(57)【要約】本発明は、薬剤試料中にある自由ガス量を分析するための方法に関する。本発明によれば、前記方法は：照射源の前に試料を提供し；少なくとも１つの電磁波のビームで試料を照射し、前記試料から放射された放射線を検出し、前記試料中の自由ガス量に対応する信号を発生し；前記発生信号を試料の少なくとも１つの固体状態パラメータと相関させる、各ステップからなる。
2005520152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤試料中の自由ガス量を分析するための方法であって：
−照射源（２，１０，１２）の前に試料（１４）を提供し；
−少なくとも１つの電磁波のビームで前記試料を照射し、
−前記試料から放射された放射線を検出し、前記試料中の自由ガス量に対応する信号を発生し；
−前記発生信号を前記試料の少なくとも１つの固体状態パラメータと相関させる各ステップからなる方法。
【請求項２】
前記放射された放射線が、前記試料から送波された放射線からなる、請求項１にかかる方法。
【請求項３】
前記放射された放射線が、前記試料から反射された放射線からなる、請求項１にかかる方法。
【請求項４】
前記放射された放射線が、前記試料から送波された放射線、及び反射された放射線からなる、請求項１にかかる方法。
【請求項５】
前記自由ガスが酸素である、請求項１から４のいずれか一にかかる方法。
【請求項６】
前記自由ガスが二酸化炭素である、請求項１から４のいずれか一にかかる方法。
【請求項７】
前記自由ガスが水蒸気である、請求項１から４のいずれか一にかかる方法。
【請求項８】
放射された放射線を時間の関数として検出するステップをさらに含み、前記固体状態パラメータが前記試料内のガスの拡散率を表す、請求項１から７のいずれか一にかかる方法。
【請求項９】
前記固体状態パラメータが前記試料の硬さを表す、請求項１から７のいずれか一にかかる方法。
【請求項１０】
前記固体状態パラメータが前記試料の崩壊能を表す、請求項１から７のいずれか一にかかる方法。
【請求項１１】
前記固体状態パラメータが前記試料の溶解能を表す、請求項１から７のいずれか一にかかる方法。
【請求項１２】
前記固体状態パラメータが前記試料の流動性を表す、請求項１から７のいずれか一にかかる方法。
【請求項１３】
前記固体状態パラメータが前記試料の凝集特性を表す、請求項１から７のいずれか一にかかる方法。
【請求項１４】
前記固体状態パラメータが前記試料の密度を表す、請求項１から７のいずれか一にかかる方法。
【請求項１５】
前記薬剤試料が固体試料、特にはタブレット、顆粒剤、カプセル、粉末剤の塊、又は同等の薬剤用量である、請求項１から１４のいずれか一にかかる方法。
【請求項１６】
前記薬剤試料が、ブリスタパックのブリスタ内に配置される、請求項１５にかかる方法。
【請求項１７】
前記試料を照射する放射線が、赤外線（IR）放射線からなる、請求項１から１６のいずれか一にかかる方法。
【請求項１８】
前記ＩＲ放射線が、近赤外線（NR）放射線である、請求項１７にかかる方法。
【請求項１９】
前記放射線が、約700から約2100ｎｍ、特には700から1300ｎｍの波長に相当する領域の周波数を有する、請求項１から１６のいずれか一にかかる方法。
【請求項２０】
前記試料を照射する放射線が可視光線からなる、請求項１から１６のいずれか一にかかる方法。
【請求項２１】
前記試料を照射する放射線がＵＶ放射線からなる、請求項１から１６のいずれか一にかかる方法。
【請求項２２】
前記照射源が、少なくとも１つのダイオードレーザ（２）によって代理される、請求項１から２１のいずれか一にかかる方法。
【請求項２３】
前記放射線が、光電子倍増管（１６）により検出される、請求項１から２１のいずれか一にかかる方法。
【請求項２４】
前記放射線が、感光性ダイオード（１６）により検出される、請求項１から２１のいずれか一にかかる方法。
【請求項２５】
前記分析が、製造領域内のライン際で行われる、請求項１から２４のいずれか一にかかる方法。
【請求項２６】
前記分析が、製造領域内のライン上で行われる、請求項１から２４のいずれか一にかかる方法。
【請求項２７】
前記分析が、製造工程容器内のライン内で行われる、請求項１から２４のいずれか一にかかる方法。
【請求項２８】
薬剤試料に対して分析された自由ガス量が、生産される製品の予め定められた物理機械的特性を得るために生産工程内のフィードバックデータとして使用される、請求項１から２７のいずれか一にかかる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばタブレット、顆粒剤、カプセル入りペレット、粉末剤、カプセル、多ユニット・ペレットシステム（MUPS）又は同様な薬剤用量又は分割用量などの薬剤試料を分析する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤産業分野における光学測定法は分析に対してますます重要になってきている。分光技術は、生産ライン又はその近辺での迅速な、非破壊の、非侵害の、柔軟性のある分析によく適合した明らかな利点を提供する。これに関連し、近赤外線（NIR）分光技術は、多くの種類の製品での活性成分および補形薬の定性的及び定量的な分析に対してよく確立された技術である。これと並行して、薬剤の構造パラメータを測定するための分光技術が開発されており；特に光分散方法は粉体又は溶剤の粒度分布測定に対してよく知られた技術である。しかしながら、固体又は半固体試料の物理機械的パラメータの測定は化学成分分析よりももっと複雑である。これら多くの物理的パラメータに対し、対応する測定技術がないのが現状である。例えばタブレットの溶解テストでは、活性成分の放出があまりにも遅いことを示している。しかしながら溶解テストは、偏りの主要原因である物理機械的パラメータを厳密に調べることよりも、むしろ試料バッチを偏らせる間接的効果を測定する技術である。
【０００３】
M. Sjoeholm氏他のオプティクス・レター第２６巻１号にある「拡散媒体中の分散ガスの分析（Analysis of gas dispersed in scattering media）」の文献は、ダイオードレーザ分光技術を使用して拡散材料中に分散された自由ガスがどのように検出され、特定されるかを記述している。ガス検出は、僅かな吸収の波長依存性と固体及び液体中の分散見本に対して自由ガス分子の小さい吸収特性を対比させることによって可能にしている。しかしながらこの方法は、ガス容量、すなわち分散媒体に含まれる自由酸素の容量に関する情報しか提供することができない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、試料の少なくとも１つの固体状態パラメータに関する情報を提供することが可能な、薬剤試料を分析するための方法を提供することを目的としている。
【０００５】
本発明の第１の態様によれば、薬剤試料中にある自由ガス量を分析するための方法を提供している。この発明によれば、前記方法は：
−照射源の前に試料を提供し；
−少なくとも１つの電磁波のビームで試料を照射し、
−前記試料から放射される放射線を検出し、前記試料中の自由ガス量に対応した信号を発生し；
−前記発生信号を試料の少なくとも１つの固体状態パラメータと相関させる各ステップからなる。
【０００６】
固体試料中の自由ガス含有量を測定することにより、固体状態パラメータとの相関を得ることができる。試料中の自由ガス容量は、当該試料の粒子間及び粒子内の空隙容量と相関するため、特定の固体状態パラメータの間接的な定量測定を得ることができる。
【０００７】
固体状態パラメータは、試料の化学的及び物理的特性の双方に関連している。薬剤試料は、粗材、又は薬剤粗材の圧縮又非圧縮のブレンドからなる。試料を分析することにより、試料の化学的及び物理的なパラメータに関する情報が得られる。化学的パラメータとは、例えばタブレット中の活性物質の含有量などのような試料中の異なる成分の濃度やその分布を意味する。他方、物理的パラメータとは、試料の構造、分布、サイズ、形態、密度、試料の組織、試料中の粒子、試料中の空洞などを意味する。さらには、熱伝導や試料中のガス分散などの動的特性に関するパラメータであってもよい。このように、固体状態パラメータは、静的と動的の固体状態パラメータに分けることができる。
【０００８】
例えば、固体状態パラメータは、試料中のガスの拡散性、試料の硬さ、試料の崩壊能（disintegration ability）、試料の溶解能（dissolution ability）、試料の圧縮性、試料の凝集特性、あるいは試料の流動性（flowability）を代表することができる。
【０００９】
この測定を実施する１つの方法は、波長変調分光技術（wavelength modulation spectroscopy）などの吸収技術を使用することである。好ましくはダイオードレーザである光源は、検出すべき自由ガスの吸収波長を含む狭い波長領域を波長が往復シフトする間に当該波長がスキャンされる。もし拡散媒体が自由ガス分子を含んでいれば、これら分子は非常に狭い波長領域内で放射線を吸収し、記録された散漫に分散された光強度内で小さな、しかし急激な吸収特性を生じさせる。本発明によれば、前記自由ガスは好ましくは酸素、二酸化炭素、又は水蒸気である。
【００１０】
検出感度を上げるには、高周波の変調電流がダイオードレーザの駆動電流に重ね合わされ、検出器信号はロックイン増幅器により位相に感応して取り出される。得られる波長変調信号は、典型的には直接吸収に比べて数倍もの大きさとなる。もし前記検出が同じ周波数又はある調波（harmonic）で行われれば、非常に感度のよい検出が得られる。この構成は、光供給システムに対して検出器がどのように向けられるかに応じ、送波モードでも反射モードでも実施可能である。このため、試料から放射される放射線には、送波放射線と反射放射線とが含まれる。
【００１１】
第１の実施の形態では、試料を照射する放射線が赤外線放射線から構成される。好ましくは、前記赤外線放射線は、近赤外線（NIR)のスペクトル領域内にある。
【００１２】
より好ましくは、前記放射線は約700から約2100ｎｍ、特には700から1300ｎｍの波長に相当する領域内の周波数を有する。
【００１３】
他の実施の形態では、試料を照射する放射線が可視光線からなる。
【００１４】
さらに他の実施の形態では、試料を照射する放射線がＵＶ放射線からなる。
【００１５】
分析される試料は薬剤試料であり、好ましくは固体試料で、特にはタブレット、顆粒剤、カプセル入りペレット、カプセル、粉末の塊、又は同様な薬剤用量又は分割用量である。
【００１６】
試料中の空気などの自由ガスを測定する光学方法の使用は、従来の方法に対して幾つかの利点を与える。第１に、固体の濁った媒体に対し、光は試料の容積全体が測定されるよう試料内で拡散する。第２に、光学方法は大きな空気の空洞と小さいミクロの空洞の双方に対して使用することができる。第３に、分光方法を使用すれば、ライン際（at-line）、ライン上（on-line）、ライン内（in-line）のいずれかで生産ラインでの迅速な直接測定が可能となる。これは、予め定められた正確な生産特性を得るよう工程を制御するフィードバック用データを得るために使用することができる。加えて、これは生産ライン内の多数の段階で実施することができ、これによってタブレットなどの最終製品が特徴付けられるだけでなく、粗材、粉末、ペレット、顆粒剤なども特徴付けることができる。特に後者の特徴付けは、その後に続くタブレット化などが成功するための指標を提供することができる。
【００１７】
試料のガス濃度を光の分光技術で測定し、これを試料の物理的特性と関連付ける技術は、薬剤の幾つかの製造ステップで使用することができる。タブレット中に分散されたガス量を測定することにより、タブレット硬さとの間接的な相関を得ることができる。これは、試料中により多くの微細空洞があれば、それだけタブレット内に亀裂を生じさせる可能性が高いとの前提に基づく。
【００１８】
例えばタブレット硬さなどの特定の固体状態パラメータの測定は、薬剤タブレットを製造する際の要求項目の１つである。タブレット硬さは、タブレットの崩壊特性と体内での活性物質の放出に影響を与える。従来、硬さの測定は２つの金属支柱によりタブレットに横断的な機械的力を加えることによって行われていた。前記機械的力が徐々に増加してタブレットが一定の力で破壊すると、この時の力がタブレット硬さの読みを提供する。この分析は、タブレット内の固有の非等質さと微細なクラックのために正確さと精度に欠ける。加えて、硬さを測定する従来の方法では、機械的力を例えば一定の速度や一定の力などの異なる方法で加える。このために試料に応じて異なる結果を得ることになる。さらには、前記分析では、タブレットが生産の流れから取り出されてライン外（off-line）で分析される。これに対して光学的方法では、一般に迅速で、生産ライン内で適用でき、非常に正確であることを同時に実現することができる。
【００１９】
本発明によれば、タブレット硬さは、タブレット中に閉じ込められた空気の量に関連し得る。タブレット母材が固く圧縮されるほどタブレット内に残る空気の量は少なくなる。濁った（turbid）媒体内の空気の量は、試料中の分子酸素の含有量を測定することによって特定され得る。通常の空気は約２１％の酸素を含むため、前記酸素の測定はタブレット硬さの間接的な定量的測定を与える。
【００２０】
圧縮中又は圧縮後の粉末、顆粒剤、ペレットに対して本発明に従って行われる測定は、薬剤成形体の粘弾性特性の測定に使用され得る。例えば、圧縮下の薬剤成形体中の分子酸素と、減圧後の分子酸素の相違を比較することで、試料の変形特性又は弾性を監視することができる。
【００２１】
本発明にかかる他の実施の形態では、前記測定は酸素ではなく水蒸気に対して実施される。試料の水蒸気含有量を測定することにより、試料内に含有される水分との関連を得ることができる。
【００２２】
さらに他の応用は、本発明が凝集の構造を知るため粉末の測定に使用することである。この方法では、変形や破砕などの塊の特性を予測することができる。本発明は例えば工程の容器内などのその場での適用が可能であることから、顆粒化、乾燥、形成、搬送などのユニット操業内での正確な制御が得られる。
【００２３】
本発明の他の適用は、崩壊／溶解テストの予測である。薬剤タブレットの溶解特性は液体媒体内でテストされる。従来の理論では、加熱された溶融媒体が満たされてパドルにより揺動されるガラス容器内にタブレットを置き、予め定められた回数で溶液の標本を採取することが含まれる。分析の時間は典型的に１５分から２４時間の幅がある。試料の溶解特性（dissolution property）とそのパッキングの程度(degree of packing)の間には相関があり、これは請求の範囲に記載した方法を使用してダイオードレーザの分光技術で測定が可能である。
【００２４】
分光技術は非常に高速であるため、動的な作用をも監視可能である。その機構の１つは、固体試料を介する拡散（diffusion）である。特にペレットなどの薬剤固体の中には、各層が特有の性質を持った複数のサブ層から作られているものがある。例として、耐酸フィルムは、胃の上部にあるときに既にペレットが崩壊してしまうのを防ぐため、ペレットの外部コートとされることがある。ダイオードレーザ分光技術は、コートを横切る拡散を測定する代替の方法を提供している。これは、試料を窒素雰囲気内で事前処理し、これを通常の大気内に戻した後にその後の試料内への酸素の拡散を記録することによって行うことができる。レーザダイオード分光技術によって測定される時間の関数としての試料内の自由ガス量は、酸素拡散のダイナミックスと相関される。代替として、実験をこれとは逆方向に行い、まず通常の大気内から始め、その後、試料内の酸素を窒素に拡散置換することによって行うこともできる。
【００２５】
粉末剤の物理機械的性質もまた動的測定によって行うことができる。流れ特性（flowability）及びパッキング（packing）に関する粉末剤ダイナミックスの特性は、試料粒子が転がされ、混合され、あるいはその他の粒子運動などによって連続的に再配置される一連の連続した測定を監視することによって得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明にかかる測定を実施する１つの方法は、波長変調分光技術などの吸収技術を使用することである。この技術により、光源（この場合にはダイオードレーザ）の波長が、当該波長が自由ガスすなわち酸素の吸収波長を含む狭い波長領域を横切って往復シフトする間にスキャンされる。前記ダイオードレーザは高い周波数でさらに変調され、同一周波数又はある調波（harmonic）でいわゆるロックイン検出と呼ばれる非常に感度の高い検出が得られる。この構成は、光供給システムに対して検出器をどの方向に向けるかに応じて送波モード（transmission mode）又は反射モード(reflection mode)で実施することができる。
【００２７】
自由ガス含有量測定は、異なる方法で実現され得る。波長変調ダイオードレーザ分光技術の使用は、これらレーザが小サイズで低コストであることから好都合である。ロックイン技術と相俟って、これはコンパクトで強力なシステムを構成する。反射率と送波ジオメトリのいずれをも使用可能である。送波モードの波長変調分光技術によるタブレット硬さ測定の概念を証明するために使用された実験用セットアップを図１に示す。公称波長７５８ｎｍの調律可能なダイオードレーザ２と集光レンズ４がチャンバ６内に配置された。前記チャンバは、光路内に余剰の酸素が無くなるよう窒素ガスで置換された。ダイオードレーザ２は、レーザ駆動器８により制御され、その波長は４Ｈｚの電流ランプを加えることで調律された。ダイオードレーザ用の駆動電流は、ロックイン増幅用の５５ｋＨｚの正弦波電流成分とミックスされた。レーザダイオードの出力光は光ファイバ１０によってガイドされ、試料１４に向けられる前にコリメータ１２によって平行光線とされた。光ファイバ１０の遠隔側端末とコリメータレンズの間の空気の間隙もまた窒素ガスで置き換えられた。代替として、試料保持器（図示せず）は、外気エア中を通過する光路長さを最小にして前記窒素の流入を不要とするよう設計することもできる。試料１４を通って透過する光は検出器１６に集められる。図示の例で、検出器１６は、レーザダイオードから照射されていない光、また試料を透過していない光を除くためのカットオフ・フィルタ１８を前方に配した光電子倍増管が検出器１６として使用された。光電子倍増管からの信号は、透過光の位相感応検出のためにロックイン増幅器２０に導かれた。抽出された二次調波成分と、光電子倍増管１６からの直接信号が、デジタル・オシロスコープ２２に集積された。
【００２８】
試料１４は、試料を通過しない迷光を排除して測定するため、コリメータ１２と検出器１６の間の試料保持器（図示せず）に置かれた。幾つかの試料が測定され、その後、タブレット硬さが従来器具を用いて測定された。空の試料保持器に対する空スペクトルが比較のために測定された。最初の試料に対して幾つかのコリメータ−検出器間距離を測定するための信号が測定され、検出路内の酸素量を絶対値測定するために標準添加手法（standard-addition approach）が用いられた。
【００２９】
図２ａ〜２ｃは、周波数の関数としての試料内酸素濃度の粗スペクトルを示す。図２ａは、空（試料なし）の波長変調信号の例であり、図２ｂ、２ｃは２つの異なる試料、すなわちそれぞれバッチＡ、バッチＢのタブレットからの信号を示す。各試料の酸素ピークが任意単位（a.u.: arbitrary unit）の周波数約０．１に見ることができる。
【００３０】
図３において、バッチＡ，バッチＢの２つの異なるバッチからの幾つかのタブレットの相関プロットは、従来の方法で測定されたタブレット硬さ（ｋＰ）を、前記新方法により測定された吸収信号（任意単位：a.u.）の関数として示している。図からも明らかなように、従来の測定技術と新規の測定技術の間には相関関係がある。
【００３１】
図４は、図１で述べた本発明および測定システムが、圧縮の間における粉末の塊の試料１４の変化を監視するために適用された例を示している。光ガイド１０は、ここではダイ２８とパンチ３０からなる圧縮装置内で試料を照射するよう構成されている。この測定は、タブレット化装置内にて現場で行うことができ、これによって製造工程でのライン内（in-line）測定を可能にしている。これは工程からのライン際（at-line）におけるテストシステムとして実行することもできる。いずれの場合も得られたデータは、予め定められた製造特性を得るための工程でのフィードバック制御データとして使用でき、試料の物理機械的測定を予め知るために使用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明にかかる方法を実施するための装置を示す。
【図２ａ−ｃ】試料中の酸素濃度を表示する３つの粗スペクトルを示し、ａ）空の試料、ｂ）第１のバッチからの試料、ｃ）第２のバッチからの試料に関し、光吸収が周波数の関数として表示している。
【図３】バッチＡ、バッチＢの２つの異なるバッチからの幾つかの試料の硬さを光吸収の関数として示す。
【図４】粉末剤の圧縮、すなわちタブレット化工程の間の本発明にかかる測定を実施するための装置を示す。
【符号の説明】
【００３３】
２．ダイオードレーザ、  ４．集光レンズ、  ６．チャンバ、  ８．レーザ駆動器、  １０．光ファイバ（光ガイド）、  １２．コリメータ、  １４．試料、  １６．検出器（光電子倍増管）、  １８．カットオフ・フィルタ、  ２０．ロックイン増幅器、  ２２．デジタル・オシロスコープ、  ２８．ダイ、  ３０．パンチ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2005520152.tif 000007
2005520152.tif 000008
2005520152.tif 000009