(57)【要約】ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドであり、特にそのα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対して高い親和性を示す、場合により置換されている５員または６員のへテロ芳香環により３位が置換されている、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体に属する群は、不安、痙攣、および認知障害を含む、中枢神経系の有害な状態の処置および／または予防にそれ相当の利点がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005535598.tif 000012
（式中、
Ｚは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから選択された、場合により置換されている５員へテロ芳香環を示すか；または、
Ｚは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンから選択された、場合により置換されている６員へテロ芳香環を示し；
Ｒ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、または−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを示し；
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、炭化水素、またはヘテロ環基を示す）
で示される化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＡ
【化２】
2005535598.tif 000013
（式中、
Ｚは、請求項１に定義した通りであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を示し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、またはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを示す）
により示される請求項１に記載の化合物および医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
式ＩＩＡ
【化３】
2005535598.tif 000014
（式中、
ＸはＣＨまたはＣＦを示し、ＹはＮを示すか；あるいは
ＸはＮを示し、ＹはＣＨ、ＣＦ、またはＮを示し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、メチルトリアゾリル（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（ハロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（ハロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（ハロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−フェニル、トリフルオロチオ−フェニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル−フェニル、（ハロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（ハロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、（ハロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、または場合により置換されているヘテロアリールを示し、前記ヘテロアリール部分上の場合による置換基は、オキシ、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、請求項２に定義した通りである）
により示される請求項２に記載の化合物および医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
式ＩＩＢ
【化４】
2005535598.tif 000015
（式中、
ＸおよびＹは、請求項３に定義した通りであり；
Ｒ１１は、請求項２に定義した通りであり；
Ｒ１６は、水素またはフルオロを示す）
により示される請求項３に記載の化合物および医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
８−フルオロ−３−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［８−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
４−フルオロ−２−｛６−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛６−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛６−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
から選択される化合物および医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（３−クロロ−６−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
４−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
６−フルオロ−３−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンズアミド；
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−６−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−２−｛３−フルオロ−６−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛８−フルオロ−３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
３−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド；
５−フルオロ−２−｛５−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−［３−フルオロ−６−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−［３−フルオロ−４−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
から選択される化合物および医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１に定義する式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を医薬として許容される担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項８】
神経障害の処置および／または予防用の医薬の製造における、請求項１に定義する式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項９】
（Ａ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と
【化５】
2005535598.tif 000016
（式中、
ＺおよびＲ１は請求項１に定義した通りであり、Ｌ１は適切な脱離基を示し、Ｍ１は、ホウ酸部分−Ｂ（ＯＨ）２もしくは有機ジオールを用いて形成されたその環式エステルを示すか、またはＭ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を示し、ここでのＡｌｋはＣ１〜６アルキルを示す）
遷移金属触媒の存在下で反応させるか；あるいは
（Ｂ）式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と
【化６】
2005535598.tif 000017
（式中、
ＺおよびＲ１は請求項１に定義した通りであり、Ｌ１およびＭ１は前記に定義した通りである）
遷移金属触媒の存在下で反応させるか；あるいは
（Ｃ）式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物と
【化７】
2005535598.tif 000018
（式中、
Ｚは請求項１に定義した通りであり、Ｍ１は前記に定義した通りであり、Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリール部分を示し、Ｌ２は適切な脱離基を示す）
遷移金属触媒の存在下で反応させるか；あるいは
（Ｄ）前記に定義する式ＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物と
【化８】
2005535598.tif 000019
（式中、
Ｒ１は請求項１に定義した通りである）
遷移金属触媒の存在下で反応させ；
（Ｅ）その後、必要であれば、最初に得られた式Ｉの化合物を、標準的な方法により、さらなる式Ｉの化合物へと変換することを含む、請求項１に記載した化合物の調製方法。
【請求項１０】
処置の必要な患者に、請求項１に定義する式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の有効量を投与することを含む、神経障害の処置法および／または予防法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換イミダゾ−ピリジン誘導体に属する群、および、療法におけるその使用に関する。より具体的には、本発明は、場合により置換されているヘテロ芳香環により３位が置換されている、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類似体に関する。これらの化合物はＧＡＢＡＡ受容体のリガンドであり、それ故、有害な精神状態の療法に有用である。
【背景技術】
【０００２】
主要な抑制性神経伝達物質のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は２つの主なクラスに分けられる：（１）リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体；および（２）Ｇタンパク質連関受容体スーパーファミリーのメンバーとなり得るＧＡＢＡＢ受容体。個々のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローニングされたので、哺乳動物ファミリーの知られているメンバーの数は増えて、少なくとも６つのαサブユニット、４つのβサブユニット、３つのγサブユニット、１つのδサブユニット、１つのεサブユニット、および２つのρサブユニットが含まれている。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーの多様性に関する知見は、このリガンド開口型イオンチャネルの解明における非常に大きな前進を示すが、サブタイプ多様性の程度に関する洞察は依然として初期の段階である。αサブユニット、βサブユニット、およびγサブユニットは、ｃＤＮＡを細胞に一過性にトランスフェクトすることにより発現する完全に機能的なＧＡＢＡＡ受容体を形成するための最小必要条件を構成することが示されている。前記に示したように、δ、ε、およびρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡＡ受容体個体群においては少量でしか存在しない。
【０００４】
電子顕微鏡による受容体のサイズおよび可視化に関する研究により、リガンド開口型イオンチャネルファミリーの他のメンバーと同様に、天然ＧＡＢＡＡ受容体は五量体形で存在すると結論づけられている。１７のレパートリーから少なくとも１つのαサブユニット、１つのβサブユニット、および１つのγサブユニットを選択することにより、１０，０００個を超える五量体サブユニット組合せが存在できる。さらに、この計算では、イオンチャネルの周りにおけるサブユニットの配置に拘束が全くない場合には可能であろう、追加的な順列が見落とされている（すなわち、５つの異なるサブユニットから構成される受容体には１２０個の変形が存在する可能性がある）。
【０００５】
存在する受容体サブタイプ会合体には、とりわけ、α１β２γ２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２、およびα６βδが含まれる。α１サブユニットを含むサブタイプ会合体は、脳の大半の領域に存在し、ラットではＧＡＢＡＡ受容体の４０％超を占めると考えられている。α２およびα３サブユニットをそれぞれ含むサブタイプ会合体は、ラットではＧＡＢＡＡ受容体の約２５％および１７％を占めると考えられている。α５サブユニットを含むサブタイプ会合体は、圧倒的に海馬および皮質で発現されており、ラットではＧＡＢＡＡ受容体の約４％を示すと考えられている。
【０００６】
全ての知られているＧＡＢＡＡ受容体の特徴的な特性は、いくつかの調節部位の存在であり、その１つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡＡ受容体調節部位の中で最も探究されており、この部位を通して、ジアゼパムやテマゼパムなどの抗不安薬がその効果を奏功する。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーのクローニング前には、ベンゾジアゼピン結合部位は、歴史的には、放射性リガンド結合研究に基づいて、２つのサブタイプであるＢＺ１およびＢＺ２にさらに分けられていた。ＢＺ１サブタイプは、α１サブユニットをβサブユニットおよびγ２と組み合わせて含むＧＡＢＡＡ受容体に薬理学的に等価であることが示されている。これは最も豊富なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳において全てのＧＡＢＡＡ受容体のほぼ半分を示すと考えられている。
【０００７】
２つのその他の主な個体群は、α２βγ２およびα３βγ２／３サブタイプである。これらは一緒に、全ＧＡＢＡＡ受容体レパートリーのさらに約３５％を構成する。薬理学的には、この組合せは、放射性リガンド結合により前に定義するＢＺ２サブタイプに等価であるようであるが、ＢＺ２サブタイプは、特定のα５含有サブタイプ会合体も含む場合がある。これらのサブタイプの生理的役割は、十分に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストが全く知られていないために、これまでのところ不明である。
【０００８】
現在では、α１βγ２、α２βγ２、またはα３βγ２サブタイプにおいてＢＺアゴニストとして作用する薬剤は、望ましい抗不安特性を有すると考えられている。ＢＺアゴニストとして作用することによりＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位の調節因子である化合物は、本明細書では以後、「ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト」と称する。α１選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストのアルピデムおよびゾルピデムは、臨床的には催眠剤として処方されており、これにより、ＢＺ１結合部位で作用する知られている抗不安薬に伴う鎮静の少なくともいくらかは、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体を通して媒介されることが示唆される。したがって、α１サブユニットよりもα２および／またはα３サブユニットとより良好に相互作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニストは、鎮静を引き起こす性質は低く、不安の処置に効果的であると思われる。さらに、α５サブユニットの逆アゴニストである薬剤は、例えば、アルツハイマー病などの発狂状態に罹患している被験者において、認識を増強するのに有益であるようである。また、α１におけるアンタゴニストまたは逆アゴニストである薬剤は、α１アゴニストにより引き起こされる鎮静または催眠を逆転するのに使用される場合がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドであり、それ故、中枢神経系の種々の疾患の処置および／または予防に有用である。このような疾患には、不安疾患、例えば、広場恐怖を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、社交恐怖を含む動物またはその他に対する恐怖症、強迫疾患、外傷後疾患を含むストレス疾患および急性ストレス疾患、および全般的または薬物誘発不安疾患；神経症；痙攣；偏頭痛；抑うつまたは双極性障害、例えば単回発症または反復大うつ疾患、情緒異常疾患、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁障害、および循環気質疾患；統合失調症を含む精神病疾患；脳虚血から生じる神経変性；注意欠陥多動障害；トウレット症候群；吃音を含む言語障害；ならびに、例えば時差ぼけまたは交代作業の影響に苦しんでいる被験者における、概日リズム障害が含まれる。
【００１０】
ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドが有益となり得るさらに他の疾患には、疼痛および侵害受容；急性、遅延および予測的嘔吐を含む嘔吐、特に、化学療法または放射線により誘発される嘔吐、ならびに、動揺病、術後吐き気および嘔吐；神経性拒食症および過食症を含む摂食障害；月経前症候群；例えば対麻痺患者における筋肉攣縮または痙縮；耳鳴りおよび年齢に関連した難聴を含む、聴覚障害；尿失禁；およびアルコール中止を含む、薬物乱用または薬物依存症の作用が含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドは、例えばアルツハイマー病などの発狂状態に罹患している被験者において、認識を増強するのに有益となり得るものであり、麻酔、または胃内視鏡検査を含む内視鏡検査などの小さな処置の前の予備薬物療法としても有効となり得る。
【００１１】
さらに、本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合できる化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。
【００１２】
ＷＯ第０１／３８３２６号は、ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドであり、特に、そのα２および／またはα３サブユニットに高い親和性を有し、したがって、不安および痙攣を含む神経障害の処置および／または予防に有益であると記載されている、３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体に属する群を記載している。しかし、その公報には、（ｉ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン核の８位におけるフッ素原子による置換；または（ｉｉ）３位の置換フェニル部分における、場合により置換されているヘテロ芳香環による置換という開示または示唆は全くなされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、種々のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプにおいて望ましい結合特性を有するイミダゾ−ピリジン誘導体に属する群を提供する。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットのリガンドとして良好な親和性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットよりもα２および／またはα３サブユニットとより良好に相互作用し得る、かつ／または、α１サブユニットよりもα５サブユニットとより良好に相互作用し得る。
【００１４】
本発明の化合物は、本明細書で以下に記載したアッセイにより測定したところ、２００ｎＭ以下、典型的には１００ｎＭ以下、理想的には２０ｎＭ以下のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する結合親和性（Ｋｉ）を有するＧＡＢＡＡ受容体サブタイプリガンドである。本発明による化合物は、α１サブユニットと比較して、α２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対して、少なくとも２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍の選択的親和性を有し得る。しかし、α１サブユニットに比べて、α２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対するその結合親和性に関して選択的ではない化合物も本発明の範囲に包含され；このような化合物は、望ましくは、α１サブユニットにおいてゼロまたは弱い（正または負）効力、ならびに（ｉ）α２および／またはα３サブユニットにおいて完全または部分的なアゴニストプロファイル、および／または（ｉｉ）α５サブユニットにおいて逆アゴニストプロファイルという機能的選択性を示す。
【００１５】
さらに、本発明による化合物は、低い用量で顕著な受容体占有と、特に改善された経口バイオアベイラビリティーおよび増強された代謝安定性の点で興味深い薬物動態特性を有する。
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを提供する：
【００１７】
【化９】
2005535598.tif 000002
（式中、
Ｚは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから選択された、場合により置換されている５員へテロ芳香環を示すか；または、
Ｚは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンから選択された、場合により置換されている６員へテロ芳香環を示し；
Ｒ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、または−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを示し；
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、炭化水素、またはヘテロ環基を示す）。
【００１８】
上の式Ｉの化合物中のＺは、５員へテロ芳香環を示し、この環は、場合により、１つまたは可能である場合には２つの置換基により置換されていてもよい。理解されるように、Ｚがオキサジアゾール、チアジアゾール、またはテトラゾール環を示す場合、ただ１つの置換基が可能であり；それ以外の場合では、１または２つの場合による置換基が、５員へテロ芳香環Ｚの周りに適応され得る。
【００１９】
上の式Ｉの化合物中のＺが６員へテロ芳香環を示す場合、この環は、場合により、１つまたは複数の置換基、典型的には１または２つの置換基により置換されていてもよい。
【００２０】
適切には、Ｚ基は非置換または一置換である。
【００２１】
Ｚについて明記したような５員環または６員へテロ芳香環上の場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、オキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、メチルトリアゾリル（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（ハロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（ハロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（ハロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−フェニル、トリフルオロチオ−フェニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル−フェニル、（ハロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（ハロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、（ハロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、および場合により置換されているヘテロアリールが含まれ、ここでのヘテロアリール部分上の場合による置換基は、典型的には、オキシ、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜６アルキルから選択される。
【００２２】
薬物に使用するために、式Ｉの化合物の塩は、医薬として許容される塩である。しかし、他の塩も、本発明による化合物または医薬として許容されるその塩の調製に有用となり得る。本発明の化合物の適切な医薬として許容される塩には、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る、酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドを用いて形成される塩、例えば４級アンモニウム塩が含まれ得る。
【００２３】
本明細書に使用する「炭化水素」なる用語には、１８個までの炭素原子、適切には１５個までの炭素原子、好都合には１２個までの炭素原子を含む、直鎖、分岐、および環式基が含まれる。適切な炭化水素基には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、インダニル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
【００２４】
本明細書に使用する「ヘテロ環基」なる表現には、１８個までの炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から好ましくは選択された少なくとも１つのヘテロ原子とを含む、環式基が含まれる。ヘテロ環基は、適切には、１５個までの炭素原子および好都合には１２個までの炭素原子を含み、好ましくは炭素を通して連結している。適切なヘテロ環基の例には、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル基が含まれる。
【００２５】
適切なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖および分岐アルキル基が含まれる。典型例には、メチル基およびエチル基、および直鎖または分岐のプロピル、ブチル、およびペンチル基が含まれる。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、および２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルアミノ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」などの派生した表現もこれに従って解釈する。
【００２６】
適切なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を含む、直鎖および分岐アルケニル基が含まれる。典型例には、ビニル、アリル、およびジメチルアリル基が含まれる。
【００２７】
適切なアルキニル基には、２〜６個の炭素原子を含む、直鎖および分岐アルキニル基が含まれる。典型例には、エチニルおよびプロパルギル基が含まれる。
【００２８】
適切なシクロアルキル基には、３〜７個の炭素原子を含む基が含まれる。具体的なシクロアルキル基はシクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【００２９】
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基の典型例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘキシルエチルが含まれる。
【００３０】
具体的なインダニル基には、インダン−１−イルおよびインダン−２−イルが含まれる。
【００３１】
具体的なアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００３２】
具体的なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、およびナフチルメチルが含まれる。
【００３３】
適切なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル基が含まれる。
【００３４】
適切なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリル基が含まれる。
【００３５】
本明細書に使用する「ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル」なる表現には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、およびイソキノリニルメチルが含まれる。
【００３６】
炭化水素およびヘテロ環基は、Ｃ１〜６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣＯＲｗ、−ＮＲｖＣＯ２Ｒｗ、−ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ２ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＮＨＣＯＮＲｖＲｗ、−ＣＯＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ、および−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｖＲｗから選択された１つまたは複数の基により置換されていてもよく、ＲｖおよびＲｗは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１〜６）アルキルを示す。
【００３７】
本明細書に使用する「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、特にフルオロまたはクロロを含む。
【００３８】
本発明は、その範囲内に、上の式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで容易に必要とされる式Ｉの化合物へと変換可能である式Ｉの化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００３９】
本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、したがってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在し得る。全てのこのような異性体および任意の比率のその混合物が、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【００４０】
本発明は、その範囲内に、前記に定義する式Ｉの化合物の互変異性体を含む。例えば、Ｚが場合により置換されている２−ヒドロキシピリジン部分を示す場合、全体的にまたは部分的に、対応する２−ピリドン互変異性体と共存在し得る。全てのこのような互変異性体および任意の比率のその混合物が本発明の範囲内に包含されると理解される。
【００４１】
Ｚ基が場合により置換されている５員へテロ芳香環を示す場合、これは適切には、チオフェン、チアゾール、またはチアジアゾール環であり、そのいずれかは、１つまたは可能であれば２つの置換基により置換されていてもよい。
【００４２】
Ｚ基が場合により置換されている６員へテロ芳香環を示す場合、これは適切にはピリジニルまたはピリミジニル環であり、そのいずれかは、１つまたは複数の置換基、典型的には１または２つの置換基により置換されていてもよい。１つの実施形態において、Ｚは一置換ピリジニルを示す。別の実施形態において、Ｚは一置換ピリミジニルを示す。
【００４３】
Ｚ基上の場合による置換基の例示的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロピ−２−イル）、ジフルオロエチル（特に１，１−ジフルオロエチル）、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、メトキシメチル、シクロペンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、オキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルトリアゾリル−メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メタンスルホニル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、フェニル、メチルフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジブロモフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロフェニル、トリクロロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、アセチルフェニル、トリフルオロチオ−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、エタンスルホニル−フェニル、ジメチルアミノカルボニル−フェニル、ジメチルアミノスルホニル−フェニル、（フルオロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（フルオロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、（フルオロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、ピリジニル、オキシピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、ジメチル−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、シアノチエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、およびトリアゾリルが含まれる。さらに、Ｚ基は、（アミノカルボニル）（フルオロ）フェニルにより置換されていてもよい。
【００４４】
Ｚ基上の場合による置換基の代表例には、フルオロ、トリフルオロメチル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、および（アミノカルボニル）（フルオロ）フェニルが含まれる。
【００４５】
Ｚ基に付着し得る１つの典型的な置換基はトリフルオロメチルである。Ｚ基に付着し得る別の典型的な置換基は（シアノ）（フルオロ）フェニルである。Ｚ基に付着し得る他の典型的な置換基はジフルオロフェニルである。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｚはトリフルオロメチル−ピリジニルを示す。
【００４７】
別の実施形態において、Ｚはトリフルオロメチル−ピリミジニルを示す。
【００４８】
他の実施形態において、Ｚは（シアノ）（フルオロ）フェニル−ピリジニルを示す。
【００４９】
さらなる実施形態において、Ｚは、ジフルオロフェニル−ピリミジニルを示す。
【００５０】
Ｚの他の実施形態には、フルオロフェニル−ピリジニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）フェニル−ピリジニル、［（シアノ）（フルオロ）フェニル］−フルオロピリジニル、フルオロフェニル−ピリミジニル、クロロフェニル−ピリミジニル、ジクロロフェニル−ピリミジニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル−ピリミジニル、シアノフェニル−ピリミジニル、および（アミノカルボニル）（フルオロ）フェニル−ピリミジニルが含まれる。
【００５１】
典型的には、Ｒ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、または−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを示す。
【００５２】
Ｒａの典型的な意味には、水素およびＣ１〜６アルキルが含まれる。適切には、Ｒａは水素またはメチルを示す。
【００５３】
Ｒｂの典型的な意味には、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。適切には、Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、またはジメチルアミノエチルを示す。Ｒｂの具体的な意味には、水素、ヒドロキシエチル、およびジメチルアミノエチル、特に水素またはジメチルアミノエチルが含まれる。
【００５４】
Ｒ１の代表的な意味には、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、および−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ（ここでのＲａおよびＲｂは前記に定義した通りである）が含まれる。
【００５５】
Ｒ１の箇条書きにした意味には、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（特に１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロピ−２−イル）、シアノプロピル（特に２−シアノプロピ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、および−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が含まれ、ここでのＲ２は水素またはメチルを示し、Ｒ３は水素、ヒドロキシエチル、またはジメチルアミノエチルを示す。
【００５６】
Ｒ１の個々の意味には、水素、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロピ−２−イル）、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００５７】
Ｒ１の好ましい意味は、２−ヒドロキシプロピ−２−イルである。
【００５８】
Ｒ１の具体的な意味は、トリフルオロメチルである。
【００５９】
Ｒ１の別の意味は水素である。
【００６０】
適切には、Ｒ２は水素である。
【００６１】
適切には、Ｒ３は水素またはジメチルアミノエチル、特に水素を示す。
【００６２】
本発明による化合物の具体的なサブクラスは、式ＩＡの化合物、その塩およびプロドラッグにより示される：
【００６３】
【化１０】
2005535598.tif 000003
（式中、
Ｚは、前記に定義した通りであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を示し；
Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、またはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを示す）。
【００６４】
適切には、Ｒ４は、水素またはメチル、特に水素を示す。
【００６５】
適切には、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、またはジメチルアミノエチルを示す。Ｒ５の具体的な意味には、水素、ヒドロキシエチル、およびジメチルアミノエチルが含まれる。典型的には、Ｒ５は、水素またはジメチルアミノエチル、特に水素を示す。
【００６６】
Ｒ１１がヘテロアリールを示す場合、この基は、適切には、ピリジニル、フリル、チエニル、またはオキサゾリルである。
【００６７】
Ｒ１１がＣ１〜６アルキル−ヘテロアリールを示す場合、この基は、適切には、メチルチアゾリル（例えば２−メチルチアゾール−５−イル）またはメチルオキサジアゾリル（例えば３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）である。
【００６８】
Ｒ１１がヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを示す場合、この基は、適切には、イミダゾリルメチルまたはトリアゾリルメチルである。
【００６９】
Ｒ１１の箇条書きにした意味には、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（特に１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロピ−２−イル）、シアノプロピル（特に２−シアノプロピ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、および−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が含まれ、ここでのＲ２およびＲ３は前記に定義した通りである。
【００７０】
Ｒ１１の代表的な意味には、水素、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロピ−２−イル）、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００７１】
Ｒ１１の好ましい意味は２−ヒドロキシプロピ−２−イルである。
【００７２】
Ｒ１１の具体的な意味はトリフルオロメチルである。
【００７３】
Ｒ１１の別の意味は水素である。
【００７４】
前記の式ＩＡの化合物の１つの代表的なサブセットは、式ＩＩＡの化合物、その塩およびプロドラッグにより示される：
【００７５】
【化１１】
2005535598.tif 000004
（式中、
ＸはＣＨまたはＣＦを示し、ＹはＮを示すか；または
ＸはＮを示し、ＹはＣＨ、ＣＦ、またはＮを示し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、メチルトリアゾリル（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル、（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（ハロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（ハロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（ハロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−フェニル、トリフルオロチオ−フェニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル−フェニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル−フェニル、（ハロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（ハロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、（ハロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、または場合により置換されているヘテロアリールを示し、ここでのヘテロアリール部分上の場合による置換基は、オキシ、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、前記に定義した通りである）
本発明は、適切には、
ＸがＣＨを示し、ＹがＮを示すか；または
ＸがＮを示し、ＹがＣＨまたはＮを示し；
Ｒ６およびＲ１１は前記に定義した通りである、前記に示したような式ＩＩＡの化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００７６】
Ｒ６の例示的な意味には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロピ−２−イル）、ジフルオロエチル（特に１，１−ジフルオロエチル）、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、メトキシメチル、シクロペンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ベンジル−テトラヒドロピリジニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルトリアゾリル−メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メタンスルホニル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、フェニル、メチルフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジブロモフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロフェニル、トリクロロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、ジフルオロメチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、アセチルフェニル、トリフルオロチオ−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、エタンスルホニル−フェニル、ジメチルアミノカルボニル−フェニル、ジメチルアミノスルホニル−フェニル、（フルオロ）（モルホリニルメチル）フェニル、（フルオロ）（ピリジニル）フェニル、イミダゾリル−フェニル、チアジアゾリル−フェニル、メチルチアジアゾリル−フェニル、（フルオロ）（トリアゾリル）フェニル、メチルテトラゾリル−フェニル、ピリジニル、オキシピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、ジメチル−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、シアノチエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、およびトリアゾリルが含まれる。
【００７７】
Ｒ６の代表的な意味には、トリフルオロメチル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、シアノフェニル、および（シアノ）（フルオロ）フェニルが含まれる。
【００７８】
１つの実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルを示す。別の実施形態において、Ｒ６は（シアノ）（フルオロ）フェニルを示す。他の実施形態において、Ｒ６はジフルオロフェニルを示す。
【００７９】
前記の式ＩＩＡの化合物の例示的サブセットは、式ＩＩＢの化合物、その塩およびプロドラッグにより示される：
【００８０】
【化１２】
2005535598.tif 000005
（式中、
Ｘ、Ｙ、およびＲ１１は、前記に定義した通りであり；
Ｒ１６は水素またはフルオロを示す）。
【００８１】
１つの実施形態において、Ｒ１６は水素を示す。
【００８２】
別の実施形態において、Ｒ１６はフルオロを示し、この場合、フッ素原子のＲ１６は好ましくは、４位、５位、または６位（２位のシアノ基に対して）においてフェニル環に付着している。
【００８３】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物の１つの実施形態において、ＸはＣＨであり、ＹはＮである。
【００８４】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物の別の実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。
【００８５】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物のさらなる実施形態において、ＸおよびＹは両方共にＮである。
【００８６】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物のまたさらなる実施形態において、ＸはＣＦであり、ＹはＮである。
【００８７】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物の他の実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＦである。
【００８８】
本発明の範囲内の具体的な化合物には、以下が含まれる：
８−フルオロ−３−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［８−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
４−フルオロ−２−｛６−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛６−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−｛６−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（３−クロロ−６−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
４−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
６−フルオロ−３−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンズアミド；
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−６−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−２−｛３−フルオロ−６−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛８−フルオロ−３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
３−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド；
５−フルオロ−２−｛５−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−［３−フルオロ−６−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−［３−フルオロ−４−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
ならびにその塩およびプロドラッグ。
【００８９】
また本発明により、処置の必要な患者に、前記に定義する式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、不安の処置法および／または予防法も提供される。
【００９０】
さらに本発明により、処置の必要な患者に、前記に定義する式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、痙攣の処置法および／または予防法（例えば、癲癇または関連障害に罹患している患者において）も提供される。
【００９１】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合親和性（Ｋｉ）は、好都合には、本明細書に下記したアッセイで測定したようなものである。本発明の抗不安化合物のα３サブユニット結合親和性（Ｋｉ）は、理想的には、５０ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下、より好ましくは５ｎＭ以下である。
【００９２】
本発明による抗不安化合物は、理想的には、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットを発現している安定にトランスフェクトされた組換え細胞系において、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％のＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の増強を誘発する。さらに、本発明の化合物は、理想的には、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットを発現している安定にトランスフェクトされた組換え細胞系において、多くて３０％、好ましくは多くて２０％、より好ましくは多くて１０％のＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の増強を誘発する。
【００９３】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３およびα１サブユニットを発現している安定にトランスフェクトされた細胞系における、ＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の増強は、好都合には、Ｗａｆｆｏｒｄら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、５０、６７０−６７８に記載のプロトコルに類似した手順により測定できる。手順は、適切には、安定にトランスフェクトされた真核細胞の、典型的には安定にトランスフェクトされたマウスＬｔｋ−線維芽細胞の培養液を使用して実施する。
【００９４】
本発明による化合物は、高架式十字迷路法における陽性応答および飲酒試験の条件抑制により実証されるように、抗不安活性を示し得る（Ｄａｗｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５、１２１、１０９−１１７を参照）。さらに、本発明の化合物は、応答感度（鎖ひっぱり）試験から得られた適切な結果により確認され得るように、実質的に非鎮静性であるようである（Ｂａｙｌｅｙら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、１０、２０６−２１３を参照）。
【００９５】
本発明による化合物はまた、抗痙攣活性も示し得る。これは、Ｂｒｉｓｔｏｗら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６、２７９、４９２−５０１に記載のプロトコルと類似したプロトコルに従って、ラットおよびマウスにおいてペンチレンテトラゾールにより誘発された発作を遮断する能力により実証することができる。
【００９６】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に、前記に定義する式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の有効量を投与することを含む、アルツハイマー病などの発狂状態を含む認知障害の処置法および／または予防法を提供する。
【００９７】
認知増強は、ＭｃＮａｍａｒａおよびＳｋｅｌｔｏｎ、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９３、２１、１０１−１０８により報告されたように、化合物をモリス水迷路で試験することにより示すことができる。関連した方法のさらなる詳細は、ＷＯ第９６／２５９４８号に記載されている。
【００９８】
本発明の化合物が有益となり得る認知障害には、譫妄、痴呆、健忘性疾患、ならびに、外的損傷、卒中、パーキンソン病、およびダウン症候群による年齢に関連した記憶欠陥を含む認知欠陥が含まれる。これらのいずれかの状態は、薬物乱用または中止に起因する場合もある。痴呆の例には、早期発症または後期発症のアルツハイマー型の痴呆、および脳血管性痴呆（これらのいずれかは複雑化していないか、または、譫妄、妄想または抑うつ気分を伴う場合がある）；ならびに、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、またはクロイツフェルト・ヤコブ病に起因する痴呆が含まれる。
【００９９】
その挙動的効果を誘発するために、本発明の化合物は、理想的には脳貫通性であり；別の言葉で言えば、これらの化合物はいわゆる「血液脳関門」を通過できる。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路による投与後にその有益な治療作用を奏功できる。
【０１００】
本発明はまた、医薬として許容される担体と共に本発明の１つまたは複数の化合物を含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、または直腸投与用の、あるいは吸入またはガス注入による投与用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、定量エアゾールまたは液体スプレー、液滴、アンプル、自動注射装置、坐剤などの単位剤形である。錠剤などの固体組成物の調製では、主な活性成分を、医薬用担体、例えば、慣用的な錠剤形成成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、および他の医薬用希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の均一な混合物を含む、固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一であると言及する場合、活性成分が、組成物全体に均一に分散されており、よって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤などの均等に効果的な単位剤形へと容易にさらに細分し得ることを意味する。その後、この固体の予備処方組成物を、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む前記した型の単位剤形にさらに分割する。典型的な単位剤形は、１から１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの活性成分を含む。新規組成物の錠剤または丸剤はコーティングしても、または別途に配合して、作用時間の延長という利点をもたらす剤形を得ることができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分および外部用量成分を含むことができ、後者は、前者の上の覆膜の形態である。胃での分解に抵抗し、内部成分を無傷で十二指腸へと通過させるか、または放出を遅延させるように作用する腸溶層によって２つの成分を隔てることができる。多種多様の材料をこのような腸溶層またはコーティングに使用でき、このような材料は、いくつかのポリマー酸、および、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどのような材料との混合物を含む。
【０１０１】
本発明の新規組成物を経口投与のためにまたは注射により取り込み得る液体形は、水溶液、適切に芳香化したシロップ、水性または油性懸濁液、および、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油を含む芳香化エマルション、ならびに、エリキシルおよび類似の医薬用ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁化剤には、合成および天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチンが含まれる。
【０１０２】
神経障害の処置において、適切な用量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日あたり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１〜４回の計画で投与し得る。
【０１０３】
本発明による化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と：
【０１０４】
【化１３】
2005535598.tif 000006
（式中、
ＺおよびＲ１は前記に定義した通りであり、Ｌ１は適切な脱離基を示し、Ｍ１はボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２、または、有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオール、またはネオペンチルグリコールなどを用いて形成される環式エステルを示すか、あるいは、Ｍ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を示し、ここでのＡｌｋはＣ１〜６アルキル基、典型的にはｎ−ブチルを示す）
遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む、プロセスにより調製され得る。
【０１０５】
脱離基Ｌ１は典型的にはハロゲン原子、例えばブロモまたはクロロである。
【０１０６】
化合物ＩＩＩとＩＶの間の反応に使用する遷移金属触媒は、適切には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。反応は、好都合には、高温で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、典型的にはリン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、またはヨウ化銅（Ｉ）の存在下で実施する。
【０１０７】
別の手順では、本発明による化合物は、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と：
【０１０８】
【化１４】
2005535598.tif 000007
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｌ１、およびＭ１は前記に定義した通りである）
遷移金属触媒の存在下で、化合物ＩＩＩとＩＶの間の反応について前記した条件と類似した条件で反応させることを含む、プロセスにより調製し得る。
【０１０９】
前記の式ＩＩＩの中間体におけるＭ１が−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（ここでのＡｌｋはｎ−ブチルである）を示す場合、この化合物は、前記に定義する式Ｖの化合物をトリブチルスズクロリドと反応させることにより調製し得る。
【０１１０】
反応は、好都合には、式Ｖの化合物を、イソプロピルマグネシウムクロリドと共に、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、続いてトリブチルスズクロリドを添加しながら攪拌することにより行う。
【０１１１】
前記の式Ｖの中間体におけるＬ１がブロモを示す場合、この化合物は、対応する式ＶＩＩ
【０１１２】
【化１５】
2005535598.tif 000008
（式中、
Ｒ１は前記に定義した通りである）
で示される化合物を、典型的にはメタノール中臭素で処理することにより、酢酸ナトリウムおよび場合により臭化カリウムの存在下で臭素化することにより調製し得る。
【０１１３】
式ＶＩＩの中間体は、クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒド、あるいはそのアセタール誘導体、例えばジメチルまたはジエチルアセタールを、必要な式ＶＩＩＩ
【０１１４】
【化１６】
2005535598.tif 000009
（式中、
Ｒ１は前記に定義した通りである）
で示される化合物と反応させることにより調製し得る。
【０１１５】
クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドを反応物の１つとして使用する場合、反応は、好都合には、反応物を、塩基性条件下で、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノール中、例えばナトリウムメトキシドまたは炭酸水素ナトリウムなどの適切な溶媒中で加熱することにより実施する。クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドのアセタール誘導体、例えばそのジメチルまたはジエチルアセタールを反応物の１つとして使用する場合、反応は、好都合には、反応物を酸性条件下で、例えば水性臭化水素酸中で加熱することにより行われる。
【０１１６】
式ＶＩＩＩの中間体は、ベンゾフェノンイミンを、式ＩＸ
【０１１７】
【化１７】
2005535598.tif 000010
（式中、
Ｒ１は前記に定義した通りである）
で示される化合物と反応させることにより調製し得る。
【０１１８】
反応は、好都合には、トルエンなどの溶媒中で、有利には炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下で加熱することにより達成される。
【０１１９】
別の手順では、本発明による化合物（Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール部分を示す）は、式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物と：
【０１２０】
【化１８】
2005535598.tif 000011
（式中、
ＺおよびＭ１は前記に定義した通りであり、Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリール部分を示し、Ｌ２は適切な脱離基を示す）
遷移金属触媒の存在下で反応させることを含むプロセスにより調製され得る。
【０１２１】
脱離基Ｌ２は典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【０１２２】
化合物ＸとＸＩの間の反応に使用する遷移金属触媒は、適切には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）であり、この場合、反応は、好都合には、高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、典型的にはリン酸カリウムの存在下、または、塩化リチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行う。あるいは、遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であり、この場合、反応は、好都合には、高温で、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、典型的にはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよび炭酸セシウムの存在下で行う。
【０１２３】
前記の式ＸＩの化合物中のＬ２がハロゲン原子を示す場合、これらの化合物は、前記に定義する式Ｉ（Ｒ１はハロゲンを示す）の化合物に対応し、それ故、それらは、本発明による化合物の調製について前記した方法のいずれかにより調製され得る。
【０１２４】
さらなる手順において、本発明による化合物は、前記に定義する式ＩＶの化合物を、前記に定義する式ＶＩＩの化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含むプロセスにより調製され得る。
【０１２５】
化合物ＩＶとＶＩＩの間の反応に使用する遷移金属触媒は、適切には、酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、この場合、反応は、好都合には、高温で、トリフェニルホスフィンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、典型的には酢酸カリウムの存在下で行う。または、化合物ＩＶとＶＩＩの間の反応に使用する遷移金属触媒は、適切には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）であり得、この場合、反応は、好都合には、高温で、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、典型的には炭酸セシウムの存在下で行う。
【０１２６】
それらが市販されていない場合、式ＩＶ、ＶＩ、ＩＸ、およびＸの出発材料は、添付の実施例に記載の方法と類似した方法により、または、当分野でよく知られている標準的な方法により調製し得る。
【０１２７】
前記のいずれかのプロセスにより最初に得られた式Ｉのいずれかの化合物は、適宜、当分野で知られている技術により、さらなる式Ｉの化合物へと続いて生産され得ることが理解されよう。例えば、最初に得られた式Ｉ（部分Ｚはハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモにより置換されている）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で、必要なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸、または、有機ジオールと形成されたその環式エステル、例えば、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸、２−シアノフェニルボロン酸、３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルまたはピリジン−３−ボロン酸−１，３−プロパンジオール環式エステルでの処理により（この場合、反応は、好都合には、高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水性１，２−ジメトキシエタン、水性１，４−ジオキサン、水性テトラヒドロフランなどの溶媒中で、典型的にはリン酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムの存在下で行う）；あるいは、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒の存在下で、適切なスタニル試薬、例えば２−トリブチルスタニルベンゾニトリルでの処理により（この場合、反応は、好都合には、高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、典型的には塩化リチウムおよび塩化銅（Ｉ）の存在下で行う）；あるいは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で適切なスタニル試薬での処理により（この場合、反応は、好都合には、高温で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、典型的にはヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行う）；あるいは、所望の式Ｉの化合物中の部分Ｚがイミダゾール−１−イルにより置換されている場合、単純に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）などの強塩基の存在下でイミダゾールで処理することにより、対応する化合物（部分Ｚは、アリールまたはヘテロアリール基、例えば３，４−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、２−シアノ−６−フルオロフェニル、またはピリジン−３−イルにより置換されている）へと変換され得る。部分Ｚがピリジニルで置換されている式Ｉの化合物は、メタ−クロロ過安息香酸での処理により、ＺがＮ−オキシピリジニルにより置換されている対応する化合物へと変換され得る。Ｚがハロゲン原子、例えばヨードにより置換されている式Ｉの化合物は、イソプロピルマグネシウムクロリドでの処理により、グリニャール試薬へと変換され得、これはアセトアルデヒドなどのアルデヒドと反応させると、二級アルコール、例えば１−ヒドロキシエチル誘導体が得られ；この化合物は酸化剤、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで処理すると、Ｚがアセチルにより置換されている式Ｉの対応する化合物が得られ得る。得られたアセチル誘導体は、メチルマグネシウムクロリドでの処理により、Ｚが２−ヒドロキシプロピ−２−イルにより置換されている対応する化合物へと変換され得；この化合物は（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）で処理すると、Ｚが２−フルオロプロピ−２−イルにより置換されている対応する式Ｉの化合物が得られ得る。最初に得られた、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ−Ａｌｋ１）２Ｒａを示し、ここでのＡｌｋ１はＣ１〜６アルキル、典型的にはメチルまたはエチルを示す式Ｉの化合物は、無機酸、典型的には塩酸水での加水分解により、Ｒ１が−ＣＯＲａを示す対応する式Ｉの化合物へと変換され得る。Ｒ１がホルミルを示す化合物は、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いて、Ｒ１がヒドロキシメチルを示す対応する化合物へと還元し得る。Ｒ１がヒドロキシメチルを示す式Ｉの化合物は、二酸化マンガンでの処理により、Ｒ１がホルミルを示す対応する式Ｉの化合物へと酸化し得る。これにより得られたホルミル誘導体を式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合すると、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＲｂを示す式Ｉの化合物が得られ得る。さらに、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＨを示す式Ｉの化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下でトリエチルアミンで処理すると、Ｒ１がシアノを示す対応する式Ｉの化合物が得られ得る。あるいは、Ｒ１がホルミルを示す式Ｉの化合物を、式ＲａＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させると、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを示す式Ｉの化合物が得られ得、この化合物を二酸化マンガンを使用して、Ｒ１が−ＣＯＲａを示す対応する式Ｉの化合物へと酸化し得る。その後、後者の化合物を、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合すると、Ｒ１が−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを示す式Ｉの化合物が得られ得る。Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを示す式Ｉの化合物を、ＤＡＳＴでの処理により、Ｒ１が−ＣＨＦＲａを示す対応する式Ｉの化合物へと変換し得る。同様に、Ｒ１が−ＣＯＲａを示す式Ｉの化合物を、ＤＡＳＴでの処理により、Ｒ１が−ＣＦ２Ｒａを示す対応する式Ｉの化合物に変換し得る。Ｒ１がアミノを示す式Ｉの化合物は、亜硝酸ナトリウムを使用したジアゾ化により、その後、塩化銅（Ｉ）で処理することにより、Ｒ１がクロロを示す対応する式Ｉの化合物へと変換し得る。Ｒ１が−ＣＯＣＨ３を示す式Ｉの化合物を、チオアセトアミドで、ピリジニウムトリブロミドの存在下で処理すると、Ｒ１が２−メチルチアゾール−５−イルを示す対応する式Ｉの化合物が得られる。さらに、Ｒ１がホルミルを示す式Ｉの化合物を、炭酸カリウムの存在下で、（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）で処理すると、Ｒ１がオキサゾール−５−イルを示す対応する式Ｉの化合物が得られ得る。Ｒ１がヒドロキシメチルを示す式Ｉの化合物を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理すると、Ｒ１がブロモメチルを示す対応する式Ｉの化合物が得られ得、これを次いで（典型的にはその場で）イミダゾールまたは１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのナトリウム塩と反応させると、Ｒ１がイミダゾール−１−イルメチルまたは［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルをそれぞれ示す式Ｉの化合物が得られ得るか；あるいは、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩と反応させると、Ｒ１が［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルおよび［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチルを示す式Ｉの化合物の混合物が得られ得るか；あるいは、モルホリンと反応させると、Ｒ１がモルホリン−４−イルメチルを示す式Ｉの化合物が得られ得る。
【０１２８】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製について前記したいずれかのプロセスから得られる場合、望ましい生成物を、適切な段階で、分取ＨＰＬＣや、例えばシリカおよび／またはアルミナを適切な溶媒系と共に使用するカラムクロマトグラフィーなどの慣用的な方法によりそれから分離できる。
【０１２９】
本発明による化合物の調製について前記したプロセスにより立体異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの慣用的な技術により分離できる。新規化合物はラセミ形で調製しても、あるいは、個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成または分割により調製してもよい。新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、または（−）−ジ−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩形成によるジアステレオ対の形成、その後、分割結晶化および遊離塩基の再生などの標準的な技術によりその成分エナンチオマーへと分割し得る。新規化合物はまた、ジアステレオエステルまたはアミドの形成、その後、クロマトグラフィーによる分離、およびキラル補助基の除去により分割し得る。
【０１３０】
前記の合成順序のいずれかの最中に、関与する任意の分子上の感度の高いまたは反応性の基を保護することが必要および／または望ましくあり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に記載のように、慣用的な保護基により達成し得る。保護基は、当分野で知られている方法を使用して好都合なその後の段階で除去し得る。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【０１３２】
本発明による化合物は、Ｌｔｋ−細胞で安定に発現されているα２および／またはα３および／またはα５サブユニットを含むヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［３Ｈ］−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。
【０１３３】
試薬
・リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）
・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４、室温
・アッセイ緩衝液中の［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞では１８ｎＭ；α２β３γ２細胞では１８ｎＭ；α３β３γ２細胞では１０ｎＭ；α５β３γ２細胞では１０ｎＭ）
・アッセイ緩衝液中フルニトラゼパム１００μＭ
・アッセイ緩衝液中に再懸濁した細胞（１トレイに１０ｍｌまで）
【０１３４】
細胞の収集
上清を細胞から取り出す。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。細胞をかきとり、５０ｍｌ遠心チューブに入れる。手順をさらに他の１０ｍｌのＰＢＳで繰り返し、大半の細胞を確実に取り出す。細胞を、２０分間３０００ｒｐｍでベンチトップ遠心分離機中で遠心分離することによりペレット化し、その後、所望であれば凍結する。ペレットを、１トレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）の細胞あたり１０ｍｌの緩衝液中に再懸濁する。
【０１３５】
アッセイ
深い９６ウェルプレートまたはチューブ中で実施できる。各チューブには、以下が含まれる：
・３００μｌのアッセイ緩衝液
・５０μｌの［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２については最終濃度は１．８ｎＭ；α２β３γ２では１．８ｎＭ；α３β３γ２では１．０ｎＭ；α５β３γ２では１．０ｎＭ）
・５０μｌの緩衝液、または、化合物を１０％ＤＭＳＯに溶かしている場合には、溶媒キャリア（例えば１０％ＤＭＳＯ）（総量）；試験化合物またはフルニトラゼパム（非特異的結合を決定するため）、１０μＭ最終濃度
・１００μｌの細胞
【０１３６】
アッセイを、１時間４０℃でインキュベートし、その後、ＴｏｍｔｅｃまたはＢｒａｎｄｅｌ細胞収集機を使用してＧＦ／Ｂフィルター上にろ過し、その後、３×３ｍｌで氷冷アッセイ緩衝液で洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーション計測により計測する。全結合に予測される値は、液体シンチレーション計測を使用する場合には、全計数値が３０００〜４０００ｄｐｍ、非特異的結合については２００ｄｐｍ未満であるか、または、ｍｅｌｔｉｌｅｘ固体シンチレーション試薬を用いて計測した場合には、全計数値が１５００〜２０００ｄｐｍであり、非特異的結合については２００ｄｐｍ未満である。結合パラメータは、非線形最小二乗回帰分析により決定し、それから阻害定数Ｋｉを各試験化合物について計算できる。
【０１３７】
添付の実施例の化合物を前記のアッセイにおいて試験し、全てが、１００ｎＭ以下という、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換におけるＫｉ値を有することが判明した。
【実施例１】
【０１３８】
８−フルオロ−３−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液；２３０ｍｌ、０．５７ｍｏｌ）を、温度を−２０から−３０℃に維持している、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（トルエンと水の共沸除去により予め乾燥）（６３．８ｇ、０．５７ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２．５リットル）溶液に加えた。１時間攪拌した後、温度を−６５℃に調整し、３−フルオロピリジン（５０．０ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）溶液を、１０分間かけて滴下して加え、さらに１時間混合物を攪拌した。その後、ヘキサクロロエタン（１３６．５ｇ、０．５８ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３５０ｍｌ）溶液を、温度を−６０℃以下に維持しつつ１５分間かけて滴下して加え、混合物を２時間攪拌し、温度を−４０℃まで上げた。反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、周囲温度まで加温し、分離した。水相をＥｔ２Ｏ（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をさらに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をイソヘキサン（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（３×１００ｍｌ）で洗浄後、３７％塩酸（３×５０ｍｌ）で洗浄した。その後、酸洗浄液をイソヘキサン（３×１００ｍｌ）で抽出し、４ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍｌ）を注意深く添加することによりｐＨ１４まで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍｌ）で再度抽出した。有機画分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を蒸留（沸点７４〜８２℃、１気圧）により精製すると、２−クロロ−３−フルオロピリジンが麦わら色の油状物（４２．６ｇ、６３％）として得られた：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２５〜７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５１（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ０．８および４．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３２（１００％、［ＭＨ］＋）。
【０１３９】
２−クロロ−３−フルオロピリジン（２１．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３２．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．９６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３７０ｍｌ）の混合物を９５℃まで４２時間加熱し、その後冷却し、ろ過し、残渣をさらなるトルエン（２×２１０ｍｌ）で抽出した。ろ液を０．５Ｎ塩酸（２００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮すると、粗ベンズヒドリリデン（３−フルオロピリジン−２−イル）アミンが褐色油状物（４９．４ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく直接使用した：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７７（１００％、［ＭＨ］＋）。
【０１４０】
粗ベンズヒドリリデン（３−フルオロピリジン−２−イル）アミン（４９．４ｇ）、２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５６ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）、４８％臭化水素酸（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物を９０℃まで２０分間加熱した。冷却時に、混合物をイソプロパノール（４５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（６８ｇ）を注意して加え、混合物をろ過した。残渣をさらなるイソプロパノール（４５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物を攪拌し、５０℃まで１８時間加熱した。冷却時に、溶液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×４４０ｍｌ）と共に共沸蒸留した。残りの混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に懸濁し、ろ過し、残渣をろ液が透明になるまでさらなるＥｔＯＡｃで洗浄した（１リットル）。その後、固体のオレンジ色の残渣を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２２０ｍｌ）の間に懸濁し、水相ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４５０ｍｌ）の添加により８〜９に調整した。相を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮すると、粗８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られた。精製は、粗材料をＥｔＯＡｃ（１リットル）に溶かし、２Ｎ塩酸（５×５０ｍｌ）で抽出することにより行われた。酸洗浄液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し戻し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１１〜１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮すると、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１．４ｇ、２−クロロ−３−フルオロピリジンから７６％）が得られた：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．６９〜６．７４（１Ｈ、ｍ）、６．８４〜６．８７（１Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．０および６．８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３７（１００％、［ＭＨ］＋）。
【０１４１】
８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を、マイクロ波照射を使用して、Ｓｍｉｔｈ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ（登録商標）中で１５０℃まで８００秒間加熱した。冷却時に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）と水（２ｍｌ）の間に分配し、相をＷｈａｔｍａｎ（登録商標）５μｍテフロンフィルターチューブを使用して分離した。有機物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；９０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、白色無定形固体として表題のイミダゾピリジン（８５ｍｇ、６０％）が得られた：δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．１９〜７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．３８〜７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４）、８．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．２）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、９．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．２および７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８２（１００％、［ＭＨ］＋）。
【実施例２】
【０１４２】
８−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載のように４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン（１８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングすると、半純粋な生成物が得られた。固体を、Ｅｔ２Ｏとイソヘキサンの１：１混合物で洗浄することによりさらなる精製を行うと、表題のイミダゾピリジンが白色の無定形固体として得られた（１５ｍｇ、１１％）：δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．３１〜７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．５１〜７．５６（１Ｈ、ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．７）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．７）、９．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ０．８および７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８３（１００％、［ＭＨ］＋）。
【実施例３】
【０１４３】
２−［８−フルオロ−３−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
リチウムジイソプロピルアミド（０．５％ｗ／ｗのＬｉＢｒで安定化させた、２Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液；１．９ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を−７８℃まで冷却し、２−クロロ−３−フルオロピリジン（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を１分間かけて滴下して加えた。２時間後、アセトン（活性化４Åモレキュラーシーブ上で２回予め乾燥）を滴下して加え、混合物を周囲温度まで加温し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ；１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、２−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（６８７ｍｇ、９５％）が得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．６６（６Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９０（１００％、［ＭＨ］＋）。
【０１４４】
２−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（６８７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載のように、２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（２４０ｍｇ、３４％）へと変換した：δＨ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．７１（６Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ６．８）、７．５８〜７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９５（１００％、［ＭＨ］＋）。
【０１４５】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、臭化カリウムおよび酢酸ナトリウムの存在下、メタノール中の臭素で処理することにより臭素化すると、２−（３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（６３７ｍｇ、４５％）が得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７２（６Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ６．９）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７５（１００％、［ＭＨ］＋）、２７３（１００）。
【０１４６】
ヒューニッヒ塩基（０．４４ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシリルトリフルオロメタン−スルホネート（０．５７ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を、２−（３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（６３７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）の冷（−７８℃）攪拌溶液に連続的に加え、溶液を周囲温度まで加温した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、短いシリカの栓を通してろ過（溶出液ＣＨ２Ｃｌ２）し、濃縮すると、３−ブロモ−８−フルオロ−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）プロピ−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（９０６ｍｇ、定量）が得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．７０（６Ｈ、ｑ、Ｊ７．８）、０．９９（９Ｈ、ｔ、Ｊ７．８）、１．７１（６Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ６．９）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．３）。
【０１４７】
イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ＭのＴＨＦ溶液；０．５３ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−８−フルオロ−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）プロピ−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦの攪拌冷（−７８℃）溶液に滴下して加えた。３０分後、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド（０．３０ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１時間攪拌し、その後、周囲温度まで加温した。得られた８−フルオロ−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）プロピ−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＴＨＦ（約０．２Ｍ）溶液は、単離することなく直接使用した。
【０１４８】
２−トリフルオロメチル−４−クロロピリミジン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、８−フルオロ−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）プロピ−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＴＨＦ溶液（約０．２Ｍ；３ｍｌ、約０．６ｍｍｏｌ）と合わせ、攪拌しながら３時間加熱還流した。冷却後、溶液をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、その後、３７％塩酸のエタノール溶液（２ｍｌエタノール中に５滴）での処理によりシリル保護を除去すると、表題化合物が白色の無定形固体として得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７７（６Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．６）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、９．４２（１Ｈ、ｍ）、９．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１（１００％、［ＭＨ］＋）。
【実施例４】
【０１４９】
４−フルオロ−２−｛６−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−ブロモベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．８２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（３ｍｌのジメチルスルホキシドを含む１５０ｍｌ）溶液を、窒素を用いて１時間脱気し、その後、８５℃で２０時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、その後、真空で濃縮した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム（２５０ｍｌ）と共に１０分間攪拌し、その後、ろ過した。ろ液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出し、有機物を廃棄した。水性成分を０℃まで冷却し、その後、５Ｎ塩酸で処理し、ｐＨ８となるまで１５分間かけて滴下して加えた。水相を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発すると、４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０．９ｇ、８８％）が淡い褐色の固体として得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．３８（１２Ｈ、ｓ）、７．１５〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．５３〜７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．６７〜７．７５（１Ｈ、ｍ）。
【０１５０】
２，６−ジブロモピリジン（０．９４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．４８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．７０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中に溶かし、窒素を用いて１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、黄色の油状物が得られた。酢酸エチル（１０〜１５％）で勾配を付けたイソヘキサンで溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−フルオロ−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．４２ｇ、３８％）がワックス状の固体として得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２１〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．３、２．６）、７．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．７）、７．７８〜７．８７（２Ｈ、ｍ）。
【０１５１】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液を、窒素を用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で５６時間加熱した。冷却時に、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機物を水（１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮すると、オレンジ色の油状物が得られた。油状物は、メタノール（２〜３％）で勾配を付けたジクロロメタン（＋１％０．８８０アンモニア溶液）で溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を回収した後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕すると、表題のイミダゾピリジンが白色無定形固体として得られた（１３１ｍｇ、６７％）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ、ｄ、Ｊ１．２）、２．０７（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．８５〜７．９４（３Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、９．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（１００％、［ＭＨ］＋）。
【実施例５】
【０１５２】
５−フルオロ−２−｛６−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
５−フルオロ−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを、実施例４の手順に従って合成した。
【０１５３】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載のように、５−フルオロ−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とカップリングすると、表題のイミダゾピリジンが白色無定形固体として得られた（１２７ｍｇ、６５％）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ、ｄ、Ｊ１．２）、２．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２）、７．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．２）、７．４４〜７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．８２〜７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．０）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、９．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（１００％、［ＭＨ］＋）。
【実施例６】
【０１５４】
３−フルオロ−２−｛６−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（１９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載のように、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して、２，６−ジブロモピリジン（４０３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とカップリングすると、２−［３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールが白色無定形固体（２１０ｍｇ、６０％）として得られた：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０、３５２（１００％、［ＭＨ］＋）。
【０１５５】
２−［３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．３ｍｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）および２Ｎの炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）に懸濁し、マイクロ波照射を使用してＳｍｉｔｈ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ（登録商標）中で１５０℃で９００秒間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（７５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発すると、オレンジ色の油状物が得られた。油状物は、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９７：３：０．３）で溶出するシリカ上の分取プレートクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を回収し、その後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕し、酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶すると、表題イミダゾピリジンが白色無定形固体（２０ｍｇ、３６％）として得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７３（６Ｈ、ｓ）、２．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．１）、７．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．０）、７．４６〜７．５９（３Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．８４〜７．９４（２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、９．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（１００％、［ＭＨ］＋）。
【実施例７】
【０１５６】
２−｛３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ＭのＴＨＦ溶液；５．７ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−８−フルオロ−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）プロピ−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）の攪拌冷（−７８℃）溶液に滴下して加えた。１０分後、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド（３．２２ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を３０分間攪拌し、その後、周囲温度まで加温した。２，４−ジクロロピリミジン（２．３１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を泡立てることにより混合物を脱気した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１９．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を１８時間加熱還流した。冷却時に、水（８０ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中で０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、半純粋な生成物を１：２のＥｔ２Ｏ／イソヘキサンで洗浄すると、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）プロピ−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが白色無定形固体（３．４ｇ）として得られた：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１（１００％、［ＭＨ］＋）および４２３（３０）。
【０１５７】
３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）プロピ−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．４ｍｌ）、およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ；０．４４ｍｌ）を合わせ、１８時間加熱還流した。冷却時に、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の間に分配し、相分離カートリッジを使用して相を分離した。有機画分は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、９０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、その後、３７％塩酸のエタノール溶液（２ｍｌエタノール中に５滴）での処理によりシリル保護を除去した。４８時間後、溶液を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水の間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色無定形固体（１５８ｍｇ）として得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７６（６Ｈ、ｓ）、７．００〜７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．７０（２Ｈ、ｍ）、８．２０〜８．４０（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｍ）、９．９０〜９．９２（１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（１００％、［ＭＨ］＋）。
【０１５８】
実施例８〜２２
以下の化合物は、類似の方法により調製した：
【実施例８】
【０１５９】
２−｛３−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例９】
【０１６０】
２−｛３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１０】
【０１６１】
２−｛８−フルオロ−３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１１】
【０１６２】
２−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１２】
【０１６３】
２−｛３−［２−（３−クロロ−６−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１３】
【０１６４】
２−｛３−［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１４】
【０１６５】
２−｛３−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１５】
【０１６６】
２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１６】
【０１６７】
２−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１７】
【０１６８】
４−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１８】
【０１６９】
３−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例１９】
【０１７０】
６−フルオロ−３−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９２（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例２０】
【０１７１】
２−フルオロ−４−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９２（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例２１】
【０１７２】
５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンゾニトリル
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９２（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例２２】
【０１７３】
５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンズアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０（１００％、［ＭＨ］＋）
【実施例２３】
【０１７４】
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−６−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５．５５ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロピリジン（２．９５ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４．３ｇ、７４．１４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）および水（８ｍｌ）の脱気溶液に、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（０．５１Ｍのヘキサン溶液；３．５２ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で４８時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。反応混合物を触媒フィルターを通してろ過し、ろ液を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、シリカゲルに吸着させた。粗生成物を、イソヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにかけると、５−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリルが白色固体として得られた（３．０２ｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４０〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５１〜７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．７２〜７．７６（１Ｈ、ｍ）、８．５８〜８．６０（１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１７。
【０１７５】
０℃の５−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ウレア過酸化水素付加化合物（０．９１ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を加え、その後、無水トリフルオロ酢酸（１．９４ｇ、１．３０ｍｌ、９．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度まで加温し、１８時間攪拌した。反応液をＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和溶液；２ｍｌ）でクエンチし、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注いだ。水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発すると、赤色の油状物が得られた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）にかけると、５−フルオロ−２−（３−フルオロ−１−オキシピリジン−２−イル）ベンゾニトリルが琥珀色の油状物として得られ、これは放置すると結晶化した（０．６８７ｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２４〜７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３６〜７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．４５〜７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．７、７．８）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．３、８．７）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３３。
【０１７６】
５−フルオロ−２−（３−フルオロ−１−オキシピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．６７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に、オキシ塩化リン（１１．０６ｇ、７２．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、反応液を氷（１５０ｇ）上に注ぎ、１５分間攪拌した。その後、固体炭酸ナトリウムをｐＨ＝１０となるまで少しずつ加えた。その後、混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発すると、クリーム色の固体が得られた。粗生成物を、ジクロロメタン中５０〜２５％イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにかけると、２つの生成物が得られた。極性の低い方の生成物２−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（２５８ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４１〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．６、７．９）、７．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．６）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．４、８．８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１。極性の高い方の生成物２−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（１１５ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４１〜７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ５．１）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．６、７．９）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．３、１４．１）、８．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１。
【０１７７】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０１３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その後、酢酸カリウム（０．１４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で２時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、メタノール（８ｍｌ）で希釈し、２滴の酢酸を加えた。混合物を、強いカチオン交換カートリッジに注ぎ、数カラム長のメタノールで溶出した。次いで数カラム長の２Ｎアンモニアのメタノール溶液を溶出して、生成物を回収した。淡い黄色の油状物を、ジクロロメタン中３％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにかけると、表題材料が白色粉末固体として得られた。酢酸エチル／エーテルから再結晶すると、表題化合物（２１５ｍｇ）が得られた：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７３（６Ｈ、ｓ）、２．０７（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１４．４）、７．４５〜７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．６、７．９）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．０）、７．７７〜７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．３、８．９）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、９．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９。
【０１７８】
実施例２４〜２６
以下の化合物は、類似の方法により調製した：
【実施例２４】
【０１７９】
４−フルオロ−２−｛３−フルオロ−６−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９。
【実施例２５】
【０１８０】
４−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９。
【実施例２６】
【０１８１】
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９。
【実施例２７】
【０１８２】
５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、２−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルおよび２，４−ジクロロピリジンからＷＯ第０２／０７６９８３号に記載の手順と類似した手順により調製）に、実施例２３の方法によりカップリングすると、５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリルが得られた：δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７５（６Ｈ、ｓ）、２．０８（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．０）、７．４５〜７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．５３〜７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ０．７）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．４、５．４）、８．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．３）、８．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．１）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１。前記反応液からはまた、５−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミドも単離された：δＨ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．５９（６Ｈ、ｓ）、７．３５〜７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ０．６）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ０．５、０．７）、７．８２〜７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．１）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９。
【０１８３】
実施例２８および２９
以下の化合物は、類似の方法により調製した：
【実施例２８】
【０１８４】
２−｛８−フルオロ−３−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６。
【実施例２９】
【０１８５】
３−フルオロ−２−｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９。
【実施例３０】
【０１８６】
５−フルオロ−２−｛５−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル
３，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．９５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）の溶液を、窒素を用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流下で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈し、その後、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、オキシ塩化リン（５０ｍｌ）に溶かし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を氷で処理し、得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）を用いて層状にし、固体炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性とした。層を分離し、水相を酢酸エチル（７５ｍｌ）でさらに抽出した。有機物を合わせ、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発すると、無色の油状物が得られた。油状物を酢酸エチル（２０〜５０％）で勾配を付けたイソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（０．９５ｇ、８１％）が白色固体として得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４４〜７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．４９〜７．５４（２Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．８）、８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．８）。
【０１８７】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（２０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、実施例２３の手順に従ってカップリングすると、５−フルオロ−２−｛５−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（１５２ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた：δＨ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．５９（６Ｈ、ｓ）、５．５７（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７および７）、７．８０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ９、９および３）、７．９１〜７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９および３）、８．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２および２）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、９．０１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（１００％、［ＭＨ］＋）。
【実施例３１】
【０１８８】
５−フルオロ−２−［３−フルオロ−６−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
３−ブロモ−８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを調製し、２−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリルと、実施例３に記載のようにカップリングすると、５−フルオロ−２−［３−フルオロ−６−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルがオフホワイトの固体として得られた：δＨ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７）、７．７２〜７．８５（１Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１３および１）、８．１３〜８．２３（２Ｈ、ｍ）、８．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９および４）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ７）。
【実施例３２】
【０１８９】
５−フルオロ−２−［３−フルオロ−４−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
表題化合物は、類似の手順により調製した。
【０１９０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９［１００％、ＭＨ］＋。
【国際調査報告】
2005535598.tif 000020
2005535598.tif 000021
2005535598.tif 000022