(57)【要約】患者の体内の血管または管腔構造中に移植する、薬物溶出医療用デバイスが提供される。ステント、血管、または合成移植片などのコーティング医療用デバイスは、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）重合体などの生体吸収性、生体適合性、生体浸食性、生分解性、無毒性材料の放出制御マトリクス、およびマトリクス中に組込まれたまたはマトリクス層間に重ねられた少なくとも１種の薬学的物質または生体活性剤からなるコーティングを含む。詳細には、薬物溶出医療用デバイスは、患者に移植された場合、マトリクス内の薬物または生体活性剤を隣接組織へ、薬物および移植部位に依存して、制御された、かつ所望の速度で送達する。
2005525911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
再狭窄を阻害するために隣接組織へ１種または複数の薬学的物質を制御して放出するためのコーティングを含み、ここで該コーティングは生体吸収性マトリクスおよび１種または複数の薬学的物質を含む、医療用デバイス。
【請求項２】
前記デバイスは患者に移植するために構築かつ構成され、ここで該デバイスの少なくとも１表面は１種または複数のベース材料を含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項３】
前記医療用デバイスは、ステント、血管または他の合成移植片、あるいは合成移植片と組み合わせたステントである、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項４】
前記医療用デバイスは、血管ステントである、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項５】
前記ベース材料は生体適合性である、請求項２に記載の医療用デバイス。
【請求項６】
前記ベース材料は、ステンレス鋼、ニチノール、ＭＰ３５Ｎ、金、タンタル、白金もしくは白金イリジウム、生体適合性金属および／または合金、カーボンファイバー、酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、架橋ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）ヒドロゲル、架橋ＰＶＡヒドロゲル発泡体、ポリウレタン、ポリアミド、スチレンイソブチレン−スチレンブロック共重合体（Kraton）、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸のポリエステル、その共重合体、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバリレート（polyhydroxybutyrate valerate）、細胞外マトリクス成分、タンパク質、コラーゲン、フィブリン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項７】
前記生体吸収性マトリクスは、１種または複数の重合体もしくはオリゴマーを含み、かつポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバリレート、およびそれらの混合物または共重合体からなる群より選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項８】
前記コーティングはポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項９】
前記生体吸収性マトリクスはポリ（ＤＬ−ラクチド）を含む、請求項７に記載の医療用デバイス。
【請求項１０】
前記薬学的物質は、抗生物質／抗菌剤、抗増殖剤、抗悪性腫瘍薬、抗酸化剤、内皮細胞増殖因子、トロンビン阻害剤、免疫抑制剤、抗血小板凝集剤、コラーゲン合成阻害剤、治療抗体、一酸化窒素ドナー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、創傷治癒剤、治療遺伝子輸送コンストラクト、ペプチド、タンパク質、細胞外マトリクス成分、血管拡張薬、血栓溶解剤、代謝拮抗薬、増殖因子アゴニスト、有糸分裂阻害剤、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、フリーラジカルスカベンジャー、および抗癌化学療法薬からなる群より選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１１】
前記薬学的物質は、パクリタキセル、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil acid）、ラパマイシン、アザチオプリン、タクロリムス、トラニラスト、デキサメタゾン、他のコルチコステロイド、エベロリムス（everolimus）、レチノイン酸、ビタミンＥ、スタチン、およびプロブコールからなる群より選択される、請求項１０に記載の医療用デバイス。
【請求項１２】
前記薬学的物質は、シクロスポリンＡおよびミコフェノール酸である、請求項１１に記載の医療用デバイス。
【請求項１３】
前記薬学的物質は、ミコフェノール酸およびビタミンＥである、請求項１１に記載の医療用デバイス。
【請求項１４】
前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）は、前記コーティング中約５０〜９９％の前記重合体を含む、請求項８に記載の医療用デバイス。
【請求項１５】
前記ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）重合体は、約５０〜８５％ラクチド重合体および約１５〜５０％グリコリド重合体を含む、請求項８に記載の医療用デバイス。
【請求項１６】
前記薬学的物質は、前記組成物の約１〜約５０％（ｗ／ｗ）を含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１７】
前記薬学的物質は、パクリタキセルおよび／またはシクロスポリンＡである、請求項１２に記載の医療用デバイス。
【請求項１８】
さらに非吸収性の重合体を含む、請求項１または２に記載の医療用デバイス。
【請求項１９】
前記非吸収性の重合体は、エチレン酢酸ビニルまたはメタクリル酸メチルである、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２０】
前記エチレン酢酸ビニルはエチレン酢酸ビニル２５である、請求項１９に記載の医療用デバイス。
【請求項２１】
前記コーティングは、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）および前記薬学的物質を含む単一の均一層を含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項２２】
前記コーティングは、前記ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）重合体および前記薬学的物質の多重層を含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項２３】
前記コーティングは、前記薬学的物質の多重層およびポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）重合体の多重層を含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項２４】
前記医療用デバイスの表面に１種または複数の生体吸収性重合体および１種または複数の薬学的物質を含むコーティング組成物を塗布する工程と、
前記デバイス上の該コーティングを乾燥させる工程とを含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のコーティング医療用デバイスの調製法。
【請求項２５】
前記組成物はさらに、１種または複数の非吸収性の重合体を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
そのような治療を必要としている患者に、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医療用デバイスを移植することを含む、血管疾患の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、体内の血管または管腔構造に移植される医療用デバイスに関する。より詳細には、本発明は、周囲を取り囲む組織へ直接送達するための医薬物質を含む放出制御マトリクスでコーティングされたステントおよび合成移植片に関する。詳細には、薬物コーティングされたステントは、例えば、再狭窄を防ぐためのバルーン血管形成術に用いるものである。
【０００２】
本出願は、２００２年５月２０日に提出した米国仮特許出願第６０／３８２，０９５号の優先権を主張する。
【０００３】
［発明の背景］
アテローム性動脈硬化症は、世界において死亡および障害の主な原因の１つである。アテローム性動脈硬化症は、動脈の管腔表面上の脂肪プラークの沈着を伴う。動脈の管腔表面上の脂肪プラークの沈着は、動脈の断面積の狭窄を引き起こす。最終的には、この沈着は、その病変から遠位への血流を遮断し、動脈により供給される組織への虚血性損傷を引き起こす。
【０００４】
冠動脈は、心臓に血液を供給する。冠動脈アテローム性動脈硬化症疾患（ＣＡＤ）は、米国において最も一般的で深刻な慢性の生命に関わる病気であり、一千百万人を超える人々が冒されている。冠動脈アテローム性動脈硬化症の社会的および経済的費用は、たいていの他の疾患の費用を膨大に超える。冠動脈管腔の狭窄は、心筋の破壊を引き起こし、まずアンギナを生じ、その後心筋梗塞、最終的には死をもたらす結果となる。米国では、年毎に、一千五百万人以上の心筋梗塞が見られる。そのような患者の六十万人（または４０％）が、急性心筋梗塞を患い、そのような患者の三十万人を超える人々が、病院にたどり着く前に死亡している(Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th Edition, 1998)。
【０００５】
ＣＡＤは、経皮経腔冠動脈バルーン血管形成術（ＰＴＣＡ）を用いて治療することができる。米国では年毎に、４００，０００以上のＰＴＣＡ処置が実施される。ＰＴＣＡでは、バルーンカテーテルを、末梢動脈に挿入し、動脈系を通して、遮断された冠動脈へと通す。次に、バルーンを膨張させ、動脈を引き伸ばし、閉塞している脂肪プラークを平らにし、それにより病気に冒された動脈を通る血液の断面流量を増加させる。しかしながら、この療法は通常、病気に冒された冠動脈の永久的開口を生じる結果にはならない。ＰＴＣＡにより治療される患者の５０％程度が、冠動脈の再狭窄を治すために、６ヶ月以内に反復処置が必要となる。医学上、ＰＴＣＡによる治療後の動脈のこの再びの狭窄は、再狭窄と呼ばれる。再狭窄は、突然、血管の萎縮（recoil）および収縮を伴う。続いて、血管の萎縮および収縮の後、ＰＴＣＡによる動脈の損傷に応じて、中間平滑筋細胞が増殖する。いくぶん、平滑筋細胞の増殖は、トロンボキサンＡ２、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）を含めた、損傷した領域由来の様々な炎症性因子の放出によって媒介される。様々な薬物またはステントでの動脈開口の機械的保持を用いた患者の治療を含めた多数の種々の技法を用いて、再狭窄という問題を克服している(Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th Edition, 1998)。
【０００６】
再狭窄を克服するのに用いられる様々な手法のうち、ステントは、最も効果的であることが証明されている。ステントは、正常な血管腔を創出するための、罹病血管区に位置される金属スカフォールド(scaffold)である。罹病動脈区におけるステントの配置は、動脈の萎縮、続く閉鎖を防止する。ステントはまた、動脈の中間層に沿った動脈の局所解離を防止することもできる。ＰＴＣＡ単独を用いて創出された管腔よりも大きな管腔を保持することにより、ステントは、３０％程度分再狭窄を減少させる。それらの成功にも関わらず、ステントは、完全に再狭窄を排除してはいない(Suryapranata et al. 1998の「急性心筋梗塞を有する選択患者におけるバルーン血管形成術を用いた冠動脈ステント使用の無作為比較」(Randomized comparison of coronary stenting with balloon angioplasty in selected patients with acute myocardial infarction) Circulation 97:2502-2502)。
【０００７】
動脈の狭窄は、大動脈回腸動脈、鼡径部下動脈、遠位大腿深動脈、遠位膝窩動脈、脛骨動脈、鎖骨下動脈および腸間膜動脈を含む冠動脈以外の血管で起き得る。末梢動脈アテローム性動脈硬化症疾患（ＰＡＤ）の有病率は、病気に冒された特定解剖学的部位、ならびに閉塞診断用に用いられる診断基準に依存する。伝統的に、医師は、ＰＡＤが存在するかどうかを確定するために、間欠性跛行試験を使用している。しかしながら、この測定は、集団における疾患の実際の発生を非常に過少評価する可能性がある。ＰＡＤの割合は、年齢とともに変化するようであり、老齢者ではＰＡＤの発生が増加する。ナショナルホスピタルディスチャージサーベイ(National Hospital Discharge Survey)からのデータは、毎年、５５，０００人の男性および４４，０００人の女性が、慢性ＰＡＤであると新規に診断され、６０，０００人の男性および５０，０００人の女性が、急性ＰＡＤであると新規に診断されていると概算する。急性ＰＡＤの場合の９１％が、下肢に関わっていた。ＰＡＤを有する患者における共存ＣＡＤの有病率は、５０％を上回り得る。さらに、ＰＡＤを有する患者の間に、脳血管疾患の有病率の増加が見られる。
【０００８】
ＰＡＤは、経皮経腔バルーン血管形成術（ＰＴＡ）を用いて治療することができる。ＰＴＡと併用したステントの使用は、再狭窄の発生を減少させる。しかしながら、ステントのような医療用デバイスを用いて得られる術後の結果は、標準的な手術的血管再生処置、すなわち静脈または人工バイパス材料を用いたものを用いて得られる結果に匹敵しない(Principles of Surgery Schwartz et al. eds., Chapter 20，Arterial Disease, 7th Edition, McGraw-Hill Health Professions Division, New York 1999)。
【０００９】
好ましくは、ＰＡＤは、動脈の遮断面が移植片を用いてバイパスされるバイパス法を用いて治療される(Principles of Surgery, Schwartz et al. eds., Chapter 20, Arterial Disease, 7th Edition, McGraw-Hill Health Professions Division, New York 1999)。移植片は、伏在静脈のような自己静脈区、またはポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）または発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）から作製されるもののような合成移植片から構成され得る。術後の開通割合は、バイパス移植片の管腔寸法、移植片に用いる合成材料の型および流出部位を含む多数の異なる要素に依存する。しかしながら、再狭窄および血栓症は、バイパス移植片を使用してさえも依然として重要な問題である。例えば、ｅＰＴＦＥバイパス移植片を用いた３年目での鼡径部下バイパス法の開通性は、大腿−膝窩バイパスに関しては５４％であり、大腿−脛骨バイパスに関してはわずか１２％である。
【００１０】
したがって、ＣＡＤおよびＰＡＤの罹患率ならびに死亡率をさらに減少させるために、ステントおよび合成バイパス移植片の両方の性能を改良する必要性が多いにある。
【００１１】
ステントを用いる場合、そのアプローチは、血栓および再狭窄を減少させるために、様々な抗血栓または抗再狭窄剤でステントをコーティングすることであった。例えば、放射性物質をステントにしみ込ませることは、筋線維芽細胞の遊走および増殖を抑制することにより再狭窄を抑制するようである（米国特許第５，０５９，１６６号、第５，１９９，９３９号および第５，３０２，１６８号）。処理した血管の照射は、医師および患者に関する安全性の問題を引き起こし得る。さらに、照射は、病気に冒された血管の均一な治療を可能にしない。
【００１２】
あるいは、ステントはまた、ヘパリンまたはホスホリルコリンのような化学薬剤でコーテングされ、それらの両方が、血栓および再狭窄を減少させるようである。ヘパリンおよびホスホリルコリンは、短期間の動物モデルにおいて、再狭窄を著しく減少させるようであるが、これらの薬剤での治療は、再狭窄の防止に対して長期の効果をもたらさないようである。さらに、ヘパリンは、血小板減少症を誘発し、脳卒中のような重篤な血栓塞栓性合併症を引き起こし得る。したがって、この実施様式で、再狭窄の治療を実践させるのに十分な治療上有効な量のヘパリンまたはホスホリルコリンのいずれかをステントに負荷することは、実現不可能である。
【００１３】
合成移植片は、術後の再狭窄および血栓を減少させるための様々な方法で扱われてきた(Bos et al. 1988の「小寸法の血管移植片人工器官：現状」(Small-Diameter Vascular Graft Prostheses : Current Status) Archives Physio. Biochem. 106.100-115)。例えば、メッシュのポリカーボネートウレタンのようなポリウレタンの複合材料は、ｅＰＴＦＥ移植片と比べて再狭窄を減少させることが報告されている。また、移植片の表面は高周波グロー放電を用いて修飾して、ｅＰＴＦＥ移植片にポリテレフタレートを付加してきた。合成移植片はまた、コラーゲンのような生体分子をしみ込ませてきた。
【００１４】
米国特許第５，２８８，７１１号、第５，５６３，１４６号、第５，５１６，７８１号、および第５，６４６，１６０号は、ラパマイシン単独で、またはミコフェノール酸と組み合わせて過剰増殖性血管疾患を処置する方法を開示する。ラパマイシンは、経口、非経口的、血管内、鼻腔内、気管支内、経皮、直腸などを含む様々な方法で患者に与えられる。本特許はさらに、ラパマイシンが、ラパマイシン単独、またはヘパリンもしくはミコフェノール酸との組み合わせを含浸させた血管ステントを介して患者に提供され得ることを開示する。本特許の含浸ステントが遭遇する問題の１つは、薬物が組織と接触するとただちに放出されて、再狭窄を防ぐために必要とされる時間の間続かないことである。
【００１５】
欧州特許出願第ＥＰ０  ９５０  ３８６号は、ステント体の微小孔から組織へ直接ラパマイシンが送達されるか、またはステントに塗布された重合体コーティングとラパマイシンが混合もしくは結合されている、局所的ラパマイシン送達ステントを開示する。ＥＰ０  ９５０  ３８６号はさらに、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系重合体または共重合体などの純粋に非吸収性の重合体からなる重合体コーティングを開示する。重合体が純粋に非吸収性であるため、薬物が組織へ送達された後、重合体は移植部位に残存する。組織に隣接して大量に非吸収性の重合体が残存すると、自然と炎症性反応が誘導されてその後移植部位で再狭窄を再発することが既知である。
【００１６】
さらに、米国特許第５，９９７，５１７号は、アクリル共重合体、エポキシ共重合体、アセタール共重合体、エチレン共重合体、ビニル重合体、および反応基含有重合体の厚い合着ボンドコートでコーティングされた医療用デバイスを開示する。本特許で開示される重合体もまた非吸収性であり、そしてＥＰ０  ９５０  ３８６号に関して上記で記載されたのと同じように移植用医療用デバイスに使用した時に副作用を引き起こす可能性がある。
【００１７】
上記のアプローチはいずれも、長期間にわたり血栓症または再狭窄の発生を顕著に減少させはしなかった。さらに、従来技術の医療用デバイスのコーティングは、デバイスの移植に際してひびが入ることがあった。したがって、血管疾患を治療するために新規デバイスおよび方法が必要とされる。
【００１８】
［発明の概要］
本発明は、血管または管腔のある臓器の管腔中へ移植するための医療用デバイスに関する。本医療用デバイスは、例えば、患者内への導入に適合させた構造を有するステントまたは合成移植片である。本デバイスは、無毒性、生体適合性、生体浸食性、かつ生分解性の合成材料である生体吸収性材料、および移植部位に隣接する組織へ薬物または薬学的物質を送達するための少なくとも１種の薬学的物質または組成物を含むマトリクスでコーティングされる。薬学的物質または組成物は、医療用デバイスの移植後の平滑筋細胞遊走を阻害し、そして再狭窄を防ぐ。
【００１９】
１つの実施形態において、移植可能な医療用デバイスにはステントが含まれる。該ステントには、当該分野で利用可能なコーティングされていないステントから選択され得る。本発明の１つの実施形態によれば、該ステントは、米国仮特許出願第０９／０９４，４０２号（この開示はその全体が本明細書中に参照として援用される）に記載されるような管状動員を含む拡張可能な腔内内部人工器官である。
【００２０】
マトリクスは、様々な型および源からの、医療用デバイスをコーティングするための重合体、オリゴマー、または共重合体を含み、生体適合性、生分解性、生体吸収性であり、かつ薬物の放出制御に有用である天然または合成重合体が挙げられる。例えば、合成材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリエステル類、またはそれらの共重合体、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバリレート、および他の生分解性重合体、または混合物もしくは共重合体から選択され得る。別の実施形態において、天然重合体材料は、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、および細胞外マトリクス成分などのタンパク質、または他の生物学的薬剤、あるいは混合物から選択され得る。重合体材料は、医療用デバイス表面に、単独層として、薬学的物質との組成物として一緒に塗布され得る。組成物の多重層がコートとして塗布され得る。本発明の別の実施形態において、重合体の多重層は、薬学的物質の層間に塗布され得る。例えば、層は連続して塗布されてもよく、第一の層がステントまたは合成移植片表面と直接接触し、そして第二の層は薬学的物質を含み、かつ第一の層と接触する１つの表面および重合体の第三の層と接触する反対表面を有し、第三の層は周囲を取り囲む組織と接触している。必要に応じて、重合体および薬物組成物のさらなる層が、その各成分または成分の混合物を変更して、加えられ得る。
【００２１】
本発明の１つの実施形態において、マトリクスは、医療用デバイスをコーティングするためのマトリクス重合体としてポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む。本発明のこの実施形態において、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）組成物は、少なくとも１種のポリ−ＤＬ−コ−グリコリドの重合体または共重合体あるいはそれらの混合物を含み、そして組織に送達されるべき薬学的物質と一緒に混合される。次いで、コーティング組成物は、噴霧またはディッピングなどの標準技法を用いてデバイス表面に塗布される。あるいは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）溶液が、単独層として塗布されて薬学的物質（単数または複数）の層（単数または複数）を分離し得る。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、コーティング組成物はさらに、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡＣ）およびメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）などの非吸収性の重合体を含む。非吸収性の重合体は、組成物の分子量を増加させて、それにより薬学的物質の放出速度（rate of release）を遅延または遅くさせるように、物質の放出制御を補助する。
【００２３】
マトリクスに組込まれ得る化合物または薬学的組成物として、免疫抑制剤、平滑筋細胞増殖を阻害する薬物、トロンビン阻害剤などの抗血栓薬、抗炎症薬、内皮細胞増殖および分化を誘導する増殖因子、成熟白血球接着を阻害するペプチドまたは抗体、抗生物質／抗菌剤、スタチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明はまた、そのような物質を必要としている患者に局所的に薬学的物質を投与する方法に関する。本方法は、コーティングされた医療用デバイスを患者に投与することを含み、ここでコーティングには、再狭窄を阻害する薬学的物質、および生体吸収性、生体適合性、生分解性、生体浸食性、無毒性重合体マトリクス（ポリ乳酸重合体、ポリグリコール酸重合体、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、またはそれらの混合物を含む）が含まれる。
【００２５】
本発明はまた、本発明のコーティングされた医療用デバイスの作製法に関する。１つの実施形態において、医療用デバイスは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）共重合体などの生体吸収性、生体適合性、生分解性、無毒性重合体マトリクス、および薬学的物質を含む溶液でコーティングされる。本方法において、重合体マトリクスおよび物質は、コートを医療用デバイス上に塗布する前に混合される。薬学的物質を含有する重合体マトリクスは、標準技法を用いて、複数の方法で医療用デバイスに塗布され得る。
【００２６】
［詳細な説明］
本発明は、薬学的物質、および生分解性、生体適合性、無毒性、生体浸食性、生体吸収性重合体マトリクスを含む均一なマトリクスでコーティングされた、移植可能な構造の形態をした医療用デバイスに関する。デバイスの構造は、少なくとも１つの表面を有し、かつ少なくとも１つまたは複数のベース材料を含む。ベース材料は、ステンレス鋼、ニチノール、ＭＰ３５Ｎ、金、タンタル、白金もしくは白金イリジウム、または他の生体適合性金属および／またはカーボンもしくはカーボンファイバーなどの合金、酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、架橋ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ヒドロゲル、架橋ＰＶＡヒドロゲル発泡体、ポリウレタン、ポリアミド、スチレンイソブチレン−スチレンブロック共重合体（Kraton）、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、または他の生体適合性重合体材料、あるいはその共重合体の混合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリエステル類、またはその共重合体、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバリレート、または他の生分解性重合体、あるいは混合物または共重合体、細胞外マトリクス成分、タンパク質、コラーゲン、フィブリン、または他の生体活性剤、あるいはその混合物から選択され得る。
【００２７】
本発明の医療用デバイスは、医学的症状の予防および治療のために、哺乳類に一時的または永久的に導入される任意のデバイスであり得る。これらのデバイスとして、皮下、経皮、または外科的に導入されて、臓器、組織、または動脈、静脈、心室もしくは心房のような臓器管腔内に残される任意のものが挙げられる。医療用デバイスとしては、ステント、ステント移植片、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）または発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）で被覆したもののような被覆ステント、合成血管移植片、人工心臓弁、人工心臓および血管循環へ人工器官を接続するための取付具（fixtures）、静脈弁、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）移植片、下大静脈フィルタ、永久薬剤注入カテーテル、塞栓コイル、血管塞栓形成に用いられる塞栓材料（例えば、架橋ＰＶＡヒドロゲル）、血管縫合糸、血管吻合取付具、心筋内血管再生（transmyocardial revascularization）ステント、および／または他の導管を挙げることができる。
【００２８】
医療用デバイスのコーティング組成物は、薬学的物質（単数または複数）が、徐放性または放出制御様式で、隣接または周囲を取り囲む組織中に局所的に放出されるように、重合体マトリクス中に組込まれた１種または複数の薬学的物質を含む。制御された様式での薬学的物質の放出は、０次溶出プロファイル様式で、長期間にわたり、より少量の薬物または活性剤が放出されることを可能にする。薬物の放出速度（release kinetics）は、さらに薬物の疎水性に依存し、すなわち、薬物がより疎水性であるほど、薬物のマトリクスからの放出速度はより遅くなる。あるいは、親水性薬物は、より速い速度でマトリクスから放出される。したがって、マトリクス組成物は、長期間にわたりその部位で要求される薬物濃度を維持するために、送達されることになる薬物に従って変更され得る。したがって、本発明は要求される部位で薬物の長期効果を提供し、これは再狭窄を防ぐのにより効果的であり、かつ放出された使用薬学的物質の副作用を最小限にする。
【００２９】
マトリクスは、種々の重合体マトリクスから選択され得る。しかしながら、マトリクスは、生体適合性、生分解性、生体浸食性、無毒性、生体吸収性であり、かつ遅い分解速度を持つべきである。本発明で使用され得る生体適合性マトリクスとして、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリエステル類、またはそれらの共重合体、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバリレート、および他の生分解性重合体、または混合物もしくは共重合体などが挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態において、天然重合体材料は、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、および細胞外マトリクス成分などのタンパク質、または他の生物学的薬剤、あるいはそれらの混合物から選択される。
【００３０】
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリ−Ｌ−ラクチド、および／またはそれらの混合物などの、本発明のコーティングと共に用いられる重合体マトリクスは、様々な固有粘度および分子量のものである。例えば、本発明の１つの実施形態において、ポリ（ＤＬラクチド−コ−グリコリド）（ＤＬＰＬＧ,Birmingham Polymers Inc.）が用いられる。ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）は、ビニル単量体の、重合体コロイド薬物キャリアとして働く、生体吸収性、生体適合性、生分解性、無毒性、生体浸食性の材料である。ポリ−ＤＬ−ラクチド材料は、均一な組成物の形態にあり、溶解および乾燥させた場合に、これはチャンネル格子を形成し、その中に薬学的物質が捕獲されて組織に送達され得る。
【００３１】
本発明のデバイス上のコーティングの薬物放出速度は、マトリクスとして使用される重合体または共重合体の固有粘度、および組成物中の薬物量に依存して制御され得る。重合体または共重合体特性は、重合体または共重合体の固有粘度に依存して変化し得る。例えば、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を用いる本発明の１つの実施形態において、固有粘度は、約０．５５〜０．７５（ｄＬ／ｇ）の範囲であり得る。ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）は、コーティング組成物に約５０〜約９９％（ｗ／ｗ）の重合体組成で加えられ得る。図１は、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）重合体マトリクスを含むコーティングで一部コーティングされたステントを示す。ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）重合体コーティングは、例えば、コーティングされた医療用デバイスが伸縮および／または延伸にかけられて塑性変形および／または弾性変形するときに、ひび割れすることなく変形する。したがって、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）酸ベースのコートなどの塑性変形および弾性変形に持ちこたえ得る重合体は、従来技術の重合体を超える有利な特性を有する。マトリクスの溶解速度もまた、様々な分子量の重合体を用いることで制御され得る。例えば、薬学的物質の放出速度をより遅くするためには、重合体はより高分子量のものにすべきである。重合体またはそれらの組合せの分子量を変化させることにより、特定の薬物について好適な溶解速度が達成され得る。あるいは、薬学的物質の放出速度は、重合体層、続いて１層または１より多い層の薬物、続いて１層または多重層の重合体を医療用デバイスに塗布することにより制御され得る。さらに、コーティングからの薬学的物質の放出速度を遅らせるために、薬物層の間に重合体層が塗布され得る。
【００３２】
本発明のコーティング組成物の可塑性は、共重合体のラクチド対グリコリド比を変化させることにより、さらに改善され得る。すなわち、重合体の成分比は、コーティングをより展性にするように、かつコーティングの医療用デバイス表面への機械的接着を向上させてコーティング組成物の放出速度の補助となるように、調整され得る。本発明のこの実施形態において、重合体は、所望の薬物放出速度に依存して分子量を変化させ得る。ラクチド対グリコリド比は、組成物中それぞれ、約５０〜８５％対５０〜１５％の範囲であり得る。重合体中のラクチド量を調整することにより、コーティングからの薬物放出速度もまた制御され得る。
【００３３】
したがって、重合体の生分解特性は、ある程度まで、コーティングからの薬物放出速度を決定する。重合体の生分解に関する情報は、製造者情報、例えば、Birmingham Polymersから入手可能である。
【００３４】
ラクチドおよびグリコリドの重合体および共重合体の分解の基本様式は加水分解である。分解は、最初に水が材料中に分散し、続いて不規則な加水分解、材料の断片化、そして最終的に食作用、分散、および代謝を伴ってさらに広範に加水分解するというように進行する。加水分解は、特定重合体の大きさおよび親水性、重合体の結晶化度、ならびに周囲のｐＨおよび温度に影響を受ける。
【００３５】
一般に、低分子量重合体、より親水性の重合体、より非晶質の重合体、およびグリコリドのより多い共重合体で、分解時間はより短くなる。したがって、同一条件において、５０／５０ＤＬ−ＰＬＧなどのＤＬラクチドとグリコリドとの低分子量共重合体は、比較的速く分解するが、一方Ｌ−ＰＬＡなどのより高分子量のホモ重合体はもっとずっと遅く分解する。
【００３６】
いったん重合体が加水分解すると、加水分解生成物は、代謝または分泌のいずれかを受ける。ＰＬＡの加水分解性分解により生じた乳酸は、クエン酸回路に組込まれることになり、そして二酸化炭素および水として分泌される。ＰＧＡもまた、非特異的酵素加水分解に伴う不規則加水分解によりグリコール酸へ分解され、これは分泌されるかまたは他の代謝種へ酵素的に変換されるかのいずれかである。
【００３７】
別の実施形態において、コーティング組成物は、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡＣ）、ポリメタクリル酸ブチル（ＰＢＭＡ）、およびメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）などの非吸収性の重合体を、最終組成物中約０．５〜約９９％の量で含む。ＥＶＡＣ、ＰＢＭＡ、またはメタクリル酸メチルの添加は、デバイスがより塑性的に変形するように、マトリクスの展性を増加させる。コーティングへのメタクリル酸メチルの添加は、薬学的物質がより遅い速度で放出されるように、コートの分解を遅らせ、したがって、コートの放出制御を改善する。
【００３８】
医療用デバイスのコーティングは、薬物およびマトリクスの均一混合物の単一層として、デバイスの表面全体または一部を覆うように、標準技法を用いて医療用デバイスに塗布され得、そして約１ｍｍ〜１００ｍｍの厚さで塗布される。あるいは、マトリクス／薬物組成物の多重層がデバイス表面に塗布され得る。例えば、特定の薬物が各層で一度に１種の薬物で放出され得、これは重合体マトリクスにより分離され得るように、様々な薬学的物質の多重層が、医療用デバイス表面上に堆積され得る。組成物の活性成分または薬学的物質成分は、組成物中約１％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。移植をうけた隣接組織とコーティング組成物との接触で、コーティングは制御された様式で分解しはじめる。コーティングが分解するにつれて、薬物は隣接組織中へゆっくりと放出され、そして薬物はデバイスから溶出して、それにより再狭窄を防ぐ。さらに、本発明の重合体はチャンネル格子を形成するので、デバイスの移植に際して薬物はチャンネルからゆっくりと放出される。したがって、本発明は、コーティングされた医療用デバイスから周囲を取り囲む組織への薬物送達の改善された機構を提供する。すなわち、コーティングマトリクスのチャンネルを介した薬物溶出およびマトリクスの分解である。本発明のコーティングは、移植から約１年にわたる期間、提供された薬物が医療用デバイス表面から溶出し得るように作成され得る。薬物は、薬物濃度が低いときには、浸食ならびに拡散により溶出することができる。高濃度の薬物では、薬物はコーティングマトリクスのチャンネルを介して溶出することができる。
【００３９】
本発明の薬学的物質として、再狭窄の治療に使用される薬物が挙げられる。例えば、薬学的物質として、抗生物質／抗菌剤、抗増殖剤、抗悪性腫瘍薬、抗酸化剤、内皮細胞増殖因子、トロンビン阻害剤、免疫抑制剤、抗血小板凝集剤、コラーゲン合成阻害剤、治療抗体、一酸化窒素ドナー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、創傷治癒剤、治療遺伝子輸送コンストラクト、ペプチド、タンパク質、細胞外マトリクス成分、血管拡張薬、血栓溶解剤、代謝拮抗薬、増殖因子アゴニスト、有糸分裂阻害剤、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗癌化学療法薬が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、上記の薬学的物質の一部として、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、ラパマイシン、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、レチノイン酸、ビタミンＥ、プロブコール、Ｌ−アルギニン−Ｌ−グルタミン酸、エベロリムス、およびパクリタキセルが挙げられる。
【００４０】
本発明はまた、血管疾患を有し、本発明のコーティング医療用デバイスでのそのような治療を必要としている患者の治療法に関する。本方法は、患者に本発明のコーティング医療用デバイスを投与することを含む。
【００４１】
以下の実施例は本発明を例示するが、いかなる方法でも本発明の範囲を限定しない。
【実施例１】
【００４２】
コーティング組成物の調製
重合体、ポリＤＬラクチド−コ−グリコリド（ＤＬＰＬＧ, Birmingham Polymers）はペレットとして提供される。ステントコーティング用の重合体マトリクス組成物を調製するために、ペレットの重さを計り、ケトンまたは塩化メチレン溶媒に溶解して溶液を作る。同じ溶媒に薬物を溶解して必要とされる濃度まで重合体溶液に加え、こうして均一なコーティング溶液を作る。コーティングマトリクスの展性を改善し、かつ放出速度を変更するために、ラクチド対グリコリド比を変化させる。次いで、この溶液を用いてステントをコーティングして、図１に示されるとおり均一なコーティングを作る。あるいは、標準技法を用いて重合体（単数または複数）／薬物（単数または複数）組成物が、ステント表面に堆積され得る。
【実施例２】
【００４３】
重合体／薬物および濃度の評価
ステントに噴霧コーティングするプロセス
ＤＬＰＬＧの重合体ペレットを、溶媒に溶解させておき、１種または複数の薬物と混合する。あるいは、１種または複数の重合体が溶媒で溶解され得、そして１種または複数の薬物が加えられて混合され得る。得られる混合物を、標準技法を用いてステントに均一に塗布する。コーティングおよび乾燥後、ステントを評価する。以下の表は、コーティングの組合せの様々な例を示し、これらは様々な薬物を用いて研究され、またＤＬＰＬＧおよび／またはそれらの組合せを含んだ。また配合物は、ＤＬＰＬＧベースコートおよびＤＬＰＬＧまたは別の重合体（ＤＬＰＬＡまたはＥＶＡＣ２５など）トップコートからなり得る。コーティングで使用された薬物および重合体の略称は以下のとおりである。ＭＰＡはミコフェノール酸、ＲＡはレチノイン酸、ＣＳＡはシクロスポリンＡ、ＬＯＶはロバスタチンＴＭ（メビノリン）、ＰＣＴはパクリタキセル、ＰＢＭＡはポリメタクリル酸ブチル、ＥＶＡＣはエチレン酢酸ビニル共重合体、ＤＬＰＬＡはポリ（ＤＬラクチド）、ＤＬＰＬＧはポリ（ＤＬラクチド−コ−グリコリド）。
【００４４】
本発明で用いられるコーティング組成物および量（％）の例として以下を含む：
１．  ５０％  ＭＰＡ／５０％  ポリ  Ｌ  ラクチド
２．  ５０％  ＭＰＡ／５０％  ポリ  ＤＬ  ラクチド
３．  ５０％  ＭＰＡ／５０％  （８６：１４  ポリ  ＤＬ  ラクチド−コ−カプラクトン）
４．  ５０％  ＭＰＡ／５０％  （８５：１５  ポリ  ＤＬ  ラクチド−コ−グリコリド）
５．  １６％  ＰＣＴ／８４％  ポリ  ＤＬ  ラクチド
６．  ８％  ＰＣＴ／９２％  ポリ  ＤＬ  ラクチド
７．  ４％  ＰＣＴ／９２％  ポリ  ＤＬ  ラクチド
８．  ２％  ＰＣＴ／９２％  ポリ  ＤＬ  ラクチド
９．  ８％  ＰＣＴ／９２％の（８０：２０  ポリ  ＤＬ  ラクチド／ＥＶＡＣ４０）
１０．  ８％  ＰＣＴ／９２％の（８０：２０  ポリ  ＤＬ  ラクチド／ＥＶＡＣ２５）
１１．  ４％  ＰＣＴ／９６％の（５０：５０  ポリ  ＤＬ  ラクチド／ＥＶＡＣ２５）
１２．  ８％  ＰＣＴ／９２％の（８５：１５  ポリ  ＤＬ  ラクチド−コ−グリコリド）
１３．  ４％  ＰＣＴ／９６％の（５０：５０  ポリ  ＤＬ  ラクチド−コ−グリコリド）
１４．  ２５％  ＬＯＶ／２５％  ＭＰＡ／５０％の（ＥＶＡＣ  ４０／ＰＢＭＡ）
１５．  ５０％  ＭＰＡ／５０％の（ＥＶＡＣ  ４０／ＰＢＭＡ）
１６．  ８％  ＰＣＴ／９２％の（ＥＶＡＣ  ４０／ＰＢＭＡ）
１７．  ８％  ＰＣＴ／９２％  ＥＶＡＣ  ４０
１８．  ８％  ＰＣＴ／９２％  ＥＶＡＣ  １２
１９．  １６％  ＰＣＴ／８４％  ＰＢＭＡ
２０．  ５０％  ＣＳＡ／５０％  ＰＢＭＡ
２１．  ３２％  ＣＳＡ／６８％  ＰＢＭＡ
２２．  １６％  ＣＳＡ／８４％  ＰＢＭＡ。
【実施例３】
【００４５】
実施例２に記載される方法でステント上にコーティングされたコーティングの薬物溶出プロファイルを測定するために、以下の実験を行った。ステント上のコーティングは、４％のパクリタキセルおよび９６％の５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）重合体からなった。各ステントを５００μｇのコーティング組成物でコーティングし、そして３ｍｌのウシ血清中３７℃で２１日間インキュベートした。インキュベーション期間中様々な日に標準技法を用いて血清中に放出されたパクリタキセルを測定した。実験結果を図２に示す。図２に示されるとおり、２１日間でステントから約４μｇのパクリタキセルのみが放出されることから、パクリタキセル放出の溶出プロファイルは非常に遅くかつ制御されている。
【実施例４】
【００４６】
実施例２に記載される方法でステント上にコーティングされたコーティングの薬物溶出プロファイルを測定するために、以下の実験を行った。ステント上のコーティングは、４％のパクリタキセルおよび９２％の５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクチド）とＥＶＡＣ２５重合体からなった。各ステントを５００μｇのコーティング組成物でコーティングし、そして３ｍｌのウシ血清中３７℃で１０日間インキュベートした。インキュベーション期間中様々な日に標準技法を用いて血清中に放出されたパクリタキセルを測定した。実験結果を図３に示す。図３に示されるとおり、１０日間でステントから約６μｇのパクリタキセルのみが放出されることから、パクリタキセル放出の溶出プロファイルは非常に遅くかつ制御されている。
【実施例５】
【００４７】
実施例２に記載される方法でステント上にコーティングされたコーティングの薬物溶出プロファイルを測定するために、以下の実験を行った。ステント上のコーティングは、８％のパクリタキセルおよび９２％の８０：２０ポリ（ＤＬ−ラクチド）とＥＶＡＣ２５重合体からなった。各ステントを５００μｇのコーティング組成物でコーティングし、そして３ｍｌのウシ血清中３７℃で１４日間インキュベートした。インキュベーション期間中様々な日に標準技法を用いて血清中に放出されたパクリタキセルを測定した。実験結果を図４に示す。図４に示されるとおり、１４日間でステントから約４μｇのパクリタキセルのみが放出されることから、パクリタキセル放出の溶出プロファイルは非常に遅くかつ制御されている。
【実施例６】
【００４８】
実施例２に記載される方法でステント上にコーティングされたコーティングの薬物溶出プロファイルを測定するために、以下の実験を行った。ステント上のコーティングは、８％のパクリタキセルおよび９２％の５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクチド）重合体からなった。各ステントを５００μｇのコーティング組成物でコーティングし、そして３ｍｌのウシ血清中３７℃で２１日間インキュベートした。インキュベーション期間中様々な日に標準技法を用いて血清中に放出されたパクリタキセルを測定した。実験結果を図５に示す。図５に示されるとおり、２１日間でステントから約２μｇのパクリタキセルのみが放出されることから、パクリタキセル放出の溶出プロファイルは非常に遅くかつ制御されている。
【００４９】
上記のデータは、コーティングの重合体成分を変化させることにより、薬物放出が、必要とされる時間の間制御され得ることを示す。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明に従ってポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）ベースのマトリクスでコーティングされたステントの図である。
【図２】ウシ血清中２１日間インキュベートした、薬物コーティングステントの薬物溶出プロファイルを示すグラフであり、ここでコーティングには５００μｇの４％パクリタキセルおよび９６％重合体が含まれた。コーティングに使用された重合体は、５０：５０ポリ（ＤＬラクチド−コ−グリコリド）であった。
【図３】ウシ血清中１０日間インキュベートした、薬物コーティングステントの薬物溶出プロファイルを示すグラフであり、ここでコーティングには５００μｇの８％パクリタキセルおよび９２％重合体が含まれた。コーティングに使用された重合体は、５０：５０ポリ−ＤＬラクチド／ＥＶＡＣ２５であった。
【図４】ウシ血清中１４日間インキュベートした、薬物コーティングステントの薬物溶出プロファイルを示すグラフであり、ここでコーティングには５００μｇの８％パクリタキセルおよび９２％重合体が含まれた。コーティングに使用された重合体は、８０：２０ポリ−ＤＬラクチド／ＥＶＡＣ２５であった。
【図５】ウシ血清中２１日間インキュベートした、薬物コーティングステントの薬物溶出プロファイルを示すグラフであり、ここでコーティングには５００μｇの８％パクリタキセルおよび９２％ポリ（ＤＬ−ラクチド）重合体が含まれた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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