(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2005520805.tif 000032［式中、ＲはＣ３−Ｃ８アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ５アルカ−ジ−イルであり、Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ６であり、Ｒ１ａはＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は水素、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているヘテロ環であり、Ｘは存在しないか、またはＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、Ｘ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ５アルカ−ジ−イルであり、そしてＸ２は存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＨ２である］で示されるβ３アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはその製薬上許容される塩に関し、これは細胞における脂肪分解およびエネルギー消費を上昇させることができ、それゆえ２型糖尿病および／または肥満を治療するために有用である。
2005520805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005520805.tif 000029
［式中、
ＲはＣ３−Ｃ８アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ５アルカ−ジ−イルであり、
Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ６であり、
Ｒ１ａはＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は水素、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｘは存在しないか、またはＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、
Ｘ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ５アルカ−ジ−イルであり、そして
Ｘ２は存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであるか、または２個のＲ６部分が同じ窒素原子に連結されている場合は、これらのＲ６部分は、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成していても良く、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2005520805.tif 000030
［式中、
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、水素、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニルまたはピリミジニルから選択され、ここでＲ５部分（水素を除く）は場合により置換されており、
Ｘ１は結合、メチレンまたはエチレンである］
で示される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒが２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
Ｒ３およびＲ４が両方ともメチルであり、
Ｘ１がメチレンであり、そして
Ｒ５がフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり、ここでＲ５部分はフルオロ、クロロ、アミノ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で１〜３回置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がシアノまたはＣＯＮＨ２で１回置換されているピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
塩酸塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
２型糖尿病の治療を必要とする患者に請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、２型糖尿病の治療方法。
【請求項７】
肥満の治療を必要とする患者に請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、肥満の治療方法。
【請求項８】
２型糖尿病、肥満を治療する際に用いるため、またはβ３レセプターをアゴナイズする際に用いるための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化３】
2005520805.tif 000031
［式中、
ＲはＣ３−Ｃ８アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ５アルカ−ジ−イルであり、
Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ６であり、
Ｒ１ａはＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は水素、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｘは存在しないか、またはＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、
Ｘ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ５アルカ−ジ−イルであり、そして
Ｘ２は存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｙはニトロまたはアミノであり、
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであるか、または２個のＲ６部分が同じ窒素原子に連結されている場合は、このＲ６部分は、それらが結合している窒素分子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成していても良く、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである］
で示される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２型インスリン非依存性糖尿病ならびに肥満に対する現在好ましい治療は、体重減少とインスリン感受性の改善とを視野に入れた食事と運動である。しかしながら、患者のコンプライアンスは、一般によくない。２型糖尿病および肥満の両方を適切に治療する認可された医薬が現在存在しないという事実により、問題は悪化している。
【背景技術】
【０００２】
最近認識されてきた治療機会の１つは、アドレナリン作用性レセプター刺激と抗高血糖効果の間の関係に関連している。β３レセプターアゴニストとして作用する化合物は、２型（インスリン非依存性）糖尿病の動物モデルで脂肪分解、発熱および血清グルコースレベルに顕著な効果を示すことが示されている。
【０００３】
ヒト脂肪組織を含む、種々のタイプのヒト組織で見いだされるβ３レセプターは、β１およびβ２レセプターサブタイプとおよそ５０％のホモロジーを有しているが、量は少ない。β１およびβ２レセプターの刺激は、頻脈、不整脈または振せんのような副作用を引き起こすかもしれない。それゆえ、β１およびβ２レセプターよりもβ３レセプターに対して選択的であるアゴニストは、非選択的アゴニストと比較して、２型糖尿病または肥満の治療に望ましい。
【０００４】
しかしながら、近年の研究で、ラットで、心房性頻脈と関連している非定型βレセプターの存在が示唆された（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８：２０８５−２０９８，１９９６）。言い換えると、β１およびβ２レセプターのアゴニストではない化合物でも、まだ発見されていないβ４レセプターの活性化または他の未知の経路を介して、頻脈を調節することができる。
【０００５】
近年、多数の刊行物がβ３レセプターを刺激する薬剤の発見の成功を報告しているようである。特に、米国特許第5,786,356号は、以下の式：
【化１】
2005520805.tif 000003
［式中、Ｒ１はとりわけ式：
【化２】
2005520805.tif 000004
で示される部分であり得、
Ａ１およびＡ２はとりわけＮＨ、ＮＣＨ３またはＮＣＨ２ＣＨ３であり得、
Ｒ４はとりわけ式：
【化３】
2005520805.tif 000005
で示される部分であり得る］
で示される選択的β３アゴニストを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらの最近の開発にもかかわらず、β１およびβ２レセプターに対して最小のアゴニスト活性を有し、心房性頻脈を引き起こす傾向が最小である選択的β３レセプターアゴニストを開発する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2005520805.tif 000006
［式中、
ＲはＣ３−Ｃ８アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ５アルカ−ジ−イルであり、
Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ６であり、
Ｒ１ａはＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は水素、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｘは存在しないか、またはＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、
Ｘ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ５アルカ−ジ−イルであり、そして
Ｘ２は存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであるか、または２個のＲ６部分が同じ窒素原子に連結されている場合は、これらのＲ６部分は、それらが結合している窒素分子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成していても良く、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。別の態様において、本発明の医薬組成物は２型糖尿病および肥満の治療での使用およびβ３レセプターをアゴナイズするために適合されていてもよい。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの化合物を用いる、２型糖尿病および肥満の治療方法、ならびにβ３レセプターのアゴナイズ方法に関する。
【００１０】
さらに、本発明は２型糖尿病および肥満の治療の際に使用するための式Ｉの化合物、ならびにβ３レセプターをアゴナイズする際に使用するための式Ｉの化合物に関する。本発明はさらに、２型糖尿病および肥満の治療用、ならびにβ３レセプターのアゴナイズ用の医薬の製造に関する式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１１】
さらに、本発明は式ＩＶ：
【化５】
2005520805.tif 000007
［式中、Ｙはニトロまたはアミノであり、Ｒ−Ｒ５およびＸ−Ｘ２は式Ｉの化合物に関する先の記載に従う］
で示される中間体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の目的に従い、特許請求の範囲に記載している用語を以下に定義する。
【００１３】
用語「Ｃ３−Ｃ８アルキル」は、炭素数３〜８の直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチルなど）を表す。
【００１４】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分（例えば、メチル、エチルおよび上記のＣ３−Ｃ８アルキルに関して列挙した関連する部分）を表す。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルを意味する。用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
【００１５】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基は、６個までのハロ原子（好ましくは１〜３個のハロ原子）で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル部分である。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチルである。
【００１７】
用語「Ｃ１−Ｃ５アルカ−ジ−イル」は、炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖の２価の飽和炭化水素部分を意味する。例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定することを意図するものではない：メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−など。
【００１８】
本明細書中で用いる場合、用語「場合により置換されている」とは、ニトロ、シアノ、フェニル、ベンジル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＲ８、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＯＳＯ２Ｒ１０、ＳＲ９、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０またはＳＯ２ＮＲ９Ｒ９から独立して選択される１〜３個の基の任意の置換を意味する。
ここで、
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＮＲ９ａＲ９ａまたはＯＲ９ａであり、
Ｒ９およびＲ９ａは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであるか、または２個のＲ９またはＲ９ａ基が同じ窒素原子に結合している場合、該Ｒ９またはＲ９ａ基は、それらが結合している窒素と一緒になってピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミンまたはモルホリン環を形成していてもよく、そして
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである。
【００１９】
用語「ヘテロ環」は、安定な、飽和型、部分的に不飽和型、完全に不飽和型または芳香族の５または６員環を表し、この環は硫黄、酸素および窒素からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。ヘテロ環は、安定な構造を与える任意の部分に結合することができる。代表的なヘテロ環としては、１，３−ジオキソラン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが挙げられる。
【００２０】
可変基（例えば式Ｉの化合物に関する「Ｘ」）の値を説明するために用いる場合、用語「存在しない」は、指示した可変基が存在しない場合は存在しない可変基の両端上の隣接可変基が直接互いに連結していることを示す。例えば、鎖Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２を仮定すると、Ｘ２が「存在しない」場合、この鎖はＲ１−Ｒ２となる。
【００２１】
本明細書中で用いる場合、用語「処置する」および「処置」は、通常許容されている意味、すなわち、本明細書中に記載の病理学的状態またはその後遺症の進行または重篤度の防止、予防、抑止、緩和、改善、遅延、静止または逆転することを含む。
【００２２】
用語「予防（防止）」は、式Ｉの化合物のレシピエントが本明細書中に記載の任意の病理学的状態またはその後遺症を被るまたは発症する見込みを低下させることを意味する。
【００２３】
用語「患者」は、ヒト、およびペット（イヌおよびネコなど）および家畜動物のような動物を含む。家畜動物とは、食物産生のために飼育されている動物である。治療の好ましい患者はヒトである。
【００２４】
本明細書中で用いる場合、用語「有効量」は、本明細書中に記載の状態またはその有害な影響を治療しうる、またはβ３レセプターをアゴナイズしうる式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２５】
用語「選択的β３レセプターアゴニスト」は、β１またはβ２レセプターに対する作用性（ａｇｏｎｉｓｍ）よりもβ３レセプターに選択的な作用性を示す化合物を意味する。従って、β３選択的化合物は、β１およびβ２レセプターでの同様の作用性に必要とされる濃度よりも低い濃度でβ３レセプターに対するアゴニストとして挙動する。β３選択的化合物はまた、β３レセプターに対するアゴニストとして、およびβ１およびβ２レセプターに対するアンタゴニストとして挙動する化合物をも含む。
【００２６】
本明細書中で形容詞として用いる場合、用語「薬学的」は、レシピエントに対して実質的に毒性ではないことを意味する。
【００２７】
医薬組成物での場合、用語「組成物」は、活性成分（例えば、式Ｉの化合物）、およびキャリアを構成する不活性成分、ならびに任意の２つ以上の成分の組合せ、複合体または凝集から、または１種以上の成分の解離から、または１種以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を含有する製品を含むことを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的キャリアを混合することにより製造される任意の組成物を含む。
【００２８】
本発明の特定の化合物は酸性部分（例えば、カルボキシ）を含むので、式Ｉの化合物はその薬学的な塩基付加塩として存在しうる。このような塩としては、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来するものが挙げられる。従って、このような塩としては、カルシウム、マグネシウム、カリウムまたはナトリウムの水酸化物に由来する塩が挙げられる。他の塩としては、脂肪族および芳香族のアミン（例えば、ジエチルアミンおよびピペラジン）のような塩基性有機アミン、脂肪族ジアミン（例えば、エチレンジアミン）、ヒドロキシアルカミン（例えば、ジエタノールアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、リジンなどに由来するものを含む。
【００２９】
本発明の特定の化合物は、塩基性部分（例えば、アミノ）を含むので、式Ｉの化合物はその薬学的な酸付加塩としても存在しうる。このような塩としては、塩酸、リン酸および硫酸などのような無機酸に由来するもの、および酢酸、クエン酸、グルクロン酸、乳酸、マンデル酸、フマル酸、グリコール酸、１−酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびコハク酸等の有機酸に由来する塩が挙げられる。好ましい酸付加塩は塩酸塩である。
【００３０】
式Ｉの化合物には、以下の式：
【化６】
2005520805.tif 000008
で示される部分が認められる。この部分はベンズイミダゾール−２−オン環系である。上記の部分の「ベンズ」部分の外周に記載した数字は、Ｒ１およびＸ置換基の位置を示すために請求の範囲および好ましい態様において用いられる番号付けシステムを表す。
【００３１】
本発明の好ましい化合物
式Ｉの特定の化合物が特に重要なものであり、好ましい。以下のリストに好ましい化合物のいくつかのグループを記載する。リスト中の各々を他のリストと組み合わせて、好ましい化合物のさらなるグループを作製できることが理解される。さらに、好ましい式Ｉの基は式ＩＶの化合物にあてはめうることが理解されるであろう。
ａ）  Ｒは２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルである。
ｂ）  Ｒはシクロプロピルメチルである。
ｃ）  Ｒ１はＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、クロロまたはフルオロである。
ｄ）  Ｒ１はＨ、メチル、クロロまたはフルオロである。
ｅ）  Ｒ１はＨまたはフルオロである。
ｆ）  Ｒ１はＨである。
ｇ）  Ｒ１ａはＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、クロロまたはフルオロである。
ｈ）  Ｒ１ａはＨ、メチル、クロロまたはフルオロである。
ｉ）  Ｒ１ａはＨまたはフルオロである。
ｊ）  Ｒ１ａはＨである。
ｋ）  Ｒ２はＨである。
ｌ）  Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
ｍ）  Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
ｎ）  Ｒ３はＨまたはメチルである。
ｏ）  Ｒ４はＨまたはメチルである。
ｐ）  Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルである。
ｑ）  Ｒ５は、水素、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニルまたはピリミジニルから選択され、ここでＲ５部分は場合により置換されている（水素を除く）。
ｒ）  Ｒ５はフェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここでＲ５部分はフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＲ９ａＲ９ａ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で１〜３回置換されている。
ｓ）  Ｒ５はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり、ここでＲ５部分はフルオロ、クロロ、アミノ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で１〜３回置換されている。
ｔ）  Ｒ５はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり、ここでＲ５部分はシアノまたはＣＯＮＨ２で１回置換されている。
ｕ）  Ｒ５はフェニルまたはピリジルであり、ここでＲ５部分はシアノまたはＣＯＮＨ２で１回置換されている。
ｖ）  Ｒ５はシアノまたはＣＯＮＨ２で１回置換されているピリジルである。
ｗ）  Ｒ５は５−シアノまたは５−カルボキサミド−ピリド−２−イルである。
ｘ）  Ｒ５は４−シアノまたは４−カルボキサミド−フェニルである。
ｙ）  Ｒ５は３−シアノまたは３−カルボキサミド−ピリド−２−イルである。
ｚ）  Ｒ５は２−シアノまたは２−カルボキサミド−フェニルである。
ａａ）  Ｘはベンズイミダゾール−２−オン環系にこの環系の７位で連結している。
ｂｂ）  ＸはＯＣＨ２である。
ｃｃ）  Ｘ１は結合、メチレンまたはエチレンである。
ｄｄ）  Ｘ１はメチレンである。
ｅｅ）  Ｘ２はＸ１に対してパラ位である。
ｆｆ）  Ｘ２は結合またはＯである。
ｇｇ）  Ｘ２はＯである。
ｈｈ）  Ｒ９ａは独立してＨまたはメチルである。
ｉｉ）  式Ｉの化合物は酸付加塩である。
ｊｊ）  式Ｉの化合物は塩酸塩である。
【００３２】
合成
式Ｉの化合物は以下の反応式および実施例に記載の通りに製造することができる。
反応式１
【化７】
2005520805.tif 000009
式ＩＶの化合物はエポキシドのアミノ化に関して当該分野で認識されている方法により製造することができる。例えば、ＰＣＴ特許公報ＷＯ０１／０６２７６参照（この教示を本明細書中に参照して組み込む）。例えば、式ＩＩのエポキシドを式ＩＩＩのアミンと低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、好ましくは室温〜反応混合物の還流温度で合わせて式ＩＶの化合物を得ることができる。また、反応は、Ａｔｋｉｎｓら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，２７：２４５１，１９８６に一般的に記載されている条件下で行うことができる。
【００３３】
式ＩＶのニトロアニリン化合物中に見いだされるニトロ基を当該分野で公知の標準的な還元化学（反応）（例えば、水素化を介して、または以下に記載する亜ジチオン酸ナトリウムを用いること）により還元して対応するジアミノ化合物を得る。ジアミノ生成物を、当該分野で公知の標準的なアシル化化学（例えば、以下に記載のようにカルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンを用いる）を介して式Ｉの化合物へと変換してイミダゾール−２−オン環を形成することができる。当該分野で公知の関連するアシル化および還元化学は、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８９（Ｌａｒｏｃｋ）に見いだすことができる。
【００３４】
反応式１で用いるエポキシド出発物質（式ＩＩの化合物）を、当業者に認識され、評価されている技術により製造することができる。例示を目的として、式ＩＩのエポキシド（式中、ＸはＯＣＨ２またはＳＣＨ２である）を反応式２に詳述する方法（式中、Ｐｇは水素または保護基であり、Ｘ’はＯまたはＳである）に従って製造することができる。例えば、通常用いられる保護基およびその結合および除去に関する方法については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１を参照のこと。
【化８】
2005520805.tif 000010
【００３５】
式ＩＩのエポキシドは、式Ｖのアミノニトロフェノール（例えば、２−アミノ−３−ニトロフェノール）を用いて開始して製造することができる。請求の「Ｒ」基のアミノ部分への結合は、式ＶＩＩの化合物を得るためのこのような転位のための当該分野において認識されている条件下で、還元的アミノ化（１ポット変換）、アシル化化学、続いて還元化学（２ステップ変換）またはＮ−アルキル化化学を介して達成することができる。
【００３６】
反応式２に記載のＮ−アルキル化化学を用いて、式ＶＩＩの化合物（Ｒはイミダゾール窒素に対してα位のメチレンは有さない。例えば、Ｒはイソプロピルである）を製造することができる。Ｒがα−メチレンを有さない場合（例えば、Ｒがシクロヘキシルメチルである場合）、このＲ基は好ましくは還元的アミノ化化学または上記のアシル化／還元技術により結合される。
【００３７】
Ｘ’基が保護されていない（Ｘ’はＨである）場合、アシル化反応はまた、−Ｘ’Ｈ基のアシル化を生じうる。保護されていないＸ’基がアシル化される場合、Ｘ’アシル基は水性塩基を用いて選択的に除去することができる。Ｎ−アルキル化化学を行う場合、当業者に公知のヒドロキシまたはチオール保護基を用いることが好ましい（Ｇｒｅｅｎを参照のこと）。
【００３８】
式ＶＩＩの化合物はまた、ハロ−、好ましくはフルオロ−で置換した式ＶＩのニトロフェノールから、式ＲＮＨのアミンでの芳香族求核置換を介して製造することができる。
【００３９】
しかしながら、次いで、得られた式ＶＩＩの化合物を、以下に記載するように、または米国特許第５，７８６，３５６号（この教示は参照して本明細書中に組み込む）に記載するようにＳ−グリシジルノシレートと反応させて式ＩＩのエポキシドを得ることができる。
【００４０】
式ＩＩＩのアミンは、参考文献ＷＯ  ０１／０６２７６に先に組み込まれ、記載されているように、または以下の製造例に記載されているように、または当該分野で公知の類似方法により製造することができる。
【００４１】
式Ｖ、ＶＩの化合物、ＲＮＨおよび上記の他の試薬は、当該分野において公知であり市販されているか、または当該分野で公知の方法または本明細書中に記載の方法により製造することができる。
【実施例】
【００４２】
以下の製造例、実施例および製剤の実施例は、本発明がより十分に理解されうるように提供される。これらはいかなる点においても本発明の限定とは解釈されるべきではない。
【００４３】
製造例
式ＩＩのエポキシド
エポキシド１〜５を、反応式１に記載するように用いるために製造する。これらのエポキシドを表１中以下に示す。
【表１】
2005520805.tif 000011
【００４４】
エポキシド１
２−アミノ−３−ニトロフェノール（１０．０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を０℃でトリエチルアミン（２２．６ｍＬ，１６２．２ｍｍｏｌ）、続いてピバロイル無水物（ｐｉｖａｌｏｙｌ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（２８．９ｍＬ，１４２．７ｍｍｏｌ）を用いて処理する。反応系を室温まで昇温させ、次いで一晩加熱還流する。反応混合物を、水の添加によりクエンチする。水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。
【００４５】
この粗物質をメタノール（３００ｍＬ）に採取し、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌する。反応を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで数回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドでろ過して所望の２−ピバリルアミド−３−ニトロフェノールを得る（１４．３ｇ，９２．８％，２工程）。
【００４６】
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のピバリルアミド（７．１ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ＢＨ３・ＣＨ３Ｓ（７．５ｍＬ，７４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。氷浴を取り除き、反応系を室温で１時間攪拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで注意深く酸性にし、室温で１時間攪拌する。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨが塩基性になるまで加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーの後、所望のフェノールを得る。
【００４７】
フェノール（１．５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−グリシジルノシレートをアセトン（２０ｍＬ）中で合わせ、１８時間、加熱還流し、室温まで冷却し、ろ過により固体を取り除く。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題エポキシドを得る（１．７ｇ）。
【００４８】
エポキシド２
表題エポキシドを、２−アミノ−３−ニトロフェノール（５．０ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）からエポキシド１についての上記の方法（合成の最初の工程において対応する酸無水物の代わりにシクロプロピルカルボニルクロリド（６．５ｍＬ，７１．４ｍｍｏｌ）を用いることを除く）により製造する。
【００４９】
エポキシド３
２−アミノ−３−ニトロフェノール（５．４ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）からエポキシド２についての上記の方法（反応を室温で行い、そして合成の最初の工程においてシクロプロピルカルボニルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリド（８．８ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）を用いる）により、表題エポキシドを製造する。
【００５０】
エポキシド４
２−アミノ−３−ニトロフェノール（１１．２ｇ，７３．０ｍｍｏｌ）からエポキシド２についての上記の方法（反応を室温で行い、そして合成の最初の工程においてシクロプロピルカルボニルクロリドのかわりにシクロペンタンカルボニルクロリド（１９．５ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を用いる）により、表題エポキシドを製造する。
【００５１】
エポキシド５
２−アミノ−３−ニトロフェノール（２．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（２．９ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７．７ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）および酢酸（４．６ｇ，７７．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で混合し、室温で２日間攪拌する。反応系を水の添加によりクエンチする。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートする。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製してＮ−アルキル型フェノールを得る（１．６２ｇ，４９．９％）。
【００５２】
エポキシド１に関して記載したとおりに、フェノールを（Ｓ）−グリシジルノシラートで処理して表題エポキシドを得る（１．０ｇ，５０％）。
【００５３】
式ＩＩＩのアミン
反応式１に記載したように用いるために、アミン１〜４を製造する。これらのアミンを以下の表２に記載する。
【表２】
2005520805.tif 000012
【００５４】
実施例
式ＩＶのニトロアニリン化合物
代表方法１：エポキシドのアミノ化
式ＩＩのエポキシド（１当量）および式ＩＩＩのアミン（２当量）のエタノール中の攪拌混合物を一晩加熱還流する。乾固するまで溶媒をエバポレートして粗油状物を得、これを酢酸エチル／ヘキサン混合物または０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．１〜１％ＮＨ４ＯＨのいずれかを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物の製造を、質量スペクトル分析（ＭＳＡ）により確認する。
【００５５】
ニトロアニリン１
【化９】
2005520805.tif 000013
代表方法１に実質的に類似する方法（反応系を３０時間攪拌することを除く）を介してニトロアニリン１を製造し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（１０％ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２５：５：１）および９０％ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９：１））。ＭＳＡ＝５６６．６。
【００５６】
代表方法１と実質的に同様の方法によりニトロアニリン２〜１１を製造する。
【化１０】
2005520805.tif 000014
【化１１】
2005520805.tif 000015
【００５７】
式Ｉの化合物
代表方法２：還元およびイミダゾロン形成
代表方法１の生成物をエタノールおよび水の１：１混合物に溶解し、ＮａＨＣＯ３（６当量）を加え、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ４（６当量）を加える。反応混合物が無色になったら、溶液をろ過し、エバポレートして残渣を得る。この残渣をトルエン／１Ｎ  ＨＣｌの１：１混合物に懸濁し、トリホスゲン（２〜５当量）を加え、反応系を室温で１８〜７２時間、攪拌する。反応系を、デカンテーションで液体を取り除くか、または減圧濃縮するか、またはＮａＨＣＯ３またはＮａＯＨでｐＨを８〜９に調整し、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧濃縮して、粗生成物をえるかのいずれかにより、後処理する。
【００５８】
粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（２５：５：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨまたは０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）または逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０１％ＨＣｌ）のいずれかにより精製して所望の物質を得る。所望の生成物の製造を、ＭＳＡにより確認する。
【００５９】
以下の「機能の実証」の章に議論するように、Ｅｍａｘ±標準誤差（ＳＥＭ）のデータも、可能な場合には以下の化合物に関して記載する。Ｅｍａｘ値は、特記しない限り、少なくとも３回の試行の平均を示す。
【００６０】
実施例１２
【化１２】
2005520805.tif 000016
ニトロアニリン１（１．８７ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をエタノールおよび水の１：１混合物に溶解する（各々６０ｍＬ）。ＮａＨＣＯ３（１．６７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ４（３．５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で約１０分間攪拌する。反応混合物の色が橙色から無色に変化する。ＭＳデータは、所望のジアニリンの形成を示している。ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。溶液をろ過し、エバポレートしてガム状残渣を得る。
【００６１】
この残渣をトルエン（１２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）中に懸濁し、トリホスゲン（４．９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩攪拌する。反応系を、デカンテーションで液体を取り除いて減圧濃縮することにより後処理して粗生成物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、２５：５：１）により精製して表題化合物を得る（７８０ｍｇ，４２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６５．５（３．１）。
【００６２】
実施例１３
ニトロアニリン２（０．６９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をエタノールおよび水の１：１混合物（各々３０ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ３（０．６２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ４（１．３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物の色が橙色から無色に変化する。ＭＳＡは所望のジアニリンの形成を示している（ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋）。溶液をろ過し、エバポレートしてガム状残渣を得る。残渣をトルエン（６０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）に懸濁し、トリホスゲン（０．７３ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間攪拌する。反応系を、デカンテーションで液体を取り除いて減圧濃縮することにより後処理して粗生成物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．１）により精製して表題化合物の遊離塩基を得る（３８０ｍｇ，５５％）。
【００６３】
次いで、この遊離塩基の冷却ＣＨ３ＯＨ溶液を１．１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理し、濃縮し、ジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）５６２．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６６．４（４．０）。
【００６４】
実施例１４
【化１３】
2005520805.tif 000017
ニトロアニリン３を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０１％ＨＣｌ）により精製して表題化合物６３ｍｇを得る。ＭＳ（ＥＳ＋）５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６７．９（６．４）。
【００６５】
実施例１５
【化１４】
2005520805.tif 000018
ニトロアニリン４を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０１％ＨＣｌ）により精製して所望の化合物を白色固体として得る（ＨＣｌ塩，２５７ｍｇ，３１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５４６．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝８０．１（４．４）。
【００６６】
実施例１６
【化１５】
2005520805.tif 000019
ニトロアニリン５を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して表題化合物の遊離塩基を得る。次いで、遊離塩基の冷却ＣＨ３ＯＨ溶液を１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．１当量）で処理し、濃縮し、ジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得る（２３ｍｇ，４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝７６．０（６．５）。
【００６７】
実施例１７
【化１６】
2005520805.tif 000020
ニトロアニリン６を、代表方法２に記載した方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０−１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して表題化合物を得る（２００ｍｇ，４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝５８．２（２．０）。
【００６８】
実施例１８
【化１７】
2005520805.tif 000021
ニトロアニリン７を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して表題化合物を得る（２８０ｍｇ，３３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝５９．８（７．１）。
【００６９】
実施例１９
【化１８】
2005520805.tif 000022
ニトロアニリン８を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して表題化合物を得る（５０ｍｇ，２２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６３．７（２．６）。
【００７０】
実施例２０
【化１９】
2005520805.tif 000023
ニトロアニリン９を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０１％ＨＣｌ）により精製して表題化合物を得る（９３ｍｇ，８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６６．８（１．７）。
【００７１】
実施例２１
【化２０】
2005520805.tif 000024
ニトロアニリン１０を代表方法２に記載の方法（テトラヒドロフランを共溶媒として用いることを除く）を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０１％ＨＣｌ）により精製して表題化合物を得る（８０ｍｇ，３９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）６０７．２Ｍ＋。Ｍｐ＝１５９〜１６４（分解）℃。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６４．７（１．５）。
【００７２】
機能の実証
ヒトβ１−アドレナリン作用性レセプターをコードする遺伝子（Ｆｒｉｅｌｌｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４：７９２０〜７９２４，１９８７）、ヒトβ２−アドレナリン作用性レセプターをコードする遺伝子（Ｋｏｂｉｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４：４６〜５０，１９８７，Ｅｍｏｒｉｎｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４：６９９５〜６９９９，１９８７）およびヒトβ３アドレナリン作用性レセプターをコードする遺伝子（Ｇｒａｎｎｅｍａｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４４（２）：２６４〜７０，１９９３）を個別にｐｈｄ発現ベクター（Ｇｒｉｎｎｅｌｌら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５：１１８９−１１９２，１９８７）中にサブクローニングし、ＤＸＢ−１１チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株にリン酸カルシウム沈殿法によりトランスフェクトする。安定にトランスフェクトした細胞を、９５％ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、５％ウシ胎仔血清および０．０１％プロリン中で９５％コンフルエントまで増殖させる。培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝化（ｐＨ７．４）生理食塩水で洗浄する（マグネシウムおよびカルシウム不含）。次いで、酵素不含細胞解離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を用いて細胞を浮き上がらせ、遠心分離してペレット状にする。
【００７３】
上記の各細胞株由来の細胞を再懸濁し、９６ウェルプレートに加える（２０，０００／ウェル）。細胞を、３７℃で本発明の代表的な化合物と共に２０分間、緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ  Ｌ−アスコルビン酸、０．２％ジメチルスルホキシド、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｐＨ７．４）中でインキュベートする。クエンチ緩衝液（５０ｍＭ  酢酸ナトリウム、０．２５％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ｐＨ５．８）を用いてインキュベーションを停止した後、キット用のウサギ抗ｃＡＭＰ抗体（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ａｕｒｏｒａ，Ｏｈｉｏ）と共に市販のｃ−ＡＭＰキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）の改変形を用いてシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によりｃ−ＡＭＰレベルを定量する。
【００７４】
全細胞レセプター連結型ｃ−ＡＭＰアッセイからのＳ字型用量応答曲線は、非線形回帰の４パラメーターロジスティック等式に適合する：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（用量／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ａおよびｄは０および最大用量での反応であり、ｂは傾斜因子であり、ｃは前記のＥＣ５０である］（ＤｅＬｅａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３５，Ｅ９７−Ｅ１０２，１９７８）。ＥＣ５０は、各アゴニストに対する最大反応の５０％を生じる濃度として評価する。
【００７５】
イソプロテレノールは当該分野において非選択的β３アゴニストとして認められており、化合物の活性を評価する際のコンパレータとして広範に用いられている。Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５：３，１９９４参照。本発明の代表的な化合物の％固有活性（Ｅｍａｘ）を、以下の方法によりイソプロテレノールに対して評価する：（化合物の最大反応）÷（イソプロテレノール最大反応）×１００。
【００７６】
インビトロラット心房性頻脈
雄性ラット（２５０〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡ）を頸部脱臼により殺す。心臓を取り出し、左心房および右心房を切開し、改変クレブス溶液（１０ｍｌ）を入れた組織浴に糸で取り付ける。初期静止張力は、実験開始時には１．５〜２．０ｇである（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２０：１４５，１９８２）。本発明の化合物に曝す前に、激しく酸素化させながら、組織を約３０分間平衡化させる。
【００７７】
試験化合物の心拍数を増加させる能力を評価するために、心房レートが先の添加から一旦、定常状態に達したら、本発明の代表的な化合物を漸増的に添加する。心房レートのさらなる増加が生じなくなるか、または１０―４Ｍの濃度に達するまで、化合物の添加を続ける。毎分の心拍数（ｂｐｍ）の増加を、ＢｉｏＰａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２６：１０１８−１０２４，１９９９）により試験化合物の各濃度について測定する。
【００７８】
表３は、本発明の化合物（４番目〜８番目）対米国特許第５，７８６，３５６号（１〜３番目）に一般的に開示されている特定の対応する化合物についての心房性頻脈データを示す。「増加％」の値は、少なくとも３回の試行の平均を表す。米国特許第５，７８６，３５６号に一般的に開示されているこれらの化合物に対して、本発明の化合物は心房性頻脈の興奮の顕著な減少を示す。
【表３】
2005520805.tif 000025
【００７９】
用途
β３レセプターのアゴニストとして、本発明の化合物は、β３レセプターが役割を果たしているヒトおよび動物における状態を治療する際に有用である。本発明の化合物が治療の際に有用である疾患、障害または状態には、以下のものが挙げられる（しかし、これらに限定しない）。（１）糖尿病、（２）高血糖、（３）肥満、（４）高脂血症、（５）高トリグリセリド血症、（６）高コレステロール血症、（７）冠状動脈、脳血管および末梢動脈のアテローム性動脈硬化症、（８）消化性潰瘍（peptid ulcer）、食道炎、胃炎および十二指腸炎（H. pyloriにより誘発されるものを含む)、腸潰瘍形成（炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎)および胃腸潰瘍形成を含む、胃腸障害、（９）気道の神経性炎症（咳、ぜんそくを含む）、（１０）うつ病、（１１）良性前立腺過形成のような前立腺疾患、（１２）過敏性腸症候群および腸の運動性の低下を要求する他の障害、（１３）糖尿病性網膜症、（１４）神経因性膀胱機能障害、（１５）眼圧の上昇および緑内障、および（１６）非特異性下痢ダンピング症候群。
【００８０】
ペットではない動物の治療の際には、本発明の化合物は体重増加および／または飼料利用率の改善および／または徐脂肪体重の増加および／または出産死亡率の減少および出生後生存率の上昇（increasing post/natal survival rate）に有用である。
【００８１】
製剤
式Ｉの化合物は投与前に製剤化することが好ましい。従って、別のさらなる本発明の態様は、式Ｉの化合物および製薬的キャリアを含む医薬組成物である。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、周知かつ簡単に入手可能な成分を用いる公知の方法により製造される。本発明の製剤の製造の際には、通常、活性成分（例えば、式Ｉの化合物）をキャリアと混合するか、またはキャリアで希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るキャリア内に封入する。キャリアが希釈剤として働く場合、これは活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であってもよい。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ（cachets）、エリキシル、懸濁剤、乳液、液剤、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、ゼラチン軟および硬カプセル、坐剤、滅菌注射液剤および滅菌パッケージ散剤の形態であり得る。
【００８３】
適切なキャリア、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルが挙げられる。製剤は、さらに滑沢剤、湿潤化剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または香料を含んでもよい。本発明の組成物は、患者への投与後の活性成分の即時放出、徐放性放出または遅延型放出を提供するように製剤化することができる。
【００８４】
製剤例
製剤１
錠剤
【表４】
2005520805.tif 000026
構成成分をブレンドし、圧縮して錠剤を成形する。
【００８５】
製剤２
懸濁剤
【表５】
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医薬をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合してなめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を幾らかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、充分な水を加えて必要な体積とする。
【００８６】
製剤３
静脈注射用溶液
【表６】
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上記の成分の溶液を、約１ｍｌ／分の速度で患者に静脈内投与する。
【００８７】
用量
各状況の周囲の具体的な環境により、投与する具体的な用量を決定する。これらの環境としては、投与経路、レシピエントの以前の病歴、処置する病的状態または症状、処置する状態／症状の重篤度、およびレシピエントの年齢および性別が挙げられる。しかしながら、投与する治療用量は関連する状況を考慮して医師が決定し得ることが理解される。
【００８８】
通常、式Ｉの化合物の最小有効日用量は、約５、１０、１５または２０ｍｇである。代表的には、最大有効用量は、約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。最も代表的には、用量は１５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲にわたる。正確な用量は、医療分野における患者の「用量力価決定」の通常の実行（すなわち、低用量の化合物を最初に投与し、所望の治療効果が観察されるまで用量を徐々に増加させる）に従って、決定することができる。
【００８９】
投与経路
経口、経直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または経鼻経路を含む種々の経路により化合物を投与することができる。
【００９０】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または緩解（例えば、肥満および／または２型糖尿病の治療）で用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物は、通常そのために用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬単位用量形態が好ましい。従って、本発明の医薬組成物としては、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものもまた、挙げられる。
【国際調査報告】
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