(57)【要約】本発明は、式Ｉにより表される化合物とそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物に関し、ここでＺ、Ｙ、Ｒ１１およびＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、本明細書に定義される通りである。本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物と、式Ｉの化合物を投与することによって哺乳動物における過剰増殖障害を治療する方法に関する。
2005534669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005534669.tif 000608
［式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ１５とＲ１７は、独立して、Ｈ、ハロ、または、未置換であるかまたは１以上のＲ５基により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１６は、ＺがＮであるとき、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ１６は、Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、非存在であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、または−ＣＯ２Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１１基の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）部分は、未置換であるかまたは１以上のＲ５基により置換され；
それぞれのＲ５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｔＲ６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、前記Ｒ５基の−（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｔ−部分には、炭素−炭素二重または三重結合が随意に含まれ、前記Ｒ５基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より独立して選択される１以上の置換基で置換され；
それぞれのＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＣＮ（ＣＨ２）ｔＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＣＮ（ＣＨ２）ｔＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より選択され、そして前記Ｒ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より独立して選択される１以上の置換基で置換され、ここでＲ６およびＲ７がいずれも同じ窒素へ付くとき、Ｒ６およびＲ７がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはなく；
それぞれのＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され；
ｔは、０〜６の整数であり；ｊは、０〜２の整数であり；ｑは、２〜６の整数であり；
それぞれのＲ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルより選択され；そして、
それぞれのＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より選択され、そして前記Ｒ１２およびＲ１３基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはＲ５より独立して選択される１以上の置換基で置換される、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１以上のＲ５置換基で置換され、ここでＲ１２およびＲ１３がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはない］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物および前記プロドラッグおよび前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１１が未置換であるかまたは１〜５のＲ５基により置換されるチアゾリルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１が未置換であるかまたは１〜５のＲ５基により置換されるイミダゾリルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１６がメチルである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１４がメチルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化２】
2005534669.tif 000609
［式中：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ１５とＲ１７は、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１６は、Ｚが−Ｎ−であるとき、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ１６は、Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、非存在であり；
Ｒ１１は、未置換であるか、または１以上のハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７−（ＣＨ２）ｔＲ６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）により置換されるヘテロアリール基であり、前記Ｒ５基の−（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｔ−部分には、炭素−炭素二重または三重結合が随意に含まれ、前記Ｒ５基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より独立して選択される１以上の置換基で置換され；
それぞれのＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＣＮ（ＣＨ２）ｔＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＣＮ（ＣＨ２）ｔＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より選択され、そして前記Ｒ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より独立して選択される１以上の置換基で置換され、ここでＲ６およびＲ７がいずれも同じ窒素へ付くとき、Ｒ６およびＲ７がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはなく；
それぞれのＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され；
それぞれのＲ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルより選択され；
ｔは、０〜６の整数であり；ｊは、０〜２の整数であり；ｑは、２〜６の整数である］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、または前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１４がメチルである、請求項６の化合物。
【請求項８】
式ＩＶ：
【化３】
2005534669.tif 000610
［式中：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ１５とＲ１７は、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１１は、未置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より選択される１以上の基によって置換される複素環式若しくはヘテロアリール基であり；
それぞれのＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルより選択され；そして
ｔは、０〜６の整数であり；ｊは、０〜２の整数であり；ｑは、２〜６の整数である］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
前記化合物が：
【化４】
2005534669.tif 000611
【化５】
2005534669.tif 000612
【化６】
2005534669.tif 000613
からなる群より選択される、請求項１の化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含んでなる、哺乳動物における過剰増殖障害の治療用の医薬組成物。
【請求項１１】
前記過剰増殖障害が癌であるかまたは非癌性である、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含んでなる、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、腫瘍血管形成、慢性炎症疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、そして卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮の癌からなる群より選択される、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量、降圧剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量、並びに製剤的に許容される担体を含んでなる、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の降圧剤とともに請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、すべての目的のためにそのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願６０／３８９，１１０号、２００２年６月１４日出願に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌のような過剰増殖性疾患の哺乳動物における治療に有用である新規のチエノピリジンおよびチエノピリジン誘導体に関する。本発明はまた、過剰増殖性疾患の哺乳動物、特にヒトにおける治療にそうした化合物を使用する方法とそうした化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質転換により癌性になり得ることが知られている。多くの腫瘍遺伝子は、細胞形質転換を引き起こすことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子のチロシンキナーゼの過剰発現も増殖障害をもたらし、悪性腫瘍の表現型をもたらすことがある。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がって、上皮増殖因子のような増殖因子への細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、並びに、タンパク質中の特定チロシン残基をリン酸化して細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する大きな酵素である。上述のチロシンキナーゼは、増殖因子受容体（例、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよびｅｒｂＢ２）または非受容体（例、ｃ−ｓｒｃおよびｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼとして分類される場合がある。そうしたキナーゼは、乳癌、結腸、直腸または胃の癌のような胃腸癌、白血病、および卵巣、気管支または膵臓の癌のような一般的なヒト癌においてしばしば異常に発現されていることが知られている。異常なｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌および結腸癌との関連が示唆されてきた。また、脳の癌、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、頭頚部癌、食道癌、婦人科系の癌、および甲状腺癌のような多くのヒト癌では、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）が突然変異しているかまたは過剰発現していることも示されている。従って、本発明の化合物のような、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択阻害剤として有用であると考えられている。
【０００５】
また、ＥＧＦＲ阻害剤は、膵炎および腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病起因性腎疾患のような）の治療に有用である可能性があり、成功した未分化胎細胞の着床を抑制し得るので、避妊薬として有用であり得ることも示されている。参照によりそのまま本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際出願公開公報番号ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）を参照のこと。
【０００６】
ヒトキナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ）またはマウス胎児肝臓キナーゼ１（ＦＬＫ−１）受容体に対して高いアフィニティーを有する血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）のようなポリペプチド増殖因子は、内皮細胞の増殖と、より特別には脈管形成および血管形成に関連があることが知られている。そのまま参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際特許出願公開広報番号ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）を参照のこと。ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体へ結合するかまたはそれを変調させることが可能である、本発明の化合物のような薬剤は、糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮の癌のような脈管形成および血管形成に関連した障害を治療するために使用可能である。
【０００７】
過剰増殖性疾患の治療に有用である化合物は、以下の特許および出願にも開示されている：ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ００／３８６６５（２００１年７月６日公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９７／４９６８８（１９９７年１２月３１日公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９８／２３６１３（１９９８年６月４日公開）、米国特許出願番号６０／３６０，９５２（２００２年３月１日出願）、米国特許出願番号６０／２９９，８７９（２００１年６月２１日出願）、米国特許出願番号０９／５０２，１２９（２０００年２月１０日出願）、米国特許出願番号６０／２０９，６８６（２０００年６月６日出願）、米国特許出願番号６０／２１４，３７３（２０００年６月２８日出願）、米国特許出願番号０８／９５３，０７８（１９９７年１０月１７日出願）、米国特許第６，０７１，９３５号（２０００年６月６日発行）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９６／３０３４７（１９９６年１０月３日公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）、およびＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９５／２３１４１（１９９５年８月３１日公開）。上述の特許および出願は、それぞれそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の概要
側面の１つにおいて、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2005534669.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ１５とＲ１７は、独立して、Ｈ、ハロ、または、未置換であるかまたは１以上のＲ５基により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１６は、ＺがＮであるとき、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ１６は、Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、非存在であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、または−ＣＯ２Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１１基の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）部分は、未置換であるかまたは１以上のＲ５基により置換され；
それぞれのＲ５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ７（ＣＨ２）ｔＲ６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、前記Ｒ５基の−（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｔ−部分には、炭素−炭素二重または三重結合が随意に含まれ、前記Ｒ５基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｔＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より独立して選択される１以上の置換基で置換され；
それぞれのＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＣＮ（ＣＨ２）ｔＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＣＮ（ＣＨ２）ｔＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より選択され、そして前記Ｒ６およびＲ７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より独立して選択される１以上の置換基で置換され、ここでＲ６およびＲ７がいずれも同じ窒素へ付くとき、Ｒ６およびＲ７がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはなく；
それぞれのＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され；
それぞれのＲ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルより選択され；
ここで、ｊは、０〜２の整数であり、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であり；そして
それぞれのＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より選択され、そして前記Ｒ１２およびＲ１３基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはＲ５より独立して選択される１以上の置換基で置換される、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１以上のＲ５置換基で置換され、ここでＲ１２およびＲ１３がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはない］により表される化合物、またはそのプロドラッグ、または前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、および−ＣＯ２Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１１基の−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）は、未置換であるかまたは１以上のＲ５基により置換され、そしてここで、それぞれのＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より選択され、そして前記Ｒ１２およびＲ１３基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはＲ５より独立して選択される１以上の置換基により置換される、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１以上のＲ５置換基により置換され、ここで前記Ｒ１２およびＲ１３がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはない。
【００１２】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である。
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ９、−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より選択され（ここでｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数である）、そして前記Ｒ１２およびＲ１３基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはＲ５より独立して選択される１以上の置換基で置換される、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ５置換基で置換され、ここでＲ１２およびＲ１３がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはない。
【００１３】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ５〜Ｃ９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ５置換基で置換される。
【００１４】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ５置換基で置換される。
【００１５】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し、ここで前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ５置換基で置換される。
【００１６】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで前記ピロリジニルまたはピペリジニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ５置換基で置換される。
【００１７】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、ここで前記ピロリジニルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ５置換基で置換される。
【００１８】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジン−１−イル環を形成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ５置換基により置換される。
【００１９】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環式）基であり、ここで前記−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環式）基は、未置換であるかまたは１〜５のＲ５基により置換される。
【００２０】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｔ（５〜８員の複素環式）基であり、前記−（ＣＨ２）ｔ（５〜８員の複素環式）基は、未置換であるかまたは１〜５のＲ５基により置換される。
【００２１】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｔ（５若しくは６員の複素環式）基であり、前記−（ＣＨ２）ｔ（５若しくは６員の複素環式）基は、未置換であるかまたは１〜５のＲ５基により置換される。
【００２２】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｔ（５員の複素環式）基であり、前記−（ＣＨ２）ｔ（５員の複素環式）基は、未置換であるかまたは１〜５のＲ５基により置換される。
【００２３】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｔチアゾリルであり、ここでｔは、０〜６の整数であり、前記−（ＣＨ２）ｔチアゾリルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ５基により置換される。
【００２４】
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、チアゾリルであり、前記チアゾリルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ５基により置換される。
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ１１は、イミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ５基により置換される。
【００２５】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００２６】
【化２】
2005534669.tif 000004
【００２７】
［式中：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ１５とＲ１７は、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１６は、ＺがＮであるとき、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ１６は、Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、非存在であり；そしてここで、Ｒ１１は、式Ｉの前記化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物について定義される通りである］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２８】
１つの態様において、Ｒ１６は、メチルである。
別の態様において、Ｒ１４は、メチルである。
さらに本発明は、式ＩＩＩ：
【００２９】
【化３】
2005534669.tif 000005
【００３０】
［式中：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ１５とＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；そして
Ｒ１１は、未置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９（ここで、ｔは、０〜６の整数である）より選択される１以上の基によって置換される複素環式若しくはヘテロアリール基であり；
それぞれのＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり；
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルより選択される］により表される化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式ＩＶ：
【００３２】
【化４】
2005534669.tif 000006
【００３３】
［式中：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ１５とＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；そして
Ｒ１１は、未置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９より選択される１以上の基によって置換される複素環式若しくはヘテロアリール基であり、ここでｔは、０〜６の整数であり；
それぞれのＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり；
それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルより選択される］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３４】
式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの上記化合物は、式Ｉにより表される上記化合物を製造するために使用可能である。
別の態様において、本発明は：
【００３５】
【化５】
2005534669.tif 000007
【００３６】
【化６】
2005534669.tif 000008
【００３７】
【化７】
2005534669.tif 000009
【００３８】
からなる群より選択される化合物、そのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。
【００３９】
本発明の方法に従って、式Ｉの化合物とそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物で治療可能である患者には、例えば、乾癬、ＢＰＨ、肺癌、眼の癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚または眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科系の腫瘍（例、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、または外陰の癌腫）、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌（例、腎細胞癌、腎盂の癌腫）、または中枢神経系の新生物（例、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）を有すると診断された患者が含まれる。
【００４０】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物と、それを投与することによって異常な細胞増殖を治療する方法に関する。フリーのアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグへ変換可能である。
【００４１】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含む、哺乳動物における過剰増殖障害の治療用の医薬組成物に関する。１つの態様において、前記医薬組成物は、脳、肺、眼、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頚部、腎、腎臓、卵巣、前立腺、結直腸、食道、婦人科系、または甲状腺の癌のような癌の治療用である。別の態様において、前記医薬組成物は、皮膚の良性肥大症（例、乾癬）または前立腺のそれ（例、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））のような非癌性の過剰増殖障害の治療用である。
【００４２】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含む、哺乳動物における膵炎または腎疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病起因性腎疾患が含まれる）の治療用の医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含む、哺乳動物における未分化胎細胞着床の予防用の医薬組成物に関する。
【００４４】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含む、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物に関する。１つの態様において、前記医薬組成物は、腫瘍血管形成、慢性関節リウマチのような慢性炎症疾患、アテローム動脈硬化症、乾癬、湿疹、および強皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮の癌からなる群より選択される疾患を治療するためのものである。
【００４５】
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖障害を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む。１つの態様において、前記方法は、脳、眼、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頚部、食道、前立腺、結直腸、肺、腎、腎臓、卵巣、婦人科系、または甲状腺の癌のような癌の治療に関する。別の態様において、前記方法は、皮膚の良性肥大症（例、乾癬）または前立腺のそれ（例、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））のような非癌性の過剰増殖障害の治療に関する。
【００４６】
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖障害の治療の方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲンからなる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物へ投与することを含む。
【００４７】
治療有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を前記哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物における過剰増殖障害の治療は、血圧の持続上昇をもたらす場合がある。本発明の化合物は、哺乳動物における過剰増殖障害の治療における使用のために、ファイザーより市販されているＮＯＲＶＡＳＣまたはＰＲＯＣＡＲＤＩＡ  ＸＬのような降圧剤とともに使用可能である。
【００４８】
本発明はまた、請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量、降圧剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量、並びに製剤的に許容される担体を含んでなる、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００４９】
本発明はまた、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するのに有効である、上記に定義されるような式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の量と製剤的に許容される担体を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明はまた、式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の量をある量の化学療法剤と組み合わせて含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関し、ここで前記化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグと化学療法剤の量は、一緒になって、異常な細胞増殖を阻害するのに有効である。現在、多くの化学療法剤が当該技術分野で知られている。１つの態様において、化学療法剤は、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン薬、例えば抗アンドロゲンからなる群より選択される。
【００５１】
さらに本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の量を放射線療法と組み合わせて前記哺乳動物へ投与することを含み、ここで該化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するのに有効である。放射線療法を投与する技術が当該技術分野で知られていて、これらの技術は、本明細書に記載の組合せ療法において使用可能である。この組合せ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定可能である。
【００５２】
式Ｉの化合物により、異常な細胞は、そのような細胞を殺傷する、および／またはその増殖を阻害する目的のための放射線での治療に対してより感受性になり得ると考えられている。故に、さらに本発明は、哺乳動物における異常細胞を放射線での治療へ感作する方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の量を前記哺乳動物へ投与することを含み、この量は、異常細胞を放射線での治療に感作するのに有効である。この方法における化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、本明細書に記載のそうした化合物の有効量を確定するための手段に従って、決定可能である。
【００５３】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための方法と医薬組成物に関し、これは、式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、またはその同位体標識誘導体の量と、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤より選択される１以上の物質の量を含む。
【００５４】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤のような抗血管形成剤は、本明細書に記載の式Ｉの化合物や医薬組成物と一緒に使用可能である。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例が、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、ヨーロッパ特許出願番号９７３０４９７．１（１９９７年７月８日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、ヨーロッパ特許公開公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、ヨーロッパ特許公開公報９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願）、イギリス特許出願番号９９１２９６．１（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願番号６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、およびヨーロッパ特許公開公報７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載され、これらはいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないかまたはまったくないものである。より好ましいのは、他のマトリックスプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００５５】
本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、プリノマスタット（Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに引用される化合物：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エクソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エクソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；並びに、前記化合物の製剤的に許容される塩および溶媒和物である。他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤と他のＭＭＰ阻害剤が含まれる、他の抗血管形成剤も本発明に使用可能である。
【００５６】
さらに本発明は、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療する方法に関し、該方法は、治療有効量の降圧剤とともに請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００５７】
式Ｉの化合物はまた、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子のように、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）の応答を阻害することができる薬剤のようなシグナル伝達阻害剤；ＶＥＧＦ受容体やＶＥＧＦを阻害することができる分子のような、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤；並びに、ｅｒｂＢ２受容体へ結合する有機分子または抗体のような、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮＴＭ（ジェネンテク社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州、アメリカ）とともに使用可能である。
【００５８】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されていて、そうした物質は、本明細書に記載のように本発明において使用可能である。ＥＧＦＲ阻害剤には、限定されないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（イムクローン・システムズ社、ニューヨーク、ニューヨーク州、アメリカ）、化合物ＺＤ−１８３９（アストラゼネカ）、ＢＩＢＸ−１３８２（ベーリンガーインゲルハイム）、ＭＤＸ−４４７（メダレックス社、アナンデール、ニュージャージー州、アメリカ）、およびＯＬＸ−１０３（メルク社、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州、アメリカ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（ヴェンテック・リサーチ）、およびＥＧＦ融合毒素（セラジェン社、ホプキントン、マサチューセッツ州）が含まれる。これらと他のＥＧＦＲ阻害剤が本発明において使用可能である。
【００５９】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（スジェン社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州、アメリカ）も、本発明の化合物と組み合わせてよい。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際特許出願  ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、に記載され、これらはいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用なある特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（サイトラン社、カークランド、ワシントン州、アメリカ）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（ジェネンテク社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州）；並びに、リボザイム（ボルダー、コロラド州）およびカイロン（エメリヴィル、カリフォルニア州）からのアンジオザイム、合成リボザイムである。これらと他のＶＥＧＦ阻害剤が、本明細書に記載のように、本明細書において使用可能である。
【００６０】
さらに、ＧＷ−２８２９７４（グラクソウェルカム社）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（アロネックス・ファーマシューティカルズ社、ウッドランズ、テキサス州、アメリカ）、および２Ｂ−１（カイロン）のようなＥｒｂＢ２受容体阻害剤も本発明の化合物と組み合わせてよく、それらは、例えば、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に示され、これらはいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用なＥｒｂＢ２阻害剤は、米国仮特許出願番号６０／１１７，３４１（１９９９年１月２７日出願）および米国特許第仮特許出願番号６０／１１７，３４６（１９９９年１月２７日出願）にも記載されていて、これらはともにそのまま参照により本明細書に組み込まれる。上記のＰＣＴ出願、米国特許、および米国仮出願に記載されるｅｒｂＢ２受容体阻害の化合物および物質、並びにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物および物質が、本発明の化合物とともに使用可能である。
【００６１】
本発明の化合物はまた、異常な細胞増殖または癌を処置するのに有用な他の薬剤とともに使用可能であり、それには、限定されないが、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体のような、抗腫瘍免疫応答を高めることが可能な薬剤とＣＴＬＡ４を遮断することが可能な他の薬剤；並びに、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤、等が含まれる。本発明において使用可能である特異ＣＴＬＡ４抗体には、そのまま参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載されるものが含まれるが、他のＣＴＬＡ４抗体も本発明において使用可能である。
【００６２】
本発明には同位体標識された化合物も含まれ、それは、１以上の原子が通常天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式Ｉに引用されるものと同一である。本発明の化合物へ取り込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌといった、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および、前記化合物または前記プロドラッグの製剤的に許容される塩も、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射活性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち３Ｈと炭素１４、即ち１４Ｃ同位体は、その調製のし易さと検出能力のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、よりおおきな代謝安定性より生じるある種の治療上の利点、例えば in vivo 半減期の増加または投与必要量の低下を提供することができて、それ故、ある状況では好ましい場合がある。一般に、本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの同位体標識化合物とそのプロドラッグは、以下の「スキーム」および／または「実施例」に開示される方法を行って、容易に利用可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代用することによって、製造可能である。式Ｉの化合物とその製剤的に許容される塩および溶媒和物も、それぞれ独立して、本明細書に引用した疾患に関連した症状、並びに異常な細胞増殖に関連した症状を軽減する対症的なネオアジュバント／アジュバント療法に使用可能である。そうした療法は、単独療法であっても、化学療法および／または免疫療法との組合せでもよい。
【００６３】
用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖障害」は、本出願において交換可能的に使用される。
本明細書に使用する「異常な細胞増殖」は、正常な調節機構に無関係である細胞増殖（例、接触阻止の喪失）を意味し、正常細胞の異常増殖と異常細胞の増殖が含まれる。これには、限定されないが、（１）活性化Ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現する、良性と悪性の両方の腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺伝子における腫瘍遺伝子の突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化されている、良性と悪性の両方の腫瘍細胞；（３）異常なＲａｓ活性化が起きている他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が含まれる。こうした良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大症、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および再狭窄である。「異常な細胞増殖」はまた、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性より生じる、良性と悪性の両方の細胞の異常な増殖を意味し、それが含まれる。
【００６４】
本明細書に使用する用語「治療する」は、他に明示しなければ、その用語が適用される障害または状態、またはそのような障害または状態の１以上の症状を逆転させる、軽減する、その進行を阻害する、またはそれを予防することを意味する。本明細書に使用する用語「治療」は、治療する行為を意味し、「治療する」は、直前に定義されている。
【００６５】
本明細書に使用する用語「ハロ」は、他に明示しなければ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
本明細書に使用する用語「アルキル」は、他に明示しなければ、直鎖、環式または分岐鎖部分を有する１価の飽和炭化水素基を意味する。前記「アルキル」基には、随意の炭素−炭素二重若しくは三重結合が含まれる場合があり、ここで前記アルキル基は、少なくとも２つの炭素原子を含む。環式部分では、前記アルキル基に少なくとも３つの炭素原子が必要とされると理解される。
【００６６】
本明細書に使用する用語「アルコキシ」は、他に明示しなければ、Ｏ−アルキル基を意味し、ここで「アルキル」は、上記に定義した通りである。
本明細書に使用する用語「アリール」は、他に明示しなければ、芳香族炭化水素より１つの水素原子の除去によって派生する、フェニルまたはナフチルのような、有機ラジカルを意味する。
【００６７】
本明細書に使用する用語「複素環式基」には、芳香族および非芳香族の複素環式基が含まれる。他に明示しなければ、好ましい複素環式基には、３〜１３の環原子、より好ましくは５〜１０の環原子、そしてさらにより好ましくは５〜６の環原子を有する基が含まれる。さらに、好ましい複素環式基には、Ｏ、ＳおよびＮより選択されるそれぞれ１〜４のヘテロ原子を含有する基が含まれる。複素環式基には、ベンゾ縮合環系と、ピロリジン−２−オンのように、１または２のオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系が含まれる。５員の複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員の複素環式基の例はキノリニルであり、そして、１３員の複素環式基の例はカルバゾール基である。非芳香族の複素環式基の例には、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジニルが含まれる。芳香族の複素環式基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルが含まれる。縮合ベンゼン環を有する複素環式基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾ「１，３」ジオキソリルが含まれる。
【００６８】
本明細書に使用する句「製剤的に許容される塩」は、他に明示しなければ、式Ｉの化合物またはプロドラッグに存在し得る酸性または塩基性の基の塩を意味する。性質が塩基性である式Ｉの化合物およびプロドラッグは、様々な無機および有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。式Ｉのそのような塩基性の化合物およびプロドラッグの製剤的に許容される酸付加塩を製造するために使用可能である酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酸クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびパモ酸［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸）］の塩のような薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００６９】
性質が酸性である式Ｉの化合物およびプロドラッグは、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成すること可能である。そうした塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、そして特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。
【００７０】
本発明の化合物は、不斉炭素を有する場合がある。そうしたジアステレオマー混合物は、当業者に知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分画結晶化によってその物理化学上の差異に基づいてその個別のジアステレオマーへ分離可能である。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換すること、このジアステレオマーを分離すること、そして個別のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへ変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離可能である。ジアステレオマー混合物と純粋なエナンチオマーが含まれる、すべてのそうした異性体が本発明の一部とみなされる。
【００７１】
本発明の化合物は、ある事例において、互変異性体として存在する場合がある。本発明は、すべてのそうした互変異性体とその混合物の使用に関する。
本明細書に使用する用語「プロドラッグ」は、他に明示しなければ、投与に続いて、ある化学的または生理学的プロセスを介して薬物を in vivo で放出する薬物前駆体である化合物を意味する（例えば、あるプロドラッグは、生理学的ｐＨへ運ばれると、所望の薬物型へ変換される）。
【００７２】
プロドラッグには、アミノ酸残基、または２以上（例、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して式Ｉの化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基へ共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、限定されないが、３文字記号により一般的に呼称される２０の天然に存在するアミノ酸が含まれ、そしてまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。追加の種類のプロドラッグも含まれる。例えば、フリーのカルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導化することができる。フリーのヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されるように、限定されないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれる基を使用して誘導化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導化（ここで、アシル基は、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基が含まれる基で随意に置換されるアルキルエステルでよいか、またはここでアシル基は、上記のようなアミノ酸エステルである）も含まれる。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。フリーのアミンもアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導化することができる。これらプロドラッグ部分のいずれも、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基が含まれる基を取り込むことができる。
【００７３】
式Ｉの化合物のどの溶媒和（例、水和）型とそのプロドラッグも本発明の目的に使用可能であると理解されたい。
本明細書に使用する用語「含んでなる」および「含まれる」は、本明細書においてその広義の非限定的な意味で使用される。
【００７４】
本明細書に使用する用語「アルキル」は、１〜１２の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素、そしてより好ましくは１〜３の炭素を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。例示のアルキル基には、メチル（Ｍｅ）、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、等が含まれる。
【００７５】
本明細書に使用する用語「ヘテロアルキル」は、Ｓ、Ｏ、およびＮより選択される１以上のヘテロ原子を含有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
用語「アルケニル」は、２〜１２の炭素原子、好ましくは２〜６の炭素、そしてより好ましくは２〜４の炭素を有する直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。例示のアルケニル基には、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘクス−２−エニル、等が含まれる。
【００７６】
用語「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子、好ましくは２〜６の炭素、そしてより好ましくは２〜４の炭素を有する直鎖および分岐鎖のアルキニル基を意味する。例示のアルキニル基には、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、２−メチルブト−２−イニル、ヘクス−２−イニル、等が含まれる。
【００７７】
用語「アリール」（Ａｒ）は、炭素および水素だけを含有する単環式および多環式の芳香環構造を意味する。好ましいアリール基は、４〜２０の環原子、そしてより好ましくは６〜１４の環原子を有する。アリール基の例示の例には、以下の部分が含まれる：
【００７８】
【化８】
2005534669.tif 000010
【００７９】
用語「ヘテロアリール」（ヘテロＡｒ）は、窒素、酸素およびイオウより選択される１以上のヘテロ原子が含まれるアリール基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合しても、非縮合でもよい。ヘテロアリール基の例示の例には、以下の部分が含まれる：
【００８０】
【化９】
2005534669.tif 000011
【００８１】
用語「シクロアルキル」は、炭素および水素だけを含有して、飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得る単環式または多環式の基を意味する。好ましいシクロアルキル基には、３〜１２の環原子、より好ましくは５〜１０の環原子、そしてなおより好ましくは５〜６の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例示の例には、以下の部分が含まれる：
【００８２】
【化１０】
2005534669.tif 000012
【００８３】
「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素およびイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子が含まれるシクロアルキル基を意味する。この基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合してよい。ヘテロシクロアルキル基の例示の例には：
【００８４】
【化１１】
2005534669.tif 000013
【００８５】
が含まれる。
用語「複素環式」は、ヘテロシクロアルキル基とヘテロアリール基の両方を含む。
用語「アルコキシ」は、基：−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは、上記に定義されるようなアルキルである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、等が含まれる。
【００８６】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
用語「アルコール」は、基：−Ｒ−ＯＨを意味し、ここでＲは、上記に定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。アルコールの例には、メタノール、エタノール、プロパノール、フェノール、等が含まれる。
【００８７】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを表し、ここでＲは、上記に定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。
【００８８】
用語「アミド」は、基：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）を意味し、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、上記に定義されるような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＨ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールより選択されるか、またはＲ’とＲ”は、窒素と一緒に環化して、上記に定義されるようなヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。
【００８９】
本明細書に使用する用語「置換される」は、問題としている基、例えばアルキル基が、１以上の置換基を担い得ることを意味する。
上記に定義されるような、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基とこれらの基を含有する置換基は、少なくとも１つの他の置換基によって随意に置換可能である。用語「随意に置換される」は、特定の基が未置換であるかまたは本明細書に定義される１以上の置換基により置換されることを明確に示すと企図される。明示されるように、様々な基が未置換でも置換されてもよい（即ち、それらは随意に置換される）。
【００９０】
置換基そのものが本発明の合成法と適合しなければ、これらの方法に使用する反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護する場合がある。保護基は、所望の中間体または標的化合物を提供するために、上記方法の合成順序の適所で除去可能である。好適な保護基とそうした好適な保護基を使用して様々な置換基を保護および脱保護する方法が当業者によく知られていて、その例は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，「化学合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（第３版）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（１９９９）に見出すことができる。ある事例において、置換基は、本発明の方法に使用する反応条件の下で反応性であるように特別に選択される場合がある。これらの状況下では、反応条件により、選択された置換基が本発明の方法における中間化合物に有用であるか、または標的化合物中の所望の置換基である別の置換基へ変換される。
【００９１】
本発明の化合物の中には、様々な立体異性型または互変異性型で存在するものがある。本発明には、単一の純粋エナンチオマー（即ち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ化合物、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーおよび／または互変異性体の混合物の形態の活性化合物を含む、そのような細胞増殖阻害化合物がすべて含まれる。好ましくは、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。
【００９２】
当業者により概して理解されるように、１つのキラル中心（即ち、１つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、本質的には２つの可能なエナンチオマーの１つからなるものであり（即ち、鏡像異性的に純粋である）、そして１より多いキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレ尾異性的に純粋で、鏡像異性的にも純粋であるものである。
【００９３】
好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％は光学的に純粋である形態、即ち、少なくとも９０％（８０％のエナンチオマー過剰（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰（「ｄ．ｅ．」）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％  ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、なおより好ましくは少なくとも９７．５％（９５％  ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、そして最も好ましくは少なくとも９９％（９８％  ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一異性体を含有する形態である。
【００９４】
さらに、本発明の式は、同定された構造の溶媒和型並びに非溶媒和型を含むと企図される。例えば、式Ｉには、指定構造の水和型と非水和型の両方の化合物が含まれる。溶媒和物の追加例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合った構造が含まれる。
【００９５】
式Ｉの化合物に加えて、本発明には、製剤的に許容されるプロドラッグ、医薬活性のある代謝産物、並びに、そのような化合物および代謝産物の製剤的に許容される塩が含まれる。
【００９６】
用語「製剤的に許容される」は、薬理学的に許容され、その薬剤を投与される被検者に対して実質的に無毒であることを意味する。
「製剤的に許容されるプロドラッグ」は、生理学的条件下かまたは加溶媒分解により、特定の化合物またはそうした化合物の製剤的に許容される塩へ変換され得る化合物である。「医薬活性のある代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を介して産生される薬理学的に活性のある産物を意味すると企図される。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当該技術分野で知られている定型技術を使用して同定可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７；Ｂｅｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１３，２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」（エルセヴィエ・プレス  １９９５）；および、Ｌａｒｓｅｎ，「プロドラッグの設計および応用、医薬品の設計および開発（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，監修、ハーウッド・アカデミック・パブリッシャーズ、１９９１）を参照のこと。
【００９７】
「製剤的に許容される塩」は、特定化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にも、あるいは他の点でも望ましくなくはない塩を意味すると企図される。本発明の化合物は、十分に酸性である基、十分に塩基性である基、または両方の官能基を保有して、それ故に、いくつかの無機または有機塩基、そして無機および有機酸のいずれとも反応して、製剤的に許容される塩を生じる場合がある。例示の製剤的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベル酸塩、セバク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる塩のような、鉱酸または有機酸または無機塩基と本発明の化合物の反応により製造される塩が含まれる。
【００９８】
本発明の化合物が塩基であれば、所望の製剤的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能なあらゆる好適な方法、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸で、または酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸若しくは酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸またはケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸、等のような有機酸で遊離塩基を処理することによって製造可能である。
【００９９】
本発明の化合物が酸であれば、所望の製剤的に許容される塩は、あらゆる好適な方法、例えば、アミン（一級、二級または三級）、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、等のような無機または有機の塩基で遊離酸を処理することによって製造可能である。好適な塩の例示の例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、一級、二級、および三級アミン、並びに、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環式アミンより派生する有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムより派生する無機塩が含まれる。
【０１００】
本発明による医薬組成物は、式Ｉの化合物の代わりに、またはそれに加えて、製剤的に許容されるプロドラッグ、医薬活性のある代謝産物、並びにそのような化合物および代謝産物の製剤的に許容される塩を有効成分として含む。そうした化合物、プロドラッグ、マルチマー、塩、および代謝産物は、本明細書において集合的に「活性剤」または「薬剤」と呼ばれるときがある。
【０１０１】
固体である薬剤の場合、当業者により、本発明の化合物および塩は、異なる結晶または多型の形態で存在する場合があり、このすべてが本発明と特定の式の範囲内にあると企図される。
【０１０２】
本発明の活性剤の治療有効量は、プロテインキナーゼの変調または調節により仲介される疾患を治療するために使用可能である。「有効量」は、有意に、真核細胞、例えば、哺乳動物、昆虫、植物または真菌の細胞の増殖を阻害する、および／またはその脱分化を予防して、指定の有用性、例えば特定の療法的処置にとって有効である薬剤の量を意味すると企図される。
【０１０３】
そうした量に対応する所与の薬剤の量は、特別な化合物、疾患の状態とその重篤性、治療の必要な被検者または宿主のアイデンティティー（例、体重）といった要因に依存して変動するが、それでも、例えば、投与される特定の薬剤、投与の経路、治療される状態、そして治療される被検者または宿主が含まれる、症例をめぐる特別な状況に従って、当該技術分野で知られたやり方で定型的に決定可能である。「治療すること」は、１以上のキナーゼ、例えばチロシンキナーゼのようなプロテインキナーゼの活性によって少なくとも一部影響を受ける、哺乳動物（例、ヒト）のような被検者における疾患状態の少なくとも緩和を意味すると企図され、（特に、哺乳動物にその疾患状態に罹る素因があることがわかっているものの、それに罹っているとまだ診断されていないときに）その疾患状態が哺乳動物に発生するのを防ぐこと；疾患状態を変調させる、および／または阻害すること；および／または疾患状態を軽減することが含まれる。
【０１０４】
細胞増殖を強力に調節する、変調させる、または阻害する薬剤が好ましい。特定の機序では、ＣＤＫ複合体に関連したプロテインキナーゼ活性の阻害、とりわけ、血管形成および／または炎症を阻害する機序が好ましい。さらに本発明は、例えば哺乳動物組織において、本発明の薬剤を投与することによってプロテインキナーゼ活性を変調させるかまたは阻害する方法へ向けられる。薬剤の抗増殖薬としての活性は、既知の方法によって、例えば全細胞培養物をＭＴＴアッセイにおいて使用することによって、容易に測定される。キナーゼの活性のようなプロテインキナーゼ活性の変調剤としての本発明の薬剤の活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを含む、当業者に利用可能などの方法でも測定可能である。活性測定に適したアッセイの例には、国際特許公開公報番号ＷＯ９９／２１８４５；Ｐａｒａｓｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１６７８８−１６８０１（１９９８）；Ｃｏｎｎｅｌｌ−Ｃｒｏｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｈａｒｐｅｓ，「細胞周期：材料と方法（Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ），（Ｍｉｃｈｅｌｅ  Ｐａｇａｎｏ監修、スプリンガー、ベルリン、ドイツ）（１９９５）；国際特許公開公報番号ＷＯ９７／３４８７６；および、国際特許公開公報番号ＷＯ９６／１４８４３に記載のものが含まれる。上記の特性は、例えば、以下の実施例において説明する生物学的試験法の１以上を使用して評価可能である。
【０１０５】
本発明の活性剤は、以下に記載のように医薬組成物へ製剤化可能である。本発明の医薬組成物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の有効に変調、調節、または阻害する量と製剤的に許容される不活性な担体または希釈剤を含む。医薬組成物の１つの態様において、本発明の薬剤の有効レベルは、抗増殖能力を伴う治療利益をもたらすように提供される。「有効レベル」は、増殖が阻害されるかまたは制御されるレベルを意味する。上記の組成物は、投与、例えば非経口または経口投与の形式に適した単位剤形で調製される。
【０１０６】
本発明の薬剤は、有効成分としての薬剤（例、式Ｉの化合物）の治療有効量を適切な医薬担体または希釈剤と慣用の手順に従って組み合わせることによって調製される慣用の剤形において投与可能である。これらの手順は、所望の調製物に適するように、これらの成分を混合、造粒、並びに圧縮または溶解することを含む場合がある。
【０１０７】
利用する医薬担体は、固体でも液体でもよい。固体担体の例は、乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、等である。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水、などである。同様に、担体または希釈剤には、単独またはワックスとのモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート、等のような当該技術分野で知られた時間遅延または時間放出材料が含まれる場合がある。
【０１０８】
多様な医薬剤形が利用可能である。従って、固体担体を使用する場合、製剤は錠剤化するか、散剤またはペレット剤の形態かまたはトローチ剤または甘味入り錠剤の形態で硬ゼラチンカプセル剤へ入れてよい。固体担体の量は変動する場合があるが、一般的には、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用するならば、調製物は、アンプルまたはバイアル中のシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌の注射可能な溶液剤または懸濁液剤、または非水性の液体懸濁液剤の形態であろう。
【０１０９】
安定な水溶性の剤形を得るには、本発明の薬剤の製剤的に許容される塩をコハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液のような、有機酸または無機酸の水溶液に溶かしてよい。可溶性の塩型が利用可能でなければ、本薬剤を好適な共溶媒または共溶媒の組合せに溶かしてよい。好適な共溶媒の例には、限定されないが、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン、等が全容量の０〜６０％に及ぶ濃度で含まれる。例示の態様において、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶かし、水で希釈する。組成物は、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液のような好適な水性担体中の有効成分の塩型の溶液の形態でもよい。
【０１１０】
本発明の組成物に使用する薬剤の実際の投与量は、使用する特別な複合体、製剤化される特別な組成物、投与の形式と特別な部位、治療される宿主および疾患に従って変動する場合がある。所与の条件のセットに最適な投与量は、薬剤の実験データに照らした慣用の投与量決定試験を使用して、当業者が確定してよい。経口投与では、一般的に利用される例示の１日用量は、体重ｋｇにつき約０．００１〜約１０００ｍｇであり、治療の経過に伴って適切な間隔で繰り返される。プロドラッグの投与は、典型的には、完全活性型の重量レベルと化学的に同等である重量レベルで投薬される。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、医薬組成物を調製することについて一般的に知られたやり方で、例えば混合、溶解、造粒、糖剤作製、水ひ、乳化、被包化、捕捉または凍結乾燥のような慣用技術を使用して、製造可能である。医薬組成物は、医薬品として使用可能である調製物へ活性化合物を加工処理することを容易にする賦形剤および助剤より選択され得る、１以上の生理学的に許容される担体を使用する慣用の手段で製剤化可能である。
【０１１２】
適切な製剤は、選択する投与経路に依存する。注射では、本発明の薬剤を水溶液剤へ、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合可能な緩衝液へ製剤化可能である。経粘膜投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。
【０１１３】
経口投与では、当該技術分野において知られた製剤的に許容される担体と本化合物を組み合わせることによって容易に製剤化可能である。そうした担体は、治療される患者が経口摂取するための、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、等として本発明の化合物を製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、有効成分（薬剤）と混合して固体賦形剤を使用し、生じた混合物を随意に粉砕し、所望されるならば、錠剤または糖剤の芯を得るために、好適な助剤を追加した後で顆粒の混合物を加工処理して、入手可能である。好適な賦形剤には、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる糖；並びに、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような充填剤が含まれる。所望されるならば、架橋性ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩、といった崩壊剤を加えてよい。
【０１１４】
糖剤の芯は、好適なコーティング剤で提供される。この目的には、濃縮糖溶液が使用可能であり、これは、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含有してよい。識別のためかまたは異なる薬剤の組合せを特性決定するために、錠剤または糖剤のコーティング剤へ染料または色素を加えてよい。
【０１１５】
経口で使用可能である医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル剤、並びにゼラチン製の密封された軟カプセル剤と、グリセロールまたはソルビトールのような可塑剤が含まれる。プッシュフィット式カプセル剤は、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、並びに、随意に安定化剤と混合して薬剤を含有する場合がある。軟カプセル剤では、脂肪オイル、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような好適な液体に薬剤を溶かすかまたは懸濁させてよい。さらに、安定化剤を加えてよい。経口投与用の製剤は、いずれもそのような投与に適した剤形であるべきである。頬内投与では、組成物は、慣用のやり方で製剤化される錠剤または甘味入り錠剤の形態をとる。
【０１１６】
鼻腔内または吸入による投与では、本発明による使用の化合物は、好便にも、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレー表出の形態で送達される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、目盛量を送達するバルブを提供することによって決定可能である。吸入器または通気器、等に使用されるゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤は、本化合物と乳糖またはデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化可能である。
【０１１７】
本化合物は、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化可能である。注射用の製剤は、単位剤形において、例えば、アンプルまたは多用量容器において、添加の保存剤と一緒に提示可能である。本組成物は、油性または水性の担体中の懸濁液剤、溶液剤または乳剤のような形態をとり、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。
【０１１８】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶型の薬剤の水溶液剤が含まれる。さらに、薬剤の懸濁液剤も好適な油性の注射懸濁液剤として調製可能である。好適な親油性の溶媒または担体には、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性の注射懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁液剤の粘度を高める物質を含有してよい。所望により、懸濁液剤はまた、化合物の溶解度を高めて高濃度の溶液剤の調製を可能にする好適な安定化剤または薬剤を含有してよい。
【０１１９】
眼への投与では、本薬剤は、製剤的に許容される眼科用の担体において送達され、本化合物が眼の表面と接触した状態で十分な時間の間維持され、化合物が眼の角膜および内部領域、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、および強膜に浸透することを可能にする。製剤的に許容される眼科用の担体は、軟膏、植物油、または被包材料であり得る。本発明の化合物はまた、硝子体液および房水へ直に注射してもよい。
【０１２０】
あるいは、本薬剤は、使用前に好適な担体、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末型であってよい。本化合物はまた、例えばココア脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物にも製剤化可能である。
【０１２１】
上記の製剤に加えて、本薬剤は、デポー調製物としても製剤化可能である。そうした長期作用性の製剤は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内）によるかまたは筋肉内注射により投与可能である。このように、例えば、本化合物は、好適な高分子または疎水性の材料（例えば、許容されるオイル中の乳剤として）またはイオン交換樹脂とともに、または、ほとんど溶けない誘導体として、例えばほとんど溶けない塩として製剤化可能である。
【０１２２】
疎水性化合物のための例示の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性の有機高分子、および水相を含んでなる共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系でよい。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤、ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで容量調整する。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物も溶かし、それ自体は、全身投与時に低毒性を生じる。当然ながら、この共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性の特徴を壊すことなく、かなり変化させてよい。さらに、共溶媒成分のアイデンティティーも変化させてよい：例えば、ポリソルベート８０の代わりに、他の低毒性の非極性界面活性剤が使用可能であり；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてよく；ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンに置き換えてよく；デキストロースを他の糖または多糖で代用してよい。
【０１２３】
あるいは、疎水性医薬化合物の他の送達系も利用可能である。リポソームと乳剤は、疎水性薬物の送達担体または担体の既知例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も利用可能であるが、通常は、より大きな毒性の代償がある。さらに、本化合物は、治療薬剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過マトリックスのような、持続放出系を使用して送達してよい。様々な持続放出材料が確立され、当業者に知られている。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に依存して、数週間〜１００日を越えるまでの間化合物を放出することができる。治療薬剤の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化の追加戦略が利用可能である。
【０１２４】
本医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでよい。そうした担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物のいくつかは、製剤適合性の対イオンと一緒の塩として提供可能であるある。製剤適合性の塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、等が含まれる、多くの酸とともに形成可能である。塩は、水性溶媒や他のプロトン性溶媒において、対応する遊離塩基型より溶けやすい傾向がある。
【０１２６】
本発明の化合物は、シスプラチンまたはドキソルビシンのようなＤＮＡ相互作用剤；エトポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ−１１またはトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン類のようなチューブリン相互作用剤；タモキシフェンのようなホルモン剤；５−フルオロウラシルのようなチミジル酸シンターゼ阻害剤；並びに、メトトレキセートのような代謝阻害剤といった既知の抗癌治療薬との組合せにおいて有用であるかもしれない。それらは、一緒に、または連続的に投与可能であり、連続的に投与するとき、薬剤は、既知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与に先立って投与しても、その後で投与してもよい。
【０１２７】
本薬剤は、容易に利用可能である出発材料を使用して、当該技術分野で知られた一般技術を利用して、以下に記載の反応経路および合成スキームを使用して製造可能である。本発明の好ましい化合物の製造は、以下の実施例において詳しく記載するが、当業者は、記載される化学反応が本発明のいくつかの他の抗増殖剤またはプロテインキナーゼ阻害剤を製造するのに容易に適用可能であることを理解されよう。例えば、本発明による非例示の化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、干渉性の基を適切に保護すること、当該技術分野で知られた他の好適な試薬へ変更すること、または反応条件の定型的な修飾をすることによって成功裡に実施可能である。あるいは、本明細書に開示されるかまたは当該技術分野で一般的に知られている他の反応も、本発明の他の化合物を製造するための適用可能性を有するものとして認識されよう。
【０１２８】
発明の詳細な説明
【実施例】
【０１２９】
実施例
以下に記載の実施例において、他に特定しなければ、温度はいずれも摂氏（℃）で示し、分量と比率はいずれも重量による。試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニーまたはランカスター・システムズといった市販供給業者より購入し、他に特定しなければ、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、およびジオキサンは、アルドリッチより密封ボトルで購入し、受領時に使用した。どの溶媒も、他に特定しなければ、当業者によく知られた標準法を使用して精製した。
【０１３０】
以下に示す反応は、一般に、アルゴンまたは窒素の陽圧下かまたは乾燥管を用いて、周囲温度（他に述べなければ）、無水溶媒中で行って、反応フラスコには基質および試薬のシリンジを介した導入のためのゴム栓を取り付けた。ガラス容器をオーブン乾燥、および／または加熱乾燥させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、裏面ガラスのシリカゲル６０Ｆ２５４プレート、Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ）で実施し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出させ、適宜表示する。反応はＴＬＣにより検定し、出発材料の消費により判定して終了した。
【０１３１】
ＴＬＣプレートの可視化は、ｐ−アニスアルデヒドのスプレー試薬またはホスホモリブデン酸試薬（アルドリッチ・ケミカル、エタノール中２０重量％）で行って、加熱して活性化した。後処理は、典型的には、反応溶媒または抽出溶媒で反応容量を倍にしてから、他に特定しなければ、抽出容量の２５容量％を使用して指定の水溶液で洗浄することによって行った。生成物の溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後で濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させて、溶媒と認められるものを真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３（１９７８））は、他に特定しなければ、Ｂａｋｅｒグレードのフラッシュシリカゲル（４７〜６１μｍ）と約２０：１〜５０：１のシリカゲル：粗製材料比を使用して行った。水素化分解は、実施例に示す気圧かまたは周囲圧で行なった。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ機器で記録して、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで作動する同機器で記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）としてのクロロホルムまたはＣＤ３ＯＤ（３．４および４．８ｐｐｍと４９．３ｐｐｍ）、または内部にはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を適宜使用して、ＣＤＣｌ３溶液として入手した（ｐｐｍで報告する）。他のＮＭＲ溶媒も必要に応じて使用した。ピーク多重度を報告する場合、以下の略号を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広がっている）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１３３】
赤外線（ＩＲ）スペクトルはパーキン・エルマーＦＴ−ＩＲ分光計で、純オイル、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ３溶液として報告し、示す場合、波数（ｃｍ−１）で報告する。質量スペクトルは、ＬＳＩＭＳまたはエレクトロスプレーを使用して入手した。どの融点（ｍｐ）も、補正していない。
【０１３４】
１つの一般的な合成法において、式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに従って製造する：
【０１３５】
【化１２】
2005534669.tif 000014
【０１３６】
文献に知られている、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンまたは対応のベンゾフラン（化合物１０）を三塩化アルミニウムの存在下に塩化オキサリルでアシル化する。生じた酸クロリドを過剰量の適切なアミン、例えばメチルアミンで処理して、式１２の必須アミド誘導体を得る。三臭化ホウ素のような好適な試薬での脱メチル化により、式１３の化合物を得る。式１３および１４の化合物を、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような溶媒において、塩基、好ましくはＣｓ２ＣＯ３と一緒にそれらを加熱することによって組み合わせると、式１５の化合物が生じる。式１４ａ、１４ｂおよび１４ｃの化合物を使用する代わりに、Ｒ２がカルボン酸である式１４の化合物を、式１５の化合物を生成するこのカップリング反応に使用してよい。次いで、アミド形成が最終工程になり得る。
【０１３７】
ベンゾフランおよびベンゾチオフェンについて上記に記載したのと同様の方式でインドール類似体が作製可能である。
【０１３８】
実施例（１ａ）：６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
【０１３９】
【化１３】
2005534669.tif 000015
【０１４０】
アセトン（１００ｍｌ）中の３−メトキシベンゼンチオール（１０ｍｌ，１１．３０ｇ，８０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１．１５ｇ，８０ミリモル）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１２ｍｌ，１５．７２ｇ，８０ミリモル）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌してから、濾過した。引き続き、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）の間に分画した。層を分離させ、水相をＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ  ＫＯＨ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２０．４ｇの琥珀色のオイルを得て、これをさらに精製せずに後続の環化にそのまま使用した。
【０１４１】
方法Ａ：この粗製の１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼン（６．４１ｇ，２５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液を、三フッ化ホウ素エテラート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）（３．４ｍｌ，３．８１ｇ，２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）溶液へ滴下した。生じた溶液を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を加え、二相の混合物をさらに１時間撹拌した。層を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、４．３ｇの赤いオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（９８：２）での溶出と適正な分画の蒸発により、１．６２ｇ（３９％）の無色のオイルを得た。
【０１４２】
方法Ｂ：粗製の１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼン（８．２７ｇ，３２．３ミリモル）のヘキサン（１００ｍｌ）溶液を、１６．５ｇ（２重量当量）のセライトを含有する、メタンスルホン酸（１．０５ｍｌ，１．５５ｇ，１６．１ミリモル）のヘキサン（１０００ｍｌ）溶液へ滴下した。生じた溶液を還流で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｍｌ，３．２６ｇ，３２．２ミリモル）の添加により反応を止めた。この粗製の反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して赤いオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（９８：２）での溶出と適正な分画の蒸発により、３．３５ｇ（６３％）の無色のオイルを得た。
【０１４３】
【化１４】
2005534669.tif 000016
【０１４４】
元素分析：Ｃ９Ｈ８ＯＳの計算値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，４．９１；Ｓ，１９．５３。実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，５．００；Ｓ，１９．４０。
【０１４５】
実施例１（ｂ）：６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
【０１４６】
【化１５】
2005534669.tif 000017
【０１４７】
ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２０ｍｌ，５０ミリモル）を、アルゴン下に、６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１ａ）（３．６８ｇ，２２．４ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液へ−７５℃で加えた。−７５℃でさらに３０分間撹拌した後で、冷却浴を交換し、この反応物を−１０℃へ温めた後で、ＣＨ３Ｉ（４．２ｍｌ，９．５８ｇ，６７ミリモル）を加えた。生じた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌してから、徐々に室温へ温めた後で、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）で希釈した。層を分離させ，水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、４．２ｇの琥珀色のオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（９８：２）での溶出と適正な分画の蒸発により、３．６３ｇ（９１％）の無色のオイルを得た。
【０１４８】
【化１６】
2005534669.tif 000018
【０１４９】
元素分析：Ｃ１０Ｈ１０ＯＳの計算値：Ｃ，６７．３８；Ｈ，５．６６；Ｓ，１７．９９。実測値：Ｃ，６７．４２；Ｈ，５．７４；Ｓ，１７．８７。
【０１５０】
実施例１（ｃ）：６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０１５１】
【化１７】
2005534669.tif 000019
【０１５２】
塩化オキサリルの２．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍｌ，２０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＡｌＣｌ３（２．６９ｇ，２０ミリモル）のスラリーへ０℃で加えた。０℃でさらに３０分間撹拌した後で、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１ｂ）（７２５ｍｇ，４．１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液を１０分間隔にわたり加えた。冷却浴を外し、この反応物を周囲温度で３時間撹拌した後で、砕いた氷（５０ｍｌ）を加えた。層を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、９５０ｍｇの琥珀色の樹脂を得て、これをさらに精製せずに利用した。
【０１５３】
この粗製の６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリドのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液をＣＨ３ＮＨ２の２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２０ｍｌ，４０ミリモル）と一緒にした。生じた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を真空での濃縮により除去し、得られた残渣をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）の間に分画した。層を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、０．８ｇの琥珀色の固形物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）での溶出と適正な分画の蒸発により、６９３ｍｇ（７２％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０１５４】
【化１８】
2005534669.tif 000020
【０１５５】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２Ｓの計算値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９５；Ｓ，１３．６３。実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，５．５６；Ｎ，５．８５；Ｓ，１３．４４。
【０１５６】
実施例１（ｄ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０１５７】
【化１９】
2005534669.tif 000021
【０１５８】
ＢＢｒ３の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍｌ，６ミリモル）を６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｃ）（６９３ｍｇ，２．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）溶液へ０℃で加えた。この反応物を１４時間撹拌し続けて、徐々に周囲温度へ温めてから、砕いた氷（約７０ｇ）上へ注いだ。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、６２３ｍｇ（９７％）のベージュ色の固形物を得て、これをさらに精製せずに利用した。
【０１５９】
【化２０】
2005534669.tif 000022
【０１６０】
実施例１（ｅ）：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０１６１】
【化２１】
2005534669.tif 000023
【０１６２】
表題化合物は、ＰＣＴ出願ＷＯ９９／２４４４０、実施例１４９（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法により製造した。
【０１６３】
実施例１：２−メチル−６−（２−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０１６４】
【化２２】
2005534669.tif 000024
【０１６５】
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（１００ｍｇ，０．４ミリモル）および６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１３３ｍｇ，０．６ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を周囲温度に数分間アルゴンでパージした後で、
新鮮に砕いたＣｓ２ＣＯ３（６５１ｍｇ，２ミリモル）を加えた。生じた反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、粗製の反応混合物を冷水（６０ｍｌ）へ注いだ。生じた沈殿を濾過により採取し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）での溶出と適正な分画の蒸発により、６９ｍｇ（４０％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０１６６】
【化２３】
2005534669.tif 000025
【０１６７】
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．３ＣＨ２Ｃｌ２・０．２ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．１９；Ｎ，１２．０１。実測値：Ｃ，５７．６７；Ｈ，４．１３；Ｎ，１２．０４。
【０１６８】
実施例２（ａ）：７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０１６９】
【化２４】
2005534669.tif 000026
【０１７０】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（６．５９ｇ，３０ミリモル）の混合物へジイソプロピルエチルアミン（６ｍｌ，４．４５ｇ，３４．３ミリモル）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１６．１６ｇ，３１ミリモル）およびＳ−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（３．７３ｇ，３２．４ミリモル）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この粗製の反応混合物を水（６００ｍｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、８．８ｇの琥珀色のオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（６７：３３）での溶出と適正な分画の蒸発により、６．８９ｇ（７４％）の橙色のシロップを得た。
【０１７１】
【化２５】
2005534669.tif 000027
【０１７２】
元素分析：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ２ＳＣｌの計算値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，４．８７；Ｎ，９．０１；Ｓ，１０．３２；Ｃｌ，１１．４１。実測値：Ｃ，５３．９６；
【０１７３】
実施例２：６−（２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０１７４】
【化２６】
2005534669.tif 000028
【０１７５】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１５３ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１６４ｍｇ，０．７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８６８ｍｇ，２．７ミリモル）との反応により製造して、１７８ｍｇ（７３％）の黄色い固形物を得た。
【０１７６】
【化２７】
2005534669.tif 000029
【０１７７】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，５．０８；Ｎ，８．４８；Ｓ，１２．９４。実測値：Ｃ，６０．５５；Ｈ，５．３３；Ｎ，８．２７；Ｓ，１２．６８。
【０１７８】
実施例３（ａ）：７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０１７９】
【化２８】
2005534669.tif 000030
【０１８０】
この材料は、実施例２ａについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウムとＳ−（＋）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンのカップリングにより製造して、４．９５ｇ（５５％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０１８１】
【化２９】
2005534669.tif 000031
【０１８２】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ２ＳＣｌの計算値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，４．４２；Ｎ，９．４４；Ｓ，１０．８０；Ｃｌ，１１．９５。実測値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，４．５２；Ｎ，９．６２；Ｓ，１０．５９；Ｃｌ，１１．９６。
【０１８３】
実施例３（ｂ）：７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］メチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０１８４】
【化３０】
2005534669.tif 000032
【０１８５】
７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３ａ）（４．５０ｇ，１５ミリモル）の撹拌溶液へｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．１８ｇ，２１ミリモル）とトリエチルアミン（３．４ｍｌ，２．４７ｇ，２４ミリモル）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。粗製の反応混合物を水（１５０ｍｌ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、７．８ｇの橙色のシロップを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（６７：３３）での溶出と適正な分画の蒸発により、５．７３ｇ（９２％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０１８６】
【化３１】
2005534669.tif 000033
【０１８７】
元素分析：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ２ＳＣｌＳｉの計算値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．６２；Ｎ，６．８２；Ｓ，７．８０；Ｃｌ，８．６３。実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．４６；Ｎ，６．９２；Ｓ，７．８０；Ｃｌ，８．８８。
【０１８８】
実施例３：６−（２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０１８９】
【化３２】
2005534669.tif 000034
【０１９０】
実施例３は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３ｂ）（８１２ｍｇ，２ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（６５６ｍｇ，３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４７ｇ，１１ミリモル）との反応により製造して、３０２ｍｇ（３２％）の黄色い固形物を得た。
【０１９１】
【化３３】
2005534669.tif 000035
【０１９２】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２・０．４ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，４．６５；Ｎ，８．１５；Ｓ，１２．４４。実測値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．９９；Ｓ，１２．４９。
【０１９３】
実施例４（ａ）：７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０１９４】
【化３４】
2005534669.tif 000036
【０１９５】
この材料は、実施例２ａについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウムと（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンのカップリングにより製造して、３．０６ｇ（３６％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０１９６】
【化３５】
2005534669.tif 000037
【０１９７】
実施例４（ｂ）：７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０１９８】
【化３６】
2005534669.tif 000038
【０１９９】
７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）（１．８６ｇ，６．６ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を−１０℃へ冷やした後で、ＮａＨ（９２０ｍｇ，２３ミリモル、６０重量％の鉱油分散液として）を加えた。生じた混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、この反応物へヨードメタン（４ｍｌ，９．１２ｇ，６４ミリモル）を加え、これをさらに３時間撹拌して、徐々に室温へ温めた。この粗製の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）で不活性化してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２．４ｇの琥珀色のペーストを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９８：２）での溶出と適正な分画の蒸発により、１．６４ｇ（８４％）の黄色い固形物を得た。
【０２００】
【化３７】
2005534669.tif 000039
【０２０１】
元素分析：Ｃ１３Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ＳＣｌの計算値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，４．４２；Ｎ，９．４４；Ｓ，１０．８０；Ｃｌ，１１．９５。実測値：Ｃ，５２．７６；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．３８；Ｓ，１０．８４；Ｃｌ，１２．０１。
【０２０２】
実施例４：６−（２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０２０３】
【化３８】
2005534669.tif 000040
【０２０４】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（２６７ｍｇ，０．９ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（２９９ｍｇ，１．４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４７ｇ，４．５ミリモル）との反応により製造して、３５６ｍｇ（８２％）の黄色い固形物を得た。
【０２０５】
【化３９】
2005534669.tif 000041
【０２０６】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．６０；Ｓ，１３．１２。実測値：Ｃ，５８．９８；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．４０；Ｓ，１３．３７。
【０２０７】
実施例５（ａ）：３，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２０８】
【化４０】
2005534669.tif 000042
【０２０９】
３−ピロリン−１−カルボン酸ベンジル（１５ｇ，９０％，６６．４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）および水（２５ｍｌ）溶液へ四酸化オスミウム（１０ｍｌ，２−メチル−２−プロパノール中２．５重量％溶液、０．８ミリモル）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（８．５６ｇ，７３ミリモル）を固形物として加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に再び溶かし、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍｌの水中１．５ｇ）、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中４〜５％  ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１５．２６ｇ（９７％）の白い固形物を得た。
【０２１０】
【化４１】
2005534669.tif 000043
【０２１１】
実施例５（ｂ）：３，４−ｃｉｓ−ジメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２１２】
【化４２】
2005534669.tif 000044
【０２１３】
無水ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の３，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５ａ）（１５．２ｇ，６４．３ミリモル）の撹拌溶液へヨードメタン（３６ｇ，２５７ミリモル）を０℃で加え、次いで、水素化ナトリウム（６．４ｇ，鉱油中６０％，１６０ミリモル）を同じように０℃でゆっくり加えた。この混合物を温めて室温とし、室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物へ１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を加え、これを真空で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に再び溶かし、水と塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２５％  ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１７ｇ（９９％）の黄色いオイルを得た。
【０２１４】
【化４３】
2005534669.tif 000045
【０２１５】
実施例５（ｃ）：３，４−ｃｉｓ−ジメトキシ−ピロリジン
【０２１６】
【化４４】
2005534669.tif 000046
【０２１７】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の３，４−ｃｉｓ−ジメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５ｂ）（１６．９５ｇ，６３．９ミリモル）の撹拌溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を加えた。この混合物をＨ２バルーン下に室温で３時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再び溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮して、８．３ｇ（９９％）の黄色いオイルを得た。
【０２１８】
【化４５】
2005534669.tif 000047
【０２１９】
実施例（５ｄ）：７−クロロ−２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０２２０】
【化４６】
2005534669.tif 000048
【０２２１】
この材料は、実施例２ａについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウムと３，４−ｃｉｓ−ジメトキシ−ピロリジン（５ｃ）のカップリングにより製造して、薄黄色のシロップを得た。
【０２２２】
【化４７】
2005534669.tif 000049
【０２２３】
実施例（５）：６−（２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０２２４】
【化４８】
2005534669.tif 000050
【０２２５】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５ｄ）（１６４ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１６４ｍｇ，０．７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８６８ｍｇ，２．７ミリモル）との反応により製造して、１２３ｍｇ（４８％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０２２６】
【化４９】
2005534669.tif 000051
【０２２７】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，５．０６；Ｎ，８．０４；Ｓ，１２．２８。実測値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．０２；Ｎ，７．８９；Ｓ，１２．３７。
【０２２８】
実施例６：６−（２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０２２９】
【化５０】
2005534669.tif 000052
【０２３０】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−（２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（４）（１７２ｍｇ，０．４ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、１０８ｍｇ（６５％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０２３１】
【化５１】
2005534669.tif 000053
【０２３２】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ２・１．０ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．４１；Ｓ，１２．８４。実測値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．４２；Ｓ，１２．６３。
【０２３３】
実施例７：６−（２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０２３４】
【化５２】
2005534669.tif 000054
【０２３５】
実施例７は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−（２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（５）（７４ｍｇ，０．１ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、５１ｍｇ（７３％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０２３６】
【化５３】
2005534669.tif 000055
【０２３７】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２・０．５ＮａＢｒ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．９５；Ｈ，４．１９；Ｎ，７．６０；Ｓ，１１．６０。実測値：Ｃ，４９．９３；Ｈ，４．１５；Ｎ，７．４４；Ｓ，１１．４４。
【０２３８】
実施例８ａ：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
【０２３９】
【化５４】
2005534669.tif 000056
【０２４０】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１ｂ）（２．９２ｇ，１６．４ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、２．５１ｇ（９３％）の白い固形物を得た。
【０２４１】
【化５５】
2005534669.tif 000057
【０２４２】
元素分析：Ｃ９Ｈ８ＯＳの計算値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，４．９１；Ｓ，１９．５３。実測値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，５．１１；Ｓ，１９．６９。
【０２４３】
実施例８（ｂ）：６−アセトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
【０２４４】
【化５６】
2005534669.tif 000058
【０２４５】
６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（８ａ）（２．５１ｇ，１５ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液へ塩化アセチル（１．５ｍｌ，１．６６ｇ，２１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（３ｍｌ，２．１８ｇ，２１．５ミリモル）を順に０℃で加えた。この反応物を１４時間撹拌し続け、徐々に周囲温度へ温めてから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。引き続き、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３．９ｇの黄色い固形物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（９０：１０）での溶出と適正な分画の蒸発により、２．９３ｇ（９３％）の白い固形物を得た。
【０２４６】
【化５７】
2005534669.tif 000059
【０２４７】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１０Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，４．８９；Ｓ，１５．５５。実測値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，４．９３；Ｓ，１５．５７。
【０２４８】
実施例８（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０２４９】
【化５８】
2005534669.tif 000060
【０２５０】
この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−アセトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（８ｂ）（４１３ｍｇ，２ミリモル）よりＡｌＣｌ３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、シクロプロピルアミンでの処理により製造して、３８４ｍｇ（７８％）の薄黄色の固形物を得た。
【０２５１】
【化５９】
2005534669.tif 000061
【０２５２】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．３８；Ｎ，５．６０。実測値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，５．３６；Ｎ，５．６０。
【０２５３】
実施例８：６−（２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０２５４】
【化６０】
2005534669.tif 000062
【０２５５】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３ｂ）（２０６ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１８６ｍｇ，０．７５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８６８ｍｇ，２．７ミリモル）との反応により製造して、１３２ｍｇ（５２％）の黄色い固形物を得た。
【０２５６】
【化６１】
2005534669.tif 000063
【０２５７】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２・０．４ＣＨ２Ｃｌ２・０．４ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．９８；Ｎ，７．５８。実測値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，４．９８；Ｎ，７．５２。
【０２５８】
実施例９（ａ）：１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール
【０２５９】
【化６２】
2005534669.tif 000064
【０２６０】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の（ジフェニルメチル）アミン（２．２ｍｌ，１２．８ミリモル）、２−クロロメチルオキシラン（２．０ｍｌ，２５．６ミリモル）の混合物を９５℃で７２時間加熱した。生じた黄色い溶液を０℃へ冷やし、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍｌ）で処理した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を捨てた。この水層をＮａＯＨで塩基性にして、生じた乳白色の懸濁液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、澄明なオイル（３．１ｇ）とした。このオイルをシクロヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕し、白い固形物（２．３ｇ，７４％）を得た：ＴＬＣ（４％メタノール−クロロホルム、０．１％水酸化アンモニウム含有）Ｒｆ＝０．３；
【０２６１】
【化６３】
2005534669.tif 000065
【０２６２】
実施例９（ｂ）：３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６３】
【化６４】
2005534669.tif 000066
【０２６４】
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（９ａ）（４．０ｇ，１６．７ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ，２０．１ミリモル）および２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（０．８ｇ，２０重量％）を順に丸底フラスコへ加えた。この混合物を脱気し、水素でパージした。１気圧で２４時間後に水素化分解が完了した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮して、澄明なオイル（７．０ｇ）を得た。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶かし、シリカゲルプラグ（３５ｇ）で精製し、これをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で溶出させた。ＥｔＯＡｃ分画を真空で濃縮して、澄明なオイル（３．１ｇ、＞１００％）とした：ＴＬＣ（５０％酢酸エチル−シクロヘキサン）Ｒｆ＝０．４（Ｉ２染色）；
【０２６５】
【化６５】
2005534669.tif 000067
【０２６６】
実施例９（ｃ）：アゼチジン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩
【０２６７】
【化６６】
2005534669.tif 000068
【０２６８】
３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｂ）（０．７３ｇ，４．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶かした。（注意：この脱保護化は、ガスの急激な発生をもたらした。）この澄明な溶液を７５分間撹拌し、溶媒を真空で除去して、澄明なオイル（１．４ｇ，＞１００％）とした：
【０２６９】
【化６７】
2005534669.tif 000069
【０２７０】
実施例９（ｄ）：７−クロロ−２−［３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０２７１】
【化６８】
2005534669.tif 000070
【０２７２】
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のリチウム塩（０．９２ｇ，４．２ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）および塩化チオニル（０．９２ｍｌ，１２．６ミリモル）の混合物を加熱して還流させた。生じた白いスラリーは、ＤＭＦ（５ｍｌ）の添加により、琥珀色の溶液を生じた。６０分後、この反応混合物を真空で濃縮して、白いスラリーとした。この酸クロリドをＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に懸濁させ、アゼチジン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩（９ｃ）（０．７８ｇ，４．２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．５８ｍｌ，４．２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液で処理した。６０分後、ＣＨ２Ｃｌ２層を真空で除去し、生じたベージュ色の残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）へ注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、ベージュ色のスラリー（１．７ｇ）とした。このスラリーをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕して、ベージュ色の固形物（０．２３ｇ，２１％）を得た：ＴＬＣ（５％メタノール−ジクロロメタン）Ｒｆ＝０．４；
【０２７３】
【化６９】
2005534669.tif 000071
【０２７４】
実施例９：６−（２−［３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０２７５】
【化７０】
2005534669.tif 000072
【０２７６】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の７−クロロ−２−［３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９ｄ）（１２０ｍｇ，０．４５ミリモル）、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１００ｍｇ，０．４５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７３ｇ，２．２ミリモル）のスラリーを７０℃まで加熱した。３０時間後、どの出発材料も残っていたが、反応を止めた。この反応混合物を５０％飽和ＮａＨＣＯ３の溶液（１５０ｍｌ）へ注いだ。水層を１０％イソプロパノール−クロロホルム（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、白い固形物（０．１８ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲルのラジアル・クロマトグラフィーにより精製し、勾配の移動相は、０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有５〜１０％  ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２であった。生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンで摩砕し、白い固形物（４０ｍｇ，２０％）として単離した：ＴＬＣ（５％  ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．２；
【０２７７】
【化７１】
2005534669.tif 000073
【０２７８】
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ２・０．９Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，４．４６；Ｎ，８．９５；Ｓ，１３．６５。実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．００；Ｓ，１３．５１。
【０２７９】
実施例１０（ａ）：１−メチル−５−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール
【０２８０】
【化７２】
2005534669.tif 000074
【０２８１】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ，２０．０ミリモル）のＥｔ２Ｏ溶液を室温で１０分間にわたりｎ−ブチルリチウム（１２．５ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ，２０．０ミリモル）で処理した。この黄色いスラリーをさらに９０分間撹拌した。引き続き、塩化トリメチルスズ（４．０ｇ，２０．０ミリモル）を１分量で加えた。褐色のスラリーを３０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、黒いオイル（５．０ｇ）とした。この生成物を１．５トル（６７〜７２℃）での蒸留により澄明なオイル（２．１ｇ，４２％）として単離した：
【０２８２】
【化７３】
2005534669.tif 000075
【０２８３】
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３〜２４７  イオンクラスター（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例１０（ｂ）：７−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０２８５】
【化７４】
2005534669.tif 000076
【０２８６】
ｏ−キシレン（８５ｍｌ）中の１−メチル−５−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール（１０ａ）（２．１ｇ，８．５ミリモル）、７−クロロ−２−ヨード−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２．５ｇ，８．５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ，０．４ミリモル、５モル％）の混合物を脱気し、窒素でパージし、１２０℃まで加熱して、橙色の溶液を得た。１４時間後、この黒い反応混合物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、１．２Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた水層をトルエン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を捨て、水層をＮａＯＨで処理して、ｐＨ１４とした。生じた白い固形物（１．１ｇ，５２％）を採取した：ＴＬＣ（６％メタノール−ジクロロメタン）Ｒｆ＝０．８；
【０２８７】
【化７５】
2005534669.tif 000077
【０２８８】
実施例１０：２−メチル−６−（２−［２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【０２８９】
【化７６】
2005534669.tif 000078
【０２９０】
実施例１０は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０ｂ）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造して、１１５ｍｇ（６０％）のベージュ色の固形物を得た。ＴＬＣ（６％メタノール−ジクロロメタン）Ｒｆ＝０．６；
【０２９１】
【化７７】
2005534669.tif 000079
【０２９２】
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ２・１．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，４．５３；Ｎ，１２．２３；Ｓ，１４．００。実測値：Ｃ，５７．７５；Ｈ，４．５５；Ｎ，１２．２１；Ｓ，１４．１３。
【０２９３】
実施例１１（ａ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル
【０２９４】
【化７８】
2005534669.tif 000080
【０２９５】
この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−アセトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（８ｂ）（５００ｍｇ，２．４２ミリモル）よりＡｌＣｌ３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化によって製造した。粗製の６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリドのＭｅＯＨ（２４ｍｌ）溶液を０℃へ冷やした後で、Ｋ２ＣＯ３（３５１ｍｇ，２．６６ミリモル）を添加した。この反応物を周囲温度へ温めて、３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）とＨ２Ｏ（２５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、４６８ｍｇ（８７％）の薄褐色の固形物を得た。
【０２９６】
【化７９】
2005534669.tif 000081
【０２９７】
実施例１１（ｂ）：６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル
【０２９８】
【化８０】
2005534669.tif 000082
【０２９９】
実施例１１（ｂ）は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（４１７ｍｇ，１．４０ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（４１７ｍｇ，２．１１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２９ｇ，７．０２ミリモル）との反応により製造して、２９０ｍｇ（４３％）の黄色い固形物を得た。
【０３００】
【化８１】
2005534669.tif 000083
【０３０１】
実施例１１（ｃ）：６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【０３０２】
【化８２】
2005534669.tif 000084
【０３０３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１，６ｍｌ）の混合物中の６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ｂ）（２５８ｍｇ，０．５３５ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２４ｍｇ，５．３５ミリモル）を加えた。この反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１へ酸性化した。沈殿を真空濾過により採取し、ＭｅＯＨで濯ぎ、５０℃で真空下に乾燥させて、１１６ｍｇ（４５％）の薄褐色の固形物を得た。
【０３０４】
【化８３】
2005534669.tif 000085
【０３０５】
実施例１１：６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０３０６】
【化８４】
2005534669.tif 000086
【０３０７】
６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１ｃ）（４０ｍｇ，０．０８５ミリモル）のジクロロエタン（１ｍｌ）懸濁液へ塩化チオニル（３１μｌ，０．４２７ミリモル）を加えた。この反応混合物を加熱して９０分間還流させ、室温へ冷やし、真空で濃縮した。黄色い残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶かし、シクロプロピルアミン（３０μｌ，０．４２７ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２０ｍｇ（４６％）の薄黄色の固形物を得た。
【０３０８】
【化８５】
2005534669.tif 000087
【０３０９】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，４．９６；Ｎ，８．２８；Ｓ，１２．６３。実測値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．９５；Ｓ，１２．２３。
【０３１０】
実施例１２（ａ）：６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン
【０３１１】
【化８６】
2005534669.tif 000088
【０３１２】
圧力管に、撹拌子、２−ヨード−５−メトキシフェノール（５００ｍｇ，２．０ミリモル）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４５，（６），１９９７，１１３７に従って製造した）、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（７０ｍｇ，０．１ミリモル）、ＣｕＩ（１９ｍｇ，０．１ミリモル）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．５ｍｌ，２０．０ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を入れてから、−７８℃へ冷やし、その間にプロピンガスを濃縮した。この管を密封し、室温へ温めた。１８時間後、この管の内容物を飽和ＮａＣｌ溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。残渣を、３：１（ヘキサン／酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ処理して、２３９ｍｇ（７４％）の琥珀色の液体を得た。
【０３１３】
【化８７】
2005534669.tif 000089
【０３１４】
元素分析：Ｃ１０Ｈ１０Ｏ２・０．０５へキサンの計算値：Ｃ，７４．３０；Ｈ，６．４８。実測値：Ｃ，７４．６３；Ｈ，６．４８。
【０３１５】
実施例１２（ｂ）：６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３１６】
【化８８】
2005534669.tif 000090
【０３１７】
この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン（１１ａ）（５００ｍｇ，３．１ミリモル）よりＡｌＣｌ３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メチルアミンでの処理により製造して、５４１ｍｇ（８０％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０３１８】
【化８９】
2005534669.tif 000091
【０３１９】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３の計算値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．３９。実測値：Ｃ，６５．８６；Ｈ，５．９６；Ｎ，６．３５。
【０３２０】
実施例１２（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３２１】
【化９０】
2005534669.tif 000092
【０３２２】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１１ｂ）（５１６ｍｇ，２．３５ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、４２９ｍｇ（８９％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０３２３】
【化９１】
2005534669.tif 000093
【０３２４】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３・０．１ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，５．５６；Ｎ，６．５４。実測値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．４５。
【０３２５】
実施例１２：６−（２−［３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３２６】
【化９２】
2005534669.tif 000094
【０３２７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（１４４ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１１ｃ）（１２０ｍｇ，０．６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７９４ｍｇ，２．４ミリモル）との反応により製造して、１３４ｍｇ（５９％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０３２８】
【化９３】
2005534669.tif 000095
【０３２９】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，５．１０；Ｎ，８．８６；Ｓ，６．７６。実測値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．６９；Ｓ，６．５８。
【０３３０】
実施例１３：２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３３１】
【化９４】
2005534669.tif 000096
【０３３２】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１１ｃ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造して、収率５１％の淡黄色の固形物を得た。
【０３３３】
【化９５】
2005534669.tif 000097
【０３３４】
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，４．４１；Ｎ，１３．２５；Ｓ，７．２９。実測値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，４．３７；Ｎ，１３．０５；Ｓ，７．２９。
【０３３５】
実施例１４（ａ）：６−メトキシ−２−エチルベンゾフラン
【０３３６】
【化９６】
2005534669.tif 000098
【０３３７】
この材料は、実施例１２ａについて既述したようなやり方で、２−ヨード−５−メトキシフェノール（１ｇ，４ミリモル）および１−ブチンより製造して、５７０ｍｇ（８１％）の褐色のオイルを得た。
【０３３８】
【化９７】
2005534669.tif 000099
【０３３９】
実施例１４（ｂ）：メトキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３４０】
【化９８】
2005534669.tif 000100
【０３４１】
実施例１４（ｂ）は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−エチルベンゾフラン（１４ａ）（５２２ｍｇ，２．９６ミリモル）よりＡｌＣｌ３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メチルアミンでの処理により製造して、４３３ｍｇ（６３％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０３４２】
【化９９】
2005534669.tif 000101
【０３４３】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３の計算値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，６．４８；Ｎ，６．００。実測値：Ｃ，６６．９６；Ｈ，６．４６；Ｎ，５．９５。
【０３４４】
実施例１４（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３４５】
【化１００】
2005534669.tif 000102
【０３４６】
実施例１４（ｃ）は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｂ）（４０１ｍｇ，１．７２ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、３１８ｍｇ（８４％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０３４７】
【化１０１】
2005534669.tif 000103
【０３４８】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３の計算値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．３９。実測値：Ｃ，６５．５１；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．３２。
【０３４９】
実施例１４：６−（２−［３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３５０】
【化１０２】
2005534669.tif 000104
【０３５１】
実施例１４は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（１３５ｍｇ，０．４６ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｃ）（１２０ｍｇ，０．５５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５９４ｍｇ，１．８２ミリモル）との反応により製造して、７５ｍｇ（３４％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０３５２】
【化１０３】
2005534669.tif 000105
【０３５３】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・０．２５ヘキサンの計算値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，５．６２；Ｎ，８．１１；Ｓ，６．１９。実測値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，５．６４；Ｎ，８．０３；Ｓ，６．１１。
【０３５４】
実施例１５（ａ）：６−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン
【０３５５】
【化１０４】
2005534669.tif 000106
【０３５６】
実施例１５（ａ）は、実施例１２ａについて既述したようなやり方で、２−ヨード−５−メトキシフェノール（８９６ｍｇ，３．６ミリモル）および３−メチル−１−ブチンより製造して、２６５ｍｇ（３８％）の琥珀色のオイルを得た。
【０３５７】
【化１０５】
2005534669.tif 000107
【０３５８】
実施例１５（ｂ）：６−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３５９】
【化１０６】
2005534669.tif 000108
【０３６０】
実施例１５（ｂ）は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン（１５ａ）（２６３ｍｇ，１．３６ミリモル）よりＡｌＣｌ３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メチルアミンでの処理により製造して、２００ｍｇ（６０％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０３６１】
【化１０７】
2005534669.tif 000109
【０３６２】
実施例１５（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３６３】
【化１０８】
2005534669.tif 000110
【０３６４】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１５ｂ）（１７３ｍｇ，０．８４ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、１５７ｍｇ（８０％）の脆いフォームを得た。
【０３６５】
【化１０９】
2005534669.tif 000111
【０３６６】
実施例１５：６−（２−［３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０３６７】
【化１１０】
2005534669.tif 000112
【０３６８】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（１２２ｍｇ，０．４１ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１５ｃ）（１２５ｍｇ，０．５３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ，０．６１ミリモル）との反応により製造して、８２ｍｇ（４０％）の白い固形物を得た。
【０３６９】
【化１１１】
2005534669.tif 000113
【０３７０】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ／０．２ＭＴＢＥの計算値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，５．８４；Ｎ，８．１８６；Ｓ，６．２３。実測値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．９７；Ｓ，６．０７。
【０３７１】
実施例１６（ａ）：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０３７２】
【化１１２】
2005534669.tif 000114
【０３７３】
表題化合物の製法は、Ｓｗａｉｎら，（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１０１９−１０３１）によりかつて公表された研究より採用した。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１０ｇ，６８ミリモル）の撹拌溶液へ無水トリフルオロ酢酸（２１．４ｍｌ，１５０ミリモル）を滴下した。この添加の後で、混合物を１６５℃で１８時間加熱した。この混合物を熱源より外し、氷水（１Ｌ）へ滴下した。生じた沈殿を濾過により採取し、水で洗浄してから、２０％  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液を９０℃で均質になるまで（約２時間）加熱した。暗色の混合物を室温へ冷やし、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。抽出の間に生じた沈殿を濾過により採取した。濾液を複層へ分割させ、６Ｎ  ＨＣｌを使用して水層をｐＨ３へ酸性化すると、沈殿の形成を生じた。先に採取した固形物をこの懸濁液へ加え、この混合物を３時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌを使用してこの混合物をｐＨ２へ酸性化し、固形物を濾過により採取した。この固形物を水で洗浄し、空気中で乾燥させて、１０．０８ｇ（７７％）のオフホワイトの固形物を得て、これをさらに精製せずに続けた。
【０３７４】
【化１１３】
2005534669.tif 000115
【０３７５】
実施例１６（ｂ）：６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０３７６】
【化１１４】
2005534669.tif 000116
【０３７７】
無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ａ）（８．０ｇ，４１．２ミリモル）の撹拌溶液へ０℃でＮａＨ（オイル中６０％分散液、４．１２ｇ，１０３ミリモル）を１分量で加えた。０℃で１．３時間撹拌した後で、ヨードメタン（７．５ｍｌ，１２０ミリモル）をシリンジより加えた。生じた混合物を１８時間撹拌し、徐々に室温へ温めてから、０．２Ｎ  ＮａＯＨ（１Ｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、水（３ｘ５０ｍｌ）、および塩水（５０ｍｌ）で順に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生じた粗製の６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルをヘキサンで摩砕し、濾過により採取した。この材料をＫＯＨ水溶液（１５０ｍｌ中３．３６ｇ，６０ミリモル）に懸濁させ、生じた懸濁液を還流で３．５時間加熱した。次いで、この混合物を２００ｇの氷へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２へ酸性化すると白い沈殿が生じ、これを濾過により採取し、水で洗浄し、空気乾燥させて、７．２５ｇ（８６％）の表題化合物を得て、これをさらに精製せずに続けた。
【０３７８】
【化１１５】
2005534669.tif 000117
【０３７９】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，５．５０；Ｎ，６．７１。実測値：Ｃ，６３．６３；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．６３。
【０３８０】
実施例１６（ｃ）：１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０３８１】
【化１１６】
2005534669.tif 000118
【０３８２】
表題化合物の製法は、Ｂｕｔｔｅｒｙら，（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１９９３，１４２５−１４３１）によりかつて公表された研究より採用した。６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｂ）（５．２ｇ，２５．４ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＤＡ［ｎ−ＢｕＬｉ（６９ミリモル）とジイソプロピルアミン（６０ミリモル）より作製］の撹拌溶液へ−７８℃で３０分にわたり滴下した。生じた混合物を３０分にわたり−１０℃へ温めてから、−７８℃へ冷やした後で、ヨードメタン（８ｍｌ，１２８．５ミリモル）をシリンジより加えた。生じた琥珀色の混合物を３時間にわたり１５℃へ温めてから、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。この分離の間に生じた沈殿を濾過により採取した。濾液を複層へ分離させた。有機層を再び１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。固形物を水に懸濁させ、生じた懸濁液を、０．５Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ３へ酸性化した。生じた濃い懸濁液を音波処理し、１５分間撹拌してから、固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。上記より合わせたＮａＯＨ層を、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ４へ酸性化して、別のバッチの固形物を得て、これを濾過により採取し、水で洗浄した。第一バッチの固形物を温ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（３：１）に懸濁させ、不溶性の材料を濾過により採取した。この単離物が所望の生成物であることがわかった。濾液を減圧で濃縮乾固させて、残渣を温ＣＨＣｌ３で２回摩砕して、第二収穫の生成物を得た。塩基性の水層の酸性化より得られた固形物を温ＣＨＣｌ３で３回摩砕して、第三収穫の生成物を得た。この第三収穫物を合わせ、ＭＴＢＥで摩砕し、濾過して、３．１３ｇ（５６％）の白い固形物を得た。この材料は好適な純度であり、さらに精製せずに続けることができた。
【０３８３】
【化１１７】
2005534669.tif 000119
【０３８４】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．２９。実測値：Ｃ，６４．８９；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．２９。
【０３８５】
実施例１６（ｄ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０３８６】
【化１１８】
2005534669.tif 000120
【０３８７】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中のカルボキシレート（１６ｃ）（７００ｍｇ，３．２ミリモル）の撹拌溶液へ１滴のＤＭＦに続き、塩化オキサリル（０．５５ｍｌ，６．４ミリモル）を０℃でシリンジより加えた。０℃で１５分間撹拌した後で、氷浴を外し、この混合物を周囲温度で５５分間撹拌した。この混合物をベンゼンで希釈し、減圧で濃縮乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶かし、メチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）へシリンジより加えた。添加の開始時にわずかな発熱を観測した後で、残りの添加では、混合物を０℃へ冷やした。この反応物をさらに１６時間撹拌し、徐々に室温へ温めてから、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）の間に分画した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で順に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣をＭＴＢＥで摩砕し、濾過して、５９０ｍｇ（７９％）の白い固形物を得た。
【０３８８】
【化１１９】
2005534669.tif 000121
【０３８９】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，６．５４；Ｎ，１２．０６。実測値：Ｃ，６７．００；Ｈ，６．９５；Ｎ，１１．９９。
【０３９０】
実施例１６（ｅ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０３９１】
【化１２０】
2005534669.tif 000122
【０３９２】
実施例１６（ｅ）は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｄ）（５６０ｍｇ，２．４ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、３８０ｍｇ（７３％）の白い固形物を得た。
【０３９３】
【化１２１】
2005534669.tif 000123
【０３９４】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，６．５８；Ｎ，１２．５３。実測値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，６．４９；Ｎ，１２．３５。
【０３９５】
実施例１６：６−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０３９６】
【化１２２】
2005534669.tif 000124
【０３９７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３ｂ）（７６ｍｇ，０．３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ，１．５ミリモル）との反応により製造して、５３ｍｇ（４３％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０３９８】
【化１２３】
2005534669.tif 000125
【０３９９】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．４Ｈ２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，５．６９；
【０４００】
実施例１７：１，２−ジメチル−６−（２−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４０１】
【化１２４】
2005534669.tif 000126
【０４０２】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（７６ｍｇ，０．３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ，１．５ミリモル）との反応により製造して、５１ｍｇ（３９％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４０３】
【化１２５】
2005534669.tif 000127
【０４０４】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．０５；Ｈ，５．０７；Ｎ，１５．７１；Ｓ，７．１９。実測値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，５．０６；Ｎ，１５．５６；Ｓ，６．９６。
【０４０５】
実施例１８：１，２−ジメチル−６−（２−［３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４０６】
【化１２６】
2005534669.tif 000128
【０４０７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（１５７ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）（１５０ｍｇ，０．７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６７３ｍｇ，２．１ミリモル）との反応により製造して、５１ｍｇ（３９％）の脆いフォームを得た。
【０４０８】
【化１２７】
2005534669.tif 000129
【０４０９】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．９Ｈ２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．９３；Ｓ，６．２６。実測値：Ｃ，６０．４６；Ｈ，５．５６；Ｎ，１０．８１；Ｓ，６．３４。
【０４１０】
実施例１９：１，２−ジメチル−６−（２−［３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４１１】
【化１２８】
2005534669.tif 000130
【０４１２】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−（２−［３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１８）（１２８ｍｇ，０．２７ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、７０ｍｇ（５６％）の白い固形物を得た。
【０４１３】
【化１２９】
2005534669.tif 000131
【０４１４】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．９Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，５．４１；Ｎ，１１．６５；Ｓ，６．６７。実測値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．５１；Ｓ，６．４８。
【０４１５】
実施例２０（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０４１６】
【化１３０】
2005534669.tif 000132
【０４１７】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）（５００ｍｇ，２．３ミリモル）、塩化オキサリル（０．４ｍｌ，４．６ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１．６ｍｌ，２３ミリモル）より製造して、４８０ｍｇ（８２％）の白い固形物を得た。
【０４１８】
【化１３１】
2005534669.tif 000133
【０４１９】
実施例２０（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０４２０】
【化１３２】
2005534669.tif 000134
【０４２１】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（２０ａ）（６５５ｍｇ，２．５ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、１３０ｍｇ（２１％）の白い固形物を得た。
【０４２２】
【化１３３】
2005534669.tif 000135
【０４２３】
実施例２０：１，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０４２４】
【化１３４】
2005534669.tif 000136
【０４２５】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（７９ｍｇ，０．３ミリモル）の１，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（２０ｂ）（９３ｍｇ，０．４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５１７ｍｇ，１．６ミリモル）との反応により製造して、８４ｍｇ（５８％）の白い固形物を得た。
【０４２６】
【化１３５】
2005534669.tif 000137
【０４２７】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．５ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，６４．６７；Ｈ，５．３２；Ｎ，１４．７９；Ｓ，６．７７。実測値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１４．７２；Ｓ，６．８１。
【０４２８】
実施例２１（ａ）：６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４２９】
【化１３６】
2005534669.tif 000138
【０４３０】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−インドール−３−カルボン酸（１６ｂ）（５１５ｍｇ，２．５ミリモル）、塩化オキサリル（０．９ｍｌ，１２．６ミリモル）およびメチルアミン（７．５ミリモル）より製造して、４５７ｍｇ（８３％）の薄褐色の固形物を得た。
【０４３１】
【化１３７】
2005534669.tif 000139
【０４３２】
実施例２１（ｂ）：６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４３３】
【化１３８】
2005534669.tif 000140
【０４３４】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２１ａ）（４５３ｍｇ，２．１ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、２１９ｍｇ（５１％）の薄橙色の固形物を得た。
【０４３５】
【化１３９】
2005534669.tif 000141
【０４３６】
実施例２１：６−｛２−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４３７】
【化１４０】
2005534669.tif 000142
【０４３８】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）（１５２ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２１ｂ）（１１０ｍｇ，０．５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ，０．５ミリモル）との反応により製造して、６５ｍｇ（２７％）の白い固形物を得た。
【０４３９】
【化１４１】
2005534669.tif 000143
【０４４０】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．６ＣＨ３ＯＨ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．３５。実測値：Ｃ，５７．６８；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．４３。
【０４４１】
実施例２２：６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４４２】
【化１４２】
2005534669.tif 000144
【０４４３】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）の６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２１ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０４４４】
【化１４３】
2005534669.tif 000145
【０４４５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４６５，実測値：４６５。元素分析（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４４６】
実施例２３：１−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４４７】
【化１４４】
2005534669.tif 000146
【０４４８】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２１ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０４４９】
【化１４５】
2005534669.tif 000147
【０４５０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４１８，実測値：４１８。元素分析（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．２５ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４５１】
実施例２４（ａ）：６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４５２】
【化１４６】
2005534669.tif 000148
【０４５３】
室温に維持した８ｍＬの無水ＴＨＦ中の６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，３．１ミリモル）（ＪＡＣＳ  １９８８，１１０，２２４２に従って製造）の撹拌溶液へ臭化メチルマグネシウム（１．１３ｍｌ，ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、３．４１ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌した後に、ＴＨＦ中０．５Ｍ塩化亜鉛の溶液（７．４４ｍｌ，３．７２ミリモル）を導入し、この混合物を室温で１時間撹拌した後で、メチルイソシアネート（４２４ｍｇ，７．４４ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％  ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２００ｍｇ（収率３０％）の生成物を得た。
【０４５４】
【化１４７】
2005534669.tif 000149
【０４５５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２１９，実測値：２１９。
【０４５６】
実施例２４（ｂ）：６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４５７】
【化１４８】
2005534669.tif 000150
【０４５８】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２４ａ）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【０４５９】
【化１４９】
2005534669.tif 000151
【０４６０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２０５，実測値：２０５。
【０４６１】
実施例２４：６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４６２】
【化１５０】
2005534669.tif 000152
【０４６３】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）の６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミドおよびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０４６４】
【化１５１】
2005534669.tif 000153
【０４６５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４５１，実測値：４５１。
【０４６６】
実施例２５（ａ）：２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０４６７】
【化１５２】
2005534669.tif 000154
【０４６８】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）より、塩化チオニルでの処理に続くアゼチジンとのカップリングにより製造して、９８ｍｇ（８３％）の濃黄色の固形物を得た。
【０４６９】
【化１５３】
2005534669.tif 000155
【０４７０】
元素分析：Ｃ１１Ｈ９Ｎ２ＯＳＣｌの計算値：Ｃ，５２．２８；Ｈ，３．５９；Ｃｌ，１４．０３；Ｎ，１１．０９；Ｓ，１２．６９。実測値：Ｃ，５２．３９；Ｈ，３．６３；Ｃｌ，１４．２９；Ｎ，１０．９９；Ｓ，１２．７４。
【０４７１】
実施例２５：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４７２】
【化１５４】
2005534669.tif 000156
【０４７３】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０４７４】
【化１５５】
2005534669.tif 000157
【０４７５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４３５，実測値：４３５。元素分析（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．３５ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４７６】
実施例２６：１，２−ジメチル−６−（２−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４７７】
【化１５６】
2005534669.tif 000158
【０４７８】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、［２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノールの６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０４７９】
【化１５７】
2005534669.tif 000159
【０４８０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４６５，実測値：４６５。元素分析（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．６ＣＨ３ＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４８１】
実施例２７（ａ）：（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【０４８２】
【化１５８】
2005534669.tif 000160
【０４８３】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（０．２１４ｇ，１．０ミリモル）より、塩化チオニルでの処理に続く、生じた塩化アシルの（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．１１４ｇ，１．０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．１３９ｍｌ，１．０ミリモル）との反応により製造して、茶褐色の固形物（０．１３４ｇ，４３％）を得た。
【０４８４】
【化１５９】
2005534669.tif 000161
【０４８５】
実施例２７：６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０４８６】
【化１６０】
2005534669.tif 000162
【０４８７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２７ａ）（０．１３６ｇ，０．４４ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０６４ｇ，０．２８４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０９６ｇ，０．２９ミリモル）との反応により製造して、茶褐色のフォーム（０．０５９ｇ，１７％）を得た。
【０４８８】
【化１６１】
2005534669.tif 000163
【０４８９】
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）：計算値：４９２．２０８５；実測値：４９２．２０６９。
【０４９０】
実施例２８（ａ）：（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
【０４９１】
【化１６２】
2005534669.tif 000164
【０４９２】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボンおよびピロリジンのカップリングより製造した。
【０４９３】
【化１６３】
2005534669.tif 000165
【０４９４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２６７，実測値：２６７。
【０４９５】
実施例２８：１，２−ジメチル−６−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０４９６】
【化１６４】
2005534669.tif 000166
【０４９７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（２８ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応より製造した。
【０４９８】
【化１６５】
2005534669.tif 000167
【０４９９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４４９，実測値：４４９。元素分析（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．５ＣＨ３ＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０５００】
実施例２９（ａ）：７−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５０１】
【化１６６】
2005534669.tif 000168
【０５０２】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（０．９５７ｇ，４．４８ミリモル）より、塩化チオニルでの処理に続く、生じた塩化アシルのＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．６４０ｍｌ，４．９３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．６２４ｍｌ，４．４８ミリモル）との反応により製造して、茶褐色の固形物（０．１６７ｇ，１３％）を得た。
【０５０３】
【化１６７】
2005534669.tif 000169
【０５０４】
実施例２９：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５０５】
【化１６８】
2005534669.tif 000170
【０５０６】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２９ａ）（０．１６７ｇ，０．５６ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．１２３ｇ，０．５６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８２ｇ，０．５６ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０４０ｇ，１３％）を得た。
【０５０７】
【化１６９】
2005534669.tif 000171
【０５０８】
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）：計算値：４８０．２０９０；実測値：４８０．２０６９。
【０５０９】
実施例３０：６−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０５１０】
【化１７０】
2005534669.tif 000172
【０５１１】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン（９ｄ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０５１２】
【化１７１】
2005534669.tif 000173
【０５１３】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４５１，実測値：４５１。元素分析（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ・１．１ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０５１４】
実施例３１（ａ）：７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５１５】
【化１７２】
2005534669.tif 000174
【０５１６】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（１．０ｇ，４．６８ミリモル）より、塩化チオニルでの処理に続く、生じた塩化アシルの２−（メチルアミノ）エタノール（０．４１４ｍｌ，５．１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．７１８ｍｌ，５．１５ミリモル）との反応により製造して、薄い茶褐色の固形物（０．６２４ｇ，収率４９％）を得た。
【０５１７】
【化１７３】
2005534669.tif 000175
【０５１８】
実施例３１（ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−７−クロロ−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５１９】
【化１７４】
2005534669.tif 000176
【０５２０】
この材料は、（３ｂ）について既述したようなやり方で、７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３１ａ）（１．２７ｇ，４．６８ミリモル）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．７０５ｇ，４．６８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．７１８ｍｌ，４．６８ミリモル）より製造して、橙色のオイル（１．４０ｇ，７８％）を得た。
【０５２１】
【化１７５】
2005534669.tif 000177
【０５２２】
実施例３１：Ｎ−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５２３】
【化１７６】
2005534669.tif 000178
【０５２４】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−７−クロロ−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３１ｂ）（０．１３３ｇ，０．３５ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．７６ｇ，０．３５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１４ｇ，０．３５ミリモル）との反応により製造して、Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドおよび７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの混合物を得て、これをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、ＴＢＡＦ（０．７ｍｌ）で２時間処理した。この反応混合物をＨ２Ｏで不活性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｘ２ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中５〜８％  ＣＨ３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オフホワイトの固形物（０．０６４ｇ，収率４１％）を得た。
【０５２５】
【化１７７】
2005534669.tif 000179
【０５２６】
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）：計算値：４５３．１６０６；実測値：４５３．１５９７。
【０５２７】
実施例３２（ａ）：７−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５２８】
【化１７８】
2005534669.tif 000180
【０５２９】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ，４．６８ミリモル）、ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．８６８ｍｌ，４．６８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．９６ｍｌ，１４．０４ミリモル）より製造して、白いフォーム（１．０７ｇ，７７％）を得た。
【０５３０】
【化１７９】
2005534669.tif 000181
【０５３１】
実施例３２：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５３２】
【化１８０】
2005534669.tif 000182
【０５３３】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２ａ）（０．０９５ｇ，０．３２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７０ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０４ｇ，０．３２ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０９８ｇ，６２％）を得た。
【０５３４】
【化１８１】
2005534669.tif 000183
【０５３５】
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）：計算値：４９４．２２２３；実測値：４９４．２２６０。
【０５３６】
実施例３３（ａ）：７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５３７】
【化１８２】
2005534669.tif 000184
【０５３８】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．５７ｇ，２．６７ミリモル）、ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）、ＴＨＦ中２．０Ｍ  Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミン（１．６０ｍｌ，３．２０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．４４７ｍｌ，３．２０ミリモル）より製造して、茶褐色の固形物（０．５４ｇ，８４％）を得た。
【０５３９】
【化１８３】
2005534669.tif 000185
【０５４０】
実施例３３：７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５４１】
【化１８４】
2005534669.tif 000186
【０５４２】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３３ａ）（０．０７７ｇ，０．３２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７０ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０４ｇ，０．３２ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０９８ｇ，７３％）を得た。
【０５４３】
【化１８５】
2005534669.tif 000187
【０５４４】
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．４４。実測値：Ｃ，５９．２０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．４４。
【０５４５】
実施例３４（ａ）：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０５４６】
【化１８６】
2005534669.tif 000188
【０５４７】
メチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，５．２６ミリモル）の溶液へＢｏｃ２Ｏ（１．２６ｇ，５．７８ミリモル）およびＤＭＡＰ（６．４ｍｇ，０．０５３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）とＨ２Ｏ（１００ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中１〜２％  ＣＨ３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、薄黄色のオイル（１．５１ｇ，９９％）を得た。
【０５４８】
【化１８７】
2005534669.tif 000189
【０５４９】
実施例３４（ｂ）：メチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５０】
【化１８８】
2005534669.tif 000190
【０５５１】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３４ａ）（１．５ｇ，５．１７ミリモル）の撹拌溶液へＰｄ（ＯＨ）２担持カーボン（１５０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１気圧のＨ２下に一晩置いて、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をさらに精製せずに後続の反応に直接使用した。下記参照。
【０５５２】
【化１８９】
2005534669.tif 000191
【０５５３】
実施例３４（ｃ）：（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５４】
【化１９０】
2005534669.tif 000192
【０５５５】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０５ｇ，４．９４ミリモル）、ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）、メチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｂ）（０．９８９ｇ，４．９４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．６８９ｍｌ，４．９４ミリモル）より製造して、茶褐色のオイル（０．７２３ｇ，０．３０％）を得た。
【０５５６】
【化１９１】
2005534669.tif 000193
【０５５７】
実施例３４：（３Ｒ）−１−｛［７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５８】
【化１９２】
2005534669.tif 000194
【０５５９】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｃ）（０．１８１ｇ，０．４６ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．１０ｇ，０．４６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４９ｇ，０．４６ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．１０５ｇ，４０％）を得た。
【０５６０】
【化１９３】
2005534669.tif 000195
【０５６１】
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）：計算値：５７８．２４５０；実測値：５７８．２４３７。
【０５６２】
実施例３５：１，２−ジメチル−６−［２−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０５６３】
【化１９４】
2005534669.tif 000196
【０５６４】
（３Ｒ）−１−｛［７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４）（０．０９０ｇ，０．１６ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液へ１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空で濃縮した。Ｈ２Ｏ中１０〜６０％  ＣＨ３ＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物（０．０２０ｇ，２６％）を得た。
【０５６５】
【化１９５】
2005534669.tif 000197
【０５６６】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．２ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，５．１１；Ｎ，１２．０９。実測値：Ｃ，５３．９５；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．９６。
【０５６７】
実施例３６：６−［２−（３，４−ジメトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（３６）
【０５６８】
【化１９６】
2005534669.tif 000198
【０５６９】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５ｄ）（０．１５２ｇ，０．４７ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．１０２ｇ，０．４７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５３ｇ，０．４７ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０９３ｇ，３９％）を得た。
【０５７０】
【化１９７】
2005534669.tif 000199
【０５７１】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・０．５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５９．４６；Ｈ，５．７３；Ｎ，９．８４。実測値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．９３。
【０５７２】
実施例３７：６−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（３７）
【０５７３】
【化１９８】
2005534669.tif 000200
【０５７４】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（３６）をＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ  ＢＢｒ３（０．０７０ｍｌ，０．７７ミリモル）で処理することによって製造して、白い固形物（０．０１７ｇ，３３％）を得た。
【０５７５】
【化１９９】
2005534669.tif 000201
【０５７６】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．８７。実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．０９；Ｎ，１０．６０。
【０５７７】
実施例３８（ａ）：７−クロロ−２−ピリジン−４−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０５７８】
【化２００】
2005534669.tif 000202
【０５７９】
４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．４３２ｇ，１．１７ミリモル）および７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．３４７ｇ，１．１７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液へテレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５４ｍｇ，０．０５ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で３時間撹拌し、室温へ冷やした。この混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中３０〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、薄黄色の固形物（０．１０３ｇ，３６％）を得た；
【０５８０】
【化２０１】
2005534669.tif 000203
【０５８１】
実施例３８：１，２−ジメチル−６−（２−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０５８２】
【化２０２】
2005534669.tif 000204
【０５８３】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−ピリジン−４−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３８ａ）（０．１０３ｇ，０．４２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７０ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０４ｇ，０．３２ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０５５ｇ，３１％）を得た。
【０５８４】
【化２０３】
2005534669.tif 000205
【０５８５】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２・０．４ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，４．８２；Ｎ，１１．０７。実測値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．９９。
【０５８６】
実施例３９（ａ）：７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０５８７】
【化２０４】
2005534669.tif 000206
【０５８８】
ヘキサメチルジスタンナン（１．６８ｇ，５．１ミリモル）および７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１．５２ｇ，５．１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液へテレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３８ｍｇ，０．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中１０〜１５％  ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、橙色の固形物（１．０９ｇ，６３％）を得た。
【０５８９】
【化２０５】
2005534669.tif 000207
【０５９０】
実施例３９（ｂ）：７−クロロ−２−ピリミジン−５−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０５９１】
【化２０６】
2005534669.tif 000208
【０５９２】
５−ブロモピリミジン（０．０５７ｇ，０．３６ミリモル）および７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．１１９ｇ，０．３６ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）溶液へテレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１％  ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物（０．０４５ｇ，５１％）を得た；
【０５９３】
【化２０７】
2005534669.tif 000209
【０５９４】
実施例３９：１，２−ジメチル−６−（２−ピリミジン−５−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０５９５】
【化２０８】
2005534669.tif 000210
【０５９６】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−ピリミジン−５−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ｂ）（０．０４５ｇ，０．１８ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０４０ｇ，０．１８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０５９ｇ，０．１８ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０１８ｇ，２３％）を得た。
【０５９７】
【化２０９】
2005534669.tif 000211
【０５９８】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ・１．０ＣＨ２Ｃｌ２・１．５ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，４．８４；Ｎ，１２．４５。実測値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．３０。
【０５９９】
実施例４０（ａ）：２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール
【０６００】
【化２１０】
2005534669.tif 000212
【０６０１】
表題化合物は、ＰＣ１０７９５Ａ，セクションＡ，実施例２７に記載の方法により製造した。
【０６０２】
実施例４０：６−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０６０３】
【化２１１】
2005534669.tif 000213
【０６０４】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４０ａ）（０．０９９ｇ，０．３２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７１ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０６ｇ，０．３２ミリモル）との反応により製造して、黄色い色の固形物（０．１１６ｇ，７３％）を得た。
【０６０５】
【化２１２】
2005534669.tif 000214
【０６０６】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．４５ＣＨ２Ｃｌ２・１．０ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５５．６４；Ｈ，５．１８；Ｎ，９．９５。実測値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，５．２２；Ｎ，９．８９。
【０６０７】
実施例４１（ａ）：７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０６０８】
【化２１３】
2005534669.tif 000215
【０６０９】
この材料は、実施例３９ｂにおいて既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．１４０ｇ，０．４２ミリモル）および２−ブロモ−１，３−チアゾール（０．０３８ｍｌ，０．４２ミリモル）のテレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１９ｇ）とのカップリングにより製造して、黄色い固形物（０．０４９ｇ，４６％）を得た。
【０６１０】
【化２１４】
2005534669.tif 000216
【０６１１】
実施例４１：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０６１２】
【化２１５】
2005534669.tif 000217
【０６１３】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０４９ｇ，０．１９ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０４３ｇ，０．１９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０６２ｇ，０．１９ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０５０ｇ，６０％）を得た。
【０６１４】
【化２１６】
2005534669.tif 000218
【０６１５】
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．４５ＣＨ２Ｃｌ２・１．０ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５５．６４；Ｈ，５．１８；Ｎ，９．９５。実測値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，５．２２；Ｎ，９．８９。
【０６１６】
実施例４２（ａ）：７−クロロ−２−ピリジン−２−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０６１７】
【化２１７】
2005534669.tif 000219
【０６１８】
この材料は、実施例３９ｂにおいて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．２５５ｇ，０．７７ミリモル）を２−ブロモピリジン（０．１２１ｇ，０．７７ミリモル）とカップリングすることによって製造して、白い固形物（０．０５８ｇ，３１％）を得た。
【０６１９】
【化２１８】
2005534669.tif 000220
【０６２０】
実施例４２：１，２−ジメチル−６−（２−ピリジン−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０６２１】
【化２１９】
2005534669.tif 000221
【０６２２】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−ピリジン−２−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４２ａ）（０．１００ｇ，０．４１ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０８９ｇ，０．４１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１３４ｇ，０．４１ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０４８ｇ，２７％）を得た。
【０６２３】
【化２２０】
2005534669.tif 000222
【０６２４】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．６５。実測値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．４０。
【０６２５】
実施例４３（ａ）：２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０６２６】
【化２２１】
2005534669.tif 000223
【０６２７】
ＰＣ１０７９５Ａ，セクションＡ，実施例２６に記載の方法により製造した、２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（０．２００ｇ，０．６２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）溶液へ１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．８５ｍｌ，１．８５ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温へ冷やし、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでほぼｐＨ２へ酸性化した。生じた溶液をＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨ（５ｘ１０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、黄色い固形物（０．１８１ｇ，９８％）を得た。
【０６２８】
【化２２２】
2005534669.tif 000224
【０６２９】
実施例４３（ｂ）：２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０６３０】
【化２２３】
2005534669.tif 000225
【０６３１】
０℃に冷やした、２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（４３ａ）（０．１２３ｇ，０．４１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液へＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ塩化オキサリル（０．５２０ｍｌ，１．０４ミリモル）とＤＭＦ（２滴）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に取り、ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍメチルアミン（０．２５０ｍｌ，０．４９２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜８％  ＣＨ３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色い固形物（０．１１６ｇ，９１％）を得た。
【０６３２】
【化２２４】
2005534669.tif 000226
【０６３３】
実施例４３：１，２−ジメチル−６−［２−（４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０６３４】
【化２２５】
2005534669.tif 000227
【０６３５】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４３ｂ）（０．１２５ｇ，０．４０３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）（０．０９２ｇ，０．４０３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１３７ｇ，０．４２ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０１５ｇ，９％）を得た。
【０６３６】
【化２２６】
2005534669.tif 000228
【０６３７】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓ２Ｃｌ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５５．１０；Ｈ，４．１５；Ｎ，１３．１１。実測値：Ｃ，５５．１４；Ｈ，４．４２；Ｎ，１２．９９。
【０６３８】
実施例４４（ａ）：ピロリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６３９】
【化２２７】
2005534669.tif 000229
【０６４０】
（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ，１０．３３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）溶液へＰｄ（ＯＨ）２担持カーボン（０．３ｇ）を加えた。この混合物をＨ２バルーン下に室温で３時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、無色のオイル（１．８７ｇ，９０％）を得た。
【０６４１】
実施例４４（ｂ）：｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４２】
【化２２８】
2005534669.tif 000230
【０６４３】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（２．２７ｇ，１０．３３ミリモル）、ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）、ピロリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ａ）（２．０７ｇ，１０．３３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．４４ｍｌ，１０．３３ミリモル）より製造して、黄色い固形物（２．４４ｇ，６０％）を得た。
【０６４４】
【化２２９】
2005534669.tif 000231
【０６４５】
実施例４４：（１−｛［７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４６】
【化２３０】
2005534669.tif 000232
【０６４７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｂ）（０．２０６ｇ，０．５２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．１１３ｇ，０．５２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１６９ｇ，０．５２ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．１６８ｇ，５６％）を得た。
【０６４８】
【化２３１】
2005534669.tif 000233
【０６４９】
元素分析：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ・１．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，６．７０；Ｎ，９．９８。実測値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．８５。
【０６５０】
実施例４５：６−［２−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０６５１】
【化２３２】
2005534669.tif 000234
【０６５２】
（１−｛［７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４）（０．１４８ｇ，０．２６ミリモル）の撹拌溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過して、黄色い固形物（０．０５０ｇ，４０％）を得た。
【０６５３】
【化２３３】
2005534669.tif 000235
【０６５４】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・２．７ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，４６．６９；Ｈ，４．４１；Ｎ，９．１７。実測値：Ｃ，４６．８７；Ｈ，４．２７；Ｎ，９．０６。
【０６５５】
実施例４６（ａ）：Ｎ−（｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン
【０６５６】
【化２３４】
2005534669.tif 000236
【０６５７】
｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３）（０．２７１ｇ，０．６８ミリモル）のＴＨＦ溶液へ０℃でＮａＨ（０．０３３ｇ，０．８２ミリモル）とＣＨ３Ｉ（０．０６４ｍｌ，１．０２ミリモル）を加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで一晩温めて、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％  ＣＨ３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色い固形物（０．２８３ｇ，８２％）を得た。
【０６５８】
【化２３５】
2005534669.tif 000237
【０６５９】
実施例４６：１，２−ジメチル−６−［２−（３−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０６６０】
【化２３６】
2005534669.tif 000238
【０６６１】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、Ｎ−（｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン（４６ａ）（０．１１５ｇ，０．４１ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０９０ｇ，０．４１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４７ｇ，０．４１ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．１１０ｇ，５４％）を得た。
【０６６２】
【化２３７】
2005534669.tif 000239
【０６６３】
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）：計算値：４９２．２０６４；実測値：４９２．２０４８。
【０６６４】
実施例４７（ａ）：Ｎ−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−セリン酸メチル
【０６６５】
【化２３８】
2005534669.tif 000240
【０６６６】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（２．６９ｇ，１２．２５ミリモル）、ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（２．８６ｇ，１８．４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５．１２ｍｌ，３７．７ミリモル）より製造して、白い固形物（２．０９ｇ，５４％）を得た。
【０６６７】
【化２３９】
2005534669.tif 000241
【０６６８】
実施例４７（ｂ）：２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール
【０６６９】
【化２４０】
2005534669.tif 000242
【０６７０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−セリン酸メチル（４７ａ）（０．７２８ｇ，２．３１ｍｌ）の撹拌溶液へＢｕｒｇｅｓｓ試薬（０．６０６ｇ，２．５４ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で不活性化し、飽和Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中２０〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物（０．３１４ｇ，４６％）とした。
【０６７１】
【化２４１】
2005534669.tif 000243
【０６７２】
実施例４７（ｃ）：２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル
【０６７３】
【化２４２】
2005534669.tif 000244
【０６７４】
２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４７ｂ）（０．３１４ｇ，１．０６ミリモル）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液へＭｎＯ２（０．６２８ｍｇ）を加えた。この反応混合物を加熱して２時間還流させてから、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中１０〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物（０．２２０ｇ，７１％）を得た。
【０６７５】
【化２４３】
2005534669.tif 000245
【０６７６】
実施例４７（ｄ）：２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール
【０６７７】
【化２４４】
2005534669.tif 000246
【０６７８】
２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（４７ｃ）（０．１７１ｇ，０．５８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へＭｅＭｇＢｒ（０．４８３ｍｌ，１．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍｌ）で不活性化し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％  ＣＨ３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オフホワイトの固形物（０．０７０ｇ，４１％）を得た。
【０６７９】
【化２４５】
2005534669.tif 000247
【０６８０】
実施例４７：６−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（４７）
【０６８１】
【化２４６】
2005534669.tif 000248
【０６８２】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４７ｄ）（０．０６８ｇ，０．２３ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０５１ｇ，０．２３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０８１ｇ，０．２３ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０４６ｇ，４２％）を得た。
【０６８３】
【化２４７】
2005534669.tif 000249
【０６８４】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．２５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６０．８０；Ｈ，５．１５；Ｎ，１１．２６。実測値：Ｃ，６０．８４；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．９８。
【０６８５】
実施例４８（ａ）：７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０６８６】
【化２４８】
2005534669.tif 000250
【０６８７】
この材料は、実施例３９ｂについて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．２１４ｇ，０．６４ミリモル）を２−ヨード−５−メトキシピリジン（０．１５２ｇ，０．６４ミリモル）とカップリングすることによって製造して、黄色い固形物（０．０６０ｇ，３４％）を得た。
【０６８８】
【化２４９】
2005534669.tif 000251
【０６８９】
実施例４８：６−［２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０６９０】
【化２５０】
2005534669.tif 000252
【０６９１】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４８ａ）（０．０５８ｇ，０．２１ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０４６ｇ，０．２１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０６８ｇ，０．２１ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０１４ｇ，１５％）を得た。
【０６９２】
【化２５１】
2005534669.tif 000253
【０６９３】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．７ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．２０；Ｎ，１１．６５。実測値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．４７。
【０６９４】
実施例４９（ａ）：７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０６９５】
【化２５２】
2005534669.tif 000254
【０６９６】
この材料は、実施例３９ｂについて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．４７８ｇ，１．４４ミリモル）を２−ブロモ−６−メトキシピリジン（０．１７７ｍｌ，１．４４ミリモル）とカップリングすることによって製造して、薄黄色の固形物（０．２４９ｇ，６３％）を得た。
【０６９７】
【化２５３】
2005534669.tif 000255
【０６９８】
実施例４９：６−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０６９９】
【化２５４】
2005534669.tif 000256
【０７００】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４９ａ）（０．０９３ｇ，０．３４ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７４ｇ，０．３４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１１ｇ，０．３４ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０２９ｇ，１９％）を得た。
【０７０１】
【化２５５】
2005534669.tif 000257
【０７０２】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．８５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．８２。実測値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．４３。
【０７０３】
実施例５０（ａ）：７−クロロ−２−ピリミジン−２−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０７０４】
【化２５６】
2005534669.tif 000258
【０７０５】
この材料は、実施例３９ｂについて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．２１８ｇ，０．６６ミリモル）を２−ブロモピリミジン（０．１０４ｇ，０．６６ミリモル）とカップリングすることによって製造して、白い固形物（０．０６６ｇ，４０％）を得た。
【０７０６】
【化２５７】
2005534669.tif 000259
【０７０７】
実施例５０：１，２−ジメチル−６−（２−ピリミジン−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０７０８】
【化２５８】
2005534669.tif 000260
【０７０９】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−ピリミジン−２−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５０ａ）（０．０６６ｇ，０．２３ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０５０ｇ，０．２３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０７５ｇ，０．２３ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０４１ｇ，４１％）を得た。
【０７１０】
【化２５９】
2005534669.tif 000261
【０７１１】
元素分析：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．７５ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，４．８９；Ｎ，１５．４４。実測値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，４．６１；Ｎ，１５．３９。
【０７１２】
実施例５１（ａ）：１−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン
【０７１３】
【化２６０】
2005534669.tif 000262
【０７１４】
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ，１．４７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液へヘキサン中２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．６１９ｍｌ，１．５５ミリモル）を−７８℃で加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、塩化プロパノイル（０．１６２ｍｌ，１．７６ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃で撹拌し、０℃へゆっくり温めて、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中１０〜７０％  ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オフホワイトの固形物（０．０８４ｇ，２５％）を得た。
【０７１５】
【化２６１】
2005534669.tif 000263
【０７１６】
実施例５１：１，２−ジメチル−６−（２−プロピオニル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０７１７】
【化２６２】
2005534669.tif 000264
【０７１８】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、１−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（５１ａ）（０．０６２ｇ，０．２８ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０６１ｇ，０．２８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０９１ｇ，０．２８ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０３５ｇ，３１％）を得た。
【０７１９】
【化２６３】
2005534669.tif 000265
【０７２０】
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．１５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．００。実測値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．８３。
【０７２１】
実施例５２（ａ）：６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド
【０７２２】
【化２６４】
2005534669.tif 000266
【０７２３】
この材料は、実施例３９ｂについて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．７０７ｇ，２．１７ミリモル）を６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（０．３９６ｇ，２．１７ミリモル）とカップリングすることによって製造して、白い固形物（０．１６１ｇ，２７％）を得た。
【０７２４】
【化２６５】
2005534669.tif 000267
【０７２５】
実施例５２（ｂ）：Ｎ−｛［６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０７２６】
【化２６６】
2005534669.tif 000268
【０７２７】
６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド（５２ａ）（０．１２７ｇ，０．４６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（１．５ｍｌ，２．３ミリモル）、ＮａＣＮＢＨ３（０．０６３ｇ，０．９２ミリモル）およびＮａＯＡｃ（０．０７６ｇ，０．９２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。ＣＨＣｌ３中２〜１０％  ＣＨ３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色い固形物（０．０８６ｇ，６１％）を得た。
【０７２８】
【化２６７】
2005534669.tif 000269
【０７２９】
実施例５２：６−［２−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０７３０】
【化２６８】
2005534669.tif 000270
【０７３１】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、Ｎ−｛［６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５２ｂ）（０．０８０ｇ，０．２６ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０５８ｇ，０．２６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０８５ｇ，０．２６ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０１６ｇ，１３％）を得た。
【０７３２】
【化２６９】
2005534669.tif 000271
【０７３３】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５５．８４；Ｈ，４．９３；Ｎ，１１．４３。実測値：Ｃ，５５．７５；Ｈ，５．１５；Ｎ，１１．０１。
【０７３４】
実施例５３：６−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０７３５】
【化２７０】
2005534669.tif 000272
【０７３６】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（４ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（２０ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０７３７】
【化２７１】
2005534669.tif 000273
【０７３８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４９１，実測値：４９１。元素分析（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０７３９】
実施例５４：Ｎ−シクロプロピル−６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０７４０】
【化２７２】
2005534669.tif 000274
【０７４１】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、｛（２Ｓ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メタノール（３ｂ）（０．１０７ｇ，０．３４５ミリモル）のＮ−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２０ｂ）（０．０５５ｇ，０．２３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０７３ｇ，０．２３ミリモル）との反応により製造して、茶褐色の固形物（０．０５９ｇ，５１％）を得た。
【０７４２】
【化２７３】
2005534669.tif 000275
【０７４３】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．４５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，５．３７；Ｎ，１０．３２。実測値：Ｃ，６０．４０；Ｈ，５．５６；Ｎ，１０．０６。
【０７４４】
実施例５５（ａ）：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０７４５】
【化２７４】
2005534669.tif 000276
【０７４６】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）（０．８０ｇ，３．６５ミリモル）、ＳＯＣｌ２（０．７９９ｍｌ，１０．９５ミリモル）およびシクロプロピルメチルアミン（０．３８ｍｌ，４．３８ミリモル）より製造して、薄黄色の固形物（０．３８２ｇ，３８％）を得た。
【０７４７】
【化２７５】
2005534669.tif 000277
【０７４８】
実施例５５（ｂ）：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０７４９】
【化２７６】
2005534669.tif 000278
【０７５０】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５５ａ）（０．３８ｇ，１．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ  ＢＢｒ３（４．１９ｍｌ，４．１９ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．２７８ｇ，７７％）を得た。
【０７５１】
【化２７７】
2005534669.tif 000279
【０７５２】
実施例５５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジメチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０７５３】
【化２７８】
2005534669.tif 000280
【０７５４】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（０．７６ｇ，０．３２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５５ｂ）（０．０７４ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０９８ｇ，０．３０ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０６０ｇ，４０％）を得た。
【０７５５】
【化２７９】
2005534669.tif 000281
【０７５６】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．５ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，６５．２７；Ｈ，５．５８；Ｎ，１４．３６。実測値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，５．５８；Ｎ，１４．１２。
【０７５７】
実施例５６：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０７５８】
【化２８０】
2005534669.tif 000282
【０７５９】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オール（４ａ）（０．０８３ｇ，０．２９ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５５ｂ）（０．０７５ｇ，０．２９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０９４ｇ，０．２９ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０５０ｇ，３４％）を得た。
【０７６０】
【化２８１】
2005534669.tif 000283
【０７６１】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．２５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６２．２４；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．６６。実測値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．３３。
【０７６２】
実施例５７：６−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０７６３】
【化２８２】
2005534669.tif 000284
【０７６４】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４０ａ）（０．１０２ｇ，０．３３ミリモル）のＮ−（シクロプロピルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５５ｂ）（０．０８５ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０８ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造した。
【０７６５】
【化２８３】
2005534669.tif 000285
【０７６６】
元素分析：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．４３。実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，５．３７；Ｎ，１０．２０。
【０７６７】
実施例５８（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド
【０７６８】
【化２８４】
2005534669.tif 000286
【０７６９】
この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）、塩化チオニルおよびプロピルアミンより製造した。
【０７７０】
【化２８５】
2005534669.tif 000287
【０７７１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２６１，実測値：２６１。
【０７７２】
実施例５８（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド
【０７７３】
【化２８６】
2005534669.tif 000288
【０７７４】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド（５８ａ）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【０７７５】
【化２８７】
2005534669.tif 000289
【０７７６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２４７，実測値：２４７。
【０７７７】
実施例５８：６−（２−［２−（Ｓ）ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド
【０７７８】
【化２８８】
2005534669.tif 000290
【０７７９】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（３ａ）（０．１２７ｇ，０．４３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド（５８ｂ）（０．０７０ｇ，０．２８５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０９９ｇ，０．３５ミリモル）との反応により製造して、３０ｍｇ（収率１４％）の薄黄色の固形物を得た。
【０７８０】
【化２８９】
2005534669.tif 000291
【０７８１】
元素分析：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ・１．０ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．４０。実測値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，６．１３；Ｎ，１０．１３。
【０７８２】
実施例５９：６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド
【０７８３】
【化２９０】
2005534669.tif 000292
【０７８４】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド（５８ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０７８５】
【化２９１】
2005534669.tif 000293
【０７８６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４９３，実測値：４９３。元素分析（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０７８７】
実施例６０：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド
【０７８８】
【化２９２】
2005534669.tif 000294
【０７８９】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０７８ｇ，０．３１４ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５８ｂ）（０．０７６ｇ，０．３１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０１ｇ，０．３１ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０３５ｇ，２４％）を得た。
【０７９０】
【化２９３】
2005534669.tif 000295
【０７９１】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．０５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１２．００。実測値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．９０。
【０７９２】
実施例６１：１，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド
【０７９３】
【化２９４】
2005534669.tif 000296
【０７９４】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド（５８ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０７９５】
【化２９５】
2005534669.tif 000297
【０７９６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４６０，実測値：４６０。元素分析（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．０ＣＨ３ＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０７９７】
実施例６２（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド
【０７９８】
【化２９６】
2005534669.tif 000298
【０７９９】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）（１．１２ｇ，５．１１ミリモル）の塩化オキサリル（０．６８２ｍｌ，１３．６ミリモル）およびブタン−１−アミン（１．５１ｍｌ，１５．３３ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．９９０ｇ，７１％）を得た。
【０８００】
【化２９７】
2005534669.tif 000299
【０８０１】
実施例６２（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド
【０８０２】
【化２９８】
2005534669.tif 000300
【０８０３】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド（６２ａ）（０．７８ｇ，２．８４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ  ＢＢｒ３（８．５３ｍｌ，８．５３ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．６２３ｇ，９６％）を得た。
【０８０４】
【化２９９】
2005534669.tif 000301
【０８０５】
実施例６２：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド
【０８０６】
【化３００】
2005534669.tif 000302
【０８０７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０８５ｇ，０．３３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド（６２ｂ）（０．０８７ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０８ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０９０ｇ，５７％）を得た。
【０８０８】
【化３０１】
2005534669.tif 000303
【０８０９】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，５．２３；Ｎ，１１．４５。実測値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１１．１１。
【０８１０】
実施例６３（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０８１１】
【化３０２】
2005534669.tif 000304
【０８１２】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）の３−ヒドロキシ−プロピルアミンおよび塩化オキサリルとの反応により製造した。
【０８１３】
【化３０３】
2005534669.tif 000305
【０８１４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２９１，実測値：２９１。
【０８１５】
実施例６３（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０８１６】
【化３０４】
2005534669.tif 000306
【０８１７】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド（６３ａ）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【０８１８】
【化３０５】
2005534669.tif 000307
【０８１９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２６３，実測値：２６３。
【０８２０】
実施例６３：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０８２１】
【化３０６】
2005534669.tif 000308
【０８２２】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（６３ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０８２３】
【化３０７】
2005534669.tif 000309
【０８２４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４７８，実測値：４７８。元素分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．９ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０８２５】
実施例６４：６−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０８２６】
【化３０８】
2005534669.tif 000310
【０８２７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（４ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（６３ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０８２８】
【化３０９】
2005534669.tif 000311
【０８２９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：５０９，実測値：５０９。元素分析（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．６ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０８３０】
実施例６５：１，２−ジメチル−６−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０８３１】
【化３１０】
2005534669.tif 000312
【０８３２】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンの６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（６３ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０８３３】
【化３１１】
2005534669.tif 000313
【０８３４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４９３，実測値：４９３。元素分析（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．５ＣＨ３ＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０８３５】
実施例６６（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【０８３６】
【化３１２】
2005534669.tif 000314
【０８３７】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）、塩化オキサリルおよびイソプロピルアミンより製造した。
【０８３８】
【化３１３】
2005534669.tif 000315
【０８３９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２６１，実測値：２６１。
【０８４０】
実施例６６（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【０８４１】
【化３１４】
2005534669.tif 000316
【０８４２】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド（６６ａ）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【０８４３】
【化３１５】
2005534669.tif 000317
【０８４４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２４７，実測値：２４７。
【０８４５】
実施例６６：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【０８４６】
【化３１６】
2005534669.tif 000318
【０８４７】
この材料は、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０８４ｇ，０．３３ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６６ｂ）（０．０８２ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１６ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０５８ｇ，３８％）を得た。
【０８４８】
【化３１７】
2005534669.tif 000319
【０８４９】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．９７。実測値：Ｃ，６１．４８；Ｈ，４．６７；Ｎ，１１．８６。
【０８５０】
実施例６７（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソブチル−アミド
【０８５１】
【化３１８】
2005534669.tif 000320
【０８５２】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）、塩化オキサリルおよびイソブチルアミンより製造した。
【０８５３】
【化３１９】
2005534669.tif 000321
【０８５４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２７５，実測値：２７５。
【０８５５】
実施例６７（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソブチル−アミド
【０８５６】
【化３２０】
2005534669.tif 000322
【０８５７】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソブチル−アミド（６７ａ）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【０８５８】
【化３２１】
2005534669.tif 000323
【０８５９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２６１，実測値：２６１。
【０８６０】
実施例６７：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソブチル−アミド
【０８６１】
【化３２２】
2005534669.tif 000324
【０８６２】
この材料は、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０８６ｇ，０．３４ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６７ｂ）（０．０８７ｇ，０．３４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２０ｇ，０．３４ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０６５ｇ，４０％）を得た。
【０８６３】
【化３２３】
2005534669.tif 000325
【０８６４】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，５．１７；Ｎ，１１．５８。実測値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．４７。
【０８６５】
実施例６８（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０８６６】
【化３２４】
2005534669.tif 000326
【０８６７】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）（０．４８３ｇ，２．２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ塩化オキサリル（２．２ｍｌ，４．４ミリモル）および３−モルホリン−４−イルプロピルアミンとの反応により製造して、白い固形物（０．４４５ｇ，５９％）を得た。
【０８６８】
【化３２５】
2005534669.tif 000327
【０８６９】
実施例６８（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０８７０】
【化３２６】
2005534669.tif 000328
【０８７１】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６８ａ）（０．４４５ｇ，１．２９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ  ＢＢｒ３（３．８６ｍｌ，３．８６ミリモル）での処理により製造して、白い固形物（０．４４５ｇ，５９％）を得た。
【０８７２】
【化３２７】
2005534669.tif 000329
【０８７３】
実施例６８：１，２−ジメチル−６−（２−プロピオニル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
【０８７４】
【化３２８】
2005534669.tif 000330
【０８７５】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、１−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（５１ａ）（０．０７４ｇ，０．３３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６８ｂ）（０．１１０ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０８ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０１９ｇ，１１％）を得た。
【０８７６】
【化３２９】
2005534669.tif 000331
【０８７７】
元素分析：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．４４；Ｎ，１０．２３。実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．１３；Ｎ，１０．０９。
【０８７８】
実施例６９（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０８７９】
【化３３０】
2005534669.tif 000332
【０８８０】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）、塩化オキサリルおよびプロピルアミンより製造した。
【０８８１】
【化３３１】
2005534669.tif 000333
【０８８２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２９６，実測値：２９６。
【０８８３】
実施例６９（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０８８４】
【化３３２】
2005534669.tif 000334
【０８８５】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（６９ａ）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【０８８６】
【化３３３】
2005534669.tif 000335
【０８８７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：２８２，実測値：２８２。
【０８８８】
実施例６９：１，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０８８９】
【化３３４】
2005534669.tif 000336
【０８９０】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（６９ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０８９１】
【化３３５】
2005534669.tif 000337
【０８９２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４９５，実測値：４９５。元素分析（Ｃ２７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０８９３】
実施例７０：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０８９４】
【化３３６】
2005534669.tif 000338
【０８９５】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．１１７ｇ，０．４６ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６９ｂ）（０．１３０ｇ，０．４６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５０ｇ，０．４６ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０５１ｇ，２２％）を得た。
【０８９６】
【化３３７】
2005534669.tif 000339
【０８９７】
元素分析：Ｃ２６Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ２・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，３．８８；Ｎ，１４．０２。実測値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，３．９６；Ｎ，１３．８３。
【０８９８】
実施例７１（ａ）：２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン
【０８９９】
【化３３８】
2005534669.tif 000340
【０９００】
２５ｍｌのＴＨＦ中の６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１ｇ，６．２ミリモル）（ＪＡＣＳ  １９９８，１１０，２２４２に従って製造）の溶液へ氷浴で冷やしながらＴＦＡＡ（１．５６ｇ，７．４４ミリモル）を加えた。この混合物を室温へ温めて２時間撹拌し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる）により残渣をさらに精製して、１．３４ｇ（収率８２％）の生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０９０１】
【化３３９】
2005534669.tif 000341
【０９０２】
実施例７１（ｂ）：１−（１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０９０３】
【化３４０】
2005534669.tif 000342
【０９０４】
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（７１ａ）（１．３ｇ，５．０５ミリモル）の溶液へ氷浴で冷やしながらヨウ化エチル（２．３６ｇ，１５．１５ミリモル）と水素化ナトリウム（４０４ｍｇ，鉱油中６０％，１０．１ミリモル）を加えた。この混合物を室温へゆっくり温めて、さらに４時間の間撹拌した。この反応物を水で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％  ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、茶褐色のオイル（５８０ｍｇ，収率４０％）を得た。
【０９０５】
【化３４１】
2005534669.tif 000343
【０９０６】
実施例７１（ｃ）：１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０９０７】
【化３４２】
2005534669.tif 000344
【０９０８】
１０ｍｌのエタノール中の１−（１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７１ｂ）（５８０ｍｇ，２．０３ミリモル）の溶液へ１０ｍｌの水中のＫＯＨ（１．１ｇ，２０ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を加熱して１時間還流させ、室温へ冷やした。濃ＨＣｌを加えてｐＨを１へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜２％  ＭｅＯＨで溶出させる）によりさらに精製して、３５０ｍｇ（収率７４％）の生成物を茶褐色の固形物として得た。
【０９０９】
【化３４３】
2005534669.tif 000345
【０９１０】
実施例７１（ｄ）：１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９１１】
【化３４４】
2005534669.tif 000346
【０９１２】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７１ｃ）（３５０ｍｇ，１．５ミリモル）、塩化オキサリル（１．１ｍｌ，２．０Ｍ溶液）およびメチルアミン（１．５ｍｌ，２．０Ｍ溶液）の反応より製造して、３５０ｍｇ（収率９５％）の生成物をベージュ色の固形物として得た。
【０９１３】
【化３４５】
2005534669.tif 000347
【０９１４】
実施例７１（ｅ）：１−エチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９１５】
【化３４６】
2005534669.tif 000348
【０９１６】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７１ｄ）（３５０ｍｇ，１．４２ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、２８０ｍｇ（収率８５％）の生成物を白い固形物として得た。
【０９１７】
【化３４７】
2005534669.tif 000349
【０９１８】
実施例７１：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９１９】
【化３４８】
2005534669.tif 000350
【０９２０】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）の１−エチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７１ｅ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０９２１】
【化３４９】
2005534669.tif 000351
【０９２２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４４９，実測値：４４９。元素分析（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ・０．２５ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０９２３】
実施例７２：１−エチル−２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９２４】
【化３５０】
2005534669.tif 000352
【０９２５】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の１−エチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７１ｅ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【０９２６】
【化３５１】
2005534669.tif 000353
【０９２７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４４６，実測値：４４６。元素分析（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ・０．５ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０９２８】
実施例７３（ａ）：［２−（２−ヒドロキシ−ブチル）−５−メトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０９２９】
【化３５２】
2005534669.tif 000354
【０９３０】
−４５℃に冷やした１００ｍｌのＴＨＦ中の（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．９５ｇ，２９．３ミリモル）の溶液へ温度を−４５℃より低く保ってｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４５ｍｌ，５８．５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を撹拌し、−２０℃まで温めてから、−４５℃へ冷やし、プロピオンアルデヒド（２．６７ｍｌ，３６．６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで１時間温めて、１Ｎ  ＨＣｌで不活性化して、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色のオイル（３．４０ｇ，３９％）を得た。
【０９３１】
【化３５３】
2005534669.tif 000355
【０９３２】
実施例７３（ｂ）：［５−メトキシ−２−（２−オキソ−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０９３３】
【化３５４】
2005534669.tif 000356
【０９３４】
０℃に冷やした８０ｍｌ  ＴＨＦ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．８２ｇ，６．６８ミリモル）の溶液へ２０ｍｌ  ＴＨＦ中の［２−（２−ヒドロキシ−ブチル）−５−メトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７３ａ）（１．６４ｇ，５．５７ミリモル）を加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで２時間温め、半飽和ＮａＨＣＯ３で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色のオイル（１．３６ｇ，８４％）を得た。
【０９３５】
【化３５５】
2005534669.tif 000357
【０９３６】
実施例７３（ｃ）：２−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
【０９３７】
【化３５６】
2005534669.tif 000358
【０９３８】
１０ｍｌ  ＴＨＦ中の［５−メトキシ−２−（２−オキソ−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７３ｂ）（１．３６ｇ，４．６５ミリモル）の溶液へ４ｍｌ  ＴＦＡを加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、５０ｍｌ  Ｈ２Ｏで不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色の固形物（１．３６ｇ，７３％）を得た。
【０９３９】
【化３５７】
2005534669.tif 000359
【０９４０】
実施例７３（ｄ）：１−（２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０９４１】
【化３５８】
2005534669.tif 000360
【０９４２】
５０ｍｌ  ＴＨＦ中の２−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（７３ｃ）（１．７９ｇ，１０．２ミリモル）の溶液へ０℃でＴＦＡＡ（１．５８ｍｌ，１１．２２ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌してから濃縮し、真空で乾燥させ、これを精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：２７２．１０。上記の残渣を２５ｍｌ  ＴＨＦに溶かし、０℃へ冷やし、ＭｅＩ（１．５９ｍｌ，２５．５ミリモル）とＮａＨ（６０％，０．８１６ｇ，２０．４ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色い色の固形物（２．４２ｇ，７３％）を得た。
【０９４３】
【化３５９】
2005534669.tif 000361
【０９４４】
実施例７３（ｅ）：２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０９４５】
【化３６０】
2005534669.tif 000362
【０９４６】
２０ｍｌ  ＥｔＯＨ中の１−（２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７３ｄ）（２．４２ｇ，８．４７ミリモル）の溶液へ２０ｍｌ  Ｈ２Ｏ中のＫＯＨ（１．９ｇ，３３．４９ミリモル）を加えた。この反応混合物を加熱して８時間還流させ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌでほぼｐＨ１へ酸性化し、濾過した。この固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％  ＣＨ３ＯＨ）により精製して、黄色い色の固形物（１．３ｇ，７３％）を得た。
【０９４７】
【化３６１】
2005534669.tif 000363
【０９４８】
実施例７３（ｆ）：２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９４９】
【化３６２】
2005534669.tif 000364
【０９５０】
２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７３ｅ）（０．３４７ｇ，１．４８ミリモル）の溶液へ塩化チオニル（０．３８３ｍｌ，４．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を加熱して３０分間還流させて、濃縮した。残渣を５ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，２．２２ｍｌ，４．４４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％  ＣＨ３ＯＨ）により精製して、黄色い色の固形物（０．２６７ｇ，７３％）を得た。
【０９５１】
【化３６３】
2005534669.tif 000365
【０９５２】
実施例７３（ｇ）：２−エチル−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９５３】
【化３６４】
2005534669.tif 000366
【０９５４】
１５ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２中の２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７３ｆ）（０．２６７ｇ，１．０８ミリモル）の溶液へ０℃でＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，３．２５ｍｌ，３．２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４ＯＨで不活性化して、ほぼｐＨ１０とした。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３〜５％  ＣＨ３ＯＨ）により精製して、薄黄色い色の固形物（０．１７０ｇ，６８％）を得た。
【０９５５】
【化３６５】
2005534669.tif 000367
【０９５６】
実施例７３：２−エチル−６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９５７】
【化３６６】
2005534669.tif 000368
【０９５８】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（４ａ）（０．１４６ｇ，０．５１７ミリモル）の２−エチル−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７３ｇ）（０．０８０ｇ，０．３４４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１２ｇ，０．３４４ミリモル）との反応により製造して、３０ｍｇ（収率１８％）の薄黄色の固形物を得た。
【０９５９】
【化３６７】
2005534669.tif 000369
【０９６０】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．５５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，５．２０；Ｎ，１０．６７。実測値：Ｃ，５８．４７；Ｈ，５．４３；Ｎ，１１．３１。
【０９６１】
実施例７４：２−エチル−１−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９６２】
【化３６８】
2005534669.tif 000370
【０９６３】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（０．０８４ｇ，０．３４ミリモル）の２−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７３ｇ）（０．０７８ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１１ｇ，０．３４ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０５８ｇ，４０％）を得た。
【０９６４】
【化３６９】
2005534669.tif 000371
【０９６５】
ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）：計算値：４４６．１６５５；実測値：４４６．１６５１。
【０９６６】
実施例７５（ａ）：６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９６７】
【化３７０】
2005534669.tif 000372
【０９６８】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｂ）（２．３９ｇ，１０．９ミリモル）、塩化オキサリルおよびメチルアミンより製造して、茶褐色の固形物（１．０８ｇ，４５％）を得た。
【０９６９】
【化３７１】
2005534669.tif 000373
【０９７０】
実施例７５（ｂ）：２−クロロ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９７１】
【化３７２】
2005534669.tif 000374
【０９７２】
６−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７５ａ）（０．２４３ｇ，１．１１ミリモル）のＣＣｌ４（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（０．１５０ｇ，１．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃まで３時間加熱し、濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２中０〜１％  ＣＨ３ＯＨで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、茶褐色の色のオイル（０．２４３ｇ，収率８７％）を得た；
【０９７３】
【化３７３】
2005534669.tif 000375
【０９７４】
実施例７５（ｃ）：２−クロロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９７５】
【化３７４】
2005534669.tif 000376
【０９７６】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７５ｂ）（０．３８ｇ，１．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ  ＢＢｒ３（４．１９ｍｌ，４．１９ミリモル）との反応によって製造して、オフホワイトの固形物（０．１９５ｇ，８５％）を得た。
【０９７７】
【化３７５】
2005534669.tif 000377
【０９７８】
実施例７５：２−クロロ−６−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【０９７９】
【化３７６】
2005534669.tif 000378
【０９８０】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４０ａ）（０．１０２ｇ，０．３３ミリモル）の２−クロロ−６−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７５ｃ）（０．０８５ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０８ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０３９ｇ，２１％）を得た。
【０９８１】
【化３７７】
2005534669.tif 000379
【０９８２】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓ２Ｃｌ・０．６Ｈ２Ｏ・１．０ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５４．７１；Ｈ，４．５３；Ｎ，１０．３６。実測値：Ｃ，５４．５６；Ｈ，４．４５；Ｎ，１０．１７。
【０９８３】
実施例７６（ａ）：２−ヨード−５−メトキシ−フェニルアミン
【０９８４】
【化３７８】
2005534669.tif 000380
【０９８５】
１００ｍｌメタノール中の４−ヨード−３−ニトロアニソール（５ｇ，１７．９ミリモル）の溶液へＦｅＣｌ３（５０ｍｇ，０．３ミリモル）と活性炭（４０ｍｇ）を加えた。この混合物を加熱して還流させ、ヒドラジン水和物（１．７５ｇ，３５ミリモル）を滴下した。この混合物をさらに８時間還流させて、室温へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、４．０５ｇ（収率９１％）の生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０９８６】
【化３７９】
2005534669.tif 000381
【０９８７】
実施例７６（ｂ）：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
【０９８８】
【化３８０】
2005534669.tif 000382
【０９８９】
１０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２−ヨード−５−メトキシ−フェニルアミン（７６ａ）（４．０５ｇ，１６．３ミリモル）の溶液へＴＦＡＡ（４．１ｇ，１９．５ミリモル）を加えた。この混合物を３６℃で一晩撹拌すると、ＴＬＣは、出発材料がいくらか残っていることを示した。追加のＴＦＡＡ（４．１ｇ，１９．５ミリモル）を加え、３８℃でさらに２４時間撹拌した。この混合物を回転蒸発下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％  ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、４．６ｇ（収率８１％）の生成物を得た。
【０９９０】
【化３８１】
2005534669.tif 000383
【０９９１】
実施例７６（ｃ）：４，４，４−トリフルオロ−３−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ブト−２−エン酸エチルエステル
【０９９２】
【化３８２】
2005534669.tif 000384
【０９９３】
５０ｍｌトルエン中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（７６ｂ）（４．６ｇ，１３．３ミリモル）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（８．７ｇ，２５ミリモル）の溶液を５時間還流させて、室温へ冷やした。この溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜６％  ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、４．８ｇ（収率８７％）の組成物を得た。
【０９９４】
【化３８３】
2005534669.tif 000385
【０９９５】
実施例７６（ｄ）：６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９９６】
【化３８４】
2005534669.tif 000386
【０９９７】
５ｍｌ  ＤＭＦ中の４，４，４−トリフルオロ−３−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ブト−２−エン酸エチルエステル（７６ｃ）（０．５ｇ，１．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．４ｍｇ，０．１ミリモル）、ＰＰｈ３（５２．５ｍｇ，０．２ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（５０５ｍｇ，６ミリモル）の混合物をアルゴン下に１２０℃で２４時間加熱し、室温へ冷やした。この混合物をＥｔＯＡｃ／水へ注ぎ、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１７ｍｇ（収率６３％）の生成物を得た。
【０９９８】
【化３８５】
2005534669.tif 000387
【０９９９】
実施例７６（ｅ）：６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０００】
【化３８６】
2005534669.tif 000388
【１００１】
この材料は、実施例１６ｂについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（７６ｄ）（１．６４ｇ，５．７ミリモル）よりＮａＨ（２７４ｍｇ，鉱油中６０％，６．８４ミリモル）およびヨウ化メチル（１，２１ｇ，８．５５ミリモル）での処理によって製造して、１，５ｇ（収率８７％）の生成物を得た。
【１００２】
【化３８７】
2005534669.tif 000389
【１００３】
実施例７６（ｆ）：６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【１００４】
【化３８８】
2005534669.tif 000390
【１００５】
１０ｍｌ  ＴＨＦおよび５ｍｌ  ＭｅＯＨ中の６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（７６ｅ）（１．５ｇ，４．９８ミリモル）の溶液へ氷浴で冷やしながら５ｍｌ水中のＫＯＨ（２．８ｇ，５０ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を室温へ温めて、一晩撹拌した。濃ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを１へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％  ＭｅＯＨで溶出させる）によりさらに精製して、８８０ｍｇ（収率６５％）の生成物を得た。
【１００６】
【化３８９】
2005534669.tif 000391
【１００７】
実施例７６（ｇ）：６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【１００８】
【化３９０】
2005534669.tif 000392
【１００９】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７６ｆ）（８８０ｍｇ，３．２２ミリモル）、塩化オキサリル（３ｍｌ，２．０Ｍ溶液）およびメチルアミン（５ｍｌ，２．０Ｍ溶液）より製造して、９００ｍｇ（収率９８％）の生成物を白い固形物として得た。
【１０１０】
【化３９１】
2005534669.tif 000393
【１０１１】
実施例７６（ｈ）：６−ヒドロキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【１０１２】
【化３９２】
2005534669.tif 000394
【１０１３】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７６ｇ）（９００ｍｇ，３．１４ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、７８０ｍｇ（収率８９％）の白い固形物を得た。
【１０１４】
【化３９３】
2005534669.tif 000395
【１０１５】
実施例７６：１−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド
【１０１６】
【化３９４】
2005534669.tif 000396
【１０１７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７６ｈ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１０１８】
【化３９５】
2005534669.tif 000397
【１０１９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ  計算値：４８６，実測値：４８６。元素分析（Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．３Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【１０２０】
実施例７７：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１０２１】
【化３９６】
2005534669.tif 000398
【１０２２】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１００ｍｇ，０．４９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２５７ｍｇ，０．７９ミリモル）との反応により製造して、１２４ｍｇ（７４％）の黄褐色の固形物を得た。
【１０２３】
【化３９７】
2005534669.tif 000399
【１０２４】
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．８６；Ｓ，７．５３。実測値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．６０；Ｓ，７．３４。
【１０２５】
実施例７８（ａ）：１−ベンズヒドリル−３−メトキシ−アゼチジン
【１０２６】
【化３９８】
2005534669.tif 000400
【１０２７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（９ａ）（１．０ｇ，４．２ミリモル）の氷冷溶液へ鉱油中６０％  ＮａＨ分散液（０．２５ｇ，６．３ミリモル）を加えた。０℃で３０分後、５ｍｌ強のＤＭＦをヨウ化メチル（０．３９ｍｌ，６．３ミリモル）とともに加えた。氷浴を外し、反応物を室温（ｒｔ）で撹拌した。１．５時間後、この反応物を塩水へ注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させるシリカゲルで残渣をフラッシュクロマトグラフ処理して、静置すると結晶になる、９１２ｍｇ（９２％）の無色のオイルを得た。
【１０２８】
【化３９９】
2005534669.tif 000401
【１０２９】
実施例７８（ｂ）：（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
【１０３０】
【化４００】
2005534669.tif 000402
【１０３１】
１００ｍｌの丸底フラスコへ１−ベンズヒドリル−３−メトキシ−アゼチジン（７８ａ）（４４７ｍｇ，１．７７ミリモル）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ，１．９４ミリモル）およびＥｔＯＨ（３０ｍｌ）を入れて、１気圧のＨ２下に置き、室温で激しく撹拌した。２時間後、触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧で濃縮して、粗製のアゼチジンを得て、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。この溶液へトリエチルアミン（０．６ｍｌ，４．４１ミリモル）と、実施例２５に既述のように製造した、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニルクロリドを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後で、この反応混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈してから、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、および塩水で順に洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧でほとんど濃縮乾固させてから、ヘキサンで摩砕して、２７８ｍｇ（５６％）の所望の生成物を淡黄色の固形物として得た。
【１０３２】
【化４０１】
2005534669.tif 000403
【１０３３】
実施例７８：メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１０３４】
【化４０２】
2005534669.tif 000404
【１０３５】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン（７８ｂ）（２４１ｍｇ，０．８５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１２ｃ）（２１０ｍｇ，１．０２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８３３ｍｇ，２．５６ミリモル）との反応により製造して、２９８ｍｇ（７７％）の黄色い固形物を得た。
【１０３６】
【化４０３】
2005534669.tif 000405
【１０３７】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．１６；Ｓ，６．９９。実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，４．７８；Ｎ，９．１３；Ｓ，６．７９。
【１０３８】
実施例７９：６−（２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１０３９】
【化４０４】
2005534669.tif 000406
【１０４０】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１２ｃ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１０４１】
【化４０５】
2005534669.tif 000407
【１０４２】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．６Ｈ２Ｏ・０．２ヘキサンの計算値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．２８；Ｓ，６．３２。実測値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．１２；Ｓ，６．３２。
【１０４３】
実施例８０：６−（２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１０４４】
【化４０６】
2005534669.tif 000408
【１０４５】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（７９）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【１０４６】
【化４０７】
2005534669.tif 000409
【１０４７】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・２Ｈ２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．５５；Ｎ，８．０９；Ｓ，６．１８。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．７１；Ｓ，６．０１。
【１０４８】
実施例８１：６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１０４９】
【化４０８】
2005534669.tif 000410
【１０５０】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、［２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノールの６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１２ｃ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１０５１】
【化４０９】
2005534669.tif 000411
【１０５２】
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ２・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，３．９７；Ｎ，９．０９；Ｓ，１３．８７。実測値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，４．０７；Ｎ，８．９５；Ｓ，１３．８７。
【１０５３】
実施例８２（ａ）：６−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０５４】
【化４１０】
2005534669.tif 000412
【１０５５】
この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン（１２ａ）（５００ｍｇ，３．１ミリモル）よりＡｌＣｌ３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、イソプロピルアミンでの処理により製造して、５４０ｍｇ（７１％）のオフホワイトの固形物を得た。
【１０５６】
【化４１１】
2005534669.tif 000413
【１０５７】
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３の計算値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．６６。実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，６．８７；Ｎ，５．６０。
【１０５８】
実施例８２（ｂ）：６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０５９】
【化４１２】
2005534669.tif 000414
【１０６０】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド（８２ａ）（５０７ｍｇ，２．０５ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、４２５ｍｇ（８９％）の黄褐色の固形物を得た。
【１０６１】
【化４１３】
2005534669.tif 000415
【１０６２】
元素分析：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３・０．１ＭｅＯＨ計算値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．９２。実測値：Ｃ，６６．３８；Ｈ，６．４８；Ｎ，５．９３。
【１０６３】
実施例８２：６−（２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０６４】
【化４１４】
2005534669.tif 000416
【１０６５】
この材料は、既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１３３ｍｇ，０．４３ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド（８２ｂ）（１２０ｍｇ，０．５１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ，０．８６ミリモル）との反応により製造して、１５０ｍｇ（６９％）のオフホワイトで砕けやすいフォームを得た。
【１０６６】
【化４１５】
2005534669.tif 000417
【１０６７】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．３ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．８７；Ｓ，６．００。実測値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，５．９０；Ｎ，７．８５；Ｓ，６．０３。
【１０６８】
実施例８３：２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０６９】
【化４１６】
2005534669.tif 000418
【１０７０】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（８９ｍｇ，０．３６ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド（８２ａ）（１００ｍｇ，０．４３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２３３ｍｇ，０．７２ミリモル）との反応により製造して、収率３７％の淡黄色の固形物を得た。
【１０７１】
【化４１７】
2005534669.tif 000419
【１０７２】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．９ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．６６；Ｓ，６．１０。実測値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．７６；Ｓ，６．２４。
【１０７３】
実施例８４（ａ）：６−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド
【１０７４】
【化４１８】
2005534669.tif 000420
【１０７５】
この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン（１２ａ）（５００ｍｇ，３．１ミリモル）よりＡｌＣｌ３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、イソブチルアミンでの処理により製造して、５８５ｍｇ（７３％）のオフホワイトの固形物を得た。
【１０７６】
【化４１９】
2005534669.tif 000421
【１０７７】
元素分析：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３の計算値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．３６。実測値：Ｃ，６８．７５；Ｈ，７．２７；Ｎ，５．３８。
【１０７８】
実施例８４（ｂ）：６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド
【１０７９】
【化４２０】
2005534669.tif 000422
【１０８０】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８４ａ）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【１０８１】
【化４２１】
2005534669.tif 000423
【１０８２】
実施例８４：２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド
【１０８３】
【化４２２】
2005534669.tif 000424
【１０８４】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８４ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１０８５】
【化４２３】
2005534669.tif 000425
【１０８６】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，５．３２；Ｎ，１２．０２；Ｓ，６．８８。実測値：Ｃ，６４．４０；Ｈ，５．３８；Ｎ，１１．７６；Ｓ，６．７２。
【１０８７】
実施例８５：６−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド
【１０８８】
【化４２４】
2005534669.tif 000426
【１０８９】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８４ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１０９０】
【化４２５】
2005534669.tif 000427
【１０９１】
元素分析：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，６．０３；Ｎ，８．００；Ｓ，６．１０。実測値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，６．１１；Ｎ，７．７９；Ｓ，５．８９。
【１０９２】
実施例８６：２−メチル−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド
【１０９３】
【化４２６】
2005534669.tif 000428
【１０９４】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８５）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【１０９５】
【化４２７】
2005534669.tif 000429
【１０９６】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．２８；Ｓ，６．３２。実測値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．０１；Ｓ，６．０７。
【１０９７】
実施例８７：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド
【１０９８】
【化４２８】
2005534669.tif 000430
【１０９９】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８４ｂ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１１００】
【化４２９】
2005534669.tif 000431
【１１０１】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．２８；Ｓ，６．３２。実測値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．０８；Ｓ，６．１０。
【１１０２】
実施例８８：２−メチル−６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド
【１１０３】
【化４３０】
2005534669.tif 000432
【１１０４】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８７）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【１１０５】
【化４３１】
2005534669.tif 000433
【１１０６】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，５．２７；Ｎ，７．８４；Ｓ，５．９６。実測値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，５．４４；Ｎ，７．８６；Ｓ，５．９９。
【１１０７】
実施例８９（ａ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン
【１１０８】
【化４３２】
2005534669.tif 000434
【１１０９】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン（１．００ｇ，６．１７ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、静置すると固化する、無色のオイル（６９０ｍｇ，７５％）を得た。
【１１１０】
【化４３３】
2005534669.tif 000435
【１１１１】
元素分析：Ｃ９Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ，７２．９６；Ｈ，５．４４。実測値：Ｃ，７２．７２；Ｈ，５．４３。
【１１１２】
実施例８９（ｂ）：６−アセトキシ−２−メチルベンゾフラン
【１１１３】
【化４３４】
2005534669.tif 000436
【１１１４】
この材料は、実施例８ｂについて既述したようなやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン（６５４ｍｇ，４．４１ミリモル）より塩化アセチル（０．４１ｍｌ，５．７４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．７４ｍｌ，５．３０ミリモル）での処理によって製造して、所望の生成物（８５０ｍｇ，ほぼ定量的）をオイルとして得た。
【１１１５】
【化４３５】
2005534669.tif 000437
【１１１６】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３の計算値：Ｃ，６９．４６；Ｈ，５．３０。実測値：Ｃ，６９．０２；Ｈ，５．４４。
【１１１７】
実施例８９（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【１１１８】
【化４３６】
2005534669.tif 000438
【１１１９】
この材料は、実施例１１ａについて既述したようなやり方で、６−アセトキシ−２−メチルベンゾフラン（８９ｂ）（０．８１ｇ，４．３ミリモル）よりＡｌＣｌ３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メタノールおよびＫ２ＣＯ３での処理により製造して、ベージュ色の固形物（６０７ｍｇ，６９％）を得た。
【１１２０】
【化４３７】
2005534669.tif 000439
【１１２１】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１０Ｏ４の計算値：Ｃ，６４．０７；Ｈ，４．８９。実測値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，４．８９。
【１１２２】
実施例８９（ｄ）：６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【１１２３】
【化４３８】
2005534669.tif 000440
【１１２４】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（７０７ｍｇ，２．３８ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（８９ｃ）（５６５ｍｇ，２．７４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３．１０ｇ，９．５３ミリモル）との反応により製造して、６５０ｍｇ（５８％）のオフホワイトの固形物を得た。
【１１２５】
【化４３９】
2005534669.tif 000441
【１１２６】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．３１；Ｈ，４．８０；Ｎ，５．９６；Ｓ，６．８２。実測値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．９９；Ｎ，５．９０；Ｓ，６．６８。
【１１２７】
実施例８９（ｅ）：６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【１１２８】
【化４４０】
2005534669.tif 000442
【１１２９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ，１：１：１）中の６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（８９ｄ）（５４０ｍｇ，１．１６ミリモル）の撹拌溶液へ水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ，１．２９ミリモル）を加えた。このエステルが薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）により消失したとき、有機溶媒を減圧で除去し、水性の残渣を２Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿した白い固形物を濾過により採取して、真空で乾燥させて、所望の酸（４１１ｍｇ，８３％）を得た。
【１１３０】
【化４４１】
2005534669.tif 000443
【１１３１】
実施例８９：６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【１１３２】
【化４４２】
2005534669.tif 000444
【１１３３】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）（３７ｍｇ，０．０８ミリモル）より塩化オキサリル（１５μｌ，０．１７ミリモル）およびシクロプロピルアミン（５６μｌ，０．８１ミリモル）での処理によって製造して、白い固形物（１３ｍｇ，３３％）を得た。
【１１３４】
【化４４３】
2005534669.tif 000445
【１１３５】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．１ヘキサンの計算値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．４０；Ｓ，６．４１。実測値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．３１；Ｓ，６．２３。
【１１３６】
実施例９０：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
【１１３７】
【化４４４】
2005534669.tif 000446
【１１３８】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）より塩化オキサリルおよび２−（モルホリン−４−イル）エチルアミンでの処理によって製造した。
【１１３９】
【化４４５】
2005534669.tif 000447
【１１４０】
元素分析：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．８３；Ｎ，９．７１；Ｓ，５．５５。実測値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，５．９２；Ｎ，９．７１；Ｓ，５．３９。
【１１４１】
実施例９１：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【１１４２】
【化４４６】
2005534669.tif 000448
【１１４３】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）より塩化オキサリルおよび（アミノメチル）シクロプロパンでの処理によって製造した。
【１１４４】
【化４４７】
2005534669.tif 000449
【１１４５】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２ヘキサン・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．８７；Ｓ，６．０１。実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．８８；Ｎ，７．７４；Ｓ，５．９１。
【１１４６】
実施例９２：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸プロピルアミド
【１１４７】
【化４４８】
2005534669.tif 000450
【１１４８】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）より塩化オキサリルおよび１−アミノプロパンでの処理によって製造した。
【１１４９】
【化４４９】
2005534669.tif 000451
【１１５０】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．７Ｈ２Ｏ・０．３ＭＴＢＥの計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．８９；Ｓ，６．０２。実測値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，６．０７；Ｎ，７．８７；Ｓ，５．９７。
【１１５１】
実施例９３：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチルアミド
【１１５２】
【化４５０】
2005534669.tif 000452
【１１５３】
この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）より塩化オキサリルおよび２−アミノエタノールでの処理によって製造した。
【１１５４】
【化４５１】
2005534669.tif 000453
【１１５５】
実施例９４：２−エチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１１５６】
【化４５２】
2005534669.tif 000454
【１１５７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（１１４ｍｇ，０．４６ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｃ）（１２０ｍｇ，０．５５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５９４ｍｇ，１．８２ミリモル）との反応により製造して、６０ｍｇ（３０％）の黄褐色の固形物を得た。
【１１５８】
【化４５３】
2005534669.tif 000455
【１１５９】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．１ヘキサン・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．５５；Ｓ，７．１８。実測値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，５．０７；Ｎ，１２．２８；Ｓ，７．１５。
【１１６０】
実施例９５：２−エチル−６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１１６１】
【化４５４】
2005534669.tif 000456
【１１６２】
この材料は、（１ｄ）について既述したようなやり方で、２−エチル−６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【１１６３】
【化４５５】
2005534669.tif 000457
【１１６４】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，５．１０；Ｎ，８．８６；Ｓ，６．７６。実測値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，５．２４；Ｎ，８．６１；Ｓ，６．６９。
【１１６５】
実施例９６：２−エチル−６−（２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１１６６】
【化４５６】
2005534669.tif 000458
【１１６７】
この材料は、既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）の６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｃ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１１６８】
【化４５７】
2005534669.tif 000459
【１１６９】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ・０．２ＭＴＢＥの計算値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，５．８９；Ｎ，８．０８；Ｓ，６．１６。実測値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，５．８６；Ｎ，７．９７；Ｓ，６．１５。
【１１７０】
実施例９７：２−エチル−６−（２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１１７１】
【化４５８】
2005534669.tif 000460
【１１７２】
この材料は、（１ｄ）について既述したようなやり方で、２−エチル−６−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（９５）よりＢＢｒ３での処理によって製造した。
【１１７３】
【化４５９】
2005534669.tif 000461
【１１７４】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ・１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．４５；Ｓ，６．４４。実測値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．２８；Ｓ，６．２０。
【１１７５】
実施例９８：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−エチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１１７６】
【化４６０】
2005534669.tif 000462
【１１７７】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）の６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｃ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１１７８】
【化４６１】
2005534669.tif 000463
【１１７９】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．５３；Ｓ，７．２７。実測値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．４７；Ｓ，７．５２。
【１１８０】
実施例９９：６−［チエノ（３，２−ｂ）ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【１１８１】
【化４６２】
2005534669.tif 000464
【１１８２】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１２ｃ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１１８３】
【化４６３】
2005534669.tif 000465
【１１８４】
実施例１００（ａ）：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【１１８５】
【化４６４】
2005534669.tif 000466
【１１８６】
この材料は、既述したようなやり方で、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（８９ｃ）およびＣｓ２ＣＯ３との反応により製造した。
【１１８７】
【化４６５】
2005534669.tif 000467
【１１８８】
実施例１００：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸
【１１８９】
【化４６６】
2005534669.tif 000468
【１１９０】
この材料は、実施例８９（ｅ）について既述したようなやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（１００ａ）より製造した。
【１１９１】
【化４６７】
2005534669.tif 000469
【１１９２】
実施例１０１：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド
【１１９３】
【化４６８】
2005534669.tif 000470
【１１９４】
ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中の２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）（８００ｍｇ，２．３３ミリモル）の撹拌懸濁液へ塩化チオニル（８５０μｌ，１１．６ミリモル）と触媒量のＤＭＦを加えた。この反応物を５０℃で３時間撹拌した後で、揮発物質を減圧で除去した。粗製の残渣をＭＴＢＥで摩砕して、酸クロリドを薄黄色の固形物として得た。
【１１９５】
【化４６９】
2005534669.tif 000471
【１１９６】
実施例１０２：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）アミド
【１１９７】
【化４７０】
2005534669.tif 000472
【１１９８】
２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）（７０ｍｇ，０．２１５ミリモル）、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミン（７７ｍｇ，０．４３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ，０．４３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ，０．４３ミリモル）の溶液をＤＭＦ（２ｍｌ）において周囲温度で１７時間撹拌した。次いで、この混合物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液へ滴下すると沈殿が生じ、これを濾過により採取した。この材料を、酢酸エチルおよびジクロロメタンの１：１混合物中０〜５％メタノールの勾配液を溶出液として使用するシリカゲルで精製して、７７ｍｇ（７４％）のラベンダー色の固形物を得た。
【１１９９】
【化４７１】
2005534669.tif 000473
【１２００】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，４．５６；Ｎ，１１．５２；Ｓ，６．５９。実測値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．３２；Ｓ，６．５０。
【１２０１】
実施例１０３：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
【１２０２】
【化４７２】
2005534669.tif 000474
【１２０３】
この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）と２−（モルホリン−４−イル）エチルアミンより製造した。
【１２０４】
【化４７３】
2005534669.tif 000475
【１２０５】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ・１．４Ｈ２Ｏ・０．０５ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，５．５９；Ｎ，９．００；Ｓ，６．８７。実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．２３；Ｎ，８．９９；Ｓ，６．７４。
【１２０６】
実施例１０４：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド
【１２０７】
【化４７４】
2005534669.tif 000476
【１２０８】
この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）と２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンより製造した。
【１２０９】
【化４７５】
2005534669.tif 000477
【１２１０】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳＦ・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，４．３３；Ｎ，８．４４；Ｓ，６．４４。実測値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，４．４２；Ｎ，８．３４；Ｓ，６．４０。
【１２１１】
実施例１０５：２−メチル−６−［チエノ（３，２−ｂ）ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸ブチルアミド
【１２１２】
【化４７６】
2005534669.tif 000478
【１２１３】
この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）とブチルアミンより製造した。
【１２１４】
【化４７７】
2005534669.tif 000479
【１２１５】
実施例１０６：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
【１２１６】
【化４７８】
2005534669.tif 000480
【１２１７】
この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）と５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンより製造した。
【１２１８】
【化４７９】
2005534669.tif 000481
【１２１９】
実施例１０７：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸２−［（４−ピリジル）−メチル］アミド
【１２２０】
【化４８０】
2005534669.tif 000482
【１２２１】
この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）と４−（アミノメチル）ピリジンより製造した。
【１２２２】
【化４８１】
2005534669.tif 000483
【１２２３】
元素分析：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，４．２５；Ｎ，９．９４；Ｓ，７．５９。実測値：Ｃ，６５．３３；Ｈ，４．２１；Ｎ，９．９２；Ｓ，７．４９。
【１２２４】
実施例１０８：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−アミド
【１２２５】
【化４８２】
2005534669.tif 000484
【１２２６】
２−［（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−アミン（１１６ｍｇ，０．５８ミリモル）、トリエチルアミン（８０μｌ，０．５８ミリモル）、およびジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液へ２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液を５０℃で滴下した。生じた黄色い溶液を５０℃で２時間撹拌してから、氷冷した重炭酸ナトリウム水溶液へ加えた。生じた沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、空気乾燥させた。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄してから、先の固形物と合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をＭＴＢＥに次いでＥｔＯＡｃで摩砕して、４９ｍｇ（３３％）のオフホワイトの固形物を得た。
【１２２７】
【化４８３】
2005534669.tif 000485
【１２２８】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ２・０．９Ｈ２Ｏ・０．４ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，４．６９；Ｎ，７．５２；Ｓ，１１．４７。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，４．４２；Ｎ，７．６０；Ｓ，１１．５５。
【１２２９】
実施例１０９：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２−イソプロピル−エチル）−アミド
【１２３０】
【化４８４】
2005534669.tif 000486
【１２３１】
この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と２−（イソプロポキシ）エチルアミンより製造した。
【１２３２】
【化４８５】
2005534669.tif 000487
【１２３３】
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．８２；Ｓ，７．８１。実測値：Ｃ，６４．３５；Ｈ，５．５１；Ｎ，６．７６；Ｓ，７．７４。
【１２３４】
実施例１１０：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］アミド
【１２３５】
【化４８６】
2005534669.tif 000488
【１２３６】
この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミンより製造した。
【１２３７】
【化４８７】
2005534669.tif 000489
【１２３８】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，５．９０；Ｎ，９．４５；Ｓ，７．２１。実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．９４；Ｎ，９．４１；Ｓ，６．９８。
【１２３９】
実施例１１１：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【１２４０】
【化４８８】
2005534669.tif 000490
【１２４１】
この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミンより製造した。
【１２４２】
【化４８９】
2005534669.tif 000491
【１２４３】
実施例１１２：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イルプロピル）−アミド
【１２４４】
【化４９０】
2005534669.tif 000492
【１２４５】
この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミンより製造した。
【１２４６】
【化４９１】
2005534669.tif 000493
【１２４７】
実施例１１３：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
【１２４８】
【化４９２】
2005534669.tif 000494
【１２４９】
この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と５−アミノインドールより製造した。
【１２５０】
【化４９３】
2005534669.tif 000495
【１２５１】
実施例１１４（ａ）：２−（ヒドロキシメチル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【１２５２】
【化４９４】
2005534669.tif 000496
【１２５３】
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（２．０ｇ，９．１ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）の溶液に溶かした。このカルボン酸塩を塩化チオニル（２．０ｍＬ，２７．３ミリモル）で処理し、１時間還流させた。生じた酸クロリドを室温へ冷やし、ホウ水素化ナトリウム（０．７ｇ，１８．２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃で滴下した。温度を２時間にわたり室温へ達せしめ、この反応物を濃ＨＣｌで不活性化した。この反応混合物をＮａＯＨで中和し、ＭＴＢＥ、塩水、およびＭｇＳＯ４で後処理を実施した。粗生成物をＭＴＢＥで摩砕し、これにより表題化合物（０．７ｇ，４０％）をベージュ色の固形物として得た。
【１２５４】
【化４９５】
2005534669.tif 000497
【１２５５】
実施例１１４（ｂ）：７−クロロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシメチル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【１２５６】
【化４９６】
2005534669.tif 000498
【１２５７】
トルエン中の２−（ヒドロキシメチル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１４ａ）（０．３５ｇ，１．８ミリモル）、１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（３．１ｇ，１８ミリモル）、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．２ｇ，０．７ミリモル）および１９Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の混合物を３時間還流させた。この反応混合物を５０％飽和重炭酸ナトリウムで緩衝化し、酢酸エチル、塩水、および硫酸マグネシウムで後処理を実施した。０．１％水酸化アンモニウム入りの２〜７％メタノール−クロロホルムを使用するシリカゲル（１００ｇ）で粗生成物を精製し、それにより表題化合物（０．３８ｇ，６２％）を琥珀色のオイルとして得た：
【１２５８】
【化４９７】
2005534669.tif 000499
【１２５９】
実施例１１４：２−メチル−６−（２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシメチル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１２６０】
【化４９８】
2005534669.tif 000500
【１２６１】
この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシメチル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１４ｂ）（１５０ｍｇ，０．５１ミリモル）、６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１２３ｍｇ，０．５６ミリモル）および炭酸セシウム（４９７ｍｇ，１０．５３ミリモル）より製造して、ベージュ色の固形物（０．１ｇ，４１％）を得た。
【１２６２】
【化４９９】
2005534669.tif 000501
【１２６３】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．６５；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．６３；Ｓ，１３．１７。実測値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．４７；Ｓ，１２．９７。
【１２６４】
実施例１１５（ａ）：７−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【１２６５】
【化５００】
2005534669.tif 000502
【１２６６】
２−（ヒドロキシメチル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１４ａ）（１００ｍｇ，０．５ミリモル）のジクロロエタン溶液をトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５５ミリモル）および塩化メシル（０．０４ｍＬ，０．５５ミリモル）で処理した。この澄明な溶液を３０分間撹拌し、ピロリジン（０．１２ｍＬ，１．５ミリモル）で処理した。１時間後、この反応混合物を５％重炭酸ナトリウムへ注ぎ、ジクロロメタン、塩水、および硫酸マグネシウムで後処理を実施した。０．１％水酸化アンモニウム入りの２％メタノール−クロロホルムを使用するシリカゲル（１ｍｍプレート）で粗生成物（１６７ｍｇの緑がかったオイル）を精製し、それにより表題化合物（７１ｍｇ，５６％）を澄明なオイルとして得た：
【１２６７】
【化５０１】
2005534669.tif 000503
【１２６８】
実施例１１５：２−メチル−６−（２−［ピロリジン−１−イルメチル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１２６９】
【化５０２】
2005534669.tif 000504
【１２７０】
この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１５ａ）、６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）および炭酸セシウムより製造した。
【１２７１】
【化５０３】
2005534669.tif 000505
【１２７２】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．６０；Ｓ，１４．６６。実測値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，５．３８；Ｎ，９．３５；Ｓ，１４．３９。
【１２７３】
実施例１１６：６−（２−［ジメチルアミノメチル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１２７４】
【化５０４】
2005534669.tif 000506
【１２７５】
この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）および炭酸セシウムより製造した。
【１２７６】
【化５０５】
2005534669.tif 000507
【１２７７】
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．０８；Ｓ，１５．３８。実測値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．０１；Ｎ，９．７６；Ｓ，１５．０９。
【１２７８】
実施例１１７（ａ）：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル
【１２７９】
【化５０６】
2005534669.tif 000508
【１２８０】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２００ｍｇ，０．９０ミリモル）の７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（１８８ｍｇ，０．７５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ，３．７５ミリモル）との反応より製造して、黄色い固形物（２００ｍｇ，５１％）を得た。
【１２８１】
【化５０７】
2005534669.tif 000509
【１２８２】
実施例１１７（ｂ）：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【１２８３】
【化５０８】
2005534669.tif 000510
【１２８４】
この材料は、実施例１１ｃについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１７ａ）（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９２ｍｇ，４．６ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（１６５ｍｇ，８５％）を得た。
【１２８５】
【化５０９】
2005534669.tif 000511
【１２８６】
実施例１１７：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【１２８７】
【化５１０】
2005534669.tif 000512
【１２８８】
２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１７ｂ）（７５ｍｇ，０．１８ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液へ０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ，０．３９ミリモル）とＨＢＴＵ（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分撹拌してから室温へ温め、１８時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）へ注ぎ、沈殿を真空濾過により採取した。濾紙を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物で抽出した。この溶液を濃縮し、粗製の混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色の固形物（５８ｍｇ，７１％）を得た。
【１２８９】
【化５１１】
2005534669.tif 000513
【１２９０】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，４．３８；Ｎ，１２．１７；Ｓ，１３．９２。実測値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，４．２２；Ｎ，１１．９１；Ｓ，１３．４９。
【１２９１】
実施例１１８：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルアミド
【１２９２】
【化５１２】
2005534669.tif 000514
【１２９３】
この材料は、実施例１１７について既述したようなやり方で、２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１７ｂ）（８５ｍｇ，０．２０ミリモル）の３−アミノ−１−プロパノール（４６μＬ，０．４４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ，０．３０ミリモル）、およびＨＢＴＵ（１１５ｍｇ，０．３０３ミリモル）との反応により製造した。この粗製材料をシリカゲルのクロマトグラフィー（１０：３０：６０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色い固形物（５７ｍｇ，５９％）を得た。
【１２９４】
【化５１３】
2005534669.tif 000515
【１２９５】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．７１；Ｓ，１３．４０。実測値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．１３；Ｓ，１２．８９。
【１２９６】
実施例１１９：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド
【１２９７】
【化５１４】
2005534669.tif 000516
【１２９８】
この材料は、実施例１１７についての既述に類似したやり方で、２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１７ｂ）（７０ｍｇ，０．１６６ミリモル）、（アミノメチル）シクロプロパン（４３μＬ，０．５０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ，０．３３ミリモル）、およびＨＢＴＵ（９４ｍｇ，０．２５ミリモル）の反応により製造して、薄黄色の固形物（６４ｍｇ，５３％）を得た。
【１２９９】
【化５１５】
2005534669.tif 000517
【１３００】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ２・２（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）の計算値：Ｃ，４９．５７；Ｈ，３．４４；Ｎ，７．９７；Ｓ，９．１３。実測値：Ｃ，４８．２５；Ｈ，３．４８；Ｎ，７．６４；Ｓ，８．７７。
【１３０１】
実施例１２０：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【１３０２】
【化５１６】
2005534669.tif 000518
【１３０３】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１２４ｍｇ，０．４０ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１１９ｍｇ，０．４８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ，１．２ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（１４６ｍｇ，７０％）を得た。
【１３０４】
【化５１７】
2005534669.tif 000519
【１３０５】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．０６；Ｓ，１２．１９。実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，５．３４；Ｎ，７．７１；Ｓ，１１．７１。
【１３０６】
実施例１２１：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【１３０７】
【化５１８】
2005534669.tif 000520
【１３０８】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）（１１３ｍｇ，０．４０ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１１９ｍｇ，０．４８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ，１．２ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（１３０ｍｇ，６６％）を得た。
【１３０９】
【化５１９】
2005534669.tif 000521
【１３１０】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，４．７０；Ｎ，８．５１；Ｓ，１２．９９。実測値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．８１；Ｓ，１３．８５。
【１３１１】
実施例１２２（ａ）：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル
【１３１２】
【化５２０】
2005534669.tif 000522
【１３１３】
この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（８５．８ｍｇ，０．３８６ミリモル）の７−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１００ｍｇ，０．３２２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５２４ｍｇ，１．６１ミリモル）との反応より製造して、茶褐色の固形物（６４ｍｇ，４０％）を得た。
【１３１４】
【化５２１】
2005534669.tif 000523
【１３１５】
実施例１２２（ｂ）：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【１３１６】
【化５２２】
2005534669.tif 000524
【１３１７】
この材料は、実施例１１ｃについて既述したようなやり方で、６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１２２ａ）（６３ｍｇ，０．１３ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ，１３ミリモル）での加水分解により製造して、白い固形物（４６ｍｇ，７５％）を得た。
【１３１８】
【化５２３】
2005534669.tif 000525
【１３１９】
実施例１２２：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルアミド
【１３２０】
【化５２４】
2005534669.tif 000526
【１３２１】
この材料は、実施例１１７について既述したようなやり方で、６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２１ｂ）（４５ｍｇ，０．０９３ミリモル）の３−アミノ−１−プロパノール（２１μＬ，０．２８ミリモル）、ＨＢＴＵ（５３ｍｇ，０．１４ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ，０．２１ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（４４ｍｇ，８８％）を得た。
【１３２２】
【化５２５】
2005534669.tif 000527
【１３２３】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，５．４２；Ｎ，７．７９；Ｓ，１１．８８。実測値：Ｃ，５７．２２；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．２２；Ｓ，１１．１６。
【１３２４】
実施例１２３（ａ）：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル
【１３２５】
【化５２６】
2005534669.tif 000528
【１３２６】
この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２６７ｍｇ，１．２０ミリモル）の７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（２９７ｍｇ，１．００ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９７７ｍｇ，３．００ミリモル）との反応より製造して、茶褐色の固形物（４８０ｍｇ，１００％）を得た。
【１３２７】
【化５２７】
2005534669.tif 000529
【１３２８】
実施例１２３（ｂ）：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【１３２９】
【化５２８】
2005534669.tif 000530
【１３３０】
この材料は、実施例１１ｃの記載に類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１２２ａ）（４８３ｍｇ，１．００ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２０ｍｇ，１０．０ミリモル）との反応により製造した。この粗製材料を１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でシリカゲルのプラグにさっと通し、生じた生成物の混合物をさらに精製せずに後続の反応に使用した。
【１３３１】
実施例１２３：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチルアミド
【１３３２】
【化５２９】
2005534669.tif 000531
【１３３３】
この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２３ｂ）（１３０ｍｇ，０．２７８ミリモル）のエタノールアミン（８４μＬ，１．３９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８３ミリモル）、およびＨＢＴＵ（２６３ｍｇ，０．６９４ミリモル）との反応より製造して、黄色い固形物（４０ｍｇ，２８％）を得た。
【１３３４】
【化５３０】
2005534669.tif 000532
【１３３５】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，４．９３；Ｎ，８．２１；Ｓ，１２．５４。実測値：Ｃ，５６．５６；Ｈ，５．０１；Ｎ，７．６２；Ｓ，１１．６７。
【１３３６】
実施例１２４：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルアミド
【１３３７】
【化５３１】
2005534669.tif 000533
【１３３８】
この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２３ｂ）（１３０ｍｇ，０．２７８ミリモル）の３−アミノ−１−プロパノール（１０６μＬ，１．３９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８３ミリモル）、およびＨＢＴＵ（２６３ｍｇ，０．６９４ミリモル）との反応より製造して、黄色い固形物（３４ｍｇ，２３％）を得た。
【１３３９】
【化５３２】
2005534669.tif 000534
【１３４０】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，５．０２；Ｎ，７．４８；Ｓ，１１．４１。実測値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，４．９６；Ｎ，７．０９；Ｓ，１０．８３。
【１３４１】
実施例１２５：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド
【１３４２】
【化５３３】
2005534669.tif 000535
【１３４３】
この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２３ｂ）（１３０ｍｇ，０．２７８ミリモル）の（アミノメチル）シクロプロパン（１２０μＬ，１．３９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８３ミリモル）、およびＨＢＴＵ（２６３ｍｇ，０．６９４ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（４２ｍｇ，２４％）を得た。
【１３４４】
【化５３４】
2005534669.tif 000536
【１３４５】
元素分析：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ２・２（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）の計算値：Ｃ，４９．６６；Ｈ，３．９０；Ｎ，５．６０；Ｓ，８．５５。実測値：Ｃ，４９．２９；Ｈ，４．０３；Ｎ，５．６４；Ｓ，８．５９。
【１３４６】
実施例１２６（ａ）：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【１３４７】
【化５３５】
2005534669.tif 000537
【１３４８】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２８３ｍｇ，１．００ミリモル）の７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７７ｍｇ，３．００ミリモル）との反応より製造した。次いで、この粗生成物を実施例１１ｃの記載に類似したやり方でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２７ｍｇ，５．４ミリモル）と反応させて、黄色い固形物（２０２ｍｇ，４５％）を得た。
【１３４９】
【化５３６】
2005534669.tif 000538
【１３５０】
実施例１２６：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド
【１３５１】
【化５３７】
2005534669.tif 000539
【１３５２】
この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２６ａ）（６５ｍｇ，０．１４ミリモル）の（アミノメチル）シクロプロパン（３７μＬ，０．４３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ミリモル）、およびＨＢＴＵ（８１ｍｇ，０．２２ミリモル）との反応より製造して、薄黄色の固形物（４７ｍｇ，４６％）を得た。
【１３５３】
【化５３８】
2005534669.tif 000540
【１３５４】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２・２（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）の計算値：Ｃ，４９．７２；Ｈ，３．７７；Ｎ，５．８６；Ｓ，８．９５。実測値：Ｃ，４９．５２；Ｈ，３．７１；Ｎ，５．８３；Ｓ，８．９２。
【１３５５】
実施例１２７：６−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【１３５６】
【化５３９】
2005534669.tif 000541
【１３５７】
この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）（９０ｍｇ，０．３６ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１０６ｍｇ，０．４３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３４９ｍｇ，１．０７ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（１０６ｍｇ，４７％）を得た。
【１３５８】
【化５４０】
2005534669.tif 000542
【１３５９】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ２・１．５（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）の計算値：Ｃ，５１．１０；Ｈ，３．５７；Ｎ，６．６２；Ｓ，１０．１１。実測値：Ｃ，５１．４０；Ｈ，３．９５；Ｎ，６．８５；Ｓ，１０．２９。
【１３６０】
実施例１２８：（６−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１３６１】
【化５４１】
2005534669.tif 000543
【１３６２】
この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、７−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１３ｍｇ，０．４ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１１１ｍｇ，０．５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６５１ｍｇ，２ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（９９ｍｇ，５３％）を得た。
【１３６３】
【化５４２】
2005534669.tif 000544
【１３６４】
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ３・０．３ＣＨ３ＯＨ・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５６．０７；Ｈ，４．０３；Ｎ，８．４９；Ｓ，１９．４４。実測値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，４．０８；Ｎ，８．４３；Ｓ，１９．４７。
【１３６５】
１２９：（６−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【１３６６】
【化５４３】
2005534669.tif 000545
【１３６７】
この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（１２４ｍｇ，０．５ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１１３ｍｇ，０．４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ，１．２ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（８６ｍｇ，４４％）を得た。
【１３６８】
【化５４４】
2005534669.tif 000546
【１３６９】
元素分析：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ３・１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．９４；Ｈ，４．１９；Ｎ，８．１６；Ｓ，１８．６７。実測値：Ｃ，５５．８５；Ｈ，４．１９；Ｎ，７．９５；Ｓ，１９．０１。
【１３７０】
実施例１３０（ａ）：６−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド
【１３７１】
【化５４５】
2005534669.tif 000547
【１３７２】
この材料は、実施例８ｃについて既述したものに類似したやり方で、粗製の３−（クロロカルボニル）−２−メチル−１−ベンゾチエン−６−イルアセテート（６５０ｍｇ，２．４２ミリモル（理論量））の（アミノメチル）シクロプロパン（１．２ｍＬ，１３．８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．９ミリモル）との反応により製造した。粗製の生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２５〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色いガラス（４５７ｍｇ，７２％）を得た。
【１３７３】
【化５４６】
2005534669.tif 000548
【１３７４】
実施例１３０：（６−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド
【１３７５】
【化５４７】
2005534669.tif 000549
【１３７６】
この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（８５ｍｇ，０．３０ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド（１３０ａ）（９４ｍｇ，０．３６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ，０．６０ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（５７ｍｇ，２５％）を得た。
【１３７７】
【化５４８】
2005534669.tif 000550
【１３７８】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ３・２（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）の計算値：Ｃ，４７．３４；Ｈ，３．１５；Ｎ，５．７１；Ｓ，１３．０８。実測値：Ｃ，４６．７２；Ｈ，３．１５；Ｎ，５．７１；Ｓ，１２．９２。
【１３７９】
実施例１３１：６−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド
【１３８０】
【化５４９】
2005534669.tif 000551
【１３８１】
この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）（８８ｍｇ，０．３５ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド（１３０ａ）（１１０ｍｇ，０．４２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７０ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（９０ｍｇ，５４％）を得た。
【１３８２】
【化５５０】
2005534669.tif 000552
【１３８３】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．８０；Ｓ，１３．４３。実測値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．６６；Ｓ，１３．３３。
【１３８４】
実施例１３２：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド
【１３８５】
【化５５１】
2005534669.tif 000553
【１３８６】
この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（９３ｍｇ，０．３０ミリモル）、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド（１３０ａ）（９４ｍｇ，０．３６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ，０．６０ミリモル）より製造して、黄色い固形物（３３ｍｇ，１８％）を得た。
【１３８７】
【化５５２】
2005534669.tif 000554
【１３８８】
元素分析：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ２・１．５（ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５６．９６；Ｈ，５．２１；Ｎ，７．１２；Ｓ，１０．８６。実測値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，５．４４；Ｎ，７．０９；Ｓ，１０．６８。
【１３８９】
実施例１３３（ａ）：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【１３９０】
【化５５３】
2005534669.tif 000555
【１３９１】
この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１７０ｍｇ，１．０ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２６７ｍｇ，１．２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ，１．５ミリモル）と反応させることによって製造した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物（９３ｍｇ，２７％）を茶褐色の粘稠なオイルとして得た。
【１３９２】
【化５５４】
2005534669.tif 000556
【１３９３】
実施例１３３：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル）エチルアミド
【１３９４】
【化５５５】
2005534669.tif 000557
【１３９５】
この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１３３ａ）（９３ｍｇ，０．２７ミリモル）の４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１２ｍＬ，０．８２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５５ミリモル）、およびＨＢＴＵ（１５５ｍｇ，０．４１ミリモル）との反応より製造して、白い結晶性の固形物（３５ｍｇ，２８％）を得た。
【１３９６】
【化５５６】
2005534669.tif 000558
【１３９７】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，５．１１；Ｎ，９．２６；Ｓ，１４．４。実測値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．１６；Ｎ，９．１６；Ｓ，１４．０２。
【１３９８】
実施例１３４（ａ）：２−エチル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
【１３９９】
【化５５７】
2005534669.tif 000559
【１４００】
この材料は、実施例１ｂについて既述したようなやり方で、６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１ａ）（２．６３ｇ，１６ミリモル）よりｎ−ＢｕＬｉおよびヨウ化エチル（７．８０ｇ，５０ミリモル）での処理によって製造して、白い固形物（２．７８ｇ，９０％）を得た。
【１４０１】
【化５５８】
2005534669.tif 000560
【１４０２】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１２ＯＳの計算値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，６．２９；Ｓ，１６．６８。実測値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，６．２１；Ｓ，１６．９３。
【１４０３】
実施例１３４（ｂ）：２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン
【１４０４】
【化５５９】
2005534669.tif 000561
【１４０５】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−エチル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１３４ａ）（２．３０ｇ，１２ミリモル）よりＢＢｒ３での処理によって製造して、白い固形物（１．７５ｇ，８２％）を得た。
【１４０６】
【化５６０】
2005534669.tif 000562
【１４０７】
実施例１３４（ｃ）：６−アセトキシ−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン
【１４０８】
【化５６１】
2005534669.tif 000563
【１４０９】
この材料は、実施例８ｂについて既述したようなやり方で、２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１３４ｂ）（１．６０ｇ，９ミリモル）の塩化アセチル（１ｍｌ，１．１０ｇ，１４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｌ，１．４５ｇ，１４ミリモル）での処理により製造して、白い固形物（２．９３ｇ，９３％）を得た。
【１４１０】
【化５６２】
2005534669.tif 000564
【１４１１】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１２Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，６５．４３；Ｈ，５．４９；Ｓ，１４．５６。実測値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，５．６１；Ｓ，１４．４９。
【１４１２】
実施例１３４（ｄ）：２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１４１３】
【化５６３】
2005534669.tif 000565
【１４１４】
この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−アセトキシ−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１３４ｃ）（１．７７ｇ，８ミリモル）よりＡｌＣｌ３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メチルアミンでの処理により製造して、薄黄色の固形物（１．５５ｇ，８２％）を得た。
【１４１５】
【化５６４】
2005534669.tif 000566
【１４１６】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２Ｓの計算値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９５；Ｓ，１３．６３。実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．６８；Ｎ，５．８８；Ｓ，１３．４１。
【１４１７】
実施例１３４：２−エチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１４１８】
【化５６５】
2005534669.tif 000567
【１４１９】
この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（８７ｍｇ，０．３５ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（９９ｍｇ，０．４２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ，１．０５ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（８９ｍｇ，３７％）を得た。
【１４２０】
【化５６６】
2005534669.tif 000568
【１４２１】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ２・２（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）の計算値：Ｃ，４７．９３；Ｈ，３．２８；Ｎ，８．２８；Ｓ，９．４８。実測値：Ｃ，４７．６３；Ｈ，３．２４；Ｎ，８．１４；Ｓ，９．２９。
【１４２２】
実施例１３５：２−エチル−６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１４２３】
【化５６７】
2005534669.tif 000569
【１４２４】
この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（７４ｍｇ，０．２５ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（７１ｍｇ，０．３０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ，０．７５ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（３４ｍｇ，１９％）を得た。
【１４２５】
【化５６８】
2005534669.tif 000570
【１４２６】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２・１．２５（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）の計算値：Ｃ，５１．７６；Ｈ，４．１５；Ｎ，６．５８；Ｓ，１０．０５。実測値：Ｃ，５１．２４；Ｈ，４．２３；Ｎ，６．５５；Ｓ，１０．０５。
【１４２７】
実施例１３６：２−エチル−６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１４２８】
【化５６９】
2005534669.tif 000571
【１４２９】
この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）（７１ｍｇ，０．２５ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（７１ｍｇ，０．３０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ，０．７５ミリモル）と反応させることによって製造して、淡い茶褐色の固形物（７６ｍｇ，６３％）を得た。
【１４３０】
【化５７０】
2005534669.tif 000572
【１４３１】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ，５９．８６；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．７３；Ｓ，１３．３２。実測値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．４６；Ｓ，１３．３３。
【１４３２】
実施例１３７：２−エチル−６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１４３３】
【化５７１】
2005534669.tif 000573
【１４３４】
この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１５５ｍｇ，０．５ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（１４１ｍｇ，０．６０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ，１．５ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（２５ｍｇ，１０％）を得た。
【１４３５】
【化５７２】
2005534669.tif 000574
【１４３６】
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ２・１．７５（ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，５．０５；Ｎ，７．３３；Ｓ，１１．１８。実測値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．３０；Ｓ，１１．２２。
【１４３７】
実施例１３８：６−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド
【１４３８】
【化５７３】
2005534669.tif 000575
【１４３９】
この材料は、実施例１の既述に類似した類似したやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）（９７ｍｇ，０．４０ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（１１３ｍｇ，０．４８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ，１．２ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（１２０ｍｇ，５２％）を得た。
【１４４０】
【化５７４】
2005534669.tif 000576
【１４４１】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ２・ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，３．９２；Ｎ，７．４３；Ｓ，１１．３４。実測値：Ｃ，５２．５８；Ｈ，３．８０；Ｎ，７．２６；Ｓ，１１．１２。
【１４４２】
実施例１３９（ａ）：７−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【１４４３】
【化５７５】
2005534669.tif 000577
【１４４４】
この材料は、実施例１ｂについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１．６９ｇ，１０ミリモル）よりｎ−ＢｕＬｉおよびヨードメタン（２ｍｌ，４．５６ｇ，３２ミリモル）での処理によって製造して、薄黄色い、低融点の固形物（１．４８ｇ，８１％）を得た。
【１４４５】
【化５７６】
2005534669.tif 000578
【１４４６】
元素分析：Ｃ８Ｈ６ＮＳＣｌの計算値：Ｃ，５２．３２；Ｈ，３．２９；Ｎ，７．６３；Ｓ，１７．４６；Ｃｌ，１９．３０。実測値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．３６；Ｎ，７．８６；Ｓ，１７．４４；Ｃｌ，１９．２０。
【１４４７】
実施例１３９（ｂ）：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル
【１４４８】
【化５７７】
2005534669.tif 000579
【１４４９】
この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３９ａ）（１．２９ｇ，７ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２．１８ｇ，９．８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５１ｇ，２０ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（１．９１ｇ，７４％）を得た。
【１４５０】
【化５７８】
2005534669.tif 000580
【１４５１】
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，４．０５；Ｎ，３．７１；Ｓ，１６．９７。実測値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．６０；Ｓ，１７．１１。
【１４５２】
実施例１３９（ｃ）：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【１４５３】
【化５７９】
2005534669.tif 000581
【１４５４】
この材料は、実施例１１ｃについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１３９ｂ）（１．８０ｇ，４．８ミリモル）より製造して、黄色い固形物（１．４１ｇ，８２％）を得た。
【１４５５】
【化５８０】
2005534669.tif 000582
【１４５６】
元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＮＯ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．３２；Ｈ，３．８７；Ｎ，３．８４；Ｓ，１７．６０。実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，３．７４；Ｎ，３．７９；Ｓ，１７．４９。
【１４５７】
実施例１３９（ｄ）：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド
【１４５８】
【化５８１】
2005534669.tif 000583
【１４５９】
この材料は、実施例１１について既述したようなやり方で、２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１３９ｃ）（１．３４ｇ，３．８ミリモル）より塩化チオニル（１ｍｌ，１．６３ｇ，１３．７ミリモル）での処理によって製造して、橙色の固形物（１．３７ｇ，９７％）を得た。
【１４６０】
【化５８２】
2005534669.tif 000584
【１４６１】
元素分析：Ｃ１８Ｈ１２ＮＯＳ２Ｃｌ・０．９ＨＣｌの計算値：Ｃ，５０．６９；Ｈ，３．５７；Ｎ，３．２８；Ｓ，１５．０４；Ｃｌ，１５．７９。実測値：Ｃ，５０．６４；Ｈ，３．５６；Ｎ，３．２２；Ｓ，１４．９８；Ｃｌ，１５．６５。
【１４６２】
実施例１３９：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
【１４６３】
【化５８３】
2005534669.tif 000585
【１４６４】
この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１３９ｄ）（１１２ｍｇ，０．３ミリモル）および２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン（１５７ｍｇ，１．２ミリモル）より製造して、黄色い固形物（１０５ｍｇ，７５％）を得た。
【１４６５】
【化５８４】
2005534669.tif 000586
【１４６６】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，６１．６４；Ｈ，５．３９；Ｎ，８．９９；Ｓ，１３．７１。実測値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．９０；Ｓ，１３．６８。
【１４６７】
実施例１４０：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イルプロピル）−アミド
【１４６８】
【化５８５】
2005534669.tif 000587
【１４６９】
この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１３９ｄ）（１１２ｍｇ，０．３ミリモル）および３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミン（１７５ｍｇ，１．２ミリモル）より製造して、黄色い固形物（６４ｍｇ，４４％）を得た。
【１４７０】
【化５８６】
2005534669.tif 000588
【１４７１】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ２・０．１ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．５７；Ｓ，１３．０８。実測値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５５；Ｎ，８．２５；Ｓ，１３．０８。
【１４７２】
上記に記載の例示化合物について、以下に記載の試験を使用してその活性を検査することができる。
生物学的試験；酵素アッセイ
ＶＥＦＧ、ＦＧＦ、等のような増殖因子による細胞増殖の刺激は、そのそれぞれの受容体のチロシンキナーゼがそれぞれを自己リン酸化することの誘導に依存する。故に、これら増殖因子により誘導される細胞増殖を遮断するプロテインキナーゼ阻害剤の能力は、受容体の自己リン酸化を遮断するその能力に直接関連付けられる。化合物のプロテインキナーゼ阻害を測定するために、以下の構築体を設計した。
【１４７３】
アッセイ用のＶＥＧＦ−Ｒ２構築体：
この構築体は、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。キナーゼ挿入ドメインの６８残基の中央の５０残基を欠く、ヒト血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）の細胞質ドメインの構築体（ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０）をバキュロウイルス／昆虫細胞系において発現した。全長ＶＥＧＦ−Ｒ２の１３５６残基のうち、ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０は、残基８０６〜９３９および９９０〜１１７１と、さらにキナーゼ挿入ドメイン内に、野生型ＶＥＧＦ−Ｒ２に対する１つの点突然変異（Ｅ９９０Ｖ）を含有する。この精製構築体の自己リン酸化は、５％グリセロールおよび５ｍＭ  ＤＴＴを含有する１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中３ｍＭ  ＡＴＰおよび４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２の存在下、４μＭの濃度の酵素の４℃で２時間のインキュベーションにより実施した。自己リン酸化の後で、この構築体は、野生型の自己リン酸化されるキナーゼドメイン構築体に本質的に同等な触媒活性を保有することが示された。Ｐａｒａｓｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１６７８８−１６８０１（１９９８）を参照のこと。
【１４７４】
アッセイ用のＦＧＦ−Ｒ１構築体：
バキュロウイルスベクター発現系を使用して、ヒトＦＧＦ−Ｒ１の細胞内キナーゼドメインを、Ｍｏｈａｍｍａｄｉら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１６，９７７−９８９（１９９６）の残基番号付けシステムによる、内因性メチオニン残基４５６から出発してグルタメート７６６まで発現させた。さらに、この構築体はまた、以下の３つのアミノ酸置換を有する：Ｌ４５７Ｖ、Ｃ４８８Ａ、およびＣ５８４Ｓ。
【１４７５】
ＶＥＧＦ−Ｒ２アッセイ
共役分光測定（ＦＬＶＫ−Ｐ）アッセイ
ホスホリル転移を伴う、ＡＤＰのＡＴＰからの産生に、ホスホエノールピルビン酸塩（ＰＥＰ）とピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を有する系を使用する、ＮＡＤＨの酸化を共役した。ＮＡＤＨの酸化は、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ６５０分光光度計を使用して、３４０ｎｍでの吸光度（ｅ３４０＝６．２２ｃｍ−１ｍＭ−１）の減少を追跡することによってモニタリングした。リン酸化ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０（以下の表においてＦＬＶＫ−Ｐとして示す）のアッセイ条件は、以下の通りであった：２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中１ｍＭ  ＰＥＰ；２５０μＭ  ＮＡＤＨ；５０ユニットのＬＤＨ／ｍＬ；２０ユニットのＰＫ／ｍＬ；５ｍＭ  ＤＴＴ；５．１ｍＭ  ポリ（Ｅ４Ｙ１）；１ｍＭ  ＡＴＰ；および２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２。非リン酸化ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０（以下の表においてＦＬＶＫとして示す）のアッセイ条件は、以下の通りであった：２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中１ｍＭ  ＰＥＰ；２５０μＭ  ＮＡＤＨ；５０ユニットのＬＤＨ／ｍＬ；２０ユニットのＰＫ／ｍＬ；５ｍＭ  ＤＴＴ；２０ｍＭ  ポリ（Ｅ４Ｙ１）；３ｍＭ  ＡＴＰ；および６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２ｍＭ  ＭｎＣｌ２。アッセイは、５〜４０ｎＭの酵素で開始した。様々な濃度の試験化合物の存在下での酵素活性を測定することによって、Ｋｉ値を決定した。吸光度を時間の関数とする線形最小二乗回帰分析によって５０ｎｍでの阻害比率（％阻害＠５０ｎｍ）を決定した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎによる記載の等式へ結合阻害を適合した。データは、Ｅｎｚｙｍｅ  ＫｉｎｅｔｉｃおよびＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈのソフトウェアを使用して解析した。
【１４７６】
ＦＧＦ−Ｒアッセイ
ＶＥＧＦ−Ｒ２についての上記の記載のように分光測定アッセイを行なったが、但し、濃度を以下のように変更した：ＦＧＦ−Ｒ＝５０ｎＭ，ＡＴＰ＝２ｍＭ，およびポリ（Ｅ４Ｙ１）＝１５ｍＭ。
【１４７７】
ＨＵＶＥＣ＋ＶＥＧＦ増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト臍静脈内皮細胞（「ＨＵＶＥＣ」）の増殖因子刺激増殖を阻害する試験化合物の濃度を決定する。ＨＵＶＥＣ細胞（継代数３〜４、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社）をＴ７５フラスコ中のＥＧＭ２培養基（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社）へ融かした。２４時間後、このフラスコへ新鮮なＥＧＭ２培地を加えた。４〜５日後、細胞を別の培養基（１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、６０μｇ／ｍＬの内皮細胞増殖サプリメント（ＥＣＧＳ）、およびヘパリン  ０．１ｍｇ／ｍＬを補充したＦ１２Ｋ培地）へ曝露した。その後の実験では、指数増殖期のＨＵＶＥＣ細胞を使用した。１０，０００〜１２，０００個のＨＵＶＥＣ細胞を９６ウェル・ディッシュにおいて１００μｌの濃縮培養基（以下に記載）においてプレート培養した。この細胞を、この培地において２４時間付着させた。次いで、培地を吸引により除去し、１０５μｌの飢餓培地（Ｆ１２Ｋ＋１％  ＦＢＳ）を各ウェルへ加えた。２４時間後、飢餓培地中１％  ＤＭＳＯに溶かした１５μｌの試験薬剤かまたはこの担体単独をそれぞれの処理ウェルへ加えた；最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。１時間後、飢餓培地中３０μｌのＶＥＧＦ（３０ｎｇ／ｍＬ）を、未処理対照を含有するウェルを除くすべてのウェルへ加えた；最終ＶＥＧＦ濃度は６ｎｇ／ｍＬであった。７２時間後にＭＴＴ色素低下により細胞の増殖を定量したが、この時点で細胞をＭＴＴ（プロメガ社）へ４時間曝露した。停止溶液（プロメガ社）の添加により色素低下を止め、９６ウェル分光光度計プレートリーダーで５９５ｎｍでの吸光度を決定した。
【１４７８】
マウスＰＫアッセイ
薬物のマウスにおける薬物動態（例、吸収と消失）について、以下の実験を使用して解析した。試験化合物は、３０：７０（ＰＥＧ４００：酸性化Ｈ２Ｏ）担体中の懸濁液として製剤化した。この溶液を、２つの別個群（ｎ＝４）のＢ６雌マウスへ５０ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）および腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。０時間（投薬前）、投薬後０．５時間、１．０時間、２．０時間、および４．０時間の時点で眼窩出血により血液試料を採取した。各試料より、２５００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって血漿を入手した。この血漿より有機タンパク質沈殿法によって試験化合物を抽出した。各時点の出血につき、５０μＬの血漿を１．０ｍＬのアセトニトリルと一緒にし、２分間激しく振り混ぜてから、４０００ｒｐｍで１５分間スピンしてタンパク質を沈殿させ、試験化合物を抽出した。次いで、アセトニトリル上清（試験化合物を含有する抽出物）を新しい試験管へ注ぎ、Ｎ２ガスの蒸気下にホットプレート（２５℃）で蒸発させた。乾燥した試験化合物の抽出物を含有するそれぞれの試験管へ１２５μＬの移動相（６０：４０，０．０２５Ｍ  ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４＋２．５ｍＬ／Ｌ  ＴＥＡ：アセトニトリル）を加えた。激しく撹拌することによって、試験化合物をこの移動相に再懸濁させ、４０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によりさらにタンパク質を除去した。ＵＶ検出付きヒューレット・パッカード１１００シリーズＨＰＬＣでの試験化合物分析のために各試料をＨＰＬＣバイアルへ注いだ。各試料より９５μＬをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｐｒｏｄｉｇｙ逆相Ｃ−１８，１５０ｘ３．２ｍｍカラムへ注入し、１０分にわたる４５〜５０％アセトニトリル勾配で溶出させた。血漿試料より上記のやり方で抽出した既知濃度の試験化合物を使用して、標準曲線（ピーク面積ｘ濃度μｇ／ｍＬ）との比較により、試験化合物の血漿濃度（μｇ／ｍＬ）を決定した。標準品と未知検体と一緒に、３群（ｎ＝４）の品質コントロール（０．２５μｇ／ｍＬ、１．５μｇ／ｍＬ、および７．５μｇ／ｍＬ）を実施して、分析の一貫性を保証した。標準曲線はＲ２＞０．９９を有し、品質コントロールは、いずれもその予測値の１０％範囲内にあった。Ｋａｌｉｄａｇｒａｐｈソフトウェアを使用して、定量した試験試料について可視ディスプレイのためにプロットし、ＷＩＮ  ＮＯＮＬＩＮソフトウェアを使用して、その薬物動態パラメータを決定した。
【１４７９】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）アッセイ
ヒト肝ミクロソームにおける化合物の代謝について、以下のようなＬＳ−ＭＳ分析アッセイ手順により測定した。はじめに、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を融かし、冷１００ｍＭリン酸カリウム（ＫＰＯ４）緩衝液で５ｍｇ／ｍＬへ希釈した。適正量のＫＰＯ４緩衝液、ＮＡＤＰＨ再生溶液（Ｂ−ＮＡＤＰ、グルコース−６−リン酸、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、およびＭｇＣｌ２を含有する）およびＨＬＭを１３ｘ１００ｍｍのガラス試験管において３７℃で１０分間プレインキュベートした（各試験化合物につき３つの試験管；同一３検体）。試験化合物（最終５μＭ）を各試験管へ加えて反応を開始させ、穏やかに振り混ぜて混合した後で、３７℃でインキュベートした。ｔ＝０および２時間で、各インキュベーション試験管より２５０μＬの試料を取り出し、１ｍＬの氷冷アセトニトリル（＋０．０５μＭレセルピン）を含有する分離用１２ｘ７５ｍｍガラス試験管へ移した。試料を４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、タンパク質と塩を沈殿させた（ベックマン  Ａｌｌｅｇｒａ  ６ＫＲ，Ｓ／Ｎ  ＡＬＫ９８Ｄ０６，＃６３４）。上清を新しい１２ｘ７５ｍｍガラス試験管へ移し、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ遠心分離真空エバポレーターにより蒸発させた。２００μＬの０．１％ギ酸／アセトニトリル（９０／１０）中で試料を復元し、激しく撹拌して溶かした。次いで、この試料を分離用ポリプロピレンミクロ遠心分離管へ移し、１４０００ｘｇで１０分間遠心分離した（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｍｉｃｒｏ  １４，Ｓ／Ｎ  Ｍ００１７５８０）。各時点（０および２時間）での各同一検体（＃１〜３）について、各試験化合物のアリコート試料を、以下に記載する、ＬＣ−ＭＳ分析用の単回ＨＰＬＣバイアルインサート（全部で６つの試料）へ合わせた。
【１４８０】
合わせた化合物試料を、ヒューレット・パッカード  ＨＰ１１００  ダイオードアレイＨＰＬＣとポジティブエレクトロスプレーＳＩＲモードで作動するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩ三連四重極型質量分析計からなる（各試験化合物の分子イオンを特別に走査するようにプログラムされている）、ＬＣ−ＭＳシステムへ注入した。各試験化合物のピークを各時点で積分した。各化合物について、各時点でのピーク面積（ｎ＝３）を平均化して、この２時間での平均ピーク面積を０時間の時点での平均ピーク面積で割って、２時間で残存する試験化合物の比率を得た。
【１４８１】
ＰＡＥ−ＫＤＲ細胞におけるＫＤＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）リン酸化アッセイ
このアッセイは、ブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）−ＫＤＲ細胞におけるＫＤＲの自己リン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。このアッセイでは、ヒトＫＤＲを過剰発現するＰＡＥ細胞を使用した。１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）および４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補充したＨａｍ  Ｆ１２培地においてこの細胞を培養した。９６穴プレートの各ウェルへ７５μＬの増殖培地に３万個の細胞をまき、３７℃で６時間付着させた。次いで、細胞を飢餓培地（０．１％  ＦＢＳを補充したＨａｍ  Ｆ１２培地）へ１６時間曝露した。この飢餓期間が終わった後で、飢餓培地中５％  ＤＭＳＯ中の１０μＬの試験薬剤を試験ウェルへ加え、１０μＬの担体（飢餓培地中５％  ＤＭＳＯ）を対照ウェルへ加えた。各ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。プレートを３７℃で１時間インキュベートしてから、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４の存在下に、細胞を５００ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄシステムより市販されている）で８分間刺激した。この細胞をＨＢＳＳ中１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４で１回洗浄し、各ウェルにつき５０μＬの溶解緩衝液を加えることによって溶解した。次いで、各ウェルへ１００μＬの希釈緩衝液を加え、希釈した細胞溶解液を、ウサギ抗ヒトＡｎｔｉ−ｆｌｋ−１  Ｃ−２０抗体（サンタクルスより市販されている）でプレコートした、９６ウェルのヤギ抗ウサギ抗体コートプレート（ピアスより市販されている）へ移した。このプレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ中１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０で７回洗浄した。ＨＲＰ−ＰＹ２０（サンタクルスより市販されている）を希釈して、このプレートへ加えて３０分間インキュベートした。次いで、プレートを再び洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙより市販されている）を加えて１０分間インキュベートした。９６穴プレートの各ウェルへ１００μＬの０．０９Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を加えて、反応を止めた。分光光度計の４５０ｎｍでの読み取りによりリン酸化状態を評価した。４変数解析を使用する曲線適合によってＩＣ５０値を計算した。
【１４８２】
ＰＡＥ−ＰＤＧＦＲβ細胞におけるＰＡＥ−ＰＤＧＦＲβリン酸化アッセイ
このアッセイは、ブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）−ＰＤＧＦＲβ細胞におけるＰＤＧＦＲβの自己リン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。このアッセイでは、ヒトＰＤＧＦＲβを過剰発現するＰＡＥ細胞を使用した。１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）および４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補充したＨａｍ  Ｆ１２培地においてこの細胞を培養した。９６穴プレートの各ウェルへ５０μＬの増殖培地に２万個の細胞をまき、３７℃で６時間付着させた。次いで、細胞を飢餓培地（０．１％  ＦＢＳを補充したＨａｍ  Ｆ１２培地）へ１６時間曝露した。この飢餓期間が終わった後で、飢餓培地中５％  ＤＭＳＯ中の１０μＬの試験薬剤を試験ウェルへ加え、１０μＬの担体（飢餓培地中５％  ＤＭＳＯ）を対照ウェルへ加えた。各ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。プレートを３７℃で１時間インキュベートしてから、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４の存在下に、細胞を１μｇ／ｍＬのＰＤＧＦ−ＢＢ（Ｒ＆Ｄシステム）で８分間刺激した。この細胞をＨＢＳＳ中１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４で１回洗浄し、各ウェルにつき５０μＬの溶解緩衝液を加えることによって溶解した。次いで、各ウェルへ１００μＬの希釈緩衝液を加え、希釈した細胞溶解液を、ウサギ抗ヒトＰＤＧＦＲβ抗体（サンタクルス）でプレコートした、９６ウェルのヤギ抗ウサギ抗体コートプレート（ピアス）へ移した。このプレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ中１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０で７回洗浄した。ＨＲＰ−ＰＹ２０（サンタクルス）を希釈して、このプレートへ加えて３０分間インキュベートした。次いで、プレートを再び洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ）を加えて１０分間インキュベートした。９６穴プレートの各ウェルへ１００μＬの０．０９Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を加えて、反応を止めた。分光光度計の４５０ｎｍでの読み取りによりリン酸化状態を評価した。４変数解析を使用する曲線適合によってＩＣ５０値を計算した。
【１４８３】
様々なアッセイを使用する試験化合物の試験の結果を以下の表１および２に要約する（ここで、「％＠」という表記は、明示濃度での阻害比率を示す）。
表３に収載するアミンはいずれも実施例１０１と反応したものであり、以下の構造を有するＲ１０１として表３に表示する：
【１４８４】
【化５８７】
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【１４８５】
表３のライブラリープレートは、以下の一般的なやり方で製造した：
アミド結合形成の一般法：
無水ピリジンおよびＤＭＦの１：１混合物中の表３の各アミンの０．１３Ｍ溶液を調製し、１ｍＬ深穴プレートの適切なウェルへ入れた。ＤＭＦ溶液中の実施例１０１の０．１０Ｍ溶液を調製し、各ウェルへ加えた。この反応物を５０℃で４時間振り混ぜた。ＳｐｅｅｄｖａｃＴＭ装置を使用して揮発物質を除去し、粗製混合物をＤＭＳＯ中で復元して、０．０１Ｍの最終理論濃度の溶液を得た。
【１４８６】
【表１】
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【１４８７】
【表２】
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【１４８８】
【表３】
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【１４８９】
【表４】
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【１４９０】
【表５】
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【１４９１】
【表６】
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【１４９２】
【表７】
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【１４９３】
【表８】
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【１４９４】
【表９】
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【１４９５】
【表１０】
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【１４９６】
【表１１】
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【１４９７】
【表１２】
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【１４９８】
【表１３】
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【１４９９】
【表１４】
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【１５００】
【表１５】
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【１５０１】
【表１６】
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【１５０２】
【表１７】
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【１５０３】
【表１８】
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【１５０４】
上記の例示化合物は、以下の一般例に従って医薬組成物へ製剤化可能である。
【１５０５】
実施例１：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するには、式Ｉの化合物の水溶性塩の１００ｍｇをＤＭＳＯに溶かしてから、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合する。この混合物を注射による投与に適した単位剤形へ組み込む。
【１５０６】
実施例２：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するには、式Ｉの化合物の１００ｍｇを７５０ｍｇの乳糖と混合する。この混合物を、経口投与に適している、硬ゼラチンカプセル剤のような、経口剤形へ組み込む。
【１５０７】
上記の記載は例示であって、本質的に説明のためのものであり、本発明とその好ましい態様を例示することを企図すると理解されたい。当業者は、定型的な実験により、明らかな改良および変更が本発明の精神より逸脱することなくなし得ることを理解されよう。従って、本発明は、上記の記載によってではなく、以下の特許請求の範囲とその同等物により規定されると企図される。
【国際調査報告】
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