(57)【要約】本発明は、サルメテロールの新規な置換サリチル酸塩並びにその製法及び薬剤としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式1を有する化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体。
【化１】
2005504798.tif 000007
（式中、R1とR2は同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、COOH、OH、-COOC1-C4-アルキル、-CO-C1-C4-アルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-SO2-OH、-CF3又はフェニルであり;
R3は水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又はフェニルであり、そのフェニル環はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3より選ばれる1つ、2つ又は3つの基でモノ-、ジ-又はトリ置換されていてもよいが、
基R1、R2、R3のすべてが同時に水素であることはない。）
【請求項２】
R1とR2が同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、COOH、OH、-COOメチル、-CO-メチル、-NH2、-NH(メチル)、-N(メチル)2、-NH(エチル)、-N(エチル)2、-SO2-OH, -CF3又はフェニルであり;
R3が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-CF3又はフェニルであり、そのフェニル環はメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、ヨウ素又は-CF3より選ばれる1つ、2つ又は3つの基によってモノ-、ジ-、トリ置換されていてもよいが、
基R1、R2、R3のすべてが同時に水素であることはない
請求項1記載の式1の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体。
【請求項３】
R1とR2が同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-COOH、OH、-COOメチル、-CO-メチル、-NH2、-SO2-OH又は-CF3であり;
R3が水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、-CF3又はフェニルであり、そのフェニル環はフッ素、塩素、臭素又は-CF3より選ばれる1つ又は2つの基でモノ-又はジ置換されていてもよいが、
基R1、R2、R3すべてが同時に水素であることはない
請求項1又は2記載の式1の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体。
【請求項４】
R1とR2が同じでも異なってもよく、水素、メチル、プロピル、メトキシ、塩素、ヨウ素、-COOH、OH、-COOメチル、-CO-メチル、-NH2又は-SO2-OHであり;
R3が水素又はフェニルであり、そのフェニル環は1つ又は2つの基、好ましくはフッ素、塩素、臭素又は-CF3より選ばれる基でモノ-又はジ置換されていてもよいが、
基R1、R2、R3のすべてが同時に水素であることはない
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体。
【請求項５】
R1とR2が同じでも異なってもよく、水素、メチル、プロピル、メトキシ、塩素、ヨウ素、-COOH、OH、-COOメチル、-CO-メチル、-NH2又は-SO2-OHであり;
R3が水素であるが
基R1、R2、R3のすべてが同時に水素であることはない
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式1の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体。
【請求項６】
R1とR2が水素であり;
R3がフェニルであり、そのフェニル環は1つ又は2つの基、好ましくはフッ素、塩素、臭素又は-CF3、好ましくはフッ素より選ばれる基でモノ-又はジ置換されていてもよい
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式1の化合物、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式1の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
β模倣性活性を有する医薬組成物を調製するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
【請求項９】
喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、サルメテロールの新規な置換サリチル酸塩、その製法及び医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
発明の詳細な説明
本発明の課題は、特に吸入により投与する場合に、高程度の局所適合性を特徴とするサルメテロール塩を調製することである。
この課題は、下記に示される置換サリチル酸塩により解決する。従って、本発明は、下記一般式1を有する塩、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体に関する。
【０００３】
【化１】
2005504798.tif 000002
【０００４】
（式中、R1とR2は同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、COOH、OH、-COOC1-C4-アルキル、-CO-C1-C4-アルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-SO2-OH、-CF3又はフェニルであり;
R3は水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、-CF3又はフェニルであり、そのフェニル環はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン又は-CF3より選ばれる1つ、2つ又は3つの基でモノ-、ジ-又はトリ置換されていてもよいが、
基R1、R2、R3のすべてが同時に水素であることはない。）
R1とR2が同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、COOH、OH、-COOメチル、-CO-メチル、-NH2、-NH(メチル)、-N(メチル)2、-NH(エチル)、-N(エチル)2、-SO2-OH, -CF3又はフェニルであり;
R3が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-CF3又はフェニルであり、そのフェニル環はメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、ヨウ素又は-CF3より選ばれる1つ、2つ又は3つの基によってモノ-、ジ-、トリ置換されていてもよいが、
基R1、R2、R3のすべてが同時に水素であることはない
式1の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体が好ましい。
R1とR2が同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-COOH、OH、-COOメチル、-CO-メチル、-NH2、-SO2-OH又は-CF3であり;
R3が水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、-CF3又はフェニルであり、そのフェニル環はフッ素、塩素、臭素又は-CF3より選ばれる1つ又は2つの基でモノ-又はジ置換されていてもよいが、
基R1、R2、R3のすべてが同時に水素であることはない
式1の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体が特に好ましい。
【０００５】
本発明によれば、
R1とR2が同じでも異なってもよく、水素、メチル、プロピル、メトキシ、塩素、ヨウ素、-COOH、OH、-COOメチル、-CO-メチル、-NH2又は-SO2-OHであり;
R3が水素又はフェニルであり、そのフェニル環は1つ又は2つの基、好ましくはフッ素、塩素、臭素又は-CF3より選ばれる基でモノ-又はジ置換されていてもよいが、
基R1、R2、R3のすべてが同時に水素であることはない
式1の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体が特に重要である。
本発明によれば、R1とR2が同じでも異なってもよく、水素、メチル、プロピル、メトキシ、塩素、ヨウ素、-COOH、OH、-COOメチル、-CO-メチル、-NH2又は-SO2-OHであり;
R3が水素であるが
基R1、R2、R3のすべてが同時に水素であることはない
式1の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体が特に好ましい。
本発明によれば、
R1とR2が水素であり;
R3がフェニルであり、そのフェニル環は1つ又は2つの基、好ましくはフッ素、塩素、臭素又は-CF3、好ましくはフッ素より選ばれる基でモノ-又はジ置換されていてもよい
式1の化合物、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体も特に重要である。
用いられるアルキル基は、特にことわらない限り、炭素原子1〜4個を有する分枝鎖又は非分枝鎖アルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。基メチル、エチル、プロピル又はブチルは略号Me、Et、Prop又はBuで表されてもよい。特にことわらない限り、プロピルやブチルの定義には該当の基の可能なすべての異性体が含まれる。従って、例えば、プロピルにはn-プロピルとイソプロピルが含まれ、ブチルにはイソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が含まれる。
【０００６】
用いられるアルキルオキシ基は、特にことわらない限り、酸素原子を介して結合する炭素原子1〜4個を有する分枝鎖又は非分枝鎖アルキル基である。例えば、次の基: メトキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを挙げることができる。基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシは、略号MeO、EtO、PropO又はBuOで表されてもよい。特にことわらない限り、プロピルオキシやブチルオキシの定義には、該当の基の可能なすべての異性体が含まれる。従って、例えば、プロポキシにはn-プロピルオキシとイソプロピルオキシが含まれ、ブチルオキシにはイソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ等が含まれる。アルコキシという用語は、本発明の範囲内でアルキルオキシの代りに用いられてもよい。基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと呼ばれてもよい。
本発明の範囲内のハロゲンには、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が含まれる。特にことわらない限り、フッ素又は臭素が好ましいハロゲンである。基COはカルボニル基である。
式1の塩は、従来技術により既知である新規な酸付加塩である。サルメテロールはキラル中心を有する。本発明は、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な形での式1の塩に関する。(R)-エナンチオマーも(S)-エナンチオマーも特に重要である。更に、本発明は、2つのエナンチオマーの非ラセミ混合物の形での式1の塩に関する。
一般式1の化合物においては、基R1、R2、R3が水素でない場合には、それぞれカルボキシル基の結合に相対してオルト、メタ又はパラの位置にあってもよい。基R1、R2、R3がすべて水素でない場合には、基R3はメタ位に結合することが好ましく、基R1とR2はオルト及び/又はパラ位に結合する。基R1、R2、R3の１つが水素である場合には、その他の基の少なくとも1つは、好ましくはメタ又はパラ位、最も好ましくはパラ位に結合する。本発明によれば、基R3が水素でない化合物が特に重要である。これらの化合物においては、基R3はカルボキシル基に相対してメタ位にあることが好ましい。
本発明の塩1は、第二アミンから酸付加塩を形成する当該技術において既知の方法と同様にサルメテロールの遊離塩基から出発して調製することができる。
調製方法は、遊離塩基サルメテロールと下記式2
【０００７】
【化２】
2005504798.tif 000003
【０００８】
（式中、基R1、R2、R3は上で定義した通りである。）
を有するカルボン酸とを適切な溶媒、好ましくは有機溶媒中で反応させるステップを含んでいる。
このために、酸2を、適切な溶媒、好ましくは有機溶媒、最も好ましくは酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びジエチルエーテルより選ばれる溶媒又はその混合物に溶解する。所望される場合には、上記溶媒は、tert-ブチルメチルエーテル又はシクロヘキサンと混合して用いられてもよい。上記溶媒の1種に溶解した酸2は、場合によっては加熱、好ましくは溶媒の沸騰温度まで加熱しながら溶解される。この溶液に、場合によっては上記溶媒の1種に溶解したサルメテロールが添加される。得られた溶液から、場合によっては冷却しながら塩1が結晶化し、分離される。
判明したように、一般式1の化合物は治療分野での使用の範囲を特徴とする。本発明の式1の化合物が、好ましくはβ模倣剤としての医薬活性に基づいて用いることができる適用について述べられなければならない。
これらには、例えば、気管支喘息(本来は粘膜の腫脹や粘液の生産増加による気管支痙縮の刺激誘導発作)の治療、COPD (慢性閉塞性肺疾患)の治療、産科における早産や切迫流産の阻止(子宮収縮抑制)、房室ブロックの症例における心臓の洞リズムの回復、徐脈の心臓リズム障害の修正(抗不整脈剤)、循環ショックの治療(血管拡張や心臓-時間容積の増加)、かゆみや皮膚の炎症の治療が挙げられる。式1の塩は喘息又はCOPDの治療に用いられることが好ましい。
【０００９】
一般式1の塩は、それだけで又は他の活性物質と共に用いることができる。これらは、特に、抗コリン作用剤、抗アレルギー剤、ロイコトリエン拮抗剤、ドーパミン作動剤、PDEIV阻害剤、コルチコステロイド剤、活性物質の組合わせであり得る。
抗コリン作用剤の例としては、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、特に臭化チオトロピウムを挙げることができる。本発明によれば、追加の活性物質としての臭化チオトロピウムと本発明の式1の化合物を含む薬剤併用が特に好ましい。式1の化合物のほかに、実験の項に記載される実験手順によって得ることができる結晶性臭化チオトロピウム1水和物を含む併用が特に重要である。
この併用は、喘息又はCOPD、特にCOPDの治療に特に重要である。
本発明の範囲内で式1の化合物と共に用いられてもよいコルチコステロイド剤は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド及びデキサメタゾンより選ばれる化合物であり得る。好ましくは、本発明の範囲内のコルチコステロイド剤は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンより選ばれ、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドが重要であり、ブデソニド、フルチカゾンが特に重要である。ときには、本発明の範囲内でステロイド剤という用語はコルチコステロイド剤という言葉の代わりに用いられる。本発明の範囲内のステロイド剤の指示には、ステロイド剤から形成することができる塩又は誘導体の指示が含まれる。可能な塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩が挙げられる。ときには、コルチコステロイドは水和物の形で存在することができる。
【００１０】
本発明の範囲内で、式1の化合物と共に用いられてもよいドーパミン作動剤という用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、ターグリド及びビオザンより選ばれる化合物を意味する。本発明の範囲内で、式1の化合物との組合わせパートナーとしてプラミペキソール、タリペキソール及びビオザンより選ばれるドーパミン作動剤を用いることが好ましく、プラミペキソールが特に重要である。上記ドーパミン作動剤の指示には、本発明の範囲内で存在することができるその薬理学的に許容しうる酸付加塩や水和物の指示が含まれる。上記ドーパミン作動剤によって形成することができるその生理学的に許容しうる酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸より選ばれる薬学的に許容しうる塩を意味する。
式1の化合物との組合わせとして本発明に従って用いることができる抗アレルギー剤の例としては、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキシクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドロネート、ジフェンヒドロラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクリジンが挙げられる。本発明の式1の化合物と組合わせて本発明の範囲内で用いることができる好ましい抗アレルギー剤は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンより選ばれ、エピナスチンとデスロラチジンが特に好ましい。上記抗アレルギー剤の指示には、本発明の範囲内で存在することができるその薬理学的に許容しうる酸付加塩の指示が含まれる。
【００１１】
式1の化合物との組合わせとして本発明に従って用いることができるPDE-IV阻害剤の例としては、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Bay-198004、CP-325,366、BY343、D-4396 (Sch-351591)、V-11294A及びAWD-12-281より選ばれる化合物が挙げられる。好ましいPDE-IV阻害剤は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ及びAWD-12-281より選ばれる。上記PDE-IV阻害剤の指示には、本発明の範囲内で存在することができるその薬理学的に許容しうる酸付加塩の指示が含まれる。上記PDE-IV阻害剤によって形成することができる生理学的に許容しうる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選ばれる薬理学的に許容しうる塩を意味する。本発明によれば、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホン酸塩より選ばれる塩が好ましい。
式1の塩を投与するのに適した製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、坐薬、散剤等が挙げられる。薬理学的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90 wt%、好ましくは0.1〜50 wt%の範囲内になければならない。適切な錠剤は、例えば、活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース又は酢酸ビニルのような放出を遅延させる物質と混合することによって得ることができる。錠剤は、数層を含むこともできる。
コーティング錠剤は、錠剤と同様に製造したコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖でコーティングすることにより調製することができる。放出を遅延させるために又は禁忌を防止するために、コアは多くの層からなることもできる。同様に、錠剤コーティングは、放出を遅らせるために、おそらく上記錠剤の賦形剤を用いて多くの層からなることもできる。
【００１２】
本発明の活性物質又はその組合わせを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は砂糖のような甘味剤や香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味を含むことができる。また、懸濁補助剤又は増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸塩を含むことができる。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含むカプセル剤は、例えば、活性物質とラクトース又はソルビトールのような不活性担体とを混合し、それをゼラチンカプセルへ充填することにより調製することができる。
適切な坐薬は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体のようなこのための担体と混合することにより調製することができる。
用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一価又は多価アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)のような薬学的に許容しうる有機溶媒、天然鉱物末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物末(例えば、高分散ケイ酸、ケイ酸塩)、糖(例えば、ショ糖、ラクトース、グルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、廃亜硫酸液、メチルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム)のような薬学的に許容しうる担体が挙げられる。
喘息又はCOPDの治療において、製剤が通常の方法、好ましくは吸入により投与される。
吸入の場合、化合物は吸入用粉末、噴射剤含有吸入用溶液又は懸濁液又は噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液の形であってもよい。
【００１３】
本発明の範囲内で用いることができ且つ好ましい吸入用粉末は、塩1をそれだけか又は適切な生理的に許容しうる賦形剤と混合して含むことができる。塩1が生理的に許容しうる賦形剤と混合して存在する場合には、本発明のこれらの吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容しうる賦形剤: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖類又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はその混合物を用いることができる。好ましくは、単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物として用いられる。本発明のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース1水和物が最も好ましい。
本発明に従って用いることができる噴射ガスを含有する吸入エアゾール剤は、噴射ガスに溶解した又は分散した形の塩1を含むことができる。吸入エアゾール剤を調製するために用いることができる噴射ガスは、従来技術により既知である。適切な噴射ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくはフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素より選ばれる。上記の噴射ガスは、それだけで又は混合物で用いることができる。特に好ましい噴射ガスは、TG134a (1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227 (1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びその混合物より選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。
本発明に従って用いることができる噴射剤駆動吸入エアゾール剤は、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤、pH調整剤のような他の成分を含むことができる。
【００１４】
本発明の塩1を噴射剤を含まない吸入用溶液や懸濁液の形で投与する場合には、溶媒は水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液を用いることができる。溶媒は水だけで又は水とエタノールの混合物であってもよい。水に対するエタノールの相対割合は、限定されず、最高が70容量%まで、特に60容量%まで、最も好ましくは30容量%までである。残りの容量は水で調製される。1を含む溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH 2〜7、好ましくは2〜5に調製される。pHは、無機酸又は有機酸を用いて調製することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。有機酸のうちアスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化特性のほかに他の性質を有する酸、例えば、香味剤、酸化防止剤又は錯化剤、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
経口投与の場合、錠剤が上記担体のほかにクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム又はリン酸二カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤を含むことができることは当然のことである。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム又はタルクのような滑沢剤を同時に打錠工程に用いることができる。水性懸濁液の場合、活性物質を上記賦形剤のほかに種々の香味増強剤又は着色剤と組合わせることができる。
本発明の化合物の用量は、投与法や治療される疾患に著しく左右されることは当然のことである。吸入により投与される場合、式1の化合物はμg範囲の投与量でさえ強い効力を特徴とする。式1の化合物は、μgより多い範囲でも有効に用いることができる。そのときの用量は、例えば、グラム範囲でもよい。
下記の合成例は、本発明を更に具体的に説明するものである。しかしながら、本発明の化合物を得る可能な方法を示す、単に手順の一例としてみなされるべきであり、本発明を例によって記載されるものに限定するものではない。
【００１５】
合成例:
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩 1a:
【００１６】
【化３】
2005504798.tif 000004
【００１７】
30 gのサルメテロールを300 mlの酢酸エチルに加熱しながら還流により溶解する。この溶液に18.3 gの5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸(ジフルニサル)を添加する。その溶液を周囲温度に冷却する。その懸濁液をろ別し、沈殿を酢酸エチルで洗浄し、減圧下35℃で乾燥する。46 gの標記塩を無色の固形物として得る。
融点: 104℃
同様に次の化合物を調製した。
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,5-ジイソプロピルサリチル酸塩 1b;
融点: 115℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-クロロサリチル酸塩 1c;
融点: 123℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,5-ジクロロサリチル酸塩 1d;
融点: 108℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-2,5-ジヒドロキシテレフタル酸塩 1e; (塩基 : 酸 = 1:2).
融点: 102℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-メトキシサリチル酸塩 1f;
融点: 118℃;
【００１８】
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-メトキシサリチル酸塩 1g;
融点: 113℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-メトキシサリチル酸塩 1h;
融点: 114℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-4-メチルサリチル酸塩 1i;
融点: 116℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-アミノサリチル酸塩 1j;
融点: 146℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3-クロロサリチル酸塩 1k;
融点: 108℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-スルホサリチル酸塩 1l;
融点: 129℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-5-アセチルサリチル酸塩 1m;
融点: 80℃;
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-3,5-ジヨードサリチル酸塩 1n;
融点: 133℃;
【００１９】
本発明の上記塩1においては、塩基サルメテロールと式2の酸は、特にことわらない限りサルメテロールと酸のモル比が1 : 1で存在する。
上記化合物の同一性は、1H-NMR分光法とESI質量分析法によって確認した。
本発明の式1の塩は、例えば、結晶性臭化チオトロピウム1水和物と組合わせて用いられてもよい。後者が当該技術においてまだ既知でない限り、その調製を次に記載する。
臭化チオトロピウムは、欧州特許出願第418 716 A1号に記載されるように得ることができる。結晶性臭化チオトロピウム1水和物は、次の方法によって得ることができる。
適切な反応容器内で15.0 kgの臭化チオトロピウムを25.7 kgの水に添加する。その混合液を80〜90℃に加熱し、透明な溶液が生じるまで一定温度で撹拌する。水で湿らせた活性炭（0.8 kg）を4.4 kgの水に懸濁し、この混合液を臭化チオトロピウムを含有する溶液に添加し、4.3 kgの水ですすぐ。得られた混合液を80〜90℃で少なくとも15分間撹拌してから外部温度70℃に予熱した装置に加熱フィルターでろ過する。フィルターを8.6 kgの水ですすぐ。装置の内容物を20分毎に3〜5℃の速度で20〜25℃の温度に冷却する。冷水により装置を10〜15℃に更に冷却し、少なくとも1時間撹拌することにより結晶化を完了する。吸引ろ過ドライヤーを用いて結晶を分離し、単離した結晶スラリーを9リットルの冷水（10〜15℃）と冷アセトン（10〜15℃）で洗浄する。得られた結晶を窒素流において25℃で2時間乾燥する。
収量: 13.4 kgの臭化チオトロピウム1水和物（理論値の86％）。
次の製剤の実施例は、本発明をその範囲に制限せずに具体的に説明するものである。
【００２０】
医薬製剤の例
2005504798.tif 000005
微細に粉砕した活性物質、ラクトース、コーンスターチの一部を共に混合する。その混合物を篩過してから、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥する。その顆粒、残りのコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムを篩過し、共に混合する。その混合物を圧縮して適切な形と大きさの錠剤を製造する。
【００２１】
2005504798.tif 000006
微細に粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドンを共に混合し、その混合物を篩過し、残りのコーンスターチと水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥し、篩過する。カルボキシメチルデンプンナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を製造する。
【００２２】
C)  定量エアゾール剤
活性物質                          0.005
トリオレイン酸ソルビタン          0.1
モノフルオロトリクロロメタンと
ジフルオロジクロロメタン  2 : 3      全量 100
指定された%は重量%である。懸濁液を定量バルブを有する慣用のエアゾール容器へ移す。好ましくは、1回の噴霧につき50μlの懸濁液が送り出される。所望される場合には、活性物質は多量の投与量でもあり得る(例えば、0.02 wt%)。
【００２３】
D)  吸入用粉末
活性物質                          110μg
ラクトース1水和物            全量  25 mg
通常の方法で個々の成分を共に混合することにより吸入用粉末を調製する。
【００２４】
E)  吸入用粉末
活性物質                          50μg
臭化チオトロピウム1水和物         22.5μg
ラクトース1水和物            全量  25 mg
通常の方法で個々の成分を共に混合することにより吸入用粉末を調製する。
【国際公開パンフレット】
2005504798.tif 000008
2005504798.tif 000009
2005504798.tif 000010
2005504798.tif 000011
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【国際調査報告】
2005504798.tif 000028
2005504798.tif 000029
2005504798.tif 000030
2005504798.tif 000031