(57)【要約】緑内障を処置するのに有用なグリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）インヒビターの使用が、開示される。本発明は、ヒトを含む温血動物における正常眼圧緑内障、高眼圧、および／または緑内障に関連する緑内障性視神経障害を処置し、そして／または上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を低下および制御するために使用され得る、ＧＳＫ−１インヒビターに関する。この化合物は、眼への局所的な送達に適した薬学的組成物において処方される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障性視神経障害を処置するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリア中に少なくとも１つのグリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）インヒビターを含む治療有効量の組成物を、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３インヒビターが、以下の式：
【化１】
2005504101.tif 000008
の化合物であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２は独立して、以下：
【化２】
2005504101.tif 000009
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、または１以上の置換基Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロゲン、（非）置換フェノキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜７シクロアルキル、（非）置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニルである、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、ここで：
Ｒ１は、Ａ、Ｂであり；Ｒ２は、Ｂ、Ｃであり；
Ｒ３は、Ｈ、または１以上の置換基Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、−ＯＲ６、ハロゲン、（非）置換フェノキシ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、（非）置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルである、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３インヒビターが、３−（１−［３−アミノプロピル］−３−インドイル）−４−（２−クロロフェニル）ピロール−２，５−ジオンまたは３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−３−インドリル）−４−（２−クロロフェニル）ピロール−２，５−ジオンである、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３インヒビターが、インジルビンアナログ、２，４−ジアミノチアゾールアナログ、１，２，４−チアゾールカルボン酸誘導体またはアナログ、ヒメニアルディシンまたはその誘導体もしくはアナログ、およびポーロンアナログからなる群より選択される化合物である、方法。
【請求項６】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、インジルビンアナログである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記インジルビンアナログが、インジルビン、５−ヨード−インジルビン−３’モノオキシム、５−（ヒドロキシエチルスルホンアミド）インジルビン、インジルビン−３’−モノオキシム、５−（メチル）スルホンアミドインジルビン、および５−（ジメチル）スルホンアミドインジルビンからなる群より選択される、方法。
【請求項８】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、２，４−ジアミノチアゾールアナログである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記２，４−ジアミノチアゾールアナログが、以下：
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）シクロプロピルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−フルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）フェニルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イルメタノン、
１−（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）プロパン−１−オン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−フルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ナフタレン−２−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
［４−アミノ−２−（４−ブロモフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］シクロプロピルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジニル−４−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）チオフェン−３−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン、
１−（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）エタノン、
［４−アミノ−２（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル］メタノン、
［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル］フェニルメタノン、
［４−アミノ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イルメタノン、
３−［４−アミノ−５（ピリジン−３−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］酪酸エチルエステル、
［４−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
［４−アミノ−２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
および、
（４−アミノ−２−エチルアミノチアゾール−５−イル）フェニルメタノン、
からなる群より選択される、方法。
【請求項１０】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログが、以下：
３−アミノ−５−アニリノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリルアクリロイル））１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリルアクリロイル））１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
３−アミノ−５−（５−クロロ−２−メチルアニリノ）−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−クロロベンゾイル）１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（２−ナフトイル）１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ブロモベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−フェニルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（（３−ベンゾイル）ベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−ビフェニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（２−チエニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−フェニルチオアセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（２−ナフチルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（フェノキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−ベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−シクロヘキシルカルボニル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−フェニルアセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ニコチニル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−アセチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−インドリルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−フルオロフェニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ブロモベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（３−ベンゾイルプロパノイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（シクロペンタ−２−エニル）アセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（３−ベンゾイルブチロイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸４−ビフェニルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−フェノキシフェニル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（１−ナフチル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド、
３−アミノ−５−（４−メトキシアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド、および
３，５−ジアミノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
からなる群より選択される、方法。
【請求項１２】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、ヒメニアルディシン誘導体またはアナログである、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記ヒメニアルディシン誘導体またはアナログが、以下：
ヒメニアルディシン（４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン）、
４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン、および
４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン、
からなる群より選択される、方法。
【請求項１４】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、ポーロンアナログである、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
前記ポーロンアナログが、本発明の方法において９−ニトロポーロン、９−ブロモポーロン、９−クロロポーロン、および９−ブロモ−１２−メトキシカルボニルメチルポーロンからなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与が、眼房内への局所適用か、または移植物を介しての局所適用である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物中の前記ＧＳＫ−３インヒビター濃度が、０．０１％〜２％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる必要のある患者における眼内圧を低下させる方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なビヒクル中に少なくとも１つのグリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）インヒビターを含む治療有効量の組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３インヒビターが、以下の式：
【化３】
2005504101.tif 000010
の化合物であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２は独立して、以下：
【化４】
2005504101.tif 000011
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、または１以上の置換基Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロゲン、（非）置換フェノキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜７シクロアルキル、（非）置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニルである、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、以下：
Ｒ１は、Ａ、Ｂであり；Ｒ２は、Ｂ、Ｃであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、または１以上の置換基Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、−ＯＲ６、ハロゲン、（非）置換フェノキシ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、（非）置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルである、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３インヒビターが、３−（１−［３−アミノプロピル］−３−インドイル）−４−（２−クロロフェニル）ピロール−２，５−ジオンまたは３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−３−インドリル）−４−（２−クロロフェニル）ピロール−２，５−ジオンである、方法。
【請求項２２】
請求項１８に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３インヒビターが、インジルビンアナログ、２，４−ジアミノチアゾールアナログ、１，２，４−チアゾールカルボン酸誘導体またはアナログ、ヒメニアルディシンまたはその誘導体もしくはアナログ、およびポーロンアナログからなる群より選択される化合物である、方法。
【請求項２３】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、インジルビンアナログである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記インジルビンアナログが、インジルビン、５−ヨード−インジルビン−３’モノオキシム、５−（ヒドロキシエチルスルホンアミド）インジルビン、インジルビン−３’−モノオキシム、５−（メチル）スルホンアミドインジルビン、および５−（ジメチル）スルホンアミドインジルビンからなる群より選択される、方法。
【請求項２５】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、２，４−ジアミノチアゾールアナログである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記２，４−ジアミノチアゾールアナログが、以下：
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）シクロプロピルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−フルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）フェニルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イルメタノン、
１−（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）プロパン−１−オン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−フルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ナフタレン−２−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
［４−アミノ−２−（４−ブロモフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］シクロプロピルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジニル−４−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）チオフェン−３−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン、
１−（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）エタノン、
［４−アミノ−２（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル］メタノン、
［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル］フェニルメタノン、
［４−アミノ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イルメタノン、
３−［４−アミノ−５（ピリジン−３−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］酪酸エチルエステル、
［４−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
［４−アミノ−２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
および、
（４−アミノ−２−エチルアミノチアゾール−５−イル）フェニルメタノン、
からなる群より選択される、方法。
【請求項２７】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログが、以下：
３−アミノ−５−アニリノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリルアクリロイル））１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリルアクリロイル））１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
３−アミノ−５−（５−クロロ−２−メチルアニリノ）−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−クロロベンゾイル）１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（２−ナフトイル）１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ブロモベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−フェニルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（（３−ベンゾイル）ベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−ビフェニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（２−チエニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−フェニルチオアセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（２−ナフチルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（フェノキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−シクロヘキシルカルボニル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−フェニルアセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ニコチニル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−アセチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−インドリルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−フルオロフェニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ブロモベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２（３−ベンゾイルプロパノイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（シクロペンタ−２−エニル）アセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２（３−ベンゾイルブチロイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２（３，３−ジフェニルプロパノイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸４−ビフェニルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−フェノキシフェニル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（１−ナフチル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド、
３−アミノ−５−（４−メトキシアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド、および
３，５−ジアミノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
からなる群より選択される、方法。
【請求項２９】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、ヒメニアルディシン誘導体またはアナログである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、前記ヒメニアルディシン誘導体またはアナログが、以下：
ヒメニアルディシン（４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン）、
４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン、および
４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン、
からなる群より選択される、方法。
【請求項３１】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、ポーロンアナログである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポーロンアナログが、本発明の方法における９−ニトロポーロン、９−ブロモポーロン、９−クロロポーロン、および９−ブロモ−１２メトキシカルボニルメチルポーロンからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が、眼房内への局所適用か、または移植物を介しての局所適用である、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物中のＧＳＫ−３インヒビター濃度が、０．０１％〜２％である、請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、緑内障または高眼圧に罹患している、請求項１８に記載の方法。
【請求項３６】
前記緑内障が、正常眼圧緑内障である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＩＯＰを制御する必要性のある患者において、緑内障性視神経障害を予防または阻害するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリア中に少なくとも１つのグリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）インヒビターを含む、方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３インヒビターが、以下の式：
【化５】
2005504101.tif 000012
の化合物であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２は独立して、以下：
【化６】
2005504101.tif 000013
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、または１以上の置換基Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロゲン、（非）置換フェノキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜７シクロアルキル、（非）置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニルである、方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、以下：
Ｒ１は、Ａ、Ｂであり；Ｒ２は、Ｂ、Ｃであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、または１以上の置換基Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、−ＯＲ６、ハロゲン、（非）置換フェノキシ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、（非）置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルである、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３インヒビターが、３−（１−［３−アミノプロピル］−３−インドイル）−４−（２−クロロフェニル）ピロール−２，５−ジオンまたは３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−３−インドリル）−４−（２−クロロフェニル）ピロール−２，５−ジオンである、方法。
【請求項４１】
請求項３７に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３インヒビターが、インジルビンアナログ、２，４−ジアミノチアゾールアナログ、１，２，４−トリアゾールカルボン酸誘導体またはアナログ、ヒメニアルディシンまたはその誘導体もしくはアナログ、およびポーロンアナログからなる群より選択される化合物である、方法。
【請求項４２】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、インジルビンアナログである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、前記インジルビンアナログが、インジルビン、５−ヨード−インジルビン−３’モノオキシム、５−（ヒドロキシエチルスルホンアミド）インジルビン、インジルビン−３’−モノオキシム、５−（メチル）スルホンアミドインジルビン、および５−（ジメチル）スルホンアミドインジルビンからなる群より選択される、方法。
【請求項４４】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、２，４−ジアミノチアゾールアナログである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、前記２，４−ジアミノチアゾールアナログが、以下：
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）シクロプロピルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−フルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）フェニルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イルメタノン、
１−（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）プロパン−１−オン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−フルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ナフタレン−２−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
［４−アミノ−２−（４−ブロモフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］シクロプロピルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジニル−４−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）チオフェン−３−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン、
１−（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）エタノン、
［４−アミノ−２（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル］メタノン、
［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル］フェニルメタノン、
［４−アミノ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イルメタノン、
３−［４−アミノ−５（ピリジン−３−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］酪酸エチルエステル、
［４−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
［４−アミノ−２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
および、
（４−アミノ−２−エチルアミノチアゾール−５−イル）フェニルメタノン、
からなる群より選択される、方法。
【請求項４６】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法であって、前記１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログが、以下：
３−アミノ−５−アニリノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリルアクリロイル））１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリルアクリロイル））１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
３−アミノ−５−（５−クロロ−２−メチルアニリノ）−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−クロロベンゾイル）１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（２−ナフトイル）１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ブロモベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−フェニルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（（３−ベンゾイル）ベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−ビフェニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（２−チエニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−フェニルチオアセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（２−ナフチルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（フェノキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−シクロヘキシルカルボニル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−フェニルアセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ニコチニル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−アセチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−インドリルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−フルオロフェニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ブロモベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（３−ベンゾイルプロパノイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（シクロペンタ−２−エニル）アセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（３−ベンゾイルブチロイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸４−ビフェニルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−フェノキシフェニル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（１−ナフチル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド、
３−アミノ−５−（４−メトキシアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド、および
３，５−ジアミノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
からなる群より選択される、方法。
【請求項４８】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、ヒメニアルディシン誘導体またはアナログである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、前記ヒメニアルディシン誘導体またはアナログが、以下：
ヒメニアルディシン（４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン）、
４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン、および
４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン、
からなる群より選択される、方法。
【請求項５０】
前記ＧＳＫ−３インヒビターが、ポーロンアナログである、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポーロンアナログが、本発明の方法における９−ニトロポーロン、９−ブロモポーロン、９−クロロポーロン、および９−ブロモ−１２−メトキシカルボニルメチルポーロンからなる群より選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
投与が、眼房内への局所適用か、または移植物を介する局所適用である、請求項３７に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物中のＧＳＫ−３インヒビター濃度が、０．０１％〜２％である、請求項３７に記載の方法。
【請求項５４】
前記患者が、緑内障または高眼圧を罹患する、請求項３７に記載の方法。
【請求項５５】
前記緑内障が、正常眼圧緑内障である、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、正常な、または上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を低下および制御し、緑内障を処置するための、グリコゲンシンターゼキナーゼ−３インヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
緑内障といわれる疾患状態は、視神経に対する不可逆的な損傷に起因する視覚機能の永久的な損失と特徴とする。緑内障の幾つかの形態学的に、または機能的に別個の型は、代表的に上昇したＩＯＰを特徴とし、これは、疾患の病理学的な過程に原因が関連すると考えられている。高眼圧は、眼内圧が上昇しているが、視覚機能の損失は生じていない状態であり、；このような患者は、緑内障に関連する視覚機能の損失が結果として生じるという高い危険性に曝されていると考えられる。緑内障性視野損失を罹患するこのような患者のいくらかは、比較的低い眼内圧を有する。これらのいわゆる正常眼圧緑内障または低眼圧緑内障の患者はまた、ＩＯＰを低下および制御する薬剤により利益を受け得る。緑内障または高眼圧が、初期に検出され、そして上昇した眼内圧を効果的に減少させる薬物で速やかに処置されるならば、視覚機能の損失またはその進行性の変質は、一般的に改善され得る。眼内圧の減少に効果的であると証明されている薬物治療は、房水産生を減少させる薬剤および排出機能を増大させる薬剤の両方を含む。このような治療は、２つの可能な経路、すなわち代表的に（眼へ直接適用）か、または経口的かのうち１つによって、一般的に投与される。
【０００３】
特定の現存する緑内障治療により処置された場合、良好な反応を示さない個体が幾らかいる。それゆえに、ＩＯＰを制御する他の局所的な治療剤が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、ヒトを含む温血動物における正常眼圧緑内障、高眼圧、および／または緑内障に関連する緑内障性視神経障害を処置し、そして／またはＩＯＰを低下および制御するために使用され得る、ＧＳＫ−３インヒビターに関する。この化合物は、眼への局所的な送達に適した薬学的組成物において処方される。
【０００５】
（好ましい実施形態の説明）
上昇した眼内圧（ＩＯＰ）は、しばしば緑内障の指標とされる。検査されないままで、継続的に長期間にわたり上昇したＩＯＰは、進行性の網膜の変質および視覚機能の損失に寄与し得る。それゆえに、ＩＯＰの低下は、緑内障性網膜症の可能性またはその重篤度を減少させるために、緑内障患者の処置において、しばしば目的となる。ＩＯＰレベルの上昇を示さない緑内障患者でさえ、ＩＯＰを低下および制御する薬剤から利益を受けることが示されている。不運にも、幾らかの個人は、特定の現存する緑内障治療により処置された場合、良好な反応を示さない。
【０００６】
Ｗｎｔタンパク質は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を活性化する構造的に関連するリガンドの広範なファミリーを含む。タンパク質のｆｒｉｚｚｌｅファミリーは、この経路において、Ｗｎｔに対する膜結合レセプターとして作用する重要な成分である。ｆｒｉｚｚｌｅタンパク質は、Ｎ−末端細胞外システインリッチドメインおよび細胞質カルボン酸塩尾部を有する、７つの膜通過タンパク質のファミリーである。ｆｒｉｚｚｌｅへのＷｎｔの結合は、事象の１つのカスケードを開始し、その１つは、（ＧＳＫ−３）の阻害を生じ、β−カテニンのリン酸化を妨げる。β−カテニンのリン酸化は、その分解へと導く。Ｗｎｔ経路の活性化は、β−カテニン−Ｔ細胞因子／リンパ様増強因子（ＴＣＦ／Ｌｅｆ）依存性遺伝子転写を活性化し得る複合体化していないβ−カテニンの細胞内濃度を増大させる。
【０００７】
ｆｒｉｚｚｌｅ関連タンパク質（ＦＲＰ）は、ｆｒｉｚｚｌｅファミリーのタンパク質と相同性であるが、ｆｒｉｚｚｌｅタンパク質の膜貫通セグメントを欠くシステインリッチな領域を有する分泌タンパク質のファミリーである。分泌されたＦＲＰは、細胞外Ｗｎｔと結合し、そしてｆｒｉｚｚｌｅタンパク質との相互作用を妨げることによって、またはｆｒｉｚｚｌｅレセプターとの非機能的複合体を形成することによって、Ｗｎｔシグナル伝達経路をアンタゴナイズするように作用する（Ｂａｆｉｃｏら（１９９９））。
【０００８】
近頃、ｆｒｉｚｚｌｅタンパク質（ＦＲＰ）が、多数の緑内障性小柱網細胞株において差異的に発現されることが発見された。培養物中に維持された灌流するヒト前眼セグメントを介するＦＲＰ−１の灌流により、流量における減少および線毛体および小柱網（ＴＭ）におけるβ−カテニンタンパク質レベルにおける対応する減少を生じる。培養された前方セグメントにおける減少した流量は、インタクトな眼における排出に対する抵抗（眼内圧における増加）において増加するモデルとなる。これらの結果は、ＴＭおよび線毛体における活性なＷｎｔシグナル伝達経路の存在を示し、この経路が、ＴＭを介する排出を維持し、それによるＩＯＰの制御についての、少なくとも部分的な原因であることを示唆する。
【０００９】
β−カテニンの細胞内レベルが、ＧＳＫ−３によるそのリン酸化によって少なくとも部分的に調節されるので、ＧＳＫ−３の阻害により、ＦＲＰのレベルに関わりなく、複合体化していない可溶性β−カテニンの増加が生じる。ＧＳＫ−３インヒビターは、ＦＲＰの上昇したレベルによって引き起こされるＷｎｔシグナル伝達経路のＦＲＰ介在性拮抗作用を回避し、そして緑内障を罹患する個体におけるＦＲＰの産生の増加から生じる排出抵抗の増加を打ち消す。
【００１０】
ＦＲＰの増加した発現はまた、色素性網膜炎（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）（ＲＰ）を有するヒトドナーからの網膜において検出される。ＲＰは、光レセプターに作用し、そして失明を引き起こす変性疾患のファミリーである。ＦＲＰは、インビトロのニューロンにおいてアポトーシスを刺激するので、上昇したＦＲＰの存在は、Ｗｎｔシグナル伝達のＦＲＰ介在性分解が、網膜変性に関連し得ることを示唆する。緑内障は、網膜神経節細胞の選択的損失であって、光レセプター細胞の選択的損失ではないが、ＦＲＰの上昇した発現か、またはＧＳＫ−３介在経路により支配される他の機構によって、媒介される毒性は、緑内障における網膜神経節細胞の損失に寄与し得る。それゆえに、ＧＳＫ−３インヒビターは、網膜神経節の損失を処置し、そして房水排出を増化させることによって、眼内圧をまた低下させる。
【００１１】
理論には束縛されないが、本発明者らは、ＧＳＫ−３の阻害は、正常または上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を低下および制御し、そして緑内障性視神経障害を処置すると考える。ＧＳＫ−３インヒビターとして作用する化合物は、周知であり、主に、糖尿病に関連する疾患または状態、痴呆症（例えば、アルツハイマー病および躁鬱病）に対して種々の有用性を示す。米国特許第６，０５７，１１７号は、糖尿病密剤を含むＧＳＫ−３活性によって媒介される疾患の処置のための、ＧＳＫ−３選択的インヒビターの使用を開示する。ＷＯ  ００／３８６７５は、ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する状態（例えば、糖尿病、糖尿病に関連する状態、アルツハイマー病のような痴呆症を含む慢性神経変性状態、躁鬱病、感情障害（例えば、統合失調症）、神経外傷疾患（例えば、急性発作）、抜け毛および癌）の処置の方法を開示する。ＷＯ  ００／２１９２７は、糖尿病、痴呆症（例えば、アルツハイマー病および躁鬱病）の処置のためのＧＳＫ−３インヒビターである特定のピロール−２，５−ジオン誘導体を開示する。ＷＯ  ０１／５６５６７は、ＧＳＫ−３インヒビターとしての２，４−ジアミノ（ｄｉｍａｉｎｏ）チアゾール誘導体およびそれらの使用を記載し、ＷＯ  ０１／４９７０９は、ＧＳＫ−３ペプチドインヒビターを記載し、ＷＯ  ０１／４７５３３は、種々の疾患の処置のための修飾方法の開発を開示する。ＷＯ  ０１／４１７６８は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、糖尿病、炎症性病理および癌を処置するための、サイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ−３βおよびカゼインキナーゼ１の阻害のためのヒメニアルディシン（ｈｙｍｅｎｉａｌｄｉｓｉｎｅ）または誘導体の使用を開示する。ＷＯ  ０１／３７８１９は、ＧＳＫ−３βを阻害する医薬の製造のためのインジルビン（ｉｎｄｉｒｕｂｉｎｅ）誘導体の使用を開示する。
【００１２】
特定のポーロン（ｐａｕｌｌｏｎｅ）アナログは、ＧＳＫ−３インヒビターであると報告されている（Ｌｅｏｓｔら、２０００年）。これらの化合物は、研究における有用性および、試験変性障害および増殖性障害の可能な処置を提唱した。
【００１３】
３−アニリノ−４−アリールマレイミドが、ＧＳＫ−３の、強力かつ選択的なインヒビターであると報告されている（Ｓｍｉｔｈら、２００１年）。
【００１４】
ヒメニアルディシンは、ＧＳＫ−３インヒビターである。このＧＳＫ−３インヒビターは、神経変性障害の処置において可能性を有すると示唆された（Ｔｈｕｎｎｉｓｓｅｎら、２０００年）。
【００１５】
タンパク質キナーゼＣインヒビターＧＦ１０９２およびＲｏ  ３１−８２２０は、ＧＳＫ−３インヒビターであると報告されている（Ｔａｖａｒｅら、１９９９年）。
【００１６】
インジルビンは、ＧＳＫ−３を阻害する（Ｇａｒｎｉｅｒら、２００１年）。神経変性障害の処置としてのインジルビンの使用のための可能性のある適用が、開示された。
【００１７】
ＧＳＫ−３インヒビター（ＳＢ−４１５２８６およびＳＢ２１６７６３）は、低下したホスファチジルイノシトール経路活性により誘導された死から、培養物中における中枢ニューロン増殖および末梢神経ニューロン増殖の両方を保護した（Ｃｒｏｓｓら、２０００年）。
【００１８】
正常または上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を低下および制御し、ならびに緑内障を処置するためのこれらの化合物を使用は、開示されていない。
【００１９】
本発明は、ＧＳＫ−３の阻害による緑内障の処置に関する。任意のＧＳＫ−３インヒビター化合物は、本発明の方法において有用であると考えられる。ＷＯ  ００／３８６７５；ＷＯ  ００／２１９２７；Ｃｏｇｌａｎら、２０００年；Ｌｅｏｓｔら、２００１年；Ｓｍｉｔｈら、２００１年；Ｇａｒｎｉｅｒら、２００１年；Ｃｒｏｓｓら、２００１年；Ｔｈｕｎｎｉｓｓｅｎら、２０００年；Ｔａｖａｒｅら、１９９９年（上記で論じられたように、本明細書で全体が参考として援用される）に開示された任意の化合物は、特に有用であると、本発明者らは考える。
【００２０】
１つの好ましい実施形態において、本発明の方法における使用のための化合物は、以下に規定される化合物から選択される：ＷＯ  ００／２１９２７、ＥＰ  ４７０４９０、ＷＯ  ９３／１８７６６、ＷＯ  ９３／１８７６５、ＥＰ  ３９７０６０、ＷＯ  ９８／１１１０３、ＷＯ  ９８／１１１０２、ＷＯ  ９８／０４５５２、ＷＯ  ９８／０４５５１、ＤＥ  ４２４３３２１、ＤＥ  ４００５９７０、ＤＥ  ３９１４７６４、ＷＯ  ９６／０４９０６、ＷＯ  ９５／０７９１０、ＤＥ  ４２１７９６４、ＵＳ  ５８５６５１７、ＵＳ  ５８９１９０１、ＷＯ  ９９／４２１００、ＥＰ  ３２８０２６、ＥＰ  ３８４３４９、ＥＰ  ５４０９５６、ＤＥ  ４００５９６９、またはＥＰ  ５０８７９２。
【００２１】
好ましい化合物は、以下の式：
【００２２】
【化７】
2005504101.tif 000002
の化合物を含み、
ここで、Ｒ１およびＲ２は独立して、以下：
【００２３】
【化８】
2005504101.tif 000003
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、または１以上の置換基Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロゲン、（非）置換フェノキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜７シクロアルキル、（非）置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニルである。
【００２４】
好ましくは、
Ｒ１は、Ａ、Ｂであり；Ｒ２は、Ｂ、Ｃであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、または１以上の置換基Ｃ１〜６アルキル、（非）置換フェニル、−ＯＲ６、ハロゲン、（非）置換フェノキシ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、（非）置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルである。
【００２５】
本発明の方法における使用のための最も好ましい化合物としては、以下：
３−（１−［３−アミノプロピル］−３−インドイル）−４−（２−クロロフェニル）ピロール−２，５−ジオンおよび３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−３−インドイル）−４−（２−クロロフェニル）ピロール−２，５−ジオン、が挙げられる。
【００２６】
他の実施形態において、本発明の方法において有用な化合物は、ＷＯ  ０１／３７８１９において規定されるようなインジルビンアナログ類から選択される。一般的に好ましい化合物としては、インジルビン、５−ヨード−インジルビン−３’モノオキシム、５−（ヒドロキシエチルスルホンアミド）インジルビン、インジルビン−３’−モノオキシム、５−（メチル）スルホンアミドインジルビン、および５−（ジメチル）スルホンアミドインジルビンが挙げられる。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態としては、ＷＯ  ０１／３７８１９において規定される２，４−ジアミノチアゾールアナログ類から選択される化合物の使用が挙げられる。好ましい化合物としては、以下：
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）シクロプロピルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−フルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）フェニルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イルメタノン、
１−（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）プロパン（ｐｒｐａｎ）−１−オン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−フルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ナフタレン−２−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
［４−アミノ−２−（４−ブロモフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］シクロプロピルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−メトキシフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（４−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−プロピルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）ピリジニル−４−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル−メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）チオフェン−３−イルメタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン、
（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン、
１−（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾール−５−イル）エタノン、
［４−アミノ−２（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル］メタノン、
［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル］フェニルメタノン、
［４−アミノ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イルメタノン、
３−［４−アミノ−５（ピリジン−３−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］酪酸エチルエステル、
［４−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
［４−アミノ−２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−（３−ベンジルオキシフェニル）メタノン、
および、
（４−アミノ−２−エチルアミノチアゾール−５−イル）フェニルメタノン、
が挙げられる。
【００２８】
さらに別の実施形態において、ＷＯ  ０１／０９１０６において規定される１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログから選択される化合物が、本発明の方法において有用である。好ましい１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体としては、以下：
３−アミノ−５−アニリノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリルアクリロイル））１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリルアクリロイル））１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
３−アミノ−５−（５−クロロ−２−メチルアニリノ）−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−クロロベンゾイル）１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（２−ナフトイル）１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ブロモベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−フェニルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（（３−ベンゾイル）ベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−ビフェニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（２−チエニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−フェニルチオアセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（２−ナフチルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（フェノキシベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−シクロヘキシルカルボニル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−フェニルアセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ニコチニル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３，５−ジクロロベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−アセチルベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−インドリルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（４−フルオロフェニルアセチル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ブロモベンゾイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（３−ベンゾイルプロパノイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−２−（シクロペンタ−２−エニル）アセチル−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（３−ベンゾイルブチロイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−（３−クロロアニリノ）−２−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−１，２，４−トリアゾール、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸４−ビフェニルアミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−フェノキシフェニル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（１−ナフチル）アミド、
３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド、
３−アミノ−５−（４−メトキシアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド、および
３，５−ジアミノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール、
が挙げられる。
【００２９】
ＷＯ  ０１／４１７６８において規定されるヒメニアルディシンまたは誘導体もしくはアナログはまた、本発明の特定の実施形態において有用であり得る。このような好ましい化合物としては、以下：
ヒメニアルディシン（４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン）、
４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン、および
４−（２−アミノ−４−オキソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８−オン、
が挙げられる。
【００３０】
本発明の他の実施形態としては、本発明の方法における、９−ニトロポーロン、９−ブロモポーロン、９−クロロポーロン、および９−ブロモ−１２−メトキシカルボニルメチルポーロンを含むポーロンアナログの使用が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、眼への送達（例えば、局所的に、眼房内に、または移植物を介して）のための、種々の型の眼用処方物へ組み込まれ得る。化合物は、好ましくは、眼への送達のための、局所的な目の処方物へ組み込まれる。化合物は、水性滅菌眼用懸濁物または溶液を形成するために、眼科学的に受容可能な保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と合わせられ得る。眼用溶液処方物は、生理学的に受容可能な等張水性緩衝剤へ化合物を溶解させることによって、調製され得る。さらに、眼用溶液は、化合物の溶解を補助するための眼科学的に受容可能な界面活性剤を含み得る。さらに、眼用溶液は、結膜嚢における処方物の保持を改善するために、粘度を増大させるための薬剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含み得る。ゲル化剤がまた、使用され得、これらとしては、ゲランゴムおよびキサンタンゴムが挙げられるが、これらに限定されない。滅菌眼用軟膏処方物を調製するために、活性成分が、適切なビヒクル（例えば、鉱油、液状ラノリン、または白色ワセリン）中で保存剤と合わせられる。滅菌眼用ゲル処方物は、類似の眼用調製物に関する公開された処方に従い、例えば、カルボポール−９７４など（類似の眼用調製物のための公開された処方物に従って）の組み合わせから調製される親水性基剤中に化合物を懸濁することによって調製され得る；保存剤および張力剤が、組み込まれ得る。
【００３２】
化合物は、好ましくは、約４〜８のｐＨを有する局所的な眼用懸濁液または眼用溶液として処方される。各個体についての特定の投薬レジメンの確立は、医師の裁量に委ねられる。化合物は、通常、これらの処方物に０．０１重量％〜５重量％の量で含まれるが、好ましくは、０．０５重量％〜２重量％の量、そして最も好ましくは、０．１重量％〜１．０重量％の量で含まれる。投薬形態は、溶液、懸濁マイクロエマルジョンであり得る。従って、局所的な呈示について、熟練した医師の裁量に従って、これらの処方物の１〜２滴が、１日に１〜４回、眼の表面に送達される。
【００３３】
化合物はまた、緑内障を処置するための他の薬剤（例えば、これらに限定されないが、β−遮断薬、プロスタグランジン、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、α２アゴニスト、縮瞳薬、および神経保護剤）と合わせて使用され得る。
【００３４】
以下の実施例は、本発明の局面を実施する際に本発明者によって使用される技術の代表的なものである。これらの技術は、本発明の実施に好ましい例示的な実施形態であるが、本発明の開示において、当業者は、多数の変更が、本発明の精神および意図する範囲を逸脱することなくなされ得ると認識することが理解されるべきである。
【実施例】
【００３５】
（実施例１）
（ＧＳＫ−３阻害）
ＧＳＫ−３阻害は、ＷＯ  ００／３８６７５において記載される方法によってアッセイし得る。化合物を、グリコゲンシンターゼのリン酸化部位についてのペプチド配列由来のビオチン化ペプチドのリン酸化を阻害するそれらの能力について評価する。Ｂｉｏｔ−ＫＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ＳＰ）ＥＤＥＥＥを、基質ペプチドとして使用し、ここで、（ＳＰ）は、予めリン酸化されたセリンであり、そしてＳは、ＧＳＫ−３特異的リン酸化についての３つの共通リン酸化部位である。０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５％のグリセロール、７．５ｍＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、８μＭの基質ペプチド、１０μＭの［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰを含む、ｐＨ７．０のＭＯＰＳ緩衝液中のＧＳＫ−３キナーゼ（最終濃度が１０ｎＭ）およびインヒビターを、室温で１時間インキュベートする。この反応を、ストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ）コーティングされたＳＰＡビーズを含むｍＭのＥＤＴＡ水溶液の添加によって停止させる。遠心分離に続いて、放射活性をβシンチレーションカウンターを使用してカウントする。
【００３６】
（実施例２）
（ＦＲＰの阻害は、灌流適用された前方セグメントにおいて、排出量およびβ−カテニンレベルにおける低下を誘導した）
ヒト前眼房に、Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）を１１ｍｍＨｇの定常圧力で灌流させる。各眼の排出量は、特定期間でその貯留物を計量することによって測定する。安定化期間後、眼に、ビヒクルまたはＦＲＰ−１（１０μｇ／ｍｌ）のいずれかを灌流させ、そして、それらの排出量を、２〜５日間モニターする。ＦＲＰ−１の灌流によって、水性体液排出における減少を引き起こした。インヒビターを加え、そして前方セグメントを、２〜４日間灌流させた。排出量は、特定期間でその貯留物を計量することによって測定する。
【００３７】
【表１】
2005504101.tif 000004
【００３８】
【表２】
2005504101.tif 000005
【００３９】
【表３】
2005504101.tif 000006
【００４０】
【表４】
2005504101.tif 000007
本明細書で開示され、そして特許請求される全ての化合物および／または方法は、本開示を考慮して、過度の実験をすることなしに作製され得、そして実施され得る。本発明の化合物および方法は、好ましい実施形態に関して記載されるが、本発明の意図、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書で記載される、化合物および／または方法に対して、そして本発明の方法における工程または工程の順序において、変更が適用され得ることが、当業者に明らかである。より具体的には、化学的にも構造的にも関連する特定の薬剤が、本明細書で記載される薬剤と置換され、同様の結果を達成し得ることが明らかである。当業者に対して明らかなこのような置換および改変は、添付の特許請求の範囲によって規定されるように、本発明の精神、範囲および意図の範疇であると考えられる。
【００４１】
（参考文献）
以下の参考文献は、これらが、本明細書で示されるものを補足する例示的な手順または他の詳細を提供する範囲で、本明細書で参考として具体的に援用される。
【００４２】
（特許文献）
ＤＥ  ３９１４７６４
ＤＥ  ４００５９６９
ＤＥ  ４００５９７０
ＤＥ  ４２１７９６４
ＤＥ  ４２４３３２１
ＥＰ  ３２８０２６
ＥＰ  ３８４３４９
ＥＰ  ３９７０６０
ＥＰ  ４７０４９０
ＥＰ  ５０８７９２
ＥＰ  ５４０９５６
米国特許第５，８５６，５１７号
米国特許第５，８９１，９０１号
米国特許第６，０５７，１１７号
ＷＯ  ９３／１８７６５
ＷＯ  ９３／１８７６６
ＷＯ  ９５／０７９１０
ＷＯ  ９６／０４９０６
ＷＯ  ９８／０４５５１
ＷＯ  ９８／０４５５２
ＷＯ  ９８／１１１０２
ＷＯ  ９８／１１１０３
ＷＯ  ９９／４２１００
ＷＯ  ００／２１９２７
ＷＯ  ００／３８６７５
ＷＯ  ０１／０９１０６
ＷＯ  ０１／３７８１９
ＷＯ  ０１／４１７６８
ＷＯ  ０１／４７５３３
ＷＯ  ０１／４９７０９
ＷＯ  ０１／５６５６７
（非特許文献）
Ｂａｆｉｃｏら、Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．、２７４（２３）：１６１８０〜１６１８７（１９９９）
Ｌｅｏｓｔら、ＥＵＲ．Ｊ．ＢＩＯＣＨＥＭ．、２６７：５９８３〜５９９４（２００１）
Ｓｍｉｔｈら、ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ  ＆  ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＬＥＴＴＥＲＳ、１１：６３５〜６３９（２００１）
Ｔｈｕｎｎｉｓｓｅｎら、ＣＨＥＭ．＆  ＢＩＯ．、７：５１〜６３（２０００）
Ｔａｖａｒｅら、ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴＥＲＳ、４６０：４３３〜４３６（１９９９）
Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．ＮＥＵＲＯＣＨＥＭ．、７７：９４〜１０２（２００１）
Ｃｏｇｌａｎら、ＣＨＥＭ．＆  ＢＩＯ．、７（１０）：７９３〜８０３（２０００）
Ｇａｒｎｉｅｒら、Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．、２７６（１）：２５１〜２６０（２００１）
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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