(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）の新規マクロ環、ならびにがん疾病治療のためのそれらの使用に関する。【化１】2005535669.tif 000014
2005535669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、あるいは、それらの薬理学上許容された塩、溶媒和物、水和物、または薬理学上許容された製剤：
【化１】
2005535669.tif 000010
式中、
R1が、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、またはC2-6アルケニルラジカルであり；
R2が、水素原子、またはC1-6アルキルラジカルであり；
X-Yが、次の基から選ばれ；
【化２】
2005535669.tif 000011
または
【化３】
2005535669.tif 000012
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC1-6ヘテロアルキルラジカルであり；
R4が、ビシクロアリールラジカル、ビシクロヘテロアリールラジカル、または化学式-C(R5)=CHR6の基であり；
R5が、水素原子、またはメチル基であり；かつ
R6が、任意に置換されたアリール、またはヘテロアリール基である。
【請求項２】
R1が、メチル基である請求項１の化合物。
【請求項３】
R2が、水素原子、またはメチル基である請求項１または請求項２の化合物。
【請求項４】
R3が、メチル基、トリフルオロメチル基、または化学式COOHの基である請求項１〜３の何れか一項の化合物。
【請求項５】
R3が、トリフルオロメチル基である請求項１〜４の何れか一項の化合物。
【請求項６】
R6が、S、NおよびOから選ばれる、１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５または６員環のヘテロアリールラジカルである請求項１〜５の何れか一項の化合物。
【請求項７】
R6が、任意に置換されたチアゾール環またはピリジン環である請求項１〜５の何れか一項の化合物。
【請求項８】
R4が、次の化学式を有する基である請求項１〜５の何れか一項の化合物。
【化４】
2005535669.tif 000013
【請求項９】
請求項１〜８の何れか一項の化合物、ならびに、任意の１個以上の担体および／または１個以上の補助剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか一項の化合物または医薬組成物の、がん疾病治療における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
エポチロン（DE 4138042（特許文献１））は、例えば有糸分裂の阻害剤、微小管を修飾する薬剤、細胞毒性剤、または殺菌剤として、並外れた生物作用を持つ天然の物質である。特に、エポチロンはパクリタキセルに似た特性を持ち、更に、一部の試験においては、パクリタキセル（タキソール（登録商標））を上回る活性を有する。目下、幾つかの誘導体について、がん疾病治療のための臨床研究が行われている（Nicolau et al. in Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045（非特許文献１）; Florsheimer et al. in Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 951-968（非特許文献２））
【特許文献１】ドイツ特許第4138042号
【非特許文献１】Nicolau et al. in Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045
【非特許文献２】Florsheimer et al. in Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 951-968
【発明の開示】
【０００２】
本発明の目的は、より有効であり、天然物質および既知の誘導体より優れた薬理学上の特性を持つ、エポチロン型の新規誘導体を提供することである。
【０００３】
本発明は一般式（Ｉ）の化合物、あるいは、薬理学上許容された塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの薬理学上許容された製剤に関する：
【化１】
2005535669.tif 000003
式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、またはC2-6アルケニルラジカルであり；
R2は、水素原子、またはC1-6アルキルラジカルであり；
X-Yは、次の基から選ばれ；
【化２】
2005535669.tif 000004
または
【化３】
2005535669.tif 000005
R3は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC1-6ヘテロアルキルラジカルであり；
R4は、ビシクロアリールラジカル、ビシクロヘテロアリールラジカル、または化学式-C(R5)=CHR6の基であり；
R5は、水素原子、またはメチル基であり、かつ
R6は、任意に置換されたアリール、またはヘテロアリール基である。
【０００４】
ここで、用語「アルキル」とは、１から２０個の炭素原子、特に１から１２個の炭素原子、更に特には１から６個の炭素原子を持つ、飽和した、直鎖もしくは枝分かれした炭化水素基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、またはn-オクチル基である。
【０００５】
また、用語「アルケニル」および「アルキニル」とは、２から２０個の炭素原子、特に２から１２個の炭素原子、更に特には２から６個の炭素原子を持つ、少なくとも部分的に不飽和の、直鎖もしくは枝分かれした炭化水素基を示し、例えば、エテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニル、またはヘキサ-2-エニル基である。好ましくは、アルケニル基は１個または２個の二重結合、特に１個の二重結合を持ち、およびアルキニル基は１個または２個の三重結合、特に１個の三重結合を持つ。
【０００６】
さらに、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」とは、１個以上の水素原子がハロゲン原子（好ましくはFまたはCl）によって置換された基を示し、例えば、2,2,2-トリクロロエチル、またはトリフルオロメチル基である。
【０００７】
用語「ヘテロアルキル」とは、１個以上（好ましくは１、２または３個）の炭素原子がそれぞれ酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素、または硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄、または窒素原子）で置換された、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。更に、用語「ヘテロアルキル」とは、カルボン酸、あるいは、例えばアシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド、またはアルコキシカルボニルオキシのような、カルボン酸から誘導された基を示す。
【０００８】
ヘテロアルキル基の例には、以下の化学式の基が含まれる：Ra-O-Ya-、 Ra-S-Ya-、 Ra-N(Rb)-Ya-、 Ra-CO-Ya-、 Ra-O-CO-Ya-、 Ra-CO-O-Ya-、 Ra-CO-N(Rb)-Ya-、 Ra-N(Rb)-CO-Ya-、 Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、 Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、 Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、 Ra-O-CO-O-Ya-、 Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-、 Ra-CS-Ya-、 Ra-O-CS-Ya-、 Ra-CS-O-Ya-、 Ra-CS-N(Rb)-Ya-、 Ra-N(Rb)-CS-Ya-、 Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、 Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、 Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、 Ra-O-CS-O-Ya-、 Ra-S-CO-Ya-、 Ra-CO-S-Ya-、 Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、 Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、 Ra-S-CO-O-Ya-、 Ra-O-CO-S-Ya-、 Ra-S-CO-S-Ya-、 Ra-S-CS-Ya-、 Ra-CS-S-Ya-、 Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、 Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、 Ra-S-CS-O-Ya-、 Ra-O-CS-S-Ya-、 式中、Raは水素原子、C1-C6-アルキル基、C2-C6-アルケニル基、またはC2-C6-アルキニル基；Rbは水素原子、C1-C6-アルキル基、C2-C6-アルケニル基、またはC2-C6-アルキニル基；Rcは水素原子、C1-C6-アルキル基、C2-C6-アルケニル基、またはC2-C6-アルキニル基；Rdは水素原子、C1-C6-アルキル基、C2-C6-アルケニル基、またはC2-C6-アルキニル基、およびYaは直接の結合、 C1-C6-アルキレン基、C2-C6-アルケニレン基、またはC2-C6-アルキニレン基であり、ここでそれぞれのヘテロアルキル基が、少なくとも１個の炭素原子を持ち、１個以上の水素原子がそれぞれフッ素、または塩素原子によって置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の具体例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソ-プロピルオキシ、tert-ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソ-プロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジ-イソプロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシ-カルボニル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、または、N-メチルカルバモイルである。さらなるヘテロアルキル基の具体例としては、ニトリル、イソニトリル、シアン酸、チオシアン酸、イソシアン酸、イソチオシアン酸、および、アルキルニトリル基がある。
【０００９】
用語「シクロアルキル」とは、３から１４個の炭素原子、好ましくは３から１０個（特に、３、４、５、６、または７個）の炭素原子を有する骨格を形成する１個以上の環（好ましくは１または２個の環）を有する、飽和または部分的に不飽和の環式の基（例えば、シクロアルケニル）を示す。用語「シクロアルキル」とは、１個以上の水素原子がそれぞれフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、あるいはOH、=O、SH、=S、NH2、=NH、またはNO2基によって置換されている基を示し、例えば、シクロヘキサノン、2-シクロヘキセノン、またはシクロペンタノンのような環状ケトンである。更に、シクロアルキル基の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、クバニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリニル、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、またはシクロヘキサ-2-エニル基がある。
【００１０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上で定義したように、１個以上（好ましくは１、２、または３個）の環状炭素原子がそれぞれ酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、または硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄、または窒素原子）で置換されたシクロアルキル基を示す。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、３から１０個（特に、３、４、５、６、または７個）の環原子を有する１または２個の環を有する。さらに、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上の水素原子がそれぞれフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、あるいはOH、=O、SH、=S、NH2、=NH、またはNO2基によって置換されている基を更に示す。具体例は、ピぺリジル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、オキサシクロプロピル、アザシクロプロピル、または2-ピラゾリニルがあり、またラクタム、ラクトン、環状イミドおよび環状無水物である。
【００１１】
用語「アルキルシクロアルキル」は、上述の定義に対応し、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の両者を含む基を示し、例えば、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、およびアルキニルシクロアルキル基である。好ましくは、アルキルシクロアルキル基は、３から１０個（特に、３、４、５、６、または７個）の炭素原子原子と、１個の炭素原子または２から６個の炭素原子を含む１または２個のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基とを含む骨格を形成する１または２個の環系を有するシクロアルキル基を含む。
【００１２】
用語「ヘテロアルキルシクロアルキル」とは、上に定義した、１個以上（好ましくは１、２、または３個）の炭素原子がそれぞれ酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、もしくは硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄、または窒素原子）によって置換された、アルキルシクロアルキル基を示す。好ましくは、ヘテロアルキルシクロアルキル基は、３から１０個（特に、３、４、５、６、または７個）の環原子と、１個または２から６個の炭素原子を持つ１または２個のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキル基とを有する、１または２個の環系を含む。このような基の例としては、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、およびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルがあるが、環式の基は飽和か、あるいはモノ-、ジ-、またはトリ-不飽和化合物である。
【００１３】
用語「アリール」、または「Ar」は、例えばビシクロアリールのような、１個以上の環を有し、かつ６から１４個の炭素原子、好ましくは６から１０個（特に、６個）の炭素原子を含む骨格から形成されている芳香族を示す。この他にも、用語「アリール」（または「Ar」）は、１個以上の水素原子がそれぞれフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、あるいはOH、SH、NH2またはNO2基によって置換された基を示す。その例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、2-フルオロフェニル、アニリニル、3-ニトロフェニル、または4-ヒドロキシフェニル基がある。
【００１４】
用語「ヘテロアリール」とは、例えばビシクロヘテロアリールのような１個以上の環を有し、かつ、５から１４個の環原子、好ましくは５から１０個（特に、５または６個）の環原子を含む骨格から形成されており、１個以上（好ましくは１、２、３、または４個）の酸素環原子、窒素環原子、リン環原子、および／または硫黄環原子（好ましくは、O、Sおよび／またはN）を含む芳香族基を示す。更に、用語「ヘテロアリール」は、１個以上の水素原子がそれぞれフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、あるいはOH、SH、NH2またはNO2基で置換された基を示す。その例には、4-ピリジル、2-イミダゾリル、3-フェニルピロリル、チアゾーリル、オキサゾリル、トリアゾーリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、2,3'-ビフリル、3-ピラゾリル、およびイソキノリニル基がある。
【００１５】
用語「アラルキル」とは、上述の定義に関連して、アリールとアルキルの両方、アルケニル、アルキニル、および／またはシクロアルキル基を持つ基を示し、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル、およびアルキルアリールシクロアルケニル基である。アラルキルの具体例には、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、o-フルオロトルエン、1H-インデン、テトラリン、ジヒドロナフタリン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クモール、シクロヘキシルフェニル、フルオレン、インダンがある。好ましくは、アラルキル基は、６から１０個の炭素原子を持つ１または２個の芳香族環系（１または２個の環）と、１個または２から６個の炭素原子を持つ１または２個のアルキル、アルケニル、および／もしくはアルキニル、および／もしくは５または６個の環状炭素原子を有するシクロアルキル基を有する。
【００１６】
用語「ヘテロアラルキル」とは、上述の定義と関連し、１個以上（好ましくは、１、２、３または４個）の炭素原子が、それぞれ酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素原子）によって置換されたアラルキル基を示し、すなわち、上記に述べた定義に相応する、アリール、またはヘテロアリールとアルキルとの両方、アルケニル、アルキニル、および／もしくはヘテロアルキル、および／もしくはシクロアルキル、および／もしくは、ヘテロシクロアルキル基を持つ基を示す。好ましくは、ヘテロアラルキル基は、５個または６から１０個の炭素原子を持つ１または２個の芳香族環系（１または２個の環）と、１個または２から６個の炭素原子を持つ、１または２個のアルキル、アルケニル、および／もしくはアルキニル基、および／もしくは５または６個の環状炭素原子を持つ、シクロアルキル基であり、その１、２、３または４個の炭素原子は、それぞれ酸素、硫黄、もしくは窒素で置換されたものを有する。
【００１７】
例としては、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル、およびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であって、ここで環式の基は飽和、またはモノ-、ジ-、もしくはトリ-不飽和化合物である。その具体例には、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、2-もしくは3-エチルーインドリル、4-メチルピリジノ、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、および2-、3-もしくは4-カルボキシフェニルアルキル基がある。
【００１８】
用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アルキルシクロアルキル」、「ヘテロアルキルシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アラルキル」、および「ヘテロアラルキル」は、それらの基の１個以上の水素原子が、それぞれフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはOH、=O、SH、=S、NH2、=NHまたはNO2基によって置換された基を示す。
【００１９】
表現「任意に置換された」とは、１個以上の水素原子がそれぞれフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはOH、=O、SH、=S、NH2、=NHまたはNO2基によって置換された基を示す。この表現はまた、置換されていない、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C9ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、C1-C9ヘテロアリール、C7-C12アラルキル、またはC2-C11ヘテロアラルキル基で置換された基を示す。
【００２０】
保護基は当業者には既知であるが、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 および T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999に書かれている。一般的なアミノ保護基には、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Cbz, Z）、ベンジル（Bn）、ベンゾイル（Bz）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、アリルオキシカルボニル（Alloc）、トリクロルエチルオキシカルボニル（Troc）、アセチル、またはトリフルオロアセチル基がある。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、置換の結果として、１個以上のキラル中心を含みうる。従って、本発明は、すべての純粋なエナンチオマーとすべての純粋なジアステレオイソマーのみならず、任意の混合比のすべてのそれらの混合物を含む。同様に、本発明には、一般式（Ｉ）の化合物のすべてのシス／トランス異性体、ならびにそれらの混合物が含まれる。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を含む。
【００２２】
好ましいのは、R1がメチル基である式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
さらに好ましいのは、R2が水素原子、またはメチル基である式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
好ましいのは、R3がメチル基、トリフルオロメチル基、または化学式COOHの基（特に、トリフルオロメチル基）である式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
さらに好ましいのは、R6がS、N、およびOから選ばれる、１、２または３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された5-または6-員環のヘテロアリールラジカルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
特に好ましいのは、R6が任意に置換されたチアゾール環、またはピリジン環である。
【００２７】
ラジカル、または用語「ビシクロアリール」および「ビシクロヘテロアリール」について、以下の従来技術も同様に参照できる：
1. K. C. Nicolaou et al. Chemistry & Biology 7, 593 (2000)
2. K. -H. Altmann et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2765 (2000)
3. K. C. Nicolaou et al. Chem. Eur. J. 6, 2783 (2000)
【００２８】
また好ましくは、R4が下記の化学式を持つ基である：
【化４】
2005535669.tif 000006
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容された塩の例としては、塩酸、硫酸、およびリン酸のような生理学的に許容された無機酸の塩（または、混合塩）があり、あるいは、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、およびサリチル酸のような有機酸の塩がある。式（Ｉ）の化合物は溶媒和、特に、水和されてもよい。水和は、例えば生成過程で、もしくは、式（Ｉ）の当初の無水化合物が持つ吸湿性の結果として起こる。式（Ｉ）の化合物が非対称の炭素原子を持つ場合には、化合物は、非キラル化合物、ジアステレオイソマー混合物、またはエナンチオマー混合物の何れかの形態であるか、または光学的に純粋な化合物の形態であってもよい。同様に、本発明には、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の、全てのシス／トランス異性体と、それらの混合物も含まれる。
【００３０】
本発明に基づいた医薬組成物は式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを有効物質として含有し、１個以上の担体、および／または１個以上の補助剤を任意に含有する。
【００３１】
本発明の関連する、プロドラッグ（例えば、R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Chapter 8, 361ffページを参照）は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的条件のもとに分離する少なくとも１個の薬理学的に許容された保護基とからなり、例えば、アルコキシ、アラルキルオキシ、アシル、またはアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチル、またはアセチルオキシ基などである。
【００３２】
同様に、式（Ｉ）の化合物、薬理学的に許容された塩、または、溶媒和物および水和物、ならびに製剤と医薬組成物の治療用途も本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
また、がん疾病治療のための薬剤の製造に当該有効物質を使用することにも本発明は関連する。一般的には、式（Ｉ）の化合物は、既知の認められている方法を活用して、個別に、または他の任意の望ましい治療薬との組み合わせで投与される。このような治療に有効な薬剤は次の経路のうちの１つによって投与されることができる：経口、例えば糖衣錠、被覆錠剤、丸薬、半固体、軟らかい、もしくは硬いカプセル、溶液、乳濁液、または懸濁液として；非経口、例えば注射用溶液として；直腸には座薬として；吸入、例えば粉薬もしくはスプレーとして、皮膚の表皮にもしくは鼻腔内に適用する。このような錠剤、丸薬、半固体、被覆錠剤、糖衣錠、および硬いゼラチンカプセルの製造の際、治療に使用可能な生成物は、薬理学的に不活性な無機もしくは有機の担体と混ぜることができ、それは例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、澱粉またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、乾燥脱脂乳、その他の同種のものである。軟らかいカプセルの製造には、例えば植物性油、流動パラフィン、動物性または合成による油、ワックス、脂肪、および／またはポリオールのような担体を用いることができる。液状溶液やシロップの製造には、例えば水、アルコール、水溶性塩溶液、水溶性デキストロース、ポリオール、グリセロール、植物性油、流動パラフィン、動物性の、および／あるいは合成による油のような担体を用いることができる。座薬には、例えば植物性油、流動パラフィン、動物性および／もしくは合成による油、ワックス、脂肪、および／またはポリオールのような担体を用いることができる。エーロゾル製剤には、例えば酸素、窒素、稀ガス、および／または二酸化炭素のような、当該目的に適合する圧縮ガスを用いることができる。薬学的に使用できる薬剤は合成保存料、安定剤、乳化剤、人工甘味料、香料などの添加物、浸透圧を変える塩、緩衝剤、カプセル添加剤、および／または酸化防止剤をも含む。
【００３４】
他の治療剤との組み合わせには、がん疾病治療に通常利用されている他の有効物質がさらに含まれうる。
【００３５】
がん疾病治療のために、本発明の生物活性化合物の用量を、広い範囲内で様々に変えることができ、個々の必要に応じて調整できる。一般的には１日に体重1kgあたり1μg〜100mgの用量が好適であるが、好ましい用量は１日に1kgあたり10μg〜25mgである。その時の事情に合わせて、上述の用量より低くしたり、もしくは高くしたりしてもよい。
【００３６】
式（Ｉ）のエポチロン誘導体は、既知の化合物（WO 0232844）から以下のスキームに従って標準的な反応で作製することが出来る（Nicolaou et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045）。
【化５】
2005535669.tif 000007
【００３７】
このスキームでは、Pは、例えばメチルなどのアルデヒドの標準的な保護基であり、あるいは２個の基PはともにCH2CH2基である。
【００３８】
R4がビシクロヘテロアリールである化合物は、次の中間段階を経て作られる：
【化６】
2005535669.tif 000008
【００３９】
その後の合成は、既知のエポチロン合成による。
【実施例】
【００４０】
【化７】
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【国際調査報告】
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