(57)【要約】本発明は、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｂ、およびｃが明細書中に定義された値のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物、ならびに該化合物を含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療する方法、ならびに式Ｉの化合物を調製するのに有用な製法および中間体を提供する。
2005504114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005504114.tif 000035
[式中、ｂは１または２であり;
ｃは０または１であり;
Ｙはオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、ＮＲ５またはＣＨ２であり；
−−−−−によって表される結合は存在しないかまたは存在し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレンまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７または（アリール）Ｃ１−８アルキレン−であり；
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたは（アリール）Ｃ１−８アルキレン−であり；
ここにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれのアリールまたはヘテロアリール基も、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、フェニル、Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−ＳＯ２ＮＲｃＲｄから選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよく；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれのＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルキレン基も、独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄまたは−ＳＯ２ＮＲｃＲｄから選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよく；
ここに、ＲｃおよびＲｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン−、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
あるいは、ＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し：
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれのＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−８アルキレン、またはＣ３−８シクロアルキルも、所望により、部分的に不飽和であってよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
−−−によって表される結合が存在しない請求項１記載の化合物。
【請求項３】
−−−によって表される結合が存在する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｂが１であって、ｃが１である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｂが１であって、ｃが０である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｂが２であって、ｃが１である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｂが２であって、ｃが０である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｙがオキシである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙがチオである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがカルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＮＲ５−である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ６または−ＳＲ６である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、ハロまたはＣ１−８アルキルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素またはハロである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して水素またはＣ１−８アルキルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、アリールまたはヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで置換されたアリールである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで所望により置換されていてもよいフェニルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで２位が所望により置換されていてもよいフェニルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が２−エトキシフェニル、２−トリフルオロ−フェニル、２−クロロフェニルまたは２−メチルフェニルである請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコシキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで所望により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項１７記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコシキシで置換されたヘテロアリールである請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで置換されたアリールである請求項１７記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで所望により置換されていてもよいフェニルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が２−エトキシフェニル、２−トリフルオロ−フェニル、２−クロロフェニルまたは２−メチルフェニルである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで所望により置換されていてもよいヘテロアリールである請求項１７記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシで置換されていてもよいヘテロアリールである請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで所望により置換されていてもよいアリールである請求項１７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで所望により置換されていてもよいフェニルである請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで２位が置換されたフェニルである３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が２−エトキシフェニル、２−トリフルオロ−フェニル、２−クロロフェニルまたは２−メチルフェニルである請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールである請求項１７記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシで置換されたヘテロアリールである請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４がＣ１―８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、または（アリール）Ｃ１−８アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４が窒素保護基である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ３、−(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−Ｐｈである請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が窒素保護基である請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−Ｐｈである請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
該化合物が６−（２−エトキシフェニル−１，２，３，８，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロベンゾ）［１，４］ジアゼピノ［１，７ａ］−インドール；６−（２−エトキシフェニル）−１，８，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インドール；６−（２−エトキシフェニル）−１，８，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チオピラノ［４，３，２−ｃｄ］インドール；６−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，８，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［７’，１’：５，１］ピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン；７−（２−エトキシフェニル）−２，３，４，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃｄ］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール；７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］オキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール；７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール；７−（２−エトキシフェニル）−２，３，４，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール；６−（２−エトキシフェニル）−２，３，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール；６−（２−エトキシフェニル）１，２，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピラノ［４，３，２ｃｄ］ピラジノ［１，２−ａ］−インドール；６−（２−エトキシフェニル）−１，２，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］チオピラノ［４，３，２−ｃｄ］インドール；６−（２−エトキシフェニル）２，３，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２´，１´：５，１］ピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン；７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，４，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃｄ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール；７−（２−エトキシフェニル）−２，３，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，３，２−ｃｄ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール；７−（２−エトキシフェニル）−２，３，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール；７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，４，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロアゼピノ［４，３，２−ｃｄ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール；である請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
該化合物が７−（２−エトキシフェニル）−１１−メチル−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール；１１−シクロプロピル−７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール；１１−アリル−７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール；または１１−ベンジル−７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドールである請求項３６記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
医療的診断または治療で用いるための請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
該治療が中枢神経系の病気または障害の治療である請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
中枢神経系の病気または障害の治療または予防用の医薬を調製するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４７】
治療上有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関与し、５−ＨＴ機能の変調が望まれるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
【請求項４８】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とするそれを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または障害を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願はここに出典明示してその全体を本明細書の一部とみなす、米国特許法第１１９条（ｅ）（ｉ）下で２００１年８月６日に出願された米国仮出願シリアル番号６０／３１０，３３２の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、これから記載する式（Ｉ）の置換されていないおよび置換された四環化合物を提供する。これらの化合物は５−ＨＴリガンドであり、５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。
【０００３】
発明の背景
セロトニンは、中枢神経系に由来する多数の病気および疾患と関連付けられてきた。これらは、睡眠、摂食、苦痛の感知、体温の制御、血圧の制御、うつ病、不安、精神分裂病および他の身体の状態に関する病気および疾患を含む。R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, ed. Neville V. Osborne, John Wiley and Sons (1982), p 221; D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), p. 316; J. Barchasら, Serotonin and Behavior, Academic Press, New York, New York (1973); Barnes, N.M.; A Review Of Central 5-HT Receptors And Their Function, Neuropharmacology, 38, (1999), 1083-1152。また、セロトニンは、種々の収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが判明している胃腸系のごとき末梢系において重要な役割を演じる。
【０００４】
体内でのセロトニンの広い分布の結果、セロトニン作動性系に影響する薬物において多大の関心が存在する。特に、受容体−特異的アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、鬱病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫性障害、精神分裂病、自閉症、神経変性障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病）および化学療法で誘導された嘔吐を含めた広い範囲の障害の治療について関心が持たれている。M. D. Gershonら, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P. R. Saxenaら, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supplement 7 (1990)。
【０００５】
セロトニン受容体の主なクラス（５−ＨＴ１−７）は公式に分類されている１４ないし１８の別々の受容体を含む。Glennonら, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; and D. Hoyerら, Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203参照。サブタイプの同一性、分布、構造および機能に関する最近発見された情報は、改良された治療プロフィール、例えば、少ない副作用を有する新規なサブタイプ特異的剤を同定するのが可能であることを示唆する。
【０００６】
例えば、受容体の５−ＨＴ２ファミリーは５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃのサブタイプよりなる。これらは一次的構造、二次メッセンジャー系および作動プロフィールに基づいて一緒にグループ分けされている。すべての３つのタイプはＧ−プロテインにカップリングしており、主な伝達メカニズムとしてホスホリパーゼＣを活性化し、７回膜貫通ドメイン構造を含む。３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布には区別される差異がある。５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は末梢に広く分布しており、他方、５−ＨＴ２Ｃ受容体は中枢神経系のみで見出されており、ヒトの脳の多くの領域で高度に発現されている。Baxterら, Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110参照。
【０００７】
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは血管収縮、血小板凝集および気管支収縮を含めた効果に関連づけられており、他方５−ＨＴ２Ｃは鬱病、不安、強迫性障害、恐慌障害、自閉症、精神病症候群および肥満を含む病気と関連づけられている。５−ＨＴ２Ｂの薬理学的役割についてはほとんど知られていない。F. Jenckら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bosら, J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martinら, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S. M. Bromidgeら, J. Med. Chem., 1998, 41 1598-1612; G. A. Kennett,IDrugs, 1998, 1, 4, 456-470; and A. Dekeyneら, NeurqpharmacoJogy, 1999, 38, 415-423参照。
【０００８】
１９９４年５月２４日に発行された米国特許第５，３１４，９００号は式：
【０００９】
【化１】
2005504114.tif 000003
【００１０】
を有する化合物を開示している。
【００１１】
該化合物は５−リポキシゲナーゼの阻害剤として、およびロイコトリエン合成の阻害剤として作用すると報告されている。
現在、５−ＨＴ受容体に関連する病気および疾患を治療するのに有用な医薬剤に対する要望が存在する。
【００１２】
発明の概要
本発明により、有用な生物学的活性、特に５−ＨＴ受容体リガンドとしての活性を示す新規な化合物が提供される。かくして、本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2005504114.tif 000004
【００１４】
[式中、ｂは１または２であり;
ｃは０または１であり;
Ｙはオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、ＮＲ５またはＣＨ２であり；
−−−−−によって表される結合は存在しないかまたは存在し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレンまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７または（アリール）Ｃ１−８アルキレン−であり；
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたは（アリール）Ｃ１−８アルキレン−であり；
ここにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれのアリールまたはヘテロアリール基も、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−ＳＯ２ＮＲｃＲｄから選択される１以上の置換基（例えば１、２、３または４）で所望により置換されていてもよく；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれのＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルキレン基も、独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、Ｃ１−８アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄまたは−ＳＯ２ＮＲｃＲｄから選択される１以上の置換基（例えば１、２、３または４）で所望により置換されていてもよく；
ここに、ＲｃおよびＲｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン−、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
あるいは、ＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し：
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれのＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−８アルキレン、またはＣ３−８シクロアルキルも、所望により、部分的に不飽和であってよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
また、１つの具体例において、本発明は式II：
【００１６】
【化３】
2005504114.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｂおよびｃはここに定義する値のいずれかを有する］
を提供する。
【００１８】
もう１つの具体例において本発明は式III：
【００１９】
【化４】
2005504114.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｂおよびｃはここに定義する値のいずれかを有する。］
の化合物を提供する。
【００２１】
もう１つの態様において本発明は：
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（該組成物は、好ましくは治療上有効量の該化合物または塩を含む）；
治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関連し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトにおける病気または疾患を治療する方法；
治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または疾患を治療または予防する方法；
医療的診断または治療、例えば、不安、肥満、鬱病またはストレス関連病のごとき５−ＨＴ関連病の治療または予防で用いられる式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩：
それを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または疾患を治療または予防するのに有用な医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用：および
有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与されることを特徴とする５−ＨＴ受容体機能を変調する方法を提供する。
また、本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な新規な中間体およびここに開示する製法を提供する。
【００２２】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、中枢神経系の疾患または障害を治療または予防するのに有用である。式Ｉの化合物が活性を有し得る中枢神経系の特定の疾患または障害には、限定されるものではないが、以下のもの：肥満、鬱病、精神分裂病、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、一般的不安障害）、恐慌性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、泌尿器系、胃腸系または心血管系でのストレス誘導問題（例えば、緊張性尿失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導の嘔吐、高血圧症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全、沈溺障害および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性無食欲症、感情鈍麻、一般的な医学的疾患のための注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、（認識低下（例えば、痴呆、精神薄弱または妄想）と関連した疾患における激昴（agitation）を含めた）行動障害、双極性異常、神経性食欲昂進症、慢性疲労症候群、行為異常症、循環気質障害、気分変調障害、線維筋肉痛および他の身体性障害、全般性不安障害、吸入性障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反対反抗障害、末梢性神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快障害、神経異常障害（短期間および長期間の障害、医学的疾患のための精神障害、精神障害  ＮＯＳ）、気分障害（精神的特徴を持つ重度の抑欝性または双極性異常） 周期的情動障害、睡眠障害、特異性発達障害、激昴障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（poop out）」症候群またはチック障害（例えば、トゥーレット症候群）が含まれる。
【００２３】
特に断りのない限り以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分岐鎖の基を共に示し；しかしながら、「プロピル」のごとき個々の基への言及は直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は特別に言及する。アルキレンは二価の直鎖または分岐鎖のアルキル基（例えば、メチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−））を示す。アルキルまたはアルキレンが部分的に不飽和であり得る場合、該アルキル鎖は該鎖中に１以上の（例えば、１、２、３または４）二重結合または三重結合を含むことができる。
【００２４】
用語「アリール」は、単独で、または組み合わされて、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族である９ないし１０の環原子を有するオルト縮合二環炭素環基である。用語「アリール」は、時々、「Ａｒ」と略する。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、炭素、ならびに各々が非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＺが存在しないか、あるいはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｚ）よりなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環基、ならびにそれに由来する約８ないし１０個の環原子のオルト縮合二環複素環基、特に、ベンズ−誘導体、またはプロピレン、ポリメチレンまたはテトラメチレン二基をそれに縮合させることによって誘導されるものである。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４ｎＨ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ「ｂ」チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリンジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル、フェノオキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、キサンテニル等を含む。
【００２６】
キラル中心を有する本発明の化合物が存在することができ、光学的に活性な形態およびラセミ形態で単離することができるのは当業者に認識されるであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は本明細書中に記載する有用な特性を保有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学的活性、多形、互変異性または立体異性体形態またはその混合物も含み、例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学的な活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって光学的に活性な形態を調製する方法、および当該分野でよく知られた標準的なテストを用いて５−ＨＴ活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００２７】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含有量は、当該基における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の基を示す。かくして、Ｃ１−８アルキルは、包括的に、１ないし８個の炭素原子のアルキルをいう。
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができ、例えば、フェニルに対する「Ｐｈ」、メチルに対する「Ｍｅ」、エチルに対する「Ｅｔ」、時間に対する「ｈ」および室温に対する「ｒｔ」。
【００２８】
いずれかの数の範囲が本発明の化合物のいずれかの態様、例えば、用量、治療方法等と関連して引用される程度で、明示的な範囲は該範囲に入る全ての数、整数および分率を含む。
基、置換基および範囲についての以下のリストする具体的なおよび好ましい値は例示のためだけであり；それらは、他の定義された値または定義された範囲内にある他の値を排除しない。
【００２９】
具体的には、Ｃ１−８アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり得；Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシを含むことができ；Ｃ３−８シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得；Ｃ３−８シクロアルケニルは、例えば、シクロプロテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルであり得、これは、炭素環を含むまたは含まない少なくとも１つの不飽和炭素原子を用い；Ｃ１−８ハロアルキルは、例えば、１以上のハロゲン原子置換基を持つメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり得；Ｃ１−８アルカノイルはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイル、またはヘプタノイルであり得；Ｃ１−８アルコキシカルボニルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルまたはオクチルオキシカルボニルであり得；Ｃ１−８アルカノイルオキシはアセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシまたはオクタノイルオキシであり得；アリールは、例えば、フェニル、インデニルまたはナフチルであり得；およびヘテロアリールは、例えば、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジルまたはそのＮ−オキシド、チエニル、ピリミジニルまたはそのＮ−オキシド、インドリル、イソキノリルまたはそのＮ−オキシド、またはキノリルまたはそのＮ−オキシドであり得る。
【００３０】
ｂについての具体的な値は１である。
ｂについてのもう１つの具体的な値は２である。
ｃについての具体的な値は０である。
ｃについてのもう１つの具体的な値は１である。
Ｒ１についての具体的な値はＨである。
Ｒ１についての具体的な値はハロ、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ６または−ＳＲ６である。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値はＣ１−８アルキルである。
Ｒ１についての具体的な値はハロである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値はアリールである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値は置換されたアリールである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値は、所望により、１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで置換されていてもよいアリールである。
【００３１】
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値は、所望により、１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値は１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで２位が置換されたフェニルである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値は２−エトキシフェニル、２−トリフルオロ−フェニル、２−クロロフェニルまたは２−メチルフェニルである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値はヘテロアリールである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値は置換されたヘテロアリールである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値は１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値は、所望により、１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシで置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００３２】
Ｒ２についての具体的な値はＨである。
Ｒ２についての具体的な値はハロ、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ６または−ＳＲ６である。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値はＣ１−８アルキルである。
Ｒ２についての具体的な値はハロである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値はアリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値は置換されたアリールである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値は、所望により、１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで置換されていてもよいアリールである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値は、所望により、１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで置換されていてもよいフェニルである。
【００３３】
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値は１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで２位が置換されたフェニルである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値は２−エトキシフェニル、２−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−メチルフェニルである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値は、ヘテロアリールである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値は、置換されたヘテロアリールである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値は、所望により１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｒ３についての具体的な値は、Ｈである。
Ｒ３についての具体的な値は、ハロ、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ６または−ＳＲ６である。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、Ｃ１−８アルキルである。
【００３４】
Ｒ３についての具体的な値はハロである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、置換されたアリールである。
Ｒ３についての具体的な値は、所望により１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで置換されていてもよいアリールである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、所望により１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシで二位が置換されたフェニルである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、２−エトキシフェニル、２−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−メチルフェニルである。
【００３５】
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、ヘテロアリールである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、置換されたヘテロアリールである。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、所望により、１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｒ３についてのより具体的な値は、アルコキシで置換されたヘテロアリールである。
Ｒ４についての具体的な値は、Ｈである。
Ｒ４についてのもう１つの具体的な値は、アルキルである。
Ｒ４についてのより具体的な値は、Ｃ１−８アルキルである。
Ｒ４についてのより具体的な値は、保護基である。
Ｒ４についてのより具体的な値は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２Ｐｈである。
Ｒ４についてのより具体的な値は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−Ｐｈ、である。
【００３６】
化合物の具体的な群はｂ＝１、ｃ＝０である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
化合物の具体的な群はｂ＝１、ｃ＝１である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
化合物の具体的な群はｂ＝２、ｃ＝０である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
化合物の具体的な群はｂ＝２、ｃ＝１である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
化合物の具体的な群はＹが−Ｏ−である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
化合物の具体的な群はＹが−Ｓ−である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
【００３７】
化合物の具体的な群はＹが−ＮＨ−である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
化合物の具体的な群はＹが−ＮＲ５−である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
化合物の具体的な群はＹが−ＣＨ２−である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
化合物の具体的な群はＹが−Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；またはその医薬上許容される塩である。
化合物の具体的な群はＲ１が水素であって、Ｒ３が、所望により、１、２、３または４のごとき１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、Ｃ１−８アルカノイル、ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄのごとき置換基で置換されていてもよいアリールである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
【００３８】
化合物のもう１つの具体的な群は、Ｒ３が水素であって、Ｒ１が、所望により、１以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、フェニル、Ｃ１−８アルカノイル、ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ハロ、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル、Ｃ１−８アルカノイル、ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄのごとき置換基で置換されていてもよいアリールである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
【００３９】
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが１であり；Ｙがオキシである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが０であり；Ｙがオキシである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが１であり；Ｙがオキシである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが０であり；Ｙがオキシである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが１であり；Ｙがチオである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが０であり；Ｙがチオである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが１であり；Ｙがチオである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
【００４０】
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが０であり；Ｙがチオである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが１であり；Ｙがカルボニルである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが０であり；Ｙがカルボニルである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが１であり；Ｙがカルボニルである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが０であり；Ｙがカルボニルである式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが１であり；Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−である式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが０であり；Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−である式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
【００４１】
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが１であり；Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−である式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが０であり；Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−である式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが１であり；Ｙが−ＣＨ２−である式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが１、ｃが０であり；Ｙが−ＣＨ２−である式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが１であり；Ｙが−ＣＨ２−である式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
化合物のもう１つの具体的な群はｂが２、ｃが０であり；Ｙが−ＣＨ２−である式Ｉ、IIまたはIIIのものである。
【００４２】
具体的には、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物、例えばヒトにおいて、不安、肥満、鬱病、精神分裂病、一般的不安障害のごときストレス関連病、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系低下、胃腸または心血管系に伴うストレス誘導問題、または性的機能不全を治療または予防する方法を提供する。
【００４３】
具体的には、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに投与することを特徴とする不安、肥満、鬱病、またはストレス関連病を治療または予防する方法を提供する。
【００４４】
具体的には、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおいて不安、肥満、鬱病、精神分裂病、一般的不安障害のごときストレス関連病、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系低下、胃腸または心血管系でのストレス誘導問題、または性的機能不全を治療または予防する医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
具体的には、本発明は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける不安、鬱病またはストレス関連病の治療または予防用の医薬を調製するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４５】
また、本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な製法および中間体を提供する。例えば、Ｒ４が適当な保護基である対応する式Ｉの化合物である式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体。かくして本発明は、Ｒ４が適当なアミン保護基であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ｂおよびｃが本明細書中に定義した値、具体的な値または好ましい値のいずれかを有する式Ｉの化合物を提供する。適当なアミン保護基ならびにそれらの調整および除去のための方法は当該分野で知られている。例えば、Greene, T. W.; Wutz, P. G. M. “Protecting Groups In Organic Synthesis” third edition, 1999, New York, John Wiley & sons, Inc.参照。好ましい保護基はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）およびベンゾイルを含む。
【００４６】
また、本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な新規な中間体化合物、例えば、以下のチャートＣないしＩに示したごとき式Ａ９、Ｂ４、Ｃ５、Ｃ７、Ｄ６、Ｄ８、Ｅ４、Ｅ７、Ｆ３、Ｆ４、Ｇ３、Ｈ１、Ｈ４、Ｈ５、Ｉ１およびＩ２を提供する。
また、本発明は、例えば、チャートＣ、Ｄ、ＥおよびＦに示すごとく、式IIIの対応する化合物を還元することを特徴とする式IIの化合物の製法を提供する。
また、本発明は、Ｒ４が適当な窒素保護基である式Ｉの対応する化合物を脱保護することを特徴とするＲ４が水素である式Ｉの化合物の製法を提供する。例えば、チャートＨ、工程３参照。
【００４７】
また、本発明は、Ｒ４が適当なＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（アリール）Ｃ１−８アルキレン基である式Ｉの対応する化合物をアルキル化またはアシル化することを特徴とするＲ４が水素以外である式Ｉの化合物の製法を提供する。例えばチャートＩ、工程２参照。
また、本発明は、式Ｉの化合物を調製または精製するのに有用な中間体塩を提供する。塩を調製するための適当な方法は当該分野で知られており、また本明細書中に開示する。当業者に明らかなごとく、そのような塩は公知の方法を用いて対応する遊離塩基またはもう１つの塩に変換することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、一般には、以下のチャートＡないしＩに示した合成図式を用いて調製することができる。出発物質はこれらの反応図式に記載した手法によって、または有機化学の分野における当業者によく知られた手法によって調製することができる。反応図式で用いる変数が後記定義の通りであるか、または特許請求の範囲における通りである。
以下に本発明の化合物の調製を記載する。全ての出発物質は本明細書中に記載した手法によって、または有機化学における当業者によく知られた手法によって調製される。
【００４９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記定義に同じである式Ｉの化合物は、Ｚが、例えば、限定されるものではないが、Ｉ、Ｂｒ、式−ＳＲのチオアルキル、式−ＯＲのアルコキシ、式−ＮＨＲまたは−ＮＲＲのアルキルアミンであり得るアゼピノインドール三環構造Ａ９から調製することができる。アゼピノインドール誘導体Ａ９の製造は、置換されたオルト−ハロニトロベンゼン誘導体から、（インドールでは、オルト−ハロニトロベンゼン誘導体から；Sundberg, R. J.; Indoles; Academic Press; 1996; 20-24; Academic Press, Inc.; New York参照）出発するチャートＡに示される。商業的入手源に加えて、置換されたオルト−ハロニトロベンゼン誘導体Ａ１の調製は多くのよく確立された記載方法を用いる化学的文献によく記載されている。例えば、Liedholm, B.; Acta Chem. Scand.; 47; 7; 1993; 701-705 (ここにZ=BrおよびX=I) または Kaszynski, P.; Tetrahedron; 56; 2; 2000; 165-174 (ここにZ=SR7およびX=Cl) または Krolski, M. E.; J. Org. Chem.; 53; 6; 1988; 1170-76 および Cereghetti, M.; Tet. Lett.; 37; 30; 1996; 5343-46 (ここにZ=OR7およびX=Br or I)参照。置換されたオルト−ハロニトロベンゼン誘導体と３−ブチン−１−オールとのパラジウム触媒ソノガサキカップリングによりＡ２が得られる（例えば、ソノガサキカップリングにおいては塩化アリール、Fu, G. C.; Org. Lett; 2; 12; 2000; 1729-31参照）。アルコール性溶媒中でのＳｎＣｌ２により、またはパラジウム、ロジウムまたはニッケルのごとき遷移金属の存在下での接触水素化によるニトロ基の還元（Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, 1984, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK参照）により、対応するアニリンＡ３が得られる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき極性溶媒中での酢酸エチルブロモでの、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のごとき塩基またはリン酸ナトリウムのごとき無機塩基でのアルキル化により、Ａ４誘導体が得られる（Tisnes, P.; Tetrahedron; 48; 21; 1992; 4347-58）。高温でのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦまたはアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）のごとき溶媒中でのＣｕＩ（Kuyper, L. F.; J. Med. Chem.; 39; 1996; 892-903）またはＰｄ（II）種（Stille, J. K.; J. Org. Chem.; 54; 1989; 5856）での遷移金属触媒によるＡ４の環化により、インドール誘導体Ａ５が得られる。メシレートまたはハロゲンのごとき適当な脱離基へのＡ５の末端アルコール基の変換、続いての、ＣＨ３ＣＮのごとき溶媒中でのアジド源（最近の手法では、トリメチルシラジド（ＴＭＳＮ３）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用する；DeShong, P.; J. Org. Chem.; 64; 1999; 3171-77参照）での求核置換により、Ａ６が得られる。水およびＴＨＦまたはアルコール性溶媒のごとき溶媒中でのトリフェニルホスフィンでのアジドの処理（Ganem, B.; J. Org. Chem.; 52; 22; 1987; 5044-46）により、対応するアミンが得られる。アルコール性溶媒中での加熱により分子内環化が誘導され、ラクタム誘導体Ａ７が得られる。ジクロロメタンまたはエーテル溶媒中での水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のごとき還元剤の作用によるＡ７の還元により、対応するアミン誘導体Ａ８が得られる（さらなる還元手法については、Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, New York参照）。Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition (Greene and Wuts; 1991; John Wiley and Sons, Inc.; New York）に記載された条件下でのカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのごとき種々の保護基でのアゼピノ窒素の保護により、Ａ９誘導体が得られる。Ａ９誘導体の調製のための別のアプローチについては、前記した共通に所有され、譲渡されたＵＳＳＮ  ０９／８０３，２４２「２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール化合物」参照。
【００５０】
式Ｉの化合物は、例えば、Ｚが、限定されるものではないが、Ｉ、Ｂｒ、式−ＳＲのチオアルキル、式−ＯＲのアルコキシ、式−ＮＨＲまたは−ＮＲＲのアルキルアミンである得るテトラヒドロピラジノインドール三環構造Ｂ４から調製することができる。テトラヒドロピラジノインドール誘導体Ｂ４の製造は、置換されたインドール−２−カルボキシレート誘導体から出発するチャートＢに示される（例えば、この経路によるＢ４誘導体については、Sharanabasava, R.; Indian J. Chem. Sect. B.; 28B; 12; 1989; 1065-8参照）。商業的入手源に加え、置換されたインドール−２−カルボキシレート誘導体Ｂ１の調製は、記載されたそれらの調製については多くのよく確立された方法を用いる化学文献によく記載されている。例えば、Moody, C. J.; J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1; 1986; 483 (ここにZ=SRC) または Fagan, G. P.; J. Med. Chem.; 31; 5; 1988; 944-48 (ここにZ=Br) または Ghosh, S. C.; Chem. Comm.; 11; 2000; 979-80 (ここにZ=ORC)参照。アジドアセテートエノレートでの芳香族アルデヒドの縮合および続いての得られたα−アジドシンナメートの熱分解によるインドール−２−カルボキシレート誘導体への一般的なアプローチについては、Indoles; Sundberg, R. J.; 1996; 44-47 および Moody, C. J.; J. Chem. Soc. Perkin.Trans.1; 1984; 1333参照。水素化ナトリウムのごとき塩基およびＤＭＦのごとき極性非プロトン性溶媒の存在下でのインドール−２−カルボキシレート誘導体のクロロアセトニトリルでのアルキル化により、Ｂ２が得られる。エーテル溶媒中でのＢ２のＬＡＨでの還元により、還元環化誘導体Ｂ３が得られる。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルアミドとしてのピラジノ窒素の保護により、Ｂ４誘導体が得られる。
【００５１】
チャートＣは式Ｉの化合物の製造を示す。低下した温度におけるジエチルエーテルまたはジクロロメタンのごとき適当な溶媒中での、Ｘが、限定されるものではないが、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＲ７、またはチャートＡおよびＢによるトリフレートであり得るＣ１の塩化オキサリルでの還元により、中間体α−ケト酸塩化物が得られる。エタノールまたはメタノールでのアルコール分解により、対応するα−ケトエステルが得られる（Humber, L. G; J. Med. Chem.; 31; 9; 1988; 1712-1719）。カルバメート保護基の除去により、Ｃ２が得られる。高温でのＴＨＦまたはジエチルエーテルのごときエーテル溶媒中での単一工程でのα−ケトエステルのＬＡＨでの還元により、対応する第一級アルコールが得られる（Kita, Y.; Synthesis; 5; 1999; 885-897）。別法として、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中での水素化リチウムアルミニウムでの初期の還元による２工程手法により、対応するジオールが得られる（Bosch, J.; J. Org. Chem.; 58; 1993; 7756-67）。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびジクロロメタンのごとき適当な溶媒の存在下でのトリエチルシランの作用による第二級アルコールのさらなる還元により、対応する第一級アルコールが得られる（Rapoport, H.; Synthesis ; 9; 1986; 735-37）。アゼピノ窒素の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの保護により、Ｃ３が得られる。Ｃ３の末端アルコール基のメシレートのごとき適当な脱離基への変換、続いての、ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦのごとき極性溶媒中でのベンジルアミンのごときアミン誘導体での求核置換により、Ｒ７が例えばベンジルであるＣ４が得られる。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごとき塩基および／またはトルエンのごとき高沸点溶媒中での炭酸ナトリウム中での高温におけるＰｄ（ＰＰｈ３）４のごときパラジウム触媒でのＣ４の還元により、Ｃ５が得られる（Buchwald, S. L.; J. Am. Chem. Soc.; 118; 5; 1028-1030）。
【００５２】
ジクロロメタンのごとき溶媒中でのカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＴＦＡの脱保護により、Ｃ６が得られる。ＴＦＡまたは酢酸のごとき酸の存在下におけるシアノホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤によるインドール誘導体Ｃ６の還元（Indoles ; Sundberg, R.J.; 1996参照）により対応するインドリン誘導体Ｃ７が得られる。水素雰囲気下での炭素上のパラジウムのごときパラジウム触媒またはパールマン（Pearlman)触媒での接触水素化によるＮ−ベンジル保護基Ｒ７の除去により、Ｃ８が得られる。式Ｉの化合物の製造をチャートＥに示す。Ｘが、限定されるものではないがＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＲ７、またはチャートＡおよびＢによるトリフレートであり得るＤ１の、ＤＭＦのごとき溶媒中のヨウ素のようなヨウ素化試薬との反応（Bocchi, V.; Synthesis ; 1982; 1096）により対応するヨウ化物Ｄ２が得られる。ソノガシラカップリング条件下でのＤ２と２−プロピル−１−オールとの反応（Sakamoto, T.; Chem. Pharm. Bull.; 36; 1988; 2248-52）によりＤ３が得られる。パラジウム（Yagi, S.; J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1; 6; 2000; 925-32）または酸化白金（Gray, G. W.; Mol. Cryst. Liq. Cryst.; 204; 1991; 43-64）のごとき遷移元素の存在下での接触水素化によりＤ４が得られる。Ｄ４の末端アルコール基のメチレートまたはハライドのごとき適当な脱離基への変換、続いての、ＣＦ３ＣＮまたはＤＭＦのごとき極性溶媒中でのベンジルアミンのごときアミン誘導体での求核置換により、対応するアミンＤ５が得られる。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごとき塩基および／またはトルエンのごとき高沸点溶媒中の炭酸ナトリウムの存在下での高温におけるＰｄ（ＰＰｈ３）４のごときパラジウム触媒とＤ５との反応によりＤ６が得られる（Buchwald, S. L.; Tetrahedron; 52; 21; 1996; 7525-7546）。ジクロロメタンのごとき溶媒中でのトリフルオロ酢酸のごとき酸性条件下でのカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの脱保護によりＤ７が得られる。ＴＦＡまたは酢酸のごとき酸の存在下でのシアノホウ水素化ナトリウムのような還元下によるインドール誘導体Ｄ７の還元により対応するインドリンＤ８が得られる。水素雰囲気下での炭素上のパラジウムまたはパールマン触媒のような遷移金属での接触水素化によるＮ−ベンジル保護基の除去によりＤ９が得られる。
【００５３】
また、式Ｉの化合物の製造をチャートＥに示す。ＤＭＦのような適当な溶媒中で、（チャートＤによる）化合物Ｅ１を二クロム酸ピリジニウム（ＴＤＣ）のごとき酸化剤と反応させて、カルボン酸Ｅ２が得られる（さらなる酸化手法については前記文献Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformation参照）。ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中での該カルボン酸の塩化スルホニルまたは塩化オキサニルの処理により該酸が対応する酸塩化物Ｅ３に変換される。ジクロロエタンのごとき適当な溶媒中での三塩化アルミニウムのごときルイス酸での該酸塩化物Ｅ３の処理の結果、分子内環化が起こりＥ４が得られる（Osborne, S.; Tet. Lett.; 39; 1988; 8729-32参照）。ＴＦＡでのカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの脱保護、ＴＦＡのごとき適当な溶媒中でのトリエチルシランのような還元剤でのケトン還元によりＥ５が得られる（Taylor, E. W.; Synth. Comm.; 19; 1989; 369）。ＴＦＡまたは酢酸のごとき酸の存在下でのシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤によるインドール誘導体Ｅ５の還元（前記Indoles; Sundberg, R. J.; 1996参照）により、Ｅ６が得られる。Ｙが−ＣＨ２であり、ｃ＝０またはｃ＝１であって、ｂ＝２である式Ｉの化合物では、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムのごときルイス酸の存在下でのシクロヘキサンの誘導体Ｅ４の（トリメチルシリル）ジアゾメタンでの環の拡張、続いての水性塩基での脱シリル化により、シクロヘプタノンＥ７が得られる（Osborne, S.からの前記文献参照）。ジエチレングリコールのごとき溶媒中での、修飾されたウォルフ・キッシュナー手法を用いるヒドラジン水和物でのケトン基の還元、続いての水酸化カリウムのごとき塩基での処理によりＥ８が得られる（D’Angelo, J.; J. Org. Chem.; 62; 12; 1997; 3890-3901またはSzmuszkovicz, J.またはJ. Org. Chem.; 29; 1964; 843-854参照。さらなる還元手法についてはLarock, R. C., Comprehensive Organic Transformation参照）。ＴＦＡまたは酢酸のごとき酸の存在下におけるシアノホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤でのインドール誘導体Ｅ８の還元により、Ｅ９が得られる。
【００５４】
また、式Ｉの化合物の製造をチャートＦで示す。塩化トリメチルシリルおよびｍ−クロロ過安息香酸による（チャートＡおよびＢによる）Ｆ１の脱メチル化（Lavanish, Tet. Lett.; 1973; 3847）により、Ｆ２が得られる。水酸化カリウムおよびアセトニトリルのごとき溶媒の存在下におけるチオールＦ２の２−ブロモ酢酸または３−プロモプロピオン酸でのアルキル化（Horaguchi, T.; J. Heterocycl. Chem.; 29; 2; 1992; 503）により、Ｆ３（ｄ＝１ないし２）が得られる。ジクロロメタンのごとき溶媒中での硫酸またはポリリン酸のごとき強酸を用いる単一工程での（前記Horaguchi, T. reference or Schultze, H.; Chem. Ber.; 56; 1923; 1819参照）、または酸塩化物のごとき酸の活性化、続いてのフリデルクラフツアシル化を用いる２工程手法での（Mann, F.G.; J. Chem. Soc.; 1945; 893 and Cagniant P.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1966; 3674）分子内フリーデルクラフツアシル化によりＦ４（ｄ＝１または２）が得られる。アルコール性溶媒中でのホウ水素化ナトリウムでの初期還元によるアルコールへの２工程手法でのケトン基の還元、続いての、ジクロロメタンのごとき非極性溶媒中でのトリエチルシランおよびＴＦＡでの処理により、Ｆ５（ｄ＝１または２）（Chung, J.Y.L.; Tet. Lett.; 33; 33; 1992; 4717）が得られる。ＴＦＡまたは酢酸のごとき酸の存在下におけるシアノホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤によるインドール誘導体Ｆ５の還元により、Ｆ６（ｄ＝１ないし２）が得られる。式Ｉの化合物の製造に対する別の合成アプローチについては前記Chung, J.Y.L. reference or Akita, H.; Tet. Lett.; 38; 10; 1997; 1805参照。式Ｉの化合物の製造をチャートＧに示す。ジクロロメタンのごとき溶媒中での（チャートＣおよびＤによる）Ｇ１と４８％臭化水素酸または三臭化ホウ素との反応により、フェノール誘導体Ｇ２および（ｂ＝１ないし２）が得られる。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとしてのアゼピノ窒素保護により、Ｇ３（ｂ＝１ないし２）が得られる。ＴＨＦのごとき溶媒中でのジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いるミツノブ条件下での反応（King, J.D.; Tet. Lett.; 32; 52; 1991; 7759-62 and Macor, J.E.; Tet. Lett.; 32; 28; 1991; 3345-48）、続いての該カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＴＦＡでの脱保護によりＧ４誘導体（ｂ＝１ないし２）が得られる。ＴＦＡまたは酢酸のごとき酸の存在下におけるシアノホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤によるインドール誘導体Ｇ４の還元により、Ｇ５（ｂ＝１ないし２）が得られる。
【００５５】
チャートＨはｃ＝０またはｃ＝１であり、Ｒ１またはＲ３いずれかが置換されたアリールまたはヘテロアリール置換基である式Ｉの化合物のサブセットの別の調製を示す。ＤＭＦまたはジクロロメタンのごとき溶媒中でのＨ１と、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素またはＮ−クロロスクシンイミドのごときハロゲン源との反応により、レジオ異性体Ｈ２およびＨ３が得られる。限定されるものではないが、アリールボロン酸およびエステルアリールオルガノスタナンまたはアリールシランの存在下での、種々の触媒遷移金属カップリング条件下でのＨ２およびＨ３の反応により、Ｈ４およびＨ５誘導体が得られる。これらのカップリング手法は、限定されるものではないが、スズキカップリング（レビューについてはSnieckus, V.; Chem. Rev.; 90; 897; 1990参照；または基質としての塩化アリールの使用についてはFu, G.C.; Angew. Chem. Int. Ed.; 37; 24; 1998; 3387-88参照）、ＴＩＬＬＥカップリング（レビューについてはBeletzkaya, I.P.; J. Organomet. Chem.; 250; 551; 1983参照）、ヘック（Heck）カップリング（レビューについてはde Meijere, A. and Meyer, F.E.; Angew. Chem. Int. Ed.Engl.; 33; 2379; 1994参照）およびヘテロ原子炭素カップリング反応（レビューについてはBuchwald, S. L. and Yang, B.H.; J. Organomet. Chem.; 576; 125; 1999参照）を含む。ジクロロメタンのごとき溶媒中での該カルバミン酸Ｔｔｅｒｔ−ブチルのＴＦＡでの脱保護により、Ｈ６およびＨ７誘導体が得られる。ＴＨＦまたはジオキサンのごとき溶媒中でのＨ６およびＨ７と、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンドキノン（ＤＤＱ）または二酸化マンガンとの反応（前記Indoles; Sundberg, R.J.; 1996参照）により、インドール誘導体Ｈ７およびＨ９が得られる。この系列は、平行合成技術を利用し、反応体、スカベンジャーおよび捕獲−放出試薬としてのポリマーを支持試薬を用いて非常に重要ではない変形を施して行って、化合物のライブラリーが得られる。
【００５６】
Ｒ４が水素と等しくない式Ｉの化合物の調製はチャートＩに示される。クロロメタンのごとき溶媒中での（チャートＣないしＨによる）Ｉ１のＴＦＡでの脱保護により、Ｉ２が得られる。炭酸カリウムのごとき溶媒の存在下でのアセトニトリルのごとき溶媒中でのアゼピノ環窒素のアルキル環よりアミン誘導体Ｉ３が得られる。
【００５７】
【化５】
2005504114.tif 000007
【００５８】
【化６】
2005504114.tif 000008
【００５９】
【化７】
2005504114.tif 000009
【００６０】
【化８】
2005504114.tif 000010
【００６１】
【化９】
2005504114.tif 000011
【００６２】
【化１０】
2005504114.tif 000012
【００６３】
【化１１】
2005504114.tif 000013
【００６４】
【化１２】
2005504114.tif 000014
【００６５】
本発明には、例えば以下に命名する化合物およびそれらの付随する構造式を含む。
６−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，８，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロベンゾｃｄ］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール
【００６６】
【化１３】
2005504114.tif 000015
【００６７】
６−（２−エトキシフェニル）−１，８，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インドール
【００６８】
【化１４】
2005504114.tif 000016
【００６９】
６−（２−エトキシフェニル）−１，８，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チオピラノ［４，３，２−ｃｄ］インドール
【００７０】
【化１５】
2005504114.tif 000017
【００７１】
６−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，８，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［７´，１´：５，１］ピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン
【００７２】
【化１６】
2005504114.tif 000018
【００７３】
７−（２−エトキシフェニル）−２，３，４，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃｄ］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール
【００７４】
【化１７】
2005504114.tif 000019
【００７５】
７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］オキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール
【００７６】
【化１８】
2005504114.tif 000020
【００７７】
７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール
【００７８】
【化１９】
2005504114.tif 000021
【００７９】
７−（２−エトキシフェニル）−２，３，４，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール
【００８０】
【化２０】
2005504114.tif 000022
【００８１】
６−（２−エトキシフェニル）−２，３，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール
【００８２】
【化２１】
2005504114.tif 000023
【００８３】
６−（２−エトキシフェニル）−１，２，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピラノ［４，３，２−ｃｄ]ピラジノ［１，２−ａ］インドール
【００８４】
【化２２】
2005504114.tif 000024
【００８５】
６−（２−エトキシフェニル）−１，２，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］チオピラノ［４，３，２−ｃｄ]インドール
【００８６】
【化２３】
2005504114.tif 000025
【００８７】
６−（２−エトキシフェニル）−２，３，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２´，１´：５，１］ピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン
【００８８】
【化２４】
2005504114.tif 000026
【００８９】
７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，４，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃｄ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール
【００９０】
【化２５】
2005504114.tif 000027
【００９１】
７−（２−エトキシフェニル）−２，３，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，３，２−ｃｄ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール
【００９２】
【化２６】
2005504114.tif 000028
【００９３】
７−（２−エトキシフェニル）−２，３，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール
【００９４】
【化２７】
2005504114.tif 000029
【００９５】
７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，４，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロアゼピノ［４，３，２−ｃｄ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール
【００９６】
【化２８】
2005504114.tif 000030
【００９７】
７−（２−エトキシフェニル）−１１−メチル−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール
【００９８】
【化２９】
2005504114.tif 000031
【００９９】
１１−シクロプロピル−７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール
【０１００】
【化３０】
2005504114.tif 000032
【０１０１】
１１−アリル−７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール
【０１０２】
【化３１】
2005504114.tif 000033
【０１０３】
１１−ベンジル−７−（２−エトキシフェニル）−１，２，３，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロ［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］チエピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール
【０１０４】
【化３２】
2005504114.tif 000034
【０１０５】
前記名称の化合物は、本明細書中に説明するごとく、式IIIに対応する不飽和化合物の還元によって調製することができる。
化合物が安定な非毒性酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与は適切であろう。医薬上許容される塩の例は、生理学上許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレートおよびα−グリセロホスフェートを形成する酸とで形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩も形成することができる。
【０１０６】
医薬上許容される塩は、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて、生理学上許容されるアニオンを得ることによって、当該分野でよく知られた標準的な手法を用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も作成することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて当該化合物を含有する医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法によって調製することができ、当該分野でよく知られた賦形剤を含むことができる。そのような方法および成分の一般的に認められたリストはRemington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975）である。本発明の化合物および組成物は非経口（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射による）、局所、経口または直腸投与することができる。
【０１０８】
経口治療投与では、活性な化合物は１以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー等の形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテイジは、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間とすることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルは得られるようなものである。
【０１０９】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は以下のものを含有することもできる：トラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸のごとき滑沢剤；スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤、またはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーのごときフレーバー剤を添加することもできる。単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、前記したタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有させることができる。種々の他の物質をコーティングとして存在させることができるか、あるいは存在させて、固体単位投与形態の物理的形態を修飾することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はゼラチン、ワックス、シャラックまたは糖でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバー剤を含むこともできる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いるいずれの物質も医薬上許容されるべきであり、かつ使用する量において実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は徐放性およびデバイスに一体化させることができる。
【０１１０】
また、当該化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合してもよい水中で調製することができる。また、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物、および油中にて、分散液を調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を妨げるために保存剤を含有する。
【０１１１】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望により、リポソームにカプセル化されていてもよい、滅菌注射または注入溶液または分散液の即席製剤に適した有効成分を含む滅菌水性溶液または分散液または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は、製造および貯蔵の条件下で、滅菌状態であり、流動的であって、安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散媒体とすることができる。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合における必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロザール等によって実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの当該組成物における使用によって実現することができる。
【０１１２】
滅菌注射溶液は、必要な量の有効成分を種々の他の前記成分と共に適当な溶媒に配合し、続いて、濾過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、既に滅菌濾過された溶液に存在する、有効成分の粉末＋いずれかのさらなる所望の成分を生じる。
【０１１３】
局所投与では、本発明の化合物は、それらが液体である場合には、純粋な形態で適用することができる。従って、一般的には、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または処方物として皮膚にそれを投与するのが望ましいであろう。
【０１１４】
有用な固体担体はタルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき微粉砕された固体を含む。有用な液体担体は、所望により、非毒性界面活性剤の助けを借りて、本発明の化合物を効果的なレベルにて溶解または分散させることができる水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含む。フラグランスのごときアジュバンドおよびさらなる抗微生物剤を添加して、与えられた使用に対する特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収剤パッドから適用し、包帯および他の手当用品に含浸させるのに用い、またはポンプ−タイプまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部にスプレイすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾されたミネラル物質のごとき増粘剤を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するために、展ばすことができるペースト、ゲル、軟膏、ソープ等を形成することもできる。
【０１１５】
式Ｉの有用な投与量は、動物モデルにおいてそれらのイン・ビトロ活性、およびイン・ビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は当該分野で知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【０１１６】
当該化合物は、便宜には、例えば、単位投与形態当たり約０．０５ｍｇないし約５００ｍｇ、便宜には約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、最も便宜には約１ｍｇないし約１５０ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態で投与される。所望の用量は、便宜には、単一用量にて、または適当な間隔で、例えば、１日当たり２、３、４またはそれ以上のサブ−用量で投与される分割用量として供することができる。該サブ−用量自体は、さらに、例えば、多数の区別される緩く間隔を設けた投与に分割することができる。
【０１１７】
当該組成物は、便宜には、哺乳動物体重１ｋｇ当たり約０．０１ないし約１５０ｍｇ、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇの用量レベルにて経口、舌下、経皮、または非経口投与することができる。
非経口投与では、当該化合物は、約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度にて水性溶液中に存在させる。該溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他の成分を含有することができる。
【０１１８】
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与の正確な方法は、必然的に、治療すべき個々の対象の必要性、治療のタイプおよび、もちろん、世話をする実行者の判断に依存するであろう。
【０１１９】
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、当該分野で知られたイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイを用いて決定することもできる。本発明は、１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプのアゴニストまたはアンタゴニストいずれかとして作用する式Ｉの化合物を提供する。本明細書中に例示する化合物は、典型的には、例えば、約１マイクロモラー（μＭ）の濃度において１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプから放射性標識テストリガンドの＞５０％を置き換える５−ＨＴリガンドである。そのような置き換えをテストするのに用いる手法はよく知られており、当業者に容易に入手できるであろう。例えば、L.W. Fitzgeraldら, Mol. Pharmacol, 2000, 57, 1, 75-81; and D.B. Wainscottら, J. Pharmacol Exp Ther, 1996, 276, 2, 720-727参照。
【０１２０】
種々の具体的なおよび好ましい具体例および技術を参照して本発明を記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内に依然としてありつつ、多くの変形および修飾をなすことができるのは理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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