(57)【要約】  本発明は、アデノウイルスまたはライノウイルスによる感染の処置および予防のための抗マラリア化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるウイルスの感染の予防のための方法であって、特定送達のために該哺乳動物にアミノキノリンまたはヒドロキシキノリンである予防有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記ウイルスが、アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルスであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
哺乳動物におけるウイルスからの感染の処置のための方法であって、特定送達のために該ウイルスに感染した哺乳動物にアミノキノリンまたはヒドロキシキノリンである治療有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項４】
前記ウイルスが、アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルスであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ウイルスによる感染によって引き起こされるかまたは該ウイルスによる感染に関連した哺乳動物における疾患の予防のための方法であって、特定送達のために該哺乳動物にアミノキノリンまたはヒドロキシキノリンである予防有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項６】
ウイルスによる感染によって引き起こされるかまたは該ウイルスによる感染に関連した哺乳動物における疾患の処置のための方法であって、特定送達のために該疾患を患う哺乳動物にアミノキノリンまたはヒドロキシキノリンである治療有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項７】
前記ウイルスが、アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルスであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ウイルスが、アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルスであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記抗マラリア化合物がアミノキノリンであることを特徴とする請求項１、３、５または６に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミノキノリンが、下記式またはその薬学的に受容可能な塩を有することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【化１】
2005512998.tif 000018
（式中、Ｒ２およびＲ３は独立して水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ２およびＲ３はそれらに結合する炭素原子と合わせてアリール環を形成し、該アリール環は置換されないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換され、
Ｒ１およびＲ１２のうちの一方はＮＨＲ１３であるのに対し、他方は水素であり；
Ｒ１３は
【化２】
2005512998.tif 000019
であり；
Ｒ１５は
【化３】
2005512998.tif 000020
であり；
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１４は独立して水素あるいは電子供与基または電子求引基であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり、
Ａｒは置換されないかもしれないかあるいは電子供与基または電子求引基で置換されるかもしれない６〜１８の環炭素原子を有するアリールであり；
Ｒ９は水素またはヒドロキシまたは低級アルコキシまたは
【化４】
2005512998.tif 000021
であり；
Ｒ２５は低級アルキルまたは水素であり；そして
ｎおよびｎ１は独立して１〜６である。）
【請求項１１】
前記アミノキノリンが以下の式であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【化５】
2005512998.tif 000022
【請求項１２】
Ｒ１がＮＨＲ１３であることと、Ｒ１２が水素であることと、を特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５が水素であることと、Ｒ６が低級アルキルであることと、を特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５が水素であることと、Ｒ６がメチルであることと、を特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ｎが３であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３が水素であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４が前記キノリン環の７位において置換されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４が７−ハロであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
ハロがクロロであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ７がエチルであることと、Ｒ８がエチルまたは２−ヒドロキシエチルであることと、を特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１２がＮＨＲ１３であることと、Ｒ１が水素であることと、を特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ５が水素であることと、Ｒ６が低級アルキルであることと、を特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ５が水素であることと、Ｒ６がメチルであることと、を特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ｎが３であることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであることと、Ｒ８が水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであることと、を特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ４が前記キノリン環の６位で置換されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ４が６−低級アルコキシであることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ４が６−メトキシであることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アミノキノリンが以下の式を有することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【化６】
2005512998.tif 000023
（式中、Ｒ１５はＡｒ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｎ１−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。）
【請求項３０】
Ａｒがフェニルであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ９がヒドロキシであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１５が
【化７】
2005512998.tif 000024
であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ７およびＲ８が独立して低級アルキルであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ７およびＲ８が両方エチルであることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗マラリア化合物が以下の式を有することを特徴とする請求項１、３、５または６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【化８】
2005512998.tif 000025
（式中、Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ１およびＲ１２のうちの一方はＮＨＲ１３であるのに対し、他方は水素であり；
Ｒ１３は
【化９】
2005512998.tif 000026
であり；
Ｒ４は水素あるいは電子供与基または電子求引基であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり；そして
ｎは独立して１〜６である。）
【請求項３６】
前記抗マラリア剤がパマキン（ｐｏｍａｑｕｉｎｅ）、プリマキン、ペンタキニーネ、イソペンタキン、キナクリン塩、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ソントキン（ｓｏｎｔｏｑｕｉｎｅ）、アモジアキン、メフロキンまたはメパクリンあるいはそれらの薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキン、クロロキン、メパクリン、メフロキンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキンまたはその薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患が感冒、気管支炎、静脈洞炎または呼吸器感染であることを特徴とする請求項５または６に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗マラリア化合物が吸入によって投与されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗マラリア化合物が、鼻スプレー、点眼剤、エーロゾル、眼軟膏、クリーム、懸濁剤またはローション剤において投与されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗マラリア化合物が、特定送達のために気道上皮に投与されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
哺乳動物においてライノウイルス感染を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
前記抗マラリア化合物がアミノキノリンまたはヒドロキシキノリン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎａｌｉｎｅ）であることを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記アミノキノリンが、以下の式またはその薬学的に受容可能な塩を有することを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【化１０】
2005512998.tif 000027
（式中、Ｒ２およびＲ３は独立して水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ２およびＲ３はそれらに結合する炭素原子と合わせてアリール環を形成し、該アリール環は置換されないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換され、
Ｒ１およびＲ１２のうちの一方はＮＨＲ１３であるのに対し、他方は水素であり；
Ｒ１３は
【化１１】
2005512998.tif 000028
であり；
Ｒ１５は
【化１２】
2005512998.tif 000029
であり；
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１４は独立して水素あるいは電子供与基または電子求引基であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり、
Ａｒは置換されないかもしれないかあるいは電子供与基または電子求引基で置換されるかもしれない６〜１８の環炭素原子を有するアリールであり；
Ｒ９は水素またはヒドロキシまたは低級アルコキシまたは
【化１３】
2005512998.tif 000030
であり；
Ｒ２５は低級アルキルまたは水素であり；そして
ｎおよびｎ１は独立して１〜６である。）
【請求項４６】
前記アミノキノリンが以下の式であることを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【化１４】
2005512998.tif 000031
【請求項４７】
Ｒ１がＮＨＲ１３であることと、Ｒ１２が水素であることと、を特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１２がＮＨＲ１３であることと、Ｒ１が水素であることと、を特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１５が
【化１５】
2005512998.tif 000032
であることを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキン、クロロキン、メパクリン、メフロキンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキンまたはその薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
ライノウイルスによる感染によって引き起こされるかまたは該ウイルスによる感染に関連づけられた哺乳動物における疾患の処置または予防のための方法であって、該哺乳動物に薬学的有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項５３】
前記疾患が感冒、気管支炎、静脈洞炎または呼吸器感染であることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗マラリア化合物が吸入によって投与されることを特徴とする請求項４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗マラリア化合物が、鼻スプレー、点眼剤、エーロゾル、眼軟膏、クリーム、懸濁剤またはローション剤において投与されることを特徴とする請求項４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗マラリア化合物が、特定送達のために気道上皮に投与されることを特徴とする請求項４３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ウイルス性呼吸器感染を患う哺乳動物においてこの感染を処置するための方法に関し、この方法は、特定器官への送達によってこの哺乳動物に抗ウイルス有効量の抗マラリア化合物（例えばヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ））を投与するステップを含む。本発明はまた、感冒の処置のための抗マラリア化合物の使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
「鼻咽頭の大半の感染はウイルスによって引き起こされ、そしてありふれた感冒として一括して公知の徴候および症状を生じさせる。およそ４０％〜５０％の感冒が、ライノウイルス（ＲＶ）群によって引き起こされる。」（Ｓｃｈａｅｃｈｔｅｒ  Ｍ、Ｅｎｇｅｌｅｂｅｒｇ  Ｎ、Ｅｉｓｅｎｓｔｅｉｎ  Ｂ、Ｍｅｄｏｆｆ  Ｇ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ（第３版）。Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９９、５５０頁。）他の重要なウイルス病原体は、ヒトコロナウイルス、アデノウイルスおよびインフルエンザウイルスを有する。最近の証拠はまた、喘息、慢性気管支炎、静脈洞炎および中耳炎の悪化に対する重要な促進因子としてライノウイルス感染を密接に結びつける。急性呼吸器疾患の処置および予防に有効であるとみなされるために、抗ウイルス治療はＲＶに対して実証された活性を有さなければならない。
【０００３】
ウイルス感染は、子供急性喘息の発症のほぼ８５％の割合を占め、そして成人の喘息被験体の悪化のおよそ半分の割合を占める。ＲＶは、最も一般的に検出されるウイルスである（Ｇｒｕｎｂｅｒｇ，Ｋら、「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  １６  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ａｉｒｗａｙ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｏｐｉｃ  ａｓｔｈｍａ」、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９９；１６０：１３７５〜８０；Ｇｅｒｎ，ＪＥら、「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ」、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０００；１０６：２０１〜１２）。慢性閉塞性肺疾患を有する患者の入院率の変動は、ウイルス感染率における季節変動と密接に相関する（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＳＬら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９６；１５４：６５４）。年配の人（６０〜９０歳の範囲の年齢）におけるＲＶ感染は、インフルエンザに匹敵する重篤度とし、ウイルス性気道症状の平均持続期間とされる１６日の４分の１期間を超えると冒された個体において日々の営みを制限する（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ＫＧら、ＢＭＪ．１９９６；３１３：１１１９）。ライノウイルスは、最も小さなＲＮＡ含有動物ウイルスであるピコルナウイルスである。これらはおよそ８．３×１０６Ｄの粒子質量を有し、この３０％がおよそ７５００のヌクレオチドからなる一本鎖ＲＮＡである。これらは正二十面体のタンパク質外殻を有し、これはおよそ３００オングストロームの直径であり、そして６０のプロトマー（各々４つの構造タンパク質、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３およびＶＰ４からなる）を含む。この配置は、正十二面体キャプシド上に見かけ上等価のＶＰ１サブユニット、ＶＰ２サブユニットおよびＶＰ３サブユニットの６０のトリマーが存在する配置である。この配置において、１８０の化学的に等しいサブユニットが、準対称的に関連してＴ＝３のデルタ二十面体を形成する。これらの４つのタンパク質は、感染細胞によって１つのポリペプチドとして合成され、これはビリオン会合の間に個々のサブユニットに開裂する。
【０００４】
ライノウイルスのタンパク質キャプシドは、神経ＲＮＡで構成される不規則なコアを囲む中空の外殻を形成する。ＶＰ４は主としてこのキャプシドの内側に列にして並ぶ。
【０００５】
鼻咽頭および気管支の気道を覆う上皮細胞は、ライノウイルス感染の主要な部位である。感染の最初の部位は最も一般的には鼻咽頭であるが、最近の研究は、インビボでのＲＶ感染の実験において下部呼吸器気管支上皮を同様に一般的に伴うことを実証している。（Ｍｏｓｓｅｒ，ＡＧら、「Ｓｉｍｉｌａｒ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｉｂｌｅ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｕｐｐｅｒ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ」、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２００２；１８５：７３４〜４３）。上皮細胞への侵入は、ライノウイルスの９０％に対するレセプターとして作用する細胞接着分子１（ＩＣＡＭ−１）を介して生じる。この細胞の感染は、ＩＣＡＭ−１レセプターのアップレギュレーションを誘導する。（Ｇｒｕｎｂｅｒｇ  Ｋら、「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  １６  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ＩＣＡＭ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ  ｒｅｇａｒｄｌｅｓｓ  ｏｆ  ｉｎｈａｌｅｄ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ２０００；３０：１０１５〜２３）。ＲＶは、エンドソーム小胞を介して細胞質に侵入するために酸性環境を必要とする。
【０００６】
インフルエンザのような他の呼吸器ウイルスとは対照的に、感染した上皮細胞の細胞毒性傷害は、ライノウイルス感染によって誘導される症状の病因における役割を果たさないようである。なぜなら細胞傷害性は、感染したヒト上皮細胞培養物においても感染した個体の鼻粘膜においても観察されないからである。むしろ症状は、最初に上皮細胞によって産生される前炎症性メディエーターの上昇に由来すると考えられる。後にこれらは、白血球および炎症性応答を産生し得る他の細胞の動員によって増大される。この仮説に対する支持は、以下の２つの方面の証拠から生じた：
１）実験的に誘導されたかまたは自然に獲得した感冒を有する患者の研究は、上皮細胞によって放出される症候性ライノウイルス感染の間の鼻分泌物におけるいくつかのサイトカイン（キニン、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、Ｇ−ＣＳＦおよびＩＮＦ−γを含む）のレベルの増大を実証した。呼吸器症状の重篤度は、これらのサイトカインの増大と密接に相関する。
【０００７】
２）精製されたヒト呼吸器上皮細胞集団のライノウイルスへの感染は、強力な前炎症性ＣＸＣケモカイン（例えばＩＰ−１０およびＲＡＮＴＥＳ）の一群の産生を誘導することを示しており、これは白血球動員の開始における中心的役割を果たす。
【０００８】
このウイルス感染の急性期の間に一旦動員されると、好中球、好酸球および単核細胞のすべては、スーパーオキシド、プロテアーゼおよび好酸性顆粒タンパク質の放出による炎症性カスケードに関与する。
【０００９】
しかしこれまで、ライノウイルス感染した上皮細胞によるこれらのサイトカインの各々の産生に関与した特定の生化学的事象は不完全にしか理解されておらず、そして感冒症状の病因における特定のサイトカインおよび他のメディエーターの役割は確立されないままである。さらに炎症性カスケードにおける白血球の積極的な役割は、有効な薬物がいくつかの点でこれらの炎症性細胞の寄与を同様に弱めるはずであることを示唆する。結果として、ライノウイルス感染によって引き起こされるかまたはライノウイルス感染に関連した疾患の処置および／または予防に有効な治療因子を発見することは困難であった。処置に対するさらなる障害は、感染の急速な発症である（症状は代表的にはウイルス接種後２４時間〜４８時間以内に現れる）。成功するためには、症状を予防するために与えられる短時間の処置は、この間に治療濃度に達しなければならない。あるいは処置は、時間的に感染の前に投与されるに十分安全でなければならない。
【００１０】
アデノウイルスはまた一般的なヒト病原体である。これらは、呼吸器感染および胃腸感染ならびに心臓の感染の主要な原因である。アデノウイルスは自然界に広がっている。
【００１１】
アデノウイルスは、宿主の細胞核において増殖する単純なエンベロープを持たないＤＮＡ含有ウイルスである（すなわちＤＮＡおよびタンパク質からのみ構成される）。
【００１２】
アデノウイルスのウイルス粒子は、密集した中心のコアおよびキャプシドとして公知の外被を有する。これらの粒子は、二十面体形状を有し、そして２５２のキャプソメア（ｃａｐｓｏｍｅｒｓ）から構成され、２４０のヘキソンは正三角形の面および辺を構成し、そして１２のペントンは頂点を含む。ヘキソンは、中心の穴を有する切頭三角柱または切頭多角柱である。接着した繊維タンパク質を有する多角形礎盤からなるペントンはより複雑であり、この長さ（すなわち短いかまたは長いか）はウイルス型によって変化する。少数派のキャプシドタンパク質はまた、ヘキソンまたはペントンと結合し、そしてキャプシドに対する安定性を付与してコアタンパク質との連絡を形成し、そしてビリオン会合において作用する。
【００１３】
各々のビリオンは、タンパク質と結合した１つの直鎖状の二本鎖ＤＮＡ分子を含んでアデノウイルスのコアを形成する。
【００１４】
これらは、呼吸器感染および胃腸感染ならびに心臓の感染の主要な原因である。これらのウイルスは、扁桃、アデノイド、肺、膀胱および角膜、ならびに胃腸管における潜伏性または急性の感染を誘導し、そして容易に活性化される。さらにアデノウイルスの１つの型である腸内アデノウイルス（例えばアデノウイルス４０型または４１型）（そしてまたＦ型腸内アデノウイルスとしても公知である）は、幼い子供の重い腸疾患および下痢疾患を引き起こすウイルス群である。
【００１５】
しかしながらアデノウイルス（例えば、重篤な乳児胃腸炎のあらゆる原因の少なくとも１５％を担う腸内アデノウイルス）の制御はまだできない。さらにアデノウイルスは、４歳未満の子供の急性呼吸器感染の５％を担い、そして入院を必要とするこの年齢群の呼吸器疾患の１０％に見出される。このような状態は、一般的に咽頭炎、咳および結膜炎に関連する。きわめてしばしば、幼い子供において肺炎に発達する咽頭気管支炎を生じ、そして実際に幼児期の肺炎の１０％はアデノウイルス感染に起因し、そしてしばしば２歳未満の子供にとっては致命的である。
【００１６】
老齢の人々において、アデノウイルスはしばしば、収容された人の咽頭結膜熱および急性呼吸器疾患を担い、この場合致命的な結果を有することが公知である。このウイルスはしばしば、百日咳症候群、出血性膀胱炎、髄膜炎、下痢および流行性角結膜炎に関連する。後者の状態は、疼痛、光恐怖症、リンパ節症および続いて起こる角膜炎を伴う急速な結膜連座によって特徴付けられる。従って患者は、一定期間にわたって様々な程度まで障害を有する。アデノウイルス８型が、アデノウイルス疾患のこの特定の局面における主要な病原体であることが示されている。アデノウイルス疾患は、重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）を有する子供および免疫無防備状態の宿主において特に重篤である。アデノウイルスはまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する患者および骨髄移植レシピエントにおいて次第により一般的であると認識される。
【００１７】
ウイルスが哺乳動物細胞を冒す機構は一様ではない。多くのウイルスは、細胞侵入および細胞取り込みの間にエンドソーム小胞において低ｐＨを必要とする。アデノウイルス（Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ＪＳら、「Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｅｎｔｒｙ  ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  ａｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｖｉｒｕｓ  ａｎｄ  ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｖｉｒｕｓ  ｖｅｃｔｏｒｓ」、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ２０００；７４：２７７７〜８５；Ｔｉｂｂｌｅｓ  ＬＡら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ３８  ａｎｄ  ＥＲＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  ｖｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｅｎｔｒｙ  ｌｅａｄ  ｔｏ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＸＣ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ＩＰ−１０」、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、２００２；７６：１５５９〜６８）、ヒトコロナウイルス（Ｈａｎｓｅｎ  ＧＨら、「Ｔｈｅ  ｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ  ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ａｃｉｄ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｆｕｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ」、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、１９９８；７２：５２７〜３４）およびインフルエンザウイルス（Ｇｕｉｎｅａ  Ｒら、「Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ−ＡＴＰａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｎｔｒｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚｅ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｔｏ  ｃｅｌｌｓ」、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  １９９５；６９：２３０６〜１２）のすべては、ウイルス侵入について酸性化エンドソームを必要とする。エンドソームのｐＨを上昇させる物質は、ウイルス感染力を極めて阻害する。バフィロマイシンＡ１（Ｐｅｒｅｚ  Ｌら、「Ｅｎｔｒｙ  ｏｆ  ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ  ｉｎｔｏ  ｃｅｌｌｓ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｒｅｑｕｉｒｅ  ａ  ｌｏｗ−ｐＨ  ｓｔｅｐ」、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  １９９３；６７：４５４３〜８）、塩化アンモニウム（Ｌｉ  Ｄら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐＨ  ｉｎ  ｓｙｎｃｙｔｉｕｍ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｅｎｏｍｅ  ｕｎｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｖｉａｎ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ  ｃｏｒｏｎａ  ｖｉｒｕｓ（ＩＢＶ）」、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  １９９０；２７６：３３〜６）ならびに抗マラリア剤であるクロロキンおよびヒドロキシクロロキン（Ｓｐｅｒｂｅｒ  Ｋら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｉｎ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ  Ｈｕｍ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  １９９３；９：９１〜８）のすべては、エンドソームの酸性化を阻害することによってそれらの抗ウイルス効果を発揮する。
【００１８】
バフィロマイシンＡ１、塩化アンモニウムまたはクロロキンでの処置は、アデノウイルス（Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ＪＳ、前掲書中、Ｔｉｂｂｌｅｓ  ＬＡ、前掲書中、Ｓｐｅｒｂｅｒ、前掲書中、Ｚｓｅｎｇｅｌｌｅｒ  Ｚら、「Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  ｂｙ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｎｉｔｉａｔｅｓ  ｅａｒｌｙ  ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ２０００；７４：９６５５〜６７）；およびインフルエンザウイルス（Ｏｃｈｉａｉ  Ｈ、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｂａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ  Ａ１，ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｖａｃｕｌｏｌａｒ−ｔｙｐｅ  ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ，ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ｉｎ  ＭＤＣＫ  ｃｅｌｌｓ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ  １９９５；２７：４２５〜３０、Ｇｕｉｎｅａ，Ｒ、前掲書中、Ｓｈｉｂａｔａ  Ｍ、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｕｎｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎ  ＭＤＣＫ  ｃｅｌｌｓ：ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ」、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ  １９８３；６４：１１４９〜５６）による細胞感染を遮断する。同じ機構の作用を利用して、バフィロマイシンＡ１および塩化アンモニウムは、ヒトコロナウイルスの感染を遮断する（Ｈａｎｓｅｎ，ＧＨ、前掲書中）。
【００１９】
さらにバフィロマイシンＡ１は、ライノウイルスによる感染を阻害することが示されており（Ｐｅｒｅｚ  Ｌら、「Ｅｎｔｒｙ  ｏｆ  ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ  ｉｎｔｏ  ｃｅｌｌｓ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｒｅｑｕｉｒｅ  ａ  ｌｏｗ−ｐＨ  ｓｔｅｐ」、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  １９９３；６７：４５４３〜８）、そして特にライノウイルス１４群によるヒトの気管上皮細胞の感染を阻害することが示されている（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔら、「Ｂａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ  Ａ（１）ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ：ｅｆｆｅｔｓ  ｏｎ  ｅｎｄｏｓｏｍｅ  ａｎｄ  ＩＣＡＭ−１」、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００１；２８０：Ｌ１１１５〜２７）。バフィロマイシンＡ１はまた、ＩＣＡＭ−１（処置細胞におけるライノウイルスレセプター）の発現を減少させる。
【００２０】
それにもかかわらず、臨床環境においてウイルス感染（ライノウイルス感染またはアデノウイルス感染を含む）の処置および／または予防に有効な有用な抗ウイルス化合物がこれまで存在しておらず、そして適切なワクチンがまた存在しない。
【００２１】
従って、ウイルス（例えばアデノウイルスまたはライノウイルス）による感染によって引き起こされるかまたはこの感染に関連した疾患または病気の処置に有用な薬物を発見する必要性が存在する。さらに、ウイルス（例えばアデノウイルスまたはライノウイルスのような）による感染によって引き起こされるかまたはこの感染に関連した疾患または病気の予防に有用な薬物を発見する必要性がまた存在する。
【００２２】
本発明者は、これらのウイルス感染によって引き起こされるかまたはこの感染に関連した病気または疾患の予防および処置の両方に有用な化合物を発見した。本発明者は、マラリアの処置に有用なことが公知であり、そしてまた他の抗炎症性活性を有する化合物が、これらのウイルス感染の処置および／または予防、ならびにこれらのウイルス感染によって引き起こされるかまたはこの感染に関連した疾患の処置および／または予防に有効であることを見出した。さらに本発明者は、これらの因子の作用の急速な開始を容易にするこれらの化合物の薬物投与方法を記載する。
【００２３】
（発明の要旨）
従って、ヒトを含む哺乳動物にそれぞれ感冒を処置するに有効な量または予防有効量で抗マラリア化合物を投与することによって、このヒトを含む哺乳動物において一般的な感冒を処置または予防することが本発明の目的である。
【００２４】
本発明はまた、哺乳動物におけるウイルス感染の処置に関し、これは特定器官への送達によってこの哺乳動物に抗ウイルス有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む。特定器官への送達（例えば吸入）によってこれらの化合物を投与することによって、これらの抗マラリア剤を含む粉末または霧（あるいは治療薬物濃度を投与するための新規の方法である鼻スプレーの使用による）は、ウイルス感染に起因した症状の消散または最小化に適切な時間内で鼻咽頭気道内層および気管支気道内層に到達される。この方法は、経口投薬と比較して急速な作用の開始を提供する利点だけでなく、投薬要求を従来の経口投薬の２０パーセント未満に減少させる利点を有する。別の実施態様において、本発明は、哺乳動物におけるウイルス感染の予防に関し、これは特定器官への送達によってこの哺乳動物に予防有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明者は、抗マラリア化合物（最も具体的にはキノリンクラスの化合物を含む）は、以下の能力を有することを発見した：
１］ 侵入小胞のｐＨを変更することによって、そしてライノウイルスの細胞表面レセプターであるＩＣＡＭ−１の発現を減少させることによって、ライノウイルス、アデノウイルス、ヒトコロナウイルスおよびインフルエンザによる気道上皮細胞のウイルス感染を阻害する能力；
２］ ライノウイルスに感染した上皮細胞からの症状誘導性の前炎症性ケモカインの生成を阻害する能力、ならびに；
３］ ウイルス炎症の部位に補充された白血球からの炎症性メディエーターの産生を阻害する能力。
【００２６】
本発明者は、この抗マラリア化合物が、特定器官への送達によって投与される場合にウイルス感染の処置またはウイルス感染の予防に最も有効であることを見出した。本明細書中で使用される場合、用語「特定器官への送達」は、ウイルスによって感染された器官への直接投与をいう。ウイルス感染（感冒または他の気道感染をもたらす）は、通常肺系統（鼻、咽頭、肺などを含むがこれらに限定されない）を冒す。さらにこの感染はまた、眼および耳を冒し得る。特定器官への送達によって抗ウイルス有効量で投与される場合、この抗マラリア化合物は、ウイルス感染の処置に有用である。さらに、直接特定器官への送達によって投与される場合のこの抗マラリア化合物は、予防有効量で投与される場合にウイルス感染の予防に有用である。
【００２７】
本発明者らは、この抗マラリア化合物の直接特定器官への送達が、これらの薬物を投与する最も有効な方法であることを見出した。例えば本明細書中で以下に記載されるように、特定器官への送達によって直接投与される場合、感染した器官における抗マラリア化合物濃度は最大になる。この抗マラリア化合物が、例えば経口のような他の手段によって投与される場合、感染した器官に到達する抗マラリア化合物濃度は極めて低い。従って特定器官への送達によって投与される場合、この抗マラリア化合物はより有効である。さらに、極めて少ない抗マラリア化合物が、経口投与よりも特定器官への送達によって投与される場合に有効な結果に必要とされる。
【００２８】
ウイルス複製能を有するライノウイルスは、感染した上皮細胞からの前炎症性ＣＸＣケモカインであるＩＰ−１０およびＲＡＮＴＥＳの放出を引き起こす。ＵＶ不活化ライノウイルス（これは複製することができない）は、ＣＸＣケモカインの放出をもたらさない。抗マラリア剤（クロロキンおよびヒドロキシクロロキンを含む）は、上皮細胞のライノウイルス感染を遮断する。表１および図１に見られるように、ヒドロキシクロロキンで処理され、次いでＲＶに感染された初代上皮細胞は、活性なウイルス感染のマーカーである前炎症性ＣＸＣケモカインを放出しない。不死化上皮細胞（ＢＥＡＳ−２Ｂ）の抗マラリア化合物（例えばヒドロキシクロロキン）との予備インキュベーションは、表２および図２に見られるように同じ効果を有する。
【００２９】
抗マラリア化合物での処理は、前炎症性ケモカインの生成を阻害しそして妨げる。例えばヒドロキシクロロキンでの処理は、初代扁桃細胞株および不死化上皮細胞株の両方からの前炎症性ケモカインであるＩＰ−１０およびＲＡＮＴＥＳの生成を遮断する（表１および２、図１および２）。これらのケモカインは、顕著に炎症応答および炎症症状の産生に現れるので、この効果は重要な治療的連座を有する。
【表１】
2005512998.tif 000002
【表２】
2005512998.tif 000003
【００３０】
抗マラリア剤はまた、ライノウイルス感染の第二の態様を遮断する。結び付けられて考えることを望んでいないが、これらはウイルス感染の第二の事象を遮断することによって阻害されることが考えられる。リソソーム産物（例えばスーパーオキシド）の放出は、特に０．１ｍｍと１００ｍｍとの間の濃度での抗マラリア剤での処置によって強力に阻害される。図３に見られるように、ＩＬ−５またはＰＡＦ誘導性の好酸球のスーパーオキシドは、ＨＣＱによって阻害されるが、少なくとも０．５ｍＭ、すなわちおよそ２００マイクログラム／ｍｌの濃度でのみ阻害される。類似の効果は、処理された好中球および単核細胞の両方に対して見られる（ＮＰ  Ｈｕｒｓｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  １９８６；３５：３０８３〜８９；ＮＰ  Ｈｕｒｓｔ  Ａｎｎａｌｓ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  １９８７；４６：７５０〜５６）。これらの効果は極めて即時であり、そして抗マラリア剤によってまた阻害されるスーパーオキシドのようなリソソーム産物の１時間の予備インキュベーションしか必要としない。
【００３１】
現在利用可能な経口形態において、ＨＣＱおよび他の抗マラリア剤は一般的に遅発型薬物とみなされることに注意する。リウマチ性疾患（例えば紅斑性狼瘡および慢性関節リウマチ）の処置において、作用の開始は特質上３〜４ヶ月である。Ｃｈａｒｏｕｓは、経口ＨＣＱを用いた喘息における治療効果は、処置の２２週間後にのみ始まるという説得力のある証拠を示した（Ｃｈａｒｏｕｓ，ＢＬら、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９８；１０２：１９８〜２０３）。この開始の遅延は、治療効果の開始前の標的器官における活性な薬物濃度の要件に起因するようである。従って薬物作用の１つの要件は時間である。薬物効果の開始の第二の要件は、抗マラリア剤（例えばＨＣＱ）が、標的器官において治療濃度を達成することである。ＨＣＱが体の器官全体に渡って顕著な選択的分布を有するために（ＭｃＣｈｅｓｎｅｙ，ＥＷ、「Ａｎｉｍａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ」、Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｍｅｄ、１９８３；７月：１１〜１８）、ＨＣＱまたは他の抗マラリア剤の経口投与は、十分な薬物濃度が鼻咽頭および気管支内層における上皮感染の潜在的部位に到達することを意味しない。
【００３２】
従って本発明者は、局所または標的化様式において、哺乳動物（例えば患者）の罹病器官または炎症領域に直接的に投与される抗マラリア剤が、従来の経口投薬において投与される場合よりもなお効果的かつ有効であり、その結果、この抗マラリア剤が標的化組織器官において驚くほど急速に治療レベルに達しながら、望ましくない副作用を最小限にすることを発見した。例えば、ライノウイルス感染の予防のための代表的な抗マラリア剤であるヒドロキシクロロキンの全身性送達と対照的に、特定器官への送達の効果が比較される。表１および表２ならびに図３に示されるように、この抗マラリア剤の有効な阻害濃度は、およそ５０μＭ〜１０００μＭ（すなわちおよそ２０マイクログラム／ｍｌ〜４００マイクログラム／ｍｌ）の範囲である。抗マラリア剤（例えばクロロキンおよびヒドロキシクロロキン）の安全な経口投薬量は、これらの範囲よりもはるかに低い血清レベルをもたらす（クロロキンについては０．６μＭ〜０．９μＭであり、そしてヒドロキシクロロキンについては１．４μＭ〜１．５μＭである）（ＭａｃＫｅｎｚｉｅ，ＡＨ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ４−ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１９８３、７月：５〜１０）。さらに本発明者は、ＨＣＱの経口投与または全身性投与が、有効な結果を達成するに十分なＨＣＱの血漿レベルを提供することができないことを強調した。ヒトにおいて使用される用量のほぼ２倍の用量でさえ、ラットにおいて１０ｍｇ／ｋｇ  ＨＣＱの静脈内投与後のピーク血清濃度は、２マイクログラム／ｍｌでしかなく（図４）、イヌにおいては、ピーク全血濃度は３マイクログラム／ｍｌ未満であった（図５）。
【００３３】
対照的に、抗マラリア剤（例えばＨＣＱ）での鼻咽頭または気管支気道の標的化処置は、急速に治療濃度に達し得る。カイチュウ感作性の喘息ヒツジにおいてエーロゾル投与されたヒドロキシクロロキンを用いた実験は、１日当たり１０ｍｇの総用量（従来の経口投薬量のおよそ５パーセント）のみの使用で喘息の治療効果を実証した（Ｃｈａｒｏｕｓ  ＢＬら、「Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ（ＡＨＣＱ）ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅａｒｌｙ（ＥＡＲ）ａｎｄ  ｌａｔｅ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ（ＬＡＲ）ａｎｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ（ＡＨＲ）ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｓｈｅｅｐ」、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００１；１６３：Ａ８５９を参照のこと）。エーロゾル投与されたＨＣＱの作用の急速な開始は、経口栄養法で処置された動物には合致せず、この化合物の特定器官への送達の認められた利点を支持した。
【００３４】
本発明に適切な化合物は、抗マラリア化合物である。本明細書中で使用される場合、抗マラリア剤によって、この薬物が抗マラリア剤として公知の薬物クラスに歴史的に属していることが意味される。好ましい抗マラリア剤としては、キノリン（特にアミノキノリンそしてより特に８−アミノキノリンおよび４−アミノキノリン）、アクリジン（例えば９−アミノアクリジン）ならびにキノリンメタノール（例えば４−キノリンメタノール）が挙げられる。これらはまた好ましくは、免疫調節効果および抗炎症効果を有する。抗マラリア剤は当該分野で周知である。抗マラリア剤の例は、例えば本明細書によって参考として援用されるＧＯＯＤＭＡＮ  ＡＮＤ  ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ：ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ、第４５〜４７章、１０２９〜６５頁（ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．１９８５）において見出され得る。この抗マラリア化合物は、好ましくはまた抗炎症効果を示す化合物である。
【００３５】
好ましい抗マラリア化合物は、キノリンベースであるかアミノキノリン（特に４−アミノキノリンおよび８−アミノキノリン）である。特に好ましいクラスの抗マラリア剤は、通常１以上の位置（代表的には少なくとも４位および／または８位）で置換される中核的なキノリン構造を有する（例えばメフロキンおよびキニーネ）。当業者は、このような抗マラリア剤が誘導体化形態（例えば薬学的に受容可能な塩）、あるいはその薬力学的プロフィールを改善する形態（例えばそれぞれ低級アルキル（例えばＣ１〜６）または低級アルカノイルオキシ
【化１】
2005512998.tif 000004
【００３６】
での酸置換基またはアルコール置換基のエステル化）で投与され得ることを理解する（式中、Ｒ２０は低級アルキルである）。キナクリンによって例示される別のクラスの抗マラリア剤はアクリジン環構造に基づき、そして上記の様式で置換され得る。
【００３７】
本発明の使用について特に好ましい化合物は、アミノキノリン（４−アミノキノリンおよび８−アミノキノリンを有する）およびそれらの誘導体（集合的に「アミノキノリン誘導体」）、ならびにアミノアクリジン（特に９−アミノアクリジン）（これらは以下の式によって記載される）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【化２】
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【００３８】
（式中、Ｒ２およびＲ３は独立して水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ２およびＲ３はそれらに結合する炭素原子と合わせてアリール環を形成し、この環は置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれず、
Ｒ１およびＲ１２のうちの一方はＮＨＲ１３であるのに対し、他方は水素であり；
Ｒ１３は
【化３】
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【００３９】
であり；
Ｒ１５は
【化４】
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【００４０】
であり；
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１４は独立して水素あるいは電子供与基または電子求引基であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり、
Ａｒは６〜１８の環炭素原子を有するアリールであり；
Ｒ９は水素またはヒドロキシまたは低級アルコキシまたは
【化５】
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【００４１】
であり；
Ｒ２５は低級アルキルまたは水素であり；そして
ｎおよびｎ１は独立して１〜６である。）
本明細書中で使用される場合、用語「電子供与基」および「電子求引基」は、水素原子が分子中で同じ位置を占有する場合のこの水素の電子を供与する能力または電子を求引する能力に関して、それぞれ電子を供与する置換基の能力または電子を求引する置換基の能力をいう。これらの用語は当業者によって良く理解され、そしてＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１６〜１８頁（１９８５）において議論され、そしてそこでの議論は、本明細書中において参考として援用される。電子求引基としては、ハロ（ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードなどを有する）、ニトロ、カルボキシ、カルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボアミド、アリール、第四アンモニウム化合物などが挙げられる。電子供与基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシなどを有する）、低級アルキル（例えばメチル、エチルなど）、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリールオキシ（例えばフェノキシなど）、アリールアルコキシ（例えばベンジルなど）、メルカプト、アルキルチオなどのような基を有する。当業者は、前述の置換基が異なる化学条件下で電子供与性質または電子求引性質を有し得ることを理解する。
【００４２】
単独または他の基とともに使用される場合の用語アルキルは、１〜６の炭素原子を含むアルキル基をいう。これは、直鎖または分枝であり得る。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを有する。
【００４３】
低級アルコキシは、酸素架橋原子によって主鎖に結合されるアルキル基をいう。例えば、メトキシ、エトキシなどを有する。
【００４４】
低級アルケニルは、２〜６の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含むアルケニル基である。これらの基は、直鎖または分枝であり得、そしてＺ形またはＥ形であり得る。このような基は、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンチル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、アリル、ペンタジエニル（例えば１，３−ペンタジエニルまたは２，４−ペンタジエニル）などを有する。アルケニル基は、多くても２つの炭素−炭素二重結合、そして最も好ましくは１つの炭素−炭素二重結合を含むことが好ましい。
【００４５】
用語アルキニルは、２〜６の炭素原子を含むアルキニルを有する。これらは、直鎖ならびに分枝であり得る。これは、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどのような基を有する。
【００４６】
用語アリールは炭素環原子のみを含む芳香族基をいい、これは１８までの環炭素原子および合計２５までの炭素原子を含み、そして多核芳香族環を有する。これらのアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式であり得、そして縮合環を含み得る。この基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラニル、キシリル、トリルなどを有する。
【００４７】
アリール低級アルキル基は、例えばベンジル、フェネチル、フェンプロピル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｙｌ）、フェンイソプロピル（ｐｈｅｎｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、フェンブチル（ｐｈｅｎｂｕｔｙｌ）、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、１，２−ジフェニルエチルなどを有する。
【００４８】
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを有する。
【００４９】
Ｒ２およびＲ３の好ましい値は、独立して水素または１〜３の炭素原子を含むアルキルである。Ｒ３が水素であることが最も好ましい。Ｒ２が水素または１〜３の炭素原子を含むアルキル（特にメチルまたはエチル）であることが最も好ましい。Ｒ２が水素あるいは１〜３の炭素原子または水素を含むアルキルであり、そしてＲ３が水素であることが最も好ましい。
【００５０】
あるいは、Ｒ２およびＲ３がそれらに結合する炭素原子と合わせられる場合にフェニル環を形成することが最も好ましい。このフェニル環は、好ましくは置換されないか、あるいは低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルまたはハロで置換される。
【００５１】
Ｒ４が電子求引基（より具体的にはハロ、特にクロロ）であるか、あるいはヒドロキシまたは低級アルコキシであることが好ましい。Ｒ１がＮＨＲ１３であり、Ｒ４がキノリン環の７位で置換される場合がなおより好ましい。Ｒ１がＮＨＲ１３であり、Ｒ４がハロである場合が最も好ましい。
【００５２】
しかしＲ１２がＮＨＲ１３である場合、Ｒ４が電子供与基（例えばヒドロキシまたはアルコキシ）であることが好ましい。より具体的には、Ｒ１２がＮＨＲ１３である場合にＲ４がメトキシまたはエトキシであることが好ましい。Ｒ１２がＮＨＲ１３である場合にＲ４がキノリン環の６位にあることがなおより好ましい。
【００５３】
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、そして他方が低級アルキルであることが好ましい。Ｒ５が水素であり、そしてＲ６が低級アルキル（特に１〜３の炭素原子を含むアルキルであり、そして最も好ましくはメチル）であることがなおより好ましい。
【００５４】
Ｒ７の好ましい値は、低級アルキル（特に１〜３の炭素原子を含むアルキルであり、そして最も好ましくはメチルおよびエチル）である。
【００５５】
Ｒ８の好ましい値は、１〜３の炭素原子を含む低級アルキル、そして最も好ましくはメチルおよびエチルを有する。しかしこのアルキル基は置換されないか、または置換される場合にはこのアルキル置換基のオメガ（最後の）炭素で置換されることが好ましい。好ましい置換基は、低級アルコキシそして特にヒドロキシである。
【００５６】
好ましいＲ９は、低級アルコキシそして特にヒドロキシである。
【００５７】
Ｒ１１は好ましくは電気求引基、特にトリフルオロメチルである。これは好ましくはキノリン環の８位に位置する。
【００５８】
Ｒ１４は好ましくは電気求引基、そしてより好ましくはトリフルオロメチルである。これは好ましくはキノリン環の２位に存在する。
【００５９】
Ｒ１５が
【化６】
2005512998.tif 000009
【００６０】
であることが好ましい。（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して１〜３の炭素原子を含むアルキルであり、そしてＡｒはフェニルである。）
Ｒ１３およびＲ１５の両方において、Ｒ７およびＲ８が等数の炭素原子を含むことが好ましいが、一方は置換されなくてもよいが他方は置換される。Ｒ７およびＲ８が同じ置換基であることがまた好ましい。
【００６１】
ｎの好ましい値は３または４であるが、ｎ１の好ましい値は１である。
【００６２】
好ましい抗マラリア剤は、以下の構造を有する。
【化７】
2005512998.tif 000010
【００６３】
（式中、Ｒ１２、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は本明細書中上記で規定される通りであり、そしてＲ１７は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシである。）
好ましい抗マラリア剤は、８−アミノキノリン、９−アミノクリジン（ａｍｉｎｏｃｒｉｄｉｎｅｓ）および７−クロロ−４−アミノキノリンを有する。例えばパマキン、プリマキン、ペンタキン、イソペンタキン、キナクリン塩、７−クロロ−４−アミノキノリン（例えばクロロキン、ヒドロキシクロロキン、ソントキン（ｓｏｎｔｏｑｕｉｎｅ）、アモジアキンなど）が挙げられる。
【００６４】
別のクラスの好ましい抗マラリア剤は、キナ皮アルカロイドおよび４−キノリンメタノール（例えば以下の式を有するキノリンメタノール）である。
【化８】
2005512998.tif 000011
【００６５】
（式中、Ｒ１８およびＲ１９の一方はヒドロキシまたは低級アルキルカルボニルオキシまたは水素であり、そして他方はＨであり、そしてＲ２０は水素または低級アルコキシであり、そしてＲ２１は水素またはＣＨ＝ＣＨ２である。）
例えば、ルバン（ｒｕｂａｎｅ）、キニーネ、キニジン、シンコニジン（ｃｉｎｃｈｏｉｄｉｎｅ）、エピキニーネ（ｅｐｉｑｕｉｎｉｎｅ）、エピキニジン、シンコニンなどが挙げられる。
【００６６】
別の好ましいキノリンは、キノリンメタノール（例えばメフロキン）または以下の式であるその誘導体である。
【化９】
2005512998.tif 000012
【００６７】
（式中、Ｒ２６は低級アルコキシ、
【化１０】
2005512998.tif 000013
【００６８】
またはヒドロキシであり；そして
Ｒ２７は低級アルキルである。）
Ｒ２６がＯＨであることが好ましい。
【００６９】
最も好ましい抗マラリア剤は、メフロキニーネならびにクロロキンおよびその同族体（例えばヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、アモジアキン、パマキンおよびペンタキン）ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩を有する。
【００７０】
本発明について最も好ましい抗マラリア剤は、以下に示されるヒドロキシクロロキンまたはその薬学的に適切な塩（例えば硫酸ヒドロキシクロロキン）である。
【化１１】
2005512998.tif 000014
【００７１】
この抗マラリア剤は市販されるかまたは当該分野で公知の技術認識される技術によって調製される。
【００７２】
例えば４−アミノキノリンは、以下の通りに調製され得る。
【化１２】
2005512998.tif 000015
【００７３】
上記のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは本明細書中上記で規定される通りであり、そしてＬおよびＬ１は、ハロゲン化物またはスルホナート（例えばメシラートもしくはアリールスルホナート（例えばトシラート、ブロシラートなど））のような良好な脱離基である。
【００７４】
脱離基Ｌを含む式ＩＩの化合物は、アミンアルキル化条件下で式ＩＩＩのアミンと反応する。式ＩＶの生成物におけるアルコール基（ＯＨ基）は、当該分野で公知の反応によって脱離基に転換される。例えばスルホン酸エステル（例えばトシラート、メシラートまたはブロシラート）は、式Ｒ２３ＳＯ２Ｘ１のスルホン酸ハロゲン化物の化合物ＩＶのアルコールとの処理によって調製される（式中、Ｘ１はハロゲン化物であり、そしてＲ２３は低級アルキル（例えばメチル）、アリールまたは置換アリール（例えばｐ−ブロモフェニル、ｐ−トリルである）。この反応は通常、弱塩基（例えばピリジン）の存在環境下で達成される。あるいはこのアルコールは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、塩化チエニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５またはＰＯＣｌ３とのＩＶのアルコールの反応によって、対応するハロゲン化物に転換され得る。次いでＶの生成物は、アミンアルキル化条件下でキノリンアミンと反応して、４−アミノキノリン生成物を提供する。
【００７５】
９−アミノアクリジンおよび８−アミノキノリンは同様に調製される。より具体的には、生成物Ｖは
【化１３】
2005512998.tif 000016
【００７６】
とアミンアルキル化反応条件下で反応する。
【００７７】
本明細書中上記に記載される反応は、好ましくは反応物および生成物に対して不活性な溶媒中で行われ、そしてこの溶媒において反応物は可溶性である（例えばテトラヒドロフラン、エーテル、アセトンなど）。この溶媒が揮発性であることが好ましい。この反応は、有効な反応条件で行われ、そして室温から溶媒の還流温度以下までの範囲の温度で行われる。
【００７８】
式ＶＩＩの化合物の調製についての例示的な手順は以下の通りである：
【化１４】
2005512998.tif 000017
【００７９】
第一の反応は、本明細書中上記に記載されるような単純なアミノアルキル化反応である。その生成物は、強塩基（例えばアミド）の存在環境下において式ＶＩＩＩのアミンと反応して式ＶＩＩの生成物を形成する。
【００８０】
本明細書中上記に記載される化合物の多く、特に４−キノリンメタノールは、アルコールの塩をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキルまたはハロゲン化アリールと反応させることによってエーテルに転換されて、対応するエーテルを形成し得る。さらにこのエステルは、酸（例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはｐ−トルエンスルホン酸）の存在環境下においてエステル化条件下で、アルカン酸、アリールアルカン酸（ａｒｙｌａｌｋｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはアリール酸あるいはそれらのアシル化誘導体とのアルコール（例えば４−キノリンメタノール）の反応によってヒドロキシ基から形成され得る。
【００８１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８上の基のいずれかが、使用される試薬のいずれかまたは反応物もしくは生成物のいずれかと反応性の場合、これらは当該分野で公知の保護基によって保護されて望ましくない副反応を回避する。合成有機化学において一般的に使用されるこの保護基は、当該分野で周知である。例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ  １９８１（「Ｇｒｅｅｎｅ」）において見出され、この内容は参考として援用される。
【００８２】
本明細書上記に記載されるように、本発明において使用される抗マラリア化合物は、ウイルス（特にアデノウイルスまたはライノウイルスのいずれか）による哺乳動物の感染によって引き起こされるかまたはこの感染に関連した疾患または病気の予防および処置に有用である。これらの疾患を予防または処置するために、抗マラリア剤がそれぞれ予防有効量または治療有効量で哺乳動物に投与される。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、用語「哺乳動物」は、雌が子を養うための乳腺を有する哺乳綱に属する温血脊椎動物をいう。例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラットおよび霊長類（ヒトを含む）などが挙げられる。好ましい哺乳動物はヒトである。
【００８４】
本明細書中で使用される場合の用語被験体または患者は、交換可能に使用され、両方とも哺乳動物をいう。好ましい被験体または患者はヒトである。
【００８５】
用語「予防」は、たとえ患者が別の病気または疾患（例えば喘息）を患い、この病気または疾患がこの動物を衰弱させ、そしてアデノウイルス感染および／またはライノウイルス感染により感染しやすくさせるとしても、例えばヒトコロナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよび／またはライノウイルスによるウイルス感染によって引き起こされるかまたはこの感染に関連した疾患を獲得する患者の可能性の予防またはその可能性の予測可能な減少をいう。患者または哺乳動物が、例えばヒトコロナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよび／またはライノウイルスによるウイルス感染によって引き起こされるかまたはこの感染に関連した疾患を患う場合、この用語はまた、疾患の悪化の予防をいう。ウイルス感染に関して使用される場合、これは、例えばヒトコロナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルスまたはライノウイルスなどによるウイルスによって感染される哺乳動物の可能性の予防または減少をいう。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、用語「処置している」、「処置する」または「処置」は、ウイルス（例えばヒトコロナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルスまたはライノウイルス）に関連したかまたはこれらのウイルスによって引き起こされる疾患の少なくとも１つの有害な効果または症状の減少および／または軽減をいう。これは、疾患、状態または障害と闘う目的についての哺乳動物被験体（好ましくはヒト）の処置およびケアをいい、そして本明細書中に記載される抗マラリア化合物の投与を有し、この疾患に関連した少なくとも１つの症状または合併症の発症を遅延し、この疾患に関連した症状または効果または合併症を軽減する（すなわちこの疾患または状態を排除する代替で）。ウイルス感染に関して使用される場合、これはウイルス感染（例えばアデノウイルスまたはライノウイルス）の減少または排除をいう。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、「投与する」は任意の方法をいい、これは適切な医療行為において化合物または使用される化合物を送達する。
【００８８】
本明細書中に記載される抗マラリア剤は、ウイルス感染（例えばアデノウイルス感染、ライノウイルス感染、ヒトコロナウイルス感染またはインフルエンザウイルス感染）あるいはこのような感染によって引き起こされるかまたはこのような感染に関連した任意の疾患または病気の予防または処置のために哺乳動物（例えばヒト）に投与される。これらの前述の感染または疾患を処置する場合、これらは、このような感染または疾患を患う哺乳動物に治療有効量の本明細書中に記載される抗マラリア剤を用いて投与される。前述の感染または疾患の予防について使用される場合、これらはこの哺乳動物に予防有効量で投与される。
【００８９】
用語「治療有効量」および「治療有効量」は交換可能に使用され、そして感染の処置をいう場合、ウイルス（例えばアデノウイルス、ライノウイルス、インフルエンザウイルスまたはヒトコロナウイルスなど）による感染の排除または軽減に有効な量をいう。これらの用語はまた、疾患または病気をいう場合、ウイルス（例えばライノウイルスおよび／またはアデノウイルス、ヒトコロナウイルス、インフルエンザウイルス）感染によって引き起こされるかまたはこれらのウイルスに関連した疾患または病気の症状の治癒または軽減に有効な量をいう。
【００９０】
用語「予防有効量」は、感染の処置をいう場合、ウイルス（例えばアデノウイルスまたはライノウイルス）によって感染されている哺乳動物（例えばヒト）の可能性の予防または減少に有効な量をいう。これらの用語はまた、疾患または病気をいう場合、ウイルス（例えばアデノウイルスまたはライノウイルス、ヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルス）感染によって引き起こされるかまたはこのような感染に関連した疾患または病気を獲得する哺乳動物（例えばヒト）の可能性の予防または減少に有効な量をいう。さらに後者の内容において、これはまたウイルス感染（例えばアデノウイルス感染またはライノウイルス感染）によって引き起こされるかまたはこのような感染に関連した疾患または病気に罹患した哺乳動物が悪化するかまたはより重篤になる（すなわち病気にかかる）のを妨げるに有効な量をいう。
【００９１】
医師は、哺乳動物（例えば患者）に最も適切な投薬量の抗マラリア化合物を決定し、そしてこれは投与の形態および選択される特定の化合物に従って変化する。さらにこれは、種々の因子（処置下の患者、患者の年齢、処置されている状態の重篤度などが挙げられるがこれらに限定されない）に依存して変化する。医師は一般的に、化合物の実質的に最適用量未満の少ない投薬量で処置を開始し、そしてこの状況下で最適な効果に達するまでわずかな増加で投薬量を増大することを望む。
【００９２】
予防使用について、本明細書中に記載される抗マラリア化合物が、１日当たりおよそ２ｍｇ〜およそ１０ｍｇ、そしてより好ましくは１日当たりおよそ２ｍｇ〜およそ５ｍｇの有効な気道送達用量で投与されることが好ましい。治療使用について、本明細書中に記載される抗マラリア化合物が、１日当たりおよそ２ｍｇ〜およそ１０ｍｇ、そしてより好ましくは１日当たりおよそ２ｍｇ〜およそ５ｍｇの有効な気道送達で投与されることが好ましい。所望の用量は同時に摂取され得るか、または１日に渡って適切な間隔で投与される２回、３回、４回、５回、６回以上の副用量を投与され得る。
【００９３】
本明細書中に記載される抗マラリア化合物は、局所送達または特定器官への送達による内部器官（例えば肺）または眼あるいは内部筋肉もしくは組織へのその投与のために、局所（特定）送達について処方される。「局所送達または局部送達」および「局所的に投与する」は、この記述中で使用されて部位への直接送達を示し、その結果この抗マラリア剤は、冒された組織または罹病器官の領域に直接的に作用する。局所送達は、薬物が経口またはそうでなければ全身性に投与され、そして患者の体を通じた分布について血液循環に吸収される方法とは対照的である。局所送達の例としては、吸入、鼻スプレーおよび点眼剤、ならびに器官、筋肉または組織への直接注入による送達が挙げられる。局所送達は、患者の循環血液への静脈内注入（例えば静脈への注入）を除外することに注意しなければならない。さらに皮膚への局所送達は、上記で規定されるような「局所送達または局部送達」の実践に意図されない。これらの組成物は、例えば溶液、懸濁液および混合物であり得る。当業者が理解するように、これらはＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．１９９０）（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ」）（これは本明細書によって参考として援用される）に詳述されるように本質的に調製され得る。
【００９４】
肺送達について、本発明の治療組成物は、直接投与（例えば呼吸器系への吸入）によって固体または液体の微粒子形態で患者に処方および投与される。本発明の実施について調製される活性化合物の固体または液体の微粒子形態は、呼吸可能なサイズの粒子、すなわち吸入の際に口および咽頭を通過しそして気管支および肺胞に通じるに十分小さなサイズの粒子を有する。一般に、およそ１ミクロン〜１０ミクロンにわたるサイズの粒子が呼吸可能な範囲内である。抗マラリア化合物を含む薬学的組成物は、好ましくは霧または他のエーロゾルまたは乾燥粉末としての送達について呼吸器系への直接吸入によって投与される。このエーロゾルに有される呼吸可能ではないサイズの粒子は、咽頭に堆積しそして嚥下されがちである。従ってエーロゾル中の呼吸可能ではない粒子量は好ましくは最小限度に抑えられる。
【００９５】
この経路を介した抗マラリア剤の投薬量は、処置されている状態および被験体の状態に依存して変化するが、一般的には被験体の気道表面上に抗マラリア化合物の溶解濃度を達成するに十分な量であり得る。投与される抗マラリア剤の特定の処方物の溶解度に依存して、日用量は、１またはいくつかの単位用量投与間で配分され得る。日用量の重量は、被験体の年齢および状態に依存する。このような抗マラリア化合物の日用量は、有効な気道送達系においておよそ２〜１０ｍｇの範囲で部位に送達され、そしてより好ましくは有効な気道送達系においておよそ２ｍｇ〜およそ５ｍｇの範囲で部位に送達される。最も好ましい実施態様において、１回の用量のみが１日につき患者に投与される。抗マラリア化合物の用量は、１またはいくつかのあらかじめパッケージされた単位として提供され得る。
【００９６】
本明細書中の記述に従った好ましい局所処方物の製造において、この抗マラリア化合物または薬学的に受容可能な塩は、代表的には特に受容可能なキャリアと混合される。もちろんこのキャリアは、処方物中の任意の他の成分と適合性であるという点で受容可能でなければならず、そして患者に有毒であってはならない。このキャリアは、固体または液体あるいは両方であり得、そして好ましくは単位用量処方物としての化合物で処方される。１以上の薬物が本発明の処方物中に組み込まれ得、この処方物は、本明細書中の以下にこの点で記載される他の種々の成分との薬物の混合から本質的になる薬学の周知技術のいずれかによって調製され得る。
【００９７】
抗マラリア化合物を含む液体粒子のエーロゾルは、任意の適切な手段（例えば吸入送達系）によって産生され得る。１つは、ありふれた香水噴霧器に類似の機構で作用する伝統的なネブライザである。この風媒粒子は、このデバイス（圧力駆動エーロゾルネブライザ）を通過する圧縮器または圧縮された気体シリンダーのいずれかからの空気の噴出によって産生される。さらにより新しい形態は、液体をおよそ１ＭＨｚまでの速度で振動させることによる超音波ネブライザを利用する。例えば米国特許第４，５０１，７２９号（この内容は参考として援用される）を参照のこと。ネブライザは、狭いベンチュリオリフィスを通じた圧縮気体（代表的には空気または酸素）の加速手段あるいは超音波振動の手段のいずれかによって、抗マラリア剤の溶液または懸濁液を薬学的なエーロゾル霧に転換する市販のデバイスである。ネブライザにおける使用に適切な処方物は、液体キャリア中の抗マラリア剤からなる。このキャリアは代表的には、水（そして最も好ましくは滅菌され、発熱物質を含まない水）、または希釈されたアルコール水溶液であり、好ましくは等張で作製されるが、例えば塩化ナトリウムの添加によって体液より高張であり得る。この処方物が滅菌で作製されない場合の任意の添加剤は、防腐剤（例えばヒドロキシ安息香酸メチル）ならびに酸化防止剤、香味剤、揮発性油、緩衝剤および界面活性剤を有し、これらは通常薬学的組成物の調製において使用される。ネブライザ使用について、抗マラリア化合物（例えばＨＣＱ）がｐＨを７．４〜７．６に調整された滅菌水に溶解され、そして塩化ナトリウムが等張条件を達成するために添加されることが好ましい。
【００９８】
抗マラリア化合物を含む固体粒子のエーロゾルは、任意の固体微粒子薬剤のエーロゾル発生器を用いて同様に産生され得る。被験体に固体微粒子薬剤を投与するためのエーロゾル発生器は、上記で説明されるような呼吸可能な粒子を産生し、そしてヒト投与に適切な速度で、あらかじめ決定された定量薬剤を含む多くのエーロゾルを作製する。固体微粒子のエーロゾル発生器の１つの例示的な型は注入器である。通気による投与に適切な処方物は、注入器の手段によって送達され得るかまたは嗅剤の様式で鼻腔に取り込まれ得る微細に砕かれた粉末を有する。注入器において、この粉末（例えば本明細書中に記載される処置を行うに有効なその定量）は、代表的にはゼラチンまたはプラスチックから作られるカプセルまたはカートリッジに包含され、これらはインサイチュで穴をあけられるかまたは開封されるかのいずれかを受け、そしてこの粉末は、吸入の際にデバイスから吸う空気によってまたは手動操作のポンプ手段によって送達される。注入器に利用される粉末は、単に抗マラリア化合物からなるか、または抗マラリア化合物、適切な粉末希釈剤（例えばラクトース）および任意の界面活性剤を含む粉末混合物のいずれかからなる。例示的なエーロゾル発生器の第二の型は、定量吸入器を含む。定量吸入器は、代表的には液化された噴霧体中に抗マラリア化合物の懸濁液または溶液処方物を含む加圧されたエーロゾルディスペンサーである。使用の間にこれらのデバイスは、１０マイクロリットル〜２２マイクロリットルの定量を送達するように適合された弁を通じて処方物を発射して、抗マラリア化合物を含む微粒子スプレーを産生する。適切な噴霧体は、ある種のクロロフルオロカーボン化合物（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびそれらの混合物）を有する。この処方物は、１以上の共溶媒（例えばエタノール）、界面活性剤（例えばオレイン酸またはソルビタントリオレアート）、酸化防止剤ならびに適切な香味剤をさらに含み得る。
【００９９】
任意の噴霧体は本発明の実施に使用され得、クロロフルオロカーボン含有噴霧体および非クロロフルオロカーボン含有噴霧体の両方を有する。本発明の実施に利用され得るフルオロカーボンエーロゾル噴霧体は、すべての水素がフッ素で置換されるフルオロカーボン噴霧体、すべての水素が塩素および少なくとも１つのフッ素で置換されるクロロフルオロカーボン噴霧体、水素含有フルオロカーボン噴霧体、ならびに水素含有クロロフルオロカーボン噴霧体を有する。このような噴霧体の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＣＦ３ＣＨＦＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨＣｌ−ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ３ＣＨＣｌ−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨＣｌ−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３ＣＨＦ−ＣＦ２Ｃｌなど。フルオロポリマーのような安定剤が、例えばＪｏｈｎｓｏｎに対する米国特許第５，３７６，３５９号に記載されるフルオロカーボン噴霧体の処方物に必要に応じて含められ得る。
【０１００】
微粉化抗マラリア化合物の呼吸可能な乾燥粒子を含む組成物は、乾燥した活性化合物を例えば乳鉢および乳棒または他の適切な粉砕デバイス用いて粉砕し、次いでこの微粉化組成物を４００メッシュスクリーンを通過させて大きな塊を砕くかまたは分離することによって調製され得る。
【０１０１】
固体粒子から形成されるにせよ液体粒子から形成されるにせよこのエーロゾルは、１分間当たりおよそ１０リットル〜１５０リットルの速度でエーロゾル発生器によって産生され得る。より多量の薬剤を含むエーロゾルは、より迅速に投与され得る。代表的には、各々のエーロゾルはおよそ３０秒〜およそ２０分の間患者に送達され得、およそ１分〜５分の間の送達が好ましい。
【０１０２】
抗マラリア化合物を含む微粒子組成物は、エーロゾルの処方を容易にするのに役立つキャリアを必要に応じて含み得る。適切なキャリアはラクトースであり、これは任意の適切な比率で活性化合物と混合され得る。
【０１０３】
例えば硫酸ヒドロキシクロロキンは、水に容易に溶解する無色の結晶性固体である。吸入される液体形態は、このような薬学的調製物において代表的に使用されるような添加剤（受容可能な賦形剤および／または界面活性剤を含むがこれらに限定されない）を含むように処方され得る。抗マラリア剤（例えばＨＣＱ）の組成物は、液体形態であらかじめ処方され得るか、または使用の直前に適切なキャリア（滅菌水または滅菌生理的塩類溶液のような）の添加について調製され得る。ＨＣＱを含むエーロゾルは、代表的には噴霧体（特にフルオロカーボン噴霧体）を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、第９２章を参照のこと。ＨＣＱの特に有用な組成物は、種々の肺状態の処置についてネブライザにおいて処方される。吸入粉末形態におけるＨＣＱの調製について、この化合物は有効性を増強するために微細に分割または微粉化され、そして適切なフィラーと混合される。吸入粉末は、本明細書中上記に記載されるような充填剤および／または安定剤を含み得る。同書、第８８章。注入器（粉末送風器）は、微細な粉末を投与するために利用され得る。
【０１０４】
この抗マラリア化合物は、本明細書中に規定されるような局所送達の他の方法によって投与され得る。局所送達のこれらの他の様式についての組成物は、緩衝液、希釈剤および他の適切な添加剤をまた含み得る滅菌水溶液を有し得、そして他の形態（例えば経口パスタ剤または軟膏、停留浣腸、坐剤および注入可能溶液（この注入可能溶液は、内部器官または組織に直接投与され、そして静脈内に投与されない））において投与され得る。
【０１０５】
この抗マラリア化合物は、適切な場合に別個の単位投薬形態で便利に存在し得、そして薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。このような方法は、この活性化合物（すなわち抗マラリア化合物）を液体キャリア、固体マトリックス、半固体キャリア、微細に分割された固体キャリアまたはそれらの組み合わせと結合させるステップ、次いで必要ならばこの生成物を所望の送達系に適合させるステップを有する。製薬をキャリアと混合するための方法は当該分野で公知であり、そして本発明の処方物に適用可能である。
【０１０６】
この抗マラリア化合物はまた、眼生成物として処方され得る。眼投与についてのこのような処方物は、点眼剤および眼軟膏、クリーム、懸濁剤およびローション剤を有する。点眼剤または点鼻薬のようなドロップは、１以上の分散剤、可溶化剤または懸濁剤をまた含む水溶性基剤または非水溶性基剤とともに処方され得る。ドロップは、簡便な眼ドロッパーで蓋をされた瓶もしくは眼ドロッパーを介して、または液体内容物を滴下で送達するように適合されたプラスチック瓶を介して、特別な形状の閉鎖を介して送達され得る。眼調製物は代表的には、滅菌等張溶液（例えば塩化ナトリウムまたはホウ酸）において少なくとも１つの抗マラリア化合物を含む。これらは、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシメチルセルロースのような粘性を増大する因子を含み得る。
【０１０７】
例えば、本発明に従ったドロップは、滅菌水溶液または滅菌水性懸濁液あるいは滅菌油性溶液または滅菌油性懸濁液を含み得、そしてこの抗マラリア化合物を殺菌性防腐剤および／または任意の他の適切な防腐剤の適切な水溶液に溶解することによって調製され得る。次いでこの得られる溶液は濾過によって浄化され得、適切な容器に移され得、これは次いで密封され、そしてオートクレーブによって滅菌される。あるいはこの溶液は濾過によって滅菌され得、そして無菌技術によって容器に移され得る。ドロップへの包含に適切な殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。
【０１０８】
ローション剤は、必要に応じて防腐剤を含む滅菌水溶液を有し、そしてドロップの調製と類似の方法によって調製され得る。
【０１０９】
クリームまたは軟膏は、特に眼適用のための活性成分の半固体処方物である。これらは、微細に分割された形態または粉末化形態単独における抗マラリア剤、あるいは水性流体または非水性流体中の溶液または懸濁液中の抗マラリア剤をグリース状基剤または非グリース状基剤と混合することによって作製され得る。この基剤は、炭化水素（例えば固形パラフィン、軟パラフィンまたは流動パラフィン）、グリセロール、みつろう、金属セッケン；粘漿剤、天然起源の油（例えばアーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油またはオリーブ油）、羊毛脂またはその誘導体、あるいはアルコール（例えばプロピレングリコールまたはマクロゴール）に加えて脂肪酸（例えばステアリン酸またはオレイン酸）を含み得る。この処方物は、任意の適切な界面活性剤（例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体）を含み得る。懸濁剤（例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質（例えば珪質シリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａｓ））、および他の成分（例えばラノリン）がまた包含され得る。
【０１１０】
この抗マラリア化合物はまた、鼻スプレー、経口パスタ剤、器官（例えば眼）に直接投与されるための軟膏および停留浣腸、ならびに局所送達について当業者に公知の他の手段として有利に処方され得る。
【０１１１】
筋肉または組織への直接注入可能使用に適切な薬学的形態は、滅菌の水溶液または水性分散液、および滅菌の注入可能溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を有する。あらゆる場合において、この形態は滅菌でなければならず、そして容易なシリンジ可動性が存在する程度まで流体でなければならない。これは、製造条件下および保管条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば細菌および真菌）の汚染作用に対して保護されなければならない。このキャリアは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）を含む溶媒または分散媒、それらの適切な混合物ならびに植物油であり得る。適切な流動度は、例えばレシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合においては必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって果たされ得る。多くの場合において、等張剤（例えば糖または塩化ナトリウム）を包含することが好ましい。注入可能組成物の持続吸収は、組成物において吸収を遅延する因子（例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによって果たされ得る。
【０１１２】
滅菌注入可能溶液は、適切な溶媒中の必要量の抗マラリア化合物を上記で列挙される他の成分のいくつかと混合し、その後必要に応じて濾過滅菌することによって調製される。一般に分散液は、滅菌された抗マラリア化合物を滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製され、このビヒクルは、基本的な分散媒および上記で列挙される成分から必要とされる他の成分を含む。滅菌注入可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、調製の好ましい方法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらの技術は、抗マラリア化合物および任意のさらなる所望の成分の粉末をあらかじめ滅菌濾過されたその溶液から生じる。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意の溶媒およびあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを有する。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体および因子の使用は当該分野で周知である。任意の従来の媒体または因子が活性成分と不適合である範囲を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。１を超える抗マラリア化合物がまたこの薬学的組成物に組み込まれ得る。
【０１１４】
投与の平易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で局所組成物を処方することが特に有益である。本明細書中で使用される場合の投薬単位形態は、単位投薬として哺乳動物被験体に適した物理的に別個の単位をいう。各々の単位は、必要とされる薬学的キャリアと共同して所望の治療効果または予防効果を産生するように計算されたあらかじめ決定された量の抗マラリア化合物を含む。
【０１１５】
本出願の抗マラリア剤は、有効量で投与される場合にウイルス感染（アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトコロナウイルスおよび／またはインフルエンザウイルスを含む）の処置および予防に有用である。さらにこれらはまた、インフルエンザウイルス、ヒトコロナウイルス、アデノウイルスおよび／またはライノウイルスによる感染によって引き起こされるかまたはこれらの感染に関連した疾患の処置および予防に有用である。これらの疾患の多くは本明細書中上記に記載された。例えばこの抗マラリア剤は、感冒の処置および予防に有用である。これらはまた、主にヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染、アデノウイルス感染およびライノウイルス感染の合併症（例えば気管支炎、静脈洞炎および中耳炎）の発生率の減少に有用である。本明細書中に記載される抗マラリア剤はまた、主なアデノウイルス感染、ライノウイルス感染、ヒトコロナウイルス感染またはインフルエンザウイルス感染によって悪化され得る他の疾患の合併症（例えば咽頭炎、咳および結膜炎、咽頭結膜熱ならびに百日咳症候群、出血性膀胱炎、髄膜炎、下痢などに関連した合併症）の発生率の減少に有用である。
【０１１６】
上記の好ましい実施態様は、本発明の範囲および趣旨を例示するために与えられる。本明細書中に記載される実施態様は、当業者に他の実施態様を明らかにする。これらの他の実施態様は、本発明の意図する範囲内である。従って本発明は、添付の請求の範囲によってのみ限定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】図１は、ヒトライノウイルス１６型への暴露を伴う初代ヒト上皮細胞のＩＰ−１０およびＲＡＮＴＥＳの生成における５０μｍ  ＨＣＱの効果を図式的に示す。
【図２】図２は、ヒトライノウイルス−１６に暴露されたＢＥＡＳ−２Ｂ上皮細胞のＥＰ−１およびＲＡＮＴＥＳの生成に対するＨＣＱの予備インキュベーションの濃度変化の効果を図式的に示す。
【図３】図３は、好酸球の総スーパーオキシド産生に対するＨＣＱの効果を図式的に示す。図３において、ゼロはコントロールをいい（すなわちＨＣＱの非存在環境）、ＰＭＡは酢酸ミリスチン酸ホルボールをいい、ＰＡＦは血小板活性化因子をいい、そしてＳＥは平均の標準誤差をいう。図３のデータは、平均±ＳＥとして示され、ｎ＝３である。＊は、ｐ＜０．０５を示し、＊＊はｐ＜０．０１を示す。
【図４】図４は、雄性ラットおよび雌性ラットへの１日の静脈内用量後のＨＣＱの平均全血濃度を図式的に示す。
【図５】図５は、雄性イヌおよび雌性イヌへの１日の静脈内用量後のＨＣＱの平均全血濃度を図式的に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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