(57)【要約】  本発明は、医薬として有用な塩類、共結晶（cocrystal）及び関連する溶媒和物を含む新規で可溶性のコナゾール結晶形（例えば、イトラコナゾール、ポサコナゾール及びサパーコナゾール）を提供する。また、本発明は、これらコナゾール結晶形を含む医薬組成物及びこれらコナゾール結晶形を製造する方法を提供する。また、全身性及び局所の真菌、酵母、皮膚糸状菌感染症の治療及び予防のためのこのような組成物の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールと有機酸又は無機酸との反応生成物を含むシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの可溶性結晶形。
【請求項２】
(a)可溶性結晶形がシス−イトラコナゾールとジカルボン酸との反応生成物である、
(b)可溶性結晶形がシス−イトラコナゾールとカルボン酸との反応生成物である、
(c)可溶性結晶形がシス−イトラコナゾールと無機酸との反応生成物である、
(d)可溶性結晶形がシス−イトラコナゾールと有機酸との反応生成物である、
(e)可溶性結晶形が溶媒和物である、
(f)(e)の溶媒和物が有機溶媒から形成される、
(g)(e)の溶媒がアルコールである、
(h)(g)の溶媒がエタノールである、
(i)(e)の溶媒がジオキサンである、
(j)可溶性結晶形が、D, L又はD,L-酒石酸共結晶、クエン酸共結晶、フマル酸共結晶、マロン酸共結晶、マレイン酸共結晶、アジピン酸共結晶、琥珀酸共結晶、D, L又はD,L-リンゴ酸共結晶、塩酸塩酒石酸共結晶、酒石酸トシラート共結晶、他の共結晶又はそれらの共結晶を含む塩、溶媒和物、水和物及び多成分結晶系である、
(k) 可溶性結晶形が、二塩酸塩、トシラート、リン酸塩、硫酸塩、ベシラート、ジメシラート、他の塩又はそれらの塩を含む共結晶、溶媒和物、水和物及び他の多成分結晶系から選択される酸性塩を含む、
(l) 可溶性結晶形シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールと、塩酸及びD, L又はD,L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、マロン酸、D, L又はD,L-リンゴ酸、アジピン酸、琥珀酸、リンゴ酸の双方との反応によって形成された酸性塩を含む、
(m)可溶性結晶形が共結晶である、
(n)可溶性結晶性が塩である
(o)可溶性結晶形が有機塩である、
(p)可溶性結晶形が無機塩である、
(q)可溶性結晶形が三量体同属種を含む、
(r)(q)の可溶性結晶形が、三量体同属種が３種の異なる分子からなる、
(s)可溶性結晶形がジ-メシレート塩のエタノール、ヘミ―エタノール又はジオキサン溶媒和物である、
(t)可溶性結晶形がプロピレングリコール溶媒和物である、
(u)可溶性結晶形がエーテル溶媒和物である、
(v)(u)の可溶性結晶形において、エーテルがTHF、t-ブチルメチルエーテル又はジ-イソプロピルエーテルである、
(w)可溶性結晶形がイソプロピルアセテート溶媒和物である、
(x)可溶性結晶形が、２θ角度に換算して表されたピークを有するＸ線粉末回析パターンによって特徴づけられるシス−イトラコナゾール形であり、
(i)前記形がDL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが16.9, 17.3及び21.0にピークを有する、
(ii)前記形がDL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが6.2, 8.8, 16.0及び26.2にピークを有する、
(iii)前記形がDL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが6.2, 8.8, 16.0, 16.9, 17.3, 21.0及び26.2にピークを有する、
(iv)前記形が燐酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.2にピークを有する、
(v)前記形が燐酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.2, 5.5及び9.6にピークを有する、
(vi)前記形が燐酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.2, 17.4及び20.5にピークを有する、
(vii)前記形が燐酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.2, 5.5及び23.5にピークを有する、
(viii)前記形が燐酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.2, 5.5, 9.6, 17.4, 20.5及び23.5にピークを有する、
(ix)前記形が硫酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.6にピークを有する、
(x) 前記形が硫酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.6及び8.2にピークを有する、
(xi)前記形が硫酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.6, 8.2及び13.6にピークを有する、
(xii)前記形がフマル酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが19.1及び20.8にピークを有する、
(xiii)前記形がフマル酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.6, 5.9, 16.2及び17.0にピークを有する、
(xiv)前記形がフマル酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.6, 5.9, 16.2, 19.1及び20.8にピークを有する、
(xv)前記形がベシル酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.4, 20.1及び25にピークを有する、
(xvi)前記形がベシル酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.4, 18.5, 20.1及び25にピークを有する、
(xvii)前記形が硫酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが13.5にピークを有する、
(xviii)前記形が硫酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.6及び13.5にピークを有する、
(xix)前記形が硫酸塩であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが13.5, 19.4, 22.9, 24.3及び27.0にピークを有する、
(xx) 前記形がL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.1, 6.2, 8.3及び20.7にピークを有する、
(xxi)前記形がL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.1及び6.2にピークを有する、
(xxii)前記形がL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが8.3及び20.7にピークを有する、
(xxiii)前記形がL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.6, 6.2, 8.3, 20.7, 25.6及び26.3にピークを有する、
(xxiv)前記形がD-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが7.2及び11.8にピークを有する、
(xxv)前記形がD-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが7.2, 11.8及び20.8にピークを有する、
(xxvi)前記形がD-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.1, 6.2, 7.2及び8.3にピークを有する、
(xxvii) 前記形がD-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.1, 6.2, 8.3及び11.8にピークを有する、
(xxviii)前記形がD-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.1, 6.2, 7.2, 8.3, 11.8及び20.8にピークを有する、
(xxix)前記形がDL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが22.6にピークを有する、
(xxx)前記形がDL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが15.9及び22.6にピークを有する、
(xxxi)前記形がDL-酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが6.1, 8.8, 16.9, 17.3及び21.0にピークを有する、
(xxxii)前記形が琥珀酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが17.1にピークを有する、
(xxxiii)前記形が琥珀酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.0, 17.1及び24.5にピークを有する、
(xxxiv)前記形がL-リンゴ酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが17.7にピークを有する、
(xxxv)前記形がL-リンゴ酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが5.9及び17.7にピークを有する、
(xxxvi)前記形がL-リンンゴ酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.4, 17.7, 20.0及び22.6にピークを有する、
(xxxvii)前記形がL-リンゴ酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが4.4, 5.9, 17.7, 20.0, 21.1及び22.6にピークを有する、
(xxxviii)前記形がL-リンゴ酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが17.0及び20.5にピークを有する、
(xxxix)前記形がL-リンゴ酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが6.0, 17.0, 20.5, 21.3及び22.8にピークを有する、
(xl)前記形が塩酸塩酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.7及び17.8にピークを有する、
(xli)前記形が塩酸塩酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.7, 11.0, 13.8, 16.5及び17.8にピークを有する、
(xlii)前記形がジメシレートジオキサン溶媒和物であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが16.2及び19.0にピークを有する、
(xliii)前記形がジメシレートジオキサン溶媒和物であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが6.5, 9.1, 19.0, 22.4及び23.8にピークを有する、
(xliv)前記形がジメシレートジオキサン溶媒和物であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが22.4にピークを有する、
(xlv)前記形がメシレートエタノラートであり、前記Ｘ線粉末回析パターンが21.7にピークを有する、
(xlvi)前記形がメシレートエタノラートであり、前記Ｘ線粉末回析パターンが9.0, 16.3及び19.2にピークを有する、
(xlvii)前記形がメシレートエタノラートであり、前記Ｘ線粉末回析パターンが9.0, 16.3, 19.2及び21.7にピークを有する、
(xlviii)前記形がトシラートであり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.1, 9.35, 17.8及び21.2にピークを有する、
(xlix)前記形がトシラート酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが6.2にピークを有する、又は
(l)前記形がトシラート酒石酸共結晶であり、前記Ｘ線粉末回析パターンが3.1, 6.2, 9.3, 17.9及び21.25にピークを有する、あるいは
(x)可溶性結晶形がシス−イトラコナゾール塩酸塩-酒石酸共結晶である、
(y)可溶性結晶形が少なくとも遊離塩基の溶解度を有する、
(z)可溶性結晶形が遊離塩基の少なくとも５倍大きな溶解度を有する、
(aa)可溶性結晶形が遊離塩基の少なくとも５倍大きな溶解速度を有する、
(bb)可溶性結晶形が遊離塩基の少なくとも１０倍大きなの溶解速度を有する、
(cc)可溶性結晶形が遊離塩基の少なくとも５０倍大きなの溶解速度を有する、
(dd)可溶性結晶形が、２５℃にて２４時間にわたって、相対湿度１０及び７５％の間で循環した際、１重量％未満で吸収する、
(ee)可溶性結晶形が２５℃にて２４時間にわたって、相対湿度１０及び７５％の間で循環した際、０．５重量％未満で吸収する、
(ff)可溶性結晶形が結晶又は非晶質遊離塩基より小さい吸湿性であり、
(gg)可溶性結晶形がDSC分析を用いた観察による吸熱転移によって特徴付けられるシス−イトラコナゾール形であり、
(i)前記形がD,L-酒石酸共結晶、かつ吸熱転移が174.1+/-1.0℃である、
(ii)前記形が燐酸塩、かつ吸熱転移が142.2+/-1.0 ℃である、
(iii)前記形が硫酸塩、かつ吸熱転移が222.9+/-2.0 ℃である、
(iv)前記形がフマル酸共結晶、かつ吸熱転移が178.1+/-1.0℃である、
(v)前記形がL-酒石酸共結晶、かつ吸熱転移が182.5+/-1.0℃である、
(vi)前記形がD-酒石酸共結晶、かつ吸熱転移が181.6+/-1.0℃である、
(vii)前記形がD,L-酒石酸共結晶、かつ吸熱転移が174.9+/-1.0℃である、
(viii)前記形が琥珀酸共結晶、かつ吸熱転移が161.0+/-1.0℃である、
(ix)前記形がL-リンゴ酸共結晶、かつ吸熱転移が156.6+/-1.0℃である、
(x)前記形が二塩酸塩、かつ吸熱転移が113-120+/-1.0 ℃である、
(xi)前記形がL-リンゴ酸共結晶、かつ吸熱転移が154.4+/-1.0℃である、
(xii)前記形が塩酸塩-酒石酸共結晶、かつ吸熱転移が161.0+/-1.0℃である、
(xiii)前記形がジメシレート塩ジオキサン溶媒和物、かつ吸熱転移が149.0+/-1.0℃である、
(xiv)前記形がジメシレート塩エタノール和物、かつ吸熱転移が135.0+/-1.0℃である、
(xv)前記形がトシル酸塩、かつ吸熱転移が119.1+/-1.0 ℃である、
(xvi)前記形がトシル酸塩-酒石酸共結晶、かつ吸熱転移が124.7+/-1.0℃である請求項１の結晶形。
【請求項３】
可溶性で、医薬的に許容される塩、共結晶又は多成分結晶系である請求項２の結晶形。
【請求項４】
請求項２の可溶性結晶形を含む医薬的に許容される組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化１】
2005535602.tif 000036
の化合物の医薬的に許容される塩又は共結晶。
【請求項６】
塩又は共結晶が、ジメシレート塩、酒石酸共結晶、フマル酸共結晶、マロン酸共結晶、マレイン酸共結晶、アジピン酸共結晶、リンゴ酸共結晶、琥珀酸共結晶、二塩酸塩又は塩酸共結晶、燐酸塩、硫酸塩又はベンゼンスルホン酸塩、あるいはそれらの医薬的に許容される水和物、溶媒和物又は多成分結晶形の多形から選択される請求項５の医薬的に許容される塩又は共結晶。
【請求項７】
シス−イトラコナゾールが、
(+)-[2R-[2[アルファ],4[アルファ],4(R)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、
(+)-[2R-[2[アルファ],4[アルファ],4(S)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、
(-)-[2S-[2[アルファ],4[アルファ],4(R)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン及び
(-)-[2S-[2[アルファ],4[アルファ],4(S)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（(S,R,S) 立体異性体とも称される）、
及びそれらのジアステレオマー対からなる群から選択される立体異性体形である請求項５の医薬的に許容される塩又は共結晶。
【請求項８】
コナゾールと、式（II)
【化２】
2005535602.tif 000037
（式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換又は非置換C1-6アルキル、置換又は非置換アリール、あるいはR1とR2とが一緒になって二重結合を表す）
によって表されるジカルボン酸との反応生成物、水和物、溶媒和物又はそれらの多形を含む医薬組成物。
【請求項９】
コナゾールの可溶性で、医薬的に許容される共結晶。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体と、請求項２の化合物の治療有効量とを含む医薬投与形態。
【請求項１１】
(a)投与形態が経口又は局所投与とすることができ、
(b)投与形態がプロドラッグ又は制御放出投与形態である、又は
(c)少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤又は希釈剤が酸化防止剤である投与形態である請求項１０の医薬投与形態。
【請求項１２】
請求項１０の医薬投与形態の予防有効量又は治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、全身性又は局所真菌、酵母、皮膚糸状菌感染症の予防又は治療方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである請求項１２の方法。
【請求項１４】
コナゾール遊離塩基を、溶媒及び有機又は無機酸を含む反応媒体中で反応させてコナゾールの可溶性結晶形の沈殿物を形成し、
該沈殿物を回収することを含むコナゾールの可溶性結晶形の製造方法。
【請求項１５】
(a)コナゾールがシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールであり、
(b)可溶性結晶形が塩であり、
(c)可溶性結晶形が共結晶であり、
(d)可溶性結晶形が遊離塩基の少なくとも２倍の溶解度を有し、
(e)可溶性結晶形が遊離塩基の少なくとも５倍大きな溶解度を有し、
(f)可溶性結晶形が遊離塩基の少なくとも５倍大きな溶解速度を有し、
(g)可溶性結晶形が遊離塩基の少なくとも１０倍大きな溶解速度を有し、
(h)可溶性結晶形が遊離塩基の少なくとも５０倍大きな溶解速度を有し、
(i)可溶性結晶形を、２５℃で、２４時間にわたって、相対湿度１０から７５％の間で循環させた場合、その重量の１％未満を吸収する、
(j)可溶性結晶形を、２５℃で、２４時間にわたって、相対湿度１０から７５％の間で循環させた場合、その重量の０．５％未満を吸収する、
(k)可溶性結晶形が、結晶又は非晶質の遊離塩基よりも吸湿性が小さい請求項１４の方法。
【請求項１６】
ジオキサン；1,2-ジクロロエタン；ジメトキシエタン；ジエチレングリコールジメチルエーテル；テトラヒドロフラン；ジイソプロピルエーテル；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン又はキシレンのような炭化水素；メタノール；エタノール； 1-プロパノール；2-プロパノール；1-ブタノール、2-ブタノール；tert-ブタノール；エチレングリコール；メチルエチルケトン；イソブチルメチルケトン；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；N-メチルピロリドン及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒を含む請求項２の可溶性結晶形。
【請求項１７】
共結晶を含み、前記共結晶がコナゾールと共結晶形成物とを含み、前記単一の同属種が、コナゾール２分子と共結晶形成物１分子とからなる水素結合三量体である組成物。
【請求項１８】
(a)共結晶形成物がジカルボン酸であり、
(b)コナゾールがシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールであり、
(c)コナゾール分子が、コナゾール上のスペーサ基によって形成された空隙を充填する共結晶形成物に対してそれぞれ逆平行に配向しており、
(d)共結晶形成物が琥珀酸であり、
(e)共結晶が遊離形態よりも大きな溶解速度を有しており、
(f)共結晶形成物が、スペーサ基と共結晶形成物との間の基に水素結合しており、
(g)共結晶形成物がトリアゾール環に水素結合している請求項１７の共結晶。
【請求項１９】
全身性又は局所の真菌、酵母又は皮膚糸状菌の感染症の治療又は予防用の医薬品を製造するための請求項２の化合物の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、2002年5月31日に出願された米国の仮出願番号第60/384,152号、2003年1月10日に出願された米国の仮出願番号第60/439,282号、2003年1月31日に出願された米国の仮出願番号、さらに2003年4月18日に出願された米国の仮出願番号第60/463,962号の優先権を主張し、すべての目的のために、参照によりすべてここに組み込む。
【０００２】
本発明は、医薬として有用な塩類、共結晶（cocrystal）及び関連する溶媒和物を含む新規で可溶性のシス形イトラコナゾール結晶形を提供する。また、本発明は、これらシス形イトラコナゾール結晶形を含む医薬組成物及びこれらシス形イトラコナゾール結晶形を製造する方法を提供する。さらに、全身性及び局所の真菌、酵母、皮膚糸状菌感染症の治療及び予防のためのこのような組成物の使用方法を提供する。好ましい例では、本発明は、(a)シス形イトラコナゾールと有機又は無機酸との反応生成物を含む有機塩及び、(b)有機溶媒とを含む新規で可溶性の多成分系結晶システムを提供する。
【０００３】
本発明の好ましい例において、新規で可溶性のシス形イトラコナゾールの結晶形は、２θ角度に換算して表されたＸ線粉末回析パターンによって特徴づけられる。ここで、Ｘ線粉末回析パターンは、表２〜表１７の１つに表された２θ角度値を含む。
【背景技術】
【０００４】
全身性の真菌による疾病(全身性の真菌症）は非常にゆっくり進展する典型的な慢性症状である。これらの疾病は、普通は病原性でなく、一般に患者の体内に存在するか又は環境で通常見い出される日和見感染性原因真菌によってしばしば引き起こされる。全身性の真菌による疾病は、温帯の国々においては比較的まれだったが、近年、感受性の高い患者に対する重大な脅威を示す、多数の生命を脅かす全身性の真菌による感染症の発生率が増大している。感受性の高い患者は、免疫無防備状態の患者、特に既に入院した患者及びＨＩＶ感染症、イオン照射、コルチコイド、免疫抑制薬、侵襲性の外科的技術、抗菌剤の長期投与等、あるいは癌、白血病、肺気腫、気管支拡張症、糖尿病、やけど等の疾病や症状の危険に晒された患者を含む。これらの真菌による疾病で現れる症状は、一般には重大ではなく、寒気、発熱、体重減少、拒食症、倦怠感及びうつ病を含むことがある。
【０００５】
ヒトにおいて最も一般的な全身性の真菌感染症は、ブラストミセス症、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス真菌症、パラコクシジオイドミコーシス及びクリプトコッカス症である。
【０００６】
真菌による疾病は、典型的な解剖学的部位にしばしば制限され、一旦感染が一次部位から広がると、発現する特有の真菌感染症のより特徴的な症状発現とともに、肺に一次病巣を多く伴うことがある。例えば、ブラストミセス症は、本来は肺に関与しており、場合によっては皮膚に広がる。同様に、コクシジオイデス症の一次形態は、急性で、良性で、自己制御の呼吸器疾患として発現し、その後、皮膚、リンパ腺、肝臓及び脾臓の慢性で、多くの場合致命的な感染症に進行するかもしれない。種々の種類で存在するパラコクシジオイドミコーシス及びカンジダ症のような他の感染症は、病因に依存するが、内臓、リンパ節、皮膚および粘膜を含む種々の形態を示すかもしれない。唾液、尿、血液又は骨髄のような種々の検体から原因となる真菌を単離することによって、あるいはある真菌のタイプで、組織浸潤を示す証拠を通して、特定の真菌による疾病の診断を行うことができる。
【０００７】
重篤な全身性の真菌感染症に苦しむ多くの患者は、全てではないが、そのような患者はしばしば重篤な胃不全麻痺になったり、これにより昏睡状態になるため、経口投与により投薬を受けることがほとんどできない。その結果、イトラコナゾール遊離塩基のような不溶性又は難溶性の抗菌剤を用いることは、静脈内投与が困難となるため、そのような患者を治療することが著しく妨げられる。
【０００８】
局所又は表在性の真菌感染症は、皮膚、爪又は髪の毛の外層に含まれる皮膚糸状菌又は真菌によって引き起こされる。そのような感染症は、軽度の炎症を発現するかもしれないし、徐々に進展し、拡大縮小し、増大した障害の寛解及び出現を交互に引き起こす場合がある。カンジダ症及び口腔カンジダ症(鵞口瘡)のような酵母感染症は、通常、感染部位に依存して変化する症状を伴って、皮膚および粘膜に局在化される。多くの症例において、そのような感染症は、鼠径部、腋窩、臍、足指間、手の指のウェブに、紅斑性、しばしば痒み感、滲出性の斑として発現する。鵞口瘡は、典型的には浸出物の白い斑を伴い、炎症を起こした舌又は頬粘膜に伴われる。慢性の粘膜皮膚のカンジダ症は、額又は鼻に、紅い形態で、膿疱性で、痂皮が形成され、肥厚した病巣が現れる。
【０００９】
イトラコナゾールの化学的性質及び用途
イトラコナゾールは、経口、非経口及び局所用の用途に開発された広いスペクトルの抗真菌剤であり、米国特許第4,267,179号に開示されている。イトラコナゾールは、真菌細胞膜の主たるステロールであるエルゴステロールの合成を阻害する合成トリアゾール誘導体である。この阻害によって、細胞内の内容物の透過性及び漏出を増加させ、高濃度では、細胞内小器官の退縮、ペルオキシソームの増加及び壊死の発生を招くようである。
【００１０】
USP Dictionary of Drug Names 及び USANに示されたように、イトラコナゾールは、(±)-1-sec-ブチル-4-[p-[4-[p-[[(2R*,4S*)-2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-Δ2-1,2,4-トリアゾリン-5-オン あるいは、4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンと定義されている。イトラコナゾールには、３つの不斉炭素があり、１つはトリアゾロンのsec-ブチル側鎖、２つはジオキソラン環にある。その結果、８つの可能なイトラコナゾールの立体異性体、(R,R,R)、(S,S,S)、(R,R,S)、(S,S,R)、(R,S,S)、(R,S,R)、(S,R,S)及び(S,R,R)が存在する。
【００１１】
(±) シス−イトラコナゾールは、ジオキソラン環においてシス関係を示す、つまり、(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)部分及び置換されたフェノキシ部分が1,3-ジオキソラン環によって規定された平面の同じ側に位置する、これらの異性体のみの混合物からなる。慣習によれば、第１に示されたキラル中心はジオキソラン環のＣ−２位置であり、第２はジオキソラン環のＣ−４位置であり、第３はsec-ブチル基に存在する。よって、(±)シス−イトラコナゾールは (R,S,S)、(R,S,R)、(S,R,S)及び(S,R,R)異性体の混合物である。
【００１２】
イトラコナゾールの４つの可能な立体異性体のシス形及びそれらのジアステレオマー対は、米国特許第5,474,997号及び第5,998,413号により詳細に記載されている。一般に、シス形イトラコナゾールの個々の立体異性体形は、抗真菌特性を有しており、（±）シス形イトラコナゾールの全般的な活性に寄与する。
【００１３】
（±）シス−イトラコナゾール遊離塩基は、水に非常に難溶性であり、よって、これを含む有用な医薬組成物を製造することは極めて困難である。米国特許第4,764,604号、5,998,413号及び5,707,975号に記載されたように、シクロデキストリン又はそれらの誘導体との錯化又は補形成する方法、並びに米国特許第5,633,015号に記載されたように、親水性ポリマーとイトラコナゾールとを含むフィルムでビーズを被覆する方法を含む、イトラコナゾール遊離塩基の溶解性を増加させる若干の方法が使用されている。
【００１４】
イトラコナゾールの溶解度を増大させる他のアプローチでは、シス−イトラコナゾールの立体異性体、特に、（2R,4S）イトラコナゾールの製造に焦点があてられており、これは、米国特許第5,414,997号及び第5,998,413号に記載されているように、２つのジアステレオマー ((R,S,S)及び(R,S,R))の混合物を含むかもしれない。
【００１５】
市販のイトラコナゾール（SPORANOX（登録商標）、（±）シス−イトラコナゾール、ヤンセン・ファーマシューティカル・プロダクト・エルピー製、ティツスビル、ニージャージ−州、米国）は遊離塩基であり、ジオキソラン環のシス異性体のラセミ混合物であり、構造式（I)
【００１６】
【化１】
2005535602.tif 000002
によって表される。
【００１７】
SPORANOX（登録商標）は、ブラストミセス症（肺性及び肺外の）；慢性空洞性肺疾患及び散在性非髄膜ヒストプラスマ症を含むヒストプラスマ症；及びアスペリギルス症の、免疫無防備状態及び非無防備状態の患者の治療用抗真菌剤として使用するために承認されている。特に、非無防備状態の患者において、爪真菌症の治療用として承認されている（Physician 's Desk Reference, 56ed. (2002)を一般に参照）。また、化合物もコクシジオイデス真菌症、クリプトコックス症、皮膚糸状菌及びカンジダ感染症に対する使用のために研究されている。
【００１８】
（±）シス−イトラコナゾール遊離塩基の投与に伴う副作用は、悪心、嘔吐、食欲不振、頭痛、めまい、肝毒性及び肝臓における薬物代謝阻害を含み、非常に多くの臨床上の顕著で有害な薬物相互作用を招く（Physician's Desk Reference, 56ed. (2002); Honigら、J. Clin. Pharmacol. 33:1201-1206 (1993) (テルフェナジン相互作用); Gascon 及び Dayer, Eur. J. Clin. Pharmacol., 41:573-578 (1991) (ミダゾラム相互作用); Neuvonenら、Clin. Pharmacol. Therap., 60:54-61 (1996) (ロバスタチン相互作用)参照）。また、薬物投与に伴って、蕁麻疹及び血清肝酵素亢進症のような過敏症が付随する。より深刻なのは、よくあることではないが、副作用は、肝毒性である（例えば、Lavrijsenら、Lancet, 340:251-252 (1992)参照）。
【００１９】
さらに、ここで示したように、シス−イトラコナゾール遊離塩基は、水に非常に、極めて難溶である。よって、その相対的に非極性かつ不溶性のために、イトラコナゾール遊離塩基は、２つの他の欠点がある。つまり、注射液に容易に製剤化することができず、血液−脳関門を有効に通過しないことである。後者の問題は、イトラコナゾール遊離塩基とバルプロエートとの間で観察されるように、薬物相互作用によって病状を悪化させることであり、このことは、Villaら、Rev. Inst. Med. Trop., Sao Paulo, pp. 231-234 (July-August 2000)（ここにその全体を参照として引用する）に記載されている。CNS真菌感染症の他の症例においては、Imaiら、Intern. Med., 38(10):829-832 (1999)（ここにその全体を参照として組み込む）に報告されているように、イトラコナゾール遊離塩基が、極めて高い用量で、残存性アスペリギルス感染症の治療に用いられていた。その結果、有効な血液濃度への迅速な到達またはCNSへのアクセスを必要とする非常に多くの治療上の適応症を治療することは困難であり、イトラコナゾール遊離塩基で治療するに至らない。
【００２０】
さらに、抗菌耐性の出現（たとえば、Dannaouiら、J. Antimicrob. Chemother., 47:333-340 (2001)によって述べられているように、Aspergillus fumigatusの単離、ここにその全体を参照として組み込む）は、イトラコナゾール遊離塩基の有効性に対するさらなる問題をもたらす。耐性を示すこれらの真菌株のために、感染患者の標的器官に、高くかつ比較的一定の濃度のイトラコナゾール遊離塩基がもたらされるに違いない。
【００２１】
何年にもわたって、イトラコナゾールの吸収及びバイオアベラビリティを高めるために、いくつかの製剤経路が使用されている。例えば、最近市販されたイトラコナゾール遊離塩基のSPORANOX(登録商標)固体投薬カプセル形態は、親水性ポリマー及びイトラコナゾールの非晶質フィルムで被覆された糖ベースのビーズが利用されている（Physicians Desk Reference, 56ed., pp.1800-1804 (2002)及び米国特許第5,633,015号参照）。この投薬形態は、治療する症状によって、一日三回、２カプセルまでを必要とする。
【００２２】
多様な製剤経路でさえ、イラコナゾールの投薬量及び投与頻度は、患者には耐えがたい負担となるかもしれない。加えて、イラコナゾールの存在する投薬形態の投与は、バイオアベイラビリティ及び吸収において顕著なばらつきを示し、ばらつきは食物作用からもたらされるようである（Physician's Desk Reference, 56ed., pp. 1800-1804 (2002)参照）。 よって、特に患者のコンプライアンス、便利さ、摂取の容易さ、とりわけ免疫無防備状態の多剤併用投与患者（例えば、AIDS又は癌患者）について、現行の治療に対する改善をもたらすために、バイオアベイラビリティ及び吸収を増大させ、１回容量のピル数を減らし、イトラコナゾールの投与に付随する服用回数を減少（例えば、１日１〜２回）させることが好ましい。
【００２３】
ポサコナゾール、サパーコナゾールの化学的性質及び用途
また、他の関連するコナゾールが見出され、抗真菌剤として使用されている。イトラコナゾールに非常に構造的に相関しているこれらコナゾールの２つは、ポサコナゾール及びサパーコナゾールである。ポサコナゾール（CAS登録番号：171228-49-2、CAS名称：2,5-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-2-C-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-エチル-2-ヒドロキシプロピル]-1,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]フェニル]-1-ピペラジニル]フェノキシ]メチル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-D-スレオ-ペンチトール；その他の名称：(3R-cis)-4-[4-[4-[4-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ]フェニル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-2-[1(S)-エチル-2(S)-ヒドロキシプロピル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン) は、構造式（II）：
【００２４】
【化２】
2005535602.tif 000003
によって示される。
【００２５】
サパーコナゾール（CAS登録番号：110588-57-3；CAS名称：4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；その他の名称：(±)-1-sec-ブチル-4-[p-[4-[p-[[(2R*, 4S*)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-Δ2-1,2,4-トリアゾリン-5-オン)は、構造式（III）
【００２６】
【化３】
2005535602.tif 000004
によって示される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
従って、非経口及び経口投与を含む種々の投与形態で使用するために容易に製剤化することができるシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール及びサパーコナゾールを含むコナゾールの可溶形が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明は、コナゾールと、塩、共結晶、溶媒和物、水和物及び３以上の成分を有する（イトラコナゾールを含む）多成分結晶系を含む有機酸又は無機酸との反応生成物を含むシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールからなるコナゾールの新規な可溶結晶形を提供する。
【００２９】
一例では、コナゾールの可溶性結晶形は、コナゾール、例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールと、ジカルボン酸又はカルボン酸との反応生成物を含む。本発明は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール塩を含むコナゾールの有機溶媒和物の可溶性結晶形、ならびにシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール塩酸円酒石酸共結晶のようなコナゾールの酸性塩の結晶形を提供する。本発明は、新規な可溶性コナゾール（例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール）塩、共結晶、溶媒和物（水和物を含む）及び多形を含む。
【００３０】
一実施の形態では、本発明は、
(a)コナゾールと有機酸又は無機酸との反応生成物、及び
(b)１以上の有機又は無機溶媒とからなる可溶性、多成分結晶系を提供する。ここで、有機溶媒は、有機塩あるいは、コナゾールと有機酸又は無機酸との第２の反応生成物に相関的な化学量論比又は非化学量論比のいずれかで、系中に存在する。
【００３１】
さらなる実施の形態では、多成分結晶系は、共結晶形成物とコナゾールとを含む共結晶である。
さらなる実施の形態では、反応生成物は塩である。
さらなる実施の形態では、反応生成物は共結晶である。
さらなる実施の形態では、第１反応生成物は塩、第２反応生成物は共結晶である。
さらなる実施の形態では、系は第１反応生成物、第２反応生成物及び溶媒を含む。
さらなる実施の形態では、本発明は、共結晶形成物及びコナゾール遊離塩基、あるいは共結晶形成物及びコナゾール塩を含む共結晶を提供する。いずれの共結晶形成物も、さらにここで提供される溶媒を含んでいてもよい。
【００３２】
さらに、本発明の好ましい実施の形態では、シス−イトラコナゾールの新規な可溶性結晶形は、吸熱転移温度、ラマンスペクトル、結晶形態によって、または２θ角度に換算して表されたＸ線粉末回析パターンの選択されたピークによって特徴づけられる。ここで、Ｘ線粉末回析パターンは、ここに示されるように、２θ角度値からなる。
【００３３】
また、本発明は、塩、共結晶、溶媒和物等を含む、コナゾール（シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール）結晶形を含む医薬組成物及びその製造方法を提供する。さらに、全身性又は局所の真菌、酵母及び皮膚糸状菌感染症の治療又は予防のためにその組成物を使用する方法が提供される。
【００３４】
本発明の化合物は、限定されないが、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールD, L及びD, L-酒石酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのクエン酸塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのフマル酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマロン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマレイン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのアジピン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシラート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの琥珀酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの硫酸塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのベンゼンスルホン酸塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのベシレート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの二塩酸、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのりんご酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのHCl塩D, L又はD, L-酒石酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシラート  ジオキサン溶媒和物、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシラートエタノール溶媒和物あるいはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの燐酸塩を含むコナゾールの可溶性結晶形、ならびにこれら化合物の酸性塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール塩の多成分共結晶、共結晶、溶媒和物及び水和物を含む。
【００３５】
本発明のコナゾール（例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール）の好ましい可溶性結晶形は、ジカルボン酸塩、ジカルボン酸共結晶及び塩酸塩共結晶である。他の好ましいシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの可溶性結晶形は、塩酸、燐酸、硫酸又はベンゼンスルホン酸塩及び共結晶を含む。本発明の他の好ましい化合物は、アルコール和物（例えば、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、プロパノール等）又はジオキサン和物、あるいは酒石酸共結晶、フマル酸共結晶、リンゴ酸共結晶、マレイン酸共結晶、アジピン酸共結晶、ジメシレート及び琥珀酸共結晶のようなコナゾール（例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール）共結晶の結晶形を含む。一実施の形態では、共結晶は共結晶形成物とコナゾール塩とを含む。他の実施の形態では、共結晶はさらに溶媒を含む。
【００３６】
さらに、本発明は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール等のコナゾールと、有機酸又は無機酸との反応生成物を含む、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール等のコナゾールの可溶性結晶形の治療的又は予防的の有効量を患者に投与することによる局所及び全身性の真菌、酵母及び皮膚糸状菌感染症の治療又は予防方法を提供する。本発明の医薬投与量形態は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールと、有機酸又は無機酸との反応生成物を含む、コナゾール（例えば、ス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール）の可溶性結晶形の治療的又は予防的有効量を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１ａ】は、シス−イトラコナゾール遊離塩基とシス−イトラコナゾールの結晶形との溶解速度を比較する。
【図１ｂ】は、シス−イトラコナゾール遊離塩基とシス−イトラコナゾールの結晶形との溶解速度を比較する。
【図２ａ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールマレイン酸共結晶の示差走査熱分析(DSC)の測定値、
【図２ｂ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールマレイン酸共結晶の熱重量測定（TGA）の測定値、
【図２ｃ】は、シス-イトラコナゾールマレイン酸共結晶の粉末Ｘ線回折(PXRD)の測定値、
【図２ｄ】は、シス-イトラコナゾールマレイン酸共結晶のラマンスペクトル法の測定値を示す。
【図３ａ】は、10℃/分での、室温から300℃までの酸性塩シス-イトラコナゾール塩酸塩酒石酸共結晶のDSCの測定値、
【図３ｂ】は、10℃/分での、室温から300℃までの酸性塩シス-イトラコナゾール塩酸塩酒石酸共結晶のTGAの測定値、
【図３ｃ】は、酸性塩シス-イトラコナゾール塩酸塩酒石共結晶のPXRDの測定値、
【図３ｄ】は、酸性塩シス-イトラコナゾール塩酸塩酒石共結晶のラマンスペクトル法の測定値を示す。
【図４ａ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールジメシレート及びジオキサンを含む可溶性、多成分結晶系の結晶形のDSC測定値、
【図４ｂ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールジメシレート及びジオキサンを含む可溶性、多成分結晶系の結晶形のTGA測定値、
【図４ｃ】は、シス-イトラコナゾールジメシレート及びジオキサンを含む可溶性、多成分結晶系のPXRD測定値、
【図４ｄ】は、シス-イトラコナゾールジメシレート及びジオキサンを含む可溶性、多成分結晶系のラマンスペクトル法の測定値を示す。
【００３８】
【図５ａ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールジメシレート及びエタノールを含む可溶性、多成分結晶系の結晶形のDSC測定値、
【図５ｂ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールジメシレート及びエタノールを含む可溶性、多成分結晶系の結晶形のTGA測定値、
【図５ｃ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールジメシレート及びエタノールを含む可溶性、多成分結晶系の結晶形のTGA測定値、
【図５ｄ】は、シス-イトラコナゾールジメシレート及びエタノールを含む可溶性、多成分結晶系のPXRD測定値、
【図５ｅ】は、シス-イトラコナゾールジメシレート及びエタノールを含む可溶性、多成分結晶系のPXRD測定値、
【図５ｆ】は、シス-イトラコナゾールジメシレート及びエタノールを含む可溶性、多成分結晶系のラマンスペクトル法の測定値を示す。
【００３９】
【図６】逆平行のコナゾール分子に挟まれた共結晶形成物からなる三量体を含むコナゾール共結晶の概略図を示す。
【図７】２つのシス-イトラコナゾール分子と琥珀酸分子とからなる単一同属種三量体の分子結合手モデルを示す。
【図８】２つのポサコナゾール分子と琥珀酸分子とからなる単一同属種三量体の分子結合手モデルを示す。
【図９】２つのサパーコナゾール分子と琥珀酸分子とからなる単一同属種三量体の分子結合手モデルを示す。
【図１０ａ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールトシル酸塩のTGAの測定値、
【図１０ｂ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールトシル酸塩のDSCの測定値、
【図１０ｃ】は、シス-イトラコナゾールトシル酸塩のPXRDの測定値を示す。
【００４０】
【図１１ａ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールトシルラート酒石酸塩のTGAの測定値、
【図１１ｂ】は、10℃/分での、室温から300℃までのシス-イトラコナゾールシルラート酒石酸塩のDSCの測定値、
【図１１ｃ】は、シス-イトラコナゾールシルラート酒石酸塩のPXRDの測定値を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
ここで用いられているように、以下の用語は、それぞれ以下の意味を有する。
ここで用いられているように、用語「溶媒和物」は、溶質（シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール、あるいはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの塩、共結晶、水和物、多形のいずれか）と、ここで定義される、アルコール（好ましくはメタノール又はエタノール）又はジオキサンを含む有機溶媒とによって形成される可変の化学量論の複合体である。
【００４２】
「カルボン酸」は、限定されないが、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、イソブチル酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アクリル酸、クロトン酸、安息香酸、桂皮酸及びサリチル酸を含む。
【００４３】
「ジカルボン酸」は、式（II）
【００４４】
【化４】
2005535602.tif 000005
（式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 置換又は非置換C1-6アルキル、置換又は非置換アリール、あるいはR1及びR2は一緒になって二重結合である。）
の化合物ならびに立体化学的に純粋な式（II）の化合物のD又はLの塩を意味する。式（II）のジカルボン酸の例は、限定されないが、琥珀酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸又はフマル酸である。もっとも好ましくは、式（II）のジカルボン酸は、琥珀酸、酒石酸又はリンゴ酸である。最低限に好ましくは、式（II）のジカルボン酸は、マレイン酸又はフマル酸である。式（II）の範囲外であるが、マロン酸及びアジピン酸のようなさらなるジカルボン酸は、本発明の限定された実施形態であることを認識すべきである。
【００４５】
「有機又は無機酸」は、限定されないが、カルボン酸、ジカルボン酸、塩酸、燐酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、一般的な用語では、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの遊離塩基との反応で熱力学的に安定な結晶（塩）を形成する形態であるいずれの酸性種をも含む。
【００４６】
「共結晶」は、化学量論比において、室温で２以上の特有の固体（室温で液体からなる「溶媒和物」とは混同されない）からなり、それぞれが構造、融点及び融解熱のような特有の物理的性質を有する結晶物質を意味する。共結晶は、水素結合、Π（pi）−スタッキング、ゲスト―ホスト錯体形成及びファンデアワールス相互作用を含む分子認識のいくつかの状態を通して構成されていてもよい。上に挙げた相互作用のうち、水素結合は、共結晶の構成において優勢な相互作用であり、よって非共有結合は、分子のうちの１つの水素結合ドナーと、他の水素結合アクセプタとの間で形成される。本発明の共結晶は、水素結合が、共結晶形成物と活性医薬成分（例えば、シス−イトラコナゾール）との間で生じるものに限定される。
【００４７】
「可溶性結晶形」又は「可溶性、他成分結晶系」は、約ｐＨ１の溶液中で、5 mcg (マイクログラム)/mlより大、より好ましくは10 mcg/mlより大、さらに好ましくは20 mcg/mlより大、さらに好ましくは、30 mcg/mlより大、さらに好ましくは40 mcg/mlより大、さらに好ましくは50 mcg/mlより大、もっとも好ましくは100 mcg/mlより大の値で水性媒体に溶解する塩、水和物、溶媒和物、多成分結晶系、結晶多形を含む結晶（又は共結晶）種を包含する。可溶性多成分結晶系は、(a)シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールと有機酸又は無機酸との反応生成物からなる有機化合物（塩、共結晶又は塩及び第２分子の共結晶）ならびに(b)１以上の有機溶媒（ここで有機溶媒は、有機塩に相関する化学量論又は非化学量論比のいずれかで存在する）を含むことができる。
【００４８】
「有機溶媒」は、限定されないが、1, 4ジオキサン（「ジオキサン」）、1,2-ジクロロエタン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン又はキシレンのような炭化水素；メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、tert-ブタノール又はエチレングリコールのようなアルコール；メチルエチルケトン又はイソブチルメチルケトンのようなケトン；ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのようなアミド；あるいはN-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン；メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、tert-ブタノール等のアルコール及びそれらの混合物を含む。1, 2-ジクロロエタン及びエタノールが好ましい有機溶媒である。
【００４９】
ここで用いられている用語「アノマー」は、アルデヒド又はケトンの位置で原子の転位が起こった際の、対称の新しいポイントの生成から生じる環化合物の一対の異性体の一方を意味する。
【００５０】
「アルキル」は、C1-10の直鎖又は分岐、飽和又は不飽和のアルキル、環状又は非環状炭化水素を意味する。典型的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等を含み；飽和分岐アルキルは、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル等を含む。不飽和アルキルは、隣接炭素原子との間で少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む（「アルケニル」又は「アルキニル」ともいう）。代表的な直鎖及び分岐アルケニルは、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル等を含み；代表的な直鎖及び分岐のアルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル等を含む。代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含み；不飽和環状アルキルは、シクロペンテニル及びシクロヘキシニル等を含む。また、シクロアルキルは、「カルボサイクリック」環系ともいい、１以上の芳香環（フェニル等）又は非芳香環（シクロヘキサン等）に縮合したシクロアルキル（シクロペンタン又はシクロヘキサン等）等のC8-14の二及び三環式系を含む。
【００５１】
ここで用いられるように、用語「アリール」は、C5-10を含むカルボサイクリック又はヘテロサイクリック芳香族基を意味する。カルボサイクリック芳香族基の環原子は、全てが炭素原子であり、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチルならびに5,6,7,8-テトラヒドロナフチル等のベンゾ縮合カルボサイクリック分子を含む。カルボサイクリック芳香族基は、非置換又は置換とすることができる。好ましくは、カルボサイクリック芳香族基はフェニル基である。ヘテロサイクリック芳香族基の環原子は、少なくとも１つ、好ましくは１〜３の異原子、独立して、窒素、酸素及びイオウから選択される異原子を含む。ヘテロサイクリック芳香族基の具体的な例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3,)-及び(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピエニル、イソキサゾリル、インドリル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニル及びオキサゾリルを含む。ヘテロサイクリック芳香族基は、非置換又は置換とすることができる。好ましくは、ヘテロサイクリック芳香族基は、モノサイクリック環であり、その環は２〜５の炭素原子と１〜３の異原子とを含む。
【００５２】
ここで用いられている用語「置換」は、上述した基（つまり、アリール又はアルキル）のいずれかを意味し、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されている。ケト置換基（「Ｃ（＝Ｏ）」）の場合は、２つの水素原子が置換されている。置換基は、ハロゲン、水酸基、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック又はヘテロサイクルアルキルを含む。
【００５３】
ここで用いられている用語「シス−イトラコナゾール」は、
(±)cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、その４種の異性体、
(+)-[2R-[2α,4α,4(R)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン((R,S,R)立体異性体ともいわれる)、
（±）-[2R-[2α,4α,4(S)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン( (R,S,S)立体異性体ともいわれる)、
(-)-[2S-[2α,4α,4(R)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール -1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン((S,R,R)立体異性体ともいわれる)及び
(-)-[2S-[2α,4α,4(S)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン((S,R,S)立体異性体ともいわれる)ならびにそれらのジアステレオマー対である。
【００５４】
ここで用いられているように、用語「シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール酒石酸共結晶」とは、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールDL- 酒石酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールL-酒石酸共結晶及びシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールD-酒石酸共結晶の新規な可溶性結晶系である。特に断らないかぎり、ラセミ又は「DL」塩と引用される他の塩にも同様のことがいえる。
【００５５】
ここで用いられているように、用語「塩酸シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール」は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの新規な可溶性結晶系の塩酸塩を意味する。
【００５６】
ここで用いられているように、用語「立体異性体」又は「立体異性体形」は、少なくとも９０％の立体異性体の純度、好ましくは９５重量％、１００％重量までの立体異性体の純度を有する化合物、好ましくは９７％、１００％までの立体異性体の純度を有する化合物、より好ましくは９９重量％、１００％重量までの立体異性体の純度を有する化合物を意味し、前記重量％は、化合物の所望の立体異性体の総重量に基づく。
【００５７】
ここで用いられているように、用語「ジアステレオマー対」は、シス−イトラコナゾールの２種のステレオモノマーを意味し、特に、
１）(+)-[2R-[2α,4α,4(R)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン((R,S,R)立体異性体) 及び
(+)-[2R-[2α,4α,4(S)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン((R,S,S) 立体異性体)の混合物、又は
２）(-)-[2S-[2α,4α,4(R)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン((S,R,R) 立体異性体)及び
(-)-[2S-[2α,4α,4(S)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン((S,R,S) 立体異性体)の混合物のいずれかである。好ましい実施の形態では、混合物は、47:53〜53:47の重量比の範囲であり、好ましくは、48:52〜52:48の重量比の範囲であり、より好ましくは、50:50の重量比である。
【００５８】
ここで用いられているように、用語「補助的に投与される」は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの医薬的に許容される塩及び共結晶、あるいはそれらの水和物、溶媒和物又は多形に加えて、１以上の化合物又は活性成分の投与であり、所望の治療又は予防効果を達成するために、それらと同時にあるいはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの医薬的に許容される塩の投与以前に、投与中に、または投与の後のいずれかである。
【００５９】
ここで用いられているように、用語「医薬的に許容される塩」は、薬理学的に許容されるアニオン（塩酸塩、燐酸塩、蟻酸塩、アジピン酸共結晶、琥珀酸共結晶、フマル酸共結晶、リンゴ酸共結晶、酒石酸塩、マロン酸共結晶、マレイン酸共結晶、メシレート及びベンゼンスルホン酸塩等）から形成される塩をいう。特に、好ましいアニオンは、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リンゴ酸共結晶及び琥珀酸共結晶、ならびに他の共結晶、臭化水素酸塩、二酒石酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩、グルクロン酸塩、ムケート（mucate）、ゲンチシン酸塩、イソニコチン酸塩、サッカラート、酸性燐酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、カンファースルホン酸塩、グルコン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、フロン酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、サリチル酸塩、フェニルアセテート、マンデル酸塩、エンボネート（パモエート）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、アルギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メシレート及びガラクツロン酸塩等である。
【００６０】
ここで用いられているように、用語「局所及び全身性の真菌、酵母、皮膚糸状菌感染症の治療又は予防方法」とは、局所及び全身性の真菌、酵母及び皮膚糸状菌感染症あるいは、それらの１以上の症状の予防又は軽減を意味する。局所及び全身性の真菌、酵母及び皮膚糸状菌感染症は、限定されないが、ブラストミセス症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、爪真菌症、コクシジオイデス真菌症、パラコクシジオイドミコーシス、クリプロコックス症、皮膚糸状菌症及びカンジダ症を含む。
【００６１】
ここで用いられているように、用語「コナゾール」は、置換又は非置換の1, 2, 4-トリアゾール基あるいは置換又は非置換の1-H-イミダゾール基を含む化合物である。コナゾールは、さらに、抗真菌活性を有し、活性な医薬的成分として有用であるものとして規定することができる。コナゾールは、さらに、1, 2, 4-トリアゾール基及び1-H-イミダゾール基の双方を含み、任意に、抗真菌活性を有するものとして規定することができる。
【００６２】
さらに、本発明のより特有の化合物は、イトラコナゾール、ポサコナゾール、サパーコナゾールの塩、共結晶、多成分系、溶媒和物、水和物及び多形、ならびにそれらの誘導体を含む。
【００６３】
イトラコナゾール
本発明は、一部において、式
【００６４】
【化５】
2005535602.tif 000006
の1H-イミダゾール及び1H-1,2,4-トリアゾール、ならびにそれらの立体化学的
な異性体に関する。
【００６５】
式中、QはN又はCH、Arはアリール、Rは水素又はC1-6アルキル、Y-R1は式
【００６６】
【化６】
2005535602.tif 000007
又は式
【００６７】
【化７】
2005535602.tif 000008
を有する基であり、ここで、
【００６８】
R1は、テトラヒドロフラニルC1-6アルキル又はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリールC1-6アルキル又は(C3-6シクロアルキル)C1-6アルキルであり、これらすべては、C1-6アルキル及び／又はC3-6シクロアルキル部分にオキソ、チオキソが、または式-Z-R1-aの１又は２つの基が置換されている（ここで、ZはO又はS、R1-aは水素、C1-6アルキル、アリール、C3-6シクロアルキル又はテトラヒドロ2H-ピラン-2-イルである。）、あるいは、
R1は２つの-Z-R1-a基で置換されたものであり、２つの-R1-a基は、一緒になって、式-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-の二価基を形成してもよい；
XはO、S又はNR2（R2は水素又はC1-6アルキルである。）；
Aは>C=O、NR3又はメチレンであり、C1-6アルキル及びアリールからなる群から選択される２つまでの基で置換されていてもよい（R3は水素又はC1-6アルキルである。）、
Bは>C=O又はメチレンであり、C1-6アルキル及びC1-6アルキルオキシからなる群から選択される２つまでの基で置換されていてもよい、あるいは、
【００６９】
A及びBは、一緒になって、式
-N=CH-              (c)
の二価基を形成し；
A'及びB'は、独立して、それぞれ、A及びBと同義であり、あるいは、
A'及びB'は、一緒になって、式-N=CH-又は式(c)、式
-CH=CH-             (d) 
の二価基を形成する；
ここで、二価基(c)中の窒素原子はNR1に結合しており、基(c)中の１つの水素及び基(d)中の２つまでの水素は、C1-6アルキル基によって置換されていてもよい、ただし、
【００７０】
(i)Y-R1が式(a)の基（-A-B-が式(c)の二価基以外である）の場合、R1は、C1-6アルキルオキシで置換されたC1-6アルキル以外であり、
(ii)Y-R1が式(b)の基の場合、R1は、C1-6アルキルオキシで置換されたC1-6アルキル以外であり、
ここで、アリールはフェニル又は置換フェニルであり、この置換されたフェニルは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチル（ただし、トリニトロフェニルは除外される）からなる群から選択され、それぞれ独立した、１〜３の置換基を有する。
【００７１】
上述した定義において、用語「ハロ」は、一般にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであり、用語「C1-6アルキル」は、例えば、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のようなC1-6の直鎖及び分岐の炭化水素基を含むことを意味し、「C3-6シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを示す。
【００７２】
式 (V)の化合物は、それらの構造に互変異性体系を含んでいてもよく、したがって、これらの化合物は、それらの互変異性体形のそれぞれにおいて存在することができる。
【００７３】
本発明の範囲内の化合物は、Y-R1が式(a)又は(b)の基（X、A、B、A'、B'及びR1は上述したとおりである。ただし、A'及びBは、一緒になって、式(c)又は(d)の基を形成しない。）である化合物である。
【００７４】
より具体的には、本発明の範囲内の化合物は、Y-R1が式(a)の基である化合物である。
さらに具体的な本発明の化合物は、
XがOであり；
A及びBが、独立して、>C=O又はメチレン（２つまでのC1-6アルキル基で置換されていてもよい。）であり、あるいはA及びBは、一緒になって、水素原子がC1-6アルキル基で置換されていてもよい式(c)の二価基を形成し；
R1は、テトラヒドロフラニルC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキル（オキソ又は水素で置換された）、あるいはC1-6アルキル又はアリールC1-6アルキル（双方は、C1-6アルキル部分がオキソあるいは１又は２つの式-O-R1-a基で置換されている）であるか、あるいは
R1は、２つの-O-R1-a基で置換されている（ここで、２つの-R1-a 基は、一緒になって、式-C(CH3)2-又は-CH2-の二価基を形成してもよい）これらの化合物である。
【００７５】
より詳細には、本発明の範囲内の化合物は、R1が、オキソ又は水酸基で置換されたC3-6シクロアルキル、あるいはC1-6アルキル又はアリールC1-6アルキル（双方は、 C1-6アルキル部分がオキソで、あるいは１又は２つの水酸基、C1-6アルキルオキシ基で置換されている）である化合物である。
より詳細には、本発明の範囲内の化合物は、Arが２つのハロで置換されたフェニルであり；Rは水素；AはC(CH3)2又はCH2であり、BはCH2又は>C=Oであり、あるいはA及びBは、一緒になって、式(c)（式中、水素原子は、メチル基によって置換されていてもよい）を形成し；R1はオキソ又は水酸基で置換されたC6アルキルである。
【００７６】
サパーコナゾール
さらに、本発明は、一部において、式
【００７７】
【化８】
2005535602.tif 000009
の1H-イミダゾール及び1H-1,2,4-トリアゾール、ならびにそれらの立体化学的な異性体に関する。
【００７８】
式中、QはN又はCHであり；
R4は水素、C1-6アルキル又はアリールC1-6アルキル；
R5は水素、C1-6アルキル又はアリールC1-6アルキルであり、
ここで、アリールは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ及びトリフルオロメチルから選択され、それぞれ独立に、３つまでの置換基で置換されていてもよい。
【００７９】
上述した定義において、用語「ハロ」は、一般にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであり、用語「C1-6アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のようなC1-6の直鎖及び分岐の炭化水素基を含むことを意味する。
【００８０】
式 (VI)の化合物（R4は水素）は、それらの構造に互変異性体系を含んでいてもよく、したがって、これらの化合物は、それらの互変異性体形のそれぞれにおいて存在することができ、それらの双方は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００８１】
本発明の範囲内の化合物は、R4及びR5が、独立して、水素又はC1-6アルキルである、式(IV)のそれらの化合物である。
【００８２】
より詳細には、化合物は、R5が水素で、R4がC1-6アルキルである上記の化合物である。
より詳細には、ジオキソラン部分の置換基がシス配置である上記の化合物である。
式（VI)の化合物の特別なサブグループは、Qが窒素の上記の化合物である。
【００８３】
さらに特別な上記の化合物は、cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン及びcis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2-(1,2-ジメチルプロピル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンからなる群から選択される。
【００８４】
ポサコナゾール
本発明は、式（VII)
【００８５】
【化９】
2005535602.tif 000010
（式中、Pは、独立して、双方F又は双方Cl、あるいは一方のXが独立してFで他方が独立してClである；
R8は、１又は２の水酸基部分によって置換された直鎖又は分岐の(C3〜C8)アルキル基あるいはそれらの立体異性体、あるいはインビボで水酸基部分に変換し得る１又は２の基である。）
で示される化合物、それらのエステル又はエーテルを提供する。
【００８６】
本発明の観点から、式（VII)
【００８７】
【化１０】
2005535602.tif 000011
（式中、Pは、独立して、双方F又は双方Cl、あるいは一方のPが独立してFで他方が独立してClである；
R9は、H又は(C1-C3)アルキル；R10は、１つの水酸基で、又はインビボで水酸基部分が変換し得る基で置換された(C1-C3)アルキル、ならびにアステリスク（*）の炭素がR又はSの絶対配置である）
で表される化合物、それらのエステル又はエーテルを提供する。
【００８８】
別の観点から、本発明の化合物は、式（V）
【００８９】
【化１１】
2005535602.tif 000012
（式中、R11は、
【００９０】
【化１２】
2005535602.tif 000013
である。）
で表される化合物、それらのエステル又はエーテルを提供する。
【００９１】
一つの観点において、エステル又はエーテルは、インビボでOHに変換し得る基であり、例えば、ポリエーテルエステル、燐酸エステル又はアミノ酸エステルである。
【００９２】
本発明の他の観点において、式（VI)
【００９３】
【化１３】
2005535602.tif 000014
（式中、R13は、-*CH(C2H5)CH(R12)CH3又は-*CH(CH3)CH(R12)CH3であり、R12はOH又はインビボでOHに変換し得る基である。）
で表される化合物が提供される。
【００９４】
ある実施の形態においては、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの新規な可溶性結晶形は、ｐＨ約１の溶液中で、5 mcg (マイクログラム)/mlより大、より好ましくは10 mcg/mlより大、さらに好ましくは20 mcg/mlより大、さらに好ましくは、30 mcg/mlより大、さらに好ましくは40 mcg/mlより大、さらに好ましくは50 mcg/mlより大、より好ましくは100 mcg/mlより大、もっとも好ましくは1mg/mlより大、さらに好ましくは10mg/mlより大の溶解度を有する。
【００９５】
本発明のシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの好ましい新規な可溶性結晶性は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジカルボン酸共結晶（シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシレート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの酒石酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのフマル酸共結晶、イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマロン酸共結晶、イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマレイン酸共結晶、イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのアジピン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの1-リンゴ酸共結晶及びシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの琥珀酸共結晶酸共結晶）及びそれらの塩、共結晶、水和物、溶媒和物又は多形を含む。シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジカルボン酸塩及び共結晶は、限定されないが、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの酒石酸塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの琥珀酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシレートならびにシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのリンゴ酸共結晶を含む。シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの他のジカルボン酸塩及び共結晶は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのフマル酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマロン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのアジピン酸共結晶ならびにシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマレイン酸共結晶を含む。
【００９６】
アピ（api）及び化合物を形成する選択された共結晶が共結晶を形成することを可能にする場合、意外にも、得られた共結晶は、それらの遊離形（例えば、遊離塩基、イオン、水和物、溶媒和物等）又は酸性塩におけるアピに比較して、特に、溶解度、溶解性、バイオアベイラビリティ、安定性、Cmax、Ｔmax、プロセサビリティ、長期永続治療血漿濃度、吸湿性、非晶質化合物の結晶化、形多様性の減少（多型現象及び晶癖を含む）、形態又は晶癖の変化等の点で、アピ特性の改善を生じさせる。例えば、アピの共結晶形は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールを含むコナゾールのような、オリジナルのアピが不溶性又は水にほとんど溶解しない場合、特に有利である。さらに、アピに与えられる共結晶の特性は、アピのバイオアベイラビリティを改善することができ、アピの血漿濃度及び／又は血清濃度を改善することができるため、有用である。これは、経口投与可能な製剤にとって特に有利である。さらに、アピの容量反応を、例えば、容量当量あたりの生物学的活性を増加させて、最大到達応答を増加させ及び／又はアピの効能を増加させることによって、改善することができる。
【００９７】
従って、一つの観点では、本発明は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールを含むコナゾールの共結晶と、共結晶形成化合物とを含む医薬組成物を提供し、それにより、コナゾールと共結晶形成化合物とが結晶化条件下で固相から、あるいは粉砕及び加熱と通して固体状態から共結晶化が可能となる。他の観点では、コナゾールは、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第１アミン、第２アミン、アンモニア、第３アミン、sp2アミン、チオシアン酸塩、シアナミド、オキシム、ニトリルジアゾ、有機ハライド、ニトロ、s−複素環、チオフェン、n−複素環、ピロール、o−複素環、フラン、エポキシド、パーオキシド、ヒドロキサム酸、イミダゾール、ピリジンから選択される少なくとも１つの官能基を有し、共結晶形成化合物は、アミン、アミド、ピリジン、イミダゾール、インドール、ピロリジン、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、フェノール、スルホン、スルホニル、メルカプト及びメチルチオから選択される少なくとも１種の官能基を有し、これにより、コナゾールと共結晶形成化合物とが、共結晶化条件下、溶液相から共結晶化することができる。
【００９８】
本発明の共結晶は、コナゾールと共結晶形成化合物とが水素結合によって互いに結合している場合に形成される。Π−スタッキング及びファンデアワールス相互作用を含む他の非共有相互作用も存在してもよい。
【００９９】
本発明のそれぞれの方法において、コナゾールと共結晶形成化合物とを接触させることが必要である。これは、２種の個体を一緒に粉砕するか、あるいは１種又は双方の成分を溶解し、それらを再結晶化させることを含む。また、コナゾールを溶解し、共結晶形成化合物を添加するか、あるいは共結晶形成化合物を溶解し、コナゾールを添加する、いずれかを含む。好ましい組み合わせにおいて、コナゾールは、共結晶形成化合物中で溶解してもよい。結晶化条件は、コナゾールと共結晶形成化合物とに適用される。これは、ｐＨ又は温度のような溶液の特性を変化させることを必然的に伴い、通常、溶媒の除去によって、典型的には溶液の乾燥によって、溶液の濃縮を必要とする。溶媒の除去は、結晶化を促進するように、経時的にコナゾールの濃縮の増加をもたらす。いくらかの結晶を含む固相が形成されると、ここで記載されたように試験することができる。
【０１００】
そのような製造方法の結果得られた共結晶は、従来の手段によって容易に医薬組成物に具体化することができる。一般的な医薬組成物は、さらに以下に詳細に述べるが、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体をさらに含んでいてもよい。
【０１０１】
さらなる観点において、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供する。その方法は、
(1)コナゾールを供給し、
(2)アミン、アミド、ピリジン、イミダゾール、インドール、ピロリジン、カルボキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、フェノール、スルホン、スルホニル、メルカプト及びメチルチオから選択される少なくとも１つの官能基を有する共結晶形成化合物を供給し、
(3) 結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを粉砕、加熱又は接触させ、
(4)形成された共結晶を単離し、及び
(5)共結晶を医薬組成物に組み合わせることを含む。
【０１０２】
さらなる観点において、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供し、その方法は、
(1)結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを粉砕、加熱又は接触させ、固相を形成し、
(2) コナゾールと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離することを含む。
【０１０３】
コナゾールと共結晶形成化合物との共結晶の存在のための固相の分析は、当該分野で公知の方法によって行うことができる。例えば、共結晶の存在を判断するために、Ｘ線粉末回析技術を用いることが便利であり、慣例である。真の共結晶が形成されているか否かを判断するために、コナゾール、結晶形成化合物及び想定される共結晶のスペクトルを比較することを用いてもよい。他の技術は、示差走査熱量測定（DSC)、熱重量測定（TGA)及びラマン分光法を含む類似の方法が用いられる。単一結晶Ｘ線回折は、共結晶構造の同定に、特に有用である。
【０１０４】
さらなる観点では、従って、本発明は、共結晶化合物のためのスクリーニング方法を提供し、この方法は、
(1)(i)コナゾール化合物と、(ii)共結晶形成化合物とを供給し、
(2)コナゾールと共結晶形成化合物のそれぞれの混合物を、
(a) 結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを粉砕、加熱又は接触させ、固相を形成し、
(b)コナゾールと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離する工程に付すことによって、コナゾールと共結晶形成化合物との共結晶に対してスクリーニングすることを含む。
【０１０５】
別の実施の形態は、共結晶化合物に対するスクリーニング方法を表し、その方法は、
(1)(i)コナゾール又は複数の異なるコナゾールと、(ii) 共結晶形成化合物又は複数の異なる共結晶形成化合物とを供給し（ここで、コナゾール及び共結晶形成化合物の少なくとも１つはそれらの複数として供給される）、
(2)コナゾールと共結晶形成化合物のそれぞれの混合物を、
(a) 結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを粉砕、加熱又は接触させ、固相を形成し、
(b)コナゾールと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離する工程に付すことによって、コナゾールと共結晶形成化合物との共結晶に対してスクリーニングすることを含む。
【０１０６】
溶解度の調節
さらなる観点では、本発明は、コナゾールの溶解度の調節方法を提供し、その方法は、
(1)結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを粉砕、加熱又は接触させ、コナゾールと共結晶形成化合物との共結晶を形成し、
(2)コナゾールと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離する工程に付すことを含む。
【０１０７】
一つの実施の形態では、水性溶解度を増大させるためにコナゾールの溶解度を調製する。コナゾールの溶解度は、ＵＶ分光法、ＩＲ分光法、ラマン分光法、質量マス分光法又はガスクロマトグラフ法等、コナゾールの飽和溶液におけるコナゾールの量を分光測定のようないずれかの従来の手段によって測定することができる。
【０１０８】
本発明の別の観点では、コナゾールは水性溶解度が低いかもしれない。一般的には、本明細書において水性溶解度が低いとは、３７℃で測定した場合、水における溶解度が、10 mg/ml以下、好ましくは5 mg/ml以下、1 mg/ml以下である化合物に当てはまる。「低い水性溶解度」は、さらに、900、800、700、600、500、400、300、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20マイクログラム/ml、あるいはさらに10、5又は1マイクログラム/ml以下として、特に定義することができる。本発明の実施の形態のように、遊離形又は塩の共結晶を形成することにより、結晶遊離塩基に比較して、溶解度は、2、3、4、5、7、10、15、20、25、50、75、100、200、300、500、750、1000、5000又は10,000倍増加させることができる。さらに、水性溶解度は、水よりもむしろ、擬似胃液（SGF)又は擬似腸液（SIF)中で測定してもよい（Dressman J Bら、Pharm Res. (1998) January; 15(1): 11-22、全体をここに参照として組み込む。）本発明では、SGF （非希釈）は、水中に1 g/LのトリトンX-100及び2 g/Lの NaClを入れ、20 mM HClでｐＨを調節し、最終的にｐH=1.7の溶液を得る。SIFは、0.68%一塩基燐酸カリウム、1%パンクレアチニン及び水酸化ナトリウムで、最終溶液がｐＨ＝７．５とする。また、ｐＨは、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.5、4、4.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5又は12として規定してもよい。
【０１０９】
実施の形態の例においては、３７℃、ｐＨ７．０で、結晶遊離形に対して水性溶解度が少なくとも５倍増加した共結晶組成物、ならびに結晶遊離形に対してSGFへの溶解度が少なくとも５倍増加した共結晶組成物を含む。
溶解性の調節
本発明の別の観点では、コナゾールの溶解プロフィールを調節し、よって、水性溶解速度、あるいは擬似胃液又は擬似腸液中での、又は単一溶媒又は複数溶媒中での溶解速度を増減する。溶解速度は、コナゾール固体が溶解媒体中に溶解する速度である。ただし、腸吸収部位からとり出される前に溶解しないコナゾールは考慮しない。従って、溶解速度は、溶解しないコナゾールのふるまいに重大な影響を与える。この因子のために、固体投与型でのコナゾールの溶解速度が、コナゾールの製造工程で使用される、重要な、慣例的な、毎日の制御因子となる。
【０１１０】
溶解速度＝=K S(Cs-C)
（式中、Kは溶解速度定数、Sは表面積、Csは見かけの溶解度、Cは溶解媒体中でのコナゾールの濃度である。）
コナゾールの溶解速度は、当該分野で公知の方法によって測定することができる。
【０１１１】
共結晶の溶解速度の増加は、結晶遊離塩基に比較して、同じ溶液中で遊離形態又は塩形態よりも10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100%、あるいは2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200倍大きいなどとして規定してもよい。溶解速度を測定する際の条件は、上述したのと同様である。溶解の増大は、さらに、組成物が過飽和で残存する時間によって規定してもよい。
【０１１２】
上記実施の形態の例おいては、３７℃、ｐＨ７．０で、結晶遊離形に対して少なくとも５倍増加した共結晶組成物、ならびに結晶遊離形に対してSGFへの溶解速度が少なくとも５倍増加した共結晶組成物を含む。
【０１１３】
バイオアベイラビリティ調節
本発明の方法は、天然型又は塩単独と比較して、溶解度、溶解性及びバイオアベイラビリティ、AUCが増大し、Ｔmaxへの時間、ピーク血清レベルに到達するまでの時間の減少、ならびにより高いCmax、最高血清濃度を有する医薬的なコナゾールの製剤を形成するために用いられる。
【０１１４】
AUCはコナゾール投与後の時間に対するコナゾールの血漿濃度のプロット（濃度のロガリズムではない）下の面積である。面積は、「台形法則」によって適切に測定され、データポイントは直線区分によってつなぎ合わせられ、各データポイントに垂線が横座標から立てられ、そのように構成された三角形及び台形の面積の合計が算出される。最終の測定濃度（Cn、tn時において)がゼロでなければ、tn時から無限時までのAUCはCn/kelによって推算される。
【０１１５】
AUCは、コナゾールのバイオアベイラビリティの見積もり及びコナゾールの総クリアランス(ClT)の見積もりに用いられる。以下の単回静脈内投与では、一次消失力学に従う単一区画システムでAUC=D/ClT、あるいは、AUC=C0/kelである。静脈以外の経路では、そのようなシステムで、AUC=F.D/ClTである（ここで、Fはコナゾールのアベイラビリティである）。
【０１１６】
このように、さらなる観点では、本発明は、正常で有効な用量範囲において投与された際、コナゾールのバイオアベイラビリティの調節方法を提供し、よって、AUCが増加し、Ｔmaxへの時間が減少し、あるいはCmaxが増加する。この方法は、
(1) 結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを粉砕、加熱又は接触させ、コナゾールと共結晶形成化合物との共結晶を形成し、
(2)コナゾールと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離することを含む。
【０１１７】
上記実施の形態の例においては、遊離結晶形に比較して少なくとも10%Ｔmaxへの時間が減少する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも20%Ｔmaxへの時間が減少する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも40%Ｔmaxへの時間が減少する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも50%Ｔmaxへの時間が減少する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも60%Ｔmaxへの時間が減少する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも70%Ｔmaxへの時間が減少する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも80%Ｔmaxへの時間が減少する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも20%Cmaxが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも30%Cmaxが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも40%Cmaxが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも50%Cmaxが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも60%Cmaxが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも70%Cmaxが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも80%Cmaxが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも10%AUCが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも10%AUCが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも20%AUCが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも30%AUCが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも40%AUCが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも50%AUCが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも60%AUCが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも70%AUCが増加する共結晶組成物、遊離結晶形に比較して少なくとも80%AUCが増加する共結晶組成物を含む。
【０１１８】
用量作用調節
さらなる観点では、本発明は、コナゾールの用量作用を改善する方法を提供し、その方法は、
(1) コナゾールと共結晶形成化合物との共結晶を形成するために、結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを接触させ、
(2)コナゾールと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離することを含む。
【０１１９】
用量作用は、作用の大きさと、作用を引き起こす用量との間の量的な関係であり、当該分野で公知の方法により測定することができる。コナゾール−細胞システムに対する用量対効果（従属変数）曲線（独立変数）は、「用量作用曲線」である。一般的には、用量作用曲線は、与えられたコナゾールの用量(mg/kg)に対するコナゾールのプロットに応答して判定される。また、用量作用曲線は、与えられたコナゾールの用量に対するAUCの曲線でもある。
【０１２０】
安定性の増大
さらなる観点では、本発明は、コナゾールの遊離形又はそれらの塩での安定性を改善する方法であり、その方法は、
(1) 結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを粉砕、加熱又は接触させ、コナゾールと共結晶形成化合物との共結晶を形成し、
(2)コナゾールと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離することを含む。
【０１２１】
好ましい実施の形態においては、本発明の組成物は、コナゾール又は活性医薬的成分（コナゾール）及びコナゾール含有製剤を含み、医薬用途に対して適切に安定である。好ましくは、本発明のコナゾール又はそれらの製剤は、３０℃で２年間保存した際、どれか１つの分解物が0.2%未満で形成されるほど安定である。用語「分解物」は、ここでは、単一型の化学反応による生成物とする。例えば、１つの分子が２つの生成物に分解するという加水分解がまさに起こった場合、本発明の目的のために、単一の分解物であるとみなされるだろう。さらに好ましくは、４０℃で２年間保存した際、どれか１つの分解物が0.2%未満で形成される。あるいは、３０℃で３ヶ月保存した際、どれか１つの分解物が0.2%未満、0.15%未満、0.1％未満で形成されるか、あるいは４０℃で３ヶ月保存した際、どれか１つの分解物が0.2%未満、0.15%未満、0.1％未満で形成される。さらに６０℃で４週間保存した際、どれか１つの分解物が0.2%未満、0.15%未満、0.1％未満で形成される。相対湿度（RH)は、大気（RH)、７５％(RH)又は、１〜９９％の間のいずれか１つの整数として規定することができる。
【０１２２】
難塩化または塩化可能でない化合物
さらなる観点において、本発明は、塩化可能でないコナゾールの共結晶の形成方法を提供し、その方法は、
(1) 結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを粉砕、加熱又は接触させ、コナゾールと共結晶形成化合物との共結晶を形成し、
(2)コナゾールと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離することを含む。
【０１２３】
化合物を塩化することは、pKa＜3の塩基又はpKa＞10の酸で困難である。両性イオンも塩化することは困難であり、あるいは塩化可能でない化合物である。
【０１２４】
吸湿性の減少
さらなる観点において、本発明は、コナゾールの吸湿性の減少方法を提供し、その方法は、
(1) 結晶化条件下、溶液中でコナゾールと共結晶形成化合物とを粉砕、加熱又は接触させ、
(3)コナゾールと共結晶形成化合物との共結晶を形成し、
(2)コナゾールと共結晶形成化合物とを含む共結晶を単離することを含む。
【０１２５】
本発明の観点では、非晶質又は結晶、遊離形又は塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩を含む）よりも弱い吸収性のコナゾールの共結晶を含む医薬組成物を提供する。吸湿性は、動的気相収着分析法によって評価することができ、この方法では、化合物の5-50mgをカーン(Cahn)微量天秤に吊す。分析された化合物は、非吸湿性のパンに載置され、同一の材料、ほぼ同一のサイズ、形状及び重量で構成された空のパンに対して相対的に、その重量が測定されるべきである。理想的には、プラチナ製のパンを用いるべきである。パンは、制御され、相対湿度（％RH)が既知％の空気又は窒素等のガスを、平衡基準に達するまで流したチャンバー内に吊るすべきである。一般的な平衡基準は、一定の湿度及び温度で、３分間にわたって０．０１％より少ない重量変化である。相対湿度は、乾燥窒素下で乾燥されたサンプルについて、脱溶媒和又はそうでなければ材料を非晶質化合物に変換しない限り、４０℃で一定重量（３分間で＜0.01%の変化）に調製すべきである。一つの観点においては、乾燥化合物の吸湿性は、水分収着等温線を発生させるために、５％RHの変化でRHを５〜９５％に、次いで、５％の変化で９５〜５％にRHを減少させることによってRHを評価することができる。サンプル重量は、％RHにおける各変化間で平衡させることができる。７５%RH以上、かつ９５%RHより小の間で化合物が潮解するか又はアモルファスになる場合、実験は、新たなサンプルで繰り返されるべきであり、相対湿度のサイクル範囲を5-95%RHに代えて、5-75%RH又は10-75%RHに狭めるべきである。サンプルが形態安定性に欠けているためにテストに先駆けて乾燥することができない場合、サンプルは、10-75%RH又は5-95%RHのいずれかの２つの完全な湿度サイクルを用いて試験されるべきであり、第１のサイクルの終了時に顕著な重量損失があれば、第２のサイクルの結果を用いるべきである。
【０１２６】
吸湿性は、種々のパラメータを用いて定義することができる。本発明の目的では、１０〜７５%RH（２５℃での相対湿度）の間で反復させた場合、非吸湿性分子は、２５℃で１．０重量％より大、より好ましくは0.5重量%より大で増減しないであろう。より好ましい非吸湿性分子は、２５℃で５〜９５%RHの間で反復させた場合、１．０重量％より大、より好ましくは0.5重量%より大、１０〜７５%RHの間ではその重量の０．２５重量%より大で増減しないであろう。最も好ましくは、非吸湿性分子は、５〜９５%RHの間で反復させた場合、その重量の０．２５重量%より大で増減しないであろう。
【０１２７】
あるいは、本発明の目的では、吸湿性は、Callaghanら、Equilibrium moisture content of pharmaceutical excipients, in Conazole Dev. Ind. Pharm., Vol. 8, pp. 335-369 (1982)のパラメータを用いて定義することができる。Callaghanらは、吸湿性の程度を４クラスに分類した。
【０１２８】
クラス１：非吸湿性（９０％以下の相対湿度で本質的に水分増加が起こらない）、
クラス２：わずかに吸湿性（８０％以下の相対湿度で本質的に水分増加が起こらない）、
クラス３：中程度の吸湿性（水分含量が、６０％以下の相対湿度で1週間保存した後に５％より多く増加しない）、
クラス４：非常に吸湿性（４０〜５０％と低い相対湿度では水分含量の増加が起こらない）、
【０１２９】
あるいは、本発明の目的では、吸湿性を定義したEuropean Pharmacopoeia Technical Guide (1999, p. 86) のパラメータを用いて、静的方法に基づいて、定義することができ、２５℃、２４時間８０％RHでの保存の後、
わずかに吸湿性：質量の増加が２％m/m未満で、かつ０．２％m/m以上、
吸湿性：質量の増加が１５％m/m未満で、かつ０．２％m/m以上、
非常に吸湿性：質量の増加が１５％m/m以上、
潮解性：十分な水分が液体を形成するために吸収される。
【０１３０】
本発明の共結晶は、先に示したクラス１、クラス２又はクラス３とすることができ、あるいは、わずかに吸湿性、吸湿性又は非常に吸湿性とすることができる。また、本発明の共結晶は、それらの吸湿性の減少能に基づくものとすることができる。よって、好ましい本発明の共結晶は、コナゾールよりも吸湿性が低い。基準化合物は、遊離形（遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物等）又は塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウム等の金属塩）のコナゾールとして規定することができる。さらに、本発明に含まれる共結晶は、１０〜７５%RHの間で反復させた場合、２５℃で１．０重量％より大で増減しない共結晶であり、ここで、基準化合物は同じ条件下では、１．０重量％より大で増減する。さらに、本発明に含まれる共結晶は、１０〜７５%RHの間で反復させた場合、２５℃で０．５重量％より大で増減しない共結晶であり、ここで、基準化合物は同じ条件下では、０．５重量％より大で、又は１．０重量％より大で増減する。さらに、本発明に含まれる共結晶は、５〜９５%RHの間で反復させた場合、２５℃で１．０重量％より大で増減しない共結晶であり、ここで、基準化合物は同じ条件下では、１．０重量％より大で増減する。さらに、本発明に含まれる共結晶は、５〜９５%RHの間で循環させた場合、２５℃で０．５重量％より大で増減しない共結晶であり、ここで、基準化合物は同じ条件下では、０．５重量％より大で、又は１．０重量％より大で増減する。
さらに、本発明に含まれる共結晶は、５〜９５%RHの間で循環させた場合、２５℃で０．２５重量％より大で増減しない共結晶であり、ここで、基準化合物は同じ条件下では、０．５重量％より大で、又は１．０重量％より大で増減する。
【０１３１】
さらに、本発明に含まれる共結晶は、基準化合物よりも少なくとも一クラス低い、あるいは基準化合物よりも少なくとも二クラス低い吸湿性（Callaghanらに従う）を有する。クラス２の基準化合物であればクラス１の共結晶、クラス３の基準化合物であればクラス２の共結晶、クラス４の基準化合物であればクラス３の共結晶、クラス３の基準化合物であればクラス１の共結晶、クラス４の基準化合物であればクラス２の共結晶が含まれる。
【０１３２】
さらに、本発明に含まれる共結晶は、基準化合物よりも少なくとも一クラス低い、あるいは基準化合物よりも少なくとも二クラス低い吸湿性（European Pharmacopoeia Technical Guideに従う）を有する。その例は、限定されず、吸湿性の基準化合物であればわずかに吸湿性の共結晶、非常に吸湿性の基準化合物であれば吸湿性の共結晶、潮解性の基準化合物であれば非常に吸湿性の共結晶、非常に吸湿性の基準化合物であればわずかに吸湿性の共結晶、潮解性の基準化合物であればわずかに吸湿性の共結晶、潮解性の基準化合物であれば吸湿性の共結晶が含まれる。
【０１３３】
一つの観点において、本発明は、結晶相は水素結合のドナーとアクセプタとが適合するように選択された分子を組み合わせ、構造的相補性を考慮することによって設計することができる。さらに本発明は、超分子合成を、水中で塩形成と調和するpKa差（イトラコナゾールのピペラジンのためにpKa3.7値が与えられ、通常の知識では塩スクリーニングを、１．７未満の解離定数を有する強酸に限定する）で、有機酸及び塩基を組み合わせて用いる活性医薬成分に適用することができることを示す。
【０１３４】
本発明の観点によれば、シス−イトラコナゾール２分子（あるいはポサコナゾール２分子又はサパーコナゾール２分子）及びジカルボン酸（例えば、琥珀酸）１分子とからなる水素結合三量体からなる又はを含む共結晶が包含される。
好ましいシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジカルボン酸共結晶は、図６に示す結晶構造を有する。薬物分子（図６参照）は、３つの環状骨格（A−C)、トリアゾール環（D)、スペーサー基（E)及び末端基（F)とから構成される。三量体は、互いに逆平行に配向された２つの薬物分子と２つの薬物分子の間の空隙をテンプレート化又は充填する第２の分子であるジカルボン酸（G)とを有する。分子Gの潜在官能基の１つであるカルボン酸の酸素(−O(H))と、トリアゾールDの窒素(−N−)との間の距離は、３．４から１．８Åとすることができ、好ましくは３．２から２．３Åであり、より好ましくは３．０から２．５Åであり、さらに好ましくは２．８から２．６Åである。三量体を構成する２つの薬物分子の距離は、一方の分子の環Aにおける窒素原子と、第２の分子の環Aとの間の距離によって測定されるように、約７．５から６．４Åであり、より好ましくは７．０から６．６Åであり、さらに好ましくは約６．８Åである。三量体における２つのトリアゾール環（D)間の距離は、（それぞれ離間した分子の１つに対して）２つの窒素原子間の最も短い距離として測定されるように、約１２．５から約８．０Å、よりも好ましくは約１１から約１０．６Å、さらに好ましくは約１０．８Åである。また、三量体は、ある場合においては、さらに分子Gの中心に配置された反転中心の周りに配向されることによって定義される。三量体（モデルにおいては琥珀酸が示されている）のポケットを充填するために用いられたジカルボン酸は、例えば、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、DL−酒石酸、D−酒石酸、L−酒石酸、メソ−酒石酸、d−りんご酸、L−りんご酸、DL−りんご酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸又は酢酸が挙げられる。結晶構造の同種のもの（イトラコナゾール（実際の）は図７、ポサコナゾール（提案）は図８及びサパーコナゾール（提案）は図９）は、コナゾールのトリアゾールと固体状の二酸との間で、予期しない特異な相互作用を示す（実践の灰色原子は炭素、空位原子は水素、小点（又は明るい灰色）は窒素原子、大点（黒及び白）は酸素、他の原子(ハッチングされたもの）は化合物によって塩素又はフッ素のいずれかである）。
【０１３５】
特に、本発明の好ましい医薬組成物は、酸性塩、共結晶、溶媒和物、水和物、あるいはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの塩酸塩酒石酸共結晶のような多成分結晶形、あるいはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシレート及びエタノールを含む可溶性、多成分結晶形、あるいは、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシレート及びジオキサンを含む可溶性、多成分結晶形の治療有効量を含む。
【０１３６】
本発明のさらなる実施の形態は、塩、共結晶、塩共結晶及び水和物、溶媒和物又はそれらの多形を含むコナゾール（シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールを含む）の医薬的に許容される可溶性結晶形の治療又は予防有効量を、そのような治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む患者における局所又は全身性の真菌、酵母及び皮膚糸状菌の感染症の治療及び予防方法を包含する。より詳細には、本発明は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシレート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの酒石酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのフマル酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマロン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマレイン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのアジピン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのりんご酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール琥珀酸共結晶のようなシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの塩又は共結晶を含む本発明の組成物の治療又は予防有効量を、そのような治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む患者における局所又は全身性の真菌、酵母及び皮膚糸状菌の感染症の治療及び予防方法を包含する。
【０１３７】
さらに、本発明は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジカルボン酸の塩又は共結晶の使用を包含する。治療方法は、酸性塩シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの塩酸塩酒石酸共結晶、あるいはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシルのジメシレート及びエタノールを含む可溶性、多成分結晶形、あるいはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシレート及びジオキサンを含む可溶性、多成分結晶形の治療有効量を含む本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０１３８】
医薬組成物及び投与形態
本発明の医薬投与形態は、水和物、溶媒和物又はそれらの多形を含むシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの新規な、可溶性結晶形の治療又は予防有効量を含む。また、これらの投与形態は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの有機塩及び有機溶媒を含む可溶性、多成分結晶形を含む。これらの組成物は、経口で、非経口で、インハレーションスプレーによって、局所的に、直腸から、鼻腔から、舌下から、膣から又は埋め込み貯蔵器を通して、投与することができる。経口医薬組成物及び投与形態は、好ましい投与形態である。好ましくは、経口投与形態は、錠剤、キャプレット、硬ゼラチンカプセル、デンプンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（HPMC)カプセル又は軟弾性ゼラチンカプセルのような固体投与形態である。他の好ましい投与形態は、経皮投与形態、筋肉内投与形態、皮下投与形態及び静脈内投与形態を含む。
【０１３９】
本発明の医薬組成物及び投与形態は、ここに記載したように、例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの塩酸塩酒石酸共結晶、あるいはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの有機酸及び有機溶媒を含む可溶性、多成分結晶形等の活性成分を含む。本発明の医薬組成物及び単位投与形態は、一般的には、１以上の医薬的に許容される賦形剤又は希釈剤を含む。１実施形態では、本発明の医薬組成物及び単位投与形態は、一般的には、１以上の医薬的に許容される賦形剤又は希釈剤を含み、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤又は希釈剤は、酸化防止剤である。
【０１４０】
本発明の医薬的な単位投与形態は、患者に対する経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、バッカル又は直腸）、非経口（例えば、筋肉内、舌下、静脈内、動脈内又は大量注射）、局所又は経皮的な投与のためのものが適切である。投与形態の例によれば、限定されないが、患者に対して経口又は粘膜を通して投与するのに適切な、錠剤；キャプレット；硬ゼラチンカプセル、デンプンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（HPMC)カプセル、軟弾性ゼラチンカプセルのようなカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；散布剤；座剤；軟膏；パップ剤（シップ）；パスタ；散剤；包帯剤；クリーム；膏肓剤；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻腔スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性又は非水性懸濁液、水中油型エマルジョン又は油中水型エマルション）、溶液及びエリキシル剤を含む、患者に対して経口又は粘膜を通して投与するのに適切な液体投与形態；患者に対して非経口的に投与するのに適切な液体投与形態及び及び患者に対して非経口的に投与するのに適切な液体形状を与えるために、水を加えて元に戻すことができる滅菌固体（例えば、結晶又は非晶質固体）を含む。
【０１４１】
本発明の組成、形状及び投与形態のタイプは、一般的には、それらの用途に依存して異なるであろう。例えば、ある疾患又は障害の急性の治療に使用する投与形態は、同じ疾患又は障害の慢性の治療に使用するよりも大量の活性成分を含有するであろう。同様に、非経口投与形態は、同じ疾患又は障害の治療に用いられる経口投与形態よりも、少量の活性成分を含有するであろう。これら及び他の方法は、つまり本発明に包含される特定の投与形態は互いに変化するであろうが、当業者にとって容易に理解できる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990) or Remington: The Science 及び Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishi又はEaston Pa. (1995)参照）。
一般的な医薬組成物及び投与形態は、１以上の賦形剤を含む。適当な賦形剤は、薬学分野における当業者によく知られており、適当な賦形剤を限定されることなくここに示す。特別な賦形剤が、医薬組成物又は投与形態に組み込むのに適当かどうかは、限定されないが、投与形態が患者に投与されるであろう方法を含む、当該分野で公知の因子の変動に依存する。例えば、錠剤又はカプセルのような経口投与形態は、非経口投与形態の用途においては適当ではない賦形剤を含有するかもしれない。さらに、医薬組成物又は投与形態は、活性成分が分解することによって速度が減少又は変化する１以上の化合物を含有してもよい。そのような化合物は、ここで「安定剤」とここで称されるが、限定されず、酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤を含む。
【０１４２】
１以上の酸化防止剤を、活性成分のラジカル酸化を阻止するために、医薬組成物及び投与形態に使用することができる。そのような酸化防止剤は、限定されないが、アスコルビン酸；フェノール系酸化防止剤（限定されないが、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)及び没食子酸プロピルを含む）；キレート化剤（限定されないが、クエン酸塩、EDTA及びDTPAを含む）を含む。好ましくは、活性成分のラジカル酸化が発生することを知った場合、フェノール系酸化防止剤とキレート化剤との組み合わせが使用される。
【０１４３】
賦形剤の量及びタイプのように、投与形態における活性成分の量及び特定のタイプは、限定されないが、投与形態が患者に投与されるべき経路等の因子に依存して異なっていてもよい。しかし、一般的には、本発明の投与形態は、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのリンゴ酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの塩酸塩から選択される、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールあるいはその立体異性体の医薬的に許容される塩及び共結晶、ならびにそれらの医薬的に許容される水和物、溶媒和物、多形及び共結晶を、約10mgから約100mgの量で、好ましくは約25mgから約500mgの量で、より好ましくは約40mgから約400mgの量で、最も好ましくは約50mgから約200mgの量で含む。
【０１４４】
経口投与形態
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、例えば、限定されないが、錠剤（限定されることなく、刻み目が入った又は被覆された錠剤を含む）；ピル；キャプレット；カプセル（限定されることなく、硬ゼラチンカプセル、デンプンカプセル、HPMCカプセル、軟弾性ゼラチンカプセルを含む）；チュアブルタブレット；粉末包；サシェ剤；トローチ；カシェ剤；エアロゾルスプレーのような別個の投与形態、あるいは、限定されないが、シロップ；エリキシル；水性液体の溶液又は懸濁液；非水性液体；水中油型エマルジョン又は油中水型エマルションのような液体として存在することができる。そのような組成物は、活性成分の所定量を含有し、当該分野の当業者によく知られた製剤方法によって製造することができる（一般に、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990) 又はRemington: The Science 及び Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1995)を参照）。
【０１４５】
一般的な本発明の経口投与形態は、従来の医薬混合の技術に従って、完全な混合物での活性成分と少なくとも１種の賦形剤とを混合することによって、製造することができる。賦形剤は、投与のために望まれる組成物の形態に応じて形態を広く変化させることができる。例えば、経口用液体又はエアロゾル投与形態で使用するために適当な賦形剤は、限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤及び着色剤を含む。経口投与形態を固体（例えば、粉末、錠剤、カプセル及びキャプレット）で用いる場合に適当な賦形剤の例は、デンプン、糖、微晶質セルロース、カオリン、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、安定剤及び崩壊剤を含む。
【０１４６】
それらのたやすい投与のためには、錠剤、キャプレット及びカプセル（硬ゼラチン、ＨＰＭＣ又はデンプンカプセル）が最も有利な固体経口投与単位形態であり、その場合には、固体医薬賦形剤が用いられる。所望により、錠剤又はキャプレットは、標準水性又は非水性技術によって被覆してもよい。これらの投与形態は、製剤方法のいずれかによって製造することができる、一般に、医薬組成物及び投与形態は、活性成分と、液体担体、超微粒子固体担体又は双方とを均質かつ完全に混合し、次いで、必要により所望の体裁に生成物を成型することによって製造することができる。
【０１４７】
例えば、錠剤は、加圧又はモールディングによって製造することができる。加圧錠剤は、粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分と、任意に１以上の賦形剤とを混合して、適当な機械で加圧することによって製造することができる。モールド錠剤は、不活性な液体希釈剤で浸潤させた粉末状の化合物の混合物を適当な機械でモールドすることによって製造することができる。
【０１４８】
本発明の経口投与形態で使用することができる賦形剤の例では、限定されないが、結合剤、安定剤、充填剤、崩壊剤及び滑剤を含む。医薬組成物及び投与形態において使用するために適当な結合剤は、限定されないが、コーンスターチ、ポテトスターチ又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ガム（アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカントゴム、グアガーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム））、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．2208、2906、2910）、微晶質セルロース及びそれらの混合物を含む。
【０１４９】
微小質セルロースの適当な形態は、限定されないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581及びAVICEL-PH-105（FMCコーポレーションから入手可能、アメリカン・ビスコース・ディビジョン、アビセル・セールズ、マーカス・フック、ペンシルバニア、米国）として市販されている材料ならびにこれらの混合物を含む。適当な結合剤の例は、AVICEL RC-581として市販されている、微小質セルロース及びカルボシキメチルセルロースナトリウムの混合物である。適当な無水物又は低湿潤賦形剤あるいは添加剤は、AVICEL-PH-103（登録商標）及びスターチ1500 LMを含む。
【０１５０】
ここで記載されている医薬組成物及び投与形態の使用に適当な充填剤の例は、限定されないが、タルク、カルシウムカーボネート（例えば、顆粒及び粉末）、微笑質セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン及びそれらの混合物を含む。本発明の医薬組成物における結合剤又は充填剤は、一般には、医薬組成物又は投与形態の約５０から約９９％で存在する。
【０１５１】
水性環境に晒された際に崩壊する錠剤又はカプセルを提供するために、崩壊剤を、医薬組成物及び投与形態で使用することができる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤又はカプセルは、保存中に崩壊するかもしれないし、少なすぎると崩壊させるのに不十分かもしれず、よって、投与形態から活性成分が放出される速度及び程度を変更させるかもしれない。したがって、活性成分の放出を不利に変更するような少なすぎ又は多すぎのいずれでもない崩壊剤の十分な量を、本発明の固体経口投与形態に使用すべきである。用いられる崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与方法によって変動し、当業者であれば容易に認識することができる。一般的には、医薬組成物は、約0.5から１５重量％の崩壊剤を、好ましくは約１〜５重量％の崩壊剤を含む。
【０１５２】
本発明の医薬組成物及び投与形態を形成するために用いることができる崩壊剤は、限定されないが、寒天、アルギン酸、カルシウムカーボネート、微晶質セルロース、クロスカーメロースナトリウム、クロスポピドン、ポーラクリリンカリウム、デンプングリコールナトリウム、ポテト又はタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム及びそれらの混合物を含む。
【０１５３】
活性成分の分解又はラジカル酸化を阻止するために、医薬組成物及び投与形態に酸化防止剤を用いることができる。適当な酸化防止剤の例は、限定されないが、アスコルビン酸、フェノール系酸化防止剤（限定されないが、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)及び没食子酸プロピルを含む）；キレート化剤（クエン酸塩、EDTA及びDTPAを含む）又はそれらの混合物を含む。
【０１５４】
本発明の医薬組成物及び投与形態を形成するために、滑剤を用いることができ、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、コットンシード油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天及びそれらの混合物を含む。さらに滑剤は、例えば、シロイドシリカゲル (AEROSIL 200、W. R. Grace Co. of Baltimore, Md.製)、合成シリカの凝集エアロゾル（Degussa Co. of Plano, Texにより市販）、CAB-O-SIL（発熱性二酸化シリコン生成物、Cabot Co（ボストン、マサチューセッツ州）によって市販）及びそれらの混合物を含む。少しでも用いる場合、滑剤は、一般的には、それらが混合される医薬組成物及び投与形態の約１重量％未満の量で使用される。
【０１５５】
本発明の医薬組成物の他の経口投与形態は、軟弾性ゼラチン化カプセルである。軟弾性ゼラチン化カプセル単位投与形態は、当該分野でよく知られた通常の方法によって形成することができる（例えば、Ebert, Pharm. Tech, 1(5):44-50 (1977)参照）。一般に、軟弾性ゼラチン化カプセル（「ソフトゲル」としても知られている）は、硬ゼラチンカプセルよりも一般的に少し粘稠である、弾性又は軟質で、球状又は卵形形状のゼラチン殻を有しており、例えば、グリセリン、ソルビトール又は同様のポリマー等の可塑剤がゼラチンに添加されている。ゼラチンのタイプならびに可塑剤及び水の量は、カプセル殻の硬さに応じて変化させることができる。ソフトゼラチン殻は、真菌の成長を防止するために、例えば、メチル及びプロピルパラベンならびにソルビン酸等の防腐剤を含有してもよい。活性成分は、植物油又は鉱油、グリコール（ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール等）、トリグリセリド、界面活性剤（ポリソルベート等）あるいはそれらの組み合わせのような液体賦形剤又は担体中に溶解又は懸濁してもよい。
【０１５６】
徐放性投与形態
本発明の活性成分は、当該分野における当業者によく知られた制御又は徐放手段によって、あるいは伝達装置によって投与することができる。限定されないが、米国特許第3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556及び5,733,566号に記載されたものが含まれる（その全体を参考としてここに組み込む）。そのような投与形態は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透性システム、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、微小球又はこれらの組み合わせを用いた１以上の活性成分の遅延又は制御放出を提供するために、変動する割合で所望の放出プロファイルを提供するために、使用することができる。当該分野における当業者に知られた適当な制御放出の処方は、ここで記載されたものを含み、本発明の活性成分の使用のために容易に選択することができる。よって、本発明は、限定されないが、制御放出のために適応される錠剤、ピル、カプセル、ゲルキャップ及びキャプレット等の経口投与用に適切な単一単位投与形態を包含する。
【０１５７】
すべての制御放出医薬製品は、それらの制御されていない対照物によって達成されるのを上回る改善された薬物治療の一般の目的を有する。理想的には、医療の治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最短で疾患又は症状を治療又は抑制するために使用される最低限の薬物によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点は、薬物活性の延長、投与頻度の減少及び患者へのコンプライアンスの増加を含む。さらに、制御放出製剤は、作用開始時間又は薬物の血中濃度のような他の性質に影響を及ぼすために使用することができ、よって、副作用（例えば好ましくないもの）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１５８】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座に誘発する薬物（活性成分）の量をはじめに放出し、徐々に及び連続的に延長された時間にわたって治療又は予防のこのレベルに維持する薬物量を放出するように設計される。生体において薬物の一定濃度を維持するために、薬物は、生体から代謝又は排泄される薬物量を補充する速度で、投与形態から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、他の生理学的条件を含む種々の条件によって刺激することができ又は化合物によっても刺激することができる。
【０１５９】
あるいは、制御放出医薬製品は、他の活性成分（シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのリンゴ酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの塩酸塩、それらの水和物、溶媒和物、多形又は共結晶等）の性質に影響することができる１以上のさらなる活性成分（代謝阻害剤等）をまず放出するように設計されていてもよい。例えば、CYP3A4阻害剤のような代謝阻害剤を、活性成分の一次通過肝代謝を阻害するために使用してもよい。
【０１６０】
局所投与形態
本発明の局所投与形態は、限定されないが、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、シャンプー、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン及び当該分野の当業者に知られた他の形態を含む（例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18ed., Mack Publishing, Easton, Pa. (1990)及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ed., Lea & Febiger, Philadelphia, Pa. (1985)参照）。非噴霧局所用量形態は、局所適用に適合する担体又は１以上の賦形剤を含む半固体又は固体形態に対して粘稠であり、水よりも好ましくは大きな動的粘性率を有するものが一般的に使用される。適当な製剤は、限定されることなく、溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、粉末、リニメント、膏薬等を含み、それらは、例えば、浸透圧等の種々の特性に影響を与えるために、所望に応じて、滅菌され又は補助剤（例えば、防腐剤、安定剤、浸潤剤、緩衝剤又は塩）と混合される。他の適当な局所投与形態は、噴霧可能なエアロゾル製剤が含まれ、活性成分が、好ましくは固体又は液体不活性担体と組み合わせられ、加圧された揮発物質（例えば、フレオン等の高圧ガス）との混合物で、あるいはスクイズバイアルにパッケージされている。また、加湿剤又は浸潤剤を、所望に応じて、医薬組成物及び投与形態に加えてもよい。そのようなさらなる成分の例は、当該分野で公知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ed., Mack Publishing, Easton, Pa. (1990)参照）。
【０１６１】
非経口投与形態
非経口投与形態は、限定されないが、皮下、静脈内（大量注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含む、種々の経路で患者に投与することができる。非経口投与は一般的に、患者の自然な防衛力にバイパスを形成するので、非経口投与形態は、無菌又は患者に投与する前に無菌にし得るものであることが好ましい。
非経口投与形態の例は、限定されないが、注射用に用意された溶液、医薬的に許容される注射用賦形剤に溶解又は懸濁するために用意された乾燥製品、注射用に用意された懸濁液、ならびにエマルションを含む。
【０１６２】
本発明の非経口投与形態を提供するために用いることができる適当な賦形剤は、当業者においてよく知られている。限定されることなく、滅菌水、注射ＵＳＰ用水、生理食塩水、グルコース溶液、水性賦形剤（限定されないが、塩化ナトリウム注射、リンゲル液、デキストロース注射、デキストロース及び塩化水素注射及び乳酸加リンゲル液等）、水混和性賦形剤（限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール等）、ならびに非水性賦形剤（限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチル酸イソプロピル、安息香酸ベンジル等）を含む。溶液は、等張性で、生理学的ｐＨを有していることが好ましい。
ここで開示した活性成分の溶解度を増加させる化合物を、本発明の非経口投与形態に組み込んでもよい。
【０１６３】
経皮及び粘膜投与形態
本発明の経皮及び粘膜投与形態は、限定されないが、眼の溶液、パッチ、スプレー、エアロゾエル、クリーム、ローション、座剤、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液又は当業者に知られたほかの形態を含む（例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18ed., Mack Publishing, Easton, Pa. (1990)及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ed., Lea & Febiger, Philadelphia, Pa. (1985)参照）。口腔中の粘膜組織を治療するのに適した投与形態は、マウスウォッシュとして、オーラルゲルとして、頬側パッチとして製剤化することができる。さらに、経皮投与形態は、活性成分の所望量を透過させるために特定の時間、皮膚に適用又は身に付けることができる、「貯蔵タイプ」又は「マトリクスタイプ」のパッチを含む。
【０１６４】
本発明に包含される、経皮及び粘膜投与形態を提供するために使用することができる適当な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の物質は、医薬分野の当業者によく知られており、適用されるであろう医薬組成物又は投与形態を与える特定の組織又は器官に依存する。事実を認識して、一般的な賦形剤は、限定されないが、無毒性及び医薬的に許容される投与形態を形成するために、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びそれらの混合物を含む。
【０１６５】
治療すべき特定の組織に依存して、さらなる成分は、本発明の活性成分での治療に先駆けて、一緒に又はその後用いることができる。例えば、透過増強剤を組織に対してあるいは組織を通り抜けて伝達することを補助するために用いることができる。適当な透過増強剤は、限定されないが、アセトン；エタノール、オレイル、テトラヒドロフラン等の種々のアルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセタミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素ならびにTWEEN 80 (ポリソルベート80)及びSPAN 60 (モノステアリン酸ソルビタン)等の種々の水溶性又は不溶性糖エステルを含む。
【０１６６】
医薬組成物又は投与形態、あるいは医薬組成物又は投与形態が適用される組織のｐＨは、活性成分の伝達を改善するために調節することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張性は、伝達を改善するために調節することができる。また、ステアリン酸塩のような化合物を、伝達を改善するように、活性成分の親水性又は疎水性に都合よく影響を及ぼすために医薬組成物又は投与形態に添加してもよい。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質賦形剤として、乳化剤又は界面活性剤として、および伝達促進又は透過増強剤として機能させることができる。活性成分の種々の水和物、溶媒和物、多形又は共結晶を、得られた組成物の特性をさらに調節するために用いてもよい。
【０１６７】
治療及び予防方法
シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの医薬的に許容される塩及び共結晶、ならびにそれらの医薬組成物及び投与形態は、局所及び全身性の真菌、酵母、皮膚糸状菌感染症の治療又は予防に対して有力な活性を有し、有用である。例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの医薬的に許容される可溶性結晶形、ならびにそれらの医薬組成物及び投与形態は、ブラストミセス症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、爪真菌症、コクシジオイデス真菌症、パラコクシジオイドミコーシス、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌及びカンジダ症の治療又は予防に使用することができる。
【０１６８】
疾患又は障害の急性又は慢性の管理における各活性成分の予防又は治療用量の程度は、疾患又は障害それ自体、特定の活性成分及び投与経路によって変化するだろう。また、用量、投与頻度又はその双方は、年齢、体重、応答、患者の既往歴、ならびに患者が同時に又は付随して、他の薬物又は医薬品を服用しているか、あるいは服用するか否かの状態によって変動するかもしれない。適当な用量処方は以下、例えば、文献で報告され、イトラコナゾール又はサパーコナゾールに関して、Physician 's Desk Reference(R) (56ed., 2002)で推奨された用量、用量処方による要素を考慮することによって、当業者によって容易に選択することができ、それは、ポサコナゾールの用量を決定するために拡大することができる。特に言及しない限り、本発明の実施の形態で使用されている活性成分の予防又は治療用量の程度は、安全で有効であるであろう（例えば、規制の承認を受けている）。
【０１６９】
本発明の１つの実施の形態では、活性成分（例えば、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのジメシレート、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの酒石酸塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのフマル酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマロン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのマレイン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのアジピン酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのりんご酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの琥珀酸共結晶、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール塩酸、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのリン酸塩、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの硫酸塩、あるいはシス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのベンゼンスルホン酸塩、あるいはそれらの多成分結晶システム、水和物、溶媒和物、多形又は共結晶の可溶性結晶形等）が約10mg
から約1000 mgで、好ましくは約25 mgから約500 mgで、より好ましくは、約40 mgから約400 mgで、最も好ましくは約50 mgから約200 mgでの量で、必要に応じて経口投与される。投与量は、単回又は分割用量で投与することができる。上述された投与量及び頻度は、ここで用いられたように、用語「治療的に有効」、「予防的に有効」及び「治療又は予防的に有効」を包含する。
【０１７０】
特定の活性成分に用いられた投与の特定の経路の適性は、活性成分それ自体（例えば、血流に到達する前に分解することなく経口投与することができるか否か）及び治療又は予防すべき疾患又は障害に依存するであろう。例えば、局所投与は、一般的には、皮膚の局所的な疾患又は障害を治療又は予防するために好ましく、一方、経口又は非経口投与は、全身性の疾患又は障害、患者の生体内の疾患又は障害のために一般に好ましい。同様に、経口又は非経口投与は、急性疾患又は障害の治療又は予防に好ましいかもしれず、一方、経皮又は舌下経路での投与は慢性疾患又は障害の治療又は予防に用いてもよい。
【０１７１】
シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの可溶性結晶形の製造
シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの可溶性結晶形は、当業者に知られた種々の方法を用いて製造することができる。例えば、 (±)シス−イトラコナゾールの化学合成法は、米国特許第4,267,179号及びHeeres, J. el al., J. Med. Chem., 27:894-900 (1984)（双方の全体をここに参照として組み込む）に記載されている。式(I)の化合物の４つの個々の立体異性体形又はジアステレオマー対あるいはそれらの混合物は、米国特許第5,998,413及び5,474,997号（双方の全体をここに参照として組み込む）に記載されているように、当業者に公知の種々の方法を用いて製造及び精製することができる。
【０１７２】
シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールの塩及び共結晶は、限定されることなく、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール遊離塩基を、有機又は無機酸のような適当な酸（限定されることなく、りんご酸、塩酸、硫酸、フマル酸、燐酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸等）で処理することによって製造される、医薬的に許容される塩を含む。例えば、塩又は共結晶の形成方法は、両反応物（つまり、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾール等のコナゾール遊離塩基とそれぞれの酸）が十分に溶解する溶媒系中で行うことができる。一つの方法では、結晶化又は沈殿を達成するために、得られる塩及び共結晶がわずかに溶解するのみ又は全く溶解しない溶媒又は溶媒混合物を用いる。あるいは、所望の塩及び共結晶が非常に溶解する溶媒を用いてもよく、次いで、溶解力のない溶媒（又は得られた塩の溶解性に乏しい溶媒）を溶液に添加する。塩形成又は結晶化の他の変形は、塩及び共結晶溶液の濃縮（例えば、必要ならば真空下で、加熱によって、又は例えば室温での溶媒のゆるやかな蒸発によって）、あるいは種結晶の添加によるシーディング、あるいは水和物形成のために必要とされる水活性のセットアップを含む。好ましい方法では、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールと、ジカルボン酸（例えば、式(IV)のジカルボン酸）とを６０℃より高い温度でTHFに溶解し、室温に冷却し、シス−イトラコナゾール、ポサコナゾール又はサパーコナゾールのL−酒石酸でシーティングする。シス−イトラコナゾールの塩及び共結晶の製造の特別の例を、以下に見出すことができる。
【０１７３】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに明確になる。材料及び方法双方の種々の改変が、本発明の範囲から逸脱することなく実現することができることは、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１７４】
実施例１
シス−イトラコナゾール硫酸塩、フマル酸共結晶、リン酸塩、ベシレート、フマル酸共結晶及びシＤＬ−酒石酸共結晶の合成及び分析
シス−イトラコナゾール塩及び共結晶の合成
（±）シス−イトラコナゾール遊離塩基（ロット＃KEO 0026（Quimica Sinetica S.Aを）3.75gを秤量して250mLのメスフラスコへ入れることにより、（±）シス−イトラコナゾール遊離塩基原料溶液を調製した。そのフラスコにテトラヒドロフラン（THF）（Lot # 50K1485、シグマ化学社、セントルイス、ミズーリ州、米国）を充填し、固体を攪拌して溶解した。
【０１７５】
シス−イトラコナゾールのリン酸塩、硫酸塩、フマル酸共結晶、ベシレート塩、フマル酸、ＤＬ−酒石酸共結晶を形成するために、以下の塩形成物及び共結晶の原料溶液を調製した。
【０１７６】
【表１】
2005535602.tif 000015
上部のねじ周辺にテフロン（登録商標）・テープを有する20mLのネジ・キャップ付シンチレーションガラスバイアル５つ各々に、（±）シス−イトラコナゾール/THF原料溶液（15 mg/mL）を10mLずつ充填した。
【０１７７】
シス−イトラコナゾールDL-酒石酸共結晶を製造するために、ガラスバイアル１に、1198.3μlの酒石酸原料溶液を加え、ガラスバイアルの蓋を閉めた。シス−イトラコナゾール・リン酸塩を製造するために、ガラスバイアル２に、782.6 μlのリン酸原料溶液を加え、ガラスバイアルの蓋を閉めた。シス−イトラコナゾール硫酸塩を製造するために、ガラスバイアル３に、782.5 μlの硫酸原料溶液を加え、ガラスバイアルの蓋を閉めた。シス−イトラコナゾール・フマル酸共結晶を製造するために、ガラスバイアル４に、926.6 μlのフマル酸原料溶液を加え、ガラスバイアルの蓋を閉めた。シス−イトラコナゾール・ベンゼンスルホン酸（ベシレート）を製造するために、ガラスバイアル５に、1262.0 μlのベンゼンスルホン酸原料溶液を加え、ガラスバイアルの蓋を閉めた。
【０１７８】
その後、５つのガラスバイアル全てを70℃のオーブン（VWR Scientific, モデル#1400E）に入れ、オーブン内で５分間後、蒸発を防ぐために、全てのガラスバイアルの蓋を再度閉めた。次いで、ガラスバイアルをオーブン内に１時間放置した。
【０１７９】
その後、ガラスバイアルをオーブンから取り出し、全てのバイアルから蓋を取り外し、試料を大気条件下で空気中に蒸発させた。相当量の固体が試料内に存在したならば、試料内の残りの液体は、その液相をピペットで除去し、ワットマンろ紙を用いて吸引濾過し、液相に分散したかもしれない固体を回収した。液相と濾液内の残りの固体を、真空オーブン（VWR Scientific, モデル＃1400E）で少なくとも１２時間、真空状態にて乾燥した。ガラスバイアル３について、酸が加えられるとすぐに固体は溶液からクラッシュアウトし、７０℃でも溶解状態にはならなかった。しかし、試料内の固体は、他の試料と同様に回収された。この結果は、シス−イトラコナゾールの硫酸塩が不溶性であるか、わずかにTHFに溶けるにすぎないことを示している。
【０１８０】
二塩酸塩を、HClとジカルボン酸と双方を含む三元系を製造する試みから分離した。全ての試料での結晶の形態は、種々のジカルボン酸の存在にかかわらず、同じ塩/共結晶形を示しており、それは、二塩酸塩構造のみと一致している。
【０１８１】
試料を、下記のように、粉末Ｘ線回折（PXRD）、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量測定（DSC）によって試験し、試料の吸湿性を測定した。
【０１８２】
分析装置と方法
熱重量分析
各試料の熱重量分析を、Thermal Advantage Release 2.0 ((c))2001 TA Instruments-Water LLC)対応のAdvantageを制御ソフトとして使用しているQ500 熱重量分析装置（TA Instruments, New Castle, Del., 米国）を用いて、以下の構成要素で行った。
【０１８３】
QDdv.exe version 1.0.0.78 build 78.2、
RHBASE.DLL version 1.0.0.78 build 78.2、
RHCOMM.DLL version 1.0.0.78 build 78.0、
RHDLL.DLL version 1.0.0.78 build 78.1、
TGA.DLL version 1.0.0.78 build 78.1。
【０１８４】
さらに、分析ソフトは、ウィンドウズ（登録商標） 95/95/2000/NT, version 3.1E対応のUniversal Analysis 2000とBuild 3.1.0.40 (C)1991-2001 TA Instruments-Water LLC)を使用した。
全ての実験において、熱重量分析を行う基本手順は、試料の一部をプラチナ試料皿(Pan part＃952019.906;(TA Instruments, New Castle, Del.米国))に移すことを含む。その皿は載荷板に載せられた後、制御ソフトを使用しているQ500 熱重量分析装置に自動的に装填された。乾燥窒素（圧縮窒素（等級4.8（BOCガス、マレイ・ヒル、ニュージャージー州、米国））を流した状態下で、60ml/分の試料パージ流量及び40ml/分のバランスパージ流量で、試料を温度範囲のすべてにわたって（一般的には２５℃から３００℃）、１０℃／分の割合で加熱することによって、温度記録図を個々に得た。
【０１８５】
装置を備えている分析ソフトを使用して、熱転移（例えば、重量変化）を観察し、分析した。
【０１８６】
示差走査熱量測定
各試料の示差走査熱量測定を、Thermal Advantage Release 2.0 ((c))2001 TA Instruments-Water LLC)対応のAdvantageを制御ソフトとして使用しているQ1000 示差走査熱量計（TA Instruments, New Castle, Del., 米国）を用いて、以下の構成要素で行った。
【０１８７】
QDdv.exe version 1.0.0.78 build 78.2、
RHBASE.DLL version 1.0.0.78 build 78.2、
RHCOMM.DLL version 1.0.0.78 build 78.0、
RHDLL.DLL version 1.0.0.78 build 78.1、
TGA.DLL version 1.0.0.78 build 78.1。
【０１８８】
さらに、分析ソフトは、ウィンドウズ（登録商標） 95/95/2000/NT, version 3.1E対応のUniversal Analysis 2000とBuild 3.1.0.40 (C)1991-2001 TA Instruments-Water LLC)を使用した。
【０１８９】
全てのDSC分析において、試料の一部を秤量してアルミニウム試料皿(Pan part # 900786.091;lid part ＃900779.901 (TA Instruments, New Castle Del.米国))に入れた。試料皿を、乾燥試料を圧着するか、または湿潤試料（水和又は溶媒和試料）を圧入することによって閉じた（試料皿は閉じられているが、多くの試料が気密封印されているように本当に封印されているのではない）。試料皿は、オートサンプラーを備えている示差走査熱量計Q1000差動Sanning熱量計に装填され、空のアルミニウム皿を用いて、試料をＴmin（一般的には３０℃）からＴmax（一般的には３００℃）に１０℃／分の割合で加熱することにより、温度記録図を個々に得た。乾燥窒素（圧縮窒素等級4.8（BOCガス、マレイ・ヒル、ニュージャージー州、米国）を試料浄化ガスとして用い、50ml/分の流量に設定した。器具を備えている分析ソフトを使用して熱転移を観察し、分析した。
【０１９０】
粉末Ｘ線回折
全ての粉Ｘ線回折パターンを、 銅源（銅/K[alpha]1.5406）と、手動式x-yステージと0.3mmのコリメーターとを備えているD/Max Rapid X-ray Diffractometer (Rigaku/MSC、The Woodlands、テキサス州、米国)を用いて得た。
【０１９１】
管の有底部を取り除き、粉末状試料床又はスラリー状試料の沈殿物に毛細管の小さな開放端を軽くたたきつけることにより、試料を0.3mmのクォーツ毛細管（Charles Supper社、Natick、マサチューセッツ州、米国）に装填した。沈殿物は、非晶質又は結晶であってもよい。装填された毛細管を、x-yステージに載置し、取り付けられたホルダーに装着した。回折図を、大気条件下で、伝達モードの出力設定を46kV、40mAとし、オメガ軸を１°/秒の設定で約０〜５°振幅させ、ファイ軸を２°/秒の設定で約３６０°にわたって回転させながら、制御ソフト(RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid/XRD, version 1.0.0 ((c)1999 Rigaku Co.))を用いて得た。露出時間は、特に明記しない限り１５分とした。
得られた回折図は、リガクが提供している器具RINT Rapid display software (RINT Rapid display software, version 1.18 (Rigaku/MSC))のcyllnt utilityを用いて、０．０２°のステップサイズで、２〜６０°からの２θと０〜３６°からのカイ（１セグメント）とに集積した。リガクによるシステム較正により、ダークカウント値は８に設定した。標準化、オメガ、カイとファイオフセットは用いずに集積した。
【０１９２】
回折図でのピークの相対的強度は、回折図のピークを視覚的に比較することによって決定した。ピーク強度は、結晶の不純物のためにサンプルによって変動するため、ピークの相対強度が、必ずしもＰＸＲＤパターンを限定するわけではない。さらに、それぞれのピーク角は、約＋／−０．１°までずれてもよい。較正、設定及びその他のバリエーションは、器具及びオペレータによって異なるので、パターン全体又はパターンピークの大部分も約＋／−０．１°の割合で変化してもよい。相対強度は、強（Ｓ）、中（Ｍ）、弱（Ｗ）というように示す。
【０１９３】
吸湿性の測定
各ガラスバイアル１〜５の試料の吸湿性プロファイルを、シス−イトラコナゾール遊離塩基と同様に、各ガラスバイアル１〜５の試料を相対湿度（すなわち、０％、３０％、５７％、７５％）を変えた４つの異なった環境にさらし、それらの試料をその環境下で室温（２０〜２５℃）で８時間インキュベートすることによって測定した。湿度チャンバは、底部に乾燥剤／塩浴を有するデシケータを備えており、その上に試料を含んでいる蓋の開いたガラスバイアルを吊るした。固体五酸化リンを〜０％の相対湿度を達成するのに用い、臭化マグネシウム飽和水溶液を〜３０％の相対湿度とするのに用い、臭化マグネシウム飽和水溶液を〜５７％の相対湿度とするのに用い、塩化ナトリウム飽和水溶液を〜７５％の相対湿度とするのに用いた。
【０１９４】
各試料の相対吸湿性は、“Pharmaceutical Preformulation & Formulation:A Practical Guide From Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form”、マーク・ギブソン編集、ＩＨＳ Health Group Co.出版、４９頁（２００１）（ここでその全体を参考として取り入れる）の中で報告されているように、医薬分野の当業者にはよく知らた方法を用いることによって測定した。特に、２５℃で８時間、７５％の相対湿度でインキュベーション後、重量減少が０．２％よりも大きく２％よりも小さい試料は、わずかに吸湿性と分類する。２５℃で８時間、７５％の相対湿度でインキュベーション後、重量減少が２％よりも大きく１５％よりも小さい試料は、吸湿性と分類する。２５℃で８時間、７５％の相対湿度でインキュベーション後、重量減少が１５％よりも大きく７５％よりも小さい試料は、非常に吸湿性と分類する。
【０１９５】
結果
ＤＬ−酒石酸共結晶
バイアル１（シス−イトラコナゾール−ＤＬ−酒石酸）の試料のＴＧＡを、試料皿に１０．９３１ｍｇの試料を載置して、行った。開始温度を２５℃とし、加熱速度を１０℃／分、終了温度を４００℃とした。ガラスバイアル１の試料のＤＳＣ分析は、４．３１１ｍｇの試料を圧入された蓋を有するアルミ皿に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０１９６】
シス−イトラコナゾールＤＬ−酒石酸の分子式は、Ｃ39Ｈ44Ｃｌ2Ｎ8Ｏ10である。この実施例１において、バイアル１中で合成された化合物は、わずかに吸湿性があり、小さくブロードな吸熱転移が８４℃±１．０℃に、大きくブロードな吸熱転移が１７４．１℃±１．０℃に示された。吸熱が小さい方がよりマイナーなシス−イトラコナゾール酒石酸共結晶の多形又は溶媒和物であるという傾向がある。その試料は、ＴＧＡによると、室温から１２５℃の加熱中に２．１％の重量減少があった。
【０１９７】
バイアル１の試料を、１５分と９０分の両方の収集時間で、ＰＸＲＤによって試験した。バイアル１で製造されたシス−イトラコナゾールＤＬ−酒石酸共結晶試料のＰＸＲＤパターンは、以下の表２でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０１９８】
【表２】
2005535602.tif 000016
【０１９９】
リン酸塩
バイアル２（シス−イトラコナゾールリン酸塩）の試料のＴＧＡを、試料皿に１．２１１ｍｇの試料を載置して、行った。バイアル２の試料のＤＳＣ分析を、１．３３５ｍｇの試料を圧入された蓋を有する試料皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２００】
シス−イトラコナゾールリン酸塩の分子式は、Ｃ35Ｈ41Ｃｌ2Ｎ8Ｏ8Ｐである。この実施例１においてバイアル２中で合成された化合物は、偏光顕微鏡での観察で、不規則な形態を有する複屈折粒子として現れ、わずかに吸湿性がある白色粉末であった。物質のＤＳＣトレースでは、１４２．２℃±１．０℃のブロードな吸熱転移に先行するブロードなローリングベースラインと、１８２．６℃±１．０℃の発熱転移を有していた。その試料は、ＴＧＡによると、室温から１２５℃に加熱中に、３．２％の重量減少があった。
【０２０１】
バイアル２の試料を、１５分と９０分の両方の収集時間で、ＰＸＲＤによって試験した。バイアル２中で製造されたシス−イトラコナゾールリン酸塩試料のＰＸＲＤパターンは、表３でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２０２】
【表３】
2005535602.tif 000017
【０２０３】
硫酸塩
バイアル３（シス−イトラコナゾール硫酸塩）の試料のＴＧＡを、試料皿に４．９４５ｍｇの試料を載置して、行った。バイアル２の試料のＤＳＣ分析を、２．０１９０ｍｇの試料を圧入された蓋を有する試料皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２０４】
シス−イトラコナゾール硫酸塩の分子式は、Ｃ35Ｈ40Ｃｌ2Ｎ8Ｏ8Ｓである。
この実施例１においてバイアル３中で合成された化合物は、偏光顕微鏡で観察した際、不規則な形態の複屈折粒子として現れ、吸湿性がある白色粉末であった。それは、ＴＧＡで測定された１８％の急激な重量減少に対応して、２２４℃±１．０℃に、で単一のブロードで、極めて強い吸熱転移を示した。また、その試料は、ＴＧＡによると、室温から１２５℃に加熱中に、２．４％の重量減少があったことで示されるような揮発性成分を含んでいる。
【０２０５】
バイアル３中で製造されたシス−イトラコナゾール硫酸塩試料のＰＸＲＤパターンは、表４でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２０６】
【表４】
2005535602.tif 000018
【０２０７】
フマル酸共結晶  酸共結晶
バイアル４（シス−イトラコナゾールフマル酸共結晶）の試料のＴＧＡを、試料皿に３．２３３ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を４００℃とした。バイアル４の試料のＤＳＣ分析を、２．３４８ｍｇの試料を圧入された蓋を有する試料皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２０８】
シス−イトラコナゾールフマル酸共結晶の分子式は、Ｃ39Ｈ42Ｃｌ2Ｎ8Ｏ8である。この実施例１においてバイアル４中で合成された化合物は、偏光顕微鏡での観察によれば、複屈折の長方形プレートからなるわずかに吸湿性がある白色粉末であった。その試料は、１４１．７℃±１．０℃及び１７８．１℃±１．０℃に吸熱転移を示した。その物質は、ＴＧＡでの測定により、１．４％の揮発性成分を含んでいる。
【０２０９】
バイアル４の試料を、１５分と９０分の両方の収集時間で、ＰＸＲＤによって試験した。バイアル４中で製造されたシス−イトラコナゾールフマル酸共結晶試料のＰＸＲＤパターンは、表５でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２１０】
【表５】
2005535602.tif 000019
【０２１１】
ベシレート塩
バイアル５（シス−イトラコナゾールベシレート）からの試料を、試料皿に４．４７０ｍｇの試料を載置して行った。バイアル５（シス−イトラコナゾールベシレート）の試料のＤＳＣ分析を、２．２７０ｍｇの試料を圧入された蓋を有する試料皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２１２】
シス−イトラコナゾールベンゼンスルン酸（またはベシレート）の分子式は、Ｃ41Ｈ44Ｃｌ2Ｎ8Ｏ7Ｓである。この実施例１においてバイアル５中で合成された化合物は、偏光顕微鏡での観察によれば、１６７．７℃±１．０℃及び１８６．１℃±１．０℃の吸熱転移を有し、複屈折で、不規則な形態を有する粒子を有する吸湿性の黄色粉末であった。
【０２１３】
バイアル５中で製造されたシス−イトラコナゾールベシレート試料のＰＸＲＤパターンは、表６でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２１４】
【表６】
2005535602.tif 000020
【０２１５】
実施例２
シス−イトラコナゾール硫酸塩の合成及び分析
シス−イトラコナゾール硫酸塩の合成
シス−イトラコナゾール遊離塩基（ロット＃KEO 0026（Quimica Sinetica S.Aを）を約１ｇ、電磁式のテフロン（登録商標）被覆攪拌棒を備えるビーカーに入れ、メタノール２００ｍｌ(Lot V37E24, JT Baker)をビーカーに加え、攪拌した。攪拌しながら、９８％硫酸(Fluka Lot 411530/142400)をビーカーに約１５４μｌ加えた（塩形成物は遊離塩基に対して２．０５：１の割合であった）。溶液を、全ての溶媒が目視で除去されるまで空気乾燥し、得られた生成物を真空下、約４５℃で真空オーブンに入れ、週末にわたって乾燥させた。
【０２１６】
分析及び結果
この実施例２で合成にて得られた生成物を、特に断らない限り実施例１で述べたのと同じ装置、ソフトウェア、手順及びパラメータを用いて、ＴＧＡ、ＤＳＣ及びＰＸＲＤによって分析した。
【０２１７】
ＴＧＡは、得られた生成物のサンプルについて、試料皿に試料8.0610ｍｇを載置することによって行った。開始温度を２０℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。ＤＳＣは、圧入された蓋を有する試料皿にサンプルを1.4890ｍｇ載置することによって行った。Ｔminを３０℃、加熱速度を１０℃／分、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２１８】
この実施例２で合成された化合物は、偏光顕微鏡による観察で、不規則形態の複屈折粒子からなる白色粉末であった。物質のＤＳＣトレースは、２２２．９℃±２．０℃でブロードな吸熱転移を示した。物質は、重量で１．２％の揮発性物質を含んでいた。
【０２１９】
この化合物の試料を、ＰＸＲＤによって９０分の収集時間で試験した。この実施例２で製造したシス−イトラコナゾール硫酸塩試料のＰＸＲＤパターンは、表７でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２２０】
【表７】
2005535602.tif 000021
【０２２１】
実施例３
シス−イトラコナゾールフマル酸共結晶の合成及び分析
シス−イトラコナゾールフマル酸共結晶の合成
約500ｍｇのシス−イトラコナゾール遊離塩基（ロット＃  KEO  0026、Quimica  Sinetica  S．A．）を33.33ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ロット＃  50K1485、シグマ化学）とともに、ねじ蓋付きの50ｍｌバイアルに入れた。その後、3088.7μｌのフマル酸原料溶液をビーカーに加えた（塩形成物と遊離塩基の比率が１．０５：１となった）。ねじ蓋を閉めてバイアルを密封し、そのバイアルを７０℃のオーブン（モデル＃1400E、VWR  Scientific）に入れて約１時間加熱した。その後、オーブンからバイアルを取り出し、バイアルの蓋を取り外し、試料を大気条件での空気流下で蒸発させた。溶媒約５ｍｌまで、全てを蒸発したとき、残りの溶媒をデカンテーションによって除去し、固体を、吸引器具を用いてワットマン・フィルタで濾過することによって回収した。この固体を残りの固体と共に50ｍｌバイアルに戻し、そのバイアルを約25ｍｍＨｇで真空オーブンに入れ、その固体を４日間乾燥させた。
【０２２２】
分析及び結果
実施例３で得られた生成物を、特に明記しない限り実施例１に記述されているものと同じ装置、ソフト、手順及びパラメータを用いて、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤによって分析した。
【０２２３】
得られた生成物の試料に対して、試料皿に４．１８１０ｍｇの試料を載置して、ＴＧＡを行った。開始温度を２０℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。ＤＳＣ分析を、１．９６３０ｍｇの試料を圧入された蓋を有する試料皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２２４】
この実施例３で合成された化合物は、偏光顕微鏡で観察した際、複屈折の長方形プレートで不規則な粒子として現れた白色粉末であった。その物質は、１４１．７℃±１℃に弱い吸熱転移を、１７８．１℃±１℃に強い吸熱転移を有していた。その試料は、ＴＧＡによると、室温から１００℃までの間で０．５％の重量が減少した。
【０２２５】
この化合物の試料を、ＰＸＲＤによって９０分の収集時間で試験した。この実施例３で製造したシス−イトラコナゾールフマル酸共結晶試料のＰＸＲＤパターンは、表８でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２２６】
【表８】
2005535602.tif 000022
さらに、実施例３で製造されたシス−イトラコナゾールフマル酸共結晶の物理的形状を評価した。具体的には、この実施例３で製造したシス−イトラコナゾールフマル酸共結晶１ｍｇをポリスチレン３８４ウェルプレートの１つのウェルに入れた。ｐＨ１のバッファ（１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ１に調整した１ＮのＨＣｌ）７０μｌを、同じウェルに加えた。その試料を２時間激しく混合しながら室温でインキュベートした。分析評価終了時に、３８４ウェルプレートを５００ｘｇで２分間遠心分離し、浮遊物を吸引によって取り除いた。
【０２２７】
残りの固体を、特に明記されない限り実施例１で記述したものと同じ装置、ソフト、手順及びパラメータを使用して、ホウケイ酸チューブ内でＸ線粉回折によって分析した。新鮮なシス−イトラコナゾール遊離塩基及びこの実施例３で製造されたシス−イトラコナゾールフマル酸共結晶も、Ｘ線粉回折を用いて分析し、インキュベートされた実験試料と比較した。ＰＸＲＤパターンの結果を比較すると、実施例３で製造されたシス−イトラコナゾールフマル酸共結晶の固体は、ｐＨ１バッファ内で２時間インキュベーションした後でも形状変化がなかったことが判明した。
【０２２８】
実施例４
シス−イトラコナゾールＬ酒石酸共結晶の合成及び分析
シス−イトラコナゾールＬ酒石酸共結晶の合成
シス−イトラコナゾール遊離塩基（ロット＃  KEO  0026（Quimica  Sinetica  S.A.）約１００．４ｍｇと、ＴＨＦ０．９０ｍｌと、磁気攪拌棒とをねじ付バイアルに入れ、加熱還流して溶解させ、その後バイアルをねじ付蓋で閉じ、７０℃に維持されている油浴に入れた。ＴＨＦ溶液１．１５ｍｌにＬ（＋）酒石酸１３８．５ｇを溶解して溶液を調製した。Ｌ（＋）酒石酸溶液０．２１ｍｌをシス−イトラコナゾール溶液に加えても、溶液は透明のままであった。イソ−プロピルアセテート０．９０ｍｌを加え、その溶液に上記実施例１のバイアル１の塩を１ｍｇ未満でシーディングした。その試料を７０℃の油浴で約５分間にわたって結晶化させ、その後取り出して室温で冷却した。その冷却した試料を吸引ろ過した。それを、０．２〜０．３ｍｌのＴＨＦですすいだ。そのろ過ケーキをばらばらにし、分析の前に４時間空気乾燥した。
【０２２９】
分析及び結果
次いで、実施例４で得られた生成物を、特に明記されない限り実施例１で記述したものと同じ装置、ソフト、手順及びパラメータを使用してＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤによって分析した。
【０２３０】
実施例４（シス−イトラコナゾールＬ−酒石酸共結晶）の試料のＴＧＡを、試料皿に２．４２ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃とし、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。この実施例４の試料に対するＤＳＣ分析を、１．８２４ｍｇの試料を圧入された蓋を有する試料皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
シス−イトラコナゾール酒石酸共結晶の分子式は、Ｃ39Ｈ44Ｃｌ2Ｎ8Ｏ10である。この実施例４で合成された化合物は、偏光顕微鏡で観察した際、白色の複屈折の針状として現れた。その試料は、ＴＧＡによると重量で０．１％未満の揮発性物質を含んでいた。その試料は、１８２．５℃±１℃の吸熱転移を有する。
【０２３１】
この実施例４の固体の試料を、ＰＸＲＤによって、１０分間の収集時間で試験した。この実施例４のシス−イトラコナゾール−L−酒石酸共結晶試料のＰＸＲＤパターンは、表９でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２３２】
【表９】
2005535602.tif 000023
【０２３３】
実施例５
シス−イトラコナゾール−Ｄ−酒石酸共結晶の合成及び分析
シス−イトラコナゾール−Ｄ（−）酒石酸共結晶の合成
シス−イトラコナゾール遊離塩基（ロット＃  KEO  0026（Quimica  Sinetica  S.A）約１００．４ｍｇ、ＴＨＦ０．９０ｍｌ及び磁気攪拌棒をねじ付バイアルに入れ、加熱還流して溶解させ、その後バイアルをねじ付蓋で閉じ、７０℃に維持されている油浴に入れた。ＴＨＦ１．０ｍｌ及び水０．０１０ｍｌにＤ（−）酒石酸１２４．２ｍｇを溶解して溶液を調製した。Ｄ（−）酒石酸溶液０．２１ｍｌをシス−イトラコナゾール溶液に加えても、その溶液は透明なままであった。イソ−プロピルアセテート０．９０ｍｌを加え、その溶液に上記実施例１のバイアル１の塩を１ｍｇ未満でシーディングした。その試料を７０℃の油浴で約５分間にわたって結晶化させ、その後取り出して室温で冷却した。その冷却した試料を吸引ろ過した。それを、０．２〜０．３ｍｌのＴＨＦですすいだ。そのろ過ケーキをばらばらにし、分析の前に４時間空気乾燥した。
【０２３４】
分析及び結果
実施例５で得られた生成物を、特に明記されない限り実施例１で記述したものと同じ装置、ソフト、手順及びパラメータを使用してＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤによって分析した。
【０２３５】
実施例５（シス−イトラコナゾール−Ｄ−酒石酸共結晶）の試料のＴＧＡを、試料皿に４．０１９ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。この実施例５の固体試料に対するＤＳＣ分析を、１．８２４ｍｇの試料を圧入された蓋を有するアルミ皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２３６】
シス−イトラコナゾール酒石酸共結晶の分子式は、Ｃ39Ｈ44Ｃｌ2Ｎ8Ｏ10である。この実施例５で合成された化合物は、偏光顕微鏡での観察により、白色で、複屈折な針状として現れた。その試料は、ＴＧＡによると重量で０．１％未満の揮発性物質を含んでいた。
【０２３７】
その試料は、１８１．６℃±１℃に強い吸熱転移、１４５．３℃±１℃に弱い吸熱転移を有する。弱い吸熱転移から、物質がシス−イトラコナゾール−Ｄ−酒石酸共結晶の２次多形又は溶媒和物を少量含んでいることが示唆された。
【０２３８】
この実施例５の固体試料を、ＰＸＲＤによって、１０分間の収集時間で試験した。この実施例５で製造されたシス−イトラコナゾール−Ｄ−酒石酸共結晶試料のＰＸＲＤパターンは、表１０でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２３９】
【表１０】
2005535602.tif 000024
２θでの７．２と１１．８とのピークは非常に弱いが、シス−イトラコナゾール−Ｌ−酒石酸共結晶のピークとは異なっている。しかし、そのパターンにおける他のピークとの類似性を考慮すると、これらのピークは、おそらく多形又は溶媒和物によるものと考えられる。
【０２４０】
実施例６
シス−イトラコナゾールＤＬ−酒石酸共結晶の合成及び分析
シス−イトラコナゾールＤＬ−酒石酸共結晶の合成
シス−イトラコナゾール遊離塩基（ロット＃  KEO  0026（Quimica  Sinetica  S.A）約１００．４ｍｇ、ＴＨＦ０．９０ｍｌ及び磁気攪拌棒をねじ付バイアルに入れ、加熱還流して溶解させ、その後バイアルをねじ付蓋で閉じ、７０℃に維持されている油浴に入れた。ＴＨＦ１．０２ｍｌ及び水０．１０ｍｌにＤＬ−酒石酸１２３．１ｍｇを溶解して溶液を調製した。ＤＬ−酒石酸溶液０．２１ｍｌをシス−イトラコナゾール溶液に加えても、その溶液は透明なままであった。イソ−プロピルアセテート０．９０ｍｌを加え、その溶液に上記実施例１のバイアル１の塩を１ｍｇ未満でシーディングした。その試料を７０℃の油浴で約５分間にわたって結晶化させ、その後取り出して室温で冷却した。その冷却した試料を吸引ろ過した。それを、０．２〜０．３ｍｌのＴＨＦですすいだ。そのろ過ケーキをばらばらにし、分析の前に４時間空気乾燥した。
【０２４１】
分析と結果
実施例６で得られた生成物を、特に明記されない限り実施例１で記述したものと同じ装置、ソフト、手順及びパラメータを使用してＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤによって分析した。
【０２４２】
実施例６（シス−イトラコナゾール−ＤＬ−酒石酸共結晶）の試料のＴＧＡを、試料皿に３．４８２ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。この実施例６の試料に対するＤＳＣ分析を、１．０３６ｍｇの試料を圧入された蓋を有するアルミ皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２４３】
シス−イトラコナゾール酒石酸共結晶の分子式は、Ｃ39Ｈ44Ｃｌ2Ｎ8Ｏ10である。この実施例６で合成された化合物は、偏光顕微鏡での観察により、白色で、複屈折な針状として現れた。その試料は、ＴＧＡによると重量で０．１％未満の揮発性物質を含んでいた。その試料は、１７４．９℃±１℃に強い吸熱転移、１４１．８℃±１℃及び１７９．３℃±１℃に２つの弱い吸熱転移を有する。複数の吸熱転移が存在することで、その試料がシスーイトラコナゾール−ＤＬ−酒石酸共結晶の他の多形又は溶媒和物を少量含んでいることが示唆される。
【０２４４】
この実施例６の生成物の試料を、ＰＸＲＤによって、１０分間の収集時間で試験した。この実施例６で製造されたシス−イトラコナゾール−ＤＬ−酒石酸共結晶試料のＰＸＲＤパターンは、表１１でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２４５】
【表１１】
2005535602.tif 000025
【０２４６】
実施例７
シス−イトラコナゾールコハク酸共結晶の合成及び分析
シス−イトラコナゾールコハク酸共結晶の合成
シス−イトラコナゾール遊離塩基（ロット＃  KEO  0026（Quimica  Sinetica  S.A）約５１．１ｍｇ、ＴＨＦ０．７５ｍｌ及び磁気攪拌棒をねじ付バイアルに入れ、加熱還流して溶解させ、その後バイアルをねじ付蓋で閉じ、６０℃から７５℃の間に温度維持されているホットプレート上に載置した。ＴＨＦ１．５８ｍｌにコハク酸７７．７ｍｇを溶解して溶液を調製した。コハク酸溶液０．２０ｍｌをシス−イトラコナゾール溶液に加えても、その溶液は透明なままだった。イソ−プロピルアセテート０．７５ｍｌを加え、その溶液に上記実施例４のＬ−酒石酸共結晶塩を１ｍｇ未満でシーディングした。加熱を止め、その試料を室温で冷却し、結晶化させた。その冷却した試料を吸引ろ過した。それを、０．２〜０．３ｍｌのＴＨＦですすいだ。そのろ過ケーキをばらばらにし、分析の前に１時間空気乾燥した。
【０２４７】
分析及び結果
実施例７で得られた生成物を、特に明記されない限り実施例１で記述したものと同じ装置、ソフト、手順及びパラメータを使用してＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤによって分析した。
【０２４８】
実施例７（シス−イトラコナゾールコハク酸共結晶）の試料のＴＧＡを、試料皿に５．２５４ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。この実施例７の試料に対するＤＳＣ分析を、１．０７４ｍｇの試料を圧入された蓋を有するアルミ皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２４９】
シス−イトラコナゾールコハク酸共結晶の分子式は、Ｃ39Ｈ44Ｃｌ2Ｎ8Ｏ8である。この実施例７で合成された化合物は、目視では白色粉末、偏光顕微鏡では複屈折な多角形プレートとして現れた。その試料は、ＴＧＡによると重量で０．１％未満の揮発性物質を含んでいた。その試料は、１６１．０℃±１℃に単一の吸熱転移を有する。
【０２５０】
この実施例７の生成物の試料を、ＰＸＲＤによって、１０分間の収集時間で試験した。この実施例７で製造されたシス−イトラコナゾールコハク酸共結晶試料のＰＸＲＤパターンは、表１２でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２５１】
【表１２】
2005535602.tif 000026
【０２５２】
実施例８
シス−イトラコナゾールリンゴ酸共結晶形Ａの合成及び分析
シス−イトラコナゾールリンゴ酸共結晶形Ａの合成
シス−イトラコナゾールのリンゴ酸共結晶塩を製造するために、シス−イトラコナゾール遊離塩基（ロット＃  KEO  0026（Quimica  Sinetica  S.A）約100.4ｍｇ、ＴＨＦ0.5ｍｌ及び磁気攪拌棒をねじ付バイアルに入れた。ＴＨＦ5.0ｍｌにｌ−リンゴ酸191.3ｍｇを溶解して溶液を調製した。リンゴ酸溶液0.50ｍｌをシス−イトラコナゾールを含むバイアルに加え、溶液を加熱ガンで加熱して溶解させた。溶液を冷却し、次いで、シス−イトラコナゾール−ｌ−酒石酸共結晶を１ｍｇ未満でシーディングした。冷却した結晶を遠心分離濾過チューブでろ過した。そのろ過ケーキをばらばらにし、分析の前に空気乾燥した。
【０２５３】
分析及び結果
実施例８で得られた生成物を、特に明記されない限り実施例１で記述したものと同じ装置、ソフト、手順及びパラメータを使用してＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤによって分析した。
【０２５４】
実施例８（シス−イトラコナゾールリンゴ酸共結晶形Ａ）の試料のＴＧＡを、試料皿に５．６７２ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。バイアル１の試料に対するＤＳＣ分析を、１．６４２ｍｇの試料を圧入された蓋を有するアルミ皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。
【０２５５】
シス−イトラコナゾールリンゴ酸共結晶形Ａの分子式は、Ｃ39Ｈ44Ｃｌ2Ｎ8Ｏ9である。その化合物は、偏光顕微鏡で、白色の複屈折な針状として現れた。その試料は、ＴＧＡによると重量で０．１％未満の揮発性物質を含んでいた。その試料は、１５６．６℃±１．０℃に強い吸熱転移を有する。
【０２５６】
この実施例８の生成物の試料を、ＰＸＲＤによって、１０分間の収集時間で試験した。シス−イトラコナゾールリンゴ酸共結晶形Ａ試料のＰＸＲＤパターンは、表１３でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２５７】
【表１３】
2005535602.tif 000027
【０２５８】
実施例９
シス−イトラコナゾール塩酸塩の合成及び分析
シス−イトラコナゾールジＨＣｌの合成
二塩酸塩を、ＨＣｌ及びジカルボン酸との双方を含有する三元系を製造するために単離した。全試料における結晶形態は、種々のジカルボン酸の存在にもかかわらず、同じ塩／共結晶形を示し、それは、二塩酸塩の構成とのみ一致していた。
【０２５９】
分析及び結果
重量減少、ＤＳＣトレース及びＰＸＲＤパターンにおいて変動する二塩酸塩の２つの異なる形が明らかとなった。双方とも溶媒和物と思われたが、取り入れられたＨＣｌの量に可能な限りの変化（０．５〜２．０当量）を伴っていた。ＴＧＡによれば、重量減少は、室温〜１５０℃の間で２段階で生じ、約１１〜１６％の間で変動する。物質は、ＤＳＣによれば、２〜３の吸熱転移を有している。最初のものは５５〜７０℃、第２のものは１１３〜１２０℃、第３のものは（存在すれば）１５５〜１５７℃である。
【０２６０】
実施例１０
シス−イトラコナゾール遊離塩基ならびにシス−イトラコナゾールフマル酸共結晶、酒石酸共結晶及びリン酸塩の溶解性
シス−イトラコナゾール遊離塩基（ロット＃ KEO 0026、Quimica Sinetica S．A．）、実施例１で製造したシス−イトラコナゾール酒石酸共結晶、実施例１で製造したシス−イトラコナゾール燐酸塩及び実施例３で製造したシス−イトラコナゾールフマル酸共結晶のそれぞれの余分な固体（０．５〜１．５ｍｇの範囲で）を９６−ウェルのポリプロピレンプレートの各ウェルに添加した。通常、４つの異なる時点で、２つの反復測定を行うために、１つの化合物について８ウェルを用いたが、遊離塩基及びフマル酸共結晶塩については、５つの時点で測定するために１０ウェルを用いた。
【０２６１】
15、30、60、120及び240分で溶解性の測定を行った。最長時点の初期段階で、ｐＨ１バッファ（1NのNaOHを用いてｐＨ１に調整した1NのHCl)を最短時点の完了まで、サンプルを含むウェルのそれぞれに添加した。試料を実験の間中、激しく攪拌した。測定の終了時、全ての試料において、溶液と固体状態とを５００ｘｇで２分間のポリビニリデンフルオライド９６−ウェル濾過プレートで遠心分離によって分離した。約30 μlの溶液を、各試料の溶液状態から集め、ガラスバイアル中で120 μlのメタノールにて希釈した。アルミニウムキャップをガラスバイアルの上にかしめ、メタノールの蒸発を防止した。溶解性分析を行うまで、バイアルを２５℃で保持した。
【０２６２】
各試料の溶解性を、ＵＶ検出器を備えた液体クロマトグラフィー、具体的にはPDA検出器を備え、 Millenium 32ソフトウェアを作動させたウォーターズ2690 HPLCシステムで測定した。35℃での4.6×100 mm クロモリス・パショーマンスRP-18カラムへの20 μlの試料の注入量を5 ml流量とした。移動相は５５％アセトニトリル、バランスは０．２％トリエチルアミンを用いてｐＨ５．０で、５０ｍＭ酢酸ナトリウムとした。
【０２６３】
シス−イトラコナゾール遊離塩基、シス−イトラコナゾールフマル酸共結晶、シス−イトラコナゾール酒石酸共結晶及びシス−イトラコナゾールリン酸塩の０〜１２０分までの溶解度の比較を図１に示す。
【０２６４】
図1によれば、シス−イトラコナゾール遊離塩基の溶解度は、測定時間の間中変化しなかった。これに対して、シス−イトラコナゾール塩の溶解度は、１５分の時点で、遊離塩基より、少なくとも４倍大きく（例えば、シス−イトラコナゾールフマル酸共結晶）、最大で２０倍大きい（例えば、シス−イトラコナゾール酒石酸共結晶）。塩の溶解度は、一般に、１２０分の時点で示されたように、経時的に減少した。４時間で、フマル酸共結晶塩の溶解度は、遊離塩基の溶解度の約１．５倍であった。シス−イトラコナゾール塩の溶解度の増加は、シス−イトラコナゾールの遊離塩基のそれに比較して、経口吸収の改善をもたらすようである。
【０２６５】
実施例１１
人工胃液での溶解性
シス−イトラコナゾールベンゼンスルホン酸（ベシレート）、シス−イトラコナゾール硫酸塩、シス−イトラコナゾールリン酸塩、シス−イトラコナゾール酒石酸共結晶、シス−イトラコナゾールフマル酸共結晶及びシス−イトラコナゾール琥珀酸共結晶の人工胃液における溶解性を、（±）シス−イトラコナゾール遊離塩基のそれと比較した。試験すべき化合物の約１０ｍｇを、室温で、人工胃液（0.2 g NaCl+0.7 ml濃塩酸を100 mlに希釈) に添加した。この混合物を攪拌し、試料を規則的な間隔で各溶液から採取する。溶解した活性成分又は対象化合物の量を、所望により試料をＵＶ分光法にとって適当な濃度に希釈した後、ＵＶ分光法（２５５ｎｍ）で測定する。各活性成分の溶解量をｍｇ／１００ｍｌで測定する。
【０２６６】
実施例１２
シス−イトラコナゾール−Ｌ−リンゴ酸共結晶形Ｂの追加分析
実施例８において、他のシス−イトラコナゾールｌ−リンゴ酸共結晶形Ｂの試料を製造した。この試料（ＭＭ  １０９  １５と示す）を、特に明記されない限り実施例１で記述したものと同じ装置、ソフト、手順及びパラメータを使用してＴＧＡ、ＤＳＣ及びＰＸＲＤによって分析した。また、ラマン分光法によっても分析した。
【０２６７】
試料のＴＧＡを、試料皿に１．９０ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。この試料に対するＤＳＣ分析を、１．２１４ｍｇの試料を圧入された蓋を有するアルミ皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。この試料のＴＧＡの結果を図２（ｂ）に示す。この実施例１２のＤＳＣの結果を図２（ａ）に示す。
【０２６８】
この実施例において説明されたように、分析された試料は、偏光顕微鏡で、白色の複屈折な針状として現れた。その試料は、ＴＧＡによると重量で０．１％未満の揮発性物質を含んでいた。その試料は、１５４．４℃±１．０℃に吸熱転移を有する。
【０２６９】
この試料を、ＰＸＲＤによって、１０分間の収集時間で試験した。この測定結果を図２（ｃ）に示す。シス−イトラコナゾールｌ−リンゴ酸共結晶形Ｂ試料のＰＸＲＤパターンは、表１４でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２７０】
【表１４】
2005535602.tif 000028
シス−イトラコナゾールｌ−リンゴ酸共結晶試料のラマン分光法の結果を、図２（ｄ）に示す。ラマン分光法による分析は、分子の振動及び回転状態から光の放射を測定し、分子の生化学特性の特徴づけにおいて有用である固有周波数偏位放射を測定することができる。インビボの測定に用いる場合、ラマン増強染料又は試薬として知られる対比剤が用いられるかもしれない。
【０２７１】
実施例１３
シス−イトラコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共結晶の合成及び分析
Ｌ−酒石酸約212.7mg及び37%HClの118μLを熱ジオキサン25mL中に溶解した。この溶液を、50mLの熱ジオキサンに溶解したシス−イトラコナゾール1.0gに、攪拌しながら加えた。得られた透明な溶液を0.2μmのシリンジフィルター
で、250mLの三角フラスコに濾過した。ＨＣｌ−酒石酸共結晶塩の先の製造から得られた種結晶を添加し、溶液を超音波処理し、攪拌下一晩放置した。翌日、50mLのtert-ブチルメチルエーテルを添加し、結晶を＃４ワットマンろ紙を用いてブフナー漏斗で、真空濾過によって収集した。結晶を冷tert-ブチルメチルエーテルの5mLアリコートで３回洗浄し、空気乾燥した。シス−イトラコナゾールＨＣｌ−酒石酸共結晶の結晶が約573mg得られた。
【０２７２】
このシス−イトラコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共結晶（MM109＿38と示す）の試料のＴＧＡを、試料皿に３．７５ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃とし、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。この試料に対するＤＳＣ分析を、１．５０８ｍｇの試料を圧入された蓋を有する試料皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。この試料のＴＧＡの結果を図３（ｂ）に示す。この試料のＤＳＣ結果を図３（ａ)に示す。
【０２７３】
化合物の試料は、濾過する前には六角形プレートとして現れた。濾過及び乾燥後、試料は、偏光顕微鏡での観察により、複屈折の塊として現れた。その試料は、ＴＧＡによると、重量で０．１％未満の揮発性物質を含んでいた。その試料は、１６１℃±１．０℃の吸熱融点転移を有する。
【０２７４】
この試料を、ＰＸＲＤによって、１０分間の収集時間で試験した。この測定結果を図３（ｃ）に示す。シス−イトラコナゾールＨＣｌ塩酒石酸共結晶のＰＸＲＤパターンは、表１５でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２７５】
【表１５】
2005535602.tif 000029
この試料のラマン分光法の分析結果を、図３（ｅ）に示す。
【０２７６】
実施例１４
シス−イトラコナゾールメシレートジオキサン多成分結晶系の合成及び分析
100mLの熱ジオキサンに溶解した99%メタンスルホン酸約2.04gを、100mLの熱ジオキサンに溶解したシス−イトラコナゾール10.0gの攪拌混合物に加えた。メタンスルホン酸の添加が完了した後、反応混合物を、前もって製造したメシレート塩でシーディングし、濃厚なスラリーが形成されるまで、１５分間攪拌した。イソプロピルアセテートの100mLアリコートを３つ加え、溶液を１時間攪拌した。結晶を、＃４ワットマンろ紙を用いてブフナー漏斗で、真空濾過によって収集し、イソプロピルアセテートの5mLアリコートで３回洗浄し、一晩フードで覆って放置し、空気乾燥した。シス−イトラコナゾールジメシレートジオキサンの多成分結晶系が約9.9g得られた。
【０２７７】
試料（シス−イトラコナゾールジメシレートジオキサン多成分結晶系、試料MM＿109＿46）のＴＧＡを、試料皿に4.62ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃とし、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。この実施例１４の試料に対するＤＳＣ分析を、２．０９８ｍｇの試料を圧入された蓋を有する試料皿の中に載置して行い、Ｔminを３０℃、Ｔmaxを３００℃とした。この実施例１４の試料のＴＧＡの結果を図４（ｂ）に示す。この試料のＤＳＣ結果を図４（ａ)に示す。
【０２７８】
試料は、偏光顕微鏡での観察により、星雲状の針状として現れた。その試料は、ＴＧＡによると重量で０．１％未満の揮発性物質を含んでいた。その試料は、１４９℃±１．０℃の吸熱融点転移を有する。
【０２７９】
この試料を、ＰＸＲＤによって、１０分間の収集時間で試験した。この測定結果を図４（ｃ）に示す。シス−イトラコナゾールジメシレートジオキサン結晶系のＰＸＲＤパターンは、表１６でリストされているものを含む識別特性を伴う粉Ｘ線回折パターンを有する。
【０２８０】
【表１６】
2005535602.tif 000030
シス−イトラコナゾールジメシレートジオキサン多成分結晶系の試料のラマン分光法の分析結果を、図４（ｄ）に示す。
【０２８１】
実施例１５
シス−イトラコナゾールメシレートエタノール多成分結晶系の合成及び分析
方法及び原料
無水エタノールに溶解したメタンスルホン酸の１．５モル当量を、無水エタノールに懸濁されたシス−イトラコナゾール遊離塩基に、攪拌しながら滴加することによって、シス−イトラコナゾールジメシレートエタノール多成分結晶系を製造した。結晶の形成において、収率を増大させるために、アンチソルベントとしてイソプロピルアセテートを加える。結晶を、真空濾過によって単離し、真空下４０℃で乾燥するか、室温で開放してもよい。
【０２８２】
合成
（１）シス−イトラコナゾール遊離塩基を、無水エタノール中に、攪拌しながら63mg/mLで懸濁する。メタンスルホン酸１．５モル当量を無水エタノール1mLに溶解し、室温で攪拌しながら、遊離塩基懸濁液に滴加する。メタンスルホン酸の添加で透明になった溶液を濾過した。溶液に、次いで、攪拌下、予め製造したメシレートエタノラートからの結晶をシーティングした。１５分後、結晶の濃厚なスラリーが形成された。15mLのイソプロピルアセテートを添加し、溶液を３０分間攪拌しながら放置した。シス−イトラコナゾールジメシレートエタノール多成分結晶を、ハーシュ漏斗で真空濾過によって単離した。収率は８０．７％であった。
【０２８３】
（２）室温で無水エタノール50mLに溶解した99%メタンスルホン酸約1.36gを、500mLの三角フラスコ中の無水エタノールに、室温で懸濁された5.0gシス−イトラコナゾールの混合物に攪拌しながら添加した。メタンスルホン酸の添加が完了した後、反応混合物を、前もって製造したメシレート塩でシーディングし、濃厚なスラリーが形成されるまで、１５分間攪拌した。イソプロピルアセテートの100mLアリコートを３つ加え、溶液を２時間攪拌した。結晶を、＃４ワットマンろ紙を用いてブフナー漏斗で、真空濾過によって収集し、イソプロピルアセテートの5mLアリコートで３回洗浄し、一晩フードで覆い、放置して空気乾燥した。シス−イトラコナゾールジメシレートエタノール多成分結晶系のエタノール和物の結晶系約5.4gを得た。
【０２８４】
合成（１）で製造した結晶系の特徴づけ
濾過前に、シス−イトラコナゾールジメシレートエタノール多成分結晶系をイソプロピルアセテートに懸濁した。結晶は、細い星雲状の針状で現れた。
【０２８５】
濾過及び乾燥後のシス−イトラコナゾールジメシレートエタノール多成分結晶系を図５（ａ）に示す。第１次レッドプレートを通した面偏光を用いて得られた画像は、２０倍結晶で、塊状の細い針状として現れた。
【０２８６】
ＤＳＣ
密閉されたアルミニウム製ＤＳＣ皿において、室温から３００℃、１０℃／分で得られた0.993mgの試料について、１３５℃に大きな融点吸熱を示す。
【０２８７】
ＴＧＡ
作動前、１時間空気乾燥して、新たに単離された試料のＴＧＡを図５（ｃ）に示す。図５（ｃ）は、エタノールの略１当量に対応して、室温から１５０℃の間で、４．１５８％の重量減少を示す。この試料のＰＸＲＤを図５（ｅ）に示す。図５（ｃ）に示されたＴＧＡは、8.496ｍｇの試料について、プラチナ皿において、室温から３００℃まで１０℃／分で行った。
【０２８８】
図５（ｄ）は、４０℃で真空オーブン中で一晩乾燥したサンプルのＴＧＡを示す。図５（ｅ）は、エタノール１／２当量に対応して、室温から１５０℃の間で、２．４９３％の重量減少を示す。図５（ｆ）はこの試料のＰＸＲＤパターンを示す。図５（ｄ）に示されたＴＧＡは、3.863ｍｇの試料について、プラチナ皿において、室温から３００℃まで１０℃／分で行った。
【０２８９】
ＰＸＲＤ
図５（ｅ）のＴＧＡに対応するシス−イトラコナゾールジメシレートエタノール結晶系のＰＸＲＤを図５（ｅ）に示す。２θにおける特徴的な反射が、3.6、6.3、7.3、9.0、10.9、15.9、16.5、19.3、21.0、23.2で測定された。
【０２９０】
図５（ｄ）のＴＧＡに対応するシス−イトラコナゾールジメシレートエタノール多成分結晶系のＰＸＲＤを図５（ｆ）に示す。２θにおける特徴的な反射が、4.0、4.9、6.5、8.0、9.0、9.7、10.8、12.0、14.9、15.9、16.3、19.2、19.6、21.7、23.8で測定された。これらの値のいずれかの各強度値を以下の表１７のリストに挙げる。
【０２９１】
ラマン
図５（ｇ）は、1614、1403、1237、1195、1037、816、778、663、635、549、403、338 cm-1の特徴的な吸収を有するシス−イトラコナゾールジメシレートエタノール多成分結晶のラマンスペクトルを示す。1262又は593cm-1には吸収はない。
【０２９２】
【表１７】
2005535602.tif 000031
【０２９３】
実施例１６
シス−イトラコナゾールジメシレートエタノール多成分結晶系希釈試験
実施例１５のシス−イトラコナゾールジメシレートエタノール多成分結晶（TPI 315と示す、試料MM-109-121＃A）の試料が、以下の表１８に記載のような組成及び平均分子量を有することを、実施例１５に記載したPXRD及びラマン分析によって測定した。
【０２９４】
【表１８】
2005535602.tif 000032
試料約12.62gを50mLの50:50の水：アセトニトリル(25mLアセトにトリルをはじめに添加)に溶解し、252.4μg/mLの試料溶液を調製した。これは、２種の他の希釈溶液を調製するために、それぞれ、連続的に１０倍希釈した。これらの３種の希釈は、同じように2.514、25.14及び251.4μg/mL濃度で調製されたTPI-315並行な標準液でおこった。これら３種の希釈溶液の濃度を以下の表１９に示されたようになるようにした。
【０２９５】
【表１９】
2005535602.tif 000033
試料のTGAデータは、試料の2.492%が残存溶媒（エタノール）であることを示す。これは、残存溶媒と未知のものに分割するための未知のものの値である。次いで、試料の総質量を表２０に示すように測定した。
【０２９６】
【表２０】
2005535602.tif 000034
表２０の質量データを用いて、TPI-315のモルを試料の分子量を決定するために用い、これを表２１に示す。
【０２９７】
【表２１】
2005535602.tif 000035
【０２９８】
実施例１７
シス-イトラコナゾールトリレートの合成及び分析
シス−イトラコナゾール約82.24mg及びｐ−トルエンスルホン酸22.39mgを、4mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した。試料を混合し、９５℃に加熱し、次いで、RTでインキュベートした。得られた結晶をＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤによって分析した。
【０２９９】
シス−イトラコナゾールトシレート（MM  109#43-Iと示す）の試料のＴＧＡを、試料皿に４．２３３ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。図１０（ａ）は、２５〜１１０℃で３．７５％の重量減少、２５〜３００℃で１５．２４％の重量減少を示す。
この試料に対するＤＳＣ分析を、１．１２７ｍｇの試料を圧入された蓋を有するアルミ皿に載置して行い、ＴminをRT、Ｔmaxを３００℃、温度を１０℃／分で上昇させた。試料のＤＳＣの結果を図１０（ｂ）に示す。融点は、約１１９．０９℃であることを示す。
【０３００】
試料を、ＰＸＲＤによっても試験し、その結果を図１０（ｃ）に示す。シス−イトラコナゾールトシレートのＰＸＲＤパターンは、２θ角で、3.1、9.35、17.8及び21.2にピークを含む。
【０３０１】
実施例１８
シス−イトラコナゾールトシレート酒石酸共結晶の合成及び分析
シス−イトラコナゾール約106.43mg、酒石酸22.63mg及びｐ−トルエンスルホン酸30.61mgを、4mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した。試料を混合し、９５℃に加熱し、次いで、RTでインキュベートした。得られた結晶を、アンチソルベントとしてt-BuOMeを用いてろ過し、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤによって分析した。
【０３０２】
シス−イトラコナゾールトシレート酒石酸（MM  109＃48-Bと示す）の試料のＴＧＡを、試料皿に４．８４８ｍｇの試料を載置して行った。開始温度を２５℃、加熱速度を１０℃／分、終了温度を３００℃とした。図１１（ａ）は、２５〜１１０℃で３．６８５％の重量減少、２５〜３００℃で２６．０２％の重量減少を示す。
この試料に対するＤＳＣ分析を、１．９７ｍｇの試料を圧入された蓋を有するアルミ皿に載置して行い、ＴminをRT、Ｔmaxを３００℃、温度を１０℃／分で上昇させた。試料のＤＳＣの結果を図１１（ｂ）に示す。融点は、約１２４．６８℃であることを示す。
【０３０３】
試料を、ＰＸＲＤによって試験し、その結果を図１１（ｃ）に示す。シス−イトラコナゾールトシレート酒石酸塩のＰＸＲＤパターンは、２θ角で、3.11、6.2、9.3、17.9及び21.25にピークを含む。
【０３０４】
実施例１９
ポサコナゾール共結晶の合成
ポサコナゾール製剤は従来から知られている（A. K. Saksenaら、WO 95 17407 及び米国特許第5,661,151号 (1995, 1997双方Schering)、Tetrahedron Letters 37, 5657 (1996)、Tetrahedron Letters 43(18): 3359-336329 April, 2002 (ここにこれら全体を組み込む)。相対的な抗菌スペクトルは、A. Cacciapuotiら、Antimicrob. Ag. Chemother. 44, 2017 (2000) (ここにこれらの全体を組み込む)に記載されている。動物におけるポサコナゾールの薬物動態は、A. A. Nomeirら、ibid. 727. HPLC determn in serum: H. Kim et al., J. Chromatog. B 738, 93 (2000) (ここにこれらの全体を組み込む)に記載されている。ポサコナゾール開発の評価は、A. K. Saksenaら、in Anti-Infectives、Recent Advances in Chemistry and Structure Activity Relationships (Royal Soc. Chem., Cambridge, 1997) pp 180-199 (ここにこれらの全体を組み込む)に記載されている。
【０３０５】
パサコナゾールは、THF又はジオキサンのような溶媒中に、加熱又は非加熱で、薬物と0.5〜1.1当量のジカルボン酸とを加えることによって、ジカルボン酸とともに共結晶化されている。イソプロピルアセテート、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルアセテート、t-ブチルメチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン又は他の炭化水素、あるいはTHF又はジオキサンと混和性の干渉エーテル又は干渉アセテートのようなアンチソルベント0.5〜10 容量が、溶解性を減少させるために加えられるだろう。その溶液を所望によりろ過する。インキュベーションの後、共結晶が形成されない場合、溶液を冷却する。あるいは、シス-イトラコナゾールの共結晶を用いてパサコナゾールの共結晶をテンプレート化する方法がある。他の非プロトン性の溶媒（DMF又はNMP等）を溶媒として使用してもよい。さらに別の方法では、アンチソルベントを用いる代わりに、溶媒を、冷却するか又は系を飽和させるために蒸発させる。
実施例２０
【０３０６】
サパーコナゾール結晶の合成
サパーコナゾールの製剤は、当該分野で公知である（J. Heeresら、EP 283992号、eidem, 米国特許第4,916,134号(1988, 1990 双方Janssen) (ここにこれらの全体を組み込む)。インビトロでの抗真菌活性は、F. C. Odds, J. Antimicrob. Chemother. 24, 533 (1989); D. W. Denning et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 9, 693 (1990) (ここにこれらの全体を組み込む)に記載されている。インビボでのアスペルギルス種に対する有効性は、J. Van Cutsem et al., Antimicrob. Ag. Chemother. 33, 2063 (1989) (ここにこれらの全体を組み込む)に記載されている。
サパーコナゾールは、THF又はジオキサンのような溶媒中に、加熱又は非加熱で、薬物と0.5〜1.1当量のジカルボン酸とを加えることによって、ジカルボン酸とともに共結晶化されている。イソプロピルアセテート、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルアセテート、t-ブチルメチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン又は他の炭化水素、あるいはTHF又はジオキサンと混和性の干渉エーテル又は干渉アセテートのようなアンチソルベント0.5〜10 容量が、溶解性を減少させるために加えられるだろう。その溶液を所望によりろ過する。インキュベーションの後、共結晶が形成されない場合、溶液を冷却する。あるいは、シス-イトラコナゾールの共結晶を用いてサパーコナゾールの共結晶をテンプレート化する方法がある。他の非プロトン性の溶媒（DMF又はNMP等）を溶媒として使用してもよい。さらに別の方法では、アンチソルベントを用いる代わりに、溶媒を、冷却するか又は系を飽和させるために蒸発させる。
【０３０７】
実施例２１
共結晶の特徴づけ
ここで例示したように、イトラコナゾールの多成分結晶は、極性非プロトン性溶媒又は炭化水素と極性非プロトン性溶媒との溶媒混合物から、ジカルボン酸の存在を必要として、形成された。イトラコナゾールとフマル酸及びD,L−酒石酸との二元相中でのイトラコナゾールと二酸との比は、溶解した結晶試料の溶液1H NMRによって、２：１であることが示される。よって、ジカルボン酸の１当量は、２つの薬物分子と結合していた。さらなる二酸-イトラコナゾールの組み合わせは、フマル酸と酒石酸と同様に選択されるが、イトラコナゾールに対して二酸１．５当量を含んでおり、THFから、結晶化合物琥珀酸、l-リンゴ酸、l-酒石酸及びd-酒石酸を生成する。琥珀酸はpKa値が4.2と5.6であり、これらの双方は、イトラコナゾールの共役酸のpKaを超えているため、化合物琥珀酸は、おそらく、これらの最も意外なものである。
琥珀酸の初期の結晶化は、結晶D,L-酒石酸で溶液をシーディングすることによって行われた。幾何学上の適合は、イトラコナゾールと1,4-二カルボン酸との化合物の直接的な結晶化における酸−塩基化学よりもより重要であるようである。
【０３０８】
琥珀酸の六角板状様結晶を、10/2/1の1,2-ジクロロエタン/エチルアセテート/1,4-ジオキサンの溶液から、単結晶Ｘ線構造決定のために成長させた。図７〜９は、イトラコナゾール単結晶構造から三量体成形ブロック並びにポサコナゾール及びサパーコナゾールそれぞれの推奨結晶構造を示す。イトラコナゾールの２分子は、いずれかの端部でトリアゾールとともに空隙を形成するために逆平行で配向している。延長した琥珀酸分子が空隙を充填し、トリアゾール基と結合している。興味深いことには、1,4-二酸とイトラコナゾールにおける強塩基（ピペラジン）との間の相互作用は、琥珀酸構造には存在しないが、酒石酸又はリンゴ酸におけるαヒドロキシ基とピペラジン窒素との相互作用を除外することはできない。
【０３０９】
許容される溶解度、溶解性及び安定性を有する同様の薬物の多結晶形を同定することによって、用量形態を開発するために、最適の形態を選択することができる。この特徴を証明するために、水性媒体への共結晶の溶解性を研究し、固体用量形態からの薬物のバイオアベイラビリティにおけるそれらの潜在的な影響力を評価した。
琥珀酸、Ｌ−リンゴ酸及びＬ−酒石酸の溶解プロファイル（イトラコナゾールの遊離塩基相当として測定）を、0.1Nの塩酸中で、結晶イトラコナゾール及び市販のスポラノックス（Sporanox、登録商標）ビーズ（非晶質イトラコナゾール）と比較した。その結果では、結晶形L-リンゴ酸は、非晶質イトラコナゾールを含む市販の製品の溶解性に匹敵することを示した。一般に、共結晶は、結晶イトラコナゾールよりもスポラノックス（登録商標）に類似のふるまいをする。８時間にわたる溶解試験におけるイトラコナゾールを過飽和に達成及び持続させるための共結晶形の能力は注目すべきである。つまり、結晶イトラコナゾールから達成するよりも４倍から２０倍高濃度に維持する。過飽和された溶液を形成する能力は、過渡的であるが、吸収及びバイオアベイラビリティにおける劇的な影響力を有しているかもしれないため、実際の含意は顕著である。
【０３１０】
この発明は、特定の実施形態において説明しているが、種々の変更及び改変がクレームに記載されているように、本発明の精神及び範囲からはずれることなくなされてもいいことは、当業者に明らかであろう。そのような改変も、従属クレームの範囲内に入るであろう。
【図１ａ】
2005535602.tif 000038
【図１ｂ】
2005535602.tif 000039
【図２ａ】
2005535602.tif 000040
【図２ｂ】
2005535602.tif 000041
【図２ｃ】
2005535602.tif 000042
【図２ｄ】
2005535602.tif 000043
【図３ａ】
2005535602.tif 000044
【図３ｂ】
2005535602.tif 000045
【図３ｃ】
2005535602.tif 000046
【図３ｄ】
2005535602.tif 000047
【図４ａ】
2005535602.tif 000048
【図４ｂ】
2005535602.tif 000049
【図４ｃ】
2005535602.tif 000050
【図４ｄ】
2005535602.tif 000051
【図５ａ】
2005535602.tif 000052
【図５ｂ】
2005535602.tif 000053
【図５ｃ】
2005535602.tif 000054
【図５ｄ】
2005535602.tif 000055
【図５ｅ】
2005535602.tif 000056
【図５ｆ】
2005535602.tif 000057
【図６】
2005535602.tif 000058
【図７】
2005535602.tif 000059
【図８】
2005535602.tif 000060
【図９】
2005535602.tif 000061
【図１０ａ】
2005535602.tif 000062
【図１０ｂ】
2005535602.tif 000063
【図１０ｃ】
2005535602.tif 000064
【図１１ａ】
2005535602.tif 000065
【図１１ｂ】
2005535602.tif 000066
【図１１ｃ】
2005535602.tif 000067
【国際調査報告】
2005535602.tif 000068