(57)【要約】ａ）式(II)ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ2            (II)のアミノケトンを、減圧下の縮合反応において、式(III)〜(Ｖ)（Ｒ1Ｚ)ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ              (III)（Ｒ1Ｚ)2ＣＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ            (IV)ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ                       (Ｖ)（式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、そしてＺは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1又はＣ(Ｏ)Ｏを表す）の化合物と反応させ、これによって式(VI)及び／又は(VII)ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ            (VI)ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ(ＺＲ1)−ＣＨ2−ＣＯＯＲ    (VII)の化合物を形成し、そして；ｂ）反応生成物を閉環反応にかけることによる、式(Ｉ)【化１】2005504791.tif 000013（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルを表し、そしてＲは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す）４−ハロアルキルニコチン酸エステルの製造方法に関する。
2005504791.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式(II)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ2            (II)
のアミノケトンを、減圧下の縮合反応において、式(III)〜(Ｖ)
（Ｒ1Ｚ)ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ              (III)
（Ｒ1Ｚ)2ＣＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ            (IV)
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ                       (Ｖ)
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＺは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1又はＣ(Ｏ)Ｏである）の化合物と反応させて式(VI)及び／又は(VII)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ            (VI)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ(ＺＲ1)−ＣＨ2−ＣＯＯＲ    (VII)
の化合物を得、そして
ｂ）反応生成物を閉環反応にかけることからなる、式(Ｉ)
【化１】
2005504791.tif 000009
（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルであり、そしてＲは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）の４−ハロアルキルニコチン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
式(Ｉ)〜(VII)において、ＲはＣＨ3であり、そしてＲFはＣＦ3である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）において、減圧が５〜１５０mbarの範囲である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）を、ＫＯtＢｕ及びＮａＯＭｅからなる群より選ばれる塩基の存在下で実施する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）を、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ土類金属炭酸塩の存在下で実施する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法に従って得た式(Ｉ)
【化２】
2005504791.tif 000010
（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルであり、そしてＲは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）の４−（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルニコチン酸エステルをアンモノリシスにかけることからなる、４−（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルニコチンアミド(VIII)
【化３】
2005504791.tif 000011
（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルである）の製造方法。
【請求項７】
農薬製造のための中間体として、請求項１又は２に記載された式(Ｉ)の４−（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルニコチン酸エステルの使用。
【請求項８】
式(XII)及び(XIII)
【化４】
2005504791.tif 000012
（式中、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルであり、そしてＲ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）の中間体。
【請求項９】
Ｒは、ＣＨ3であり、ＲFは、ＣＦ3であり、そしてＲ3は、ＣＨ3である、請求項８に記載の中間体。
【請求項１０】
式(II)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ2            (II)
の４−アミノブテノンを、減圧下の縮合反応において、式(III)〜(Ｖ)
（Ｒ1Ｚ)ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ              (III)
（Ｒ1Ｚ)2Ｃ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ              (IV)
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ                       (Ｖ)
の化合物と反応させることからなる式(VI)及び／又は(VII)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ            (VI)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ(ＺＲ1)−ＣＨ2−ＣＯＯＲ    (VII)
（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルであり、Ｒ、Ｒ1は、同じか又は異なる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＺは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1又はＣ(Ｏ)Ｏである）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ハロアルキル−３−ピリジンカルボン酸エステル（４−ハロアルキルニコチン酸エステル）の製造方法及び殺虫剤として有効なハロアルキルニコチン酸誘導体を得るためのそのさらなる反応に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ハロアルキルニコチンアミドは、例えばＷＯ−Ａ−９８／５７ ９６９、ＥＰ−Ａ ０ ５８０ ３７４及びＤＥ−Ａ １００ １４ ００６に記載された農薬の製造に有用な出発物質である。
この化合物は、例えばＥＰ−０ ７４４ ４００に記載されたＮａＯＭｅを用いてメチル３−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリレートの閉環によって製造される４−ハロアルキルニコチン酸から２工程で製造することができる。
ここで、驚いたことに、アンモノリシスによる１工程のみで４−ハロアルキルニコチンアミドを得ることができるメチル４−ハロアルキルニコチネート(Ｉ)の単純な製造方法が見出された。
【発明の開示】
【０００３】
従って、本発明は、
ａ）式(II)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ2            (II)
（式中、ＲFは、下記定義された通りである）のアミノケトンを、減圧下の縮合反応において、式(III)〜(Ｖ)、
（Ｒ1Ｚ)ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ              (III)
（Ｒ1Ｚ)2ＣＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ            (IV)
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ                       (Ｖ)
（式中、Ｒ、Ｒ1は同じか又は異なる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そして各Ｚは、同じか又は異なっていてもよく、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1及びＣ(Ｏ)Ｏから選ばれる）の化合物と反応させて式(VI)及び／又は(VII)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ            (VI)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ(ＺＲ1)−ＣＨ2−ＣＯＯＲ    (VII)
（式中、ＲF、Ｒ、Ｒ1及びＺは、それぞれ下記定義された通りである）の化合物を得、そして反応生成物を
ｂ）閉環反応にかける：
ことからなる、４−ハロアルキルニコチン酸エステル(Ｉ)
【化１】
2005504791.tif 000003
（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルであり、そしてＲは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）の製造方法を提供する。
【０００４】
驚いたことに、本発明の方法では、例えば、閉環反応により酸又は塩が得られるＥＰ−Ａ ０ ７４４ ４００に記載されたものとは対照的に４−ニコチン（ハロアルキル）エステルが得られる。
【０００５】
また、本発明は、式(II)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ2            (II)
の化合物を、減圧下の縮合反応において式(III)〜(Ｖ)
（Ｒ1Ｚ)ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ              (III)
（Ｒ1Ｚ)2Ｃ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ              (IV)
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ                       (Ｖ)
（式中、記号は、それぞれ上記定義された通りである）の化合物と反応させることからなる式(VI)及び／又は(VII)の化合物の製造方法を提供する。
【０００６】
また、本発明は、作物保護薬剤、特に殺虫剤のような農薬を製造するための中間体として４−ハロアルキルニコチン酸エステルの使用を提供する。
【０００７】
また、本発明は、上記方法によって得た４−ハロアルキルニコチン酸エステル(Ｉ)
【化２】
2005504791.tif 000004
をＮＨ3と反応させることからなる４−ハロアルキルニコチンアミド(VIII)
【化３】
2005504791.tif 000005
の製造方法を提供する。
【０００８】
酸からの知られている合成を超える具体的な経済的利点は、本発明の方法では、活性化された酸誘導体、例えば塩化アシルが必要ないということである。
【０００９】
式(II)の化合物、例えば４−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンは、知られており、そして例えばＥＰ−Ａ−０ ７４４ ４００に記載された通り、式(IX)
ＲF−ＣＯＸ                        (IX)
（式中、Ｘは、ハロゲン原子である）のハロゲン化アシルを、式(Ｘ)
ＣＨ2＝ＣＨＯＲ2                   (Ｘ)
（式中、Ｒ2は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物と反応させて、式(XI)
ＣＦ3−Ｃ(Ｏ) −ＣＨ＝ＣＨ(ＯＲ2)         (XI)
の化合物を得、これをアンモニアと反応させて化合物(II)を得ることによって製造することができる。
【００１０】
式(III)〜(Ｖ)の化合物は、知られている。それらの化合物は、商業的に入手可能であるか又は例えばJ. Chem. Soc.; 1969, 406-408; Bull. Soc. Chim. Fr. 1948, 594 及び J. Org. Chem.; 29, 1964, 1800-1808に記載されたような当業者に周知の方法によって製造することができる。
【００１１】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は、同じか又は異なり、それぞれ、好ましくは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はtert−ブチル、好ましくはメチル又はエチル、より好ましくはメチルである。
【００１２】
ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルであり、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦ又はＣｌである。ＣＨ2Ｆ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5及びＣ3Ｆ7が好ましく、より好ましくは、ＣＦ2Ｃｌ、Ｃ2Ｆ5及びＣＦ3、特にＣＦ3である。
【００１３】
ＲF＝ＣＦ3、そしてＲ＝メチルである式(Ｉ)の化合物は、特に好ましい。
【００１４】
本発明によれば、化合物(II)を、縮合反応において式(III)〜(Ｖ)の一つ又はそれ以上の化合物と反応させて化合物(VI)及び／又は(VII)を得る。
【００１５】
化合物(II)と一つ又は以上の化合物(III)〜(Ｖ)との縮合、及び次なる閉環反応を、以下のスキーム中に例として示す。
【００１６】
【化４】
2005504791.tif 000006
【００１７】
本発明によれば、反応は、減圧下、好ましくは５〜１５０mbar、より好ましくは１０〜１００mbar、特に２０〜８０mbarの圧力範囲で実施する。同時に、反応混合物から低沸点生成物を留去して２つの反応体を完全に転化させることが好ましい。減圧は、分離された化合物Ｒ1ＺＨ、例えばＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ又はＢｕＯＨの沸点が反応温度より、好ましくは５０〜１０℃下となり、また溶媒の沸点が反応温度より、好ましくは５０〜８０℃上になるようなやり方で選ぶことが好都合である。
【００１８】
反応における２つの成分(II)と(III)〜(Ｖ)との比率は、使用する化合物や他の反応条件に応じて広い範囲で変化することができる。
【００１９】
慣用的に、成分(II)：(III)〜(Ｖ)のモル比は、１.０〜１.２：１、好ましくは１.０２〜１.０６：１である。
【００２０】
反応温度は、使用する化合物や他の反応条件に応じて広い限界内で変化することができる。一般に、反応温度は、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋３０℃の範囲であり、反応時間は、慣用的に０.５〜１２時間、好ましくは１〜６時間である。反応条件は、使用する式(III)〜(Ｖ)の化合物に応じて変化しうる。
【００２１】
有用な塩基の例には、アルカリ金属水素化物、例えばＮａＨ又はＫＨ、アルキルリチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム、アルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウム、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。アルコキシド及びアルカリ金属水素化物は、好ましく、ＮａＨ；ＮａＯＭｅ、ＮａＯtＢｕｔ及びＫＯtＢｕｔは、特に好ましい。工業スケール用途では、ＮａＯＭｅ、ＮａＯtＢｕｔ及びＫＯtＢｕｔが好ましい。塩基は、単独で又は混合物として使用することができる。使用する塩基の量は、使用する式(III)の化合物の種類、必要に応じて使用する溶媒、そしてまたさらなる反応条件によって広い限界内で変化しうる。一般に、式(III)の化合物のモル当たり１.０〜１.２当量の塩基、好ましくは１.０２〜１.０６当量の塩基を使用する。
【００２２】
溶媒で反応を実施することが好ましい。成分(III)〜(IV)は、いずれも最初に溶媒中に投入して、これらの溶液を一緒に反応させてもよいし、又は一つの成分を最初に溶媒中に投入して、他の成分を加えてもよく、又は塩基は、いずれの成分の溶液にも添加される。
【００２３】
好ましい溶媒には、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン又はアセトニトリル及び炭化水素が含まれる。極性非プロトン溶媒が好ましく、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＮＭＰが特に好ましい。また、記載された溶媒の混合物を使用することもできる。
【００２４】
使用する溶媒の量は、広い限界内で変化させることができ、例えば、 必要に応じて添加される塩基に左右される。一般に、使用する溶媒の量は、化合物(III)１重量部当たり１〜３０重量部、好ましくは４〜１５重量部である。
【００２５】
式(Ia)の化合物は、式(II)の化合物を２段階で式(IV)の化合物と反応させることによって製造され、第１段階では、Ｒ1Ｚ基を分離して式(Ib)の化合物を形成することが含まれ、そして第２段階ではさらにＲ1ＺＨ分子を分離して式(Ia)の化合物になる。
【００２６】
【化５】
2005504791.tif 000007
【００２７】
全ての反応において、純粋な化合物の代わりに塩を使用することができるし、反応によっては塩を得ることもできる。
【００２８】
アルカリ金属からなる塩基の存在下で縮合反応を実施するとき、化合物(Ia)及び(Ib)は、アルカリ金属塩を形成する。このような場合、縮合反応の後、酸を用いた中和工程を行う。処理は、当業者によく知られている方法、例えば濾過、洗浄及び乾燥によって実施する。
【００２９】
好ましい実施態様において、本発明の方法は、例えば、加熱された管型反応器を通して減圧下で溶媒中の化合物(II)、(III)及び／又は(IV)及び塩基の混合物を通過させることによって連続的に実施する。
【００３０】
化合物(Ｉ)を得るための化合物(VI)及び／又は(VII)の閉環反応は、好ましくは溶媒中で実施する。アルコールが好ましく、第一級（Ｃ1−Ｃ6）アルコールが、より好ましく、メタノール及びエタノール、特にメタノールは、さらにいっそう好ましい。また、記載した溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３１】
化合物(VI)及び／又は(VII)は、最初に溶媒中に投入してもよいし、又は溶媒を反応混合物に加えてもよい。
【００３２】
閉環反応に使用する溶媒の量は、出発化合物や反応条件に応じて、広い限界内で変化することができる。一般に、それは、化合物(VI)及び／又は(VII)１重量部当たり１〜３０重量部、好ましくは４〜１５重量部である。
【００３３】
化合物(VI)及び／又は(VII)の閉環反応は、溶媒としてのアルコール中で行うことが有利であり、そして好ましくは弱塩基の存在下で実施して中間体(XII)及び／又は(XIII)を得る。後続の酸性化により化合物(Ｉ)を得る。
【００３４】
【化６】
2005504791.tif 000008
【００３５】
Ｒ3は、好ましくは直鎖鎖（Ｃ1−Ｃ6）−、好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−、特に（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基である。
【００３６】
式(XII)及び(XIII)の化合物は、同様に本発明の主題の一部を構成する。
【００３７】
有用な塩基の例には、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩及び酢酸塩、例えば適当なＬｉ、Ｎａ、Ｋ及びＣｓ塩、並びにアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩、例えば適当なＭｇ及びＣａ塩が含まれる。
【００３８】
アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩及び酢酸塩、例えばＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＣａＣＯ3及びＭｇＣＯ3は、好ましい。Ｌｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3は、特に好ましく、Ｌｉ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3は、きわめて好ましい。特に後者の２つの塩基は、所望の最終生成物(Ｉ)に向かう反応の選択性を高め、エステルの加水分解を回避することができる。
【００３９】
塩基は、単独で又は混合物で使用することができる。一般に、式(VI)及び／又は(VIII)の化合物１モル当たり０.０５〜１当量、好ましくは０.１〜０.８当量の塩基を使用する。所望により、塩基は、反応後、濾過して再利用することができる。
【００４０】
塩基の活性及び選択性は、相間移動触媒によって制御することができる。有用な相間移動触媒は、典型的にはクラウンエーテル、クリプタンド及び第四級アンモニウム、ホスホニウム及びオニウム化合物である。その例としては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６、テトラブチルアンモニウムクロリド及びブロミド、及びテトラブチルホスホニウムクロリド及びブロミドが含まれる。１８−クラウン−６が好ましい。相間移動触媒は、慣用的には化合物(VI)及び／又は(VII)に基づいて１〜１０mol％、好ましくは１〜５mol％の量で使用される。
【００４１】
式(XII)及び／又は(XIII)の中間体は、当業者によく知られた慣用の方法によって、例えば溶媒を除去して残留物を洗浄することによって単離することができる。
【００４２】
これらの化合物は、同様に本発明の主題の一部を構成する。
【００４３】
しかし、前記酸処理による単離なしに化合物(Ｉ)を得る式(XII)及び／又は(XIII)の中間体の反応が好ましい。
【００４４】
この目的では、強酸、例えば水性又はガス状のＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4及びＣＦ3ＣＯＯＨが好ましい。反応混合物のｐＨは、一般に１〜２に調節され、化合物(Ｉ)の理論量に基づいて０.１〜１当量の酸を用いて慣用的に行われる。
【００４５】
エステル(Ｉ)は、当業者によく知られている方法によって、例えばHouben Weyl, Methoden der organischen Chemieに記載された通りアミド(VIII)に転化することができる。
【００４６】
本発明の方法のさらなる好ましい変法では、化合物(Ｉ)及び(VIII)の合成を、ワンポット反応で、すなわち式(Ｖ)、(VI)及び／又は(XII)／(XIII)の中間体を単離することなく実施する。
【００４７】
化合物(Ｉ)及び(VIII)は、例えば作物保護剤、特に殺虫剤のような農薬の製造における中間体として使用される。
【００４８】
特に、それらの化合物は、ＷＯ−Ａ ９８／５７９６９、ＥＰ−Ａ ０ ５８０ ３７４及びＤＥ １００ １４ ００６.８に記載された所定の化合物へのさらなる反応に適している。これらの文献、特に各場合における式(Ｉ)の化合物及び発明の実施例は、参照により本明細書に組み込まれていることはあきらかである。
【００４９】
また、本発明は、ＷＯ−Ａ−９８／５７９６９、ＥＰ−Ａ ０ ５８０ ３７４及び／又はＤＥ １００ １４ ００６.８に記載されたような殺虫剤として有効な４−ハロアルキルニコチン酸誘導体の製造方法を提供するものであり、その方法は上記のように４−ハロアルキルニコチン酸エステルを製造し、場合により加水分解し、そして引用文献に記載の方法によってさらに反応させてそれぞれの式(Ｉ)の殺虫活性な目的化合物を得ることからなる。
【００５０】
本出願の優先権を主張するドイツ特許出願第１０１４４４１０.９号の内容は及び添付の要約は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本発明を、以下の限定されない実施例によって説明する。
【実施例１】
【００５２】
メチル３−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリレートの異性体混合物
温度計、ＫＰＧ撹拌機、気泡計数器付き滴下漏斗、冷却（−１０℃）貯蔵器付き還流冷却器及び真空接続部を具備した１リットル４つ口フラスコに、Ｎ2下でＤＭＦ７００ｍｌ中のカリウムtert−ブトキシド１１７ｇを最初に投入し、溶液を０℃に冷やした。この温度で、４−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１４２ｇを３０分以内に滴加した。添加を終了した後、溶液をさらに３０分間撹拌し、次いで、メチル３,３−ジメトキシプロピオネート１４８ｇを、この温度で滴加した。滴下漏斗を取り外し、系内の圧力を２０〜２５mbarにゆっくりと低下させた。
次いで、混合物を、３０〜３５℃、２０〜２５mbarの真空下で３〜５時間撹拌し、低沸点生成物（メタノール、tert−ブタノール）を同時に凝縮させて貯蔵器中でそれらを凝縮させた。
反応混合物を、０〜１０℃でＨＣｌ（ｄ１.１９）４０ｍｌと共に氷１０００ｇに加え、ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に調節した。１時間後、沈澱を濾過し、氷−水３００ｍｌで洗浄し、生成物を乾燥させた。メチル３−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリレート２０５ｇ（９２％）を、２つの立体異性体の異性体混合物として得た。
【実施例２】
【００５３】
メチル４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレート
メチル３−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリレート１９ｇ（０.１mol）を、三つ口フラスコ中でメタノール２００ｍｌに溶解し、Ｌｉ2ＣＯ3 １ｇを加えた。反応混合物を還流下で６〜８時間加熱し、３０℃に冷まし、水性ＨＣｌ１０ｍｌを加えたた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下でメタノールを除去し、ジエチルエーテルで生成物を抽出した。溶媒を除去し、減圧蒸留によってメチル４−トリフルオロニコチネートを精製した。８０℃／１８mbarの沸点を有する生成物１４ｇ（８１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：9.17 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H, 3J(H,H)= 5 Hz), 7.71 (d, 1H), 4.04 (s, 3H) ppm
19Ｆ ＮＭＲδ：−62.4 (s, CF3) ppm
【実施例３】
【００５４】
メチル４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレート
Ｌｉ2ＣＯ3の代わりにＫ2ＣＯ3１ｇを使用したことを除いて、実施例２を繰り返した。収率７５％
【実施例４】
【００５５】
メチル４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレート
Ｌｉ2ＣＯ3の代わりに酢酸ナトリウム１ｇを使用したことを除いて、実施例２を繰り返した。収率６８％
【実施例５】
【００５６】
メチル４−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ｒ及びＳ）異性体
メチル３−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリレート１９ｇ（０.０１mol）を、三つ口フラスコ中、Ｎ2下で２００ｍｌのメタノールに溶解し、Ｌｉ2ＣＯ3２ｇを加えた。反応混合物を５０〜６０℃に８時間撹拌し、沈澱を濾別し、メタノールを減圧下で実質的に除去した。２つの異性体を分離し、ＳｉＯ2（溶出液、酢酸エチル／ヘプタン）上のクロマトグラフィによって精製した。収率８８％
異性体１
収率４４％、融点１４８〜１４９℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）(ABX Spin System) δ：1.98dm (HA), 2J(HaHb) = 17 Hz;2.68 dm (HB), 3.39 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 4.57 m (1H), 5.6 bs (NH); 6.33 (1H, OH); 7.6 d (1H, CH, 3J = 7 Hz) ppm.
19Ｆ ＮＭＲδ：−79.3 (s) ppm
異性体２
収率４３％（粘性油状物）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）(ABX Spin System) δ: 1.97 ddkw (HA), 2J(HaHb) = 16 Hz;2.53 ddd (HB) 3J = 5.2, 3J = 1.5 Hz, 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 4.57 dd (1H), 5.6 bs (NH); 6.6 (1H, OH); 7.6 d (1H, CH, 3J = 7Hz) ppm
19Ｆ ＮＭＲ δ：−81.0 (s) ppm
２つの生成物を室温でＨＣｌと反応させてメチル４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレートを得た。収率９５％
【実施例６】
【００５７】
（比較）
メチル３−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリレート
減圧しなかったことを除いて、実施例１を繰り返した。収率７７％、純度９５％。
【実施例７】
【００５８】
メチル３−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリレート
メチル３,３−ジメトキシプロピオネートの代わりに、メチル３−メトキシアクリレートを使用したことを除いて、実施例１を繰り返した。収率９１％
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年10月6日(2003.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式(II)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ2            (II)
のアミノケトンを、５〜１５０mbarの範囲の減圧下で、縮合反応において、式(III)〜(Ｖ)
（Ｒ1Ｚ)ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ              (III)
（Ｒ1Ｚ)2ＣＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ            (IV)
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ                        (Ｖ)
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＺは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1又はＣ（Ｏ）Ｏである）の化合物と反応させて式(VI)及び／又は(VII)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ            (VI)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ(ＺＲ1)−ＣＨ2−ＣＯＯＲ    (VII)
の化合物を得、そして
ｂ）反応生成物を閉環反応にかけることからなる、式(Ｉ)
【化１】
2005504791.tif 000033
（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルであり、そしてＲは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）の４−ハロアルキルニコチン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
式(Ｉ)〜(VII)において、ＲはＣＨ3であり、そしてＲFはＣＦ3である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）を、ＫＯ−tＢｕ及びＮａＯＭｅからなる群より選ばれる塩基の存在下で実施する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）を、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ土類金属炭酸塩の存在下で実施する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法に従って得た式(Ｉ)
【化２】
2005504791.tif 000034
（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルであり、そしてＲは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）の４−（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルニコチン酸エステルをアンモノリシスにかけることからなる、４−（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルニコチンアミド(VIII)
【化３】
2005504791.tif 000035
（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルである）の製造方法。
【請求項６】
式(II)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ2            (II)
の４−アミノブテノンを、５〜１５０mbarの範囲の減圧下で縮合反応において、式(III)〜(Ｖ)
（Ｒ1Ｚ)ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ              (III)
（Ｒ1Ｚ)2Ｃ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ              (IV)
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ                        (Ｖ)
の化合物と反応させることからなる式(VI)及び／又は(VII)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ            (VI)
ＲF−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ(ＺＲ1)−ＣＨ2−ＣＯＯＲ    (VII)
（式中、ＲFは、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロアルキルであり、Ｒ、Ｒ1は、同じか又は異なる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＺは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1又はＣ(Ｏ)Ｏである）の化合物の製造方法。
【国際調査報告】
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