(57)【要約】【化１】2005535586.tif 000106  式（Ｉ）の化合物は、p38キナーゼの阻害剤であり、p38キナーゼが媒介する、あるいは、p38の活性により産生されるサイトカインが媒介する症状又は疾患の治療に有用である。
2005535586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005535586.tif 000103
（式中、
R1は、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される４個以下のへテロ原子を含む５又は６員の単環式へテロアリール環（この環は、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、イミノ、オキソ、-(CH2)mOR5、-(CH2)mCOR5、-(CH2)mS(O)tR5、-(CH2)mNR5R6、-(CH2)mCONR5R6、-(CH2)mNHCOR5、-(CH2)mSO2NR5R6、-(CH2)mNHSO2R5及びC1-2アルキルで任意に置換される５員ヘテロアリール環から選択される２個以下の置換基で任意に置換される）であり；
R2は、水素、メチル、クロロ及びフルオロから選択され；
R3は、メチル及びクロロから選択され；
R4は、-NH-CO-R7及び-CO-NH-(CH2)q-R8から選択され；
R5は、水素、２個以下のOH基で任意に置換されるC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R16で任意に置換される-(CH2)mフェニル、並びにR16で任意に置換される-(CH2)mヘテロアリールから選択され、
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、５又は６員複素環（これは、上記に加え、酸素、イオウ及びN-R9から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含む）を形成し；
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R10及び／又はR11で任意に置換される-(CH2)rヘテロアリール、並びにR10及び／又はR11で任意に置換される-(CH2)rフェニルから選択され；
R8は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR12、R10及び／又はR11で任意に置換されるフェニル、並びにR10及び／又はR11で任意に置換されるヘテロアリールであり；
R9は、水素及びメチルから選択され；
R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR12R13、-NHCOR13、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR14R15、トリフルオロメチル、１つ以上のR11基で任意に置換されるフェニル、並びに１以上のR11基で任意に置換されるヘテロアリールから選択され；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、及び-(CH2)s-NR14R15から選択され；
R12及びR13は、各々独立に、水素及びC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R12及びR13は、それらが結合した窒素原子と一緒に、５又は６員複素環式環（これは、上記に加え、酸素、イオウ及びN-R9から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含む）を形成し、その際、この環は、２個以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよい；
R14は、水素、C1-6アルキル、並びにC1-6アルキルで任意に置換される-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され、
R15は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R14及びR15は、それらが結合した窒素原子と一緒に、５又は６員複素環（これは、上記に加え、酸素、イオウ及びN-R9から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含む）を形成する；
R16は、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Uは、メチル及びハロゲンから選択され；
X及びYは各々独立に、水素、メチル及びハロゲンから選択され；
ｍは、０、１、２及び３から選択され；
ｎは、０、１、２から選択され；
ｑは、０、１、２から選択され；
ｒは、０及び１から選択され；
ｓは、０、１、２及び３から選択され；
ｔは、０、１、２から選択される。
【請求項２】
R1が、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５員の単環式へテロアリール環（この環は、C1-4アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、イミノ、-(CH2)mOR5、-(CH2)mCOR5、-(CH2)mNR5R6、-(CH2)mNHCOR5、-(CH2)mNHSO2R5及びC1-2アルキルで任意に置換される５員ヘテロアリール環から選択される２個以下の置換基で任意に置換される）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R3がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Xがフッ素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R7が、R10及び／又はR11で任意に置換される-(CH2)rヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R8が、C3-6シクロアルキル、R10及び／又はR11で任意に置換されるフェニル、並びにR10及び／又はR11で任意に置換されるヘテロアリールから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に化合物。
【請求項８】
実施例１〜81のいずれか１つにおいて定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容される１種以上の担体、希釈剤もしくは賦形剤が添加される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
p38キナーゼ活性が媒介する、又はp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが媒介する症状若しくは疾患を治療する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、それが必要な患者に投与すること含む、上記方法。
【請求項１１】
治療に用いるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
p38キナーゼ活性が媒介する、又はp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが媒介する症状若しくは疾患の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）の化合物：
【化２】
2005535586.tif 000104
（式中、R1、R2、U及びnは請求項１に定義した通りであり、Zはハロゲンである）
を、式（III）の化合物：
【化３】
2005535586.tif 000105
（式中、R3、R4、X及びYは請求項１に定義した通りである）
と触媒の存在下で反応させることを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、p38キナーゼ活性が媒介する、又はp38キナーゼ活性によって産生されるサイトカインが媒介する症状若しくは疾患の治療を目的とする医薬剤、特にp38キナーゼ阻害剤としての新規化合物及びその使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明者らは、p38キナーゼの阻害剤である一群の新規化合物をみいだした。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される：
【化１】
2005535586.tif 000003
【０００３】
（式中、
R1は、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される４個以下のへテロ原子を含む５又は６員の単環式へテロアリール環（この環は、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、イミノ、オキソ、-(CH2)mOR5、-(CH2)mCOR5、-(CH2)mS(O)tR5、-(CH2)mNR5R6、-(CH2)mCONR5R6、-(CH2)mNHCOR5、-(CH2)mSO2NR5R6、-(CH2)mNHSO2R5及びC1-2アルキルで任意に置換される５員ヘテロアリール環から選択される２個以下の置換基で任意に置換される）であり；
R2は、水素、メチル、クロロ及びフルオロから選択され；
R3は、メチル及びクロロから選択され；
R4は、-NH-CO-R7及び-CO-NH-(CH2)q-R8から選択され；
R5は、水素、２個以下のOH基で任意に置換されるC1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、R16で任意に置換される-(CH2)mフェニル、並びにR16で任意に置換される-(CH2)mヘテロアリールから選択され、
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、５又は６員複素環（これは、上記に加え、酸素、イオウ及びN-R9から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含む）を形成し；
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R10及び／又はR11で任意に置換される-(CH2)rヘテロアリール、並びにR10及び／又はR11で任意に置換される-(CH2)rフェニルから選択され；
R8は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR12、R10及び／又はR11で任意に置換されるフェニル、並びにR10及び／又はR11で任意に置換されるヘテロアリールであり；
R9は、水素及びメチルから選択され；
R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR12R13、-NHCOR13、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR14R15、トリフルオロメチル、１つ以上のR11基で任意に置換されるフェニル、並びに１以上のR11基で任意に置換されるヘテロアリールから選択され；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、及び-(CH2)s-NR14R15から選択され；
R12及びR13は、各々独立に、水素及びC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R12及びR13は、それらが結合した窒素原子と一緒に、５又は６員複素環式環（これは、上記に加え、酸素、イオウ及びN-R9から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含む）を形成し、その際、この環は、２個以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよい；
R14は、水素、C1-6アルキル、及びC1-6アルキルで任意に置換される-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され、
R15は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R14及びR15は、それらが結合した窒素原子と一緒に、５又は６員複素環（これは、上記に加え、酸素、イオウ及びN-R9から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含む）を形成する；
R16は、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Uは、メチル及びハロゲンから選択され；
X及びYは各々独立に、水素、メチル及びハロゲンから選択され；
ｍは、０、１、２及び３から選択され；
ｎは、０、１、２から選択され；
ｑは、０、１、２から選択され；
ｒは、０及び１から選択され；
ｓは、０、１、２及び３から選択され；
ｔは、０、１、２から選択される。
【０００４】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（IA）の化合物が提供される：
【化２】
2005535586.tif 000004
【０００５】
（式中、R1、R2、R3及びR4は前記の通りである）。
【０００６】
一実施形態では、R1は、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される３個以下のへテロ原子を含む５又は６員の単環式へテロアリール環（この環は、C1-6アルキル、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR5R6、-(CH2)mCONR5R6、-(CH2)mNHCOR5、-(CH2)mSO2NR5R6、-(CH2)mNHSO2R5及びC1-2アルキルで任意に置換される５員ヘテロアリール環から選択される２個以下の置換基で任意に置換される）である。
【０００７】
R1の代表例として、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される２、３もしくは４個のへテロ原子を含む５員の単環式へテロアリール環、特に、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリルもしくはテトラゾリルが挙げられる。これ以外にもR1の代表例として、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される３個以下のへテロ原子を含む５員の単環式へテロアリール環が挙げられる。一実施形態では、R1は、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される２又は３個のへテロ原子を含む５員の単環式へテロアリール環、特に、チアゾリル、イミダゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルもしくは1,3,4-オキサジアゾリルである。別の実施形態では、R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリルもしくはテトラゾリルである。
【０００８】
５又は６員の単環式へテロアリール環は、その環のいずれかの位置にある２個以下の置換基で任意に置換することができる。一実施形態では、５又は６員の単環式へテロアリール環は、その環のいずれかの位置にある１個の置換基で任意に置換することができる。置換基の代表例を以下に挙げる：C1-4アルキル、特に、メチル又はエチル；-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、特に、-CH2-シクロプロピル；イミノ；-(CH2)mOR5、特に、-CH2OH、-CH2OC1-4アルキル（例： -CH2OCH3又は-CH2OCH2CH3）、並びに-CH2O(CH2)m-C3-7シクロアルキル（例：-CH2OCH2-シクロプロピル）；-(CH2)mCOR5、特に、-COCH3；-(CH2)mNR5R6、特に、NH2、-NHC1-4アルキル（例：-NHCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2NHCH(CH2OH)2）、-CH2NH-(CH2)m-C3-7シクロアルキル（例：-CH2NH-シクロプロピル、-CH2NHCH2-シクロプロピルもしくは-CH2NH-シクロヘキシル）、あるいは、-(CH2)mNR5R6（式中、R5及びR6は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５又は６員複素環を形成し、この環は、酸素、イオウ及びN-R9から独立に選択される別のヘテロ原子を任意で含む）；-(CH2)mNHCOR5、特に-CH2NHCOR5（式中、R5は、２個以下のOH基で任意に置換されるC1-4アルキル（例：エチル）、2,2-ジメチルプロピル、もしくはOHで置換されるメチルである）、-(CH2)m-C3-7シクロアルキル（例：-CH2-シクロプロピル）、R16で任意に置換される-(CH2)m フェニル（例：フェニル又は-CH2フェニル）、並びに、R16で任意に置換される-(CH2)m ヘテロアリール（例：メチルで置換される-CH2イソキサゾール）；-(CH2)mNHSO2R5、特に-CH2NH SO2R5（式中、R5は、C1-4アルキル（例：メチル）、又はR16で任意に置換される-(CH2)mフェニル（例：-CH2フェニル））；並びにC1-2アルキルで任意に置換される５員ヘテロアリール環、特に、メチルで置換されるピロール。５又は６員の単環式へテロアリール環のさらに別の代表的置換基として、C1-4アルキル、特にメチル、及び-(CH2)mNR5R6がある。
【０００９】
好ましい実施形態では、R1は、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル又は5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである。
【００１０】
一実施形態では、R2は、水素、メチル及びクロロから選択される。R2の代表例として水素及びメチルが挙げられる。特に、R2は水素である。
【００１１】
R3の代表例はメチルである。
【００１２】
一実施形態では、R5は、水素、及び２個以下のOH基で任意に置換されるC1-6アルキルから選択される。
【００１３】
R5の代表例としては以下のものが挙げられる：水素；２個以下のOH基で任意に置換されるC1-4アルキル、特に、OHで任意に置換されるメチル、エチル、2,2-ジメチルプロピルもしくは1,3-ジホドロキシプロプ-2-イル；-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、特に、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル又はシクロヘキシル；R16で任意に置換される-(CH2)mフェニル、特に、フェニル又は-CH2フェニル；並びに、R16で任意に置換される-(CH2)mヘテロアリール、特に、メチルで置換される-CH2イソキサゾール。R5のさらに別の代表例として、水素、C1-4アルキル、特に、メチル、２個以下のOH基で置換されるC1-4アルキル、特に、1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルが挙げられる。これに加え、R5の代表例を以下に挙げる：水素；２個以下のOH基で任意に置換されるC1-4アルキル、特に、OHで任意に置換されるメチル、エチル、もしくは2,2-ジメチルプロピル；-(CH2)m-C3-7シクロアルキル、特に、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル又はシクロヘキシル；R16で任意に置換される-(CH2)mフェニル、特に、フェニル又は-CH2フェニル；並びに、R16で任意に置換される-(CH2)mヘテロアリール、特に、メチルで置換される-CH2イソキサゾール。
【００１４】
R6の代表例として、水素及びC1-4アルキル、特に、メチル又はエチルが挙げられる。R6のさらなる代表例として、水素及びC1-4アルキル、特に、メチルが挙げられる。これに加え、R6の代表例はエチルである。
【００１５】
一実施形態では、R5及びR6は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５又は６員複素環（この環は、これに加え、１個の酸素又はイオウ原子を任意で含む）、特に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成する。別の実施形態では、R5及びR6は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５又は６員複素環（この環は、これに加え、１個の酸素原子を任意で含む）、特に、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリノを形成する。さらに別の実施形態では、R5及びR6は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５又は６員複素環（この環は、これに加え、１個のイオウ原子を任意で含む）、特に、チオモルホリノを形成する。
【００１６】
一実施形態では、R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R10及び／又はR11で任意に置換される-(CH2)rヘテロアリール、並びにR10及び／又はR11で任意に置換される-CH2フェニルから選択される。R7の代表例としては、R10及び／又はR11で任意に置換される-(CH2)rヘテロアリール、特に、酸素、窒素及びイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、例えば、-(CH2)rsNR14R15で任意に置換されるピリジニル、フリルもしくはチオフェニルである。
【００１７】
一実施形態では、R8は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR12、R10及び／又はR11で任意に置換されるヘテロアリール、並びにｑが１又は２のとき、R10及び／又はR11で任意に置換されるフェニルから選択される。別の実施形態では、R8は、C3-7シクロアルキル、R10及び／又はR11で任意に置換されるフェニル、並びにR10及び／又はR11で任意に置換されるヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、R8は、C3-7シクロアルキル、並びにR10及び／又はR11で任意に置換されるヘテロアリールから選択される。R8の代表例として、C3-6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、特にシクロプロピル；C1-4アルコキシ、特に、メトキシ、又は-(CH2)sNR14R15で任意に置換されるフェニル；並びにR10及び／又はR11で任意に置換されるヘテロアリール、特に、酸素、窒素及びイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール、例えば、チオゾリル又はチアジアゾリルが挙げられる。
【００１８】
R10及びR11の代表例として、C1-4アルコキシ、特にメトキシ、並びに-(CH2)sNR14R15が挙げられる。
【００１９】
一実施形態では、R14及びR15は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５又は６員複素環（この環は、これに加え、１個の酸素を任意で含む）、特に、ピロリジニル又はモルホリノを形成する。
【００２０】
一実施形態では、R16は、ハロゲン、特にフッ素、及びC1-6アルキルから選択される。R16の代表例は、C1-4アルキル、特にメチルである。
【００２１】
好ましい実施形態では、X及びYは、水素、塩素及びフッ素から各々独立に選択される。さらに別の好ましい実施形態では、Xはフッ素である。別の好ましい実施形態では、Yは水素である。
【００２２】
一実施形態では、nは０である。
【００２３】
一実施形態では、mは０、１及び２、特に０及び１から選択される。
【００２４】
qの代表例は０及び１である。
【００２５】
rの代表例は０である。
【００２６】
sの代表例は０である。
【００２７】
一実施形態では、tは１及び２から選択される。
【００２８】
本発明が、前述した具体的な好ましい群の組合せすべてを包含することは理解すべきである。
【００２９】
本発明の具体的化合物には、本明細書の実施例で挙げるものも含まれる。
【００３０】
本発明の好ましい化合物を以下に挙げる：
N-シクロプロピル-2',6-ジメチル-4'-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド；
6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド；
6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド；
6-メチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸 [1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミド；
フラン-3-カルボン酸 [6-メチル-4’-(5メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド；
6-メチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド；並びに
6-メチル-4’-(5-メチル-[1,3,4] オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド。
【００３１】
さらに好ましい化合物として、以下のものが挙げられる：
4'-(5-アミノ-1,3,4-オキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-5-フルオロ-4'-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-オキサジサゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-{5-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
4'-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-6-メチル-4'-[5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-6-メチル-4'-[5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-6-メチル-4'-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-4'-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-6-メチル-4'-[5-({[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]アミノ}メチル)-1,3,4-オキサジアソール-2-イル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-{5-[(ジエチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-{5-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール2-イル}-6-メチル1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-6-メチル-4'-[5-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-(5-{[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
4'-(5-{[(ベンジルスルホニル)アミノ] メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-{5-[(エチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-6-メチル-4'-(5-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-(5-{[(シクロプロピルアセチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-6-メチル-4'-(5-{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-(5-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
4'-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-[5-(エトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-[5シクロプロピルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-4'-{5-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド；並びに
N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-4'-(テトラゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド。
【００３２】
本明細書で用いる用語「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ鎖炭化水素を意味する。例えば、C1-6アルキルは、１個以上、６個以下の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ鎖炭化水素を意味する。本明細書で用いる「アルキル」の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル又はt-ブチルが挙げられる。C1-4アルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピルもしくはt-ブチルが好ましい。これらのアルキル基は、１個以上のフッ素原子、例えば、トリフルオロメチルで任意に置換してもよい。
【００３３】
本明細書で用いる用語「アルコキシ」とは、直鎖又は枝分かれ鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシ、2-メチルプロプ-1-オキシ、2-メチルプロプ-2-オキシ、ペントキシ、もしくはヘキシルオキシを意味する。C1-4アルコキシ基、例えば、メトキシ又はエトキシが好ましい。
【００３４】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」とは、指定された数の炭素原子を含む非芳香族炭化水素を意味し、これは１個までの二重結合を任意に含みうる。例えば、C3-7シクロアルキルは、３個以上、７個以下の環状炭素原子を含む非芳香族環を意味する。本明細書で用いる「シクロアルキル」の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。C3-7シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルが好ましい。
【００３５】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール環」及び「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜７員の不飽和炭化水素単環を意味する。ヘテロアリール環は、５又は６個の環状原子を有するのが好ましい。ヘテロアリール環の例として、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。前記の環は、C1-6アルキル及びオキシから独立に選択される１個以上の置換基で任意に置換してもよい。
【００３６】
本明細書で用いる用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和炭化水素環を意味する。ヘテロシクリル環は、５又は６個の環状原子を有するのが好ましい。ヘテロシクリル基の例として、限定するものではないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びチオモルホリノが挙げられる。前記の環は、C1-6アルキル及びオキシから独立に選択される１個以上の置換基で任意に置換してもよい。
【００３７】
本明細書で用いる用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の元素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である。特に好ましいハロゲンは、フッ素又は塩素である。
【００３８】
本明細書で用いる用語「溶媒和物」とは、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩）と溶剤により形成される可変化学量論の複合体を意味する。本発明を目的とするこのような溶剤は、溶質の生物活性を妨害するものであってはならない。好適な溶剤の例として、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。用いる溶剤は薬学的に許容される溶剤であるのが好ましい。薬学的に許容される好適な溶剤の例として、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。このような溶媒和物はすべて、本発明の範囲に含まれる。
【００３９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在してもよい（例えば、１個以上の対称炭素原子を含むか、あるいは、シス−トランス異性現象を呈示するものでもよい）。個々の立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体、並びに、１以上のキラル中心が変換されている異性体とそれらの混合物も包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式に示されるもの以外の互変異性体形態で存在するものでもよく、これらも本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
本発明の化合物の塩もまた本発明の範囲に含まれ、これらの化合物は、例えば、酸と、式（Ｉ）の化合物に存在する塩基性窒素原子との反応により得られる酸性付加塩を含んでもよい。
【００４１】
用語「薬学的に許容される塩」が意味する塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。代表的塩として、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジスレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸の付加塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸モノカリウム、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、オキサレート、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩。また、薬学的に許容されないその他の塩が本発明の化合物の製造に有用である場合もあり、これらも本発明の一態様を形成する。
【００４２】
本発明の化合物は、標準的化学を含む様々な方法により製造することができる。特に記載のない限り、前述した置換基はすべて、これ以降も、すでに定義した意味を有するものとする。説明のための一般的合成方法を以下に詳しく説明した後、本発明の特定の化合物を実施例で製造する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物：
【化３】
2005535586.tif 000005
【００４４】
（式中、R1、R2、U及びnはすでに定義した通りであり、Zはハロゲン、特に臭素又はヨウ素である）
を
式（III）の化合物：
【化４】
2005535586.tif 000006
【００４５】
（式中、R3、R4、X及びYはすでに定義した通りである）
と、触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００４６】
式（III）の化合物は、例えば、式（IV）の化合物：
【化５】
2005535586.tif 000007
【００４７】
（式中、R3、R4、X及びYはすでに定義した通りであり、Wはハロゲン、特に臭素又はヨウ素である）
を、溶剤（例えば、DMS）中でビス（ピナコラト（pinnacolato））ジボロン、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）複合体（PdCl2(ppdf)）及び酢酸カリウムと反応させることにより製造することができる。
【００４８】
R4が-NH-CO-R7であるとき、式（IV）の化合物は、例えば、式（V）のアミン：
【化６】
2005535586.tif 000008
【００４９】
（式中、R3、X、Y及びWはすでに定義した通りである）
を、式（VI）の酸性化合物：
R7CO2H    （VI）
（式中、R7はすでに定義した通りである）
と、アミド形成条件下で反応させることにより製造することができる。
【００５０】
好適なアミド形成条件は当分野では周知であり、溶剤（例えば、DMS）中で式（V）のアミン、式（VI）の酸及びHATUの混合物に、塩基（例えば、DIPEA）を添加することを含む。
【００５１】
あるいは、R4が-CO-NH-(CH2)q- R8であるとき、式（IV）の化合物は、式（VII）の対応する酸化合物：
【化７】
2005535586.tif 000009
【００５２】
（式中、R3、X、Y及びWはすでに定義した通りである）
から容易に製造することができ、これは、例えば、塩化チオニルでの処理により、上記酸をその活性化形態、例えば、酸塩化物に変換してから、こうして形成された活性化酸を式（VIII）のアミン化合物：
R8-(CH2)q-NH2    （VIII）
（式中、R8はすでに定義した通りである）
と、アミド形成条件下で反応させることにより実施する。
【００５３】
好適なアミド形成条件は当分野では周知であり、塩基（例：トリエチルアミン）の存在下で、式（VII）の酸、又はその活性化形態の例えば、DMF溶液を式（VIII）のアミンで処理することを含む。
【００５４】
前記の製造方法では、R1、R2、R3、R4、U、X及びYは、すでに定義したR1、R2、R3、R4、U、X及びYでもよいし、あるいは、R1、R2、R3、R4、U、X及びYに変換可能な基でもよい。R1、R2、R3、R4、U、XもしくはY基の変換は、例えば、前記の反応の際に保護基が必要な場合に起こりうる。このような基が保護される方法、並びに得られた保護誘導体の切断方法についての詳細な説明は、例えば、以下の文献に記載されている：T.W. Greene及びP.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis第２版、John Wiley & Son, Inc 1991、並びにP.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994。
【００５５】
加えて、別の一般的方法は、式（Ｉ）の一化合物を式（Ｉ）の別の化合物に改変する最終段階を含む。式（Ｉ）の一化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換するのに適した官能基変換は当分野では周知であり、例えば、以下の文献に記載されている：Comprehensive Organic Functional Group Transformations、A.R. Katritzky、O. Meth-Cohn及びC.W. Rees編集 (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995)、Comprehensive Organic Chemistry、D. Barton及びW.D. Ollis編集 (Pergamon Press, Oxford, 1979)、並びにComprehensive Organic Transformations、R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)。
【００５６】
例えば、式（Ｉ）の化合物を製造する一般的方法の１つは、以下のスキーム１に示す反応を含む。
【化８】
2005535586.tif 000010
【００５７】
例えば、式（Ｉ）の化合物を製造する別の一般的方法は、以下のスキーム２に示す反応を含む。
【化９】
2005535586.tif 000011
【００５８】
本発明の化合物を新規の化学薬品として投与することは可能であるが、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で投与するのが好適である。従って、本発明の別の態様では、本発明者らは、１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を添加した、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、あらゆる好適な方法での投与のために製剤化することができる。例えば、上記化合物は、局所投与又は吸入による投与、あるいはさらに好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与のために製剤化することができる。医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物の制御された放出を実施できるような形態であってもよい。特に好ましい投与方法、及び対応する製剤は、経口投与である。
【００６０】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、錠剤（舌下錠剤を含む）及びカプセル（それぞれ、時間設定放出及び持続的放出製剤を含む）、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、乳濁液、溶液、シロップ又は懸濁液の形態のものでよく、これらは許容される賦形剤を用いて通常の手段により製造される。
【００６１】
例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与の場合には、活性薬物成分を経口用、無毒性の薬学的に許容される不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適切な微小粒径まで微粉砕した後、同様に微粉際した製剤用担体（例：食用炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトール）と混合する。また、香味料、防腐剤、分散及び着色剤を用いてもよい。
【００６２】
カプセルは、前述した粉末混合物を調製してから、形成済のゼラチンシースに充填することにより製造できる。充填作業の前に、滑り剤及び潤滑剤（例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくは固体ポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加することも可能である。また、崩壊又は可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム）を添加することにより、カプセル摂取時の薬剤のアベイラビリィティを改善することもできる。
【００６３】
さらに、所望もしくは必要であれば、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に組み込むことも可能である。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコース又はβラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが挙げられる。前記投与形態に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラグ化し、潤滑剤及び崩壊剤を添加した後、錠剤にプレス成形することにより製剤化する。粉末混合物は、適切に微粉砕した化合物を前記の希釈剤又は基剤と混合し、任意で、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、第四塩）及び／又は吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンもしくはリン酸ジカルシウム）を添加することにより調製する。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質、もしくはセルロース又はポリマー材料の溶液で湿潤させ、スクリーンで漉すことにより顆粒化することができる。顆粒化に代わるものとして、粉末混合物をタブレット成形機にかけることも可能であり、これにより、不完全に形成されたスラグが崩壊して顆粒状になる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクもしくは鉱油の添加により、顆粒を潤滑化してタブレット形成ダイへの付着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を易流動性の不活性担体と組み合わせて、顆粒化又はスラグ化段階を経ずに、直接、錠剤に圧縮することも可能である。セラクの封止コートからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー材料のコーティング、並びにろうによる艶出コーティングを施してもよい。これらのコーティングに色素を添加して、様々な単位用量を区別することができる。
【００６４】
経口用液体、例えば、溶液、シロップ及びエリキシルを投与単位形態に調製することにより、所与の量が予め定めた量の化合物を含むようにすることができる。シロップは、好適に香味付けした水溶液に化合物を溶解させることにより調製し、また、エレキシルは無毒性アルコールビヒクルを用いて調製することができる。懸濁液は、無毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより製剤化することができる。また、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、香味添加剤、例えば、はっか油又はサッカリンなどを添加してもよい。
【００６５】
必要に応じて、経口投与用の単位用量製剤をマイクロカプセル化することも可能である。例えば、粒状の材料をポリマー、ろうなどでコーティング又は埋封することにより、放出を長時間維持、もしくは持続させるように、製剤を調製することもできる。
【００６６】
本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、多種のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００６７】
また、本発明の化合物は、リポソーム乳濁液送達系、例えば、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、多種のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、化合物分子が結合する個別の担体として、モノクローナル抗体を用いることにより送達することもできる。また、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと本発明の化合物を結合してもよい。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、もしくはパルミトイル残基で置換されるポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用な生物分解性ポリマーのクラスと結合させてもよく、このようなポリマーとして、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、並びにヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーが挙げられる。
【００６９】
本発明は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、0.1〜99.5％、さらに具体的には、0.5〜90％の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００７０】
同様に、本発明の組成物は、鼻、眼、耳、直腸、局所、静脈内（ボラス及び注入の両方）、腹腔内、関節内、吸入もしくはガス注入形態で投与することができ、これらはすべて、製剤分野の当業者には周知の形態で用いる。
【００７１】
経皮投与の場合、医薬組成物は、経皮パッチ（例えば、経皮イオン導入パッチ）の形態で投与することができる。
【００７２】
非経口投与の場合、医薬組成物は、注射又は連続的注入（例えば、静脈内、脈管内もしくは皮下）として投与することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクルにおける懸濁液、溶液もしくは乳濁液のような形態でよく、懸濁、安定及び／又は分散剤のような製剤用薬剤を含んでもよい。注射による投与の場合には、これらは単位用量形態、又は、好ましくは防腐剤を添加した多用量形態でよい。これ以外にも、非経口投与の場合、活性成分を粉末形態にし、好適なビヒクルで再形成するようにしてもよい。
【００７３】
本発明の化合物は、貯留物（depot）製剤として製剤化することもできる。このような長期作用の製剤は、移植（例えば、皮下又は筋内）もしくは筋内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の組成物は、好適なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容される油中の乳濁液）もしくはイオン交換樹脂と一緒に、あるいは、難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
【００７４】
上記のほかに、局所適用のために、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼薬、点耳薬、うがい薬、含浸包帯及び縫合糸並びにエーロゾルの形態で組成物を製剤化することもでき、その際、適切な通常の添加剤、例えば、防腐剤、薬剤の浸透を促す溶剤、並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬を含有させてもよい。また、このような局所製剤に、適合する通常の担体、例えば、クリーム又は軟膏基剤、並びにローション用のエタノールもしくはオレイルアルコールを含有させてもよい。これらの担体は、製剤の約１重量％〜約98重量％を占め、さらに一般的には、製剤の約80重量％を占める。
【００７５】
吸入による投与の場合には、本発明の化合物は、加圧パック又はネブライザーからエーロゾルスプレーの形態で送達するのが好適であり、その際、適した噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、二酸化炭素もしくはその他の適したガスを用いる。加圧エーロゾルの場合には、単位用量は、計測した量を送達するような弁を設けることにより、決定する。吸入器又は注入器で用いるため、本発明の化合物と好適な粉末基剤（例えば、ラクトース又はデンプン）の粉末混合物を含む、例えば、ゼラチン製のカプセル及びカートリッジを製剤化することができる。
【００７６】
医薬組成物は一般に、特定の症状の治療又は予防に有効な量投与する。ヒトへの最初の投与後、症状、すなわち、選択した状態についての症状の臨床モニタリングを実施する。一般に、組成物は、体重１kg当たり活性薬剤が少なくとも約100μgの量となるよう投与する。ほとんどの場合、組成物は、１日当たり約20 mg／kg（体重）を超えない量で１以上の用量を投与する。好ましくは、ほとんどの場合、用量は１日に約100μg／kg〜約５mg／kg（体重）である。特に哺乳動物、中でもヒトへの投与の場合、１日当たりの活性薬剤の用量は、0.1 mg／kg〜10 mg／kg、典型的には、１mg／kg前後であると推定される。ただし、最適な用量は、適応症、その重症度、投与経路、合併症などを考慮して、各治療法及び適応のための標準的方法により決定すべきであることは理解されよう。いかなる場合にも医師は、個体に最も適し、かつその特定の個体の年齢、体重及び応答によって変動する実際用量を決定するものとする。選択した実際用量の効果は、例えば、選択した用量の投与後、臨床上の症状又は標準的抗炎症徴候を測定することにより、容易に決定することができる。前記の用量は平均的患者の典型例である。いうまでもなく、個体によっては、これより高い又は低い用量が有利である場合もあり、そのような用量も本発明の範囲に含まれる。本発明により治療される症状又は疾患の場合、例えば、維持プログラムにおいて、長期間にわたり被験者に毎日一定レベルを維持するのが特に有益である。
【００７７】
別の形態では、本発明は、治療に用いる式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７８】
本発明の化合物は、一般にセリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤であり、従って、p38キナーゼが媒介するサイトカイン産生の阻害剤でもある。用語「セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤」の意味には、以下に記載するアッセイ従い、p38がリン酸基をATPからタンパク質基質に変換する能力を阻害する化合物も含まれる。
【００７９】
本発明の化合物が、１種以上のp38のイソ型、例えば、p38α、p38β、p38γ及び／又はp38δに関して選択性であってもよいことは理解されよう。一実施形態では、本発明の化合物は、p38αイソ型を選択的に阻害する。別の実施形態では、本発明の化合物は、p38βイソ型を選択的に阻害する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、p38α及びp38βイソ型を選択的に阻害する。p38イソ型に対する化合物の選択性を決定するアッセイは、例えば、WO99/61426、WO00/71535及びWO02/46158に記載されている。
【００８０】
以下挙げるような可能性があることがわかっている：p38キナーゼ活性は増大する（身体の局部的又は全体にわたり）、p38キナーゼは不適当に一時的に活性となったり、発現したりする、p38キナーゼは不適切な位置で発現したり、活性となったりする、p38キナーゼは構成的に発現する、もしくは、p38キナーゼの発現は不規則である；同様に、p38キナーゼ活性の媒介するサイトカイン産生が不適切な時期、不適切な位置に起こる、あるいは、過度に高レベルで起こる。
【００８１】
従って、本発明は、被験者において、p38キナーゼ活性が媒介する、もしくはp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインが媒介する症状又は疾患の治療方法を提供し、この方法は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を上記被験者に投与することを含む。化合物は、単一又は多形性結晶形態、非晶質形態、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、単一ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【００８２】
本発明は、被験者、例えば、ヒトにおいてp38キナーゼ活性が媒介するサイトカイン産生を阻害する方法を提供し、この方法は、治療量、又はサイトカインを阻害する量の本発明の化合物を、サイトカイン産生の阻害が必要な上記被験者に投与することを含む。この化合物は、単一又は多形性結晶形態、非晶質形態、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、単一ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【００８３】
本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物を提供することにより前記の症状を治療する。「治療に有効な量」とは、症状を緩和する又は症状を軽減する化合物の量、サイトカインを低減する化合物の量、サイトカインを阻害する化合物の量、キナーゼを調節する化合物の量及び／又はキナーゼを阻害する化合物の量を意味する。このような量は、標準的方法、例えば、サイトカインレベルを測定する、又は臨床上の症状の緩和を観察することにより容易に決定することができる。例えば、臨床医は、抗炎症治療について許容された測定スコアをモニタリングすることができる。
【００８４】
本発明の化合物は、p38キナーゼの阻害又は調節が必要な、もしくはp38が媒介するサイトカイン産生の阻害又は調節が必要なあらゆる被験者に投与することができる。特に、この化合物は哺乳動物に投与することができる。このような哺乳動物として、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、例えば、チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、並びに最も好ましくは、ヒトが挙げられる。
【００８５】
従って、本発明は、例えば、以下に挙げるものに罹患したヒト又は動物被験者における症状を治療又は軽減する方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を上記被験者に投与することを含む方法を提供する：慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸促進症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒血症、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、多発性硬化症、動脈瘤、発作、過敏性腸管症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗しょう症、糖尿病、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、敗血症、全身性悪液質、炎症又は悪性疾患に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に続発性の悪液質、マラリア、らい病、炎症性関節炎、リーシュマニア症、ライム症、糸球体腎炎、痛風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎、脊椎症、並びに、非関節性炎症状態、例えば、ヘルニア／破断／脱出性椎間円板症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、繊維筋痛症候群、さらには、靭帯捻挫及び局所的筋骨格捻挫に関連するその他の炎症状態、痛み、例えば、炎症及び／又は外傷に関連する痛み、大理石骨病、再狭窄、血栓症、新脈管形成、癌（例：乳癌、結腸癌、肺癌もしくは前立腺癌）。
【００８６】
本発明のさらに別の態様は、関節炎、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、並びに、癌（例：乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌）に罹患したヒト又は動物被験者の治療方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を上記被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、並びに、（例：乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌）に罹患したヒト又は動物被験者の治療方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を上記被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
本発明の別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、アルツハイマー病、パーキンソン病及びてんかんに罹患したヒト又は動物被験者の治療方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を上記被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
本発明の別の態様は、慢性の痛み、無痛覚症（analgesis）の急速な開始、神経筋の痛み、頭痛、癌の痛み、変形性関節症及び慢性関節リウマチに関連する急性及び慢性炎症性痛み、術後の炎症性痛み、ニューロパシーの痛み、三叉神経痛、肝後方神経痛、炎症性ニューロパシー、及び片頭痛を含むあらゆるタイプを有するヒト又は動物被験者の治療方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を上記被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は単独で用いても、前述した症状を治療するための他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。特に、慢性関節リウマチの治療の場合、化学療法又は抗体薬剤との組合せが考えられる。従って、本発明の組合せ治療は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に活性の薬剤の投与を含む。式（Ｉ）の化合物と薬学的に活性の他の薬剤は、一緒に又は別々に投与することができ、別々に投与する場合、別々に又は順次、どんな順序で行なってもよい。式（Ｉ）の化合物と薬学的に活性の他の薬剤の量と、投与の相対的タイミングは、所望の組合せ治療効果が達成されるように選択するものとする。慢性関節リウマチの治療のために式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いることができる薬学的に活性の他の薬剤の例として、以下のものが挙げられる：免疫抑制剤、例えば、アントルメチングアシル、ミゾリビン及びリメキソロン；抗TNFα薬剤、例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、ジアセレイン；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、レフルノミド；カリクレインアンタゴニスト、例えば、スブレウム；インターロイキン11アゴニスト、例えば、オプレルベキン；インターフェロンβ1アゴニスト；ヒアルロン酸アゴニスト、例えば、NRD-101（Aventis）；インターロイキン１受容体アンタゴニスト、例えば、アナキンラ；CD8アンタゴニスト、例えば、塩酸アミプリロース；βアミロイロ前駆体タンパク質アンタゴニスト、例えば、レウマコン；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えば、シペマスタト；並びに、その他の疾患改変抗リウマチ薬（DMARD）、例えば、メトトレキセート、スルファサルジン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシクロキン、オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム及びペニシリン。
【実施例】
【００９１】
実施例
以下の実施例は、本発明を説明するための実施形態であり、本発明の範囲を何ら制限するものではない。試薬は市販されているものか、もしくは文献に記載された手順に従って調製する。
【００９２】
カラム（3.3cm x 4.6mm ID、3um ABZ+PLUS）において次の条件下でLCMSを実施した：３ml／分の流量、５μlの注射量、室温、並びに、215〜330nmでのUV検出。
【００９３】
4-(4-ブロモフェニル)-2-チアゾールアミンモノヒドロブロミドと3-ヨード-4-メチルアニリンは、Landasterから購入した。
【００９４】
2-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾールと5-(ヨードフェニル)-1H-テトラゾールは、Peakdage Fine Chemicalsから購入した。
【００９５】
2-クロロイソニコチン酸は、Maybridge Chemicalsから購入した。
【００９６】
3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールは欧州特許第0 533 268号に記載の手順により調製した（中間体１）。
【００９７】
3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾールは欧州特許第0 533 268号に記載の手順により調製した（中間体10）。
【００９８】
3-(4-ブロモフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールはWO97/43262号に記載の手順により調製した（記載11）。
【００９９】
中間体１：3-ヨード-4-メチルベンゾイルクロリド
【化１０】
2005535586.tif 000012
【０１００】
塩化チオニル（8.2ml、112.5mモル）をクロロホルム（100ml）中の3-ヨード-4-メチル安息香酸（18.5g、75mモル）の混合物に添加してから、61℃で16時間加熱した。溶剤を真空で除去し、過剰の塩化チオニルをトルエン（3 x 30ml）との共沸混合により除去した。所望の生成物が薄茶色の固体（19.5g、93％）の形態で形成され、これをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.31 (1H, d)、7.87 (1H, dd)、7.46 (1H, d)、2.43 (3H, s) ppm。
【０１０１】
中間体２：4-(3-ニトロフェニル)モルホリン
【化１１】
2005535586.tif 000013
【０１０２】
3-フルオロニトロベンゼン(10g、71mモル)をモルホリン（34ml、390 mモル）のジメチルスルホキシド(120ml)溶液に添加してから、110℃で60時間加熱した。 反応物を冷却し、水（800ml）に注ぎ込んだ。所望の生成物を沈降させ、ろ過により回収した。オレンジ色の固体を真空下で乾燥させ、それ以上精製せずに次の反応に用いた（13.7g、66mモル）。  
NMR: δH [2H6] - DMSO 7.68 (1H, dd)、7.62 (1H, dd)、7.49 (1H, t)、7.42 (1H, dd)、3.76 (4H, dd)、3.24 (4H, dd) ppm。 
中間体３：3-(4-モルホニル)ベンゼンアミン
【化１２】
2005535586.tif 000014
【０１０３】
炭素（1.95g）に５％パラジウムを含むフラスコを空にし、水素を新たに充填した。4-(3-ニトロフェニル)モルホリン（中間体２）（19.5g, 93.75mモル）をエタノール及びジメチルホルムアミドの溶液（1000ml、4:1 v/v）としてフラスコに導入した。水素の取込みが終わる（約７L後）まで、反応物を室温で攪拌した。次に、反応物をセライトでろ過した後、溶剤を真空下で除去することにより、薄茶色の固体の形態をした所望の生成物（12.6g、70.6mモル）を得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 6.85 (1H, t)、6.12 (2H, m)、6.06 (1H, dd)、4.88 (2H, brs)、3.70 (4H, 見かけt)、2.98 (4H見かけt) ppm. LCMS：保持時間1.08 分MH+179。
【０１０４】
中間体４：3-ヨード-4-メチル-N-[3-(4-モルホニル)フェニル]ベンゼンアミド
【化１３】
2005535586.tif 000015
【０１０５】
ジメチルホルムアミド（150ml）中のトリエチルアミン（48ml、350 mモル）と3-(4-モルホニル)ベンゼンアミン（中間体３）（12.6g、70.6 mモル）の混合物に、3-ヨード-4-メチルベンゾイルクロリド（中間体１）（19.5g、69.6mモル）を一部ずつ添加し、混合物を80℃で16時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、残渣をクロロホルム（200ml）に溶解させた。有機層を水（2×100ml）、2M水酸化ナトリウム溶液（100ml）及び食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空下で溶剤を除去した。得られた黄色い固体をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、ろ過により回収することによって、灰色がかった白色の固体（20.0g、47.0mモル）として所望の生成物を得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.10 (1H,s)、8.39 (1H, d)、7.90 (1H, dd)、7.49 (1H, d)、7.38 (1H, t)、7.28 (1H, brd)、7.19 (1H, t)、6.71 (1H, dd)、3.75（4H、見かけt）、3.10 (4H、見かけt)、2.44 (3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.52分 MH+423。
【０１０６】
中間体５：4-メチル-N-[3-(4-モルホニル)フェニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミド
【化１４】
2005535586.tif 000016
【０１０７】
3-ヨード-4-メチル-N-[3-(4-モルホニル)フェニル]ベンズアミド(中間体４) （8.00g、18.9mモル）、トリエチルアミン（7.9ml、56.7mモル）及びビス（ピナコラト）ジボロン（4.13ml、28.4mモル）を[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）複合体及びジクロロメタン（１：１）（770mg、945mモル）のジオキサン（100ml）溶液に添加し、混合物を80℃の窒素下で３時間加熱した。反応物を冷却し、溶剤を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（150ml）中に溶解させた。有機溶液を水（100ml x 3）、食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空下で溶剤を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／シクロヘキサンｖ：ｖ〜50％酢酸エチル／シクロヘキサンｖ：ｖ）により精製した。白色の固体（4.05g、9.45mモル）の形態をした所望の生成物を得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.11 (1H,s)、8.19 (1H, d)、7.93 (1H, dd)、7.40 (1H, brs)、7.33 (1H, d)、7.28 (1H, brd)、7.19 (1H, t)、6.70 (1H, dd)、3.75 (4H, 見かけt)、3.09 (4H, 見かけt), 2.54 (3H, s), 1.33 (12H, s) ppm。LCMS：保持時間3.65分MH+423。
【０１０８】
中間体６：N-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミド
【化１５】
2005535586.tif 000017
【０１０９】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-安息香酸（中間体21）（2g）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解させた。これに、3-メトキシアニリン（0.985g）、ジ-イソプロピルエチルアミン（4ml）及びHATU（3.05g）を添加した。この混合物を室温で18時間攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（250ml）と水（50ml）の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空下で除去することにより、粗生成物を得た。この生成物をシリカバイオテージ（Biotage）カートリッジ（90g）（１：４の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離）を用いて精製することにより、白色の固体（2.06g、5.61mモル）を得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.20,(1H, s)、8.17,(1H, s)、7.94-7.91,(1H, dd)、7.45,(1H, s)、7.36-7.32,(2H, t)、7.25-7.21,(1H, t)、6.68-6.65,(1H, dd)、3.74,(3H, s)、2.53,(3H, s)、1.32,(12H, s) ppm。LCMS保持時間3.80分 MH+ 368。
【０１１０】
中間体７：２-クロロメチル-5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール
【化１６】
2005535586.tif 000018
【０１１１】
5-(4-ヨードフェニル)-1H-テトラゾール（1.00g、3.68mモル）及び無水クロロ酢酸（3.77g、22.1mモル）を95℃で3時間加熱した。粗生成物を10gシリカSPEカートリッジ（５：95〜20：80の酢酸エチル：シクロヘキサン）で精製した。白色の結晶の形態をした標題の化合物を単離し、これをろ過した後、冷シクロヘキサン（690mg、59％）で洗浄した。  
NMR：δH CDCl3 7.89 (2H, d)、7.80 (2H,d)、4.78 (2H,s) ppm。LCMS：保持時間3.23 分、MH+ 321。
【０１１２】
中間体８：2-(4-ヨードフェニル)-5-ピロリジン-1-イルメチル-[1,3,4]-オキサジアゾール
【化１７】
2005535586.tif 000019
【０１１３】
2-クロロメチル-5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体７）（48mg、0.15mモル）とヨウ化カリウム（25mg、0.15mモル）をピロリジン（2ml）に溶解させ、20℃で18時間攪拌した。次に、アミンを真空下で除去し、生成物を10gシリカSPEカートリッジ（段階的溶剤勾配80：20酢酸エチル：シクロヘキサン、100％酢酸エチル、95：5酢酸エチル：メタノール）で精製した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 7.84 (2H, d)、7.62 (2H, d)、3.80 (2H, s)、2.44 (4H, br)、1.57 (4H, br) ppm。LCMS：保持時間2.15分、MH+ 356。
【０１１４】
中間体９：1-[5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルメチル]-ピペリジン
【化１８】
2005535586.tif 000020
【０１１５】
2-クロロメチル-5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体７）（48mg、0.15mモル）とヨウ化カリウム（25mg、0.15mモル）をピロリジン（2ml）に溶解させ、20℃で18時間攪拌した。次に、アミンを真空下で除去し、生成物を10gシリカSPEカートリッジ（段階的溶剤勾配80：20酢酸エチル：シクロヘキサン、100％酢酸エチル、95：5酢酸エチル：メタノール）で精製した。  
NMR：δH - CDCl3  7.87 (2H, d)、7.80 (2H, d)、3.87 (2H, brs)、2.56 (4H, br)、1.64 (4H, br)、1.45 (2H, br) ppm。LCMS：保持時間2.25分、MH+ 370。
【０１１６】
中間体10：4-[5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルメチル]-モルホリン
【化１９】
2005535586.tif 000021
【０１１７】
2-クロロメチル-5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体７）（48mg、0.15mモル）とヨウ化カリウム（25mg、0.15mモル）をモルホリン（２ml）に溶解させ、20℃で18時間攪拌した。次に、アミンを真空下で除去し、生成物を10gシリカSPEカートリッジ（段階的溶剤勾配、80：20酢酸エチル：シクロヘキサン、100％酢酸エチル、95：5酢酸エチル：メタノール）で精製した。  
NMR：δH - CDCl3  7.88 (2H, d)、7.79 (2H, d)、3.89 (2H, s)、3.76 (4H, br)、2.65 (4H, br) ppm。LCMS：保持時間2.73分、MH+ 372。
【０１１８】
中間体11：[5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルメチル]-ジメチルアミン
【化２０】
2005535586.tif 000022
【０１１９】
2-クロロメチル-5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体７）（48mg、0.15mモル）とヨウ化カリウム（25mg、0.15mモル）を2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン（2ml）溶液に溶解させ、20℃で18時間攪拌した。次に、反応物を真空下で乾燥まで蒸発させ、生成物を10gシリカSPEカートリッジ（段階的溶剤勾配、80：20酢酸エチル：シクロヘキサン、100％酢酸エチル、95：5酢酸エチル：メタノール）で精製した。  
NMR: δH - CDCl3  7.87 (2H, d), 7.80 (2H, d), 3.85 (2H, s), 2.42 (6H, s) ppm。 LCMS：保持時間2.09 分、MH+ 330。
【０１２０】
中間体12：5-(4-ヨードフェニル)-3-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール
【化２１】
2005535586.tif 000023
【０１２１】
1,1’-カルボニルジイミダゾール（0.49g、3mモル）を4-ヨード安息香酸（0.5g、2mモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（4ml）溶液に添加し、室温で30分攪拌した。N-ヒドロキシ−アセタミジン（0.224g、3mモル）を添加し、室温での攪拌を16時間継続した。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（25％wt溶液；1.1ml、５mモル）を添加し、混合物を80℃で６時間加熱した。いったん冷却したら、酢酸エチル（50ml）と水（50ml）を添加した。有機層を水（50ml）、食塩水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空下で溶剤を除去した。残渣をシリカSPEカートリッジ（５g）（100％シクロヘキサン、20：１シクロヘキサン／酢酸エチルｖ：ｖ〜10：1シクロヘキサン：酢酸エチルｖ：ｖ）で精製することにより、白色の固体（0.15g、0.52mモル）をした所望の生成物を得た。  
NMR：δH -CDCl3  7.89,(2H, d)、7.83,(2H, d)、2.48,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.33分。
【０１２２】
中間体13：4-ヨード-安息香酸N’-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-ヒドラジド
4-ヨード安息香酸（５g、20.2mモル）をジメチルホルムアミド（50ml）に添加した。これに第３ブチカルバゼート（2.66g、20.2mモル）、HATU（9.2g、24.2mモル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.7g、20.2mモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（10.5ml、60.5mモル）を添加した。この混合物を室温で17時間攪拌した。真空下で溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン（75ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（75ml）の間に分配した。有機層を水（100ml）、食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空下で溶剤を除去した。所望の生成物をクリーム状の固体（4.6g、12.7mモル）として得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.25,(1H, s)、8.92,(1H, bs)、7.87,(2H, d)、7.61,(2H, d)、1.41,(9H, s) ppm。LCMS：保持時間3.06分、M-H+ 361。
【０１２３】
中間体14：4-ヨード-安息香酸ヒドラジド
4-ヨード安息香酸N’-(2,2-ジメチル-プロピオニル-ヒドラジド（中間体13）（1g、2.76mモル）にトリフルオロ酢酸（10ml）を添加し、室温で２時間攪拌した。真空下でトリフルオロ酢酸を除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）の間に分配した。有機層を水（50ml）、食塩水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空下で溶剤を除去した。白色の固体（0.55g、2.1mモル）をした所望の生成物を得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 9.82,(1H, s)、7.82,(2H, d)、7.58,(2H, d)、4.49,(2H, bs) ppm。LCMS：保持時間2.34 分。
【０１２４】
中間体15：2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]-オキサジアゾール
【化２２】
2005535586.tif 000024
【０１２５】
4-ヨード安息香酸ヒドラジド（中間体14）（0.55g、2.1mモル）にオルト酢酸トリエチル（10ml）を添加し、130 ℃の窒素下で３時間加熱した。真空下でオルト酢酸トリエチルを除去し、残渣を酢酸エチル（30ml）と水（30ml）の間に分配した。有機層を水（50ml）、食塩水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空下で溶剤を除去した。残渣をシリカSPEカートリッジ（10g）（20：１シクロヘキサン／酢酸エチルｖ：ｖ〜５：1シクロヘキサン／酢酸エチルｖ：ｖで溶離）で精製した。白色の固体（0.31g、1.1mモル）の所望の生成物を得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 7.96,(2H, d)、7.72,(2H, d)、2.56,(3H, s) ppm。LCMS ：保持時間3.02分。
【０１２６】
中間体16：N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド
塩化チオニル（10ml）中で3-ヨード-4-メチル安息香酸（1.0g、3.8mモル）を80℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却させてから、過剰の塩化チオニルを真空下で蒸発させた。残渣をDCM（10ml）に溶解させた後、シクロプロピルアミン（0.32ml）と炭酸ナトリウム（2.0g）を溶液に添加した。反応物を室温で18時間攪拌し、ろ過した後、ろ過物を真空下で濃縮して乾燥した。残渣をエーテルと一緒に粉砕することにより、白色の固体（1.1g）のN-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミドを得た。  
NMR：δH [2H6]-DMSO 8.46,(1H, d)、8.24,(1H, d)、7.74,(1H, dd)、7.38,(1H, d)、2.82,(1H, m)、2.38,(3H, s)、0.67,(2H, m)、0.55,(2H, m)。
【０１２７】
中間体17：Ｎ-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド
N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド（中間体16）（1.1g、3.64mモル）、ビス(ピナコラト)ジボロン（1.85g、7.28mモル）、酢酸カリウム（1.79g、18.2mモル）及びPdCl2dppf（55mg）をDMF（30ml）において85℃で4.5時間加熱した。冷却した反応物をシリカに吸収させ、bond-elut（ボンドエルート、10g、シリカ）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（0〜100％）で溶離した。生成物画分から溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をシクロヘキサンと一緒に粉砕（triturated）することにより、白色の固体（650mg）のＮ-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロン-2-イル)-ベンズアミドを得た。 
NMR：δH [2H6]-DMSO 8.40,(1H, d)、8.06,(1H, d)、7.76,(1H, dd)、7.23,(1H, d)、2.82,(1H, m)、2.48,(3H, s)、1.30,(12H, s)、0.66,(2H, m)、0.56,(2H, m)。
【０１２８】
中間体18：2-クロロ-N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-イソニコチンアミド
2-クロロイソニコチン酸（3.3g、21mモル）、HATU（8.75g、23mモル）、ジイソプロピルエチルアミン（10.9ml、63mモル）及び3-ヨード-4-メチルアニリン（5.00g、21mモル）のジメチルホルムアミド（50ml）溶液を窒素下で16時間加熱した。反応物を冷却し、溶剤を真空下で除去してから、残渣をジクロロメタン（150ml）に溶解させた。有機溶液を水（3 x 100ml）及び食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、溶剤を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（40：60の酢酸エチル：シクロヘキサン）で精製することにより、白色の固体（7.00g、18.8mモル）の2-クロロ-N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-イソニコチンアミドを得た。  
LCMS：保持時間3.59分MH+373。NMR：δH [2H6] - DMSO 10.52 (1H, s)、8.62 (1H, d)、8.29 (1H, d)、7.99 (1H, b)、7.87 (1H, dd)、7.70 (1H, dd)、7.34 (1H, d)、2.36 (3H, s)。
【０１２９】
中間体19：N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミド
2-クロロ-N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-イソニコチンアミド（中間体18）（7.00g、18.8mモル）のピロリジン（20ml）溶液を80℃の窒素雰囲気下で16時間加熱した。過剰ピロリジンを真空下で除去してから、残渣をジエチルエーテル（20ml）と一緒に粉砕した。こうして得られた固体をろ過により回収し、真空下で乾燥させることにより、薄黄色の固体（7.73g、18mモル）のN-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミドを得た。LCMS：保持時間2.77分MH+408。NMR：δH [2H6] - DMSO 10.29 (1H, s)、8.29 (1H, d)、8.20 (1H, d)、7.71 (1H, dd)、7.72 (1H, dd)、6.97 (1H, brd)、6.88 (1H, b)、3.45 (2H, 見かけt)、3.09 (2H, m)、2.35 (3H, s)、1.98 (2H, m)、1.82 (2H, m)。
【０１３０】
中間体20：Ｎ-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド
ビス（ピナコラト）ジボラン（7.24g、28.5mモル）をN-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミド（中間体19）（7.73g、19mモル）のジメチルホルムアミド（100ml）溶液、酢酸カリウム（9.32g、95mモル）及びPdCl2dppfの混合物に添加し、反応物を80℃の窒素雰囲気下で16時間加熱した。反応物を冷却させ、溶剤を真空下で除去した。残渣をクロロホルム（150ml）に溶解させ、水（3 x 100ml）及び食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、溶剤を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（20：80〜50：50の酢酸エチル：シクロヘキサン）で精製することにより、白色の固体（1.5g、3.7mモル）のＮ-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミドを得た。
LCMS：保持時間2.90分MH+408。NMR：δH - CDCl3  8.27 (1H, d)、7.99 (1H, dd)、7.76 (1H, b)、7.65 (1H, d)、6.20 (1H, d)、6.82 (1H, b)、6.77 (1H, b)、3.52 (4H, 見かけt)、2.52 (3H, s)、2.25 (4H, m)、1.35 (12H, s)。
【０１３１】
中間体21：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸
3-ヨード-4-メチル安息香酸（10g、38.16mモル）、ビス(ピラコラト)ジボロン（14.5g、57.24mモル）、酢酸カリウム（18.73g、190.8mモル）及びPdCl2dppf（3.12g、3.8mモル）のDMF（200ml）溶液を80℃で２時間加熱した。冷却した反応物から溶剤を真空下で蒸発させてから、残渣を酢酸エチル（300ml）及び塩酸（2N、300ml）に溶解させ、セライトでろ過した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（2 x 300ml）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水（500ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。溶剤を真空下で蒸発させてから、残渣をシリカに吸収させ、シリカフラッシュカラムに装入した。これをシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離した。生成物画分を真空下で濃縮することにより、4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸が得られた。  
LCMS：保持時間3.65分。NMR：δH [2H6]-DMSO 12.83,(1H, b)、8.23,(1H, d)、7.89,(1H, dd)、7.29,(1H, d)、2.51,(3H, s)、1.30,(12H, s)。
【０１３２】
中間体22：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール)-ベンズアミド
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸（中間体21）（2.0g、7.63mモル）、DIPEA（4ml、22.89mモル）及びHATU （3.05g、8.02mモル）をDMF（20ml）に溶解させ、室温で15分攪拌した。2-アミノチアゾール（801mg、8.01mモル）を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させてから、反応物を酢酸エチル（250ml）と水（50ml）の間に分配した。有機相を塩酸（2N、50ml）、次に重炭酸ナトリウム水溶液（1M、50ml）で洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をシリカに吸収させ、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分から溶剤を真空下で蒸発させることにより、4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール)-ベンズアミド（1.72g）が得られた。  
LCMS：保持時間3.66分、MH+ 345。NMR：δH [2H6]-DMSO 12.65,(1H, b)、8.32,(1H, d)、8.08,(1H, dd)、7.56,(1H, d)、7.35,(1h, d)、7.28,(1H, d)、2.54,(3H, s)、1.34,(12H, s)。
【０１３３】
中間体23：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-([1,3,2]チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸（中間体21）（2.0g、7.63mモル）、DIPEA（4ml、22.89mモル）及びHATU （3.05g、8.02mモル）をDMF（20ml）に溶解させ、室温で15分攪拌した。2-アミノチアジアゾール（810mg、8.01mモル）を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させてから、反応物を酢酸エチル（250ml）と塩酸（2N、150ml）の間に分配した。水相を酢酸エチル（2 x 250ml）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をシリカに吸収させ、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１、次に１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分から溶剤を真空下で蒸発させることにより、4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-N-([1,3,2]チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド（0.95g）が得られた。  
LCMS：保持時間3.34分、MH+ 346。NMR：δH [2H6]-DMSO 13.08,(1H, b)、9.22,(1H, s)、8.35,(1H, d)、8.11,(1H, dd)、7.38,(1H, d)、2.55,(3H, s)、1.34,(12H, s)。
【０１３４】
中間体24：N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-フラミド(furamide)
3-フロ酸（2.4g、21.45mモル）及びHATU（8.15g、21.45mモル）のDMF（25ml）溶液を室温で15分攪拌した。HOBT（2.9g、21.45mモル）、3-ヨード-4-メチルアニリン（5.0g、21.45mモル）及びDIPEA（11.2ml、64.35mモル）を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させてから、残渣を酢酸エチル（100ml）と炭酸ナトリウム水溶液（10％、100ml）の間に分配した。水相を酢酸エチル（50ml）で抽出し、一緒にした有機相を塩酸（2N、75ml）、水（75ml）及び食塩水（75ml）で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、シリカに吸収させた。このシリカをフラッシュシリカカラムに装入し、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離した。生成物画分から溶剤を真空下で蒸発させることにより、N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-フラミドを得た。  
LCMS：保持時間3.52分、MH+ 328。NMR：δH [2H6]-DMSO 9.92,(1H, b)、8.36,(H, d)、8.23,(1H, d)、7.80,(1H, t)、7.66,(1H, dd)、7.29,(1H, d)、6.98,(1H, d)、2.33,(3H, s)。
【０１３５】
中間体25：N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-フラミド
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-フラミド（中間体24）（2.5g、7.64mモル）、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.13g、8.41mモル)、酢酸カリウム（825mg、8.41mモル）及びPdCl2dppf（312mg、0.38mモル）のDMF（20ml）溶液を80℃ で20時間加熱した。冷却した反応物をシリカに吸収させ、bond-elut（シリカ、10g）に装入し、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離した。生成物画分を真空下で濃縮し、DMF（40ml）に溶解させ、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.76g、30.57mモル)、酢酸カリウム（3.0g、30.58mモル）及びPdCl2dppf（249mg、0.306mモル）と80℃で23時間反応させた。冷却した反応物をシリカに吸収させ、bond-elut（シリカ、2 x 20g）に装入し、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離した。生成物画分を真空下で濃縮することにより、N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-フラミドを得た。  
LCMS：保持時間3.55分、MH+ 328。NMR：δH [2H6]-DMSO 9.86,(1H, b)、8.36,(1H, m)、7.86-7.82,(2H, m)、7.77,(1H, t)、7.14,(1H, d)、6.99,(1H, m)、2.41,(3H, s)、1.30,(12H, s)。
【０１３６】
中間体26：N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)チオフェン-3-アミド
チオフェン-3-カルボン酸（2.75g、21.45mモル）及びHATU（8.15g、21.45mモル）のDMF（25ml）溶液を室温で15分攪拌した。HOBT（2.9g、21.45mモル）、3-ヨード-4-メチルアニリン（5.0g、21.45mモル）及びDIPEA（11.2ml、64.35mモル）を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させてから、残渣を酢酸エチル（100ml）と炭酸ナトリウム水溶液（10％、100ml）の間に分配した。水層を酢酸エチル（50ml）で抽出し、一緒にした有機相を塩酸（2N、75ml）、水（75ml）及び食塩水（75ml）で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、シリカに吸収させた。シリカをフラッシュシリカカラムに装入し、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離した。生成物画分から溶剤を真空下で蒸発させることにより、N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)チオフェン-3-アミドを得た。  
LCMS：保持時間3.69分、MH+ 344。NMR：δH [2H6]-DMSO 10.06,(1H, b)、8.34,(1H, m)、8.29,(1H, d)、7.70,(1H, dd)、7.66,(1H, dd)、7.62,(1H, dd)、7.30,(1H, d)、2.34,(3H, s)。
【０１３７】
中間体27：N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)チオフェン-3-アミド（中間体26）（2.64g、7.64mモル）、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.13g、8.41mモル)、酢酸カリウム（825mg、8.41mモル）及びPdCl2dppf（312mg、0.38mモル）のDMF（20ml）溶液を80℃ で20時間加熱した。冷却した反応物をシリカに吸収させ、bond-elut（シリカ、10g）に装入し、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離した。生成物画分を真空下で濃縮し、DMF（20ml）に溶解させた後、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.77g、7.0mモル)、酢酸カリウム（687mg、7.0mモル）及びPdCl2dppf（143mg、0.175mモル）と80℃で16時間反応させた。冷却した反応物をシリカに吸収させ、bond-elut（シリカ、10g）に装入し、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離した。生成物画分を真空下で濃縮することにより、N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル] チオフェン-3-アミドを得た。  
LCMS：保持時間3.65分、MH+ 344。NMR：δH [2H6]-DMSO 9.99,(1H, b)、8.35,(1H, s)、7.90,(1H, d)、7.85,(1H, dd)、7.63,(2H, m)、7.14,(1H, d)、2.42,(3H, s)、1.30,(12H, s)。
【０１３８】
中間体28：N-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸（中間体21）（2.0g、7.63mモル）、DIPEA（4ml、22.89mモル）及びHATU（3.05g、8.02mモル）をDMF（20ml）に溶解させ、室温で15分攪拌した。シクロプロピルメチルアミン（568mg、8.01mモル）を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させてから、反応物を酢酸エチル（250ml）と水（50ml）の間に分配した。有機相を塩酸（2N、50ml）及び重炭酸ナトリウム水溶液（1M、50ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をシリカに吸収させ、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分から溶剤を真空下で蒸発させることにより、N-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（1.73g）を得た。  
LCMS：保持時間3.47分、MH+ 316。NMR：δH [2H6]-DMSO 8.54,(1H, t)、8.11,(1H, d)、7.82,(1H, dd)、7.26,(1H, d)、3.12,(2H, t)、1.32,(12H, s)、1.03,(1H, m)、0.42,(2H, m)、0.22,(2H, m)。
【０１３９】
中間体29：N-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
第三ブチル2-({5'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3'-フルオロ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート（中間体30）（400mg）の塩化水素（ジオキサン中の4.0M溶液、5ml）溶液を室温の窒素下で16時間攪拌した。メタノールを添加して、溶液を形成し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣を水に部分的に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液(2N, 10ml) で塩基性化した後、酢酸エチル（120ml）で抽出した。有機相を乾燥させ、溶剤を真空下で除去することにより、N-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 328、保持時間2.53分。
【０１４０】
中間体30：第三ブチル2-({5'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3'-フルオロ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート
N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体32）（3.27g）、4-ブロモ-安息香酸N’-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-ヒドラジド（中間体31）（3.39g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（238mg）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（1M、21.6ml）をプロパン-2-オール（20ml）中で混合した後、90℃の窒素下で18時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮して乾燥し、残渣を酢酸エチルに部分的に溶解させてから、ろ過した。ろ過物をシリカに吸収させ、酢酸エチル／シクロヘキサン（２：３）で溶離するシリカバイオテージ（biotage）カラム（2 x 100g）でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空下で乾燥まで濃縮することにより、第三ブチル2-({5'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3'-フルオロ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレートを得た。  
LCMS：MH+ 428、保持時間3.14分。
【０１４１】
中間体31：4-ブロモ-安息香酸N’-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-ヒドラジド
t-ブチルオキシカルボニルヒドラジン（1.26g）を一部ずつ DCM（20m）中の4-ブロモベンゾイルクロリド（2.0g）及びDIPEA（2.37ml）の溶液に添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液を添加し、有機相を分離させ、乾燥させた後、溶剤を真空下で蒸発させることにより、4-ブロモ-安息香酸N’-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-ヒドラジドを得た。  
LCMS：[M-H]- 313/315、保持時間2.97分。
【０１４２】
中間体32：N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド
3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド（中間体 33）（900mg）、ビスピナコラトジボロン（4.5g）、酢酸カリウム（2.1g）及びPdCl2dppf（75mg）をDMF（40ml）中に混合し、100℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をシリカに吸収し、bond-elut（Si 2 x 10g）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜6.25％酢酸エチル）で溶離した。生成物画分を真空下で蒸発させた後、残渣をシクロヘキサンから再結晶化させることにより、N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（260mg）を得た。  
LCMS：MH+ 320、保持時間3.39分。
【０１４３】
中間体33：3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
臭素（2.31ml、45mモル）と鉄粉末（252mg、4.5mモル）の攪拌混合物に、窒素下で3-フルオロ-4-メチル安息香酸（462mg、3.0mモル）を添加した。反応物を20℃で４時間攪拌した後、そのまま16時間静置した。チオ硫酸ナトリウム（200ml）を添加し、生成物を酢酸エチル（3 x 150ml）中に抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、真空下で蒸発させた。粗生成物（異性体の混合物）をジメチルホルムアミド（7ml）に溶解させた。攪拌した溶液に、シクロプロピルアミン（208μl、3.0mモル）、HOBT（405mg、3.0mモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（575mg、3.0mモル）及びDIPEA（525μl、3.0mモル）を添加した。反応物を20℃で５時間攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチル抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩酸（0.5 M）で順次洗浄してから、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。酢酸エチルを真空下で蒸発させた後、残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶離するシリカバイオテージ（biotage）クロマトグラフィーにより精製することによって、3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミドを得た（359mg、44％）。
【０１４４】
NMR：δH - CDCl3  7.68,(1H, s)、7.39,(1H, d)、6.19,(1H, bs)、2.88,(1H, m)、2.36,(3H, d)、0.88,(2H, m)、0.63,(2H, m)。LCMS：MH+ 272。
【０１４５】
中間体34：4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
N-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体29）（580mg）の2-シクロ-1,1,1-トリエトキシエタン（2.5ml）溶液を80℃で20時間加熱した。反応物をシリカに吸収させ、バイオテージカラム（シリカ、40g）でのクロマトグラフィーにより、シクロヘキサンの後、酢酸エチル／シクロヘキサン（２：３）で溶離することによって精製した。生成物画分を真空下で蒸発させることにより、4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 385、保持時間3.34分。
【０１４６】
中間体35：4’-[5-(アジドメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
アジ化ナトリウム（40mg）の水（3.5ml）溶液をDMF（1.5ml）及びエタノール（7ml）中の 4’-[5-(アジドメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体34）（200mg）に添加し、反応混合物を90℃で５時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水（15ml）とクロロホルム（15ml）の間で分配した後、水相をクロロホルム（2 x 15ml）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、溶剤を真空下で蒸発させることにより、4’-[5-(アジドメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 392、保持時間3.16分。
【０１４７】
中間体36：2-(4-ヨードフェニル)-5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール
安息香酸，4-ヨード-2-[(メチルアミノ)カルボニル]ヒドラジド（中間体37）（100mg）のアセトニトリル（1ml）溶液にオキシ塩化リン（2ml）を添加し、反応物を100℃で18時間加熱した。冷却した反応物を氷／水（60ml）に注いでから、酢酸エチル（3 x 40ml）で抽出した。一緒にした抽出物を真空下で濃縮して乾燥し、残渣をbond-elut（シリカ）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離することにより、溶剤の蒸発後、2-(4-ヨードフェニル)-5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾールを得た。  
LCMS：MH+ 302。
【０１４８】
中間体37：安息香酸，4-ヨード-2-[(メチルアミノ)カルボニル]ヒドラジド
4-メチルセミカルバジド（89mg）、EDC（230mg）、HOBt（162mg）、4-ヨード安息香酸（248mg）及びDIPEA（0.21ml）をDMF（3ml）中で混合した。反応物を40℃で６時間加熱し、DMFを真空下で蒸発させ、残渣をbond-elut（シリカ）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離することにより、溶剤の蒸発後、安息香酸，4-ヨード-2-[(メチルアミノ)カルボニル]ヒドラジドを得た。  
LCMS：MH+ 320、保持時間2.29分。
【０１４９】
中間体38：2-(4-ヨードフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
1H-ピロール-2-カルボン酸，1-メチル-2-(4-ヨードベンゾイル)ヒドラジド（中間体39）（150mg）のアセトニトリル（1ml）溶液にオキシ塩化リン（2ml）を添加し、反応物を100℃で18時間加熱した。冷却した反応物を氷／水（60ml）に注いでから、酢酸エチル（3 x 40ml）で抽出した。一緒にした抽出物を真空下で乾燥させ、残渣をbond-elut（シリカ）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離することにより、溶剤の蒸発後、2-(4-ヨードフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾールを得た。  
LCMS：MH+ 352、保持時間3.7分。
【０１５０】
中間体39：1H-ピロール-2-カルボン酸，1-メチル-2-(4-ヨードベンゾイル)ヒドラジド
1H-ピロール-2-カルボン酸，1-メチル-ヒドラジド（139mg）、EDC（230mg）、HOBt（162mg）、4-ヨード安息香酸（248mg）及びDIPEA（0.21ml）をDMF（3ml）中で混合した。反応物を40℃で６時間加熱し、DMFを真空下で蒸発させ、残渣をbond-elut（シリカ）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離することにより、溶剤の蒸発後、1H-ピロール-2-カルボン酸，1-メチル-2-(4-ヨードベンゾイル)ヒドラジドを得た。  
LCMS：MH+ 370、保持時間2.84分。
【０１５１】
中間体40：N-シクロプロピル-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
第三ブチル2-({5'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート（中間体41）（2.37g）の塩化水素（ジオキサン中の4.0M溶液、20ml）溶液を室温の窒素下で６時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣を水に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液(2N) で塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶剤を真空下で蒸発させることにより、N-シクロプロピル-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 310、保持時間2.40分。
【０１５２】
中間体41：第三ブチル2-({5'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート
3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸（中間体42）（1.7g）、第３ブチルカルバゼート（761mg）、HOBT（778mg）、 DIPEA（1.2ml）及びEDC（1.33g）をDMF（15ml）中で混合し、室温で18時間攪拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、溶液を塩酸（0.5M、2 x 20ml）及び炭酸水素ナトリウム水溶液(2 x 20ml)で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で濃縮して乾燥した後、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶離するバイオテージカラム（シリカ）で精製することによって、第三ブチル2-({5'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレートを得た。  
LCMS：MH+ 410、保持時間2.90分。
【０１５３】
中間体42：3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸
メチル3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボレート（中間体43）（2.7g、8.7mモル）と水酸化リチウム一水和物（0.77g、18.3mモル）をTHF（20ml）及び水（10ml）において混合し、80℃で２時間加熱した。THFを真空下で蒸発させてから、この水溶液を激しく攪拌しながら塩酸（2N）を添加した。生成した固体をろ過し、メタノールに溶解させて、シリカに吸収させた。DCM／エタノール／アンモニア（20：8：1）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空下で濃縮することにより、3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸（2.0g、78％）を得た。  
LCMS：MH+ 296、保持時間2.94分。
【０１５４】
中間体43：メチル3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボキシレート
N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド（4.7g、15.6mモル）、（4-メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸 (3.4g、18.7mモル)、炭酸ナトリウム水溶液（1M、50ml）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（1.8g、0.156mモル）のDME（100ml）溶液を95℃で18時間加熱した。反応混合物をシリカに吸収させ、DCM／エタノール／アンモニア（500：8：1）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空下で乾燥まで濃縮することにより、メチル3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボキシレート（2.76g、57％）を得た。  
LCMS：MH+ 310、保持時間3.21分。
【０１５５】
中間体44：4’-[5-(アジドメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
アジ化ナトリウム（14.8mg）の水（1.25ml）溶液をDMF（0.5ml）及びエタノール（2.5ml）中の4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体45）（40mg）に添加し、混合物を還流で２時間加熱した。溶剤を真空下で蒸発させてから、残渣を水（20ml）とクロロホルム（15ml）の間に分配した。水相をクロロホルム（15ml）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で乾燥まで濃縮することにより、4’-[5-(アジドメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 375、保持時間3.11分。
【０１５６】
中間体45：4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
N-シクロプロピル-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体40）（150mg）の2-シクロ-1,1,1-トリエトキシエタン（5ml）溶液を150℃で18時間加熱した。反応物をバイオテージカートリッジ（Biotage cartridge、シリカ、90g）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離した。生成物画分を真空下で乾燥まで濃縮することにより、4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 368、保持時間3.15分。
【０１５７】
中間体46：N-シクロプロピル-4’-[(2-エタンイミドイルヒドラジノ)カルボニル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
ナトリウム（7.5mg）をエタノール（3ml）に溶解し、この溶液に塩酸アセタミジン（30.5mg）を添加し、反応物を室温で1.5時間攪拌した。反応物をろ過し、ろ過物をN-シクロプロピル-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体40）（75mg）のエタノール（1ml）溶液に添加した。反応物を室温で18時間攪拌し、エタノールを真空下で蒸発させることにより、N-シクロプロピル-4’-[(2-エタンイミドイルヒドラジノ)カルボニル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 351、保持時間2.13分。
【０１５８】
中間体47：{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸
N-シクロプロピル-5-フルオロ-3-ヨード-4-メチルベンズアミド（中間体48）（5g）のTHF（75ml）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（60％、1.23g）を10分にわたり一部ずつ添加した。いったん起泡が止んだら、反応物を−75℃に冷却し、温度を＜70℃に維持しながら、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、20ml）を25分にわたり添加した。ホウ酸トリイソプロピル（8ml）を反応物に10分にわたり添加した後、反応物を−70℃で４時間攪拌した。反応を水（20ml）で停止させ、混合物を５℃まで温めた。反応物を真空下で濃縮した後、残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間に分配した。有機相を塩化アンモニウム、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させてから、真空下で濃縮して乾燥した。残渣をDCM／酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル／DCM勾配（５〜100％酢酸エチル）、次にメタノールで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を一緒にし、溶剤を真空下で蒸発させることにより、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸を得た。  
LCMS MH+ 238、保持時間2.19分。
【０１５９】
中間体48：N-シクロプロピル-5-フルオロ-3-ヨード-メチルベンズアミド
3-フルオロ-4-メチル安息香酸（15.4g）のトリフルオロメタンスルホン酸（100ml）溶液にN-ヨードスクシンイミド（22.5g）を一部ずつ０℃で３時間にわたり添加し、反応物を一晩かけて室温に戻した。反応混合物を氷／水（400ml）に注ぎ込み、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。残った固体を酢酸エチルに溶解させ、チオ硫酸ナトリウム水溶液（x 2）、次に食塩水で洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）させてから溶剤を真空下で蒸発させた。残渣を塩化チオニル（30ml）と混合し、100℃で2.5時間加熱した。冷却した反応物から過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、残渣をDCM（100ml）に溶解させた。炭酸ナトリウム（25g）とシクロプロピルアミン（13ml）を溶液に添加し、反応物を室温で72時間攪拌した。反応物をろ過し、残渣をDCM及び酢酸エチルで洗浄した。一緒にしたろ過物から溶剤を真空下で蒸発及び洗浄した。残渣をシリカに吸収させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（22〜28％酢酸エチル）で溶離するフラッシュシリカカラムでのクロマトグラフィーに供した。適切な画分を真空下で乾燥まで濃縮することにより、N-シクロプロピル-5-フルオロ-3-ヨード-4-メチルベンズアミドを得た。  
LCMS；MH+ 320、保持時間3.16分。
【０１６０】
一般的方法Ａ
次の方法を用いて、以下に記載する実施例を製造した。
【０１６１】
1,2-ジメトキシエタン（3ml）及び10％ ｗ：ｖ炭酸ナトリウム水溶液（2ml）に溶解させた所望の芳香族ハロゲン化物（0.147mモル）及び所望のボロン酸エステル（0.147mモル）に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（20mg）を添加した。 反応物を80℃の窒素下で18時間加熱した。溶剤を真空下で除去した。粗材料をシリカバイオテージクロマトグラフィー（10g）、シリカSPEカートリッジもしくは質量指定（mass directed）HPLCにより、所望の生成物を得た。
【０１６２】
実施例１：4'-(2-アミノ-4-チアゾリル)-6-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
【化２３】
2005535586.tif 000025
【０１６３】
4-(4-ブロモフェニル)-2-チアゾールアミンモノヒドロブロミドと4-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）を用いて、実施例１を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.09 (1H, s)、7.91 (2H, d)、7.88 (2H, m)、7.47 (1H, d)、7.43 (2H, d)、7.40 (1H, brs)、7.30 (1H, brd)、7.18 (1H, t)、7.09 (2H, brs)、6.70 (1H, dd)、3.74 (4H, 見かけt)、3.09 (4H, 見かけt)、2.34 (3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.39 分 MH+471.
実施例２：2',6-ジメチル-4'-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
【化２４】
2005535586.tif 000026
【０１６４】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾールと4-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）を用いて、実施例２を製造した。  
NMR: δH [2H6] - DMSO 10.05 (1H, s)、7.98 (1H, brs)、7.95 (1H, dd)、7.90 (1H, brd)、7.78 (1H, d)、7.51 (1H, d)、7.36 (2H, m)、7.30 (1H, brd)、7.18 (1H, t)、6.70 (1H, dd)、3.74 (4H, 見かけt)、3.09 (4H、見かけt)、2.61 (3H,s)、2.13 (3H, s)、2.09 (3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.26分 MH+469。
【０１６５】
実施例３：6-メチル-4'-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
【化２５】
2005535586.tif 000027
【０１６６】
3-(4-ブロモフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールと4-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）を用いて、実施例３を製造した。  
NMR: δH [2H6] - DMSO 10.10 (1H, s)、8.11 (2H, d)、7.91 (1H, d)、7.90 (1H, s)、7.65 (2H, d)、7.50 (1H, d)、7.39 (1H, brs)、7.30 (1H, brd)、7.19 (1H, t)、6.71 (1H, dd)、3.74 (4H, 見かけt)、3.09 (4H, 見かけt)、2.70 (3H, s)、2.35 (3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.46分 MH+455。
【０１６７】
実施例４：4'-(1H-イミダゾール-2-イル)-6-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
【化２６】
2005535586.tif 000028
【０１６８】
2-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾールと4-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体５）を用いて、実施例４を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 12.70 (1H, brs)、10.09 (1H, s)、8.05 (2H, d)、7.89 (2H, m)、7.51 (2H, d)、7.48 (1H, d)、7.40 (1H, brs)、7.30 (1H, brd)、7.19 (3H, 見かけt)、6.71 (1H, dd)、3.74 (4H, 見かけt)、3.09 (4H, 見かけt)、2.35 (3H, s) ppm。LCMS：保持時間2.47分 MH+439。
【０１６９】
実施例５ 4'-(2-アミノ-4-チアゾリル)-N-シクロプロピル-6-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
【化２７】
2005535586.tif 000029
【０１７０】
4-(4-ブロモフェニル)-2-チアゾールアミンモノヒドロブロミドとN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例５を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.42 (1H, s)、7.87 (2H, d)、7.74 (2H, dd)、7.7 (1H, d)、7.4 (2H, d)、7.38 (1H, d)、7.12 (1H, s)、2.85 (1H, m)、2.3 (3H, s)、0.67 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.99分 MH+ 350。
【０１７１】
実施例６：N-シクロプロピル-2',6-ジメチル-4'-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
【化２８】
2005535586.tif 000030
【０１７２】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾールとN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例６を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.43 (1H, d)、7.95 (1H, s)、7.85 (1H, dd)、7.8(1H, dd)、7.6 (1H, s)、7.4 (1H, d)、 7.3 (1H, d)、 2.85 (1H, m)、2.6 (3H, s)、2.1 (3H, s)、2.05 (3H, s)、0.67 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.93分 MH+348。
【０１７３】
実施例７：N-シクロプロピル-6-メチル-4'-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド 
【化２９】
2005535586.tif 000031
【０１７４】
3-(4-ブロモフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールとN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例７を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.43 (1H, d)、8.10 (2H, d)、7.78 (1H, dd)、7.72(1H, d)、7.58 (2H, d)、7.4 (1H, d)、2.85 (1H, m)、2.7 (3H, s)、2.3 (3H, s)、0.67 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間3.24分MH+334。
【０１７５】
実施例８：N-シクロプロピル-4'-(1H-イミダゾール-2-イル)-6-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
【化３０】
2005535586.tif 000032
【０１７６】
2-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾールとN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例８を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 12.6 (1H, s)、8.45 (1H, d)、8.05 (2H, d)、7.75 (1H, d)、7.7(1H, s)、7.45(2H, d)、7.4 (1H, d)、7.15 (bd, 2H)、2.85 (1H, m)、2.3 (3H, s)、0.67 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.17分 MH+318。
【０１７７】
実施例９：N-[4'-(2-アミノ-4-チアゾリル)-6-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド 
【化３１】
2005535586.tif 000033
【０１７８】
4-(4-ブロモフェニル)-2-チアゾールアミンモノヒドロブロミドとN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド（中間体20）を用いて、実施例９を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.3 (1H, s)、8.2 (1H, d)、7.85 (2H, d)、7.7 (1H, dd)、7.65 (1H, d)、7.35 (2H, d)、7.3 (1H, d)、7.1(2H,s)、7.05 (1H, s)、6.95 (1H, d)、6.85 (1H, s)、3.4 (4H, m)、2.25 (3H, s)、1.95 (4H, m)ppm。LCMS：保持時間2.68分 MH+456。
【０１７９】
実施例10：N-[2',6-ジメチル-4'-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド 
【化３２】
2005535586.tif 000034
【０１８０】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾールとN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド（中間体20）を用いて、実施例10を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.3 (1H, s)、8.2 (1H, d)、7.95 (1H, s)、7.85 (1H, d)、7.7 (1H, dd)、7.55(1H, d)、7.3(2H, dd)、6.95(1H, d)、6.85 (1H, s)、3.45 (4H, m)、2.6 (3H, s)、2.15 (3H, s)、2.0 (3H, s)、1.95 (4H, m)ppm。LCMS：保持時間2.71分 MH+454。
【０１８１】
実施例11：N-[6-メチル-4'-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド
【化３３】
2005535586.tif 000035
【０１８２】
3-(4-ブロモフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールとN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド（中間体20）を用いて、実施例11を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.3 (1H, s)、8.2 (1H, d)、8.1 (2H, d)、7.75 (2H, m)、7.55(2H, d)、7.3 (1H, d)、6.95(1H, d)、6.85 (1H, s)、3.45 (4H, m)、2.7 (3H, s)、2.25 (3H, s)、1.95 (4H, m)ppm。LCMS：保持時間2.90分 MH+440。
【０１８３】
実施例12：6-メチル-4’-(5-ピロリドン-1-イルメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３４】
2005535586.tif 000036
【０１８４】
2-(4-ヨードフェニル)-5-ピロリジン-イルメチル-[1,3,4]-オキサジアゾール（中間体８）とN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例12を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.45(1H, d)、8.09 (2H, d)、7.78 (1H, dd)、7.73 (1H, s)、7.62 (2H, d)、7.42 (1H, d)、3.98 (2H, brs)、2.85 (1H, m)、2.61 (4H, br)、2.30 (3H, s)、1.73 (4H, br)、0.69 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.28分、MH+ 403。
【０１８５】
実施例13：6-メチル-4’-(5-ピペリジン-1-イルメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３５】
2005535586.tif 000037
【０１８６】
1-[5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール]-ピペリジン（中間体９）とN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例13を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.45(1H, d)、8.09 (2H, d)、7.78 (1H, dd)、7.73 (1H, s)、7.63 (2H, d)、7.42 (1H, d)、3.87 (2H, brs)、2.84 (1H, m)、2.50 (4H, br)、2.30 (3H, s)、1.52 (4H, br)、1.38(2H, br)、0.69 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.40分、MH+ 417。
【０１８７】
実施例14：6-メチル-4’-(5-モルホリン-4-イルメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３６】
2005535586.tif 000038
【０１８８】
4-[5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルメチル]-モルホリン（中間体10）とN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例14を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46(1H, d)、8.09 (2H, d)、7.77 (1H, dd)、7.73 (1H, s)、7.63 (2H, d)、7.42 (1H, d)、3.92 (2H, brs)、3.61 (4H, m)、2.84 (1H, m)、2.55 (4H, br)、2.30 (3H, s)、0.69 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.70分、MH+ 419。
【０１８９】
実施例15：6-メチル-4’-(5-メチルアミノメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３７】
2005535586.tif 000039
【０１９０】
2-クロロメチル-5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール（中間体７）（48mg、0.15mモル）とヨウ化カリウム（25mg、0.15mモル）を2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン（2ml）溶液に溶解させ、20℃で18時間攪拌した。反応物を真空下で乾燥まで蒸発させ、生成物を10gシリカSPEカートリッジ（段階的溶剤勾配、80：20の酢酸エチル：シクロヘキサン、100％酢酸エチル、95：５の酢酸エチル：メタノール）で精製した。得られた材料をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（16mg、0.014mモル）、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）（0.15mモル）及び１M炭酸ナトリウム水溶液（0.15ml、0.15mモル）と一緒に1,2ジメトキシエタン（4ml）に溶解させた。反応物を80℃の窒素下で18時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、残渣を95：５の酢酸エチル：メタノールで溶離するシリカバイオテージクロマトグラフィーにより精製した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.45 (1H, d)、8.09 (2H, d)、7.78 (1H, dd)、7.74 (1H, s)、7.63 (2H, d)、7.42 (1H, d)、3.96 (2H, s)、2.85 (1H, m)、2.35 (3H, s)、2.30 (3H, s)、0.69 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.20分、MH+ 363。
【０１９１】
実施例16：4’-(5-ジメチルアミノメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３８】
2005535586.tif 000040
【０１９２】
[5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルメチル]-ジメチルアミン（中間体11）とN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例16を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46 (1H, d)、8.09 (2H, d)、7.78 (1H, dd)、7.74 (1H, s)、7.63 (2H, d)、7.42 (1H, d)、3.89 (2H,s)、2.85 (1H, m)、2.32 (6H, s)、2.30 (3H, s)、0.69 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.27分、MH+ 377。
【０１９３】
実施例17：4’-{5-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-メチル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３９】
2005535586.tif 000041
【０１９４】
2-クロロメチル-5-(4-ヨードフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体７）（48mg、0.15mモル）、セリノール（206mg、2.25mモル）及びヨウ化カリウム（25mg、0.15mモル）をジメチルホルムアミド（１ml）に溶解させ、20℃で18時間攪拌した。反応物を真空下で乾燥まで蒸発させ、生成物を10gシリカSPEカートリッジ（95：５の酢酸エチル：メタノールで溶離）でフラッシすることにより、無機材料を除去した。それ以上精製せずに、粗生成物を1,2ジメトキシエタン（４ml）に溶解させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（16mg、0.014mモル）、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体17）（0.15mモル）及び１M炭酸ナトリウム水溶液（0.15ml、0.15mモル）を添加した。反応物を80℃の窒素下で18時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、残渣を質量指定HPLC（Mass-directed HPLC）で精製することにより、所望の生成物を回収した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.45 (1H, d)、8.09 (2H, d)、7.78 (1H, dd)、7.74 (1H, s)、7.63 (2H, d)、7.42 (1H, d)、4.51 (2H,t)、4.13 (2H, s)、3.42 (2H, m)、3.36 (2H, m)、2.85 (1H, m)、2.62 (1H, q)、2.30 (3H, s)、0.69 (2H, m)、0.56 (2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.22分、MH+ 423。
【０１９５】
実施例18：6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド
【化４０】
2005535586.tif 000042
【０１９６】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾールとN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、標題の化合物を製造した。  
NMR：δH - CD3OD 8.55,(1H, t)、7.96,(1H, s)、7.85,(2H, m)、7.64,(1H, s)、7.43,(1H, d)、7.34,(1H, d)、3.11,(2H, m)、2.75,(3H, s)、2.10,(3H, s)、2.01,(3H, s)、1.01,(1H, m)、0.41,(2H, m)、0.21,(2H, m) ppm。LCMS：保持時間3.19分 MH+ 362。
【０１９７】
実施例19：6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
【化４１】
2005535586.tif 000043
【０１９８】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾールと4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミド（中間体22）を用いて、実施例19を製造した。  
NMR: δH - CD3OD 12.65,(1H, s)、8.03,(1H, d)、7.97,(1H, s)、7.63,(2H, m)、7.58,(2H, m)、7.35,(1H, d)、7.24,(1H, d)、2.61,(3H, s)、2.13,(3H, s)、2.10,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.23分MH+ 391。
【０１９９】
実施例20：6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸(3-メトキシ-フェニル)-アミド
【化４２】
2005535586.tif 000044
【０２００】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾールとN-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体６）を用いて、実施例20を製造した。  
NMR: δH - CD3OD 10.15,(1H, s)、7.93,(3H, m)、7.78,(1H, d)、7.51,(1H, d)、7.45,(1H, s)、7.37,(2H, d)、7.23,(1H, t)、6.67,(1H, d)、3.74,(3H, s)、2.61,(3H, s)、2.13,(3H, s)、2.10,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.40分MH+ 414。
【０２０１】
実施例21：6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸[1,3,4]チアゾール-2-イルアミド
【化４３】
2005535586.tif 000045
【０２０２】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾールと4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-N-([1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド（中間体23）を用いて、実施例21を製造した。  
NMR: δH - CD3OD 9.22,(1H, s)、8.07,(1H, d)、7.98,(1H, s)、7.90,(2H, m)、7.57,(2H, m)、7.36,(1H, d)、2.61,(3H, s)、2.14,(3H, s)、2.12,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.11 MH+ 392。
【０２０３】
実施例22：フラン-3-カルボン酸[6,2’-ジメチル-4'-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド
【化４４】
2005535586.tif 000046
【０２０４】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾールとN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド（中間体25）を用いて、実施例22を製造した。  
NMR: δH - CD3OD 9.91,(1H, s)、8.35,(1H, s)、7.94,(1H, s)、7.87,(1H, d)、7.79,(1H, d)、7.67,(1H, d)、7.48,(1H, s)、7.32,(2H, m)、6.98,(1H, s)、2.60,(3H, s)、2.13,(3H, s)、1.99,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.21 MH+ 374。
【０２０５】
実施例23：チオフェン-3-カルボン酸[6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド
【化４５】
2005535586.tif 000047
【０２０６】
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾールとN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド（中間体27）を用いて、実施例23を製造した。  
NMR: δH - CD3OD 10.04,(1H, s)、8.32,(1H, s)、7.95,(1H, s)、7.86,(1H, d)、7.71,(1H, d)、7.62,(2H, m)、7.53,(1H, s)、7.32,(2H, m)、2.60,(3H, s)、2.14,(3H, s)、1.99,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.33分 MH+ 390。
【０２０７】
実施例24：6-メチル-4’(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化４６】
2005535586.tif 000048
【０２０８】
DMFを溶剤として使用し、5-(4-ヨードフェニル)-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール（中間体12）とN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例24を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.43,(1H, d)、8.17,(2H, d)、7.78,(1H, d)、7.73,(1H, s)、7.64,(2H, d)、7.41,(1H, d)、2.85-2.82,(1H, bm)、2.44,(3H, s)、2.29,(3H, s)、0.70-0.65,(2H, bm)、0.54,(2H, bm) ppm。LC/MS：保持時間3.16分 MH+ 334。
【０２０９】
実施例25：フラン-3-カルボン酸[6-メチル-4’-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド
【化４７】
2005535586.tif 000049
【０２１０】
DMFを溶剤として使用し、5-(4-ヨードフェニル)-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール（中間体12）とN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド（中間体25）を用いて、実施例22を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 9.94,(1H, s)、8.35,(1H, s)、8.16,(2H, d)、7.78,(1H, s)、7.70-7.61,(4H, bm)、7.30,(1H, d)、6.98,(1H, s)、2.43,(3H, s)、2.23,(3H, s) ppm。
【０２１１】
LCMS：保持時間3.45分 MH+ 360。
【０２１２】
実施例26：チオフェン-3-カルボン酸[6-メチル-4'-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド
【化４８】
2005535586.tif 000050
【０２１３】
DMFを溶剤として使用し、5-(4-ヨードフェニル)-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール（中間体12）とN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド（中間体27）を用いて、実施例26を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.07,(1H, s)、8.33(1H, s)、8.17,(2H, d)、7.73-7.61,(6H, bm)、7.32-7.29,(1H, bd)、2.43,(3H, s)、2.22,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.64分 MH+ 376。
【０２１４】
実施例27：6-メチル-4'(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミド
【化４９】
2005535586.tif 000051
【０２１５】
DMFを溶剤として使用し、5-(4-ヨードフェニル)-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール（中間体12）と4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-N-([1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド（中間体23）を用いて、実施例27を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 13.11,(1H, s)、9.22,(1H, s)、8.20,(2H, d)、8.10,(1H, s)、8.04,(1H, d)、7.73,(2H, d)、7.54,(1H, d)、2.44,(3H, s)、2.37,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.35分 MH+ 378。
【０２１６】
実施例28：6-メチル-4’(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸(3-モルホリン-4-イル)-アミド
【化５０】
2005535586.tif 000052
【０２１７】
プロパン-2を溶剤として使用し、5-(4-ヨードフェニル)-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール（中間体12）と4-メチル-N-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体５）を用いて、実施例28を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.08,(1H, s)、8.19,(2H, d)、7.92,(1H, d)、7.89,(1H, s)、7.70,(2H, d)、7.50,(1H, d)、7.38,(1H, s)、7.28,(1H, d)、7.17,(1H, t)、6.70,(1H, d)、3.73,(4H, t)、3.07,(4H, t)、2.44,(3H, s)、2.34,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.50分 MH+ 455。
【０２１８】
実施例29：6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化５１】
2005535586.tif 000053
【０２１９】
DMSを溶剤として使用し、3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールとN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例29を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.36,(1H, d)、7.95,(1H, s)、7.86,(1H, d)、7.76,(1H, d)、7.58,(1H, s)、7.39,(1H, d)、7.27,(1H, d)、2,81,(1H, m)、2.67,(3H, s)、2.05,(6H, br)、0.65,(2H, m)、0.54,(2H, m) ppm。LCMS：保持時間3.22分 MH+ 348。
【０２２０】
実施例30：フラン-3-カルボン酸[6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド
【化５２】
2005535586.tif 000054
【０２２１】
DMFを溶剤として使用し、3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールとN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド（中間体25）を用いて、実施例30を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 9.89,(1H, s)、8.34,(1H, s)、7.95,(1H, s)、7.88,(1H, d)、7.77,(1H, s)、7.67,(1H, d)、7.46,(1H, s)、7.28,(2H, t)、6.96,(1H, s)、2.67,(3H, s)、2.11,(3H, s)、1.98,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.55分 MH+ 374。
【０２２２】
実施例31：チオフェン-3-カルボン酸[6,2’-ジメチル-4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド
【化５３】
2005535586.tif 000055
【０２２３】
DMFを溶剤として使用し、3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールとN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド（中間体27）を用いて、実施例31を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.03,(1H, s)、8.31,(1H, s)、7.95,(1H, s)、7.87,(1H, d)、7.69,(1H, d)、7.64-7.59,(2H, m)、7.52,(1H, d)、7.30-7.27,(2H, m)、2.67,(3H, s)、2.12,(3H, s)、1.98,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.67分 MH+ 390。
【０２２４】
実施例32：6,2’-ジメチル-4’-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸(3-モルホリン-4-フェニル)-アミド
【化５４】
2005535586.tif 000056
【０２２５】
プロパン-2を溶剤として使用し、3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールと4-メチル-N-(3-モルホリン-4-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体５）を用いて、実施例32を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.01,(1H, s)、7.98,(1H, s)、7.93-7.89,(2H, m)、7.77,(1H, s)、7.49,(1H, d)、7.36,(1H, s)、7.34-7.28,(2H, m)、7.17,(1H, t)、6.69,(1H, d)、3.73,(4H, t)、3.07,(4H, t)、2.68,(3H, s)、2.11,(3H, s) 、2.09,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.60分 MH+ 469。
【０２２６】
実施例33：6-メチル-4'-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミド
【化５５】
2005535586.tif 000057
【０２２７】
プロパン-2-オールを溶剤として使用し、2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体15）と4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-N-([1,3,2]-チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド（中間体23）を用いて、実施例33を製造した。  
NMR: δH [2H6] - DMSO 9.24,(1H, s)、8.06,(4H,bm)、7.71,(2H, d)、7.55,(2H, d)、2.62,(3H, s)、2.38,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.03分 MH+ 378。
【０２２８】
実施例34：チオフェン-3-カルボン酸[6-メチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド
【化５６】
2005535586.tif 000058
【０２２９】
プロパン-2-オールを溶剤として使用し、2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体15）とN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド（中間体27）を用いて、実施例34を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.08,(1H, s)、8.34,(1H, s)、8.06,(2H, m)、7.65,(6H, bm) 、7.31,(1H, s)、2.61,(3H, s)、2.24,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.35分 MH+ 376。
【０２３０】
実施例35：フラン-3-カルボン酸[6-メチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド
【化５７】
2005535586.tif 000059
【０２３１】
プロパン-2-オールを溶剤として使用し、2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体15）とN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド（中間体25）を用いて、実施例35を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 9.94,(1H, s)、8.37,(1H, s)、8.06,(2H, d)、7.79,(1H, s)、7.76-7.68,(1H, m)、7.65,(1H, s)、7.59,(2H, d)、7.31,(1H, d)、6.99,(1H, s)、2.60,(3H, s)、2.22,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.21分 MH+ 360。
【０２３２】
実施例36：6-メチル-4'-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸(3-モルホリン-4-イル-フェニル)アミド
【化５８】
2005535586.tif 000060
【０２３３】
プロパン-2-オールを溶剤として使用し、2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体15）と4-メチル-N-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体５）を用いて、実施例36を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.08,(1H, s)、8.07,(2H, d)、7.90,(2H, m)、7.66,(2H, d)、7.49,(1H, d)、7.38,(1H, s)、7.27,(1H, d)、7.17,(1H, t)、6.70,(1H, d)、3.73,(4H, t)、3.07,(4H, t)、2.60,(3H, s)、2.33,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.29分 MH+ 455。
【０２３４】
実施例37：6-メチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸(3-メトキシ-フェニル)アミド
【化５９】
2005535586.tif 000061
【０２３５】
プロパン-2-オールを溶剤として使用し、2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体15）とN-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体６）を用いて、実施例37を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 10.19,(1H, s)、8.07,(2H, d)、7.90,(2H, m)、7.66,(2H, d)、7.50,(1H, d)、7.45,(1H, s)、7.36,(1H, d)、7.23,(1H, t)、6.67,(1H, d)、3.74,(3H, t)、2.60,(3H, s)、2.34,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.39分 MH+ 400。
【０２３６】
実施例38：6-メチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
【化６０】
2005535586.tif 000062
【０２３７】
プロパン-2-オールを溶剤として使用し、2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体15）と4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミド（中間体22）を用いて、実施例38を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 12.69,(1H, s)、8.07,(3H, m)、8.01,(1H, d)、7.69,(2H, d)、7.55,(1H, d)、7.51,(1H, d)、7.28,(1H, d)、2.61,(3H, s)、2.36,(3H, s) ppm。LCMS：保持時間3.16分 MH+ 377。
【０２３８】
実施例39：6-メチル-4'-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化６１】
2005535586.tif 000063
【０２３９】
プロパン-2-オールを溶剤として使用し、2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体15）とN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体17）を用いて、実施例39を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.44,(1H, d)、8.05,(2H, d)、7.77,(1H, d)、7.72,(1H, s)、7.60,(2H, d)、7.40,(1H, d)、2.83,(1H, m)、2.60,(3H, s)、2.29,(3H, s)、0.68-0.65,(2H, m)、0.57-0.53,(2H, m) ppm。LCMS：保持時間2.86分 MH+ 334。
【０２４０】
実施例40：6-メチル-4’-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビフェニル-3-カルボン酸シクロプロピルメチルアミド
【化６２】
2005535586.tif 000064
【０２４１】
プロパン-2-オールを溶剤として使用し、2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール（中間体15）とN-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（中間体28）を用いて、実施例40を製造した。  
NMR：δH [2H6] - DMSO  8.59,(1H, t)、8.07,(2H, d)、7.80,(1H, d)、7.77,(1H, s)、7.62,(2H, d)、7.42,(1H, d)、3.12,(2H, m)、2.60,(3H, s)、2.30,(3H, s)、1.01,(1H, m)、0.43-0.39,(2H, m)、0.22-0.19,(2H, m) ppm。LCMS：保持時間3.03分 MH+ 348。
【０２４２】
実施例41：4'-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化６３】
2005535586.tif 000065
【０２４３】
N-シクロプロピル-5-フルオロ-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体29）（150mg）と、ジ(ベンゾトリアゾリル)メタンイミン（121mg、Synthesis 6、2001、897-903）の混合物をTHF（10ml）に溶解させ、溶液を還流で６時間加熱した。冷却した反応物をシリカに吸収させ、シリカバイオテージカラム（40g）に装入し、酢酸エチル／シクロプロピル勾配（50〜100％酢酸エチル）で溶離した。生成物画分を一緒にして、乾燥まで蒸発させることにより、4’-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.53,(1H, d)、7.90,(2H, d)、7.65-7.55,(4H, m)、7.31,(2H, b)、2.85,(1H, m)、2.20,(3H, d)、0.70,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 353、保持時間2.80分。
【０２４４】
実施例42：N-シクロプロピル-5-フルオロ-4’-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化６４】
2005535586.tif 000066
【０２４５】
新しく調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.2M、0.8ml）を4’-[5-(シクロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体34）（50mg）のメタノール（1m）溶液に添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。さらに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.2M、1.6ml）を添加し、反応を72時間継続した。反応物を真空下で濃縮して乾燥し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を濃縮して乾燥し、bond-elut（シリカ、10g）に装入した。酢酸エチル／シクロプロピル勾配で溶離した。生成物画分から溶剤を真空下で蒸発させることにより、N-シクロプロピル-5-フルオロ-4’-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.55,(1H, d)、8.12,(2H, d)、7.65,(4H, m)、4.76,(2H, s)、3.41,(3H, s)、2.86,(1H, m)、2.20,(3H, d)、0.70,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 382、保持時間3.01分。
【０２４６】
実施例43：N-シクロプロピル-4'-{5-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化６５】
2005535586.tif 000067
【０２４７】
4’-[5-(シクロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体34）（50mg）とヨウ化カリウム（22mg）をシクロプロピルアミン（2ml）中で48時間攪拌した。反応物をシリカに吸収させ、DCM／メタノール（99：１）で溶離するバイオテージカラム（シリカ、９g）で精製した。生成物画分を乾燥まで濃縮することにより、N-シクロプロピル-4’-{5-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.55,(1H, d)、8.11,(2H, d)、7.65,(4H, m)、4.04,(2H, d)、3.41,(1H, m)、2.86,(1H, m)、2.20,(3H, d)、0.70,(2H, m)、0.57,(2H, m)、0.39,(2H, m)、0.26,(2H, m)。LCMS：MH+ 402、保持時間2.56分。
【０２４８】
実施例44：N-シクロプロピル-4’-[5-(エトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化６６】
2005535586.tif 000068
【０２４９】
新しく調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液（0.2M、0.8ml）を4’-[5-(シクロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体34）（50mg）のエタノール（1m）溶液に添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮して乾燥し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させてから、濃縮して乾燥した。残渣をHPLCで精製することにより、N-シクロプロピル-4’-[5-(エトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.56,(1H, d)、8.12,(2H, d)、7.65,(4H, m)、4.79,(2H, s)、3.62,(2H, q)、2.86,(1H, m)、2.20,(3H, d)、1.17,(3H, t)、0.70,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 396、保持時間3.17分。
【０２５０】
実施例45：4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化６７】
2005535586.tif 000069
【０２５１】
4’-[5-(アジドメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体35）（208mg）及び炭素上のパラジウム（10％w/w、12mg）のエタノール（10ml）溶液を室温で１気圧の水素下、24時間水素添加した。反応物をセライトでろ過し、ろ過物を真空下で濃縮して乾燥した。残渣をbond-elut（シリカ、40g）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（50〜100％酢酸エチル）、次に酢酸エチル中のメタノール（０〜50％）で溶離した。生成物画分から溶剤を蒸発させることにより、4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH CDCl3  8.12,(2H, d)、7.49-7.42,(4H, m)、6.36,(1H, b)、4.18,(2H, s)、2.90,(1H, m)、2.22,(3H, d)、0.88,(2H, m)、0.63,(2H, m)。LCMS：MH+ 367、保持時間2.22分。
【０２５２】
実施例46：N-シクロプロピル-5-フルオロ-4’-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化６８】
2005535586.tif 000070
【０２５３】
4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体45）（96mg）の酢酸／水（1：1 v／v、7ml）溶液を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（206mg）を添加し、溶液を０℃で30分、次に室温でさらに16時間攪拌した。濃縮した水酸化ナトリウム溶液（10ml）を反応物に添加し、混合物をエーテル（3 x 40ml）、次にクロロホルム（40ml）で抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させてから、真空下で濃縮して乾燥した。残渣を５％水酸化カリウムのメタノール溶液に溶解させ、室温で90分攪拌した。メタノールを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル／クロロホルム（１：１）の間に分配し、有機相を乾燥させてから、真空下で濃縮して乾燥した。この材料をbond-elut（シリカ、２g）のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離して精製することによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-5-フルオロ-4’-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.55,(1H, d)、8.11,(2H, d)、7.65,(4H, m)、5.99,(1H, t)、4.75,(2H, d)、2.86,(1H, m)、2.20,(3H, d)、0.70,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 367、保持時間2.77分。
【０２５４】
実施例47：N-シクロプロピル-6-メチル-4’-[5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化６９】
2005535586.tif 000071
【０２５５】
DME（3ml）中の2-(4-ヨードフェニル)-5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール（中間体36）（30mg）、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（33mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（13mg）及び炭酸ナトリウム水溶液（1M、0.11ml）を80℃で18時間加熱した。反応物をHPLCで精製することにより、N-シクロプロピル-6-メチル-4'-[5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 349、保持時間2.76分。
【０２５６】
実施例48：N-シクロプロピル-6-メチル-4'-[5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７０】
2005535586.tif 000072
【０２５７】
DME（3ml）中の2-(4-ヨードフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール（中間体38）（35mg）、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（33mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（13mg）及び炭酸ナトリウム水溶液（1M、0.11ml）を混合し、80℃で18時間加熱した。反応物をbond-elut（シリカ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離して精製することによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-6-メチル-4’-[5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.16,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.75,(1H, d)、7.64,(2H, d)、7.42,(1H, d)、7.21,(1H, m)、7.01,(1H, dd)、6.27,(1H, dd)、4.04,(3H, s)、2.86,(1H, m)、2.31,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.56,(2H, m)。LCMS：MH+ 399、保持時間3.41分。
【０２５８】
実施例49：N-シクロプロピル-4’-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７１】
2005535586.tif 000073
【０２５９】
N-シクロプロピル-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体40）（50mg）のトリエチルオルトプロピオネート（５ml）溶液を150℃で18時間加熱した。過剰トリエチルオルトプロピオネートを真空下で蒸発させた後、残渣をbond-elut（シリカ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離して精製した。生成物画分から溶剤を真空下で蒸発させることにより、N-シクロプロピル-4’-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.44,(1H, d)、8.08,(2H, d)、7.78,(1H, dd)、7.73,(1H, d)、7.61,(2H, d)、7.42,(1H, d)、2.97,(2H, q)、2.84,(1H, m)、2.30,(3H, s)、1.35,(3H, t)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 348、保持時間3.04分。
【０２６０】
実施例50：N-シクロプロピル-6-メチル-4’-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７２】
2005535586.tif 000074
【０２６１】
N-シクロプロピル-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体40）（50mg）のトリエチルオルトホルメート（５ml）溶液を150℃で５時間加熱した。過剰トリエチルオルトホルメートを真空下で蒸発させた後、残渣をbond-elut（シリカ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離して精製した。生成物画分から溶剤を真空下で蒸発させることにより、N-シクロプロピル-4’-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 9.39,(1H, s)、8.45,(1H, d)、8.12,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, d)、7.64,(2H, d)、7.42,(1H, d)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 320、保持時間2.82分。
【０２６２】
実施例51：N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-4’-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７３】
2005535586.tif 000075
【０２６３】
プロパン-2-オール（2ml）中のN-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（32mg）、2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール（29mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（2mg）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（0.5ml）を85℃で18時間加熱した。冷却した反応物を酢酸エチル（６ml）で希釈した後、bond-elut（シリカ、5g）に装入し、酢酸エチルで溶離した。溶離液を真空下で濃縮して乾燥し、残渣をbond-elut（シリカ、１g）に装入し、エーテル、次に酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル画分から溶剤を真空下で除去することにより、N-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-4’-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.55,(1H, d)、8.08,(2H, d)、7.64,(4H, m)、2.86,(1H, m)、2.61,(3H, s)、2.20,(3H, s)、0.70,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 352、保持時間3.04分。
【０２６４】
実施例52：4'-{5-[(ベンゾイルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７４】
2005535586.tif 000076
【０２６５】
塩化ベンゾイル（6.3μl）のTHF（1ml）溶液を滴下しながら、4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（18.8mg）及びトリエチルアミン（7.5μl）のTHF（4ml）溶液に添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、溶剤を蒸発させ、残渣を水（10ml）に溶解させ、DCM（2 x 10ml）で抽出した。一緒にした有機相を真空下で濃縮して乾燥し、残渣をメタノールに溶解させ、溶液をbond-elut（アミノプロピル、１g）に装入し、追加のメタノールで溶離した。溶離液を真空下で約10mlまで濃縮し、bond-elut（SCX、２g）に供して、メタノールで溶離した。溶離液から溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をbond-elut（シリカ、２g）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離することにより、溶剤の蒸発後、4’-{5-[(ベンゾイルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH MeOD 7.89,(2H, d)、7.69,(2H, d)、7.51,(1H, dd)、7.46,(1H, s)、7.37-7.25,(5H, m)、7.17,(1H, d)、4.69,(2H, s)、2.61,(1H, m)、2.09,(3H, s)、0.57,(2H, m)、0.41,(2H, m)。LCMS：MH+ 453、保持時間3.05分。
【０２６６】
実施例53：4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７５】
2005535586.tif 000077
【０２６７】
4’-[5-(アジドメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体44）（27.8mg）及び炭素上のパラジウム（10％w/w、５mg）のエタノール（５ml）溶液を１気圧の水素下で２時間水素添加した。反応物をセライトでろ過し、ろ過物を真空下で濃縮して乾燥した後、残渣をbond-elut（シリカ、４g）に装入した。クロロホルム、エーテル、酢酸エチル及びメタノールでカラムを溶離した。メタノール画分を真空下で乾燥まで濃縮することにより、4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 349、保持時間2.16分。
【０２６８】
実施例54：N-シクロプロピル-6-メチル-4’-{[(シクロプロピルアセチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７６】
2005535586.tif 000078
【０２６９】
4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）、EDC（19.8mg）、HOBt（11.7mg）、シクロプロピル酢酸（7.4mg）及びDIPEA（0.02ml）をDCM（５ml）中で混合した。反応物を室温で48時間攪拌し、反応物を水（2 x 10ml）で洗浄した後、DCMを真空下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、bond-elut（SCX、２g）でろ過した。溶剤をろ過物から蒸発させ、残渣をbond-elut（シリカ）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離することにより、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-6-メチル-4’-{[(シクロプロピルアセチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH CDCl3  8.09,(2H, d)、7.66,(1H, dd)、7.61,(1H, d)、7.45,(2H, d)、7.34,(1H, d)、6.45,(1H, bt)、6.27,(1H, bs)、4.82,(2H, d)、2.91,(1H, m)、2.30,(3H, s)、1.50,(1H, m)、1.06,(2H, m)、0.86,(4H, m)、0.62,(2H, m)。LCMS：MH+ 417、保持時間2.82分。
【０２７０】
実施例55：N-シクロプロピル-6-メチル-4’-[5-{[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]アミノ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７７】
2005535586.tif 000079
【０２７１】
4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）、EDC（19.8mg）、HOBt（11.7mg）、3-メチル-5-イソキサゾール酢酸（12.2mg）及びDIPEA（0.02ml）をDMF（５ml）中で混合した。反応物を室温で48時間攪拌し、DMFを真空下で蒸発させた後、残渣をDCMに溶解させた。溶液を水（2 x 10ml）で洗浄した後、DCMを真空下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、bond-elut（SCX、２g）でろ過した。溶剤をろ過物から蒸発させ、残渣をbond-elut（シリカ）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離することにより、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-6-メチル-4’-[5-{[(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル]アミノ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 9.05,(1H, t)、8.46,(1H, d)、8.06,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, s)、7.63,(1H, d)、7.42,(1H, d)、6.23,(1H, s)、4.66,(2H, d)、2.84,(1H, m)、2.30,(3H, s)、2.19,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 472、保持時間2.81分。
【０２７２】
実施例56：N-シクロプロピル-4’-{5-[(ジエチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７８】
2005535586.tif 000080
【０２７３】
4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例45）（37mg）及びヨウ化カリウム（5mg）をジエチルアミン（３ml）中で混合し、反応物を室温で18時間攪拌した。過剰アミンを真空下で蒸発させ、残渣をbond-elut（シリカ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離して精製した。これにより、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-{5-[(ジエチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.08,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.73,(1H, s)、7.63,(2H, d)、7.42,(1H, d)、4.00,(2H, s)、2.85,(1H, m)、2.57,(4H, q)、2.30,(3H, s)、1.05,(6H, t)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 405、保持時間2.37分。
【０２７４】
実施例57：N-シクロプロピル-4’-{5-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化７９】
2005535586.tif 000081
【０２７５】
4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例45）（37mg）とヨウ化カリウム（5mg）をシクロプロピルアミン（３ml）中で混合し、反応物を室温で18時間攪拌した。過剰アミンを真空下で蒸発させ、残渣をbond-elut（シリカ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離して精製した。これにより、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-{5-[シクロプロピルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO  8.46,(1H, d)、8.09,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, s)、7.63,(2H, d)、7.42,(1H, d)、4.04,(2H, s)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, s)、2.20,(1H, m)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)、0.39,(2H, m)、0.26,(2H, m)。LCMS：MH+ 389、保持時間2.53分。
【０２７６】
実施例58：N-シクロプロピル-6-メチル-4'-[5-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８０】
2005535586.tif 000082
【０２７７】
4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例45）（37mg）とヨウ化カリウム（5mg）をチオモルホリン（２ml）及びDMF（２ml）中で混合し、反応物を室温で18時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をbond-elut（シリカ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離して精製した。これにより、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-6-メチル-4’-[5-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.09,(2H, d)、7.78,(1H, d)、7.74,(1H, s)、7.63,(2H, d)、7.42,(1H, d)、3.97,(2H, s)、2.84-2.80,(5H, m)、2.66,(4H, m)、2.30,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 435、保持時間2.96分。
【０２７８】
実施例59：4’-{5-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８１】
2005535586.tif 000083
【０２７９】
4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例45）（37mg）とヨウ化カリウム（５mg）をシクロヘキシルアミン（2ml）及びDMF（2ml）中で混合し、反応物を室温で18時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をbond-elut（シリカ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離して精製した。これにより、溶剤の蒸発後、4’-{5-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.14,(1H, s)、8.09,(2H, d)、7.79,(1H, d)、7.74,(1H, s)、7.64,(2H, d)、7.42,(1H, d)、4.17,(2H, s)、2.85,(1H, m)、2.60,(1H, m)、2.30,(3H, s)、1.89,(2H, m)、1.70,(2H, m)、1.56,(1H, m)、1.26-1.05,(5H, m)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 432、保持時間2.43分。
【０２８０】
実施例60：N-シクロプロピル-4’-[5-{[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８２】
2005535586.tif 000084
【０２８１】
t-ブチル酢酸（10mg）及びHATU（33mg）のDMF（1ml）溶液を室温で10分攪拌した。この溶液に、HOBt（11.6mg）、DIPEA（0.45ml）及び4'-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）のDMF（３ml）溶液を添加し、反応物を室温で72時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させた後、残渣をDCMに溶解させ、水（2 x 5ml）で洗浄した。有機相を濃縮して乾燥し、残渣をbond-elut（シリカ、5g）により、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離し、次に、分離用HPLCで精製することによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-[5-{[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
LCMS：MH+ 448、保持時間3.07分。
【０２８２】
実施例61：N-シクロプロピル-4’-{5-[(グリコロイルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８３】
2005535586.tif 000085
【０２８３】
4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）、HOBt（11.7mg）、EDC（19.8mg）、DIPEA（0.018ml）及びグリコール酸（6.6mg）をDCM（６ml）及びメタノール（１ml）中で混合し、反応物を室温で96時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮して乾燥した後、残渣をDCMと水の間に分配した。有機相を蒸発させ、残渣をbond-elut（シリカ、５g）により、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離し、次に、分離用HPLCで精製することによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-{5-[(グリコロイルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.60,(1H, t)、8.46,(1H, d)、8.05,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, d)、7.63,(2H, d)、7.43,(1H, d)、5.67,(1H, b)、4.64,(2H, d)、3.92,(3H, s)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 407、保持時間2.56分。
【０２８４】
実施例62：4’-(5-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８４】
2005535586.tif 000086
【０２８５】
4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）をαトルエンスルホニルクロリド（33mg）のピリジン（６ml）溶液と混合し、反応物を室温で72時間攪拌した。さらに、αトルエンスルホニルクロリド（66mg）のピリジン（３ml）溶液を添加して、攪拌を18時間継続した。反応物をDCMで希釈し、塩酸（2N、4 x 5ml）、次に水（５ml）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して乾燥した後、残渣をHPLCで精製することによって、溶剤の蒸発後、4’-(5-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.08,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, d)、7.65,(2H, d)、7.43-7.37,(5H, m)、4.50,(4H, m)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 503、保持時間3.11分。
【０２８６】
実施例63：N-シクロプロピル-4’-{5-[(エチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８５】
2005535586.tif 000087
【０２８７】
4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体45）（37mg）とヨウ化カリウム（５mg）をエチルアミンのTHF溶液（2M、３ml）中で混合し、反応物を室温で18時間攪拌した。過剰アミンを真空下で蒸発させ、残渣を分離用HPLCにより精製した。これによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-{5-[(エチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.18,(1H, s)、8.09,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, d)、7.63,(2H, d)、7.42,(1H, d)、4.01,(2H, s)、2.85,(1H, m)、2.62,(2H, q)、2.30,(3H, s)、1.04,(3H, t)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 377、保持時間2.25分。
【０２８８】
実施例64：N-シクロプロピル-6-メチル-4’-(5-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８６】
2005535586.tif 000088
4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）をDCM（３ml）中のメタンスルホニルクロリド（0.02ml）及びピリジン（0.034ml）と混合し、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を水（4 x 4ml）、次に塩酸（2N、5ml）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して乾燥した後、残渣をHPLCで精製することによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-6-メチル-4’-(5-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.09,(2H, d)、8.03,(1H, b)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, d)、7.64,(2H, d)、7.42,(1H, d)、4.58,(2H, s)、3.05,(3H, s)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 427、保持時間2.78分。
【０２８９】
実施例65：N-シクロプロピル-6-メチル-4’-{5-[(プロピオニルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８７】
2005535586.tif 000089
【０２９０】
プロピオン酸（6.4mg）及びHATU（33mg）のDMF（1ml）溶液を室温で10分攪拌した。この溶液に、HOBt（11.6mg）、DIPEA（0.45ml）及び4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）のDMF（２ml）溶液を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させた後、残渣をDCMに溶解させ、水（2 x 4ml）で洗浄した。有機相を濃縮して乾燥し、残渣をbond-elut（SCX、５g）によりメタノールで溶離し、次に、分離用HPLCにより、精製することによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-6-メチル-4’-{5-[(プロピオニルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.62,(1H, t)、8.46,(1H, d)、8.05,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, d)、7.63,(2H, d)、7.42,(1H, d)、4.60,(2H, d)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, s)、2.20,(2H, q)、1.04,(3H, t)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 405、保持時間2.74分。
【０２９１】
実施例66：N-シクロプロピル-4’-(5-{[(シクロプロピルアセチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８８】
2005535586.tif 000090
【０２９２】
シクロプロピル酢酸（8.6mg）及びHATU（33mg）のDMF（1ml）溶液を室温で10分攪拌した。この溶液に、HOBt（11.6mg）、DIPEA（0.45ml）及び4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）のDMF（２ml）溶液を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させた後、残渣をDCMに溶解させ、水（2 x 4ml）で洗浄した。有機相を濃縮して乾燥し、残渣をbond-elut（SCX、５g）により、メタノール及びメタノールアンモニアで溶離して精製した。メタノールアンモニア画分を分離用HPLCでさらに精製することによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-(5-{[(シクロプロピルアセチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.58,(1H, t)、8.45,(1H, d)、8.04,(2H, d)、7.77,(1H, d)、7.72,(1H, s)、7.62,(2H, d)、7.40,(1H, d)、4.60,(2H, d)、2.84,(1H, m)、2.28,(3H, s)、2.09,(2H, d)、0.98,(1H, m)、0.68,(2H, m)、0.55,(2H, m)、0.44,(2H, m)、0.15,(2H, m)。LCMS：MH+ 431、保持時間2.88分。
【０２９３】
実施例67：N-シクロプロピル-6-メチル-4’-(5-{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化８９】
2005535586.tif 000091
【０２９４】
フェニル酢酸（12mg）及びHATU（33mg）のDMF（1ml）溶液を室温で10分攪拌した。この溶液に、HOBt（11.6mg）、DIPEA（0.45ml）及び4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）のDMF（２ml）溶液を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させた後、残渣をDMSO（0.25ml）に溶解させ、メタノール（0.25ml）を添加して、生成した沈殿物をろ過により単離することにより、N-シクロプロピル-6-メチル-4’-(5-{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.93,(1H, t)、8.46,(1H, d)、7.98,(2H, d)、7.79,(1H, d)、7.74,(1H, s)、7.62,(2H, d)、7.42,(1H, d)、7.32,(4H, m)、7.25,(1H, m)、4.63,(2H, d)、3.53,(2H, s)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 467、保持時間3.04分。
【０２９５】
実施例68：N-シクロプロピル-4’-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９０】
2005535586.tif 000092
【０２９６】
4’-[5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（実施例53）（30mg）の酢酸／水（1：1 v/v、３ml）溶液を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（68mg）を添加し、溶液を室温で24時間攪拌した。濃縮した水酸化ナトリウム溶液を反応物に添加し、反応物をエーテル（3 x 20ml）で抽出した。一緒にした有機相を水酸化カリウムのメタノール溶液（５％、3ml）で２時間処理し、水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた後、真空下で濃縮して乾燥した。残渣を５％水酸化カリウムのメタノール溶液に溶解させ、室温で90分攪拌した。メタノールを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル／クロロホルム（１：１）／水の間に分配し、有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して乾燥した。この材料を分離用HPLCで精製することによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.09,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, d)、7.64,(2H, d)、7.42,(1H, d)、6.01,(1H, b)、4.75,(2H, s)、2.85,(1H, m)、2.30、(3H, s)、0.69、(2H, m)、0.57、(2H, m)。LCMS：MH+ 350、保持時間2.70分。
【０２９７】
実施例69：N-シクロプロピル-4’-(5-{[(シクロプロピルアセチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９１】
2005535586.tif 000093
【０２９８】
4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体45）（37mg）とヨウ化カリウム（５mg）をシクロプロピルメチルアミン（３ml）中で混合し、反応物を室温で18時間攪拌した。過剰アミンを真空下で蒸発させ、残渣を分離用HPLCにより精製した。これによって、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-(5-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.14,(1H, s)、8.09,(2H, d)、7.79,(1H, dd)、7.74,(1H, d)、7.64,(2H, d)、7.42,(1H, d)、4.18,(2H, s)、2.85,(1H, m)、2.60,(2H, d)、0.93,(1H, m)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)、0.46,(2H, m)、0.18,(2H, m)。LCMS：MH+ 403、保持時間2.36分。
【０２９９】
実施例70：4’-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９２】
2005535586.tif 000094
【０３００】
N-シクロプロピル-4’-(ヒドラジノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体40）（35mg）と、ジ(ベンゾトリアゾリル)メタンイミン（30mg、Synthesis 6、2001、897-903）の混合物をTHF（1.5ml）に溶解させ、溶液を還流で３時間加熱した。冷却した反応物をシリカに吸収させ、bond-elut（シリカ、10g）に装入し、酢酸エチル／シクロプロピル勾配で溶離した。生成物画分を一緒にして、乾燥まで蒸発させることにより、4’-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO  8.44,(1H, d)、7.88,(2H, d)、7.77,(1H, d)、7.72,(1H, s)、7.55,(2H, d)、7.40,(1H, d)、7.30,(2H, s)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, d)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 335、保持時間2.71分。
【０３０１】
実施例71：N-シクロプロピル4’-[5-(エトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９３】
2005535586.tif 000095
【０３０２】
新しく調製したナトリウムエトキシド溶液（0.087M、2ml）に4’-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体45）（50mg）を添加し、反応物を室温で72時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水の間に分配した後、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で濃縮して乾燥した。残渣をHPLCで精製することにより、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-[5-(エトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH CDCl3  8.13,(2H, d)、7.68,(1H, dd)、7.63,(1H, d)、7.46,(2H, d)、7.34,(1H, d)、6.39,(1H, b)、4.78,(2H, s)、3.69,(2H, q)、2.91,(1H, m)、2.31,(3H, s)、1.29,(3H, t)、0.87,(2H, m)、0.63,(2H, m)。LCMS：MH+ 378、保持時間3.09分。
【０３０３】
実施例72：N-シクロプロピル-4’-[5-(シクロプロピルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９４】
2005535586.tif 000096
【０３０４】
4’-[5-(アジドメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体44）（40mg）、トリエチルアミン（0.051ml）及びエチル2-シクロプロピルエタンイミデートヒドロクロリド（23mg）のエタノール（３ml）溶液を80℃で16時間加熱した。エタノールを真空下で除去した後、残渣をbond-elut（シリカ）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離した。生成物画分から溶剤を蒸発させることにより、N-シクロプロピル-4’-[5-(シクロプロピルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH CDCl3  8.11,(2H, d)、7.67,(1H, dd)、7.63,(1H, d)、7.46,(2H, d)、7.35,(1H, d)、6.30,(1H, b)、2.94-2.86,(3H, m)、2.31,(3H, s)、1.25,(1H, m)、0.88,(2H, m)、0.69-0.66,(4H, m)、0.38,(2H, m)。LCMS：MH+ 374、保持時間3.25分。
【０３０５】
実施例73：N-シクロプロピル-4’-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９５】
2005535586.tif 000097
【０３０６】
新しく調製したナトリウムメトキシド溶液（0.08M、12ml）に4’-[5-(シクロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体45）（50mg）を添加し、反応物を室温で96時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水の間に分配した後、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で濃縮して乾燥した。残渣をbond-elut（シリカ、５g）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離した。生成物画分を真空下で濃縮して乾燥した後、さらにHPLCで精製することにより、溶剤の蒸発後、N-シクロプロピル-4’-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.46,(1H, d)、8.10,(2H, d)、7.79, (1H, dd)、7.74,(1H, d)、7.63,(2H, d)、7.42,(1H, d)、4.76,(2H, s)、3.41,(3H, s)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.56,(2H, m)。LCMS：MH+ 364、保持時間2.95分。
【０３０７】
実施例74：N-シクロプロピル-4’-{5-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９６】
2005535586.tif 000098
【０３０８】
新しく調製したナトリウムシクロプロピルメトキシド溶液（0.08M、6ml）に4’-[5-(シクロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体45）（50mg）を添加し、反応物を室温で26時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した後、残渣をbond-elut（シリカ、10g）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離した。生成物画分を真空下で乾燥まで濃縮することにより、N-シクロプロピル-4’-{5-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.45,(1H, d)、8.09,(2H, d)、7.77,(1H, dd)、7.73,(1H, d)、7.62,(2H, d)、7.41,(1H, d)、4.80,(2H, s)、3.41,(2H, d)、2.84,(1H, m)、2.29,(3H, s)、1.04,(1H, m)、0.68,(2H, m)、0.56,(2H, m)、0.48,(2H, m)、0.21,(2H, m)。LCMS：MH+ 404、保持時間3.24分。
【０３０９】
実施例75：N-シクロプロピル-6-メチル-4’-(5-メチル-1,3,4-トリアゾール-2-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９７】
2005535586.tif 000099
【０３１０】
N-シクロプロピル-4’-[(2-エタンイミドイルヒドラジノ)カルボニル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（中間体46）（80mg）のキシレン（15ml）溶液をディーン・スターク（Dean-Stark）条件下、190℃で４時間攪拌した。キシレンを沈殿した固体から除去し、固体をシクロヘキサンで洗浄した。固体をbond-elut（シリカ）に装入し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離することにより、N-シクロプロピル-6-メチル-4’-(5-メチル-1,3,4-トリアゾール-2-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 13.74,(1H, d)、8.43,(1H, d)、8.05,(2H, d)、7.77-7.72,(2H, m)、7.46,(2H, d)、7.39,(1H, d)、2.85,(1H, m)、2.41,(3H, s)、2.30,(3H, s)、0.68,(2H, m)、0.56,(2H, m)。LCMS：MH+ 333、保持時間2.74分。
【０３１１】
実施例76：4’-(4-アセチル-5-イミノ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９８】
2005535586.tif 000100
【０３１２】
4’-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド（20mg）及びトリエチルアミン（0.01ml）のTHF（２ml）溶液に塩化アセチル（5.1μl）を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。溶剤を反応物から蒸発させ、残渣をHPLCで精製することにより、溶剤の蒸発後、4’-(4-アセチル-5-イミノ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-シクロプロピル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミドを得た。  
NMR：δH [2H6] - DMSO 8.45,(1H, d)、7.99,(2H, d)、7.78,(1H, d)、7.73,(2H, d)、7.61,(2H, d)、7.42,(1H, d)、2.85,(1H, m)、2.30,(3H, s)、2.16,(3H, s)、0.69,(2H, m)、0.57,(2H, m)。LCMS：MH+ 377、保持時間2.65分。
【０３１３】
一般的方法Ｂ
ハロゲン化アリール（20mg）、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸（実施例47）（22mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（２mg）、炭酸水素ナトリウム（0.25ml）及びプロパン-2-オール（１ml）を密閉した容器中で混合し、150℃で10分マイクロ波加熱した。メタノール（５ml）を添加し、混合物をろ過した後、溶剤を真空下で蒸発させた。混合物を質量指定オートプレップ（mass-directed autoprep）で精製し、溶剤を蒸発させることにより、所望の生成物を得た。
【表１】
2005535586.tif 000101
2005535586.tif 000102
【０３１４】
略語
DCM           ジクロロメタン
DIPEA         N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME         ジメトキシエタン
DMF           ジメチルホルムアミド
DMSO         ジメチルスルホキシド
EDC           1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
HATU         O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT         1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
SPE           Varianから入手可能なbond elute カートリッジを用いた固相抽出 
THF           テトラヒドロフラン
本発明の化合物のp38阻害剤としての活性は、以下に示すアッセイで証明することができる。
【０３１５】
p38キナーゼアッセイ
p38キナーゼアッセイで用いるペプチドは、ビオチン-IPTSPITTTYFFFRRR-アミドであった。p38及びMEK6タンパク質を大腸菌発現系から等質になるまで精製した。融合タンパク質のN末端をグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）でタグ標識した。1.5uMペプチド及び10mM Mg(CH3CO2)2 の100mM HEPES（pH 7.5）溶液を1.5uM ATPと0.08uCi [g-33P]ATPの混合物15uLに添加し、阻害剤の6％DMSO溶液15uL を加えた、又は加えない混合物の存在下で、30nM MEK6タンパク質及び120nM p38タンパク質の反応混合物20uL をインキュベートすることにより、最大活性化を達成した。対照は、50mM EDTAの存在（負の対照）又は非存在（正の対照）下での反応物であった。反応を室温で60分進行させ、50uLの250mM EDTA の添加により停止させた後、150uLのストラプタビジンSPAビーズ（Amersham）を0.5mg／反応物まで加えて混合した。Dynatech MicrofluorホワイトU型底プレートを密封し、ビーズを一晩沈降させた。プレートをPackard TopCountで60秒カウントした。生データを％I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2))（ここで、IはバックグラウンドのCPMであり、C1は正の対照、C2は負の対照である）に当てはめることにより、IC50値を得た。
【０３１６】
p38α蛍光分極方法
p38αを実験室内で調製した。MgCl2、CHAPS、DTT及びDMSOを含むHEPESでSB4777790-Rリガンドを稀釈した。これをBlack NUNC 384ウェルプレートのブランクウェルに添加した。p38αをこのリガンド混合物に添加し、対照及び化合物を含む残りの384ウェルプレートに添加した。プレートをLJL Analystで読み取り、Fluorescence Amosptrpyを用いて、化合物阻害を計算した。
【０３１７】
結果
実施例に記載した化合物を前記のように試験したところ、IC50値＜10μMであった。
【国際調査報告】
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