(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)：【化１】2005525341.tif 000256[式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ１０であり；Ｙは、結合、ＣＨ２、ＮＲ３５、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＨＣＯＲ３３)、ＣＨ(ＮＨＳＯ２Ｒ３４)、ＣＨ２Ｏ、またはＣＨ２Ｓであり；Ｚは、Ｃ(Ｏ)であるか、またはＹが結合である場合は、ＺはＳ(Ｏ)２でもあり得；Ｒ１は、所望により置換されているアリール、所望により置換されている複素環、またはベンゼン環に縮合しているＣ４−６シクロアルキルであり；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、本明細書中で定義した通りである]の化合物を提供し；これは、ケモカイン(特にＣＣＲ３)活性のモジュレーター(例えば喘息の処置に使用するためのモジュレーター)である。本発明はまた、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン｛これは、本発明の特定の化合物を製造するための中間体として有用である｝を製造する方法を提供する。
2005525341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005525341.tif 000251
[式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ１０であり；
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＮＲ３５、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３３)、ＣＨ(ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ３４)、ＣＨ２Ｏ、またはＣＨ２Ｓであり；
Ｚは、Ｃ(Ｏ)であるか、またはＹが結合である場合は、ＺはＳ(Ｏ)２でもあり得；
Ｒ１は、所望により置換されているアリール、所望により置換されている複素環、またはベンゼン環に縮合しているＣ４−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル｛所望によりＣ３−６シクロアルキルによって置換されている｝、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｍとｎは、独立して、０または１であり；
Ｒ９は、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
Ｒ１０、Ｒ３２、およびＲ３５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３３とＲ３４は、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
前述のアリール部分および複素環部分は、可能であれば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ１２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＣＯ２Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル｛それ自身、所望によりＮＨＣ(Ｏ)フェニルによって一置換されている｝、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、モルホリニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、所望により置換されており；
直前に記載の何れのフェニル部分およびヘテロアリール部分も、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で、所望により置換されており；
ｋとｒは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、およびＲ３０は、独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、
ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、Ｃ３−６シクロアルキル、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
あるいは、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２６Ｒ２７は、独立して、アゼチジン｛それ自身、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリン、または１,４−ピペラジンから選択される、４員環から７員環の複素環式環を形成し得、
後者は、所望により、遠位の窒素でＣ１−４アルキルによって置換されており；
Ｒ１２、Ｒ２５、Ｒ２８、およびＲ３１は、独立して、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、
ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
ただし、
ＸがＣＨ２であり、かつｍとｎが共に０である場合は、ＹはＮＲ３５ではない]の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯであり；
Ｙが、結合、ＣＨ２、ＮＲ３５、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３３)、ＣＨ(ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ３４)、またはＣＨ２Ｏであり；
ＺがＣ(Ｏ)であるか、またはＹが結合である場合はＺがＳ(Ｏ)２でもあり得；
Ｒ１が所望により置換されているフェニルであり；
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、存在する場合は、全て水素であり；
ｍとｎが、独立して、０または１であり；
Ｒ９が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されている複素環であり；
Ｒ３２とＲ３５が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３３とＲ３４が、Ｃ１−６アルキルであり；
前述のフェニル部分、アリール部分、および複素環部分が、可能であれば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２９、Ｃ１−６アルキル｛それ自身、所望によりＮＨＣ(Ｏ)フェニルによって一置換されている｝、ＣＦ３、フェニル、またはヘテロアリールによって、所望により置換されており；
直前に記載の何れのフェニル部分およびヘテロアリール部分も、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣＦ３で、所望により置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル｛所望によりヒドロキシによって置換されている｝、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
あるいは、ＮＲ２２Ｒ２３が、アゼチジン環｛それ自身、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝を形成し得；
Ｒ１２とＲ２５が、独立して、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ(Ｏ)ＮＨ２によって、所望により置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが結合である、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＣ(Ｏ)である、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項７】
ｍとｎが共に０である、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、存在するならば、全て水素である、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、所望により置換されている複素環であり；
ここで、複素環が、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、ピリジニル、１,６−ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、イミダゾピリジニル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,４−ジヒドロキノリン、イソキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、３,４−ジヒドロフタラジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、ピラゾロトリアジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾベンゾチアゾリル、イミダゾピリミジニル、または２,１,３−ベンゾオキサジアゾリル、１,３−ベンゾチアゾール、２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール、４,５,６,７−テトラヒドロインダゾール、または２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールであり；
ここで、複素環は、非置換であるか、または、オキソ(可能であれば)、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＯＣＦ３のうち、１個もしくはそれ以上によって置換されている]
の請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１で定義した通りの化合物を製造する方法であって、
式(II)：
【化２】
2005525341.tif 000252
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３２、ｍ、およびｎは、上記で定義した通りである]の化合物を、
(ｉ)Ｙが、結合、ＣＨ２、ＮＲ３５、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＨＣＯＲ３３)、ＣＨ(ＮＨＳＯ２Ｒ３４)、ＣＨ２Ｏ、またはＣＨ２Ｓであり、ＺがＣ(Ｏ)であり、Ｒ３５が水素ではなく、かつＲ３３とＲ３４が上記で定義した通りである場合、
式(IIIa)：
【化３】
2005525341.tif 000253
[式中、Ｒ９は、上記で定義した通りであり；そして
Ｌ１は脱離基である]の化合物と、塩基の存在下、所望によりカップリング試薬の存在下で、反応させること；
(ii)ＹがＮＨであり、かつＺがＣ(Ｏ)である場合、
式(IIIb)：
【化４】
2005525341.tif 000254
[式中、Ｒ９が上記で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(iii)Ｙが結合であり、かつＺがＳ(Ｏ)２である場合、
式(IIIc)：
【化５】
2005525341.tif 000255
[式中、Ｒ９は上記で定義した通りであり；そして
Ｌ１は脱離基である]の化合物と、塩基の存在下で反応させること；
を含む方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物 またはその塩の溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項１３】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項１４】
ケモカイン介在疾病状態に罹患している またはそのリスクがある哺乳動物において、ケモカイン介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療上効果的な量の、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジンを製造する方法であって、
ａ.４−ヒドロキシピペリジンを、適切な塩基と、適切な溶媒中、室温で反応させる；そして
ｂ.そうして得られた混合物と、１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンを、５０〜９０℃の範囲の温度で、または用いた溶媒の還流温度で加熱する；
段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有するピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および該誘導体の治療活性薬物としての使用に関する。本発明はまた、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジンの製造方法を提供する。これは、本発明の特定の化合物を製造するための中間体として有用である。
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、WO 01/62728、WO 01/62729、および WO 01/62757 に開示される。
【０００２】
ケモカインは、広く様々な細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟にも役割を果たしている。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、およびリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性疾病を含む、様々な疾患において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられている８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーと Ｃｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーの、２つの主要なグループに分類される。これらは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入、および配列の類似性に基づいて分類されている。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)や好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの好中球の強力な走化性物質とアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球とリンパ球の強力な走化性物質を含むが、ヒトの単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)や、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)や、エオタキシンやマクロファージ炎症性タンパク質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような好中球の走化性物質を含まない。
【０００４】
研究の結果、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体が含まれる、Ｇタンパク質結合受容体のサブファミリーによって、媒介されていることが証明された。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が上記の疾患の処置に有用であることから、薬剤を開発するのに好適なターゲットとなっている。
【０００５】
ヒスタミンは、塩基性のアミンである２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジン デカルボキシラーゼによって、ヒスチジンから形成される。ヒスタミンは、身体の大部分の組織で見出されるが、肺、皮膚、および胃腸管において、高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞や好塩基球のような炎症性細胞が、大量のヒスタミンを蓄えている。肥満細胞や好塩基球の脱顆粒と、続くヒスタミンの放出は、アレルギー過程の臨床的発症に対応する基本的なメカニズムであると認識されている。ヒスタミンは、、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３の３つの主要なタイプである特異的ヒスタミン Ｇ−タンパク質結合受容体への効果によって、その作用を生じる。ヒスタミン Ｈ１ アンタゴニストは、アレルギー性疾患、特に鼻炎および蕁麻疹を有する患者の処置に用いられる薬物の最も大きなクラスを構成する。Ｈ１のアンタゴニストは、例えば毛細血管後の静脈の平滑筋へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果血管の透過性、滲出、および浮腫を減少させることによって、アレルギー応答を制御するのに有用である。該アンタゴニストはまた、ｃ−タイプの痛覚神経線維上のＨ１ 受容体へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果かゆみとくしゃみを減少させる。
【０００６】
ウイルスの感染は、肺の炎症を引き起こすことが知られている。一般的な風邪は、気道において、粘膜のエオタキシン産出を増大させることが実験的に示されている。鼻へのエオタキシンの滴下は、幾つかの一般的な風邪の兆候と症状を模造し得る (Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] および Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] を参照のこと)。
【０００７】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2005525341.tif 000003
[式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ１０であり；
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＮＲ３５、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３３)、ＣＨ(ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ３４)、ＣＨ２Ｏ、またはＣＨ２Ｓであり；
Ｚは、Ｃ(Ｏ)であるか、またはＹが結合である場合は、ＺはＳ(Ｏ)２でもあり得；
Ｒ１は、所望により置換されているアリール、所望により置換されている複素環、またはベンゼン環に縮合しているＣ４−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル｛所望によりＣ３−６シクロアルキルによって置換されている｝、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｍとｎは、独立して、０または１であり；
Ｒ９は、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
Ｒ１０、Ｒ３２、およびＲ３５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３３とＲ３４は、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
前述のアリール部分および複素環部分は、可能であれば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ１２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＣＯ２Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル｛それ自身、所望によりＮＨＣ(Ｏ)フェニルによって一置換されている｝、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、モルホリニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、所望により置換されており；
直前に記載の何れのフェニル部分およびヘテロアリール部分も、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で、所望により置換されており；
ｋとｒは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、およびＲ３０は、独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、
ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、Ｃ３−６シクロアルキル、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
あるいは、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２６Ｒ２７は、独立して、アゼチジン｛それ自身、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリン、または１,４−ピペラジンから選択される、４員環から７員環の複素環式環を形成し得、
後者は、所望により、遠位の窒素でＣ１−４アルキルによって置換されており；
Ｒ１２、Ｒ２５、Ｒ２８、およびＲ３１は、独立して、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、
ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
ただし、
ＸがＣＨ２であり、かつｍとｎが共に０である場合は、ＹはＮＲ３５ではない]の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を提供する。
【０００８】
本発明の特定の化合物は、種々の異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異性体)の形態で存在し得る。本発明は、全ての異性体、および全ての割合のそれらの混合物を含む。
【０００９】
適切な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得る。本発明は、全ての溶媒和物を含む。
【００１０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。アルキル基は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を含む。
【００１１】
アルケニルは、例えば、ビニルまたはアリルである。アルケニル基は、好ましくは、２〜６個の炭素原子を含む。
アルキニルは、例えば、プロパルギルである。アルキニル基は、好ましくは、２〜６個の炭素原子を含む。
【００１２】
シクロアルキルは、単環式であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含む。
ベンゼン環に縮合しているシクロアルキルは、例えば、ビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニルである。
アリールは、好ましくは、フェニルまたはナフチルである。
【００１３】
複素環は、所望による１個以上の別の環が縮合している、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む 芳香族性もしくは非芳香族性の５員環もしくは６員環であるか；またはそのＮ−オキシド、またはＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。複素環は、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、１,６−ジヒドロピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジニル部分における)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られる)、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル(例えば１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル部分における)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イル部分における)、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば２,３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン−イル部分における)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル部分における)、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン、３,７−ジヒドロ−プリニル(例えば３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イル部分における)、キノリニル、イソキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル(例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル(あるいは１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリニル、または１,２−ジヒドロイソキノリニル−１−オンとも言う)部分における)、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、１,４−ジヒドロ[１,８]ナフチリジニル(例えば１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イル部分における)、またはベンゾチアジニル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル(例えば４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル部分における)；またはそのＮ−オキシド(例えばピリジン Ｎ−オキシド)、またはＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。１,２−ジヒドロピリジニル(あるいは１,６−ジヒドロピリジニルとも番号付け可能)はまた、２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジニル部分においても存在し得；そして２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリルは、３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル部分においても存在し得る。
【００１４】
複素環はまた、シンノリニル、フタラジニル、３,４−ジヒドロフタラジニル(例えば４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジニル部分における)、ベンゾオキサジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル(例えば３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル部分における)、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル(例えば３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル部分における)、イソインドリル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル(例えば１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル部分における)、ピラゾロトリアジニル(例えばピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジニル)、ピラジニル、ピリダジニル、９Ｈ−プリニル、ピラゾロピリミジニル(例えばピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル)、イミダゾベンゾチアゾリル(例えばイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]ベンゾチアゾリル)、１,２,５−オキサジアゾリル、イミダゾピリミジニル(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリミジニル)、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル(例えば２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリニル部分における)、または２,１,３−ベンゾオキサジアゾリル(例えば１−オキシドとして)を含むか；またはそれがさらに、そのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドであり得る。さらなる複素環の例は、１,３−ベンゾチアゾール、２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール(例えば２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール部分における)、４,５,６,７−テトラヒドロインダゾール、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(例えば２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール部分における)、および１,４−ジヒドロキノリン(例えば４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン部分における)である。
式(Ｉ)または式(Ia)の化合物のＮ−オキシドは、例えば、１−オキシ−ピペリジニル化合物である。
【００１５】
ヘテロアリールは、芳香族性複素環である。従って、ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン、キノキサリニル、ピラゾロピリジン、プリン、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアジニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、イソインドリル、ピラゾロトリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾベンゾチアゾリル、イミダゾピリミジニル、キノリニル、または２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルであるか；またはそのＮ−オキシド(例えばピリジン Ｎ−オキシド)、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
【００１６】
ハロアルキルは、１個以上(例えば１から６個)のハロゲン原子を有するアルキル基であり、例えばＣＦ３である。アルコキシアルキルは、例えば、ＣＨ３ＯＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２、またはＣＨ３ＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２である。ハロアルキルオキシは、１個以上(例えば１から６個)のハロゲン原子を有するアルコキシであり、例えばＯＣＦ３である。アルコキシアルコキシは、例えば、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２Ｏ、またはＣＨ３ＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２Ｏである。フェニルアルキルは、例えば、ベンジル、フェニルエタ−１−イル、またはフェニルエタ−２−イルである。フェニルアルコキシは、例えばベンジルオキシである。ヘテロアリールアルキルは、例えば、ピリジニルメチルまたはピリミジニルメチルである。ヘテロアリールオキシは、例えば、ピリジニルオキシまたはピリミジニルオキシである。ヘテロアリールアルコキシは、例えば、ピリジニルメトキシまたはピリミジニルメトキシである。
【００１７】
１つの態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ１０であり；
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＮＲ３５、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３３)、ＣＨ(ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ３４)、ＣＨ２Ｏ、またはＣＨ２Ｓであり；
Ｚは、Ｃ(Ｏ)であるか、またはＹが結合である場合、ＺはまたＳ(Ｏ)２でもあり得；
Ｒ１は、所望により置換されているアリール、所望により置換されている複素環、またはベンゼン環に縮合しているＣ４−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル｛所望によりＣ３−６シクロアルキルによって置換されている｝、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｍとｎは、独立して、０または１であり；
Ｒ９は、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
Ｒ１０、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３４は、Ｃ１−６アルキルであり；
ここで、前述のアリール部分および複素環部分は、可能であれば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ１２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＣＯ２Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、所望により置換されており；
ここで、直前に記載の何れのフェニル部分およびヘテロアリール部分も、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で、所望により置換されており；
ｋとｒは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
あるいは、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２６Ｒ２７は、独立して、４員環から７員環の複素環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリン、または１,４−ピペラジンを形成し得、後者は、遠位の窒素で、Ｃ１−４アルキルによって、所望により置換されており；
Ｒ１２、Ｒ２５、およびＲ２８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
ただし
ＸがＣＨ２であり、かつｍとｎが共に０である場合、ＹはＮＲ３５ではない]の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式(Ia)：
【化２】
2005525341.tif 000004
[式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ１０であり；
Ｒ１は、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル｛所望によりＣ３−６シクロアルキルによって置換されている｝、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｍとｎは、独立して、０または１であり；
Ｒ９は、所望により置換されているアリール、または所望により置換されている複素環であり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ここで、前述のアリール部分および複素環部分は、可能であれば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ１２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＣＯ２Ｒ２９、ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、所望により置換されており；
ここで、直前に記載の何れのフェニル部分およびヘテロアリール部分も、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で、所望により置換されており；
ｋとｒは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
あるいは、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２６Ｒ２７は、独立して、４員環から７員環の複素環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリン、または１,４−ピペラジンを形成し得、後者は、遠位の窒素で、Ｃ１−４アルキルによって、所望により置換されており；
Ｒ１２、Ｒ２５、およびＲ２８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝である]の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を提供する。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中、ＸはＯであり；
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＮＲ３５、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３３)、ＣＨ(ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ３４)、またはＣＨ２Ｏであり；
Ｚは、Ｃ(Ｏ)であるか、またはＹが結合である場合、ＺはＳ(Ｏ)２でもあり得；
Ｒ１は、所望により置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、存在するならば、全て水素であり；
ｍとｎは、独立して、０または１であり；
Ｒ９は、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されている複素環であり；
Ｒ３２とＲ３５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３３とＲ３４は、Ｃ１−６アルキルであり；
ここで、前述のフェニル、アリール、および複素環部分は、可能であれば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２９、Ｃ１−６アルキル｛所望によりＮＨＣ(Ｏ)フェニルによって一置換されている｝、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、またはヘテロアリールによって、所望により置換されており；
ここで、直前に記載の何れのフェニル部分およびヘテロアリール部分も、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣＦ３で、所望により置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル｛所望によりヒドロキシによって置換されている｝、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
あるいは、ＮＲ２２Ｒ２３は、アゼチジン環{それ自身、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝を形成し得；
Ｒ１２とＲ２５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルである]の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
いっそうさらなる態様において、Ｒ１は、ハロゲン(特にフルオロもしくはクロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(特にメトキシ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ(Ｏ)ＮＨ２によって、所望により(例えば１個、２個、もしくは３個)置換されているフェニルである。
【００２１】
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン(特にフルオロもしくはクロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)、またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)によって、所望により(例えば１個、２個、もしくは３個)置換されているフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は、１個、２個、もしくは３個の、フルオロ、クロロ、メチル、またはシアノによって置換されているフェニルである。別の態様において、Ｒ１は、１個、２個、もしくは３個の、フルオロ、クロロ、またはメチルによって置換されているフェニルである。従って、Ｒ１は、例えば、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、または４−クロロフェニルである。いっそうさらなる態様において、Ｒ１は、３,４−ジクロロフェニルである。
【００２２】
別の態様において、ＸはＯである。
さらに別の態様において、Ｙは結合である。
別の態様において、ＺはＣ(Ｏ)である。
さらなる態様において、ｍは０である。
いっそうさらなる態様において、ｎは０である。
別の態様において、ｍとｎは共に０である。
【００２３】
別の態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキル(例えばメチル)である。さらに別の態様において、Ｒ４は水素である。
さらに別の態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、全て水素であり；そしてさらなる態様において、ｎは０であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は全て水素である。
【００２４】
さらなる態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、存在するならば、全て水素である。
いっそうさらなる態様において、Ｒ９は、１置換もしくは２置換フェニル、非置換複素環、または１置換もしくは２置換複素環であり、置換基は、上記から選択される。
【００２５】
別の態様において、Ｒ９は、所望により置換されている複素環であり、
ここで、複素環は、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、ピリジニル、１,６−ジヒドロピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジニル部分、もしくは２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジニル部分における)、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル(例えば３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル部分における)、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル(例えば２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリニル部分における)、１,４−ジヒドロキノリン(例えば４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン部分における)、イソキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル(例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル(あるいは１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリニルもしくは１,２−ジヒドロイソキノリニル−１−オンとも呼ばれる)部分における)、シンノリニル、３,４−ジヒドロフタラジニル(例えば４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジニル部分における)、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル(例えば３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル部分における)、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル(例えば３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル部分における)、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル(例えば１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル部分における)、ピラゾロトリアジニル(例えばピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジニル)、ピラゾロピリミジニル(例えばピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル)、イミダゾベンゾチアゾリル(例えばイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]ベンゾチアゾリル)、イミダゾピリミジニル(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリミジニル)、または２,１,３−ベンゾオキサジアゾリル(例えば１−オキシドとして)、１,３−ベンゾチアゾール、２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール(例えば２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール部分における)、４,５,６,７−テトラヒドロインダゾール、または２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(例えば２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール部分における)である。
【００２６】
さらなる別の態様において、アリール(例えばフェニル)または複素環Ｒ９は、置換されていないか、または１個以上のオキソ(可能であれば)、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＯＣＦ３によって置換されている。
【００２７】
さらなる態様において、Ｒ９が複素環である場合、それは、所望により置換されているチエニル、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,３−ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イソキノリニル、または１,２−ジヒドロイソキノリニル；または１,２−ジヒドロピリドン、１,６−ジヒドロピリドン、ピラゾリル、ピロリル、またはインドリルである。
【００２８】
さらに別の態様において、Ｒ９は、フェニルまたは複素環(上記の何れかで定義した通りである)であり、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自身、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２フェニルによって、所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ１２｛ここで、ｋは、０、１、または２(好ましくは２)であり；そしてＲ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えばシクロプロピルメチル)、またはフェニルである｝、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２｛これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ１３およびＲ１４で記載された環を形成し得る｝によって、所望により置換されている。
【００２９】
別の態様において、Ｒ３２は水素である。
さらなる態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝であり；
そしてＲ１２、Ｒ２５、およびＲ２８は、独立して、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝である。
【００３０】
いっそうさらなる態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、およびＲ３０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている)であり；
そしてＲ１２、Ｒ２５、Ｒ２８、およびＲ３１は、独立して、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝、または複素環｛それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルによって、所望により置換されている｝である。
【００３１】
さらに別の態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
そしてＲ１２、Ｒ２５、Ｒ２８、およびＲ３１は、独立して、Ｃ１−６アルキル｛所望によりヒドロキシによって置換されている｝、またはフェニルである。
【００３２】
さらなる態様において、Ｒ１０は水素である。
別の態様において、Ｒ３５は、水素またはＣ１−６アルキル(例えばメチル)であり；
例えばＲ３５は水素である。
さらに別の態様において、Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)である。
さらなる態様において、Ｒ３４は、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)である。
【００３３】
いっそうさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ia)：
[式中、Ｒ１は、２個のハロゲン(例えば塩素)によって、所望により置換されているフェニルであり；
ＸはＯであり；
ｍは０であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、全て水素であり；そして
Ｒ９は、フェニル、チエニル、キノリニル、１,３−ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、または１,２−ジヒドロイソキノリニル｛それぞれ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、ハロゲン(例えば塩素もしくはフッ素)、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ(例えばＯＣＨ３)、シアノ、または可能であればオキソによって、所望により置換されている｝である]の化合物を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ia)：
[式中、Ｒ１は、１個もしくは２個のハロゲン(例えば塩素)によって、または１個もしくは２個のハロゲン(例えば塩素)とＣ１−４アルキル(例えばメチル)によって、所望により置換されているフェニルであり；
ＸはＯであり；
ｍは０であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、そして存在する場合はＲ７およびＲ８は、全て水素であり；そして
Ｒ９は、フェニル、チエニル、キノリニル、１,３−ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,６−ジヒドロピリジニル、またはピラゾリルであり、これらは全て、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(２つのアルキル基は、一緒になって、アゼチジン環を形成し得る)、ハロゲン(例えば塩素もしくはフッ素)、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル(例えばＣＨ３)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばＯＣＨ３)、ＣＦ３、シアノ、または可能であればオキソによって、所望により置換されている]の化合物を提供する。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ia)：
[式中、Ｒ１は、１個もしくは２個のハロゲン(例えば塩素)によって所望により置換され、かつ０もしくは１個のＣ１−６アルキル(例えばメチル)によって所望により置換されているフェニルであり；
ＸはＯであり；
ｍは０であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６、そして存在する場合はＲ７およびＲ８は、全て水素であり；そして
Ｒ９は、フェニル、チエニル、キノリニル、１,３−ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,６−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはインドリルであり、これらは全て、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ハロゲン(例えば塩素もしくはフッ素)、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ(例えばＯＣＨ３)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、または可能であればオキソによって、所望により置換されている]の化合物を提供する。
【００３６】
いっそうさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ia)：
[式中、Ｒ１は、１個もしくは２個のハロゲン(例えば塩素)によって所望により置換され、かつ０個もしくは１個のＣ１−６アルキル(例えばメチル)によって所望により置換されているフェニルであり；
ＸはＯであり；
ｍは０であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、全て水素であり；そして
Ｒ９は、フェニル、チエニル、キノリニル、１,３−ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、または１,２−ジヒドロイソキノリニルであり、これらは全てＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、ハロゲン(例えば塩素もしくはフッ素)、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ(例えばＯＣＨ３)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、または可能であればオキソによって、所望により置換されている]の化合物を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)または式(Ia)：
[式中、Ｒ９は、イソキノリニル、１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリニル、キノリニル、２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジニル、６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジニル、またはピラゾリルであり、
それぞれは、ハロゲン(例えばフッ素)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルもしくはエチル)、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている]の化合物を提供する。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ia)：
[式中、Ｒ９は、イソキノリニル、１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリニル、キノリニル、または２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリニルであり、
それぞれ、ハロゲン(例えばフッ素)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルもしくはエチル)、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている]の化合物を提供する。
【００３９】
いっそうさらなる態様において、Ｒ９は、１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリニル｛ハロゲン(例えばフッ素)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルもしくはエチル)、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝である。あるいは、Ｒ９は、２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリニル｛ハロゲン(例えばフッ素)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルもしくはエチル)、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝である。
【００４０】
別の態様において、Ｒ９は、オキソ置換ジヒドロピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル、２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−５−イルまたは２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)、オキソ置換ジヒドロイソキノリニル(例えば１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)、オキソ置換ジヒドロフタラジニル(例えば４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−イル)、ピラジニル(例えばピラジン−４−イル)、ピロリル(例えばピロール−３−イル)、またはインドリル(例えばインドール−３−イル)であり、
それぞれは、さらに置換されていないか、または ハロゲン(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ＣＦ３、またはＣ３−５シクロアルキル(例えばシクロプロピル)によって置換されている。
【００４１】
さらなる態様において、Ｒ９は、オキソ置換ジヒドロピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル、２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−５−イル、または２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)、オキソ置換ジヒドロイソキノリニル(例えば１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)、またはピラジニル(例えばピラジン−４−イル)であり、
それぞれは、さらに置換されていないか、または ハロゲン(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、またはＣＦ３によって、置換されている。
【００４２】
式(Ｉ)または式(Ia)の化合物の例は、
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−(メチルスルホニル)ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−(メチルスルホニル)ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(メチルスルホニル)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド 酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
【００４３】
３−シアノ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−ヒドロキシブチル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド；
Ｎ−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−ヒドロキシブチル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−ヒドロキシブチル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシブチル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−[(メチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド；
３,５−ビス(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド；
【００４４】
３−(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−(アセチルアミノ)−５−ブロモ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝キノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
２−(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド；
２−(アセチルアミノ)−５−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド；
２−(アセチルアミノ)−４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド；
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−(アミノスルホニル)−４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド；
【００４５】
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝シンノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキサミド；
【００４６】
安息香酸, ３−[[２−[[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]−２−オキソエチル]アミノ]−, メチル エステル；
プロパンアミド, Ｎ−[２−[[２−[[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]−２−オキソエチル]アミノ]フェニル]−；
プロパンアミド, Ｎ−[２−[[２−[[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]−２−オキソエチル]アミノ]フェニル]−；
(２Ｓ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタンアミド；
２−[２−(｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)−２−オキソエトキシ]ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル]アセトアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(メチルアミノ)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝イソニコチンアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(ジメチルアミノ)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−ヒドロキシニコチンアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)アセトアミド；
【００４７】
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４,７−ジメチルピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(ピリミジン−２−イルチオ)アセトアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−フェニル−１,３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド；
【００４８】
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−[(メチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３,４−ビス(メチルスルホニル)ベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
【００４９】
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,６−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
【００５０】
６−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−[(４−メチルピリミジン−２−イル)チオ]アセトアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１,６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボキサミド １−オキシド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−フェニル−１,３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
【００５１】
(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルエタンアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−フェニルエタンアミド；
(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルエタンアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−フェニルエタンアミド；
【００５２】
１−｛(Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ｏ−トリル−尿素；
１−｛(Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ｐ−トリル−尿素；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−フェネタンアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((２Ｒ)−３−｛４−[２−(アミノカルボニル)−３,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)−スルホニル]−２−メトキシベンズアミド；
【００５３】
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホンアミド 酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(｛５−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)スルホニル]−２−チエニル｝メチル)ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)スルホニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
４−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)スルホニル]安息香酸；
【００５４】
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−(１,３−オキサゾール−５−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−[１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−スルホンアミド；
【００５５】
３−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)スルホニル]チオフェン−２−カルボン酸メチル；
２,６−ジクロロ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)スルホニル]−２−メチル−３−フランカルボン酸メチル；
５−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)スルホニル]−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
【００５６】
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,３−ジヒドロキシキノキサリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド；
５−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)スルホニル]−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシキノキサリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
４'−シアノ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ビフェニル−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【００５７】
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−[(メチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
７−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
７−(アゼチジン−１−イルスルホニル)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
７−(アミノスルホニル)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−[(３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−[(２Ｒ)−３−(４−｛３,４−ジクロロ−２−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェノキシ｝ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−｛４−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝プロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((２Ｒ)−３−｛４−[２−(アミノカルボニル)−４−クロロフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[(２Ｒ)−３−(４−｛４−クロロ−２−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ｝ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【００５８】
５−クロロ−２−｛[１−((２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−｛[(１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)カルボニル]アミノ｝プロピル)ピペリジン−４−イル]オキシ｝安息香酸メチル 酢酸塩；
Ｎ−((２Ｒ)−３−｛４−[２−(アミノスルホニル)−３,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−[(２Ｒ)−３−(４−｛３,４−ジクロロ−２−[(メチルアミノ)スルホニル]フェノキシ｝ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−[(２Ｒ)−３−(４−｛３,４−ジクロロ−２−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェノキシ｝ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−｛４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
【００５９】
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((２Ｒ)−３−｛４−[３,４−ジクロロ−２−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド酢酸塩；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド酢酸塩；
【００６０】
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(２−オキソキノキサリン−１(２Ｈ)−イル)アセトアミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−２−メチルイソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；または
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド；
である。
【００６１】
式(Ｉ)または(Ia)の化合物は、
式(II)：
【化３】
2005525341.tif 000005
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３２、ｍ、およびｎは、上記で定義した通りである]の化合物を、
(ｉ)Ｙが、結合、ＣＨ２、ＮＲ３５、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＨＣＯＲ３３)、ＣＨ(ＮＨＳＯ２Ｒ３４)、ＣＨ２Ｏ、またはＣＨ２Ｓであり、ＺがＣ(Ｏ)であり、Ｒ３５が水素ではなく、かつＲ３３とＲ３４が上記で定義した通りである場合、
式(IIIa)：
【化４】
2005525341.tif 000006
[式中、Ｒ９は、上記で定義した通りであり；そして
Ｌ１は脱離基(例えばヒドロキシルまたはクロライド 脱離基)である]の化合物と、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下、所望によりカップリング試薬(例えばブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート, ＰｙＢｒＯＰ またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート)の存在下で、反応させること；
(ii)ＹがＮＨであり、かつＺがＣ(Ｏ)である場合、
式(IIIb)：
【化５】
2005525341.tif 000007
[式中、Ｒ９が上記で定義した通りである]の化合物と反応させること； 
(iii)Ｙが結合であり、かつＺがＳ(Ｏ)２である場合、
式(IIIc)：
【化６】
2005525341.tif 000008
[式中、Ｒ９は上記で定義した通りであり；そして
Ｌ１は脱離基(例えばヒドロキシル またはクロライド 脱離基)である]の化合物と、塩基(例えばピリジン)の存在下で反応させること；
によって、製造され得る。
【００６２】
式(II)の化合物は、WO 00/58305 または WO 01/77101 で記載された通りに、または
式(IV)：
【化７】
2005525341.tif 000009
[式中、ＸとＲ１は、上記で定義した通りである]の化合物を、
【００６３】
(ｉ)ｍとｎが０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が水素であり、かつＲ４とＲ３２が式(Ｉ)で定義した通りである場合、
式(Ｖ)：
【化８】
2005525341.tif 000010
[式中、Ｌ２は脱離基(例えばクロロ またはノシルオキシ｛３−ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｓ(Ｏ)２Ｏ−｝)である]の化合物と反応させ、次にアンモニアもしくはアミン：Ｒ３２−ＮＨ２と反応させるか、またはアジ化ナトリウムと反応させ、続いて例えばトリフェニルホスフィンで還元すること；
【００６４】
(ii)ｍとｎが０であり、Ｒ２とＲ３が水素であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ３２が式(Ｉ)で定義した通りである場合、
式(VI)：
【化９】
2005525341.tif 000011
[式中、Ｐ１とＰ２は、単独でまたは一緒になって、適切な保護基(例えばそれらが一緒になってフタルアミドを形成する)であるか、またはＰ１もしくはＰ２の何れかがＲ３２である]の化合物と反応させ、次に脱保護(例えばＰ１とＰ２がフタルアミドを形成する場合、ヒドラジンを用いて)すること；
【００６５】
(iii)ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ２とＲ３が水素であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ３２が式(Ｉ)で定義した通りである場合、
式(VII)：
【化１０】
2005525341.tif 000012
[式中、Ｐ１とＰ２が、単独でまたは一緒になって、適切な保護基(例えばそれらが一緒になってフタルアミドを形成する)であるか、またはＰ１またはＰ２の何れかがＲ３２である]の化合物と反応させ、次に脱保護(例えばＰ１とＰ２がフタルアミドを形成する場合は、ヒドラジンを用いて)すること；
【００６６】
(iv)ｍとｎが１であり、Ｒ２とＲ３が水素であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ３２が式(Ｉ)で定義した通りである場合、
式(VIII)：
【化１１】
2005525341.tif 000013
[式中、Ｌ２は式(Ｖ)で定義した通りであり；そして
Ｐ１とＰ２は、単独でまたは一緒になって、適切な保護基(例えばそれらは一緒になってフタルアミドを形成する)であるか、またはＰ１もしくはＰ２の何れかがＲ３２である]の化合物と反応させ、次に脱保護(例えばＰ１とＰ２がフタルアミドを形成する場合は、ヒドラジンを用いて)すること；
【００６７】
(ｖ)ｍが１であり、かつｎが０であり、Ｒ２とＲ３が水素であり、Ｒ５とＲ６が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、かつＲ４とＲ３２が、式(Ｉ)で定義した通りである場合、
式(IX)：
【化１２】
2005525341.tif 000014
[式中、Ｌ２は、式(Ｖ)で定義した通りであり；そして
Ｐ１とＰ２は、単独でまたは一緒になって、適切な保護基(例えばそれらが一緒になってフタルアミドを形成する)であるか、またはＰ１もしくはＰ２の何れかがＲ３２である]の化合物と反応させ、次に脱保護(例えばＰ１とＰ２がフタルアミドを形成する場合は、ヒドラジンを用いて)すること；
【００６８】
(vi)ｍが１であり、かつｎが０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が水素であり、かつＲ４とＲ３２が、式(Ｉ)で定義した通りである場合、
式(Ｘ)：
【化１３】
2005525341.tif 000015
[式中、Ｌ２は脱離基(例えば臭素)である]の化合物と反応させ、次に、アンモニアもしくはアミン：Ｒ３２−ＮＨ２と反応させるか、またはアジ化ナトリウムと反応させ、次に例えばトリフェニルホスフィンで還元すること；
【００６９】
(vii)ｍが１であり、かつｎが０であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、かつＲ１、Ｒ４、およびＲ３２が、式(Ｉ)で定義した通りである場合、式(XI)： 
【化１４】
2005525341.tif 000016
[式中、Ｐ１とＰ２は、単独でまたは一緒になって、適切な保護基(例えばそれらが一緒になってフタルアミドを形成する)であるか、またはＰ１もしくはＰ２の何れかがＲ３２である]の化合物と反応させ、次に水素化物で(例えば水素化ホウ素ナトリウムで)還元するか、または適切な有機金属種(例えばＲ４ＭｇＸ｛ここでＸはハライドである｝)を加えること；または
【００７０】
(viii)ｍが１であり、かつｎが１であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、かつＲ１、Ｒ４、およびＲ３２が、式(Ｉ)で定義した通りである場合、式(XII)：
【化１５】
2005525341.tif 000017
[式中、Ｐ１とＰ２は、単独でまたは一緒になって、適切な保護基(例えばそれらが一緒になってフタルアミドを形成する)であるか、またはＰ１もしくはＰ２の何れかがＲ３２である]の化合物と反応させ、次に水素化物で(例えば水素化ホウ素ナトリウムで)還元するか、または適切な有機金属種(例えばＲ４ＭｇＷ｛ここでＷはハライドである｝)を加えること；
によって、製造され得る。
【００７１】
ｍが０であり、かつｎが０であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである場合、
式(II)の化合物は、式(XIII)：
【化１６】
2005525341.tif 000018
[式中、ＸとＲ１は、式(Ｉ)で定義した通りであり；そして
Ｌ３は、水素または脱離基(例えばエトキシ、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン)である] の化合物を、式(XIV)：
【化１７】
2005525341.tif 000019
[式中、Ｍは金属(例えばＬｉもしくはＮａ)を表し；そして
Ｌ４はアミノ基(例えばアンモニウム)である]の化合物と反応させ、次に転位(例えばフェニルヨードニウム ジアセテートで、Tetrahedron Letters, 2001, 42, 1449.)させ、そして適切に還元(例えば水素化ホウ素ナトリウムで)するか、または適切な有機金属(例えばＲ４ＭｇＷ｛ここでＷはハライドである｝)を添加することによって、製造され得る。
【００７２】
ｍが０であり、ｎが１であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである場合、
式(II)の化合物は、式(XX)：
【化１８】
2005525341.tif 000020
[式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ４は上記の式(Ｉ)で定義した通りであり；そして
Ｚは、アルデヒド保護基(例えばシアノヒドリンもしくはジチアン)である]の化合物を、式(XXI)：
【化１９】
2005525341.tif 000021
[式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記で定義した通りであり；そして
Ｌ５は、アルコキシもしくはアミノ(例えばエトキシもしくはアンモニウム)である]の化合物と、塩基(例えばＬＤＡもしくはｎ−ブチルリチウム)の存在下で反応させ、次にＬ５の基を加水分解で除去し、転位(例えばフェニルヨードニウム ジアセテートで)させ、そして適切に還元(例えば水素化ホウ素ナトリウムで)するか、または適切な有機金属(例えばＲ４ＭｇＷ｛ここでＷがハライドである｝)を添加することによって製造され得る。
【００７３】
式(Ｖ)の化合物は、式(XXII)：
【化２０】
2005525341.tif 000022
の化合物を、過酸(例えばｍ−クロロ過安息香酸)と反応させるか、または Sharpless 不斉エポキシ化条件(J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976)を用い、次に脱離基として(例えばノシルオキシとして)のアルコールを活性化することによって製造され得る。
【００７４】
式(VI)の化合物は、
(ａ)Ｒ５とＲ６が共に水素である場合、
式(XXIII)：
【化２１】
2005525341.tif 000023
の化合物を、過酸(例えばｍ−クロロ過安息香酸)と反応させるか、または Sharpless 不斉エポキシ化条件を用いて反応させ、次に、例えば Mitsunobu 反応によって、フタルイミド、１,１−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、およびトリブチルホスフィンを用いて(Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1639)、製造され得るか、
(ｂ)Ｒ５とＲ６が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである場合、
式(XXIV)：
【化２２】
2005525341.tif 000024
[式中、Ｐ１とＰ２が、単独でまたは一緒になって、適切な保護基(例えばそれらが一緒になってフタルアミドを形成する)であるか、またはＰ１またはＰ２の何れかがＲ３２である]の化合物を、サルファー イリド(例えばトリメチルスルホニウム メチリド, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353-1364)と、またはホスホニウム イリド(例えばトリフェニルホスホニウム メチリド)と反応させ；次に、得られたアルケンを、過酸(例えばｍ−クロロ過安息香酸)を用いてエポキシ化することによって製造され得る。
【００７５】
式(VII)の化合物は、式(XXV)：
【化２３】
2005525341.tif 000025
[式中、Ｐ１とＰ２は、単独でまたは一緒になって、適切な保護基(例えばそれらが一緒になってフタルアミドを形成する)であるか、またはＰ１もしくはＰ２の何れかがＲ３２である」の化合物を、サルファー イリド(例えばトリメチルスルホニウム メチリド)と、またはホスホニウム イリド(例えばトリフェニルホスホニウム メチリド)と反応させ、次に得られたアルケンを、過酸(例えばｍ−クロロ過安息香酸)を用いて、エポキシ化することによって製造され得る。
【００７６】
式(VIII)の化合物は、式(XXV)の化合物を、酢酸エチルのアニオン(これは、酢酸エチルにリチウム ジイソプロピルアミドを作用させることによって製造され得る)と反応させ、次に得られたエステルを還元するか、または例えばビニル マグネシウム グリニャール試薬と反応させ、次にそのアルケンをヒドロホウ素化(例えばカテコール ボランで)する／酸化(例えば過酸化水素で)することによって、製造され得る。
【００７７】
式(IX)の化合物は、式(XXIV)の化合物から、式(VIII)の方法と同様の方法で製造され得る。
式(Ｘ)の化合物は、式(XXVI)：
【化２４】
2005525341.tif 000026
の化合物を、過酸(例えばｍ−クロロ過安息香酸)と反応させ、次に脱離基(例えばノシルオキシ)として第１級アルコールの選択的な活性化を行うことによって製造され得る。
【００７８】
さらに、式(Ｉ)および式(Ia)の化合物を、上記の方法、当業界で記載された方法、または下記の実施例によって、またはそれらの通常の応用によって製造され得る。上記で特定した中間体は、市販されているか、または当業界で記載された方法を用いて、または応用することによって製造され得る。
【００７９】
本発明のさらなる態様において、
ａ.４−ヒドロキシピペリジンを、適切な塩基で、適切な溶媒中、室温で反応させる；
ｂ.そのようにして生成された混合物を、１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンと共に、５０〜９０℃の範囲の温度で、または用いた溶媒の還流温度で加熱する；
ことを含む、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジンの製造方法が提供される。
【００８０】
さらなる態様において、本発明は、
４−ヒドロキシピペリジンを、適切な塩基｛例えばＣ１−１０アルコキシド[例えばＣ４−１０ 第３級アルコキシド(例えばＣ４−６ 第３級アルコキシド)]のアルカリ金属(好ましくはナトリウムもしくはカリウム)塩、例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウム ３,７−ジメチル−３−オクタンオキシド｝で、適切な溶媒｛例えば、エーテル[例えばテトラヒドロフラン、またはメチル ｔｅｒｔ−ブチル エステル]、芳香族性溶媒[例えばトルエン]、またはこれらの溶媒の混合物｝中、室温(１０〜３０℃)で反応させ；
そのようにして得られた混合物を、１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンと共に、５０〜９０℃の範囲の温度で、または用いた溶媒の還流温度で、加熱すること；
を含む、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジンの製造方法を提供する。
【００８１】
いっそうさらなる態様において、本発明は、
４−ヒドロキシピペリジンを、適切な塩基｛例えばＣ１−１０アルコキシド(例えばＣ４−１０ 第３級アルコキシド)、例えばＣ１−６アルコキシド(例えばＣ４−６ 第３級アルコキシド)｝のアルカリ金属(好ましくはナトリウムもしくはカリウム)塩、例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド｝で、適切な溶媒｛例えば、エーテル[例えばテトラヒドロフラン、またはメチル ｔｅｒｔ−ブチル エステル]、芳香族性溶媒[例えばトルエン]、またはこれらの溶媒の混合物｝中、室温(１０〜３０℃)で反応させ、
そして そのようにして得られた混合物を、５０〜９０℃の範囲の温度で、または用いた溶媒の還流温度で加熱し、
そして １,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンを加える
ことを含む、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジンを製造する方法を提供する。
【００８２】
第３級アルコキシドの例は、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウム ３,７−ジメチル−３−オクタンオキシドである。
【００８３】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)および式(Ia)の化合物の製造方法を提供する。
本明細書中で定義した式(VI)、式(VII)、および式(VIII)の中間体は新規であり、これらの中間体およびその製造方法は、本発明のさらなる特徴として提供される。
【００８４】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ３)活性のモジュレーターとして活性を有し、自己免疫性疾患、炎症疾患、増殖性疾患、または過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された器官もしくは組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。
【００８５】
別の態様において、これらの状態は、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；
喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息、または気道過剰応答)｝；
気管支炎｛例えば、好酸球性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む)；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻のポリープ症；
類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、
鎮咳活性、気道の炎症状態を伴う慢性咳または医原誘発性咳の処置；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症;
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎 紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎;
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、
クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎、または湿疹);
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性または慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡疾患(例えば、エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えば、らい腫性らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
である。
【００８６】
本発明の化合物はまた、Ｈ１ アンタゴニストであり、アレルギー性疾患の処置に用いられ得る。
本発明の化合物はまた、一般的に風邪と言われる兆候 および／または 症候(例えば通常の風邪またはインフルエンザの兆候 および／または症候、または他の呼吸器のウイルス感染に伴う兆候 および／または 症候)を制御するために用いられ得る。
【００８７】
本発明のさらなる特徴に従って、治療(予防を含む)による、温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を提供する。
【００８８】
本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン受容体活性を調節する またはＨ１に拮抗する処置が必要な温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を調節する方法、またはＨ１に拮抗する方法であって、該動物に、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
本発明はまた、医薬として使用するための、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療(例えば、温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を調節する、またはＨ１に拮抗する)に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を提供する。
【００９０】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)における、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；
喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息、または気道過剰応答)｝；
気管支炎｛例えば好酸球性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む)；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻のポリープ症；
類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、
鎮咳活性、気道の炎症状態を伴う慢性咳、または医原誘発性咳の処置；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎 紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、
クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性または慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡疾患(例えば、エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、
過剰ＩｇＥ症候群、ハンセン病 (例えば、らい腫性らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９１】
さらなる態様において、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)；または鼻炎｛急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎)；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎を含む｝の処置に有用である。
【００９２】
いっそうさらなる態様において、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、喘息の処置に有用である。
本発明はまた、喘息または鼻炎の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９３】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)における、ケモカイン介在疾病状態(特にＣＣＲ３介在疾病状態、特に喘息)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を有効量投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
温血動物(例えばヒト)の治療的処置のために、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３受容体)活性を調節するために、またはＨ１に拮抗するために、本発明の化合物 またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を使用するために、該成分は、通常標準的な製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。
【００９５】
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)または式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、該組成物の製造方法であって、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９重量％(重量による百分率)、より好ましくは０.０５から８０重量％、いっそうより好ましくは０.１０から７０重量％、さらにより好ましくは０.１０から５０重量％の、活性成分を含む。全ての重量％は、全組成物に基づく。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾病状態に標準的な方法で投与され、例えば局所の(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)、経口の、直腸の、または非経腸の投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業界で既知の方法によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、顆粒、水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液、(脂質)乳液、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理された注射可能な水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液の形態に、製剤化され得る。
【００９７】
本発明の適切な医薬組成物は、０.１mgから１ｇの活性成分を含む単位投与形、例えば錠剤またはカプセル剤の経口投与に適切な医薬組成物である。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、または筋肉注射に適切な医薬組成物である。
【００９８】
それぞれの患者は、０.０１mg/kgから１００mg/kgの本化合物、好ましくは０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の本発明の化合物(化合物は１日に１から４回投与される)の、例えば静脈内、皮下、または筋肉内の投与を受け得る。静脈内、皮下、および筋肉内の投与は、ボラス注射によっても為され得る。あるいは、静脈内投与は、ある時間に渡っての連続的な点滴によっても為され得る。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸の投与とほぼ同量の１日の経口の投与を受け得る。ここで、本組成物は、１日に１から４回投与される。
【００９９】
本発明は、下記の非限定的な実施例によって説明される。
ここで、別記しない限り、
(ｉ) 示されている場合は、１Ｈ−ＮＭＲデータは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで決定し、別記しない限り重水素化したＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)、メタノール−Ｄ４(ＣＤ３ＯＤ)、またはＣＤＣｌ３を溶媒として用いて、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対して、主要な定性プロトンを、δ値の形で百万分率(ppm)で示す；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)は、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて、７０ｅＶの電子エネルギーで行い；
示されたイオン化は、電子衝撃(ＥＩ)、または高速原子衝撃(ＦＡＢ)、またはエレクトロスプレー(ＥＳＩ)によって行われ；
ｍ／ｚの値を示し、一般的に親マスを示すイオンのみを示し、別記しない限り、示された質量イオンは、正側の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii) 実施例の表題化合物および副題化合物 および方法は、ACD/Index name program version 4.55 (Advanced Chemistry Development, Inc) を用いて命名した；
(iv) 別記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry, NovaPak または Xterra 逆相シリカ・カラムを用いて行った；そして
【０１００】
(ｖ)下記の略号を用いた。
【表１】
2005525341.tif 000027
【実施例】
【０１０１】
製造法１
(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
段階１：２−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
【化２５】
2005525341.tif 000028
５０mlのエタノールと１５mlのＤＭＦの混合物中の、(Ｒ)−２−(オキシラニルメチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 1641, ５ｇ)を、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(６ｇ)で処理した。混合物を終夜室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をトルエンで２回共沸した。粗生成物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を黄色の油状物として得た。
MS (APCI) 449/451 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.92-7.81(2H, m), 7.77-7.70 (2H, m), 7.30 (1H, d), 6.98 (1H, t), 6.74 (1H, dt), 4.34-4.20 (1H, m), 4.09-3.97 (1H, m), 3.83 (1H, dd), 3.73 (1H, dd), 2.93-2.79 (1H, m), 2.73-2.60 (1H, m), 2.59-2.37 (3H, m), 2.31 (1H, t), 2.02-1.86 (2H , m), 1.86-1.67 (2H, m).
【０１０２】
段階２：(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化２６】
2005525341.tif 000029
エタノール(１００ml)中の(Ｓ)−２−[３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(４ｇ)を、２０mlのヒドラジン一水和物で処理し、得られた混合物を３時間還流した。反応物を冷却し、濾過した。ろ液を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル)、表題化合物を黄色の油状物として得た。それは放置すると固化した(２.５ｇ)。
MS (APCI) 319/321 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.00 (1H, app. sept.), 3.74-3.62 (1H, m), 2.94-2.84 (1H, m), 2.82 (1H, d), 2.72-2.61 (1H, m), 2.65 (1H, d); 2.60-2.49 (1H, m), 2.46-2.21(3H, m), 2.06-1.91 (2H, m), 1.90-1.72 (2H, m).
【０１０３】
製造法２
４−アミノ−１−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]ブタン−２−オール
段階１：２−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−ヒドロキシブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
【化２７】
2005525341.tif 000030
エタノール(５０ml)中の、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(WO 00 58305, WO 01 77101)(４.４０ｇ)と２−(２−オキシラン−２−イルエチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(J. Med. Chem. 1979, 22(6), 631-9, ５.００ｇ)を、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却し終夜放置した。得られた結晶を濾過によって集め、冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、副題化合物を白色の固体として得た(３.０ｇ)。
MS (APCI) 463/465 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 7.90-7.80 (4H, m), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.53-4.33 (2H, m), 3.80-3.69 (1H, m), 3.69-3.58 (2H, m), 2.77-2.60 (2H, m), 2.38-2.17 (4H, m), 1.94-1.84 (2H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.65-1.50 (3H, m).
【０１０４】
段階２：４−アミノ−１−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]ブタン−２−オール
【化２８】
2005525341.tif 000031
エタノール(７５ml)と３５％ 水性ヒドラジン(１５ml)の混合物中の、２−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−ヒドロキシブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(３.００ｇ)の溶液を、４時間還流した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を熱ジクロロメタンでトリチュレートした。白色の固体を濾過によって除き、ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の油状物として得た(２.１０ｇ)。それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
MS (APCI) 333/335 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.29 (1H, d), 6.96 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 4.40-4.25 (1H, m), 3.95-3.85 (1H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.96-2.79 (1H, m), 2.78-2.63 (1H, m), 2.60-2.45 (1H, m), 2.41-2.23 (3H, m), 2.10-1.88 (2H, m), 1.88-1.70 (3H, m), 1.70-1.58 (1H, m).
【０１０５】
製造法３
１−アミノ−４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]ブタン−２−オール
段階１：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(２−オキシラン−２−イルエチル)ピペリジン
【化２９】
2005525341.tif 000032
アセトン(２０ml)中の、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(WO 00/58305, WO 01/77101)(２.００ｇ)と、２−(２−ブロモエチル)オキシラン(J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7520-8)(１.３６ｇ)と、炭酸カリウム(２.２ｇ)の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水と酢酸エチルの層間で分配した。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た(２.５０ｇ)。それをさらに精製することなく用いた。
MS (APCI) 316/318 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.27 (1H, dquintet), 3.02-2.95 (1H, m), 2.78 (1H, t), 2.77-2.68 (2H, m), 2.57-2.49 (3H, m), 2.39-2.24 (2H, m), 2.03-1.94 (2H, m), 1.87-1.75 (2H, m), 1.77-1.72 (1H, m), 1.73-1.61 (1H, m).
【０１０６】
段階２：１−アミノ−４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]ブタン−２−オール
【化３０】
2005525341.tif 000033
封をした金属チューブ中で、メタノール中７Ｎのアンモニア(２５ml)中の、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(２−オキシラン−２−イルエチル)ピペリジン(１.００ｇ)の溶液を、７０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルで精製し(０から１０％, メタノール中７Ｎアンモニア／ジクロロメタン)、表題化合物を黄色の油状物として得た(０.５５ｇ)。
MS (APCI) 333/335 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.36-4.27 (1H, m), 3.79-3.70 (1H, m), 2.93-2.78 (1H, m), 2.76-2.59 (5H, m), 2.61-2.50 (1H, m), 2.37-2.27 (1H, m), 2.03-1.90 (2H, m), 1.89-1.76 (2H, m), 1.74-1.61 (1H, m), 1.54-1.46 (1H, m).
【０１０７】
製造法４
(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化３１】
2005525341.tif 000034
製造法１で記載された通りに製造した。
1H NMR δ (CD3OD) 7.13 (2H, d), 6.80 (2H, d), 4.26 (1H, septet), 3.68-3.59 (1H, m), 2.77-2.65 (2H, m), 2.62 (1H, dd), 2.46 (1H, dd), 2.38-2.24 (4H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.73-1.61 (2H, m).
【０１０８】
製造法５
(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(４−クロロ−３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化３２】
2005525341.tif 000035
製造法１で記載された通りに製造した。
MS (ESI) 303/305 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.32 (1H, t), 6.86 (1H, dd), 6.77 (1H, ddd), 4.40 (1H, quintet), 3.74 (1H, ddd), 2.87-2.75 (2H, m), 2.72 (1H, dd), 2.56 (1H, dd), 2.50-2.37 (4H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.85-1.72 (2H, m).
【０１０９】
製造法６
(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化３３】
2005525341.tif 000036
製造法１で記載された通りに製造した。
MS (ESI) 287 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.14 (1H, dt), 6.87 (1H, ddd), 6.75-6.69 (1H, m), 4.35 (1H, septet), 3.80-3.71 (1H, m), 2.88-2.75 (2H, m), 2.75 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.51-2.34 (4H, m), 2.07-1.94 (2H, m), 1.85-1.71 (2H, m).
【０１１０】
製造法７
２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
段階１：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン
４−ヒドロキシピペリジン(５０ｇ, ４９４mmol)を、ＴＨＦ(９００ml)中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１１０.９ｇ, ９９０mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、窒素下で滴下した。混合物を還流し、１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン(９８ｇ, ５９４mmol)を、３０分に渡って滴下した。混合物を、撹拌しながらさらに１時間還流し、次に室温まで冷却し、酢酸エチル(５００ml)で希釈し、水(５００ml)で洗浄した。有機相を酢酸エチル(５００ml)でさらに希釈し、１Ｍ 塩酸(２００ml)で抽出した。水性抽出物を水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ＞１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチルメチル エーテル(７５０ml)で２回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を暗色の油状物として得た。それをそのまま次の段階に用いた。
MS (ESI) 246/248 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 4.29-4.37 (1H, m), 3.15 (2H, dt), 2.75 (2H, td), 1.97-2.03 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m).
【０１１１】
段階１変法：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン
ＴＨＦ(２００ml)中の、４−ヒドロキシピペリジン(５０ｇ, ４９４mmol)の薄いスラリーを、ＴＨＦ(６５０ml)中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１１０.９ｇ, ９９０mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、室温で加え、ＴＨＦ(５０ml)で洗浄した。得られた混合物を窒素下で２０分間撹拌した。１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン(９８ｇ, ５９４mmol)を加え、得られた混合物を９０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水(５００ml)を加えた。層を分離し、溶媒を有機フラクションから除去した。次にその物質を、ＭＴＢＥと１０％ クエン酸水溶液の層間で分配した。層を分離し、水層をさらにＭＴＢＥ(２×２５０ml)で洗浄した。水相を、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加によって、ｐＨ＞１０まで塩基性にし、生成物を酢酸イソプロピル(２×３００ml)で抽出した。有機物を塩水(３００ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、副題化合物を暗色の油状物として得た。それをそのまま次の段階に用いた(１０９.１ｇ, ９０％)。
【０１１２】
段階２：(２Ｓ)−１−アジド−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化３４】
2005525341.tif 000037
ＤＭＦ(３００ml)中の(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル(２１.１ｇ, ８１.３mmol)を、トリエチルアミン(２２.６ml, １６３.０mmol)で、次に４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(２０ｇ, ８１.３mmol)で処理した。混合物を６０℃で終夜撹拌した。アジ化ナトリウム(１６ｇ, ２４３.９mmol)を混合物に加え、反応物をさらに７２時間撹拌した。溶液を真空下で注意深く濃縮し、残渣を水(６００ml)で希釈し、酢酸エチル(１５００ml)で抽出した。有機層を、水(５００ml)で２回、次に塩水(２００ml)で洗浄し、真空下で濃縮し、油状物を得た。
【０１１３】
段階３：(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
段階２から得られた油状物を、含水テトラヒドロフラン２５ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(５３.３ｇ, ２０３mmol)で処理した。反応物を６０℃で加熱し、４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２Ｎ 塩酸(１０００ml)に再度溶解し、水層を酢酸エチル(３回, ７００ml)で抽出した。水相を２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン(３回, １０００ml)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(８％  メタノール中７Ｎ アンモニア／ＤＣＭ)によって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た(１７ｇ)。
MS (APCI) 319/321 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.0 (1H, app. sept.), 3.74-3.62 (1H, m), 2.94-2.84 (1H, m), 2.82 (1H, d), 2.72-2.61 (1H, m), 2.65 (1H, d), 2.60-2.49 (1H, m), 2.46-2.21 (3H, m), 2.06-1.91 (2H, m), 1.90-1.72 (2H, m).
【０１１４】
製造法８
(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
段階１：(２Ｓ)−１−クロロ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化３５】
2005525341.tif 000038
(Ｓ)−(＋)−エピクロロヒドリン(３.５０ml, ４４.７mmol)を、エタノール(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(１０.０ｇ, ４０.６mmol)の溶液に、撹拌しながら加えた。２０時間後、水(５０ml)を加えた。混合物をさらに２時間撹拌し、次に沈殿した固体を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下、５０℃で２時間乾燥し、副題化合物を得た。
MS (ESI) 338/340/342/344 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.28-4.33 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 3.54-3.62 (3H, m), 2.84-2.92 (1H, m), 2.65-2.72 (1H, m), 2.45-2.59 (3H, m), 2.32-2.36 (1H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m).
【０１１５】
段階２：(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化３６】
2005525341.tif 000039
メタノール(２００ml)中の水酸化ナトリウム(１.６２ｇ, ４０.６mmol)の溶液を、前記段階の生成物に加え、混合物を１時間撹拌し、全ての固体を溶解させた。水性アンモニア溶液(２８％, ８０ml)を加え、撹拌を、環境温度で３日間続けた。溶液を、真空で、１００mlの容積になるまで濃縮した。次に塩酸(０.５Ｍ, ８００ml)に溶解し、ジエチルエーテル(２×２００ml)で抽出した。水性抽出物を濾過して不溶性の不純物を除き、次に水酸化ナトリウムの添加によってアルカリ性にし、ジクロロメタン(４×２００ml)で抽出し、二相混合物を濾過し、さらに不溶性の不純物を除いた。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を油状物として得た(１０.６ｇ)。
MS (APCI) 319/321 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.0 (1H, app. sept.), 3.74-3.62 (1H, m), 2.94-2.84 (1H, m), 2.82 (1H, d), 2.72-2.61 (1H, m), 2.65 (1H, d), 2.60-2.49 (1H, m), 2.46-2.21 (3H, m), 2.06-1.91 (2H, m), 1.90-1.72 (2H, m).
【０１１６】
製造法９(２Ｓ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−メチルプロパン−２−オール
【化３７】
2005525341.tif 000040
製造法７(段階２と３)で記載された通りに、[(２Ｒ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル−３−ニトロベンゼンスルホン酸 エステルを用いて製造した。
MS (APCI) 333/335 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.30 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.38-4.30 (1H, m), 3.48 (2H, s), 2.96-2.78 (2H, m), 2.62-2.30 (4H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.85-1.72 (2H, m), 1.25 (3H, s).
【０１１７】
製造法１０
(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化３８】
2005525341.tif 000041
製造法７(段階２と３)で記載された通りに、４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−ピペリジンから製造した。
MS (ESI) 299/301 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.12-7.05 (2H, m), 6.87 (1H, d), 4.39 (1H, septet), 3.77-3.70 (1H, m), 2.84-2.72 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.55 (1H, dd), 2.50-2.39 (2H, m), 2.40 (1H, d), 2.39 (1H, d), 2.18 (3H, s), 2.04-1.95 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m).
【０１１８】
製造法１１
６−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−２,３−ジクロロベンズアミド
【化３９】
2005525341.tif 000042
【０１１９】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−[２−(アミノカルボニル)−３,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化４０】
2005525341.tif 000043
乾燥ＴＨＦ(２５０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[３,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(７.０ｇ, ２０.３mmol)の溶液に、−７０℃で、窒素雰囲気下、ｓｅｃ−ブチル リチウム(１８ml, シクロヘキサン中１.３Ｍ)を滴下した。溶液を、この温度でさらに３０分間撹拌し、次に固体の二酸化炭素・ペレット(過剰量)で処理した。冷却浴を除き、混合物を、室温まで１時間に渡って温めながら、勢いよく撹拌した。さらに１時間後、溶液を約５０mlの容積になるまで濃縮し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルの層間に分配した。水相をさらにジエチルエーテル(３×)で洗浄し、次にｐＨ ４まで酸性にし、ジクロロメタン(３×)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。粗製のカルボン酸(２.５ｇ, ６.４mmol)を、ジクロロメタン(５０ml)中のカルボニル−１,１−ジイミダゾリド(１.２５ｇ, ７.７mmol)で、室温で７２時間処理し、粗製のイミダゾリドを得た。それを真空で濃縮し、エタノール(２０ml)に再度溶解し、３５％ 水性アンモニア(２０ml)で、オートクレーブ中で、１００℃で２時間処理した。混合物を室温まで冷却すると、表題化合物がゆっくりと結晶化した。結晶性生成物を濾過し、水で洗浄した。エタノール／水から再結晶し、副題化合物を得た(１.９０ｇ)。
MS (APCI) 289/291 (M+H-BOC)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.40 (1H, d), 6.83 (1H, d), 5.91 (1H, s), 5.73 (1H, s), 4.52 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.41 (2H, m), 1.86 (4H, m), 1.43 (9H, s).
【０１２０】
段階２：２,３−ジクロロ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンズアミド
【化４１】
2005525341.tif 000044
ジクロロメタン(１０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[−[２−(アミノカルボニル)−３,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(１.８ｇ, ４.６mmol)の溶液に、撹拌しながら、トリフルオロ酢酸(１０ml)を加えた。室温で３０分後、溶液を真空で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンの層間に分配した。水相を、さらにジクロロメタンで３回、酢酸エチルで３回再度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(無水炭酸カリウム)、濃縮し、副題化合物を白色の固体として得た(１.１５ｇ)。
MS (APCI) 289/291 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.49 (1H, d), 7.09 (1H, d), 4.65 (1H, M), 3.15 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.82 (2H, m).
【０１２１】
段階３：６−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−２,３−ジクロロベンズアミド
段階ａ：ジメチルホルムアミド(１０ml)中の２,３−ジクロロ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンズアミド(１.１ｇ, ３.８mmol)の溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン(１.０６ml, ７.６mmol)と、(２Ｒ)−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル(１.０ｇ, ３.８mmol)を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。アジ化ナトリウム(１.０ｇ, １５.２mmol)を加え、その温度をさらに４８時間保った。混合物を、真空で(ブラストシールド)、ほとんど乾固するまで濃縮し、生成物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配した。水層を、ジクロロメタンで、次に酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(無水炭酸カリウム)、真空で濃縮した。
【０１２２】
段階ｂ：生成物をテトラヒドロフラン(５０ml)に再度溶解し、水(５ml)とトリフェニルホスフィン(２.４ｇ)で処理した。混合物を６０℃で４時間加熱し、次に真空で濃縮した。生成物を酢酸エチルと １Ｎの塩酸の層間に分配した。水性抽出物をさらに酢酸エチルで洗浄し、次に、４８％ 水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ １１まで塩基性にした。水層をジクロロメタン(３×)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(無水炭酸カリウム)、真空で濃縮し、粗製のアミン生成物を得た。それを次の段階に精製することなく用いた(実施例１３２を参照のこと)。
【０１２３】
製造法１２
(Ｒ)−１−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール
【化４２】
2005525341.tif 000045
エタノール(１５ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]ピペリジン(１ｇ, ３.３１mmol)と、メチルアミン(２.５６ml, Ｈ２Ｏ中４０％, ３３.１mmol)の溶液を、６０℃で密封した容器中で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中８％の７Ｍ メタノール性アンモニアで溶出し、表題化合物を得た(８７５mg)。
MS (APCI) 333/335 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.32-4.26 (1H, m), 3.86-3.80 (1H, m), 2.91-2.86 (1H, m), 2.71-2.65 (2H, m), 2.65 (1H, dd), 2.56-2.51 (2H, m), 2.54 (1H, dd), 2.48-2.42 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.38-2.27 (3H, m).  
【０１２４】
製造法１３
(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化４３】
2005525341.tif 000046
製造法１０で記載された通りに、４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−ピペリジンを用いて製造した。
MS (APCI) 333/335 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.25 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.54-4.37 (1H, m), 3.88-3.71 (1H, m), 3.35-3.24 (2H, m), 2.93-2.72 (4H, m), 2.72-2.57 (1H, m), 2.08-1.90 (2H, m), 1.92-1.75 (2H, m).
【０１２５】
製造法１４
(２Ｓ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化４４】
2005525341.tif 000047
製造法７で記載された通りに、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホン酸エステルを用いて製造した。
MS (ESI) 319/321 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.30 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.36-4.24 (1H, m), 3.75-3.65 (1H, m), 2.94-2.78 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.59-2.51 (1H, m), 2.41-2.25 (3H, m), 2.03-1.93 (2H, m), 1.87-1.77 (2H, m).
【０１２６】
製造法１５
(２Ｒ)−１−アミノ−２−メチル−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール.
段階１：２−[[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
【化４５】
2005525341.tif 000048
乾燥ジメチルホルムアミド(１５ml)中の(２Ｓ)−(２−メチルオキシラン−２−イル)メチル ３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル(１.９１３ｇ, ７mmol)の溶液に、フタルイミド カリウム(１.３０４ｇ, ７mmol)を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、次に室温まで冷却した。得られた混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。水相を酢酸エチル(２×１００ml)で洗浄し、合わせた有機抽出物を、水(３×１００ml)で、そして飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗製の橙色のろう状物質を得た。クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中２０％酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を白色の固体として得た(０.８６４ｇ)。
MS (ESI) 189 (M-CO)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.90-7.85 (2H, m), 7.78-7.71 (2H, m), 4.02 (1H, d), 3.71 (1H, d), 2.82 (1H, d), 2.62 (1H, d), 1.39 (3H, s).
【０１２７】
段階２：
２−[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
【化４６】
2005525341.tif 000049
エタノール(２０ml)中の、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(０.９８５ｇ, ４mmol)と、２−[[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.８６９ｇ, ４mmol)と、トリエチルアミン(０.８０９ｇ, １.１２ml, ８mmol)の溶液を、５０℃で５時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、粗製の黄色のゴム状物質が残った。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 溶出液としてジクロロメタン中２％の７Ｎ メタノール性アンモニア)にかけ、副題化合物を黄色の油状物として得た(１.２４ｇ)。
MS (APCI) 463/465/467 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.89-7.85 (2H, m), 7.76-7.72 (2H, m), 7.30 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 4.27-4.21 (1H, m), 3.88 (1H,d), 3.70 (1H, d), 3.43 (1H, bd s), 2.96-2.81 (2H, m), 2.60-2.42 (4H, m), 1.95-1.89 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.15 (3H, s).
【０１２８】
段階３：
(２Ｒ)−１−アミノ−２−メチル−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
【化４７】
2005525341.tif 000050
エタノール(５ml)中の２−[(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(２７８mg, ０.６mmol)の溶液に、水性メチルアミン(４０％wt. 水溶液, ６ml)を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に真空で濃縮し、粗製の黄色のガラス状物質が残った。このガラス状物質を、メタノール(２ml)に溶解し、Isolute Flash SCX cartridge (２ｇ)に加え、メタノール(２５ml)で、そしてメタノール(２５ml)中の７Ｎ アンモニアで洗浄した。メタノール性アンモニアを真空で濃縮し、表題化合物を黄色のガラス状物質として得た(１６５mg)。
MS (ESI) 333/335/337 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.29-4.21 (1H, m), 2.96-2.80 (2H, m), 2.60-2.30 (4H, m), 2.00-1.90 (3H, m), 1.85-1.75 (3H, m), 1.13 (3H, s).
【０１２９】
製造法１６
７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化４８】
2005525341.tif 000051
１−オキソ−７−スルホ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(５ｇ)を、クロロスルホン酸(２５ml)に加えた。混合物を１００℃で８４時間加熱し、次に、それを、氷上に、撹拌しながらゆっくりと滴下した。混合物を濾過し、残渣を、水で、そしてエーテルで洗浄し、乾燥し、７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を、淡黄色の固体として得た(７.５ｇ)。
MS (APCI) 286 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 11.81 (1H, d), 8.79 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.96 (1H, dd).
【０１３０】
製造法１７
７−[(メチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化４９】
2005525341.tif 000052
７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(１ｇ)を水性メチルアミン(６０ml)に加え、混合物を１８時間撹拌した。濃塩酸を加えて混合物を酸性にし、それを濾過し、７−[(メチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を淡黄色の固体として得た(０.８４ｇ)。
MS (APCI) 283 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 12.93 (1H, s), 12.13 (1H, d), 9.03 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 7.65 (1H, q), 2.43 (3H, d).
【０１３１】
製造法１８
１,２−ジヒドロ−７−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル]−１−オキソ−４−イソキノリンカルボン酸
【化５０】
2005525341.tif 000053
７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(１ｇ)を、テトラヒドロフラン(３ml)中のエタノールアミン(３ml)に加え、混合物を１８時間撹拌した。塩酸を加えて混合物を酸性にし、それを濾過し、１,２−ジヒドロ−７−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル]−１−オキソ−４−イソキノリンカルボン酸を白色の固体として得た。
MS (APCI) 313 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 12.92 (5H, s), 12.12 (5H, s), 9.01 (6H, d), 8.62 (6H, s), 8.16 (13H, d), 8.13 (13H, dd), 7.81 (6H, t), 4.67 (5H, s), 3.39-3.25 (84H, m), 2.81 (13H, q).
【０１３２】
製造法１９
７−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−１,２−ジヒドロ−１−オキソ−４−イソキノリンカルボン酸
【化５１】
2005525341.tif 000054
７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(１ｇ)を、テトラヒドロフラン(２０ml)中のシクロプロピルアミン(３ml)に加え、混合物を１８時間撹拌した。塩酸を加えて混合物を酸性にし、それを濾過し、７−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−１,２−ジヒドロ−１−オキソ−４−イソキノリンカルボン酸を、白色の固体として得た。
MS (APCI) 307 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.93 (1H, s), 12.13 (1H, d), 9.03 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 2.13 (1H, dsextet), 0.48 (2H, td), 0.39-0.34 (2H, m).
【０１３３】
製造法２０
７−(アゼチジン−１−イルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化５２】
2005525341.tif 000055
７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(１ｇ)を、テトラヒドロフラン(５ml)とアセトニトリル(５ml)中の、アゼチジン(０.７ml)とジイソプロピルエチルアミン(０.４ml)に加え、混合物を７２時間撹拌し、次に蒸発させた。固体をメタノールから結晶化し、塩酸を加えて混合物を酸性にし、それを濾過し、７−(アゼチジン−１−イルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を白色の固体として得た。
MS (APCI) 309 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 12.99 (1H, s), 12.21 (1H, d), 9.12 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 3.70 (4H, t), 1.99 (2H, quintet).
【０１３４】
製造法２１
７−(アミノスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化５３】
2005525341.tif 000056
７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(１ｇ)を、０.８８０  アンモニア(６０ml)に加え、混合物を１８時間撹拌した。濃塩酸を加えて混合物を酸性にし、それを濾過し、７−(アミノスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を、白色の固体として得た。
MS (APCI) 269 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 12.91 (1H, s), 12.08 (1H, d), 8.99 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 7.53 (2H, s).
【０１３５】
製造法２２
７−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化５４】
2005525341.tif 000057
７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(０.８ｇ)を、ジメチルアミン(１５ml)に加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性にし、次に濾過し、７−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を白色の固体として得た。
MS (APCI) 295 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.96 (1H, s), 12.19 (1H, d), 9.07 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 2.65 (6H, s).
【０１３６】
製造法２３
７−[(３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化５５】
2005525341.tif 000058
テトラヒドロフラン(８ml)中の、７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(１ｇ)と、ジイソプロピルエチルアミン(３ml)と、３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩(０.８ｇ)を、５５℃で３日間加熱した。混合物を塩酸で酸性にし、次に濾過し、７−[(３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を薄桃色の固体として得た。
MS (ESI) 337 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.99 (1H, s), 12.22 (1H, d), 9.11 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 3.46 (2H, d), 1.25 (3H, t).
【０１３７】
製造法２４
４−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−２−クロロベンゾニトリル
【化５６】
2005525341.tif 000059
【０１３８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化５７】
2005525341.tif 000060
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(５.５７ｇ, ４９.６８mmol)を、グリム(１００ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エステル(５.００ｇ, ２４.８４mmol)の溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した後、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル(７.７３ｇ, ４９.６８mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次に酢酸エチル(２５０ml)と水(２００ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：イソヘキサン(４：１)で溶出し、副題化合物を無色の固体として得た(３.４５ｇ)。
MS (ESI) 337 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 1.47 (9H, s), 1.72-1.80 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.37 (2H, ddd), 3.68 (2H, ddd), 4.54 (1H, dquintet), 6.86 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.57 (1H, d).
【０１３９】
段階２：４−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−２−クロロベンゾニトリル
ジクロロメタン(２０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸エステル(２.７５ｇ, ９.０９mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２０ml)を加え、混合物を９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン(２×２０ml)で共沸した後、水(３０ml)に溶解し、水酸化ナトリウムを加え、溶液をｐＨ １１とした。遊離塩基をＤＣＭ(５×１００ml)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粘稠な油状物を得た。それをＤＭＦ(３０ml)に溶解した後、(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル(２.３５ｇ, ９.０９mmol)と、トリエチルアミン(２.５４ml, １８.１８mmol)を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱した後、アジ化ナトリウム(１.３６ｇ, ２７.２７mmol)を加えた。６０℃での加熱を、さらに７２時間続けた。反応混合物を冷却し、水(５０ml)と酢酸エチル(１００ml)の層間に分配した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＴＨＦ(２０ml)と水(２ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(５.９０ｇ, ２２.７２mmol)を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、酢酸エチル(１００ml)で希釈した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ(５０ml)で洗浄し、水層を分離し、水酸化ナトリウムでｐＨ １１に調節した。生成物をＤＣＭ(４×１００ml)で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得た(１.１０ｇ)。
MS (ESI) 310 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.56 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 4.42 (1H, septet), 3.73-3.67 (1H, m), 2.93-2.86 (1H, m), 2.86-2.78 (1H, m), 2.71-2.62 (2H, m), 2.61-2.55 (1H, m), 2.45-2.30 (3H, m), 2.06-1.96 (2H, m), 1.91-1.79 (2H, m).
【０１４０】
製造法２５
(２Ｒ)−１−アミノ−３−｛４−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝プロパン−２−オール
【化５８】
2005525341.tif 000061
製造法２４で記載された通りに、１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼンから出発して製造した。
【０１４１】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化５９】
2005525341.tif 000062
1H NMR δ (CDCl3) 1.48 (9H, s), 1.74-1.82 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.38 (2H, ddd), 3.69 (2H, ddd), 4.57-4.62 (1H, m), 7.02 (2H, d), 7.86 (2H, d).
【０１４２】
段階２：(２Ｒ)−１−アミノ−３−｛４−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝プロパン−２−オール
MS (ESI) 329 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.85 (2H, d), 7.01 (2H, d), 4.47 (1H, septet), 3.73-3.67 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.95-2.88 (1H, m), 2.86-2.78 (1H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.61-2.55 (1H, m), 2.45-2.30 (3H, m), 2.08-1.98 (2H, m), 1.92-1.81 (2H, m).
【０１４３】
製造法２６
４−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)ベンゾニトリル
【化６０】
2005525341.tif 000063
製造法２４で記載された通りに、４−フルオロベンゾニトリルから出発し、製造した。
【０１４４】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化６１】
2005525341.tif 000064
MS (ESI) 303 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.58 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.55 (1H, m), 3.69 (2H, ddd), 3.37 (2H, ddd), 1.97-1.90 (2H, m), 1.80-1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s).
【０１４５】
段階２：４−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)ベンゾニトリル
MS (ESI) 276 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.57 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.46-4.41 (1H, m), 3.74-3.68 (1H, m), 2.94-2.88 (1H, m), 2.83 (1H, dd), 2.73-2.66 (1H, m), 2.64 (1H, dd), 2.61-2.55 (1H, m), 2.46-2.30 (3H, m), 2.07-1.97 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m).
【０１４６】
製造法２７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−[４−クロロ−２−(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化６２】
2005525341.tif 000065
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(５.２ml, ２６.８mmol)を、ＴＨＦ(２００ml)中の、５−クロロ−２−ヒドロキシメチル 安息香酸エステル(５.０ｇ, ２６.８mmol)と、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エステル(５.４ｇ, ２６.８mmol)と、トリフェニルホスフィン(７.０２ｇ, ２６.８mmol)の溶液に、０℃で滴下した。反応混合物を環境温度まで終夜温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル(２００ml)でトリチュレートした。トリフェニルホスフィンオキシドを濾過して取り、ジエチルエーテルを減圧下で除去した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：イソヘキサン(１：９)で溶出し、表題化合物を褐色の油状物として得た(８.１ｇ)。
MS (ESI) 370 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 1.47 (9H, s), 1.79-1.92 (4H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.54-4.59 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.77 (1H, d).
【０１４７】
製造法２８
２−｛[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]オキシ｝−５−クロロ安息香酸
【化６３】
2005525341.tif 000066
２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(２０ml)を、テトラヒドロフラン(７０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[４−クロロ−２−(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(８.１ｇ, ２２.０mmol)の溶液に、４５℃で加えた。混合物を３時間勢いよく撹拌し、次に２Ｎ 塩酸でｐＨ ２に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水で、洗浄液がｐＨ ６になるまで繰り返し洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をトルエンで共沸し、表題化合物を無色の固体として得た(７.５ｇ)。
MS (ESI) 356 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 1.47 (9H, s), 1.79-1.88 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 3.30 (2H, ddd), 3.77-3.85 (2H, m), 4.72 (1H, m), 7.02 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 10.91 (1H, s).
【０１４８】
製造法２９
４−(４−クロロ−２−メチルカルバモイル−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化６４】
2005525341.tif 000067
ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(１.５７ｇ, ３.３７mmol)を、ＤＣＭ(１０ml)中の、２−｛[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]オキシ｝−５−クロロ安息香酸(１.００ｇ, ２.８１mmol)と、４０％メチルアミン水溶液(２ml)の混合物に、勢いよく撹拌しながら加えた。撹拌を３０分間続けた後、１Ｎ 塩酸(１０ml)とジクロロメタン(１０ml)の層間に分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ml)で、そして水(２０ml)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：イソヘキサン(１：１)で溶出し、表題化合物を無色の固体として得た(０.８４ｇ)。
MS (ESI) 369 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.17 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.35 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 4.58 (1H, tt), 3.81-3.71 (2H, m), 3.29 (2H, ddd), 3.00 (3H, d), 2.08-1.98 (2H, m), 1.82-1.71 (2H, m), 1.48 (9H, s).
【０１４９】
製造法３０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−[２−(アミノカルボニル)−４−クロロフェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化６５】
2005525341.tif 000068
製造法２９で記載された通りに、水性アンモニアを用いて製造した。
MS (ESI) 355 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.18 (1H, d), 7.67-7.61 (1H, m), 7.40 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 5.83-5.76 (1H, m), 4.61 (1H, m), 3.84-3.76 (2H, m), 3.26 (2H, ddd), 2.09-2.01 (2H, m), 1.82-1.73 (2H, m), 1.47 (9H, s).
【０１５０】
製造法３１
２−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−５−クロロ安息香酸メチル
【化６６】
2005525341.tif 000069
製造法２４の段階２で記載された通りに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−[４−クロロ−２−(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステルから製造した。
MS (ESI) 343 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.75 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 4.46-4.39 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.72-3.66 (1H, m), 2.93-2.87 (1H, m), 2.81 (1H, dd), 2.69-2.55 (2H, m), 2.63 (1H, dd), 2.43-2.31 (3H, m), 2.00-1.84 (2H, m), 1.67-1.46 (2H, m).
【０１５１】
製造法３２
２−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６７】
2005525341.tif 000070
製造法２４の段階２で記載された通りに、４−(４−クロロ−２−メチルカルバモイル−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルから製造した。
MS (ESI) 342 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.18 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.34 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 4.54-4.48 (1H, m), 3.73-3.67 (1H, m), 3.01 (3H, d), 2.89-2.83 (1H, m), 2.83 (1H, dd), 2.68-2.56 (2H, m), 2.63 (1H, dd), 2.44 (1H, dd), 2.39-2.33 (1H, m), 2.34 (1H, dd), 2.13-2.03 (2H, m), 1.94-1.83 (2H, m).
【０１５２】
製造法３３
２−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−５−クロロベンズアミド
【化６８】
2005525341.tif 000071
製造法２４の段階２で記載された通りに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−[２−(アミノカルボニル)−４−クロロフェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステルから製造した。
MS (ESI) 328 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.19 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.39 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 5.85 (1H, s), 4.56-4.48 (1H, m), 3.73-3.67 (1H, m), 2.93-2.86 (1H, m), 2.83 (1H, dd), 2.73-2.66 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 2.61-2.54 (1H, m), 2.44 (1H, dd), 2.37-2.30 (1H, m), 2.35 (1H, dd), 2.15-2.05 (2H, m), 1.90 (2H, dtd).
【０１５３】
製造法３４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３,４−ジクロロ−２−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化６９】
2005525341.tif 000072
シクロプロピルアミン(１２ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[３,４−ジクロロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(製造法１１段階１に記載されている)(２.０ｇ, ４.５mmol)の溶液を、５０℃で１４時間加熱した。溶液を真空で濃縮し、次に酢酸エチルと１Ｎ塩酸の層間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。ジクロロメタン：イソヘキサンから結晶化し、表題化合物を白色の固体として得た(０.６４ｇ)。
MS (ESI) 429/431 (M+H)+.
1H NMR δ(DMSO) 8.46 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.17 (1H, d), 4.68 (1H, m), 3.42-3.27 (4H, m), 2.74 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.68 (2H, m), 0.44 (2H, m).
【０１５４】
製造法３５
６−｛[１−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−４−イル]オキシ｝−２,３−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化７０】
2005525341.tif 000073
製造法２４の段階２で、次に製造法３４で記載された通りに製造した。
MS (ESI) 402 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.35 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.82 (1H, s), 4.40-4.33 (1H, m), 3.68 (1H, tt), 2.92-2.85 (2H, m), 2.85-2.77 (2H, m), 2.81 (1H, dd), 2.62 (1H, dd), 2.42-2.29 (3H, m), 2.00-1.89 (2H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 0.89 (2H, td), 0.66-0.62 (2H, m).
【０１５５】
製造法３６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−[３,４−ジクロロ−２−(クロロスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化７１】
2005525341.tif 000074
乾燥ＴＨＦ(４００ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[３,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(１０.０ｇ, ２８.９mmol)の溶液に、撹拌しながら、−７０℃で、窒素雰囲気下、ｓｅｃ−ブチル リチウム(２６.７ml, シクロヘキサン中１.３Ｍ)を滴下した。溶液をさらに１５分間この温度で撹拌し、次に二酸化硫黄を混合物に１０分間通気した。冷却浴を除去し、混合物を室温まで１時間に渡って温めた。Ｎ−クロロスクシンイミド(４.６３ｇ, ３５mmol)を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸の層間に分配した。有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカのクロマトグラフィー(酢酸エチル：イソヘキサン／１：３)にかけ、表題化合物を得た(２.４０ｇ)。
MS (ESI) 445 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 7.45 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.65 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.33 (3H, s), 1.66 (4H, m), 1.40 (9H, s).
【０１５６】
製造法３７
２,３−ジクロロ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2005525341.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル−４−[３,４−ジクロロ−２−(クロロスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(０.８０ｇ, １.８mmol)を、メタノール中 ７Ｎ アンモニアで溶解し、室温で２０分間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、次にトルエンで１回 共沸した。残渣をジクロロメタン：トリフルオロ酢酸／１：１(２０ml)に再度溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、次に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配した。水相を酢酸エチル(４回)で再抽出し、合わせた有機相を無水炭酸カリウムで乾燥した。真空で濃縮し、表題化合物を白色の粉末として得た(０.５４ｇ)。
MS (ESI) 325/327 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 7.74 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.66 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.55 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.63 (2H, m).
【０１５７】
製造法３８
２,３−ジクロロ−Ｎ−メチル−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2005525341.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル ４−[３,４−ジクロロ−２−(クロロスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(０.７０ｇ, １.８mmol)を、４０％の水性メチルアミン水溶液(１０ml)とメタノール(１０ml)に溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、次にトルエン(４回)で共沸した。残渣をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(１：１)(２０ml)に再度溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、次に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配した。水相を酢酸エチル(４回)で再度抽出し、合わせた有機相を無水炭酸カリウムで乾燥した。真空で濃縮し、表題化合物を白色の粉末として得た(０.６９ｇ)。
MS (ESI) 339/341 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 7.76 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.64 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.54 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.61 (2H, m).
【０１５８】
製造法３９
２,３−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2005525341.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル ４−[３,４−ジクロロ−２−(クロロスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(０.７０ｇ, １.８mmol)を、シクロプロピルアミン(８ml)に溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、次にトルエン(４回)で共沸した。残渣をジクロロメタン：トリフルオロ酢酸／１：１(２０ml)に再度溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、次に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配した。水相を酢酸エチル(４回)で再度抽出し、合わせた有機相を無水炭酸カリウムで乾燥した。真空で濃縮し、表題化合物を白色の粉末として得た(０.７０ｇ)。
MS (ESI) 365/367 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 7.78 (1H, d), 7.36 (1H, d), 4.65 (1H, m), 2.97 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.27 (1H, m), 1.89 (2H, m), 1.63 (2H, m), 0.49 (4H, m).
【０１５９】
製造法４０
６−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2005525341.tif 000078
製造法７(段階２と３)で、次に製造法３７で記載された方法で製造した。
MS (ESI) 398/400 (M+H)+.
【０１６０】
製造法４１
６−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−２,３−ジクロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2005525341.tif 000079
製造法７(段階２と３)で、次に製造法３８で記載された方法で製造した。
MS (ESI) 412/414 (M+H)+.
【０１６１】
製造法４２
６−(｛１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル｝オキシ)−２,３−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2005525341.tif 000080
製造法７(段階２と３)で、次に製造法３９で記載された通りに製造した。
MS (ESI) 438/440 (M+H)+.
【０１６２】
製造法４３
７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化７８】
2005525341.tif 000081
４mlの水中の、重炭酸ナトリウム(５００mg)と、亜硫酸ナトリウム(３５３mg)の溶液に、７−(クロロスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(製造法１６を参照のこと)(４００mg)を、０℃で滴下した。反応物を室温まで温め、次に８０℃で２時間加熱した。反応物を０℃まで冷却し、ｐＨ〜１まで濃塩酸で酸性にした。懸濁液を４mlの水で希釈し、１５分間０℃で撹拌し、次に窒素下で濾過した。固体を水で２回洗浄し、脱気した炭酸水素カリウム(２８０mg)の水溶液(３ml)に、４５℃で加えた。溶液がわずかに濁るまで、エタノールをゆっくりと加えた。ヨードメタン(２６２μｌ)を加え、反応物を５時間還流した(４５−５０℃)。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水相を濃塩酸で酸性にした。反応物を０℃で３０分間撹拌し、固体を濾過によって集め、次にアセトンから再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た(３２５mg)。
MS (ESI) 266 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.97 (1H, bs), 12.19 (1H, d), 9.07 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.19 (1H, d), 3.30 (3H, s).
【０１６３】
製造法４４
６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化７９】
2005525341.tif 000082
製造法４３で、次に製造法１６で記載された通りに、インドール−３−カルボン酸を用いて、製造した。
MS (ESI) 238 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.34 (1H, bd s), 12.29 (1H, v bd s), 8.31 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 3.20 (1H, d).
【０１６４】
製造法４５
６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
文献：Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 and Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82 の手順に従って製造した。
段階１：[５−フルオロ−２−(メトキシカルボニル)フェニル]マロン酸ジメチル
【化８０】
2005525341.tif 000083
(US 5,189,168 に従って製造した)
２５mlのマロン酸ジメチル中、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸(４.５ｇ)と、臭化銅(I)(１７５mg)の懸濁液に、高速撹拌しながら、０℃で水素化ナトリウム(鉱物油中６０％, １.３ｇ)を滴下した。１０分後、反応物を室温まで温め、３０分間室温で撹拌し、次に７０℃で２時間加熱した。次に固体化した反応物を、水(８０ml)で希釈し、ジエチルエーテル(３×５０ml)で抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(３×１００)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル／イソヘキサンから再結晶し、副題化合物を白色の固体として得た(１.９ｇ)。
1H NMR δ (DMSO) 13.36 (1H, bs), 8.05 (1H, dd), 7.35 (1H, ddd), 7.14 (1H, dd), 5.08 (1H, s), 3.70 (6H, s).
【０１６５】
段階２：２−(カルボキシメチル)−４−フルオロ安息香酸
【化８１】
2005525341.tif 000084
濃塩酸(２５ml)中の[５−フルオロ−２−(メトキシカルボニル)フェニル]マロン酸ジメチル(１.８０ｇ)の懸濁液を、１１０℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、副題化合物を、白色の固体として、濾過によって集めた(１.５０ｇ)。
MS (ESI) 197 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 7.97 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.20 (1H, dd), 3.96 (2H, s).
【０１６６】
段階３：(４Ｚ)−６−フルオロ−４−(メトキシメチレン)−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオン
【化８２】
2005525341.tif 000085
酢酸(３ml)とオルト蟻酸トリメチル(１ml)の混合物中、２−(カルボキシメチル)−４−フルオロ安息香酸(１.４０ｇ)を、１１０℃で３時間加熱した。この時生じた酢酸メチルを蒸発させて除いた。完了時、反応物を０℃まで冷却した。白色の固体を濾過によって集め、冷水で、そしてメタノール(１.３２ｇ)で洗浄した。
MS (ESI) 207 (M-Me)-.
【０１６７】
段階４：６−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸メチル
【化８３】
2005525341.tif 000086
メタノール(２０ml)中の(４Ｚ)−６−フルオロ−４−(メトキシメチレン)−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオン(１.３０ｇ)の懸濁液に、硫酸(１.５ml)をゆっくりと加えた。混合物を４０〜５０℃で３時間加熱した。反応が進むにつれて、副題化合物が結晶として生じた。反応物を室温まで冷却し、白色の固体を濾過によって集め、冷メタノールで洗浄した。
MS (ESI) 222 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.49 (1H, s), 8.30 (1H, dd), 8.25 (1H, dd), 7.56 (1H, td), 3.87 (3H, s).
【０１６８】
段階５：６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチル
【化８４】
2005525341.tif 000087
４mlの氷酢酸中の６−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸メチル(１.５３ｇ)と酢酸アンモニウム(２.５ｇ)の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応物を４０℃まで冷却し、８mlの水で希釈し、固体を濾過によって集めた(１.３８ｇ)。
MS (ESI) 220 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.00 (1H, s), 8.46 (1H, dd), 8.32 (1H, dd), 8.10 (1H, s), 7.44 (1H, td), 3.83 (3H, s).
【０１６９】
段階６：６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化８５】
2005525341.tif 000088
メタノール(３ml)中の６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチル(１.３ｇ)の溶液に、水酸化ナトリウム(１ｇ)の水溶液(３ml)を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応物を２０℃まで冷却し、濃塩酸で注意深く酸性にした。白色の沈殿物を濾過によって単離し、水で、そしてメタノールで洗浄し、表題化合物を得た(１.１６ｇ)。
MS (ESI) 206 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.85 (1H, s), 11.91 (1H, d), 8.58 (1H, dd), 8.31 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 7.41 (1H, td).
【０１７０】
製造法４６
７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
文献：Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 and Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82 の手順に従って製造した。
段階１：[４−フルオロ−２−(メトキシカルボニル)フェニル]マロン酸ジメチル
【化８６】
2005525341.tif 000089
製造法４５の段階１で記載された通りに、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を用いて製造した。
MS (ESI) 269/237 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 7.70 (1H, dd), 7.49 (1H, td), 7.39 (1H, dd), 5.71 (1H, s), 3.68 (6H, s).
【０１７１】
段階２：２−(カルボキシメチル)−５−フルオロ安息香酸
【化８７】
2005525341.tif 000090
製造法４５の段階２で記載された通りに、[４−フルオロ−２−(メトキシカルボニル)フェニル]マロン酸ジメチルを用いて製造した。
MS (ESI) 197 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 7.81-7.74 (1H, m), 7.62 (1H, dd), 7.41-7.35 (1H, m), 3.92 (2H, s).
【０１７２】
段階３：７−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸メチル
【化８８】
2005525341.tif 000091
製造法４５の段階３と４で記載された通りに、２−(カルボキシメチル)−５−フルオロ安息香酸を用いて製造した。
MS (ESI) 223 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.60 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 7.95 (1H, dd), 7.86 (1H, ddd), 3.87 (3H, s).
【０１７３】
段階４：７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチル
【化８９】
2005525341.tif 000092
製造法４５の段階５で記載された通りに、７−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸メチルを用いて製造した。
MS (ESI) 221 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.04 (1H, s), 8.82 (1H, dd), 8.03 (1H, s), 7.91 (1H, dd), 7.73 (1H, td), 3.83 (3H, s).
【０１７４】
段階５：７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化９０】
2005525341.tif 000093
製造法４５の段階６で記載された通りに、７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチルを用いて製造した。
MS (ESI) 206 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.81 (1H, s), 12.00 (1H, d), 8.93 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.71 (1H, td).
【０１７５】
製造法４７
６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
文献：Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 および Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82 の手順に従って製造した。
段階１：２−[２−エトキシ−１−(エトキシカルボニル)−２−オキソエチル]−４−(メチルスルホニル)安息香酸
【化９１】
2005525341.tif 000094
文献:Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 4116-4119の手順に従って製造した。
５０mlのマロン酸ジエチル中の、２−クロロ−４−(メチルスルホニル)安息香酸(１０.０ｇ)と、臭化銅(I)(１.０ｇ)の懸濁液に、非常に速く撹拌しながら、２０℃で、ナトリウム エトキシド(１０.０ｇ)を少しずつ加えた。反応物を３０分間室温で撹拌し、次に９０℃で３６時間加熱した。スラリーを水(２００ml)で希釈し、水性のアンモニア(３ml)を加え、混合物をジエチルエーテル(３×１００ml)で抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
MS (ESI) 357/311 (M-H)-.
1H NMR δ (CD3OD) 8.28 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 5.78 (1H, s), 4.20 (4H, q), 3.19 (3H, s), 1.28 (6H, t).
【０１７６】
段階２：２−(カルボキシメチル)−４−(メチルスルホニル)安息香酸
【化９２】
2005525341.tif 000095
文献:Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 4116-4119の手順に従って製造した。
段階１の粗生成物をメタノール(２００ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(１３ｇ)の溶液(２００ml)を、ゆっくりと加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。メタノールを真空下で除去した。水層をジエチルエーテル(３×１００ml)で抽出し、濃塩酸で酸性にし、塩化ナトリウムで飽和にし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、３分の１の容積になるまで濃縮し、６５℃で３時間加熱し、脱炭酸が完了した。固体が形成した。それを濾過によって集めた(７.１ｇ)。
MS (ESI) 257/213 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 8.10 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 4.07 (2H, s), 3.28 (3H, s).
【０１７７】
段階３：(４Ｚ)−４−(メトキシメチレン)−６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオン
【化９３】
2005525341.tif 000096
製造法４５の段階３で記載された通りに、２−(カルボキシメチル)−４−(メチルスルホニル)安息香酸を用いて製造した。
MS (ESI) 267 (M-Me)-.
1H NMR δ (DMSO) 8.68 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.31 (1H, s), 7.98 (1H, dd), 4.36 (3H, s), 3.46 (3H, s).
【０１７８】
段階４：６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸メチル
【化９４】
2005525341.tif 000097
製造法４５の段階４で記載された通りに、(４Ｚ)−４−(メトキシメチレン)−６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオンを用いて製造した。
1H NMR δ (DMSO) 9.08 (1H, d), 8.56 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 3.89 (3H, s), 3.34 (3H, s).
【０１７９】
段階５：６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチル
【化９５】
2005525341.tif 000098
製造法４５の段階５で記載された通りに、６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸メチルを用いて製造した。
MS (ESI) 280 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.23 (1H, s), 9.35 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.06 (1H, dd), 3.86 (3H, s), 3.78 (3H, s).
【０１８０】
段階６：６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化９６】
2005525341.tif 000099
製造法４５の段階６で記載された通りに、６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチルを用いて製造した。
MS (ESI) 266 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.99 (1H, s), 12.14 (1H, d), 9.45 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 3.30 (3H, s).
【０１８１】
製造法４８
(２Ｒ)−１−アミノ−３−｛４−[３,４−ジクロロ−２−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝プロパン−２−オール
【化９７】
2005525341.tif 000100
【０１８２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−[３,４−ジクロロ−２−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化９８】
2005525341.tif 000101
乾燥ＴＨＦ(４００ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[３,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(１０.０ｇ, ２８.９mmol)の溶液に、−７０℃で、窒素雰囲気下、撹拌しながら、ｓｅｃ−ブチル リチウム(２６.７ml, シクロヘキサン中１.３Ｍ)を滴下した。溶液を、さらに１５分間、この温度で撹拌し、次にジメチルジスルフィド(３.９ml, ４３mmol)で処理した。溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次に冷却浴を除き、混合物を−３０℃まで３０分に渡って温める間、勢いよく撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(５ml)を加え、混合物を約３０mlの容積まで濃縮し、水と酢酸エチルの層間に分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン(２００ml)中のｍ−クロロ過安息香酸(１３.３ｇ, ５７〜８６％)で、室温で１４時間処理し、粗製のスルホンを得た。溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液と共に振盪し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。シリカのクロマトグラフィー(酢酸エチル：イソヘキサン)にかけ、副題化合物を得た(０.６５ｇ)。
MS (ESI) 424/426 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 7.88 (1H, d), 7.42 (1H, d), 4.92 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.36-3.27 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.40 (9H, s).
【０１８３】
段階２：(２Ｒ)−１−アミノ−３−｛４−[３,４−ジクロロ−２−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝プロパン−２−オール
製造法２４の段階２で記載された通りに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−[３,４−ジクロロ−２−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸エステルから製造した。
MS (ESI) 397/399 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.60 (1H, d), 6.94 (1H, d), 4.60-4.53 (1H, m), 3.73-3.67 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.02-2.96 (1H, m), 2.81 (1H, dd), 2.79-2.73 (1H, m), 2.64-2.56 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 2.43-2.32 (3H, m), 2.11-1.91 (4H, m).
【０１８４】
製造法４９
８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
段階１：２−(カルボキシメチル)−６−フルオロ安息香酸
【化９９】
2005525341.tif 000102
製造法４５の段階１と２で記載された通りに、２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸を用いて製造した。
MS (ESI) 197 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 7.46 (1H, td), 7.20 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 3.77 (2H, s).
【０１８５】
段階２：(４Ｚ)−８−フルオロ−４−(メトキシメチレン)−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオン
【化１００】
2005525341.tif 000103
製造法４５の段階３で記載された通りに、２−(カルボキシメチル)−６−フルオロ安息香酸を用いて製造した。
MS (ESI) 207 (M-Me)-.
【０１８６】
段階３：８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸メチル
【化１０１】
2005525341.tif 000104
製造法４５の段階４で記載された通りに、(４Ｚ)−８−フルオロ−４−(メトキシメチレン)−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオンを用いて製造した。
MS (ESI) 222 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.42 (1H, s), 8.34 (1H, d), 7.96 (1H, td), 7.50 (1H, dd), 3.86 (2H, s).
【０１８７】
段階４：８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチル
【化１０２】
2005525341.tif 000105
製造法４５の段階５で記載された通りに、８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸メチルを用いて製造した。
MS (ESI) 220 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 11.86 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.03 (1H, s), 7.80 (1H, td), 7.30 (1H, dd), 3.82 (3H, s).
【０１８８】
段階５：８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化１０３】
2005525341.tif 000106
製造法４５の段階６で記載された通りに、８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸メチルを用いて製造した。
MS (ESI) 206 (M-H)-.
1H NMR δ (DMSO) 12.75 (19H, s), 11.76 (19H, d), 8.69 (22H, d), 8.02 (23H, d), 7.78 (24H, td), 7.29 (22H, dd).
【０１８９】
実施例１
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１０４】
2005525341.tif 000107
乾燥ジメチルホルムアミド(３ml)中の、２−(メチルスルホニル)安息香酸(０.０６３ｇ)と、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１ml)の混合物を、撹拌しながら０℃に冷却した。２−(１Ｈ−９−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(０.１３ｇ)を加え、混合物を０℃で１〜２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ml)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を、順相クロマトグラフィーによって、溶出液としてメタノール／ジクロロメタンを用いて、そして逆相ＨＰＬＣによって、溶出液としてアセトニトリルと０.１％ 酢酸アンモニウム水溶液を用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０５５ｇ)。
MS (APCI) 501/503 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.57 (1H, t), 7.96 (1H, dd), 7.78 (1H, td), 7.69 (1H, td), 7.57 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.48-4.37 (1H, m), 3.85-3.74 (1H, m), 3.40-3.25 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.26-3.13 (1H, m), 2.83-2.69 (2H, m), 2.44 (1H, dd), 2.37-2.26 (3H, m), 1.95-1.84 (2H, m), 1.65-1.50 (2H, m).
【０１９０】
実施例２
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１０５】
2005525341.tif 000108
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、４−(メチルスルホニル)安息香酸(０.０６３ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０３８ｇ)。
MS (APCI) 501/503 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.69 (1H, t), 8.05 (4H, dd), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.76 (1H, brs), 4.43 (1H, mult), 3.86-3.78 (1H, m), 3.43 (1H, dt), 3.26 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 2.79-2.67 (2H, m), 2.41-2.24 (4H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.66-1.54 (2H, m).
【０１９１】
実施例３
２−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１０６】
2005525341.tif 000109
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、３−(メチルスルホニル)安息香酸(０.０７４ｇ)を用いて製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０３３ｇ)。
MS (APCI) 535/537 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.60 (1H, t), 8.03 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.70 (1H, brs), 4.47-4.39 (1H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.41-3.31 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.23-3.15 (1H, m), 2.80-2.69 (2H, m), 2.44-2.25 (4H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.65-1.54 (2H, m).
【０１９２】
実施例４
４−アミノ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−メトキシベンズアミド
【化１０７】
2005525341.tif 000110
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸(０.０５２ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０５３ｇ)。
MS (APCI) 468/470 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.05 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.31-7.27 (2H, m), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 6.60 (1H, d), 5.23 (2H, s), 4.74 (1H, brs), 4.47-4.38 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81-3.73 (1H, m), 3.38-3.30 (1H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 2.80-2.65 (2H, m), 2.36 (2H, dd), 2.32-2.22 (2H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.66-1.54 (2H, m).
【０１９３】
実施例５
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１０８】
2005525341.tif 000111
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、３−(メチルスルホニル)安息香酸(０.０６３ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０１７ｇ)。
MS (APCI) 501/503 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.74 (1H, t), 8.39 (1H, t), 8.18 (1H, dt), 8.07 (1H, ddt), 7.76 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.77 (1H, brs), 4.47-4.39 (1H, m), 3.86-3.78 (1H, m), 3.45 (1H, dt), 3.26 (3H, s), 3.24-3.14 (1H, m), 2.80-2.66 (2H, m), 2.41-2.24 (4H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.65-1.54 (2H, m).
【０１９４】
実施例６
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミド
【化１０９】
2005525341.tif 000112
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸(０.０６５ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０３９ｇ)。
MS (APCI) 507/509 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.85 (1H, t), 7.84 (2H, dd), 7.49 (1H, d), 7.26 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.80 (1H,brs), 4.47-4.39 (1H, m), 3.83-3.75 (1H, m), 3.45-3.38 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.18-3.09 (1H, m), 2.79-2.66 (2H, m), 2.37-2.22 (4H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.65-1.53 (2H, m).
【０１９５】
実施例７
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝キノリン−６−カルボキサミド
【化１１０】
2005525341.tif 000113
実施例で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、キノリン−６−カルボン酸(０.０５４ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０３２ｇ)。
MS (APCI) 474/476 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.98 (1H, dd), 8.68 (1H, t), 8.52 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 8.19 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.24 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.78 (1H, brs), 4.48-4.39 (1H, m), 3.90-3.82 (1H, m), 3.46 (1H, dt), 3.31-3.23 (1H, m), 2.82-2.70 (2H, m), 2.45-2.25 (4H, m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.67-1.55 (2H, m).
【０１９６】
実施例８
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド酢酸塩
【化１１１】
2005525341.tif 000114
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６１ｇ)から製造した。表題化合物を、酢酸塩として、白色の固体として得た(０.１０ｇ)。
MS (APCI) 496/498 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.36 (1H, t), 8.05 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.47-4.40 (1H, m), 3.80 (1H, quintet), 3.38 (1H, dt), 3.22-3.14 (1H, m), 2.80-2.67 (2H, m), 2.41-2.25 (4H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.66-1.54 (2H, m).
【０１９７】
実施例９
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１２】
2005525341.tif 000115
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０５６ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０７６ｇ)。
MS (APCI) 481/482 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.80-8.78 (1H, m), 8.63 (1H, t), 8.33 (1H, s), 7.68 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.52-7.44 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 4.89 (1H, s), 4.52-4.44 (1H, m), 3.83-3.74 (1H, m), 3.44-3.28 (2H, m), 2.83-2.66 (2H, m), 2.44-2.23 (4H, m), 2.02-1.90 (2H, m), 1.82-1.72 (2H, m).
【０１９８】
実施例１０
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１１３】
2005525341.tif 000116
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(０.０５９ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０４７ｇ)。
MS (APCI) 490/492 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 11.59 (1H, d), 8.33 (1H, t), 8.22 (2H, dd), 7.73 (1H, t), 7.54-7.48 (3H, m), 7.26 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.79 (1H, s), 4.48-4.40 (1H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.43-3.31 (1H, m), 3.14 (1H, quintet), 2.83-2.69 (2H, m), 2.45-2.25 (4H, m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.67-1.55 (2H, m).
【０１９９】
実施例１１
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
【化１１４】
2005525341.tif 000117
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１ｇ)と、１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０５６ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０６６ｇ)。
MS (APCI) 480/482 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 9.54 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.60 (1H, t), 8.15 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.78 (1H, brs), 4.47-4.39 (1H, m), 3.87-3.79 (1H, m), 3.44 (1H, dt), 3.23 (1H, quintet), 2.82-2.68 (2H, m), 2.40 (1H, dd), 2.37-2.23 (3H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.66-1.54 (2H, m).
【０２００】
実施例１２
３−シアノ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド
【化１１５】
2005525341.tif 000118
実施例１で記載された通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.２ｇ)と、３−シアノ安息香酸(０.０９２ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０５０ｇ)。
MS (APCI) 448/450 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.10 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.80 (1H, t), 6.75 (1H, dd), 4.38-4.25 (1H, m), 4.00-3.87 (1H, m), 3.81-3.68 (1H, m), 3.36 (1H, dt), 2.98-2.85 (1H, m), 2.75-2.63 (1H, m), 2.63-2.53 (1H, m), 2.48 (1H, dd), 2.37 (1H, d), 2.32 (2H, t), 2.07-1.90 (2H, m), 1.90-1.73 (2H, m).
【０２０１】
実施例１３
Ｎ−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−ヒドロキシブチル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１１６】
2005525341.tif 000119
実施例１で記載された通りに、４−アミノ−１−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]ブタン−２−オール(０.２６ｇ)と、２−(メチルスルホニル)安息香酸(０.１５６ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.１７０ｇ)。
MS (APCI) 515/517 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.09 (1H, dd), 7.65 (1H, dd), 7.59 (1H, td), 7.53 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 6.74 (1H, dd), 4.32-4.23 (1H, m), 3.92-3.83 (1H, m), 3.83-3.74 (1H, m), 3.57-3.46 (1H, m), 3.37 (3H, s), 2.94-2.85 (1H, m), 2.70-2.60 (1H, m), 2.60-2.50 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.35 (1H, dd), 2.32-2.23 (1H, m), 2.01-1.89 (2H, m), 1.88-1.69 (2H, m), 1.67-1.55 (2H, m).
【０２０２】
実施例１４
Ｎ−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−ヒドロキシブチル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
【化１１７】
2005525341.tif 000120
実施例１で記載された通りに、４−アミノ−１−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]ブタン−２−オール(０.２６ｇ)と、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.１５２ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.１０５ｇ)。
MS (APCI) 510/512 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.88 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.48-7.39 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 4.36-4.27 (1H, m), 3.93-3.83 (2H, m), 3.49-3.38 (1H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.73-2.53 (2H, m), 2.46-2.32 (2H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.06-1.91 (2H, m), 1.90-1.75 (3H, m), 1.66-1.53 (1H, m).
【０２０３】
実施例１５
４−アミノ−Ｎ−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−ヒドロキシブチル｝−３−メトキシベンズアミド
【化１１８】
2005525341.tif 000121
実施例１で記載された通りに、４−アミノ−１−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]ブタン−２−オール(０.２６ｇ)と、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸(０.１３０ｇ)から製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０８０ｇ)。
MS (APCI) 482/484 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.39 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.04 (1H, bs), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.65 (1H, d), 4.29 (1H, septet), 4.08 (2H, bs), 3.90 (3H, s), 3.89-3.75 (2H, m), 3.49-3.36 (1H, m), 2.96-2.85 (1H, m), 2.73-2.61 (1H, m), 2.61-2.50 (1H, m), 2.44-2.34 (2H, m), 2.35-2.23 (1H, m), 2.07-1.90 (2H, m), 1.90-1.71 (2H, m), 1.70-1.48 (2H, m).
【０２０４】
実施例１６
Ｎ−｛４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシブチル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１１９】
2005525341.tif 000122
実施例１で記載された通りに、１−アミノ−４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]ブタン−２−オール(０.２ｇ)と、２−(メチルスルホニル)安息香酸(０.１２ｇ)から製造した。表題化合物を、白色の固体として得た(０.０９０ｇ)。
MS (APCI) 515/517 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.10 (1H, d), 7.67 (1H, td), 7.61 (1H, td), 7.55 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 6.61 (1H, t), 4.33-4.23 (1H, m), 4.06 (1H, octet), 3.70 (1H, ddd), 3.36-3.29 (1H, m), 3.37 (3H, s), 2.97-2.82 (1H, m), 2.78-2.68 (1H, m), 2.64 (1H, dt), 2.60-2.47 (2H, m), 2.38-2.22 (1H, m), 2.02-1.41 (6H, m).
【０２０５】
実施例１７と１８の化合物は、実施例１と同様の方法で、次に製造法１３に従って、４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジンから出発して製造した(WO 00/58305, WO 01/77101)。
【０２０６】
実施例１７
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１２０】
2005525341.tif 000123
実施例１で、次に製造法１３で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 504/506 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 11.58 (1H, s), 8.31 (1H, t), 8.22 (2H, d), 7.72 (1H, t), 7.56-7.48 (2H, m), 7.35 (1H, d), 7.10 (1H, d), 4.80-4.70 (1H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 3.85-3.75 (1H, m), 3.39 (1H, dt), 3.15 (1H, quintet), 2.78-2.64 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.39-2.27 (4H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.74-1.61 (2H, m).
【０２０７】
実施例１８
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１２１】
2005525341.tif 000124
実施例１で、次に製造法１３で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 515/517 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.10 (1H, dd), 7.67 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.54 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.55 (1H, t), 4.41- 4.27 (1H, m), 4.03-3.89 (1H, m), 3.68 (1H, ddd), 3.44 (1H, dt), 3.36 (3H, s), 3.00-2.87 (1H, m), 2.80-2.66 (1H, m), 2.63-2.51 (2H, m), 2.51-2.42 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.42-2.29 (1H, m), 2.03-1.76 (4H, m).
【０２０８】
実施例１９
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１２２】
2005525341.tif 000125
実施例１で、次に製造法１４で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 501/503 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.10 (1H, dd), 7.68 (1H, td), 7.62 (1H, td), 7.54 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.53 (1H, t), 4.35-4.22 (1H, m), 4.04-3.91 (1H, m), 3.68 (1H, ddd), 3.45 (1H, dt), 3.36 (3H, s), 2.98-2.85 (1H, m), 2.80-2.66 (1H, m), 2.65-2.52 (2H, m), 2.46 (1H, dd), 2.41-2.28 (1H, m), 2.04-1.88 (2H, m), 1.87-1.67 (2H, m).
【０２０９】
実施例２０
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−[(メチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
【化１２３】
2005525341.tif 000126
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 516/518 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.25 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.41 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.95 (1H, s), 4.36-4.25 (1H, m), 4.16-4.05 (1H, m), 3.75 (1H, ddd), 3.31 (1H, ddd), 3.02-2.90 (1H, m), 2.74-2.56 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.51 (1H, dd), 2.37-2.26 (1H, m), 2.37 (1H, dd), 2.07-1.91 (2H, m), 1.91-1.72 (2H, m).
【０２１０】
実施例２１
３,５−ビス(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド
【化１２４】
2005525341.tif 000127
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 537/539 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 9.00 (2H, s), 7.86 (1H, s), 7.66 (2H, s), 7.50 (1H, s), 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 4.42-4.27 (1H, m), 4.19-4.03 (1H, m), 3.63-3.46 (1H, m), 3.42-3.26 (1H, m), 3.05-2.91 (1H, m), 2.91-2.74 (1H, m), 2.75-2.54 (4H, m), 2.17-1.96 (2H, m), 2.11 (6H, s), 1.97-1.79 (2H, m).
【０２１１】
実施例２２
３−(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド
【化１２５】
2005525341.tif 000128
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 480/482 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.88 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.55-7.45 (2H, m), 7.39 (1H, t), 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.82 (1H, t), 6.75 (1H, dd), 4.37-4.22 (1H, m), 3.99-3.85 (1H, m), 3.77-3.63 (1H, m), 3.38 (1H, quintet), 2.96-2.83 (1H, m), 2.75-2.63 (1H, m), 2.63-2.51 (1H, m), 2.52-2.24 (3H, m), 2.20 (3H, s), 2.08-1.90 (2H, m), 1.90-1.69 (2H, m).
【０２１２】
実施例２３
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１２６】
2005525341.tif 000129
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 413/415 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.02 (2H, s), 7.33 (1H, d), 7.00 (1H, s), 6.95 (1H, t), 6.76 (1H, d), 4.44-4.33 (1H, m), 4.07-3.98 (1H, m), 3.74-3.61 (1H, m), 3.40 (1H, td), 2.98 (1H, td), 2.89-2.77 (2H, m), 2.62 (2H, d), 2.68-2.56 (1H, m), 2.18-1.99 (2H, m), 1.98-1.82 (2H, m).
【０２１３】
実施例２４
２−(アセチルアミノ)−５−ブロモ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド
【化１２７】
2005525341.tif 000130
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 558/460/562 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 10.98 (1H, s), 8.52 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.16-7.05 (2H, m), 7.00 (1H, s), 6.76 (1H, d), 4.42-4.30 (1H, m), 4.06-3.94 (1H, m), 3.72-3.59 (2H, m), 3.43-3.29 (1H, m), 2.95 (1H, t), 2.75 (2H, t), 2.59-2.43 (3H, m), 2.19 (3H, s), 2.13-1.96 (5H, m), 1.96-1.78 (3H, m).
【０２１４】
実施例２５
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２８】
2005525341.tif 000131
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 440/442 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 9.86 (1H, t), 8.61 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.52 (1H, t), 4.33-4.24 (1H, m), 3.97-3.89 (1H, m), 3.70 (1H, ddd), 3.44 (1H, td), 2.94-2.85 (1H, m), 2.73-2.63 (1H, m), 2.59-2.50 (1H, m), 2.49-2.37 (2H, m), 2.30 (1H, t), 2.04-1.90 (2H, m), 1.87-1.72 (2H, m).
【０２１５】
実施例２６
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
【化１２９】
2005525341.tif 000132
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 490/492 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 11.34 (1H, d), 8.46 (1H, t), 8.28 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.50 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.23-7.16 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 4.72 (1H, d), 4.49-4.37 (1H, m), 3.87-3.76 (1H, m), 3.46-3.35 (1H, m), 3.30-3.16 (1H, m), 2.83-2.67 (2H, m), 2.47-2.23 (4H, m), 1.97-1.84 (2H, m), 1.68-1.50 (2H, m).
【０２１６】
実施例２７
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝キノリン−４−カルボキサミド
【化１３０】
2005525341.tif 000133
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 474/476 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 1.69-1.79 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 4H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.39 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
【０２１７】
実施例２８
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１３１】
2005525341.tif 000134
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 462/464 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 1.82-1.91 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 4H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.44 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H).
【０２１８】
実施例２９
２−(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド
【化１３２】
2005525341.tif 000135
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 480/482 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 11.05 (1H, bd s), 8.60 (1H, d), 7.52-7.46 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.08 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.81 (1H, bd s), 6.76 (1H, dd), 4.36-4.28 (1H, m), 3.96-3.90 (1H, m), 3.72-3.64 (1H, m), 3.40-3.32 (1H, m), 2.94-2.86 (2H, m), 2.72-2.58 (2H, m), 2.49-2.31 (3H, m), 2.20 (3H, s), 2.03-1.93 (2H, m), 1.89-1.79 (2H, m).
【０２１９】
実施例３０
２−(アセチルアミノ)−５−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド
【化１３３】
2005525341.tif 000136
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 514/516/518 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 10.94 (1H, bd s), 8.59 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.87 (1H, bd s), 6.76 (1H, dd), 4.36-4.28 (1H, m), 3.97-3.90 (1H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.38-3.32 (1H, m), 2.94-2.88 (1H, m), 2.72-2.58 (2H, m), 2.50-2.33 (3H, m), 2.19 (3H, s), 2.05-1.95 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m).
【０２２０】
実施例３１
２−(アセチルアミノ)−４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド
【化１３４】
2005525341.tif 000137
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 514/516/518 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 11.19 (1H, bd s), 8.73 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.78-6.74 (2H, m), 4.36-4.28 (1H, m), 3.96-3.88 (1H, m), 3.70-3.62 (1H, m), 3.38-3.30 (1H, m), 2.94-2.88 (1H, m), 2.70-2.58 (2H, m), 2.49-2.30 (3H, m), 2.20 (3H, s), 2.04-1.96 (2H, m), 1.90-1.78 (2H, m).
【０２２１】
実施例３２
５−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
【化１３５】
2005525341.tif 000138
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 550/552/554 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.69 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.36-4.28 (1H, m), 3.96-3.90 (1H, m), 3.72-3.64 (1H, m), 3.36-3.30 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.95-2.89 (1H, m), 2.74-2.56 (2H, m), 2.50-2.30 (3H, m), 2.05-1.95 (2H, m), 1.90-1.88 (2H, m).
【０２２２】
実施例３３
４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
【化１３６】
2005525341.tif 000139
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 550/552/554 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.75 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.38-4.28 (1H, m), 3.97-3.87 (1H, m), 3.72-3.66 (1H, m), 3.34-3.28 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.98-2.90 (1H, m), 2.76-2.58 (2H, m), 2.50-2.30 (3H, m), 2.10-1.94 (2H, m), 1.90-1.74 (2H, m). 
【０２２３】
実施例３４
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド
【化１３７】
2005525341.tif 000140
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 472/474/476 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 6.61 (1H, dd), 6.55 (1H, t), 5.64 (2H, bd s), 4.34-4.24 (1H, m), 3.92-3.82 (1H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.36-3.29 (1H, m), 2.94-2.86 (1H, m), 2.70-2.54 (2H, m), 2.47-2.29 (2H, m), 2.26-2.16 (1H, m), 2.04-1.94 (2H, m), 1.88-1.78 (2H, m).
【０２２４】
実施例３５
５−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３８】
2005525341.tif 000141
ジクロロメタン(２０ml)中の、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(１５０mg, ０.４７mmol)と、トリエチルアミン(４８mg, ６６μｌ, ０.４７mmol)の溶液に、ジクロロメタン(１０ml)中の塩化 ５−クロロ−６−ヒドロキシニコチニル(９０mg, ０.４７mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に溶液を真空で濃縮し、粗製の油状物が残った。逆相ＨＰＬＣ(Symmetry, ０.１％ 酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を、無色のガラス状物質として得た(１５０mg, ６７％)。
MS (APCI) 474/476/478 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.07 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.09 (1H, bd s), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.36-4.26 (1H, m), 4.00-3.90 (1H, m), 3.68-3.58 (1H, m), 3.32-3.22 (1H, m), 2.96-2.86 (1H, m), 2.76-2.58 (2H, m), 2.51-2.35 (3H, m), 2.04-1.94 (2H, m), 1.88-1.76 (2H, m).
【０２２５】
実施例３６
２−(アミノスルホニル)−４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンズアミド
【化１３９】
2005525341.tif 000142
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 536/538/540 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.39 (1H, d), 7.90 (1H, bd s), 7.78 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 4.38-4.22 (2H, m), 3.76-3.62 (1H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 3.10-3.00 (1H, m), 2.80-2.68 (2H, m), 2.60-2.40 (3H, m), 2.10-2.00 (2H, m), 1.96-1.86 (2H, m).
【０２２６】
実施例３７
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４０】
2005525341.tif 000143
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 463/465 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.43-8.33 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.32 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.38-4.28 (1H, m), 4.15-4.05 (1H, m), 3.75-3.65 (1H, m), 3.60-3.48 (1H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.80-2.50 (4H, m), 2.45-2.37 (1H, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.90-1.75 (2H, m).
【０２２７】
実施例３８
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１４１】
2005525341.tif 000144
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 483/485 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.43 (1H, bd s), 6.21 (1H, s), 4.35-4.25 (1H, m), 3.92-3.82 (1H, m), 3.70-3.58 (1H, m), 3.38-3.28 (1H, m), 2.95-2.85 (2H, m), 2.70-2.50 (2H, m), 2.45-2.30 (3H, m), 2.24 (3H, s), 2.05-1.90 (2H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 1.67 (9H, s).
【０２２８】
実施例３９
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４２】
2005525341.tif 000145
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 467/469 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 12.69 (1H, s), 7.83 (1H, bd s), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.80 (1H, d), 4.43 (1H, quintet), 3.73 (1H, q), 3.39-3.16 (2H, m), 2.80-2.52 (6H, m), 2.38-2.23 (4H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.78-1.58 (6H, m).
【０２２９】
実施例４０
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１４３】
2005525341.tif 000146
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 481/483 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.11 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.70 (1H, bd s), 4.38-4.28 (1H, m), 4.00-3.90 (1H, m), 3.70-3.60 (1H, m), 3.42-3.32 (1H, m), 2.98-2.88 (1H, m), 2.75-2.58 (2H, m), 2.50-2.36 (3H, m), 2.10-1.96 (2H, m), 1.92-1.76 (2H, m). 
【０２３０】
実施例４１
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４４】
2005525341.tif 000147
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 477/479 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 9.40 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.36-7.30 (2H, m), 7.00 (1H, d), 6.92 (1H, t), 6.76 (1H, dd), 6.35 (1H, bd s), 4.38-4.28 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.82-3.72 (1H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 2.98-2.90 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.70-2.58 (1H, m), 2.54-2.30 (4H, s), 2.06-1.96 (2H, m), 1.94-1.76 (2H, m).
【０２３１】
実施例４２
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンズアミド
【化１４５】
2005525341.tif 000148
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 489/491 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.84 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.34-7.29 (2H, m), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 4.45-4.35 (1H, m), 4.18-4.08 (1H, m), 3.78-3.66 (1H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 3.06-2.96 (1H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 2.75-2.63 (3H, m), 2.18-2.03 (2H, m), 2.00-1.80 (2H, m).
【０２３２】
実施例４３
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝シンノリン−４−カルボキサミド
【化１４６】
2005525341.tif 000149
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 475/477 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 9.41 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.94-7.82 (2H, m), 7.33 (1H, d), 7.20 (1H, bd s), 7.01 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 4.46-4.36 (1H, m), 4.18-4.08 (1H, m), 3.88-3.78 (1H, m), 3.56-3.46 (1H, m), 3.06-2.96 (1H, m), 2.94-2.78 (2H, m), 2.70-2.60 (3H, m), 2.03-1.89 (4H, m).
【０２３３】
実施例４４
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミド
【化１４７】
2005525341.tif 000150
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 490/492 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.69 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.18 (1H, t), 6.98 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 4.50-4.40 (1H, m), 3.87-3.77 (1H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.82-2.70 (2H, m), 2.44-2.24 (4H, m), 1.97-1.87 (2H, m), 1.68-1.56 (2H, m).
【０２３４】
実施例４５
Ｎ−｛３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【化１４８】
2005525341.tif 000151
実施例３５で記載された通りに、塩化 ２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 479/481 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 9.02 (1H, t), 8.17-8.14 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.18-7.12 (2H, m), 7.08-7.05 (1H, m), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.42-4.32 (1H, m), 4.16-4.06 (1H, m), 3.71-3.61 (1H, m), 3.49-3.39 (1H, m), 3.04-2.94 (1H, m), 2.85-2.75 (2H, m), 2.71-2.57 (3H, m), 2.16-1.98 (2H, m), 1.96-1.80 (2H, m).
【０２３５】
実施例４６
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキサミド
【化１４９】
2005525341.tif 000152
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 491/493/495 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 9.13 (1H, d), 8.43 (1H, d), 7.91-75 (3H, m), 7.32 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 4.40-4.32 (1H, m), 4.08-3.98 (1H, m), 3.76-3.66 (1H, m), 3.46-3.38 (1H, m), 3.00-2.92 (1H, m), 2.80-2.66 (2H, m), 2.58-2.44 (3H, m), 2.14-1.98 (2H, m), 1.96-1.80 (2H, m).
【０２３６】
実施例４７
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１５０】
2005525341.tif 000153
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 462/464/466 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 9.03 (1H, bd s), 8.07-8.04 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.45-7.41 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.28-7.22 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.82 (1H, t), 6.74 (1H, dd), 4.44-4.34 (1H, m), 4.16-4.06 (1H, m), 3.78-3.68 (1H, m), 3.56-3.44 (1H, m), 3.04-2.94 (1H, m), 2.92-2.82 (2H, m), 2.77-2.65 (3H, m), 2.18-1.98 (2H, m), 1.98-1.78 (2H, m).
【０２３７】
実施例４８
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１５１】
2005525341.tif 000154
実施例１で、次に製造法４で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 467/469 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.08 (1H, d), 7.79 (1H, t), 7.71 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.26 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.56-4.45 (1H, m), 4.21-4.08 (1H, m), 3.47 (2H, d), 3.35 (3H, s), 3.22-3.08 (2H, m), 3.01-2.77 (4H, m), 2.18-2.00 (2H, m), 1.99-1.83 (2H, m).
【０２３８】
実施例４９
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１５２】
2005525341.tif 000155
実施例１で、次に製造法４で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 466/468 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 11.57 (1H, d), 8.30 (1H, t), 8.22 (2H, d), 7.73 (1H, t), 7.58-7.45 (2H, m), 7.30 (2H, d), 6.97 (2H, d), 4.75 (1H, s), 4.41-4.29 (1H, m), 3.87-3.74 (1H, m), 3.46-3.26 (1H, m), 3.22-3.07 (1H, m), 2.85-2.67 (2H, m), 2.41-2.21 (4H, m), 2.00-1.84 (2H, m), 1.70-1.51 (2H, m).
【０２３９】
実施例５０
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−３−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１５３】
2005525341.tif 000156
実施例１で、次に製造法５で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 474/476 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.67 (1H, ddd), 7.48 (2H, t), 7.21 (1H, t), 6.75 (1H, d), 6.66 (1H, ddd), 4.30 (1H, dq), 3.95-3.87 (1H, m), 3.45 (1H, dd), 3.29-3.24 (1H, m), 2.80-2.69 (2H, m), 2.45-2.31 (4H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.73-1.62 (2H, m).
【０２４０】
実施例５１
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１５４】
2005525341.tif 000157
実施例１で、次に製造法６で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 458 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 7.67 (1H, ddd), 7.50-7.46 (2H, m), 7.03 (1H, dt), 6.76 (1H, ddd), 6.63-6.59 (1H, m), 4.24 (1H, dquintet), 3.94-3.87 (1H, m), 3.45 (1H, dd), 3.26 (1H, dd), 2.74 (2H, d), 2.45-2.30 (4H, m), 1.90 (2H, dt), 1.72-1.61 (2H, m).
【０２４１】
実施例５２
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１５５】
2005525341.tif 000158
実施例１で、次に製造法１２で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 504/506 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 1.25-1.42 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.89-2.15 (m, 3H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.69-2.85 (m, 1H), 2.90-3.15 (m, 4H), 3.63-3.77 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.26-4.49 (m, 1H), 4.79-4.95 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 11.51 (s, 1H).
【０２４２】
実施例５３
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５６】
2005525341.tif 000159
実施例１で、次に製造法１２で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 477/479 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 1.36-1.51 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.04-2.21 (m, 2H), 2.26-2.39 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.78-3.93 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.31-4.48 (m, 1H), 4.71-4.83 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 13.34-13.49 (m, 1H).
【０２４３】
実施例５４
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキサミド
【化１５７】
2005525341.tif 000160
実施例１で、次に製造法１２で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 505/507 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 1.44-1.55 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.19 (d, 1H), 2.46-2.60 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.84 (qt, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 6.79 (ddd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.72-7.89 (m, 3H), 8.31 (t, 1H).
【０２４４】
実施例５５
安息香酸, ３−[[２−[[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]−２−オキソエチル]アミノ]−, メチル エステル
【化１５８】
2005525341.tif 000161
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 510/512 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.17 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 7.38 (1H, t), 7.31 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.78-6.68 (2H, m), 6.57 (1H, d), 4.32-4.20 (1H, m), 3.92 (2H, d), 3.89 (3H, s), 3.80-3.69 (1H, m), 3.52-3.40 (1H, m), 3.26 (1H, dt), 2.87-2.74 (1H, m), 2.62-2.39 (2H, m), 2.32 (1H, dd), 2.28-2.14 (2H, m), 2.00-1.84 (2H, m), 1.83-1.66 (2H, m).
【０２４５】
実施例５６
プロパンアミド, Ｎ−[２−[[２−[[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]−２−オキソエチル]アミノ]フェニル]−
【化１５９】
2005525341.tif 000162
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 523/525 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.48 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.23-7.11 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.98 (2H, d), 6.83-6.71 (2H, m), 6.67 (1H, d), 4.54 (1H, t), 4.31-4.17 (1H, m), 3.92 (1H, d), 3.79-3.66 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.22 (1H, td), 2.78-2.66 (1H, m), 2.61-2.43 (1H, m), 2.49 (2H, q), 2.37 (1H, t), 2.26-2.06 (3H, m), 1.98-1.82 (2H, m), 1.82-1.64 (2H, m), 1.29 (3H, t).
【０２４６】
実施例５７
プロパンアミド, Ｎ−[２−[[２−[[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]−２−オキソエチル]アミノ]フェニル]−
【化１６０】
2005525341.tif 000163
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 494/496 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.73 (2H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.29-7.21 (2H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.97-6.88 (1H, m), 6.80-6.71 (1H, m), 6.60-6.49 (1H, m), 4.36-4.23 (1H, m), 4.14 (2H, t), 3.89-3.75 (1H, m), 3.62-3.48 (1H, m), 3.31-3.17 (1H, m), 2.94-2.81 (1H, m), 2.72-2.59 (1H, m), 2.60-2.47 (1H, m), 2.43-2.22 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.05-1.89 (2H, m), 1.88-1.72 (2H, m).
【０２４７】
実施例５８
(２Ｓ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタンアミド
【化１６１】
2005525341.tif 000164
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 453/455/457 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.44-7.26 (6H, m), 6.98 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 6.54 (1H, bd s), 5.06 (1H, s), 4.34-4.24 (1H, m), 3.83-3.73 (1H, m), 3.56-3.43 (1H, m), 3.32-3.20 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.62-2.52 (2H, m), 2.33-2.10 (3H, m), 2.02-1.90 (2H, m), 1.86-1.70 (2H, m).
【０２４８】
実施例５９
２−[２−(｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)−２−オキソエトキシ]ベンズアミド
【化１６２】
2005525341.tif 000165
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 496/498 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.97 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.36-7.28 (2H, m), 7.17-7.07 (1H, m), 7.13 (2H, t), 6.99 (1H, s), 6.93 (1H, d), 6.75 (1H, d), 5.99 (1H, s), 4.68 (2H, s), 4.35-4.22 (1H, m), 3.89-3.77 (1H, m), 3.67-3.54 (1H, m), 3.22 (1H, quintet), 2.91-2.79 (1H, m), 2.68-2.46 (2H, m), 2.43-2.20 (3H, m), 2.04-1.88 (2H, m), 1.88-1.71 (2H, m).
【０２４９】
実施例６０
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−イル)アセトアミド
【化１６３】
2005525341.tif 000166
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 508/510 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.31 (1H, d), 7.08-7.01 (4H, m), 6.99 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 6.53 (1H, bd s), 4.69 (2H, s), 4.56 (2H, q), 4.34-4.24 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.63-2.45 (4H, m), 2.36-2.21 (3H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.86-1.70 (2H, m).
【０２５０】
実施例１で、次に製造法７で記載された方法で製造した 本発明の化合物のさらなる実施例を、以下の表に表す。
【表２】
2005525341.tif 000167
【０２５１】
【表３】
2005525341.tif 000168
【０２５２】
【表４】
2005525341.tif 000169
【０２５３】
【表５】
2005525341.tif 000170
【０２５４】
【表６】
2005525341.tif 000171
【０２５５】
【表７】
2005525341.tif 000172
【０２５６】
実施例１１６
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６４】
2005525341.tif 000173
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 440/442 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.07 (1H, d), 7.99 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 6.53 (1H, d), 4.52 (1H, septet), 4.09-4.01 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.34 (1H, d), 3.11-3.02 (2H, m), 2.86-2.67 (4H, m), 2.14-2.03 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.97-1.84 (2H, m).
【０２５７】
実施例１１７
４−クロロ−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６５】
2005525341.tif 000174
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 447/449 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.77 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 4.39 (1H, t), 3.95 (1H, quintet), 3.49 (1H, dd), 3.40 (1H, dd), 2.86-2.77 (2H, m), 2.52-2.39 (2H, m), 2.49 (2H, d), 2.06-1.96 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m).
【０２５８】
実施例１１８
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−５−フェニル−１,３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１６６】
2005525341.tif 000175
実施例３５で、次に製造法７で記載された通りに、塩化 ５−フェニル−１,３−オキサゾール−４−カルボニルから製造した。
MS (APCI) 490/492 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.12 (1H, s), 8.10-8.08 (2H, m), 7.40-7.35 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.81 (1H, dd), 4.39 (1H, septet), 3.95 (1H, quintet), 3.44-3.33 (2H, m), 2.96-2.87 (2H, m), 2.67-2.55 (4H, m), 2.03-1.93 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.85-1.75 (2H, m).
【０２５９】
実施例１１９
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１６７】
2005525341.tif 000176
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 441/443 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.28 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 4.34-4.26 (1H, m), 3.86 (1H, quintet), 3.41 (1H, dd), 3.21 (1H, dd), 2.78-2.67 (2H, m), 2.41-2.30 (4H, m), 2.29 (6H, s), 1.95-1.86 (2H, m), 1.73-1.63 (2H, m).
【０２６０】
実施例１２０
(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルエタンアミド
【化１６８】
2005525341.tif 000177
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 494/496 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.34 (2H, d), 7.29-7.18 (4H, m), 6.99 (1H, t), 6.78 (1H, dd), 5.29 (1H, s), 4.27 (1H, septet), 3.76-3.65 (1H, m), 3.26-3.08 (2H, m), 2.65-2.49 (2H, m), 2.30-2.15 (4H, m), 1.91 (3H, s), 1.90-1.81 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m).
【０２６１】
実施例１２１
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
【化１６９】
2005525341.tif 000178
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 453/455 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.28 (1H, d), 7.05-6.97 (3H, m), 6.78 (1H, dd), 6.72-6.67 (2H, m), 4.27 (1H, dq), 3.72 (1H, quintet), 3.43 (2H, dd), 3.21-3.08 (2H, m), 2.68-2.57 (2H, m), 2.32-2.20 (4H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m).
【０２６２】
実施例１２２
(２Ｒ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−フェニルエタンアミド
【化１７０】
2005525341.tif 000179
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 530/532 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.37 (2H, d), 7.31-7.21 (4H, m), 6.99 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 4.96 (1H, s), 4.27 (1H, septet), 3.70 (1H, quintet), 3.24 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 2.72 (3H, s), 2.66-2.56 (2H, m), 2.32-2.18 (4H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.70-1.59 (2H, m).
【０２６３】
実施例１２３
(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルエタンアミド
【化１７１】
2005525341.tif 000180
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 494/496 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.34 (2H, d), 7.30-7.18 (4H, m), 6.99 (1H, dd), 6.78 (1H, ddd), 5.29 (1H, s), 4.30-4.23 (1H, m), 3.76-3.65 (1H, m), 3.17-3.07 (2H, m), 2.65-2.48 (2H, m), 2.30-2.14 (4H, m), 1.92-1.80 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.68-1.57 (2H, m).
【０２６４】
実施例１２４
(２Ｓ)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−フェニルエタンアミド
【化１７２】
2005525341.tif 000181
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 530/532.2 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 7.47 (2H, d), 7.40-7.30 (4H, m), 7.08 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 5.06 (1H, s), 4.39-4.32 (1H, m), 3.83 (1H, quintet), 3.27 (2H, d), 2.80 (3H, s), 2.73-2.59 (2H, m), 2.38-2.24 (2H, m), 2.28 (2H, d), 1.99-1.89 (2H, m), 1.78-1.67 (2H, m).
【０２６５】
実施例１２５
１−｛(Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ｏ−トリル−尿素
【化１７３】
2005525341.tif 000182
ジクロロメタン(１ml)中のｏ−トリルイソシアネート(６４ml, ０.５１mmol)の溶液を、ジクロロメタン(３ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１５ｇ, ０.４７mmol)の懸濁液に、５分間に渡って加えた。１時間後、メタノール(１ml)を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣を、逆相クロマトグラフィー(C8 Symmetry column)によって精製し、表題化合物を得た(８７mg)。
MS (APCI) 452/454 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 7.81 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 7.05 (1H, s), 6.99 (1H, ddd), 6.86 (1H, t), 6.63 (1H, t), 4.74 (1H, d), 4.49-4.40 (1H, m), 3.72-3.63 (1H, m), 3.32-3.30 (1H, m), 2.99-2.90 (1H, m), 2.79-2.67 (2H, m), 2.35-2.24 (4H, m), 2.18 (3H, s), 1.97-1.88 (2H, m), 1.69-1.56 (2H, m).
【０２６６】
実施例１２６
１−｛(Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ｐ−トリル−尿素
【化１７４】
2005525341.tif 000183
実施例１２５で、次に製造法１で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 452/454 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.52 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.31 (1H, s), 7.07 (2H, d), 7.03 (1H, d), 6.15 (1H, t), 4.82-4.76 (1H, m), 4.55-4.45 (1H, m), 3.76-3.67 (1H, m), 3.36-3.32 (1H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.83-2.72 (2H, m), 2.40-2.31 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.03-1.92 (2H, m), 1.75-1.61 (2H, m).
【０２６７】
実施例１２７
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１７５】
2005525341.tif 000184
実施例１で、次に製造法９で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 504/506/508 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.37 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.59 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.37 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 4.33-4.28 (1H, m), 3.60-3.45 (2H, m), 3.04-2.92 (2H, m), 2.60-2.45 (4H, m), 1.98-1.86 (2H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 1.25 (3H, s).
【０２６８】
実施例１２８
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミド
【化１７６】
2005525341.tif 000185
実施例１で、次に製造法９で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 504/506/508 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.93 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.34-7.20 (4H, m), 6.98 (1H, d), 6.75-6.69 (2H, m), 4.32-4.22 (1H, m), 3.68-3.40 (2H, m), 3.00-2.80 (2H, m), 2.70-2.48 (4H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.84-1.72 (2H, m), 1.26 (3H, s). 
【０２６９】
実施例１２９
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキサミド
【化１７７】
2005525341.tif 000186
実施例１で、次に製造法９で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 505/507/509 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 10.18 (1H, bs), 9.15 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.06 (1H, bd s), 7.89 (1H, t), 7.81 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 4.35-4.25 (1H, m), 3.58-3.37 (2H, m), 3.04-2.82 (2H, m), 2.66-2.46 (4H, m), 2.06-1.96 (2H, m), 1.94-1.80 (2H, m), 1.23 (3H, s).
【０２７０】
実施例１３０
(２Ｓ)−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−フェネタンアミド
【化１７８】
2005525341.tif 000187
実施例１で、次に製造法９で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 467/469/471 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.46-7.29 (6H, m), 6.98 (1H, d), 6.78 (1H, bd s), 6.75 (1H, dd), 5.08 (1H, s), 4.28-4.20 (1H, m), 3.71 (1H, bd s), 3.35-3.20 (2H, m), 2.86-2.69 (2H, m), 2.53-2.39 (2H, m), 2.31 (2H, s), 1.97-1.85 (2H, m), 1.82-1.70 (2H, m), 1.04 (3H, s).
【０２７１】
実施例１３１
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１７９】
2005525341.tif 000188
実施例１で、次に製造法１０で記載された通りに製造した。
MS (APCI) 470/472 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.48 (2H, t), 7.05-6.96 (2H, m), 6.77 (1H, d), 4.36-4.25 (1H, m), 3.98-3.87 (1H, m), 3.45 (1H, dd), 3.28 (1H, dd), 2.80-2.67 (2H, m), 2.49-2.34 (4H, m), 2.08 (3H, s), 1.98-1.84 (2H, m), 1.78-1.64 (2H, m).
【０２７２】
実施例１３２
Ｎ−((２Ｒ)−３−｛４−[２−(アミノカルボニル)−３,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１８０】
2005525341.tif 000189
製造法１１から得られた粗製のアミン生成物を、ジクロロメタンに再度溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(０.８５ml)と、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニル(０.４０ｇ)で、室温で処理した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を真空で濃縮し、トルエンで共沸した。固体の残渣をジクロロメタン／メタノールで抽出し、固体を濾過し、シリカのクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール中７Ｎのアンモニア／１５：２)にかけ、標的化合物を白色の固体として得た(０.３１ｇ)。
MS (APCI) 533/535 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.69 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.44 (1H, d), 7.05 (1H, d), 4.20 (1H, m), 3.55-2.96 (10H, m), 2.25-1.98 (4H, m).
【０２７３】
実施例１３３
３−シアノ−Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１８１】
2005525341.tif 000190
４mlのピリジン中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.２００ｇ, ０.６３mmol)の溶液に、０℃で、塩化 ３−シアノベンゼンスルホニル(０.１２７ｇ, ０.６３mmol)を加えた。３０分後、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を１０％ 炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの層間に分配した。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製の物質を、シリカゲルで精製し(０から５％  メタノール中７Ｎのアンモニア／ジクロロメタン)、表題化合物を白色の泡沫として得た(０.１２０ｇ)。
MS (ESI) 484/486 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.22 (1H, d), 8.16-8.07 (2H, d), 7.82 (2H, t), 7.50 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.71 (d, 1H), 4.47-4.34 (1H, m), 3.63-3.51 (1H, m), 2.93 (1H, dd), 2.71 (1H, dd), 2.69-2.55 (2H, m), 2.32-2.12 (4H, m), 1.95-1.79 (2H, m), 1.65-1.45 (2H, m), 1.65-1.45 (2H, m).
【０２７４】
実施例１３４
５−[(｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ)−スルホニル]−２−メトキシベンズアミド
【化１８２】
2005525341.tif 000191
実施例１３３で、次に製造法７で記載された通りに、塩化 ３−(アミノカルボニル)−４−メトキシベンゼンスルホニルを用いて製造した。
MS (APCI) 531/533 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.20 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.73 (2H, s), 7.55 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.67 (1H, d), 4.41 (1H, septet), 3.96 (3H, s), 3.58 (1H, q), 2.82 (1H, d), 2.68-2.57 (3H, m), 2.30-2.16 (4H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.60-1.49 (2H, m).
【０２７５】
実施例１３５
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホンアミド酢酸塩
【化１８３】
2005525341.tif 000192
ピリジン(２ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１５ｇ)を、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホニル(０.１１ｇ)で処理し、混合物を、環境温度で、１８時間撹拌した。塩化スルホニル(０.０５ｇ)をさらに添加した後、２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。カラム・クロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣ(symmetry C8 column, アセトニトリル／０.１％ 酢酸アンモニウム水溶液)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０６ｇ)。
MS (APCI) 526/528 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.39 (1H, d), 8.32 (1H, d), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, ddd), 7.64 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 4.45-4.39 (1H, m), 3.82-3.75 (1H, m), 3.34 (1H, s), 2.97 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 2.81-2.72 (2H, m), 2.55-2.42 (2H, m), 2.02-1.92 (2H, m), 1.95 (3H, s, OAc), 1.82-1.72 (2H, m).
【０２７６】
実施例１３６
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１８４】
2005525341.tif 000193
実施例１３３で、次に製造法７で記載された通りに、塩化 ２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルを用いて製造した。
MS (APCI) 493/495 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 7.94 (1H, s), 7.86 (1H, td), 7.55 (1H, ddd), 7.49 (1H, d), 7.28 (1H, ddd), 7.25 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.69 (1H, d), 4.42 (1H, septet), 3.60 (1H, sextet), 2.96 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 2.68-2.58 (2H, m), 2.34-2.16 (4H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.60-1.49 (2H, m).
【０２７７】
実施例１３３で、次に製造法７に従って製造した、本発明の化合物のさらなる実施例を下記の表に挙げる。
【表８】
2005525341.tif 000194
【０２７８】
【表９】
2005525341.tif 000195
【０２７９】
【表１０】
2005525341.tif 000196
【０２８０】
【表１１】
2005525341.tif 000197
【０２８１】
【表１２】
2005525341.tif 000198
【０２８２】
実施例１８５
Ｎ−[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキサミド
【化１８５】
2005525341.tif 000199
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに、４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 490/492 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 10.21 (5H, t), 8.74 (6H, s), 8.26 (6H, dd), 7.74 (10H, ddd), 7.68 (8H, d), 7.49 (11H, d), 7.48-7.44 (11H, m), 7.25 (6H, d), 6.98 (6H, dd), 4.80 (4H, s), 4.44 (6H, septet), 3.75 (6H, s), 3.55 (7H, ddd), 3.26-3.19 (20H, m), 2.78-2.68 (12H, m), 2.34 (20H, d), 2.33-2.25 (24H, m), 1.96-1.88 (12H, m), 1.69-1.58 (12H, m).
【０２８３】
実施例１８６
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化１８６】
2005525341.tif 000200
実施例３５で、次に製造法１０で記載された通りに、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホン酸エステルと、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 470/472 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.32 (1H, t), 8.22 (2H, d), 7.73 (1H, td), 7.52 (1H, td), 7.52 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 4.38 (1H, septet), 3.81 (1H, quintet), 3.43-3.36 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.75-2.63 (2H, m), 2.42-2.28 (4H, m), 2.14 (3H, s), 1.94-1.84 (2H, m), 1.88 (3H, s, OAc), 1.70-1.58 (2H, m).
【０２８４】
実施例１８７
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１８７】
2005525341.tif 000201
実施例３５で、次に製造法１４で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 490/492/494 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.40 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.74 (1H, t), 7.54 (1H, t), 7.50 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 4.36-4.24 (1H, m), 3.99-3.93 (1H, d), 3.73-3.68 (1H, d), 3.33-3.28 (1H, m), 2.96-2.84 (1H, m), 2.75-2.30 (5H, m), 2.04-1.94 (2H, m), 1.88-1.76 (2H, s).
【０２８５】
実施例１８８
Ｎ−｛(２Ｓ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１８８】
2005525341.tif 000202
実施例３５で、次に製造法１５で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 504/506/508 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.38 (1H,d), 8.19 (1H, d)7.80 (1H, t), 7.61 (1H, t), 7.60 (1H, t), 7.38 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 4.37-4.30 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.42 (1H, d), 3.03-2.83 (2H, m), 2.60-2.46 (4H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.72-1.60(2H, m), 1.26 (3H, s).
【０２８６】
実施例１８９
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−[(メチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１８９】
2005525341.tif 000203
ジメチルホルムアミド(７ml)中の７−[(メチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸(０.１ｇ)を、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(０.０６ｇ)で処理し、混合物を５５℃で４５分間加熱した。ジメチルホルムアミド(１ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１１ｇ)を加え、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。１滴の水を加え、溶媒を蒸発させた。アセトニトリル／酢酸アンモニウム水溶液を溶出液として、逆相ＨＰＬＣ(Symmetry C8 column)を用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０３ｇ)。
MS (APCI) 583/585 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.59 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.42 (1H, t), 8.04 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.79 (1H, s), 4.44 (1H, septet), 3.80 (1H, quintet), 3.45-3.37 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.39-2.25 (4H, m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.66-1.55 (2H, m).
【０２８７】
実施例１９０
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化１９０】
2005525341.tif 000204
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、１,２−ジヒドロ−７−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル]−１−オキソ−４−イソキノリンカルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 613/615 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.61 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.42 (1H, t), 8.07 (1H, dd), 7.71 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.44 (1H, septet), 3.81 (1H, quintet), 3.46-3.37 (1H, m), 3.35 (2H, t), 3.18-3.10 (1H, m), 2.80-2.68 (2H, m), 2.80 (2H, t), 2.42-2.25 (4H, m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.88 (3H, s, OAc), 1.66-1.55 (2H, m).
【０２８８】
実施例１９１
７−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１９１】
2005525341.tif 000205
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、７−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−１,２−ジヒドロ−１−オキソ−４−イソキノリンカルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 609/611 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.64 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.41 (1H, t), 8.07 (1H, dd), 7.72 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.78 (1H, s), 4.44 (1H, septet), 3.81 (1H, quintet), 3.45-3.38 (1H, m), 3.18-3.10 (1H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.42-2.25 (4H, m), 2.15-2.09 (1H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.66-1.54 (2H, m), 0.50-0.44 (2H, m), 0.38-0.32 (2H, m).
【０２８９】
実施例１９２
７−(アゼチジン−１−イルスルホニル)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化１９２】
2005525341.tif 000206
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、７−(アゼチジン−１−イルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 609/611 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.53 (1H, t), 8.52 (1H, d), 8.44 (1H, t), 8.09 (1H, dd), 7.77 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.43 (1H, septet), 3.81 (1H, quintet), 3.69 (4H, t), 3.47-3.37 (1H, m), 3.21-3.10 (1H, m), 2.83-2.68 (2H, m), 2.40-2.24 (4H, m), 2.05-1.86 (2H, m), 1.97 (2H, quintet), 1.88 (3H, s, OAc), 1.68-1.53 (2H, m).
【０２９０】
実施例１９３
７−(アミノスルホニル)−Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１９３】
2005525341.tif 000207
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、７−(アミノスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 569/571 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.65 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.39 (1H, t), 8.09 (1H, dd), 7.69 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.50 (2H, s), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.77 (1H, s), 4.44 (1H, septet), 3.85-3.77 (1H, m), 3.41 (1H, dt), 3.14 (1H, dt), 2.81-2.69 (2H, m), 2.41-2.25 (4H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.67-1.54 (2H, m).
【０２９１】
実施例１９４
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１９４】
2005525341.tif 000208
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、７−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 597/599 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.49 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.43 (1H, t), 8.04 (1H, dd), 7.75 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.44 (1H, septet), 3.81 (1H, quintet), 3.46-3.37 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.82-2.69 (2H, m), 2.64 (6H, s), 2.42-2.26 (4H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.89 (3H, s, OAc), 1.60 (2H, dt).
【０２９２】
実施例１９５
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−[(３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化１９５】
2005525341.tif 000209
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、７−[(３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 639/641 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.53 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.45 (1H, t), 8.08 (1H, dd), 7.77 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.44 (1H, septet), 3.82 (1H, quintet), 3.60 (2H, d), 3.45 (2H, d), 3.45-3.40 (1H, m), 3.19-3.10 (1H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.42-2.25 (4H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.88 (3H, s, OAc), 1.66-1.55 (2H, m).
【０２９３】
実施例１９６
Ｎ−[(２Ｒ)−３−(４−｛３,４−ジクロロ−２−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェノキシ｝ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化１９６】
2005525341.tif 000210
実施例３５で、次に製造法３５で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 573/575 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.49 (1H, s), 7.48 (1H, t), 7.38 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.54-4.48 (1H, m), 4.03-3.97 (1H, m), 3.44 (1H, dd), 3.30 (1H, dd), 2.90-2.79 (2H, m), 2.76-2.58 (5H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 1.87-1.79 (2H, m), 1.85 (3H, s, OAc), 0.70-0.65 (2H, m), 0.52-0.48 (2H, m).
【０２９４】
実施例１９７
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１９７】
2005525341.tif 000211
実施例３５で、次に製造法２４で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 481 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.36 (1H, dd), 8.19 (1H, d), 7.86 (2H, d), 7.77-7.75 (2H, m), 7.57 (2H, td), 7.12 (2H, d), 4.62-4.56 (1H, m), 4.07-4.01 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.38 (1H, dd), 3.08 (3H, s), 2.98-2.88 (2H, m), 2.66-2.55 (4H, m), 2.12-2.04 (2H, m), 1.92-1.83 (2H, m).
【０２９５】
実施例１９８
Ｎ−((２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−｛４−[４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝プロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１９８】
2005525341.tif 000212
実施例３５で、次に製造法２５で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 500 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.36 (1H, dd), 8.19 (1H, d), 7.86 (2H, d), 7.77-7.75 (2H, m), 7.57 (2H, td), 7.12 (2H, d), 4.62-4.56 (1H, m), 4.07-4.01 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.38 (1H, dd), 3.08 (3H, s), 2.98-2.88 (2H, m), 2.66-2.55 (4H, m), 2.12-2.04 (2H, m), 1.92-1.83 (2H, m).
【０２９６】
実施例１９９
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化１９９】
2005525341.tif 000213
実施例３５で、次に製造法２６で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 447 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.31 (1H, t), 8.22 (2H, d), 7.75-7.71 (3H, m), 7.54-7.50 (2H, m), 7.12 (2H, d), 4.80-4.73 (1H, m), 4.56-4.49 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.42-3.35 (2H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.81-2.71 (2H, m), 2.41-2.27 (4H, m), 1.98-1.91 (2H, m), 1.68-1.59 (2H, m).
【０２９７】
実施例２００
Ｎ−((２Ｒ)−３−｛４−[２−(アミノカルボニル)−４−クロロフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２００】
2005525341.tif 000214
実施例３５で、次に製造法３３で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 499 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, td), 7.48 (1H, t), 7.47 (1H, s), 7.35 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 4.56-4.50 (1H, m), 3.94-3.89 (1H, m), 3.46 (1H, dd), 3.27 (1H, dd), 2.79-2.70 (2H, m), 2.46-2.36 (4H, m), 2.03-1.95 (2H, m), 1.82-1.73 (2H, m).
【０２９８】
実施例２０１
Ｎ−[(２Ｒ)−３−(４−｛４−クロロ−２−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ｝ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２０１】
2005525341.tif 000215
実施例３５で、次に製造法３２で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 513 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.67 (1H, td), 7.63 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.48 (1H, td), 7.33 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 4.59-4.51 (1H, m), 4.01-3.94 (1H, m), 3.46 (1H, dd), 3.28 (1H, dd), 2.91-2.80 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.66-2.54 (4H, m), 2.05-1.94 (2H, m), 1.90-1.79 (2H, m).
【０２９９】
実施例２０２
５−クロロ−２−｛[１−((２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−｛[(１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)カルボニル]アミノ｝プロピル)ピペリジン−４−イル]オキシ｝安息香酸メチル 酢酸塩
【化２０２】
2005525341.tif 000216
実施例３５で、次に製造法３１で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 513 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 7.67 (1H, td), 7.60 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.48 (1H, td), 7.38 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 4.59-4.54 (1H, m), 4.05-3.99 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.03-2.92 (2H, m), 2.79-2.61 (4H, m), 2.00-1.86 (4H, m), 1.84 (3H, s, OAc).
【０３００】
実施例２０３
Ｎ−((２Ｒ)−３−｛４−[２−(アミノスルホニル)−３,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
【化２０３】
2005525341.tif 000217
実施例３５で、次に製造法４０で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 569/571 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.26 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.71 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.48 (1H, t), 7.18 (1H, d), 5.02 (1H, s), 4.23-4.15 (1H, m), 3.55 (1H, t), 3.46-3.33 (5H, m), 3.16-3.08 (2H, m), 2.26 (2H, t), 2.15-2.00 (2H, m).
【０３０１】
実施例２０４
Ｎ−[(２Ｒ)−３−(４−｛３,４−ジクロロ−２−[(メチルアミノ)スルホニル]フェノキシ｝ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化２０４】
2005525341.tif 000218
実施例３５で、次に製造法４１で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 583/585 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.69 (1H, td), 7.60 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.48 (1H, td), 7.16 (1H, d), 4.73-4.68 (1H, m), 4.05-3.99 (1H, m), 3.44 (1H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.15-3.04 (2H, m), 2.78-2.63 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.07-1.93 (4H, m), 1.85 (3H, s, OAc).
【０３０２】
実施例２０５
Ｎ−[(２Ｒ)−３−(４−｛３,４−ジクロロ−２−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェノキシ｝ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化２０５】
2005525341.tif 000219
実施例３５で、次に製造法４２で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 609/611 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.47 (1H, t), 7.17 (1H, d), 4.72-4.65 (1H, m), 4.03-3.96 (1H, m), 3.44 (1H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.11-2.99 (2H, m), 2.73-2.58 (4H, m), 2.19-2.13 (1H, m), 2.04-1.90 (4H, m), 1.83 (3H, s, OAc), 0.50-0.43 (4H, m).
【０３０３】
実施例２０６
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２０６】
2005525341.tif 000220
実施例１８９で、次に製造法２４で記載された通りに、７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 559 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.78 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 7.68 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.95 (1H, dd), 4.56-4.51 (1H, m), 4.01-3.95 (1H, m), 3.47 (1H, dd), 3.28 (1H, dd), 3.10 (3H, s), 2.94-2.85 (2H, m), 2.64-2.52 (4H, m), 2.04-1.95 (2H, m), 1.86 (3H, s), 1.83-1.74 (2H, m).
【０３０４】
実施例２０７
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−｛４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化２０７】
2005525341.tif 000221
実施例１８９で、次に製造法１０で記載された通りに、６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 520/522/524 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.35 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 4.56-4.48 (1H, m), 4.20-4.12 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.43 (1H, dd), 3.19-3.12 (5H, s), 3.03-2.98 (2H, m), 2.94 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.18 (3h, s), 2.16-2.08 (2H, m), 2.03-1.94 (2H, m).
【０３０５】
実施例２０８
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化２０８】
2005525341.tif 000222
実施例１８９で、次に製造法８で記載された通りに、６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 540/542/544 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.35 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 4.50-4.43 (1H, m), 4.12-4.06 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.41 (1H, dd), 3.13 (3H, s), 3.07-2.99 (2H, m), 2.81-2.68 (4H, m), 2.12-2.04 (2H, m), 1.94-1.82 (2H, m).
【０３０６】
実施例２０９
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２０９】
2005525341.tif 000223
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 508/510 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 11.73 (1H, s), 8.39-8.26 (2H, m), 7.88 (1H, dd), 7.64 (1H, td), 7.54 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.79-4.71 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 3.85-3.75 (1H, m), 3.46-3.34 (1H, m), 3.19-3.09 (1H, m), 2.82-2.65 (2H, m), 2.43-2.23 (4H, m), 1.97-1.84 (2H, m), 1.67-1.53 (2H, m).
【０３０７】
実施例２１０
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２１０】
2005525341.tif 000224
実施例１８９で、次に製造法１０で記載された通りに、７−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 488 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.42-8.28 (2H, m), 7.88 (1H, dd), 7.64 (1H, td), 7.55 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 4.43-4.33 (1H, m), 3.85-3.75 (1H, m), 3.45-3.34 (1H, m), 3.20-3.08 (1H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 2.42-2.25 (4H, m), 2.14 (3H, s), 1.94-1.81 (2H, m), 1.70-1.56 (2H, m).
【０３０８】
実施例２１１
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２１１】
2005525341.tif 000225
実施例１８９で、次に製造法１０で記載された通りに、６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 548 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 11.98 (1H, s), 8.89 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.42 (1H, t), 8.01 (1H, dd), 7.76-7.72 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 4.77 (1H, d), 4.43-4.34 (1H, m), 3.86-3.77 (1H, m), 3.42 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.17 (1H, quintet), 2.77-2.63 (2H, m), 2.42-2.29 (4H, m), 2.14 (3H, s), 1.95-1.84 (2H, m), 1.71-1.58 (2H, m).
【０３０９】
実施例２１２
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２１２】
2005525341.tif 000226
実施例１８９で、次に製造法１３で記載された通りに、６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 581/583 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 11.97 (1H, d), 8.89 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.42 (1H, t), 8.01 (1H, dd), 7.76-7.72 (1H, m), 7.35 (1H, d), 7.10 (1H, d), 4.80-4.73 (1H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 3.86-3.76 (1H, m), 3.42 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.21-3.12 (1H, m), 2.79-2.65 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.42-2.30 (4H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.74-1.61 (2H, m).
【０３１０】
実施例２１３
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化２１３】
2005525341.tif 000227
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 568/566 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.70 (1H, s), 8.46 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.10 (1H, t), 7.70 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 4.39 (1H, septet), 3.82 (1H, quintet), 3.42 (1H, dt), 3.30-3.09 (1H, m), 3.22 (3H, s), 2.82-2.67 (2H, m), 2.45-2.27 (4H, m), 1.99-1.80 (2H, m), 1.89 (3H, s, OAc), 1.72-1.53 (2H, m).
【０３１１】
実施例２１４
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化２１４】
2005525341.tif 000228
実施例１８９で、次に製造法１０で記載された通りに、７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 548/550 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.68 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.43 (1H, t), 8.20 (1H, dd), 7.76 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 4.84-4.72 (1H, m), 4.46-4.31 (1H, m), 3.88-3.74 (1H, m), 3.49-3.34 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.22-3.08 (1H, m), 2.78-2.60 (2H, m), 2.44-2.24 (4H, m), 2.14 (3H, s), 1.98-1.79 (2H, m), 1.74-1.54 (2H, m).
【０３１２】
実施例２１５
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化２１５】
2005525341.tif 000229
実施例１８９で、次に製造法１３で記載された通りに、７−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 582/584 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.68 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.44 (1H, t), 8.20 (1H, dd), 7.76 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.10 (1H, d), 4.53-4.44 (1H, m), 3.81 (1H, quintet), 3.42 (1H, dt), 3.20-3.09 (1H, m), 2.77-2.65 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.39-2.28 (4H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.87 (3H, s, OAc), 1.73-1.61 (2H, m).
【０３１３】
実施例２１６
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２１６】
2005525341.tif 000230
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、６−(メチルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (ESI) 568/570 (M+H)+.
【０３１４】
実施例２１７
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２１７】
2005525341.tif 000231
実施例１８９で、次に製造法７で記載された通りに、６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 508/510 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 11.70 (1H, d), 8.34 (1H, t), 8.28 (1H, dd), 8.03 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.38 (1H, td), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.80-4.70 (1H, m), 4.44 (1H, septet), 3.87-3.73 (1H, m), 3.45-3.36 (1H, m), 3.14 (1H, quintet), 2.84-2.66 (2H, m), 2.43-2.21 (4H, m), 1.99-1.84 (2H, m),1.69-1.51 (2H, m).
【０３１５】
実施例２１８
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２１８】
2005525341.tif 000232
実施例１８９で、次に製造法１０で記載された通りに、６−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (ESI) 488/490 (M+H)+.
【０３１６】
実施例２１９
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,２−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化２１９】
2005525341.tif 000233
実施例３５で、次に製造法１０で記載された通りに、塩化 ２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,２−ジヒドロピリミジン−５−カルボニルを用いて製造した。
MS (ESI) 489/491 (M+H)+.
【０３１７】
実施例２２０
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,２−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化２２０】
2005525341.tif 000234
実施例３５で、次に製造法１３で記載された通りに、塩化 ２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,２−ジヒドロピリミジン−５−カルボニルを用いて製造した。
MS (ESI) 523/525 (M+H)+.
【０３１８】
実施例２２１
Ｎ−((２Ｒ)−３−｛４−[３,４−ジクロロ−２−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド酢酸塩
【化２２１】
2005525341.tif 000235
実施例３５で、次に製造法４８で記載された通りに、塩化 １−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 568/570 (M+H)+.
1H NMR δ (CD3OD) 8.35 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.57 (1H, t), 7.28 (1H, d), 4.87-4.80 (1H, m), 4.13-4.07 (1H, m), 3.54 (1H, dd), 3.40 (1H, dd), 3.35 (3H, s), 3.16-3.06 (2H, m), 2.85-2.69 (4H, m), 2.16-2.00 (4H, m), 1.94 (3H, s).
【０３１９】
実施例２２２
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド酢酸塩
【化２２２】
2005525341.tif 000236
実施例３５で、次に製造法７で記載された通りに、塩化 ６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル[これは、市販の６−クロロ−４−トリフルオロメチル メチル ニコチノエートを、水酸化ナトリウムで加水分解し、次に塩化チオニルで処理することによって製造した]を用いて製造した。
MS (APCI) 508/510 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.35 (1H, t), 7.77 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 6.72 (1H, s), 4.43 (1H, septet), 3.71 (1H, quintet), 3.29 (1H, dt), 3.06 (1H, dt), 2.78 - 2.66 (2H, m), 2.36-2.24 (4H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.90 (3H, s), 1.65-1.54 (2H, m).
【０３２０】
実施例２２３
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド酢酸塩
【化２２３】
2005525341.tif 000237
実施例３５で、次に製造法１０で記載された通りに、塩化 ６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 488/490 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.35 (1H, t), 7.77 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 6.73 (1H, s), 4.42 - 4.34 (1H, m), 3.72 (1H, quintet), 3.33 - 3.27 (1H, m), 3.06 (1H, dt), 2.71 - 2.61 (2H, m), 2.37 - 2.25 (4H, m), 2.14 (3H, s), 1.93 - 1.84 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.69 - 1.58 (2H, m).
【０３２１】
実施例２２４
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２４】
2005525341.tif 000238
実施例３５で、次に製造法１３で記載された通りに、塩化 ６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 522/524 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.32 (1H, t), 7.79 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.10 (1H, d), 6.69 (1H, s), 4.49 (1H, septet), 3.72 (1H, quintet), 3.30 (1H, dt), 3.07 (1H, dt), 2.74 - 2.64 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.37 - 2.25 (4H, m), 1.94 - 1.84 (2H, m), 1.89 (3H, s), 1.71 - 1.61 (2H, m).
【０３２２】
実施例２２５
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−(２−オキソキノキサリン−１(２Ｈ)−イル)アセトアミド
【化２２５】
2005525341.tif 000239
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに、(２−オキソキノキサリン−１−(２Ｈ)−イル)酢酸を用いて製造した。
MS (APCI) 505/507 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.37 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.32 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 6.72 (1H, bd s), 4.91 (2H, m), 4.36-4.26 (1H, m), 3.86-3.76 (1H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 3.26-3.18 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.63-2.53 (2H, m), 2.40-2.26 (3H, m), 2.06-1.92 (2H, m), 1.87-1.73 (2H, m).
【０３２３】
実施例２２６
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−カルボキサミド
【化２２６】
2005525341.tif 000240
実施例３５で、次に製造法７で記載された通りに、塩化 ３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−１(２Ｈ)−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 505/507 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.26 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.19-7.09 (1H, m), 6.99 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 5.72 (1H, t), 4.44 (2H, s), 4.30-4.22 (1H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 3.17-3.11 (1H, m), 2.93-2.85 (1H, m), 2.67-2.61 (1H, m), 2.57-2.53 (1H, m), 2.44-2.40 (1H, m), 2.36-2.29 (2H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m).
【０３２４】
実施例２２７
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２２７】
2005525341.tif 000241
実施例１で、次に製造法１０で記載された通りに、３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 460/462 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.41 (1H, s), 8.15 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 4.42-4.36 (1H, m), 3.77-3.71 (1H, m), 3.39-3.33 (1H, m), 3.10-3.04 (1H, m), 2.73-2.63 (2H, m), 2.36-2.26 (4H, m), 2.14 (3H, s), 1.92-1.82 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m).
【０３２５】
実施例２２８
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２２８】
2005525341.tif 000242
実施例１で、次に製造法１３で記載された通りに、３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 495/497 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO) 8.41 (1H, s), 8.15 (1H, t), 7.34 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 4.50-4.42 (1H, m), 3.77-3.71 (1H, m), 3.37-3.33 (1H, m), 3.10-3.04 (1H, m), 2.74-2.64 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.36-2.26 (4H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.69-1.62 (2H, m).
【０３２６】
実施例２２９
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル｝−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−２−メチルイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２２９】
2005525341.tif 000243
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに、２−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) 504/506/508 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 8.47 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 6.58 (1H, bd t), 4.42-4.32 (1H, m), 4.06-3.96 (1H, m), 3.80-3.70 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.44-3.34 (1H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.78-2.68 (2H, m), 2.59- 2.45 (3H, m), 2.16-2.00 (2H, m), 1.96-1.80 (2H, m).
【０３２７】
実施例２３０
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−｛４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１−メチルキノリン−４−カルボキサミド
【化２３０】
2005525341.tif 000244
実施例１で、次に製造法７で記載された通りに、１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。
MS (APCI) m/z 504/506/508 (M+H)+.
1H NMR δ (CDCl3) 7.97 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.40 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.28 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.83 (1H, s), 6.76 (1H, dd), 6.72 (1H, t), 4.39-4.31 (1H, m), 4.04-3.94 (1H, m), 3.78-3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.47-3.37 (1H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.75-2.67 (2H, m), 2.56-2.42 (3H, m), 2.10-1.94 (2H, m), 1.94-1.78 (2H, m).
【０３２８】
実施例２３１
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２３１】
2005525341.tif 000245
実施例３５で、次に製造法７で記載された通りに、塩化 ８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 508/510 (M+H)+.
【０３２９】
実施例２３２
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２３２】
2005525341.tif 000246
実施例３５で、次に製造法１０で記載された通りに、塩化 ８−フルオロ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニルを用いて製造した。
MS (APCI) 488/490 (M+H)+.
【０３３０】
実施例２３３
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,２−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化２３３】
2005525341.tif 000247
実施例３５で、次に製造法７で記載された通りに、塩化 ２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,２−ジヒドロピリミジン−５−カルボニルを用いて製造した。
MS (EPCI) 509/511 (M+H)+.
【０３３１】
実施例２３４
Ｎ−｛(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝−４−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化２３４】
2005525341.tif 000248
実施例３５で、次に製造法７で記載された通りに、塩化 ４−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリミジン−５−カルボニルを用いて製造した。
MS (EPCI) 455/457 (M+H)+.
【０３３２】
実施例２３５
薬理学的な分析：カルシウム・フラックス [Ｃａ２＋]ｉアッセイ
ヒトの好酸球
ヒトの好酸球を、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を再度懸濁(５×１０６個/ml)し、低カリウム溶液 (ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ, ＭｇＳＯ４ ０.８ｍＭ, グルコース ５.５ｍＭ, Ｎａ２ＣＯ３ ８.５ｍＭ, ＫＣｌ ５ｍＭ, ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ, ＣａＣｌ２ １.８ｍＭ, ＢＳＡ ０.１％, ｐＨ ７.４)中で、５μＭの FLUO-3/AM＋Pluronic F127 ２.２μｌ/ml(Molecular Probes)で、室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００Ｇで５分間遠心分離し、ＬＫＳ中で、２.５×１０６個/mlで再度懸濁した。次に、細胞を９６ウェル ＦＬＩＰｒ プレート(５μＭ フィブロネクチンと共に２時間プレインキュベートしたポリ−Ｄ−リジン プレート, Becton Dickinson)に、２５μｌ／ウェルで移した。プレートを２００Ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。
【０３３３】
実施例の化合物を、ＤＭＳＯに前もって溶解し、最終濃度０.１％(v/v) ＤＭＳＯで加えた。アッセイをＡ５０濃度のエオタキシンを添加することによって開始し、fluo-3 蛍光(λＥｘ＝４９０nm, λＥｍ＝５２０nm)における一過性の増大を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。
【０３３４】
実施例の化合物は、エオタキシン(選択的ＣＣＲ３アゴニスト)によって誘発される蛍光の増大が濃度依存で阻害された場合、アンタゴニストであることが見出された。５０％までの蛍光を阻害するのに必要なアンタゴニストの濃度は、ＣＣＲ３受容体でのアンタゴニストに対して、ＩＣ５０を決定するために用い得る。
【０３３５】
実施例２３６
ヒトの好酸球の走化性
ヒトの好酸球は、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性抹消血から単離した。細胞を、２００ＩＵ／mlのペニシリン、２００μｇ/mlの硫酸ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ中で、１０×１０６個/mlで再度懸濁し、１０％のＨＩＦＣＳを室温で加えた。
【０３３６】
好酸球(７００μｌ)を、７μｌの賦形剤もしくは化合物(１０％ ＤＭＳＯ中、１００×望ましい最終濃度)の何れかと共に、１５分間３７℃でプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, 孔径３μｌ, Neuroprobe)を、一定濃度の実施例の化合物もしくは溶媒を含む、２８μｌの一定濃度のエオタキシン (０.１から１００ｎＭ)を、走化性プレートの下方のウェルに添加することによって負荷した。次にフィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好酸球懸濁液を、フィルターの上部に加えた。プレートを、９５％ 空気／５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中で、３７℃で１時間インキュベートして、ケモタキシスを行わせた。
【０３３７】
移動しなかった細胞を含む培地を、注意深くフィルター上で吸引し、除去した。フィルターを、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄し、全ての接着細胞を除去した。フィルターを介して移動した細胞を、遠心分離(３００Ｇ, ５分, 室温)によってペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６−ウェルプレート(Costar)のそれぞれのウェルに移した。ペレットにした細胞を、０.５％ Triton x100 を含む、２８μｌのＰＢＳを添加することによって溶解し、凍結／解凍を２サイクル行った。次に、細胞のライセート(lysate)を上清に加えた。移動した好酸球の数は、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従って、上清中の好酸球のペルオキシダーゼ活性を測定することによって定量した。
【０３３８】
実施例の化合物は、エオタキシンに対する濃度応答がコントロールのカーブより右にシフトした場合に、エオタキシン介在ヒト好酸球走化性のアンタゴニストであることが見出された。化合物の存在下もしくは非存在下における５０％走化性を与えるのに必要なエオタキシンの濃度を測定することが、本化合物のＣＣＲ３への見かけの親和性を計算することを可能とする。または、アッセイが、前持って定められたエオタキシンの濃度に対する、定められた化合物の濃度での、化合物の活性を決定するために用いられ得る。
【０３３９】
【表１３】
2005525341.tif 000249
【０３４０】
実施例２３７
モルモットの摘出された気管(例えば, Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409 参照)
オスのアルビノの Dunkin-Hartley モルモット(２５０ｇ)を、頸部の脱臼によって殺し、全ての気管を取り出した。随伴する結合組織を除いた後、気管をそれぞれ３個の軟骨のバンドの幅で、６個の環状のセグメントに切り、次に、下記の組成(mM)：ＮａＣｌ １１７.６、ＮａＨ２ＰＯ４ ０.９、ＮａＨＣＯ３ ２５.０、ＭｇＳＯ４ １.２、ＫＣｌ ５.４、ＣａＣｌ２ ２.６、およびグルコース １１.１の Krebs-Henseleit 溶液を含む、２０mlの器官浴中で懸濁した。緩衝液を３７℃に保ち、酸素中の５％ ＣＯ２で処理した。インドメタシン(２.８μＭ)を、Krebs 溶液に加え、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成のために、平滑筋の緊張（tone）を妨げる。気管を２つの平行なタングステンのワイヤーフック(一方は Ormed beam isometric force transducer に接着し、他方は器官浴中で静止した支持体に接着している)の間に懸架した。等長力（isometric force）の変化を、2-channel Sekonic flat bed chart recorders で記録した。
【０３４１】
実験プロトコル
それぞれの実験の開始時に、１ｇの力を組織に加え、安定な休止状態に達するまで、これを６０分間の平衡時間で回復させた。次に、それぞれの組織において、0.5・log10単位の増加で累積ヒスタミン濃度効果(Ｅ／[Ａ])カーブを描いた。次に、組織を洗浄し、約３０分後、試験化合物または賦形剤(２０％ ＤＭＳＯ)を添加した。６０分間のインキュベーション後、ヒスタミンに対する第二のＥ／[Ａ]カーブを描いた。
萎縮応答を、第一カーブの最大値のパーセンテージとして記録した。
【０３４２】
データ分析
実験のＥ／[Ａ]カーブデータは、試験化合物の存在下または非存在下での、ヒスタミンの活性(ｐ[Ａ５０]値)を推定する目的で分析した。試験化合物の親和性の値(ｐＡ２)は、次に下記の式：
ｌｏｇ(ｒ−１)＝ｌｏｇ[Ｂ]＋ｐＡ２
[式中、ｒ＝[Ａ]５０(試験化合物存在下)／[Ａ]５０(アンタゴニスト非存在下)であり；
[Ｂ]は、試験化合物の濃度である]を用いて計算した。実施例の化合物は、Ｈ１アンタゴニストであることが見出された。
【０３４３】
実施例２３８
本発明の化合物のヒスタミン Ｈ１ 受容体結合活性は、アッセイ緩衝液(２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ スクロース、および１００ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ(ｐＨ ７.４))中で、ヒトのＨ１受容体を発現させたリコンビナントのＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)から調製された２μｇの膜に対する、１ｎＭ [３Ｈ]−ピリラミン(Amersham, Bucks, Product code TRK 608, 比活性 ３０Ci/mmol)の、１時間、室温での競合置換によって評価した。
【０３４４】
【表１４】
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【国際調査報告】
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