(57)【要約】本発明は、勃起機能不全を治療するための方法および組成物を提供するものである。本発明は、勃起誘発有効量の半固体稠度の血管作用性プロスタグランジン組成物を患者の船状窩内に配置する段階を含む。本組成物は、血管作用性プロスタグランジン、浸透促進剤、ずり流動化多糖類、親油性化合物、および酸性緩衝剤系を含む。前記浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカン酸エステル、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートであるか、これらの促進剤の混合物である。前記親油性化合物は、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ２〜Ｃ３０エステル、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、またはこれらの混合物でありうる。本組成物は、前記組成物に約３〜約７．４の範囲の緩衝ｐＨ値をもたらす緩衝系を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管作動性のプロスタグランジン；
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換）−アルカノールアルカノエート、それらの医薬適合性の塩、およびそれらの混合物から成る群の構成員である皮膚浸透促進剤；
ずり流動化多糖類；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物から成る群の構成員である親油性化合物；ならびに
酸性緩衝剤系；
を含む半固体組成物。
【請求項２】
前記血管作動性のプロスタグランジンが、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項３】
前記ずり流動化多糖類が、約５，０００センチポアズから約２０，０００センチポアズの粘度を有する、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項４】
前記ずり流動化多糖類が、約７，０００センチポアズから約１３，０００センチポアズの粘度を有する、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項５】
前記ずり流動化多糖類が、改質ガラクトマンナンゴムである、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項６】
前記改質ガラクトマンナンゴムが、改質グアールゴムである、請求項５に記載の半固体組成物。
【請求項７】
前記親油性化合物が、少なくとも一つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルである、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項８】
前記親油性化合物が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項９】
前記親油性化合物が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項１０】
前記酸性緩衝剤系が、約３〜約６．５の範囲の緩衝されたｐＨ値を前記組成物にもたらす、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、およびグリセリルエステルから成る群より選択される乳化剤をさらに含む、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項１２】
前記乳化剤が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、芳香剤をさらに含む、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、前記組成物の全重量を基準にして約５％までのミルテノールをさらに含む、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、保存薬をさらに含む、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、局所麻酔薬をさらに含む、請求項１に記載の半固体組成物。
【請求項１７】
患者の船状窩に塗布することにより、治療が必要な患者の勃起機能不全を治療するための医薬組成物を調製する際の、
血管作動性のプロスタグランジン；
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換）−アルカノールアルカノエート、それらの医薬適合性の塩、およびそれらの混合物から成る群の構成員である皮膚浸透促進剤；
ずり流動化多糖類；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物から成る群の構成員である親油性化合物；ならびに
酸性緩衝剤系；
を含む半固体プロスタグランジン組成物の使用。
【請求項１８】
前記ずり流動化多糖類が、改質ガラクトマンナンゴムである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記改質ガラクトマンナンゴムが、改質グアールゴムである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記親油性化合物が、少なくとも一つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
前記親油性化合物が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
前記親油性化合物が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
前記酸性緩衝剤系が、約３〜約６．５の範囲の緩衝されたｐＨ値を前記組成物にもたらす、請求項１７に記載の使用。
【請求項２４】
前記組成物が、スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、およびグリセリルエステルから成る群より選択される乳化剤をさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２５】
前記乳化剤が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２６】
前記組成物が、芳香剤をさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２７】
前記組成物が、前記組成物の全重量を基準にして約５％までのミルテノールをさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２８】
前記組成物が、保存薬をさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２９】
前記組成物が、局所麻酔薬をさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項３０】
ずり流動化改質ガラクトマンナンゴム；
ＰＧＥ１、その医薬適合性の塩、その低級アルキルエステル、およびそれらの混合物から成る群より選択されるプロスタグランジン；
前記組成物の全重量を基準にして、約０．５％〜約１０％のＤＤＡＰＩまたはその医薬適合性の塩；
前記組成物の全重量を基準にして約０．５％〜約１０％の、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成る群より選択される低級アルコール；
前記組成物の全重量を基準にして約０．５％〜約１０％の、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルおよびそれらの混合物から成る群より選択されるエステル；ならびに
酸性緩衝剤系
を含む、船状窩における投与に適するプロスタグランジンＥ１を含むプロスタグランジンＥ１組成物。
【請求項３１】
スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、およびグリセリルエステルから成る群より選択される乳化剤をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記乳化剤がステアリン酸スクロースである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記乳化剤が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、芳香剤をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、前記組成物の全重量を基準にして約５％までのミルテノールをさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、保存薬をさらに含む組成物をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物が、局所麻酔薬をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００１年９月６日出願の同時係属出願第０９／９４７，６１７号の一部継続出願である。それらの内容は、全文、本明細書に参照として取り入れる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、勃起機能不全を治療するための組成物および方法に関し、さらに詳細には、患者の船状窩に血管作動性薬物を船状骨内（intranavicular）投与するための方法および医薬組成物に関する。
【０００３】
発明の背景
用語「インポテンス」は、男性が満足な性交を可能ならしめるに足る陰茎の勃起を達成および維持できないことを示すために用いられている。用語「勃起機能不全」は、より正確な言葉「男性の性的機能の多面的プロセス全体の一部としての陰茎勃起を男性が達成できないことを示すこと」として提案されている。Ｄｒｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．ら  Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｍｅｎｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（１９９３）。
【０００４】
勃起機能不全は、心的原因により生じる（心因性勃起機能不全）こともあるし、器質的原因により生じることもあるし、両者の組合せにより生じることもある。器質的原因には、生理学的病理、神経性病理、血管性病理もしくはホルモン性病理またはそれらの組合せが挙げられる。
【０００５】
勃起の正常な生理には、一定の筋肉に信号を送って弛緩させる神経インパルスが必要である。これらの筋肉は、収縮時には、陰茎の動脈を流れる血流を制限する。弛緩時には、これらの筋肉は、血流を有意に増加させる。この血流増加により、陰茎内の３つのグループの勃起組織が血液により充血し、陰茎の弛緩が低下し始める。充血した勃起組織および陰茎の筋肉構造は、隣接する静脈を抑制し、その結果、陰茎から流出する血液の流れが制限されることとなる。この陰茎から流出する血流の制限によって、陰茎が増大し、勃起を持続する。
【０００６】
テストステロンなどの一部のホルモンの欠失、またはプロラクチンなどの他のものの上昇は、勃起機能不全の原因となりうる。利尿薬、抗高血圧薬、抗痙攣薬、麻薬、アルコールおよび向神経薬などの多くの薬が、副作用として勃起機能不全を引き起こしうる。Ｍｕｒｒａｙ，Ｆ．Ｔ．ら  Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉ．３０９：９９−１０９（１９９５）。
【０００７】
神経および血管の損傷も勃起機能不全の器質的原因を提供する。例えば、神経と血管の両方に損傷をもたらす糖尿病は、勃起機能不全の原因になりうる。全糖尿病男性のうち有意なパーセントが、勃起機能不全に罹患している。
【０００８】
勃起機能不全の治療のために提案されている方法には、外装デバイス、性療法、内装人工器官の手術移植、陰茎への薬物の直接注射、および局所塗布薬が含まれていた。これらのアプローチは、いずれも、完全に有効というわけでない。
【０００９】
外装デバイスには、止血帯（米国特許第２，８１８，８５５号参照）および体外作動性真空勃起補助デバイスが挙げられる。一部の臨床医は、治療の最初の選択として体外作動性勃起補助デバイスを考えるが、一部の患者は、そうしたデバイスの使用を嫌がる。Ｏ’Ｋｅｅｆｅ，Ｍ．ら  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ７９：４１５−４３４（１９９５）。
【００１０】
症候に基づく性療法は、元々、ＭａｓｔｅｒｓおよびＪｏｈｎｓｏｎにより有効であることが見出されたものであるが、後の研究では、感動的な結果は示されていない。フロイト療法は、患者にとって魅力的な代替法ではないようである。Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｍ．Ａ．ら  Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １４９：１２５８−１２６１（１９９３）。
【００１１】
蝶番式または固いロッドおよび膨張式のスプリング駆動または液圧式代替品などの手術移植機械装置が、かなり長い間、用いられてきた。
【００１２】
勃起誘発薬および勃起促進薬の投与は、ＬａＴｏｒｒｅの米国特許第４，１２７，１１８号において教示されている。この特許は、適切な血管拡張薬、特にアドレナリン作動性遮断薬または平滑筋弛緩剤、を陰茎に注射して勃起を達成および促進することによる、男性インポテンスの治療法を教示している。
【００１３】
さらに最近、インポテンスを軽減するための軟膏の塗布が、Ｖｏｓｓらの米国特許第４，８０１，５８７号によって教示されている。この軟膏は、血管拡張薬  パパベリン、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、フェノキシベンズアミンまたはフェントラミン、および皮膚を通しての主薬の吸収を補助するための担体から成る。Ｅｌ−Ｒａｓｈｉｄｙの米国特許第５，２５６，６５２号は、パパベリンなどの血管拡張薬の水性局所組成物とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの併用を教示している。
【００１４】
プロスタグランジンＥ１は、下記式：
【化１】
2005504073.tif 000002
【００１５】
によって表される炭素原子数２０の脂質酸（lipid acid）、プロスタン酸の誘導体であり、例えば、Ｃｈｉｎｏｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｗｏｒｋｓ  Ｌｔｄ．（ハンガリー、ブタペスト）から商品名「Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ  ＵＳＰ」で市販されている。
【００１６】
プロスタグランジンＥ１は、開放性の血管を維持するために有用な血管拡張薬であり、従って、数ある病気の中でもとりわけ抹消血管疾患の治療に有用な血管拡張薬である。プロスタグランジンＥ１の経皮送達による潜在的な利点は長い間認知されているが、プロスタグランジン送達用の局所組成物を開発する先行努力は、充分には成功していない。
【００１７】
一つの市販形（ＭＵＳＥ（登録商標），Ｖｉｖｕｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）では、アルプロスタジルが、長さ３．２ｃｍ、直径３．５ｍｍの中空ステムを具備するアプリケータを用いて尿道中に置かれるペレットとして投与される（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ，Ｈ．ら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３６：１−７（１９９７）、特に図１を参照されたし）。Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎらの研究の在宅治療部分において、ＭＵＳＥ（登録商標）の投与を受けた患者（投与の１０．８％）のうち３２．７％が、陰茎の疼痛を訴え、５．１％が、軽度の尿道損傷を受けた。これは、プラシーボの投与を受けた患者が、それぞれ、３．３％および１％であったことと比較される。これらの副作用の報告度数は、後続の研究では異なっている：ＭＵＳＥ（登録商標）は、プラシーボでの１．７％と比較して投与の１７〜２３．６％において陰茎の疼痛を生じ、軽度尿道出血が、患者の４．８％により報告された（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ａ．ら，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５９：１５２３−１５２８（１９９８））。欧州人口に対する研究では、３１％のＭＵＳＥ（登録商標）患者が、陰茎の疼痛または灼熱感を報告し、４．８％が、尿道出血を報告し、２．９％が、睾丸の激痛を報告している（Ｐｏｒｓｔ，Ｈ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，９：１８７−１９２（１９９７））。性交に充分であると考えられる勃起を少なくとも一回は有するという定義でＭＵＳＥ（登録商標）治療に反応する患者のパーセントは、４３％（Ｐｏｒｓｔ、１９９７）、６５．９％（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎら、１９９７）および７０．５％（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、１９９８）であると報告されているが、出版物に記載されている内容論評は、後者二件の研究における反応患者のパーセントは、より正確には３０〜４０％と報告されている（Ｂｅｎｓｏｎ，Ｇ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５９：１５２７−１５２８（１９９８））。
【００１８】
特に、パッチ、接着ストリップおよびこれらに類するものなどの支持デバイスを用いずとも有用である局所用半固体処方物の市場供給源は、現在存在しない。例えば、Ｗｅｎｄｅｌらの米国特許第５，３８０，７６０号は、ポリイソブチレンの感圧接着シートを含む局所用プロスタグランジン処方物に関する。
【００１９】
単独で使用すると、プロスタグランジン処方物を含む殆どの薬物は、他の薬物送達経路により達成されるものに匹敵する薬物濃度レベルをもたらすために足るほど皮膚に浸透しない。この問題を克服するために、局所処方薬は、典型的に、皮膚浸透促進剤を含む。皮膚浸透促進剤は、また、吸収促進剤、促進剤、アジュバント、可溶化剤、収着促進物質などと呼ぶこともできる。名前が何であれ、こうした薬剤は、皮膚からの薬物吸収を改善するために役立つ。理想的な浸透促進剤は、皮膚からの薬物フラックス（ｆｌｕｘ）を増加させるばかりでなく、皮膚を刺激したり、敏感にしたり損傷することなく薬物フラックスを増加させる。さらに、理想的な浸透促進剤は、利用可能な投薬形態（例えば、クリームまたはゲル）の物理的な質または局所組成物の審美的な質に悪影響を及ぼしてはならない。
【００２０】
多種多様な化合物が、皮膚を通した薬物の浸透率の向上における有効性に関して評価されてきた。例えば、様々な皮膚浸透促進剤の使用および試験を調査しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）、ならびにＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ．（１９９７）を参照されたし。
【００２１】
プロスタグランジンＥ１のための充分に成功した局所または経粘膜処方物は、まだ確認されておらず、市販されていない。残念なことに、プロスタグランジンＥ１は、転位および他の反応により容易に変換される。この相対的な不安定さは、船状骨内送達用の組成物の処方における努力を面倒にする傾向がある。
【００２２】
本発明は、血管拡張薬、好ましくはプロスタグランジンＥ１、を比較的急速、且つ、持続的に送達するための半固体で、分離−抵抗性で、化学的に安定な組成物を船状骨内送達するための方法および組成物を提供することにより、これらの問題に取り組む。
【００２３】
発明の概要
本発明は、哺乳類の陰茎に対する医薬組成物の船状骨内塗付により勃起機能不全を治療するための組成物および方法を提供する。もう一つの側面において、本発明は、医薬組成物を陰茎の船状窩内に塗付することにより勃起機能不全を治療するための医薬組成物を調製するための組成物を提供する。
【００２４】
本発明は、勃起誘発有効量の半固体粘度のプロスタグランジンＥ１組成物を患者の船状窩内に配置する段階を含む勃起機能不全の治療法を提供する。前記組成物は、血管拡張薬、好ましくはプロスタグランジンＥ１、浸透促進剤、ずり流動化多糖類、親油性化合物および酸性緩衝剤系を含む。前記浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカン酸エステル、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。前記親油性化合物は、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ２〜Ｃ３０エステル、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルまたはこれらの混合物であることができる。前記組成物は、約３〜約７．４の範囲の緩衝されたｐＨ値を前記組成物にもたらす緩衝剤系を含む。好ましいｐＨ値は、約３．０〜約７．４、さらに好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６．０である。
【００２５】
本発明の血管拡張薬組成物の船状骨内、すなわち、船状窩内部への配置は、陰茎の皮膚表面へのそうした組成物の配置を上回る、または尿道のより近位の「海綿体部」部分内への組成物の堆積を上回る多数の利点をもたらす。船状窩は、半固体の薬物を受け取り、保持することに適切に順応する自然膨張性チャンバである。本発明の組成物のような半固体の薬物は、前記窩に配置された時、この腔、その道口およびその尿道の狭められた出口で、流れに対してより高いインピーダンスを有する。この流れに対するインピーダンスは、その経路の断面積と経路の長さの積に比例する。
【００２６】
船状窩の内層は、非角化重層鱗状扁平上皮であり、そのため、陰茎外側表皮の角化した上皮と比較して高い浸透性をもたらす。
【００２７】
船状窩の解剖学的限界範囲内で終わる先端を有する短いアプリケータの使用は、数センチメートル上に長い（または近位の）アプリケータを固有陰茎尿道に通すことより、組織を侵さない。適するアプリケータは、Ｙｅａｇｅｒらの米国特許第６，２２４，５７３号に記載されている。この特許は、関連する範囲で本明細書に参照として取り入れている。好ましくは、前記アプリケータは、勃起誘発量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を収容するレザバーを具備する。さらに好ましくは、前記アプリケータは、一回用のデバイスであり、１回量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を収容している。
【００２８】
一つの実施形態では、有効成分以外の一定量の本発明の組成物が、アプリケータ内の１回量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物とアプリケータ先端の間の位置を占有している。そうした実施形態では、アプリケータを使用すると、船状窩近位で、固有陰茎尿道の遠位部に有効成分以外の組成物が堆積し、その結果、１回量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物が、物理的に船状窩に限定されることとなる。
【００２９】
アプリケータは、典型的に、使用説明が付いており、それらは、アプリケータを収容しているパッケージ上、パッケージ添付文書の中およびアプリケータ自体の外面上のすべてまたは幾つかに配置されている。
【００３０】
船状窩内の比較的高いグリコーゲン含有量および細菌叢（ｆｌｏｒａ）により前記腔内のｐＨが自然に低下するため、プロスタグランジンＥ１の溶解度を高めるために供給する酸性範囲内の比較的低いｐＨの組成物は、前記組織への過度の刺激を伴わず、より容易に耐えられる。
【００３１】
船状窩は、固有陰茎尿道の隣接海綿体部領域より免疫学的に保護された部位でもある。従って、アプリケータの先端を船状窩の解剖学的限界範囲内に配置することによって、この自然のバリアを逃れて、例えば陰茎の表面から、直接固有陰茎尿道に人為的に輸送される汚染物質により罹患する危険性がより低くなる。
【００３２】
船状骨内塗布に適する医薬組成物は、プロスタグランジンＥ１、浸透促進剤、改質多糖類ゴム、親油性化合物、および酸性緩衝剤系を含む。前記浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカン酸エステル、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。前記親油性化合物は、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルまたはこれらの混合物であることができる。前記組成物は、約３〜約７．４の範囲の緩衝されたｐＨ値を前記組成物にもたらす緩衝剤系を含む。所望される場合には、安定剤、保存薬および乳化剤を含むことができる。
【００３３】
本発明の組成物は、船状骨内塗布に適する半固体の形態をとることができる。船状骨内用薬剤としての使用では、これらの組成物は、プロスタグランジン濃度のむだな過剰投入を必要とせずに陰茎亀頭への比較的高いプロスタグランジンの浸透力およびバイオアベイラビリティを示す。さらに、本組成物は、局所組織の刺激、刺激感応性および損傷の低減を示す。好ましい実施形態において、本組成物は、適する１回量用アプリケータを用いて船状窩に送達される。
【００３４】
その他およびさらなる狙い、目的、特徴、利点、実施形態およびこれらに類するものは、本明細書および添付の特許請求の範囲から、当業者には明らかであろう。
【００３５】
好ましい実施形態の詳細な説明
勃起機能不全の治療に適する半固体プロスタグランジンＥ１組成物を、陰茎道に隣接する自然に膨大する腔、すなわち船状窩、に有利に配置することができることが、意外にもわかった。
【００３６】
船状窩は、医薬組成物の塗布に理想的に適する制限部位を提供する。この腔は、非角化重層鱗状扁平上皮で内側が覆われており、そのため陰茎の亀頭および残部を覆う表皮とは区別され、固有尿道の内層の重層円柱上皮とも区別される。船状窩内への本発明の組成物の投与は、意外にも有効性が高く、局所副作用発生率が低いことがわかった。
【００３７】
船状窩は、医薬組成物の塗布および保持に適応可能な自然の腔を提供する。本発明の組成物のような半固体の薬物は、前記窩に配置されると、この腔、その道口およびその尿道の狭められた出口で、流れに対してより高いインピーダンスを有する。従って、粘度が適切に選択された半固体薬物が、前記窩内に自然に保持されて、血管拡張薬およびこれに類するものなどの活性薬剤の吸収を促進することとなる。
【００３８】
船状窩は、体を感染から保護する自然防御システムの一部である。船状窩は、固有陰茎尿道の隣接海綿体部領域より免疫学的に保護された部位である。従って、半固体薬物を船状窩の解剖学的限界範囲内に堆積させることによって、この自然のバリアを逃れて、例えば陰茎の表面から、直接固有陰茎尿道に人為的に輸送される汚染物質により罹患したりしない。上述のように、船状窩は、酸性ｐＨを維持する細菌叢を自然に支持している。
【００３９】
図１を参照しながら、ヒト陰茎の基本構造を説明する。陰茎亀頭１３０内の船状窩１１０は、遠位には尿道口１２８にわたり、近位には、尿道海綿体１３４を貫通する尿道の部分である尿道の垂下領域１１２（尿道の「海綿体部」とも呼ばれる）にわたる男性尿道の内腔の自然膨大部である。尿道球１１４は、尿道の垂下領域の近位にあり、球海綿体筋１４０を貫通している。さらに近位には、尿道球腺（カウパー腺）の尿道壁の内部に開口１４８が見られる。さらに近位には、尿道が、前立腺１６０を貫通しており、ここで、尿道壁の内部に射精管１５６および前立腺小室１５８の開口部が見られる。
【００４０】
図２を参照しながら、船状窩１１０の詳細構造を説明する。外尿道口１２８は、船状窩の遠位限界である。亀頭の外皮は、角化重層扁平上皮１８６によって覆われており（Ｐｕｄｅｎｙ，Ｊ．，ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．，（１９９５）「ヒト陰茎尿道の免疫生物学（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｎｉｌｅ  ｕｒｅｔｈａ）」，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈ．，１４７：１５５−１６５）、前記角化重層鱗状扁平上皮は、遠位船状窩の内層の特徴であるグリコーゲンを含まない非角化重曹鱗状扁平上皮１８４へのはっきりとした遷移（破線）により遠位寄りに指定される。
【００４１】
船状窩は、近位に向かって広がっており、その内層は、グリコーゲンを含む非角化重曹鱗状扁平上皮１８２へと変化する。この領域のグリコーゲンは、この領域のｐＨを低下させ、感染に対する自然防御に寄与する細菌叢を支持すると考えられる。Ｈｏｌｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｆ．ら，（１９９１）．「遠位ヒト男性尿道内における上皮の違い（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔａｌ  ｈｕｍａｎ  ｍａｌｅ  ｕｒｅｔｈｒａ）」，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓ．Ｒｅｓ．２６４：２３−３２。このグリコーゲンを含む非角化重曹鱗状扁平上皮は、ホルモンの制御下にあり、エストロゲンレベルが上昇すると範囲が増す（Ｈｏｌｓｔｅｉｎら，１９９１）。近位船状窩は、幅が狭くなり、重層円柱上皮１８０によって内側が覆われている。
【００４２】
本発明の半固体組成物は、本組成物が船状窩内に自然に保持されるように適切に選択された粘度を有する。本半固体組成物は、ニュートン流動学的特性を示すこともでき、非ニュートン流動学的特性を示すこともできる。幾つかの好ましい実施形態において、本発明の半固体組成物は、非ニュートン流動学的特性を示す。すなわち、見掛け粘度が、組成物にかかるずり速度に依存する。好ましくは、本組成物は、「ずり流動化（shear-thinning）流動学的特性を有する。本明細書中で用いられる場合、「ずり流動化」は、見掛けの粘度の低下が、時間非依存性（擬似塑性）であろうが、時間依存性（揺変性）であろうが、流動状態前に越えなければならない応力と定義される降伏応力を伴おうと（ビンガム塑性体および一般化ビンガム塑性体）、ずり速度の上昇に伴う見掛け粘度（ずり応力のずり速度に対する比率）の低下を指す。一般には、Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．編集、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第２版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３の８５６〜８５８頁、Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｌ．，「非ニュートン流体（Ｎｏｎ−ｎｅｗｔｏｎｉａｎ  Ｆｌｕｉｄ）」を参照されたし。適する粘度は、約５，０００センチポアズ（ｃｐｓ）〜約２０，０００ｃｐｓ、好ましくは、約７，０００ｃｐｓ〜約１３，０００ｃｐｓの範囲である。
【００４３】
本発明の方法は、比較的非侵入的（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ）なアプリケータも提供する。勃起誘発有効量のプロスタグランジンＥ１組成物を船状窩内に配置するために使用される時、本アプリケータの先端は、船状窩の解剖学的限界を越えて伸びることはない。好ましくは、本アプリケータの先端は、その道口を越えて約２センチメートルより長く、さらに好ましくは、約１センチメートルより長く、最も好ましくは約０．５センチメートルより長く陰茎内に伸びることはない。好ましくは、本アプリケータは、少なくとも一つの血管拡張薬、好ましくはプロスタグランジンＥ１組成物、を含む勃起誘発量の半固体組成物を収容しているレザバーを具備する。さらに好ましくは、本アプリケータは、一回用のデバイスであり、１回量の半固体血管拡張薬組成物を収容している。本アプリケータには、典型的に、使用説明が付いており、それらは、本アプリケータを収容しているパッケージ上、パッケージ添付文書の中およびアプリケータ自体の外面上のすべてまたは幾つかに配置されている。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの血管拡張薬、好ましくはプロスタグランジンＥ１、アルキル（Ｎ−置換アミノ）エステル、ずり流動化多糖類、親油性化合物、および酸性緩衝剤系を含む。
【００４５】
適する血管作用薬には、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、四硝酸エリスリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、リンシドミンクロロハイドレート（「ＳＩＮ−１」）およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）などの硝酸塩；Ｌ−アルギニンなどのアミノ酸；フェノキシベンズアミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テトラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン、アルフゾシン、タムスロシンおよびインドラミンなどの長時間および短時間作用性α−遮断薬；牛車腎気丸（ｇｏｓｙａｊｉｎｋｉ−ｇａｎ）、サチュレジャ・オボバタ（Ｓａｔｕｒｅｊａ  ｏｂｏｖａｔａ）、白花前胡（ｂａｉ−ｈｕａ  ｑｉａｎ−ｈｕ）、リポタブ（ｌｉｐｏｔａｂ）、柴朴湯（ｓａｉｂｏｋｕ−ｔｏ）、ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎ）、イチョウの葉（Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、バコパ（ｂａｃｏｐａ）、アマチャズル（Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ）、ジペノサイド（ｇｙｐｅｎｏｓｉｄｅｓ）、呉朱萸（Ｅｖｏｄｉａ  ｒｕｔａｅｃａｒｐａ）、ルタエカルピン（ｒｕｔａｅｃａｒｐｉｎｅ）、デヒドロエボジアミン、丹参（ｄａｎ−ｓｈｅｎ（中国語名））、丹参（ｓａｌｖｉａｅ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ  ｒａｄｉｘ（英名））、小紫胡油（ｓｈｏｓａｉｋｏｔｏ）、タイソウ（Ｚｉｚｙｐｈｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ）、チョウセンニンジン（ｇｉｎｓｅｎｇ）およびそれらの混合物などの血管拡張性天然草本組成物およびそれらの生物活性エキス（米国特許第６，００７，８２４号）；エルゴタミンおよびエルゴタミン類似体、例えば、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテグリドおよびテルグリドなどの麦角アルカロイド；ジアゾオキシド、ヒドララジンおよびミノキシジルなどの抗高血圧薬；ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモールおよびイソクスプリンなどの血管拡張薬；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；トラゾドン；ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＥ３αなどの天然プロスタグランジン；カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストンおよびチアプロストを含む、天然プロスタグランジンの半合成または合成誘導体；ならびに血管作用性小腸ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。プラゾシン、プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＥ２は、本発明の方法とともに用いるために特に好ましい血管作用薬である。
【００４６】
加えて、二つ以上の血管作用薬の同時投与が望ましいことがあり、場合によっては相乗作用を示す。プラゾシンとプロスタグランジンＥ１の併用は、これに関して特に有利であるとわかった。後者の薬は、プラゾシンのための浸透促進剤として作用するようであり、すなわち、それは、プラゾシンが皮膚または粘膜組織を通って浸透する割合および血流に入る割合を増大させる。
【００４７】
プロスタグランジンＥ１は、当業者によく知られている。その薬理活性、副作用および標準的な用量範囲は、様々な参考文献に載っている。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．（１９９６）、およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第２８版，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照されたし。本明細書において言及するプロスタグランジンＥ１ならびに他の化合物は、それらの生理学的に適合性の塩およびエステル誘導体を含む医薬適合性の誘導体を包含するものと考える。
【００４８】
本発明の医薬組成物におけるプロスタグランジンＥ１の量は、治療有効量であり、望ましい用量、投与形態（例えば、坐薬形または局所形）、および使用されるプロスタグランジンＥ１の個々の形に従って必然的に変化する。本明細書中で一般に用いられる場合、用語「プロスタグランジン」は、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、その医薬適合性の塩および低級アルキルエステル（本明細書中で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキルを意味する）を含む、プロスタグランジン遊離酸およびその医薬適合性の誘導体を指す。本組成物は、本組成物の全重量を基準にして、一般には約０．００１％〜１％のプロスタグランジンＥ１を含有し、典型的には約０．０５％〜１％のプロスタグランジンＥ１を含有し、好ましくは約０．１％〜０．５％を含有する。
【００４９】
本発明の重要な成分は、浸透促進剤である。本浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。適便な参照のために、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートおよび（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、アルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルという標識のもとに、一まとめにすることができる。
【００５０】
本発明に適するアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは、次のように表すことができる：
【化２】
2005504073.tif 000003
【００５１】
（この式中、ｎは、約４〜約１８の範囲の値を有する整数であり；Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルから成る群の構成員であり；Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルから成る群の構成員であり；Ｒ３およびＲ４は、水素、メチルおよびエチルから成る群の構成員である。
【００５２】
Ｃ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アセテートおよびＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）プロピオネートなどのアルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートならびにそれらの医薬適合性の塩および誘導体は、好ましい。アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートの具体例には、下記２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）：
【化３】
2005504073.tif 000004
【００５３】
および下記２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸ドデシル（ＤＤＡＡ）：
【化４】
2005504073.tif 000005
【００５４】
が挙げられる。
【００５５】
アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、既知である。例えば、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）は、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）から入手可能である。加えて、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、Ｗｏｎｇらの米国特許第４，９８０，３７８号に記載されているように、より容易に入手可能な化合物から合成することができる。前記特許は、矛盾が無い範囲で参照として本明細書に取り入れている。そこに記載されているように、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、二段階合成により容易に調製される。第一段階では、対応する長鎖アルカノールとクロロギ酸クロロメチルなどとを、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、典型的にはクロロホルムなどの適する溶媒中で反応させることにより、クロロ酢酸長鎖アルキルを調製する。この反応は、次のように図示することができる：
【化５】
2005504073.tif 000006
【００５６】
（この式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記のとおり定義されている）。
【００５７】
反応温度は、約摂氏１０度から約摂氏２００度または還流温度まで選択することができるが、室温が好ましい。溶媒の使用は、任意である。溶媒を使用する場合、多種多様な有機溶媒を選択することができる。塩基の選択も、さほど重要ではない。好ましい塩基には、トリエチルアミン、ピリジンおよびこれらに類するものなどの第三アミンが挙げられる。反応は、一般に、約１時間から３日にわたる。
【００５８】
第二段階では、下の図式に従って、前記クロロ酢酸長鎖アルキルと適切なアミンを縮合させる：
【化６】
2005504073.tif 000007
【００５９】
（この式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記のとおり定義されている）。
【００６０】
典型的には過剰なアミン反応体が、塩基として使用され、反応は、エーテルなどの適する溶媒中で適便に行われる。この第二段階は、好ましくは室温で行われるが、温度は変化しうる。反応時間は、通常、約１時間から数日まで変化する。通常の精製法を適用して、得られたエステルを医薬化合物での使用のために準備することができる。
【００６１】
適する（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、下記式によって表すことができる：
【化７】
2005504073.tif 000008
【００６２】
（式中、ｎは、約５〜約１８の範囲の値を有する整数であり；ｙは、０〜約５の範囲の値を有する整数であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８アリールから成る群の構成員であり；Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８アリールから成る群の構成員である）。
【００６３】
Ｃ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルなどの（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートおよびそれらの医薬適合性の塩は、好ましい。（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエートの具体例には、下記ドデカン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＤ）：
【化８】
2005504073.tif 000009
【００６４】
下記ミリスチン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＭ）：
【化９】
2005504073.tif 000010
【００６５】
下記オレイン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール：
【化１０】
2005504073.tif 000011
【００６６】
が挙げられる。
【００６７】
（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエートは、対応するアミノアルカノールと塩化ラウロイルをトリエチルアミンの存在下で反応させることによって、容易に調製される。クロロホルムなどの溶媒は任意であるが、好ましい。例えば、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールを、クロロホルム中、トリエチルアミンの存在下で塩化ラウロイルと反応させて、ドデカン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＤ）を生成することができる。
【００６８】
本発明に適する浸透促進剤の中では、ＤＤＡＩＰが、一般に、好ましい。
【００６９】
浸透促進剤は、プロスタグランジンＥ１の組織への浸透を促進するために充分な量で存在する。具体的な量は、所望の放出速度および使用されるプロスタグランジンＥ１の具体的な形に従って必然的に変化する。一般に、この量は、本組成物の全重量を基準にして、約０．５％〜約１０％の範囲内である。好ましくは、浸透促進剤は、本組成物の約２〜約５重量％である。
【００７０】
天然および改質多糖類ゴムも本組成物の重要な成分である。適するゴムの代表例は、天然および改質ガラクトマンナンゴムのカテゴリーに入るものである。ガラクトマンナンゴムは、Ｄ−ガラクトース単位とＤ−マンノース単位を有する炭水化物ポリマー、またはそうしたポリマーの他の誘導体である。比較的多数のガラクトマンナンがあり、それらは、由来によって組成が異なる。ガラクトマンナンゴムは、結合（１→４）しているβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の直鎖構造によって特徴付けられる。主鎖と結合（１→６）している１員のα−Ｄ−マンノピラノシル単位が副鎖として存在する。ガラクトマンナンゴムには、二種のマメ科植物［シアンポシス・テトラゴナロバス（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓ）およびプソラロイド（ｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）］のいずれかの種子の微粉内胚乳であるグアールゴム、ならびにイナゴマメ（イナゴマメ（ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ））の種子の内胚乳において見出されるイナゴマメガムが挙げられる。
【００７１】
適する改質多糖類ゴムには、カルボキシメチルエーテル、ヒドロキシプロピルエーテル、エチレングリコールエーテルおよびプロピレングリコールエーテルなどの、天然または置換多糖類ゴムのエーテルが挙げられる。置換多糖類ゴムの例は、メチルセルロースである。好ましい改質多糖類ゴムは、改質グアールゴムである。
【００７２】
適するずり流動化多糖類には、グアールゴム、改質グアールゴム、イナゴマメガム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいずり流動化多糖類は、改質グアールゴムを含む天然および改質ガラクトマンナンゴムである。
【００７３】
他の適するゴムの代表例には、アグアールゴム、カラギーナンゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、ラムザンガムおよびキサンタンガムが挙げられる。本発明の組成物は、様々なゴムの混合物またはゴムと酸性ポリマーの混合物を含有することができる。
【００７４】
ゴム、および特にガラクトマンナンゴムは、よく知られている材料である。例えば、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｇｕｍｓ：  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ＆  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｗｈｉｓｔｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．ａｎｄ  ＢｅＭｉｌｌｅｒ  Ｊ．Ｍ．（ｅｄｓ．），３ｒｄ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２）およびＤａｖｉｄｓｏｎ  Ｒ．Ｌ．，Ｈａｎｄｏｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ  ＆  Ｒｅｓｉｎｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．（１９８０）を参照されたし。ほとんどのゴムは、様々な形態、一般には粉末、で市販されており、食品および局所組成物において使用するための準備が整っている。例えば、粉末形態のイナゴマメガムは、Ｔｉｃ  Ｇｕｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ，ＭＤ）から入手可能な形態である。
【００７５】
存在する時には、多糖類ゴムは、本組成物の全重量を基準にして約０．１％〜約５％の範囲で存在するが、好ましい範囲は約０．５％〜３％である。一つの好ましい実施形態では、２．５重量％の多糖類ゴムが存在する。実例となる組成物は、下の実施例に示す。
【００７６】
多糖類ゴムの任意代替物は、ポリアクリル酸ポリマーである。通常の様々なポリアクリル酸ポリマーが、「カルボマー」という総称で知られている。カルボマーは、ポリアルケニルポリエーテルと軽度に架橋したポリアクリル酸ポリマーである。これは、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ，Ｏｈｉｏ）から「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）」という商品名で市販されている。特に好ましい種類のカルボマーは、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９４０」と称するものである。
【００７７】
本発明の実施での使用に適する他のポリアクリル酸ポリマーは、「Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）」（Ａ．Ｈ．Ｔｏｂｂｉｎｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）という商品名で市販されているものである。Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーは、Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートおよびアクリル酸、メタクリル酸またはそれらのうちの一方の単純なエステルの一つ以上のモノマーをスクロースのアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋させたコポリマーである。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）ポリマーは、ジビニルグリコールと架橋したポリアクリル酸である。
【００７８】
ポリアクリル酸ポリマーが存在する場合、それらは、その全重量を基準にして、組成物の約０．５％〜約５％を代表する。適するずり流動化ポリアクリル酸ポリマーには、擬似塑性ポリアクリル酸ポリマーおよびコポリマーが挙げられる。
【００７９】
本発明のもう一つの重要な成分は、親油性化合物である。一つの実施形態において、本明細書中で用いられる場合の親油性化合物は、親油性および親水性、両方の物質を指す。Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、およびそれらの混合物は、親油性化合物としての役割を果たすことができる。実例となる好適なアルコールは、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールであり、一方、適するエステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルである。本明細書中で用いられる場合の用語「脂肪族アルコール」には、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどのポリオールが含まれる。アルコールとエステルの混合物も好ましく、特に、エタノールとラウリン酸エチルの混合物が好ましい。
【００８０】
一つの実施形態において、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、および親油性化合物を含むそれらの混合物には、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物から成る群から選択されるグリセロールのＣ８〜Ｃ３０脂肪族エステルが挙げられる。適する脂肪族エステルには、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸およびそれらの混合物のグリセリルエステルが挙げられる。適する飽和脂肪酸には、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸が挙げられる。適する不飽和脂肪酸には、オレイン酸、リノール酸およびリノレイン酸が挙げられる。適するグリセリルエステルには、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチンおよびトリステアリンが挙げられ、好ましくはトリミリルチンが挙げられる。
【００８１】
必要とされる親油性化合物の濃度は、所望の半固体粘度および所望の皮膚透過促進効果などの他の因子に従って必然的に変化する。適切には、親油性化合物の濃度は、組成物の全重量を基準にして０．５％〜４０％の範囲内である。好ましい局所組成物は、組成物の全重量を基準にして７％〜４０％の範囲で親油性化合物を含有する。
【００８２】
脂肪族アルコールと脂肪族エステルの混合物が用いられる場合、アルコールの適量は、約０．５％〜１０％の範囲内である。一つの好ましい実施形態において、アルコールの量は、約５％〜１５％の範囲内であり、一方、脂肪族エステルの量は、約２％〜１５％の範囲内である（これらもまた、組成物の全重量基準にしている）。もう一つの好ましい実施形態におて、アルコールの量は、約０．５％〜１０％の範囲内であり、一方、脂肪族エステルの量は、０％〜１０％の範囲内である（これらもまた、組成物の全重量基準にしている）。
【００８３】
本発明の任意ではあるが好ましい成分は、乳化剤である。必須要素ではないが、適する乳化剤は、一般に、１０より大きい親水−親油バランスを示すだろう。スクロースエステル、特にステアリン酸スクロース、は、本発明の局所組成物用の乳化剤としての役割を果たすことができる。ステアリン酸スクロースは、様々な市場供給源から入手可能なよく知られた乳化剤である。乳化剤が使用される時には、ステアリン酸スクロースが、組成物の全重量を基準にして約２％まで存在するのが好ましい。ステアリン酸スクロース乳化剤の好ましい量は、乳化剤の多糖類ゴムに対する重量比として表すこともできる。所望の半固体粘度および分離抵抗性を生じるために、１対６の乳化剤対ゴム比が好ましく、１対４の比率が、最も好ましい。
【００８４】
他の乳化剤も適し、そうしたものには、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、好ましくはセトステアリルアルコール、および脂肪酸グリセリドが挙げられる。適するポリオキシエチレンソルビタンエステルには、モノラウリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｓｐａｎ  ２０）、モノパルミチン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、モノステアリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、およびモノオレイン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましい脂肪酸グリセリドには、モノオレイン酸グリセリド、トリオレアン、トリミリスチンおよびトリステアリンが挙げられる。
【００８５】
本発明は、さらに、酸性緩衝剤系を含む。酸性緩衝剤系は、組成物のｐＨを所望の範囲内に維持するか、緩衝する役割を果たす。本明細書中で用いられる場合、用語「緩衝系」または「緩衝剤」は、水溶液での場合、酸または塩基がそこに添加された時、ｐＨ（または水素イオン濃度もしくは活性）のより大きな変化に対してそうした溶液を安定させる単数または複数の溶質薬剤を意味する。このように、上に示した範囲内の出発緩衝ｐＨからのｐＨの変化に抵抗する責任を負う溶質薬剤（一つまたは複数）は、よく知られている。酢酸緩衝剤などの非常に多数の他の適する緩衝液があるが、リン酸カリウム・一水和物が、本発明の組成物には有効であると判明した。適する緩衝剤濃度は、約０．００５Ｍ〜約１．０Ｍの範囲である。好ましい緩衝剤濃度は、約０．０５Ｍ〜約０．２Ｍの範囲である。幾つかの好ましい実施形態において、緩衝剤濃度は、０．１Ｍである。
【００８６】
本発明の医薬組成物の最終ｐＨ値は、生理学的に適合する範囲内で変化しうる。必然的に、この最終ｐＨ値は、ヒトの皮膚に刺激を与えない。この制約を犯すことなく、ｐＨを選択して、プロスタグランジンＥ１の安定性を向上させることができ、必要な際には粘度を調整することができる。一つの実施形態において、好ましいｐＨ値は、約３．０〜約７．４、さらに好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６．０である。
【００８７】
本組成物の残りの成分は水であり、必然的に、これは精製されている。本組成物は、本組成物の全重量を基準にして、約５０〜約９０％の範囲で水を含有する。存在する水の具体的な量は、さほど重要ではないが、所望の粘度および／または他の成分濃度を得るために調整可能である。
【００８８】
加えて、所望される場合には、既知経皮浸透促進剤も添加することができる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（商標）、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、チオグリコール酸カルシウム、オキサゾリジノン、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、および大環状ケトンなどの大環状ケトン促進剤が、実例となる。
【００８９】
プロスタグランジンＥ１安定剤、着色剤、流動学的作用物質、および保存薬は、それらがプロスタグランジンＥ１の皮膚浸透を過度に制限しない範囲、または所望の半固体粘度に悪影響を及ぼさない範囲で添加することができる。
【００９０】
本発明の半固体医薬組成物に関して考えられる投与形態は、クリーム、ゲル、軟膏、コロイド懸濁液およびこれらに類するものであり、また、それらに限定されないが、経皮パッチおよび同様のデバイスでの使用に適する組成物も含まれる。
【００９１】
半固体処方物全体にわたって均等に分散されたプロスタグランジンＥ１を含む好適な組成物を生成するあらゆる順序および方式で、上に挙げた成分を合わせることができる。そうした組成物を調製するために利用可能な一つのアプローチは、予め混合しておいた水／緩衝溶液に多糖類ゴム（またはポリアクリル酸）を均等に分散させる段階、次に、得られた混合物（「パートＡ」）を完全に均質化する段階（すなわち、混合段階）を伴う。存在する時には、多糖類ゴムを分散させる前に、乳化剤を前記水／緩衝溶液に添加する。パートＡのｐＨ値を所望のレベルに調節するあらゆる適切な方法（例えば、濃リン酸または水酸化ナトリウムの添加による方法）を用いることができる。
【００９２】
別途、それ自体がアルコールの混合物、エステルの混合物またはアルコールとエステルの混合物でありうる親油性化合物中にプロスタグランジンＥ１を攪拌しながら溶解する。次に、浸透促進剤を添加する。あるいは、親油性化合物がアルコールとエステルの両方を含む時には、プロスタグランジンＥ１をアルコールに溶解した後、浸透促進剤を添加し、その後、エステルを添加してもよい。いずれの場合も、得られる混合物は、プロスタグランジンＥ１を含有する混合物（「パートＢ」）である。最終段階は、絶えず混合しながらの、パートＡへのパートＢの比較的ゆっくりとした添加（例えば、一滴ずつ）を伴う。
【００９３】
得られる局所組成物は、比較すると、薬物の過剰投入を伴わないプロスタグランジンＥ１透過およびバイオアベイラビリティの改善、皮膚損傷および関連炎症の減少、ならびに利用可能な投与形態のフレキシビリティーの増大を含む上記の有利な特性を示す。これらの組成物は、他の送達法に伴う低バイオアバイラビリティおよび急速な化学的分解を回避しながら、抹消血管疾患、男性インポテンツおよびプロスタグランジンＥ１により治療される他の疾患の長期治療に使用することができる。本発明の局所組成物でのプロスタグランジンＥ１を患者の皮膚に塗布することにより、予め決められた量のプロスタグランジンＥ１を患者に連続的に投与することが可能であり、より多くの用量の１回または複数回の注射による投与に伴い存在する望ましくない作用が回避される。持続的な用量率を維持することにより、患者のターゲット組織におけるプロスタグランジンＥ１レベルを最適な治療範囲内に、より良好に維持することができる。
【００９４】
一つの実施形態において、本発明は、組成物の全重量を基準にして、約０．０１％〜約５％の改質多糖類ゴム；約０．００１％〜約１％のプロスタグランジン（ＰＧＥ１、その医薬適合性の塩、その低級アルキルエステルおよびそれらの混合物から成る群より選択される）；約０．５％〜約１０％のＤＤＡＩＰまたはその塩；約０．５％〜約１０％の低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成る群より選択される）；約０．５％〜約１０％のエステル（ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルおよびそれらの混合物から成る群より選択される）；ならびに酸性緩衝剤を含む組成物を提供する。好ましくは、本組成物は、約２％までのステアリン酸スクロースも含む。
【００９５】
場合によっては、本組成物は、約５％までの乳化剤、好ましくは約２％までの乳化剤も含有する。適する乳化剤には、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチンおよびトリステアリンが挙げられる。好ましい乳化剤は、トリミリスチンである。
【００９６】
本発明の実施を下記実施例で説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するのではなく、本発明を説明する意味を持つ。プロスタグランジンＥ１の有効性に悪影響を及ぼさない取り扱う組成物の変型は、当業者には明らかであろう。それらは、本発明の範囲内である。例えば、着色剤、抗菌保存薬、乳化剤、香料、プロスタグランジンＥ１安定剤、およびこれらに類するものなどの追加成分は、得られる組成物が、上に記載したような望ましい特性を保持する限り、組成物に含めることができる。存在する際には、保存薬は、約０．０５〜約０．３０％の量で通常は添加される。好適な保存薬には、メチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。好適な香料および芳香剤は、当該技術分野では既知であり、適する芳香剤は、組成物の全重量を基準にして、約５％までのミルテノール、好ましくは約２％までのミルテノールである。本発明の組成物は、所望される場合には、少量、約０．０１〜約４重量％の局所麻酔薬を含むこともできる。典型的な局所麻酔薬には、リドカイン、ディクロニン、ジブカイン、それらの医薬適合性の塩および混合物が挙げられる。一つの好ましい実施形態において、局所麻酔薬は、組成物の全重量を基準にして、約０．５％のディクロニンである。
【００９７】
別様に示されていない場合、各組成物は、それぞれ指示されている成分を従来どおり混合することにより調製される。
【００９８】
実施例１：プロスタグランジンＥ１局所組成物Ａ
組成物Ａは、次のように調製した。０．４重量部のプロスタグランジンＥ１（Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ  ＵＳＰ）を５重量部のエチルアルコールに溶解することによって、組成物のパートＡを生成した。次に、５重量部の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシルをそのアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に混入し、続いて５重量％のラウリン酸エチルを混入した。
【００９９】
パートＢは、ｐＨ５．５の水／緩衝剤溶液から出発して調製した。水／緩衝剤溶液は、０．１Ｍ溶液を作るために充分なリン酸カリウム・一水和物を精製水に添加することにより調製した。その水／緩衝剤溶液のｐＨを強塩基溶液（１Ｎの水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎのリン酸）で５．５に調節した。その緩衝剤溶液が、全組成物の約８０重量部を代表した。本明細書に明記されているすべての部は、重量部である。
【０１００】
ラウリン酸エチル０．５重量部をその緩衝剤溶液に添加した。次に、イナゴマメガム（粉末形）をその緩衝剤溶液に分散させ、ホモジナイザーを用いて均質化した。下の表１に、これらの成分のリストがある。
【０１０１】
得られた組成物は、パッチおよび接着ストリップなどの支持デバイスを必要とせず、皮膚への塗布に適する塗布可能な半固体の製剤であった。この組成物は、外観的に均質でもあり、分離に対し抵抗力もあった。
【０１０２】
さらなる具体例としての組成物Ｂ〜Ｈを、表１に記載されている成分を用いて同じように調製した。上述のとおり、組成物Ｈなどの他の実施形態では、組成物に改質多糖類ゴム、適切には、グアールゴムなどの改質ガラクトマンナンゴムを含めることができる。あるいは、どの多糖類ゴムの代わりにポリアクリル酸ポリマーを用いてもよい。
【０１０３】
障壁モデルとして脱皮したヘビの皮を用い、組成物Ａを皮膚浸透について評価した。脱皮したヘビの皮は、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｋａｎｓａｓから入手した。頭部および尾部を除去して、その皮をランダムに分割して試験切片にし、その後、浸漬により水和させた。
【０１０４】
その後、それらのサンプルを、フランツ型拡散セル（表面積１．８ｃｍ２）を用いて評価した。具体的には、小さな棒磁石を挿入し、等張緩衝液で満たした縦型拡散セル装置のレセプターセルの上部に皮膚片を固定した。皮膚片の上部にシールを配して、その後、ドナーセルを置いた。二つのセルをクランプで挟んだ。既知量の処方物を小さな蓋付バイアル（重量０．５ｇ）の底に塗布した。そのバイアルをドナーセルに正確に取り付けて、確実に均等分布するようにする。そのバイアルをドナーセル内の皮膚の上に置いた。成分の蒸発を少なくするために、耐水性接着バンドでドナーセルとバイアルをテーピングした。セルを攪拌水浴（摂氏３２℃）に移した。４時間にわたって１時間ごとにセルからサンプルを取り、プロスタグランジンＥ１の濃度について分析した。濃度の変化は、浸透量を示す。複数の皮膚サンプルでの試験によってデータを生じ、それらを平均した。
【０１０５】
薬物浸透の評価における脱皮したヘビの皮の使用に関する考察については、Ｈｉｇｕｃｈｉの米国特許第４，７７１，００４号を参照されたし。この特許は、関係のある範囲で参照として本明細書に取り入れている。
【０１０６】
プロスタグランジンＥ１は、４時間にわたって比較的維持された速度で急速に浸透した。この浸透研究の結果を下の表２および図３に示す。
【０１０７】
実施例２：プロスタグランジンＥ１局所組成物Ｂ
組成物Ｂは、下の表１に記載の成分を用いて調製した。組成物Ｂは，組成物Ａより多くのプロスタグランジンＥ１を含有していた。この薬物投入量の増加にもかかわらず、組成物Ｂは、同様の半固体粘度および均質な外観を示した。プロスタグランジンＥ１の浸透は、実施例１に記載の手法に従って測定した。組成物Ｂは、プロスタグランジンＥ１の比較的早い持続的な送達をもたらした。結果を下の表２および図３に示す。
【０１０８】
実施例３：プロスタグランジンＥ１局所組成物Ｃ
組成物Ｃは、下の表１に記載の成分を用いて調製した。組成物Ｂは、組成物Ａや組成物Ｂより多くのプロスタグランジンＥ１を含有していた。薬物投入量の増加は、その粘度および外観に殆ど乃至は全く影響を及ぼさず、組成物ＡおよびＢのものと実質的に一致していた。プロスタグランジンＥ１の浸透は、この場合も実施例１に記載の手法に従って測定した。この試験によると、組成物Ｃも、プロスタグランジンＥ１の比較的早い持続的な送達をもたらした。結果を下の表２および図３に示す。
【０１０９】
実施例４：プロスタグランジンＥ１局所組成物Ｄ
組成物Ｄは、下の表１に記載の成分を用いて調製した。その好適な粘度および分離抵抗性に対して実質的に影響を及ぼすことなく、プロスタグランジンＥ１のレベルがこの場合も増大した。プロスタグランジンＥ１の浸透は、この場合も、実施例１に記載の手法に従って測定した。結果を下の表２および図３に示す。
【０１１０】
実施例５：プロスタグランジンＥ１局所組成物Ｅ
組成物Ｅは、下の表１に記載の成分を用いて調製した。本発明の組成物の再現性を評価するために、組成物Ｄの処方を再び組成物Ｅに適用した。組成物Ｅの好適な粘度および分離抵抗性により、再現性は実質的に確認された。プロスタグランジンＥ１の浸透は、この場合も、実施例１に記載の手法に従って測定した。組成物ＥからのプロスタグランジンＥ１送達は、この場合も、比較的早く、持続的であった。結果を下の表２および図３に示す。
【０１１１】
実施例６：プロスタグランジンＥ１局所組成物Ｆ
組成物Ｆでは、プロスタグランジンＥ１のレベルを再び増加させた。具体的な成分は、表１に記載する。その好適な粘度および分離抵抗性は低下していなかった。浸透分析の結果を下の表２および図３に提供する。
【０１１２】
実施低７：プロスタグランジンＥ１局所組成物Ｇ
組成物Ｇは、下の表１に記載の成分を用いて調製した。組成物Ｇに関しては、エステル成分（ラウリン酸エチル）を削除し、エタノールレベルを、相当する量、増やしたことを除き、組成物Ｆの処方を再現した。得られた組成物も、均質な外観および分離抵抗性を有する塗布可能な半固体であった。浸透分析の結果をしたの表２および図３に示す。なお好適でありながら、これらの結果は、エステル成分とアルコール成分を両方含む親油性化合物からの本発明の組成物への相対的な恩恵を反映している。
【表１】
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【０１１３】
実施例８：浸透プロフィールの比較
表２は、本発明の各実施例組成物に関する４時間にわたる１時間ごとのプロスタグランジンＥ１浸透累積量を示している。これらのデータは、プロスタグランジンＥ１薬を経皮送達する本発明の能力を実証している。
【０１１４】
図３は、表１に提供したデータから生成したグラフである。有意に、またグラフの形が表しているように、本発明の組成物は、比較的早く、且つ、維持された速度で有効な皮膚浸透をもたらす。累積する浸透は、元の組成物のプロスタグランジンＥ１投入量が増すとともに増加した。
【表２】
2005504073.tif 000013
【０１１５】
本発明の組成物の有効性をさらに評価するために、比較例組成物を調製した。第一比較例（比較例１）は、ＤＤＡＩＰ浸透促進剤を削除したことを除き、組成物ＤおよびＥと同じ処方で調製した。第二比較例（比較例２）に関しては、この場合もＤＤＡＩＰを削除したが、エタノールレベルを、相当する量、増加させた。用いた具体的な成分は、下の表３に記載する。
【表３】
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【０１１６】
プロスタグランジンＥ１の浸透は、実施例１に記載の手法に従って評価した。結果を下の表４に示す。
【表４】
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【０１１７】
図４において、表４のデータを、同じプロスタグランジンＥ１投入量を有する実施例組成物、組成物ＤおよびＥと図で比較する。これらの浸透データは、本発明の組成物が、ＤＤＡＩＰ浸透促進剤の存在による恩恵を大いに受けることを実証している。
【０１１８】
実施例９：一回使用二重盲検および非盲検臨床試験
０．４重量％のプロスタグランジンＥ１（プロスタグランジンＥ１またはアルプロスタジル）局所組成物（上の実施例４および表１の組成物Ｄ）の安全性および有効性を３箇所の研究現場において合計１４３人の男性で評価した。この研究は、二重盲検プラシーボ制御交差試験部分と非盲検部分から成るものだった。
【０１１９】
６４人の男性が、この研究の二重盲検プラシーボ制御部分に参加し、完了した（下の表５）。７９（７９）人の男性が、この研究の非盲検部分に参加し、完了した（下の表５）。これらの臨床研究の結果に関する考察を下にまとめる。
【０１２０】
参加させた基準
１．男性、年齢２１〜７０（２１歳および７１歳を含む）。
【０１２１】
２．心因性、神経性または脈管性の原因により過去６ヶ月間、性交に足る硬さの勃起を達成および維持することができなかったという定義での勃起機能不全の病歴記録。これには、老化が始まった軽度から中度のインポテンスの男性の典型的な病訴である性交に足る勃起はまだ多少有するが一貫してではないとういう患者を含む。勃起機能不全の診断は、医療歴および身体検査に基づくものであった。
【０１２２】
参加させなかった基準
１．尿道狭窄歴または尿道閉塞歴。
【０１２３】
２．本発明者の意見ではこの研究の結果に影響を及ぼすことがある、心臓、肝臓および／または腎臓機能の障害（ホルモン由来の勃起機能不全のために、うっ血性心不全、不安定性狭心症または最近の急性心筋梗塞、管理されていない糖尿病など）が既に存在することを示す、病歴、身体検査またはスクリーニング試験による所見のいずれかの組合せ。
【０１２４】
３．陰茎移植、前立腺切除または前立腺癌、陰茎外傷（対麻痺または四肢麻痺を含む）を含む陰茎手術歴。
【０１２５】
４．鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫または白血病などの陰茎強直症に罹患しやすくする可能性があるあらゆる状態。
【０１２６】
５．アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）以外で治療する必要がある高血圧症、（坐位拡張期血圧＞９０または収縮期血圧＞１５０）。
【０１２７】
６．身体検査により判定されるような性病の存在。
【０１２８】
７．この研究に参加する前４週間以内の平滑筋注射または外装勃起デバイスの使用。
【０１２９】
８．ペーロニ病すなわち、陰茎のあらゆる触診可能な線維性瘢痕もしくは斑、膨張および硬直刺激中の湾曲または陰茎皮膚または亀頭粘膜の異常の形跡。
【０１３０】
９．抗うつ薬、何らかの抗高血圧薬、鎮痛薬、ホルモン薬および何らかのアレルギー用薬物などの性的活動を妨げることが知られているあらゆる共働薬物。
【０１３１】
１０．この研究に参加して３０日以内に何らかの治験薬治療を受けた者。
【０１３２】
１１．説明された内容に承諾を与えることができないまたは気が進まない者。
【０１３３】
この研究における患者集団は、４９歳〜７０歳の年齢範囲の男性から成った。
【表５】
2005504073.tif 000016
【０１３４】
臨床的有効性は、６点分類尺度を用い、薬物投与前と後の両方において、患者の病歴および患者評価質問表から評価した（表６）。この研究の二重盲検部分では、５〜７日間のウオッシュオフ期間を伴う交差方式で、一（１）回分のプラシーボ用量および一（１）回分の活性用量を各患者に与えた。非盲検部分では、一（１）回分の活性用量のみを患者に与えた。その臨床試験用品は、２５０ｍｇ（正味重量）のクリームと１．０ｍｇのプロスタグランジンＥ１を各々収容している１回量用容器にパッケージングされていた。
【０１３５】
有効性反応率は、男性の総数のうちの性交に足る勃起を有した男性の数として決定した。成功と見なされるためには、その用量の投与後に評点８〜１０を獲得するか、患者が性交を持ったのでなければならない。
【０１３６】
統計的分析では、対のｔ検定を利用し、投与前と後の反応の評点を比較した。この研究の二重盲検部分においてにせよ、この研究の非盲検部分においてにせよ、活性薬物の投与を受けた患者の各グループには、すべての投薬前の評点と投薬後の評点の間に、統計的に有意な違い（Ｐ＜０．００１）が見出だされた。また、研究現場ごとに、活性グループとプラシーボグループの間に統計学的有意性が見られた。
【表６】
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【表７】
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【０１３７】
プロスタグランジンＥ１局所組成物は、中度から重度のインポテンスのインポテンス男性において安全であり、有効であることがわかった。有効率は、重度インポテンス男性では６４．７％（患者６６人／１０２人）であり、軽度から中度インポテンス男性では１００％（患者４１人／４１人）であった。この研究に関する総合的な臨床有効率は、下の表８に示すように、７４．８％（患者１０７人／１４３人）である。
【表８】
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【０１３８】
プロスタグランジンＥ１局所組成物は、軽度から中度のインポテンス患者集団において極めて有効であった（１００％）。軽度から中度のインポテンスのクラスは、最も優勢なクラスであり、全勃起機能不全病訴の７０％を代表すると概算される。本製品は、重度インポテンス研究集団においても非常に有効であった（６４．７％）。
【０１３９】
プラシーボ有効性反応は、この研究の二重盲検部分において研究した患者６４人中３人にしか見られなかった（４．７％）。これは、他の臨床研究において報告されているような約１０％の予想比率をはるかに下回る。この低い比率は、おそらく、この研究の二重盲検部分に登録した患者の大部分（６３％）が重度のインポテンスであったためである。患者６４人中１７人（２６．６％）がプラシーボで改善を示したが、これらの患者のうち三（３）人にしか、効能があると評価されるに足る改善（分類尺度で８または１０）はなかった。
【表９】
2005504073.tif 000020
【０１４０】
非盲検での有効率のほうが二重盲検での有効率より低かった（表９）。主として、これは、二重盲検部分と比較して、この研究の非盲検部分には比較的多数の重度インポテンスの男性が登録していたためであった。（表８）この研究の非盲検部分に登録した男性のうち７９．７％（６３人／７９人）は、重度インポテンスと評価された一方で、二重盲検部分への参加時に重度インポテンスと評価されたのは、６０．９％（３９人／６４人）だけであったた。重度インポテンス集団の中での有効率は、定義によりこれらの男性が殆どまたは全く機能を有さないため、より低いと予想される。実際、インポテンス分類を０、２または４から８または１０まで動かすことはさらに難しいと予想される。重度インポテンス男性の大部分が有意な改善を示したが、３６人（３６人／１０２人、すなわち３５．３％）の男性には、効能があると分類するに足る改善がなかった。
【０１４１】
この研究において観察された有害事象は、塗布部位における軽度の一過性灼熱感または刺痛であった。全身毒性副作用は、観察されなかった。また、研究に関ったどの配偶者からも有害事象の報告はなかった。研究から脱落した患者も、経過観察を忘れた患者もいなかった。
【０１４２】
実施例１０：複数回使用非盲検臨床試験
０．４％のプロスタグランジンＥ１局所組成物（上の実施例４および表１の組成物Ｄ）の安全性および有効性を、三箇所の研究現場での合計５６人の男性による追加研究において評価した。器質性勃起機能不全の男性患者五十六（５６）人が、この研究に参加し、完了した。患者は、国際勃起機能不全指標（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＩＩＥＦ））および投薬前性交プロフィール（ｔｈｅ  ｐｒｅ  ｄｏｓｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｅｎｃｏｕｎｔｅｒ  Ｐｒｏｆｉｌｅ（ＳＥＰ））に対するそれらの反応に基づいてグループ分けした。四十九（４９）人の患者が、軽度から中度の勃起機能不全を有すると分類され、７人の患者が、重度の勃起機能不全を有すると分類された。各患者に、在宅研究での複数回使用で、４週間にわたり３〜１０回量の薬物を使用するように頼んだ。軽度から中度のグループに関する総合的な有効率は、７５％であった。この研究の結果は、上の実施例９で報告した、併せた総合的な有効率と一致する。この複数回使用研究から脱落した患者は無く、注目される重度の有害事象も無かった。
【０１４３】
参加させた基準
１．男性、年齢２１〜７０（２１歳および７１歳を含む）。
【０１４４】
２．心因性、神経性または脈管性の原因により過去６ヶ月間、性交に足る硬さの勃起を達成および維持することができなかったという定義での勃起機能不全の病歴記録。これには、老化が始まった軽度から中度のインポテンスの男性の典型的な病訴である性交に足る勃起はまだ多少有するが一貫してではないとういう患者を含む。勃起機能不全の診断は、医療歴および身体検査に基づくものであった。
【０１４５】
参加させなかった基準
１．尿道狭窄歴または尿道閉塞歴。
【０１４６】
２．本発明者の意見ではこの研究の結果に影響を及ぼすことがある、心臓、肝臓および／または腎臓機能の障害（ホルモン由来の勃起機能不全のために、うっ血性心不全、不安定性狭心症または最近の急性心筋梗塞、管理されていない糖尿病など）が既に存在することを示す、病歴、身体検査またはスクリーニング試験による所見のいずれかの組合せ。
【０１４７】
３．陰茎移植、前立腺切除または前立腺癌、陰茎外傷（対麻痺または四肢麻痺を含む）を含む陰茎手術歴。
【０１４８】
４．鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫または白血病などの陰茎強直症に罹患しやすくする可能性があるあらゆる状態。
【０１４９】
５．アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）以外で治療する必要がある高血圧症、（坐位拡張期血圧＞９０または収縮期血圧＞１５０）。
【０１５０】
６．身体検査により判定されるような性病の存在。
【０１５１】
７．この研究に参加する前４週間以内の平滑筋注射または外装勃起デバイスの使用。
【０１５２】
８．ペーロニ病すなわち、陰茎のあらゆる触診可能な線維性瘢痕もしくは斑、膨張および硬直刺激中の湾曲または陰茎皮膚または亀頭粘膜の異常の形跡。
【０１５３】
９．抗うつ薬、何らかの抗高血圧薬、鎮痛薬、ホルモン薬および何らかのアレルギー用薬物などの性的活動を妨げることが知られているあらゆる共働薬物。
【０１５４】
１０．この研究に参加して３０日以内に何らかの治験薬治療を受けた者。
【０１５５】
１１．説明された内容に承諾を与えることができないまたは気が進まない者。
【０１５６】
この研究における患者集団は、４９歳〜７０歳の年齢範囲の男性から成った。
【表１０】
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【０１５７】
臨床的有効度は、国際勃起機能指標（表１１）および性交プロフィール（ＳＥＰ）６点分類尺度（表１２）を利用し、薬物投与前と後の両方において、患者の病歴および患者評価質問表から評価した。各患者に１０回分の活性用量を与え、前記薬物を家で使用し、４週間にわたってできるだけ多くの回数性交を試みるように頼んだ。前記薬物は、特別に設計された１回分用のアプリケータにパッケージングされていた。
【表１１】
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【０１５８】
有効性反応率は、性交を試みた全回数のうちの性交に成功した回数として決定した。成功と見なされるには、その用量を投与した後にＳＥＰ評点８〜１０を達成するか、患者が満足な成功を持ったのでなければならない。統計的分析では、カイ自乗統計値を利用し、投与前と後の反応の評点を比較した。活性薬物の投与を受けた患者の各グループには、投薬前の評点と投薬後の評点の間に、統計的に有意な違い（Ｐ＜０．００１）が見出だされた。
【表１２】
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【０１５９】
有効性反応率は、性交を試みた全回数のうちの性交に成功した回数として決定した。成功と見なされるには、その用量を投与した後にＳＥＰ評点８〜１０を達成するか、患者が満足な性交を持ったのでなければならない。統計的分析では、カイ自乗統計値を利用し、投与前と後の反応の評点を比較した。投薬前の評点と投薬後の評点の間に、統計的に有意な違い（Ｐ＜０．００１）が見出だされた。
【表１３】
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【表１４】
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【０１６０】
前に論じたように、プロスタグランジンＥ１局所組成物は、軽度から中度のインポテンス患者集団において極めて有効であった（７５％）。軽度から中度インポテンスのクラスは、最も優勢なクラスであり、全勃起機能不全病訴の７０％を代表する。本製品は、重度インポテンス研究集団では有効性が劣っていた（４４％）が、このグループにおける治療前の評点と治療後の評点の間の統計学的に有意な違いは、注目された。重度グループのすべての男性が、この研究前には如何なる勃起機能も全く有さなかったにもかかわらず、７人のうち４人（５７％）の男性は、１０回量のうちの少なくとも３回量から性交に成功した。
【０１６１】
この研究において観察された有害事象は、塗布部位における軽度の一過性灼熱感または刺痛であった。全身毒性副作用は、観察されなかった。また、研究に関ったどの配偶者からも有害事象の報告はなかった。研究から脱落した患者も、経過観察を忘れた患者もいなかった。
【０１６２】
この臨床研究の結果は、軽度、中度から重度のインポテンス治療のめたの本発明のプロスタグランジンＥ１  ０．４％局所組成物の使用が、安全であり、効能があることを示している。
【０１６３】
前記明細書は、説明を目的とするものであり、制限とは取らないでいただきたい。本発明の精神および範囲内でまだ他の変形が可能であり、当業者にはそれらが容易に心に浮かぶことだろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
図に関して、
【図１】図１は、縦断面図でのヒト陰茎の解剖学的構造の図である。
【図２】図２は、ヒト陰茎の遠位部の解剖学的詳細の縦断面の略図である。
【図３】図３は、本発明に従って調製した７つのプロスタグランジンＥ１組成物に関する脱皮したヘビの皮へのプロスタグランジンＥ１の累積透過量のグラフである。
【図４】図４は、本発明に従って調製した２つのプロスタグランジンＥ１および２つの比較組成物に関する脱皮したヘビの皮へのプロスタグランジンＥ１の累積透過量のグラフである。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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