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．３５（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ39Ｈ43Ｎ4Ｏ（Ｍ+＋１）５８３．３４３７についてｃａｌｃｄ．５８３．３４３７観測。さらに精製することなしに、生製品（６０ｍｇ）をＬ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートに結合し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（０．５−５％）を溶離剤としたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより製品を精製して、無色油状の化合物２４（６３ｍｇ，８０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３５（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ47Ｈ56Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）７５４．４３３２についてｃａｌｃｄ．７５４．４３３５観測。
【０１８７】
化合物２４の非保護化により無色油状の化合物２５（３５ｍｇ，８５％収量）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ  ２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ９．５６，２１．４５，２２．０５，２３．０１，２４．３９，２４．７４，２４．９１，３７．２１，３８．２５，４１．１６，４１．５６，４１．９７，５２．３２，５２．５０，５５．７５，６１．２６，１２５．２５，１２６．８６，１２７．６７，１２９．３７，１２９．３７，１２９．９０，１２９．９０，１３３．４４，１３７．６１，１５６．９４，１６８．９５，１７４．８９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ28Ｈ42Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）５１２．３２３７についてｃａｌｃｄ．５１２．３２３８観測。
【０１８８】
化合物２５の鹸化により無色油状のＧＧＴＩ−２４３５を得た（２７ｍｇ，８５％収量）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ１０．７０，２１．５８，２２．３８，２４．１０，２４．８９，２５．９１，２６．２６，３８．２９，３９．２３，４１．３６，４３．１０，４３．８１，５４．４４，５５．５４，６１．１２，１２８．３６，１２９．２２，１２９．８５，１３０．０７，１３０．０７，１３１．２２，１３１．２２，１３５．３７，１３９．４０，１５９．３５，１７１．７０，１８０．５４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ27Ｈ40Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４９８．３０８０についてｃａｌｃｄ．４９８．３０７９観測。
【０１８９】
ＧＧＴＩ−２３７６，ＧＧＴＩ−２３７７の合成（図５、スキーム）。１０ｍＬの水中の１，２−ジブロモエタン（０．９４ｇ，５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．７ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を水中のＬ−フェニルアラニン（１．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）に滴下添加して、９０℃で攪拌した。５時間後に反応混合物を冷却し、濃縮ＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過し減圧下で乾燥して生１８（１ｇ，４ｍｍｏｌ）を得て、さらなる精製なしに２５ｍＬ無水メタノール中の濃縮Ｈ2ＳＯ4（０．７９ｇ，８ｍｍｏｌ）で２４時間還流させて、溶媒の除去後にピペラジノン枠組み１９をそのＨ2ＳＯ4塩として得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理して、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出して、無色油状の化合物１８を得た（１．０７ｇ，７５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，１０Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１４．６０，３４．６９，３８．６９，４２．２２，４７．００，５９．００，６０．９５，６１．７３，１２６．９９，１２７．１９，１２８．９４，１２８．９５，１２９．０２１２９．０３，１２９．２９，１２９．３０，１２９．６７，１２９．６８，１３７．５１，１３８．７０，１７０．１６，１７０．９７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ22Ｈ27Ｎ2Ｏ（Ｍ+＋１）３６７．２０２２についてｃａｌｃｄ．３６７．２０２１観測。
【０１９０】
３ｍＬ無水メチレン・クロライド中の化合物１９（１４６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−１−トリチル−ジアミノヒスチジン（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで５時間攪拌した。反応混合物を２０ｍＬメチレン・クロライドで希釈し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ソジウム・バイカーボネート溶液、ブリンで洗浄し、有機相をソジウム・サルフェート上で乾燥し、溶媒をロトバップ上で除き油を得た。これを２．５−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤にしたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製して、無色油状のトリチル−保護化合物２０を得た（１２４ｍｇ、８５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｍ，０．５Ｈ），２．１４（ｍ，０．５Ｈ），２．３２（ｍ，０．５Ｈ），２．５０−２．７２（ｍ，２．５Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１．５Ｈ），２．９５−３．１２（ｍ，２．５Ｈ），３．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｍ，０．５Ｈ），４．４９（ｍ，０．５Ｈ），５．１１（ｍ，０．５Ｈ），５．２５（ｍ，０．５Ｈ），６．２８（ｍ，０．５Ｈ），６．６０（ｍ，０．５Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，２６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ47Ｈ47Ｎ4Ｏ4（Ｍ+＋１）７３１．３５９７についてｃａｌｃｄ．７３１．３６００観測。
【０１９１】
前記の一般的プロセスに続いて、上記化合物を非保護化して無色油状のＧＧＴＩ−２３７６を収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｍ，０．５Ｈ），２．３３（ｍ，０．５Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．７６−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．３６（ｍ，０．５Ｈ），４．９４（ｍ，０．５Ｈ），５．０２（ｍ，０．５Ｈ），６．８６（ｓ，０．５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，１０Ｈ），８．６７（ｓ，０．５Ｈ），８．６３（ｓ，０．５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ28Ｈ33Ｎ4Ｏ4（Ｍ+＋１）４８９．２５０２についてｃａｌｃｄ．４８９．２５０２観測。
【０１９２】
前記の一般的プロセスに続いて、ＧＧＴＩ−２３７６の鹸化により無色油状のＧＧＴＩ−２３７７を収量８５％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ１．３３（ｍ，０．５Ｈ），２．１０（ｍ，０．５Ｈ），２．２６（ｍ，０．５Ｈ），２．３４（ｍ，０．５Ｈ），２．４７（ｍ，１．５Ｈ），２．６０−２．８４（ｍ，３．５Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４０（ｓ，０．５Ｈ），６．６３（ｓ，０．５Ｈ），６．７２−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．３８（ｓ，０．５Ｈ），７．４５（ｓ，０．５）；ＨＲＭＳ［（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ26Ｈ29Ｎ4Ｏ4（Ｍ+＋１）４６１．２１８９についてｃａｌｃｄ．４６１．２１８７観測。
【０１９３】
ＣＨＰ３４３の合成（図７、スキーム７）。１０ｍＬ無水メチレン・クロライド中のアミノセトアルデヒド・ジメチル・アセタル（０．５５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｌ−ホモフェニルアラニン（１．５６ｇ，５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９６ｇ，５ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで５時間攪拌した。反応混合物を４０ｍＬメチレン・クロライドで希釈し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ソジウム・バイカーボネート溶液（１０ｍＬ）、ブリン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相をソジウム・サルフェート上で乾燥した後、シリカゲルのパッドに通し、固体相を１−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。一部を結合させて、溶媒を除き、無色油状の化合物ＣＨＰ３３７を得た（１．７５ｇ，９０％）。Ｃ22Ｈ29Ｎ2Ｏ5（Ｍ+＋１）４０１．２０７６についてＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）ｃａｌｃｄ．、４１．２０７５観測。化合物ＣＨＰ３３７（１．７５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を１８ｍＬ７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏに溶解し、溶液をｒｔで２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して黄色油を得て、１００ｍＬエチルアセテート中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3とブリンで洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除去して無色油（１．４ｇ、９５％）状の化合物ＣＨＰ３３８を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０８−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，０．５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ20Ｈ21Ｎ2Ｏ3（Ｍ+＋１）３３７．１５５２についてｃａｌｃｄ．３３７．１５５１観測。
【０１９４】
１０ｍＬ無水ＴＨＦ中の化合物３３８（７００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に６０％ＮａＨ（８００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液をｒｔで０．５時間攪拌し、４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチルイミダゾール（９．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で２時間攪拌し、反応混合物を室温に冷やし、溶媒をロトバップ上で乾燥した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１−１：１）でシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けて、無色油状の化合物ＣＨＰ３３９を得た（２６０ｍｇ，１８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ１．４４（ｓ，１．５Ｈ），１．４５（ｓ，１．５Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．００−７．３９（ｍ，２６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ44Ｈ41Ｎ4Ｏ3（Ｍ+＋１）６７３．３１７９についてｃａｌｃｄ．６７３．３１７８観測。
【０１９５】
化合物ＣＨＰ３３９（２５０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  ＭｅＯＨで溶解し、溶液に１０％Ｐｄ／Ｃの触媒を加えた。混合物を一晩大気圧で水素添加した。ついで溶液を濾過し、溶媒を除いて無色油状の化合物ＣＨＰ３４０を得た（２００ｍｇ，１００％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３３（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ36Ｈ37Ｎ4Ｏ（Ｍ＋＋１）５４１．２９６７についてｃａｌｃｄ．５４１．２９６６観測。
【０１９６】
前記の一般的プロセスに続いて、ＣＨＰ３４０（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とＬ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートの反応により無色油状のトリチル−保護ＣＨＰ３４１を得た（２２０ｍｇ，８４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．３４（ｍ，２１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ44Ｈ50Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）７１２．３８６３についてｃａｌｃｄ．７１２．３８６１観測。
【０１９７】
非保護化と加水分解の一般的プロセス。トリチル−保護化合物ＣＨＰ３４１（０．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬ４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶解し、深黄色が消えるまでトリエチルシランを滴下添加した。混合物をｒｔで１時間攪拌し、溶媒を除き、残留物を減圧下で乾燥して黄色固体を得た。ヘキサンで洗浄の後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2を使ったシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けてさらに５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤としてクロマトグラフィーし、一部を結合濃縮して無色油を得た。非保護製品（０．２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬ  ＭｅＯＨと１ｍＬ１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、混合物をｒｔで１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除き、残留物を２ｍＬ３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁させ、懸濁物をシリカゲルのパッドに通し、固体相を３０−５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶離し、製品を含む一部を結合し、溶媒を除いて目標分子を８０−８５％収量で得た。
【０１９８】
前記の一般的プロセスに続いて、ＣＨＰ３４１の非保護化により無色油状のＣＨＰ３４２が収量８５％で得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂｒｄ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２８（ｍ，６Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）９．４２，２２．１６，２３．１８，２５．３４，３２．３３，３３．８８，３７．１９，３９．９０，４１．５５，４６．７５，５２．５８，５２．９８，５７．０８，１２４．２７，１２６．６０，１２８．５６，１２８．８３，１２８．８４，１２８．９４，１２８．９５，１３３．５５，１４１．１９，１５６．８７，１６９．８０，１７５．１６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ25Ｈ36Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋ｌ）４７０．２７６７についてｃａｌｃｄ．４７０．２７６７観測。
【０１９９】
一般的プロセスに続いて、ＣＨＰ３４２の鹸化により無色油状のＣＨＰ３４３を収量８８％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ１０．２３，２２．５７，２４．１７，２６．７０，３３．８８，３５．５４，３９．３９，４２．６７，４３．３３，４７．０４，５６．１５，５８．４０，１２７．３８，１２９．０３，１２９．０５，１２９．７８，１２９．７９，１２９．８５，１２９．８６，１３５．４３，１４３．３１，１５９．２１，１７１．０２，１８０．９０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４５６．２６１１についてｃａｌｃｄ．４５６．２６１２観測。
【０２００】
ＣＨＰ３５６の合成（スキーム８、図８）。１０ｍＬ無水メチレン・クロライド中のＬ−アラニン・エチル・エステル・ハイドロクロライド（７００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｌ−フェニルアラニン（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９６ｇ，５ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで５時間攪拌し、反応混合物を４０ｍＬメチレン・クロライドで希釈し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ソジウム・バイカーボネート溶液、ブリンで洗浄し、有機相をソジウム・サルフェート上で乾燥し、シリカゲルのパッドに通した。固体相を１−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、一部を結合し、溶媒を除いて白色固体状の化合物ＣＨＰ３４４（１．７５ｇ，８８％）を得た。ｍ．ｐ．１２２−１２３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９５−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，１０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ22Ｈ27Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋＋１）３９９．１９２０についてｃａｌｃｄ．３９９．１９２０観測。
【０２０１】
１５ｍＬ無水ジクロロメタン中のＣＨＰ３４４溶液（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中で１．５Ｍ）（５．５ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１ｍＬのメタノールと７ｍＬの水で冷却する前に反応をこの温度で１．５時間攪拌した。ｒｔに温めた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色固体を得て、これをエチル・エーテルで洗浄して白色固体状のＣＨＰ３４５（６４０ｍｇ，８３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２０２】
４ｍＬジクロロメタン中のオキサリル・クロライド（１７４μＬ、２ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で０．５ｍＬジクロロメタン中の乾燥ＤＭＳＯ（３４３μＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌した後、溶液に３ｍＬジクロロメタン中のＣＨＰ３４５（６４０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、２０分間攪拌し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔに上げ、３０分攪拌した。溶液を２０ｍＬジクロロメタンで希釈し、水とブリンで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒をロトバップ上で除き、生アルデヒドＣＨＰ３４６（５１０ｍｇ，８０％）を無色油状状で得た。さらなる精製は行わず、ＣＨＰ３４６（５１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を５ｍＬ７０％ＴＦＡ／Ｎ2Ｏ中で溶解し、溶液をｒｔで２時間攪拌した。溶媒を真空中で除いて黄色油を得て、これをエチル・アセテート中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水性溶液とブリンで洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除いて無色油を得て、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を溶離剤として使ってクロマトグラフィーに掛けて、枠組みＣＨＰ３４７（４１０ｍｇ，８５％）を無色油状で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．７２（ｓ，１．５Ｈ），１．８６（ｓ，１．５Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８９（ｍ，０．５Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０７（ｍ，０．５Ｈ），５，１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．１６（ｓ，０．５Ｈ），７．１２−７．４２（ｍ，１０Ｈ），８．５２（ｓ，０．５Ｈ），８．６０（ｓ，０．５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ20Ｈ21Ｎ2Ｏ3（Ｍ+＋１）３３７．１５５２についてｃａｌｃｄ．３３７．１５５１観測。
【０２０３】
化合物ＣＨＰ３３９の合成と同条件で枠組みＣＨＰ３４７（３３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチルイミダゾール23（９）でアルキル化し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１−１：１）を溶離剤として使ってシリカゲル上でカラム・クロマトグラフィーに掛けて化合物ＣＨＰ３４８を得た。非反応ＣＨＰ３４７を回収し、ＣＨＰ３４８を無色油状で得た（６０ｍｇ，１０％）。いくつかのロタマー（ｒｏｔａｍｅｒ）の存在の故に、プロトンＮＭＲスペクトルは特徴付けが難しく、２個の主たるロタマー上のプロトンを以下に示す。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ１．３９および１．４１（ｓ，３Ｈ），１．９５および２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．７９−５．０６（ｍ，３Ｈ），５．８７および６．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．３９（ｍ，２６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ44Ｈ41Ｎ4Ｏ3（Ｍ+＋１）６７３．３１７９についてｃａｌｃｄ．６７３．  ３１７８観測。
【０２０４】
大気圧下で１０％Ｐｄ／Ｃを使ってメタノール中で一晩化合物ＣＨＰ３４８に水素添加し、反応溶液を濾過濃縮してＣＨＰ３４９（４３ｍｇ，９０％）を得て、これを直接Ｌ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネートに結合し、製品をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（０．５−５％）を溶離剤として使ってシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに掛けて無色油状の化合物ＣＨＰ３５４を得た（５５ｍｇ，７９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７７−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２９（ｍ，２１Ｈ）；ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ+＋１）７１２。
【０２０５】
前記の一般的プロセスに続いて、化合物ＣＨＰ３５４の非保護化により無色油状のＣＨＰ３５５を得た（３０ｍｇ，８５％収量）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，５Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）；1Ｈ−1Ｈ  ＣＯＳＥＹおよびＮＯＳＥＹを含む２Ｄ  ＮＭＲ実験により新たに発生された立体中心の構造を確認した。軸−Ｈ−５とひとつのＨ−７プロトン間にＮＯＥが観測され、３Ｓベンジル基の擬軸配列およびＨ−６（６Ｓ構造）のβ配列が確認された；Ｃ25Ｈ36Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４７０．２７６７についてＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）ｃａｌｃｄ．、４７０．２７６７観測。
【０２０６】
前記の一般的プロセスに続いて、ＣＨＰ３５５の鹸化により無色油状のＣＨＰ３５６を得た（２５ｍｇ，８５％収量）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ０．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２５ＭＨｚ）δ８．８８，１６．４９，２０．８３，２２．５２，２４．７１，３６．７０，３７．２７，４１．３０，４４．００，５０．６１，５３．８６，５９．３０，１２６．８７，１２７．３４，１２７．３５，１２８．５６，１２８．５６，１２９．６６，１２９．６６，１３３．７１，１３７．８３，１５７．５７，１６９．７９，１７８．６３；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ4（Ｍ+＋１）４５６．２６１１についてｃａｌｃｄ．４５６．２６１２観測。
【０２０７】
ＦＴ酵素抑制としての生物学的分析実験的ＧＧＴ酵素。ＧＧＴ酵素ＩとＦＴ酵素の実験的抑止を行うに際して、Ｈ−Ｒａｓ−ＣＶＬＬとＨ−Ｒａｓ−ＣＶＬＳに組み込まれた［3Ｈ］ＧＧＰＰと［3Ｈ］ＦＰＰが前記のように27測定された。Ｒａｐ１ＡおよびＨ−Ｒａｓプロセスの抑制レベルに基づいてゲラニルゲラニレーション（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ）とファーネシレーション（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）の実験的抑制が決定された。腫瘍形成Ｈ−Ｒａｓ変態ＮＩＨ３Ｔ３細胞を種々の濃度の抑制剤で処理した。細胞溶菌物質を１２．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分離した。分離蛋白質をニトロセルロースに変態して、抗Ｒａｓ抗体（Ｙ１３−２５８）または抗Ｒａｐ１Ａ抗体（ＳＣ−６５）を使って細胞溶菌物質を免疫ブロット（ｂｌｏｔ）した。パーオキサイド共役山羊抗ラットＩｇＧまたは山羊抗兎ＩｇＧと高度化学蛍光探知システムを使って抗体反応を可視化した。それらの分析の結果を表１（図９）、表２（図１０）、表３（図１１）に示す。
【０２０８】
図９−１１に示した結果はＧＧＴ酵素の抑制においてのこの発明の種々の化合物の構造的活性関係を証明している。ピペラジン２−１を比較的硬い枠組みとして使って、種々の化合物を合成してよく管理された手法でテストしてペプチド配列を模倣した。ＧＧＴＩ−２４１８などの構造でＧＧＴ酵素について高度の潜在性、例外的な選択性、水溶性が得られ、ＧＧＴＩ−２４３２（表３、図１１）は例外的な活性を呈した。この一連のＧＧＴＩの潜在性は遊離カルボキシル付着端を有したＬ−ロイシン部分および３−アリル基のＳ形態の存在により高度に左右される。選択性はイミダゾール環における５−メチル置換および３−アリル基におけるフルオリン置換により顕著に促進される。
【０２０９】
ピペラジノン枠組みの６位置の変更は好ましくないことが分かった。ＧＧＴＩ−２４１７、対応するＧＧＴＩ−２４１８のメチル・エステルはＮＩＨ３Ｔ３細胞中の０．３μＭのＩＣ50を具えたＧＧＴ酵素ＩによるＲａｐ１Ａのプロセスを選択的に妨害することが分かった。全ての異なるＧＧＴ酵素基材の一般的なゲラニルゲラニル源であるゲラニルゲラニルピロフォスフェート（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＧＧＰＰ）の代わりに、ＣＡＡＸテトラペプチドに対して競合的なやり方で、この一連の化合物はＧＧＴ酵素Ｉを抑制し易い。これからして、細胞培養液または実験システム中におけるこの一連の化合物の潜在的なよい選択性と、ＧＧＴ酵素の抑制剤および抗腫瘍／抗癌剤などの有用性が、示唆される。
【０２１０】
実験的生物学的活性。ヌードマウス中でのＡ−５４９人肺癌細胞成長を潜在的に抑制するゲラニルゲラニル転移酵素。方法。ヌードマウス腫瘍キセノグラフトモデル中の抗腫瘍活性。ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）をＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）プロセスとガイドラインに従って保持した。Ａ−５４９細胞を培養し、ＰＢＳ中に再懸濁し、８週間の老いた雌ヌードマウスの左右の横腹（７ｘ１０6細胞／横腹）にｓ．ｃ．注射した（前記した１，２）。腫瘍が５０−１００ｍｍ3に達したとき、いずれかの動物を２週間浸透性ミニポンプ（Ａｌｚｅｔ２００２、Ａｌｚｅｔ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）で移植ｓ．ｃした。ミニポンプを右横腹上に装填し、腫瘍細胞を左横腹上に装填した。標準動物はサリン・ベヒクルを受け、処理された動物はＧＧＴＩ−２１５４，ＧＧＴＩ−２４１８、ＧＧＴＩ−２４３２，ＧＧＴＩ−２４３０のいずれかのベヒクルを注射された。長さ（ｌ）と幅（ｗ）を測定し前記（３０，３１）のように体積（Ｖ＝ｌｗ2／２）を計算することにより腫瘍体積を決定した。
【０２１１】
結果。Ａ５４９細胞をヌードマウス中に装填ｓ．ｃ．し、腫瘍が平均サイズ約５０−１００ｍｍ3に達したときに、動物をランダム化してＭａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓに記載されたように処理した。図１２Ａ−Ｄに示すように、２８−３４日の期間に亙って、ベヒクルで処理された動物からの腫瘍が平均サイズ約６００ｍｍ3に達し、ＧＧＴＩ−２４１８（図１２Ａ）、ＧＧＴＩ−２１３２（図１２Ｂ）、ＧＧＴＩ−２４３０（図１２Ｃ）、ＧＧＴＩ−２１５４（図１２Ｄ）で処理された動物の腫瘍は平均サイズ２８０，３００，５００，２５０ｍｍ3に成長した。これらのＧＧＴＩはＡ−５４９腫瘍の成長を５７，４０，２９，６６％抑制した。
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【０２１２】
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７．Ａｚｎａｒ，Ｓ．；Ｌａｃａｌ，Ｊ．Ｃ．Ｒｈｏ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｔｏ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，１６５，１−１０．
８．Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，Ｉ．Ｐ．；Ｚｏｈｎ，Ｉ．Ｅ．；Ｄｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０，１５４７−１５５５．
９．Ｓｕｎ，Ｊ．；Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ  Ｍ．Ａ．；Ｋｎｏｗｌｅｓ，Ｄ．；Ｑｉａｎ，Ｙ．；Ｏｈｋａｎｄａ，Ｊ．；Ｂａｉｌｅｙ，Ｒ．Ｄ．；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａ．Ｄ．；Ｓｅｂｔｉ，Ｓ．Ｍ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｔｈｉｏｌ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ａｎｄ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉ：Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ｔａｘｏｌ，  ａｎｄ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，５９，４９１９−４９２６．
１０．Ｓｕｎ，Ｊ．；Ｑｉａｎ  Ｙ．；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａ．Ｄ．；Ｓｅｂｔｉ，Ｓ．Ｍ．Ｂｏｔｈ  ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ａｎｄ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｋ−ａｓ  ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ  ｂｕｔ  ｅａｃｈ  ａｌｏｎｅ  ｉｓ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｎｕｄｅ  ｍｏｕｓｅ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９８，１６  １４６７−１４７３．
１１．Ｓｕｎ，Ｊ．；Ｑｉａｎ，Ｙ．；Ｃｈｅｎ，Ｚ．；Ｍａｒｆｕｒｔ，Ｊ．；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａ．Ｄ．；Ｓｅｂｔｉ，Ｓ．Ｍ．  Ｔｈｅ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＧＴＩ−２９８  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ  ａｎｄ  ｐａｒｔｎｅｒ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ＧＧＴＩ−２９８  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，６９３０−６９３４．
１２．Ｍａｃｃｈｉａ，Ｍ．；Ｊａｎｎｉｔｔｉ，Ｎ．；Ｇｅｒｖａｓｉ，Ｇ．；Ｄａｎｅｓｉ，Ｒ．Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１３５２−１３５６．
１３．Ｚａｈｎ，Ｔ．Ｊ．；Ｗｈｉｔｎｅｙ，Ｊ．；Ｗｅｉｎｂａｕｍ，Ｃ．；Ｇｉｂｂｓ，Ｒ．Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＧＰＰ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｓ：ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ＦＴａｓｅ  ａｎｄ  ＧＧＴａｓｅ  Ｉ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１  １６０５−１６０８．
１４．Ｈｕｂｅｒ，Ｈ．Ｅ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｗａｒｋｉｎｓ，Ａ．；Ｎａｈａｓ，Ｄ．Ｄ．；Ａｂｒａｍｓ，Ｍ．Ｔ．；Ｂｕｓｅｒ，Ｃ．Ａ．；Ｌｏｂｅｌｌ，Ｒ．Ｂ．；Ｐａｔｒｉｃ，Ｄ．；ｎｔｈｏｎｙ，Ｎ．Ｊ．；Ｄｉｎｓｍｏｒｅ，Ｃ．Ｊ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｓ．Ｌ．；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｇ．Ｄ．；Ｌｕｍｍａ，Ｗ．Ｃ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｈｅｉｍｂｒｏｏｋ，Ｄ．Ｃ．Ａｎｉｏｎｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ｏｆ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７，２４４５７−２４４６５．
１５．Ｇｒａｈａｍ，Ｓ．Ｌ．；ｄｅＳｏｌｍｓ，Ｓ．Ｊ．；Ｇｉｕｌｉａｎｉ，Ｅ．Ａ．；Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．；Ｍｏｓｓｅｒ，Ｓ．Ｄ．；Ｏｌｉｆｆ，Ａ．Ｉ．；Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ，Ｄ．Ｌ．；Ｒａｎｄｓ，Ｅ．；Ｂｒｅｓｌｉｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｄｅａｎａ，Ａ．Ａ．；Ｇａｒｓｋｙ，Ｖ．Ｍ．；Ｓｃｈｏｌｚ，Ｔ．Ｈ．；Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｌ．Ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒａｓ  ｆａｒｎｅｓｙｌ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，７２５−７３２．
１６．Ｑｉａｎ，Ｙ．Ｍ．，Ｖｏｇｔ，Ａ．；Ｖａｓｕｄｅｖａｎ，Ａ．；Ｓｅｂｔｉ，Ｓ．Ｍ．；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａ．Ｄ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ−Ｉ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ＣＡＡＬ  ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６，２９３−２９９．
１７．Ｖａｓｕｄｅｖａｎ，Ａ；Ｑｉａｎ，Ｙ．Ｍ．；Ｖｏｇｔ，Ａ．；Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ａ．；Ｏｈｋａｎｄａ，Ｊ．；Ｓｅｂｔｉ，Ｓ．Ｍ．；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａ．Ｄ．Ｐｏｔｅｎｔ，ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  ｎｏｎ−ｔｈｉｏｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ−Ｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，  １３３３−１３４０．
１８．Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｍ．；Ａｂｒａｍｓ，Ｍ．Ｔ．；Ｄａｖｉｄ，Ｊ．Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｉ．Ｂ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｂｕｓｅｒ，Ｃ．Ａ．；Ｈｕｂｅｒ，Ｈ．Ｅ．；Ｋｏｂｌａｎ，Ｋ．Ｓ．；Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．；Ｌｏｂｅｌｌ，Ｒ．Ｂ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｓ．Ｌ．；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｇ．Ｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｄｉｎｓｍｏｒｅ，Ｃ．Ｊ．Ａｒｙｌｏｘｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｎ−ａｒｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｅ  ａｓ  ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ａｎｄ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ−Ｉ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１４１１−１４１５．
１９．ＤｉＭａｉｏ  Ｊ．Ｂｅｌｌｅａｕ，Ｂ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｈｉｒａｌ  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−２−ｏｎｅｓ  ａｓ  ｍｏｄｅｌ  ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９８９，１６８７−１６８９．
２０．Ａ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｗａｓ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ａｌｌ  ４−Ｎ−Ｃｂｚ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｗｈｉｃｈ  ｒｅｓｕｌｔｅｄ  ｉｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｔｏｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  1Ｈ  ＮＭＲ  ｏｆ  ｔｈｅｓｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｔｗｏ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ  1Ｈ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａ  ａｒｅ  ｉｎｃｌｕｄｅｄ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  １２ａ  ａｎｄ  １６  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．
２１．Ｈｕｎｔ，Ｊ．Ｔ．；Ｌｅｅ，Ｖ．Ｇ．；Ｌｅｆｔｈｅｒｉｓ，Ｋ．；Ｓｅｉｚｉｎｇｅｒ，Ｂ．；Ｃａｒｂｏｎｉ，Ｊ．；Ｍａｂｕｓ，Ｊ．；Ｒｉｃｃａ，Ｃ．；Ｙａｎ，Ｎ．；Ｍａｎｎｅ，Ｖ．Ｐｏｔｅｎｔ，ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖｅ，  ｎｏｎ−ｔｈｉｏｌ  ｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３５３−３５８．
２２．Ｓｅｌｌｉｅｒ，Ｃ．；Ｂｕｓｃｈａｕｅｒ，Ａ．；Ｅｌｚ，Ｓ．；Ｓｃｈｕｎａｃｋ，Ｗ．；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．Ｚｕｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  （Ｚ）−ｕｎｄ（Ｅ）−３−（１Ｈ−Ｉｍｉｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）−２−Ｐｒｏｐｅｎａｍｉｎ  ｕｎｄ  ｅｉｎｉｇｅｎ  ３−（１Ｈ−Ｉｍｉｄａｏｌ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅｎ．１９９２，３１７−３２４．
２３．Ｍａｔｓｕｉ，Ｔ．；Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｔ．；Ｎａｋａｉ，Ｈ．；Ｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｓｈｉｇｅｏｋａ，Ｓ．Ｔａｋａｄａ，Ｈ．；Ｏｄａｇａｋｉ，Ｙ．；Ｎａｇａｏ，Ｙ．；Ｕｓｈｉｏ，Ｙ．；Ｏｈｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｉｗｍａｒａ，Ｈ．；Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｓ．；Ａｒａｉ，Ｙ．；Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｍ．Ｎｏｖｅｌ  ５−ＨＴ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅｓ  ａｎｄ  ３−ｒａｒｙｌ−２−ｐｙｒｉｄｏｎｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３３０７−３３１９．
２４．Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．；Ｔｓｕｒｕ，Ｅ．；Ｂａｎｊｙｏ，Ｅ．；Ｄｏｅ，Ｍ．；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｋ．；Ｙａｓｕｄａ，Ｍ．；Ｇｅｍｂａ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｏｐｉａｔｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｓｅｕｄｏ−ｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃｈｉｒａｌ  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−２−ｏｎｅ  ａｎｄ  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，１９４０−１９４４．
２５．Ａｌｌ  ｐｒｏｔｏｎｓ  ｗｅｒｅ  ａｓｓｉｇｎｅｄ  ｕｓｉｎｇ  1Ｈ−1Ｈ  ＣＯＳＥＹ，  ｔｈｅ  ａｘｉａｌ  Ｈ−５  ａｎｄ  ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ  Ｈ−５  ｗｅｒｅ  ａｓｓｉｇｎｅｄ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎ．  ＮＯＥ  ｗａｓ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｘｉａｌ  Ｈ−５  ａｎｄ  ｏｎｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈ−７  ｐｒｏｔｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＮＯＥＳＹ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ．  Ｔｈｅ  ２Ｄ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ２５  ａｒｅ  ｉｎｃｌｕｄｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．
２６．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｗ．Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｓｈａｐｅ−ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９２，３１  １１２４−１１３４，  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｃｉｔｅｄ  ｔｈｅｒｅｉｎ．
２７．Ｖｏｇｔ，Ａ．；Ｑｉａｎ，Ｙ．；ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｔ．Ｆ．；Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ａ．；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａ．Ｄ．；Ｓｅｂｔｉ，Ｓ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ，  ｎｏｔ  ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ，  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｇ１  ｔｏ  Ｓ  ｐｈａｓｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９６，１３，１９９１−１９９９．
２８．Ｓｔｒｉｃｈｌａｎｄ，Ｃ．Ｌ．；Ｗｉｎｄｓｏｒ，Ｗ．Ｔ．；Ｓｙｔｏ，Ｒ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｂｏｎｄ，Ｒ．；Ｗｕ，Ｚ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．；Ｌｅ，Ｈ．Ｖ．；Ｂｅｅｓｅ，Ｌ．Ｓ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｐ．Ｃ．Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ＣａａＸ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，３７，１６６０１．
２９．Ｎｏｗｉｃｋ，Ｊ．Ｓ．；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｎ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｎｏｒｏｎｈａ，Ｇ．  Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅｓ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，７３６４−７３６６．
３０．Ｓｕｎ，Ｊ．，Ｑｉａｎ，Ｙ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｓｅｂｔｉ，Ｓ．Ｍ．Ｂｏｔｈ  ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ａｎｄ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｋ−Ｒａｓ  ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ  ｂｕｔ  ｅａｃｈ  ａｌｏｎｅ  ｉｓ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｎｕｄｅ  ｍｏｕｓｅ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１６（１１）：１４６７−１４７３，１９９８．
３１．Ｓｕｎ，Ｊ．，Ｑｉａｎ，Ｙ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｓｅｂｔｉ，Ｓ．Ｍ．Ｒａｓ  ＣＡＡＸ  ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  ＦＴＩ−２７６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｉｎ  ｎｕｄｅ  ｍｉｃｅ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｋ−Ｒａｓ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａ  ｐ５３  ｄｅｌｅｔｉｏｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４２４３−４２４７，１９９５．
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】この発明による、いくつかのＧＧＴＩ類似物、２３６４，２３６５，２４１１、および２４１２の化学合成を示す。試薬、および条件：（ａ）ｐ−弗化ベンズアルデヒド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3，ＤＣＥ，２４ｈ，９５％；（ｂ）Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ，ＥＤＣＩ，ＤＩＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2，３ｈ，９８％；（ｃ）７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，２ｈ，９０％；（ｄ）Ｈ2，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，４ｈ，９８％；（ｅ）ＣＯＣｌ2，ＣＨ2Ｃｌ2，ピリジン，２ｈ，９０％；（ｆ）ＣＳＣｌ2，Ｈ2Ｏ，Ｎａ2ＣＯ3，０．５ｈ，収率６５％；（ｇ）５ａまたは５ｂ，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃−ｒｔ，５ｈ；８５−９０％；（ｈ）ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ，ＭｅＯＨ，９０％
【図２】この発明による、化合物を作るために用いる、トリチルプロテクティド・塩化ビニル置換イミダゾール中間生成物の化学合成を示す。試薬、および条件：（ａ）（Ｂｏｃ）2Ｏ，ＤＭＦ，１晩，８０％；（ｂ）ＴｒｔＣｌ，Ｅｔ3Ｎ，ＤＭＦ，１晩，８５−９５％；（ｃ）ＳＯＣｌ2，ＤＭＦ，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃，１５ｍｉｎ，８０％；（ｄ）ＳＯＣｌ2，ＭｅＯＨ，９８％；（ｅ）ＬｉＡｌＨ4，ＴＨＦ，７５％；（ｆ）ＳＯＣｌ2，ＴＨＦ，１ｈ，７５％
【図３】上述のこの発明による、ある類似物の化学合成を示す。試薬、および条件：（ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ酸，ＥＤＣＩ，ＤＩＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2，９０−９５％；（ｂ）７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，３０−８８％；（ｃ）ＮａＨ，７−１０，ＴＨＦ，６０℃，２ｈ，１５−７０％；（ｄ）Ｈ2，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，９８％；（ｆ）アミノ酸メチルエステル・イソシアネート，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃−ｒｔ，４ｈ，８５−８８％；（ｇ）４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2，トリエチルシラン，９０−９５％；（ｈ）１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ，ＭｅＯＨ，９０％
【図４】この発明による化合物、ＧＧＴＩ−２４１０の化学合成を示す。試薬、および条件：（ａ）ＮａＨ，Ｂｕ4ＮＩ，ＴＨＦ，還流，４ｈ，４０％；（ｂ）ＮａＨ，ＴＨＦ，６０℃，２ｈ，７０％；（ｃ）４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2，トリエチルシラン，９０％
【図５】この発明による化合物、ＧＧＴＩ−２３７６、およびＧＧＴＩ−２３７７の化学合成を示す。試薬、および条件：（ａ）１，２−ジブロモエタン，Ｋ2ＣＯ3，ＮａＯＨ，Ｈ2Ｏ，９５℃，５ｈ，７５％；（ｂ）Ｈ2ＳＯ4，ＥｔＯＨ，還流，８５％；（ｃ）Ｎ−１−トリチル−ジアミノヒスチジン，ＥＤＣＩ，ＤＩＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2，９０％；（ｄ）４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2，トリエチルシラン，９０％；（ｅ）ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ，ＭｅＯＨ，９０％
【図６】この発明による、ＧＧＴＩ−２４３５の化学合成を示す。試薬、および条件：（ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｈｅ，ＥＤＣＩ，ＤＩＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2，９０％；（ｂ）ＤＩＢＡＬ／ＣＨ2Ｃｌ2，４０％；（ｃ）７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，８７％；（ｄ）ＮａＨ，９，ＴＨＦ，６０℃，２ｈ，１５％；（ｅ）Ｈ2，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，９８％；（ｆ）５ａ，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃−ｒｔ，４ｈ，８８％；（ｇ）４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2，トリエチルシラン，９０％；（ｈ）１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ，ＭｅＯＨ，９０％
【図７】この発明による類似物ＣＨＰ３４２、およびＣＨＰ３４３の化学合成を示す。試薬、および条件：（ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−ホモフェニルアラニン，ＥＤＣｌ，ＤＩＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2，９０％；（ｂ）７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，９５％；（ｃ）ＮａＨ，４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチル−イミダゾール，ＴＨＦ，６０℃，２ｈ，１８％；（ｄ）Ｈ2，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ，１００％；（ｅ）Ｌ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネート，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃−ｒｔ，４ｈｒ，８４％；（ｆ）４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2，トリエチルシラン，８５％；（ｇ）１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ，ＭｅＯＨ，８８％
【図８】この発明による化合物、ＣＨＰ３５６、およびＣＨＰ３５７の合成を示す。試薬、および条件：（ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｈｅ，ＥＤＣｌ，ＤＩＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2，８８％；（ｂ）ＤＩＢＡＬ／ＣＨ2Ｃｌ2，ｒｔ，２ｈ，８３％；（ｃ）Ｓｗｅｒｎ酸化物，８０％；（ｄ）７０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，９５％；（ｅ）ＮａＨ，４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチル−イミダゾール，ＴＨＦ，６０℃，２ｈ，１０％；（ｆ）Ｈ2，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ，９０％；（ｇ）Ｌ−ロイシン・メチル・エステル・イソシアネート，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃−ｒｔ，４ｈｒ，７９％；（ｈ）４０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2，トリエチルシラン，８５％；（ｉ）１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ，ＭｅＯＨ，８５％
【図９】この発明による化合物を用いた、ＧＧＴ酵素の生体内抑制研究結果を示す。
【図１０】この発明による化合物を用いた、ＧＧＴ酵素の生体内抑制研究結果を示す。
【図１１】この発明による化合物を用いた、ＧＧＴ酵素の生体内抑制研究結果を示す。
【図１２Ａ】腫瘍増殖に対する記載化合物の、生体内抑制活動の試験結果を示す。この試験結果では、Ａ−５４９細胞がヌードマウス（実験用ねずみ）に移植され、腫瘍が平均サイズで５０〜１００ｍｍ3に到達したとき、これら動物が任意抽出（ランダマイズ）され、媒剤（ビヒクル）か、記載化合物かのいずれかで処置された。図１２Ａは、次のことを示す。２８〜３４日にわたって、媒剤で処置した動物から採取した腫瘍は、平均サイズが約６００ｍｍ3に到達したが、ＧＧＴＩ−２４１８（Ｆｉｇ．１２Ａ）では、平均サイズが２８０ｍｍ3に増殖した。
【図１２Ｂ】腫瘍増殖に対する記載化合物の、生体内抑制活動の試験結果を示す。この試験結果では、Ａ−５４９細胞がヌードマウス（実験用ねずみ）に移植され、腫瘍が平均サイズで５０〜１００ｍｍ3に到達したとき、これら動物が任意抽出（ランダマイズ）され、媒剤（ビヒクル）か、記載化合物かのいずれかで処置された。図１２Ｂは、次のことを示す。２８〜３４日にわたって、媒剤で処置した動物から採取した腫瘍は、平均サイズが約６００ｍｍ3に到達したが、ＧＧＴＩ−２１３２（Ｆｉｇ．１２Ｂ）では、平均サイズが３００ｍｍ3に増殖した。
【図１２Ｃ】腫瘍増殖に対する記載化合物の、生体内抑制活動の試験結果を示す。この試験結果では、Ａ−５４９細胞がヌードマウス（実験用ねずみ）に移植され、腫瘍が平均サイズで５０〜１００ｍｍ3に到達したとき、これら動物が任意抽出（ランダマイズ）され、媒剤（ビヒクル）か、記載化合物かのいずれかで処置された。図１２Ｃは、次のことを示す。２８〜３４日にわたって、媒剤で処置した動物から採取した腫瘍は、平均サイズが約６００ｍｍ3に到達したが、ＧＧＴＩ−２４３０（Ｆｉｇ．１２Ｃ）では、平均サイズが５００ｍｍ3に増殖した。
【図１２Ｄ】腫瘍増殖に対する記載化合物の、生体内抑制活動の試験結果を示す。この試験結果では、Ａ−５４９細胞がヌードマウス（実験用ねずみ）に移植され、腫瘍が平均サイズで５０〜１００ｍｍ3に到達したとき、これら動物が任意抽出（ランダマイズ）され、媒剤（ビヒクル）か、記載化合物かのいずれかで処置された。図１２Ｄは、次のことを示す。２８〜３４日にわたって、媒剤で処置した動物から採取した腫瘍は、平均サイズが約６００ｍｍ3に到達したが、ＧＧＴＩ−２１５４（Ｆｉｇ．１２Ｄ）では、平均サイズが２５０ｍｍ3に増殖した。
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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