(57)【要約】【化１】2005504808.tif 000322本発明は一般的に式（Ａ）のナフチリジン誘導体に関し、ここでＵ、Ｘ、ＹおよびＺの一方は窒素でありそして他方はＣ−Ｒであり、ここでＲは水素または置換基である。より特に、本発明は１，６−ナフチリジン誘導体およびその誘導体を含有する製薬学的に許容可能な組成物に関する。本発明の方法は糖尿病および関連症状の処置のための本発明のナフチリジン誘導体の投与を含んでなる。
2005504808.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
2005504808.tif 000312
［式中、
Ｒ１’は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１’は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０はニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素数１−６のアシル、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１１、炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｒ１３は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数３−６のシクロアルキル、および炭素数４−６のシクロアルケニルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数３−６のシクロアルキル、および炭素数４−６のシクロアルケニルから選択され、
Ａは炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、および炭素数１−８のハロアルキルから選択され、
Ｒ９はヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ｏ−Ａ−Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、或いは
Ｒ９は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ９は３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１４は炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＲ１’に関する条件として、ＡがＣＨ２である場合には、Ｒ９は場合により置換されていてもよいビフェニルでなく、
Ｒ２’はＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１７、およびＯＲ１７から選択され、
Ｒ１５は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、Ａ−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１８から選択され、
Ｒ１８は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、および炭素数２−６のアルキニルから選択され、これらの全ては１−３個のハロゲンまたは炭素数１−６のアルコキシで置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８はＡ−Ｒ９であり、
Ｒ１６は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１６は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、または３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１７は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、および炭素数２−８のアルキニル、炭素数１−８のハロアルキル、Ａ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１７は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３’は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３’は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１９Ｒ２０、Ａ−ＯＲ１９、Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０、およびＡ−Ｒ２０から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１９およびＲ２０は独立して炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ４’は＝Ｏ、＝Ｓ、およびＯＲ２１から選択され、
Ｒ２１は水素であるか、或いは
Ｒ２１は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子と１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、炭素数１−８のハロアルキル、炭素数１−８のアルコキシ、炭素数１−８のハロアルコキシ、炭素数３−８のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
ＱはＯおよびＳ（＝Ｏ）０−２から選択され、
Ｒ２２は水素、炭素数１−８のアルキル、炭素数１−８のハロアルキル、および炭素数３−８のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３はヒドロキシ、炭素数１−８のアルコキシ、炭素数１−８のハロアルコキシ、および炭素数３−８のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３は炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＡ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関する条件として、Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−８のアルコキシ、炭素数１−８のハロアルコキシ、および炭素数３−８のシクロアルコキシから選択される場合には、ＡはＣＨでなく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５は独立して炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５は独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−９個の炭素原子と１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０は、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−９個の炭素原子と１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２９は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよい］
の化合物およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類。
【請求項２】
Ｒ４’が＝Ｏである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３’が炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルから選択され、これらの両者は１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３’が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１９Ｒ２０、Ａ−ＯＲ１９、Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０およびＡ−Ｒ２０から選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１９およびＲ２０が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキルおよびＡ−Ｒ９から選択されるか、或いはＲ１９およびＲ２０が独立してフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ３’が炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルから選択され、これらの両者は１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３’が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１９Ｒ２０、Ａ−ＯＲ１９、Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０およびＡ−Ｒ２０から選択され、そして
Ｒ４’＝Ｏである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１９およびＲ２０が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキルおよびＡ−Ｒ９から選択されるか、或いはＲ１９およびＲ２０が独立してフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ２’がＮＲ１５Ｒ１６である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ１５が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数３−８のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、Ａ−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８、並びにＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１８から選択され、
Ｒ１８がフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−６のシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８が炭素数１−６のアルキルであり、これは１−３個のハロゲンまたは炭素数１−６のアルコキシで置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８がＡ−Ｒ９であり、そして
Ｒ１６が炭素数１−６のアルキルおよびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１６がフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、または３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、
請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ２’がＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ３’が炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルから選択され、これらの両者は１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３’が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１９Ｒ２０、Ａ−ＯＲ１９、Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０およびＡ−Ｒ２０から選択され、そして
Ｒ４’が＝Ｏである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１５が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数３−８のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、Ａ−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８、並びにＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１８から選択され、
Ｒ１８がフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−６のシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８が炭素数１−６のアルキルであり、これは１−３個のハロゲンまたは炭素数１−６のアルコキシで置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８がＡ−Ｒ９であり、そして
Ｒ１６が炭素数１−６のアルキルおよびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１６がフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、または３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、
請求項９の化合物。
【請求項１１】
【化２】
2005504808.tif 000313
【化３】
2005504808.tif 000314
よりなる群から選択される、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１９およびＲ２０が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキルおよびＡ−Ｒ９から選択されるか、或いはＲ１９およびＲ２０が独立してフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項９の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５’が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数４−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’が水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｒ２２が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、および炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数４−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＡ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関する条件として、Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択される場合には、ＡはＣＨでなく、
Ｒ２４およびＲ２５が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−５個の炭素原子および１−３個のヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６が炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０が炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、そして
Ｒ２９が炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項１または９の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５’が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’が水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４から選択され、
Ｒ２２が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、および炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２４およびＲ２５が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子および１−３個のヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、そして
Ｒ２９が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
【化４】
2005504808.tif 000315
【化５】
2005504808.tif 000316
よりなる群から選択される、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７’が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数４−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’が水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｒ２２が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、および炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数４−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＡ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関する条件として、Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択される場合には、ＡはＣＨでなく、
Ｒ２４およびＲ２５が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子および１−３個のヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／またはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／またはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／またはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／またはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２９が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項１または９の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７’が炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、これの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、またはＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’が水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｒ２２が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、および炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２４およびＲ２５が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子および１−３個のヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを形成し、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２９が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
【化６】
2005504808.tif 000317
【化７】
2005504808.tif 000318
よりなる群から選択される請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８’が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数４−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ８’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ８’が水素、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｒ２２が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、および炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＡ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関する条件として、Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択される場合には、ＡはＣＨでなく、
Ｒ２４およびＲ２５が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子および１−３個のヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを形成し、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２９が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項１または９の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８’が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ８’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、またはＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６で置換されていてもよく、或いは
Ｒ８’が水素、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｓ（＝Ｏ）０−２−Ｒ２９、Ｓ（＝Ｏ）０−２−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｒ２２が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、および炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２４およびＲ２５が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、単環式へテロアリールを形成し、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２９が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
【化８】
2005504808.tif 000319
【化９】
2005504808.tif 000320
よりなる群から選択される請求項２０の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩ
【化１０】
2005504808.tif 000321
［式中、
Ｒ１’は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１’は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０はニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素数１−６のアシル、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１１、炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｒ１３は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数３−６のシクロアルキル、および炭素数４−６のシクロアルケニルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数３−６のシクロアルキル、および炭素数４−６のシクロアルケニルから選択され、
Ａは炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、および炭素数１−８のハロアルキルから選択され、
Ｒ９はヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ｏ−Ａ−Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、或いは
Ｒ９は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ９は３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１４は炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＲ１’に関する条件として、ＡがＣＨ２である場合には、Ｒ９は場合により置換されていてもよいビフェニルでなく、
Ｒ２’はＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１５は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、Ａ−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１８から選択され、
Ｒ１８は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、および炭素数２−６のアルキニルから選択され、これらの全ては１−３個のハロゲンまたは炭素数１−６のアルコキシで置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８はＡ−Ｒ９であり、
Ｒ１６は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１６は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、または３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３’は炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルから選択され、これらの両者は１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３’は炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１９Ｒ２０、Ａ−ＯＲ１９、Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０およびＡ−Ｒ２０から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２０から選択され、或いは
Ｒ１９およびＲ２０は独立して炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ４’は＝Ｏ、＝Ｓ、およびＯＲ２１から選択され、
Ｒ２１は水素であるか、或いは
Ｒ２１は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ５’は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数４−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’は３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’は水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
ＱはＯおよびＳ（＝Ｏ）０−２から選択され、
Ｒ２２は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、および炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３はヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数４−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＡ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関する条件として、Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択される場合には、ＡはＣＨでなく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５は独立して炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５は独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０は、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、そして
Ｒ２９は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ７’およびＲ８’は独立して炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’およびＲ８’は独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’およびＲ８’は独立して水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択される］
の化合物およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類。
【請求項２３】
Ｒ４’が＝Ｏであり、
Ｒ１５が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数３−８のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、Ａ−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８、並びにＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１８から選択され、
Ｒ１８がフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−６のシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８が炭素数１−６のアルキルであり、これは１−３個のハロゲンまたは炭素数１−６のアルコキシで置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８がＡ−Ｒ９であり、そして
Ｒ１６が炭素数１−６のアルキルおよびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１６がフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、または３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１９およびＲ２０が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキルおよびＡ−Ｒ９から選択されるか、或いはＲ１９およびＲ２０が独立してフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、そして
Ｒ５’が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’が水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４から選択され、
Ｒ２２が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、および炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２４およびＲ２５が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子および１−３個のヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを形成し、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２９が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ７’が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、またはＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’が水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｒ８’が炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ８’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、またはＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６で置換されていてもよく、或いは
Ｒ８’が水素、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｓ（＝Ｏ）０−２−Ｒ２９、Ｓ（＝Ｏ）０−２−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択される、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１’が炭素数１−８のアルキル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１’がフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ａが炭素数１−６のアルキル、および炭素数１−８のハロアルキルから選択され、
Ｒ９がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ｏ−Ａ−Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、或いは
Ｒ９がフェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１’がフェニルであり、これは１−３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
哺乳動物に有効量の請求項１または２２の化合物を投与することを含んでなる、糖尿病（１型または２型）、若年性成人期発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人期潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）、減損グルコース耐性（ＩＧＴ）、減損耐性グルコース（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘよりなる群から選択される疾病または症状を処置または予防する方法。
【請求項２７】
該疾病または症状が糖尿病（１型または２型）である、請求項２６の方法。
【請求項２８】
該疾病または症状が２型糖尿病である、請求項２７の方法。
【請求項２９】
ＰＰＡＲ−作用薬、インスリン感作剤、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース産出量低下化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤またはインスリンを請求項１または２２の該化合物と組み合わせて投与することをさらに含んでなる、請求項２６の方法。
【請求項３０】
該ＰＰＡＲ−作用薬がロシグリタゾンおよびピオグリタゾンから選択される、請求項２９の方法。
【請求項３１】
該スルホニルウレアがグリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、およびグリピジドから選択される、請求項２９の方法。
【請求項３２】
該インスリン分泌促進薬がＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣ／ＶＰＡＣ受容体作用薬、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、およびグリピジドから選択される、請求項２９の方法。
【請求項３３】
該α−グルコシダーゼ阻害剤がアカルボース、ミグリトールおよびボグリボースから選択される、請求項２９の方法。
【請求項３４】
該肝臓グルコース産出量低下化合物がメトホルミンである、請求項２９の方法。
【請求項３５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリック・アシド（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、血圧降下薬、または抗肥満薬を請求項１または２２の該化合物と組み合わせて投与することをさらに含んでなる、請求項２６の方法。
【請求項３６】
該抗肥満薬がβ−３作用薬、ＣＢ−１拮抗薬、およびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項３５の方法。
【請求項３７】
哺乳動物に有効量の請求項１または２２の化合物を投与することを含んでなる、糖質コルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、クロム親和細胞腫、および薬品誘発性糖尿病から選択される糖尿病の二次原因を処置または予防する方法。
【請求項３８】
哺乳動物に有効量の請求項１または２２の化合物を投与することを含んでなる、インスリン分泌促進薬に対する膵臓ベータ細胞の感受性を増加させる方法。
【請求項３９】
該インスリン分泌促進薬がＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣ／ＶＰＡＣ受容体作用薬、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、およびグリピジドから選択される、請求項３８の方法。
【請求項４０】
請求項１または２２に従う化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる、薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，６−ナフチリジン誘導体、それらを含有する薬剤組成物、並びに被験者における糖尿病および関連症状を処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の記述
糖尿病は、とりわけ糖尿病患者における上昇した血液グルコース水準により現れる減損されたグルコース代謝により特徴づけられる。元になる欠陥により、糖尿病は２つの主要な群に分類され、１型糖尿病すなわちインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は患者がかれらの膵臓腺中でインスリン生成性ベータ細胞を欠いた時に生ずる。２型糖尿病すなわちインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は減損した（ｉｍｐａｉｒｅｄ）ベータ細胞機能およびインスリン作用における変化のある患者で起きる。
【０００３】
１型糖尿病患者に対する最近の処置はインスリンの注射であるが、大多数の２型糖尿病患者はベータ細胞機能を刺激する薬剤またはインスリンに対する患者の組織感受性を増強させる薬剤で処置される。２型糖尿病を処置するために現在使用されている薬品は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、インスリン分泌促進剤、およびメトホルミンを包含する。
【０００４】
時間が経過すると、２型糖尿病患者のほぼ半数はこれらの薬剤に対する彼らの応答を失う。食事、運動、および経口投薬が血液グルコースを適切に調節しなくなった後に、インスリン処置が開始される。インスリン処置の欠点は、薬品注射の必要性、低血糖症の可能性、および体重増加である。
【０００５】
最近の処置に関する問題のために、２型糖尿病を処置するための新たな療法が要望されている。特に、正常な（グルコース−依存性）インスリン分泌を維持するための新たな処置が要望されている。そのような新薬は以下の特徴を有していなければならない：インスリン分泌を促進させるためのグルコースに対する依存性、すなわち、上昇した血液グルコースの存在下でのみインスリン分泌を刺激する化合物：低い一次および二次不全割合；並びに小島細胞（ｉｓｌｅｔ  ｃｅｌｌ）機能の保護。ここで開示される新たな療法を開発するための戦略はサイクリンアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）シグナル伝達機構およびインスリン分泌に対するその影響に基づいている。
【０００６】
グルコースの代謝がＡＴＰ−依存性Ｋ＋経路の閉鎖を促進し、それが細胞脱分極およびその後のＣａ＋＋経路の開放をもたらす。これは一方ではインスリン顆粒のエキソサイトーシスを生ずる。ｃＡＭＰはグルコースで刺激されるインスリン分泌の主要な調節物質である。しかしながら、グルコースの不存在下または低いグルコース濃度ではそれはインスリン分泌に対してたとえあるとしてもほんの少しの影響を有する（非特許文献１）。インスリン分泌に対するｃＡＭＰの影響はプロテインキナーゼＡ経路により伝達されると思われる。
【０００７】
下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ＶＩＰ、およびＧＬＰ−１のような内因性分泌促進剤はグルコース依存性方式でインスリン分泌を調節するためにｃＡＭＰ系統を使用する（非特許文献２）。また、ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）がｃＡＭＰ系統の調節に関連することが知られている。
【０００８】
ＰＡＣＡＰは膵臓ベータ細胞からのグルコース依存性インスリン分泌の有効な刺激剤である。３種のＰＡＣＡＰ受容体型（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３）が記載された（非特許文献３）。ＰＡＣＡＰのインスリン向性（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）作用はＧＴＰ結合性プロテインＧ類により伝達される。細胞内ｃＡＭＰの蓄積は一方ではベータ細胞中の非選択的カチオンキャンネルを活性化して［Ｃａ＋＋］ｉを増加させそしてインスリンを含有する分泌顆粒のエキソサイトーシスを促進する。
【０００９】
血管活性腸ペプチド（ＶＩＰ）は、最初に豚の上部小腸から単離された２８アミノ酸ペプチドである（非特許文献４、特許文献１）。このペプチドは、ヘロデルミン、セクレチン、ソマトスタチン類、およびグルカゴンを包含する構造的に関連のある小ポリペプチドのファミリーに属する。ＶＩＰの生物学的影響は、細胞内ｃＡＭＰシグナル伝達系に結合される膜−結合された受容体蛋白質の活性化により伝達される。これらの受容体は元来ＶＩＰ−Ｒ１およびＶＩＰ−Ｒ２として知られていたが、それらはその後にＰＡＣＡＰ−Ｒ２およびＰＡＣＡＰ−Ｒ３と同じ受容体であることが見出された。
【００１０】
ＧＬＰ−１は食後に腸のＬ−細胞から放出されそして内分泌ホルモンとして機能する（すなわち、それは膵臓ベータ細胞からのグルコースで誘発されるインスリン放出を増強させる）。それは、組織型に依存してグルカゴン遺伝子により特異的に発現される３７−アミノ酸ペプチドである。β−細胞中の上昇するｃＡＭＰ水準の有利な影響を証明する臨床データはＧＬＰ−１を用いて集められた。不十分に管理された２型糖尿病患者におけるＧＬＰ−１の注入は彼らの絶食（ｆａｓｔｉｎｇ）血液グルコース水準を正常化させ（非特許文献５）そしてより長い注入はベータ細胞機能を正常被験者のものまでに改良した（非特許文献６）。最近の報告は、ＧＬＰ−１が減損したグルコース耐性を有する被験者においてβ−細胞がグルコースに応答する能力を改良することを示した（非特許文献７）。しかしながら、これらの影響の全てがペプチドの短い半減期のために短命である。
【特許文献１】
米国特許第３，８７９，３７１号明細書
【非特許文献１】
ワインハウス（Ｗｅｉｎｈａｕｓ），Ａ．他、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）４７：１４２６−１４３５（１９９８）
【非特許文献２】
コマツ（Ｋｏｍａｔｓｕ），Ｍ．他、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）４６：１９２８−１９３８、（１９９７）
【非特許文献３】
ハーマー（Ｈａｒｍａｒ），Ａ．他、ファーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ）５０：２６５−２７０（１９９８）
【非特許文献４】
セイド（Ｓａｉｄ）およびマット（Ｍｕｔｔ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）１６９：１２１７−１２１８、１９７０
【非特許文献５】
グトニアク（Ｇｕｔｎｉａｋ），Ｍ．他、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２６：１３１６−１３２２、（１９９２）
【非特許文献６】
ラヒマン（Ｒａｃｈｍａｎ），Ｊ．他、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）４５：１５２４−１５３０、（１９９６）
【非特許文献７】
バーン（Ｂｙｒｎｅ）Ｍ．他、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）４７：１２５９−１２６５（１９９８）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、化合物、薬剤組成物、並びに糖尿病および関連症状を処置するためのそれらの使用方法に関する。本発明の化合物は、式（ＩＩ）
【００１２】
【化１】
2005504808.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｒ１’は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１’は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０はニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素数１−６のアシル、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１１、炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｒ１３は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数３−６のシクロアルキル、および炭素数４−６のシクロアルケニルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数３−６のシクロアルキル、および炭素数４−６のシクロアルケニルから選択され、
Ａは炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、および炭素数１−８のハロアルキルから選択され、
Ｒ９はヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ｏ−Ａ−Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、或いは
Ｒ９は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ９は３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１４は炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＲ１’に関する条件として、ＡがＣＨ２である場合には、Ｒ９は場合により置換されていてもよいビフェニルでなく、
Ｒ２’はＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１７、およびＯＲ１７から選択され、
Ｒ１５は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、Ａ−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１８から選択され、
Ｒ１８は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、および炭素数２−６のアルキニルから選択され、これらの全ては１−３個のハロゲンまたは炭素数１−６のアルコキシで置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８はＡ−Ｒ９であり、
Ｒ１６は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１６は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、または３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１７は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、および炭素数２−８のアルキニル、炭素数１−８のハロアルキル、Ａ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１７は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３’は炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３’は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１９Ｒ２０、Ａ−ＯＲ１９、Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０、およびＡ−Ｒ２０から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１９およびＲ２０は独立して炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ４’は＝Ｏ、＝Ｓ、およびＯＲ２１から選択され、
Ｒ２１は水素であるか、或いは
Ｒ２１は炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子と１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、炭素数１−８のハロアルキル、炭素数１−８のアルコキシ、炭素数１−８のハロアルコキシ、炭素数３−８のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
ＱはＯおよびＳ（＝Ｏ）０−２から選択され、
Ｒ２２は水素、炭素数１−８のアルキル、炭素数１−８のハロアルキル、および炭素数３−８のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３はヒドロキシ、炭素数１−８のアルコキシ、炭素数１−８のハロアルコキシ、および炭素数３−８のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３は炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＡ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関する条件として、Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−８のアルコキシ、炭素数１−８のハロアルコキシ、および炭素数３−８のシクロアルコキシから選択される場合には、ＡはＣＨでなく、
Ｒ２４およびＲ２５は独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５は独立して炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５は独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−９個の炭素原子と１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８は水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、並びに２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０は、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−９個の炭素原子と１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２９は炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９は炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９は３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよい］
の化合物およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類を包含する。
【００１４】
本発明の別の面は、
Ｒ１’が炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１’が炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０がニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素数１−６のアシル、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１１、炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｒ１３が炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数３−６のシクロアルキル、および炭素数４−６のシクロアルケニルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数３−６のシクロアルキル、および炭素数４−６のシクロアルケニルから選択され、
Ａが炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、および炭素数１−８のハロアルキルから選択され、
Ｒ９がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ｏ−Ａ−Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、或いは
Ｒ９が炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ９が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１４が炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＲ１’に関する条件として、ＡがＣＨ２である場合には、Ｒ９は場合により置換されていてもよいビフェニルでなく、
Ｒ２’がＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１５が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、Ａ−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１８から選択され、
Ｒ１８が炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８が炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、および炭素数２−６のアルキニルから選択され、これらの全ては１−３個のハロゲンまたは炭素数１−６のアルコキシで置換されていてもよく、或いは
Ｒ１８がＡ−Ｒ９であり、
Ｒ１６が炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、およびＡ−Ｒ９から選択され、或いは
Ｒ１６が炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、または３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３’が炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルから選択され、これらの両者は１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３’が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１９Ｒ２０、Ａ−ＯＲ１９、Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０およびＡ−Ｒ２０から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２０から選択され、或いは
Ｒ１９およびＲ２０が独立して炭素数６−１０のアリール、２−９個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数５−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニルはフェニルまたは２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールとさらに縮合されていてもよく、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ４’が＝Ｏ、＝Ｓ、およびＯＲ２１から選択され、
Ｒ２１が水素であるか、或いは
Ｒ２１が炭素数１−８のアルキル、炭素数２−８のアルケニル、炭素数２−８のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルケニル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ５’が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数４−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’が３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ５’が水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
ＱがＯおよびＳ（＝Ｏ）０−２から選択され、
Ｒ２２が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、および炭素数３−６のシクロアルキルから選択され、
Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択され、或いは
Ｒ２３が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数４−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２３が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
但しＡ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関する条件として、Ｒ２３がヒドロキシ、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、および炭素数３−６のシクロアルコキシから選択される場合には、ＡはＣＨでなく、
Ｒ２４およびＲ２５が独立して水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６が炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２６が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２６が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２７が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ２７が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２７が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ２８が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、或いは
Ｒ２８が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２８が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３０が炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、およびＡ−Ｒ２３から選択され、或いは
Ｒ３０が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ３０が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２５およびＲ３０が、それらが結合されている窒素原子と、一緒になって３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニル、または２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールを形成し、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、そして
Ｒ２９が炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、或いは
Ｒ２９が炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数３−６のシクロアルケニル、フェニル、２−５個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２、およびＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２９が３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキル、並びに３−６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ７’およびＲ８’が独立して炭素数３−６のシクロアルキル、フェニル、並びに２−５個の炭素原子と１−３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールから選択され、これらの全ては１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’およびＲ８’が独立して３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選択される１−２個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロシクロアルキルから選択され、並びに／或いはここで該ヘテロシクロアルキル中の１個もしくはそれより多い炭素原子はＣ（＝Ｏ）に酸化されてもよく、ここで該ヘテロシクロアルキルは１−３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、またはＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７’およびＲ８’が独立して水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のハロアルコキシ、炭素数３−６のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、およびＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選択される、
式（ＩＩ）の化合物およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類を包含する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法は、本発明の化合物の投与による１型および２型糖尿病を包含する糖尿病、並びに関連症状の処置または予防を提供する。関連症状は、若年性成人期発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人期潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）、減損グルコース耐性（ＩＧＴ）、減損耐性グルコース（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘを包含する。
【００１６】
別の態様では、本発明の方法はＰＰＡＲ−作用薬、インスリン感作剤、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース産出量低下化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤またはインスリンと組み合わせた本発明の化合物の投与を提供する。ＰＰＡＲ−作用薬はロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を包含する。スルホニルウレア類はグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、およびグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を包含する。インスリン分泌促進薬はＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣ／ＶＰＡＣ受容体作用薬、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、およびグリピジドを包含する。α−グルコシダーゼ阻害剤はアカルボース（ａｃａｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）を包含する。肝臓グルコース産出量低下化合物はメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）である。
【００１７】
別の態様では、本発明の方法はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸金属イオン封鎖剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、フィブリック・アシド（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、血圧降下薬、または抗肥満薬と組み合わせた本発明の化合物の投与を提供する。抗肥満薬はβ−３作用薬、ＣＢ−１拮抗薬、およびリパーゼ阻害剤を包含する。
【００１８】
本発明の別の態様では、糖尿病の二次原因、例えば糖質コルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、クロム親和細胞腫、および薬品誘発性糖尿病、の処置または予防方法が提供される。
【００１９】
最後に、本発明の方法は、本発明の化合物を投与することによる、インスリン分泌促進薬に対する膵臓ベータ細胞の感受性を増加させる方法を提供する。インスリン分泌促進薬はＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣ／ＶＰＡＣ受容体作用薬、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、およびグリピジドを包含する。
【００２０】
本発明は従って、糖尿病および関連症状の処置のための化合物および方法を提供する。本発明のこれらのおよび他の面は以下の記述および特許請求の範囲からより明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な記述
本発明は一般的に、式
【００２２】
【化２】
2005504808.tif 000004
【００２３】
［式中、Ｕ、Ｘ、ＹおよびＺの一方は窒素でありそして他方はＣ−Ｒであり、ここでＲは水素または例えば式（ＩＩ）に関して以上で記載されたようなＲ５’、Ｒ７’もしくはＲ８’の如き置換基である］
のナフチリジン誘導体に関する。Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は式（ＩＩ）に関して以上で定義されている通りである。本発明は、以上で記載された式（ＩＩ）の化合物並びに式（Ｉ）
【００２４】
【化３】
2005504808.tif 000005
【００２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ式（ＩＩ）のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ７’およびＲ８’に相当する］
の化合物にも関する。そのような化合物は、糖尿病および関連症状の処置において使用することができる。
【００２６】
１つの態様では、本発明は上記の式（ＩＩ）の化合物に関する。別の態様では、本発明はＲ１’がフェニルであり、それは１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ２’がＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ３’が炭素数３−６のシクロアルキル、３−６個の炭素原子とＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２およびＯから選択される１−２個のヘテロ原子を有するシクロアルキルから選択され、これらの両者は１−３個のＲ１０で置換されていてもよく、或いはＲ３’が炭素数１−６のアルキル、炭素数１−６のハロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１９Ｒ２０、Ａ−ＯＲ１９、Ａ−ＮＲ１９Ｒ２０およびＡ−Ｒ２０から選択され、そしてＲ４’が＝Ｏである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２７】
別の態様では、本発明は式（ＩＩ）の化合物の投与による糖尿病および関連症状の処置方法に関する。好ましい方法は２型糖尿病の処置に関する。本発明の方法では、式（ＩＩ）の化合物はＰＰＡＲ−作用薬、インスリン感作剤、スルホニルウレア類、インスリン分泌促進薬、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリンと組み合わせて投与することができる。別の態様では、式（ＩＩ）の化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリック・アシド誘導体、血圧降下薬または抗肥満薬と組み合わせて投与される。
【００２８】
本発明の他の方法では、式（ＩＩ）の化合物は糖尿病の二次原因を処置もしくは予防するためまたはインスリン分泌促進剤に対する膵臓ベータ細胞の感受性を増加させるために投与される。
一般的製造方法
本発明の化合物は既知の化学反応および工程の使用により製造することができる。それにもかかわらず、本発明の化合物の合成において読者を助けるために以下の一般的合成スキームが表示され、より詳細な具体例は以下で実施例を記述する実験部分に表示される。
【００２９】
一般的に、式（Ｉ）（Ｒ４は＝Ｏである）の化合物は適当に置換されたニコチン酸から工程図Ｉ〜ＩＶにまとめられた数種の経路により製造することができる。式（ＩＩ）（Ｒ４’は＝Ｏである）の化合物は適当に置換されたニコチン酸から工程図Ｖにまとめられた経路により製造することができる。工程図ＩおよびＶの間の類似性は、式（Ｉ）を合成するために使用される経路が式（ＩＩ）を合成するために適用できることを示している。工程図ＩＩ〜ＩＶに示された経路を使用して適当に置換されたニコチン酸から式（ＩＩ）を合成することができる。
【００３０】
【化４】
2005504808.tif 000006
【００３１】
【化５】
2005504808.tif 000007
【００３２】
【化６】
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【００３３】
【化７】
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【００３４】
以上の工程図で使用されるニコチン酸は商業的出所から購入することも、工程図ＶＩに従い製造することも、或いはこの分野における文献（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，４７５−４７７；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．２００２，３３；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，１３７１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，４６１８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２６７４；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０，１１５１；米国特許第３８３８１５６号など）に従い製造することもできるであろう。
【００３５】
【化８】
2005504808.tif 000010
【００３６】
式（Ｉ）（Ｒ４が＝Ｏである場合）および式（ＩＩ）（Ｒ４’が＝Ｏである場合）のさらなる操作がより様々に置換された化合物をもたらしうるであろう。これらの操作は、芳香族親核性置換、金属が介在する結合、還元、酸化、アミド生成などを包含する。
【００３７】
工程図ＶＩＩは、Ｒ２＝ＮＨＲ１６である場合の式（Ｉ）におけるアルキル化、並びにアミド、ウレア、およびスルホンアミド生成を説明する。同様な変換はＲ２’＝ＮＨＲ１６である場合の式（ＩＩ）において行なうことができるであろう。
【００３８】
【化９】
2005504808.tif 000011
【００３９】
工程図ＶＩＩＩおよびＩＸは、式（Ｉ）中のＲ３における変換を説明する。これらの変換は式（ＩＩ）中でＲ３’に適用することもできるであろう。
【００４０】
【化１０】
2005504808.tif 000012
【００４１】
工程図Ｘは式（Ｉ）中のＲ４の操作を説明し、それは式（ＩＩ）中のＲ４’に対して使用することもできるであろう。
【００４２】
【化１１】
2005504808.tif 000013
【００４３】
工程図ＸＩは式（Ｉ）中のＲ６の操作を説明する。これらの操作は式（Ｉ）中のＲ５およびＲ７、式（ＩＩ）中のＲ５’、Ｒ７’、およびＲ８’に適用することもできるであろう。
【００４４】
【化１２】
2005504808.tif 000014
【００４５】
工程図ＸＩＩは式（Ｉ）のＲ７に対する操作を説明する。これらの操作は式（Ｉ）中のＲ５、式（ＩＩ）中のＲ５’およびＲ７’に適用することもできるであろう。
【００４６】
【化１３】
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【００４７】
工程図ＸＩＩＩは式（Ｉ）のＲ５に対する操作を説明する。これらの操作は式（Ｉ）中のＲ７、式（ＩＩ）中のＲ５’およびＲ７’に適用することもできるであろう。
【００４８】
【化１４】
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【００４９】
工程図ＸＩＶは式（Ｉ）または（ＩＩ）中に存在する幾つかの官能基の変換を説明する。
【００５０】
【化１５】
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【００５１】
新規化合物の別の形態
本発明の化合物には、（ａ）それらの立体異性体、（ｂ）それらの製薬学的に許容可能な塩類、（ｃ）それらの互変異生体、（ｄ）それらの保護された酸類および共役酸類、並びに（ｅ）それらのプロドラッグも包含される。
（ａ）立体異性体
これらの化合物の立体異性体はエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ混合物およびそれらの組み合わせを包含しうるが、それらに限定されない。そのような立体異性体は、エナンチオマー出発物質を反応させることにより、または本発明の化合物の異性体を分離することにより、従来技術を用いて製造しそして分離することができる。異性体は幾何異性体を包含しうる。幾何異性体の例は二重結合を横切るシス異性体またはトランス異性体を包含するが、それらに限定されない。別の異性体も本発明の化合物に包括される。異性体は純粋な形態または上記の阻害剤の別の異性体との混合物状のいずれかで使用することができる。
（ｂ）製薬学的に許容可能な塩類
本発明の化合物の製薬学的に許容可能な塩類は、遊離酸類または遊離塩基類のアルカリ金属塩類を形成するかまたは付加塩類を形成するために普遍的に使用される塩類を包含する。塩の性質は、それが製薬学的に許容可能であるという条件以外は、厳密でない。適する製薬学的に許容可能な酸付加塩類は、無機酸からまたは有機酸から製造することができる。そのような無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸および燐酸である。適する有機酸類は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸種の有機酸類から選択することができる。有機およびスルホン酸種の有機酸の例は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタール酸およびガラクツロン酸並びにそれらの組み合わせを包含するが、それらに限定されない。
（ｃ）互変異生体
本発明の化合物の互変異生体は本発明により包括される。かくして、例えば、カルボニルはそのヒドロキシ互変異生体を包含する。
（ｄ）保護された酸類および共役酸類
保護された酸類はエステル類、ヒドロキシアミノ誘導体、アミド類およびスルホンアミド類を包含するが、それらに限定されない。
（ｅ）プロドラッグ
本発明はプロドラッグおよびプロドラッグの塩類を包含する。親化合物の性質を増強するためのプロドラッグの製造は当該技術で既知であり、そのような性質は溶解性、吸収性、生安定性および放出時間を包含する（引用することにより本発明の内容となる「薬剤投与形態およびドラックデリバリーシステム（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」（第６版）、アンセル（Ａｎｓｅｌ）他編集、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）発行、２７−２９頁、（１９９５）参照）。普遍的に使用されているプロドラッグは主要な薬品生変換反応（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の利点を有するように設計されそして本発明の範囲内であると考えることができる。主要な薬品生変換反応は、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロニド化、硫化およびアセチル化を包含する（引用することにより本発明の内容となるグッドマン・アンド・ギルマンの療法の薬理学的基礎（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（第９版）、編集者モリノフ（Ｍｏｌｉｎｏｆｆ）他、マックグロー−ヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）、１１−１３頁、（１９９６）参照）。
薬用量および処置処方
本発明の化合物の薬用量水準は典型的には１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．００５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、である。単一用量または分割用量のいずれかで与えられるｍｇ／ｋｇの１日用量基準では、薬用量は典型的には約０．００１／７５ｍｇ／ｋｇ〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５／７５ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ、の範囲である。
【００５２】
各々の薬品の合計１日用量は患者に対して単一用量でまたは複数の分割用量で投与することができる。典型的には、分割用量は１日当たり２〜６回、好ましくは１日当たり２〜４回、そしてさらに好ましくは１日当たり２〜３回、投与することができる。用量は、糖尿病症状に対する所望する調節を得るのに充分に有効な即時放出形態または持続放出形態でありうる。
【００５３】
本発明の組み合わせおよび組成物を用いて糖尿病症状もしくは障害を予防、処置、緩和もしくは軽減するためのまたはその他の方法で糖尿病症状を予防もしくは処置するための薬用量処方は種々の因子に応じて選択される。これらの因子は被験者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的症状、疾病の重篤度、投与形式、薬理学的考察点、例えば使用する特定の阻害剤の活性、効力、薬物動力学およびトキソコロジー、薬品伝達系統が使用されるか、並びに阻害剤が他の活性成分と共に投与されるかを包含するが、それらに限定されない。かくして、実際に使用される薬用量処方を広く変えることができ、従って上記の好ましい薬用量処方から逸脱することができる。
薬剤組成物
上記の症状および障害の予防または処置のために、本発明の化合物は化合物自体として投与することができる。或いは、製薬学的に許容可能な塩類が本発明の化合物のものと比べてより高いそれらの水溶性のために医学的用途に特に適する。
【００５４】
本発明の化合物は許容可能な担体と共に薬剤組成物の形態で投与することもできる。担体は、組成物の他の成分との相容性の点で許容可能でなければならず且つ受容者にとって耐えられないほど有害であってはならない。担体は固体もしくは液体または両者であることができ、そして好ましくは単位用量組成物、例えば錠剤、として化合物と共に調合され、それは薬用量形態の合計重量を基準として約０．０５〜約９５重量％の１種もしくは複数の活性化合物を含有できる。糖尿病症状の処置において有用な他の化合物を包含する他の薬理学的に活性な物質が存在することもできる。
【００５５】
本発明の活性化合物はいずれかの適当な方式により、好ましくはそのような方式に適する薬剤組成物の形態で、そして意図する処置に関して治療有効用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口的に、舌下に、鼻に、肺に、粘膜に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮下に、筋肉内にまたは局部的に投与することができる。単位用量調剤、特に例えば錠剤またはカプセル剤の如き経口投与可能な単位用量調剤、は一般的に例えば約０．００１〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．００５〜約１００ｍｇ、そしてより好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、の活性成分を含有する。製薬学的に許容可能な塩類の場合には、活性成分に関して以上で示された重量は塩から誘導される製薬学的に活性なイオンの重量をさす。
【００５６】
経口投与用には、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、塗布剤、液剤、シロップ剤または他の液体形態の形態でありうる。薬剤組成物は好ましくは特定量の活性成分を含有する薬用量単位の形態で製造される。口により投与される場合には、化合物は例えばラクトース、スクロース、澱粉粉末、アルカン酸類のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩類、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、そして次に簡便な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。
【００５７】
本発明の化合物の経口伝達は、当該技術で既知のように、幾つかの機構により胃腸管に対する薬品の即時伝達または長期もしくは持続的伝達を与えるための調剤を包含しうる。即時伝達調剤は経口液剤、経口懸濁剤、急速溶解性錠剤もしくはカプセル剤、舌下錠、崩壊性錠剤などを包含するが、それらに限定されない。長期もしくは持続的伝達調剤は小腸のｐＨ変化に基づく薬用量形態からの活性成分のｐＨ感受性放出、錠剤もしくはカプセル剤の緩慢侵食、調剤の物理的性質に基づく胃の中の保留、腸管の粘膜層に対する薬用量形態の生付着（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｏｎ）、または薬用量形態からの活性薬品の酵素方式放出を包含するが、それらに限定されない。意図する効果は、活性薬品分子が活性部位に伝達される期間を薬用量形態の操作により延長することである。かくして、腸溶調剤および調節放出腸溶調剤は本発明の範囲内である。適する腸溶調剤は酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロース並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン性重合体を包含する。
【００５８】
経口投与に適する薬剤組成物は、各々が予め決められた量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する分離単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、舐剤、または錠剤状で、粉剤もしくは顆粒剤として、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油滴型もしくは油中水滴型乳剤として、成形することができる。示されたように、そのような組成物はいずれかの適当な製剤方法により製造することができ、それは１種もしくは複数の阻害剤および担体（これは１種もしくはそれより多い補助成分を構成しうる）を一緒にする段階を含む。一般的に、１種もしくは複数の阻害剤を液体または微細分割状の固体担体或いは両者と密に混合し、そして次に、必要なら、生成物を成形することにより、組成物が製造される。例えば、阻害剤の粉末または顆粒を、場合により１種もしくはそれより多い補助成分と共に、圧縮するかまたは成形することにより、錠剤を製造することができる。適当な機械の中で、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１種もしくは複数の界面活性剤／分散剤と混合されていてもよい、自由流動性形態、例えば粉末または顆粒状、の化合物を圧縮することにより、圧縮錠剤を製造することができる。例えば、粉末状化合物を適当な機械の中で成形することにより、成形錠剤を製造することができる。
【００５９】
経口投与のための液体薬用量形態は、当該技術で普遍的に使用される不活性希釈剤、例えば水、を含有する製薬学的に許容可能な乳剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含しうる。そのような組成物は添加剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、並びに甘味剤、香味剤、および着香剤、を含んでなることもできる。
【００６０】
口内（舌下）投与に適する薬剤組成物は、着香されたベース、普通はスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカント、の中に本発明の化合物を含んでなるロゼンジ剤、並びに不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム、の中に阻害剤を含んでなるトローチ剤を包含する。
【００６１】
非経口投与用の調剤は、例えば、水性もしくは非水性の等張性殺菌性注射液剤または懸濁剤の形態でありうる。これらの液剤および懸濁剤は経口投与用の調剤中での使用に関して挙げられた１種もしくはそれ以上の担体または希釈剤を含有する殺菌性粉末または顆粒から製造することができる。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液の中に溶解させることができる。別の添加剤および投与形式は製薬業界で良く且つ広く知られている。
【００６２】
製薬学的に許容可能な担体は全ての上記のものなどを包括する。本発明の薬剤組成物はいずれかの既知の製剤技術、例えば成分の混合、により製造することができる。有効な調剤および投与工程に関する上記の考察は当該技術で既知でありそして標準的教本に記載されている。
使用方法
本発明は糖尿病並びに関連疾病および症状の処置方法も包含する。１つのそのような方法は、投与を必要とする被験者に対して治療有効量の１種もしくはそれ以上の式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を含んでなる。
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物は本発明の方法で疾病、例えば、１型および２型糖尿病を包含する糖尿病を処置するために使用することができる。そのような方法は糖尿病および糖尿病合併症の開始を遅らせうる。本発明の方法で式（ＩＩ）の化合物を使用して処置または予防することができる別の疾病および症状は、若年性成人期発症糖尿病（ＭＯＤＹ）（ヘルマン（Ｈｅｒｍａｎ）他、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）４３：３０（１９９４））、成人期潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）（ジメット（Ｚｉｍｍｅｔ）他、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）１１：２９９（１９９４））、減損グルコース耐性（ＩＧＴ）（真性糖尿病の分類に関する専門家委員会（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ダイアベーテス・ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ）２２（付録１）Ｓ５（１９９９））、減損耐性グルコース（ＩＦＧ）（チャールズ（Ｃｈａｒｌｅｓ）他、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）４０：７９６（１９９１））、妊娠性糖尿病（メツガー（Ｍｅｔｚｇｅｒ）、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）４０：１９７（１９９１））、および代謝症候群Ｘを包含する。
【００６４】
式（ＩＩ）の化合物は本発明の方法で糖尿病の二次原因を処置するために使用することもできる（真性糖尿病の分類に関する専門家委員会（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ダイアベーテス・ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ）２２（付録１）Ｓ５（１９９９））。そのような二次原因は、糖質コルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、クロム親和細胞腫、および薬品誘発性糖尿病を包含する。包含しうる薬品は、ピリミニル、ニコチン酸、糖コルチコイド類、フェニトイン、甲状腺ホルモン、アドレナリンβ興奮薬、α−インターフェロンおよびＨＩＶ感染症を処置するために使用される薬品を包含するが、それらに限定されない。
【００６５】
本発明の方法および化合物は単独で或いは糖尿病および関連症状の処置において当業者に既知である追加療法および／または化合物と組み合わせて使用することができる。或いは、ここに記載されている方法および化合物を、部分的にまたは完全に、組み合わせ療法で使用することができる。
【００６６】
式（ＩＩ）の化合物は、ＰＰＡＲ作用薬、スルホニルウレア薬品、非スルホニルウレア分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース産出量低下化合物、インスリンおよび抗肥満薬を包含する糖尿病の処置のための別の既知の療法と組み合わせて投与することもできる。そのような療法は式（ＩＩ）の化合物の投与の前に、同時にまたは後に行なうことができる。インスリンはインスリンの長期および短期の両方の作用形態並びに調剤を包含する。ＰＰＡＲ作用薬は、ＰＰＡＲ分割単位のいずれかの作用薬またはそれらの組み合わせを包含しうる。例えば、ＰＰＡＲ作用薬はＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲの分割単位の２種もしくは３種のいずれかの組み合わせを包含しうる。ＰＰＡＲ作用薬は、例えば、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を包含する。スルホニルウレア薬品は、例えば、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、およびグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を包含する。式（ＩＩ）の化合物と共に投与される場合に糖尿病の処置において有用でありうるα−グルコシダーゼ阻害剤はアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）を包含する。式（ＩＩ）の化合物と共に投与される場合に糖尿病の処置において有用でありうるインスリン感作剤はチアゾリジンジオン類および非チアゾリジンジオン類を包含する。式（ＩＩ）の化合物と共に投与される場合に糖尿病の処置において有用でありうる肝臓グルコース産出量低下化合物はメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、例えばグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）およびグルコファージＸＲ、を包含する。式（ＩＩ）の化合物と共に投与される場合に糖尿病の処置において有用でありうるインスリン分泌促進薬はスルホニルウレアおよび非スルホニルウレア薬品：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣ／ＶＰＡＣ受容体作用薬、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、およびグリピジドを包含する。ＧＬＰ−１は天然ＧＬＰ−１のものより長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体、例えば、脂肪酸誘導ＧＬＰ−１およびエキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）を包含する。本発明の１つの態様では、式（ＩＩ）の化合物はインスリン分泌促進薬と組み合わせて使用してインスリン分泌促進薬に対する膵臓ベータ細胞の感受性を増加させる。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物は本発明の方法で抗肥満薬と組み合わせて使用することもできる。抗肥満薬はβ−３作用薬、ＣＢ−１拮抗薬、食欲阻害剤、例えば、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（メリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ））、およびリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ジニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ））を包含する。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物は本発明の方法で糖尿病患者において脂質障害を処置するために普遍的に使用される薬品と組み合わせて使用することもできる。そのような薬品はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリック・アシド誘導体を包含するが、それらに限定されない。式（ＩＩ）の化合物は血圧降下薬、例えば、β−遮断薬およびＡＣＥ阻害剤、と組み合わせて使用することもできる。
【００６９】
そのような同時療法は２種もしくはそれ以上の薬品のいずれかの組み合わせ（例えばインスリン感作薬および抗肥満薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物）で投与することができる。そのような同時療法は上記のような薬剤組成物の形態で投与することができる。
用語
ここで使用される種々の用語を以下で定義する。
【００７０】
本発明の要素またはそれらの好ましい１つもしくは複数の態様を紹介する場合には、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」は１つもしくはそれ以上の要素が存在することを意味する。用語「含んでなる」、「包含する」および「有する」は総括的であることを意図しそして挙げられた要素以外の別の要素が存在することを意味する。
【００７１】
ここで使用される用語［被験者］は哺乳動物（例えば人間および動物）を包含する。
【００７２】
用語「処置」は、人間を包含する被験者が被験者の症状を直接的もしくは間接的に改良するかまたは被験者における症状もしくは障害の進行を遅らせる目的で医学的援助が行なわれるいずれかの工程、作用、適用、療法などを包含する。
【００７３】
句「治療的に有効な」は、糖尿病の症状もしくは疾病の重篤度における改良目標を達成するであろうが特定の治療処置に伴う悪い副作用を回避するかもしくは軽減するであろう各々の剤の投与量を意味する。
【００７４】
用語「製薬学的に許容可能な」は、当該品目が薬剤製品中での使用に適することを意味する。
【００７５】
用語「プロドラッグ」は、被験者に対する投与およびその後の吸収後にインビボで活性種に変換される薬品前躯体である化合物を包含する。インビボでの活性種への変換は典型的には幾つかの工程、例えば代謝変換、を介する。プロドラッグの一例は活性化合物のアシル化形態である。
【００７６】
以下の定義は化合物の構造に関する：以下で定義される基（ｇｒｏｕｐｓ）、基（ｒａｄｉｃａｌｓ）、または部分では、例えば炭素数１−８のアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルキルのように炭素数がしばしば特定される。２価の基が適切である場合の１価の基を示す用語の使用は２価の基を示すように解釈されそして逆もまた同じである。断らない限り、用語管理（ｔｅｒｍ  ｃｏｎｔｒｏｌ）の従来の定義および従来の安定な原子価が全ての式および基において考えられそして達成される。
【００７７】
例えば「Ａ−Ｑ−Ｒ」のような記号が使用される場合には、それは基Ａ、基Ｑおよび基Ｒを示された順序で結合することにより形成される基をさし、そしてこの基「Ａ−Ｑ−Ｒ」の結合は安定な構造を形成するための基Ａ上のいずれかの位置にある。基Ｑは安定な構造を形成するための基Ａ上のいずれかの位置にありそして基Ｒは安定な構造を形成するための基Ｑ上のいずれかの位置にある。
【００７８】
例えば「Ａ（ＯＲ’）−Ｒ」のような記号が使用される場合には、基Ａを基ＯＲ’および基Ｒの両者で置換することにより形成される基をさし、そしてこのそれは基「Ａ（ＯＲ’）−Ｒ」の結合は安定な構造を形成するための基Ａ上のいずれかの位置にある。基ＯＲ’および基Ｒは安定な構造を形成するための基Ａ上のいずれかの位置に結合することができる。
【００７９】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択されるハロゲン基をさす。
【００８０】
用語「アルキル」は飽和脂肪族炭化水素基をさす。「アルキル」は分枝鎖状および非分枝鎖状アルキル基の両者をさす。「アルキル」の例は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基および３〜１０個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキル基であるアルキル基を包含する。別の例は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基および３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキル基であるアルキル基を包含する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）などのような基により例示される。それは「Ａｌｋ」と省略することができる。「ａｌｋ」または「アルキル」接頭語を用いる組み合わせ用語は上記の「アルキル」の定義に従う同族体をさすことを理解すべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「アルキルアミノ」のような用語はそれぞれ酸素、硫黄、または窒素原子を介して第二の基に結合されたアルキル基をさす。
【００８１】
用語「ハロアルキル」は、１つもしくはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基をさす。この用語は、トリフルオロメチルの如き基により例示される。より好ましいハロアルキル基は、１つもしくはそれ以上のフルオロまたはクロロで置換されたアルキル基である。用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して第二の基に結合されたアルキル基をさす。
【００８２】
用語「アルケニル」はモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基をさす。モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。「アルケニル」は各々が場合により部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい分枝鎖状および非分枝鎖状の両方のアルケニル基をさす。「アルケニル」の例は、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状アルケニル基および３〜１０個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルケニル基であるアルケニル基を包含する。別の例は、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状アルケニル基および３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルケニル基であるアルケニル基を包含する。この用語は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルなどのような基により例示される。
【００８３】
用語「アルキニル」はモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基をさす。モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する。「アルキニル」は各々が場合により部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい分枝鎖状および非分枝鎖状の両方のアルキニル基をさす。「アルキニル」の例は、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状アルキニル基および４〜１０個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキニル基であるアルキニル基を包含する。別の例は、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状アルキニル基および４〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキニル基であるアルキニル基を包含する。この用語は、エチニル、プロピニル、オクチニルなどのような基により例示される。
【００８４】
用語「シクロアルキル」は以上で定義された通りのアルキル基の単または多環式同族体をさす。断らない限り、シクロアルキル環は安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子のところで結合することができ、そして、置換される場合には、安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子のところで置換されうる。シクロアルキル基の例は３〜１０個の炭素原子を含有する飽和シクロアルキル基である。別の例は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を包含する。例示シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナン、アダマンチルなどを包含する。
【００８５】
用語「シクロアルケニル」は以上で定義された通りのアルケニル基の単または多環式同族体をさす。断らない限り、シクロアルケニル環は安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子のところで結合することができ、そして、置換される場合には、安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子のところで置換されうる。シクロアルケニル基の例は４〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。別の例は４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基を包含する。例示シクロアルケニル基はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネンなどを包含する。
【００８６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つもしくはそれ以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子から独立して選択される１つもしくはそれ以上の原子により置換されている「シクロアルキル」の単または多環式構造をさす。窒素原子は場合により酸化もしくは第四級化されていてもよく、そして硫黄原子は場合により酸化されていてもよい。断らない限り、ヘテロシクロアルキル環は安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子またはヘテロ原子のところで結合することができ、そして、置換される場合には、安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子またはヘテロ原子のところで置換されうる。ヘテロシクロアルキル基の例は、２〜９個の炭素原子および窒素、酸素、または硫黄原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の例はモルホリノ、ピラジノ、テトラヒドロフラノなどを包含する。
【００８７】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、１つもしくはそれ以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子から独立して選択される１つもしくはそれ以上の原子により置換されている「シクロアルケニル」の単または多環式構造をさす。窒素原子は場合により酸化もしくは第四級化されていてもよく、そして硫黄原子は場合により酸化されていてもよい。断らない限り、ヘテロシクロアルケニル環は安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子またはヘテロ原子のところで結合することができ、そして、置換される場合には、安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子またはヘテロ原子のところで置換されうる。ヘテロシクロアルケニル基の例は、２〜９個の炭素原子および窒素、酸素、または硫黄原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和ヘテロシクロアルケニル基である。ヘテロシクロアルケニル基の例はジヒドロピラン、ジヒドロフランなどを包含する。
【００８８】
用語「シクロアルキルオキシ」は式−Ｏ−シクロアルキルの１価の基、すなわち酸素原子を介して第二の基に結合されるシクロアルキル基、をさす。
【００８９】
用語「アシル」は式−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキルの１価の基、すなわちカルボニル基Ｃ（＝Ｏ）を介して第二の基に結合されるアルキルまたはシクロアルキル基、をさし、ここで該アルキルはシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。アシル基の例は−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−シクロプロピル（シクロプロピルアセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ（フェニルアセチル）などを包含する。
【００９０】
用語「アリール」は、６−１０員の単または多環式芳香族炭素環、例えば、フェニルおよびナフチル、をさす。断らない限り、アリール環は安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子のところで結合することができ、そして、置換される場合には、安定な構造をもたらすいずれかの適当な炭素原子のところで置換されうる。用語「アリール」は、置換されていないアリール類並びに場合により下記の群：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅおよび−Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｃ１−Ｃ６アシル、チオール、アルキルチオ、カルボン酸、の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいアリール類をさす。全ての上記の置換は、安定な構造を形成するために場合により選択される基でさらに置換されうる。それは「Ａｒ」と省略することができる。「ａｒ」または「アリール」接頭語を用いたいずれの組み合わせも上記の「アリール」の定義に従う同族体をさすことを理解すべきである。例えば、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」のような用語はそれぞれ酸素、硫黄、または窒素原子を介して第二の基に結合されるアリール基をさす。
【００９１】
用語「ヘテロアリール」は安定な５−８員の（しかし、好ましくは、５もしくは６員の）単環式または８−１１員の二環式芳香族複素環式基をさす。各々のヘテロアリールは１−１０個の炭素原子並びに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有し、ここで硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、そして窒素原子は場合により酸化もしくは第四級化されていてもよい。断らない限り、ヘテロアリール環は安定な構造をもたらすいずれかの適当なヘテロ原子または炭素原子に結合されることができ、そして、置換される場合には、安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子またはヘテロ原子で置換されうる。用語「ヘテロアリール」は、置換されていないヘテロアリール類または場合により下記の群：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅおよび−Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｃ１−Ｃ６アシル、チオール、アルキルチオ、カルボン酸、の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいものを包含する。「ヘテロアリール」の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルのような基を包含する。「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」、「ヘテロアリールアミノ」のような用語はそれぞれ酸素、硫黄、または窒素原子を介して第二の基に結合されたヘテロアリール基をさす。
【００９２】
用語「場合による」または「場合により」は、その後に記載される事象もしくは環境が起きるかもしれずまたは起きないかもしれないこと、並びにその記述が事象または環境が起きる場合およびそれが起きない場合を包含することを意味する。例えば、「場合により置換されていてもよいアリール」はアリール基が置換されていてもまたは置換されていなくてもよいこと並びにこの記述が置換されたアリール基および置換基を有していないアリール基の両者を包含することを意味する。
【００９３】
当該技術の専門有機化学者により利用される略語の包括的リストはザ・ジャーナル・オブ・オータニック・ケミストリー（ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の各巻の第１版に最初に公表され、このリストは略語の標準リスト（Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）の表題の付いた表に典型的に示されている。そのリストに含まれる略語および当該技術の専門有機化学者により利用される全ての略語はここに引用することにより本発明の内容となる。
【００９４】
本発明の目的のためには、化学元素は元素の周期律表、ＣＡＳ版、ハンドブック・オブ・ケミストリー・アンド・フィジックス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ）、６７版、１９８６−８７、内表紙に従い同定される。
略語および頭字語
以下の略語が開示全体にわたり使用される場合には、それらは以下の意味を有する：
2005504808.tif 000018
2005504808.tif 000019
2005504808.tif 000020
製造実施例
本発明の化合物の製造実施例を以下の詳細な合成工程に示す。表１Ａおよび２Ａでは、各化合物の合成はそれらの例示製造段階に戻って指示される。表１Ｂおよび２Ｂでは、各化合物の提案された合成はそれらの例示製造段階に戻って参照される。
【００９５】
全ての反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の正圧で行なわれ、そして断らない限り磁気的に撹拌される。敏感な液体および溶液は注射器またはカニューレを通して移され、そしてゴム隔壁を通して反応容器に導入される。商業用等級の試薬および溶媒はさらなる精製なしに使用された。
【００９６】
断らない限り、用語「減圧下で濃縮」は約１５ｍｍＨｇにおけるビュッキ回転蒸発器の使用をさす。全ての温度は補正されずに摂氏度数（℃）で報告される。断らない限り、全ての部数および百分率は容量による。
【００９７】
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｍｅ４Ｓｉ（δ０．００）または残存するプロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかを有するバリアン・マーキュリー（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ）（３００ＭＨｚ）またはブルカー・アドバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ）（５００ＭＨｚ）分光計を用いて測定された。以下の詳細な同定には開示されていない合成された実施例のＮＭＲデータはそれらの対応する構造指定に一致する。
【００９８】
ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルは、四要素ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）、および電子噴霧イオン化付きフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱイオン捕獲質量分光計を装備したヒューレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＨＰＬＣを用いて得られた。スペクトルは１２０−１２００ａｍｕから可変イオン時間を用いて原料中のイオン数に応じて走査された。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを含む水中２％ＣＨ３ＣＮおよびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ中２％水であった。３．５分間にわたる１．０ｍＬ／分の流速における１０％Ｂから９５％への勾配溶離が０．５分間の初期保持および０．５分間の９５％における最終保持で使用された。合計操作時間は６．５分間であった。
【００９９】
元素分析はニュージャージー州マジソンのロバートソン・マクロリット・ラブス（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｓ）により行なわれた。以下の詳細な同定には開示されていないが行なわれた場合の元素分析の結果はそれらの対応する構造指定と一致する。
【０１００】
以下の具体例はここに記載された式（Ｉ）に関する本発明を説明するために表示されるが、それらは本発明の範囲を何ら限定するものと考えるべきでない。
中間体Ａ：
２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸
【０１０１】
【化１６】
2005504808.tif 000021
【０１０２】
方法１
亜硝酸ナトリウム（２．７３ｇ、３９．６ミリモル）の水（１５ｍＬ）中溶液を市販（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））の２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチンアミド（４．５ｇ、２２ミリモル）の濃硫酸中溶液にゆっくり加えると、熱および褐色気体が発生した。混合物を室温で１５分間にわたり撹拌し、そして次に７時間にわたり６０℃に加熱した。溶液を０℃に冷却しそして次に水（１５ｍＬ）を加えた。生じた白色沈澱を濾過により集めそしてヘキサンで洗浄した。水性濾液をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出しそして一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を白色沈澱と一緒にして２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸（４．３９ｇ、９７％）を白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：１．２０ｍｉｎ、ＭＨ＋：２０６．３。
方法２
濃硝酸（１４ｍＬ）を冷却された（０℃）濃硫酸（４３ｍＬ）に内部温度を１０℃より低く保ちながら加えた。添加後に、酸混合物を７０℃に加熱しそして市販（アボカド（Ａｖｏｃａｄｏ））の２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリル（２０．０ｇ、１０７ミリモル）を加えた。反応物の内部温度が１０５℃に達するまで温度を上昇させた。この時点で加熱を停止しそして２時間後にＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして強く撹拌しながら氷（１００ｇ）にゆっくり加えた。固体を濾過しそして冷水（１０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解しそして溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濃縮して２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸（２１．０ｇ、９６％）を白色固体状で与えた：Ｒｆ＝０．２０（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）。
中間体Ｂ：
２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノイルクロリド
【０１０３】
【化１７】
2005504808.tif 000022
【０１０４】
２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸（３．９４ｇ、１９．１ミリモル）の塩化チオニル（１８ｍＬ）中溶液を２時間にわたり８０℃に加熱した。冷却後に、溶液を真空中で濃縮して２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノイルクロリドを黄色油状で与えた。それをさらなる精製なしに次の段階に送った。この変換は塩化チオニルの代わりに触媒ＤＭＦと共に塩化オキサリルを用いて行なうこともできる。
中間体Ｃ：
３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロペノン
【０１０５】
【化１８】
2005504808.tif 000023
【０１０６】
前の反応からの２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノイルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液をＡｌＣｌ３（２．５４ｇ、１９．１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍＬ）中の冷却され（０℃）そして撹拌されたスラリー溶液にゆっくり加えた。１５分後に、塩化ビニリデン（１．５ｍＬ、１．８５ｇ、１９．１ミリモル）を混合物に滴下した。反応物を自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。混合物を氷上に注ぎそして氷スラリーを１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化した。撹拌を２０分間にわたり続けそして次に生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮して３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロペノン（４．２２ｇ、７７％）を黄色油状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．２５、ＭＨ＋：２８４．３、Ｒｆ＝０．４７（４：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。
中間体Ｄ：
１−（２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ビス−フェニルアミノ−プロペノン
【０１０７】
【化１９】
2005504808.tif 000024
【０１０８】
アニリン（４．０４ｍＬ、４４．４ミリモル）のＴＥＡ（６．２ｍＬ、４４．４ミリモル）中溶液を３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−プロペノン（４．２２ｇ、１４．８ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）中の冷却され（０℃）そして撹拌された溶液にゆっくり加えた。反応物を自然に室温に温めそして一晩にわたり撹拌した。溶媒のほとんどが除去されるまで混合物を真空中で濃縮しそして次に残渣を水で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。７：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが、１−（２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ビス−フェニルアミノ−プロペノンを黄色固体（２．２２ｇ、４０％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．２１ｍｉｎ、ＭＨ＋：３９８．２、Ｒｆ＝０．２７（２：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。
中間体Ｅ：
７−クロロ−５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−１Ｈ−［１，８］−ナフチリジン−４−オン
【０１０９】
【化２０】
2005504808.tif 000025
【０１１０】
１−（２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ビス−フェニルアミノ−プロペノン（２．１７ｇ、５．４５ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．１０ｇ、９．８１ミリモル）のジオキサン（５５ｍＬ）中混合物を一晩にわたり８０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが７−クロロ−５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（１．２９７ｇ、６６％）を橙色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．５２ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６２．３、Ｒｆ＝０．１８（１：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。この変換は例えばＤＭＦおよびＴＨＦの如き別の非プロトン性溶媒と例えばＮａＨの如き別の塩基との組み合わせを用いて行なうこともできる。
中間体Ｆ：
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【０１１１】
【化２１】
2005504808.tif 000026
【０１１２】
方法１
ＮａＮＯ２（９．５９ｇ、１３９ミリモル）の水（９５ｍＬ）中溶液を市販（オークウッド（Ｏａｋｗｏｏｄ））の２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２０．０ｇ、７７ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４中溶液にゆっくり加えると、熱および褐色気体が発生した。混合物を室温で１５分間にわたり撹拌し、そして次に１８時間にわたり６０℃に加熱した。溶液を０℃に冷却しそして次に水（１５ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＥｔＯ２（３Ｘ）で抽出しそして一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣をヘキサン類と共に粉砕しそして真空濾過して２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１９ｇ、９５％）を灰白色固体状で与えた：Ｒｆ＝０．３０（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）。
方法２
濃ＨＮＯ３（１３．３ｍＬ）を冷却された（０℃）濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）に内部温度を１０℃より低く保ちながら加えた。添加後に、酸混合物を７０℃に加熱しそして市販（メイブリッジ）の２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンニトリル（２０．０ｇ、８３ミリモル）を加えた。反応物の内部温度が１００℃に達するまで温度を上昇させた。１時間にわたり加熱した後に、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして強く撹拌しながら氷（１００ｇ）にゆっくり加えそしてＥｔ２Ｏ（３Ｘ）で抽出した。有機層を一緒にしそして食塩水で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮して２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１９．１ｇ、８９％）を灰白色固体状で与えた：Ｒｆ＝０．３０（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）。
中間体Ｇ：
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド
【０１１３】
【化２２】
2005504808.tif 000027
【０１１４】
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３．２２ｇ、１３．２ミリモル）の塩化チオニル（９ｍＬ）中溶液を３時間にわたり還流下で加熱した。冷却後に、溶液を真空中で濃縮して２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリドを黄色油状で与え、それを次の段階にさらなる精製なしに送った。この変換は塩化チオニルの代わりに塩化オキサリルを触媒ＤＭＦと共に用いて行なうこともできる。
中間体Ｈ：
３，３−ジクロロ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン
【０１１５】
【化２３】
2005504808.tif 000028
【０１１６】
前の反応からの２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中溶液をＡｌＣｌ３（４．４ｇ、３３．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の冷却され（０℃）そして撹拌されたスラリー溶液にゆっくり加えた。１５分後に、塩化ビニリデン（２．６ｍＬ、３３．０ミリモル）を混合物に滴下した。反応物を自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。今後物を氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて分配させた。有機層を集めそしてＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３ミリモル）を加える前に０℃に冷却した。１５分後に、氷欲を除去しそして反応物を自然に室温に暖めそしてさらに３０分間にわたり撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、および水で洗浄した。有機層をシリカゲルのパッドの中に通しそして真空中で濃縮して３，３−ジクロロ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン：（４．３ｇ、９５％）を褐色油状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．５９、ＭＨ＋：４８８．１、Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯＡｃ）。
中間体Ｉ：
３，３−ジアニリノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン
【０１１７】
【化２４】
2005504808.tif 000029
【０１１８】
アニリン（１８．４ｍＬ、２０２ミリモル）のＴＥＡ（２８．２ｍＬ、２０２ミリモル）中溶液を３，３−ジクロロ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン（２２．９ｇ、６７．４ミリモル）のジオキサン（２２０ｍＬ）中の冷却され（０℃）そして撹拌された溶液にゆっくり加えた。反応物を自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌで処理しそしてＥｔ２Ｏ（３Ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。６：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが３，３−ジアニリノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−オンを灰白色固体（１３．１０ｇ、４３％）状で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ１２．２４（広いｓ、１Ｈ）、９．２０（広いｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．４２（ｍ、１０Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）；Ｒｆ＝０．６０（６：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。
中間体Ｊ：
２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１１９】
【化２５】
2005504808.tif 000030
【０１２０】
３，３−ジアニリノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン（１２．９ｇ、２８．５ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＫ（２８．５ｍＬ、２８．５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）のジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を一晩にわたり還流下で加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理しそしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。６：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１１．２ｇ、９５％）を灰白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．００ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１６．７、Ｒｆ＝０．２５（３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。この変換は例えばＤＭＦおよびＴＨＦの如き別の非プロトン性溶媒と例えばＮａＨの如き別の塩基との組み合わせを用いることにより行なうことができる。
中間体Ｋ：
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイルクロリド
【０１２１】
【化２６】
2005504808.tif 000031
【０１２２】
市販（アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ））の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（５．００ｇ、２３．８ミリモル）の塩化チオニル（１５ｍＬ）中溶液を３時間にわたり還流下で加熱した。冷却後に、溶液を真空中で濃縮して２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイルクロリドを褐色油状で与え、それを次の段階にさらなる精製なしに送った。この変換は塩化チオニルの代わりに塩化オキサリルを触媒ＤＭＦと共に使用して行なうこともできる。
中間体Ｌ：
３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０１２３】
【化２７】
2005504808.tif 000032
【０１２４】
前の反応からの２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液をＡｌＣｌ３（７．９ｇ、５９．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の冷却され（０℃）そして撹拌されたスラリー溶液にゆっくり加えた。１５分後に、塩化ビニリデン（４．７５ｍＬ、５９．５ミリモル）を混合物に滴下した。反応物を自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。混合物を氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて分配させた。有機層を集めそしてＴＥＡ（８．３ｍＬ、５９．５ミリモル）を加える前に０℃に冷却した。１５分後に、氷浴を除去しそして反応物を自然に室温に暖めそしてさらに３０分間にわたり撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、および水で洗浄した。有機層をシリカゲルのパッドの中に通しそして真空中で濃縮して３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（６．１ｇ、９０％）を褐色油状で与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、Ｒｆ＝０．７６（３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。
中間体Ｍ：
３，３−ジアニリノ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０１２５】
【化２８】
2005504808.tif 000033
【０１２６】
３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（６．７０ｇ、２３．２ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）中の０℃溶液にＴＥＡ（９．７ｍＬ、６９．６）を加え、引き続きアニリン（６．３ｍＬ、６９．６ミリモル）を加えた。１時間後に、反応物を自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。ほとんどの溶媒が除去するまで混合物を真空中で濃縮しそして残渣を水で希釈しそしてＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。シリカゲルバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）クロマトグラフィーによる残渣の精製が３，３−ジアニリノ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オンを黄色固体（４．２ｇ、４９％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．４７ｍｉｎ、ＭＨ＋：４０２．６。
中間体Ｎ：
２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１２７】
【化２９】
2005504808.tif 000034
【０１２８】
３，３−ジアニリノ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（２．３ｇ、５．７ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．２８ｇ、１１．４ミリモル）のジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩にわたり撹拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、５０％）を淡黄色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６６．８。この変換は例えばＤＭＦおよびＴＨＦの如き別の非プロトン性溶媒と例えばＮａＨの如き塩基との組み合わせを用いることにより行なうことができる。
【０１２９】
中間体Ｎに関する上記の通りにして中間体Ｎ１−Ｎ１２を３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オンから適当なアミンを用いて合成した：
中間体Ｎ１：
【０１３０】
【化３０】
2005504808.tif 000035
【０１３１】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．８１ｍｉｎ、ＭＨ＋：４０２．３
中間体Ｎ２：
【０１３２】
【化３１】
2005504808.tif 000036
【０１３３】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．７３ｍｉｎ、ＭＨ＋：４０２．４
中間体Ｎ３：
【０１３４】
【化３２】
2005504808.tif 000037
【０１３５】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．３０ｍｉｎ、ＭＨ＋：２９８．１
中間体Ｎ４：
【０１３６】
【化３３】
2005504808.tif 000038
【０１３７】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．８８ｍｉｎ、ＭＨ＋：３９４．３
中間体Ｎ５：
【０１３８】
【化３４】
2005504808.tif 000039
【０１３９】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋：４２６．３
中間体Ｎ６：
【０１４０】
【化３５】
2005504808.tif 000040
【０１４１】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．０９ｍｉｎ、ＭＨ＋：４３４．５
中間体Ｎ７：
【０１４２】
【化３６】
2005504808.tif 000041
【０１４３】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．０７ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７８．２
中間体Ｎ８：
【０１４４】
【化３７】
2005504808.tif 000042
【０１４５】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．１５ｍｉｎ、ＭＨ＋：４２２．４
中間体Ｎ９：
【０１４６】
【化３８】
2005504808.tif 000043
【０１４７】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．９０ｍｉｎ、ＭＨ＋：４８６．３
中間体Ｎ１０：
【０１４８】
【化３９】
2005504808.tif 000044
【０１４９】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．２２ｍｉｎ、ＭＨ＋：２９４．２
中間体Ｎ１１：
【０１５０】
【化４０】
2005504808.tif 000045
【０１５１】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．０５ｍｉｎ、ＭＨ＋：４３０．４
中間体Ｎ１２：
【０１５２】
【化４１】
2005504808.tif 000046
【０１５３】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．５１ｍｉｎ、ＭＨ＋：４６８．３
中間体Ｎ１３：
【０１５４】
【化４２】
2005504808.tif 000047
【０１５５】
ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．１０ｍｉｎ、ＭＨ＋：４３０．４
中間体Ｏ：
２，６−ジクロロニコチノイルクロリド
【０１５６】
【化４３】
2005504808.tif 000048
【０１５７】
市販（アルドリッヒ）の２，６−ジクロロ−ニコチン酸（２．０ｇ、１０．４ミリモル）の塩化チオニル（１０ｍＬ）中溶液を２時間にわたり８０℃に加熱した。冷却後に、溶液を真空中で濃縮して２，６−ジクロロ−ニコチノイルクロリドを黄色油状で与え、それを次の段階にさらなる精製なしに送られた。この変換は塩化チオニルの代わりに塩化オキサリルを触媒ＤＭＦと共に用いて行なうこともできる。
中間体Ｐ：
３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０１５８】
【化４４】
2005504808.tif 000049
【０１５９】
前の反応からの２，６−ジクロロ−ニコチノイルクロリド（１．０ｇ、４．７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液をＡｌＣｌ３（０．６４ｇ、４．７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の冷却され（０℃）そして撹拌された溶液にゆっくり加えた。１５分後に、塩化ビニリデン（０．３８ｍＬ、０．４６ｇ、４．７６ミリモル）を混合物に滴下した。反応物を自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。混合物を次に氷上に注ぎそして１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化した。撹拌を２０分間にわたり続けそして生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮して３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（０．８８ｇ、６８％）を淡黄色油状で与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）；Ｒｆ＝０．５１（４：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。
中間体Ｑ：
３，３−ジアニリノ−１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０１６０】
【化４５】
2005504808.tif 000050
【０１６１】
アニリン（１．０１ｍＬ、１１．１ミリモル）のＴＥＡ（１．５５ｍＬ、１１．１ミリモル）中溶液を３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（１．０ｇ、３．６９ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の冷却され（０℃）そして撹拌された溶液にゆっくり加えた。反応物を自然に室温に温めそして一晩にわたり撹拌した。溶媒のほとんどが除去されるまで混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で希釈した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。６：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが、３，３−ジアニリノ−１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オンを薄黄色固体（０．６９ｇ、４９％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．８１ｍｉｎ、ＭＨ＋：３８４．２。
中間体Ｒ：
２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１６２】
【化４６】
2005504808.tif 000051
【０１６３】
３，３−ジアニリノ−１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（０．０８ｇ、０．２１ミリモル）およびＮａＨ（０．００９ｇ、０．２３ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物を一晩にわたり８０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（４９ｍｇ、６８％）を灰白色固体状で与えた：ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ：２．５６ｍｉｎ、ＭＨ＋：３４８．２。この変換は例えばジオキサンおよびＤＭＦの如き別の非プロトン性溶媒と例えばｔ−ＢｕＯＫの如き別の塩基との組み合わせを用いることにより行なうこともできる。
中間体Ｓ：
３−（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル））−３−オキソプロパン酸エチル
【０１６４】
【化４７】
2005504808.tif 000052
【０１６５】
３−（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル））−３−オキソプロパン酸エチルはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８６、２９、２３６３に記載された一般的工程により製造された。生成物はＭＨ＋：２４２．１、ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．３３および３．０６ｍｉｎ（ケト−エノール）を有していた。
中間体Ｔ：
（２Ｚ）−２−［（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル）カルボニル］−３，３−ジメチルチオ−プロプ−２−エン酸エチル
【０１６６】
【化４８】
2005504808.tif 000053
【０１６７】
Ｃｓ２ＣＯ３（２４．０ｇ、７２．５ミリモル）を３−（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル））−３−オキソプロパン酸エチル（７．０ｇ、２９ミリモル）のＴＨＦ（２９０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を−１０℃に冷却しそして１５分後にＣｓ２（８．７ｍＬ、１４５ミリモル）を加えた。撹拌を２時間にわたり続けそしてＭｅＩ（４．５ｍＬ、７２．５ミリモル）を加えた。反応物を１８時間にわたり室温にゆっくり暖めそして濾過した。濾液を真空中で濃縮して（２Ｚ）−２−［（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル）カルボニル）−３，３−ジメチルチオプロプ−２−エン酸エチルを黄色油状で与え、それを精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．７９ｍｉｎ、ＭＨ＋：３４５．８。種々のアルキルハライド類を使用して発生した硫黄アニオンをクエンチすることができる。
中間体Ｕ：
（２Ｅ）−３，３−ビス（フェニルアミノ）−２−［（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル）−カルボニル）プロプ−２−エン酸エチル
【０１６８】
【化４９】
2005504808.tif 000054
【０１６９】
（２Ｚ）−２−［（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル）カルボニル）−３，３−ジメチルチオプロプ−２−エン酸エチル（１００．ｍｇ、０．２８ミリモル）およびアニリン（０．０７６ｍＬ、０．８３ミリモル）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中溶液を１８時間にわたり還流下で加熱した。反応物を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが（２Ｅ）−３，３−ビス（フェニルアミノ）−２−［（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル）カルボニル］プロプ−２−エン酸エチル（５５．６ｍｇ、４４％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．５６ｍｉｎ、ＭＨ＋：４３６．３。
中間体Ｖ：
７−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−１−フェニルヒドロピリジノ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−カルボン酸エチル
【０１７０】
【化５０】
2005504808.tif 000055
【０１７１】
アニリン（３．９６ｍＬ、４３．５ミリモル）を（２Ｚ）−２−［（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル）カルボニル］−３，３−ジメチルチオプロプ−２−エン酸エチル（５．１３ｇ、１４．５ミリモル）のＤＭＳＯ（７２．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応溶液を１８時間にわたり７０℃に加熱しそして次に室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。生じた橙色油のＥｔ２Ｏを用いる粉砕が一部の所望する生成物を黄色固体状で与えた。１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いる母液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより追加生成物が得られた。２回精製が７−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−１−フェニルヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２．８７ｇ、５６％）を黄色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．８５ｍｉｎ、ＭＨ＋：３５５．０。
中間体Ｗ：
７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−２−（フェニルアミノ）ヒドロ−ピリジノ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−カルボン酸エチル
【０１７２】
【化５１】
2005504808.tif 000056
【０１７３】
（２Ｅ）−３，３−ビス（フェニルアミノ）−２−（（２−クロロ−６−メチル（３−ピリジル）カルボニル）プロプ−２−エン酸エチル（８５．０ｍｇ、０．１９５ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＫ（６７ｍｇ、０．６０ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を４８時間にわたり還流下で加熱した。反応物を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−２−（フェニルアミノ）ヒドロ−ピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（３９ｍｇ、４９％）を白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋：４００．０。この変換は例えばＤＭＦおよびＴＨＦの如き別の非プロトン性溶媒と例えばＮａＨの如き別の塩基との組み合わせを用いることにより行なうこともできる。
中間体Ｘ：
２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−ヒドロピリジノ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【０１７４】
【化５２】
2005504808.tif 000057
【０１７５】
ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、０．８４ｍＬ、０．４２ミリモル）を４−クロロアニリン（７１．４ｍｇ、０．５６０ミリモル）のＴＨＦ（０．７０ｍＬ）中の冷却された（−７８℃）溶液に加えた。２時間後に、７−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−１−フェニルヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）のＴＨＦ（０．７０ｍＬ）中溶液を加えると直ちに橙色溶液が生じた。反応物を室温にゆっくり暖め、２１時間にわたり撹拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水溶液をＥｔ２Ｏ（３Ｘ）で抽出しそして一緒にした有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニルヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（３０．０ｍｇ、２５％）を白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．９８ｍｉｎ、ＭＨ＋：４３４．０。
中間体Ｙ：
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸
【０１７６】
【化５３】
2005504808.tif 000058
【０１７７】
Ｂｒ２（１１．４ｇ、３．６６ｍＬ、７１．３ミリモル）をＮａＯＨ（７．８ｇ、１９６ミリモル）の水（９０ｍＬ）中の冷却され（０℃）そして撹拌された溶液に加えることによりＮａＯＢｒの溶液を製造した。この溶液を室温に温めそして次に市販（アルドリッヒ）の２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、６５．１ミリモル）およびＮａＯＨ（７．８ｇ、１９６ミリモル）の水（３０ｍＬ）中溶液に加えた。５分間にわたり撹拌した後に、混合物を０℃に冷却しそして濃ＨＣｌで注意深く酸性化した。沈澱を濾過しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥して５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸（１５．０ｇ、９９％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２５（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＨ＋２３２．０。Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ３に関して計算された元素分析：Ｃ、３６．２３；Ｈ、２．６１；Ｎ、６．０４；Ｂｒ、３４．４４；実測値：Ｃ、３６．０７；Ｈ、２．４４；Ｎ、５．９１；Ｂｒ、３４．４３。
中間体Ｚ（中間体ＢＡと同じ）：
２，４−ジクロロ−６−メチルニコチン酸
【０１７８】
【化５４】
2005504808.tif 000059
【０１７９】
市販（メイブリッジ）の２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．３ミリモル）およびＮａＯＨ（３４２ｍｇ、８．６ミリモル）の水（１．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を４時間にわたり８０℃に加熱した。混合物を５０％Ｈ２ＳＯ４で酸性化しそして濾過した。固体を冷水で洗浄しそして乾燥して２，４−ジクロロ−６−メチルグリシン−３−カルボン酸（５８２ｍｇ、６６％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：０．７０ｍｉｎ、ＭＨ＋：２０６．２。
中間体ＡＡ（中間体ＢＢと同じ）：
３，３−ジクロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０１８０】
【化５５】
2005504808.tif 000060
【０１８１】
この化合物は以下の中間体ＢＢに関して記載される工程に従い製造された。ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．１３ｍｉｎ、ＭＨ＋：２８４．６。
中間体ＡＢ（中間体ＢＣと同じ）：
３，３−ジアニリノ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０１８２】
【化５６】
2005504808.tif 000061
【０１８３】
この化合物は以下の中間体ＢＣに関して記載される工程に従い製造された。ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．０６ｍｉｎ、ＭＨ＋：３９８．７。
中間体ＡＣ：
（２Ｚ）−３−アニリノ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロペン−１−オン
【０１８４】
【化５７】
2005504808.tif 000062
【０１８５】
３，３−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（３７４．０ｍｇ、１．２９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解しそして０℃に冷却した。アニリン（１２０．０ｍｇ、１．２９ミリモル）およびイソプロピルアミン（７６．５ｍｇ、１．２９ミリモル）を３ｍＬの１，４−ジオキサン中混合物状で滴下した。ＴＥＡ（０．８９７ｍＬ、６．４５ミリモル）を加えそして反応混合物を室温に暖めそして２時間にわたりそのまま撹拌した。ジオキサンを真空中で除去しそして褐色残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。６：１〜７：３  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いて溶離するバイオテージシリカゲルクロマトグラフィーを用いる残渣の精製が（２Ｚ）−３−アニリノ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロペン−１−オン（４５ｍｇ、１０％）を灰白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．６３ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６８．２。
中間体ＡＤ：
２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ニコチン酸４−ニトロフェニル
【０１８６】
【化５８】
2005504808.tif 000063
【０１８７】
ニフルミン酸（ｎｉｆｌｕｍｉｃ  ａｃｉｄ）（１０．０ｇ、３５．４ミリモル）および４−ニトロフェノール（４．９ｇ、３５．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の暖められた（４０℃）懸濁液にＥＤＣＩ（６．８ｇ、３５．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中懸濁液を加えた。反応物を１６時間にわたり撹拌し、そして次に室温に冷却した。溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＨｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いる粉砕により精製して２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ニコチン酸４−ニトロフェニル（４．５ｇ、３１％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：４．０３ｍｉｎ、ＭＨ＋：４０４．１。
中間体ＡＥ：
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−ピリジニル）プロパン酸エチル
【０１８８】
【化５９】
2005504808.tif 000064
【０１８９】
ＮａＨ（５２４ｍｇ、２１．８ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中の撹拌された混合物にシアノ酢酸エチル（３．７ｇ、３２．７ミリモル、３．５ｍＬ）を滴下した。スラリーを１時間にわたり撹拌しそして次に２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ニコチン酸４−ニトロフェニル（４．４ｇ、１０．９ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間にわたり撹拌しそして次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加えそして層を分配させた。有機層を食塩水（２Ｘ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮しそして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５：１〜２：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して２−シアノ−３−オキソ−３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−ピリジニル）プロパン酸エチル（６ｇ、８７％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．８３ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７８．０。
中間体ＡＦ：
２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９０】
【化６０】
2005504808.tif 000065
【０１９１】
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−ピリジニル）プロパン酸エチル（２．０ｇ、５．３ミリモル）を濃ＨＣｌ（４ｍＬ）および氷酢酸（２ｍＬ）の混合物中で３時間にわたり１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨペレットのゆっくりした添加により中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および食塩氏（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を分取−ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パック・プロ（Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ）Ｃ１８カラム、１５０×２０ｍｍ内径；水中３０−７０％ＣＨ３ＣＮ、２０分）により精製して２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（８８０ｍｇ、５５％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．０３ｍｉｎ、ＭＨ＋：３０６．３。
中間体ＡＧ：
７−クロロ−６−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９２】
【化６１】
2005504808.tif 000066
【０１９３】
（２Ｚ）−３−アニリノ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロペン−１−オン（４０．０ｍｇ、０．１０９ミリモル）を４ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮａＨ（８．７０ｍｇ、０．２１７ミリモル、油中６０％分散液）を加えそして反応物をアルゴン下で２時間にわたり８５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして水で希釈しそして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。１００％ＥｔＯＡｃ〜９５：５  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるバイオテージシリカゲルクロマトグラフィーを用いる残渣の精製が７−クロロ−６−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２１ｍｇ、６４％）を白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．５７ｍｉｎ、ＭＨ＋：３３２．２。
中間体ＡＨ：
２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９４】
【化６２】
2005504808.tif 000067
【０１９５】
ＬＴＭＰ［０℃でテトラメチルピペリジン（２２７．２ｍｇ、１．６２ミリモル）、ＴＭＥＤＡ（１８８．３ｍｇ、１．６２ミリモル）およびｎ−ＢｕＬｉ（１ｍＬ、１．６２ミリモル）から製造したて］のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却され（−４０℃）そして撹拌された溶液に加えた。反応混合物を１時間にわたり０℃に暖めそして次に−４０℃に再冷却した。ＭｅＩ（７６６ｍｇ、５．３５ミリモル）を加えそして反応混合物を自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で注意深くクエンチしそして次にＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１８４ｍｇ、８８％）を白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．７４ｍｉｎ、ＭＨ＋：３８０．３。この変換は例えばＬＤＡの如き別のアミド塩基を用いることにより行なうこともできる。
中間体ＡＩ：
２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−５−（トリフルオロアセチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９６】
【化６３】
2005504808.tif 000068
【０１９７】
ＬＴＭＰ［０℃でテトラメチルピペリジン（１５４ｍｇ、１．１０ミリモル）、ＴＭＥＤＡ（１２７．８ｍｇ、１．１０ミリモル）およびｎ−ＢｕＬｉ（０．６８８ｍＬ、１．１０ミリモル）から製造したて］のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却され（−４０℃）撹拌された溶液に加えた。反応混合物を１時間にわたり撹拌しそして次に−７８℃に冷却した。トリフルオロ酢酸メチル（３５０ｍｇ、２．７４ミリモル）を加えそして撹拌を２時間にわたり続けた。反応物を水（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、室温に温めそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−５−（トリフルオロアセチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（７１ｍｇ、５６％）を淡黄色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．４３ｍｉｎ、ＭＨ＋：４６２．３。ＬＴＭＰ脱プロトン化から発生したアニオンは二酸化炭素および酢酸４−ニトロフェニルを包含する別の求電子剤でクエンチすることができる。
中間体ＡＪ：
７−クロロ−５−メチル−２−［メチル（フェニル）アミノ］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９８】
【化６４】
2005504808.tif 000069
【０１９９】
ＭｅＩ（０．１０ｍＬ、２２８ｍｇ、１．６ミリモル）をＫ２ＣＯ３（２３．５ｍｇ、０．１７ミリモル）および２−アニリノ−７−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に加えた。懸濁液を４０℃に加熱しそして一晩にわたり撹拌した。反応物を水（５．０ｍＬ）でクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いる残渣の再結晶化が７−クロロ−５−メチル−２−［メチル（フェニル）アミノ］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１８ｍｇ、３５％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．２４ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７６．６、Ｒｆ＝０．７６（４：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。
中間体ＡＫ：
Ｎ−（７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルウレア
【０２００】
【化６５】
2005504808.tif 000070
【０２０１】
イソシアン酸４−フルオロフェニル（４５．０ｍｇ、０．３３ミリモル）を２−アニリノ−７−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。１６時間後に、さらに同量のイソシアン酸４−フルオロフェニル（４５．０ｍｇ）を加え、そして反応物をさらに１６時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。逆相分取−ＨＰＬＣを用いる残渣の精製がＮ−（７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルウレア（２．２ｍｇ、１．６％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．４７ｍｉｎ、ＭＨ＋：４９９．１、Ｒｆ＝０．５２（１：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。
中間体ＡＬ：
２−アニリノ−７−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２０２】
【化６６】
2005504808.tif 000071
【０２０３】
Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５２ミリモル）およびＩ２（３９０ｍｇ、１．５２ミリモル）を２−アニリノ−７−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．３８ミリモル）のＤＭＦ中溶液（１０ｍＬ）に加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌しそして次に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）の水溶液中に注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。４：１〜１：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−７−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、５６％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．４５ｍｉｎ、ＭＨ＋：４８８．２、Ｒｆ＝０．５（２：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。
中間体ＡＭ：
２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−５−（１−ヒドロキシプロピル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２０４】
【化６７】
2005504808.tif 000072
【０２０５】
２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の−４０℃溶液をＬＴＭＰ（１．１０ミリモル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンおよびｎ−ＢｕＬｉを０℃で３０分間にわたり混合することにより製造したて）で処置した。混合物を次に２時間にわたり自然に０℃に暖めた。反応混合物を−３０℃に冷却しそしてプロピオンアルデヒド（１５９ｍｇ、２．７４ミリモル）を加えた。反応物を−３０℃で２時間にわたり撹拌し、その後にそれを飽和水性ＮＨ４Ｃｌでゆっくりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出しそして有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−５−（１−ヒドロキシプロピル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、９７％）を白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．１４ｍｉｎ、ＭＨ＋：４２４．２。アニオンをクエンチするために例えば二硫化物の如き別の求電子剤を使用することができる。
【実施例１】
【０２０６】
２−アニリノ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２０７】
【化６８】
2005504808.tif 000073
【０２０８】
２−アニリノ−７−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（９５．０ｍｇ、０．２６３ミリモル）、ＴＥＡ（０．６５ミリモル）、および１０％Ｐｄ／ＣのＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液をＨ２（１気圧）下で３．５時間にわたり撹拌した。ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃをすすぎに用いて反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通して濾過した。一緒にした濾液を真空中で濃縮し、そして１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いるバイオテージシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２−アニリノ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（８４ｍｇ、９８％）を薄黄色固体状で与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．２６ｍｉｎ、ＭＨ＋：３２８．４、Ｒｆ＝０．１（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）。
【実施例２】
【０２０９】
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−１Ｈ−［１，８］−ナフチリジン−４−オン
【０２１０】
【化６９】
2005504808.tif 000074
【０２１１】
７−クロロ−５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（６８．３ｍｇ、０．１８９ミリモル）およびモルホリン（０．０５ｍＬ、０．４８ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を２日間にわたり８０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して５−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−１Ｈ−［１，８］−ナフチリジン−４−オン（６７ｍｇ、９２％）を黄色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．３３ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１３．４、Ｒｆ＝０．４９（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例３】
【０２１２】
５−メチル−１−フェニル−２，７−ビス−フェニルアミノ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
【０２１３】
【化７０】
2005504808.tif 000075
【０２１４】
７−クロロ−５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（１５．１ｍｇ、０．０４２ミリモル）、アニリン（２滴）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２７ｍｇ、０．００１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｍｇ、０．０６ミリモル）、およびＢＩＮＡＰ（１．６８ｍｇ、０．００３ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中混合物を１６時間にわたり還流下で加熱した。反応物を水でクエンチしそしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して５−メチル−１−フェニル−２，７−ビス−フェニルアミノ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（６．０ｍｇ、３８％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．５７ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１９．５、Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例４】
【０２１５】
２−アニリノ−１，７−ジフェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２１６】
【化７１】
2005504808.tif 000076
【０２１７】
２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ、０．２４１ミリモル）、ＰｈＰ３（６．００ｍｇ、０．０２４ミリモル）およびフェニルボロン酸（３６．０ｍｇ、０．２９０ミリモル）のＤＭＥ中溶液を２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．４８２ｍＬ、０．９６４ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．３５ｍｇ、０．００６ミリモル）で処理した。混合物を２４時間にわたり還流下で加熱した。室温に冷却した後に、混合物を水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ〜９５％ＣＨ３ＣＮを含む水中１０％ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ／分、１０分）による精製が２−アニリノ−１，７−ジフェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（４５．０ｍｇ、４１％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．７６ｍｉｎ、ＭＨ＋：４５８．４。
【実施例５】
【０２１８】
２−アニリノ−７−ベンジル−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２１９】
【化７２】
2005504808.tif 000077
【０２２０】
２−アニリノ−７−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７７ミリモル）のＴＨＦ中溶液にＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（３７．０ｍｇ、０．０６９ミリモル）を加えた。５分間にわたり撹拌した後に、塩化ベンジルマグネシウム（２Ｍ、１．４５ｍＬ、２．９０ミリモル）を注射器を通して加えそして混合物をそのまま２４時間にわたり撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ〜９５％ＣＨ３ＣＮを含む水中１０％ＣＭｅＮＣ、１０ｍＬ／分、１０分）による精製が２−アニリノ−７−ベンジル−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（４７．３ｍｇ、４１％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．８５ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１８．３。
【実施例６】
【０２２１】
｛［７−アニリノ−５−オキソ−８−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］スルファニル｝酢酸エチル
【０２２２】
【化７３】
2005504808.tif 000078
【０２２３】
ＮａＨ（油中６０％分散液、１８．０ｍｇ、０．４３４ミリモル）をメルカプト酢酸エチル（０．０５ｍＬ、０．４３４ミリモル）のＤＭＦ中の冷却され（０℃）そして撹拌された溶液に加えた。０．５時間後に、２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１５０．０ｍｇ、０．３６１ミリモル）を固体状で１回で加えた。混合物を自然に室温に暖めそして２４時間にわたり撹拌した。反応物を水でクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中１０％ＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡ〜水中９５％ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ／分、１０分）による精製が｛［７−アニリノ−５−オキソ−８−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］スルファニル｝酢酸エチル（５０ｍｇ、５３％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．９１ｍｉｎ、ＭＨ＋：５００．２、Ｒｆ＝０．２４（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）。
【実施例７】
【０２２４】
｛［７−アニリノ−５−オキソ−８−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］スルファニル｝酢酸
【０２２５】
【化７４】
2005504808.tif 000079
【０２２６】
ＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４．０ミリモル）を｛［７−アニリノ−５−オキソ−８−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］スルファニル｝酢酸エチル（３０．０ｍｇ、０．０６０ミリモル）の水性ＥｔＯＨ（４ｍＬのＨ２Ｏ中１０ｍＬのＥｔＯＨ）中の撹拌された溶液に加えた。混合物をそのまま４時間にわたり撹拌しそして次に真空中で濃縮した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中１０％ＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡ〜水中９５％ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ／分、１０分）による精製が｛［７−アニリノ−５−オキソ−８−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］スルファニル｝酢酸（１９．０ｍｇ、６６％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．５０ｍｉｎ、ＭＨ＋：４７２．１。
【実施例８】
【０２２７】
２−アニリノ−１−フェニル−７−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２２８】
【化７５】
2005504808.tif 000080
【０２２９】
２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．２４１ミリモル）のジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液にピペリジン（４０．９ｍｇ、０．４８１ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり８０℃でそのまま撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を一緒にし、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をバイオテージシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して２−アニリノ−１−フェニル−７−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（８９．５ｍｇ、８０％）を薄黄色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．７６ｍｉｎ、ＭＨ＋：４６５．５。
【実施例９】
【０２３０】
２−アニリノ−７−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２３１】
【化７６】
2005504808.tif 000081
【０２３２】
ＮａＨ（６０％分散液、２０．０ｍｇ、０．５１４ミリモル）を１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン（０．０６ｍＬ、０．５１４ミリモル）のＤＭＦ中の冷却され（０℃）そして撹拌された溶液に加えた。０．５時間後に、２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１７８ｍｇ、０．４２８ミリモル）を固体状で１回で加えそして混合物を４８時間にわたり１３０℃に加熱した。室温に冷却後に混合物を飽和水性ＮＨ４ＣｌでクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中１０％ＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡ〜水中９５％ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ／分、１０分）による精製が２−アニリノ−７−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エトキシ］−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．０４７ｇ、６４％）を与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．４０ｍｉｎ、ＭＨ＋：５０９．２。この変換は例えばＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびジオキサンの如き別の非プロトン性溶媒をこれらの溶媒に適する温度で用いることにより行なうことができる。市販のアルコキシド類を塩基の不存在下で使用することもできる。
【実施例１０】
【０２３３】
２−アニリノ−５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２３４】
【化７７】
2005504808.tif 000082
【０２３５】
ＬＤＡ（３８．２ミリモル、ｎ−ＢｕＬｉおよびジイソプロピルアミンから製造したて）のＴＨＦ（５３ｍＬ）中溶液を２−アニリノ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２．５０ｇ、７．６４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却され（−７８℃）そして撹拌された懸濁液に加えた。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、そして次に酸素気体を、フリットガラス管を通して、反応容器の底に泡立たせた。混合物を一晩にわたり撹拌し、室温にゆっくり暖めながら酸素の泡立てを続けた。反応物を水および１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、そして次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮して橙色固体を与え、それをＥｔＯＡｃから再結晶化させて２−アニリノ−５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１．３８ｇ、５３％）を得た：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．０１ｍｉｎ、ＭＨ＋：３４４．３、Ｒｆ＝０．２２（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。
【実施例１１】
【０２３６】
２−アニリノ−１−フェニル−５−（１−ピペラジニルメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２３７】
【化７８】
2005504808.tif 000083
【０２３８】
２−アニリノ−５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．５２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５２ミリモル）およびＳＯＣｌ２（０．１２ｍＬ、１．５７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中溶液を室温で２時間にわたり撹拌した。過剰のＳＯＣｌ２および溶媒を真空中で除去して褐色固体を与えた。粗製２−アニリノ−５−（クロロメチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンをさらなる精製なしに使用した：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．５０ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６２．３。
【０２３９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）を粗製２−アニリノ−５−（クロロメチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１５．０ｍｇ、０．０４１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２１ミリモル）、およびピペラジン（３６ｍｇ、０．２１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の攪拌された懸濁液に加えた。溶液を一晩にわたり５０℃に加熱し、室温に冷却しそして真空中で濃縮した。残渣の逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮおよび水中０．１％ＴＦＡ）が２−アニリノ−１−フェニル−５−（１−ピペラジニルメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（８．０ｍｇ、３７％）をＴＦＡ塩状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１２．２。
【実施例１２】
【０２４０】
５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
【０２４１】
【化７９】
2005504808.tif 000084
【０２４２】
５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（２２．６ｍｇ、０．０５５ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．０８３ミリモル、０．００６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中混合物を室温で一晩にわたり撹拌し、この時点で溶媒を真空中で除去した。生じた残渣を分取−ＴＬＣにより精製して７−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（３．４ｍｇ、６％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．３６ｍｉｎ、ＭＨ＋：４９０．３。
【実施例１３】
【０２４３】
５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−７−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
【０２４４】
【化８０】
2005504808.tif 000085
【０２４５】
５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（２１．０ｍｇ、０．０５２ミリモル）、プロピオン酸（０．００４ｍＬ、０．０５５ミリモル）、ＥＤＣＩ（１１．９ｍｇ、０．０６２ミリモル）、ＤＭＡＰ（７．６ｍｇ、０．０６２ミリモル）、およびＮＭＭ（０．００６ｍＬ、０．０６２）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中混合物を室温で一晩にわたり撹拌した。反応物を水で希釈しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を０．５Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄しそして真空中で濃縮した。残渣を１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶離させる分取−ＴＬＣにより精製して５−メチル−１−フェニル−２−フェニルアミノ−７−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（９．０ｍｇ、３７％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．２９ｍｉｎ、ＭＨ＋：４６８．３。
【実施例１４】
【０２４６】
２−アニリノ−５−ブロモ−６−フルオロ−７−メトキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２４７】
【化８１】
2005504808.tif 000086
【０２４８】
ＬＴＭＰ［０℃でテトラメチルピペリジン（７８５．４ｍｇ、５．６ミリモル）、ＴＭＥＤＡ（６５１ｍｇ、５．６ミリモル）およびｎ−ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ、５．６ミリモル）から製造したて］のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を２−アニリノ−６−フルオロ−７−メトキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５０７ｍｇ、１０４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却され（−４０℃）撹拌された溶液に加えた。反応混合物を室温に暖めた。１時間後に、混合物を−３０℃に冷却しそして１，２−ジブロモテトラクロロエタン（４５７ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。３０分後に、水（５０ｍＬ）をゆっくり加え、そして次に反応物を室温に暖めそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−５−ブロモ−６−フルオロ−７−メトキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１０１ｍｇ、１６％）を淡黄色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋：４４０．３。
【実施例１５】
【０２４９】
７−メチル−１−フェニル−２−（フェニルアミノ）ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０２５０】
【化８２】
2005504808.tif 000087
【０２５１】
７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−２−（フェニルアミノ）ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（６７ｍｇ、０．１７ミリモル）を２：１  ＨＣｌ：ＡｃＯＨ溶液（８．５ｍＬ）中に溶解した。反応物を５時間にわたり１２０℃に加熱し、次に室温に冷却した。水溶液をＥｔ２Ｏで洗浄しそして次に２Ｎ  ＮａＯＨで中和しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して７−メチル−１−フェニル−２−（フェニルアミノ）ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（４０ｍｇ、７２％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．２８ｍｉｎ、ＭＨ＋：３２８．４。
【実施例１６】
【０２５２】
２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２５３】
【化８３】
2005504808.tif 000088
【０２５４】
３，３−ジアニリノ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＫ（４２ｍｇ、０．３８ミリモル）の無水ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を４時間にわたり８０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去しそして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１３ｍｇ、１４％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．４７ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６２．６。２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンも単離された（６８ｍｇ、７５％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．２４ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６２．６。この変換は例えばＤＭＦおよびＴＨＦの如き別の非プロトン性溶媒と例えばＮａＨの如き別の塩基との組み合わせを用いることにより行なうことができる。
【実施例１７】
【０２５５】
７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチジリンカルボン酸エチル
【０２５６】
【化８４】
2005504808.tif 000089
【０２５７】
２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＤＰＰＰ（１２ｍｇ、０．０３０ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．０ｍｇ、０．０２８ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．４２ミリモル）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）の１：１混合物中に溶解した。ＣＯが充填されたバルーンをフラスコに結合しそして溶液を激しく撹拌した。フラスコを真空にし、引き続きフラスコにＣＯを逆充填することにより、溶液にＣＯを飽和させた。これを３回繰り返し、その後に溶液を７０℃に加熱した。４時間の撹拌後に、出発物質の全てが消費されそして反応物を室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈しそして水で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製固体をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、濾過しそして乾燥して７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチジリン−２−カルボン酸エチルを淡褐色固体（９０ｍｇ、８１％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．６３ｍｉｎ、ＭＨ＋：４０４．４。
【実施例１８】
【０２５８】
７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【０２５９】
【化８５】
2005504808.tif 000090
【０２６０】
７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチジリン−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）、およびＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｇ、０．１９ミリモル）の濃ＮＨ３（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８滴）中懸濁液を１６時間にわたり室温で撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄した。Ｅｔ２Ｏを用いる粉砕が７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミドを黄色固体（３２ｍｇ、７１％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：１．９３ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７５．３。この変換はＥＤＣＩ／ＨＯＢＴをＮＨ３と共に用いて行なうこともできる。
【実施例１９】
【０２６１】
７−アニリノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【０２６２】
【化８６】
2005504808.tif 000091
【０２６３】
７−アニリノ−４−メチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチジリン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．４０ミリモル）、ＨＯＢＴ（２８ｍｇ、０．２１ミリモル）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＥＡ（７８μＬ、０．５６ミリモル）を加えた。反応物を１時間にわたり撹拌しそしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏと共に粉砕しそして乾燥して７−アニリノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミドを淡黄色固体（３４ｍｇ、５９％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．２８ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１５．２。この変換は適当なアミンを対応する酸塩化物と結合させることにより行なうこともできる。
【実施例２０】
【０２６４】
７−アセチル−２−アニリノ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２６５】
【化８７】
2005504808.tif 000092
【０２６６】
７−アニリノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に０℃でＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３２２μＬ、０．９７ミリモル）を加えた。懸濁液は赤色溶液になった。反応が進行するにつれて、溶液はその赤色を失った。１時間後に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃを用いるバイオテージシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して７−アセチル−２−アニリノ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体（６５ｍｇ、７４％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．６３ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７０．４。
【実施例２１】
【０２６７】
２−アニリノ−７−（ブチルスルホニル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２６８】
【化８８】
2005504808.tif 000093
【０２６９】
モンモリロナイトＫ１０（１０７．５ｍｇ）のＣＨＣｌ３中溶液に１３μＬの水を加えた。２−アニリノ−７−（ブチルスルファニル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）を次に加え、引き続きオキソン（８５．２ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。反応物をそのまま２４時間にわたり室温で撹拌した。２４時間後に、溶液は明るい青緑色でありそして濾過されそして大量のＣＨＣｌ３で洗浄された。濾液を次に真空中で濃縮した。３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−７−（ブチルスルホニル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを黄色油（１３．８ｍｇ、４６％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．１４、ＭＨ＋：５０２．２。
【実施例２２】
【０２７０】
Ｎ−［７−アニリノ−５−オキソ−８−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【０２７１】
【化８９】
2005504808.tif 000094
【０２７２】
２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４１ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液にメチルスルホンアミドおよびＫ２ＣＯ３（７６．５ｍｇ、０．５５４ミリモル）を加えた。反応物を１２０℃で２４時間にわたり撹拌した。反応物を次に室温に冷却し、水でクエンチしそしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製残渣を次に１：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ〜９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いて溶離させるシリカゲルの栓の中に通してＮ−［７−アニリノ−５−オキソ−８−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］メタンスルホンアミドを白色固体（４．４ｍｇ、４％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．４５、ＭＨ＋：４７５．２。
【実施例２３】
【０２７３】
７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボアルデヒド
【０２７４】
【化９０】
2005504808.tif 000095
【０２７５】
２−アニリノ−６−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７７ミリモル）を４．５ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解した。ＭｎＯ２（３１１ｍｇ、３．０５ミリモル）を加えそして反応物をアルゴン下で３日間にわたり７０℃に加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過しそして真空中で濃縮した。３：１〜１００：０  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いて溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製が７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボアルデヒド（１５ｍｇ、１５％）を白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．１８ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６０．２。
【実施例２４】
【０２７６】
７−アミノ−２−アニリノ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２７７】
【化９１】
2005504808.tif 000096
【０２７８】
Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１．７５ミリモル、１０％）を２５ｍＬ丸底フラスコに加えそしてアルゴンで覆った。７−（アリルアミノ）−２−アニリノ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３９２ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解しそしてＰｄ／Ｃに加え、引き続きメタンスルホン酸（０．０４１ｍＬ、０．６３ミリモル）に加えた。反応物を３日間にわたり８０℃に加熱し、その時点でそれを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈しそしてセライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして残渣を１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶離させるバイオテージシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して７−アミノ−２−アニリノ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１８２ｍｇ、４１％）を黄色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．０１ｍｉｎ、ＭＨ＋：３４３．３。
【実施例２５】
【０２７９】
２−アニリノ−７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２８０】
【化９２】
2005504808.tif 000097
【０２８１】
７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．２５ミリモル）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の０℃懸濁液にＬＡＨ（０．７５０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を１０分間にわたり滴下した。５分後に、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、そのまま１５分間にわたり撹拌しそして真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）の中に加えそしてそのまま３０分間にわたり撹拌した。層を分離しそして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを用いる粉砕が２−アニリノ−６−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５５．２ｍｇ、６１％）を黄褐色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．０１ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６２．３。
【実施例２６】
【０２８２】
２−アニリノ−７−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２８３】
【化９３】
2005504808.tif 000098
【０２８４】
２−アニリノ−６−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（６２ｍｇ、０．１７５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中に溶解した。４−メトキシフェノール（２２ｍｇ、０．１７５ミリモル）を加え、引き続きＰｈ３Ｐ（９１．８ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＡＤＤＰ（８８．３１ｍｇ、０．３５ミリモル）を加えた。反応物をそのまま一晩にわたり室温でアルゴン下で撹拌した。ヘキサン類（５ｍＬ）を加えそして反応物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。７：３〜９：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いて溶離させるバイオテージシリカゲルクロマトグラフィーを用いる残渣の精製が２−アニリノ−６−フルオロ−７−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（３０．０ｍｇ、３７％）を白色固体状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．８７ｍｉｎ、ＭＨ＋：４６４．２。
【実施例２７】
【０２８５】
７−エトキシ−５−エチル−２−［メチル（フェニル）アミノ］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２８６】
【化９４】
2005504808.tif 000099
【０２８７】
および
【実施例２８】
【０２８８】
２−アニリノ−７−エトキシ−５−エチル−３−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２８９】
【化９５】
2005504808.tif 000100
【０２９０】
および
【実施例２９】
【０２９１】
７−エトキシ−５−エチル−３−メチル−２−［メチル（フェニル）アミノ］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２９２】
【化９６】
2005504808.tif 000101
【０２９３】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１５３ｍｇ、０．１８ｍＬ、１．０８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．６８ｍＬ、１．０８ミリモル）およびＴＭＥＤＡを注射器を通して加えた。反応混合物を１時間にわたりアルゴン下で撹拌した。反応混合物をアセトン／ドライアイス浴を用いて−６０℃に冷却しそして２−アニリノ−７−エトキシ−５−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６９ミリモル）を注射器を通してＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液状で加えた。混合物を１時間にわたり撹拌した。ＭｅＩを注射器を通して加えそして反応物を自然に室温に暖めそして１８時間にわたり撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の飽和水溶液を加え、そして有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を７：３〜１００：０  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して以下の三種の生成物を与えた：
実施例２７：（３５ｍｇ、３２％）、実施例２８：（１１ｍｇ、１０％）、実施例２９：（１６ｍｇ、１４％）。
【実施例３０】
【０２９４】
２−アニリノ−６−フルオロ−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２９５】
【化９７】
2005504808.tif 000102
【０２９６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−アニリノ−７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７３ミリモル）にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．００１ミリモル）および塩化メチル亜鉛（２Ｍ、０．８１９ｍＬ、１．６４ミリモル）を加えそして反応物を１８時間にわたり７５℃に加熱した。反応物を次に室温に冷却しそしてＥＤＴＡの水中溶液（２．５ｇ／２０ｍＬ）の中に注ぎそしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を食塩水で洗浄しそして真空中で濃縮した。残渣を次にＭｅＯＨ中に加えそして濾過した。濾液を真空中で濃縮して２−アニリノ−６−フルオロ−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（８３．０ｍｇ、８９％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．４３ｍｉｎ、ＭＨ＋：３４６．４。
【実施例３１】
【０２９７】
（２Ｅ）−３−（７−アニリノ−２−メチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−２−プロペン酸メチル
【０２９８】
【化９８】
2005504808.tif 000103
【０２９９】
２−アニリノ−６−ブロモ−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中懸濁液に連続的にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．７０ｍｇ、０．００３ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（５．２ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ）およびアクリル酸メチル（１７．２ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。懸濁液を密封管の中で６４時間にわたり１２０℃に加熱した。真空濃縮後に得られた残渣を水で洗浄しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。分取−ＨＰＬＣによる精製が（２Ｅ）−３−（７−アニリノ−２−メチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−２−プロペン酸メチル（１０．０ｍｇ、２４％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．６１ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１２．３、Ｒｆ＝０．２６（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）。
【実施例３２】
【０３００】
（２Ｅ）−３−（７−アニリノ−２−メチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−２−プロペン酸
【０３０１】
【化９９】
2005504808.tif 000104
【０３０２】
２−アニリノ−６−［（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０２５ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で１８時間にわたり撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮して（２Ｅ）−３−（７−アニリノ−２−メチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−２−プロペン酸（６．２ｍｇ、６３％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．３７ｍｉｎ、ＭＨ＋：３９８．３、Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例３３】
【０３０３】
３−（７−アニリノ−２−メチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）プロパン酸
【０３０４】
【化１００】
2005504808.tif 000105
【０３０５】
２−アニリノ−６−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の撹拌された溶液にＰｄ／Ｃ（５．３ｍｇ、炭素上１０％重量）をアルゴン雰囲気下で加え、引き続き蟻酸アンモニア（１９．０ｍｇ、０．３０ミリモル）を１回で加えた。反応混合物を２時間にわたり還流下で加熱し、冷却しそして濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を水で洗浄しそして真空中で乾燥して３−（７−アニリノ−２−メチル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）プロパン酸（３４．５ｍｇ、８６％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．３１ｍｉｎ、ＭＨ＋：４００．４、Ｒｆ＝０．６１（４：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）。
【実施例３４】
【０３０６】
２−アニリノ−６，７−ジメチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３０７】
【化１０１】
2005504808.tif 000106
【実施例３５】
【０３０８】
２−アニリノ−７−エチル−１−（３−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３０９】
【化１０２】
2005504808.tif 000107
【０３１０】
２−アニリノ−６−ブロモ−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２０３ｍｇ、０．５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液をアルゴンの雰囲気中で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン類（１．０ｍＬ、１．６ミリモル、１．６Ｍ）中溶液を加えそして懸濁液をそれが透明溶液となるまで１０分間にわたり撹拌した。過剰なＭｅＩ（０．２ｍＬ、３．２ミリモル）を加え、そして反応物をさらに１０分間にわたり撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチしそして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を分取−ＨＰＬＣにより精製して２−アニリノ−６，７−ジメチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ、３２％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．３３ｍｉｎ、ＭＨ＋：３４２．４、Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ）。２−アニリノ−７−エチル−１−（３−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１３．３ｍｇ、７．５％）も副生物として得られた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．５４ｍｉｎ、ＭＨ＋：３５６．３、Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ）。例えばアルデヒド類、二酸化炭素、二硫化物、トリフルオロ酢酸塩化物類および他のアリールハライド類の如き別の求電子剤を使用して発生したアリールリチウムをクエンチすることもできる。
【実施例３６】
【０３１１】
７−アニリノ−４−クロロ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸エチル
【０３１２】
【化１０３】
2005504808.tif 000108
【０３１３】
７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸エチル（４０．０ｍｇ、０．０９９ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液をアルゴンの雰囲気中で−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（５ｍＬ、５ミリモル）を次に懸濁液に加え、そして懸濁液を２時間にわたり０℃で撹拌しそして次に−７８℃に冷却しそしてＣＣｌ２ＦＣＣｌＦ２（９４ｍｇ、０．５ミリモル）で処理した。反応物をさらに１時間にわたり０℃で撹拌し、その後に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。分取−ＨＰＬＣによる残渣の精製が７−アニリノ−４−クロロ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸エチル（１３．２ｍｇ、３１％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋：４３７．１、Ｒｆ＝０．７８（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例３７】
【０３１４】
７−アニリノ−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【０３１５】
【化１０４】
2005504808.tif 000109
【０３１６】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．３１ｍＬ、０．５ミリモル、１．６Ｍ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５０ｍｇ、０．５ミリモル）に−１５℃で加えることによりＬＤＡを製造した。７−アニリノ−３−フルオロ−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸エチル（４０．０ｍｇ、０．９１５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液をアルゴンの雰囲気中で−７８℃に冷却した。ＬＤＡを加えそして懸濁液を２時間にわたり０℃で撹拌しそして次に−７８℃に冷却しそしてＣＣｌ２ＦＣＣｌＦ２（９４ｍｇ、０．５ミリモル）で処理した。反応物をさらに１時間にわたり０℃で撹拌し、その後に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出しそして有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。分取−ＨＰＬＣによる残渣の精製が７−アニリノ−３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、４１％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．０２ｍｉｎ、ＭＨ＋：４９３．３、Ｒｆ＝０．７８（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例３８】
【０３１７】
２−［（４−メチルベンジル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３１８】
【化１０５】
2005504808.tif 000110
【０３１９】
２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＣｓＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９ミリモル）および臭化４−メチルベンジル（３５ｍｇ、０．２５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を密封管の中で１６時間にわたり８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却しそして水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出し、そして一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を分取−ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８カラム、１５０×２０ｍｍ内径、第１回目：水中２０−８０％ＣＨ３ＣＮ、１１分間；第２回目：水中５０−９０％ＭｅＯＨ、２０分間）により精製して２−［（４−メチルベンジル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２．２ｍｇ、３％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１０．２。
【０３２０】
以下の具体例はここに記載された式（ＩＩ）に関する本発明を説明するために表示されるが、それらは本発明の範囲を何ら限定するものと考えるべきでない。
中間体ＢＡ：
２，４−ジクロロ−６−メチルニコチン酸
【０３２１】
【化１０６】
2005504808.tif 000111
【０３２２】
市販（メイブリッジ）の２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．３ミリモル）およびＮａＯＨ（３４２ｍｇ、８．６ミリモル）の水（１．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液を４時間にわたり８０℃に加熱した。混合物を５０％Ｈ２ＳＯ４で酸性化しそして次に濾過した。集められた固体を冷水で洗浄しそして乾燥して２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（５８２ｍｇ、６６％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：０．７０ｍｉｎ、ＭＨ＋：２０６．２。
中間体ＢＢ：
３，３−ジクロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０３２３】
【化１０７】
2005504808.tif 000112
【０３２４】
２，４−ジクロロ−６−メチルニコチン酸（８．７ｇ、４３．０ミリモル）をＳＯＣｌ２（３１ｍＬ）と混合した。生じた混合物を２時間にわたり８０℃に加熱しそして真空中で濃縮して酸塩化物を黄色油状で与えた。油を次にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解しそして溶液をＡｌＣｌ３（２１．３ｇ、１６０．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の冷却された懸濁液に０℃で加えた。０℃における２時間後に、塩化ビニリデン（２．１６ｍＬ、８０．０ミリモル）を上記の懸濁液に加えた。生じた混合物を次に自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎそして生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を０℃に冷却しそしてＴＥＡ（１４．９ｍＬ）を加えた。１時間の撹拌後に、有機層を１０％水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去しそして溶離剤としてＨｅｘ中１５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのパッドの中に残渣を通すことによりそれを精製して３，３−ジクロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（５．２ｇ、４６％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．１３ｍｉｎ、ＭＨ＋：２８４．６。或いは、塩化オキサリルを触媒量のＤＭＦと共に使用することにより酸塩化物を製造することができるであろう。
中間体ＢＣ：
３，３−ジアニリノ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０３２５】
【化１０８】
2005504808.tif 000113
【０３２６】
３，３−ジクロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（５．２ｇ、１８．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却しそしてアニリン（５．１ｍＬ、５５．０ミリモル）およびＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５．０ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間にわたりそして室温で２時間にわたり撹拌した。溶媒を真空中で除去した。溶離剤としてＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（１：５）を用いてシリカゲルのパッドの中に残渣を通すことによりそれを精製して３，３−ジアニリノ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（７．１ｇ、９９％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．０６ｍｉｎ、ＭＨ＋：３９８．７。
【０３２７】
中間体ＢＡ１、ＢＢ１、ＢＣ１、ＢＡ２、ＢＢ２、ＢＣ２は以上でＢＡ、ＢＢおよびＢＣに関して示されたのと同じ方法で適当な既知の出発ニコチン酸（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、１３７１）で出発して製造することができる。
中間体ＢＡ１：
４，６−ジクロロニコチン酸
【０３２８】
【化１０９】
2005504808.tif 000114
【０３２９】
中間体ＢＢ１：
３，３−ジクロロ−１−（４，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０３３０】
【化１１０】
2005504808.tif 000115
【０３３１】
中間体ＢＣ１：
３，３−ジアニリノ−１−（４，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０３３２】
【化１１１】
2005504808.tif 000116
【０３３３】
中間体ＢＡ２：
４，５−ジクロロニコチン酸
【０３３４】
【化１１２】
2005504808.tif 000117
【０３３５】
中間体ＢＢ２：
３，３−ジクロロ−１−（４，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０３３６】
【化１１３】
2005504808.tif 000118
【０３３７】
中間体ＢＣ２：
３，３−ジアニリノ−１−（４，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０３３８】
【化１１４】
2005504808.tif 000119
【実施例３９】
【０３３９】
２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３４０】
【化１１５】
2005504808.tif 000120
【０３４１】
３，３−ジアニリノ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＫ（４２ｍｇ、０．３８ミリモル）の無水ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を４時間にわたり８０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去しそして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１３ｍｇ、１４％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．４７ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６２および２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（６８ｍｇ、７５％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．２４ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６２．３を与えた。或いは、例えばＮａＨの如き別の塩基並びに例えばＴＨＦおよびＤＭＦの如き別の非プロトン性溶媒を用いることにより環化を達成できるであろう。
【０３４２】
上記の実施例３９に関するものと同じ方法で実施例４０および４１を製造することができる。
【実施例４０】
【０３４３】
２−アニリノ−７−クロロ−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３４４】
【化１１６】
2005504808.tif 000121
【実施例４１】
【０３４５】
２−アニリノ−８−クロロ−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３４６】
【化１１７】
2005504808.tif 000122
【実施例４２】
【０３４７】
２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３４８】
【化１１８】
2005504808.tif 000123
【０３４９】
２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液にＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０４４ミリモル）を室温で加えた。数分間にわたり撹拌した後に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．５９ｍＬ、１．７６ミリモル）を加えそして混合物をそのまま２４時間にわたり撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（水中１０％ＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡ〜水中９５％ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ／分、１０分）による精製が２−アニリノ−５，７−ジメチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（３１ｍｇ、４０％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：１．５１ｍｉｎ、ＭＨ＋：３４２．４。
【実施例４３】
【０３５０】
２−アニリノ−５−（ジメチルアミノ）−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３５１】
【化１１９】
2005504808.tif 000124
【０３５２】
２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中３Ｍ、０．７３ｍＬ、２．２０ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を２４時間にわたり８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈しそして生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して２−アニリノ−５−（ジメチルアミノ）−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（７４ｍｇ、９１％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：１．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７１．３。
【実施例４４】
【０３５３】
［（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）スルファニル］酢酸エチル
【０３５４】
【化１２０】
2005504808.tif 000125
【０３５５】
２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を２−メルカプト酢酸エチル（０．１２ｍＬ、１．１０ミリモル）およびＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６５ミリモル）に加えた。反応物を２４時間にわたり還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去しそして残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中１０％ＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡ〜水中９５％ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ／分、１０分）により精製して［（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）スルファニル］酢酸エチル（１２０ｍｇ、４９％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．０７ｍｉｎ、ＭＨ＋：４４６．２。
【実施例４５】
【０３５６】
［（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）スルファニル］酢酸
【０３５７】
【化１２１】
2005504808.tif 000126
【０３５８】
水性ＮａＯＨ（２Ｎ、１ｍＬ）を［（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）スルファニル］酢酸エチル（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の撹拌された溶液に室温で加えた。混合物をそのまま４時間にわたり撹拌しそして真空中で濃縮した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（水中１０％ＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡ〜水中９５％ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ／分、１０分）による精製が［（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）スルファニル］酢酸（５６ｍｇ、６０％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．６１ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１８．２。
【実施例４６】
【０３５９】
Ｎ−（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）グリシン酸エチル
【０３６０】
【化１２２】
2005504808.tif 000127
【０３６１】
２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中溶液にグリシンエチルエステル塩酸塩（４６ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６５ミリモル）を加えた。反応物を３日間にわたり還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中１０％ＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡ〜水中９５％ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ／分、１０分）により精製してＮ−（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）グリシン酸エチル（４３ｍｇ、４６％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．１６ｍｉｎ、ＭＨ＋：４２９．３。
【実施例４７】
【０３６２】
２−［（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
【０３６３】
【化１２３】
2005504808.tif 000128
【０３６４】
［（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）スルファニル］酢酸（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．１０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（０．００４ｍＬ、０．０６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物にＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１４ミリモル）を加えた。反応溶液を室温で２４時間にわたり撹拌し、その後に混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去しそして残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中１０％ＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡ〜水中９５％ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ／分、１０分）により精製して２−［（２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１３ｍｇ、５９％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．５５ｍｉｎ、ＭＨ＋：４５７．１。
【実施例４８】
【０３６５】
２−アニリノ−７−メチル−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３６６】
【化１２４】
2005504808.tif 000129
【０３６７】
トリフルオロエタノール（０．０８ｍＬ、１．１ミリモル）をＮａＨ（６０％油分散液、４４ｍｇ、１．１ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中懸濁液に０℃で加え、そして混合物を１時間にわたり６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却しそして２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液を加えた。生じた混合物を５０℃で１６時間にわたり撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をバイオテージシリカゲルクロマトグラフィー（２：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して２−アニリノ−７−メチル−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１５９ｍｇ、６８％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．６５ｍｉｎ、ＭＨ＋：４２６．４。この変換は例えばＤＭＦ、ＴＨＦおよびジオキサンの如き別の非プロトン性溶媒をこれらの溶媒に適する温度で使用することにより行なうことができる。市販のアルコキシド類を塩基の不存在下で使用することもできる。
【実施例４９】
【０３６８】
２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸
【０３６９】
【化１２５】
2005504808.tif 000130
【０３７０】
２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．８ミリモル）、ＤＰＰＰ（６４ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２０ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の中に溶解した。ＣＯが充填されたバルーンをフラスコに結合しそして溶液を激しく撹拌した。フラスコにＣＯを５分間にわたり流し、その後にそれを７０℃に加熱した。４時間後に、混合物を室温に冷却しそしてＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去しそして残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、７１％）を与えた。エチルエステルを次にＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の中に溶解した。この撹拌溶液にＫＯＨ（３Ｎ、１０ｍＬ）を加えそして混合物を室温で６時間にわたり撹拌し、その後にそれをＥｔ２Ｏで抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化しそして生成物が溶液から沈澱した。固体を濾過しそして乾燥して２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸を白色固体（６８３ｍｇ、９２％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：１．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７２．９。
【実施例５０】
【０３７１】
２−アニリノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド
【０３７２】
【化１２６】
2005504808.tif 000131
【０３７３】
２−アニリノ−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６４ｍｇ、０．６６ミリモル）、ＨＯＢＴ（８９ｍｇ、０．６６ミリモル）およびＥＤＣＩ（１２６ｍｇ、０．６６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＥＡ（１２０μＬ、０．８８ミリモル）を加えた。反応物を１時間にわたり撹拌しそしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏと共に粉砕しそして乾燥して２−アニリノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミドを淡黄色固体（５０ｍｇ、５５％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．０８ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１４．９。この変換は適当なアミンを対応する酸塩化物と結合されることにより行うこともできる。
【実施例５１】
【０３７４】
５−アセチル−２−アニリノ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３７５】
【化１２７】
2005504808.tif 000132
【０３７６】
２−アニリノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁させた。この撹拌懸濁液に０℃でＭｅＭｇＢｒ（０．１９ｍＬ、０．５６ミリモル、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を加えた。反応物を室温で６時間にわたり撹拌しそして飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして食塩水で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるバイオテージシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して５−アセチル−２−アニリノ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体（３４ｍｇ、６６％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．２０ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７０．４。
【実施例５２】
【０３７７】
２−アニリノ−７−メチル−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３７８】
【化１２８】
2005504808.tif 000133
【０３７９】
および
【実施例５３】
【０３８０】
７−メチル−２−［メチル（フェニル）アミノ］−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３８１】
【化１２９】
2005504808.tif 000134
【０３８２】
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（０．７８ｍＬ、６．１０ミリモル）および２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、５．５０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物をヨウ化銅（Ｉ）（１．０５ｇ、５．５０ミリモル）と８０℃で６時間にわたり混合し、その後に混合物を濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去しそして残渣を溶離剤として１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを用いるバイオテージシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２−アニリノ−７−メチル−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体（４７７ｍｇ、２２％）状で与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．６８ｍｉｎ、ＭＨ＋：３９６．２。７−メチル−２−［メチル（フェニル）アミノ］−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、１２％）も単離された：ＬＣＭＳ  ＲＴ：２．３２ｍｉｎ、ＭＨ＋：４１０．４。
【実施例５４】
【０３８３】
２−アニリノ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３８４】
【化１３０】
2005504808.tif 000135
【０３８５】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）を含有するフラスコに室温で１滴のＴＥＡ、およびＰｄ／Ｃ（活性炭デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）タイプＥ１０１上１０重量％、２ｍｇ）を加えた。システムにＨ２を流しそして室温で一晩にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を濾過しそして真空中で濃縮して２−アニリノ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（８ｍｇ、９１％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：１．２２ｍｉｎ、ＭＨ＋：３２８．３。
【実施例５５】
【０３８６】
２−アニリノ−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３８７】
【化１３１】
2005504808.tif 000136
【０３８８】
８ｍＬ琥珀瓶に２−アニリノ−５−クロロ−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（７２ｍｇ、０．２０ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．２４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．０２ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（５ｍｇ、０．０２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ミリモル、２Ｍ）、およびＤＭＥ（２ｍＬ）を充填した。混合物を２日間にわたり９０℃に加熱した。水を反応混合物に加えそしてそれをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。残渣を真空中での濃縮後にＥｔ２Ｏと共に粉砕して２−アニリノ−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５４ｍｇ、６３％）を与えた：ＬＣＭＳ  ＲＴ：１．９２ｍｉｎ、ＭＨ＋：４３４．５。
【０３８９】
中間体および実施例に関する上記の工程を単独でまたは組み合わせて使用して、適当な出発物質および記載された代表的工程を用いて種々の式Ｉの化合物を製造した。これらの結果を表１Ａにまとめる。
【０３９０】
【表１】
2005504808.tif 000137
【０３９１】
【表２】
2005504808.tif 000138
【０３９２】
【表３】
2005504808.tif 000139
【０３９３】
【表４】
2005504808.tif 000140
【０３９４】
【表５】
2005504808.tif 000141
【０３９５】
【表６】
2005504808.tif 000142
【０３９６】
【表７】
2005504808.tif 000143
【０３９７】
【表８】
2005504808.tif 000144
【０３９８】
【表９】
2005504808.tif 000145
【０３９９】
【表１０】
2005504808.tif 000146
【０４００】
【表１１】
2005504808.tif 000147
【０４０１】
【表１２】
2005504808.tif 000148
【０４０２】
【表１３】
2005504808.tif 000149
【０４０３】
【表１４】
2005504808.tif 000150
【０４０４】
【表１５】
2005504808.tif 000151
【０４０５】
【表１６】
2005504808.tif 000152
【０４０６】
【表１７】
2005504808.tif 000153
【０４０７】
【表１８】
2005504808.tif 000154
【０４０８】
【表１９】
2005504808.tif 000155
【０４０９】
【表２０】
2005504808.tif 000156
【０４１０】
【表２１】
2005504808.tif 000157
【０４１１】
【表２２】
2005504808.tif 000158
【０４１２】
【表２３】
2005504808.tif 000159
【０４１３】
【表２４】
2005504808.tif 000160
【０４１４】
【表２５】
2005504808.tif 000161
【０４１５】
【表２６】
2005504808.tif 000162
【０４１６】
【表２７】
2005504808.tif 000163
【０４１７】
【表２８】
2005504808.tif 000164
【０４１８】
【表２９】
2005504808.tif 000165
【０４１９】
【表３０】
2005504808.tif 000166
【０４２０】
【表３１】
2005504808.tif 000167
【０４２１】
【表３２】
2005504808.tif 000168
【０４２２】
【表３３】
2005504808.tif 000169
【０４２３】
【表３４】
2005504808.tif 000170
【０４２４】
【表３５】
2005504808.tif 000171
【０４２５】
【表３６】
2005504808.tif 000172
【０４２６】
【表３７】
2005504808.tif 000173
【０４２７】
【表３８】
2005504808.tif 000174
【０４２８】
【表３９】
2005504808.tif 000175
【０４２９】
【表４０】
2005504808.tif 000176
【０４３０】
【表４１】
2005504808.tif 000177
【０４３１】
【表４２】
2005504808.tif 000178
【０４３２】
【表４３】
2005504808.tif 000179
【０４３３】
【表４４】
2005504808.tif 000180
【０４３４】
【表４５】
2005504808.tif 000181
【０４３５】
【表４６】
2005504808.tif 000182
【０４３６】
中間体および実施例に関する上記の工程を単独でまたは組み合わせて使用して、適当な出発物質および記載された代表的工程を用いて種々の式Ｉの化合物を製造した。これらの結果を表１Ｂにまとめる。
【０４３７】
【表４７】
2005504808.tif 000183
【０４３８】
【表４８】
2005504808.tif 000184
【０４３９】
【表４９】
2005504808.tif 000185
【０４４０】
【表５０】
2005504808.tif 000186
【０４４１】
【表５１】
2005504808.tif 000187
【０４４２】
【表５２】
2005504808.tif 000188
【０４４３】
【表５３】
2005504808.tif 000189
【０４４４】
【表５４】
2005504808.tif 000190
【０４４５】
【表５５】
2005504808.tif 000191
【０４４６】
【表５６】
2005504808.tif 000192
【０４４７】
【表５７】
2005504808.tif 000193
【０４４８】
【表５８】
2005504808.tif 000194
【０４４９】
【表５９】
2005504808.tif 000195
【０４５０】
【表６０】
2005504808.tif 000196
【０４５１】
【表６１】
2005504808.tif 000197
【０４５２】
【表６２】
2005504808.tif 000198
【０４５３】
【表６３】
2005504808.tif 000199
【０４５４】
【表６４】
2005504808.tif 000200
【０４５５】
【表６５】
2005504808.tif 000201
【０４５６】
【表６６】
2005504808.tif 000202
【０４５７】
【表６７】
2005504808.tif 000203
【０４５８】
【表６８】
2005504808.tif 000204
【０４５９】
【表６９】
2005504808.tif 000205
【０４６０】
【表７０】
2005504808.tif 000206
【０４６１】
【表７１】
2005504808.tif 000207
【０４６２】
【表７２】
2005504808.tif 000208
【０４６３】
【表７３】
2005504808.tif 000209
【０４６４】
【表７４】
2005504808.tif 000210
【０４６５】
【表７５】
2005504808.tif 000211
【０４６６】
【表７６】
2005504808.tif 000212
【０４６７】
【表７７】
2005504808.tif 000213
【０４６８】
【表７８】
2005504808.tif 000214
【０４６９】
【表７９】
2005504808.tif 000215
【０４７０】
【表８０】
2005504808.tif 000216
【０４７１】
【表８１】
2005504808.tif 000217
【０４７２】
【表８２】
2005504808.tif 000218
【０４７３】
【表８３】
2005504808.tif 000219
【０４７４】
【表８４】
2005504808.tif 000220
【０４７５】
【表８５】
2005504808.tif 000221
【０４７６】
【表８６】
2005504808.tif 000222
【０４７７】
【表８７】
2005504808.tif 000223
【０４７８】
【表８８】
2005504808.tif 000224
【０４７９】
【表８９】
2005504808.tif 000225
【０４８０】
【表９０】
2005504808.tif 000226
【０４８１】
中間体および実施例に関する上記の工程並びに工程系統図Ｉ−ＸＩＶを単独でまたは組み合わせて利用して、適当な出発物質を用いて種々の式Ｉの化合物を製造した。これらの結果を表１Ｃにまとめる。
【０４８２】
【表９１】
2005504808.tif 000227
【０４８３】
【表９２】
2005504808.tif 000228
【０４８４】
【表９３】
2005504808.tif 000229
【０４８５】
【表９４】
2005504808.tif 000230
【０４８６】
【表９５】
2005504808.tif 000231
【０４８７】
【表９６】
2005504808.tif 000232
【０４８８】
【表９７】
2005504808.tif 000233
【０４８９】
【表９８】
2005504808.tif 000234
【０４９０】
中間体および実施例に関する上記の工程を単独でまたは組み合わせて使用して、適当な出発物質および記載された代表的工程を用いて種々の式ＩＩの化合物を製造した。これらの結果を表２Ａにまとめる。
【０４９１】
【表９９】
2005504808.tif 000235
【０４９２】
【表１００】
2005504808.tif 000236
【０４９３】
【表１０１】
2005504808.tif 000237
【０４９４】
【表１０２】
2005504808.tif 000238
【０４９５】
【表１０３】
2005504808.tif 000239
【０４９６】
【表１０４】
2005504808.tif 000240
【０４９７】
【表１０５】
2005504808.tif 000241
【０４９８】
【表１０６】
2005504808.tif 000242
【０４９９】
【表１０７】
2005504808.tif 000243
【０５００】
中間体および実施例に関する上記の工程を単独でまたは組み合わせて使用して、適当な出発物質および記載された代表的工程を用いて種々の式ＩＩの化合物を製造した。これらの結果を表２Ｂにまとめる。
【０５０１】
【表１０８】
2005504808.tif 000244
【０５０２】
【表１０９】
2005504808.tif 000245
【０５０３】
【表１１０】
2005504808.tif 000246
【０５０４】
【表１１１】
2005504808.tif 000247
【０５０５】
【表１１２】
2005504808.tif 000248
【０５０６】
【表１１３】
2005504808.tif 000249
【０５０７】
【表１１４】
2005504808.tif 000250
【０５０８】
【表１１５】
2005504808.tif 000251
【０５０９】
【表１１６】
2005504808.tif 000252
【０５１０】
【表１１７】
2005504808.tif 000253
【０５１１】
【表１１８】
2005504808.tif 000254
【０５１２】
【表１１９】
2005504808.tif 000255
【０５１３】
【表１２０】
2005504808.tif 000256
【０５１４】
【表１２１】
2005504808.tif 000257
【０５１５】
【表１２２】
2005504808.tif 000258
【０５１６】
【表１２３】
2005504808.tif 000259
【０５１７】
【表１２４】
2005504808.tif 000260
【０５１８】
【表１２５】
2005504808.tif 000261
【０５１９】
【表１２６】
2005504808.tif 000262
【０５２０】
【表１２７】
2005504808.tif 000263
【０５２１】
【表１２８】
2005504808.tif 000264
【０５２２】
【表１２９】
2005504808.tif 000265
【０５２３】
【表１３０】
2005504808.tif 000266
【０５２４】
【表１３１】
2005504808.tif 000267
【０５２５】
【表１３２】
2005504808.tif 000268
【０５２６】
【表１３３】
2005504808.tif 000269
【０５２７】
【表１３４】
2005504808.tif 000270
【０５２８】
【表１３５】
2005504808.tif 000271
【０５２９】
【表１３６】
2005504808.tif 000272
【０５３０】
【表１３７】
2005504808.tif 000273
【０５３１】
【表１３８】
2005504808.tif 000274
【０５３２】
【表１３９】
2005504808.tif 000275
【０５３３】
【表１４０】
2005504808.tif 000276
【０５３４】
【表１４１】
2005504808.tif 000277
【０５３５】
【表１４２】
2005504808.tif 000278
【０５３６】
【表１４３】
2005504808.tif 000279
【０５３７】
【表１４４】
2005504808.tif 000280
【０５３８】
【表１４５】
2005504808.tif 000281
【０５３９】
【表１４６】
2005504808.tif 000282
【０５４０】
【表１４７】
2005504808.tif 000283
【０５４１】
【表１４８】
2005504808.tif 000284
【０５４２】
【表１４９】
2005504808.tif 000285
【０５４３】
【表１５０】
2005504808.tif 000286
【０５４４】
【表１５１】
2005504808.tif 000287
【０５４５】
【表１５２】
2005504808.tif 000288
【０５４６】
【表１５３】
2005504808.tif 000289
【０５４７】
【表１５４】
2005504808.tif 000290
【０５４８】
【表１５５】
2005504808.tif 000291
【０５４９】
【表１５６】
2005504808.tif 000292
【０５５０】
【表１５７】
2005504808.tif 000293
【０５５１】
【表１５８】
2005504808.tif 000294
【０５５２】
【表１５９】
2005504808.tif 000295
【０５５３】
【表１６０】
2005504808.tif 000296
【０５５４】
【表１６１】
2005504808.tif 000297
【０５５５】
【表１６２】
2005504808.tif 000298
【０５５６】
【表１６３】
2005504808.tif 000299
【０５５７】
中間体および実施例に関する上記の工程並びに工程系統図Ｉ−ＸＩＶを単独でまたは組み合わせて使用して、適当な出発物質を用いて種々の式ＩＩの化合物を製造した。これらの結果を表２Ｃにまとめる。
【０５５８】
【表１６４】
2005504808.tif 000300
【０５５９】
【表１６５】
2005504808.tif 000301
【０５６０】
【表１６６】
2005504808.tif 000302
【０５６１】
【表１６７】
2005504808.tif 000303
【０５６２】
【表１６８】
2005504808.tif 000304
【０５６３】
【表１６９】
2005504808.tif 000305
【０５６４】
【表１７０】
2005504808.tif 000306
【０５６５】
【表１７１】
2005504808.tif 000307
【０５６６】
【表１７２】
2005504808.tif 000308
【０５６７】
【表１７３】
2005504808.tif 000309
【０５６８】
【表１７４】
2005504808.tif 000310
【０５６９】
【表１７５】
2005504808.tif 000311
【０５７０】
生物学的評価
本発明の化合物の活性の証明は、当該技術で既知のインビトロ、エクスビボおよびインビボ検定により行なわれる。
インビボ試験工程：
雄のウィスター・ラット（２７０−３３０ｇ）を一晩にわたり断食させそして次にビヒクルまたは化合物のいずれかを経口的強制投与により与える。２または３時間後に、ラットに腹腔内用量のグルコース（２ｇ／ｋｇ）を与えた。ラットをグルコメーター（Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）（バイエル・コーポレーション（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、インディアナ州、ミシャワカ）を用いてグルコース投与の直前並びにその１５、３０および６０分後にグルコースに関して尾から採血した。グルコース曲線下の面積はビヒクルおよび処置動物の両者に関して台形方法により計算されそして化合物によるグルコースＡＵＣにおける百分率減少が計算された。化合物の典型的な陽性効果はビヒクルで処置した群のＡＵＣと比べたＡＵＣにおける１２−２０％の減少をもたらす。本発明の化合物はこのインビボ検定において血液グルコース低下効果を有することが見出された。
【０５７１】
本発明はその精神または必須特性から逸脱せずに別の特定の形態で具体化することができる。以上の実施例は説明のためだけに含まれる。従って、本発明の範囲は添付された特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際公開パンフレット】
2005504808.tif 000323
2005504808.tif 000324
2005504808.tif 000325
2005504808.tif 000326
2005504808.tif 000327
2005504808.tif 000328
2005504808.tif 000329
2005504808.tif 000330
2005504808.tif 000331
2005504808.tif 000332
2005504808.tif 000333
2005504808.tif 000334
2005504808.tif 000335
2005504808.tif 000336
2005504808.tif 000337
2005504808.tif 000338
2005504808.tif 000339
2005504808.tif 000340
2005504808.tif 000341
2005504808.tif 000342
2005504808.tif 000343
2005504808.tif 000344
2005504808.tif 000345
2005504808.tif 000346
2005504808.tif 000347
2005504808.tif 000348
2005504808.tif 000349
2005504808.tif 000350
2005504808.tif 000351
2005504808.tif 000352
2005504808.tif 000353
2005504808.tif 000354
2005504808.tif 000355
2005504808.tif 000356
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2005504808.tif 000359
2005504808.tif 000360
2005504808.tif 000361
2005504808.tif 000362
2005504808.tif 000363
2005504808.tif 000364
2005504808.tif 000365
2005504808.tif 000366
2005504808.tif 000367
2005504808.tif 000368
2005504808.tif 000369
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2005504808.tif 000371
2005504808.tif 000372
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2005504808.tif 000374
2005504808.tif 000375
2005504808.tif 000376
2005504808.tif 000377
2005504808.tif 000378
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2005504808.tif 000380
2005504808.tif 000381
2005504808.tif 000382
2005504808.tif 000383
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2005504808.tif 000387
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【国際調査報告】
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