(57)【要約】本発明は、カテプシンK阻害剤として有用なケトン誘導体(I)および(II)を包含する。開示した本発明はまた、前記ケトン誘導体の製造方法、ならびに骨粗鬆症を含めた障害の治療における同化合物の使用方法を包含する。2005537216.tif 000120
2005537216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体。
【化１】
2005537216.tif 000108
[式中、
Aは(Q3)p-(Q2)n-(Q1)-(Q)m-により規定される基であり、ここで、
QはCH2で、mは0、1もしくは2であるか、または
QはOCH2で、mは1であるか、または
QはN(R3)CH2で、mは1であり、ここで、R3は水素またはC1-C6アルキルであり;
Q1はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
Q2はCH2で、nは0もしくは1であるか、または
Q2はOで、nは1であるか、または
Q2はN(R3)で、nは1であり、ここで、R3は水素またはC1-C6アルキルであり;
Q3はアリールまたはヘテロアリールで、pは0または1であり;
R1はアルキルまたはシクロアルキルであり、該シクロアルキルはアルキルで置換されていてもよく;
DはOまたはSであり;
R2は水素またはアルキルであり; そして
Zは-(X1)q-(X2)であり、ここで、
X1はS(O)2、C(O)、または-CH2-で、qは0、1または2であり、
X2はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。]
【請求項２】
QがCH2で、mが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Q1がヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
nが0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Q3がアリールであり、該アリールがハロアルキルで置換されており、pが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Q1が
【化２】
2005537216.tif 000109
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
Q3が
【化３】
2005537216.tif 000110
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Aが
【化４】
2005537216.tif 000111
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R1が低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R1がt-ブチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が
【化５】
2005537216.tif 000112
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
R2が水素、メチル、またはn-ブチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R2がメチルまたはn-ブチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R2がn-ブチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
R2が
【化６】
2005537216.tif 000113
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
Zが-(X1)q-(X2)であり、ここで、X1がS(O)2で、qが1であり、そしてX2がヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
Zが
【化７】
2005537216.tif 000114
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
Zが
【化８】
2005537216.tif 000115
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
Zが
【化９】
2005537216.tif 000116
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の化合物：
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体。
【化１０】
2005537216.tif 000117
[式中、
Bは-(Q1)a-(Q2)b-(Q3)であり、ここで、
Q1はC(O)、S(O)2、またはCR2R3であり、ここで、R2およびR3はそれぞれが独立して水素またはC1-C6アルキルから選択され、aは0、1、2または3であり、
Q2はO、S、NR2、またはCR2R3であり、ここで、R2およびR3はそれぞれが独立して水素またはC1-C6アルキルから選択され、bは0、1、2または3であり、
Q3はアリール、ヘテロアリール、アルアルキル、またはアルキレン-ヘテロシクリルであり;
R1は水素またはアルキルであり;
Zは-(X1)q-(X2)であり、ここで、
X1はS(O)2、C(O)、またはアルキルであり、qは0または1であり、
X2はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。]
【請求項２２】
aが0であり、bが0であり、Q3がヘテロシクリルである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
Q3が
【化１１】
2005537216.tif 000118
である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
Zが-(X1)p-(X2)であり、ここで、X1がS(O)2であり、pが1であり、X2がヘテロアリールである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２５】
Zが
【化１２】
2005537216.tif 000119
である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２６】
治療に有効な量の請求項１〜25のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
治療に有効な量の請求項１〜25のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体、および１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が最終的には骨折をもたらしうる骨代謝回転の増加を特徴とするものであり、
該哺乳動物に、治療に有効な量の請求項１〜25のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２９】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が骨損失を特徴とするものであり、
該哺乳動物に、治療に有効な量の請求項１〜25のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項３０】
治療に使用するための、請求項１〜25のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体。
【請求項３１】
骨損失を特徴とする障害の治療に用いる医薬の製造における、請求項１〜25のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体の使用。
【請求項３２】
骨粗鬆症を治療する方法であって、
哺乳動物に、治療に有効な量の請求項１〜25のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項３３】
骨粗鬆症を治療する方法であって、
哺乳動物に、治療に有効な量の、
(i)  請求項１〜25のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体、および
(ii)  少なくとも１種の骨形成剤、
を投与することを含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトン誘導体、該化合物を含む組成物および薬剤、ならびに該化合物、組成物および薬剤の製造および使用方法に関する。本発明のケトン誘導体はセリンおよびシステインプロテアーゼの阻害剤である。特に、かかるケトン誘導体はパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤である。さらに特定すると、本発明のケトン誘導体はカテプシンKのようなカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤である。そのようなケトン誘導体はセリンおよびシステインプロテアーゼ活性と関連した疾患の治療、より詳しくは、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼと関連した疾患の治療、例えば、カテプシンK活性と関連した疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
破骨細胞は、骨吸収の過程で機能する造血系統の多核細胞である。典型的には、骨吸収は骨表面への破骨細胞付着と密封ゾーンの形成を介して進行する。この活性に続いて、破骨細胞の表面での広範な膜ラッフリングが生じる。このような作用は骨表面に閉鎖された細胞外コンパートメントを作り出し、かかるコンパートメントがラッフル膜においてプロトンポンプにより酸性化されて、そこに破骨細胞がタンパク質加水分解酵素を分泌する。このコンパートメントの低いpHによって骨表面のヒドロキシアパタイト結晶が溶け出す一方で、タンパク質加水分解酵素がタンパク質マトリックスを消化する。このようにして、吸収窩が形成される。このサイクルが完了すると、骨芽細胞が骨を改造する。すなわち、骨芽細胞が新しいタンパク質マトリックスを付着させ、続いてこのゾーンのタンパク質マトリックスがミネラル化される。
【０００３】
通常、骨の改造においては、骨吸収過程と新しい骨形成過程の間に平衡が存在する。しかし、この正常な骨吸収と骨形成のバランスがくずれることがあり、その結果、それぞれの改造サイクルにおいて骨の実質的な減量が生じる。骨粗鬆症は骨量が減少し、骨格組織が萎縮する病態である。骨粗鬆症は骨量の低下と骨の微小構造の破壊により特徴づけられる。こうした特徴は骨折を招き、ごくわずかな外傷でも骨折が起こりうる。一般的な骨折部位として、椎体、遠位橈骨、および近位大腿骨が挙げられる。しかしながら、骨粗鬆症の患者はおおむね骨格が弱体化しているので、骨折は他の部位でも起こりうる。
【０００４】
骨粗鬆症は骨の改造に関して骨吸収の増加を特徴とするので、骨吸収を抑制する治療薬が骨粗鬆症の適切な治療をもたらすはずである。エストロゲンまたはカルシトニンの投与が骨吸収抑制治療として一般的に用いられている。ところが、こうした治療がいつでも所望の効果を達成するとはかぎらない。その結果、骨吸収の減少を必要とする被験者においては、骨吸収を減衰しうる治療薬が引き続き必要とされている。
【０００５】
カテプシンKは、カテプシンO、カテプシンO2、またはカテプシンXとも呼ばれており、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部を構成する酵素のシステインカテプシンファミリーのメンバーである。その他の明確に区別されるシステインプロテアーゼカテプシンであるカテプシンB、カテプシンC、カテプシンF、カテプシンH、カテプシンL、カテプシンS、カテプシンV（L2とも呼ばれる）、カテプシンW、およびカテプシンZ（Xとも呼ばれる）も文献に記載されている。カテプシンKポリペプチドおよび該ポリペプチドをコードするcDNAは米国特許第5,501,969号に開示されている。1997年5月9日に公開されたPCT特許出願WO97/16177にはカテプシンKの結晶構造が開示されている。カテプシンKは正常な状態のもとで破骨細胞により豊富に発現されており、これらの細胞に存在する主要なシステインプロテアーゼでありうる。Tezukaら, J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106; Inaokaら, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89; およびShiら, FEBS Lett., 1995, 357, 129を参照されたい。破骨細胞におけるカテプシンKのこの豊富な選択的発現は、この酵素が骨吸収にとって不可欠な酵素であることを示唆している。したがって、カテプシンKの選択的阻害によって、骨粗鬆症のような過度の骨損失の疾患に有効な治療がもたらされる可能性がある。
【０００６】
さらに、カテプシンKの選択的阻害はその他の疾患や症状を治療する際にも有効でありうる。そのような疾患として、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、変形性関節症、新生物疾患、寄生生物疾患、およびアテローム硬化症が挙げられる。例えば、カテプシンKは慢性関節リウマチ患者の滑膜および滑液の骨破壊部位において発現されている。Votta, B. J.ら, J. Bone Miner. Res. 1997, 12, 1396; Hummel, K. M.ら, J. Rheumatol. 1998, 25, 1887; Nakagawa, T. Y.ら, Immunity 1999, 10, 207; Otsuka, T.ら, J. Antibiot. 1999, 52, 542; Li, Z.ら, Biochemistry 2000, 39, 529; Diaz, A.ら, Mol. Med. 2000, 6, 648; Moran, M. T.ら, Blood 2000, 96, 1969を参照されたい。
【０００７】
カテプシンKのレベルは変形性関節症の滑膜の軟骨吸収細胞において上昇する。Dodds, R. A.ら, Arthritis Rheum. 1999, 42, 1588; Lang, A.ら, J. Rheumatol 2000, 27, 1970を参照されたい。
【０００８】
さらに、新生物細胞もカテプシンKを発現することがわかっている。Littlewood-Evans, A. J.ら, Cancer Res. 1997, 57, 5386; Komarova, E. A.ら, Oncogene 1998, 17, 1089; Santamaria, I.ら, Cancer Res. 1998, 58, 1624; Blagosklonny, M. V.ら, Oncogene 1999, 18, 6460; Kirschke, H.ら, Eur. J. Cancer 2000, 36, 787; Zhu, D.-M.ら, Clin. Cancer Res. 2000, 6, 2064を参照されたい。
【０００９】
システインプロテアーゼ阻害剤は寄生生物疾患の化学療法として提案されている。McKerrow, J. H. Int. J. Parasitol 1999, 29, 833; Selzer, P. M.ら, Proc. Natl. Acad. Sci 1999, 96, 11015; Caffrey, C. R.ら, Curr. Drug Targets 2000, 1, 155; Du, X.ら, Chem. Biol. 2000, 7, 733; Hanspal, M. Biochim. Biophys. Acta 2000, 1493, 242; Werbovetz, K. A. Curr. Med. Chem 2000, 7, 835を参照されたい。
【００１０】
弾性繊維を溶解するカテプシンSおよびKは、ヒトアテローム（粥腫）において発現されることが示されている。Sukhova, G. K.ら, J. Clin. Invest 1998, 102, 576-583; Parks, W. C. J. Clin. Invest 1999, 104, 1167; Shi, G.-P.ら, J. Clin. Invest. 1999, 104, 1191; Cao, H.ら, J. Hum. Genet 2000, 45, 94を参照されたい。
【００１１】
本発明者らは、このたび、セリンおよびシステインプロテアーゼ活性、特に、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ活性、さらに特定すると、カテプシンK活性、の阻害剤である新規なケトン誘導体化合物を見出した。そのようなケトン誘導体はセリンおよびシステインプロテアーゼ活性と関連した疾患、例えば、骨粗鬆症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、代謝性骨疾患、変形性関節症、慢性関節リウマチ、歯周炎、歯肉炎、アテローム硬化症、およびカテプシンK活性と関連した新生物疾患の治療に有用である。
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、下記の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは薬学的に機能性の誘導体を包含する。
【化１】
2005537216.tif 000003
【００１３】
[式中、
Aは(Q3)p-(Q2)n-(Q1)-(Q)m-により規定される基であり、ここで、
QはCH2で、mは0、1もしくは2であるか、または
QはOCH2で、mは0もしくは1であるか、または
QはN(R3)CH2で、mは0もしくは1であり、ここで、R3は水素またはC1-C6アルキルであり;
Q1はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
Q2はCH2で、nは0または1であるか、または
Q2はOで、nは0または1であるか、または
Q2はN(R3)で、nは0または1であり、ここで、R3は水素またはC1-C6アルキルであり;
Q3はアリールまたはヘテロアリールで、pは0または1であり;
R1はアルキルまたはシクロアルキルであり、該シクロアルキルはアルキルで置換されていてもよく;
DはOまたはSであり;
R2は水素またはアルキルであり; そして
Zは-(X1)q-(X2)であり、ここで、
X1はS(O)2、C(O)、または-CH2-で、qは0、1または2であり、
X2はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。]
【００１４】
第２の態様において、本発明は、下記の式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは薬学的に機能性の誘導体を包含する。
【化２】
2005537216.tif 000004
【００１５】
[式中、
Bは-(Q1)a-(Q2)b-(Q3)であり、ここで、
Q1はC(O)、S(O)2、またはCR2R3であり、ここで、R2およびR3はそれぞれが独立して水素またはC1-C6アルキルから選択され、aは0、1、2または3であり、
Q2はO、S、NR2、またはCR2R3であり、ここで、R2およびR3はそれぞれが独立して水素またはC1-C6アルキルから選択され、bは0、1、2または3であり、
Q3はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルアルキル、またはアルキレン-ヘテロシクリルであり;
R1は水素またはアルキルであり;
Zは-(X1)q-(X2)であり、ここで、
X1はS(O)2、C(O)、またはアルキルであり、qは0または1であり、
X2はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。]
【００１６】
本発明の第３の態様では、治療に有効な量の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体、および１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００１７】
本発明の第４の態様では、哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が骨損失を特徴とするものであり、該哺乳動物に、治療に有効な量の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる上記方法が提供される。
【００１８】
本発明の第５の態様では、治療に使用するための式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【００１９】
本発明の第６の態様では、骨損失を特徴とする障害の治療に用いる医薬の製造における、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体の使用が提供される。
【００２０】
本発明の第７の態様では、哺乳動物に、治療に有効な量の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる、骨粗鬆症の治療方法が提供される。
【００２１】
本発明の第８の態様では、哺乳動物に、治療に有効な量の(i)式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体、および(ii)少なくとも１種の骨形成剤を投与することを含んでなる、骨粗鬆症の治療方法が提供される。骨形成剤は例えば副甲状腺ホルモン（PTH）でありうる。
【００２２】
発明の詳細な説明
本明細書中で用いる「有効な量」という語は、例えば研究者または医師によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を引き出す薬物または薬剤の量を意味する。さらに、「治療に有効な量」とは、そのような量を受け取っていない対応被験者と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防もしくは軽減、または疾患や障害の進行速度の遅滞をもたらす量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理機能を増強するのに有効な量をも包含する。
【００２３】
本明細書中で用いる「低級」という語は、1〜6個の炭素原子を有する基をさす。
【００２４】
本明細書中で用いる「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖の炭化水素をさし、好ましくは1〜12個の炭素原子を有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、メルカプト、アミノ（アルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキルで置換されていてもよい）、ニトロ、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、複数の置換が可能である。本明細書で用いる「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、n-ペンチルなどが挙げられる。
【００２５】
本明細書中で用いる「Cn-Cmアルキル」とは、特定された数の炭素原子を含む、先に定義したとおりのアルキル基をさす。
【００２６】
本明細書中で用いる「アルキレン」とは、直鎖または分岐鎖の2価炭化水素基をさし、好ましくは1〜10個の炭素原子を有する。アルキレン基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキルで置換されていてもよい）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい。複数の置換が可能である。本明細書で用いる「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書中で用いる「Cn-Cmアルキレン」とは、特定された数の炭素原子を含む、先に定義したとおりのアルキレン基をさす。
【００２８】
本明細書中で用いる「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をさす。
【００２９】
本明細書中で用いる「ハロアルキル」とは、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、先に定義したとおりのアルキル基をさす。本発明において有用な直鎖または分岐鎖「ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、1個以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）で無関係に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という語は、パーフルオロアルキルおよび同様の基などの置換基を含むと解釈されるべきである。
【００３０】
本明細書中で用いる「シクロアルキル」とは、非芳香族の環状炭化水素をさし、これは場合によりシクロアルキルが結合されうるアルキレンリンカーを含んでいてもよい。代表的な「シクロアルキル」基には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００３１】
本明細書中で用いる「複素環式」または「ヘテロシクリル」という語は、好ましくは3〜12員の、飽和されたまたは1以上の不飽和度を有する複素環を意味する。これらの複素環は1個以上の窒素、硫黄、および／または酸素原子を含み、その際、N-オキシド、硫黄オキシドおよびジオキシドは許容されるヘテロ原子置換である。場合により、本明細書中で用いる複素環は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキルで置換されていてもよい）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、複数の置換が可能である。そのような環は1以上の他の複素環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「複素環」の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書中で用いる「アリール」とは、置換されていてもよいベンゼン環、または1以上の置換されていてもよいベンゼン環に縮合された、置換されていてもよいベンゼン環系（例えば、アントラセン、フェナントレン、もしくはナフタレン環系）をさす。代表的な任意の置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキルで置換されていてもよい）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールが挙げられる。複数の置換度が本発明の範囲内であると見なされるべきである。「アリール」基の例には、限定するものではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、およびビフェニル、ならびにこれらの置換誘導体が含まれる。
【００３３】
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」とは、単環式の5〜7員芳香環、またはこのような単環式5〜7員芳香環を2個含む縮合された二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は1個以上の窒素、硫黄、および／または酸素原子を含み、その際、N-オキシド、硫黄オキシドおよびジオキシドは許容されるヘテロ原子置換である。場合により、ヘテロアリール環は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキルで置換されていてもよい）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。複数の置換度が本発明の範囲内であると見なされるべきである。本明細書中で用いる「ヘテロアリール」基の例には、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、およびこれらの置換誘導体が含まれる。
【００３４】
本明細書中で用いる「アルアルキル」とは、アルキレンリンカーを介して結合された、本明細書で定義したとおりのアリールまたはヘテロアリール基をさす。「アルアルキル」の例としては、ベンジル、フェニルプロピル、2-ピリジルメチル、3-イソキサゾリルメチル、5-メチル-3-イソキサゾリルメチル、および2-イミダゾリルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で用いる「アリールアミノ」とは、アミノ基-NR’-（ここで、R’は本明細書で定義したとおり）を介して結合された、本明細書で定義したとおりのアリールまたはヘテロアリール基をさす。
【００３６】
本明細書中で用いる「アルコキシ」とは、RaO-基（ここで、Raは先に定義したとおりのアルキルである）をさし、「Cn-Cmアルコキシ」は、RaがCn-CmアルキルであるRaO-基をさす。
【００３７】
本明細書中で用いる「アリールオキシ」とは、RbO-基（ここで、Rbは先に定義したとおりのアリールまたはヘテロアリールである）をさす。
【００３８】
本明細書中で用いる「アルアルコキシ」とは、RbRaO-基（ここで、Raはアルキレン、Rbはアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ先に定義したとおりである）をさす。
【００３９】
本明細書中で用いる「ハロアルコキシ」とは、RaO-基（ここで、Raは先に定義したとおりのハロアルキルである）をさし、「Cn-Cmハロアルコキシ」は、Raが先に定義したとおりのCn-CmハロアルキルであるRaO-基をさす。
【００４０】
本明細書中で用いる「オキソ」とは、=O基をさす。
【００４１】
本明細書中で用いる「メルカプト」とは、-SH基をさす。
【００４２】
本明細書中で用いる「スルファニル」とは、-S-基をさす。
【００４３】
本明細書中で用いる「スルフェニル」とは、-S(O)-基をさす。
【００４４】
本明細書中で用いる「スルホニル」とは、-S(O)2-基をさす。
【００４５】
本明細書中で用いる「アルキルスルファニル」とは、RaS-基（ここで、Raは先に定義したとおりのアルキルである）をさす。
【００４６】
本明細書中で用いる「アルキルスルフェニル」とは、RaS(O)-基（ここで、Raは先に定義したとおりのアルキルである）をさす。
【００４７】
本明細書中で用いる「アルキルスルホニル」とは、RaS(O)2-基（ここで、Raは先に定義したとおりのアルキルである）をさす。
【００４８】
本明細書中で用いる「アミノスルホニル」とは、-S(O)2NH2基をさす。
【００４９】
本明細書中で用いる「シアノ」とは、-CN基をさす。
【００５０】
本明細書中で用いる「シアノアルキル」とは、-RaCN基（ここで、Raは先に定義したとおりのアルキレンである）をさす。本発明において有用な「シアノアルキル」基の例には、シアノメチル、シアノエチル、およびシアノプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で用いる「カルボキシ」とは、-COOH基をさす。
【００５２】
本明細書中で用いる「カルバモイル」とは、-C(O)NH2基をさす。
【００５３】
本明細書中で用いる「アシル」とは、RaC(O)-基（ここで、Raは先に定義したとおりのアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）をさす。
【００５４】
本明細書中で用いる「アロイル」とは、RbC(O)-基（ここで、Rbは先に定義したとおりのアリールである）をさす。
【００５５】
本明細書中で用いる「ヘテロアロイル」とは、RbC(O)-基（ここで、Rbは先に定義したとおりのヘテロアリールである）をさす。
【００５６】
本明細書中で用いる「アルコキシカルボニル」とは、RaOC(O)-基（ここで、Raは先に定義したとおりのアルキルである）をさす。
【００５７】
本明細書中で用いる「アシルオキシ」とは、RaC(O)O-基（ここで、Raは先に定義したとおりのアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）をさす。
【００５８】
本明細書中で用いる「アロイルオキシ」とは、RbC(O)O-基（ここで、Rbは先に定義したとおりのアリールである）をさす。
【００５９】
本明細書中で用いる「ヘテロアロイルオキシ」とは、RbC(O)O-基（ここで、Rbは先に定義したとおりのヘテロアリールである）をさす。
【００６０】
本明細書中で用いる「場合により」とは、本質的に記載されたイベントが起こっても起こらなくてもよく、起こっているイベントと起こっていないイベントの両方を含むことを意味する。
【００６１】
式(I)および(II)の化合物は、多形現象として知られた特徴である2以上の結晶形で存在することができ、そのような多形の形態（「多形体」）も式(I)および(II)の範囲内であることが理解される。多形現象は一般に、温度または圧力またはその両方の変化に応答して起こり、また、結晶化過程での変動により生じることもある。多形体は当技術分野で知られた種々の物理的性質、例えば、X線回折パターン、溶解度、融点などによって区別することができる。
【００６２】
本明細書に記載するいくつかの化合物は1以上のキラル中心を含み、複数の立体異性体として存在しうる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物だけでなく、精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして富化された混合物も含まれる。さらに、式(I)および(II)で表される化合物の個々の異性体、ならびに全体的または部分的に平衡化されたその混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、1以上のキラル中心が反転している異性体との混合物としての上記式で表される化合物の個々の異性体を包含する。
【００６３】
以下の実施形態は、特に各式の定義によりまたは別の方法で限定されない限り、先に定義したとおりの式(I)と式(II)の双方の範囲内に含まれる化合物である。また、使用法および組成物を含めて、ここに記載する本発明の実施形態は式(I)と式(II)の双方に適用可能であることが理解される。
【００６４】
本発明の1つの実施形態は、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体を包含する：
【化３】
2005537216.tif 000005
【００６５】
[式中、Aは(Q3)p-(Q2)n-(Q1)-(Q)m-により規定される基であり、ここで、QはCH2で、mは0、1もしくは2であるか、またはQはOCH2で、mは0または1であるか、またはQはN(R3)CH2で、mは0または1であり、ここで、R3は水素またはC1-C6アルキルであり；Q1はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；Q2はCH2で、nは0もしくは1であるか、またはQ2はOで、nは0もしくは1であるか、またはQ2はN(R3)で、nは0もしくは1であり、ここで、R3は水素またはC1-C6アルキルであり；Q3はアリールまたはヘテロアリールで、pは0または1であり；R1はアルキルまたはシクロアルキルであり、該シクロアルキルはアルキルで置換されていてもよく；DはOまたはSであり；R2は水素またはアルキルであり；そしてZは-(X1)q-(X2)であり、ここで、X1はS(O)2、C(O)、または-CH2-で、qは0、1または2であり、X2はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである]。
【００６６】
好ましくは、QはCH2で、mは1である。好ましくは、Q1はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。より好ましくは、Q1は
【化４】
2005537216.tif 000006
である。好ましくは、nは0である。好ましくは、Q3はアリールまたはヘテロアリールで、pが1である。好ましくは、Q3は
【化５】
2005537216.tif 000007
である。より好ましくは、該アリールがハロアルキルで置換されている。好ましくは、Aは
【化６】
2005537216.tif 000008
である。
【００６７】
好ましくは、R1は低級アルキルである。より好ましくは、R1はt-ブチルである。さらに好ましくは、R1は
【化７】
2005537216.tif 000009
である。
【００６８】
好ましくは、R2は水素、メチル、またはn-ブチルである。より好ましくは、R2はメチルまたはn-ブチルである。さらに好ましくは、R2はn-ブチルであり、さらに好ましくは、R2は
【化８】
2005537216.tif 000010
である。
【００６９】
好ましくは、Zは-(X1)q-(X2)であり、ここで、X1はS(O)2で、qは1であり、X2はヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。より好ましくは、Zは
【化９】
2005537216.tif 000011
である。
【００７０】
本発明の範囲には次の化合物が含まれる：
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート;
(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート;
(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート。
【００７１】
本発明のもう1つの実施形態は、式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体を包含する：
【化１０】
2005537216.tif 000012
【００７２】
[式中、Bは-(Q1)a-(Q2)b-(Q3)であり、ここで、Q1はC(O)、S(O)2、またはCR2R3であり、ここで、R2およびR3はそれぞれが独立して水素またはC1-C6アルキルから選択され、aは0、1、2または3であり、Q2はO、S、NR2、またはCR2R3であり、ここで、R2およびR3はそれぞれが独立して水素またはC1-C6アルキルから選択され、bは0、1、2または3であり、Q3はアリール、ヘテロアリール、アルアルキル、またはアルキレン-ヘテロシクリルであり；R1は水素またはアルキルであり；Zは-(X1)q-(X2)であり、ここで、X1はS(O)2、C(O)、またはアルキルであり、qは0または1であり、X2はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである]。
【００７３】
立体化学的には、式(II)の化合物は
【化１１】
2005537216.tif 000013
であるのが好ましい。
【００７４】
さらに、好ましくは、aは0であり、bは0であり、Q3はヘテロシクリルである。より好ましくは、Bは
【化１２】
2005537216.tif 000014
である。
【００７５】
好ましくは、R1は水素、メチル、またはn-ブチルである。より好ましくは、R1はメチルまたはn-ブチルである。より好ましくは、R1はn-ブチルであり、さらに好ましくは、R1は
【化１３】
2005537216.tif 000015
である。
【００７６】
好ましくは、Zは-(X1)q-(X2)であり、ここで、X1はS(O)2で、qは1であり、X2はヘテロアリールである。より好ましくは、Zは
【化１４】
2005537216.tif 000016
である。
【００７７】
本発明の別の態様は、治療に有効な量の本発明による化合物、および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物を包含する。
【００７８】
本発明の別の態様は、不適切なカテプシンK活性を特徴とする障害を治療する方法であって、かかる治療が必要な哺乳動物に、治療に有効な量の本発明による化合物を投与することを含んでなる方法を包含する。このような方法は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、増大した骨代謝回転（最終的には骨折へと至ることがある）を特徴とする障害の治療または予防を含む。
【００７９】
本発明の別の態様は、骨損失を特徴とする障害を治療するための医薬の製造方法を包含する。好ましくは、このような方法は本発明の化合物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることを含む。
【００８０】
本発明の別の態様は、骨粗鬆症を治療する方法であって、かかる治療が必要な哺乳動物に本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を包含する。骨粗鬆症の治療方法は、少なくとも1種の骨形成剤を投与することを含みうる。
【００８１】
本明細書中で用いる「生理的に機能性の誘導体」とは、哺乳動物に投与したとき、本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接に）供給しうる本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体（例えば、エステルまたはアミド）をさす。かかる誘導体は、過度な実験を行わなくとも、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 第5版, 第1巻: Principles and Practice（この文献が生理的に機能性の誘導体を教示する程度に、参照により本明細書に組み入れられる）の教示を参考にすることで、当業者には明らかだろう。
【００８２】
本明細書中で用いる「溶媒和物」とは、溶質（本発明では、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩もしくは生理的に機能性の誘導体）と溶媒により形成されたさまざまな化学量論の複合体をさす。本発明のためには、そのような溶媒は溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。好ましくは、用いる溶媒は薬学的に許容される溶媒である。適当な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸がある。最も好ましくは、溶媒として水を用いる。
【００８３】
典型的には、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という語に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒性塩をさす。本発明の化合物の塩は、式(I)または式(II)の化合物の置換基にある窒素から誘導される酸付加塩を含みうる。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルシン酸塩(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート(edisylate)、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケート(mucate)、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、サブアセテート(subacetate)、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート(tosylate)、トリエチオダイド(triethiodide)、トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩がある。薬学的に許容されないその他の塩は、本発明の化合物を製造する際に有用であり、これらは本発明の更なる態様を構成する。
【００８４】
治療に使用する場合、治療に有効な量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体を未加工の化学物質として投与しうるが、活性成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって、本発明はさらに、治療に有効な量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体、および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体は先に記載したとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性でありかつ医薬組成物のレシピエントに有害でないという意味で、許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体を、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法も提供される。
【００８５】
医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量形態で提供することができる。このような単位は、治療すべき症状、投与経路、患者の年齢、体重および健康状態に応じて、限定するものではないが、0.5mg〜1gの式(I)または(II)の化合物を含みうる。好ましい単位投与量製剤は、本明細書中で先に示したような1日量もしくはそれ以下の用量（すなわち、その適切な分割量）の活性成分を含有するものである。そのような医薬製剤は製薬分野で周知の方法により製造することができる。
【００８６】
医薬製剤はいかなる適切な経路による投与にも適合させることができ、かかる経路として、例えば、経口（頬腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（頬腔、舌下または経皮を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路がある。このような製剤は、例えば、活性成分を担体または賦形剤と組み合わせることにより、製薬分野で周知の方法で製造することができる。
【００８７】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル剤や錠剤のような個別の単位、粉末剤または顆粒剤、溶液剤または懸濁剤（それぞれ水性または非水性の液体を含む）、食用のフォーム剤またはホイップ剤、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。
【００８８】
例えば、錠剤やカプセル剤の剤形での経口投与の場合には、薬物活性成分を、経口用の製薬上許容される無毒性不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。一般的に、粉末剤を製造するには、化合物を適当な微粒サイズに粉砕して、適切な製薬上の担体（例えば、デンプンやマンニトールなどの食用炭水化物）と混合する。香味剤、防腐剤、分散助剤、着色剤などを添加してもよい。
【００８９】
カプセル剤を製造するには、粉末、液体または懸濁混合物を調製して、それをゼラチンや他の適当なシェル材料でカプセル化する。カプセル化前の混合物に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールといった流動促進剤および滑沢剤を添加することができる。カプセル剤を摂取したときの該医薬の利用能を高めるためにカンテン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【００９０】
さらに、所望により、または必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に配合することができる。適当な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコースまたはβ-ラクトース）、コーン甘味剤、天然および合成ガム（例えば、アラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において有用な滑沢剤には、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤を製造するには、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグ法を行い、滑沢剤と崩壊剤を添加して錠剤に圧縮する。粉末混合物を調製するには、適度に粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基剤と混合し、場合により、結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、第四級塩）および／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム）と混合してもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿剤、またはセルロース材料もしくは高分子材料の溶液といった結合剤を加えて練合し、ふるいを通して顆粒にする。顆粒化の別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、得られた不完全成形スラッグを顆粒に粉砕する。顆粒は、錠剤形成ダイに付着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑にする。その後、潤滑混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性担体と混合して、顆粒またはスラッグ形成工程を通らずに直接、錠剤に圧縮することも可能である。シェラックのシーリングコート、糖もしくは高分子材料のコーティング、またはワックスの艶出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施してもよい。こうしたコーティングに色素を加えて、各種の単位投薬量を区別できるようにしてもよい。
【００９１】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液体は、所定量が予め決められた量の化合物を含むように単位剤形として製造することができる。シロップ剤を製造するには、例えば、ほどよく香味をつけた水溶液に化合物を溶解する。一方、エリキシル剤を製造するには、無毒性のアルコール系ビヒクルを用いる。懸濁剤は、一般的に、化合物を無毒性のビヒクルに分散させることによって製剤化しうる。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、防腐剤、香味添加剤（例えば、ペパーミントオイル）、または天然の甘味料、サッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
【００９２】
適宜に、経口投与用の投薬単位製剤をマイクロカプセル化することが可能である。該製剤はまた、例えば、コーティングを施すか、あるいは粒状物質をポリマー、ワックスなどに埋め込むことにより、その放出を遅らせたり持続させたりするように製造することができる。
【００９３】
本発明の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体は、小さい単層リポソーム、大きい単層リポソーム、多層リポソームといったリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成することができる。
【００９４】
式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体は、該化合物分子を結合させるための個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達させることも可能である。また、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと該化合物を結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。さらに、該化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用な、あるクラスの生物分解性ポリマーに結合させてもよい。かかるポリマーとして、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性のブロックコポリマーが挙げられる。
【００９５】
経皮投与用の医薬製剤は、レシピエントの上皮との長期間にわたる緊密接触を維持することを目的とした個別のパッチ剤として提供することができる。例えば、活性成分をパッチからイオントフォレシス（iontophoresis）によって送達しうる。これについては、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されており、この文献をこのような送達系に関係するものとして参照により本明細書に組み入れるものとする。
【００９６】
局所投与用の医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エーロゾル剤、またはオイル剤として製剤化しうる。
【００９７】
眼またはその他の外部組織（例えば、口や皮膚）を治療する場合は、上記製剤を局所軟膏剤またはクリーム剤として適用することが好ましい。軟膏として製剤化する際には、活性成分をパラフィン系か水混合性かのいずれかの軟膏基剤と共に使用する。これとは別に、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を加えたクリーム剤として活性成分を製剤化することも可能である。
【００９８】
眼に局所投与するのに適した医薬製剤には、活性成分を適当な担体（特に、水性溶媒）中に溶解または懸濁させた点眼剤が含まれる。
【００９９】
口に局所投与するのに適した医薬製剤には、ロゼンジ剤、トローチ剤、およびうがい薬が含まれる。
【０１００】
直腸投与に適した医薬製剤は座剤または浣腸剤として提供することができる。
【０１０１】
鼻腔投与に適した医薬製剤は、担体が固体である場合は、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗大粉末を含む。この粉末は、鼻で吸うやり方、すなわち、鼻に接近させて保持した粉末の容器から鼻孔を通して速やかに吸入することで、投与される。担体が液体である場合の、鼻腔内スプレーまたは点鼻薬として投与するのに適した製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。
【０１０２】
吸入により投与するのに適した医薬製剤は、微粉末ダストまたはミストを含み、これらは各種タイプの定量加圧エアゾール、ネブライザー、またはインサフレーターを用いて生成される。
【０１０３】
膣投与に適した医薬製剤はペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー剤として提供しうる。
【０１０４】
非経口投与用の医薬製剤には、水性および非水性の無菌注射液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図したレシピエントの血液と製剤を等張にするための溶質を含みうる）、ならびに水性および非水性の無菌懸濁液（懸濁化剤および増粘剤を含みうる）が含まれる。この種の製剤は1回量または複数回量の容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）に入れて提供され、凍結乾燥状態で保存されるが、使用直前に、無菌の液状担体（例えば、注射用の水）を添加するだけで投与しうる。即座の注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒または錠剤から調製することが可能である。
【０１０５】
先に挙げた成分に加えて、上記製剤は、製剤のタイプを考慮して、当技術分野で常用される他の剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適するものは香味剤を含みうる。
【０１０６】
本発明の化合物の治療有効量はいくつかの要因に左右される。例えば、動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路が考慮すべき要因である。治療有効量は、最終的には、医師または獣医師の判断に任されるべきである。それにもかかわらず、骨粗鬆症を治療するための式(I)または(II)の化合物の有効量は、一般的に、1日あたり0.1〜100mg/kg(哺乳動物レシピエントの体重)の範囲とすべきである。通常は、1日あたり1〜10mg/kg(体重)の範囲とすべきである。したがって、70kgの成体哺乳動物の場合、1日あたりの用量は通常70〜700mgとなろう。この量は1日1回で投与しても、いくつか（例えば、2、3、4、5回またはそれ以上）に分割した用量で投与してもよいが、1日分の全量は同じになるようにする。塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体の有効量は、式(I)または(II)の化合物の有効量それ自体の比例として算出することができる。先に挙げた他の症状の治療においても、同様の投与量が適切であろう。
【０１０７】
本発明の化合物、それらの塩および溶媒和物、ならびにそれらの生理的に機能性の誘導体は、単独で、あるいは上記症状を治療するための他の治療薬との組合せで利用される。特に、骨粗鬆症の治療においては、他の骨粗鬆症治療薬との併用が考えられる。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも1種の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体の投与と、少なくとも1つの他の骨粗鬆症治療法の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも1種の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体と、少なくとも1種の他の骨粗鬆症治療薬（好ましくは、骨形成剤）とを投与することを含む。式(I)もしくは(II)の化合物と他の活性薬剤は一緒に投与しても、別々に投与してもよく、別個に投与する場合は、同時であっても任意の順序で逐次行ってもよい。式(I)もしくは(II)の化合物と他の活性薬剤の量、および相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択されるだろう。式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体と、他の骨粗鬆症治療薬との併用投与は、(1)両化合物を含有する単一の医薬組成物、または(2)それぞれが一方の化合物を含有する別個の医薬組成物、を同時に投与することによって併用とすることができる。あるいはまた、この併用は逐次的に別個に投与してもよく、この場合には、一方の骨粗鬆症治療薬を最初に投与し、他方を2回目に投与するか、またはその逆にする。かかる逐次投与は時間的に接近していても離れていてもよい。
【０１０８】
好ましい付加的な骨粗鬆症治療薬は骨形成（同化促進）剤である。骨形成剤は抗吸収剤が達成しうる密度より高い骨ミネラル密度などのパラメーターを増加させることができる。ある場合には、そのような同化促進剤は小柱の連結力を高めて、骨のより大きな構造的一体性をもたらす。骨形成剤と抗吸収剤（例えば、カテプシンK阻害剤）とを含む併用療法は、いずれか一方の薬剤のみによる治療より、はるかに大きな効力を提供できると予想される。
【０１０９】
本発明は、不適切なカテプシンK活性を特徴とする障害を治療する方法であって、かかる治療が必要な哺乳動物に、治療に有効な量の本発明による化合物を投与することを含んでなる方法を包含する。このような方法は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、増大した骨代謝回転（最終的には骨折へと至ることがある）に関連した障害の予防および／または治療のためにカテプシンKを調節し、モジュレートし、または阻害する方法に関する。特に、本発明の化合物は骨粗鬆症の治療にも使用することができる。さらに、本発明の化合物を用いて、既存の骨粗鬆症治療に相加または相乗効果を与えることが可能である。
【０１１０】
かくして、本発明はまた、医学的治療、特に増大した骨代謝回転（最終的には骨折へと至ることがある）により媒介される障害の治療に使用するための式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体を提供する。
【０１１１】
本発明はまた、医学的治療、特に骨損失を特徴とする障害、または軟骨もしくはマトリックスの過度の分解を特徴とする障害の治療に使用するための式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体を提供する。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、変形性関節症、新生物疾患、寄生生物疾患、およびアテローム硬化症におけるカテプシンKの関与が考えられる哺乳動物の罹患する1以上の疾患の治療に有用である。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、増大した骨代謝回転（最終的には骨折へと至ることがある）により媒介される障害に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、該患者に、有効量の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１４】
本発明のさらなる態様は、骨損失を特徴とする障害に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、該患者に、有効量の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる方法を提供する。好ましい実施形態において、該障害は骨粗鬆症である。
【０１１５】
本発明のさらなる態様は、骨粗鬆症に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、該患者に、有効量の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は、増大した骨代謝回転（最終的には骨折へと至ることがある）を特徴とする障害の治療に用いる医薬の製造における、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体の使用を提供する。好ましい実施形態において、該障害は骨粗鬆症である。
【０１１７】
本発明のさらなる態様は、骨損失を特徴とする障害の治療に用いる医薬の製造における、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体の使用を提供する。好ましい実施形態において、該障害は骨粗鬆症である。本発明のさらなる態様は、骨粗鬆症治療用の医薬の製造における、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体の使用を提供する。別の実施形態では、骨粗鬆症の治療のために、治療に有効な量の式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体と、少なくとも1種の骨形成剤とを組み合わせて、哺乳動物に投与してもよい。
【０１１８】
本発明の化合物による治療を必要とする哺乳動物は、典型的にはヒトである。
【０１１９】
本発明の化合物は、標準的な合成法を含めて、いろいろな方法で製造することができる。先に規定した記号はどれも、特に断らないかぎり、先に定義した意味を有する。一般的な合成法の例を以下に示し、その後本発明の具体的な化合物を実施例において製造することにする。
【０１２０】
一般式(I)または(II)の化合物は、一部が以下の合成スキームにより示されるような、有機合成分野で知られた方法を用いて製造することができる。一般的に、以下のスキームは式(I)の化合物を用いて例示されるが、このようなスキームは他の式(II)の化合物を製造するために当業者によって容易に改変しうることが理解されよう。また、下記スキームのすべてにおいて、感受性または反応性基のための保護基を合成化学の一般原理に従って適宜に使用しうることが理解されよう。保護基は標準的な有機合成法により操作される (T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。こうした保護基は、当業者には自明の方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実施順序は、式(I)または(II)の化合物の製造と合致するようにする。当業者であれば、式(I)または(II)の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するだろう。したがって、本発明はあらゆる可能な立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも同様に含むものとする。化合物が単一のエナンチオマーとして所望される場合は、立体特異的合成によってそれを取得するか、あるいは最終生成物またはいずれかの便利な中間体の分割によって取得することができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は当技術分野で知られたどのような適当な方法で行ってもよい。例えば、E.L. Eliel, S.H. WilenおよびL.N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【０１２１】
式(I)および(II)の化合物は、スキームIおよびIIに示す一連の合成法に従って製造することができ、これらについては以下の実施例の項でさらに詳しく説明する。
【化１５】
2005537216.tif 000017
【０１２２】
a) mCPBA, CH2Cl2; 
b) NaN3, DMF, 65℃; 
c) H2/10% Pd-C, MeOH; 
d) RSO2Cl, iPr2NEt, CH2Cl2; 
e) ジオキサン中の4N HCl, ジオキサン; 
f) カーボネートまたはクロロホルメート, DMF; iPr2NEt; 
g) Dess-Martinペルヨージナン(Periodinane), CH2Cl2
【０１２３】
【化１６】
2005537216.tif 000018
【０１２４】
a) カルボニルジイミダゾール, NEt3, MeNHOMe・HCl, CH2Cl2, 0℃〜室温; 
b) THF中の1M LAH, THF, 0℃〜室温; 
c) KCN, HOAc, MeOH; 
d) H2/PtO2-C, HOAc; 
e) 塩化スルホニルまたは塩化カルバモイル, NaHCO3, CH2Cl2, H2O; 
f) ジオキサン中の4N HCl, ジオキサン; 
g) カーボネートまたはクロロホルメート, DMF; iPr2NEt; 
h) Dess-Martinペルヨージナン, CH2Cl2
【０１２５】
以下に本発明の特定の実施形態を単なる例として示すことにする。例示した化合物の物理的データはこれらの化合物の指定された構造に一致している。
【実施例】
【０１２６】
本明細書中で用いる場合、これらの工程、スキームおよび実施例において用いる記号および記法は、同時代の科学雑誌、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで用いられるものに一致する。アミノ酸残基を指定するために一般的には標準一文字または三文字表記が用いられ、特に断らないかぎり、アミノ酸はL-配置であると仮定する。ほかに明記されないかぎり、全ての出発物質は商業的供給業者から入手し、それ以上精製しないで使用した。具体的には、本明細書を通して以下の略記を使用することができる：
g (グラム);                      mg (ミリグラム);
L (リットル);                    mL (ミリリットル);
μL (マイクロリットル);          psi (ポンド/平方インチ);
M (モル);                        mM (ミリモル);
h (時間);                        Hz (ヘルツ);
MHz (メガヘルツ);                mol (モル);
mmol (ミリモル);                 RT (室温);
min (分);
mp (融点);                       TLC (薄層クロマトグラフィー);
Tr (保持時間);                   RP (逆相);
MeOH (メタノール);               i-PrOH (イソプロパノール);
TEA (トリエチルアミン);          TFA (トリフルオロ酢酸);
TFAA (無水トリフルオロ酢酸);     THF (テトラヒドロフラン);
DMSO (ジメチルスルホキシド);     EtOAc (酢酸エチル);
DME (1,2-ジメトキシエタン);      DCM (ジクロロメタン);
DCE (ジクロロエタン);            DMF (N,N-ジメチルホルムアミド);
DMPU (N,N’-ジメチルプロピレンウレア); 
CDI (1,1-カルボニルジイミダゾール);
IBCF (イソブチルクロロホルメート); 
HOAc (酢酸);                      HOSu (N-ヒドロキシスクシンイミド); 
HOBT (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA (m-クロロ過安息香酸); 
EDC (エチルカルボジイミド塩酸塩); 
BOC (tert-ブチルオキシカルボニル);
FMOC (9-フルオレニルメトキシカルボニル); 
DCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド);
CBZ (ベンジルオキシカルボニル);
Ac (アセチル);                    atm (気圧);
TMSE (2-(トリメチルシリル)エチル);
TMS (トリメチルシリル);           TIPS (トリイソプロピルシリル);
TBS (t-ブチルジメチルシリル);     DMAP (4-ジメチルアミノピリジン);
Me (メチル);                      HPLC (高圧液体クロマトグラフィー);
BOP (ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド);
TBAF (フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム);
Et (エチル);                      tBu (tert-ブチル)。
【０１２７】
エーテルとはすべてジエチルエーテルをさし、ブラインとはNaClの飽和水溶液をさす。特に示さないかぎり、全ての温度は摂氏（℃）で表示する。特に断らないかぎり、反応はすべて不活性雰囲気下に室温で実施した。
【０１２８】
1H-NMRスペクトルはVarian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、またはGeneral Electric QE-300で記録した。化学シフトはppm(δ単位)で表す。結合定数はヘルツ(Hz)の単位で表す。分割パターンは見かけの多重度を記載し、s (一重線)、d (二重線)、t (三重線)、q (四重線)、m (多重線)、br (幅広)で指定する。
【０１２９】
低解像度のマススペクトル(MS)はJOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、またはSCIEX-APIiiiスペクトロメーターで記録し、高解像度のMSはJOEL SX-102Aスペクトロメーターを使って取得した。マススペクトルはすべて、エレクトロスプレーイオン化(ESI)、化学イオン化(CI)、電子衝撃(EI)により、または高速原子衝撃(FAB)法により取った。赤外線(IR)スペクトルは1-mm NaClセルを使ってNicolet 510 FT-IRスペクトロメーターで得た。全ての反応を0.25mm E. Merckシリカゲルプレート(60F-254)上での薄層クロマトグラフィーでモニターし、UV光、5％エタノール性ホスホモリブデン酸、ヨウ素、ヨード白金酸塩（カリウム）、過マンガン酸塩（カリウム）、またはp-アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル（230〜400メッシュ, Merck）で行った。旋光度はPerkin Elmerモデル241偏光計を使って得た。融点はMel-Temp II装置で測定し、未補正である。
【０１３０】
以下の実施例は、式(I)および(II)の化合物、ならびに式(I)および(II)の化合物の合成に特に有用な中間体の合成を記載する。
【０１３１】
実施例１
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化１７】
2005537216.tif 000019
【０１３２】
実施例1a： (S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル酪酸の製造
【化１８】
2005537216.tif 000020
【０１３３】
1N硫酸345mL中に溶解したL-tert-ロイシン30.0g (0.229mol)の溶液を0℃に冷却し、この溶液に、水83mL中に溶解した亜硝酸ナトリウム23.7g (0.343mol)の溶液を2時間かけて添加した。添加中は温度を5℃以下に保持し、その後この混合物を24時間冷蔵した。次に、この溶液をエーテル150mL(3x)で抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄した。この抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、淡黄色のオイル19.5g (65%)が得られた。この粗生成物を次の工程で使用した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.91 (s, 1H), 1.01 (s, 9H)。
【０１３４】
実施例1b： (2S)-3,3-ジメチル-1,2-ブタンジオールの製造
【化１９】
2005537216.tif 000021
【０１３５】
エーテル150mL中に溶解した(S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル酪酸18.0g (0.136mol)の溶液を0℃に冷却し、この溶液に、水素化アルミニウムリチウムの1.0Mテトラヒドロフラン溶液272mL (272mmol)を30分かけて添加した。次に、この反応混合物を室温まで温めて、16時間攪拌した。この反応混合物に50％濃塩酸100mLを添加した。層を分離させ、水層をエーテル200mL(3x)で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮後、粗生成物を、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル(1:9)を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、(2S)-3,3-ジメチル-1,2-ブタンジオール10.2g (63%)が無色の固体として得られた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10 Hz, J = 3 Hz, 1H), 2.70 (br s, 2H), 0.91 (s, 9H)。
【０１３６】
実施例1c： (2S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル 4-メチルベンゼンスルホネートの製造
【化２０】
2005537216.tif 000022
【０１３７】
ピリジン13mL中の(2S)-3,3-ジメチル-1,2-ブタンジオール6.65g (56mmol)に、ピリジン20mL中に溶解した塩化p-トルエンスルホニル10.68g (56mmol)の溶液を0℃で滴下した。この溶液を0℃で5時間保持し、その後周囲温度へ温めた。一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル200mL中に取り上げた。エーテル溶液を1N塩酸50mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、および水50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン (3.5:6.5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、(2S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル 4-メチルベンゼンスルホネート13g (85%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.11 (br s, 1H), 4.08 (dd, J = 10 Hz, J = 3 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10 Hz, J = 8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.76 (s, 9H). ES-LCMS m/z 273 (M+H), 295 (M+Na)。
【０１３８】
実施例1d： (S)-3,3-ジメチル-1,2-エポキシブタンの製造
【化２１】
2005537216.tif 000023
【０１３９】
メタノール300mL中の(2S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル 4-メチルベンゼンスルホネート20.05g (73.7mmol)に1M水酸化ナトリウム75.2mL (75.2mmol)を0℃で滴下し、この混合物を30分間攪拌した。次いで、これを飽和リン酸二水素カリウム10mLで希釈し、水1400mL中に注いだ。この混合物をペンタン50mLで3回抽出した。抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ペンタンを留去すると、0.4モル当量の残留ペンタンを含む(S)-3,3-ジメチル-1,2-エポキシブタン7.94g (83%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ2.69 (dd, J = 4 Hz, J = 3 Hz, 1H), 2.52-2.57 (m, 2H), 0.85 (s, 9H)。
【０１４０】
実施例1e： 3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾールの製造
【化２２】
2005537216.tif 000024
【０１４１】
初めに、鉱油中の60％水素化ナトリウム懸濁液3.18g (79.4mmol)を、0℃で無水テトラヒドロフラン75mL中に溶解した4-トリフルオロメチルアセトフェノン9.96g (52.9mmol)とエチルホルメート12.6mL (158.76mmol)の溶液に少しずつ添加した。この混合物を周囲温度へと至らせたところ、この温度で発熱反応が生じたが、これは5分でおさまった。1時間後、この混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで細かく粉砕して、2回の収穫で黄褐色の固体を得た。この固体を1N塩酸中に懸濁し、得られた鮮明な黄色の固体を濾過し、水で洗浄した。この固体をメタノール150mL中に溶解し、水和ヒドラジン4.7mL (96.9mmol)と共に室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を水に懸濁して18時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗い、減圧下で乾燥すると、3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール8.9g (80%)が黄色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ13.05 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.8 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H); ES-LCMS m/z 213 (M+H)。
【０１４２】
実施例1f： (2S)-3,3-ジメチル-1-{3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノールの製造
【化２３】
2005537216.tif 000025
【０１４３】
3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール4.11g (19.4mmol)、(S)-3,3-ジメチル-1,2-エポキシブタン2.0g (19.9mmol)、トリエチルアミン3.1mL (22.3mmol)、およびイソプロピルアルコール10mLの混合物を密閉チューブに入れ、85℃で48時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル:ヘキサン(1:7)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、(2S)-3,3-ジメチル-1-{3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノール2.92g (49%)が淡黄色の固体として得られ、また、その異性体である(2S)-3,3-ジメチル-1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノール0.4g (7%)が得られた。(2S)-3,3-ジメチル-1-{3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノールに関するデータ: 1H-NMR (DMSO-d6): δ7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14 Hz, J = 2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 0.88 (s, 9H); ES-LCMS m/z 313 (M+H)。(2S)-3,3-ジメチル-1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノールに関するデータ: 1H-NMR (DMSO-d6): δ7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 14 Hz, J = 2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 0.82 (s, 9H); ES-LCMS m/z 313 (M+H)。
【０１４４】
実施例1g： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネートの製造
【化２４】
2005537216.tif 000026
【０１４５】
無水ジクロロメタン29mL中に溶解した(2S)-3,3-ジメチル-1-{3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノール2.56g (8.19mmol)およびピリジン1.54g (19.6mmol)の溶液に、p-ニトロフェニルクロロホルメート1.98g (9.83mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で18時間攪拌した。これを5％クエン酸で洗ってから、水酸化アンモニウム:水(1:4)と共に15分間攪拌した。有機相を炭酸水素ナトリウム:水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル-4-ニトロフェニルカーボネート3.7g (94%)が淡黄色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ8.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91, (d, J = 2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H); ES-LCMS m/z 478 (M+H)。
【０１４６】
実施例1h： tert-ブチル 2-オキシラニルメチルカーバメートの製造
【化２５】
2005537216.tif 000027
【０１４７】
ジクロロメタン400mL中に溶解したtert-ブチル アリルカーバメート28.9g (184mmol)の溶液に77% 3-クロロペルオキシ安息香酸103g (460mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルにとり、5％ハイドロサルファイトナトリウム(3X)、飽和炭酸水素ナトリウム(3X)、ブライン(3X)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると、tert-ブチル 2-オキシラニルメチルカーバメート21g (66%)が液体として得られた。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ4.73 (br s, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (br s, 1H), 2.77 (t, J = 4 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
【０１４８】
実施例1i： tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化２６】
2005537216.tif 000028
【０１４９】
最初に、tert-ブチル 2-オキシラニルメチルカーバメート21g (121mmol)をジメチルホルムアミド90mL中に溶解し、アジ化ナトリウム11.8g (182mmol)を加えた。この反応混合物を65℃で一晩攪拌した。ジメチルホルムアミドを除去し、エーテルを加えた。エーテル層をブライン(3X)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮した。残留物をメタノール50mL中に溶解し、10％パラジウム/炭素2gを用いて45psiの水素ガスのもとで一晩室温にて水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン30mL中に溶解し、塩化2-ピリジニルスルホニルの1Mジクロロメタン溶液17.7mL (17.7mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.8mL (21.8mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル(1:2)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート350mg (0.9%)が得られた。1H-NMR (300MHz CDCl3): δ8.72 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.33 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). ES-LCMS: 332 (M+H)。
【０１５０】
実施例1j： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
ジオキサン2.4mL中のtert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート78.7mg (237.7μmol)に室温で、塩化水素の4Mジオキサン溶液3.0mL (11.88mmol)を加えた。この混合物を2時間攪拌し、濃縮して減圧下で乾燥した。次に、残留物をジメチルホルムアミド2.0mLに溶解した。この溶液を、ジメチルホルムアミド2.5mL中の4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピルカーボネート108.1mg (226.4μmol)に添加した。続いて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン157.8μL (905.7μmol)を添加し、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後に濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(7:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、アルコール類の混合物が90.8mg (63%)得られた。アルコール類をジクロロメタン3.7mL中に室温で溶解し、Dess-Martinペルヨージナン97.4mg (229.8μmol)を加えた。この反応混合物を120分間撹拌し、その後飽和メタ重亜硫酸ナトリウムに注いだ。引き続き飽和炭酸水素ナトリウムで中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後に濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このサンプルをさらに精製するために、7μmパッキングを充填したWaters Symmetry C18 19mm x 150mmカラムを用いるHPLCにかけ、30%〜70%アセトニトリル水溶液の5分勾配で溶出した。移動相は0.1％トリフルオロ酢酸改質剤を含んでいた。この精製により、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート29.0mg (28%)が得られた。Rf = 0.35 (4:1 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.65 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H),  7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14 Hz, J = 8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 5 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H); HRMS C25H29F3N5O5S m/z 568.1842 (M+H)計算; 568.1873 (M+H)実測。
【０１５１】
実施例２
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
実施例2a： tert-ブチル (1S)-1-メチル-2-オキソエチルカーバメートの製造
【化２７】
2005537216.tif 000029
【０１５２】
ジクロロメタン200mL中に溶解した(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸10.7g (57.0mmol)の溶液に0℃で、カルボニルジイミダゾール12.0g (74.1mmol)、トリエチルアミン10.39mL (74.1mmol)、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩7.08g (74.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温めて、16時間撹拌し続けた。次にジエチルエーテルを加え、続いて10％塩酸を加えた。層を分離させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物7.05gを得た。次いで、粗製tert-ブチル (1S)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-メチル-2-オキソエチルカーバメート7.05g (30.4mmol)をテトラヒドロフラン109mLに溶解して0℃に冷却した。その後、水素化アルミニウムリチウム45.6mL (45.6mmol)の1.0Mテトラヒドロフラン溶液を20分かけて徐々に添加した。30分間撹拌した後、10％クエン酸溶液を添加し、この反応混合物をさらに5分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、層を分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、tert-ブチル (1S)-1-メチル-2-オキソエチルカーバメート5.25g (>99%)が得られ、これを次の工程で直接使用した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.58 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 3H)。
【０１５３】
実施例2b： tert-ブチル (1S,2S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルカーバメートおよびtert-ブチル (1S,2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルカーバメートの製造
【化２８】
2005537216.tif 000030
【０１５４】
メタノール30mL中に溶解したtert-ブチル (1S)-1-メチル-2-オキソエチルカーバメート5.25g (30.4mmol)の溶液に0℃で、シアン化カリウム2.18g (33.4mmol)を加え、続いて酢酸1.74mL (33.4mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温めて、16時間撹拌し続け、その後濾過して減圧下で濃縮した。残留物を酢酸80mLに溶解し、酸化白金/炭素0.8gを添加した。次にこの反応混合物を40psiの水素のもとで4時間撹拌した。触媒をセライト上で濾過し、濾液をメタノールで洗って濃縮すると、tert-ブチル (1S,2S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルカーバメートおよびtert-ブチル (1S,2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルカーバメート3.06g (49%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ6.74, 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.61-3.38 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.45 (br s, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (m, 3H)。GC-MS m/z 205 (M+H)。
【０１５５】
実施例2c： tert-ブチル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよびtert-ブチル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化２９】
2005537216.tif 000031
【０１５６】
ジクロロメタン100mL中に溶解したtert-ブチル (1S,2S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルカーバメートおよびtert-ブチル (1S,2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルカーバメート3.06g (15.0 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム3.78g (45.0mmol)と水50mLを加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、塩化2-ピリジンスルホニルの1.0Mジクロロメタン溶液16.5mL (16.5mmol)を20分かけて徐々に添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物を酢酸エチル:ヘキサン(8:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよびtert-ブチル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート2.0g (34%)が淡黄色の油として得られた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.72 (m, 1H), 8.07-7.92 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 6.25, 6.08 (2br s, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 3.74-3.47 (m, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 1.23, 1.22 (2s, 9H), 1.12 (m, 3H)。
【０１５７】
実施例2d： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化３０】
2005537216.tif 000032
【０１５８】
ジオキサン2mL中に溶解したtert-ブチル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよびtert-ブチル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート0.101g (0.29mmol)の溶液に、塩酸の4.0Mジオキサン溶液2.0mLを添加した。この反応混合物を30分間撹拌した後で濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド3.0mLに溶解し、この溶液を(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-(ニトロ)フェニルカーボネート0.14g (0.29mmol)およびジイソプロピルエチルアミン1.5mL (0.87mmol)に加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、続いてジエチルエーテルを加えた。層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート0.138g (81%)が無色の油として得られた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.64 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 5H), 7.64-7.47 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.01-4.81 (m, 3H), 4.46, 4.42 (2s br, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.00 (m, 12H); LC-MS 584 (M+H)。
【０１５９】
実施例2e： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
ジクロロメタン2.0mL中に溶解した(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート0.130g (0.22mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム0.020g (0.24mmol)およびDess-Martinペルヨージナン0.11g (0.26mmol)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、その後酢酸エチル:ヘキサン(7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート0.078g (59%)が無色の油として得られた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 5.24 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.34-4.12 (m, 4H), 1.12 (d, J = 7 Hz, 3H); LC-MS m/z 582 (M+H)。
【０１６０】
実施例３
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化３１】
2005537216.tif 000033
【０１６１】
実施例3a： tert-ブチル (1S)-1-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ペンチルカーバメートの製造
【化３２】
2005537216.tif 000034
【０１６２】
ジクロロメタン150mL中に溶解したN-Boc-L-ノルロイシン27.8g (120.0mmol)の撹拌溶液に-40℃で、ジクロロメタン40mL中に溶解した1-メチルピペリジン18.4mL (151.5mmol)の溶液を20分かけて添加した。その後、ジクロロメタン40mL中のエチルクロロホルメート13.9mL (145.4mmol)を30分かけて添加し、この反応混合物を-40℃で2.5時間撹拌した。ジクロロメタン90mL中に溶解したN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩14.2g (145.4mmol)と1-メチルピペリジン18.4mL (151.5mmol)の溶液を45分かけて添加し、その後この反応混合物を徐々に室温まで温めて18時間撹拌した。次いで、これを水100mL、1％塩酸100mL(2x)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを真空濃縮すると、粗製のtert-ブチル (1S)-1-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ペンチルカーバメート35.0g（定量的収率）が粘性の油として得られた。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.30-1.14 (m, 4H), 0.80 (t, J = 6 Hz, 3H)。
【０１６３】
実施例3b： tert-ブチル (1S)-1-ホルミルペンチルカーバメートの製造
【化３３】
2005537216.tif 000035
【０１６４】
トルエン100mL中に溶解した、トルエン中の65 wt%ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物54.0mL (180.0mmol)の撹拌溶液に-20℃で、トルエン100mL中に溶解したtert-ブチル (1S)-1-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ペンチルカーバメート35.0g (120.0mmol)の溶液を30分かけて添加した。-20℃で2時間撹拌した後、3M塩化ナトリウム水溶液300mLを滴下し、層を分離させた。トルエン部分を1N塩酸100mL(2x)、0.1N水酸化ナトリウム50mL(2x)、ブライン50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、約200mLになるまで濃縮した。このアルデヒド溶液を直ちに使用した。アリコートを取り出して濃縮し、このアルデヒドをすぐに分析した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.70-1.08 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (t, J = 6 Hz, 3H)。
【０１６５】
実施例3c： tert-ブチル (1S)-1-[(1S)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメートの製造
【化３４】
2005537216.tif 000036
【０１６６】
メタノール135mL中に溶解したtert-ブチル (1S)-1-ホルミルペンチルカーバメート12.4g (58mmol)の溶液に、シアン化カリウム3.77g (58mmol)続いて酢酸3.32mL (58mmol)を加えた。この反応混合物を16時間撹拌し、減圧下で濃縮して油14.2gを得た。この油を酢酸140mLに溶解し、酸化白金/炭素1.4gを添加した。この反応混合物を50psiの水素ガスのもとで4時間水素化し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を1M水酸化ナトリウムおよびブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール中の2Mアンモニア:酢酸エチル(2.5:7.5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル (1S)-1-[(1S)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメートが6.61g (46%)得られた。1H-NMR (300 MHz, ジアステレオマー, DMSO-d6): δ6.55および6.21 ((d, J = 9 Hz), (d, J = 9 Hz), 1H), 3.55-3.09 (m, 4H), 1.39-1.05 (m, 15H), 0.87 (m, 3H); ES-LCMS m/z 247 (M+H)。
【０１６７】
実施例3d： tert-ブチル (1S)-1-{(1SR)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの製造
【化３５】
2005537216.tif 000037
【０１６８】
ジクロロメタン32mL中のtert-ブチル (1S)-1-[(1S)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメートとtert-ブチル (1S)-1-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメート4.93g (20mmol)および飽和炭酸水素ナトリウム15mLの2相混合物に、塩化2-ピリジンスルホニルの1Mジクロロメタン溶液24mL (24mmol)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン(6:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル (1S)-1-{(1SR)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート5.00g (65%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60および7.54 ((t, J = 6 Hz), (t, J = 6 Hz), 1H), 6.55および6.36 ((d, J = 9 Hz), (d, J = 9 Hz), 1H), 4.78 (m, 1H), 3.50-2.70 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.37-1.05 (m, 14H), 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 410 (M+Na)。
【０１６９】
実施例3e： N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシペンチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩の製造
【化３６】
2005537216.tif 000038
【０１７０】
ジオキサン15mL中に溶解したtert-ブチル (1S)-1-{(1SR)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート5.0g (13mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M塩酸20mLを加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシペンチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩4.2g (>99)が残留した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.71 (s, 1H), 8.10-7.92 (m, 5H), 7.79-7.65 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.16-2.91 (m 3H), 1.58-1.33 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.84 (m, 3H); ES-LCMS m/z 288 (M+H)。
【０１７１】
実施例3f： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの製造
【化３７】
2005537216.tif 000039
【０１７２】
N,N-ジメチルホルムアミド2mL中に溶解したN-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシペンチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩90mg (0.21mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン83mg (0.63mmol)の溶液に、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート102mg (0.21mmol)を加えた。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで1回、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート90mg (68%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.70 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.11-7.45 (m, 10H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.90-4.76 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.05-0.86 (m, 14H), 0.68 (m, 3H); ES-LCMS m/z 648 (M+Na)。
【０１７３】
実施例3g： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化３８】
2005537216.tif 000040
【０１７４】
ジクロロメタン2mL中に溶解した(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート90mg (0.14mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン76mg (0.18mmol)を加えた。この反応混合物を15分間撹拌してから、セライトを通してジクロロメタンにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル:ヘキサン(6.5:3.5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート56mg (62%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, T = 100℃, DMSO-d6): δ8.66 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.08-7.60 (m, 9H), 7.17 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.26-3.85 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.29-1.01 (m, 13H) 0.78 (m, 3H); ES-LCMS m/z 646 (M+Na); HRMS C29H36F3N5O5S1 m/z 646.2287 (M+Na)+計算; 646.2283 (M+Na)+。
【０１７５】
実施例４
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化３９】
2005537216.tif 000041
【０１７６】
実施例4a： tert-ブチル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの製造
【化４０】
2005537216.tif 000042
【０１７７】
ジクロロメタン2mL中に溶解したtert-ブチル (1S)-1-[(1S)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメート100mg (0.41mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.070mL (0.41mmol)の溶液に、塩化4-モルホリンカルボニル0.050mL (0.41mmol)を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1N塩酸とブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート130mg (89%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ6.55-6.36 (m, 2H), 5.00-4.65 (m, 1H), 3.60-3.23 (m, 9H), 3.10-2.80 (m, 2H), 1.40-1.05 (m, 15 H), 0.87 (m, 1H); ES-LCMS m/z 382 (M+Na)。
【０１７８】
実施例4b： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ -2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの製造
【化４１】
2005537216.tif 000043
【０１７９】
ジオキサン1mL中に溶解したtert-ブチル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート130mg (0.36mmol)の溶液に、塩酸の4Mジオキサン溶液5mLを加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物の半分を前へ進めた。この物質をN,N-ジメチルホルムアミド中にスラリー化してから、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.094mL (0.54mmol)を加え、続いて(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート86mg (0.18mmol)を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウムとブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ -2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート60mg (55%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.99 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 4.95-4.75 (m, 2H), 4.48 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.45-3.10 (m, 13H), 1.25 (m, 1H), 0.99 (m, 14H), 0.67 (m, 3H); ES-LCMS m/z 620 (M+Na)。
【０１８０】
実施例4c： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化４２】
2005537216.tif 000044
【０１８１】
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートを実施例3gと同様にして製造した(収率50%)が、ただし、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートと(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートを、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートと(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの代わりに使用した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 2H), 4.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.53 (t, J = 4 Hz, 4H), 水ピーク下の3.38 (m, 1H), 3.24 (t, J = 4 Hz, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.15-0.85 (m, 13H), 0.72 (t, J = 6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 596 (M+H); HRMS C29H40N5O5F3 m/z 596.3060 (M+H)+計算; 596.3047 (M+H)+。
【０１８２】
実施例５
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化４３】
2005537216.tif 000045
【０１８３】
実施例5a： tert-ブチル (1S)-1-{(1S)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-{(1R)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメートの製造
【化４４】
2005537216.tif 000046
【０１８４】
ジオキサン0.5mL中に溶解したtert-ブチル (1S)-1-[(1S)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ペンチルカーバメート100mg (0.41mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.07mL (0.46mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロピリジン0.042mL (0.46mmol)を加えた。この反応混合物を45℃で16時間、次に50℃で20時間撹拌した。その後、この反応混合物を冷却させてから酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン(3:7)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル (1S)-1-{(1S)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-{(1R)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメート40mg (29%)が得られた。ES-LCMS m/z 364 (M+Na)。
【０１８５】
実施例5b： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメートの製造
【化４５】
2005537216.tif 000047
【０１８６】
ジオキサン1mL中に溶解したtert-ブチル (1S)-1-{(1S)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメートおよびtert-ブチル (1S)-1-{(1R)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメート40mg (0.12mmol)の溶液に、塩酸の4Mジオキサン溶液5mLを添加した。この反応混合物を2時間撹拌してから減圧下で濃縮した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド1mLに溶解し、その後N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.081mL(0.47 mmol)と(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート56mg (0.12mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウムとブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン(2:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメート40mg (59%)が得られた。ES-LCMS m/z 602 (M+Na)。
【０１８７】
実施例5c： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化４６】
2005537216.tif 000048
【０１８８】
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートは実施例3gと同様に製造した(収率15%)が、ただし、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-2-[(6-フルオロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}ペンチルカーバメートを、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートと(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの代わりに使用した。ES-LCMS m/z 600 (M+Na); HRMS C29H35N5O3F4 m/z 578.2754 (M+H)+計算; 578.2745 (M+H)+。
【０１８９】
実施例６
(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化４７】
2005537216.tif 000049
【０１９０】
実施例6a： (2S)-3,3-ジメチル-1,2,4-ブタントリオールの製造
【化４８】
2005537216.tif 000050
【０１９１】
メタノール150mL中に溶解した(S)-(+)-パントラクトン5.01g (38.5mmol)の溶液に0℃で、ホウ水素化ナトリウム3.72g (98.5mmol)を慎重に添加した。気体の発生が止まったら、氷浴を取り除き、反応混合物を綿密にモニターした。気体の発生が激しくなったら、必要に応じて、氷-水浴で0℃に再度冷却した。氷-水浴を取り除き、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物が中性になるまで、この溶液にDowex 50Wx4-400 (H+)樹脂を加えた。樹脂を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油をメタノールと、その後トルエンを用いて数回希釈し濃縮した。残った透明な油を高真空下で乾燥すると、(2S)-3,3-ジメチル-1,2,4-ブタントリオール5.16g (>99%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.82-3.49 (m, 5H), 3.11 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6 Hz, 6H)。
【０１９２】
実施例6b： (2S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル メタンスルホネートの製造
【化４９】
2005537216.tif 000051
【０１９３】
ピリジン170mL中に溶解した(2S)-3,3-ジメチル-1,2,4-ブタントリオール25.3g (189mmol)の溶液に0℃で、塩化メタンスルホニル29.1mL (378mmol)を滴下した。この反応混合物を徐々に室温まで温めて18時間撹拌した。その後これをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液に1N塩酸200mLを加え、次いで水相を酸性(pH = 2)にするのに十分な濃塩酸を加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗い、減圧下で濃縮した。残留物をアセトン:ジクロロメタン(1:9)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、(2S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル メタンスルホネート21.75g (52%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ5.48 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 3 Hz, J = 10 Hz, 1H), 4.05-3.91 (m, 3H), 3.16 (d, J = 4 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 13 Hz, 6H)。
【０１９４】
実施例6c： (3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチル-3-ピロリジノールの製造
【化５０】
2005537216.tif 000052
【０１９５】
エタノール200mL中に溶解した(2S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル メタンスルホネート21.7g (75mmol)およびベンジルアミン24.4mL (228mmol)の溶液を、密閉した加圧反応器内で120℃に18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させてから反応器を排気し、反応混合物を減圧下で濃縮して溶液100mLを得た。この溶液を水50mLで希釈し、濃塩酸で酸性にした。水相をエーテルで洗い、5M水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール中の2Mアンモニア:酢酸エチル(0.25:9.75)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール13.8g (90%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.36-7.30 (m, 5H), 3.77 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 1 Hz, 6H)。
【０１９６】
実施例6d： (3S)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール塩酸塩の製造
【化５１】
2005537216.tif 000053
【０１９７】
エタノール250mL中に溶解した(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール6.34g (41.7mmol)の溶液および1N塩酸50mLに、10%パラジウム/炭素300mgを加えた。この反応混合物を40psiの水素ガス下で18時間撹拌した。この反応混合物に10%パラジウム/炭素300mgと濃塩酸2mLを添加した。この反応混合物を40psiの水素ガス下で72時間撹拌した。セライトを通して濾過して触媒を除き、濾液を濃縮した。残留物からトルエンを数回に分けて蒸留し、その後高真空下で乾燥すると、(3S)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール塩酸塩4.74g (>99%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.46 (d, J = 40 Hz, 2H), 5.43 (br s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 0.96 (d, J = 10 Hz, 6H)。
【０１９８】
実施例6e： (3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノールの製造
【化５２】
2005537216.tif 000054
【０１９９】
(3S)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール塩酸塩600mg (4mmol)と2-クロロベンゾチアゾール670mg (4mmol)のすラリーに、炭酸水素ナトリウム1.0g (12mmol)の水溶液を添加した。この反応混合物を80℃に加熱して一晩撹拌した。これを水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール950mg (96%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), DMSOピーク下の3.39-3.25 (m, 3H), 1.05 (d, J = 8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 249 (M+H)。
【０２００】
実施例6f： (3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル 4-ニトロフェニルカーボネートの製造
【化５３】
2005537216.tif 000055
【０２０１】
ジクロロメタン10mL中に溶解した(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール950mg (3.83mmol)の溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート920mg (4.6mmol)を加え、続いてピリジン0.37mL (4.6mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後これを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン(3.5:6.5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル 4-ニトロフェニルカーボネート1.17g (74%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13 Hz, J = 5 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 4 Hz, 1H), DMSOピーク下の3.53-3.41 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H); ES-LCMS m/z 414 (M+H)。
【０２０２】
実施例6g： (3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの製造
【化５４】
2005537216.tif 000056
【０２０３】
(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートは実施例3fと同様に製造したが、ただし、(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル 4-ニトロフェニルカーボネートを、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネートの代わりに使用した。収率 83%。ES-LCMS m/z 562 (M+H)。
【０２０４】
実施例6h： (1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートは実施例3gと同様に製造した(収率27%)が、ただし、(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートを、(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの代わりに使用した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.67 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.15-3.95 (m, 5H), DMSOピーク下の3.53-3.40 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.23 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.82 (m, 3H); ES-LCMS m/z 560 (M+H); HRMS C26H33N5O5S2 m/z 560.2001 (M+Na)+計算; 560.2010 (M+Na)+。
【０２０５】
実施例７
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化５５】
2005537216.tif 000057
【０２０６】
実施例7a： (4S)-4-tert-ブチル-1,3,2-ジオキサチオラン 2,2-ジオキシドの製造
【化５６】
2005537216.tif 000058
【０２０７】
四塩化炭素48mL中の(2S)-3,3-ジメチル-1,2-ブタンジオール5.63g (47.63mmol)に、塩化チオニル3.47mL (47.63mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で1時間加熱し、0℃に冷却してからアセトニトリル48mLを添加した。次に塩化ルテニウム(III)水和物1.0mg (4.8μmol)を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム15.28g (71.45mmol)を添加した。この反応混合物を水71mLで希釈して2時間撹拌した。その後これをジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(3:7)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(4S)-4-tert-ブチル-1,3,2-ジオキサチオラン 2,2-ジオキシド8.33g (97%)が得られた。Rf = 0.30 (3:7 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ4.99-4.88 (m, 2H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H)。
【０２０８】
実施例7b： (2S)-3,3-ジメチル-1-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-ブタノールの製造
【化５７】
2005537216.tif 000059
【０２０９】
N,N-ジメチルホルムアミド18mL中の(4S)-4-tert-ブチル-1,3,2-ジオキサチオラン 2,2-ジオキシド999.9mg (5.55mmol)に、3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール755.0mg (5.55mmol)を添加した。次に、炭酸カリウム805.2mg (5.83mmol)を添加し、この混合物を100℃で22時間加熱した。得られた溶液を冷却し、塩化アセチル:メタノール(1:9)20mLを添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(2S)-3,3-ジメチル-1-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-ブタノール736.5mg (56%)および少量の他方の位置異性体が得られた。Rf = 0.23 (1:4 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.90 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.30 (dd, J = 14 Hz, J = 2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14 Hz, 10 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 10 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H); ES-LCMS m/z 237 (M+H)。
【０２１０】
実施例7c： 4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピルカーボネートの製造
【化５８】
2005537216.tif 000060
【０２１１】
1,2-ジクロロエタン12mL中の(2S)-3,3-ジメチル-1-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-ブタノール875.3mg (3.71mmol)に室温で、4-ニトロフェニル クロロホルメート746.8g (3.71mmol)を添加した。次に、ピリジン359.6μL (4.45mmol)を添加し、この溶液を還流下で22時間加熱した。室温まで下がったら、この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピルカーボネート1.39g (93%)が得られた。Rf = 0.29 (3:7 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 15 Hz, J = 10 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H); ES-LCMS m/z 424 (M+H)。
【０２１２】
実施例7d： (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化５９】
2005537216.tif 000061
【０２１３】
N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩102.6mg (314.3μmol)に室温で、ジメチルホルムアミド2.6mL中の4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピルカーボネート105.7mg (105.7μmol)を添加した。続いて、これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン183.5μL (1.05mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。これを濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、アルコール類の混合物90.8mg (63%)が得られた。このアルコール混合物をジクロロメタン3.3mL中に室温で溶解し、Dess-Martinペルヨージナン87.6mg (206.5μmol)を加え、この反応混合物を60分間撹拌した。その後、これを飽和重亜硫酸ナトリウム中に注ぎ、続いて得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。その後、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(3:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート61.7mg (68%)が得られた。Rf = 0.28 (3:2 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 110℃): δ8.63 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H),  7.60 (dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 4.14-3.88 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.36-1.10 (m, 4H), 0.96 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H); HRMS C23H33F3N5O5S m/z 548.2155 (M+H)計算; 548.2146 (M+H)実測。
【０２１４】
実施例８
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化６０】
2005537216.tif 000062
【０２１５】
N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシブチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシブチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩178.2mg (560.0μmol)に室温で、ジメチルホルムアミド5.6mL中の4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピルカーボネート244.8mg (560.0μmol)を添加した。続いてこれにN,N-ジイソプロピルエチルアミン390.2μL (2.24mmol)を添加し、この反応混合物を室温で44時間撹拌した。この溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、アルコール類の混合物が250.2mg (88%)得られた。このアルコールをクロロホルム4.9mLに室温で溶解し、Dess-Martinペルヨージナン261.4mg (616.2μmol)を加え、この反応混合物を45分間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムに注入した。続いてこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート164.0mg (66%)が得られた。Rf = 0.32 (7:3 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 110℃): δ8.64 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H),  7.68-7.58 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14 Hz, J = 9 Hz, 1H), 4.15-3.98 (m, 3H), 1.12 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H); HRMS C20H27F3N5O5S m/z 506.1685 (M+H)計算; 506.1680 (M+H)実測。
【０２１６】
実施例９
(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化６１】
2005537216.tif 000063
【０２１７】
実施例9a： 5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾールの製造
【化６２】
2005537216.tif 000064
【０２１８】
2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール塩酸塩5.1g (22.2mmol)、トリエチルオルトホルメート5.5mL (33.3mmol)、および硫酸2滴の混合物を1時間かけて180℃に徐々に加熱した。生成されたエタノールを短路蒸留器により排出させた。この反応混合物を室温まで冷まし、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して真空濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン(1:9)でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール3.8g (86%)が固体として得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.58 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 2H), 7.80 (d, 1H)。
【０２１９】
実施例9b： 2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-1-プロパノールの製造
【化６３】
2005537216.tif 000065
【０２２０】
テトラヒドロフラン30mL中に溶解した5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール3.8g (19.0mmol)の撹拌溶液に-78℃で、n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液13.1mL (21.0mmol)を45分かけて添加した。次に、テトラヒドロフラン10mL中のトリメチルアセトアルデヒド1.8g (21.0mmol)を30分かけて滴下した。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後0℃まで温めた。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後0℃まで温めた。次に、水25mLを加えて、この混合物をエーテル80mLで抽出した。このエーテルを水40mL(3x)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して真空濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン(1:9)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-1-プロパノール1.8g (33%)が灰白色の固体として得られた。エナンチオマーを90%二酸化炭素:10%メタノールの移動相および2.0mL/分の流速によるChiralpak AD, 10ミクロンカラムを用いて98.8% eeで分離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.33-8.29 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H)。
【０２２１】
実施例9c： (1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル 4-ニトロフェニルカーボネートの製造
【化６４】
2005537216.tif 000066
【０２２２】
ジクロロメタン25mL中に溶解した(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-1-プロパノール715mg (2.5mmol)およびピリジン0.40mL (4.9mmol)の溶液を5℃に冷却した。次に、4-ニトロフェニルクロロホルメート755mg (3.7mmol)を添加し、この反応混合物を周囲温度へ温めた。48時間撹拌した後、この反応混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル80mLにとり、この溶液を水40mL(2x)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン(1:9)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート835mg (74%)が白色フォームとして得られた。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.44-8.40 (m, 2H), 8.29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 1.08 (s, 9H)。
【０２２３】
実施例9d (1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化６５】
2005537216.tif 000067
【０２２４】
N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩100.9mg (280.0μmol)に室温で、ジメチルホルムアミド2.8mL中の4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピルカーボネート127.3mg (280.0μmol)を加えた。続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン195.1μL (1.12mmol)を添加し、この反応混合物を室温で14時間撹拌した。この溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、アルコール類の混合物が136.9mg (81%)得られた。このアルコールをクロロホルム4.5mLに室温で溶解し、Dess-Martinペルヨージナン120.4mg (283.9μmol)を加え、この反応混合物を60分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムに注入した。続いてこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート71.7mg (53%)が得られた。Rf = 0.29 (1:1 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 110℃): δ8.63 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H),  7.59 (dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.22-4.02 (m, 3H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 4H), 1.07 (s, 9H), 0.82 (t, J = 6 Hz, 3H); HRMS C26H32F3N4O5S2 m/z 601.1766 (M+H)計算; 601.1759 (M+H)実測。
【０２２５】
実施例10
(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化６６】
2005537216.tif 000068
【０２２６】
ジメチルホルムアミド2.0mL中のN-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシブチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシブチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩76.6mg (240.6μmol)に室温で、ジメチルホルムアミド2.4mL中の4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピルカーボネート99.4mg (218.7μmol)を加えた。続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン152.4μL (874.9 mmol)を添加し、この反応混合物を室温で17時間撹拌した。この溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、アルコール類の混合物が114.5mg (93%)得られた。このアルコールをジクロロメタン5.1mLに室温で溶解し、Dess-Martinペルヨージナン108.3mg (255.3μmol)を加え、この反応混合物を60分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムに注入した。続いて、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(3:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]プロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート81.3mg (71%)が得られた。Rf = 0.21 (3:2 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 110℃): δ8.63 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H),  7.59 (dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.26-4.02 (m, 3H), 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H); HRMS C23H26F3N4O5S2 m/z 559.1297 (M+H)計算; 559.1285 (M+H)実測。
【０２２７】
実施例11
(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化６７】
2005537216.tif 000069
【０２２８】
実施例11a： 4-[4-(トリフルオロ)フェニル]-1H-ピラゾールの製造
【化６８】
2005537216.tif 000070
【０２２９】
オキシ塩化リン13.70mL (146.95mmol)に0℃で無水N,N-ジメチルホルムアミド13.92mL (179.77mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で15分間撹拌した。次に、無水N,N-ジメチルホルムアミド24mL中の[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸10.00g (48.98mmol)を滴下した。得られた混合物を70℃で19時間撹拌してから、氷上に注いだ。炭酸カリウムで中和した後、水酸化ナトリウム30gを添加し、得られた溶液を50℃で15分間加熱した。その後これを0℃に冷却して濾過した。濾過ケーキを水で洗って減圧下で乾燥させると、3-(ジメチルアミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペナールが得られた。この乾燥固体をメタノール122mLに溶解し、ヒドラジン3.07mL (97.97mmol)を加え、この溶液を室温で6時間撹拌した。これを水に注入し、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを水、続いてヘキサンで洗って減圧下で乾燥させると、4-[4-(トリフルオロ)フェニル]-1H-ピラゾール8.35g (収率80%)が得られた。Rf = 0.26 (1:19 メタノール:ジクロロメタン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.09 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 213 (M+H)。
【０２３０】
実施例11b： (2S)-3,3-ジメチル-1-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノールの製造
【化６９】
2005537216.tif 000071
【０２３１】
エタノール5.0mL中の(S)-3,3-ジメチル-1,2-エポキシブタン2.00g (19.97mmol)に4-[4-(トリフルオロ)フェニル]-1H-ピラゾール5.08g (23.96mmol)を加えた。次に、トリエチルアミン3.90mL (27.96mmol)を加えて、この溶液を密閉チューブ内で85℃にて16時間撹拌した。これを冷却して濃縮し、残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(3:7)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(2S)-3,3-ジメチル-1-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノール3.30g (53%)が得られた。Rf = 0.31 (3:7 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14 Hz, J = 2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 8 Hz, J = 6 = Hz, 1H), 0.91 (s, 9H); ES-LCMS m/z 313 (M+H)。
【０２３２】
実施例11c： (1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネートの製造
【化７０】
2005537216.tif 000072
【０２３３】
テトラヒドロフラン200mL中の(2S)-3,3-ジメチル-1-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノール3.30g (10.57mmol)に0℃で、n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液7.26mL (11.62mmol)を加え、得られた溶液を10分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン11mL中の4-ニトロフェニルクロロホルメート3.19g (15.84mmol)を加え、この溶液を室温で75分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(3:7)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート3.92g (78%)が得られた。Rf = 0.19 (3:7 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88 (dd, J = 10 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 15 Hz, J = 10 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H); ES-LCMS m/z 478 (M+H)。
【０２３４】
実施例11d： (1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化７１】
2005537216.tif 000073
【０２３５】
N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩103.2mg (286.7μmol)に室温で、ジメチルホルムアミド2.6mL中の(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート124.4mg (260.6μmol)を添加した。続いて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン181.5μL (1.04mmol)を添加し、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次にこれを濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、アルコール類の混合物が111.9mg (69%)得られた。このアルコールをジクロロメタン3.6mLに室温で溶解し、Dess-Martinペルヨージナン94.8mg (223.6μmol)を加え、この反応混合物を120分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムに注入した。続いて、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート75.3mg (68%)が得られた。Rf = 0.27 (7:3 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 110℃): δ8.62 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 4.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.16-1.04 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 0.68 (t, J = 7 Hz, 3H); HRMS C29H37F3N5O5S m/z 624.2468 (M+H)計算; 624.2477 (M+H)実測。
【０２３６】
実施例12
(1S)-2,2-ジメチル-1-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化７２】
2005537216.tif 000074
【０２３７】
実施例12a： 4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピルカーボネートの製造
【化７３】
2005537216.tif 000075
【０２３８】
1,2-ジクロロエタン18mL中の(2S)-3,3-ジメチル-1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-ブタノール562.0mg (1.80 mmol)に室温で、4-ニトロフェニルクロロホルメート544.1mg (2.70mmol)を加えた。次にピリジン291.1μL (3.60mmol)を加え、この溶液を還流下で16時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(3:7)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピルカーボネート779.7 mg (91%)が得られた。Rf = 0.21 (3:7 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 15 Hz, J = 10 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H); ES-LCMS m/z 478 (M+H)。
【０２３９】
実施例12b： (1S)-2,2-ジメチル-1-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化７４】
2005537216.tif 000076
【０２４０】
N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩96.6mg (268.2μmol)に室温で、ジメチルホルムアミド4.9mL中の4-ニトロフェニル (1S)-2,2-ジメチル-1-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピルカーボネート116.4mg (243.8μmol)を加えた。続いて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン169.9μL (975.2μmol)を加えて、この反応混合物を室温で19時間撹拌した。この溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、アルコール類の混合物が93.2mg (61%)得られた。このアルコールをジクロロメタン3.0mLに室温で溶解し、Dess-Martinペルヨージナン79.0mg (186.2μmol)を加え、この反応混合物を120分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムに注入し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート42.2mg (45%)が得られた。Rf = 0.24 (7:3 酢酸エチル:ヘキサン); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 110℃): δ8.61 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.61 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13 Hz, J = 11 Hz, 1H), 4.10-3.90 (ABX, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.48-1.30 (m, 1H), 1.28-1.08 (m, 4H), 0.83 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H); HRMS C29H37F3N5O5S m/z 624.2468 (M+H)計算; 624.2474 (M+H)実測。
【０２４１】
実施例13
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化７５】
2005537216.tif 000077
【０２４２】
実施例13a： 3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジンの製造
【化７６】
2005537216.tif 000078
【０２４３】
無水ジメチルホルムアミド40mL中に溶解した3-アセチルピリジン5.0g (41.3mmol)とジメチルホルムアミドジメチルアセタール5.4g (45.4mmol)の溶液を130℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで細かく粉砕すると、黄色の固体5.7gが得られた。この固体をメタノール50mLに溶解して、ヒドラジン一水和物1.59g (32mmol)を加えた。室温で48時間後、溶媒を除去し、残留物からアセトニトリルを数回に分けて蒸留すると、3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン4.8g (81%)が褐色の油として得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.5 (br s, 1H), 9.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H) 6.66 (d, J = 2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 2146 (M+H)。
【０２４４】
実施例13b： (2S)-3,3-ジメチル-1-[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-ブタノールの製造
【化７７】
2005537216.tif 000079
【０２４５】
アセトニトリル15mL中に溶解した3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン0.38g (2.62mmol)と(4S)-4-tert-ブチル-1,3,2-ジオキサチオラン 2,2-ジオキシド0.47g (2.62mmol)の溶液に、フッ化カリウム/アルミナ混合物[フッ化カリウム10g、水200mL、および活性型中性アルミナ(Brockmann I, 150メッシュ)15gを混合し、55℃で濃縮することにより調製した]1.3gを加えた。この混合物を周囲温度で4時間撹拌した。次に、この反応混合物にメタノール10mL中に溶解した塩化アセチル2mLの溶液を添加した。18時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、この混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、(2S)-3,3-ジメチル-1-[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-ブタノール0.6g (94%)が黄色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ8.97 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.1 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 13 Hz, J = 2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 0.90 (s, 9H)。
【０２４６】
実施例13c： (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル 4-ニトロフェニルカーボネートの製造
【化７８】
2005537216.tif 000080
【０２４７】
(2S)-3,3-ジメチル-1-[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-ブタノールを実施例1gに記載したようにp-ニトロフェニルクロロホルメートで処理すると、表題化合物が固体フォームとして得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ8.97 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14 Hz, J = 9 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H)。
【０２４８】
実施例13d： (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化７９】
2005537216.tif 000081
【０２４９】
N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩129.4mg (359.1μmol)に室温で、ジメチルホルムアミド6.5mL中の(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート134.0mg (326.5μmol)を添加した。続いて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン227.5μL (1.31mmol)を添加し、この反応混合物を室温で23時間撹拌した。これを濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をメタノール:酢酸エチル(1:19)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、アルコール類の混合物が138.8mg (76%)得られた。このアルコールをクロロホルム4.9mLに室温で溶解し、Dess-Martinペルヨージナン131.7mg (310.5μmol)を加え、この反応混合物を60分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムに注入し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を1%メタノールを含む酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート91.6mg (66%)が得られた。Rf = 0.19 (酢酸エチル); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 110℃): δ8.94 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14 Hz, J = 3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 1H), 1.48-1.30 (m, 1H), 1.24-1.08 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.77 (t, J = 6 Hz, 3H); HRMS C27H37N6O5S m/z 557.2546 (M+H)計算; 557.2561 (M+H)実測。
【０２５０】
実施例14
(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化８０】
2005537216.tif 000082
【０２５１】
実施例14a： (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル 4-ニトロフェニルカーボネートの製造
【化８１】
2005537216.tif 000083
【０２５２】
4-アセチルピリジンを実施例13a、13bおよび13cに記載した方法に順に供すると、表題化合物が固体フォームとして得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ8.53 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.89 (d, 10 Hz, 1H), 4.65 (br d, J = 14 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H)。
【０２５３】
実施例14b： (1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化８２】
2005537216.tif 000084
【０２５４】
N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩123.6mg (343.1μmol)に室温で、ジメチルホルムアミド6.2mL中の(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート128.0mg (311.9μmol)を加えた。続いて、これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン217.3μL (1.25mmol)を加え、この反応混合物を室温で64時間撹拌した。これを濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をメタノール:酢酸エチル(1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、アルコール類の混合物が159.1mg (91%)得られた。このアルコールをクロロホルム5.7mLに室温で溶解し、Dess-Martinペルヨージナン151.0mg (355.0μmol)を加え、この反応混合物を60分間撹拌した。これを飽和重亜硫酸ナトリウムに注入し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和してから酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をメタノール:酢酸エチル(1:19)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-{[3-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート53.4mg (34%)が得られた。Rf = 0.32 (1:19 メタノール:酢酸エチル); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 110℃): δ8.62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 15 Hz, J = 10 Hz, 1H), 4.12-3.94 (ABX, 2H), 3.92 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 1H), 1.28-1.08 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 0.77 (t, J = 7 Hz, 3H); HRMS C27H37N6O5S m/z 557.2546 (M+H)計算; 557.2542 (M+H)実測。
【０２５５】
実施例15
(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化８３】
2005537216.tif 000085
【０２５６】
実施例15a： (2S)-1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3,3-ジメチル-2-ブタノールの製造
【化８４】
2005537216.tif 000086
【０２５７】
N,N-ジメチルホルムアミド28mL中に溶解した5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール2.08g (11.1mmol)と(4S)-4-tert-ブチル-1,3,2-ジオキサチオラン 2,2-ジオキシド2.00g (11.1mmol)の溶液を、炭酸カルシウム1.57g (11.4mmol)を添加しながら撹拌した。この混合物を60℃で18時間撹拌した後、氷浴で冷却した。次に、メタノール120mL中の塩化アセチル12mLの溶液を加えた。この反応混合物を1日撹拌して濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を濃縮し、残留物を酢酸エチル中にスラリー化した。固体を濾過により分離すると、(2S)-1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3,3-ジメチル-2-ブタノール1.88gが得られた。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、さらに表題化合物0.50g(全収量2.38 g, 74%)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.96 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14 Hz, J = 2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 3.32 (m, H2Oに重複), 0.95 (s, 9H)。
【０２５８】
実施例15b： (1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 4-ニトロフェニルカーボネートの製造
【化８５】
2005537216.tif 000087
【０２５９】
1,2-ジクロロエタン83mL中に溶解した(2S)-1-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3,3-ジメチル-2-ブタノール2.38g (8.29mmol)とピリジン1.36mL (16.6mmol)の溶液を、4-ニトロフェニルクロロホルメート3.34g (16.6mmol)を添加しながら撹拌した。この溶液を95℃で1日撹拌し、その後酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相をブラインで洗って濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 4-ニトロフェニルカーボネート1.68g (有効重量1.58g, 42%について、サンプルは1H-NMRにより0.33 EtOAcを含む)が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.09 (s, 9H); ES-LCMS m/z 452 (M+H)+ 保持時間 = 4.33分。
【０２６０】
実施例15c： (1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの製造
【化８６】
2005537216.tif 000088
【０２６１】
N-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩とN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩73mg (0.18mmol)を無水ジメチルホルムアミド3.5mL中にスラリー化した。(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 4-ニトロフェニルカーボネート80mg (0.18mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン0.14mL (0.72mmol)を添加すると、淡黄色の溶液が得られ、これを3日間撹拌した。その後これを減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をメタノール:クロロホルム溶液(1:9)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート54mg (50%)が得られた。ES-LCMS m/z 622 (M+Na) 保持時間 = 3.96分。
【０２６２】
実施例15d： (1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化８７】
2005537216.tif 000089
【０２６３】
クロロホルム2.2mL中に溶解した(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート50.5mg (0.084mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン44.6mg (0.105mmol)を加えた。この混合物を室温で1.25時間撹拌して、酢酸エチルで希釈した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、2層を激しく混合してから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をヘキサン:アセトン溶液(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート19mg (38%)が得られた。ES-LCMS m/z 598 (M+H)+ 保持時間 = 4.00分。HRMS C26H33Cl2N5O5S m/z 598.1658 (M+H)計算; 598.1674 (M+H)実測。
【０２６４】
実施例16
(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化８８】
2005537216.tif 000090
【０２６５】
実施例16a： (1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよび(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化８９】
2005537216.tif 000091
【０２６６】
無水ジオキサン3.3mL中に溶解したtert-ブチル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよびtert-ブチル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート386mg (1.12mmol)の溶液に、塩化水素の4Nジオキサン溶液20mLを加え、得られた溶液を60分間撹拌したところ、その間に白色沈殿物が生成された。この混合物を濃縮すると、白色固体が残り、これを減圧下で乾燥してから無水ジメチルホルムアミド3mL中にスラリー化した。ジイソプロピルエチルアミン0.44mL (2.24mmol)を添加すると淡黄色の溶液が生じ、これに(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 4-ニトロフェニルカーボネート200mg (0.44mmol)を添加した。得られた溶液を1日撹拌した後に濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、揮発物を真空下で除去し、残留物をメタノール:クロロホルム溶液(1:9)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよび(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート0.14g (57%)が得られた。ES-LCMS m/z 558 (M+H) 保持時間 = 3.52分。
【０２６７】
実施例16b： (1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化９０】
2005537216.tif 000092
【０２６８】
クロロホルム6mL中に溶解した(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよび(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート0.13g (0.23mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン42mg (0.1mmol)を加え、この反応混合物を室温で1.25時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。2層を激しく混合してから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。層を分離させ、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール:クロロホルム溶液(1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-メチル-2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート64mg (50%)が得られた。ES-LCMS m/z 556 (M+H)+ 保持時間 = 3.66分。HRMS C23H27Cl2N5O5S m/z 556.1188 (M+H)計算; 556.1193 (M+H)実測。
【０２６９】
実施例17
(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
実施例17a： (1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (2S)-2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよび(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (2R)-2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化９１】
2005537216.tif 000093
【０２７０】
無水ジオキサン3.3mL中に溶解したtert-ブチル (2S)-2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートとtert-ブチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート370mg (1.12mmol)の溶液に、塩化水素の4Nジオキサン溶液20mLを加えた。得られた溶液を60分間撹拌したところ、その間に白色沈殿物が生じた。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を真空下で乾燥した。その後、残留物の54mg (0.18mmol)サンプルを、ジメチルホルムアミド2mL中に溶解した(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 4-ニトロフェニルカーボネート90mg (0.2mmol)の溶液に添加した。ジイソプロピルエチルアミン0.22mL (1.12mmol)を添加すると、淡黄色の溶液が得られ、これを窒素下で1日撹拌した後に濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残留物をメタノール:クロロホルム溶液(1:9)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (2S)-2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートおよび(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (2R)-2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート44mg (45%)が得られた。ES-LCMS m/z 544 (M+H) 保持時間 =3.60分。
【０２７１】
実施例17b： (1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートの製造
【化９２】
2005537216.tif 000094
【０２７２】
クロロホルム2mL中に溶解した(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (2S)-2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメートと(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル (2R)-2-ヒドロキシ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート43mg (0.079mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン42mg (0.1mmol)を加え、この混合物を室温で1.25時間撹拌した。追加のDess-Martinペルヨージナン21mg (0.05mmol)を加え、この反応混合物をさらに0.5時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。2層を激しく混合してから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。層を分離させ、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール:クロロホルム溶液(1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このサンプルをさらに精製するために、7μmパッキングを充填したWaters Symmetry C18 19mm x 150mmカラムを用いるHPLCにかけ、30%〜70%アセトニトリル水溶液の5分勾配で溶出した。移動相は0.1％トリフルオロ酢酸改質剤を含んでいた。この精製により、(1S)-1-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,2-ジメチルプロピル 2-オキソ-3-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]プロピルカーバメート4mg (9%)が得られた。ES-LCMS m/z 542 (M+H) 保持時間 = 3.59分。HRMS C22H25Cl2N5O5S m/z 542.1032 (M+H)計算; 542.1026 (M+H)実測。
【０２７３】
実施例18
(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化９３】
2005537216.tif 000095
【０２７４】
実施例18a： 4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾールの製造
【化９４】
2005537216.tif 000096
【０２７５】
4-(トリフルオロメチル)フェナシルブロミド2.21g (8.28mmol)とホルムアミド9.3mL (234mmol)の混合物を175℃で3時間撹拌した。次に、得られた溶液に1N塩酸30mLを加えて、還流下で加熱した。得られた混合物を濾過し、濾液を室温まで冷ましてから濃水酸化アンモニウムで中和した。得られた混合物を酢酸エチルとブラインとに分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:メタノール溶液(9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより部分精製した。ヘキサン:アセトン溶液(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製すると、4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール1.18g (67%)が得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ12.34 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H)。
【０２７６】
実施例18b： (2S)-3,3-ジメチル-1-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}-2-ブタノールの製造
【化９５】
2005537216.tif 000097
【０２７７】
エタノール2.5mL中に溶解した(S)-3,3-ジメチル-1,2-エポキシブタン594mg (5.94mmol)と4’-トリフルオロメチル-4-フェニルイミダゾール1.26g (5.94mmol)の溶液を密閉チューブに入れて、85℃で4日間加熱した。この混合物を冷却して濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(2S)-3,3-ジメチル-1-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}-2-ブタノール1.56g (84%)が得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 5.01 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.31 (m, H2Oに重複), 0.91 (s, 9H)。
【０２７８】
実施例18c： (1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネートの製造
【化９６】
2005537216.tif 000098
【０２７９】
テトラヒドロフラン82mL中に溶解した(2S)-3,3-ジメチル-1-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}-2-ブタノール1.91g (6.12mmol)の溶液に0℃で、n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液4.2mL (6.7mmol)を加え、得られた溶液を10分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン38mL中の4-ニトロフェニルクロロホルメート1.85g (9.19mmol)の溶液を加え、この溶液を室温で19時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン溶液(6:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート1.83g (有効重量1.68g, 57%について、サンプルは1H-NMRにより0.5 酢酸エチルを含む)が得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ8.12 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H). 7.23 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14 Hz, J = 10 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H)。
【０２８０】
実施例18d： (1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの製造
【化９７】
2005537216.tif 000099
【０２８１】
初めに、ジイソプロピルエチルアミン0.24mL (1.2mmol)を、無水ジメチルホルムアミド3mL中の(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-(3-ピリジニルメチル)ヘプタンアミド二塩酸塩179mg (0.36mmol)の混合物に添加した。次に、(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート0.15g (0.3mmol)を添加した。得られた溶液を3日間撹拌した。次いでこれを減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をメタノール:クロロホルム溶液(1:9)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート0.20g (有効重量0.173g, 92%について、サンプルは1H-NMRにより0.67 クロロホルムおよび0.25 ジメチルホルムアミドを含む)が得られた。ES-LCMS m/z 626 (M+H) 保持時間 = 3.45分。
【０２８２】
実施例18e： (1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
クロロホルム3mL中に溶解した(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート0.20g (0.28mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン0.15g (0.35mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。2層を激しく混合してから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。層を分離させ、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール:クロロホルム溶液(1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-2,2-ジメチル-1-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル}メチル)プロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート83.2mg (48%)が得られた。ES-LCMS m/z 624 (M+H) 保持時間 = 3.51分。HRMS C29H36F3N5O5S m/z 624.2468 (M+H)計算; 624.2463 (M+H)実測。
【０２８３】
実施例19
(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
実施例19a： (1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル 4-ニトロフェニルカーボネートの製造
【化９８】
2005537216.tif 000100
【０２８４】
4-(イミダゾール-1-イル)フェノールを実施例15aに記載の方法に供し、その後実施例15bに記載したようにp-ニトロフェニルクロロホルメートで処理すると、表題化合物が固体フォームとして得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ8.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11 Hz, J = 9 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H)。
【０２８５】
実施例19b： (1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートの製造
【化９９】
2005537216.tif 000101
【０２８６】
ジメチルホルムアミド3mL中のN-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンスルホンアミド塩酸塩およびN-[(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプチル]-2-ピリジンアミド154mg (0.31mmol)に、(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル 4-ニトロフェニルカーボネート132mg (0.31mmol)を添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.25mL (1.43mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。これを濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をメタノール:クロロホルム溶液(1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート101.3mg (57%)が得られた。ES-LCMS m/z 574 (M+H) Rt=2.7分。
【０２８７】
実施例19c： (1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメートの製造
【化１００】
2005537216.tif 000102
【０２８８】
クロロホルム1.7mL中に溶解した(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1S)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメートおよび(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]エチル}ペンチルカーバメート96.6mg (0.17mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン85mg (0.2mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。追加のDess-Martinペルヨージナン15mg (0.035mmol)を加え、この反応混合物をさらに0.5時間撹拌した。その後この混合物を酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。2層を激しく混合してから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。層を分離させ、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール:クロロホルム溶液(1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-2,2-ジメチルプロピル (1S)-1-{[(2-ピリジニルスルホニル)アミノ]アセチル}ペンチルカーバメート21.6mg (23%)が得られた。ES-LCMS m/z 572 (M+H) 保持時間 = 2.83分。HRMS C28H37N5O6S m/z 572.2543 (M+H)計算; 572.2526 (M+H)実測。
【０２８９】
生物学的データ
本発明の化合物は重要かつ測定可能な薬理応答を惹起する。実施例の項に例示した各化合物は、以下に示すカテプシンKアッセイにより説明されるように、カテプシンK酵素と高い親和性（IC50＜10μM）で結合する。
【０２９０】
カテプシンKに関する全てのアッセイは、ヒトおよびラットの組換え酵素を用いて実施した。また、カテプシンSおよびVに関するアッセイもヒト組換え酵素を用いて行った。ヒトカテプシンB、HおよびLに関するアッセイは、ヒト肝臓組織から調製された酵素を用いて実施した。反応速度定数を決定するための標準的なアッセイ条件では、蛍光原性ペプチド基質、典型的には(5S,8S)-13-アミノ-5-ベンジル-13-イミノ-3-メチレン-N-(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)-6-オキソ-1-フェニル-2-オキサ-4,7,12-トリアザトリデカン-8-カルボキサミド（Cbz-Phe-Arg-AMC）を使用し、10mM ジチオトレイトールと120mM 塩化ナトリウムを含有するpH5.5の100mM 酢酸ナトリウム中で測定した。Cbz-Phe-Arg-AMCのストック基質溶液はジメチルスルホキシド中に50mMの濃度で調製した。この基質を、ラットカテプシンK、ヒトカテプシンK、およびヒトカテプシンBアッセイでは10μMの最終基質濃度、ヒトカテプシンLアッセイでは5μMの最終基質濃度、そしてヒトカテプシンVアッセイでは2μMの最終基質濃度についてのアッセイへと希釈した。
【０２９１】
ベンジル (1S)-1-{[((1S)-1-{[((1S)-4-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-1-{[(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ]カルボニル}ブチル)アミノ]カルボニル}-2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}-2-メチルプロピルカーバメート（Cbz-Val-Val-Arg-AMC）のストック基質溶液は、ジメチルスルホキシド中に10mMの濃度で調製した。ヒトカテプシンSアッセイでは、この基質を、10μMの最終基質濃度のアッセイへと希釈した。
【０２９２】
(2S)-2-アミノ-5-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-N-(2-ナフチル)ペンタンアミド塩酸塩（L-Arg-β-ナフタルアミドHCl）のストック基質溶液は、ジメチルスルホキシド中に10mMの濃度で調製した。カテプシンHアッセイでは、この基質を、50μMの最終基質濃度のアッセイへと希釈した。
【０２９３】
全てのアッセイは10％のジメチルスルホキシドを含有していた。個々の実験において、このレベルのジメチルスルホキシドは酵素の反応速度定数に何の影響も及ぼさないことが分かった。全てのアッセイを30℃で行った。反応産物の蛍光（360nmでの励起；440nmでの発光（ただし、カテプシンHの場合は340nmでの励起、420nmでの発光を採用した））をPerSeptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレートリーダーでモニターした。7-アミノ-4-メチルクマリン産物（またはカテプシンHの場合はβ-ナフタルアミド）の生成をモニターして、2.3時間にわたり産物経過曲線を作成した。
【０２９４】
ヒトおよびラットカテプシンK：
スケールアップおよび発酵：バキュロウイルス発現のために以下に詳しく述べるようにO’Reillyら(1994)の方法を使用した。2LのSpodoptera frugiperda(Sf-9)細胞(ATCC)を、2g/Lグルコース、10％ウシ胎児血清(HyClone)、および0.1％プルロニックF-68(Life Technologies)を補足したGrace’s補足培地(Life Technologies)中で増殖させた。6Lの振とうフラスコ内で150RPM、28℃で24時間、細胞を106個／mLの密度へと増殖させ、次いで0.1の感染多重度(MOI)で感染させた。細胞の増殖を感染後72時間継続してから、1400×gで30分間遠心することによりウイルスを回収した。ウイルスの力価を記載されているとおりに（SummersおよびSmith, 1987）測定した。
【０２９５】
50μg/mLのゲンタマイシン(Life Technologies)を添加したExcell 405 (TM) 培地（JRH Biosciences）中で増殖させた1.5LのTrichoplusia ni (T. ni) High Five (TM)細胞 [JRH Biosciences, Woodland, CA (懸濁および無血清培地に適合させたもの)] を15Lの攪拌型タンク反応器(Quark Enterprises, Inc)に約0.5×106個／mLの密度で添加した。細胞を50％の溶存酸素のもとで50RPM、28℃で24時間増殖させた。次に、約106個／mLの密度の細胞を1のMOIで感染させ、感染後48時間増殖させた。200×gで作動するCentritech 100 (TM) 連続流遠心機(DuPont)を使って1L/分の速度で細胞から培地を分離した。
【０２９６】
タンパク質精製：  培地（ヒトおよびラット）をWhatman 3フィルターにより濾過し、pH5.5の25mM酢酸ナトリウム（平衡化バッファー）で平衡化した25mL Poros HS II (26mm x 47mm)カチオン交換カラムにロードした。吸光度が基底値に達するまでカラムを洗い、その後平衡化バッファー中の0〜2M塩化ナトリウムの線状勾配によりタンパク質を溶出した。カラム画分をSDS-PAGE、N-末端アミノ酸配列決定、および質量スペクトルにより分析した。カテプシンKのプロフォームを含有する画分をプールして-80℃で凍結した。このプロフォームをAmicon Centriprep 10で濃縮し、400mM 塩化ナトリウム、25mM 酢酸ナトリウム(pH5.5)で平衡化したSuperdex 75カラム(26mm x 600mm, Pharmacia)で分画化した。
【０２９７】
カテプシンK活性化：  カテプシンKのプロフォームを、5mM L-システインの存在下でpH4に短時間曝露することにより成熟カテプシンKに変換させた。典型的には、5mM L-システインを約1mg/mLのプロカテプシンK 10mLに添加した。この溶液1mLを、5mM L-システインを含有する450mM 酢酸ナトリウム(pH4.0)中に10倍希釈した。この溶液を23℃で2分間反応させてから、1.8M酢酸ナトリウム(pH6.0)2mLで中和した。中和したサンプルを、残りのプロカテプシンK 9mLに添加した。この混合物を4℃で2〜3日間インキュベートした。活性化されたカテプシンKは上記のようにPoros HS IIカラムでのクロマトグラフィーにかけた。
【０２９８】
阻害実験：
潜在的阻害剤を経過曲線法により評価した。アッセイはいろいろな濃度の試験化合物の存在下で実施した。阻害剤と基質の緩衝化溶液を酵素に添加することで反応を開始させた。データ解析は、阻害剤の存在下での経過曲線の出現に応じて、2つの方法のうちの1つに従って行った。経過曲線が線状である化合物の場合は、阻害剤濃度ゼロ([I] = 0)を含めた試験化合物の濃度に対して酵素活性(RATE)をプロットし、データを方程式1に当てはめてIC50を求めた。
【数１】
2005537216.tif 000103
ここで、Vmaxは最大酵素活性の最良の適合概算値である。Kiは競合モデルを仮定する方程式2を用いてIC50値から算出された値である。
【数２】
2005537216.tif 000104
【０２９９】
経過曲線が時間依存的阻害に特徴的な下方向への湾曲を示す化合物の場合には、コンピュータプログラムDynaFit (Kuzmic, P. Anal. Biochem. 1996, 237, 260-273)を用いて個々のセットからのデータを解析して、以下の動的作用機序に従ってKiを得た。
【数３】
2005537216.tif 000105
【０３００】
【表１】
2005537216.tif 000106
+      阻害剤 (約10,000〜1,000nM)
++     強力な阻害剤 (約1000〜100nM)
+++    より強力な阻害剤 (約100〜10nM)
++++   最も強力な阻害剤 (約10〜1nM、またはそれ以下)
【０３０１】
【表２】
2005537216.tif 000107
+      阻害剤 (約10,000〜1,000nM)
++     強力な阻害剤 (約1000〜100nM)
+++    より強力な阻害剤 (約100〜10nM)
++++   最も強力な阻害剤 (約10〜1nM、またはそれ以下)
【０３０２】
本発明の具体的な実施形態について詳述してきたが、本発明はこれらに限定されるものではない。上記の好ましい実施形態の詳細な説明は、単なる例を提供するもので、本発明の何らかの限定を構成するものと解釈されるべきでない。さまざまな改変・修飾が当業者には自明であり、本発明の精神から逸脱しない改変・修飾はすべて、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2005537216.tif 000121
2005537216.tif 000122
2005537216.tif 000123