(57)【要約】表皮および／または皮内に物質を送出するための方法および装置が提供される。少なくとも１つの側面ポートを有する注射針が被験者の皮膚を突き刺すために用いられる。注射針は任意の寸法のものであってもよい。物質は、側面ポートを通って皮膚内に送出される。側面ポートは、任意の寸法または形状のものであってよく、注射針の任意の場所に配することができる。
2005537893.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
長手方向に延在する内腔を画成する壁と、前記内腔に物質を受け入れるように開口する第１の端と、被験者の皮膚を突き刺すように適合する傾斜した鋭いチップを具える第２の端と、約４.５mm以下の突き刺し長さとを有する軸と、
前記壁を貫通して延在すると共に前記内腔に連通する少なくとも１つの側面ポートと
を具えたことを特徴とする注射針。
【請求項２】
前記側面ポートは、前記斜面の反対側の前記軸の側面に配されていることを特徴とする請求項１に記載の注射針。
【請求項３】
前記第２の端は、前記内腔に連通する先端ポートを含むことを特徴とする請求項１に記載の注射針。
【請求項４】
前記側面ポートおよび先端ポートは、物質を２相送出するように適合していることを特徴とする請求項３に記載の注射針。
【請求項５】
前記側面ポートは、表皮に物質を送出するように前記軸に配されていることを特徴とする請求項１に記載の注射針。
【請求項６】
前記側面ポートは、皮内に物質を送出するように前記軸に配されていることを特徴とする請求項１に記載の注射針。
【請求項７】
前記側面ポートは、被験者に注射針を刺した場合、皮膚の表面下約０.０２５mmから約３mmにあるように適合していることを特徴とする請求項１に記載の注射針。
【請求項８】
液状薬剤の供給源を収容すると共にこの液状薬剤を加圧送出するためのリザーバを含むハウジングと、
このハウジングに支持されると共に当該ハウジングから延在する送出カニューレ−この送出カニューレは、当該送出カニューレの内側に連通する側面ポートを含み、この側面ポートは、注射針を被験者の皮膚に刺した場合、その皮膚の表面下約０.０２５mmから約３mmに配され、該送出カニューレは傾斜チップをさらに具えている−と、
液状薬剤を前記リザーバから前記送出カニューレまで導く流路と
を具えたことを特徴とする輸液装置。
【請求項９】
前記傾斜チップは、前記カニューレの内側に連通する先端ポートを含むことを特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記側面ポートは、前記傾斜チップの反対側の前記カニューレの側面に配されていることを特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１１】
少なくとも２つの側面ポートをさらに具えたことを特徴とする請求項８に記載の装置。。
【請求項１２】
前記側面ポートは、前記ハウジングから約２００ミクロン離れて送出カニューレに配されていることを特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１３】
前記側面ポートは、前記ハウジングから約０.０２５から約１.５mm離れて送出カニューレに配されていることを特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１４】
前記送出カニューレは、皮内層のみを突き刺すように適合していることを特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１５】
被験者の皮膚に物質を送出する方法であって、
長手方向に延在する内腔が画成された軸を具え、前記内腔に物質を受け入れるように開口する第１の端と、被験者の皮膚を突き刺すように適合している第２の端と、前記軸を通って延在すると共に前記内腔に連通する少なくとも１つの側面ポートとを有する注射針を用意するステップと、
少なくとも１つの側面ポートが皮膚の表面下約０.０２５mmから約３mmに配されるように、前記注射針を被験者の皮膚に突き刺すステップと、
前記内腔の第１の端に物質を導入するステップと、
前記側面ポートから前記側面ポートに接する皮膚の部分へと物質が流出するように、前記内腔から物質を送出するステップと
を具えたことを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記側面ポートを介して物質を表皮に送出するステップをさらに具えたことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記側面ポートを介して物質を皮内に送出するステップをさらに具えたことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記注射針は前記第２の端に先端ポートを有し、この先端ポートと前記側面ポートとの両方を介して物質を同時に送出するステップをさらに具えたことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記注射針は前記第２の端に先端ポートを有し、物質の２相送出を行うステップをさらに具えたことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの側面ポートは、皮膚の表面下約０.０２５mmから約１.５mmに配されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも２つの側面ポートをさらに具え、物質の３相送出を行うステップをさらに具えたことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
物質としてワクチン抗原，ＤＮＡおよび多糖類ポリマーワクチンの少なくとも１つを用意することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
物質を定常状態で約５psi以下の送出圧力にて送出するステップをさらに具えたことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記注射針が先端ポートを含み、皮膚の第１の層での吸収のために前記側面ポートを介し、かつ第１の層と異なる皮膚の第２の層での吸収のために前記先端ポートを介して物質を同時に送出することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
皮膚の第１の層が表皮層であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
皮膚の第２の層が皮内層であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
長手方向に延在する内腔を画成する軸を具え、前記内腔に物質を受け入れるように開口する第１の端と、被験者の皮膚を突き刺すように適合している第２の端と、前記軸を通って延在し、前記内腔に連通する少なくとも１つの側面ポートとを有する注射針を用意するステップと、
前記注射針を被験者の皮膚に刺すステップと、
前記第１の端を介して前記内腔に物質を導くステップと、
前記少なくとも１つの側面ポートを介して真皮内に物質を選択的に送出して真皮での物質の吸収を達成するステップと
を具えたことを特徴とする物質を皮膚に送出するための方法。
【請求項２８】
物質としてワクチン抗原，ＤＮＡおよび多糖類ポリマーワクチンの少なくとも１つを用意することを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
物質をほぼ一定の送出圧力にて送出するステップをさらに具えたことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの側面ポートが皮膚の表面下約０.０２５mmから約３mmに配されるように前記注射針を刺すステップをさらに具えたことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記注射針が先端ポートを含み、吸収のための物質を側面ポートを介して同時に送出するステップをさらに具え、送出される物質の量が前記先端ポートのみを介して送出される量に対して増大していることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記注射針が先端ポートを含み、前記側面ポートおよび先端ポートを介して物質を表皮および皮内空間，皮内および皮下空間，表皮および皮内および皮下空間の少なくとも１つへと選択的に送出することを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
定常状態で約５psi以下の送出圧力にて物質を送出するステップをさらに具えたことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
選択した皮膚の層に物質を送出する方法であって、
その内部に連通する側面ポートおよび先端ポートを有する送出カニューレを用意するステップと、
前記注射針を皮膚に刺すステップと、
前記側面ポートおよび先端ポートを介して皮膚の選択された層に物質を送出し、この送出された物質の容積が前記先端ポートのみを介して送出される量に対して増大しているステップと
を具えたことを特徴とする方法。
【請求項３５】
前記側面ポートが皮膚の表面下約０.０２５mmから約３mmに位置するまで、前記注射針を皮膚に刺すステップをさらに具えたことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記注射針を皮膚に刺した場合、皮膚の表面下０.０２５mmから約３mmに位置するように前記側面ポートが注射針に配されていることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質の経皮送出方法および装置、より詳細には皮内または表皮へと流体を送出する側面ポート付き注射針に概ね関する。
【背景技術】
【０００２】
診断薬および薬剤の如き医薬物質の効率的かつ安全な投与に関する重要性は、久しく認識されている。旧来の注射針の効用は、人および動物に医薬物質を送出するための１つの方法を、皮膚を介して投与することにより長期に亙って与えている。旧来の注射針と組み合わせて注射の容易性を改善し、かつ患者の不安および／または痛みを減少すると同時に、皮膚を介した再現可能かつ有効な送出を達成するために少なからぬ努力がなされている。さらに、ある特定の送出システムは、皮膚の最外層である角質層を突き破り、皮膚の表面を介して物質を送出する化学伝達物質またはイオン導入電流または電気穿孔法または熱穿孔法または超音波導入の如き外部駆動力に依存し、注射針を完全に排除している。しかしながら、このような送出システムは、皮膚バリヤを再現可能に突破したり、あるいは皮膚の表面下所定の深さまで医薬物質を送出したりせず、従って臨床結果が変わりやすい可能性がある。従って、注射針での如き角質層の機械的突破が、皮膚の表面を介した物質の投与の最も再現可能な方法をもたらし、投与される物質の場所に対する制御および信頼度をもたらすものと信じられている。
【０００３】
皮膚の表面下に物質を送出する方法は、経皮投与、すなわち皮膚よりも下の部位に皮膚を介して物質を送出することをほとんど排他的に伴っていた。経皮送出は、皮下，筋肉または静脈経路の投与を含み、筋肉（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）注射は最も一般的に用いられている。
【０００４】
解剖学的に、身体の外側は２つの主たる組織層、つまり外皮とその下の真皮とから構成され、これらは相互に皮膚を形成する（検討用に非特許文献１を参照）。表皮は５つの層に細分化され、すなわち層厚の合計が７５から１５０μmの間にある。表皮の下には真皮が位置しており、この真皮は２つの層、すなわち真皮乳頭層と呼称される最も外側の部分と、真皮網状層と呼称されるより深い層とを含む。真皮乳頭層は膨大な微小循環血液およびリンパ叢を含んでいる。これに対し、真皮網状層は相対的に非細胞かつ無血管であって、高密度コラーゲンと弾性結合組織とから構成されている。表皮および真皮の下は下皮組織とも呼称される皮下組織であり、これは接続組織と脂肪組織とからなる。筋肉組織が皮下組織の下に位置している。
【０００５】
上述したように、皮下組織および筋肉組織の両方は、医薬物質の投与のための部位として一般的に採用されている。しかしながら、真皮は、物質の投与のための部位としてめったに目標に設定されず、これは皮内空間内への正確な注射針の配置の困難性のためである可能性が少なくとも部分的にはある。さらに、真皮、特に真皮乳頭層が高い血管分布状態を有することが知られていたとしても、皮下投与と比較して投与物質の改善された吸収特性を得るため、この高い血管分布状態の利点を利用できることがこれまで認識されていなかった。これは、目標に定められた皮下組織への投与後に真皮よりもはるかにより容易かつ予想通りに小さな薬剤分子が一般に急速に吸収されるためである。他方、蛋白質の如き大きな分子は、血管分布状態に拘らず、上皮血管を介して一般に良好に吸収されず、それで、大きな分子であることを考慮しても皮内投与を達成するためのさらなる困難性により、皮下投与に関する著しい吸収利点の獲得を人は期待していない。
【０００６】
皮膚表面下および皮内空間の領域へ投与するための１つの方法は、Mantorx ツベルクリン検査にて日常的に用いられている。この方法において、精製ツベルクリン蛋白が２７または３０番ゲージの注射針を用いて皮膚の表面に対し浅い角度にて注射される（非特許文献２）。しかしながら、注射箇所の不正確さは、時に間違った思わしくない検査結果をもたらす可能性がある。さらに、この検査は注射部位にて反応を引き出すために局限性の注射を伴い、Mantorx 法は物質の浸透投与のために皮内注射を使用することにつらがらない。
【０００７】
「皮内」注射として特徴付けられるものによる浸透投与に関し、いくつかのグループが報告している。このような報告の１つにおいて、皮下と「皮内」注射として記述されたものとの比較研究が行われている（非特許文献３）。試験された医薬物質はカルシトニンであり、分子量が約３６００の蛋白質である。薬剤が皮内に注射されたことを述べているけれども、４mmの注射針を使ったこの注射は、およそ６０°の角度にてベースまで押し込まれる。これは、およそ３.５mmの深さの注射位置であって、血管が新生する真皮乳頭層へと言うよりも、むしろ真皮網状層の下部か、または皮下組織内へと結果として生じよう。実際、このグループが皮下組織内へと言うよりもむしろ真皮網状層の下部に注射したならば、物質は比較的血管が少ない真皮網状層にゆっくりと吸収されるか、または皮下領域へと拡散し、機能上、皮下投与および吸収と同じ結果をもたらすことが予想されよう。このような実際の、すなわち実用的な皮下投与は、最大血漿濃度が到達した時点において、皮下と皮内投与として特徴付けられたものとの間の報告された相違の欠落と、それぞれの分析時間と、それらのカーブの下の領域とを説明しよう。
【０００８】
同様に、Bressolle らは４mmの注射針を使い、「皮内」注射として特徴付けられるものにおいてナトリウムセフタジジムを投与している（非特許文献４）。この場合、ナトリウムセフタジジムが親水性であって比較的低分子量であるので、良好な皮下の吸収が期待されるが、実際または機能上、皮下注射をするため、これは皮膚表面下４mmの深さの注射をもたらす。
【０００９】
他のグループが皮内薬剤送出装置として記述されたものについて報告している（特許文献１）。注射がゆっくりとした割合にてなされるべきことが示され、注射部位が表皮の下のある領域、すなわち表皮と真皮か、または真皮の内側あるいは皮下組織との間の界面にあるように意図されている。
【００１０】
皮下または経皮注射にて用いられる標準的な注射針は、尖った開口端を設けた中空軸の形状にある。この注射針の形状は、特に送出される液体に加えられる圧力の大きさが送出に依存する輸液ポンプまたはその類あるいは他の送出装置と接続して用いた場合、正確な送出割合を確実にする際に信頼できないことが判明している。
【００１１】
標準的な注射針が持つ正確さの欠落は、液体に加えられる駆動圧力に抗して送出箇所での圧力を増大するためであることが考えられる。例えば食塩水が皮内に注入される実験において、注射針への流体通路が最初に塞がれ、そして高圧（最大圧力）がより低い定常状態の送出圧力へと落ち着く前にこの閉鎖を解除するために必要とされる。
【００１２】
他のグループは、皮膚への注射針の突き刺しに対し、開口が組織によって塞がれるようになる圧力上昇を回避するように意図した注射針を設計することによって、これらの問題の抑制に努めている。例えば、Gross の特許文献２および特許文献３は、注射針軸の側方に位置する１つ以上の開口を有する注射針を記述しており、これらは注射針の鋭利となったチップの近傍に位置している。Gross に記述された注射針は、物質の皮下および筋肉注射のために設計されている。それとして、これら Gross 特許の注射針は、皮膚内に５mm突き刺され、表皮の下から遠く離れたその深さで、そのペイロードを送出する。
【００１３】
【非特許文献１】Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, 第２版, L.A. Goldsmith, 編集 Oxford University Press, New York, 1991
【非特許文献２】Flynn ら, Chest 106:1463-5, 1994
【非特許文献３】Autret ら, Therapie 46: 5-8, 1991
【非特許文献４】Bressolleetal. J. Pharm. Sci. 82:1175-1178, 1993
【特許文献１】米国特許第５９９７５０１号
【特許文献２】米国特許第６２６１２７２号
【特許文献３】米国特許第６３４６０９５号
【非特許文献５】Cutaneous Vaccination: The Skin a san lmmunologically Active Tissue and The Challenge of Antigen Delivery, S. Babiuk ら, Journal of Controlled Release, pps. 199-214, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
多くの種類の薬剤またはワクチンを有効とするため、薬剤またはワクチンを表皮に送出することが重要である。例えば、非特許文献５はワクチン抗原の表皮への送出の重要性を記述しており、これを参照することによってその内容がこの明細書中に組み入れられる。ワクチン抗原を有効とするため、抗原提示細胞が存在する表皮にワクチン抗原を送出すべきである。
【００１５】
種々の薬剤の経皮送出のため、顕微針注射に対する関心が強まっている。顕微針装置は、数百ミクロンから数ミリメートルまでの長さを持った１本または複数本の顕微針を含むことができる。顕微針薬剤送出装置は、皮膚の角質層をより少ない痛みで突き刺すことができる。
【００１６】
従って、薬剤またはワクチンを表皮に送出するための薬剤送出方法および装置に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
物質の表皮および／または皮内送出方法および装置が提供される。少なくとも１つの側面ポートを有する注射針が被験者の皮膚を突き刺すために用いられる。注射針は任意の寸法のものであってよい。物質は側面ポートを介して皮膚内に送出される。側面ポートは任意の寸法または形状のものであってよく、注射針の任意の位置に配することができる。
【００１８】
他の実施形態によると、注射針は、長手方向に延在する内腔を画成する壁，物質を内腔に受け入れるように開口する第１の端，被験者の皮膚を突き刺すように適合した第２の端，約４.５mm未満の突き刺し長さを有する軸と、壁を貫通して延在すると共に内腔に連通する少なくとも１つの側面ポートとを具える。
【００１９】
他の実施形態によると、輸液装置は、液状薬剤の供給源を収容すると共に液状薬剤を加圧して送出するためのリザーバを含むハウジングと、このハウジングにより支持され、その内部に連通する側面ポートを含み、注射針を皮膚に刺した場合にこの側面ポートが皮膚の表面下約０.０２５mmから約３mmに配される送出カニューレと、リザーバから送出カニューレまで液状薬剤を導くための流路とを具えている。
【００２０】
代表的な実施形態において、側面ポートは、物質を表皮に送出するために皮膚よりも深く配される。
【００２１】
他の実施形態において、物質を皮内空間に送出するように側面ポートを配することができる。
【００２２】
さらなる実施形態において、注射針には多数の側面ポートが設けられる。これら側面ポートを皮膚の表面よりも深い異なる深さに配することができる。
【００２３】
他の実施形態において、注射針は少なくとも１つの側面ポートに加えて先端ポートが設けられる。
【００２４】
他の実施形態において、皮膚に物質を送出するための方法が提供される。この方法は、長手方向に延在する内腔を画成すると共に物質を内腔に受け入れるように開口する第１の端と、被験者の皮膚を突き刺すように適合した第２の端と、軸を介して延在すると共に内腔に連通する少なくとも１つの側面ポートとを有する軸を具えた注射針を用意するステップを具えている。少なくとも１つの側面ポートが皮膚の表面下約０.０２５mmから約３mmに配されるように、被験者の皮膚に注射針が突き刺される。物質は内腔の第１の端へと導かれる。この物質が内腔から送出され、この物質は側面ポートの外に流出して側面ポートに接する皮膚の領域内に送出されるようになっている。
【００２５】
他の実施形態において、被験者の皮膚に物質を送出する方法が提供される。この方法は、長手方向に延在する内腔を画成すると共に物質を内腔に受け入れるために開口する第１の端と、被験者の皮膚を突き刺すように適合した第２の端と、内腔に連通する少なくとも１つの側面ポートとを有する軸を具え、側面ポートが軸を介して延在する注射針を用意するステップと、注射針を被験者の皮膚の皮内層にのみ突き刺すステップと、内腔の第１の端に物質を導くステップと、真皮への物質の送出を得るために物質を少なくとも１つの側面ポートを介して真皮へと選択的に送出するステップとを具えている。
【００２６】
本発明の他の実施形態において、皮膚の選択された層に物質を送出する方法は、カニューレの内部に連通する側面ポートおよび先端ポートを有する送出カニューレを用意するステップを具えている。この注射針が皮膚に刺される。物質は、側面ポートおよび先端ポートを介して皮膚の選択された層に送出され、この送出される物質の量は先端ポートのみを介して送出される量に対して増大される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明のさらなる特徴および利点は、本発明の種々の実施形態の構成および作用と同様、添付図面を参照して以下に詳細に記述される。
【００２８】
本発明の前述ならびに他の特徴および利点は、次の、同じ参照番号が同一，機能上類似および／または構造上類似の要素を示す添付図面に示されたような本発明の好ましい実施形態のより詳細な説明から明白となろう。対応する参照番号の左端の数字は、その要素が最初に現れる図面を示している。
【００２９】
発明の好ましい一実施形態が以下に詳細に論じられる。特定の代表的な実施形態が論じられるけれども、これは単に意図を示すだけのためになされていることを理解すべきである。この対応分野における当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、他の部品および形態を採用可能であることを認識しよう。
【００３０】
図１において、本発明の一実施形態による注射針が一般に１０で示される。この注射針１０は、壁１２を含む軸１１を具えている。この壁１２は、外面１３と、内面１４とを含み、長手方向に延在する内側の内腔１５を画成している。
【００３１】
内腔１５は、例えば薬剤ポンプ，輸液装置または注射器に接続することによって送出するための薬剤または他の物質の供給源を受け入れる第１の端１６に開口している。この注射針１０の第２の端１７は、被験者の皮膚を突き刺すように適合している。例えば、注射針１０の第２の端１７は、傾斜チップ１８にて鋭利にすることができる。この傾斜チップ１８は任意の形状、例えば先細り形状を有することができる。注射針１０の第２の端１７は、注射針の用途に応じて開口しているか、または塞がっているか、何れかであってよい。軸１１の第２の端１７における端末オリフィス、つまり先端ポート２０は、注射針１０の内腔１５と外部との間の連通をさらに促進することができる。
【００３２】
軸１１には、少なくとも１つの開口（側面ポート）１９が設けられている。この側面ポート１９は、第１の端１６から間隔が空けられ、任意の形状または寸法を有することができる。側面ポート１９は、注射針１０の内腔１５と外部との間の連通を可能とする。従って、側面ポート１９は、外面１３と内面１４との間の壁を貫通して延在し、内腔１５へと開口しよう。軸１１の任意の場所に側面ポート１９を配することができる。例えば、軸１１に傾斜チップ１８を設けた場合、図１に示すように斜面１８と反対の軸１１の側面に側面ポート１９を配することができる。図１ｂに示した本発明の他の実施形態において、２つの側面ポート１９が軸１１に設けられている。これら側面ポート１９は、軸に向かい合わせて配されている。もちろん、これら側面ポート１９の他の配列，場所および数が本発明の範囲内で種々可能である。
【００３３】
１つ以上の側面ポート１９を持った注射針１０を提供することは、注射針の設計および製造方法の自由度を従前の注射針よりも大きくすることができる。例えば、薬剤またはワクチンを表皮に送出する場合、この表皮が極めて薄いので、０.５mm未満の突き刺し長さを有する注射針が一般に用いられる。注射針の短い突き刺し深さのため、薬剤の漏れに関して重大な問題が存在する可能性がある。注射針の長さが短かすぎる（すなわち＜１.５mm）と、組織内に注射針が不適切に位置するため、固有の漏洩問題を持つ可能性がある。さらに、皮膚自体によって加えられる背圧ならびに注射または注入からの流体が溜まることで形成される圧力のため、物質が皮膚の外に流出する傾向がある。この問題は、注射針の長さを増大するに従って最小限度に抑えられる。この問題を緩和する１つの方法は、先端ポートがふさがれているけれども、皮内領域あるいはその代わりに表皮領域に配された側面ポートを持ったより長い注射針を使うことである。例えば、このような注射針は、塞がれた先端ポートを持つ２から３mmの長さの注射針を用い、動物試験にて試みられた。この注射針の側面ポートは、皮膚の表面下１.０から１.５mmにあった。これらの注射針は、それらの位置の改善のために漏れの兆候を示さなかった。さらに、表皮を０.５mmだけ突き刺すような注射針を製造することは困難である。注射針の取り扱いは、器具製造方法に関する重要な部分である。注射針の長さがより長いことは取り扱いをより容易にし、従って長さがより短い注射針と比較する製造がより容易である。
【００３４】
ここで用いられるように、皮内は、血管が豊富に新生する真皮乳頭層に物質が即座に達し、毛細血管および／またはリンパ管に速やかに吸収されて生物学的に全身で利用可能となるような方法にて、真皮への物質の投与を意味するように意図されている。このようなことは、真皮の上層、すなわち真皮乳頭層か、または相対的に少ない血管の真皮網状層の上層への物質の投与から結果として生じ、物質が真皮乳頭層に即座に拡散するようにできる。主として、少なくとも約０.３mm、より好ましくは少なくとも０.４mm、最も好ましくは少なくとも約０.５mmの深さから、せいぜい２.５mm、より好ましくは約２.０mm以下、最も好ましくは約１.７mm以下の深さまでの物質の投与は、巨大分子および／または疎水性の物質の素早い吸収を結果として生じよう。
【００３５】
皮膚表面下の望ましい深さ、例えば皮膚表面下約１mmの皮内に流体を送出し、なおかつより長い長さ、例えば１mmよりも長い注射針を使うための１つの方法は、より長い注射針のハブの下の望ましい深さに側面ポート１９を組み込むことである。注射針の長さよりも浅い種々の深さにて物質を送出するため、単一の側面ポートまたは多数の側面ポート１９を軸１１に沿った任意の場所に配することができる。本発明の代表的な実施形態において、１つ以上の側面ポートが表皮および／または皮内および／または皮下および／または筋肉あるいはそれらの任意の組み合わせに対して物質を送出するために軸に配される。
【００３６】
注射針１０は、約４.５mmまたはそれ未満の突き刺し長さを有するべきである。突き刺し長さは、注射針が皮膚の表面下に突き刺される長さとして規定される。注射針の全長は、突き刺し長さと異なっていてもよい。例えば、注射針を注射器のハウジングや注入器またはインスリンペンに固定することができる。ハウジング内に注射針を固定するため、注射針の全長を４.５mmよりも長くして注射針の一部をハウジングに延在させることができるが、注射針は単に４.５mm以下しか皮膚を突き刺すことができない。
【００３７】
図２は、突き刺し長さの定義を示している。注射針１０はハブ２２を有する送出装置に装着される。注射針の一部２４がハブ２２内に延在する。傾斜チップ１８が被験者の皮膚に押し付けられ、注射針は皮膚に差し込まれる。ハブ２２が皮膚の表面と接触状態になるまで注射針１０が差し込まれる。従って図２に示した注射針１０は、端部１７からハブ２２までの突き刺し長さＡを有する。ハブ２２内の注射針１０の一部２４は、皮膚を突き刺さず、突き刺し長さＡの部分を構成していない。代表的な実施形態において、注射針１０は約４.５mm、好ましくは約３mmまたはそれ未満の突き刺し長さを有する。
【００３８】
本発明の実施形態による注射針を注入器やインスリンペンおよび他の薬剤送出装置と組み合わせて使うことができる。注入装置の代表的な実施形態を図３に示す。注入装置の２つの主要部品は、上カバー２６および使用者の皮膚と接触状態になる底カバー２８である。物質を送出するための注射針１０は、上カバー２６に装着されたハブ３０内に保持される。ブラダー膜３２が上カバー２６の内面３４に設けられる。送出されるべき物質をブラダー膜３２と上カバー２６の内側との間に収容することができる。このアセンブリは、底カバー２８の２つの脚部３８および４０によって相互に保持され、上カバー２６の孔を通って上方に突出する。ばね４２を底カバー２に保持させることができる。
【００３９】
上カバー２６が底カバー２８へと入り込むので、ばね４２は物質を収容するブラダー３２と接触するように付勢される。このばね力は、ばね４２が下方に変位してブラダー３２内の物質に的確な圧力を与えることをもたらす。
【００４０】
物質を充填したブラダー３２がばね４２との接触によって加圧されると、物質のための唯一の出口が上カバー２６の小流路４４につながっている。物質は流路４４および溝を通って注射針１０の端１６へと流れ、使用者の皮膚へと自由に流れることができるようになっている。
【００４１】
注入装置および注射針は、皮膚への物質の送出のために用いられる。本発明の代表的な一実施形態によると、注射針は物質の送出が望まれる皮膚の選択された層の下に突き刺され、やがてこの選択された層へと物質を送出するように適合している。例えば、注射針１０が皮内層に突き刺され、そして表皮層へと物質を送出するように適合可能である。側面ポート１９と閉じた端部１７とを持った注射針１０は、この表皮送出のために用いることができる。注射針は上述した注入装置１０を用いて被験者の皮膚に挿入される。一般に、注射針１０は、皮膚の表面に対してほぼ直交する８０〜９０度の間の角度にて皮膚に刺し込まれる。好ましくは、挿入角度を４５度よりも大きくすべきである。挿入時には注射針を皮内空間にのみ突き刺すべきであって、好ましくは皮膚の皮下層へは突き刺さない。例えば、注射針１０は約１mmから約３mmの突き刺し長さを有することができる。
【００４２】
側面ポート１９は被験者の表皮に物質を送出するように適合している。注射針１０が被験者の皮膚に挿入された場合、側面ポート１９が皮膚の表面下約０.０２５mmから約３mmにあるように、この側面ポート１９を注射針１０の軸１１に配することができる。ワクチンの如きある特定の物質を送出する場合、注射針１０が被験者の皮膚に挿入された時、側面ポート１９は皮膚の表面下約０.０２５〜１.５mmにあるべきである。ある場合において、注射針は送出が望まれる皮膚の選択された層の下に突き刺されるが、物質を選択された層へと送出することが可能である。
【００４３】
本発明に関する物質は、通常のプラグ操作や側面ポートがない通常の注射針にて必要な送出圧力の増大なく、ほぼ一定の圧力および一定の送出割合にて送出可能であることが確認されている。本発明はまた、一定圧の皮内注入の開始および継続に必要な圧力量の著しい減少を示した。これは、より少ない力、つまりより少ない圧力を利用する輸液装置の作成を可能にする。これはまた、より小さな装置および高圧に耐えるように設計する必要がない装置の作成を可能にする。従来技術の装置、特に側面ポートがない注射針を用いた一定圧力装置は、注入がその期間の１００％で確実に起こるようにするため、より高い圧力を用いなければならない。側面ポート付き注射針が同様な高い注入圧力の必要性をなぜ克服するかを説明する１つの可能な理論は、流路が注射針の挿入経路と平行であるポートがない注射針は、注射針の先端での局部的な閉鎖または封止に遭遇する可能性があるということである。従って、側面ポートの追加は、流路が注射針の挿入経路と直交することを可能にし、従って注射針チップに関する任意の局部的影響を克服することができる。加えて、側面ポート付き注射針によって引き起こされる流路は、層状皮膚生理機構をさらに良好に灌流することができる可能性がある。側面ポートを持った注射針を提供することは、より短い注射針に関する圧力要求を大きく減少させることができる。
【００４４】
物質を送出するため、この物質は注射針の内腔１５に導かれる。次に、薬剤またはワクチンであってよい物質は、内腔１５から側面ポート１９を介して側面ポート１９に接する皮膚の部分へと投与される。側面ポートを通って表皮の如き皮膚の好ましい層へと物質の送出が起こる。側面ポート１９からの物質の送出は、通常、横方向、すなわち注射針１０の挿入経路と直交する方向である。ほとんどの場合、横方向の経路は皮膚の表面とほぼ平行である。
【００４５】
従って、注射針が皮内層に突き刺され、表皮にペイロードを送出する。側面ポート１９および閉じた端部１７を有する注射針１０を提供することにより、この注射針１０はより長い全長と、付随する上述した製造および送出利点を有することができ、さらに従来の装置と比較して漏洩なく圧力を低減して表皮への送出を行うことが可能である。
【００４６】
このように、閉じた端部１７と側面ポート１９とを有する注射針が表皮に薬剤を送出するために極めて有用である。ＤＮＡおよび多糖類ポリマーワクチンの如き、ある種の薬剤およびワクチンは、これらをできるだけ浅く表皮に送出する場合、より良好な有効性を有する。注射針１０を被験者に刺した場合、皮膚の表面から約０.５mm以下に配される側面ポート１９を有するこの注射針１０は、ＤＮＡおよび多糖類ポリマーワクチンを表皮に送出するように用いることができる。ワクチンが表皮の下から表皮へと送出されるように、側面ポート１９を注射針１０に配することができる。
【００４７】
本発明の他の代表的な実施形態において、注射針１０および側面ポート１９は物質を皮内に送出するように適合している。この実施形態において、３０番ゲージおよび３１番ゲージの注射針が皮内への送出のために用いられる。これらの注射針は、皮膚の表面下約１mmの深さでの送出をもたらすように意図している。注射針の突き刺し長さは、約１.５mmから約３mmまで変更可能である。再び図２を参照し、皮内への送出に適合させた注射針の一例が記述される。この注射針１０は、突き刺し長さＡを有し、ここでは約１.５mmである。側面ポート１９は、皮内への送出のためにハブ２２から距離Ｂに配されている。ここでの距離Ｂは約１mmである。側面ポート１９は、注射針１０の第２の端部１７から距離Ｃに配されている。ここでの距離Ｃは約０.５mmである。このような種類の注射針はインスリンペンにて使用することができる。また、皮内への送出のためにより大きな直径のカニューレを使用することは、低い送出圧および製造の容易性を可能にする。
【００４８】
ここで本発明の他の実施形態に転じると、注射針１０にはその端部１７に開口２０が設けられている。この開口２０は、薬剤またはワクチンの送出のために１つ以上の側面ポート１９に加えて用いることができる。物質は、１層以上の皮膚への吸収のために側面ポート１９を介し、かつ皮膚の他の層への吸収のために先端ポート２０を介して同時に送出することができる。皮膚の第１および第２の層は相互に異なっていてよい。これは薬剤の２相送出を可能とし、すなわち薬剤を２つの異なる深さに送出することができる。さらに、多数の側面ポートを設けた場合、表皮，皮内および皮下空間に対する３相送出を達成することができる。
【００４９】
例えば、皮内層に突き刺すために注射針は約３mm以下の突き刺し深さを有することができる。表皮に物質を送出するように適合した側面ポート１９を注射針に設けることができ、例えば注射針の突き刺し状態にて側面ポートは皮膚の表面下０.５mm未満の深さに配される。側面ポート１９を通ってこの深さに送出される薬剤は、静脈に送出される薬剤と極めて類似した薬剤運動特性を有する。先端ポート２０は注射針１０の端部１７に配され、注射針が完全に突き刺された状態では皮膚の表面下約３mmの皮内領域にある。開口２０を通って送出される薬剤は真皮に入り、吸収のために長い期間を必要とする。従って、表皮および皮内層の如き皮膚の異なる層に薬剤を同時に送出することができ、薬の吸収を制御することが可能である。
【００５０】
さらに、１つ以上の側面ポートおよび／または開口端ポートを与えることは、送出可能な流体の量の増加をもたらす。一回で皮内に送出するための制約量が注射箇所毎におよそ２００から２５０マイクロリットルであることが種々の研究にて決定されている。これは、流体投与箇所での皮内組織の生物学的制約に関連していると考えられる。皮内空間への流体量を増大する方法は、皮内領域に位置する２つの組織層の両方に流体を導入することである。例えば、皮膚表面下０.５から１.５mmに配される側面ポートを持った１.５mmの長さの注射針（全長）は、皮内空間に位置する２つの異なる層の両方に流体を送出することができる。従って、皮内空間に２つのポートを介して流体を導入することは、あたかも同じ配列から２本の注射針によって流体が導入されるかの如き効果を持つことができる。最終結果は、皮内空間に投与された流体の量を増大しているはずである。
【００５１】
先端ポート（皮膚表面下１.５mm）での背圧は、側面ポートが位置する皮膚表面に近接する領域よりも実際には低い。開口端部１７を注射針１０に設けた場合に側面ポートを介した流体の送出を可能にするため、注射針の端部１７の圧力が側面ポート領域の圧力よりも高いことが重要である。この状態は、(ａ)流れを阻害する可能性がある先端ポート２０での組織の圧縮と、(ｂ)注射針の入口と側面ポートとの間の差圧と比較して注射針の入口と注射針の先端との間のより大きな圧力差とによって、もたらされることができる。代わりに、注射針の先端に部分的な障害物を形成することができる。このような注射針は、注射針の端部１７近傍での直径の減少のため、注射針の端部１７にてより高い圧力を示す。
【００５２】
代表的な一実施形態において、外側が３４番ゲージ（またはより小さい）の注射針には単一または多数の側面ポートが設けられている。この注射針は、３mm未満の突き刺し長さと傾斜チップとを有する。この傾斜チップは２８°の傾斜角を有する。側面ポートが注射針の先端近傍、好ましくは傾斜した開口の反対側に設けられている。この注射針は輸液装置にて用いられる。側面ポートを持ったこのような注射針を使うことにより、輸液装置の操作圧力を５psi 未満に減らすことができる。本発明のこの実施形態による注射針は、寸法が装置の機能にとって重要となる小さくかつ可搬性の輸液ポンプの設計に非常に有用である可能性がある。
【００５３】
行われた実験は、側面ポートを介した２相の浅い皮内送出と、先端ポートを介したより深い皮内送出とを行う本発明の実施形態の能力を示した。これらの試験は、皮膚表面下０.５mmに位置する側面ポートを持った１.５mmの突き刺し長さを有する３４番ゲージの注射針を使って６０マイクロリットルの流体を送出し、また２.０mmの突き刺し長さおよび皮膚表面下１.０mmに位置する側面ポートを有する３１番ゲージの注射針を使って１００マイクロリットルの流体を送出するように行われた。
【００５４】
行われた実験は、側面ポートを介して表皮への浅い送出を行う本発明の実施形態の能力を示した。これらの試験は、皮膚表面下０.４mmに位置する側面ポートを持った１.４mmの突き刺し長さを有する３４番ゲージの注射針を用いて７０マイクロリットルの流体を送出し、また１５mmの突き刺し長さおよび皮膚表面下０.５mmに位置する側面ポートを有する３４番ゲージの注射針を使って６０マイクロリットルの流体を送出するように行われた。これらの試験は、表皮内およびその直下に拡がる浅い皮内組織に完全に制限された流体送出を結果として生じた。
【００５５】
さらに、注射針に側面ポートを加えることにより、注射針の流体送出容量を高めることができる。これは、一般的な大径の注射針および皮内送出に適した小さな注射針の両方に複合流体を適用する場合に非常に重要である。複合流体は、(ａ)蛋白質，ＤＮＡなどの如き高粘度生物学的流体と、(ｂ)不均質二相溶液とを含むことができる。２番目の種類の一例は、筋肉注射に用いられるミクロスフェアをベースとした懸濁薬剤である。このような薬剤処方，液体希釈剤にて懸濁されるミクロスフェアは、目詰まりの問題を軽減するために通常、大ゲージの注射針（すなわち１８番ゲージ）を必要とする。動物組織を用いた統計学的に計画された実験において、側面ポート付き注射針が目詰まりの問題を解消することが確認されている。結果として、より小さなゲージ、すなわち１８番ゲージの代わりに２１番ゲージの注射針を痛みの軽減のために使うことができる。さらに、ある場合において、側面ポートは多少大きな突き刺し深さを有することができ、表皮に対してその下側から接近させることができる。ほとんどの場合、注射針を完全に突き刺した状態において、側面ポートは注射針の差し込み端よりも皮膚の表面に近接している。
【００５６】
本発明の種々の実施形態を上述したけれども、これらは限定ではなく、単なる例示として示されていることを理解すべきである。従って、本発明の外延および範囲が上述したどの代表的な実施形態によっても限定されるべきではなく、むしろ次の特許請求の範囲およびその同義語によってのみ規定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１ａ】本発明の一実施形態による注射針の代表的な一実施形態を示す。
【図１ｂ】本発明の一実施形態による注射針の代表的な一実施形態を示す。
【図２】本発明の他の実施形態による輸液装置の代表的な一実施形態を示す。
【図３】本発明の他の実施形態による注射針の代表的な一実施形態を示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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