(57)【要約】本発明は、式Iの化合物を提供する：化学式(1)ここで、アザビシクロは化学式(2)であり、Wは、1〜2個の窒素原子を有する6-員のヘテロ環式環システム、又は一方もしくは両方の環内に最大2個の窒素原子を有する10-員の二環式-6-6-縮合環システムであり、但し窒素は10員の二環式-6-6-縮合環システムの架橋部にはないという条件であり、更にR3から独立して選択された1〜2個の置換基を有する。これらの化合物は、医薬用塩又は組成物の形であることができ、純粋なエナンチオマー型又はラセミ混合物であることができ、及びα7が関連することがわかっている疾患又は状態を治療するための医薬品において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
2005525357.tif 000061
(式中、アザビシクロは、
【化２】
2005525357.tif 000062
であり、
Wは、1〜2個の窒素原子を有する6-員のヘテロ環式環システム、又は一方もしくは両方の環内に最大2個の窒素原子を有する10-員の二環式-6-6-縮合環システムであり、但し窒素は二環式-6-6-縮合環システムの架橋部にはないという条件であり、並びに但しアザビシクロがVIIである場合、10-員のシステムは1〜2個の窒素原子を有するという条件で、更に2個のR3が存在する場合には、各R3はH以外であるという条件で、R3から独立して選択された1〜2個の置換基を更に有し；
Xは、O又はSであり；
R0は、H、低級アルキル、低級置換されたアルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキルであり；
R1は、H、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、シクロアルキル、置換されたフェニル、又は置換されたナフチルであり；
R2は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；
kは、1又は2であり、但しkが2である場合には、各R2は、H以外であり；
各R3は、独立してH、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化されたアルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化されたアルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、-OR10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-NR10C(O)R7、-NR10C(O)R8、-NR10C(O)R9、-NR10R10、-NO2、-C(O)R10、-CN、-C(O)2R10、-C(O)NR10R10、-SCN、-NR10C(O)R10、-S(O)NR10R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、R7又はR9であり；
各R5は、独立してH、アルキル、又は置換されたアルキルであり；
R6は、H、アルキル、アミノ保護基、又はF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、もしくは-N(アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の置換基を有するアルキル基であり；
R7は、環内に、-O-、=N-、-N(R14)-、及び-S-から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、並びにR15から選択された0〜1個の置換基及びF、Cl、Br、もしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有する、5-員のヘテロ芳香族単環部分であり、
もしくはR7は、5-員の環に縮合した6-員環を有し並びに下記式を有する9-員の縮合環部分であり：
【化３】
2005525357.tif 000063
(式中、各Aは、独立してCR18又はNであり、但し最大1個のみのAがNであるという条件で、E1及びE2は独立してCR18、O、S又はNR14から選択され、及びGはCR18であり、但し---が二重結合を形成する場合、E1、E2及びGのR18又はR14は結合であることができるという条件、及び更にはただひとつのR18又はR14がR7の連結した部分へ結合するための結合であることができるという条件である。)；
各R8は、独立してH、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、フェニル、又はF、Cl、Br、I、もしくはR15から独立して選択された0〜4個により置換されたフェニルであり；
R9は、環内に=N-から選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、並びにR12から選択された0〜1個の置換基及びF、Cl、Br、もしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基(複数)を有する、6-員のヘテロ芳香族単環部分であるか、又は
R9は、一方又は両方の環内に、キノリニル又はイソキノリニルを含む、=N-から選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、10-員のヘテロ芳香族二環式部分であり、各10-員の縮合環部分は、R12から選択された0〜1個の置換基及びF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3個の置換基(複数)を有し、並びにR9の原子価が許される場合にそれに連結されている部分へ結合するための結合を有し；
各R10は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択された選択された1個の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択された選択された1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換されたフェニルであり；
各R11は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、又はハロゲン化されたヘテロシクロアルキルであり；
R12は、-OR11、-SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11であり；
R13は、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-SOR11、-SO2R11、-C(O)NR11R11、-CN、-CF3、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、又は-NO2であり；
各R14は、独立してH、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、限定置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、又は置換されたヘテロシクロアルキルであり；
R15は、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン化されたアルキル、-OR11、-CN、-NO2、-NR10R10であり；
各R18は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11、F、Cl、Br、もしくはIから独立して選択されるか、又はコア分子に直接もしくは間接に連結された結合であり、但し9-員の縮合環部分内のコア分子への該結合はただひとつ存在することを条件とし、更に縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11から選択された置換基を0〜1個有することを条件とし、並びに更に縮合環部分は、F、Cl、Br、又はIから選択された0〜3個の置換基(複数)を有することを条件とする。）；
又は、それらの医薬組成物、医薬として許容できる塩、ラセミ混合物、もしくは純粋なエナンチオマーである、化合物。
【請求項２】
Xは、Oである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1は、H、低級アルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2は、H、低級アルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキル、又は低級置換されたアルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
Wは、ピリジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、又はイソキノリニルのいずれかの位置の異性体であり、そのいずれかは、F、Cl、低級アルキル、低級ハロゲン化されたアルキル、低級置換されたアルキル、低級アルキニル、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、又は-C(O)R10から独立して選択された1〜2個の置換基で任意に置換され、
ここで各R10は、独立してH、低級アルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキルである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R2は、H又はメチルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
アザビシクロは、I又はIIである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
化合物が以下のものである、請求項7記載の化合物：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2,2.2]オクチ-3-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
S立体配置のキヌクリジンのC-2位でメチルにより任意に置換されたもののいずれか、又はそれらの医薬として許容できる塩。
【請求項９】
化合物が以下のものである、請求項7記載の化合物：
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザアビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル)-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[{エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-1S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
又は、それらの医薬として許容できる塩。
【請求項１０】
アザビシクロが、III又はIVであり、及びここでkは1である、請求項6記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が以下のものである、請求項10記載の化合物：
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2,1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2,1]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2,1]オクチ-3-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2,1]オクチ-3-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2,1]オクチ-3-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2,1]オクチ-3-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；又は、それらの医薬として許容できる塩。
【請求項１２】
以下の化合物である、請求項10記載の化合物：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-((3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；又は、それらの医薬として許容できる塩。
【請求項１３】
アザビシクロが、V又はVIであり、及びR0がHである、請求項6記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が以下のものである、請求項13記載の化合物：
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；又は、それらの医薬として許容できる塩。
【請求項１５】
アザビシクロはVIIである、請求項6記載の化合物。
【請求項１６】
R6は、H、又はF、Cl、-OH、-CN、-NH2、又は-NH(低級アルキル)により任意に置換された低級アルキルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
各R5が、独立してH又は低級アルキル又は低級置換されたアルキルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
R6及び各R5が、Hである、請求項15記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、以下のものである、請求項18記載の化合物：
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；又は、それらの医薬として許容できる塩。
【請求項２０】
請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物、抗-精神病薬(複数)、及び医薬として許容できる賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物及び該物質が、経直腸、外用、経口、舌下、又は非経口的に、治療に有効な間隔で、独立して投与される、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、1日に該哺乳類の体重1kg当り約0.001〜約100mgの量で投与される、請求項21記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物が、1日に該哺乳類の体重1kg当り約0.1〜約50mgの量で投与される、請求項21記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物及び医薬として許容できる賦形剤を含有する、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、経直腸、外用、経口、舌下、又は非経口的に、治療に有効な間隔で投与される、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物が、1日に該哺乳類の体重1kg当り約0.001〜約100mgの量で投与される、請求項25記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が、1日に該哺乳類の体重1kg当り約0.1〜約50mgの量で投与される、請求項25記載の医薬組成物。
【請求項２８】
疾患又は状態を治療するための医薬品の調製における、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物の使用であり、ここでこの哺乳類は、治療有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与から症状軽減を受け取る前記使用。
【請求項２９】
疾患又は状態が、アルツハイマー病の認知及び注意欠陥の症状、アルツハイマー病、初老期痴呆(軽度の認知障害)、又は老人性痴呆などの疾患が関連した神経変性である、請求項28記載の使用。
【請求項３０】
疾患又は状態が、精神分裂症又は精神病である、請求項28記載の使用。
【請求項３１】
哺乳類が、治療有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト及び抗-精神病薬(複数)の治療に有効な間隔での投与から、症状軽減を受け取る、請求項30記載の使用。
【請求項３２】
疾患又は状態が、鬱病、不安症、全般性不安障害、又は外傷後ストレス障害である、請求項28記載の使用。
【請求項３３】
疾患又は状態が、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害である、請求項28記載の使用。
【請求項３４】
疾患又は状態が、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、全般性及び脳腫瘍に関連した行動及び認知障害、AIDS痴呆複合症、ダウン症関連の痴呆、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、過食及び神経性食欲不振を含む摂食障害、禁煙及び依存性薬物の中止に関連した禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、又は疼痛に関連した症状である、請求項28記載の使用。
【請求項３５】
それが必要な哺乳類における疾患又は状態を治療する方法であり、ここで哺乳類は、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物を治療有効量哺乳類へ投与することを含む、α7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与から、症状軽減を受け取る前記方法。
【請求項３６】
疾患又は状態が、アルツハイマー病の認知及び注意欠陥の症状、アルツハイマー病、初老期痴呆(軽度の認知障害)、又は老人性痴呆などの疾患が関連した神経変性である、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
疾患又は状態が、精神分裂症又は精神病である、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
哺乳類が、治療有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト及び抗-精神病薬(複数)の治療に有効な間隔での投与から、症状軽減を受け取る、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
疾患又は状態が、鬱病、不安症、全般性不安障害、又は外傷後ストレス障害である、請求項35記載の方法。
【請求項４０】
疾患又は状態が、注意欠陥障害、又は注意欠陥多動障害である、請求項35記載の方法。
【請求項４１】
疾患又は状態が、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、全般性及び脳腫瘍に関連した行動及び認知障害、AIDS痴呆複合症、ダウン症関連の痴呆、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、過食及び神経性食欲不振を含む摂食障害、禁煙及び依存性薬物の中止に関連した禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、又は疼痛に関連した症状である、請求項35記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、中枢神経系(CNS)活性において大きな役割を果たしている。特にこれらは、認知、学習、気分、情動及び神経保護に関与することが知られている。ニコチン性アセチルコリン受容体にはいくつかの型が存在し、及び各々はCNS機能の調節において異なる役割を有するように見える。ニコチンは、このような受容体全てに作用し、様々な活性を有する。残念なことに、これらの活性の全てが望ましいわけではない。実際ニコチンの最も望ましくない特性のひとつは、その耽溺性及び効能と安全性の間の比が低いことである。本発明は、この大きいリガンド-ゲート型(ligand-gated)受容体ファミリーの他の密接に関連した一員と比べ、α7 nAChRに対しより大きい作用を有する分子に関する。従って、本発明は、副作用のより少ない活性医薬分子である化合物を提供する。
【０００２】
本発明は、中間体及び最終化合物の合成及び単離にも関する。より詳細に述べると、本発明は、(3R,5R)-1-アザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-アミン又はそれらの塩の立体選択的合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
細胞表面受容体は一般に、優れた証明された薬物標的である。nAChRは、神経活動及び脳機能を制御するリガンド-ゲート型イオンチャネルの大きいファミリーを構成している。これらの受容体は、五量体構造を有する。哺乳類において、この遺伝子ファミリーは、同時集成し、示差的な薬理を有する複数の受容体サブタイプを形成する9個のα及び4個のβサブユニットから構成される。アセチルコリンは、これらのサブタイプ全ての内因性レギュレーターであるが、ニコチンは、全てのnAChRを非選択的に活性化する。
【０００４】
α7 nAChRは、試験のために標的化することが困難であることが証明されているひとつの受容体システムである。未変性のα7 nAChRは、通常ほとんどの哺乳類細胞株において、安定して発現され得ない(Cooper及びMillar、J. Neurochem.、68(5):2140-51 (1997))。α7 nAChRチャレンジングの機能アッセイを形作る別の特徴は、この受容体は迅速に(100ミリ秒)失活することである。この迅速な失活は、チャンネル活性を測定するために使用することができる機能アッセイを大きく制限している。
【０００５】
最近、Eiseleらは、α7 nAChRの N-末端リガンド結合ドメイン(Eiseleら、Nature、366(6454):479-83 (1993))、及び5-HT3受容体の孔形成(pore forming)するC-末端ドメインの間に形成されたキメラ受容体が、Xenopus卵母細胞において良く発現されると同時に、ニコチン性アゴニスト感受性を保持していることを示している。Eiseleらは、α7 nAChR受容体の家禽(ニワトリ)型のN-末端、及び5-HT3R遺伝子のマウス型のC-末端を使用した。しかし、生理的条件下で、α7 nAChRはカルシウムチャネルであるが、5-HT3Rはナトリウム及びカリウムチャネルである。事実Eiseleらは、ニワトリα7 nAChR／マウス5-HT3Rは、孔要素がカルシウム電導せず、事実カルシウムイオンによりブロックされるような未変性のα7 nAChRとは、極めて異なるように挙動することを示している。国際公開公報第00/73431 A2号は、5-HT3Rがカルシウム電導することができるような下でのアッセイ条件について報告している。このアッセイを、この受容体のアゴニスト活性のスクリーニングに使用することができる。
【０００６】
米国特許第5,977,144号は、ベンジリデン-及びシンナミリデン-アナバセインに関する組成物、並びにニコチン性サブタイプの脳受容体の欠損又は機能不全に関連した状態を治療するためのこれらの組成物の使用法を開示している。これらの組成物は、α7受容体サブタイプを標的とし、α4β2又は他の受容体サブタイプをほとんど又は全く活性化することがない。
米国特許第5,919,793号は、血漿中コレステロールレベルを低下するのに有用なヘテロ環式誘導体を開示している。
【０００７】
米国特許第5,741,819号は、アリールスルホニルベンゼン誘導体、並びに動脈及び静脈血栓閉塞症、炎症、癌及び神経変性疾患の治療に有用なXa因子インヒビターとしてのそれらの使用を開示している。
米国特許第5,723,103号は、置換されたベンズアミド及び放射性リガンドアナログ、並びに5-HT3受容体の同定、及びこれに関連した異常な状態の検出及び治療のためのこの化合物の使用法を開示している。
【０００８】
米国特許第5,561,149号は、ストレスに関連した精神科障害の治療、覚醒性の増加、鼻炎又はセロトニンが誘導した障害の治療、並びに／又は他の活性物質のバイオアベイラビリティを増加するためのそれらとの同時投与、又は鼻腔投与に適した医薬品の製造における、一もしくは二環式炭素環、又はヘテロ環式炭素環、酸エステルもしくはアミド又はイミダゾリルカルバゾールの使用を開示している。
【０００９】
米国特許第5,273,972号は、恒温動物において、胃の前運動性(prokinetic)、抗嘔吐、抗不安及び5-HT(セロトニン)アンタゴニスト作用を示す治療薬として利用性のある、新規2-置換された-3-キヌクリジニルアリールカルボキシアミド及びアリールチオカルボキシアミド及び対応するアリールカルボキシラートを開示している。
【００１０】
米国特許第5,237,066号は、3-アミノキヌクリジンのアミド誘導体の絶対立体配置Sのエナンチオマー、それらを調製するプロセス、並びに胃運動に関する活性及び制吐活性を有する医薬品としてのそれらの使用を開示している。
【００１１】
米国特許第5,236,931号は、恒温動物において、抗不安作用、抗精神病作用、認知改善作用、制吐作用、及び胃前運動性作用を示す治療薬としての利用性を有する、新規3-キヌクリジニルベンズアミド及び安息香酸エステルを開示している。
【００１２】
米国特許第5,206,246号は、抗不安性R-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)ベンズアミド及びチオベンズアミド、それらのN-酸化物及びそれらの医薬として許容できる塩を開示している。好ましい化合物は、R-(+)-4-アミノ-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)-5-クロロ-2-メトキシベンズアミドである。
【００１３】
米国特許第5,106,843号は、5-HT3アンタゴニストとして有用なヘテロ環式化合物を開示している。
米国特許第5,084,460号は、N-(3-キヌクリジニル)-2-ヒドロキシベンズアミド及びチオベンズアミドによる治療的処置の方法を開示している。これらの治療薬は、恒温動物において、抗不安作用、抗精神病作用、及び認知改善作用を示すものとして開示されている。
【００１４】
米国特許第5,070,095号は、癌の化学療法及び放射線療法に起因した嘔吐、不安、及び損なわれた胃内容物排出の治療において有用であることが認められている、塩基性の置換されたアミノメチレンアミノ基でベンゼン環上で置換された、新規1-(アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-又は-4-ル)ベンズアミドを開示している。
【００１５】
米国特許第5,057,519号は、アヘン忍容性の低下に有用である、5-HT3アンタゴニストを開示している。
米国特許第5,039,680号は、依存を誘導する薬物への依存を防止又は低下する5-HT3アンタゴニストを開示している。
米国特許第5,025,022号は、S-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)ベンズアミド及びチオベンズアミド、それらのN-酸化物及びそれらの医薬として許容できる塩を使用する、精神分裂症及び／又は精神病を治療又は予防する方法を開示している。好ましい化合物は、S(-)-4-アミノ-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)-5-クロロ-2-メトキシベンズアミドである。
【００１６】
米国特許第5,017,580号は、記憶を増強するR-N-(1-アザビシクロ[2.2.2.]オクチ-3-ル)ベンズアミド及びチオベンズアミド、それらのN-酸化物及びそれらの医薬として許容できる塩を開示している。好ましい化合物は、R-(+)-4-アミノ-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)-5-クロロ-2-メトキシベンズアミドである。
【００１７】
米国特許第4,908,370号は、抗不安活性、特に麻薬などの、摂取された物質からの禁断により誘導された不安に対する活性を有する、抗不安薬-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)ベンズアミド及びチオベンズアミドを開示している。
【００１８】
米国特許第4,877,794号は、2-アルコキシ-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)ベンズアミド及びチオベンズアミド組成物、並びに精神分裂症を治療するためのそれらの使用を開示している。
米国特許第4,877,780号は、それらを低下された望ましくない副作用を伴う制吐薬として有用にする医薬特性を有する、制吐性のN-置換されたベンズアミドを開示している。
【００１９】
米国特許第4,870,181号は、2-アルコキシ-N-(1-アザビシクロ[2.2.2])オクタニ-3-ル)アミノベンズアミドを調製するプロセスを開示している。
米国特許第4,835,162号は、喫煙の抑止薬としてのニコチンのアゴニスト及びアンタゴニストを開示している。
米国特許第4,820,715号は、制吐薬キヌクリジニルベンズアミドを開示している。この化合物は、癌患者における、化学療法が誘導した催吐の治療に特に有用である。これらの化合物の一部は、損なわれた胃運動に関連する障害においても有用である。
【００２０】
米国特許第4,803,199号は、セロトニンMアンタゴニストとしての医薬として有用なヘテロ環式酸エステル及びアミド又はアルキレン架橋したペペリジンを開示している。
米国特許第4,798,829号は、胃運動増強活性及び／又は制吐活性及び／又は5-HT受容体アンタゴニスト活性を有する、1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体を開示している。
米国特許第4,721,720号は、催吐、不安症及び／又は過敏性腸症候群を治療する方法を開示している。
【００２１】
米国特許第4,717,563号は、非-プラチナ系抗癌剤により引き起こされた催吐を緩和する方法における、2-アルコキシ-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)ベンズアミド及びチオベンズアミドを開示している。
米国特許第4,657,911号は、3-アミノキヌクリジン誘導体、並びに胃腸運動機能の促進剤として及び医薬増強剤としてのそれらの適用を開示している。
【００２２】
米国特許第4,605,652号は、アリールアミド(及びアリールチオアミド)-アザビシクロアルカン、並びにそれらの医薬として許容できる酸付加塩、水和物、及びアルコラートによる、記憶を増強又は記憶喪失を補正する方法を開示している。
米国特許第4,593,034号は、胃運動性及び制吐活性を有する2-アルコキシ-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)ベンズアミド及びチオベンズアミドを開示している。
米国特許第4,093,734号は、抗不安薬、抗痙攣薬、制吐薬及び潰瘍治療薬として有用な、アミノ-安息香酸アミドを開示している。
米国特許第3,702,324号は、中枢神経系に対する特異的作用及び筋肉機能に対する若干少ない作用を発揮し、その結果トランキライザーとしての利用性を有する、置換されたアニリン及びアルキルピペリジンの3,4,5-トリメトキシベンズアミドを開示している。
【００２３】
国際公開公報第01/76576 A2号は、急性、慢性疼痛並びに／又はニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治療のための医薬組成物を開示している。
国際公開公報第01 /60821 A1号は、新規ビアリールカルボキシアミド及び療法、特に精神的及び知的障害状態の予防のための処置におけるそれらの使用を開示している。
国際公開公報第01/36417 A1号は、新規N-アザビシクロ-アミド誘導体並びに治療、特に精神疾患及び知的障害状態の予防のための処置における使用を開示している。
【００２４】
国際公開公報第00/73431 A2号は、α7 nAChR及び5-HT3Rでの化合物の親和性及び選択性を直接測定する2種の結合アッセイを開示している。これらの機能アッセイ及び結合アッセイの組合せ使用は、α7 nAChRの選択的アゴニストである化合物を同定するために使用することができる。
国際公開公報第92/15579号は、多環式第三級アミンポリ芳香族スクアレンシンターゼインヒビター、及びこの化合物を使用する血清コレステロールレベルを低下する治療の方法を開示している。
【００２５】
国際公開公報第92/11259号は、5-HT3受容体アンタゴニスト活性を有する、ハロゲン化された安息香酸のアザ二環式アミド又はエステルを開示している。
仏国特許第2 625 678号は、食事-管理薬として有用なN-(キヌクリジン-3-イル)-ベンズアミド及びチオベンズアミドを開示している。
【００２６】
Bioorg. & Med.Chem. Lett.、11:319-321 (2001)記載の論文において、5-HT3アンタゴニストであるトロピセトロン(ICS 205-930)が、強力及び選択的α7ニコチン性受容体の部分アゴニストとして考察されている。
Behavioral Brain Res.、113:169-181 (2000)記載の論文において、脳のα7ニコチン性受容体は、GTS-21として公知であるDMXBAを使用するアルツハイマー病の治療の重要な治療用標的であることが考察されている。
【発明の開示】
【００２７】
発明の概要
本発明は、下記式Iの化合物を開示している：
【化１】
2005525357.tif 000002
(式中、アザビシクロは、
【化２】
2005525357.tif 000003
であり、
Wは、1〜2個の窒素原子を有する6-員のヘテロ環式環システム、又は一方もしくは両方の環内に最大2個の窒素原子を有する10-員の二環式-6-6-縮合環システムであり、但し窒素は二環式-6-6-縮合環システムの架橋部にはないという条件であり、並びに但しアザビシクロがVIIである場合、10-員のシステムは1〜2個の窒素原子を有するという条件で、更に2個のR3が存在する場合には、各R3はH以外であるという条件で、R3から独立して選択された1〜2個の置換基を更に有し；
Xは、O又はSであり；
R0は、H、低級アルキル、低級置換されたアルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキルであり；
R1は、H、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、シクロアルキル、置換されたフェニル、又は置換されたナフチルであり；
R2は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
kは、1又は2であり、但しkが2である場合には、各R2は、H以外であり；
各R3は、独立してH、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化されたアルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化されたアルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、-OR10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-NR10C(O)R7、-NR10C(O)R8、-NR10C(O)R9、-NR10R10、-NO2、-C(O)R10、-CN、-C(O)2R10、-C(O)NR10R10、-SCN、-NR10C(O)R10、-S(O)NR10R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、R7又はR9であり；
【００２８】
各R5は、独立してH、アルキル、又は置換されたアルキルであり；
R6は、H、アルキル、アミノ保護基、又はF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、もしくは-N(アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の置換基を有するアルキル基であり；
【００２９】
R7は、環内に、-O-、=N-、-N(R14)-、及び-S-から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、並びにR15から選択された0〜1個の置換基及びF、Cl、Br、もしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有する、5-員のヘテロ芳香族単環部分であり、
【００３０】
もしくはR7は、5-員の環に縮合した6-員の環を有し並びに下記式を有する9-員の縮合環部分であり：
【化３】
2005525357.tif 000004
(式中、各Aは、独立してCR18又はNであり、但し最大1個のみのAがNであるという条件で、E1及びE2は独立してCR18、O、S又はNR14から選択され、及びGはCR18であり、但し---が二重結合を形成する場合、E1、E2及びGのR18又はR14は結合であることができるという条件、及び更にはただひとつのみのR18又はR14がR7の連結した部分へ結合するための結合であることができるという条件である。)；
各R8は、独立してH、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、フェニル、又はF、Cl、Br、I、もしくはR15から独立して選択された0〜4個により置換されたフェニルであり；
【００３１】
R9は、環内に=N-から選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、並びにR12から選択された0〜1個の置換基及びF、Cl、Br、又はIから独立して選択された0〜3個の置換基(複数)を有する、6-員のヘテロ芳香族単環部分であるか、又は
【００３２】
R9は、一方又は両方の環内に、キノリニル又はイソキノリニルを含む、=N-から選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、10-員のヘテロ芳香族二環式部分であり、各10-員の縮合環部分は、R12が選択された0〜1個の置換基及びF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3個の置換基(複数)を有し、並びにR9の原子価が許される場合にそれに連結されている部分へ結合するための結合を有し；
【００３３】
各R10は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択された選択された1個の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択された選択された1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換されたフェニルであり；
各R11は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、又はハロゲン化されたヘテロシクロアルキルであり；
【００３４】
R12は、-OR11、-SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11であり；
R13は、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-SOR11、-SO2R11、-C(O)NR11R11、-CN、-CF3、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、又は-NO2であり；
各R14は独立して、結合、H、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、限定置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、又は置換されたヘテロシクロアルキルであり；
R15は、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン化されたアルキル、-OR11、-CN、-NO2、-NR10R10であり；
【００３５】
各R18は、結合、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11、F、Cl、Br、もしくはIから独立して選択され、又はコア分子に直接もしくは間接に連結された結合であり、但し9-員の縮合環部分内のコア分子への該結合はただひとつ存在することを条件とし、更に縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11から選択された置換基を0〜1個有することを条件とし、並びに更に縮合環部分は、F、Cl、Br、又はIから選択された0〜3個の置換基(複数)を有することを条件とし；
【００３６】
R19は、H、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、又はF、Cl、Br、I及びR15から独立して選択された0〜4個の置換基を有するフェニルである。)；
又は、それらの医薬組成物、医薬として許容できる塩、ラセミ混合物、もしくは純粋なエナンチオマーである。
【００３７】
式Iの化合物は、アルツハイマー病の認知及び注意欠陥の症状、アルツハイマー病、初老期痴呆(軽度の認知障害)、もしくは老人性痴呆などの疾患が関連した神経変性、精神分裂症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動及び認知障害、AIDS痴呆複合症、ダウン症関連の痴呆、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、外傷後ストレス障害、過食及び神経性食欲不振を含む摂食障害、禁煙及び依存性薬物の中止に関連した禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に関連した神経変性、又は疼痛に関連した症状のいずれかひとつ又は組合せを治療するために使用されるか、もしくは治療するための医薬品を調製するために使用される。
【００３８】
本発明の態様は、下記の1種もしくは複数又は組合せを含むことができる。
XがOである式Iの化合物。XがSである式Iの化合物。
【００３９】
更なる本発明の態様は、本発明の化合物、遊離塩基又は医薬として許容できる塩としての活性化合物並びに医薬として許容できる担体を含有する医薬組成物、並びに確定された疾患を治療する方法を含む。
【００４０】
別の局面において、本発明は、抗-精神病薬(抗-精神病性物質とも称される)と共に式Iの化合物を投与することにより、精神分裂症又は精神病に罹患した哺乳類を治療することを含む。本発明の化合物及び抗-精神病薬は、同時に又は個別の間隔で投与することができる。同時に投与される場合、本発明の化合物及び抗-精神病薬は、単独の医薬組成物に混入することができる。あるいは、ふたつの個別の組成物、すなわち、ひとつは本発明の化合物を含有し及び少なくとも他のひとつは抗-精神病薬を含有するものを、同時に投与することができる。
更なる本発明の態様は、治療有効量の本発明の化合物又は該化合物を含有する医薬組成物を、哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明は、式Iの化合物又はそれらの医薬として許容できる塩及び医薬として許容できる賦形剤、並びに任意に抗精神病薬(複数)、例えば少なくとも1種を、同一医薬組成物内又は個別の医薬組成物(複数)内に含有する医薬組成物(複数)も含む。各医薬組成物は、治療に有効な間隔で、経直腸、外用、経口、舌下、又は非経口的に独立して投与される。式Iの化合物で構成される医薬組成物は、1日に該哺乳類の体重1kg当り約0.001〜約100mgの量で化合物を送達するように投与される。この医薬組成物は、1日に該哺乳類の体重1kg当り約0.1〜約50mgの量で本発明の化合物を送達するように投与される。当業者は、抗-精神病薬(複数)を投与する方法を知っているであろう。
【００４２】
本発明は、疾患又は状態を、式Iの化合物もしくはそれらの医薬として許容できる塩を使用し治療する方法、又は治療するための医薬品を調製するための式Iの化合物もしくはそれらの医薬として許容できる塩の使用も含み、ここで哺乳類は、治療的有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与から症状の軽減を受け取るであろう。
【００４３】
本発明は、疾患又は状態を、式Iの化合物もしくはそれらの医薬として許容できる塩を使用し治療する方法、又は治療するための医薬品を調製するための式Iの化合物もしくはそれらの医薬として許容できる塩の使用も含み、ここで哺乳類は、治療的有効量のα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与から症状の軽減を受け取り、ここで疾患又は状態は、下記の1種もしくは複数のいずれか又は組合せである：アルツハイマー病の認知及び注意欠陥の症状、アルツハイマー病、初老期痴呆(軽度の認知障害)、もしくは老人性痴呆などの疾患が関連した神経変性、精神分裂症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、鬱病、不安症、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、全般性及び脳腫瘍に関連した行動及び認知障害、AIDS痴呆複合症、ダウン症関連の痴呆、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、過食及び神経性食欲不振を含む摂食障害、禁煙及び依存性薬物の中止に関連した禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、又は疼痛に関連した症状。
【００４４】
式Iの化合物は、アザビシクロ部分に不斉中心(複数)を有する。用語「エキソ」及び「エンド」は、二環システムの架橋(橋頭ではない)の置換基の相対的立体配置を説明する立体化学的接頭辞である。置換基が、他方の架橋のより大きいほうを向いている場合は、これは「エンド」である。置換基がより小さい架橋を向いている場合は、これは「エキソ」である。炭素原子上の置換基に応じ、「エンド」及び「エキソ」配向を異なる立体異性体に生じることができる。例えば、アザビシクロVIIについて、炭素1及び4が水素で置換され、並びに炭素2が窒素-含有種に結合されている場合は、「エンド」配向は、エナンチオマー対：1S、2S、4R異性体又はそのエナンチオマー、1R、2R、4S異性体のいずれかの可能性を生じる。同様に「エキソ」配向は、「エンド」異性体についてジアステレオマー及びC-2エピマーである立体異性体の別の対：1R、2S、4S異性体又はそのエナンチオマー、1S、2R、4R異性体のいずれかの可能性を生じる。本発明の化合物は、アザビシクロがVIIである場合、「エキソ」配向で存在する。例えば、R2＝R4＝Hである場合、絶対立体化学は、エキソ-(1S、2R、4R)である。
【００４５】
立体選択的合成及び／又は反応生成物へ適当な精製工程を施すことは、実質的にエナンチオマー的に純粋な物質を生じる。エナンチオマー的に純粋な物質を生成するための立体選択的合成手法は、ラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な画分への精製の手法のように、当該技術分野において周知である。
【００４６】
式Iの化合物で、アザビシクロは下記のいずれかひとつである：I、II、III、IV、V、VI、又はVII。
式Iの化合物(アザビシクロはI)は、キヌクリジン環上に不斉中心(複数)を有する。本発明の化合物は、3R立体配置、2S立体配置を伴うキヌクリジンを含み、及び同じくラセミ混合物、個別の立体異性体、及び立体化学純度の程度が変動する組成物を含む。例えば、式Iの化合物は、以下を含む立体特異性を伴う化合物を含むが、これらに限定されるものではない：
【化４】
2005525357.tif 000005
【００４７】
式Iの化合物(アザビシクロはII)は、[2.2.1]アザ二環式環上C3及びC4に不斉中心(複数)を有する。本発明の範囲は、式Iの立体化学純度の程度が変動するラセミ混合物、個別の立体異性体、及び立体化学の純度の程度が変動する組成物を含み、これは、エンド-4S、エンド-4R、エキソ-4S、エキソ-4Rである：
【化５】
2005525357.tif 000006
このエンド異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC3位の非-水素置換基が、2個の残存する架橋のより大きい方に突き出た異性体である。エキソ異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC3位の非-水素置換基が、2個の残存する架橋のより小さい方に突き出た異性体である。従って、4種の個別の異性体が存在し得る：エキソ-4(R)、エキソ-4(S)、エンド-4(R)、及びエンド-4(S)。
【００４８】
式Iの化合物(アザビシクロはIII)は、[3.2.1]アザ二環式環上C3及びC5に不斉中心(複数)を有する。本発明の範囲は、式Iの立体化学純度の程度が変動するラセミ混合物、個別の立体異性体、及び立体化学の純度の程度が変動する組成物を含み、これは、エンド-3S, 5R、エンド-3R, 5S、エキソ-3R, 5R、エキソ-3S, 5Sである：
【化６】
2005525357.tif 000007
【００４９】
式Iの化合物(アザビシクロはIV)は、R2がHである場合はC3にひとつの中心がある、[3.2.2]アザ二環式環上の不斉中心を有する。本発明の範囲は、式Iの立体化学純度の程度が変動するラセミ混合物、個別の立体異性体、及び立体化学の純度の程度が変動する組成物を含み、これは、3(S)及び3(R)である：
【化７】
2005525357.tif 000008
【００５０】
式Iの化合物(アザビシクロはV)は、[2.2.1]アザ二環式環上、C1、C4及びC5に不斉中心(複数)を有する。本発明の範囲は、式Iの立体化学純度の程度が変動するラセミ混合物、個別の立体異性体、及び立体化学の純度の程度が変動する組成物を含み、これは、(1R,4R,5S)、(1R,4R,5R)、(1S,4S,5R)、(1S,4S,5S)である：
【化８】
2005525357.tif 000009
このエンド異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC5位の非-水素置換基が、2個の残存する架橋のより大きい方に突き出た異性体である。エキソ異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC5位の非-水素置換基が、2個の残存する架橋のより小さい方に突き出た異性体である。従って、4種の個別の異性体が存在する：エキソ-(1R,4R,5S)、エキソ-(1S,4S,5R)、エンド-(1S,4S,5S)、エンド-(1R,4R,5R)。
【００５１】
式Iの化合物(アザビシクロはVI)は、[2.2.1]アザ二環式環上、C1、C4及びC6に不斉中心(複数)を有する。本発明の範囲は、式Iの立体化学純度の程度が変動するラセミ混合物、個別の立体異性体、及び立体化学の純度の程度が変動する組成物を含み、これは、エキソ-(1S,4R,6S)、エキソ-(1R,4S,6R)、エンド-(1S,4R,6R)、及びエンド-(1R,4S,6S)である：
【化９】
2005525357.tif 000010
このエンド異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC6位の非-水素置換基が、2個の残存する架橋のより大きい方に突き出た異性体である。エキソ異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC6位の非-水素置換基が、2個の残存する架橋のより小さい方に突き出た異性体である。従って、4種の個別の異性体が存在し得る：エキソ-(1S,4R,6S)、エキソ-(1R,4S,6R)、エンド-(1S,4R,6R)、及びエンド-(1R,4S,6S)。
【００５２】
式Iの化合物(アザビシクロはVII)は、多くの立体配置を示すことができる7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環上に不斉中心を有する。
【化１０】
2005525357.tif 000011
【００５３】
本発明の化合物は、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環のC-2炭素にエキソ配向、並びにC-1炭素にS立体配置並びにC-2及びC-4炭素にR立体配置を有する。予想外のことに、本発明の化合物は、エキソ、1S、2R及び4R立体化学を欠いている化合物に対し、非常に高い活性を示す。例えば、エキソ、1S、2R及び4R立体配置を有する化合物の、他の立体化学的立体配置に対する活性比は、約100:1よりも大きいことがある。立体化学純度は、できるだけ高いことが望ましいが、絶対純度は必要とはされない。例えば医薬組成物は、各々、エキソ1S、2R及び4R立体配置を有する、1種又は複数の化合物を、又はエキソ、1S、2R及び4R並びに他の立体配置を有する化合物の混合物を含むことができる。化合物の混合物において、エキソ、1S、2R及び4R以外の立体化学的立体配置を有するような種は、希釈剤として作用し、及びその医薬組成物の活性を低下する傾向がある。典型的には、化合物の混合物を含有する医薬組成物は、他の立体配置と比べ、エキソ、1S、2R及び4R立体配置を有する種をより大きい割合で有する。
【００５４】
特定化された立体化学を有する本発明の化合物は、様々なレベルの活性を有し、及び変動可能な置換基の価値の所定のセットについて、ひとつの異性体は、他の異性体よりも優先されることがある。立体化学純度はできる限り高いことが望ましいが、絶対純度は必要とされない。本発明は、アザビシクロがただひとつのアミド／チオアミドで置換されるか、又は例えば、R2はアルキルであるような、アミド／チオアミドに加えた置換基で置換される場合、立体化学純度の程度が変動するラセミ混合物及び組成物に関連している。ラセミ混合物及び組成物が好ましい場合、これは、立体化学純度の程度が変動するラセミ混合物及び組成物を意味する。実質的にエナンチオマー的に純粋な物質を生成するためには、立体選択的合成を行うか及び／又は反応生成物に適当な精製工程を施すことが好ましい。エナンチオマー的に純粋な物質を生成するための適当な立体選択的合成手法は、ラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な画分に精製する手法として、当該技術分野において周知である。
【００５５】
立体選択的合成及び／又は反応生成物に適当な精製工程を施す工程は、実質的にエナンチオマー的に純粋な物質を生成する。エナンチオマー的に純粋な物質を生成するための適当な立体選択的合成手法は、ラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な画分に精製する手法として、当該技術分野において周知である。
【００５６】
別の式Iの化合物の態様は、アザビシクロに関する下記の立体配置の1種もしくは複数のいずれか、又は組合せを含む：
【化１１】
2005525357.tif 000012
ここで、(i)化合物は、ジアステレオマーの混合物であるか、
(ii)化合物は、ここで考察したようにC-3にR絶対立体化学を有し、及び立体化学はC-6では特定されないか、
(iii)化合物は、ここで考察したようにC-3にR絶対立体化学を有し、及びここで考察したようにC-2にS絶対立体化学を有するか、又は
(iv)化合物は、ここで考察したようにC-3にS絶対立体化学を有し、及びここで考察したようにC-6にR絶対立体化学を有する。
【００５７】
別の式Iの化合物の態様は、アザビシクロに関する下記の立体配置の1種もしくは複数のいずれか、又は組合せを含む：
【化１２】
2005525357.tif 000013
ここで、(i)R2はHであるか；
(ii)R2は、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；
(iii)R2は、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；又は
(iv)2.2.1部分は、エキソ-4(S)絶対的立体化学を有し、及びR2はここに考察した定義のいずれかを有する。
【００５８】
別の式Iの化合物の態様は、アザビシクロに関する下記の立体配置の1種もしくは複数のいずれか、又は組合せを含む：
【化１３】
2005525357.tif 000014
ここで、(i)R2は、Hであるか；
(ii)R2は、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；又は
(iii)R2は、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００５９】
別の式Iの化合物の態様は、アザビシクロに関する下記の立体配置の1種もしくは複数のいずれか、又は組合せを含む：
【化１４】
2005525357.tif 000015
ここで、(i)R2はHであるか；
(ii)R2は、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；又は
(iii)R2は、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００６０】
別の式Iの化合物の態様は、アザビシクロに関する下記の立体配置の1種もしくは複数のいずれか、又は組合せを含む：
【化１５】
2005525357.tif 000016
ここで、(i)R2はHであるか；
(ii)R2は、ここで考察した定義を有し、及びここでアザビシクロは、3R, 5Rの絶対的立体化学を有するか；
(iii)k5は2であり、ここでR2-aは、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、及びここでR2-bは、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；
(iv)k5は1であり、ここでR2は、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；又は
(v)k5は1であり、ここでR2は、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００６１】
別の式Iの化合物の態様は、アザビシクロに関する下記の立体配置の1種もしくは複数のいずれか、又は組合せを含む：
【化１６】
2005525357.tif 000017
ここで、(i)R2はHであるか；
(ii)k6は2であり、ここでR2-aは、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、及びここで各R2-bは、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；
(iii)k6は1であり、ここでR2は、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；又は
(iv)k6は1であり、ここでR2は、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００６２】
式Iの化合物の他の群は、アザビシクロが下記である化合物を含む：
【化１７】
2005525357.tif 000018
ここで、(i)R2、各R5及びR6は、各々Hであるか；
(ii)R2はHであり、並びに各R5は、独立してH、アルキル、又は置換されたアルキルであるか；
(iii)R2は、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；並びに、各R5は、独立してH、アルキル、又は置換されたアルキルであるか；又は
(iv)R2は、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；各R5は、独立してH、アルキル、又は置換されたアルキルであり；並びに、R6は、アルキル、アミノ保護基、又は各々、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、もしくは-N(アルキル)2から選択された1〜3個の置換基を有するアルキル基である。
【００６３】
式Iの化合物の別の群は、Wが、6-員のヘテロ環式環システムである化合物を含む。該環システムの例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、及びピリダジンの全ての位置の異性体を含むが、これらに限定されるものではなく、そのいずれかは、式Iが下記のように任意に置換されている；例えば、Wは、F、Cl、低級アルキル、低級ハロゲン化されたアルキル、低級置換されたアルキル、低級アルキニル、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、又は-C(O)R10(式中、各R10は、独立してH、低級アルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキルである。)から独立して選択された、最大2個の置換基で、任意に置換されているが、これらに限定されるものではない。式Iの化合物の別の群は、Wは、最大2個の窒素原子を有する10-員の二環式-6-6-縮合環システムである化合物を含み、但しアザビシクロがVIIである場合に、Wは少なくとも1個の窒素原子を有し、ここでWは、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及び1,2-ジアザナフタレンの全ての位置異性体を含むが、これらに限定されるものではなく、そのいずれかは、式Iが下記のように任意に置換されている；例えば、Wは、F、Cl、低級アルキル、低級ハロゲン化されたアルキル、低級置換されたアルキル、低級アルキニル、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、又は-C(O)R10(式中、各R10は、独立してH、低級アルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキルである。)から独立して選択された、最大2個の置換基で、任意に置換されているが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
式Iの化合物の別の群は、Wが、6-員のヘテロ環式環システムであり、並びにR3から独立して選択された1〜2個の置換基で置換された化合物を含む。この置換は、原子価が可能であるあらゆる場合に生じることができる。
【００６５】
式Iの化合物の別の群は、Wが、最大2個の窒素原子を有する10-員の二環式-6-6-縮合環システムであり、並びにR3から独立して選択された1〜2個の置換基で置換された化合物を含む。この置換は、原子価が可能であるあらゆる場合に生じることができ：置換は、独立して1方の環又は両方の環上にあることができる。最大2個の窒素原子を有する10-員の二環式-6-6-縮合環システムの例としてキノリニルを使用すると、置換は下記のように生じることができる：
【化１８】
2005525357.tif 000019
【００６６】
別の式Iの化合物の群は、R0がHである化合物を含む。本発明の範囲内の他の化合物は、R0が-CH3のものである。本発明の範囲内の他の化合物は、R0が低級アルキル、低級置換されたアルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキルのものである。
【００６７】
別の式Iの化合物の群は、R1がHである化合物を含む。別の式Iの化合物の群は、R1が、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、シクロアルキル、置換されたフェニル、又は置換されたナフチルのいずれかひとつである化合物を含む。
【００６８】
別の式Iの化合物の群は、R2がHである化合物を含む。別の式Iの化合物の群は、R2が、メチルを含むアルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールのいずれかひとつを含む化合物を含む。別の式Iの化合物の群は、R2が、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールのいずれかひとつを含む化合物を含む。
【００６９】
別の式Iの化合物の群は、R3がHである化合物を含む。別の式Iの化合物の群は、各R3が、独立して、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化されたアルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化されたアルキニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたフェニル、、-OR10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-NR10R10、-NO2、-C(O)R10、-CN、-C(O)2R10、-C(O)NR10R10、-SCN、-NR10C(O)R10、-S(O)NR10R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、R7、R9のいずれかひとつを含む化合物を含む。
【００７０】
別の式Iの化合物の群は、R3が、F、Cl、低級アルキル、低級ハロゲン化されたアルキル、低級置換されたアルキル、低級アルキニル、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、又は-C(O)R10(式中、各R10は、独立してH、低級アルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキルである。)のいずれかひとつを含む化合物を含む。
【００７１】
別の式Iの化合物の群は、各R10が、独立して下記の1種もしくは複数又は組合せである化合物を含む：H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換されたフェニル。
【００７２】
別の式Iの化合物の群は、各R5がHである化合物を含む。別の式Iの化合物の群は、ひとつのR5がHであり、及びその他のR5が、アルキル、又は置換されたアルキルのいずれかひとつを含む化合物を含む。別の式Iの化合物の群は、各R5が、アルキル、又は置換されたアルキルのいずれかひとつを含む化合物を含む。
【００７３】
別の式Iの化合物の群は、R6がHである化合物を含む。別の式Iの化合物の群は、R6が、アルキル、又はF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、もしくは-N(アルキル)2から選択された1〜3個の置換基を有するアルキル基のいずれかひとつを含む化合物を含む。
【００７４】
当業者は、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化されたアルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化されたアルキニル、又は置換されたアルキニルが可能であり、下記が各々可能であることも認めるであろう：低級アルキル、低級ハロゲン化されたアルキル、低級置換されたアルキル、低級アルケニル、低級ハロゲン化されたアルケニル、低級置換されたアルケニル、低級アルキニル、低級ハロゲン化されたアルキニル、又は低級置換されたアルキニル。
【００７５】
本発明は、中間体、それら及び式Iの活性化合物の製造プロセス、活性化合物を含有する医薬組成物、並びに確定された疾患を治療する方法も含む。
【００７６】
そのコア分子は、アザビシクロ-カルボキシアミド／チオアミド-Wである：
【化１９】
2005525357.tif 000020
従って、コア分子に直接又は間接に連結している結合は、置換基とコア分子のWの間、例えば-O-R7の酸素とWの間を連結した結合であろう。
【００７７】
本発明の他の局面は限定的ではない代表により、本明細書に考察した、単独の化合物として命名もしくは例示されたいずれかの化合物又はそれらのいずれかの組合せ及びそれらの医薬として許容できる塩を含む。例えば、本発明は、下記の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を含むが、これらに限定されるものではない：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
【００７８】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
【００７９】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
【００８０】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；そのいずれかは、S立体配置におけるキヌクリジンのC-2位でメチルにより任意に置換された、例えば、N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミドである。
【００８１】
本発明は、立体特異的中間体及び最終化合物の合成及び単離にも関する。より詳細に述べると、本発明は、(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン、又はそれらの塩の立体選択的合成に関する。1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンを生成する手法は知られているが、本明細書に説明されたような異なる立体異性体の分離は、キラルHPLC分離手法を使用せずに行う。本発明の手法は、(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンの効率的選択合成を生じる。
【００８２】
別の本発明の局面は、(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン又はそれらの塩を生成する方法を含む。(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテートから(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン又はそれらの塩を生成するひとつのプロセスは、以下を含む：(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテートから、(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドを生成するプロセス；
(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドから、(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又はそれらの塩を生成するプロセス；及び
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又はそれらの塩から、(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン又はそれらの塩を生成するプロセス。
【００８３】
別のプロセスは以下を含む：(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジンから、(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテートを生成するプロセス；
(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテートから、(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドを生成するプロセス；
(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドから、(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又はそれらの塩を生成するプロセス；及び
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又はそれらの塩から、(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン又はそれらの塩を生成するプロセス。
【００８４】
別のプロセスは以下を含む：(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンから、(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸を生成するプロセス；
他の異性体の沈殿を引き起こさない溶媒沈殿を用い、ラセミ混合物から、(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸を単離し、ここで溶媒は、メタノールを含むがこれに限定されるものではない第1級アルコールを含むプロセス；
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸から、(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジンを生成するプロセス；
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジンから、(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(クロロメチル)ピロリジンを生成するプロセス；
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(クロロメチル)ピロリジンから、(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジンを生成するプロセス；
(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジンから、(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-3-アセテートを生成するプロセス；
(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-3-アセテートから、(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドを生成するプロセス；
(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドから、(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又はそれらの塩を生成するプロセス；及び
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又はそれらの塩から、(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン又はそれらの塩を生成するプロセス。
【００８５】
別のプロセスは、以下を含む：(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンから、(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸を生成するプロセス；
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸から、(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジンを生成するプロセス；
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジンから、(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(クロロメチル)ピロリジンを生成するプロセス；
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(クロロメチル)ピロリジンから、(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジンを生成するプロセス；
(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジンから、(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテートを生成するプロセス；
(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテートから、(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドを生成するプロセス；
(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドから、(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又はそれらの塩を生成するプロセス；及び
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又はそれらの塩から、(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン又はそれらの塩を生成するプロセス。
【００８６】
更なる本発明の局面及び態様は、実施例及び添付された「特許請求の範囲」と共に、下記の詳細な説明の検証から当業者には明らかになるであろう。本発明は、様々な形において態様が影響されやすいが、本発明の開示は例証を意図し、本明細書に説明された具体的態様に発明を制限することは意図しないことを理解した上で、本発明の具体的態様が、以下に説明されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８７】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、本発明者らは、式Iの化合物を発見した：
【化２０】
2005525357.tif 000021
(式中、アザビシクロは、
【化２１】
2005525357.tif 000022
であり、
Wは、1〜2個の窒素原子を有する6-員のヘテロ環式環システム、又は一方もしくは両方の環内に最大2個の窒素原子を有する10-員の二環式-6-6-縮合環システムであり、但し窒素は二環式-6-6-縮合環システムの架橋部にはないという条件であり、並びに但しアザビシクロがVIIである場合、10-員のシステムは1〜2個の窒素原子を有するという条件、更に2個のR3が存在する場合には、各R3はH以外であるという条件で、R3から独立して選択された1〜2個の置換基を更に有し；
Xは、O又はSであり；
R0は、H、低級アルキル、低級置換されたアルキル、又は低級ハロゲン化されたアルキルであり；
R1は、H、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、シクロアルキル、置換されたフェニル、又は置換されたナフチルであり；
R2は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；
kは、1又は2であり、但しkが2である場合には、各R2は、H以外であり；
各R3は、独立してH、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ハロゲン化されたアルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ハロゲン化されたアルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、-OR10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-NR10C(O)R7、-NR10C(O)R8、-NR10C(O)R9、-NR10R10、-NO2、-C(O)R10、-CN、-C(O)2R10、-C(O)NR10R10、-SCN、-NR10C(O)R10、-S(O)NR10R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、R7、又はR9であり；
各R5は、独立してH、アルキル、又は置換されたアルキルであり；
R6は、H、アルキル、アミノ保護基、又はF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、もしくは-N(アルキル)2からなる群より選択される1〜3個の置換基を有するアルキル基であり；
アリールは、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、又は置換されたナフチルであり；
【００８８】
置換されたフェニルは、F、Cl、Br、もしくはIから独立して選択された1〜4個の置換基を有するフェニル、又はR12から選択された1個の置換基及びF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有するフェニルのいずれかであり；
置換されたナフチルは、F、Cl、Br、もしくはIから独立して選択された1〜4個の置換基を有するナフタレン部分か、又はR12から選択された1個の置換基及びF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有するナフタレン部分のいずれかであり、ここでこの置換基は、該ナフタレン部分の一方の環のみ又は両方の環のいずれかの上に独立して存在することができ；
【００８９】
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両部分であり；
低級アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両部分であり；
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子及びF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された1〜(2n+1)個の置換基(複数)を有するアルキル部分であり、ここでnは、その部分の炭素原子の最大数であり；
低級ハロゲン化アルキルは、1〜4個の炭素原子及びF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された1〜(2n+1)個の置換基(複数)を有するアルキル部分であり、ここでnは、その部分の炭素原子の最大数であり；
置換されたアルキルは、1〜6個の炭素原子の、及びF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有し、並びに更にはR7、R9、-OR10、-SR10、-SOR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)NR10R10、-CN、-NR10C(O)R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、-NO2、フェニル、又はR15から選択された1個の置換基及び更にF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有するフェニルを有するアルキル部分であり；
低級置換されたアルキルは、F、Cl、BrもしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有し、並びに更には-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-CN、-NR10C(O)R10、-S(O)2N(R10)2、-NR10S(O)2R10、-NO2、又はフェニルから選択された1個の置換基を有する、低級アルキルであり；
ここで各R10は、独立してH、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり；
【００９０】
ここでいずれかの低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルは、FもしくはClから独立して選択された最大2個のハロゲンで任意に置換され、並びに更に-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-CN、-CF3、-NR11C(O)R11、-S(O)2N(R11)2、-NR11S(O)2R11、又は-NO2から独立して選択された1個の他の置換基で任意に置換され；及び
ここで各R11は、独立してH、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロゲン化されたアルキル、低級ハロゲン化されたシクロアルキル、又はハロゲン化されたヘテロシクロアルキルであり；
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖及び分枝鎖の部分であり；
【００９１】
低級アルケニルは、2〜4個の炭素原子を有し、及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖及び分枝鎖の部分であり；
ハロゲン化されたアルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、及びF、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜(2n-1)個の置換基(複数)を有する不飽和のアルケニル部分であり、ここでnは、この部分の炭素原子の最大数であり；
低級ハロゲン化されたアルケニルは、2〜4個の炭素原子を有し、及びF、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜(2n-1)個の置換基(複数)を有する不飽和のアルケニル部分であり、ここでnは、この部分の炭素原子の最大数であり；
置換されたアルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、及びF、又はClから独立して選択された0〜3個の置換基を有し、並びに更にR7、R9、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)NR10R10、-NR10C(O)R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、-CN、フェニル、又はR15から選択された1個の置換基及び更にF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有するフェニルから選択された1個の置換基を有する、不飽和のアルケニル部分であり；
【００９２】
低級置換されたアルケニルは、F、又はClから独立して選択された0〜3個の置換基を有し、並びに更には-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-CN、-NR10C(O)R10、-S(O)2N(R10)2、-NR10S(O)2R10、-NO2、又はフェニルから選択された1個の置換基を有する、低級アルケニルであり；
ここで各R10は、独立してH、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり；
ここでいずれかの低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルは、FもしくはClから独立して選択された最大2個のハロゲンで任意に置換され、並びに更に-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-CN、-CF3、-NR11C(O)R11、-S(O)2N(R11)2、-NR11S(O)2R11、又は-NO2から独立して選択された1個の他の置換基で任意に置換され；及び
【００９３】
ここで各R11は、独立してH、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロゲン化されたアルキル、低級ハロゲン化されたシクロアルキル、又はハロゲン化されたヘテロシクロアルキルであり；
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖及び分枝鎖の部分であり；
低級アルキニルは、2〜4個の炭素原子を有し、及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖及び分枝鎖の部分であり；
ハロゲン化されたアルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、及びF、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜(2n-3)個の置換基(複数)を有する不飽和のアルキニル部分であり、ここでnは、この部分の炭素原子の最大数であり；
低級ハロゲン化されたアルキニルは、3〜4個の炭素原子を有し、及びF、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜(2n-3)個の置換基(複数)を有する不飽和のアルキニル部分であり、ここでnは、この部分の炭素原子の最大数であり；
置換されたアルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、及びF又はClから独立して選択された0〜3個の置換基を有し、並びに更にR7、R9、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)NR10R10、-NR10C(O)R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、-CN、フェニル、又はR15から選択された1個の置換基及び更にF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有するフェニルから選択された1個の置換基を有する、不飽和のアルキニル部分であり；
【００９４】
低級置換されたアルキニルは、F、又はClから独立して選択された0〜3個の置換基を有し、並びに更には-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-CN、-NR10C(O)R10、-S(O)2N(R10)2、-NR10S(O)2R10、-NO2、又はフェニルから選択された1個の置換基を有する、低級アルキニルであり；
ここで各R10は、独立してH、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり；
ここでいずれかの低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルは、FもしくはClから独立して選択された最大2個のハロゲンで任意に置換され、並びに更に-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-CN、-CF3、-NR11C(O)R11、-S(O)2N(R11)2、-NR11S(O)2R11、又は-NO2から独立して選択された1個の他の置換基で任意に置換され；及び
【００９５】
ここで各R11は、独立してH、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロゲン化されたアルキル、低級ハロゲン化されたシクロアルキル、又はハロゲン化されたヘテロシクロアルキルであり；
【００９６】
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル部分であり；
ハロゲン化されたシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、及びF又はClから独立して選択された1〜4個の置換基を有する、環状部分であり；
置換されたシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、及びF又はClから独立して選択された0〜3個の置換基を有し、並びに更には-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-CN、-C(O)NR10R10、-NR10C(O)R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、-NO2、フェニル、又はR15から選択された1個の置換基及び更にF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有するフェニルからから選択された1個の置換基を有する、環状部分であり；
ヘテロシクロアルキルは、-S-、-N(R19)-、又は-0-である環内に1〜2個の原子を伴う、4〜7個の原子を有する、環状部分であり；
ハロゲン化されたヘテロシクロアルキルは、-S-、-N(R19)-、又は-0-である環内に1〜2個の原子を伴う、4〜7個の原子を有し、並びにF、又はClから独立して選択された1〜4個の置換基を有する、環状部分であり；
【００９７】
置換されたヘテロシクロアルキルは、-S-、-N(R19)-、又は-0-である環内に1〜2個の原子を伴う、4〜7個の原子を有し、及び-F又は-Clから独立して選択された0〜3個の置換基を有し、並びに更にR7、R9、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)NR10R10、-CN、-NR10C(O)R10、-NO2、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、フェニル、又はR15から選択された1個の置換基及び更にF、Cl、BrもしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有するフェニルから選択された1個の置換基を有する、環状部分であり；
ラクタムヘテロシクロアルキルは、窒素のみであり、及び該窒素に隣接する炭素上に=Oを有するラクタムヘテロシクロアルキルへの結合を伴う、窒素のみである1個の原子を伴う、4〜7個の原子を有し、並びに原子が酸素、イオウ、もしくは窒素である、最大1個の追加の環を有し、並びに更に原子価が許すならば、F、Cl、Br、I、又はR15から選択される0〜2個の置換基を有する、環状部分であり；
R7は、環内に、-O-、=N-、-N(R14)-、及び-S-から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、並びにR15から選択された0〜1個の置換基及びF、Cl、Br、もしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基を有する、5-員のヘテロ芳香族単環部分であり、
もしくはR7は、5-員環に縮合した6-員環を有し並びに下記式を有する9-員の縮合環部分であり：
【化２２】
2005525357.tif 000023
(式中、各Aは、独立してCR18又はNであり、但し最大1個のみのAがNであるという条件で、E1及びE2は独立してCR18、O、S又はNR14から選択され、及びGはCR18であり、但し---が二重結合を形成する場合、E1、E2及びGのR18又はR14は結合であることができるという条件、及び更にはただひとつのR18又はR14がR7の連結した部分へ結合するための結合であることができるという条件である。)；
各R8は、独立してH、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、フェニル、又はF、Cl、Br、I、もしくはR15から独立して選択された0〜4個により置換されたフェニルであり；
【００９８】
R9は、環内に=N-から選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、並びにR12から選択された0〜1個の置換基及びF、Cl、Br、もしくはIから独立して選択された0〜3個の置換基(複数)を有する、6-員のヘテロ芳香族単環部分であるか、又は
R9は、一方又は両方の環内に、キノリニル又はイソキノリニルを含む、=N-から選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、10-員のヘテロ芳香族二環式部分であり、各10-員の縮合環部分は、R12から選択された0〜1個の置換基及びF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3個の置換基(複数)を有し、並びにR9の原子価が許される場合にそれに連結されている部分への結合のための結合を有し；
各R10は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択された選択された1個の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択された選択された1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、フェニル、もしくは置換されたフェニルであり；
各R11は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、又はハロゲン化されたヘテロシクロアルキルであり；
【００９９】
R12は、-OR11、-SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11であり；
R13は、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-SOR11、-SO2R11、-C(O)NR11R11、-CN、-CF3、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、又は-NO2であり；
各R14は独立して、結合、H、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、限定置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、又は置換されたヘテロシクロアルキルであり；
【０１００】
R15は、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン化されたアルキル、-OR11、-CN、-NO2、-NR10R10であり；
各R18は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11、F、Cl、Br、もしくはIから独立して選択されるか、又はコア分子に直接もしくは間接に連結された結合であり、但し9-員の縮合環部分内のコア分子への該結合はただひとつ存在することを条件とし、更に融合された-環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、ハロゲン化されたヘテロシクロアルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11から選択された置換基を0〜1個有することを条件とし、並びに更に縮合環部分は、F、Cl、Br、又はIから選択された0〜3個の置換基(複数)を有することを条件とし；
R19は、H、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、又はF、Cl、Br、I及びR15から独立して選択された0〜4個の置換基を有するフェニルである。)；
又は、それらの医薬組成物、医薬として許容できる塩、ラセミ混合物、もしくは純粋なエナンチオマーである。
【０１０１】
式Iの化合物は、疾患又は状態の治療に使用されるか、又は治療のための医薬品(複数)の調製に使用され、ここで疾患、障害、及び／又は状態は、下記の1種又は複数のいずれか又は組合せである：アルツハイマー病の認知及び注意欠陥の症状、アルツハイマー病、初老期痴呆(軽度の認知障害)、もしくは老人性痴呆などの疾患が関連した神経変性、精神分裂症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、鬱病、不安症、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、全般性及び脳腫瘍に関連した行動及び認知障害、AIDS痴呆複合症、ダウン症関連の痴呆、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、過食及び神経性食欲不振を含む摂食障害、禁煙及び依存性薬物の中止に関連した禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、又は疼痛に関連した症状。
【０１０２】
当業者に周知のものである略号が使用される(例えば、「Ph」はフェニル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「h」又は「hr」は時又は時間、「min」は分又は分間、並びに「rt」又は「RT」は室温である。)。
【０１０３】
全ての温度は、摂氏である。
室温は、15〜25℃の範囲内である。
AChRは、アセチルコリン受容体を意味する。
nAChRは、ニコチン性アセチルコリン受容体を意味する。
初老期痴呆は、軽度の認知障害としても知られている。
5HT3Rは、セロトニン-3型受容体を意味する。
α-btxは、α-ブンガロトキシンを意味する。
FLIPRは、ハイスループット全-細胞アッセイにおける細胞蛍光を正確に測定するために設計された、Molecular Devices社から市販された装置を意味する。(Schroederら、J Biomolecular Screening、1(2):75-80 (1996))。
TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１０４】
MeOHは、メタノールを意味する。
EtOHは、エタノールを意味する。
IPAは、イソプロピルアルコールを意味する。
THFは、テトラヒドロフランを意味する。
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する。
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。
EtOAcは、酢酸エチルを意味する。
TMSは、テトラメチルシランを意味する。
TEAは、トリエチルアミンを意味する。
DIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
MLAは、メチルリカコニチン(methyllycaconitine)を意味する。
エーテルは、ジエチルエーテルを意味する。
【０１０５】
HATUは、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を意味する。
DHUは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-オンを意味する。
CDIは、カルボニルジイミダゾールを意味する。
NMOは、N-メチルモルホリン-N-オキシドを意味する。
TPAPは、ペルルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを意味する。
ハロゲンは、F、Cl、Br又はIである。
Na2SO4は、硫酸ナトリウムを意味する。
K2CO3は、炭酸カリウムを意味する。
MgSO4は、硫酸マグネシウムを意味する。
Na2SO4、K2CO3又はMgSO4が乾燥剤として使用される場合、これは無水物である。
【０１０６】
様々な炭化水素-含有部分の炭素原子含数は、その部分の炭素原子の最小及び最大数を意味する接尾辞により示され、すなわち接尾辞Ci-jは、整数「i」個から整数「j」個の炭素原子を含む部分である。従って例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子のアルキルを意味する。
【０１０７】
R7及びR9の定義に収まるヘテロアリール化合物の非包括的例は、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピドリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチジニル、及びフロピリジニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
ヘテロシクロアルキルの非包括的例は、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ(azelidino)、オキシンドロ(oxindolo)、ジヒドロイミダゾロ、及びピロリジノノ(pyrrolidinono)を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
哺乳類は、ヒト及び他の哺乳類を意味する。
ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
Equは、モル等量を意味する。
IRは、赤外分光法を意味する。
Lvは、Cl、OH、又は混合無水物を含む、分子内の脱離基を意味する。
NMRは、核(プロトン)磁気共鳴分光法を意味し、化学シフトは、TMSからのppm(δ)ダウンフィールド(downfield)で報告される。
【０１１０】
MSは、m/e又は質量／電荷単位で表わされた質量分析法を意味する。HRMSは、m/e又は質量／電荷単位で表わされた高解像度質量分析法を意味する。[M+H]+は、(親+プロトン)で構成されたイオンを意味する。[M-H]-は、(親-プロトンで構成されたイオンを意味する。[M+Na]+は、(親+ナトリウムイオン)で構成されたイオンを意味する。[M+K]+は、(親+カリウムイオン)で構成されたイオンを意味する。EIは、電子衝撃を意味する。ESIは、エレクトロスプレーイオン化を意味する。CIは、化学イオン化を意味する。FABは、高速原子衝撃を意味する。
【０１１１】
アミノ保護基は、カルボベンジルオキシ(CBz)、tert-ブトキシカルボニル(BOC)などを含むが、これらに限定されるものではない。他の適当なアミノ保護基の例は、当業者には公知であり、Theodora Greene及びPeter Wutsの著書「Protective Groups in Organic synthesis」第3版に見ることができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、医薬として許容できる塩の形状であっても良い。用語「医薬として許容できる塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容できる無毒の塩基から調製された塩、並びに無機酸、及び有機酸から調製された塩を意味する。無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。医薬として許容できる有機無毒塩基に由来した塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルタミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの塩を含む。無機酸由来の塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸などの塩を含む。医薬として許容できる有機無毒の酸由来の塩は、C1-6アルキルカルボン酸、ジ-カルボン酸、及びトリ-カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、及びクエン酸、並びにアリール及びアルキルスルホン酸、例えばトルエンスルホン酸などの塩を含む。
【０１１３】
本明細書において使用される用語化合物の「有効量」は、望ましい作用を提供するのに、化合物(複数)の無毒であるが十分な量を意味する。以下に指摘するように、必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身の状態、治療される疾患の重症度、使用される具体的化合物(複数)、投与様式などに応じ、対象毎に変動するであろう。従って、正確な「有効量」を特定することは可能ではない。しかし、適当な有効量を、当業者は、慣習的実験のみを用い決定することができる。
【０１１４】
本発明の化合物及び／又は組成物により疾患状態を治療するために投与される治療的有効な化合物(複数)の量及び投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び病状、疾患の重症度、投与経路及び頻度、並びに使用される具体的化合物(複数)を含む様々な因子により変動し、その結果、広範に変動することができる。これらの組成物は、治療的有効量の式Iの化合物に加え、周知の担体及び賦形剤を含有する。医薬組成物は、活性成分を、成人について約0.001〜100mg/kg/日の範囲で、好ましくは成人について約0.1〜50mg/kg/日の範囲で含有することができる。活性成分の総一日量約1〜1000mgを成人に適してもよい。一日量は、1日に1回から4回で投与することができる。
【０１１５】
治療的用途の組成物は、式Iの化合物(複数)に加え、1種又は複数の無毒の医薬として許容できる担体物質又は賦形剤も含有することができる。本明細書の用語「担体」物質又は「賦形剤」は、それ自身は治療的物質でなく、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、又は治療的物質の対象への送達のためビヒクル、又は取扱いもしくは貯蔵特性の改善のため又は組成物の用量単位の経口投与に適したカプセル剤もしくは錠剤のような個別の製品への形成をもたらすもしくは促進するために医薬組成物に添加されるビヒクルとして使用される物質を意味する。賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、高分子、滑沢剤、直打用滑沢剤、不愉快な味又は臭いの遮蔽又は反作用のために添加される物質、矯味矯臭剤、色素、香料、並びに組成物の外観を改善するために添加される物質を含むが、これらは例証のためであり限定ではない。許容できる賦形剤は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールを含み、その結果投与に都合がよい錠剤又はカプセル剤とされる。このようなカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースの活性化合物の分散体、又は当業者に公知の他の方法のような、徐放製剤を含有することができる。経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤又は液剤などの形であることができる。望ましいならば、他の活性成分を、この組成物中に含有することができる。
【０１１６】
前述のような、経口投与に加え、本発明の組成物は、いずれか適当な経路により、そのような経路に適合された医薬組成物の形状で、及び意図された治療に有効な用量で、投与することができる。組成物は、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内など、非経口的に投与することができる。非経口投与のために、生理食塩溶液、デキストロース溶液、又は水が、適当な担体として使用される。非経口投与のための製剤は、水性又は非-水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形状であることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与のための製剤における使用について言及した担体又は希釈剤の1種又は複数を有する滅菌散剤又は顆粒剤から調製することができる。これらの化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、EtOH、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々な緩衝液中に溶解することができる。他のアジュバント及び投与様式は、製薬業界において十分かつ広範に知られている。
【０１１７】
セロトニン3型受容体(5HT3R)は、筋肉及び神経nAChR、グリシン受容体、及びγ-アミノ酪酸A型受容体を含む、リガンド-ゲート型イオンチャネルのスーパーファミリーの一員である。この受容体スーパーファミリーの他の一員同様、5HT3Rは、α7 nAChRと高度の配列相同性を示すが、機能的にはこれらふたつのリガンド-ゲート型イオンチャネルは、非常に異なっている。例えば、α7 nAChRは、迅速に失活し、カルシウムに対し高度に透過性となり、アセチルコリン及びニコチンにより活性化される。他方で5HT3Rは、ゆっくり失活し、カルシウムに対しあまり透過性でなく、セロトニンにより活性化される。これらの実験は、α7 nAChR及び5HT3Rタンパク質は、ある程度の相同性を有するが、機能は非常に異なることを示唆している。実際、これらのチャネルの薬理は、非常に異なっている。例えば、高度に選択性の5HT3Rアンタゴニストであるオンダンセトロン(Ondansetron)は、α7 nAChRではほとんど活性がない。その逆もまた真である。例えば、高度に選択的α7 nAChRアゴニストであるGTS-21は、5HT3Rではほとんど活性がない。
【０１１８】
α7 nAChRは、α7サブユニットのホモ五量体で形成されたリガンド-ゲート型Ca++チャネルである。先行する試験は、α-ブンガロトキシン(α-btx)は、このホモ五量体のα7 nAChRサブタイプに選択的に結合すること、及びα7 nAChRは、α-btx及びメチルリカコニチン(MLA)の両方に対して高親和性結合部位を有することを確立している。α7 nAChRは、海馬、腹側被蓋領域、及び基底核(nucleus basilis)から視床皮質領域までの上行コリン作用性神経突起に、高レベルで発現されるα7 nAChRアゴニストは、ニューロトランスミッター放出を増加し、認識、覚醒、注意、学習及び記憶を増強する。
【０１１９】
ヒト及び動物の薬理試験のデータは、ニコチン性コリン作用性神経経路は、注意、学習及び記憶を含む、認知機能の多くの重要な局面を制御することを確立している(Levin, E.D.、Psychopharmacology、108:417-31 (1992)；Levin, E.D.及びSimon B.B.、Psychopharmacology、138:217-30 (1998))。例えば、ニコチンは、ヒトにおいて認知及び注意を増強することは周知である。α4β2及びα7 nAChRを活性化する化合物であるABT-418は、アルツハイマー病及び注意欠陥障害の臨床試験において、認知及び注意を改善している(Potter, A.ら、Psychopharmacology(Berl)、142(4)334-42、1999年3月；Wilens, T. E.ら、Am. J. Psychiatry、156(12):1931-7、1999年12月)。ニコチン及び選択的であるが弱いα7 nAChRアゴニストは、齧歯類及びヒト以外の霊長類において、認知及び注意を増強することも明らかである。
【０１２０】
精神分裂症は、陽性及び陰性症状群を生じる遺伝的及び非遺伝的リスク因子により惹起される複合多因子疾患である。陽性症状は、妄想及び幻覚を含み、並びに陰性症状は、情動、注意、認知及び情報処理の欠陥を含む。本疾患において、単独の生物学的要素が、ドミナントな病因として浮かび上がることはない。実際、精神分裂症は、多くの低浸透度のリスク因子の組合せにより生じる症候群である可能性がある。薬理学的試験は、ドパミン受容体アンタゴニストは、幻覚及び妄想のような、精神分裂症の顕在的精神的特徴(陽性症状)の治療において有効であることを確立した。「非定型」抗-精神病薬であるクロザピンは、本疾患の陽性及び一部の陰性の両症状の治療において効果があるので、新規である。クロザピンの薬物としての有用性は、その継続使用は、顆粒球減少症及び発作のリスク増大につながるので、大きく制限されている。他の抗-精神病薬は、精神分裂症の陰性症状の治療には有効ではない。このことは、認知機能回復は、精神分裂症患者の臨床的及び機能的転帰の成功の最良の予測因子であるので、重要である(Green, M.F.、Am J Psychiatry、153:321-30 (1996))。拡大解釈すれば、本疾患の患者の精神的健康のより良い状態を回復するために、精神分裂症の認知障害を治療するより良い薬物が必要であることが明らかである。
【０１２１】
精神分裂症の認知欠陥のひとつの局面は、センソリーゲーティング(sensory gating)の中潜時聴性誘発電位(P50)試験を用い、測定することができる。この試験において、海馬における神経活動の脳波(EEG)記録を用い、一連の聴覚「クリック」に対する対象の反応を測定する(Adler, L.E.ら、Biol. Psychiatry、46:8-18 (1999))。正常な個体は、最初のクリックに第二のクリックよりも大きく反応する。一般に、精神分裂症及び分裂症患者は、両方のクリックにほぼ同じに反応する(Cullum, C.M.ら、Schizaphr. Res.、10:131-41 (1993))。これらのデータは、精神分裂症の「フィルター」に対する不能又は重要な情報の無視を反映している。センソリーゲーティングの欠損は、本疾患の重要な病理的特徴のひとつであるように見える(Cadenhead, K.S.ら、Am. J. Psychiatry、157:55-9 (2000))。複数の試験が、ニコチンは、精神分裂症の知覚欠陥を正常化することを示している(Adler, L.E.ら、Am. J. Psychiatry、150:1856-61 (1993))。薬理学試験は、ニコチンのセンソリーゲーティングに対する作用は、α7 nAChRを介していることを指摘している(Adler, L.Eら、Schizophr. Bull.、24:189-202 (1998))。実際に生化学的データは、精神分裂症者は、海馬のα7 nAChR受容体が50％少なく、その結果α7 nAChR機能の一時的喪失の理論的根拠をもたらすことを示している(Freedman, R.ら、Biol. Psychiatry、38:22-33 (1995))。興味深いことに、遺伝的データは、α7 nAChR遺伝子のプロモーター領域の多型が、精神分裂症のセンソリーゲーティング欠損に強力に関連していることを示している(Freedman, R.ら、Proc. Nat'l Acad. Sci. USA、94(2):587-92 (1997)；Myles-Worsley, Mら、Am. J. Med. Genet、88(5):544-50 (1999))。今日まで、α7 nAChRのコード領域に突然変異は同定されていない。従って、精神分裂症者は、非-精神分裂症者と同じα7 nAChRを発現している。
【０１２２】
選択的α7 nAChRアゴニストは、FLIPRでの機能アッセイを用い認めることができる(国際公開公報第00/73431 A2号参照)。FLIPRは、最大30分間、1秒間に2回と迅速に、96又は384ウェルプレートの各ウェルからの蛍光シグナルを読みとるようにデザインされている。このアッセイは、α7 nAChR及び5HT3Rの機能的薬理を正確に測定するために使用することができる。このようなアッセイを行うために、薬物標的としてα7/5-HT3チャネルを使用し、α7 nAChRの機能型を発現した細胞株、及び機能的5HT3Rを発現した細胞株を使用する。両方の場合において、このリガンド-ゲート型イオンチャネルは、SH-EP1細胞において発現された。両方のイオンチャネルは、FLIPRアッセイにおいて強固なシグナルを生じることができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、α7 nAChRアゴニストであり、及び多種多様な疾患を治療するために使用することができる。例えばこれらは、精神分裂症、又は精神病の治療において使用することができる。
【０１２４】
精神分裂症は、複数の局面を有する疾患である。現在利用可能な薬物は一般に、妄想などの、精神分裂症の陽性の局面を制御することを目的としている。ひとつの薬物であるクロザピンは、精神分裂症に関連した症状の広範なスペクトルを目標としている。この薬物は、多くの副作用を有し、従って多くの患者には適していない。その結果、精神分裂症に関連した認知及び注意欠陥を治療するための薬物の必要性が存在する。同様に、分裂感情障害に関連した認知及び注意欠陥、又は精神分裂症患者の親類において認められる同様の症状を治療するための薬物の必要性が存在する。
【０１２５】
精神病は、患者の現実の認知の全体的障害により特徴付けられる精神障害である。この患者は、妄想、及び幻想に冒され、会話が支離滅裂であることがある。患者の挙動は、扇動的であり、自分の周りの人に対し不可解であることが多い。過去には、用語精神病は、前記のより厳密な定義には合致しない多くの状態に適用されてきた。例えば気分障害が、精神病と称された。
【０１２６】
様々な抗-精神病薬が存在する。従来の抗-精神病薬は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、及びトリフルオペラジンを含む。これらの薬物は全て、ドパミン2受容体に親和性がある。
【０１２７】
これらの従来の抗-精神病薬は、鎮静、体重増加、振戦、上昇したプロラクチンレベル、静坐不能(運動性不穏)、ジストニー及び筋強直を含む、いくつかの副作用がある。これらの薬物は、遅発性ジスキネジーを引き起こすこともある。残念ながら、わずかに精神分裂症患者の約70％が、従来の抗-精神病薬に反応する。これらの患者のために、非定型抗-精神病薬が利用できる。
【０１２８】
非定型抗-精神病薬は一般に、精神病の陽性症状を緩和することができる一方で、精神病の陰性症状も従来の抗精神病薬よりもより大きい程度改善する。 これらの薬物は、神経認知欠陥を改善することができる。錐体外路(運動)系の副作用は、非定型抗-精神病薬で生じる可能性はなく、従ってこれらの非定型抗-精神病薬は、遅発性ジスキネジーの発生のリスクが低い。最後に、これらの非定型抗-精神病薬は、プロラクチンの上昇をほとんど又は全く生じない。残念なことにこれらの薬物は、副作用がないわけではない。これらの薬物は各々、異なる副作用を生じるが、副作用群として以下を含む：顆粒球減少症；鎮静、体重増加、傾眠、めまい、頻脈の増大したリスク、減少した射精量、及びQTc間隔の軽度の延長。
【０１２９】
精神分裂症のような疾患の複数の症状を治療するための併用療法において、式Iの化合物及び抗-精神病薬を、同時に又は個別に間を空けて投与することができる。同時に投与される場合、式Iの化合物及び抗-精神病薬は、単独の医薬組成物、すなわち医薬併用療法組成物に混入することができる。あるいは、ふたつの個別の組成物、すなわち一方は式Iの化合物を含有し及び他方は抗-精神病薬を含有するものを、同時に投与することができる。抗-精神病薬の例は、前述のものに加え、トラジン、メラリル、トリラフォン、ナバン、ステラジン、ペルミチル、プロリキシン、リスペルダル(Risperdal)、ジプレキサ(Zyprexa)、セロクエル(Seroquel)、ゼルドックス(ZELDOX)、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリドン、オンダンセトロン、プノジド、プロクロロペラジン、及びプロマジンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
医薬併用療法組成物は、治療的有効量の式Iの化合物及び治療的有効量の抗-精神病薬を含有することができる。これらの組成物は、一般的賦形剤、希釈剤又は担体と共に処方し、錠剤へ圧縮するか、もしくは従来の経口投与のためにエリキシル剤又は液剤に処方されるか、もしくは筋肉内、静脈内経路により投与することができる。これらの化合物は、経直腸、外用、経口、舌下、又は非経口的に投与することができ、及び持続性緩和用量製剤などとして処方してもよい。
【０１３１】
個別に投与される場合、式Iの化合物及び抗-精神病薬を含有する組成物の治療的有効量は、異なる投与計画で投与される。2回の投与間の時点が治療的に有効な間隔内に収まる限りは、一方は他方より先に投与される。治療に有効な間隔は、(a)式Iの化合物、又は(b)抗-精神病薬のいずれか一方が、投与される時点に開始され、並びに(a)及び(b)の併用の精神分裂症又は精神病の治療における有益な作用の限界の時点で終了する期間である。式Iの化合物及び抗-精神病薬の投与法は異なることができる。従って、いずれかの物質又は両方の物質を、経直腸、外用、経口、舌下又は非経口に投与することができる。
【０１３２】
考察したように、本発明の化合物は、α7 nAChRアゴニストである。従って、別の本発明の局面として、本発明の化合物を、アルツハイマー病の認知及び注意欠陥の症状、アルツハイマー病、初老期痴呆(軽度の認知障害)、もしくは老人性痴呆などの疾患が関連した神経変性を含む、様々な疾患の治療に用いることができる。
【０１３３】
アルツハイマー病は、認知及び注意欠陥を含む様々な局面を有する。現在、これらの欠陥は、コリンエステラーゼインヒビターにより治療されている。これらのインヒビターは、アセチルコリンをゆっくり破壊し、これによりコリン作用性神経系の活性の全般的非特異的増加を生じる。この薬物は非特異的であるので、これらは、多種多様な副作用を有する。従って、コリン作用性経路の一部を刺激し、これによりコリン作用性経路の非特異的刺激により引き起こされる副作用を伴わずにアルツハイマー病に関連した認知及び注意欠陥の改善を提供する薬物の必要性がある。
【０１３４】
神経変性は、アルツハイマー病のような疾患に関連した共通の問題点である。現在の薬物は、本疾患の症状の一部を治療するが、これらは本疾患の基礎となる病理は制御しない。従って、アルツハイマー病の進行を遅延する薬物を提供することが望ましいであろう。
【０１３５】
初老期痴呆(軽度の認知障害)は、注意欠陥の問題よりもむしろ記憶障害に、さもなければ損なわれていない認知機能に関する。軽度の認知障害は、患者の年齢に関しての記憶喪失のより永続的かつ厄介な問題点に関連している点で、軽度の認知障害は、老人性痴呆とは区別される。本疾患の確定はどちらかというと新しいので、現在、軽度の認知障害の治療について特に確定された薬物療法はない。従って、軽度の認知障害に関連した記憶の問題点を治療する薬物が必要とされている。
【０１３６】
老人性痴呆は、単独の病態ではない。しかし、この名称に分類された状態は、認知及び注意欠陥を含むことが多い。一般に、これらの欠陥は治療されない。従って、老人性痴呆に関連した認知及び注意欠陥の改善を提供する薬物が必要とされている。
【０１３７】
考察したように、本発明の化合物は、α7 MChRアゴニストである。従って、本発明の化合物で治療される更に別の疾患は、認知及び注意欠陥に加え、下記の1種もしくは複数又は組合せのいずれかに関連した神経変性の治療を含む：注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、鬱病、不安症、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、全般性及び脳腫瘍に関連した行動及び認知障害、AIDS痴呆複合症、ダウン症関連の痴呆、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、過食及び神経性食欲不振を含む摂食障害、禁煙及び依存性薬物の中止に関連した禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、又は疼痛に関連した症状。
【０１３８】
注意欠陥障害は一般に、若干の耽溺の可能性のあるアンフェタミン様分子である、メチルフェニデートにより治療される。従って、現在使用される薬物よりもより少ない副作用を有する、注意欠陥障害を治療する薬物を提供することが望ましい。
【０１３９】
注意欠陥多動障害は、他方でADHDとして公知であり、これは全米の子供の3〜5％が罹患している神経行動学的障害である。ADHDは、作業に留まる及び年齢相応の抑制を発動する個人の能力が妨害されることによる、認知のみ又は認知及び行動行為の両方に関する。ADHDにはいくつかの型が存在する：主に注意散漫な亜型、主に多動-衝動的亜型、及び混合亜型。治療は、衝動及び多動を減少し及び注意を増大する、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、又はペモリンによる薬物療法を含んで良い。現在ADHDの「治療法」は存在しない。この障害を伴う小児は、成長と共に脱することは稀であり；その結果、適当な医薬品が必要である。
【０１４０】
鬱病は、通常数ヶ月から2年を超える長さで変動し、並びに悲哀、失望、及び落胆に関する感情が程度が変動する気分障害である。ヘテロ環式抗鬱剤(HCA)が、現在の抗鬱剤の最大のクラスであるが、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)が、鬱病の特定の型に使用される。HCAの一般的副作用は、鎮静及び体重増加である。器質脳疾患を伴う高齢患者においては、HCAの副作用は、鎮静及び行動上の症状を含むことができる。MAOIの使用による主な副作用は、食事と薬物の相互作用から生じる。従って、副作用のより少ない物質が有用であろう。
【０１４１】
不安障害(突出した不安又は恐怖症回避を伴う障害)は、精神医学疾患の治療において医療必要性に合致しない領域を表わす。不安症の様々な疾患型については、「Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders」IVの393-394頁(1994)を参照のこと。
【０１４２】
全般性不安障害(GAD)は、理由もなく及び悩まずには居られないような時に、家族、健康、又は仕事などのことについて悩む場合に生じる。全米の人口の約3〜4％が、1年の経過期間にGADを有する。GADは、最も頻繁にはヒトの小児期又は青年期を襲うが、成人期にも始まり得る。これは男性よりも女性が罹患することが多い。現在治療は、認知-行動療法、弛緩法、並びに筋緊張の制御へのバイオフィードバック、並びにベンゾジアゼピン、イミプラミン、及びブスピロンなどの薬物療法が関連している。これらの薬物は、有効であるが、全て副作用の不利益を有する。従って副作用がより少ないこの症状に対処する医薬品が必要とされている。
【０１４３】
不安症は、外傷後ストレス障害(PTSD)も含み、これは、患者に直接影響を及ぼすか又は患者が目撃したような外傷性事象の記憶により引き起こされた不安の形である。この障害は通常、強姦、暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、航空機墜落事故、人質状態、又は死の収容所を含む、外傷性事象の生存者が罹患する。苦痛は、航空機墜落事故又は集団発砲時の救助員、悲惨な事故の目撃者、又は愛する者を突然失った者も罹患することがある。PTSDの治療は、認知-行動療法、集団精神療法、並びにクロナゼパム、ロラゼパム及び選択的セロトニン再取込みインヒビター、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム及びフルボキサミンなどによる薬物療法を含む。これらの薬物療法は、鬱病に加え、不安症の制御を補助する。曝露療法の様々な形(例えば、系統的脱感作法及び情動洪水法)は全て、PTSD患者で使用されている。PTSDの曝露療法は、外傷の処理を促進することを目的とした、管理された条件下で、その外傷を繰返し軽減することに関連している。従って、外傷後ストレス障害を治療するための、より良い医薬品が必要とされている。
【０１４４】
気分及び感情障害は、単極性鬱病及び双極性気分障害を含む、大きい疾患群に収まる。これらの疾患は、3種の化合物の主要クラスにより治療される。第一群は、ヘテロ環式抗鬱薬(HCA)である。この群は、周知の三環系抗欝薬を含む。気分障害の治療に使用される化合物の第二群は、特定の型の疾患に使用されるモノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)である。第三の薬物は、リチウムである。HCAの共通の副作用は、鎮静及び体重増加である。器質脳疾患を伴う高齢患者においては、HCAの副作用は、鎮静及び行動上の症状も含む。MAOI使用の主な副作用は、食事及び薬物の相互作用から生じる。リチウム使用からの良性の副作用は、体重増加、嘔吐、下痢、多尿、多渇症、及び振戦を含むが、これらに限定されるものではない。リチウムの毒性副作用は、難治性頭痛、精神錯乱を含み、及び鎮静及び不整脈につながることがある。従って、副作用がより少ない物質又は食品もしくは他の薬物との相互作用がより少ない物質が有用であろう。
【０１４５】
境界性人格障害は、双極性障害程は知られてはいないが、より一般的である。境界性人格障害のヒトは、情動調節障害に罹患している。鬱病又は思考歪曲のような、具体的症状の治療には、医薬物質が有用である。
【０１４６】
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染の結果である。このウイルスは、選択された細胞を攻撃し、及び免疫、神経及び他のシステムの適切な機能を損なう。HIV感染は、思考困難、さもなければAIDS痴呆複合症として知られているものなどであるが、これらに限定されるものではない、他の問題点も引き起こす。従って、AIDS患者の錯乱及び精神的衰弱を軽減する薬物が必要である。
【０１４７】
筋萎縮性側索硬化症は、Lou Gehrig疾患としても知られているが、脳及び脊髄の特定の神経細胞が次第に変性し、随意運動の制御に負に影響する運動神経疾患として知られている障害のクラスに属している。現在、患者は、その症状の一部の治療を受け、及びリルゾールが患者の生存期間を延長することが示されているが、筋萎縮性側索硬化症の治療法はない。従って、本疾患を治療するための医薬物質の必要性がある。
【０１４８】
外傷性脳損傷は、頭部への突然の物理的攻撃により脳が損傷された場合に生じる。外傷性脳損傷の症状は、錯乱及び他の認知の問題を含む。従って、錯乱及び他の認知の問題の症状に対処する必要がある。
【０１４９】
脳腫瘍は、頭蓋内側に認められる組織の異常な増殖である。手術、放射線療法、及び化学療法を使用し、腫瘍を治療するが、関連症状に対処する他の物質が必要である。従って、行動及び認知の問題の症状に対処する必要性が存在する。
【０１５０】
ダウン症患者は、その細胞の全て又は少なくとも一部において、染色体21番に過剰な決定的部分がある。ダウン症の成人は、アルツハイマー病-型痴呆のリスクがあることが分かっている。現在、証明されたダウン症治療はない。従って、ダウン症に関連した痴呆に対処する必要性が存在する。
【０１５１】
脳のある領域における神経の遺伝的にプログラムされた変性は、ハンチントン病を引き起こす。ハンチントン病の初期症状は、気分変動、又は新しいことの学習もしくは事実の記憶のトラブルを含む。ハンチントン病の症状の治療に使用されるほとんどの薬物は、疲労、不穏、又は異常興奮性などの副作用を有する。現在、ハンチントン病の進行を停止又は逆行する治療は存在しない。従って、副作用がより少ない症状に対処する医薬物質が必要である。
【０１５２】
レヴィー小体痴呆は、脳のある領域に認められるレヴィー小体として知られている異常な構造に関連した、神経変性障害である。レヴィー小体痴呆の症状は、エピソード性のせん妄を伴う変動する認知障害を含むが、これらに限定されるものではない。現在、治療は、パーキンソニズム及び精神病の症状の対処に関連している。しかし、振戦及び筋肉運動の喪失を制御する医薬品が、レヴィー小体痴呆の基礎となる疾患を実際に強調している。従って、レヴィー小体痴呆を治療するための医薬物質が必要である。
【０１５３】
パーキンソン病は、振戦、運動機能低下、及び筋強剛を特徴とする神経障害である。現在、本疾患の進行を止める治療はない。従って、パーキンソン病に対処するための医薬物質が必要である。
【０１５４】
遅発性ジスキネジーは、従来の抗-精神病薬の使用に関連している。本疾患は、唇及び舌のしわ寄せ(puckering)並びに／又は腕及び脚の捻れ運動(writhing)により最も頻繁に顕在化される、不随運動を特徴としている。遅発性ジスキネジーの発症率は、従来の抗-精神病薬を服用している患者間で、1年の薬物曝露につき約5％である。本疾患患者の約2％において、遅発性ジスキネジーは、重度の異常姿勢である。現在、遅発性ジスキネジーの一般化された治療はない。更に、基礎となる問題点のために、作用-原因薬物の除去が、常に選択肢とはならない。従って、遅発性ジスキネジーの症状に対処する医薬物質が必要である。
【０１５５】
ピック病は、知性、記憶及び言語の障害が結果的症状であるような、社会的技能の緩徐な進行性衰退及び人格の変化である。共通の症状は、記憶喪失、意欲減退、思考又は集中の困難、及び言語障害である。現在、ピック病の特異的治療又は治療法はないが、一部の症状は、コリン作用性及びセロトニン-追加刺激する抗欝薬により治療することができる。加えて、抗精神病薬の薬物療法は、妄想又は幻覚を経験しているFTD患者の症状を緩和することがある。従って、社会技能の衰退及び人格の変化を治療し、並びに副作用の少ないその症状に対処するための医薬物質が必要である。
【０１５６】
神経性過食及び神経性食欲不振を含む、食事疾患に関連した摂食障害は、神経生理学的経路に関連している。神経性食欲不振は、患者がプログラムに参加しないか又はプログラム参加後に継続しないために、治療が困難である。現在、重度の神経性食欲不振に罹患したヒトについての有効な治療はない。認知行動療法が、神経性過食症に罹患した患者を補助するが；しかし、反応率は、わずかに約50％であり、現在の治療は情動調節に適切に対処していない。従って、摂食障害の基礎となる疾患の神経生理学的問題に対処するための医薬物質が必要である。
【０１５７】
喫煙は、長年大きい公衆衛生問題として認められてきた。しかし、健康上の有害性の公の警告にもかかわらず、喫煙習慣は、極めて持続性であり及び途絶が困難である。多くの利用可能な治療法が存在するが、依然人々は喫煙を継続している。経皮的ニコチン投与、又はチューインガム基剤は、一般的治療である。しかし、ニコチンは、体内で非常に多数の作用があり、その結果多くの副作用を生じ得る。タバコの消費を減らす又は排除する点で喫煙者を補助するための、都合良く比較的容易な方法を長く支持している必要性及び要求の両方が存在することは明らかである。ある種のニコチン受容体のみを選択的に刺激することができる薬物は、禁煙プログラムにおいて有用であろう。
【０１５８】
禁煙プログラムは、選択された薬物の経口投与に関連している。この薬物は、錠剤の形状であることができる。しかし一日の間に一連の増分用量の投与による、活動時間におよぶ一日量の投与が好ましい。このような投与の好ましい方法は、その中に薬物が分散されたロゼンジ、トローチ剤、又はチューインガムの緩徐な溶解である。ニコチン耽溺を治療する別の薬物は、ザイバンである。これは、ガム及び貼付剤のように、ニコチンの置換はしない。むしろこれは、脳の他の領域に作用し、その有効性は、禁煙しようと努力している人々におけるニコチンの渇望又はタバコ使用に関する思考を制御することを補助する。ザイバンは、非常に有効ではなく、及び禁煙しようとしている喫煙者を補助するのに、有効な薬物が必要である。これらの薬物は、皮膚用貼付剤により、経皮的に投与することができる。場合によっては、これらの薬物は、特に持続放出処方が使用される場合、皮下注射することができる。
【０１５９】
薬物使用及び依存は、複合現象であり、これは単独の定義にまとめることはできない。様々な薬物は、異なる作用を有し、その結果依存性が異なる。薬物依存性は、ふたつの基本的原因があり、すなわち耐性及び生理的依存性である。耐性は、使用者が、当初はより小用量で達成された作用を生じるために、次第により大きい用量を摂取しなければならない場合に存在する。生理的依存性は、使用者が、薬物に対する生理的順応の状態を発症した場合に存在し、そこには薬物を最早摂取しなくとも、禁断(離脱)症候群が存在する。禁断症候群は、薬物が中断された場合又はアンタゴニストが細胞受容体上のその結合部位から薬物と置き換わり、これによりその作用が中和される場合のいずれかに発生することができる。薬物依存は、常に生理的依存を必要とするものではない。
【０１６０】
加えて薬物依存は、精神的依存、すなわち、薬物を摂取した際の喜び又は満足の感情に関連することが多い。これらの感覚は、使用者を、薬物経験の反復又は薬物が剥奪されることの不満の回避に導く。ニコチン、ヘロイン及びアルコールのような、強力な肉体的依存を生じる薬物は、しばしば乱用され、その依存パターンを破ることは困難である。依存を生じる薬物は、CNSに対し作用し、一般には、不安及び緊張を低下し；意気昂揚、多幸感、又は他の喜びの気分変化を生じ；使用者に、精神的及び肉体的能力の増大感を提供し；又は、何らかの喜ばしい方法で知覚認識を変更する。通常乱用される薬物の中には、エチルアルコール、オピオイド、抗不安薬、催眠薬、大麻(マリワナ)、コカイン、アンフェタミン、及び幻覚薬がある。薬物-中毒患者の現在の治療は、行動療法及び薬物療法の組合せに関与することが多い。メサドン又はLRAM(レボ-α-アセチル-メタドール)などの薬物療法は、麻薬中毒に関連した禁断症状及び薬物渇望を抑制するのに有効であり、従って違法薬物の使用を低下し、並びに個人が治療に留まる機会を改善する。麻薬乱用の主に医療により支援された離脱法は、患者を、より軽い禁断症状を生じる同等の薬物に転換し、その後次第に代替薬物を減らしていく。最も頻繁に使用される薬物療法は、メサドンの1日1回経口摂取である。患者は、禁断のより重症の徴候を防止する最低用量から開始され、その後この用量は、次第に減量される。代用品は、鎮静薬からの離脱のためにも使用することができる。患者は、ジアゼパム又はフェノバルビタールのような、長期作用性鎮静薬に転換することができ、これらはその後次第に減量される。
【０１６１】
ジル・ド・ラ・ツレット症候群は、遺伝性神経障害である。この障害は、チックと称される制御不可能な発声音及び不随意運動により特徴付けられる。この症状は一般に、年齢18歳以前の個人において顕在化する。運動障害は、単純なチックで始まり、これは呼吸器及び声帯のものを含む多系統性チックへと進行する。声帯チックは、うめき声(grunting)又は吠えるようなノイズとして始まり、強迫発話(compulsive utterances)に関連する。汚言症(不随意の悪口発話)は、患者の50％において生じる。重症のチック及び汚言症は、生理的及び社会的に障害である。チックは、ミオクローヌスよりもより複雑になる傾向があるが、舞踏病性運動よりも流暢さが少なく、これより識別することができる。この患者は、数秒又は数分間はこれらを随意に抑制することができる。
【０１６２】
現在、単純なチックは、ベンゾジアゼピンにより治療されることが多い。単純なチック及び複雑なチックについて、クロニジンを使用することができる。クロニジンの長期使用は、遅発性ジスキネジーを引き起こさず；その限定された有害作用は、高血圧である。より重症の症例において、ハロペリドールのような抗精神病薬を必要とすることがあるが、不快気分、パーキンソン症、静坐不能、及び遅発性ジスキネジーの副作用は、このような抗精神病薬の使用を制限する。この症候群を治療するための安全及び有効な方法が必要である。
【０１６３】
加齢黄斑変性(AMD)は、読書及び運転を含む「まっすぐな」活動に必要な鋭い中心視覚を生じることを補助する網膜の小さい領域である黄斑の一般的眼疾患である。AMD患者は、それらの明確な中心視覚を失う。AMDはふたつの形があり：ウェット型及びドライ型である。ドライ型AMDにおいて、黄斑内の光覚(light-sensing)細胞はゆっくりと破壊される。現在ドライ型AMDの治療法はない。ウェット型AMDにおいて、ドライ型AMDのように黄斑の下側に成長する新生の脆弱な血管が悪化し、これらの血管は、血液及び体液を漏出し、黄斑に迅速な損傷を引き起こすことが多く、これは急激な中心視覚の喪失につながる。レーザー手術は、ウェット型AMDの一部の症例を治療することができる。従って、AMDに対処する医薬物質の必要性が存在する。
【０１６４】
疾患群内の緑内障は、眼圧の上昇から生じ、視神経円板の病理変化及び視野に負の作用を引き起こす。緑内障の治療のための薬物療法は、眼圧を低下するための、眼に侵入する体液量を減少するか、又は眼からの体液排出を増大するかのいずれかである。しかし、現在の薬物は、長期間作用しないか又は副作用を引き起こすという欠点を有し、そのため眼科医は他の薬物を処方するか、又は使用される薬物の処方を変更するかのいずれかを行わなければならない。緑内障を顕在化する問題点に対処するための安全及び有効な方法が必要である。
【０１６５】
緑内障の虚血期間は、エクサイトキシン性アミノ酸の放出及び一酸化窒素シンターゼの誘導型(iNOS)の刺激を引き起こし、神経変性につながる。α7ニコチン性アゴニストは、異常興奮性を鈍らせるGABAのような阻害性アミノ酸の放出を刺激することもできる。α7ニコチン性アゴニストは、神経細胞体に対し直接神経保護することもある。従って、α7ニコチン性アゴニストは、緑内障において神経保護的である可能性を有する。
【０１６６】
疼痛に悩むヒトは、疼痛に罹患した「テリブル三徴候」と称されるものを有することが多く、その結果不眠及び悲嘆を生じ、これらは全ての個人及び個人の家族をひどく悩ませる。疼痛は、様々な形でそれ自身顕在化し、これは全ての重症度の頭痛、腰痛、神経痛、並びにその存在から関節炎及び癌のような他の不快から又はそれを根絶するための療法からの疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。疼痛は、慢性(数ヶ月又は数年持続する疼痛)又は急性(損傷の可能性及び治療の必要性をヒトに知らせるための短期間の即座の疼痛)のいずれかであることができる。疼痛に悩むヒトは、個別の療法に異なるように反応し、成功の程度が異なる。疼痛を治療する安全及び有効な方法が必要である。
【０１６７】
最後に、本発明化合物は、定型及び非定型の抗-精神病薬(同じく抗精神病物質とも称される)との併用療法において使用することができる。本発明の全ての化合物は、医薬組成物を調製するために、有用であり、及び互いに組合せて使用することもできる。このような組合せ療法は、抗-精神病薬の有効量を低下し、これにより抗-精神病薬の副作用を軽減する。本発明の実践において使用することができるいくつかの定型抗-精神病薬は、ハルドールである。一部の非定型抗-精神病薬は、ジプラシドン、オランザピン、レスペリドン、及びクエチアピンを含む。
【０１６８】
式Iの化合物は、反応経路1に示されたように調製することができる。この種の化合物の調製の重要な工程は、活性化剤の存在下での、アミノ-アザ二環式部分の、必要な酸塩化物(Lv＝Cl)、混合された無水物(例えば、Lv＝ジフェニルホスホリル、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニル、又は一般式O-C(O)-RLVのアシルオキシ(式中RLVは、フェニル又はt-ブチルを含む。))、又はカルボン酸(Lv＝OH)とのカップリングである。適当な活性化剤は当該技術分野において周知であり、例えば、Kiso, Y.、Yajima, H.の「Peptides」、39-91頁、サンディエゴ、CA、Academic Press社(1995)を参照し、並びにカルボジイミド、ホスホニウム及びウロニウム塩(HATUなど)を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６９】
【化２３】
2005525357.tif 000024
一般に、この酸は、HATUを用いて活性化されるか、もしくはDPPAを使用することによりアシルアジドに転換されるか、もしくはTEAの存在下、溶媒としてCH2Cl2又はCHCl3を用いビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリドでの処理により混合された無水物に転換される。R6がtert-ブチルオキシカルボニル(ここでアザビシクロはVIIである)場合、7-アザ基の脱保護は、メタノールなどの適当な溶媒中で酸性条件下で、都合良く達成することができる。
【０１７０】
好ましくは、アザビシクロIII、アザビシクロIV及びアザビシクロVIIについて、酸は、TEAの存在下、溶媒としてCH2Cl2又はCHCl3を用い、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリドによる処理により、混合された無水物へ転換される。得られた無水物溶液は、ストレートで(neat)又は溶媒としてDMFもしくは水性DMFを使用し添加された適当なアザビシクロ部分と直接反応される。場合によっては、エステル(LvはOMe又はOEtである)は、還流メタノール又はエタノール中でアミンと直接反応し、式Iの化合物を生じることができる。
【０１７１】
適当なアミンは、アミンが酸性塩の形である場合は、TEAと反応され、及び適当な無水物又はアジドの溶液に添加され、所望の最終化合物を得る。場合によっては、エステル(LvはOMe又はOEtである)は、還流メタノール又はエタノール中でアミンと直接反応し、式Iの化合物を生じることができる。
【０１７２】
置換された?-ナフトエ酸は、いくつかの公知の方法により調製され、重要でない変化を生じる(反応経路2-4)。実施例2、3及び4において必要な酸は、Kehrらの方法に従い必要なナフトールから合成される(Kehr, C.；Neidlein, R.；Engh, R.A.；Brandstetter, H.；Kucznierz, R.；Leinert, H.；Marzenal, K.；Strein, K.；von der Saal, W.、Helv. Chim. Acta、80: 892 (1997)、しかしトリフラートのニトリルへの転換条件は、Tschaen, D.M.ら、Syn. Comm.、24:887 (1994)がこれらの例の中でより有効である。)。このナフトールは、アリールスルホンイミドにより塩基の存在下でトリフラート(trilate)に転換される。トリフラートのシアン化は、シアン化亜鉛の存在下でパラジウム触媒の作用により達成される。得られたニトリルの水酸化カリウムによる加水分解は、ナフトエ酸を生じる。
【化２４】
2005525357.tif 000025
【０１７３】
実施例5及び6に必要なこれらの酸は、反応経路3に示されたようにメトキシナフトニトリルから構成される。このメチルエーテルは、ジクロロメタン中三臭化ホウ素により除去される。メチルエーテルの脱メチル化の条件は、当該技術分野において周知である(例えば、Greene, T.W.；及び、Wuts, P.G.M.、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience社：ニューヨーク、1991；146-149頁、及びその中の参考文献参照)。得られるアルコールは、水素化ナトリウムのような塩基、その後臭化ベンジルと反応し、ベンジルエーテルを生じる。フェノールのベンジル化の条件も、当該技術分野において周知である(例えばGreene, T.W.；及びWuts, P.G.M.、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience社：ニューヨーク、1991；156頁、及びその中の参考文献参照)。実施例6について、必要なヒドロキシ酸は、触媒として炭素に担持されたパラジウム及び1,4-シクロヘキサジエンを使用する、触媒転移による水素化による、対応するベンジルエーテルの除去により、合成される。
【化２５】
2005525357.tif 000026
【０１７４】
実施例7において、前述のトリフラート中間体は、3-アミノキヌクリジンの存在下でのパラジウム触媒されたカルボニル化により、所望のカルボン酸アミドに直接転換される(Hammarbergら、J. Med. Chem、43:2827-2850 (2000)、反応経路4)。
【化２６】
2005525357.tif 000027
【０１７５】
実施例13及び14の置換されたイソキノリンカルボン酸は、反応経路5に示されたように、対応するフタル酸から合成される。フタル酸は、Fisherエステル化条件下でジエステルに転換され、LAHによりジオールに還元され、その後酸化されて、Swern条件下でジアルデヒドになる(Faroq, O.、Synthesis、1035-1036 (1994))。ジアルデヒドが、ホスホノグリシネート試薬により処理され、イソキノリン環を形成する(Hiebl, J.；ら、Tet. Lett、40:7935-7938 (1999)；Zoller, U.；Ben-Ishai, D.、Tetrahedron、31:863-866 (1975)、Schmidt, U,；Lieberknecht, A.；Wild, J.、Synthesis、53-60 (1984))。エステルの水酸化カリウムによる加水分解は、当該技術分野において周知であり、イソキノリンカルボン酸を生じる。
【化２７】
2005525357.tif 000028
【０１７６】
当業者は、未置換の3-アミノキヌクリジン(R2はH)の反応について説明された方法が、置換された化合物(R2はH以外)に同等に適用できることを認めるであろう。ある6-置換された-[2,2.2]-3-アミン(アザビシクロI)は、当該技術分野において公知である。R2はキヌクリジンのC-6位であり及びH以外である化合物の調製は、Acta Pol. Pharm.、179 (1981)に説明されている。ある種の2-置換された-[2.2.2]-3-アミン(アザビシクロI)は、当該技術分野において公知である。R2はキヌクリジンのC-2位であり及びH以外である化合物の調製は、J. Med. Chem.、78:587 (1975)に説明されている。
【０１７７】
あるいは、アザビシクロIのアミン前駆体(R2はH以外)を得ることができるいくつかの方法が存在する。以下に引用された反応経路は、R2はキヌクリジンのC-6位である化合物に関するものであるが、当業者は、同じくC-2位に置換を伴うキヌクリジンを得ることができるであろう。置換された-[2.2.2]-3-アミンは、当業者に公知の方法による、対応する置換された-3-キヌクリジノンのオキシム又はイミンの還元により、調製することができる(J. Labelled Compds. Radiopharm.、53 (1995)；J. Med. Chem.、988 (1998)；Synth. Commun.、1895 (1992)；Synth. Commun.、2009 (1996)参照)。あるいは、置換された-[2.2.2]-3-アミンは、置換された-3-ヒドロキシキヌクリジンから、Synth. Commun.、1895 (1995)に説明されたような、Mitsunobu反応、それに続く脱保護により調製することができる。あるいは、置換された-[2.2.2]-3-アミンは、J. Med. Chem.、587 (1975)に記されたような、置換された-3-ヒドロキシキヌクリジンの対応するメシラート又はトシレートへの転換、それに続くアジ化ナトリウムによる置換及び還元により調製することができる。
【化２８】
2005525357.tif 000029
【０１７８】
2-置換された-3-キヌクリジノン(R2は、置換されたアルキル又はシクロアルキルである)は、公知の手法(Tett. Lett.、1015 (1972)；J. Am. Chem. Soc.、1278 (1994)；J. Am. Chem. Soc.、4548 (1989)；Tetrahedron、1139 (2000)参照)により調製することができる。2-置換された-3-キムクリジノン(R2は、アリールである)は、J. Am. Chem. Soc.、1473 (1999)及びJ. Am. Chem. Soc.、1360 (2000)に説明されたような、パラジウム触媒されたアリール化により調製することができる。6-置換された-3-キヌクリジノンは、公知の手法により調製することができる(J. Gen. Chem, Russia、3791 (1963)、J Chem. Soc. Perkin Traps. I、409 (1991)、J. Org. Chem.、3982 (2000)参照)。
【０１７９】
当業者は、未置換の3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(R2＝H)の反応について説明された方法が、置換された化合物(R2[≠?]H)についても同じく適用できることを認めるであろう。アザビシクロIIがC-2位に置換を有する場合、化合物は、以下に示されるようにTetrahedron、53:11121 (1997)に説明された手法を用い、適当に置換されたニトロアルコールから調製することができる。ニトロアルコールを合成する方法は、当該技術分野において周知である(J. Am. Chem. Soc.、69:2608 (1947)参照)。下記反応経路は、本明細書に詳細に説明された、ビス(ヒドロp-トルエンスルホン酸)塩としてのエキソ-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成の修飾であり、いかにしてこれらのアミン前駆体を得るかを示している。所望の塩は、標準手法を用いて作成することができる。
【０１８０】
【化２９】
2005525357.tif 000030
【０１８１】
【化３０】
2005525357.tif 000031
【０１８２】
アザビシクロII(R2はC-6位でH以外である)について、化合物は、同じく本明細書に詳細に説明された、ビス(ヒドロp-トルエンスルホン酸)塩としてのエキソ-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成において説明された中間体の修飾により調製することができる。例えば、Int6は、Tetrahedron、55:13899 (1999)に説明された手法を用い、アルデヒドへ酸化し、及び有機金属試薬で処理し、Int20を提供することができる。Int20は、ビス(ヒドロp-トルエンスルホン酸)塩としてのエキソ-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成について説明された方法を用い、アミンへ転換することができる。一旦アミンが得られたならば、所望の塩は、標準手法により作成することができる。
【化３１】
2005525357.tif 000032
【０１８３】
使用される反応経路は、エキソ-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの生成に関するものである。しかし、考察された修飾は、エンド異性体の作成にも適用できる。
当業者は、未置換の1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン又は1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-アミン(R2＝H)の反応について説明された方法が、置換された化合物(R2[≠?]H)に同じく適用できることも認めるであろう。R2置換基は、標準のアルキル化化学により、当業者に公知であるように導入することができる。1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又は1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オンの、0℃〜-78℃の範囲の、THF又はエーテルのような溶媒中のLDA(リチウムジイソプロピルアミド)のような立体的に込み合った塩基への曝露、その後のアルキル化剤(R2Lv、ここでLv＝Cl、Br、I、OTなど)の添加は、約0℃〜rtに温め、水性後処理の後、所望の化合物を異性体混合物として提供するであろう。クロマトグラフィー分離(フラッシュ、HPLC、又はキラルHPLC)は、所望の精製されたアルキル化されたケトンを提供するであろう。これらから、オキシムの形成及びそれに続く還元は、所望の立体異性体を提供するであろう。
【化３２】
2005525357.tif 000033
(式中、Lvは、-CH2Ph、-CH(Me)Ph、-OH、-OMe、又は-OCH2Phであることができる。)。
【０１８４】
アザビシクロV及びアザビシクロVIに関する各アミン前駆体は、当業者に公知の方法(J. Labelled Compds. Rodiopharm.、53-60 (1995)、J. Med. Chem.、988-995 (1998)、Synth. Commun.、1895-1911 (1992)、Synth. Commun.、2009-2015 (1996)参照)により、対応するN-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタノンのオキシム又はイミンの還元により調製することができる。オキシムは、N-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンの、塩基存在下での塩酸ヒドロキシルアミンによる処理により調製することができる。イミンは、N-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタノンの、脱水条件下での第一級アミンによる処理により調製することができる。N-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンは、公知の手法により調製することができる(Tet. Lett.、1419-1422 (1999)、J. Med. Chem.、2184-2191 (1992)、J. Med. Chem.、706-720 (2000)、J. Org. Chem、4602-4616 (1995)参照)。
【０１８５】
当業者には、必要なカルボン酸は、文献の手法による合成又はそれらのわずかな改変により得ることができることは明らかであろう。
【０１８６】
アミン
N-(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミンジヒドロクロリド(2S-メチル-2.2.2-アミン)の調製：
2-メチルキヌクリジン-3-オンの調製
塩酸2-メチレン-3-キヌクリジノン二水和物(27.18g, 0.1296mol, 1eq)及びK2CO3(86.0g, 0.6213mol, 4.8eq)の混合物を、水130mL及びCH2Cl2 250mLに溶解し、激しく攪拌した。3日後、これらの層を分離し、水層を、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し及び濃縮し、2-メチレンキヌクリジン-3-オンを、黄色油状物として17.8g(100％)得た。C8H11NOのMS (ESI)、m/z 138.1 (M+)。
【０１８７】
2-メチルキヌクリジン-3-オンの調製
2-メチレンキヌクリジン-3-オン(17.8g, 0.1296mol, 1eq)を、Parr水素化ボトル内でMeOH 40mLに溶解した。10％Pd/C(0.57g)のTHFスラリーを添加した。この混合物を、45分間、45psi(3.1x105Pa)で水素化し、必要ならば最充填した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトを、過剰なMeOHで洗浄した。この溶液を濃縮し、固形物及び黄色の油状物を得た。この混合物をエーテルに溶解し、濃縮し、2-メチルキヌクリジン-3-オン16.2g(90％)を生じた。C8H13NOのMS (ESI)、m/z 140.2 (M+)。
【０１８８】
(3E/Z)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンオキシム塩酸塩の調製
2-メチルキヌクリジン-3-オン(39.59g, 0.2844mol, 1eq)及び塩酸ヒドロキシルアミン(20.0g, 0.2878mol, 1.01eq)を、無水EtOH 170mLに溶解した。この混合物を、透明な溶液が出現するまで(約20分間)還流下で加熱し、その後直ぐに白色沈殿が形成された。この反応液を冷却し、一晩静置した。混合物を、氷浴で冷却し、固形物を濾過し、乾燥し(ハウス真空)、(3E/Z)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンオキシム塩酸塩46.4gを得た。第二の収穫物2.4gも得た。全体の収量は48.8g(90％)であった。2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンオキシム塩酸塩は、オキシム異性体の4:1混合物であった。C8H14N2OのMS(ESI)、m/z 154.8 (M+)。部分的1H NMR (400 MHz, DMSO) [δ?] 4.39 (0.2H), 4.29 (0.8H), 1.57 (0.6H), 1.47 (2.4H)。
【０１８９】
trans 2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミン二塩酸塩の調製
ナトリウムn-プロポキシド(5.5gナトリウム(0.24mol)及び100mL n-プロパノールから調製)の溶液を、n-プロパノール150mL中の(3E/Z)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンオキシム塩酸塩(45.8g, 0.24mol, 1eq)の懸濁液に滴下した。添加が完了した後、n-プロパノール250mLを添加し、この混合物を還流下で加熱した。ナトリウム(55.2g, 2.40mol, 10eq)を還流混合物へ少しずつ添加した。この混合物を、還流下で一晩加熱した。約14h後、混合物を冷却し、水を添加し、これらの層を分離した。n-プロパノール層はブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。一緒にした水層を、CHCl3で抽出し、乾燥した(MgSO4)。一緒にした乾燥した有機層を、濃HCl約70mLで処理した。この溶媒を真空で除去した。無水EtOHを添加し、溶媒を除去した。この順序で、白色固形物が形成されるまで、新鮮なEtOHで2〜3回繰り返した。無水EtOHを添加し、固形物を濾過し、乾燥し(真空炉、約60℃)、trans 3-アミノ-2-メチルキヌクリジン二塩酸塩36.5gを生じた。C8H16N2についてMS(ESI) m/z 141.3 (M+)。追加の物質は、母液から得る：7.8g(第2収穫物)及び1.5g(第3収穫物)；この物質は、trans及びcisの両異性体の混合物であった。
【０１９０】
4-クロロ-N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]ベンズアミドの調製
4-クロロ安息香酸(26.3g, 0.1681mol, 1.1eq)及びTEA(106mL, 0.764mol, 5eq)を、300mLのTHFに溶解する。ジフェニルホスホリルクロリド(32.0mL, 0.1681mol, 1.1eq)を滴下した。1h後、trans 2-メチルキヌクリジン-3-アミン二塩酸塩(32.6g, 0.1528mol, 1eq)を添加した。この混合物を、RTで一晩攪拌した。1N NaOH(約100mL)を添加し、pHを50％NaOH、及び約50g K2CO3でpH11に調節した。これらの層を分離した。水層を、CHCl3で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンに溶解し、濃縮し、4-クロロ-N-(2-メチル-l-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)フェニル-2-カルボキシアミドを明黄色の固形物として35.1g(82％)得た。このエナンチオマーを、5x50cm Chiralcel ODカラム上で、30℃で分離し、15％IPA/ヘプタン＋0.1％DEAにより、90mL/分で溶離し、ユートマー17.4g、約97％ee.を得る。p-TsOH塩を調製し、EtOH/EtOAcから再結晶する。[α?]25D＝+3°(c 0.96, メタノール)。HRMS (FAB)、C15H19ClN2O＋Hの計算値：279.1264、実測値：279.1272。
【０１９１】
N-(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミン二塩酸塩の調製
無水EtOH(70mL)及び濃HCl(70mL)中の4-クロロ-N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]ベンズアミド(17.2g, 61.7mmol)の溶液を、還流下で約64h加熱した。反応を、逆相HPLC (ZORBAX Eclipse XDB-C8, 4.6mmx15cm, 80:12:8 H2O/CH3CN/IPA)により、出発アミドの消失についてモニタリングした。溶媒を真空で除去した。残渣を、EtOHに溶解／懸濁し、溶媒を除去した(2回)。固形物を、沸騰しているEtOH中で懸濁し、濾過し、乾燥し(真空炉、約60℃)、N-(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミン二塩酸塩8.8g(67％)を白色固形物として得た。MS(EI) m/z 141.2 (M+)。
【０１９２】
1-アザビシクロ-2.2.1アミンの調製：
【化３３】
2005525357.tif 000034
工程A. 2-(ベンゾイルオキシ)-1-ニトロエタン(Int1)の調製
ベンゾイルクロリド(14.9mL, 128mmol)を、無水ベンゼン(120mL)中のニトロエタノール(9.2mL, 128mmol)の攪拌溶液に加えた。この溶液を、24hr還流し、その後真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン-EtOAc(80:20)による溶離は、Int1を白色固形物として生じた(収率68％)：1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8。
【０１９３】
工程B. E-4-(ベンジルアミノ)-2-ブタン酸エチル(Int2)の調製
E-4-ブロモ-2-ブタン酸エチル(10mL, 56mmol, 工業的純度)を、CH2Cl2 (200mL)のベンジルアミン(16mL, 146mmol)の攪拌溶液にrtで添加した。反応混合物を、15分間攪拌し、エーテル(1L)で希釈した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(3x)及び水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン-EtOAc(70:30)による溶離は、Int2を、透明な油状物として生じた(収率62％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.4-7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3。
【０１９４】
工程C. trans-4-ニトロ-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジン酢酸エチルエステル(Int3)の調製
EtOH (70mL)中のInt1 (6.81g, 34.9mmol)及びInt2(7.65g, 34.9mmol)の溶液を、rtで15h攪拌し、その後真空で濃縮した。残渣を、エーテル(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン-EtOAc(85:15)による溶離は、Int3を透明な油状物として生じた(収率76％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1, 3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2。
【０１９５】
工程D. trans-4-アミノ-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジン酢酸エチルエステル(Int4)の調製
EtOH (100mL)中のInt3 (3.28g, 11.2mmol)及びRaNi (1.5g)の混合物を、Parrボトルに入れ、水素大気(46psi(3.1x105Pa))下、rtで4h水素化した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を真空除去し、Int4を透明な油状物として生じた(収率100％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.3-7.2, 4.1, 3.6, 3.2, 3.0-2.9, 2.8, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2。
【０１９６】
工程E. trans-4-(1,1-ジメチルエトキシカルボニルアミド)-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジン酢酸エチルエステル(Int5)の調製
ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(3.67g, 16.8mmol)を、氷浴中で冷却したCH2Cl2 (30mL)中のInt4 (2.94g, 11.2mmol)の攪拌溶液に添加した。反応液を、rtに温め、一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン-EtOAc(80:20)で精製し、Int5を白色固形物として生じた(収率77％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.4-7.2, 5.1-4.9, 4.1, 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4, 2.3-2.1, 1.4, 1.3。
【０１９７】
工程F. trans (tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-(N-フェニルメチル)ピロリジン(Int6)の調製
LiAlH4粉末(627mg, 16.5mmol)を、-5℃の浴中の無水THF(125mL)中のInt5 (3.0g, 8.3mmol)の攪拌溶液に少量づつ添加した。混合物を、-5℃の浴で20分間攪拌し、その後水(0.6mL)、15％(w/v)水性NaOH(0.6mL)及び水(1.8mL)の順次添加により反応停止した。過剰な無水K2CO3を添加し、混合物を1h攪拌し、その後濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。EtOAcで溶離し、Int6を白色固形物として生じた(収率94％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1, 1.7, 1.5。
Int6は、DiacelキラルパックADカラムを用い、クロマトグラフィーにより分離することができるラセミ混合物である。こうして得られたふたつのエナンチオマーから、(+)-エナンチオマー[α]25D +35(c 1.0, MeOH)は、対応するエナンチオマー的に純粋なエキソ-4-S最終化合物を生じるのに対し、(-)-エナンチオマー[α]25D -34(c 0.98, MeOH)は、エナンチオマー的に純粋なエキソ-4-R最終化合物を生じる。本明細書に説明された方法は、Int6の(+)-エナンチオマーを使用し、エナンチオマー的に純粋なエキソ-4-S最終化合物を生じる。しかし使用した方法は、Int6の(-)-エナンチオマーにも同じように適用でき、本明細書に提供された方法に重大な変更を生じず、エナンチオマー的に純粋なエキソ-4-R最終化合物を得た。
【０１９８】
工程G. エキソ3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Int7)の調製
TEA(8.0g, 78.9mml)を、CH2Cl2 (50mL)中のInt6 (2.5g, 7.8mmol)の攪拌溶液に添加し、この反応液を氷水浴で冷却した。その後CH3SO2Cl (5.5g, 47.8mmol)を滴下し、混合物を氷水浴中で10分間攪拌した。得られた黄色混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、TLCにより水層に生成物が残留しなくなるまで、CH2Cl2で数回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮する。残渣は、EtOH(85mL)に溶解し、16h還流加熱した。反応混合物をrtに冷却し、Parrボトルに移し、10％Pd/C触媒(1.25g)で処理した。ボトルを、水素大気(53psi(3.7Pa))下に16h放置した。混合物をセライトを通して濾過し、新たな触媒(10％Pd/Cl, 1.25g)を添加した。加水分解を一晩継続した。このプロセスを、加水素分解が完了するまで、更に3回繰り返した。最終混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CHCl3-MeOH-NH4OH(90:9.5:0.5)で溶離し、Int7を白色固形物として生じた(収率46％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5。
【０１９９】
工程H. エキソ-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンビス(ヒドロ-para-トルエンスルホン酸)の調製
Para-トルエンスルホン酸一水和物(1.46g, 7.68mmol)を、EtOH(50mL)中のInt7 (770mg, 3.63mmol)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を、10h還流加熱し、その後rtに冷却した。この沈殿を、減圧濾過により収集し、冷EtOHで洗浄し、エキソ-[2.2.1]-アミンを白色固形物として得た(収率84％)：1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3-2.2, 1.9-1.8。
【０２００】
ビス(ヒドロpara-トルエンスルホン酸)塩としてのエンド-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(エンド-[2.2.1]-アミン)の合成：
【化３４】
2005525357.tif 000035
工程I. 5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル(Int10)の調製
無水EtOH(92.0mL, 1.58mol)を、無水トルエン(0.470L)中のカリウムエトキシド(33.2g, 395mmol)の機械的に攪拌している懸濁液に加えた。混合物が均一になった時点で、2-ピロリジノン(33.6g, 395mmol)を添加し、その後トルエン(98mL)中のオキサル酸ジエチル(53.1mL, 390mmol)の溶液を、添加用漏斗により添加した。添加が完了した後、トルエン(118mL)及びEtOH(78mL)を逐次添加した。この混合物を18h還流加熱した。混合物をrtに冷却し、水性HCl(6.0M溶液150mL)を添加した。混合物を機械的に15分間攪拌した。水層を、CH2Cl2で抽出し、一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、黄色残渣を得た。残渣をEtOAcで結晶化し、Int10を黄色固形物として得る(収率38％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11,4, 7.4, 4.3, 3.4, 2.6, 1.3。
【０２０１】
工程J. cis-3-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-4-カルボン酸エチル(Int11)の調製
氷酢酸中のInt10 (15g, 81mmol)及び炭素上の5％ロジウム(2.0g)の混合物を水素大気(52psi(3.6x105Pa))下に配置した。この混合物を、72時間振盪した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、Int11を白色固形物として得た(収率98％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3.3-3.2, 2.2, 1.3。
【０２０２】
工程K. cis-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-オール(Int12)の調製
Int11(3.7g, 19.9mmol)を固形物として、THF中のLiAlH4 (1.0M溶液80mL)の攪拌溶液に、氷水浴中で少量ずつ添加した。混合物をrtに温め、その後この反応液を、48h還流加熱した。混合物を、氷水浴中で冷却し、その後水(3.0mL, 170mmol)を滴下し、引き続きNaOH(15％(w/v)溶液3.0mL)及び水(9.0mL, 500mmol)を順次添加した。過剰なK2CO3を添加し、混合物を15分間激しく攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、Int12を黄色粉末として生じた(収率70％)：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.3, 4.1, 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3, 1.5, 1.3。
【０２０３】
工程L. cis-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(Int13)の調製
N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(3.04g, 12.2mmol)を、飽和NaHCO3水溶液(15mL)中のInt12 (1.6g, 12.2mmol)の攪拌溶液にrtで添加した。混合物を、rtで18h攪拌した。有機層と水層を分離した。水層を、エーテル(3X)で抽出した。一緒にした有機層を、無水K2CO3上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、Int13を黄色油状物として生じた(収率99％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1, 1.9-1.7, 1.4。
【０２０４】
工程M. cis-3-ヒドロキシ-4-[(4-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(Int14)の調製
para-トルエンスルホニルクロリド(1.0g, 5.3mmol)を、ピリジン(10mL)中のInt13 (3.6g, 5.3mmol)の攪拌溶液に、-15℃の浴中で添加した。混合物を4h攪拌し、その後HCl(6.0M溶液4.5mL)を添加した。CH2Cl2 (5mL)を添加した。有機層と水層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、Int14を無色の油状物として得た(収率78％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.8, 7.4-7.2, 5.1, 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3。
【０２０５】
工程N. エキソ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オール(Int15)の調製
EtOH(50mL)中のInt14 (3.6g, 8.6mmol)及び10％Pd/C触媒(500mg)の混合物を、水素大気下に配置した。混合物を16h振盪した。混合物をセライトを通して濾過した。固形NaHCO3 (1.1g, 13mmol)を濾液に添加し、混合物を油浴中で50℃で5h加熱した。溶媒を真空で除去した。残渣を、飽和K2CO3水溶液に溶解した。液-液抽出装置を使用する水層の連続抽出(18h)後、有機層を無水K2CO3で乾燥し、溶媒を真空で除去し、Int15を白色固形物として生じた(収率91％) ：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1。
【０２０６】
工程O. エンド-3-アジド-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Int16)の調製
氷-水浴中のトルエン-THF(50mL, 3:2)中のInt15 (1.0g, 8.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.0g, 11.5mmol)の混合物に、トルエン中のアジ化水素酸(約2M溶液15mL)の溶液及びトルエン(20mL)中のアザジカルボン酸ジエチル(1.8mL, 11.5mmol)の溶液を、連続添加した。この混合物をrtに温め、18h攪拌した。混合物を、1.0M HCl水溶液で抽出した。水層を、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層を廃棄した。水層のpHを、50％NaOH水溶液で9に調節した。水層を、CH2Cl2(3X)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CHCl3-Me0H-NH4OH (92:7:1)で溶離し、Int16を無色の油状物として生じた(収率41％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.1, 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5。
【０２０７】
工程P.エンド-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン ビス(ヒドロ-para-トルエンスルホン酸)の調製
EtOH (10mL)中のInt16 (250mg, 1.8mmol)及び10％Pd/C触媒(12mg)の混合物を、水素大気(15psi(1.0x105Pa))下に配置した。混合物を1h、rtで攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、及び濾液を真空で濃縮した。残渣を、EtOH (10mL)に溶解し、para-トルエンスルホン酸一水和物(690mg, 3.7mmol)を添加した。混合物を30分間攪拌し、沈殿を濾過した。沈殿を、冷EtOH及びエーテルで順次洗浄した。沈殿を真空で乾燥し、エンド-[2.2.1]-アミンを白色固形物として生じた(収率85％)：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, Z.4, 2.3, 2.1。
【０２０８】
エキソ-tert-ブチル(1S, 2R, 4R)-(+)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート(7-アザ-[2.2.1]-アミン)の調製:
【化３５】
2005525357.tif 000036
3-ブロモ-プロピオン酸メチルの調製：
プロピオン酸メチル(52ml, 0.583mole)を、アセトン1,700ml中の再結晶したN-ブロモ-スクシンイミド(120g, 0.674mole)と、窒素下で一緒にした。この溶液を、希釈していない単独ロットの硝酸銀(9.9g, 0.0583mole)で処理し、この反応液を6h、RTで攪拌した。アセトンを、減圧下で除去し(25℃, 浴温度)、灰色スラリーを提供した。このスラリーを、ヘキサン2x200mlで洗浄し、灰色固形物を、濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、95gの淡黄色油状物の残渣を得た。粗物質を、減圧(65℃, 約25mmHg)下の短い経路でドライアイス／アセトン冷却した受け器へと蒸留し、3-ブロモ-プロピオン酸メチル83.7g (88％)を淡黄色油状物として得た。分析、C4H3BrO2の計算値：C, 29.48；H, 1.86、実測値：C, 29.09；H, 1.97。
【０２０９】
7-tert-ブチル 2-メチル 3-ブロモ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2,7-ジカルボキシラートの調製
3-ブロモ-プロピオン酸メチル(83.7g, 0.513mole)を、N-t-ブチルオキシ-ピロール(430ml, 2.57mole)に窒素下で添加した。暗色混合物を、90℃浴で30h加熱し、冷却し、過剰なN-t-ブチルオキシ-ピロールのバルクを、ドライアイス／アセトン凝縮器を用い、真空で除去した。暗色油状の残渣を、1kgシリカゲル(230-400メッシュ)上のクロマトグラフィーで、0〜15％EtOAc/ヘキサンで溶離した。適当な画分を一緒にし、濃縮し、97g(57％)の7-tert-ブチル 2-メチル 3-ブロモ-7-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-2,5-ジエン-2,7-ジカルボキシラートを、暗黄色油状物として得た。HRMS (FAB)、C13H16BrNO4+Hの計算値: 330.0347、実測値330.0335 (M+H)+。
【０２１０】
(+/-) エンド-7-tert-ブチル 2-メチル 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,7-ジカルボキシラートの調製
7-tert-ブチル 2-メチル 3-ブロモ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2,7-ジカルボキシラート(97g, 0.294mole)を、PARKボトルに入った無水EtOH 900ml中の10％Pd/C(6.8g)に添加した。この懸濁液を、水250ml中のNaHCO3(25g, 0.301mole)溶液で希釈し、この混合物を、50psi(3.4x105Pa)で2.5h水素化した。触媒を濾過により除去し、新たなEtOHで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、残渣を得た。この残渣を、1x200mlの飽和NaHCO3及びCH2Cl2 (4x100ml)の間で分配した。一緒にした有機層を、1:1の無水K2CO3/無水MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、(+/-)エンド-7-tert-ブチル 2-メチル 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,7-ジカルボキシラート72.8g(98％)を生じた。C14H22O4についてのMS(EI)、m/z:255 (M)+。
【０２１１】
(+/-)エキソ-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸の調製
(+/-)エンド-7-tert-ブチル 2-メチル 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,7-ジカルボキシラート(72.8g, 0.285mole)を、乾燥フラスコ中の無水MeOHの1000mlに、窒素下で溶解した。この溶液を、単独ロットの希釈しない固形NaOMe(38.5g, 0.713mole)で処理し、この反応液を、4h還流加熱した。混合物を、0℃に冷却し、水400mlで処理し、反応液を1h攪拌しながら、これをRTに温めた。混合物を、約400mlに真空で濃縮し、水性残渣のpHを、12N HClで、4.5に調節した。沈殿を収集し、乾燥した。褐色のわずかに粘着性の固形物を、ヘキサン中の60％エーテル2x100mlで洗浄し、乾燥し、エキソ-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸47g(68％)を、乳白色粉末として得た。HRMS (FAB)、C12H19NO4+Hの計算値：242.1392、実測値：242.1390 (M+H)+。
【０２１２】
(+/-)エキソ-tert-ブチル 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートの調製
(+/-)エキソ-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(32.5g, 0.135mole)を、乾燥フラスコ中の無水トルエン560ml中のTEA(24.4ml, 0.175mole)と窒素下で一緒にした。この溶液を、ジフェニルホスホリルアジド(37.7ml, 0.175mole)の滴下で処理し、20分間RTで攪拌させた。この混合物を、ベンジルアルコール(18.1ml, 0.175mole)で処理し、反応液を一晩50℃で攪拌した。混合物を冷却し、5％クエン酸2x250ml、水2x200ml、飽和炭酸水素ナトリウム2x200ml、及び飽和NaCl 2x100mlで連続抽出した。有機層を、無水MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、琥珀色油状物とした。この粗物質を、800gのシリカゲル(230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーで、15〜50％EtOAc/ヘキサンで溶離した。適当な画分を一緒にし、濃縮し、(+/-)エキソ-tert-ブチル 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート44g(94％)を青白色油状物として得た。：1H NMR (CDCl3) δ 1.29-1.60, 1.44, 1.62-2.01, 3.76-3.88, 4.10, 4.24, 5.10, 7.36 ppm。
【０２１３】
エキソ-tert-ブチル (1S, 2R, 4R)-(+)-2{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート及びエキソ-tert-ブチル(1R, 2S, 4S)-(-)-2{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートの調製
単離した(+/-)エキソ-tert-ブチル 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートを、分取的キラルHPLC(50x500mm Chiralcel OJカラム, 30℃, 70mL/min, 10/90(v/v)イソプロパノール/ヘプタン)で分離した。この分離は、エキソ-tert-ブチル (1S, 2R, 4R)-(+)-2{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート10.5g、及びエキソ-tert-ブチル-(1R, 2S, 4S)(-)-2{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート15.5gを生じた。
【０２１４】
2Rエナンチオマーを、エーテル12mlで、その後ヘキサン12mlで摩砕し(残存するジアステレオ及びエナンチオ不純物を除去するため)、乾燥し、精製したエキソ-tert-ブチル(7S, 2R, 4R)-(+)-2{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート9.5g(43％)を、99％エナンチオ過剰で得た。C19H26N2O4のMS (EI), m/z：346 (M)+。[α]25D=22, (c 0.42, クロロホルム)。
2Sエナンチオマーを、エーテル20mlで、その後ヘキサン20mlで摩砕し、精製したエキソ-tert-ブチル (1R, 2S, 4S)-(-)-2{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート14g(64％)を、99％エナンチオ過剰で得た。C19H26N2O4のMS (EI), m/z：346 (M)+。[α]25D=-23, (c 0.39, クロロホルム)。
【０２１５】
エキソ-tert-ブチル-(1S, 2R, 4R)-(+)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート(7-アザ-[2.2.1]-アミン)の調製
エキソ-tert-ブチル (1S, 2R, 4R)-(+)-2{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート(9.5g, 27.4mmol)を、500ml Parrボトルに入った無水EtOH 75ml中の10％Pd/C 950mgと一緒にした。反応混合物を、50psi(3.4x105Pa)で3h水素化し、触媒を濾過により除去し、フィルターケーキをMeOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣6.4gを得た。粗物質を、200gシリカゲル(230〜400メッシュ)上のクロマトグラフィーで、1％濃NH4OHを含有する7％CH3OH/CHCl3で溶離した。適当な画分を一緒にし、濃縮し、エキソ-tert-ブチル-(1S, 2R, 4R)-(+)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート5.61g(96％)を、青白色油状物として得た。C11H20N2O2のMS (EI), m/z：212 (M)+。[α?]25D=9, (c 0.67, クロロホルム)。
【０２１６】
1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンの調製：3R,5R-[3.2.1]-アミンの調製：
【化３６】
2005525357.tif 000037
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸：
【化３７】
2005525357.tif 000038
文献の手法(Nielsenら、J. Med. Chem、70-77 (1990))に従い、イタコン酸(123.17g, 946.7mmol)及び(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(122.0mL, 946.4mmol)の混合物を、160℃の油浴で4h加熱した(希釈せず)。冷却時、MeOH (〜200mL)を添加し、得られた固形物を濾過により収集した。固形物を、EtOH(〜700mL)で処理し、残存する溶媒が450mL以下となるまで、蒸気浴を用いて温めた。rtへ冷却後、固形物を収集し、乾燥し、白色結晶固形物として83.2gを生じた：[α?]25D=-80 (c 0.97, DMSO)。MS(EI) m/z 233 (M+), 233, 218, 160, 105, 104, 103, 91, 79, 78, 77。
共鳴3.59の欠如は、単独のジアステレオマーを示している。別のジアステレオマーは、最初のMeOH摩砕物から回収することができる。この物質の結晶化の試みは一般に、少量の(3RS)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸につながった。
【０２１７】
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン：
【化３８】
2005525357.tif 000039
Et2O(200mL)中の(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸(82.30g, 352.8mmol)の懸濁液を、Et2O(700mL)中のLiAlH4(17.41g, 458.6mmol)のスラリーへ少しずつ添加した。この混合物は、添加の途中で還流を開始した。この懸濁液を含む添加用漏斗を、Et2O(2x50mL)で洗浄し、混合物を50℃の油浴で更に2h加熱し、最初にrtに冷却し、その後更に氷浴で冷却した。混合物を、H2O(62mL)で慎重に処理した。得られた沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、廃棄した。濾液を濃縮し、黄色油状物とした。この油状物にEtOAcを添加した時に、固形物の形成が始まった。次にヘキサンを添加し、濾過により除去し、乾燥し、白色固形物として43.3gを生じた。[α?]25D=-71 (c 0.94, CHCl3)。 MS (EI) m/z 205 (M+), 191, 190, 128, 105, 91, 86, 84, 79, 77, 51。
【０２１８】
(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジン：
【化３９】
2005525357.tif 000040
クロロホルム(350mL)中の(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン(42.75g, 208.23mmol)の溶液を、N2下で還流加熱した。溶液を、クロロホルム(40mL)中の塩化チオニル(41.8mL, 573mmol)溶液の45分間にわたる滴下により処理した。この混合物を更に30分間攪拌し、冷却し、及び濃縮した。残渣を、H2O(〜200mL)で希釈し、1N NaOHをpH〜8(pH試験紙)となるまで添加した。少量の(〜50mL)飽和NaHCO3を添加し、この塩基性混合物を、EtOAc(3x400mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(クロロメチル)ピロリジンの赤-橙色の油状物46.51gを得た。Rf：0.50 (EtOAc-ヘキサン1:1)；MS (ESI+) m/z 224.2 (MH+)。この塩化物(46.35g, 208.0mmol)を、フラスコに移し、ジメチルスルホキシド(200mL)を添加し、この溶液をNaCN (17.84g, 363.9mmol)で処理した。混合物を、N2下で100℃の油浴で一晩加熱し、冷却した。褐色混合物を、H2O(300mL)に注ぎ、EtOAc (1000mLを一部ずつ)抽出した。一緒にした有機層を、H2O (6x〜50mL)、ブライン(〜100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し濃縮し、橙-赤色の油状物として40.61gを生じた。Rf：0.40 (EtOAc-PhCH3 1:1)。MS (ESI+) m/z 215.2 (M+H+)
【０２１９】
(3R)-メチル 1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテート：
【化４０】
2005525357.tif 000041
塩化アセチル(270mL, 3.8mol)を、冷却した(0℃)メタノール(1100mL)を含むフラスコに慎重に添加した。添加が完了した後、この酸性溶液を45分間攪拌し(0℃)、その後メタノール(200mL)中の(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジン(40.50g, 189.0mmol)を添加した。氷浴を取り外し、混合物を100h、rtで攪拌した。得られた懸濁液を濃縮した。水(〜600mL)を添加し、混合物を45分間攪拌し、その後〜700mL飽和NaHCO3水溶液の添加により、pHを調節した(塩基性とした)。混合物を、EtOAc (3x300mL)で抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、セライトを通して濾過し、濃縮し、橙-赤色の油状物36.86gを得た。MS (ESI+) m/z 248.2 (M+H+)
【０２２０】
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン塩酸塩：
【化４１】
2005525357.tif 000042
THF(265mL)中の(3R)-メチル 1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテート(25.72g, 104.0mmol)の溶液を、CO2／アセトン浴中で、N2下で冷却した。次に、ICH2Cl (22.7mL, 312.0mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。2.0Mジイソプロピルアミドリチウム(ヘプタン／THF／エチルベンゼン, 156mL, 312mmol)の溶液を、30分間かけてゆっくり添加した。この添加時に、内部温度は、最大-40℃に達した。1h後、飽和NH4Cl (100mL)を添加し、混合物をrtに温めた。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し及び濃縮した。得られた赤-褐色泡状物を、クロマトグラフィーにかけた(300g SiO2, CHCl3-Me0H-NH4OH (89:10:1)、その後CHCl3-MeOH (3:1))。生成物画分をプールし、濃縮し、(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリド(10.12g)の黄褐色泡状物を生じた。(MS (ESI+) m/z 230.1 (M+H+)。この泡状物(10.1g, 38mmol)を、MeOH (500mL)に溶かし、10％Pd(C)(3.0g)を添加し、混合物を一晩水素化した(45psi(3.1x105Pa))。混合物を濾過し、還元条件(9.1g, 10％Pd/C, 50psi(3.4x105Pa))に再度曝した。5h後、TLCは、(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドの消費を示した。この混合物を濾過し、濃縮し、摩砕し(最小iPrOH)、乳-白色固形物として、ふたつの収穫物で、(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン塩酸塩3.73gを得た：[α?]25D=33 (c 0.97, DMSO)。MS (EI) m/z 125 (M+)。
【０２２１】
(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン二塩酸塩：
【化４２】
2005525357.tif 000043
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン塩酸塩(3.64g, 22.6mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.04g, 29.4mmol)、及びエタノール(130mL)が入ったフラスコに、酢酸ナトリウム三水和物(9.23g, 67.8mmol)を添加した。混合物を3h攪拌し、濾過し、濃縮した。得られた白色固形物を、n-プロパノール(100mL)に溶解し、ナトリウム(〜13.6g, 618mmol)を、20〜25の部分に分けて添加した。反応物は自発的に還流を開始し、この反応液を油浴(100℃)中で加熱した。この添加は、〜20分で完了し、混合物は、〜40分後に固化した。油浴を取り外し、n-プロパノール(2x25mL)を添加し、残留している金属ナトリウムを溶解した。混合物を、H2O(100mL)の滴下により、慎重に反応停止した。飽和NaCl水溶液(20mL)を添加し、これらの層を分離した。有機層を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、新たに調製したMeOH/HClで処理し、濃縮した。得られた固形物を、EtOH 30mLで摩砕し、濾過し及び真空で乾燥し、白色固形物として3.51gを生じた：[α?]25D=-3 (c 0.94, DMSO)。MS (FAB) m/z 127 (MH+)。
【０２２２】
エンド-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン二塩酸塩(エンド-[3.2.1]-アミン)の調製：
【化４３】
2005525357.tif 000044
1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン塩酸塩(2.80g, 17.3mmol)、エタノール(25mL)、及び塩酸ヒドロキシルアミン(1.56g, 22.4mmol)の混合物を、酢酸ナトリウム三水和物(7.07g, 51.2mmol)で処理した。混合物を3h攪拌し、真空で蒸発させた。残渣を、CH2Cl2で希釈し、チャコールで処理し、濾過し蒸発させた。得られたオキシム(3.1mmol)を、酢酸(30mL)で処理し、PtO2(50mg)上で、12hかけて、50psi(3.4x105Pa)で水素化した。その後混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、最小量の水(6mL)に溶解し、pHを固形NaOHを用いて＞12に調節した。その後混合物を、酢酸エチル(4x25mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、エーテル性HClで処理し、蒸発させ、得られるエンド-[3.2.1]-アミンを生じた。
【０２２３】
3.2.2 アミンの調製：
【化４４】
2005525357.tif 000045
4-(2-オキソプロピリデン)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(Int101)の調製：
水素化ナトリウム(60％油分散体, 2.01g, 50.2mmol)を、ペンタン(3X)で洗浄し、無水THF(40mL)中に懸濁した。溶液を、0℃に冷却した後、(2-オキシプロピル)リン酸ジエチル(9.75g, 50.2mmol)を滴下した。添加が完了した後、溶液をrtに温め、30分間攪拌した。4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(5.0g, 25.1mmol)を少しずつ10分間かけて添加し、その後rtで2h攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、引き続きエーテルで希釈した。有機層を水で抽出した。有機層を、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色油状物とした。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン-エーテル(60:40)で溶離し、Int101を白色固形物として4.5g(75％)生じた。：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.2, 3.5, 3.4, 2.9, 2.3, 2.2, 1.5。
【０２２４】
4-(2-オキシプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(Int102)の調製：
EtOH (150mL)中のInt101 (4.5g, 19mmol)及び活性炭上に担持された10％パラジウム(450mg)の混合物を、Parrボトルに入れ、5h、50psi(3.4x105Pa)で水素化した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、Int102の4.3g(94％)を透明な油状物として生じた：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.1, 2.8, 2.4, 2.2, 2.0, 1.7, 1.5, 1.1。
【０２２５】
4-(3-ブロモ-2-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(Int103)の調製：
-78℃浴中のTHF中のヘキサメチルジシリルアミドリチウム(20.0mL, 1.0M)の攪拌溶液へ、クロロトリメチルシラン(11.0mL, 86.4mmol)を滴下した。混合物を、-78℃で20分間攪拌し、その後THF(50mL)溶液中のInt102 (3.21g, 13.3mmol)を滴下した。添加完了後、混合物を-78℃で30分間攪拌した。混合物を氷-水浴中で0℃に温め、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(5.25g, 14.0mmol)を添加した。混合物を氷-浴中で30分間攪拌し、その後水及びエーテルを添加した。水層をエーテルで洗浄し、一緒にした有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄色油状物を生じた。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン-エーテル(60:40)による溶離は、Int103を2.2g (52％)のやや黄色油状物として生じた：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.2-4.1, 3.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.1-2.0, 1.7, 1.5, 1.2-1.1.2。
【０２２６】
1-ブロモ-3-ピペリジン-4-イルアセトントリフルオロ酢酸(Int104)の調製：
氷-水浴中のCH2Cl2 (30mL)中のInt103 (2.2g, 6.9mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL, 130mmol)を添加した。混合物を、0℃で30分間攪拌した。揮発物を真空除去し、Int104の2.0g (87％)を黄色残渣として生じた：C8H15BrNOについてのMS (ESI) [M+H] m/e 220。
【０２２７】
1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン(Int105)の調製：
アセトニトリル(680mL)中のDIEA(13mL)の攪拌溶液に還流温度で、アセトニトリル(125mL)中のInt104 (2.0g, 6.0mmol)の溶液を4hかけてシリンジポンプにより添加した。この混合物を、還流温度で一晩維持した。混合物を、真空で濃縮し、残留する残渣を、飽和K2CO3水溶液及びCHCl3-MeOH(90:10)の間で分配した。水層を、CHCl3-MeOH(90:10)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、褐色油状物に真空で濃縮した。この粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CHCl3-MeOH-NH4OH (95:4.5:0.5)による溶離は、透明な固形物としてのInt105の600mg (72％)を生じた。：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.7, 3.3-3.2, 3.1-3.0, 2.7, 2.3, 2.0-1.8。
【０２２８】
1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-アミンビス(4-メチルベンゼンスルホン酸)([3.2.2]-アミン)の調製：
EtOH (6.0mL)中のInt105 (330mg, 2.4mmol)及び酢酸ナトリウム三水和物(670mg, 4.8mmol)の攪拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(200mg, 2.8mmol)を添加した。混合物を、rtで10h攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、黄色固形物とした。n-プロパノール(30mL)中のこの固形物(350mg, 2.3mmol)の溶液に、還流温度で、金属ナトリウム(2.0g, 87mmol)を少量づつ30分かけて添加した。還流温度での加熱を2h継続した。溶液をrtに冷却し、ブラインを添加した。混合物を、n-プロパノールで抽出し、一緒にした有機層を真空で濃縮した。残渣を、CHCl3に溶解し、残留する固形物を濾過した。濾液を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、透明な固形物とした。EtOH (4mL)中の固形物(320mg, 2.3mmol)の攪拌溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(875mg, 4.6mmol)を添加した。溶液を、水浴中で45℃に30分間温め、その後溶媒を濃縮し、[3.2.2]-アミンを白色固形物として710mg (62％)生じた。：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.7, 7.3, 4.1-3.9, 3.6-3.4, 2.6-2.5, 2.4, 2.2-2.1, 2.1-2.0, 1.9。
【０２２９】
立体異性体の分割：
このアミンをカップリングし、ラセミ混合物として適当なアミドを形成することができる。その後このラセミ混合物を、当該技術分野において広く知られている、キラルカラムを使用するクロマトグラフィー又はキラルHPLCにより分割し、必要な分割された該アミドのエナンチオマー3(R)及び3(S)を提供する。
【０２３０】
カップリング
下記実施例は、例として提供され、本発明の範囲を提供された実施例及び命名された化合物のみに限定することは意図していない。同じく、実施例において生成された塩も、単なる例であり、本発明を限定することは意図していない。あらゆる医薬として許容できる塩を、当業者は生成することができる。更に、具体的立体異性体の命名は、例証のためであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定することは意図していない。本発明は、純粋な立体異性体形又はラセミ混合物としての下記実施例を含む。
【実施例】
【０２３１】
実施例1：N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド塩酸塩：
【化４５】
2005525357.tif 000046
2-ナフトエ酸(0.19g, 1.1mmol)及びTEA(1.0mL, 7.2mmol)を、THF 1.0mLに溶解した。ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.26g, 1.1mmol)を滴下した。0.5h後、(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミン二塩酸塩(0.21g, 1.0mmol)を添加し、反応液をRTで攪拌した。1日後、1N NaOHを添加し、混合物をCHCl3で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製した(Biotage 40S, 90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)。塩酸塩を調製し、MeOH/EtOAcから再結晶し、生成物0.246g (74％)を得た。HRMS (FAB) C19H22N2O+Hの計算値：295.1810、実測値：295.1815。
【０２３２】
実施例2：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド：
【化４６】
2005525357.tif 000047
N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンアミド) (6.14g, 17.2mmol)を、CH2Cl2 (75mL)中の2-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン(3.0g, 17.2mmol)及びTEA(2.4mL, 17.2mmol)の溶液に添加した。反応液を、4時間攪拌し、その後水に注いだ。得られた溶液を、CH2Cl2で3回抽出した。一緒にした有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製し(段階勾配, 25〜50％ ヘキサン中CH2Cl2)、7-メトキシ-2-ナフチルトリフルオロメタンスルホネートを透明な油状物として得た(4.95g, 94％)。HRMS (EI)、C12H9F3O4Sの計算値：306.0174、実測値：306.0169。
【０２３３】
DMF(20mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸7-メトキシ-2-ナフチル(4.95g, 16.1mmol)の溶液を、繰返しフラスコを排気することにより脱気し、その後N2でフラッシュした。シアン化亜鉛(1.13g, 9.7mmol)を添加し、引き続きPd(PPh3)4 (930mg, 0.81mmol)を添加した。得られた混合物を再度脱気し、80℃で3時間加熱した。反応液を冷却し、水へ注ぎ、トルエンで2回及びCH2Cl2で1回洗浄した。一緒にした有機抽出液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製し(段階勾配, 25〜50％ ヘキサン中CH2Cl2)、7-メトキシ-2-ナフトニトリルを白色固形物として得た(2.36g, 80％)。HRMS (EI)、C12H9NOの計算値：183.0684、実測値：183.0684。
【０２３４】
95％エタノール(5mL)中の7-メトキシ-2-ナフトニトリル(501mg, 2.74mmol)及びKOH (503mg, 9.0mmol)の溶液を、24時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、その後濃HClによりpH＜2に酸性とした。得られた沈殿を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で 70℃での加熱により乾燥し、7-メトキシ-2-ナフトエ酸を白色固形物として得た(540mg, 98％)。HRMS (FAB)、C12H10O3+H+の計算値：203.0708、実測値：203.0701。
【０２３５】
HATU(532mg, 1.4mmol)を、DMF(8mL)中のDIEA (730μL, 4,2mmol)、(R)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩(281mg, 1.4mmol)及び7-メトキシ-2-ナフトエ酸(288mg, 4mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、rtで24時間攪拌した。メタノール(10mL)を添加し、得られた混合物をAG50Wx2樹脂(H+型)のカラムに負荷した。カラムを、メタノールで洗浄し、その後生成物を、メタノール中の5％TEAで溶離した。溶媒を、蒸発除去し、実施例2の化合物を白色固形物として得た(423mg, 97％)。HRMS (FAB)、C19H22N2O2+H+の計算値：311.1759、実測値：311.1755。
【０２３６】
実施例3：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-S-メトキシ-2-ナフトアミド塩酸塩：
【化４７】
2005525357.tif 000048
ブロモカテコールボラン(4.11g, 20.7mmol)を、ジクロロエタン(60mL)中の1,6-ジメトキシナフタレン(3.89g, 20.7mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、72時間還流加熱し、冷却し、その後1N HClに注いだ。得られた混合物を、CH2Cl2で3回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し及び濃縮乾固した。生成物を、3本のカラム(段階勾配50〜60〜65％ヘキサン中CH2Cl2)で精製し、5-メトキシ-2-ヒドロキシナフタレンを油状物として得、これを現場で固化した(955mg, 27％)。：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.17, 7.2-7.4, 7.0-7.1, 6.66, 5.08, 3.97。
【０２３７】
2-[N,N-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン(1.81g, 4.6mmol)を、CH2Cl2 (15mL)中の2-ヒドロキシ-5-メトキシナフタレン(802mg, 4.6mmol)及びTEA (640μL, 4.6mmol)の溶液に添加した。反応液を、2時間攪拌し、その後水に注いだ。得られた溶液を、CH2Cl2で3回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィー(25％ ヘキサン中CH2Cl2)により精製し、トリフルオロメタンスルホン酸5-メトキシ-2-ナフチルを白色固形物として得た(1.14g, 80％)。HRMS (EI) C12H9F3O4Sの計算値：306.0174、実測値：306.0172。
【０２３８】
DMF(5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸5-メトキシ-2-ナフチル (1.04g, 3.4mmol)の溶液を、繰返しフラスコを排気することにより脱気し、その後N2でフラッシュした。シアン化亜鉛(234mg, 2.0mmol)を添加し、引き続きPd(PPh3)4 (196mg, 0.17mmol)を添加した。得られた混合物を再度脱気し、80℃で3時間加熱した。反応液を冷却し、水へ注ぎ、トルエンで2回及びCH2Cl2で1回洗浄した。一緒にした有機抽出液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製し(段階勾配, 25〜50％ ヘキサン中CH2Cl2)、5-メトキシ-2-ナフトニトリルを白色固形物として得た(560mg, 90％)。HRMS (EI)、C12H9NOの計算値：183.0684、実測値：183.0684。
【０２３９】
95％エタノール(5mL)中の5-メトキシ-2-ナフトニトリル(455mg, 2.5mmol)及びKOH(460mg, 8.2mmol)の溶液を、24時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、その後濃HClによりpH＜2に酸性とした。得られた沈殿を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で 70℃での加熱により乾燥し、5-メトキシ-2-ナフトエ酸を白色固形物として得た(471mg, 94％)。HRMS (EI)、C12H10O3の計算値：202.0630、実測値：202.0627。
【０２４０】
HATU(380mg, 1.0mmol)を、水数滴を含有するDMF(5mL)中のDIEA(521μL, 3.0mmol)、(R)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩(199mg, 1.0mmol)及び5-メトキシ-2-ナフトエ酸(204mg, 1.0mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、rtで24時間攪拌した。メタノール(10mL)を添加し、得られた混合物をAG50Wx2樹脂(H+型)のカラムに負荷した。カラムを、メタノールで洗浄し、その後生成物を、メタノール中の5％TEAで溶離した。溶媒を、蒸発除去した。得られた生成物を、メタノール中の1M HClに溶解し、蒸発乾固し、実施例3の化合物を白色固形物として得た(248mg, 71％)。HRMS (EI)、C19H22N2O2の計算値：310.1681、実測値：310.1683。
【０２４１】
実施例4：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド塩酸塩：
【化４８】
2005525357.tif 000049
ブロモカテコールボラン(4.18g, 21mmol)を、ジクロロエタン(20mL)中の1,7-ジメトキシナフタレン(1.97g, 10.5mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、72時間還流加熱し、冷却し、その後1N HClに注いだ。得られた混合物を、CH2Cl2で3回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し及び濃縮乾固した。生成物を、3本のカラム(段階勾配50〜60〜70％ヘキサン中CH2Cl2)で精製し、8-メトキシ-2-ヒドロキシナフタレンをゴム状固形物として得た(純度92％, 633mg, 35％)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.72, 7.55, 7.36, 7.20, 7.11, 6.79, 5.02, 3.97。
【０２４２】
N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.3g, 3.6mmol)を、CH2Cl2 (8mL)中の2-ヒドロキシ-5-メトキシナフタレン(630mg, 3.6mmol)及びTEA (504μL, 3.6mmol)の溶液に添加した。反応液を、18時間攪拌し、その後水に注いだ。得られた溶液を、CH2Cl2で3回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィー(5％ヘキサン中CH2Cl2)により精製し、トリフルオロメタンスルホン酸8-メトキシ-2-ナフチルを透明な油状物として得た(971mg, 87％)。HRMS (FAB) C12H9F3O4S+H+の計算値：307.0252、実測値：307.0258。
【０２４３】
DMF(4mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸8-メトキシ-2-ナフチル (871mg, 2.8mmol)の溶液を、繰返しフラスコを排気することにより脱気し、その後N2でフラッシュした。シアン化亜鉛(200mg, 1.7mmol)を添加し、引き続きPd(PPh3)4 (165mg, 0.14mmol)を添加した。得られた混合物を再度脱気し、80℃で3時間加熱した。反応液を冷却し、水へ注ぎ、エーテルで4回洗浄した。一緒にした有機抽出液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製し(段階勾配, 10〜30％ ヘキサン中CH2Cl2)、8-メトキシ-2-ナフトニトリルを白色固形物として得た(493, 84％)。HRMS (EI)、C12H9NOの計算値：183.0684、実測値：183.0681。
【０２４４】
95％エタノール(5mL)中の8-メトキシ-2-ナフトニトリル(263mg, 1.44mmol)及びKOH(242mg, 4.3mmol)の溶液を、72時間還流加熱した。加熱中に溶媒を沸騰除去し、固形物を残留させた。反応混合物を冷却し、エタノール-水1:1に溶解し、その後濃HClによりpH＜2に酸性とした。得られた沈殿を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で70℃での加熱により乾燥し、8-メトキシ-2-ナフトエ酸を白色固形物として得た(288mg, 99％)。HRMS (EI)、C12H10O3の計算値：203.0630、実測値：203.0629。
【０２４５】
HATU(365mg, 0.94mmol)を、DMF(5mL)中のTEA(392μL, 2.8mmol)、(R)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩(187mg, 0.94mmol)及び8-メトキシ-2-ナフトエ酸(190mg, 0.94mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、rtで24時間攪拌した。メタノール(10mL)を添加し、得られた混合物をAG50Wx2樹脂(H+型)のカラムに負荷した。カラムを、メタノールで洗浄し、その後生成物を、メタノール中の5％TEAで溶離した。溶媒を、蒸発除去した。得られた生成物をメタノール中の1M HClで塩酸塩に転換し、その後メタノール/IPAから再結晶し、実施例4の化合物を白色固形物として得た(271mg, 83％)。HRMS (EI)、C19H22N2O2+H+の計算値：311.1759、実測値：311.1761。
【０２４６】
実施例5：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド塩酸塩：
【化４９】
2005525357.tif 000050
CH2Cl2(4mL)中のBBr3(840μL, 8.8mmol)の溶液を、CH2Cl2(6mL)中の7-メトキシ-2-ナフトニトリル(646mg, 3.53mmol)の溶液に添加した。反応液を30時間攪拌した。水(約5mL)をゆっくり添加した。pHを飽和Na2CO3で7に調節し、その後混合物をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し乾固した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(段階勾配CH2Cl2中1％MeOHからCH2Cl2中5％MeOHまで)で精製し、7-ヒドロキシ-2-ナフトニトリルを白色固形物として得た(477mg, 80％)。HRMS (EI)、C11H7NOについて計算値：169.0528、実測値：169.0527。
【０２４７】
水素化ナトリウム(151mg, 鉱油中60％, 3.77mmol)を、DMSO (10mL)中の7-ヒドロキシ-2-ナフトニトリル(530mg, 3.14mmol)の攪拌溶液に添加した。発砲が収まった後、臭化ベンジル(448μL, 3.77mmol)を添加し、得られた混合物を4時間攪拌した。反応混合物を、水に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、及び濃縮し乾固した。この生成物を、カラムクロマトグラフィー(段階勾配, 25〜50％ ヘキサン中CH2Cl2)で精製し、7-ベンジルオキシ-2-ナフトニトリル(735mg, 90％)を白色固形物として得た。HRMS(EI) C18H13NOについての計算値：259.0997、実測値：259.0993。
【０２４８】
KOH (406mg, 7.3mmol)を、水、エタノール、及びトルエン(15mL、1:3:2)の中の7-ベンジルオキシ-2-ナフトニトリル(626mg, 2.42mmol)の懸濁液に添加した。この反応液を、80℃で72時間加熱した。反応液を冷却し、1M HCl中に注ぎ、CH2Cl2で3回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し乾固した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(段階勾配, 5〜10％ CH2Cl2中メタノール)で精製した。得られた物質を、メタノール-水から結晶化し、7-ベンジルオキシ-2-ナフトエ酸(484mg, 72％)を白色固形物として得た。HRMS (EI) C18H14O3についての計算値：278.0943、実測値：278.0947。
【０２４９】
カップリング：(R)-3-アミノキヌクリジン(80mg, 0.4mmol)を、水(200μL)に溶解した。トリエチルアミン(165μL, 1.2mmol)、DMF (2mL)、7-ベンジルオキシ-2-ナフトエ酸(111mg, 0.4mmol)、及びHATU (152mg, 0.4mmol)を、順に添加した。得られた混合物を24時間攪拌し、メタノールで希釈し、AG50Wx2樹脂(H+型)のカラムに注いだ。このカラムを、メタノールで洗浄し、その後生成物を、メタノール中の5％TEAで溶離した。得られた物質を、蒸発乾固した。物質を、メタノール中の1M HClに溶解し、蒸発乾固させ、その後MeOH/IPAから結晶化し、実施例5の化合物を乳白色固形物として得た(116mg, 69％)。HRMS (FAB) C25H26N2O2+H+についての計算値：387.2072、実測値：387.2073。
【０２５０】
実施例6：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミドフマレート：
【化５０】
2005525357.tif 000051
1,4-シクロヘキサジエン(1mL)及びエタノール(2mL)中の7-ベンジルオキシ-2-ナフトエ酸(208mg, 0.75mmol)及び炭素上の10％パラジウム(208mg)の懸濁液を、60℃で24時間加熱した。反応液を冷却し、AG50Wx2樹脂(H+型)のプラグを通して濾過した。このプラグを、メタノールで洗浄し、洗浄液を蒸発乾固させ、7-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸を黄褐色固形物として得た(87mg, 62％)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.4, 7.8, 7.2。
実施例6は、重要な変更は行わずに、実施例5のカップリング手法に従い得、MeOH/CH3CNから再結晶し、実施例6の化合物を乳-白色固形物として得た(127mg, 67％)。HRMS (EI) C18H20N2O2についての計算値：296.1525、実測値：296.1516。
【０２５１】
実施例7：5-アミノ-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド 4-メチルベンゼンスルホネート：
【化５１】
2005525357.tif 000052
2-ヒドロキシ-5-アミノナフタレン(10.0g, 159mmol)を、THF (400mL)に溶解した。ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(13.7g, 63mmol)を、少しずつ添加し、この反応液を、70℃でN2下で48時間加熱した。その後反応液をrtへ冷却し、揮発性物質を蒸発した。粗生成物を、段階勾配ヘキサン中の30％EtOAcから60％EtOAcで5％の増分を使用する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、真空で乾燥し、tert-ブチル 2-ヒドロキシ-6-ナフチルカルバメートを桃色固形物として得た(8.90g, 55％)。HRMS (EI) C15H17NO3についての計算値：259.1208、実測値：259.1209。
【０２５２】
tert-ブチル 2-ヒドロキシ-5-ナフチルカルバメート(8.73g, 34mmol)を、CH2Cl2(150mL)に溶解した。TEA (4.69mL, 34mmol)を添加し、その後N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(12.04g, 34mmol)を添加した。反応液を、N2下で48時間rtで攪拌した。反応液を、EtOAcの500mLに注ぎ、その後ブライン溶液2x250mL、及び水250mLで1回で洗浄した。有機層を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、及び揮発性物質を蒸発させた。粗物質を、1％TEAを含有するヘキサン中55％CH2Cl2から1％TEAを含有するヘキサン中60％CH2Cl2を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固形物を、CHCl3/MeCNに溶解し、蒸発乾固した。生成物をその後、CHCl3から濃縮し、真空で乾燥し、トリフルオロメタンスルホン酸5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ナフチルを白色固形物として得た(11.91g, 90％)。HRMS (ESI) C16H16F3NO5S+H+についての計算値：392.0779、実測値：392.0785。
【０２５３】
(R)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩は、この塩を最小量の水及びMeOHに溶解し、並びにこれをAmberjet樹脂(OH-型)のプラグを通過させることにより、遊離塩基とした。この物質を、白色固形物が得られるまで、MeCNから繰返し濃縮した。この白色固形物(1.00g, 7.94mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ナフチル(0.932g, 2.38mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.178g, 0.79mmol)、及び1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.484g, 0.87mmol)と一緒にした。DMSO(10mL)を添加し、反応液を激しく攪拌した。このフラスコを排気し、COを6回フラッシュさせ、反応液をCOバルーン下70℃で18時間攪拌した。反応液をrtに冷却し、水50mLを添加した。水層を、メチル-tert-ブチルエーテル5x50mL、及びその後EtOAc 5x200mLで洗浄した。メチル-tert-ブチルエーテル層を廃棄し、EtOAc層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、MeOHに溶解し、AGW-X2樹脂(H+型)のカラムに負荷した。この樹脂を、MeOHで洗浄し、生成物を、MeOH中の5％TEA溶液で溶離した。その後この溶液を、蒸発乾固した。この物質を、トシラート塩に転換し、得られた固形物を、80℃で1時間真空で、その後60℃で一晩乾燥し、実施例7の化合物を褐色固形物として得た(0.373g, 2工程で22％)。HRMS (ESI) C18H21N3O+H+についての計算値：296.1763、実測値：296.1767。
【０２５４】
実施例8：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-ヒドロキシキノリン-2-カルボキシアミド塩酸塩：
【化５２】
2005525357.tif 000053
DIEA(1.74mL, 10mmol)、DMF(50mL)、8-ヒドロキシキノリン-2-カルボン酸(0.95g, 5mmol)及びHATU (1.90g, 5mmol)を、水(5mL)中の(R)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩(1.00g, 5mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、18時間、N2下で攪拌した。溶液を、1容量のMeOHで希釈し、AG50W-X2樹脂(H+型)のカラムに負荷した。樹脂を、MeOHで洗浄し、生成物を、MeOH中の5％TEA溶液で溶離した。得られた溶液を濃縮し、その後再度MeCNから濃縮した。遊離塩基を、1N HCl/MeOHの15mLに溶解し、蒸発乾固した。この物質を、MeOH/i-PrOHから結晶化した。得られた黄色固形物を濾過し、メタノールで3回濃縮し、その後100℃で2日間乾燥し、実施例8の化合物を黄色固形物として得た(0.55g, 33％)。HRMS (FAB) C17H19N3O2+H+についての計算値：298.1555、実測値：298.1556。
【０２５５】
実施例9：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]キノリン-3-カルボキシアミド二塩酸塩：
【化５３】
2005525357.tif 000054
実施例9の化合物を、重要な変更は行わずに、実施例8の手法を用い得た。実施例9の化合物は、粗生成物を温MeOH中で摩砕し、rtに冷却し、MeOHですすぐことにより、白色固形物(0.34g, 19.4％)として得た。HRMS (FAB) C17H19N3O+H+についての計算値：282.1606、実測値：282.1604。
【０２５６】
実施例10： N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]キノリン-6-カルボキシアミド：
【化５４】
2005525357.tif 000055
実施例10の化合物を、重要な変更は行わずに、実施例8の手法を用い得た。粗塩を、MeOHに溶解し、Amberjet樹脂(OH-型)のプラグを通過させた。この溶液を、AG50Wx2イオン交換樹脂(H+型)のカラムに負荷した。樹脂を、MeOHで洗浄し、生成物を、MeOH中の5％TEA溶液で溶離した。この溶液を、蒸発乾固させ、その後MeCNから濃縮した。得られた物質を、MeOH/水から濃縮し、その後真空で乾燥し、実施例10の化合物を褐色固形物として得た(0.58g, 42％)。HRMS (FAB) C17H19N3O+H+についての計算値：282.1606、実測値：282.1606。
【０２５７】
実施例11：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-1,8-ナフチリジン-2-カルボキシアミド：
【化５５】
2005525357.tif 000056
実施例11の化合物を、重要な変更は行わずに、実施例8の手法を用い、褐色固形物として、収率82％で得た。HRMS (FAB) C16H18N4O+H+についての計算値：283.1559、実測値：283.1555。
【０２５８】
実施例12：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-ニトロキノリン-2-カルボキシアミド：
【化５６】
2005525357.tif 000057
DIEA(156μL, 0.9mmol)、DMF(25mL)、5-ニトロキノリン-2-カルボン酸(0.098g, 0.45mmol)、及びHATU (0.171g, 0.45mmol)を、水(2.5mL)中の(R)-3-アミノキヌクリジン(0.090g, 0.45mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、N2下で48時間攪拌した。この溶液を、1容量のMeOHに希釈し、AG50W-X2樹脂(H+型)のカラムに負荷した。樹脂を、MeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の5％TEAの溶液で溶離した。この溶液を、蒸発乾固し、MeCNから濃縮し、真空で乾燥した。得られた物質を、i-PrOHに溶解し、60℃に加熱した。フマル酸(0.0516g, 0.44mmol)1等量を添加し、褐色固形物が直ぐに沈殿した。この溶液を、rtに冷却し、固形物を濾過した。得られた塩を、MeOHに溶解し、Amberjet 4400樹脂(OH-型)のプラグを通した。得られた物質を、MeOHから3回濃縮し、その後真空で乾燥し、実施例12の化合物を褐色固形物として得た(0.094g, 64％)。HRMS (FAB) C17H18N4O3+H+についての計算値：327.1457、実測値：327.1439。
【０２５９】
実施例13：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド：
【化５７】
2005525357.tif 000058
4-クロロフタル酸一ナトリウム塩(10.00g, 45mmol)を、MeOH(100mL)に添加した。濃H2SO4(5mL)を添加し、この溶液を、N2下で還流温度で48時間加熱した。反応液をrtに冷却し、黄色固形物に濃縮した。H2O 100mLを添加し、水層をEtOAcの3x100mLで抽出した。有機層を一緒にし、ブライン溶液2x100mL、引き続き水2x100mLで洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、段階勾配ヘキサン中80％から90％CHCl3を5％増分で使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、一晩真空中、60℃で乾燥し、4-クロロフタル酸ジメチルを無色の油状物(8.76g, 85％)として得た。HRMS (EI) C10H9ClO4についての計算値：228.0189、実測値：228.0194。
【０２６０】
LAH(1.81g, 47.8mmol)を、N2下で、乾燥器で乾燥したフラスコに添加し、その後無水THF(75mL)を添加した。この溶液を-78℃に冷却した。4-クロロフタル酸ジメチル(5.45g, 23.9mmol)を、THF(25mL)中の溶液として、添加用漏斗を介して1時間かけて添加した。この反応液を、ゆっくりrtに温め、その後18時間還流加熱した。反応液を0℃に冷却し、氷冷した15％NaOH溶液200mL、引き続き水200mLで急冷した。水層を、THF 150mLで抽出し、これをブライン溶液3x150mLで洗浄した。その後当初の水層を、CH2Cl2の2x150mLで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、段階勾配CHCl3中の3％MeOHから4％MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、真空、60℃で乾燥し、((4-クロロ-2-ヒドロキシメチル)フェニル)メタノールを白色固形物として得た(3.44g, 84％)。HRMS (EI) C8H9ClO2についての計算値：172.0291、実測値：172.0293。
【０２６１】
塩化オキサリル(3.3mL, 38.0mmol)を、CH2Cl2 70mLに、N2下で加え、得られた溶液を-78℃に冷却した。CH2Cl2 (5.9mL)中の溶液としてDMSO (5.9mL, 83.6mmol)を、その後CH2Cl2 (20mL)及びDMSO (3mL)中の溶液として((4-クロロ-2-ヒドロキシメチル)フェニル)メタノール(3.29g, 19.1mmol)を滴下した。TEA (47.9mL, 342mmol)を、添加用漏斗を介して1時間かけて添加し、その後反応液をゆっくりrtに温めた。冷水150mLを添加し、CH2Cl2層を分離した。水層を、CH2Cl2 4x150mLで抽出し、これらの有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、及び濃縮した。粗生成物を、段階勾配ヘキサン中45％CHCl3から75％CHCl3を5％増分で使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。この物質を、真空中、60℃で乾燥し、4-クロロフタルアルデヒドを黄色固形物として得た(2.32g, 73％)。HRMS (EI) C8H5ClO2についての計算値：167.9978、実測値：167.9978。
【０２６２】
DBU (2.36mL, 15.2mmol)及び{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(5.02g, 15.2mmol)を、CH2Cl2 (75mL)に溶解した。得られた溶液を、CH2Cl2 (100mL)中の4-クロロフタルアルデヒド(2.31g, 13.8mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応液を0℃で1時間、その後rtで18時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、黄色油状物を得、これをCHCl3 (10mL)に溶解した。DBU(2.36mL, 15.2mmol)及びTFAA(2.15mL, 15.2mmol)を添加した。この反応液を、N2下で3時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液150mLで反応停止した。有機層を分離し、水層をCHCl3の2x150mLで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、及び濃縮し、黄色油状物とした。この混合物を段階勾配ヘキサン中25％〜45％EtOAcを5％増分で使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を濃縮し、MeOHに溶解し、AGW-X2樹脂(H+型)カラムに負荷した。このカラムを、MeOHで洗浄し、生成物をMeOH中5％TEA溶液で溶離した。生成物を、MeOH/MeCNで数回濃縮し、6-クロロイソキノリン-3-カルボン酸メチルを白色固形物としてHPLCによる純度67％で得た(0.810g)。
【０２６３】
6-クロロイソキノリン-3-カルボン酸メチルの分析上純粋な試料を、6-クロロイソキノリン-3-カルボン酸の純粋な試料のFischerエステル化により得た。この酸(0.058g, 0.28mmol)を、MeOH(5mL)に溶解し、濃H2SO4 (250μL)を添加した。この反応液を、48h還流加熱し、rtに冷却し、濃縮した。水15mLを添加し、水層を、EtOAcの5x10mLで抽出した。EtOAc抽出物を一緒にし、ブライン溶液2x25mL、引き続き水2x25mLで洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、段階勾配CHCl3中0％MeOHからCHCl3中2％MeOHを1％MeOH増分で使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色固形物を、CHCl3から3回濃縮し、真空中、60℃で乾燥し、6-クロロイソキノリン-3-カルボン酸メチル(0.033g, 54％)を得た。HRMS (FAB) C11H8ClNO2+H+についての計算値：222.0322、実測値：222.0318。
【０２６４】
6-クロロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチル(0.80g, 3.6mmol)を、95％EtOH(35mL)中に懸濁した。KOH(0.61g, 10.9mmol)を添加し、この反応液を80℃に加熱した。白色沈殿が形成され始めた時点で、H2O 10mLを添加し、全ての固形物を再度溶解した。1時間加熱した後、反応液をrtに冷却し、白色沈殿を形成した。この沈殿(K+塩として同定)を、減圧濾過により収集した。濾液を、濃HClにより、pHが4〜5となるまで酸性化した。濾液を、AGW-X2樹脂(H+型)のカラム上に直接負荷し、このカラムをMeOHで洗浄した。生成物を、MeOH中5％TEA溶液で溶離した。この溶液を濃縮し、MeCNから3回蒸発させ、得られた固形物をEtOH/H2Oから再結晶した。この物質を、分取アキラル(preparative achiral)HPLCにより精製し、6-クロロイソキノリン-3-カルボン酸0.10g(13％)を得た。HRMS (FAB) C10H6ClNO2+H+についての計算値：208.0165、実測値：208.0164。
【０２６５】
DIEA (187μL, 1.45mmol)、DMF(6mL)、6-クロロイソキノリン-3-カルボン酸(0.150g, 0.73mmol)、及びHATU (0.252g, 0.66mmol)を、H2O (1mL)中のR-(3)-アミノキヌクリジン二塩酸塩(0.120g, 0.60mmol)溶液に添加した。得られた黄色溶液を、rtで、N2下で18時間攪拌した。この溶液を、1容量のMeOHと共に蒸留し、AGW-X2樹脂(H+型)のカラムに負荷した。この樹脂をMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中5％TEA溶液で溶離した。得られた褐色固形物を、MeCNから2回濃縮し、真空中、60℃で乾燥した。遊離塩基を、MeOHに溶解し、1N HCl/MeOHの10mLを添加し、この溶液を蒸発乾固した。HCl塩を、MeOH/i-PrOHから結晶化し、この固形物を濾過した。このHCl塩は、単離するには余りにも吸湿性であったので、この塩をMeOHに溶解し、Amberjet樹脂(OH-型)のプラグを通過させた。得られた溶液を、MeCNから3回蒸発させ、その後真空中、60℃で、24時間乾燥し、実施例13の化合物を褐色固形物として得た(0.062g, 32％)。HRMS (FAB) C17H18ClN3O+H+についての計算値：316.1216、実測値：316.1206。
【０２６６】
実施例14：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド二塩酸塩：
【化５８】
2005525357.tif 000059
4-メチルフタル酸(10.00g, 55.5mmol)を、MeOH (120mL)に溶解し、濃H2SO4 (6mL)をゆっくり添加した。反応液を、N2下で24時間還流加熱した。反応液をrtに冷却し、濃縮した。水100mLを添加し、水層をEtOAc 3x100mLで抽出した。一緒にした有機層は、ブライン溶液2x100mL及び水2x100mLで洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗物質を、段階勾配ヘキサン中75％CHCl3から100％CHCl3を5％増分で使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた無色の油状物を、真空中、60℃で一晩乾燥し、4-メチルフタル酸ジメチルを得た(10.62g, 92％)。HRMS (FAB) C11H12O4+H+についての計算値：209.0814、実測値：209.0809。
【０２６７】
LAH (2.88g, 76.0mmol)を、N2下で、乾燥器で乾燥したフラスコに入れた。無水THF (120mL)を添加し、反応液を-78℃に冷却した。無水THF (38mL)中の4-メチルフタル酸ジメチル(7.91g, 38.0mmol)を、添加用漏斗を通して1時間かけて添加した。反応液をゆっくりrtに温め、その後18時間還流加熱した。反応液を0℃に冷却し、氷-冷した15％NaOH溶液300mL、その後水300mLで反応停止した。THF 200mLを添加し、2層に分離した。THF層を、ブライン溶液2x250mLで洗浄した。当初の水層を、CH2Cl2 2x250mLで洗浄した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、段階勾配CHCl3中3％MeOHからCHCl3中4％MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる物質を、真空中60℃で乾燥し、((4-メチル-2-ヒドロキシメチル)フェニル)メタノールを白色固形物として得た(4.153g, 86％)。HRMS (EI) C9H12O2についての計算値：152.0837、実測値：152.0832。
【０２６８】
塩化オキサリル(5.6mL, 64mmol)を、N2下でCH2Cl2(115mL)に添加し、反応液を-78℃に冷却した。CH2Cl2(10.0mL)中のDMSO (10.0mL, 141mmol)を滴下し、得られた溶液を5分間攪拌した。最小量のCH2Cl2に溶解した((4-メチル-2-ヒドロキシメチル)フェニル)メタノール(4.82g, 32mmol)を、この反応液に滴下し、これを30分間攪拌した。最後に、TEA (81.0mL, 576mmol)を、添加用漏斗により1時間かけて添加し、反応液をrtにゆっくり温め、18時間攪拌した。冷水150mLを添加し、有機層を分離した。水層を、CH2Cl2 4x150mLで抽出し、有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、段階勾配ヘキサン中の75％CHCl3から85％CHCl3を5％増分で使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、真空中、60℃で乾燥し、4-メチルフタルアルデヒドを黄色固形物として得た(4.06g, 86％)。HRMS (FAB) C9H8O2+H+についての計算値：149.0603、実測値：149.0607。
【０２６９】
DBU (4.71mL, 31.5mmol)及び{[(ベンジルオキシ)カルボニル}アミノ}(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(10.43g, 31.5mmol)を、CH2Cl2(175mL)に溶解した。得られた溶液を、CH2Cl2(200mL)中の4-メチルフタルアルデヒド(4.24g, 28.6mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応液を、0℃で1時間冷やしながら攪拌し、その後rtで更に18時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ橙色の油状物とし、これをCHCl3 (200mL)に溶解した。DBU (4.79mL, 32.0mmol)及びTFAA (4.52mL, 32.0mmol)を添加した。反応液を、N2下で3時間攪拌した。完了時に、反応を飽和NaHCO3溶液250mLで停止した。有機層を分離し、水層をCHCl3 2x250mLで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を、段階勾配ヘキサン中の20％EtOAcから26％EtOAcを2％間隔で用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物-含有する画分を濃縮し、分取アキラルHPLCにより精製し、6-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸メチル0.84gを黄色固形物として得た。HRMS (FAB) C12H11O2+H+についての計算値：202.0868、実測値：202.0863。
【０２７０】
6-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸メチル(0.618g, 3.07mmol)を、95％EtOH(30ml)に溶解した。KOHペレット(0.517g, 9.21mmol)を添加し、反応液を1時間還流加熱した。加熱の間に、沈殿が形成され始めた。冷却時に、この沈殿(K+塩)を、濾過し、真空中、60℃で乾燥した。沈殿を水に溶解し、pHを4〜5に調節した。その後水溶液を、AGW-X2樹脂(H+型)のカラムに負荷した。この樹脂を、MeOHで洗浄し、所望の生成物を、MeOH中の5％TEAの溶液で溶離した。生成物を、MeOH/MeCNから3回濃縮し、真空で乾燥した。その後固形物を60℃で一晩乾燥し、6-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸を得た(0.41g, 71％)。HRMS (FAB) C11H8NO2Kについての計算値：188.0711、実測値：188.0714。
【０２７１】
DIEA (320μL, 1.84mmol)、DMF(10mL)、6-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸(0.200g, 1.10mmol)、及びHATU (0.380g, 1.00mmol)を、水(1mL)中の(R)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩(0.183g, 0.92mmol)の溶液に添加した。反応液を、N2下で18時間攪拌し、その後1容量のMeOHで希釈し、AGW-X2樹脂(H+型)のカラムに負荷した。樹脂をMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の5％TEA溶液で溶離した。溶媒を蒸発し、残渣をMeCNから3回濃縮した。得られた黄色油状物を、真空中、60℃で乾燥した。得られた物質を、MeOH中の1N HClの10mLに溶解し、その溶媒を蒸発した。二塩酸塩を、MeOH/i-PrOHから結晶化し、得られた固形物を濾過した。この固形物を、MeOHから3回濃縮し、その後真空、100℃で1時間、その後一晩60℃で乾燥し、実施例14の化合物を黄色固形物として得た(0.210g, 62％)。 HRMS (FAB) C18H21N3O+H+についての計算値：296.1763、実測値：296.1754。
【０２７２】
実施例15：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2,2]オクチ-3-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド塩酸塩：
【化５９】
2005525357.tif 000060
5-クロロ-2-ピリジノール(7.00g, 54.0mmol)及びオキシ臭化リン(24.8g)の混合物を、16h還流温度で攪拌した。rtに冷却後、水100mLを添加し、この混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(biotage；ヘキサン中10％Et0Ac/10％CH2Cl2/1％NH4OH)により精製し、2-ブロモ-5-クロロピリジンを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40, 7.57, 7.48。
【０２７３】
2-ブロモ-5-クロロピリジン(4.35g, 22.6mmol)、エタノール(15mL)、ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL, 28.7mmol)、及びPd(PPh3)4(0.523g)の混合物を、一酸化炭素下で4h還流加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の7％EtOAc/1％NH4OH)により精製し、5-クロロピリジン-2-カルボン酸エチルを固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79, 7.97, 7.70, 4.35, 1.32。
【０２７４】
5-クロロピリジン-2-カルボン酸エチル(0.800g, 4.31mmol)及び3N HCl 150mLの混合物を、10h還流加熱した。rtへ冷却後、混合物を濃縮し、酢酸エチルから再結晶し、5-クロロピリジン-2-カルボキシラートを塩酸塩として605mg得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.96, 8.53, 8.41。
【０２７５】
実施例15の化合物を、重大な変更をすることなく、実施例3のカップリング手法を用いて得、実施例15の化合物を固形物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.75, 8.13-8.30, 4.50-4.62, 3.80-3.93, 3.30-3.60, 2.33-2.45, 2.20-2.32, 2.08-2.20, 1.90-2.07。
【０２７６】
本発明は、代表するが限定しない、下記化合物の本明細書において考察したラセミ混合物又は純粋なエナンチオマーとしてのいずれかひとつの化合物、又は組合せ及びそれらの医薬として許容できる塩も含み、これは両方とも、当業者は、重大な変更をすることなく、行うことができる：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２７７】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０２７８】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]アセチ-3-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
【０２７９】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；そのいずれかは、S立体配置において、キヌクリジンのC-2位で任意に、メチルにより置換され、例えば、N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド、又はそれらの医薬として許容できる塩を生じる。
【０２８０】
本発明は同じく、代表するが限定しない、下記化合物の本明細書において考察したラセミ混合物又は純粋なエナンチオマーとしてのいずれかひとつの化合物、又は組合せ及びそれらの医薬として許容できる塩も含み、これは両方とも、当業者は、重大な変更をすることなく、行うことができる：
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２８１】
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２８２】
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２８３】
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０２８４】
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０２８５】
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
【０２８６】
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
【０２８７】
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
【０２８８】
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-メチルイソキノリン3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(エキソ-4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２８９】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２９０】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２９１】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２９２】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０２９３】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０２９４】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
【０２９５】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
【０２９６】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3,2.1]オクチ-3-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２９７】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3,2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２９８】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０２９９】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０３００】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０３０１】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０３０２】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
【０３０３】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
【０３０４】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノニ-3-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2,2]ノニ-3-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
【０３０５】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-Z-カルボキシアミド；
【０３０６】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０３０７】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０３０８】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０３０９】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０３１０】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
【０３１１】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド； 
【０３１２】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
【０３１３】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
【０３１４】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０３１５】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０３１６】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド； 
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０３１７】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
5-アミノ-N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
【０３１８】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
【０３１９】
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-6-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
【０３２０】
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０３２１】
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル)-5-フルオロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
【０３２２】
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロ-5-メトキシピリジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-ピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０３２３】
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-4-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
【０３２４】
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-4-クロロ-5-メトキシピリミジン-2-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-8-メトキシ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド；
N-[(7S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-ヒドロキシ-2-ナフトアミド；
【０３２５】
5-アミノ-N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-8-シアノ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-8-クロロ-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-7-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-8-エチニル-2-ナフトアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]キノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]キノリン-6-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
【０３２６】
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-6-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-クロロイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-メチルイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-シアノイソキノリン-3-カルボキシアミド；
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-メトキシイソキノリン-3-カルボキシアミド；又は
N-[(1S,2R,4R)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-ル]-5-エチニルイソキノリン-3-カルボキシアミド。
【０３２７】
α7 nAChRアゴニスト活性測定のための材料及び方法
α7 nAChRアゴニストのEC50測定のための細胞-ベースのアッセイ
α7-5HT3受容体の構築及び発現：
Eisele JLらの論文(「Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities」、Nature、12月2日、366(6454):479-83(1993))において説明され、及びGroppiらの特許(国際公開公報第00/73431号)において改変されたように、イオンチャネルのリガンド結合ドメインを含むヒトα7 nAChR由来のN-末端201アミノ酸をコードしているcDNAを、マウス5HT3受容体の孔形成領域をコードしているcDNAと融合した。このキメラα7-5HT3イオンチャネルを、各々、G-418及びヒグロマイシンBに対する耐性遺伝子を含む、pGS175及びpGS179に挿入した。両プラスミドを、SH-EP1細胞に同時にトランスフェクションし、並びにG-418及びヒグロマイシンBの両方に耐性のある細胞株を選択した。キメライオンチャネルを発現している細胞株を、それらの細胞表面上のα-ブンガロトキシンに結合するそれらの能力により同定した。最高量の蛍光α-ブンガロトキシン結合を持つ細胞を、蛍光標示式細胞選別装置(FACS)を使用し単離した。キメラα7-5HT3を安定して発現した細胞株を、10％ウシ血清アルブミン、L-グルタミン、100U/mlペニシリン／ストレプトマイシン、250ng/mgフンジゾン、400μg/mlヒグロマイシンB、及び400μg/ml G-418を補充した、非必須アミノ酸を含有する最小必須培地での、標準哺乳類細胞培養装置中6％CO2下、37℃での少なくとも4週間の連続培養により細胞増殖した後も、蛍光α-ブンガロトキシン結合を測定することにより同定した。
【０３２８】
キメラα7-5HT3受容体活性のアッセイ
α7-5HT3イオンチャネルの活性をアッセイするために、このチャネルを発現している細胞を、96又は384ウェルディッシュ(Corning社#3614)のいずれかの各ウェルに配置し、アッセイ前に集密となるまで増殖した。アッセイ当日に、細胞を、無水DMSOに溶解した2mMカルシウムグリーン1、AM(Molecular Probes社)及び20％プルロニックF-127(Molecular Probes社)の1:1混合物を負荷した。この溶液を、各ウェルの増殖培地に直接添加し、最終濃度2μMとした。これらの細胞を、色素と共に60分間37℃でインキュベーションし、その後国際公開公報第00/73431号に開示されたような改変型Earle平衡塩溶液(MMEBSS)で洗浄した。国際公開公報第00/73431号に開示されたように、MMEBSSのイオン条件は、キメラα7-5HT3イオンチャネルを通るカルシウムイオン流れを最大にするように調節した。キメラα7-5HT3イオンチャネルに対する化合物の活性をFLIPRで分析した。この装置は、電力500mWを使用し、励起波長488nmに設定した。蛍光放出は、最大シグナル／ノイズ比を維持するために、適当なF-ストップにより、525nm以上で測定した。各化合物のアゴニスト活性は、キメラα7-5HT3イオンチャネルを発現している細胞へ化合物を直接添加し、及びキメライオンチャネルのアゴニストが誘導した活性化により引き起こされた細胞内カルシウムの得られた増加を測定することにより測定した。アッセイは、定量的であり、その結果細胞内カルシウムの濃度依存型の増加は、カルシウムグリーン蛍光の濃度依存型の変化として測定される。細胞内カルシウムの50％最大増加を引き起こすため必要な化合物の有効濃度は、EC50と称される。実施例8の化合物は不活性であり；残りの実施例の化合物は、EC50値約30nM〜約49,500nMを有した。
【０３２９】
結合定数：
α7 nAChRアゴニスト活性を測定する別の方法は、競合結合アッセイにおける可能性のあるアゴニストの結合定数の決定である。α7 nAChRアゴニストについて、薬物標的としてキメラα7-5HT3イオンチャネルを使用する機能性EC50値と、化合物の内因性α7 nAChRとの結合親和性の間に、良好な相関関係が存在する。
【０３３０】
膜調製
雄のスプラーグ-ドーリーラット(300〜350g)を、断頭により屠殺し、及び脳(全脳から小脳を除いたもの)を素早く切除し、秤量し、回転式ペストルを50に設定して使用し(10回の上下ストローク)、9容量/g湿質量の氷-冷した0.32Mショ糖液中でホモジナイズした。このホモジネートを、1,000xgで10分間4[℃?]で遠心した。上清を収集し、20,000xgで20分間4[℃?]で遠心した。得られたペレットを、タンパク質濃度1〜8mg/mLに再懸濁した。ホモジネートのアリコート5mLを、アッセイに必要になるまで、-80[℃?]で凍結した。アッセイ当日に、アリコートをrtで解凍し、4.16mM NaHCO3、0.44mM KH2PO4、127mM NaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2、及び0.98mM MgCl2を含有するKreb's-20mM Hepes緩衝液pH7.0(rt)で希釈し、その結果各試験管に25〜150[μ?]gタンパク質を添加した。タンパク質は、Bradford法(Bradford、M.M., Anal. Biochem.、72:248-254 (1976))により、標準としてウシ血清アルブミンを使用し、決定した。
【０３３１】
結合アッセイ
飽和試験のために、0.4mLホモジネートを、緩衝液及び様々な濃度の放射性リガンドを含有する試験管に添加し、最終容量0.5mLで25[℃?]で1時間インキュベーションした。非特異的結合を、放射性リガンドの添加前に、最終濃度1[μ?]Lで、0.05ml MLAの存在下で平行してインキュベーションした組織において決定した。競合試験において、薬物は、試験管へ漸増濃度で添加し、その後0.05ml [3H]-MLAを最終濃度3.0〜4.0nMで添加した。インキュベーションは、48ウェルBrandel細胞収集装置に装着したWhatman GF/Bガラスフィルター紙を通す迅速な減圧濾過により終結した。フィルターを、50mM Tris HCl(pH7.0)-0.05％ポリエチルイミン中に予備浸漬した。濾液を、冷0.9％生理食塩水の5mLアリコートで2回迅速に洗浄し、その後液体シンチレーション測定器により放射能を測定した。
【０３３２】
データ解析
競合結合試験において、阻害定数(Ki)を、Cheng-Prusoff式(Cheng, Y.C.及びPrussoff, W.H.、Biochem. Pharmacol.、22: 3099-3108 (1973))に従い、阻害定数(Ki)を、非-線形回帰あてはめプログラムから得られた[3H]-MLA結合の濃度依存型阻害から算出した。Hill係数を、非-線形回帰を用い得た(可変勾配を用いるGraphPad Prism S字用量反応)。
【国際調査報告】
2005525357.tif 000064
2005525357.tif 000065
2005525357.tif 000066
2005525357.tif 000067
2005525357.tif 000068
2005525357.tif 000069