(57)【要約】本発明は、リシノプリルおよび１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するリン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）を混合することを含む工程により製造される、リシノプリルおよびＤＣＰＤを含む医薬組成物に関する。リシノプリル製剤／組成物における大粒子ＤＣＰＤの使用は、形成されるリシノプリル分解産物ＤＫＰの量を減少させる効果を有し、それによって大粒子ＤＣＰＤと共に製剤された錠剤、とりわけ低用量のリシノプリルを含むそのような錠剤の貯蔵寿命を延長させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リシノプリル、および組成物の少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の量のリン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）を含む賦形剤を含む固体医薬組成物であって、前記ＤＣＰＤが組成物のいずれの製錠の前においても１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有する前記固体医薬組成物。
【請求項２】
湿式造粒製錠工程により製造される錠剤である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項３】
ＤＣＰＤが製錠前に０．９ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有する、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
賦形剤が少なくとも錠剤の５０％（ｗ／ｗ）の量のＤＣＰＤを含む、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
賦形剤がさらに少なくとも錠剤の１０％（ｗ／ｗ）の量のマンニトールを含む、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
賦形剤が少なくとも錠剤の５０％（ｗ／ｗ）の量のＤＣＰＤを含む、請求項２に記載の錠剤。
【請求項７】
賦形剤がさらに少なくとも錠剤の１０％（ｗ／ｗ）の量のマンニトールを含む、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
直接打錠法により製造される錠剤である、請求項１に記載の固体医薬組成物。
【請求項９】
ＤＣＰＤが製錠前に０．９ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
賦形剤が少なくとも錠剤の５０％（ｗ／ｗ）の量のＤＣＰＤを含む、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
賦形剤がさらに少なくとも錠剤の１０％（ｗ／ｗ）の量のマンニトールを含む、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
賦形剤が少なくとも錠剤の５０％（ｗ／ｗ）の量のＤＣＰＤを含む、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１３】
賦形剤がさらに少なくとも錠剤の１０％（ｗ／ｗ）の量のマンニトールを含む、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
リシノプリルがリシノプリル二水和物である、請求項３、４、６、９、１０または１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１５】
リシノプリルの量が２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇおよび４０ｍｇからなる群から選択される、請求項３、４、６、９、１０または１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
一般名リシノプリルを持つ化合物１−（Ｎ2−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリン並びに治療的に受容できるその塩は米国特許番号第４，３７４，８２９号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．）に記載され、かかる特許は本明細書に参照として援用される。上記特許において、化合物は実施例１１９に記載され、Ｎ−α−［１（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンとして表される。この特許の分割出願は、結果として米国特許第４，４７２，３８０号となり、本明細書に参照として援用され、リシノプリル医薬組成物を含む医薬組成物の特許を請求する。リシノプリルは広範な臨床経験が得られている薬物である。それは現在ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによるＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標）またはＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．によるＰＲＩＮＩＶＩＬ（登録商標）という名称で販売される。リシノプリルとヒドロクロロチアジドの組み合わせは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによるＺＥＳＴＯＲＥＴＩＣ（登録商標）またはＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．によるＰＲＩＮＺＩＤＥ（登録商標）という名称で販売される。ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標）およびＺＥＳＴＯＲＥＴＩＣ（登録商標）は、粉砕されたＤＣＰＤを使用して湿式造粒製錠法により製造される。
【０００２】
代表的なリシノプリル製剤は、１ｍｇ〜１００ｍｇの任意の量であってよいリシノプリル二水和物、充填剤（希釈剤）‐リン酸水素カルシウム二水和物（dibasic calcium phosphate dihydrate）およびマンニトール、結合剤および崩壊剤としてのトウモロコシデンプンならびに滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムからなる。
【０００３】
リシノプリルは、哺乳動物、とりわけヒトにおける心血管疾患および障害、たとえば高血圧および鬱血性心不全（ＣＨＦ）の治療に有用なペプチジルジペプチダーゼ阻害剤である。それはアンギオテンシンＩから血管収縮ペプチド、アンギオテンシンＩＩへの変換を触媒するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を阻害する。アンギオテンシンＩＩはまた、副腎皮質によるアルドステロン分泌を刺激する。ＡＣＥの阻害はアンギオテンシンＩＩ濃度を低下させ、昇圧活性の低下およびアルドステロン分泌の減少という結果を生じる。
【０００４】
ＡＣＥは内皮に存在することが公知であり、糖尿病患者における増大したＡＣＥ活性は結果としてアンギオテンシンＩＩ形成およびブラジキニン分解を生じ、高血糖により引き起こされた内皮の損傷が増悪する。リシノプリルを含むＡＣＥ阻害剤はアンギオテンシンＩＩ形成およびブラジキニン分解を阻害し、したがって内皮機能障害を改善する。
【０００５】
リン酸水素カルシウム二水和物（dibasic calcium phosphate dihydrate: ＤＣＰＤ、ＣａＨＰＯ4．２Ｈ2Ｏ）は錠剤およびカプセル剤の製剤に使用される希釈剤である。それは賦形剤（希釈剤／充填剤）としてだけでなく、栄養補給剤中のカルシウム源としても使用される。圧縮性および優れた流動性のために医薬品、とりわけ粗等級材料に使用される。粉砕および非粉砕の２種の主要粒子サイズ等級のＤＣＰＤが製薬産業で使用される。前者の材料は一般に湿式造粒またはローラー圧縮製剤に使用されるが、後者の粗等級材料は一般に直接打錠製剤に使用される。
【０００６】
リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）の別名および登録商標には；Ｃａｆｏｓ；オルトリン酸水素カルシウム二水和物；リン酸一水素カルシウム二水和物；Ｃａｌｓｔａｒ；Ｃａｌｉｐｈａｒｍ；オルトリン酸二カルシウム；Ｄｉｆｏｓ；ＤＩ−ＴＡＢ；Ｅ３４１；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ；リン酸カルシウム塩（１：１）二水和物；第二リン酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびリン酸二カルシウムが挙げられ、後者の２つの名称は製薬技術分野において普通に使用される一般名である。
【０００７】
リン酸水素カルシウム二水和物は白色、無臭、無味、非吸湿性で、室温において安定である。しかし、ある温度および湿度の条件下では、それは１００℃以下で結晶水を失う。
長期貯蔵時には、製剤された製品、とりわけ低用量製剤を含むものの場合、リシノプリルはリシノプリル分解産物または代謝産物であるジケトピペラジン（ＤＫＰ）を形成する傾向を有し、このことが低用量製剤の貯蔵寿命を限定する。本発明者らは、ＤＫＰ形成の量および速度と、共に製剤されるリン酸水素カルシウム二水和物賦形剤間の相関を見出している。
【０００８】
アスピリンは大粒子サイズのＤＣＰＤと共に錠剤として製剤された場合、より小さなサイズのＤＣＰＤと共に錠剤として製剤されたアスピリンと比べてサリチル酸と酢酸に分解する傾向が減少することが以前開示されている（Ｌａｎｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１０７：２４７−２４９；Ｌａｎｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１２３：１４３−１４４）。アスピリンがサリチル酸と酢酸に分解する機序は加水分解である（Ｌｅｅｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍａｔｔｏｃｋｓ（１９５８）Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｅｄ．，６７：３２９−３３３．）。ＤＣＰＤは容易に脱水することが公知であり、水を提供して分解作用を促進する。ＤＣＰＤの団粒材料と比較して粉末材料を含む錠剤の安定性が低いことは、小粒子サイズのＤＣＰＤの方が水を多く失う傾向が強いためであると考えられた（Ｌａｎｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，１９９５，上記）。
【０００９】
しかし、ＤＫＰを形成するためのリシノプリルの分解は、加水分解（水の添加）ではなくリシノプリル分子内の脱水（水の損失）である。アスピリンおよびリシノプリの分解に関与する作用機序は全く異なるため、大粒子サイズのＤＣＰＤの使用がさらにリシノプリル分解量を減少させることは予言できなかったであろう。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、１−（Ｎ2−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリンを含む組成物、および組成物を製造する工程に関する。１−（Ｎ2−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリンは一般名リシノプリルとして公知である。新規組成物は、リン酸水素カルシウム二水和物（dibasic calcium phosphate dihydrate: ＤＣＰＤ、ＣａＨＰＯ4．２Ｈ2Ｏ）と共に製造され、ＤＣＰＤは窒素吸着（ＢＥＴ法）により測定された、１．５ｍ2ｇ-1未満の低い比表面積を有する。リシノプリル製剤／組成物における大粒子ＤＣＰＤの使用は、形成されるリシノプリル分解産物であるジケトピペラジン（ＤＫＰ）の量を減少させる効果を有し、このことが大粒子ＤＣＰＤと共に製剤された錠剤、とりわけ低用量リシノプリルを含む錠剤の貯蔵寿命を増大させることになる。
【００１１】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、大粒子サイズのＤＣＰＤ（非粉砕）と共に製剤されたリシノプリル錠剤、とりわけ低用量リシノプリルでは、リシノプリル分解産物ジケトピペラジン（ＤＫＰ）を形成する傾向が減少することが見出されている。形成される分解産物ＤＫＰの量を減少させるために、現在使用されているＤＣＰＤより大きな粒子サイズのＤＣＰＤと共に製造されているリシノプリル錠を提供することが本発明の目的である。
【００１２】
本発明は製錠法により限定されない。大粒子ＤＣＰＤを使用して、以前使用された湿式造粒法、または他の製品に使用される当技術分野で公知の同じ型の乾式直接打錠法のいずれかによりリシノプリル錠を製造することができる。大粒子ＤＣＰＤの量が錠剤の少なくとも３０％であることにより、本発明の利益を得ることができる。
【００１３】
したがって、本発明の第１の側面に従ってリシノプリルおよびＤＣＰＤを含む医薬組成物が提供され、ここでＤＣＰＤは圧縮または製錠前に１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有する。
【００１４】
したがって、本発明の別の側面に従い、リシノプリルおよび賦形剤を含む固体医薬組成物が提供され、そしてそれは圧縮および製錠前に、組成物の少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の量で比表面積１．５ｍ2ｇ-1未満を有するＤＣＰＤを含む。
【００１５】
本発明の別の側面に従って、湿式造粒製錠法、または乾式直接打錠法のいずれかにより製造されるリシノプリルおよび賦形剤を含む錠剤が提供され、そしてそれは製錠前に、組成物の少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の量で比表面積１．５ｍ2ｇ-1未満を有するＤＣＰＤを含む。
【００１６】
本発明の別の側面に従って、リシノプリル、マンニトールおよびＤＣＰＤを含む賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ならびにトウモロコシデンプンを含む錠剤が提供される。
本発明の別の側面に従って、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇおよび４０ｍｇから選択される量のリシノプリルを含む錠剤の形状で医薬組成物が提供され、ここでリシノプリルの量は無水リシノプリルの重量として表される（たとえば、３０ｍｇ  Ｚｅｔｒｉｌ錠はリシノプリル二水和物３２．６７ｍｇを含む）。
【００１７】
本発明の側面のそれぞれの好ましい態様において、リン酸水素カルシウム二水和物は比表面積１．５ｍ2ｇ-1未満、より好ましくは１．２５ｍ2ｇ-1未満、さらにより好ましくは０．９ｍ2ｇ-1未満、さらにいっそう好ましくは０．５ｍ2ｇ-1未満を有する。それぞれの例において示された比表面積は、製錠中に行われる任意の圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）または打錠（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）前の表面積を表す。一態様において、本発明で使用されるリン酸水素カルシウム二水和物は０．２から１．５ｍ2ｇ-1の範囲内、好ましくは０．３ｍ2ｇ-1から０．９ｍ2ｇ-1の間の比表面積を有する。
【００１８】
本発明の別の態様において、ＤＣＰＤの量は少なくとも錠剤の５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも錠剤の６０％、および錠剤の５０％（ｗ／ｗ）から７０％（ｗ／ｗ）までの範囲である。賦形剤はさらに少なくとも１０％（ｗ／ｗ）のマンニトールを含んでいてもよい。本発明に適切な具体的な製剤の詳細な組成はＢａｖｉｔｚ，Ｊ．Ｆ．，ａｎｄ  Ｓｈｉｒｏｍａｎｉ，Ｐ．Ｋ．，１９８６，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１２，２４８１−９２およびＳｈｉｒｏｍａｎｉ，Ｐ．Ｋ．，ａｎｄ  Ｂａｖｉｔｚ，Ｊ．Ｆ．，１９８８，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１４，１３７５−８７に見出すことができる。
【００１９】
リシノプリル分解産物の量の減少は、ＤＣＰＤ希釈剤の比表面積の減少のためであると考えられている。したがって、本発明は実質的にすべてのＤＣＰＤが限られた（しかし大きな）サイズ範囲内であるという状態に限定されないだけでなく、所望する比表面積（specific surface area）を有する大小粒子サイズのＤＣＰＤの混合物も包含することは理解されるであろう。かかる混合物は、たとえば粉砕および非粉砕ＤＣＰＤを合わせることにより形成できる。ＳＳＡの制限が全表面積の尺度であり、これにより混合物を適合させることができる。
【００２０】
ある具体的な態様において、本発明に従って使用されるリシノプリルはリシノプリル二水和物である。しかし、リシノプリルの他の固体形状、たとえば多形体、溶媒和物または一水和物も企図される。したがって、‘いずれかの形状’という用語は、溶媒和および脱溶媒和された形状、結晶性の形状、ならびに非結晶性の形状を包含する。
【００２１】
本発明は、直接打錠技術において一般的に使用されるＤＣＰＤの複数の等級の使用に依存し、したがってリシノプリル錠を製造することに関心があり、直接圧縮／打錠または乾式造粒技術を日常的に行っている個人または会社はとりわけ本発明から利益を得ることになる。
【００２２】
本発明者らは、慣用的に使用されるＤＣＰＤより少ない比表面積（specific surface area: ＳＳＡ）のＤＣＰＤが湿式造粒法に使用される場合に、投薬量２．５ｍｇのリシノプリル錠はＤＫＰをより少なく形成する傾向にあることを見出している。したがって、ＤＣＰＤが脱水されにくくなるために、１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するＤＣＰＤと共に製造される、とりわけたとえば５ｍｇまたは２．５ｍｇの低投薬量の錠剤のリシノプリルの貯蔵寿命が改善される可能性があることは理解されるであろう。
【００２３】
本発明の別の側面に従って、１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するリン酸水素カルシウム二水和物を使用するか、または取り込むことを含む、安定性が増大したリシノプリル２．５ｍｇの錠剤が提供される。これは、慣用的に使用される粉砕されたＤＣＰＤのかわりに非粉砕ＤＣＰＤを使用することにより成し遂げることができる。
【００２４】
本明細書で使用する‘安定な’という用語は、外部処理をせずに、周囲条件（２５℃／６０％ＲＨ）で貯蔵した場合、少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも１年間、さらにより好ましくは少なくとも３年間、よりいっそう好ましくは少なくとも５年間、実質的に同じ物理的形状のままである傾向を表す。
【００２５】
本発明は、比表面積１．５ｍ2ｇ-1未満のリン酸水素カルシウム二水和物の使用に依存する。リン酸水素カルシウム二水和物のいくつかの製造業者は、要求に応じて所望するＳＳＡの製品を提供することができる。他の業者は、特定の等級のリン酸水素カルシウムを販売する（すなわち、Ｒｈｏｄｉａ  Ｄｉ−Ｔａｂ（登録商標）直接打錠等級リン酸カルシウム二水和物は０．７７ｍ2ｇ-1のＳＳＡを有する；Ｌａｎｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９４）１０７：２４７−２４９）。リン酸水素カルシウム二水和物のＳＳＡはＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＦｌｏｗｓｏｒｂＩＩ中で、窒素吸着を利用してＢＥＴ法により測定することができる（Ｂｕｎａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９３８）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６０：３０９−３１９）。
【００２６】
‘Ｚｅｓｔｒｉｌ’および‘Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ’は以下の症状における使用に関して認可を受けている：
高血圧症
‘Ｚｅｓｔｒｉｌ’は本態性高血圧症および腎血管性高血圧症の治療に適応される。それは単独で、あるいは他のクラスの抗高血圧薬と一緒に使用することができる。
【００２７】
‘Ｚｅｓｔｒｉｌ’は高血圧症の治療に適応される。
欝血性心不全
‘Ｚｅｓｔｒｉｌ’は補助的な処置として利尿薬および、適切な場合、ジギタリスと共に欝血性心不全の処置に適応される。高用量は、死亡や入院の複合的な予後のリスクを軽減する。
【００２８】
急性心筋梗塞
‘Ｚｅｓｔｒｉｌ’は急性心筋梗塞の２４時間以内に血液動態学的に安定な患者の治療に適応され、その後の左心室機能不全または心不全の進行を妨げ、生存を高める。患者は血栓溶解薬、アスピリンおよびベータ‐ブロッカーのような標準的な推奨治療を適宜受けるべきである。
【００２９】
糖尿病の腎および網膜合併症
微量蛋白尿を特徴とする初期の腎臓病を患う正常血圧インスリン依存的および高血圧非インスリン依存的糖尿病患者において、‘Ｚｅｓｔｒｉｌ’は尿のアルブミン排泄速度を低下させる。‘Ｚｅｓｔｒｉｌ’は正常血圧インスリン依存的糖尿病患者における腎臓病進行のリスクを軽減する。
【００３０】
本発明に従って、リシノプリルおよび１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するＤＣＰＤを混合することを含む工程により製造された、活性成分としてのリシノプリルに加えて、薬剤的に受容できるキャリア、希釈剤または賦形剤および場合により他の治療成分を含む医薬組成物がさらに提供される。
【００３１】
他の治療成分を含む組成物は、高血圧症、鬱血性心不全、急性心筋梗塞ならびに糖尿病の腎臓および網膜合併症の治療にとりわけ関心をそそるものである。
また、本発明は心血管関連状態の治療に使用する薬物の製造におけるリシノプリルおよび１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するＤＣＰＤの使用、ならびにとりわけ高血圧症または鬱血性心不全を治療する方法を提供し、かかる方法は、リシノプリルおよび１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するＤＣＰＤを混合することを含む工程により製造された治療的有効量のリシノプリル組成物を、上記の状態を患う患者に投与することを含む。
【００３２】
また、本発明は高血圧症、鬱血性心不全、急性心筋梗塞ならびに糖尿病の腎臓および網膜合併症の治療における用途に、リシノプリルおよび１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するＤＣＰＤを混合することを含む工程により製造された、リシノプリルを含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
また、本発明は高血圧症、鬱血性心不全、急性心筋梗塞ならびに糖尿病の腎臓および網膜合併症の治療における、リシノプリルおよび１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するＤＣＰＤを混合することを含む工程により製造されたリシノプリル組成物の使用を提供する。
【００３４】
本発明に記載のリシノプリルを含む有効な投与量の薬物を患者に提供するために、いずれか適切な投与経路を使用することができる。たとえば、経口または非経口製剤などを使用することができる。剤形としては、カプセル剤、錠剤、分散剤、懸濁剤など、たとえば、腸溶カプセル剤および／または錠剤、リシノプリルの腸溶ペレット剤を含むカプセル剤および／または錠剤が挙げられる。すべての剤形においてリシノプリルは他の適切な成分と混合することができる。一投与経路は、迅速溶解錠を使用した経口投与である。
【００３５】
本発明の組成物は、本発明の化合物を含む。組成物は好都合には単位剤形で提示し、薬剤技術分野で公知のいずれかの方法により製造することができる。
本発明の実行において、いずれか一定の症例における、本発明に記載のリシノプリルを含む医薬組成物の最も適切な投与経路および治療量は、治療される疾患の性質および重症度に依存することになる。また投与量および投与頻度は、年齢、体重、および個々の患者の反応に従って変化してよい。
【００３６】
一般に、適切な経口剤形は、０．５ｍｇから１５０ｍｇまでの範囲の総１日投与量を包含し、１単回投与量または等分に分割された投与量として投与することができる。好ましい投与量範囲は１ｍｇから６０ｍｇである。
【００３７】
また、別個の複数の剤形、または１つの一定の剤形の中に本発明に記載のリシノプリルおよび他の活性成分を含む組み合わせ治療を同様に使用してもよい。そのような活性成分の例としては、抗菌化合物、非ステロイド抗炎症薬、制酸剤、アルギン酸塩、胃腸運動促進剤、他の抗高血圧症薬、利尿剤、ジギタリス、血栓溶解剤、アスピリンおよびベータ‐ブロッカーが挙げられる。
【００３８】
本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、決してそれらに限定されない。
【実施例】
【００３９】
実施例１
異なるＤＣＰＤ源を含む２．５ｍｇリシノプリル錠におけるＤＫＰ形成量の安定性タイムコースの研究。
【００４０】
リシノプリル錠（２．５ｍｇ）は標準湿式造粒法に従って各種型のＤＣＰＤと共に製造された。
５０℃で貯蔵された２．５ｍｇリシノプリル二水和物および異なる粒子サイズのＤＣＰＤを含むＺｅｓｔｒｉｌ錠の安定性データ（表１）は、粉砕ＤＣＰＤ（小粒子サイズ、高ＳＳＡ）を含む上記錠剤では分解が速やかに起こることを示した。大きな粒子サイズのＤＣＰＤは製剤に安定性を与え、潜在的に長期にわたる安定性、従って長い貯蔵寿命という利点を製品に授けることに気が付くことは興味深い。
【００４１】
分解は分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定した。
【００４２】
【表１】
2005504803.tif 000002
【００４３】
粒子サイズの増大と相関した安定性増大は一次粒子の粒子型に起因し、ＤＣＰＤ結晶構造の結果として生じる。ＤＣＰＤの結晶構造は、カルシウムイオンがアニオンの６酸素原子および二水和物の水の２酸素原子により配位される、平行鎖からなるコンパクトシートから構成される（Ｃｕｒｒｙ  ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ．（１９７１）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  Ａ．２３：３７２５−３７２９）。２シートがシート間で相互作用する水と層を形成し、この層様構造は結晶のプレート様形態に反映される。粒子サイズが減少するにつれてプレートの端から脱水が起こり、それによって大きなプレートの粉砕が水の損失に利用される表面積を増し、より速い脱水が起こる。
【００４４】
ＤＣＰＤの安定性は熱重量分析（ＴＧＡ）によって評価することができる。ＤＣＰＤの脱水開始の測定は、製剤中のリシノプリルの化学的安定性の指標として使用することができる。ＤＣＰＤの最初の水の損失の脱水温度が高いほど、製剤された製品はより安定である。いくつかのＤＣＰＤ源のデータを表２に示す。
【００４５】
【表２】
2005504803.tif 000003
【００４６】
表２のデータから、１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するＤＣＰＤ源は水和水の最初の損失がより高温で開始することを理解できる。このことは、Ｚｅｓｔｒｉｌ  ２．５ｍｇ製剤に関して見出された、１．５ｍ2ｇ-1未満の比表面積を有するＤＣＰＤを含む製剤は、製剤に化学的安定性を与えるという傾向と同じ傾向を反映する（表１）。
【００４７】
窒素比表面積
ＤＣＰＤの比表面積はＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＦｌｏｗｓｏｒｂＩＩ中での窒素吸着を利用したＢＥＴ法により測定する。試料は真空下、はじめに５０℃で２４時間脱ガスする。
【００４８】
熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＧ５０）は、窒素パージ（１００ｍｌ／分）を使用して、試料（１０〜３０ｍｇ）を温度範囲２５〜３００℃、および１０℃／分で加熱して行った。
【００４９】
実施例２：製剤
代表的な錠剤の処方は以下のものから構成される：
薬物（１％〜５０％の範囲）；
充填剤（賦形剤、希釈剤）（一般にリン酸水素カルシウム二水和物または微結晶セルロースまたはラクトースまたはマンニトールであってよい）；
結合剤（一般にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）または微結晶セルロースまたはプレゲル化デンプンであってよい）；および
滑沢剤（一般にステアリン酸マグネシウムである）、および／または潤滑剤（一般にタルクである）。
【００５０】
例として、１％薬物および５０％薬物の極値を包含する処方を表３に示す。
【００５１】
【表３】
2005504803.tif 000004
【００５２】
本発明の好ましい態様において、薬物として（０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の量で）リシノプリルまたはリシノプリルおよびヒドロクロロチアジドを含む代表的な製剤は、主要賦形剤としての大粒子サイズのリン酸水素カルシウム二水和物から構成され、かかる賦形剤は全錠剤重量の３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または全錠剤重量の３０〜９５％の範囲内の任意の量であってよい。
【００５３】
本発明は、全組成物（すなわち錠剤）重量の少なくとも３０％、そして好ましくは少なくとも５０％の量のＤＣＰＤを含むリシノプリル組成物（たとえば錠剤）にとりわけ適切である。全錠剤重量の少なくとも５０％の量で主要希釈剤としてＤＣＰＤを含む錠剤はとりわけ好ましい。
【００５４】
本発明に適切な具体的製剤の詳細な組成は、Ｂａｖｉｔｚ，Ｊ．Ｆ．，ａｎｄ  Ｓｈｉｒｏｍａｎｉ，Ｐ．Ｋ．，１９８６，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１２，２４８１−９２およびＳｈｉｒｏｍａｎｉ，Ｐ．Ｋ．，ａｎｄ  Ｂａｖｉｔｚ，Ｊ．Ｆ．，１９８８，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１４，１３７５−８７に見出すことができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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