(57)【要約】標的部位において最大の治療的恩恵をもたらすように相乗的様式で作用する、本質的に異なる２種の薬剤を組み合わせた、血管再狭窄を治療するための方法及びシステム。無毒な準限界用量の薬剤の制御された送逹が、カテーテル媒介ステント配置を介した第２薬剤の局所送達と組み合わされて、治療的恩恵を提供する。各々の薬剤は、明確に異なるが関連する分子経路を介して独立に作用するので、十分な治療的恩恵が、追加的にデザインされ得、そして標的部位においてだけ起こることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局在部位に薬剤を送達するための薬剤送逹システムであって：
第１薬剤；及び
第２薬剤
を含んでなり、前記第１薬剤及び前記第２薬剤が前記局在部位において相乗的に作用するシステム。
【請求項２】
請求項１記載の薬剤送逹システムであって、前記第１薬剤が全身送逹される薬剤であるシステム。
【請求項３】
請求項２記載の薬剤送逹システムであって、前記全身送達される薬剤が、経口、舌下、静脈内、眼内、筋肉内、頭蓋内、腹腔内、経皮、膣内、若しくは直腸内投与され、又はガス注入により、吸入により若しくはカテーテル挿入により投与されるシステム。
【請求項４】
請求項２記載の薬剤送逹システムであって、前記第１薬剤が、ホスホジエステラーゼ阻害物質、スーパーオキシドジスムターゼ、抗炎症性化合物、又は抗酸化剤からなる群から選択されるシステム。
【請求項５】
請求項１記載の薬剤送逹システムであって、前記第２薬剤が局所送逹される薬剤であるシステム。
【請求項６】
請求項５記載の薬剤送逹システムであって、前記第２薬剤が、酸化窒素、又は酸化窒素シンターゼをコードする遺伝子であるシステム。
【請求項７】
請求項５記載の薬剤送逹システムであって、前記第２薬剤がステントにより局所送逹されるシステム。
【請求項８】
局在部位に薬剤を送達するための薬剤送逹システムであって：
全身送達される薬剤；及び
局所送達される薬剤
を含んでなり、前記全身送達される薬剤及び前記局所送達される薬剤が局所送逹の部位において相乗的に作用するシステム。
【請求項９】
請求項８記載の薬剤送逹システムであって、前記全身送達される薬剤が、経口、舌下、静脈内、眼内、筋肉内、頭蓋内、腹腔内、経皮、膣内若しくは直腸内投与され、又はガス注入により、吸入により若しくはカテーテル挿入により投与されるシステム。
【請求項１０】
請求項８記載の薬剤送逹システムであって、前記全身送達される薬剤が、ホスホジエステラーゼ阻害物質、スーパーオキシドジスムターゼ、抗炎症性化合物、又は抗酸化剤からなる群から選択されるシステム。
【請求項１１】
請求項１０記載の薬剤送逹システムであって、前記局所送達される薬剤がステントにより送逹されるシステム。
【請求項１２】
請求項１１記載の薬剤送逹システムであって、前記局所送達される薬剤が、酸化窒素、酸化窒素シンターゼをコードする遺伝子、スーパーオキシドジスムターゼ、抗炎症性化合物、又は抗酸化剤であるシステム。
【請求項１３】
害された部位に薬剤を送達する方法であって：
第１薬剤を害された部位に送達すること；及び
第２薬剤を投与すること
を含んでなり、前記第１薬剤及び前記第２薬剤が前記害された部位において相乗的に作用する方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法であって、前記第１薬剤がステントにより前記害された部位に送逹される方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法であって、前記第１薬剤が、酸化窒素、又は酸化窒素シンターゼをコードする遺伝子である方法。
【請求項１６】
請求項１３記載の方法であって、前記第２薬剤が、経口、舌下、静脈内、眼内、筋肉内、頭蓋内、腹腔内、経皮、膣内若しくは直腸内投与され、又はガス注入により、吸入により若しくはカテーテル挿入により投与される方法。
【請求項１７】
請求項１３記載の方法であって、前記第２薬剤が、ホスホジエステラーゼ阻害物質、スーパーオキシドジスムターゼ、抗炎症性化合物、又は抗酸化剤からなる群から選択される方法。
【請求項１８】
局在部位に薬剤を送達するための薬剤送逹システムであって：
金属表面を有する医療デバイスであって、前記金属表面が放出可能なようにそれに結合した酸化窒素を有する医療デバイス；及び
全身送達される薬剤
を含んでなるシステム。
【請求項１９】
請求項１８記載の薬剤送逹システムであって、前記医療デバイスが、ステント、ガイドワイヤ、カテーテル、トロカール針、骨固定子、骨ネジ、保護プレーティング、股関節及び関節インプラント、電気リード、バイオセンサー、及びプローブからなる群から選択されるシステム。
【請求項２０】
請求項１８記載の薬剤送逹システムであって、前記全身送達される薬剤が、経口、舌下、静脈内、眼内、筋肉内、頭蓋内、腹腔内、経皮、膣内若しくは直腸内投与され、又はガス注入により、吸入により若しくはカテーテル挿入により投与されるシステム。
【請求項２１】
請求項１８記載の薬剤送逹システムであって、前記全身送達される薬剤が、ホスホジエステラーゼ阻害物質、スーパーオキシドジスムターゼ、抗炎症性化合物、又は抗酸化剤からなる群から選択されるシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本願は、その主題が参照により本明細書に組み込まれる、２００１年９月２４日に出願された米国仮出願第６０／３２４８４６号の優先権を主張する。
狭窄は、臓器、血管、又は体内の他の管腔構造で起こる内腔又は開口部の狭まりである。狭窄は、拡張、切除、粥状部解剖（atherectomy）、又はレーザー治療のような操作により治療されることが多い。これら操作は、通常、合成材料から作られた、カテーテル、ガイドワイヤ、ステント、シース、又はチューブの導入を包含する。しかしながら、これら異種材料の挿入は、内腔への傷や再狭窄のような一定の合併症をもたらす。再狭窄は、血管平滑筋の過増殖、過剰上皮形成、又はステントかさぶた形成が一因となって起こる。再狭窄の発生は、血管位置、血管弾性、病変部の長さ、傷害の重さ、及び個体の傷害治癒傾向に依存する。
【０００２】
再狭窄は、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けた全ての患者の３０〜４０％に起こる合併症である。再狭窄は、冠状動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ）のような侵襲的外科手術によって治療され得る。しかしながら、ＣＡＢＧ操作は、患者が負う死亡のリスク及び関連ヘルスケア費を増加させる。その結果、ステントインプラントのような非侵襲的操作が、再狭窄を治療するために開発されている。
【０００３】
ステントは、開通性を提供しかつ維持するために内腔の塞がった領域に挿入される機械的やぐら状構造物である。ステントは、金属材料から生体適合性ポリマーに至る多種多様な材料から作られる。内腔開通性を提供することに加えて、ステント技術は種々の改良を受けてきた。例えば、米国特許第５,１０２,４１７号は、薬剤送逹ビヒクルとして使用されるステントを開示する。しかしながら、薬剤送逹ビヒクルとしてステントを使用することに付随する問題は、薬剤の希釈化、不活性化、劣化等に起因して有効薬剤用量が持続されないので、薬剤送逹が長期間にわたって持続されることがないことである。
【０００４】
再狭窄を治療又は予防する別のアプローチは、酸化窒素（ＮＯ）のような種々の医薬品の投与である。ＮＯは、血小板付着、単球浸潤、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）増殖を阻害しつつ、再内皮形成を活性化しかつ血管ホメオスタシスを取り戻すことによって傷害のある動脈における内膜新形成を遮断することが知られている。健康な動脈では、内皮細胞が、下層のＶＳＭＣ上に直接ＮＯを分泌して、細胞増殖抑制（細胞サイクル遮断）作用及び環状グアニルモノホスフェート（ｃＧＭＰ）誘発アポプトシスの両方によってＶＳＭＣ細胞数を制御する。ホメオスタシスの間、ｃＧＭＰ誘発アポプトシスのメカニズムが、ＶＳＭＣ ｃＧＭＰを分解する内因性酵素であるホスホジエステラーゼによって不活性化される。即ち、グアニル化されたシクラーゼのＮＯ活性化とｃＧＭＰの生産とによって開始されるアポプトシスが遮断される。血管傷害又は心臓血管疾患の後、内皮細胞不全が起こってＮＯ放出が不十分になる。低ＮＯ濃度の結果として、ＶＳＭＣ弛緩が害され、そしてＶＳＭＣ増殖及び遊走が促進される。従って、ＮＯを使用する治療が、再狭窄及び血管操作に付随する他の合併症を予防し又は治療するために探求されてきた。
【０００５】
しかしながら、ＮＯ治療は、種々の欠点を持っている。例えば、ＮＯは、高度に反応性であるので、ＮＯを治療部位まで到達させるためには“担体”分子と複合化させなければならない。ＮＯを治療部位まで送達するために使用される担体分子は、典型的には、小分子又はポリマーであるが、これら担体分子は簡単にＮＯを放出するので、生理学的条件下でＮＯを送逹するそれらの能力を低下させる。更には、高速のＮＯ放出が、治療部位までの有効量の長期間の送逹もその治療部位に送達されたＮＯ量の制御も困難にする。
【０００６】
当該技術分野でＮＯと複合化することが知られている担体分子は、細胞障害性でもある。例えば、ジアゼニウムジオレート基を含有するポリマーが医療デバイスをコートするために使用されてきた。これらジアゼニウムジオレート基の分解生成物は、ニトロソアミンを生成するが、それらの幾つかは発癌性であり得る。更に、ＮＯは、ヘモグロビンと反応し得るので、動脈硬化症を有する個体には有毒であり得る。
【０００７】
更には、純粋なＮＯガスのような外因性ＮＯ供給源は、高度に毒性であり、短命であり、そして体液中で比較的不溶性である。結果として、全身の外因性ＮＯ送達は、一般に、ニトログリセリン錠剤、静脈内懸濁液剤、噴霧剤及び経皮パッチのような有機硝酸プロドラッグを使用して達成される。人体は、ニトログリセリンをＮＯに急速に変換するが、硝酸プロドラッグを活性化するのに必要な酵素レベル及び補酵素が急速に枯渇してしまい、薬物耐性が生じる。更には、全身ＮＯ投与は、低血圧及びフリーラジカル細胞損傷を含む甚大な副作用を有し得る。従って、全身抗再狭窄性治療血液レベルを維持するために有機硝酸プロドラッグを使用することは、現時点では可能ではない。
【０００８】
従って、再狭窄を予防しかつ効果的に治療するための方法を提供する必要性が存在している。
従って、本発明の目的は、再狭窄を治療するのに効果的な薬剤送逹システム及び方法である。
【０００９】
本発明の別の目的は、標的部位において最大の治療的恩恵をもたらすように相乗的様式で作用する、無毒の準限界用量の少なくとも２種の薬剤を提供する効果的な薬剤送逹システムを提供することである。
【発明の要旨】
【００１０】
本発明は、標的部位において最大の治療的恩恵をもたらすように相乗的様式で作用する、本質的に異なる２種の薬剤を組み合わせた、血管再狭窄を治療するためのシステム及び方法に関する。本発明は、カテーテル媒介ステント配置の正確な標的指向性と組み合わされた、無毒な準限界用量の薬剤の制御された全身送逹を可能にする。各々の薬剤は、明確に異なるが関連する分子経路を介して独立に作用するので、十分な治療的恩恵が、追加的にデザインされ得、そして標的部位においてだけ起こることができる。更には、局在するインプラントの薬剤出力を調節しようと試みるというよりむしろ全身薬剤投与を制御する
ことにより、再狭窄治療が能動的に調節されることができる。
【００１１】
本発明は、心臓血管疾患を治療するシステム及び方法に関する。特に、本発明は、再狭窄を治療するのに有用なものであり、標的部位において最大の治療的恩恵をもたらすように少なくとも２種の薬剤が組み合わさって作用する相乗的又は追加的薬剤送逹システムを提供することによるものである。相乗的薬剤送逹システムは、明確に異なるが関連する分子経路を介して作動する少なくとも２種の薬剤であって標的部位において累積的に作用する薬剤として定義される。標的部位は、血管傷害の部位又はステントが配置されている血管内の箇所として定義される。標的部位又は局在部位は、同意の定義を有するので、相互交換的に使用されてもよい。より特定的には、本発明の相乗的薬剤は、再内皮形成を活性化しながら血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）増殖を制御することにより再狭窄を治療することに向けられている。
【００１２】
本発明は、治療用量の薬剤を血管損傷の部位に提供する。ホメオスタシスの間、内皮は、酸化窒素（ＮＯ）のような種々の因子を生産することによって心臓血管調節に重要な役割を果たす。ＮＯは、アミノ酸であるアルギニンからＮＯを切り離す酵素である酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によって形成される。ＮＯは、低酸素症のような生理学的状態及びずれ応力のような機械的力に応答して内皮から放出される。ＮＯは、アセチルコリン、ブラジキニン、ＡＴＰ／ＡＤＰ、及びセロトニンのような因子に因っても放出される。酸化窒素シンターゼが活性化されると、ＮＯが生産されて内皮からＶＳＭＣに拡散する。ＮＯはＶＳＭＣ増殖を媒介し、そしてＶＳＭＣ弛緩を起こす。ＶＳＭＣにおいて、ＮＯは、グアニル化されたシクラーゼを活性化させて、その細胞内のｃＧＭＰ濃度を増加させる。増加したｃＧＭＰ濃度は、（１）細胞内Ｃａ+2濃度を低下させ、そして（２）ＶＳＭＣ収縮に関与する活性な架橋の数を減ずる、ことによって筋肉弛緩を起こさせる。
【００１３】
対照的に、低いＮＯ濃度は、内皮不全が一因となって起こり得る。内皮不全は、正常な老化過程、高血圧、抗コレステロール血症、又は糖尿病の結果であり得る。内皮不全は、物理的外傷又はＰＣＴＡのような外科手術が一因となっても起こり得る。内皮不全の結果としてＮＯレベルが減少し、そして、この状態はスーパーオキシド酸素（Ｏ2-）生成に起因して更に悪化する。Ｏ2- は、ＮＯを不活性化することによって、ＶＳＭＣ弛緩を阻害し、単球接着を可能にし、そしてＶＳＭＣ増殖と遊走とを起こさせ、究極的に血管の異常な狭まり（即ち、狭窄又は再狭窄）をもたらす。
【００１４】
特に、本発明は、酸化窒素（ＮＯ）及びホスホジエステラーゼ阻害物質（ＰＤＥＩ）を標的部位に送達して、ＶＳＭＣ増殖を制限しながら再内皮形成を活性化する。本発明は、臨床的用量のＮＯを提供して、血管傷害に起因する適切な再内皮形成を可能にする。特に、環状ＧＭＰのＮＯ誘発蓄積は、ＰＤＥＩの存在下で増幅される。本発明は、ＮＯの作用を増幅することによって再狭窄を阻止する。特に、局在部位にＮＯ放出性化合物を提供することによりＶＳＭＣ増殖が調節される。更に、ｃＧＭＰ誘発アポプトシスを阻止する酵素阻害物質を不活性化することによって再狭窄が更に減じられる。即ち、プログラムされた細胞死の調節物質を取り除く第２薬剤が提供される。特に、ＰＤＥＩが、全身送逹されてアポプトシスを開始させる。当業者には、ＰＤＥＩが、経口、静脈内で投与され、又は坐剤により若しくは当該技術分野で既知の他の手段により全身投与され得ることが分かるであろう。
【００１５】
本発明は、カテーテル媒介ステント配置の正確な標的指向性と組み合わされた、無毒な準限界用量の薬剤の制御された全身送逹を可能にする。各々の薬剤は、明確に異なるが関連する分子経路を介して独立に作用するので、十分な治療的恩恵が、追加的にデザインされ得、そして標的部位においてだけ起こることができる。更には、再狭窄治療は、局在するインプラントの薬剤出力を調節しようと試みるのではなて全身薬剤投与を制御することにより、能動的に調節されることができる。
【００１６】
本発明の１つの態様によれば、２種の薬剤が、薬剤送逹メカニズムを相違させることにより投与されて再狭窄を予防及び治療する。特に、ＮＯが薬剤送逹ステントを介して局在部位に送達され、そしてＰＤＥＩが全身送逹される。
【００１７】
本発明の１つの態様によれば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２００１年５月２５日に出願された米国特許出願第０９／８６５,２４２号により開示されたステントによって、ＮＯが傷害部位に送達される。特に、そのステントは、シラン化された金属表面を有する金属製ステントである。シラン化された表面はＮＯ放出性化合物とカップリングでき、それによって、治療量のＮＯが哺乳動物の体内の特定部位に放出される。本発明のステントは、冠状血管又は末梢血管内の狭窄領域に配置されることが意図される。
【００１８】
金属製ステントは、そのデバイス表面に付着されたＮＯ放出性化合物を有する医療デバイスの例示であるので、限定を意味するものではない。ＮＯ放出性化合物が、ガイドワイヤ、カテーテル、トロカール針、骨固定子、骨ネジ、保護プレーティング、股関節及び関節インプラント、電気リード、バイオセンサー及びプローブのような、しかしそれらに限定されない医療デバイスの表面に付着されることも意図される。
【００１９】
本発明の広義の側面では、ＮＯ放出基は、主鎖中に存在する親核性残基に結合されるか、又は金属表面に共有結合した分子及び／又はポリマーに付着したペンダント基として結合される。親核性残基を有する分子及びポリマーは、その金属表面に共有結合ででも非共有結合ででもカップリングされ得る。
【００２０】
本発明の１つの態様によれば、ＮＯ放出性官能基は、一般式（１）：
ＲＮ［Ｎ(Ｏ)ＮＯ］-(ＣＨ2)xＮＨ2+Ｒ’
（１）
を有する、以下でＮＯＮＯエートとして言及される、１−置換ジアゼン−１−イウム−１,２−ジオレート（ジアゼニウムジオレート）である。これら化合物は、参照により本明細書に組み込まれる Keefer et al. に発行された米国特許第（ＵＳＰＮ）４,９５４,５２６、５,０３９,７０５、５,１５５,１３７、５,２１２,２０４、５,２５０,５５０、５,３６６,９９７、５,４０５,９１９、５,５２５,３５７号、及び５,６５０,４４７号、並びに J.A. Hrabie et al, J. Org. Chem. 1993, 58, 1472-1476 に開示されている。
【００２１】
一般に、本発明のＮＯＮＯエートは、式２：
Ｘ- ＋ ２ＮＯ → Ｘ−［Ｎ(Ｏ)ＮＯ］-
（２）
に従って容易に生成されることができる。式中、Ｘは、第２又は第１アミンのような、しかしそれらに限定されない親核体である。ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）のような、しかしそれらに限定されない適する親核体含有化合物が、非水性溶剤中に溶解され、そして不活性ガス加圧後の減圧徐圧のサイクルを使用して脱気される。溶液が脱気されたら、親核体が加圧下で酸化窒素に曝される。溶液のｐＨは、生成するジアゼニウムジオレート塩の安定性を確保するのに必要なように維持される。ＮＯＮＯエートは、固体支持体上に形成されても、溶液中で形成されてから適切な濾過マトリックスを使用してそれから析出されてもよい。
【００２２】
本発明では、ＮＯＮＯエートは、反応性の親核体が結合した金属製医療デバイスの表面上に直接形成される。本発明の目的のために、“結合した”及び“カップリングした”は、親核体含有化合物を金属表面に安定に結合させる、イオン結合、共有結合、水素結合、van der Waals 力、及び他の分子間力を含むがこれらに限定されないあらゆる手段のことを言う。更には、相互貫通性ポリマー網状構造及びポリマー複合体のようなマトリックス内に物理的に捕捉された親核体含有化合物が本発明の範囲内と考えられる。
【００２３】
本発明のジアゼニウムジオレート（ＮＯＮＯエート）は、既に加工された金属製医療デバイス（本発明の教示に従って親核性残基が提供されたデバイス）をＮＯガスと、加圧下無酸素環境で反応させることによって形成される。本発明の教示を使用して金属製医療デバイスの表面上に形成されたポリマーマトリックス内にＮＯ放出性化合物を捕捉することも可能である。例えば、全てのアセトニトリル／ＴＨＦ可溶性ジアゼニウムジオレート又は当業者に知られている他のＮＯ放出性化合物は、本発明の金属製医療デバイスの表面上のポリウレタン、ポリ尿素及び／又は他のポリマーマトリックス内に捕捉されることができる。例えば、限定の意図はないが、ポリイソシアネート、具体的には、ポリマー／溶剤溶液中に溶解されたトルエンジイソシアネートをベースとする芳香族ポリイソシアネートが、飽和ポリエステル樹脂（ポリオール）、少なくとも１種の非水系溶剤、ＮＯ放出性化合物、及び適するイソシアナトシランを含有する混合液に加えられる。その溶液は混合され、そして金属製医療デバイスがその溶液でコートされ、次いで乾燥される。適するポリイソシアネートには、ｍ−キシレンジイソシアネート、ｍ−テトラメチルキシレンジイソシアネート（Cytec Industries, Inc., Stamford, Connecticut から入手可能なメタ−ＴＭＸＤＩ）及び DesmodurTMCB 60N（Baeyer Pittsburgh, PA から入手可能）が含まれるが、これらに限定されない。この発明に有用なポリオールには、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、修飾ポリエーテルポリオール、ポリエステルエーテルポリオール、キャスター油ポリオール、及びポリアクリレートポリオールが含まれるがこれらに限定されず、DesmophenTM1800、A450、A365 及び A160（Baeyer Pittsburgh, PA から入手可能）が含まれる。
【００２４】
本発明の別の態様では、ステントが種々の遺伝子と複合化される。特に、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）をコードする遺伝子がステント配置を介して血管傷害の部位に送逹されることができる。この態様によれば、ＮＯＳをコードする遺伝子が発現され、内因性ＮＯの産生がもたらされる。ＮＯＳは、アミノ酸であるアルギニンからＮＯを切り離すことによってＮＯを産生する。当業者は、ＮＯＳをコードする遺伝子が、リポソーム、微小球、及びベクターのような、しかしそれらに限定されない遺伝子送逹ビヒクルによって、血管傷害の部位に局所的に送逹され得ることが分かるであろう。
【００２５】
本発明の１つの態様によれば、ＰＤＥＩが、本発明のシステムを構成する第２薬剤である。ＰＤＥＩは、ＶＳＭＣへの内皮細胞制御の第２メカニズムで作用する。ホメオスタシスの間、内皮細胞は、ＶＳＭＣ環状グアニルモノホスフェート（ｃＧＭＰ）を劣化させるホスホジエステラーゼを生成する。ｃＧＭＰを劣化させることによって、ホスホジエステラーゼは、ＶＳＭＣのｃＧＭＰ誘発アポプトシス（プログラムされた死）を遮断する。ＰＤＥＩは、ホスホジエステラーゼ機能を阻害するように作用することにより、ｃＧＭＰ誘発アポプトシスのこの調節物質を除去する。その結果、ＶＳＭＣ増殖が阻害されるために、内皮細胞傷害に起因する再狭窄が阻止される。
【００２６】
ＰＤＥＩは、哺乳動物の体内に全身送達され得る。全身送逹には、経口、舌下、静脈内、筋肉内、頭蓋内、眼内、腹腔内、経皮、膣内若しくは直腸内での薬剤の投与が含まれるが、これらに限定されない。更に、全身送逹には、吸入、ガス注入、及びカテーテル挿入による薬剤送逹が含まれる。好ましい態様では、ＰＤＥＩが哺乳動物対象に経口送達される。ＰＤＥＩを経口送達することにより、ＰＤＥＩのレベルは、本発明のＮＯ放出性ステントの薬剤出力を能動的に調節する必要なしに変調されることができる。
【００２７】
本発明の別の態様によれば、複数の薬剤が、酸化性ストレスの効果を緩和するために全身投与され得る。酸化性ストレスは、細胞性レドックスメカニズムの喪失が一因となって起こる。健康な血管内皮細胞には、酸化性ストレス物質を不活性にして細胞内のレドックスバランスを維持する多数のメカニズムが存在する。しかしながら、血管外傷又は傷害が起こった後は、これら細胞性レドックスメカニズムが失われてスーパーオキシドレベルが高くなる。スーパーオキシドは、高反応性種として反応して、過酸化水素、過酸化亜硝酸、及び次亜塩素酸を生成し得る。高いレベルのスーパーオキシドと他のフリーラジカルは、粥状動脈硬化症及び再狭窄の進展に寄与することが示されている。特に、これら病状は、ＶＳＭＣ増殖、血小板活性化、マクロファージ接着、血管痙攣、脂質過酸化、及び高レベルのスーパーオキシドから生じる内膜肥厚によって更に悪化され得る。従って、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンパーオキシダーゼ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、及びプロブコールのような、しかしそれらに限定されない抗酸化性化合物の投与が酸化性ストレスと反作用し得る。
【００２８】
更には、これら抗酸化剤は、局所送逹されたＮＯと相乗的効果を有し得る。より具体的には、ＮＯ放出性ステントが血管傷害の部位に入れられたとき、局所ＮＯ送達の有効性が酸化性ストレスのために失われ得る。即ち、ＮＯは、スーパーオキシドと反応して過酸化亜硝酸を生成し得る。かくして、スーパーオキシドジスムターゼ又は他の抗酸化剤の投与は、これら酸化性フリーラジカルを中和してＮＯの効力を高め得る。
【００２９】
別の態様では、抗炎症性化合物が、本発明のシステムを構成する第２薬剤である。より具体的には、スリンダック（sulindac）のような、しかしそれに限定されない非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が、対象に全身投与され得る。研究により、スリンダックは、再狭窄に付随するマクロファージ関連活性を阻害することが示されている。更には、研究により、スリンダックがＶＳＭＣ増殖と内膜新形成を阻害し得ることが示唆されている。
【００３０】
当業者は、局所送逹薬剤と全身送逹薬剤の種々の組み合わせが、標的部位における最大の治療的恩恵をもたらすために提供され得ることを理解するであろう。例えば、ある治療法は、ＮＯを放出しかつＮＯＳをコードする遺伝子を含む局所送逹ステントをＰＤＥＩの全身送逹と組み合わせて含むことができる。別の薬剤送逹の組み合わせでは、ＮＯが薬剤送逹ステントにより局在部位に送達され、ＮＯＳ及びスーパーオキシドジスムターゼ遺伝子が何らかの既知の遺伝子送逹ビヒクルによって送達され、そして、ＰＤＥＩ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、及びスリンダックが全身送逹されてもよい。
【００３１】
典型的には、治療物質／ポリマー溶液が、ステントのような医療デバイス上に噴霧されるか又は医療デバイスをその溶液に浸漬することによって塗布される。塗布が浸漬によるか噴霧によるかは、その溶液の粘度及び表面張力に依存するが、エアブラシから得られるような微細霧で噴霧することが極めて均一なコーティングを提供し、医療デバイスに塗布されるコーティング材料の量に関して最大の制御を提供することが分かった。噴霧又は浸漬のいずれかにより塗布されるコーティングでは、医療デバイスに塗布される治療物質の量に関して向上したコーティング均一性と向上した制御を提供するには、一般に、複数塗布が望まれる。ポリマーコーティングの全厚は、約１〜約２０ミクロン又はそれより多くなろう。本発明の１つの態様では、治療物質がベースコート内に含有され、そして、治療物質の組織内への放出を制御するために表面コートがその治療物質含有ベースコート上に塗布される。
【００３２】
選ばれるポリマーは、生体適合性であり、かつ医療デバイスがインプラントされたときの血管壁への刺激を最小にするポリマーでなければならない。そのポリマーは、望まれる放出速度又は望まれるポリマー安定性の度合いに依存して、生体安定性であっても生体吸収性ポリマーであってもよい。使用され得る生体吸収性ポリマーには、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−co−グリコリド）、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、ポリ（ヒドロキシブチレート−co−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−co−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＡ）、ポリシュウ酸アルキレン、ポリホスファゼン、及び、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、スターチ、コラーゲン及びヒアルロン酸のような生体分子が含まれる。本明細書で使用される“ポリマー組成物”又は“ポリマー溶液”という用語は、医療デバイスをコーティングするのに適する１又はそれを越える生体適合性ポリマーのことを言う。この“ポリマー組成物”又は“ポリマー溶液”は、単一のコポリマー、ポリマーのブレンド、コポリマーのブレンド、１又はそれを越えるポリマーの１又はそれを越えるコポリマーとのブレンド、又はそれらの組合せを含んでなることができる。
【００３３】
ポリウレタン、シリコーン、及びポリエステルのような比較的低い慢性反応を有する生体安定性ポリマーが使用され得、そして、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー、エチレン−co−酢酸ビニル、ポリメタクリル酸ブチル、ポリ塩化ビニルのようなハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンのようなポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族；ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル；ビニルモノマー相互のコポリマー、及びエチレン−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーのようなオレフィンとのコポリマー；ナイロン６６及びポリカプロラクタムのようなポリアミド；アルキッド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；及びカルボキシメチルセルロースのような他のポリマーも、溶解することができかつ医療デバイス上で硬化又は重合できるなら使用されることができる。
【００３４】
ポリマー−対−治療物質の比率は、治療物質を医療デバイス上にしっかり留めるポリマーの効力、及びそのコーティングが治療物質を血管の組織に放出する速度に依存することになる。ポリマーが治療物質を医療デバイス上に保持する比較的乏しい効力しか有さないならより多くのポリマーが必要とされ得、そして、非常に溶解性の治療組成物の溶離を制限する溶離マトリックスを提供するためには、より多くのポリマーが必要とされ得る。従って、広い治療物質−対−ポリマー比率が適切であるので、約１０：１〜約１：１００の範囲であることができる。
【００３５】
本発明の１つの態様では、血管ステントは、ベース層と外層から構成される２層の生物学的に安定なポリマーマトリックスを使用して、治療物質でコートされる。そのステントは、概して円筒形状を有し、外表面、内表面、第１開口端、及び第２開口端を有し、そしてその外表面と内表面は、本発明の教示に従って抗再狭窄有効量の少なくとも１種の治療物質を送達するように適合されている。簡単に説明すると、ポリマー溶液を含んでなるポリマーベース層が、ステントの外表面がポリマーでコートされるように塗布される。別の態様では、ステントの内表面と外表面の両方にポリマーベース層が提供される。治療物質又はそれらの混合物は、そのベース層の中に取り込まれる。次に、ポリマー、コポリマー又はポリマーブレンドだけを含んでなる外層が、既にベース層を提供されたステントの外表面に塗布される。別の態様では、ステントの内表面と外表面の両方にポリマー外層が提供される。
【００３６】
ポリマー組成物外層の厚さは、拡散バリヤとして作用することにより、ベースコートから治療物質が溶離する速度を決定する。ポリマー組成物及び治療物質溶液は、多くのやり方で医療デバイスの中に又は上に取り込まれることができる。本発明の１つの態様では、治療物質／ポリマー溶液がステント上に噴霧され、次いで乾燥される。別の態様では、その溶液が一方の極性に荷電され、ステントが反対の極性に荷電される。このやり方では、治療物質／ポリマー溶液及びステントが相互に付着するので、廃棄物を少なくできかつコーティング厚に関してより多くの制御を提供できる。
【００３７】
本発明の別の側面は、それを必要とする患者に投与されるところの、インプラントされた医療デバイスを介して投与される治療組成物と相乗的又は追加的に作用する医薬組成物である。本発明による医薬組成物は：（１）相乗的又は追加的有効量の治療物質；及び（２）薬学的に許容できる担体、を含んでなる。本明細書で使用される“相乗的又は追加的有効量”という用語は、ある治療物質が別の治療物質又は医薬組成物と一緒に使用されたときに、抗再狭窄効果又は他の望まれる臨床的結果を達成するその治療物質の濃度と定義される。
【００３８】
本明細書に記載のように、１つの態様では、第１治療物質又は医薬組成物（薬剤）は全身投与され、そして第２治療物質又は医薬組成物（薬剤）は、血管ステントのような医療デバイスを介して局所投与され、それら第１及び第２薬剤は、相乗的又は追加的に作用して望まれる臨床結果を達成する。
【００３９】
薬学的に許容できる担体は、当該技術分野で広く知られているものから選ばれることができ、ヒト血清アルブミン、イオン交換樹脂、アルミナ、レシチン、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及び、硫酸カリウムのような塩又は電解質が含まれるが、これらに限定されない。他の担体も使用できる。望ましければ、これら医薬製剤は、活性成分の有効性を高める、保存剤及び安定化剤等、並びに湿潤剤又は乳化剤のような少量の補助物質、並びにｐＨ緩衝剤等を含有してもよい。他の担体も使用できる。
【００４０】
液体組成物は、水に加えた又は水を除外した液相を含有することもできる。そのような追加の液相の例は、グリセリン、綿実油のような植物油、オレイン酸エチルのような有機エステル、及び水−油エマルジョンである。
【００４１】
本組成物は、吸入を介して投与されるエアゾール製剤（即ち、それらは噴霧され得る）に作られてもよい。エアゾール製剤は、ジクロロメタン、プロパン又は窒素のような加圧許容性噴射剤の中に入れられることができる。他の適する噴射剤が当該技術分野で知られている。
【００４２】
例えば、静脈内、筋肉内、経皮、及び皮下経路のような非経口投与に適する製剤には、水性及び非水性等張性無菌注射液が含まれる。これらは、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、細菌発育阻止剤、及びその製剤を特定患者の血液と等張性にする溶質を含有することができる。また、これら製剤は、懸濁剤、増粘剤、可溶化剤、安定剤、及び保存剤を含むことができる水性又は非水性無菌懸濁液剤であることができる。本発明による方法に使用するのに適する医薬組成物は、例えば、静脈内注入により、経口、局所、腹腔内、膀胱内、鞘内、経皮、及びそれらの組合せで投与されてもよい。本発明による方法に使用するのに適する医薬組成物の製剤は、単位用量又は多用量の封をされた容器で、アンプル又はバイヤルのような物理的形態で、提示されることができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、典型的には、約０.１〜９９重量％（例えば、１〜２０％又は１〜１０％）の相乗的又は追加的治療性の化合物を薬学的に許容できる担体中に含有する。経口投与のための固体製剤又は組成物は、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、アラビアゴム、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、又はアルギン酸のような適する担体又は賦形剤を含有してもよい。使用できる崩壊剤には、微結晶性セルロース、コーンスターチ、スターチグリコール酸ナトリウム、及びアルギン酸が含まれるが、これらに限定されない。使用できる錠剤結合剤には、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（PovidoneTM）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、スターチ、及びエチルセルロースが含まれる。使用できる滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリコーン液、タルク、ワックス、オイル、及びコロイド状シリカが含まれる。
【００４４】
水又は他の水性ビヒクル中に調製される経口投与のための組成物の液体製剤は、メチルセルロース、アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、ケルギン（kelgin）、カラジーナン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアルコールのような種々の懸濁剤を含有することができる。これら液体製剤には、活性化合物と一緒に湿潤剤、甘味料、着色剤及びフレーバー付与剤を含有する、溶液剤、乳液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤も含まれる。種々の液体及び粉末製剤が、治療される哺乳動物の肺の中への吸入のための慣用的な方法によって調製されることができる。
【００４５】
本組成物の注射可能な製剤は、植物油、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）のような種々の担体を含有することができる。静脈内注射については、化合物の水溶性バージョンがドリップ法により投与されることができ、それによって、抗真菌剤及び生理学的に許容できる賦形剤を含有する医薬製剤が注入される。生理学的に許容できる賦形剤には、例えば、５％デキストロース、０.９％生理食塩水、リンガー溶液又は他の適する賦形剤が含まれ得る。筋肉内製剤、例えば、化合物の適する可溶性塩形態の無菌製剤は、注射用水、０.９％生理食塩水、又は５％グルコース溶液のような医薬賦形剤中に溶解されて、投与されることができる。化合物の適する不溶性形態は、水性ベース、又は長鎖脂肪酸のエステル（例えば、オレイン酸エチル）のような薬学的に許容できるオイルベース中の懸濁液剤として調製されて投与されることができる。
【００４６】
経皮及び局所製剤は、典型的には、約１〜２０％、例えば、５〜１０％の濃度の活性成分を医薬用クリームベースのような担体中に含有する。局所使用のための種々の製剤には、活性成分及び種々の支持体及びビヒクルを含有する、滴剤、チンキ剤、ローション剤、クリーム剤、溶液剤、及び軟膏剤が含まれる。各々の医薬製剤中の治療剤の最適パーセンテージは、その製剤自体及び特定の病状に望まれる治療効果及び相関する治療法に従って変動する。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、標準的方法を用いる、経口、皮下、肺内、経粘膜、腹腔内、子宮内、舌下、鞘内、筋肉内又は経皮経路のような慣用的手段を介して患者に投与される。加えて、本医薬製剤は、１、３又は６カ月デポー注射可能な又は生分解性の材料及び方法を使用するなどの注射可能デポー経路を介して患者に投与されることができる。投与経路に関係なく、これら複合化合物についての本発明の教示に従う例示的容量は０.０００１〜６０ｍｇ／ｋｇであるが、別の用量も本発明の範囲内であると考えられる。適する用量は、患者の大きさ、体重、年齢、及び性別、患者の生理学的状態、その複合化合物が投与される症状の重さ、治療への反応、その複合化合物の効能を高めるか又は弱めるかの相互作用をするかも知れない他の医薬品のタイプ及び量、及び肝機能や腎機能のような他の薬物動態学的考慮などの要因を考慮に入れることにより、治療医によって選ばれることができる。一般に、開始用量が変更されて、特定の対象の治療のための最適用量が決定されることになる。
【００４８】
更には、本発明の複合化合物は、不活性固体希釈剤、水溶液、又は無毒有機溶媒のような薬学的に許容できる賦形剤及び担体材料と混合されることができる。望ましければ、これら医薬製剤は、活性成分の有効性を高める、保存剤及び安定化剤等、並びに湿潤剤又は乳化剤のような少量の補助物質、並びにｐＨ緩衝剤等を含有してもよい。薬学的に許容できる担体は、当該技術分野で広く知られているものから選ばれることができ、ヒト血清アルブミン、イオン交換樹脂、デキストロース、アルミナ、レシチン、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び、硫酸プロタミン、塩化ナトリウム又は塩化カリウムのような塩若しくは電解質が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他の担体も使用できることが分かるであろう。液体組成物は、水に加えた又は水を除外した液相を含有することもできる。そのような追加の液相の例は、グリセリン、綿実油のような植物油、オレイン酸エチルのような有機エステル、及び水−油エマルジョンである。
【００４９】
本明細書で数値範囲を記載しているのは、単に、その範囲内に属する各々別々の値に素早く個別的に言及する方法として役立つよう意図したものである。本明細書で特に断りがなければ、各々の個別の値は、あたかも個別に記載されているものとして本明細書中に取り込まれている。本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に特に断りがなければ又は明確に文脈に反するのでなければ、いかなる適する順序でも行うことができる。本明細書に与えれたいずれかの又は全ての例又は例示的用語（例えば、“のような”）は、単に本発明をより良く例示することを意図したに過ぎず、特許請求された発明の範囲を限定しようとしたものではない。明細書の用語は、本発明の実施に必須であるが請求項に存在しない構成を示すものと理解されてはならない。
【００５０】
本明細書に開示した発明の構成又は態様のグループ化が限定と解釈されるべきでない。各々のグループメンバーは、個別に、又はそのグループの他のメンバー若しくは本明細書に見出される他の要素と一緒に言及され又は特許請求されてもよい。１つのグループの１又はそれを越えるメンバーが、便宜上及び／又は特許性の理由からグループに包含されてもグループから削除されてもよいと理解される。そのような包含又は削除があると、明細書は、修飾されたときのそのグループを含有するので、添付の請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記載要件を満たすものと考えられる。
【００５１】
この発明の好ましい態様が、本発明を実施するための発明者には分かっている実施の最良の形態を含めて、本明細書に記載されている。もちろん、それら好ましい態様の変形は、これまでの説明を読めば、当業者に明らかになろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適宜用いることを予測し、また、本発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載したのとは別の方法で実施されると考える。従って、この発明は、適用可能な法律によって認められるように、添付の請求の範囲に記載した主題の全ての修飾及び均等物を包含する。更に、本明細書に特に断りがなければ又は明確に文脈に反するのでなければ、上記の構成のあらゆる組合せは本発明によって包含される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005504813.tif 000022