(57)【要約】本発明は、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンおよびその製薬上許容される塩、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物、およびドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の治療または予防の方法に関する。一実施形態において、上記障害は注意欠陥障害、うつ病、肥満、パーキンソン病、チック障害、または依存性障害である。(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩は、好ましくはその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
対応する(+)-エナンチオマーを約2% w/wよりも多く含まない、請求項１記載の(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
対応する(+)-エナンチオマーを約1% w/wよりも多く含まない、請求項１記載の(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有する組成物。
【請求項５】
さらに、製薬上許容される担体または賦形剤を含有する、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
さらに、他の治療薬を含有する、請求項４記載の組成物。
【請求項７】
他の治療薬が抗注意欠陥障害薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
他の治療薬が抗依存性障害薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項９】
他の治療薬が抗アルコール薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１０】
他の治療薬が抗ニコチン薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１１】
他の治療薬が抗アヘン薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１２】
他の治療薬が抗コカイン薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１３】
他の治療薬が食欲抑制薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１４】
他の治療薬が抗LSD薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１５】
他の治療薬が抗PCP薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１６】
他の治療薬が抗パーキンソン病薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１７】
他の治療薬が抗うつ薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１８】
他の治療薬が抗不安薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項１９】
他の治療薬が抗精神病薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項２０】
他の治療薬が抗肥満薬である、請求項６記載の組成物。
【請求項２１】
ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の治療または予防の方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に、それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む、上記方法。
【請求項２２】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約2% w/wよりも多く含まない、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約1% w/wよりも多く含まない、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の治療または予防の方法であって、該障害が注意欠陥障害、うつ病、肥満、パーキンソン病、及びチック障害からなる群から選択されるものであり、そのような治療または予防の必要な患者に、それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む、上記方法。
【請求項２５】
ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の治療または予防の方法であって、該障害が依存性障害であり、そのような治療または予防の必要な患者に、それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む、上記方法。
【請求項２６】
注意欠陥障害が、注意欠陥／過活動性障害、主として不注意型；注意欠陥／過活動性障害、主として過活動−衝動型；注意欠陥／過活動性障害、複合型；行為障害；及び反抗性挑発性障害からなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
うつ病が大うつ性障害、再発型；気分変調性障害；及び大うつ性障害、単一エピソード型からなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
パーキンソン病が神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群である、請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
チック障害がツレット障害、慢性運動性障害、発声性チック障害、一過性チック障害、どもり、自閉症、及び身体化障害からなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項３０】
依存性障害が摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入薬関連障害、及びアヘン関連障害からなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
注意欠陥障害の治療または予防の方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に、それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む、上記方法。
【請求項３２】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約2% w/wよりも多く含まない、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約1% w/wよりも多く含まない、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
注意欠陥障害が、注意欠陥／過活動性障害、主として不注意型；注意欠陥／過活動性障害、主として過活動−衝動型；注意欠陥／過活動性障害、複合型；行為障害；及び反抗性挑発性障害からなる群から選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
うつ病の治療または予防の方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に、それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む、上記方法。
【請求項３６】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約2% w/wよりも多く含まない、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約1% w/wよりも多く含まない、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
うつ病が大うつ性障害、再発型；気分変調性障害；及び大うつ性障害、単一エピソード型からなる群から選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
肥満の治療または予防の方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に、それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む、上記方法。
【請求項４０】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約2% w/wよりも多く含まない、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約1% w/wよりも多く含まない、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
パーキンソン病の治療または予防の方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に、それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む、上記方法。
【請求項４３】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約2% w/wよりも多く含まない、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約1% w/wよりも多く含まない、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
依存性障害の治療または予防の方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に、それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む、上記方法。
【請求項４６】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約2% w/wよりも多く含まない、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約1% w/wよりも多く含まない、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
依存性障害が摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入薬関連障害、及びアヘン関連障害からなる群から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
チック障害の治療または予防の方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に、それぞれその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む、上記方法。
【請求項５０】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約2% w/wよりも多く含まない、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(+)-エナンチオマーを約1% w/wよりも多く含まない、請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
チック障害がツレット障害、慢性運動性障害、発声性チック障害、一過性チック障害、どもり、自閉症、及び身体化障害からなる群から選択される、請求項４９記載の方法。
【請求項５３】
請求項１記載の(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを取得する方法であって、以下の工程：
（ａ）有機溶離液及び(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンの溶液をキラルな多糖固定相を通過させて(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを含有する第１の画分を提供し、そして
（ｂ）該第１の画分をキラルな多糖固定相を通過させてその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを含有する第２の画分を提供する、
を含む、上記方法。
【請求項５４】
更に（ｃ）第２の画分を濃縮する工程を含む請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
請求項１記載の(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを取得する方法であって、以下の工程：
（ａ）有機溶離液及び(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンの溶液をキラルな多糖固定相を通過させて(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを含有する第１の画分を提供し、
（ｂ）該第１の画分を濃縮して残渣を提供し、そして
（ｃ）有機溶離液及び該残渣の溶液をキラルな多糖固定相を通過させてその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを含有する第２の画分を提供する、
を含む、上記方法。
【請求項５６】
更に（ｄ）第２の画分を濃縮する工程を含む請求項５５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の技術分野
本発明は、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物、および、患者に(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
ドーパミンは視床下部−下垂体−副腎軸（axis）の機能、及び感覚系、辺縁系、運動系における情報の統合において重要な役割を果たすモノアミン神経伝達物質である。ドーパミンによる神経伝達の停止の初期メカニズムは、Na+/Cl--依存性形質膜トランスポーターによる放出されたドーパミンの再取り込みを介するものである（Hoffmanら, 1998, Front Neuroendocrinol. 19(3):187-231）。周囲のイオン条件に依存して、ドーパミントランスポーターは内向きに指令されるドーパミンの輸送（すなわち「再取り込み」）及び外向きに指令されるドーパミンの輸送（すなわち「放出」）の双方のメディエーターとして機能し得る。ドーパミントランスポーターが機能的に重要な点は、再取り込みを介してシナプスにおけるドーパミンの作用を停止させることによってドーパミン神経伝達の調節をすることである（Hitriら, 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22）。
【０００３】
注意欠陥障害は、多動を伴うかまたは伴わない、発育的に不適切な不注意に関連する学習障害である。注意欠陥障害の初期の徴候は患者の不注意及び衝動性である。不適切な不注意によって、活動度、及び参加または応答することに対する抵抗の度合が上昇する。注意欠陥障害の患者は、相当する発達レベルの個人で典型的に観察されるよりもより頻繁で重症の不注意及び／または多動−衝動性の一貫したパターンを示す（例えばGlattらの米国特許第6,121,261号を参照のこと）。
【０００４】
パーキンソン病の患者は、四肢、頭部及び顎がぶるぶる震えるような動きをする。パーキンソン病は、運動緩徐、固縮及び転倒と関連する（Stacyら, 1996, Am. Fam. Phys. 53:1281-1287）。パーキンソン病患者に見られる運動障害は、ドーパミンニューロンの退化（degeneration）、神経末端の消失、及びドーパミン欠乏から生じる。ドーパミンニューロンの退化の原因は、サイトカインレベルの上昇からくると仮定されている（Nagatsuら, 2000, J. Neural Transm. Suppl. 60:277-290）。ドーパミントランスポーターの異常はパーキンソン病に関係するとされている（Hitriら, 1994, Clin. Neuropharmacol. 17:1-22）。パーキンソン病の症状は、ドーパミンの作用を模倣するペルゴリドのような化合物、またはドーパミン代謝を阻害する化合物（例えばカルビドーパ）、あるいはドーパミン前駆体（例えばL-DOPA±カルビドーパ）によって軽くすることができる。
【０００５】
食欲の抑制は、食欲の低下、減少、または過剰な食物消費の場合には食欲の改善である。この抑制によって、食物に対する欲求または渇望が低下する。食欲の抑制によって、望み通りの体重減少または体重コントロールが可能となる。食欲の抑制によって、食物の消化において役割を果たすことが知られている１以上の系に対して作用する薬剤を投与することを通じて食物の摂取を制御することができる。例えばSullivanら, 「薬剤による食欲調節のメカニズム（Mechanisms of Appetite Modulation By Drugs）」, Federation Proceedings, Volume 44, No. 1, Part 1, 第139-144頁 (1985)を参照のこと。食欲の抑制をコントロールする方法としては、セロトニンレベルの調節、熱産生及び脂質生成の阻害が挙げられる（例えばBraswellらの米国特許第5,911,992号を参照のこと）。
【０００６】
うつ病は最も一般的な精神病の１つであり、全人口の10％を超える罹患率を有している。うつ病は、強い悲しみ、絶望、精神的な遅さ、集中力の低下、悲観的な心配、動揺、および自尊心の低下を特徴とする（「ハリソン  内科学」(Harrison’s Principles of Internal Medicine) 2490-2497（Fauciら編、第14版、1998））。うつ病は、不眠、過眠、食欲不振、体重減少、過食、エネルギーの減少、性欲減退、ならびに正常な活動の概日リズム、体温および内分泌機能の崩壊を含む身体症状を発現することがある。事実、うつ病患者の10%から15%が自殺行為を示す。「グッドマン・ギルマン  薬理書  薬物治療の基礎と臨床」(Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics) 431（第9版、1996）の中の、R.J.Baldessarini, 「精神障害の薬物および治療：うつ病および躁病」(Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania)。快感消失症はうつ病の主たる（中心となる）症状の一つである。ドーパミン経路は快感要求行動と関係しており、シナプスにおけるドーパミン濃度を挙げる方法が抗うつ治療として提唱されている（例えばD'Aquilaら, 2000, Eur. J. Pharmacol. 405:365-373を参照のこと）。
【０００７】
肥満は、一般に過度の脂肪による体重増加の状態とされる。肥満を治療する薬剤は３つの群に分類することができる。（１）ノルアドレナリン受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、及びヒスタミン受容体等のモノアミン受容体を妨害する薬剤等、食物摂取量を減少させる薬剤、（２）代謝を活発化させる薬剤、及び（３）膵臓リパーゼを阻害することによって熱発生を増加させるか、脂肪の吸収を低下させる薬剤（Bray, 2000, Nutrition 16:953-960及びLeonhardtら, 1999, Eur. J. Nutr. 38:1-13）。
【０００８】
多くの薬物が身体的及び／または精神的依存を引き起こし得る。最も良く知られた薬物としては、ヘロイン、アヘン及びモルヒネ等のアヘン誘導体、コカイン及びアンフェタミン等の交感神経様作用薬、アルコール、ベンゾジアゼピン類及びバルビツレート類等の鎮静−催眠薬、及びオピオイド及び交感神経様作用薬と同様の効果を有するニコチンが挙げられる。薬物依存は薬物摂取に対する渇望または強迫行為、及びその摂取を制限できないことを特徴とする。更に、薬物依存は薬物耐性、反復投与による薬物効果の消失、及び薬物が消費されない時に身体及び行動に症状が出現する禁断症状と関連する。薬物の反復投与が個々の投与量に対する応答の増大につながる場合には感作が生じている。耐性、感作、及び禁断症状は、薬物の継続使用から生じる中枢神経系の変化を証明する現象である。この変化のために、社会的、法的、身体的及び／または職業的に深刻な結果となるにも関わらず、依存個体が薬物を消費し続けることになるのである（例えばRiseらの米国特許第6,109,269号を参照のこと）。コカイン中毒は今なお米国における健康に関わる主要な問題の一つである。多くの研究所での基礎研究から、コカインがドーパミントランスポーターのシナプス間隙からのドーパミンの取り込みを遮断することが示されている（Kreek, 1996, J. Addict. Dis. 15:73-96）。しかしながら、例えば、放出されたドーパミンの再取り込みに対するコカインの阻害的作用では、依存性行動の発展及び維持は完全に説明されない。機能的には拮抗する、ドーパミン放出及び放出されたドーパミンの再取り込みに対するコカインの阻害作用の共存が、ドーパミン神経伝達における変動に関わっている可能性がある（Kiyatkin, 1994, Int. J. Neurosci. 78:75-101）。
【０００９】
依存を治療するためにある種の医薬が投与されている。Mayerらの米国特許第5,556,838号には、非毒性のNMDA-遮断薬を依存性物質と併せて投与して耐性または禁断症状が発展するのを防止することが開示されている。Roseらの米国特許第5,574,052号には、依存性物質を拮抗薬と併せて投与して物質の薬効を部分的に遮断することが開示されている。Mendelsonらの米国特許第5,075,341号には、混合したアヘン作動薬／拮抗薬の使用によってコカイン及びアヘン剤の中毒を治療することが開示されている。Downsの米国特許第5,232,934号には、3-フェノキシピリジンを投与して中毒を治療することが開示されている。Imperatoらの米国特許第5,039,680号及び第5,198,459号には、セロトニン拮抗薬を使用して化学物質依存を治療することが開示されている。Nestlerらの米国特許第5,556,837号には、BDNFまたはNT-4増殖因子を注ぐ（infusing）ことによって、依存個体における行動変化と相関する神経学的適合性変化を阻害または逆転させることが開示されている。Saganの米国特許第5,762,925号には、患者の中枢神経系にカプセル化した副腎の髄質細胞を移植してオピオイド不耐性の進展を阻害することが開示されている。ビュープロピオンはドーパミン再取り込みを阻害する性質を有しており、ニコチン依存を治療するために使用される。
【００１０】
ドーパミン作動性reward経路は依存性行動から生じる障害に関連している。ドーパミンD2受容体遺伝子の変異型は、アルコール中毒、肥満、病的賭博、注意欠陥過活動性障害、ツレット症候群、コカイン依存症、ニコチン依存症、複数物質乱用、及び他の薬物依存と関連している（Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43及びBlumら, 1995, Pharmacogenetics 5:121-141）。ドーパミンD2受容体の少数のA1対立遺伝子を有する個体ではドーパミン作動性の機能の低下が見られるため、ドーパミンD2受容体が促進または報酬（reward）遺伝子である可能性が示唆された（Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43）。更に、いくつかの研究から、ドーパミンD2受容体遺伝子の多型が衝動性-依存性-強迫的行動、すなわち「報酬欠損症候群（Reward Deficiency Syndrome）」と関連していることが示唆されている（Blumらによる総説, 1995, Pharmacogenetics 5:121-141）。
【００１１】
Epsteinらの米国特許第4,435,419号には、ラセミ体の(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを抗うつ薬として使用することが開示されている。
【００１２】
Beerらの米国特許第6,204,284号には、薬剤に対する依存から生じる離脱症候群の予防または軽減において、また化学物質依存の治療のためにラセミ体の(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを使用することが開示されている。
【発明の開示】
【００１３】
ある薬物のラセミ体、すなわち(+)-および(-)-エナンチオマーの50:50混合物、たとえば(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの患者への投与は不利である可能性がある。第1に、ラセミ混合物の薬理活性がそのエナンチオマーの一方と比べて低いために、ラセミ体の医薬品は本質的に効力の低いものである可能性がある。第2に、ラセミ混合物は、そのエナンチオマーの一方よりも患者に対する毒性が大きいかもしれないので、ラセミ混合物の投与は患者に望まれない副作用をもたらす可能性がある。
【００１４】
したがって、上記の不利な点の一方または両方を克服するようなエナンチオマーで、好ましくは対応する反対のエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーが、当技術分野において明らかに必要とされている。
【００１５】
本明細書の第2節において引用したいかなる参照文献も、その参照文献が本出願の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【００１６】
３．発明の要約
１つの実施形態において、本発明は(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩を提供する。(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩はドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の治療または予防に有用である。
【００１７】
本発明はさらに有効量の(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物を提供する。本組成物はさらに製薬上許容される賦形剤を含有してもよい。これらの組成物はドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の治療または予防に有用である。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、治療または予防の必要な患者に有効量の(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害を治療または予防する方法を提供する。
【００１９】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療または予防の必要な患者に有効量の(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、注意欠陥障害、うつ病、肥満、パーキンソン病、チック障害、または耽溺性障害を治療または予防する方法を提供する。
【００２０】
好ましくは、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩は、特に本発明の方法または組成物に使用される場合、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない。好ましい実施形態において、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を使用して、ドーパミンの取り込みを選択的に阻害することによって緩和される障害を治療または予防する。この好ましい実施形態の使用により、驚くべきことに、かつ有利なことに、ノルエピネフリンまたはセロトニン輸送、特にノルエピネフリンまたはセロトニンの取り込みは遮断されない。予想に反して、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を使用してドーパミンの取り込みを阻害することによって緩和される障害を治療または予防することによって、ノルエピネフリンまたはセロトニン取り込み阻害剤と関連する心臓血管効果、睡眠中断、高血圧または性機能障害等の副作用を避けることができることが発見された。
【００２１】
更に別の実施形態において、本発明は、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを取得する方法であって、以下の工程：
（ａ）有機溶離液及び(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンの溶液をキラルな多糖固定相を通過させて(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを含有する第１の画分を提供し、そして
（ｂ）該第１の画分をキラルな多糖固定相を通過させてその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを含有する第２の画分を提供する、
を含む、上記方法を提供する。
【００２２】
更に別の実施形態において、本発明は、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを取得する方法であって、以下の工程：
（ａ）有機溶離液及び(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンの溶液をキラルな多糖固定相を通過させて(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを含有する第１の画分を提供し、
（ｂ）該第１の画分を濃縮して残渣を提供し、そして
（ｃ）有機溶離液及び該残渣の溶液をキラルな多糖固定相を通過させてその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンを含有する第２の画分を提供する、
を含む、上記方法を提供する。
【００２３】
本発明は、本発明の限定的でない実施形態を例証する目的で記載した詳細な説明および実施例を参照することにより完全に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
４．発明の詳細な説明
４．１．定義
「その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、対応する(+)-エナンチオマーを約5% w/wより多く含まない、好ましくは対応する(+)-エナンチオマーを約2% w/wより多く含まない、より好ましくは対応する(+)-エナンチオマーを約1% w/wより多く含まないことを意味する。
【００２５】
「対応する(+)-エナンチオマー」という用語は、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩に関連して用いられる場合、「(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン」またはその製薬上許容される塩を意味する。
【００２６】
「患者」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットを含むがこれらに限定されない動物であり、より好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。
【００２７】
「製薬上許容される塩」という用語は、本明細書において、酸および(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの塩基性窒素基から形成される塩である。好ましい塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩（glucaronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフチル酸塩)）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
４．２．(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
好ましくはその対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、適当な、好ましくはキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(“HPLC”)のようなキラルクロマトグラフィー法を用いて、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンから得ることができる。(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、Epsteinら、米国特許第4,435,419号に開示される方法を用いて得ることができる。
【００２９】
好ましい実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、有機溶離液及び(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの溶液をキラルな多糖固定相を通過させることにより得られる。好ましくは、多糖はデンプンまたはデンプン誘導体である。好適には、キラル固定相は、キラルHPLCカラム、たとえば、Daicelにより製造され、Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvaniaから販売されているCHIRALPAK ADカラム、より好ましくは1cm×25cm CHIRALPAK AD HPLCカラムのものである。好ましい溶離剤は、混和性の極性有機溶媒により極性を調節した炭化水素溶媒である。好ましくは、有機溶離剤は、無極性炭化水素溶媒を約95%から約99.5%（体積/体積）、および極性有機溶媒を約5%から約0.5%（体積/体積）含む。好ましい実施形態において、炭化水素溶媒はヘキサンで、混和性の極性有機溶媒はイソプロピルアミンである。
【００３０】
有機溶離液及び(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの溶液をキラルな多糖固定相を通過させることで、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含有する第１の画分（すなわち１以上の画分）が得られる。この第１の画分は、直接キラルな多糖固定相を通過させて、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含有する第２の画分（すなわち１以上の画分）を得ることができる。あるいはまた、第１の画分を濃縮して有機溶離液で希釈し得る残渣を得ることができ、希釈して得られた溶液をキラルな多糖固定相を通過させて、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含有する第２の画分を得ることができる。いずれの方法においても、この第２の画分を好ましくは真空下で（in vacuo）濃縮して、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの固体を得ることができる。
【００３１】
４．３．(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの治療的使用
本発明によれば、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害を治療または予防するために、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与する。１つの実施形態において、「治療」または「治療する」とは、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害、またはその少なくとも1つの認識できる症状の改善を指す。別の実施形態において、「治療」または「治療する」とは、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善を指し、これは必ずしも患者に認識できるものである必要はない。さらに別の実施形態において、「治療」または「治療する」とは、身体的に、たとえば、認識できる症状の正常化、生理的に、たとえば、身体的パラメーターの正常化、またはその両方のいずれかで、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態において、「治療」または「治療する」とは、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の発症を遅らせることを指す。
【００３２】
ある実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害に対する予防処置として投与する。本明細書において、「予防」または「予防する」とは、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害になるリスクを減少させること、または一旦治癒した、若しくは正常な状態に回復した障害の再発のリスクを減少させることを指す。１つの実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、予防処置として患者に投与する。この実施形態によれば、患者は、脳における生化学的平衡異常を有する家系のようなドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の遺伝的素因、またはドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の非遺伝的素因を有する。そこで、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩を、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の発現の治療に、また一方では予防に使用することができる。
【００３３】
４．３．１．(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを用いて緩和される障害
(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン及びその製薬上許容される塩は、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される内因的障害の治療または予防に有用である。こうした障害としては、限定するものではないが、注意欠陥障害、うつ病、肥満、パーキンソン病、チック障害、及び耽溺性障害が挙げられる。
【００３４】
多くの型の障害が初期障害から現われ得るため、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害は、本明細書に記載された特定の障害に限定されるものではない。例えば、Blumの米国特許第6,132,724に開示されたように、注意欠陥障害は、それ自体がアルコール耽溺、薬物耽溺、強迫性行動、学習障害、読書障害（reading problem）、賭博、躁病症状、恐怖症、パニック発作、反抗性挑発的行動、行為障害、学校における問題、喫煙、異常性行動、分裂病的行動、身体化、うつ病、睡眠障害、不安全般、どもり、及びチック障害の形態で現われ得る。これらの行動の全て、及びドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害と関連するものとして本明細書に記載の他の行動は、本発明の対象の障害として含まれる。更に、多くの特定の障害のために本明細書で使用する臨床的な用語は、「DSM-IV（精神障害の診断及び統計マニュアル、第４版）からの診断基準の迅速な参照（Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition)）」、The American Psychiatric Association, Washington, D. C., 1994, 358頁に見ることができる。その定義をこの文献に見ることができる特定の障害をいかに記載する。
【００３５】
注意欠陥障害としては、限定するものではないが、注意欠陥／過活動性障害、主として不注意型；注意欠陥／過活動性障害、主として過活動−衝動型；注意欠陥／過活動性障害、複合型；他に特定されない（NOS）注意欠陥／過活動性障害、行為障害；及び反抗性挑発性障害、及び他に特定されない（NOS）破壊的行動障害が挙げられる。
【００３６】
うつ障害には、限定するものではないが、大うつ性障害、再発型；気分変調性障害；他に特定されない（NOS）うつ障害；及び大うつ性障害、単一エピソード型が挙げられる。
【００３７】
パーキンソン病には、限定するものではないが、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群が挙げられる。
【００３８】
依存性障害には、限定するものではないが、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入薬関連障害、及びアヘン関連障害が挙げられ、これらの全てが更に以下に挙げるように更に分類される。
【００３９】
摂食障害には、限定するものではないが、非排出型の神経性大食症、排出型の神経性大食症、および他に特定されない(NOS)摂食障害が含まれる。
【００４０】
衝動調節障害には、限定するものではないが、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、及び他に特定されない（NOS）衝動調節障害が挙げられる。
【００４１】
アルコール関連障害には、限定するものではないが、妄想を伴うアルコール誘導性精神病性障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール禁断症状、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘導性持続性痴呆、アルコール誘導性持続性記憶消失障害、アルコール依存、幻覚を伴うアルコール依存性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール依存性不安障害、アルコール依存性性機能障害、アルコール誘導性睡眠障害、他に特定されない（NOS）アルコール関連障害、アルコール中毒、及びアルコール禁断症状が挙げられる。
【００４２】
ニコチン関連障害には、限定するものではないが、ニコチン依存、ニコチン禁断症状、及び他に特定されない（NOS）ニコチン関連障害が挙げられる。
【００４３】
アンフェタミン関連障害には、限定するものではないが、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン禁断症状、アンフェタミン中毒性せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘導性精神病性障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性機能障害、アンフェタミン誘導性睡眠障害、他に特定されない（NOS）アンフェタミン関連障害、アンフェタミン中毒、及びアンフェタミン禁断症状が挙げられる。
【００４４】
大麻関連障害には、限定するものではないが、大麻依存、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒性せん妄、妄想を伴う大麻誘導性精神病性障害、幻覚を伴う大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害、他に特定されない（NOS）大麻関連障害、及び大麻中毒が挙げられる。
【００４５】
コカイン関連障害には、限定するものではないが、コカイン依存、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン禁断症状、コカイン中毒性せん妄、妄想を伴うコカイン誘導性精神病性障害、幻覚を伴うコカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性機能障害、コカイン誘導性睡眠障害、他に特定されない（NOS）コカイン関連障害、コカイン中毒、及びコカイン禁断症状が挙げられる。
【００４６】
幻覚薬使用障害には、限定するものではないが、幻覚薬依存、幻覚薬乱用、幻覚薬中毒、幻覚薬禁断症状、幻覚薬中毒性せん妄、妄想を伴う幻覚薬誘導性精神病性障害、幻覚を伴う幻覚薬誘導性精神病性障害、幻覚薬誘導性気分障害、幻覚薬誘導性不安障害、幻覚薬誘導性性機能障害、幻覚薬誘導性睡眠障害、他に特定されない（NOS）幻覚薬関連障害、幻覚薬中毒、及び幻覚薬持続性知覚障害（フラッシュバック）が挙げられる。
【００４７】
吸入薬関連障害には、限定するものではないが、吸入薬依存、吸入薬乱用、吸入薬中毒、吸入薬中毒性せん妄、妄想を伴う吸入薬誘導性精神病性障害、幻覚を伴う吸入薬誘導性精神病性障害、吸入薬誘導性不安障害、他に特定されない（NOS）吸入薬関連障害、及び吸入薬中毒が挙げられる。
【００４８】
アヘン関連障害には、限定するものではないが、アヘン依存、アヘン乱用、アヘン中毒、アヘン中毒性せん妄、妄想を伴うアヘン誘導性精神病性障害、幻覚を伴うアヘン誘導性精神病性障害、アヘン誘導性不安障害、他に特定されない（NOS）アヘン関連障害、アヘン中毒、及びアヘン禁断症状が挙げられる。
【００４９】
チック障害には、限定するものではないが、ツレット障害、慢性運動性または発声性チック障害、一過性チック障害、他に特定されない（NOS）チック障害、どもり、自閉症、及び身体化障害が挙げられる。
【００５０】
４．４．治療的/予防的投与および本発明の組成物
その活性のために、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は獣医学およびヒトの医学において有用である。上記のように、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害の治療または予防に有用である。
【００５１】
患者に投与する場合、 (-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩は、好ましくは、必要に応じて製薬上許容される賦形剤を含む組成物の成分として投与される。有効量の(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する本発明の組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の組成物はまた、他の使いやすい経路により、たとえば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚の内層（たとえば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）を通しての吸収により投与することができ、別の生物学的に活性な薬物と共に投与することができる。投与は全身的または局所的であってよい。さまざまな送達システム、たとえば、リポソームへのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、及びカプセルが知られており、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩を投与するために用いることができる。
【００５２】
ある実施形態において、本発明の組成物は、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび/または１つ以上のその製薬上許容される塩を含有する。
【００５３】
投与の方法には、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への局所投与が含まれるが、これらに限定されない。投与の方式は、臨床医の裁量に任される。ほとんどの場合、投与の結果、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩が血流中に放出される。
【００５４】
特定の実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を局所的に投与することが望ましい。これは、たとえば、手術中の局所注入、局所適用、たとえば、手術後の創傷用包帯につけて、注射により、カテーテルにより、座剤により、または植込錠（implant）により達成されるが、これらに限定されない。上記の植込錠は、シアラスティック(sialastic)膜のような膜または繊維を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質の材料からなる。
【００５５】
ある実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、脳室内、鞘内、および硬膜外注入を含む適当な経路により、中枢神経系の中に導入することが望ましい。脳室内注入は、たとえば、Ommayaレザバーのようなレザバーに取り付けた脳室内カテーテルを用いておこなうことができる。
【００５６】
また、肺への投与も、たとえば、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化剤を加えた製剤により、またはフッ化炭素または合成肺用界面活性剤に入れて還流することによりおこなうことができる。ある実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は、トリグリセリドのような伝統的な結合剤および賦形剤を加えて座剤として製剤化することができる。
【００５７】
別の実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は、賦形剤、特にリポソームの中に入れて送達することができる（Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treatら、「感染症およびがんの治療におけるリポソーム」(Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer)、Lopez-BeresteinおよびFidler編、Liss, New York, pp353-365 (1989); Lopez-Berestein、同書、pp.317-327; 一般的に同書を参照されたい）。
【００５８】
さらに別の実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は制御放出システムにより送達することができる（たとえば、Goodson、「制御放出の医学的応用」、上記、第２巻、pp.115-138 (1984)を参照されたい）。Langer, 1990, Science 249:1527-1533の総説で論じられている他の制御放出システムを用いてもよい。１つの実施形態において、ポンプを用いる（Langer、上記；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchbaldら、1980, Surgery 88:507; Saudekら、1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照されたい）。別の実施形態において、高分子材料を用いる（「制御薬物放出の医学的応用」(Medical Applications of Controlled Drug Release)、LangerおよびWise編、CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); 「制御された薬物のバイオアベイラビリティー、薬物製造設計およびパフォーマンス」(Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance), SmolenおよびBall編、Wiley, New York (1984); RangerおよびPeppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照されたい。Levyら、1985, Science 228:190; Duringら、1989, Ann. Neurol. 25:351; Howardら、1989、J. Neurosurg. 71:105をも参照されたい）。さらに別の実施形態において、制御放出システムを、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩の標的、たとえば、脊柱または脳に近接して配置することにより、全身の用量の一部しか必要としなくなる。
【００５９】
本発明の組成物は、患者への適切な投与ができる剤形を提供するために、必要に応じて適当な量の製薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００６０】
特定の実施形態において、「製薬上許容される」という用語は、連邦または州政府の監督官庁により認可されているか、または、米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方に、動物、哺乳類、およびより好ましくはヒトに使用することが記載されていることを意味する。「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント、添加物、または担体で、本発明の化合物が共に投与されるものを指す。このような医薬賦形剤は、水または油のような液体であってよい。上記油には、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等のような、石油、動物、植物または合成由来の物が含まれる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素等であってよい。さらに、添加剤、安定剤、粘ちょう化剤、滑沢剤および着色剤を用いてもよい。患者に投与する場合、製薬上許容される賦形剤は好ましくは滅菌されている。本発明の化合物を静脈内投与する場合には、水は好ましい賦形剤である。生理食塩水およびグルコース水溶液およびグリセリン溶液もまた液体賦形剤として、特に注射溶液に使用することができる。好ましい医薬賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等のような添加物が含まれる。また、本発明の組成物に、必要ならば、少量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を加えることができる。
【００６１】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、徐放性製剤、座剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液、または使用に適した他の剤形であってよい。１つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤はカプセルである（たとえば、米国特許第5,698,155号を参照されたい）。他の好ましい医薬賦形剤の例は、「Remingtonの薬学」(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、Alfonso R. Gennaro編、Mack Publishing Co. Easton, PA, 第19版、1995, pp. 1447から1676に記載されている。この文献を参照により本明細書に組み入れる。
【００６２】
好ましい実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩は、人間への経口投与に適合した医薬組成物として、通常の手順に従って製剤化される。経口投与用の組成物は、たとえば、錠剤、トローチ、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳液、カプセル、シロップ剤、またはエリキシル剤の剤形である。経口投与される組成物は、医薬品として口に合う製剤を提供するための１以上の添加剤、たとえば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味料；ペパーミント、トウリョクジュまたはチェリーの油のような香料；着色料；および保存料を含んでいてよい。さらに、錠剤または丸剤の剤形の場合、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせることにより活性の持続時間を延長するために、組成物をコーティングすることができる。浸透活性により駆動化合物を取り囲む選択的透過膜もまた経口投与される組成物に適している。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り巻く環境からの液体は、駆動化合物により吸収されて、膨張し、薬物または薬物の組成物を開口を通して放出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇する送達曲線とは異なり、本質的にゼロ次の送達曲線を与えることができる。モノステアリン酸グリセリンまたはステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用してもよい。経口投与用の組成物はマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロールおよび炭酸マグネシウムのような標準的な賦形剤を含んでいてもよい。このような賦形剤は、好ましくは製薬用等級である。典型的には、静脈投与用の組成物は滅菌された等張水性緩衝液を含む。必要ならば、この組成物は可溶化剤をも含んでいてよい。
【００６３】
別の実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、静脈内投与用に製剤化することができる。静脈内投与用の組成物は、必要に応じて、注射の部位の痛みを軽減するためにリグノカインのような局所麻酔薬を含んでいてもよい。一般的に、成分は別々に、または共に一回投与量製剤として混合して、たとえば、乾いた凍結乾燥した粉末または水を含まない濃縮物として、活性成分の量を示したアンプルまたは小袋のような気密シールされた容器に入れて供給される。(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を注入により投与する場合には、これを、たとえば、滅菌された製薬用等級の水または生理食塩水を含む注入ビンに調剤する。(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を注射により投与する場合には、注射用の滅菌された水または生理食塩水のアンプルを用意して、投与の前に成分を混合する。
【００６４】
本明細書に開示された特定の障害または状態の治療に有効な(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩の量は、障害または状態の性質に依存し、標準的な臨床技術により決定することができる。さらに、最適な投与量の範囲の決定を補助するために、必要に応じてin vitroまたはin vivoのアッセイをおこなってもよい。採用される正確な用量はまた、投与経路および疾病または障害の重篤さに依存し、臨床医の判断とそれぞれの患者の環境に応じて決定されなければならない。しかしながら、経口投与に適した投与量の範囲は、一般的に体重1kgあたり１日約0.001mgから約200mgの(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩である。本発明の特定の実施形態において、経口投与の用量は、体重1kgあたり１日約0.01mgから約100mg、より好ましくは体重1kgあたり１日約0.1mgから約75mg、より好ましくは体重1kgあたり１日約0.5mgから約50mg、さらに好ましくは体重1kgあたり１日約1mgから約30mgである。別の実施形態において、経口投与の用量は、体重1kgあたり１日約1mgから約3mgの(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩である。別の実施形態において、経口投与の用量は、体重1kgあたり約0,1mgから約2mgの(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩で１日１から２回である。ここに記載された投与量は投与される総量を指す。すなわち、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび/または１以上のその製薬上許容される塩を投与する場合、好ましい用量は投与される総量に一致する。経口投与用の組成物は好ましくは重量で約10％から約95％の活性成分を含有する。
【００６５】
静脈内(i.v.)投与に適した投与量の範囲は、体重1kgあたり1日約0.01mgから約100mg、体重1kgあたり1日約0.1mgから約35mg、および体重1kgあたり1日約1mgから約10mgである。鼻内投与に適した投与量の範囲は、一般的に、体重1kgあたり1日約0.01pgから約1mgである。座剤は一般的に体重1kgあたり1日約0.01mgから約50mgの(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有し、重量で約0.5%から約10%の範囲の活性成分を含有する。
【００６６】
皮内、筋内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、小脳内、膣内、経皮投与または吸入による投与に推奨される投与量は、体重1kgあたり1日約0.001mgから約200mgの範囲である。局所投与に適した用量は、投与の面積に依存し、約0.001mgから約1mgの範囲である。有効量は、in vitroまたは動物モデル試験系から導かれる用量反応曲線から推定できる。このような動物モデルおよび系は当業者に公知である。
【００６７】
本発明はまた、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩の入った1以上の容器を含む医薬品のパックまたはキットを提供する。必要に応じて、上記の容器には、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を監督する政府機関により定められた形式による、監督官庁によるヒトへの投与のための製造、使用および販売の認可を示す文書を添付することができる。ある実施形態において、キットは(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび/または1以上のその製薬上許容される塩を含む。別の実施形態によれば、キットは1つの治療薬および(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含む。
【００６８】
好ましくは、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は、ヒトに使用する前に望まれる治療または予防活性について、in vitroまたはin vivoでアッセイされる。たとえば、in vitroアッセイは、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、その製薬上許容される塩、および/または他の治療薬を投与することが好ましいかどうかを決定するために用いることができる。動物モデル系は、安全性および有効性を証明するために用いることができる。
【００６９】
他の方法は当業者に公知であり、本発明の範囲に含まれる。
【００７０】
４．５．併用療法
本発明のある実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、少なくとも1つの他の治療薬との併用療法に用いることができる。(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩および他の治療薬は相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用し得る。好ましい実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、他の治療薬の投与と同時に投与する。この場合、他の治療薬は、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物と同じ組成物の一部であってもよいし、別の組成物であってもよい。他の治療薬は、ドーパミンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害から生じる二次疾患を（本明細書で定義したように）治療及び／または予防するために有用なものであり得る。別の実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、別の治療薬の投与の前または後に投与する。(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩が治療に有効である障害の多くは慢性なので、１つの実施形態において、併用療法は、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物と別の治療薬を含有する組成物を交互に投与することを含む。(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、その製薬上許容される塩、または他の治療薬の投与期間は、たとえば、1か月、3か月、6か月、1年、または患者の生涯のようなより長い期間であってよい。ある実施形態において、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を別の治療薬と併用して投与した場合に有害な副作用、たとえば、これに限定されないが、毒性を生じる可能性がある場合、他の治療薬を有害な副作用が引き出される閾値より少ない用量で
投与すると有利である。
【００７１】
他の治療薬は抗注意欠陥障害薬であってよい。有用な抗注意欠陥障害薬には、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、三環系抗うつ薬（例えばイミプラミン、デシプラミン、及びノルトリプチリン）、及び精神刺激薬（例えばペモリン及びデアノール）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
他の治療薬は抗依存性障害薬であってよい。有用な抗依存性障害薬には、三環系抗うつ薬、MAO阻害薬、グルタメート拮抗薬（例えばケタミンHCl、デキストロメトルファン、デキストロルファン酒石酸塩及びジゾシルピン(MK801)）、分解酵素（例えば麻酔薬及びアスパルテート拮抗薬）、GABA作動薬（例えばバクロフェン及びムスシモールHBr）、再取り込み遮断薬、分解酵素遮断薬、グルタメート作動薬（例えばD-シクロセリン、カルボキシフェニルグリシン、L-グルタミン酸、及びcis-ピペリジン-2,3-ジカルボン酸）、アスパルテート作動薬、GABA拮抗薬（例えばギャバジン(SR-95531)、サクロフェン、ビククリン、ピクロトキシン、及び(+)-アポモルフィンHCl）、及びドーパミン拮抗薬（例えばスピペロンHCl、ハロペリドール、及び(-)-スルピリド）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
他の治療薬は抗アルコール薬であってよい。有用な抗アルコール薬には、ジスルフィラム及びナルトレキソンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
他の治療薬は抗ニコチン薬であってよい。有用な抗ニコチン薬にはクロニジンが含まれるが、これに限定されない。
【００７５】
他の治療薬は抗アヘン薬であってよい。有用な抗アヘン薬には、メタドン、クロニジン、ロフェキシジン、レボメタジルアセテートHCl、ナルトレキソン、及びブプレノルフィンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
他の治療薬は抗コカイン薬であってよい。有用な抗コカイン薬には、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシジン、及びブプレノルフィンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
他の治療薬は食欲抑制薬であってよい。有用な食欲抑制薬には、フェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、及びマジンドールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
他の治療薬は抗リセルグ酸ジエチルアミド（「抗LSD」）薬であってよい。有用な抗LSD薬にはジアゼパムが含まれるが、これに限定されない。
【００７９】
他の治療薬は抗フェンシクリジン（「抗PCP」）薬であってよい。有用な抗PCP薬にはハロペリドールが含まれるが、これに限定されない。
【００８０】
他の治療薬は抗パーキンソン病薬であってよい。有用な抗パーキンソン病薬には、ドーパミン前駆体（例えばレボドパ、L-フェニルアラミン、及びL-チロシン）、神経保護薬、ドーパミン作動薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、抗コリン作用薬（例えばアマンタジン及びメマンチン）、及び1,3,5-三置換アダマンタン（例えば1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン（Shermらの米国特許第4,122,193号））が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
他の治療薬は抗うつ薬であってよい。有用な抗うつ薬には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリピリン(protripyline)、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セトラリン、ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドン、トラゾドン、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
他の治療薬は抗不安薬であってよい。有用な抗不安薬には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムのようなベンゾジアゼピン系薬剤；ブスピロンのような非ベンゾジアゼピン系薬剤；およびバルビツレートのような精神安定薬が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
他の治療薬は抗精神病薬であってよい。有用な抗精神病薬には、クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジンのようなフェノチアジン系薬剤；クロルプロチキセンおよびチオチキセンのようなチオキサンテン系薬剤；およびクロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、およびリスペリドンのような他の複素環化合物が含まれるがこれらに限定されない。好ましい抗精神病薬には、クロルプロマジンHCl、チオリダジンHCl、フルフェナジンHCl、チオチキセンHCl、およびモリンドンHClが含まれる。
【００８４】
他の治療薬は抗肥満薬であってよい。有用な抗肥満薬には、β-アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはβ-3受容体アゴニスト：例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、フェンテルミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤：例えばシブトラミン、及び膵臓リパーゼ阻害剤：例えばオーリスタットが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００８５】
５．実施例：(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン
Epsteinら、J. Med. Chem., 24:481-490 (1981)に記載された方法を用いて得られた279mgの(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩に、7mlの9:1 ヘキサン：イソプロピルアルコールを加えた後、８滴のジエチルアミンを加えた。得られた混合物に、イソプロピルアルコールを溶液が得られるまで滴下により加えた。この溶液を、ヘリウムガス流を用いて体積が6mlになるまで濃縮し、濃縮物を1mlずつに６つに分割して、1cm×25cm Daicel CHIRALPAK ADカラム（Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania）を取り付けたHPLC装置を用いて高速液体クロマトグラフィーをおこなった。移動相として0.05%ジエチルアミンを含む95:5 (v/v) ヘキサン：イソプロピルアルコール溶液を用い、6ml/分の流速で、室温で溶離をおこなった。約26.08から34分に溶出した画分を集めて濃縮し、得られた第１の残渣を最小量の酢酸エチルに溶かした。窒素の流れを用いて酢酸エチル溶液を蒸発させて、得られた第２の残渣を１mlのジエチルエーテルに溶かした。このジエチルエーテル溶液に、気体の塩酸を飽和させた１mlのジエチルエーテルを加えた。形成された沈殿を濾過し、2mlのジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥して88%のエナンチオマー過剰の(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩を33mg得た。この物質を上記のクロマトグラフィー条件を用いて再精製した。約28から約34分に溶出した画分を上記のように濃縮、酸性化、乾燥し、16.0mgの(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩を得た。旋光性[α]25D = -56°、メタノール中2mg/ml、エナンチオマー過剰率99.1%。
【００８６】
６．実施例：ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニントランスポーター結合アッセイにおける(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHCLおよび(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHCLの活性の比較
標準的なトーパミントランスポーター結合アッセイを用いて、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩のドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン取り込み阻害活性を、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩の活性と比較した。
【００８７】
６．１．材料と方法
６．１．１．ドーパミントランスポーターアッセイ
Madrasら, 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524およびJavitchら, 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44に記載の方法に従ってドーパミン取り込みトランスポーター結合アッセイを行った。受容体の供給源はモルモット線条体膜、放射リガンドは最終リガンド濃度2.0nMの［3H］WIN 35,428（DuPont-NEN, Boston, Massachusetts）（60-87Ci/mmol）、非特異的決定因子は高親和性ドーパミン取り込み阻害剤である1-[2-[bis(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル]-4-[3-フェニルプロピル]ピペラジン二塩酸塩（「GBR 12909」） １μM、標準化合物もGBR 12909とした。上記実施例５の方法に従って(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClを得た。反応は、120mM NaClを含有する50mM TRIS-HCl（pH 7.4）中で、０℃〜４℃で２時間行った。反応をグラスファイバーフィルター上への迅速真空濾過によって終結させた。フィルターにトラップされた放射活性を測定し、対照値と比較して、試験化合物のドーパミン取り込み部位との相互作用を確かめた。データを下の表１に報告する。
【００８８】
６．１．２．ノルエピネフリントランスポーターアッセイ
ノルエピネフリントランスポーター結合アッセイは、Raismanら、1982, Eur. Jrnl. Pharmacol. 78:345-351およびLangerら、1981, Eur. Jrnl. Pharmacol. 72:423に記載された方法により実施した。受容体の供給源はラット前脳膜であり、放射性リガンドは最終リガンド濃度が1.0nMの[3H]-ニソキセチン(60-85Ci/mmol)であり、非特異的決定因子は高親和性ノルエピネフリン取り込み阻害剤であるデシプラミン（「DMI」）1μMであり、標準化合物はデシプラミン（「DMI」）、イミプラミン、アミトリプチリン、またはニソキセチンであった。(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClは、上記の実施例5の方法により得た。反応は、300mM NaClおよび5mM KClを含む50mM TRIS-HCl (pH 7.4)の中で、0℃から4℃で4時間おこなった。反応はガラス繊維フィルター上への迅速減圧濾過により終結させた。フィルターにトラップされた放射活性を測定し、対照値と比較して、試験化合物のノルエピネフリン取り込み部位との相互作用を確かめた。データを下の表２に報告する。
【００８９】
６．１．３．セロトニントランスポーターアッセイ
セロトニントランスポーター結合アッセイは、D’Amatoら、1987, Jrnl. Pharmacol. & Exp. Ther. 242:364-371およびBrownら、1986, Eur. Jrnl. Pharmacol. 123:161-165に記載された方法により実施した。受容体の供給源はヒト血小板膜であり、放射性リガンドは最終リガンド濃度が0.7nMの[3H]-シタロプラム(70-87Ci/mmol)であり、非特異的決定因子は高親和性セロトニン取り込み阻害剤であるクロミプラミン1μMであり、標準化合物はイミプラミンであった。(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClは、上記の実施例5の方法により得た。反応は、120mM NaClおよび5mM KClを含む50mM TRIS-HCl (pH 7.4)の中で、25℃で1時間おこなった。反応はガラス繊維フィルター上への迅速減圧濾過により終結させた。フィルターにトラップされた放射活性を測定し、対照値と比較して、試験化合物のセロトニン取り込み部位との相互作用を確かめた。データを下の表３に報告する。
【００９０】
６．２．結果
【表１】
2005504049.tif 000002
【表２】
2005504049.tif 000003
【表３】
2005504049.tif 000004
【００９１】
表１のデータから、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHCl及び(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClの双方がドーパミン取り込み部位に対して親和性を有することが示される。反対に、表２及び３のデータから、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClがノルエピネフリン及びセロトニン取り込み部位に対して親和性を有し、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClはノルエピネフリン及びセロトニン取り込み部位に対して測定可能な親和性を有しないことが示される。(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClは(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClよりもドーパミン再取り込み部位に対してより高い結合親和性を有するが、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClの使用は、ドーパミン取り込みを阻害するその特異性のために、ドーパミン取り込みの阻害のためには(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClよりも有利であり得る。言い換えれば、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClの使用によって、ノルエピネフリンの取り込み及びセロトニンの取り込みを阻害することと関連する望ましくないそれぞれの副作用、例えば高血圧や性機能障害を防止することができる。
【００９２】
ドーパミンの再取り込みの阻害の成功は、注意欠陥障害、うつ病、肥満、パーキンソン病、チック障害及び依存性障害の治療と関連してきた（Hitriら, 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22; Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43; 及びBlumら, 1995, Pharmacogenetics 5:121-141）。ドーパミン取り込みを阻害するその特異性のために、(-)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩は、患者におけるドーパミン再取り込みの阻害によって緩和される障害を治療または予防するために(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩よりもより有利である。
【００９３】
本発明は、本発明の少数の態様を説明する目的で掲載した実施例に開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、機能的に同等の実施形態は本発明の範囲に含まれる。実際に、当業者には、本明細書に開示および記載したものに加えて、本発明のさまざまな修正が明らかになるであろうし、それらは添付された特許請求の範囲に含まれるものとする。
【００９４】
多くの参照文献を引用したが、それらの開示全体を参照により本明細書に組み入れる。
【国際公開パンフレット】
2005504049.tif 000005
2005504049.tif 000006
2005504049.tif 000007
2005504049.tif 000008
2005504049.tif 000009
2005504049.tif 000010
2005504049.tif 000011
2005504049.tif 000012
2005504049.tif 000013
2005504049.tif 000014
2005504049.tif 000015
2005504049.tif 000016
2005504049.tif 000017
2005504049.tif 000018
2005504049.tif 000019
2005504049.tif 000020
2005504049.tif 000021
2005504049.tif 000022
2005504049.tif 000023
2005504049.tif 000024
2005504049.tif 000025
2005504049.tif 000026
2005504049.tif 000027
2005504049.tif 000028
2005504049.tif 000029
2005504049.tif 000030
2005504049.tif 000031
2005504049.tif 000032
2005504049.tif 000033
2005504049.tif 000034
2005504049.tif 000035
2005504049.tif 000036
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504049.tif 000037
【国際調査報告】
2005504049.tif 000038