(57)【要約】本発明はチロシル誘導体及びそれらの医薬上許される塩に関する。これらの組成物及び化合物の調製方法がまた記載される。これらの化合物はP2X7受容体の作用により媒介される哺乳類の疾患の治療に有益である。【化１】2005517684.tif 000013
2005517684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物。
【化１】
2005517684.tif 000009
（式中、
R1及びR2は独立に水素、C1-C4アルキル、C1-C4置換アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4置換アルコキシ、C1-C4アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は独立にCH又は窒素であり、
R9は水素又はメチルであり、
R10はC=O又は(CH2)nであり、
ｎは０、１、２、３、又は４であり、
R11及びR12は独立に窒素又はCHであり、
X1及びX2は独立に水素、重水素、トリチウム又はハロゲンであり、かつ
X3は窒素又はCHである）
【請求項２】
請求項１記載の化合物の医薬上許される塩。
【請求項３】
R1がオルト位で置換されたメチルであり、R2が水素であり、R3及びR8が夫々窒素であり、R4、R5、R6、及びR7が夫々CHであり、R9がメチルであり、R10が(CH2)n（式中、ｎは０である）であり、R11及びR12が夫々CHであり、X1及びX2が夫々トリチウムであり、かつX3が窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2が独立に水素であり、R3及びR8が独立に窒素であり、R4、R5、R6、及びR7が独立にCHであり、かつR11、R12、及びX3が独立にCHである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R3及びR8が独立にＮであり、かつR4、R5、R6、及びR7が独立にCHである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R3、R5、R6、及びR8が独立にCHであり、かつR4及びR7が独立に窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R3、R4、R7、及びR8が独立に窒素であり、かつR5及びR6が独立にCHである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R3、R5、R6、及びR8が独立に窒素であり、かつR4及びR7が独立にCHである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1が水素であり、R2が水素であり、かつR10が(CH2)n（式中、ｎは１に等しい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R1が水素であり、R2が水素であり、かつR10が(CH2)n（式中、ｎは２に等しい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R1がパラ位のフルオロ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R1がパラ位のメチル基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
R1がパラ位のニトロ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
R1がオルト位のメチル基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
R1がオルト位のフルオロ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
R1がオルト位のクロロ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
R1がパラ位のクロロ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
R1がパラ位のヨード基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
R1がパラ位のメトキシ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
R1がパラ位のシアノ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
R1がパラ位のアセチル基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
R1がオルト位のメトキシ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
R1がオルト位のメチル基であり、かつR2がメタ位のメチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
R1がメタ位のクロロ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
R1がメタ位のトリフルオロメチル基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
R1がメタ位のクロロ基であり、かつR2がパラ位のクロロ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
R1及びR2が独立に水素であり、R11が窒素であり、かつR12がCHである、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
R1及びR2が独立に水素であり、かつR11及びR12が独立に窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
R1がパラ位のアミノ基であり、かつR2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
下記式の化合物。
【化２】
2005517684.tif 000010
（式中、
R1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R9は水素又はメチルであり、かつ
X1及びX2は独立に水素、重水素、トリチウム、又はハロゲンである）
【請求項３１】
請求項３０記載の化合物の医薬上許される塩。
【請求項３２】
下記式の化合物。
【化３】
2005517684.tif 000011
（式中、
R1及びR2は独立に水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R9は水素又はメチルであり、
X1及びX2は独立に水素、重水素、トリチウム、又はハロゲンであり、かつ
X3はCH又は窒素である）
【請求項３３】
請求項３２記載の医薬上許される塩。
【請求項３４】
下記式の化合物。
【化４】
2005517684.tif 000012
（式中、
R1及びR2は独立に水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又はアミノであり、
R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は独立にCH又は窒素であり、
ｎは０、１、２、３、４であり、かつ
ｎが０である場合には、R1又はR2が水素ではないことを条件とする）
【請求項３５】
医薬上許される請求項３４記載の化合物の塩。
【請求項３６】
R3及びR8が独立にＮであり、かつR4、R5、R6、及びR7が独立にCHである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
R3、R5、R6、及びR8が独立にCHであり、かつR4及びR7が独立に窒素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
R3、R4、R7、及びR8が独立に窒素であり、かつR5及びR6が独立にCHである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３９】
R3、R5、R6、及びR8が独立に窒素であり、かつR4及びR7が独立にCHである、請求項３４記載の化合物。
【請求項４０】
R1が水素であり、R2が水素であり、かつｎが１に等しい、請求項３４記載の化合物。
【請求項４１】
R1がパラ位のフルオロ基であり、かつR2が水素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４２】
R1がパラ位のメチル基であり、かつR2が水素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４３】
R1がパラ位のニトロ基であり、かつR2が水素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４４】
R1がオルト位のメチル基であり、かつR2が水素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４５】
R1がオルト位のフルオロ基であり、かつR2が水素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４６】
R1がオルト位のクロロ基であり、かつR2が水素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４７】
R1がメタ位のクロロ基であり、かつR2が水素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４８】
R1がメタ位のクロロ基であり、かつR2がパラ位のクロロ基である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４９】
哺乳類にプリン作用性受容体を標識するのに充分な量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳類のプリン作用性P2X7受容体に富む腫瘍細胞の同定方法。
【請求項５０】
化合物がオルト位でメチル置換され、R2が水素であり、R3及びR8が夫々窒素であり、R4、R5、R6、及びR7が夫々CHであり、R9がメチルであり、R10が(CH2)n（式中、ｎが０である）であり、R11及びR12が夫々CHであり、X1及びX2が夫々トリチウムであり、かつX3が窒素である、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
医療症状の治療を要する哺乳類に有効量の請求項１、３０、３２、又は３４記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳類の医療症状の治療方法。
【請求項５２】
化合物が請求項１記載の化合物の医薬上許される塩の一種である、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
化合物が請求項３０記載の化合物の医薬上許される塩の一種である、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
化合物が請求項３２記載の化合物の医薬上許される塩の一種である、請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
化合物が請求項３４記載の化合物の医薬上許される塩の一種である、請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
哺乳類がヒトである、請求項５１記載の方法。
【請求項５７】
医療症状が炎症性疾患である、請求項５１記載の方法。
【請求項５８】
医療症状が免疫系の疾患である、請求項５１記載の方法。
【請求項５９】
医療症状が慢性関節リウマチである、請求項５１記載の方法。
【請求項６０】
医療症状が結核である、請求項５１記載の方法。
【請求項６１】
医療症状が不妊症である、請求項５１記載の方法。
【請求項６２】
医療症状が炎症性腸疾患である、請求項５１記載の方法。
【請求項６３】
医療症状がエリテマトーデスである、請求項５１記載の方法。
【請求項６４】
医療症状が臓器移植を要する患者の免疫応答の抑制である、請求項５１記載の方法。
【請求項６５】
医療症状が癌（その腫瘍細胞がP2X7受容体に富む）である、請求項５１記載の方法。
【請求項６６】
細胞傷害薬を同時投与することを更に含む、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
細胞傷害薬がトポイソメラーゼIIインヒビターである、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
トポイソメラーゼIIインヒビターがエトポシド(VP-16)、ポドフィロトキシン、及びテニポシド(VM-26)からなるリストから選ばれる、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
医療症状が創傷である、請求項５１記載の方法。
【請求項７０】
医療症状が慢性創傷である、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
患者に医薬担体中の請求項１、３０、３２、又は３４記載の化合物を投与することを特徴とする患者の腫瘍細胞のアポトーシスの誘発方法。
【請求項７２】
細胞傷害薬を同時投与することを更に含む、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
細胞傷害薬がトポイソメラーゼIIインヒビターである、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
トポイソメラーゼIIインヒビターがエトポシド(VP-16)、ポドフィロトキシン、及びテニポシド(VM-26)からなるリストから選ばれる、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
a.   (S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロフェニル) ピペラジン;
b.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(p-トリル)-ピペラジン;
c.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-クロロフェニル)-ピペラジン;
d.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン;
e.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン;
b.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-シアノフェニル)-ピペラジン;
c.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン;
d.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン;
e.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-ベンジル-ピペラジン;
f.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-フェネチルピペラジン;
g.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ヨードフェニル)-ピペラジン;
h.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-アセチルフェニル)-ピペラジン;
i.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン;
j.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンゾイル)-ピペラジン;
k.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロベンジル)-ピペラジン;
l.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-フルオロフェニル)-ピペラジン;
m.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン;
n.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン;
o.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3-クロロフェニル)-ピペラジン;
p.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン;
q.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2,3-ジメチルフェニル)-ピペラジン;
r.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ピリジン-2-イル)-ピペラジン;
s.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ピリミジン-2-イル)-ピペラジン;
t.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-ベンジル-ピペリジン;
u.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン;
v.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン;
w.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-アミノフェニル)-ピペラジン;
x.  1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-ピペラジン
からなるチロシルピペラジン誘導体の群から選ばれた化合物。
【請求項７６】
a.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン];
b.   1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(p-トリル)-ピペラジン;
c.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-クロロフェニル)-ピペラジン];
d.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン];
e.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル -4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン;
f.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-シアノフェニル)-ピペラジン];
g.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン];
h.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン;
i.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-ベンジルピペラジン;
j.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-フェネチルピペラジン;
k.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ヨードフェニル)-ピペラジン;
l.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-アセチルフェニル)-ピペラジン;
m.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン;
n.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンゾイル)-ピペラジン;
o.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロベンジル)-ピペラジン;
p.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-フルオロフェニル)-ピペラジン;
q.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン;
r.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン;
s.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3-クロロフェニル)-ピペラジン;
t.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン;
u.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2,3-ジメチルフェニル)-ピペラジン;
v.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ピリジン-2-イル)-ピペラジン;
w.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ピリミジン-2-イル)-ピペラジン;
x.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-ベンジルピペラジン;
y.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペリジン;
z.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン;
aa.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-アミノフェニル)-ピペラジン;
bb.  1-[(S)-O-(3-ピリジンスルホニル)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン;
y.  1-[(S)-O-(3-ピリジンスルホニル)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(フェニル)-ピペラジン;
z.  1-[(S)-O-(3-ピリジンスルホニル)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(2-メチルフェニル)-ピペラジン;
aa.  1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-ピペラジン
からなるチロシルピペラジン誘導体の群から選ばれた化合物。
【請求項７７】
a.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン;
b.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(p-トリル)-ピペラジン;
c.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2-クロロフェニル)-ピペラジン;
d.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン;
e.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン;
f.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-シアノフェニル)-ピペラジン];
g.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン];
h.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン;
i.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-ベンジルピペラジン;
j.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-フェネチル-ピペラジン;
k.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-ヨードフェニル)-ピペラジン];
l.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-アセチルフェニル)-ピペラジン];
m.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン];
n.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンゾイル)-ピペラジン];
o.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロベンジル)-ピペラジン];
p.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2-フルオロフェニル)-ピペラジン];
q.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-o-トリル-ピペラジン;
r.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン;
s.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(3-クロロフェニル)-ピペラジン;
t.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン;
u.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2,3-ジメチルフェニル)-ピペラジン;
v.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(ピリジン-2-イル)-ピペラジン;
w.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(ピリミジン-2-イル)-ピペラジン;
x.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-ベンジルピペリジン;
y.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン;
z.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン;
aa.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-アミノフェニル)-ピペラジン
bb.  1-[(S)-N,O-ビス-(3-ピリジンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン;
cc.  1-[(S)-N,O-ビス-(3-ピリジンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-フェニル-ピペラジン;
dd.  1-[(S)-N,O-ビス-(3-ピリジンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2-メチルフェニル)-ピペラジン;
ee.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン;
ff.  1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2-メチル-4-[3H]-フェニル)-ピペラジン
からなるチロシルピペラジン誘導体の群から選ばれた化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般にプリン作用性P2受容体の分野に関する。更に特別には、本発明は新規プリン作用性P2X受容体化合物及びその製造に関する。更に詳しくは、本発明はP2X受容体サブタイプ７(P2X7)結合抑制活性を有し、かつアデノシン5'-トリホスフェート又はその他の天然もしくは合成ヌクレオチドと関連する疾患を予防し、かつ／又は治療するのに有益である化合物、それらの中間体、及び両方の鏡像体に関する。
【背景技術】
【０００２】
P2受容体は一般に細胞外ヌクレオチドに関する代謝調節型ヌクレオチド受容体又はイオンチャンネル型受容体としてのカテゴリーに入れられていた。代謝調節型ヌクレオチド受容体（通常P2Y又はP2Yn（この場合、“ｎ”はサブタイプを示す添え字整数である）と称される）はそれらが膜貫通型シグナル伝達の異なる基本的手段に基づいている点でイオンチャンネル型受容体（通常P2X又はP2Xnと称される）とは異なると考えられる。P2Y受容体はＧプロテイン結合系により作用し、一方、P2X受容体はリガンド依存性イオンチャンネルである。これらのP2X受容体のリガンドはATP、及び／又はその他の天然ヌクレオチド、例えば、ADP、UTP、UDP、及び／又は合成ヌクレオチド、例えば、2-メチルチオATPである。
P2受容体に関する治療役割は、例えば、膵のう胞性繊維炎（Boucherら著(1995): Belardinelliら編集, Adenosine and Adenine Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology (Kluwer Acad., Norwell Mass.) pp 525-532）、糖尿病（Loubatieres-Marianiら著(1995): Belardinelliら編集の上記文献, pp 337-345）、免疫疾患及び炎症性疾患（DiVirgilioら著(1995): Belardinelliら編集の上記文献, pp 329-335）、癌（Rapaport著(1993) Drug Dev. Res. 28:428-431）、便秘及び下痢（Milnerら著(1994) Kammら編集, Constipation and Related Disorders: Pathophysiology and Management in Adults and Children (Wrightson Biomedical, Bristol) pp 41-49）、挙動障害、例えば、癲癇、鬱病及び老化関連変性疾患（Williams著(1993) Drug. Dev. Res. 28:438-444）、避妊及び不妊症（Forestaら著(1992) J. Biol. Chem. 257:19443-19447）、及び創傷治癒（Wangら著(1990) Biochim. Biophys. Res. Commun. 166:251-258）について示唆されていた。
【０００３】
少なくとも７種のP2X受容体、及びそれらをコードするcDNA配列が現在まで同定されていた。P2X1 cDNAがラット輸精管の平滑筋からクローン化され（Valeraら著(1994) Nature 371:516-519）、P2X2 cDNAがPC12細胞からクローン化された（Brakeら著(1994) Nature 371:519-523）。５種のその他のP2X受容体がP2X1及びP2X2とのそれらの配列類似性のためにcDNAライブラリー中に見出された（P2X3：Lewisら著(1995) Nature 377:432-435、Chenら著(1995) Nature 377:428-431；P2X4：Buellら著(1996) EMBO J. 15:55-62、Seguelaら著(1996) J. Neurosci. 16:448-455、Boら著(1995) FEBS Lett. 375:129-133、Sotoら著(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:3684-3688、Wangら著(1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 220:196-202；P2X5：Colloら著(1996) J. Neurosci. 16:2495-2507、Garcia-Guzmanら著(1996) FEBS Lett. 388:123-127；P2X6：Colloら著(1996) 上記文献、Sotoら著(1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 223:456-460；P2X7：Suprenantら著(1996) Science 272:735-738）。ラットP2X受容体のアミノ酸配列の比較について、Buellら著(1996) Eur. J. Neurosci. 8:2221-2228を参照のこと。
天然P2X受容体はATPにより活性化される活性化非選択的陽イオンチャンネルを迅速に形成する。ラットP2X1及びラットP2X2はNa+及びK+に対し等しい透過性を有するが、Cs+に対し有意に小さい透過性を有する。P2X受容体により形成されたチャンネルは一般に高いCa2+透過性を有する。クローン化ラットP2X1、P2X2及びP2X4受容体は天然受容体で観察されたのと同じCa2+に対する透過性を示す。しかしながら、P2X受容体がイオン細孔を形成し、又はATPを結合するメカニズムは知られていない。
【０００４】
上皮、免疫、筋肉及び神経を含む、種々の組織及び細胞型が、P2X受容体の少なくとも一種の形態を発現する。ラット中枢神経系中のP2X4受容体の広い分布が中枢神経系におけるP2X4媒介イベントの役割を示唆する。しかしながら、個々のP2X受容体の役割の研究は受容体サブタイプ特異性アゴニスト及びアンタゴニストの欠如により妨げられる。例えば、ATP依存性チャンネルを研究するのに有益な一種のアゴニストはα,βメチレンATP（meATP）である。しかしながら、P2X受容体はそのアゴニストに対し差別感受性を示し、P2X1及びP2X2は夫々meATP感受性及び非感受性である。更に、P2X受容体へのmeATPの結合は常にチャンネル開放をもたらすとは限らない。ラット脳中のP2X受容体の優占形態、P2X4受容体及びP2X6受容体は、スラミン又はPPADSにより遮断し得ない。P2X受容体のこれらの二つの形態はまたmeATPにより活性化されず、こうして現在利用できる薬理学的手段で研究し難い。
P2X1-6受容体の機能性はその他の２種のイオンチャンネル型受容体、ニコチン性アミノ酸受容体及び興奮性アミノ酸受容体の機能性に基本的に類似し、その時には約200Dより大きい陽イオンに対し比較的不透過性である。
イオンチャンネル型P2Xファミリーの最も重要な員の一つはP2X7受容体である。Di Virgilio, F.ら著(1998) Cell Death and Differentiation 5:191、Di Virgilio, F.ら著(1995) Immunology Today 16:524を参照のこと。P2X7イオンチャンネルはこれらのチャンネルとは著しく異なり、それは夫々595アミノ酸(AA)長さのサブユニット（その他の６種のP2X受容体より200AA長い）の未知の数の凝集により形成され、高濃度の細胞外ATPによる刺激後に900ダルトンまでの分子量を有する親水性分子に対し透過性の可変サイズ(3-5nm)の非選択的膜細孔を発生する。Suprenant, A.ら著(1996) Science 272:735を参照のこと。
【０００５】
ミコバクテリア感染細胞中のP2X7受容体の選択的活性化は結核の新しい治療だけでなく、P2X7受容体に富む多くの腫瘍に対する有効な抗癌剤を与え得る。この受容体は、排他的ではないとしても、主として単核食細胞により発現され、そこでそれは細胞傷害応答、サイトカイン放出及び細胞融合を媒介する。Di Virgilio, F.ら著(1998) Drug Dev. Res. 45:207; Falzoni, S.ら著(1995) J. Clin. Invest. 95:1207を参照のこと。マクロファージ及びミクログリア細胞中のP2X7受容体の活性化はリポ多糖(LPS)刺激に応答して成熟インターロイキン-1βの大きく、かつ迅速な放出を生じる。
IL-1βは抗原に対する応答を促進すること、プロスタグランジンの合成、繊維芽細胞、血液好中球の増殖を含み、またその他のサイトカインの合成を含む、免疫応答の誘発に極めて重要である。おそらく、免疫調節及び炎症反応の関与のために、選択的P2X7アンタゴニストを開発することが最も重要であろう。
ヒトマクロファージはP2X7アゴニスト及びアンタゴニストの評価に非常に有益と判明していた。化合物KN62（1-N,O-(ビス(1,5-イソキノリンスルホニル)-N-メチル-L-チロシル)-4-フェニルピペラジン）は500nMの濃度で競合抑制でもってP2X7受容体の最も強力なアンタゴニストの一つである。Gargett, C.E.ら著(1997) B. J. Pharmacol. 120:1483を参照のこと。KN62はCa2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII(CaMK II)の自己リン酸化の特異的細胞透過性インヒビターであり、CaMK IIの役割を評価するための薬理学的手段として有益であり得る。Hidaka, H.ら著(1992) Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32:377 (1992)を参照のこと。
CaMK IIは応答がカルモジュリンにより媒介されると考えられ、神経伝達物質の合成及び小胞放出のレギュレーターとして提案される重要なキナーゼの一種である。同化合物KN62は活性化Ca2+インフラックスの直接遮断により刺激されたカテコールアミン放出及び分泌機能の両方を有意に抑制した。Maurer, J.A.ら著(1996) J. Neurochem 66:105を参照のこと。KN62は、非細胞傷害濃度（２μM）で、アドリアマイシン耐性細胞(HL-60)中でエトポシド(VP-16)細胞傷害を増進し、これはVP-16誘発トポイソメラーゼII媒介DNA開裂可能な複合体形成の増進（２倍から４倍まで）のためである。Kawamura, K.ら著(1996) Biochem Pharmacol. 12:1903を参照のこと。KN62の存在下でVP-16により誘発されたDNA損傷は細胞サイクルの“Ｓ期”の細胞のアポトーシス及び枯渇の迅速な導入をもたらした。
こうして、必要とされるものはP2X7受容体サブタイプの特異的アゴニスト及びアンタゴニストそして、特に、in vivoで有効であり、患者の治療に有益である薬剤だけでなく、P2X7受容体特異性アゴニスト化合物及びアンタゴニスト化合物の同定方法である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は種々の新規化合物、それらの中間体、それらの医薬上許される塩、医療症状の治療の方法及び哺乳類中の受容体の同定方法を含む。
本発明の目的は新規化合物、それらの中間体、及びそれらの医薬上許される塩を提供することである。
本発明の別の目的は現在利用できるものよりも広い治療インデックスを有するP2X7受容体に選択的なリガンドを提供することである。
本発明の更なる目的はP2X7受容体アンタゴニストを提供することである。
本発明の更なる目的は抗炎症薬としての活性を有する化合物を提供することである。
本発明の更に別の目的は内分泌機能及びホルモン変調を増進する活性を有する化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は免疫応答を変調又は抑制するのに有益な化合物を提供することである。
本発明の別の目的は単独で、又はその他の薬剤と組み合わせて投与された場合にアポトーシスを誘発する活性を有する化合物を提供することである。
本発明の付加的な目的及び利点は付随の表、及び図と連係して読まれる以下の詳細な説明で明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは一連のP2X7受容体リガンドのアンタゴニストを合成し、それらの活性を評価した。
本発明の化合物の一般構造が式Ｉ、II、III、及びIVに示される。
式Ｉ
【０００８】
【化１】
2005517684.tif 000003
【０００９】
（式中、
R1及びR2は独立に水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、又はC1-C4アシルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は独立にCH又は窒素であり、
R9は水素又はメチルであり、
R10は独立にカルボニル又は(CH2)n（式中、ｎは０、１、２、３、又は４である）であり、
R11は独立に窒素又はCHであり、
R12は独立に窒素又はCHであり、
X1及びX2は独立にハロゲン又はトリチウムであり、かつ
X3はＮ又はCHである）
式II
【００１０】
【化２】
2005517684.tif 000004
【００１１】
（式中、
R1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、X1及びX2は独立に水素、重水素、トリチウム、又はハロゲンであり、R9はメチル又は水素である）
式III
【００１２】
【化３】
2005517684.tif 000005
【００１３】
（式中、
R1及びR2は独立に水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、R9は水素又はメチルであり、X1及びX2は独立に水素、重水素、トリチウム、又はハロゲンであり、かつX3は窒素又はCHである）
式IV
【００１４】
【化４】
2005517684.tif 000006
【００１５】
（式中、
R1及びR2は独立に水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、又はアミノであり、
R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は独立にCH又は窒素であり、
ｎは０、１、２、３、４であり、かつ
ｎが０である場合には、R1又はR2が水素ではないことを条件とする）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
図１は式Ｉの化合物及びそれらの中間体の生成のための合成方法を示す。要するに、これらの化合物はN-Boc-保護チロシン誘導体から調製される。これらのアミノ保護前駆体がHOBt及びEDCで活性化1-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアゾール(HOBt)エステルに変換され、適当な置換アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル-ピペラジン又はピペリジンとカップリングされて必要なアミドを良好な収率で得る。チロシル部分化合物のフェノール陰イオン（水素化ナトリウムでin situ生成される）が必要なヘテロアリールスルホニルクロリドのジクロロメタン(CH2Cl2)溶液による処理により相当するヘテロアリールスルホニルエステルに変換される。アミン保護tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)基の除去がCH2Cl2溶液中でトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて都合良く行なわれて相当する遊離アミンを得る。次いでこの中間体が過剰の所望のヘテロアリールスルホニルクロリドとカップリングされて所望のスルホンアミドを許容し得る収率で得る。
図２は式IIの化合物及びそれらの中間体の生成のための合成方法を示す。要するに、これらの化合物はN-Boc-保護チロシン誘導体から調製される。これらのアミノ保護前駆体がHOBt及びEDCで活性化1-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアゾール(HOBt)エステルに変換され、適当な3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ〔1,2-a〕インドールとカップリングされて必要なアミドを良好な収率で得る。チロシル部分化合物のフェノール陰イオン（水素化ナトリウムでin situ生成される）が必要なイソキノリンスルホニルクロリドのジクロロメタン(CH2Cl2)溶液による処理により相当するイソキノリンスルホニルエステルに変換される。アミン保護tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)基の除去がCH2Cl2溶液中でトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて都合良く行なわれて相当する遊離アミンを得る。次いでこの中間体が過剰の所望のイソキノリンスルホニルクロリドとカップリングされて所望のスルホンアミドを許容し得る収率で得る。
図３は式IIIの化合物及びそれらの中間体の調製において従われる合成スキームを示す。これらの化合物は適当に置換されたN-Boc-保護チロシンから調製される。これらの前駆体がHOBt及びEDCで活性化1-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアゾール(HOBt)エステルに変換され、所望の置換N-アリールピペラジンとカップリングされて必要なアミドを良好な収率で得る。チロシル部分化合物のフェノール陰イオン（水素化ナトリウムでin situ生成される）が必要な3-ピリジンスルホニルクロリドのジクロロメタン(CH2Cl2)溶液による処理により相当する3-ピリジンスルホニルエステルに変換される。アミン保護tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)基の除去がCH2Cl2溶液中でトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて都合良く行なわれて相当する遊離アミンを得る。次いでこの中間体が過剰の3-ピリジンスルホニルクロリドとカップリングされて標的生成物を許容し得る収率で得る。
【００１７】
図４は式IVの化合物及びそれらの中間体の生成のための合成方法を示す。要するに、これらの化合物はN-Boc-保護チロシン誘導体から調製される。これらのアミノ保護前駆体がHOBt及びEDCで活性化1-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアゾール(HOBt)エステルに変換され、適当な置換N-アリールピペラジン又は置換N-アラルキルピペラジンとカップリングされて必要なアミドを良好な収率で得る。チロシル部分化合物のフェノール陰イオン（水素化ナトリウムでin situ生成される）が必要なヘテロアリールスルホニルクロリドのジクロロメタン(CH2Cl2)溶液による処理により相当するヘテロアリールスルホニルエステルに変換される。アミン保護tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)基の除去がCH2Cl2溶液中でトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて都合良く行なわれて相当する遊離アミンを得る。次いでこの中間体が過剰の所望のヘテロアリールスルホニルクロリドとカップリングされて所望のスルホンアミドを許容し得る収率で得る。
複数形態が化合物、及び塩について使用される場合、これはまた単一化合物又は塩を意味すると解される。不斉炭素原子が(R)-配置、(S)-配置又は(R,S)-配置で存在してもよい。二重結合又は環にある置換基はシス(Z)形態又はトランス(E)形態で存在してもよい。こうして、化合物は異性体の混合物又は純粋な異性体として存在してもよい。化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、夫々の互変異性体形態は平衡して存在し、又は主として一形態で存在しても本発明に含まれると意図される。
本発明の或る化合物は充分に塩基性（例えば、アミノ誘導体）又は酸性（例えば、カルボン酸誘導体）であり、塩を生成する。式Ｉの化合物の医薬上許される塩は本発明の範囲内である。当業者により理解されるように、医薬上許される塩として、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、及び硝酸塩又は有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パルモエート(palmoate)、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体では医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬塩を得る際の中間体として有益であり得る。
特に有意なIC50値を有する化合物は哺乳類のP2X受容体の同定及び標識に有益であろう。これはそれらをP2X受容体の診断薬として有益にするであろう。
【実施例】
【００１８】
化合物及びそれらの中間体を下記の工程で生成する。
工程a.化合物Biの合成のための一般操作
図１の化合物Biの合成のための一般操作(A)
０℃に冷却した乾燥DMF（5mL）中のAi（１ミリモル）の溶液に、EDC（211mg、1.1ミリモル、1.1当量）、HOBt（1.1ミリモル）及び好適なN-置換ピペラジン（1.1ミリモル）を添加した。この混合物を18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEtOAc（10mL）に溶解し、水（5mL）で洗浄し、次いで食塩水（5mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して誘導体Biを得た。
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ベンジル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 >95%); 融点=104-106℃, [α]=-63.7, c=0.91% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (s, 9H), 2.28 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.89 (dd, J=16.7 及び 7.3 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 5.21 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (m, 5H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(フェネチル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 46%); 融点=147-150℃, [α]=-46.8, c=1.5% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (s, 9H), 2.38 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.89 (dd, J=14.1 及び 8.3 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 5.21 (t, J=8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (m, 5H).
【００１９】
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 94%); 融点=67-69℃, [α]=-85.4, c=1.29% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (s, 9H), 2.78 (s, 3H), 2.89 (dd, J=16.7 及び 7.3 Hz, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 5.21 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.86 (m, 8H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 78%); 融点=73-75℃, [α]=-77, c=0.76% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 5.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.78 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 9.46 (s, 1H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ヨードフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を黄色の固体として得た。(収率 92%); 融点=73-75℃, [α]=-65.4, c=1.02% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.82 (s, 3H), 2.93 (dd, J=14.6 及び 7.2 Hz, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 5.24 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(p-トリル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物をフォーム状油として得た。(収率 93%); [α]=-83.3, c=1.34% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.86 (dd, J=14 及び 7.6 Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 5.26 (t, J=7 Hz, 1H), 6.80 (m, 4H), 7.06 (m, 4H), 9.5 (s, 1H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物をフォーム状の黄色の固体として得た。(収率 89%); [α]=-63.3, c=1.1% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.82 (s, 3H), 2.87 (m, 6H), 3.52 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 5.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 9.46 (s, 1H)
【００２０】
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を黄色の固体として得た。(収率 88%); 融点=211-213℃, [α]=-66.7, c=1.02% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 2.74 (dd, J=14 及び 7.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 5.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J=3.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 2H). 9.5 (s, 1H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-シアノフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を油として得た。(収率 76%); [α]=-49.7, c=1.47% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 5.31 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 9.46 (s, 1H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-アセチルフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を黄色の固体として得た。(収率); 融点=℃, [α]=；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.93 (dd, J=14.8 及び 7.3 Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 5.26 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.77 (m, J=8 Hz, 4H), 7.10 (d, J=8 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8 Hz, 2H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を褐色の油として得た。(収率 78%); [α]=-62.2, c=0.49% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (s, 9H), 2.37 (m, 4H), 2.84 (s, 5H), 2.94 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 5.16 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (m, J=8.4 Hz, 4H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2H).
【００２１】
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンゾイル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の油として得た。(収率 97%); [α]=-10.6, c=1.18% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.85 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.50 (m, 8H), 4.57 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.08 (m, 4H), 7.38  (d, J=8.2 Hz, 2H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロベンジル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を褐色の油として得た。(収率 78%); [α]=-30, c=0.46% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (s, 9H), 2.35 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 4.88 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 2H)
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-フルオロフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 78%); 融点=73-75℃, [α]=-77, c=0.76% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.84 (s, 3H), 2.94 (m, 4H), 3.11 (dd, J=13.8 及び 7.6 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 5.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.76 (m, 3H), 7.01 (m, 5H), 9.46 (s, 1H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-クロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 >95%); 融点=70-72℃, [α]=-70.3, c=1.15% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.84 (s, 3H), 2.91 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 5.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.04 (m, 5H), 7.34 (d, J=9.2, Hz 1H).
【００２２】
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 95%); 融点=80-82℃, [α]=-66.7, c=1.9% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.74 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 5.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.10 (m, 6H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 >95%); 融点=153-155℃, [α]=-126.9, c=0.93% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 2.93 (m, 6H), 3.64 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 5.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.72 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 7.06 (m, 3H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3-クロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を黄色の固体として得た。(収率 93%); 融点=60-62℃, [α]=-72, c=0.88% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 2.99 (m, 6H), 3.52 (m, 4H), 5.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.76 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 9.46 (s, 1H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン (27)
一般操作(A)に従って、この化合物を黄色の固体として得た。(収率 78%); 融点=102-104℃, [α]=-63.4, c=0.8% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 3.04 (m, 6H), 3.56 (m, 4H), 5.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2,3-ジメチルフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を油として得た。(収率 91%); [α]=-20.3, c=0.7% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.93 (m, 6H), 3.65 (m, 4H), 5.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 7.06 (m, 3H).
【００２３】
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 85%); 融点=77-78℃, [α]=-71.4, c=0.42% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 2.84 (s, 3H), 2.99 (m, 6H), 3.56 (m, 4H), 5.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 9.46 (s, 1H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ピリジン-2-イル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の油として得た。(収率 89%); [α]=-57.1, c=0.7% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 2.97 (m, J=7.6 Hz, 1H), 3.50 (m, 9H), 4.95 (m, 1H),  5.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.66 (m, J= 8.6 Hz, 4H), 7.05 (m, J= 8.3 Hz, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.18 (m, 1H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ピリミジン-2-イル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 91%); 融点=109-111℃, [α]=-54.5, c=0.27% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.53 (m, 5H), 3.88 (m, 3H), 4.92 (m, 1H), 5.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.09 (m, J=8.3 Hz,  2H), 8.32 (m, 1H).
【００２４】
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ベンジル)-ピペリジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 >95%); 融点=70-72℃, [α]=-61.7, c=0.46% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 1.62 (m, 5H), 2.50 (m, 3H), 2.86 (m, J=12.6 及び 6.8 Hz, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.21 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.72 (m, J=7.5 Hz, 2H), 7.10 (m, 4H), 7.25 (m, 3H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物をフォーム状の黄色の油として得た。(収率 87%); [α]=+7.0, c=0.43% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (s, 9H), 2.93 (m, 6H), 3.57 (m, 4H), 4.82 (t, J=8.6 Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 6.75 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H).
1-[(S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン
一般操作(A)に従って、この化合物を白色の固体として得た。(収率 94%); 融点=80-82℃, [α]=+14.9, c=1.03% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.92 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 4.85 (dd, J=15.7 及び 7.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.03 (m, J=8.4 Hz, 3H), 7.15 (t, J=7.4 Hz, 2H).
[2-(3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
一般操作(A)に従って、この化合物を得た。融点 85-87℃; [a] = -4.1, c=0.9% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3): d 1.44 (s, 9H), 2.90 (t, J=4 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), .4.43 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 5.43 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.54 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=8.2 及び 5.8 Hz, 2H), 7.129 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H). 
[2-(3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
一般操作(A)に従って、この化合物を得た。融点 130-132℃; [a] = -9.47, c=0.35% 、CHCl3中; 1H-NMR (CDCl3):  d 1.42 (s, 9H), 2.71 (s, 3H), 2.82 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.96 (m, 4H), .4.43 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 5.33 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.43 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=12.2 及び 7.2 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H).
[2-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
一般操作(A)に従って、この化合物を得た。融点 65-67℃; [a] = -79.3, c=1% 、CHCl3中; 1H-NMR (CDCl3): d 1.41 (s, 9H), 2.84 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), .4.84 (t, J=14.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J=14.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=12.0 及び 7.2 Hz, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.13 (m, 5H).
【００２５】
化合物Ciの合成のための一般操作(B)
乾燥THF（5mL）中のNaH（55-65％の油懸濁液24mg、0.6ミリモル、1.2当量）の懸濁液に、Bi（0.5ミリモル、１当量）を添加した。10分後に、乾燥DCM（2mL）中に溶解したイソキノリンスルホニルクロリド（１ミリモル、２当量）を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEtOAc（10mL）及び飽和NaHCO3水溶液（5mL）の混合物に溶解した。層を分離した後、有機層を乾燥させ（Na2SO4）、真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して誘導体Ciを得た。
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ベンジル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の油として得た。(収率 90%); [α]=-64.4, c=1.15% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.31 (s, 9H), 2.72 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.48 (m, 7H), 3.70 (m, 2H), 5.15 (t, J=7 Hz, 1H), 6.76 (m, J=8.6 Hz, 3H), 7.05 (m, J=8.6 Hz, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 8.27 (m, J=7.8 Hz, 2H), 8.54 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(フェネチル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を白色の固体として得た。(収率 82%); 融点=58-60℃, [α]=-33.8, c=0.73% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 2.05 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.39 (m, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 5.15 (t, J=7 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (m, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (m, J =5.8 Hz, 2H), 8.53 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
【００２６】
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を油として得た。(収率 85%); [α]=-54.1, c=1.31 % 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33 (s, 9H), 2.73 (s, 3H), 2.91 (m, 6H), 3.51 (m, 4H), 5.17 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (m, J=8.6 Hz, 4H), 7.01 (m, J=8.6 Hz, 4H), 7.62 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 8.26 (m, J=7.6, 2H), 8.52 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を白色の液体として得た。(収率 86%); [α]=-68.4, c=1% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.09 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 5.22 (t, J=7 Hz, 1H), 6.77 (m, 4H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.61 (t, J=8.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=6.6 及び 6.2 Hz, 2H), 8.54 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ヨードフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物をフォーム状の黄色の油として得た。(収率 >95%); [α]=-48.8, c=1.22% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl)δ: 1.34 (s, 9H), 2.73 (s, 3H), 2.98 (m, 6H), 3.51 (m, 4H), 5.21 (t, J=7 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.8, 2H), 6.76 (t, J=8.6, 2H), 7.09 (t, J=8.6, 2H), 7.53 (d, J=8.8, 2H), 7.61 (m, J=7.2 Hz, 1H), 8.25 (m, J=7.2 Hz, 2H), 8.53 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
【００２７】
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(p-トリル)ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の油として得た。(収率 90%); [α]=-10.9, c=1.34 % 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 5.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J=8.4 Hz, 4H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.53 (d, J=6 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の油として得た。(収率 82%); [α]=-63.3, c=1.1% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 5.21 (t, J=7 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.61 (t, J=8.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=6.6 及び 6.2 Hz, 2H), 8.54 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 79%); 融点=46-47℃, [α]=-58.71, c=1.01% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (s, 9H), 2.83 (dd, J=14 及び 6.4 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 5.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.2 及び 3.6 Hz, 4H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.4 Hz, 2H), 8.25 (t, J=8.8 Hz, 2H), 8.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H).
【００２８】
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-シアノフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物をフォーム状の黄色の油として得た。(収率 <95%); [α]=+4.21, c=1.4% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (s, 9H), 2.74 (s, 3H), 3.09 (m, 6H), 3.49 (m, 4H), 5.22 (t, J=7 Hz, 1H), 6.79 (t, J=8.6 Hz, 4H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 3H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=6.8 及び 4.4 Hz, 2H), 8.51 (d, J=6 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-アセチルフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を油として得た。(収率 >95%); [α]=-51.82, c=1.2% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.49 (m, 10H), 5.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (m, J=8.6, 2H), 6.84 (m, J=8.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.28 (m, J=6.2 Hz, 2H), 8.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を褐色の油として得た。(収率 77%); [α]=-38.9, c=0.66% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (s, 9H), 2.72 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 3.50 (m, 7H), 3.73 (m, 2H), 5.15 (t, J=7 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (m, J=8.6 Hz, 4H), 7.25 (m, J=6.6 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 8.28 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.54 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.81 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
【００２９】
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンゾイル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を白色の油として得た。(収率 >95%); [α]=-27.4, c=0.74% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (s, 9H), 1.62 (m, 5H), 2.50 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.12 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (m, J=8.6 Hz, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 8.27 (m, J=6.0 Hz, 2H), 8.54 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.0 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロベンジル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の油として得た。(収率 54%); [α]=-44.5, c=0.44% 、CH3OH中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (s, 9H), 2.73 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.50 (m, 7H), 3.70 (m, 2H), 5.15 (t, J=7 Hz, 1H), 6.79 (t, J=8.3 Hz, 2H), 7.06 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-フルオロフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の油として得た。(収率 >95%); [α]=-44.23, c=1.04% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (s, 9H), 2.75 (s, 3H), 2.92 (m, 6H), 3.52 (m, 4H), 5.22 (t, J=7 Hz, 1H), 6.79 (m, 5H), 7.14 (m, 4H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 8.53 (t, J=6 Hz, 1H), 8.82 (d, J=6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
【００３０】
[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル-4-(2-クロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を油として得た。(収率 >95%); [α]=-40.6, c=1.23 % 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 2.88 (m, 6H), 3.62 (m, 4H), 5.19 (t, J=7 Hz, 1H), 6.79 (t, J=8.6, 2H), 7.05 (m, J=6.2 及び 8.6, 4H), 7.22 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.28 (t, J=7, 2H), 8.57 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の油として得た。(収率 72%); [α]=-47.0, c=1.27% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.74 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 5.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 9.0 及び 8.4 Hz, 3H), 7.02 (m, J=8.9 及び 8.5 Hz, 3H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.27 (m, J=8.4 及び 6.1 Hz, 2H), 8.54 (d, J=6 Hz, 1H), 8.82 (d, J=6 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の油として得た。(収率 64%); [α]=-61.0, c=1.54% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ:1.34 (s, 9H), 2.75 (s, 3H), 2.91 (m, 6H), 3.51 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.20 (t, J=7 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5, 2H), 6.83 (m, J=6.6, 3H), 7.06 (m, J=8.5, 3H), 7.61 (m, J=6.6 Hz, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.54 (d, J=6 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
【００３１】
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3-クロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物をフォーム状の黄色の油として得た。(収率 >95%); 融点=79-81℃, [α]=-42.2, c=0.62% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (s, 9H), 2.73 (s, 3H), 2.92 (m, 6H), 3.51 (m, 4H), 5.21 (t, J=7 Hz, 1H), 6.79 (m, 5H), 7.14 (m, 4H), 7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H), 8.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=4.2 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を白色の固体として得た。(収率 75%); 融点=74-76℃, [α]=-48.9, c=0.76% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (s, 9H), 2.74 (s, 3H), 3.01 (m, 6H), 3.65 (m, 4H), 5.20 (t, J=7 Hz, 1H), 6.79 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (m, J=8.6 Hz, 5H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (m, J=7.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.1 及び 4.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H)
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(2,3-ジメチルフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の油として得た。(収率 44%); [α]=-70, c=0.2% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.82 (m, 6H), 3.58 (m, 4H), 5.20 (t, J=7 Hz, 1H), 6.80 (m, J=8.3 Hz, 3H), 6.95 (m, 1H), 7.08 (m, J=8.4 Hz, 3H), 7.66 (m, 1H), 8.26 (m, J=8.4, 2H), 8.55 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
【００３２】
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル -4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 52%); 融点=85-87℃, [α]=+12, c=0.5 % 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (s, 9H), 2.73 (s, 3H), 2.92 (m, 6H), 3.51 (m, 4H), 5.19 (t, J=7 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=7 及び 3.6 Hz, 1H), 8.54 (t, J=6 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ピリジン-2-イル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を白色の固体として得た。(収率 90%); 融点=56-58℃, [α]=-59.3, c=0.43% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (s, 9H), 2.75 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.45 (m, 8H), 3.85 (m, 1H), 5.19 (t, J=7 Hz, 1H), 6.69 (m, J=8.4 Hz, 4H), 7.07 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.23 (m, J=7.1 Hz, 3H), 8.53 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ピリミジン-2-イル)-ピペラジン]
一般操作(B)に従って、この生成物を白色の固体として得た。(収率 80%); 融点=104-106℃, [α]=-48.6, c=0.37% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.53 (m, 5H), 3.85 (m, 3H), 5.19 (t, J=7 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.78 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 8.29 (m, 4H), 8.53 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチル-チロシル]-4-(ベンジル)-ピペリジン]
一般操作(B)に従って、この生成物を白色の固体として得た。(収率 90%); 融点=100-102℃, [α]=-39.3, c=0.4% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.31 (s, 9H), 2.72 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.48 (m, 7H), 3.70 (m, 2H), 5.15 (t, J=7 Hz, 1H), 6.76 (m, J=8.6 Hz, 3H), 7.05 (m, J=8.6 Hz, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 8.27 (m, J=7.8 Hz, 2H), 8.54 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
【００３３】
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を白色の固体として得た。(収率 79%); 融点=87-89℃, [α]=-1.6, c=0.63 % 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 2.65 (m, 1H), 2.92 (m, 6H), 3.43 (m, 2H), 3.78 (m, 1H),4.76 (m, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.01 (m, 4H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=7.5 及び 8.2 Hz, 2H), 8.53 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
1-[(S)-O-イソキノリンスルホニル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン
一般操作(B)に従って、この生成物を白色の固体として得た。(収率 73%); 融点=73-75℃, [α]=+22.5, c=1.3% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.91 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 5.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 3H), 7.18 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.8, 1H), 8.22 (dd, J=8.2 及び 7.3 Hz, 2H), 8.54 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).
【００３４】
化合物CiからのBoc保護基の除去のための一般操作
エステルCi（1.5ミリモル）を室温でTFA/CH2Cl2の混合物（1:1、5mL）中で３時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣を５％のNaHCO3水溶液（5mL）で希釈した。その水性混合物をCH2Cl2（3x5mL）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、真空で濃縮した。得られた残渣を精製しないで次の反応に使用した。
化合物Diの合成のための一般操作(C)
乾燥DCM（5mL）中の適当な遊離アミン（0.5ミリモル）の撹拌溶液に、Et3N（70μL、0.5ミリモル、１当量）を添加し、次いでDCM（3mL）に溶解したイソキノリンスルホニルクロリド（１ミリモル、２当量）を氷で冷却しながら滴下して添加した。得られた反応混合物を室温まで徐々に温め、18時間撹拌した。この時間後に、その混合物をDCM（5mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（2mL）、水（5mL）及び食塩水（5mL）で洗浄した。層を分離した後、有機層を乾燥させ（Na2SO4）、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによる精製にかけて、適当な生成物Diを得た。
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(ベンジル)ピペラジンの調製
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 35%); 融点=92-94℃, [α]=-33.8, c=0.95% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.95 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.25 (t, J=4.7 Hz, 2H), 2.49 (dd, J=12.4 及び 4.6 Hz, 1H), 3.04 (m, 4H), 3.19 (dd, J=10.3 Hz, 2H), 3.40 (m, 4H), 5.06 (dd, J=10.3 及び 4.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.25 (m, J= 8.2 及び 7.7 Hz, 4H), 8.39 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(フェネチル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 25%); 融点=98-100℃, [α]=+33.2, c=0.84% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.94 (m, 6H), 2.47 (m, 2H), 2.73 (m, 5H), 3.04 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.63 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.62 (dt, J=7.8 Hz, 2H), 8.23 (m, 5H), 8.51 (d, J=6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
【００３５】
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 38%); 融点=110-112℃, [α]=-56.6, c=0.45 % 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (dd, J=12.6 及び 6.2 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.25 (dd, J=12.6 Hz, 2H) 3.55 (m, 4H), 5.12 (dd, J=12 及び 6.2 Hz, 1H), 6.80 (m, J=8.5 Hz, 4H), 6.99 (m, J=8.5 Hz, 4H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.25 (m, J=8 Hz, 4H), 8.42 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6.3 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の油として得た。(収率 61%); [α]=-43.4, c=0.89% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.44 (dd, J=12.6 及び 6.2 Hz, 2H), 2.92 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 5.11 (dd, J=6.6 及び 6.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 4H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.23 (m, 4H), 8.41 (d, J=6 Hz, 1H), 8.49 (d, J=6 Hz, 1H), 8.67 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
【００３６】
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-ヨードフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 44%); 融点=95-97℃, [α]=-46.0, c=0.73% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (dd, J=12.6 及び 6.2 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.99 (m, 5H), 3.22 (m, 2H), 3.55(m, 4H), 5.11 (dd, J=13.6 及び 6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H ), 7.54 (m, J=8.8 及び 7.8 Hz, 3H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.24 (m, J=7.6 Hz, 4H), 8.42 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(p-トリル)-ピペラジン
一般操作に従って、この生成物をフォーム状の黄色の油として得た。(収率 58%); 融点=70-72℃, [α]=-41.5, c=0.45% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.28 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 5.14 (dd, J=12 及び 6.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=6.2 及び 3 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.4 Hz, 2H), 8.17 (t, J=8.8 Hz, 2H), 8.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を白色の固体として得た。(収率 47%); 融点=85-87℃, [α]=-48.4, c=0.94% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (dd, J=12 及び 4.4 Hz, 2H), 2.83 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 5.11 (dd, J=6.6 及び 6.2 Hz, 1H), 6.76 (m, 6H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8 Hz, 1H), 8.23 (m, 4H), 8.41 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス (イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 76%); 融点=77-79℃, [α]=-86, c=1.02% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (dd, J=14 及び 6.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 5.19 (dd, J=13.8 及び 6.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 8.20 (t, J=8.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J=8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
【００３７】
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-シアノフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 58%); 融点=125-127℃, [α]=-67.2, c=0.75% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.17 (dd, J=12.6 及び 6.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 5.11 (dd, J=6.6 及び 6 Hz, 1H), 6.80 (m, 4H), 6.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.30 (m, 4H), 8.41 (d, J=6 Hz, 1H), 8.49 (d, J=6 Hz, 1H), 8.67 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-アセチルフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 43%); 融点=82-84℃, [α]=-56.9, c=1.12% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (dd, J=12.6 及び 6.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.21 (m, 5H), 3.63 (m, 3H), 5.14 (dd, J=12 及び 6.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J=8.5, 4H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.24 (m, J=7.4 Hz, 4H), 8.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジンの調製
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 10%); 融点=103-105℃, [α]=-21.5, c=0.72% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.95 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.49 (dd, J=12.4 及び 4.6 Hz, 1H), 3.04 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 5.06 (dd, J=10.3 及び 4.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.99 (m, J=8.4 Hz, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.66 (dt, J=7.8 Hz, 2H), 8.25 (m, 4H), 8.39 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J=6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-フルオロベンゾイル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 18%); 融点=124-126℃, [α]=-37.8, c=0.82% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.28 (m, 6H), 3.57 (m, 2H), 5.07 (dd, J=10.9 及び 4.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 2H), 8.31 (m, 5H), 8.54 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6 Hz, 1H), 8.84 (d, J=6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.45 (s, 1H). 
【００３８】
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-ニトロベンジル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 40%); 融点=145-147℃, [α]=-28.4, c=0.37% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.95 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 2.49 (dd, J=12.4 及び 4.6 Hz, 1H), 2.02 (m, 4H), 3.21 (dd, J=10.3 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 5.12 (dd, J=10.3 及び 4.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (m, J=8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 3H), 8.30 (m, J=7.5 Hz, 3H), 8.40 (d, J=6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J=6 Hz, 1H), 8.83 (d, J=6.3 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2-フルオロフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 76%); 融点=133-135℃, [α]=-58.4, c=0.44% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 5.11 (dd, J=13.6 及び 6 Hz, 1H), 6.79 (m, 4H), 7.00 (m, 4H), 7.57 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.25 (m, 4H), 8.41 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2-クロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 58%); 融点=84-86℃, [α]=-39.2, c=0.92% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (m, J=12.4 及び 4.6 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.23 (t, J=10.4 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 5.12 (dd, J=10.3 及び 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.97 (m, J=8.6 Hz, 4H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.25 (m, J=8.3 及び 7.4 Hz, 4H), 8.42 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J=6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
【００３９】
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 58%); 融点=84-86℃, [α]=-39.2, c=0.92% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.28 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.49 (dd, J=12.4 及び 4.6 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 5.12 (dd, J=10.3 及び 4.5 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 9.0 及び 8.4 Hz, 3H), 7.02 (m, J=8.9 及び 8.5 Hz, 3H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.27 (m, J=8.4 及び 6.1 Hz, 4H), 8.42 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J=6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J=6 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 10%); 融点=85-87℃, [α]=-29.8, c=0.45% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.51 (dd, J=12.6 及び 6.2 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.15 (dd, J=13.6 及び 6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.97 (m, J=7.9 Hz, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.27 (m, J=7.3 Hz, 3H), 8.44 (m, 1H), 8.54 (d, J=6 Hz, 1H), 8.75 (m, 2H), 9.40 (m, 2H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(3-クロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 67%); 融点=138-140℃, [α]=-58.8, c=0.6 % 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 5.12 (dd, J=12 及び 6.2 Hz, 1H), 6.79 (m, 4H), 6.89 (m, 3H), 7.21 (t, J=8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8 Hz, 1H), 7.72 (t, J=8 Hz, 1H), 8.26 (m, 4H), 8.42 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
【００４０】
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 20%); 融点=81-83℃, [α]=-61.5, c=0.4% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (dd, J=12 及び 4.4 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.93 (m, 5H), 3.30 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 5.11 (dd, J=6.6 及び 6.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.99 (m, J=8.6 Hz, 4H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.23 (m, 4H), 8.43 (d, J=6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.4 Hz 1H), 8.80 (d, J=6 Hz 1H), 9.36 (s, 1H), 9.41 (s , 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(2,3-ジメチルフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を褐色の固体として得た。(収率 21%); 融点=174-176℃, [α]=-17.5, c=1.91% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.19 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.49 (dd, J=12.4 及び 4.6 Hz, 1H), 2.68 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 5.12 (dd, J=10.3 及び 4.5 Hz, 1H), 6.76 (m, J= 8.7 Hz, 3H), 7.03 (m, J=8.7 Hz, 4H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.26 (m, J=7 Hz, 4H), 8.44 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J=6 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
【００４１】
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 64%); 融点=130-132℃, [α]=-73.4, c=0.44% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.96 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 5.16 (dd, J=13.6 及び 6 Hz, 1H), 6.80 (m, 4H), 6.94 (t, J=8.4 Hz, 3H), 7.57 (t, J=8 Hz, 1H), 7.72 (t, J=8 Hz, 1H), 8.22 (m, 4H), 8.44 (d, J=6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=6 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(ピリジン-2-イル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 48%); 融点=183-185℃, [α]=-55.8, c=0.41% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (dd, J=12.7 及び 4.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.21 (m, J=10.6 Hz, 3H), 3.42 (m, 3H), 5.09 (dd, J=10.4 及び 4.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.70 (m, J=8.4 Hz, 3H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.22 (m, 3H), 8.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.40 (s, 1H). 
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(ピリミジン-2-イル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 32%); 融点=187-189℃, [α]=-54.6, c=0.76% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (dd, J=12.7 及び 4.3 Hz, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.41 (m, J=10.4 Hz, 6H), 3.80 (m, 2H), 5.09 (dd, J=10.4 及び 4.4 Hz, 1H), 6.56 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.21 (m, J=7.6 Hz, 4H), 8.33 (m, 2H), 8.40 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J=6 Hz, 1H), 8.82 (d, J=6 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.41 (s, 1H). 
【００４２】
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(ベンジル)-ピペリジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 35%); 融点=131-133℃, [α]=-24, c=0.42% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (m, 2H), 2.39 (m, 6H), 2.70 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 8.26 (m, 4H), 8.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J=6 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)チロシル]-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 50%); 融点=145-147℃, [α]=+47.7, c=0.62 % 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.22 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 3.06 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 4.35 (m, 1H) 5.99 (d, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.16 (t, J=8 Hz, 2H), 8.27 (t, J=6.5 Hz, 3H), 8.51 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J=6 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
1-[(S)-N,O-ビス-(イソキノリンスルホニル)-チロシル]-4-(o-トリル)-ピペラジン
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 88%); 融点=132-134℃, [α]=+80.3, c=1% 、CH2Cl2中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.24 (s, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.80 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 4.35 (m, J=7.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.4 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.85 (m, J=8.6 及び 7.8 Hz, 3H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.24 (m, J=7.5 Hz, 5H), 8.52 (d, J=6 Hz, 1H), 8.69 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J=6 Hz, 2H), 9.33 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
【００４３】
1-[(S)-N,O-ビス (イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジンの調製
一般操作(C)に従って、この生成物を黄色の固体として得た。(収率 45%); 融点=80-82℃, [α]=-48,4 c=0.90% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 5.11 (dd, J=6.6 及び 6.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8 Hz, 1H), 8.23 (m, 4H), 8.41 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[(S)-N,O-ビス(イソキノリンスルホニル)-チロシル]-1,4-ピラジノ[1,2-a]インドール
一般操作(C)に従って、この生成物を得た。融点 83-85℃; [a] = +8.0, c=0.5% 、CHCl3中；1H-NMR (CDCl3) d 2.86 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 3.64 m, 1H), 4.28 (m, 2H), 6.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.1 (t, J=14.6 Hz, 1H), 6.72 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.61 (t, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (m, 5H), 8.46 (d, J=6 Hz, 1H), 8.69 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[(S)-N,O-ビス(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-1,4-ピラジノ[1,2-a]インドール
一般操作(C)に従って、この生成物を得た。融点 110-112℃; [a] = -4.5, c=0.58% 、CHCl3中; 1H-NMR (CDCl3): d 2.53 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.59 (m, 5H), 4.57 (dd, J= 8.8 及び 6 Hz, 1H), 4.86 (d, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J=6.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (m, 5H), 8.46 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.77 (t, J=4.2 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[(S)-N,O-ビス(イソキノリンスルホニル)-N-メチル-チロシル]-8-フルオロ-1,4-ピラジノ[1,2-a]インドール
一般操作(C)に従って、この生成物を得た。融点 105-107℃; [a] = -37, c=0.58% 、CHCl3中; 1H-NMR (CDCl3): d 2.53 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.69 (m, 5H), 4.64 (dd, J= 9.2 及び 6.2 Hz, 1H), 4.88 (d, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.96 (m, 3H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 5H), 8.46 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.80 (t, J=6.4 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.30 (s, 1H)
【００４４】
原形質膜透過性の変化
原形質膜透過性のATP依存性増大を細胞外蛍光トレーサー臭化エチジウム（モレキュラー・プローブス社、ユージーン、OR）で測定した。臭化エチジウム摂取のために、細胞を20分間にわたって暗所で20mMの臭化エチジウムの存在下で106の細胞/mlの濃度でサーモスタット制御フルオロメーターキュベット（37℃）中でインキュベートし、1mMのATPで抗原投与した。細胞懸濁液を撹拌キュベット中で37℃で蛍光分析の前に５分間にわたってKN62又は合成化合物（25nM-5000nM）とともにインキュベートした。蛍光変化を波長対360/580nmで監視した。数回洗浄して細胞外色素を除去した後、細胞を倒立蛍光顕微鏡（オリンパスIMT-2、オリンパス光学工業、東京、日本）で分析した。全ての実験を３回繰り返した。
Ca2+測定
CA2+の変化を前記のように蛍光指示薬fura-2/AM（（モレキュラー・プローブス社、ユージーン、OR）で測定した。簡単に言えば、細胞を4mMのfura-2/AMでローディングし、サーモスタット制御され（37℃）、磁気撹拌されたフルオロメーターキュベット（型式LS50、パーキン-エルマー社、ビーコンスフィールド、UK）中でインキュベートした。細胞内Ca2+濃度を500nMの発光波長で340/380励起比で測定した。全ての実験を３回繰り返した。
サイトカイン放出
1L-1β放出を２時間にわたって10μg/mlの濃度で細菌エンドトキシン（リポ多糖、LPS）で感作され、次いで30分間にわたって3mMのATPで刺激されたマクロファージ単層中で測定した。インヒビター（使用した場合）をATPの５分前に添加した。上澄みを900gで５分間にわたって遠心分離して浮遊細胞を除去し、ELISA（Ｒ＆Dシステムズ、ミネアポリス、MN、米国）により1L-1β含量についてアッセイした。
表１は1mMのATPの存在下でヒト単球中のカルシウムインフラックスを抑制することに関する化合物のIC50値を示す。
【００４５】
表１
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【００４６】
表１続き
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【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】式Ｉの化合物に関する一般合成操作を示す。
【図２】式IIの化合物に関する一般合成操作を示す。
【図３】式IIIの化合物に関する一般合成操作を示す。
【図４】式IVの化合物に関する一般合成操作を示す。
【図１】
2005517684.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2005517684.tif 000018