(57)【要約】本発明は、喘息、鼻炎、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)のような呼吸器疾患の治療に有用な新規な医薬組成物に関する。組成物は、フォルモテロール、ＨＦＡ ２２７、ＨＦＡ １３４ａ、ＰＶＰおよびＰＥＧを含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
保持バルブを備えている被覆カン容器を有するｐＭＤＩで使用するためのフォルモテロール、ＨＦＡ ２２７、ＨＦＡ １３４ａ、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールを含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
ポリビニルピロリドンが約０.０００１から約０.０１％(w/w)で存在し、ポリエチレングリコールが約０.００１から約０.１５％(w/w)で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＨＦＡ １３４ａのＨＦＡ ２２７に対する比率が、７５％から２５％である請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ポリビニルピロリドンがＰＶＰ Ｋ２５である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ポリビニルピロリドンが、０.００１％(w/w)の量である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ １０００である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリエチレングリコールが、０.１％(w/w)の量である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
フォルモテロールが、フマール酸塩二水和物の形である請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
呼吸器疾患の治療または予防に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
喘息、鼻炎またはＣＯＰＤの治療または予防に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に定義された組成物を包含するｐＭＤＩ。
【請求項１２】
保持バルブが備えられている請求項１１記載のｐＭＤＩ。
【請求項１３】
耐湿性包装で包装されている請求項１１または１２記載のｐＭＤＩ。
【請求項１４】
耐湿性包装が、所望により乾燥剤を含む箔袋である請求項１３記載のｐＭＤＩ。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる哺乳類の呼吸器疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜発明の分野＞
本発明は、炎症性病態/疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および鼻炎のような呼吸器疾患の治療において使用するための噴射剤に混和する際のフォルモテロールのｐＭＤＩ用製剤(formulation)に関する。
【背景技術】
【０００２】
＜発明の背景＞
安定性は、ある化合物または化合物の混合物が、治療的に有用な医薬品に開発することが可能か否かを決定している最も重要な要素のひとつである。
【０００３】
フォルモテロールは、当分野で知られており、ドライパウダー吸入器(dry powder inhaler)において、Oxis(商標)としてマーケットに供されている。加圧式定量吸入器(ｐＭＤＩ'ｓ)のような、呼吸器用製品を投与することができる種々の他の吸入器がある。ｐＭＤＩ用製剤には、ＷＯ ９３/０５７６５に開示されているようなある種の賦形剤を必要とし得る。ｐＭＤＩのカン容器(can)の内面を被覆することにより、薬剤の堆積を減少させ得ることも知られている。
【０００４】
フォルモテロールをポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)とポリエチレングリコール(ＰＥＧ)とともに含有する所定のＨＦＡ製剤が、特に、それらが、内部が被覆されているカン容器を有しているｐＭＤＩに含まれ、さらにｐＭＤＩは湿気を排除するために包装されている場合に、優れた製品安定性を示すことがわかった。本発明の製剤は、少なくても１２ヶ月、周囲温度で安定であり、良好な水準の用量均一性(dose uniformity)を示す。このことは、代替品として商業上売られているＣＦＣ製品と対照的である。すなわち、ＣＦＣ製品は、患者に投与する前は低温状態で保管しなければならない。
【０００５】
本製剤の賦形剤は、噴射剤混合物に溶解するので、１３４ａのような所定の噴射剤中のＰＶＰの溶解性の問題を解決する。本発明の重要な態様は、ＰＶＰの溶媒和剤(solvating agent)として噴射剤２２７を使用することである。
【０００６】
本発明の主要な態様は、この特別な製剤のために、ＰＶＰ Ｋ２５の必要な濃度を達成させるために、混合物を使用することである。その結果、物理的にも、化学的にも安定な懸濁製剤で、優れた品質を有するものが得られる。
【発明の開示】
【０００７】
＜発明の説明＞
本発明にしたがって、保持バルブ(retention valve)を備えている被覆カン容器(coated can)を有するｐＭＤＩで使用するのに適している、フォルモテロール、ＨＦＡ ２２７、ＨＦＡ １３４ａ、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０００８】
好ましくは、ＰＶＰは、約０.０００１から約０.０１％(w/w)で存在し、ＰＥＧは、約０.００１から約０.１５％(w/w)で存在する。
好ましくは、ＰＶＰは、０.００１％(w/w)の量で存在する。ＰＶＰは、ＰＶＰ Ｋ２５であるのが好ましい。
好ましくは、ＰＥＧは、０.１％(w/w)の量で存在する。ＰＥＧは、ＰＥＧ １０００であるのが好ましい。
【０００９】
ＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７は、必要なＰＶＰの濃度によるが、いかなる適切な比率でも存在させることができる。好ましくは、ＨＦＡ ２２７は、噴射剤混合物の少なくても２０％として存在する。より好ましくは、ＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７の比率は、７５％から２５％で存在する。
【００１０】
カン容器は、被覆され、保持バルブを備えているのが好ましい。好適な被覆剤は、当技術分野で知られているＰＦＡ、ＰＴＦＥおよびＦＥＰポリマーを含み、これらは、公知の方法を用いて塗布することができる。あるいは、カン容器をプラズマ法を用いて被覆し得る。
適切な保持バルブは、バロイスＲＣＳバルブ(Valois RCS valves)のような保持バルブを含む。
【００１１】
好ましくは、ｐＭＤＩは、所望により乾燥剤を含む箔袋(foil pouch)のような耐湿性包装で包装される。
【００１２】
本発明の組成物は、適切な任意のＭＤＩから吸入することができる。用量は、病気の重症度、患者のタイプに依存し、好ましくは、作動装置からの一回の投与につき(per dose ex actuator)、２〜１２μｇの範囲内またはこれ以下であり、より好ましくは、一作動につき(per actuation)、４.５μｇ(mcg)である。
好ましくは、フォルモテロールの濃度は、当該製剤がフォルモテロールを作動装置からの一作動につき(per actuation ex-actuator)、４.５μｇ(mcg)を送り込む濃度である。
【００１３】
フォルモテロールは、エナンチオマーの混合物の形で、または例えばＲ，Ｒ−、Ｓ，Ｓ−、Ｒ，Ｓ−またはＳ，Ｒ−エナンチオマーのように、単一のエナンチオマーとして存在することができる。フォルモテロールは、遊離塩基、塩または溶媒和物、または塩の溶媒和物の形で存在しうるが、好ましくは、フォルモテロールは、そのフマール酸塩二水和物の形である。使用しうる他の好適な生理学的な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩(tricaballate)、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、またはオレイン酸塩を包含する。
【００１４】
本発明による医薬組成物は、呼吸器疾患の治療または予防、特に喘息、鼻炎またはＣＯＰＤ(慢性閉塞性肺疾患)の治療または予防のために使用することができる。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、患者に本明細書中で定義されている医薬組成物を投与することを含んでなる、哺乳動物における呼吸器疾患、特に喘息、鼻炎またはＣＯＰＤの治療方法を提供する。
更なる態様においては、本発明は、上記に定義されている組成物を含んでなるｐＭＤＩを提供する。好ましくは、ｐＭＤＩは、所望によりシリカゲルのような乾燥剤を含む箔包装(foil wrap)のような耐湿性包装で包装される。
【実施例】
【００１６】
＜実験の部＞
組成物は、冷却充填法または加圧充填法(いずれの方法も当技術分野で周知である)によって製造される。冷却充填の場合は、有効成分を冷却混合容器に入れ、冷却された液化噴射剤を加え、激しく攪拌することにより分散液を作る。分散組成物のアリコートを次いで冷却したエアゾール・カンに充填し、適切なバルブ、たとえば、定量バルブ(metering valve)で密封する。
【００１７】
加圧充填の場合は、有効成分を、加圧容器(pressure vessel)に入れ、液化噴射剤を加圧下において、バルブを介して加え、次いで、液化分散混合物中の有効成分分散物を、適切なバルブ、たとえば定量バルブを備えている適切なカン容器にバルブを通して加圧下で充填する。
【００１８】
次の例によって、本発明が説明される。
【表１】
2005530686.tif 000002
ｘは、作動装置から(ex actuator)の一回用量である２〜１２μｇを示す。
ＰＶＰ＝ポリビニルピロリドン。
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール。
【００１９】
必要な濃度である０.００１％を達成するためには、ＰＶＰの溶解性(solubility)を、ＨＦＡ ２２７ｅａおよびＨＦＡ １３４ａの双方の中で決定されなければならない。
ＨＦＡ ２２７/ＨＦＡ １３４ａ混合物中にあらかじめ特定化した賦形剤を必要な％(w/w)溶解するのに必要なＨＦＡ ２２７の濃度は、次の方法で決定された。
【００２０】
溶解性試験方法
０.００５％  ＰＶＰ Ｋ２５溶液
０.１％(w/w)のＨＦＡ １３４ａ中のＰＥＧ １０００およびＨＦＡ ２２７中のＰＥＧ １０００の保存溶液がエアゾール・カンの中に調製された。ＰＶＰ Ｋ２５を０.００５％(w/w)含んでいる一連の混合物を、室温(２０℃)で、上記の保存溶液を用いて調製し、その結果、２２７および１３４ａの種々の混合物において、０.００５％(w/w)のＰＶＰ Ｋ２５を得た。ＰＶＰは、あらかじめ重さが測られて、バルブでクリンプされたＰＥＴバイアルの中に測り入れられた。サンプルは、６時間、放置して平衡化させた。生じた溶液／懸濁液の透明度を記録した(結果１、２、４および５)。
【００２１】
０.００２％  ＰＶＰ Ｋ２５
ＨＦＡ ２２７/１３４ａ(６０：４０)中の０.００２％のＰＶＰ Ｋ２５混合物もまた上記の方法で調製された(結果３)。
【００２２】
より希釈した溶液用
ａ) ＨＦＡ ２２７中の０.０２％のＰＶＰ Ｋ２５、０.１％のＰＥＧ １０００の混合物が調製された(先の研究により、ＰＶＰは、この濃度では、ＨＦＡ ２２７単独でも溶解できることがわかっていた)。
ｂ) ＨＦＡ １３４ａ中の０.１％(w/w)のＰＥＧ １０００、およびＨＦＡ ２２７混合物中の０.１％(w/w)のＰＥＧ １０００のカン容器が作成された。温度は、周囲温度(約２２℃)であった。
ｃ) 上記の溶液を用いて、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ２２７の種々の混合のＰＶＰ混合物を加圧充填により、あらかじめクリンプ(pre-crimped)したＰＥＴバイアル中に調製した。混合物は、ＨＦＡ ２２７について５から２０％(w/w)の範囲であった。生じた混合物は一晩ローラーの上に置いて平衡化し、その後、生じた混合物の透明度を観察した(結果６から１０および１２)。
【００２３】
ＰＥＴプレクリンプ・バイアル(PET precrimped vial)中の測り取った量のＰＶＰ Ｋ２５の最終“試験”混合物を、１００％のＨＦＡ １３４ａと混合し、数時間放置し、透明度を記録した(結果１１)。
ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ２２７中の０.１％のＰＥＧ １０００である、別のコントロール溶液は、はじめから最後までずっと透明であった。
【００２４】
データ
データは、表１−３に要約されている。
＜表１＞
ＨＦＡ ２２７ｅａ中のＰＶＰが０.０２５％の混合物は、ずっと透明であり、すなわち、溶解性を示した。
ＨＦＡ １３４ａ中のＰＥＧ１０００が０.１％(w/w)であるコントロール溶液は、ずっと透明であり、すなわち、溶解性を示した。
【表２】
2005530686.tif 000003
【００２５】
２２７単独の またはＨＦＡ １３４ａと混合した製品パフォーマンス(カン容器の使用期間中の用量の変化に基づく)を、下記のデータを用いて説明し得る。
用量の変化を決定する方法：
％＝最終用量平均値／初期用量平均値＊１００
【表３】
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混合製品についてより多くの保管ポイントを使用したが、比較目的のために３０/６０でのデータを提供する。２２７単独のバッチは、３ヶ月を過ぎた時点は、重要な問題がないため、そしてカン容器の使用期間中に用量の増加が更に悪化することから、試験を行わなかった。
【００２６】
表２のデータは、噴射剤の混合により、カン容器が包装されていない状態で保管されているときでさえも、優れた用量の均一性を提供することを示している。
【００２７】
＜表３＞
ＲＣＳ保持バルブ、たとえば、バロイスＤＦ３１(Valois DF31)を用いる利点は、ＲＣＳ(保持)かＡＣＴ(速やかな充填、速やかな排出)バルブタイプのどちらかを用いている製品の用量プロフィールを示している下記のデータではっきりわかる。
【表４】
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【国際調査報告】
2005530686.tif 000006
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