(57)【要約】本発明は、流動している流体中に浸漬された音響活性粒子の運動を選択的に減速し、最終的にそれらの運動を停止させ、それらを表面または流動している流体の流れに押し付けることによって適切な位置に保持し、および／または音響活性粒子を崩壊させてより小さな粒子にし、かつ／またはそれらを溶解する方法を提供する。本発明はまた、本方法を利用した様々なシステムに関する。
2005537047.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動している流体中に浸漬された音響活性粒子の運動を選択的に減速し、最終的にそれらの運動を停止させ、それらを表面または前記流動している流体の流れに押し付けることによって適切な位置に保持し、かつ／または前記音響活性粒子を崩壊させてより小さな粒子にし、および／またはそれらを溶解する方法であって、
（ａ）前記流体中に浮遊している前記音響活性粒子を前記流体中を伝搬する超音波に曝すステップと、
（ｂ）前記波によって及ぼされる音響放射力によって前記粒子を前記超音波の伝搬方向に押し進めるステップと、
（ｃ）前記音響活性粒子が１つまたは複数の表面の近くの摩擦層に入るとそれらの運動を減速および／または停止させるステップと、
（ｄ）前記音響活性粒子に対して作用させるために非連続的な波形を有する音響放射力を提供し、それにより前記超音波活性粒子を崩壊させてより小さなサイズの粒子にし、および／または前記粒子を前記流体中に溶解させるステップとを含む方法。
【請求項２】
前記押し進めるための音響放射力および前記崩壊させるための音響放射力が同一源によって提供される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記押し進めるための音響放射力および前記崩壊させるための音響放射力が異なった源によって提供される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記押し進めるための音響放射力および前記崩壊させるための音響放射力が、２つ以上の周波数およびまたは波形を有する音響放射力の重畳として与えられる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記押し進めるための音響放射力および前記崩壊させるための音響放射力が、限定されるわけではないが、（ａ）連続波形および（ｂ）脈動波形を含む群から選択される波形を有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）ステップ（ａ）の後で、前記流体が入った容器の壁または前記超音波の経路内に置かれた表面の方へと前記超音波を向けるステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｂ）の後で、前記音響活性粒子が前記表面により近い前記流体の領域へと漸次押し進められる際に、周囲流体と等しい前記音響活性粒子の速度を、低下させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｃ）の後で、前記音響放射によって及ぼされる力によって前記音響活性粒子を前記表面に押し付け、それにより、前記粒子の動きを妨げる前記表面と音響活性粒子の間の摩擦力および前記音響活性粒子を前記流体中に溶解させる脈動圧縮力を生じさせるステップとをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記押し進めるための音響放射力および前記崩壊させるための音響放射力が、前記流体が流れる容器の軸に沿った前記流体の流れの方向とは反対の方向に向けられる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記押し進めるための音響放射力および前記崩壊させるための音響放射力の焦点を合わせる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記押し進めるための音響放射力および／または前記音響放射力が、１つまたは複数の検出器によって前記音響活性粒子が検出されると生成される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記検出器が、限定されるわけではないが、（ａ）超音波式検出器および（ｂ）電気光学式検出器を含む群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記検出が、超音波トランスデューサを供給源として発せられ、前記粒子によって屈折され、前記トランスデューサによって検出された超音波エネルギーを検出することによって行われる請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記検出が、超音波トランスデューサを供給源として発せられ、前記粒子によって屈折され、別のトランスデューサによって検出された超音波エネルギーを検出することによって行われる請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記流体の流れが、目に見えている容器を通るものである請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記流体の流れが、物体によって取り囲まれており、そのために目に見えていない容器を通るものである請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記容器の向きが、前記容器を通る流体の流れを検出する超音波式検出器を利用して測定される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記外部物体がヒトの体である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記容器が血管である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記容器が頸動脈である請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記表面が１つまたは複数の膜表面であり、大きな音響活性粒子は衝突時に分解して前記膜の開口を通過するより小さな粒子になる請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記膜孔のサイズが０．１μｍから１ｍｍの間である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記膜が、前記音響活性粒子に作用する超音波伝搬場とともに、前記粒子が前記流体の流れから離れて前記膜孔を通過するようにするとともに前記粒子が再び前記流れに入るのを防止する半透膜の役割を果たす請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記膜表面の前記音響活性粒子の流れとは反対の側に、開いたセルのアレイが設けられ、分解された粒子が前記開口通過後に前記セルに入り、それにより、前記粒子が再結合して前記セルを超える寸法の粒子を形成するのが防止される請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記表面が蜂の巣状のパターンで配置されたセルのアレイを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記膜孔径よりも大きな音響活性粒子に及ぼされる圧力によって、前記音響活性粒子が、前記膜との衝突時に分解することなく変形し、前記孔を滑り抜け、前記膜を滑り抜けた後にそのもとの形状を取り戻す請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
複数の膜における連続する膜のそれぞれの孔の寸法が、前記流体の流れの方向に沿って小さくなる請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記音響活性粒子がカプセルに封入された材料を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記カプセルに封入された材料が薬物である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
流動している流体中に浸漬された音響活性粒子の運動を選択的に減速し、最終的にそれらの運動を停止させ、それらを表面または前記流動している流体の流れに押し付けることによって適切な位置に保持し、かつ前記音響活性粒子を崩壊させてより小さな粒子にし、および／またはそれらを溶解するための超音波システムであって、
（ａ）容器を通る流体の流路と、
（ｂ）前記流動している流体中に浸漬された音響活性のある気体または液体粒子と、
（ｃ）前記流体中に部分的または完全に沈めることができるか、あるいは前記容器の壁または一種の膜で構成し得る、近接して流れる流体に対して摩擦層を生じさせる表面と、
（ｄ）前記容器に音響的に接続されているか前記容器中に沈められている変換手段とを含み、
前記変換手段は、前記音響活性粒子を前記流動している流体と相対的なそれらの運動が停止する前記表面の方へと加速するとともに前記表面上の前記音響活性粒子を分解させるのに十分なパワーを有する音響エネルギーを供給し、
前記音響エネルギーは、前記音響活性粒子の最適な変形周波数で変調され、それにより、前記粒子を安全かつ選択的に破壊させて大きな粒子よりも速く自然溶解するより小さな粒子にし、
前記音響エネルギーは、高調波周波数によって重畳され、それにより、前記粒子内部から前記流体への物質の拡散である負整流拡散を達成するか、あるいは少なくともその逆の整流拡散の粒子を減少させ、それにより、ジェット流および空洞現象の危険を低減する装置。
【請求項２９】
前記表面が前記流動している流体の層であり、前記音響エネルギーが流れの方向と反対方向に向けられる請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記音響エネルギーの焦点を合わせる請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
前記流体が管内を流れる請求項２９に記載のシステム。
【請求項３２】
前記変換手段が、１つ以上の超音波トランスデューサを含む超音波ヘッドを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３３】
超音波トランスデューサの数が少なくとも３つであり、前記トランスデューサのうちの２つが、音響活性粒子の存在を検出し、残りのトランスデューサの動作に影響を与えるために用いられる請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記変換手段が、外側のリング状のトランスデューサによって囲まれた円盤状の主トランスデューサからなり、前記外側のトランスデューサは前記主トランスデューサとは逆相で駆動される請求項３２に記載のシステム。
【請求項３５】
前記音響エネルギーの焦点を合わせる請求項３２に記載のシステム。
【請求項３６】
前記音響エネルギーの焦点を合わせない請求項３２に記載のシステム。
【請求項３７】
頸動脈内を流れる血液中に浸漬された音響活性粒子を選択的に停止、分解、縮小および溶解するための超音波エネルギーを提供するための手段を含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３８】
使い捨て枕をさらに含む請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
それぞれが１つの頸動脈上に配置された２つの超音波ヘッドを含む請求項３７に記載のシステム。
【請求項４０】
音響活性粒子および／または流体の流れを検出するための少なくとも２つの超音波式気泡検出器と超音波エネルギーを提供するための少なくとも１つの超音波トランスデューサとをそれぞれが含む２つの超音波ヘッドを含む請求項３７に記載のシステム。
【請求項４１】
前記音響活性粒子の分解および／または保持を補助するために、前記表面が膜であるかまたは蜂の巣状の構造を有する請求項２８に記載のシステム。
【請求項４２】
前記音響エネルギーとともに作用する膜が、音響活性粒子をそれらが浸漬された前記流動している流体から取り除くために作用する半透膜の役割を果たす請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
前記流体が流れる容器が、心肺装置の動脈ライン、造影剤カテーテル、ならびに透析機ないしは大流量静脈ラインである請求項２８に記載のシステム。
【請求項４４】
前記音響活性粒子がカプセルに封入された材料を含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項４５】
前記音響活性粒子が、前記流動している流体によって容器内の選択された位置に送達され、前記容器内の位置に集中させられ、前記粒子を縮小および／または分解および／または溶解することによって前記カプセルに封入された材料が前記位置で放出される請求項４４に記載のシステム。
【請求項４６】
前記音響活性粒子が、特別に設計されたバルーンカテーテルを用いて前記流動している流体中に導入される請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
前記カプセルに封入された材料が薬物である請求項４４に記載のシステム。
【請求項４８】
前記容器が、ヒトまたは動物の体の血管系の一部である請求項４５に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流体中の音響活性粒子（acoustically active particles）の操作に関する。より詳しくは、本発明は、流動している流体中に浸漬された音響活性粒子を選択的に停止させ、分解し、縮小し、溶解するために超音波エネルギーを用いる方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
音響活性粒子、例えば、気体が充満した気泡または液体の滴は、何らかの形態の容器（入れ物、管など）内に閉じ込められた静止または流動している流体中に浸漬された状態であることが多い。これらの粒子は、望ましくないことが多く、多くの場合において実際に有害であり、流体の流れおよび／または機能を妨害している。このような状況においては、これらの粒子がダメージを与える可能性を排除するために、流動している流体とともに粒子が搬送されるのを止め、および／または粒子のサイズを小さくし、および／または、場合によっては、周囲流体中に粒子を完全に溶解することが必要である。
【０００３】
気泡（滴）は、以下の２つのメカニズムによって容器内の流体中に浸漬され得る。
１．外部源から（例えば、注入によって）、または流体中に置かれた密閉された容器の中から放出された気体として、流体中に導入され得る。
２．圧力変化により、流体自体の内部（流体内、容器内）で形成され得る。高速で集中的な注入、流体の流れの乱れ（乱流）、容器の寸法の急な変化、流体の流速などのあらゆる原因によって圧力変化が生じる可能性があり、その結果、気泡が形成される。
【０００４】
流体中の音響活性粒子を選択的に阻止および溶解することが必要または望ましい状況は、例えば、食品加工産業、パイプラインを通じた流体輸送、機械またはエンジン内の燃料や油や冷媒の流れ、塗料製造産業などにおいて発生する。該問題が恐らく最も重大であり、該問題の緩和を企図して多くの資源が投資されてきた分野は医療分野である。気泡の存在によって生じる問題および先行技術の状態の双方を説明するために記載した下記の例は、この分野におけるものである。
【０００５】
空気泡またはその他の種類の音響活性粒子は、多様な形態の侵襲的処置の際に血管内に導入される。このような処置は、心臓切開手術、高圧酸素療法、透析治療（限定されるわけではないが、血液透析および血液透析濾過を含む）、心臓動脈における最小限に侵襲的なステント装着処置、脳血管を含む心血管系および大動脈への造影剤注入を伴うインターベンショナルラジオロジー処置、蛍光透視（fluoroscopy）時のＸ線血管造影法、ＣＴおよびＭＲＩスキャン、ならびに集中的なＩＶ（静脈内）注入中を含む。
【０００６】
上記の侵襲的処置の後には、脳に血液を供給する動脈血管内への気泡の導入に起因する２種類の中枢神経系（脳）障害（deficits）、１）焦点性障害（focal deficits）（発作）ならびに２）びまん性脳機能障害（diffuse cerebral dysfunction）、脳症および認識損傷（cognitive damage）が起こり得る。ほとんどの場合、これらの障害は、微妙な精神的損傷、軽い知能障害、錯乱または興奮、記憶喪失、人格変化またはうつ病の形態で現れる。ダメージがひどい場合には、意識の喪失、昏睡が起こることがあり、死亡することさえあり得る。気泡による脳損傷の程度に影響を及ぼすパラメータは、気泡のサイズ、気泡によって占められる総空気量、および負荷（load）（所与の期間における気泡の容積）を含む。現在の気泡および空気塞栓の形成ならびに発達を停止させる技術は、心臓手術でバイパス装置において気泡型人工肺を膜型人工肺に変更することと、主に３３〜４０μｍの範囲の比較的大きなフィルタ孔径に限定される濾過フィルタ技術を用いることを含んでいる。脳毛細血管（７μｍ）や赤血球（８μｍ）の範囲の孔径であれば、気泡の濾過は改善するが、流れに対する強い抵抗となり、より多くの赤血球外傷を引き起こし、汚染の原因となり得る。また、フィルタ近くでの圧力変化により、大きな気泡がフィルタの手前で凝縮し（condense）、フィルタ孔を通過し、再び出て来て脳に向かって進む。最近のバイパス装置を用いた場合でも、気泡がフィルタの先の血管、そして脳に依然として存在することが研究によって示されている［リチャード（Richard）Ｅ．クラーク（Clark）、"Microemboli during coronary artery bypass grafting: Genesis and effect on outcome"（「冠状動脈バイパス移植術における微小塞栓：発生および結果に及ぼす影響」）、Thorac Cardiovasc Surg、1995; 109: 249-258；ボーガー（Borger）、マイケル（Michael）Ａ．およびＪ．ソラック（Thorac）、"Neuropsychologic impairment after coronary bypass surgery: Effect of gaseous microemboli during perfusionist interventions"（「冠状動脈バイパス手術後の神経心理学的障害：灌流技師の介入の際の気体微小塞栓の影響」）、Cardiovasc Surg、2001; 121: 743-749］］。
【０００７】
米国特許第５，８１１，６５８号［以下の論文に基づく：カール（Karl）Ｑ．シュワルツ（Schwartz）、"The acoustic filter: An ultrasonic blood filter for the heart-lung machine"（「音響フィルタ：心肺装置用超音波血液フィルタ」）、J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 104: 1647-53］には、機械的フィルタの代替とし得るかまたはそれらに付加し得る新しい音響フィルタが記載されている。該特許に開示された方法によると、気泡を、主血流から、気泡を取り除くことができる別の室（chamber）へと向けるために超音波エネルギーが用いられる。この種のフィルタが防止できるのは、人工肺において形成された気泡が血管に到達することのみであり、動脈ライン（arterial line）が酸素化された血液を高圧で注入する大動脈において形成された気泡や、外科的介入により形成された塞栓や、弁置換手術の際の空気塞栓の大部分の原因となる心臓に蓄積された空気は防止できない。
【０００８】
同様の種類の装置が国際特許出願第ＷＯ０１／４１６５５号に開示されている。該公報に記載の装置は、血流中の気泡の流れを方向づけるために用いられる超音波を発生させて気泡を別の経路または手段へと向けて気泡を流体の本流から側管へと引き出すことによってか、あるいは、気泡を管の中央へと押しやり、そこでいくつかの気泡が合体してより大きな気泡を形成し、それらを管の中央に置いたスポイト（syringe）の先端で吸い出すことが示されている。該公報も上記特許も、外部源からの気泡または血管内で形成された気泡を停止させてこれらの気泡を溶解する過程を促進するために気泡を崩壊させるかまたはこれらの気泡を溶解する可能性を示唆していない。
【０００９】
血流への気泡の導入を防止することに最大の配慮が求められる状態の例として挙げることができるその他の医療的状況は、脳および心臓動脈カテーテル法ならびに血液透析および血液透析濾過処置である。
【００１０】
全身性の脳および心臓動脈カテーテル法を行う場合には、造影剤食塩水をボトルからゆっくり抜き取り、患者にゆっくり注入するように勧告されている。これらの介入処置は激しく動的なものであるため、そのような手順に常に従うことができない。スタッフが慎重に気泡の形成に注意を払っていても、良好な血管画像を得るためには造影剤の注入は激しくせざるを得ない。
【００１１】
患者に卵円孔開存（ＰＦＯ）の状態が診断されると、医療スタッフは、集中治療部での手術および処置の際に静脈内カテーテル内の気泡の形成に細心の注意を払うことが必要となる。ＰＦＯは、４人に１人に見られ、そのほとんどについては左右心房間の短絡は閉じているが、軽い状態のＰＦＯの場合でも、右房圧の上昇（例えば、深呼吸をすることによる）は、右房から左房への静脈血の通過を招く。わずか２〜３ｍｌの空気がＰＦＯ短絡を通過するだけで重篤な脳損傷および発作を引き起こすのに十分であるということが示唆されている。
【００１２】
血流への気泡の導入を防止することに最大の配慮が求められる別の非常に重要な状況は、血液透析および血液透析濾過における慢性的な気泡の問題である。現在、世界中に１，０００，０００人を超える透析患者がいる。血液透析および血液透析濾過は、末期腎疾患患者のための腎臓代償療法の分野において有益な治療法である。透析患者は、毎年１５０回を超える１回平均３時間の透析治療を受ける。これらの治療の際に、微小気泡が患者の血液循環系に入り、肺血管において、肺線維症や石灰化など多くの種類の肺の副作用的損傷の原因となる慢性の微小塞栓（microemolization）を生じさせる。右左短絡（ＰＦＯ）患者では、奇異性空気塞栓が発生する恐れがあり、微小気泡が脳血管に到達して、長期血液透析患者によく見られるゆっくりと進行する認識障害の原因となり得る［ユー（Yu）Ａ．Ｓ．およびレビー（Levy）Ｅ．、"Paradoxical cerebal air embolism from a hemodialysis catheter"（「血液透析カテーテルからの奇異性脳空気塞栓症」）、Am J Kidney Dis 1997; 29: 453-455；ブリーフェル（Briefel）Ｇ．Ｒ．、リーガン（Regan）Ｆ．およびペトロニス（Petronis）Ｊ．Ｄ．、"Cerebral embolism after mechanical thrombolysis of a clotted hemodialysis access"（「凝固した血液透析アクセスの機械的血栓溶解後の脳塞栓症」）、Am J Kidney Dis 1999; 34: 341-343]。
【００１３】
上記から、特にＰＦＯの場合に、臨床処置の際に血流への気泡の導入を有効に防止することができる方法および装置が緊急に求められていることが明らかである。
【００１４】
癌治療のための薬物療法は、これも医療分野における、流動している流体中で流れを停止させ微小粒子を溶解する有効な方法が得られることが望ましい状況の別の例である。
【００１５】
癌は世界で２番目に大きな死因である。米国人の３人に１人は最終的に癌になる。これらの患者は、通常、外科手術、薬物療法、および放射線療法で治療され、多くの患者にはこれらの療法が併用される。抗癌剤での治療は、静脈内（静脈内に注入される）または経口で行われる。薬物は、体内のどこかにある癌細胞に到達するために血流を通って移動する。化学療法は、原発性癌の主な治療法として、あるいは、癌が診断された時点で癌が広がって臓器の外部に転移していた場合または初期治療後に癌が広がる場合に用いることができる。術前（neoadjuvant）化学療法は、多くの場合、手術で完全に取り除くには大き過ぎる癌を手術で取り除くことができるように癌を縮小させる。化学療法は、周期的に行われ、各治療期間の後には回復期間が設けられる。化学療法の全過程は、用いられる治療方式に応じて３〜６ヶ月になる。化学療法を受ける人々は、治療にかかる時間の長さについて、あるいは、彼らが悩まされる疲労、脱毛、重篤な心臓の状態、悪心嘔吐、食欲喪失、口の潰瘍、白血球の破壊による感染危険度の増加、小さな切り傷の後のあざまたは出血、息切れを含む有害な副作用によって、くじけてしまうことがある。
【００１６】
癌治療法の進歩にもかかわらず、有効な化学療法剤へのニーズがほとんど満たされていないままである多くの領域が存在する。進行前立腺癌、子宮癌、肝臓および腎臓癌、肺癌、脳および乳癌である。あるタイプの癌の治療法は、非治癒的手法であるホルモン操作である。多くの患者は、放射線および化学療法治療を受ける。最近診断された癌患者の４５％および化学療法を受けている患者の９０％においては、癌は、化学療法に対する耐性を様々な程度で有している。
【００１７】
上記の問題のいくつかの影響を解消または少なくとも軽減する目的で、腫瘍部位へのより正確な標的薬送達を可能にする部位特異的薬物を開発するために多大な努力がなされている。この技術では、化学療法剤は、脂質（またはその他の物質の）マイクロスフェア中にカプセル化され、また、癌細胞受容体に対してより特異的にするために抗原で被覆することができる。血流中のマイクロスフェアの位置は超音波装置を介して監視することができ、化学療法剤が腫瘍内の食細胞によって吸収されるとマイクロスフェアの破裂を起こさせることができる。
【００１８】
この治療方法の有効性および精度を高めるには、標的部位においてカプセルに封入された薬物を減速、停止および蓄積し、血管内外の領域の両方において外側の殻を急速に溶解し、それによってカプセルに封入された薬物を放出する有効な方法を得ることが非常に有用である。このようにして、薬物の全身循環が少なくなり、標的領域における生物学的利用率が高まる。この結果、副作用が減少し、標的細胞による摂取可能性が高まる。動脈内において標的部位に薬物を放出するために、よりいっそう正確な薬物送達を可能にする特殊なカテーテルを用いることができる。
【００１９】
国際特許出願第ＷＯ０２／０５８５３０号には、薬物粒子を加速し、皮膚表面に打ち込む装置を用いることが示されている。いくつかの実施形態においては、該装置は、薬物を放出する前に皮膚を貫通するようになっている。該発明の欠点は、深い部位に到達するために健常な組織を貫通する必要性と、装置内部で実行される粒子加速処理にある。該公報に開示された方法とは対照的に、薬物が体の血管系および／または腫瘍血管系を経由して自力移動するのを可能にすること、ならびに、皮膚表面を装置で貫通することなく血管壁へと粒子を加速させることは、概念的にも技術的にも薬物送達の問題への非常に改善された手法である。
【００２０】
したがって、本発明の目的は、流動している流体中に浸漬された音響活性粒子を選択的に停止および／または縮小および／または溶解する方法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、流動している流体中に浸漬された音響活性粒子を選択的に停止および／または縮小および／または溶解する装置を提供することである。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、流動している流体中に浸漬されたカプセルに封入された材料を標的部位において減速、停止および蓄積し、それにより、腫瘍細胞内へのカプセルに封入された材料の効率的な取り込みを可能にする方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的および利点は、以下の説明から明らかとなるであろう。
【発明の要旨】
【００２４】
第１の局面において、本発明は、流動している流体中に浸漬された音響活性粒子の運動を選択的に減速し、最終的にそれらの運動を停止させ、それらを表面または流動している流体の流れに押し付けることによって適切な位置に保持し、および／または音響活性粒子を崩壊させてより小さな粒子にし、および／またはそれらを溶解する方法に関する。該方法は、
（ａ）該流体中に浮遊している該音響活性粒子を該流体中を伝搬する超音波に曝すステップと、
（ｂ）波によって及ぼされる音響放射力によって該粒子を超音波の伝搬方向に押し進めるステップと、
（ｃ）音響活性粒子が１つまたは複数の表面の近くの摩擦層に入るとそれらの運動を減速および／または停止させるステップと、
（ｄ）音響活性粒子に対して作用させるために非連続的な波形(a temporal waveform)を有する音響放射力を提供し、それにより超音波活性粒子を崩壊させてより小さなサイズの粒子にし、および／または粒子を流体中に溶解させるステップとを含む。
【００２５】
粒子を押し進めるための音響放射力および崩壊させるための音響放射力は、同一源によっても異なった源によっても生じさせることができ、２つ以上の周波数およびまたは波形を有する音響放射力の重畳として与えることができる。波形は、連続波形であっても脈動波形であってもよい。
【００２６】
本発明の方法は、以下のさらなるステップを含み得る。
【００２７】
（ｉ）ステップ（ａ）の後で、流体が入った容器の壁または超音波の経路内に置かれた表面の方へと超音波を向けるステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｂ）の後で、音響活性粒子が表面により近い流体の領域へと漸次押し進められる際に、周囲流体と等しい音響活性粒子の速度を、低下させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｃ）の後で、音響放射によって及ぼされる力によって音響活性粒子を表面に押し付け、それにより、粒子の動きを妨げる表面と音響活性粒子の間の摩擦力および音響活性粒子を流体中に溶解させる脈動圧縮力を生じさせるステップ。
【００２８】
本発明の方法の別の実施形態において、押し進めるための音響放射力および崩壊させるための音響放射力は、流体が流れる容器の軸に沿った流体の流れの方向とは反対の方向に向けられる。押し進めるための音響放射力および崩壊させるための音響放射力は、焦点を合わせることができる。
【００２９】
本発明の方法によると、押し進めるための音響放射力および／または前記音響放射力は、１つ以上の検出器によって音響活性粒子が検出されると生成することができる。検出器は、超音波式検出器または電気光学式検出器であり得る。検出は、超音波トランスデューサによって発せられ、粒子によって屈折され、該トランスデューサまたは別のトランスデューサによって検出された超音波エネルギーを検出することによって行うことができる。
【００３０】
流体の流れは、目に見えている容器を通るものであっても、物体によって取り囲まれており、目から隠されている容器を通るものであってもよい。容器の向きの測定を補助するために、容器を通る流体の流れを検出する超音波式検出器を用いることができる。容器は、ヒトの体内にあってもよく、頸動脈を含む血管であり得る。
【００３１】
表面は、１つまたは複数の膜であってもよく、その膜上で大きな音響活性粒子は衝突時に分解して膜の開口を通過するより小さな粒子になる。膜孔のサイズは、０．１μｍから１ｍｍの間であり得る。膜は、音響活性粒子に作用する超音波伝搬場とともに、粒子が流体の流れから離れて膜孔を通過するようにするとともに粒子が再び流れに入るのを防止する半透膜の役割を果たす。膜表面の音響活性粒子の流れとは反対の側に、開いたセルのアレイを設けることができ、分解された粒子は孔を通過した後にセルに入り、それにより、粒子が再結合してセルを超える寸法の粒子を形成するのが防止される。膜孔径よりも大きな音響活性粒子に及ぼされる圧力によって、音響活性粒子は、膜との衝突時に分解することなく変形し、孔を滑り抜け、膜を滑り抜けた後にそのもとの形状を取り戻す。一実施形態においては、複数の膜における連続する膜のそれぞれの孔の寸法が、流体の流れの方向に沿って小さくなる。表面は、蜂の巣状のパターンに配置されたセルのアレイを含む。
【００３２】
本発明の好適な実施形態において、音響活性粒子は、薬物であり得るカプセルに封入された材料を含む。
【００３３】
別の局面において、本発明は、流動している流体中に浸漬された音響活性粒子の運動を選択的に減速し、最終的にそれらの運動を停止させ、それらを表面または流動している流体の流れに押し付けることによって適切な位置に保持し、かつ音響活性粒子を崩壊させてより小さな粒子にし、かつ／またはそれらを溶解するための超音波システムに関する。該装置は、
（ａ）容器を通る流体の流路と、
（ｂ）流動している流体中に浸漬された音響活性のある気体または液体粒子と、
（ｃ）流体中に部分的または完全に沈めることができるか、あるいは容器の壁または一種の膜で構成し得る、近接して流れる流体に対して摩擦層を生じさせる表面と、
（ｄ）容器に音響的に接続されているか容器中に沈められている変換手段とを含む。
【００３４】
本発明のシステムにおいて、
変換手段は、音響活性粒子を流動している流体と相対的なそれらの運動が停止する表面の方へと加速するとともに表面上の前記音響活性粒子を分解させるのに十分なパワーを有する音響エネルギーを供給し、
音響エネルギーは、音響活性粒子の最適な変形周波数で変調され、それにより、粒子を安全かつ選択的に破壊させて大きな粒子よりも速く自然溶解するより小さな粒子にし、
音響エネルギーは、高調波周波数によって重畳され、それにより、粒子内部から流体への物質の拡散である負整流拡散(a negative rectified diffusion)を達成するか、あるいは少なくともその逆方向の拡散である整流拡散の粒子(rectified diffusion particles)を減少させ、それにより、ジェット流および空洞現象(cavitations)の危険を低減する。
【００３５】
本発明のシステムの好適な実施形態において、表面は流動している流体の層であり、音響エネルギーは流れの方向と反対方向に向けられる。音響エネルギーは焦点を合わせることができ、流体は管内を流れるものであり得る。
【００３６】
変換手段は、１つ以上の超音波トランスデューサを含む超音波ヘッドを含み得る。いくつかの実施形態において、超音波トランスデューサの数は少なくとも３つであり、該トランスデューサのうちの２つは、音響活性粒子の存在を検出し、残りのトランスデューサの動作に影響を与えるために用いられる。好適な実施形態においては、変換手段は、外側のリング状のトランスデューサによって囲まれた円盤状の主トランスデューサからなり、外側のトランスデューサは主トランスデューサとは逆相で駆動される。音響エネルギーは焦点を合わせてもよく合わせなくてもよい。
【００３７】
本発明のシステムの一実施形態は、頸動脈内を流れる血液中に浸漬された音響活性粒子を選択的に停止、分解、縮小および溶解するための超音波エネルギーを提供するための手段を含む。このシステムは、使い捨て枕、それぞれが１つの頸動脈上に配置された２つの超音波ヘッド、ならびに音響活性粒子および／または流体の流れを検出するための少なくとも２つの超音波式気泡検出器と超音波エネルギーを提供するための少なくとも１つの超音波トランスデューサとをそれぞれが含む２つの超音波ヘッドをさらに含み得る。
【００３８】
システムの表面は、音響活性粒子の分解および／または保持を補助するために、膜であってもよく、蜂の巣状の構造を有していてもよい。音響エネルギーとともに作用する膜は、音響活性粒子をそれらが浸漬された流動している流体から取り除くために作用する半透膜の役割を果たす。
【００３９】
本発明のシステムの好適な実施形態において、流体が流れる容器は、心肺装置の動脈ライン、造影剤カテーテル、あるいは透析機または大流量静脈ラインである。
【００４０】
本発明のシステムの好適な実施形態において、音響活性粒子はカプセル化された材料を含む。音響活性粒子は、流動している流体によって容器内の選択された位置に送達され、該容器内の位置に集中させられ、粒子を縮小および／または分解および／または溶解することによってカプセルに封入された材料が該位置で放出される。音響活性粒子は、特別に設計されたバルーンカテーテルを用いることによって流動している流体中に導入することができる。カプセルに封入された材料は薬物であり得、容器はヒトまたは動物の体の血管系の一部であり得る。
【００４１】
本発明の上記ならびにその他の特徴および利点のすべては、添付の図面を参照して、以下の例示的で非限定的な本発明の好適な実施形態の説明によってさらに理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
本出願において下記の用語の用法は以下の通りである。
・用語「超音波（ultrasound）」、「超音波場（ultrasound field）」、「波の超音波場（ultrasound field of waves）」、「超音波（ultrasound waves）」、「超音波場（ultrasonic field）」、「波の超音波場（ultrasonic filed of waves）」、「超音波（ultrasonic waves）」などは置換可能に用いられる。
・用語「音響放射力（acoustic radiation force）」とは、流体中に浸漬された音響活性粒子が超音波の場に曝された場合に受ける力をいう。
・用語「気泡」、「音響活性粒子」および「粒子」は、包括的に、「微小気泡（microbubbles）」（マイクロメートル程度の直径）から「大気泡（macrobubbles）」（裸眼視可能）までのあらゆるサイズの気泡を含むように用いられる。これらの用語はまた、本発明に関する限りにおいて気泡と同等である「液滴（droplet）」または「滴（drop）」ならびに他の流体中に浸漬された流体「マイクロスフェア」などの用語をも意味するように用いられる。一般に、用語「音響活性粒子」は、１つ以上の流体がより分散した相の別の流体中に浸漬されている場合すべてに適用される。この分散した相が液体であるか気体であるかにかかわらず、「音響活性粒子」はその中に浸漬された流体である。用語「気泡」は、一般には浸漬された気体のことをいうが、別の流体中に浸漬された流体を表す場合にも適切であり得る。本明細書中では、文脈上別に解すべき場合を除き、これらの用語すべてを置換可能に用いることができる。
・用語「分解する（break apart）」、「分裂させる（split）」および「粉砕する（shatter）」ならびに同様の用語は、気泡を崩壊させて２つ以上のより小さな気泡にすることを指すために置換可能に用いられる。用語「溶解する（dissolve）」は、気泡が完全に分解されて個々の分子となって周囲流体中に分散することを指すために用いられる。用語「縮小（shrinking）」は、本発明の方法によって気泡のサイズを小さくすることをいう。用語「中和する（neutralize）」は、気泡が流体の機能を妨害することがないほどに溶解されるか小さくなる段階まで気泡を縮小および／または破壊および／または溶解することをいう。
・用語「阻止する（arrest）」は、本明細書中では用語「停止させる（stop）」と置換可能に用いられるが、物体の運動が停止された位置において物体を適切な位置に保持することをさらに意味する。
・流体は、本明細書中では一般に「流動している（flowing）」ものとされるが、本発明の方法は、流速がゼロの特殊な場合であると考えられる静止状態においても用いることができる。
・用語「トランスデューサ」（例えば、圧電素子、圧電セラミック素子）は、それぞれが異なった波形発生器で励起され得るいくつかのトランスデューサからなる（compromised of）トランスデューサアレイのことも指すと理解されるべきである。
・用語「脈動（pulsating）」は、トランスデューサ振幅の全オンオフ変調と部分変調の両方を表すために用いられ、部分変調の場合には搬送周波数は低い変調周波数で変調される。
・用語「膜」は、「メッシュ（meshes）」、「セル（cells）」、「網状（netlike）」などと表すことができる種類の表面をいうために用いられ、すべての用語は置換可能に用いられる。
【００４３】
以下に詳細に説明するように、本発明の方法は多くのステップからなり、それらは、該方法および理論的背景の説明の便宜上、該方法における２つの段階を大まかに規定する２つの群に分けることができる。第１の段階においては、流動している流体中に浸漬された音響活性粒子を減速、停止および阻止するために音響放射力が適用される。第２の段階においては、阻止された粒子が、同じ音響放射力か別の強度または非連続的な波形（バースト波）(temporal waveform)を有する音響放射力かのいずれかによって縮小または中和される。このように段階に分けるのは理論上だけであり、これら２つの段階は、単一の過程に統合することができ、同時に適用することができる。
【００４４】
音響活性粒子を減速および／または阻止および／または溶解するために超音波エネルギーを用いる本発明の方法を明確かつ比較的簡単に説明するために、典型的な状況の例をここで説明する。説明するのは、まっすぐな円形管を通って流動している流体中に浸漬された気泡が、流れの方向に垂直な方向に超音波が伝搬している領域に入るという状況である。気泡は、超音波場によって壁の方向に押し進められ、運動が停止されて管壁に対抗して適切な位置に保持されるようになるまで減速する。後述する理論的説明および具体例によって、当業者は、音響活性粒子をそれらが浸漬されている流動中の流体から取り除く必要性を伴ういかなる状況にも本発明の原理を直観的に適用することができる。本明細書中に記載の原理を用いて、当業者は、いかなる所与の状況についても最適な結果を得るために、関係する様々なパラメータの値を決定することができる。このような決定に必要なのは、本発明の方法の理解と妥当な量の試行錯誤だけである。
【００４５】
本発明の方法は、いくつかの公知の現象を適切に応用することに基づいている。まず、非乱流条件下で容器内を流動している流体の速度プロファイルは放物線形状を有することが知られている。速度の大きさは、容器の中央で最大値になり、容器壁では徐々にゼロに接近する。このような形状の速度プロファイルになるのは、壁表面近くで摩擦力の増加が起こるためである。図１Ａでは、円筒管内を流動している流体の速度プロファイルを模式的に示す。曲線は、半径Ｒの円筒管の壁からの距離Ｘにおける流速Ｖの大きさを表す。
【００４６】
この放物線形状の速度プロファイルは、流動している流体と接触している必ずしも容器の壁とは限らない任意形状の任意の表面の近傍を流動している流体に当てはまる。該表面は、容器の壁に対して静止している場合もあるし、流体の流量より遅い速度で移動している場合もある。図１Ｂでは、任意形状の表面の近傍を流動している流体の速度曲線を模式的に示す。この図では、Ｖは該表面の速度に対する流体の速度の大きさを表し、Ｘは該表面からの距離を表す。
【００４７】
図１Ａおよび図１Ｂの重要な点は、接触している表面に対する流動している流体の速度の値が、表面までの距離が流体‐表面界面においてゼロに達するまで減少するにつれて徐々に減少しているということである。
【００４８】
２つ目の公知の現象は、超音波場において音響活性粒子に与えられる運動に関係がある。流体を通って伝わる超音波に曝された流体中に浸漬された音響活性粒子は、超音波場の伝搬方向に押し進められる。音響活性粒子は、その周囲の流体とは音響的に実質的に異なるので、超音波エネルギーの影響を最も大きく受け、超音波力によって選択的に押し進められる。その一方で、超音波場が残りの流体を押し進める影響は無視できるほど小さい。流動している流体の場合、超音波場の成分が流れの方向と本質的に垂直の方向に伝搬されるとすると、音響活性粒子が超音波場に入ったときに受ける音響放射力が粒子を流体が流動している容器の壁の方または超音波の経路内に置かれた表面の方へ押し進め、最終的に粒子を表面に押し付ける。該表面において流体の速度はゼロとなり、したがって、流体中を受動的に搬送されていると見なされる粒子は静止する。
【００４９】
本発明の方法のこの段階の基礎となる最後の現象は、２つの物体間（この場合においては、粒子間、表面間、粒子と表面の間など）の摩擦力の大きさが該物体を互いに押し付ける力（すなわち、音響放射力）に直接関連していることである。
【００５０】
本発明の過程の第１の部分、すなわち、流体中に浸漬された音響活性粒子の運動を選択的に減速し、その運動を最終的に停止させ、それらの粒子を表面に押し付けることによって適切な位置に保持することは、以下のステップによって実行される。
（ａ）流体中に浮遊している音響活性粒子（流体の流速は任意の方向においてゼロ以上とし得る）を、流体媒質中を伝わる波の超音波場に曝すステップ。
（ｂ）超音波を、流体が入った容器の壁の表面または超音波の経路内に置かれた別の表面の方へと向けるステップ。
（ｃ）音響放射力によって粒子を超音波場の方向に押し進めるステップ。
（ｄ）音響活性粒子が表面により近い流体の領域へと漸次押し進められる際に、あるいは適切に方向付けられた音響放射力を加えることによって、周囲の流体の速度と等しい（粒子が自力推進しないと想定する）音響活性粒子の速度を、低下させるステップ。
（ｅ）音響放射力によって音響活性粒子を表面に押し付け、それにより表面と音響活性粒子との間にそれらの動きを妨げる力を生じさせるステップ。
【００５１】
微小気泡は、非常に音響活性のある粒子の一種の一例である。気泡の共鳴周波数近くの超音波周波数においては、散乱断面積（scattering cross-sectional area）が幾何断面（geometric cross section）を超えて数桁増加する。散乱断面が大きいほど、気泡に作用する音響放射力が大きくなる。なお、浮遊している粒子および気泡を押し進めるのに必要な音響力を生じさせるのは進行波（traveling waves）だけである。定常波は、音圧の節および極大点において粒子を集合させるだけである。
【００５２】
最も簡単な構成においては、超音波（すなわち超音波エネルギー）を生じさせるために単一素子超音波トランスデューサを用い得る。物体に対する音響力の強度は、超音波の方向、周波数および信号強度、ならびに作用を受ける該物体のサイズ、質量および音響特質によって決まる。
【００５３】
音響的に周囲媒質とは異なった物体は、超音波エネルギーによって異なった影響を受ける。例えば、動脈内において、球状の空気が充満した微小気泡は、根本的に異なった音響的特性を有するとともに、両凹の液体が充満した（非共鳴）赤血球またはその他の不規則形状の流体が充満した細胞血液成分よりも質量がかなり小さく、そのため、気泡は、音響放射力による影響を優先的に受ける。組織および気泡に超音波が及ぼす影響をより深く理解するには、以下の書籍を読むとよい。"Ultrasound In Medicine"（「医療における超音波」）、Ｆ．Ａダック（Duck）・Ａ．Ｃ．ベーカー（Baker）・Ｈ．Ｃ．スタリット（Starritt）著、英国物理学会出版（Institute of Physics Publishing）、英国物理学会（the institute of Physics）、ロンドン、1998年、特に第４部"Ultrasound and Bubbles"（「超音波と気泡」）を参照。
【００５４】
図２Ａは、本発明の方法を実行するのに必要な超音波放射、表面および流体中に浸漬された粒子の構成を模式的に示す。音響活性粒子１（この場合は球状）は、流体中を浮遊している。Ｖｚは流体および浮遊している気泡の速度ベクトルである（超音波場が無い場合）。水平な線は表面４、例えば流体が入った容器の壁を表す。超音波トランスデューサ２は、矢印５によって示す方向に音響放射圧力波３を生成する。
【００５５】
図２Ａに示す例では、粒子に与えられた超音波放射力はＦであり、粒子の質量はｍである。粘性により、粒子はＦの方向と反対の方向において摩擦力Ｆvisの作用も受ける。
【００５６】
Ｆvisは以下の式（１）によって決定される。
【００５７】
【数１】
2005537047.tif 000003
【００５８】
式中、ｒ＝粒子の半径、ν＝粒子の速度、η＝粘性係数である。
【００５９】
運動方程式は式（２）である。
【００６０】
【数２】
2005537047.tif 000004
【００６１】
式中、Ｋ＝６πｒηである。
【００６２】
粒子が気泡である場合は、ρは気体密度（空気≒１Ｋｇ／ｍ3として）である。
【００６３】
【数３】
2005537047.tif 000005
【００６４】
式（２）の解は、式（４）である。
【００６５】
【数４】
2005537047.tif 000006
式中、
【００６６】
【数５】
2005537047.tif 000007
である。したがって、式（５）となる。
【００６７】
【数６】
2005537047.tif 000008
【００６８】
粒子がミクロンの大きさ（例えば、微小気泡）であるとすると、気泡は非常にわずかな時間（例えば、直径２０μｍの空気泡で約４０μ秒）でその限界速度（limiting speed）に達するとみなすことができ、それにより式を簡単化することができる。したがって、式（６）となる。
【００６９】
【数７】
2005537047.tif 000009
【００７０】
音響放射圧力（Ｐrad［Ｎ／ｍ2］）は、媒質中の音の速度（ｃ［ｃｍ／ｓ］）で割った単位表面面積当たりの超音波パワー（Ｗarea［Ｗ／ｃｍ2］）から算出される。音響圧力の印加を生物系に適用すると、流れの速い血液への非常に効果的な熱灌流（heat perfusion）を考慮して、１００〜２００Ｗ／ｃｍ2の放射パワー／出力を、周囲への熱の伝導および拡散を可能にする公知の長さの時間にわたって加えることができる。これは、（ラジエータ効果と同様に）流体（血液）が過度な加熱を引き起こすことなく体の血管網内を進むためである。この時間の長さは、特に流体の容積および流量によって決まり、デューイ（Dewy）およびセパレト（Sparto）の「熱投与量方程式（thermal dose equation）」［Ｓ．セパレト（Separeto）およびＷ．デューイ（Dewey）、"Thermal dose determination in cancer therapy"（「癌治療における熱投与量の決定」）、Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 10, pp. 787:800, 1984］ならびにペンネス（Pennes）の「生体伝熱方程式（bio-heat transfer equation）」［Ｈ．Ｈ．ペンネス（Pennes）、"Analysis of tissue and arterial blood temperatures in the resting human forearm"（「安静時のヒトの前腕における組織および動脈血液温度の分析」）、J. Appl. Phys., vol. 1, pp. 93:122, 1948］を適用することによって決定することができる。
【００７１】
粒子に作用する力は、放射圧力（Ｐrad）に幾何断面（放射の伝搬方向を向いた表面）を乗じたものとなる。
【００７２】
球状の粒子（例えば、微小気泡）の場合には、音響力は式（７）となる。
【００７３】
【数８】
2005537047.tif 000010
【００７４】
表面の方向における粒子の限界速度は式（８）である。
【００７５】
【数９】
2005537047.tif 000011
【００７６】
したがって、粒子が距離Ｒを移動して表面に到達するのにかかる時間は式（９）である。
【００７７】
【数１０】
2005537047.tif 000012
【００７８】
（この例示的な例におけるように）わかりやすくするために、粒子が放射力および表面の両方に対して垂直な方向に移動する流体媒質中に浸漬されており、表面が平坦であるとすると（ただし、一般には、放射力も表面も流体の流れの方向に対して垂直である必要はなく、表面が平坦である必要はない）、上流に向かう（upstream）粒子の伝搬プロファイルはベルヌーイの式によって表される。流体および粒子の速度は、表面に接近するにつれて、摩擦力の増加によって粒子の運動が完全に阻止されるまで減速する。
【００７９】
図２Ｂは、粒子に作用する力と、それらの力の結果としての粒子の運動の経路とを模式的に示す。力については図２Ａに関して説明した通りである。ΔＺは、気泡が表面と平行に移動して表面に到達するまでのｚ（流れ）方向における距離である。Ｒは、超音波力の作用を受ける前の気泡の壁からの距離である。
【００８０】
速度プロファイルは式（１０）である。
【００８１】
【数１１】
2005537047.tif 000013
【００８２】
粒子は、表面に接近しながら上流に向かって以下の距離を移動する。
【００８３】
【数１２】
2005537047.tif 000014
【００８４】
したがって、式（１１）である。
【００８５】
【数１３】
2005537047.tif 000015
【００８６】
用いる超音波の特性を選択する際には、表面の特性（生物学的、無機材料など）、粒子の特性（気体が充満、流体が充満、形状など）および周囲の特性（生物学的、熱投与量（heat doses）、流速など）を考慮しなければならない。
【００８７】
次に、本発明の方法の第２の段階、すなわち、より小さな気泡への崩壊および／または表面に対抗して適切な位置に保持された音響活性気泡の溶解について説明する。エプスタイン（Epstein）およびプレセット（Plesset）の式［エプスタイン（Epstein）Ｐ．Ｓ．、プレセット（Plesset）Ｍ．Ｓ．、"On the Stability of Gas Bubbles in Liquid-Gas Soluions"（「液体ガス溶液中のガス気泡の安定性について」）、J Chem Phys 18:1505-1509, 1950］に基づく液体中の気泡に関する溶解過程の動力学によると、気体気泡は周囲の圧力によって自然に縮小する［アレクセイ・カバルノフ（Alexey Kabalnov）ら、"Dissolution of Multicomponent Microbubbles in the Bloodstream"（「血流中の多成分微小気泡の溶解」）、Ultrasound in Med. & Bio., 1998, 24:739-749］。経時的な粒子半径の減少率は、式（１２）と推算される。
【００８８】
【数１４】
2005537047.tif 000016
【００８９】
式中、Ｄは水中の空気の拡散係数、Ｌは水と気体相の間の空気の分配係数、Ｐatmは大気圧、
【００９０】
【数１５】
2005537047.tif 000017
は全身血圧および酸素代謝の両方によってもたらされる過剰な圧力、σは表面張力、ｒは気泡の半径、ｔは時間である。直径が小さいほど、媒質への気泡の溶解は速くなる。例えば、同一条件下で、約１０００μｍの気泡が飽和流体に溶解するには２ヶ月を超える時間がかかり、１００μｍの気泡が溶解するには約１０分かかり、１０μｍの気泡は約６秒で溶解する。したがって、気泡を破壊してより小さな気泡にすることによって、溶解過程がより効率的になる。
【００９１】
拡散過程の効率を高めるために気泡を崩壊させるメカニズムの１つは、急激な圧力変化による力が気泡表面に働くと、気泡が変形し、分裂して（破壊されて）より小さな気泡になるという観察に基づいている。
【００９２】
急激な圧力変化による気泡の崩壊を図３Ａ〜図３Ｃに模式的に示す。図３Ａでは、ボトル６の柔軟壁に対抗して捕捉された気体の大気泡１を示す。指先７は、ボトル壁および気泡に向かって矢印８で示す方向に進んでいる。図３Ｂでは指先がボトルの壁に当たった瞬間を示し、図３Ｃでは指が引っ込められた一瞬の後を示す。「衝撃（whiplash）」の突きは気泡にせん断力を加え、気泡を破壊してより小さな気泡の群９にする。この過程は、気泡のサイズが小さくなって周囲流体に気泡が完全に溶解する臨界値になるまで繰り返すことができる。
【００９３】
この現象は、例えば標準的な１．５リットルの水入りボトルの柔軟壁に対抗して大気泡を保持することによって簡単に実証することができる。図４Ａおよび図４Ｂは、ボトル壁に対抗して保持された空気泡がプラスチック製ペンで数回突かれた前後の状態を（それぞれ）示す写真である。
【００９４】
図１４は、１／Ｔ秒-1の長さの超音波パルスのスペクトル分解のシミュレーションを示すグラフである。単一パルスのデルタ関数においてほとんどのエネルギーが低い周波数に集中することがわかる。パルスを狭くすることによってより多くのエネルギーが高い周波数に移るが、大部分のエネルギーは依然として低い周波数のままである。気泡の固有変形共鳴（natural deformation resonance）に近い適正な気泡崩壊周波数周辺の複数の変調周波数からなるチャープ（Chirp）関数を用いると、より多くのエネルギーが選択された周波数に移り、これにより、より少ないエネルギー、したがってより少ない熱を用いて気泡振動が急激に高まる。あるいは、共鳴周波数がわかっていれば正確な変調周波数だけが適用される。
【００９５】
本発明の方法によると、上記の原理は、容器内の流体中に浸漬された気体気泡を縮小するため、そして最終的に溶解するために、気体気泡に対して超音波エネルギーを用いることによって応用される。この過程は、気泡への音響放射力の加え方と関係のある様々なメカニズムによって実行される。
【００９６】
本発明の方法による気体気泡の誘導縮小を生じさせるために用いられる２つの技術は、非連続的な波形（バースト波）(a temporal waveform)を有する音響放射力を気泡に加えることに基づいている。非連続的な波形によって、超音波活性のある粒子の縮小が、連続波を用いた場合よりも速くかつ効果的になる。超音波波形は、気泡を容器の壁へと移動させるのに用いられるものと同じ超音波トランスデューサかまたは別の音響源によって生成することができる。
【００９７】
第１の縮小技術は、気泡の圧縮および解放を交互に行い、それにより拡散過程の効率を高めるために、脈動場（pulsating field）を適用することに依存する。この技術の基礎となる理論的原理は、"Enhancement of Sonodynamic Tissue Damage Production by Second-Harmonic superimposition: Theoretical Analysis of Its Mechanism"（「第２高調波重畳による音響化学的組織損傷生成の増強：そのメカニズムの理論的解析」）（S．I梅村（Umemura）、K．I川畑（Kawabata）およびK．佐々木（Sasaki）、IEEE Transactions on ultrasonics, ferroelectrics and frequency control, vol. 43, no. 6, 1996）と題された論文に記載されており、該論文中には、比較的低い高調波超音波周波数（約０．５ＭＨｚおよび１ＭＨｚ）を用いた整流拡散（rectified diffusion）による気体気泡の膨張ならびに比較的鋭い谷と広いピークを有する気泡圧の非対称振動の誘発が実現可能であることが示されている。
【００９８】
本発明においては、梅村（Umemura）らによって達成される効果とは反対の効果を達成するために、比較的高い高調波超音波周波数（例えば、約５Ｍｈｚ〜１０Ｍｈｚ）を利用し、比較的鋭いピークと広い谷を有する気泡圧の非対称振動を誘発させる。この波形を適用するのは、最適な気泡圧縮および気泡内部から周囲媒質への気体拡散を安全に、かつ気泡が対抗して保持される表面に有害となり得る空洞現象およびジェット形成を生じさせることなく達成するためである。図５は概要的な波形を模式的に示す。音波（波形）のパターンは、上記の過程のすべてまたは一部において、すなわち気泡を押し進める操作の開始から気泡が最後に溶解されるまでのいつでも適用することができる。気泡内部の気体の周囲媒質への拡散である負整流拡散（negative rectified diffusion）が達成不可能でも、その逆方向の拡散である整流拡散（rectified diffusion）をゼロまたはゼロ近くまで低減することによって、純正弦波と同じＭＩ（mechanical index）について、より高い波動場強度、したがってより大きな放射力を用いることが可能になり、それゆえに空洞現象およびジェット流形成の確率が低減される。このことは、規制当局によって生体組織および血液成分に適用することができるＭＩ（Mechanical Index）が限定される臨床の場において最も重要である。
【００９９】
気泡の溶解過程を促進する第２の技術は、大きな気泡を変形させて分解し、より速く周囲流体に溶解するより小さな多数の気泡にするために、好ましくは表面または壁を利用して、超音波圧力を用いることである。気泡をその固有振動周波数で振動させることにより、比較的弱い脈動（または被変調）圧力によって気泡を分解させることができる。
【０１００】
ヒンゼ（Ｈｉｎｚｅ）の式［ヒンゼ（Hinze），Ｊ．Ｏ．、"Fundamentals of the Hydrodynamic Mechanism of Splitting in Dispersion Processes"（「分散過程における分裂の流体力学的メカニズムの基礎」）、AlChE J. 1, 289-295, 1995］によると、式（１３）であり、
【０１０１】
【数１６】
2005537047.tif 000018
【０１０２】
Ｔを超音波圧力によって生じる応力、ｄを気泡の直径、σを気泡の表面張力とすると、該式は無次元量の値Ｎとなることがわかる。一定の種類の滴および気泡については、Ｎは、気泡の崩壊メカニズムを規定し特徴付けるのに役立つウェーバー数に関係している。ウェーバー数が大きいほど崩壊効果は顕著になる。気泡の直径が小さいほど、崩壊ウェーバー数を得るために加えなければならない音響力は大きくなる。臨界未満のウェーバー数を有する気泡を破壊する確率は、該気泡の固有振動周波数である、該気泡に最適な強制的周波数（forcing frequency）を生成することによって高めることができる。球状の気泡という簡単な場合には、固有振動周波数は式（１４）である。
【０１０３】
【数１７】
2005537047.tif 000019
【０１０４】
式中、σは表面張力、ρcは周囲媒質の圧力、球面モード（spherical mode）についてはｎ＝２であり、ａは気泡の直径である。小さな気泡ほどその振動周波数は高くなる。下記論文参照［Ｆ．リッソ（Risso）、"The Mechanisms of Deformation and Breakup of Drops and Bubbles"（「滴および気泡の変形ならびに崩壊のメカニズム」）、Multi. Sci. Tech. Vol. 12, pp. 1-50, 2000］。
【０１０５】
超音波場によって気泡が表面に押し付けられると、（気泡の表面および流体と接触している側で）非対称圧力が気泡を取り囲む。このことによって気泡の振動が増大し、その結果、大きな気泡がより小さな気泡へと破砕される。上述のように、小さな気泡ほど、縮小して周囲媒質に拡散するのが速い。振動が容積振動（volume oscillations）に関連するキャビテーション効果とは対照的に、本技術によって誘発される振動は容積変化を伴わないものであり、それゆえに、本技術によって誘発される変形は穏やかで微妙なものである。これらの振動は、一般に（気泡の容積を変化させない形状変形とは対照的な）容積キャビテーションに関連した、表面への過度なせん断圧力、激しい気泡崩壊、ジェット形成を生じさせることはない。
【０１０６】
気泡を振動させるために用いられる超音波の一例を図１３に模式的に示す。同図は実物大ではない。搬送周波数は、低周波数から高周波数へ、そして再び低周波数から高周波数および／または高周波数から低周波数へと範囲内のすべてまたはいくつかの周波数を経て短時間で繰り返し掃引される変調された周波数で完全に（オンオフ）変調されるか振幅変調（ＡＭ）される。具体的で非限定的な例として、搬送周波数１００を２．２ＭＨｚとすることができ、変調周波数は１０ＫＨｚ〜７０ＫＨｚにわたって１０１、１０２、１０３の３段階で掃引される。
【０１０７】
１つまたは複数の音響源によって生成された１つ／複数の超音波場は、媒質中の特定の塊（volume）または点において音響放射力を高めるために、その位置に集中させることができる。
【０１０８】
１つ／複数の超音波場は、連続的に適用することができ、あるいは、人間のオペレータによる命令で生成することや電子機器を用いることによって自動的に生成することもできる。超音波場の生成は、ドップラーの原理を用いた特殊な超音波トランスデューサまたはその他の当業者に公知の検出方法によって音響活性粒子が検出された後で行うことができる。
【０１０９】
当業者には、所与の用途および所与の環境パラメータに関して、本明細書中に記載の原理を適用することによっていかにして超音波場の強度、デューティサイクルおよび周波数の最適値ならびに音響源の数、形状、寸法、配置および音響特性を決定するかがわかる。
【０１１０】
低い強度および低い周波数を用いることが必要な場合を除いては、音響活性粒子の共鳴周波数よりもはるかに大きな周波数の超音波を本発明の方法に用いることができる。一般に、用いられる超音波周波数は約１ＭＨｚ以上、好ましくは２ＭＨｚから１０ＭＨｚの間である。空気微小気泡という特定の場合においては、約１ＭＨｚ以上の範囲の周波数を用いることができる。これらの周波数は、流体または表面に損害を与える恐れのある空洞現象およびジェット形成を回避するために選択されたものである。
【０１１１】
次に、具体的な状況において本発明をどのように適用できるかを説明するために、上記の移動している流体中の気体を選択的に停止および溶解する方法を、いくつかの装置の設計に応用する。以下に説明する本発明の装置の実施形態は、例示として記載されるだけであり、本発明を限定するものではない。選択された実施例は医療分野におけるものであるが、本発明の方法が様々な分野における多くの産業上の場面で有用であることをここでも強調しておく。
【０１１２】
超音波エネルギー源（トランスデューサ）は、様々な大きさおよび波形の場を生成可能なものでなければならず、本明細書中に記載の本発明の様々な実施形態において、検出、粒子サイズの測定、気泡の押進、阻止および崩壊などの様々な機能を実行可能なものでなければならない。具体的な実施形態を説明する前に、考え得るあらゆる状況に本発明の方法を適合させるのに十分な情報を当業者に提供するために、トランスデューサの一般的な操作方法をいくつか説明する。
１．気泡の検出またはそのサイズの測定を行わない方法（「ブラインドシューティング（shooting blind）法」）：単一の発生器が、図１３に示すようなチャープモードで脈動搬送波（主周波数）を発生させる。図示する波形は、変調された超音波放射場へと平行移動する。それを様々なサイズの気泡が同時に通過する場合、適正な脈動および／または被変調力の作用を受けると、各気泡が振動し、分解する。大きな気泡は、それが破壊して漸増的に小さな気泡になるまで、いくつかのパルス周期（または期間（regime））を通過する。脈動超音波力はまた、気泡を容器壁または表面の方へと押し進め、それらの気泡が表面に対抗して阻止されるようにする。以下に説明するように、表面またはその手前が網または蜂の巣状のセルである場合は、大きな気泡は衝突時に破壊し、網またはセルの先で阻止されるより小さな気泡になる。
２．別の「ブラインド（blind）」法：摩擦層において既に動きが取れなくなった気泡を阻止し、それらの移動をさらに妨げるために、低周波数のＣＷ（連続波）を常に維持しながら、発生器を脈動させるか、あるいは図１３に示すチャープ変調周波数で変調する。
３．１つ以上のトランスデューサおよび異なった搬送波を同時に生み出す複数の発生器を用いると、すべての搬送波を異なった変調周波数でチャープする（chirping）ことによって、いくつかの異なった気泡サイズを一度に処理し、崩壊させることができる。
４．入ってくる気泡を検出するために超音波式、電気光学式またはその他の種類の検出器を用い、気泡が存在する場合にだけ破壊用のトランスデューサを起動し、かつ／または変調周波数を気泡のサイズおよび形状に合わせて自動調節する。気泡破壊／溶解用トランスデューサを通過した気泡がないことを保証するために、別の検出器を下流で用いることができる。
【０１１３】
上記の方法はすべて、気泡をさらに縮小するため、または空洞現象を生じさせることなく超音波の強度を高めることを可能にするために、２つ以上の周波数を重畳することを含み得る。
【０１１４】
図６から図９Ｂに模式的に示す本発明の装置の好適な実施形態の目的は、総頸動脈中の空気泡を停止および溶解することである。図６では、装置の超音波ヘッドの好適な実施形態を模式的に示す。
【０１１５】
超音波ヘッド２０は、２つの「ドップラー式」素子２１および２３、主超音波トランスデューサ２２、ならびに装置の阻止および溶解能力を向上させるために必要に応じてさらなるトランスデューサ２４を取り付けることを可能にするための拡張スロットからなる。平均的なヒトの総頸動脈の長さに適合するように、ヘッドの長さは約５ｃｍ以下である。本発明の小児科用の型ではもっと短くする。
【０１１６】
ヘッド２０の第１の「ドップラー式」素子２１は、ドップラー効果の解析によって頸動脈内の血液の流れを検出し、血液中の音響活性粒子の存在しない血液と気泡の存在とを区別することができる音響源（例えば圧電トランスデューサ）である。必要な能力を備えた適切な音響源は、当該技術において一般的であり、市販されている。
【０１１７】
第２のトランスデューサ（または複数のトランスデューサ）２２は、上記で説明した、本発明の方法を実施する、すなわち気泡を安全かつ選択的に停止、分解および縮小するための音響源である。この場合は、気泡が対抗して阻止される表面は動脈壁であり、押進および縮小の過程は、周波数を最適な破壊周波数に変調し、気泡を破壊してより速く溶解するより小さな気泡にすることによって達成される。この過程には、空洞現象を生じる恐れのある整流拡散(rectified diffusion)の過程を回避したままでより高い超音波場を用いることを可能にするために、図５に示すような重畳波形の使用を伴うことも可能である。血管壁への損傷の危険がない場合には、衝突時に気泡を分裂させてより小さな気泡にするのに十分な勢いで気泡を血管壁に当たらせることができる。いずれの場合にも、気泡が壁に到達した後、血管壁に対抗して保持された気泡を破壊して上記のようにますます小さな気泡にしていくために、音響素子は脈動を続ける。
【０１１８】
第３のトランスデューサ２３は、第１のトランスデューサと同じ音響特性を有する。このトランスデューサは、血液の流れおよび血液中の空気泡（音響活性粒子）を検出する。気泡がどうにかして第２のトランスデューサを通過すると、第３のトランスデューサは、それらの気泡を検出してユーザに警告し、かつ／または処理の効率化のためにフィードバック機構を介して第２のトランスデューサの音響出力を変更する。
【０１１９】
頸動脈を通過する血流中に浮遊している空気泡は、第１のトランスデューサによって検出され、第２のトランスデューサによって選択的かつ安全に中和される（停止され、崩壊してより小さな気泡になり、当該目的のために設計された特殊な波形を用いて縮小される）。第３のトランスデューサは、第１のトランスデューサによって検出された気泡が第２のトランスデューサによって中和されたことの確証を与え、必要に応じて第２のトランスデューサ にフィードバックを提供する。
【０１２０】
図１６Ａおよび図１６Ｂは、流体が流れる血管２５が見えない場合に、図６に示す超音波ヘッドを流体の流れの方向２６に合わせるためにどのように「ドップラー式」トランスデューサを用いるかを模式的に示す。超音波ヘッド内の第１のトランスデューサ２１および第２のトランスデューサ２３は、血管を流れる流体の流れを検知することによって血管２５の位置を突き止める。両トランスデューサによって検出された信号の強度を比較することにより、超音波ヘッドの長軸を流体の流れの方向に合わせることができる。
【０１２１】
この好適な実施形態においては、超音波場内で気泡を壁へと押し進めるのに適切な超音波出力を与えると同時に、血流、気泡の直径、気泡の容積などのパラメータに応じて気泡を縮小するのに必要な正確な波形を与えるために、第１および第３のトランスデューサの入力が第２のトランスデューサの出力に接続されている。
【０１２２】
図７は、上記の好適な実施形態の超音波ヘッドの３つのトランスデューサ間の通信接続の好適な実施形態を示す図である。電子部品４０は、適切なソフトウェアによって制御されるかあるいはハードウェアに組み込まれたコンピュータ（またはマイクロコントローラ、チップなど）４６によって起動される。同図において、管４４は頸動脈を表し、矢印４５は血液の流れの方向を表す。第１、第２および第３のトランスデューサは、それぞれ、数字２１、２２および２３と表示されている。図示する残りの構成要素は、デューティサイクル設定用（establisher）マルチバイブレータ回路４７、増幅器４８、電圧制御型増幅器４９、波形発生器５０、オシロスコープ／ＦＦＴ（Fast Fourier Transform）５１およびスイッチ５２である。
【０１２３】
図８は、上記の超音波ヘッドのトランスデューサによって生成された超音波場が容器６０（例えばプラスチック管またはパイプまたは頸動脈）内を流動する流体中に浸漬された音響活性粒子１（例えば気体気泡または液体滴）に及ぼす影響を模式的に示す。黒い矢印６２は、容器内を流動する流体の速度ベクトル（中央へと向かうより速い流速）を示す。容器を通って白い矢印６３で示す一般方向に移動する気泡１は、超音波エネルギー６４を送り、受け取り、解析することによって媒質中の音響活性粒子を検出することができる「ドップラー式」音響源２１によって検出される。音響源２１は、頸動脈内を流れる血液のような流動している流体を検出することもできる。「ドップラー式」音響源によって気泡が検出された後、主音響源２２が起動され、音響放射圧力波３を生じさせる。超音波は白い矢印５の一般方向に伝搬し、黒いアーチ形６１はトランスデューサ２２によって生成された超音波場の境界線を示す。焦点は、容器とその周囲、つまり容器のすべてまたは一部を含み得る。焦点部位（点または塊）は、特定の形状またはサイズには限定されず、所与の条件のセットについて最高の停止および溶解能力を達成するために、１つ（または複数）の音響源の特性によって決定される。気泡が超音波場に入ると、音響力がそれらの気泡に対して場の方向５に作用し、気泡を容器の壁の方へと押し進める。同時に、気泡は流動している流体とともに進んでいる。気泡の運動の方向を矢印６３’で示す。気泡は、壁に接近していくと、流体と壁の間の摩擦の増加により、最終的に動きを停止させ壁に対抗して保持されるようになるまで減速する。この状況は図中では数字６５で示す。次に、気泡は、上述のように破壊してより小さなより速く溶解する気泡になる。別の「ドップラー式」音響源２３は、容器のいかなる残留気泡をも監視し、フィードバックループをシステムに提供する。フィードバックループを用いて、より優れた阻止および縮小能力を達成するために主音響源２２のパラメータを変更することができる。
【０１２４】
気泡が超音波場内に置かれると、放射力が気泡を前方に押し進める。しかし、気泡は力が最小となる領域の方へと横にも移動する。ただし、放射場が図１８Ａに示すようなものであり（図中、Ｘ軸はトランスデューサの中心軸からの距離、Ｙ軸は圧力強度を表す）、気泡が当初は場の中心（内部場）にある場合には、気泡は前方にのみ移動する。このような場は、例えば図１８Ｂのように外側のリングが付加された円形のトランスデューサからなるトランスデューサによって容易に生成される。外側のリング状のトランスデューサ２０１は、主要な円盤状のトランスデューサ２０２とは逆相で駆動される。気泡が内部場２０３の内側で捕捉された場合、周縁でのより高い圧力によって気泡が中心方向へと戻るように向けられるので、気泡は逃げることができない。
【０１２５】
容器壁または表面へと押し進めることによって気泡を停止させ、脈動周波数を与えることによって気泡を破壊してより小さな気泡にする方法は、本明細書中に記載のように実施することができる。ヘッドの形状は円形には限定されず、例えば楕円形または矩形であってもよい。超音波ヘッドは、任意の距離で焦点を合わせることや焦点を合わせないことが可能であり、生成された場は、単一の泡を捕捉したり泡の群を同時に捕捉したりするのに用いることができる。
【０１２６】
図９Ａおよび図９Ｂは、それぞれ、本発明の装置の好適な実施形態の模式断面図および模式斜視図を示す。装置７０は、頸部の両側に位置する２つの頸動脈４４のそれぞれに対応する２つの超音波ヘッド２０を含む。図９Ａの破線７４は、頸部内部の超音波場の境界線を模式的に表す。 超音波ヘッド２０は、ヘッドの容易な調節および動脈との正確な位置合わせを可能にするためにあらゆる方向における超音波ヘッドの自由な動きを可能にする調節可能な支持部７１上に配置されている。患者の頸部は、その患者の頭部および頸部の位置が急に変化するのを防止するために、特別に設計された膨張式の頭部および頸部用枕７２（発泡材または海綿材（sponge）などからなる）の上に置かれている。装置の基部７３には、該装置のための電子機器を収容することができる。あるいは、電子機器は別の入れ物の中に配置することができる。その他の機器（モニタ、ユーザインターフェースなど）は、最も好都合な方法で配置される。本発明のこの実施形態は、人工心肺からの微小気泡および粒子のない血液の供給に用いたり、あるいは有害な微小塞栓の脳への到達を防止するために心臓切開手術またはその他の侵襲的処置の際に患者の頸部上で用いたりすることができる装置である。
【０１２７】
本発明の別の好適な実施形態は、ライン、すなわち管またはパイプを通って流動している流体中に埋め込まれた（embedded）空気泡を停止および溶解するためのインライン装置である。本実施形態を用いることができるラインの医療分野におけるいくつかの例は、心肺装置の動脈ライン、造影剤カテーテル、透析機ないしは大流量の静脈ラインである。本実施形態は、上記の実施形態を簡単化したものである。基本的な形態では、装置はトランスデューサを１つだけ含むが、好適な形態ではトランスデューサアレイを有する。 「押進」用音響素子（例えば、圧電トランスデューサまたはトランスデューサアレイ）は、上記のように音響放射圧力場を生じさせる。音響エネルギーを供給する素子は、特定のラインについて最高の阻止および溶解能力を達成するために決定された特殊な周期の期間で作動されたり止められたりする。気泡は、脈動高周波数超音波エネルギー場によって容器壁の方へと押し進められ、容器壁において停止されるだけでもよいし、あるいは、この場合においては壁への損傷の危険がないので、気泡を分裂させてより小さな気泡にするのに十分な勢いで容器壁に当たらせることができる。いずれの場合においても、気泡が壁に到達した後、音響素子は、容器壁に対抗して保持された気泡を上述のように破壊してますます小さな気泡にしていくために、脈動を続ける。
【０１２８】
図１０は、前段落において説明したインライン装置８０の好適な実施形態を模式的に示す。圧電トランスデューサ８１は、留め具、接着剤、ねじ留めまたはその他の適切な手段によって、流体が中を流れる中空管８２（ライン）に取り付けられる。この使用のために、好適な超音波の周期の期間は、気泡が変形されて、加えられたせん断力によって分裂されてより小さな気泡になるのに十分な勢いで容器壁に到達するのにかかる時間分の超音波エネルギーパルスと、その後に続く約１周期分の休止とからなる。例えば、約１００Ｗ／ｃｍ2の超音波エネルギーが与えられるとすると、半径１０μｍの気泡が直径０．８ｃｍの容器の壁に到達するのにかかる時間は約２０ｍ秒であり、したがって、２０ｍ秒の超音波パルスとその後に続く２０ｍ秒の休止とからなる周期期間が用いられる（１：１比）。効率化のために、各パルスを気泡の変形周波数でさらに変調することができる。（上記の式（１４）を参照。）
インライン装置のその他の実施形態は、上記のような気泡検出器（超音波式、光学式など）および重畳機構を組み込むことができ、所与の状況に最適に適合するように焦点を合わせたり調節したりすることができる。上述の医療における実施例の場合には、装置は、危険な粒子および空気泡が体の血液循環系に入り、それらによって虚血および損傷が引き起こされる恐れのある体内の生命維持に必要な器官に到達するのを防止する。
【０１２９】
図１５は、先行する段落において説明したインライン装置の好適な実施形態１１０を模式的に示す。本実施形態では、流体ライン１１４およびそれを取り巻く媒質は、好ましくは、流動している流体の音響インピーダンスに近い音響インピーダンスを有する。ライン（管）は、流体が超音波ヘッド１１３の方へと流れる（流速を濃い矢印で示す）ように曲げられている。超音波ヘッドの焦点は、流れが最も速い流体ラインの軸上に合わせられる。気泡１１１は、超音波場の影響を受けない領域においては流体中を流れる（気泡は管の中心を流れる傾向がある）。生成された場は、（検出器を用いて気泡のサイズを求めることによって、または所定のチャープ波形を生成することによって）気泡の最適な崩壊周波数で変調される。トランスデューサは、選択的な気泡の障壁（barrier）として機能する力の場を生成する。この障壁は、どのようなサイズの気泡を通過可能にし、どれを通過できないようにするかを選択することと、気泡が浸漬されている流体の塊を気泡の存在しない領域から隔離することの２つの機能を供する。気泡１１１は、焦点領域に接近すると、崩壊してより小さな気泡１１２の群になる。これらの気泡は、流れの方向に逆らって後方に押し進められ、その後、再び前進し、焦点領域に再び入ると崩壊してさらに小さな気泡になる。気泡が大きいほど、後方へ押し進めるために気泡に作用する力は大きくなる。場は、焦点が合わせられるため、焦点の先では広がる傾向があり、気泡を後方に管の壁の方へと送る。超音波の強度は、一定のサイズよりも小さな気泡が「超音波障壁」を通過できるように、あるいは、いかなるサイズの気泡であっても通過できないように、すなわち、強制的にすべての気泡を完全に流体中に溶解するように、決定することができる。図１５において、数字１１５は管用の支持部および／または管の外側の超音波エネルギーが吸収される遮蔽材を表す。曲がった線１１６は、超音波場の形状を示す。
【０１３０】
図１２Ａ〜１２Ｈは、本発明の別の好適な実施形態を模式的に示す。膜（例えば、セル、網、メッシュ）は、特有の性質（孔）を有する表面の一種である。膜は、超音波の伝搬場とともに音響活性粒子を阻止、破壊および溶解する方法の能力をさらに増強する半透膜の役割を果たす。本実施形態は、例えば、透析機および心肺装置の血液ライン、大流量の輸液ライン、様々な種類の輸液ポンプおよび自動注入器（power injectors）とともに用いることができる。本実施形態では、音響活性粒子が対抗して停止される表面は、流体に面した蜂の巣状または網状の表面を有している。音響活性粒子は、以下の効果の１つまたはすべてを達成するために、超音波場によって膜の方へと加速される。
・膜孔径よりも大きな気泡を破壊し、気泡の断片を超音波力によって押し進めて膜を通過させる効果。
・大きな気泡を変形させて膜孔に押し通す効果。
・膜孔径よりも小さな気泡を膜表面に通過させるか、またはグリッド線上で粉砕する効果。
【０１３１】
膜および超音波場は、該部材を通過した粒子が流体の主流に再び入るのを防止する。膜と容器の間の領域では、摩擦が大きく、流速が低いため、音響活性粒子を適切な位置に保つために必要なエネルギーは少なくなる。
【０１３２】
本発明のシステムは、多くの用途に関して先行技術の機械的フィルタよりも有利である。例えば、上述のように、心肺装置の動脈ラインにおける機械的フィルタの孔径は、血液粒子を傷つけることがないようにサイズが限定されており、そのために、多くの気泡がフィルタを通過して体に入ってしまう。対照的に、本発明のこの好適な実施形態における孔径については、超音波が差動式で、選択的に音響活性粒子に影響を及ぼし、流体のその他の部分には影響が及ばないので、限定がない。
【０１３３】
図１２Ａを参照すると、粒子（気泡）１２４は、ライン１２１を通って装置１２３に入る。流体は、矢印１２２で示す方向に流れる。気泡は、最初は、管の軸に沿って移動し、トランスデューサ１３０によって生成された超音波場に入ると、超音波力によって膜１２５の方向へ押し進められる。なお、膜は、本発明のすべての好適な実施形態の場合と同様に、最小限のコストで最大限の効果が得られるように当業者によって設計および製作され得る。
【０１３４】
図１２Ｂは、気泡が膜に当たったときの、より小さな気泡１２６の群への気泡の崩壊を示す。崩壊は、上記でさらに詳細に説明したように、気泡が膜のグリッドに衝突したときに気泡にかかる大きくかつ急激な力によって起こり、衝突によるエネルギーの大部分は低い周波数にある（図１４の単一パルスのデルタ関数を参照）。式１４から推定できるように、気泡の直径が大きいほど、その固有変形振動周波数は低くなり（逆もまた同じである）、そのために、大きな気泡ほどより小さな気泡へと破壊しやすい。気泡が膜を通過した後、小さな気泡は自然に再び合併し、より大きな気泡１２７を形成する。この場合、膜と超音波場の両方が、気泡が主場に戻るのを防止する。上記に説明したように、超音波エネルギーは、気泡が大きいほど大きな力を及ぼす。そのため、大きな気泡を壁へと押し進め、その移動を妨げることは、本実施形態を用いると、膜の無い実施形態を用いた場合よりもはるかに少ない超音波パワー（および熱）で実現することができる。上記の他の実施形態と同様に、超音波場は、気泡の分解を補助するのに最適な変形周波数で脈動させることができる。
【０１３５】
図１２Ｃでは、気泡は、単一の膜ではなく、次第に小さくなっていく開口を有するいくつかの膜を通過する。超音波パルスのタイミングを合わせることによって、気泡は膜にぶつかって分裂し、（より短時間で周囲媒質に溶解する）より小さな気泡になり、溶解しなかった気泡は、再び合併する。あるいは、図１２Ｄに示すように、小さなセル１２８に押し込められ、そこでは気泡は合併してセルよりも大きな気泡を形成することはできない。セルのサイズがもとの気泡のサイズよりも小さければ、セル内の気泡はもとの気泡よりも速く溶解する。
【０１３６】
図１２Ｅは、膜の代わりに、蜂の巣状のパターンの（並んだ）セル１２９（適切な形状および寸法を有する）が用いられた実施形態を示す。流体が血液である場合には、セル壁および膜をヘパリンまたはその他の抗凝固物質で被膜することができる。抗凝固物質は、セル内または膜周辺の海綿状材料上に塗布することも可能である。セルの外壁は、超音波エネルギー伝達の際の損失を最小にするために、（ゲルのような）音響的に適合する物質（acoustically matching substance）で覆うことができる。
【０１３７】
図１２Ｆでは、黒い矢印１２２で示す流れの方向に伴って次第に小さくなっていく穴（臨床的には典型的に０．１μｍから５ｃｍ）が設けられた膜１２５の実施形態を示す。上記のように、音響活性粒子は、音響力によって膜の方へと加速される。上述のように、大きな音響活性粒子は小さな気泡よりも速く表面に到達し、比較的大きな孔が設けられた膜で破壊および／または変形する。粒子を保持する摩擦力が十分ではなく、粒子が流れの方向に移動する場合には、膜は、超音波により補助されて、粒子が流れの主流に再び入るのを防止する。
【０１３８】
図１２Ｇおよび図１２Ｈは、図１２Ａ〜１２Ｆに示す実施形態に関連する概念を利用した本発明の別の好適な実施形態の模式上面図および模式側面図である。本実施形態においては、音響活性粒子が浸漬された流体は、流入口１３２および流出口１３３を有する、全長にわたって膜１２５が配置された螺旋状部１３１を通って（矢印１２２の方向に）流れる。トランスデューサ１３０は、該螺旋状部１３１の平面と直交する方向１３４に超音波を発し、それにより、粒子を膜１２５の方へと押し進める。超音波場の強度は、管の螺旋状部の中心と位置合わせされたトランスデューサの中心軸上で最高となる。上述のように、小さなサイズの気泡ほど、膜表面に到達して中和されるまでにより中心に近づく。気泡が螺旋の中心に接近するとき、気泡は、トランスデューサの中心軸にも接近しており、そのため、より大きな力の作用を受ける。このことにより、気泡はより強い勢いで膜の方へと押し進められるので、より効率的に中和される。
【０１３９】
本発明の別の好適な実施形態は、音響活性粒子内にカプセル化された材料を、粒子を流体中に浸漬することによって流体が流れている血管中に導入し、血管網内の所定の位置に音響活性粒子を集中させ、その位置で、血管膜を間質液へと通過する前後のいずれかに粒子を縮小および／または分解および／または溶解することによってカプセルに封入された材料を放出する方法である。
【０１４０】
本実施形態の例示的で非限定的な例として、カプセル化された薬物を体内の特定の部位、例えば腫瘍の位置で減速、停止および蓄積する方法ならびに装置を説明する。
【０１４１】
図１１を参照すると、単一の音響素子または音響素子のアレイからなる音響源９７が、矢印９６によって示す方向に伝わる音響圧力波９５からなる、焦点を合わせられた超音波場を発生させる。場の境界線は実線９８によって示され、焦点は９４である。音響波の焦点は、当業者に周知の手段によって、指定された部位（ボリュウーム）で（長手方向および軸方向に）合わせられている。放射圧力の影響は、焦点領域において最大となり、焦点からの距離、Ｆナンバー（音響源の直径と音響源から焦点までの距離の間の関係）、超音波の波長、および媒質の音響特性に比例して低減する。
【０１４２】
焦点域において、血液は、必ずしも超音波場９６の伝搬方向に対して垂直とは限らない１つ以上の血管９０、９１、９２の内部を様々な方向に流れている。その結果、血流と超音波場伝搬との相対角によっては、音響放射力の一部だけが血流中に浸漬された気泡を血管壁の方へと押し進め、気泡を停止させる。焦点域内の血管中の血液の流れの方向が波の伝搬方向と平行である最も極端な場合においては、波は、気泡を壁の方へと押し進めることはなく、気泡を音響源から遠ざかる方向へと加速させ、最初のカーブにおいて血管壁の方へと気泡を押し進める。
【０１４３】
微小気泡９３中にカプセル化された薬物を血液を直接に標的部位へと運ぶ１つ（または複数）の動脈内に放出するために、カテーテルが用いられる。この微小気泡の導入方法は、従来の全身的な薬物送達方法、すなわち、標的部位に到達するまでの薬物の全身循環の基本的問題の１つを極小化する。微小気泡の導入のために選択される動脈（図１１においては９１）は、上述の理由から、超音波場に対して可能な限り垂直に近い動脈である。
【０１４４】
図１７Ａ〜１７Ｃは、薬物を血流中に導入するために用いられるカテーテルの非限定的な好適な実施形態を示す。図１７Ａにおいて、カテーテル１５１は、蛍光透視法のガイドラインまたは当該技術において公知のその他の挿入技術を用いて血管１５０内に挿入される。血管１５０は、２つの側支流（side-branches）１５７および１５８を有しており、カプセルに封入された薬物１５４を支流１５７内に導入して支流１５８または血管１５０の支流１５７の先の部分には入らせないことが望ましい。カテーテルの挿入の際には、カテーテルの先端のバルーン１５２を収縮させ、血管１５０のすべての支流において血液が自由に流れられるようにする（血液の流れの方向を黒い矢印で示す）。図１７Ｂでは注入方法を示す。カプセル化された薬物１５４の（二重の矢印１６０で示す方向への）注入を開始する前に、本管の穴かまたは弁１５３を介して、側管１５５または本管１５５を通って送達される気体または液体によってバルーン１５２を膨張させる。膨張したバルーンは、血液の流れのすべてを特定された側支流１５７へと向け、それにより、薬物の全身的な広がりを制限する。図１７Ｃでは、カテーテルを血流に逆らって配置した状況を描いている。バルーンおよび弁は、１つまたは複数の特定の血管への薬物の注入を可能にするために、互いの向きおよび距離を任意に設定して製造することができ、用いるバルーンおよび弁の数も任意に設定することができる。
【０１４５】
微小気泡が血流中に導入され、超音波場の焦点域に到着すると、微小気泡は、上記のように、動脈の壁の方へと押し進められ、減速され、停止され、超音波の力によって適切な位置に保持される。この用途のために、最初は微小気泡を標的部位に蓄積するのに必要な最小の音響力が用いられる。薬物は非常に音響活性のある微小気泡中にカプセル化されているので、超音波画像化によって、操作者（医師）は標的部位に存在する薬物の量（微小気泡の数）を正確に知ることができる。操作者がそれを判断すると、標的部位付近でのカプセル化された薬物の取り込み過程が完了する（図１１の数字９９はカプセル化された薬物を取り込んだ細胞を示す）。標的細胞への特異性を高めるために特殊なリガンドおよびベクターを微小気泡の膜上に組み込むことができる。
【０１４６】
本装置の好適な実施形態は、いくつかの異なった方向からエネルギーの焦点を合わせられるように１つ以上の超音波源（またはアレイ）を備えた１つ以上の超音波ヘッドからなる。他の実施形態においては、操作者が正確に焦点を合わせられるようするために、超音波画像化の能力を付加することができ、あるいは、標的となる部位を正確に発見してそれに超音波の焦点を合わせるために外部の画像化装置（ＭＲＩ、Ｃ−ａｒｍなど）を用いることができる。
【０１４７】
本発明の実施形態を例示により説明したが、本発明は、その精神から逸脱することや請求項の範囲を超えることなく、様々に変化、改変、適合させて実施し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】図１Ａは、円筒管内を流動している流体の速度プロファイルを模式的に示し、図１Ｂは、任意形状の表面の近傍を流動している流体の速度曲線を模式的に示す。
【図２】図２Ａは、本発明の方法を実施するのに必要な超音波放射、表面および流体中に浸漬された粒子の構成を模式的に示し、図２Ｂは、粒子が受ける力と、それらの力の結果としての粒子の運動の経路とを模式的に示す。
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、急激な圧力変化による粒子の崩壊を模式的に示す。
【図４】図４Ａおよび図４Ｂは、ボトル壁に保持された空気泡がプラスチック製ペンで数回突かれた前後の状態を（それぞれ）示す写真である。
【図５】基本的な波形を模式的に示す。
【図６】総頸動脈において空気泡を停止および溶解するための装置の超音波ヘッドの好適な実施形態を模式的に示す。
【図７】図６に示す超音波ヘッドの３つのトランスデューサ間の通信接続の一実施形態を示す図である。
【図８】図６に示す超音波ヘッドのトランスデューサによって生成された超音波場の影響を模式的に示す。
【図９】図９Ａおよび図９Ｂは、それぞれ、本発明の装置の好適な実施形態の模式断面図および模式斜視図を示す。
【図１０】インライン装置として用いられる本発明の好適な実施形態を示す。
【図１１】流動している流体中に浸漬された音響活性粒子内にカプセル化された材料を選択的に減速、停止、阻止および蓄積し、殻を溶解し、放出するために用いられる装置を模式的に示す。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｈは、気泡の崩壊および／または保持を補助するために膜を含む本発明の別の好適な実施形態を模式的に示す。
【図１３】気泡を振動させるために用いられる超音波の波形を模式的に示す。
【図１４】単一の超音波パルスのスペクトル分解のシミュレーションを示すグラフである。
【図１５】インライン装置の好適な実施形態を示す。
【図１６】図１６Ａおよび図１６Ｂは、図６に示す超音波ヘッドを流体の流れの方向に合わせるためにどのように「ドップラー式」トランスデューサを用いるかを模式的に示す。
【図１７】図１７Ａ〜１７Ｃは、薬物を血流中に導入するために用いられるカテーテルの非限定的な好適な実施形態を示す。
【図１８】図１８Ａおよび１８Ｂは、それぞれ、超音波圧力が最大の領域に音響活性粒子を閉じ込める場を発生させる超音波ヘッドのトランスデューサヘッドの実施形態の強度グラフおよび簡略図を模式的に示す。
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年9月28日(2004.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動している流体中に浸漬された音響活性粒子を中和する方法であって、
（ａ）前記流体を通って伝搬する超音波であって、前記粒子を前記流体と接触する１つまたは複数の表面の近くの摩擦層の方向に押し進めるか、あるいは前記粒子を前記流体の流れの方向に逆らって押し進め、それにより前記粒子の運動を停止させ、さらに、前記粒子を前記１つまたは複数の表面あるいは前記流動している流体の流れに押し付けることによって前記粒子が適切な位置に保持されるようにする超音波が提供され、
（ｂ）停止されて適切な位置に保持された前記超音波活性粒子を中和するために音響放射力が提供され、
前記音響活性粒子は、以下の過程のうちの１つまたはその組合せによって前記流動している流体内で中和されることを特徴とする方法。
ｉ．前記音響活性粒子の変形周波数に対応する周波数で変調され、それにより、前記粒子を非対称音響放射力で取り囲み、前記粒子の破砕を生じさせてより小さな粒子にする音響場が提供される変形過程と、
ｉｉ．前記粒子を交互に圧縮および解放し、それにより、前記粒子内部から前記周囲流体への材料の拡散の効率を高める拡散過程。
【請求項２】
前記押し進めるための音響放射力および前記中和するための音響放射力が同一源によって提供される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記押し進めるための音響放射力および前記中和するための音響放射力が異なった源によって提供される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記押し進めるための音響放射力および前記中和するための音響放射力が、２つ以上の周波数およびまたは波形を有する音響放射力の重畳として与えられる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記押し進めるための音響放射力および前記中和するための音響放射力が、限定されるわけではないが、（ａ）連続波形および（ｂ）脈動波形を含む群から選択される波形を有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記押し進めるための音響放射力および前記中和するための音響放射力が、前記流体が入った容器の壁または音響放射力の経路内に置かれた表面の方へと向けられる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記押し進めるための音響放射力および前記中和するための音響放射力が、前記流体が流れる容器の軸に沿った前記流体の流れの方向とは反対の方向に向けられる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記押し進めるための音響放射力および前記中和するための音響放射力の焦点を合わせる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記押し進めるための音響放射力および／または前記中和するための音響放射力が、１つまたは複数の検出器によって前記音響活性粒子が検出されると生成される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記検出器が、限定されるわけではないが、（ａ）超音波式検出器および（ｂ）電気光学式検出器を含む群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記検出が、超音波トランスデューサを供給源として発せられ、前記粒子によって屈折され、前記トランスデューサによって検出された超音波エネルギーを検出することによって行われる請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記検出が、超音波トランスデューサによって発せられ、前記粒子によって屈折され、別のトランスデューサによって検出された超音波エネルギーを検出することによって行われる請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記流体の流れが、目に見えている容器を通るものである請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記流体の流れが、物体によって取り囲まれており、そのために目に見えていない容器を通るものである請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記容器の向きが、前記容器を通る流体の流れを検出する超音波式検出器を利用して測定される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記外部物体がヒトの体である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記容器が血管である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記容器が頸動脈である請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記表面が１つまたは複数の膜であり、大きな音響活性粒子は衝突時に分解してより小さな粒子になって前記膜の開口を通過する請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記膜孔のサイズが０．１μｍから１ｍｍの間である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記膜が、前記音響活性粒子に有効に作用する超音波伝搬場とともに、前記粒子が前記流体の流れから離れて前記膜孔を通過するようにするとともに、前記膜開口を通過したより小さな気泡が合併して前記開口よりも大きな気泡になることにより、前記超音波力単独によって、または両方の効果の組合せによって、前記粒子が再び前記流れに入るのを防止する半透膜の役割を果たす請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記膜表面の前記音響活性粒子の流れとは反対の側に、開いたセルのアレイが設けられ、前記粒子が分解されて前記膜開口を通過した後に前記セルに入り、それにより、前記粒子が再結合して前記セルを超える寸法の粒子を形成するのが防止される請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記表面が蜂の巣状のパターンで配置されたセルのアレイを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記膜孔径よりも大きな音響活性粒子に及ぼされる音響圧力によって、前記音響活性粒子が、前記膜との衝突時に分解することなく変形し、前記孔を滑り抜け、前記膜を滑り抜けた後にそのもとの形状を取り戻す請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
複数の膜における連続する膜のそれぞれの孔の寸法が、前記流体の流れの方向に沿って小さくなる請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記音響活性粒子がカプセルに封入された材料からなる請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記カプセルに封入された材料が薬物である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
流動している流体中に浸漬された音響活性粒子を中和するために請求項１に記載の方法を用いる超音波システムであって、
（ａ）容器を通る流体の流路と、
（ｂ）前記流体中に部分的または完全に沈めることができるか、あるいは前記容器の壁または一種の膜で構成し得る、近接して流れる流体に対して摩擦層を生じさせる表面と、
（ｃ）前記容器に音響的に接続されているか前記容器中に沈められている変換手段とを含み、
前記変換手段は、以下の群から選択された１つ以上の種類の音響放射場を供給することができる装置。
（ｉ）前記流体を通って伝搬する超音波であって、前記粒子を前記流体と接触している１つまたは複数の表面の近くの摩擦層の方向に押し進めるか、あるいは前記粒子を前記流体の流れの方向に逆らって押し進める超音波と、
（ｉｉ）前記粒子を交互に圧縮および解放する脈動音響放射場と、
（ｉｉｉ）前記音響活性粒子の変形周波数に対応する周波数で変調された音響場。
【請求項２９】
前記表面が前記流動している流体の層であり、前記音響エネルギーが流れの方向と反対方向に向けられる請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記音響エネルギーの焦点を合わせる請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
前記流体が管内を流れる請求項２９に記載のシステム。
【請求項３２】
前記変換手段が、１つ以上の超音波トランスデューサを含む超音波ヘッドを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３３】
超音波トランスデューサの数が少なくとも３つであり、前記トランスデューサのうちの２つが、音響活性粒子の存在を検出し、残りのトランスデューサの動作に影響を与えるために用いられる請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記変換手段が、外側のリング状のトランスデューサによって囲まれた円盤状の主トランスデューサからなり、前記外側のトランスデューサは前記主トランスデューサとは逆相で駆動される請求項３２に記載のシステム。
【請求項３５】
前記音響エネルギーの焦点を合わる請求項３２に記載のシステム。
【請求項３６】
前記音響エネルギーの焦点を合わせない請求項３２に記載のシステム。
【請求項３７】
頸動脈内を流れる血液中に浸漬された音響活性粒子を選択的に停止、分解、縮小および溶解するための超音波エネルギーを提供するための手段を含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３８】
使い捨て枕をさらに含む請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
それぞれが１つの頸動脈上に配置された２つの超音波ヘッドを含む請求項３７に記載のシステム。
【請求項４０】
音響活性粒子および／または流体の流れを検出するための少なくとも２つの超音波式気泡検出器と超音波エネルギーを提供するための少なくとも１つの超音波トランスデューサとをそれぞれが含む２つの超音波ヘッドを含む請求項３７に記載のシステム。
【請求項４１】
前記音響活性粒子の分解および／または保持を補助するために、前記表面が膜であるかまたは蜂の巣状の構造を有する請求項２８に記載のシステム。
【請求項４２】
前記音響エネルギーとともに作用する膜が、音響活性粒子をそれらが浸漬された前記流動している流体から取り除くために作用する半透膜の役割を果たす請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
前記流体が流れる容器が、心肺装置の動脈ライン、造影剤カテーテル、あるいは透析機または大流量静脈ラインである請求項２８に記載のシステム。
【請求項４４】
前記音響活性粒子がカプセルに封入された材料を含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項４５】
前記音響活性粒子が、前記流動している流体によって容器内の選択された位置に送達され、前記容器内の位置に集中させられ、前記粒子を縮小および／または分解および／または溶解することによって前記カプセルに封入された材料が前記位置で放出される請求項４４に記載のシステム。
【請求項４６】
前記音響活性粒子が、特別に設計されたバルーンカテーテルを用いて前記流動している流体中に導入される請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
前記カプセルに封入された材料が薬物である請求項４４に記載のシステム。
【請求項４８】
前記容器が、ヒトまたは動物の体の血管系の一部である請求項４５に記載のシステム。
【国際調査報告】
2005537047.tif 000041
2005537047.tif 000042
2005537047.tif 000043
2005537047.tif 000044