(57)【要約】陰茎亀頭の血流を増加させるために充分な量の半固体血管作動性プロスタグランジン組成物を舟状窩に配置すること、およびそれによって、勃起の膨張増大を生じることを含む、勃起機能不全の治療法を提供する。好ましい実施形態において、本方法は、性愛刺激の提供をさらに含む。もう一つの実施形態の本発明は、陰茎亀頭の膨張を増大させる方法を提供する。もう一つの側面において、本発明は、本発明の方法を実施するための組成物および製品を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管作動性プロスタグランジン；
浸透促進剤；
多糖類ゴムおよびポリアクリル酸ポリマーから成る群より選択されるポリマー；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、および脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルおよびそれらの混合物から成る群より選択される親油性成分、酸性緩衝剤系
を含む、陰茎亀頭の血流を増加させるために有効な量の半固体血管作動性プロスタグランジン組成物を、患者の舟状窩に配置する段階；および
嗅覚的刺激、視覚的刺激、聴覚的刺激および触覚的刺激から成る群より選択される少なくとも一つの性愛刺激をもたらす段階
を含む、そうした治療が必要な患者の勃起機能不全を治療する方法。
【請求項２】
血管作動性プロスタグランジン；
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換）−アルカノールアルカノエート、それらの医薬適合性の塩およびそれらの混合物からなる群より選択される浸透促進剤；
多糖類ゴム；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルおよびそれらの混合物から成る群より選択される親油性成分；および
酸性緩衝剤系
を含む、陰茎亀頭の血流を増加させるために有効な量の半固体血管作動性プロスタグランジン組成物を、患者の舟状窩に配置すること
を含む、そうした治療が必要な患者において陰茎亀頭の微小循環を改善する方法。
【請求項３】
血管作動性プロスタグランジン；
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換）−アルカノールアルカノエート、それらの医薬適合性の塩およびそれらの混合物からなる群より選択される浸透促進剤；
ポリアクリル酸ポリマー；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルおよびそれらの混合物から成る群より選択される親油性成分、酸性緩衝剤系
を含む、陰茎亀頭の血液微小循環を増加させるために有効な量の半固体血管作動性プロスタグランジン組成物を、患者の舟状窩に配置する段階；および
嗅覚的刺激、視覚的刺激、聴覚的刺激および触覚的刺激から成る群より選択される少なくとも一つの性愛刺激をもたらす段階
を含む、そうした治療が必要な患者において勃起機能不全を治療する方法。
【請求項４】
血管作動性プロスタグランジン；
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換）−アルカノールアルカノエート、それらの医薬適合性の塩およびそれらの混合物からなる群より選択される浸透促進剤；
多糖類ゴムおよびポリアクリル酸ポリマーから成る群より選択されるポリマー；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルおよびそれらの混合物から成る群より選択される親油性成分；および
酸性緩衝剤系
を含む組成物である、陰茎亀頭の血液微小循環を増加させるために有効な量の半固体血管作動性プロスタグランジン組成物を、患者の舟状窩に配置する段階；それによって、
陰茎亀頭の膨張を生じさせる段階
を含む、そうした治療が必要な患者において陰茎亀頭の膨張を生じさせる方法。
【請求項５】
約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇのプロスタグランジンＥ１；
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換）−アルカノールアルカノエート、それらの医薬適合性の塩およびそれらの混合物からなる群より選択される浸透促進剤；
多糖類ゴムおよびポリアクリル酸ポリマーから成る群より選択されるポリマー；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルおよびそれらの混合物から成る群より選択される親油性成分、酸性緩衝剤系
を含む組成物である、陰茎亀頭の血液微小循環を増加させるために有効な量の半固体血管作動性プロスタグランジン組成物を、患者の舟状窩に配置する段階；および
嗅覚的刺激、視覚的刺激、聴覚的刺激および触覚的刺激から成る群より選択される少なくとも一つの性愛刺激をもたらす段階
を含む、そうした治療が必要な患者において勃起機能不全を治療する方法。
【請求項６】
前記血管作動性プロスタグランジンが、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記血管作動性プロスタグランジンが、プロスタグランジンＥ１である、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記血管作動性プロスタグランジンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量で存在する、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記血管作動性プロスタグランジンが、約０．２ｍｇ〜約０．３ｍｇの量で存在する、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリマーが、ポリアクリル酸ポリマーである、請求項１、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリマーが、ずり流動化多糖類ゴムである、請求項１、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ずり流動化多糖類ゴムが、ガラクトマンナンゴムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ずり流動化多糖類ゴムが、改質ガラクトマンナンゴムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記改質ガラクトマンナンゴムが、改質グアールゴムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記浸透促進剤が、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換）−アルカノールアルカノエート、それらの医薬適合性の塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記浸透促進剤が、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記親油性成分が、少なくとも一つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記親油性成分が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの混合物から成る群より選択されるグリセリルエステルを少なくとも一つ含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記親油性成分が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびそれらの混合物から成る群より選択されるグリセリルエステルを少なくとも一つ含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸性緩衝剤系が、約３〜約６．５の範囲の緩衝されたｐＨ値を前記組成物にもたらす、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルから成る群より選択される乳化剤をさらに含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記乳化剤が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびそれらの混合物から成る群より選択されるグリセリルエステルを少なくとも一つ含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、前記組成物の全重量を基準にして、約５パーセント以下のミルテノールをさらに含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、保存薬をさらに含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、局所麻酔薬をさらに含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、芳香剤をさらに含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
プロスタグランジンＥ１が、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の方法。
【請求項２８】
プロスタグランジンＥ１が、約０．２ｍｇ〜約０．３ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の方法。
【請求項２９】
適する容器に入った単位用量の、血管作動性プロスタグランジン、浸透促進剤、多糖類ゴムおよびポリアクリル酸ポリマーから成る群より選択されるポリマー、親油性成分ならびに酸性緩衝剤を含む組成物、を表示インストラクションとともに具備する製品。
【請求項３０】
前記血管作動性プロスタグランジンが、約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇの量で存在するプロスタグランジンＥ１である、請求項２９に記載の製品。
【請求項３１】
前記血管作動性プロスタグランジンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量で存在するプロスタグランジンＥ１である、請求項２９に記載の製品。
【請求項３２】
前記血管作動性プロスタグランジンが、約０．２ｍｇ〜約０．３ｍｇの量で存在するプロスタグランジンＥ１である、請求項２９に記載の製品。
【請求項３３】
陰茎亀頭の血流を増加させるために有効な量の血管作動性プロスタグランジン；
ピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬；
浸透促進剤；
多糖類ゴムおよびポリアクリル酸ポリマーから成る群より選択されるポリマー；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルおよびそれらの混合物から成る群より選択される親油性成分；および
酸性緩衝剤系
を含む組成物。
【請求項３４】
前記ピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬が、アルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、ピラゾシン、テラゾシン、トリマゾシンおよびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記血管作動性プロスタグランジンが、約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇの量で存在するプロスタグランジンＥ１である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記血管作動性プロスタグランジンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量で存在するプロスタグランジンＥ１である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記血管作動性プロスタグランジンが、約０．２ｍｇ〜約０．３ｍｇの量で存在するプロスタグランジンＥ１である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬が、約０．１ｍｇ〜約２．０ｇｍの量で存在する、請求項３３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願により、２００２年２月１５日出願の米国特許仮出願番号６０／３５７，２８２の恩恵を請求する。上記出願の全内容は、完全に、本明細書に参照として組み込まれている。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、勃起機能不全を治療するための組成物および方法に関し、さらに詳細には、患者の舟状窩に薬物を投与することにより、陰茎亀頭の微小循環を増加させるとともに陰茎亀頭の膨張を増大させるための方法および医薬組成物に関する。
【０００３】
発明の背景
インポテンスおよび勃起機能不全（ＥＤ）の先行治療は、性交、具体的には膣への挿入に適切な勃起を達成するという課題に焦点を合わせている。この分野で進展はあったが、適切な勃起では、患者およびその患者の性的パートナーには満足できないことがあるという問題が残る。
【０００４】
用語「インポテンス」は、男性が満足な性交を可能ならしめるに足る陰茎の勃起を達成および維持できないことを示すために用いられている。用語「勃起機能不全」は、より正確な言葉「男性の性的機能の多面的プロセス全体の一部としての陰茎勃起を男性が達成できないことを示すこと」として提案されている。Ｄｒｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．ら  Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｍｅｎｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（１９９３）。
【０００５】
勃起機能不全は、心的原因により生じる（心因性勃起機能不全）こともあるし、器質的原因により生じることもあるし、両者の組合せにより生じることもある。器質的原因には、生理学的病理、神経性病理、血管性病理もしくはホルモン性病理またはそれらの組合せが挙げられる。
【０００６】
勃起の正常な生理には、一定の筋肉に信号を送って弛緩させる神経インパルスが必要である。これらの筋肉は、収縮時には、陰茎の動脈により血流を制限する。弛緩時には、これらの筋肉は、血流を有意に増加させる。この血流増加により、血液を有する陰茎内の３つのグループの勃起組織が充血し、陰茎の弛緩が低下し始める。充血した勃起組織および陰茎の筋肉構造は、隣接する静脈を抑制して、陰茎から流出する血液の流れが制限されることとなる。この陰茎から流出する血流の制限によって、陰茎が増大し、勃起を持続する。
【０００７】
テストステロンなどの一部のホルモンの欠失、またはプロラクチンなどの他のものの上昇は、勃起機能不全の原因となりうる。利尿薬、抗高血圧薬、抗痙攣薬、麻薬、アルコールおよび向精神薬などの多くの薬が、副作用として勃起機能不全を引き起こしうる。Ｍｕｒｒａｙ，Ｆ．Ｔ．ら  Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉ．３０９：９９−１０９（１９９５）。
【０００８】
神経および血管の損傷も勃起機能不全の気質的原因を提供する。疾病のプロセスは様々な側面と関わっている。例えば、神経と血管の両方に損傷をもたらす糖尿病は、勃起機能不全の原因になりうる。全糖尿病男性のうちかなりの割合で、勃起機能不全に罹患している。
【０００９】
勃起機能不全の治療のために提案されている方法には、外装装置、性療法、内装人工器官の手術移植、陰茎への薬物の直接注射、および局所塗布薬が含まれていた。これらのアプローチは、いずれも、完全に有効というわけでない。
【００１０】
外装装置には、止血帯（米国特許第２，８１８，８５５号参照）および体外作動性真空勃起補助装置が挙げられる。一部の臨床医は、治療の最初の選択として体外作動性勃起補助装置を考えるが、一部の患者は、そうした装置の使用を嫌がる。Ｏ’Ｋｅｅｆｅ，Ｍ．ら  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ７９：４１５−４３４（１９９５）。
【００１１】
症候的な性療法は、元々、ＭａｓｔｅｒｓおよびＪｏｈｎｓｏｎにより有効であることが見出されたものであるが、後の研究では、目覚しい結果は示されていない。フロイト療法は、患者が患者にとって魅力的な代替法ではないようである。Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｍ．Ａ．ら  Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １４９：１２５８−１２６１（１９９３）。
【００１２】
蝶番式または固いロッドおよび可膨張性のスプリング駆動または液圧式人工器官などの手術移植機械装置が、かなり長い間、用いられてきた。硬度が一定の柔軟なプラスチック要素である幾つかの人工陰茎が記載されている。しかし、これらの人工器官は、継続的に硬く、患者にとっては苦痛の原因となりうる。他のタイプの人工陰茎には、弾性シリコン被膜内で高い液圧を生じるための手術固定ポンプが挙げられる。これらの複合装置の移植では、陰茎に直接移植する部品に加えて、幾つかの部品、例えば、液体を有するレザーバ、ポンプ、幾つかのバルブ、連結ピンおよびこれらに類するもの、を患者の体内に移植する必要がある。他の人工陰茎は、体外電源、および陰茎内に設置された体内要素に影響を及ぼす周波数５０Ｈｚから１０００Ｈｚで変化する交番磁界源を使用する。この要素は、磁界を感知し、体内レザーバ内の液体をそのレザーバから陰茎海綿体に設置された弾性被膜内に移動させ、陰茎を勃起させる。幾つかの開示物は、永久磁石を具備する人工器官を記載しており、この永久磁石は、この磁界の影響下でシーソー運動を作り、その結果として、レザーバからの液体を弾性被膜内にポンピングし、故に、体外源の交番磁界を感知する体内要素としての役割を果たす。しかし、そうした人工器官は、性交に適切な硬度をもたらすことはできるが、患者およびその患者のパートナーは、彼らの人工陰茎ではまだ対処されない期待を示すと報告されている。症例報告では、人工陰茎での不満を緩和する試みにおいてＰＧＥ１の海綿体内注射（Ｋｅｏｇｈ，Ｅ．Ｊ．およびＥａｒｌｅ，Ｃ．Ｍ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ．Ｒｅｓ．，４：１１３，１１９２）またはＭＵＳＥ(登録商標)（Ｃｈｅｗ，Ｋ．Ｋ．およびＳｔｕｃｋｅｙ，Ｂ．Ｇ．Ａ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．，１２：１９５−１９６，２０００）で一人の患者を治療した結果が詳しく述べられている。
【００１３】
勃起誘発薬および勃起促進薬の投与は、ＬａＴｏｒｒｅらの米国特許第４，１２７，１１８号において教示されている。この特許は、適切な血管拡張薬、特にアドレナリン作動性効果遮断薬または平滑筋弛緩剤、を陰茎に注射して勃起を達成および促進することによる、男性インポテンスの治療法を教示している。
【００１４】
さらに最近、インポテンスを軽減するための軟膏の塗布が、Ｖｏｓｓらの米国特許第４，８０１，５８７号によって教示されている。この軟膏は、血管拡張薬であるパパベリン、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、フェノキシベンズアミンまたはフェントラミン、および皮膚を通しての主薬の吸収を補助するための担体から成る。Ｅｌ−Ｒａｓｈｉｄｙの米国特許第５，２５６，６５２号は、パパベリンなどの血管拡張薬の水性局所組成物とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの併用を教示している。
【００１５】
プロスタグランジンＥ１は、下記式：
【化１】
2005517725.tif 000002
【００１６】
によって表される炭素原子数２０の脂質酸（lipid acid）、プロスタン酸の誘導体であり、例えば、商品名「Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ  ＵＳＰ」としてＣｈｉｎｏｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｗｏｒｋｓ  Ｌｔｄ．（ハンガリー、ブタペスト（Ｂｕｄａｐｅｓｔ，  Ｈｕｎｇａｒｙ））から、商品名「Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ」としてＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから市販されている。α−シクロデキストリンと複合したプロスタグランジンＥ１は、アルプロスタティル・アルファデックス（ａｌｐｒｏｓｔａｔｉｌ  ａｌｆａｄｅｘ）として小野薬品工業株式会社（日本）から入手することができ、また、商品名「Ｅｄｅｘ（登録商標）」または「Ｖｉｒａｄｅｘ（登録商標）」としてＳｃｈｗａｒｚ  Ｐｈａｒｍａ（ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ））から注射用形態で入手することができる。
【００１７】
一つの市販形（ＭＵＳＥ（登録商標），Ｖｉｖｕｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）では、アルプロスタジルが、長さ３．２ｃｍ、直径３．５ｍｍの中空ステムを具備するアプリケータを用いて尿道中に置かれるペレットとして投与される（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ，Ｈ．ら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３６：１−７（１９９７）、特に図１を参照されたし）。Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎらの研究の在宅治療部分において、ＭＵＳＥ（登録商標）の投与を受けた患者（投与の１０．８％）のうち３２．７％が、陰茎の疼痛を訴え、５．１％が、軽度の尿道損傷を受けた。これは、プラシーボの投与を受けた患者が、それぞれ、３．３％および１．０％であったことと比較される。これらの副作用の報告度数は、後続の研究では異なっている：登録商標ＭＵＳＥ（登録商標）は、プラシーボでの１．７％と比較して投与の１７〜２３．６％において陰茎の疼痛を生じ、軽度尿道出血が、患者の４．８％により報告された（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ａ．ら，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５９：１５２３−１５２８（１９９８））。欧州人口に対する研究では、３１％のＭＵＳＥ（登録商標）患者が、陰茎の疼痛または灼熱感を報告し、４．８％が、尿道出血を報告し、２．９％が、睾丸の激痛を報告している（Ｐｏｒｓｔ，Ｈ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，９：１８７−１９２（１９９７））。性交に充分であると考えられる勃起を少なくとも一回は有するという定義でＭＵＳＥ（登録商標）治療に反応する患者の割合は、４３％（Ｐｏｒｓｔ、１９９７）、６５．９％（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎら、１９９７）および７０．５％（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、１９９８）であると報告されているが、出版物に記載されている内容論評は、後者二件の研究における反応患者の割合は、より正確には３０〜４０％と報告されている（Ｂｅｎｓｏｎ，Ｇ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５９：１５２７−１５２８（１９９８））。
【００１８】
１ｍｌのポリオキシエチレングリコール中のホスファチジルコリンリポソーム内の１ｍｇのプロスタグランジンＥ１の製剤の尿管内適用は、プロスタグランジンＥ１の海綿体内注射より有効性が劣ると報告されている（Ｅｎｇｌｅｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｆ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，８１：４４１−４４４，１９９８）。そのリポソーム製剤を受けているＥＤ患者で完璧な陰茎硬度を達成した者はなく、２５人の患者のうち６人しか膣への挿入に適切な勃起を達成できなかった。対照的に、プロスタグランジンＥ１の海綿体内注射は、同じＥＤ患者２５人のうち２３人に、膣への挿入に適切な勃起または完璧な硬度をもたらした。その著者らは、プロスタグランジンＥ１の経尿道作用は、おそらく、プロスタグランジンＥ１が、先ず、尿道海綿体内に拡散し、そしてその後、陰茎海綿体に拡散することにより生じると示唆している。
【００１９】
上記の機械的および薬学的治療は、適切な陰茎硬度を生じることに焦点を合わせているが、その治療が、適切な硬度を生じることに成功した時でさえ、患者およびその患者の性的パートナーの満足感は、多くの場合、「適切」には満たない。硬度を生じる、海綿体内注射または尿道内坐薬などの治療は有痛性副作用のため、患者は途中で断念する。陰茎インプラントによって硬度を生じることはできるが、膨張は充分でない。特に、陰茎亀頭の膨張不足は、患者とその性的パートナーの両方が認める不満の元である（例えば、米国特許第６，４１８，９３４号；Ｃｈｅｗ  ＆  Ｓｔｕｃｋｅｙ，２０００参照）。
【００２０】
発明の概要
本発明は、有効量の血管作動性プロスタグランジンを含む半固体組成物を舟状窩に配置し、性愛刺激をもたらし、それによって亀頭の血流増加および陰茎の膨張増大を生じることを含む、勃起機能不全の治療法を提供する。好ましい実施形態において、本治療の結果、亀頭の膨張、および好ましくは性愛刺激が存在する状態で、性交に適切な陰茎勃起が生じる。性愛刺激の少なくとも一つは、嗅覚的刺激、視覚的刺激、聴覚的刺激および触覚的刺激から成る群より選択される。好ましい実施形態において、性愛刺激は、患者またはその患者の性的パートナーによってもたらされる。
【００２１】
一つの実施形態において、本発明は、
用量約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇの血管作動性プロスタグランジン、浸透促進剤、多糖類ゴムおよびポリアクリル酸ポリマーから成る群より選択されるポリマー、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルおよびそれらの混合物から成る群より選択される親油性成分、ならびに酸性緩衝剤系を含む、陰茎亀頭の血液微小循環を増加させるために有効な量の半固体血管作動性プロスタグランジン組成物を、患者の舟状窩に配置する段階；および
嗅覚的刺激、視覚的刺激、聴覚的刺激および触覚的刺激から選択される少なくとも一つの性愛刺激をもたらす段階
を含む、そうした治療が必要な患者において勃起機能不全を治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、前記血管作動性プロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ１である。適切には、前記プロスタグランジンＥ１の用量は、約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記プロスタグランジンＥ１の用量は、約０．２ｍｇ〜約０．３ｍｇである。
【００２２】
一つの実施形態において、本発明は、陰茎亀頭の血流を増加させるために充分な量の半固体血管作動性プロスタグランジン組成物を患者の舟状窩に配置する段階を含む、陰茎亀頭の膨張を増進させる方法を提供する。好ましい実施形態において、本方法は、陰茎海綿体の膨張を生じるために有効な量の組成物を提供することをさらに含んでいた。
【００２３】
本発明の方法の実施に適する半固体血管作動性プロスタグランジン組成物は、血管作動性プロスタグランジン、好ましくはプロスタグランジンＥ１、浸透促進剤、多糖類ゴムおよびポリアクリル酸ポリマーから成る群より選択されるポリマー、親油性成分、および酸性緩衝剤系を含む。好ましい実施形態において、前記浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカン酸エステル、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。典型的には、前記親油性成分は、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ２〜Ｃ３０エステル、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルまたはこれらの混合物から成る群より選択される。本組成物は、約３〜約７．４の範囲で緩衝されたｐＨ値を前記組成物にもたらす緩衝剤系を含む。好ましいｐＨ値は、約３．０〜約７．４であり、さらに好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６．０である。所望される場合、安定剤、保存薬および乳化剤を含めることができる。幾つかの実施形態では、本組成物は、非ニュートン流動学的特性を示し、適切には、ずり流動化（ｓｈｅａｒ−ｔｈｉｎｎｉｎｇ）多糖類ゴムまたはずり流動化ポリアクリル酸ポリマーを含む。一つの実施形態において、前記組成物は、揺変性である。もう一つの実施形態において、本組成物は、擬似塑性である。
【００２４】
一つの実施形態において、本組成物は、さらに、有効量のピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬を含む。好適なピペラジニルキナゾリンには、アルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、ピラゾシン、テラゾシン、トリマゾシンおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００２５】
もう一つの側面において、本発明は、約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇの血管作動性プロスタグランジンおよび浸透促進剤を含む組成物の容器、ならびに表示インストラクションを具備する、単位用量の製品を提供する。
【００２６】
その他およびさらなる狙い、目的、特徴、利点、実施形態およびこれらに類するものは、本明細書および添付の特許請求の範囲から、当業者には明らかであろう。
【００２７】
発明の詳細な記述
勃起機能不全の治療に適する半固体プロスタグランジンＥ１組成物は陰茎尿道口に隣接する自然に膨大する腔、すなわち舟状窩、に有利に配置することができ、結果として、陰茎亀頭の血流の増加および陰茎の膨張増大を生じることができると判明した。好ましい実施形態において、本発明の方法および組成物と性愛刺激を併用して勃起機能不全患者を治療すると、結果として、陰茎亀頭の膨張増大ならびに性交に充分な陰茎勃起が生じる。
【００２８】
舟状窩は、医薬組成物の塗布に理想的に適する制限部位を提供する。この腔は、非角化重層扁平上皮で内側が覆われており、そのため陰茎の亀頭および残部を覆う表皮とは区別され、固有尿道の内層の重層円柱上皮とも区別される。舟状窩内への本発明の組成物の投与は、意外にも有効性が高く、局所副作用発生率が低いことが判明した。
【００２９】
舟状窩は、医薬組成物の塗布および保持に適応可能な自然の腔を提供する。半固体の薬物は、前記窩に配置されると、この腔、その道口およびその尿道の狭められた出口で、流れに対してより高いインピーダンスを有する。従って、粘度が適切に選択された半固体薬物が、前記窩内に自然に保持されて、血管拡張薬およびこれに類するものなどの活性薬剤の吸収を促進することとなる。
【００３０】
舟状窩は、体を感染から保護する自然防御システムの一部である。舟状窩は、固有陰茎尿道の隣接海綿体部領域より免疫学的に保護された部位である。従って、半固体薬物を舟状窩の解剖学的限界範囲内に堆積させることによって、この自然のバリアを逃れて、例えば陰茎の表面から、直接固有陰茎尿道に人為的に輸送される汚染物質により罹患したりしない。上述のように、舟状窩は、酸性ｐＨを維持する細菌叢を自然に支持している。
【００３１】
図１を参照しながら、ヒト陰茎の基本構造を説明する。舟状窩１１０は、遠位には尿道口（陰茎の尿道口、すなわち「口」）１２８にわたり、近位には、尿道海綿体１３４を貫通する尿道の部分である尿道の垂下領域１１２（尿道の「海綿体部」とも呼ばれる）にわたる男性尿道の内腔の自然膨大部である。尿道球１１４は、尿道の垂下領域の近位にあり、球海綿体筋１４０を貫通している。さらに近位には、尿道球腺（カウパー腺）の尿道壁の内部に開口１４８が見られる。さらに近位には、尿道が、前立腺１６０を貫通しており、ここで、尿道壁の内部に射精管１５６および前立腺小室１５８の開口部が見られる。その陰茎亀頭１３０、尿道海綿体１３４および陰茎海綿体１３８の勃起組織の血液が充血することにより、陰茎の勃起が生じる。
【００３２】
図２を参照しながら、舟状窩１１０の詳細構造を説明する。外尿道口１２８は、舟状窩の遠位限界である。亀頭の外皮は、角化重層扁平上皮１８６によって覆われており（Ｐｕｄｅｎｙ，Ｊ．，ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．，（１９９５）「ヒト陰茎尿道の免疫生物学（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｎｉｌｅ  ｕｒｅｔｈａ）」，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈ．，１４７：１５５−１６５）、前記角化重層扁平上皮は、遠位舟状窩の内層の特徴であるグリコーゲンを含まない非角化重曹扁平上皮１８４へのはっきりとした遷移（破線）により近位寄りに指定される。
【００３３】
舟状窩は、近位に向かって広がっており、その内層は、グリコーゲンを含む非角化重曹扁平上皮１８２へと変化する。この領域のグリコーゲンは、この領域のｐＨを低下させ、感染に対する自然防御に寄与する細菌叢を支持すると考えられる。Ｈｏｌｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｆ．ら，（１９９１）．「遠位ヒト男性尿道内における上皮の違い（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔａｌ  ｈｕｍａｎ  ｍａｌｅ  ｕｒｅｔｈｒａ）」，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓ．Ｒｅｓ．２６４：２３−３２。このグリコーゲンを含む非角化重曹扁平上皮は、ホルモンの制御下にあり、エストロゲンレベルが上昇すると範囲が増す（Ｈｏｌｓｔｅｉｎら，１９９１）。近位舟状窩は、幅が狭くなり、重層円柱上皮１８０によって内側が覆われている。
【００３４】
本発明の実施に適する半固体組成物および浸透促進剤は、米国特許第６，０４６，２４４号、同第６，１１８，０２０号および同第６，３２３，２４１号に記載されており、それらの教示は、本明細書に参照として取り入れている。
【００３５】
本半固体組成物は、本組成物が舟状窩内に自然に保持されるように適切に選択された粘度を有する。本半固体組成物は、ニュートン流動学的特性を示すこともでき、非ニュートン流動学的特性を示すこともできる。幾つかの好ましい実施形態において、本発明の半固体組成物は、非ニュートン流動学的特性を示す。すなわち、見掛け粘度が、組成物にかかるずり速度に依存する。好ましくは、本組成物は、「ずり流動化」流動学的特性を有する。本明細書中で用いられる場合、「ずり流動化」は、見掛けの粘度の低下が、時間非依存性（擬似塑性）であろうが、時間依存性（揺変性）であろうが、流動状態前に越えなければならない応力と定義される降伏応力を伴おうと（ビンガム塑性体および一般化ビンガム塑性体）、ずり速度の上昇に伴う見掛け粘度（ずり応力のずり速度に対する比率）の低下を指す。一般には、Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．編集、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第２版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３の８５６〜８５８頁、Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｌ．，「非ニュートン流体（Ｎｏｎ−ｎｅｗｔｏｎｉａｎ  Ｆｌｕｉｄ）」を参照されたし。
【００３６】
好ましい実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも一つの血管作動性プロスタグランジン、好ましくはプロスタグランジンＥ１、アルキル（Ｎ−置換アミノ）エステル、多糖類ゴム、親油性成分、および酸性緩衝剤系を含む。
【００３７】
血管作動性プロスタグランジンは、抹消血管拡張薬として作用するものであり、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３αなどの天然プロスタグランジン；カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストンおよびチアプロストを含む天然プロスタグランジンの半合成または合成誘導体が挙げられる。プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＥ２は、本方法に関連して使用するために特に好ましい血管作動性プロスタグランジンである。
【００３８】
加えて、一つまたはそれ以上の非エイコサノイド血管拡張薬の同時投与が望ましいことがあり、場合によっては、相乗効果を示すこともある。ピラゾシンとプロスタグランジンＥ１の併用は、この点で特に有利であると判明した。後者の薬物が、ピラゾシの強化薬として作用するようである。
【００３９】
適する非エイコサノイド血管拡張薬には、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、四硝酸エリトリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、リンシドミンクロロハイドレート（「ＳＩＮ−１」）およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，１−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）などの硝酸塩；Ｌ−アルギニンなどのアミノ酸；フェノキシベンズアミン、ジベナミン、フェントラミン、タムスロシンおよびインドラミン、特に、アルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、テトラゾシン、ピラゾシンおよびトリマゾシンなどのキナゾリン誘導体、などの長時間および短時間作用性α−アドレナリン作動遮断薬、；牛車腎気丸（ｇｏｓｙａｊｉｎｋｉ−ｇａｎ）、サチュレジャ・オボバタ（Ｓａｔｕｒｅｊａ  ｏｂｏｖａｔａ）、白花前胡（ｂａｉ−ｈｕａ  ｑｉａｎ−ｈｕ）、リポタブ（ｌｉｐｏｔａｂ）、柴朴湯（ｓａｉｂｏｋｕ−ｔｏ）、ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎ）、イチョウの葉（Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、バコパ（ｂａｃｏｐａ）、アマチャズル（Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ）、ジペノサイド（ｇｙｐｅｎｏｓｉｄｅｓ）、呉朱萸（Ｅｖｏｄｉａ  ｒｕｔａｅｃａｒｐａ）、ルタエカルピン（ｒｕｔａｅｃａｒｐｉｎｅ）、デヒドロエボジアミン、丹参（ｄａｎ−ｓｈｅｎ（中国語名））、丹参（ｓａｌｖｉａｅ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ  ｒａｄｉｘ（英名））、小紫胡油（ｓｈｏｓａｉｋｏｔｏ）、タイソウ（Ｚｉｚｙｐｈｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ）、チョウセンニンジン（ｇｉｎｓｅｎｇ）およびそれらの混合物などの血管拡張性天然草本組成物およびそれらの生物活性エキス（米国特許第６，００７，８２４号）；エルゴタミンおよびエルゴタミン類似体、例えば、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテグリドおよびテルグリドなどの麦角アルカロイド；ジアゾオキシド、ヒドララジンおよびミノキシジルなどの抗高血圧薬；ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモールおよびイソクスプリンなどの血管拡張薬；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；トラゾドンならびに血管作用性小腸ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
プロスタグランジンＥ１は、当業者によく知られている。その薬理活性、副作用および標準的な用量範囲は、様々な参考文献に載っている。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．（１９９６）、およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第２８版，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照されたし。本明細書において言及するプロスタグランジンＥ１ならびに他の化合物は、それらの生理学的に適合性の塩およびエステル誘導体を含む医薬適合性の誘導体を包含するものと考える。
【００４１】
本医薬組成物におけるプロスタグランジンＥ１などの血管作動性プロスタグランジンの量は、治療有効量であり、望ましい用量、投与形態（例えば、坐薬形または局所形）、および使用される血管作動性プロスタグランジンの個々の形に従って必然的に変化する。本明細書中で一般に用いられる場合、用語「プロスタグランジン」は、例えば、ＰＧＥ１、その医薬適合性の塩および低級アルキルエステル（本明細書中で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキルを意味する）を含む、プロスタグランジン遊離酸およびその医薬適合性の誘導体を指す。本組成物は、本組成物の全重量を基準にして、一般には約０．００１％〜１％、典型的には約０．０５％〜１％、好ましくは約０．１％〜０．５％の血管作動性プロスタグランジン、例えば、プロスタグランジンＥ１を含有する。
【００４２】
血管作動性プロスタグランジンと併用される時、ピラゾシンなどのピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬は、個々のピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬の効能ならびに使用される血管作動性プロスタグランジンのタイプおよび用量に依存して、単位用量あたり約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇの量で存在する。血管作動性プロスタグランジンとピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬の用量および比率は、実験法を説明せずとも、通常の当業者には慣例的に決定できる。
【００４３】
単独で使用すると、プロスタグランジン処方物を含む殆どの薬物は、他の薬物送達経路により達成されるものに匹敵する薬物濃度レベルをもたらすために足るほど皮膚に浸透しない。この問題を克服するために、局所処方薬は、典型的に、皮膚浸透促進剤を含む。皮膚浸透促進剤は、吸収促進剤、促進剤、アジュバント、可溶化剤、吸収促進物質と呼ぶこともできる。名前が何であれ、こうした薬剤は、皮膚を越えての薬物吸収を改善するために役立つ。理想的な浸透促進剤は、皮膚を越えて薬物フラックス（ｆｌｕｘ）を増加させるばかりでなく、皮膚を刺激したり、敏感にしたり損傷することなく薬物フラックスを増加させる。さらに、理想的な浸透促進剤は、利用可能な投与形態（例えば、クリームまたはゲル）の物理的な質または局所組成物の審美的な質に悪影響を及ぼしてはならない。
【００４４】
多種多様な化合物が、皮膚を通した薬物の浸透率の向上における有効性に関して評価されてきた。例えば、様々な皮膚浸透促進剤の使用および試験を調査しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（編集），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）、ならびにＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（編集），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ．（１９９７）を参照されたし。プロスタグランジン局所組成物における使用に適する浸透促進剤は、米国特許第４，９８０，３７８号、同第５，０８２，８６６号および同第６，１１８，０２０号に開示されている。プロスタグランジンの送達にそうした浸透促進剤を利用している局所組成物は、米国特許第６，０４６，２４４号、同第６，３２３，２４１号、同第６，４１４，０２８号および同第６，４８９，２０７号に開示されている。
【００４５】
本発明の局所組成物は、一つもしくはそれ以上の浸透促進剤を含有することができる。本発明に好ましい浸透促進剤には、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ラウリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロカプラム（Ａｚｏｎｅ(商標)）、ジオキソラン（米国特許第４，８６１，７６４号に記載されている）、大環状ケトン、ＨＰ−１０１、オキサゾリドンおよび生体分解性浸透促進剤（アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）、Ｎ，Ｎ−二置換アミノアルカノールアルカノエート等、Ｗｏｎｇらの米国特許第４，９８０，３７８号および同第５，０８２，８６６号に記載されているもの）、ならびにそれらの混合物などがある。浸透促進剤は、血管作動性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１、の浸透を促進するために充分な量で存在する。具体的な量は、所望の放出速度および使用されるプロスタグランジンＥ１の具体的な形態に従って必然的に変化する。一般に、浸透促進剤は、本組成物の全重量を基準にして、約０．５重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在する。好ましくは、浸透促進剤は、本組成物の約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する。さらに好ましくは、浸透促進剤は、本組成物の約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する。
【００４６】
一般に、適する浸透促進剤は、上に挙げたものならびにスルホキシド、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、界面活性剤、テルペン、アルカノン、有機酸およびそれらの混合物から選択することができる。例えば、一般には、Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ（編集），Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９９５）の５〜２０頁、Ｃｈａｔｔａｒａｊ，Ｓ．ＣおよびＷａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｂ．，「浸透促進剤の分類（Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」、ならびにＧｏｓｈ，Ｔ．Ｋ．ら（編集），Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ（１９９７）のＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ，Ｎ．ら，「経皮的な薬物の浸透を促進する化学的手段（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」を参照されたし。好適なスルホキシドには、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびそれらの混合物が含まれる。好適なアルコールには、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラルリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オルシルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコールおよびそれらの混合物が含まれる。好適な脂肪酸には、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオドデカン酸およびイソステアリン酸ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００４７】
好適な脂肪酸エステルには、ｎ−酪酸イソプロピル、ｎ−ヘキサン酸イソプロピル、ｎ−デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルおよびそれらの混合物が含まれる。好適なポリオールには、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオールおよびそれらの混合物が含まれる。
【００４８】
好適なアミドには、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、ピロリドン誘導体、環状アミド、ヘキサメチレンラウラミドおよびその誘導体、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ならびにそれらの混合物が含まれる。好適なピロリドン誘導体には、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−デシル−チオエチル−２−ピロリドン（ＨＰ−１０１）、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキルピロリドン、Ｎ−タローアルキルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれる。好適な環状アミドには、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム、Ａｚｏｎｅ(登録商標)）、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロへキサン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オン、およびそれらの混合物が含まれる。
【００４９】
好適な界面活性剤には、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩およびレシチンが含まれる。好適なアニオン界面活性剤には、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物が含まれる。好適なカチオン性界面活性剤には、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物が含まれる。好適な非イオン性界面活性剤には、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリエチレングリコールエステル、およびそれらの混合物が含まれる。好適なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマーには、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３１、１８２および１８４ならびにそれらの混合物が含まれる。適するポリオキシエチレンエーテルには、４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０）、（Ｂｒｉｊ  ９３）、（Ｂｒｉｊ  ９６）、２０−オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ  ９９）およびそれらの混合物が含まれる。好適なポリオキシエチレンソルビタンエステルには、モノラウリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｓｐａｎ  ２０）、モノパルミチン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、モノステアリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、およびモノオレイン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ８０）ならびにそれらの混合物が含まれる。好適な脂肪酸のポリエチレングリコールエステルには、８−オキシエチレンステアリン酸エステル（Ｍｙｒｊ  ４５）、（Ｍｙｒｊ  ５１）、４０−オキシエチレンステアリン酸エステル（Ｍｙｒｊ  ５２）およびそれらの混合物が含まれる。好適な胆汁酸塩には、コール酸ナトリウム、ラウロコール酸、グリコール酸およびデゾキシコール酸のナトリウム塩、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００５０】
好適なテルペンには、Ｄ−リモネン、α−ピネン、β−エンレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ゲラニオール、酸化シクロヘキセン、酸化リモネン、酸化α−ピネン、酸化シクロペンテン、１，８−シネオール、イランイラン油、アニス油、ヘノポジ油、ユーカリ油およびそれらの混合物が含まれる。好適なアルカノンには、Ｎ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカンおよびそれらの混合物が含まれる。好適な有機酸には、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、サリチレート（メチル、エチルおよびプロピルグリコール誘導体を含む）、酒石酸およびそれらの混合物が含まれる。
【００５１】
好ましい実施形態において、浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。適便な参照のために、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートおよび（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、アルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルという標識のもとに、一まとめにすることができる。
【００５２】
本発明に適するアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは、次のように表すことができる：
【化２】
2005517725.tif 000003
【００５３】
（この式中、ｎは、約４〜約１８の範囲の値を有する整数であり；Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルから成る群より選択され；Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルから成る群より選択され；Ｒ３およびＲ４は、水素、メチルおよびエチルから成る群より選択される）。
【００５４】
（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）酢酸Ｃ４〜Ｃ１８アルキルおよび（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）プロピオン酸Ｃ４〜Ｃ１８アルキルなどのアルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートならびにそれらの医薬適合性の塩および誘導体は、好ましい。アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートの具体例には、下記２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）：
【化３】
2005517725.tif 000004
【００５５】
および下記２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸ドデシル（ＤＤＡＡ）：
【化４】
2005517725.tif 000005
【００５６】
が含まれる。
【００５７】
アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、既知である。例えば、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）は、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）から入手可能である。加えて、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、Ｗｏｎｇらの米国特許第４，９８０，３７８号に記載されているように、より容易に入手可能な化合物から合成することができる。前記特許は、矛盾が無い範囲で参照として本明細書に取り入れている。そこに記載されているように、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、二段階合成により容易に調製される。第一段階では、対応する長鎖アルカノールとクロロギ酸クロロメチルなどとを、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、典型的にはクロロホルムなどの適する溶媒中で反応させることにより、クロロ酢酸長鎖アルキルを調製する。この反応は、次のように図示することができる：
【化５】
2005517725.tif 000006
【００５８】
（この式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記のとおり定義されている）。
【００５９】
反応温度は、約摂氏１０度から約摂氏２００度または還流温度まで選択することができるが、室温が好ましい。溶媒の使用は、任意である。溶媒を使用する場合、多種多様な有機溶媒を選択することができる。塩基の選択も、さほど重要ではない。好ましい塩基には、トリエチルアミン、ピリジンおよびこれらに類するものなどの第三アミンが含まれる。反応時間は、一般に、約１時間から３日にわたる。
【００６０】
第二段階では、下の図式に従って、前記クロロ酢酸長鎖アルキルと適切なアミンを縮合させる：
【化６】
2005517725.tif 000007
【００６１】
（この式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記のとおり定義されている）。
【００６２】
典型的には過剰なアミン反応体が、塩基として使用され、反応は、エーテルなどの適する溶媒中で適便に行われる。第二段階は、好ましくは室温で行われるが、温度は変化しうる。反応時間は、通常、約１時間から数日まで変化する。通常の精製法を適用して、得られたエステルを医薬化合物での使用のために準備することができる。
【００６３】
好適な（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、下記式によって表すことができる：
【化７】
2005517725.tif 000008
【００６４】
（式中、ｎは、約５〜約１８の範囲の値を有する整数であり；ｙは、０〜約５の範囲の値を有する整数であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８アリールから成る群より選択され；Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ３〜Ｃ８アリールから成る群より選択される）。
【００６５】
Ｃ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルなどの（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートおよびそれらの医薬適合性の塩は、好ましい。（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエートの具体例には、下記ドデカン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＤ）；
【化８】
2005517725.tif 000009
【００６６】
下記ミリスチン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＭ）；
【化９】
2005517725.tif 000010
【００６７】
下記オレイン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＯ）；
【化１０】
2005517725.tif 000011
【００６８】
が含まれる。
【００６９】
（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエートは、対応するアミノアルカノールと塩化ラウロイルをトリエチルアミンの存在下で反応させることによって、容易に調製される。クロロホルムなどの溶媒は任意であるが、好ましい。例えば、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールを、クロロホルム中、トリエチルアミンの存在下で塩化ラウロイルと反応させて、ドデカン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＤ）を生成することができる。
【００７０】
浸透促進剤は、プロスタグランジンＥ１の浸透を促進するために充分な量で存在する。具体的な量は、所望の放出速度および使用されるプロスタグランジンＥ１の具体的な形に従って必然的に変化する。一般に、この量は、本組成物の全重量を基準にして、約０．５％〜約１０％の範囲内である。好ましくは、浸透促進剤は、本組成物の約５重量％である。
【００７１】
加えて、所望される場合、他の公知の経皮浸透促進剤も添加することができる。実例となるものは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ(商標)、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、チオグリコール酸カルシウム、オキサゾリジノン、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、および大環状ケトンなどの大環状促進剤である。
【００７２】
天然および改質多糖類ゴムも本組成物の重要な成分である。好適なゴムの代表例は、天然および改質ガラクトマンナンゴムのカテゴリーに入るものである。ガラクトマンナンゴムは、Ｄ−ガラクトース単位とＤ−マンノース単位を有する炭水化物ポリマー、またはそうしたポリマーの他の誘導体である。比較的多数のガラクトマンナンがあり、それらは、由来によって組成が異なる。ガラクトマンナンゴムは、結合（１→４）しているβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の直鎖構造によって特徴付けられる。主鎖と結合（１→６）している１員のα−Ｄ−マンノピラノシル単位が副鎖として存在する。ガラクトマンナンゴムには、二種のマメ科植物［シアンポシス・テトラゴナロバス（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓ）およびプソラロイド（ｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）］のいずれかの種子の微粉内胚乳であるグアールゴム、ならびにイナゴマメ（イナゴマメ（ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ））の種子の内胚乳において見出されるローカストビーンガムが含まれる。好適な改質多糖類ゴムには、カルボキシメチルエーテル、エチレングリコールエーテルおよびプロピレングリコールエーテルなどの、天然または置換多糖類ゴムのエーテルが挙げられる。置換多糖類ゴムの例は、メチルセルロースである。
【００７３】
他の好適なゴムの代表例には、アガーゴム、カラゲナンゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、ラムザンガムおよびキサンタンガムが含まれる。本発明の組成物は、様々なゴムの混合物またはゴムと酸性ポリマーの混合物を含有することができる。
【００７４】
ゴム、および特にガラクトマンナンゴムは、よく知られている材料である。例えば、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｇｕｍｓ：  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ＆  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｗｈｉｓｔｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．ａｎｄ  ＢｅＭｉｌｌｅｒ  Ｊ．Ｎ．（編集），第３版，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２）およびＤａｖｉｄｓｏｎ  Ｒ．Ｌ．，Ｈａｎｄｏｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ  ＆  Ｒｅｓｉｎｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．（１９８０）を参照されたし。ほとんどのゴムは、様々な形態、一般には粉末、で市販されており、食品および局所組成物において使用できる状態にある。例えば、粉末形態のローカストビーンガムは、Ｔｉｃ  Ｇｕｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ，ＭＤ）から入手可能である。
【００７５】
存在する時には、多糖類ゴムは、本組成物の全重量を基準にして約０．１％〜約５％の範囲で存在するが、好ましい範囲は約０．５％〜３％である。一つの好ましい実施形態では、２．５重量％の多糖類ゴムが存在する。実例となる組成物は、下の実施例に示す。
【００７６】
多糖類ゴムの任意代替物は、ポリアクリル酸ポリマーである。通常の様々なポリアクリル酸ポリマーが、「カルボマー」という総称で知られている。カルボマーは、ポリアルケニルポリエーテルと軽度に架橋したポリアクリル酸ポリマーである。これは、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ，Ｏｈｉｏ）より「ＣＡＲＢＯＰＯＬ(商標)」という商品名で市販されている。特に好ましい種類のカルボマーは、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９４０」と称するものである。
【００７７】
使用に適する他のポリアクリル酸ポリマーは、「Ｐｅｍｕｌｅｎ(商標)」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ(商標)」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）という商品名で市販されているものである。Ｐｅｍｕｌｅｎ(商標)ポリマーは、Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートおよびアクリル酸、メタクリル酸またはそれらのうちの一方の単純なエステルの一つ以上のモノマーをスクロースのアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋させたコポリマーである。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）増強剤は、ジビニルグリコールと架橋したポリアクリル酸である。
【００７８】
ポリアクリル酸ポリマーが存在する場合、それらは、その全重量を基準にして、本組成物の約０．５％〜約５％を占める。
【００７９】
もう一つの重要な成分は、親油性成分である。本明細書中で用いられる場合の「親油性成分」は、親油性および親水性、両方の物質を指す。製薬技術分野の通常の技術者には、分配係数を使用することにより、他の化合物と比較するために所定の化合物の親油的性質、すなわち「親油性」を日常的に定量することは、ご理解いただけよう。分配係数は、国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ））により、（二相の）異成分系が平衡状態にある時の二相間の物質の分配率と定義されており、その二相内の同じ分子種の濃度（または、厳密に言うと、活性）の比率は、一定温度では一定である。
【００８０】
Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、およびそれらの混合物は、親油性成分としての役割を果たすことができる。実例となる好適なアルコールは、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールであり、一方、適するエステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルである。本明細書中で用いられる場合の用語「脂肪族アルコール」には、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどのポリオールが含まれる。一つの実施形態において、アルコールとエステルの混合物も好ましく、特に、エタノールとラウリン酸エチルの混合物が好ましい。
【００８１】
一つの実施形態において、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、および親油性成分を含むそれらの混合物には、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物から成る群より選択されるグリセロールのＣ８〜Ｃ３０脂肪族エステルが含まれる。好適な脂肪族エステルには、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸およびそれらの混合物のグリセリルエステルが含まれる。好適な飽和脂肪酸には、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸が含まれる。好適な不飽和脂肪酸には、オレイン酸、リノール酸およびリノレイン酸が含まれる。好適なグリセリルエステルには、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンが挙げられ、好ましくはトリミリルチンが含まれる。
【００８２】
必要とされる親油性成分の濃度は、所望の半固体稠度および所望の皮膚透過促進効果などの他の因子に従って必然的に変化する。好適には、親油性成分の濃度は、組成物の全重量を基準にして０．５％〜４０％の範囲内である。好ましい局所組成物は、組成物の全重量を基準にして７％〜４０％の範囲で親油性成分を含有する。
【００８３】
脂肪族アルコールと脂肪族エステルの混合物が用いられる場合、アルコールの適量は、０．５％〜１０％の範囲内である。一つの好ましい実施形態において、アルコールの量は、５％〜１５％の範囲内であり、一方、脂肪族エステルの量は、２％〜１５％の範囲内である（これらもまた、組成物の全重量基準にしている）。もう一つの好ましい実施形態において、アルコールの量は、０．５％〜１０％の範囲内であり、一方、脂肪族エステルの量は、０％〜１０％の範囲内である（これらもまた、組成物の全重量基準にしている）。
【００８４】
必要とされる親油性分の濃度は、所望される半固体稠度および所望される皮膚浸透促進効果などの他の因子に従って必然的に変化する。好ましい局所組成物は、組成物の全重量を基準にして７％〜４０％の範囲で親油性成分を含有する。脂肪族アルコールと脂肪族エステルの混合物である親油性分が用いられる時、アルコールの好ましい量は、５％〜１５％の範囲内であり、一方、脂肪族エステルの量は、２％〜１５％の範囲内である（これらもまた、組成物の全重量基準にしている）。
【００８５】
任意ではあるが好ましい成分は、乳化剤である。必須要素ではないが、好適な乳化剤は、一般に、１０より大きい親水−親油バランスを示すだろう。スクロースエステル、特にステアリン酸スクロース、は、本組成物用の乳化剤としての役割を果たすことができる。ステアリン酸スクロースは、様々な市場供給源から入手可能なよく知られた乳化剤である。乳化剤が使用される時には、ステアリン酸スクロールが、組成物の全重量を基準にして約２％まで存在するのが好ましい。ステアリン酸スクロース乳化剤の好ましい量は、乳化剤の多糖類ゴムに対する重量比として表すこともできる。所望の半固体稠度および分離抵抗性を生じるために、１対６の乳化剤対ゴム比が好ましく、１対４の比率が、最も好ましい。
【００８６】
他の乳化剤も好適であり、そうしたものには、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、好ましくはセトステアリルアルコール、および脂肪酸グリセリドが含まれる。好適なポリオキシエチレンソルビタンエステルには、モノラウリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｓｐａｎ  ２０）、モノパルミチン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、モノステアリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、およびモノオレイン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ならびにそれらの混合物が含まれる。好適な脂肪酸グリセリドには、モノオレイン酸グリセリド、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンが含まれる。
【００８７】
本組成物は、酸性緩衝剤系を含む。酸性緩衝剤系は、組成物のｐＨを所望の範囲内に維持するか、緩衝する役割を果たす。本明細書中で用いられる場合、用語「緩衝剤系」または「緩衝剤」は、水溶液での場合、酸または塩基がそこに添加された時、ｐＨ（または水素イオン濃度もしくは活性）のより大きな変化からそうした溶液を安定させる単数または複数の溶質薬剤を意味する。このように、上に示した範囲内の出発緩衝ｐＨからのｐＨの変化を阻止する責任を負う一つまたは複数の溶質薬剤は、よく知られている。好適な緩衝剤は、非常に多数あるが、リン酸カリウム・一水和物が、本発明の組成物には有効であると判明した。
【００８８】
本医薬組成物の最終ｐＨ値は、生理学的に適合する範囲内で変化しうる。必然的に、この最終ｐＨ値は、ヒトの皮膚に刺激を与えない。この制約を犯すことなく、ｐＨを選択して、プロスタグランジンＥ１の安定性を向上させることができ、必要な際には稠度を調整することができる。一つの実施形態において、好ましいｐＨ値は、約３．０〜約７．４、さらに好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６．０である。
【００８９】
本組成物の残りの成分は水であり、必然的に、これは精製されている。本組成物は、本組成物の全重量を基準にして、約５０〜約９０％の範囲で水を含有する。存在する水の具体的な量は、さほど重要ではないが、所望の稠度および／または他の成分濃度を得るために調整可能である。
【００９０】
プロスタグランジンＥ１安定剤、着色剤、流動学的作用物質、および保存薬は、それらがプロスタグランジンＥ１の皮膚浸透を過度に制限しない範囲、または所望の半固体稠度を妨げない範囲で添加することができる。
【００９１】
本半固体医薬組成物に関して考えられる投与形態は、クリーム、ゲル、軟膏、コロイド懸濁液およびこれらに類するものであり、また、それらに限定されないが、経皮パッチおよび同様の装置での使用に適する組成物も含まれる。
【００９２】
半固体調合物全体にわたって均等に分散されたプロスタグランジンＥ１を含む好適な組成物を生成するあらゆる順序および方式で、上に挙げた成分を併せることができる。そうした組成物を調製するために利用可能な一つのアプローチは、予め混合しておいた水／緩衝溶液に多糖類ゴム（またはポリアクリル酸ポリマー）を均等に分散させる段階、次に、得られた混合物（「パートＡ」と名づけることとする）を完全に均質化する段階（すなわち、混合段階）を伴う。存在する時には、多糖類ゴムを分散させる前に、乳化剤を前記水／緩衝溶液に添加する。パートＡのｐＨ値を所望のレベルに調節するあらゆる適切な方法（例えば、濃リン酸または水酸化ナトリウムの添加による方法）を用いることができる。
【００９３】
別途、それ自体がアルコールの混合物、エステルの混合物またはアルコールとエステルの混合物でありうる親油性成分にプロスタグランジンＥ１を攪拌しながら溶解する。次に、浸透促進剤を添加する。あるいは、親油性成分がアルコールとエステルの両方を含む時には、プロスタグランジンＥ１をアルコールに溶解した後、浸透促進剤を添加し、その後、エステルを添加してもよい。いずれの場合も、得られる混合物は、「パートＢ」と名づけられる。最終段階は、絶えず混合しながらの、パートＡへのパートＢの比較的ゆっくりとした添加（例えば、一滴ずつ）を伴う。
【００９４】
得られる局所組成物は、比較すると、薬物の過剰投入を伴わないプロスタグランジンＥ１透過およびバイオアベイラビリティの改善、皮膚損傷および関連炎症の減少、ならびに投与形態の設計に関しフレキシビリティーの増大を含む上記の有利な特性を示す。これらの組成物は、他の送達法に伴う低バイオアバイラビリティおよび急速な化学的分解を回避しながら、抹消血管疾患、男性インポテンツおよびプロスタグランジンＥ１により治療される他の疾患の長期治療に使用することができる。局所組成物でのプロスタグランジンＥ１を患者の皮膚に塗布することにより、予め決められた量のプロスタグランジンＥ１を患者に連続的に投与することが可能であり、より多くの用量の１回または複数回の注射による投与に伴い存在する望ましくない作用が回避される。持続的な用量率を維持することにより、患者のターゲット組織におけるプロスタグランジンＥ１レベルを最適な治療範囲内に、より良好に維持することができる。
【００９５】
一つの実施形態において、組成物は、組成物の全重量を基準にして、約０．０１％〜約５％の改質多糖類ゴム；約０．００１％〜約１％の、ＰＧＥ１、その医薬適合性の塩、その低級アルキルエステルおよびそれらの混合物から成る群より選択されるプロスタグランジン；約０．５％〜約１０％のＤＤＡＩＰまたはその塩；約０．５％〜約１０％の、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成る群より選択される低級アルコール；約０．５％〜約１０％の、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルおよびそれらの混合物から成る群より選択されるエステル；ならびに酸性緩衝剤を含む。好ましくは、この組成物は、約２％までのステアリン酸スクロースも含む。
【００９６】
場合によっては、この組成物は、約５％までの乳化剤も含む。好ましくは、この組成物は、約２％までの乳化剤も含む。好適な乳化剤には、Ｔｗｅｅｎ類などのポリソルベート、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンが挙げられる。好ましい乳化剤は、トリミリスチンである。
【００９７】
本発明の実施を下記実施例で説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するのではなく、本発明を説明する意味を持つ。プロスタグランジンＥ１の有効性に悪影響を及ぼさない取り扱う組成物の変型は、当業者には明らかであろう。それらは、本発明の範囲内である。例えば、着色剤、抗菌保存薬、乳化剤、香料、プロスタグランジンＥ１安定剤、およびこれらに類するものなどの追加成分は、得られる組成物が、上に記載したような望ましい特性を保持する限り、組成物に含めることができる。存在する際には、保存薬は、約０．０５〜約０．３０％の量で通常は添加される。好適な保存薬には、メチルパラベン（メチル  ＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピル  ＰＡＢＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が含まれる。好適な香料および芳香剤は、当該技術分野では既知であり、好適な芳香剤は、組成物の全重量を基準にして、約５％までのミルテノール、好ましくは約２％までのミルテノールである。本発明の組成物は、所望される場合には、少量、約０．０１〜約４重量％の局所麻酔薬を含むこともできる。典型的な局所麻酔薬には、リドカイン、ディクロニン、ジブカイン、それらの医薬適合性の塩および混合物が含まれる。一つの好ましい実施形態において、局所麻酔薬は、組成物の全重量を基準にして、約０．５％のディクロニンである。
【００９８】
医薬製品は、好ましくは単位投与形態である。そのような形態では、製品は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に細分される。その単位投与形態は、パッケージ製品であり、この場合、個別の製剤量を収容しているそのパッケージは、例えば、硬質プラスチックディスペンサーまたは軟質パケットである。
【００９９】
本発明のもう一つの側面は、適する容器、好ましくは、米国特許第６，２２４，５７３号に開示されているディスペンサーなどの容器内の上に記載したような勃起機能不全を治療するための組成物とともに、表示インストラクションを具備する製品である。あるいは、その容器は、先端を拡張した管などの適する開口部サイズを有する管、ポーチ、パケット、またはスクィーズボトルでありうり、適するあらゆる材料、例えば、硬質プラスチックまたは軟質プラスチックで製造される。
【０１００】
表示インストラクションには、パンフレット、製品のパッケージングに貼られたまたは付属させたラベルの形態がある。
【０１０１】
表示インストラクションは、勃起機能不全に罹患している患者の陰茎舟状窩に本発明の組成物を投与するために、性交の約５〜３０分前に、陰茎を直立状態に保ち、陰茎尿道口を開口状態に保ち、容器を陰茎尿道口に挿入せずにその舟状窩に組成物を配置するよう、患者に指示を与えるものである。印刷される表示インストラクションは、機能上、本発明の組成物に関する。そうした表示インストラクションは本発明に従って勃起機能不全を治療する方法が記載されるからである。組成物が一切の特定の使用について認可される前に、アメリカ食料医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）などの責任ある（米国）取締機関によって販売の認可を受けなければならないとう点で、表示インストラクションは、本発明の重要な側面である。そのプロセスの一部として、最終的に販売される医薬組成物に添えられることとなるラベルの提供が含まれている。ラベルは、組成物の定義、ならびに臨床薬理学、作用メカニズム、薬物耐性、薬物動態学、吸収、バイオアベイラビリティ、禁忌およびこれらに類するものなどの他の項目を含むであろうが、必要量、適用および使用法も提供するだろう。従って、ひとたび患者に販売されると、ディスペンサーを伴う組成物と適切な治療インストラクションの組み合わせは、その薬物を適正に使用するために重要である。そうした治療インストラクションには、上述した治療法に従って使用が記載されるだろう。
【０１０２】
単位用量の製品中の有効成分の量は、個々の適用およびその血管作動性プロスタグランジンの効能に従って、０．０１ｍｇ〜１ｇで変化させるまたは調整することができる。例えば、その血管作動性プロスタグランジンが、プロスタグランジンＥ１である場合、約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇのプロスタグランジンＥ１が存在し、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇ、別の実施形態では、約０．２ｍｇ〜約０．３ｍｇのプロスタグランジンＥ１が存在する。所望される場合、組成物は、ピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬などの他の適合する治療薬も含有できる。
【０１０３】
本半固体血管作動性プロスタグランジン組成物は、性交の約２〜３０分前、好ましくは、性交の約１０〜２０分前に陰茎の舟状窩に塗布するものとする。
【０１０４】
別様に示されていない場合、各組成物は、それぞれ指示されている成分を従来どおり混合することにより調製される。
【０１０５】
実施例１
例示的組成物
例示的組成物Ａは、次のように調製した。０．４部のプロスタグランジンＥ１（Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ  ＵＳＰ）を５部のエチルアルコールに溶解することによって、パートＡを形成した。次に、５部の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシルをそのアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に混入し、続いて５部のラウリン酸エチルを混入した。
【０１０６】
パートＢは、ｐＨ５．５の水／緩衝剤溶液から出発して調製した。水／緩衝剤溶液は、０．１Ｍ溶液を作るために充分なリン酸カリウム・一水和物を精製水に添加することにより調製した。その水／緩衝剤溶液のｐＨを強塩基溶液（１Ｎの水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎのリン酸）で５．５に調整した。その緩衝溶液が、全組成物の約８０重量部を占めていた。本明細書に明記されているすべての部は、重量部である。
【０１０７】
その緩衝溶液に、ラウリン酸エチル０．５部を添加した。次に、ローカストビーンガム（粉末形）をその緩衝溶液に分散させ、ホモジナイザーを用いて均質化した。下表１は成分リストを含む。
【０１０８】
得られた組成物は、パッチおよび接着ストリップなどの支持装置を必要としない皮膚への塗布に適する塗布可能な半固体状であった。この組成物は、外観的に均質でもあり、分離しにくくもあった。
【表１】
2005517725.tif 000012
【０１０９】
さらなる例示的組成物Ｂ〜Ｈを、表１に記載されている成分を用いて同じように調製した。上述のとおり、組成物Ｈなどの他の実施形態では、組成物に改質多糖類ゴム、適切には、改質グアールゴムのような改質ガラクトマンナンゴムを含めることができる。あるいは、多糖類ゴムの代わりにポリアクリル酸ポリマーを用いてもよい。
【０１１０】
実施例２
健康なボランティアへの例示的組成物の投与
半固体プロスタグランジン組成物、組成物Ｈ、を使用し、本発明の方法を使用して、健康なボランティアを治療した。一定量の半固体プロスタグランジン組成物を含む組成物を舟状窩に配置すると、亀頭の血流の増加および陰茎の膨張増大が生じることが判明した。好ましい実施形態において、健康な被験者を治療すると、亀頭の膨張および好ましくは陰茎勃起が生じる。この試験は、勃起機能不全に罹患していない８人の健康なボランティアの集団に対して行った。
【０１１１】
試験グループの幾つかの関連する特徴を表２にまとめる。ＥＤに罹患していない８人の健康なボランティアの年齢範囲は、２７歳から６４歳のであった（４１．４±１１．９、平均±標準偏差）。健康なボランティア各々についての治療結果に関する追加情報を表２に提供する。
【０１１２】
評価は、個人の主観的評価に基づき行われた。簡単に言えば、個人の性経験を基準にして性交を助長するために充分な勃起が本組成物の投与により達成された時、患者は、その結果を（＋）と報告した。勃起が不充分であったか、膨張のみが達成された時、患者は、その結果を（±）と報告した。なんの変化も無かった時、患者は、その結果を（−）と報告した。この要領で、それらの結果を表２に報告する。
【０１１３】
試験参加者には、陰茎を直立状態に保ち、陰茎尿道口を開口状態に保ち、医薬容器を陰茎尿道口に挿入せずに舟状窩に薬物を滴下することによって薬物を舟状窩に配置するよう、指示した。
【０１１４】
その健康なボランティアグループの８人の被験者すべてが、性愛刺激なしで、実施例１の組成物Ｈを１回投薬した後、膨張増大（彼らの陰茎の幅および長さの増大）を示した。１人の参加者が、完全な勃起を経験し、７人の参加者が、継続時間で６０〜１８０分持続する膨張を経験した。下の表２を参照されたし。有害事象は、塗布部位にすべて集中し、継続時間が短かった。
【表２】
2005517725.tif 000013
【０１１５】
実施例３
ＥＤ患者への例示的組成物の投与
半固体プロスタグランジン組成物、組成物Ｈ、を使用し、本発明の方法を使用して、そうした治療が必要な患者のグループにおいてＥＤを治療した。一定量の半固体プロスタグランジン組成物を含む組成物を舟状窩に配置すると、亀頭の血流増加および陰茎の膨張増大が生じることが判明した。好ましい実施形態において、この治療によって、亀頭の膨張および好ましくは陰茎勃起が生じる。この試験は、１３人のＥＤ患者の集団に対して行った。
【０１１６】
試験グループの関連する特徴を表３にまとめる。３３歳〜６８歳の範囲の１３人のＥＤ患者（５１．０±１０．３、平均±標準偏差）をスクリーニングし、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ(商標)）５０ｍｇの経口投薬で完全な勃起が達成された。勃起機能不全の重症度は、５項目国際勃起機能指標（５−Ｉｔｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＩＩＥＦ−５））、すなわち、０〜２５の尺度を基にスコアが低いほど勃起機能不全度が大きいという標準５項目質問表を使用して、各患者について評価した（Ｒｏｓｅｎ  ＲＣ，Ｃａｐｐｅｌｌｅｒｉ  ＪＣ，Ｓｍｉｔｈ  ＭＤ，Ｌｉｐｓｋｙ  Ｊ，Ｐｅｎａ  ＢＭ．「勃起機能不全の診断用ツールとしての国際勃起機能指標の簡易５項目バージョンの開発および評価（Ｄｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕｔａｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｂｒｉｄｇｅｄ，５−ｉｔｅｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｏｌ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＩＩＥＦ−５）  ａｓ  ａ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．１９９９  Ｄｅｃ；１１（６）：３１９−２６）。各ＥＤ患者についての治療結果に関する追加情報を表３に提供する。
【０１１７】
患者には、陰茎を直立状態に保ち、陰茎尿道口を開口状態に保ち、医薬容器を陰茎尿道口に挿入せずに舟状窩に薬物を滴下することによって、薬物を舟状窩に配置するよう、指示した。
【０１１８】
治療結果の評価は、個人の主観的評価に基づき行われた。簡単に言えば、個人の性経験を基準にして性交を助長するために充分な勃起が本組成物の投与により達成された時、患者は、その結果を（＋）と報告した。勃起が不充分であったか、膨張のみが達成された時、患者は、その結果を（±）と報告した。なんの変化も無かった時、患者は、その結果を（−）と報告した。このようにして、それらの結果を表３に報告する。
【０１１９】
ＥＤグループでは、治療に続く性愛刺激（聴視覚的性刺激（「ＡＶＳＳ」）、すなわち、性愛ビデオテープの鑑賞）の後、７人の患者が完全勃起を達成した。別の４人の患者は、治療に続く性愛刺激の後、多少の膨張を経験したが、残りの２人には、注目に値する変化がなかった。下の表３を参照されたし。
【０１２０】
有害事象は、塗布部位にすべて集中し、継続時間は短かった。全身性の副作用は、観察されなかった。２人の患者が、局所刺激のため、この試験から抜けたが、医学的対処の必要はなかった。０．３ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含有する局所組成物１回量での治療およびそれに続く性愛刺激の後、大部分のＥＤ患者（７／１３）が、性交に充分な勃起を達成した。さらなる４人の患者には、同じ治療に反応して多少の膨張があり、１３人の患者のうち２人だけは、何の変化も経験しなかった。
【表３】
2005517725.tif 000014
【０１２１】
実施例４
血流増加の客観的測定
亀頭微小循環の増加の客観的測定は、レーザードップラー流量計（ＰｅｒｉＦｌｕｘ  Ｓｙｓｔｅｍ  ５０００、Ｐｅｒｉｍｅｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して行った。得られた記録の一例を図３に示す。各患者のＥＤの程度は、５項目形式の国際勃起機能指標（「ＩＩＥＦ−５」）を使用して評価した。患者および結果の要約を下の表４に提示する。
【０１２２】
図３は、矢印により示されている時点で０．３ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む１回量の組成物Ｈでの本発明の方法を使用する治療前、中および後に勃起機能不全を示さなかった６５歳の患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：２４、ＢＰ  １３７／８２）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。その治療後に血流の増加を示し（左の矢印）、その後１４分で勃起を示した（右の矢印）。
【０１２３】
図４は、矢印により示されている時点で０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む１回量の組成物Ｈを用いる本発明の方法を使用する治療前、中および後の５１歳の勃起機能不全患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：１０、重症ＥＤ）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。その治療後に血流の増加を示し、９分で亀頭の膨張が達成された。
【０１２４】
図５は、矢印により示されている時点で０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む１回量の組成物Ｈでの本発明の方法を使用する治療前、中および後の５７歳の勃起機能不全患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：１５、中程度ＥＤ、ＢＰ  １２４／５０）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。その治療後に血流の増加を示し、４分で亀頭の膨張が達成された。
【０１２５】
図６は、左の矢印により示されている時点で０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む１回量の組成物Ｈでの本発明の方法を使用する治療前、中および後の５６歳の勃起機能不全患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：９、重症ＥＤ、ＢＰ  １４４／８８）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。その治療後に血流の増加を示し、７分で亀頭の膨張が達成された（右の矢印）。
【表４】
2005517725.tif 000015
【０１２６】
図７Ａおよび７Ｂは、０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む半固体組成物で本発明の方法を使用する治療前、中および後の、６０歳勃起機能不全患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：１４、中程度ＥＤ、ＢＰ  １４５／８８）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。図７Ａ：０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を、性刺激不在の状態（「ＳＳ（−）」）で、矢印により示されている時点で投与した。その治療後に血流の増加を示し、約６分で（矢印）亀頭の膨張が達成された。亀頭の血流は、１０分以内に、生理学的に正常な勃起中に期待されるレベル（基線のおよそ６倍）に増加したが、性刺激不在の状態でのその試験の条件および環境のもとでは、勃起は発現されなかった。
【０１２７】
図７Ｂでは、聴視覚的性愛刺激が存在する状態（「ＡＶＳＳ（＋）」）で投与した同じ用量のプロスタグランジンＥ１によって、より大きく、より急速な亀頭の血流増加および膨張増大が生じた。硬い勃起が達成され、それが１時間より長く持続された。
【０１２８】
特定のメカニズムに拘束されるわけではないが、舟状窩への半固体プロスタグランジン組成物の配置を含む本発明の治療の結果、陰茎亀頭組織および尿道海綿体へのプロスタグランジンＥ１の浸透が生じると考えられる。亀頭におけるプロスタグランジンＥ１の作用によって、血流の即発的増加が生じ、続いて亀頭および陰茎全体としての膨張が生じる。聴視覚的性愛刺激が存在する状態では、ＥＤ患者の陰茎膨張が、性交に適切な持続的勃起まで進行しうる。
【０１２９】
実施例４における試験では、聴視覚的性愛刺激が存在する状態で０．３ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む組成物を投与した結果、大部分のＥＤ患者（７／１３）において性交に充分な勃起が生じ、さらなる４人のＥＤ患者には、同じ治療に反応して多少の膨張があった。１３人のＥＤ患者のうち２人だけは、なんの変化も経験しなかった。聴視覚的性愛刺激が存在する状態で、プロスタグランジンＥ１の用量０．３ｍｇを、ＥＤに罹患していない患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：２４、患者１４、表４および図３）に投与した結果、性交に適する勃起が生じた。
【０１３０】
実施例５の試験におけるプロトコルを変更して、亀頭微小循環の客観的測定を加えた。より低い用量のプロスタグランジンＥ１（０．２ｍｇ）をＥＤ患者に投与した。聴視覚的性刺激が存在する状態で、このより低い用量のプロスタグランジンＥ１を投与した結果、ＥＤ患者９人中４人に性交に充分な勃起まで進む陰茎膨張が生じた。別のＥＤ患者には、同じ刺激に反応して多少の膨張があり、９人のＥＤ患者のうち２人だけは、なんの変化も経験しなかった。従って、プロスタグランジンＥ１の投与用量が低いほど、結果的に、治療したＥＤ患者が性交に充分な勃起を達成する割合が低く、同時に、性交に満たない膨張を示すか、なんの変化も示さないＥＤ患者の割合が大きかった。
【０１３１】
特定のメカニズムに拘束されるわけではないが、性愛刺激は、本発明のプロスタグランジンＥ１組成物での治療との併用で、酸化窒素（「ＮＯ」）媒介システムにより作用して、ＥＤ患者に勃起を生じさせることができると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】図１は、縦断面図でのヒト陰茎の解剖学的構造図である。
【図２】図２は、縦断面図でのヒト陰茎遠位部の解剖学的詳細図である。
【図３】図３は、矢印により示されている時点で０．３ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む半固体組成物での本発明の方法を使用する治療前、中および後に勃起機能不全を示さなかった６５歳の患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：２４、ＢＰ１３７／８２）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。その治療後に血流の増加を示し（左の矢印）、その後１４分で勃起を示した（右の矢印）。
【図４】図４は、矢印により示されている時点で０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む半固体組成物での本発明の方法を使用する治療前、中および後の５１歳の勃起機能不全患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：１０、重症ＥＤ）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。その治療後に血流の増加を示し、９分で亀頭の膨張が達成された。
【図５】図５は、矢印により示されている時点で０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む半固体組成物での本発明の方法を使用する治療前、中および後の５７歳の勃起機能不全患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：１５、中程度ＥＤ、ＢＰ１２４／５０）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。その治療後に血流の増加を示し、４分で亀頭の膨張が達成された。
【図６】図６は、左の矢印により示されている時点で０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む半固体組成物での本発明の方法を使用する治療前、中および後の５６歳の勃起機能不全患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：９、重症ＥＤ、ＢＰ１４４／８８）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。その治療後に血流の増加を示し、７分で亀頭の膨張が達成された（右の矢印）。
【図７】図７Ａおよび図７Ｂは、０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を含む半固体組成物での本発明の方法を使用する治療前、中および後の勃起機能不全に罹患している６０歳の患者（ＩＩＥＦ−５のスコア：１４、中程度ＥＤ、ＢＰ１４５／８８）の陰茎亀頭における血流をレーザードップラー流量計で測定した結果のグラフ表示である。図７Ａ：０．２ｍｇのプロスタグランジンＥ１を、性刺激不在の状態（「ＳＳ（−）」）で、矢印により示されている時点で投与した。その治療後に血流の増加を示し、約６分で（矢印）亀頭の膨張が達成された。亀頭の血流は、１０分以内に、生理学的に正常な勃起中に期待されるレベルに増加したが、性刺激不在の状態でのその試験の条件および環境のもとでは、勃起は発現されなかった。図７Ｂでは、聴視覚的性愛刺激が存在する状態（「ＡＶＳＳ（＋）」）で投与した同じ用量のプロスタグランジンＥ１によって、より大きく、より急速な亀頭の血流増加および膨張増大が生じた。硬い勃起が達成され、それが１時間より長く持続された。
【図１】
2005517725.tif 000016
【図２】
2005517725.tif 000017
【図３】
2005517725.tif 000018
【図４】
2005517725.tif 000019
【図５】
2005517725.tif 000020
【図６】
2005517725.tif 000021
【図７】
2005517725.tif 000022
【国際調査報告】
2005517725.tif 000023
2005517725.tif 000024
2005517725.tif 000025
2005517725.tif 000026
2005517725.tif 000027
2005517725.tif 000028
2005517725.tif 000029