(57)【要約】  本発明は、本明細書に提供される表示を有し、そしてMDM2タンパク質とp53様ペプチドとの相互作用を阻害し、そして抗増殖活性を有する、式I及びIIの化合物、及び医薬的に許容できるそれらの塩及びエステルを提供する。
2005515210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005515210.tif 000038
［式中、Z1, Z2及びZ3は、C1-C6アルコキシ、-CH2OCH3及び-CH2OCH2CH3からそれぞれ独立して選択されるか、又はZ1, Z2又はZ3の１つは-Hであり、そして他の２つは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-Cl、-Br、-F、-CF3、 -CH20CH3、-CH20CH2CH3、-OCH2CH2Rl、-CH2-モルホリノ、-OR2、-CH2R2、 -OCH2CF3、-OCH(CH3)CH20H 及び-COOQからそれぞれ独立して選択され、ここでQは-H及びC1-C6アルキルから選択され、あるいは
Z1, Z2又はZ3の１つは-Hであり、そして他の２つは、置換されていてもよい炭素原子を有するベンゼン環からの２つの炭素原子及びそれらの間の結合と共に、S、N、及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環及び５−及び６−員の不飽和環から選択された環を形成し、ここで
R1は、-F, -OCH3, -N(CH3)2, 並びにS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む不飽和５−員の環から選択され、
R2は、３−〜６−員の飽和環であり、そして
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -C=N及び-C=CHからそれぞれ独立して選択される］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステル。
【請求項２】
Y1及びY2がそれぞれ独立して、-Cl及び-Brから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Z1, Z2又はZ3の１つが-Hであり、そして他の２つがC1-C6アルコキシ、-OCH2CF3及び-OCH2CH2Fから独立して選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Z1, Z2及びZ3がC1-C6アルコキシからそれぞれ独立して選択され、又はZ1, Z2又はZ3の１つが-Hであり、そして他の２つがC1-C2アルキル及びC1-C6アルコキシから独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記式II：
【化２】
2005515210.tif 000039
［式中、Z4は、C1-C2アルキル、C1-C6アルコキシ、-OH、-SCH3、-CF3、-NO2、-COOQ2、N(CH3)2、-OCH2-フェニル、-Cl、-Br、-F、-OCH2C=OOQ1、並びにS、 N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで
Q1は、-H, -NH2及びC1-C6アルキルから選択され、
Q2は、-H及びC1-C6アルキルから選択され、
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -C=N及び-C=CHから独立して選択され、但し、Y1及びY2の両者が-Clである場合、Z4は-Clではなく、そしてY1及びY2の両者が-NO2である場合、Z4は-NO2ではなく、そしてY1及びY2の両者が-CNである場合、Z4は-CNではない］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステル。
【請求項６】
ａ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｂ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｃ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｄ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル；
ｅ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｆ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ナフタレン−２−イル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｇ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，４−ジメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）２−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｊ）２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｋ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｌ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｍ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｎ）｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
ｏ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｐ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｑ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｒ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−プロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｓ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｔ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジイソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｕ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｖ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ａ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エトキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｂ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｃ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エトキシ−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｄ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｅ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−５−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｆ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｇ）２−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｊ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｋ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｌ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[２−（１−エチル−プロポキシ）−メトキシ−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｍ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｎ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｏ）４，５−ビス−（４−シアノ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｐ）4−[５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル；
ｑ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩；
ｒ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−クロマン−８−イル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｓ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｔ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｕ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−エチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｖ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ａ）{４−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン；
ｂ）（２−{２−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−エチル）−ジメチル−アミン；
ｃ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｄ）１−（２−{２−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−エチル）−１H−イミダゾール；
ｅ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−５−メトキシメチル−安息香酸エチルエステル；
ｆ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｇ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−メトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）４−｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル}−モルホリン；
ｊ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシメチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｋ）｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェニル}−メタノール；
ｌ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｍ）｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−フェニル}−メタノール；
ｎ）｛３−[５−（４−クロロ−フェニル）−４−(４−ニトロ−フェニル)−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−フェニル}−メタノール；
ｏ）２−（３，５−ビス−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｐ）｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル}−メタノール；
ｑ）ナトリウム３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−ベンゾエート；
ｒ）ナトリウム｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ]−アセテート；
ｓ）ナトリウム３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾエート；
ｔ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−６−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｕ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ａ）２−（４−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾール；
ｂ）２−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール；
ｃ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｄ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−[４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｅ）２−｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−プロパン−１−オール；
ｆ）４，５−ビス−（４−エチニル−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｇ）４−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−エチニル−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾールからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｂ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｃ）２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール；
ｄ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｅ）２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｆ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール；
ｇ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−安息香酸エチルエステル；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｊ）２−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｋ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｌ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｍ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｎ）４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール；
ｏ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｐ）２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｑ）２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ビス−（４−シアノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｒ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｓ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｔ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールからなる群から選択される請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
ａ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｂ）４−[２，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル；
ｃ）４−[２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−３H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル；
ｄ）２，４−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｅ）４−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｆ）２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｇ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）２−｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセトアミド；
ｊ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｋ）｛４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
ｌ）｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
ｍ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩；
ｎ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩；
ｏ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｐ）ナトリウム｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセテート；
ｑ）ナトリウム｛４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセテート；
ｒ）ナトリウム３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−ベンゾエート；
ｓ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｔ）｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェニル｝−ジメチル−アミンからなる群から選択される請求項５記載の化合物。
【請求項１２】
活性成分として請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項１３】
経口又は非経口投与のために適切である請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤の調製のためへの請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
細胞増殖性疾患の処理のためへの請求項14記載の使用。
【請求項１６】
癌の処理のためへの請求項14及び/又は15記載の使用。
【請求項１７】
乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍の処理のためへの請求項14〜16のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
細胞増殖性疾患の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項１９】
前記細胞増殖性疾患が癌である請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍である請求項19記載の方法。
【請求項２１】
治療への使用のための請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
スキームＩ〜ＸIIに示される請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物の調製方法。
【請求項２３】
本明細書に記載されるような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
p53は、癌の進行に対する保護において中心的役割を演じる腫瘍抑制タンパク質である。それらは細胞統合性を抑制し、そして増殖抑制又はアポプトシスの誘発により、細胞の永久的に損傷されたクローンの増殖を妨げる。分子レベルで、p53は、細胞周期及びアポプトシスの調節に関係する一連の遺伝子を活性化することができる転写因子である。p53は、細胞レベルで、MDM2により確実に調節される有能な細胞周期インヒビターである。MDM2及び、p53は、フィードバック制御ループを形成する。MDM2はp53を結合し、そしてp53−調節された遺伝子のトランスアクチベーション能力を阻害する。さらに、MDM2は、p53のユビキチン−依存性分解を仲介する。p53は、MDM2遺伝子の発現を活性化し、従って、MDM2タンパク質の細胞レベルを高めることができる。このフィードバック調節ループは、MDM2及びp53の両者が正常な増殖細胞において低レベルで維持されることを保証する。MDM2はまた、細胞周期調節において中心的役割を演じる、E2Fのための補因子である。
【０００２】
MDM2：p53（E2F）の比は、多くの癌において異常調節される。時折存在する分子のp16INK4/p19ARF遺伝子座における欠失は、MDM2タンパク質分解に対して影響を及ぼすことが示されている。野生型p53と腫瘍細胞におけるMDM2-p53との相互作用の阻害は、p53の蓄積、細胞周期阻止及び/又はアポプトシスを導くべきである。従って、MDM2アンタゴニストは、単一の例として、又は広範囲の他の抗腫瘍治療と組合して、癌治療への新規アプローチを提供する。この手段の実施の可能性は、MDM2−p53相互作用の阻害のための異なった高分子手段（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されている。MDM2はまた、p53として、保存された結合領域を通してE2Fを結合し、そしてサイクリンAのE2F−依存性転写を活性化し、このことは、MDM2アンタゴニストが、p53変異体細胞において効果を有することを示唆する。
【０００３】
Wellsなど., J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161は、イミダゾリンの合成を報告する。Hunterなど., Can. J. Chem., 1977, Vol. 50, pgs. 669-77は、化学発光についてこれまで研究されている（McCapraなど., Photochem. And Photobiol, 1965, 4, 1111-1121）、アマリン及びイソアマリン化合物の調製を報告する。Zupancなど., Bull. Soc. Chem. & Tach. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80は、EDTA誘導体の調製における出発材料としてのトリアリールイミダゾリンの使用を報告する。
【０００４】
ヨーロッパ特許第363061号（Matsumoto）は、イムノモジュレーターとして有用なイミダゾリン誘導体を報告する。この化合物は、低い毒性を有することが示されている。リウマチ様関節炎、多発生硬化症、全身性エリテマトーデス及びリウマチ性発熱の処理及び/又は予防が包含された。WO00/78725号（Choueiryなど）は、置換されたアミジン化合物の製造方法を報告し、そしてイミダゾリン型化合物が損なわれたグルコース処理に関連する、糖尿病又は関連する疾病の処理において有用であることを示す。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、下記式Ｉ：
【化１】
2005515210.tif 000003
【０００６】
［式中、Z1, Z2及びZ3は、C1-C6アルコキシ、-CH2OCH3及び-CH2OCH2CH3からそれぞれ独立して選択されるか、又はZ1, Z2又はZ3の１つは-Hであり、そして他の２つは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-Cl、-Br、-F、-CF3、 -CH20CH3、-CH20CH2CH3、-OCH2CH2Rl、-CH2-モルホリノ、-OR2、-CH2R2、 -OCH2CF3、-OCH(CH3)CH20H 及び-COOQからそれぞれ独立して選択され、ここでQは-H及びC1-C6アルキルから選択され、又は
【０００７】
Z1, Z2又はZ3の１つは-Hであり、そして他の２つは、置換されていてもよい炭素原子を有するベンゼン環からの２つの炭素原子及びそれらの間の結合と共に、S、N、及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環並びに５−及び６−員の不飽和環から選択された環を形成し、ここで
R1は、-F, -OCH3, -N(CH3)2, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む不飽和５−員の環から選択され、
R2は、３−〜６−員の飽和環であり、そして
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -C=N及び-C=CHからそれぞれ独立して選択される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルから選択された、少なくとも１つの化合物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、下記式II：
【化２】
2005515210.tif 000004
【０００９】
［式中、Z4は、C1-C2アルキル、C1-C6アルコキシ、-OH、-SCH3、-CF3、-NO2、-COOQ2、N(CH3)2、-OCH2-フェニル、-Cl、-Br、-F、-OCH2C=OOQ1、S、 N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで
Q1は、-H, -NH2及びC1-C6アルキルから選択され、
Q2は、-H及びC1-C6アルキルから選択され、
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -C=N及び-C=CHから独立して選択され、但し、Y1及びY2の両者が-Clである場合、Z4は-Clではなく、そしてY1及びY2の両者が-NO2である場合、Z4は-NO2ではなく、そしてY1及びY2の両者が-CNである場合、Z4は-CNではない］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルから選択された、少なくとも１つの化合物を提供する。
【００１０】
それらの化合物を含む医薬組成物、及び医学的治療、特に腫瘍の処理へのそれらの化合物の使用を提供することがまた、本発明のもう１つの目的である。
本発明のさらにもう１つの目的は、それらの化合物の調製方法を提供することである。
【００１１】
本発明は、MDM2−p53相互作用の小分子インヒビターであるシス−イミダゾリンを提供する。細胞フリー及び細胞に基づくアッセイにおいては、本発明の化合物は、p53−誘導されたペプチドよりも約100倍高い能力を伴って、p53様ペプチドとMDM2タンパク質との相互作用を阻害することが示されている。細胞に基づくアッセイにおいては、それらの化合物は、機械的活性を示す。野生型p53と癌細胞とのインキュベーションは、p53タンパク質の蓄積、p53−調節されたp21遺伝子の誘発、及びG1及びG2期における細胞周期の阻止を導き、インビトロでの野生型p53細胞に対する有力な抗増殖活性をもたらす。対照的に、それらの活性は、比較できる化合物濃度で変異体p53に関しては、癌細胞には観察されなかった。従って、MDM2アンタゴニストの活性はたぶん、作用のその機構に連結されている。それらの化合物は、有能で且つ選択的な抗癌剤であり得る。
【００１２】
特にことわらない限り、次の定義は、本発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示し、そして定義するために示されている。
“有効量”とは、疾病の徴候を妨げ、軽減し、そして改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するために有効である量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50％を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、続いて記載されるようにして、測定され得る。
【００１３】
“アルキル”とは、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。“低級アルキル”基は、C1-C6アルキル基を示し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル及び同様のものを包含する。一般的に、低級アルキルは、好ましくはC1-C4アルキル、及びより好ましくは、C1-C3アルキルである。
“アルコキシ”とは、-O-アルキルを示す。
“低級アルコキシ”とは、-O-C1-C6アルキルを示す。
【００１４】
用語“５−又は６−員の不飽和環”とは、利用できる原子価結合のすべては満たされない、５−又は６−員の閉環により特徴づけられる構造の有機化合物を言及する。用語“５−員の不飽和環”とは、好ましくはシクロペンテンを言及する。用語“６−員の不飽和環”とは好ましくは、ベンゼンを言及する。
用語“５−又は６−員の飽和環”とは、利用できる原子価結合のすべてが満たされ、そして少なくとも１つの員がヘテロ原子、例えばS, N及びOである５−又は６−員の閉環により特徴づけられる構造を有する有機化合物を言及する。用語“５−員の飽和環”とは好ましくは、ジオキソール又はフランを言及する。用語“６−員の飽和環”とは好ましくはピランを言及する。
【００１５】
“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基を有する式Iの従来の通りにエステル化された化合物を言及し、このエステルは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてインビボで（生物において）、その対応する活性カルボン酸に分解される。
エステル、及び医薬化合物の供給のためへのエステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985) から入手できる。また、 H. Ansel など. , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 、 pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, など., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996)、 pp. 152-191を参照のこと。
【００１６】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。
【００１７】
塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。用語“医薬的に許容できる塩”とはまた、式［I］の多環式化合物又はその対応する塩のプロドラッグも含んで成る。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために当業者に良く知られている技法である。例えば、H. Ansel など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００１８】
“医薬的に許容できる”例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等は、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアルキルにおけるように“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で存在し、そして特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
“治療的有効”とは、ヒト腫瘍細胞、例えばヒト腫瘍細胞系の増殖を有意に阻害し、そして/又はその分化を妨げる、少なくとも１つの企画された化合物の量を意味する。
【００１９】
本発明の化合物は、都合良く例示される場合、約0.5μM〜約300μMのIC50を示す。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御において有用である。
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００２０】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内で変化し、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような用量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与の経路、処理される条件、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【００２１】
本発明の１つの態様は、下記式Ｉ：
【化３】
2005515210.tif 000005
【００２２】
［式中、Z1, Z2及びZ3は、C1-C6アルコキシ、-CH2OCH3及び-CH2OCH2CH3からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはZ1, Z2又はZ3の１つは-Hであり、そして他の２つは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-Cl、-Br、-F、-CF3、 -CH20CH3、-CH20CH2CH3、-OCH2CH2Rl、-CH2-モルホリノ、-OR2、-CH2R2、 -OCH2CF3、-OCH(CH3)CH20H 及び-COOQからそれぞれ独立して選択され、ここでQは-H及びC1-C6アルキルから選択され、又は
Z1, Z2又はZ3の１つは-Hであり、そして他の２つは、置換された炭素原子を有するベンゼン環からの２つの炭素原子及びそれらの間の結合と共に、S、N、及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環並びに５−及び６−員の不飽和環から選択された環を形成し、ここで
【００２３】
R1は、-F, -OCH3, -N(CH3)2, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む不飽和５−員の環から選択され、
R2は、３−〜６−員の飽和環であり、そして
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -C=N及び-C=CHからそれぞれ独立して選択される］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルに関する。
【００２４】
特定の態様は、Y1及びY2がそれぞれ独立して、-Cl及び-Brから選択される、式Iの化合物に関する。
本発明のもう１つの特定の態様は、Z1, Z2又はZ3の１つが-Hであり、そして他の２つがC1-C6アルコキシ、-OCH2CF3及び-OCH2CH2Fから独立して選択される、式Iの化合物に関する。
本発明のさらに好ましい態様は、Z1, Z2及びZ3がC1-C6アルコキシからそれぞれ独立して選択され、又はZ1, Z2又はZ3の１つが-Hであり、そして他の２つがC1-C2アルキル及びC1-C6アルコキシから独立して選択される、式Iの化合物に関する。
【００２５】
もう１つの好ましい態様においては、本発明はまた、下記式II：
【化４】
2005515210.tif 000006
【００２６】
［式中、Z4は、C1-C2アルキル、C1-C6アルコキシ、-OH、-SCH3、-CF3、-NO2、-COOQ2、N(CH3)2、-OCH2-フェニル、-Cl、-Br、-F、-OCH2C=OOQ1、S、 N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで
Q1は、-H, -NH2及びC1-C6アルキルから選択され、
Q2は、-H及びC1-C6アルキルから選択され、
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -C=N及び-C=CHから独立して選択され、但し、Y1及びY2の両者が-Clである場合、Z4は-Clではなく、そしてY1及びY2の両者が-NO2である場合、Z4は-NO2ではなく、そしてY1及びY2の両者が-CNである場合、Z4は-CNではない］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルから選択された少なくとも１つの化合物を提供する。
【００２７】
特に、本発明は、
ａ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｂ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｃ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｄ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル；
ｅ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００２８】
ｆ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ナフタレン−２−イル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｇ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，４−ジメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）２−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｊ）２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００２９】
ｋ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｌ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｍ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｎ）｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
ｏ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｐ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００３０】
ｑ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｒ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−プロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｓ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｔ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジイソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｕ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｖ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択された式Iの化合物に関する。
【００３１】
本発明はまた、
ａ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エトキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｂ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｃ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エトキシ−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｄ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｅ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−５−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｆ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００３２】
ｇ）２−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｊ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｋ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｌ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[２−（１−エチル−プロポキシ）−メトキシ−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｍ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｎ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｏ）４，５−ビス−（４−シアノ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｐ）4−[５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル；
【００３３】
ｑ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩；
ｒ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−クロマン−８−イル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｓ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｔ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｕ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−エチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｖ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールから成る群から選択された式Iの化合物にも関する。
【００３４】
本発明はまた、
ａ）{４−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン；
ｂ）（２−{２−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−エチル）−ジメチル−アミン；
ｃ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｄ）１−（２−{２−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−エチル）−１H−イミダゾール；
ｅ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−５−メトキシメチル−安息香酸エチルエステル；
【００３５】
ｆ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｇ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−メトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）４−｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル}−モルホリン；
ｊ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシメチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００３６】
ｋ）｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェニル}−メタノール；
ｌ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｍ）｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−フェニル}−メタノール；
ｎ）｛３−[５−（４−クロロ−フェニル）−４−(４−ニトロ−フェニル)−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−フェニル}−メタノール；
【００３７】
ｏ）２−（３，５−ビス−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｐ）｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル}−メタノール；
ｑ）ナトリウム３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−ベンゾエート；
ｒ）ナトリウム｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ]−アセテート；
【００３８】
ｓ）ナトリウム３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾエート；
ｔ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−６−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｕ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択された式Iの化合物にも関する。
【００３９】
本発明のもう１つの態様は、
ａ）２−（４−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾール；
ｂ）２−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール；
ｃ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｄ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−[４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００４０】
ｅ）２−｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−プロパン−１−オール；
ｆ）４，５−ビス−（４−エチニル−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｇ）４−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−エチニル−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾールから成る群から選択された式Iの化合物に関する。
【００４１】
本発明のもう１つの態様は、
ａ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｂ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｃ）２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール；
ｄ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｅ）２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００４２】
ｆ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール；
ｇ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−安息香酸エチルエステル；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｊ）２−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００４３】
ｋ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｌ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｍ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｎ）４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール；
ｏ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００４４】
ｐ）２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｑ）２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ビス−（４−シアノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｒ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｓ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｔ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールから成る群から選択された式IIの化合物に関する。
【００４５】
最後に、本発明は、
ａ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｂ）４−[２，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル；
ｃ）４−[２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−３H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル；
ｄ）２，４−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｅ）４−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００４６】
ｆ）２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｇ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｈ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
ｉ）２−｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセトアミド；
ｊ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００４７】
ｋ）｛４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
ｌ）｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
ｍ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩；
ｎ）４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩；
ｏ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；
【００４８】
ｐ）ナトリウム｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセテート；
ｑ）ナトリウム｛４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセテート；
ｒ）ナトリウム３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−ベンゾエート；
ｓ）４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール；及び
ｔ）｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェニル｝−ジメチル−アミンから成る群から選択された式IIの化合物に関する。
【００４９】
MDM2−p53相互作用を阻害するそれらの能力に基づけば、上記式I及び式IIの化合物は、細胞増殖の処理、特に癌の処理のための薬剤として使用され得る。従って、前記で言及されたように、式I又は式IIの化合物を含む薬剤もまた、本発明の目的であり、そして１又は複数の式Ｉ又は式IIの化合物、及び所望には、１又は複数の他の治療的に価値ある物質を、例えば式Ｉ又は式IIの化合物と医薬的に許容できるキャリヤー及び/又はアジュベントと組合すこととによって、生薬投与形にすることを含んで成る、そのような薬剤の製造方法にも関する。
【００５０】
医薬組成物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。投与はまた、例えば坐剤を用いて直腸的に；軟膏、クリーム、ゲル又は溶液を用いて局部的に又は経皮的に；又は注射用溶液を用いて、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下内、鞘内又は経皮内的に行われ得る。さらに、投与は舌下的に、又はエアロゾルとして、例えば噴霧の形で行われ得る。錠剤、被覆された錠剤、糖剤又は硬質ゼラチンカプセルの調製に関しては、本発明の化合物は、医薬的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に混合され得る。
【００５１】
錠剤、糖剤又は軟質ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤の例は、ラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク又はステアリン酸又はその塩を包含する。軟質ゼラチンカプセルへの使用のための適切な賦形剤は例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール、等を包含し；しかしながら、活性成分の性質によれば、それは、賦形剤が軟質ゼラチンカプセルのためにまったく必要とされない場合であり得る。溶液及びシロップの調製に関しては、使用され得る賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースを包含する。注射用溶液に関しては、使用され得る賦形剤は例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油を包含する。
【００５２】
坐剤、及び局部又は皮下適用に関しては、使用され得る賦形剤は、例えば天然又は硬化された油、ワックス、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを包含する。医薬組成物はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、付臭剤、浸透圧の変動のための塩、緩衝液、被覆剤又は酸化防止剤を含むことができる。前に言及されたように、それらはまた、他の治療的に価値ある剤も含むことができる。製剤の製造に使用されるすべてのアジュバントは非毒性であることは必要条件である。
【００５３】
好ましい使用の形は、静脈内又は経口投与であり、最も好ましくは、経口投与である。式I又は式IIの化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び必要条件、及び適用の態様に依存する。一般的に、約70kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【００５４】
本発明はまた、活性成分として、式I又は式IIの化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物にも関する。
医薬組成物は、経口又は非経口投与のために適切である。
本発明のもう１つの態様は、医薬化合物の調製のためへの式I又は式IIの化合物の使用に関する。好ましい態様においては、本発明の使用は、増殖性疾患の処理、より好ましくは癌の処理、及び最も好ましくは、乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍の処理のためである。
【００５５】
本発明のもう１つの態様は、治療的有効量の式I又は式IIの化合物をその必要な患者に投与することを含んで成る、細胞増殖性疾患の処理方法に関する。
好ましい態様においては、前記方法は、癌を処理するためである。最も好ましい態様においては、本発明の方法は、乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍を処理するためである。
好ましくは、式I及び式IIの化合物は、治療に使用される。
本発明の化合物は、提供される方法に従って、次のスキームに従って調製され得る。出発化合物は、当業界において知られているか、又は市販されている。次の定義が、合成スキームに適用できる：
【００５６】
V1, V2, V3, V4, V5は、水素、-OV6, -SV7, -NV8V9, -CONV8V9, -COOV10, ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C6アルキル（任意には、V11により置換され得る）、及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
V1, V2は共に、任意にはV10により置換され得る、１又は複数のヘテロ原子と共に複素環式化合物の一部を形成することができ；
V2, V3は共に、任意にはV10により置換され得る、１又は複数のヘテロ原子と共に複素環式化合物の一部を形成することができ；
Y1, Y2は、-Cl, -Br, ニトロ、シアノ、及び-C=CHからそれぞれ独立して選択され；
V6は、水素、C1-C6アルキル（任意には、V11 により置換され得る）、及びシクロアルキルの群から選択され；
【００５７】
V7は、水素及びC1-C6アルキルの群から選択され；
V8, V9は、水素、C1-C6アルキル及びシクロアルキルの群からそれぞれ独立して選択され；
V8, V9は共に、１又は複数のヘテロ原子と共に複素環式化合物の一部を形成でき；
V10は、水素、C1-C6アルキル及びシクロアルキルの群から選択され得；
V11は、-CONV8V9, -NV8V9, -COOV10, アリール、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、モルホリニル、及び５−員の複素環式化合物の群から選択される。
【００５８】
式Iのシス異性体が好ましい。
【化５】
2005515210.tif 000007
【００５９】
式２の多くのベンゾニトリルは市販されている。それらは、エタノール中、HClガスを用いて、イミデート塩（３）に転換される。反応速度は、フェニル環上の置換基に依存する。V1がHでない場合、反応を圧力下で、より長い期間、実施することが必要である。１，２−ジアミン（４）によるイミデート（３）の縮合は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在又は不在下で40〜100℃でエタノールにおいて行われる。
式４（Y1＝Y2）のイソ−１，２−ジアミンは、既知の化合物であり、そして文献の方法に従って調製される（Jennerwein, M.など. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58 ; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40を参照のこと）。
【００６０】
式４（Y1はY2に等しくない）の１，２−ジアミンを調製することが所望される場合、存在する方法（上記を参照のこと）に対する改良が行われ得る。ベンズアルデヒド及びメソ−１，２−ビス（２−ヒドロキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンの等モル混合物を用いて、１，２−ジアミンの混合物を得ることができる（スキームII）。次に、それを式３の化合物と反応せしめ、生成物の混合物を得た。所望する化合物（I）は、分離用クロマトグラフィー技法により混合物から単離され得る。
【００６１】
【化６】
2005515210.tif 000008
【００６２】
イミデート塩（６）は、塩化メチレン中、トリエチルオキソニウムテトラフルオロベンゾエート（スキームIII ）を用いて、当業界において知られている方法（Weintraub, L. ; Oles, S. R.; Kalish, N. J. Org. Chem. 1968,33, 1679-1681）により、式５のアミドから調製され得られる。次に、イミデート塩（６）が、イミデート（３）について記載されるのと同じ態様で、ジアミン（４）により縮合される。
【００６３】
【化７】
2005515210.tif 000009
【００６４】
式１の化合物は、１，２−ジアミン（４）による安息香酸（７）の縮合反応により直接的に調製され得る（スキームIV）。その収率は低く、そして従って、それは、イミデート（３及び４）の調製方法が失敗した場合において有用である（Hammouda, H. A.; Abd-Allah, S. O. ; Sharaf, M. A. F. Egypt. J. Chem. 1987,30, 239-247）。
【００６５】
【化８】
2005515210.tif 000010
【００６６】
式２のベンゾニトリル（スキームIの）は、次の方法に従って調製され得る。
式９（Vは、いずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）のベンゾニトリルは、従来の方法（スキームV）を用いて、V6X（X＝Cl, Br, I）によるフェノール８のアルキル化により調製され得る。フェノキシドアニオンは、塩基、例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムにより生成される。この反応は典型的には、溶媒、例えばエタノールの環流温度で行われる。V6はまた、Mitsunobu反応（例えば、Hughes, D. L. Org. React. 1992,42, 335-656を参照のこと）を用いて、導入され得る。
【００６７】
【化９】
2005515210.tif 000011
【００６８】
芳香族アルデヒド10（Vは、いずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）は、文献の方法（Karmarkar, S. N; Kelkar, S. L.; Wadia, M. S. Synthesis 1985,510-512 ; Bergeron, R. J. など. J. Med. Chem. 1999,42, 95-108）を用いて、ベンゾニトリルに転換され得る。次に、V6基が、V6X（X＝Cl, Br, I）又はMitsunobu反応を用いて導入され、ベンゾニトリル11が得られる（スキームVI）。
【００６９】
【化１０】
2005515210.tif 000012
【００７０】
式13のハロゲン化合物は、フェノール12（スキームVI、Vは、いずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の臭素化又は沃素化により調製され得る。反応条件、例えばN−ブロモスクシンイミド/テトラヒドロフラン又は沃素/酢酸タリウムが使用され得る（Carreno, M. C.; Garcia Ruano, J. L.; Sanz, G. ; Toledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997,1241-1242 ; Cambie, R. C.; Rutledge, P. S.; Smith-Palmer, T.; Woodgate, P. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976,1161-4）。
【００７１】
次に、V6基が、V6X（X＝Cl, Br, I）又はMitsunobu反応を用いて導入され得る。芳香族ハロゲン化物のその対応するニトリルへの転換方法は、当業界において知られている（Okano, T.; Iwahara, M.; Kiji, J., Synlett 1998,243を参照のこと）。ハロゲン化物13（X’＝Br, I）のシアン化は、触媒、例えばテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムと共にシアン化亜鉛を用いて達成され得る。溶媒及びジメチルホルムじゃミドが使用され得、そして反応温度は80〜110℃である。
【００７２】
【化１１】
2005515210.tif 000013
【００７３】
スキームVIIIにおいては、HNV8V9及びパラジウム触媒を用いての芳香族ハロゲン化物のアミノ化が使用され、式15のベンゾニトリルが得られる（例えば、Harris, M. C.; Geis, O. ; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1999,64, 6019を参照のこと）。
【００７４】
【化１２】
2005515210.tif 000014
【００７５】
式II（Vは、いずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の種々のベンゾニトリルは、ベンゾニトリル（16）の求核性置換により調製され得る（スキーム）。その転換に対して影響を及ぼす方法は、文献において知られている（例えば、X = F: Wells, K. M.; Shi, Y.-J. ; Lynch, J. E.; Humphrey, G. R.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1996,37, 6439-6442 ; X = NO2 : Harrison, C. R.; Lett, R. M.; McCann, S. F.; Shapiro, R.; Stevenson, T. M. WO 92/03421,1992を参照のこと）。
【００７６】
【化１３】
2005515210.tif 000015
【００７７】
５−ブロモイソフタル酸のメチルエステルが、種々の３，５−二置換されたベンゾニトリル（18）（ここで、W=-CH3OV6, -CH2NV8V9, -CH2-(モルホリン)、-CONV8V9, -COOV10）を調製するために使用され得る（スキームX）。適切な官能基転換（FGT）は、当業者において知られているように、エステル生成を種々の他の基（例えば、カルボン酸、アミド、アルコール、ハロゲン化物、エーテル、アミン、等）に転換することができる。
【００７８】
【化１４】
2005515210.tif 000016
【００７９】
式21（ここで、V1, V2, V3, V4又はV5又はV5＝OV6）のベンゾニトリルを調製するために、適切なV6X（X=Cl, Br, I）によるジオール（19）の連続的アルキル化が使用される。次に、臭化物（20）が、シアン化亜鉛及びPd(O)触媒を用いて、ニトリル（21）に転換される（スキームXI）。
【００８０】
【化１５】
2005515210.tif 000017
【００８１】
３−ブロモ−５−メチル−フェノールからの３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル−メタノールの調製方法（Claudi, F. など. J. Med. Chem. 200, 43, 599-608を参照のこと）が、式24の種々のベンゾニトリルを得るために適合され得る（スキームXII）。フェノール22が、V6X（X＝Cl, Br, 1）によりアルキル化され得る。過マンガン酸カリウムを用いてのメチル基の酸化は、カルボン酸（23）を提供する。カルボン酸成分の操作は、種々の他の基、例えばアミド、アルコール、ハロゲン化物、エーテル、アミン、等を導く。次に、臭化物が、シアン化亜鉛の及びPd(d)触媒を用いて、ニトリル（24）に転換される。
【００８２】
【化１６】
2005515210.tif 000018
【００８３】
本発明は、次の例を包含する。構造式は次の通りである。構造式に関しては、利用できる電子を有する酸素及び窒素原子が、化合物名称により示されるように、それに結合される水素を有することは理解されている。
【実施例】
【００８４】
例１．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
塩化水素ガスを、無水エタノール（125ml）中、２−メトキシ−ベンゾニトリル（760mg, 5.708mモル）の溶液に0℃で通した。3.5時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応混合物を室温で一晩、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、エチル２−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（865mg, 70％）を得た。それを、さらに精製しないで用いた。
【００８５】
エタノール（５ml）中、Jennerwein, M. など. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988,114, 347-8; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976,109, 1-40により記載される方法に従って調製されたメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（50mg, 0.178mモル）及びエチル２−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（38.4mg、0.178mモル）の溶液を、還流下で18時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を塩化メチル（10ml）に集めた。その反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液（１ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【００８６】
次に、固体を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩化メチレン中、１％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（59mg, 84%）を生成した。C22Hl9N20C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H)+]の計算値：397.0870；実測値：397.0870。
【００８７】
例２．
例１に記載されるのと類似する態様で、次の化合物を得た：
ａ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−メチルスルファニル−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22Hl6N2SCl2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-2H)+]の計算値：410.0411；実測値： 410.0423。
ｂ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルからの２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール：C2lHl4N20Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-2H)+]の計算値：380.0483；実測値：380.0481。
【００８８】
ｃ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−フルオロ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C2lHl5N2Cl2F についてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+)の計算値： 384.0596；実測値：384.0591。
ｄ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−クロロ−ベンゾニトリルからの２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C2lHi6N2Cl3 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H)+]の計算値：401.0375；実測値：401.0377。
【００８９】
ｅ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルからの３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール：C2lHl6N2OCl2についてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+)の計算値：382.0640；実測値：382.0631。
ｆ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３−シアノ−安息香酸からの３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−安息香酸エチルエステル：C24H2ON202Cl2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+)の計算値： 438.0902；実測値： 438.0901。
【００９０】
ｇ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３−フルオロ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C2lHl5N2CI2 FについてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+)の計算値：384.0596；実測値：384.0588。
ｈ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３−メメトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22H18N2OCl2についてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+)の計算値： 396.0789；実測値：396.0796。
【００９１】
ｉ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ブロモ−ベンゾニトリルからの２−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C2lHl6N2Cl2Br についてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+)の計算値： 444.9875；実測値：449.9877。
ｊ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−メチル−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22Hl6N2Cl2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H)+] の計算値： 378.0690；実測値：378.0689。
【００９２】
ｋ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−メトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22Hl6N20CI2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H)+] の計算値：394.0639；実測値：394.0644。
ｌ）Jennerwein, M. など. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988,114, 347-8; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976,109, 1-40により記載される方法に従って調製されたメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−クロロ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C21Hl6N2ClBr2についてのHR-MS (FAB, m/z) [(M+H)+] の計算値：488.9368；実測値：488.9368。
【００９３】
ｍ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルからの４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール：C2lHl4N2OC12 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H)+] の計算値： 380.0483；実測値：380.0481。
ｎ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22Hl5N2Cl2 F3 についてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+) の計算値：434.0565；実測値： 434.0567。
【００９４】
ｏ）Jennerwein, M. など. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988,114, 347-8; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976,109, 1-40により記載される方法に従って調製されたメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−クロロ−ベンゾニトリルからの２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C2lH15N404CI についてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+) の計算値：422.0782；実測値：422.0778。
ｐ）Jennerwein, M. など. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988,114, 347-8; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976,109, 1-40により記載される方法に従って調製されたメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−クロロ−ベンゾニトリルからの２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ビス−（４−シアノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23Hl5N4ClについてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+) の計算値：382.0985；実測値：382.0990。
【００９５】
ｑ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ニトロ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C2lH13N302Cl2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H)+] の計算値：409.0385；実測値：409.0385。
ｒ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−フルオロ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C2lHlSN2CI2 F についてのHR-MS (EＩ, m/z) (M+) の計算値： 384.0596；実測値：384.0605。
ｓ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−エトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23H2lN20Cl2についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M+H) +]  の計算値：411.1025；実測値：411.1029。
【００９６】
ｔ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−メチルスルファニル−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22Hl6N2Cl2S についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H)+] の計算値： 410.0409；実測値：410.0411。
ｕ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２，３，４−トリメトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H23N203C13についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M+H) +]  の計算値：457.1081；実測値：457.1084。
【００９７】
ｖ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２，３−ジメトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23H2lN202Cl2についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M+H) +]  の計算値：427.0975；実測値：427.0979。
ｗ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２，５−ジメトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23H2lN202Cl2についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M+H) +]  の計算値：427.0979；実測値：427.0975。
【００９８】
ｘ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３−シアノ−４−メトキシーベンゾエートからの３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル：C25H23N203Cl2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M+H) +]  の計算値：469.1080；実測値：469.1078。
ｙ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22Hl8N2OCl2 F についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M+H) +]  の計算値：415.0775；実測値：415.0778。
【００９９】
ｚ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及びナフタレン−２−カルボニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ナフタレン−２−イル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C25H16N2C12 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H) +]  の計算値： 414.0690；実測値：414.0684。
ａａ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３，４−ジメチル−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，４−ジメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23Hl8N2Cl2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H) +] の計算値：392.0847；実測値：392.0847。
【０１００】
ｂｂ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３，４−ジメトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23Hl8N202Cl2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H) +] の計算値：424.0745；実測値： 424.0743。
ｃｃ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及びベンゾ[１，３]ジオキソール−５−カルボニトリルからの２−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22Hl4N202Cl2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H) +] の計算値：408.0432；実測値：408.0432。
【０１０１】
ｄｄ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３−ブロモ−4−メトキシ−ベンゾニトリルからの２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22Hl8N202Cl2 Br についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H) +] の計算値：474.9975；実測値：474.9978。
ｅｅ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３，５−ジメトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23Hl8N202C12 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H) +] の計算値：424.0745；実測値：424.0742。
【０１０２】
ｆｆ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２，４−ジメトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23Hl8N202Cl2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H) +] の計算値：424.0745；実測値：424.0746。
ｇｇ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２，４−ジメトキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23Hl9N202Br2 についてのHR-MS (EＩ, m/z) [(M-2H) +] の計算値：511.9735；実測値：511.9740。
【０１０３】
例３．４−[２，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル：
アセトニトリル中、Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976,109, 1-40により記載される方法に従って調製された、メソ−１，２−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（5.38g, 22mモル）の溶液に、４−シアノベンズアルデヒド（268.4ｍg, 2.047mモル）及び４−クロロベンズアルデヒド（287.7ｍg, 2.047mモル）を添加した。その反応混合物を軽い還流下で12時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、溶媒を真空下で除去した。残渣を、3Nの硫酸に懸濁し、そしてその反応混合物を還流下で２時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、サリチルアルデヒド副生成物を、エーテル（１×５ml）による抽出により除去した。透明な水性層を、５％水酸化ナトリウム溶液により中和し、ジアミン生成物（pH＞9）を沈殿せしめた。４−[１，２−ジアミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル]−ベンゾニトリル（300ｍg、56％）を、濾過により集め、水により洗浄し、そして真空下で一晩、乾燥した。それを、さらに精製しないで使用した。
【０１０４】
塩化水素ガスを、無水エタノール（100ml）中、４−クロロ−ベンゾニトリル（1.0g,7.3mモル）の溶液に0℃で通した。３時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応混合物を室温で16時間、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、エチル４−クロロ−ベンズイミデート塩酸塩（1.12g, 83％）を得た。それを、さらに精製しないで用いた。
【０１０５】
エタノール（５ml）中、４−[１，２−ジアミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル]−ベンゾニトリル（81mg, 0.298mモル）及びエチル４−クロロ−ベンズイミデート塩酸塩（55mg、0.249mモル）の溶液を、72℃で５時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を塩化メチル（10ml）に集めた。その反応混合物を、１Nの水酸化ナトリウム溶液（１ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固体を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩化メチレン中、0.5％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、４−[２，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル（62mg, 76%）を生成した。C22H15N3Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) (M+)の計算値：391.0643；実測値：391.0648。
【０１０６】
例４．
例３に記載されるのと類似する態様で、次の化合物を得た：
ａ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン、４−クロロベンズアルデヒド、４−シアノベンズアルデヒド及び４−クロロ−ベンゾニトリルからの４−[２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−３H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル：C22Hl5N402ClについてのHR-MS (ES, m/z) (M+)の計算値： 402.0883；実測値：402.0884。
【０１０７】
ｂ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン、４−クロロベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド及び４−クロロ−ベンゾニトリルからの２，４−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C21Hl5N302Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) (M+)の計算値：411.0541；実測値：411.0451。
ｃ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン、４−クロロベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド及び４−メトキシ−ベンゾニトリルからの４−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C22Hl8N303ClについてのHR-MS (ES, m/z) (M+)の計算値：407.1037；実測値：407.1037。
【０１０８】
例５．２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
エタノール3ml中、２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノール（30mg, 0.0783mモル）の溶液に、炭酸カリウム（16mg、0.117mモル）、臭化ベンジル（11μl、0.0940mモル）及び沃化テトラブチルアンモニウム（3mg, 0.1mモル）を添加した。反応混合物を、軽い環流下で54時間、加熱した。追加の臭化ベンジル（11μl）及び炭酸カリウム（16mg）を、24時間ごとに添加した。室温への冷却に基づいて、溶媒を除去し、そして残渣を塩化メチレンに取った。
【０１０９】
その溶液を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩化メチレン中、１〜６％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（16.3mg, 44%）を生成した。C28H23N2OCI2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：473.1185；実測値：473.1183。
【０１１０】
例６．
例５に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た：
ａ）２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールー２−イル]−フェノール及びヨードエタンからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23H2lN2OC12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：411.1024；実測値： 411.1030。
【０１１１】
ｂ）２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールー２−イル]−フェノール及び２−ヨードプロパンからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H23N20C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：425.1181；実測値： 425.1185。
ｃ）２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールー２−イル]−フェノール及び２−ブロモアセトアミドからの２−｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセトアミド：C23H20N302C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：440.0927；実測値：440.0931。
【０１１２】
例７．４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
アセトン（80ml）中、２−シアノフェノール（5.0g, 41.55mモル）、炭酸セシウム（27.1g、83.10mモル）及び２−ヨードプロパン（7.634ml、74.79mモル）の反応混合物を、激しく攪拌しながら、60℃で加熱した。45分後、灰褐色の混合物をデカントし、そしてアセトン層を真空下で濃縮した。水を添加し、炭酸セシウムを溶解し、そしてその生成物を、ジエチルエーテル（３×200ml）により抽出した。有機層を、水、1Nの水酸化アンモニウム及びブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、5％酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm、60Åシリカゲル）による粗残渣の精製により、無色の液体として２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（6.6g、99％）を得た。
【０１１３】
塩化水素ガスを、0℃で無水エタノール中、２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（6.6g, 40.49mモル）の溶液に通した。30分後、塩化水素ガスを停止した。反応容器をテフロンストッパーにより密封し、そして室温で３日間、攪拌した。フラスコを０℃に冷却し、そしてストッパーを除いた。溶媒を除去し、淡黄色の油状物（10.1g）を得た。それを、ジエチルエーテル（100ml）において粉砕し、白色固形物を得た。エチル２−イソプロオキシ−ベンズイミデート塩酸塩（9.17g, 92％）を濾過により集め、ジエチルエーテル（３×25ml）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。それを、さらなる精製を行わないで使用した。
【０１１４】
エタノール（3ml）中、トリエチルアミン（558μl, ４mモル）の溶液に、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（370ｍg、1.0mモル）及びエチル２−イソプロポキシ−ベンズイミデート塩酸塩（268ｍg、1.1mモル）を添加した。その反応混合物を５psiの圧力下で、140℃で５分間、及び10psiの圧力下で、160℃で５分間、Smith Microwave装置上で行った。反応混合物を水により希釈し、そして生成物を塩化メチレン（３×50ml）により抽出した。有機抽出物を、1NのHCl溶液（２×50ml）、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０１１５】
次に、固形物をろ過紙、そして濾液を真空下で濃縮し、褐色の残渣（590mg）を得た。それを、塩化メチレン及びジエチルエーテル（1：1の比)20mlに取り、そして1時間、攪拌した。４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール塩酸塩（白色固形物、390mg、71％）を、濾過により集め、ジエチルエーテル（３×５ml）により洗浄した。C24H23N2OBr2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：513.0172；実測値：513.0172。
【０１１６】
例８．｛４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル：
ジメチルホルムアミド（10ml）中、４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（1g, 8.395mモル）の溶液に、それぞれ炭酸カリウム（2.321g, 16.79mモル）及びエチルブロモアセテート（1.117ml, 10.07mモル）を添加した。反応混合物を、室温で23時間、攪拌した。それを、酢酸エチル及びジエチルエーテル（1：１の比）に取り、そして固形物を濾過した。濾液を水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、エチル（４−シアノ−フェノキシ）−アセテートを得た。それを、さらに精製しないで使用した。
【０１１７】
塩化水素ガスを、無水エタノール（160ml）中、エチル（４−シアノ−フェノキシ）−アセテート（1.48g, 7.212mモル）の溶液に、0℃で通した。６時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器をテフロンストッパーにより密封した。室温で３日間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そしてストッパーを除いた。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルにおい粉砕し、白色固形物として生成物を得た。エチル（４−エトキシ−カルボンイミドイル−フェノキシ）−アセテート塩酸塩（1.74g, 84％）を濾過により集め、そして真空下で乾燥した。それをさらに精製しないで使用した。
【０１１８】
エタノール（15ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（500mg, 1.778mモル）及びエチル（４−エトキシ−カルボンイミドイル−フェノキシ）−アセテート塩酸塩（614mg, 2.134mモル）の溶液を、軽い還流下で24時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルに取った。それを、炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩化メチレン中、２〜10％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、｛４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（781mg, 94%）を生成した。C25H23N203C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：469.1083；実測値：469.1079。
【０１１９】
例９．
例８に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た：
ａ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルからの｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル：C25H23N203C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：469.1080；実測値： 469.1083。
ｂ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩：C23H2lN2OBr2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：499.0015；実測値：499.0023。
【０１２０】
ｃ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルからの４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩：C24H20N20C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-2H) +] の計算値：422.0953；実測値：422.0953。
ｄ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリルからの｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル：C26H24N204C12 についてのHR-MS (ES, m/z) (M+)の計算値： 498.1113；実測値：498.1117。
【０１２１】
例10．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
アセトン（10ml）中、２−ブロモ−４−メチル−フェノール（1g, 5.346mモル）の溶液に、炭酸カリウム（740mg、5.346mモル）及び沃化エチル（868μl, 10.69mモル）を添加した。その反応混合物を軽い還流下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、白色のペーストを得た。それを、ジエチルエーテル（5ml）及び水（2ml）に取った。生成物を、ジエチルエーテル（２×20ml）により抽出した。有機相をブライン（１×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、５％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、２−ブロモ−1−エトキシ−４−メチル−ベンゼン（940mg, 82%）を生成した。
【０１２２】
室温でのジメチルホルムアミド（5ml）中、２−ブロモ−1−エトキシ−４−メチル−ベンゼン（940mg、4.37mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（513.1mg, 4.37mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを２時間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（505mg, 0.437mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴン下で90〜100℃で12時間、加熱した。そのスラリー反応混合物を、ジエチルエーテル（10ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（2ml）に取った。生成物をジエチルエーテル（２×30ml）により抽出した。有機相を、水（１×5ml）、ブライン（１×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、２−エトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（232mg, 33%）を生成した。
【０１２３】
塩化水素ガスを、無水エタノール（20ml）中、２−エトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（200ｍg,1.241mモル）の溶液に、0℃で通した。１時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器を密封した。室温で２日間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そして開放した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルにおい粉砕し、エチル−２−エトキシ−５−メチル−ベンズイミデート塩酸塩（300ｍg, 99％）を得た。それをさらに精製しないで使用した。
【０１２４】
エタノール（10ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（346ｍｇ、1.231mモル）、エチル−２−エトキシ−５−メチル−ベンズイミデート塩酸塩（300mg、1.232mモル）及びトリエチルアミン（207μl、1.477mモル）の反応混合物を還流下で4時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン（2ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（1ml）に取った。生成物を、塩化メチレン（２×20ml）により抽出した。有機層を、ブライン（1×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、70％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（410mg, 78%）を生成した：C24H23N2OC12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：425.1182；実測値：425.1187。
【０１２５】
例11．
例10に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た：
ａ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−ブロモ−５−フルオロ−フェノールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C23H20N2OFC12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：429.031；実測値： 429.0936。
ｂ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−ブロモ−５−フルオロ−フェノールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H22N20FC12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：443.1088；実測値：443.1089。
【０１２６】
例12．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−プロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
アセトン（10ml）中、４−ブロモレソルシノール（1g, 5.291mモル）の溶液に、それぞれ、炭酸カリウム（732mg、5.291mモル）及び１−ヨードプロパン（1.799g, 10.58mモル）を添加した。その反応混合物を軽い還流下で６時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、ジエチルエーテル（50ml）に取った。白色固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、白色固形物として、４−ブロモ−３−プロポキシ−フェノール（693mg, 57%）を生成した。
【０１２７】
アセトン（10ml）中、４−ブロモ−３−プロポキシ−フェノール（500mg, 2.164mモル）の溶液に、炭酸カリウム（299mg、2.164mモル）及び沃化メチル（674μg, 10.82mモル）を添加した。その反応混合物を軽い還流下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、ジエチルエーテル（50ml）に取った。白色固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、５〜10％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、透明固形物として、１−ブロモ−４−メトキシ−２−プロポキシ−ベンゼン（515mg, 97%）を生成した。
【０１２８】
室温でのジメチルホルムアミド（10ml）中、１−ブロモ−４−メトキシ−２−プロポキシ−ベンゼン（500mg、2.04mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（240mg,2.04mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを２時間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（236mg, 0.204mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴン下で90〜100℃で12時間、加熱した。その反応混合物を、ジエチルエーテル（10ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（2ml）に取った。生成物をジエチルエーテル（２×20ml）により抽出した。有機相を、水（１×5ml）、ブライン（１×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン、15〜20％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、４−メトキシ−２−プロポキシ−ベンゾニトリル（290mg, 74%）を生成した。
【０１２９】
塩化水素ガスを、無水エタノール（20ml）中、４−メトキシ−２−プロポキシ−ベンゾニトリル（280ｍg,1.464mモル）の溶液に、0℃で通した。１時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器をストッパーにより密封した。室温で２日間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そしてストッパーを開放した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルにおい粉砕し、粗エチル４−メトキシ−２−プロポキシ−ベンズイミデート塩酸塩を得た。それを、エタノール（10ml）に溶解し、そしてメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（412ｍｇ、1.464mモル）及びトリエチルアミン（308μl、2.194mモル）を添加した。
【０１３０】
その反応混合物を還流下で4時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン（2ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（２ml）に取った。生成物を、塩化メチレン（２×20ml）により抽出した。有機層を、ブライン（1×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、70％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−プロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（303mg, 46%）を生成した：C25H25N202Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：455. 1288；実測値：455.1293。
【０１３１】
例13．
例12に記載されるのに類似する態様で、下記化合物を得た：
ａ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ブロモ−レソルシノールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C25H25N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：455.1288；実測値：455.1292。
ｂ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ブロモ−レソルシノールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジイソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C27H29N202Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：483.1601；実測値：483.1604。
【０１３２】
ｃ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ブロモ−レソルシノールからの４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール： C25H25N2O2Br2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：543.0278；実測値：543.0276。
ｄ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ブロモ−レソルシノールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩：C25H25N203C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：471.1237；実測値：471.1239。
【０１３３】
ｅ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ブロモ−レソルシノールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エトキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C26H26N2O2Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：469.1444；実測値： 469.1446。
ｆ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ブロモ−レソルシノールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソブトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C26H26N202CI2 についてのHR-MS (ES, m/z) (M+) の計算値：469.1444；実測値： 469.1449。
【０１３４】
ｇ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び４−ブロモ−レソルシノールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エトキシ−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H23N202C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：441.1131；実測値： 441.1137。
ｈ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−ブロモ−ベンゼン−１，４−ジオールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−５−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H23N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値： 441.1131；実測値：441.1136。
【０１３５】
ｉ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−ブロモ−ベンゼン−１，４−ジオールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−５−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C25H24N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：455.1288；実測値：455.1293。
ｊ）メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−ブロモ−ベンゼン−１，４−ジオールからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C26H27N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：469.1444；実測値：469.1446。
【０１３６】
例14．２−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
エタノール（10ml）中、４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（1g、6.428mモル）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（4.8ml, 12.86mモル、エタノール中、21重量％）を添加した。その反応混合物を、軽い還元下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、水（10ml）とジエチルエーテル（20ml）との間に分けた。層を分離し、そして生成物を、ジエチルエーテル（20ml）により抽出した。有機層をブライン（5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、５％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、４−クロロ−２−エトキシ−ベンゾニトリル（670mg, 57%）を生成した。
【０１３７】
塩化水素ガスを、0℃に冷却された無水エタノール（25ml）中、４−クロロ−２−エトキシ−ベンゾニトリル（670ｍg,3.689mモル）の溶液に通した。45分後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器をテフロンストッパーにより密封した。それを、室温で５日間、攪拌した。反応容器を０℃に冷却し、そしてストッパーを除去した。溶媒を除去し、そして残渣をジエチルエーテルにおい粉砕し、エチル４−クロロ−２−エトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（913ｍg, 94％）を得た。それをさらに精製しないで使用した。
【０１３８】
エタノール（10ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（810mg、2.879mモル）及びエチル４−クロロ−２−エトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（913mg、3.455mモル）の溶液に、トリエチルアミン（605μl, 4.319mモル）を添加した。その反応混合物を、軽い還元下で４時間、加熱した。溶媒を蒸発乾燥し、そして残渣を、ヘキサン中、70％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）により精製し、２−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（1.045g, 81%）を得た。C23H20N2OC13 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：445.0636；実測値：445.0644。
【０１３９】
例15．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
エタノール（24ml）中、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（4.052g, 18mモル）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（13.4ml, 36mモル、エタノール中、21重量％）を、30分間にわたって滴下した。その反応混合物を室温で１時間、攪拌した。水（50ml）を添加し、そして得られる混合物を15分間、攪拌した。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で３日間、乾燥し、ベージュ色の固体として、２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（2.85g, 74％）を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
【０１４０】
塩化水素ガスを、0℃に冷却された無水エタノール（60ml）中、２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（1.506g,７mモル）の溶液に通した。45分後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器をテフロンストッパーにより密封した。それを、室温で５日間、攪拌した。反応容器を０℃に冷却し、そしてストッパーを除去した。溶媒を除去し、そして残渣をジエチルエーテルにおい粉砕し、エチル２−エトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズイミデート塩酸塩（1.84g,88％）を得た。それをさらに精製しないで使用した。
【０１４１】
エタノール（30ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（1.102g、3.92mモル）及びエチル２−エトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズイミデート塩酸塩（1.167g、3.92mモル）の溶液に、トリエチルアミン（820μl, 5.88mモル）を添加した。その反応混合物を、軽い還元下で４時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分けた。
【０１４２】
水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、35％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（1.3g, 69%）を生成した：C24Hl9N2OF3Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：479.0903；実測値：479.0900。
【０１４３】
例16．
４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールを、例15に記載されるのに類似する態様で、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンから調製した：C25H22N2OF3C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：493.1056；実測値： 493.1061。
【０１４４】
例17．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
テトラヒドロフラン（10ml）中、３−ブロモ−ベンゾニトリル（0.91g, 5mモル）、トリス（ジベンジリデン−セトン）−ジパラジウム（229mg）、（S）−2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル（311mg, 0.5mモル）、ナトリウムtert−ブトキシド（740mg, 7.7mモル）、ピロリジン（0.58ml, 6.9mモル）の反応混合物を、密封された管において、80℃で６時間、加熱した。その反応混合物を、水及びジエチルエーテルにより処理した。有機層をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、０〜５％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、３−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル（45mg, ５%）を生成した。
【０１４５】
塩化水素ガスを、エタノール（5ml）中、３−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル（45mg, 0.26mモル）の溶液に０℃で２時間、通した。フラスコを、隔壁により密封し、そして室温で一晩、攪拌した。フラスコを0℃に冷却し、そして隔壁を除去した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（73mg, 0.26mモル）及びエタノール（3ml）を添加した。その混合物を還流下で３時間、加熱した。炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして生成物を塩化メチレンにより抽出した。
【０１４６】
有機層をブラインにより洗浄し、そして無水炭酸カリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩化メチレン中、０〜８％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（42mg, 37%）を生成した：C25H24N3C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：436.1342；実測値：436.1346。
【０１４７】
例18．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
氷酢酸（100ml）中、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（20g, 128.8mモル）、酢酸ナトリウム（35.05g, 257.6mモル）及びニトロエタン（19ml, 257.6mモル）の混合物を、軽い還元下で12時間、加熱した。次に、反応混合物を、約1000mlの氷水（１：１の比での氷及び水）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×200ml）により抽出した。有機抽出物を、水性層が約８のpHになるまで、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物として２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（16.5g, 86％）を得た。
【０１４８】
エタノール中、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（16.4g, 134.1mモル）の溶液に、炭酸カリウム（37.07g、268.2mモル）及び２−ヨードプロパン（40.16ml, 402.3mモル）を添加した。その反応混合物を軽い還流下で3.5時間、加熱した。溶媒を除去し、褐色のペーストを得た。それを、ジエチルエーテル（300ml）及び水（200ml）に取った。層を分離し、そして水性層を、ジエチルエーテル（３×100ml）により抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、12％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、淡黄色の油状物として２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（11.8g, 56%）を生成した。
【０１４９】
塩化水素ガスを、−10℃に冷却された無水エタノール（250ml）中、２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（11.5g,60.14mモル）の溶液に通した。45分後、塩化水素ガスを止め、そして反応混合物を、密封された反応容器において、室温で２週間、攪拌した。反応容器を０℃に冷却し、そしてストッパーを除去した。アルゴンを、前記溶液に通し、過剰の塩化水素ガスを除去した。溶媒を除去し、そして残渣をジエチルエーテル（100ml）におい粉砕し、エチル２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（16.3g,99％）を得た。それをさらに精製しないで使用した。
【０１５０】
エタノール（100ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（７g、24.89mモル）及びエチル２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（7.155g、26.13mモル）の溶液に、トリエチルアミン（3.661ml,26.13mモル）を添加した。その反応混合物を、軽い還元下で４時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチル（100ml）及び炭酸水素ナトリウム（20ml）に取った。生成物を塩化メチレン（２×50ml）により抽出した。
【０１５１】
有機層をブライン（１×10ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、70％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（8.505g, 75%）を生成した：C25H24N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) (M+) の計算値：455.1288；実測値：455.1291。
【０１５２】
例19．
例18に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た：
ａ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H23N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値： 441. 1131；実測値：441.1136。
ｂ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[２−（１−エチル−プロポキシ）−メトキシ−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C27H29N202C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：483.1601；実測値：483.1606。
【０１５３】
ｃ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H23N202Br2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：529.0121；実測値：529.0123。
ｄ）２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C25H25N202Br2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：543.0278；実測値：543.0284。
【０１５４】
ｅ）２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−シアノ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C27H25N402についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：437.1972；実測値：437.1975。
ｆ）２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及び４−[１，２−ジアミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル]−ベンゾニトリルからの4−[５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−４−イル]−ベンゾニトリル：C26H25N302C1についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：446.1630；実測値：446. 1631。
【０１５５】
ｇ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩：C24H2lN202FC12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：459.1037；実測値：459.1042。
【０１５６】
例20．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−クロマン−８−イル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
室温で、ジメチルホルムアミド（10ml）中、Thomas, G. H. など. Tetrahedron Lett. 1998,39, 2219-22により報告される方法を用いて、２，６−ジブロモ−フェノールから調製された８−ブロモ−クロマン（1.454g, 6.730mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（790mg, 6.730mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを２時間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（778mg, 0.673mモル）を添加した。その反応混合物を、90℃で12時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、それをジエチルエーテル（100ml）により希釈し、そして炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10〜20％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、クロマン−８−カーボニトリル（370mg, 35%）を生成した。
【０１５７】
塩化水素ガスを、無水エタノール（15ml）中、クロマン−８−カーボニトリル（370ｍg,1.736mモル）の溶液に、0℃で通した。１時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器をストッパーにより密封した。室温で１日間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そしてストッパーを除去した。溶媒を真空下で蒸発し、クロマン−８−カルボキサミド酸エチルエステル塩酸塩（491ｍg, 88％）を得た。それをさらに精製しないで使用した。
【０１５８】
エタノール（10ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（352ｍg、1.25mモル）、クロマン−８−カルボキサミド酸エチルエステル塩酸塩（491ｍg、2.031mモル）及びトリエチルアミン（350μl、2.5mモル）の溶液を、還元下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、そして酢酸エチル中、０〜50％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−クロマン−８−イル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（189mg, 36%）を生成した：C24H2lN2OC12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H)+] の計算値：423.126；実測値： 423.1026。
【０１５９】
例21．
４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールを、Thomas, G. H. et al. Tetrahedron Lett. 1998,39, 2219-22により報告される方法を用いて、２，６−ジブロモ−フェノールから調製された７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンから、例20に記載されるのに類似する態様で調製した：C23Hl9N20Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H)+] の計算値：409.0869；実測値：409.0871。
【０１６０】
例22．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
塩化メチレン（360ml）中、沃素（6.35g、25mモル）を、塩化メチレン（300ml）中、３−エチル−フェノール（3.05g, 25mモル）及び酢酸タリウム（I）（7.90g, 30mモル）の攪拌懸濁液に３時間にわたって滴下した。その得られる混合物を室温で24時間、攪拌し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そしてヘキサン中、０〜５％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、５−エチル−２−ヨードフェノール（3.49g, 56%）を生成した。
【０１６１】
５−エチル−２−ヨードフェノール（1.0g, ４mモル）、炭酸カリウム（1.10g, ８mモル）及び２−ヨードプロパン（0.80ml, ８mモル）の混合物を、還流下で６時間、加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、そして水を添加した。その混合物を、ジエチルエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、５％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４−エチル−１−ヨード−２−イソプロポキシ−ベンゼン（0.93g, 80%）を生成した。
【０１６２】
４−エチル−１−ヨード−２−イソプロポキシ−ベンゼン（0.93g, 3.2mモル）を、ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解した。シアン化亜鉛（226mg, 1.92mモル）を添加した。アルゴンを、前記混合物に10分間、通した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（184mg, 0.16mモル）を添加し、そしてその混合物を90℃で５時間、加熱した。反応混合物を冷却し、そして水中に注いだ。混合物を酢酸エチルにより抽出し多。有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10％のジエチルエーテルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４−エチル−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（0.34g, 56%）を生成した。
【０１６３】
塩化水素ガスを、エタノール（5ml）中、４−エチル−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（0.34mg, 1.80mモル）の溶液に０℃で２時間、通した。フラスコを、隔壁により密封し、そして室温で２日間、攪拌した。フラスコを0℃に冷却し、そして隔壁を除去した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、エタノール（5ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（0.458g, 1.62mモル）の溶液を添加した。その混合物を還流下で５時間、加熱した。炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして生成物を酢酸エチルにより抽出した。
【０１６４】
有機層をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩化メチレン中、１〜２％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、白色発泡体として４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（0.295g, 36%）を生成した：C26H27N2OC12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：453.1495；実測値：453.1498。
【０１６５】
例23．
例22に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た：
ａ）５−エチル−２−ヨードフェノール及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−エチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C25H25N20CI2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：439.1339；実測値：439.1343 。
【０１６６】
ｂ）ｍ−クレゾール及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−４−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H23N2OC12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値： 425.1182；実測値：425.1185。
ｃ）３−ジメチルアミノ−フェノール及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの{４−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−３−エトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン：C25H26N30C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：454.1448；実測値：454.1452。
【０１６７】
例24．（２−{２−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−エチル）−ジメチル−アミン：
室温でのテトラヒドロフラン（30ml）中、３−メトキシ−フェノール（1g, 8.055mモル）の溶液に、N−ブロモスクシンイミド（1.478g, 8.055mモル）を、数回に分けて添加した。黄色の反応混合物を室温で12時間、攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）を添加し、そして生成物をジエチルエーテル（２×100ml）により抽出した。
【０１６８】
有機層をブライン（１×20ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10〜30％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、２−ブロモ−５−メトキシ−フェノール（0.801g, 49%）及び４−ブロモ−５−メトキシ−フェノール（0.396g, 24%）を生成した。
【０１６９】
シアン化亜鉛（1.282g, 0.770mモル）及び２−ブロモ−５−メトキシ−フェノール（3g、14.18mモル）を、ジメチルホルムアミド（15ml）に取り、そしてその混合物を、アルゴンにより45分間、脱泡した。これに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（993mg、0.852mモル）を添加し、そして反応混合物を、30分間の脱泡の後、密封した。95℃での２日間の加熱の後、反応混合物を室温に冷却し、そして水及びジエチルエーテルにより処理した。エーテル性抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、０〜25％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（334ｍg, 16%）を生成した。
【０１７０】
アセトン（5ml）中、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（200mg, 1.341mモル）の溶液に、炭酸セシウム（1.312g, 4.023mモル）及び（２−クロロエチル）−ジメチルアミン塩酸塩（390mg, 2.682mモル）を添加した。得られる混合物を、60℃で一晩、固形物を濾過し、そして塩化メチレン（６×10ml）により洗浄した。濾液を、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩化メチレン中、０〜５％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、淡黄色の油状物として２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾニトリル（210ｍg, 71%）を生成した。
【０１７１】
塩化水素ガスを、無水エタノール（10ml）中、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾニトリル（200ｍg,0.908mモル）の溶液に、0℃で通した。45分後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器を隔壁により密封した。室温で３日間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そして隔壁を除去した。溶媒を真空下で蒸発し、淡黄色の発泡体としてエチル２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（310ｍg, 96％）を得た。それをさらに精製しないで使用した。
【０１７２】
エタノール（３ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（180ｍg、0.640mモル）、エチル２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（290ｍg、0.768mモル）及びトリエチルアミン（178μl,1.28mモル）の溶液を、85℃で一晩、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレンに取った。それを、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ヘキサン中、０〜20％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、白色発泡体として、（２−{２−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−エチル）−ジメチル−アミン（153ｍg, 49%）を生成した：C26H28N302Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) (M+) の計算値： 484.1553；実測値：484.1560。
【０１７３】
例25．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
-78℃に冷却されたトリヒドロフラン（3ｍｌ）中、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（90mg, 0.573mモ）、シクロペンタノール（55mg, 0.63mモル）及びトリフェニルホスフィン（167mg, 0.63mモル）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.16ml, 0.860mモル）を添加した。冷却槽を除去し、そして反応を1.5時間にわたって室温に暖めた。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてヘキサン中、０〜８％ジエチルエーテルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotag system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、透明な液体として２−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（125mg, 96％）を付与した。
【０１７４】
塩化水素ガスを、無水エタノール（150ml）中、２−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（120ｍg,0.552mモル）の溶液に、0℃で通した。45分後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器を隔壁により密封した。室温で３日間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そして隔壁を除去した。溶媒を真空下で蒸発し、黄色の油状物としてエチル２−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（169mg）を得た。
【０１７５】
それを、エタノール（2ml）に溶解し、そしてメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（160mg、0.569mモル）を添加した。その溶液を85℃で２時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣をジエチルエーテルに取った。それを炭酸水素ナトリウム溶液、水により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。塩化メチレン中、０〜25％のジエチルエーテルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、白色発泡体として、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（102mg, 37%）を生成した：C27H27N202CI2 についてのHR-MS (ES, m/z) (M+) の計算値：481.1448；実測値：481.1444。
【０１７６】
例26．
１−（２−{２−［４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−エチル）−１H−イミダゾールを、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル、及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンから、例25に記載されるのに類似する態様で調製した：C27H25N402C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H)+] の計算値：507.1349；実測値：507.1349。
【０１７７】
例27．３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−５−メトキシメチル−安息香酸エチルエステル：
室温での塩化メチレン（6ml）中、活性化された二酸化マンガン（1.75g, 2mモル）及びセライト（約50mg）の混合物に、塩化メチレン（2ml）中、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（178mg, 1mモル）を添加した。その反応混合物を室温で４時間、攪拌し、次に固形物を濾過し、そして塩化メチレン及び酢酸エチルにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、３−ホルミル−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（128mg, 73％）を得た。
【０１７８】
Tert−ブチルアルコール（3ml）及び水（1.5ml）中、３−ホルミル−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（128mg, 0.73mモル）の反応混合物に、２−メチル−２−ブテン（1.5ml）及び塩化ナトリウム（198mg, 80％の技術的等級、水1.5mlに溶解された）をそれぞれ添加した。得られる混合物を、室温で５時間、攪拌し、次に水と塩化メチレンとの間に分けた。水性層を塩化メチレンにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、３−シアノ−５−メトキシメチル−安息香酸（90mg, 64％）を得た。
【０１７９】
アセトニトリル（3ml）中、３−シアノ−５−メトキシメチル−安息香酸（90mg, 0.469mモル）の溶液に、それぞれ炭酸セシウム（199mg, 0.1mモル）及び沃化エチル（44μl, 0.563mモル）を添加した。その反応混合物を還流下で４時間、攪拌した。室温への冷却に基づいて、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、そして水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、エチル３−シアノ−５−メトキシメチル−ベンゾエート（88mg、70％）を得た。
【０１８０】
塩化水素ガスを、無水エタノール（15ml）中、エチル３−シアノ−５−メトキシメチル−ベンゾエート（300ｍg,1.368mモル）の溶液に、0℃で通した。３時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器を隔壁により密封した。室温で一晩の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そして隔壁を除去した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルにおいて粉砕し、エチル３−エトキシカルボンイミドイル−５−メトキシメチル−ベンゾエート（200ｍg, 49％）を得た。
【０１８１】
エタノール（５ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（100ｍg、0.356mモル）、エチル３−エトキシカルボンイミドイル−５−メトキシメチル−ベンゾエート（118mg、0.391mモル）の反応混合物を、還流下で５時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレンに取った。それを、１Nの水酸化ナトリウム溶液により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩化メチレン中、１％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−５−メトキシメチル−安息香酸エチルエステル（157ｍg, 91%）を生成した：C26H24N203Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-2H) +]  の計算値：480.1007；実測値：480.1004。
【０１８２】
例28．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
75℃でのピリジン（27ml）及び水（80ml）中、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチル−ベンゼン（10g, 49.74mモル）の溶液に、過マンガン酸カリウム（25.39g, 160.7mモル）を、数回に分けて添加した。その反応混合物を、還流下で24時間、加熱し、そして室温で２日間、攪拌した。黒色の固形物を、セライトを用いて濾過し、そして多量の水により洗浄した。濾液を真空下で濃縮し（ピリジンを除去するために）、約100〜200mlの水溶液を得た。ジエチルエーテル（２×50ml）による抽出の後、その水溶液を、1Nの塩化水素により酸性化し、３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（8.202g, 71％）を、白色固形物として沈殿せしめた。
【０１８３】
0℃に冷却されたジエチルエーテル（120ml）中、３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（8g, 34.62mモル）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（1.4g, 38.08mモル）を、数回に分けて添加した。添加の最後で、反応混合物を0℃で15分間、攪拌し、その後、氷槽を除去した。反応を、室温で12時間、続けた。それを0℃で冷却し、そして水（２〜5ml）を注意して添加し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを削減せしめた。次に、水酸化ナトリウム（5％溶液、５〜10ml）を添加し、そして１時間の攪拌の後、層を分離した。生成物をジエチルエーテル（２×100ml）により抽出した。
【０１８４】
有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液（１×10ml）、ブライン（１×10ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、40％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、白色固形物として（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（6.262g, 83%）を生成した。
【０１８５】
室温でのジメチルホルムアミド（10ml）中、（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（１g, 4.607mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（324.5mg, 2.764mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを30分間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（319mg, 0.276mモル）を添加した。その反応混合物を、80℃で12時間、加熱し、そして室温で２日間、攪拌した。それをジエチルエーテル（50ml）により希釈し、そして炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、40％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、白色固形物として５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（385mg, 51%）を生成した。
【０１８６】
塩化水素ガスを、無水エタノール（25ml）中、５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（250ｍg,1.226mモル）の溶液に、室温で通した。２時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器を密封した。室温で12時間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そして開放した。溶媒を真空下で蒸発し、粗エチル５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩を得た。メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（200mｇ、0.711mモル）、トリエチルアミン（145μl、1.422mモル）及びエタノール（10ml）を添加し、そして得られる混合物を還流下で12時間、加熱した。
【０１８７】
溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン（2ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（２ml）に取った。生成物を、塩化メチレン（２×30ml）により抽出した。有機層を、ブライン（1×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。酢酸エチル中、０〜20％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（17mg, ６%）を生成した：LR-MS (APCI): 427 [(M+H) +]。
【０１８８】
例29．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
0℃に冷却されたトルエン（10ml)中、５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（500mg、3.064mモル）の溶液に、塩化チオニル（338μl、4.596mモル）を添加した。その反応混合物を、還流下で３時間、加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、白色固体として、５−クロロメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（500mg、90％）を得た。その生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０１８９】
エタノール（10ml）中、５−クロロメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（254mg, 1.399mモル）の溶液に、炭酸カリウム（387mg, 2.798mモル）を添加した。その混合物を還流で12時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、溶媒を除去した。水（２〜５ml）を添加し、そして生成物をジエチルエーテル（２×20ml）により抽出した。有機層をブライン（１×５ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、20％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、５−エトキシメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（182mg, 68%）を生成した。
【０１９０】
塩化水素ガスを、無水エタノール（30ml）中、５−エトキシメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（181mg,0.947mモル）の溶液に、室温で通した。２時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器を密封した。室温で12時間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そして開放した。溶媒を真空下で蒸発し、粗エチル５−エトキシメチル−２−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩を得た。メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（253mｇ、0.9mモル）、トリエチルアミン（186μl、1.5mモル）及びエタノール（10ml）を添加し、そして得られる混合物を還流下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン（2ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（２ml）に取った。
【０１９１】
生成物を、塩化メチレン（２×30ml）により抽出した。有機層を、ブライン（1×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。へキサン中、70〜100％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（136mg, 33%）を生成した：LR-MS (APCI): 455 [(M+H) +]。
【０１９２】
例30．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−メトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
0℃に冷却されたテトラヒドロフラン（5ml）中、（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（500mg, 1.304mモル、例28）の溶液に、水素化ナトリウム（70mg, 2.765mモル）を添加した。5分後、沃化メチル（287μl, 4.608mモル）を添加した。次に、反応物を室温で30分間、攪拌した。薄層クロマトグラフィー（KP-SilTM 32-63 pm, 60 Aシリカゲル、ヘキサン中、40％酢酸エチル）は、出発材料及び生成物の混合物を示した（高いRf点）。
【０１９３】
追加の水素化ナトリウム（58mg）及び沃化メチル（0.287μl）を添加し、そして反応混合物を室温で12時間、攪拌した。水（5ml）を添加し、過剰の水素化ナトリウムを消滅せしめ、そして生成物をジエチルエーテル（２×50ml）により抽出した。有機層をブライン（１×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。へキサン中、20％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メトキシメチル−ベンゼン（467mg, 88%）を生成した。
【０１９４】
室温でのジメチルホルムアミド（５ml）中、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メトキシメチル−ベンゼン（460mg, 1.991mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（140.3mg, 1.195mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを30分間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（138mg, 0.119mモル）を添加した。その反応混合物を、80℃で12時間、加熱し、そして室温で２日間、攪拌した。それをジエチルエーテル（50ml）により希釈し、そして炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、30％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、透明な油状物として２−メトキシ−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（268mg, 76%）を生成した。
【０１９５】
塩化水素ガスを、無水エタノール（15ml）中、２−メトキシ−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（235mg,1.326mモル）の溶液に、室温で通した。２時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器を密封した。室温で12時間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そして開放した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルにおいて粉砕し、エチル２−メトキシ−５−メトキシメチル−ベンズイミデート塩酸塩（340mg, 99％）を得た。
【０１９６】
エタノール（10ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（281mg、１mモル）、エチル２−メトキシ−５−メトキシメチル−ベンズイミデート塩酸塩（340mg、1.309mモル）及びトリエチルアミン（210μl,1.5mモル）の溶液を、室温で12時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン（2ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（2ml）に取った。生成物を塩化メチレン（２×30ml)により抽出した。有機層をブライン（１×５ml)により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ヘキサン中、70％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−メトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（233mg, 53%）を生成した：LR-MS (APCI): 441 [ (M+H) +]。
【０１９７】
例31．４−｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル}−モルホリン：
室温でのテトラヒドロフラン（10ml)中、５−クロロメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（246mg、1.354mモル、例29）の溶液に、モルホリン（1.193ml、13.54mモル）を添加した。その反応混合物を、還流下で４時間、加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し（加熱しながら）、黄色の油状物として、２−メトキシ−５−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾニトリル（311.2mg、99％）を得た。その粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０１９８】
塩化水素ガスを、無水エタノール（30ml）中、２−メトキシ−５−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾニトリル（300mg,1.292mモル）の溶液に、室温で通した。２時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器を密封した。室温で12時間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そして開放した。溶媒を真空下で蒸発し、粗エチル２−メトキシ−５−モルホリン−4−イルメチル−ベンズイミデート塩酸塩を得た。メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（150mｇ、0.533mモル）、トリエチルアミン（373μl、５mモル）及びエタノール（10ml）を添加し、そして得られる混合物を還流下で12時間、加熱した。
【０１９９】
溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン（2ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（２ml）に取った。生成物を、塩化メチレン（２×30ml）により抽出した。有機層を、ブライン（1×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。酢酸エチル中、０〜20％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４−｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル}−モルホリン（164mg, 62%）を生成した：LR-MS (APCI): 496 [(M+H) +]。
【０２００】
例32．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシメチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
ジメチルホルムアミド（30ml）中、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（5g, 21.46mモル）の溶液に、硫酸ジメチル（3.413g, 42.92mモル）及び炭酸カリウム（8.907g、64.38mモル）を添加した。その反応混合物を、80〜90℃で12時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、白色の固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。生成物を、ジエチルエーテル（２×100ml）により抽出した。
【０２０１】
有機層を、水（１×10ml）、ブライン（１×10ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、20〜30％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、白色固形物としてメチル５−ブルも−２，４−ジメトキシ−ベンゾエート（5.137g, 87%）を生成した。
【０２０２】
0℃に冷却されたテトラヒドロフラン（60ml）中、メチル５−ブルも−２，４−ジメトキシ−ベンゾエート（5.137g, 22.05mモル）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（863mg, 22.05mモル）を、数回に分けて添加した。添加の最後で、反応混合物を0℃で15分間、攪拌し、その後、氷槽を除去した。反応を、室温で48時間、続けた。それを0℃で冷却し、そして水（約5ml）を注意して添加し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを削減せしめた。次に、水酸化ナトリウム（5％溶液、20ml）を添加し、そして２時間の攪拌の後、層を分離した。
【０２０３】
生成物をジエチルエーテル（２×100ml）により抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液（１×10ml）、ブライン（１×10ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、40％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、オフホワイトの固形物として（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（3.743g, 81%）を生成した。
【０２０４】
室温でのジメチルホルムアミド（15ml）中、（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（2.75g, 11.13mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（784mg, 6.678mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを２時間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（772mg, 0.668mモル）を添加した。その反応混合物を、90℃で12時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それをジエチルエーテル（100ml）により希釈し、そして炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、50％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、白色固形物として５−ヒドロキシメチル−２，４−ジメトキシ−ベンゾニトリル（1.089g, 51%）を生成した。
【０２０５】
0℃で冷却されたテトラヒドロフラン（10ml）中、５−ヒドロキシメチル−２，４−ジメトキシ−ベンゾニトリル（218mg、1.128mモル）の連続的に添加した。氷槽を、５分後、除去し、そしてその反応混合物を室温で、12時間、アルゴン下で攪拌した。水を添加し、そして生成物を塩化メチレン（２×15ml）により抽出した。有機層を、ブライン（１×２ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、40％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、白色固形物として２，４−ジメトキシ−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（221mg, 95%）を生成した。
【０２０６】
塩化水素ガスを、０℃に冷却された無水エタノール（５ml）中、２，４−ジメトキシ−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（220mg,1.062mモル）の溶液に通した。１時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器をストッパーにより密封した。反応混合物を、室温で12時間の攪拌した。それを０℃に冷却し、そしてストッパーを除去した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をエタノール（10ml）に溶解した。メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（278mｇ、0.989mモル）及びトリエチルアミン（208μl、1.484mモル）を添加した。その反応混合物を軽い還流下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレン（2ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（２ml）に取った。
【０２０７】
層を分離し、そして水性層を、塩化メチレン（２×30ml）により抽出した。有機層を、ブライン（1×5ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、70％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシメチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾールを生成した：LR-MS (APCI): 485 [(M+H) +]。
【０２０８】
例33．｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェニル}−メタノール：
室温でのジメチルホルムアミド（３ml）中、Claudi, F. et al. J. Med. Chem. 2000,43, 599-608により報告される方法に従って調製された５−メトキシ−フェニル−メタノール（460mg, 2.119mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（149mg, 1.271mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを30分間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（147mg, 0.127mモル）を添加した。その反応混合物を、100℃で12時間、加熱した。
【０２０９】
それをジエチルエーテルにより希釈し、そして炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、40％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンゾニトリル（269mg, 78%）を生成した。
【０２１０】
塩化水素ガスを、０℃でのエタノール（10ml）中、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンゾニトリル（265mg,1.624mモル）の溶液に１時間、通した。反応容器をテフロンストッパーにより密封し、そして室温で１日間の攪拌した。反応容器を０℃に冷却し、そしてストッパーを除去した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にエタノール（6ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（457mｇ、1.624mモル）及びトリエチルアミン（340μl、2.436mモル）の溶液を添加した。その反応混合物を還流下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチル（10ml）と炭酸水素ナトリウム溶液（３ml）との間に分けた。
【０２１１】
層を分離し、そして生成物を、塩化メチレンにより抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、オフホワイトの固形物として｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェニル}−メタノール（425mg、60％）を生成した：C23H21N2O2CI2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：427.0975；実測値：427.0978 。
【０２１２】
例34．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
0℃に冷却されたテトラヒドロフラン（５ml）中、３−ヒドロメチル−５−メトキシ−ベンゾニトリル（261.1mg, 1.6mモル、例33）の溶液に、水素化ナトリウム（43mg, 1.68mモル）を添加した。氷槽を除去し、そして反応混合物を、室温で15分間、攪拌し、その後、沃化メチル（149μl、2.4mモル）を添加した。反応混合物を、室温で３時間、攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液の数滴により停止した。
【０２１３】
溶媒を除去し、そして残渣をジエチルエーテルに取った。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、12％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、無色の油状物として３−メトキシ−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（213mg, 75%）を生成した。
【０２１４】
塩化水素ガスを、０℃でのエタノール（10ml）中、３−メトキシ−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル（213mg,1.2mモル）の溶液に１時間、通した。反応容器をテフロンストッパーにより密封し、そして室温で１日間の攪拌した。反応容器を０℃に冷却し、そしてストッパーを除去した。反応混合物を真空下で濃縮し、次にエタノール（6ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（346mｇ、1.232mモル）及びトリエチルアミン（259μl、1.848mモル）の溶液を添加した。その反応混合物を還流下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分けた。
【０２１５】
層を分離し、そして生成物を、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、75％酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（244mg、45％）を生成した：C24H23N202CI2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値：441. 1131；実測値：441.1135 。
【０２１６】
例35．｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−フェニル}−メタノール：
アルゴン下で0℃に冷却された塩化メチレン（50ml）中、５−ブロモ−イソフタル酸ジメチルエステル（4.54g, 16.63mモル）の溶液に、注射器を通して、ジイソブチルアルミニウム水素化物（80ml、80mモル、トルエン中、1M）を添加した。その反応を、0℃での１時間の攪拌の後、Rochelle塩溶液により停止した。次に、二相性混合物を室温で12時間、攪拌した。生成物を、ジエチルエーテル（２×50ml）により抽出した。有機層を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、白色固形物として、（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールを得た。
【０２１７】
塩化メチレン（40ml）中、（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（3.582g, 16.50mモル）の溶液に、それぞれトリエチルアミン（2.774ml, 19.80mモル）、tert−ブチルジメチルシリル塩化物（2.820g, 18.15mモル）、ジメチルアミノピリジン（100.8mg, 0.825mモル）を添加した。反応混合物を室温で12時間、攪拌した。水を添加し、そして生成物をジエチルエーテルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、[３−ブロモ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル]−メタノール、１−ブロモ−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゼン及び（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールの混合物を得た。収量：5.828g。
【０２１８】
0℃に冷却されたテトラヒドロフラン（20ml）中、[３−ブロモ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル]−メタノール、１−ブロモ−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゼン及び（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールの混合物（5.828g）の溶液に、水素化ナトリウム（4.22.2mg, 17.5mモル）を添加した。0℃で15分後、ヨードメタン（2.190ml, 35.18mモル）を、注射器により添加し、そして氷槽を除いた。反応を、室温での45分かの攪拌の後、飽和塩化アンモニウム溶液の添加により停止した。
【０２１９】
有機層を、水（１×10ml）、ブライン（１×10ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、５〜10％酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、１−ブロモ−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゼン（2.165g）、（３−ブロモ−５−メトキシメチル−ベンジルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（2.1g）及び１−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメチル−ベンゼン（433mg）を生成した。
【０２２０】
室温でのジメチルホルムアミド（10ml）中、（３−ブロモ−５−メトキシメチル−ベンジルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（2.1g, 6.081mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（428.4mg, 3.649mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを２時間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（422mg, 0.365mモル）を添加した。その反応混合物を、80℃で８時間、加熱した。反応混合物をジエチルエーテルに取り、そして水酸化アンモニウム、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、５〜10％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−5−メトキシメチル−ベンゾニトリル（1.402g, 79%）を生成した。
【０２２１】
室温でのテトラヒドロフラン（10ml）中、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−5−メトキシメチル−ベンゾニトリル（1.402g, 4.810mモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウム弗化物（5.051ml, 5.051mモル、テトラヒドロフラン中、1M）を添加した。反応混合物を、室温で２時間、攪拌し、次に真空下で濃縮した。ヘキサン中、40％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、３−ヒドロキシメチル−5−メトキシメチル−ベンゾニトリル（713mg, 84%）を生成した。
【０２２２】
０℃での塩化水素ガスを、無水エタノール（25ml）中、３−ヒドロキシメチル−5−メトキシメチル−ベンゾニトリル（720mg,4.063mモル）の溶液に通した。１時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応容器を隔壁により密封した。室温で１日間の攪拌の後、反応容器を０℃に冷却し、そして隔壁を除去した。溶媒を真空下で蒸発し、白色固形物としてエチル３−ヒドロキシメチル−５−メトキシメチル−ベンズイミデート塩酸塩（1.05g, 100％）を得た。
【０２２３】
エタノール（５ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（82mg、0.291mモル）、エチル３−ヒドロキシメチル−５−メトキシメチル−ベンズイミデート塩酸塩（63mg、0.243mモル）の溶液を、還流下で６時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレンに取った。それを、炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル中、１〜40％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、オフホワイト色の発泡体として｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−フェニル}−メタノール（45mg, 42%）を生成した：C24H22N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) (M+) の計算値：440.1058；実測値： 440.1054。
【０２２４】
例36．
｛３−[５−（４−クロロ−フェニル）−４−(４−ニトロ−フェニル)−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−フェニル}−メタノールを、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシメチル−ベンゾニトリル、及び１−（４−クロロ−フェニル）−2−(4−ニトロ−フェニル)−エタン−１，２−ジアミンから、例35に記載されるのに類似する態様で調製した：LR-MS (ES): 452 [(M+H) +], 493 [(M+H-CH3CN)+]。
【０２２５】
例37．２−（３，５−ビス−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
0℃に冷却されたテトラヒドロフラン（12ml）中、（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（500mg, 2.304mモル、例35）の溶液に、水素化ナトリウム（125mg, 4.954mモル）を添加した。15分後、沃化メチル（430μl, 6.912mモル）を添加した。次に、反応を、室温で12時間、攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（20ml）及び水（30ml）に取った。層を分離し、そして生成物を酢酸エチル（２×20ml）により抽出した。有機層を、ブライン（１×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、１−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメチル−ベンゼン（522mg, 92％）を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
【０２２６】
室温でのジメチルホルムアミド（1５ml）中、１−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメチル−ベンゼン（522mg, 2.130mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（150mg, 1.2789mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを１時間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（148mg, 0.128mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴン下で80℃で12時間、加熱した。反応混合物をトルエン（30ml）に取り、そして10％水酸化アンモニウム（２×40ml）、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、20％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、３，５−ビス−メトキシメチル−ベンゾニトリル（320g, 79%）を生成した。
【０２２７】
室温での塩化水素ガスを、無水エタノール（150ml）中、３，５−ビス−メトキシメチル−ベンゾニトリル（１g,5.2mモル）の溶液に通した。5.5時間後、塩化水素ガスを止めた。溶媒を真空下で蒸発し、そしてジエチルエーテルにおいて粉砕し、エチル３，５−ビス−メトキシメチル−ベンズイミデート塩酸塩（658mg, 46％）を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
【０２２８】
エタノール（５ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（50mg、0.178mモル）、エチル３，５−ビス−メトキシメチル−ベンズイミデート塩酸塩（58mg、0.213mモル）の溶液を、還流下で５時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレンに取った。それを、１Nの水酸化ナトリウム溶液により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩化メチレン中、0.5〜４％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、２−（３，５−ビス−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（54mg, 67%）を生成した：C25H24N2O2Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) (M+) の計算値：454.1207；実測値：454.1215。
【０２２９】
例38．｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル}−メタノール：
室温でのジメチルホルムアミド（８ml）中、１−ブロモ−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゼン（2.05g, 4.601mモル）の溶液に、シアン化亜鉛（324mg, 2.761mモル）を添加した。その反応混合物を、アルゴンを１時間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（319mg, 0.276mモル）を添加した。
【０２３０】
その反応混合物を、アルゴン下で80℃で12時間、加熱した。反応混合物をトルエン（40ml）に取り、そして２Nの水酸化アンモニウム（２×40ml）、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、５％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾニトリル（1.47g, 82%）を生成した。
【０２３１】
室温でのテトラヒドロフラン（30ml）中、３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾニトリル（1.45g, 3.702mモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウム弗化物（9.255ml, 9.255mモル、テトラヒドロフラン中、1M）を添加した。その反応混合物を室温で２時間、攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（20ml）と水（30ml）との間に分けた。層を分離し、そして生成物を酢酸エチル（３×20ml）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、75％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、３，５−ビス−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（465mg, 77%）を生成した。
【０２３２】
室温での塩化水素ガスを、無水エタノール（100ml）中、３，５−ビス−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（50mg,0.23mモル）の溶液に通した。５時間後、塩化水素ガスを止めた。溶媒を真空下で蒸発し、そしてジエチルエーテルにおいて粉砕し、エチル３，５−ビス−ヒドロキシメチル−ベンズイミデート塩酸塩（52mg, 92％）を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
【０２３３】
エタノール（５ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（50mg、0.178mモル）、エチル３，５−ビス−ヒドロキシメチル−ベンズイミデート塩酸塩（52mg、0.213mモル）の溶液を、還流下で５時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、塩化メチレンに取った。それを、１Nの水酸化ナトリウム溶液により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩化メチレン中、10％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル}−メタノール（７mg, 10%）を生成した：C23Hl8N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-2H) +] の計算値：424.0745；実測値：424.0749。
【０２３４】
例39．ナトリウム｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセテート：
｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（35mg, 0.075mモル）を、1.5mlのジオキサンに溶解し、そして0.5Mの水酸化ナトリウム溶液（1.5ml、0.75mモル）を、添加した。その反応混合物を室温で23時間、攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、水中、0〜25％アセトニトリルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム、12S−C18逆相）により精製し、ナトリウム｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセテート（22mg, 63％）を得た：C23Hl9N203Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-Na+2H)+] の計算値：441.0767；実測値：441.0767。
【０２３５】
例40．
例39に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た。
ａ）｛４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（例８）からのナトリウム｛４−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェノキシ｝−アセテート(43%)：C23Hl9N202CI2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-H) +] の計算値：441.0768；実測値：441.0772。
【０２３６】
ｂ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−安息香酸エチルエステル（例２ｆ）からのナトリウム３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−ベンゾエート(36%)：C22Hl4N202Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M- HNa) +]の計算値： 408.0432；実測値：408.0438。
ｃ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−安息香酸エチルエステル（例27）からのナトリウム３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシメチル−ベンゾエート(75%)：C24H2lN203C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+ Na+2H) +]の計算値：455.0929；実測値：455.0925。
【０２３７】
ｄ）｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ]−酢酸エチルエステル（例９ｄ）からのナトリウム｛３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ]−アセテート(34%)：C24H2lN204Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-Na+2H)+] の計算値：471.0874；実測値：471.0875。
ｅ）３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル（例2ｘ）からのナトリウム３−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾエート(61%)：C23Hl9N203CI2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-Na+2H)+] の計算値：441.0767；実測値：441.0771。
【０２３８】
例41．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
塩化メチレン（5ml）中、ｏ−トルアミド（1.35g, 9.788mモル）の脱泡された懸濁液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（9.788ml, 9.788mモル、塩化メチレン中、1M）を添加した。その透明な溶液を室温で一晩、攪拌した後、それを真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン及びジエチルエーテルにおいて粉砕した。白色固形物を、ジエチルエーテルにより洗浄し、エチル２−メチル−ベンズイミデートテトラフルオロボレート（1.4g, 80％）を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
【０２３９】
エタノール（２ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（200mg、0.711mモル）、及びエチル２−メチル−ベンズイミデートテトラフルオロボレート（134mg、0.711mモル）の反応混合物を、85℃で12時間、加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして塩化メチレン中、０、25、50、100％のジエチルエーテルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（106mg,39%）を生成した：C22Hl9N2Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：381.0920；実測値：381.0925。
【０２４０】
例42．｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェニル｝−ジメチル−アミン：
メタノール（20ml）中、メチル２−ジメチルアミノ−ベンゾエート（1.79g, 10mモル）の2Mアンモニア溶液を、密封された反応容器において80℃で３日間、加熱した。室温への冷却に基づいて、それを水により希釈した。生成物をジエチルエーテルにより抽出した。エーテル性抽出物をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、20％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による粗残渣の精製は、２−ジメチルアミノ−ベンズアミド（85mg, ５%）を生成した。
【０２４１】
ジエチルエーテル（2ml）中、２−ジメチルアミノ−ベンズアミド（85mg, 0.52mモル９の溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（0.52ml, 0.52mモル、塩化メチレン中、1M）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、攪拌し、そして濃縮乾燥した。メタノール（2ml）中、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（114mg, 0.405mモル）の溶液を添加した。反応混合物を、還流下で３時間、加熱し、そして炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化メチレンにより処理した。
【０２４２】
有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ジエチルエーテル中、１〜２％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル]−フェニル｝−ジメチル−アミン（66mg, 31%）を生成した：C23H2lN3Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) (M+) の計算値：410.1186；実測値：410.1189。
【０２４３】
例43．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−６−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：
ジメチルホルムアミド（100ml）中、２，６−ジヒドロキシベンズアミド（2g、12.66mモル）の溶液に、炭酸セシウム（3.922g, 12.03mモル）及び沃化メチル（756μl、12.3mモル）を添加した。その反応混合物を室温で36時間、攪拌し、そして酢酸エチル及びジエチルエーテル（１：１の比）の混合物200mlに取った。それを水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、25％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、２−ヒドロキシ−6−メトキシ−ベンズアミド（1.4g, 66%）を生成した。
【０２４４】
ジメチルホルムアミド（50ml）中、２−ヒドロキシ−6−メトキシ−ベンズアミド（500mg、2.991mモル）の溶液に、炭酸セシウム（1.463g, 4.487mモル）及び沃化メチル（364μl、4.487mモル）を添加した。その反応混合物を室温で24時間、攪拌し、そして酢酸エチル及びジエチルエーテル（１：１の比）の混合物100mlに取った。それを水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10％の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、２−エトキシ−6−メトキシ−ベンズアミド（222mg, 38%）を生成した。
【０２４５】
塩化メチレン（４ml）中、２−エトキシ−6−メトキシ−ベンズアミド（222mg, 1.137mモル）の脱泡された溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（1.137ml, 1.137mモル、塩化メチレン中、1M）を添加した。反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、そして濃縮乾燥した。メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（141mg、0.503mモル）、及びエタノール（10ml）を添加した。反応混合物を、還流下で17時間、加熱した。
【０２４６】
室温への冷却に基づいて、溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンに取り、そして炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。塩化メチレン中、12％のメタノールにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）による残渣の精製は、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−エトキシ−６−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（28mg, 16%）を生成した：C24H23N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：441.1131；実測値：441.1134。
【０２４７】
例44．４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩：
エタノール中、２，６−ジメトキシ−安息香酸（1.295gl, 7.110ml）及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（200mg、0.711mモル）の混合物を、圧力管において100℃で３日間、加熱した。黄色の混合物を、丸底フラスコに移し、そしてエタノールを除去した。残渣を塩化メタレン（10ml）及び飽和炭酸ナトリウム溶液（5ml）に取った。生成物を、塩化メチレン（２×10ml）により抽出した。有機層を、飽和炭酸ナトリウム溶液（１×5ml）、ブライン（１×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０２４８】
粗残渣を、酢酸エチル中、０〜５％のメタノールにより溶出するBiotageカラム（Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル）に通し、４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンの混合物（約236mg、黄色の固形物）を得た。混合物のHPLC精製（C18、水中、５〜95％アセトニトリル）により、白色固形物として４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール(13mg、４％)を得た：C23H21N202Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：427.0975；実測値：427.0981。
【０２４９】
例45．
２−（４−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾールを、４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンから、例14に記載されるのに類似する態様で調製した：C24H22N20C13についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：459.0792；実測値：459.0797。
【０２５０】
例46．
２−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾールを、メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン及び２−ブロモ−４−クロロ−フェノールから、例10に記載されるのに類似する態様で調製した：C24H22N20C13についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：459.0792；実測値：459.0795。
【０２５１】
例47．
例18に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た：
ａ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−[４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H20N202F3C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：495.0849；実測値：495.0854。
【０２５２】
ｂ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−２−[４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル]−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C24H20N202F3Br2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：582.9838；実測値：582.9847。
ｃ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンからの２−｛２−[４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル］−５−メトキシ−フェノキシ}−プロパン−１−オール：C25H25N203C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：471.1237；実測値：471.1236。
【０２５３】
ｄ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及びメソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（Jennerwein, M. etal. CancerRes. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40に記載される方法に従って調製された）からの４，５−ビス−（４−エチニル−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール：C29H27N202についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：435.2067；実測値： 435.2071 。
【０２５４】
ｅ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及び１−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−エチニル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（メソ−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンから、例３に記載されるのに類似する態様で調製された）からの４−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−エチニル−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール：C27H26N202C1についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値：445.1678；実測値：445.1682。
【０２５５】
例48．インビトロ活性アッセイ：
p53とMDM2タンパク質との相互作用を阻害する化合物の能力を、組換えGST−標識されたMDM2がp53のMDM2−相互作用領域に類似するペプチドに結合するELISA（酵素−連結された免疫吸着アッセイ）により測定した（Bottgerなど., J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, p.744-756）。このペプチドを、ストレプタビジン被覆されたウェルに結合するN−末端ビオチンを通して96ウェルプレートの表面に固定する。MDM2を、抗−MDM2マウスモノクローナル抗体（SMP-14, Santa Cruz Biotech）の存在下で個々のウェルに添加する。結合されなかったMDM2タンパク質の除去の後、ペルオキシダーゼ結合された第２抗体（抗−マウスIgG, Roche Molecular Biochemicals）及びペプチド結合されたMDM2の量を、ペルオキシダーゼ基質（MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs）の添加により比色的に決定する。
【０２５６】
試験プレートを、ストレプタビジン（PBS中、5mg/ml）により２時間、被覆し、続いてPBS（リン酸緩衝溶液）により洗浄し、そしてPBS中、2mg/mlのウシ血清アルブミン（Sigma）及び0.05％ Tween 20 (Sigma)を含むブロッキング緩衝液150mlにより4℃で、一晩ブロックすることにより調製した。ビオチニル化されたペプチド（1mM）を、50mlのブロッキング緩衝液における個々のウェルに添加し、そして１時間のインキュベーションの後、広範囲に洗浄する。
【０２５７】
試験化合物を、別の96ウェルプレオートに希釈し、そしてMDM2タンパク質及び抗−MDM2抗体の混合物を含む化合物インキュベーションプレートに三重反復して添加する。20分のインキュベーションの後、プレートの内容物を、試験プレートに移し、そしてさらに１時間インキュベートする。第２抗−マウスIgG抗体を前記試験プレートに添加し、そして続いて、PBS中、0.05％ Tween 20により３度、洗浄する。最終的に、ペルオキシダーゼ基質を個々のウェルに添加し、そして吸光度を、450nmで、プレートリーダー（MR700、Dynatech）を用いて読み取る。試験化合物の阻害活性を、処理されたウェル対処理されていないウェルにおける結合されたMDM2の％として測定し、そしてIC50を計算した。
【０２５８】
例49．
次の成分を含む錠剤を、従来の態様で製造することができる：
成分 錠剤当たりのmg
式I又は式IIの化合物         200−1,000
ラクトース                  125.0
トウモロコシ澱粉            75.0
タルク                      4.0
ステアリン酸マグネシウム    1.0
【０２５９】
例50．
次の成分を含むカプセルを、従来の態様で製造することができる：
成分 カプセル当たりのmg
式I又は式II                 10.0
化合物                      150.0
ラクトース                  20.0
タルク                      5.6
【０２６０】
【表１】
2005515210.tif 000019
【０２６１】
【表２】
2005515210.tif 000020
【０２６２】
【表３】
2005515210.tif 000021
【０２６３】
【表４】
2005515210.tif 000022
【０２６４】
【表５】
2005515210.tif 000023
【０２６５】
【表６】
2005515210.tif 000024
【０２６６】
【表７】
2005515210.tif 000025
【０２６７】
【表８】
2005515210.tif 000026
【０２６８】
【表９】
2005515210.tif 000027
【０２６９】
【表１０】
2005515210.tif 000028
【０２７０】
【表１１】
2005515210.tif 000029
【０２７１】
【表１２】
2005515210.tif 000030
【０２７２】
【表１３】
2005515210.tif 000031
【０２７３】
【表１４】
2005515210.tif 000032
【０２７４】
【表１５】
2005515210.tif 000033
【０２７５】
【表１６】
2005515210.tif 000034
【０２７６】
【表１７】
2005515210.tif 000035
【０２７７】
【表１８】
2005515210.tif 000036
【０２７８】
【表１９】
2005515210.tif 000037
【国際調査報告】
2005515210.tif 000040
2005515210.tif 000041
2005515210.tif 000042
2005515210.tif 000043
2005515210.tif 000044