(57)【要約】誘導体化されたポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)に基づく医療器具用のポリマー被覆が開示されている。医療器具用、特に薬物送達ステント用に被覆を作成する為に、様々なポリマーが記載されている。前記ポリマーとしては、アルキル化、エステル化、及びフッ素化されたアルキルフラグメントやポリシロキサンフラグメントやポリ(エチレングリコール)フラグメントのポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)の高分子鎖への導入、が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療器具用の被覆であって、式
【化１】
2005537866.tif 000017
のポリマーを有する被覆。
[式中、Ｒは直鎖又は分岐アルキルラジカルＣ1−Ｃ8、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキルＣ1−Ｃ8スルホニル基、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキル基Ｃ1−Ｃ8、アシル基、第２級アミノ基及び高分子化合物から誘導される置換基からなる群から選ばれる。]
【請求項２】
前記アルキルラジカルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の被覆。
【請求項３】
前記フッ素化されたアルキルスルホニル基において、前記アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の被覆。
【請求項４】
前記フッ素化されたアルキルスルホニル基は式ＣＦ3−(ＣＦ2)x−ＳＯ2−及びＣＨaＦb−(ＣＨcＦd)x−ＳＯ2−の置換基の群から選ばれる、請求項１に記載の被覆。
[式中、「ｘ」は０〜３の間の値を有する整数、
「ａ」は０、１、２又は３の値を有する整数、
「ｂ」は整数、
「ｃ」は０、１又は２の値を有する整数、
「ｄ」は整数であり、ここで
「ａ」＋「ｂ」＝３及び「ｃ」＋「ｄ」＝２であり、「ａ」＝０ならば「ｃ」≠０であり、「ｃ」＝０ならば「ａ」≠０である。]
【請求項５】
前記フッ素化されたアルキル基において、前記アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の被覆。
【請求項６】
前記フッ素化されたアルキル基は式ＣＦ3−(ＣＦ2)x−及びＣＨaＦb−(ＣＨcＦd)x−の置換基の群から選ばれる、請求項１に記載の被覆。
[式中、「ｘ」は０〜３の間の値を有する整数、
「ａ」は０、１、２又は３の値を有する整数、
「ｂ」は整数、
「ｃ」は０、１又は２の値を有する整数、
「ｄ」は整数であり、ここで
「ａ」＋「ｂ」＝３及び「ｃ」＋「ｄ」＝２であり、「ａ」＝０ならば「ｃ」≠０であり、「ｃ」＝０ならば「ａ」≠０である。]
【請求項７】
前記アシル基は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、纈草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸及びペラルゴン酸からなる群より選ばれる酸から誘導される、請求項１に記載の被覆。
【請求項８】
前記高分子化合物はポリ(ジメチルシロキサン)又はポリ(エチレングリコール)である、請求項１に記載の被覆。
【請求項９】
ｍは約３０〜約７６００の間の範囲内の整数、
ｎは整数、
ｏは整数であり、
ｎとｏの和は約３０〜約７６００の間の範囲内であり、
ｍとｎとｏの和は約７００〜約７６００の間の範囲内である、請求項１に記載の被覆。
【請求項１０】
ｎとｏの間の比が約１：１９〜約１：３の間である、請求項９に記載の被覆。
【請求項１１】
前記被覆は薬物を含有する、請求項１に記載の被覆。
【請求項１２】
前記薬物はアクチノマイシンＤ、エストラジオール、パクリタキセル、ドセタキセル、ヘパリン、低分子量ヘパリン類、ヘパリン類似物質、疎水性の対イオンを含有するヘパリン誘導体、ラパマイシン、ラパマイシンの誘導体及び類似物質、クロベタゾール、又はデキサメタゾン及びその誘導体を有する、請求項１１に記載の被覆。
【請求項１３】
前記医療器具はステントである、請求項１に記載の被覆。
【請求項１４】
前記ポリマーは質量で５％以下の水を吸収する、請求項１に記載の被覆。
【請求項１５】
医療器具用のポリマー被覆を作成する方法であって、ポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)を修飾する工程を有する方法。
【請求項１６】
前記ポリマーは式
【化２】
2005537866.tif 000018
を有する、請求項１５に記載の方法。
[式中、Ｒは直鎖又は分岐アルキルラジカルＣ1−Ｃ8、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキルＣ1−Ｃ8スルホニル基、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキル基Ｃ1−Ｃ8、アシル基、第２級アミノ基及び高分子化合物から誘導される置換基からなる群から選ばれる。]
【請求項１７】
アルキル化、フルオロアルキル化、珪素付加、エステル化、ＰＥＧ化、アミノ基の導入及びカルボキシル基の導入から選ばれる方法により、修飾が達成される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記エステル化はポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)を有機酸又はその誘導体と反応させることにより行われ、前記酸は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、纈草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸及びペラルゴン酸からなる群より選ばれる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記誘導体はアシルまたは酸無水物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記医療器具はステントである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
ポリマーを有する被覆を医療器具上に形成する工程を含む医療器具を被覆する方法であって、前記ポリマーは式
【化３】
2005537866.tif 000019
を有する方法。
[式中、Ｒは直鎖又は分岐アルキルラジカルＣ1−Ｃ8、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキルＣ1−Ｃ8スルホニル基、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキル基Ｃ1−Ｃ8、アシル基、第２級アミノ基及び高分子化合物から誘導される置換基からなる群から選ばれる。]
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療器具の分野、特に薬物の送達に使用される器具に関する。特に、薬物溶出血管ステントのような、薬物送達器具用の被覆を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ステントは、ステントが置かれる管腔の開放を機械的に支えるために使用されるパイプ足場構造である。ステントはまた、生物学的治療をするために修飾される。ステントに与薬する１つの方法は、薬物をしみ込ませたポリマー被覆の使用による。様々なポリマーをステントを被覆するために使用することが可能である。特に関心のもたれるのは、一般式−[ＣＨ2−ＣＨ2]m−[ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)]n−を有するポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)としても知られるエチレンビニルアルコール共重合体である。ポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)ポリマーはまた商品名ＥＶＡＬで知られ、ウィスコンシン州ミルウォーキーのAldrich Chemical社により市販されている。ＥＶＡＬはまた、イリノイ州ライルのアメリカのＥＶＡＬ Company of Americaによって製造されている。
【０００３】
ＥＶＡＬはエチレン酢酸ビニール共重合体を加水分解した製品である。高分子化学の当業者は、ＥＶＡＬがさらにターポリマーであってもよく、スチレン、プロピレンおよび他の適切な不飽和のモノマー由来のユニットを５％(モル)まで含んでいてもよいということを理解するであろう。ＥＶＡＬは、酸素に対する望ましい不透過性を有し、生体及び血液親和性であり、ステンレス鋼のような金属によく付着する。ＥＶＡＬは、高分子のビニルアルコール成分からの高濃度の水酸基を含有する。これらの水酸基は親水性であり、水に浸されるとポリマーの膨潤をもたらす。この効果は２つの要因により幾ばくか緩和される。一方は水酸基間の強い鎖間水素結合であり、他方は高分子の疎水性エチレン成分である。
【０００４】
ＥＶＡＬは、植え込み可能な医療器具と使用するのに非常に適した、非常に不活性で生体親和性のポリマーであることが示されており、その特性のうちのいくつかを改善することが可能である。特に、上述された水素結合はポリマーが有機溶媒に溶解することを困難にする。これにより、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡＣ)あるいはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のような極めて極性の溶媒の使用を必要とする。そのような溶媒は高い沸点を持っており、除去するのが難しい。糸引きのような被覆の欠陥の減少につながり、より迅速な製造工程を可能にするので、被覆工程における溶媒の容易な除去は有利である。
【０００５】
同時に、水素結合を引き起こす同じ水酸基は、不十分な耐水性の原因でもあり、多くの応用では、ＥＶＡＬは所望されるよりも多くの水を吸収する。実際、ｎ＝５６(ビニルユニットの濃度約５６モル％)を有する一般に用いられるグレードのＥＶＡＬは、５質量％の水を吸収することが可能である。
【０００６】
ＥＶＡＬは高い結晶化度を有するが、薬物の放出を制御する能力は制限がある。ある大きさ又は分子量より下の薬物の放出速度を制御する能力がないのは、不十分な程度の疎水性によって順次引き起こされる吸水に起因する。相当な量の水酸基の存在が、ポリマーを膨潤させる水準の吸水につながり、ポリマーの間隙率および薬拡散係数を増加させる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＥＶＡＬの改良が望まれ、その結果、従来のＥＶＡＬ被覆と比較して、ステント被覆を形成するポリマーは、より高度の疎水性およびより低い結晶化度を有している。
【０００８】
先の記述を考慮して、様々な医療器具と共に、特に薬物送達制御のためのステントと共に使用するのに適した代替ポリマー材料を有することは非常に望ましい。これらのポリマー材料は生体及び血液親和性であり、少なくとも部分的に酸素に対し不透過性であり、溶解処理可能であり、低減した結晶度、高疎水性、高引張強さ及び柔軟性、より遅い薬物放出速度を与え、かつ有機溶媒に可溶であるべきである。
【０００９】
本発明は以下の記載により多くの斯かるポリマーを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の実施の一態様によると、医療器具用の被覆であって、式
【化１】
2005537866.tif 000002
のポリマーを有する被覆が提供される。
[式中、Ｒは直鎖又は分岐アルキルラジカルＣ1−Ｃ8、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキルＣ1−Ｃ8スルホニル基、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキル基Ｃ1−Ｃ8、アシル基、第２級アミノ基及び高分子化合物から誘導される置換基からなる群から選ばれる。]
【００１１】
本発明のさらに別の実施の態様によると、医療器具用のポリマー被覆を作成する方法であって、ポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)を修飾する工程を有する方法が提供される。前記修飾は、アルキル化、フルオロアルキル化、珪素付加、エステル化、ＰＥＧ化、アミノ基の導入及びカルボキシル基の導入から選ばれる方法により達成することが可能である。
【００１２】
本発明のさらに別の実施の態様によると、ポリマーを有する被覆を医療器具上に形成する工程を含む医療器具を被覆する方法であって、前記ポリマーは式
【化２】
2005537866.tif 000003
を有する方法が提供される。
[式中、Ｒは直鎖又は分岐アルキルラジカルＣ1−Ｃ8、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキルＣ1−Ｃ8スルホニル基、完全に又は部分的にフッ素化されたアルキル基Ｃ1−Ｃ8、アシル基、第２級アミノ基及び高分子化合物から誘導される置換基からなる群から選ばれる。]
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明によれば、医療器具用、特に薬物送達ステント用に被覆を作るために使用されるポリマーは、ＥＶＡＬの誘導体である。ＥＶＡＬの誘導体化又は修飾は、ＥＶＡＬのポリマー類似の変形又は共重合の何れかの反応により達成される。誘導体化されたＥＶＡＬは化学的に安定していて、高度に生体親和性を残している。
【００１４】
この発明の実施例は、医療器具と共に、特に薬物の局所送達制御のためのステントと共に被覆として使用されるＥＶＡＬの多くのポリマー誘導体を開示する。この発明の実施例の中で使用されるポリマーは、２つのカテゴリーに分類することが可能である。第１のカテゴリーは、ＥＶＡＬの疎水性の修飾の生成物であるポリマーを含む。このカテゴリーのポリマーは、ＥＶＡＬのアルキル化の生成物、ＥＶＡＬのフルオロアルキル化の生成物(フッ化炭化水素鎖がＥＶＡＬの高分子に加えられる場合)、及びＥＶＡＬの鎖にポリシロキサンのフラグメントを加えた生成物を含む。このカテゴリーでは、また、ＥＶＡＬの高分子の中へエステルのフラグメントを導入して得られたＥＶＡＬ誘導体がある。
【００１５】
疎水性の修飾の結果、従来のＥＶＡＬ被覆と比較して、このカテゴリーのポリマーは、より高度の疎水性およびより低い結晶化度を有することが可能である。修飾された被覆の水膨潤はより低い程度であり、従来のＥＶＡＬで可能であるものよりもさらに遅い薬物放出速度を可能にする。疎水性に修飾された本発明のＥＶＡＬの吸水は、(質量で)５％未満である。
【００１６】
また、ポリマーの有する水素結合がより少ないので、このカテゴリーのポリマーは、より容易に有機溶媒に溶かすことが可能である。
【００１７】
第２のカテゴリーは、ＥＶＡＬの親水性の修飾、例えばポリ(エチレングリコール)による修飾(「ＰＥＧ化」)又はＥＶＡＬの鎖へのアミノ又はカルボキシル基の導入による修飾、の生成物を包含する。ポリ(エチレングリコール)による修飾の結果、ＥＶＡＬの生体親和性は向上することが可能である。
【００１８】
ポリマー類似の変形の反応による誘導体化の為に、約５６モル％の濃度のビニルユニット(約６７質量％に対応する)を有するＥＶＡＬを、典型的に使用することが可能である。ＥＶＡＬの他の銘柄は、当業者の選ぶ基準に従って選択することが可能である。ＥＶＡＬの機能化の程度は高い必要はない。ＥＶＡＬのビニルアルコール由来ユニットの約５％と約２５％の間、例えば約１０％の機能化で充分であり得る。
【００１９】
この発明のポリマーは、医療器具上の、特に薬物送達ステント上の被覆として使用することができる。被覆は、例えばスプレー、浸漬又は成形により、当業者に既知の一般に用いられている方法によりステント上へ塗設することが可能である。薬物を被覆内に組み込むことが可能であり、薬物が被覆下の別層内にあることも可能である、或いは薬を被覆の表面上に吸着することが可能である。また、被覆を下地層又は上塗層として使用することが可能である。
【００２０】
ステント、あるいは他の植え込み可能な医療器具は、神経系、頚動脈、冠状動脈、腎臓部、大動脈、回腸、大腿部又は周辺の血管の任意の他の部分を含む血管系の任意の部分で使用することが可能である。ステントの大きさ、長さ、直径、ストラット厚さ又はパターンに対する制限はない。そのような植え込み可能な器具の例としては、自己拡張可能なステント、バルーン拡張可能なステント、ステントグラフト、グラフト(例えば大動脈グラフト)が挙げられる。また、被覆は、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、冠状動脈シャント、ペースメーカー電極、及び心内膜リード(例えば、ガイダント社より入手可能なファインライン及びエンドタック)が挙げられる。器具の基礎構造は事実上どのようなデザインでも良い。器具は、限定されるものではないが、コバルトクロム合金(ＥＬＧＩＬＯＹ)、ステンレス鋼(３１６Ｌ)、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ(ニチノール)、タンタル、ニッケルチタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせのような、金属素材あるいは合金で構成することが可能である。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州ジェンキンタウンのStandard Press Steal社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。また、生体吸収性又は生体安定性ポリマーから作られた器具も本発明の実施の態様で使用することが可能である。
【００２１】
薬物の治療物質は、本発明の実施において治療又は予防効果を発揮することの可能ないかなる物質も包含することが可能である。薬物は小さな分子薬、ペプチドあるいはタンパク質を含んでよい。薬物は、再狭窄の治療のため平滑筋細胞の異常又は不適当な移動及び増殖を阻害するためであり得る。
【００２２】
有用である薬物の例としては、アクチノマイシンＤ、あるいはその誘導体および類似物質のような抗増殖性物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同族としてはダクチノマイシン、アクチノマイシンIV、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。また、活性剤は、抗腫瘍性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸分裂性、抗生、抗アレルギー及び抗酸化物質の属に該当しうる。抗腫瘍性剤及び／又は抗有糸分裂剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、塩酸塩、及びマイトマイシンが挙げられる。抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、疎水性対イオンを含有するヘパリン誘導体、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、類似物質、バピプロスト、プロスタシクリンおよびプロスタシクリンデキストラン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン(合成アンチトロンビン)、ジピリダモール、糖タンパク質IIｂ／IIIa血小板膜受容体拮抗薬抗体、組み換えヒルジン、及びトロンビンが挙げられる。細胞分裂抑制又は抗増殖剤の例としては、アンギオペプチン、カプトプリルやシラザプリルやリシノプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、(ニフェジピンのような)カルシウムチャネル遮断薬、コルヒチン、繊維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)拮抗薬、魚油(ω−３−脂肪酸)、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン(ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤、コレステロール低下薬)、(血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)受容器に対して特異的であるもののような)単クローン抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン抑制剤、スラミン、セロトニン・ブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ抑制剤、トリアゾロピリミジン(ＰＤＧＦ拮抗薬)及び一酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例はペミロラストカリウムである。適当であるかもしれない他の治療用物質又は剤としては、アルファ−インターフェロン、遺伝子組換えした上皮細胞、タクロリムス、クロベタゾール、デキサメタゾン及びその誘導体、並びに４０−O−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン(ニューヨークのNovartis社から入手可能なEVEROLIMUSの商品名で知られる)や４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンや４０−O−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシンのようなラパマイシン及びそれの誘導体又は類似化合物が挙げられる。
【００２３】
以下の実施例によりＥＶＡＬを誘導体化して医療器具に被覆を作成する工程を説明する。
【実施例】
【００２４】
Ａ．ＥＶＡＬの疎水性修飾
実施例１  アルキル化による修飾(ポリマー類似変形)
アルキル化は鎖間水素結合を低減させ、追加される脂肪族の機能性を溶媒和する有機溶媒におけるポリマーの可溶性を向上させる。最も直接的なアルキル化工程はＥＶＡＬのＯ−Ｈ結合を対象とし、反応スキーム(I)に示されるような化学上安定したＣ−Ｏ−Ｒエーテル結合を生ずる。
【化３】
2005537866.tif 000004
ここで、Ｒ1はＣ1−Ｃ8アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル又はブチルであり、Ｈａｌはハロゲン、例えば塩素、臭素又は沃素である。整数「ｍ」、「ｎ」及び「ｏ」はＥＶＡＬの高分子鎖のそれぞれのフラグメントのモル量を表す。ＥＶＡＬの銘柄を使用することが可能であり、ここで、ｍ＝４４モル％及びｎ＋ｏ＝５６モル％である。この銘柄のＥＶＡＬは、約６００００〜約９００００ドルトンの範囲内の平均分子量を有し得る。この範囲の分子量について、「ｍ」の値は約７００から約１１００と幅があり、(「ｎ」＋「ｏ」)の値は約９００から１４００と幅がある。そのような「ｍ」、「ｎ」及び「ｏ」の値に対し、当該銘柄のＥＶＡＬは、約６６．７質量％のビニルアルコール由来フラグメント及び約３３．３％のエチレン由来フラグメントからなる。
【００２５】
整数「ｎ」の値は修飾されたビニルアルコール由来のフラグメントの量を表す。約５〜２５％の間、例えば約１０％のビニルアルコール由来のフラグメントを修飾することが可能であり、「ｎ」の「ｏ」に対する比が約１：１９〜約１：３の間、例えば約１：９に相当する。
【００２６】
適切な有機溶媒に溶解した１０％(重量で)のＥＶＡＬの溶液約３リットルを反応(I)を行う為に使用することができ、典型的には約２５０グラムのアルキル化されたＥＶＡＬを得る。
【００２７】
ハロゲン化アルキルＲ−Ｈａｌの代わりに、ＥＶＡＬを硫酸アルキルによりアルキル化することが可能であり、同一の最終エーテルを得る。このように、例えば、ＥＶＡＬのメチルエーテル誘導体を得る為に沃化メチル(ＣＨ3Ｉ)又は硫酸ジメチル((ＣＨ3)2ＳＯ4)を使用することが可能である。他の選択肢として、反応(Ia)に示すように、メチルエーテル誘導体を得る為に、ＨＢＦ4やＢＦ3のような酸触媒の存在下でジアゾメタンＣＨ2Ｎ2を使用してＥＶＡＬをアルキル化することが可能である。
【化４】
2005537866.tif 000005
ＥＶＡＬは、他のアルコールのように、強塩基或いは強酸のどちらの性質も示さないので、反応(I)及び(Ia)は一般に非常にゆっくりとだけ起きるであろう。結局、アルコールフラグメントのエーテルフラグメントへの変換速度は低いであろう。
【００２８】
エーテル結合の形成の過程は、反応(I)がウィリアムソン合成として知られる方法に従って行われた場合、加速することが可能である。ウィリアムソン合成において、初めに、カリウムｔ−ブトキシドやナトリウムアミド(ＮａＮＨ2)や水素化ナトリウム(ＮａＨ)やナトリウムメトキシドやカリウムメトキシドや例えばナトリウムのようなアルカリ金属のような適切な試薬とＥＶＡＬを反応させて、ＥＶＡＬの水酸基のいくつかを式−[ＣＨ2−ＣＨ2]m−[ＣＨ2−ＣＨ(Ｏ-)]n−[ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)]o−  (II)を有するアルコキシアニオンに変換する。
【００２９】
アルコキシアニオン(II)は、求核置換のＳN２反応に容易に入って反応(I)の最終生成物として示したエーテル化されたＥＶＡＬを生ずる、強力な求核物質である。
【００３０】
ウィリアムソン合成においてＳN２反応が脱離のＥ２反応と競合することに留意するべきである。ウィリアムソンに従ったアルキル化反応の最終生成物が不飽和成分(Ｅ2反応の生成物)とエーテルとの混合物になるという望ましくない事態が発生するリスクが存在する。極端な場合、Ｅ2反応がＳN２反応に優先し、エーテルの代わりに不飽和成分のみを与えるかもしれない。
【００３１】
アルコキシアニオン(II)がＳN２反応に立体障害を生じるかさばった構造であるＥＶＡＬの場合、このリスクが明らかである。それ故、Ｅ2反応よりもＳN２反応に利する条件(温度、Ｒ−Ｈａｌアルキル化剤の選択、等)を作り出すことが重要である。当業者は、反応(I)及びエーテルの形成に最も好都合な条件を選択するであろう。
【００３２】
或いは、ＥＶＡＬを酸存在下でオレフィンによりアルキル化することが可能である。要は、斯かる反応は以下のように示される。
【化５】
2005537866.tif 000006
ここで、Ｒ’はＣ1−Ｃ8アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００３３】
反応３は、マルコフニコフ則に従って起きるはずであり、ＥＶＡＬから脱離する水酸基のプロトンは、オレフィンＣＨ2＝ＣＨＲ’のビニル構造ＣＨ2＝ＣＨ−における最も水素化される炭素に結合する。これにより、反応(III)の生成物としてエーテル構造が生ずるであろう。
【００３４】
もし望むならば、当業者は反応(III)により示される付加を逆マルコフニコフ則に変更することが可能である。例えば、もし反応が過酸化物存在下で行われるならば、反応はKarasch-Mayo経路に従い、ＥＶＡＬから脱離する水酸基のプロトンは、ビニル構造の第２級炭素に結合し生成物(IV)を与えるだろう。
【化６】
2005537866.tif 000007
【００３５】
当業者は、反応(III)と反応(IV)のどちらの生成物が特定の用途により適しているかを決定し、それに応じて付加反応の条件(温度、溶媒、過酸化物の有無、Ｒ’の選択など)を選択するであろう。
【００３６】
使用可能なＥＶＡＬアルキル化の他の代替方法としては、オニウム塩からのオキソニウムイオンとＥＶＡＬの反応やＥＶＡＬの還元的アルキル化が挙げられる。これら代替方法に従ってアルキル化を行うことを望むならば、当業者は最適な合成経路及び条件を選択するであろう。例えば、還元的アルキル化を選んだ場合、ＥＶＡＬをアセトアルデヒド、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランと反応させて中間体ヘミアセタールを形成し、それを還元してＥＶＡＬのエチルエーテル誘導体を形成することが可能である。
【００３７】
反応(I)、(Ia)、(III)、(IV)又は他の代替方法による反応の結果として生成されたＥＶＡＬ誘導体は、従来のＥＶＡＬ被覆と比較して高疎水性及び低結晶化度を有するであろうし、ステントのような植え込み可能な医療器具に被覆を形成するために使用することが可能である。
【００３８】
実施例２  共重合により修飾されたＥＶＡＬ
反応(I)、(Ia)、(III)又は(IV)の生成物として示された修飾されたＥＶＡＬは、エチレン、ビニルアセテート及び適切なビニルエーテルの共重合及びそれに続くアセテート成分の触媒系加水分解により合成することの可能なターポリマーである。アセテート基は実質的により不安定で加水分解されやすいので、共重合体のビニルエーテル由来のフラグメントは、鹸化工程を生き残るであろう。
【００３９】
共重合の工程は普通、フリーラジカル共重合を必要とするが、当業者にとって知られているいかなる他の異なった受容できる共重合の方法を同様に使用することが可能である。また、当業者は共重合及び鹸化のための最適な条件を選択するであろう。
【００４０】
実施例３  フルオロアルキル化による修飾(ポリマー類似変形)
フッ化炭素基−ＣＦ2−をＥＶＡＬの中に導入することにより、テフロン(登録商標)や類似のフッ化ポリマーに通常関連する特性をＥＶＡＬに与えることが可能である。特に、誘導体化されたＥＶＡＬはより疎水性、より不活性及び高い血液親和性になり得る。
【００４１】
ＥＶＡＬの修飾は以下の機能化スキームに従って実行可能である。
【化７】
2005537866.tif 000008
ここで、「ｘ」は０から７の間、例えば０から３の間の値を有する整数である。整数「ｍ」、「ｎ」及び「ｏ」は実施例１中と同じである。あるいは、過フッ化されたアルキルスルホニルクロリドＣＦ3−(ＣＦ2)x−ＳＯ2Ｃｌの代わりに、部分的にフッ素化されたアルキルスルホニルクロリドＣＨaＦb−(ＣＨcＦd)x−ＳＯ2Ｃｌ  (VI)を使用することが可能であり、その場合、修飾されたＥＶＡＬは反応(V)に示した過フッ化された置換基の代わりに部分的にフッ素化されたアルキルスルホニル置換基を含むであろう。式(VI)に示した斯かる部分的にフッ素化されたアルキルスルホニル置換基において、ａ＋ｂ＝３、ここでａ＝０，１，２又は３であり、ｃ＋ｄ＝２、ここでｃ＝０,１又は２であり、式中ａ＝０の場合はｃ≠０、ｃ＝０の場合はａ≠０である。
【００４２】
フッ素化されたアルキルスルホニルクロリドは、置換反応(V)に容易に参加する強いルイス酸である。必要ならば、ＥＶＡＬを予めウィリアムソン合成に従って活性化し、実施例１に示したようにアルコキシアニオン(II)を形成することが可能である。斯かる経路に続く場合、過フッ化された又は部分的にフッ素化されたスルホニルクロリドは、反応(I)に示したハロゲン化アルキルの代わりに使用されるアルキル化剤になり得る。
【００４３】
整数「ｘ」が増加すると、不可避的な立体障害による妨害のせいで反応(V)を行うことがより困難になることは留意すべきである。当業者は、反応(V)を行う適正な条件を選択するであろう。
【００４４】
さらに、誘導体化されたＥＶＡＬにおけるフッ素の含有量が増加するにつれ、ポリマーの疎水性、不活性及び血液親和性は増大するが、機能化されたポリマーのステンレス鋼及び他の基材への接着力は低下する。当業者は、これら競合する特性の間の適正なバランスを選択することが可能である。
【００４５】
機能化の程度が比較的高い場合、接着力が弱まり得るので、主にこのポリマーをステント被覆の最外層として使用することができる。
【００４６】
実施例４  共重合により得られるフルオロアルキル化ＥＶＡＬ
反応(V)の生成物として示された修飾されたＥＶＡＬ(スルホニル架橋無し)は、エチレン、ビニルアセテート及び適切なフッ化ビニルアセテートの共重合及びそれに続くアセテート成分の触媒系加水分解により合成することの可能なターポリマーである。
【００４７】
実施例２におけるように、フッ化ビニルエーテル由来成分は鹸化を生き残るであろうが、アセテート成分は加水分解されるであろう。修飾されたＥＶＡＬは式(VII)により示されるような構造を有し得る。
【化８】
2005537866.tif 000009
【００４８】
共重合及び鹸化の為の最適な条件とそして「ｘ」の特定の値は、当業者により選択されるべきである。「ｘ」の値は、０と７の間、例えば０と３の間である。実施例３から類推されるように、部分的にフッ素化されたビニルエーテルを共重合に使用すれば部分的にフッ素化された生成物を得ることが可能である。この場合、生ずるポリマー(VII)は式(VII)により示される過フッ化アルキルの代わりに部分的にフッ素化されたアルキル基を含有するであろう。
【００４９】
実施例５  珪素付加による修飾(ポリマー類似変形)
ＥＶＡＬをポリ(ジメチルシロキサン)(ＰＤＭＳ)に基づく低分子量オリゴマーにより修飾し、シロキサンフラグメントをＥＶＡＬ高分子に導入することが可能である。斯かる機能化は、ＥＶＡＬに向上した疎水性、向上した表面不活性と優れた血液親和性を提供する。
【００５０】
ＥＶＡＬをＰＤＭＳ系オリゴマーで修飾する良い方法は、ＥＶＡＬをペンシルベニア州ブリストルのUnited Chemical Technologies社から入手可能なエポキシ末端の低分子量ＰＤＭＳと反応させることである。斯かるオリゴマーはエポキシフラグメントを有するＰＤＭＳ系生成物である。
【００５１】
ＰＤＭＳ系オリゴマーの例は、約３００〜約３０００ダルトンの間の低分子量を有する一般式
【化９】
2005537866.tif 000010
のモノエポキシ末端生成物である。ここで「ｚ」は４〜４０の間の整数である。
【００５２】
ＰＤＭＳ系オリゴマーのエポキシ基をＥＶＡＬの水酸基と反応させることが可能である。典型的には、求核置換反応ＳN２を経てエポキシ基がＥＶＡＬの水酸基と反応する。通常は、水酸基のプロトンが、エポキシ基のオキシラン環の置換数の少ないα炭素原子に攻撃する。もう一方の、β炭素は立体障害のせいでより接近しにくい。α炭素原子へのプロトン攻撃の結果として、反応(VIII)に従い、環は開き修飾されたＥＶＡＬが形成される。
【化１０】
2005537866.tif 000011
【００５３】
電子受容体はエポキシ環のＣ−Ｏ結合の求電子性分極を促進して、ＥＶＡＬの水酸基のプロトンによる後続の求核攻撃をより容易にするので、反応(VIII)は電子受容体の存在下でより円滑に行われる。
【００５４】
従って、ＥＶＡＬのモノエポキシ末端ＰＤＭＳによる修飾は開環触媒、例えばルイス塩基の存在下で促進される。三フッ化ボロンのようなルイス酸又は非プロトン酸もまた開間剤として使用することが可能である。
【００５５】
反応(VIII)が行われる環境は当業者によって決定されるであろう。誘導体化されたＥＶＡＬの珪素含有量が増加するにつれ、機能化されたポリマーのステンレス鋼及び他の基材への接着力は低下する。機能化の程度が比較的高い場合、接着力が弱まるので、当該ポリマーはステント被覆の最外層としてのみ使用されるであろう。例えば、当該ポリマーは薬物層の上の上塗層または下地層の上に配された薬物層として使用することが可能である。
【００５６】
実施例６  エステル化による修飾(ポリマー類似変形)
エステルフラグメントをＥＶＡＬ高分子に導入することによってＥＶＡＬを修飾することが可能である。斯かる修飾を「エステル化」として定義する。エステル化により修飾されたＥＶＡＬは、溶解性の向上、ガラス転移温度の低下及び良好な血液親和性を顕現し得る一方、元の修飾されていないＥＶＡＬを特徴付ける良好な接着力、良好な柔軟性及び他の好ましい被覆特性を保持している。
【００５７】
エステル化の工程は、溶液中、例えばＤＭＡＣ、第三級アミンの存在下で行われる。ＥＶＡＬをエステル化するのに使用される試剤は、Ｃ2−Ｃ9の有機酸Ｚ−ＣＯＯＨ、例えば酢酸(Ｚ＝ＣＨ3)、プロピオン酸(Ｚ＝Ｃ2Ｈ5)、酪酸(Ｚ＝Ｃ3Ｈ7)、纈草酸(Ｚ＝Ｃ4Ｈ9)、カプロン酸(Ｚ＝Ｃ5Ｈ11)、エナント酸(Ｚ＝Ｃ6Ｈ13)、カプリル酸(Ｚ＝Ｃ7Ｈ15)或いはペラルゴン酸(Ｚ＝Ｃ8Ｈ17)、とすることが可能である。プロピオン酸、酪酸、纈草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸又はペラルゴン酸のそれぞれは、直鎖又は分鎖構造であることができる。望むならば、対応するアシル類や酸無水物類のような上記列挙した酸の誘導体を当該酸の代わりにエステル化に使用することが可能である。
【００５８】
この発明によれば、ＥＶＡＬのエステル化の工程の一例は、ＥＶＡＬのブチルエステルを作成する工程である。本発明のために、この工程を「ブチル化」と定義する。ＥＶＡＬのブチル化を行う為に、ペンタン酸のアシル誘導体、例えば纈草酸クロリドやイソ纈草酸クロリド、を使用することができる。典型的なブチル化の反応を反応(IX)に概略的に説明できる。
【化１１】
2005537866.tif 000012
ここで、整数「ｍ」、「ｎ」及び「ｏ」は実施例１中と同様である。
【００５９】
反応(IX)の最終的なポリエーテル生成物を水を用いてＤＭＡＣから沈澱させることが可能である。反応(IX)の結果として生成したブチル化ＥＶＡＬ誘導体は、ＥＶＡＬと比較してより高い程度の疎水性及びより低い程度の結晶化度を有するであろうし、植え込み可能な医療器具用の被覆を作るのに使用することができる。
【００６０】
Ｂ．ＥＶＡＬの親水性修飾
実施例７  ポリ(エチレングリコール)での修飾
ＥＶＡＬをポリエチレングリコールと反応させることにより修飾することが可能である。本発明のために、斯かる修飾工程を「ＰＥＧ化」と定義する。
【００６１】
一般式ＨＯ−[ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ]n−Ｈを有するポリ(エチレングリコール)(ＰＥＧ)は高い生物学的親和性を有する生成物である。水酸基の存在により、ＰＥＧ化反応(X)により概略的に示されるＥＶＡＬとの縮合の反応に入ることが可能である。
【化１２】
2005537866.tif 000013
【００６２】
ＰＥＧ化反応(X)において、適切な酸又は塩基の触媒を作用する必要があるかもしれない。斯かる触媒を、必要ならば、当業者は選ぶことが可能である。ＰＥＧはオリゴマー又はポリマー形であることができ、また、約５００〜約３００００ダルトンの間の範囲の分子量を有することができる。この反応が行われる条件を、当業者は決定できる。
【００６３】
直接反応(X)が遅すぎるか、収量が不十分な場合、かわりに、ＰＥＧは、サクシニミジル試薬を使用して、２段階手法によってＥＶＡＬ主鎖に共有結合させることが可能である。そのような手法は、当業者に知られている。
【００６４】
さらに別のＰＥＧ化の代替方法は、ＥＶＡＬ主鎖上のエチレンオキシドのアニオン重合によるＥＶＡＬへのエチレンオキシドの直接付加であり得る。結果として、ＥＶＡＬは、生物学的に親和性を有するＰＥＧにしっかりと結合される。
【００６５】
上記の方法のいずれによってもＥＶＡＬ鎖に共有結合で結合されたＰＥＧは、ポリマーから浸出しないであろうし、長期持続する抗汚損性及びタンパク質忌避剤特性を与える。
【００６６】
実施例８  ポリ(エチレングリコール)−アミン付加物での修飾(ポリマー類似変形)
ポリ(エチレングリコール)−アミン付加物はアミノ基ＮＨ2を有するＰＥＧ系生成物である。ＥＶＡＬを修飾するものとして適したＰＥＧ系アミノ付加物の例は、一般式ＣＨ3−[Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2]q−ＮＨ2を有するメトキシ化生成物である。アラバマ州ハンツビルのShearwater社に製造されたこの付加物は、約１１３の整数「ｑ」の値に相当する、約５０００の分子量を有する。
【００６７】
ＰＥＧ−アミン付加物でのＥＶＡＬの修飾は２段階の工程である。まず、ＰＥＧを、例えばトシル化またはトレシル化によって活性化する。トシルクロリドは式ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2Ｃｌを有するトルエンの誘導体ｐ−トルエンスルホニルクロリドである。
【００６８】
反応(XI)に従いＥＶＡＬはトシル化され、トシル基が水酸基を介してＥＶＡＬ主鎖に攻撃され、トルエンスルホエーテルを生じる。
【化１３】
2005537866.tif 000014
【００６９】
あるいは、反応スキーム(XII)に従いトレシルクロリド(２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリド)をＥＶＡＬの誘導体化に使用することが可能であり、トレシル基は水酸基を介してＥＶＡＬ主鎖に攻撃される。
【化１４】
2005537866.tif 000015
【００７０】
アミノ基の存在により、ＰＥＧ−アミノ付加物は、化学的に非常に活性であり、溶液中においてトシル化又はトレシル化されたＥＶＡＬでアルキル化することが可能である。典型的には、ＥＶＡＬの水酸基と比べ、アミノ基は、トシル化又はトレシル化された試剤のようなアルキル化剤に対してより反応的である。
【００７１】
加えて、トルエンスルホン酸は硫酸又は塩酸と同等の非常に強い酸であると知られているので、そのアニオンＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3-は第１級アミンの求核置換アルキル化反応において、未誘導体化のＥＶＡＬの水酸基よりはるかに優れた脱離基である。
【００７２】
それに応じて、ＥＶＡＬのＰＥＧ−アミン付加物での修飾の工程の第２工程において、上記のようにして得られたトシル化されたＥＶＡＬは、アルキル化反応(XIII)により概略的に示されるようにＰＥＧ−アミノ付加物と反応する。
【化１５】
2005537866.tif 000016
【００７３】
当業者はこの反応が行われる条件を決定することができる。トレシル化されたＥＶＡＬとＰＥＧ−ＮＨ2との反応は反応(XIII)と同様である。結果として、ＥＶＡＬを生物学的な親和性を有するＰＥＧ−アミノ付加物としっかりと結合して反応(XIII)の第２級アミノ生成物を形成することができる。このように、ＰＥＧ−アミノ付加物によりＥＶＡＬは修飾され、修飾されたＥＶＡＬは長期的生体親和性を強化するのである。
【００７４】
或いは、ＰＥＧに取り付けられた第２級アミノ基を脂肪族ジイソシアナートを用い２段階手法によりＥＶＡＬ鎖に導入することが可能である。斯かる手法は当業者に知られている。
【００７５】
実施例９  被覆の作成
実施例１のポリマーを(重量で)５０％ＤＭＳＯ及び５０％ＤＭＡＣの溶媒の混合物に溶解し、２％溶液を作る。全ての％の量は重量である。ロードアイランド州イーストプロビデンスのＥＦＤ社により製造された、VALVEMATE7040制御システムを有するEFD780Sスプレーノズルのようなスプレー装置を使用してポリマー溶液をステントに塗布する。EFD780Sスプレーノズルはエアアシスト外部混合噴霧器である。混合物を空気で噴霧しステント表面に塗布する。混合物塗布の工程の間、任意で、ステントは長軸の周りを５０〜約１５０ｒｐｍの速さで回転することが可能である。また、塗布の間、ステントを同じ軸に沿って直線的に動かすことも可能である。
【００７６】
前記ポリマーの２％溶液を１３ｍｍＴＥＴＲＡステント(ガイダント社より入手可能)に一連の１０秒パスにおいて塗布し、スプレーパスあたり１０μｇの被覆を堆置する。スプレーパス間に、８０度の温度の気流を利用してステントを１０秒間乾燥させる。５スプレーパスを適用し５０μgの下地層を形成、その後下地層を１４０度で１時間加熱する。
【００７７】
前記ポリマー２％、ラパマイシン誘導体１.３３％、及び５０％ＤＭＳＯと５０％ＤＭＡＣの溶媒の混合物９６．６７％を有する薬物含有配合物を調製する。下地層の塗布と同じ方法で、７０スプレーパスを行い７００μｇの薬物−ポリマー層を形成、薬物−ポリマー層を５０℃で２時間加熱する。
【００７８】
次に、前記ポリマー２％及び８０％ＤＭＡＣと２０％ペンタンの溶媒の混合物９８％を有する、薬物放出速度を制御する上塗混合物を調製する。下地層及び薬物−ポリマー層の塗布と同じ方法で、１５スプレーパスを行い１５０μｇの上塗層を形成、上塗層を５０℃で２時間最終加熱する。
【００７９】
最後に、前記ポリマー２％及び５０％ＤＭＡＣと２０％ＤＭＳＯと３０％エタノールの溶媒の混合物９８％を有する仕上塗混合物を調製する。下地層及び薬物−ポリマー層の塗布と同じ方法で、３５スプレーパスを行い３５０μｇの仕上塗層を形成、仕上塗層を５０℃で２時間最終加熱する。上記の他のポリマーを使用し、同様の方法でステント被覆を調製することが可能である。
【００８０】
本発明の特定の実施の態様を示し説明したが、本発明のより広い側面において本発明から逸脱せずに変更及び修正をなし得るのは当業者には明らかであろう。それゆえ、添付した請求項は、本発明の真の精神及び範囲内にあるような全ての変更及び修正を、それらの範囲の中に包含するべきである。
【国際調査報告】
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