(57)【要約】本発明は、主としてチタン酸カルシウムの添加物を伴うアルミン酸カルシウム水和物に基づく化学結合セラミック材料に関するものであるが、また化学的に類似の化合物にも関するものである。この材料は、インプラントのための、特に整形外科及び歯科適用のための生体適合性材料である。本発明はまた、少なくとも一部がこの材料から作られた製品に関する。本発明の材料は整形外科用バイオセメントに必要な特性を有する。本発明の材料は、水との反応を通して硬化し、短い期間内でその強度を発現し、硬化の前には良好な加工性を備え、形状安定であり、硬化の間の熱発生が少なく、隣接組織に適合性である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
部分的又は完全に水和されたアルミン酸カルシウムに基づく５０から９９重量％の結合相系、及び
式ＡＢＯ３［式中、Ｏは酸素であり、Ａ及びＢは金属である］によって表されるペロブスカイト型構造の三元酸化物である、１から５０重量％の不活性添加物
を含み、前記不活性添加物の量が前記結合相の量に等しいか又は前記結合相の量より少ないことを特徴とする、化学結合セラミック材料。
【請求項２】
前記ペロブスカイト型構造中のＡが、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ又はＢａを含む群から選択されること、及び前記ペロブスカイト型構造中のＢが、Ｔｉ、Ｚｒ又はＨｆを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のセラミック材料。
【請求項３】
前記不活性添加物が２又はそれ以上の三元酸化物の混合物を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のセラミック材料。
【請求項４】
結合相の量の０から５０重量％の量のハイドロキシアパタイトをさらに含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載のセラミック材料。
【請求項５】
前駆物質粉末粒子の粒径が１０μｍより小さいことを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載のセラミック材料。
【請求項６】
ケイ酸カルシウム及び／又は乾式シリカをさらに含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のセラミック材料。
【請求項７】
前記材料の硬化の間の膨張が≦０．８％であることを特徴とする、請求項６に記載のセラミック材料。
【請求項８】
少なくとも１００ＭＰａの圧縮強度を有することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載のセラミック材料。
【請求項９】
少なくとも８０ビッカースの硬度を有することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載のセラミック材料。
【請求項１０】
アルミン酸カルシウム水和物、不活性添加物及び硬化剤を含むスラリーを調製する工程、及び
前記スラリーを硬化する工程
を含む、請求項１に記載のセラミック材料を製造するための方法。
【請求項１１】
前記スラリーを湿潤環境で硬化させることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ヒト生体内で硬化するとき前記材料の温度が４０℃より高く上昇しないことを特徴とする、請求項１０から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記硬化剤が水であって、場合により硬化を促進するための添加物を伴うことを特徴とする、請求項１０から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
硬化を促進する前記添加物が塩化リチウムであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ポリカルボン酸又はポリアクリル酸の化合物に基づく減水剤、又は超可塑剤などの添加物をさらに含むことを特徴とする、請求項１０から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から９で定義されるセラミック材料を含む骨インプラント。
【請求項１７】
請求項１から９で定義されるセラミック材料を含む歯科充填インプラント。
【請求項１８】
請求項１から９で定義されるセラミック材料を含むバイオセメント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に整形外科及び歯科の分野における移植に適した、アルミン酸カルシウム水和物に基づくセラミック材料に関する。本発明はまた、少なくとも一部がこの材料から作られた製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオセメント
特に整形外科では、臨床の場で最終的使用のために仕上げることができる生体適合物質、すなわち外科手術の時点で最終的に成形することができる化合物が求められる。成形後、その材料は硬化するか、あるいは手術室で露出されるか又は体内で位置づけられて硬化しなければならない。この種の材料について一般的に受け入れられている名称はない。骨セメントの概念は一般に、しばしば大腿骨における股関節部インプラントの固定に使用される、確立されたポリマーベースのセメントに適用される。バイオセメントは、下記でさらに述べるセラミック化合物を含む、化学反応を通してインサイチュー（ｉｎ−ｓｉｔｕ）で硬化する、加工性生体適合材料についてのより一般的な用語である。
【０００３】
ＰＭＭＡ骨セメント
多くの整形外科用セメントが市販されている。最も広く確立されているのは、ポリマー、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）に基づくものである。この群の骨セメントは、主として大腿骨及び骨盤において股関節プロテーゼを固定するため、又は膝関節の対応する固定のために使用される。ＰＭＭＡ骨セメントの中で広く知られる製品名は、メルク社（Ｍｅｒｃｋ）のＰａｌａｃｏｓ（登録商標）である。
【０００４】
ＰＭＭＡベースの材料は、主として適切な力学的性質、硬化前の高度の加工性、及び実用的な硬化時間の故に、整形外科に浸透して来た。
【０００５】
ＰＭＭＡの力学的性質は、比較的高い破壊強度、大腿骨（１３０−２００ＭＰａ）に等しいか又はそれよりわずかに低い圧縮強度（８０−１２０ＭＰａ）、及び後者よりかなり低い弾性係数、すなわち大腿骨の１０−１５ＧＰａと比較して前記セメントでは１−３ＧＰａ、表１参照、によって特徴付けられる。
【０００６】
しかし、ＰＭＭＡベースのセメントは生体適合性が低い。組織内方成長（ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎ−ｇｒｏｗｔｈ）を確立することができない。重合が完了へと進行しないので、上記材料は、認識されている毒性を有する成分であるモノマーを漏出する傾向がある。さらに、硬化中に熱が発生し、温度が隣接組織の細胞壊死を引き起こすレベル（５０℃以上）まで上昇する。
【０００７】
ＰＭＭＡベースのセメントについてのさらなる難点は、硬化の間に起こる収縮（約２−５％）である。これは、隣接する骨における力学的固定を減弱し、その結果として骨折の早期充填の可能性を低下させる。好ましくは、整形外科用セメントは、下記でさらに論じるように、硬化の間にわずかに膨張すべきである。
【０００８】
セラミックバイオセメント
ポリマーベースの骨セメントに加えて、セラミック成分に基づく多くの化学的硬化セメントが存在する。整形外科適用のためのセラミックバイオセメントは、しばしばリン酸カルシウム、炭酸カルシウム又は硫酸カルシウムに基づくものである。セラミックバイオセメント製品の例は：Ｎｏｒｉａｎ  ＳＲＳ（登録商標）、Ｏｓｔｅｏｓｅｔ（登録商標）、Ｐｒｏｏｓｔｅｏｎ（登録商標）及びＢｉｏｂｏｎ（登録商標）である。
【０００９】
一般に、セラミックセメントはＰＭＭＡセメントよりもはるかに生体適合性がある。しかし、それらは力学的強度が不十分であるという難点がある。Ｎｏｒｉａｎ（登録商標）及びＢｉｏｂｏｎ（登録商標）の製造者はそれぞれ約３０及び４０ＭＰａの圧縮強度値を提供しているが、自然骨よりもはるかに低い数値である。表１参照。
【００１０】
Ｎｏｒｉａｎ  ＳＲＳは、Ｐ．Ｋｏｐｙｌｏｖ，Ｋ．Ｒｕｎｎｑｖｉｓｔ，Ｋ．Ｊｏｎｓｓｏｎ及びＰ．Ａｓｐｅｎｂｅｒｇ，Ａｃｔａ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｓｃａｎｄ，１９９９；７０（１）１−５による「再置換した橈骨遠位端骨折におけるＮｏｒｉａｎ  ＳＲＳと外部からの固定との比較−４０人の患者についての無作為研究（Ｎｏｒｉａｎ  ＳＲＳ  ｖｅｒｓｕｓ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｆｉｘａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｄｉｓｐｌａｃｅｄ  ｄｉｓｔａｌ  ｒａｄｉａｌ  ｆｒａｃｔｕｒｅｓ−Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ４０  ｐａｔｉｅｎｔｓ）」の中で述べられている。
【００１１】
Ｂｉｏｂｏｎについての情報は、Ｋｎａａｃｋ  Ｄ，Ｇｏａｄ  Ｍ  Ｅ  Ｐ，Ａｉｏｌｏｖａ  Ｍ，Ｒｅｙ  Ｃｈ，Ｔｏｆｉｇｈｉ  Ａ，Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ  Ｐ，Ｌｅｅ  Ｄ  Ｄ，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ）１９９８；４３：３９９−４０９による「吸収性リン酸カルシウム代替骨（Ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｏｎｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ）」の中で提供される。
【００１２】
他の生体適合物質
セラミック材料については、骨組織が極めて良好に再生する、様々な種類のハイドロキシアパタイト（又はリン酸カルシウム）が特に注目されてきた。ハイドロキシアパタイトはまた、骨組織において自然に生じる。無機質部分（骨は約６８−７０％の無機質を含む）は主としてリン酸カルシウム物質、例えばハイドロキシアパタイト、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２である。ハイドロキシアパタイトへの骨結合は、Ｂ．Ｓａｎｄｅｎ，Ｃ．Ｏｌｅｒｕｄ，Ｓ．Ｌａｒｓｓｏｎ，「ハイドロキシアパタイトのコーティングは装填された椎弓根スクリューの固定を強化する：ヒツジにおける力学的なインビボの研究（Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｆｉｘａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏａｄｅｄ  ｐｅｄｉｃｌｅ  ｓｃｒｅｗｓ：ａ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｓｈｅｅｐ）」，Ｅｕｒ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ（２００１）１０：３３４−３３９の中で述べられている。
【００１３】
ハイドロキシアパタイト及び他のリン酸カルシウムは、歯科及び整形外科適用のために単独で利用するには力学的性質があまりに低すぎる（国際公開公報第ＷＯ／１１９７９号参照）。
【００１４】
もう１つのより普及度の低い生体適合物質は、本発明の主要成分であるアルミン酸カルシウムである。医療適用のためのアルミン酸カルシウムは、例えば、Ｓ．Ｆ．Ｈｕｌｂｅｒｔ，Ｆ．Ａ．Ｙｏｕｎｇ，Ｒ．Ｓ．Ｍａｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｊ．Ｋｌａｗｉｔｔｅｒ，Ｃ．Ｄ．Ｔａｌｂｅｒｔ及びＦ．Ｈ．Ｓｔｅｌｌｉｎｇ，「永久移植が可能な骨格プロテーゼとしてのセラミック材料の可能性（Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｓ  Ｐｅｒｍａｎｅｎｔｌｙ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）」，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ，ｖｏｌ．４，ｐｐ．４３３−４５６（１９７０）の中で記述されている。
【００１５】
アルミン酸カルシウムは、歯の充填材料、例えばＤｏｘａ  Ｃｅｒｔｅｘ  ＡＢ社によって生産される製品Ｄｏｘａｄｅｎｔ（登録商標）として開発されてきた。例えばＰＣＴ／ＳＥ９９／０１７２９号、“Ｓａｔｔ  ａｔｔ  ｆｒａｍｓｔａｌｌａ  ｅｎ  ｋｅｍｉｓｋｔ  ｂｕｎｄｅｎ  ｋｅｒａｍｉｓｋ  ｐｒｏｄｕｋｔ，ｓａｍｔ  ｐｒｏｄｕｋｔ”，１９９９年９月２９日；及びＰＣＴ／ＳＥ９９／０１８０３号、「寸法安定性結合剤システム（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ｓｔａｂｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ）」，１９９９年１０月８日参照。
【００１６】
ＳＥ−４６３  ４９３号は、アルミン酸塩、ケイ酸塩及びリン酸塩を含む群から選択される第一結合剤を含有する化学結合セラミック材料を開示している。この材料は、セラミック体のプレコンパクション（ｐｒｅ−ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）を含む特定の生産手法を通して実現される。さらに、セラミック材料は、ハイドロキシアパタイト又はチタン、ジルコニウム、亜鉛及びアルミニウムの酸化物の不活性相を含有しうる。これらの添加物の理由は強度と生体適合性である。
【００１７】
発明の概要
先行技術の材料に関連する欠点に鑑みて、短期間内で適切な強度特性を発現し、良好な加工性を備え、形態安定性であって、硬化中の熱発生が少なく、隣接組織に適合性であり、毒性物質を漏出しない、生体適合性バイオセメントが求められている。
【００１８】
本発明の材料は、主としてインプラントの製造、特に整形外科及び歯科分野のために使用される。
【００１９】
本発明は、請求項１で定義される材料及び請求項１０で定義される製造方法によってこれを実現する。好ましい実施形態は従属する請求項において定義する。
【００２０】
実施例についての詳細な説明
本発明は、特に整形外科インプラント適用のために設計された、化学結合セラミック材料に関する。それはまた、歯科適用にも適する。本発明の材料は骨折支持材料としての使用、骨粗鬆症を患っている患者の骨補強、及び骨格におけるインプラントの固定に適する、バイオセメントの必要な特性を備える。これらの種類の適用に合わせるため、前記材料は下記に示す必要条件特性を満たす。
【００２１】
整形外科用バイオセメントについての必要条件特性
力学的強度
バイオセメントの力学的強度は、移植によって影響を受ける領域の正常な負荷を許容しなければならない。整形外科適用のためには、強度は自然骨から実質的に逸脱すべきではない。インプラントの過度の剛性は、そのインプラントに隣接する領域に応力を集中させる可能性がある。
【００２２】
自然骨の強度は、骨の種類、その組成及び年齢によってかなり変動がある。大腿骨の強い外側（皮質）骨の圧縮強度は典型的には約１５０ＭＰａであるが、より海綿質の内側骨は１０ＭＰａ以下の圧縮強度を示しうる。表１に、ヒト大腿骨全体の典型的な力学特性値を示す。ＰＭＭＡベースの骨セメント、セラミックバイオセメントＮｏｒｉａｎ  ＳＲＳ、及び本発明の基本材料であるアルミン酸カルシウム水和物、ＣＡＨについてのデータも含む。
【表１】
2005520798.tif 000002
【００２３】
整形外科用インプラント材料に関しては、インプラントの早期充填を可能にするために、力学的強度は比較的速く、２〜３時間以内に発現すべきである。強度の迅速な発現及びインプラントの早期固定は、処置領域の早期充填を可能にするために極めて重要である。これは治癒過程を促進し、回復期間を短縮する。
【００２４】
加工性
バイオセメントの加工性には特殊な必要条件が課せられる。硬化する前に、任意の形状の空洞に適合するように材料を成形することが可能でなければならない。最小限の外科手術で、注入によって材料を位置づけることができなければならない。約１０から３０分間は高度の加工性が保持され、その後材料は硬化しなければならない。
【００２５】
寸法安定性
寸法安定性、すなわち硬化の間に起こる膨張又は収縮の度合はバイオセメントにとって重要である。硬化工程の化学的変質から形状の変化が生じる。整形外科適用のためには、硬化の間のわずかな膨張が最も好都合である。
【００２６】
膨張は、隣接する骨の小柱（細胞）構造へのセメントの固定を改善し、それによってインプラントのより高度の且つより早い充填を可能にする。膨張はまた、蓄積した体液をインプラントと自然骨の間の帯域から流出させ、それ故、インプラントと骨組織の間の直接の機械的接触の確立を促進する。硬化の間又は硬化後にセメント材料が収縮すると、非常に不都合である。
【００２７】
しかし、内部引張の結果として発生するひび割れの危険性を回避するため、許容される膨張の度合にも上限がある。セラミックについては、材料の破壊引張力に対応して、１％を超えるべきではない。それ故、０．５から０．８％の膨張がセラミックバイオセメントにとって最適である。しかし、歯の充填材料として使用するときは、歯のひび割れを避けるために、膨張は０．３％以下である必要がある。
【００２８】
歯の充填材料のこの膨張特性は、ＰＣＴ／ＳＥ９９／０１８０３号、“Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ｓｔａｂｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，１９９９年１１月８日にて述べられている。この特許出願はまた、アルミン酸カルシウムベースの結合系の膨張を少量の添加物でいかにして制御するかについても記述している。これらの添加物はまた、本発明の材料の膨張を制御するためにも使用しうる。
【００２９】
温度上昇
バイオセメントの硬化の間に発生する熱の隣接組織への有害作用を回避するために、温度は４０℃以下に保持すべきである。組織の死である壊死は、約５０℃以上の温度で起こりうる。それ故、発熱反応を通してのバイオセメント硬化は、ほとんど熱を発生せず、時間をかけて熱発生を拡散させ、インプラントからの熱を周辺組織へできるだけ効率的に放散させねばならない。
【００３０】
生体適合性
生体適合性はすべてのインプラント材料にとって基本的な重要事項である。整形外科適用については、骨の自然再生がインプラント表面に接して継続できなければならない。バイオセメントは組織環境において化学的に安定でなければならず、また生物学的に許容される物質を含まねばならない。毒性物質の漏出及びアレルギー反応の活性化を避けるべきである。一部の材料、例えばチタン及びハイドロキシアパタイトは、特に生体適合性であることが認識されており、整形外科及び歯科の分野で広く確立されている。ハイドロキシアパタイトは骨との接触において特に良好な特性を示す。
【００３１】
本明細書全体を通じて、用語「生体適合性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）」は、問題となる材料又は表面に関するある種の特性を意味するために何度も使用される。生体適合性は、生体組織と接触することになる材料に対して求められる又は望ましい種々の特性についての一般的な用語として使用されることに留意すべきである。
【００３２】
アルミン酸カルシウム
本発明の材料の基本的物質はセラミックであり、主として三元酸化物系ＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３、いわゆるアルミン酸カルシウムの相から成る。この系についてはいくつかの化学量論が存在する。市販の粉末は主としてＣＡ又はＣＡ２から成り、式中、認められているセメント化学表示法に従って、ＣはＣａＯを表し、ＡはＡｌ２Ｏ３を表す。Ｃ１２Ａ７及びＣＡ６及びＣ３Ａは、これまでに文献においても記述されている相である。すべての相が本発明に適用できる。
【００３３】
アルミン酸カルシウムは比較的良好な純度の粉末として市販されており、例えばＬａＦａｒｇｅ  Ａｌｕｍｉｎａｔｅｓ社の製品、Ｓｅｃａｒ又はＴｅｒｎａｌ  Ｗｈｉｔｅとして市販されている。これらの製品は主としてＣＡ又はＣＡ２の相から成る。
【００３４】
アルミン酸カルシウムの粉末を水ベースの溶液と混合すると、硬化処理が開始する。この処理は、アルミン酸カルシウム粒子と水との間の化学反応、いわゆる水和作用のゆえに起こる。硬化の間に、アルミン酸カルシウム水和物から成る、新しい結合相が発現する。その水和物は、液体相からの水和物結晶子の沈殿を通して発現する。
【００３５】
最初に形成された水和物が、いくつかの段階を経て、下記に示す化学反応に従って、より安定な水和物相へと変換される。水和物の変換が起こる速度は温度と添加物に依存する。室温では、初期水和物相はＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３・１０Ｈ２Ｏであり、典型的にはＣＡＨ１０（Ｃ＝ＣａＯ、Ａｌ＝Ａｌ２Ｏ３、Ｈ＝Ｈ２Ｏ）と略される。この相においては、ＣａＯの１単位とＡｌ２Ｏ３の１単位が水１０単位と結合している。下記からわかるように、最も安定な相は、ＣＡＨ１０よりも少ない水を含む、Ｃ３ＡＨ６である。
【００３６】
水和作用に関する下記の反応が特定されている：
ＣＡ＋１０Ｈ  →  ＣＡＨ１０
２ＣＡ＋１１Ｈ  →  Ｃ２ＡＨ８＋ＡＨ３
３ＣＡ＋１２Ｈ  →  Ｃ３ＡＨ６＋２ＡＨ３
２ＣＡＨ１０  → Ｃ２ＡＨ８＋ＡＨ３＋９Ｈ
３Ｃ２ＡＨ８  → ２Ｃ３ＡＨ６＋ＡＨ３＋９Ｈ
【００３７】
すべての反応工程は発熱性であり、熱が発生する。一部の反応では遊離の水、Ｈ２Ｏ、が形成される。この水は、他の、まだ水和していないアルミン酸カルシウム結晶子の水和作用に関与しうる。さらに、アルミニウム水和物であるＡＨ３（Ａｌ（ＯＨ）３）相が水和物の変換の間に形成される。これは化学的に最も安定でない水結合相である。
【００３８】
アルミン酸カルシウム水和物に基づく結合相系は独特の性質を有する。他の水結合系、例えばカルシウムのケイ酸塩、炭酸塩及び硫酸塩と比較して、アルミン酸塩は高い耐薬品性、高い強度及び比較的速やかな硬化を特徴とする。これらの性質の故に、ＣＡセメントは、特に高温と腐食を伴う厳しい環境での建築材料として使用される。
【００３９】
アルミン酸カルシウムセメントの高い強度は、水和水の高い吸収能力によるものであり、この高い吸収力が今度は低い残留含水量と低い有孔度をもたらす。高い締め固めも腐食に対する抵抗性を上昇させる。
【００４０】
水和結合相系の中で、アルミン酸カルシウムは、それ故、インプラント材料として不可欠の利点を有する。この材料は水との反応を通して硬化し、それは、硬化の過程が水をベースとする体液によって妨げられないことを意味する。硬化の前には、この材料は良好な加工性がある；すなわちスラリー又はペーストのいずれとしても使用できる。硬化した状態では、前記材料は、他の水和化合物と比較して、化学的不活性と力学的強度の独自の組合せを有する。
【００４１】
本発明においては、アルミン酸カルシウムを、選択した非水和性不活性相の添加を通して、上述したような整形外科バイオセメントの必要特性という見地から最適化した、組成物中の結合相として使用する。
【００４２】
アルミン酸カルシウムを含む生体適合物質について特に興味深いのは、アルミニウム含量及びアルミニウム漏出の危険性を低下させる可能性である。組織へのアルミニウムのマイナス作用は非常に高い濃度のアルミニウムイオンに関してのみ認められているだけであるが、それでもやはり、アルミニウムをチタンなどの広く確立された生体非刺激性の金属に置き換えることが望ましい。
【００４３】
主として硬化反応が完了する前の段階に関連する、アルミニウム漏出の危険性は低く、２つの方法でこれをさらに低減することができる。１つは、前記材料中のアルミニウムの総量を低下させることによってであり、他の１つは、アルミン酸カルシウムの水和の間に形成される化学的に最も安定でない相であるＡＨ３相の形成を抑えることによってである。
【００４４】
本発明に従った金属組成物
本発明では、整形外科用バイオセメントにとって望ましい特性を提供する組成物を探求している。特に興味深いのは、改善された力学的性質、硬化の間の制御された温度発生、制御された膨張、増進した生体適合性、及び低減されたアルミニウム含量である。
【００４５】
実験は、チタン酸カルシウム化合物（ＣＴ）が、５０重量％までの量でＣＡへの添加物として驚くほど良好に機能することを示す。下記の実施例に示すように、ＣＡへのＣＴの添加は材料に改善された強度と硬度を提供する。
【００４６】
実験はまた、ＣＴの添加によって、純粋なＣＡの標準試料と比較して、水和物の安定なＣ３ＡＨ６相への転移、ならびにＡＨ３相の形成の両方が抑制されることを示す。これはＡｌ漏出の危険性を低下させ、力学的性質にとって有利である。
【００４７】
比較的高い量の不活性相により、硬化中の熱発生は弱められる。さらに、構造中ではアルミニウムがチタンに置き換えられる。さらに、チタン酸カルシウムは基本材料の膨張特性に影響を及ぼさない。それ故、ＰＣＴ／ＳＥ９９／０１８０３号、“Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ｓｔａｂｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ”、１９９９年１１月８日に述べられているように、同じ添加物の使用によって膨張を制御することができる。
【００４８】
チタン酸カルシウム（ＣＴ）は、ＣａＯ・ＴｉＯ２（ＣａＴｉＯ３）の化学量論とペロブスカイト型結晶構造を有する天然に生じる無機酸化化合物である。チタン酸カルシウムは、ＡＢＯ３型のいくつかの他の三元金属酸化物とペロブスカイト型構造を共有する。ここではＯは酸素であり、Ａ及びＢは金属の陽イオンである。その構造は、Ａが単位格子の中心に位置し、それを１２個のＯ原子と格子の角に位置する８個のＢ原子が取り巻く、立方晶系である。
【００４９】
原子Ａは、すべて周期表の２族からの、金属Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ又はＢａのいずれかでありうる。Ｔｉ、Ｚｒ又はＨｆである原子Ｂは４族に存在する。これらのペロブスカイト型三元酸化物はすべて同様の物理的性質を有し、それらの組合せと共に、本発明にとって適切である。
【００５０】
チタン酸カルシウムをＣａ及びＴｉより重い元素の化合物で置き換えることの１つの理由は、材料のＸ線不透過性を高め、病院で頻繁に使用されるＸ線型の検査の下でインプラントをより見えやすくすることである。
【００５１】
実験はまた、三元酸化物系ハイドロキシアパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６・（ＯＨ）２の５０重量％までの不活性相が、力学的性質を維持しながら、あるいは力学的性質をさらに改善しながら、ＣＡに添加できることを示している。ハイドロキシアパタイトは、特に骨接触において認められているバイオセラミックであるので、これは本発明にとって特に重要である。
【００５２】
ハイドロキシアパタイトを含む材料は既知である。ハイドロキシアパタイトによる焼結セラミック材料は、国際公開公報第ＷＯ９０／１１９７９号、「合成セラミック材料およびその材料の製造方法（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｔｈｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌ）」にて記述されている。ハイドロキシアパタイトを水和結合相（例えばアルミン酸カルシウム）に添加することの可能性は、特許ＳＥ−４６３  ４９３号、“Ｓａｔｔ  ｖｉｄ  ｆｒａｍｓｔａｌｌｎｉｎｇ  ａｖ  ｅｎ  ｋｅｍｉｓｋｔ  ｂｕｎｄｅｎ  ｋｅｒａｍｉｓｋ  ｐｒｏｄｕｋｔ  ｓａｍｔ  ｅｎｌｉｇｔ  ｓａｔｔｅｔ  ｆｒａｍｓｔａｌｌｄ  ｐｒｏｄｕｋｔ”に述べられている。
【００５３】
調製
本発明の材料は、下記に述べる段階に従った工程で調製される。
【００５４】
出発点は、粉末形態のアルミン酸カルシウムに基づく結合相系である。この粉末は、より頻度の高い相ＣＡ又はＣＡ２で構成されうるが、相Ｃ１２Ａ７、ＣＡ６又はＣ３Ａもまた使用されうる。それらの粉末を、例えばボールミルで所望の粒径に粉砕する。１０μｍ以下の粒径が機能的であることが認められたが、より大きな粒子もまた利用できる。
【００５５】
材料の硬化あるいは力学的性質に影響を及ぼしうる混入物は除去しなければならない。有機混入物は、３００−４００℃の温度の炉において空気中で粉末を加熱することによって除去しうる。
【００５６】
アルミン酸カルシウム粉末に、不活性相のセラミック成分を微粒子粉末として加える。実験は、５０重量％までの量のセラミックが使用しうることを示している。不活性相粉末に関しても、適切な粒径は１０μｍ以下である。本発明で特に取り上げるのは、上述したペロブスカイト型の三元酸化物相、特にチタン酸カルシウムのものであるが、一般的なＡＢＯ３型（式中、Ｏは酸素であり、ＡはＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ又はＢａであり、及びＢはＴｉ、Ｚｒ又はＨｆである）の酸化物も可能である。
【００５７】
上述したバイオセメントはまた、ハイドロキシアパタイトを含む複合物の基材でありうる。そのような複合物においては、バイオセメントはハイドロキシアパタイトを保持するマトリックスとして機能する。そのような複合物を製造するために、５０重量％までの量のハイドロキシアパタイト（又はリン酸カルシウム）の粉末をセラミック材料に添加しうる。
【００５８】
さらに、寸法制御相、主としてケイ酸カルシウム及び乾式シリカ（非常に微細な粒子のシリカ）を添加しうる。そのような添加物の機能は、硬化の間に起こる膨張を制御することであり、膨張が、整形外科適用については約０．５−０．８％又は歯科充填適用については０．３％であるように適切に制御することである。膨張制御添加物は、特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９９／０１８０３号、“Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ｓｔａｂｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ”に述べられている。
【００５９】
硬化は、適切な添加物（本発明に特有ではない）を加えた水溶液を添加することによって実施される。硬化の速度は、Ｉ．Ｏｄｌｅｒ，「特殊な無機セメント（Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｅｍｅｎｔｓ）」、（２０００）１７３−２０４に述べられているように、様々な塩、主として塩化リチウム、ＬｉＣｌの添加によって制御される。
【００６０】
粘度又は加工性を制御するために他の添加物も使用しうる。分散効果を提供する有機ポリマーが最も好ましい。これらは、例えば、様々なポリカルボン酸又はポリアクリル酸でありうる。
【００６１】
水溶液を添加し、水の量対水和相の量の比率（水対セメント比、ｗ／ｃ比）が制御されるような量の粉末と十分に混合する。適切なｗ／ｃ比は０．２から０．４である。成形後、粉末−液体混合物を放置して硬化させる。
【００６２】
本発明に従った材料に関する利点
アルミン酸カルシウム（ＣＡ）へのチタン酸カルシウム（ＣＴ）の添加は、整形外科適用のためのバイオセメントとして次のような利点を有する材料をもたらすことが示されている：
【００６３】
ＣＴの添加により、セラミック中のアルミニウムの実質的な部分がチタンに置き換えられる。このようにして、アルミニウム漏出の危険性が低下する；一部には存在するアルミニウムの量が減少するためであり、また、初期段階の間にＣＴがＡＨ３相の形成の度合を低減することによる。チタンはまたその生体適合性に関しても認識されている。
【００６４】
実験は意外にも、ＣＴは、硬化した材料の力学的性質を低下させることなく５０％までの量でＣＡに添加できることを示した。実際に、実験は、ＣＴを含む材料に関してＣＴなしの場合よりもより良好な強度を示す。
【００６５】
ＣＴの添加はまた、ＣＡの膨張特性に影響を及ぼすことなく使用できる。実験は、ＣＡ中に５０重量％までのＣＴを含むＣＡ／ＣＴ混合物が、純粋なＣＡと基本的に同じ膨張性を有することを示す。膨張は、上述したように、添加物によって０．３−０．８の所望の値に制御することができる。
【００６６】
本発明の材料はまた、他の材料、例えば金属、ポリマー又は他のセラミックの基質上の層又は被覆物としても提供されうる。ＣＡに基づく被覆物は、本発明者らの同時係属中のスウェーデン特許出願ＳＥ−０１０４４４０−３号に述べられている。
【００６７】
実施例
実験的実施例は、ここで、本発明の材料を製造する方法及びその材料の特性を例示する。これらは本発明の範囲への限定と解釈されるべきではない。
【００６８】
実施例１
この実施例は、様々な量のチタン酸カルシウムと水和アルミン酸カルシウムから成るセラミック材料の製造方法及びこれらの材料の力学的性質を述べる。
【００６９】
原料として、Ｌａｆａｒｇｅ  Ａｌｕｍｉｎａｔｅｓ社の市販製品、Ｔｅｒｎａｌ  Ｗｈｉｔｅ（登録商標）を選択した。これは、約７０／３０のＡｌ２Ｏ３／ＣａＯ比を有するアルミン酸カルシウムである。しかし、いかなる他の同様のアルミン酸カルシウム粉末も同様の結果を導くであろう。
【００７０】
この粉末の粒径をボールミルによって低減した。粉砕により、粒子の９０％の粒径が１０μｍ未満に低下した。
【００７１】
粉砕は、その容積の１／３の粉末、及びその容積の約１／３の、約１０ｍｍの直径を有する不活性窒化ケイ素摩砕球を充填した回転円筒状プラスチック容器で実施した。摩砕液はイソプロパノールであった。総粉砕時間は３日間であった。
【００７２】
粉砕後、摩砕体をふるいにかけて除去し、アルコールを蒸発させた。その後、粉砕した粉末を４００℃で４時間燃焼させて、残りの水及び残留有機混入物を除去した。
【００７３】
アルミン酸カルシウムと同様か又はより小さい粒径を有する、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社のチタン酸塩粉末（純度９９％）を上記粉末に添加した。チタン酸カルシウム粉末は、粉砕したＴｅｒｎａｌ  Ｗｈｉｔｅ（登録商標）粉末に対して３０、４０及び５０重量％の割合で添加した。
【００７４】
粉末混合物と脱イオン水から作製した水ベースの溶液とを、水の量対粉砕されたＴｅｒｎａｌ  Ｗｈｉｔｅ（登録商標）の量の比率（ｗ／ｃ比）が、粉末重量に対して、０．２５、０．３０又は０．５０で一定に保持されるような比率で混合した。
【００７５】
水と粉末を混合する前に、いくつかの薬剤を水に添加した。硬化工程を促進させるために、０．１重量％の促進剤ＬｉＣｌを加えた。高い流動性を保持するために必要な水の量を低減する薬剤（以下、減水剤と称する）１重量％を添加することにより、スラリーの高い流動性を達成した。水の量を低減する薬剤は、超可塑剤と呼ばれる高い効率の減水剤、例えばＰｅｒｓｔｏｒｐ  ＡＢ社の市販製品Ｃｏｎｐａｃ  ３０（登録商標）、の群から選択したが、他の同様の薬剤もまた機能を果たすであろう。これらの添加物（促進剤及び減水剤）の効果は当技術分野において既知である。
【００７６】
粉末−液体混合物を、湿潤環境、すなわち水で飽和させた環境において、３７℃で、プラスチック容器内に放置して硬化させた。各々の容器は約１０ｇの材料を保持した。
【００７７】
硬度及び強度に対する硬化時間及び組成物の影響を表２に示す。表からわかるように、ＣＴの添加によって硬度及び強度へのプラスの効果が達成される。最初の４週間の間に力学的性質が上昇する。硬度／強度のこの初期上昇は既知の現象である。
【表２】
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【００７８】
実施例２
この実施例は、様々な量のリン酸カルシウムと水和ＣＡから成る材料及びそれらの力学的性質を述べる。
【００７９】
Ｌａｆａｒｇｅ  Ａｌｕｍｉｎａｔｅｓ社のＴｅｒｎａｌ  Ｗｈｉｔｅ型のＣＡ粉末を、実施例１と同じ手順に従って調製した。
【００８０】
この粉末に、ＣＡと同様の粒径を有する、Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ＋Ｃｏ  Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ社のリン酸カルシウム粉末（Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ）を１０、２０及び５０重量％の割合で加えた。リン酸塩添加物なしで同様に調製したＣＡを標準品として使用した。実施例１と同じ薬剤を水に添加した。ｗ／ｃ比は、粉末重量に対して０．４に設定した。
【００８１】
実施例１におけるように、粉末−水混合物を、水で飽和させた環境において、３７℃で、約１０ｇの材料を保持する容器内で硬化させた。
【００８２】
硬度の結果を表３に示す。表からわかるように、２週間の硬化後、リン酸カルシウム添加物の硬度へのプラスの作用が達成される。リン酸カルシウムの添加は硬度を上昇させた。
【表３】
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【００８３】
実施例３
この実施例は、チタン酸カルシウム、ＣＴの添加を使用して、ＣＡの硬化の間の温度発生を低減しうることを例示するためのものである。Ｌａｆａｒｇｅ  Ａｌｕｍｉｎａｔｅｓ社のＴｅｒｎａｌ  Ｗｈｉｔｅ型のＣＡ粉末を実施例１と同じ手順に従って調製した。３０重量％および５０重量％のチタン酸塩を含む粉末混合物も調製した。
【００８４】
水の重量対ＣＡ粉末の重量の比率を０．５で一定に保持しながら、粉末混合物を脱イオン水と混合した。
【００８５】
すべての粉末混合物について、リチウム塩の形態の促進剤、ＬｉＣｌを脱イオン水に加えた。これは硬化時間を約１０分間に促進した。周囲の環境の影響を例示するために、空気中と水中で硬化を実施した。
【００８６】
水−粉末混合物を、各々約１０ｇの混合物を保持するプラスチック容器内で硬化させる。セラミックスの硬化の間、セラミック体の中心の温度を熱電対で測定した。０、３０又は５０重量％のＣＴを伴うＣＡについての経時的な温度の推移を図１に示す。硬化時間は、急速な温度上昇の開始から、温度がピークに達する時点までを測定する。
【００８７】
図１からわかるように、硬化時間が約１０分間であるとき、湿潤環境で硬化させた５０重量％のＣＴを含む化合物に関しては温度が４０℃以下に低下する。
【００８８】
実施例４
この実施例は、チタン酸カルシウム、ＣＴの添加によって生じる相の生成の影響を述べるためのものである。
【００８９】
Ｌａｆａｒｇｅ  Ａｌｕｍｉｎａｔｅｓ社のＴｅｒｎａｌ  Ｗｈｉｔｅ型のアルミン酸カルシウム粉末を実施例１と同じ手順に従って調製した。５０重量％のＣＴを含む粉末混合物もまた、実施例１におけるようにして調製した。水対セメント（ｗ／ｃ）比は、両方の材料について０．５である。
【００９０】
ｗ／ｃ比を０．５に保持しながら、脱イオン水を粉末混合物に添加した。４週間の硬化後の相の組成を図２の回折記録図に示す。室温で４週間の硬化後、上の曲線はＣＡ試料から、下の曲線は５０重量％のＣＴを伴うＣＡから作成している。
【００９１】
回折記録図は、ＣＡ＋ＣＴ材料に関して、より弱いＣ３ＡＨ６相への移行がまだ起こっていないこと、及び純粋なＣＡ材料に比べてＡＨ３相が抑制されていることを示す。
【００９２】
詳細な説明及び特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、単に例示としてのみ提供されることは了解されねばならない。本発明の精神及び範囲内での様々な変更及び修正は、この詳細な説明から当業者には明白であろう。
【００９３】
添付の図面を参照して、本明細書で提示する詳細な説明から本発明がより十分に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１は、０、３０又は５０重量％のチタン酸カルシウム（ＣＴ）を含むアルミン酸カルシウム（ＣＡ）についての、硬化時間の関数としての温度推移のグラフである。ＣＴを含まない材料は対照のためであり、その他は本発明の材料である。硬化は空気中又は水中で実施する。水対セメント（ｗ／ｃ）の比率は、すべての材料について０．５である。
【図２】図２は、本発明の材料の種々の相の発現を表すＸ線回折図を示す。上の曲線は室温で４週間の硬化後のアルミン酸カルシウム試料から、下の曲線は室温で４週間の硬化後における５０重量％のチタン酸カルシウムを伴うアルミン酸カルシウムから作成している。水対セメント（ｗ／ｃ）の比率は、両方の材料について０．５である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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