(57)【要約】溶液中にある幾つかの個別アナライトを検出するためのシステム、装置および方法、およびそこで使用する使い捨てフローセル  試験溶液アリコート（８３）中にある幾つかの個別アナライトを、一連の個別に操作する圧電結晶微量天秤で検出するためのシステム、装置および方法を開示する。このシステムは、複数の個別に特異的な圧電結晶微量天秤フロースルーセル（１０）を受け入れるための接続ステーション（１００）を備えてなり、各セルは、電極（５６、６２）および被覆（６６、４６）を有する圧電結晶（５０）を含み、被覆は、相互作用対の第二構成員である個別アナライトに対して特異的な相互作用対の第一構成員に露出される。流動手段（７０）が溶液（７５）および試験溶液アリコート（８３）を、接続ステーション（１００）を経由してセル（１０）のそれぞれのセル小室に、およびセル小室を通して流す。電力および測定手段（１３０）が圧電結晶（５０）を振動させる。相互作用対の第一および第二構成員間の相互作用による圧電結晶（５０）の振動特性の変化が、個別アナライトの存在を検出する。さらに、一連の個別に操作する圧電結晶微量天秤（１１２）に使用するための使い捨てフローセル（１０）を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験溶液アリコート（８３）中にある幾つかの個別アナライトを、一連の個別に操作される圧電結晶微量天秤で検出するためのシステムであって、
一連の個別に特異的な圧電結晶微量天秤フロースルーセル（１０）を受け入れ、制御するための接続ステーション（１００、１０１）と、
各セル（１０）は、二個の電極（５６、６２）を備えた少なくとも一個の圧電結晶（５
０）と、試験溶液アリコート（８３）中で検出すべき相互作用対の第二構成員とされてなり、個々のアナライトに対して特異的である相互作用対の第一構成員に露出されてなる、少なくとも一個の被覆（６６、４６）とを含有してなるセル小室（３４）とを備えてなり、
前記少なくとも一個の被覆は、前記電極（５６、６２）の少なくとも一方の上に位置する（６６）か、または相互作用対の第一構成員に露出される被覆以外の被覆（６６）を有する、前記電極（５６、６２）の一方または両方における前記電極（５６、６２）からのある距離に位置する（４６）ものとされてなり、
溶液（７５）および前記試験溶液アリコート（８３）を、接続ステーション（１００、１０１）を経由して、前記個別に特異的なセル（１０）のそれぞれの前記セル小室（３４）に、およびに通じて、遮られずに流すための流動手段（７０）と、および
前記セル小室（３４）のそれぞれの中にある前記圧電結晶（５０）を個別に振動させ、前記相互作用対の前記第一構成員と前記第二構成員との間の相互作用によって引き起こされる前記結晶（５０）の振動特性の変化を測定し、それによって前記試験溶液アリコート（８３）中の前記個々のアナライトの存在を個別に特異的な微量天秤により検出する電力および測定手段（１３０）とを備えてなる、システム。
【請求項２】
前記個別に操作される圧電結晶微量天秤が、静電気的および電磁的に、相互から遮蔽される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記接続ステーション（１００）が、前記溶液（７５）および前記試験溶液アリコート（８３）を、前記個別セル（１０）の前記セル小室（３４）に、およびに通じて流れを直列に相互接続するための接続手段（１１２）を備えてなる、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記接続ステーション（１０１）が、前記溶液（７５）および前記試験溶液アリコート（８３）を、前記個別セル（１０）の前記セル小室（３４）に、およびに通じて流れを並列に相互接続するための接続手段（１１３）を備えてなる、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記流動溶液（７５）および前記試験溶液アリコート（８３）を、前記セル（１０）のそれぞれの前記セル小室（３４）に、電気的に接地するための接地手段（１０８）をさらに備えてなる、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記接続ステーション（１００、１０１）が、一連のセル接続受容器（１１８）を有する接続パネル（１１２、１１３）を備えてなり、
各受容器が、セルコネクタ部分（２４）と噛み合わせて動作させるための受容器コネクタ部分（１２０）を備えてなり、
各コネクタ部分が、前記電力および測定手段（１３０）と連絡するための一対の電気的接続ポート（１２６、１２８）と、前記流動手段（７０）と連絡するための一対の流体接続ポート（１２２、１２４）とを備えてなる、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記流動手段（７０）が、溶液供給および流動装置（７２）を備えてなり、
前記溶液供給および流動装置（７２）が、
溶液（７５）を、貯蔵部（７４）から、フローライン（７８）およびフローバルブ（８６）を経由して、フローライン（９８、１０４）に供給および流動させ、各セル小室（３４）に、およびに通じる溶液の流れを与えるためのポンプ（７６）と、
試験溶液アリコート（８３）を、フローライン（８４）、前記フローバルブ（８６）およびフローループ（９０）を経由してフローライン（９８、１０４）に導入し、各セル小室（３４）に、およびに通じる試験溶液アリコート（８３）のフロープラグを与える挿入手段（８２）とを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記フローライン（７８、９０、９８）中の前記ポンプ（７６）の下流に、二重に機能するパルス減衰器および脱気装置（８０）をさらに備えてなる、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記相互作用対の前記第一構成員が、前記被覆（６６、４６）に可逆的に結合された抗体であり、
前記相互作用対の前記第二構成員が、前記試験溶液アリコート（８３）中に存在する抗原である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
一連の圧電結晶微量天秤を受け入れ、個別に操作するための接続ステーション（１００、１０１）を備えてなる多圧電結晶微量天秤装置であって、
一連のセル接続受容器（１１８）を有する接続パネル（１１２、１１３）と、
各受容器が、各圧電結晶微量天秤フロースルーセル（１０）のセルコネクタ部分（２４）と噛み合わせて動作させるための受容器コネクタ部分（１２０）を備えてなり、
各受容器コネクタ部分（１２０）が、
１個の動作するように噛み合わされたフロースルーセル（１０）のセル小室（３４）中にある、２個の電極（５６、６２）を有する圧電結晶（５０）を振動させ、圧電結晶（５０）の振動特性を測定するための電力および測定手段（１３０）と連絡する、一対の電気的接続ポート（１２６、１２８）と、および
溶液（７５）および試験溶液アリコート（８３）を前記セル小室（３４）に、および前記セル小室（３４）を通して流すための流動手段（７０）と連絡する、一対の流体接続ポート（１２２、１２４）とを備えてなる、多圧電結晶微量天秤装置。
【請求項１１】
前記個別に操作される圧電結晶微量天秤が静電気的および電磁的に相互から遮蔽されている、請求項１０に記載の多圧電結晶微量天秤装置。
【請求項１２】
前記接続ステーション（１００）が、前記個別セル（１０）の前記セル小室（３４）に、およびに通じて、前記溶液（７５）および前記試験溶液アリコート（８３）の流れを直列に相互接続するための接続手段（１１２）を備えてなる、請求項１１に記載の多圧電結晶微量天秤装置。
【請求項１３】
前記接続ステーション（１０１）が、前記個別セル（１０）の前記セル小室（３４）に、およびに通じて、前記溶液（７５）および前記試験溶液アリコート（８３）の流れを並列に相互接続するための接続手段（１１３）を備えてなる、請求項１１に記載の多圧電結晶微量天秤装置。
【請求項１４】
前記フロースルーセル（１０）のそれぞれの前記セル小室（３４）への流動溶液（７５）および試験溶液アリコート（８３）を電気的に接地するための接地手段（１０８）をさらに備えてなる、請求項１１に記載の多圧電結晶微量天秤装置。
【請求項１５】
試験溶液アリコート（８３）中にある幾つかの個別アナライトを検出する方法であって、
個別に特異的な圧電結晶微量天秤フロースルーセル（１０）を有する一連の個別に操作される圧電結晶微量天秤との接続ステーション（１００、１０１）を用意し、
各セル（１０）は、二個の電極（５６、６２）を備えた少なくとも一個の圧電結晶（５
０）と、試験溶液アリコート（８３）中で検出すべき相互作用対の第二構成員とされてなり、個々のアナライトに対して特異的である相互作用対の第一構成員に露出されてなる、少なくとも一個の被覆（６６、４６）とを含有してなるセル小室（３４）とを備えてなり、
前記少なくとも一個の被覆は、前記電極（５６、６２）の少なくとも一方の上に位置する（６６）か、または相互作用対の第一構成員に露出される被覆以外の被覆（６６）を有する、前記電極（５６、６２）の一方または両方における前記電極（５６、６２）からのある距離に位置する（４６）ものとされてなり、
溶液（７５）および試験溶液アリコート（８３）を、接続ステーション（１００、１０１）を経由して、個別に特異的なセル（１０）のそれぞれのセル小室（３４）に、およびセル小室（３４）を通して、遮られずに流すことと、
前記セル小室（３４）のそれぞれの中にある圧電結晶（５０）を個別に振動させることと、
各結晶（５０）の振動特性変化、即ち、相互作用対の第一構成員と第二構成員との間の相互作用を示す前記結晶（５０）の振動特性変化を測定し、
それによって前記試験溶液アリコート（８３）中の前記個々のアナライトの存在を前記個別に特異的な微量天秤により検出することとを含んでなる、方法。
【請求項１６】
前記個別に特異的なセル（１０）のそれぞれの前記セル小室（３４）に、およびに通じて、前記溶液（７５）および前記試験溶液アリコート（８３）の流れを、前記小室（３４）の直列接続により整える、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記個別に特異的なセル（１０）のそれぞれの前記セル小室（３４）に、および通じて、前記溶液（７５）および前記試験溶液アリコート（８３）の流れを、前記小室（３４）の並列接続により整える、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記相互作用対の前記第一および前記第二構成員が抗体および抗原である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記試験溶液アリコート中の幾つかの個別アナライトが、爆薬および麻薬から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記爆薬が、トリニトロトルエン（ＴＮＴ）、ジニトロトルエン（ＤＮＴ）、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリニトロ−１，３，５−トリアジン（ＲＤＸ）、オクタヒドロ−１，３，５，７−テトラニトロ−１，３，５，７−テトラジン（ＨＭＸ）、ペンタエリトリトールテトラニトレート（ＰＥＴＮ）、およびニトログリセリン（ＮＧ）からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記麻薬が、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、カンナビノール、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、およびメチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
一連の個別に操作される圧電結晶微量天秤（１１２）に使用するための、使い捨て圧電結晶微量天秤フローセル（１０）であって、
前記フローセル（１０）をセンサーシステムの接続ステーション（１００、１０１）に取り外しできるように接続した時に、外部の溶液流、電力および電子制御装置（７０、１３０）とインターフェースさせるための、外側の流体および電気的コネクタ手段（２４）を有する密封されたセルハウジング（１２）と、  
前記電子制御装置は、前記ハウジング（１２）中で振動している圧電センサー結晶（５０）の振動特性からの、前記結晶の質量変化に応答する偏差を検出するように設計されてなり、
第一の面および第二の反対側の面を備えてなる前記センサー結晶と、
各面は、前記センサー結晶（５０）を振動させるためのそれぞれの金属電極（５６、６２）を有し、かつ、前記電極（５６、６２）を、前記コネクタ手段（２４）を経由して前記ステーション（１００、１０１）に電気的に接続するための一対の接触パッチ（５８、６４）を有し、前記第一面（５６）上の電極の金属表面が、被覆（６６）を有する金属表面であり、および
前記セル中の前記被覆（６６）を含んでなる小室（３４）を前記接触パッチ（５８、６４）から流体的に隔離するための隔離手段（６８）とを備えてなり、
前記流体小室（３４）が、前記コネクタ手段（２４）のコネクタポート（３２、３０）を経由して前記ステーション（１００、１０１）と流体連絡するように設計されてなるものである、フローセル（１０）。
【請求項２３】
前記結晶の質量変化が、前記センサー結晶（５０）の前記金属表面上の前記被覆（６６）に付けられた相互作用対の第一構成員と、流体中に存在する前記相互作用対の第二構成員との間の相互作用の結果である、請求項２２に記載のフローセル。
【請求項２４】
前記流体的に隔離された小室（３４）が、使用前に前記第一構成員で前記被覆を活性化するために、前記金属表面上の前記被覆（６６）から分離された前記相互作用対（３８）の第一構成員を含んでなる、請求項２２に記載のフローセル。
【請求項２５】
前記被覆（６６）を含んでなる前記電極（５６、６２）の一方からある距離に、相互作用対の第一構成員に露出される別の被覆（４６）が位置し、
前記第一構成員が溶液中で前記被覆（４６）に可逆的に結合され、
使用の際に、前記相互作用対の第二構成員が流体中に存在し、
前記第一構成員が、前記第二構成員と相互作用して相互作用対を形成する時に、前記被覆から置換され、前記相互作用対が続いて前記電極上の前記被覆（６６）により引き付けられ、吸着され、前記電極上に測定可能な質量増加を引き起こす、請求項２２に記載のフローセル。
【請求項２６】
前記相互作用対の前記第一構成員が、前記被覆（６６）に可逆的に結合した抗体である、請求項２３または２４に記載のフローセル。
【請求項２７】
前記抗体が、爆薬または麻薬に特異的に結合する抗体である、請求項２６に記載のフローセル。
【請求項２８】
前記爆薬が、トリニトロトルエン（ＴＮＴ）、ジニトロトルエン（ＤＮＴ）、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリニトロ−１，３，５−トリアジン（ＲＤＸ）、オクタヒドロ−１，３，５，７−テトラニトロ−１，３，５，７−テトラジン（ＨＭＸ）、ペンタエリトリトールテトラニトレート（ＰＥＴＮ）、およびニトログリセリン（ＮＧ）からなる群から選択される、請求項２７に記載のフローセル。
【請求項２９】
前記麻薬が、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、カンナビノール、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、およびメチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）からなる群から選択される、請求項２７に記載のフローセル。
【請求項３０】
前記被覆が、２種類以上の異なった、付加された、相互作用対の第一構成員を含んでなる、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載のフローセル。
【請求項３１】
前記被覆が２個以上の個別パッチに分割され、各パッチが異なった、付加された、相互作用対の第一構成員を含んでなる、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載のフローセル。
【請求項３２】
前記コネクタ手段（２４）が、前記接続ステーション（１００）のコネクタ部分（１２０）と噛み合うように設計されている、請求項２２〜３１のいずれか一項に記載のフローセル。
【請求項３３】
前記結晶（５０）の前記第二面（６０）を支持するための支持体手段（４２、４３）をさらに備えてなる、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載のフローセル。
【請求項３４】
前記セル（１０）を取り囲む電気的シールド（１０９）をさらに備えてなる、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載のフローセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、試験溶液アリコート中にある幾つかの個別アナライトを検出するためのシステム、装置および方法に関する。この検出は、接続箇所に接続された、所望により使い捨ての、予め被覆されたフローセル電極を備えた、一連の個別に操作する圧電結晶微量天秤で行う。
【背景技術】
【０００２】
圧電結晶微量天秤を使用して溶液中の予め決められた化学的または生物学的分子を検出するための非常に多くの特許、例えば米国特許第４，７３５，９０６号、第４，７８９，８０４号、および第５，７０５，３９９号の各明細書、がある。しかし、幾つかの個別の化学的または生物学的分子（アナライト）の存在を同じ溶液アリコート中で検出する場合、検出すべきアナライトの一つに対して個別に特異的なフローセルを備えた複数の微量天秤を同時に取り扱えるシステム、装置および方法を有するのが有利であろう。そのようなシステム、装置および方法は、多数の試料を短時間にスクリーニングするのに、および試験すべき溶液アリコートが小さく、多くのアナライトを同じ溶液アリコート中で検出する必要がある場合、特に有用であろう。特にスクリーニング目的に繰り返し使用するセルの、時間がかかり、あまり実用的ではない再生を回避するために、非常に多くの試料をスクリーニングするためのフローセル中に取り付けた、使い捨ての、予め被覆された圧電結晶を有するのが有利であろう。使用後にセンサー表面が不活性になった場合、フローセル全体を取り換えることができる。
発明の説明
【０００３】
本発明は、試験溶液アリコート中にある幾つかの個別アナライトを、各微量天秤のセル小室に、およびそのセルの中を通して溶液、および試験溶液アリコートを流すための相互に接続された流路を備えている、個別に操作する圧電結晶微量天秤を使用して検出することができるシステム、装置および方法に関する。本システムおよび装置は、一連の個別に特異的な圧電結晶微量天秤フロースルーセルを受け入れ、制御するための接続ステーションを備えてなる。セルは、接続ステーションに差し込んだ時に、フロー装置および電力および測定装置に、自動的に操作できるように接続されるのが好ましい。
【０００４】
個別に特異的な圧電微量天秤フロースルーセルは、セル中に配置された少なくとも一個の活性化された被覆のために、予め決められたアナライトの検出に対して特異的である。圧電結晶は、結晶の振動に使用される２個の電極を有する。電極の少なくとも一方は被覆を有し、その被覆は、相互作用対の第一構成員である予め決められた化学的または生物学的分子に露出されるか、あるいはその被覆が、第一構成員が最初から電極からある距離に位置する場合、例えば予め調製されたセルを輸送および保管する際、試験溶液アリコートを導入する前に第一構成員により活性化される。好ましくは、予め調製されたセルは、堅固な、使い捨ての自己収容されたフローセルであり、コネクタステーションに差し込むことにより即使用できるように調製された、被覆された圧電結晶を含んでなり、該コネクタステーションは、セルの小室中に、および小室から外に、流体を流すことができると共に、振動装置に接続することにより結晶を振動させることができ、信号処理電子装置に接続することにより、被覆と相互作用するアナライトが流れの中に存在する場合、結晶上の質量変化を検出することができる。
【０００５】
相互作用対のこの第一構成員が電極被覆上に共有結合により、または不可逆的に固定されており、試験溶液アリコートが予め決められたアナライトを含み、相互作用対が形成される場合、電極上の質量増加による結晶の振動特性変化を観察し、測定する。この種の分析は、通常、重量増加検定と呼ばれる。
【０００６】
相互作用対のこの第一構成員が電極被覆に可逆的に結合されており、試験溶液アリコートが予め決められたアナライトを含み、相互作用対が形成される場合、電極上の質量損失による結晶の振動特性変化を観察し、測定する。この種の分析は、通常、置換検定と呼ばれる。
【０００７】
本発明の特別な実施態様は、相互作用対の第一構成員に露出される被覆が、電極からある距離に位置し、第一構成員が被覆に可逆的に結合する場合である。相互作用対の第二構成員が試験溶液アリコート中に存在する場合、第一構成員は、第二構成員と相互作用して相互作用対を形成するので、被覆から置換される。この相互作用対は、表面から置換され、次いで電極上の第二被覆により引き付けられ、吸着され、電極上の測定可能な質量増加を引き起こし、周波数およびＱ値の低下により測定される。
【０００８】
本発明のこの特別な実施態様の、現在好ましい実施態様では、電極の一方または両方の上に位置する第二被覆は、例えば抗体−抗原複合体を引き付け、吸着するタンパク質である。そのようなタンパク質の例は、タンパク質ＡおよびＧである。
【０００９】
測定可能な幾つかの振動特性、例えば直列キャパシタンス、Ｑ−値および共鳴周波数、がある。様々な振動特性の測定は、圧電結晶微量天秤の分野では以前から公知である。
【００１０】
圧電結晶電極は金属表面を備えてなり、その表面は、一方または両方の電極上で上記のような被覆が施されている。表面の金属は、好ましくは金、銀、アルミニウム、ニッケル、クロムおよびチタンからなる群から選択される。圧電結晶電極の結晶は、例えば使用されることが多い石英結晶、窒化アルミニウム（ＡｌＮ）結晶またはニオブ酸ナトリウムカリウム（ＮＫＮ）結晶である。
【００１１】
本発明で検出できる相互作用対の例には、陰イオン−陽イオン、抗体−抗原、受容体−リガンド、酵素−基質、オリゴヌクレオチド−相補的な配列を有するオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド−タンパク質、オリゴヌクレオチド−細胞、およびペプチド核酸（ＰＮＡ）オリゴマー−ポリヌクレオチドが挙げられ、その際、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびＰＮＡオリゴマーに対して相補的なＰＮＡ重合体からなる群から選択することができる。
【００１２】
本発明は、一連の個別に操作される圧電結晶微量天秤で使用するための、堅固な、使い捨ての圧電結晶微量天秤自己収容されたフローセルをさらに提供するが、該フローセルは、コネクタステーションに差し込むことにより即使用できるように調製された、被覆された圧電結晶を含んでなり、該コネクタステーションは、セルの小室中に、および小室から外に、流体を流すことができると共に、振動装置に接続することにより結晶を振動させることができ、被覆と相互作用するアナライトが流れの中に存在する場合、信号処理電子装置に接続することにより、結晶上の質量変化を検出することができる。
【００１３】
そこで、本発明の一態様は、試験溶液アリコート中にある幾つかの個別アナライトを、一連の個別に操作される圧電結晶微量天秤で検出するためのシステムであって、
一連の個別に特異的な圧電結晶微量天秤フロースルーセルを受け入れ、制御するための接続ステーション（各セルは、セル小室を備えてなり、そのセル小室は、少なくとも一個の圧電結晶（２個の電極を有する）および少なくとも一個の被覆を含み、該被覆は、相互作用対の第一構成員に露出され、該第一構成員は、相互作用対の第二構成員である試験溶液アリコート中で検出すべき個々のアナライトに対して特異的であり、少なくとも一個の被覆は、電極の少なくとも一方の上に位置するか、または、電極の一方または両方が、相互作用対の第一構成員に露出される被覆以外の被覆を有する場合、該電極からある距離に位置する）、
溶液および試験溶液アリコートを、接続ステーションを経由して、個別に特異的なセルのそれぞれのセル小室に、およびそれらのセル小室を通して、遮られずに流すための流動手段、およびセル小室のそれぞれの中にある圧電結晶を個別に振動させ、相互作用対の第一構成員と第二構成員との間の相互作用によって引き起こされる結晶の振動特性の変化を測定し、それによって試験溶液アリコート中の個々のアナライトの存在を個別に特異的な微量天秤により検出する電力および測定手段を備えてなる。
【００１４】
本発明のこの態様の、現在好ましい実施態様では、個別に操作される圧電結晶微量天秤は、静電気的および電磁的に、相互から遮蔽される。
【００１５】
別の実施態様では、接続ステーションは、溶液および試験溶液アリコートの、個別セルのセル小室への、およびそれらのセル小室を通る流れを直列に相互接続するための接続手段を備えてなり、さらに別の実施態様では、接続ステーションは、溶液および試験溶液アリコートの、個別セルのセル小室への、およびそれらのセル小室を通る流れを並列に接続するための接続手段を備えてなる。
【００１６】
特に、溶液が塩溶液である場合、本発明のシステムは、各セルのセル小室への流動溶液および試験溶液アリコートを電気的に接地するための接地手段をさらに備えてなることができる。
【００１７】
本発明のシステムの好ましい実施態様では、接続ステーションは、一連のセル接続受容器を有する接続パネルを備えてなり、各受容器は、セルコネクタ部分と噛み合わせて動作させるための受容器コネクタ部分を備えてなり、各コネクタ部分は、該電力および測定手段と連絡するための一対の電気的接続ポートおよび流動手段と連絡するための一対の流体接続ポートを備えてなる。これは、個別に特異的なセルを新しいセルと交換する場合に、特にセルが予め調製された使い捨てセルである場合に、非常に都合が良い。
【００１８】
本発明のシステムの別の好ましい実施態様では、流動手段が、溶液供給および流動装置を備えてなり、該溶液供給および流動装置は、
溶液を、貯蔵部から、（第一）フローラインおよびフローバルブを経由して、（第二）フローラインに供給および流動させ、各セル小室への、および各セル小室を通る溶液の流れを与えるためのポンプ、
試験溶液アリコートを、（第三）フローライン、フローバルブおよびフローループを経由して（第二）フローラインに導入し、各セル小室への、および各セル小室を通る試験溶液アリコートのフロープラグを与える挿入手段を有する。挿入手段は、試験溶液アリコートを（第二）フローラインに、セル小室への流れを遮らないように供給するいずれかの好適な手段、例えば試験溶液を含む容器および溶液中に挿入された、バルブを経由してフローループに接続されたチューブ、または試験溶液を保持する注射器、でよい。
【００１９】
本発明のシステムの好ましい実施態様では、流動手段が、（第一または第二）フローライン中のポンプの下流に二重に機能するパルス減衰器および脱気装置をさらに備えてなる。そのような二重に機能するパルス減衰器および脱気装置は、流動入口、流動出口、および流動する溶液に加えてある量の閉じ込められたガスまたは空気を有する閉鎖された室を有する装置でよい。閉じ込められたガスまたは空気の量は、例えば室の容積の３分の１〜半分である。
【００２０】
本発明の現在好ましい実施態様では、相互作用対の第一構成員は被覆に可逆的に結合された抗体であり、相互作用対の第二構成員は試験溶液アリコート中に存在する抗原である。
【００２１】
本発明の別の態様は、一連の圧電結晶微量天秤を受け入れ、個別に操作するための接続ステーションを備えてなる多圧電結晶微量天秤装置であって、該多圧電結晶微量天秤装置は、
一連のセル接続受容器を有する接続パネルを備えてなり、各受容器は、各圧電結晶微量天秤フロースルーセルのセルコネクタ部分と噛み合わせて動作させるための受容器コネクタ部分を備えてなり、
各受容器コネクタ部分は、
一対の電気的接続ポート（該電気的接続ポートは、１個の動作するように噛み合わされたフロースルーセルのセル小室中にある、２個の電極を有する圧電結晶を振動させ、圧電結晶の振動特性を測定するための電力および測定手段と連絡する）、および
一対の流体接続ポート（該流体接続ポートは、溶液および試験溶液アリコートをセル小室に、およびセル小室を通して流すための流動手段と連絡する）
を備えてなる。
【００２２】
本発明の多圧電結晶微量天秤装置の現在好ましい実施態様では、個別に操作される圧電結晶微量天秤が静電気的および電磁的に相互から遮蔽されている。
【００２３】
本発明の多圧電結晶微量天秤装置の別の実施態様では、接続ステーションが、溶液および試験溶液アリコートの、個別セルのセル小室への、およびセル小室を通る流れを直列に相互接続するための接続手段を備えてなる。
【００２４】
本発明の多圧電結晶微量天秤装置のさらに別の実施態様では、接続ステーションが、溶液および試験溶液アリコートの、個別セルのセル小室への、およびセル小室を通る流れを並列に接続するための接続手段を備えてなる。
【００２５】
本発明の多圧電結晶微量天秤装置のさらに別の実施態様では、装置が、フロースルーセルのそれぞれのセル小室への流動溶液および試験溶液アリコートを電気的に接地するための接地手段をさらに備えてなる。
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、試験溶液アリコート中にある幾つかの個別アナライトを検出する方法であって、
個別に特異的な圧電結晶微量天秤フロースルーセルを有する一連の個別に操作される圧電結晶微量天秤との接続ステーションを用意する工程［各セルは、セル中に小室を備えてなり、その小室は、少なくとも一個の圧電結晶（２個の電極を有する）、および少なくとも一個の被覆を含み、該被覆は、相互作用対の第一構成員に露出され、該第一構成員は、相互作用対の第二構成員である試験溶液アリコート中で検出すべき個々のアナライトに対して特異的であり、少なくとも一個の被覆は、電極の少なくとも一方の上に位置するか、または、電極の一方または両方が、相互作用対の第一構成員に露出される被覆以外の被覆を有する場合、該電極からある距離に位置する］、
溶液および試験溶液アリコートを、接続ステーションを経由して、個別に特異的なセルのそれぞれのセル小室に、およびセル小室を通して、遮られずに流す工程、
セル小室のそれぞれの中にある圧電結晶を個別に振動させ、各結晶の振動特性変化、すなわち相互作用対の第一構成員と第二構成員との間の相互作用を示す結晶の振動特性変化を測定し、それによって試験溶液アリコート中の個々のアナライトの存在を個別に特異的な微量天秤により検出する工程
を含んでなる方法に関する。
【００２７】
本発明の方法の一実施態様では、溶液および試験溶液アリコートの、個別に特異的なセルのそれぞれのセル小室への、およびセル小室を通る流れを、小室の直列接続により整え、別の実施態様では、溶液および試験溶液アリコートの、個別に特異的なセルのそれぞれのセル小室への、およびセル小室を通る流れを、小室の並列接続により整える。
【００２８】
本発明の現在好ましい実施態様では、相互作用対の第一および第二構成員は抗体および抗原である。好ましくは、試験溶液アリコート中の幾つかの個別アナライトは、爆薬および麻薬から選択される。爆薬は、例えばトリニトロトルエン（ＴＮＴ）、ジニトロトルエン（ＤＮＴ）、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリニトロ−１，３，５−トリアジン（ＲＤＸ）、オクタヒドロ−１，３，５，７−テトラニトロ−１，３，５，７−テトラジン（ＨＭＸ）、ペンタエリトリトールテトラニトレート（ＰＥＴＮ）、およびニトログリセリン（ＮＧ）からなる群から選択し、麻薬は、例えばコカイン、ヘロイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、カンナビノール、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、およびメチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）からなる群から選択することができる。
【００２９】
本発明は、電極を備えた２個以上の結晶を含むセルでも使用できるし、または２個以上の電極対を有する１個の結晶を含むセルで使用し、それによって２個以上の分離した微量天秤を有するセルを与え、３種類以上の個別アナライトを特異的に検出することもできる。
【００３０】
本発明は、２種類以上の異なった、相互作用対の第一構成員を有する被覆を含んでなるセルで使用し、例えば多くのアナライトのいずれかだけを検出する必要がある場合に、対応する第二の結合相手のアナライトの少なくとも一種を検出することができる。これは、例えば多くのアナライト、例えば幾つかの麻薬または爆薬、のどれかの存在を同時にスクリーニングする場合に有用である。これは、被覆が２個以上の個別パッチに分割され、それぞれが、相互作用対の異なった露出された第一構成員を含んでなる場合にも当てはまる。
【００３１】
本発明のさらに別の態様は、一連の個別に操作される圧電結晶微量天秤に使用するための、使い捨て圧電結晶微量天秤フローセルであって、
該フローセルをセンサーシステムの接続ステーションに取り外しできるように接続した時に、外部の溶液流、電力および電子制御装置とインターフェースさせるための、外側の流体および電気的コネクタ手段を有する密封されたセルハウジング（該電子制御装置は、該ハウジング中で振動している圧電センサー結晶の振動特性、例えば直列キャパシタンス、Ｑ−値および共鳴周波数、からの、該結晶の質量変化に応答する偏差を検出するように設計されている）、
第一の面および第二の反対側の面を備えてなる該センサー結晶（各面は、該センサー結晶を振動させるためのそれぞれの金属電極を有し、該電極を、該コネクタ手段を経由して該ステーションに電気的に接続するための一対の接触パッチを有し、該第一面上の電極の金属表面が、被覆を有する金属表面である）、および
セル中の被覆を含んでなる小室を該接触パッチから流体的に隔離するための隔離手段（該流体小室は、該コネクタ手段のコネクタポートを経由して該ステーションと流体連絡するように設計されている）
を備えてなるフローセルに関する。
【００３２】
センサー結晶上の質量変化は、通常、センサー結晶の片側または両側にある被覆の組成の変化によって異なる。
【００３３】
発生し、検出される所望の反応に応じて、センサー結晶上の被覆を予め選択し、本発明のフローセル中に施す。センサー結晶上の被覆に加えて、それぞれの具体的な必要性および／または顧客の要望に応じて選択された、追加の被覆および／または反応成分および／または安定剤および／または補助成分をフローセル中に与えることができる。
【００３４】
検出可能なセンサー結晶上の質量変化の例は、センサー結晶の金属表面上の被覆に付けられた相互作用対の第一構成員と、流体中に存在する相互作用対の第二構成員との間の相互作用の結果である。
【００３５】
流体的に隔離された小室は、使用前に第一構成員で被覆を活性化するために、金属表面上の被覆から分離された相互作用対の第一構成員を含んでなることができる。これによって、フローセルの、乾燥状態における貯蔵寿命およびアナライトの分析感度を改良することができる。アナライト検出にフローセルを使用する場合、乾燥したセルに溶液を通し、それによって、相互作用対の第一構成員を、被覆から分離された位置から解放する。第一構成員は、入口チューブ、壁、天井またはセル中の別の小室の中に保存することができる。第一構成員は、乾燥状態または湿った状態で存在することができる。次いで、遊離の第一構成員は、被覆を可逆的に活性化するが、その被覆は、第一相互作用構成員に対する親和力が、相互作用対の第二構成員であるアナライトよりも低い第二相互作用構成員の化学的誘導体を含んでなり、それによってフローセルは、流体中の特異的なアナライトを検出するために活性化される。
【００３６】
本発明のこの態様の特別な実施態様は、相互作用対の第一構成員に露出される被覆が、電極からある距離に位置し、第一構成員が被覆に可逆的に結合される場合である。相互作用対の第二構成員が流体中に存在する場合、第一構成員は、第二構成員と相互作用して相互作用対を形成するので、被覆から置換される。この相互作用対は、表面から置換され、続いて電極上の第二被覆により引き付けられ、吸着され、電極上に測定可能な質量増加を引き起こし、周波数およびＱ−値の減少により測定される。
【００３７】
本発明のこの特別な実施態様の現在好ましい実施態様では、電極の一方または両方に位置する第二被覆が、例えば抗体−抗原複合体を引き付け、吸着するタンパク質である。そのようなタンパク質の例はタンパク質ＡおよびＧである。
【００３８】
好ましくは、相互作用対の第一構成員は、被覆に可逆的に結合した抗体、特に爆薬、例えばトリニトロトルエン（ＴＮＴ）、ジニトロトルエン（ＤＮＴ）、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリニトロ−１，３，５−トリアジン（ＲＤＸ）、オクタヒドロ−１，３，５，７−テトラニトロ−１，３，５，７−テトラジン（ＨＭＸ）、ペンタエリトリトールテトラニトレート（ＰＥＴＮ）、およびニトログリセリン（ＮＧ）からなる群から選択された爆薬、または麻薬、例えばコカイン、ヘロイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、カンナビノール、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、およびメチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）からなる群から選択された麻薬、に結合する抗体である。
【００３９】
圧電結晶上の被覆は、２種類以上の異なった、付加された、相互作用対の第一構成員を含んでなることができる。フローセルのこの実施態様で、多くのアナライトのいずれか、例えば幾つかの麻薬または爆薬、の存在を同時にスクリーニングすることができる。これは、被覆が金属電極上で２個以上の個別パッチに分割され、それぞれが異なった、付加された、相互作用対の第一構成員の化学的に変性された誘導体を含んでなる場合にも当てはまる。
【００４０】
現在好ましい実施態様では、本発明の圧電結晶微量天秤フローセル中に配置された圧電結晶電極は、結晶の片側または両側に金属表面を備えてなり、その表面には、相互作用対の一方の構成員を含んでなる被覆が施されている。相互作用対の他方の構成員は、水溶液中で検出すべきアナライトである。
【００４１】
表面の金属は、好ましくは金、銀、アルミニウム、ニッケル、クロムおよびチタンからなる群から選択される。圧電結晶電極の結晶は、例えば使用されることが多い石英結晶、窒化アルミニウム（ＡｌＮ）結晶またはニオブ酸ナトリウムカリウム（ＮＫＮ）結晶である。
【００４２】
本発明で検出できる相互作用対の例には、陰イオン−陽イオン、抗体−抗原、受容体−リガンド、酵素−基質、オリゴヌクレオチド−相補的な配列を有するオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド−タンパク質、オリゴヌクレオチド−細胞、およびペプチド核酸（ＰＮＡ）オリゴマー−ポリヌクレオチドが挙げられ、その際、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびＰＮＡオリゴマーに対して相補的なＰＮＡ重合体からなる群から選択することができる。
【００４３】
流体中のアナライト露出されると、圧電結晶の金属表面上の被覆がアナライトと相互作用し、アナライトまたは相互作用対の付加により、被覆の質量が増加するか、または第一相互作用相手が被覆から置換されることにより、被覆の質量が減少する。電極の被覆された金属表面上のこの質量変化を圧電結晶微量天秤センサーにより検出し、流体中にアナライトが存在することを示す。
【００４４】
本発明は、２種以上の異なった相互作用対の第一構成員を有し、対応する第二構成員アナライトの少なくとも一種を検出する電極を備えてなるセルで使用することもできる。
【００４５】
ここで本発明を幾つかの図面、好ましい実施態様の説明および例により例示するが、本発明は、具体的に説明する細部に限定されるものではない。
好ましい実施態様の説明
【００４６】
使い捨てセルであり、本発明で使用する圧電結晶微量天秤に好適な圧電結晶フローセル１０の好ましい実施態様を図２および３に示す。セル１０は、プラスチック材料製の一対の射出成形された半分１４、１６から組み立てることができるハウジング１２を有する。半分１４、１６は、永久的に密封する。
【００４７】
セルは、図に示すような正方形または角のある形状を有する必要はなく、適宜、他の形状、例えば円形または長円形（図には示していない）、を採ることができる。さらに、セルは、本発明で使い捨てにする必要も、または永久的に密封して機能する必要もない。
【００４８】
ハウジング１２の後面２０は、後で説明する、電力および測定手段、すなわち電力および測定エレクトロニクス１３０に、および溶液流動装置７０（図１ａ）に接続するための中央コネクタ部分２４を有する。ハウジングの前面２２には、好ましくは識別マークまたはラベル２３を付ける。
【００４９】
コネクタ部分２４は、後面２０と同一平面上にある一対の電気的コネクタポート２６および２８、および後面２０から突き出た一対の流体コネクタポート３０および３２を有する。セル１０のコネクタポート２６、２８、３０および３２は、セル１０をソケットに差し込んだ時に、接続ステーション１００にある複数のセル受容器または接続ソケット１１８（図８）のそれぞれの相補的な形状を有するコネクタポート１２２、１２４、１２６、１２８と噛み合って動作できるように設計されている。
【００５０】
図２および４に示す実施態様では、電気的コネクタポート２６および２８は、セル半分１４中に通し穴を備えてなる。ポート２６、２８は、ハウジング１２のセル半分１４中にある閉鎖キャビティ３８に入り、キャビティ３８に受け入れられているセンサー結晶５０（後で説明する）のそれぞれのコネクタパッチ５８、６４と整列する。セル１０が、ステーション１００または１０１に取り外しできるように取り付けられると、ポート２６、２８中に配置された電気的接触ピン１１４、１１６（図６）は、それぞれの接触パッチ５８、６４と接触し、接続ステーション１００または１０１を経由して電力および測定エレクトロニクス１３０と電気的に接続される。外に突き出たピン１１４、１１６は、所望により図１ａに示すように接続ステーション１００に、または図２に破線で示すようにセル１０に永久的に固定することができる。ピン１１４、１１６はさらに、軸方向にスプリングを装填し、パッチ５８、６４と確実に接触させることができる。パッチ５８、６４と確実に接触させる他の手段も可能である。例えば、ポート２６、２８に通常の導電性雌ソケット（図には示していない）を備え、半分同士１４、１６を組み立てた時にパッチと接触させることができる。しかし、好ましい実施態様では、接触ピン１１４、１１６は、電気的接触表面の摩耗による性能低下を排除するために、容易に交換できるようにする。
【００５１】
図２、４および６に示す実施態様では、流体コネクタポート３０および３２も、セル半分１４中に通し穴を備えてなる。ポート３０、３２は、ハウジング１２のセル半分１４中にある閉鎖された小容積（数μｌ）の円形小室３４に入る。センサー結晶５０の中央部分、キャビティ３８の対向壁３６およびその間に配置されたＯリング密封部６８が小室３４を限定する。これによって、小室３４は、流体的にキャビティ３８の中で隔離され、溶液および試験溶液が接触パッチ５８、６４に到達するのを阻止する。この配置により、溶液は、小室３４を通り、コネクタポート３０、３２を経由し、図６で矢印により示す方向に流れることができる。
【００５２】
センサー結晶５０（図７）は、圧電共鳴結晶５２、例えば高Ｑ値１０ＭＨｚ石英結晶であり、その対向する面５４および６０上にそれぞれの電極５６および６２が堆積している。それぞれの導電性経路５７、６３により、各電極５６、６２は、結晶５２の共通面５４上に配置されたそれぞれの接触パッチ５８、６４に電気的に接続されている。
【００５３】
電極５６、６２にＡＣ電圧を印加することにより、結晶５０は、特定の共鳴周波数で、せん断モード波で振動する。結晶の共鳴周波数は、結晶材料（例えばＡＴ−カット石英）、その厚さ、結晶表面被覆（電極および化学的被覆）、周囲媒体の粘度、電磁的妨害、静電気的妨害、ならびに温度および圧力によって異なる。検出の原理は、結晶の振動を、化学的被覆を除いた上記のすべてのパラメータから安定化させることであり、化学的被覆は、電力および測定エレクトロニクス１３０中で共鳴特性を記録することにより、相対的な意味で監視することができる。
【００５４】
図６の実施態様では、裏当てプレート４０が、キャビティ３８中に取り付けられた結晶５０の反対側の面６０を支持する。結晶５０を小室３４中でできるだけ自由に振動させるために、裏当てプレート４０は、小室３４と反対側に中空空間４４を限定する周辺リムまたはフランジ４２を有する。好ましい実施態様では、代わりに使用するリムまたはフランジ４３が半径方向外側に、結晶５０の縁部に向かって伸び、結晶の反対側の面６０で支持することにより、接触ピン１１４、１１６から来る機械的応力を排除する。あるいは、この支持は、接触ピン１１４、１１６に対向する部分に限ることもできる（図には示していない）。ある種の用途では、結晶の共鳴特性を改良するために、隔離された空間４４に粘性の流体を満たすことができる。適切な寸法を持たせることにより、セル１０のこの閉鎖された設計は、結晶５０に締め付け圧力を機械的に加え、それによって操作員によって左右されるセンサー間の性能変動を無くすことができる。
【００５５】
小室３４に面した電極５６は、被覆６６が施されている。一般的に、被覆６６は、試験溶液８３中に存在する可能性がある、適合する特定の薬物またはアナライトのみと化学的または生物化学的に相互作用し、結晶の質量の僅かな変化、増加または減少、を引き起こすように設計される。別の実施態様では、小室３４中の対向壁３６に、相補的な、または対になった被覆４６を施し、２成分系の構成員として被覆６６を補足し、溶液７５に露出された時にセル１０を活性化させる。さらに別の実施態様では、電極６６に少なくとも一個の追加被覆６７（図６）を施し、その被覆が、所望により、小室３４中に相補的な別の被覆（図には示していない）を有することもできる。そのような複数の、または対になった被覆を交互に配置することにより、単一のセル１０を、２種類以上の特定薬物の検出に使用できる。
【００５６】
質量変化は、結晶５０の振動特性、例えば共鳴周波数、を僅かに変化させ、この変化を電力および測定エレクトロニクス１３０中でコンピュータ化された評価方法により検出する。
【００５７】
操作の際、一個以上のセル１０のそれぞれを、接続ステーション１００（図１ａおよび８）の接続ソケット１１８の中に差し込むと、電力および測定エレクトロニクス１３０に電気的に接続された結晶５０がその共鳴周波数で振動する。同時に、試験溶液のプラグ、すなわち直径の小さなチューブ中で溶液７５同士の間に閉じ込められた試験水溶液が流動ステーション７０から接続ステーション１００を通り、各セル１０中の小室３４に入る。試験溶液８３と同等の水溶液でよい溶液７５は、試験溶液アリコート８３のプラグをセル１０に運ぶ機能を有する。
【００５８】
従って、セル小室３４中の被覆に適合するアナライトが溶液８３中に存在する場合、被覆はアナライトと相互作用し、結晶５０はその振動特性、例えば共鳴周波数、を変化させ、その変化が電力および測定エレクトロニクス１３０により検出および信号化され、さらに利用される。
【００５９】
図８に示すように、接続ステーション１００は、対応する数のセル１０をドッキングさせるための複数の接続受容器またはソケット１１８を有する接続ラックまたはパネル１１２を備えてなる。各ソケット１１８は、パネル前面中の窪みとして形成され、セル１０の切り込み１８と噛み合わせるための窪み１２０を有し、ソケット１１８中へのセル１０の不適切な向きまたは挿入を阻止することができる。
【００６０】
図１ａに示す様に、好ましい実施態様では、接続ステーション１００のソケット１１８は、マニホルド中で流動装置７０に直列に接続される。より正確には、接続ステーション１００への入口フローライン９８は、第一ソケット１１８中のセル１０の入口ポート３２に接続され、ステーション１００中に差し込まれた各連続セル１０間のライン部分１０２は、先行するセル１０の出口ポート３０を後続セル１０の入口ポート３２に接続する。最後のセル１０の出口ポートは、出口ライン１０４を通して廃液貯蔵部に接続される。導電性溶液７５、８３により引き起こされるセル１０間の電気的干渉を避けるために、入口ライン９８およびライン部分１０２の中を流れる溶液７５、８３は、接地導体１０８により電気的に接地する。電磁的および静電気的妨害を包含する電気的干渉をさらに回避するには、図３に破線で図式的に示すように、個別に操作される圧電結晶微量天秤セル１０を電気シールド１０９、例えば金属ケーシング、で完全に覆う。好ましくはシステムの他の部品も遮蔽する。
【００６１】
セル対セルの干渉をさらに無くすために、電力および測定エレクトロニクス１３０の駆動エレクトロニクスを、結晶５０の液体または流動側が接地電位になるように調整する。
【００６２】
セル１０を流動装置に並列接続するためのパネル１１３を有するもう一つの並列流動接続ステーション１０１を図１ｂに示す。
【００６３】
接続ステーション１００は、使用しないソケット１１８への流れを自動的に遮断し、その流れを廃液貯蔵部１０６に向けるためのバルブ手段を備えることができるが、好ましい実施態様では、パネル１１２のすべてのソケットをセル１０でふさぐべきである。何かの理由で、すべてのソケットを、異なった薬物を検出するための異なった被覆を有する機能的セル１０で占有しない場合、被覆および結晶を持たず、小室および流れを通過させるためのポート（図には示していない）だけを有するダミーセル１０’（図８）を使用し、使用しないソケットすべてを占有し、流れを貯蔵部１０６に向けることができる。
【００６４】
図９の実施態様では、すべてのソケット１１８を占有するように設計された共通のハウジング中にある、電極５０および／または小室壁上に相互に異なった被覆（図には示していない）を有する複数のセル１０の群１１を示す。所望により、群１１中の一個以上のセル１０もダミーセル１０’でよい。
【００６５】
図１ａに戻って、流動装置７０は、例えば本発明のシステムにより検出すべきアナライトを含むことがある、蒸発したある量の空気を凝縮させることにより得た、通常は少量の試験溶液８３を取り扱うための、デッドボリュームが小さいバルブおよび細いチューブを包含する流体分配機構から構成されている。チューブの例は、標準的なＨＰＬＣ  ＰＥＥＫまたはステンレス鋼製の、妥当な試料分散を達成し、システム中の圧損が大き過ぎないような内径０．２５ｍｍのチューブである。
【００６６】
流動装置７０は、下記のように操作するように設計され、構築されている。溶液７５の末端間で溶液８３のプラグを装填および導入するための、バルブ８６を備えてなるバルブ機構を、図１ａおよび図１ｂに２つの異なった位置で示す。所望の機能を達成するための他のバルブ配置も考えられるが、好ましい実施態様で使用するバルブ８６は、Valco Instruments Co. Inc.から市販のCheminert（商品名）Model C 6 Port Switching Valveである。バルブ配置８６は、下記のように操作する。
【００６７】
図１ａに示す第一の位置では、バルブ８６は、試験溶液８３を注入器８２からライン８４を経由して配管のループ９０に導入し、試験溶液のプラグを形成することができる。この段階で、バルブ８６は、試験溶液８３のプラグの注入が完了し、ループ９０中でプラグの前にある溶液７５の部分が廃液貯蔵部９４により受け取られるまで、ループ９０を廃液ライン９６に向けている。
【００６８】
図１ｂに示す第二のバルブ位置では、バルブ８６が、ループ９０を、ライン７８を通して、溶液７５を含む貯蔵部７４およびポンプ７６を備えてなる溶液供給装置７２に接続している。
【００６９】
セル小室３４を通る流れが一定した流れであり、結晶５０の振動特性、例えば共鳴周波数、に影響しないようにパルス形成がほとんど、または全く無いことが非常に重要である。従って、ポンプ７６、例えば蠕動ポンプ、のパルス形成は最少限であるべきである。ポンプは、安定した流動圧および流量を送達する低流量（５〜５００μｌ／分）、低圧ポンプが好ましい。供給装置７２の重要な構成要素は、流れを安定化させ、ポンプ７６から来るパルスを抑制すると共に、流れの中の気泡を無くすパルス減衰器８０である。パルス減衰器８０は、ある量の流動している溶液７５を、場合により加圧された、圧縮可能な流体と共に蓄積するための、部分的に充填され、閉鎖された容器（容積約２ｍｌ）を備えてなる。
【００７０】
第二バルブ位置では、試験溶液８３のプラグは、溶液７５の体積同士の間に閉じ込められている。バルブ８６は、ループ９０をライン９８に接続する。ポンプ７６の動作を続行することにより、ループ９０中の試験溶液のプラグは、接続ステーション１００およびパネル１１２に接続されたセルの小室３４（図６）に導入されるので、流れ中に場合により存在するアナライトが被覆と相互作用する。この時点で、電力および測定エレクトロニクス１３０も上記の検出過程を開始する。
【００７１】
フローライン７８、９０、９８は、溶液７５、８３中の妨害粒子がセル（１０）に確実に入らないように、粒子フィルターをさらに備えてなることができる。
諸例
【００７２】
圧電結晶の電極上にある金属表面に、検出すべきアナライト抗原の誘導体であるそれぞれの抗原を表面被覆することにより、置換反応用の分析システムを調製した。各被覆抗原は、抗体に対する親和力が、溶液中のアナライト抗原よりも弱い。被覆した結晶をセルハウジング中に挿入した後、流動システムにドッキングさせた。ポンプを始動させ、パルス減衰器をその半分量まで溶液で満たした。このシステムを、周波数基線が２Ｈｚ／分未満のドリフトおよび１Ｈｚ未満のノイズを有するようになるまで、１０〜３０分間安定化させた。
【００７３】
検出すべき物質（アナライト）に対する抗体（ＡＢ）０．０２ｇ／ｌおよび被覆抗原をシステム中に１００μｌループで注入した。結晶の負の周波数シフト５０〜２００ＨｚがそれらのそれぞれのＡＢ注入時に観察された（図１０および１１参照）。抗体を金属表面上の抗原含有被覆上に装填した時、このシステムは即検出できる状態になった。２種類の物質の一方（濃度１０〜１０００ｐｇ／μｌ）を含む試料を試料ループを経由して注入した。図１０および１１から分かるように、対応する抗体を有する結晶は、注入された濃度に応じて正の周波数シフト５〜５０Ｈｚを受けた。
【００７４】
図１０は、２個の直列接続したセンサーセルの個別応答を示す。セルＮｏ．１は、アンフェタミンセルであり、アンフェタミンを含む試料には反応するが、ＴＮＴでは反応しない。セルＮｏ．２は、ＴＮＴセルであり、ＴＮＴの存在でのみ反応し、アンフェタミンでは反応しない。
【００７５】
図１１は、図１０に対応するが、逆である。セルＮｏ．１は、ＴＮＴセルであり、セルＮｏ．２は、アンフェタミンセルである。
【００７６】
ＱＣＭ（石英結晶微量天秤）技術に基づく一連のフローセルを使用するアンフェタミンおよびＴＮＴの検出における関連データは、下記の通りである。
流量                  １００μＬ／分
注入量                １００μＬ
ゴムガスケット        Viton 5.8
抗原fc 1（図１１）    ＴＮＴ  ＰＡＧ２５
抗原fc 2（図１１）    アンフェタミンB002
略号
ＰＢＳ                リン酸塩食塩水緩衝液ｐＨ７．４
ＴＮＴ                トリニトロトルエン
ＡＰＨ                アンフェタミン
ＡＢＴＮＴ            ＴＮＴに対する特異性を有する抗体
ＡＢＡＰＨ            アンフェタミンに対する特異性を有する抗体
【００７７】
ＡＢＴＮＴおよびＡＢＡＰＨの濃度は０．０２ｇ／Ｌであった。ＴＮＴおよびアンフェタミンの濃度はｐｇ／μＬで記載する。流動する緩衝液はＰＢＳｐＨ７．４であった。
【００７８】
類似の様式で、試験アリコート（注入量）中に存在する可能性があるＭＤＭＡ（エクスタシー）、ヘロイン、アンフェタミン、およびコカインを、本発明の、センサーセルを直列接続した多圧電結晶微量天秤装置でそれぞれ試験した。
流量                  １００μＬ／分
注入量                ５０μＬ
【００７９】
相対的周波数変化［Ｈｚ］と時間［ｓ］の関係をプロットした個別結果を図１２、１３、１４および１５に示す。
【００８０】
図１２は、ＭＤＭＡ、アンフェタミン、ヘロインおよびコカインに対して敏感な多セル配置におけるコカイン（１０ｐｇ／マイクロリットル）の注入である。
【００８１】
図１３は、ＭＤＭＡ、アンフェタミン、ヘロインおよびコカインに対して敏感な多セル配置におけるアンフェタミン（１０ｐｇ／マイクロリットル）の注入である。
【００８２】
図１４は、ＭＤＭＡ、アンフェタミン、ヘロインおよびコカインに対して敏感な多セル配置におけるヘロイン（１０ｐｇ／マイクロリットル）の注入である。
【００８３】
図１５は、ＭＤＭＡ、アンフェタミン、ヘロインおよびコカインに対して敏感な多セル配置におけるＭＤＭＡ（エクスタシー）（１０ｐｇ／マイクロリットル）の注入である。
【００８４】
図１２、１３、１４および１５から分かるように、各個別セルは、セルが設計された物質（抗原）とのみ反応する。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１ａ】図１ａは、本発明のセンサーシステムを、試験溶液に挿入した状態で図式的に示す図である。
【図１ｂ】図１ｂは、本発明の変形センサーシステムを、溶液流動状態で図式的に示す図である。
【図２】図２は、本発明で使用するセンサーセルの接続面を示す図である。
【図３】図３は、図２のセンサーセルと反対側のセンサーセルの面を示す図である。
【図４】図４は、図２に示す上側セル半分の内側平面図である。
【図５】図５は、本発明で使用するセンサー結晶の平面図である。
【図６】図６は、図２の平面６に沿って見た断片の、部分的に断面で示す図である。
【図７】図７は、本発明で使用するセンサー結晶を示すもう一つの図である。
【図８】図８は、本発明の接続ステーションの平面図である。
【図９】図９は、図８の接続ステーションの、セルのバッテリーを受け入れている平面図である。
【図１０】図１０は、２個の直列接続したセンサーセルの個別の応答を示すグラフである。
【図１１】図１１は、２個の直列接続したセンサーセルの個別の応答を示す別のグラフである。
【図１２】図１２は、本発明の、センサーセルを直列接続した多圧電結晶微量天秤装置から得た結果のそれぞれの読み出しを示し、ＭＤＭＡ（エクスタシー）、ヘロイン、アンフェタミン、およびコカインの存在に関する応答の４種類の異なったグラフをそれぞれ示す。相対的周波数変化［Ｈｚ］を時間に対してプロットしている。
【図１３】図１３は、本発明の、センサーセルを直列接続した多圧電結晶微量天秤装置から得た結果のそれぞれの読み出しを示し、ＭＤＭＡ（エクスタシー）、ヘロイン、アンフェタミン、およびコカインの存在に関する応答の４種類の異なったグラフをそれぞれ示す。相対的周波数変化［Ｈｚ］を時間に対してプロットしている。
【図１４】図１４は、本発明の、センサーセルを直列接続した多圧電結晶微量天秤装置から得た結果のそれぞれの読み出しを示し、ＭＤＭＡ（エクスタシー）、ヘロイン、アンフェタミン、およびコカインの存在に関する応答の４種類の異なったグラフをそれぞれ示す。相対的周波数変化［Ｈｚ］を時間に対してプロットしている。
【図１５】図１５は、本発明の、センサーセルを直列接続した多圧電結晶微量天秤装置から得た結果のそれぞれの読み出しを示し、ＭＤＭＡ（エクスタシー）、ヘロイン、アンフェタミン、およびコカインの存在に関する応答の４種類の異なったグラフをそれぞれ示す。相対的周波数変化［Ｈｚ］を時間に対してプロットしている。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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