(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2005506329.tif 000024［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は各種置換基を表し；ＡはＮＲ９またはＯを表し；Ｂは結合、ＣＨ２、ＮＲ９またはＯを表し、また前記ＣＨ２部分中の一方または両方の水素原子はＲ７及び／またはＲ８で置換されていてもよく、前記ＣＨ２部分中の水素原子の１つと隣接炭素原子由来の水素原子が二重結合で置換されていてもよく；ただしＡがＯのときＢはＮＲ９であり；ｎは０、１または２である］を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。前記化合物は、うつ病、不安症、疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐またはヘルペス後神経痛の治療において特に有用である。
2005506329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005506329.tif 000021
［式中、
ＡはＮＲ９またはＯであり；
Ｂは結合、ＣＨ２、ＮＲ９またはＯであり、前記ＣＨ２部分中の一方または両方の水素原子がＲ７及び／またはＲ８で置換されていてもよく、または前記ＣＨ２部分中の水素原子の１つと隣接炭素原子由来の水素原子が二重結合で置換されていてもよく；ただしＡがＯのときＢはＮＲ９であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、ここでＲａ及びＲｂは前記と同義であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は水素、または場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、場合によりＣ１−４アルキコキシまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または場合によりＣ１−４アルキコキシまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり、ここでＲｅは水素、メチル、エチルまたはベンジルであるか、或いは
同一炭素原子に結合しているときには、Ｒ７及びＲ８は一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または式：
【化２】
2005506329.tif 000022
を有する基を表すか、或いは
隣接する炭素原子に結合しているときには、Ｒ７及びＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表したり、Ｒ７及びＲ８は一緒になって融合ベンゼン環を形成してもよく、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合しているピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはビペラジン環を横切ってＣ１−２アルキレン架橋を形成し；
Ｒ９は水素、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはヒドロキシ基で置換されたＣ２−４アルキルを表し；
Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、オキソ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは前記と同義であり、Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ１１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはフルオロＣ１−４アルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｐは１、２または３である］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素またはフッ素である請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチルまたはヒドロキシメチル基である請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が水素、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは水素、メチル、エチルまたはベンジルである）である請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルである請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７及びＲ８が同一炭素原子に結合している請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＢがＣＨ２であり、前記ＣＨ２部分中の両水素原子がＲ７及びＲ８で置換されて式ＣＲ７Ｒ８の部分を形成する請求の範囲第１０項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０である請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉａ）：
【化３】
2005506329.tif 000023
［式中、
Ａ１はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３はフッ素または水素であり；
Ａ４はフッ素または水素であり；
Ａ５はメチルであり；
Ａ、Ｂ、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲第１項に定義した通りである］
を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ／Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（トランス４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（トランス４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−Ｎ−エチルピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−メトキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ケト−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−２−モルホリニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−２−モルホリニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−３−モルホリニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
治療に使用するための請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療を要する患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物をタキキニン低下量投与することを含む過剰タキキニンに関連する生理的疾患の治療または予防方法。
【請求項１８】
治療を要する患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、うつ病または不安症の治療または予防方法。
【請求項１９】
過剰タキキニンに関連する生理的疾患の治療剤または予防剤を製造するための請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、うつ病または不安症の治療剤または予防剤を製造するための請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキキニンアンタゴニストとして有用なテトラヒドロピラン化合物類に関する。より具体的には、本発明の化合物はニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストとして有用である。
【背景技術】
【０００２】
【発明の開示】
【０００３】
本発明は式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【０００４】
【化１】
2005506329.tif 000003
上記式中、
ＡはＮＲ９またはＯであり；
Ｂは結合、ＣＨ２、ＮＲ９またはＯであり、前記ＣＨ２部分中の一方または両方の水素原子がＲ７及び／またはＲ８で置換されていてもよく、または前記ＣＨ２部分中の水素原子の１つと隣接炭素原子由来の水素原子が二重結合で置換されていてもよく、ただしＡがＯのときＢはＮＲ９であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであり、ここでＲａ及びＲｂは前記と同義であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は水素、または場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、場合によりＣ１−４アルキコキシまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または場合によりＣ１−４アルキコキシまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり、ここでＲｅは水素、メチル、エチルまたはベンジルであるか、或いは
同一炭素原子に結合しているときには、Ｒ７及びＲ８は一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または式：
【０００５】
【化２】
2005506329.tif 000004
を有する基を表すか、或いは
隣接する炭素原子に結合しているときには、Ｒ７及びＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表したり、Ｒ７及びＲ８は一緒になって融合ベンゼン環を形成してもよく、或いは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合しているピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはビペラジン環を横切ってＣ１−２アルキレン架橋を形成し；
Ｒ９は水素、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはヒドロキシ基で置換されているＣ２−４アルキルを表し；
Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、オキソ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは前記と同義であり、Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ１１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはフルオロＣ１−４アルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｐは１、２または３である。
【０００６】
好ましい化合物類は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である）の化合物である。
【０００７】
別の好ましい化合物類は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３である）の化合物である。
【０００８】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である）の化合物類も好ましい。
【０００９】
特に好ましい化合物類は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１がフッ素、塩素またはＣＦ３である）の化合物である。
【００１０】
別の特に好ましい化合物類は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である）の化合物である。
【００１１】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である）の化合物類も特に好ましい。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２はフェニル環の３位及び５位にある。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ１は３−フルオロまたは３−ＣＦ３である。
【００１４】
より好ましくは、Ｒ２は５−フルオロまたは５−ＣＦ３である。
【００１５】
より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００１６】
最も好ましくは、Ｒ１は３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２は５−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素である。
【００１７】
更に好ましい化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が水素またはフッ素である）の化合物である。
【００１８】
別の好ましい化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３である）の化合物である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ４は水素または３−フッ素であり、Ｒ５は水素または４−フルオロである。
【００２０】
好ましくは、Ｒ６は場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。特に好ましくは、Ｒ６はメチルまたはヒドロキシメチル基である。最も好ましくは、Ｒ６はメチル基である。
【００２１】
別の好ましい化合物類は、式（Ｉ）（式中、Ｒ７が水素、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（特に、メトキシ）、またはＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは水素、メチル、エチルまたはベンジルである）である）の化合物である。
【００２２】
更に好ましい化合物類は、式（Ｉ）（式中、Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキル（特に、メチル）である）の化合物である。
【００２３】
好ましくは、Ｒ７及びＲ８は同一炭素原子に結合している。特にＢがＣＨ２を表すとき、前記ＣＨ２部分中の両水素原子はＲ７及びＲ８で置換されて式ＣＲ７Ｒ８の部分を形成する。
【００２４】
Ｒ７及びＲ８が同一炭素原子に結合しているとき、これらは特に−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００２５】
更に好ましい化合物類は、式（Ｉ）（式中、Ｒ９が好ましくは水素、メチルまたはエチルである）の化合物である。Ａ及びＢが共にＮＲ９を表すとき、各Ｒ９置換基は独立して定義される。
【００２６】
別の好ましい化合物類は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１０がメチルである）の化合物である。
【００２７】
更に好ましい化合物類は、式（Ｉ）（式中、ｎが０である）の化合物である。
【００２８】
本発明の好ましい化合物類は、式（Ｉａ）：
【００２９】
【化３】
2005506329.tif 000005
［式中、
Ａ１はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３はフッ素または水素であり；
Ａ４はフッ素または水素であり；
Ａ５はメチルであり；
Ａ、Ｂ、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ）に定義した通りである］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩である。
【００３０】
変数が式（Ｉ）または置換基中に複数回存在するとき、その定義はそれぞれ毎回独立している。
【００３１】
本明細書中、基または基の一部としての“アルキル”または“アルコキシ”は基が直鎖または分枝鎖であることを意味する。好適なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。好適なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００３２】
本明細書中、“フルオロＣ１−６アルキル”及び“フルオロＣ１−６アルコキシ”は１個以上（特に、１〜３個）の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基を指す。同様に、“フルオロＣ１−４アルキル”は１個以上（特に、１〜３個）の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル基を指す。特に好ましくは、フルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ、例えばＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３、最も好ましくはＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３３】
本明細書中、シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。好適なシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであり得る。
【００３４】
同様に、本明細書中、シクロアルコキシ基は、例えばシクロプロポキシまたはシクロブトキシを表し得る。
【００３５】
本明細書中、基または基の一部としての“アルケニル”及び“アルキニル”は基が直鎖または分枝鎖であることを意味する。好適なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。好適なアルケニル基はプロパルギルである。
【００３６】
本明細書中、“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンはフッ素及び塩素であり、特記しない限りフッ素が好ましい。
【００３７】
本発明の範囲内の特定化合物を以下に示す：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ／Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（トランス４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（トランス４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−Ｎ−エチルピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−メトキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ケト−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−２−モルホリニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−２−モルホリニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−３−モルホリニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン、
及びその医薬的に許容され得る塩。
【００３８】
本発明の更なる態様で、式（Ｉ）を有する化合物は医薬的に許容され得る塩、特に酸付加塩の形態で製造され得る。
【００３９】
薬剤中に使用する場合、式（Ｉ）を有する化合物の塩は非毒性の医薬的に許容され得る塩である。しかしながら、本発明の化合物またはその非毒性の医薬的に許容され得る塩を製造する際には他の塩も使用し得る。本発明の化合物の医薬的に許容され得る適当な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。アミン基を有する塩は、アミノ窒素原子が適当な有機基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルアルキル部分）を有する４級アンモニウム塩であってもよい。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な医薬的に許容され得る塩にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグルシウム塩）のような金属塩が含まれ得る。
【００４０】
上記塩は慣用の方法により、例えば遊離塩基形態の生成物を該塩が溶解しない溶媒または媒体中、または真空中、凍結乾燥によりまたは適当なイオン交換樹脂で既存の塩のアニオンを適当なイオンで交換することにより除去される水のような溶媒中で１当量以上の適当な酸と反応させることにより形成され得る。
【００４１】
上記式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。通常、前記プロドラッグはインビボで容易に式（Ｉ）を有する所要化合物に変換され得る式（Ｉ）を有する化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び製造するための慣用方法は、例えば「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）発行に記載されている。
【００４２】
プロドラッグは生物学的に活性な物質（“親薬物”または“親分子”）の薬理学的に不活性な誘導体であり得、活性薬物を遊離するために体内で変換されなければならずかつ親薬物分子に比して高いデリバリー特性を有する。インビボでの変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学または酵素加水分解或いは影響を受けやすい官能基の還元または酸化のような幾つかの代謝プロセスの結果として生じ得る。
【００４３】
式（Ｉ）を有する化合物及びその塩の溶媒和物、例えば水和物も本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は少なくとも３つの不斉中心を有しており、よってエナンチオマーやジアステレオマーとして存在し得る。こうした異性体及びその混合物もすべて本発明の範囲に含まれると理解されたい。
【００４５】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）を有する好ましい化合物は、式（Ｉｂ）（例えば、実施例１１及び１２参照）や式（Ｉｃ）（例えば、実施例７及び８参照）に示すように２位、３位、４位及び８位に立体化学を有する。
【００４６】
【化４】
2005506329.tif 000006
【００４７】
本明細書に記載されている各種置換基の好ましい定義は単独でまたは組合わせて採用され、特記しない限り本発明の化合物の一般式及び式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）で表される好ましい化合物類にも適用されると考えられる。
【００４８】
更に、本発明は１つ以上の式（Ｉ）を有する化合物を医薬的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
好ましくは、本発明の組成物は、経口、非経口または直腸投与するための錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤または座剤のような単位量剤形を有するか、或いは吸入または通気投与される。錠剤、ピル剤、カプセル剤またはカシェ剤のような経口組成物が特に好ましい。
【００５０】
本発明の化合物を処方するのに適した医薬組成物は、援用により本明細書に含まれるとする米国特許第６，０７１，９２７号明細書に詳細に記載されている（特に、第８欄５０行目〜第１０欄４行目参照）。
【００５１】
更に、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を含む医薬組成物の調製方法を提供し、その方法は式（Ｉ）を有する化合物を医薬的に許容され得る担体または賦形剤と混合することを含む。
【００５２】
式（Ｉ）を有する化合物は、過剰のタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在により特徴づけられる広範囲の臨床症状の治療において有用である。本発明の化合物が有用な臨床症状、使用及び治療方法は援用により本明細書に含まれるとする米国特許第６，０７１，９２７号明細書に包括的に記載されている（特に、第１０欄１４行目〜第２２欄８行目参照）。
【００５３】
特に、本発明の化合物は各種の中枢神経系疾患の治療において有用である。前記疾患には、うつ病のような気分障害、特に抑うつ性障害、例えば単極性エピソード性もしくは再発性大うつ病性障害や気分変調性障害、または双極性障害（例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環気質性障害）；不安障害、例えば広場恐怖症を伴う場合もあるパニック障害、パニック障害の病歴のない恐怖症、特定恐怖症（例えば、特定動物恐怖症、対人恐怖症、脅迫性障害、外傷後ストレス性障害や急性ストレス性障害を含めたストレス性障害、及び全身性不安障害が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は侵害受容及び疼痛の治療において特に有用でもある。疼痛を主症状とする病気及び症状には、軟組織及び末梢損傷、例えば急性外傷、変形性間接症、慢性関節リウマチ、筋骨格痛（特に、外傷後）、脊髄痛、筋膜性疼痛症候群、頭痛、偏頭痛、会陰切開痛及び火傷が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物は呼吸器疾患、特に過剰の粘液分泌を伴う呼吸器疾患、例えば慢性呼吸器疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣の治療；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合性組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、そう痒及び日焼けの治療；アレルギー疾患、例えば湿疹及び鼻炎の治療においても有用である。
【００５６】
本発明の化合物は炎症性疾患を含めた胃腸（ＧＩ）疾患及びＧＩ管疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び過敏性腸症候群の治療においても有用である。
【００５７】
本発明の化合物は急性、遅延性または予期的嘔吐を含めた嘔吐、例えば化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、偏頭痛及び頭蓋内圧の変化により誘発される嘔吐の治療においても特に有用である。式（Ｉ）を有する化合物はガン治療において通常使用されているような抗悪性腫瘍（細胞傷害）薬により誘発される嘔吐；ガン治療のような放射線治療を含めた放射線により誘発される嘔吐の治療；及び術後悪心や嘔吐の治療において特に使用される。
【００５８】
本発明の化合物の優れた薬理プロフィールにより、望ましくない副作用の危険性を最小限とする低用量で該化合物を治療に使用することができる。
【００５９】
過剰のタキキニンに関連する症状の治療における好適な１日用量レベルは約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６０】
例えば、疼痛感の神経伝達が関わる症状の治療における好適な１日用量レベルは約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、特に約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物を１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回の処方計画で投与してもよい。
【００６１】
嘔吐の治療における好適な１日用量レベルは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜３ｍｇ／ｋｇである。化合物を１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回の処方計画で投与してもよい。
【００６２】
精神病の治療における好適な１日用量レベルは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜３ｍｇ／ｋｇである。化合物を１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回の処方計画で投与してもよい。
【００６３】
治療に使用するのに必要な式（Ｉ）を有する化合物の量は選択した特定化合物または組成物のみならず、投与ルート、治療する症状の種類及び患者の年齢や状態により異なるが、最終的には担当医の判断で決められると考えられる。
【００６４】
一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）（式中、ＡはＮＲ９であり、ＢはＣＨ２である）を有する化合物は、式（ＩＩ）：
【００６５】
【化５】
2005506329.tif 000007
の化合物を適当な触媒の存在下で反応させ、所望によりテトラヒドロピリジニル部分を還元し、所望によりベンジル部分を除去または置換することにより製造され得る。
【００６６】
上記反応に使用するのに適した触媒には、オレフィン複分解を開始する任意の触媒または多成分触媒系が含まれる。好ましい触媒は単一成分金属カルベン複合体である。特に好ましい触媒には、
【００６７】
【化６】
2005506329.tif 000008
が含まれる。
【００６８】
本発明において使用するのに特に好ましい触媒は、Ｇｒｕｂｂｓ触媒とも称されるＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）２＝ＣＨＰｈである。この触媒及びその使用は、例えばＢａｚａｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１３：６８９９（１９９１）及びここに引用されている文献；Ｎｇｕｙｅｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４：３９７４（１９９２）；Ｎｇｕｙｅｎ及びＧｒｕｂｂｓ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，４９７：１９５（１９９５）；Ｓｃｈｗａｂら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，３４：２０３９（１９９５）；Ｓｃｈｗａｂら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８：１００（１９９６）；Ｇｒｕｂｂｓ及びＣｈａｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４：４４１３（１９９８）に記載されている。
【００６９】
上記反応において使用するのに適した有機溶媒には、ジクロロメタンやクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。
【００７０】
反応を室温及び大気圧下、例えば約２０℃で実施することが好都合である。
【００７１】
テトラヒドロピリジニル部分の還元は通常の方法、例えばアルコール（例えば、メタノール）のような好適な溶媒中好適な触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下での接触水素化により実施され得る。これらの条件は通常の方法により置換され得るベンジル部分（Ｒ９）も除去するのに好都合である。
【００７２】
別の一般的方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）（式中、ＡはＮＲ９であり、Ｂは結合である）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００７３】
【化７】
2005506329.tif 000009
の化合物を還元条件下、例えばボランまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体の存在下で反応させた後過酸化水素及び塩基（例えば、水酸化ナトリウム）で処理することにより製造され得る。上記反応をエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中で実施することが好都合である。
【００７４】
所望により、ベンジル部分（Ｒ９）を上記したように除去してもよい。
【００７５】
別の一般的方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）（式中、ＡはＮＲ９であり、ＢはＯである）を有する化合物は、式（ＩＶ）：
【００７６】
【化８】
2005506329.tif 000010
の化合物を式Ｒ９ＮＨ２のアミンと反応させた後ケト官能基をホウ化水素（例えば、シアノホウ化水素ナトリウム）のような適当な還元剤を用いて還元することにより製造され得る。還元をエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中で実施することが好都合である。
【００７７】
別の一般的方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）（式中、ＡはＯであり、ＢはＮＲ９である）を有する化合物は、式（Ｖ）：
【００７８】
【化９】
2005506329.tif 000011
の化合物を適当な脱水条件下、例えば適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートを高温（例えば、還元下）で用いるか、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中ピリジンまたはトリエチルアミン中のメタンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリドを有利には室温〜８０℃の温度で用いて反応させることにより製造され得る。
【００７９】
別の一般的方法（Ｅ）によれば、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と
【００８０】
【化１０】
2005506329.tif 000012
好ましくは樹脂触媒（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５）及び３Åモレキュラーシーブの存在下で反応させることにより製造され得る。
【００８１】
上記反応をハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような好適な溶媒中、有利には室温で実施することが好都合である。
【００８２】
別の一般的方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ６はメチルまたはヒドロキシメチルである）を有する化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【００８３】
【化１１】
2005506329.tif 000013
の化合物を
（ａ）Ｒ６がメチルの場合には、エステル（例えば、酢酸エチル）のような適当な溶媒中で接触水素化条件（例えば、Ｈ２または炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２）下で反応させることにより、または
（ｂ）Ｒ６がヒドロキシメチルの場合には、還元条件（例えば、ボランまたはＢＨ３・ＴＨＦ）下で反応させた後有利にはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中で過酸化水素及び塩基（例えば、水酸化ナトリウム）で処理することにより製造され得る。
【００８４】
好適な手順の詳細は後記実施例に記載されている。
【００８５】
式（ＩＩ）を有する化合物は、上記式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化アリル（例えば、臭化アリル）を用いてＮ−アルキル化することにより製造され得る。この反応を無機塩基（例えば、炭酸カリウム）及び適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で実施することが好ましい。この反応を室温〜１００℃の温度で実施することが好都合である。
【００８６】
式（ＩＩＩ）を有する化合物は、式（ＩＸ）：
【００８７】
【化１２】
2005506329.tif 000014
の化合物をハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような適当な溶媒中でベンジルアミンと反応させることにより製造され得る。例えば塩基性アルミナを用いて塩基性にした後、反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような適当な溶媒に溶解する。エーテル（例えば、ジエチルエーテル）のような適当な溶媒の存在下でグリニャール試薬（例えば、臭化アリルマグネシウム）のような好適なアルキル化剤と反応させると、式（ＩＩＩ）を有する化合物が得られる。
【００８８】
式（ＩＸ）を有する化合物は、式（Ｘ）：
【００８９】
【化１３】
2005506329.tif 000015
の化合物をハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール）またはそれらの混合物のような適当な溶媒中低温、例えば−６０℃〜−１００℃の温度でオゾンを用いてオゾン分解することにより製造され得る。こうして形成された中間体のオゾニドを単離する必要はないが、その代わりに適当な還元剤（例えば、ジメチルスルフィド、トリメチルホスファイトまたはチオウレア）を用いて分解する。
【００９０】
式（Ｘ）を有する化合物は、国際特許出願公開第００／５６７２７号パンフレットに記載されているような公知の出発物質から慣用の方法、例えば上記した一般的方法（Ｅ）を用いて製造され得る。
【００９１】
式（ＩＶ）を有する化合物は、式（ＸＩ）：
【００９２】
【化１４】
2005506329.tif 000016
の化合物をエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような適当な溶媒中水素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような適当な還元剤の存在下で高温、例えば６０〜１００℃の温度でアリルアルコールと反応させた後酸化することにより、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような適当な溶媒中穏和な酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーイオジナン）を用いて、有利には室温で酸化することにより製造され得る。
【００９３】
式（ＸＩ）を有する化合物は、式（Ｘ）の化合物を過酸（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）を用いてエポキシ化することにより製造され得る。この反応はハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中、有利には室温で実施する。
【００９４】
式（Ｖ）を有する化合物は、式（ＸＩ）の化合物を式Ｒ９ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨの適当なアミンと反応させることにより製造され得る。この反応をアルコール（例えば、メタノール）のような溶媒中高温、例えば溶媒の還流温度で実施することが好都合である。
【００９５】
式（ＶＩ）を有する化合物は、式（ＸＩＩ）：
【００９６】
【化１５】
2005506329.tif 000017
の化合物を通常の条件下、例えばアルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中遷移金属触媒（例えば、塩化セリウム６水和物）の存在下でホウ化水素ナトリウムを用いるかまたはハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中ＤｉＢＡＬを用いることにより製造され得る。
【００９７】
式（ＸＩＩ）を有する化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【００９８】
【化１６】
2005506329.tif 000018
の化合物から本明細書に記載されているような各種方法により製造され得る。
【００９９】
式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、式（ＸＩＶ）：
【０１００】
【化１７】
2005506329.tif 000019
の化合物を溶媒（例えば、トルエン、ピリジンまたはテトラヒドロフラン）またはそれらの混合物中ジメチルチタノセンと反応させることにより製造され得る。
【０１０１】
式（ＸＩＶ）を有する化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物をＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）（トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素リチウム）と反応させた後、式（ＸＶ）：
【０１０２】
【化１８】
2005506329.tif 000020
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である）
の化合物で処理することにより製造され得る。
【０１０３】
式（ＶＩＩ）及び（ＸＶ）を有する化合物は、公知の化合物であるかまたは当業者が容易に利用し得る方法により製造され得る。
【０１０４】
上記した一般的方法が本発明の化合物を更に製造するために当業者に自明の方法を用いて改変され得ると考えられる。特に、式（Ｉ）を有する化合物は慣用の合成方法、例えばＮ−アルキル化またはＯ−アルキル化、酸化または還元を用いて更に式（Ｉ）を有する別の化合物に転換され得る。前記反応については後記実施例に記載する。
【０１０５】
上記合成シーケンスの間、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であったり及び／または望ましい。このことは、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）発行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に記載されているような慣用の保護基を用いて実施され得る。保護基は当業界で公知の方法を用いて後続段階で除去され得る。
【０１０６】
本明細書に例示した化合物を国際特許出願公開第９３／０１１６５号パンフレットの３６〜３９ページに記載されている方法を用いて試験した。前記試験方法によると、例示化合物はＮＫ１受容体で１００ｎＭ未満のＩＣ５０で活性であることが判明した。
【０１０７】
以下、本発明の化合物の製造を例示するために非限定的実施例を示す。
【０１０８】
（例１）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ）−２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ビニル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ビニル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
ジクメメロタン（１０ｍｌ）中に（±）３，４−トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４−ビニル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−オールのラクトール異性体（国際特許出願公開第００／５６７２号パンフレットの第４５ページ参照；４８．８ｇ，０．２１９モル）と（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（５０ｇ，０．２０３モル）の混合物を含む溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５樹脂（１０ｇ）及び３Åモレキュラーシーブ（１５ｇ）と共に０℃で７２時間撹拌した。溶液を濾過し、蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中のジクロロメタンの量を０→２０％に漸増させて溶離）により精製して、標記化合物を得た。
【０１０９】
異性体１（１２．８ｇ）：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ）３，４−トランス−２，３−シス（最初に溶離した異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６７−１．７８（１Ｈ，ｍ）、ｌ．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ及び３．２Ｈｚ）、３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ及び２．８Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．８６−４．９１（２Ｈ，ｍ）、４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１１０】
異性体２及び３、並びに
異性体４（１２．４ｇ）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）３，４−トランス−２，３−トランス（最後に溶離した異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ及び８．３Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ及び３．０Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．７９（２Ｈ，ｍ）、４．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，ｍ）、６．９０−７．００（４Ｈ，ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０１１１】
（例２）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
メタノール（１５ｍｌ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）中に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ビニル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（例１の異性体４；２ｇ）を溶解させた溶液を−８０℃に冷却し、ここに溶液が青色に変わるまでオゾンを通気した。溶液に酸素及び窒素を順次パージした後、ジメチルスルフィド（３ｍｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０％及び２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物を油状物として得た。この油状物は放置すると結晶化した。
【０１１２】
（例３）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（１−ベンジルアミノ）ブタ−３−エニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（例２；０．４４ｇ）及びベンジルアミン（１０２ｍｇ）を含む混合物に塩基性アルミナ（０．３ｇ）を添加した。３０分後、溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、この溶液をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）及びジエチルエーテル中１Ｍ  臭化アリルマグネシウムの冷（−２０℃）溶液（５ｍｌ）に添加した。−２０℃で３０分後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して溶液をクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の酢酸エチルの量を１０％、２０％、３０％に漸増して溶離）により精製して、標記化合物をＣ−１０エピマーの混合物（１Ｈ  ＮＭＲによると３：２）として得た。
【０１１３】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
（例４）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（１−ベンジルアミノ）ブタ−３−エニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
例１の異性体１（３，４−トランス−２，３−シス異性体）から例２及び例３に記載した手順と同様にして、標記化合物をＣ−１０エピマーの混合物（１Ｈ  ＮＭＲによると約１：１）として製造した。
【０１１５】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
（例５）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（（１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アリル）アミノ）ブタ−３−エニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
例３で製造した化合物（０．３４５ｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中臭化アリル（０．３３２ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．９ｇ）を用いて室温で７２時間、６０℃で５時間及び１００℃で１２時間処理した。酢酸エチルを添加し、有機溶液を水で５回、その後飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空中で除去後、残渣をシリゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離）にかけて、標記化合物をエピマーの混合物（１Ｈ  ＮＭＲによると約１：１）として製造した。
【０１１７】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
（例６）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
アセトニトリル（２５ｍｌ）中に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（例２；４００ｍｇ，０．８６２ミリモル）を含む溶液をアルミナ（１．２０ｇ）及びベンジルアミン（９８．６μｌ，０．９０５ミリモル）で順次処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後、アルミナを濾過により除去した。トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（３モル％，１４．５ｇ，２５．９ナノモル）及び１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（２５０μｌ，１．２９ミリモル）を順次添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させて、粗な油状物（４３３ｍｇ）を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜１００％酢酸エチルで溶離）にかけて、標記化合物を単一異性体（３０７ｍｇ，５７％）として得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．９１−１．９７（１Ｈ，ｍ）、２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ及び７．９Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ及び３．５Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．１１−４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、４．８９−４．９７（２Ｈ，ｍ）、６．９１−６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．００−７．０７（３Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１４（４Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）。ｍ．ｓ．（ＥＳ＋）＝６２２（Ｍ＋＋Ｈ）、３６４（Ｍ＋−２５７）。
【実施例１】
【０１２０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ／Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
及び
【実施例２】
【０１２１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ／Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アリル）アミノ）ブタ−３−エニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピランのエピマー混合物（例５；０．２４７ｇ）を含む溶液に、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）二塩酸塩（Ｇｒｕｂｂｓ触媒；０．０１６ｇ）を添加した。１５分後、溶液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中１０％酢酸エチルで溶離）にかけて、２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピランの２つの別々の異性体を得た。
【０１２２】
実施例１（異性体１）：遊離塩基
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５（１Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び７．４Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ及び２．３２Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び５．５Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｓ）、７．２３−７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌを添加し、蒸発乾固させることにより塩酸塩を形成した。
【０１２４】
実施例２（異性体２）：遊離塩基
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６（１Ｈ，ｍ）、１．７９（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ及び８．２Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ及び３．１Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，見かけｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び５．５Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｓ）、７．２１−７．２８（５Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌを添加し、蒸発乾固させることにより塩酸塩を形成した。
【実施例３】
【０１２６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
メタノール中に異性体１の塩酸塩（実施例１；１３４ｍｇ）を溶解させた溶液を炭素担持１０％パラジウム（４０ｍｇ）の存在下で４０ｐｓｉで７２時間水素化した。溶液を濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル中に残渣を含む溶液を１０％炭酸カリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて溶媒を除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［メタノール／水性アンモニア／ジクロロメタン（１０：０．４：９０）溶液を１％、２％、４％含有するジクロロメタンの混合物で溶離］により精製した。生成物をＨＣｌ塩としてイソヘキサンから結晶化して、標記化合物を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  ｄ４）δ  １．３５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８−１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．７８（３Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ及び８．５Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ及び１．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ及び３．１Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，見かけｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ及び５．５Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０１２８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓまたは１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）
実施例２の異性体２を出発物質として使用する以外は実施例３の方法に従って製造した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ  ｄ４）δ  １．２１（１Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ及び２．１Ｈｚ）、１．５６−１．７０（３Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ，幅広見かけｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ及び８．１Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ及び３．２Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ，幅広ｄ）、３．６１−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ及び２．６Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ及び５．３Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）。
【実施例５】
【０１３０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
及び
【実施例６】
【０１３１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓまたは１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）
（ａ）  テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（１−ベンジルアミノ）ブタ−３−エニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピランのエピマー混合物（例３；０．３９ｇ）を含む溶液を−２０℃に冷却し、ここに１Ｍ  ボラン−テトラヒドロフラン複合体（２ｍｌ，２ミリモル）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌した後、２７％過酸化水素（０．１ｍｌ）を含有する１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）をゆっくり添加した。２０分後、水（２０ｍｌ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。蒸発後、メタノール中に残渣を含む溶液を炭酸カリウム（０．３ｇ）と共に７２時間撹拌した。蒸発後、水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。蒸発により溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル中１０％メタノールで溶離）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（１−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピランをエピマーの２：１混合物として得た。
【０１３２】
（ｂ）  ジクロロメタン（２０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１５９ｍｇ）及び四臭化炭素（２０２ｍｇ）中に段階（ａ）からのエピマー混合物（２４９ｍｇ）を含む溶液を３０分間還流加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、酢酸エチル及び水性炭酸カリウムを添加した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、シリゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、次いでイソヘキサン中５％酢酸エチルで溶離）により精製して、異性体１（実施例５）を得、その後イソヘキサン中１０％，２０％酢酸エチルで溶離して異性体２（実施例６）を得た。
【０１３３】
実施例５（異性体１）：遊離塩基
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例６（異性体２）：ジエチルエーテルからの塩酸塩
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【０１３５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例５の異性体１；１３０ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌを添加した後蒸発させることによりその塩酸塩に変換した。メタノール（２０ｍｌ）中に残渣を溶解させた溶液を炭素担持１０％パラジウム（３０ｍｇ）の存在下４０ｐｓｉで１６時間撹拌した。溶液を濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水性炭酸カリウムに分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をシリゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタンとジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９０：１０：０．４）の０％、１０％、２０％、４０％及び１００％溶液との混合物で溶離］により精製して、標記化合物を油状物として得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０９−１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４５−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．７４−１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｖ  幅広ｓ）、２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ及び８．４Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ＆ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び５．３Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
ジエチルエーテルから塩酸塩を結晶化した。
【実施例８】
【０１３８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓまたは１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓまたは１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例６の異性体２）を出発物質として用い、実施例７に記載の手順と同様にして標記化合物を製造した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．５２−１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｖ  幅広ｓ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ及び８．４Ｈｚ）、２．６４−２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、３．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ及び２．１Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｍ＆ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ及び５．３Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０１４０】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
及び
【実施例１０】
【０１４１】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｓまたは１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）
（ａ）  テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（１−ベンジルアミノ）ブタ−３−エニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピランのエピマー混合物（例４；０．３９ｇ）を含む溶液を−２０℃に冷却し、ここに１Ｍ  ボラン−テトラヒドロフラン複合体（２ｍｌ，２ミリモル）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌した後２７％過酸化水素（０．１ｍｌ）を含有する１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）をゆっくり添加した。２０分後、水（２０ｍｌ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。蒸発後、メタノール中に残渣を含む溶液を炭酸カリウム（０．３ｇ）と共に７２時間撹拌した。蒸発後、水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。蒸発により溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル中１０％メタノールで溶離）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（１−ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピランをＣ−１０エピマーの２：１混合物として得た。
【０１４２】
（ｂ）  ジクロロメタン（２０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１５９ｍｇ）及び四臭化炭素（２０２ｍｇ）中に段階（ａ）からのエピマー混合物（２４９ｍｇ）を含む溶液を３０分間還流加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、酢酸エチル及び水性炭酸カリウムを添加した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、シリゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、次いでイソヘキサン中５％酢酸エチルで溶離）により精製して、異性体１（実施例９）を得、その後イソヘキサン中１０％，２０％酢酸エチルで溶離して異性体２（実施例１０）を得た。
【０１４３】
実施例９（異性体１）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，幅広ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ＋ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ及び４．２Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１−７．３３（９Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例１０（異性体２）
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０１４５】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
実施例９の生成物を実施例３に記載の手順と同様にして水素化して、標記化合物を得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７（１Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４９−１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５２−１．７９（４Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．７１−２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．８５−２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ及び４．５Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２２−７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１２】
【０１４７】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｓまたは１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）
実施例１０の生成物を実施例３に記載の手順と同様にして水素化して、標記化合物を得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（１Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４９−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．０４（２Ｈ，ｖ  幅広ｓ）、２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ及び２．８Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ及び３．９Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ及び２．１Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｓ）、７．２２−７．３（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３】
【０１４９】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
及び
【実施例１４】
【０１５０】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｓまたは１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（１−ベンジルアミノ）ブタ−３−エニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（例４）のエピマー混合物を例５に記載の手順と同様にしてＮ−アリル化し、実施例１に記載の手順と同様にしてＧｒｕｂｂｓ触媒を用いて環化して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ／Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｎ−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピランを混合物として得た。この混合物をクロマトグラフィーにより分離した。
【０１５１】
異性体１
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６１（２Ｈ，ｖ  幅広ｓ）、１．７３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ及び５．２Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ及び７．０Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ及び３．５Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ及び１．８Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ及び２．１Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｓ）、７．２１−７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５２】
異性体２
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７３−１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．５４（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ及び３．２Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｍ＋ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ及び３．２Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ及び２．１Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．０（２Ｈ，見かけｔ，８．８Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｓ）、７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５３】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ／Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）を実施例３に記載の手順と同様にして水素化して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ／１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例１３）を得た。
【０１５４】
実施例１３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０−１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４１（３Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４７−１．８５（３Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ及び２．８Ｈｚ）、２．２５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．３９（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ及び３．２Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｓ）、７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５５】
塩酸塩：ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
また、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ／Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）を実施例３に記載の手順と同様にして水素化して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ／１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例１４）を得た。
【０１５７】
実施例１４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．００−１．１２（２Ｈ，ｍ）、１．２５−１．３８（３Ｈ，ｍ）、１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６５−１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．３２（１Ｈ，幅広ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ及び２．８Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ及び３．１Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ及び２．８Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｓ）、７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１５】
【０１５８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｎ−ベンジル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピランのＣ１０エピマー混合物（例６；２０６ｍｇ，０．３３１ミリモル）を含む溶液を−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中１Ｍ  トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素リチウム（０．５０ｍｌ，０．５０ミリモル）を滴下し、この温度で１時間撹拌した。溶液を３０分かけて室温まで加温した後、エタノール（２ｍｌ）中ホウ化水素ナトリウム（２５．０ｍｇ，０．６６２ミリモル）を添加し、更に１６時間撹拌し続けた。水（０．５ｍｌ）を添加して反応をクエンチした後、エタノール（１．４ｍｌ）及び水酸化カリウム（２４．１ｍｇ，０．４３０ミリモル）を添加した。次いで、この混合物を０℃に冷却し、過酸化水素（１６７μｌ，１．５ミリモル，水中２７％ｗ／ｗ）で処理した後室温まで加温し、３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）及び飽和ブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン２〜５％メタノールで溶離）にかけて、エピマーアルコールの混合物（１２６ｍｇ，６１％）を得た。この一部（１７．０ｍｇ）を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶離）により精製して、標記化合物のより極性の異性体（５．６ｍｇ，３３％）を得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４１−１．７２（５Ｈ，ｂｒ）、１．８２−１．９８（３Ｈ，ｍ）、２．１１−２．１３（１Ｈ，ｂｒ）、２．６８−２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．９１−２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．５７（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．１７−４．２３（２Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．１８−７．３１（７Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）。ｍ．ｓ．（ＥＳ＋）＝６２６（Ｍ＋＋Ｈ）、３６８（Ｍ＋−２５７）。
【実施例１６】
【０１６０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
及び
【実施例１７】
【０１６１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（トランス４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）
エタノール（９ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例１５；１０７ｍｇ，０．１７２ミリモル，Ｃ４’異性体の〜１：１混合物）を１Ｍ  エーテル性塩酸（５１５μｌ，０．５１５ミリモル）及び炭素担持１０％パラジウム（１５ｍｇ）で順次処理した。混合物を水素雰囲気下４８ｐｓｉで１．５時間振とうした。セライト（商標）を介して濾過して触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物（１０７ｍｇ）を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶離）により精製して、２つのアルコールエピマーを得た。
【０１６２】
実施例１６（異性体１；シス）（１５．４ｍｇ，１７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｌ．１３−１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５３−１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．６１−１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．７４−１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ及び２．３Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ及び８．４Ｈｚ）、２．９７−３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．３０−３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．５７−３．６５（１Ｈ，ｍ）、４．１１−４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５３６（Ｍ＋＋Ｈ）、２７８（Ｍ＋−２５７）。
【０１６３】
実施例１７（異性体２；トランス）（１２．４ｍｇ，１３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５１−１．６９（６Ｈ，ｍ）、１．７４−１．８２（１Ｈ，ｍ）、２．６３−２．７８（４Ｈ，ｍ）、３．５６−３．６３（１Ｈ，ｍ）、４．０１−４．０２（１Ｈ，ｍ）、４．０９−４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５３６（Ｍ＋＋Ｈ）、２７８（Ｍ＋−２５７）。
【実施例１８】
【０１６４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
ジクロロエタン（２ｍｌ）中に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例１６の異性体１；２１．０ｍｇ，０．０３６ミリモル）を含む溶液を３８％ホルムアルデヒド水溶液（２８４μｌ，３．６ミリモル）及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６８．７ｍｇ，０．３２４ミリモル）で処理した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）に分配した。有機相をＢｏｎｄ−Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジで分離した後ＳＣＸカートリッジで精製した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物（１２ｍｇ，３２％）を得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３６−１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７９（４Ｈ，ｍ）、１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．７１−２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ及び８．０Ｈｚ）、３．２２−３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ）、４．１４−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５５０（Ｍ＋＋Ｈ）、２９２（Ｍ＋−２５７）。
【実施例１９】
【０１６６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（トランス４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体２）
実施例１７の異性体２（２’，４’−トランス）を出発物質として用い、実施例１８に記載の手順と同様にして標記化合物を製造した。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７−１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．６１−１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．４０−２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ及び８．１Ｈｚ）、３．３０−３．３１（２Ｈ，ｍ）、３．５７−３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｓ）、４．０９−４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５５０（Ｍ＋＋Ｈ）、２９２（Ｍ＋−２５７）。
【実施例２０】
【０１６８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（異性体１）
還元アルキル化においてアセトアルデヒドを使用する以外は実施例１８に記載の手順と同様にして標記化合物を製造した。
【０１６９】
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２１】
【０１７０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−メトキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
（ａ）  ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例１６；０．２３ｇ，０．４３ミリモル）を１０％炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）及びベンジルクロロホルメート（７３μｌ）で順次処理した。溶液を室温で１６時間撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シスＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（２８９ｍｇ）を得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５−１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．５６−１．８０（３Ｈ，ｍ）、２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．８０−４．１３（３Ｈ，ｍ）、４．３０−４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．８６−４．９１（１Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３３（７Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
（ｂ）  ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の段階（ａ）の生成物（０．０６ｇ）を鉱油中６０％水素化ナトリウム（７ｍｇ）で処理し、溶液を室温で２時間撹拌した後ヨウ化メチル（２０μｌ）を添加した。溶液を室温で７２時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シスＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（５０ｍｇ）を得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３−１．７３（８Ｈ，ｍ）、２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．２５−３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．７５−４．１３（２Ｈ，ｍ）、４．３１−４．３６（２Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、６．８９（２Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３７（７Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０１７４】
（ｃ）  エタノール（４ｍｌ）中に段階（ｂ）の生成物（４３．０ｍｇ，０．０６３ミリモル）を含む溶液を炭素担持１０％パラジウム（２０ｍｇ）と水素雰囲気下４０ｐｓｉで３時間振とうした。次いで、反応混合物をセライト（商標）を介して濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物（３３ｍｇ）を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶離）により精製して、標記化合物（１０ｍｇ，２８％）を得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０６−１．１８（２Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６１−１．６９（３Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ及びＪ＝８．５Ｈｚ）、２．９７−３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．５７−３．６４（１Ｈ，ｍ）、４．０９−４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５５０（Ｍ＋＋Ｈ）、２９２（Ｍ＋−２５７）。
【実施例２２】
【０１７６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−メトキシ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シス４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン塩酸塩（実施例１８；５２．０ｍｇ，０．０８９ミリモル）を水素化ナトリウム（１０．７ｍｇ，鉱油中６０％ｗ／ｗ，０．２６７ミリモル）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５．６μｌ，０．０８９ミリモル）を添加し、混合物を更に６４時間撹拌した。更にヨウ化メチル（５．６μｌ，０．０８９ミリモル）を添加し、混合物を３時間撹拌した後、更にヨウ化メチル（５．６μｌ，０．０８９ミリモル）及び水素化ナトリウム（３．０ｍｇ，鉱油中６０％ｗ／ｗ，０．０８９ミリモル）を添加した。更に１６時間撹拌した後、水（４０ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、水性層をジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗生成物（７８ｍｇ）を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶離）により精製した後、ＳＣＸカートリッジを介して精製して、標記化合物（２ｍｇ，４％）を得た。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６３−１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．７２−１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．７６−２．８１（１Ｈ，ｍ）、２．８６−２．９９（４Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ）、４．１４−４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）。ｍ．ｓ．（ＥＳ＋）＝５６４（Ｍ＋＋Ｈ）、３０６（Ｍ＋−２５７）。
【実施例２３】
【０１７８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
（ａ）  ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（シスＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例２１ａ；０．２３ｇ，０．３４ミリモル）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）（２１８ｍｇ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。溶液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し、１５分後飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）で処理した。混合物を分離し、水性層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ケト−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピランを得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５５−１．６９（５Ｈ，ｍ）、２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｍ）、２．７２（１Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１８（２Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．８５−４．９０（１Ｈ，ｍ）、５．１４（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３５（７Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０１８０】
（ｂ）  テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の段階（ａ）の生成物（１１４ｍｇ，０．１７１ミリモル）をジエチルエーテル中３Ｍ  臭化メチルマグネシウム（１．４７ｍｌ，４．４１ミリモル）に０℃で添加した、反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（４０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）に分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させて、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜２０％酢酸エチルで溶離）にかけて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（５３ｍｇ，６４％）を得た。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０３（３Ｈ，ｓ）、１．２２−１．５４（８Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７１（１Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６５（１Ｈ，ｂｒ）、２．６８−２．７６（１Ｈ，ｂｒ）、３．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ及びＪ＝３．５Ｈｚ）、３．４５−３．５５（１Ｈ，ｂｒ）、３．８８−３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．９８−４．１０（１Ｈ，ｂｒ）、４．２９−４．３１（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９０−５．００（１Ｈ，ｂｒ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．３０（２Ｈ，ｂｒ）、７．２８−７．４２（５Ｈ，ｂｒ）、７．４８（２Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）。
【０１８２】
（ｃ）  エタノール（４ｍｌ）中の段階（ｂ）の生成物（５３ｍｇ，０．０７７ミリモル）を炭素担持１０％パラジウム（３５ｍｇ）と水素雰囲気下５０ｐｓｉで１６時間振とうした。反応混合物をセライト（商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（４９ｍｇ）を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶離）により精製して、標記化合物（２９ｍｇ，６９％）を得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９１（３Ｈ，ｓ）、１．２３−１．２９（１Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３７−１．５０（３Ｈ，ｍ）、１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８９（１Ｈ，ｍ）、２．１６−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．７３−２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．９３−２．９７（１Ｈ，ｍ）、３．５７−３．６４（１Ｈ，ｍ）、４．１１−４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｔ，８．７Ｈｚ）、７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５５０（Ｍ＋＋Ｈ）、２９２（Ｍ＋−２５７）。
【実施例２４】
【０１８４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ケト−１−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
エタノール（４ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒまたは１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ケト−ピペリジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例２３ａ；３６．０ｍｇ，０．０５４ミリモル）を炭素担持１０％パラジウム（２０ｍｇ）と水素雰囲気下３５ｐｓｉで２時間振とうした。次いで、反応混合物をセライト（商標）を介して濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物（３５ｍｇ）を得た。一部（１７ｍｇ）を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶離）により精製して、標記化合物（７．０ｍｇ，４１％）を得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．５６−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．２８−２．４４（３Ｈ，ｍ）、２．８４−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６５（２Ｈ，ｍ）、４．１４−４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．３０−４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．７５−４．９３（１Ｈ，ｂｒ）、５．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝２７６（Ｍ＋−２５７）。
【実施例２５】
【０１８６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−２−モルホリニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−２−モルホリニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
（ａ）  ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ビニル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（例１の異性体４；１．１７ｇ，２．５ミリモル）及び５０％メタクロロ過安息香酸（１．７５ｇ，５．０ミリモル）を含む溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。次いで、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキシラニル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（１．２ｇ）を得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．４８−１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ及び４．７Ｈｚ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ及び２．５Ｈｚ）、２．３６−２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ及び９．７Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ及び２．５Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９１−７．００（４Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０１８８】
（ｂ）  テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中に段階（ａ）の生成物（０．３７ｇ，０．７７ミリモル）を含む溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中にアリルアルコール（１０ｍｌ）及び水素化ナトリウム（３００ｍｇ）を含む事前混合溶液に添加し、８０℃で７２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、トルエンと１回共沸させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）及び酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。混合物を分離し、有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。次いで、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６５６ｍｇ）で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。溶液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で処理し、１５分後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で処理した。混合物を分離し、水性層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（アリルオキシアセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（０．２８６ｇ）を得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ及び８．３Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ及び４．３Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ及び３．２Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｓ）、３．６８（１Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ及び５．８Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ及び５．８Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．１０−５．１５（２Ｈ，ｍ）、５．７５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（２Ｈ，ｍ）、７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
（ｃ）  ジクロロメタン／メタノール（１：１）（２０ｍｌ）中に段階（ｂ）の生成物（０．２９ｇ，０．５３ミリモル）を含む溶液を−７８℃に冷却し、酸素を流した後溶媒の青色が持続するまでオゾンを流した。次いで、溶液に酸素をパージし、ジメチルスルフィド（２８０μｌ）で処理した後１６時間かけて室温まで加温した。溶液をテトラヒドロフラン中２．０Ｍ  メチルアミン（２ｍｌ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（１０１ｍｇ）で順次処理した。次いで、十分量の酢酸を添加して溶液のｐＨを５とした後、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）及びジクロロメタン（７５ｍｌ）に分配した。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％メタノール、１％アンモニアで溶離）により精製した。異性体を分取ＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を得た。
【０１９１】
異性体１
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６２（３Ｈ，ｍ）、１．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ及び３．２Ｈｚ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ及び８．３Ｈｚ）、２．９９−３．０９（２Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ及び４．０Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０１９２】
異性体２
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ及び２．９Ｈｚ）、１．７８（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ及び３．６Ｈｚ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．４５−２．６１（３Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ及び２．２Ｈｚ）、３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ及び２．９Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ及び２．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２６】
【０１９３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−３−モルホリニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
（ａ）  メタノール（３０ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキシラニル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（実施例２５ａ；０．５０ｇ，１．０５ミリモル）をＮ−メチルアミノエタノール（８３．８μｌ，１．０５ミリモル）で処理し、混合物を還流加熱した。４８時間後、更にＮ−メチルアミノエタノール（４１．８μｌ，０．５２３ミリモル）を添加し、更に２時間還流を続けた後Ｎ−メチルアミノエタノール（４１．８μｌ，０．５２３ミリモル）を再び添加した。１６時間還流後、反応混合物を真空中で濃縮して、黄色油状物（６５１ｍｇ）を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶離）にかけて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ及び１０Ｓ）２−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−エチルアミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロピラン（５４０ｍｇ，９３％）を異性体の３：１混合物として得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．３３−１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．４９−１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．６８−１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．９３−１．９９（１Ｈ，ｍ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．１３−２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．８０−２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．５８−３．６５（１Ｈ，ｍ）、４．０９−４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．２９−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．９９−５．０４（１Ｈ，ｍ）、６．９０−６．９７（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ）、［７．３２及び７．３３］（２Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５７６（Ｍ＋＋Ｎａ）、５５４（Ｍ＋＋Ｈ）、２９６（Ｍ＋−２５７）。
【０１９５】
（ｂ）  テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の段階（ａ）の生成物（３３７ｍｇ，０．６０９ミリモル）をトリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ，０．９１４ミリモル）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１４４μｌ，１５９ｍｇ）で処理した後２４時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、生じた残渣をジクロロメタン（８０ｍｌ）及び５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）に分配した。水性層をジクロロメタン（８０ｍｌ）で抽出した後合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、黄色油状物（１．００ｇ）を得た。この粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（３６０：８：１）で溶離）にかけて、生成物（４２０ｍｇ）を得た。これを再びシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２７０：８：１）で溶離）にかけて、まだ不純な生成物（４００ｍｇ）を得た。この生成物の一部（３００ｍｇ）をＳＣＸカートリッジを介して精製した後分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１８０：８：１）で溶離）により精製して、無色固体（２３ｍｇ）を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ  エーテル性塩酸（４３μｌ，０．０４３ミリモル）で処理した。溶媒を真空中で除去し、生成物を酢酸エチル中で粉砕して、標記化合物（１６ｍｇ，５％）を異性体の１：２混合物として得た。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．３３−１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．５４−１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．７２−２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．０４−３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．６９（１Ｈ，ｍ）、［３．８３−３．８６及び３．９４−３．９８］（１Ｈ，ｍ）、４．０６−４．１５（２Ｈ，ｂｒ）、［４．３０−４．３２及び４．３９−４．０１］（１Ｈ，ｍ）、４．９９−５．０５（１Ｈ，ｍ）、６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ）、［７．０８−７．１１及び７．１６−７．２２］（２Ｈ，ｍ）、７．３１−７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５３６（Ｍ＋＋Ｈ）、２９６（Ｍ＋−２５７）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005506329.tif 000076
2005506329.tif 000077
2005506329.tif 000078