(57)【要約】プロブコール誘導体、およびそれを含む、疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2005520860.tif 000016
[式中、
XおよびX1は同一または異なっているが、但しXおよびX1は共に水素でありえないという条件の下で、水素および式(II)の基：
-(T)n-Y-NO2                                   (II)
(式中、nは0〜1の整数であり、n=1のとき、Tは(CO)基であり、
Yは、次の意味を有する二価の基：
a) R1O 
(ここで、R1は：
−酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1以上のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい直鎖または分岐状のC1〜C20-アルキレン、または次の-OH、-SH、-NH2、-NHCOR2 (ここで、R2は直鎖または分岐状のC1〜C10-アルキル、好ましくはCH3である)の1以上で任意に置換されていてもよい1以上の基O(CO)-、-NH(CO)-、-S(CO)-；
−環中に5〜7の炭素原子をもつシクロアルキレン、ここで、1以上の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられることができ、該環は側鎖R2 (R2は、上記で定義されたとおりである)で置換されることができる；
である）
b)
【化２】
2005520860.tif 000017
c)
【化３】
2005520860.tif 000018
(上記式中、n3は0〜20の整数であり、そしてn3'は1〜20の整数である)；
d)
【化４】
2005520860.tif 000019
(式中、mは1〜6、好ましくは1〜4の整数であり、Rfは水素またはCH3である)；
e)
【化５】
2005520860.tif 000020
(式中：
nIX は0〜10の整数であり；
nIIX は1〜10の整数であり；
RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は、同一または異なって、Hまたは直鎖もしくは分岐状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはRTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'はHであり；
Y3は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1以上のヘテロ原子を含む5または6員の複素環式の飽和、不飽和、または芳香族の環であり、例えば：
【化６】
2005520860.tif 000021
からなる群より選択される)
である)
から選択される]
の化合物および／またはそれらの塩。
【請求項２】
4-ニトロオキシ酪酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]エステル：
【化７】
2005520860.tif 000022
である、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項３】
4-ニトロオキシ酪酸, (1-メチルエチリデン)ビス[チオ[2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4,1-フェニレン]] エステル：
【化８】
2005520860.tif 000023
である、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項４】
フェノール, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-[4-(ニトロオキシ)ブトキシ]フェニル]-チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)：
【化９】
2005520860.tif 000024
である、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項５】
アセトン, ビス[3,5-(1,1-ジメチルエチル)-4-(4-ニトロオキシブトキシ)フェニル]-メルカプトール：
【化１０】
2005520860.tif 000025
である、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項６】
4-(ニトロオキシメチル)安息香酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル] エステル：
【化１１】
2005520860.tif 000026
である、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項７】
2-[4-(3-ニトロオキシプロピル)-1-ピペラジニル]酢酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル] エステル：
【化１２】
2005520860.tif 000027
である、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項８】
高脂血症および／または高コレステロール血症の治療または予防において用いられ得る薬剤の製造のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の使用。
【請求項９】
炎症性疾患の治療または予防において用い得る薬剤の製造のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の使用。
【請求項１０】
炎症性疾患が、限定されないが、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、乾癬、嚢胞性腺維症、多発性硬化症、脈管炎、および臓器移植拒絶反応からなる群より選択されることを特徴とする、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
心臓血管性疾患の治療または予防において用いられ得る薬剤の製造のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の使用。
【請求項１２】
心臓血管性疾患が、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠状動脈疾患、口狭炎、小動脈疾患、糖尿病、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、卒中、および心筋梗塞からなる群より選択されることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
眼の疾患の治療または予防において用いられ得る薬剤の製造のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の使用。
【請求項１４】
眼の疾患が、限定されないが、ブドウ膜炎および黄斑部変性からなる群より選択されることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
自己免疫疾患の治療または予防において用いられ得る薬剤の製造のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の使用。
【請求項１６】
自己免疫疾患が、限定されないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫I型糖尿病、および移植片対宿主疾患からなる群より選択されることを特徴とする、請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
神経疾患の治療または予防において用いられ得る薬剤の製造のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の使用。
【請求項１８】
神経疾患が、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択されることを特徴とする、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍転移および脈管形成の治療または予防において用いられ得る薬剤の製造のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の使用。
【請求項２０】
VCAM-1媒介疾患の治療または予防において用いられ得る薬剤の製造のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の使用。
【請求項２１】
内皮の機能不全および酸化的侵襲の治療または予防において用いられ得る薬剤の製造のための、請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の使用。
【請求項２２】
請求項1に記載の一般式Iの化合物および／またはそれらの塩の医薬的有効量、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
吸入スプレーまたはエアロゾルまたはイオン導入装置による、経口、非経口、直腸、局所および経皮の投与のための適切な形態にある、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項1に記載の式Iの化合物および／またはそれらの塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む、任意に腸溶コーティングされる錠剤、カプセルおよび丸剤、粉末、顆粒、ゲル、エマルション、溶液、懸濁物、シロップ、エリキシル、注射可能な形態、坐剤の形態にあるか、経皮パッチもしくはリポソーム中にある、経口、非経口、直腸、局所および経皮の投与、または吸入スプレーまたはエアロゾルまたはイオン導入装置のための、液体または固体の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なプロブコール誘導体、それらを含有する医薬組成物、ならびに内皮の疾患、酸化的侵襲、心臓血管性および炎症性疾患、心臓血管性疾患、眼の疾患、自己免疫疾患、神経の疾患および癌の治療のための、ならびに高コレステロール血症および高脂血症の治療のための、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロブコールは、公知の抗酸化剤であり、その完全な化学名は、4,4'-(イソプロピリデンジチオ)-ビス(2,6-ジ-tert-ブチルフェノール)である。プロブコールは、主に、高コレステロール血症患者の血清のコレステロールのレベルを低下させるのに用いられている(Zimetbaum、J. Clin. Pharmacol. 30：3〜9、1990)。しかしながら、これは、種々の感染、外傷および病的な症状を治療するのに、例えば糖尿病性心筋症(Kaul、Mol. Cell. Biochem.、160〜161：283〜8、1996)、大腿のアテローム性動脈硬化症(Regnstrom、Atherosclerosis 125：217〜28、1996)、再狭窄(Lee、Jpn. Heart J.、37：327〜32、1996)、HIV感染(米国特許第4.985.465号)、および煙吸入損傷(Ishizaki、Clin. Sci.、90：517〜23、1996)の治療においても用いられている。
【０００３】
プロブコールは、商標ロレルコ(Lorelco；登録商標)の下で入手可能な錠剤の形態で、通常投与される。固形のプロブコールは、血液中に吸収されにくく、実質的に変わらない形態で排泄される。さらに、プロブコールの錠剤の形態は、種々の患者により、かなり異なる速度および異なる量で吸収される。1980年に行われた研究では、血清中のプロブコールのピークレベルは、患者間で20の因子ほど多く異なることが見出された(Heegら、Plasma Levels of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses、La Nouvelle Presse Medicale、9：2990〜2994、1980)。
【０００４】
上記の観点から、吸収特性および安定性特性が向上された代替のプロブコールの送達製剤が高く要求されている。
【０００５】
米国特許第5,262,439号は、一方または両方のヒドロキシ基がエステル基で置き換えられているプロブコールの類似体を開示している。記載された誘導体は、モノ-またはジ-コハク酸エステル、グルタル酸エステル、アジピン酸エステル、スベリン酸エステル、セバシン酸エステル、アゼライン酸エステルおよびマレイン酸エステルからなる群より選択されるか、またはプロブコール誘導体は、カルボン酸基、アミン基、アミン基の塩、アミド基およびアルデヒド基からなる群より選択される官能基を含むアルキルまたはアルケニル基をエステルが含むモノ-またはジ-エステルである。
【０００６】
一連のフランス特許は、あるプロブコール誘導体が低コレステロール血症および低脂血症の薬剤であることを開示し、ここで、ビス 4-ヒドロキシフェニルチオアルカンエステル(フランス特許A-2,168,137)、プロブコールのテトラリニルフェノキシアルカン酸エステル(フランス特許A-2,140,771)、およびプロブコールのベンゾフリルオキシアルカン酸誘導体(フランス特許A-2,140,769)が、明白に記載されている。
【０００７】
米国特許第6,121,319号は、プロブコールのモノエステルを投与することを含む心臓血管性および炎症性疾患の治療方法を記載しており、ここで、該モノエステルは、飽和および不飽和のジカルボン酸およびそれらの塩、アミノカルボン酸およびそれらの塩、ならびにカルボン酸を含むアルデヒドおよびそれらの塩からなる群より選択される官能部分を含む。
【０００８】
WO 01/70757は、炎症性疾患、心臓血管性疾患、眼の疾患、自己免疫疾患、神経疾患および癌の治療のためのプロブコール誘導体を開示している。ここで、プロブコールのヒドロキシ基は、例えば置換もしくは非置換の炭水化物、アルジトール、アルキルまたはリン酸もしくはスルホン酸が末端にある置換アルキルにより置換されている。
【０００９】
WO 99/24400はプロブコール誘導体を開示しており、ここで、分子の一方または両方のフェニルヒドロキシ基はエステル基で置換されている。新規な誘導体は、アテローム性動脈硬化症およびウイルス感染の治療に効果的であり、例えば、血栓溶解剤を投与して例えば心筋梗塞を防止している患者において、酸化的ダメージを阻害するための酸化防止剤として提案されている。
【００１０】
米国特許第4,985,465号には、フェニル環の両方に異なるアルキル置換基を有するが、両方のフェニルヒドロキシ基がエステル化されていないプロブコール誘導体の有効量を生物に投与することを含む、ウイルスおよびレトロウイルス感染を阻害する方法が開示されている。
【００１１】
現在、プロブコールが、例えば下痢、吐き気、腹痛のような胃腸のレベル、および心臓血管系の両方において副作用を有することが報告されている(Drugs 15：409〜428、1978)。さらに、めまいおよび動悸を特徴とする特異体質反応、ならびにプロブコールを投与された患者における心室頻脈の発生を確認している研究がある。プロブコール療法がQT延長を引き起こすので、QT間隔が変化する心室不安定性の患者にそれを投与すべきでないことも報告されている(Reinoehlら、American Heart Journal、第131巻、第6号、1184〜1190)。
【００１２】
VCAM-1 (血管細胞接着分子-1)が、単核白血球の選択的接着の媒介に重要であることが知られている。白血球の泡沫マクロファージへの続いて起こる変換は、白血球および血小板の漸増(recruitment)の伝播を助ける、広い多様性の炎症性サイトカイン、成長因子および化学誘引物質の合成、平滑筋細胞の増殖、内皮細胞の活性化、およびアテローム斑の成熟の特徴である細胞外マトリックスの合成とならしめる。心臓血管性疾患、およびリウマチ性関節炎および多発性硬化症のようなその他の疾患の症状における炎症およびVCAM-1を意味する証拠の成長する実体があるとすれば、炎症およびVCAM-1発現を減少させるための新規な活性成分を同定する必要がある。
【００１３】
高コレステロール血症が、心臓血管性疾患と関連する重要な危険因子であることが知られている。血清のリポタンパク質は、血流中の脂質の担体である。キロミクロンは、主として、食餌のトリグリセリドおよびコレステロールを、小腸から脂肪組織および肝臓に移送するのに参加している。VLDL (超低密度リポタンパク質)は、内生的に合成されたトリグリセリドを肝臓から脂肪組織およびその他の組織に送達する。LDL (低密度リポタンパク質)は、コレステロールを末梢組織に移送し、これらの組織における内生のコレステロールを調節するが、HDL (高密度リポタンパク質)は、コレステロールを末梢組織から肝臓に移送する。
【００１４】
Steinbergら(N. Eng. J. Med.、1989、320：915〜924)は、酸化的に修飾されたLDL (ox-LDL)におけるLDLの修飾は、アテローム性動脈硬化症を惹起させ伝播させる主要な出来事であると仮定した。詳細に定義されていない機構を介して、アテローム性動脈硬化症の素因を作る血管壁の領域は、優先的に血流中のLDLを隔離する。内皮、平滑筋、および／または炎症性の細胞は、次いで、LDLをox-LDLに変換する。コレステロールは、温血動物の血液中において、キロミクロン、VLDL、LDLおよびHDLのような、ある脂質-タンパク質複合体中で運ばれる。
【００１５】
LDLは、血管壁へのLDLコレステロールの沈着に直接ならしめるような様式で機能し、かつHDLは、HDLが血管壁からコレステロールを拾い上げ、それが代謝される肝臓に移送することにならしめるように機能することが広く受け入れられている。LDLコレステロールのレベルは、冠動脈性心疾患の危険性とよく関連しているが、一方、HDLコレステロールのレベルは、逆に、冠動脈性心疾患と関連している。低いレベルのLDLの患者において、アテローム性動脈硬化症の発生は希である。
【００１６】
LDL脂質の過酸化は、血管壁中へのコレステロールの促進された蓄積、およびその後のアテローム斑の形成に重要な要件(perequisite)であると考えられている。強力な好酸化剤であれば、プロブコールはLDLの酸化的修飾を妨げることができる。
【００１７】
上記の文献の出典のうちの1つ(米国特許A-6 121 319)において、プロブコールモノエステルは内皮細胞表面接着分子VCAM-1の誘導された発現を妨げることが明白に記載されており、これらは、心臓血管性および炎症性の疾患を含む、VCAM-1により媒介されるいずれの疾患、ならびに高コレステロール血症および高脂血症の治療において有用であるが、ジエステルはVCAM-1発現に重大な影響を及ぼさない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、より良い有効性および認容性を有し、上記の副作用がないので、内皮の疾患、酸化的ストレス、炎症性疾患、心臓血管性疾患、眼の疾患、神経疾患、癌、高脂血症および高コレステロール血症の治療に用い得る、新規なプロブコール誘導体を提供することであった。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、プロブコールニトロ誘導体および／または医薬的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらを含む医薬組成物とともに、内皮の疾患、酸化的ストレス、炎症性障害を含むVCAM-1媒介疾患、心臓血管性疾患、眼の疾患、自己免疫疾患、神経疾患、癌の治療のための、そして高コレステロール血症および高脂血症を治療するそれらの使用である。
【００２０】
本発明の新規なニトロ誘導体は、限定されないが、次の：リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性腸疾患、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、多発性硬化症、脈管炎、臓器移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、血管形成後再狭窄、冠状動脈疾患、口狭炎、小動脈疾患、糖尿病、糖尿病性腎障害および糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、黄斑部変性、全身性エリテマトーデス、自己免疫I型糖尿病、アルツハイマーおよびパーキンソン病、腫瘍転移ならびに血管新生からなる群より選択される疾患を治療するのに特に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
したがって、ある第一の観点において、本発明は、一般式(I)：
【化１】
2005520860.tif 000002
[式中、
XおよびX1は同一または異なっているが、但しXおよびX1は共に水素でありえないという条件の下で、水素原子および式(II)の基：
-(T)n-Y-NO2                                   (II)
(式中、nは0〜1の整数であり、n=1のときに、Tは(CO)を意味し、
Yは、次の意味を有する二価の基：
a) R1O 
(ここで、R1は：
−酸素、窒素、硫黄からなる群より選択される1以上のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい直鎖または分岐状のC1〜C20-アルキレン、または次の-OH、-SH、-NH2、-NHCOR2 (ここで、R2は直鎖または分岐状のC1〜C10-アルキル、好ましくはCH3である)の1以上で任意に置換されていてもよい-O(CO)-、NH(CO)-、-S(CO)-から選択される1以上の基；
−シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子をもつシクロアルキレン、ここで、1以上の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられることができ、該環は側鎖R2 (R2は、上記で定義されたとおりである)で置換されることができる；
である)
【００２２】
b)
【化２】
2005520860.tif 000003
【００２３】
c)
【化３】
2005520860.tif 000004
【００２４】
(上記式中、n3は0〜20の整数であり、そしてn3'は1〜20の整数である)；
【００２５】
d)
【化４】
2005520860.tif 000005
【００２６】
(式中、mは1〜6、好ましくは1〜4の整数であり、Rfは水素またはCH3である)；
【００２７】
e)
【化５】
2005520860.tif 000006
【００２８】
(式中：
nIX は0〜10の整数であり；
nIIX は1〜10の整数であり；
RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は、同一または異なって、Hまたは直鎖もしくは分岐状のC1〜C4アルキルであり、好ましくはRTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'はHであり；
Y3は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1以上のヘテロ原子を含む5または6員の複素環式の飽和、不飽和、または芳香族の環であり、これは：
【００２９】
【化６】
2005520860.tif 000007
【００３０】
からなる群より選択され得る)
である)
から選択される]
の化合物および／またはそれらの塩を提供する。
【００３１】
本発明による好ましい化合物は、次のものである：
4-ニトロオキシ酪酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシ-フェニル]チオ]-1-メチルエチル]-チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル] エステル；
【００３２】
【化７】
2005520860.tif 000008
【００３３】
4-ニトロオキシ酪酸, (1-メチルエチリデン)ビス-[チオ[2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4,1-フェニレン]] エステル
【００３４】
【化８】
2005520860.tif 000009
【００３５】
フェノール, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-[4-(ニトロオキシ)ブトキシ]フェニル]-チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル) 
【００３６】
【化９】
2005520860.tif 000010
【００３７】
アセトン, ビス[3,5-(1,1-ジメチルエチル)-4-(4-ニトロオキシブトキシ)フェニル]-メルカプトール
【００３８】
【化１０】
2005520860.tif 000011
【００３９】
4-(ニトロオキシメチル)安息香酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-エステル
【００４０】
【化１１】
2005520860.tif 000012
【００４１】
2-[4-(3-ニトロオキシプロピル)-1-ピペラジニル]酢酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-エステル
【００４２】
【化１２】
2005520860.tif 000013
【００４３】
さらなる観点において、本発明は、上で報告した一般式の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。受容者に投与される有効成分の1日当たりの投与量は、単回投与量であり得るか、または1日を通して投与されるいくつかのより少ない投与量に分配された有効量であり得る。通常、全体の1日当たりの投与量は、1〜2000 mg、好ましくは10〜1000 mg、特に50〜500 mgの量であり得る。
【００４４】
本発明の化合物を用いるか、および／または本発明の医薬組成物を用いる、言及した疾患の治療のための投与計画および投与頻度は、例えば患者の年齢、体重、性別および医学上の症状、ならびに疾患の重篤度、投与経路、薬理学的な考察およびその他の薬剤との起こり得る付随した療法を含む、種々の因子によって選択される。ある場合において、投与量のレベルは上記の範囲よりも低いかもしくは高いか、そして／またはより頻繁であるのが適切であり、そしてこれは論理的に医師の判断の範囲内であり、疾患の症状に依存する。
【００４５】
本発明の化合物は、経口、非経口、直腸または局所的に、吸入スプレーもしくはエアロゾルにより、所望により通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を含む投与量単位製剤で投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮的投与の使用を含む。本明細書において用いられる「非経口」の用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasternal)注射または輸液法を含む。
【００４６】
注射可能な製剤、例えば滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、周知の技術により処方することができる。滅菌された注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。許容される賦形剤および溶媒には、水、リンゲル溶液および等張食塩水がある。さらに、滅菌された固定油を、溶媒または懸濁溶媒として、通常、用いることができる。この目的のために、注射可能物質の製造に用いられるオレイン酸のような脂肪酸に加えて、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む無刺激性の固定油はいずれも用いることができる。
【００４７】
薬剤の直腸投与のための坐剤は、有効成分を、カカオ脂およびポリエチレングリコールのような適切な無刺激性の医薬添加物と混合することにより製造することができる。
【００４８】
経口投与のための固形投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、顆粒およびゲルを含み得る。このような固形投与形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはスターチのような少なくとも1つの不活性な希釈剤と混合され得る。このような投与形態は、通常の実施において、不活性な希釈剤の他に付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて製造され得る。
【００４９】
経口投与のための液体投与形態は、水のような当該技術において通常用いられる不活性な希釈剤を含む、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤のようなアジュバント、ならびに甘味剤、呈味剤なども含み得る。
【００５０】
実験：合成方法
以下に記載の合成において用いられる化合物が、反応中に干渉し得るいくつかの官能基を含む場合、該基は、例えばT. W. Greene "Protective groups in organic synthesis"、Harward University Press、1980に記載のような当該技術において周知の方法に従って、予め保護され得る。一般に、適切なアシルクロライドは、市場で入手可能な製品であるか、またはそれらは文献から公知の方法により対応する酸から製造され得る。
【００５１】
− n =1およびT = (CO)の場合に、式(I)のプロブコール誘導体は、当業者に公知の方法に従って合成され得る。
I) プロブコールエステルを得る方法は、例えば、通常、例えば窒素またはアルゴンのような不活性ガス雰囲気下に、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの適当な有機溶媒中で、プロブコールをNaH、NaOH、KOtBuのような強塩基と反応させてプロブコール塩を製造する第一の工程を含む。
【００５２】
このようにして得られたプロブコール塩を、次いで、式M-Y'-COCl (式中、Mは、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、OHまたはONO2であり、そしてY'は上でa)〜e)の下でYについて述べた意味の1つを有するが、末端の酸素原子がない)のアシルハライドと反応させた。
【００５３】
反応の最後に、所望のプロブコールモノまたはジエステルは、例えばシリカゲルクロマトグラフィー、結晶化などの通常の精製方法により、混合物から単離された。
【００５４】
MがONO2と異なる場合、対応するニトロオキシ誘導体は、次いで、上記のようにして単離される化合物から、例えば次の方法の1つを用いて得た：
Ia) M = ハロゲンの場合、前の反応工程において単離された誘導体を、25℃〜80℃の温度で、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのような適切な有機溶媒中で、AgNO3と反応させた。反応の最後に、このようにして得られた銀塩をろ過により分離し、粗物質を、例えばシリカゲルクロマトグラフィー、結晶化などの通常の精製方法を用いて精製した。
【００５５】
Ib) M = OHの場合、単離された誘導体を、例えばPBr3、PCl5、SOCl2、またはI2 + トリフェニルホスフィンとのハロゲン化に付し、次いでこれを25℃〜80℃の温度で、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中で、AgNO3と反応させた。反応の最後に、このようにして得られた銀塩をろ過により分離し、粗生成物を例えばシリカゲルクロマトグラフィー、結晶化などの通常の精製方法を用いて精製した。
【００５６】
− n=0の場合、式(I)のプロブコール誘導体は、文献から周知のフェノールアルキル化反応を用いて製造することができる。
【００５７】
II) 標準の方法は例えばミツノブ反応であり、これによると、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒に溶解したプロブコールを、例えばトリフェニルホスフィン、またはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)と、そして式HO-Y-M (式中、MおよびYは上で明示したとおりである)の化合物と、不活性窒素雰囲気下に、溶媒の沸騰温度で2〜10時間、反応させた。反応の最後に、例えばシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗混合物から所望のエーテルを単離した。
【００５８】
ニトロオキシ誘導体は、上記の工程で単離された化合物から、例えばIaまたはIbにおいて述べた方法の1つを用いて得た。
【００５９】
III) プロブコールエーテルを得るためのさらなる方法は、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドなどのような適切な有機溶媒中のプロブコールを、NaH、NaOH、KOtBuのような強塩基と反応させ、このようにして得られた塩を式Z-Y-M (式中、Zはハロゲン、塩素、臭素、ヨウ素またはアルコール誘導体、例えばメシラート、トシラート、トリフラートからなる群より選択され、MおよびYは、上で明示したとおりである)の化合物で処理することによる塩の製造を含む。プロブコールモノエーテルおよびジエーテルを含む反応混合物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離され、そしてMがONO2と異なる場合、所望の誘導体は、Ia またはIbにおいて述べた方法の1つを用いて、対応するニトロオキシ誘導体に変換した。
【００６０】
式M-Y'-COCl (式中、MはハロゲンまたはOHである)は、式M-Y'-COOHの対応する酸から、当業者に公知の方法により得ることができる。MがONO2である場合、化合物は、まず、ハロゲン基をニトロ部分で交換するために、硝酸銀を用いる反応により、式ハロ-Y-COOHの酸を対応するニトロ誘導体に変換して得ることができ、次いで文献において周知の反応に基づいて酸塩化物を合成した。
【００６１】
次の例は、クレームされる発明を限定しないが、さらに説明するために提供される。
参考例
4-ニトロオキシ酪酸の合成
4-ブロモ酪酸(1.00 g、6.0 mmol)を、アセトニトリル(15 ml)中に溶解し、得られた混合物を三つ口フラスコに注ぎ、アルゴンの下、光の不在下で保持した。磁気攪拌を行った。次いで、溶液を氷浴で5℃に冷却し、硝酸銀(1.22 g、7.2 mmol)をゆっくり添加した。混合物が4時間、5℃で反応するのを許容した。TLCコントロール(溶離液としてEtOAc/石油エーテル 3:7)は、未反応の出発物質の残存を示した。さらに硝酸銀を添加し(310 mg、1.8 mmol)、攪拌を室温にて一晩継続した。溶液をろ過して銀塩を除去し、塩水100 mlに注ぎ、CH2Cl2 (2×50 ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して表題の粗物質850 mgを得て、これをIRおよび1H NMR分光法で確認した。得られたニトロ誘導体を、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
【００６２】
IR (オイル) cm-1 : 3521 (OH), 1770 (C=O), 1627, 1282 (-ONO2)
1H NMR (CDCl3): δ 2.27 (m, 2H, -CH2 -), δ 2.54 (t, 2H, -CH2-COOH), δ 2.27 (t, 2H, -CH2 -ONO2 ), δ 11.9 (s, 1H, -COOH)
【００６３】
4-ニトロオキシブタノイル クロライドの合成
アルゴンの下で保持し、CH2Cl2 90 mlを含む三つ口フラスコに、上記のようにして製造された4−ニトロオキシ酪酸(800 mg、5.3 mmol)を投入した。次いで、一部分(1.25 g、6.0 mmol)のPCl5を添加し、得られた混合物を室温にて攪拌した。反応をIR分光法により確認した。約2時間後、スターラーを除き、反応混合物を真空下に蒸留した。粗塩化物(900 mg、5.4 mmol)を、精製せずにさらなる工程に用いた。
さらに酸塩化物を、同様の方法で、いくつかの異なるニトロオキシ酸から出発して得ることができる（ここで、ブタノイル部分は、所望の最終物質に基づいて、直鎖もしくは分岐状の脂肪族、芳香族、複素環式、または複素環式芳香族であり得る他の適切な基により置換されている）。
【００６４】
実施例1
4-ニトロオキシ酪酸, (1-メチルエチリデン)ビス[チオ[2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4,1-フェニレン]] エステルの合成
【００６５】
【化１３】
2005520860.tif 000014
【００６６】
A) 4-ブロモ酪酸, (1-メチルエチリデン)ビス[チオ[2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4,1-フェニレン]] エステルの合成
無水THF (100 ml)中のKOtBu (5 g、45 mmol)の溶液に、攪拌下に室温にてプロブコールを少量ずつ添加し(11 g、21 mmol)、次いで温度を40℃〜25℃の間に保持した。添加が終了したときに、混合物をさらに1時間攪拌し、次いで4-ブロモブチリル クロライド(13.72 g、74 mmol)を添加した。2時間後に、混合物から溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗物質を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン混液(4/6 v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ酪酸, (1-メチルエチリデン)ビス[チオ[2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4,1-フェニレン]] エステル (1.5 g)を得た。
【００６７】
B) 4-ニトロオキシ酪酸, (1-メチルエチリデン)ビス[チオ[2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4,1-フェニレン]] エステルの合成
アセトニトリル/THF (75 ml、2/1 v/v)中の4-ブロモ酪酸, (1-メチルエチリデン)ビス[チオ[2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4,1-フェニレン]] エステル (1.4 g、1.72 mmol)の溶液に、AgNO3を添加し(0.8 g、4.7 mmol)、そして溶液を暗所で6時間、60℃にて加熱した。次いで、銀塩(AgBr)をろ去し、減圧下に溶媒を蒸発させた。粗物質を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン混液(4/6 v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-ニトロオキシ酪酸, (1-メチルエチリデン)ビス[チオ[2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4,1-フェニレン]] エステル (500 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) ppm: 7,02 (4H, s); 4,45 (4H, t); 3,67 (4H, t); 2,64-2,56 (4H, m); 1,45 (36H, s); 1,28 (6H, s)
【００６８】
実施例2
4-ニトロオキシ酪酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル] エステル
【００６９】
【化１４】
2005520860.tif 000015
【００７０】
A) 4-ブロモ酪酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-フェニル] エステルの合成
無水THF (25 ml)中のプロブコール(800 mg、1.54 mmol)の溶液に、攪拌下に室温にてNaHを添加した(2.31 mmol、ミネラルオイル中のNaHの60%分散物92 mg)。混合物をさらに30分間攪拌し、次いで4-ブロモブチリルクロライドを添加した(560 mg、3.2 mmol)。混合物を50時間攪拌し、次いでEt2O (250 ml)で希釈し、有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。このようにして得られた物質を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル混液(7/3 v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ酪酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル] エステル (200 mg)を得た。
【００７１】
B) 4-ニトロオキシ酪酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル] エステル
アセトニトリル/THF (15ml、2/1 v/v)中の4-ブロモ酪酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェニル] エステル (150 mg、0.22 mmol)の溶液に、AgNO3を添加し(80 mg、0.47 mmol)、溶液を暗所で60℃にて6時間加熱した。次いで、銀塩をろ去し(AgBr)、溶媒を減圧下に蒸発させた。このようにして得られた物質を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン混液(4/6 v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-ニトロオキシ酪酸, [4-[[1-[[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]チオ]-1-メチルエチル]チオ]-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-フェニル] エステル (100 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) ppm: 9,42 (1H, s); 7,02(2H,s); 6,82 (2H, s); 4,45 (4H, t);
3,67 (2H, t); 2,64-2,56 (2H, m); 1,45 (36H, s); 1,28 (6H, s)
【００７２】
実施例3
実施例2のプロブコールモノエステルは、代わりに次のようにして製造することができる。プロブコール(1.00 g、1.95 mmol)を無水THF 15 ml中に溶解し、溶液をアルゴン下に保持した三つ口フラスコに注いだ。次いで、水素化ナトリウム(60% NaH 150 mg、3.9 mmol)を攪拌下に添加し、混合物を室温にて1時間反応させた。次いで、この溶液に、参考例に記載のようにして製造し、無水THF 5 ml中に溶解した粗4-ニトロオキシブタノイル クロライドを漏斗を用いて滴下した。得られた混合物を室温にて18時間攪拌し、反応をTLC (溶離液としてEtOAc/石油エーテル3:7)により確認した。水を添加し(15 ml)、そして有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応産物を、RP-C18 4.6×100 mlカラムを用いるLC/MS ESIにより分析した。モノエステル化物に対応するM/Z 646.3が、主反応産物のピークのショルダーとして検出された。
【００７３】
同様の方法により、いくつかの異なるニトロオキシ誘導体を用いてニトロオキシブタノイル クロライドを置き換えて、さらにモノまたはジエステルを得ることができる。
【国際調査報告】
2005520860.tif 000028
2005520860.tif 000029