(57)【要約】高純度トルセミド修飾体IIの経口投与のための安定な医薬製物が開示されている。これらの製剤は、水中で高純度のトルセミドを定常且つ高純度速度で放出し、そしてそこにおいて高純度トルセミド修飾体IIは時間と共にトルセミド修飾体Ｉへと転移することはない。それらを製造する方法も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度トルセミド修飾体IIを作製するための方法であって：
（a）トルセミド修飾体Ｉをアセトニトリルと水を含んで成る溶媒混合物に対して加え；
（b）トルセミド修飾体Ｉを単離し；
（c）段階（b）のトルセミド修飾体Ｉを水中で懸濁させて溶液を形成し；
（d）段階（c）の溶液を約１０±０．２のpHに調節し；
（e）段階（d）の溶液をろ過し；
（f）段階（e）の溶液を６．２５±０．２のpHに調節し；そして
（g）高純度トルセミド修飾体IIを単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項２】
有効な量のトルセミド修飾体II及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成り、当該賦形剤は低含水率を有する、安定な医薬製剤。
【請求項３】
ラクトース無水物、クロスポビドン、ポビドン、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択された低含水率を有する賦形剤を更に含んで成る、請求項２に記載の安定な医薬製剤。
【請求項４】
トルセミド修飾体IIを錠剤あたり約２．５mg〜約２００mgの量で含んで成る、請求項２に記載の安定な医薬製剤。
【請求項５】
トルセミド修飾体IIを錠剤あたり約２．５mg、約５mg、約１０mg、約２０mg又は約１００mgの量で含んで成る、請求項４に記載の安定な医薬製剤。
【請求項６】
有効な量のトルセミド修飾体IIを含んで成り、当該トルセミド修飾体IIは、保存されることで時間と共にトルセミドの他の形態へと転移することが実質上ない、安定な医薬製剤。
【請求項７】
前記製剤がストレス条件下で保存されている、請求項６に記載の安定な医薬製剤。
【請求項８】
前記製剤が約４０℃及び約７５％の相対湿度において保存されている、請求項７に記載の安定な医薬製剤。
【請求項９】
前記トルセミド修飾体IIが、ストレス条件下で保存されることで時間と共にトルセミド修飾体Ｉへと転移することが実質上ない、請求項６に記載の安定な医薬製剤。
【請求項１０】
５％以下のトルセミド修飾体IIがトルセミド修飾体Ｉへと転移する、請求項９に記載の安定な医薬製剤。
【請求項１１】
前記トルセミド修飾体IIが、高純度トルセミド修飾体II及び微量のトルセミド修飾体Ｉを含むトルセミド修飾体IIからなる群から選択されている、請求項６に記載の安定な医薬製剤。
【請求項１２】
前記トルセミド修飾体IIが約０．５〜約２％（ｗ/ｗ）のトルセミド修飾体Ｉを含んで成る、請求項１１に記載の安定な医薬製剤。
【請求項１３】
前記トルセミド修飾体IIは、その１００％が２００μ未満である粉末度分布を有する、請求項６に記載の安定な医薬製剤。
【請求項１４】
前記粉末度分布は、その１００％が１００μ未満である、請求項１３に記載の安定な医薬製剤。
【請求項１５】
前記粉末度分布は、その１００％が５０μ未満である、請求項１４に記載の安定な医薬製剤。
【請求項１６】
高純度トルセミド修飾体II。
【請求項１７】
トルセミドの安定な多型形態である、請求項１６に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項１８】
時間と共に転移することが実質上ない、請求項１７に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項１９】
ストレス条件下で３月以上保存する間に安定であることを更に特徴とする、請求項１８に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２０】
微細結晶の形態である、請求項１８に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２１】
前記高純度トルセミド修飾体IIが時間と共にトルセミド修飾体Ｉへと転移することが実質上ない、請求項１８に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２２】
１０％以下の高純度トルセミド修飾体IIが時間と共にトルセミド修飾体Ｉへと転移する、請求項２１に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２３】
その１００％が２００μ未満である粉末度分布を有することを更に特徴とする、請求項１７に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２４】
その１００％が１００μ未満である粉末度分布を有することを更に特徴とする、請求項２３に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２５】
その１００％が５０μ未満である粉末度分布を有することを更に特徴とする、請求項２４に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２６】
請求項１の方法により生産した高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２７】
トルセミドの安定な多型形態である、請求項２６に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２８】
時間と共に実質上転移することがない、請求項２７に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項２９】
ストレス条件下で３月以上保存する間に安定であることを更に特徴とする、請求項２８に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項３０】
微細結晶の形態である、請求項２８に記載の高純度トルセミド形態II。
【請求項３１】
前記高純度トルセミド修飾体IIが時間と共にトルセミド修飾体Ｉへと転移することが実質上ない、請求項２８に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項３２】
１０％以下の高純度トルセミド修飾体IIが時間と共にトルセミド修飾体Ｉへと転移する、請求項３１に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項３３】
その１００％が２００μ未満である粉末度分布を有することを更に特徴とする、請求項３２に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項３４】
その１００％が１００μ未満である粉末度分布を有することを更に特徴とする、請求項３３に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【請求項３５】
その１００％が５０μ未満である粉末度分布を有することを更に特徴とする、請求項３４に記載の高純度トルセミド修飾体II。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許
本願は、２００１年２月２１日に提出された米国特許出願第09/789,424号（その内容は本明細書中参照によって組み込まれている）の一部継続出願である。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般に、トルセミドの医薬製剤に関連し；一層詳細にはトルセミド修飾体IIを含んで成る安定な医薬製剤に関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
以下の構造式：
【化１】
2005518422.tif 000002
で示される、１−イソプロピル−３−［（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）−スルホニル］ウレアは、商用名DEMADEXの下、U.S. Food and Drug Administrationによって認可されている。DEMADEX（登録商標）は、鬱血性心不全、腎臓病、肝臓病に伴う高血圧症及び浮腫の治療において臨床的に使用されている。USANが認可したこの化合物に関するジェネリックネームはトルセミドであるが、この化合物は当業界で「トラセミド」ともよばれている。トルセミドは、慢性腎不全に伴う浮腫を治療するために特に有効であることが発見されているループ利尿薬である。
【０００４】
米国特許再出願第30,633号はトルセミドの合成を記載する。トルセミドは２以上の異なる結晶質形態で生じうること（Acta Cryst.1978.,pp.2695〜2662及びActa Cryst.1978.,pp.1304〜1310）は公知であり、ここで空間群P21/cによって同定された結晶はこの明細書中でDupont形態１と命名されており、そして空間群P2/nによって同定された結晶はこの明細書中Dupont形態２と命名されている。
【０００５】
米国特許再出願第34,672号として再発行されている米国特許第4,822,807号は、修飾体Ｉ及び修飾体IIと命名されている、トルセミドの２つの結晶質形態を開示する。トルセミド修飾体Ｉは本明細書中図１のX線粉末回折パターンを特徴とするトルセミドとして規定されている（米国特許第4,822,807号のファイルラッパー中に位置している、1987年12月30日に提出されたDr.Fritz Topfmeierによる公表37C.F.R.§1.132（「Topfmeier Declaration」）中にある）。トルセミド修飾体IIは、本明細書中、Topfimer Declarationにおいて、図２のX線粉末回折パターンを特徴とするトルセミドとして規定されている。米国特許再発行第30,633号；4,822,807号；再発行34,672号；米国特許第4,822,807号にのファイルラッパー中に位置している1987年12月30日に提出されたDr.Fritz Topfmeierによる37C.F.R.1.132陳述；Acta Cryst.1987,pp.2659〜2662；及びActa Cryst., 1987,pp.1304〜1310は全て本明細書中参照によって組み込まれている。
【０００６】
米国特許第4,82,807号は、トルセミド修飾体IIが、医薬錠剤中で非常に微細な形態において存在する場合、それをトルセミド修飾体Ｉへと転移し、そして錠剤を水中に導入することによって活性成分の分解率が有意に変化する結果を更に記載する。分解率は医薬投与形態の重要な特徴であり、そして反復投与するために、ある錠剤から他の錠剤に至り異なることがあってはならない。
【０００７】
トルセミド修飾体IIを含む医薬製剤（トルセミド形態IIがトルセミド修飾体Ｉへ転移せず、そして分解率が安定している）の要請が当業界において依然ある。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明の目的は、トルセミド修飾体IIがストレス条件下での保存により、トルセミド修飾体Ｉ又はトルセミドの任意の他の形態へと有意に転移することがないトルセミド修飾体IIを含んで成る安定な医薬製剤を提供すること、並びに溶液中での分解率に関して安定であり且つ安定な分解プロファイルを有する安定な医薬製剤を提供することである。
【０００９】
本発明の更なる目的は、有効な量のトルセミド修飾体II及び低い含水率を有する医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る安定な医薬製剤を提供することである。
【００１０】
本発明の更なる目的は、トルセミドの他の形態を実質上含まず且つ高純度なトルセミド修飾体IIを提供すること及び高純度のトルセミド修飾体IIを作製するための方法を供することである。
【００１１】
本発明の更なる目的は、ストレス条件下で大量（in bulk）に保存することで時間と共にトルセミドの様々な形態へと実質上転移することがない高純度トルセミド修飾体IIを提供することである。
【００１２】
本発明は、高純度トルセミド修飾体IIを作製するための方法であって、以下の段階：
（a）トルセミド修飾体Ｉをアセトニトリルと水を含んで成る溶媒混合物に対して加え；
（b）トルセミド修飾体Ｉを単離し；
（c）段階（b）のトルセミド修飾体Ｉを水中で懸濁させて溶液を形成し；
（d）段階（c）の溶液を約１０±０．２のpHに調節し；
（e）段階（d）の溶液をろ過し；
（f）段階（e）の溶液を６．２５±０．２のpHに調節し；そして
（g）高純度トルセミド修飾体IIを単離する、
段階を含んで成る方法を供する。
【００１３】
本発明は、高純度トルセミド修飾体IIを作製するための方法をも供し、この方法では、当該高純度トルセミド修飾体IIを、粗製の修飾体IIから当業界で公知の２つの精製段階の新規組み合わせによって精製しており、ここで、当該新規方法は、（１）粗製のトルセミド修飾体IIを再スラリー化し、しかる後に、（２）２０００年８月１１に提出された米国特許出願第09/638,106号の方法（その内容は本明細書中参照によって組み込まれている）によって結晶化させて、高純度トルセミド修飾体IIを結晶化する段階を含んで成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
高純度トルセミド修飾体II
本発明は高純度トルセミド修飾体IIを提供し、ここで当該高純度トルセミド修飾体IIはトルセミドの安定な多型体であることの意外且つ有用な利点を有し、それは即ち、時間と共に有意に転移することはなく、従って高純度のトルセミド修飾体IIを作製することになる。好適に、高純度トルセミド修飾体IIは時間と共に有意にトルセミド修飾体Ｉへと転移することがない（例えば、トルセミド修飾体IIのトルセミド修飾体Ｉへの転移は１０％以下である）。
【００１５】
本発明は、トルセミド修飾体IIの安定な医薬錠剤の製造方法を供する。好適に、高純度トルセミド修飾体IIは微細結晶の形態にある。本発明の高純度トルセミド修飾体IIは微細結晶の形態にありうる。前記高純度トルセミド修飾体IIは更に、粉末度分布は１００％が２００μ未満であることを特徴する。好適に、粉末度分布は１００％が１００μ未満である。一層好適に、粉末度分布は１００％が５０μ未満である。所望の粉末度分布を有する本発明の高純度トルセミド修飾体IIの微細結晶は、当業者に公知の、例えば、ボールミル、超音波手段を使用すること、ジェットミルを使用すること、又はPharmadceutical Dosage Forms：Tablets，vol.2、第2版、Liebermanら著、Marcel Dekker,Inc,New York（1990）p.107〜200（その内容は本明細書中参照によって組み込まれている）に開示されているような他の適切な手段を使用する方法によって獲得できうる。
【００１６】
トルセミド修飾体IIが高純度トルセミド修飾体IIとして、微量のトルセミド修飾体Ｉを伴わずに結晶化されている場合、当該高純度のトルセミド修飾体IIは３月以上に渡りストレス条件下で保存する間、安定であるという驚くべきことが発見された。対照的に、微量のトルセミド修飾体Ｉを含むトルセミド修飾体IIは、３月以上に渡りストレス条件下で保存する間安定ではない。微量のトルセミド修飾体Ｉを含むトルセミド修飾体IIは、ストレス条件下で保存する間、時間と共にトルセミド修飾体Ｉへと転移する。
【００１７】
本明細書中、微量とは、それは他の多型形態が約０.５〜約２重量％で存在しているある多型体の量として規定されており、例えば、ｗ/ｗ％のトルセミド修飾体Ｉ/トルセミド修飾体IIである。本明細書中に規定した有意な転移又は実質上の転移とは、ある多型形態の約１５％超が任意の他の異なる多型形態又は非晶質形態へ、トルセミドの様々な多型形態へ、と転移する全てのことを意味する。好適に、１０％以下の高純度トルセミド修飾体IIがトルセミドの異なる多型形態へと転移する。
【００１８】
有意に、相対湿度７５％で、４０℃での３月に渡る保存によっても、錠剤製剤の高純度トルセミド修飾体IIの多型体含量、又は大量の活性成分は、トルセミドの異なる多型形態への任意の有意な転移を受けないことが発見されている。好適に、１０％以下の高純度トルセミド修飾体IIがトルセミドの様々な多型形態へと、錠剤又は大量の活性成分を保存する後に、転移する。一層好適には、５％以下の高純度トルセミド修飾体IIが異なる多型形態へと転移する。一層更に好適には、２％以下の高純度トルセミドが異なる多型形態へと転移し、そして最も好適には、当該高純度トルセミド修飾体IIは、保存後、実質的に純粋な多型トルセミド修飾体IIである。
【００１９】
特に、本発明の高純度トルセミド修飾体IIはトルセミド修飾体Ｉへの多型転移を受けない。多量のトルセミド修飾体II又は高純度トルセミド修飾体IIの錠剤中のトルセミド修飾体Ｉの検出は、X線回折技術を使用することによって達成されうる。本発明の医薬製剤の高純度トルセミド修飾体II又は多量活性成分の実質上の多型変化をX線粉末回折技術によって検出することはできない。
【００２０】
理論にとらわれることなく、高純度トルセミド修飾体IIにおいて現在達成されている純度のレベルは、予想外且つ有利な安定性を伴うこの多型体を与えると考えられている。関連技術において記載されている不安定なトルセミド修飾体IIは、微量のトルセミド修飾体Ｉを含んでいるようであり、その存在がトルセミド修飾体IIのトルセミド修飾体Ｉへの転移を促す。微量のトルセミド修飾体Ｉは、水性懸濁における場合、トルセミド修飾体IIのトルセミド修飾体Ｉへの転換を促すことが当業界で報じられている。更に当業界では、固体状態反応において、固体の表面積を増やすこと、即ち、固体のより微細な又はより小さな粒子を生産することは、一般に、当該固体状態反応の速度を高める働きをすることが知られている。従って、固体状態反応において、反応の速度（多型体転移の速度）は、大きな触媒を使用する場合比較的ゆっくりであるだろうし、そしてその反応の速度は一般に、より小さな結晶を使用するにつれて高まることが予想されるだろう。このことにより、当業界で報じられている、微細に分割されたトルセミド修飾体IIのトルセミド修飾体Ｉへ転移が確認されたことの、他の可能性のある説明が供される。
【００２１】
安定な医薬製剤
本発明は、高純度トルセミド修飾体IIの微細結晶を含む新規且つ安定な医薬製剤にも関連し、ここで、本発明の安定な医薬製剤は、意外且つ有用な利点を有し、そして活性物質のトルセミド修飾体IIは有意にトルセミド修飾体Ｉへと転移することはなく（例えば、５％以下のトルセミド修飾体IIがトルセミド修飾体Ｉへと転移する）、それによりトルセミド修飾体IIを投与するために有用な本発明の安定な医薬製剤が作製される。本発明の医薬製剤は、トルセミドを経口投与するための固体投与形態であり、それらは錠剤として存在している。
【００２２】
意外にも、含水率が低い賦形剤を使用することを含む医薬製剤は、修飾体IIを安定化することも発見された。
【００２３】
本発明は、有効な量のトルセミド修飾体II及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る新たなる安定な医薬製剤を提供することでもあり、ここで、当該賦形剤は低い含水率を有する。好適に、前記安定な医薬製剤は、賦形剤の無水ラクトース、クロスポビドン、ポビドン、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含んで成り、それらの全ては含水率が低い。当業界で頻繁に使用されている賦形剤よりも含水率が低い、無水物である賦形剤、又は当業界で入手可能な最低の含水率の賦形剤の選択と使用により、本発明の安定な医薬製剤中に存在するトルセミド修飾体IIの意外且つ有利な安定化が供される。
【００２４】
本発明の医薬製剤は、トルセミド修飾体IIが時間と共に他の形態のトルセミドへと実質的に転移しないような意外且つ有利な特徴を供する。発泡しないようにしてあるトルセミドの他の形態は、トルセミド修飾体IIの多型形態（トルセミド修飾体Ｉ、トルセミド形態III 、当業界で報じられている他の多型形態及び非晶質トルセミドが挙げられるがそれらに限定はされない）を有さない全てのトルセミド分子である。
【００２５】
更に、本発明の安定な医薬製剤は、トルセミド修飾体IIがトルセミドの他の形態へ時間と共に実質上転移することを阻害することによって、例えば４０℃、相対湿度７５％のストレス条件下にて最大で３月に渡り保存された場合でさえも、トルセミド修飾体IIを製剤中で安定化する有利な特徴を維持する。
【００２６】
他の実施態様において、本発明は微細に分割されたトルセミド修飾体IIを安定化することの予想外の利点を供し、そしてそれによってトルセミド修飾体IIが微細結晶として存在するトルセミド修飾体IIの安定な医薬製剤を供給する。加えて、本発明は、トルセミド修飾体IIは粉末度分布の１００％が２００μ未満である安定な医薬製剤を提供する。好適に、粉末度分布は１００％が１００μ未満である。一層好適に、粉末度分布は１００％が５０μ未満である。
【００２７】
他の実施態様において本発明は、安定な分解プロファイルを有するトルセミド修飾体IIの安定医薬製剤を提供する。本発明の、トルセミド修飾体IIの安定医薬製剤は、９００mLの水中５０〜９０RPMでU.S.P. Paddle 法によって測定した場合、in vitroでの、分解率は８０％（重量で）以上のトルセミド修飾体IIが３０分後に放出されることを供する。加えて、本発明は、ストレス条件下、即ち４０℃、７５％の相対湿度での大量の保存によっても時間と共に実質上変化しないin vitro分解率を有するトルセミド修飾体IIの安定な医薬製剤を供することに関する予想外且つ有利な結果を供する。一層更に好適に、本発明のトルセミド修飾体IIの安定な医薬製剤は、３月以上に渡りストレス条件下で保存する間に有意に変化しないin vitro 分解率を有する。
【００２８】
本発明は、トルセミド修飾体II、例えば微量のトルセミド修飾体Ｉを含むトルセミド修飾体IIの、錠剤である安定な医薬製剤を作製するための方法をも供する。本発明のトルセミド修飾体II錠剤は、活性成分のトルセミド修飾体IIを、賦形剤の例えば、ラクトース無水物NF、クロスポビドンNF、ポビドンUSP（PVP K-30）、及び微結晶性セルロースNF（Avicel PH112）の組み合わせと混合することによって調製されている。アルコール95％USPはトルセミド修飾体IIと賦形剤の粉末混合物に対して加えられている。次いで、この混合物は、微量の流体のみが粒質中に残留湿分として残る迄乾燥させられている。好適に、この混合物は、０.１〜１.５％の含水率にまで乾燥されている。次いで、この粒質は篩い分けられ、そしてステアリン酸マグネシウムが粉砕粒質に対して加えられている。トルセミド修飾体II、賦形剤及びステアリン酸マグネシウムの最終混合物は、ロータリー式錠剤機上で錠剤へと圧縮されている。表１は、本発明の安定な医薬製剤のための活性成分と賦形剤の適切な範囲（重量％）及び好適な量を示している。
【００２９】
理論にとらわれることなく、本発明の医薬製剤中、トルセミド修飾体II（高純度トルセミド修飾体IIではない）の観察される予想外の安定性は、トルセミド修飾体IIのトルセミド修飾体Ｉへの転移を阻害するように働く本発明の新規製剤によって達成されている。
【表１】
2005518422.tif 000003
【００３０】
本発明は、錠剤である、高純度トルセミド修飾体IIの安定な医薬製剤を作製するための方法をも供する。高純度トルセミド修飾体II錠剤は、活性成分、高純度トルセミド修飾体IIを、賦形剤の例えば、ラクトース無水物NF、クロスポビドンNF、ポビドンUSP（PVP K-30）、及び微結晶性セルロースNF（Avicel PH112）の組み合わせと混合することによって調製されている。アルコール95％USPはトルセミド修飾体IIと賦形剤の粉末混合物に対して加えられている。次いで、この混合物は、微量の流体のみが粒質中に残留湿分として残る迄乾燥させられている。好適に、この混合物は、０.１〜１.５％の含水率にまで乾燥されている。次いで、この粒質は篩い分けされ、そしてステアリン酸マグネシウムが粉砕粒質に対して加えられている。高純度トルセミド修飾体II、賦形剤及びステアリン酸マグネシウムの最終混合物は、ロータリー式錠剤機上で錠剤へと圧縮されている。
【００３１】
表２は、本発明の安定な医薬製剤のための活性成分と賦形剤の適切な範囲（重量％）及び好適な量を示している。
【表２】
2005518422.tif 000004
【００３２】
意外且つ有意に、高純度トルセミド修飾体IIの微細結晶を含む本発明の安定な医薬製剤は、時間と共に有意に変化することが実質上ない、水中及びリン酸カルシウム中での分解率を有することが発見されている。本発明の錠剤製剤は、４０℃、相対湿度７０％での６週に渡る保存の間、分解率における有意な変化をなんら受けないことが発見されている。この分解率を、U.S.P. Paddle Method、３７℃、９０RPM、０．０１M KH2PO4、pH4．5によって、そしてU.S.P. Paddle Method、３７℃、５０RPM、精製水によって測定した。
【００３３】
本発明の医薬製剤中で使用するために安定なトルセミド修飾体IIとしては；高純度トルセミド修飾体II；微量のトルセミド修飾体Ｉを含むトルセミド修飾体II；高純度トルセミド修飾体IIの微細結晶；及び微量のトルセミド修飾体Ｉを含むトルセミド修飾体IIの微細結晶が挙げられる。上に述べたように、微量とは、本明細書中で、トルセミド修飾体Ｉの量がトルセミド修飾体IIの重量で約０．５〜約２％（ｗ/ｗ％のトルセミド修飾体Ｉ/トルセミド修飾体II）であると規定している。
【００３４】
本発明は、高純度トルセミド修飾体IIを作製する方法をも供し、この方法では、当該高純度トルセミド修飾体IIが粗製の修飾体IIから、当業界で公知の２つの精製段階の新規組み合わせによって精製されており、ここで当該新規方法は、（１）粗製のトルセミド修飾体IIを再スラリー化し、しかる後に、２０００年８月１１に提出された米国特許第09/638,106号の方法（その内容は本明細書中参照によって組み込まれている）によって結晶化させる段階を含んで成る。粗製のトルセミド修飾体IIは当業界で公知の、例えば、米国特許再発行30,633号に記載されている方法によって作製されうる。
【００３５】
本発明の方法によって、高純度トルセミド修飾体II、トルセミド修飾体Ｉは、粗製のトルセミド修飾体IIから調製されており、ここで当該トルセミド修飾体IIは粗製のトルセミド修飾体II；又はトルセミド修飾体ＩとIIの混合物である。粗製のトルセミド修飾体IIはアセトニトリルと水の溶媒混合物を使用することで再スラリー化されており、そしてこの反応は、好適に約４５分超に渡り撹拌されている。
【００３６】
本発明の実施態様において、アセトニトリルを含む溶媒混合物は：アセトニトリルと水の体積比が約１：１５〜１５：１である。好適に、水に対するアセトニトリルの比は約５：１である。好適に、この反応は室温で反応が完了する迄撹拌されている。この反応の完了は、IRスペクトロメトリーによって監視できうる。トルセミド修飾体Ｉはろ過及び乾燥によって単離されている。ろ過は、約０℃〜約室温などの温度範囲で行われうる。
【００３７】
本発明の方法の第二の段階において、次いで、単離されたトルセミド修飾体Ｉは、本発明の高純度トルセミド修飾体IIを獲得するために結晶化されている。本発明の方法によって、所望の最終産物である高純度トルセミド修飾体IIは、単離されたトルセミド修飾体Ｉを水に加えることによって単離されている。次いで、この溶液のpHは、約２０％の水酸化ナトリウムにより約1０．２±０．２に調節されている。この溶液は次いでろ過されてこの溶液のpHは、およそ６６mLの１：１酢酸：水溶液により約６．２５±０．２のpHに調節されている。白色沈殿物がろ過されて水（２×５０mL）で洗浄され、そして高度真空オーブン中５０℃で約６時間に渡り乾燥されている。トルセミド修飾体IIが１６５g、９３．２％の収率で単離された。
【００３８】
本発明によれば、本発明の医薬製剤は鬱血性心不全、腎臓病、又は肝臓病に関連した高血圧症及び浮腫を治療するために有用である。当業者は、その投与量が適応症、患者の年齢、及び他の因子により多彩になるだろうことを理解できる一方で、一般に、本発明の製剤は、活性成分を約２〜約２００mg/日、そして好適には約５mg〜約１００mg/日の用量で毎日投与されて良い。トルセミドは１日１回の投与に適しているので、好適に、各単位投与形態は、約５mg〜約１００mgを含むだろう。
【００３９】
加えて、本発明は、トルセミド修飾体IIを錠剤あたり約２．５〜約２００mgの量で含んで成る安定な医薬製剤を提供する。好適に、本発明は、トルセミド修飾体IIを錠剤あたり約２．５mg、約５mg、約１０mg、約２０mg又は約１００mgの量で含んで成る安定な医薬製剤を提供する。
【実施例】
【００４０】
実施例
本発明を以下の例で更に説明するだろう。しかし、本発明はそれによって限定されるものとして解釈されるべきではない。
【表３】
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【表４】
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【００４１】
実施例１
トルセミド修飾体II中のトルセミド修飾体Ｉを検出及び定量化するためのX線粉末回折（XRPD）法
１．この手段は、活性成分が高純度トルセミド修飾体IIである錠剤中のトルセミド修飾体Ｉの存在を検出及び定量測定するために使用されている。この方法は、錠剤中の活性成分として使用される大量の高純度トルセミド修飾体IIにおけるトルセミド修飾体Ｉの検出及び定量測定をするためにも使用されている。この方法は、トルセミド修飾体Ｉの独特なX線粉末回折パターンに基づいており、そのパターンは５．７±０．２°における強いピークを特徴としており、その存在は、高純度トルセミド修飾体IIの試料中でのトルセミド修飾体Ｉの存在を意味する。
【００４２】
２．装置
２．１  装置：Philips X線粉末回折装置。ゴニオメーターmodel PW 1050/70、Cu管、湾曲（curved）グラファイトモノクロメーター。
２．２  試料ホルダー：長方形のキャビティー（２０*１５*０．３）を内部に伴う標準的アルミニウム試料ホルダー
【００４３】
３．運転パラメーター
走査レンジ：２θ＝４°〜少なくとも２２°
ステップ：０．０５°
ステップ時間：０．５
【００４４】
４．試料調製のための手順
４．１  少量の試料粉末を瑪瑙乳鉢において乳棒で穏やかに粉砕する。
４．２  試料ホルダー上の長方形キャビティーに粉末を満たす。
【００４５】
１００mgの活性成分を含むトルセミド錠剤K-26058及びK-26683に関する安定性の結果
例２の方法により調製した、高純度のトルセミド修飾体II１００mgを含む錠剤をストレス条件（４０℃、７５％の相対湿度）下で保存した。錠剤内部のトルセミドの多型の含量をX線粉末回折（XPRD）技術で観測した。代表的なX線粉末回折パターンを図に示している。
【００４６】
図１は高純度トルセミド錠剤（Batch No.K-26683）のX線粉末回折パターンである。図２は大量の高純度トルセミド修飾体II（API851700100）のX線粉末回折パターン示す。図３は、１００mgの高純度トルセミド修飾体IIを含む錠剤に対応するプラセボ錠剤（従ってトルセミドを含んでいない）のX線粉末回折パターン示す。
【００４７】
Batch No.K-26683の錠剤１００mgの、生産直後ｔ＝０のXRPDは、高純度トルセミド修飾体IIの典型的なXPRDピークを示した。K-26683錠剤の４０℃及び相対湿度７５％での３月の保存後のXRPDピークは、高純度トルセミド修飾体IIの典型的なXPRDピークであり、トルセミド修飾体Ｉの存在を意味するだろう５．７度２θにおけるXRPDピークを示さなかった。類似して、Batch No.K-26058の錠剤１００mgの、生産直後ｔ＝０のXRPDは、高純度トルセミド修飾体IIの典型的なXPRDピークを示した。K-26058錠剤の４０℃及び相対湿度７５％での３月の保存後のXRPDピークは、高純度トルセミド修飾体IIの典型的なXPRDピークを示し、トルセミド修飾体Ｉの存在を意味するだろう５．７度２θにおけるXRPDピークを示さなかった。２０．４における回折ピーク及び約２２．５度２θにおける広いピークは充填剤の特徴である。
【００４８】
低用量錠剤、例えば、１０mgの高純度トルセミド修飾体IIを含む錠剤を、４０℃、相対湿度７５％で２月に渡り保存し、そして固体状態NMRで観測した。もたらされた固体状態NMRは、低用量錠剤の高純度トルセミド修飾体IIが実質的に転移しなかったことを示した。
【００４９】
実施例２
製造手順
高速ミキサーにおいて、高純度トルセミド修飾体IIをラクトース無水物NF、クロスポビドンNF、ポビドンUSP、及び微結晶性セルロールNFと混合した。アルコール９５％USPを粉末混合物に対して加えた。湿粒質混合物を流動床乾燥機にて５０℃で乾燥し、乾燥減量（LOD）０.５〜２.０％を達成した。次いで、高純度トルセミド修飾体IIの生成された乾燥粒質を０.８mmの篩により篩い分けてステアリン酸マグネシウムNFをこの破砕した粒質に対して加えた。高純度トルセミド修飾体II、賦形剤及びステアリン酸マグネシウムの最終混合物をロータリー式錠剤機で楕円形の錠剤へと圧縮した。
【表５】
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【００５０】
実施例３
分解の結果
使用した分解方法は、U.S.P. Paddle Method、３７℃、９０RPM、０．１M KH2PO4、pH4．5であった。分解試験のために、６つの錠剤を９００mLのリン酸塩緩衝剤、pH４．５中でU.S.P. Paddle Methodにより試験した。例３A、３B及び３Cは３個の錠剤の生産直後及び７５％の相対湿度（RH）での保存の６週後の分解率を示す。高純度トルセミド修飾体IIBatch No.K-26056、K-26057及びK-26085の分解率は両方の条件下で同一であった。トルセミド修飾体IIを含む本発明の医薬製剤は全て、上記保存条件下で６週後、分解における有意な変化はなかった。
【表６】
2005518422.tif 000008
【００５１】
実施例４
分解の結果
使用した分解方法は、U.S.P. Paddle Method、３７℃、５０RPM、精製水であった。分解試験のために、６つの錠剤を９００mLの精製水中、U..S.P. Paddle Methodにより試験した。例４Bは、ある代表的な錠剤ロットの生産直後及び４０℃、７５％の相対湿度（RH）での保存の３月後の分解率を示す。高純度トルセミド修飾体II錠剤Batch No.K-26683の分解率は両方の条件下で同一であった。トルセミド修飾体IIを含む本発明の医薬製剤は全て、上記保存条件下で３月後、分解における有意な変化はなかった。
【表７】
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【００５２】
実施例５
高純度トルセミド修飾体IIの調製
第一段階：トルセミド修飾体Ｉの調製
温度計及び機械撹拌器を備えた１００mLの３首フラスコに、アセトニトリル：水の混合物（５：１、２６mL）、及びトルセミド（修飾体Ｉを２０％未満含む修飾体II、５g）を供給して６０℃で３０分に渡り撹拌した。次いで、この混合物を熱いままろ過して同溶媒混合物（２×６．５mL）を使用して洗浄した。湿固体を高度な真空（３mmHg）下、５０℃で６時間に渡り乾燥し、４．７gのトルセミド修飾体Ｉを獲得し、ここでは、IR又はX線粉末回折法により検出できるようなトルセミド修飾体IIはなかった。
【００５３】
第二段階：
機械撹拌器及びpHメーター電極を備えた５Lの３首フラスコに、水（３０００L）とトルセミド修飾体Ｉ（１７７g）を供給した。この溶液のpHを２０％のNaOH（およそ５３mL）で１０．２±０.２に調節した。次いで、この溶液をろ過してこの溶液のpHをおよそ６６mLの１：１酢酸：水溶液で６．２５±０．２のpHに調節した。白色沈殿をろ過して水（２×５０mL）で洗浄し、そして高度真空オーブン中５０℃で６時間に渡り乾燥させた。高純度トルセミド修飾体IIを１６５ｇ、９３．２％の収率で単離した。
【００５４】
本発明の所定の実施態様が本明細書中で記載されているが、本発明には記載された実施態様の変化及び変形が関連し、それは本発明の精神と範囲を逸脱することがないことは当業者に明らかだろう。従って、本発明は、付属する特許請求の範囲及び適用可能な法律の規則によって必要とされる範囲にのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】高純度トルセミド修飾体II錠剤のX線粉末回折パターン示す。
【図２】多量の高純度トルセミド修飾体II錠剤のX線粉末回折パターン示す。
【図３】１００mgの高純度トルセミド修飾体IIを含む錠剤に対応するプラセボ錠剤のX線粉末回折パターン示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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