(57)【要約】本発明は、薬理学上活性な２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドの一工程の製法に関する。
2005504007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リチウムカチオン、塩基および求核試薬の存在下にて、式ＩＩ：
【化１】
2005504007.tif 000022
のＮ−アリール−Ｏ−アルキルカルバメートまたはその塩を式ＩＩＩ：
【化２】
2005504007.tif 000023
の化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式Ｉ：
【化３】
2005504007.tif 000024
の化合物またはその塩の新規な製法。
［式中、ＸおよびＹは独立してＨまたはＦであり；
Ｗ１はＣｌ、Ｂｒまたは−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒであり；
Ｗ２はＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１であり；
Ｒはアリールまたはアルキルであり、該アルキルは所望により１以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されていてもよく；
Ｒ１は所望により１ないし３個のフッ素または塩素原子によって置換されていてもよいＣＨ３であり；
Ｒ２は、所望により、１ないし３個のＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、−Ｃ−Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ２ａＲ２ｂによって置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ１−１２アルキルであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｑは構造式ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖまたはｖであり：
【化４】
2005504007.tif 000025
あるいは、ＱおよびＸは一緒になって、所望により、Ｒ５で置換されていてもよいジヒドロピロリジンであり；
Ｚ１はＣＨ２（ＣＨ２）ｐ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｚ２はＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮ（Ｒ６）であり；
Ｚ３はＳ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ＨＯ、
ｃ）Ｃ１−３アルキル、
ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
ｅ）Ｒ７ＯＣＨ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
ｆ）Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、
ｇ）Ｃ１−３アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、
ｈ）ＨＯＣＨ２−、
ｉ）ＣＨ３ＯＮＨ、
ｊ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、
ｋ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
ｌ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−または
ｍ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝ＮＲ９）を形成し；
Ｒ５は、
ａ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、
ｂ）ＨＣ（Ｏ）−、
ｃ）Ｃｌ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
ｄ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
ｅ）ＣＨ３ＳＯ２−、
ｆ）Ｆ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
ｇ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）ＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
ｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
ｊ）Ｈ３ＣＣＨＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または
ｋ）ベンジルＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）所望により１以上のＯＨ、ＣＮまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｈ−アリール、
ｄ）−ＣＯＲ１１、
ｅ）−ＣＯＯＲ１２、
ｆ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＲ１１、
ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
ｈ）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｈ−アリール、または
ｉ）−（ＣＯ）ｉ−Ｈｅｔであり；
Ｒ７はＨ、ＣＨ３、ベンジルまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８は（Ｃ１−３）アルキル、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ９は、
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ３Ｏ−、
ｃ）Ｈ２Ｎ−、
ｄ）ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
ｅ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
ｆ）アリール−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
ｇ）ＨＯ（ＣＨ２）２Ｏ−、
ｈ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、または
ｉ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１０は、
ａ）ＣＨ３−、
ｂ）ＨＯＣＨ２−、
ｃ）フェニル−ＮＨ−、または
ｄ）（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）所望により１以上のＯＨ、ＣＮまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｈ−アリール、または
ｄ）−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲ１３であり；
Ｒ１２は、
ａ）所望により１以上のＯＨ、ＣＮまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｈ−アリール、または
ｃ）−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲ１３であり；
Ｒ１３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｈ−アリール、または
ｄ）−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）であり；
アリールはフェニル、ピリジルまたはナフチルであり；
各出現において、アリールまたはフェニルは所望により１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、またはＳＣ１−６アルキル、あるいはＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよく；
ｈｅｔは１以上の酸素、窒素および硫黄原子を有する５−ないし１０−員複素環であり；
ｈは１、２、３または４であり；
ｉは０または１であり；
ｍは０または１であり；
ｎは１、２または３であり；および
ｐは０、１または２である］
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ３である請求項１記載の製法。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨＣｌ２である請求項１記載の製法。
【請求項４】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソブチル、２−エトキシエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２，２，２−トリクロロエチル、イソプロペニル、フェニル、ｐ−トリル、２−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである請求項１記載の製法。
【請求項５】
Ｒ２がイソブチルである請求項１記載の製法。
【請求項６】
Ｒ２がベンジルである請求項１記載の製法。
【請求項７】
Ｑが構造式ｉｉであり、ここに、Ｚ２がＯまたはＳＯ２である請求項１記載の製法。
【請求項８】
Ｑが構造式ｉｉｉまたはｉｖであり、ここに、Ｚ２がＯまたはＳＯ２である請求項１記載の製法。
【請求項９】
Ｑが構造式ｉｉであり、ここに、Ｚ２がＮ（Ｒ６）である請求項１記載の製法。
【請求項１０】
Ｒ６がＣＯＲ１１であり、ここに、Ｒ１１が所望により１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項９記載の製法。
【請求項１１】
該塩基が１２を超えるｐＫＤＭＳＯを有する請求項１記載の製法。
【請求項１２】
該塩基がアルコキシド、Ｃ１−４アルキルカルバニオン、カルバメートの共役塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムアミドである請求項１記載の製法。
【請求項１３】
該塩基が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシドである請求項１記載の製法。
【請求項１４】
該塩基が第三級アミレートである請求項１記載の製法。
【請求項１５】
該塩基が第三級ブトキシドである請求項１記載の製法。
【請求項１６】
該求核試薬がアルコキシドである請求項１記載の製法。
【請求項１７】
該求核試薬がメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、イソブトキシド、２−エトキシエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシド、２，２，２−トリクロロエトキシドまたは２，２，２−トリフルオロエトキシドである請求項１記載の製法。
【請求項１８】
Ｗ１がＣｌである請求項１記載の製法。
【請求項１９】
Ｗ１がＢｒである請求項１記載の製法。
【請求項２０】
Ｗ１が−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒである請求項１記載の製法。
【請求項２１】
Ｗ２がＨである請求項１記載の製法。
【請求項２２】
Ｗ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１である請求項１記載の製法。
【請求項２３】
該反応がＴＨＦおよびアセトニトリルを含む溶媒系中で行われる請求項１記載の製法。
【請求項２４】
請求項１記載の製法で有用な式ＩＶの中間体。
【化５】
2005504007.tif 000026
［式中、Ｒ１はＣＨＣｌ２、ＣＨＢｒ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＨＦ２、ＣＨＦ２またはＣＦ３である］
【請求項２５】
Ｒ１がＣＨＣｌ２である請求項２４記載の中間体。
【請求項２６】
式Ｖの中間体。
【化６】
2005504007.tif 000027
［式中、Ｗ３は−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒであり；
Ｗ４はＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１であり；
Ｒはアリールまたはアルキルであり、該アルキルは所望により１以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されていてもよく、該アリールは所望により１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、またはＳＣ１−６アルキル、あるいはＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよく；および
Ｒ１は所望により１ないし３個のフッ素または塩素原子によって置換されていてもよいＣＨ３である］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学上活性な２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドを調製するための一工程製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノン抗菌剤は、多耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉおよびｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｙのごときグラム陽性好気性菌、バクテロイドおよびクロストリジア種のごとき嫌気性生物、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍのごとき耐酸性生物を含めた多数のヒトおよび動物病原体に対して優れた活性を持つ新規な合成クラスの抗微生物剤である。
種々の２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドが薬理学上有用な抗菌剤として当業者によく知られている。これらの有用な治療剤を調製するための種々の方法は当業者によく知られている。
【０００３】
例えば、米国特許第５，８８３，０９３号は抗菌剤としてのアゼチジンおよびピロリジンフェニルオキサゾリジノンならびにそれらの調製を開示する。
米国特許第５，６８８，７９２号は、抗菌剤としてのオキサジンおよびチアジンフェニルオキサゾリジノンおよびそれらの調製を開示する。
米国特許第５，９５２，３２４号は、抗菌剤としての二環オキサジンおよびチアジンフェニルオキサゾリジノンおよびそれらの調製を開示する。
米国特許第５，９６８，９６２号は、抗菌剤としてのＣ−Ｃ結合複素環フェニルオキサゾリジノンを開示する。
【０００４】
前記した全ての調製は、Ｎ−アリール−Ｏ−アルキルカルバメートを医薬上活性な２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドへ変換するのに複数工程を要する。本発明は、Ｎ−アリール−Ｏ−アルキルカルバメートから医薬上活性な２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドへの一工程プロセスである。本発明は各複数工程における中間体の単離および精製を回避し、従って、それは医薬上活性な２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドの便宜かつ迅速な生産を提供する。
【０００５】
情報の開示
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．４４，７９３７−７９４０頁はＡからＤへの以下の二工程変換を記載する。
【０００６】
【化１】
2005504007.tif 000003
【０００７】
米国特許第６，１０７，５１９号はＡからＦへの以下の二工程反応を開示する。
【０００８】
【化２】
2005504007.tif 000004
【０００９】
前記プロセスは構造式ＡからＤまたはＦまでの二工程を必要とする。それらは、構造式Ｂの（Ｓ）Ｎ−オキシラニルメチルアセトアミド（これは、不安定な化学物質であって、大規模には単離することができない）の単離に関係する。かくして、医薬上活性な２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドの調製のための一工程方法を開発する要件には適合しない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドを合成する「一工程」方法に指向される。具体的には、本発明は、リチウムカチオン、塩基および求核試薬の存在下にて、式ＩＩ：
【００１１】
【化３】
2005504007.tif 000005
【００１２】
のＮ−アリール−Ｏ−アルキルカルバメートまたはその塩を式ＩＩＩ：
【００１３】
【化４】
2005504007.tif 000006
【００１４】
の化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式Ｉ：
【００１５】
【化５】
2005504007.tif 000007
【００１６】
の化合物またはその塩の新規な製法を提供する。
［式中、ＸおよびＹは独立してＨまたはＦであり；
Ｗ１はＣｌ、Ｂｒまたは−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒであり；
Ｗ２はＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１であり；
Ｒはアリールまたはアルキルであり、該アルキルは所望により１以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されていてもよく；
Ｒ１は所望により１ないし３個のフッ素または塩素原子によって置換されていてもよいＣＨ３であり；
Ｒ２は、所望により、１ないし３個のＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ２ａＲ２ｂによって置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ１−１２アルキルであり；
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｑは構造式ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖまたはｖであり：
【００１７】
【化６】
2005504007.tif 000008
【００１８】
あるいは、ＱおよびＸは一緒になって、所望により、Ｒ５で置換されていてもよいジヒドロピロリジンであり；
Ｚ１はＣＨ２（ＣＨ２）ｐ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｚ２はＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮ（Ｒ６）であり；
Ｚ３はＳ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ＨＯ、
ｃ）Ｃ１−３アルキル、
ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
ｅ）Ｒ７ＯＣＨ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
ｆ）Ｒ８ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、
ｇ）Ｃ１−３アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、
ｈ）ＨＯＣＨ２−、
ｉ）ＣＨ３ＯＮＨ、
ｊ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、
ｋ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
ｌ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−または
ｍ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝ＮＲ９）を形成し；
【００１９】
Ｒ５は、
ａ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、
ｂ）ＨＣ（Ｏ）−、
ｃ）Ｃｌ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
ｄ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
ｅ）ＣＨ３ＳＯ２−、
ｆ）Ｆ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
ｇ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）ＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
ｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
ｊ）Ｈ３ＣＣＨＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または
ｋ）ベンジルＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
【００２０】
Ｒ６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）所望により１以上のＯＨ、ＣＮまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｈ−アリール、
ｄ）−ＣＯＲ１１、
ｅ）−ＣＯＯＲ１２、
ｆ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＲ１１、
ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
ｈ）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｈ−アリール、または
ｉ）−（ＣＯ）ｉ−Ｈｅｔであり；
Ｒ７はＨ、ＣＨ３、ベンジルまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８は（Ｃ１−３）アルキル、アリールまたはベンジルであり；
【００２１】
Ｒ９は、
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ３Ｏ−、
ｃ）Ｈ２Ｎ−、
ｄ）ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
ｅ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
ｆ）アリール−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
ｇ）ＨＯ（ＣＨ２）２Ｏ−、
ｈ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、または
ｉ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１０は、
ａ）ＣＨ３−、
ｂ）ＨＯＣＨ２−、
ｃ）フェニル−ＮＨ−、または
ｄ）（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）所望により１以上のＯＨ、ＣＮまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｈ−アリール、または
ｄ）−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲ１３であり；
【００２２】
Ｒ１２は、
ａ）所望により１以上のＯＨ、ＣＮまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｈ−アリール、または
ｃ）−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲ１３であり；
Ｒ１３は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｈ−アリール、または
ｄ）−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）であり；
アリールはフェニル、ピリジルまたはナフチルであり；
各出現において、アリールまたはフェニルは所望により１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、またはＳＣ１−６アルキル、あるいはＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよく；
ｈｅｔは１以上の酸素、窒素および硫黄原子を有する５−ないし１０−員複素環であり；ｈは１、２、３または４であり；ｉは０または１であり；ｍは０または１であり；ｎは１、２または３であり；およびｐは０、１または２である］
【００２３】
本発明のこの態様の具体例は、１以上の以下の特徴を含むことができる。Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＨＣｌ２である。Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−エトキシエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２，２，２−トリクロロエチル、イソプロペニル、フェニル、ｐ−トリル、２−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである。Ｑは構造式ｉｉである。Ｑは構造式iiiまたはｉｖである。Ｚ２はＯまたはＳＯ２である。Ｚ２はＮ（Ｒ６）である。Ｒ６はＣＯＲ１１である。Ｒ１１は所望により１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。該塩基は１２を超えるｐＫＤＭＳＯを有する。該塩基はアルコキシド、Ｃ１−４アルキルカルバニオン、カルバメートの共役塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムアミドである。該塩基は１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシドである。該塩基は第３級−アミレートである。該塩基は第３級−ブトキシドである。該求核試薬はアルコキシドである。該求核試薬はメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、イソブトキシド、２−エトキシエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシド、２，２，２−トリクロロエトキシドまたは２，２，２−トリフルオロエトキシドである。Ｗ１はＣ１である。ＷｌはＢｒである。Ｗ１は−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒである。Ｗ２はＨである。Ｗ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１である。該プロセスはＴＨＦおよびアセトニトリルを含む溶媒系で行う。該プロセスはＤＭＦを含む溶媒系で行う。
また、本発明は新規な中間体を提供する。
式ＩＶの中間体は前記した式Ｉの（Ｓ）−フェニルオキサゾリジノンを調製する方法で有用である。
【００２４】
【化７】
2005504007.tif 000009
【００２５】
［式中、Ｒ１はＣＨＣｌ２、ＣＨＢｒ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＨＦ２、ＣＨＦ２またはＣＦ３である］
また、式Ｖの中間体は前記した式Ｉの（Ｓ）−フェニルオキサジリジノンを調製する方法で有用である。
【００２６】
【化８】
2005504007.tif 000010
【００２７】
［式中、Ｗ３は−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒであり：
Ｗ４はＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１であり；
Ｒはアリールまたはアルキルであり；
該アリールは所望により１以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されていてもよく、および該アリールは所望により１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、またはＳＣ１−６アルキル、またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ１は所望により１ないし３個のフッ素または塩素原子によって置換されていてもよいＣＨ３である］
【００２８】
発明の詳細な記載
本明細書中で用いるごとく、用語およびクレームは当該分野で知られた意味、定義および説明を有する。より通常に使用されるフレーズのいくつかは、後記にてより詳細に記載する。
種々の炭化水素−含有部位の炭素含有量は、当該部位における炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に整数「ｉ」ないし「ｊ」個の炭素原子の部位を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００２９】
アルキルとは、直鎖および分岐鎖の基を共にいい；しかしながらプロピルのごとき個々の基への言及は直鎖基のみを含むのに対し、「イソプロピル」への具体的言及は分岐鎖異性体のみを含む。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合、アルキル鎖は当該鎖中に１以上の（たとえば、１、２、３または４の）二重または三重結合を含むことができる。
アルケニルとは、炭素鎖中に１以上の二重結合を含む直鎖および分岐鎖アルキル基を共にいう。
【００３０】
シクロアルキルとは、３ないし７のシクロアルキル鎖環系をいう。
アルコキシとは、アルキルが直鎖または分岐鎖のアルキル基である−Ｏ−アルキル基をいう。
アリールとは、フェニル、ピリジルまたはナフチルをいい、これは、所望により、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、またはＳＣ１−６アルキル、あるいは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよい。
ハロゲンまたはハロとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００３１】
用語「ｈｅｔ」とは、例えば、ビリジン、チオフェン、フラン、ビラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾール、１，２，３−オキサチオール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキサイド、１，２，４−オキサジアゾール−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、７−オキソ−５−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、および５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン、のごとき、１以上の酸素、窒素および硫黄原子を含む５ないし１０員複素環をいう。これらの部位の各々は適当には置換されていていてもよい。
【００３２】
式ＩＩＩの（Ｓ）−アセトアミドアセトキシプロパンで出発し、式Ｉの医薬上活性な（Ｓ）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドを生じることに注意すべきである。もし本発明の製法をラセミ系で出発すれば、得られる生成物は対応するラセミ形である。
式ＩまたはＩＩＩの化合物の好ましい具体例は、Ｒ１がメチル基である場合である。
式ＩまたはＩＩＩの化合物のもう１つの好ましい具体例は、Ｒ１がジクロロメチル基である場合である。
式ＩまたはＩＩの化合物のもう１つの好ましい具体例はＱが構造式ｉｉ基である場合である。
式ＩまたはＩＩの化合物のより好ましい具体例は、Ｑが構造式ｉｉであって、Ｚ２がＯである場合である。
【００３３】
式ＩまたはＩＩの化合物のより好ましい具体例は、Ｑが構造式ｉｉであって、Ｚ２がＳＯ２である場合である。
式ＩまたはＩＩの化合物のもう１つの好ましい具体例は、Ｑが構造式ｉｉｉである場合である。
式ＩまたはＩＩの化合物のもう１つの好ましい具体例は、Ｑが構造式ｉｖである場合である。
式ＩまたはＩＩの化合物のもう１つの好ましい具体例は、Ｑが構造式ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖであり、Ｚ２がＮ（Ｒ６）であり、ここに、Ｒ６がＣＯＲ１１であり、ここにＲ１１が所望により１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである場合である。
式ＩＩの化合物のもう１つの好ましい具体例は、Ｒ２がイソブチルである場合である。
式ＩＩの化合物のもう１つの好ましい具体例は、Ｒ２がベンジルである場合である。
反応図式Ｉは、医薬上活性な２−オキソ−５−オキサゾリジニルアセトアミドの調製のための一般的な合成手法を示す。
【００３４】
【化９】
2005504007.tif 000011
【００３５】
反応図式Ｉに示すごとく、式ＩＩのカルバメートを式ＩＩＩの（Ｓ）−アセトアミドアセトキシプロパンと反応させて式Ｉの対応する（Ｓ）−２−オキソ−５−オキサゾリジニリルメチルアセトアミドが得られ、ここに、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ＸおよびＹは既に定義したのに同じであるか、特許請求の範囲に同じである。反応は塩基、リチウムカチオン、求核試薬および溶媒の存在下で起こる。塩基が、その共役酸が約２を超えるｐＫＤＭＳＯを有する塩基のごとく式ＩＩのカルバメートを脱プロトン化することができる限り、塩基の同一性は臨界的ではない。用語「ｐＫＤＭＳＯ」は、塩基のｐＫ値がジメチルスルホキシド中で測定されることを意味する。本発明で用いることができる塩基の例は：１ないし７個の炭素原子を有するアルコキシド基；メチル、ｓｅｃ−ブチル、ブチルまたはｔ−ブチルカルバニオンのごときＣ１−４アルキルカルバニオン；カルバメートの共役塩基；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＭ）；リチウムジイソプロピルアミド；リチウムジシクロヘキシルアミド；リチウムヘキチメチルジシラジド；およびリチウムアミドである。好ましい塩基は４ないし５個の炭素原子を有するアルコキシド基、特にｔ−アミレートまたはｔ−ブトキシドである。
【００３６】
最も好ましい塩基はリチウムカチオンおよびリチウムｔ−アミレートもしくはリチウムｔ−ブトキシドのごときアルコキシド基を含む。そのような場合、本発明により必要とされるリチウムカチオンおよび塩基は同一の化学物質からのものであってよい。
塩基がリチウムイオンを含まない場合、（例えば、塩基がナトリウム、カリウム、またはテトラ−アルキルアンモニウム塩である場合）、そのような塩基と塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、酢酸リチウム、テトラフルオロホウ酸リチウム、および他のリチウム無機塩のごときリチウム塩との混合を用いて、リチウムカチオンおよび塩基を系内で形成させることができる。
【００３７】
式ＩＩＩの（Ｓ）−アセトアミドアセトキシプロパンからの該アセトートを置き換えることができ限り求核試薬の同一性は臨界的でない。求核試薬の例は、１ないし７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシド基である。好ましい求核試薬はメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、イソブトキシド、２−エトキシエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）エトキシド、２，２，２−トリクロロエトキシド、または２，２，２−トリフルオロエトキシドである。リチウム、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシドまたはイソプロポキシドのごとき市販のアルコキシド塩を用いることができるか、あるいは該アルコキシドは、前記した塩基をメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのごとき対応するアルコールと反応させることによって系内で形成させることができる。リチウムアルコキシドを求核試薬および塩基として用いる場合、本発明で必要なリチウムカチオン、塩基および求核試薬は同一化学物質からのものであってよく、そのような化学物質の少なくとも２当量が反応で必要である。
【００３８】
溶媒の例は：テトラヒドロフランおよびグライムのごときエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセチアミド（ＤＭＡｃ）のごときアミド；アセトニトリル；ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブチルアルコールのごときアルコール；塩化メチレンのごとき塩素化溶媒である。トルエン、ヘプタン、ヘキサン、イソオクタンおよび石油エーテル、例えば，分岐オクタンのごとき炭化水素共溶媒を同様に用いることができる。溶媒の選択は式ＩＩのカルバメートおよび式ＩＩＩの（Ｓ）−アセトアミドアセトキシプロパンの溶解度に関連し、当業者に容易に決定することができる。溶媒は２以上の溶媒を含む溶媒系であってもよい。予期せぬことに、ＴＨＦおよびアセトニトリルを含む共溶媒系は、ＴＨＦおよびアセトニトリル単独を利用する反応に対して、より高濃度の式ＩＩのカルバメートおよび式ＩＩＩの（Ｓ）−アセトアミドアセトキシプロパンの溶解を可能とする。溶解した出発物質の濃度を増加させると単離された生成物の量が増加する。
前記したリチウムイオン、塩基、求核試薬および溶媒の全ては商業的に入手可能である。
【００３９】
出発物質である式ＩＩのカルバメートは当該分野でよく知られた手法に従って調製することができ、特に、それらはここに引用してその全体を本明細書の一部とみなす米国特許第５，８８３，０９３号、第５，６８８，３０９３号、第５，９５２，３２４号、第５，９６８，９６２号に記載された手法に従って調製することができる。
【００４０】
式ＩＩＩの出発物質は、式Ｂの酸無水物の異なる当量を利用する反応図式ＩＩならびにＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．４４，７９３７−７９４０頁、ＷＯ９９２４３９３に記載された手法に従って調製することができる。（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−アセトアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトキシ−３−ブロモプロピル）−アセトアミドはＳａｍｓｕｎｇ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。
【００４１】
【化１０】
2005504007.tif 000012
【００４２】
式ＩＩＩの化合物の各メチル基が１、２または３個のハロゲン原子によって置換されている場合、それは、式Ｖの化合物を無水クロロ酢酸、無水ジクロロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水フルオロ酢酸などと反応させることによって得ることができる。全てのこれらの試薬は商業的に入手可能である。１、２または３個のハロゲン原子によって置換された式ＩＩＩの化合物は新規な化合物である。
【００４３】
定義
全ての温度は摂氏度である。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。
ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいう。
ＤＭＡＣはジメチルアセトアミドをいう。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、（支持体、溶離剤）として表した化合物の精製／分離をいう。適当な画分がプールされ、濃縮されて所望化合物が得られると理解される。
ＩＲは赤外分光測定をいう。
【００４４】
ＣＭＲはＣ−１３磁気共鳴分光測定をいい、化学シフトはＴＭＳから低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告する。
ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴分光測定をいい、化学シフトはテトラメチルシランから低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告する。
ＭＳはｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位として表した質量分析をいう。［Ｍ＋Ｈ］＋とは親＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは、電子衝撃をいう。ＣＩとは、化学イオン化をいう。ＦＡＢとは速原子衝撃をいう。
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒物学的見地から患者に、および組成、処方、安定性、患者の許容性、生物学的利用性に関する物理的／化学的見地から製薬化学者に許容される特性／物質をいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比は容量／容量（ｖ／ｖ）である。溶媒中での固体の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固体の比は重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
【００４５】
実施例
当業者であれば、さらに工夫をこらすことなくこれまでの記載を用いて本発明を最大限に実施できると信じる。以下の詳細な実施例は種々の化合物の製法および／または本発明の種々の製法の実行方法を記載するものであり、単に例示的なものであり、これまでの開示を断じて限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、試薬／反応体および反応の状況および技術についての手法から適切な研究をただちに認識するであろう。
【００４６】
調製例１
（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド
【００４７】
【化１１】
2005504007.tif 000013
【００４８】
塩化メチレン（１．５４ｋｇ）および無水酢酸（８０３ｇ，７．８７モル）中の（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロ−２−プロパノール塩酸塩（５００ｇ，３．４３モル）のスラリーに、３８ないし４６℃に維持しつつ１時間にわたってピリジン（３４０ｇ，４．３モル）を添加する。２２ないし２４℃にて水（６００ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を２１ないし４６℃にて２２時間攪拌する。６ないし１１℃に維持しつつ、炭酸カリウム水溶液（４７重量％，２．０ｋｇ，６．８０モル）を添加する。水（６００ｍｌ）および塩化メチレン（６００ｍｌ）を添加し、２４時間にて相を分離する。該水溶液を塩化メチレン（６００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物を減圧下にて１．３リットルの合計容量まで濃縮する。トルエン（２×１．０リットル）を添加し、各添加の後、混合物を１．４リットルまで濃縮する。混合物を２４℃まで冷却し、イソオクタン（２．３リットル）を添加する。得られたスラリーを０℃まで冷却し、沈殿を真空濾過によって収集し、イソオクタン（７００ｍｌ）で洗浄し、窒素気流中で乾燥して表記化合物を得る。この化合物はＷＯ９９２４３９３またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．４４，７９３７−７９４０頁に開示された手法に従って調製することもできる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．００，２．１２，３．５０，３．６０，３．７０，５．０９，６．０５：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００），１９６（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，３４）；元素分析  Ｃ７Ｈ１２ＣｌＮＯ３として計算値：Ｃ，４３．４２；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．２３；実測値：Ｃ，４３．３６；Ｈ，６．３４；Ｎ，７．３６；［α］２５Ｄ＝−９（Ｃ０．８７，塩化メチレン）
【実施例１】
【００４９】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００５０】
【化１２】
2005504007.tif 000014
【００５１】
Ａ  溶媒としてのジメチルホルムアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）およびメタノール（０．２０２ｇ，６．３２ミリモル，２．０２当量）中のＮ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（１．０３２ｇ，３．１２５ミリモル）の溶液に、２０℃にて、氷浴にて２４℃未満に保持しつつ、ＴＨＦ中のリチウムｔ−ブトキシドの溶液（１８．１重量％の溶液４．１６ｇ，９．３９ミリモル，３．００当量）を添加する。溶液を５℃まで冷却し、（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（１．２０７ｇ，６．２３４ミリモル，２．００当量）を添加する。得られた溶液を２１℃にて２１時間放置し、その時点でＨＰＬＣは８６．８％の変換を示した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍｌ）を添加し、引き続いて、水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）を添加する。相を分離し、水溶液を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で洗浄する。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して油（４．２０９ｇ）とする。キシレンＡ．Ｒ．（２５ｍｌ）を添加し、種子を添加し、超音波処理することにより、生成物を結晶化させる。生成物を真空濾過によって収集し、キシレンＡ．Ｒ．（１０ｍｌ）で洗浄し、窒素気流中で乾燥して標記化合物（０．６５０９ｇ，６１．８％）を得る。濾液を真空中で濃縮して油とし、キシレン（１５ｍｌ）を添加する。種子を添加し、超音波処理することにより、第２収量を得る。生成物を真空濾過によって収集し、キシレンＡ．Ｒ．（１０ｍｌ）で洗浄し、窒素気流中で乾燥し、表記化合物（０．１０８５ｇ，１０．３％）を得る。
【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３，７．０７，６．９１，６．４３，４．７７，４．０２，３．８６，３．７６，３．６６，３．０５，２．０２；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）３３７（９０），２９３（８１），２０９（１００）；元素分析  Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４として  計算値：Ｃ，５６．９７；Ｈ，５．９７；Ｎ，１２．４６；実測値：Ｃ，５６．８６；Ｈ，６．０５；Ｎ，１２．４４；［α］２５Ｄ＝−１６（Ｃ１．０５，エタノール）
【００５３】
Ｂ    溶媒としてのＴＨＦ
Ｎ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（５．００６ｇ，１５．１５ミリモル）およびリチウムｔ−ブトキシド（３．６２１ｇ，４５．２３ミリモル，２．９９当量）にＴＨＦ（１５ｍｌ）を添加し、２４ないし３１℃の中程度の発熱の後にベージュ色の溶液が得られる。混合物を１４℃まで冷却し、メタノール（０．９６９１ｇ，３０．２５ミリモル，２．００当量）を添加し、２０℃まで発熱する。得られた溶液を７℃まで冷却し、濃厚なスラリーが得られる。（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（５．８８５ｇ，３０．３９ミリモル，２．０１当量）を添加し、混合物を１５ないし１８℃にて１５時間攪拌する。酢酸（１．７３ｍｌ，３０．２２ミリモル，２．００当量）を添加し、１３ないし２７℃の発熱があり、続いて、水（２０ｍｌ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）を添加する。相を分離し、水溶液を塩化メチレン（２×１０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、真空中で１８ｇの正味の重量まで濃縮する。得られた油に種子を加え、酢酸エチル（２８ｇ）を添加して薄いスラリーが得られる。該スラリーを２９ｇまで濃縮し、酢酸エチル（３０ｇ）を添加する。スラリーを−２５℃まで冷却し、真空濾過によって生成物を収集し、−２５℃の酢酸エチル（２×５ｍｌ）で洗浄し、窒素気流中で乾燥して表記化合物（３．７２５ｇ，７２．９％）を得る：ＨＰＬＣ保持時間１．６０分の条件：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５．０ミクロン  １５０×４．６ｍｍ、流速＝２．０ｍｌ／分、１０分間にわたっての４０：６０のＡ：Ｂから８０：２０のＡ：Ｂへのグラジエント溶出；Ａ＝アセトニトリル；Ｂ＝水。
【実施例２】
【００５４】
（＋／−）Ｎ−［［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００５５】
【化１３】
2005504007.tif 000015
【００５６】
Ａ    溶媒としてのジメチルホルムアミド
−４０℃にて、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の１−アセトアミド−２−ヒドロキシ−３−クロロプロパン（０．８７９ｇ，５．８０ミリモル）の溶液に、リチウムｔ−ブトキシド（０．４６２０ｇ，５．７７ミリモル）、続いて、Ｎ−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（２．０１３ｇ，６．０９ミリモル）、リチウムｔ−ブトキシド（０．４６７１ｇ，５．８４ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を添加する。混合物を２０℃まで加温し、２２時間攪拌した。ＨＰＬＣ［固定相は４．６×２５０ｍｍのＺｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８カラムであり；移動相はアセトニトリル（６５０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．８５ｍｌ）、酢酸（１．３０ｍｌ）および１０００ｍｌにするのに十分な量の水である；流速＝３．０ｍｌ／分；２５４ｎｍにおいてＵＶ検出］は、表記化合物となるべき主な成分を示した（Ｒｔ＝０．９５分）。
【００５７】
Ｂ    溶媒としてのジメチルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．６０ｍｌ）中のＮ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（０．１３１５ｇ，０．３９８１ミリモル）およびリチウムエトキシド（０．０８１７ｇ，１．５７１ミリモル，３．９５当量）の溶液に、Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（０．０７６０ｇ，０．３９２５ミリモル，０．９９当量）を添加する。混合物を室温にて２３．５時間攪拌して表記化合物を得る：シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４６（１０％メタノール／塩化メチレン）。
【実施例３】
【００５８】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００５９】
【化１４】
2005504007.tif 000016
【００６０】
［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］カルバミン酸の２−メチルプロピルエステル（１７．８９ｇ，５７．８３ミリモル）、（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（２２．３５ｇ，１１５．４２ミリモル，２．００当量）、メタノール（３．６６ｇ，１１４ミリモル，１．９７当量）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．１３６５ｇ，０．６１９４ミリモル，０．０１０７当量）、トルエン（５２ｍｌ）、イソオクタン（４９ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４．３ｍｌ）の混合物に、１５℃に維持しつつ、１．６時間にわたってイソオクタン（１３０ｍｌ）中のリチウムｔ−ブトキシド（１３．９４ｇ，１７４．１ミリモル，３．０１当量）の溶液を添加する。イソオクタン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を１５ないし１９℃にて１７時間攪拌する。混合物を０℃まで冷却し、酢酸（６．７ｍｌ，１１７ミリモル，２．０２当量）を添加する。混合物を２１℃まで加温し、メタノール（２９ｍｌ）を添加する。相を分離し、上相をメタノール（２９ｍｌ）および水（９ｍｌ）の混合液で２回洗浄する。合わせた下方相に水（６９ｍｌ）および塩化メチレン（６９ｍｌ）を添加する。相を分離し、上方相を塩化メチレン（２９ｍｌ）で２回洗浄する。合わせた下方相を真空下で１１２ｍｌの合計容量まで濃縮する。メタノール（６９ｍｌ）を添加し、混合物を１１２ｍｌまで濃縮する。メタノール（６９ｍｌ）を添加し、混合物を７５ｍｌまで濃縮し、次いで、トルエン（６５ｍｌ）を添加する。１９ないし３０℃に維持しつつ、１／２時間にわたって水（６５ｍｌ）を添加する。混合物を９℃まで冷却し、イソオクタン（５６ｍｌ）を添加する。スラリーを０℃まで冷却し、沈殿を真空濾過によって収集し、水（２２ｍｌ）およびイソオクタン（２２ｍｌ）で洗浄し、窒素気流中で乾燥して表記化合物（１５．９０９ｇ，７８．５％）を得る：ＨＰＬＣ保持時間＝２．７７分（カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａの５．０ミクロンＣ−８（１２）  １５０×４．６ｍｍ、流速＝２．０ｍｌ／分、１５分間にわたる４０：６０のＡ：Ｂから７３．３：２６．７のＡ：Ｂへのグラジエント溶出；Ａ＝アセトニトリル；Ｂ＝水）。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０２，２．６２，２．８５，３．３２，３．６８，３．７９，４．０４，４．７９７，６．０１，６．５６，７．１２，７．１９，７．３７；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋，１００）；元素分析  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓとして  計算値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．４７；Ｎ，７．９９；実測値：Ｃ，５８．１８；Ｈ，５．５１；Ｎ，７．９２
【実施例４】
【００６２】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００６３】
【化１５】
2005504007.tif 000017
【００６４】
３−フルオロフェニルカルバミン酸の２−メチルプロピルエステル（３００．０ｇ，１．４２モル）、（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（５５６．１ｇ，２．８７モル，２．０２当量）、メタノール（９０．０３ｇ，２．８１モル，１．９８当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）の混合物に、−４ないし７℃に維持しつつ、ヘプタン（１リットル）中のリチウムｔ−アミレート（４０１．３ｇ，４．２７モル，３．００当量）のスラリーを添加し、続いてヘプタン（１００ｍｌ）を添加する。次いで、混合物を１９ないし２０℃にて２１時間攪拌する。次いで、８ないし１０℃に維持しつつ、反応混合物を、塩化アンモニウム（２２８ｇ，４．２６モル，３．００当量）、水（２．０リットル）およびトルエン（１．０リットル）の混合物に添加する。反応混合物を、水（１００ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合液ですすぐ。沈殿を真空濾過によって収集し、ヘプタン（１リットル）および水（１リットル）で洗浄し、窒素気流中で乾燥して２５２．４ｇの粗生成物を得る。これをアセトニトリル（１ｋｇ）中で９０℃にてトリチュレートし、スラリーを減圧下で８００ｍｌの合計容量まで濃縮する。濃縮して８００ｍｌの合計容量を維持しつつ、トルエン（１９００ｍｌ）を添加する。水（１リットル）およびヘプタン（１リットル）を添加し、沈殿を真空濾過によって収集し、水（７５０ｍｌ）およびヘプタン（２５０ｍｌ）で洗浄し、窒素気流中で乾燥して表記化合物（２２５．７ｇ，６３．０％）を得る。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８４，３．３５，３．４３，３．７６，４．１３，４．７５，６．９６，７．３１，７．４３，７．５０，８．２５；元素分析  Ｃ１２Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３として  計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．１１；実測値：Ｃ，５６．９９；Ｈ，５．２１；Ｎ，１１．０９；［α］２５Ｄ＝−４０（Ｃ１．０５，アセトニトリル）。第２の収量は濾液から収集し、これは、さらなる表記化合物（４６．８ｇ，１３．１％，合計収率＝７６．１％）を与えた。
【実施例５】
【００６６】
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００６７】
【化１６】
2005504007.tif 000018
【００６８】
Ａ    溶媒としてのＴＨＦ
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のリチウムｔ−ブトキシド（１８．０ｇ，２２３．５ミリモル，３．００当量）のスラリーを調製する。４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチル（２７．０ｇ，７４．５ミリモル）をＴＨＦ（１８０ｍｌ）に溶解させ、次いで、２０℃未満に維持しつつ、リチウムｔ−ブトキシドスラリーに添加する。混合物を１５分間攪拌し、次いで、メタノール（６．１ｍｌ，１４９ミリモル，２．０当量）を添加する。（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（２８．９ｇ，１４９ミリモル，２．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、反応温度を１５および１７℃の間に維持しつつ、１時間にわたって反応混合物に添加する。曇った淡黄色／茶色溶液を１５ないし１６℃にて１６時間攪拌する。次いで、２０℃未満に維持しつつ、反応を濃酢酸（８．６ｍｌ，１４９ミリモル，２．０当量）でクエンチする。３分間にわたって、水（７５ｍｌ）を滴下漏斗を介して添加する。相を分離し、有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相をほぼ２００ｍｌの合計容量まで濃縮する。シリンジポンプを介し、２ｍｌ／分の流速にて、イソプロパノール（３００ｍｌ）をゆっくりと攪拌したオレンジ色溶液に添加する。次いで、黄色スラリーをほぼ５ないし１０℃まで冷却し３０分間攪拌する。生成物を真空濾過によって収集し、冷イソプロパノール（２×１００ｍｌ）で洗浄し、６０℃にて真空中で一晩乾燥して表記化合物（２２．０ｇ，７３％）を得る：ＨＰＬＣ保持時間＝３．０分（９９．８面積％）；ＨＰＬＣ手法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５．０ミクロン１５０×４．６ｍｍ、流速＝１．０ｍｌ／分、２５４ｎｍにおける検出、イソクラティック溶出溶媒：４７９．５ｇ緩衝液（１リットルの水、１．５７ｇのギ酸アンモニウム、ギ酸でｐＨ３．２とする）および４０９．１ｇアセトニトリル。
【００６９】
Ｂ    溶媒としてのＴＨＦおよびアセトニトリルの混合物
４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチル（１００ｇ，２７６ミリモル）、（Ｓ）−Ｎ−［２−アセチルオキシ−３−クロロプロピル］アセトアミド（１０６．８ｇ，５５２ミリモル，２．０当量）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）、メタノール（１７．７ｇ，５５２ミリモル，２．０当量）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）の混合物に、５℃未満に維持しつつ、２時間にわたってリチウムｔ−ブトキシド（６６．３ｇ，８２８ミリモル，３．０当量）およびＴＨＦ（１４０ｍｌ）を添加する。混合物を１４ないし１８℃にて２０時間攪拌し、２０℃未満に維持しつつ、酢酸（３３．１ｇ，５５２ミリモル，２．０当量）を添加する。ＨＰＬＣは９０％を超える表記化合物への変換を示した（保持時間１．８分）：ＨＰＬＣ手法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５．０ミクロン１５０×４．６ｍｍ、流速＝２．０ｍｌ／分、２２９ｎｍにおいて検出、１０分間にわたる４０：６０のアセトニトリル：水から８０：２０のアセトニトリル：水へのグラジエント溶出。反応混合物を７℃まで冷却し、酢酸（３３．１ｇ，５５２ミリモル，２．０当量）を添加する。水（５５０ｍｌ）を添加し、混合物を真空中で８００ｍｌの合計容量まで濃縮する。次いで、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、メタノール（３００ｍｌ）およびトルエン（６００ｍｌ）を添加し、６０ないし６５℃にて相を分離する。上方相をメタノール（１００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）の混合液で洗浄し、合わせた下方相をトルエン（６００ｍｌ）で洗浄する。トルエン洗液を水（４００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合液で逆抽出した。合わせた下方相を真空中で１．８Ｌまで濃縮し、塩化メチレン（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を真空中にて１０００ｍｌまで濃縮した。水（１６００ｍｌ）を添加し、混合物を１５００ｍｌの合計容量まで濃縮した。メタノール（６００ｍｌ）を添加し、７５℃にて混合物を２０００ｍｌの合計容量まで濃縮した。スラリーを０℃まで冷却し、沈殿を真空濾過によって収集し、冷水（１０００ｍｌ）で洗浄し、６０℃の真空オーブン中で乾燥して表記化合物（９１．１ｇ，８１．８％）を得た。
【００７０】
予期せぬことに、ＴＨＦおよびアセトニトリルを含む共溶媒系は、ＴＨＦおよびアセトニトリル単独を利用する反応に対して、より高い濃度の出発物質の溶解を可能とする。溶解した出発物質の濃度を増加させると、単離された生成物の量を増加させる。有利には、ＴＨＦ／アセトニトリル共溶媒系は低温で沸騰し、従って、生成物は、ＤＭＦのごとき高沸点溶媒系に対してより安価なコストおよびより安全な反応条件で大規模生産で単離することができる。
【００７１】
Ｃ    溶媒としてのアセトニトリル
４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチル（５．０ｇ，１４ミリモル）、（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（５．４ｇ，２８ミリモル，２．０当量）、メタノール（０．８８ｇ，２８ミリモル，２．０当量）およびアセトニトリル（１７ｍｌ）の混合物に、５℃未満に維持しつつ、リチウムｔ−ブトキシド（３．３ｇ，４１ミリモル，３．０当量）およびアセトニトリル（１８ｍｌ）を添加する。混合物を１５ないし２３℃にて１日間攪拌する。ＨＰＬＣは表記化合物への変換を示した（保持時間１．８分）：ＨＰＬＣ手法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５．０ミクロン１５０×４．６ｍｍ、流速＝２．０ｍｌ／分、２２９ｎｍにおける検出、１０分間にわたる４０：６０のアセトニトリル：水から８０：２０のアセトニトリル：水へのグラジエント溶出。
【００７２】
Ｄ    溶媒としての塩化メチレン、塩化メチレンおよびアセトニトリルまたは塩化メチレンおよびＴＨＦ
アセトニトリルに代えて塩化メチレンおよびアセトニトリルの混合物、塩化メチレンおよびＴＨＦの混合物、またはＤＭＦで置き換える以外は、先の実施例の手法に従い、かつ余り重要でない変形を施し、ＨＰＬＣは表記化合物への変換を示した（保持時間１．８分）：ＨＰＬＣ手法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５．０ミクロン１５０×４．６ｍｍ、流速＝２．０ｍｌ／分、２２９ｎｍにおける検出、１０分間にわたっての４０：６０のアセトニトリル：水から８０：２０のアセトニトリル：水へのグラジエント溶出。
【００７３】
Ｅ    塩基としてのリチウムジイソプロピルアミド
リチウムｔ−ブトキシドに代えてリチウムジイソプロピルアミド（１当量）、およびカリウムｔ−ブトキシド（２当量）で置き換える以外は、実施例４の手法に従い、余り重要でない変形を施して、ＨＰＬＣは表記化合物の変形を示した（保持時間１．７分）：ＨＰＬＣ手法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５．０ミクロン１５０×４．６ｍｍ、流速＝２．０ｍｌ／分、２２９ｎｍにおける検出、１０分間にわたっての４０：６０アセトニトリル：水から８０：２０のアセトニトリル：水へのグラジエント溶出。
【実施例６】
【００７４】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（求核試薬としてのエトキシドまたはイソプロポキシド）
メタノールに代えてエタノール（２当量）またはイソプロパノール（２当量）で置き換える以外は実施例１の手法に従い、かつ重要でない変形を施し、ＨＰＬＣは表記化合物の形成を示した（保持時間０．９分）：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５．０ミクロン１５０×４．６ｍｍ、流速＝２．０ｍｌ／分、１０分間にわたっての４０：６０のＡ：Ｂから８０：２０のＡ：Ｂへのグラジエント溶出；Ａ＝アセトニトリル；Ｂ＝水。
【実施例７】
【００７５】
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（溶媒としてのアセトニトリル）
リチウムｔ−ブトキシド（２当量）およびメタノール（２当量）に代えてナトリウムメチキシド（２当量）で置き換える以外は、実施例５Ｃの手法に従い、かつ余り重要でない変形を経施しＨＰＬＣが表記化合物の形成を示した（保持時間１．７分）：ＨＰＬＣ手法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５．０ミクロン１５０×４．６ｍｍ、流速＝２．０ｍｌ／分  ２２９ｍｍにおける検出、１０分間にわたる４０：６０のアセトニトリル：水から８０：２０のアセトニトリル：水へのグラジエント溶出。
【実施例８】
【００７６】
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１）（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−ブロモプロピル］アセトアミドの使用
４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチル（２．５ｇ，６．９ミリモル）および（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−ブロモプロピル］アセトアミド（３．２７ｇ，１３．８ミリモル、２．０当量）およびメタノール（０．５６ｍｌ，１３．８ミリモル，２．０当量）をアセトニトリル（５ｍｌ）中で攪拌する。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のリチウムｔ−ブトキシド（１．７ｇ，２０．７ミリモル，３．０当量）のスラリーを調製し、２０℃未満に温度を維持しつつ、カルバメート／アセトアミド混合物に添加する。曇った淡黄色／茶色溶液を１５ないし１６℃にて１６時間攪拌する。温度を２０℃未満に維持しつつ、反応をＴＨＦ（１．８ｍｌ）中の濃酢酸（０．８ｍｌ，１３．６ミリモル，２．０当量）でクエンチする。水（７ｍｌ）を混合物に添加する。混合物をほぼ２０ｍｌの容量まで濃縮し、６０℃を超える温度に維持しつつ、トルエン（１５ｍｌ）およびメタノール（７ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、上方層を、６０℃を超えて温度を維持しつつ水（２０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合液で２回洗浄する。合わせた下方相を塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で２回洗浄する。合わせた下方相をほぼ２５ｍｌの容量まで濃縮し、水（３５ｍｌ）を添加する。スラリーをほぼ４５ｍｌの容量まで濃縮し、ゆっくりと０℃まで冷却する。沈殿を真空濾過によって収縮し、水（１０ｍｌ）およびメタノール（２．５ｍｌ）の冷溶液で洗浄し、窒素気流中で乾燥して表記化合物（２．３２ｇ，８３％）を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１．８３分（カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＩＢ−ＳＩＬ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＢＤ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速＝１．０ｍｌ／分、２５４ｎｍにおける検出、イソクラティック溶出溶媒：３５０ｍｌアセトニトリルおよび６５０ｍｌ  ＴＥＡＰ  ｐＨ３．６（ＴＥＡＰ  ｐＨ３．６＝リン酸でｐＨ３．５に調整した１Ｌ水中の０．７ｍｌトリエチルアミン））。
【００７７】
２）Ｎ−［（２Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミドの使用
４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチル（２．５ｇ，６．９ミリモル）およびＮ−［（２Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド（２．７ｇ，１３．８ミリモル．２．０当量）およびメタノール（０．５６ｍｌ，１３．８ミリモル，２．０当量）をアセトニトリル（５ｍｌ）中で攪拌する。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のリチウムｔ−ブトキシド（１．７ｇ，２０．７ミリモル，３．０当量）のスラリーを調製し、温度を２０℃未満に維持しつつ、カルバメート／アセトアミド混合物に添加する。ＨＰＬＣは表記化合物の形成を示した。ＨＰＬＣ保持時間＝１．８３分（カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＩＢ−ＳＩＬ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＢＤ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速＝１．０ｍｌ／分、２５４ｎｍにおける検出、イソクラティック溶出溶媒：３５０ｍｌアセトニトリルおよび６５０ｍｌ  ＴＥＡＰ  ｐＨ３．６（ＴＥＡＰ  ｐＨ３．６］＝リン酸でｐＨ３．５に調整した１Ｌ水中の０．７ｍｌのトリエチルアミン））。
【実施例９】
【００７８】
（Ｓ）−Ｎ−［３−（アルキルまたはアリールスルホニルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
【００７９】
【化１７】
2005504007.tif 000019
【００８０】
−４０ないし０℃にて、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド（１ミリモル）およびコリデン（１０ｍｌ）の混合物に、塩化スルホニル（１ミリモル）を添加し、ここに、Ｒがアリールまたは所望により１以上のＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。混合物を２０ないし２５℃で攪拌して表記化合物を得る。（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミドはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９３  ４（５）１０３５−４０においてＭｂａｐｐｅらによって記載されている。
【実施例１０】
【００８１】
（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−（アルキルまたはアリールスルホニルオキシ）プロピル］アセトアミド
【００８２】
【化１８】
2005504007.tif 000020
【００８３】
−２０ないし２０℃にて実施例９からの（Ｓ）−Ｎ−［３−（スルホニルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド（１ミリモル）およびピリジン（５ｍｌ）の混合物に、無水酢酸（１．２５ミリモル）を添加する。２０ないし２５℃にて混合物を攪拌して表記化合物を得る。
【実施例１１】
【００８４】
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００８５】
【化１９】
2005504007.tif 000021
【００８６】
４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチル（１００ｇ，２７６ミリモル）および（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−（スルホニルオキシ）プロピル］アセトアミド［実施例１０］または（Ｓ）−Ｎ−［３−（スルホニルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド［実施例９］（５５２ミリモル）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）、メタノール（１７．７ｇ，８２８ミリモル，３．０当量）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）の混合物に、５℃未満に維持しつつ、２時間にわたってリチウムｔ−ブトキシド（６６．３ｇ，８２８ミリモル，３．０当量）およびＴＨＦ（１４０ｍｌ）の混合物を添加する。混合物を１４ないし１８℃にて２０時間攪拌し、２０℃未満に維持しつつ、酢酸（３３．１ｇ，５５２ミリモル，２．０当量）を添加して表記化合物を得る。
【国際公開パンフレット】
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2005504007.tif 000029
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2005504007.tif 000057
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504007.tif 000058
【国際調査報告】
2005504007.tif 000059
2005504007.tif 000060
2005504007.tif 000061
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2005504007.tif 000063