(57)【要約】抗炎症薬として作用する式（Ｉ）及び（II）の化合物が開示される。また、前記化合物の使用及び合成方法が開示される。【化１】2005506350.tif 000059（Ｉ）／（II）（式中、Ｇ、Ｘ、Ａ及びＱは明細書に記載される。）
2005506350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に容認できるその塩、エステル又は異性体。
【化１】
2005506350.tif 000042
（Ｉ）
（式中、
環Aは、
3〜5個の炭素原子を含む縮合飽和又は不飽和環であり、ここで環A又はそれが縮合されるフェニル環は、必要により1つ以上のC1-6分枝又は非分枝アルキル、アセチル、アロイル、C1-6分枝又は非分枝アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)m、シアノ、ニトロ又はH2NSO2で置換されていてもよく、
Gは5-員ヘテロアリール環であり、
ここで、Gは必要により1つ以上のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
Qは、
ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル及びインデニルから選ばれる炭素環、
ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、キナルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、 イソキノリニル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリジニル、ピリド-ピラジニル、ピリド-ピリミジニル、ピリド-オキサジニル、ピリド-チアジニル、ピリド-オキサゾリル、ピリド-チオキサゾリル、ピリミド-ピリミジン、プテリジニル、シンノリニル及びナフチリジニルから選ばれる環系であり、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合、-(CH2)1-5-又は>C(O)である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、C1-3アルキル(OH)、C2-5アルケニル、C1-3アシル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選ばれる）及びアリールC0-3アルキルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル、-NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されていてもよく、
各R5又はR6は、独立に、
水素、アリールC0-3アルキル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはYについて上に記載されるとおりである）、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリールはYについて上に記載されるとおりである）、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-C1-3アルキルアミノカルボニル、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
各R1は、独立に、
分枝又は非分枝C1-10アルキルであり、1つ以上のC原子は必要により独立にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、前記C1-10アルキルは必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル又はハロゲンで置換されていてもよく、
又はR1は、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
C3-10分枝又は非分枝アルケニル（それぞれ必要により1〜3のC1-5分枝又は非分枝アルキル、フェニル又はナフチルで置換されていてもよい）、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
オキソ、ニトリル、ハロゲン、又は
C3-6アルキニル分枝又は非分枝炭素鎖であり、1つ以上のメチレン基は必要によりO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、前記アルキニル基は必要により独立に1又は2のオキソ基、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、必要により1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル又はモノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよく、
各R2は、独立に、
必要によりハロゲン化されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル、C1-6アシル、アロイル、必要によりハロゲン化されていてもよいC1-4分枝又は非分枝アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、分枝又は非分枝C1-4アルキル-S(O)m又はフェニル-S(O)mであり、
各R3は独立にC1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル又はヘテロシクリルC0-6アルキルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよく、
各mは独立に0、1又は2であり、
XはO又はSであるが、但し以下の化合物を除くことを条件とする：
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルホリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素及び
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。）
【請求項２】
環A及びそれが縮合されるフェニル環が以下を形成する、請求項１記載の化合物。
【化２】
2005506350.tif 000043
【請求項３】
Gがピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
環A及びそれが縮合されるフェニル環が、
【化３】
2005506350.tif 000044
を形成し、
Qが、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、プリニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ピリド[2,3-b]オキサジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[2,3-b]チアジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル及びピラゾロ[3,4-d]ピリミジニルから選ばれる環系であり、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
R1が、
C1-10アルキル、C1-10アルコキシであり、それぞれ分枝又は非分枝であり、必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル又はハロゲンで置換されていてもよく、
又はR1が、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよく、
R3がC1-6分枝又は非分枝アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-6アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選ばれる）又はヘテロシクリルC0-6アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルから選ばれる）であり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキルで置換されていてもよく、
XがOである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Gがピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルであり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
各Yが、独立に、
L-NR5R6（Lは結合、-(CH2)1-5-又は>C(O)である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、C1-3アルキル(OH)、C2-5アルケニル、C1-3アシル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びオキサゾリルから選ばれる）、フェニル、ナフチル、ベンジル及びフェネチルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル又は-NR5R6で置換されていてもよく、
各R5又はR6が、独立に、
水素、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる）、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
R1が、
C1-10アルキル、C1-9アルコキシであり、それぞれ分枝又は非分枝であり、必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、フルオロ、ブロモ又はクロロで置換されていてもよく、
R3がC1-6分枝又は非分枝アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキルで置換されていてもよい、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Gが必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよいピラゾリルであり、
Qがイミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピリド[2,3-b]オキサジニル及びピロロ[3,2-c]ピリジニルから選ばれ、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合、-(CH2)1-5-又は>C(O)である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから選ばれる）、ピリジニルC0-3アルキル又はベンジルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル又は-NR5R6で置換されていてもよく、
各R5又はR6は、独立に、
水素、フェニル、ベンジル、C3-6シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルから選ばれる）、ピリジニルC0-3アルキル、ピリジニルカルボニル、C1-3アシル、ベンゾイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよい、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Gが必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよい2H-ピラゾール-3-イルであり、
Qが、
【化４】
2005506350.tif 000045
から選ばれ、
R1が、
CF3、OCF3、-C(CH3)3、-C(CH2F)3又は-CH2C(CH3)3であり、
R3がフェニル又はベンジルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキルで置換されていてもよい、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Gが、
【化５】
2005506350.tif 000046
であり、
Qが、
【化６】
2005506350.tif 000047
から選ばれ、
Yが、独立に、
L-NR5R6（Lは結合又は-(CH2)1-3-である）、
分枝又は非分枝C1-5アルキル、モルホリニルC0-3アルキル又はベンジルから選ばれ、
各R5又はR6が、独立に、
水素、フェニル、ベンジル又はC3-6シクロアルキルC0-3アルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
下記式（II）の化合物又は薬剤的に容認できるその塩、エステル又は異性体。
【化７】
2005506350.tif 000048
（II）
（式中、
環Aは、
3〜5個の炭素原子を含む縮合飽和又は不飽和環であり、ここで環A又はそれが縮合されるフェニル環は、必要により1つ以上のC1-6分枝又は非分枝アルキル、アセチル、アロイル、C1-6分枝又は非分枝アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)m、シアノ、ニトロ又はH2NSO2で置換されていてもよく、
Gは、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選ばれる6-員単環式ヘテロアリール環、
ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、キナルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、インダゾリル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリジニル、 ピリド-ピラジニル、ピリド-ピリミジニル、ピリド-オキサジニル、ピリド-チアジニル、ピリド-オキサゾリル、ピリド-チオキサゾリル、ピリミド-ピリミジン、プテリジニル、シンノリニル及びナフチリジニルから選ばれる環系、
3-7員炭素環式芳香族環又は非芳香族環であり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
Qは、
ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル及びインデニルから選ばれる炭素環、
ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、キナルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリジニル、ピリド-ピラジニル、ピリド-ピリミジニル、ピリド-オキサジニル、ピリド-チアジニル、ピリド-オキサゾリル、ピリド-チオオキサゾリル、ピリミド-ピリミジン、プテリジニル、シンノリニル及びナフチリジニルから選ばれる環系であり、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合、-(CH2)1-5-又は>C(O)である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、C1-3アルキル(OH)、C2-5アルケニル、C1-3アシル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選ばれる）及びアリールC0-3アルキルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル、-NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されていてもよく、
各R5又はR6は、独立に、
水素、アリールC0-3アルキル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはYについて上に記載されるとおりである）、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリールはYについて上に記載されるとおりである）、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-C1-3アルキルアミノカルボニル、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
各R1は、独立に、
分枝又は非分枝C1-10アルキルであり、1つ以上のC原子は必要により独立にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、前記C1-10アルキルは必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル又はハロゲンで置換されていてもよく、
又はR1は、
フェニル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
C3-10分枝又は非分枝アルケニル（それぞれ必要により1〜3のC1-5分枝又は非分枝アルキル、フェニル又はナフチルで置換されていてもよい）、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフリル、
オキソ、ニトリル、ハロゲン、又は
C3-6アルキニル分枝又は非分枝炭素鎖であり、1つ以上のメチレン基は必要によりO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、前記アルキニル基は必要により独立に1又は2のオキソ基、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、必要により1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい1つ以上のC1-4アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル又はモノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよく、
各R2は、独立に、
必要によりハロゲン化されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル、C1-6アシル、アロイル、必要によりハロゲン化されていてもよいC1-4分枝又は非分枝アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、分枝又は非分枝C1-4アルキル-S(O)m又はフェニル-S(O)mであり、
各R3は、独立に、
C1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル、ヘテロシクリルC0-6アルキル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
アミノ（窒素原子は必要によりC1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル及びヘテロシクリルC0-6アルキルで一又は二置換されていてもよい）、
J-S(O)m-NR7-（窒素原子はGと共有結合的に結合する）、
又はR3はJ-NR7-C(O)-であり、
ここで、
R7は水素又はC1-3アルキルであり、
Jは、必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル及びヘテロシクリルC0-6アルキルから選ばれ、
各mは独立に0、1又は2であり、
XはO又はSである。）
【請求項９】
環A及びそれが縮合されるフェニルが、
【化８】
2005506350.tif 000049
を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Gがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる6-員単環式ヘテロアリール環、
フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル又はC3-7シクロアルキルであり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
環A及びそれが縮合されるフェニル環が、
【化９】
2005506350.tif 000050
を形成し、
Qが、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、プリニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ピリド[2,3-b]オキサジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[2,3-b]チアジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル及びピラゾロ[3,4-d]ピリミジニルから選ばれる環系であり、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
R1が、
C1-10アルキル、C1-9アルコキシ（それぞれ分枝又は非分枝であり、必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル又はハロゲンで置換されていてもよい）、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、
又はR1が
フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよく、
R2が、
ハロゲン、C1-6分枝又は非分枝アルキル又はC1-4分枝又は非分枝アルコキシ（それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）であり、
R3がJ-S(O)m-NR7-（窒素原子はGと共有結合的に結合され、Jは必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル及びヘテロシクリルC0-6アルキルから選ばれる）であり、
XがOである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Gがピリジニル、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル又はC3-7シクロアルキルであり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
各Yが、独立に、
L-NR5R6（Lは結合又は-(CH2)1-5-である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、C1-3アシル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルから選ばれる）、フェニル、ナフチル、ベンジル及びフェネチルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル又は-NR5R6で置換されていてもよく、
各R5又はR6が、独立に、
水素、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはモルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる）、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
R1が、
C1-10アルキル、C1-9アルコキシであり、それぞれ分枝又は非分枝であり、必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、フルオロ、ブロモ又はクロロで置換されていてもよく、又はR1がモルホリニル又はフェニルであり、
R3がJ-S(O)m-NR7-であり、窒素原子はGと共有結合的に結合し、ここで、Jは必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル及びアリールC0-6アルキルから選ばれる、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Gがピリジニル、フェニル、シクロプロピル又はナフチルであり、必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
Qがイミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピリド[2,3-b]オキサジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[2,3-b]チアジニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、イソキノリニル、プリニル及びピロロ[3,2-c]ピリジニルから選ばれ、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合又は-(CH2)1-5-である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから選ばれる）、ピリジニルC0-3アルキル又はベンジルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル又は-NR5R6で置換されていてもよく、
各R5又はR6が、独立に、
水素、フェニル、ベンジル、C3-6シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはモルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる）、ピリジニルC0-3アルキル、ピリジニルカルボニル、C1-3アシル、必要によりC1-5アルコキシで置換されていてもよいベンゾイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキル、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルであり、
R7が水素であり、
Jが必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Qが、
【化１０】
2005506350.tif 000051
から選ばれ、
R1が、
モルホリニル、フェニル、CF3、OCF3、-C(CH3)3、-C(CH2F)3又は-CH2C(CH3)3であり、
R2が、
クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-4分枝又は非分枝アルコキシ、CF3又はOCF3であり、
Jが必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Gが、
【化１１】
2005506350.tif 000052
である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Gが、
【化１２】
2005506350.tif 000053
であり、
Yが、独立に、
L-NR5R6（Lは結合又は-(CH2)1-3-である）、
分枝又は非分枝C1-5アルキル、モルホリニルC0-3アルキル又はベンジルから選ばれ、
各R5又はR6は、独立に、
水素、フェニル、ベンジル又はC3-6シクロアルキルC0-3アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
以下から選ばれる化合物又は薬剤的に容認されるその塩、エステル又は異性体。
2005506350.tif 000054
2005506350.tif 000055
2005506350.tif 000056
2005506350.tif 000057
【請求項１７】
薬剤的に有効な量の請求項１、８又は１６のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
サイトカイン媒介疾病又は状態の治療を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１、８又は１６のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、サイトカイン媒介疾病又は状態の治療方法。
【請求項１９】
サイトカイン媒介疾病又は状態が喫煙によって生じる肺の急性及び慢性炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎、膵炎、ライム病、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、糖尿病、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、接触性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、外傷性関節炎、糸球体腎炎、再潅流傷害、敗血症、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、喘息、脳卒中、心筋梗塞症、火傷、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、トラウマに二次的な多臓器障害、急性関節リウマチに伴う皮膚病、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎及び血液透析に伴って起きる症候群、ロイコフェリシス及び顆粒球輸血から選ばれる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
疾患がリウマチ様関節炎、変形性関節症、クローン病、乾癬、潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患,経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄及び鬱血性心不全から選ばれる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
式IIIのアリールアミンをクロロギ酸アルキル又はアリールと、好適な溶媒中で、必要により好適な塩基の存在下で、0〜85℃の温度で、2〜24時間反応させてカルバマートVIを調製し、
カルバマートとアリールアミンＶを、非プロトン性無水溶媒中で、0〜110℃で、2〜24時間反応させて式Ｉ又はIIの生成物を調製することを含む請求項１記載の化合物の製造方法。
【化１３】
2005506350.tif 000058
（式中、式Ｉ又はIIのG、X、A及びQは請求項１に記載される。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
出願日
本出願は2001年10月18日に出願された米国仮出願番号60/330,254の利益を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は下記式（Ｉ）及び（II）の1,4-二置換ベンゾ-縮合尿素化合物に関する。
【化１】
2005506350.tif 000003
（Ｉ）/（II）
（式中、G, X, A及びQは以下で定義される。）
本発明の化合物は炎症プロセスに関係するサイトカインの産生を阻害し、従って慢性炎症性疾患等の炎症に関する疾病及び病理学的状態を治療するのに有効である。本発明は、また前記化合物を調製する方法及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
発明の背景
腫瘍壊死因子（TNF）及びインターロイキン（IL-1）は、ひとまとめにして炎症誘発性サイトカインと呼ばれる重要な生物学的存在である。これらは、他のいくつかの関連する分子とともに、病原菌の免疫学的認識に関連した炎症反応を媒介する。炎症反応は病原体感染を制限及び調節する重要な役割を果たす。
【０００４】
炎症誘発性サイトカインの高められたレベルは、またトキシックショック症候群、慢性関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病及び炎症性腸疾患等の多くの自己免疫疾患と関係している（Dinarello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの疾病において、炎症の慢性上昇は観測された多くの病理生態学を悪化又は生じさせる。例えば、リウマチ様滑膜組織は、軟骨及び骨への破壊を生じる炎症細胞により侵入される（Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38）。研究は、サイトカインによって媒介される炎症変化が経皮経管冠動脈形成術（PTCA）後の再狭窄の病原性に関連するかもしれないことを示唆する（Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron. Artery Dis. 12（2）:107-13）。これらの疾病における潜在的な薬物介入の重要かつ容認される治療上のアプローチは、TNF（その分泌性無細胞型でTNFαとも呼ばれる。）及びIL-1β等の炎症誘発性サイトカインの減少である。多くの抗-サイトカイン治療は、現在臨床試験中である。有効性は、多くの自己免疫疾患においてTNFαに対して作られるモノクローナル抗体により示されている（Heath, P., “CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody” IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997）。これらは慢性関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342及びStack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524）。モノクローナル抗体は、可溶性TNFα及び膜結合TNFの両方と結合することによって機能すると考えられる。
【０００５】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体は操作されている。前記アプローチは、TNFαに対して作られるモノクローナル抗体について上述されたものと同様であり、両方の薬剤は可溶性TNFαと結合し、従ってその濃度を低くする。この構成の1つのバージョンは、Enbrel（Immunex, シアトル, WA）と呼ばれ、最近慢性関節リウマチの治療のための第3相臨床試験で有効性が示された（Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240）。TNFα受容体の別のバージョン、Ro 45-2081（Hoffman-LaRoche Inc., ナットレー, NJ）は、アレルギー性肺炎症及び急性肺障害の種々の動物モデルで有効性を示した。Ro 45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域と縮合し、かつ真核細胞で発現される可溶性55kDaヒトTNF受容体から構成される組換えキメラ分子である（Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
【０００６】
IL-1は多くの疾病プロセスにおける免疫学的エフェクター分子として関係している。IL-1受容体拮抗薬（IL-1ra）は、ヒトの臨床試験において調べられている。有効性は慢性関節リウマチの治療について示されている（Antril, Amgen）。第3相ヒト臨床試験において、IL-1raは敗血症ショック症候群の患者における死亡率を下げた（Dinarello, 1995, Nutrition 11, 492）。変形性関節症は関節軟骨の破壊を特徴とする遅い進行性疾患である。IL-1は骨液及び骨関節炎の関節の軟骨マトリックスにおいて検出される。IL-1の拮抗薬は、関節炎の種々の実験モデルにおける軟骨マトリックス成分の分解を減らすことが示された（Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58）。酸化窒素（NO）は血管性高血圧症、神経伝達及び免疫機能の介在物質であり、最近骨再構築の調節における重要な効果を有することが示された。IL-1及びTNF等のサイトカインはNO生成の強力な刺激剤である。NOは骨芽細胞及び破骨細胞系列の細胞への影響を有する骨における重要な調節分子である（Evans, et al., 1996, J Bone Miner. Res. 11, 300）。インスリン依存性糖尿病を引き起こすβ-細胞破壊の促進はIL-1への依存を示す。この障害のいくつかはプロスタグランジン及びトロンボキサン等のその他のエフェクターによって媒介される場合がある。IL-1はシクロオキシゲナーゼII及び誘発性酸化窒素シンセターゼ発現のレベルを調節することによってこのプロセスを成し遂げることができる（McDaniel et al., 1996, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.. 211, 24）。
【０００７】
サイトカイン産生の阻害剤は、誘発性シクロオキシゲナーゼ（COX-2）発現をブロックすることが期待される。COX-2発現はサイトカインによって増加することが示され、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのアイソフォームであることが考えられる（M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.）。従って、IL-1等のサイトカインの阻害剤は、現在知られたNSAID等のCOX阻害剤により治療される前記疾病に対して有効性を示すことが期待される。これらの疾病には、急性及び慢性の痛み並びに炎症及び心疾患の症状が含まれる。
【０００８】
いくつかのサイトカインの上昇は、進行中の炎症性腸疾患（IBD）で示されている。腸性IL-1及びIL-1raの粘膜不均衡はIBDの患者で生じる。内因性IL-1raの不十分な産生はIBDの病原性に寄与する場合がある（Cominelli, et al., 1996, Aliment. Pharmacol. Ther. 10, 49）。アルツハイマー病は、海馬領域全体のβ-アミロイドタンパク質沈着の生成、神経原線維変化及びコリン作用性機能障害によって特徴付けられる。アルツハイマー病で見られる構造上及び代謝性損傷は、おそらくIL-1の持続的な上昇による（Holden, et al., 1995, Med. Hypotheses, 45, 559）。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の病原性におけるIL-1の役割は明らかにされている。IL-1raは、HIV感染の病理生理学における急性炎症に伴う諸現象及び異なる疾病段階との明らかな関係を示した（Kreuzer, et al., 1997, Clin. Exp. Immunol. 109, 54）。IL-1及びTNFは、両方とも歯周病に関係する。歯周病に関する破壊プロセスは、IL-1及びTNFの両方の非制御による場合がある（Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266）。
【０００９】
TNFα及びIL-1β等の炎症誘発性サイトカインは、また敗血症性ショック及び関連した心肺機能障害、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）及び多臓器障害の重要な介在物質である。病院にいる敗血症患者の研究において、相関はTNFα及びIL-6レベルと敗血性合併症との間に見られる（Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med. 35, 26）。TNFαは、またHIV感染に関する悪液質及び筋肉分解に関係している（Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289）。肥満症は、感染, 糖尿病及び心疾患の発生の増加と関係している。TNFα発現の異常は上記状態のそれぞれについて知られている（Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57）。高められたレベルのTNFαは拒食症及び神経性大食症等のその他の摂食関連疾病に関係するといわれている。病態生理学的に対等なものは拒食症と癌悪液質の間に引かれる（Holden, et al., 1996, Med. Hypotheses 47, 423）。TNFα産生の阻害剤であるHU-211は、実験モデルにおけるクローズド脳損傷の結果を改善することが示された（Shohami, et al., 1997, J. Neuroimmunol. 72, 169）。アテローム性動脈硬化症は炎症成分を有することが知られ、IL-1及びTNF等のサイトカインは疾病を促進することが示唆されている。動物モデルにおいて、IL-1受容体拮抗薬は脂肪線条形成を阻害することが分かった（Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242）。
【００１０】
TNFαレベルは慢性閉塞性肺疾患の患者の気道で上昇し、この疾患の病原性に寄与する場合がある（M.A. Higham et al.,  2000, Eur. Respiratory J., 15, 281）。循環TNFαは、またこの疾患に関係した減量に寄与する場合がある（N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179）。上昇したTNFαレベルは、また鬱血性心不全に関連していることが分かり、そのレベルは疾病の深刻さと関連付けられる（A.M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537）。さらに、TNFαは、肺（Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12）、腎臓（Lemay et al., 2000, Transplantation, 69, 959）、及び神経系（Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192）における再灌流障害に関係付けられた。
【００１１】
TNFαは、また強力な破骨細胞形成剤（osteoclastogenic agent）であり、骨吸収及び骨吸収に関する疾病に関連する（Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307）。また、外傷性関節炎の患者の軟骨細胞で高く発現されることが分かった（Melchiorri et al., 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165）。TNFαは、また糸球体腎炎の発生において重要な役割を果たすことが示された（Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625）。
【００１２】
誘発性酸化窒素シンセターゼ（iNOS）の異常発現は自然発生高血圧ラットにおける高血圧症に関係する（Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643）。IL-1はiNOSの発現において役割を有し、従って高血圧症の病原性においても役割を有する（Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867）。
【００１３】
IL-1は、またIL-1ブロッカーによって阻害できたラットにおいてブドウ膜炎を誘導することが分かった（Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31）。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を刺激することが示された（Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65）。IL-1は、刺激性及びアレルギー性接触性皮膚炎の発生に必須であることが示された。上皮膚（epicutaneous）感作は、アレルゲンの上皮膚適用前抗-IL-1モノクローナル抗体投与によって抑制できる（Muller, et al., 1996, Am. J. Contact Dermat. 7, 177）。IL-1をノックアウトしたマウスから得られるデータは、このサイトカインについて発熱の重要な関与を示す（Kluger et al., 1998, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 25, 141）。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインは、発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性異化亢進並びに多発性内分泌及び酵素反応において定型化される急性期反応を開始する（Beisel, 1995, Am. J. Clin. Nutr. 62, 813）。これらの炎症性サイトカインの産生は、引き続いて急速なトラウマ又は病原菌侵入を生じる。
【００１４】
その他の炎症誘発性サイトカインは種々の疾病状態と関連がある。IL-8は好中球の炎症又は障害の部位への流入と関係する。IL-8に対するブロッキング抗体は、急性炎症時の好中球関連組織障害におけるIL-8の役割を示した（Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482）。従って、IL-8産生の阻害剤は、脳卒中及び心筋梗塞症等の好中球によって主に媒介される疾病、単独又は続く血栓溶解療法、火傷（thermal injury）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、トラウマに二次的な多臓器障害（multiple organ injury secondary to trauma）、急性糸球体腎炎,急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又はその他の中枢神経系疾患、血液透析、ロイコフェリシス（leukopherisis）、顆粒球輸血関連シンドローム、及び壊死性腸炎の治療に有用であるかもしれない。
ライノウイルスは、急性鼻炎等の徴候性疾病を生じる種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の産生を誘発する（Winther et al., 1998, Am. J. Rhinol. 12, 17）。
IL-8によってもたらされるその他の疾病としては、心筋虚血及び再灌流、炎症性腸疾患等多くのものが挙げられる。
【００１５】
炎症誘発性サイトカインIL-6は急性期反応に関係する。IL-6は、多発性骨髄腫及び関連プラズマ細胞疾患等の腫瘍学的疾病における増殖因子である（Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42）。また、中枢神経系内の炎症の重要な介在物質であることが示された。高められたレベルのIL-6は、AIDS痴呆コンプレックス、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNSトラウマ並びにウイルス性及び細菌性髄膜炎等の種々の神経学的疾病で見られる（Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307）。IL-6は、また骨粗鬆症において重要な役割を果たす。マウスモデルにおいて、骨吸収をもたらし、破骨細胞活性を誘発することが示された（Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487）。顕著なサイトカインの差、例えばIL-6レベルは、正常な骨及びパジェット病の患者からの骨の破骨細胞の間にインビボで存在する（Mills, et al., 1997, Calcif. Tissue Int. 61, 16）。サイトカインの数は、癌悪液質に関係することが示された。悪液質の重要なパラメータの重症度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体拮抗薬による治療によって低減することができる（Strassmann, et al., 1995, Cytokines Mol. Ther. 1, 107）。インフルエンザ等のいくつかの感染症は、症状形成及び宿主防衛における重要な因子としてIL-6及びIFNαを示す（Hayden, et al., 1998, J. Clin. Invest. 101, 643）。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、キャッスルマン病、乾癬及び閉経後の骨粗鬆症等の多くの疾病の病態に関係している（Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929）。IL-6, 及びTNF等のサイトカインの産生を妨げる化合物は、マウスにおいて受身皮膚アナフィラキシーをブロックするのに有効であった（Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050）。
【００１６】
GM-CSFは、多くの治療上疾病に関連する別の炎症誘発性サイトカインである。それは、幹細胞の増殖及び分化に影響を及ぼすのみならず、急性及び慢性炎症に関係するその他のいくつかの細胞を調節する。GM-CSFによる治療は、熱傷創治癒、皮膚移植回復（resolution）並びに細胞分裂停止及び放射線治療誘導粘膜炎等の多くの疾病状態において試みられた（Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149）。GM-CSFは、またAIDS治療に関するマクロファージ系統の細胞におけるヒト免疫不全ウイルス（HIV）の複製において役割を果たすように思われる（Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41）。気管支喘息は、肺における炎症プロセスによって特徴付けられる。関連するサイトカインとしては、特にGM-CSFが挙げられる（Lee, 1998, J. R. Coll. Physicians Lond 32, 56）。
【００１７】
インターフェロンγ（IFNγ）は多くの疾病に結び付けられている。それは、移植片対宿主疾患の中心組織病理学的特徴であるコラーゲン沈着の増加に関連している（Parkman, 1998, Curr. Opin. Hematol. 5, 22）。腎臓移植後、患者は急性骨髄性白血病で診断された。末梢血サイトカインの遡及分析はGM-CSF及びIFNγの高められたレベルを明らかにした。これらの高められたレベルは末梢血の白血球数の上昇と一致した（Burke, et al., 1995, Leuk. Lymphoma. 19, 173）。インスリン依存性糖尿病（Type 1）の発生はT-細胞産生IFNγの膵島細胞における蓄積と関係付けられる（Ablumunits, et al., 1998, J. Autoimmun. 11, 73）。TNF、IL-2及びIL-6に加えてIFNγは、多発性硬化症（MS）及びAIDS痴呆コンプレックス等の疾病について、中枢神経系の傷害の発生前に最も末梢性のT-細胞の活性化をもたらす（Martino et al., 1998, Ann. Neurol. 43, 340）。アテローム硬化性障害は、心筋梗塞及び脳梗塞をもたらし得る動脈疾患を生じる。多くの活性化免疫細胞はこれらの傷害、主にT-細胞及びマクロファージに存在する。これらの細胞は、TNF、IL-1及びIFNγ等の多くの炎症誘発性サイトカインを産生する。これらのサイトカインは、アテローム硬化性障害を生じる周囲の血管平滑筋細胞のアポトーシス又はプログラム細胞死の促進に関すると考えられる（Geng, 1997, Heart Vessels Suppl. 12, 76）。アレルギー患者は、クロスズメバチの毒液を投与された後IFNγに特異的なmRNAを産生する（Bonay, et al., 1997, Clin. Exp. Immunol. 109, 342）。IFNγ等の多くのサイトカインの発現は、アトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示す遅延型過敏症反応後に増加することが示されている（Szepietowski, et al., 1997, Br. J. Dermatol. 137, 195）。組織病理学及び免疫組織学研究は、致命的な脳マラリアの場合に行われた。他のサイトカインに対する高められたIFNγの証拠はこの疾病における役割を示すことが観測された（Udomsangpetch et al.,1997, Am. J. Trop. Med. Hyg. 57, 501）。種々の感染症の発生におけるフリーラジカル種の重要性が証明されている。酸化窒素合成経路は、IFNγ等の炎症誘発性サイトカインの誘発を介してある種のウイルスによる感染に応答して活性化される（Akaike, et al., 1998, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217, 64）。慢性的にB型肝炎（HBV）に感染した患者は、肝硬変及び肝臓癌を生じ得る。HBVトランスジェニックマウスにおけるウイルス遺伝子発現及び複製は、IFNγ、TNF及びIL-2によって媒介される転写後のメカニズムによって抑制され得る（Chisari, et al., 1995, Springer Semin. Immunopathol. 17, 261）。IFNγは、サイトカイン誘導性骨吸収を選択的に抑制できる。骨再構築における重要な調節分子である酸化窒素（NO）の仲介によってこれを行うようである。NOは、慢性関節リウマチ、腫瘍関連骨溶解及び閉経後の骨粗鬆症等の疾病について骨疾患のメディエーターとして関係しているかもしれない（Evans, et al., 1996, J.+ Bone Miner Res. 11, 300）。遺伝子欠損マウスによる研究は、IFNγのIL-12依存産生が早期寄生虫増殖の調節において重要であることを示した。このプロセスは酸化窒素とは無関係であるが、慢性的感染の調節はNO依存性であると考えられる（Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355）。NOは重要な血管拡張薬であり、確かな証拠は心血管ショックにおけるその役割について存在する（Kilbourn, et al., 1997, Dis Mon. 43, 277）。IFNγは、おそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の仲介によるクローン病及び炎症性腸疾患（IBD）等の疾病における慢性的な腸の炎症の進行に必要である（Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43）。血清IgEの高められたレベルは、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎等の種々のアトピー性疾患と関係がある。IFNγのレベルは、アトピー性患者におけるIFNγの役割を示唆する血清IgEと負の関係を有した（Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy 28, 74）。
【００１８】
WO 0l/01986には、TNF-αを阻害する能力を有するといわれている特定の化合物が開示されている。開示された特定の阻害剤は、以下に開示される本出願で開示される新規化合物と構造的に区別される。WO 0l/01986に開示されるある種の化合物は、以下の疾病の治療に有効であることが示される: HIV感染に関する痴呆、緑内障、視神経症、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘導視神経損傷（laser induced optic damage）、外科又はトラウマ-誘導増殖性硝子体網膜症、脳虚血、低酸素-虚血、低血糖症、ドウモイ酸（domoic acid）中毒、酸素欠乏症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン化物中毒、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭及び脊髄損傷、発作、癲癇、オリーブ橋小脳萎縮症、神経障害性疼痛シンドローム、糖尿病性ニューロパチー、HIV-関連ニューロパチー、MERRF及びMELASシンドローム、レーバー疾患、ウェルニッケ脳症、レットシンドローム、ホモミスチン尿症、高プロリン血症（hyperprolinemia）、高ホモシスチン血症（hyperhomocysteinemia）、非ケトン性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸アミノ酸尿症（hydroxybutyric aminoaciduria）、亜硫酸オキシダーゼ欠損症、複合システム疾患、鉛脳症、トゥーレット症候群、肝性脳症、薬物嗜癖、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安症及び精神分裂病。WO 02/32862には、TNFα等の炎症誘発性サイトカインの阻害剤がタバコの煙等の煙の吸入によって生じる肺の急性及び慢性炎症の治療に有用であることが開示されている。TNFα拮抗薬は、また明らかに子宮内膜症の治療に有用である（EP 1022027 A1参照）。インフリキシマブは、またRAの臨床試験において、ベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎等の種々の炎症性疾患を治療するのに有効であることが示されている。膵炎は、また炎症性介在物質産生によって調節されるかもしれない（J Surg Res 2000 May 15 90（2）95-101;  Shock 1998 Sep. 10（3）:160-75参照）。p38MAPキナーゼ経路は、ライム病ボレリア-誘発炎症において役割を果たし、ライム病薬によって誘導される炎症の治療に有用であるかもしれない（Anguita, J. et. al., The Journal of Immunology, 2002,168:63526357）。
【００１９】
1つ以上の前述の炎症性サイトカイン放出を調節する化合物は、これらのサイトカインの放出に関係した疾病の治療に有用である。例えば、WO 98/52558には、サイトカイン媒介疾病の治療に有用であることが示されるヘテロアリール尿素化合物が開示される。WO 99/23091には、抗-炎症性剤として有用である尿素化合物の別のクラスが開示される。WO 99/32463は、アリール尿素及びサイトカイン疾患及び蛋白質分解酵素媒介疾患の治療におけるその使用に関する。WO 00/41698には、p38 MAPキナーゼ疾患の治療に有用であると言われるアリール尿素が開示される。
米国特許第5,162,360号には、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると記載されるN-置換アリール-N'-ヘテロ環置換尿素化合物が開示される。
上記研究は、サイトカイン産生の阻害が種々の疾病状態の治療に有益である原理を支持する。いくつかの蛋白質治療は、特定の疾病の発生を遅らせ、特定の疾病における使用を認められている。蛋白質治療は生産費用がかかり、バイオアベイラビリティ及び安定性の問題を有する。従って、効果（薬物動態学的及び安全性）を最適化してサイトカイン産生の新規の分子量の小さい分子阻害剤が必要とされる。
本出願で引用されたすべての引用文献は、その全内容が本明細書に組み込まれるものとする。
【００２０】
発明の要約
上述の研究は、サイトカイン産生の阻害が種々の疾病状態の治療に有益である原理を支持する。
従って、本発明の目的は、インターロイキン-1及び腫瘍壊死因子等の炎症性サイトカインの放出を阻害する化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の新規化合物を用いて、慢性炎症性疾患等の炎症に関する疾病及び病的状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、上述の新規化合物の調製方法を提供することである。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明の第1の広範な一般的な局面において、下記式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に容認できるその誘導体が提供される。
【化２】
2005506350.tif 000004
（Ｉ）
【００２２】
環Aは、
3〜5個の炭素原子を含む縮合飽和又は不飽和環であり（ここで環A又はそれが縮合されるフェニル環は、必要により1つ以上のC1-6分枝又は非分枝アルキル、アセチル、アロイル、C1-6分枝又は非分枝アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)m、シアノ、ニトロ又はH2NSO2で置換されていてもよい）、
好ましい式（Ｉ）の化合物は、環A及びそれが縮合されるフェニル環が以下を形成するものであり、
【化３】
2005506350.tif 000005
【００２３】
Gは5-員ヘテロアリール環であり、
ここで、Gは必要により1つ以上のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
Qは、
ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル及びインデニルから選ばれる炭素環、
ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、キナルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、 イソキノリニル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリジニル、ピリド-ピラジニル、ピリド-ピリミジニル、ピリド-オキサジニル、ピリド-チアジニル、ピリド-オキサゾリル、ピリド-チオキサゾリル、ピリミド-ピリミジン、プテリジニル、シンノリニル及びナフチリジニルから選ばれる環系であり、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合、-(CH2)1-5-又は>C(O)である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、C1-3アルキル(OH)、C2-5アルケニル、C1-3アシル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選ばれる）及びアリールC0-3アルキルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル、-NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されていてもよく、
各R5又はR6は、独立に、
水素、アリールC0-3アルキル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはYについて上に記載されるとおりである）、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリールはYについて上に記載されるとおりである）、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分枝若しくは非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-C1-3アルキルアミノカルボニル、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
各R1は、独立に、
分枝又は非分枝C1-10アルキルであり（1つ以上のC原子は必要により独立にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、前記C1-10アルキルは必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル又はハロゲンで置換されていてもよい）、
又はR1は、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
C3-10分枝又は非分枝アルケニル（それぞれ必要により1〜3のC1-5分枝又は非分枝アルキル、フェニル又はナフチルで置換されていてもよい）、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
オキソ、ニトリル、ハロゲン、又は
C3-6アルキニル分枝又は非分枝炭素鎖（1つ以上のメチレン基は必要によりO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、前記アルキニル基は必要により独立に1又は2のオキソ基、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、必要により1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル又はモノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり、
各R2は、独立に、
必要によりハロゲン化されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル、C1-6アシル、アロイル、必要によりハロゲン化されていてもよいC1-4分枝又は非分枝アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、分枝又は非分枝C1-4アルキル-S(O)m又はフェニル-S(O)mであり、
各R3は、独立に、C1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル又はヘテロシクリルC0-6アルキルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよく、
各mは、独立に、0、1又は2であり、
XはO又はSであるが、但し以下の化合物を除くことを条件とする：
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルホリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素及び
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
【００２４】
本発明の一の実施態様において、上記第1の一般的な実施態様に記載される式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Gはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
環A及びそれが縮合されるフェニル環は、
【化４】
2005506350.tif 000006
【００２５】
を形成し、
Qは、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、プリニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ピリド[2,3-b]オキサジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[2,3-b]チアジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル及びピラゾロ[3,4-d]ピリミジニルから選ばれる環系であり、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
R1は、
C1-10アルキル、C1-10アルコキシであり、それぞれ分枝又は非分枝であり、必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル又はハロゲンで置換されていてもよく、
又はR1は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよく、
R3はC1-6分枝又は非分枝アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-6アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選ばれる）又はヘテロシクリルC0-6アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルから選ばれる）であり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキルで置換されていてもよく、
XはOである。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、上記実施態様に記載された式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Gはピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルであり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合、-(CH2)1-5-又は>C(O)である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、C1-3アルキル(OH)、C2-5アルケニル、C1-3アシル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びオキサゾリルから選ばれる）、フェニル、ナフチル、ベンジル及びフェネチルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル又は-NR5R6で置換されていてもよく、
各R5又はR6は、独立に、
水素、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる）、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
R1は、
C1-10アルキル、C1-9アルコキシであり、それぞれ分枝又は非分枝であり、必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、フルオロ、ブロモ又はクロロで置換されていてもよく、
R3はC1-6分枝又は非分枝アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキルで置換されていてもよい。
【００２７】
本発明のさらに別の実施態様において、上記実施態様に記載された式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよいピラゾリルであり、
Qはイミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピリド[2,3-b]オキサジニル及びピロロ[3,2-c]ピリジニルから選ばれ、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合、-(CH2)1-5-又は>C(O)である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから選ばれる）、ピリジニルC0-3アルキル又はベンジルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル又は-NR5R6で置換されていてもよく、
各R5又はR6は、独立に、
水素、フェニル、ベンジル、C3-6シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルから選ばれる）、ピリジニルC0-3アルキル、ピリジニルカルボニル、C1-3アシル、ベンゾイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【００２８】
本発明のさらに別の実施態様において、上記実施態様に記載される式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよい2H-ピラゾール-3-イルであり、
Qは、
【化５】
2005506350.tif 000007
【００２９】
から選ばれ、
R1は、
CF3、OCF3、-C(CH3)3、-C(CH2F)3又は-CH2C(CH3)3であり、
R3はフェニル又はベンジルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキルで置換されていてもよい。
【００３０】
本発明のさらに別の実施態様において、上記実施態様に記載される式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Gは、
【化６】
2005506350.tif 000008
【００３１】
であり、
Qは、
【化７】
2005506350.tif 000009
【００３２】
から選ばれ、
Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合又は-(CH2)1-3-である）、
分枝又は非分枝C1-5アルキル、モルホリニルC0-3アルキル又はベンジルから選ばれ、
各R5又はR6が、独立に、
水素、フェニル、ベンジル又はC3-6シクロアルキルC0-3アルキルである。
【００３３】
本発明の第2の広範な一般的な局面において、下記式（II）の化合物又は薬剤的に容認できるその誘導体が提供される。
【化８】
2005506350.tif 000010
（II）
【００３４】
環Aは、
3〜5個の炭素原子を含む縮合飽和又は不飽和環であり（ここで環A又はそれが縮合されるフェニル環は、必要により1つ以上のC1-6分枝又は非分枝アルキル、アセチル、アロイル、C1-6分枝又は非分枝アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)m、シアノ、ニトロ又はH2NSO2で置換されていてもよい）、
好ましい式（II）の化合物は、環A及びそれが縮合されるフェニル環が以下を形成する化合物であり、
【化９】
2005506350.tif 000011
【００３５】
Gは、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選ばれる6-員単環式ヘテロアリール環、
ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、キナルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、インダゾリル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリジニル、 ピリド-ピラジニル、ピリド-ピリミジニル、ピリド-オキサジニル、ピリド-チアジニル、ピリド-オキサゾリル、ピリド-チオキサゾリル、ピリミド-ピリミジン、プテリジニル、シンノリニル及びナフチリジニルから選ばれる環系、
3-7員炭素環式芳香族環又は非芳香族環であり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
Qは、
ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル及びインデニルから選ばれる炭素環、
ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、キナルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリミジニル、ピロロ-ピリジニル、ピリド-ピラジニル、ピリド-ピリミジニル、ピリド-オキサジニル、ピリド-チアジニル、ピリド-オキサゾリル、ピリド-チオオキサゾリル、ピリミド-ピリミジン、プテリジニル、シンノリニル及びナフチリジニルから選ばれる環系であり、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合、-1(CH2)1-5-又は>C(O)である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、C1-3アルキル(OH)、C2-5アルケニル、C1-3アシル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選ばれる）及びアリールC0-3アルキルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル、-NR5R6又はNR5R6-C(O)-で置換されていてもよく、
各R5又はR6は、独立に、
水素、アリールC0-3アルキル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはYについて上に記載されるとおりである）、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリールはYについて上に記載されるとおりである）、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-C1-3アルキルアミノカルボニル、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
各R1は、独立に、
分枝又は非分枝C1-10アルキルであり（1つ以上のC原子は必要により独立にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、前記C1-10アルキルは必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル又はハロゲンで置換されていてもよい）、
又はR1は、
フェニル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
C3-10分枝又は非分枝アルケニル（それぞれ必要により1〜3のC1-5分枝又は非分枝アルキル、フェニル又はナフチルで置換されていてもよい）、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフリル,
オキソ、ニトリル、ハロゲン、又は
C3-6アルキニル分枝又は非分枝炭素鎖（1つ以上のメチレン基は必要によりO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、前記アルキニル基は必要により独立に1又は2のオキソ基、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、必要により1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい1つ以上のC1-4アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル又はモノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり、
各R2は、独立に、
必要によりハロゲン化されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル、C1-6アシル、アロイル、必要によりハロゲン化されていてもよいC1-4分枝又は非分枝アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、C1-4アルキル-S(O)m分枝又は非分枝又はフェニル-S(O)mであり、
各R3は、独立に、
C1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル、ヘテロシクリルC0-6アルキル（それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）、
アミノ（窒素原子は必要によりC1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル及びヘテロシクリルC0-6アルキルで一又二置換されていてもよい）、
J-S(O)m-NR7-（窒素原子はGと共有結合的に結合する）、
又はR3はJ-NR7-C(O)-であり、
ここで、
R7は水素又はC1-3アルキルであり、
Jは、必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル及びヘテロシクリルC0-6アルキルから選ばれ、
各mは独立に0、1又は2であり、
XはO又はSである。
【００３６】
本発明のさらに別の実施態様において、上記実施態様に記載される式（II）の化合物が提供され、ここで、
Gはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる6-員単環式ヘテロアリール環、
フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル又はC3-7シクロアルキルであり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
環A及びそれが縮合されたフェニル環は、
【化１０】
2005506350.tif 000012
【００３７】
を形成し、
Qは、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、プリニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ピリド[2,3-b]オキサジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[2,3-b]チアジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル及びピラゾロ[3,4-d]ピリミジニルから選ばれる環系であり、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
R1は、
C1-10アルキル、C1-9アルコキシ（それぞれ分枝又は非分枝であり、必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル又はハロゲンで置換されていてもよい）、
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルであり、
又はR1は、
フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであり、それぞれ必要により1〜3のC1-3アルキル、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよく、
R2は、
ハロゲン、C1-6分枝又は非分枝アルキル又はC1-4分枝又は非分枝アルコキシ（それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）であり、
R3はJ-S(O)m-NR7-（窒素原子はGと共有結合的に結合され、Jは必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル、アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル及びヘテロシクリルC0-6アルキルから選ばれる）であり、
XはOである。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、上記実施態様に記載される式（II）の化合物が提供され、ここで、
Gはピリジニル、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル又はC3-7シクロアルキルであり、
ここで、Gは必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合又は-(CH2)1-5-である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、C1-3アシル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルから選ばれる）、フェニル、ナフチル、ベンジル及びフェネチルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル、C1-5アルコキシカルボニル又は-NR5R6で置換されていてもよく、
各R5又はR6は、独立に、
水素、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはモルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる）、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリールはピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる）、C1-3アシル、アロイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキルであり、各R5又はR6は必要によりC1-5アルコキシ、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルで置換されていてもよく、
R1は、
C1-10アルキル、C1-9アルコキシであり、それぞれ分枝又は非分枝であり、必要により1〜3のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、フルオロ、ブロモ又はクロロで置換されていてもよく、又はR1はモルホリニル又はフェニルであり、
R3はJ-S(O)m-NR7-であり、窒素原子はGと共有結合的に結合し、Jは必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキル及びアリールC0-6アルキルから選ばれる。
【００３９】
本発明のさらに別の実施態様において、上記実施態様に記載される式（II）の化合物が提供され、ここで、
Gはピリジニル、フェニル、シクロプロピル又はナフチルであり、必要により1〜3のR1、R2又はR3で置換されていてもよく、
Qはイミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピリド[2,3-b]オキサジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[2,3-b]チアジニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、イソキノリニル、プリニル及びピロロ[3,2-c]ピリジニルから選ばれ、
ここで、各Qは必要により1〜3のYで置換されていてもよく、
各Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合又は-(CH2)1-5-である）、
水素、オキソ、分枝又は非分枝C1-5アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル（ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから選ばれる）、ピリジニルC0-3アルキル又はベンジルから選ばれ、
ここで、各Yは必要により1〜3のヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、C1-4アシル又は-NR5R6で置換されていてもよく、
各R5又はR6は、独立に、
水素、フェニル、ベンジル、C3-6シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロシクリルC0-3アルキル又はヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリルはモルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる）、ピリジニルC0-3アルキル、ピリジニルカルボニル、C1-3アシル、必要によりC1-5アルコキシで置換されていてもよいベンゾイル又はC1-6分枝又は非分枝アルキル、モノ又はジC1-3アルキルアミノ、モノ又はジC1-3アルキルスルホニルアミノ又はC1-3アルキルスルホニルであり、
R7は水素であり、
Jは必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6分枝又は非分枝アルキルである。
【００４０】
本発明のさらに別の実施態様において、上記実施態様に記載される式（II）の化合物が提供され、ここで、
Qは、
【化１１】
2005506350.tif 000013
【００４１】
から選ばれ、
R1は、
モルホリニル、フェニル、CF3、OCF3、-C(CH3)3、-C(CH2F)3又は-CH2C(CH3)3であり、
R2は、
クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-4分枝又は非分枝アルコキシ、CF3又はOCF3であり、
Jは必要により1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルである。
【００４２】
本発明のさらに別の実施態様において、上記実施態様に記載される式（II）の化合物が提供され、ここで、
Gは、
【化１２】
2005506350.tif 000014
【００４３】
である。
本発明のさらに別の実施態様において、上記実施態様に記載される式（II）の化合物が提供され、ここで、
Gは、
【化１３】
2005506350.tif 000015
【００４４】
であり、
Yは、独立に、
L-NR5R6（Lは結合又は-(CH2)1-3-である）、
分枝又は非分枝C1-5アルキル、モルホリニルC0-3アルキル又はベンジルから選ばれ、
各R5又はR6は、独立に、
水素、フェニル、ベンジル又はC3-6シクロアルキルC0-3アルキルである。
【００４５】
表Ｉには、以下のセクションの一般的な方法及び実施例に従って製造される本発明の代表的な化合物及び薬剤的に容認されるその誘導体が挙げられる。
【００４６】
【表１】
2005506350.tif 000016
【００４７】
【表２】
2005506350.tif 000017
【００４８】
【表３】
2005506350.tif 000018
【００４９】
表IIには、以下のセクションの一般的な方法及び実施例に従って製造される本発明の代表的な化合物及び薬剤的に容認されるその誘導体が挙げられる。
【００５０】
【表４】
2005506350.tif 000019
【００５１】
【表５】
2005506350.tif 000020
【００５２】
【表６】
2005506350.tif 000021
【００５３】
【表７】
2005506350.tif 000022
【００５４】
【表８】
2005506350.tif 000023
【００５５】
【表９】
2005506350.tif 000024
【００５６】
【表１０】
2005506350.tif 000025
【００５７】
【表１１】
2005506350.tif 000026
【００５８】
さらに別個の実施態様において、また抗サイトカイン活性を有する以下の化合物が提供される。
【００５９】
【化１４】
2005506350.tif 000027
【００６０】
本明細書に開示されるすべての化合物において、命名法が構造と相容れない場合には、その化合物は構造によって定義されるものと理解されるべきである。
1つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の任意の化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じてもよい。これらの化合物のすべての異性体は明らかに本発明に含まれる。各立体性（stereogenic）炭素はR又はS立体配置、又は立体配置の組み合わせであってもよい。
式（Ｉ）及び（II）の化合物のいくつかは、1つ以上の互変体で存在してもよい。本発明はそのようなすべての互変体を含む。
【００６１】
本明細書で使用されるすべての用語は、特に明記しない限り、当該技術で知られたその通常の意味に理解されるべきである。例えば、「C1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシ等の末端酸素を有するC1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、特別の定めのない限り、C1-10分枝又は非分枝であると理解されるべきである。その他の多くの特定の定義については、以下のとおりである。
本明細書で使用される用語「アロイル」は「ベンゾイル」又は「ナフトイル」を意味するものと理解されるべきである。
用語「炭素環」は、3〜12の炭素原子を含む脂肪族炭化水素ラジカルを意味するものと理解されるべきである。炭素環としては、3〜10の炭素原子を含む炭化水素環が挙げられる。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のいずれであってもよい。非芳香族環系はモノ-又はポリ不飽和であってもよい。特別の定めのない限り、好ましい炭素環としては、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。
【００６２】
用語「ヘテロ環」は、飽和又は不飽和のいずれであってもよい安定な非芳香族4-8員（ただし、好ましくは5又は6員）単環式又は非芳香族8-11員二環式へテロ環ラジカルを参照する。各へテロ環は、炭素原子及び1以上の、好ましくは1〜4の、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子からなる。ヘテロ環は、環の任意の原子によって結合されてもよく、それは安定な構造の生成物を生じる。好ましいヘテロ環としては、これに限定されないが、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニルが挙げられる。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」は、1-4の、N、O及びSから選ばれるヘテロ原子を含む芳香族5-8員単環式又は8-11員二環式環を意味するものと理解されるべきである。部分的又は完全に飽和したその誘導体は含まれる。特別の定めのない限り、このようなヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、O、N、S及びP等の炭素以外の原子を意味するものと理解されるべきである。
1以上の炭素原子が、必要によりヘテロ原子：O、S又はNで置換されていてもよいすべてのアルキル基又は炭素鎖において、Nが置換されていない場合、それはNHであると理解されるべきであり、またヘテロ原子が分枝又は非分枝炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかに取って代わってもよいことを理解されるべきである。このような基は、上述の通りオキソで置換されて、これに限定されないが、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオスルホン、アルキルチオスルホニル、アミド等のを生じることができる。
本明細書で使用される用語「アリール」は、特別の定めのない限り、本明細書で定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと理解されるべきである。
アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロアリールアミン等の上記環状部分の類似体である用語は、そのそれぞれの基と結合した、上で定義したアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環を意味するものと理解されるべきである。
本明細書で使用される「窒素」及び「硫黄」は、窒素及び硫黄の任意の酸化形態及び任意の塩基性窒素の4級化（quaternized）形態を含む。例えば、Yが-S-C1-6アルキルである場合、特別の定めのない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルを含むものと理解されるべきである。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと理解されるべきである。
【００６５】
本発明の化合物は、当業者によって理解されるように、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。例えば、「ダングリング価数（dangling valency）」を有する化合物、又は「カルバニオン」は本発明によって検討される化合物ではない。
本発明は、式（Ｉ）及び（II）の化合物の薬剤的に容認できる誘導体を含む。「薬剤的に容認できる誘導体」は、任意の薬剤的に容認できる本発明の化合物の塩又はエステル、又は任意のその他の化合物（患者に投与することによって、本発明の化合物、薬理学的に活性なその代謝産物又は薬理学的に活性なその残基を（直接又は間接的に）提供することができる）を参照する。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的又は化学的に代謝され得る式（Ｉ）の任意の化合物を意味するものと理解されるべきである。このようなものとしては、例えば式（Ｉ）／（II）のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物の薬剤的に容認できる塩としては、薬剤的に容認できる無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。適した酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えばシュウ酸は、それ自身薬剤的に容認できないが、本発明の化合物及びその薬剤的に容認できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で使用してもよい。適した塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、式（Ｉ）及び（II）の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとしては、簡単な化学変化により本発明の化合物を生成するように変性された化合物等が挙げられる。簡単な化学変化としては、加水分解、酸化及び還元等が挙げられる。特に、本発明のプロドラッグが患者に投与された場合、プロドラッグは式（Ｉ）及び（II）の化合物に変化し、それによって所望の薬理効果を与える。
【００６８】
使用方法
本発明に従って、式（Ｉ）及び（II）の化合物を用いる方法が提供される。本発明の化合物は細胞からの炎症性サイトカイン産生を効果的にブロックする。サイトカイン産生の阻害は、過剰なサイトカイン産生に関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は状態、例えば炎症に関連する疾患及び病的状態の予防及び治療に興味ある手段である。従って、前記化合物は、以下の状態及び疾病を含む、背景セクションに記載した疾病及び状態の治療に有用である：
変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、接触性皮膚炎、骨吸収疾患、再灌流障害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、慢性関節リウマチ、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、トキシックショック症候群、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の痛み並びに炎症及び心疾患の症状、脳卒中、心筋梗塞症、単独又は続く血栓溶解療法、火傷、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、トラウマに二次的な多臓器障害、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又はその他の中枢神経系疾患,血液透析に関連するシンドローム、ロイコフェリシス、顆粒球輸血関連シンドローム、及び壊死性腸炎,経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全。
【００６９】
さらに、サイトカイン産生の阻害剤である本発明の化合物は、誘発性シクロオキシゲナーゼ（COX-2）の発現をブロックすることが期待される。COX-2発現は、サイトカインによって増加することが示され、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼ応答のアイソフォームであると考えられる（M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.）。従って、本発明の新規化合物は、よく知られたNSAID等のCOX阻害剤によって現在治療される疾患に対する有効性を示すことが期待される。これらの疾患としては、急性及び慢性の痛み並びに炎症及び心疾患の症状が挙げられる。
【００７０】
本発明の背景で考察したように、IL-8は、好中球の炎症又は障害の部位への流入において役割を果たす。従って、本発明のさらに別の局面において、本発明の化合物は、脳卒中及び心筋梗塞症、単独又は続く血栓溶解療法、火傷、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、トラウマに二次的な多臓器障害、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又はその他の中枢神経系疾患、血液透析、ロイコフェリシス、顆粒球輸血関連シンドローム、及び壊死性腸炎等の好中球によって主に媒介される疾病の治療に有用である。
治療用途のために、本発明の化合物は、任意の従来の方法で、任意の従来の剤形で投与してもよい。投与の経路としては、これに限定されないが、静脈内, 筋肉内, 皮下, 骨膜内, 輸液により, 舌下, 経皮的, 経口的, 局所的又は吸入によるものが挙げられる。投与の好ましいモードは経口的及び静脈内である。
【００７１】
本発明の化合物は、単独で、又は阻害剤の安定性を高め、特定の実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、溶解性又は分散性を高め、阻害活性を高め、補助的療法を提供する等のアジュバント、例えばその他の活性成分と組み合わせて、投与してもよい。有利には、前記組み合わせ治療は、従来の治療のより低い投与量を利用し、従って、薬剤が単独療法で使用される場合の毒性及び有害な副作用を避けることを可能にする。本発明の化合物は、従来の治療と物理的に組み合わせてもよく、又はその他のアジュバントを単一の医薬組成物に含ませてもよい。有利には、前記化合物は単一剤形で一緒に投与される。いくつかの実施態様において、化合物の前記組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約5％、より好ましくは少なくとも約20％の式（Ｉ）及び（II）の化合物又はその組み合わせを含む（w/w）。本発明の化合物の最適パーセント（w/w）は変えてもよく、当業者の知識の範囲内である。あるいは、前記化合物は別々に投与してもよい（連続的に、又は平行して）。別々の投薬により、投与計画においてより多くの自由度を与える。
【００７２】
上述のように、本発明の化合物の剤形は、当業者に知られた薬剤的に容認できるキャリア及びアジュバントを含む。これらのキャリア及びアジュバントとしては、例えばイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース材料が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、キャプレッツ、液体、溶液、懸濁液、乳液、トローチ剤、シロップ剤、再構成可能な粉末（reconstitutable powder）、顆粒剤、坐剤及び経皮貼布が挙げられる。前記剤形を調製する方法は公知である。これに関する参考文献は、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger （1990）、Cappolaらの米国特許出願番号09/902,822及び米国仮出願番号60/313,527である。投与レベル及び必要性は、当該技術においてよく認識されており、特定の患者に適した可能な方法及び技術から当業者により選択される。いくつかの実施態様において、投与レベルは、70kgの患者について1回の投与当たり約1〜1000mgの範囲である。1日に1回の投与で充分であるが、1日5回までの投与は可能である。これに関する参考文献は、また米国仮出願番号60/339,249である。経口投与について、1日当たり2000mgまで要求してもよい。当業者が理解しているように、より少ない又はより多い投与量は特定の因子に依存して要求してもよい。例えば、特定の投与量及び治療計画は、患者の身体全体の健康状態、患者の疾患又はそれへの素因の重症度及び経過、及び治療医師の判断等の因子に依存する。
【００７３】
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を例示することを目的とし、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
以下の実施例は、実例であり、当業者によって理解されるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験なしに、個々の化合物について必要に応じて修正できる。以下のスキームで使用される出発物質は、市販され、又は市販の材料から当業者によって容易に調製される。
【００７４】
一般的な合成方法
本発明は、さらに式（Ｉ）及び（II）の化合物を調製する方法を提供する。本発明の化合物は、以下に示す一般的な方法及び実施例、及び当業者に知られた方法によって調製してもよい。さらに、これに関する参考文献は、米国特許第6,297,381号, 米国出願番号09/505,582, 09/484,638, 09/735,160, 09/902,085, 09/698,442, 09/834,797, 09/611,109, 米国仮出願番号60/206,327, 60/216,283, 60/295,909, 60/293,600, 60/291,425, 60/283,642及び60/268,841である。上述の各参考文献は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７５】
すべてのスキームにおいて、以下に示される式における「G」は上で記載した本発明の式（Ｉ）及び（II）における「G」の意味を有する。「G'」（Gプライム）は、式（Ｉ）及び（II）において下記のもの又はその部分の前駆体を意味する。
【化１５】
2005506350.tif 000028
【００７６】
本発明の化合物はスキームＩに示される方法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ、好ましくは方法Ｃによって調製される。
スキームＩ
【化１６】
2005506350.tif 000029
【００７７】
方法Ａにおいて、式IIIのアリールアミンと式IVのアリールイソシアネートの混合物をTHF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチル等の非プロトン性無水溶媒に溶解する。好ましい溶媒はTHFである。前記混合物を0〜45℃、好ましくは25℃で2〜24時間撹拌し、揮発性物質を除去する。酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／MeOH、THF／石油エーテル、EtOH／水等の適した溶媒から再結晶による又は溶離剤として例えばヘキサン及び酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製は、式Ｉ又はIIの化合物又はその前駆体を与える。
【００７８】
方法Ｂにおいて、式IIIのアリールアミンを塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタン等のハロゲン化溶媒に溶解する。好ましい溶媒は塩化メチレンである。前記混合物を炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ水溶液で希釈し、氷浴で冷却し、ホスゲンを加える。前記混合物を5〜30分間、好ましくは10分間勢いよく撹拌する。有機層をMgSO4又はNa2SO4等の試薬で乾燥し、揮発性物質を除去して対応するイソシアネートが提供される。前記イソシアネートとアリールアミンIVをTHF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチル等の非プロトン性無水溶媒中で混合する。好ましい溶媒はTHFである。前記混合物を0〜45℃、好ましくは25℃で2〜24時間撹拌し、揮発性物質を除去する。上記と同様に、再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製により、式Ｉ又はIIの化合物又はその前駆体が与えられる。
所望のイソシアネートは、またエチルクロロホルメート等のクロロホルメートとの反応によって、トリエチルアミン等の適した塩基の存在下で、THF等の適した溶媒中で、約0℃で、カルボン酸G-CO2Hから調製してもよい。得られる混合無水物をアジ化ナトリウムの水溶液で処理する。トルエン等の適した溶媒中で、ほぼ還流状態で、得られるアシルアジ化物の溶液を加熱することにより、イソシアネートG-N=C=Oをインサイツで与えるクルティウス転位を生じる。
【００７９】
方法Ｃにおいて、式IIIのアリールアミンを塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタン等のハロゲン化溶媒等の適した溶媒に溶解する。好ましい溶媒は塩化メチレンである。トリエチルアミン等の適した塩基を加え、続いてt-ブチルクロロホルメート又はフェニルクロロホルメート（示される）等のアルキル又はアリールクロロホルメートを添加してもよい。前記混合物を0〜85℃、好ましくは還流温度で2〜24時間撹拌し、揮発性物質を除去してカルバメートVIが得られる。前記カルバメートとアリールアミンＶをDMSO、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチル等の非プロトン性無水溶媒中で混合する。前記混合物を0〜110℃、好ましくは約50℃から還流温度で2〜24時間撹拌し、揮発性物質を除去する。上記と同様の残留物の精製により、式Ｉ又はIIの生成物又はその前駆体が得られる。この方法は、また方法Ｄに示されるように、常識を覆して行われる。
式IIIのアリールアミン中間体は市販され、又は当業者に知られた方法により得ることができる。さらに、これに関する参考文献はこのセクションの第1パラグラフで引用される米国出願である。中間体IV及びＶを調製することができる方法は、また当業者に公知である。これらの方法のいくつかは以下に例示される。
【００８０】
合成例
実施例１：1-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピロロ[3,2-c]ピリジンの合成
【化１７】
2005506350.tif 000030
【００８１】
不活性雰囲気化の、マグネティックスターラーバーを有する乾燥丸底フラスコに三フッ化エーテル酸ホウ素を加えた（2.65mL, 20.93mmol, 1.5equiv.）。0℃に冷却したこの試薬に、4-ニトロ-1-ナフチルアミン（2.626g, 13.95mmol, 1equiv.）の39mL無水DME溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。添加完了後15分で、亜硝酸tert-ブチル（2.00mL, 16.74mmol, 1.2equiv.）の15mL無水DME溶液をシリンジを介して滴下した。前記混合物を室温にして1時間撹拌した。次いで前記反応を撹拌しないで0℃に冷却した。沈殿したグリーン／ゴールドテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩を濾過により回収した（3.858g, 13.44mmol, 96％）。
上のニトロナフタレンテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩（3.448g, 12.0mmol, 1equiv.）を100mLキシレンに懸濁し、加熱して1時間還流し、次いで室温に冷却した。次いで、水を加え、生成物を2回エーテルで抽出した。混合抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を減圧して除いた。粗生成物を溶離剤として10％EtOAcのヘキサンを用いてSiO2のカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.95gの4-フルオロ-1-ニトロナフタレンを得た（10.20mmol, 85％収率）。
3-メチル-4-ニトロ-ピリジン-N-酸化物（5.34g, 34.7mmol, 1equiv.）及びN,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（10.5mL, 61.4mmol, 1.8equiv.）を50mL無水DMF中で混合し、120℃で3時間加熱した。前記反応を室温に冷却し、DMF溶媒を減圧して除いた。残留物を約80mLトルエンで処理し、次いでトルエンを減圧して十分に除いた。最後に前記残留物をベンゼンと混合し、濾過した。所望のビニルアミンを濃い紫色の固体として得（6.74g, 32.2mmol, 93％）、次工程で使用した。
上のビニルアミン（3.37g, 16.1mmol, 1equiv.）及び1.75mLの水を50mLのEtOH中で混合した。ギ酸アンモニウム（4.56g, 72.5mmol）及び10％パラジウム-オン-カーボン（600mg）を加え、その混合物を加熱して1時間緩やかに還流した。TLC及びMS（ES+）は出発物質がないことを示し、2つのメジャー成分、所望の5-アザ-インドール及びそのN-酸化物の存在を示した。より多くのギ酸アンモニウム及びパラジウム触媒を加えた後、前記反応をさらに2時間撹拌した。最後に前記反応を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧して除いた。5％NaOH水溶液を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。混合有機物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を減圧して除いて、所望の5-アザ-インドールを得た（4.70mmol, 29％収率）。
上の5-アザ-インドール（425mg, 3.60mmol, 1equiv.）をカリウムtert-ブトキシド（404mg, 3.60mmol, 1equiv.）の7.0mL無水DMSOに室温で加えた。すべての固体が完全に溶解したときに（茶色を示す）、上の4-フルオロ-1-ニトロナフタレン（688mg, 3.60mmol, 1equiv.）を加え、その混合物を60℃で15分間加熱した。前記反応を冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで繰り返し抽出した。混合抽出物を水で2回及びブラインで1回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を減圧して除いた。所望の生成物をSiO2のショートカラムで、溶離剤として3％MeOHのジクロロメタンを用いて精製し、650mgの4-インドール-1-ニトロナフタレン誘導体を得た（2.25mmol, 62％）。
上の4-インドール-1-ニトロナフタレン（167mg, 0.58mmol, 1equiv.）を12mLのEtOH及び12mLのEtOAcに溶解した。ギ酸アンモニウム（218mg, 3.46mmol, 6equiv.）及び10％パラジウム-オン-カーボン（60mg）を、次いで加え、その混合物を20分間ゆっくり還流した。前記反応を冷却し、濾過し、触媒をEtOAcで洗浄し、溶媒を減圧して除き、明るい黄褐色泡を得た（206mg）。これをジクロロメタンに溶解し、0.45μmのメンブランで濾過して残っている微量のギ酸アンモニウムを除いた。濾液の濃縮により、142mgの標記化合物を得た（0.55mmol, 94％）。
【００８２】
実施例２：1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-尿素の合成
【化１８】
2005506350.tif 000031
【００８３】
(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-カルバミン酸フェニルエステル（144mg, 0.411mmol, 1.1equiv.）及び1-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピロロ[3,2-c]ピリジン（実施例１）（97mg, 0.374mmol, 1equiv.）を2mL無水DMSO中で混合した。前記混合物を不活性雰囲気下で1.5時間撹拌し、次いで60℃で0.5時間加熱した。前記反応を冷却し、5％NaOH水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。混合有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄した。それらを、次いで乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を減圧して除いた。残留物をカラムクロマトグラフィーで、3-4％MeOHのジクロロメタンを用いて精製し、161mgのガラス状固体として標記化合物を得た（0.313mmol, 84％）。
【００８４】
実施例３：1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-尿素の合成
【化１９】
2005506350.tif 000032
【００８５】
4-tert-ブチル-o-アニシジン（54mg, 0.301mmol, 1equiv.）を15mLのジクロロメタン及び15mLの飽和NaHCO3水溶液に溶解した。二相混合物を0℃に冷却し、ホスゲン（約2Mのトルエン溶液, 0.75mL）を撹拌しないでシリンジにより一部を有機層に加えた。前記混合物を、次いで10分間勢いよく撹拌し、次いで層を分離した。水層を1回ジクロロメタンで抽出し、混合有機物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、ほとんどのジクロロメタンを減圧して除き、トルエンを残した。次いで、このイソシアネート残留物に、5mLの無水THFに溶解した1-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピロロ[3,2-c]ピリジン（実施例１）（77mg, 0.297mmol, 1equiv.）を加えた。前記混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧して除いた。残留物をSiO2のカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／MeOH溶離剤混合物を用いて精製した。単離濃縮したフラクションを、さらに逆相調製用HPLCで精製して20mgの標記化合物を白色泡として得た。
【００８６】
実施例４：N-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[3-(4-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-メタンスルホンアミドの合成
【化２０】
2005506350.tif 000033
【００８７】
N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド（75mg, 0.266mmol, 1equiv.）を20mLのジクロロメタンに溶解し、20mLの飽和NaHCO3水溶液を加えた。二相混合物を0℃に冷却し、ホスゲン（約2Mのトルエン溶液, 0.44mL）を、撹拌しないで有機相にシリンジを介して一部で加えた。前記混合物を、次いで10分間勢いよく撹拌し、次いで層を分離した。水層を1回ジクロロメタンで抽出し、混合有機物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、ほとんどのジクロロメタンを減圧して除き、トルエンを残した。次いで、このイソシアネート残留物に、5mLの無水THFに溶解した1-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピロロ[3,2-c]ピリジン（実施例１）（46mg, 0.177mmol, 1equiv.）を加えた。前記混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧して除いた。残留物をSiO2のカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン／MeOH溶離剤混合物を用いて精製した。標記化合物（34mg）をピンク泡として単離した。
【００８８】
実施例５：1-(4-アミノナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（5a）及び1-(4-アミノナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[5,4-c]ピリジン（5b）の合成
【化２１】
2005506350.tif 000034
【００８９】
5-アザ-ベンゾイミダゾール（312mg, 2.62mmol, 1equiv.）の5mL無水DMSOをカリウムtert-ブトキシド（294mg, 2.62mmol, 1.0equiv.）で、室温で処理した。前記混合物が完全に均一になったときに、4-フルオロ-1-ニトロナフタレン（500mg, 2.62mmol, 1equiv.）を一部に加え、混合物を60℃に0.5時間加熱した。前記反応を冷却し、次いで稀NaHCO3水溶液でクエンチした。生成物をEtOAc、THF及びアセトンの混合物で抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を減圧して除いた。1H NMRは比が1:1の位置異性体を示した。生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィーで、溶離剤混合物としてEtOAc/MeOHを用いて精製した。1-(4-ニトロ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[5,4-c]ピリジンを高Rfで単離し、1-(4-ニトロ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを低Rfで単離し、重複フラクションは間にあった。全収量は357mgであった（47％）。
上の各ニトロ-ナフタレン（約100mg, 0.4mmol）を別々に10mLのEtOAc及び5mLのMeOHに溶解した。次いで、ギ酸アンモニウム（100mg, 1.6mmol又は4equiv.）及び10％パラジウム-オン-カーボン（約60mg）を加えた。前記混合物を0.5時間50℃で撹拌し、次いで冷却し、珪藻土により濾過し、溶媒を減圧して除いて80mgの各ナフチル-アミン5a及び5b（これらは、上記実施例２〜４に記載される手順によって、アニリン又はピラゾールアミンと結合して尿素を形成できる）を得た。
【００９０】
実施例６：7-(4-アミノ-ナフタレン-1-イル)-7H-プリン（6a）及び9-(4-アミノ-ナフタレン-1-イル)-9H-プリン（6b）の合成
【化２２】
2005506350.tif 000035
【００９１】
プリン（137mg, 1.14mmol, 1equiv.）の2.0mL無水DMSOをカリウムtert-ブトキシド（128mg, 1.14mmol, 1equiv.）で、室温で処理した。溶液が完全に均一になったときに、4-フルオロ-1-ニトロナフタレン（137mg, 1.14mmol, 1equiv.）を一部に加え、混合物を60℃に15分間加熱した。前記反応を冷却し、稀NaHCO3水溶液（50mL）でクエンチし、生成物を濾過により回収して比が約4:1の7-(4-ニトロ-ナフタレン-1-イル)-7H-プリン対9-(4-ニトロ-ナフタレン-1-イル)-9H-プリンを示す位置異性体を得た。これらの位置異性体をこの段階でSiO2のカラムクロマトグラフィーで、溶離剤混合物としてヘキサン／EtOAcを用いて精製し、メジャー異性体を低Rfで抽出した。6a及び6bを形成する還元及び尿素を形成する結合は、上記実施例に記載される手順と同様にして行った。
その他の置換プリン（例えば3-クロロ-プリン）は、同様に反応させ、さらに例えば3-チオアルキル, 3-アルコキシ, 3-アルキル又はアリール, 3-アルキル-又はアリール-アミン基をプリン部分に導入するために官能基を付与することができる。
【００９２】
実施例７：7-(4-アミノ-ナフタレン-1-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2-オン塩酸塩の合成
【化２３】
2005506350.tif 000036
【００９３】
2-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-ブロモピリジン（10g）を25mLのオキシ塩化リン及び5gの五塩化リンと混合した。前記混合物を110℃に2時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷水に注ぎ、30分間撹拌した。前記混合物をCHCl3で抽出し、次いで混合有機物を乾燥し（MgSO4）、減圧して濃縮した。クロマトグラフィーによる精製はSiO2のショートプラグを通し、4:1のヘキサン:EtOAcでの溶出により、6.72gの5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロ-ピリジンを得た。
4-Boc-アミノ-ナフサ-1-イルボロン酸（0.271g, 0.944mmol）及び上のクロロピリジン中間体（0.213g, 0.899mmol）を3mLのDMEに混合し、3mLの2MのNa2CO3水溶液を加えた。二相混合物を窒素で10分間パージした。次いで、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)触媒（0.104g, 0.089mmol）を加え、混合物を65℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。結合した生成物をSiO2のフラッシュクロマトグラフィーにより、3:1のヘキサン:EtOAcを用いて精製した。
3mLの無水DMFに0〜5℃で懸濁した水素化ナトリウム（油中60％, 104mg, 2.61mmol）にグリコール酸メチル（0.19mL, 2.51mmol）を滴下した。前記混合物を90分間撹拌し、次いで上のナフチル-クロロ-ピリジン（0.334g, 0.837mmol）の2mLのDMFを加えた。前記混合物を30分間撹拌し、次いで2mLのAcOHでクエンチし、水とEt2Oの間に分割した。エーテル層を水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を減圧して除き、残留物をSiO2のプラグを通して2:1のヘキサン:EtOAc溶離剤でクロマトグラフィーにより精製して0.248g（65％）の所望のエステルを得た。
上記エステル（0.234g, 0.516mmol）、10％パラジウム-オン-カーボン（0.02g）及びギ酸アンモニウム（0.195g, 3.10mmol）の8mLのEtOH混合物を90℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、EtOAcで希釈し、珪藻土により濾過し、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。溶媒を減圧して除いた後、残留物を1,4-ジオキサン（5mL）に溶解し、ジオキサン中HClで（4N, 3mL）処理した。前記混合物を70℃で3時間加熱した。次いで、MeOH（8mL）を加え、混合物をさらに45分間加熱した。減圧での濃縮及びEt2Oでの粉砕により、標記化合物を得た（0.167g, 99％収率）。
【００９４】
実施例８：1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
【化２４】
2005506350.tif 000037
【００９５】
0℃の2mLジクロロメタン及び2mL飽和NaHCO3水溶液中の4-tert-ブチル-o-アニシジン（0.035g, 0.198mmol）に、ホスゲン（約2Mのトルエン, 0.21mL, 0.40mmol）を、撹拌しないでシリンジにより有機層に一部に加えた。得られた混合物を10分間勢いよく撹拌し、次いで有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧して濃縮した。得られたイソシアネート溶液に、7-(4-アミノ-ナフタレン-1-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2-オン塩酸塩（実施例７）（72mg, 0.220mmol）及び時イソプロピルエチルアミン（42μL, 0.242mmol）の2mL無水THFの溶液を加えた。この混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を減圧して除いた。残留物を調製用HPLCで精製して12mgの標記化合物（m.p.>200℃）を得た。
【００９６】
実施例９：1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素の合成
【化２５】
2005506350.tif 000038
【００９７】
(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-カルバミン酸フェニルエステル（0.035g, 0.099mmol）、7-(4-アミノ-ナフタレン-1-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2-オン塩酸塩（実施例７）（0.036g, 0.11mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（100μL, 0.57mmol）を1.5mL無水DMSO中で混合した。前記混合物を60℃で不活性雰囲気下で5時間撹拌し、次いで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を減圧して除いた。残留物を調製用HPLCで精製して3mgの標記化合物（m.p.>200℃）を得た。
【００９８】
実施例１０：1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-7-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素の合成
【化２６】
2005506350.tif 000039
【００９９】
4-（2-クロロ-3-ニトロピリジン-3-イル）-N-ボク-ナフサ-1-イル アミン（0.62g）及び1,4-ジオキサン中に4mLの4NHClの10mLジオキサン混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、減圧して乾燥した。この0℃のナフチルアミン塩酸塩（0.201g, 0.542mmol）の5mLジクロロメタン及び5mL飽和NaHCO3水溶液に、ホスゲン（約2Mのトルエン, 0.71mL, 1.35mmol）をシリンジにより有機層に一部に、撹拌しないで加えた。得られた混合物を15分間勢いよく撹拌し、次いで有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧して濃縮した。得られたイソシアネート溶液に、tert-ブチル-o-アニシジン（0.097g, 0.542mmol）の溶液を加えた。この混合物を4時間室温で撹拌し、次いで減圧して濃縮し、溶離剤としてヘキサン中35％EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の尿素を得た。
グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩（0.044g, 0.263mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.14mL, 0.788mmol）を2mL無水DMF中で混合した。この混合物に、上の尿素（0.106g, 0.210mmol）を加えた。前記反応を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、得られた固体を濾過し、減圧して乾燥した。
上の固体（0.108g）及びギ酸アンモニウム（68mg）の2mLのEtOHに、10％パラジウム-オン-カーボン（15mg）を加えた。前記混合物を60℃で15分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過した。有機物を水、次いでブラインで洗浄し、ついで乾燥した（MgSO4）。残留物を3mLのEtOH及び1,4-ジオキサン中2mLの4NHClで希釈し、75℃で90分間加熱した。前記反応を室温に冷却し、減圧して濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。残留物をアセトニトリルで希釈し、濾過して標記化合物（28mg）（m.p.>230℃）を得た。
【０１００】
実施例１１：1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2-オキソ-1H-4λ6-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-7-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素の合成
【化２７】
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【０１０１】
4-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-3-イル)-ナフサ-1-イルアミン二塩酸塩（0.238g, 0.642mmol）、チオグリコール酸エチル（70μL, 0.642mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.45mL, 2.57mmol）を4mLのDMF中で混合し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、生成物をEt2Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、0.23gの所望のチオエーテルを得た。
上のチオエーテル（0.23g, 0.601mmol）、ギ酸アンモニウム（0.15g, 2.40mmol）及び10％パラジウム-オン-カーボン（200mg）を5mLのEtOH及び1mLのEtOAc中で混合した。前記混合物を90℃で24時間加熱し、室温に冷却し、珪藻土により濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を減圧して除き、所望のピリド-チオキサジン-2-オンを得た（161mg）。
0〜5℃の3mLジクロロメタン及び3mL飽和NaHCO3水溶液中の4-tert-ブチル-o-アニシジン（84.5mg, 0.472mmol）に、ホスゲン（トルエン中約2M, 0.62mL, 1.18mmol）を一部に、有機層に、シリンジにより、撹拌しないで加えた。前記混合物を15分間勢いよく撹拌し、次いで有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）減圧して濃縮した。次いで、残留物を2mLの無水THFで希釈し、0℃に冷却し、1mLの無水THFに溶解した上のピリド-チオキサジン-2-オン（0.145g, 0.472mmol）で処理した。前記混合物を室温にし、一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧して除き、生成物をSiO2のフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤として1:1のヘキサン：EtOAcを用いて精製し、0.137gの所望の尿素を得、それを逆層調製用HPLCによってさらに精製してスルホキシドを得た（m.p.188-190℃）。
2mLのTHFに溶解した上のスルホキシド（0.044g, 0.0859mmol）をm-CPBA（60-65％, 0.022g, 0.0859mmol）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、EtOAcで希釈し、Na2S2O5水溶液、飽和NaHCO3、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧して濃縮した。残留物を逆相調製用HPLCで精製し、スルホキシドを得た（m.p.>240℃）。
上のスルホキシド（0.052g, 0.101mmol）を2mLのTHFに溶解し、m-CPBA（60-65％, 0.037g, 0.213mmol）により室温で処理した。前記混合物を2日間撹拌し、次いでさらに30mgのm-CPBAで処理し、1日間撹拌した。次いで、前記混合物をEtOAcで希釈し、Na2S2O5水溶液、飽和NaHCO3、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。残留物を逆相調製用HPLCで精製し、標記化合物を得た（m.p.>209-211℃）。
【０１０２】
実施例１２：N-(3-{3-[4-(3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成
【化２８】
2005506350.tif 000041
【０１０３】
0〜5℃の5mLジクロロメタン及び5mL飽和NaHCO3水溶液中の4-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-3-イル)-ナフサ-1-イルアミン二塩酸塩（0.203g, 0.544mmol）に、ホスゲン（トルエン中2M, 0.72mL, 1.37mmol）を一部に、有機層に、シリンジにより、撹拌しないで加えた。前記混合物を15分間勢いよく撹拌し、次いで有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、減圧して濃縮した。残留物を2mLの無水THFで希釈し、5mLの無水THFに溶解したN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド（0.148g, 0.544mmol）で処理した。前記混合物を室温にし、一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧して除き、生成物をSiO2のフラッシュクロマトグラフィーで、溶離剤として1:1のヘキサン：EtOAcを用いて精製し、0.050gの所望の尿素生成物を得た。
ラセミのベンジル-2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピオン酸（0.094mL, 0.418mmol）を2mLの無水DMF中0〜5℃でNaH（油中60％, 18mg）に加えた。1時間撹拌互上記尿素を加えた（0.050g, 0.0837mmol）。前記混合物を2.5時間0〜5℃で、次いで室温で1時間撹拌し、次いでAcOH及びエーテルで希釈した。有機層を水、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残留物をSiO2のフラッシュクロマトグラフィーで、溶離剤として1:1のヘキサン：EtOAcを用いて精製し、53mgの所望のピリジル-エーテルを得た。この材料を2mLのEtOH及び1mLのEtOAcに溶解し、ギ酸アンモニウム（85mg）及び触媒パラジウム-オン-カーボン（10％, 15mg）で処理した。前記混合物を65℃で20分間加熱し、室温に冷却し、珪藻土により濾過し、水、ブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を減圧して除き、次いで残留物を1,4-ジオキサン中2mLのEtOH及び1mLの4N HClに溶解した。前記混合物を75℃で25分間加熱し、減圧して濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。残留物を逆相調製用HPLCで精製し、2mgの標記化合物を得た。
【０１０４】
生物学的性質の評価
THP細胞におけるTNF産生の阻害
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖類刺激THP細胞におけるTNFαの阻害を測定することによって観測できる（例えば、W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97参照）。すべての細胞及び試薬を、フェノールレッド及びL-グルタミンを有するRPMI 1640に希釈し、追加のL-グルタミン（合計: 4mM）、ペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ50ユニット/ml）及びウシ胎児血清（FBS, 3％）（GIBCO, すべて最終濃度）で補充した。アッセイを無菌条件下で行い、試験化合物の調製のみ非無菌であった。初期ストック溶液をDMSOで作製し、続いて所望の最終アッセイ濃度の2倍の濃度でRPMI 1640に希釈した。コンフルエントなTHP.1細胞（2×106細胞/ml、最終濃度; American  Type Culture Company, ロックヴィル, MD）を、125μlの試験化合物（2倍濃縮）又はDMSO溶媒（コントロール, ブランク）を含む96ウエルポリプロピレン丸底培養皿（Costar 3790; 無菌）に加えた。DMSO濃度は最終的に0.2％を超えなかった。細胞混合物を、リポ多糖類（LPS; 1μg/ml最終; Siga L-2630, 大腸菌血清型0111.B4由来; -80℃でエンドトキシンスクリーニングした蒸留水中に1mg/mlストックとして保存した）で刺激する前に30分間, 37℃, 5％CO2でプレインキュベートした。ブランク（刺激しない）にはH2O溶媒をいれ、最終インキュベーション容積は250μlであった。一晩のインキュベーション（18〜24時間）は上述の通り行った。アッセイを遠心プレートにより5分、室温、1600rpm（400×g）で終了し、上澄みをクリーンな96ウエルプレートに移し、-80℃で、市販のELISAキット（Biosource #KHC3015, カマリロ, CA）によりヒトTNFαを分析するまで、保存した。データを非線型回帰（Hill方程式）により分析し、SASソフトウエアシステム（SAS institute, Inc., ケアリー, NC）を用いて用量反応曲線を作成した。計算したIC50値は、最大TNFα産生の50％減少を生じる試験化合物の濃度である。
上記合成例から得られるもの等の好ましい化合物を評価し、このアッセイでIC50<10μMであった。
【０１０５】
その他のサイトカインの阻害
末梢血単球細胞、適した刺激、及び市販のELISAキット（又はラジオイムノアッセイ等のその他の検出方法）を用いる同様の方法により、特定のサイトカインについて、IL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を示すことができる（例えば、J.C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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