(57)【要約】本発明は式（Ｉ）のトリアゾール誘導体、とりわけ医薬活性化合物として使用するための式（Ｉ）のトリアゾール誘導体、ならびに該トリアゾール誘導体を含有する医薬製剤に関する。前記トリアゾール類は切迫早産、早産、月経困難、バソプレッシン不適切分泌、うっ血性心不全、高血圧、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧の治療および／または予防に有用である。特に本発明は、オキシトシンおよび／またはバソプレッシン受容体の実質的な調節活性、特にアンタゴニスト活性を示すトリアゾール誘導体に関する。より好ましくは、前記化合物はオキシトシンおよび／またはバソプレッシンにより媒介される疾患状態の治療および／または予防に有用である。本発明はさらに、新規トリアゾール誘導体ならびにその調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005517662.tif 000149
［式中：
Ｒ1 およびＲ2 は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルおよびＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ，Ｎ，Ｓより選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意に含有してよい、置換された又は未置換の５〜８員の飽和、部分的不飽和または芳香族の環を形成し；
ＡはＣ（Ｏ）およびＳＯ2 からなる群より選択され；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルからなる群より選択され；
ＢはＳ、ＯおよびＮＲ5 からなる群より選択され；
Ｒ4 およびＲ5 は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルからなる群より選択され；そして
ｎは２〜１０の整数である］
のトリアゾール誘導体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物であるその光学活性形、あるいはそれらの塩。
【請求項２】
Ａがカルボニルである、請求項１に記載のトリアゾール誘導体。
【請求項３】
Ｂが硫黄である、請求項１または請求項２に記載のトリアゾール誘導体。
【請求項４】
ｎが２，３または４の整数である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体。
【請求項５】
Ａがカルボニルであり、Ｂが硫黄であり、ｎが２，３または４の整数である、請求項１に記載のトリアゾール誘導体。
【請求項６】
以下の群：
３−｛４−ベンジル−５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−フルオルベンジル）スルファニル］−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−｛４−（４−メチルベンジル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−｛５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−（ベンジルスルファニル）−４−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−イソブチル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
Ｎ−ブチル−３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−｛５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−アリル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−（ブチルスルファニル）−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−｛４−（３−メトキシプロピル）−５−［（２−フェノキシエチル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−｛４−ベンジル−５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−｛４−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−［４−アリル−５−（ベンジルスルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（４−フルオロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−アリル−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルプロパンアミド、
３−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（４−メチルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−プロピルプロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド、
３−［５−（アリルスルファニル）−４−（４−メチルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルプロパンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
３−［５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（４−メチルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−ベンジル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−アリル−３−｛４−（３−クロロフェニル）−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−［５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルプロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルプロパンアミド、
Ｎ−ブチル−３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−［５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−［５−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
３−｛４−アリル−５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−アリル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）プロパンアミド、
３−［５−（アリルスルファニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−ブチル−３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド、
３−［５−（アリルスルファニル）−４−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−［４−ベンジル−５−（ブチルスルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルプロパンアミド、
３−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−ブチル−３−｛５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルプロパンアミド、
Ｎ−ブチル−３−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
Ｎ−アリル−３−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）プロパンアミド、
３−［５−（アリルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［４−ベンジル−５−（ベンジルスルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−［５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルプロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルプロパンアミド、
３−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−｛４−（３−メトキシプロピル）−５−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルプロパンアミド、
３−［５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルプロパンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド、
Ｎ−イソブチル−３−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
Ｎ−ブチル−３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパンアミド、
３−［５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド、
３−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−アリル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−ベンジルプロパンアミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−｛５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−［５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−アリル−３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド、
Ｎ−アリル−３−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−（４−（３−クロロフェニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−イソブチルプロパンアミド、
３−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）プロパンアミド、
３−［５−（ブチルスルファニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−ブチル−３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
Ｎ−アリル−３−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］プロパンアミド、
３−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミド、
Ｎ−ブチル−３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
３−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルプロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−プロピルプロパンアミド、
３−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミド、
３−｛４−（４−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、
Ｎ−イソブチル−３−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパンアミド、
４−｛５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
Ｎ−ベンジル−４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
４−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（４−（３−メトキシプロピル）−５−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタンアミド、
４−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
Ｎ−ベンジル−４−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
Ｎ−ベンジル−４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルブタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−｛４−（３−メトキシフェニル）−［５−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
４−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルブタンアミド、
４−［５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ブタンアミド、
Ｎ−ベンジル−４−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
４−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド、
４−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
Ｎ−イソブチル−４−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
４−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド、
Ｎ−ベンジル−４−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
４−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
Ｎ−アリル−４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルブタンアミド、
４−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ブタンアミド、
Ｎ−ベンジル−４−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
Ｎ−ベンジル−４−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタンアミド、
４−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−フェニルエチル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド、
Ｎ−ベンジル−４−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタンアミド、
４−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルブタンアミド、
４−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ブタンアミド、
４−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルブタンアミド、
４−［５−［（シクロヘキシルメチル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ブタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−｛４−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−（ベンジルスルファニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［４−アリル−５−（ベンジルスルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−［５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
５−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−アリル−５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
Ｎ−ブチル−５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ペンタンアミド、
５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−｛４−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−｛５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
５−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ペンタンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ペンタンアミド、
Ｎ−アリル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−アリル−５−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−｛５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−５−（４−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
Ｎ−ブチル−５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ペンタンアミド、
５−［５−（ベンジルスルファニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−アリル−５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−｛５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−ブチル−５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−イソブチル−５−［５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ペンタンアミド、
５−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
５−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−アリル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−［５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−イソブチル−５−｛５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−イソブチル−５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−ベンジル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−（３−メトキシプロピル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−［５−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−（ブチルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛４−（３−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−（ブチルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−［５−（ベンジルスルファニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
５−｛５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−ベンジル−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ペンタンアミド、
５−（４−（３−クロロフェニル）−５−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
Ｎ−アリル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−ブチル−５−（４−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−｛５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−イソブチル−５−［５−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
Ｎ−ブチル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（４−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−（４−（３−クロロフェニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ペンタンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
５−｛４−ベンジル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−［５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
５−（４−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−（ベンジルスルファニル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−（２−フェニルエチル）−５−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ペンタンアミド、
Ｎ−ブチル−５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
Ｎ−ベンジル−５−｛５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンタンアミド、
５−［５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、
５−［５−（ブチルスルファニル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−ベンジルペンタンアミド、
５−｛５−［（３−シアノベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−ベンジルペンタンアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−［５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−｛４−アリル−５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
５−［５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
５−［５−［（２−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−［５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンタンアミド、
５−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−｛５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
５−［５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ペンタンアミド、
５−｛４−（３−クロロフェニル）−５−［（２−フェニルエチル）スルファニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ペンタンアミド、
５−［５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ペンタンアミド、
より選択される［１，２，４］トリアゾール誘導体より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体。
【請求項７】
医薬品として使用するための請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体。
【請求項８】
切迫早産、早産、月経困難、バソプレッシン不適切分泌、うっ血性心不全、高血圧、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧の治療用の医薬品を調製するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体、あるいは異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はこれらの混合物である光学活性形、あるいはそれらの塩の使用。
【請求項９】
切迫早産、早産、月経困難の治療用の医薬品を調製するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体の使用。
【請求項１０】
オキシトシン受容体の調節のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体の使用。
【請求項１１】
オキシトシン受容体の活性に関連する疾患の治療または予防のための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記調節がオキシトシン受容体の遮断、又はオキシトシンのオキシトシン受容体への結合の遮断である、請求項１０または請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体と、その医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１４】
ＢがＳである請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体の調製方法であって、式Ｒ4ＳＨ［式中、Ｒ4 は上記で規定されるものである］の求核性基を、下記式ＸＸＸＩＩＩ：
【化２】
2005517662.tif 000150
［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びｎは上記で規定されるものである］
のトリアゾールと反応させることを含んでなる、トリアゾール誘導体の調製方法。
【請求項１５】
式ＸＸＸＩＩＩの脱離基ＺがＣｌである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式ＸＸＸＩＩＩの脱離基ＺがＳＯ2Ｍｅである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ＢがＮＲ5 である請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体の調製方法であって、式Ｒ4Ｒ5ＮＨ［式中、Ｒ4 およびＲ5 は上記で規定されるものである］の求核性基を、下記式ＸＸＸＩＩＩ：
【化３】
2005517662.tif 000151
［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びｎは上記で規定されるものである］
のトリアゾールと反応させることを含んでなる、トリアゾール誘導体の調製方法。
【請求項１８】
式ＸＸＸＩＩＩの脱離基ＺがＣｌである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＸＸＸＩＩＩの脱離基ＺがＳＯ2Ｍｅである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ＢがＯである請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体の調製方法であって、式Ｒ4Ｏ-［式中、Ｒ4 は上記で規定されるものである］の求核性基を、下記式ＸＸＸＩＩＩ：
【化４】
2005517662.tif 000152
［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びｎは上記で規定されるものである］
のトリアゾールと反応させることを含んでなる、トリアゾール誘導体の調製方法。
【請求項２１】
式ＸＸＸＩＩＩの脱離基ＺがＣｌである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＸＸＸＩＩＩの脱離基ＺがＳＯ2Ｍｅである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
下記式ＸＸＸＩＩＩ：
【化５】
2005517662.tif 000153
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、Ｂ及びｎは上記で規定されるものであり、ＺはＣｌ又はＳＯ2Ｍｅである］
のトリアゾール誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はトリアゾール誘導体、特に医薬品として使用するためのもの、ならびに該トリアゾール誘導体を含有する医薬製剤に関する。前記トリアゾール誘導体は、切迫早産、早産、月経困難、バソプレッシン不適切分泌、うっ血性心不全、高血圧、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧症の治療および／または予防に有用である。好ましくは、トリアゾール誘導体は、オキシトシンおよび／またはバソプレッシン受容体の調節、特にアンタゴニスト活性を示す。より好ましくは、前記化合物はオキシトシンおよび／またはバソプレッシンにより媒介される、切迫早産、早産、バソプレッシン不適切分泌、うっ血性心不全、高血圧、肝硬変、ネフローゼ症候群および月経困難などの、疾患状態の治療および／または予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）とオキシトシン（ＯＴ）は環状ノナペプチドであり、その作用は、現在、Ｖ1−血管（Ｖ1Ｒ）、Ｖ2−腎臓（Ｖ2Ｒ）およびＶ3−下垂体（Ｖ3Ｒ）ＡＶＰ受容体ならびにＯＴ受容体（ＯＴ−Ｒ）に分類されている特異的Ｇタンパク質結合型受容体の活性化により媒介される（文献１〜２）。
【０００３】
オキシトシン（ＯＴ）は分娩時の子宮の収縮を引き起こす。それに対応するオキシトシン受容体はＧタンパク質結合型受容体のファミリーに属し、Ｖ1 およびＶ2 バソプレッシン受容体に類似している。ＯＴ受容体は妊娠の過程において劇的に増加する。ＯＴ受容体の濃度は自発的な子宮活動と相関することが示されている（文献３−４）。分娩時のＯＴにより誘導される子宮の収縮は、子宮頸部の拡張をもたらし、最終的には膣管を通じた胎児の移動をもたらす。場合によって、このような子宮の収縮は胎児が十分に生存可能となる前に起こり、早期分娩をもたらす。切迫早産と早期分娩は、それが出生時罹患率の主要原因であることから、望ましくない。したがって、切迫早産の対処は産科分野における重要な問題である。
【０００４】
「抗利尿ホルモン」とも呼ばれるバソプレッシンは、自由水の再吸収、血管収縮、細胞増殖、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌などの一連の生理学的効果を示す環状ノナペプチドホルモンである。健康な生物において、バソプレッシンは液の浸透圧および体積の状態のホメオスタシスに重要な役割を果たす。しかしながら、バソプレッシン不適切分泌症候群、うっ血性心不全、高血圧、肝硬変、ネフローゼ症候群、月経困難および高眼圧等のような重度の疾患または状態において、バソプレッシンは重要な役割を果たすと考えられている（文献１，５）。
【０００５】
近年、ホルモンのオキシトシンが哺乳動物における、特にヒトにおける分娩の開始に主要な役割を果たすことを示す強力な証拠が蓄積されてきた。これにより、オキシトシンが、子宮子宮筋を収縮させることにより、そして子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロスタグランジンの合成および放出を亢進することにより、直接的および間接的な経路で前記効果を及ぼすと考えられている。さらに、これらのプロスタグランジンは子宮頸部成熟過程における役割も果たし得る。このオキシトシン受容体および子宮感受性の増大の「上方調節」は、出産間近に向かって上昇するエストロゲン血漿濃度の栄養効果に起因すると思われる。オキシトシンを下方調節することによって、子宮に対するオキシトシンの直接的（収縮）および間接的（プロスタグランジン合成の増大）の両方の効果を遮断し得ることが期待される。オキシトシンモジュレータ、例えばブロッカーまたはアンタゴニストは切迫早産の治療に効果があることが見込まれる。
【０００６】
オキシトシンと関連する別の状態は、月経に伴う痛み又は不快感により特徴付けられる
月経困難である。この痛みは子宮収縮および虚血から生じ、おそらく分泌性の子宮内膜で産生するプロスタグランジンの効果によって媒介されると考えられる。子宮に対するオキシトシンの間接的および直接的な両方の効果を遮蔽することにより、オキシトシン・アンタゴニストは月経困難の治療のための候補として見込みがある。
【０００７】
オキシトシンの作用を相殺する幾つかの薬剤が臨床研究で現在使用されている（文献６）。このような子宮収縮抑制剤（すなわち子宮緩和剤）としては、β−２−アドレナリン作動性アゴニスト、硫酸マグネシウムおよびエタノールがある。主要なβ−２−アドレナリン作動性アゴニストはリトドリンであり、これは例えば心急拍、レニン分泌増大、高血糖および乳児における反応性低血糖など多くの心臓血管系および代謝系の副作用を引き起こす。テルブタリンおよびアルブテロールなどの別のβ−２−アドレナリン作動性アゴニストは、リトドリンの副作用と類似の副作用を有する。４〜８ｍｇ／ｄＬの治療範囲を上回る血漿濃度での硫酸マグネシウムは、心臓伝導および神経筋伝達の阻害、呼吸抑制および心臓停止を引き起こし得るため、腎機能不全の場合のこの薬剤は不適切なものとなる。エタノールは早期分娩の防止におけるリトドリンと同等に有効であるが、エタノールはリトドリンの投与がもたらす致死性呼吸窮迫の発生率の対応する減少を生じない。
【０００８】
ペプチドＯＴアンタゴニストであるアトシバンは、大部分のペプチドの問題：すなわち小腸での分解から生じる低い経口バイオアベイラビリティを受ける。このような化合物は非経口的に投与されなければならない。
【０００９】
ペプチドホルモン受容体に対する非ペプチドリガンドの開発は、この問題を解決すると期待される。低分子の選択的オキシトシン・アンタゴニストがメルク(Merck）により報告されている。環状ヘキサペプチドに加えて、メルクは経口送達可能ＯＴアンタゴニストとしてインダニルピペリジン類およびトリル−ピペラジン類を提案している（文献７）。国際公開公報ＷＯ９６／２２７７５号および米国特許明細書ＵＳ５，７５６，４９７号において、メルクはＯＴ受容体アンタゴニストとしてベンゾキサジニルピペリジン類またはベンゾキサジノン類を報告している。
【００１０】
オキシトシン受容体でオキシトシンと拮抗（antagonize）する特異的スルホンアミド類が報告されている。エルフ・サノフィ（Elf Sanofi）の欧州出願公開公報ＥＰ−Ａ−０４６９９８４号およびＥＰ−Ａ−０５２６３４８号において、バソプレッシンおよびオキシトシン受容体のアンタゴニストとして作用するＮ−スルホニルインドリン類が報告されている。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の目的は、様々な疾患、特に切迫早産、早産、月経困難、バソプレッシン不適切分泌、うっ血性心不全、高血圧、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧、の治療に適した物質を提供することである。
【００１２】
特に本発明の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒト、の疾病状態におけるＯＴおよび／またはＶ１ａの機能を下方調節（down-regulate)（拮抗（antagonize）を包含する）可能な化合物を提供することである。
【００１３】
また本発明の目的は、オキシトシン受容体の調節、好ましくは下方調節または拮抗、のための低分子化合物を提供することである。
【００１４】
さらに本発明の目的は、前記低分子化合物の調製方法を提供することである。さらに本発明の目的は、切迫早産および月経困難、および／またはオキシトシン受容体により媒介される疾患の治療のための医薬製剤の新たなカテゴリーを提供することである。
【００１５】
さらに本発明の目的は、例えばオキシトシンおよび／またはバソプレッシンのその受容体に対する結合と拮抗することにより作用する、オキシトシンおよび／またはバソプレッシン・アンタゴニストによる、切迫早産、バソプレッシン不適切分泌、うっ血性心不全、高血圧、肝硬変、ネフローゼ症候群、月経困難および高眼圧などのようなオキシトシン受容体により媒介される疾患の治療および／または予防のための方法を提供することである。
【００１６】
第１の態様において、本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2005517662.tif 000002
［式中：
Ｒ1 およびＲ2 は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル及びヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；あるいは
Ｒ1 およびＲ2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ，Ｎ，Ｓより選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意に含有してよい、置換された又は未置換の５〜８員の飽和、部分的不飽和または芳香族の環を形成し；
ＡはＣ（Ｏ）およびＳＯ2 からなる群より選択され；
Ｒ3 はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルからなる群より選択され；
ＢはＳ、ＯおよびＮＲ5 からなる群より選択され；
Ｒ4 およびＲ5 は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルからなる群より選択され；そして
ｎは２〜１０の整数である］
の化合物を提供する。
【００１７】
第２の態様において、本発明は疾患の治療のための式Ｉに従う化合物を提供する。
【００１８】
第３の態様において、本発明は医薬組成物の調製のための式Ｉの化合物を提供する。
【００１９】
第４の態様において、本発明はＯＴおよび／またはＶ１ａ受容体の機能の調節のための式Ｉに従う化合物を提供する。
【００２０】
第５の態様において、本発明は式Ｉに従う化合物の調製方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下の段落は、特に明示的に広い定義を与えることを記載しない限り明細書および請求の範囲の全体を通じて一律に適用することが意図される、本発明に従う化合物を構成する様々な化学的部分の定義を与えるものである。
【００２２】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等のような基により例示される。
【００２３】
「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を有する飽和された又は部分的不飽和の炭素環をいう。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。
【００２４】
「Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル」とは、３〜６個の原子を有し、かつ、Ｎ、ＳおよびＯより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和された又は部分的不飽和の環をいう。例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル等である。
【００２５】
「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」とは、例えば、メチル−シクロプロパン、エチル−シクロヘキサン等のような、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基をいう。
【００２６】
「Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」とは、メチル−ピロリジン、メチルピペリジン、エチル−テトラヒドロフラン等のような、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基をいう。
【００２７】
「アリール」とは、単環（例えばフェニル）または多縮合環（例えばナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子からなる芳香族炭素環基をいう。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等が挙げられる。
【００２８】
「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」とは、ベンジル、フェネチル等のような、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基をいう。
【００２９】
「ヘテロアリール」とは、単環ヘテロ芳香族基、あるいは二環または三環縮合環ヘテロ芳香族基をいう。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、任意に置換されてよいピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル(cinnnolinyl）、ナフチリジニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリニル等が挙げられる。
【００３０】
「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」とは、例えば２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル等のような、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基をいう。
【００３１】
「アルケニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ１個以上のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2 ）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2 ）等が挙げられる。
【００３２】
「アルキニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ１個以上のアルキニル不飽和部位を有するアルケニル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル（−ＣＨ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられる。
【００３３】
「アシル」とは−Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
【００３４】
「アシルオキシ」とは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
【００３５】
「アルコキシ」とは−Ｏ−Ｒ基をいい、ここでＲは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等が挙げられる。
【００３６】
「アルコキシカルボニル」とは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基をいい、ここでＲは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
【００３７】
「アミノカルボニル」とは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基をいい、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して水素またはＣ1−Ｃ6−アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
【００３８】
「アシルアミノ」とは−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ’基をいい、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して水素または「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」または「アリール」またはヘテロアリールまたは「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
【００３９】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子を含む。
【００４０】
「スルホニル」とは「−ＳＯ2−Ｒ」基をいい、ここでＲはＨ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3 基等のような任意にハロゲンで置換されてよい「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」より選択される。
【００４１】
「スルホキシ」とは「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基をいい、ここでＲはＨ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＨ3 基等のような任意にハロゲンで置換されてよい「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」より選択される。
【００４２】
「チオアルコキシ」とは−Ｓ−Ｒ基をいい、ここでＲは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。チオアルコキシ基の例としては、チオメトキシ、チオエトキシ等が挙げられる。
【００４３】
「置換された又は未置換の」：個々の置換基の定義により特に制約されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」等のような上記基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、第１級、第２級または第３級アミノ基または第４級アンモニウム部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等からなる基より選択された１〜５個の置換基で任意に置換されてよい。本発明の枠組内において前記「置換」とは、隣接する置換基が閉環を受ける場合の置換、特に近接官能基が関与することにより、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物を形成する場合だけでなく、保護基を得る目的で閉環によりアセタール、チオアセタール、アミナールが形成される場合の置換をも含む意味である。
【００４４】
「医薬として許容される塩または複合体」とは、所望の生物活性を保持しかつ毒性でない特定された式Ｉの化合物の塩または複合体をいう。このような塩の例としては、限定されないが、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、等）と共に形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸等のような有機酸と共に形成される塩が挙げられる。前記化合物は、具体的には式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”［式中Ｒ，Ｒ’，Ｒ”は独立して水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは対イオン、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸、またはカルボン酸（例えば安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、シンナモエート（cinnamoate））、マンデロエート（mandeloate）およびジフェニル酢酸である］の第４級アンモニウム塩を包含する、当業者に既知の医薬として許容される第４級塩としても投与することができる。
【００４５】
「医薬として活性な誘導体」とは、レシピエントへの投与時に直接的または間接的に本明細書に開示される活性を与え得る何れの化合物をもいう。
【００４６】
「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）とは、不斉合成、すなわち非ラセミ体出発物質および／または試薬を含む合成あるいは少なくとも１つのエナンチオ選択的ステップを含む合成であって、それにより少なくとも約５２％ｅｅのオーダーで過剰の１つのエナンチオマーが生じる合成によって得られる生成物をいう。不斉合成の非存在下では、ラセミ体生成物が通常得られるが、これもＯＴ−Ｒアンタゴニストとして活性を有する。
【００４７】
「切迫早産」(preterm labor）という用語または「早期分娩」(premature labor）という用語は、妊娠の通常の終了前の、または特に、妊娠第３７週以前の子宮展退および膨張を伴う分娩の開始前の、子宮からの胎児の娩出を意味する。これは膣の出血または膜の裂傷を伴う場合も又は伴わない場合もある。
【００４８】
「月経困難」という用語は、苦痛を伴う月経を意味する。
【００４９】
「帝王切開出産」（caesarean delivery）とは、胎児の出産のために腹部および子宮壁の切開を意味する。
【００５０】
本発明は、式Ｉに従う化合物の幾何異性体、光学活性形、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物、およびそれらのラセミ体ならびに医薬として許容される塩も包含する。
【００５１】
式Ｉに従う化合物における好ましいＲ1 およびＲ2 は、置換された又は未置換のＣ1−Ｃ6−アルコキシにより、好ましくはメトキシにより、置換された又は未置換のＣ2−Ｃ6−アルケニルにより、好ましくはエテニルにより、置換された又は未置換のアリールまたはヘテロアリールにより、好ましくはモノ−またはポリ−ハロゲン置換されたフェニル、メトキシフェニル、ピロリジノン、フラニル、ベンゾジオキソリルにより、或いは置換された又は未置換のＣ3−Ｃ6−シクロアルキルまたは５〜６員のヘテロ環により、好ましくはシクロプロピル、テトラヒドロフリルおよびピロリジノンにより、任意に置換されてよいＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群より独立して選択されるものである。
【００５２】
式Ｉに従う化合物における好ましいＲ3 は、置換された又は未置換のＣ1−Ｃ6−アルコキシにより、好ましくはメトキシにより、置換された又は未置換のＣ2−Ｃ6−アルケニルにより、好ましくはエテニルにより、置換された又は未置換のアリールまたはヘテロアリールにより、好ましくはモノ−またはポリ−ハロゲン置換されたフェニル、メトキシフェニル、ピロリジノン、フラニル、ベンゾジオキソリルにより、或いは置換された又は未置換のＣ3−Ｃ6−シクロアルキルまたは５〜６員のヘテロ環により、好ましくはシクロプロピル、テトラヒドロフリルおよびピロリジノンにより、任意に置換されてよいＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ならびに置換された又は未置換のＣ1−Ｃ6−アルキルにより、好ましくはメチル、ハロゲンにより、或いは置換された又は未置換のＣ1−Ｃ6−アルコキシにより、好ましくはメトキシにより、任意に置換されてよいアリールからなる群より独立して選択されるものである。
【００５３】
式Ｉに従う化合物における好ましいＲ4 およびＲ5 は、置換された又は未置換のＣ1−Ｃ6−アルコキシにより、好ましくはメトキシフェニルにより、置換されたされた又は未置換のＣ2−Ｃ6−アルケニルにより、好ましくはエテニル、エテニルフェニルにより、置換された又は未置換のアシルアリールにより、好ましくはカルボニルアリールにより、置換された又は未置換のアリールまたはヘテロアリールにより、好ましくはモノ−またはポリ−ハロゲン置換されたフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、トリハロメチルフェニルにより、或いは置換された又は未置換のＣ3−Ｃ6−シクロアルキルまたは５〜６員のヘテロ環により、好ましくはシクロヘキシルにより、任意に置換されてよいＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群より独立して選択されるものである。
【００５４】
本発明の特に好ましい実施態様は、ＡがＣ（Ｏ）であり、ＢがＳであり、そしてｎが２、３または４である、式Ｉに従うトリアゾール誘導体である。
【００５５】
式Ｉの化合物は疾患の治療に使用し得る。
【００５６】
具体的には、式Ｉの化合物は、切迫早産、早産、月経困難、バソプレッシン不適切分泌、うっ血性心不全、高血圧、肝硬変、ネフローゼ症候群および高眼圧等のような障害の治療における使用のために、ならびに帝王切開出産前の分娩を停止するために適している。
【００５７】
好ましくは、単独または医薬組成物の形態での式Ｉに従う化合物は、それによりオキシトシンおよび／またはバソプレッシン受容体により媒介される障害の治療および／または予防を特異的に可能とする、オキシトシンおよび／またはバソプレッシン（特にＶ1a ）機能の調節に適している。このような調節は好ましくは、とりわけ哺乳動物における、特にヒトにおけるオキシトシン受容体の拮抗（antagonization）による、ＯＴ−Ｒ機能の阻害を含む。
【００５８】
オキシトシンおよび／またはバソプレッシン受容体の異常活性または活動亢進(hyperactivity）は上で列挙される障害および疾病状態を包含する様々な障害に頻繁に関与する。したがって、本発明に従う化合物は、ＯＴ−Ｒ機能または経路を調節することによる障害の治療のために使用し得る。ＯＴ−Ｒ機能または経路の調節は、オキシトシン受容体の下方調節および／または阻害を含み得る。本発明の化合物は、単独で、又は、別の医薬薬剤、例えば別のＯＴ−Ｒモジュレータとの組合せにおいて使用し得る。
【００５９】
医薬として使用する場合に、本発明のトリアゾール誘導体は通常は医薬組成物の形態で投与される。したがって、式Ｉの化合物と、医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物もまた本発明の範囲内である。当業者は医薬組成物を製剤化するための非常に多様なこのような担体、希釈剤または賦形剤を知っている。
【００６０】
通常使用される補助剤、担体、希釈剤または賦形剤とともに、本発明の化合物は、医薬組成物およびその単位投与量(unit dosage）として製剤化してよく、このような形態において、例えば錠剤または充填カプセル剤等のような固体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤または同剤が充填されたカプセル剤等のような液体、以上全て経口用、として、あるいは非経口（皮下を含む）用の滅菌注射可能液剤の形態で使用してよい。このような医薬組成物およびその単位投与量は、追加の活性化合物または主成分を含むか又は含まないで、通常の比率で成分を含むことができ、このような単位投与量は、使用されるべき意図される日用量範囲に相当する何れの適した有効量の活性成分をも含有してよい。
【００６１】
医薬として使用する場合に、本発明のトリアゾール誘導体は通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は製薬業界でよく知られている方法で調製することができ、少なくとも１種の活性化合物を含む。一般に、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は通常、治療されるべき状態、選択される投与ルート、投与される活性化合物、年齢、体重、および個々の患者の反応、患者の症状の重さなどの関連する事情に照らして、医師により決定されることになる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内などの様々なルートにより投与することができる。意図される送達ルートにより、化合物が注射可能組成物または経口組成物に製剤化されることが好ましい。経口投与用の組成物は、バルク液の液剤または懸濁剤、あるいはバルク粉剤の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、精確な用量を容易にするために、組成物は単位投与量形態で提供される。「単位投与量形態」（unit dosage form）という用語は、適した医薬賦形剤と関連して、各単位が所望される治療効果を生じるために計算された所定量の活性物質を含有する、ヒト患者および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に分離した単位をいう。通常の単位投与量形態としては、予め充填された、予め計量された液状組成物のアンプルまたはシリンジ、あるいは固形組成物の場合にはピル剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。このような組成物において、トリアゾール化合物は通常、少量成分（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは様々なビヒクルまたは担体であって所望の剤形を形成するために役立つ処理を補助する。
【００６３】
経口投与に適した液状形態は、緩衝剤、懸濁および分散剤、着色剤、着香剤等とともに適した水性または非水性のビヒクルを含み得る。固形形態は、例えば、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含み得る：微結晶性セルロース、トラガカント・ガムまたはゼラチン等のような、結合剤；澱粉またはラクトース等のような、賦形剤；アルギン酸、プリモゲルまたはトウモロコシ澱粉等のような、崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等のような、滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等のような、滑剤；スクロースまたはサッカリン等のような、甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー等のような着香剤を含み得る。
【００６４】
注射可能組成物は通常、注射可能な滅菌食塩水または他の当業界で知られた担体をベースとする。上述のように、このような形態の式Ｉのトリアゾール誘導体は通常はしばしば０．０５〜１０重量％の範囲にある少量成分であり、残りは注射可能な担体等である。
【００６５】
経口投与される又は注射可能な組成物のための上述の成分は代表例にすぎない。更なる物質ならびに処理技術等が文献（８）のパート８にも見出すことができる。
【００６６】
本発明の化合物は徐放性剤形で投与することもでき又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性物質の説明は文献（８）の取込み物質で見出すこともできる。
【００６７】
本発明の更なる対象は、式Ｉに従う［１，２，４］トリアゾール誘導体の調製方法である。
【００６８】
本発明で例示されるトリアゾール誘導体は、以下の一般的方法および手順を使用して容易に入手可能な又は以前に記載されている出発物質から調製し得る。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒、等）が示されるが、他の実験条件も特に断らない限り使用できることが理解されよう。最適反応条件は使用される特定の反応物質または溶媒により変動し得るが、このような条件は当業者が日常的な最適化手順により決定することができる。
【００６９】
本発明の化合物の合成：
一般に、一般式Ｉに従う［１，２，４］トリアゾール誘導体は、液相および固相の両化学プロトコールを使用する、数種のプロセスにより得ることができる。Ｒ1 〜Ｒ2 、Ａ、Ｂおよびｎの性質に依存して、ある種のプロセスが場合により他のプロセスよりも好適となるが、最も適したプロセスの選択を当業者は認識されるであろう。
【００７０】
式Ｉの化合物の合成経路の５つの例を以下に説明する。
【００７１】
以下の略記はそれぞれ以下の定義をいう。
ＡＣＮ（アセトニトリル）
ＡＭＥＢＡ（酸感受性メトキシベンズアルデヒド）
ＣＤＣｌ3 （重水素化クロロホルム）
ｃＨｅｘ（シクロヘキサン類）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＥＣＰ（ジエチルシアノホスホネート）
ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＤＭＳＯ−ｄ6 （重水素化ジメチルスルホキシド）
ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）
Ｋ2ＣＯ3 （炭酸カリウム）
ＮａＨ（水素化ナトリウム）
ＮａＨＣＯ3 （炭酸水素ナトリウム）
ｎＢｕＬｉ（ｎブチルリチウム）
ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＭｇＳＯ4 （硫酸マグネシウム）
Ｐｅｔエーテル（石油エーテル）
ｒｔ（室温）
【００７２】
プロトコールＩ：
Ｂが硫黄部分（式Ｉａ）であるとともに、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ａおよびｎが上記で規定されたものである、一般式Ｉに従う［１，２，４］トリアゾール誘導体を調製するための好ましい経路は、適当なアルキル化剤Ｒ4Ｘ（式ＩＩＩ）［式中、Ｒ4 は上記で規定されたものであり、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート等のような脱離基である］の存在下で、式ＩＩの対応するメルカプトトリアゾール前駆体をアルキル化することにある。このアルキル化はスキームＩで示されるような当業者によく知られている液相化学プロトコールに従うものである。このアルキル化は、特定の置換基の性質に依存してメタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび水などの多様な溶媒のいずれかの中で、トリアルキルアミン、アルコキシドまたは水酸化物などのような塩基の存在下で行われる。アルキル化反応は一般に、アルキル化剤の反応性に依存して０℃〜１２５℃からなる温度で行われる。
【００７３】
【化２】
2005517662.tif 000003
【００７４】
スキームＩに従う式Ｉａの化合物のトリアゾール誘導体の調製に使用される式ＩＩのメルカプトトリアゾール誘導体は、多様な合成戦略を使用して、適当なアミンＩＶから調製することができ、その幾つかの例がスキームＩＩに示されている（文献９〜１４）。
【００７５】
【化３】
2005517662.tif 000004
【００７６】
まず、式ＩＶのアミンは、トリエチルアミン等のような塩基の存在下で二硫化炭素で処理した後にヨウ化メチルによりアルキル化することを含む１ポット２ステップ手順で式Ｖのジチオカルバミン酸エステルに変換し得る。式Ｖのジチオカルバミン酸エステルをヒドラジンにより処理することにより、式ＶＩのチオセミカルバジドを生じる（スキームＩＩ）。
【００７７】
次に、式ＶＩのチオセミカルバジドを式ＶＩＩの適当な酸塩化物で処理することにより、式ＶＩＩＩのアシルチオセミカルバジドを生じる（スキームＩＩ）。
【００７８】
最後に、式ＶＩのチオセミカルバジド誘導体と式ＩＸの適当な酸誘導体との直接反応（例えば、還流中の２−メトキシエタノール等のような、適当な溶媒中で上昇した温度でトリメチルオルトエステルとの反応）により、又は水酸化物またはアルコキシドの存在下での式ＶＩＩＩのアシルチオセミカルバジドの環化により、式ＩＩのメルカプトトリアゾールを得ることができる（スキームＩＩ）。
【００７９】
式ＶＩＩＩのアシルチオセミカルバジドを得る別の経路は、文献（９〜１４）で広く記載されている標準的反応条件に従い式ＩＶのアミンを反応させることにより式Ｘのイソチオシアナートを得て、次にこれを式ＸＩの酸ヒドラジドに付加させることにより式ＶＩＩＩのアシルチオセミカルバジドを生じる（スキームＩＩ）。式ＸＩの酸ヒドラジドは、市販されているか、又は当業者によく知られている標準的プロトコールに従い入手可能な出発物質から調製することができる。
【００８０】
式ＩＩのメルカプトトリアゾールの誘導体は、スキームＩＩの反応手順に対する既知の修飾を使用して調製することができる。
【００８１】
プロトコールＩＩ：
ＢがＳ（式Ｉａ）、ＮＲ5 （式Ｉｂ）またはＯ（式Ｉｃ）であり得るとともに、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ａおよびｎが上記で規定されたものである、一般式Ｉに従う［１，２，４］トリアゾール誘導体を調製するための別の好ましい経路は、トリアゾール、例えば式ＸＩＩのクロロトリアゾールまたは式ＸＩＩＩのメタンスルホニルトリアゾール、上の脱離基の置換にある。トリアゾール上の脱離基は、スキームＩＩＩで記載されるような、当業者によく知られた反応条件下で各々式ＸＩＶ、式ＸＶまたは式ＸＶＩの適当な求核試薬により置換することができる。
【００８２】
例えば、式ＩａのＳ−置換メルカプトトリアゾール（一般式Ｉ、式中Ｂは硫黄部分である）は、上昇した温度（例えば還流中のＤＭＦ）で、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のような塩基の存在下で、式ＸＩＩのクロロトリアゾールまたは式ＸＩＩＩのメタンスルホニルトリアゾールに、チオールＲ4ＳＨ（式ＸＩＶ）［式中、Ｒ4 は上記で規定されるものである］を加えることによって調製することができる。
【００８３】
式Ｉｂのアミノトリアゾール（一般式Ｉ、式中ＢはＮＲ5 である）は、式ＸＩＩのクロロトリアゾールまたは式ＸＩＩＩのメチルスルホニルトリアゾールを式Ｒ4Ｒ5ＮＨ（式ＸＶ）［式中、Ｒ4 は上記で規定されるものである］のアミンと加熱することによって調製することができる。
【００８４】
式Ｉｃのアルコキシまたはアリールオキシトリアゾール（一般式Ｉ、式中Ｂは酸素である）は、式ＸＩＩのクロロトリアゾールまたは式ＸＩＩＩのメタンスルホニルトリアゾールを適当なアルコキシドまたはフェノキシド陰イオンＲ4Ｏ- （式ＸＶＩ）［式中、Ｒ4 は上記で規定されるものである］と加熱することによって調製することができる。
【００８５】
【化４】
2005517662.tif 000005
【００８６】
スキームＩＩＩに従う式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃのトリアゾール類の調製のために用いられる式ＸＩＩのクロロトリアゾール類は、スキームＩＶで示されるような、クロロホルムまたはジクロロメタン等の溶媒中で、無水条件下で、式ＩＩのメルカプトトリアゾール前駆体を塩素により処理することによって調製することができる。
【００８７】
スキームＩＩＩに従う式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃのトリアゾール類の調製のために用いられる式ＸＩＩＩのメチルスルホニルチオトリアゾール類は、スキームＩＶで示されるような、式ＩＩのメルカプトトリアゾール前駆体をヨウ化メチルによりアルキル化し、これを次に酢酸中の過酸化水素あるいは当業者に知られている類似の方法を使用して式ＸＩＩＩのメチルスルホニルトリアゾールに酸化することによって調製することができる。
【００８８】
【化５】
2005517662.tif 000006
【００８９】
スキームＩＶに従い式ＸＩＩのクロロトリアゾール類または式ＸＩＩＩのメチルスルホニルチオトリアゾール類の調製に用いられる、式ＩＩのメルカプトトリアゾール誘導体は、多様な合成戦略を使用して、適当なアミンＩＶから調製することができ、その幾つかの選択された例がスキームＩＩで前に示されている（プロトコールＩを参照）。
【００９０】
プロトコールＩＩＩ：
式Ｉｄ（式Ｉ、式中ＢはＮＲ5 であり、Ｒ5 ＝Ｈである）に従う［１，２，４］トリアゾール誘導体を調製するための別の好ましい経路は、スキームＶで記載される合成ルートに従い調製することができる。
【００９１】
【化６】
2005517662.tif 000007
【００９２】
式ＩＶの適当なアミンは、式ＸＶＩＩＩのＳ−メチルチオセミカルビジド誘導体と加熱することにより、式ＸＩＸのアミノグアニジンを生じる。式ＸＩＸのアミノグアニジンを式ＸＸの適当なカルボン酸と加熱することにより、式Ｉｄのアミノトリアゾールを生じる。式ＸＩＸのアミノグアニジンは、式ＸＸＩのイソチオ尿素類をヒドラジンで処理することによって得ることもできる。
【００９３】
プロトコールＩＶ：
式Ｉｄ（式Ｉ、式中ＢはＮＲ5 であり、Ｒ5 ＝Ｈである）に従う［１，２，４］トリアゾール誘導体を調製するための別の好ましい経路は、当業者によく知られている適当な反応条件下で、構造Ｉｅ（式Ｉ、式中ＢはＮＲ5 であり、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝Ｈである）のアミノトリアゾールを芳香族アルデヒドと縮合させることにある。得られる式ＸＸＩＩのシッフ塩基をホウ水素化ナトリウム等のような適当な還元剤で還元することにより、式Ｉｄに従う［１，２，４］トリアゾール誘導体を生じる（スキームＶＩ）。
【００９４】
【化７】
2005517662.tif 000008
【００９５】
上記スキームＶＩに従う式Ｉｄのトリアゾール類の調製に用いられる式Ｉｅのアミノトリアゾールは、Ｒ4 ＝Ｈである適当なＳ−メチルチオセミカルバジド誘導体ＸＶＩＩＩから出発して、スキームＶで記載されているルートを含め、種々異なる合成ルートにより調製することができる。
【００９６】
置換基Ｒ1 〜Ｒ4 、Ａ、Ｂおよびｎが上記で規定されたものである一般式Ｉに従う［１，２，４］トリアゾール誘導体は、スキームＩ〜ＶＩの反応手順に対する修飾を用いて、又は当業者によく知られている公表された文献（９〜１４）に従う他の方法または手順により、調製することができる。
【００９７】
プロトコールＶ：
更に別の好ましいプロセスにより、置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ａ、Ｂおよびｎが上記で規定されたものである、一般式Ｉに従う［１，２，４］トリアゾール誘導体は、例えばスキームＶＩＩに示されそして例Ｉに記載されるプロトコール等のような、固相および／または混合型固／液相合成プロトコールにより調製される。
【００９８】
式Ｉの化合物の液相合成のためのスキームＩ〜ＶＩに上述されるのと基本的に同じ条件、方法および試薬を、前記化合物の固相および／または混合型固／液相合成に適用できることが、当業者には理解されるであろう。
【００９９】
【化８】
2005517662.tif 000009
【０１００】
このような固相および／または混合型固／液相合成プロトコール（プロトコールＶ、スキームＶＩＩ）との関連において、スキームＩ〜ＶＩに示される化合物ＩＩ、ＶＩＩ〜ＩＸ、ＸＩ〜ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸおよびＸＸＩＩのＲ1 およびＲ2 基は、適当な開裂可能リンカーを含む適当な樹脂上で見られる。スキームＶＩＩ内の丸は、固相合成時に対応する化合物が結合される樹脂ビーズを示す。上述の樹脂タイプとは別に、当業者に知られている他の適当な試薬、とりわけ樹脂を、一般式Ｉの化合物の固相合成に使用し得ることが、理解されるべきである。
【０１０１】
したがって、１つの好ましいシナリオにおいて、式ＸＸＶのアミノ誘導体化樹脂は、当業者によく知られている標準的な還元的アミノ化条件を使用して、式ＸＸＩＶの適当なアミンを、式ＸＸＩＩＩのアルデヒド部分を担持する適当な樹脂（例えばＡＭＥＢＡ ＩＩ 樹脂（文献１５）またはＡｒｇｏＧｅｌ−ＣＨＯ樹脂）とカップリングさせることによって得られる。
【０１０２】
スキームＶＩＩに概説されそして例Ｉで後述される方法により、この式ＸＸＶの中間体は次に、塩基（例えばＮ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下で、エステル部分を含有する式ＸＸＶＩの塩化スルホニルまたはアシルと反応させて、式ＸＸＶＩＩの化合物を生じることができる。
【０１０３】
次に、５０℃で式ＸＸＶＩＩの化合物に過剰量のヒドラジンを加えることにより、式ＸＸＶＩＩＩの対応する酸ヒドラジドが生じる。この式ＸＸＶＩＩＩの酸ヒドラジドは、室温で式ＸＸＩＸのイソチオシアナートを加えることにより、式ＸＸＸの構造に対応するセミカルバジドに変換される。
【０１０４】
式ＸＸＸのセミカルバジドは次に、例えば６５℃等のような上昇した温度で、塩基性条件（例えば０．３ＭのＫＯＨ）下で、式ＸＸＸＩのトリアゾール誘導体に閉環される。得られる式ＸＸＸＩの閉環誘導体は、式ＩＩＩの適当なアルキル化剤Ｒ4Ｘ［式中Ｒ4 は上記で規定されるものであり、「Ｘ」はクロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート等のような脱離基である］により、塩基（例えばＮ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下で、更に誘導体化させることができる。得られる式ＸＸＸＩＩの生成物は、酸性条件（例えばＴＦＡ／ＤＣＭ溶液中）で樹脂から開裂させることができ、例Ｉで後述されるような対応する式Ｉａの［１，２，４］トリアゾール（式Ｉ、式中Ｂは硫黄部分である）を生じる。
【０１０５】
スキームＶＩＩに従って使用される式ＸＸＩＶのアミンは、例えば、１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン、シクロプロピル−メチルアミン、フェニルエチルアミン、フラン−２−イル−メチルアミン、２−メトキシ−エチルアミン、ブチルアミン、３−メトキシ−プロピルアミン、ベンゾ［１，３］ジオキサノール−５−イル−メチルアミン、プロピルアミン、４−フルオロ−ベンジルアミン、（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミン、２−メトキシ−ベンジルアミン、４−メトキシ−ベンジルアミン、ベンジルアミン、イソブチルアミン、アリルアミン等のように、市販されているか、あるいは当業者によく知られている公表された文献の手順および方法に従い、容易に入手できる出発物質から調製することができる。
【０１０６】
式ＸＸＶＩの化合物も、例えば、３−（クロロホルミル）−プロピオン酸メチル、４−（クロロホルミル）−ブタン酸メチル、５−（クロロホルミル）−ペンタン酸メチル等のように、市販されているか、あるいは当業者によく知られている公表された文献の手順および現行の方法に従い、容易に入手できる出発物質から調製することができる。
【０１０７】
式ＸＸＩＸのイソチオシアナート類も、例えば、１−イソチオシアナート−３−メチル−ベンゼン、１−クロロ−４−イソチオシアナート−ベンゼン、１−イソチオシアナート−４−メチル−ベンゼン、２−イソチオシアナートメチル−テトラヒドロ−フラン、（２−イソチオシアナート−エチル）−ベンゼン、１−イソチオシアナート−メチル−４−メチル、３−イソチオシアナート−プロペン、イソチオシアナート−メタン、１−イソチオシアナート−２−メチル−プロパン、１−フルオロ−４−イソチオシアナート−ベンゼン、イソチオシアナート−メチル−ベンゼン、イソチオシアナート−ベンゼン、１−クロロ−３−イソチオシアナート−ベンゼン、１−イソチオシアナート−３−メトキシ−プロパン、１−イソチオシアナート−３−メトキシ−ベンゼン等のように、市販されているか、あるいは当業者によく知られている公表された文献の手順および方法に従い、容易に入手できる出発物質から調製することができる。
【０１０８】
式ＩＩＩのアルキル化剤Ｒ4Ｘは、例えば、臭化ベンジル、（３−ブロモ−プロペニル）−ベンゼン、臭化アリル、ブロモメチル−シクロヘキサン、１−ブロモメチル−３−メチル−ベンゼン、１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン、１−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ベンゼン、１−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼン、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン、（２−ブロモ−エトキシ）−ベンゼン、ブロモエタン、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン、１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼン、２−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン、ブロモ−酢酸エチルエステル、１−ブロモメチル−２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンゼン、（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン、１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン、１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン、１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン、３−ブロモメチル−ベンゾニトリル、１−ブロモ−ブタン等のように、市販されているか、あるいは当業者によく知られている公表された文献の手順および現行の方法に従い、容易に入手できる出発物質から調製することができる。
【０１０９】
上記スキーム（Ｉ〜ＶＩＩ）で概説される反応手順は、エナンチオマーとして純粋（enantiomerically pure)な出発物質を使用すれば、エナンチオマーとして純粋な一般式Ｉの化合物を与える。商業的に入手できる出発物質の（Ｒ）形または（Ｓ）形が使用されるかに依存して（Ｒ）ならびに（Ｓ）エナンチオマーを得ることができる。
【０１１０】
更に一般的なプロセスにより、適当な変換方法を使用して、式Ｉの化合物を、別の式Ｉの化合物に変換させることができる。
【０１１１】
上記の一般的な合成方法を、式Ｉに従う化合物および／または式Ｉの化合物の合成に必要な中間体を得るために適用可能でない場合には、当業者に知られている適当な調製方法を使用すべきである。一般に、式Ｉのいずれの個々の化合物の合成経路も、各分子の特定の置換基に、そして必要な中間体の入手容易性に依存することになるだろう；このような要因も当業者に理解されるものである。全ての保護、脱保護方法については、文献（１６）および（１７）を参照。
【０１１２】
本発明の化合物は、結晶化により溶媒分子と会合した形で単離することができる。塩基性中心を含有する、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩は、通常の方法で調製することができる。例えば、遊離の塩基の溶液をそのまま（neat）で又は適当な溶液中で適当な酸により処理し、そして得られた塩を反応溶媒の減圧下での蒸発により又は濾過により単離することができる。医薬として許容される塩基付加塩は、類似した方法で式Ｉの化合物の溶液を適当な塩基により処理することにより得ることができる。両方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を使用して形成し又は相互変換することができる。
【実施例】
【０１１３】
本発明を以下の実施例により例示するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【０１１４】
本発明の化合物は上記で示されるのとは異なる合成経路に従い合成し得る。以下の例は式Ｉに従う化合物を合成するための及びその活性を決定するための好ましい方法を例示する。
【０１１５】
例Ｉ：３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド（１）（式Ｉａの化合物）。プロトコールＶ、スキームＶＩＩを参照。
【化９】
2005517662.tif 000010
【０１１６】
プロトコールＶ：
ステップ１：還元的アミノ化（式ＸＸＶの化合物）：
スターラーと窒素入口を備えた丸底フラスコ内で、ＴＨＦ／ＴＭＯＦの９：１混合物（５００ｍＬ）中で、式ＸＸＩＩＩのＡＭＥＢＡ ＩＩ 樹脂（文献１５）（５０ｇ，０．０４８ｍｏｌ，０．９６ｍｍｏｌ／ｇ）を懸濁させた。第１級アミン（式ＸＸＩＶ）、例えば２−メトキシベンジルアミン（０．０７２ｍｏｌ，７．９ｍＬ，１．５当量）の後に、酢酸（２．７５ｍＬ，１．５当量）を順次加えた。得られた混合物を１時間攪拌した（イミン形成）。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（sodium triacetoxyborohydride）（１５．２５ｇ，０．０７２ｍｏｌ，１．５当量）をフラスコに加え、反応物を窒素雰囲気下、室温で攪拌した。過剰の水素化物を２ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で中和した。樹脂を焼結漏斗で回収し、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、アセトン（２５０ｍＬ）、メタノール（２５０ｍＬ）、アセトン（２５０ｍＬ）およびメタノール（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。この樹脂をまず空気フラッシュにより１時間乾燥させ、次に減圧下６０℃で乾燥させた。
【０１１７】
ステップ２：樹脂と塩化スルホニルまたはアシルとの反応（式ＸＸＶＩＩの化合物）：
ステップ１から得られた式ＸＸＶのアミノ誘導体化ＡＭＥＢＡ ＩＩ 樹脂（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）を、丸底フラスコ内でジクロロメタン（１０ｍＬ／ｇ樹脂）中で懸濁させた。式ＸＸＶＩの塩化スルホニルまたは酸クロライド（３当量）、例えば３−（クロロホルミル）−プロピオン酸メチル、を加えた後に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間振盪させた。この樹脂を濾過し、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで順次洗浄した後に減圧下で乾燥させた。
【０１１８】
ステップ３：ヒドラジン付加（式ＸＸＶＩＩＩの化合物）：
ステップ２から得られたエステル誘導体化ＡＭＥＢＡ ＩＩ 樹脂（〜０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を、マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ内に入れた。このフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ／ｇ樹脂）、ヒドラジン水和物（５ｍＬ／ｇ樹脂）を加えた。水冷凝縮器を取り付け、反応物を５０℃で１８時間ゆっくりと攪拌した。反応物を室温に放冷し、濾過し、この樹脂を水で５回洗浄し、それに従い廃液を処分した。この樹脂を次にＤＭＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで順次洗浄した後に、減圧下で乾燥させた。
【０１１９】
ステップ４：イソシアナート付加（式ＸＸＸの化合物）：
上記ステップ３から回収された、得られた式ＸＸＶＩＩＩの酸ヒドラジドに結合した樹脂を複数の試験管に量り取った。式ＸＸＩＸのイソチオシアナート、例えば１−イソチオシアナート−３−メトキシ−ベンゼン、の標準溶液（無水ＴＨＦ中０．４２Ｍ）を作製した。これら標準溶液（２５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ，１０当量）を次に該試験管に加え、これを圧力解放隔壁で封止した。これらの管を室温で６６時間振盪した。各管の樹脂を濾過し、２×ＤＭＦで洗浄し、それに従い廃液を処分した。この樹脂を次にＤＣＭおよびＭｅＯＨで順次洗浄した後に、減圧下で乾燥させた。
【０１２０】
ステップ５：閉環（式ＸＸＸＩの化合物）：
前ステップ４から得られた式ＸＸＸの樹脂を、次に清浄な試験管に移し、１，４−ジオキサンと０．３ＭのＫＯＨの３：２混合物（２０ｍＬ）を加えた。これらの管を６５℃に加熱し、１８時間振盪した。反応物を室温に放冷した。この樹脂を３×水、２×ＭｅＯＨ、２×ＤＣＭおよび２×ＭｅＯＨで洗浄した後に、減圧下で乾燥させた。
【０１２１】
ステップ６：アルキル化（式ＸＸＸＩＩの化合物）：
ステップ５から得られた式ＸＸＸＩの樹脂結合化合物を９６ウェル・フィルタープレート（約５０ｍｇの乾燥樹脂／ウェル）に移し、各ウェルを１ｍｌの臭化アルキル（式ＩＩＩ）の溶液（０．２１ｍｍｏｌ／ｍｌの１，４−ジオキサン）で処理し、例えば１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンを各ウェルに加え、該プレートを封止して室温で１８時間振盪した。この樹脂を濾過し、２×ＤＭＦで洗浄し、それに従い廃液を処分した。この樹脂を次にＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび最後にＤＣＭで順次洗浄した後に、減圧下で乾燥させた。
【０１２２】
ステップ７：樹脂の開裂形（式Ｉａの化合物）：
６０％ＴＦＡ／ＤＣＭの標準溶液を調製した。この溶液（３×０．５ｍｌ）を、ステップ６から得られた式ＸＸＸＩＩの樹脂結合化合物を含有するフィルタープレートの各ウェルに滴下し、２ｍｌプレートに集めた。溶媒を蒸発させた。この手順を１回繰返し（３×０．５ｍｌの６０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液）、溶媒を減圧下で除去した。乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を最後に滴下し、溶媒を減圧下で除去した。２つの連続するフラッシュクロマトグラフィプロセス（溶出液として１００％酢酸エチルから少しずつ増加する５％メタノール／酢酸エチルを使用する第１カラム；溶出液として５０％ヘキサン／酢酸エチル混合物から１時間にわたり少しずつ増加する１００％酢酸エチルを用いて行われる第２カラム）による精製後に得られた最終化合物（式Ｉａ）は、３−［５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド（１）（1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．１−４．３（ｍ，４Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），５．４（ｍ，２Ｈ），５．７（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），６．９−７．１（ｍ，６Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），Ｍ+（ＥＳＩ+）：５２３）である。
【０１２３】
表２（例番号により指定される）で下にリストされる化合物は、対応する出発アミン（表１）を使用して、例１で概説される一般方法に従うことにより、同様に調製されたものである。
【０１２４】
【表１】
2005517662.tif 000011
【０１２５】
【表２】
2005517662.tif 000012
【０１２６】
【表３】
2005517662.tif 000013
【０１２７】
【表４】
2005517662.tif 000014
【０１２８】
【表５】
2005517662.tif 000015
【０１２９】
【表６】
2005517662.tif 000016
【０１３０】
【表７】
2005517662.tif 000017
【０１３１】
【表８】
2005517662.tif 000018
【０１３２】
【表９】
2005517662.tif 000019
【０１３３】
【表１０】
2005517662.tif 000020
【０１３４】
【表１１】
2005517662.tif 000021
【０１３５】
【表１２】
2005517662.tif 000022
【０１３６】
【表１３】
2005517662.tif 000023
【０１３７】
【表１４】
2005517662.tif 000024
【０１３８】
【表１５】
2005517662.tif 000025
【０１３９】
【表１６】
2005517662.tif 000026
【０１４０】
【表１７】
2005517662.tif 000027
【０１４１】
【表１８】
2005517662.tif 000028
【０１４２】
【表１９】
2005517662.tif 000029
【０１４３】
【表２０】
2005517662.tif 000030
【０１４４】
【表２１】
2005517662.tif 000031
【０１４５】
【表２２】
2005517662.tif 000032
【０１４６】
【表２３】
2005517662.tif 000033
【０１４７】
【表２４】
2005517662.tif 000034
【０１４８】
【表２５】
2005517662.tif 000035
【０１４９】
【表２６】
2005517662.tif 000036
【０１５０】
【表２７】
2005517662.tif 000037
【０１５１】
【表２８】
2005517662.tif 000038
【０１５２】
【表２９】
2005517662.tif 000039
【０１５３】
【表３０】
2005517662.tif 000040
【０１５４】
【表３１】
2005517662.tif 000041
【０１５５】
【表３２】
2005517662.tif 000042
【０１５６】
【表３３】
2005517662.tif 000043
【０１５７】
【表３４】
2005517662.tif 000044
【０１５８】
【表３５】
2005517662.tif 000045
【０１５９】
【表３６】
2005517662.tif 000046
【０１６０】
【表３７】
2005517662.tif 000047
【０１６１】
【表３８】
2005517662.tif 000048
【０１６２】
【表３９】
2005517662.tif 000049
【０１６３】
【表４０】
2005517662.tif 000050
【０１６４】
【表４１】
2005517662.tif 000051
【０１６５】
【表４２】
2005517662.tif 000052
【０１６６】
【表４３】
2005517662.tif 000053
【０１６７】
【表４４】
2005517662.tif 000054
【０１６８】
【表４５】
2005517662.tif 000055
【０１６９】
【表４６】
2005517662.tif 000056
【０１７０】
【表４７】
2005517662.tif 000057
【０１７１】
【表４８】
2005517662.tif 000058
【０１７２】
【表４９】
2005517662.tif 000059
【０１７３】
【表５０】
2005517662.tif 000060
【０１７４】
【表５１】
2005517662.tif 000061
【０１７５】
【表５２】
2005517662.tif 000062
【０１７６】
【表５３】
2005517662.tif 000063
【０１７７】
【表５４】
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【０１７８】
【表５５】
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【０１７９】
【表５６】
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【０１８０】
【表５７】
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【０１８１】
【表５８】
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【０１８２】
【表５９】
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【０１８３】
【表６０】
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【０１８４】
【表６１】
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【０１８５】
【表６２】
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【０１８６】
【表６３】
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【０１８７】
【表６４】
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【０１８８】
【表６５】
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【０１８９】
【表６６】
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【０１９０】
【表６７】
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【０１９１】
【表６８】
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【０１９２】
【表６９】
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【０１９３】
【表７０】
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【０１９４】
【表７１】
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【０１９５】
【表７２】
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【０１９６】
【表７３】
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【０１９７】
【表７４】
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【０１９８】
【表７５】
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【０１９９】
【表７６】
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【０２００】
【表７７】
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【０２０１】
【表７８】
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【０２０２】
【表７９】
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【０２０３】
【表８０】
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【０２０４】
【表８１】
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【０２０５】
【表８２】
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【０２０６】
【表８３】
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【０２０７】
【表８４】
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【０２０８】
【表８５】
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【０２０９】
【表８６】
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【０２１０】
【表８７】
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【０２１１】
【表８８】
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【０２１２】
【表８９】
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【０２１３】
【表９０】
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【０２１４】
【表９１】
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【０２１５】
【表９２】
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【０２１６】
【表９３】
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【０２１７】
【表９４】
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【０２１８】
【表９５】
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【０２１９】
【表９６】
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【０２２０】
【表９７】
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【０２２１】
【表９８】
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【０２２２】
【表９９】
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【０２２３】
【表１００】
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【０２２４】
【表１０１】
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【０２２５】
【表１０２】
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【０２２６】
【表１０３】
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【０２２７】
【表１０４】
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【０２２８】
【表１０５】
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【０２２９】
【表１０６】
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【０２３０】
【表１０７】
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【０２３１】
【表１０８】
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【０２３２】
【表１０９】
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【０２３３】
【表１１０】
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【０２３４】
【表１１１】
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【０２３５】
【表１１２】
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【０２３６】
【表１１３】
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【０２３７】
【表１１４】
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【０２３８】
【表１１５】
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【０２３９】
【表１１６】
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【０２４０】
【表１１７】
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【０２４１】
【表１１８】
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【０２４２】
【表１１９】
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【０２４３】
【表１２０】
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【０２４４】
【表１２１】
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【０２４５】
【表１２２】
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【０２４６】
【表１２３】
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【０２４７】
【表１２４】
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【０２４８】
【表１２５】
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【０２４９】
【表１２６】
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【０２５０】
【表１２７】
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【０２５１】
【表１２８】
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【０２５２】
【表１２９】
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【０２５３】
【表１３０】
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【０２５４】
【表１３１】
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【０２５５】
【表１３２】
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【０２５６】
例３８３：医薬製剤の調製
以下の製剤例は本発明に従う代表的な医薬組成物を例示するものである。
【０２５７】
製剤１−錠剤
式Ｉのトリアゾール化合物を乾燥ゼラチン結合剤と重量比約１：２で乾燥粉として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を錠剤プレス内で２４０〜２７０ｍｇ錠剤（１錠当たり８０〜９０ｍｇの活性トリアゾール化合物）に形成する。
【０２５８】
製剤２−カプセル剤
式Ｉのトリアゾール化合物を澱粉希釈剤と重量比約１：１で乾燥粉として混合する。この混合物を２５０ｍｇカプセル剤（１カプセル当たり１２５ｍｇの活性トリアゾール化合物）に充填する。
【０２５９】
製剤３−液剤
式Ｉのトリアゾール化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタン・ガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次に、従前に調製しておいた微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロース（１１：８９，５０ｍｇ）の水溶液と混合した。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、着香剤および着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加した。次に、全量５ｍｌとするのに充分な水を加えた。
【０２６０】
製剤４−錠剤
式Ｉのトリアゾール化合物を乾燥ゼラチンと重量比約１：２で乾燥粉として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を錠剤プレス内で４５０〜９００ｍｇ錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性トリアゾール化合物）に形成する。
【０２６１】
製剤５−注射
式Ｉのトリアゾール化合物を緩衝滅菌食塩水の水性媒体に溶解させて濃度約５ｍｇ／ｍｌとする。。
【０２６２】
例３８４：生物学的アッセイ
式Ｉに従う化合物は以下のアッセイの対象とすることができる。
【０２６３】
ａ）シンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay）(文献１８）を用いたｈＯＴ受容体上でのin vitro競合結合アッセイ(competition binding assay）。
このアッセイはヒトオキシトシン（ｈＯＴ）受容体について試験化合物の親和性（affinity）を決定することを可能にする。ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ（ｈＯＴ受容体を発現する細胞）からの膜を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５ｍＭのＭｇＣｌ2 および０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含有する緩衝液中に懸濁させた。この膜（２〜４μｇ）を、０．２ｎＭの放射性標識［125Ｉ］−ＯＶＴＡ（ＯＶＴＡはオルニチン・バソアクティブ（Ornithin Vasoactive:オルニチン血管作動薬であり、競合結合実験のためのＯＴの類似体である）およびコムギ胚芽アグルチニンで被覆した０．１ｍｇＳＰＡビーズ（Amersharm からのＷＧＡ−ＰＶＴ−ポリエチレンイミンビーズ）と混合した。１μＭのオキシトシンの存在下で非特異的結合を測定した。総アッセイ量は１００μｌであった。プレート（Corning（登録商標）NBSプレート）を室温で３０分間インキュベートし、Mibrobeta(登録商標）プレートシンチレーションカウンターで計数した。以下の濃度：３０μＭ、１０μＭ、１μＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ，１０ｎＭ，１ｎＭ，１００ｐＭ，１０ｐＭの濃度での式Ｉの化合物の存在下で競合結合を行った。反復性、非線形、曲線当てはめプログラム"Prism" （GraphPad Software, Inc）を使用して、競合結合データを解析した。
【０２６４】
上述のin vitro生物学的アッセイを使用して、式（Ｉ）のトリアゾール誘導体がＯＴ受容体への［125Ｉ］−ＯＶＴＡの結合を阻害する能力を評価した。幾つかの例の化合物についての代表的な値を表３に示すが、ここでは化合物の結合親和性が阻害定数（Ｋｉ；μＭ）により表現されている。これらの値から、式Ｉに従う前記試験化合物がオキシトシン受容体へ有意に結合することを示すということが導き出される。
【０２６５】
【表１３３】
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【０２６６】
【表１３４】
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【０２６７】
【表１３５】
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【０２６８】
ｂ）シンチレーション近接アッセイ（文献１８）を用いたｈＶ１ａ受容体でのin vitro競合結合アッセイ。
このアッセイはＶ１ａ受容体について試験化合物の親和性を決定することを可能にする。ｈＶ１ａ受容体を発現するＣＨＯ細胞からの膜を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５ｍＭのＭｇＣｌ2 および０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含有する緩衝液中に懸濁させた。この膜（５〜１０μｇ）を、０．０３ｎＭの放射性標識［125Ｉ］−ＬＶＡ（ＬＶＡは線状バソプレッシン・アンタゴニストであり、競合結合実験のためのＡＶＰの類似体である）およびコムギ胚芽アグルチニンで被覆した０．１ｍｇＳＰＡビーズ（Amersharm からのＷＧＡビーズ）と混合した。１μＭのＡＶＰの存在下で非特異的結合を決定した。総アッセイ量は１００μｌであった。プレート（Corning（登録商標）NBSプレート）を室温で２時間インキュベートし、Mibrobeta(登録商標）プレートシンチレーションカウンターで計数した。以下の濃度：３０μＭ、１０μＭ、１μＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ，１０ｎＭ，１ｎＭ，１００ｐＭ，１０ｐＭの濃度での試験化合物の存在下で競合結合を行った。反復性、非線形、曲線当てはめプログラム"Prism" （GraphPad Software, Inc）を使用して、競合結合データを解析した。
【０２６９】
上述した生物学的アッセイを使用して、式Ｉで記載されるトリアゾール誘導体のＶ1a 受容体への結合親和性を測定することができる。
【０２７０】
ｃ）機能アッセイＮｏ．１：ＦＬＩＰＲ（登録商標）（蛍光測定イメージングプレートリーダー）による、オキシトシンで媒介されるＣａ2+-移動の阻害。
ＯＴ受容体上でのＯＴの作用は、細胞内での複雑な事象カスケードの引き金を引き、細胞質内Ｃａ2+ 濃度の増大を導く。このＣａ2+ 濃度の増大は、筋小胞体（カルシウム貯蔵所）から細胞質内へのカルシウム放出により、並びに細胞外スペースからＣａ2+ チャンネルを通じたカルシウム流入により生じる。このような細胞質へのＣａ2+ 移動は、子宮筋細胞の収縮性機構の引き金を引き、子宮収縮を導く（文献４および１９）。
【０２７１】
このアッセイはＯＴ／ＯＴ−Ｒで媒介されるカルシウム移動の式（Ｉ）の化合物による阻害を測定することを可能にする。
【０２７２】
ＦＬＩＰＲ（登録商標）は、９６ウェル・プレートの各ウェルの同時照射読取（冷却型ＣＣＤカメラ）のためにレーザー（アルゴンイオンレーザー）を使用し、それにより多数のサンプルの迅速な測定を可能にする蛍光測定イメージング装置である。
【０２７３】
プレート調整：ＦＬＩＰＲプレートを、ＰＬＬ（ポリＬ−リジン）１０μｇ／ｍｌ＋０．１％ゼラチンで予めコートして、ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞（ｈＯＴ受容体を発現するヒト胚性腎細胞）を付着させ、３７℃で３０分から２日間までインキュベートした。細胞を外から９６ウェル・プレートに入れた（６００００細胞／ウェル）。
【０２７４】
フルオ−４（fluo-4）での標識：５０μｇのフルオ−４（Ｃａ2+ 感受性蛍光色素）を２０μｌのプルロン酸(pluronic acid）（ＤＭＳＯ中２０％）に溶解させた。溶解したフルオ−４を次に１０ｍｌのＤＭＥＭ（ダルベッコー最低必須培地）−Ｆ１２培地に希釈した。プレートをＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で１回洗浄した。１００μｌのフルオ−４含有ＤＭＥＭ−Ｆ１２培地をＨＥＫ−細胞に加え、この蛍光性培地中で１．５〜２時間インキュベートした。フルオ−４が該細胞の細胞質により取り込まれた。
【０２７５】
バッファー：１４５ｍＭのＮａＣｌ，５ｍＭのＫＣｌ，１ｍＭのＭｇＣｌ2 ，１０ｍＭのＨｅｐｅｓ，１０ｍＭのグルコース，ＥＧＴＡ（エチレン−ビスオキシエチレンニトリロ四酢酸）。ｐＨは７．４に調整した。
【０２７６】
アッセイの実行：上記バッファー（１×）中の最少８０μｌ／ウェルの式（Ｉ）の化合物（５×）を調製した（９６ウェル・プレート）。式（Ｉ）の化合物を種々異なる濃度（３０μＭ，１０μＭ，１μＭ，３００ｎＭ，１００ｎＭ，１０ｎＭ，１ｎＭ，１０ｐＭ）で該９６ウェル・プレートに加えた。ＯＴを４０ｎＭの濃度で加えた。
【０２７７】
次に、フルオ−４の相対蛍光（λex＝４８８ｎｍ，λem＝５９０ｎｍ）を式（Ｉ）の化合物の存在下または非存在下でＦＬＩＰＲにより測定した。該マーカーの蛍光はＣａ2+ の量に感受性であるため、Ｃａ2+ の移動を検出することができる。そしてそれにより、オキシトシン受容体により媒介されるオキシトシン誘導型細胞外Ｃａ2+移動と拮抗（antagonize）する式（Ｉ）の化合物の能力を決定することができる。
【０２７８】
上述のin vitro生物学的アッセイを使用して、式Ｉに従うトリアゾール誘導体の活性を評価した。幾つかの化合物についての代表的な値を表４に示す。これらの値はＯＴ／ＯＴＲ細胞外Ｃａ2+移動を５０％拮抗するために必要な式Ｉに従う試験化合物の濃度を示すものである。これらの値から、式Ｉに従う前記例の化合物がオキシトシン受容体アンタゴニストとして有意な活性を示すということが導き出される。
【０２７９】
【表１３６】
2005517662.tif 000146
【０２８０】
ｄ）機能アッセイＮｏ．１：ＦＬＩＰＲ（登録商標）（蛍光測定イメージングプレートリーダー）による、バソプレッシンで媒介されるＣａ2+-移動の阻害。
Ｖ1 受容体上でのＡＶＰの作用は、細胞内での複雑な事象カスケードの引き金を引き、細胞質内Ｃａ2+ 濃度の増大を導く。このＣａ2+ 濃度の増大は、筋小胞体（カルシウム貯蔵所）から細胞質内へのカルシウム放出により、並びに細胞外スペースからＣａ2+ チャンネルを通じたカルシウム流入により生じる。このような細胞質へのＣａ2+ 移動は、子宮筋細胞の収縮性機構の引き金を引き、子宮収縮を導く（文献４および１９）。
【０２８１】
このアッセイはＡＶＰ／Ｖ1a−Ｒで媒介されるカルシウム移動の式（Ｉ）の化合物による阻害を測定するために使用することができる。
【０２８２】
ＦＬＩＰＲ（登録商標）は、９６ウェル・プレートの各ウェルの同時照射読取（冷却型ＣＣＤカメラ）のためにレーザー（アルゴンイオンレーザー）を使用し、それにより多数のサンプルの迅速な測定を可能にする蛍光測定イメージング装置である。
【０２８３】
プレート調整：ＦＬＩＰＲプレートを、ＰＬＬ（ポリＬ−リジン）１０μｇ／ｍｌ＋０．１％ゼラチンで予めコートして、ＣＨＯ細胞（ｈＶ1aを発現する）を付着させ、３７℃で３０分から２日間までインキュベートした。細胞を外から９６ウェル・プレートに入れた（６００００細胞／ウェル）。
【０２８４】
フルオ−４（fluo-4）での標識：５０μｇのフルオ−４（蛍光性マーカー）を２０μｌのプルロン酸(pluronic acid）（ＤＭＳＯ中２０％）に溶解させた。溶解したフルオ−４を次に１０ｍｌのＤＭＥＭ（ダルベッコー最低必須培地）−Ｆ１２培地に希釈した。培地をプレートから除去した後に、ＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で１回洗浄した。１００μｌのフルオ−４含有ＤＭＥＭ−Ｆ１２培地を加え、この細胞を１〜１．５時間インキュベートした（ＣＨＯ細胞）。
【０２８５】
バッファー：１４５ｍＭのＮａＣｌ，５ｍＭのＫＣｌ，１ｍＭのＭｇＣｌ2 ，１０ｍＭのＨｅｐｅｓ，１０ｍＭのグルコース，ＥＧＴＡ（エチレン−ビスオキシエチレンニトリロ四酢酸）。ｐＨは７．４に調整した。
【０２８６】
アッセイの実行：上記バッファー（１×）中の最少８０μｌ／ウェルのアンタゴニスト（５×）を調製した（９６ウェル・プレート）。該アンタゴニストは種々異なる濃度（３０μＭ，１０μＭ，１μＭ，３００ｎＭ，１００ｎＭ，１０ｎＭ，１ｎＭ，１０ｐＭ）で該プレートに加えることができる。ＡＶＰを４０ｎＭの濃度で加える。
【０２８７】
次に、フルオ−４の相対蛍光（λex＝４８８ｎｍ，λem＝５９０ｎｍ）を式（Ｉ）の化合物の存在下または非存在下でＦＬＩＰＲにより測定することができる。該マーカーの蛍光はＣａ2+ の量に感受性であるため、Ｃａ2+ の移動を検出することができる。
【０２８８】
ＯＴ受容体を発現する細胞を用いたＦＬＩＰＲアッセイと同様に、上述のin vitro生物学的アッセイを使用して、Ｖ1a−受容体でのＡＶＰの作用により媒介されるＡＶＰ誘導型細胞外Ｃａ2+-移動と効果的に拮抗する式Ｉに従うトリアゾール誘導体の能力を評価することができる。
【０２８９】
ｅ）機能アッセイＮｏ．２：ＨＥＫ／ＥＢＮＡ−ＯＴＲ細胞におけるＩＰ３（イノシトール三リン酸）合成の阻害。
ＯＴ受容体でのＯＴの相互作用は、筋小胞体からのＣａ2+-放出のための第二メッセンジャーであるＩＰ３合成を導き、子宮収縮誘導プロセスに関与する（文献４）。
【０２９０】
このアッセイは、式（Ｉ）の試験化合物を使用することにより、ＯＴ／ＯＴ−Ｒで媒介されるＩＰ３合成の阻害を示すために使用することができる。
【０２９１】
細胞のシミュレーション：ＨＥＫ／ＥＢＮＡ  ＯＴＲ（ラットまたはヒト）細胞を外からコスター（costar）１２ウェルプレートに入れて、１％ＦＣＳ（０．５ｍｌ／ウェル）を伴うがイノシトール補給を伴わないで４μＣｉ／ｍｌ放射性標識［3Ｈ］−イノシトールとともに１５〜２４時間平衡化する。該標識を含有する培地を吸引する。ＤＭＥＭ培地（イノシトール，ＦＣＳを伴わない）、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタン−スルホン酸）、１０ｍＭのＬｉＣｌを含有する１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ（新鮮に調製）を加え、３７℃で１０〜１５分間インキュベートする。アゴニスト（すなわち１０ｎＭの濃度で使用されるオキシトシン）およびアンタゴニスト（すなわち１０μＭ，１μＭ，３００ｎＭ，１００ｎＭ，１０ｎＭ，１ｎＭ，１０ｐＭ，３ｐＭの濃度で使用し得る式（Ｉ）の試験化合物）を必要な時間（１５〜４５分）で加えた後に、培地の吸引を行うことができる。ＯＴの存在下で、放射性標識イノシトールは放射性標識ＩＰ３に変換される。ＯＴ受容体でのＯＴの拮抗はＩＰ３生成を阻害する。
【０２９２】
放射性標識ＩＰ３の量は確実化精密検査を通じて決定し得る。反応を１ｍｌのストップ（STOP）溶液（すなわち０．４Ｍの過塩素酸）を用いて停止し、室温で５〜１０分間放置する。次に、０．８ｍｌを、０．４ｍｌの中和溶液（０．７２Ｍ ＫＯＨ／０．６Ｍ ＫＨＣＯ3）を含有するチューブに移し、該チューブをボルテックス処理して冷所に少なくとも２時間保存する。
【０２９３】
ＩＰの分離：サンプルを卓上遠心分離器内で３０００〜４０００ｒｐｍで回転させる。１ｍｌの上清を、２．５ｍｌ Ｈ2Ｏを含有する新たなチューブに移す。充填された樹脂（Dowex AG1X8)を２０ｍｌ Ｈ2Ｏで平衡化し、全サンプルをクロマトグラフィカラム上に注ぎ、それにより混合物を分離する。遊離イノシトールを除去するために、１０ｍｌ Ｈ2Ｏで２回洗浄を行う。
【０２９４】
全ＩＰの溶出：３ｍｌの１Ｍギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸を使用して溶出を行う。７ｍｌのシンチレーション液の添加後に、溶出液をシンチレーション計数管に集める。シンチレーティングカウンターにより［3Ｈ］−ＩＰ３の量を決定する。
【０２９５】
上述のin vitro生物学的アッセイを使用して、オキシトシン受容体により媒介されるオキシトシン誘導型ＩＰ３合成と効果的に拮抗する式（Ｉ）の化合物の能力を評価することができる。
【０２９６】
ｆ）子宮収縮の阻害のための in vivoモデル
このアッセイは切迫早産、早産の in vivoモデルにおける試験化合物の生物学的効果を評価する。
【０２９７】
非妊娠チャールズ・リバーＣＤ（ＳＤ）ＢＲ雌ラット（９〜１０週齢、２００〜２５０ｇ）を、実験前１８時間および２４時間、２５０μｇ／ｋｇのｉ．ｐ．ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）で処理した。アッセイのために、動物をウレタン（１．７５ｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で安楽死させ、恒温手術台上に置いた。気管を単離し、適したポリエチレン（ＰＥ）チュービングで挿管した。下腹部レベルでの正中線切開を行い、１つの子宮角を露出させ、その頭部端をＰＥ２４０チュービングで挿管し、そして内部空腔を０．２ｍｌの無菌生理食塩水で充填した後に、P23ID Gould Statham 圧変換器を介して"Gemini"増幅／記録系に接続した。
【０２９８】
１つの頚静脈を単離し、ＰＥ６０チュービングで挿管し、そして蝶形針（butterfly needle）に接続して、分配シリンジを介する試験化合物の投与の静脈内（ｉ．ｖ．）ルートを設けた。
【０２９９】
試験化合物の十二指腸内投与の場合には、十二指腸を単離し、その壁の小さな切開を通じて同様に挿管することができる。
【０３００】
１つの頚動脈も単離し、ＰＥ６０カテーテルで挿管し、血液サンプル収集のための適したシリンジに接続した。
【０３０１】
安定化期間後、実験を通じて、同一用量のオキシトシンを３０分間隔で反復して注射した。同一ＯＴ刺激（選択されたオキシトシン用量）に対する再現性のある子宮収縮応答が得られたときに、その用量の試験化合物または基準物質（ビヒクル）を投与した。阻害効果とこれらの効果の可逆性を評価するために処置後の適当な時間、同一用量のオキシトシンの注射サイクルを更に継続した（３０分の間隔でＯＴ注射）。
【０３０２】
子宮内圧と収縮数を測定することにより、オキシトシンに対する子宮の収縮応答を定量した。処置前の圧力値と処置後の圧力値を比較することにより、基準物質および試験化合物の効果を評価した。さらに、試験化合物投与後２分、３０分、９０分および２１０分に、各実験動物の挿管された頚動脈から０．５ｍｌの血液サンプルを引き抜いた。標準的実験手順により血漿を得、得られたサンプルを−２０℃で保存した。
【０３０３】
上述した in vivo生物学的アッセイを使用して、式Ｉで記載されるトリアゾール誘導体の活性を評価することができる。１つの例の化合物についての代表的な値を表５に示す。これらの値はラットにおけるオキシトシン誘導型子宮収縮を効果的に拮抗する例の式Ｉに従う化合物の能力を示すものである。表５に示す値から、式Ｉに従う前記例の試験化合物が子宮収縮抑制剤(tocolytic）すなわち子宮緩和剤として有意な活性を示すことが導き出される。
【０３０４】
【表１３７】
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【０３０５】
【表１３８】
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【国際調査報告】
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