(57)【要約】本発明は少なくともオキサゾリンと、必要に応じてメタロプロテイナーゼの組織阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、抗炎症剤、緩和剤、免疫抑制剤、イオンキレート化剤、アルカノールアミド、オキサゾリジノンおよびカルバミン酸誘導体のような少なくとも一つの化合物とを含有する、組成物に関する。本発明はまた、医薬品、特に危険信号により誘発されるかまたはそれを起源とする、皮膚のアレルギー性および／または炎症性および／または刺激性反応を処置または予防する医薬品としての組成物の使用に関する。本発明はさらに、皮膚バリヤー障害を示し、または非病理学的な免疫学的不均衡を示す、過敏性の、刺激性の、不耐性の、アレルギーを起こし易い、エージングを起こしている、皮膚および／または粘膜を処置するための美容方法であって、皮膚および／または粘膜にそのような組成物を塗布することからなる方法に関する。
2005517671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ランゲルハンス細胞の移行を阻害するための、オキサゾリン群から選択された少なくとも一種の活性化合物を含んでなる組成物。
【請求項２】
前記オキサゾリンが、下記の一般式：
【化１】
2005517671.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系不飽和、および１または数個の、ヒドロキシ（ＯＨ）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された置換基を含むＣ１〜Ｃ４０アルキル基を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、水酸基、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系不飽和、および１または数個の、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基およびＣ１〜Ｃ６カルボニルアルコキシ（ＣＯＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された置換基を含むＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表す）
を満足する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記オキサゾリンが、２−ウンデシル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，３−オキサゾリン、２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリン、（Ｅ）−４−，４−ジメチル−２−ヘプタデカ−８−エニル−１，３−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ヘプタデシル−１，３−オキサゾリン、（Ｅ）−４−ヒドロキシメチル−１−４−メチル−２−ヘプタデカ−８−エニル−１，３−オキサゾリン、および２−ウンデシル−４−エチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリンからなる群から選択されたタイプ１オキサゾリンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記オキサゾリンが、ＯＸ−１００と呼ばれる２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリンであり、その式が下記一般式：
【化２】
2005517671.tif 000016
である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、アルファ−２−マクログロブリン、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤、亜鉛キレート化剤、ブリオスタチン−１、抗生物質、ＭＭＰの基質の構造に類似した構造を有する合成または天然ペプチド、レチノイド、酸化防止剤、抗癌剤、麦芽加水分解物、海藻の抽出物、鮫軟骨抽出物およびルピンのペプチド抽出物からなる群から選択されるのが有利である少なくとも一種のメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＭＭＰの阻害剤が、ルピンのペプチド抽出物、好ましくは抽出物Ｂ(LU105)からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＭＭＰの阻害剤が、レチノイドからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
ＰＫＣ阻害剤、抗炎症剤、緩和剤、免疫抑制剤、イオンキレート化剤、アルカノールアミド、オキサゾリジノンおよびカルバミン酸誘導体からなる群から選択された少なくとも一種の化合物も包含する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
オキサゾリンの濃度が、前記組成物の総重量に対して約０．００１〜約１０重量％である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
医薬品として使用する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも一種のオキサゾリンまたは請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の、樹枝状細胞、皮膚デンドロサイト、単球、リンパ球、角化細胞、肥満細胞および血管内皮細胞の移行を阻害することを意図する医薬品の製造への使用。
【請求項１２】
前記医薬品が、ランゲルハンス細胞の移行を阻害することを意図する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬品が、皮膚および／または粘膜のアレルギー性および／または炎症性および／または刺激性反応を処置または予防することを意図する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬品が、危険信号により誘発されるランゲルハンス細胞の移行により引き起こされる、皮膚および／または粘膜の反応または病状を処置または予防することを意図する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬品が、化学的または金属性ハプテンにより誘発される反応または病状を処置または予防することを意図する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬品が、過敏性および／または反応性および／または不快な、および／または不耐性の皮膚および／または粘膜、および／またはバリヤー障害を示す、および／または本質的なエージング、非本質的なエージングまたはホルモン性エージングに関連する免疫学的不均衡を示す皮膚および／または粘膜を処置または予防することを意図する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬品が、アトピー性湿疹および／または接触湿疹、炎症性皮膚炎、例えば乾癬、刺激性皮膚炎、自己免疫疾患、光−免疫−抑制または拒絶反応を処置または予防することを意図する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬品が、組成物または香水のアレルギー誘発および／または刺激性を低減させることを意図する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１９】
過敏性、刺激性、不耐性の、またはアレルギーを起こし易い皮膚および／または粘膜、あるいは危険信号が作用し、皮膚発疹を伴う皮膚バリヤー障害を示す、または本質的なエージング、非本質的なエージングまたはホルモン性エージングに関連する非病理学的な免疫学的不均衡を示す、エージングを起こしている皮膚および／または粘膜を処置するための美容方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物または請求項１〜４のいずれか一項に記載のオキサゾリン群から選択された少なくとも一種の活性化合物を前記皮膚および／または粘膜に塗布する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、美容および薬学的処置、特に皮膚の皮膚科学的処置に関する。より詳しくは、本発明は、オキサゾリン類から選択された少なくとも一種の活性化合物を、場合により少なくとも一種の他の化合物、例えばメタロプロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、抗炎症剤、緩和剤(soothing agent)、免疫抑制剤、イオンキレート化剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸誘導体またはアルカノールアミド、との組合せで含む組成物に関する。
【０００２】
本発明の別の目的は、例えば化学的、物理的、生物学的な、特に免疫系に由来する、皮膚ホメオスタシスの混乱を引き起こすだけの十分に高い強度を有する外部刺激または「危険信号」により引き起こされる、細胞、例えば皮膚デンドロサイト、単球、リンパ球および特にランゲルハンス細胞、の移行を有利に阻害するための医薬として使用するための組成物である。オキサゾリンおよびそれらの、メタロプロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、抗炎症剤、緩和剤、免疫抑制剤、イオンキレート化剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸誘導体またはアルカノールアミドとの組合せ、およびこれらの物質を含む薬学的組成物は、アレルギーおよび／または炎症および／または刺激および／または皮膚不快感を原因とする皮膚病状（敏感な、反応性の、または不耐性(intolerant)皮膚）を処置または予防するための医薬の製造に有用である。
【０００３】
本発明の別の目的は、敏感な、刺激性の、または不耐性皮膚および／またはアレルギーを起こし易い粘膜、あるいはエージングを起こす皮膚（これに危険信号が加わり、皮膚バリヤー障害を示し、皮膚発疹を伴うか、または非病理学的な免疫学的不均衡を示す）に美容処置を施すための、その様な組成物を皮膚および／または粘膜に塗布することからなる方法である。
【０００４】
皮膚の主要機能の一つは、外部環境からの攻撃に対して身体を保護することである。この保護の多くは、有害物質の存在下で、この有害物質に対して向けられる抗炎症および／または免疫応答することができる、皮膚中に存在する細胞の協力により与えられる。これらの細胞は、樹枝状(dendritic)細胞、表皮のランゲルハンス細胞（ＬＣ）、および皮膚デンドロサイト、単球、リンパ球、角化細胞、肥満細胞および血管内皮細胞である。
【０００５】
ＬＣは、骨髄に由来する樹枝状細胞および非リンパ組織、例えば皮膚および粘膜（口、肺、膀胱、直腸、膣）、中にある樹枝状細胞である。皮膚中では、ＬＣは、基底上部(suprabasal)位置にある表皮の角化細胞間に挿入されている。超微細構造的には、ＬＣは、メンブランを起源とする特殊な細胞器官、すなわちバーベック顆粒、の存在を特徴とする。免疫組織化学的には、ＬＣは、特にＣＤ１ａ分子およびクラスII主要組織適合性複合体分子を発現する。
【０００６】
ＬＣは、抗原を与える細胞として、免疫性で決定的な役割を果たす。マウスで行った実験は、ＬＣが、表皮中に存在する抗原を捕獲し、皮膚から流出するリンパ組織に移行し、そこでＬＣが抗原をＴ細胞に渡すことを立証している。免疫皮膚応答の開始は、ＬＣの、表皮を離れ、近接したガングリオンから遠くへ移行する能力に依存する。この移行は、様々な因子、すなわち癒着分子の発現、細胞外マトリックスからのタンパク質、ハプテン、サイトカイン、等によって影響される。それにも関わらず、ＬＣの移行に関与する機構は、完全には解明されていない。特に、リンパ性ガングリオンに到達する前に、ＬＣは、皮膚表皮連結部（ＤＥＪ）を通過する必要があるのみならず、皮膚細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を通る通路を造り出す必要もある。ＤＥＪは、主としてラミニン５、タイプIVおよびVIIコラーゲン、ニドゲン(nidogen)およびペルレカン(perlecan)から構成されている。真皮中の線維芽細胞を取り囲むＥＣＭは、実質的にタイプＩおよびタイプIIIコラーゲンを含む。
【０００７】
熟成、およびＬＣ移行の開始および調整は、プロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β（インターロイキン−１−ベータ）およびＴＮＦ−α（腫瘍壊死−アルファ）に依存する。その結果、ＬＣが抗原と関連すると、これらのサイトカインの一方または両方の十分量を誘発し得るすべての皮膚攻撃、特にすべての炎症性および／または刺激性反応が、これらのＬＣの移行を刺激し、従って、アレルギー性反応を起こし易くすることができる。
【０００８】
皮膚科学型病状は、表面抗原の捕獲に続いてＬＣが移行する結果として観察することができる。アトピー性湿疹では、ＬＣはＩｇＥｓを表面上に固定し、病理学的免疫応答を誘発することができる。ＬＣは、抗原を捕獲し、処理してからそれをＴリンパ球に与えるので、接触湿疹で中心的な役割を果たす。抗原はそれを記憶に保存し、第二の接触が引き金となって、免疫反応が起こる。
【０００９】
上記のことを考慮し、アレルギー性および／または炎症性および／または刺激性皮膚、およびアトピー性および／または敏感なおよび／または反応性および／または不快な皮膚の許容閾を増加するか、または反応性を制限するために、皮膚デンドロサイト、単球、リンパ球、ランゲルハンス細胞（ＬＣ）の移行能力を変えられることが非常に望ましい。これが、本発明が解決しようとする課題である。本発明者らは、非常に驚くべきことで、予期せぬことに、オキサゾリンのような化合物が、特にアレルゲン物質の存在により引き起こされる細胞、例えばランゲルハンス細胞、の移行を劇的に抑制できることを立証した。
【００１０】
オキサゾリンは、かなり以前から用途が公知である特別な区分の化合物である(J.A. Frump, Chemical Reviews, 1971, vol. 71, No.5, pp484-505)。これらの化合物は、被覆剤、表面保護剤、安定剤、分散剤、特に可塑剤のような金属イオン、界面活性剤、腐食防止剤、消泡剤、または潤滑性鉱油および接着剤における添加剤として使用される。オキサゾリンは、それらの抗菌および抗真菌特性に関しても公知であり、これに関して保存剤として使用されている。薬理学的には、オキサゾリンは様々な特性、例えば中枢神経系に対する調節作用（トランキライザー）、抗うつ作用、血管収縮薬、食欲減退作用、アセチルコリンエステラーゼ(acetylcholinosterase)阻害作用、および鎮静作用、を有する。しかし、過去において、オキサゾリンが、特にアレルゲン物質の存在により誘発されるランゲルハンス細胞の移行を抑制することができると記載されたことは一度も無い。
【００１１】
従って、本発明は、オキサゾリン群から選択された、ランゲルハンス細胞の移行を抑制するための少なくとも一種の活性化合物を含んでなる組成物に関する。本発明の組成物は、少なくとも一種の美容的および薬学的に許容され得る添加剤を含んでなる、美容または薬学的組成物、特に皮膚科学的組成物であるのが有利である。本発明のオキサゾリンは、下記の一般式を満足する。
【化１】
2005517671.tif 000003
【００１２】
式中、Ｒ１は、直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系不飽和、および１または数個の、ヒドロキシ（ＯＨ）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された置換基を含むＣ１〜Ｃ４０アルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、水酸基、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系不飽和、および１または数個の、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基およびＣ１〜Ｃ６カルボニルアルコキシ（ＣＯＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された置換基を含むＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表す。本発明の目的には、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）」は、アルキル基の炭素数が１〜６であるアルコキシ基を意味する。
【００１３】
好ましくは、該オキサゾリンは、２−ウンデシル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，３−オキサゾリン、２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリン、（Ｅ）−４−，４−ジメチル−２−ヘプタデカ−８−エニル−１，３−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ヘプタデシル−１，３−オキサゾリン、（Ｅ）−４−ヒドロキシメチル−１−４−メチル−２−ヘプタデカ−８−エニル−１，３−オキサゾリン、および２−ウンデシル−４−エチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリンからなる群から選択されたタイプ１オキサゾリンである。好ましくは、該オキサゾリンは、ＯＸ−１００と呼ばれる２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリンであり、その式は
【化２】
2005517671.tif 000004
である。
【００１４】
本発明のオキサゾリン化合物を製造するための多くの合成方法が公知である。例えば、これらのオキサゾリンは、化学的合成により、脂肪酸（またはメチルエステル）とアミノアルコールを、通常は形成される水（およびメタノール）を除去し易くするために、共沸剤の存在下で反応させることにより、製造することができる。別の可能な合成方法は、強塩基または炭酸ナトリウムの存在下におけるハロ−アミドの縮合である(R.M. Lusskin, J. Amer. Chem. Soc., 72, (1950), 5577)。オキサゾリンは、エポキシドとニトリルの反応により、塩化チオニルとヒドロキシアミドの反応により、あるいはアジリジニルホスフィンに対する酸の作用によっても合成することができる。
【００１５】
本発明の一実施態様により、組成物は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤の群から選択された、少なくとも一種のランゲルハンス細胞移行阻害剤も含んでなることができる。
【００１６】
本発明の目的には、「マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤化合物」とは、ＭＭＰによる細胞外マトリックスの分解活性を阻害する能力に関して当業者に公知のすべての化合物を指す。ＭＭＰは、細胞外マトリックスの成分を分解する能力を有する、非常に強固な(preserved)構造を備えた亜鉛−依存性酵素の群（２０を超える種類が同定され、特徴付けられている）を形成する。これらの酵素は、それらの基質の性質に応じて、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメリジン(stromelysin)に分類されている。これらの酵素は、皮膚中の様々な型の細胞（線維芽細胞、角化細胞、マクロファージ、内皮細胞、好酸球、ランゲルハンス細胞、等）により合成される。従って、ＭＭＰの群は、４つの亜群、すなわち（１）コラーゲナーゼ、（２）ゼラチナーゼ、（３）ストロメリジンおよび（４）メンブラン型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）から構成される。ＭＭＰの活性は、天然に存在するプロテイナーゼ阻害物質、例えばメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ、特にＴＩＭＰ−１およびＴＩＭＰ−２）により調節される。特に、ランゲルハンス細胞の移行を阻害するのに活性な化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−１８からなる群から選択された少なくとも一種のＭＭＰを阻害する化合物である。本発明の目的には、「ＭＭＰを阻害する化合物」とは、ランゲルハンス細胞の移行を阻害する活性化合物、特にメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、アルファ−２−マクログロブリン、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤、亜鉛キレート化剤、ブリオスタチン−１、抗生物質（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、等）、ＭＭＰの基質の構造に類似した構造を有する合成または天然ペプチド(バチマスタット(batimastat)、マリマスタット(matimastat)、等）、レチノイド(retinoid)［特に非芳香族レチノイド、例えばレチンアルデヒド、トレチノイン(tretinoin)およびレチノイン酸9-cis、ビタミンＡ、モノ芳香族レチノイド、例えばエトレチネート(etretinate)、全トランスアシトレチン(acitretine)およびモトレリニド(motrerinide)、ポリ芳香族レチノイド、例えばアダパレン(adap
alene)、タザロテン(tazarotene)、タミバロテン(tamibarotene)およびスルホンメチルアロチノイド(arotinoid)］、および酸化防止剤（シングレット酸素トラップ、等）、抗癌剤（または「抗転移」剤）、麦芽加水分解物、例えばColetica Companyから市販のColalift、海藻の抽出物、例えばSecma Companyから市販のKelpadelie、鮫軟骨抽出物、例えばAtrium Companyから市販のMDI複合体、米ペプチド、例えばPentapharm Companyから市販のColhibin、ルピン(lupin)のペプチド抽出物である。より詳しくは、本発明のＭＭＰ阻害化合物は、Laboratoires Pharmascience Companyを代表して１９９９年４月１９日提出の特許出願第ＦＲ９９０４８７５号明細書に記載されている様な、ルピンのペプチド抽出物または「ルピンペプチド」からなる群から選択される。特に、出願第ＦＲ９９０４８７５号明細書に、抽出物Ｂ(LU105)の名称で記載されているペプチド抽出物が挙げられる。本発明の別の好ましい実施態様では、該ＭＭＰ阻害剤は、レチノイドからなる群から選択される。
【００１７】
本発明の特別な一実施態様では、組成物は、ＰＫＣ阻害剤、抗炎症剤、緩和剤、免疫抑制剤、イオンキレート化剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸誘導体、特に（１−ヒドロキシメチル−トリデシル）−カルバミン酸および（１−ヒドロキシメチル−ウンデシル）−カルバミン酸、およびアルカノールアミドからなる群から選択された少なくとも一種の化合物も含むことができる。ＰＫＣ阻害剤、抗炎症剤、緩和剤、免疫抑制剤、イオンキレート化剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸誘導体、特に（１−ヒドロキシメチル−トリデシル）−カルバミン酸および（１−ヒドロキシメチル−ウンデシル）−カルバミン酸、およびアルカノールアミドからなる群から選択された、この、またはこれらの化合物は、刺激性または過敏反応を軽減する、および／または制限することができ、それらの一部は、樹枝状細胞、特にランゲルハンス細胞、皮膚デンドロサイト、単球、リンパ球、角化細胞、肥満細胞および血管内皮細胞の移行を阻害することさえできる。
【００１８】
本発明の目的には、「ＰＫＣ」または「プロテインキナーゼＣ」は、細胞基質に対するホスホリル化反応に触媒作用する酵素を意味する。
【００１９】
ＰＫＣは、活性化されると、細胞の種類によって異なるタンパク質基質上の特定のセリンまたはトレオニンをホスホリル化する。多くの細胞では、ＰＫＣの活性化により、特異的な遺伝子の転写が増加する。
【００２０】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は、遺伝子の群（１１種類の異なったイソフォーム）によりコードされたタンパク質を意味する。特に、これらのタンパク質は、増殖因子、サイトカイン、および多くの他の生物学的分子により伝達される細胞外信号のトランスダクションに関与することが知られている。プロテインキナーゼβ２（ＰＫＣ−β２）は、表皮のＬＣにより特異的に発現されると思われる。
【００２１】
従って、ＰＫＣのホスホリル化活性を阻害することが当業者に公知であるすべての化合物を本発明のＰＫＣ阻害化合物として使用することができる。例えば、出願第ＷＯ９９４３８０５号明細書(Incyte Genomics Inc.)に記載されているポリペプチドの例を参照。
【００２２】
特に、ＰＫＣ阻害化合物は、非特異的ＰＫＣ阻害剤、イソフォームＰＣＫ−β２の特異的阻害剤およびこれらの化合物の組合せからなる群から選択される。
【００２３】
より詳しくは、ＰＫＣ阻害化合物は、フェノール系およびポリフェノール系化合物、ポリシアニジン（カテキン、エピカテキン、等）、アルファ−アミリン、ルペオール、リノレエートルペオール、ステロール、スタノール、トリテルペニックアルコール、およびそれらの水素化同族体、抗生物質、例えばスタウロスポリン、Calbiochem Companyから市販のRo-318425（または２−（８）−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリドール（１，２−ａ）インドール−３−イル）３−（１−メチル−インドール−イルマレイミド、ＨＣｌ）、ＰＫＣの生理学的活性剤との競合により作用する化合物、例えばジアシルグリセロールおよびホルボールエステル、（リソ）スフィンゴリピド、リソホスホリピド型の皮膚リピド、例えばセラミドおよびプソイドセラミド、スフィンゴシンおよびフィトスフィンゴシン、スフィンガニン、およびこれらの化合物の、天然または合成起源による誘導体、前駆物質、類似体および同族体からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の目的には、「フェノール系およびポリフェノール系化合物」とは、単純なフェノール、ベンゾキノン、フェノール酸、アセトフェノン、フェニル酢酸、ヒドロキシケイ皮酸、クマリンおよびイソクマリン、クロモン、ナフトキノン、キサントン、アントラキノン、フラボノイド、リグナンおよびネオリグナン、リグニン、カルコン、ジヒドロカルコン、アウロン、フラボン、フラボノール、ジヒドロフラボノール、フラバノン、フラバノール、フラバンジオールまたはロイコアントシアニジン、アントシアニジン、イソフラボノイド、ビフラボノイド、プロアントシアニジンおよび縮合タンニンを意味する。
【００２５】
本発明の目的には、「ステロール」は、特にステロール、つまり３位置に水酸基があるペルヒドロ−１，２−シクロペンタノフェナントレン化合物、および下記の一般式(I)を有するステロールの類似体を意味する。
【００２６】
従って、本発明により使用できるステロールは、好ましくは下記の一般式
【化３】
2005517671.tif 000005
を満足し、式中、５位置に破線で示す不飽和は、ステロールの場合の不飽和に対応し、Ｒは、直鎖状または分岐鎖状の、不飽和化または飽和化された、炭素数が１〜２５である炭化水素鎖を表す。特に、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ハロゲン化アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８ハロゲン化アルキニル基からなる群から選択される。用語「ハロゲン化」は、１または数個のハロゲン置換基、すなわち１または数個の塩素、フッ素、臭素またはヨウ素の原子を意味する。
【００２７】
本発明により有利に使用できるステロールには、特にβ−シトステロール、α−シトステロール、γ−シトステロール、スチグマステロール、カンペステロールまたはブラシカステロールおよびこれらの混合物が挙げられる。例えば、β−シトステロールは、Kaukas Companyから市販の「ウルトラ」と呼ばれる製品（主としてβ−シトステロールを含んでなる）の形態で使用することができる。ステロール混合物の例は、Cognis Companyから市販の、主としてβ−シトステロール（約５０重量％）、スチグマステロール、ブラシカステロールまたはカンペステロールを含んでなる「Generol」と呼ばれる製品、およびKaukas Company製の「Primal」製品を包含する。
【００２８】
本発明により有利に使用できるトリテルペニックアルコールには、特にβ−アミリン、エリトロジオール、タラキサステロール、シクロアルテノール、２４−メチレンシクロアルテノール、ルペオール、ラノステロールおよびこれらの化合物の混合物が挙げられる。
【００２９】
本発明の目的には、トリテルペニックアルコールの「水素化同族体」は、当業者には良く知られている方法を使用して、存在する不飽和結合のすべてが水素化されている（つまり飽和化された形態に変換されている）、対応するトリテルペニックアルコール化合物を意味する。
【００３０】
より詳しくは、ＰＫＣ阻害化合物は、スフィンゴリピドおよびリソホスホリピド、例えば
−セラミド(ceramics)
−スフィンゴシン
−ガラクトセロブロシド
−プシコシン
−スルファチド
−リソスルファチド
−スフィンゴミエリン、および
−リソスフィンゴミエリン
からなる群から選択される。
【００３１】
スフィンゴリピドおよびリソホスホリピド型の皮膚リピドは、特にＰＫＣ阻害化合物として使用できることにも注意する。
【００３２】
使用可能な最も基本的なスフィンゴリピドの一部は、スフィンゴシン（Ｄエリトロジヒドロキシ１，３アミノ２オクタデセン４ｔ）およびその異性体、およびフィトスフィンゴシン（Ｄリボトリヒドロキシ１，３，４アミノ２オクタデカン）およびその異性体である。しかし、リソスフィンゴリピド（リソスルファチドおよびプシコシンを包含する）、スルホガラクトシルスフィンゴシン、スフィンガニン（２−アミノ１，３オクタデカンジオール）および、スフィンゴミエリンも使用できる。
【００３３】
ホスファチジルアミノ−アルコールおよびホスファチジルポリオール群のホスホリピドを使用できる。ホスファチジルアミノ−アルコール群には、特にホスファチジルエタノールアミン（またはホスファチジルコラミン）、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。ホスファチジルポリオール群には、ホスファチジルコリノシトール、ジホスホ−イノシチド、リソジホスホ−イノシチド、ホスファチジルグリセロールおよびカルジオリピドが挙げられる。
【００３４】
特に、使用するＰＫＣ阻害化合物は、セラミド、特に表皮のインターコルネオサイトセメントのセラミドおよびセラミド前駆物質、すなわちスフィンゴシンおよびフィトスフィンゴシン、を包含することができる。
【００３５】
一般的に、セラミドは、化学的に合成できる（これらはプソイドセラミドと呼ばれることが多い）か、または動物を起源とする（比較的高い濃度のスフィンゴリピドが哺乳動物の脳(encephalus)および脊髄中に存在する）か、または植物を起源とする（すなわちセレブロシド、その他のグリコシル化されたスフィンゴリピド）か、または酵母（ヒトの皮膚中に天然に存在するセラミドと同等の立体化学的配置）の誘導体でよい。
【００３６】
表皮のインターコルネオサイトセメントのセラミドは、通常の方法（薄層クロマトグラフィー）により、関与する脂肪酸の性質および塩基の性質によって異なる化合物に対応する６つの画分に分離することができる（不飽和化されたスフィンゴシン、または飽和化されたフィトスフィンゴシン）。下記の表１は、WertsおよびDowningの分類により、これらの画分における対応する構造を例示する。画分６自体は、より精密な方法により、２つの区分、セラミド６ａおよび６ｂに小分割することができる。
【００３７】
表１  表皮中セラミドの６つの主要画分
【化４】
2005517671.tif 000006
【００３８】
この様に、極性が最も低いセラミド１は、セラミド６ａで繰り返されている非常に特殊な構造を含んでなる、すなわち塩基をアミド化する長い鎖を有するオメガ−ヒドロキシ酸が、そのオメガ末端で、エステル結合により別の脂肪酸に付加している（０−アシルセラミド）。画分１の場合、スフィンゴシンに結合している脂肪酸は、実質的にＣ２４、Ｃ２６、Ｃ３０、Ｃ３２およびＣ３４にあり、飽和化された、モノエチレン系（主としてＣ３０、Ｃ３２およびＣ３４に関して）またはジエチレン系（Ｃ３２および特にＣ３４）でよい。前の項のオメガ末端に付加している脂肪酸は、セラミド１に関しては圧倒的にリノール酸であり、表皮ハイブリッドバリヤー機能の不可欠な役割が良く知られている。
【００３９】
画分２は、より古典的な構造（アミド結合により脂肪酸、主としてＣ２０〜Ｃ２８、に結合したスフィンゴシンまたはジヒドロスフィンゴシン）を有することが最も多い。
【００４０】
画分３は、かなり類似しており、塩基の性質に適用される唯一の違いは、この場合、実質的に飽和化されたフィトスフィンゴシンにより代表される。
【００４１】
画分４および５は、スフィンゴシンに結合したアルファ−ヒドロキシ酸の存在により実質的に特徴付けられる。
【００４２】
画分６ｂは、画分４および５に類似しており、アルファ−ヒドロキシ酸を含んでなるが、これは飽和化されたフィトスフィンゴシンに結合している。
【００４３】
画分６ａは、セラミド１と同様に、表皮中のセラミドにのみ位置する特徴的なパターン、つまりスフィンゴシンに結合した脂肪酸のオメガヒドロキシルと、末端脂肪酸のカルボキシル基（この場合、リノール酸ではなく、アルファ−ヒドロキシ酸である）との間のエステル結合、を含んでなる。
【００４４】
フィトセラミド（フィトスフィンゴシン系のセラミド）、合成コレステロール−セラミド、ガラクトまたはグルコセレブロシドも注意。
【００４５】
最後に、本発明により使用できるＰＫＣ阻害化合物は、皮膚中に自然状態で存在し、スフィンゴリピドの前駆物質（セラミドおよびスフィンゴグリコリピド）として角質層のバリヤー機能で重要な役割を果たすスフィンゴシンを包含する。この物質は、生物学的供給源、例えばウシの脳抽出物から、または例えばNewman, J. Am. CHEM., 95 (12): 4098 (1973)に記載されている様なセリンからスタートする合成方法により得られる。特に、スフィンゴシンの異性体形態、Ｄ−エリトロ、Ｌ−トレオ、Ｌ−エリトロおよびＤ−トレオに注意する。Ｄ−エリトロ形態が、自然界に最も多く存在する形態である。
【００４６】
本発明により使用できるＰＫＣ阻害化合物には、上記ＰＫＣ阻害化合物の異性体、誘導体（塩、錯体、等）、類似体、同族体、前駆物質および代謝物質が挙げられる。
【００４７】
本発明の状況でオキサゾリンとの組合せで使用できる抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【００４８】
本発明の状況でオキサゾリンとの組合せで使用できる緩和剤は、甘草の誘導体およびアルファ−ビサボロール(bisabolol)の誘導体が有利である。
【００４９】
本発明の状況でオキサゾリンとの組合せで使用できる免疫抑制剤は、タクロリムス(tacrolimus)、ピメクロリムス(pimecrolimus)およびシクロスポリンが有利である。
【００５０】
本発明の状況でオキサゾリンとの組合せで使用できるイオンキレート化剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）およびナトリウム、カリウム、カルシウム、二ナトリウム、二アンモニウム、トリエタノールアミンの塩（ＴＥＡ−ＥＤＴＡ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミンテトラ酢酸（ＨＥＤＴＡ）およびその三ナトリウム塩、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびそれらの混合物からなる群から選択された化学的キレート化剤が有利である。イオンキレート化剤は、メタロチオネイン、トランスフェリン、ラクトフェリン、カルモジュリン、キトサンメチレンホスホネートおよびそれらの混合物からなる群から選択された生物学的キレート化剤でもよい。
【００５１】
キレート化されるイオンは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｃｌ、Ｎｉ２＋、Ｃｏ＋、Ｃｏ２＋、Ｚｒ２＋、Ｚｒ４＋イオンが有利であるが、酸化レベルIIおよびIIIのクロムイオン、例えばＣｒ２＋、Ｃｒ３＋およびＣｒ２Ｏ７２−も有利である。
【００５２】
本発明の状況でオキサゾリンとの組合せで使用できるアルカノールアミドは、下記の一般式を満足するアルカノールアミドである。
【化５】
2005517671.tif 000007
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４０アルキル基を表し、０〜６個の不飽和を含んでなり、所望により水酸基（ＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基およびＣ１〜Ｃ６カルボニルアルコキシ（ＣＯＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された少なくとも１個の置換基を含んでなる。
【００５３】
Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素原子、メチル基、水酸基、０〜６個の不飽和を含んでなり、所望により水酸基（ＯＨ）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された少なくとも１個の置換基を含んでなるＣ２〜Ｃ２０アルキル基を表すが、ただし、Ｒ’が水酸基を表す場合、Ｒ”は水素、または０〜３個の不飽和を含んでなり、所望により水酸基（ＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基およびＣ１〜Ｃ６カルボニルアルコキシ（ＣＯＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された少なくとも１個の置換基を含んでなるＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００５４】
Ｒ２は、水素原子、メチル基、０〜６個の不飽和を含んでなり、所望により水酸基（ＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基およびＣ１〜Ｃ６カルボニルアルコキシ（ＣＯＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された少なくとも１個の置換基を含んでなるＣ２〜Ｃ２０アルキル基を表す。
【００５５】
本発明の目的には、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基」は、アルキル基の炭素数が１〜６であるアルコキシ基を意味する。
【００５６】
有利には、基Ｒ１は、炭素数が２〜４０（Ｃ２〜Ｃ４０）、有利には炭素数が６〜２２（Ｃ６〜Ｃ２２）、より有利には炭素数が８〜１８（Ｃ８〜Ｃ１８）、さらに有利には炭素数が１０〜１６（Ｃ１０〜Ｃ１６）である飽和化された直鎖状のアルキル基を表す。
【００５７】
本発明の別の実施態様では、基Ｒ１は、炭素数が１〜４０（Ｃ１〜Ｃ４０）、有利には炭素数が２〜４０（Ｃ２〜Ｃ４０）、好ましくは炭素数が６〜２２（Ｃ６〜Ｃ２２）、より有利には炭素数が８〜１８（Ｃ８〜Ｃ１８）であり、１〜６個の不飽和を含んでなり、所望により少なくとも１個のヒドロキシル、アルコキシ、またはカルボニルアルコキシ基を含んでなるアルキル基を表す。
【００５８】
本発明の一実施態様では、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素原子、メチル基、直鎖状の飽和化されたＣ２〜Ｃ２０アルキル基を表す。
【００５９】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は、水素原子、メチル基または直鎖状の飽和化されたＣ２〜Ｃ２０アルキル基を表す。
【００６０】
本発明の有利な変形の一つでは、該アルカノールアミドは、下記の式を有する、ＡＫ１００と呼ばれるアルカノールアミドである。
【化６】
2005517671.tif 000008
【００６１】
本発明の状況でオキサゾリンとの組合せで使用できるカルバミン酸誘導体は、下記の一般式を満足するカルバミン酸誘導体であるのが有利である。
【化７】
2005517671.tif 000009
式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系および／またはアセチレン系不飽和、および１または数個のヒドロキシ置換基（ＯＨ）を包含するＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表し、
Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素原子、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系および／またはアセチレン系不飽和、および１または数個のヒドロキシ置換基（ＯＨ）を包含するＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ’３は、独立して、水素原子、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系および／またはアセチレン系不飽和、および１または数個のヒドロキシ置換基（ＯＨ）を包含するＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、またはＲｘＣＯ型のアシル基を表し、ここでＲｘは、直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系および／またはアセチレン系不飽和、および１または数個のヒドロキシ置換基（ＯＨ）を包含するＣ１〜Ｃ３０アルキル基である。
【００６２】
一実施態様では、Ｒ１は水素原子を表す。
【００６３】
別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ８〜Ｃ２２、有利にはＣ９〜Ｃ１８、より有利にはＣ９〜Ｃ１３、さらに有利にはＣ１１〜Ｃ１３の飽和化された直鎖状アルキル基を表す、および／またはＲ’２は水素原子を表す。
【００６４】
別の実施態様では、Ｒ３およびＲ’３は水素原子を表す。
【００６５】
別の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は水素原子を表す。
【００６６】
特別な一実施態様では、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２は、Ｃ８〜Ｃ２２、有利にはＣ９〜Ｃ１８、より有利にはＣ９〜Ｃ１３、さらに有利にはＣ１１〜Ｃ１３の飽和化された直鎖状アルキル基を表し、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ５は水素原子を表す。
【００６７】
カルバミン酸誘導体は、（１−ヒドロキシメチル−トリデシル）−カルバミン酸および（１−ヒドロキシメチル−ウンデシル）−カルバミン酸からなる群から選択される。
【００６８】
（１−ヒドロキシメチル−トリデシル）−カルバミン酸は、下記の式により表すことができる。
【化８】
2005517671.tif 000010
【００６９】
本発明の状況でオキサゾリンとの組合せで使用できるオキサゾリジノンは、下記の一般式を満足するオキサゾリジノンであるのが有利である。
【化９】
2005517671.tif 000011
式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系および／またはアセチレン系不飽和、および１または数個のヒドロキシ置換基（ＯＨ）を含んでなるＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表し、
Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素原子、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系および／またはアセチレン系不飽和、および１または数個のヒドロキシ置換基（ＯＨ）を包含するＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ’３は、独立して、水素原子、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系および／またはアセチレン系不飽和、および１または数個のヒドロキシ置換基（ＯＨ）を包含するＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表す。
【００７０】
一実施態様では、Ｒ１は水素原子を表す。
【００７１】
別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ８〜Ｃ２２、有利にはＣ９〜Ｃ１８、より有利にはＣ９〜Ｃ１２、さらに有利にはＣ１０〜Ｃ１１の飽和化された直鎖状アルキル基を表す、および／またはＲ’２は水素原子を表す。
【００７２】
別の実施態様では、Ｒ３およびＲ’３は水素原子を表す。
【００７３】
特別な一実施態様では、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２は、Ｃ８〜Ｃ２２、有利にはＣ９〜Ｃ１８、より有利にはＣ９〜Ｃ１２、さらに有利にはＣ１０〜Ｃ１１の飽和化された直鎖状アルキル基を表し、Ｒ’２、Ｒ３およびＲ’３は水素原子を表す。
【００７４】
オキサゾリジノンは、４−ドデシル−オキサゾリジン−２−オン、３，４−ジドデシル−オキサゾリジン−２−オンおよび４，５−ジドデシル−オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択するのが有利である。
【００７５】
４−ドデシル−オキサゾリジン−２−オンは、下記の式で表すことができる。
【化１０】
2005517671.tif 000012
【００７６】
３，４−ジドデシル−オキサゾリジン−２−オンは、下記の式で表すことができる。
【化１１】
2005517671.tif 000013
【００７７】
４，５−ジドデシル−オキサゾリジン−２−オンは、下記の式で表すことができる。
【化１２】
2005517671.tif 000014
【００７８】
アルカノールアミド、オキサゾリジノンおよびカルバミン酸誘導体は、ランゲルハンス細胞の移行を阻害する化合物である。
【００７９】
本発明の化合物は、オキサゾリンの濃度が、組成物の総重量に対して約０．００１〜約１０重量％であるのが有利であり、特に約０．０１〜３重量％であることを特徴とする。
【００８０】
本発明の組成物は、化粧用または薬学的組成物、特に皮膚科学的組成物であるのが有利である。本発明の組成物は、局所投与、経口投与または直腸内投与、あるいは非経口投与に適合した様々な製剤に処方することができる。様々な製剤は、局所投与に適合しているのが好ましく、クリーム剤、ポマード剤、ローション剤、油剤、貼付剤、スプレー剤および外部塗布用の他の製品が挙げられる。本発明の化合物および組成物の投与様式、投与量および最適ガレヌス製剤形態は、美容または薬学的処置（好ましくは皮膚科学的）に通常使用される、患者に適合した基準、例えば患者の年齢または体重、患者の一般的な状態の重度、患者の処置に対する耐性、観察される副作用、皮膚の型、に従って決定することができる。必要な投与形態に応じて、本発明の組成物および／または活性化合物は、美容的に許容される、または薬学的に許容される少なくとも一種の添加剤、特に皮膚科学的に許容される添加剤も含んでなることができる。好ましくは、外部からの局所的方法による投与に適合した添加剤を選択する。本発明の組成物は、粘稠化剤、保存剤、香料、着色剤、化学的または鉱物充填材(filters)、湿潤剤、ミネラルウォーター、等から選択された、美容または薬学的に当業者には公知の少なくとも一種の添加剤も含んでなることができる。
【００８１】
本発明は、上に記載する組成物の医薬品としての使用にも関する。
【００８２】
本発明は、上に定義するオキサゾリン群から選択された少なくとも一種の活性化合物または本発明の組成物の、樹枝状細胞、皮膚デンドロサイト、単球、リンパ球、角化細胞、肥満細胞および血管内皮細胞の移行を阻害する様に設計された医薬品の製造への使用にも関する。
【００８３】
本発明の特別な一実施態様では、この医薬品は、ランゲルハンス細胞の移行を阻害することを意図している。
【００８４】
該医薬品は、皮膚および粘膜、特に口、肺、膀胱、直腸および膣、のアレルギー性および／または炎症性および／または刺激性反応または病状を処置または予防することを意図している。
【００８５】
本発明により、この医薬品は、危険信号により誘発される細胞、例えばランゲルハンス細胞、の移行により引き起こされる、皮膚および／または粘膜の反応または病状を処置および／または予防することを意図するのが有利である。本発明の目的には、「危険信号」とは、特に炎症性サイトカインの産生につながるすべての信号あるいはすべての真の免疫学的信号、例えばアレルゲンの浸透、を意味する。
【００８６】
本発明の一実施態様では、この医薬品は、化学的または金属性ハプテンにより誘発される反応または病状を処置および／または予防することを意図している。
【００８７】
本発明の別の実施態様では、この医薬品は、過敏性および／または反応性および／または不快な、および／または不耐性の皮膚および／または粘膜、および／またはバリヤー障害を示す、および／または本質的なエージングおよび／または非本質的なエージング（日光、汚染物）またはホルモン性エージングに関連する免疫学的不均衡を示す皮膚および／または粘膜を処置および／または予防することを意図している。
【００８８】
皮膚のエージングは、皮膚の免疫状態に対する変化を引き起こすこと、および制御できない移行の結果、免疫学的細胞の初期位置が変化し得ることが分かっている。
【００８９】
本発明の組成物および本発明の活性化合物は、表面上でＩｇＥを固定していたＬＣの移行により誘発される免疫応答を低減させることができる。これが、本発明が、ランゲルハンス細胞の移行を阻害するための本発明の組成物の使用、およびアトピー性湿疹を処置または予防するための上記のオキサゾリン群から選択された少なくとも一種の活性化合物の使用にも関連する理由である。本発明の組成物および本発明の活性化合物は、特にＬＣが抗原を捕獲し、この抗原を処理し、Ｔリンパ球に引き渡すことにより、誘発される免疫応答を低減させることができれば、複合湿疹の処置または予防にも使用できる。
【００９０】
本発明の組成物、および本発明の活性化合物は、炎症性病状、特に炎症性皮膚炎、例えば乾癬、刺激性皮膚炎、自己免疫疾患、光−免疫−抑制または拒絶反応の処置および／または予防にも使用できる。「光−免疫−抑制」は、本発明の目的には、日光紫外線および特にＢ紫外線により誘発される免疫応答の低下を意味する。
【００９１】
最後に、本発明の別の目的は、本発明の組成物、および本発明の活性化合物を使用し、薬学的製剤または化粧用製剤または香水などの組成物のアレルギー誘発および／または刺激性を低減させることである。用語「アレルギー誘発性」は、該製剤中に含まれるある種の化合物の、アレルゲンのように挙動する能力、つまり即時型および／または炎症性アレルギー反応を誘発する能力を有する化合物を意味する。
【００９２】
上に定義するオキサゾリン群から選択された活性化合物の上記の様々な使用において、活性化合物は、上に定義するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、抗炎症剤、緩和剤、免疫抑制剤、イオンキレート化剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸誘導体およびアルカノールアミドからなる群から選択された少なくとも一種のランゲルハンス細胞移行阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【００９３】
本発明の組成物および活性化合物は、美容術で使用することを意図するのが有利である。本発明は、過敏性、刺激性、不耐性の皮膚および／または粘膜、アレルギーを起こし易い皮膚および／または粘膜、あるいは危険信号が作用し、皮膚発疹を伴うバリヤー障害を示す、または本質的なエージング、非本質的なエージングまたはホルモン性エージングに関連する非病理学的な免疫学的不均衡を示す、エージングを起こしている皮膚および／または粘膜から選択された皮膚および／または粘膜の美容処置方法であって、本発明の化粧用組成物、または上に定義するオキサゾリン群から選択された少なくとも一種の活性化合物を皮膚および／または粘膜上に塗布することを特徴とする方法にも関する。上に定義するオキサゾリン群から選択された活性化合物は、上に定義するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、抗炎症剤、緩和剤、免疫抑制剤、イオンキレート化剤、オキサゾリジノン、カルバミン酸誘導体およびアルカノールアミドからなる群から選択された少なくとも一種の他の化合物と組み合わせて使用することもできる。本発明の美容的処置方法の状況では、非病理学的な免疫学的不均衡は、皮膚免疫性機能の、深刻にはならない、一時的または永久的なアンバランスである。
【００９４】
本発明の他の特徴および利点を、下記の例で説明する。これらの例は、下記の図面を参照する。これらの図面および例は、本発明を例示するが、その範囲を制限するものではない。
【００９５】
諸例
例１  本発明の組成物例
重量％        
水                                                        ＱＳＰ  １００
水素化ポリデセン                                          ８〜１５      
グリセリン                                                ８〜１５      
炭酸ジカプリリル                                          ３〜７        
ラウリルグルコシド                                        １．５〜３    
ルピンのポリグリセリル−２dipolyhydroystereate            ０．２〜３   
ペプチド抽出物（加水分解タンパク質）
アクリレート／共重合体Ｃ１０−３０アルキルアクリレート    ０．４
ナトリウムヒドロキシメチルグリシネート                    ０．４
キサンタンガム                                            ０．３
オキサゾリンＯＸ１００                                    ０．０１〜０．７
水酸化ナトリウム                                          ０．０７
クエン酸                                                  ０．０３
【００９６】
例２  ヒト皮膚断片から新しく単離したＬＣの移行阻害に関するＯＸ１００の活性研究
装置および方法
ランゲルハンス細胞の入手
形成外科から得た正常なヒト皮膚の断片を酵素処理（０．０５％トリプシン、＋４℃で１８時間）することにより、表皮細胞懸濁液を得た。得られた懸濁液は、平均２〜４％のＬＣを含む。遠心分離による密度勾配(Lymphoprep（商品名））および角化細胞の除去により、平均７０％のＬＣを含む懸濁液を得る。
【００９７】
媒体の調製
研究全体に関して選択した塩基性媒体はPRMI 1640 (Gibco BRL、仏国）であった。Pharmascienceから供給されたＯＸ１００分子、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中濃度１０−２Ｍ、をRPMI-1640で希釈し、１μＭで試験した。
【００９８】
ＬＣの増感
増感剤はＤＮＳＢ (Sigma Aldrich)、ＤＮＣＢ（ジニトロ−クロロ−ベンゼン）の可溶形態であり、これをRPMI-BSA中に可溶化し、濃度５０μＭで使用した。
【００９９】
ＬＣの移行
２つの小室を備えた培養チャンバー機構(Falcon, Becton Dickinson, 仏国）を使用した。上側小室を下側小室から多孔度８μｍのメンブランで分離し、その上に５０μｇ／ｃｍ２ Matrigelを堆積させる。次いで、このメンブランをタンパク質で覆い、ベースメンブラン（ラミニン、IVコラーゲン、ニドゲン、エンタクチン、ヘパランサルフェートプロテオグリカン）と同等の被膜を形成した。RPMI-BSA媒体中に含まれる細胞のみ、または様々な物質が存在する細胞を上側小室に堆積させる。正常なヒト線維芽細胞の上澄み培養液を下側小室に加える。３７℃で１８時間培養した後、Matrigelを通過し、下側小室中に位置する生きている細胞の数を顕微鏡下で計数する（ＬＣは、その樹枝状形態のために容易に識別できる）。各試験は３回行う。
【０１００】
結果
下記の表２は、図１のヒストグラムにより表される結果を示す。
【０１０１】
表２  ＬＣ移行指数

１              ２              ３          
移行指数    １              ２．５５        ０．９８    
表２および図１のヒストグラムに関する記号説明
１：比較細胞
２：ＤＮＳＢハプテンにより増感させた細胞
３：ＤＮＳＢ＋ＯＸ１００
【０１０２】
ＬＣの移行
これらの結果は、ＤＮＳＢ＋／−ＯＸ１００の存在下で移行した細胞の数と、通常の条件下で移行した細胞（増感していない、未処理の比較細胞）の数の比を表す。表皮から単離したばかりのＬＣは、移行能力が高くない。結果の表示で、比較ＬＣ（処理および増感していない）の移行能力を１とする。
【０１０３】
細胞をＤＮＳＢハプテンで処理することにより、正常な刺激されていない細胞（比較細胞）と比較して、ＬＣの移行を大幅（＋１５５％）に刺激した。ＯＸ１００は、濃度１μＭでＤＮＳＢにより誘発されたＬＣの移行を大きく阻害する。この様に処理した細胞は、増感しなかった比較細胞の移行指数と同等の移行指数を有する。
【０１０４】
本発明者らは、極めて驚くべきことに、新しく単離されたＬＣを使用し、（細胞の移行を可能にする）２個の小室を有する培養チャンバー機構中に入れた時、ＯＸ１００がＬＣの移行を大きく阻害することを立証した。本発明者らが使用した実験条件下で、ＯＸ１００で処理した細胞は、増感していない比較細胞と同等の移行指数を有する。
【０１０５】
例３  臍帯から得た血液に由来するＣＤ３４＋前駆物質からインビトロで発生させた樹枝状細胞の移行阻害に関するＯＸ１００の活性研究
【０１０６】
装置および方法
インビトロランゲルハンス状発生
健康なドナーの臍帯から得た血液から、Ficollで遠心分離することにより、単核化された細胞を得た。次いで、特異的抗体および磁気球(Milteny Biotech、独国）を使用して免疫選別することにより、ＣＤ３４＋細胞を精製した。ＣＤ３４＋細胞を、ＧＭ−ＣＳＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）、ＴＮＦ−α（２．５ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、１０％子牛胎児血清を加えたＲＰＭＩ中で５日間培養した。ランゲルハンス細胞法に対する細胞の識別を促進するファクターであるＴＧＦ−β１を培養５日目に加えた。
【０１０７】
媒体の調製（例２と同様）
【０１０８】
ＬＣの増感
細胞を７日目にハプテンＢＢで２４時間処理し（Brandowski塩基、１．１７μｇ／ｍｌ）、次いで移行試験にかけた。
【０１０９】
ＬＣの移行（例２と同様）
【０１１０】
結果
２つの独立した実験の結果を下記の表３および図２のヒストグラムにより示す。
【０１１１】
表３  インビトロ発生させた樹枝状細胞の、移行したものの百分率

１              ２                
実験１                １７            １２              
実験２                ２４            ２０．３          
表３および図２のヒストグラムに関する記号説明
１：ハプテンＢＢで増感させた細胞
２：ＢＢ＋ＯＸ１００（１μＭ）
【０１１２】
ＬＣの移行
これらの結果は、様々な供試物質の存在下で移行した細胞の百分率を示す。百分率は、移行チャンバーの下側小室で回収された細胞の数と、移行にかけた細胞の数の比として計算した。ＯＸ１００は、樹枝状細胞の移行を実験１および２でそれぞれ２９および１５％阻害する。
【０１１３】
濃度１μＭで、ＯＸ１００は、インビトロ発生させ、ハプテンＢＢで活性化させた樹枝状細胞を大きく阻害する。
【０１１４】
例４  マウスにおける樹枝状細胞の移行阻害に関する、オキサゾリンＯＸ１００単独の、またはＬＵ１０５との組合せにおける活性研究
装置および方法
試薬
ＦＩＴＣ（Fluoresceineイソチオシアネート、Sigma, St Louis, MO）をアセトン混合物（フタル酸ジブチル（１：１））で一時的に希釈した。
【０１１５】
阻害剤
「Laboratoires Expanscience」から供給されたオキサゾリンＯＸ１００およびＬＵ１０５（ＬＵ１０５は、Expanscience CompanyからActimp 193（商品名）の名称で市販されている、ホワイトルピンのペプチド抽出物に相当するＭＭＰ阻害剤である）を単独で、または相互の組合せで、局所投与に適した不活性媒体中に処方した（オキサゾリンＯＸ１００（０．１％）±ＬＵ１０５（２％））。これらの異なった処方物をマウスの耳に１日４回で連続４日間塗布した。最後の塗布から３時間後、１．５％ＦＩＴＣを両耳（一方は処理し、他方は未処理（比較用））に塗布した。
【０１１６】
マウスにおけるランゲルハンス細胞（ＬＣ）および樹枝状細胞（ＤＣ）の移行
２種類の分子の影響をマウスの生体内で評価した。１．５％ＦＩＴＣ（２ｘ５μｌ）を両耳の皮膚に塗布した。２４時間後、これらのマウスを殺し、耳介および頸部ガングリオン（排出ガングリオン、以下ＧＬと記載する）から、または膝か(poplital)ガングリオン（非排出ガングリオン、陰性比較）から細胞質懸濁液を調製した。これらの組織を切断し、細胞を濾別し（１００μｍフィルター、Falcon; Becton Dickinson）、次いで洗浄した。次いで細胞をメトリザミド勾配（RPMI 1640中１４．５％、７．５％ＳＶＦ）上、６００ｘｇ（ｍｘｓ−２）で１０分間遠心分離した。界面の細胞を回収し、洗浄し、次いで抗-CDS86ＰＥ−共役、biot-MHC CLII mAbs ACおよびストレプトアビジン-Cya (PharMingen)で標識を付け、フラックス血球計算により分析した。FITC＋、PE＋およびCya＋細胞は、ハプテンの塗布に続いて皮膚からＧＬに移行した細胞の固体数を代表するので、これらの細胞だけを計数した。
【０１１７】
結果
媒体の局所的塗布だけでは、ＬＧ中のＦＩＴＣ＋ＤＣの数に変化を引き起こさなかった。従って、この媒体は、ＤＣの移行能力に影響を及ぼさない。
【０１１８】
下記の表４は、ＤＣの移行に関する結果を示す。
表４

オキサゾリン        ＬＵ１０５        オキサゾリン  
OX100 (0.1%)          (2%)            OX100 (0.1%)＋
LU105 (2%)    
移行阻害（％）              ３０              ４０                ９０        
【０１１９】
ＦＩＴＣハプテンを塗布した後のＬＧにおけるＤＣの移行は、オキサゾリンＯＸ１００含有量０．１％およびＬＵ１０５含有量２％で同様の比率で阻害され、大きな差は無い。
【０１２０】
２種類の分子を組み合わせると、この阻害はほとんど完全になる。結論として、極めて驚くべきことに、ＦＩＴＣハプテンにより増感されたマウスに関するモデルを使用する場合、オキサゾリンＯＸ１００はＤＣのＬＧへの移行を大きく阻害することが立証された。さらに、オキサゾリンＯＸ１００およびＬＵ１０５は相乗的に作用し、増感されたマウスでＤＣの移行を阻害する。
【０１２１】
例５  マウスにおける樹枝状細胞の移行阻害に関する、オキサゾリンＯＸ１００単独の、またはＯＸ１００との組合せにおける活性研究
装置および方法
試薬
ＦＩＴＣ（Fluoresceineイソチオシアネート、Sigma, St Louis, MO）をアセトンとフタル酸ジブチルの混合物（１：１）で一時的に希釈した。
【０１２２】
阻害剤
「Laboratoires Expanscience」から供給されたオキサゾリンＯＸ１００およびＡＫ１００（上に説明した）を単独で、または組み合わせて、局所投与に適した不活性媒体中に処方した［ＯＸ１００（０．０５％）±ＡＫ１００（０．０５％）］。これらの処方物をマウスの耳に１日４回で連続４日間塗布した。最後の塗布から３時間後、１．５％ＦＩＴＣを両耳（一方は処理し、他方は未処理（比較用））に塗布した。
【０１２３】
マウスにおけるランゲルハンス細胞（ＬＣ）および樹枝状細胞（ＤＣ）の移行
２種類の分子の影響をマウスの生体内で評価した。１．５％ＦＩＴＣ（２ｘ５μｌ）を両耳の皮膚に塗布した。２４時間後、これらのマウスを殺し、耳介および頸部ガングリオン（排出ガングリオン、以下ＧＬと記載する）から、または膝か(poplital)ガングリオン（非排出ガングリオン、陰性比較）から細胞質懸濁液を調製した。これらの組織を切断し、細胞を濾別し（１００μｍフィルター、Falcon; Becton Dickinson）、次いで洗浄した。次いで細胞をメトリザミド勾配（RPMI 1640中１４．５％、７．５％ＳＶＦ）上、６００ｘｇ（ｍｘｓ−２）で１０分間遠心分離した。界面の細胞を回収し、洗浄し、次いで抗-CDS86ＰＥ−共役、biot-MHC CLII mAbs ACおよびストレプトアビジン-Cya (PharMingen)で標識を付け、フラックス血球計算により分析した。FITC＋、PE＋およびCya＋細胞は、ハプテンの塗布に続いて皮膚からＧＬに移行した細胞の固体数を代表するので、これらの細胞だけを計数した。
【０１２４】
結果
媒体の局所的塗布だけでは、ＬＧ中のＦＩＴＣ＋ＤＣの数に変化を引き起こさなかった。従って、この媒体は、ＤＣの移行能力に影響を及ぼさない。
【０１２５】
下記の表５は、ＤＣの移行に関する結果を示す。
表５

ＯＸ１００          ＡＫ１００        OX100 (0.05%)＋
(0.05%)             (0.05%)         AK100 (0.05%)

移行阻害（％）            １５                １５                ４０        
【０１２６】
ＦＩＴＣハプテンを塗布した後のＬＧにおけるＤＣの移行は、オキサゾリンＯＸ１００含有量０．０５％およびＡＫ１００含有量０．０５％で同様の比率で阻害され、大きな差は無い。
【０１２７】
２種類の分子を組み合わせると、この阻害は大きくなる。結論として、極めて驚くべきことに、ＦＩＴＣハプテンにより増感されたマウスに関するモデルを使用する場合、オキサゾリンＯＸ１００はＤＣのＬＧへの移行を大きく阻害することが立証された。さらに、ＯＸ１００およびＡＫ１００は相乗的に作用し、増感されたマウスでＤＣの移行を阻害する。
【０１２８】
例６  過敏症の刺激性皮膚またはアレルギー性傾向がある皮膚のための、オキサゾリンＯＸ１００を含んでなる日用化粧クリームの効果の評価
クリームの総重量に対してＯＸ１００  ０．１重量％およびホワイトルピンから得たペプチド抽出物ＬＵ１０５  ２重量％を含んでなる日用化粧クリームを、皮膚科医師の協力で、人間の志願者に試験した。
【０１２９】
主目的は、該日用クリームの、製品の通常使用の状況下における臨床的効率および化粧品としての許容性を評価することである。
【０１３０】
供試製品を必要な公共的情報と共に開業医に渡し、皮膚科医師が患者に十分な投与方法、すなわち１日少なくとも２回の塗布、を指示した。製品は、顔の清浄で乾燥した皮膚に朝と晩に塗布した。
【０１３１】
各志願者に対する試験の総期間は４週間であり、この４週間の塗布期間の前後２回観察し、記録した。
【０１３２】
志願者には、最後の訪問の際に、起きている可能性がある好ましくない局所的な影響について、指示にならない様に質問した。
【０１３３】
試験は、敏感な皮膚を有する３７人および刺激性の皮膚を有する３６人を包含する７３人の女性に対して記載された試験計画書にしたがって実施された。
【０１３４】
結果は、０〜９の尺度で評価した。得点０は、処理の前後で皮膚に変化が無かったことを表し、得点１〜３は、処理の前後で皮膚に僅かな変化があったことを表し、得点４〜６は、処理の前後で皮膚に中程度の変化があったことを表し、得点７〜９は、処理の前後で皮膚に大きな変化があったことを表す。
【０１３５】
下記の表６にこれらの結果を示す。
表６  皮膚科学的臨床評価
敏感な皮膚        刺激性皮膚  
全試料          を有する群        を有する群
（女性73人）    （志願者37人）    （志願者36人）  
紅斑         D0での10の         3.89            4.16              3.62
平均得点    
D30での10の        1.73            1.95              1.50
平均得点    
D0からD30          -56%            -53%              -58%    
への変化％                                                       
乾燥         D0での10の         4.33            4.62              4.03
平均得点    
D30での10の        1.47            1.57              1.36
平均得点    
D0からD30          -66%            -66%              -66%    
への変化％                                                       
落屑         D0での10の         2.71            2.59              2.83
平均得点    
D30での10の        0.75            0.59              0.92
平均得点    
D0からD30          -72%            -77%              -68%    
への変化％                                                       
浮腫         D0での10の         0.90            1.08              0.72
平均得点    
D30での10の        0.10            0.11              0.08
平均得点    
D0からD30          -89%            -90%              -88%    
への変化％                                                       
小胞         D0での10の         0.40            0.73              0.06
平均得点    
D30での10の        0.03            0.05              0.00
平均得点    
D0からD30          -93%            -93%             -100%  
への変化％                                                       
粗さ         D0での10の         1.71            1.94              1.47
平均得点    
D30での10の        0.38            0.49              0.28
平均得点    
D0からD30          -78%            -75%              -81%    
への変化％                                                       
皮膚         D0での10の         2.96            3.16              2.75
そうよう症   平均得点    
D30での10の        0.63            0.57              0.69
平均得点    
D0からD30          -79%            -82%              -75%    
への変化％                                                       
しみる       D0での10の         2.95            3.62              2.25
(smarting)   平均得点    
D30での10の        0.59            0.68              0.50
平均得点    
D0からD30          -80%            -81%              -78%    
への変化％                                                       
灼熱感       D0での10の         3.16            3.97              2.33
(burning     平均得点    
sensation)  D30での10の        0.49            0.57              0.42
平均得点    
D0からD30          -84%            -86%              -82%    
への変化％                                                       
痛み         D0での10の         0.81            0.97              0.64
平均得点    
D30での10の        0.07            0.05              0.08
平均得点    
D0からD30          -92%            -94%              -87%    
への変化％                                                       
皮膚科医師の総合評価                     
（１０の平均得点）                                                            
目的とする徴候の改善            6.11            6.36              6.23        
自覚症状の改善                  6.3             6.75              6.52        
敏感な、刺激性の、または        6.38            7.14              6.75
アレルギー性の皮膚の保護
に対する製品の適合性                                                          
【０１３６】
これらの様々な結果は、該日用クリームが、敏感になった、刺激性の皮膚およびアレルギー性皮膚の状態を大きく改善することを示している。
【０１３７】
この様に、香料や着色剤を含まずに処方された該クリームは、表皮の上層を十分に湿潤させ、敏感になった、刺激性の皮膚およびアレルギーを起こし易い皮膚に適切な応答を与える。
【０１３８】
供試クリームは、消費者からも、良好な化粧品品質、例えば好ましい感触、脂っぽくない感じ、および塗布後の快適な感じ、があり、使用に好ましいとの評価を受けた。効能に関して、志願者は、攻撃的な汚染物または乾燥環境に対する皮膚の反応性の低下、敏感な皮膚の刺激および自覚症状の低下、化粧品（洗浄製品）に対する耐性の向上、短期間および長期間の保護および緩和効果（母集団の７５％）、急激な不快感の低下（７３％）、および許容閾の改善（７０％）を知覚している。総合的に、志願者の８９％が供しクリームに満足した。
【０１３９】
結論として、極めて驚くべきことに、ＯＸ１００は、ＬＵ１０５との組合せで、ＤＣのＬＧへのほとんどすべての移行を阻止することが立証された。その上、ＯＸ１００およびＬＵ１０５は、相乗的に作用し、増感されたマウスでＤＣの移行を阻害した。
【０１４０】
この様に驚くべきことに、化粧用クリームに配合された同比率のＯＸ１００およびＬＵ１０５が、表皮の上層を効果的に湿潤させ、過敏な、刺激性の皮膚またはアレルギーを起こし易い皮膚に適切な解決策を与えることが立証された。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】図１は、ヒトの皮膚から新しく単離し、ＤＮＳＢにより活性化させたランゲルハンス細胞の移行指数を示す。オキサゾリン分子ＯＸ１００（２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリン）の効果。（１）比較用細胞、（２）ＤＮＳＢハプテンにより増感させた細胞、（３）ＤＮＳＢハプテン＋ＯＸ１００（１μＭ）により増感させた細胞。
【図２】図２は、臍帯から採取した血液に由来する樹枝状細胞の、ハプテンにより活性化させた後の移行百分率（％）。オキサゾリン分子ＯＸ１００（２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリン）の効果。（１）ハプテンＢＢにより増感させた細胞、（２）ＢＢハプテン＋ＯＸ１００（１μＭ）により増感させた細胞。
【図１】
2005517671.tif 000017
【図２】
2005517671.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月19日(2003.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式：
【化１】
2005517671.tif 000019
（式中、Ｒ１は、直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系不飽和、および１または数個の、ヒドロキシ（ＯＨ）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された置換基を含むＣ１〜Ｃ４０アルキル基を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、水酸基、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系不飽和、および１または数個の、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基およびＣ１〜Ｃ６カルボニルアルコキシ（ＣＯＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された置換基を含むＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表す）
を満足する少なくとも一種のオキサゾリンと、
およびメタロプロテイナーゼの組織阻害剤、アルファ−２−マクログロブリン、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤、亜鉛キレート化剤、ブリオスタチン−１、抗生物質、ＭＭＰの基質の構造に類似した構造を有する合成または天然ペプチド、レチノイド、酸化防止剤、抗癌剤、麦芽加水分解物、海藻の抽出物、鮫軟骨抽出物およびルピンのペプチド抽出物からなる群から選択された少なくとも一種のメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤
を含んでなる、組成物。
【請求項２】
下記の一般式：
【化２】
2005517671.tif 000020
2005517671.tif 000021
（式中、Ｒ１は、直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系不飽和、および１または数個の、ヒドロキシ（ＯＨ）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された置換基を含むＣ１〜Ｃ４０アルキル基を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、水酸基、または直鎖状または分岐鎖状の、飽和化された、または不飽和化された、所望により１または数個のエチレン系不飽和、および１または数個の、水酸基（ＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ＯＣ１〜Ｃ６）基およびＣ１〜Ｃ６カルボニルアルコキシ（ＣＯＯＣ１〜Ｃ６）基からなる群から選択された置換基を含むＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表す）
を満足する少なくとも一種のオキサゾリンと、
およびＰＫＣ阻害剤、緩和剤、免疫抑制剤、イオンキレート化剤、アルカノールアミド、オキサゾリジノンおよびカルバミン酸誘導体からなる群から選択された少なくとも一種の化合物を含んでなる、組成物。
【請求項３】
前記オキサゾリンが、２−ウンデシル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，３−オキサゾリン、２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリン、（Ｅ）−４−，４−ジメチル−２−ヘプタデカ−８−エニル−１，３−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ヘプタデシル−１，３−オキサゾリン、（Ｅ）−４−ヒドロキシメチル−１−４−メチル−２−ヘプタデカ−８−エニル−１，３−オキサゾリン、および２−ウンデシル−４−エチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリンからなる群から選択されたタイプ１オキサゾリンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記オキサゾリンが、ＯＸ−１００と呼ばれる２−ウンデシル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリンであり、その式が下記一般式：
【化３】
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である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＭＭＰの阻害剤が、ルピンのペプチド抽出物、好ましくは抽出物Ｂ(LU105)からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＭＭＰの阻害剤が、レチノイドからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
オキサゾリンの濃度が、前記組成物の総重量に対して約０．００１〜約１０重量％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
医薬品として使用する、請求項１および３〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
医薬品として使用する、請求項２〜４および７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも一種のオキサゾリンまたは請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物の、樹枝状細胞、皮膚デンドロサイト、単球、リンパ球、角化細胞、肥満細胞および血管内皮細胞の移行を阻害することを意図する医薬品の製造への使用。
【請求項１１】
前記医薬品が、ランゲルハンス細胞の移行を阻害することを意図する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬品が、皮膚および粘膜のアレルギー性および／または炎症性および／または刺激性反応を処置または予防することを意図する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬品が、危険信号により誘発されるランゲルハンス細胞の移行により引き起こされる、皮膚および／または粘膜の反応または病状を処置または予防することを意図する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬品が、化学的または金属性ハプテンにより誘発される反応または病状を処置または予防することを意図する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬品が、過敏性および／または反応性および／または不快な、および／または不耐性の皮膚および／または粘膜、および／またはバリヤー障害を示す、および／または本質的なエージングおよび／または非本質的なエージングまたはホルモン性エージングに関連する免疫学的不均衡を示す皮膚および／または粘膜を処置または予防することを意図する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬品が、アトピー性湿疹および／または接触湿疹、炎症性皮膚炎、例えば乾癬、刺激性皮膚炎、自己免疫疾患、光−免疫−抑制または拒絶反応を処置または予防することを意図する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬品が、組成物または香水のアレルギー誘発および／または刺激性を低減させることを意図する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１８】
前記組成物が、抗炎症剤および／または抗癌剤も含んでなる、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
過敏性、刺激性、不耐性の、またはアレルギーを起こし易い皮膚および／または粘膜、あるいは危険信号が作用し、皮膚発疹を伴う皮膚バリヤー障害を示す、または本質的なエージング、非本質的なエージングまたはホルモン性エージングに関連する非病理学的な免疫学的不均衡を示す、エージングを起こしている皮膚および／または粘膜を処置するための美容方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物または請求項１〜４のいずれか一項に記載のオキサゾリン群から選択された少なくとも一種の活性化合物を前記皮膚および／または粘膜に塗布する、方法。
【請求項２０】
前記組成物が、抗炎症剤および／または抗癌剤も含んでなる、請求項１９に記載の使用。
【国際調査報告】
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