(57)【要約】本発明はＢ、Ｅ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ30、ｅおよびｈが請求項に記載のものである式（Ｉ）の新しいイミダゾリジン誘導体に関する。式（Ｉ）の化合物は価値ある医薬活性化合物であり、例えば炎症性疾患、例えば慢性関節リューマチまたはアレルギー性疾患の治療のために適している。式（Ｉ）の化合物は白血球の付着および遊走の抑制剤、および／またはインテグリン群に属する付着受容体ＶＬＡ−４の拮抗剤である。これらは一般的に白血球の付着および／または白血球の遊走の望ましくない水準により起こる、またはそれに関る疾患、または、ＶＬＡ−４受容体とそのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用が関与している疾患の治療に適している。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の調製方法、その使用、および、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬調製物に関する。【化１】2005504033.tif 000064
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005504033.tif 000058
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）、Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ、
【化２】
2005504033.tif 000059
の群から選択される二価の残基であり、
ここで環系：
【化３】
2005504033.tif 000060
は窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個または２個を含むことができ、飽和またはモノ不飽和または多不飽和であることができ、そして同じかまたは異なる置換基Ｒ13１、２または３個で、および／または、オキソ置換基および／またはチオキソ置換基１個または２個で置換されていることができ、そしてここで、ＬはＣ（Ｒ13）またはＮであり、そしてここでｍ１およびｍ２は相互に独立して数０、１、２、３、４、５および６の１つであるが、ｍ１＋ｍ２の総和は数１、２、３、４、５または６の１つであり；
Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基またはメチレン基であり；
Ａは直接結合、二価の残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびフェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルの１つであるか、または、環窒素原子１個または２個を含むことができ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソおよびチオキソの群から選択される同じかまたは異なる置換基によりモノ置換またはジ置換されていることができる５員または６員の飽和または不飽和の複素環の二価の残基であり、ここで残基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて残基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルの群から選択される二価の残基であり、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基および（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン残基は未置換であるか、または、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されたものの群から選択される同じかまたは異なる１個またはそれ以上の残基で置換されており；
Ｅはテトラゾリル、（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）、Ｒ10ＯＳ（Ｏ）2、Ｒ9ＮＨＳ（Ｏ）2、Ｒ6ＣＯ、Ｒ7ＣＯ、Ｒ10ＣＯ、ＨＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8aＯ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2または（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されたものであり、ここで残基Ｒは全て相互に独立しており、残基Ｒは同じかまたは異なることができ；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ21−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール）ただし場合によりアリール残基において置換されたもの、（Ｒ21−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、残基Ｈｅｔ、または、残基Ｈｅｔ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか、または、残基Ｘ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−、Ｒ21Ｏ−Ｒ20−、Ｒ21Ｎ（Ｒ21）−Ｒ20−、Ｒ21Ｃ（Ｏ）−、Ｒ21Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ22Ｎ（Ｒ21）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ22Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ21）−、Ｒ21Ｏ−Ｎ＝、オキソおよびチオキソの１つであり；
Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルただしアリール残基において場合により置換されたもの、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールー（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし場合によりアリール残基で置換されたもの、または、アミノであり；
Ｘ1はＸの意味の１つを有するか、または、Ｒ'−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ"）であり、ここでＲ'およびＲ”は相互に独立してＸの意味の１つを有し；
Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、または、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ21、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし未置換であるかまたはヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルの群から選択される同じかまたは異なる残基でモノ置換または多置換されているものであり；
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、または、芳香族、部分飽和または完全飽和であることができ、そして窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個、２個または３個を含むことができる、場合により置換された単環または二環の５員〜１２員の複素環の残基であり；
Ｒ6は天然または非天然のアミノ酸の残基、イミノ酸の残基、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8））−アルキル化されたアザアミノ酸の残基ただしアリール残基は場合により置換されたものであるか、または、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの残基であるか、または、そのエステルまたはアミドであり、ここで官能基は保護基により保護されていることができ、そして、基Ｒ6−ＣＯのアミド基における窒素原子は置換基として残基Ｒを担持していることができ；
Ｒ7は窒素原子を介して結合しており、酸素、窒素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる更に別の環ヘテロ原子１個、２個、３個または４個を含むことができ、そして、場合により炭素原子において、そして更に別の環窒素原子において置換されていることができる５員〜１０員の飽和の単環または多環の複素環の残基であり、ここで更に別の環窒素原子は置換基として、水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルの群から選択される同じかまたは異なる残基を担持することができ、そしてＲhは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されたものであり；
Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているものであり、ここで残基Ｒ8は相互に独立しており、そして同じかまたは異なることができ；
Ｒ8aはＲ8とは独立して、水素を除くＲ8の意味の１つを有し；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、アミノ、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノまたはＲ8Ｒ8Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし残基Ｒ8は相互に独立しておりそして同じかまたは異なることができるものであり；
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ（Ｏ）2またはＲ12b−Ｓ（Ｏ）2であり；
Ｒ12aは（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものまたは残基Ｒ15であり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、またはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分不飽和であり、窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個、２個、３個または４個を含むことができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびオキソの群から選択される同じかまたは異なる置換基１個またはそれ以上で置換されていることができる６員〜２４員の二環または三環の残基であり；
Ｒ20は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基であり；
Ｒ21は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、残基Ｈｅｔまたは残基Ｈｅｔ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、ここで、アルキル残基はフッ素でモノ置換または多置換されていることができ、そして、残基Ｒ21が１個より多く存在する場合は、それらは相互に独立しており、そして同じかまたは異なることができ；
Ｒ22はＲ21−、Ｒ21Ｏ−、Ｒ21Ｎ（Ｒ21）−、Ｒ21Ｃ（Ｏ）−、Ｒ21Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ21Ｎ（Ｒ21）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ21Ｎ（Ｒ21）−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ21））−またはＲ21Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ21）−であり；
Ｒ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ31またはＲ12a−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31の１つであり；
Ｒ31は二価の残基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36‐であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
Ｒ32は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜８個で置換されていることができるもの、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ33は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基であり；
Ｒ34は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキレン、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンの群から選択される二価の残基であり；
Ｒ35は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン残基であり；
Ｒ36は直接結合、基−ＣＯ−または基−Ｓ（Ｏ）n−であり；
Ｈｅｔは窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個、２個、３個または４個を含み、そして、場合により同じかまたは異なる置換基１個またはそれ以上で置換されていることができる単環または多環の、４員〜１４員の、芳香族または非芳香族の環の残基であり；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１であり；
ｎは１または２であり、１個より多く存在する場合は数ｎは相互に独立しており、そして同じかまたは異なることができる］の化合物、その全ての立体異性体および全ての比率におけるその混合物、ならびに生理学的に忍容性のあるその塩。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉの化合物であって、式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）および
【化４】
2005504033.tif 000061
の群から選択される二価の残基であり；
ここで環系：
【化５】
2005504033.tif 000062
は窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個または２個を含むことができ、飽和またはモノ不飽和または多不飽和であることができ、そして同じかまたは異なる置換基Ｒ13１、２または３個で、および／または、オキソ置換基および／またはチオキソ置換基１個または２個で置換されていることができ、そしてここで、ＬはＣ（Ｒ13）またはＮであり、そしてここでｍ１およびｍ２は相互に独立して数０、１、２、３、４、５および６の１つであるが、ｍ１＋ｍ２の総和は数１、２、３、４、５または６の１つであり；
Ｙはカルボニル基またはチオカルボニル基であり；
Ａは直接結合、二価の残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびフェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルの１つであり、ここで残基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて残基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルの群から選択される二価の残基であり、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基および（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン残基は未置換であるか、または、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されたものの群から選択される同じかまたは異なる残基１個またはそれ以上で置換されており；
ＥはＲ8ＯＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−ＯＣＨ2またはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたものであり、ここで残基Ｒは全て相互に独立しており、残基Ｒは同じかまたは異なることができ；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ21−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール）ただし場合によりアリール残基において置換されたもの、（Ｒ21−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、オキソおよびチオキソであり；
Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、または、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルまたはＲ11ＮＨであり；
Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているものであり、ここで残基Ｒ8は相互に独立しており；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、アミノ、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノまたはＲ8Ｒ8Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし残基Ｒ8は相互に独立しておりそして同じかまたは異なることができるものであり；
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ（Ｏ）2またはＲ12b−Ｓ（Ｏ）2であり；
Ｒ12aは（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ21は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、または（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものであり、ここで、アルキル残基はフッ素でモノ置換または多置換されていることができ；
Ｒ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｒ31およびＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｒ31の１つであり；
Ｒ31は二価の残基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36‐であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
Ｒ32は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜８個で置換されていることができるもの、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ33は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基であり；
Ｒ34は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキレン、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンの群から選択される二価の残基であり；
Ｒ35は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン残基であり；
Ｒ36は直接結合であり；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１である上記化合物、その全ての立体異性体および全ての比率におけるその混合物、ならびに生理学的に忍容性のあるその塩。
【請求項３】
請求項１または２記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｗは二価の残基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接結合または二価の残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンであり；
Ｂは二価のメチレン残基であり、ここでメチレン残基は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよび（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものの群から選択される同じかまたは異なる残基１個または２個で置換されており；
ＥはＲ10ＣＯ、ＨＯ−ＣＨ2またはＲ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、ここで残基Ｒは全て相互に独立しており、残基Ｒは同じかまたは異なることができ；
Ｒ1は水素または（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているものであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただしフェニル残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ13は水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているものであり；
Ｒ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31およびＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31の１つであり；
Ｒ31は二価の残基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36‐であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
Ｒ32は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ33は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン残基であり；
Ｒ34は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキレンおよび場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレンの群から選択される二価の残基であり；
Ｒ35は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン残基であり；
Ｒ36は直接結合であり；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１である上記化合物、その全ての立体異性体および全ての比率におけるその混合物、ならびに生理学的に忍容性のあるその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｗは二価の残基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接結合であり；
Ｂは二価のメチレン残基ただしイソブチルまたはシクロプロピルメチルで置換されたものであり；
ＥはＲ10ＣＯまたはＨＯ−ＣＨ2であり；
Ｒは水素であり；
Ｒ1はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ13はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31およびＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31の１つであり；
Ｒ31は二価の残基フェニレンメチルただしフェニレン残基において場合により置換されたものであり、ここでフェニレンメチル残基のメチル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
ｅは０または１である上記化合物、その全ての立体異性体および全ての比率におけるその混合物、ならびに生理学的に忍容性のあるその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、還元的アミノ化において、下記式ＩＩおよび下記式ＩＩＩ：
【化６】
2005504033.tif 000063
［式中、基Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ30およびｅおよびｈは請求項１〜４に記載のとおり定義されるか、または、官能基はこれらの基内において保護された形態で、または、前駆体の形態で存在することができ、そして、基Ｇはアルデヒド基ＣＨＯである］の化合物を反応させることを包含する上記方法。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物１種またはそれ以上および／またはその生理学的に忍容性のある塩、および、製薬上許容しうる担体を含有する医薬調製物。
【請求項８】
抗炎症剤として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物１および／またはその生理学的に忍容性のある塩。
【請求項９】
関節炎、慢性関節リューマチ、多発性関節炎、炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス、多発性硬化症または中枢神経系の炎症性疾患の治療において使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩。
【請求項１０】
喘息またはアレルギーの治療において使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩。
【請求項１１】
心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心筋再梗塞、急性冠動脈症候群、卒中、再狭窄、敗血症、敗血症性ショック、糖尿病、臓器移植物の損傷、免疫疾患、自己免疫疾患、腫瘍生育または腫瘍転位、マラリアの治療において使用するため、または、心臓保護または卒中の二次的予防のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩。
【請求項１２】
白血球の付着および／または遊走の抑制剤として使用するため、または、ＶＬＡ−４受容体の抑制のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物１および／またはその生理学的に忍容性のある塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2005504033.tif 000002
［式中、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ30、ｅおよびｈは後述するものである］の新しいイミダゾリジン誘導体に関する。式Ｉの化合物は価値ある医薬活性化合物であり、例えば炎症性疾患、例えば慢性関節リューマチまたはアレルギー性疾患の治療のために適している。式Ｉの化合物は白血球の付着および遊走の抑制剤、および／またはインテグリン群に属する付着受容体ＶＬＡ−４の拮抗剤である。これらは一般的に白血球の付着および／または白血球の遊走の望ましくない水準により起こる、またはそれに関る疾患、または、ＶＬＡ−４受容体とそのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用が関与している疾患の治療に適している。本発明は更に、式Ｉの化合物の調製方法、その使用、および、式Ｉの化合物を含有する医薬調製物に関する。
【背景技術】
【０００２】
インテグリンは細胞−細胞結合および細胞−細胞外マトリックス結合の過程において必須の役割を果たす付着受容体の群である。これらはα，β−ヘテロダイマー構造を有し、広範に細胞内分布し、高度な進化的保存性を示す。インテグリンは、例えば特にフィブリノーゲンのＲＧＤ配列と相互作用を示す受容体である血小板上のフィブリノーゲン受容体、および、特にビトロネクチンまたはオステオポンチンのＲＧＤ配列と相互作用を示す受容体である破骨細胞上のビトロネクチンを包含する。インテグリンは３種の主要な群、即ち、特に免疫系における細胞−細胞相互作用に関与する代表的なＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ１５０／９５を含むβ２サブファミリー、および、細胞外マトリックスの成分への細胞の付着を主に媒介するものに代表されるサブファミリーβ１およびβ３に分類される(Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375)。ＶＬＡ（ベリーレイト（活性化）抗原）蛋白とも称されるβ１サブファミリーに属するインテグリンはリガンドとしてのフィブロネクチン、コラーゲンおよび／またはラミニンに対して特異的に相互作用を示す少なくとも６種の受容体を含む。ＶＬＡファミリー内において、インテグリンＶＬＡ−４（α４β１）はそれがリンパ様および骨髄様細胞に主に限定され、これらの細胞中で他の多数の細胞に対する細胞−細胞相互作用に関与している点では非典型的である。例えば、ＶＬＡ−４はヒト血漿フィブロネクチン（ＦＮ）のヘパリンＩＩ結合フラグメントに対するＴリンパ球およびＢリンパ球の相互作用を媒介する。血漿フィブロネクチンのヘパリンＩＩ結合フラグメントへのＶＬＡ−４の結合は特にＬＤＶＰ配列との相互作用に基づいている。フィブリノーゲン受容体またはビトロネクチン受容体とは対称的に、ＶＬＡ−４は典型的なＲＧＤ結合インテグリンではない(Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347)。
【０００３】
通常は血液中を循環している白血球は血管内壁の血管内皮細胞に対しては低い親和性を示すのみである。炎症組織から放出されるサイトカインが内皮細胞を活性化し、これにより多数の細胞表面抗原の発現が起こる。これらの抗原には例えば、特に好中球に結合する付着分子ＥＬＡＭ−１（内皮細胞付着分子１；Ｅセレクチンとも称する）、白血球上のＬＦＡ−１（白血球機能関連抗原１）と相互作用するＩＣＡＭ−１（細胞内付着分子１）、および、種々の白血球、特にリンパ球に結合するＶＣＡＭ−１（血管細胞付着分子１）が含まれる(Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203)。ＩＣＡＭ−１と同様、ＶＣＡＭ−１は免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの一員である。ＶＣＡＭ−１（当初はＩＮＣＡＭ−１１０として知られていた）はＴＮＦおよびＩＬ−１のような炎症性サイトカインおよびリポ多糖類（ＬＰＳ）により内皮細胞上に誘導される付着分子として同定されていた。Elices等(Cell 1990, 60, 577)はＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１が受容体リガンド対を形成し、これがリンパ球の付着を媒介し、内皮細胞を活性化することを報告している。ここでＶＣＡＭ−１のＶＬＡ−４への結合がＶＬＡ−４のＲＧＤ配列に対する相互作用により起らないのは、ＶＣＡＭ−１がそのような配列を保有していないためである(Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615)。しかしながら、ＶＬＡ−４はまた他の白血球上にも存在し、リンパ球以外の白血球の付着もＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４付着機序により媒介される。即ちＶＬＡ−４はβ１インテグリン受容体の唯一の例となり、これはリガンドであるＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを介して、細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用の双方において必須な役割を果たす。
【０００４】
サイトカイン誘導付着分子は血管外の組織の領域への白血球の収集において重要な役割を果たす。白血球は内皮細胞表面上に発現する細胞付着分子により炎症組織領域に収集され、白血球細胞表面蛋白または蛋白複合体（受容体）に対するリガンドとして作用する（リガンドおよび受容体という用語は互換的に使用できる）。血液由来の白血球はそれらが滑膜内に移行することが可能となる前に、まず内皮細胞に付着する必要がある。ＶＣＡＭ−１は好塩基球、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球および好中球のようなインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）を担持している細胞に結合するため、これは、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機序とともに感染領域および炎症病巣への血流からの上記細胞の収集の機能を担っている(Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175)。
【０００５】
ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４付着機序は多くの生理学的および病理学的な過程に関連している。サイトカイン誘導内皮細胞に加えて、ＶＣＡＭ−１はまた、特に、以下の細胞、即ち、筋芽細胞、リンパ様樹状細胞および組織マクロファージ、リューマチ様滑膜、サイトカイン刺激神経細胞、ボーマン嚢の壁表皮細胞、尿細管表皮、心臓および腎臓移植の拒絶反応に関る炎症組織および移植片ｖｓ宿腫疾患に関る腸組織により発現される。ＶＣＡＮ−１はまたウサギモデルにおいて初期のアテローム性動脈硬化性プラークに対応する動脈内皮組織の領域上でも発現することが分かっている。更に、ＶＣＡＭ−１はヒトリンパ節の小胞性樹状細胞上にも発現し、例えばマウスの骨髄の間質細胞上にも存在する。後者の所見はＶＣＡＭ−１がＢ細胞発生において機能していることを示唆している。造血源の細胞上以外では、ＶＬＡ−４は例えば黒色腫細胞系統上にも存在し、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４付着機序はこれらの腫瘍の転移にも関連付けられている(Rice et al., Science 1989, 246, 1303)。
【０００６】
内皮細胞にインビボでＶＣＡＭ−１が存在する際の原理的形態でありインビボにおいて優勢であるものは、ＶＣＡＭ−７Ｄと命名されており、７個の免疫グロブリンドメインを担持している。ドメイン４、５および６のアミノ酸配列はドメイン１、２および３と類似している。４個目のドメインは別の形態では相互スプライシングにより除かれており、これは６個のドメインより形成され、ここではＶＣＡＭ−６Ｄと命名する。ＶＣＡＭ−６ＤもまたＶＬＡ−４発現細胞に結合できる。
【０００７】
ＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１、インテグリンおよび付着蛋白に関するより詳細な情報は例えばKilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p.79 and Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379による文献に記載されている。
【０００８】
例えば感染症、炎症およびアテローム性動脈硬化症において重要となる細胞付着過程におけるＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機序の役割に基づき、これらの疾患、特に炎症を、上記付着過程に介入することにより抑制する試みがなされている(Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203)。これを行うための方法の１つは、ＶＬＡ−４に対するモノクローナル抗体の使用である。ＶＬＡ−４拮抗剤としてＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４の間の相互作用をブロックするこの種のモノクローナル抗体（Ｍａｂ）は知られている。即ち、抗ＶＬＡ−４ＭａｂＨＰ２／１およびＨＰ１／３は例えばＶＬＡ−４発現Ｒａｍｏｓ細胞（Ｂ細胞様細胞）のヒト臍帯内皮細胞への、そしてＶＣＡＮ−１トランスフェクトＣＯＳ細胞への付着を抑制する。同様にして抗ＶＣＡＭ−１Ｍａｂ４Ｂ９はＶＣＡＭ−６ＤおよびＶＣＡＭ−７Ｄが発現されるように遺伝子コンストラクトでトランスフェクトされているＣＯＳ細胞へのＲａｍｏｓ細胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞（Ｔ細胞様細胞）およびＨＬ６０細胞（顆粒球様細胞）の付着を抑制する。ＶＬＡ−４のα４サブユニットに対する抗体を用いて得られたインビトロのデータは、慢性関節リューマチに関与する付着である滑膜内皮細胞へのリンパ球の付着がブロックされることを示している(van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207)。
【０００９】
インビボの実験によれば、抗α４Ｍａｂは実験的自己免疫性脳脊髄炎を抑制できることがわかっている。ＶＬＡ−４のα４鎖に対するモノクローナル抗体も同様に炎症病巣への白血球の移行をブロックする。ＶＬＡ−４依存性付着機序に対する作用を示す抗体の能力は喘息モデルにおいても調べられており、これにより炎症肺組織への白血球の収集におけるＶＬＡ−４の役割が検討されている(WO-A-93/13798)。抗ＶＬＡ−４抗体の投与によりアレルギーヒツジにおける後期の反応および気道の反応亢進が抑制されている。喘息を治療するための標的としてのＶＬＡ−４の意義はMetzger, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 467において詳細に検討されている。
【００１０】
ＶＬＡ−４依存性細胞付着機序はまた炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の霊長類モデルにおいても検討されている。ヒトにおける潰瘍性結腸炎に相当するこのモデルにおいて、抗α４抗体の投与により急性炎症の顕著な低減がもたらされた。
【００１１】
これに加えて、ＶＬＡ−４依存性細胞付着は以下の臨床症状、例えば、慢性炎症性の過程：慢性関節リューマチ(Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405)、真性糖尿病(Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494)、全身エリテマトーデス(Takeuchi et al., J.Clin.Invest. 1993, 92, 3008)、遅延型アレルギー（ＩＶ型アレルギー）(Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77)、多発性硬化症(Yednock et al., Nature 1992, 356, 63)、マラリア(Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183)、アテローム性動脈硬化症(O'Brien et al., J.Clin.Invest. 1993, 92, 945; Shih et al., Circ. Res. 1999, 84, 345)、移植(Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867)、種々の悪性疾患、例えば黒色腫(Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763)、リンパ腫(Freedman et al., Blood 1992, 79, 206)およびその他のもの(Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059)に関与している。
【００１２】
ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンの相互作用は心臓血管疾患における一部の病理生理学的過程に関連付けられている。インビトロの細胞系において、移入した好中球は３５％心筋細胞の短縮化を抑制（陰性変力）する。好中球のこの陰性変力作用は、抗α４抗体により抑制可能であったが、抗ＣＤ１８抗体では不可能であった(Poon et al., Circ. Res. 1999, 84, 1245)。アテローム性動脈硬化症の発症におけるＶＬＡ−４の重要性はアテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおいて明らかにされている。即ち、フィブロネクチン上のＶＬＡ−４結合部位に対するＣＳ−１ペプチドは、アテローム生成性飼料給餌ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスにおいて、大動脈内の白血球の収集および脂肪の蓄積を抑制し、その結果、アテローム性動脈硬化性プラークの形成も抑制している(Shih et al., Circ. Res. 1999, 84, 345)。同じＣＳ−１ペプチドを用いて更に、異所性ウサギ心臓移植モデルにおいて、移植片の血管病の形成はＶＬＡ−４とフィブロネクチンの相互作用をブロックすることにより顕著に低減できることがわかった(Molossi et al., J. Clin. Invest. 1995, 95, 2601)。WO-A-00/02903は分子内にアスパラギン酸単位またはその誘導体を含み、マトリックス蛋白フィブロネクチンのＣＳ−１配列へのＶＬＡ−４の結合を抑制するＣＳ−１ペプチド擬似物を記載している。
【００１３】
従って、適当な拮抗剤によるＶＬＡ−４のブロックは効果的な治療法、特に例えば喘息およびＩＢＤを含む種々の炎症症状の治療の達成の可能性をもたらす。慢性関節リューマチを治療することへのＶＬＡ−４拮抗剤の特定の関連性は、既に記載したとおり、血液中の白血球はそれが滑膜内に移行する前に内皮細胞にまず付着しなければならないという事実、および、ＶＬＡ−４受容体がこの付着に関与しているという事実に基づいている。既に記載したとおり、炎症性の物質は内皮細胞上のＶＣＡＭ−１を誘導し(Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907)、そして種々の白血球が感染領域および炎症病巣に収集される。この点に関して、Ｔ細胞は主にＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１付着機序を介して活性化内皮細胞に付着する(Springer, Cell 1994, 76, 301)。慢性関節リューマチにおいて、ＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４の結合能力は大部分の滑膜Ｔ細胞上で上昇する(Postigo et al., J. Clin. Invest, 1992, 89, 1445)。更に、フィブロネクチンへの滑膜Ｔ細胞の付着の増強も観察されている(Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424)。即ちＶＬＡ−４はリューマチ様滑膜のＴリンパ球上でその発現およびその機能の両方に関してアップレギュレートされる。ＶＬＡ−４のその生理学的リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへの結合をブロックすることにより、関節の炎症性過程が効果的に防止または緩解できる。このことはまた、アジュバント関節炎に罹患したLewisラットにおいて行なわれ、効果的な疾患の防止が観察された抗体ＨＰ２／１を用いた実験によっても確認されている(Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427)。即ちＶＬＡ−４は重要な治療標的分子である。
【００１４】
上記したＶＬＡ−４抗体およびＶＬＡ−４拮抗剤としての抗体の使用は特許出願ＷＯ−Ａ−９３／１３７９８、ＷＯ−Ａ−９３／１５７６４、ＷＯ−Ａ−９４／１６０９４、ＷＯ−Ａ−９４／１７８２８およびＷＯ−Ａ−９５／１９７９０に記載されている。特許出願ＷＯ−Ａ−９４／１５９５８、ＷＯ−Ａ−９５／１５９７３、ＷＯ−Ａ−９６／００５８１、ＷＯ−Ａ−９６／０６１０８およびＷＯ−Ａ−９６／２０２１６はＶＬＡ−４拮抗剤であるペプチド化合物を記載している。しかしながら、医薬として抗体およびペプチドを使用することには不都合な点、例えば経口利用性が無い事、容易に分解する事、または、長期投与における免疫原性作用があり、即ち、種々の疾患状態の治療および予防において使用するための望ましい性質を有するＶＬＡ−４拮抗剤が必要とされている。
【００１５】
ＷＯ−Ａ−９５／１４００８、ＷＯ−Ａ−９３／１８０５７、ＵＳ−Ａ−５６５８９３５、ＵＳ−Ａ−５６８６４２１、ＵＳ−Ａ−５３８９６１４、ＵＳ−Ａ−５３９７７９６、ＵＳ−Ａ−５４２４２９３およびＵＳ−Ａ−５５５４５９４はアミノ、アミジノまたはグアニジノ官能基を分子のＮ末端に有し、血小板凝集抑制作用を示す置換５員環複素環を記載している。ＥＰ−Ａ−７９６８５５は骨再吸収の抑制剤である他の複素環を記載している。ＥＰ−Ａ−８４２９４３、ＥＰ−Ａ−８４２９４５およびＥＰ−Ａ−８４２９４４はこれらのシリーズの化合物および他の化合物が意外にも白血球の付着を抑制し、ＶＬＡ−４拮抗剤であることを記載している。
【００１６】
ＥＰ−Ａ−９０３３５３、ＥＰ−Ａ−９０５１３９、ＥＰ−Ａ−９１８０５９、ＷＯ−９９／２３０６３、ＷＯ−Ａ−９９／２４３９８、ＷＯ−Ａ−９９／５４３２１、ＷＯ−Ａ−９９／６００１５およびＷＯ−Ａ−００／６９８３１は白血球付着を抑制し、ＶＬＡ−４拮抗剤である別の化合物を記載している。別の研究によれば、本発明の化合物が意外にも白血球付着の強力な抑制剤でありＶＬＡ−４の拮抗剤であることがわかっている。
【００１７】
本発明は下記式Ｉ：
【化２】
2005504033.tif 000003
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）、Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ、
【化３】
2005504033.tif 000004
の群から選択される二価の残基であり、
【００１８】
ここで環系：
【化４】
2005504033.tif 000005
は窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個または２個を含むことができ、飽和またはモノ不飽和または多不飽和であることができ、そして同じかまたは異なる置換基Ｒ13１、２または３個で、および／または、オキソ置換基および／またはチオキソ置換基１個または２個で置換されていることができ、そしてここで、ＬはＣ（Ｒ13）またはＮであり、そしてここでｍ１およびｍ２は相互に独立して数０、１、２、３、４、５および６の１つであるが、ｍ１＋ｍ２の総和は数１、２、３、４、５または６の１つであり；
Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基またはメチレン基であり；
【００１９】
Ａは直接結合、二価の残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびフェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルの１つであるか、または、環窒素原子１個または２個を含むことができ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソおよびチオキソの群から選択される同じかまたは異なる置換基によりモノ置換またはジ置換されていることができる５員または６員の飽和または不飽和の複素環の二価の残基であり、ここで残基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて残基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルの群から選択される二価の残基であり、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基および（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン残基は未置換であるか、または、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されたものの群から選択される同じかまたは異なる残基１個またはそれ以上で置換されており；
Ｅはテトラゾリル、（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）、Ｒ10ＯＳ（Ｏ）2、Ｒ9ＮＨＳ（Ｏ）2、Ｒ6ＣＯ、Ｒ7ＣＯ、Ｒ10ＣＯ、ＨＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8aＯ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2または（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されたものであり、ここで残基Ｒは全て相互に独立しており、残基Ｒは同じかまたは異なることができ；
【００２０】
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ21−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール）ただし場合によりアリール残基において置換されたもの、（Ｒ21−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、残基Ｈｅｔ、または、残基Ｈｅｔ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか、または、残基Ｘ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−、Ｒ21Ｏ−Ｒ20−、Ｒ21Ｎ（Ｒ21）−Ｒ20−、Ｒ21Ｃ（Ｏ）−、Ｒ21Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ22Ｎ（Ｒ21）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ22Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ21）−、Ｒ21Ｏ−Ｎ＝、オキソおよびチオキソの１つであり；
Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルただしアリール残基において場合により置換されたもの、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールー（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし場合によりアリール残基で置換されたもの、または、アミノであり；
Ｘ1はＸの意味の１つを有するか、または、Ｒ'−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ"）であり、ここでＲ'およびＲ”は相互に独立してＸの意味の１つを有し；
Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、または、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
【００２１】
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ21、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし未置換であるかまたはヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルの群から選択される同じかまたは異なる残基でモノ置換または多置換されているものであり；
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、または、芳香族、部分飽和または完全飽和であることができ、そして窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１個、２個または３個を含むことができる、場合により置換された単環または二環の５員〜１２員の複素環の残基であり；
Ｒ6は天然または非天然のアミノ酸の残基、イミノ酸の残基、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）アザアミノ酸の残基ただしアリール残基は場合により置換されたものであるか、または、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの残基であるか、または、そのエステルまたはアミドであり、ここで官能基は保護基により保護されていることができ、そして、基Ｒ6−ＣＯのアミド基における窒素原子は置換基として残基Ｒを担持していることができ；
【００２２】
Ｒ7は環窒素原子を介して結合しており、酸素、窒素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる更に別の環ヘテロ原子１個、２個、３個または４個を含むことができ、そして、場合により炭素原子において、そして更に別の環窒素原子において置換されていることができる５員〜１０員の飽和の単環または多環の複素環の残基であり、ここで更に別の環窒素原子は置換基として、水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルの群から選択される同じかまたは異なる残基を担持することができ、そしてＲhは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されたものであり；
Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているものであり、ここで残基Ｒ8は相互に独立しており、そして同じかまたは異なることができ；
Ｒ8aはＲ8とは独立して、水素を除くＲ8の意味の１つを有し；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、アミノ、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノまたはＲ8Ｒ8Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし残基Ｒ8は相互に独立しておりそして同じかまたは異なることができるものであり；
【００２３】
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ（Ｏ）2またはＲ12b−Ｓ（Ｏ）2であり；
Ｒ12aは（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものまたは残基Ｒ15であり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、またはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分不飽和であり、窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個、２個、３個または４個を含むことができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびオキソの群から選択される同じかまたは異なる置換基１個またはそれ以上で置換されていることができる６員〜２４員の二環または三環の残基であり；
Ｒ20は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基であり；
Ｒ21は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、残基Ｈｅｔまたは残基Ｈｅｔ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、ここで、アルキル残基はフッ素でモノ置換または多置換されていることができ、そして、残基Ｒ21が１個より多く存在する場合は、それらは相互に独立しており、そして同じかまたは異なることができ；
Ｒ22はＲ21−、Ｒ21Ｏ−、Ｒ21Ｎ（Ｒ21）−、Ｒ21Ｃ（Ｏ）−、Ｒ21Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ21Ｎ（Ｒ21）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ21Ｎ（Ｒ21）−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ21））−またはＲ21Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ21）−であり；
Ｒ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ31またはＲ12a−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31の１つであり；
【００２４】
Ｒ31は２価の残基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36‐であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
Ｒ32は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜８個で置換されていることができるもの、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ33は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基であり；
Ｒ34は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキレン、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンの群から選択される二価の残基であり；
Ｒ35は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン残基であり；
Ｒ36は直接結合、基−ＣＯ−または基−Ｓ（Ｏ）n−であり；
Ｈｅｔは窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個、２個、３個または４個を含み、そして、場合により同じかまたは異なる置換基１個またはそれ以上で置換されていることができる単環または多環の、４員〜１４員の、芳香族または非芳香族の環の残基であり；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１であり；
ｎは１または２であり、１個より多く存在する場合は数ｎは相互に独立しており、そして同じかまたは異なることができる］の化合物、その全ての立体異性体および全ての比率におけるその混合物、および、生理学的に忍容性のあるその塩に関する。
【００２５】
式Ｉの化合物中残基または置換基が１個より多く存在する場合は、それらは全て、一般的な態様において、相互に独立して、記載した意味を有し、同じかまたは異なることができる。残基が２個またはそれ以上の成分よりなるもの、例えばアリールアルキルである場合は、残基の結合を媒介する遊離の結合部は名称の右端に特定される成分上、即ち、アリールアルキル残基の場合は、アリール基が置換基として結合しているアルキル基上に位置する。
【００２６】
アルキル残基は直鎖または分枝鎖であることができる。これらはまたそれらが置換基を担持している場合または他の残基の、例えばアルコキシ残基、アルコキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基における置換基として存在する場合にも適用する。適当なアルキル残基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、３−メチルフェニル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２，３，５−トリメチルヘキシル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｔ−ペンチルである。好ましいアルキル残基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルである。アルキル残基がフッ素原子で置換されている場合は、それらは特段の記載が無い限り例えばフッ素原子１、２、３、４、５、６または７個を含むことができる。例えばフッ素置換アルキル残基中のメチル基はトリフルオロメチル基として存在できる。フッ素置換アルキル残基の例はトリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびヘプタフルオロイソプロピルである。
【００２７】
アルキレン残基（＝アルカンジイル残基）はアルカンから誘導される二価の残基であるが、これらも同様に直鎖または分枝鎖であることができる。これらはいかなる所望の位置を介して結合することもできる。アルキレン残基の例は上記した一価の残基に相当する二価の残基であり、例えば、メチレン、エチレン（＝１，２−エチレンまたは１，１−エチレン）、トリメチレン（＝１，３−プロピレン）、テトラメチレン（＝１，４−ブチレン）、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたはアルキル残基で置換されたメチレンまたはエチレンである。置換されたメチレンの例はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基または２個のメチルキを置換基として担持するメチレン基である。置換されたエチレンは一方または他方の炭素原子または両方の炭素原子上で置換されることができる。
【００２８】
アルケニル残基およびアルケニレン残基（＝アルケンジイル残基）およびアルキニル残基もまた直鎖または分枝鎖であることができる。アルケニル残基の例はビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニルおよび３−メチル−２−ブテニルである。アルケニレン残基の例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。アルキニル残基の例はエチニル、１−プロピニルおよびプロパルギルである。
【００２９】
シクロアルキル残基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルであり、これらはまた例えば同じかまたは異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個で置換されていることができる。置換されたシクロアルキル残基の例は４−メチルシクロヘキシルおよび２，３−ジメチルシクロペンチルである。一価のシクロアルキル残基に関するこれらの説明はシクロアルカンから誘導される二価の残基であるシクロアルキレン残基（＝シクロアルカンジイル残基）に対しても相当する態様で適用する。シクロアルキレン残基は如何なる所望の位置を介して結合することもできる。
【００３０】
ビシクロアルキル残基およびトリシクロアルキル残基およびＲ16となる６員〜２４員の二環および三環の残基はそれぞれ、二環および三環から水素原子を除くことにより形式的に得られる。元となる二環および三環は環員としては炭素原子のみを含むことができ、即ち、それらはビシクロアルカンまたはトリシクロアルカンであるか、または、それらは、Ｒ16となる残基の場合は、窒素、酸素およびイオウから選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１〜４個を含むことができ、即ち、それらはアザ−、オキサ−およびチア−ビシクロアルカンおよび−トリシクロアルカンであることができる。環ヘテロ原子が存在する場合は、好ましくは、１個または２個の環ヘテロ原子、特に窒素原子または酸素原子が存在する。環ヘテロ原子は二環または三環の系中、如何なる所望の位置を占有することもでき；それらは架橋部に存在することができ、或いは、窒素原子の場合は架橋部先端に位置することもできる。ビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンの両方およびそのヘテロ類縁体は完全に飽和しているかまたは二重結合１個またはそれ以上を含むことができる。好ましくは、それらは完全に飽和しているか、または、二重結合１個または２個を含み；特に好ましくは、それらは完全に飽和している。ビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンの両方およびヘテロ類縁体、および、飽和および不飽和の形態の両方は、未置換であるか、これらは、如何なる所望の適当な位置において、オキソ基１個またはそれ以上、および／または同じかまたは異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えばメチル基および／またはイソプロピル基、好ましくはメチル基１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個で置換されていることができる。二環または三環の残基の遊離の結合は分子内のいかなる位置にあることもでき；残基は結果として架橋先端原子または架橋内の原子を介して結合することもできる。遊離の結合は如何なる立体化学的な位置、例えばエキソ位置またはエンド位置にあることもできる。
【００３１】
二環残基を誘導できる親二環系の例はノルボルネン（＝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．１］オクタンであり；不飽和の系または飽和の系またはヘテロ原子を含む系の例は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン−５−エンおよびカンファー（＝１，７，７−トリメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン）である。
【００３２】
三環残基を誘導できる三環系の例はツイスタン（＝トリシクロ［４．４．０．０3,8］デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン）、トリシクロ［２．２．１．０2,6］ヘプタン、トリシクロ［５．３．２．０4,9］ドデカン、トリシクロ［５．４．０．０2,9］ウンデカンおよびトリシクロ［５．５．１．０3,11］トリデカンである。
【００３３】
二環または三環の残基は好ましくは架橋した二環および三環から、即ち、環が２個または２個より多い原子を共通して保有する系からそれぞれ誘導される。特段の記載が無い限り環員６〜１８個を有する二環または三環の残基が好ましく、環員６〜１４個を有するものが特に好ましく、環員７〜１２個を有するものが極めて好ましい。例えばビシクロアルキル基またはトリシクロアルキル基となる特に好ましい二環または三環の残基は、エキソ位置に遊離の結合を有するもの、および、エンド位置に遊離の結合を有するものの双方である２−ノルボルニル残基、２−ビシクロ［３．２．１］オクチル残基、１−アダマンチル残基および２−アダマンチル残基の両方であるアダマンチル残基、ホモアダマンチル残基およびノルアダマンチル残基、例えば３−ノルアダマンチル残基である。更に好ましいものは、１−アダマンチル残基および２−アダマンチル残基である。
【００３４】
一価のビシクロアルキル残基およびトリシクロアルキル残基に関する上記した定義は相当する態様で二価のビシクロアルキレン残基およびトリシクロアルキレン残基（＝ビシクロアルカンジイル残基およびトリシクロアルカンジイル残基）にも適用する。
【００３５】
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基の例はフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルであり；（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基の例は１−ナフチル、２−ナフチルおよびフェニルである。ビフェニリル残基、ナフチル残基および、特に、フェニル残基が好ましいアリール残基である。アリール残基、特にフェニル残基は、未置換であるか、同じかまたは異なる残基により、１回または１回以上、例えば１回、２回、３回または４回置換されていることができる。置換されたアリール残基、特にフェニル残基は好ましくは、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルの群、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル；（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキシ；フッ素原子１個またはそれ以上、例えばフッ素原子１個、２個、３個、４個または５個で置換されている（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ；ハロゲン；ニトロ；アミノ；トリフルオロメチル；ヒドロキシル；ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル；メチレンジオキシ；ジメチルメチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ホルミル；アセチル；シアノ；ヒドロキシカルボニル；アミノカルボニル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル；フェニル；フェノキシ；ベンジル；ベンジルオキシ；およびテトラゾリルから選択される置換基で置換されている。
【００３６】
モノ置換フェニル残基において、置換基は２位、３位または４位に位置することができる。２回置換されているフェニルは置換基を２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位または３，５位に含むことができる。３回置換されているフェニル残基においては、置換基は２，３，４位、２，３，５位、２，４，５位、２，４，６位、２，３，６位または３，４，５位に位置することができる。
【００３７】
置換されたフェニル残基の例は２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−イソブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−イソブトキシフェニル、３−イソブトキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、２−ｔ−ブトキシフェニル、３−ｔ−ブトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル等である。しかしながら、置換されたフェニル残基においては、このように種々の置換基は、例えば残基３−メトキシ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４，５−メチレンジオキシフェニル、３−フルオロ−４，５−エチレンジオキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル等の残基の場合のように、如何なる所望の適当な組み合わせにおいて存在することができる。
【００３８】
上記した定義はアリールアルキル、アリールカルボニル等の基における置換されたアリール残基に対しても相当する態様で適用する。アリールアルキル残基の例は１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチルおよび９−フルオレニルメチル、特にベンジルであり、これらは全て置換されていることができる。置換されたアリールアルキル残基の例はアリール部分において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル残基、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基１個またはそれ以上で置換されたベンジル残基およびナフチルメチル残基、例えば、２−、３−および４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３，５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチルナフタレン−１−イルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチルナフタレン−２−イルメチル； アリール部分において（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ残基、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ残基１個またはそれ以上で置換されたベンジル残基およびナフチルメチル残基、例えば、４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、２，３，４−トリメトキシベンジル；３，４−メチレンジオキシベンジル；トリフルオロメトキシベンジル残基；ニトロベンジル残基、例えば２−、３−および４−ニトロベンジル；ハロベンジル残基、例えば２−、３−および４−クロロ−および２−、３−および４−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジルおよびペンタフルオロベンジル；トリフルオロメチルベンジル残基、例えば３−および４−トリフルオロメチルベンジルおよび３，５−ビストリフルオロメチルベンジルである。しかしながら、置換されたアリールアルキル残基はまた相互に異なる置換基を含むこともできる。一般的に、分子内にニトロ基を２個より多く含まない式Ｉの化合物が好ましい。
【００３９】
一価のアリール残基に関して上記した説明は二価のアリーレン残基、即ち芳香族化合物から誘導した二価の残基に対しても相当する態様で適用する。アリーレン残基は如何なる所望の位置を介して結合することもできる。アリーレン残基の例は１，４−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，２−フェニレンを含むフェニレン残基である。
【００４０】
フェニレンアルキルは、例えばフェニレンメチル（−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）またはフェニレンエチル（例えば−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−ＣＨ2−）である。アルキレンフェニルは、例えばメチレンフェニル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−）である。フェニレンアルケニルは例えばフェニレンエテニルまたはフェニレンプロペニルである。
【００４１】
ヘテロアリールは環員５〜１４個を有し、環員としてヘテロ原子１個、２個、３個、４個または５個を含む単環または多環の芳香族系を指す。環ヘテロ原子の例は窒素、酸素およびイオウである。数個のヘテロ原子が存在する場合は、それらは同じかまたは異なることができる。ヘテロアリール残基は未置換であるか、例えば（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ；フッ素原子１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個、４個または５個で置換されている（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；アミノ；トリフルオロメチル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル；メチレンジオキシ；ジメチルメチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ホルミル；アセチル；シアノ；ヒドロキシカルボニル；アミノカルボニル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル；フェニル；フェノキシ；ベンジル；ベンジルオキシ；およびテトラゾリルの群から選択される同じかまたは異なる置換基でモノ置換または多置換、例えば１回、２回または３回置換されていることができる。ヘテロアリールは好ましくは窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個、２個、３個または４個、特に１個、２個または３個を含み、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルの群から選択される同じかまたは異なる置換基１個、２個、３個または４個、特に１個、２個または３個で置換されている単環または二環の芳香族残基を指す。特に好ましくは、ヘテロアリールは環員５〜１０個を有する単環または二環の芳香族残基を示し、特に、窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個、２個または３個、特に１個または２個を含み、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルの群から選択される同じかまたは異なる置換基１個または２個で置換されている事のできる５員〜６員の単環の芳香族残基を指す。
【００４２】
単環または二環の５員〜１２員の複素環を指す複素環は芳香族であるか、部分飽和または完全に飽和していてよい。それらは未置換であるか、炭素原子１個またはそれ以上において、または、窒素原子１個またはそれ以上において、残基ヘテロアリールに関して記載した同じかまたは異なる置換基で置換されていることができる。特に、複素環は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、例えばベンジルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルの群から選択される同じかまたは異なる残基で、炭素原子上、モノ置換または多置換、例えば、１回、２回、３回または４回置換されていることができ、そして／または、複素環並びにヘテロアリール残基における環窒素原子は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチルまたはエチルにより、または、場合により置換されたフェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばベンジルにより、置換されていることができる。
【００４３】
一方、群Ｈｅｔは芳香族複素環を包含し、その結果、環員およびヘテロ原子の数に関してＨｅｔの定義内に含まれる限りヘテロアリールを示す基も包含する。他方で、Ｈｅｔは更に完全に飽和しているか環系に二重結合１個またはそれ以上を含む非芳香族の複素環も包含する。Ｈｅｔは窒素原子および／または炭素原子上で、同じかまたは異なる置換基、例えば（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されたもの、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルおよびエステル基全般、アシル基、オキソ（＝二重結合酸素原子）およびチオキソ（＝二重結合イオウ原子）、ただしアルキル残基がフッ素によりモノ置換または多置換されていることができるもの１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個で置換されていることができる。
【００４４】
ヘテロアリール残基、残基Ｈｅｔ、単環または二環の５員〜１２員の複素環の残基、５員または６員の複素環の二価の残基、Ｒ7を示す複素環残基またはＲ16を示す複素環残基を誘導できる複素環の親化合物の例は、それが特定の場合における該当する定義内に入る限り、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリンおよびβ−カルボリン、および、これらの複素環のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロヘプタ縮合の誘導体である。一般的な態様において、窒素複素環はＮ−オキシドとして、または、第四塩として存在することもできる。
【００４５】
例えばヘテロアリールまたは単環または二環の５員〜１２員の複素環の残基を示すことができる複素環残基の例は、それが特定の場合における該当する定義内に入る限り、２−または３−ピロリル、フェニルピロリル、例えば４−または５−フェニル−２−ピロリル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、１，３−チアゾール−２−イル、ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、インドリル、２−、３−または５−インドリル、置換２−インドリル、例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４，５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−３−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ［ｂ］（５−ピロリル）、２−、３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾキサゾリルおよび２−ベンゾチアゾリルである。部分飽和または完全飽和の複素環の残基の例は、ジヒドロピリジル、ピロリジニル、例えば２−または３−（Ｎ−メチルピロリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルおよびベンゾジオキソラニルである。
【００４６】
ヘテロアリール残基を含む一価の複素環残基に関する説明は二環複素環残基、例えばヘテロアリーレン残基（＝複素芳香族化合物から誘導される二価の残基）に対しても相当する態様で適用する。
【００４７】
残基Ｒ7を示す複素環残基は未置換であるか、または、同じかまたは異なる置換基で炭素原子上および／または別の環窒素原子上においてモノ置換または多置換、例えば１回、２回、３回、４回または５回置換されていることができる。炭素原子は例えば（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシまたはテトラゾリル、特に、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシル、オキソ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシで置換されていることができる。イオウ原子は酸化されてスルホキシドまたはスルホンとなることができる。環窒素原子を介して結合しているこのような残基Ｒ7の例は１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−置換１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−オキソ−４−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル、パーヒドロアゼピン−１−イル、２，６−ジメチル−１−ピペリジニル、３，３−ジメチル−４−モルホリニル、４−イソプロピル−２，２，６，６−テトラメチル‐１‐ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニルおよび４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルである。
【００４８】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を示す。
【００４９】
本発明の１つ実施態様において、Ｂである置換されたアルキレン残基またはアルケニレン残基上の置換基は、置換基が、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりアリール残基で置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基部分で置換されたものの群から選択される場合のように、環状の部分を含んでいる。本発明の別の実施態様においては、Ｂである置換されたアルキレン残基またはアルケニレン残基上の置換基は、置換基が（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルおよび（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルの群から選択される場合のように、非環状である。非環状の置換基は炭素原子２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個を含むことができ、そして、飽和アルキル置換基の場合は、炭素原子１個を含むこともできる。アルケニル置換基およびアルキニル置換基の場合は、二重結合または三重結合は如何なる所望の位置にあることもでき、そして、二重結合の場合はシス配置またはトランス配置であることができる。上記したとおり、これらのアルキル残基、アルケニル残基およびアルキニル残基は直鎖または分枝鎖であることができる。
【００５０】
Ｂである（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基または（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン残基により担持される事のできる置換基の例は特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、６−ヘキシニル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−ビフェニリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロオクチルプロピル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチルおよび２−（３−インドリル）エチルである。
【００５１】
Ｒ6となるアミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの残基はペプチド化学で慣用的であるとおり、相当するアミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドから、形式的にはアミノ基、例えばＮ末端アミノ基から、または、イミノ基から水素原子を取り除くことにより得られる。次にこの基を、アミノ基またはイミノ基上に形成される遊離の結合を介して、アミド結合により、ペプチドの態様で、Ｒ6−ＣＯ基中のＣＯ基に連結する。
【００５２】
天然および非天然のアミノ酸は全ての立体化学的な形態で、例えばＤ型またはＬ型で、または、立体異性体の混合物として、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。好ましいアミノ酸は、αアミノ酸およびβアミノ酸であり、αアミノ酸が特に好ましい。例示できる適当なアミノ酸は、例えば(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of organic chemistry], Volumes 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）：
Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、ｔ−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２，２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸および２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸である。
【００５３】
Ｒ6が天然または非天然のαアミノ酸の残基を示す場合は、この残基は例えば式−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ（ＳＣ）−ＣＯ−ＡＧ、に相当し、ここで、ＣＯ−ＡＧはアミノ酸の酸性の基またはその誘導体、例えばエステル基、アミド基またはペプチド残基を含む基を示し、そしてＳＣはαアミノ酸の側鎖を示し、即ち、例えば上記したαアミノ酸の１つにおけるα位に存在する置換基を示す。側鎖の例はアルキル残基、例えばアラニンにおけるメチル基、バリンにおけるイソプロピル基、フェニルアラニンにおけるベンジル残基、フェニルグリシンにおけるフェニル残基、リジンにおける４−アミノブチル残基またはアスパラギン酸におけるヒドロキシカルボニルメチル基である。構造的特徴に基づくとともに、側鎖および基礎となるアミノ酸もまた例えばその物理化学的特性に基づいて分類することができる。例えば、親油性の側鎖は親水性の側鎖とは区別でき、後者は極性基を含んでおり、これに応じて側鎖およびアミノ酸を分類する。Ｒ6となるアミノ酸中に存在できる親油性の側鎖の例はアルキル残基、アリールアルキル残基およびアリール残基である。このことは、Ｒ6となるジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド残基の一部であるアミノ酸に対しても相当する態様で適用する。
【００５４】
アザアミノ酸は、例えばαアミノ酸の場合の中央ビルディングブロック：
【化５】
2005504033.tif 000006
の、
【化６】
2005504033.tif 000007
による置き換えのように、ＣＨ単位が窒素原子で置きかえられた天然または非天然のアミノ酸である。
【００５５】
イミノ酸の適当な残基は調製法が文献に記載されている以下の複素環化合物：ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸；２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）−２，３−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ［２．２．２］オクタン）−２，３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ［４．３．０．１6,9］デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸；およびヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の残基を包含し、これらは全て場合により置換されていることができ、特に下記式：
【００５６】
【化７】
2005504033.tif 000008
に示す残基が挙げられる。
【００５７】
ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドは天然または非天然のアミノ酸またはアザアミノ酸をビルディングブロックとして含むことができる。天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドは一般的な態様において、カルボン酸基の誘導体の形態で、例えば、エステルまたはアミドとして、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステルまたはｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、未置換アミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミド、例えばメチルアミドまたはセミカルバジドまたはω−アミノ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミドとしても存在することができる。
【００５８】
アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドの残基における、そして、式Ｉの化合物の別の部分における官能基は保護された形態で存在することができる。適当な保護基、例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基はHubbuch, Kontakte (Merck), 1979, No.3, p.14-23, Buellesbach, Kontakte (Merck), 1980, No.1, p.23-35に記載されている。特に挙げられるものはＡｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2）、Ｚ（Ｈａｌn）、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔである。
【００５９】
式Ｉの化合物の生理学的に忍容性のある塩は、特に、薬学的に利用可能な塩または非毒性の塩である。カルボン酸基のような酸性の基を含む式Ｉの化合物は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩として、または、アンモニウム塩、例えば生理学的に忍容性のある第４アンモニウムイオンとの塩、および、アンモニアおよび生理学的に忍容性のあるアミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）またはアミノ酸、特に塩基性アミノ酸との酸付加塩として存在することができる。式Ｉの酸性化合物および有機アミンよりなる塩は２種の成分を１：１の比、または約１：１または別の比、例えば約１：０．５〜約１：４（１分子の式Ｉと０．５〜４分子のアミン）、特に約１：０．５〜約１：２（１分子の式Ｉと０．５〜２分子のアミン）で含むことができる。
【００６０】
塩基性の基、例えばアミノ基、アミジノ基、グアニジノ基またはピリジル基を含む式Ｉの化合物は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸と、または、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機のカルボン酸またはスルホン酸との塩として存在することができる。酸性の基と塩基性の基の両方を含む化合物はまた内部塩、両性イオンまたはベタインの形態でも存在でき、これらは同様に本発明に包含される。
【００６１】
塩は式Ｉの化合物から当業者の知る慣用的な方法を用いながら、例えば式Ｉの化合物を溶媒または希釈剤中で有機または無機の酸または塩基と混合することにより、または、陰イオン交換または陽イオン交換により他の塩から得ることができる。本発明はまた生理学的忍容性が低いため医薬として使用するには直接は適さないが例えば化学反応の中間体として、または生理学的に忍容性のある塩を調製するために用いることのできる式Ｉの化合物の塩も包含する。
【００６２】
式Ｉの化合物は立体異性体の形態で存在することができる。式Ｉの化合物が不斉中心１個またはそれ以上を有する場合、Ｓ配置、Ｒ配置またはＲＳ混合型が相互に独立して各不斉中心において存在することができる。本発明は式Ｉの化合物の全ての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、および全ての比における２種またはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。即ち本発明はエナンチオマー的に純粋な形態または本質的にエナンチオマー的に純粋な形態、左旋性の対掌体並びに右旋性の対掌体、およびラセミ体のエナンチオマーおよびいずれかの比率におけるエナンチオマー２種の混合物の形態におけるエナンチオマーに関する。本発明は同様にジアステレオマー的に純粋な形態または本質的にジアステレオマー的に純粋な形態、およびいずれかの比率における混合物の形態におけるジアステレオマーに関する。シス／トランス異性がある場合は、本発明はシス型およびトランス型の両方に、そして、全ての比におけるこれらの形態の混合物に関する。所望により、個々の立体異性体は、合成において立体化学的に均質な出発物質を用いることにより、立体選択的な合成の手段により、または、慣用的な方法で混合物を分離することにより、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化、例えばエナンチオマーの分離の場合においてはキラル相上のクロマトグラフィーにより、調製することができる。適宜、誘導体化を行なった後に立体異性体を分離できる。立体異性体の混合物は式Ｉの化合物の段階で、または、出発物質または合成過程における中間体の段階で、分離することができる。
【００６３】
本発明の式Ｉの化合物は移動性の水素原子を含むことができ、即ち、種々の互変異体として存在する。本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異体に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物の誘導体、例えば溶媒和物、例えば水和物、およびアルコールとの付加物、エステル、プロドラッグおよび式Ｉの化合物の他の生理学的に忍容性のある誘導体、および、式Ｉの化合物の活性代謝産物も包含する。本発明は特にインビトロでは必ずしも薬理学的に活性ではないが生理学的条件下にインビボで変換されて式Ｉの活性化合物となる式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。式Ｉの化合物の適当なプロドラッグ、すなわち所望の態様で改善された性質を有する式Ｉの化合物の化学的に修飾された誘導体は当業者の知るとおりである。プロドラッグに関する詳細な記述は例えば、Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996)115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; またはH.Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443に記載されている。式Ｉの化合物に特に適するプロドラッグはカルボン酸基のエステルプロドラッグ、カルボン酸基のアミドプロドラッグおよびカルボン酸基のアルコールプロドラッグ、並びに、アミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカーバメートプロドラッグの場合、窒素原子上に位置する水素原子はアシル基またはカーバメート基により置きかえられる。アシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグのための適当なアシル基およびカーバメート基は、例えば、基Ｒp−ＣＯおよびＲpaＯ−ＣＯであり、ここでＲpは水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、Ｒpaは水素を除いてＲpに対して記載した意味を有する。即ち、例えば、基Ｅがヒドロキシメチル、アルコキシメチルまたはホルミルであり、インビボのＶＬＡ−４拮抗性を示す式Ｉの化合物は、基Ｅがヒドロキシカルボニルである式Ｉの化合物のプロドラッグである。エステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグとして挙げられるものは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル  ｎ−ブチルエスエルおよびイソブチルエステル、置換アルキルエステル、例えばヒドロキシアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル、アミノアルキルエステル、アシルアミノアルキルエステルおよびジアルキルアミノアルキルエステル、未置換のアミドおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミド、例えばメチルアミドまたはエチルアミドである。
【００６４】
本発明の式Ｉの化合物の個々の構造上の要素は、好ましくは、それら全てが相互に独立して有することができる下記の意味を有する。１個より多く存在する残基は相互に独立して意味を有し、同じかまたは異なることができる。
【００６５】
Ｗは好ましくはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）および
【化８】
2005504033.tif 000009
の群から選択される二価の残基であり、
ここで環系：
【化９】
2005504033.tif 000010
は窒素および酸素の群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個または２個を含むことができ、飽和またはモノ不飽和であることができ、そして同じかまたは異なる置換基Ｒ13１個または２個で置換されていることができ、そして／またはオキソ置換基１個または２個を含むことができ、ここで、ＬはＣ（Ｒ13）またはＮであり、ここでｍ１およびｍ２は相互に独立して数０、１、２、３および４の１つであるが、ｍ１＋ｍ２の総和は数１、２、３および４の１つ、特に１、３および４の１つである。特に好ましくは、ＷはＲ13が上記した意味を有する二価の残基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である。極めて好ましくは、ＷはＲ13が上記した意味を有するが水素ではない二価の残基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である。この種の特定のＷ基の例は、二価の残基、ジ−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）メチレン（即ち、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2Ｃ＜）、例えばジメチルメチレンまたはビス（トリフルオロメチル）メチレン（即ち（ＣＨ3）2Ｃ＜または（ＣＦ3）2Ｃ＜）または（メチル）（フェニル）メチレン（即ち（ＣＨ3）（Ｃ6Ｈ5）Ｃ＜）である。
【００６６】
Ｗが残基：
【化１０】
2005504033.tif 000011
である化合物のサブグループは、場合により記載したとおり置換されており、そして数ｍ３、即ち末端の基を介してスピロ炭素原子Ｃ＜に結合しているポリメチレン鎖中のメチレン基の数が２、３、４、５または６個である、式（ＣＨ2）m3Ｃ＜のカルボキシル基をＷが示す化合物により形成される。この種の特定のＷ基の例は、二価の残基１，１−シクロプロピリデン（＝ジメチレンメチレン）、１，１−シクロペンチリデン（＝テトラメチレンメチレン）および１，１−シクロヘキシリデン（＝ペンタメチレンメチレン）、即ち、残基：
【化１１】
2005504033.tif 000012
［式中、遊離の結合は末端に点を有する線で記載される］であり、５員環および６員環から誘導される残基は置換基として二重結合した酸素を担持することができる。全体として、ＷがＣＨ2以外の意味を有する式Ｉの化合物が好ましい化合物の群を構成する。
【００６７】
Ｙは好ましくはカルボニル基、またはチオカルボニル基、特に好ましくはカルボニル基である。
【００６８】
Ａは好ましくは直接結合、二価の残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特にフェニレン−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであるか、または、環窒素原子１個または２個を含むことができ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよび／またはオキソおよび／またはチオキソにより１回または２回置換されていることができる５員または６員の飽和または不飽和の複素環の二価の残基である。特に好ましくは、Ａは直接結合または二価の残基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、フェニレンおよびフェニレン−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルの１つである。Ｗが残基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である場合は、好ましい残基Ｒ1−Ａ−の群は残基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたフェニルおよびフェニル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルただしフェニル残基において場合により置換されたものから、特に、残基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよび場合により置換されたフェニルから形成され、ここで（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基はフッ素原子１個またはそれ以上で置換されていることができ、例えば、メチル残基またはトリフルオロメチル残基であることができる。
【００６９】
Ｂは好ましくは二価のメチレン残基（ＣＨ2）または１，２−エチレン残基（ＣＨ2−ＣＨ2）であり、ここでメチレン残基およびエチレン残基は未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、特に（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、特に、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、特に場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルただしアリール残基において場合により置換されたもの、特に（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルただしアリール残基において場合により置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されたものの群から選択される同じかまたは異なる残基１個またはそれ以上で置換されている。Ｂは特に好ましくは前述の通り置換されているメチレン残基またはエチレン残基、特に前述の通り置換されているメチレン残基である。Ｂであるアルキレン残基またはアルケニレン残基がモノ置換または多置換されている場合は、これは好ましくは、１回、２回または３回、特に好ましくは１回または２回、更に好ましくは１回置換されている。Ｂであるメチレン残基またはエチレン残基が置換されている場合は、それは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、即ち炭素原子１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、特に（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、および、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルの群から選択される同じかまたは異なる置換基１個または２個、特に置換基１個で置換されている。
【００７０】
Ｅは好ましくはテトラゾリル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ7ＣＯ、Ｒ10ＣＯ、ＨＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2または（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2、特に好ましくはテトラゾリル、Ｒ10ＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2または（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2であり、更に特に好ましくはＲ10ＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2またはＲ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2である。群Ｅである残基Ｒ8Ｏ−ＣＨ2は好ましくはヒドロキシメチル残基ＨＯ−ＣＨ2である。特に好ましくは、ＥはＲ10ＣＯ、ＨＯ−ＣＨ2またはＲ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2、特にＲ10ＣＯである。
【００７１】
残基Ｒは好ましくは、相互に独立して水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルである。
【００７２】
Ｒ2は好ましくは水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特に好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
【００７３】
Ｒ3は好ましくは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜８個で置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルまたはＲ11ＮＨである。特に好ましくは、Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜８個で置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルまたはＲ11ＮＨである。極めて好ましくは、Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ11ＮＨである。更に好ましくは、Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。とりわけ極めて好ましくは、Ｒ3は例えば場合によりフッ素原子１〜６個で置換されている（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチルであるか、または、未置換であるか置換されている（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、特にフェニルである。
【００７４】
Ｒ4は好ましくは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし未置換であるかまたは上記したＲ4の定義のとおり置換されているものである。特に好ましくは、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし未置換であるか、または、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルの群から選択される同じかまたは異なる置換基１個または２個で置換されているものである。極めて好ましい場合は、Ｒ4であるアルキル基における置換基の１つがアルキル基の１位において、即ち、基ＣＯＮＨＲ4における、または基ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ4における窒素原子が結合しているアルキル基のその炭素原子に対して結合しており、そして、１位における該置換基が残基ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルただしアリール残基において場合により置換されたもの、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルの１つである場合である。この特に好ましい場合において、残基−ＮＨＲ4または残基−Ｎ（ＣＨ3）Ｒ4はそれぞれαアミノ酸またはＮ−メチル−αアミノ酸の残基、またはそれらの誘導体を指し、アミノ酸の残基は形式的には、アミノ酸のアミノ基から水素原子を取り除くことにより得られる（１位にある置換基が基Ｒ6−ＣＯである場合は、残基−ＮＨＲ4または残基−Ｎ（ＣＨ3）Ｒ4は相応してジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドの残基を示す）。とりわけ好ましい場合は、このようなαアミノ酸が親油性の側鎖を有するもの、例えば、フェニルグリシン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびこれらの相同体、例えば、これらのアミノ酸の誘導体、例えばエステル、アミドまたはカルボン酸基が残基Ｒ6−ＣＯまたはＲ7−ＣＯに変換されている誘導体である。
【００７５】
Ｒ5は好ましくは場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、特に場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、特に場合により置換されたフェニルである。
【００７６】
Ｒ8は好ましくは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、特に好ましくは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、極めて好ましくは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただし場合によりフェニル残基において置換されているものである。Ｒ8aは好ましくは水素を除くＲ8の好ましい意味を有する。
【００７７】
Ｒ10は好ましくはヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、アミノ、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）アミノ、アミノカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）アミノ）カルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（モノ−またはジ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ）カルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ）カルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり、これらは共に場合によりアリール残基で置換されている。特に好ましくは、Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、アミノカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたは（モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ）カルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシである。極めて好ましくは、Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシである。更に好ましくはＲ10はヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、例えばヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシである。
【００７８】
Ｒ11は好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ（Ｏ）2であり、特に好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ（Ｏ）2であり、極めて好ましくはＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ（Ｏ）2である。
【００７９】
Ｒ12aは好ましくは（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ5−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものまたは残基Ｒ15、特に好ましくは（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ5−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものである。
【００８０】
Ｒ13は好ましくは水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合により１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていることができるものであり、好ましくはＲ13となるアルキル残基にはメチル残基およびトリフルオロメチル残基である。特に好ましくはＲ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、極めて好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、これらは共に場合によりフッ素原子１個またはそれ以上で置換されていることができ、例えばメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００８１】
Ｒ15は好ましくはＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたはＲ16、特にＲ16−Ｃ1−アルキルまたはＲ16である。
【００８２】
Ｒ20は好ましくは直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン残基、特に好ましくは、直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン残基、特に直接結合またはメチレン残基、または、１，２−エチレン残基、極めて好ましくは直接結合またはメチレン残基である。
【００８３】
Ｒ21は好ましくは、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、残基Ｈｅｔまたは残基Ｈｅｔ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで、アルキル残基はフッ素でモノ置換または多置換されていることができ、そして、それらが１個より多く存在する場合は、残基Ｒ21は相互に独立しており、そして同じかまたは異なることができる。Ｒ21は特に好ましくは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものであり、ここで、アルキル残基はフッ素でモノ置換または多置換されていることができる。Ｒ21は極めて好ましくは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものであり、ここで、アルキル残基はフッ素でモノ置換または多置換されていることができ、そしてそれらが１個より多く存在する場合は、残基Ｒ21は相互に独立しており、そして同じかまたは異なることができる。
【００８４】
Ｒ30は好ましくは残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ31およびＲ12a−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31の１つであり、ｎは１または２である。Ｒ30は特に好ましくは残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｒ31、およびＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｒ31のひとつである。極めて好ましくはＲ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31およびＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｒ31のひとつである。特に好ましくは、Ｒ30はＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31またはＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31であり、極めて特に好ましくは、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、特にＲ32ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ31である。
【００８５】
Ｒ32は好ましくは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜８個で置換されていることができるもの、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものである。特に好ましくはＲ32は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換されていることができるもの、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものである。極めて好ましくはＲ32は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換されていることができるもの、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものである。Ｒ32となる特に好ましい残基は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、特に未置換のフェニルまたは例えばアリール基上に存在できる上記した置換基から選択される同じかまたは異なる置換基１個またはそれ以上、例えば１個、２個または３個により、例えばメチルのようなアルキル置換基により置換されたフェニルである。残基Ｒ32がイオウ原子に結合している場合は、好ましくは水素以外の意味を有する。
【００８６】
Ｒ33は好ましくは直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン残基、特に好ましくは直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン残基、極めて好ましくは直接結合である。
【００８７】
Ｒ34は好ましくは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ5−Ｃ10）−シクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキレン、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンの群から選択される二価の残基であり、特に好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキレン、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンの群から選択される二価の残基である。極めて好ましくはＲ34は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンの群から選択される二価の残基である。特に好ましくはＲ34は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンおよび場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン、特に場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン、例えば未置換のフェニレンまたはアリール基上に存在できる上記した置換基から選択される同じかまたは異なる置換基１個またはそれ以上、例えば１個、２個または３個で、例えば、メトキシまたはトリフルオロメトキシのようなアルコキシ置換基で置換されたフェニレンの群から選択される二価の残基である。好ましくは、Ｒ34となるフェニレン残基においては、残基Ｒ33およびＲ35は相互に対して、１，３位または１，４位、特に１，４位にある。
【００８８】
Ｒ35は好ましくは直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン残基、特に好ましくは直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン残基、極めて好ましくは（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン、とりわけメチレンまたは１，２−エチレンである。
【００８９】
Ｒ36は好ましくは直接結合である。
【００９０】
Ｒ31は好ましくは二価の残基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−であり、ここでＲ33、Ｒ34、Ｒ35およびＲ36の１つまたはそれ以上は好ましい意味を有する。特に好ましくはＲ31は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキレン、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン、（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりアリーレン残基において置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりヘテロアリーレン残基において置換されたもの、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレンーＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯただしアリーレン残基において場合により置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリーレン−ＣＯ、ヘテロアリーレン−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯただし場合によりヘテロアリーレン残基において置換されたもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン−Ｓ（Ｏ）n、（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）nただしアリーレン残基において場合により置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｓ（Ｏ）nおよびヘテロアリーレン−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）nただしヘテロアリーレン残基において場合により置換されたもの、ただしここでｎは１または２であり、ＣＯ基およびＳ（Ｏ）n基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しているもの、そして残基シクロアルキレンアルキル、アリーレンアルキルおよびヘテロアリーレンアルキルの場合はアルキル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しているものの群から選択される二価の残基である。極めて好ましくは、Ｒ31は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレンおよび（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、ただしここで、アリーレンアルキル残基の場合は、アルキル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しているものの群から選択される二価の残基である。特に好ましくは、Ｒ31は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンおよび（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、特に（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレン−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、ただしここで、アリーレンアルキル残基の場合は、アルキル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しているものの群から選択される二価の残基である。極めて特に好ましくは、Ｒ31は二価の残基フェニレンメチル（−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）、特に残基−（１，４−フェニレン）−メチル−であり、ここでメチル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており、そしてフェニレン残基は未置換であるか、または、上記したとおり、例えばメトキシまたはトリフルオロメトキシのようなアルコキシによりモノ置換または多置換されている。
【００９１】
Ｒ3が水素または残基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし場合によりフッ素で置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15の１つである場合、ｅは０でありｈは１であるのが好ましい。Ｒ3がＲ11ＮＨである場合、ｅは１でありｈは０であるのが好ましい。本発明の１つの実施態様において、ｅは０でありｈは１である。この実施態様においては、式Ｉにおける基−ＮＲ［Ｃ(Ｒ)(Ｒ)］e−Ｃ(Ｒ2）(Ｒ3）−［Ｃ(Ｒ)(Ｒ)］h−Ｅは好ましくは基−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＨ2−Ｅである。
【００９２】
式Ｉの好ましい化合物は、残基の１個またはそれ以上が好ましい意味を有するか、または、その定義に属する１種またはそれ以上の特定の意味を有する化合物であり、好ましい意味および／または特定の意味の全ての組み合わせが本発明の要件となる。
【００９３】
特に好ましいものは、式Ｉの化合物であって、式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）および
【化１２】
2005504033.tif 000013
の群から選択される二価の残基であり；
【００９４】
ここで環系：
【化１３】
2005504033.tif 000014
は窒素、酸素およびイオウの群から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個または２個を含むことができ、飽和またはモノ不飽和または多不飽和であることができ、そして同じかまたは異なる置換基Ｒ13１、２または３個で、および／または、オキソ置換基および／またはチオキソ置換基１個または２個で置換されていることができ、そしてここで、ＬはＣ（Ｒ13）またはＮであり、そしてここでｍ１およびｍ２は相互に独立して数０、１、２、３、４、５および６の１つであるが、ｍ１＋ｍ２の総和は数１、２、３、４、５または６の１つであり；
【００９５】
Ｙはカルボニル基またはチオカルボニル基であり；
Ａは直接結合、二価の残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびフェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルの１つであり、ここで残基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて残基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルの群から選択される二価の残基であり、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基および（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン残基は未置換であるか、または、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されたもの、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されたものの群から選択される同じかまたは異なる残基１個またはそれ以上で置換されており；
【００９６】
ＥはＲ8ＯＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−ＯＣＨ2またはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたものであり、ここで残基Ｒは全て相互に独立しており、残基Ｒは同じかまたは異なることができ；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ21−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール）ただし場合によりアリール残基において置換されたもの、（Ｒ21−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されたもの、オキソまたはチオキソであり；
Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、または、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルまたはＲ11ＮＨであり；
【００９７】
Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているものであり、ここで残基Ｒ8は相互に独立しており；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、アミノ、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノまたはＲ8Ｒ8Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし残基Ｒ8は相互に独立しておりそして同じかまたは異なることができるものであり；
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ（Ｏ）2またはＲ12b−Ｓ（Ｏ）2であり；
Ｒ12aは（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
【００９８】
Ｒ13は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ21は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものであり、ここで、アルキル残基はフッ素でモノ置換または多置換されていることができ；
Ｒ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31、Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｒ31およびＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｒ31の１つであり；
Ｒ31は二価の残基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
【００９９】
Ｒ32は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜８個で置換されていることができるもの、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているものであり；
【０１００】
Ｒ33は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基であり；
Ｒ34は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキレン、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンの群から選択される二価の残基であり；
Ｒ35は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン残基であり；
Ｒ36は直接結合であり；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１である上記化合物、その全ての立体異性体および全ての比率におけるその混合物、および、生理学的に忍容性のあるその塩である。
【０１０１】
極めて好ましいものは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｗは二価の残基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接結合、二価の残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびフェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルの１つであり、ここで残基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて残基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂは二価のメチレン残基であり、ここでメチレン残基は未置換であるか、または、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールおよび（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されたものの群から選択される同じかまたは異なる残基１個または２個で置換されており；
【０１０２】
ＥはＲ8ＯＣ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2またはＲ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、ここで全ての残基Ｒは相互に独立しており、残基Ｒは同じかまたは異なることができ；
Ｒ1は水素または（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、これは場合によりフッ素でモノ置換または多置換されていることができ；
Ｒ2は水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜８個で置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりヘテロアリール残基において置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルまたはＲ11ＮＨであり；
Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりアリール残基において置換されているものであり；
【０１０３】
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただしアリール残基において場合により置換されているもの、アミノ、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）アミノ、アミノカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）−アミノ）カルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、または（モノ−またはジ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ）−カルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ）−カルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり、これらの両方は場合によりアリール残基で置換されており；
【０１０４】
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ（Ｏ）2であり；
Ｒ12aは（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ5−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されていることができるものであり；
【０１０５】
Ｒ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31およびＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31のひとつであり；
Ｒ31は二価の残基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36‐であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
Ｒ32は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜８個で置換されていることができるもの、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ33は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン残基であり；
Ｒ34は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ5−Ｃ10）−シクロアルキレン、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキレンおよび場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリーレンの群から選択される二価の残基であり；
Ｒ35は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン残基であり；
Ｒ36は直接結合であり；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１である上記化合物、その全ての立体異性体および全ての比率におけるその混合物、および、生理学的に忍容性のあるその塩である。
【０１０６】
特に好ましいものは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｗは二価の残基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接結合、二価の残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンであり；
Ｂは二価のメチレン残基であり、ここでメチレン残基は未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよび（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものの群から選択される同じかまたは異なる残基１個または２個で置換されており；
ＥはＲ10ＣＯ、ＨＯ−ＣＨ2またはＲ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、ここで残基Ｒは全て相互に独立しており、残基Ｒは同じかまたは異なることができ；
Ｒ1は水素または（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているものであり；
【０１０７】
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただしフェニル残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ13は水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただし場合によりフッ素でモノ置換または多置換されているものであり；
Ｒ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31およびＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31の１つであり；
【０１０８】
Ｒ31は二価の残基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36‐であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
Ｒ32は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換去れているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているものであり；
Ｒ33は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン残基であり；
Ｒ34は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキレンおよび場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリーレンの群から選択される二価の残基であり；
Ｒ35は直接結合または二価の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン残基であり；
Ｒ36は直接結合であり；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１である上記化合物、その全ての立体異性体および全ての比率におけるその混合物、および、生理学的に忍容性のあるその塩である。
【０１０９】
極めて好ましいものは式Ｉの化合物であって、式中、
Ｗは二価の残基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接結合であり；
Ｂは二価のメチレン残基ただしイソブチルまたはシクロプロピルメチルで置換されたものであり；
ＥはＲ10ＣＯまたはＨＯ−ＣＨ2であり；
Ｒは水素であり；
Ｒ1はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルただし場合によりフッ素原子１〜６個で置換されていることができるもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただしアリール残基において場合により置換されているもの、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルただしヘテロアリール残基において場合により置換されているもの、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシただし場合によりアリール残基において置換されているもの、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ13はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ30は残基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31およびＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31の１つであり；
Ｒ31は二価の残基フェニレンメチルただしフェニル残基において場合により置換されたものであり、ここでフェニレンメチル残基のメチル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
ｅは０または１である上記化合物、その全ての立体異性体および全ての比率におけるその混合物、および、生理学的に忍容性のあるその塩である。
【０１１０】
一般的に、キラルであるために適切に置換されている限りにおいて、キラル中心１箇所またはそれ以上において、例えば、残基Ｒ2およびＲ3を担持する炭素原子において、および／または式Ｉのイミダゾリジン環内の中心Ｗにおいて、均一な配置または本質的に均一な配置で存在する式Ｉの化合物が好ましい。即ち、キラル中心１箇所またはそれ以上においてＲ配置またはＳ配置で均質または本質的に均質に存在するが、ＲＳ混合物としては存在しない化合物が好ましい。しかしながら、式Ｉのこれらの化合物の個々のキラル中心は相互に独立してＲ配置またはＳ配置を示すことができ、同じかまたは異なる配置を有することができる。
【０１１１】
式Ｉの化合物は、例えば、下記式ＩＩ：
【化１４】
2005504033.tif 000015
の化合物を下記式ＩＩＩ：
【化１５】
2005504033.tif 000016
の化合物で還元的アミノ化することにより調製でき、ここで式ＩＩおよびＩＩＩ中、基Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ30およびｅおよびｈは前述の通り定義されるか、または、官能基はこれらの基内において保護された形態で、または、前駆体の形態で存在することができ、そして、基Ｇはアルデヒド基ＣＨＯである。式Ｉの化合物を例えば基Ｒ3がカルボン酸誘導体基であるかまたはそのような基を有するように調製すべき場合は、式ＩＩＩにおける対応する基、例えばＲ3は当初は保護された形態で存在するヒドロキシカルボニル基であるかまたはそのような基を含むことができ、所望の最終的な基Ｒ3はさらに別の工程１つまたはそれ以上においてその後においてのみ合成される。官能基の先駆体は当業者のよく知る慣用的な合成方法を用いて所望の官能基に変換することができる基である。例えば、ニトロ基は還元により、例えば接触還元によりアミノ基に変換することができ、そして、アミノ基の前駆体、或いは、別の反応によりアミノ基から得ることのできる基の前駆体と見なすことができる。還元によりアミノメチル基に、または、加水分解によりカルボキサミド基またはカルボン酸基に変換できるシアノ基はこれらの基の前駆体とみなすことができる。酸化されてアルデヒド基またはケトン基となることのできるアルコール基はこれらの基の前駆体とみなすことができる。しかしながら、基の前駆体はまた、その後に行なわれる数工程の反応において標的分子の比較的大型の部分を合成する原料となる基であることもできる。反応または一連の反応を実施する前に分子に結合させ、そしてその後再度脱離させる保護基の例は、上記したとおりである。
【０１１２】
式ＩＩＩのアミノ化合物は市販のものを用いるか、または、よく知られた標準的な方法により、またはそのような方法に準じて、市販されているか、または文献記載のとおり、または文献記載の方法に準じて得ることができる出発物質から合成することができる。例えば、式ＩＩＩの光学活性３−置換３−アミノプロピオン酸またはそのエステル、特に３−アリール−３−アミノプロピオン酸エステルは、相当するアルデヒドから得ることができる相当する３−置換アクリル酸から調製することができる。３−置換アクリル酸は、例えば、オキサリルクロリドを用いて酸クロリドに変換でき、そしてこれらの酸クロリドはアルコールを用いてエステルに、例えばｔ−ブタノールを用いてｔ−ブチルエステルに変換することができる。アミノ基を導入するためには、光学活性アミンのリチウム塩、例えば（Ｒ）＋（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミンのリチウム塩との反応を行なうことができ、その後、形成された３−置換ｔ−ブチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ）プロピオネートのベンジル基およびフェニルエチル基を接触水素化により脱離させる（S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2. 183 (1991) およびJ. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129 (1994)参照）。Ｅがヒドロキシメチル基ＣＨ2ＯＨまたはエーテル化されたヒドロキシメチル基を示す式ＩＩＩの化合物を調製するためには、縮合反応において３−置換３−アミノプロパノールまたはそのエーテルを用いることができ、これは３−置換３−アミノプロピオン酸またはそのエステルから酸基またはエステル基の還元により、例えばリチウムアルミナムハイドライドまたはリチウムアルミナムハイドライド／三塩化アルミニウムを用いながらエチルエステルまたはｔ−ブチルエステルから得ることができる。
【０１１３】
式ＩＩＩの化合物を用いた式ＩＩの化合物の還元的アミノ化は、当業者のよく知る標準的な条件下に行なうことができる（例えばJ.Martinez et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1874; L.Kosynkina et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5173; T.Kolter et al., Liebigs Ann. 1995, 625参照）。ナトリウムシアノボロハイドライドを用いるなどの複合体水素化物を用いるほかに、アルデヒドおよびアミンから還元的アミノ化反応において最初に形成されるイミン中間体の還元は、例えばＰｄ／Ｃのような金属触媒の存在下に水素を用いる等して行なうこともできる。一般的態様においてすでに記載しているとおり、還元的アミノ化反応を行う場合は、官能基を保護基で保護し、これを反応の後に適当な方法で除去することが好都合または必要である場合がある。
【０１１４】
Ｇがアルデヒド基ＣＨＯである式ＩＩの化合物は、相当するカルボン酸から、または、相当するカルボン酸の誘導体から、即ち、相当する式ＩＶ：
【化１６】
2005504033.tif 000017
の化合物から得ることができ、ここで式中、Ｇ’はカルボン酸基ＣＯＯＨまたはカルボン酸基の誘導体、例えばエステル基、例えば（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル基または適当なアミド基を示し、他の基は式ＩＩにおいて記載した意味を有する。式ＩＶのカルボン酸またはそのエステルはまず、例えばリチウムアルミナムハイドライドを用いて還元してアルコールとし、即ち、基Ｇ'の代わりにヒドロキシメチル基ＣＨ2ＯＨを有する式ＩＶの化合物とし、得られたアルコールをその後、例えばジメチルスルホキシドの存在下Ｓｗｅｒｎの方法を用いて酸化することによりアルデヒドとする。アルデヒドを調整するための別の操作法においては、Ｇ’がヒドロキシカルボニルである式ＩＶの化合物を例えばアミドの調製のための標準的な方法を適用しながらＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと反応させ、相当するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）とし、その後これを例えばリチウムアルミナムハイドライドを用いて還元することによりアルデヒドとする（例えばJ.-A. Fehrentz, B.Castro, Synthesis 1983, 676参照）。Ａは既に一般的な態様において記載したとおりであり、これらの反応においても、官能基を保護基で保護し、反応後に適当な方法でこれを除去するか、または官能基を前駆体の形態で存在させることが好都合または必要である場合がある。
【０１１５】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）を示し、Ｙがカルボニル基を示す式ＩＶの化合物を調製するためには、例えば、先ず下記式Ｖ：
【化１７】
2005504033.tif 000018
の化合物をＢｕｃｈｅｒｅｒ反応において例えば炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムを用いて反応させることにより、下記式ＶＩ：
【０１１６】
【化１８】
2005504033.tif 000019
の化合物とし、式Ｖおよび式ＶＩにおいて、基Ｒ1、Ｒ13およびＡは前述の通り定義される。次に、下記式ＶＩＩ：
【０１１７】
【化１９】
2005504033.tif 000020
［式中、Ｒ1、Ｒ13、ＡおよびＢは前述の通り定義され、Ｇ’は（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルである］の化合物を得るには、例えば、残基−Ｂ−Ｇ’を分子内に導入するアルキル化剤に式ＶＩの化合物を先ず反応させる。Ｒ30が前述した意味を有し、ＬＧが親核置換可能な脱離基例えばハロゲン、例えば塩素または臭素、スルホニルオキシ、例えばトシルオキシ、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、場合により置換されたフェノキシまたはイミダゾリルのような複素環脱離基である式Ｒ30−ＬＧの試薬との式ＶＩＩの化合物のその後の反応により、Ｇ’が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルであり、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である式ＩＶの相当する化合物が得られる。
【０１１８】
一般的な態様において、残基Ｒ30および他の残基の意味に応じて、分子に直接最終的な残基Ｒ30を導入するために試薬Ｒ30−ＬＧを用いるのではなく、代わりに基Ｒ30の前駆体がイミダゾリジン環に連結された後にイミダゾリン環上で残基Ｒ30を合成することが好都合である場合がある。これは例えば式ＶＩＩの化合物の段階で、または、合成の別の中間体の段階で行うことができる。例えば、この方法については、Ｒ30が尿素基Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31を示す化合物を用いていかに記載する。Ｒ30がＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31である式ＩＶの化合物はこの方法に従って、例えば、まず式ＶＩＩの化合物をＬＧが上記した親核置換可能な脱離基を示す式ＰＧ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31−ＬＧの試薬と反応させ、下記式ＶＩＩＩ：
【化２０】
2005504033.tif 000021
［式中、ＰＧはアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、その他は式ＶＩＩおよびＩの化合物に関して上記した意味を適用する］の化合物とする。保護基ＰＧを除去した後、形成されたアミノ基−ＮＨＲを式Ｒ32−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによりＲ30がＲ32ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31である式ＩＶの化合物が得られる。Ｒ30がＲ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31である式ＩＶの化合物は、反応において、例えば式Ｒ32（Ｒ）Ｎ−ＣＯ−Ｃｌのカルバモイルクロリドを用いることにより得られる。相当する態様において、イソチオシアネートおよびチオカルバモイルクロリドを用いて、類似のチオ尿素誘導体を得ることができる。（チオ）アシルアミン、スルホニルアミン、スルフィニルアミンおよびスルファミドは、アミノ基を、反応性のカルボン酸誘導体、チオカルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体、スルフィン酸誘導体およびスルファモイルクロリドと反応させることにより得ることができる。式ＶＩＩＩの化合物と同様、式ＶＩＩＩにおいて基ＰＧ−Ｎ（Ｒ）−がアミノ基の前駆体を構成しその後の反応工程においてアミノ基に変換される基で置きかえられている化合物を調製し、その後の反応で用いることが可能である。例えば式ＶＩＩの化合物を先ず式Ｏ2Ｎ−Ｒ31−ＬＧのニトロ化合物または式ＮＣ−Ｒ31−ＬＧのシアノ化合物と反応させることにより、ニトロ基またはシアノ基が例えば接触水素化によりアミノ基に変換することができ、このアミノ基を次に、例えば、Ｒ30がＲ32ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ31を示す尿素誘導体を得るための式Ｒ32−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを用いるか、または、他の化合物を用いて、所望の目的の基に変換することができる、式ＶＩＩＩの化合物に相当する化合物とすることができる。この方法を用いて多数の他の式Ｉの化合物を合成することができ、その際、実施すべき反応は常時、当業者の知る標準的な方法である。
【０１１９】
一般的に、式Ｉの化合物の調製において実施する個々の工程は当業者の知る自体公知の方法を用いるか、それに準じて行なうことができる。既に記載したとおり、特定の場合に応じて、式Ｉの化合物の合成に関る全ての工程において、当業者の知るとおり、合成経路に適合させた保護基の使用により、副反応や望ましくない反応をもたらす恐れのある官能基を一次的にブロックすることが適切である場合がある。最終形態の分子に直接官能基を導入するわけではなく、代わりに、先ず前駆体を分子に導入し、次に中間体の段階で最終的な官能基を合成するという上記した方法は、既に記載したとおり、式Ｉの分子の他の部分、例えば基Ｒ1または基Ｒ3にも相応して適用できる。
【０１２０】
Ｗが下記式：
【化２１】
2005504033.tif 000022
であり、Ｙがカルボニル基である式ＩＶの化合物は、例えば、下記式ＩＸ：
【０１２１】
【化２２】
2005504033.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ａ、Ｌ、ｍ１およびｍ２は前述のとおり定義される］の化合物を、式ＶＩの化合物の調製に関して前述したとおりＢｕｃｈｅｒｅｒ反応において、反応させることにより、下記式Ｘ：
【０１２２】
【化２３】
2005504033.tif 000024
の化合物とすること、および、これらの化合物を、式ＶＩＩの化合物の調製に関して前述したとおり分子内に残基−Ｂ−Ｇ’を導入する試薬を用いて下記式ＸＩ：
【０１２３】
【化２４】
2005504033.tif 000025
の化合物に変換することにより調製することができ、ここで式ＸおよびＸＩの化合物において、基Ｒ1、Ａ、ＢおよびＬおよびｍ１およびｍ２は前述のとおり定義され、Ｇ’は式ＩＶの場合と同様に定義される。次に式ＸＩの化合物を式ＶＩＩの化合物の上記した反応に従って、例えば式Ｒ30−ＬＧの試薬または式ＰＧ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ31−ＬＧの試薬と反応させることができる。
【０１２４】
Ｗが残基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃまたは残基：
【化２５】
2005504033.tif 000026
である場合は、この構造上の要素は例えば、相当するアルデヒドまたは相当するケトンを、知られた方法に準じて、式Ｉにおける基Ｗに、または、式ＶＩにおける基Ｒ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）に相当する位置に不飽和のメチレン基を含むジオキソ−またはチオキソ−オキソ−イミダゾリジンと縮合させることにより導入できる。
【０１２５】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である式Ｉの化合物はまた、下記式ＸＩＩ：
【化２６】
2005504033.tif 000027
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ13およびＲ30は前述の通り定義され、そしてＧ”は例えば（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルのようなエステル基である］の化合物を、下記式ＸＩＩＩ：
【０１２６】
【化２７】
2005504033.tif 000028
［式中、Ｂは式Ｉに関して上記したとおりであり、Ｕはイソシアナトまたはイソチオシアナトであり、そしてＱはアルコキシ基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシまたはｔ−ブトキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ基、例えばフェノキシ、または、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基、例えばベンジルオキシである］のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることにより得ることができる。この反応により下記式ＸＩＶ：
【０１２７】
【化２８】
2005504033.tif 000029
［式中、Ｚは酸素またはイオウであり、Ａ、Ｂ、Ｇ”、Ｑ、Ｒ1、Ｒ13およびＲ30は式ＸＩＩおよびＸＩＩＩに関して上記したとおりである］の化合物とし、次にこの化合物を酸または塩基の存在下に環化して、下記式ＸＶ：
【０１２８】
【化２９】
2005504033.tif 000030
［式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、Ｚ、Ｂ、ＱおよびＲ30は前述の通り定義される］の化合物とする。塩基による触媒作用により、環化は、例えばジメチルホルムミドのような不活性非プロトン性の溶媒中、水素化ナトリウムで処理することにより行なうことができる。次に、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である式Ｉの化合物は、式ＸＶの化合物から、例えば、基ＣＯ−Ｑを加水分解してカルボン酸ＣＯＯＨとし、これをＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換し、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを相当するアルデヒドに変換し、そして、その後、式ＩＩの化合物の還元的アミノ化に関して上記したとおり、式ＩＩＩの化合物を用いて還元的アミノ化を行なうことにより得ることができる。この合成方法においても同様に、官能基を保護された形態または前駆体の形態で存在させることが好都合である。
【０１２９】
Ｙがカルボニル基である式Ｉの化合物はまた、まず、下記式ＸＶＩ：
【化３０】
2005504033.tif 000031
［式中、Ａ、Ｒ1およびＲ13は前述の意味を有し、ＰＧはアミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基である］の化合物を、アミド結合を形成するための標準的な方法を用いて、下記式ＸＶＩＩ：
【０１３０】
【化３１】
2005504033.tif 000032
［式中、Ｂは前述した意味を有し、基ＣＯＱ’は保護されたカルボン酸基、例えばアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物にカップリングさせて下記式ＸＶＩＩＩ：
【０１３１】
【化３２】
2005504033.tif 000033
［式中、Ｒ1、Ｒ13、Ａ、Ｂ、ＰＧおよびＣＯＱ’は前述の意味を有する］の化合物とすることにより調製することができる。次に式ＸＶＩＩＩの化合物の保護基ＰＧを例えばベンジルオキシカルボニル基の場合は水素添加によりアミノ基から選択的に除去し、そしてカルボニル基を導入する事により閉環し、下記式ＸＩＸ：
【０１３２】
【化３３】
2005504033.tif 000034
［式中、Ｒ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＣＯＱ’は前述の意味を有する］の化合物とする。ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばジホスゲンまたはトリホスゲンを例えばカルボニル基の導入のために用いることができる。式ＸＶＩＩＩの化合物から式ＸＩＸの化合物への変換における中間的工程として、例えばイソシアネートを故意に発生させるか、調製することができる。式ＸＶＩＩＩの化合物から式ＸＩＸの化合物への変換は１工程またはそれ以上で行なうことができる。例えばカルボニル基の導入の後に行なう環化は、上記した環化の場合と同様、個別に、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に行なうことができる。ＰＧがアルコキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基である式ＸＶＩＩＩの化合物はまた、カルボニル基の導入のために用いられるホスゲンのような合成ビルディングブロックを用いることなく式ＸＩＸの化合物に直接変換することもできる。例えばＰＧがベンジルオキシカルボニルである式ＸＶＩＩＩの化合物を水素化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基で処理する場合、式ＶＩＩの化合物を直接得ることが可能である。
【０１３３】
Ｇ’がヒドロキシカルボニル基ＣＯＯＨである式ＩＶの化合物は下記式ＸＸ：
【化３４】
2005504033.tif 000035
［式中、Ｇ”’はヒドロキシカルボニル基であり、ＷおよびＹは前述の通り定義される］の化合物から，式ＸＸの化合物を過剰な塩基の存在下、例えば過剰なｎ−ブチルリチウムの存在下、アルキル化試薬、例えばＲ30およびＬＧが前述の通り定義される式Ｒ30−ＬＧのアルキル化剤と反応させ、その後、酸性化することにより、好都合に調製することができる。このアルキル化反応を実施する際もやはり、官能基を保護された形態または前駆体の形態で存在させることが好都合である。残基Ｒ30および他の残基の意味に応じて、この反応において、上記したとおりイミダゾリジン環上の残基Ｒ30を合成することも好都合である。
【０１３４】
式Ｉの化合物は更に下記式ＸＸＩ：
【化３５】
2005504033.tif 000036
［式中、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ30、ｅおよびｈは式ＩＩおよびＩＩＩの化合物において示した意味を有する］の化合物におけるアミド基Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲを、例えばボラン−ジメチルスルフィド複合体を用いることにより、当業者の知る条件下に還元してアミノ基ＣＨ2−ＮＲとすることにより調製することができる。式ＸＸＩの化合物は、アミド結合を形成するための標準的な方法を用いて、式ＩＩＩの化合物または式ＩＩＩにおける末端Ｈ2Ｎ基の変わりにＲＮＨ基を含む類似の化合物および式ＩＶの化合物から、調製することができる。
【０１３５】
例えば以下に示す試薬を用いてアミノ基から残基Ｒ1に含まれるグアニジノ基を得ることができ、このアミノ基は例えばニトロ基またはシアノ基から、以下の還元：
a) Ｏ−メチルイソ尿素(S. Weiss and H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618)、
b) Ｓ−メチルイソチオ尿素(R. F. Borne, M. L. Forrester and I. W. Waters, J. Med. Chem. 20(1977), 771-776)、
c) ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素(L. S. Hafner and R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959), 57)、
d) ホルムアミジノスルホン酸(K. Kim, Y.-T. Lin and H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186)、
e) 硝酸３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニウム(F. L. Scott, D. G. O'Donovan and J. Reily, J. Amer. Chem. Soc. 75(1953), 4053-4054)、
f) Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素(R. J. Bergeron and J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)、
g) Ｎ−アルコキシカルボニル−、Ｎ，Ｎ’−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−およびＮ，Ｎ’−ジアルキルカルボニルーＳ−メチルイソチオ尿素(H. Wollweber, H. Koelling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34(1984), 531-542)、
により得ることができる。
【０１３６】
アミジンは相当するシアノ化合物から、酸性無水培地中、例えばジオキサン、メタノールまたはエタノール中、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールを添加し、その後、アミノリシス、例えばイソプロパノール、メタノールまたはエタノールのようなアルコール中でのアンモニアによる処理により調製することができる(G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55)。アミジンを調製するための別の方法はシアノ基への硫化水素の添加、次いで、形成されたチオアミドのメチル化、および、その後のアンモニアとの反応である(DDR特許２３５８６６号）。更にまた、ヒドロキシルアミンをシアノ基に添加する事によりＮ−ヒドロキシアミジンとし、これを必要に応じて、同様に例えば水素化によりアミジンに変換することができる。
【０１３７】
Ｗが（ＣＦ3）2Ｃである式Ｉの化合物は、例えばＲ1がトリフルオロメチルであり、Ａが直接結合であり、そしてＲ13がトリフルオロメチルである式ＶＩＩの化合物を、上記式ＶＩＩの化合物に関して記載したとおり、Ｇ’が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルである式ＩＶの化合物に変換し、これよりＧがＣＨＯである式ＩＩの相当する化合物を上記したとおり得ることにより調製できる。残基Ｒ1−Ａ−およびＲ13がトリフルオロメチルでありＧ’が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルのようなエステル基である、即ちＧ”の意味を有する式ＶＩＩの化合物は、好都合には、式ＸＸＩＩのイソニトリルを式ＸＸＩＩＩの２−ｔ−ブトキシ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−オキソアザブタ−１，３−ジエンと反応させて下記式ＸＸＩＶ：
【化３６】
2005504033.tif 000037
［式中、ＢおよびＧ”は前述の意味を有する、即ち基Ｇ”は（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、例えばメトキシ、エトキシまたはｔ−ブトキシである］の化合物とすることにより好都合に調製できる。式ＸＸＩＶの化合物を得るための式ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩの化合物の反応は、好都合には、溶媒としての炭化水素またはエーテル、例えばベンゼンまたはトルエン中、加熱しながら行なうことができる．式ＸＸＩＩのイソシアニド（イソニトリル）は当業者のよく知る標準的な方法を用いて、ＢおよびＧ”が上記した意味を有する式Ｈ2Ｎ−Ｂ−Ｇ”の相当するアミノ酸エステルから得ることができる。好都合には、式Ｈ2Ｎ−Ｂ−Ｇ”のアミノ酸エステルを先ず、反応性ギ酸エステル、例えばギ酸シアノメチルとの反応により式ＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂ−Ｇ”のＮ−ホルミルアミノ酸エステルに変換し、次にこれを、例えばホスゲンまたはホスゲン等価物例えばジホスゲンまたはトリホスゲンとの反応により、トリエチルアミンのような第三アミンの存在下に、式ＸＸＩＩのイソシアニドに変換する。式ＸＸＩＩＩの２−ｔ−ブトキシ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−オキソアザブタン−１，３−ジエンは、ｔ−ブチルカーバメート（ｔ−ブトキシカルボニルアミド）および無水ヘキサフルオロアセトンからSteglich et al., Chemische Berichte 107(1974), 1488の記載した方法を用いることにより、そしてその後、予め得られた２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパンをキノリンのような塩基の存在下に無水トリフルオロ酢酸で処理することにより得ることができる。
【０１３８】
Ｅが例えばヒドロキシカルボニルまたはヒドロキシメチルである式Ｉの化合物をＥが他の意味を有する式Ｉの化合物に、または、式Ｉの化合物の他のプロドラッグまたは誘導体に変換するためには、標準的な方法を用いることができる。即ち、エステルを調製するためには、例えば、Ｅがヒドロキシカルボニルである式Ｉの化合物を例えばカルボニルジイミダゾールまたはカルボジイミド、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）のような縮合剤の存在下にアルコールでエステル化するか、または、Ｅがヒドロキシカルボニルである式Ｉの化合物を、アルキルクロリドまたはアルキルブロミドのようなアルキルハライドでアルキル化し、その際、例えばクロロアルカン酸アミドを用いてＥがＲ8Ｒ8Ｎ−ＣＯ−アルコキシ−ＣＯ−である式Ｉの化合物とするか、または、アシルオキシアルキルハライドを用いてＥがアシルオキシアルコキシ−ＣＯ−である式の化合物とする。Ｅがヒドロキシカルボニルである式Ｉの化合物は縮合剤の存在下、アンモニアまたは有機アミンを用いてアミドに変換できる。ＥがＣＯ−ＮＨ2である式Ｉの化合物は、好都合にはＴＯＴＵ［Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］のような縮合剤の存在下ＥがＣＯＯＨである化合物をＲｉｎｋアミド樹脂にカップリングさせ、次にこれをトリフルオロ酢酸を用いて樹脂から脱離させることにより固相上で得ることができる。Ｅがヒドロキシメチル基ＣＨ2ＯＨである式Ｉの化合物は、標準的な方法を用いてヒドロキシメチル基においてエーテル化またはエステル化することができる。例えば４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ）の存在下に次亜塩素酸ナトリウムを用いてアルコールをアルデヒドに選択的に酸化する標準的な方法を用いることにより、ＥがＣＨ2ＯＨである式Ｉの化合物をＥがアルデヒド基−ＣＨＯである式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３９】
更にまた式Ｉの化合物の調製に関しては、ＷＯ−Ａ−９５／１４００８、ＥＰ−Ａ−７９６８５５およびそれに相当する出願、ＥＰ−Ａ−９１８０５９およびそれに相当する出願、および、ＷＯ−Ａ−９６／３３９７６の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。特に、本発明の開示の統合的部分である式ＶＩおよびＶＩＩの化合物の調製に関してはＷＯ−Ａ−９６／３３９７６の開示を参照できる。
【０１４０】
式Ｉの化合物は例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患または喘息の治療のために適する価値ある医薬活性化合物である。本発明によれば、式Ｉの化合物およびその生理学的に忍容性のある塩および誘導体は動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対し、疾患状態の治療のために投与することができる。治療とは一般的な態様において、該当する患者における、疾患の症状の緩解および治癒を含む治療、および、疾患の症状の予防または防止、例えばアレルギー性または喘息性疾患の発症の防止、または、心筋梗塞または心筋再梗塞の防止の両方を意味するものとする。疾患の症状は急性または慢性であることができる。式Ｉの化合物およびその塩および誘導体は、それ自体で、相互に組み合わせて、または、経腸または非経腸の使用を可能とし活性成分として式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および／または誘導体の少なくとも１種の有効量および製薬上許容しうる担体を含む医薬調製物として、投与することができる。
【０１４１】
したがって本発明は医薬として使用するための式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体、上記疾患および後述するものを治療するため、例えば炎症性疾患を治療するための医薬の調製のための式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体の使用、および、これらの疾患の治療における式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体の使用に関する。本発明は更にまた、式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および／または誘導体少なくとも１種の有効量および製薬上許容しうる担体、即ち製薬上許容しうるベヒクルおよび／または添加剤または補助剤１種またはそれ以上を含有する医薬調製物（医薬組成物）に関する。
【０１４２】
医薬は全身投与または局所投与してよい。それらは例えば丸薬、錠剤、フィルムコート錠剤、糖衣錠、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、粉末、溶液、シロップ、乳液または懸濁液の形態で、または他の生薬形態において経口投与できる。しかしながら、投与は例えば座剤の形態で膣内または直腸内に、または、例えば注射溶液または注入溶液、マイクロカプセルまたはロッド剤の形態で非経腸的または移植により、または、例えばクリーム、軟膏、粉末、溶液、乳液またはチンキ剤の形態で局所または経皮的に、または、他の経路、例えば鼻用スプレーまたはエアロゾル混合物の形態で行なうこともできる。溶液の非経腸投与は例えば静脈内、筋肉内、皮下、関節内または滑膜内に、あるいは別の形態で行なうこともできる。
【０１４３】
本発明の医薬調製物は自体公知の方法において、式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および／または誘導体を薬学的に不活性な無機および／または有機のベヒクルおよび／または添加剤と混合し、適当な剤型および投与形態とすることにより製造される。例えば、乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、ポリエチレングリコール等を丸薬、錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルの製造のために使用でき、そして、脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、ポリエチレングリコール、天然または硬化油等を例えばソフトゼラチンカプセルおよび座剤の製造のために使用できる。溶液、例えば注射用溶液または乳液またはシロップ剤の製造のための適当なベヒクルは水、アルコール、グリセロール、ジオール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッド剤のための適当な担体物質はグリコール酸と乳酸の共重合体である。医薬調製物は通常は式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体を約０．５〜約９０重量％含有する。医薬調製物における式Ｉの活性化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体の量は通常は約０．２〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。しかしながら、医薬調製物の性質に応じて、活性化合物の量はより多くすることができる。
【０１４４】
活性化合物およびベヒクル以外に、医薬調製物は補助剤または添加剤、例えば充填剤、錠剤崩壊剤、結合剤、滑剤、水和剤、安定化剤、乳化剤、保存料、甘味料、染料、フレーバー剤、芳香剤、濃厚化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ作用をもたらす薬剤、浸透圧を変えるための塩類、コーティング剤または抗酸化剤も含有できる。それらは式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および／または誘導体２種またはそれ以上を含有することもできる。更にまた、式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体少なくとも１種以外に、医薬調製物は別の医薬活性化合物、例えば抗炎症作用を有する化合物１種またはそれ以上を含有することもできる。
【０１４５】
式Ｉの化合物またはそれらを含有する医薬調製物をエアロゾル、例えば鼻内エアロゾルとして、または吸入により投与する場合は、これは、例えば、スプレー、アトマイザー、ポンプアトマイザー、吸入装置、計量装置付きの吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行なうことができる。エアロゾルとして式Ｉの化合物を投与するための剤型は、当業者のよく知る方法を用いて製造することができる。この製造のためには、例えば式Ｉの化合物の水、水−アルコール混合物または適当な塩化ナトリウム溶液中の溶液または分散液を慣用的な添加剤、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、生体利用性向上のための吸収改善剤、可溶化剤、分散剤等、および適宜、慣用的な高圧ガス、例えばフッ化塩化炭化水素および／またはフッ化炭化水素とともに用いることができる。
【０１４６】
本発明の医薬調製物中、式Ｉの化合物とともに存在できるが、複合療法の観点から別の方法で式Ｉの化合物と組み合わせることもできる他の薬学的に活性な化合物は、特に、上記および後述の疾患、およびその処置のために式Ｉの化合物が適当である疾患の処置、即ち治療または予防に適した活性化合物である。例示できるこの種の活性化合物のクラスの例は、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤、非ステロイド抗炎症性酢酸誘導体、非ステロイド抗炎症性プロピオン酸誘導体、非ステロイド抗喘息剤、サリチル酸誘導体、ピラゾロン、オキシカム、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤）、抗ヒスタミン、Ｈ１−ヒスタミン拮抗剤、非沈静性抗ヒスタミン、金化合物、β２−アゴニスト、抗コリン作用剤、ムスカリン拮抗剤、脂質低下剤、コレステロール低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン類、ニコチン酸誘導体、免疫抑制剤、シクロシポリン、β−インターフェロン、腫瘍治療剤、細胞増殖抑制剤、転移抑制剤、抗代謝剤、５−アミノサリチル酸誘導体、抗糖尿病剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド類、グリタゾン類、α−グルコシダーゼ阻害剤等である。例示できる適当な活性化合物の例はアセチルサリチル酸、ベノリレート、スルファサラジン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、フェプラゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナック、フェンチアザック、スリンダック、ゾメピラック、トルメチン、インドメタシン、アセメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、カルプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェニック酸、ジフルニサル、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、ニコチン酸、プレドニソン、デキサメタソン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタソン、ベクロメタソン、ブデソニド、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジレウトン、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、ラパミシン、タクロリムス、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、インターフェロン−ベータ１ａ、インターフェロン−ベータ１ｂ、５−アミノサリチル酸、レフルノミド、Ｄ−ペニシルアミン、クロロキン、グリベンクルアミド、グリメピリド、トログリタゾン、メトホルミン、アカルボース、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、コレスチポール、コレスチラミン、プロブコール、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、イパトロピウムブロミド、クレンブテロール、フェノテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、ツロブテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ケトチフェン、エフェドリン、オキシトロピウムブロミド、アトロピン、クロモグリク酸、テオフェリン、フェクソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、フェニラミン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、アリメメザイン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、クレマスチン、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、ロラチジン、メピラミン、プロメタジン、トリペレンナミン、トリプロリジン等である。
【０１４７】
式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および／または誘導体を複合治療において他の活性化合物１種またはそれ以上と共に使用する場合、これは既に記載したとおり、単一の医薬調製物、例えば錠剤またはカプセル中で全ての活性化合物を投与することにより行なうことができる。本発明は同様にこのような医薬調製物にも関し、これには上記した説明の全てを相応に適用する。一般的に、これらの医薬調製物中の活性化合物の量は活性化合物の各々の有効量が存在するように選択する。しかしながら、複合治療はまた、単一のパックまたは２つまたはそれ以上の個別のパック内に存在できる２種またはそれ以上の個別の医薬調製物中に活性成分を含有させることにより行なうこともできる。式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩または誘導体および他の活性化合物は、合わせて、または、個別に投与することができ、同時または逐次的に投与することができる。投与はまた種々の経路で行なうこともでき；例えば１種の活性化合物を経口投与し、別の化合物を注射、吸入または局所適用により投与することができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物は例えばＶＬＡ−４とそのリガンドとの間の相互作用が関与している細胞−細胞相互作用の過程および細胞−マトリックスの相互作用の過程を抑制する能力を有する。式Ｉの化合物の活性は、例えば、ＶＬＡ−４受容体を有する細胞、例えば白血球の、その受容体に対するリガンド、例えばこの目的のために組み換え法により好都合に調製できるＶＣＡＭ−１への結合を測定する試験において明らかにすることができる。このような試験の詳細は後に記載するとおりである。特に式Ｉの化合物は白血球の付着および遊走、例えば白血球の内皮細胞への付着を抑制でき、該付着は、上記したとおり、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４付着機序により制御される。抗炎症剤の使用のほかに、式Ｉの化合物および生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体は、一般的な態様で、治療のために適しており、即ち、ＶＬＡ−４受容体とそのリガンドとの間の相互作用に基づく、または、この相互作用の抑制により影響を受けることができる疾患の治療および予防のために適しており、そして特に、少なくとも部分的に白血球の付着および／または白血球の遊走の望ましくない水準により誘発されるかこれが関与しており、その防止、緩解または治癒のために白血球の付着および／または遊走が低減されるべきである疾患の治療に適している。
【０１４９】
従って本発明は白血球の付着および／または遊走を抑制するため、または、ＶＬＡ−４受容体を抑制するための式Ｉの化合物および生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体、および、この目的のための医薬、即ち、白血球の付着および／または白血球の遊走の程度が望ましくない疾患の治療のため、または、ＶＬＡ−４依存性付着過程が関与している疾患の治療のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体の使用、および、このような疾患の治療における式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩および誘導体の使用に関する。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、炎症の望ましくない、または、損傷をもたらす後発症を防止、低減または抑制するために、広範な種類の原因により生じる炎症性症状の症例における抗炎症剤として使用することができる。式Ｉの化合物は例えば関節炎、慢性関節リューマチ、多発性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性結腸炎、クローン病）、全身エリテマトーデス、中枢神経系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症、または喘息、またはアレルギー、例えば遅延型アレルギー（ＩＶ型アレルギー）の処置、即ち治療または予防のために使用される。化合物は更に、心臓保護のため、卒中からの保護のため、および、卒中の二次的予防のため、および、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心筋再梗塞、急性冠動脈症候群、卒中、再狭窄、敗血症、敗血症性ショック、糖尿病、臓器移植物の損傷、免疫疾患、自己免疫疾患、種々の悪性疾患における腫瘍生育または腫瘍転位、マラリアおよびインテグリンＶＬＡ−４のブロッキングおよび／または白血球活性への影響が防止、緩解または治癒を達成するために適切であると考えられる他の疾患の処置、即ち治療および予防のために適している。好ましくは、心筋梗塞または心筋再梗塞の防止のため、または、アテローム性動脈硬化症、喘息または多発性硬化症の処置、即ち治療および防止のために使用される。
【０１５１】
式Ｉの化合物を使用する際の用量は、医師の知るとおり、広範に変化し、各個体において個体の状況に応じて調節されるべきである。用量は例えば治療すべき疾患の性質または重症度、患者の症状、および、使用する化合物、急性または慢性の疾患状態の何れを治療するか、または、予防を行なうのか、または、他の活性化合物を式Ｉの化合物の外に投与するのかどうか等により変動する。一般的に、経口投与の場合は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（各場合、ｍｇ／ｋｇ体重）の一日当たり用量が、体重約７５ｋｇの成人に投与する場合に有効な結果を得るためには適している。静脈内投与する場合は、一日当たり用量は一般的に約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。特に比較的高用量を投与する場合は、一日当たり用量を数回、例えば２回、３回または４回に分割投与することができる。個体の応答に応じて、適宜、上記した一日当たり用量を増量または減量することが必要である。
【０１５２】
ヒトの医薬および家畜用の医薬として医薬活性化合物を使用するほかに、所望の用途に対して適している式Ｉの化合物およびその塩および誘導体は更に、診断目的、例えば細胞試料または組織試料のインビトロの診断において、および、ＶＬＡ−４のブロッキングまたは細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用への影響が望まれる生化学的研究における補助剤または研究用材料として使用することができる。式Ｉの化合物およびその塩はまた、例えば残基または官能基を修飾または導入することにより、例えば官能基のエステル化、還元、酸化または他の変換により、式Ｉの化合物から得ることのできる他の化合物、特に他の医薬活性化合物を調製するための中間体としても使用できる。
【実施例１】
【０１５３】
塩酸（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）酪酸
【化３７】
2005504033.tif 000038
【０１５４】
１ａ）４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジルアルコール
３−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール１５ｇ（８１．８ミリモル）を氷冷しながら、Ｐｄ／Ｃ（１０％；水５０％）１．３ｇ上でメチルｔ−ブチルエーテル５００ｍｌ中に水素化した。水素摂取終了後、触媒を濾去し、２−メチルフェニルイソシアネート１０．１４ｍｌ（８１．８ミリモル）を攪拌しながら３０分以内で濾液に添加した。反応混合物を１夜放置し、沈殿固体を吸引濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。収量：２０．５ｇ（８８％）。
【０１５５】
１ｂ）４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジルクロリド
塩化チオニル７．６５ｍｌ（１０４．８ミリモル）を氷冷しながらジクロロメタン３００ｍｌ中の実施例１ａ）の化合物１５ｇ（５２．４ミリモル）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、１夜放置し、その後ヘプタン１０００ｍｌに注ぎ込んだ。ヘプタンを分離した油状物から傾瀉除去した。その後、残存物を再びヘプタンでスラリー化し、ヘプタンを傾瀉除去した。この操作をさらに２回繰り返した。その後、残存物をジクロロメタンに溶解し、この溶液を氷冷ジイソプロピルエーテル８００ｍｌに注ぎ込んだ。この混合物を氷冷しながら２時間攪拌し、生成物を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。五酸化リン上に乾燥後、標題化合物１２ｇ（７５％）を得た。
【０１５６】
１ｃ）ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオネート
ジオキサン１６０ｍｌ中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸１０ｇ（７７．５ミリモル）の懸濁液に、０℃でｐＨが８から９になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。その後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１６．９ｇ（７７．５ミリモル）を添加し、アイスバスを除去し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をさらに添加し、ｐＨを８から９に保持した。混合物を１夜放置した後、真空下にジオキサンを除去し、水相に酢酸エチルを添加し、相を分離した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ４．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。残存物をジクロロメタン１０００ｍｌに溶解し、ベンジルアルコール５３．４ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン８．３７ｇおよびＤＣＣ１８．８ｇを添加した。混合物を６時間攪拌後、１夜放置し、濾過し、濾液を濃縮し、９０％トリフルオロ酢酸３００ｍｌを残存物に添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌後、トリフルオロ酢酸を真空下に除去し、残存物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用したシリカゲル上で２回クロマトグラフに付した。収量：１１．４８ｇ（６８％）。
【０１５７】
１ｄ）（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）３２１ｍｇおよびＤＣＣ４．７５ｇ（２３．７ミリモル）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）１００ｍｌ中の２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（２−アミノ−２−メチルプロピオン酸およびメチルクロロホルメートから調製）３．８２ｇおよび実施例１ｃ）の化合物５．２ｇ（２３．７ミリモル）の溶液に添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を１夜放置後、濾過し、ＴＨＦを真空下に除去し、残存物をメチルｔ−ブチルエーテルに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4水溶液でそれぞれ２回ずつ洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過後、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％；水５０％）の存在下に水素化した。触媒を濾去し、水５００ｍｌおよび炭酸ナトリウム１０．１ｇを有機相に添加した。抽出および相の分離に次いで水相を１００℃で２４時間攪拌し、その後１夜放置した。６Ｎ塩酸５００ｍｌを添加し、水相をメチルｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過後、真空下に濃縮した。残存物をジイソプロピルエーテルを使用して結晶化し、生成物を濾過した。収量：２．８８ｇ（５１％）。
【０１５８】
１ｅ）（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
アルゴン下に−４０℃でｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ）９．４４ｍｌを無水ＴＨＦ６０ｍｌ中の実施例１ｄ）の化合物２．８５ｇ（１１．８ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌後、０℃に戻し、Ｎ−メチル−２−ピロリドン２０ｍｌ中の実施例１ｂ）の化合物３．６ｇ（１１．８ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を０℃に戻し、０℃で２時間攪拌放置した。１Ｎ塩酸１５ｍｌを添加し、ＴＨＦを真空下に除去した。残存物をメチルｔ−ブチルエーテル３００ｍｌに注ぎ込んだ。相を分離し、有機相を水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過後、真空下に濃縮した。残存物をプリペラティブＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を濃縮、続いて凍結乾燥後、標題化合物１．３３ｇ（２２％）を得た。
【０１５９】
１ｆ）（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド
氷冷しながらＴＯＴＵ１．２９ｇ（３．９３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン１．２６ｍｌ（７．７４ミリモル）を無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）３０ｍｌ中の実施例１ｅ）の化合物２ｇ（３．９３ミリモル）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン３８４ｍｇ（３．９３ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過および真空下に溶媒を除去後、残存物を酢酸エチル／ヘプタン（７／３）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフに付した。生成物画分を濃縮し、標題化合物１．８４ｇ（８５％）を得た。
【０１６０】
１ｇ）（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパナール
リチウムアルミニウムハイドライド１６０ｍｇ（３．７７ミリモル）を−７２℃で無水ＴＨＦ９０ｍｌ中の実施例１ｆ）の化合物１．８ｇ（３．２６ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ4溶液を加えてｐＨ値を４に設定し、ジクロロメタンを添加し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を５％クエン酸溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過し真空下に溶媒を除去後、得られた粗製の標題化合物を次の反応に直接使用した。
【０１６１】
１ｈ）ｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）ブチレート
ナトリウムシアノボロハイドライド２２２ｍｇ（３．５４ミリモル）をＴＨＦ／メタノール（９／１）２０ｍｌおよび酢酸０．２ｍｌ中の実施例１ｇ）の化合物５８６ｍｇ（１．１８ミリモル）およびｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノブチレート３７８ｍｇ（２．３７ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後塩化アンモニウム溶液に注ぎ込んだ。その後、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過し、溶媒を真空下に除去後、残存物を酢酸エチル／ヘプタン（２／１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフに付した。生成物画分を濃縮し、標題化合物２６３ｍｇ（３５％）を得た。
【０１６２】
１ｉ）塩酸（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）酪酸
実施例１ｈ）の化合物２５９ｍｇ（０．４０８ミリモル）をトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、溶液を室温で３時間放置した。反応混合物を真空下に濃縮後、残存物をジクロロメタンで２回処理し、各々真空下に濃縮した。残存物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９５／５／０．５／０．５）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフに付した。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し。残存物を凍結乾燥し、１Ｍ塩酸１．５当量で処理し、再び凍結乾燥した。標題化合物２００ｍｇ（８５％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：５８０．６（３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）酪酸＋Ｈ）+
【実施例２】
【０１６３】
塩酸エチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）ブチレート
【化３８】
2005504033.tif 000039
実施例１ｇ）の化合物５２０ｍｇ（１．０６ミリモル）およびエチル（Ｒ）−３−アミノブチレート３０４ｍｇ（２．３２ミリモル）から、実施例１ｈ）と同様にして標題化合物を調製した。塩酸塩に変換後の収量：１６４ｍｇ（２５％）。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：６０８．６（エチル３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−メチル−プロピオネート＋Ｈ）+
【実施例３】
【０１６４】
塩酸イソプロピル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）ブチレート
【化３９】
2005504033.tif 000040
実施例１ｇ）の化合物２．６２ｇおよびイソプロピル（Ｒ）−３−アミノブチレート１．４４ｇ（９．９１ミリモル）から実施例１ｈ）と同様にして標題化合物を調製した。酢酸エチル／ヘプタン（２／１）を使用した粗生成物のクロマトグラフィーに次いで、プリペラティブＨＰＬＣ法によるクロマトグラフ精製および塩酸塩変換により標題化合物８５５ｍｇ（２６％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：６２２．７（イソプロピル３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）ブチレート＋Ｈ）+
【実施例４】
【０１６５】
塩酸イソプロピル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオネート
【化４０】
2005504033.tif 000041
メタノール／酢酸（９９／１）２０ｍｌ中のイソプロピル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート７８０ｍｇ（３．７７ミリモル）および酢酸２２６ｍｇの溶液をメタノール／酢酸（９９／１）５０ｍｌ中の実施例１ｇ）の化合物１．８６ｇ（３．７７ミリモル）の溶液に添加した。ナトリウムシアノボロハイドライト７１０ｍｇ（１１．３１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌後、さらにナトリウムシアノボロハイドライド２３７ｍｇ（３．７７ミリモル）を添加し、さらに１時間後、イソプロピル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート３９０ｍｇ（１．８８５ミリモル）、酢酸１１３ｍｇおよびナトリウムシアノボロハイドライド２３７ｍｇ（３．７７ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌後、さらにナトリウムシアノボロハイドライド２３７ｍｇ（３．７７ミリモル）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨを４に調製し、メタノールを真空下に除去し、残存物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過後、濃縮、残存物の酢酸エチル／ヘプタン（１／１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフ精製、次いでプリペラティブＨＰＬＣ法による精製および塩酸塩変換により標題化合物９８０ｍｇ（３６％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：６８４．４（イソプロピル３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオネート＋Ｈ）+
【実施例５】
【０１６６】
塩酸エチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオネート
【化４１】
2005504033.tif 000042
【０１６７】
５ａ）（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド
実施例１ｄ）の化合物２５０ｍｇ（０．４９ミリモル）を、ジイソプロピルカルボジイミド１６７μｌ（１．０８ミリモル）およびＨＯＢＴ１４６ｍｇ（１．０８ミリモル）とともにジクロロメタン４ｍｌおよびアセトニトリル２ｍｌに溶解した。溶液を０℃に冷却後、アセトニトリル１ｍｌ中の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン１２０ｍｇ（１．２３ミリモル）の溶液およびジイソプロピルエチルアミン７１０μｌ（１．２３ミリモル）を添加した。１２時間後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（１／１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフ分離後、標題化合物２５０ｍｇ（９２％）を得た。
【０１６８】
５ｂ）塩酸エチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオネート
無水ＴＨＦ２ｍｌ中の実施例５ａ）の化合物３３５ｍｇ（０．６ミリモル）を−７８℃で無水ＴＨＦ２ｍｌ中のリチウムアルミニウムハイドライド２３ｍｇ（０．６ミリモル）の懸濁液に滴加した。０℃で１時間後、反応混合物をＫＨＳＯ4水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物およびエチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート２３４ｍｇ（１．２２ミリモル）を水素雰囲気下にＰｄ／Ｃ（１０％）２０ｍｇの存在下エタノール２０ｍｌ中で８時間振とうした。反応混合物を濾過し、真空下に濃縮した。プリペラティブＨＰＬＣ法によるクロマトグラフ精製に次いで、塩酸水溶液で反応させ、凍結乾燥して、標題化合物５０ｍｇ（１２％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：６７０．４（エチル３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオネート＋Ｈ）+
【実施例６】
【０１６９】
塩酸（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化４２】
2005504033.tif 000043
水酸化リチウム１Ｍ水溶液３６０μｌ（０．３６ミリモル）をメタノール３ｍｌ中の実施例５の化合物６０ｍｇ（０．０９ミリモル）に添加した。１２時間後、反応溶液を塩酸水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。プリペラティブＨＰＬＣ法によるクロマトグラフ精製に次いで、塩酸水溶液で反応させ、凍結乾燥して、標題化合物２１ｍｇ（３４％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：６４２．２（３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸＋Ｈ）+
【実施例７】
【０１７０】
塩酸（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）ブタノール
【化４３】
2005504033.tif 000044
【０１７１】
７ａ）ｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）ブチレート
氷冷しながら、ＴＯＴＵ６２６ｍｇ（１．９１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン３０８μｌ（１．８１ミリモル）を無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の実施例１ｅ）の化合物９７４ｍｇ（１．９１ミリモル）およびｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノブチレート３０５ｍｇ（１．９１ミリモル）の溶液に連続して添加した。混合物を室温で２時間攪拌後、溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル溶液をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で各々２回ずつ連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過した後、溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチル／ヘプタン（１／１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフに付した。収量：８８０ｍｇ（７１％）。
【０１７２】
７ｂ）塩酸（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）ブタノール
三フッ化ホウ素エーテレート４８μｌ（０．３８ミリモル）を無水ＴＨＦ４ｍｌ中の実施例７ａ）の化合物２５０ｍｇ（０．３８ミリモル）に添加した。反応溶液を８０℃に加熱し、ジクロロメタン中のボラン−ジメチルスルフィド１Ｍ溶液７６０μｌ（０．７６ミリモル）を添加した。４時間後、反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥した。濾過後、真空下に溶媒を除去し、プリペラティブＨＰＬＣ法によりクロマトグラフ精製し、次いで塩酸水溶液で反応させ、凍結乾燥して、標題化合物１２０ｍｇ（５６％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：５６６．３（３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）ブタノール＋Ｈ）+
【実施例８】
【０１７３】
塩酸（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロパノール
【化４４】
2005504033.tif 000045
本化合物を実施例７と同様に調製した。最初に調製したｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオネート１００ｍｇ（０．１４ミリモル）、三フッ化ホウ素エーテレート１８μｌ（０．１４ミリモル）およびジクロロメタン中のボラン−ジメチルスルフィド１Ｍ溶液２８０μｌ（０．２８ミリモル）から無水ＴＨＦ２ｍｌ中の標題化合物３５ｍｇ（４０％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：６２８．３（３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−フェニルプロパノール＋Ｈ）+
【実施例９】
【０１７４】
塩酸エチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート
【化４５】
2005504033.tif 000046
【０１７５】
９ａ）（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
アルゴン下に−４０℃でｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ）１６．５ｍｌを無水ＴＨＦ１２５ｍｌ中の（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸の代わりにＬ−ロイシンを使用して実施例１ｃ）および１ｄ）と同様にして調製）５ｇ（２０．６６ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を０℃に戻し、Ｎ−メチル−２−ピロリドン４０ｍｌおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン２０ｍｌ中の実施例１ｂ）の化合物６．２８ｇ（２０．６６ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、１Ｎ塩酸３０ｍｌを添加し、ＴＨＦを真空下に除去した。残存物を水３００ｍｌに注ぎ込んだ。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。その後、溶液をｔ−ブチルエーテル６００ｍｌに滴加した。沈殿物を濾去し、有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を真空下に除去した。残存物をプリペラティブＨＰＬＣ法により精製した。生成物画分を濃縮し、次いで凍結乾燥した後、標題化合物２．８４ｇ（２７％）を得た。
【０１７６】
９ｂ）（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−メトキシペンタンアミド
ジイソプロピルカルボジイミド１．８９ｍｌ（１２．２５ミリモル）およびＨＯＢＴ１．６５ｇ（１２．２５ミリモル）を無水ジクロロメタン３２ｍｌおよびアセトニトリル１２ｍｌ中の実施例９ａ）の化合物２．８４ｇ（５．５６ミリモル）の溶液に添加した。その後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン１．３５ｇ（１３．９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン２．３６ｍｌ（１３．９ミリモル）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。１夜放置後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液３００ｍｌに注ぎ込んだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過後、溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチル／ヘプタン（７／３）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフに付した。生成物画分を真空下に濃縮後、標題化合物２．６２ｇ（８８％）を得た。
【０１７７】
９ｃ）（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタナール
実施例５ｂ）に記載のとおり調製を行った。粗製の標題化合物を次の反応に直接使用した。
【０１７８】
９ｄ）塩酸エチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート
実施例９ｃ）の化合物２．４８ｇ（５．０１ミリモル）とエチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート１．９３ｇ（１０．０３ミリモル）の混合物を無水エタノール中のＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇ上に水素化した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を除去し、残存物をヘプタン／酢酸エチル（１／２）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフに付した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、プリペラティブＨＰＬＣ法により精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、ジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過し、溶媒を真空下に除去した後、残存物をアセトニトリル／水に溶解し、１Ｎ塩酸２当量を添加し、混合物を凍結乾燥した。収量：８５０ｍｇ（２５％）。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：６７２．５（エチル３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート＋Ｈ）+
【実施例１０】
【０１７９】
塩酸（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化４６】
2005504033.tif 000047
６Ｎ塩酸およびＴＨＦ中の実施例９の化合物１００ｍｇ（０．１４９ミリモル）の溶液を６０℃で４時間加熱した。ＴＨＦを真空下に除去し、残存物を凍結乾燥した。プリペラティブＨＰＬＣ法による精製に次いで、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９．５／０．５／０．０５／０．０５）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー、生成物画分の濃縮および２Ｎ塩酸の存在下の凍結乾燥により、標題化合物２０ｍｇ（２１％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：６４４．５（３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸＋Ｈ）+
【実施例１１】
【０１８０】
塩酸エチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンチルアミノ）ブチレート
【化４７】
2005504033.tif 000048
本化合物を実施例９と同様にして調製した。実施例９ｃ）の化合物２．２ｇ（４．４４ミリモル）およびエチル（Ｒ）−３−アミノブチレート１．１６ｇ（８．８９ミリモル）から、酢酸エチル／ヘプタン（２／１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによる粗生成物の精製、生成物画分の濃縮、凍結乾燥、塩酸塩への変換およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによる再精製後、標題化合物１４０ｍｇ（５％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：６１０．４（エチル３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンチルアミノ）ブチレート＋Ｈ）+
【実施例１２】
【０１８１】
塩酸（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンチルアミノ）酪酸
【化４８】
2005504033.tif 000049
本化合物を実施例１０と同様にして調製した。実施例１１の化合物１００ｍｇ（０．１６４ミリモル）から標題化合物１７．５ｍｇ（１８％）を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：５８２．５（３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンチルアミノ）酪酸＋Ｈ）+
【実施例１３】
【０１８２】
ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート
【化４９】
2005504033.tif 000050
メタノール／酢酸（９９／１）５ｍｌ中のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート（Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２，１８３（１９９１）およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１１２９（１９９４）と同様にして調製）２８５ｍｇ（１．０１３ミリモル）および酢酸６１ｍｇの溶液をメタノール／酢酸（９９／１）２０ｍｌ中の実施例１ｇ）の化合物４９９ｍｇ（１．０１３ミリモル）の溶液に添加した。その後、ナトリウムシアノボロハイドライド１９１ｍｇ（３．０３９ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。さらにナトリウムシアノボロハイドライド６４ｍｇ（１．０１３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、ｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート１４２ｍｇ（０．５０７ミリモル）、酢酸３０ｍｇ（０．５０７ミリモル）およびナトリウムシアノボロハイドライド６４ｍｇ（１．０１３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。さらにナトリウムシアノボロハイドライド６４ｍｇ（１．０１３ミリモル）を添加後、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した、その後、１Ｎ塩酸を添加してｐＨを４に調整した。メタノールを真空下に除去し、残存物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル／ヘプタンを使用したシリカゲル上のクロマトグラフに付し、その後プリペラティブＨＰＬＣ法により精製した。生成物画分の濃縮および凍結乾燥後、標題化合物２１４ｍｇ（２８％）を得た。
ＴＯＦ  ＥＳ（＋）−ＭＳ：７５８．４４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１４】
【０１８３】
塩酸（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化５０】
2005504033.tif 000051
９０％トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中の実施例１３の化合物２１４ｍｇ（０．２８２ミリモル）の溶液を室温で１．５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を真空下に除去し、残存物を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥した。塩酸塩に変換後、標題化合物２１０ｍｇ（９９％）を得た。
ＴＯＦ  ＥＳ（＋）−ＭＳ：７０２．４１（３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ）+
【実施例１５】
【０１８４】
塩酸イソプロピル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート
【化５１】
2005504033.tif 000052
本化合物を実施例１３と同様にして調製した。実施例１ｇ）の化合物４９９ｍｇ（１．０１３ミリモル）およびイソプロピル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート（相当するｔ−ブチルエステルの脱離により得られた（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸から調製）２７０ｍｇ（１．０１３ミリモル）から、酢酸エチル／ヘプタン（２／１）を使用したクロマトグラフィーによる粗生成物の精製、プリペラティブＨＰＬＣ法による精製および塩酸塩への変換後、標題化合物２２７ｍｇ（２９％）を得た。
ＴＯＦ  ＥＳ（＋）−ＭＳ：７４４．４８（イソプロピル３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート＋Ｈ）+
【実施例１６】
【０１８５】
ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート
【化５２】
2005504033.tif 000053
本化合物を実施例１３と同様にして調製した。実施例１ｇ）の化合物４９９ｍｇおよびｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２，１８３（１９９１）およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１１２９（１９９４）と同様にして調製）２６９ｍｇ（１．０１３ミリモル）から、酢酸エチル／ヘプタン（１／１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフ精製、プリペラティブＨＰＬＣ法による精製、生成物画分の濃縮および凍結乾燥後、標題化合物２３３ｍｇ（３１％）を得た。
ＴＯＦ  ＥＳ（＋）−ＭＳ：７４２．５９（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１７】
【０１８６】
塩酸（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
【化５３】
2005504033.tif 000054
９０％トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中の実施例１６の化合物２２９ｍｇ（０．３０９ミリモル）の溶液を室温で３時間放置した。トリフルオロ酢酸を真空下に除去し、残存物を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥した。塩酸塩に変換後、標題化合物１８１ｍｇ（８１％）を得た。
ＴＯＦ  ＥＳ（＋）−ＭＳ：６８６．５１（３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ）+
【実施例１８】
【０１８７】
塩酸イソプロピル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート
【化５４】
2005504033.tif 000055
本化合物を実施例１３と同様にして調製した。実施例１ｇ）の化合物４９９ｍｇおよびイソプロピル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（相当するｔ−ブチルエステルの脱離により得られた（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸から調製）２５７ｍｇ（１．０１３ミリモル）から、酢酸エチル／ヘプタン（１／１）を使用したクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次いでプリペラティブＨＰＬＣ法により精製し、その後塩酸塩に変換後、標題化合物１８５ｍｇ（２４％）を得た。
ＴＯＦ  ＥＳ（＋）−ＭＳ：７２８．５８（イソプロピル３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート＋Ｈ）+
【実施例１９】
【０１８８】
塩酸エチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート
【化５５】
2005504033.tif 000056
エタノール４０ｍｌおよび濃塩酸０．５ｍｌ中の実施例１５の化合物５００ｍｇ（０．６４ミリモル）の溶液を還流下に５０時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（１／１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、プリペラティブＨＰＬＣ法により精製し、塩酸塩に変換後、標題化合物２００ｍｇ（４１％）を得た。
ＴＯＦ  ＥＳ（＋）−ＭＳ：７３０．５８（エチル３−（２−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート＋Ｈ）+
【０１８９】
生物学的活性の検討
Ａ）Ｕ９３７／ＶＣＡＭ−１細胞付着試験
ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との間の相互作用に特異的な以下に記載する試験はこの相互作用に対する式Ｉの化合物の活性を調べるための試験法として用いられる。細胞結合相手、即ちＶＬＡ−４インテグリンは、白血球群に属するヒトＵ９３７細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １５９３）上の表面分子としてのその天然の形態で供給される。使用する特異的結合相手はヒトＶＣＡＭ−１の原形質外ドメインおよびＩｇＧｌサブクラスのヒト免疫グロブリンの定常部よりなる組み換えにより調製される可溶性融合蛋白である。
【０１９０】
ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧへのＵ９３７細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １５９３）の付着の測定試験
１．ヒトＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧおよびヒトＣＤ４−ＩｇＧの調製
ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１の重鎖の遺伝子配列（ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域）（Dr. Brian Seed. Massachusetts General Hospital, Boston, USAより入手、Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403参照）に連結したヒトＶＣＡＭ−１の細胞外ドメインを発現する遺伝子コンストラクトを用いた。可溶性融合蛋白ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧはヒトＶＣＡＭ−１の３種のアミノ末端細胞外免疫グロブリン様ドメインを含んでいた(Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403）。ＣＤ４−ＩｇＧ(Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347)を陰性対照の融合蛋白として用いた。組み換え蛋白は、標準的な操作法を用いてＣＯＳ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５１）にＤＮＡをＤＥＡＥ／デキストラン媒介トランスフェクトした後に可溶性蛋白として発現させた(Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994)。
【０１９１】
２．ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧへのＵ９３７細胞の付着の測定試験
２．１  ヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体溶液（５０ｍＭトリス中１０μｇ／ｍｌ、ｐＨ９．５）１００μｌ／ウェルの入った９６穴マイクロタイターテストプレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｂ）を室温で１時間インキュベートした。抗体溶液を除去した後、プレートをＰＢＳで１回洗浄した。
【０１９２】
２．２  ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）１５０μＬ／ウェルを０．５時間室温でプレート上インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去した後、プレートをＰＢＳで１回洗浄した。
【０１９３】
２．３  トランスフェクトされたＣＯＳ細胞の細胞培養上澄み１００μＬ／ウェルを１．５時間室温でプレート上インキュベートした。ＣＯＳ細胞をヒトＩｇＧ1のＦｃ部分にカップリングしたＶＣＡＭ−１（ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧ）の３つのＮ末端免疫グロブリン様ドメインをコードするプラスミドでトランスフェクトした。ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧの含量は約０．５〜１μｇ／ｍｌであった。培養上澄みを除いた後、プレートをＰＢＳで１回洗浄した。
【０１９４】
２．４  プレートを２０分間室温で、Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中１ｍｇ／ｍｌγ−グロブリン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μＭ  ＭｇＣｌ2、１００μＭ  ＭｎＣｌ2、１００μＭ  ＣａＣｌ2、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、ｐＨ７．５）１００μＬ／ウェルとともにインキュベートした。Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液を除去し、プレートをＰＢＳで１回洗浄した。
【０１９５】
２．５  結合緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μＭ  ＭｇＣｌ2、１００μＭ  ＭｎＣｌ2、１００μＭ  ＣａＣｌ2、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、ｐＨ７．５）２０μＬを導入し、被験物質を結合緩衝液１０μｌ中に添加し、プレートを２０分間インキュベートした。ＶＣＡＭ−１に対する抗体（ＢＢＴ、Ｎｏ．ＢＢＡ６）およびＶＬＡ−４に対するもの（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ、Ｎｏ．０７６４）を対照として使用した。
【０１９６】
２．６  Ｕ９３７細胞を２０分間Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液中でインキュベートし、次に１ｘ１０6／ｍｌの濃度およびウェル当たり１００μｌの量となるようにピペッティングした（終容量：１２５μｌ／ウェル）。
【０１９７】
２．７  プレートをゆっくり４５°の角度で停止緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ中１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μＭ  ＭｇＣｌ2、１００μＭ  ＭｎＣｌ2、１００μＭ  ＣａＣｌ2、ｐＨ７．５）に浸積し、過剰な液体を払い落とした。操作を反復した。
【０１９８】
２．８  ５０μＬ／ウェルの染料溶液（ＰＢＳ中１６．７μｇ／ｍｌヘキスト染料３３２５８、４％ホルムアルデヒド、０．５％トリトン−Ｘ−１００）／ウェルを１５分間プレート上でインキュベートした。
【０１９９】
２．９  過剰な液体をプレートから払い落とし、次にプレートをゆっくり４５°の角度で停止緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ中１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μＭ  ＭｇＣｌ2、１００μＭ  ＭｎＣｌ2、１００μＭ  ＣａＣｌ2、ｐＨ７．５）に浸積した。操作を反復した。次にプレートを、液体（停止緩衝液）が存在する状態で、サイトフロリメーター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中で測定した（感度：５、フィルター：励起光波長：３６０ｎｍ、発光波長：４６０ｎｍ）。
【０２００】
染色されたＵ９３７細胞から発射された光の強度はｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧに付着している、即ちプレート上に残存しているＵ９３７細胞の数の尺度であり、従ってこの付着を抑制する添加被験物質の能力の尺度となる。付着の５０％抑制をもたらすＩＣ50濃度は、被験物質の種々の濃度において観察された付着の抑制から計算した。
【０２０１】
３．結果
Ｕ９３７／ＶＣＡＭ−１細胞付着試験において以下の結果が得られた（ＩＣ50値ｎＭ（ナノモル／リットル）単位）。
2005504033.tif 000057
【０２０２】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は以下のモデルにおいて調べることができる。
【０２０３】
Ｂ）ラットにおける白血球付着試験
白血球付着モデルにおいて、式Ｉの化合物が白血球の付着に影響する能力をラット細静脈において調べる。後毛細管静脈の内皮細胞への白血球の付着は炎症反応における重要な工程とみなされる(J. M. Harlan, Blood 1985, 65, 513)。化学走性のサイトカインおよび細胞付着分子が能動的な役割を果たす十分に方向付けられた力学的な一連の事象が、血液から炎症領域に向けて白血球が収集される場合に起こる。ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４相互作用は白血球の付着および移出において、そして、種々の媒介物質およびサイトカインにより誘導されるマクロ分子に対する血管の浸透性の増大において、重要な役割を果たすことが解かっている(D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301)。本モデルにおいては、エンドトキシン、例えばチモサン、細菌毒素、例えばリポ多糖類（ＬＰＳ）またはフロイントのアジュバントの局所または全身注射を用いることにより、全身性の炎症または慢性関節リューマチを発症させ、これにより罹患した臓器領域に白血球を付着させ、移出させる。細血管内皮へのエンドトキシン誘発の付着増大を側定する。
【０２０４】
ビデオシステムを連結したカメラ倒立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）を用いて白血球の付着を測定する。チモサンまたは細菌毒素を少量のハロタン予備投与をおこなった雄性Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重約２５０ｇ）に注射する。対照動物には同じ容量の０．９％塩化ナトリウム溶液を与える。次に動物に単回投与として、または、複数回投与の形態で被験物質を皮下または経口投与する。測定を行なうために、ラットにウレタン１．２５ｇ／ｋｇを筋肉内注射して麻酔する。気管チューブを介して自発呼吸させる。調節可能な加熱ブランケットを用いて体温を３７℃に維持する。腸間膜を慎重に開腹部を通して顕微鏡テーブル内のサーモスタット（３７℃）上に露出させ、３７℃の流動パラフィンで被覆する。腸間膜の回盲領域を三本の平坦ニードルおよびプラスチシンを用いて定置する。組織が安定化する３０分の平衡化時間の後、１時間に渡り１０分間隔で細静脈２〜３セグメントにおいて計数することにより、直径２０〜３０μｍ、長さ約１００μｍの後毛管細静脈中で白血球の付着を測定する。白血球は３０秒以上安定である場合に内皮細胞に付着しているものと見なす。実験後、血液中の全白血球数およびフィブリノーゲン含有量を求める。被験物質によりもたらされた白血球付着の抑制は、対照動物と比較した場合の投与動物における付着白血球数の低下（％）として表す。
【０２０５】
Ｃ）マウス遅延型過敏症
遅延型過敏症（ＤＴＨ）モデルを用いて式Ｉの化合物の抗アレルギー作用または抗炎症作用を調べる。ＤＴＨは抗原性物質で感作することにより誘導される皮膚の炎症性反応である。相当する炎症性反応、および、炎症領域への白血球の収集をインビボで測定するために、被験物質を以下のマウスＤＴＨモデルにおいて使用する(T. B. Issekutz, J. Immunol. 1991, 147, 4178参照）。
【０２０６】
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの群（体重約２０ｇ）を強力な炎症性ＤＴＨ反応を誘導するオキサゾロンの３％溶液１５０μｌで皮膚剃毛部において表皮感作する。６日後、動物の右耳介に１％オキサゾロン溶液２０μｌを添加することにより反応を惹起する。被験物質は各々の場合において、皮下または経口で、反応惹起の４４時間前、反応惹起の２０時間前および反応惹起の４時間後に投与する。反応を惹起する直前、および、惹起２４時間後、ＭｉｔｕｔｏｙｏＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇマイクロメーターを用いて耳介の炎症性浮腫による右耳の厚みの変化を測定する。これらの２回の測定の差を群の各動物について求める。被験物質を投与した動物の差の平均値を未投与対照群と比較する。耳介浮腫の％抑制を物質の作用の尺度とする。
【０２０７】
Ｄ）モルモットにおける抗喘息作用
式Ｉの化合物が肺機能に影響する能力およびその抗喘息作用をG.Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1記載の方法に基づいてモルモットモデルにおいて測定することができる。この検討のための技術的準備はMoacevicの記載した詳細に従って行なわれる。体重３００〜５００ｇの雄性白色モルモットを使用する。動物をプレチスモグラフ（ＦＭＩ）中にいれ、パラメーターとして呼吸頻度および呼吸規模の初期値３点を記録する。このモデルにおいては、喘息性の呼吸は呼吸規模の低下（＝気管支収縮による呼吸容量の減少）および呼吸頻度の増大（＝反射反応）を特徴とする。喘息患者においては、この症状は呼吸困難として知られている。
【０２０８】
試験開始前２２日に、白色モルモットを卵アルブミン０．１％溶液で感作し、これを１ｍｌを連続２日動物当たり投与する。実験的喘息発作は１分間０．３％卵アルブミン溶液の吸入により誘導する。４０〜６０分の回復期の後、動物に水溶液として被験物質を吸入させる。その直後、０．３％卵アルブミン溶液を１分間投与する。その後の３０分間の回復期の後、動物に通常の空気を呼吸させる。この操作を２回反復する。喘息発作が致命的となってきたら、動物に酸素を与える。
【０２０９】
ヒツジにおける抗喘息作用は、例えば、Abraham et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 776に記載のとおり測定することができる。
【０２１０】
Ｅ）抗アテローム性動脈硬化症作用を以下の動物モデルにおいて調べることができる。
Ｅ１）新内膜形成のカフモデル
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系統の野生型マウスを育種業者Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld)より入手し、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ＡｐｏＥｔｍ１Ｕｎｃのホモ接合のＫＯマウスを（ＡｐｏＥ  ＫＯ）をThe Jackson Laboratory (Maine, USA)より入手する。全マウスとも実験開始時には１０〜１２週齢であり、２２℃の十分空調された部屋に保持する。管理照明プログラムの昼／夜期は各々１２時間に調節する。マウスには先ずペントバルビタールナトリウム６０ｍｇ／ｋｇ体重を腹腔内投与して麻酔する。次に各動物に更にキシラジン０．０１ｍｇ／１０ｇ体重を筋肉内投与する。
【０２１１】
マウスを仰臥位に固定し、両方の後肢の各々の内面を剃毛し消毒する。ここで左足の内側の皮膚を長さ約１ｃｍの長手方向の切開により開口させ、大腿動脈を周囲の組織および大腿静脈および坐骨神経から分離する。次に長さ約２ｍｍのポリエチレンチューブ片（内径０．５８ｍｍ、外形０．９６５ｍｍ、Becton Dickinson, Sparks, MD, USA)を長手方向に切り開き、大腿動脈周囲に設置し、プロレン糸（７／０、０．５メトリック、Ethicon, Norderstedt)を用いて固定する。次に皮膚を連続縫合により再度閉鎖する。右後肢も同様の方法で処置するがカフを大腿動脈周囲に設置しない。次に動物をそのケージに戻す。処置の進行開始後は動物に被験物質を毎日投与する。
【０２１２】
実験終了時に、腹腔内６０ｍｇペントバルビタールナトリウム／ｋｇ体重および筋肉内０．０１ｍｇキシラジン／１０ｇ体重で再度マウスを麻酔する。血管をその場に固定するために、各マウスに４％ホルマリン溶液を腹部大動脈に注射する。次に左右の大腿動脈を取り出す。カフ側約１ｍｍの領域を含む動脈の切片、カフそのものに封入されている切片、および、カフとは反対側の１ｍｍの血管領域を左側で除去する。右側では、この切片は操作中に単離されたのみでカフにより封入されていない領域に相当する。
【０２１３】
４％ホルマリン溶液で固定された左右の大腿動脈の切片を、ここでパラフィン包埋する。後にヘマトキシリンエオシン染色してソフトウエア支援（LeicaQWin、Leica  Imaging  Systems，Cambridge, GB)形態測定分析に付すための数点の切片をカフに包囲された左動脈の領域から、そして、右側の対照動脈の相当する領域から調製する。
【０２１４】
左大腿動脈のカフ包囲領域から得た３組織切片および右対照動脈の相当する領域から得た３切片をマウスに付き評価する。外弾性層、内弾性層および管腔と内皮の境界を作成した後、分析プログラムにより、管腔、新内膜および中膜の面積を計算する。これらの面積の大きさをμｍ2の単位で示す。化合物の作用は対照群と比較した場合の新内膜／中膜の比の減少により示される。
【０２１５】
Ｅ２）心臓移植
同種異系の心臓移植モデルにおいて、２種の遺伝子的に適合しないラットの系統の間で移植を行なう。このために、Ｗｉｓｔａｒ−Ｆｕｒｔｈラットをドナー動物として使用し、Ｌｅｗｉｓラットをレシピエント動物として使用する。動物は育種業者Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld, Germany)より入手する。体重２７０〜３３０ｇ、２．５〜３ヶ月齢の雄性Ｌｅｗｉｓラットおよび体重２００〜２５０ｇ、１．５〜２ヶ月齢のＷｉｓｔａｒ−Ｆｕｒｔｈラットを定常的な制御された条件下（温度１９〜２２℃、相対湿度５０〜５５％：管理照明プログラムの昼／夜期は各々１２時間に調節）に維持する。
【０２１６】
処置のために、ラットに３．３ｍｇキシラジン／ｋｇ体重および１１５ｍｇケタミン／ｋｇ体重の組み合わせを与える。麻酔作用が得られた後、レシピエントの腹部を正中切開により開口する。腹部大動脈と下大静脈を腎動脈および静脈および腸骨血管との間で相互に分離する。次に大動脈を血管クリップを用いて頭部側で閉鎖する。尾部側の末端において、２本の血管の周囲に絹糸を置き、固く絞る。２本目の絹糸は下大静脈の頭部側末端に緩く巻く。ドナー動物を屠殺し、大型の腹部血管を切断しながら腹腔を切開する。この時点をドナー臓器が虚血となる期間の開始点とする。次に横隔膜を切開し、心臓を露出させる。上および下大静脈を結紮し、心臓から遠位で切り通す。次に絹糸を用いて肺静脈上で大きく結紮する。次に肺大動脈および動脈をピンセットで持ち上げ、切り通す。この時点で移植片は血管系の血液残留物を含まなくなる。次に心臓を持ち上げ、大きい結紮部と共に肺から分離し、冷生理食塩水中に１〜２分間保存する。次に、ドナー臓器の大動脈および肺動脈からレシピエント動物の腹部動脈および下大静脈各々への末端−側面吻合を行なう。血管吻合が終了した後、静脈循環、次いで動脈循環を順次再開する。最後に、腹膜／筋肉縫合および皮膚縫合により再度腹腔を閉鎖する。血液循環の再開および短い回復期の後、移植された心臓は約１００〜１２０拍／分の洞性脈拍で拍動する。免疫抑制のために、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）を皮下（ｓｃ）または飲料水を介して経口で投与する。急性の拒絶期間を克服した後は、術後１５日目以降から２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量を５ｍｇ／ｋｇ体重の用量にまで減量することができる。注射は１日１回、朝に動物の頸部領域に行なう。
【０２１７】
皮下ＣＳＡ投与から経口ＣＳＡ投与への切り換えは術後２２日目に行ない、これにより急性の拒絶期間の克服を確認する。被験物質は手術時から１００日の期間に渡り投与する。観察期間（１００日）の終了時に動物を麻酔して腹腔を切開する。次に腹部血管から心臓を取り外し、その間、血管の切断端を温存し、次に切片化し、４％ホルマリン溶液に保存する。心臓の切片が固定された後、パラフィン包埋し、van Giesonの標準的な組織学的手法を用いて弾性腺維を染色する。新内膜の増殖、および、それに伴う血管管腔の狭窄化をAdams et alに従って分類する（Transplantation 1993, 56, 794)。内部の弾性層と内皮細胞との間の組織形成の増大を分類する。弾性腺維を顕在化させるVan Giesonの特殊染色により評価が容易になる。化合物の作用は、対照群と比較した場合の新内膜増殖の低減、即ち移植片のアテローム性動脈硬化の低減により示される。
【０２１８】
Ｅ３）ＡｐｏＥノックアウト（ＫＯ）マウスにおけるアテローム性動脈硬化症モデル
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ＡｐｏＥｔｍ１Ｕｎｃのホモ接合のＫＯマウスを（ＡｐｏＥ  ＫＯ）をThe Jackson Laboratory (Maine, USA)より入手する。全マウスとも実験開始時には１０〜１２週齢であり、２２℃の十分空調された実験動物用の標準的な飼育床（Altromin，Lage）上で飼育する。管理照明プログラムの昼／夜期は各々１２時間に調節する。動物には４ヶ月間被験物質を投与する。
【０２１９】
実験終了時に、腹腔内６０ｍｇペントバルビタールナトリウム／ｋｇ体重および筋肉内０．０１ｍｇキシラジン／１０ｇ体重でマウスを麻酔する。次に心臓および大動脈弓および下行胸部大動脈を摘出し、４％ホルマリン溶液に固定する。下行大動脈は脂肪性の患部を染色するためにオイルレッドＯで処理する。脂肪性患部の形態測定分析は顕微鏡（Leitz DM RBE型、Leica, Bensheim)、これに接続した制御部（ＣＦ  １５ＭＣＣ型、Kappa Messtechnik, Gleichen)を有するカメラ、および、コンピューター(Leica, Bensheim)を用いて行なう。測定は画像分析用のコンピュータープログラムを用いて行なう（LeicaQWin、Leica  Imaging  Systems，Cambridge, GB)。心臓および大動脈弓を長手方向に切開し、ヘマトキシリンエオシン染色して形態測定分析に付す。１５〜２０個の切片を各場合において評価する。更に別の切片をマクロファージおよびＴリンパ球について免疫組織学的に検査する。化合物の作用は対照群と比較した場合の大動脈におけるプラークの形成の低減により示される。
【０２２０】
Ｆ）心臓保護作用は例えば以下の動物モデルで検討することができる。
ラットにおける心臓梗塞の大きさ
２．５〜３ヶ月齢で体重２７０〜３３０ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラットを育種業者Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld, Germany)より入手する。動物は定常的な制御された条件下（温度１９〜２２℃、相対湿度５０〜５５％：管理照明プログラムの昼／夜期は各々１２時間に調節）に維持する。処置のために、ラットに３．３ｍｇキシラジン／ｋｇ体重および１１５ｍｇケタミン／ｋｇ体重の組み合わせを与える。次に動物に挿管し、３０％酸素で換気する。胸部を剃毛し、殺菌し、左外側胸部切開により開口する。左冠動脈を左心耳下部２〜３ｍｍで４８時間または４週間永久的に結紮するか、３０分間結紮した後４７．５時間または４週間再灌流する。
【０２２１】
処置後、胸部を再度閉鎖し、自発呼吸が開始した後は抜管する。被験物質を結紮３０分後、または、再灌流直前に投与する。次に動物に毎日被験物質を投与する。実験終了時に、３．３ｍｇキシラジン／ｋｇ体重および１１５ｍｇケタミン／ｋｇ体重の組み合わせを与えて再度麻酔する。壁部運動分析のために、心臓が再灌流した動物を核磁気共鳴撮影で検査する。心臓が再灌流しなかった動物では心室圧力および収縮性を測定するための先端カテーテルを頚動脈から左心室に導入する。その後、全動物の心臓を摘出し、langendorff装置中、退行的に、大動脈を介して１％エバンズブルー溶液で３７℃で灌流することにより、危険な解剖学的領域および非虚血領域を調べる。その後、心臓を５〜６個の薄片に切片化し、生存心組織および死滅心組織を調べるために２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド溶液中１５分間インキュベートする。危険領域および梗塞領域の面積測定は、カメラ(Leica, Bensheim)および連結した分析ソフトつきコンピューター装置(Leitz, Bensheim)を用いて行なう。危険領域面積は左心室＋中隔を基にした％で、梗塞領域は危険領域面積を基にした％で表す。化合物の作用は対照群と比較した場合の危険領域の面積を基にした梗塞領域の低減により示される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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