(57)【要約】  本発明は、下記式(Ｉ)あるいは(ＩＩ)あるいは(ＩＩＩ)の化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む組成物、及び／または、前記化合物と前記組成物の使用法を含む。【化１】2005515263.tif 000062【化２】2005515263.tif 000063【化３】2005515263.tif 000064
2005515263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの化合物及び許容される担体を含む抗菌組成物
【化１】
2005515263.tif 000042
（式中、aは、存在しなくてもよく、あるいはC‐C単結合であり；
X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基あるいはC２-C２０アルケニル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり；
Ｙ１及びＹ２はベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基及びニトロ基であり；
R１及びR２は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１-C２０アルキル基あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基であり、あるいはR１及びR２は、一緒になってC５-C２０の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよく；
R７及びR７'は、独立して、水素あるいは
【化２】
2005515263.tif 000043
（式中、R９は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、−Arあるいは-（CH２）n Ar、-（CH２）mC（=O）R１１、-（CH２）nCN、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、−（CH２）n-ヘテロシクリル、-（CH２）n-ヘテロアリールであり、mは、１、２、３、４、５、６であり、nは、１、２、３、４、５、６であり、R１１は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式の低級アルキル基、低級アルケニル基あるいは低級アルキニル基、あるいは-Arあるいは-（CH２）nArである）のうちの１つであり；
R８は、独立して水素、あるいは
【化３】
2005515263.tif 000044
（式中、R１０は、ベンジルスルファニルメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシ‐フェニルメチル基、（チオフェン‐２‐イル）メチル基、あるいは（２‐アミノ‐チアゾール‐４‐イル）‐メトキシイミノ‐メチル基部分を含むがこれらに限定されない）のうちの１つを含むがこれらに限定されないセファロスポリン部分であり、あるいは、R８は、
【化４】
2005515263.tif 000045
（式中、ヒドロキシ基、０R８、R７、及びR７'は、ベンゼン環上のいかなる位置にもあってもよい）の１つを含むがこれに限定されないペネム部分である）。
【請求項２】
式IIの化合物
【化５】
2005515263.tif 000046
（式中、X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基あるいはC２-C２０アルケニル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり；
Ｙ１及びＹ２はベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基及びニトロ基であり；
R３、R３'、及びR４は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、分岐あるいは非分岐であってもよいC１-C２０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基であり、R３及びR４は、一緒になってC４-C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよく、あるいはR３'及びR３は、一緒になってC３-C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよく；
R７及びR７'は、独立して、水素あるいは
【化６】
2005515263.tif 000047
（式中、R９は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、−Arあるいは-（CH２）n Ar、-（CH２）mC（=O）R１１,-（CH２）nCN、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、（CH２）n-ヘテロシクリル、-（CH２）n-ヘテロアリールであり、mは、１、２、３、４、５、６であり；nは、１、２、３、４、５、６であり、R１１は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式の低級アルキル基、低級アルケニル基あるいは低級アルキニル基、あるいは-Arあるいは-（CH２）nArである）のうちの１つであり；
R８は、独立して水素、あるいは
【化７】
2005515263.tif 000048
（式中、R１０は、ベンジルスルファニルメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシ‐フェニルメチル基、（チオフェン‐２‐イル）メチル基、あるいは（２‐アミノ‐チアゾール‐４‐イル）‐メトキシイミノ‐メチル基を含むがこれらに限定されない）
のうちの１つを含むがこれに限定されないセファロスポリン部分であり、あるいは、R８は、
【化８】
2005515263.tif 000049
（式中、ヒドロキシ基、０R８、R７、及びR７'は、ベンゼン環上のいかなる位置にもあってもよい）のうちの１つを含むがこれに限定されないペネム部分である）。
【請求項３】
下記式IIIの化合物
【化９】
2005515263.tif 000050
（式中、X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基あるいはC２-C２０アルケニル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり； 
Ｙ１及びＹ２はベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基及びニトロ基であり；
R５、R５'、及びR６は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、分岐あるいは非分岐であってもよいC１-C２０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基であり、R５及びR６は、一緒になってC５-C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよく、あるいはR５'及びR５は、一緒になってC３-C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよく； 
R７とR７'は、独立して、水素あるいは
【化１０】
2005515263.tif 000051
（式中、R９は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、Arあるいは-（CH２）n Ar、-（CH２）mC（=O）R１１,-（CH２）nCN、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、（CH２）n-ヘテロシクリル、-（CH２）n-ヘテロアリールであり、mは、１、２、３、４、５、６であり；nは、１、２、３、４、５、６であり；R１１は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式の低級アルキル基、低級アルケニル基あるいは低級アルキニル基、あるいは-Arあるいは-（CH２）nArである）のうちの１つであり；
R８は、独立して水素、あるいは
【化１１】
2005515263.tif 000052
（式中、R１０は、ベンジルスルファニルメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシ‐フェニルメチル基、（チオフェン‐２‐イル）メチル基、あるいは（２‐アミノ‐チアゾール‐４‐イル）‐メトキシイミノ‐メチル基部分を含むがこれらに限定されない）のうちの１つを含むがこれに限定されないセファロスポリン部分であり、あるいは、R８は
【化１２】
2005515263.tif 000053
（式中、ヒドロキシ基、０R８、R７、及びR７'は、ベンゼン環上のいかなる位置にもあってもよい）のうちの１つを含むがこれに限定されないペネム部分である）。
【請求項４】
下記式の化合物及び許容される担体を含む抗菌組成物
【化１３】
2005515263.tif 000054
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基あるいはニトロ基であり；
R１及びR２は、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基あるいはオクチル基であり、あるいはR１及びR２は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロペンチリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基あるいは水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、及びtert-ブチル基から成る一群から選択される置換基を有する４位置換シクロヘキシリデン基から成る一群から選択される環状炭化水素を表す）。
【請求項５】
下記式の化合物
【化１４】
2005515263.tif 000055
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり； 
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基あるいはニトロ基であり；そして
R３は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、２-メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、スピロシクロプロピル基、及びスピロシクロブチル基である）。
【請求項６】
下記式の化合物
【化１５】
2005515263.tif 000056
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、あるいはクロロ基であり； 
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基あるいはニトロ基であり； 
R４は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、２-ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、スピロシクロプロピル基、及びスピロシクロブチル基であり；そして
Zは、水素、ブロモ基、クロロ基、フルオロ基、メチル基、エチル基、あるいはシアノ基である）。
【請求項７】
抗生物質、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、キレート剤、インターフェロン、プロテアーゼ、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、及び／または、サイトカインから成る一群から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、アスコルベート、EDTA、ポリミキシンB、プロピレングリコール、イソプロパノール、PEG６００、PEG２００、及びPEG８０００から成る一群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物及び製剤的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１０】
抗生物質、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、キレート剤、インターフェロン、プロテアーゼ、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、及び／または、サイトカインから成る一群から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項９に記載の組成物。 
【請求項１１】
ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、アスコルベート、EDTA、ポリミキシンB、プロピレングリコール、イソプロパノール、PEG６００,PEG２００,及びPEG８０００から成る一群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項３に記載の化合物及び製剤的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１３】
抗生物質、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、キレート剤、インターフェロン、プロテアーゼ、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、及び／または、サイトカインから成る一群から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、アスコルベート、EDTA、ポリミキシンB、プロピレングリコール、イソプロパノール、PEG６００,PEG２００,及びPEG８０００から成る一群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中における微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法。
【請求項１６】
請求項２に記載の化合物及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中の微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法であって、前記処理を必要とする生きている動物または植物、あるいは無生物に対し有効な量をもって処理する該方法。
【請求項１７】
請求項３に記載の化合物及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中の微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法。
【請求項１８】
請求項４に記載の化合物及び製剤的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１９】
抗生物質、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、キレート剤、インターフェロン、プロテアーゼ、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、及び／または、サイトカインから成る一群から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、アスコルベート、EDTA、ポリミキシンB、プロピレングリコール、イソプロパノール、PEG６００,PEG２００,及びPEG８０００から成る一群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項５に記載の化合物及び製剤的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２２】
抗生物質、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、キレート剤、インターフェロン、プロテアーゼ、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、及び／または、サイトカインから成る一群から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、アスコルベート、EDTA、ポリミキシンB、プロピレングリコール、イソプロパノール、PEG６００、PEG２００、及びPEG６０００から成る一群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項６に記載の化合物及び製剤的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２５】
抗生物質、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、キレート剤、インターフェロン、プロテアーゼ、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、及び／または、サイトカインから成る一群から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、アスコルベート、EDTA、ポリミキシンB、プロピレングリコール、イソプロパノール、PEG６００,PEG２００,及びPEG８０００から成る一群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項４の化合物及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中の微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法。
【請求項２８】
請求項５の化合物及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中の微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法。
【請求項２９】
請求項６の化合物及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中の微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法。
【請求項３０】
下記式を有する化合物、
【化１６】
2005515263.tif 000057
（式中、
X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基あるいはニトロ基であり； 
R１、R２は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１-１０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C１０炭化水素基であり；あるいはR１及びR２は、結合している炭素原子と一緒になって、環上の任意の位置に水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、及びtert-ブチル基を有する基から選択される置換基を有するC５‐C１０環状炭化水素を表す）。
【請求項３１】
下記式の化合物
【化１７】
2005515263.tif 000058
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基であり；
R３、R３'及びR４は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C１０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C１０炭化水素基であり、あるいはR３及びR３'は、結合している炭素原子と一緒になって、環上の任意の位置に水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、及びネオペンチル基から成る一群から選択される置換基を有するC３‐C１０環状炭化水素を表す）。
【請求項３２】
下記式の化合物
【化１８】
2005515263.tif 000059
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基であり；
R５、R５'及びR６は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C１０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C１０炭化水素基であり、あるいはR５及びR５'は、結合している炭素原子と一緒になって、環上の任意の位置に水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、及びtert-ブチル基から成る一群から選択される置換基を有するC３‐C１０環状炭化水素を表す）。
【請求項３３】
請求項３０に記載の化合物及び製剤的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３４】
抗生物質、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、キレート剤、インターフェロン、プロテアーゼ、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、及び／または、サイトカインから成る一群から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、アスコルベート、EDTA、ポリミキシンB、プロピレングリコール、イソプロパノール、PEG６００,PEG２００,及びPEG８０００から成る一群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項３１に記載の化合物及び製剤的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３７】
抗生物質、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、キレート剤、インターフェロン、プロテアーゼ、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、及び／または、サイトカインから成る一群から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、アスコルベート、EDTA、ポリミキシンB、プロピレングリコール、イソプロパノール、PEG６００、PEG２００、及びPEG８０００から成る一群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項３２に記載の化合物及び製剤的に許容される担体を含む組成物。
【請求項４０】
抗生物質、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、キレート剤、インターフェロン、プロテアーゼ、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、及び／または、サイトカインから成る一群から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、EDTA、ポリミキシンB、プロピレングリコール、イソプロパノール、PEG６００、PDG２００、及びPEG８０００から成る一群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
請求項３０の化合物及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中の微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法。
【請求項４３】
請求項３１の化合物及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中の微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法。
【請求項４４】
請求項３２の化合物及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中の微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法。
【請求項４５】
組成物が局所に適用される、請求項１５、請求項１６、請求項１７、請求項２７、請求項２８、請求項２９、請求項４２、請求項４３、あるいは請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
２,２‐ビス（４‐ヒドロキシ‐３‐メチルフェニル）ヘプタン及び担体を含む組成物の有効な量を投与することにより、無生物の表面、あるいは生きている動物または植物の表面あるいは中の微生物類の増殖あるいは活動を除去、破壊、あるいは阻害することによって、対象物を処理する方法。
【請求項４７】
組成物が局所に適用される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも一部が生物膜層で被覆された無生物あるいは生物の表面を、請求項１、請求項２、請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項３０、請求項３１または請求項３２の化合物の１つ以上を含む組成物を生物膜に接触させることによって洗浄及び消毒する方法。
【請求項４９】
請求項１、請求項２、請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項３０、請求項３１、あるいは請求項３２の化合物の１つ以上を含む組成物を表面に接触させることを含む、無生物あるいは生物の表面の生物膜の形成を阻害する方法。
【請求項５０】
表面が粘膜である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
表面が粘膜上にある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
表面が医療器具上あるいはインプラント上にある、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
表面が医療器具上あるいはインプラント上にある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
組成物が、タンパク質分解酵素、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼあるいはリパーゼをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
組成物が、タンパク質分解酵素、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼまたはリパーゼをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
下記式の化合物
【化１９】
2005515263.tif 000060
（式中、X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基あるいはC２-C２０アルケニル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり；
Ｙ１及びＹ２はベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基及びニトロ基であり；
そして、R１及びR２は、独立して水素、ヒドロキシル基、分岐あるいは非分岐であってもよいC１-C２０アルキル基あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基であり、あるいはR１及びR２は、一緒になってC５-C２０の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよい）。
【請求項５７】
下記式の化合物
【化２０】
2005515263.tif 000061
（式中、R５及びR６は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、分岐あるいは非分岐であってもよいC１-C２０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基であり、R５及びR６は、一緒になってC５-C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよく、あるいはR５'及びR５は、一緒になってC３-C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよい）。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する利用分野
本発明は、発明の化合物を含む抗菌組成物、前記化合物の製造方法、及び組成物の調製法と使用法に関する。発明の抗菌組成物は、胞子や包嚢等の休眠及び／または耐性の形態を含む、ウイルス、バクテリア、原生動物、藻類、及び菌類等の、有害、破壊性、病原性、または不快な様々な微生物類の殺菌あるいは抑制に有効である。発明の１つの態様は、微生物類の増殖あるいは活動の除去、低下、あるいは抑制のための表面処理用組成物である。発明のもう１つの態様は、動植物における感染症の治療あるいは防止に有効な組成物である。更に本発明は、発明の化合物を含む組成物により被覆された器具と、器具の被覆方法に関する。
【０００２】
発明の背景
防腐剤として、あるいは清掃・消毒・殺菌用、また各種疾患の防止・治療用など、抗菌薬剤の用途は既に数多く知られている。微生物類は抗菌薬剤に耐性を持つ菌種を発達させる場合が多いため、新規の抗菌薬化合物とそれを使用した組成物を絶えず開発し続ける必要性がある。そのような組成物は当技術分野では既知であり、例えば医療産業、外食産業、食肉加工産業、作業現場、及び家庭において使用されている。
【０００３】
バクテリア、菌類、原生動物、ウイルス、藻類、及び他の微生物は常に周囲環境の中に存在し、人間や動物の病気や死亡の原因となり、悪臭や損傷を引き起こし、あるいは様々な材料を破壊するため、望ましくない場合がある。存在する微生物類の種や数は、栄養物、湿気、及び温度等、特定の環境の特性によって異なる。例えば、壁、床、食品調整具表面、道具、及び器具等の表面が菌類、原生動物類、藻類、バクテリア、ウイルス等の微生物類によって汚染される場合がある。その上、被覆材を含むプラスチック材、木、紙、及び天然繊維などの多くの有機材料、合成材料、及び天然材料は微生物類のための栄養素となり、それらが微生物類によって劣化する場合がある。さらに微生物類のなかには、成長に適した環境に沈積するまで、床あるいは対象物上で長期間休止状態のまま生育し続けることができるものもある。その結果、床の上を歩いたり、壁や家具を磨いたり、あるいは対象物（例えば、タオルや道具）を扱うことにより、微生物類を蔓延させる可能性がある。
【０００４】
適切な条件下では、微生物は表面へ付着し生物膜形成を開始する傾向を持っている。生物膜は無生物表面あるいは生物表面に付着する微生物の群集である。 生物膜中で増殖する微生物は、プランクトン性細胞と比較して抗生物質及び消毒薬に対する耐性が高く、その耐性は生物膜の生育日数とともに高くなる。生物膜は、コンタクトレンズ、船体、パイプライン、岩石、生物医学装置や医用インプラント、及び粘液表面上を含む、事実上いずれの表面にも形成することができる（Dunne, Clinical Microbiological Reviews, １５, １５５, ２００２）。生物膜は、水路中の流体に対する摩擦抵抗の増加や、熱交換からの熱移動の低下、肺炎、中耳炎、歯垢、また内視鏡、カテーテル、人工器管、及び医用インプラントなどの医療用品の汚染等（ただしこれらに限定されない）、様々な問題を引き起こす。
【０００５】
ビスグアニジン、ジフェニル化合物、ベンジルアルコール、トリハロカルバニリド、第四アンモニウム化合物、エトキシ化フェノール、及びp‐クロロ‐m‐キシレノール及びトリクロサン等のハロ置換フェノール化合物等のフェノール系化合物を含むいくつかの異なるクラスの薬剤が、抗菌組成物において使用されている（米国特許６,１３６,７７１）。トリクロサン等のフェノールは、様々な微生物類に対する広域なスペクトル活性を持つことが示されている抗菌薬剤に類する（WO ９９／５１０９４及びDomagala et al. in “Resolving the Antibiotic Paradox”, ed. by Rosen and Mabashery, page ２６９, １９９８）。Domagalaらは、生体外での抗菌活性を有するジフェノール系メタン誘導体でも、経口投与あるいは皮下投与した場合、生体内抗菌活性を示さないことを示唆している。これは、局所投与あるいは皮下投与を行った場合に生体内において驚くべき抗菌活性及びその他の抗菌作用を有する本発明の化合物とは極めて対照的である。
【０００６】
既存の抗菌薬剤に耐性を持つバクテリアや他の微生物の蔓延が進む中、新規クラスの抗菌薬の同定が必要とされる。したがって、産業上及び家庭の両方において、微生物類を減少させるあるいは排除するために、さまざまな材質または表面の中または上における抗菌薬として使用することができる、あるいは、動物、植物、または無生物に対する治療法的あるいは予防的な処置に使用することができる、安全かつ有効な抗菌組成物が必要とされている。
【０００７】
上記あるいは他の場所で説明される従来の教示のいずれにおいても、本発明の新規化合物あるいは式I、II、及び／またはIIIの化合物（以降、「式I〜III」）の抗菌薬剤としての有効な使用法は開示されていない。したがって、本発明の目的は、生体内での、細菌性、ウイルス、原生動物、または真菌による感染症（非経口及び局所を含むがこれに限定されない）の処置と、例えば表面上、生物膜中、液体中で、細菌、ウイルス、原生動物、藻類、または真菌の成長を抑制するのための薬剤としてともに役立つ式I〜IIIの化合物を提供することである。
【０００８】
発明の概要
本発明は、下記式I-ＩＩＩのうちの１つを有する抗菌組成物、及び/または本発明の化合物を１つ以上含む組成物の使用法及び前記化合物の製造法を含む
【０００９】
【化１】
2005515263.tif 000003
【００１０】
（式中、「a」は存在しなくてもよく、あるいはC‐C単結合であり、
X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基あるいはC２‐C２０アルケニル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり；
Y１及びY２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、及びニトロ基であり；
R１及びR２は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよい第C３‐C２０炭化水素基である。あるいは、R１及びR２は、一緒になってC５‐C２０の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよく；
R７及びR７´は、独立して、水素あるいは
【００１１】
【化２】
2005515263.tif 000004
【００１２】
（式中、R９は、H、置換または非置換の、直鎖,分岐あるいは環式のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、-Arあるいは-（CH２）n Ar、-（CH２）mC（=O）R１１、-（CH２）nCN、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、-（CH２）nヘテロシクリル、-（CH２）n-ヘテロアリールであり、mは、１、２、３、４、５、６であり、nは、１、２、３、４、５、６であり、R１１は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式の低級アルキル基、低級アルケニル基あるいは低級アルキニル基、あるいは-Arあるいは-（CH２）nArである）
のうちの１つであり；
R８は、独立して水素、あるいは
【００１３】
【化３】
2005515263.tif 000005
【００１４】
（式中、R１０は、ベンジルスルファニルメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシ‐フェニルメチル基、（チオフェン‐２‐イル）メチル基、（２‐アミノ‐チアゾール‐４‐イル）‐メトキシイミノ‐メチル基を含むがこれらに限定されない）のうちの１つを含むがこれに限定されないセファロスポリン部分であり、あるいは、R８は
【００１５】
【化４】
2005515263.tif 000006
【００１６】
(式中、ヒドロキシ基、０R８、R７、及びR７'は、ベンゼン環上のいかなる位置にもあってもよい）のうちの１つを含むがこれに限定されないペネム部分である)。
あるいは式II
【００１７】
【化５】
2005515263.tif 000007
【００１８】
（式中、X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基またはC２‐C２０アルケニル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり；
Y１及びY２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、及びニトロ基であり；
R３、R３´、及びR４は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C２０炭化水素基である。あるいは、R３及びR４は、一緒になってC４‐C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよい。あるいは、R３´及びR３は、一緒になってC３‐C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよい。
R７及びR７´は、独立して、水素あるいは
【００１９】
【化６】
2005515263.tif 000008
【００２０】
（式中、R９は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、‐Arあるいは‐（CH２）n Ar、‐（CH２）mC（=O）R１１、‐（CH２）nCN、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、‐（CH２）n-ヘテロシクリル、-（CH２）n-ヘテロアリールであり、mは、１、２、３、４、５、６であり、nは、１、２、３、４、５、６であり、R１１は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式の低級アルキル基、低級アルケニル基あるいは低級アルキニル基、あるいは‐Arあるいは‐（CH２）nArである）のうちの１つであり；
R８は、独立して水素、あるいは
【００２１】
【化７】
2005515263.tif 000009
【００２２】
（式中、R１０は、ベンジルスルファニルメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシ‐フェニルメチル基、（チオフェン‐２‐イル）メチル基、（２‐アミノ‐チアゾール‐４‐イル）‐メトキシイミノ‐メチル基を含むがこれらに限定されない）のうちの１つを含むがこれに限定されないセファロスポリン部分であり、あるいは、R８は
【００２３】
【化８】
2005515263.tif 000010
【００２４】
(式中、ヒドロキシ基、０R８、R７、及びR７'は、ベンゼン環上のいかなる位置にもあってもよい）のうちの１つを含むがこれに限定されないペネム部分である)。
あるいは、式III
【００２５】
【化９】
2005515263.tif 000011
【００２６】
（式中、X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐または非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基あるいはC２‐C２０アルケニル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり；
Y１及びY２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、及びニトロ基であり；
R５、R５´、及びR６は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C２０炭化水素基である。あるいは、R５及びR６は、一緒になってC５‐C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよい。あるいは、R５´及びR５は、一緒になってC３‐C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよい。
R７及びR７´は、独立して、水素あるいは、
【００２７】
【化１０】
2005515263.tif 000012
【００２８】
（式中、R９は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、‐Arあるいは‐（CH２）n Ar、‐（CH２）mC（=O）R１１、‐（CH２）nCN、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、‐（CH２）n-ヘテロシクリル、-（CH２）n-ヘテロアリールであり、mは、１、２、３、４、５、６であり、nは、１、２、３、４、５、６であり、R１１は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式の低級アルキル基、低級アルケニル基あるいは低級アルキニル基、あるいは‐Arあるいは‐（CH２）nArである）のうちの１つであり；
R８は、独立して水素、あるいは
【００２９】
【化１１】
2005515263.tif 000013
【００３０】
（式中、R１０は、ベンジルスルファニルメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシ‐フェニルメチル基、（チオフェン‐２‐イル）メチル基、（２‐アミノ‐チアゾール‐４‐イル）‐メトキシイミノ‐メチル基を含むがこれらに限定されない）のうちの１つを含むがこれに限定されないセファロスポリン部分であり、あるいは、R８は、
【００３１】
【化１２】
2005515263.tif 000014
【００３２】
(式中、ヒドロキシ基、０R８、R７、及びR７'は、ベンゼン環上のいかなる位置にもあってもよい）のうちの１つを含むがこれに限定されないペネム部分である)。
【００３３】
本発明は、式I〜IIIの化合物を含む予防用及び／または治療用組成物と、アクネ、皮膚感染症、肺炎、皮膚炭疽、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍、軟組織感染症、熱傷、爪囲炎、粘膜感染症、眼感染症、より具体的には、カンジダ・アルビカンス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アンスラシス、クラミジア・ニューモニエ、トラコーマ・クラミジア、ナイセリア・ゴノレア、髄膜炎菌、HIV、トリコモナス膣炎、またはジアルジア、あるいはトリコフィトン属菌による感染症に関連している疾患（ただしこれらに限定されない）を含む疾患の治療法あるいは予防法を包含する。
【００３４】
好ましい実施態様では、組成物はさらにアスコルビン酸、アスコルベート、塩化亜鉛、キレート化剤、非イオン性及びアニオン性界面活性剤、ポリオール、ゲル化剤、ホウ酸、過酸化ベンゾイル、ポリビニルピロリドン、ハイドロトープ、pH調整剤、スキンコンディショナー、バッファー、ポリエチレングリコール、染料、水溶性担体、クロルヘキシジン、及びアルコール系溶剤から成る一群から選択される１つ以上の物質を含む。
【００３５】
別の好ましい実施態様では、組成物はトリクロサンあるいはトリクロサン誘導体と、さらに式I〜IIIのうち少なくとも１つの化合物を含む。別の好ましい実施態様では、組成物は式I〜IIIのうち少なくとも１つの化合物及び抗生物質を含む。別の好ましい実施態様では、組成物はEDTA（エチレンジアミン四酢酸）を含む。別の好ましい実施態様では、組成物は式I〜IIのうち少なくとも１つの化合物及びムピロシンあるいは製剤的に許容されるエステルまたは塩を含む。
【００３６】
また、本発明は、表面上の微生物類の増殖あるいは活動の除去、低下、または抑制のための表面処理用組成物を包含する。組成物の特定の用途としては、病院、私設療養院、託児所、歯科診療所、及び医院用洗浄剤、手袋や衣服のコーティング、微生物類（例えば、バクテリア、菌類、原生動物、藻類、またはウイルス）用殺菌スプレー、脱臭薬、足用水虫パウダー、靴のインソール、ティッシュペーパー、おしぼり、スポンジ、コンドーム、手の除菌用ローション、洗剤、局所用ローション、化粧品、空気ダクトフィルター、包帯、トラックなどの液体または大量の食物を運ぶコンテナ、シャワーやトイレ用洗浄剤、加湿器、乳牛用ティートディップ、痛み止め軟膏、カーペット用シャンプー、医科器具、歯科器具、又は実験器具用の洗浄剤、食物用保存薬、チューインガム、トローチ、デンタルフロス、歯磨添加物、及び口内洗浄剤が挙げられる。また、本発明は、発明の化合物のうち１つ以上から成る組成物を生物膜膜に接触させることを含む、少なくとも一部が生物膜で被覆された表面を洗浄し消毒する方法を提供する。
【００３７】
さらに本発明は、少なくとも一部が生物膜層で被覆されている不活性のあるいは生体の表面を、生物膜層の全部あるいは一部を除去するまたは遊離させるのに有効な量で本発明の化合物のうち１つ以上から成る組成物を生物膜に接触させることにより洗浄し消毒する方法を含む。さらに本方法は、本発明の化合物のうち１つ以上を含む組成物を表面に接触させることを含む、生物膜の形成を抑制する方法を含んでいる。
【００３８】
本発明の目的の１つは、当技術分野で認められている様々な手段のいずれによってでも植物に適用される抗菌薬剤及び組成物を提供することである。例えば、噴霧法により組成物を植物の表面に塗布することができる。あるいは、例えば注射器を用いて溶液を植物に注入して導入したり、根から吸収させるために植物の基部に固形肥料状調製物として適用したり、あるいは根からの吸収のために植物の基部に溶液を散布することができる。
【００３９】
さらに本発明の目的の１つは、式I〜IIIの化合物を含む溶液を使用することによる、動物屠体や精肉製品からの微生物類の除去あるいは殺菌のための組成物及びその方法を提供することである。
【００４０】
さらに本発明の目的の１つは、微生物類（例えば、細菌、原生動物、菌類、藻類、またはウイルス）の成長あるいは活動を抑制するのに有効な濃度で式I〜IIIのうち少なくとも１つの化合物を含む抗菌薬被覆層を少なくとも器具の表面部分に塗布する段階、及び任意に１つ以上の弾力性保護被膜を抗菌薬被覆層の上に塗布する段階を含む、医療器具や実験器具等の器具の表面を被覆する方法を提供することである。本発明による処置に従う医療器具としては、尿道カテーテル、血管カテーテル、損傷排膿管、シャント、カニューレ、動脈グラフト、軟組織用パッチ、手袋、ステント、気管カテーテル、人工呼吸器、創傷被覆材、縫合材、ガイドワイヤー、及び人工器管が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
発明の詳細な説明
式I、ＩＩあるいはＩＩＩで表される化合物のうちの１つ以上を含む本発明の防腐剤あるいは消毒薬組成物
【００４２】
【化１３】
2005515263.tif 000015
【００４３】
（式中、「a」は存在しなくてもよく、あるいはC‐C単結合であり、X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基あるいはC２‐C２０アルケニル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり；
Y１及びY２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、及びニトロ基であり；
R１及びR２は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよい第C３‐C２０炭化水素基である。あるいは、R１及びR２は、一緒になってC５‐C２０の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよく；
R７及びR７´は、独立して、水素あるいは、
【００４４】
【化１４】
2005515263.tif 000016
【００４５】
（式中、R９は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、‐Arあるいは‐（CH２）n Ar、‐（CH２）mC（=O）R１１,‐（CH２）nCN、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、‐（CH２）n-ヘテロシクリル、-（CH２）n-ヘテロアリールであり、mは、１、２、３、４、５、６であり；nは、１、２、３、４、５、６であり；
R１１は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式の低級アルキル基、低級アルケニル基あるいは低級アルキニル基、あるいは-Arあるいは-（CH２）nArである）のうちの１つであり；
R８は、独立して水素、あるいは
【００４６】
【化１５】
2005515263.tif 000017
【００４７】
（式中、R１０は、ベンジルスルファニルメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシ‐フェニルメチル基、（チオフェン‐２‐イル）メチル基、（２‐アミノ‐チアゾール‐４‐イル）‐メトキシイミノ‐メチル基を含むがこれらに限定されない）のうちの１つを含むがこれに限定されないセファロスポリン部分であり、あるいは、R８は
【００４８】
【化１６】
2005515263.tif 000018
【００４９】
(式中、ヒドロキシ基、０R８、R７、及びR７'は、ベンゼン環上のいかなる位置にもあってもよい）のうちの１つを含むがこれに限定されないペネム部分であり、あるいは、式II
【００５０】
【化１７】
2005515263.tif 000019
【００５１】
（式中、X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり；
Y１及びY２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、及びニトロ基であり；
R３、R３´、及びR４は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C２０炭化水素基である。あるいは、R３及びR４は、一緒になってC４‐C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよい。あるいは、R３´及びR３は、一緒になってC３‐C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよい。
R７及びR７´は、独立して、水素あるいは、
【００５２】
【化１８】
2005515263.tif 000020
【００５３】
（式中、R９は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、‐Arあるいは‐（CH２）n Ar、‐（CH２）mC（=O）R１１、‐（CH２）nCN、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、‐（CH２）n-ヘテロシクリル、-（CH２）n-ヘテロアリールであり、mは、１、２、３、４、５、６であり；nは、１、２、３、４、５、６であり；
R１１は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式の低級アルキル基、低級アルケニル基あるいは低級アルキニル基、あるいは-Arあるいは-（CH２）nArである）のうちの１つであり；
R８は、独立して水素、あるいは、
【００５４】
【化１９】
2005515263.tif 000021
【００５５】
（式中、R１０は、ベンジルスルファニルメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシ‐フェニルメチル基、（チオフェン‐２‐イル）メチル基、（２‐アミノ‐チアゾール‐４‐イル）‐メトキシイミノ‐メチル基を含むがこれらに限定されない）のうちの１つを含むがこれに限定されないセファロスポリン部分であり、あるいは、R８は、
【００５６】
【化２０】
2005515263.tif 000022
【００５７】
(式中、ヒドロキシ基、０R８、R７、及びR７'は、ベンゼン環上のいかなる位置にもあってもよい）のうちの１つを含むがこれに限定されないペネム部分である)。
あるいは、式III、
【００５８】
【化２１】
2005515263.tif 000023
【００５９】
（式中、X１及びX２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基またはC２‐C２０アルケニル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C２０炭化水素基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基であり；
Y１及びY２は、ベンゼン環上のいかなる位置にあってもよく、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、及びニトロ基であり；
R５、R５´、及びR６は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、分岐または非分岐であってもよいC１‐C２０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C２０炭化水素基である。あるいは、R５及びR６は、一緒になってC５‐C１５の置換または非置換の炭化水素環を形成していてもよい。あるいは、R５´及びR５は、一緒になってC３‐C１５の置換あるいは非置換の炭化水素環を形成していてもよい。
R７及びR７´は、独立して、水素あるいは、
【００６０】
【化２２】
2005515263.tif 000024
【００６１】
（式中、R９は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、‐Arあるいは‐（CH２）n Ar、‐（CH２）mC（=O）R１１、‐（CH２）nCN、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、‐（CH２）n-ヘテロシクリル、-（CH２）n-ヘテロアリールであり、mは、１、２、３、４、５、６であり；nは、１、２、３、４、５、６であり；
R１１は、H、置換または非置換の、直鎖、分岐あるいは環式の低級アルキル基、低級アルケニル基あるいは低級アルキニル基、あるいは-Arあるいは-（CH２）nArである）のうちの１つであり；
R８は、独立して水素、あるいは、
【００６２】
【化２３】
2005515263.tif 000025
【００６３】
（式中、R１０は、ベンジルスルファニルメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシ‐フェニルメチル基、（チオフェン‐２‐イル）メチル基、（２‐アミノ‐チアゾール‐４‐イル）‐メトキシイミノ‐メチル基を含むがこれらに限定されない）のうちの１つを含むがこれに限定されないセファロスポリン部分であり、あるいは、R８は、
【００６４】
【化２４】
2005515263.tif 000026
【００６５】
(式中、ヒドロキシ基、０R８、R７、及びR７'は、ベンゼン環上のいかなる位置にもあってもよい）のうちの１つを含むがこれに限定されないペネム部分である)。
【００６６】
aが存在しない式I、及び式IIにより表される化合物のコア構造は、A. R. Bader and A. D. Kontowicz, J. Am. Chem. Soc., （１９５４） Vol. ７６, ４４６５-４４６６（その全体を本願に引用して援用する）の方法（スキーム１及び２）に従い、酸類の存在下で、アルキルケトン及びシクロブタノンと、対応するオルト置換フェノール類あるいはフェノール自体との縮合により合成することができる。例えば、酸の存在下、ケトン１及び６と、フェノールあるいはO-アルキルフェノール類との反応により、それぞれ構造２、３、７、及び８に一般化される化合物が生成する。これらの化合物の求電子置換によるさらなる誘導体化によって、より複雑な構造４、５、９、及び１０が形成される。式IIの化合物の出発物質である、３位置換（６において、R２はHである）及び２位・３位二置換シクロブタノン誘導体６は、E. V. DehmLov and S. Buker, Chem. Ber. （１９９３）, Vol. １２６, ２７５９-２７６３; R. L. Danheiser, S. Savariar and D. D. Cha, Org. Synth., Coll. Vol. VIII, （１９９３）, ８２ and C. Scmit, J. Falmagne, J. Escudero, H. Vanlierde and L. Chosez, Org. Synth., Coll. Vol. VIII, （１９９３） ３０６の方法（その全体を本願に引用して援用する）により製造することができる。
【００６７】
【化２５】
2005515263.tif 000027
【００６８】
aが単結合である式Iにより表される化合物のコア構造は、以下のスキーム３で説明される合成経路によって合成することができる。１１の臭素化から得られる臭化物１２のメタレーションに続く脂肪族エステルへの二重付加により、第三級アルコール１３が生成する。１３の金属アルキル化あるいは還元によって、脱メチル化によりビスフェノール１５に変換することが可能な１４が生成する。
【００６９】
式IIIにより表される化合物の合成は、スキーム４及び５で図示される合成経路を介して達成することができる。E. C. Friedrich and F. Niyati-Shirkhodaee, J. Org. Chem., （１９９３）, ５６, ２２０２; S. J. Gould, B. Shen, and Y. G. Whittle, J. Am. Chem. Soc., （１９８９）, １１１, ７９３２（その全体を本願に引用して援用する）の方法に従った、メトキシ‐アリールグリニャール試薬１６の脂肪族エステルへの二重付加から派生するオレフィン１７のシモンズ・スミスシクロプロパン化により、脱メチル化により化合物１９となることが可能な中間体１８が生成する。シクロプロペン環上により多くの置換基を有する化合物は、以下のスキーム５における合成経路によって合成することができる。ベンゾフェノン誘導体２１は、トリルスルホニルヒドラジンとの反応に続く塩基を用いた処理により、カルベノイド前駆体２３に変化させることができる。触媒存在下における２３の分解から生成するカルベノイドのアルケンへの付加によって、脱メチル化によりビスフェノール２５に変換可能なシクロプロペンコア構造２４が形成される。１９及び２５から多置換ビスフェノール２０及び２６へのさらなる修飾は、求電子置換反応によって達成することができる。
【００７０】
【化２６】
2005515263.tif 000028
【００７１】
β-ラクタムビスフェノール結合体（R７、R７´はHであり、R８は式I、II、及びIIIにおけるβ-ラクタム部分である）は、スキーム６に図示するように、Herberger, P. M. and Demuth, T. P. in “Resolving The Antibiotic Paradox", ed. by Rosen and Mabashery, page ２３９, （１９９８）（その全体を本願に引用して援用する）の方法を使用することによって、式I、II、及びIII（R８はHである）により表されるビスフェノールを、例えば２７及び２９のβ‐ラクタムに組み込むことにより合成することができる。
【００７２】
【化２７】
2005515263.tif 000029
【００７３】
aが単結合である式Iの特定の化合物の合成をスキーム７に図示する。３,３’‐ジメトキシ‐ジフェニル３１は、N-ブロモスクシンイミドとの反応によって臭化物３２に変換される。n‐ブチルリチウムを用いた３２のメタレーションに続くカプロン酸エチルへの付加により、トリエチルシランによる還元によって３４となる中間体３３が生成する。３４を三臭化ほう素で処理することにより、目標化合物３５が生成した。
【００７４】
スキーム８に例示する如く、本発明の式IIにより表される特定の化合物は、置換シクロブタノンから合成することができる。シクロブタノン３６と、O-クレゾール及びフェノールとの反応により、それぞれビスフェノール３７及び３９が生成する。３７及び３９を塩化スルフリルで処理することにより、塩化ビスフェノール３８及び４０が生成する。
【００７５】
本発明の式IIIで表現される特定の化合物は、臭化４‐メトキシフェニルマグネシウムあるいはそのアルキル誘導体から製造することができる。いくつかの重要中間体と最終NCEの製造をスキーム９及び１０で説明する。グリニャール試薬４１のカプロン酸エチルへの付加反応と同時の脱離反応により、オレフィン４２が生成する。４２のシモンズ・スミス反応により、三臭化ほう素との反応によりビスフェノール４４に変換可能な４３が生成する。塩化スルフリルを用いた４４の塩素化により４５が生成し、またさらなる塩素化により三塩化物４６が生成する（スキーム９）。同様に、スキーム１０に描かれる手法に従うことにより、グリニャール試薬４７から化合物５０を合成することができる。
【００７６】
【化２８】
2005515263.tif 000030
【００７７】
【化２９】
2005515263.tif 000031
【００７８】
本発明の化合物中の炭素原子の番号付けは、当技術分野で周知のものに従っており、以下の例にまとめられる。
【００７９】
【化３０】
2005515263.tif 000032
【００８０】
式Iの好ましい実施態様では、R７、R７´及びR８は、水素であり、R８O‐とHO‐は、それぞれ４位及び ４´位に位置する。別の好ましい式Iの実施態様では、X１及びX２は、それぞれ３位及び３'位に位置し、さらにそれらは、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、あるいはクロロ基である。別の好ましい発明の実施態様では、Y１及びY２は、それぞれ５位及び５'位に位置し、さらにそれらは、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基である。
【００８１】
さらに別の好ましい式Iの実施態様では、R１及びR２は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C１０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C１０炭化水素基であり、あるいはR１及びR２は、結合している炭素原子と一緒になって、環上の任意の位置に水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、及びtert-ブチル基から成る一群から選択される置換基を有するC５‐C１０環状炭化水素を表す。
【００８２】
式Iの好ましい化合物は、下記式を有する化合物である
【００８３】
【化３１】
2005515263.tif 000033
【００８４】
（式中X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基あるいはニトロ基であり；
R１、R２は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１-１０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３-C１０炭化水素基であり；あるいはR１及びR２は、結合している炭素原子と一緒になって、環上の任意の位置に水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、及びtert-ブチル基から成る一群から選択される置換基を有するC５‐C１０環状炭化水素を表す）。
【００８５】
式Iの好ましい化合物を含む好ましい組成物は、下記式の化合物及び許容される担体を含む抗菌組成物である
【００８６】
【化３２】
2005515263.tif 000034
【００８７】
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基あるいはニトロ基であり；
R１及びR２は、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基あるいはオクチル基であり、あるいはR１及びR２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基あるいは水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、及びtert-ブチル基から成る一群から選択される置換基を有する４位置換シクロヘキシリデン基から成る一群から選択される環状炭化水素を表す）。
【００８８】
式IIの好ましい実施態様では、R７、R７´及びR８は、水素であり、R８O‐とヒドロキシル基は、それぞれ４位及び４´位に位置する。別の好ましい式IIの実施態様では、X１及びX２は、それぞれ３位及び３'位に位置し、さらにそれらは、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、あるいはクロロ基である。別の好ましい本発明の式IIの実施態様では、Y１及びY２は、それぞれ５位及び５'位に位置し、さらにそれらは、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基である。
【００８９】
式IIの好ましい化合物は、下記式の化合物である、
【００９０】
【化３３】
2005515263.tif 000035
【００９１】
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基であり；
R３、R３'及びR４は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C１０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C１０炭化水素基であり、あるいはR３及びR３'は、結合している炭素原子と一緒になって、環上の任意の位置に水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、及びネオペンチル基から成る一群から選択される置換基を有するC３‐C１０環状炭化水素を表す）。
【００９２】
式IIの別の好ましい化合物は、下記式の化合物である
【００９３】
【化３４】
2005515263.tif 000036
【００９４】
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基あるいはニトロ基であり；そして、
R３は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、２-メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、スピロシクロプロピル基、及びスピロシクロブチル基である）。
【００９５】
さらに別の好ましい発明の式IIの実施態様では、R３、R３'及びR４は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C１０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C１０炭化水素基であり、あるいはR３及びR３'は、結合している炭素原子を含めて考えた場合、環上の任意の位置に水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、及びtert-ブチル基から成る一群から選択される置換基を有するC３‐C１０環状炭化水素を表す。
【００９６】
式IIIの好ましい実施態様では、R７、R７´及びR８は、独立して水素であり、R８O‐とヒドロキシル基は、それぞれ４位及び４´位に位置する。別の好ましい式IIIの実施態様では、X１及びX２は、それぞれ３位及び３'位に位置し、さらにそれらは、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、あるいはクロロ基である。別の好ましい発明の式IIIの実施態様では、Y１及びY２は、それぞれ５位及び５'位に位置し、さらにそれらは、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基である。
式IIIの好ましい化合物は、下記式の化合物である
【００９７】
【化３５】
2005515263.tif 000037
【００９８】
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基であり；
R５、R５'及びR６は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C１０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C１０炭化水素基であり、あるいはR５及びR５'は、結合している炭素原子と一緒になって、環上の任意の位置に水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、及びtert-ブチル基から成る一群から選択される置換基を有するC３‐C１０環状炭化水素を表す）。
【００９９】
式IIIの別の好ましい化合物は、下記式の化合物である
【０１００】
【化３６】
2005515263.tif 000038
【０１０１】
（式中、X１及びX２は、独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、あるいはクロロ基であり；
Y１及びY２は、独立して水素、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、シアノ基あるいはニトロ基であり；
R４は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、２-ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、スピロシクロプロピル基、及びスピロシクロブチル基であり；そして、
Zは、水素、ブロモ基、クロロ基、フルオロ基、メチル基、エチル基、あるいはシアノ基である）。
【０１０２】
さらに別の好ましい発明の式IIIの実施態様では、R５、R５'及びR６は、独立して水素、分岐あるいは非分岐であってもよいC１‐C１０アルキル基、あるいは置換または非置換のシクロアルキル基であってもよいC３‐C１０炭化水素基であり、あるいはR５及びR５'は、結合している炭素原子と一緒になって、環上の任意の位置に水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、及びtert-ブチル基から成る一群から選択される置換基を有するC３‐C１０環状炭化水素を表す。
【０１０３】
ここで使用される「消毒薬」という用語は、無生物上のバクテリア、菌類、原生動物、藻、及びウイルスを含むがこれらに限定されない微生物類の増殖、活動、または感染力を破壊、低下、あるいは遅延させるために使用される、無生物に適用される組成物を意味する。またここで使用される「防腐剤」という用語は、動物あるいは植物に適用され、バクテリア、菌類、原生動物、藻類、及びウイルスを含むがこれらに限定されない微生物類の増殖、活動、あるいは感染力を破壊、抑制、あるいは停止させる組成物であって、１つの実施態様においては感染性微生物に起因するあるいは関連する疾患の治療あるいは防止のために使用される組成物を意味する。またここで使用される「抗菌薬」という用語は、防腐剤として及び／又消毒薬として使用される組成物を意味する。
【０１０４】
好ましい実施態様では、防腐剤組成物は、式I〜IIIの化合物のうち１つ以上を、約０.０５%から約２５%、好ましくは約０.５%から２５%、及び最も好ましくは約０.５%から２０%含む。また、組成物は、希釈してから使用する濃縮物として調製することができる。
【０１０５】
好ましい実施態様では、消毒薬組成物は、式I〜IIIの化合物のうち１つ以上を、約５%から約５０%、好ましくは約１５%から５０%、及び最も好ましくは約１５%から４０%含む。また、組成物は、希釈してから使用する濃縮物として調製することができる。
【０１０６】
好ましい実施態様では、防腐剤組成物及び消毒薬組成物の両方はさらに、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、非イオン性及びアニオン界面活性剤、アルコール類、キレート剤、ポリオール、ゲル化剤、ハイドロトープ、ｐＨ調節剤、スキンコンディショナー、クロルヘキシジン、染料、及び香料から成る一群から選択される１つ以上から成る。薬剤は、それらの所望の作用を発現させるに充分な量で存在し、かつ、組成物の抗菌効果に悪影響を及ぼすことはない。
【０１０７】
適当な界面活性剤としては、合理的な安定性を有するものであり、好ましくは組成物のpH範囲に渡り石鹸水を形成するものである。発泡剤として有効な界面活性剤には、石鹸、及びアニオン性、非イオン性、陽イオン性、双性イオン性、及び両性の有機合成洗剤、及びそれらの適合混合物が含まれる。これらのタイプの界面活性剤は、米国特許第 ３,９５９,４５８号（１９７６年５月２５日Agricola, Briner, Granger & Widderに交付）及び米国特許第３,９３７,８０７号（１９７６年２月１０日Haefeleに交付）でより詳細に説明されており、これらは共にその全体を本願に引用して援用する。そのような界面活性剤は、対象の発明の組成物に対し、一般に約０%から約１０%までで使用される。また、界面活性剤は、難可溶性成分（例えばある種の着香料）を溶液状態に保つのを補助する可溶化剤として使用することもできる。この目的に適した界面活性剤としては、ポリソルベートとポロキサマが含まれる。
【０１０８】
適当なキレート剤としては、EDTA、CaEDTA、CaNa２EDTA、EGTAエチレングリコールビス（β‐アミノエチルエーテル）N,N,N',N'‐四酢酸、及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
適当なアルコール類としては、プロピレングリコール、１,３-プロパンジオール、１,２-ブタンジオール、PEG（ポリエチレングリコール）２００、PEG４００、PEG６００、PEG９００、PEG３３５０、PEG１４５０、PEG６０００、PEG８０００、グリセロール、１,４ブタンジオール、あるいは、エタノール、イソプロパノール、メタノール、n-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコール等のC１-６アルコール類、あるいはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
以下は、本発明に使用することができるゲル化剤の制限されない実施態様である。特に、主として組成物の水溶性部分の増粘化あるいはゲル化を起こす有機化合物及び無機化合物は、アラビアゴム、（アクリラート／ステアレス‐２０メタクリレート）コポリマー、寒天、アルギン、アルギン酸、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、アミロペクチン、ベントナイト、C９-１５アルコール類、酢酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、カルシウムカラゲナン、塩化カルシウム、カプリルアルコール、カルボマー９１０、カルボマー９３４、カルボマー９３４P、カルボマー９４０、カルボマー９４１、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、カラジーナン、セルロース、セルロースガム、セテアリルアルコール、セチルアルコール、コーンスターチ、ダマール、デキストリン、ジベンジリデンソルビトール、エチレンジハイドロジェネイテッドタロウアミド、エチレンジオレアミド、エチレンジステアルアミド、ゼラチン、グアーゴム、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヘクトライト、ヒアルロン酸、ケイ酸、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルステアルアミド-MIPA（モノイソプロパノールアミン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソセチルアルコール、イソステアリルアルコール、カラヤガム、ケルプ、ラウリルアルコール、ローカストビーンゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸Mg、（メトキシPEG-２２／ドデシルグリコール）コポリマー、メチルセルロース、マイクロクリスタルセルロース、モンモリロナイト、ミリスチルアルコール、オート麦粉、オレイルアルコール、パーム核脂肪酸アルコール、ペクチン、PEG-２００、PEG４００、PEG５００、PEG６００、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、カリウムアルミニウムポリアクリレート、カリウムカラゲナン、塩化カリウム、硫酸カリウム、バレイショデンプン、アルギン酸プロピレングリコールエステル、（アクリル酸ナトリウム／ビニルアルコール）コポリマー、ナトリウムカルボキシメチルデキストランナトリウムカラゲナン、ナトリウムセルローススルフェート、塩化ナトリウム、ポリメタクリル酸ナトリウム、ケイアルミン酸ナトリウム、 硫酸ナトリウム、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトライト、ステアリルアルコール、タロウアルコール、TEA（トリエタノールアミン）-ヒドロクロリド、トラガカントゴム、トリデシルアルコール、トリメタミンケイ酸アルミニウムマグネシウム、小麦粉、コムギデンプン、キサンタンゴム、及びそれらの混合物である。
【０１１１】
さらに、主として組成物の非水性部分の増粘化を起こすゲル化剤の制限されない例としては、アビエチルアルコール、アクリリノール酸、ベヘン酸アルミニウム、カプリル酸アルミニウムかジリノール酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、（イソステアリン酸／ラウリン酸／パルミチン酸あるいはステアリン酸）アルミニウム、（イソステアリン酸／ミリスチン酸）アルミニウム、（イソステアリン酸／パルミチン酸）アルミニウム、（イソステアリン酸／ステアリン酸）アルミニウム、ラノリン脂肪酸アルミニウム、（ミリスチン酸／パルミチン酸）アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、ミツロウ、ベヘニン酸アミド、ベヘニルアルコール、（ブタジエン／アクリロニトリル）コポリマー、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、キャンデリラロウ、カルナバ、セレシン、コレステロール、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ヤシアルコール、コーパル、ステアリン酸ジグリセリルリンゴ酸塩、ジヒドロアビエチルアルコール、オレイン酸ジメチルラウラミン、（ドデカン二酸／セテアリルアルコール／グリコール）コポリマー、エルカミド、エチルセルロース、トリアセチルヒドロキシステアリン酸グリセリル、トリアセチルリシノレイン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、ジオクタノン酸グリコール、ジステアリン酸グリコール、ジステアリン酸ヘキサンジオール、水添C６-１４オレフィンポリマー、水添ヒマシ油、水添綿実油、水添ラード、水添メンヘーデン油、水添パーム核脂肪酸グリセリズ、水添パーム核油、水添パーム油、水添ポリイソブテン、水添ダイズ油、水添タロウアミド、水添タロウグリセリド、水添植物グリセリド、水添植物グリセリド、水添植物油、ヒドロキシプロピルセルロース、（イソブチレン／イソプレン）コポリマー、ステアロイルオキシステアリン酸イソセチル、木ロウ、ホホバワックス、ラノリンアルコール、ラウラミド、デヒドロアビエチン酸メチル、水添ロジン酸メチル、ロジン酸メチル、（メチルスチレン／ビニルトルエン）コポリマー、マイクロクリスタリンワックス、モンタン酸ワックス、モンタンワックス、ミリスチルエイコサノール、ミリスチルオクタデカノール、（オクタデセン／無水マレイン酸）コポリマー、ステアロイルオキシステアリン酸オクチルドデシル、オレイン酸アミド、オレオステアリン、オウリキュリーロウ、酸化ポリエチレン、オゾケライト、パーム核脂肪酸アルコール、パラフィン、水添ロジン酸ペンタエリスリチル、ロジン酸ペンタエリスリチル、テトラアビエチン酸ペンタエリスリチル、テトラベヘン酸ペンタエリスリチル、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、テトラオレイン酸ペンタエリスリチル、テトラステアリン酸ペンタエリスリチル、（無水フタル酸／グリセリン／デカン酸グリシジル）コポリマー、（フタル酸／トリメリト酸／グリコールズ）コポリマー、ポリブテン、ポリブチレンテレフタレート、ポリジペンテン、ポリエチレン、ポリイソブテン、ポリイソプレン、ポリビニルブチラール、ラウリン酸ポリビニル、ジカプリル酸PG、プロピレングリコールジココエート、ジイソノナン酸PG、ジラウリン酸PG、ジノナン酸PG、ジステア��ン酸PG、ジドデカン酸プロピレングリコール、（PVP（ポリビニルピロリドン）／エイコセン）コポリマー、（PVP／ヘキサデセン）コポリマー、コメヌカロウ、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトライト、ステアルアミド、ステアルアミドDEA（ジエタノールアミン）-ジステアリン酸、ステアルアミドDIBA-ステアリン酸塩、ステアルアミドMEA（モノエタノールアミン）‐ステアリン酸塩、ステアロン、ステアリルアルコール、ステアリルエルカミド、ステアリン酸ステアリル、ステアロイルオキシステアリン酸ステアリル、合成ミツロウ、合成ロウ、トリヒドロキシステアリン、トリイソノナノイン、トリイソステアリン、トリイソノナノイン、トリイソステアリン、トリリノール酸トリイソステアリル、トリラウリン、トリリノール酸、トリリノレイン、トリミリスチン、トリオレイン、トリパルミチン、トリステアリン、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ネオデカン酸亜鉛、ロジン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１１２】
ヒドロトロープが存在している場合、組成物に対するヒドロトロープの量は、約０.１重量%から約３０重量%であり、好ましくは約０.５重量%から約２５重量%である。ヒドロトロープは、他の化合物の水溶性を高める能力を持つ化合物である。ヒドロトロープは界面活性剤特性を欠き、典型的には短鎖アルキルアリールスルホネートである。ヒドロトロープの特定の実施態様としては、ナトリウムクメンスルホネート、アンモニウムクメンスルホネート、アンモニウムキシレンスルホネート、カリウムトルエンスルホネート、ナトリウムトルエンスルホネート、ナトリウムキシレンスルホネート、トルエンスルホネート、及びキシレンスルホネートが含まれるが、これらに限定されない。他の有効なヒドロトロープとしては、ナトリウムポリナフタレンスルホネート、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ナトリウムメチルナフタレンスルホネート、及びコハク酸二ナトリウムが含まれる。
【０１１３】
塩基性pH調節剤としては、アンモニア、モノ−、ジ−、及びトリアルキルアミン、モノ−、ジ−、及びトリアルカノールアミン、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、塩基性pH調節剤の同一性は限定されておらず、当技術分野では周知のいかなる基本的塩基性pH調節剤も使用することができる。塩基性pH調節剤の限定されない特定の実施態様は、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、イソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンである。酸性pH調節剤としては、鉱酸及びポリカルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。鉱酸の限定されない実施態様は、塩酸、硝酸、リン酸、及び硫酸である。ポリカルボン酸の限定されない実施態様は、クエン酸、グリコール酸、及び乳酸である。酸性pH調節剤の同一性は限定されておらず、当技術分野では周知の、単独でまたは組み合わせて用いられるいかなる酸性pH調節剤も使用することができる。
【０１１４】
スキンコンディショナーとしては、例えば、ミリスチン酸セチル、ジオレイン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、ラノリン、ラウリン酸メチル、PPG（ポリプロピレングリコール）-９ラウレート、ソイステアリル、パルミチン酸オクチル、及びPPG-５ラウレート等の皮膚軟化薬が含まれるが、これらに限定されない。また、スキンコンディショナーには、例えば、湿潤剤、グルカミン、ピリドキシングリコールなども含まれる。例えば、閉塞性の皮膚障害用コンディショナー、ラノリン脂肪酸アルミニウム、とうもろこし油、メチコン、ヤシ油、ステアリン酸ステアリル、フェニルトリメチコン、トリミリスチン、オリーブ油、及び合成ワックスも使用することができる。これらのクラスのスキンコンディショナーの組み合わせだけではなく、当業者に周知の単独でまたは組み合わせて使用されるその他のスキンコンディショナーも使用することができる。その他のスキンコンディショナーの限定されない実施態様としては、アロエ、コレステロール、シスチン、ケラチン、レシチン、卵黄、グリシン、PPG‐１２、レチノール、サリチル酸、オロト酸、植物油、及び可溶性の動物性コラーゲンが含まれる。スキンコンディショナーは、単独で、あるいは例えば石油、カカオ脂、カラミン、及びカオリン等の皮膚保護薬と組み合わせて使用することができる。皮膚保護薬を単独で使用することも可能である。スキンコンディショナー及び皮膚防護剤のさらなる実施態様は、『CTFA 化粧品成分ハンドブック（Cosmetic Ingredient Handbook）』, J. M. Nikitakis, ed., The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C. （１９８８） （以下CTFAハンドブック）, pages ７９‐８５に記載されており、参照によりここに取り入れられる。
【０１１５】
表面の消毒は、表面の洗浄に使用されるいかなる在来法を用いても、例えば、処理液で湿らせたブラシ、布、またはスポンジを用いて、あるいは汚染を除去、遅延、あるいは抑制するのに充分な期間表面を処理液中に含浸させるあるいは自動洗浄器で表面を接触させることによって実施することができる。鋼、木、あるいはプラスチックを含むがこれらに限定されないいかなる表面も処理することが可能である。処理液は、湿ったあるいは乾燥した製剤として噴霧することができる。ある場合には、徐放性製剤として、特に再汚染を受ける表面への塗布に利用することができる。
【０１１６】
また、本発明の目的は、式I〜IIIの化合物のうちの１つ以上を含む溶液を使用して、動物屠体や精肉製品からの微生物類の除去あるいは殺菌のための組成物及びその方法を提供することである。発明の溶液（または、乳濁液あるいは懸濁液等の他の液体担体）は、ディップ、スプレーあるいはこれらの使用法を組み合わせて使用される。例えば、家禽屠体あるいは家禽屠体断片を消毒するための典型的な方法では、屠体あるいは断片が、除臓の後に洗洗浄され、冷却タンクに浸され、次にタンクから移される。屠体あるいは断片の洗浄は、これらの処理段階の後任意に行うことができる。本発明の実践においては、屠体あるいは屠体断片は、除臓の後の第一洗浄、冷却タンクでの含浸期間、あるいは冷却タンクからのスプレー洗浄除去の間、消毒薬液に接触する。また、発明の消毒薬液は、これらの処理のうち複数の段階に使用することもできる。肉の表面との接触を促進するために、アルキルフェノキシポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレンオキサイド／プロピレンオキサイド）ブロックコポリマー、アルキルベンゼンスルホン酸、ジオクチルスルホこはく酸、及びそれらの混合物等の食品グレード湿潤剤を液に加えることができる。また、スプレー塗布のために、液はキサンタンガム、あるいはアルギン酸等の食品グレード増粘剤、望ましくは最終溶液（すなわち液体）が室温で約５cpsから約５０cpsまでの粘度を達成するに充分なものを有効量含有してもよい。
【０１１７】
発明の別の目的は、器具表面の少なくとも一部に、微生物類（例えば、バクテリア、菌類、原生動物、藻類あるいはウイルス）の成長を阻害するに有効な濃度の式I〜IIIの１つ以上の化合物を含む抗菌薬被覆層を塗布する段階と、任意に抗菌薬被覆層の上に弾力性保護膜を塗布する段階を含む、器具を被覆する方法を提供することである。
【０１１８】
器具がプラスチック（またはその他の樹脂）を含む場合、有害な微生物類の増殖あるいは活動を阻害し、有害な微生物類による劣化からプラスチックを保護するために、式I〜IIIの化合物の１つ以上を含む抗菌薬を有効濃度でプラスチック材料に組み込むことができる。現在の化合物／組成物で処理される金属などの様々な材料で構成された器具を使用して、家具、医療器具、実験装置、管類、食品取扱用トレー、シャワーカーテン等の様々な製品を製造することができる。本組成物は、器具の原材料に組み込むあるいは器具表面の処理に使用することができる。本発明に包含される医療器具としては、尿道カテーテル、血管カテーテル、排液バッグ、人工肛門用バッグ、回腸造瘻用バッグ、損傷排膿管、動脈グラフト、軟組織用パッチ、手袋、シャント、ステント、気管カテーテル、創傷被覆、縫合糸、ガイドワイヤ、及び人工器管が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１９】
発明の化合物の少なくとも１つから成る消毒薬組成物は、繊維または繊維から作られる布帛に抗菌力を与えるために、布帛あるいは天然繊維及び合成繊維に局所的に適用する、あるいは直接合成繊維に組み込むことができる。繊維あるいは布製品としては、エアフィルタ、外科用ガーゼ、創傷被覆剤、マットレスカバー、寝台カバー、帆船の帆、テント、引き抜きシーツ、及び医師用コートや看護婦用ユニフォーム等の病院用衣服が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明の化合物は、原生動物類、ウイルス、バクテリア、または菌類の感染あるいはコロニー形成（一匹以上の微生物から成る生物膜を含む）に対する処理法として、動物または植物の生体内あるいは動物屠体または非生物の表面上のバクテリア、原生動物、ウイルス、あるいは菌類と、活性剤とを接触させるいかなる方法によっても投与することができる。それらは、個々の治療薬として、あるいは混合治療薬として、各種医薬品との併用に利用可能ないかなる従来の手段を用いても投与することができる。
【０１２１】
本化合物は、単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路と標準的な薬務に基づいて選択された医薬担体とともに投与することができる。好ましい実施態様では、薬剤担体はわずかに極性を持つ。より好ましい実施態様では、製剤は、式Iの化合物を５〜３５%含む、PEG６００、PEG４００、あるいはPEG２００を含む。別の好ましい製剤では、製剤は、式I〜IIIの化合物を５〜３５%含む、PEG３３５０（１０〜４０%）／PEG４００（６０〜９０%）を含む。さらに別の好ましい製剤では、製剤は、式I〜IIIの化合物を５〜３５%含む、PEG８０００（５〜３５%）あるいはPEG２００（６５〜９５%）から成る。別の好ましい製剤では、製剤は、式I〜IIIの化合物を５〜３５%含む、プロピレングリコール（１０〜４５%）／エタノールあるいはイソプロパノール（５０〜７５%）を含む。さらに別の好ましい実施態様では、製剤は、式I〜IIIの化合物を５〜３５%含む、PEG２００／アスコルビン酸（０.１〜１%）から成る。別の好ましい実施態様では、組成物は、式I〜IIIの化合物及び過酸化ベンゾイルを含む。別の好ましい実施態様では、組成物は、式I〜IIIの化合物及びホウ酸から成る。別の好ましい実施態様では、組成物は、式I〜IIIの化合物及びポリビニルピロリドンを含む。
【０１２２】
化合物は当然各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは錠剤あるいはカプセル剤の形態で、注射剤、吸入剤、点眼剤、軟膏剤、泡、坐剤等で、注射、注入、局所吸入により、膣あるいは直腸に投与される。経口投与あるいは局所投与が好ましい。発明の化合物は、ホスト、特にヒトを含む哺乳動物、特にヒト及び家畜（ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、ネコ、イヌ、及びペット全般を含むがこれに限定されない）、及び植物における感染症の治療に役立つ。この化合物は、例えば、特にヒトの、特に気道、尿路／生殖管、並びに軟組織及び血液の感染の治療に使用することができる。
【０１２３】
この化合物は、感染症の治療のために１つ以上の治療パートナーと併用することができる。「治療パートナー」あるいは「治療剤」という用語には、本明細書と特許請求項で使用されるように、抗生物質（例えば、トブラマイシン、セファロスポリン）、ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、抗酸化剤、塩化亜鉛、アスコルビン酸、アスコルベート、硫酸デキストラン、非ステロイド性抗炎症剤、制酸剤、抗体類、キレート剤、インターフェロン類、タンパク質分解酵素、グルコシダーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ及び／又はサイトカインが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明による化合物と同時投与することができる治療パートナーの例としては、ナイスタチン、アムホテリシンB、グリセオフルビン、フルシトシン、ヨウ化カリウム、ポリミキシンB、イミダゾール（すなわち、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール）、トルナフトレート、シクロホスアミド、アスコルビン酸、アスコルベート、メプラゾール、硫酸デキストラン、ビスマス、ヒスタミンH２受容体拮抗物質、クロルヘキシジン、擬似酸、ホウ酸、ポリビニルピロリドン、過酸化ベンゾイル、セリンプロテアーゼ、グルコシダーゼ、ランチオニンバクテリオシン、クラリスロマイシン、オメプラゾール、メトロニダソール、塩酸キナクリン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシン、トリクロサン、クラリスロマイシン、トブラマイシン、セファロスポリン、フラゾリドン、チニダゾール、テトラサイクリン、ランソプラゾールイミペネム、メロペネム、ビアペネム、アズトレオナム、ラタモキセフ（MOXALACTAMa）、及び他の既知のβ-ラクタム系抗生物質、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン、アズロシリン、メツロシリン、スルベニシリン、ピペラシリン、及び他に既知のペニシリンが含まれるが、これらに限定されない。ペニシリン類は、そのプロドラッグの形態において、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリン、及びアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α-エトキシカルボニルオキシエチルまたはフタリジルエステルなどのin vivoでの加水分解エステルとして；６‐α‐アミノアセトアミド側鎖を含有するペニシリンのアルデヒドあるいはケトン付加体（例えば、ヘタシリン、メタアンピシリン、及びアモキシシリンの類似誘導体）として；並びにカルベニシリン及びチルカシリンのα−エステル（例えば、フェニル及びインダニルα−エステル）として、使用することができる。本発明による化合物の治療パートナーとなることができるセファロスポリン類としては、セファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファセトリル、セファピリン、セファマンドールナフェート、セフラジン、４‐ヒドロキシセファレキシン、セファログリシン、セホペラゾン、セフスロジン、セフタジダイム、セフロキシム、セフィネタゾール、セホタキシム、セフトリアキソン、及び他に既知のセファロスポリン類が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の治療パートナーとなることができるランチオニンバクテリオシンとしては、ナイシン、サブチリン、サブチリン１６８、ズラマイシン、シンナマイシン、アンコベニン、Pep ５、エピデルミン、及びガリデルミンが含まれるが、これらに限定されない。治療パートナーはすべて、そのプロドラッグの形態において使用することができる。好ましい実施態様では、組成物は、式I〜IIIの化合物の少なくとも１つ及びランチオニンバクテリオシンの少なくとも１つを含む。別の好ましい実施態様では、組成物はキレート剤を含む。さらに別の好ましい実施態様では、組成物は、式I〜IIIの化合物の少なくとも１つ、及びクロルヘキシジン、ムピロシン、ホウ酸、過酸化ベンゾイル、ポリビニルピロリドン、あるいはランチオニンバクテリオシンのうちの少なくとも１つを含む。
【０１２５】
本発明の化合物を治療パートナーと共に同時投与する場合、治療パートナーの量に対する化合物の量の比率は、広範囲で変化し得る。前記比率は、例えば１００：１〜１：１００となってもよく、より具体的には、例えば２：１〜１：３０となってもよい。通常、治療薬の量は、従来的に有利には１単位用量あたり約６２.５mgから約３０００mg、より通常には単位用量あたり約１２５mg、２５０mg、５００mg、あるいは１０００mgまでで使用される量（例えば、約５０mg）とほぼ同等であろう。
【０１２６】
本発明による化合物を、相乗効果を生じ得る治療パートナーと混合若しくは結合して使用することは一般的に有利である。本発明の化合物と治療パートナーは、個別に、あるいは有効成分を含有する単一組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物と治療パートナー９ｓ)は、同時にあるいは連続的に投与することができる。同時投与の例としては、同じあるいは異なる場合がある二種以上の化合物、組成物、あるいはワクチンを、同じあるいは異なる製剤で投与するか、あるいは別々に（例えば、異なるあるは同じ製剤ではあるが、それぞれ数分あるいは数時間という短時間中に）投与する場合が含まれる。連続的な投与の例としては、二種以上の同じあるいは異なる場合がある化合物、組成物、またはワクチンを、それぞれ短時間中に共に投与することはないが、個別に例えば、数日、数週間、数カ月、あるいは数年の間隔で投与し得る場合が含まれる。
【０１２７】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所、経皮、経眼、頬内、舌下、経直腸、経膣及び／又は腸管外投与に適した製剤が含まれる。この製剤は、好便にも、単位剤形で提供され、製剤技術の分野で周知の方法により調製することができる。一般に、単一剤型を製造するために担体材料に複合し得る活性成分の量は、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００%のうち、有効成分の量は、約１%から約９９%まで、好ましくは約５%から約７０%まで、最も好ましくは約１０%から約３０%までの範囲である。
【０１２８】
これらの製剤あるいは組成物を調製する方法には、本発明の化合物に、担体および、所望により、１つ以上の副成分を添加する段階が含まれる。一般に、製剤は、本発明の化合物に液体担体あるいは細粒固体担体、あるいはそれらの両方を、均質かつ緊密に添加する事によって、そして次に、必要に応じて、生成物を造形することによって調製される。
【０１２９】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ活性成分としての本発明の化合物の所定量を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ（芳香基剤使用、通常スクロースやアラビアゴムまたはトラガント）、チューインガム、粉末剤、顆粒剤の形態、あるいは、液剤若しくは水性または非水性液体中の懸濁剤として、あるいは、水中油型または油中水型乳濁液体として、あるいは、エリキシールまたはシロップとして、あるいは、パステル剤（ゼラチン及びグリセリン、あるいはスクロース及びアラビアゴム等の不活性基剤を使用）、及び／または、口内洗剤と同様の形態であって良い。また、本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【０１３０】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、粉末剤、顆粒剤等）では、クエン酸ナトリウムあるいは第２リン酸カルシウム、及び／または、デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／または、珪酸等の充填剤あるいは増量剤；カルポキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／または、アラビアゴムなどの結合剤；グリセロール等の湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ソーダ等の崩壊剤；パラフィン等の溶解遅延剤；第四級アンモニウム 化合物などの吸着促進剤；セチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；カオリンやベントナイト粘土などの吸着剤；滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等の潤滑剤、及び着色剤のうちのいずれかなどの、薬剤的に許容される１つ以上の担体と活性成分が混合される。また、カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合は、医薬組成物は緩衝薬を含むことができる。また、同様のタイプの固体組成物は、ラクトースあるいは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセルへの充填剤として使用することもできる。
【０１３１】
錠剤は、所望により一種以上の副成分と共に、圧縮あるいは成型により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンあるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンあるいは架橋性カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は適当な機械において不活性な液体希釈剤で加湿した粉末状化合物の混合物を成型することにより製造することができる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物の錠剤および糖剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤等の他の固体剤形は、所望により、腸溶コーティングや医薬製剤技術において公知の他のコーティング等の、コーティングあるいは外皮を用いて被覆あるいは調製することができる。またそれらは、例えば必要な放出挙動を提供するための異なる比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、リポソーム、ナノスフェア、及び／または、ミクロスフェアを使用することにより、その中の活性成分の緩やかな、制御された、あるいは持続的な放出を提供するよう調製することができる。
【０１３３】
医薬物質のデリバリーのためのミクロスフェアとナノスフェアはよく知られている（例えばUS ５,７０７,６４４, US ６,２０７,１９７, Kumar U. Pham Pharmaceut Sci ３:２３４, ２０００, or Nagahara et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ４２:２４９２, １９９８を参照、これらの全体を本願に引用して援用する）。ミクロスフェアあるいはナノスフェアの製造に用いられるマトリックスとしては、キトサン、（L‐乳酸‐ポリグリコール酸）共重合体（PLGA）、リン酸カルシウム、ポリ（L‐乳酸）（PLA）、デンプン、ゼラチン、デキストラン、コラーゲン、アルブミン、アルギン酸塩、アルギン酸‐ポリ‐L‐リジン、及び無水アジピンが含まれるが、これらに限定されない。ミクロスフェアあるいはナノスフェアの製造のための組成とサイズの選択は、投与経路、望ましい選択吸収部位、及び望ましい放出速度に依存する。好ましい実施態様では、化合物は鼻腔、胃、十二指腸、または目における効果的な吸収のために、ミクロスフェアあるいはナノスフェアの形態で調製される。
【０１３４】
それらは細菌保持フィルタを通した濾過によって、あるいは使用直前に滅菌水または他の無菌注射媒体に可溶な無菌固体組成物の形態での滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。また、これらの組成物は任意に混濁剤を含有することができ、その上、胃腸管の特定部分のみにおいて、あるいはそこで優先的に、活性成分を、任意に徐放的に放出する組成物にもなり得る。使用可能な包理組成物の例としては、ポリマー性物質やワックスが含まれる。また、上記説明の賦形剤を適宜１つ以上用いて、活性成分をマイクロカプセルに封入した形態も可能である。
【０１３５】
本発明の化合物の経口投与用液体剤型としては、製剤的に許容される、エマルジョン、ミクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ、及びエリキシールが含まれる。活性成分に加えて、水あるいは他の溶媒、可溶化剤、及び分散剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３-ブチレングリコール、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物など、本技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を、液体剤型は含有することができる。
【０１３６】
また、不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香料、着色剤、芳香剤、及び保存剤等のアジュバントを含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液はエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ビスマス、トラガント、及びそれらの混合物等の懸濁化剤を含有することができる。
【０１３７】
本発明の医薬組成物の経直腸投与あるいは経膣投与用の製剤は、坐剤として提供することができ、これは本発明の化合物の１つ以上を、室温では固体であるが体温では液体であるため直腸あるいは膣腔で溶解し活性化合物を放出することができる、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、あるいはサリチル酸誘導体等を含む適当な非刺激性賦形剤あるいは担体の１つ以上と混合することによって調製することができる。
【０１３８】
また、経膣投与に適した本発明の製剤としては、当技術分野で適当であることが既知である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、あるいはスプレー製剤が含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物の局所あるいは経皮投与用剤型としては、粉末剤、スプレー、軟膏、フォーム、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、製剤的に許容される担体に混合することができ、また必要となり得るあらゆる保存剤、バッファー、または噴射剤にも混合することができる。
【０１４０】
本発明の活性化合物に加えて、軟膏剤、ペースト、クリーム、及びゲルは、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、滑石、及び酸化亜鉛、あるいはそれらの混合物等の賦形剤を含有することができる。
【０１４１】
本発明の化合物に加えて、粉末剤及びスプレーは、ラクトース、滑石、珪酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、あるいはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有することができる。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素や、ブタンやプロパン等の揮発性非置換炭化水素などの通例の噴射剤を含有することができる。
【０１４２】
経皮パッチには、本発明の化合物の体へ制御デリバリーを提供するという付加的な利点がある。そのような剤型は、適切な媒体中に化合物を溶解させる、あるいは分散させることによって製造することができる。また、皮膚を通した化合物の流出量を上昇させるために吸収促進剤を使用することができる。そのような流出速度は、律速膜を提供する、あるいはポリマーマトリックスまたはゲル中に活性化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１４３】
また、本発明の範囲の中には眼科製剤、眼軟膏剤、粉末剤、液剤等も含まれると考慮される。
【０１４４】
吸入法による投与では、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当な気体）を使用することにより、加圧パックあるいはネブライザからのエーロゾルスプレーの形態で、本発明に従って使用される化合物を好便に送達される。加圧エーロゾルの例では、投与量は、目盛量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。吸入器か注入器における使用のためのゼラチンのカプセル剤及びカートリッジは、化合物とラクトースあるいはデンプン等の適当な粉末基剤との粉末混合物を含有するように調製することができる。
【０１４５】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の１つ以上を、製剤的に許容される等張性の水あるいは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、あるいは、使用直前に注射液または分散液に復元することができる、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にすることができる溶質、あるいは懸濁化剤または増粘剤を含有し得る粉末剤の１つ以上とともに含む。
【０１４６】
また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等のアジュバントを含有することができる。微生物類の活動の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の様々な抗細菌剤や抗真菌剤の含有により確実とすることができる。また、組成物に砂糖や塩化ナトリウム等の等張薬剤を含めるのが望ましい場合もある。さらに、吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン等の薬剤の含有によって、注射可能な製薬の形態の吸収が延長される場合がある。
【０１４７】
ある場合には、薬の効果を延長させるために、皮下注射あるいは筋肉内注射からの薬の吸収を遅らせるのが望ましい。これは難水溶性の結晶性材料あるいは非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬の吸収速度は薬の溶解速度に依存し、そしてこれは結晶寸法と結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的投与される薬形の吸収は、油状のビヒクルの中に薬を溶解あるいは懸濁させることによって延長させることができる。
【０１４８】
注射可能のデポー剤形は、ポリラクチド‐ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに、対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬対ポリマーの比率及び採用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（アンヒドリド）が含まれる。また、注射用デポー製剤は、身体組織に適したリポソームあるいはミクロエマルジョン内に薬をトラップすることにより調製される。
【０１４９】
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対し毒性を持たず、特定の患者、組成物、及び投与方法に望ましい治療反応を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変化し得る。
【０１５０】
投与量レベルは、採用される本発明の特定の化合物、あるいはそのエステル、塩、またはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用される特定の化合物の排出速度、治療の期間、採用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物、そして／または材料、年齢、性別、体重、容態、健康全般、及び既往歴、そして医術でよく知られている同様の因子群等の様々な因子群に依存して選択されるだろう。
【０１５１】
本技術分野で通常の技術を有する医師あるいは獣医であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を決定し、処方することが容易にできる。例えば、医師あるいは獣医は、医薬組成物に採用される発明の化合物の投与を、必要な治療効果を達成するに必要なレベルより低レベルで始め、望ましい効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させることができる。
【０１５２】
一般に、本発明の化合物の適当な一日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低の用量である化合物の量となる。一般に、そのような有効量は上記説明の因子群に依存する。一般に、示された効果に使用されるときには、患者への本発明の化合物の局所、静脈内、及び皮下投与の投与量は、約０.０００１〜約１００mg／体重（kg）／日、より好ましくは約０.０１〜約５０mg／kg／日、さらにより好ましくは約１.０〜約１００mg／kg／日の範囲、あるいは好ましくは約１〜５００mg／kg／日、最も好ましくは約１〜１０mg／kg／日の範囲である。例えば、本発明に記載の化合物の各単位用量は、５、１０、２５、５０、１００、１２５、１５０、２００あるいは２５０mgとすることができる。必要な場合には、活性化合物の有効な一日用量は、１日のうち適当な間隔で、所望により、別々にユニット剤型として投与される２、３、４、５、６回あるいはそれ以上の分量で投与されてもよい。
【０１５３】
農業応用における使用では、発明の化合物あるいは組成物は、農業的に許容される希釈剤（水あるいは肥料溶液を含むがこれらに限定されない）中に懸濁される。懸濁液が植物表面に適用される場合に、液体のより良好な付着を保証するために、最終的な希釈液体製剤にグリセリンを加えることができる。発明の化合物あるいは組成物は、乾燥した成分として、微細粉末状製剤を提供する、農業的に許容される不活性な粒子状乾燥担体あるいは希釈剤に混合される。農業的に許容される希釈剤は、低濃度である本発明の化合物あるいは組成物のための担体として役立つものである。好ましくは、乾燥希釈剤は、植物への投与のための適当な希釈剤（水等）中に容易に懸濁するものである。
【０１５４】
製剤は当技術分野で認められた様々な手段のいずれを用いても植物に適用される。例えば、噴霧により製剤を植物表面に適用することができる。あるいは、シリンジを用いた注射により植物に溶液を導入することができ、また植物基部の根による吸収のための固形肥料状調製物として適用する、あるいは、根からの吸収のために植物基部に溶液を散布することもできる。本製剤は、徴候が現れた直後に、あるいは現れる前に予防的に適用することができる。適用は繰り返し行うことができる。
【０１５５】
有用性
本発明は、式I〜III及びその類似体が、寄生菌、バクテリア、藻類、原生動物、菌類、ウイルス、またはプリオン、及び胞子や胞のうなどの休眠性及び／または耐性の形態を含む微生物類の増殖、活動、及び／または生命を阻害するという予想外の発見の所産である。従って、化学構造式I〜IIIの化合物の少なくとも１つを含有する組成物は、そのような微生物類を阻害あるいは破壊し、疾患の治療あるいは防止において、動物、特にヒトを含む哺乳動物用の医療薬剤を含む消毒薬及び防腐剤として役立つ。本発明の１つの実施態様では、疾患は微生物類による伝染病から引き起こされるあるいは関連している疾患であり、そのような微生物類としては、ストレプトコッカス属菌（Streptococcus spp.）、スタフィロコッカス属菌（Staphylococcus spp.）、クロストリジウム属菌（Clostridium spp.）、ボレリア属菌（ Borrelia spp.）、エンテロコッカス属菌（Enterococcus spp.、Enterococcae spp.）、プロピオン酸菌属菌（Propionibacterium, spp）、及びペプトストレプトコッカス属菌（Peptostreptococcus spp.）、ヘモフィルス属菌（Haemophilus spp.）、シュードモナス属菌（Pseudomonas spp.）、ナイセリア属菌（Neisseria spp.）、バチルス属菌（Bacillus spp.）、エルシニア属菌（Yersinia spp.）、エピデルミディス菌（Epidermidis spp.）、フランシセラ属菌（Francisella spp.）、コクシエラ属菌（Coxiella spp.）、シゲラ属菌（Shigella spp.）、カンピロバクター属菌（Campylobacter spp.）、大腸菌属菌（E. coli spp.）、ヘリコバクター属菌（Helicobacter spp.）、クレブシエラ属菌（Klebsiella spp.）、モラクセラ属菌（Moraxella spp.）、クラミジア属菌（Chlamydia spp.）、レトロウイルス（retrovirus）、トリコフィトン属菌（Trichophyton spp.）、ミクロスポルム属菌（Microsporum spp）、マイコバクテリア属菌（Mycobacteria spp.）、トリコモナス属菌（Trichomonas spp.）、カンジダ属菌（Candida spp.）、アスペルギルス属菌（Aspergillus spp.）、及びコクシジオイデス属菌（Coccidioides spp.）が含まれるがこれらに限定されない。より好ましくは、化膿連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（「MRSA」）、表皮ブドウ球菌、淋菌、結核菌、バンコマイシン耐性腸球菌（「VRE」）、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アンスラシス、クラミジア・ニューモニエ、トラコーマ・クラミジア、HIV、カンピロバクスター・ジェジュニ、プロピオニバクテリウム・アクネス、シュードモナス・アエルギノーザ、ヘモフィルス・インフルエンゼ、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、野兎病菌、ペスト菌、エピデルミディス・フェカーリス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・トンスランス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・クタネウム、エピデルモフィトン・フロッコーズム、ピチロスポルム・オルビクラーレ、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラーブス、アスペルギルス・ニガー、コクシジオイデス・イミチス、腸トリコモナス、口腔トリコモナス、膣トリコモナス、ジアルジア・ランブリア、及びイヌカイチュウによって引き起こされる感染症である。
【０１５６】
また、本発明は、そのような処置を必要とする宿主の伝染病の治療あるいは予防が目的とされる方法においても役立ち、この方法には一般式I〜IIIによって表される化合物の少なくとも１つの治療法上有効な量の投与が含まれる。１つの実施態様では、感染宿主は動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。別の実施態様では、感染宿主は植物である。
【０１５７】
所望により、土、表面、医療器具等を含むがこれらに限定されない他の無生物材料が、本発明の化合物によって有効に処理され、微生物類を殺菌することができる。
また、本発明は、そのような処置を必要とする宿主の癌腫あるいは中央神経系、心臓血管、炎症性、あるいは自己免疫性の疾患の治療法あるいは予防法においても有効であり、この方法には、一般式I〜IIIによって表される化合物の少なくとも１つの治療法上有効な量の投与が含まれる。１つの実施態様では、宿主は動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
【０１５８】
また、タバコや、きゅうり、十字花科、エンドウ、及びトウモロコシ等の野菜、ダイズ等の豆、綿、米、アルファルファ、燕麦、及び他の禾穀類などの穀類、リンゴ、セイヨウナシ、モモ、プラム、トマト、バナナ、プルーン、及び柑橘類果実等の果実、ジャガイモ及びタマネギ等の塊茎及び球根、クルミ等のナッツ類、サトウキビ等の草類等の、農業的に有益な様々な種に対し、本抗菌調製物を使用することができる。
【０１５９】
また、本抗菌調製物は、キク、ベゴニア、グラジオラス、ゼラニウム、カーネーション、及びクチナシを含む、花等の苗及び観賞植物に対する処理にも有益である。
また、本願発明の組成物は、陰樹、森林樹木、一年生農作物、及び二年生農作物に対する処置における使用も考えられる。
【０１６０】
本発明の組成物を使用することができる他の植物種としては、エスピナス、コトネアスター、フィラカンタス、ストランバエシス、トネリコ属、ナシ属、リンゴ属、トウガラシ属、マルメロ属、サンザシ属、及びソレウスがある。
【０１６１】
また、ヒト、獣医学、あるいは植物の治療における薬物としてのそれらの使用以外に、本発明の化合物は、動物生長促進剤として使用することも可能である。そのためには、本発明の化合物は適当な飼料に加えて経口的に投与される。使用される正確な濃度は、標準量の飼料が消費されるときに、成長促進のために必要とされる活性剤の有効量を提供するのに必要な濃度である。
【０１６２】
望ましくは、動物飼料への本発明の活性化合物の添加は、活性化合物の有効な量を含有する適切な飼料プレミックスを調製し、プレミックスを完全飼料に組み込むことにより達成される。あるいは、活性成分を含有する中間濃縮物あるいは飼料サプリメントを飼料の中に混合することができる。そのような飼料用プレミックスや完全飼料を調製し、投与しすることができる方法については、参考文献（『実地動物栄養』（Applied Animal Nutrition）W. H. Freedman and CO., サンフランシスコ、アメリカ（１９６９）又は『家畜の飼料及び飼育』（Livestock Feeds and Feeding）O and B books, Corvallis, オレゴン、アメリカ（１９７７）等）に記載されている (その全体を本願に引用して援用する)。
【０１６３】
土、多孔性表面、及び無孔性表面等を含むがこれらに限定されない他の非生物材料は、胞子や胞のうなどの休眠性そして／または耐性の形を含む、寄生菌、バクテリア、藻類、菌類、ウイルス、あるいはプリオンの成長あるいは感染力を除去、遅延、あるいは抑制し、表面を消毒するするための化合物を構成する本発明の化合物及び組成物により、有効に処理することができる。消毒薬組成物は例えば、スプレー、フォームあるいはディップの中に適用することができる。
【０１６４】
(実施例）
実施例１
１,１-ビス（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-n-プロピル-シクロブタン
３-n-プロピル-シクロブタノン（２００mg、１.７８３mmol）、O-クレゾール（３８６mg、３.５７０mmol）、及び水（０.１６mL）の撹拌混合物に、９５%硫酸（０.６５g）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０mL）を加えた後、混合物を酢酸エチル（１０mL x３）で抽出した。有機物層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後蒸発させた。粗残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（３０%）を溶離液としたSiO２カラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。白色粉末として最終生成物（１４５mg、２６%）を得た。
融点： １３０ - １３２℃；
C２１H２６O２（３１０.１９３３）：MS （EI +） m／e：３１０； 
HRMS （EI +）m／e：３１０.１９３７.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１６５】
実施例２
１,１-ビス（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-n-ブチル-シクロブタン
３-ブチル-n-シクロブタノン（７.２６g、５７.５mmol）、O-クレゾール（１２.４４g、１１５mmol）、及び水（５.２mL）の撹拌混合物に、０oCで９５％硫酸（２.８０g）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水（２００mL）を加えた後、混合物をエーテル（１５０mL x２）で抽出した。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後蒸発させた。粗固体残留物を冷ヘキサン（３０mL x３）で洗浄した。白色粉末として最終生成物（１３.５４g、７３%）を得た。 
融点：１３５ - １３７℃；
C２１H２６O２（３２４.２０８９）：
MS （EI +）m／e：３２４；
HRMS （EI +） m／e：３２４.２０８７.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した 。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１６６】
実施例３
１,１-ビス（４-ヒドロキシフェニル）-３-n-プロピル-シクロブタン
３-n-プロピル-シクロブタノン（４００mg、３.５７mmol）、フェノール（６７１mg、７.１３２mmol）、及び水（０.３２mL）の撹拌混合物に、９５％硫酸（１.３０g）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０mL）を加えた後、混合物を酢酸エチル（１０mL x３）で抽出した。有機物層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後蒸発させた。粗残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（３０%）を溶離液としたSiO２カラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ゴムとして最終生成物（３２６mg、３２%）を得た。 
C１９H２２O２（２８２.１６２０）：
MS （EI +） m／e：２８２；
HRMS （EI +） m／e：２８２.１６１１.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１６７】
実施例４
１-（４-ヒドロキシフェニル）-１-（４-ヒドロキシ-３-クロロ-フェニル）-３-n-プロピル-シクロブタン及び
実施例５
１,１-ビス（４-ヒドロキシ-３-クロロ-フェニル）-３-n-プロピル-シクロブタン
１,１-ビス（４-ヒドロキシフェニル）-３-n-プロピル-シクロブタン（２００mg、０.７０８mmol）及びジイソプロピルアミン（８μl、８mol%）のトルエン（２mL）溶液に、７０℃で、塩化スルフリル（８５μl）を一滴ずつ加えた。３０分間７０℃で攪拌した後、反応混合物を水（２０mL）に加え、エーテル（１０mL x２）で抽出した。有機物層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１５〜３０%）を勾配溶離液としたSiO２カラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。白色粉末として最終生成物を得た。
１-（４-ヒドロキシフェニル）-１-（４-ヒドロキシ-３-クロロ-フェニル）-３-プロピル-シクロブタン（８０mg、２５%）：
融点：１０４ - １０８℃；
C１９H２１ClO２（３１６.１２３０）：
MS （EI +） m／e：３１６；
HRMS （EI +） m／e：３１６.１２２４； 
１,１-ビス（４-ヒドロキシ-３-クロロ-フェニル）-３-プロピル-シクロブタン（４２mg、１２%）、
融点：１０３ - １０５℃；
C１９H２０Cl２O２（３５０.０８４０）：
MS （EI +） m／e ３５０；
HRMS （EI +） m／e：３５０.０８３８.
生成物をさらに１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。  
【０１６８】
実施例６
１,１-ビス（４-ヒドロキシフェニル）-３-n-ブチル-シクロブタン
３-n-ブチル-シクロブタノン（５５０mg、４.３６mmol）、フェノール（８２０mg、８.７２mmol）、及び水（０.４mL）の撹拌混合物に、９５％硫酸（１.５９g）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０mL）を加えた後、混合物をジクロロメタン（１０mL x３）で抽出した。有機物層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後蒸発させた。粗残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（３０%）を溶離液としたSiO２カラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。白色粉末として最終生成物（３２６mg、３２%）を得た。 
C２０H２４O２（２９６.１７７６）：
MS （EI +） m／e：２９６； 
HRMS （EI +） m／e：２９６.１７８２.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１６９】
実施例７
１-（４-ヒドロキシフェニル）-１-（４-ヒドロキシ-３-クロロフェニル）-３-n-ブチル-シクロブタン、及び
実施例８
１,１-ビス（４-ヒドロキシ-３-クロロ-フェニル）-３-n-ブチル-シクロブタン
１，１-ビス（４-ヒドロキシフェニル）-３-ブチル-シクロブタン（３００mg、１.０１２mmol）、及びジイソプロピルアミン、（１１ mL、 ８ mol%）の７０℃のトルエン（３mL）溶液に、塩化スルフリル （１００ mL）を一滴ずつ加えた。３０分間７０℃で攪拌した後、反応混合物に水（２０mL）を加えて反応を停止し、エーテル（１５mL x２）で抽出した。有機物層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１５〜３０%）を勾配溶離液としたSiO２カラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。白色粉末として最終生成物を得た。 
１-（４-ヒドロキシフェニル）-１-（４-ヒドロキシ-３-クロロ-フェニル）-３-ブチル-シクロブタン（１２０mg、３６%）
融点：１０４ - １０５℃； 
C２０H２３ClO２（３３０.１３８７）： 
MS （EI +）m／e：３３０；
HRMS （EI +）m／e：３３０.１３８１； 
１,１-ビス（４-ヒドロキシ-３-クロロ-フェニル）-３-プロピル-シクロブタン（６７mg、１８%）：
融点：９０ - ９２℃；
C２０H２２Cl２O２（３６４.０９９７）：
MS （EI +） m／e３６４； 
HRMS （EI +） M／e：３６４.０９９７.
生成物をさらに１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。 
【０１７０】
実施例９
２,２-ビス（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）ヘプタン
O-クレゾール（２０.００g、０.１８５mol）、２-ヘプタノン（１０.５６g、０.０９２５mol）、及び水（８mL）の混合物に、９５％硫酸（３４g）を一滴ずつ加えた。１８時間室温で攪拌した後、混合物を水（２００mL）で希釈し、エーテル（１００mL x３）で抽出した。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後蒸発させた。上記手順を繰り返し、合わせた残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１５〜３０%）を勾配溶離液としたシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。回収したフラクションを濃縮し、残留物をヘキサン（５０mL）及び２,２-ビス（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）ヘプタン結晶シードと混合し、一晩冷却した。濾過により回収された固体を冷ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。白色粉末として最終生成物（１７.９０g、６２%）を得た。 
融点：９９-１０１℃
C２１H２８O２（３１２.４３）：
MS （EI+） m／e：３１２；元素分析：計算値 C：８０.７３%,  H：９.１９%；実測値C： ８０.７３%, H：９.１９. 
また、生成物をさらに１H-NMR及び１３C-NMRで分析した。分析データ及びスペクトルデータにより、生成物は、Domagala et al. In Resolving the Antibiotic Paradox, ed by Rosen and Mabashery, page ２６９, １９９８.において化合物５と報告されたものであることが確認された。
【０１７１】
実施例１０
１,１-ビス（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-２-n-ブチルシクロプロパン
第一段階：１,１-ビス（４-メトキシ-３-メチルフェニル）-１-ヘキセン
冷却管、滴下漏斗、アルゴン吸入口及び排出口を備えた、オーブンで乾燥させたフラスコに、マグネシウム粉末（１.５０g、６１.７０mmol）およびTHF（６mL）を加え、５分間アルゴンでパージした。４-ブロモ-３-メチルアニソール（１０.０g、４９.７３mmol）及びTHF（８mL）から作られた溶液３mLを添加した。 反応混合物の還流が始まったら、還流を維持するために臭化物溶液の残余を一滴ずつ加えた。添加を終了した後、さらに１時間混合物を加熱還流し、室温まで冷却した。これに、カプロン酸エチルのTHF（１０mL）溶液を滴一滴ずつ加えた。一晩周囲温度でした後、反応混合物に氷と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、エーテル（２X５０mL）で抽出した。合わせた有機物層を水（２x２０mL）で洗浄し、Na２SO４で乾燥させ、濾過後蒸発させた。 そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１５〜３０%）を勾配溶離液としたカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。無色の油として標記化合物（３.１３５g、３９%）を得た。  
C２２H２８O２（３２４.２０８９）：
MS （EI） m／e ３２４；
HRMS （EI） m／e ３２４.２０７９.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１７２】
第二段階：１,１-ビス（４-メトキシ-３-メチルフェニル）-２-n-ブチルシクロプロパン
オーブンで乾燥させた、アルゴンパージシステムおよびセプタムを備えたフラスコに、１，１-ビス（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-１-ヘキセン（１.５０g、４.６２mmol）のトルエン（１０mL）溶液を加え、６０℃で加熱した。１.０Mジエチル亜鉛ヘキサン（９.４mL、９.４mmol）溶液、次にジヨードメタン（０.７４４mL、９.４mmol）をシリンジで一滴ずつ加えた。同じ操作を２４時間間隔で二度繰り返した（全体として、９.４mL X３、２８.２mmolのジエチル亜鉛及び、０.７４４mL X３、２８.２mmolのジヨードメタンを加えた）。５日間６０℃で攪拌した後、反応混合物を０.５N塩酸を加えて反応を停止し、エーテル（５０mL X３）で抽出した。合わせた有機物層を水で洗浄し、Na２SO４で乾燥させ、濾過後蒸発させた。無色の油（１.５６g、９９%）として標記化合物を得、その後精製することなくステップに使用した。 
C２３H３０O２（３３８.２２４６）：
MS （EI） m／e ３３８ （M+）；
HRMS （EI） m／e ３３８.２２５２.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１７３】
第三段階： １,１-ビス（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-２-n-ブチル-シクロプロペン
１，１-ビス（４-メトキシ-３-メチルフェニル）-２-n-ブチルシクロプロパン（０.８０g、２.３６mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、三臭化ほう素（０.２２mL、２.３６mmol）を室温で加えた。一晩攪拌後、濃い色の溶液に水を加えて反応を停止し、ジクロロメタン（３x１０mL）で抽出した。有機物層をNaHCO３飽和水溶液および水で洗浄し、Na２SO４で乾燥させ、濾過後蒸発させた。粗残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１５%）を溶離液とするシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーで二回精製したところ、黄色のゴムとして標記化合物（２０５mg、２８%）を得た。 
C２１H２６O２（３１０.１９２１）：
MS （EI） m／e ３１０ （M+）； 
HRMS （EI） m／e ３１０.１９３３.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１７４】
実施例１１
１,１-ジ（４-ヒドロキシフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）シクロブタン
第一段階：３-（２,２-ジメチループロピル）シクロブタノン
N,N-ジメチルアセトアミド（８.７g、１００mmol）のメチレンクロリド（３００mL）溶液に、アルゴン雰囲気下-１６℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３３.８g、１２０mmol）をシリンジで５分間かけて徐々に加えた。黄色沈殿物が即座に形成され、-１６℃で攪拌を３０分間続けた。４,４-ジメチル-１-ペンタン（１０.０g、１０１.８mmol）、及びコリジン（１４.６g、１２０mmol）の混合物を５分間かけて徐々に添加した。次に混合物を徐々に室温まで温め、続いて２８時間還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた黒色残留物を、乾燥エーテル（２x４０mL）で洗浄し、H２O（１００mL）及びペンタン（３００mL）と混合した。混合液を約２０ 時間攪拌した。有機物層を分離し、そして水層をペンタン（５０mL）で抽出した。合わせたペンタン層を３０mLの水で洗浄し、Na２SO４で乾燥させ、分別蒸留によりペンタンを留去すると、生成物として黄色液体（５.５g、４０%）を得た。
【０１７５】
第二段階：１,１-ジ（４-ヒドロキシフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）シクロブタン
３-（２,２-ジメチルプロピル）シクロブタノン（３００mg、２.１mmol）及びフェノール（４７０mg、５.０mmol）の撹拌混合物に、７５%硫酸（０.５mL）を加えた。 混合物を室温で一晩攪拌した。 Na２CO３を加え、そして混合物をシリカゲルの上に装填した。粗残留物を、エチルエーテル／ヘキサン（１０%〜２０%）を溶離液としたSiO２カラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。白色粉末として最終生成物（３０mg、４.５%）を得た。
融点：１８２-１８４℃
C２１H２６O２（３１０.１９３３）：
MS （EI） m／e ３１０ （M+）； 
HRMS （EI） m／e ３１０.１９３３.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１７６】
実施例１２
１,１-ジ（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-（２,２-ジメチル−プロピル）シクロブタン
実施例１１における第二段階の方法を使用して、７５%硫酸（１２.０mL）の存在下、３-（２,２-ジメチル-プロピル）シクロブタノン（４.６０mg、３２.８５mmol）及びO-クレゾール（１２.９g、１１９.４mmol）の反応により、標記化合物（２.５０g、４.５%）を白色粉末として得た。  
融点：１７５-１７６度
C２３H３０O２（３３８.２２４６）：
MS （EI） m／e ３３８ （M+）； 
HRMS （EI） m／e ３３８.２２４３.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１７７】
実施例１３
trans-１,１-ジ（４-ヒドロキシフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン、及び
実施例１４
cis-１,１-ジ（４-ヒドロキシフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン
実施例１１における第二段階の方法を使用して、７５%硫酸（２.０g）の存在下、２-メチル-３-ネオペンチルシクロブタノン（１.０g、６.４９mmol）及びフェノール（３.３０g、３１.９mmol）の反応により、トランス異性体（５３０mg、２５.２%） 及びシス異性体（５０mg、２.４%）の標記化合物が白色粉末として生成した。 
トランス異性体：融点：１５４-１５６℃ 
シス異性体： 融点：７９-８１℃
C２２H２８O２  （３２４.２０９１）：
MS （EI） m／e ３２４ （M+）；
HRMS （EI） m／e ３２４.２０８９. 
また、これらの生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１７８】
実施例１５
trans-１,１-ジ-（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン
実施例１１における第二段階の方法を使用して、７５%硫酸（２.０g）の存在下、２-メチル-３-ネオペンチルシクロブタノン（１.０g、６.４９mmol）及びO-クレゾール（３.８０g、３５.１８mmol）の反応により、最終生成物（５００mg、２４.９%）を白色粉末として得た。
融点：１６０-１６２℃
C２３H３０O２（３３８.２２４６）：
MS （EI） m／e ３３８ （M+）； 
HRMS （EI） m／e ３３８.２２４３.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１７９】
実施例１６
１,１-ジ-（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-（１,１-ジメチルエチル）シクロブタン
実施例１１における第二段階の方法を使用して、７５%硫酸（１.０g）の存在下、３-tert-ブチルシクロブタノン（３６０mg、６.４９mmol）及びO-クレゾール（２.３g、２１.３mmol）の反応により、標的化合物（１１０mg、１１.８%）を白色粉末として得た。
融点 ：１８５-１８７℃
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１８０】
実施例１７
１,１-ジ-（４-ヒドロキシフェニル）-３-（１,１-ジメチルエチル）シクロブタン
実施例１１における第二段階の方法を使用して、７５%の硫酸（１.３g）の存在下、３-tert-ブチルシクロブタノン（４８５mg、３.８５mmol）及びO-クレゾール（２.０g、１８.５mmol）の反応により、標的化合物（３００mg、２６.３%）を白色粉末として得た。 
融点：１８７-１８９℃
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１８１】
実施例１８
第一段階： １,１-ジ（４-メトキシフェニル）-１-ヘキセン
カプロン酸エチル（４.３８g、３０mmol）の無水エチルエーテル(１０mL)溶液を、栓、冷却管、セプタムを備えた三口丸底フラスコに添加した。THF中の臭化メトキシフェニルマグネシウム（０.５M、３００mL、１５０mmol）をシリンジで徐々に添加し、アルゴン雰囲気下、反応混合物を一晩周囲温度で攪拌した。氷水（５０mL）を加えて反応を停止し、水層を分離してエーテルで抽出した（２X５０mL）。合わせた有機物層をH２Oで洗浄し（２ X２０mL）、Na２SO４で乾燥後真空下で蒸発させたところ、黄色の油が得られ、これを希釈して８.２g（９２%）の無色の油とした。ヘキサン／エーテル（４／１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィ（SiO２、２５０g）によりさらに精製を行ったところ、最終生成物として無色の油７.３gを得た。
沸点：１９５℃（０.７ mm Hg）
【０１８２】
第二段階：１,１-ジ（４-メトキシフェニル）-２-n-ブチルシクロプロパン
１,１-ジ（４-メトキシフェニル）-１-ヘキセン（２.９６g、１０mmol）のトルエン(２０mL)溶液を、攪拌棒及びセプタムを備えた丸底フラスコに添加した。ジエチル亜鉛（１.０M、８０mL、８０mmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で６０℃に加熱した。ジヨードメタン（７.０mL、８７.６mmol）を、シリンジポンプを介して２時間かけてこの温度で徐々に加えた。アルゴン雰囲気下で８日間、６０℃で攪拌を続けた。水（３.０mL）を加えた後、さらにヘキサン（１００mL）とエーテル（１００mL）を加えた。混合物を、セライトを通して濾過した。溶媒は減圧下で留去した。残さに対しヘキサン抽出（３x５０mL）を行い、ヘキサンを留去したところ黄色い油（３.２g）を得た。
【０１８３】
残留物のCHCl３（４mL）溶液を冷却し（０℃）、m-CPBA（０.６g）を少しずつ加えた。 混合物を、徐々に室温まで温め、３０分間攪拌した。Na２CO３を加えた後、混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残さをSiO２（１０g）に装填した。ヘキサン／エーテル（９／１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィ（SiO２、３００g）による精製により、浅黄色の油として生成物（２.１g）を得た。
MS （C２１H２６O２）：（EI） m／e ３１０ （M+）
【０１８４】
第三段階：１,１-ジ（４-ヒドロキシフェニル）-２-n-ブチルシクロプロパン
１,１-ジ（４-メトキシフェニル）-２-ブチルシクロプロパン（９３０mg、３.０mmol）の塩化メチレン（３０mL）溶液を、攪拌棒及びセプタムを備えた丸底フラスコに添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で-７８℃まで冷却した。この温度でBBr３（０.７０mL、７.０mmol）をシリンジで一滴ずつ加えた。反応混合物を１３０分間、-７８℃で攪拌し、そして室温まで温めた。暗色の混合物に水（３.０mL）を加えて反応を停止し、２０分間攪拌した。水層を分離し、塩化メチレン（１５mL）で抽出した。有機物層をあわせ、水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ留去した後、黒色残さをSiO２（５g）に装填し、エーテル／ヘキサン（１／４）を溶離液とするSiO２（３０g）カラムクロマトグラフィーで精製した。緑色固体として標記化合物（４３０mg、６５%）を得た。
C１９H２２O２（２８２.１６２０）：
MS （EI） m／e ２８２ （M+）；
HRMS （EI） m／e ２８２.１６１５.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１８５】
実施例１９
１,１-ジ（４-ヒドロキシフェニル）-２-n-ペンチルシクロプロパン
実施例１８の方法を使用し、塩化メチレン中の三臭化ホウ素（０.６５mL、６.８９mmol）による１,１-ジ（４-メトキシフェニル）-２-n-ペンチルシクロプロパン（１.０４g、３.２１mmol）の脱メチル化により、緑色粉末として最終生成物（０.４３g、４５%）を得た。 
C２０H２４O２（２９６.１７７６）：
MS （EI） m／e ２９６ （M+）；
HRMS （EI） m／e ２９６.１７７４.   
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１８６】
実施例２０：
１,１-ジ（３-クロロー４-ヒドロキシフェニル）-２-n-ブチルシクロプロパン；及び
実施例２１：
１-（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-１-（４-ヒドロキシ-３,５-ジクロロフェニル）-２-n- ブチルシクロプロパン
１,１-ジ（４-ヒドロキシフェニル）-２-ブチルシクロプロパン-２-n-ブチル-シクロプロパン（１１０mg、０.３９mmol）及びジイソプロピルアミン（５μL、 ０.０３６mmol）のトルエン(１０m)溶液を、攪拌棒及びセプタムを備えた丸底フラスコに添加した。塩化スルフリル（５０μL、０.６１mmol）を１０分かけてシリンジで徐々に加えながら、混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃に加熱した。３０分間７０℃で攪拌した後に、溶媒を留去し、そして残さをSiO２（１g）に装填した。ヘキサン／エーテル（８５／１５→８０／２０）を溶離液とするカラムクロマトグラフィ（SiO２、３０g）を用いた精製により、１,１-ジ（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-２-n-ブチル-シクロプロペン（３０mg、２２%）が薄茶色のグリースとして、また１-（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-１-（４-ヒドロキシ-３,５-ジクロロ-フェニル）-２-n-ブチル-シクロプロペン（１２mg、９.７%）を得た。
１,１-ジ（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-２-n-ブチル-シクロプロパン
C１９H２Cl２O２（３５０.０８４０）：
MS （EI） m／e ３５２ （M+）； 
HRMS （EI） m／e ３５０.０８３９.
これらの生成物をさらに１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１８７】
実施例２２：
１,１-ジ（３-クロロー４-ヒドロキシフェニル）-２-ペンチルシクロプロパン、及び
実施例２３：
１-（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-１-（４-ヒドロキシ-３,５-ジクロロフェニル）-２-ペンチルシクロプロパン。
実施例２０の方法を使用して、塩化スルフリル（６３μL、０.７８mmol）で１,１-ジ-４'-ヒドロキシフェニル-２-n-ペンチルシクロプロパン（１１３mg、０.３８１mmol）を塩素化し、１,１-ジ（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-２-ペンチルシクロプロパン（６５mg、４６.７%）および１-（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-１-（４-ヒドロキシ-３,５-ジクロロフェニル）-２-ペンチルシクロプロパン（１５mg、１２%）を緑色グリースとして得た。 
１,１-ジ（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-２-ペンチルシクロプロパン、
MS （C２０H２２Cl２O２） （EI） m／e ３６４ （M+）
１-（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-１-（４-ヒドロキシ-３,５-ジクロロフェニル）-２-ペンチルシクロプロパン、
MS （C２０H２１Cl３O２） （EI） m／e ３９８ （M+）  
また、これらの生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１８８】
実施例２４
１,１-ジ-（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）シクロブタン
実施例２０の方法を使用して、塩化スルフリル（２１.６mg、０.１６mmol）で１,１-ジ-（４-ヒドロキシフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）シクロブタン（２４mg、０.０７１mmol）を塩素化し、１,１-ジ（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）シクロブタン（８mg、２７%）を薄茶色の固体として得た。
融点：１３１ - １３４℃
C２１H２４C l ２O２ （３７８.１１５３）：
MS （EI） m／e ３７８ （M+）；
HRMS （EI） m／e ３７８.１１４２.  
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１８９】
実施例２５
１,１-ジ-（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-２-（１,１-ジメチルエチル）-シクロブタン
実施例２０の方法を使用して、塩化スルフリル（１７８mg、１.３２mmol）で１,１-ジ-（４-ヒドロキシフェニル）-３-（１,１-ジメチル-エチルイル）シクロブタン（１８６mg、０.６３mmol）を塩素化し、標記化合物（４０mg、１７%）を白色粉末として得た。
融点：１３３-１３５℃
MS （C２０H２２Cl２O２）：（EI） m／e ３６４ （M+）
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１９０】
実施例２６
trans-１,１-ジ（３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン
実施例２０の方法を使用して、塩化スルフリル（１７８mg、１.３２mmol）で１,１-ジ-（４-ヒドロキシフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン（１８６mg、０.６３mmol）を塩素化し、標記化合物（４０mg、１７%）を白色粉末として得た。
融点： １２６-１２８℃
C２２H２６C l ２O２  （３９２.１３１０）：
MS （EI） m／e ３９２ （M+）； 
HRMS （EI） m／e ３９２.１３０１.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１９１】
実施例２７：
trans-１,１-ジ（５-クロロ-４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン、及び
実施例２８： 
trans-１-（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-１-（５-クロロ-４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン
実施例２０の方法を使用し、塩化スルフリル（１７０mg、１.３２mmol）でtrans-１,１-ジ（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン（２４５mg、０.６３mmol）を塩素化し、trans-１,１-ジ（５-クロロー４-ヒドロキシー３-メチルフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン（５０mg、１７%）及びtrans-１-（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-１-（５-クロロ-４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン（９０mg、３３%）を白色粉末として得た。 
trans-１,１-ジ（５-クロロ-４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン：
融点：１３１-１３３℃
C２４H３０C l ２O２ （４２０.１６２３）：
MS （EI） m／e ４２１ （M+）、
HRMS （EI） m／e ４２０.１６２２. 
trans-１-（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-１-（５-クロロ-４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）-３-（２,２-ジメチルプロピル）-２-メチルシクロブタン：
融点：１３８-１４０℃
C２２H３１C l O２ （３８６.２０１３）：
MS （EI） m／e ３８６ （M+） 
HRMS （EI） m／e ３８６.２０１３.
これらの生成物をさらに１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１９２】
実施例２９：
１,１-ジ（３-エチルー４-ヒドロキシフェニル）-３-n-ブチルシクロブタン
実施例１２の方法を使用して、７５%硫酸（２.０g）の存在下、３-n-ブチルシクロブタノン（５００mg、３.９６mmol）及びエチルフェノール（０.９３３g、７.９２mmol）の反応により、標記化合物（２９８mg、２１%）を薄ピンク色の粉末として得た。 
融点：１３５ - １３８℃
C２４H３２O２（３５２.５２）：MS （EI） m／e ３５２ （M+） 
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１９３】
実施例３０：
１,１-ジ（３,５-ジメチル-４-ヒドロキシフェニル）-３-n-ブチルシクロブタン
実施例１２の方法を使用して、７５%硫酸（２.０g）の存在下、３-n-ブチルシクロブタノン（５００mg、３.９６mmol）及び２,６-ジメチルフェノール（０.９５８g、７.９２mmol）の反応により、標記化合物（２００mg、１４%）をオフホワイトの粉末として得た。 
融点：１３８ - １４１℃ 
C２４H３２O２（３５２.５２）：MS （EI） m／e ３５２ （M+）    
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１９４】
実施例３１：
１,１-ジ（３-エチル-４-ヒドロキシフェニル）-３-n-ペンチルシクロブタン
実施例１２の方法を使用して、７５%硫酸（１.７g）の存在下、３-n-ペンチルシクロブタン（５００mg、３.５７mmol）及び２-エチルフェノール（８７１mg、７.１３mmol）の反応により、標記化合物（４９０mg、３７%）を白色粉末として得た。 
融点：１０９ - １１１℃
C２５H３４O２（３６６.２５５９）：MS （EI） m／e ３６６ （M+）、HRMS （EI） m／e ３６６.２５４４.    
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１９５】
実施例３２：
１,１-ジ（３,５-ジメチル-４-ヒドロキシフェニル）-３-n-ペンチルシクロブタン
実施例１２の方法を使用して、７５%硫酸（１.７g）の存在下、３-n-ペンチルシクロブタン（５００mg、３.５７mmol）及び２,６-ジメチルフェノール（８７１mg、７.１３mmol）の反応により、標記化合物（２４３mg、２６.３%）を白色粉末として得た。 
融点：１１５ - １１７℃
C２５H３４O２（３６６.２５５９）：MS （EI） m／e ３６６ （M+）、HRMS （EI） m／e ３６６.２５５４.
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１９６】
実施例３３：
１,１-ジ（３-アリル-４-ヒドロキシフェニル）-３-n-ブチルシクロブタン
３-n-ブチル-１,１-ジ（４-ヒドロキシフェニル）-シクロブタン（５９０mg、２.０mmol）のCH３CN（１０mL）溶液に、周囲温度で、KOH（２４０mg、４.０mmol）を加え、さらに１８-クラウン-６（２０mg）を加えた。混合物を２０分間、周囲温度で攪拌した後、臭化アリル（１.０g、８.２mmol）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で攪拌した後にヘキサン（３０mL）を加え、混合物をショートカラムに通した後、（エーテル／ヘキサン（１／９、１０mL）で洗浄した。溶媒の除去後、無色の油として１,１-ジ（４-アリルオキシフェニル）-３-n-ブチルシクロブタン（７１０mg）を得た。
上記の油（５００mg）を、エチレングリコール（１０.０mL）の中に溶解し、アルゴン雰囲気下、６.５時間１７０℃で攪拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、そしてこれに水（３０mL）及びエーテル（３０mL）を加えた。水層を分離し、溶媒を留去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO２、エーテル／ヘキサン、１／３）により分離した。生成物として非晶質固体（５０mg、１０%）を得た。
C１８H２０O２ （３７６.５３）：MS （EI） m／e ３７６ （M+） 
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０１９７】
実施例３４：
９-ペンチル-９H-フルオレン-３,６-ジオールの合成
３,３'-ジメトキシビフェニル（８.０g、３７.３mmol）のDMF（２４mL）低温溶液（-１０℃）に、１時間かけてNBS（１３.２g、７４.２mmol）のDMF溶液（５５mL）を加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、２４時間攪拌した後、氷水（１００mL）に注いだ。白色固体を回収してCH２Cl２（１００mL）に溶解させ、水で洗浄した後ヘキサン（２００mL）に混合した。湯浴で加熱することにより、DCMを徐々に除去した。濾過後、一晩周囲温度で真空乾燥した結果、２,２'-ジブロモ-５,５'ジメトキシ-ビフェニルを針状結晶（９.９g）として得た。
【０１９８】
２,２'-ジブロモ-５,５'ジメトキシ-ビフェニル（３７２mg、１.０mmol）のTHF（１０mL）低温溶液（-１８℃）に、１０分間かけてブチルリチウム（２.５M／ペンタン、１.０mL、２.５mmol）を加えた。その温度で反応混合物を３０分間攪拌した後、室温まで温めた。混合物を５分間攪拌し、再び-１８℃まで冷却した。カプロン酸エチル（１４４mg、１.０mmol）を加え、反応混合物を徐々に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応物にHCl（１.０N、５.０mL）を加えて反応を停止し、エーテル（５０mL）で抽出を行った。有機物層を水（１０mL）で洗浄し、蒸発させた。残さをSiO２ショートカラムに通した後、へキサン及びヘキサン／エーテル（１／１）で洗浄した。オフホワイトの固体（１９６mg）として３,６-ジメトキシ-９-ペンチル-９H-フルオレン-９-オールを得た。
【０１９９】
３,６-ジメトキシ-９-ペンチル-９H-フルオレン-９-オール（１５２mg）の塩化メチレン（５mL）溶液に、周囲温度でトリエチルシラン（２００mg）を、次にトリフルオロ酢酸（０.２mL）を加えた。反応混合物を１時間周囲温度で攪拌した後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（SiO２、６g、ペンタン／エーテル、９／１）で残さを精製した。黄色がかった油として３,６-ジメトキシ-９-n-ペンチル-９H-フルオレン（１０５mg）を得た。
【０２００】
３,６-ジメトキシ-９-n-ペンチル-９H-フルオレン（３３mg、０.１１mmol）の塩化メチレン（２mL）低温溶液（-７５℃）に、三臭化ホウ素（５０mg）を一滴ずつ加えた。その温度で反応混合物を３０分間攪拌した後、周囲温度まで温め、さらに３０分間攪拌した。反応に物に水（１０mL）を加えて反応を停止し、エーテル（３０mL）で抽出後、分離し濃縮した。残さをSiO２（２１.０g）に装填した。カラムクロマトグラフィ精製（SiO２、ペンタン／エーテル、１：１）により、９-n-ペンチル-９H-フルオレン-３,６-ジオールを黄色固体（１８mg）として得た。 
C１８H２０O２ （２６８.３５）：MS （EI） m／e ２６８ （M+）
また、この生成物を１H及び１３C NMRを用いて分析した。対応するNMRスペクトルは、予測された生成物の構造と一致していた。
【０２０１】
効力モデル：
抗菌活性は、以下に詳細を概説するように、ディスク拡散法やブロス希釈最小阻止濃度（MIC）法等を含む、当業者に周知であるいくつかの標準的な方法により測定することができる。
【０２０２】
抗真菌活性は、ディスク拡散法、ブロス希釈最小阻止濃度（MIC）法、及びマイクロプレート増殖アッセイを含む、当業者に周知である標準的な方法（例えば米国特許５,８８５,７８２参照）で決定することができる。
【０２０３】
抗ウイルス活性は、組織培養における細胞に対するプラーク形成能力または細胞変性効果、あるいは生体内でのウイルス感染の症候を予防または改善する能力等の技術において当業者に周知であるいくつかの標準的な方法で決定することができる。 
【０２０４】
MIC、ブロス希釈法
まず、適切な条件下で細菌の培養物をフリーザーストックから寒天プレート上に縞状に塗りつける。例えば、株をチョコレート寒天に縞状に塗りつけ、その後５%CO２インキュベータ中３５〜３７℃で１８時間インキュベートする。Mueller HintonブロスまたはBHIブロス、あるいは４%血清含有Brain-Heart Infusion （BHI）ブロスへの継代培養のために、５〜１０のコロニーをチョコレート寒天プレートから取り出し、適当な条件下でインキュベートする。テスト化合物が抗菌薬として作用する能力は、in vitroでのバクテリア、藻類、あるいは菌類の成長を阻害する能力で測定する。活性化合物が存在するときとしないときの生物培養物の光学密度を比較する。化合物の活性は、成長を阻害する陰性濃度あるいは最低濃度として記載される。
【０２０５】
表１及び表２に示した結果は、本発明の化合物に抗感染活性があることを示している。
【０２０６】
【表１】
2005515263.tif 000039
【０２０７】
【表２】
2005515263.tif 000040
【０２０８】
【表３】
2005515263.tif 000041
【０２０９】
示したビヒクル中に２,２-ビス（４-ヒドロキシ-３-メチルフェニル）ヘプタンを調製し、以下に記載するように損傷治癒モデルにおける活性を測定した。効力は、損傷における細菌の負荷の減少を測定することにより評価した。
【０２１０】
ヘリコバクター・ピロリのコロニー形成モデル
当業者に一般的に知られている方法を使用する、ヘリコバクターの胃内コロニー形成モデルを使用して、H.ピロリあるいはH.フェリスに対するin vivoでの抗菌活性を評価する。例えば、雌のBalb／Cマウス（〜６週齢）の群でコロニーを形成させ、次に（例えば１週間後に）試験化合物で処置する。ある一定期間の後、マウスから胃の半分を掻きだし、細菌培養基、例えば抗生物質及びウマ血清を含有するBHI寒天上で培養する。 このプレートをインキュベートし、コロニーを計数し、処置後の胃腸管において細菌が回収されるかを判定する。さらに、当業者に一般的に知られている方法を使用したウレアーゼ酵素分析法を使用して、ヘリコバクターに由来するウレアーゼ活性の有無を判定する。未処理のマウスと比較して、培養プレート上のバクテリアあるいは処置後のネズミからのウレアーゼ活性が存在しないことあるいは減少していることにより、テスト物質がH.ピロリあるいはH.フェリスに対する抗生物質として有効であることが示される。
【０２１１】
敗血症モデル
当業者に一般的に知られる方法を使用する敗血症モデルを用いて、数多くの細菌に対するテスト化合物の予防的な抗菌効果を評価する。基本的方法には、致死量の黄色ブドウ球菌等の一種以上のバクテリア、及び７%ムチンでマウスに腹腔内チャレンジする方法が含まれる。チャレンジの約１時間前あるいは後に、様々な濃度のテスト化合物を用い、皮下、経口、あるいは腹腔内等任意の投与経路でマウスを処置する。塩酸バンコマイシンあるいは別の抗生物質を陽性対照群のマウスに投与し、さらにプラセボ群のマウスにビヒクルのみを投与する。 死亡率を９６時間モニターする。様々な実験群における比較死亡率の減少あるいは生存時間の増加により、テスト化合物の効力に関する証拠が得られる。
【０２１２】
損傷治癒モデル
当業者に一般に知られている方法を使用した損傷治癒モデルを用いて、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、溶連菌、インフルエンザ菌等の任意のバクテリア、あるいはそれらの混合菌に対する、局所的に適用された適当なビヒクル中の化合物の効果を判定する。外科的手法で表皮層をいくつか切除することにより、皮膚上に約１cm２の創傷を形成する。 例えば黄色ブドウ球菌等の任意のバクテリアの培養基約１０５cfu／２０μlを損傷に適用した。損傷を無菌プラスチック膜で塞ぎ、粘着テープで固定する。２４時間後、試験化合物、プラセボ軟膏剤、適当な陽性対照軟膏剤（すなわち、ネオマイシン-ポリミキシン-B-バシトラシン局所軟膏あるいはトリクロサン軟膏剤）を用いた局所療法（一日二回）を開始した。適当な時期、例えば適用後７２時間後に、損傷を微生物の負荷のためにサンプリングした。損傷におけるバクテリアの負荷の減少が、化合物が効果をもたらしているという証拠である。
【０２１３】
別の方法では、マウスあるいはウサギの背部を剃毛する。やさしく皮膚をこすり落とし、皮膚表面に創傷を形成する。 黄色ブドウ球菌等の任意のバクテリア約１０４cfu／２０μlを損傷に適用する。 後者を無菌プラスチック膜で塞ぎ、粘着性テープで固定する。上記の治療方式を使用して局所療法を利用する。損傷を洗浄し、微生物負荷を判定する。綿棒を所定量の希釈剤に浸し、希釈後適切な栄養寒天プレート上で培養する。損傷におけるバクテリアの負荷の減少が、化合物が効果をもたらしているという証拠である。
【０２１４】
図１〜３に示すように、実施例９の化合物を含む組成物は、メチシリン-感受性及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌などの病原菌の集団レベルの低減効果を示していた。 
【０２１５】
赤痢菌消耗モデル
当業者によく知られている方法を使用する、赤痢菌亜致死消耗モデルを用いて、フレクスナー菌かソンネ菌に対する抗菌活性を評価する。例えば、マウス群にライブフレクスナー菌あるいはソンネ菌のいずれかの生菌の亜致死消耗用量（〜１０５cfu）を鼻腔内チャレンジする。チャレンジの直前及び１、２、５、７日後に、動物の体重を測定し、群の平均重量を求める。チャレンジの約１時間後に、様々な濃度のテスト化合物を用い、皮下、経口、あるいは静脈内等任意の投与経路でマウスを処置する。適当な抗生物質を陽性対照群のマウスに投与し、さらにプラセボ群のマウスにビヒクルのみを投与する。抗菌活性は、体重損失の抑制により測定する。
【０２１６】
カンピロバクスター・ジェジュニ致死モデル
当業者によく知られている方法を使用した、C.ジェジュニ死亡率モデルを用いて、カンピロバクスター・ジェジュニに対する抗菌活性を評価する。例えば、マウス群に対し、エンドドキシンフリーPBS中の鉄デキストランと混合したC.ジェジュニの生菌の単回致死投与量（〜１０８cfu）を腹腔内デリバリーによりチャレンジする。 チャレンジの約１時間後に、様々な濃度の試験化合物を用い、皮下、経口、あるいは腹腔内等任意の投与経路で動物を処置する。適当な抗生物質を陽性対照群の動物に投与し、さらにプラセボ群の動物にビヒクルのみを投与する。抗菌活性は、死亡率の低下により測定する。
【０２１７】
カンピロバクスター・ジェジュニの排便モデル
当業者によく知られている方法を使用した、C.ジェジュニ排便モデルを用いて、カンピロバクスター・ジェジュニに対する抗菌活性を評価する。 例えば、BALB／cマウスを１０８cfuのC.ジェジュニで経鼻あるいは経口チャレンジする。 チャレンジの約１時間後に、様々な濃度のテスト化合物を用い、皮下、経口、あるいは腹腔内等任意の投与経路でマウスを処置する。適当な抗生物質を陽性対照群のマウスに投与し、さらにプラセボ群のマウスにビヒクルのみを投与する。９日間のモニタリングにより、排便の持続期間を決定する。抗菌活性は、排出されたバクテリア数の低下により測定する。 
【０２１８】
クラミジア・ニューモニエ肺モデル
当業者によく知られている方法を使用した、クラミジア・ニューモニエ肺モデルを用いて、クラミジア・ニューモニエに対する抗菌活性を評価する。例えば、BALB／cマウスに、約５x１０５IFUの C.ニューモニエ、AR３９株／SPG緩衝液１００μlを経鼻接種する。チャレンジの約１時間後に、様々な濃度のテスト化合物を用い、皮下、経口、あるいは静脈内等任意の投与経路でマウスを処置する。適当な抗生物質を陽性対照群のマウスに投与し、さらにプラセボ群のマウスにビヒクルのみを投与する。
【０２１９】
チャレンジから５日及び９日目にマウスから肺を採取し、すぐにSPG緩衝剤（スクロース７.５%、グルタメート５mM、リン酸１２.５mM、pH７.５）でホモジェナイズする。ホモジェネートは、分析評価まで−７０℃で凍結保存する。 ホモジェネートの希釈液を、感染性クラミジアの存在に関して、感受性細胞（例えばHL細胞）の単層に接種することにより分析する。接種物を遠心分離により細胞に撒き、そして細胞をシクロヘキシミド１μg／mLの存在下、３日間３５℃でインキュベートする。インキュベーションの後に、単層をホルマリン及びメタノールで固定し、続いてC.ニューモニエに感染させたウサギからの回復期血清及びペルオキシダーゼ基質としての金属強化DABを使用して、クラミジア封入体の存在に関し、免疫ペルオキシダーゼ染色する。抗菌活性は、クラミジア数の低下により測定する。
【０２２０】
クラミジア・トラコマチス不妊モデル
当業者によく知られている方法を使用した、クラミジア・トラコマチス不妊モデルを用いて、クラミジア・トラコマチスに対する抗菌活性を評価する。メスのC3HeOuJマウスに、単回腹腔内投与量のプロゲステロン(パイロジェンフリーＰＢＳ中に２．５ｍｇ、Depo-Provera, Upjohn)を投与して、子宮上皮を安定化させる。１週間後、スクロースリン酸グルタメート緩衝液（SPG）１００μl中の約５X１０５封入体形成単位（IFU）のC.トラコマチス（血清型F、菌株NI１を含むがこれに限定されない）を両側卵管内接種で動物に感染させる。１週間後、スクロースリン酸グルタメート緩衝液（SPG）１００μl中の約５X１０５封入体形成単位（IFU）のC.トラコマチス（血清型F、菌株NI１を含むがこれに限定されない）を両側卵管内接種で動物に感染させる。適当な時期（例えば、チャレンジの約１時間後あるいは１週間後）に、様々な濃度の試験化合物を用い、皮下、経口、あるいは静脈内等任意の投与経路でマウスを処置する。適当な抗生物質を陽性対照群のマウスに投与し、さらにプラセボ群のマウスにビヒクルのみを投与する。３週目に、各群の雌を、繁殖期間として２ヶ月間、８〜１０週間目の雄のC３Hマウスと一緒のかごに入れ、受胎力を評価する（ケージあたり２匹の雌につき１匹の雄とし、各群内でオスを１週ごとに交替させる。異なる実験群の動物は一緒にしない）。 触診と定期的な体重測定により、各組の動物がいつ妊娠するかを判定する。各群の受胎力を評価するために使用する変数は：Ｆ＝交配期に少なくとも１回出産したマウスの数／試験群のマウスの全体数；Ｍ＝新生児マウス（死産又は生産）の数／交配期にその群で産まれた同腹子の数；及びＮ＝新生児マウス（死産又は生産）の数／試験群のマウスの全体数、である。抗菌活性は、受胎力の増加によって測定する。
【０２２１】
クラミジア膣感染モデル
当業者によく知られている方法を使用した、クラミジア・トラコマチス膣感染モデルを用いて、クラミジア・トラコマチスに対する抗菌活性を評価する。例えば、マウス群に対し、エンドドキシンフリーPBS中のある用量のC.トラコマチスの生菌を膣内デリバリーによりチャレンジする。 チャレンジの約１時間後に、様々な濃度の試験化合物を用い、皮下、経口、膣内あるいは腹腔内等任意の投与経路でマウスを処置する。適当な抗生物質を陽性対照群のマウスに投与し、さらにプラセボ群のマウスにビヒクルのみを投与する。各群につき、膣分泌液のサンプリング（スワブ）と培養により膣クリアランス率を測定する。抗菌活性は、バクテリア数の低下により測定する。
【０２２２】
淋菌致死モデル
当業者によく知られている方法を使用した、淋菌死亡率モデルを用いて、淋菌に対する抗菌活性を評価する。 例えば、マウス群に対し、淋菌の生菌の単回致死投与量（〜１０８cfu）とムチン７%エンドドキシンフリーPBSを腹腔内デリバリーによりチャレンジする。チャレンジの約１時間後に、様々な濃度の試験化合物を用い、皮下、経口、あるいは腹腔内等任意の投与経路でマウスを処置する。適当な抗生物質を陽性対照群の動物に投与し、さらにプラセボ群のマウスにビヒクルのみを投与する。抗菌活性は、死亡率の低下により測定する。
【０２２３】
淋菌膣チャレンジモデル
当業者によく知られている方法を使用した、淋菌膣感染モデルを用いて、淋菌に対する抗菌活性を評価する。例えば、マウス群に対し、エンドドキシンフリーPBS中のある用量の淋菌の生菌を膣内デリバリーによりチャレンジする。 チャレンジの約１時間後に、様々な濃度の試験化合物を用い、皮下、経口、あるいは腹腔内等任意の投与経路でマウスを処置する。適当な抗生物質を陽性対照群のマウスに投与し、さらにプラセボ群のマウスにビヒクルのみを投与する。各群につき、膣分泌液のサンプリング（スワブ）と培養により膣クリアランス率を測定する。抗菌活性は、淋菌数の減少により測定する。 
【０２２４】
ジアルジアモデル 
Katiyar, S. K. and Edind,T.D., Antimicroorganisms and Chemotherapy, vol. ３５, pp.２１９８-２２０２ （１９９１）で説明される方法（その全てを本願に引用し援用する)を使用し、化合物のジアルジア・ランブリアに対するin vitro増殖阻害活性に関する試験を行った。１００万分の１（ppm）で表現される試験化合物のEC５０値を、用量応答曲線から計算した。ここで使用される「EC５０」という専門用語は、試験化合物を欠如する対照と比較して、増殖を５０%阻害するために必要な試験化合物の濃度を意味する。例えばメトロニダゾール等の適当な抗生物質が、標準として比較目的のための試験に含まれている。
【０２２５】
眼感染モデル
麻痺させた動物に、黄色ブドウ球菌あるいはシュードモナス・アエルギノーザの適当なコロニー形成単位数で播種する。約２４時間後に、局所、経口、静脈内、あるいは腹腔内等の任意の方法で、１〜２日の様々な間隔で、様々な濃度の試験抗生物質の製剤を用いて動物を処置する。安楽死させた動物から角膜を切除し、ホモジェナイズする。ホモジェネートを、例えばトリプチケースソイ寒天平板等の細菌培養基上で培養する。このプレートをインキュベートし、コロニーを計数し、細菌が回収されるかを判定する。未処理の動物と比較して、処理を行った動物の培養プレート上のバクテリアが存在しないことあるいは減少していることにより、試験物質が試験有機体に対する抗生物質として有効であることが示される。
【０２２６】
カンジダ・アルビカンス皮膚感染モデル
感染の３日前に、適当数のマウスをシクロホスファミド（約１５０mg／kg）でi. p. 処置する。０日目に、マウスの背部を剃毛する。やさしく皮膚をこすり落とし、皮膚表面に創傷を形成する。カンジダ・アルビカンス約１０６cfuの約０.１mLを、損傷に適用する。損傷を無菌プラスチック膜で塞ぎ、粘着テープで固定した。酵母菌体チャレンジのおよそ３０時間後から、一日一回、一日二回、あるいは一日三回、試験材料を五日連続で局所的に適用する。適当な抗真菌剤（すなわち、クロトリマゾール）を、様々な頻度で、例えば一日二回、マウスの陽性対照群に投与する。  最後の処置から二日後、マウスを犠牲にして部分切除を行い、無菌生理食塩水でホモジェナイズした。ホモジェネートを希釈して適当なな寒天平板（すなわち、Sabauroudの寒天プレート+任意の抗生物質）で培養し、適当な温度でインキュベートした。損傷におけるバクテリアの負荷の減少が、化合物が効果をもたらしているという証拠である。
【０２２７】
トリコモナスモデル
膣トリコモナスに対するテスト化合物の活性の代表的な試験は、二倍チューブ希釈法により行われる。膣トリコモナスは、Trichomonas Culture Medium Base（メルク）及び１０%ウマ血清約１０５有機体／mL上で培養し、適当な条件下でインキュベートする。テスト化合物が抗菌薬として作用する能力は、膣トリコモナスの成長を阻害する能力で測定する。
【０２２８】
糖尿病損傷モデル
ラットあるいはマウスを、ストレプトゾトシンの注射によって糖尿病に罹患させる。ストレプトゾトシンの注射のおよそ６週間後に、切開損傷を腹部あるいは大腿に形成する。動物を麻酔し、損傷部位から毛を取り除く。損傷部位をテンプレートを使用してマーキングし、剥離鋏と鉗子を使用して、皮膚領域を筋膜に至る深さまで取り除く。損傷を様々な頻度で、試験化合物あるいは適当な陽性対照抗生物質で処置する。損傷部位に対し、様々な日に測定を行う。未処置の対照に対する処置した損傷部位での減少が、効力に関する証拠である。 
【０２２９】
本発明の好ましい実施例を説明し記載したが、様々な変更が本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなし得ることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２３０】
【図１】創傷治癒モデルにおける実施例９の化合物を含む組成物の効能。２０μｌ培養培地中メシチリン感受性黄色ブドウ球菌約１０５CFUの所定の種菌を、マウスの刈毛された背部の表皮切除により形成した約１cm２の損傷に滴下した。２４時間後、実施例９の化合物を含む組成物、プラセボ対照軟膏剤または陽性対照軟膏剤を一日二回適用した。感染から約７２時間後、損傷から試料を採取し、微生物負荷測定のために適切な希釈溶液を栄養寒天上に塗布した。１損傷あたりのメチシリン感受性黄色ブドウ球菌のコロニー形成単位（CFU）数を示す。
【図２】創傷治癒モデルにおける実施例９の化合物を含む組成物の効能。２０μｌ培養培地中メチシリン耐性黄色ブドウ球菌約１０５CFUの所定の種菌を、マウスの刈毛された背部の表皮切除により形成した約１cm２の損傷に滴下した。２４時間後、実施例９の化合物を含む組成物、プラセボ対照軟膏剤または陽性対照軟膏剤を一日二回適用した。感染から約７２時間後、損傷から試料を採取し、微生物負荷測定のために適切な希釈溶液を栄養寒天上に塗布した。１損傷あたりのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー形成単位（CFU）数を示す。
【図３】創傷治癒モデルにおける実施例９の化合物を含む組成物の効能。２０μｌ培養培地中メシチリン感受性表皮ブドウ球菌約１０５CFUの所定の種菌を、マウスの刈毛された背部の表皮切除により形成した約１cm２の損傷に滴下した。２４時間後、実施例９の化合物を含む組成物、プラセボ対照軟膏剤または陽性対照軟膏剤を一日二回適用した。感染から約７２時間後、損傷から試料を採取し、微生物負荷測定のために適切な希釈溶液を栄養寒天上に塗布した。１損傷あたりのメシチリン感受性表皮ブドウ球菌のコロニー形成単位（CFU）数を示す。
【図４】黄色ブドウ球菌４３３００による生物膜形成に対する、抗生物質類の効果。黄色ブドウ球菌４３３００（メチシリン耐性）の生物膜濃縮変異体は、液体細菌培地による８時間の培養後、安定した生物膜をフィブロネクチン処理済みカバーガラス表面に形成する。カバーガラス上の生物膜を、抗生物質類を６４mg／lで含むTSB+１%グルコース中で洗浄しさらに１８時間インキュベートする。生物膜上の生菌を採取し、希釈とプレーティングにより菌数を数え、コロニー形成単位を測定した。
【図５】創傷治癒モデルにおける実施例９の化合物を含む組成物の効能。２０μｌ培養培地中化膿連鎖球菌約１０５CFUの所定の種菌を、マウスの刈毛された背部の表皮切除により形成した約１cm２の損傷に滴下した。２４時間後、実施例９の化合物を含む組成物、プラセボ対照軟膏剤または陽性対照軟膏剤を一日二回適用した。感染から約７２時間後、損傷から試料を採取し、微生物負荷測定のために適切な希釈溶液を栄養寒天上に塗布した。１損傷あたりの化膿連鎖球菌のコロニー形成単位（CFU）数を示す。
【図１】
2005515263.tif 000065
【図２】
2005515263.tif 000066
【図３】
2005515263.tif 000067
【図４】
2005515263.tif 000068
【図５】
2005515263.tif 000069
【国際調査報告】
2005515263.tif 000070