(57)【要約】  本発明は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンと１，２−エタンジスルホン酸の塩、塩の製造方法、塩を含む医薬組成物および医薬における塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンと１，２−エタンジスルホン酸の塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩である、請求項１記載の塩またはその溶媒和物。
【請求項３】
（ｉ）  約１３０３、１２１４、１０２６および７６３ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）  約１４１５、１３２３、１０５３および２９３ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；
（ｉｉｉ）  約９．２、１１．０、１３．３、１５．５、１７．２および１８．０°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１または２記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項４】
実質的に図１に一致する赤外スペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１〜３いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項５】
実質的に図２に一致するラマンスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１〜４いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項６】
実質的に表１または図３に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示すことにより特徴付けられる、請求項１〜５いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項７】
実質的に図４に一致する固相１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１〜６いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項８】
（ｉ）  実質的に図１に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）  実質的に図２に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）  実質的に表１または図３に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）  実質的に図４に一致する固相１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１〜７いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項９】
（ｉ）  約１３１５、１２７４、１０２２、９０４および５１３ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）  約１７０６、１６４５、１３８２、１３２７および９０１ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）  約１２．６、１４．８、１９．９および２３．７°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１または２記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩ＩＩ型。
【請求項１０】
実質的に図５に一致する赤外スペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１、２または１０いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項１１】
実質的に図６に一致するラマンスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項１２】
実質的に表２または図７に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示すことにより特徴付けられる、請求項１０または１１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項１３】
実質的に図８に一致する固相１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１０〜１２いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項１４】
（ｉ）  実質的に図５に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）  実質的に図６に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）  実質的に表２または図７に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）  実質的に図８に一致する固相１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１０〜１３いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩。
【請求項１５】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩が１：１塩である、請求項１記載の塩。
【請求項１６】
単離形態である請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその溶媒和物。
【請求項１７】
実質的に純粋な形態である請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその溶媒和物。
【請求項１８】
結晶形態である請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその溶媒和物の製造方法であって、好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解させた５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））またはその塩を、適当なエタンジスルホン酸イオン源と反応させ、エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を回収することを特徴とする方法。
【請求項２０】
活性治療物質として用いるための、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンと１，２−エタンジスルホン酸の塩またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２１】
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合併症の治療および／または予防に用いるための、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンと１，２−エタンジスルホン酸の塩またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２２】
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合併症の治療および／または予防用の医薬の製造における、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンと１，２−エタンジスルホン酸の塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。
【請求項２３】
ヒトまたはヒト以外の哺乳類の糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合併症の治療および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳類に、有効で無毒量の請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンと１，２−エタンジスルホン酸の塩またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を、１つまたはそれ以上の他の医薬と組み合わせて投与する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を、１つまたはそれ以上の他の抗糖尿病剤と組み合わせて投与する、請求項２３または２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、特に新規なある種のチアゾリジンジオンの塩である新規な医薬、該化合物の製造方法および医薬における該化合物の使用に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０３０６２２８は、低血糖症および低脂血症活性を有するとして開示されている、ある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ−Ａ−０３０６２２８の実施例３０の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書において以下「化合物（Ｉ）」と称する）である。
ＷＯ９４／０５６５９は、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８の化合物のある種の塩を開示している。ＷＯ９４／０５６５５９の好ましい塩はマレイン酸塩である。
【０００３】
本発明者らは、この度、化合物（Ｉ）の１，２−エタンジスルホン酸塩（便宜上、本明細書において、以下「エタンジスルホン酸塩」と省略する）を調製し、エタンジスルホン酸塩が特に安定であることを特徴付け、したがって、大規模調製および操作に特に適している。また、該エタンジスルホン酸塩は、高融点を有し、特に良好な水溶性を示し、良好なバルク流動特性を有する。したがって、該エタンジスルホン酸塩は、大規模医薬プロセシング、特に大規模製粉に驚くほど適している。
【０００４】
新規エタンジスルホン酸塩は、大規模調製に特に適した、効率的かつ経済的なプロセスにより調製することができる。
また、新規エタンジスルホン酸塩は、有用な医薬上の特性を有し、特に糖尿病、糖尿病に付随する症状およびそのある種の合併症の治療および／または予防に有用であることが指摘されている。
【０００５】
したがって、本発明は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンエタンジスルホン酸塩（エタンジスルホン酸塩）またはその溶媒和物を提供する。
【０００６】
エタンジスルホン酸は、二価酸であり、かくして、本発明のエタンジスルホン酸は、１：１または２：１の化合物（Ｉ）：エタンジスルホン酸のモル比の塩を形成することができる。この好ましい態様において、本発明は、化合物（Ｉ）とエタンジスルホン酸のモル比が２：１（２：１塩）であるエタンジスルホン酸塩を提供する。しかしながら、化合物（Ｉ）とエタンジスルホン酸のモル比が１：１であるエタンジスルホン酸塩も、本発明の別の態様を形成する（１：１塩）。
【０００７】
１：１塩において、エタンジスルホン酸アニオンは、化合物（Ｉ）に加えてプロトン（水素原子）と結合することができるか、あるいは、別のカチオン、例えばアルカリ金属またはアンモニウムカチオンと結合することができる。前者の場合、１：１塩は、エタンジスルホン酸水素塩として記載でき、後者の場合、塩は混合塩として記載できる。
【０００８】
本発明のエタンジスルホン酸塩は、エタンジスルホン酸水素塩を範囲内に含む。
また、本発明のエタンジスルホン酸塩は、混合塩を範囲内に含む。
【０００９】
また、エタンジスルホン酸２：１塩は、１種以上の多形体で存在することが見いだされた。本発明は、純粋な多形体であるか、または別の多形体のようないずれの他の物質と混合した場合のいずれでも、エタンジスルホン酸塩のすべての多形体も範囲内に含む。本発明において、エタンジスルホン酸２：１塩のある種の新規多形体を、Ｉ型およびＩＩ型と称する。
【００１０】
適当には、本発明は、赤外、ラマン、Ｘ線、（炭素または水素）各磁気共鳴スペクトルデータおよび／または融点データの少なくとも１つを含むスペクトルデータにより特徴付けられる、エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、エタンジスルホン酸塩Ｉ型またはその溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、エタンジスルホン酸塩ＩＩ型またはその溶媒和物を提供する。
【００１２】
特定の態様において、本発明は：
（ｉ）  約１３０３、１２１４、１０２６および７６３ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）  約１４１５、１３２３、１０５３および２９３ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）  約９．２、１１．０、１３．３、１５．５、１７．２および１８．０°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
により特徴付けられる、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンエタンジスルホン酸塩Ｉ型（エタンジスルホン酸塩Ｉ型）を提供する。
【００１３】
好ましい態様において、エタンジスルホン酸塩Ｉ型は、実質的に図１と一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、エタンジスルホン酸塩Ｉ型は、実質的に図２と一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、エタンジスルホン酸塩Ｉ型は、実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
好ましい態様において、エタンジスルホン酸塩Ｉ型は、実質的に図４と一致する固相１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００１４】
特定の態様において、本発明は：
（ｉ）  約１３１５、１２７４、１０２２、９０４および５１３ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）  約１７０６、１６４５、１３８２、１３２７および９０１ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）  約１２．６、１４．８、１９．９および２３．７°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
により特徴付けられる、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンエタンジスルホン酸塩ＩＩ型（エタンジスルホン酸塩ＩＩ型）を提供する。
【００１５】
好ましい態様において、エタンジスルホン酸塩ＩＩ型は、実質的に図５と一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、エタンジスルホン酸塩ＩＩ型は、実質的に図６と一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、エタンジスルホン酸塩ＩＩ型は、実質的に表２または図７と一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
好ましい態様において、エタンジスルホン酸塩ＩＩ型は、実質的に図８と一致する固相１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
さらに好ましい態様において、エタンジスルホン酸塩ＩＩ型は、１９２〜２０５℃、例えば１９７．８〜１９９．０℃の範囲の融点を示す。
【００１６】
より好ましい態様において、本発明は：
（ｉ）  実質的に図５に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）  実質的に図６に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）  実質的に表２または図７に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）  実質的に図８に一致する固相１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；
により特徴付けられる、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２：１）１，２−エタンジスルホン酸塩ＩＩ型を提供する。
【００１７】
本発明は純粋な形態で単離された、または他の物質と混合されたエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を包含する。
かくして、一の態様において、実質的にいずれの純粋でない形態から単離された単離形態のエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。かくして、特定の態様において、実質的に純粋な形態のエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、結晶形態のエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００１８】
また、本発明は、固体の医薬上許容される形態、例えば、特に経口投与に適した固体剤形を提供する。
さらに、また、本発明は、医薬上許容される形態、特にバルク形態のエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供し、かかる形態は特に製粉することができる。したがって、また、本発明は製粉形態のエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物も提供する。
さらに、本発明は、医薬上許容される形態、特にバルク形態のエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供し、かかる形態は良好な流動特性、特に良好なバルク流動特性を有する。
溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物を含む。適当な溶媒和物は水和物である。
【００１９】
また、本発明は、好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解された５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））またはその塩を、適当なエタンジスルホン酸イオン源と反応させ、エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を回収することを特徴とする、エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物の製造方法も提供する。
【００２０】
エタンジスルホン酸塩は、適量、例えば化学量論的量（１：１または２：１）の酸および化合物（Ｉ）を接触させることにより調製することができ；別法として、相対的に過剰の酸を用いることもできる。混合塩は、系内で前駆体１：１塩を形成するか、または予め形成しておいた前駆体塩を用いて、該前駆体塩を金属またはアンモニウムイオンを含有する溶液と接触させるか、または金属またはアンモニウムエタンジスルホン酸水素塩を化合物（Ｉ）で処理することにより調製することができる。
【００２１】
適当な反応溶媒は、アルカノール、例えばプロパン−２−オール、または炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えばアセトン、エステル、例えば酢酸エチル、エーテル例えばテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリルまたはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンまたは水、または有機酸、例えば酢酸あるいはその混合物である。
【００２２】
有利には、エタンジスルホン酸イオン源は、エタンジスルホン酸である。好ましくは、エタンジスルホン酸は、固体または、例えば水、エーテル、ケトン、ニトリルまたは低級アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパン−２−オールあるいはその溶媒混合物中の溶液として添加される。例えば、ＩＭＳ（工業用メチル化溶剤）、エタノールまたはプロパン−２−オール中のエタンジスルホン酸の溶液は、同様の溶媒中の化合物（Ｉ）の溶液に添加することができる。
【００２３】
別のエタンジスルホン酸イオン源は、エタンジスルホン酸の塩基性塩、例えばエタンジスルホン酸アンモニウムまたはアミン、例えばエチルアミンまたはジエチルアミンのエタンジスルホン酸塩により提供される。
【００２４】
好ましくは、化合物（Ｉ）の濃度は、３〜５０％重量／体積の範囲であり、より好ましくは５〜２０％の範囲である。エタンジスルホン酸溶液の濃度は、好ましくは５〜１００％重量／体積の範囲である。
反応は、通常、外界温度または高温、例えば溶媒の還流温度で行われるが、必要とする生成物を提供するのに有利な温度を用いることができる。
エタンジスルホン酸塩の溶媒和物、例えば、水和物は、慣用的な方法、例えば溶媒和部分を提供するか、または含有する溶媒から結晶化または再結晶することによるか、あるいは、エタンジスルホン酸塩を蒸気としての溶媒に曝すことにより調製される。
【００２５】
必要とする化合物の回収は、一般的には、通常、冷却することにより促進される、適当な溶媒、有利には反応溶媒からの結晶化を含む。例えば、エタンジスルホン酸塩は、アルコール、例えばエタノールまたはプロパン−２−オール、エステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル、または水、あるいはその混合物から結晶化することができる。溶媒の一部またはすべてを蒸発させるか、あるいは高温で結晶化させ、ついで制御冷却することにより、塩の収率を改善することができる。生成物形態の再現性を向上させるために、沈殿温度の慎重な制御およびシーディングを用いることができる。
また、結晶化は、エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶でシーディングすることにより開始することができるが、これは、本明細書に記載がない限り、必須ではない。
【００２６】
２：１塩を調製する一方で、エタンジスルホン酸塩Ｉ型またはエタンジスルホン酸塩ＩＩ型のいずれかまたはその混合物を、上記した方法により生成することができる。かくして、実質的に純粋な形態の特定の多形体の形成を確実にするために、結晶化工程において、好ましくは、必要とする多形体のシードをシーディングする。したがって、エタンジスルホン酸塩Ｉ型は、適当には、エタンジスルホン酸塩Ｉ型のシードをシーディングすることにより結晶化する。エタンジスルホン酸塩ＩＩ型は、適当には、エタンジスルホン酸塩ＩＩ型のシードをシーディングすることにより結晶化する。
【００２７】
一の態様において、エタンジスルホン酸塩はエタンジスルホン酸塩Ｉ型である。
一の態様において、エタンジスルホン酸塩は、エタンジスルホン酸塩ＩＩ型を含むエタンジスルホン酸塩Ｉ型である。
好ましくは、エタンジスルホン酸塩は、エタンジスルホン酸塩ＩＩ型である。
かくして、この好ましい形態において、エタンジスルホン酸塩は、（２：１塩）のエタンジスルホン酸塩ＩＩ型である。
【００２８】
化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されている方法に従って調製される。ＥＰ−Ａ−０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９の開示は、出典明示により本発明に組み入れる。
１，２−エタンジスルホン酸は市販されている化合物である。
【００２９】
本明細書において用いられる場合、「エタンジスルホン酸塩」なる用語は、特記しない限り、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩のいずれかおよびすべての多形体を意味する。
本明細書において用いられる場合、「Ｔｏｎｓｅｔ」なる用語は、一般的には、示差走査熱量分析により測定され、当該分野において一般に理解されている意味を有し、例えば「Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications」、Ford and Timmins、1989「転移前のベースラインと転移の外挿された立ち上がりとの交点に対応する温度」と表現されている。
【００３０】
ある種の化合物に関して本明細書において用いられる場合、「良好な流動特性」なる用語は、適当には、１．５以下、特に１．２５以下のＨａｕｓｎｅｒ比を有する該化合物により特徴付けられる。
「Ｈａｕｓｎｅｒ比」は当該分野で承認された用語である。
【００３１】
本明細書において用いられる場合、「糖尿病に付随する症状の予防」なる用語は、インスリン耐性、低糖能異常、高インスリン血症および妊娠性糖尿病などの症状の治療を含む。
糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病を意味する。
【００３２】
糖尿病に付随する症状は、高血糖症およびインスリン耐性および肥満を含む。さらなる糖尿病に付随する症状は、高血圧、心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症、ある種の摂食障害、特に少食に関連する疾病を患っている対象における食欲および食物摂取の制限、例えば神経性食欲不振、および過食に関連する障害、例えば肥満および貪食症を含む。糖尿病に付随するさらなる症状は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン耐性を含む。
本明細書に含まれる糖尿病に付随する症状の合併症は、腎臓病、特に糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および末期の腎臓病を含むＩＩ型糖尿病の進行に伴う腎臓病を含む。
【００３３】
上記したように、本発明の化合物は、有用な治療特性を有する：したがって、本発明は、活性治療物質として用いるためのエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
より特別には、本発明は、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合併症の治療および／または予防において用いるためのエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【００３４】
エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物は、それ自体で投与してよく、あるいは、好ましくは医薬上許容される担体も含む医薬組成物として投与してもよい。エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を処方するための適当な方法は、一般的には、上記した刊行物における化合物（Ｉ）に関して開示されているものと同様である。
したがって、また、本発明は、エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物も提供する。
【００３５】
エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物は、通常、単位剤形で投与される。
活性化合物はいずれの適当な経路により投与することができるが、通常、経口または非経口経路によりに投与される。かかる使用に関して、化合物は、通常、医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で用いられるだろうが、組成物の正確な形態は投与様式に依存する。
【００３６】
組成物は混合により調製され、適当には経口、非経口または局所投与用に適合させ、例えば、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、トローチ、復元可能な散剤、注射可能および注入可能な液体または懸濁液、坐剤および経皮デバイスの形態であってもよい。一般的な用途に有利であるので、経口投与可能な組成物が好ましく、特に成形された経口組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量であり、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿潤剤を含む。錠剤は当該分野で公知の方法によりコートすることができる。
【００３７】
使用に適した充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤を含む。適当な崩壊剤は、スターチ、ポリビニルピロリドンおよびスターチ誘導体、例えばスターチグリコール酸ナトリウムを含む。適当な滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００３８】
固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの慣用的な方法により調製することができる。反復混合により、大量の充填剤を用いる組成物の全体にわたって活性剤を分布させることができる。かかる操作は、もちろん当該分野において慣用的である。
【００３９】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であるか、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製剤であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸および要すれば慣用的なフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。
【００４０】
非経口投与に関しては、液体単位剤形は、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含んで調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁または溶解してもよい。非経口溶液は、通常、活性化合物をビヒクル中に溶解させ、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することにより調製する。また、有利には、アジュバント、例えば局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤を、ビヒクル中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。
【００４１】
非経口懸濁液は、活性化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに曝して滅菌する以外は実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤は、活性化合物の均質な分配を促進すために組成物中に含まれる。
【００４２】
慣例として、組成物には、通常、関連する医学的治療における使用についての手書きまたは印刷された使用法が添付される。
本発明において用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび獣医学的用途の両方についての化合物、組成物および成分を含む：例えば、「医薬上許容される塩」なる用語は、獣医学的に許容される塩も含む。
【００４３】
さらに、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類の、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防法であって、有効で無毒量のエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
組成物は、慣用的な方法、例えば、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)、Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press)およびHarry's Cosmeticology(Leonard Hill Books)などの標準的参考書に開示されている方法に従って処方される。
有利には、活性成分は、上記した医薬組成物として投与することができ、これは本発明の一の態様を形成する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防用の医薬の製造におけるエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００４６】
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防において、エタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物は、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８、ＷＯ９４／０５６５９またはＷＯ９８／５５１２２に開示されているような適当な投与量で化合物（Ｉ）を提供できる量で摂取される。
【００４７】
本発明の単位投組成物は、１２ｍｇまで、１〜１２ｍｇ、例えば２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）、特に、２〜４ｍｇ、４〜８ｍｇまたは８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）、例えば１、２、３、４、８、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量のエタンジスルホン酸塩を含む。かくして、特にエタンジスルホン酸塩またはその溶媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物であって、エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物が、１、２、３、４、８、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば１ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば２ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば３ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば４ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば８ｍｇの化合物（Ｉ）；１２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在する、医薬組成物を提供する。
【００４８】
また、本発明は、エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を、１つまたはそれ以上の別の医薬、例えば抗糖尿病剤および、所望により医薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【００４９】
また、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類の、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防方法であって、有効で無毒量のエタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を１つまたはそれ以上の別の抗糖尿病剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防用の医薬の製造における、１つまたはそれ以上の抗糖尿病剤と組み合わせたエタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。
【００５１】
上記治療において、エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物および多の抗糖尿病剤または薬剤の投与は、活性剤の、同時投与または連続投与を含む。
【００５２】
適当には、単位投与量を含む上記した組成物または治療において、エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、１２ｍｇまで、１〜１２ｍｇ、例えば２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）、特に２〜４ｍｇ、４〜８ｍｇまたは８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば１、２、３、４、４〜８、８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在する。かくして、例えば、単位投与量を含む上記した組成物または治療において、エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、１ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在し；エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在し；エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、３ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在するか；または、エタンジスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、１ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在する。
【００５３】
別の抗糖尿病剤は、適当には、ビグアニド、スルホニルウレアおよびアルファグルコシダーゼ阻害剤から選択される。適当な抗糖尿病剤は、ＷＯ９８／５７６４９、ＷＯ９８／５７６３４、ＷＯ９８／５７６３５、ＷＯ９８／３７６３６、ＷＯ９９／０３４７７、ＷＯ９９／０３４７６に記載されているものである。
上記刊行物の各々の内容は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００５４】
本発明の化合物に関する上記治療において有害な毒性はない。
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明をなんら制限しない。
【００５５】
実施例１  ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩Ｉ型
２−プロパノール（１０ｍｌ）中の１，２−エタンジスルホン酸（１．９１ｇ）の溶液を、プロパン−２−オール（３０ｍｌ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の撹拌懸濁液に７０℃で加えた。混合物を加熱還流して透明な溶液とし、ついで、撹拌しながら約１時間にわたって２１℃に冷却した。固体を濾過により回収し、プロパン−２−オール（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下２１℃で２０時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（３．７９ｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｎ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（２：１）と一致した。
含水量：０．４９％ｗ／ｗ（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒにより測定した）。
【００５６】
実施例２  ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩Ｉ型
エタノール（１０ｍｌ）中の１，２−エタンジスルホン酸（１．９１ｇ）の溶液を、エタノール（３０ｍｌ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の撹拌混合物に６０℃で加えた。混合物を加熱還流して透明な溶液とし、ついで、結晶化して懸濁液を得た。この時点で撹拌混合物を約１時間にわたって２１℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下２１℃で１６時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（３．５５ｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｎ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（２：１）と一致した。
【００５７】
実施例３  ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩Ｉ型
工業用メチル化溶剤（ＩＭＳ）（１０ｍｌ）中の１，２−エタンジスルホン酸（１．９１ｇ）の溶液を、ＩＭＳ（３０ｍｌ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の撹拌懸濁液に還流温度で加えた。撹拌混合物を２０分間還流温度に維持して透明な溶液とし、ついで、約１時間にわたって２１℃に冷却した。固体を濾過により回収し、ＩＭＳ（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下２１℃で４０時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（２．４９ｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｎ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（２：１）と一致した。
【００５８】
実施例１の生成物に関して記録されたエタンジスルホン酸塩Ｉ型の特性
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ−１の分解能で得た（図１）。データを１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。バンドは、２７６９、１７４８、１６９４、１６４４、１６１２、１５４４、１５１３、１４１７、１３２４、１３０３、１２７９、１２４８、１２２７、１２１４、１２００、１１８１、１１６３、１１１０、１０９４、１０８０、１０５５、１０２６、９９６、９２９、８９４、８２２、７６３、７３７、７１７、６６２、６１７、６０４、５５９、５５０、５２７、５１８、５０４ｃｍ−１で観測された。
【００５９】
固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＯｎｅＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。バンドは、２９３３、２７７０、１７４８、１６９４、１６４３、１６１２、１５４４、１５１３、１４７３、１４５２、１４１６、１３９１、１３５７、１３２４、１３０４、１２７９、１２４７、１２１４、１１９９、１１８１、１１６１、１１１１、１０９５、１０５６、１０２５、９９６、９３０、８９４、８２２、７６１、７３７、７１４、６６８ｃｍ−１で観測された。
【００６０】
生成物のラマンスペクトル（図２）を、４００ｍＷの出力のＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）で励起する、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２０００Ｒ ＦＴ−ラマン分光計を用いて、４ｃｍ−１の分解能で、ガラスバイアル中の試料で記録した。バンドは、３０６８、２９３６、１７４８、１６９５、１６１３、１５４５、１４４８、１４１５、１３９１、１３２３、１２９９、１２７２、１２０９、１１８３、１０５３、９７９、８９３、８２３、７７５、７４０、６６０、６３７、６０４、５２７、４６９、４３４、３９４、３３２、２９３ｃｍ−１で観測された。
【００６１】
生成物のＸ線粉末回折パターン（図３）を、以下の取得条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ毎の時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表１に記載する。
【００６２】
【表１】
2005515987.tif 000002
【表２】
2005515987.tif 000003
【００６３】
生成物の固相ＮＭＲスペクトル（図４）を、９０．５５ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ３６０装置で記録した。固体を、Ｋｅｌ−Ｆキャップを備えた４ｍｍジルコニアＭＡＳローター中に充填し、ローターを約１０ｋＨｚでスピンさせた。Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチプロトンからの公差分極により１３Ｃ ＭＡＳスペクトルを得（ＣＰ接触時間３ｍｓ、繰り返し時間５ｓ）、２パルスフェーズ調節（ＴＰＰＭ）コンポジット配列を用いて捕捉中にプロトンをデカップリングした。化学シフトはＴＭＳに対して１７６．４ｐｐｍでグリシンのカルボキシレートシグナルを基準とし、３３．４、３５．９、３８．４、４０．４、４２．６、４７．４、５０．８、５３．３、５４．６、６４．３、６９．１、１１０．１、１１３．６、１１６．２、１１９．７、１２５．９、１２８．０、１３０．２、１３１．６、１３６．２、１３８．１、１４４．２、１４６．２、１４７．２、１５１．３、１５２．７、１５７．４、１５８．９、１７１．８、１７４．５、１７６．５ｐｐｍで観測された。
【００６４】
エタンジスルホン酸塩Ｉ型の特徴
実施例２の生成物に関して記録されたエタンジスルホン酸塩Ｉ型の溶解度
物質の溶解度を、粉末が溶解するまで、約３０ｍｇの薬剤に対して０．２５〜１ｍｌのアリコートで水を添加することにより測定した。
溶解度：４．７ｍｇ／ｍｌ
【００６５】
実施例１の生成物に関して記録されたエタンジスルホン酸塩Ｉ型の融点範囲
エタンジスルホン酸塩Ｉ型の融点範囲を、米国薬局方、ＵＳＰ２３，１９９５，＜７４１＞「Melting range or temperature, Procedure for Class Ia」に従って、Ｂｕｃｈｉ５４５融点装置を用いて測定した。
融点範囲：１７７．０〜１７７．６℃
【００６６】
実施例４  ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩ＩＩ型
エタノール（３０ｍｌ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の撹拌懸濁液を加熱還流し、ついで、エタノール（１０ｍｌ）中の１，２−エタンジスルホン酸（１．９１ｇ）の溶液を加えた。撹拌反応混合物を透明な溶液が観察されるまで還流温度に維持し、ついで、約１時間にわたって２１℃に冷却した。固体を濾過により回収し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で１６時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（３．６９ｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｎ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．６％ｗ／ｗのエタノールを含有する２：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩と一致した。
含水量：０．２４％ｗ／ｗ（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒにより測定した）。
【００６７】
実施例５  ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩ＩＩ型
テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の撹拌懸濁液を加熱還流し、ついで、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１，２−エタンジスルホン酸（１．９１ｇ）の溶液を加えて、沈殿物を形成させた。撹拌混合物を約１時間にわたって２１℃に冷却した。固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で４０時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（３．５６ｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｎ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩と一致した。
【００６８】
実施例６  ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩ＩＩ型
アセトニトリル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の１，２−エタンジスルホン酸（１．９１ｇ）の溶液を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の撹拌懸濁液に２１℃で加えた。反応混合物を１時間８５℃に加熱し、ついで、約３０分にわたって２１℃に冷却し、２１℃で４時間撹拌を続けた。固体を濾過により回収し、アセトニトリル（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（１．８４ｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｎ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩と一致した。
【００６９】
実施例７  ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩ＩＩ型
エタノール（７０ｍｌ）中に溶解したエタンジスルホン酸（１２．７３ｇ）の溶液を、エタノール（２００ｍｌ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２０．０ｇ）の撹拌懸濁液に還流温度で加えた。混合物を１０分間還流温度に維持し、ついで、約１時間にわたって２１℃に冷却した。固体を濾過により回収し、エタノール（２×２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で１６時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（２４．６７ｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｎ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．２％ｗ／ｗのエタノールを含有する２：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩と一致した。
含水量：０．０．５％ｗ／ｗ（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒにより測定した）。
【００７０】
実施例８  ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩ＩＩ型
プロパン−２−オール（３０ｍｌ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の撹拌懸濁液を加熱還流し、ついで、水（５ｍｌ）中のエタンジスルホン酸（１．９１ｇ）の溶液を加えた。溶液を１５分間還流温度に維持して、溶液を透明にした。溶液５０℃に冷却し、実施例２の生成物（０．３０ｇ）をシードした。混合物を５０℃に３０分間維持し、ついで、２１℃に冷却した。固体を濾過により回収して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（３．８５ｇ）を白色結晶性固体として得た。
【００７１】
実施例９  ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩ＩＩ型
水（７ｍｌ）中に溶解したエタンジスルホン酸（１．９１ｇ）の溶液を、酢酸エチル（３０ｍｌ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２０．０ｇ）の撹拌懸濁液に還流温度で加えた。混合物を、透明な溶液が形成するまで還流温度に維持した。溶液を４５℃に冷却し、実施例２の生成物（０．１２ｇ）をシードした。混合物を２１℃に冷却し、ついで、固体を濾過により回収し、フィルター上で２時間乾燥させ、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン１，２−エタンジスルホン酸塩（２．９０ｇ）を白色結晶性固体として得た。
【００７２】
実施例４の生成物に関して記録されたエタンジスルホン酸塩ＩＩ型の特性データ
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ−１の分解能で得た（図５）。データを１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。バンドは、３３３２、２７６５、１７５０、１６９５、１６４４、１６１６、１５８２、１５４６、１５１３、１４１３、１３３２、１３１５、１２７４、１２５０、１２２８、１２０７、１１８３、１１６２、１１１４、１１００、１０７７、１０５２、１０２２、９９３、９１６、９０４、８５４、８３０、８１８、７７０、７５９、７３２、７１７、６８４、６５４、６０４、５４７、５３５、５１３ｃｍ−１で観測された。
【００７３】
固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＯｎｅＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。バンドは、３３３３、３１１６、２９０６、２７６８、１７５０、１６９３、１６４４、１６１５、１５８４、１５４７、１５１４、１４７３、１４４８、１４１３、１３７０、１３３２、１３１５、１２７４、１２４９、１２２７、１２０７、１１６０、１１１４、１１００、１０７７、１０５２、１０２１、９９３、９３３、９１６、９０４、８５４、８３０、８１８、７５９、７３１、７１６、６８２ｃｍ−１で観測された。
【００７４】
生成物のラマンスペクトル（図６）を、４００ｍＷの出力のＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）で励起する、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２０００Ｒ ＦＴ−ラマン分光計を用いて、４ｃｍ−１の分解能で、ガラスバイアル中の試料で記録した。バンドは、３０９９、３０５５、２９６５、２９１７、１７４７、１７０６、１６４５、１６１２、１５８５、１５４７、１４６２、１４３８、１３８２、１３２７、１３０５、１２７８、１２５７、１２３８、１２１０、１１７９、１１５０、１０９６、１０３５、９８５、９３４、９０１、８４４、８２６、７７９、７４２、６６４、６３９、６１７、６０４、５５８、５４０、４７２、４４１、４２３、４０１、３４７、２８８ｃｍ−１で観測された。
【００７５】
生成物のＸ線粉末回折パターン（図７）を、以下の取得条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ毎の時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表２に記載する。
【００７６】
【表３】
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【００７７】
生成物の固相ＮＭＲスペクトル（図８）を、９０．５５ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ３６０装置で記録した。固体を、Ｋｅｌ−Ｆキャップを備えた４ｍｍジルコニアＭＡＳローター中に充填し、ローターを約１０ｋＨｚでスピンさせた。Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチプロトンからの公差分極により１３Ｃ ＭＡＳスペクトルを得（ＣＰ接触時間３ｍｓ、繰り返し時間５ｓ）、２パルスフェーズ調節（ＴＰＰＭ）コンポジット配列を用いて捕捉中にプロトンをデカップリングした。化学シフトはＴＭＳに対して１７６．４ｐｐｍでグリシンのカルボキシレートシグナルを基準とし、３３．７、３６．１、４７．５、５０．９、５２．９、６４．６、１１０．０、１１６．５、１１９．８、１２６．１、１２８．４、１３１．９、１３８．４、１４４．５、１５３．２、１５７．６、１７１．８、１７４．８、１７６．４ｐｐｍで観測された。
【００７８】
実施例７の生成物に関して記録されたエタンジスルホン酸塩ＩＩ型の特性
エタンジスルホン酸塩ＩＩ型の固相安定性
薬剤物質の固相安定性を、約１．０ｇの物質をガラスボトル中にａ）４０℃／７５％の相対湿度（ＲＨ）、１ヶ月の開放暴露、およびｂ）５０℃、密閉、１ヶ月間、で貯蔵することにより測定した。物質を、両方の場合において最終含有量および分解生成物に関してＨＰＬＣによりアッセイした。
ａ）４０℃／７５％ＲＨ：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣアッセイ、開始時の９８％）。
ｂ）５０℃：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣアッセイ、開始時の１００％）
【００７９】
エタンジスルホン酸塩ＩＩ型の溶解度
物質の溶解度を、粉末が溶解するまで、約１００ｍｇの薬物に対して１〜１０００ｍｌのアリコートで水を添加することにより測定した。可視的な溶解度を、飽和溶液のＨＰＬＣアッセイにより確認した。
溶解度：４．７ｍｇ／ｍｌ
【００８０】
エタンジスルホン酸塩ＩＩ型の流動特性
エタンジスルホン酸塩のかさ密度とタップかさ密度間の比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）を、標準的方法（「Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design」, editor M. Aulton, 1988, Churchill Livingstone出版）を用いて測定した。
Ｈａｕｓｎｅｒ比：１．１
【００８１】
エタンジスルホン酸塩ＩＩ型のＴｏｎｓｅｔ
薬剤物質のＴｏｎｓｅｔを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７装置を用いる示差走査熱量法により測定した。
Ｔｏｎｓｅｔ（１０℃／分、密封パン）：１９７℃
【００８２】
エタンジスルホン酸塩ＩＩ型の融点範囲
エタンジスルホン酸塩ＩＩ型の融点範囲を、米国薬局方、ＵＳＰ２３，１９９５，＜７４１＞「Melting range or temperature, Procedure for Class Ia」に従って、Ｂｕｃｈｉ５４５融点装置を用いて測定した。
融点範囲：１９７．８〜１９９．０℃
【図面の簡単な説明】
【００８３】
（本文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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