(57)【要約】      一方法はサンプル中の被検体濃度を測定するのに分光学を使用する。該方法はサンプルの吸光度スペクトルを生じさせることを包含する。該方法はさらに、該吸光度スペクトルをある波長領域でゼロに移動させることを包含する。該方法はさらに、該吸光度スペクトルから水もしくは他物質の寄与を減算することを包含する。
2005512644.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルの吸光度スペクトルを生じさせること；
該吸光度スペクトルをある波長領域中でゼロに移動させること；および
該吸光度スペクトルから水もしくは他物質の寄与を減算すること
を含んでなる、サンプル中の被検体濃度を測定するための分光学の使用方法。
【請求項２】
波長領域が等吸収波長もしくはその近くである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
サンプルが生物学的サンプルでありかつ物質が全血タンパク質である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
被検体濃度測定が光路長に反応しない、請求項１記載の方法。
【請求項５】
吸光度スペクトルからの水の寄与の減算が、
参照水吸光度スペクトルを提供すること；
該参照水吸光度をスケーリング係数により乗算することにより該参照水吸光度スペクトルをスケーリングすること（該スケーリング済参照水吸光度スペクトルは予め決められた波長での吸光度スペクトルにほぼ等しい）；および
スケーリング済参照水吸光度スペクトルを吸光度スペクトルから減算すること
を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
吸光度スペクトルからの物質の寄与の減算が、
参照物質の吸光度スペクトルを提供すること；
該参照物質吸光度をスケーリング係数により乗算することにより該参照物質吸光度スペクトルをスケーリングすること（該スケーリング済参照物質吸光度スペクトルは予め決められた波長での吸光度スペクトルにほぼ等しい）；および
スケーリング済参照水吸光度スペクトルを吸光度スペクトルから減算すること
を含んでなる、請求項７記載の方法。
【請求項７】
吸光度スペクトルから残余の相互作用成分の寄与を減算することを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
残余の相互作用成分が水とタンパク質との間の境界層の成分を含んでなる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
吸光度スペクトルから潜在的妨害物質の寄与を減算することをさらに含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
潜在的妨害物質が尿素を含んでなる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
吸光度スペクトルからブドウ糖の寄与を減算すること、およびサンプル中の残余物質濃度を測定することをさらに含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
残余物質が乳酸を含んでなる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
残余物質が尿素を含んでなる、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
ＯＤスペクトルを参照ブドウ糖スペクトルデータに当てはめてそれによりサンプル中のブドウ糖濃度の測定値を生じさせる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
吸光度スペクトルを最低１個のブドウ糖吸光度極大で参照ブドウ糖スペクトルデータに当てはめる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
最低１個のブドウ糖吸光度極大値がおよそ９．２５μｍにある、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
最低１個のブドウ糖吸光度極大値がおよそ９．６５μｍにある、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
サンプルの吸光度スペクトルを提供すること；
該吸光度スペクトルを等吸収波長でゼロに移動させること（サンプル内の水およびタンパク質は該等吸収波長でほぼ同等な吸収を有する）
を含んでなる、赤外（ＩＲ）分光学を使用するサンプル中の血液構成要素の光路長に反応しない測定値の提供方法。
【発明の詳細な説明】
【関連事項】
【０００１】
本出願は２００１年１２月１４日出願の米国仮出願第６０／３４１，４３５号明細書および２００２年２月１２日出願の米国仮出願第６０／３５７，２６４号明細書（その双方はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本明細書の開示は、全般として、物質サンプルを通過するもしくはそれから発射される赤外エネルギーを分析することによる物質サンプルの組成の測定方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ブドウ糖含量のような特定の一局面を評価するために血液（もしくは他物質）のサンプルの測定値を採取する場合に多数の問題が実感されている。サンプルは試験用細片もしくはキュベット中／上に、またはおそらく非侵襲的手段により収集されて、それにより光源（ｓｏｕｒｃｅ）を血液サンプル（もしくは非侵襲的意味での組織）に適用しかつ構成要素を分析し得る。最初の読み取りを行なうと、多くの血液被検体がデータ中にあらわれ、そして、次段階は、どの読み取りが目的の血液被検体を同定かつ定量するための各特定の構成要素と相関するかを同定することである。
【０００４】
例えば、血液サンプルの測定値を採取し、そして焦点はその含量を同定しかつその傾向（上昇、下降もしくは持続）を予測するような様式で血液ブドウ糖を測定することである。サンプルを測定する場合には全部の種類の変数がデータに影響する。正確な測定値を得るためには、該データの組にどの構成要素が存在しているかを理解し、測定されている被検体（ブドウ糖のような）に対するそれらの影響を理解し、そして固有のおよび測定装置関連の変数が引き起こしうるいかなる差異についても補正することが役立つ。
［発明の要約］
ある態様において、一方法はサンプル中の被検体濃度を測定するのに分光学を使用する。該方法はサンプルの吸光度スペクトルを生じさせることを含んでなる。該方法はさらに、該吸光度スペクトルをある波長領域でゼロに移動させることを含んでなる。該方法はさらに、該吸光度スペクトルから水もしくは他物質の寄与を減算することを含んでなる。
【０００５】
ある他の態様において、一方法は赤外（ＩＲ）分光学を使用するサンプル中の血液構成要素の光路長に反応しない測定値を提供する。該方法はサンプルの吸光度スペクトルを提供することを含んでなる。該方法はさらに、該吸光度スペクトルを等吸収波長でゼロに移動させることを含んでなり、ここでサンプル内の水およびタンパク質は等吸収波長でほぼ同等な吸収を有する。
［発明の詳細な説明］
ある好ましい態様および例を下に開示するとは言え、本発明は具体的に開示される態様を越えて本発明の他の代替の態様および／もしくは使用ならびにそれらの明らかな改変および同等物まで拡大することが当業者により理解されるであろう。従って、本明細書に開示される本発明の範囲は、下述される特定の開示される態様により制限されるべきでないことを意図している。
【０００６】
態様は特定の順序の段階を有する流れ図を使用して本明細書で記述し、そして、該流れ図中の段階の順序は制限するとみなされるべきでない。段階の異なる順序を伴う他の方法もまた本明細書に記述される態様と適合する。加えて、付加的な段階を伴う他の方法もまた本明細書に記述される態様と適合する。
Ｉ．被検体検出系の概観
本明細書に、主としてＡ部で論考する非侵襲的系および主としてＢ部で論考する全血系を包含する被検体検出系を開示する。物質サンプル中の被検体の濃度の検出方法を包含する多様な方法もまた開示する。非侵襲的系／方法および全血系／方法の双方が光学的測定に使用可能である。測定の装置および方法に関して本明細書で使用されるところの「光学的」は広範な用語でありかつその通常の意味で使用し、そして、制限なしに、化学反応が起こることを必要としない物質サンプル中の被検体の存在もしくは濃度の同定を指す。下でより詳細に論考されるとおり、該２アプローチはそれぞれ物質サンプルの光学的分析を実施するために独立に作動させ得る。該２アプローチはまた１装置中で組合せることもできるか、もしくは１方法の異なる段階を実施するために該２アプローチを一緒に使用し得る。
【０００７】
一態様において、該２アプローチを組合せて装置、例えば非侵襲的アプローチを使用する装置の較正を実施する。別の態様において、該２アプローチの有利な組合せは、より大きな正確さを達成するための侵襲的測定および患者に対する不快を最小限にするための全血測定を実施する。例えば、全血技術は、１日のある時間で、例えば食事を消費した後もしくは薬物を投与した後のある時点では該非侵襲的技術より正確であるかもしれない。
【０００８】
しかしながら、開示される装置のいずれもいずれかの適する検出の方法論に従って作動させてよいこと、また、いかなる開示される方法もいずれかの適する装置の操作で使用してよいことが理解されるべきである。さらに、該開示される装置および方法は、限定されるものでないが侵襲的、非侵襲的、間歇的もしくは連続的測定、皮下埋植、着用可能な検出系またはそれらのいずれかの組合せを挙げることができる広範な作動の状況もしくは様式で応用可能である。
【０００９】
本明細書に記述かつ具体的に説明されるいかなる方法も記述される行動の正確な順序に制限されず、また、それは、示される行動の全部の実施に必ずしも制限されない。事象もしくは行動または全部より少ない事象の他の順序、あるいは事象の同時発生を問題の方法（１種もしくは複数）の実施で利用してもよい。
Ａ．非侵襲的系
１．モニター構造
図１は現在好ましい構成の非侵襲的光学的検出系（下で「非侵襲的系」）１０を描出する。描出される非侵襲的系１０は、下にさらに詳細に論考されるであろうとおり、サンプルにより発射される赤外エネルギーを観察することにより物質サンプルＳ中の被検体の濃度を非侵襲的に検出するのにとりわけ適する。
【００１０】
本明細書で使用されるところの「非侵襲的」という用語は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、ｉｎ  ｖｉｖｏ組織サンプルもしくは体液中の被検体の濃度を測定する能力を有する被検体検出装置および方法を指す。しかしながら、本明細書に開示される非侵襲的系１０は非侵襲的使用に制限されないことが理解されるべきである。非侵襲的系１０は、侵襲的もしくは非侵襲的に得たｉｎ  ｖｉｔｒｏの液体もしくは組織サンプルを分析するのに使用してもよいためである。本明細書で使用されるところの「侵襲的」（あるいは「伝統的」）という用語は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、皮膚からの液体サンプルの取り出しを必要とする被検体検出方法を指す。本明細書で使用されるところの「物質サンプル」という用語は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、非侵襲的系１０による分析に適する物質のいかなる集合体も指す。例えば、物質サンプルＳは非侵襲的系１０に対し置かれたヒト前腕のような組織サンプルを含んでよい。物質サンプルＳはまた、侵襲的に得られた全血、血液成分（１種もしくは複数）、間質液もしくは細胞内液、または非侵襲的に得られた唾液もしくは尿、あるいは有機もしくは無機物質のいずれかの集合体のようなある容量の体液も含んでよい。本明細書で使用されるところの「被検体」という用語は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、その存在もしくは濃度が非侵襲的系１０により物質サンプルＳ中で追求されるいかなる化学種も指す。例えば、非侵襲的系１０により検出されうる被検体（１種もしくは複数）は、限定されるものでないが、ブドウ糖、エタノール、インスリン、水、二酸化炭素、血液酸素、コレステロール、ビリルビン、ケトン、脂肪酸、リポタンパク質、アルブミン、尿素、クレアチニン、白血球、赤血球、ヘモグロビン、酸化ヘモグロビン、一酸化炭素ヘモグロビン、有機分子、無機分子、医薬、チトクローム、多様なタンパク質および発色団、微小石灰化、電解質、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩ならびにホルモンを挙げることができる。測定技術を記述するのに本明細書で使用されるところの「連続的」という用語は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、１０分おきに約１回より高頻度の別個の測定値の採取、および／またはいずれかの適する時間間隔にわたって、例えば１ないし数秒、分、時間、日もしくはより長い間隔にわたっての一連の（ａ  ｓｔｒｅａｍ）もしくは一連（ａ  ｓｅｒｉｅｓ）の測定値もしくは他のデータの採取を指す。測定技術を記述するのに本明細書で使用されるところの「間歇的」という用語は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、１０分おきに約１回より低頻度の測定値の採取を指す。
【００１１】
非侵襲的系１０は好ましくは窓アセンブリ１２を含んでなるが、とは言えいくつかの態様において窓アセンブリ１２は省いてもよい。窓アセンブリ１２の一機能は、サンプルＳが窓アセンブリ１２の上表面１２ａに対し置かれる場合に赤外エネルギーＥをそれから非侵襲的系１０に進入させることである。窓アセンブリ１２は、物質サンプルＳを加熱しかつそれからの赤外エネルギーの発射を刺激するのに使用されるヒーター層（下の論考を参照されたい）を包含する。好ましくはペルティエ型熱電装置を含んでなる冷却系１４は、窓アセンブリ１２および物質サンプルＳの温度を下により詳細に論考される検出の方法論に従って操作し得るように窓アセンブリ１２と熱伝導性の関係にある。冷却系１４は、冷却液溜め１６および窓アセンブリ１２と熱伝導性の関係にある低温表面１４ａ、および冷却用放熱器１８と熱伝導性の関係にある高温表面１４ｂを包含する。
【００１２】
赤外エネルギーＥが非侵襲的系１０に進入する際に、それは最初に窓アセンブリ１２を通過し、その後光ミキサー２０を通過し、そしてその後コリメーター２２を通過する。光ミキサー２０は、好ましくは、赤外エネルギーＥがそれを通過する際にそれの方向性を無作為化しかつミキサー壁に対し反射させる高度に反射性の内表面を有する光パイプを含んでなる。コリメーター２２もまた高度に反射性の内壁を有する光パイプを含んでなるが、しかし、該壁は、それらがミキサー２０から離れて伸長する際に分散する。該分散壁は、赤外エネルギーＥがコリメーター２２のより幅広の端に向かって前進する際に、コリメーター壁に対し反射する場合に赤外エネルギーの入射角によりそれをまっすぐにする傾向があるようにさせる。
【００１３】
コリメーター２２から赤外エネルギーＥが多数のフィルター２４（そのそれぞれは選択された一波長もしくは波長帯域のみにそれを通過させる）を通過する。これらの波長／帯域は下により詳細に論考される検出の方法論において目的の被検体の吸収効果を強調もしくは孤立させるよう選択する。各フィルター２４は、好ましくは濃縮器２６および赤外線検出器２８と光学的連絡にある。濃縮器２６は、赤外エネルギーが検出器２８に向かって前進する際にそれを濃縮する高度に反射性の収束性内壁を有し、検出器２８でのエネルギー入射の密度を増大させる。
【００１４】
検出器２８は、検出器２８からの電気的シグナルを受領しかつサンプルＳ中の被検体の濃度を計算する制御系３０と電気的連絡にある。制御系３０はまた、窓１２および／もしくは冷却系１４の温度をモニターしかつ窓１２および冷却系１４への電力供給を制御するように、窓１２および冷却系１４とも電気的連絡にある。
ａ．窓アセンブリ
窓アセンブリ１２の好ましい一構成を、図２にその下側（言い換えればサンプルＳと反対の窓アセンブリ１２の側）から見たところの透視図で示す。窓アセンブリ１２は一般に、高度に赤外線透過性素材から形成された主層３２および主層３２の下側に固定されたヒーター層３４を含んでなる。主層３２は、好ましくは、約０．２５ミリメートルの好ましい厚さをもつダイヤモンド、最も好ましくは化学気相蒸着（「ＣＶＤ」）ダイヤモンドから成形する。他の態様において、シリコンもしくはゲルマニウムのような高度に赤外線透過性である代替素材を主層３２の成形で使用してよい。
【００１５】
ヒーター層３４は好ましくは多数のヒーター要素３８の反対端に配置された母線３６を含んでなる。母線３６は、母線３６の適する電源（示されない）への接続に際して電流が要素３８を通過して窓アセンブリ１２中で熱を生成させうるように要素３８と電気的連絡にある。ヒーター層３４はまた、窓アセンブリ１２の温度を測定しかつ制御系３０に温度のフィードバックを提供するためのサーミスタもしくは測温抵抗体（ＲＴＤ）のような１個もしくはそれ以上の温度センサー（示されない）も包含してよい（図１を参照されたい）。
【００１６】
なお図２を参照して、ヒーター層３４は、好ましくは主層３２に塗布される合金層の上に蒸着された金もしくは白金の第一付着層（下で「金」層と称される）を含んでなる。該合金層は、例として１０／９０  チタン／タングステン、チタン／白金、ニッケル／クロムもしくは他の類似の素材のようなヒーター層３４の実装に適した素材を含んでなる。該金層は、好ましくは約４０００Åの厚さを有し、また、該合金層は好ましくは約３００Åと約５００Åの間の範囲にわたる厚さを有する。金層および／もしくは合金層は、限定されるものでないが気相蒸着、液相蒸着、めっき、積層、注型、焼結、または当業者に公知の他の成形もしくは蒸着の方法論を挙げることができる化学蒸着により主層３２上に蒸着してよい。所望の場合は、ヒーター層３４は、主層３２への付着もまた高める電気絶縁コーティングで被覆してもよい。１つの好ましいコーティング素材は酸化アルミニウムである。他の許容できる素材は限定されるものでないが二酸化チタンもしくはセレン化亜鉛を挙げることができる。
【００１７】
ヒーター層３４は、層３４全体にわたって一定の電力密度を維持しかつ均一な温度を促進するために隣接するヒーター要素３８の中心線間に可変ピッチ距離を組み込んでよい。一定のピッチ距離を使用する場合、好ましい距離は最低約５０〜１００ミクロンである。ヒーター要素３８は一般に約２５ミクロンの好ましい幅を有するとは言え、それらの幅は上で述べられた同一の理由のため必要とされるとおり変動させてもまたよい。
【００１８】
ヒーター層３４としての使用に適する代替の構造は、限定されるものでないが熱電ヒーター、高周波（ＲＦ）ヒーター、赤外線放射ヒーター、光学的ヒーター、熱交換機、電気抵抗加熱グリッド、ワイヤブリッジ加熱グリッドもしくはレーザーヒーターを挙げることができる。どの型のヒーター層を使用しても、ヒーター層が窓アセンブリ１２の約１０％もしくはそれ未満を覆い隠すことが好ましい。
【００１９】
好ましい一態様において、窓アセンブリ１２は実質的に主層３２およびヒーター層３４のみを含んでなる。従って、図１に示される非侵襲的系１０のような光学的検出系中に設置される場合、窓アセンブリ１２は、窓アセンブリ１２の（好ましくは平坦な）上表面１２ａと非侵襲的系１０の赤外線検出器２８との間の最小限に遮断された光路を助長することができる。好ましい非侵襲的系１０中の光路３２は窓アセンブリ１２の主層３２およびヒーター層３２（それに塗布されたもしくはその中に置かれたいかなる反射防止、屈折率整合、電気絶縁もしくは保護コーティングも包含する）のみを通り、光ミキサー２０およびコリメーター２２を通りかつ検出器２８に進む。
【００２０】
図２Ａは図２に描出される窓アセンブリ１２の代わりに使用してもよい窓アセンブリ１２の別の態様を示す。図２Ａに示される窓アセンブリ１２は下述されるとおりを除き図２に示されるものに類似であってよい。図２Ａの態様において主層３２は約０．０１２”まで、およびより好ましくは約０．０１０”もしくはそれ未満の好ましい厚さを有する。ヒーター層３４は、窓アセンブリ１２の温度を測定しかつ制御系３０に温度のフィードバックを提供する１個もしくはそれ以上の測温抵抗体（ＲＴＤ）もまた包含してよい。ＲＴＤ５５はＲＴＤ連結パッド５７で終端する。
【００２１】
図２Ａの態様において、ヒーター要素３８は、典型的には約２５ミクロンの幅を提供される。熱拡散器４１０との接触点（１個もしくは複数）近くの窓アセンブリ１２の領域中で、隣接するヒーター要素３８の中心線を分離させるピッチ距離を減少させてよく、かつ／もしくはヒーター要素３８の幅を増大させてもよい（図６Ｂ〜６Ｄおよび下の論考を参照されたい）。この配置は、熱拡散器との熱接触にもかかわらず主層３２の上表面の等温の温度プロフィルを有利に促進する。
【００２２】
図２Ａに示される態様は、主層３２の幅を横切って多様に間隔を空けられている実質的に等しい幅の複数のヒーター要素３８を包含する。図２Ａの態様において、ヒーター要素３８の中心線は、ヒーター層３４の周辺部分３４ａで約０．００７０”の第一ピッチ距離、および主層３２の中心部分３４ｂで約０．０１５”の第二ピッチ距離で間隔を空けられている。中心に最も近いヒーター要素３８は好ましくはＲＴＤ５５をその間に伸長させるよう十分に間隔を空けられている。図２Ａの態様において、主層３２は、ヒーター層３４の各側の最外のヒーター要素から主層３２の隣接縁まで約０．０５３”伸長する周辺領域３２ａを包含する。示されるとおり、母線３６は、好ましくは中間ギャップ３６ａ中でのＲＴＤ５５およびＲＴＤ連結パッド５７のための空間を可能にするよう構成かつ区分されている。ＲＴＤ５５は、好ましくは、個々のヒーター要素３８の長さの半分よりわずかにより長い距離だけ多数のヒーター要素３８中に伸長する。代替の態様において、ＲＴＤ５５は主層３２の縁もしくは特定の非侵襲的系について所望のとおりの他の位置に配置してよい。
【００２３】
図２Ａを続けて参照して、主層３２の周辺領域は拡散器４１０への接続を助長するための金属被覆縁部分３５を包含してよい（図６Ｂ〜６Ｄに関して下で論考される）。金属被覆縁部分３５はヒーター要素３８およびＲＴＤ５５の成形で用いたと同一もしくは類似の工程により成形してよい。図２Ａの態様において、縁部分３５は典型的には約０．０４０”と約０．０６０”との間の幅×約０．４５０”と約０．０６５”との間の長さであり、また、一態様においてそれらは約０．０５０”×約０．５５０”である。窓アセンブリ１２が必要とされるとおり拡散器４１０と熱的連絡で接続されうる限り、他の寸法を適切に使用してよい。
【００２４】
図２Ａに示される態様において、主層３２は約０．６９０”長×約０．５７１”幅であり、そしてヒーター層（金属被覆縁部分３５を除外する）は約０．６４０”長×約０．４６５”幅である。主層３２は約０．０１０”〜０．０１２”厚であり、また、有利には、可能な場合は約０．０１０”より薄い。各ヒーター要素３８は約０．５７０”長であり、また、各周辺領域３４ａは約０．２８０”幅である。これらの寸法は単に例示的であり；もちろん他の寸法を所望のとおり使用してよい。
【００２５】
図３は、図２に示される構成の代わりに使用しうる窓アセンブリ１２の代替の一構成の拡大側面図である。図３に描出される窓アセンブリ１２は、その上表面（サンプルＳとの接触に意図される表面）近くに高度に赤外線透過性の熱伝導性のスプレダー層４２を包含する。スプレダー層４２の下にヒーター層４４がある。酸化アルミニウム、二酸化チタンもしくはセレン化亜鉛の層のような薄い電気絶縁層（示されない）がヒーター層４４とスプレダー層４２との間に蒸着されていてよい（酸化アルミニウム層はスプレダー層４２へのヒーター層４４の接着もまた増大させる）。ヒーター層４４に隣接して断熱およびインピーダンス整合層４６がある。断熱層４６に隣接して熱伝導性の内層４８がある。スプレダー層４２はその上表面上を保護コーティング５０の薄層で被覆される。内層４８の底表面は薄いオーバーコート層５２で被覆される。好ましくは保護コーティング５０およびオーバーコート層５２は反射防止特性を有する。
【００２６】
スプレダー層４２は、好ましくは、物質サンプルＳが窓アセンブリ１２に対し置かれる場合にヒーター層４４から均一にそれへの熱移動を助長するのに十分な高い熱伝導性を有する高度に赤外線透過性の素材から成形される。他の有効な素材は、限定されるものでないがＣＶＤダイヤモンド、ダイヤモンド様炭素、ヒ化ガリウム、ゲルマニウム、および十分に高い熱伝導性を有する他の赤外線透過性素材を挙げることができる。スプレダー層４２の好ましい寸法は直径約１インチおよび約０．０１０インチ厚である。図３に示されるとおり、スプレダー層４２の好ましい一態様は面取りした縁を組み込む。必要とされないとは言え、およそ４５度の面取りが好ましい。
【００２７】
保護層５０はスプレダー層４２の上表面を損傷から保護することを意図している。理想的には、保護層は高度に赤外線透過性かつかき傷や磨滅のような機械的損傷に高度に抵抗性である。保護層５０およびオーバーコート層５２が高い熱伝導性ならびに反射防止および／もしくは屈折率整合特性を有することもまた好ましい。保護層５０およびオーバーコート層５２としての使用に満足すべき一素材は、ミズーリ州セントチャールズのデポジション  リサーチ  ラボラトリーズ  インク（Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）により製造される多層広帯域反射防止コーティング（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ）である。ダイヤモンド様炭素コーティングもまた適する。
【００２８】
下に示されるとおりを除き、ヒーター層４４は図２に示される窓アセンブリで使用されるヒーター層３４に全般として類似である。あるいは、ヒーター層４４は、より高いおよび低い抵抗率の領域をもつドープした（ｄｏｐｅｄ）シリコン層のようなドープした赤外線透過性素材を含んでもよい。ヒーター層４４は、好ましくは約２オームの抵抗を有しかつ約１，５００オングストロームの好ましい厚さを有する。ヒーター層４４を成形するのに好ましい素材は金合金であるが、しかし、他の許容できる素材は、限定されるものでないが白金、チタン、タングステン、銅およびニッケルを挙げることができる。
【００２９】
断熱層４６は冷却系１４に物質サンプルＳを効果的に冷却させつつヒーター要素４４からの熱の散逸を予防する（図１を参照されたい）。本層４６は断熱性（例えばスプレダー層４２よりも低い熱伝導性）かつ赤外線透過性の質を有する素材を含んでなる。好ましい一素材は、テキサス州ガーランドのアモルファス  マテリアルズ  インク（Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．）により製造されるＡＭＴＩＲ−１のようなカルコゲナイドガラス族のゲルマニウム−ヒ素−セレン化合物である。描かれた態様は約０．８５インチの直径および約０．００５ないし約０．０１０インチの範囲の好ましい厚さを有する。ヒーター層４４により生成される熱がスプレダー層４２を通って物質サンプルＳに進む際に、断熱層４６がこの熱を隔離する。
【００３０】
内層４８は熱伝導性素材、好ましくは慣習的なフロートゾーン結晶成長法を使用して成形した結晶性シリコンから成形する。内層４８の目的は、層状の窓アセンブリ全体について冷却伝導性の機械的基礎としてはたらくことである。
【００３１】
図３に示される窓アセンブリ１２の全体的な光透過は好ましくは最低７０％である。図３の窓アセンブリ１２は好ましくは保持ブラケット（示されない）により一緒に保持されかつ非侵襲的系１０に固定される。該ブラケットは、好ましくはガラス繊維入りプラスチック、例えばゼネラル  エレクトリック（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）により製造されるＵｌｔｅｍ  ２３００から成形する。Ｕｌｔｅｍ  ２３００は層状の窓アセンブリ１２からの熱移動を予防する低い熱伝導性を有する。
ｂ．冷却系
冷却系１４（図１を参照されたい）は好ましくはペルティエ型熱電装置である。従って、好ましい冷却系１４への電流の適用は、低温表面１４ａを冷却させかつ反対の高温表面１４ｂを加熱させる。冷却系１４は、冷却系１４の低温表面１４ａと熱伝導性の関係の窓アセンブリ１２の状況を介して窓アセンブリ１２を冷却する。冷却系１４、ヒーター層３４もしくはその双方を、窓アセンブリ１２中の所望の時間変動性の温度勾配を誘導するよう作動させて、本明細書で論考される多様な被検体検出の方法論に従ってサンプルＳ中で往復する熱勾配を創製させ得ることを企図している。
【００３２】
好ましくは、冷却液溜め１６が冷却系１４と窓アセンブリ１２との間に配置され、そして該系１４と窓アセンブリ１２との間の熱伝導器として機能する。冷却液溜め１６は適する熱伝導性素材、好ましくは真鍮から成形される。あるいは、窓アセンブリ１２は冷却系１４の低温表面１４ａとの直接接触におくことができる。
【００３３】
代替の態様において、冷却系１４は、空気、窒素もしくは冷却水のような冷却剤がポンプで送られる熱交換機、または冷却用放熱器のような受動的伝導冷却器を含んでよい。さらなる一代替として、窒素のような気体冷却剤を、窓アセンブリ１２（図１を参照されたい）の下側を接触させかつそれから熱を伝導するように非侵襲的系１０の内部を通って循環させてよい。
【００３４】
図４は窓アセンブリ１２（図２もしくは２Ａで示される型の）および冷却液溜め１６の好ましい一配列の上部図解であり、また、図５は窓アセンブリ１２が冷却系１４に直接接触する代替の一配置の上部図解である。冷却液溜め１６／冷却系１４は好ましくはヒーター層３４のいずれかの側でその反対の縁に沿って窓アセンブリ１２の下側を接触する。窓アセンブリ１２と冷却系１４との間でかように確立された熱伝導性で、窓アセンブリは非侵襲的系１０の作動の間、必要なように冷却され得る。窓アセンブリ１２の上表面上での実質的に均一のすなわち等温の温度プロフィルを促進するために、隣接するヒーター要素３８の中心線間のピッチ距離を、窓アセンブリ１２と冷却液溜め１６／冷却系１４との間の接触領域（１個もしくは複数）近くでより小さくして（それによりヒーター要素３８の密度を増大させる）よい。一補完もしくは代替として、ヒーター要素３８それら自身をこれらの接触領域近くでより幅広くしてもよい。本明細書で使用されるところの「等温の」は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、所定の時間点で窓アセンブリ１２もしくは他の構造の温度が物質サンプルＳと熱伝導性の関係での設置に意図されている表面にわたって実質的に均一である条件を指す。従って、構造もしくは表面の温度が時間にわたって変動してもよいとは言え、いずれかの所定の時間点で該構造もしくは表面はそれにもかかわらず等温であることができる。
【００３５】
冷却用放熱器１８は冷却系１６の高温表面１４ｂから廃熱を排出しそして非侵襲的系１０の作動温度を安定化する。好ましい冷却用放熱器１８（図６を参照されたい）は、真鍮もしくは比較的高い比熱および高い熱伝導性を有するいずれかの他の適する素材から成形された中空構造を含んでなる。冷却用放熱器１８は、冷却用放熱器１８が非侵襲的系１８中に設置される場合に冷却系１４の高温表面１４ｂと熱伝導性の関係にある伝導表面１８ａを有する（図１を参照されたい）。空洞５４が冷却用放熱器１８中で形成されており、そして好ましくは該放熱器１８の容量を増大させるための相変化物質（示されない）を含有する。好ましい一相変化物質は、イリノイ州ネイパービルのＰＣＭ  サーマル  ソリューションズ  インク（ＰＭＣ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．）から名称ＴＨ２９で入手可能な塩化カルシウム六水和物のような水和塩である。あるいは、空洞５４を省いて中実性の一体の塊を含んでなる冷却用放熱器１８を創製してもよい。冷却用放熱器１８はまた、該放熱器１８から周囲の空気への熱の伝導をさらに増大させるための多数のフィン５６を形成してもよい。
【００３６】
あるいは、冷却用放熱器１８は真鍮もしくはアルミニウムのような剛性の熱伝導性素材の一体の塊として光ミキサー２０および／もしくはコリメーター２２と一体成形してもよい。こうした冷却用放熱器において、ミキサー２０および／もしくはコリメーター２２は冷却用放熱器１８を通って軸方向に伸長し、そして、冷却用放熱器はミキサー２０および／もしくはコリメーター２２の内壁を規定する。これらの内壁は、下にさらに記述されるであろうとおり赤外波長において適切な反射性および非吸収性（ｎｏｎａｂｓｏｒｂａｎｃｅ）を有するよう被覆かつ／もしくは研磨する。こうした一体の冷却用放熱器−ミキサー−コリメーターを使用する場合は、検出器アレイを冷却用放熱器から断熱することが望ましい。
【００３７】
適正な程度の循環される加熱および／もしくは冷却が物質サンプルＳに与えられる限りは、上に開示される窓アセンブリ１２／冷却系１４の代わりにもしくはそれらに加えて、物質サンプルＳを加熱かつ／もしくは冷却するためのいかなる適する構造を使用してもよいことが理解されるべきである。加えて、限定されるものでないが光、放射、化学的に誘発される熱、摩擦および振動を挙げることができる他の形態のエネルギーを物質サンプルＳを加熱するのに使用してもよい。サンプルの加熱は対流、伝導、放射などのようないずれの適する方法によっても達成し得ることがさらに認識されるであろう。
ｃ．窓取付系
図６Ｂは、一態様において上で開示された非侵襲的系１０の一部として使用される窓取付系４００の拡大図を具体的に説明する。非侵襲的系１０とともに使用される場合、窓取付系４００は、図１に示される窓アセンブリ１２、冷却系１４、冷却液溜め１６および冷却用放熱器１８のいずれかを補充もしくは適切な場合は置き換える。一態様において、窓取付系４００は図２Ａに描出される窓アセンブリ１２とともに使用され；代替の態様において、図２および３に示されかつ上述された窓アセンブリは、図６Ｂに具体的に説明される窓取付系４００とともに使用してもまたよい。
【００３８】
窓取付系４００において、窓アセンブリ１２は第一プリント基板（「第一ＰＣＢ」）４０２に物理的かつ電気的に接続（典型的にははんだづけにより）される。窓アセンブリ１２は熱拡散器４１０ともまた熱伝導性の関係（典型的には接触により）にある。窓アセンブリははんだづけにより拡散器４１０に固定してもまたよい。
【００３９】
熱拡散器４１０は一般に、挙げられたところの好ましくは窓アセンブリ１２を接触するヒートスプレッダ層４１２、およびヒートスプレッダ層４１２に典型的にはんだづけされる伝導層４１４を含んでなる。伝導層４１４はその場合、電子冷却器（ＴＥＣ）もしくは他の冷却装置の低温側４１８ａと直接接触に置いてよい。一態様においてメルコール（ＭＥＬＣＯＲ）により製造される２５Ｗ  ＴＥＣを含んでなるＴＥＣ４１８は、適切な電源（示されない）へのＴＥＣ４１８の接続のためのＴＥＣ電力リード線４０９およびＴＥＣ電力端子４１１を包含する第二PCB４０２と電気的連絡にある。第二ＰＣＢ４０は第一ＰＣＢ４０２のＲＴＤ端子４０７（図６Ｃを参照されたい）との接続のための接点４０８もまた包含する。具体的に説明されるウォータージャケット、図６に示される冷却用放熱器１８、本明細書で挙げられるいずれかの他の冷却用放熱器構造もしくはいずれかの他の適切な装置の形態をとってよい冷却用放熱器４１９は、ＴＥＣ４１８により創製されるいかなる過剰の熱も除去するためにＴＥＣ４１８（もしくは他の冷却装置）の高温側４１８ｂと熱的連絡にある。
【００４０】
図６Ｃは窓アセンブリ１２、第一ＰＣＢ４０２、拡散器４１０および電子冷却器４１８の相互接続の平面図を具体的に説明する。第一ＰＣＢは、はんだづけもしくは他の慣習的技術を介しての第一ＰＣＢ４０２への窓アセンブリ１２のＲＴＤ５５および母線３６の接続を可能にするそれぞれＲＴＤ結合リード線４０６およびヒーター結合パッド４０４を包含する。電気的連絡がかようにヒーター層３４のヒーター要素３８とヒーター結合パッド４０４中で形成されるヒーター端子４０５との間で確立される。同様に、電気的連絡はＲＴＤ５５と、ＲＴＤ結合リード線４０６の端で形成されるＲＴＤ端子４０７との間で確立される。第一ＰＣＢ４０２の端子４０５、４０７への単純接続を介して、電気的接続をヒーター要素３８およびＲＴＤ５５と確立し得る。
【００４１】
図２Ａおよび６Ｂ〜６Ｃをさらに参照して、熱拡散器４１０のヒートスプレッダ層４１２は一対のレール４１６を介して窓アセンブリ１２の主層３２の下側を接触する。レール４１６は金属蒸着縁部分３５もしくはいずれかの他の適切な場所で主層３２を接触してよい。レール４１６と窓の主層３２との間の物理的および熱的接続は上に示されたとおりはんだづけにより達成しうる。あるいは、接続はエポキシのような接着剤もしくはいずれかの他の適切な方法により達成してよい。窓の主層３２に選ばれた素材は、好ましくは、レール４１６、拡散器４１０およびＴＥＣ１２８を通って熱主層３２から迅速に除去されうるように十分に熱伝導性である。
【００４２】
図６Ｄは線２２−２２を通る図６Ｃのアセンブリの断面図を示す。図６Ｄで見られ得るように、窓アセンブリ１２はヒートスプレッダ層４１２のレール４１６を接触する。伝導層４１４はスプレダー層４１２の下にあり、そしてスプレダー層４１２中に形成される開口部４２４を通って伸長するよう構成された突起４２６を含みうる。開口部４２４および突起４２６は窓アセンブリ１２もしくはヒートスプレッダ層４１２の妨害もしくは変形を引き起こすことなく伝導層４１４の膨張および収縮を可能にするためそれらの間に十分な膨張空間を残す大きさにされる。さらに、突起４２６および開口部４２４が協力して伝導層４１４が膨張および収縮する際に伝導層４１４に関してスプレダー層４１２の移動を予防する。
【００４３】
熱拡散器４１０はＴＥＣ４１８と窓アセンブリ１２との間に熱インピーダンスを提供し、このインピーダンスは、ヒーター層３４の電力出力に比例した速度で窓アセンブリから熱を排出させるよう選択する。こうして主層３２の温度は「高」と「低」温との間で迅速に循環が可能であり、それにより窓アセンブリ１２に対して置かれたサンプルＳ中で時間変動性の熱勾配を誘導させる。
【００４４】
ヒートスプレッダ層４１２は、好ましくは、期待される作動温度範囲内で、窓アセンブリ主層３２を成形するのに使用される素材と実質的に同一の熱膨張係数を有する素材から作成する。好ましくは、主層３２を成形するのに使用される素材およびヒートスプレッダ層４１２を成形するのに使用される素材の双方は実質的に同一の極めて小さい熱膨張係数を有する。この理由からＣＶＤダイヤモンドが主層３２に好ましく（上で挙げられたとおり）；ＣＶＤダイヤモンドの主層３２でヒートスプレッダ層４１２に好ましい素材はＩｎｖａｒである。Ｉｎｖａｒは極めて小さい熱膨張係数および比較的高い熱伝導性を有利に有する。Ｉｎｖａｒは金属であるため主層３２およびヒートスプレッダ層４１２はほとんど困難を伴わず相互と熱的に結合し得る。あるいは、他の素材をヒートスプレッダ層４１２に使用してもよく；例えば小さい熱膨張係数をもつ多数のガラスおよびセラミック素材のいずれを使用してもよい。
【００４５】
熱拡散器４１０の伝導層４１４は、典型的には銅（あるいは、匹敵する熱伝導性を表す他の金属もしくは非金属）のような高度に熱伝導性の素材である。伝導層４１４は、典型的に、ヒートスプレッダ層４１２の下側にはんだづけもしくは別の方法で結合する。
【００４６】
具体的に説明される態様において、ヒートスプレッダ層４１２は以下の寸法（例示として理解されるべきである）に従って構成してよく；従って、所望のとおり寸法を変動させてよい。ヒートスプレッダ層４１２は約１．１７０”の全体長および幅を有し、中央開口部は約０．５９０”長×０．４７０”幅である。一般にヒートスプレッダ層４１２は約０．０３０”厚であるが；しかしながらレール４１６はヒートスプレッダ層４１２の基礎的厚さの上にさらなる０．０４５”伸長する。各レール４１６は約０．７１０”の全体長を有し；この長さの中心０．５２５”にわたって各レール４１６は約０．０５３”幅である。中央の幅のいずれかの側で各レール４１６は約０．０２３”の幅まで約０．６”の半径でテーパーをつけられる。各開口部４２４は約０．３６０”長×０．０８５”幅であり、角は約０．０３３”の半径で丸められる。
【００４７】
具体的に説明される態様において、伝導層４１４は以下の寸法（例示として理解されるべきである）に従って構成してよく；従って所望のとおり寸法を変動させてよい。伝導層４１４は約１．１７０”の全体長および幅を有し、中央開口部は約０．５９０”長×０．４７０”幅である。一般に伝導層４１２は約０．０３５”厚であるが；しかしながら突起４２６は伝導層４１４の基礎的厚さの上にさらなる０．０７５”〜０．０８５”伸長する。各突起４２６は約０．３４３”長×０．０７６”幅であり、角は約０．０３５”の半径で丸められる。
【００４８】
図６Ｂに示されるとおり、第一および第二クランプ板４５０および４５２を使用して窓取付系４００の部分を相互にクランプしてよい。例えば、第二クランプ板４５２は、窓アセンブリ１２および第一ＰＣＢ４０２を、第二クランプ板４５２、ヒートスプレッダ層４１２および伝導層４１４に示される開口部を通って伸長するスクリューもしくは他のファスナーで拡散器４１０にクランプするよう構成される。同様に、第一クランプ板４５０は、第二クランプ板４５２の上に重なりかつ窓取付系４００の残部を冷却用放熱器４１９にクランプするよう構成され、従ってそれらの間に第二クランプ板４５２、窓アセンブリ１２、第一ＰＣＢ４０２、拡散器４１０、第二ＰＣＢ４０３およびＴＥＣ４１８を挟む。第一クランプ板４５０は、サンプルＳと窓アセンブリ１２それ自身以外の窓取付系４００のいずれかの部分との間の望ましくない接触を予防する。他の取付板および機構もまた所望のとおり使用してよい。
ｄ．光学系
図１に示されるとおり、光ミキサー２０は、高度に反射性かつ赤外波長で最小限に吸収性である内表面コーティング、好ましくは研磨金コーティングを伴う光パイプを含んでなるが、とは言え電磁放射の他の波長を使用する場合は他の適するコーティングを使用する。該パイプそれ自身は、該内表面が被覆もしくは高度に反射性であるように別の方法で処理されている限りはアルミニウムもしくはステンレス鋼のような別の剛性素材から二次加工してよい。好ましくは、光ミキサー２０は長方形の断面（ミキサー２０およびコリメーター２２の長軸Ａ−Ａに直交してとられるところの）を有するが、とは言え他の多角形もしくは円形もしくは楕円形のような他の断面形状を代替の態様で使用してよい。光ミキサー２０の内壁はミキサー２０およびコリメーター２２の長軸Ａ−Ａに実質的に平行である。ミキサー２０の高度に反射性かつ実質的に平行な内壁が、赤外エネルギーＥがミキサー２０の壁の間で反射されることができる回数を最大化し、赤外エネルギーＥがミキサー２０を通って伝播する際にそれを徹底的に混合する。現在好ましい一態様において、ミキサー２０は長さが約１．２インチないし２．４インチでありかつその断面は約０．４インチ×約０．６インチの長方形である。もちろん他の寸法をミキサー２０の構成で使用してよい。とりわけ、ミキサーを小型化もしくは可能な限りそれを別の方法で小さくすることが有利である。
【００４９】
なお図１を参照して、コリメーター２２は高度に反射性かつ赤外波長で最小限に吸収性である内表面コーティング、好ましくは研磨金コーティングを伴う管を含んでなる。該管それ自身は、該内表面が被覆もしくは高度に反射性であるように別の方法で処理されている限りはアルミニウム、ニッケルもしくはステンレス鋼のような別の剛性素材から二次加工してよい。好ましくはコリメーター２２は長方形の断面を有するが、とは言え他の多角形もしくは円形、放物面または楕円形のような他の断面形状を代替の態様で使用してよい。コリメーター２２の内壁はそれらがミキサー２０から伸長する際に分散する。好ましくはコリメーター２２の内壁は実質的にまっすぐでありかつ長軸Ａ−Ａに関して約７度の角を形成する。コリメーター２２は赤外エネルギーＥを整列させてミキサー２０およびコリメーター２２の長軸Ａ−Ａに全般的に平行である方向に伝播し、その結果赤外エネルギーＥは可能な限り９０度に近い角でフィルター２４の表面を打つことができる。
【００５０】
現在好ましい一態様において、コリメーターは長さが約７．５インチである。その狭端２２ａでコリメーター２２の断面は約０．４インチ×０．６インチの長方形である。その広端２２ｂでコリメーター２２は約１．８インチ×２．６インチの長方形の断面を有する。好ましくは、コリメーター２２は、エネルギーＥがフィルター２４に衝突する前に赤外エネルギーＥを約０〜１５度の衝突角（長軸Ａ−Ａに関して）に整列させる。もちろん、コリメーター２２の構成および作動において他の寸法もしくは衝突角を使用してよい。
【００５１】
さらに図１および６Ａを参照して、各濃縮器２６は、その広端２６ａが対応するフィルター２４を出る赤外エネルギーを受領するような、また、その狭端２６ｂが対応する検出器２８に隣接するような方向を定められたテーパー表面を含んでなる。濃縮器２６の内側に面する表面は、高度に反射性かつ赤外波長で最小限に吸収性である内表面コーティング、好ましくは研磨金コーティングを有する。濃縮器２６それら自身は、それらの内表面が被覆もしくは高度に反射性であるように別の方法で処理されている限りはアルミニウム、ニッケルもしくはステンレス鋼のような別の剛性素材から二次加工してよい。
【００５２】
好ましくは、濃縮器２６は長方形の断面（長軸Ａ−Ａに直交してとられるところの）を有するが、とは言え他の多角形もしくは円形、放物面または楕円形のような他の断面形状を代替の態様で使用してよい。濃縮器の内壁は、それらが狭端２６ｂに向かって伸長する際に収束する。好ましくは、コリメーター２６の内壁は実質的にまっすぐでありかつ長軸Ａ−Ａに関して約８度の角を形成する。こうした構成は、赤外エネルギーが検出器２８に達する前に広端２６ａから狭端２６ｂまで濃縮器２６を通過する際にそれを濃縮するよう適応されている。
【００５３】
現在好ましい一態様において、各濃縮器２６は長さが約１．５インチである。広端２６ａにおいて、各濃縮器２６の断面は約０．６インチ×０．５７インチの長方形である。狭端２６ｂにおいて、各濃縮器は約０．１７７インチ×０．１７７インチの正方形の断面を有する。もちろん、濃縮器２６の構成において他の寸法もしくは衝突角を使用してよい。
ｅ．フィルター
フィルター２４は、好ましくはカリフォルニア州サンタローザのオプティカル  コーティング  ラボラトリー  インク（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．）（「ＯＣＬＩ」）のような製造元から広範に入手可能な標準的干渉型赤外フィルターを含んでなる。図１に具体的に説明される態様において、３×４列のフィルター２４を３×４列の検出器２８および濃縮器２６の上に配置する。本態様で使用されるところのフィルター２４は同一の波長感受性を有する４群の３個のフィルターで配置されている。これら４群はそれぞれ７．１５μｍ±０．０３μｍ、８．４０μｍ±０．０３μｍ、９．４８μｍ±０．０４μｍおよび１１．１０μｍ±０．０４μｍのバンドパス中心波長を有し、その周辺で水およびブドウ糖が電磁放射を吸収する波長に対応する。これらのフィルターの典型的な帯域幅は０．２０μｍから０．５０μｍまでの範囲にわたる。
【００５４】
代替の一態様において、多数の波長特異的フィルター２４は、物質サンプルＳから赤外エネルギーのサンプルが採取される際に変動する波長感受性を提供し得る単一のファブリペロー干渉計で置き換えてもよい。従って、本態様は唯一の検出器２８の使用を可能にし、その出力シグナルは時間にわたって波長特異性が変動する。該出力シグナルは、ファブリペロー干渉計により誘導される波長感受性に基づき逆多重化（ｄｅ−ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ）されて物質サンプルＳにより発射される赤外エネルギーの多波長プロフィルを提供し得る。本態様において、唯一の検出器２８を使用する必要がある際には光ミキサー２０を省いてもよい。
【００５５】
なお他の態様において、多数のフィルター２４は、変動する波長感受性をもつ多様なフィルターを単一の検出器２４の上で回転させるフィルターホイールを含んでもよい。あるいは、検出過程の間で変動する波長感受性を提供するのに、上で論考されたファブリペロー干渉計に類似の様式で電子的波長可変赤外フィルターを使用してもよい。これらの態様のいずれにおいても、唯一の検出器２８を使用する必要がある際には光ミキサー２０を省いてもよい。
ｆ．検出器
検出器２８は、好ましくは中赤外波長の赤外エネルギーを検知するのに適するいかなる検出器型を含んでもよい。例えば検出器２８は水銀−カドミウム−テルル化物（ＭＣＴ）検出器を含んでもよい。ＰＶＡ４８１−１プリアンプを伴うフェルミオニックス（Ｆｅｒｍｉｏｎｉｃｓ）（カリフォルニア州シミバリー）モデルＰＶ−９．１のような検出器が許容できる。グレースビー（Ｇｒａｓｅｂｙ）（フロリダ州タンパ）のような他の製造元からの類似の装置を代用し得る。検出器２８としての使用に適する他の構成部品は、焦電検出器、熱電対列、ボロメーター、シリコンマイクロボロメーターおよび鉛塩焦点面アレイを包含する。
ｇ．制御系
図７はより詳細な制御系３０ならびに非侵襲的系の制御系と他の関連部分の間の相互連絡を描出する。制御系は温度制御サブシステムおよびデータ取得サブシステムを包含する。
【００５６】
温度制御サブシステムにおいて、窓アセンブリ１２中に配置される温度センサー（ＲＴＤおよび／もしくはサーミスタのような）が窓温度シグナルを同期Ａ／Ｄ変換系７０および非同期Ａ／Ｄ変換系７２に提供する。Ａ／Ｄ系７０、７２は順にディジタルの窓温度シグナルをディジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）７４に提供する。プロセッサ７４は窓温度制御アルゴリズムを実行し、そして窓温度シグナルに含有される情報に基づき窓アセンブリ１２のヒーター層３４および／もしくは冷却系１４に適切な制御入力を決定する。プロセッサ７４は１個もしくはそれ以上のディジタル制御シグナルをＤ／Ａ変換系７６に出力し、それは順に１個もしくはそれ以上のアナログの制御シグナルを電流駆動体７８に提供する。制御シグナル（１個もしくは複数）に応答して、電流駆動体７８はヒーター層３４および／もしくは冷却系１４に供給される電力を調節する。一態様において、プロセッサ７４は制御シグナルをディジタルＩ／Ｏデバイス７７によりパルス幅変調器（ＰＷＭ）制御８０に提供し、これが電流駆動体７８の作動を制御するシグナルを提供する。あるいは、ＰＷＭの出力のローパスフィルタ（示されない）が電流駆動体７８の連続作動を提供する。
【００５７】
別の態様において、温度センサーを冷却系１４に配置し、かつ、冷却系の閉ループ制御を同様に提供するようにＡ／Ｄ系（１個もしくは複数）およびプロセッサに適切に接続してもよい。
【００５８】
なお別の態様において、検出器冷却系８２は検出器２８の１個もしくはそれ以上と熱伝導性の関係に配置される。検出器冷却系８２は、冷却系１４を含んでなるところの上で開示された装置のいずれを含んでもよく、また、好ましくはペルティエ型熱電装置を含んでなる。温度制御サブシステムはまた、検出器冷却系８２中もしくはそれに隣接して配置されるＲＴＤおよび／もしくはサーミスタのような温度センサー、ならびにこれらのセンサーと非同期Ａ／Ｄ系７２との間の電気的接続も包含しうる。検出器冷却系８２の温度センサーはプロセッサ７４に検出器温度シグナルを提供する。一態様において、検出器冷却系８２は窓温度制御系と独立に作動し、そして検出器冷却系の温度シグナルが非同期Ａ／Ｄ系７２を使用してサンプリングされる。温度制御アルゴリズムに従って、プロセッサ７４は、検出器温度シグナル中に含有される情報に基づき検出器冷却系８２に適切な制御入力を決定する。プロセッサ７４はディジタルの制御シグナルをＤ／Ａ系７６に出力し、これが順にアナログの制御シグナルを電流駆動体７８に提供する。制御シグナルに応答して、電流駆動体７８は検出器冷却系１４に供給される電力を調節する。一態様において、プロセッサ７４はまた、ディジタルＩ／Ｏデバイス７７およびＰＷＭ制御８０によっても制御シグナルを提供して、電流駆動体７８により検出器冷却系８２の作動を制御する。あるいは、ＰＷＭの出力のローパスフィルタ（示されない）が電流駆動体７８の連続作動を提供する。
【００５９】
データ取得サブシステムにおいて、検出器２８は１個もしくはそれ以上のアナログの検出器シグナルをプリアンプ８４に送ることによりそれへの赤外エネルギーＥの衝突に応答する。プリアンプ８４は検出器シグナルを増幅しかつそれらを同期Ａ／Ｄ系７０に送り、これが検出器シグナルをディジタルの形態に変換しかつそれらをプロセッサ７４に送る。プロセッサ７４は検出器シグナルならびにメモリモジュール８８に記憶されている濃度分析アルゴリズムおよび／もしくは位相／濃度回帰モデルに基づいて目的の被検体（１種もしくは複数）の濃度を決定する。濃度分析アルゴリズムおよび／もしくは位相／濃度回帰モデルは本明細書で論考される分析の方法論のいずれに従って開発してもよい。プロセッサは濃度の結果および／もしくは他の情報をディスプレイコントローラ８６に通信することができ、これがＬＣＤディスプレイのようなディスプレイ（示されない）を作動させて使用者に情報を提示する。
【００６０】
プロセッサ７４が正しく作動していることを確実にするためにウオッチドッグ・タイマー９４を使用してもよい。ウオッチドッグ・タイマー９４が指定された時間内にプロセッサ７４からシグナルを受領しない場合、ウオッチドッグ・タイマー９４はプロセッサ７４をリセットする。該制御系はまた、非侵襲的系１０の試験を可能にするためのＪＴＡＧインターフェース９６包含してもよい。
【００６１】
一態様において、同期Ａ／Ｄ系７０は２０ビット、１４チャンネルのシステムを含んでなり、また、非同期Ａ／Ｄ系７２は１６ビット、１６チャンネルのシステムを含んでなる。プリアンプは一配列の１２個の検出器２８に対応する１２チャンネルプリアンプを含んでもよい。
【００６２】
制御系はまた、パーソナルコンピュータ９２への接続を可能にするシリアルポート９０もしくは他の慣習的データポートも包含してよい。パーソナルコンピュータを使用して、メモリモジュール８８に記憶されているアルゴリズム（１種もしくは複数）および／または位相／濃度回帰モデル（１種もしくは複数）の更新あるいは非侵襲的系からの被検体濃度データの編纂物のダウンロードが可能である。リアルタイムクロックもしくはほかの調時装置を、使用者に望ましいかもしれないいずれかの時間依存性の計算を行うためにプロセッサ７４によりアクセス可能としてよい。
２．分析の方法論
非侵襲的系１０の検出器（１個もしくは複数）２８を使用して、多様な所望の波長において物質サンプルＳにより発射される赤外エネルギーを検出する。各測定される波長で、物質サンプルＳは長い間に変動する強度で赤外エネルギーを発射する。時間変動性の強度は主として窓アセンブリ１２（そのヒーター層３４を包含する）および冷却系１４の使用に応答して上昇して物質サンプルＳ中で熱勾配を誘導する。本明細書で使用されるところの「熱勾配」は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、サンプルの１個もしくはそれ以上の場所における温度および／もしくは熱エネルギーのいずれかの適する増大もしくは減少方法により誘導し得る物質サンプルの多様な深度のような多様な場所の間の温度および／もしくは熱エネルギーの差違を指す。下で詳細に論考されるであろうとおり、物質サンプルＳ中の目的の被検体（ブドウ糖のような）の濃度は、多様な測定される波長の時間変動性の強度プロフィルを比較することにより非侵襲的系１０のような装置を用いて測定し得る。
【００６３】
分析の方法論は、大きな比率の水を包含する組織サンプルのような物質サンプル内のブドウ糖の濃度の検出の情況内で本明細書で論考する。しかしながら、これらの方法論はこの情況に制限されずかつ広範なサンプル型内の広範な被検体の検出に適用しうることが明らかであろう。他の適する分析の方法論および開示される方法論の適する変法を非侵襲的系１０のような被検体検出系の操作で使用してよいこともまた理解されるべきである。
【００６４】
図８に示されるとおり、第一参照シグナルＰを第一参照波長で測定してよい。第一参照シグナルＰは水が強く吸収する波長（例えば２．９μｍもしくは６．１μｍ）で測定する。水はこれらの波長で放射を強く吸収するため、検出器のシグナル強度はそれらの波長で低下される。さらに、これらの波長で水はサンプルの内側深くから発する光量子発射を吸収する。正味の影響は、サンプルの内部深くからこれらの波長で発射されるシグナルが容易に検出されないことである。第一参照シグナルＰは、従ってサンプル表面近くの熱勾配効果の良好な指標であり、そして表面参照シグナルとして知られているかもしれない。このシグナルは、サンプルに適用される加熱もしくは冷却の非存在下で較正かつ１の基礎値に正規化してよい。より大きな正確さのために、１以上の第一参照波長を測定してもよい。例えば２．９μｍおよび６．１μｍ双方を第一参照波長として選んでよい。
【００６５】
図８にさらに示されるとおり、第二参照シグナルＲもまた測定しうる。第二シグナルＲは水が非常に低い吸光度を有する波長（例えば３．６μｍもしくは４．２μｍ）で測定してよい。この第二参照シグナルＲは従ってサンプルのより深い領域に関する情報を分析者に提供する一方、第一シグナルＰはサンプル表面に関する情報を提供する。このシグナルもまたサンプルに適用される加熱もしくは冷却の非存在下で較正かつ１の基礎値に正規化してよい。第一（表面）参照シグナルＰでのように、より大きな正確さは１以上の第二（深部）参照シグナルＲを使用することにより得られるかもしれない。
【００６６】
被検体濃度を測定するために、第三（分析）シグナルＱもまた測定する。このシグナルは選択した被検体のＩＲ吸光度ピークで測定する。ブドウ糖のＩＲ吸光度ピークは約６．５μｍないし１１．０μｍの範囲にある。この検出器シグナルもまた、物質サンプルＳに適用される加熱もしくは冷却の非存在下で較正かつ１の基礎値に正規化してよい。参照シグナルＰ、Ｒでのように、分析シグナルＱを１以上の吸光度ピークで測定してよい。
【００６７】
場合によっては、もしくは加えて、参照シグナルを被検体吸光度ピークからはずす波長で測定してもよい。これらのシグナルは、有利には、被検体吸光度ピークと重複しない参照波長でモニターしてよい。さらに、サンプル中に含有される他の可能な構成要素の吸光度ピークと重複しない吸光度ピークで参照波長を測定することが有利である。
ａ．基礎熱勾配
図８にさらに示されるとおり、シグナル強度Ｐ、Ｑ、Ｒは当初１の正規化された基礎シグナル強度で示される。これはもちろん、適用された加熱もしくは冷却の非存在下での試験サンプルの基礎の放射性挙動を反映する。時間ｔＣに、サンプルの表面はサンプル中の熱勾配を誘導する温度事象にさらされる。該勾配はサンプル表面を加熱もしくは冷却することにより誘導し得る。図８に示される例は例えば１０℃の冷却事象を使用する冷却を使用する。該冷却事象に応答して、検出器シグナルＰ、Ｑ、Ｒの強度が長い間に減少する。
【００６８】
サンプルの冷却は均一でも即座でもないため、表面はサンプルのより深い領域が冷却する前に冷却する。シグナルＰ、Ｑ、Ｒのそれぞれの強度が下落する際にあるパターンが出現する。シグナル強度は期待されたとおり減少するが、しかしシグナルＰ、Ｑ、Ｒが所定の振幅値（もしくは一連の振幅値、すなわち１５０、１５２、１５４、１５６、１５８）に達する際に、ある一時的な影響が示される。冷却事象がｔＣで誘導された後に第一（表面）参照シグナルＰが最も迅速に振幅が減少し、時間ｔＰに最初にチェック点１５０に達する。これは第一参照シグナルＰがサンプルの表面近くのサンプルの放射性の特徴を反映するという事実による。サンプル表面は下にある領域より前に冷却するため、表面（第一）参照シグナルＰは強度が最初に下落する。
【００６９】
同時に第二参照シグナルＲがモニターされる。第二参照シグナルＲは表面と同じくらい迅速に冷却しない（表面冷却がサンプルのより深い領域まで伝播するのに必要とされる時間により）サンプルのより深い領域の放射性の特徴に対応するため、シグナルＲの強度はわずかに後まで減少しない。結果としてシグナルＲはいくらかより遅い時間ｔＲまで大きさ１５０に達しない。言い換えれば、第一参照シグナルＰの振幅がチェック点１５０に達する時間ｔＰと、第二参照シグナルＲが同一のチェック点１５０に達する時間ｔＲとの間に時間遅延が存在する。この時間遅延は位相差Φ（λ）として表し得る。加えて、位相差を分析シグナルＱといずれかもしくは双方の参照シグナルＰ、Ｒとの間で測定してもよい。
【００７０】
被検体の濃度が増大する際に、分析波長での吸光度の量が増大する。これは濃度依存性の様式で分析シグナルＱの強度を低下させる。結果として、分析シグナルＱは何らかの中間的な時間ｔＱに強度１５０に達する。被検体の濃度が高くなるほど、分析シグナルＱが図８で左により大きく移動する。結果として、増大する被検体濃度を伴い、位相差Φ（λ）が第一（表面）参照シグナルＰに関して減少しかつ第二（深組織）参照シグナルＲに関して増大する。位相差（１種もしくは複数）Φ（λ）は被検体濃度と直接関係し、そして被検体濃度の正確な測定を行うのに使用し得る。
【００７１】
第一（表面）参照シグナルＰと分析シグナルＱとの間の位相差Φ（λ）は、等式：
Φ（λ）＝│ｔＰ−ｔＱ│
により表される。この位相差の大きさは増大する被検体濃度とともに減少する。
【００７２】
第二（深組織）参照シグナルＲと分析シグナルＱのシグナルの間の位相差Φ（λ）は、等式：
Φ（λ）＝│ｔＱ−ｔＲ│
により表される。この位相差の大きさは増大する被検体濃度とともに増大する。
【００７３】
正確さは、いくつかのチェック点、例えば１５０、１５２、１５４、１５６および１５８を選ぶこと、ならびに各チェック点で観察される位相差を平均することにより高めうる。この方法の正確さは、試験期間全体にわたって位相差（１個もしくは複数）を連続的に積分することによりさらに高めうる。この例では単一の温度事象（ここでは一冷却事象）のみを誘導したため、サンプルは新たなより低い平衡温度に達し、そしてシグナルは新たな一定レベルＩＦで安定する。もちろん、該方法は加熱すること、または限定されるものでないが光、放射、化学的に誘発される熱、摩擦および振動を挙げることができる他の形態のエネルギーの適用もしくは導入により誘導される熱勾配で等しく良好にはたらく。
【００７４】
本方法論は位相差の決定に制限されない。所定のいずれの時点（例えば時間ｔＸ）でも分析シグナルＱの振幅を参照シグナルＰ、Ｒのいずれかもしくは双方の振幅と比較してよい。振幅の差違が観察され、そして被検体濃度を決定するよう処理することができる。
【００７５】
本方法、本明細書に開示される変法、および該方法（１種もしくは複数）の応用に適するとして開示される装置はｉｎ  ｖｉｖｏのブドウ糖濃度の検出に制限されない。該方法および開示される変法ならびに装置は、ヒト、動物もしくは植物被験体ででさえ、または非医学的設定における有機もしくは無機組成物で使用しうる。該方法を使用して事実上いかなる種類のｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏサンプルの測定値も採取してよい。該方法は、限定されるものでないがブドウ糖、エタノール、インスリン、水、二酸化炭素、血液酸素、コレステロール、ビリルビン、ケトン、脂肪酸、リポタンパク質、アルブミン、尿素、クレアチニン、白血球、赤血球、ヘモグロビン、酸化ヘモグロビン、一酸化炭素ヘモグロビン、有機分子、無機分子、医薬、チトクローム、多様なタンパク質および発色団、微小石灰化、ホルモンならびに他の化合物を挙げることができる広範な付加的な化学的被検体の濃度の測定に有用である。所定の被検体を検出するために、適切な分析および参照波長を選択することのみが必要である。
【００７６】
該方法は、それらが一旦患者から抽出されていれば体液（例えば血液、尿もしくは唾液）のサンプル中の化学物質濃度を測定するのに適応可能でありかつ使用してよい。事実、該方法は事実上いかなる種類のｉｎ  ｖｉｔｒｏサンプルの測定にも使用してよい。
ｂ．変調熱勾配
上述された方法論のいくつかの態様において、周期的変調熱勾配を使用して被検体濃度の正確な測定を行い得る。
【００７７】
図８に以前に示されたとおり、一旦熱勾配がサンプル中で誘導されれば、参照および分析シグナルＰ、Ｑ、Ｒは相互に関して位相がずれる。この位相差Φ（λ）は熱勾配が加熱により誘導されようと冷却により誘導されようと存在する。試験サンプルを加熱、冷却の循環パターンに交互にかけること、すなわち交互に加熱および冷却することにより、往復熱勾配を延長された時間の期間サンプル中で誘導しうる。
【００７８】
往復熱勾配はシヌソイド様の変調勾配を使用して具体的に説明される。図９は試験サンプルから発する検出器シグナルを描出する。図８に示された方法論でのように１個もしくはそれ以上の参照シグナルＪ、Ｌを測定する。１個もしくはそれ以上の分析シグナルＫもまたモニターする。これらのシグナルはサンプルに適用される加熱もしくは冷却の非存在下で較正かつ１の基礎値に正規化してよい。図９は正規化後のシグナルを示す。何らかの時間ｔＣにおいて温度事象（例えば冷却）をサンプル表面で誘導する。これは検出器シグナルの減少を引き起こす。図８に示されるように、シグナル（Ｐ、Ｑ、Ｒ）は熱勾配が消失するまで減少し、そして新たな平衡検出器シグナルＩＦに達する。図９に示される方法において、勾配がシグナル強度１６０で消失し始める際に、時間ｔＷで加熱事象をサンプル表面で誘導する。結果として、サンプル温度が上昇する際に検出器出力シグナルＪ、Ｋ、Ｌが上昇することができる。いくらかより後の時間ｔＣ２に、別の冷却事象を誘導して温度および検出器シグナルを低下させる。冷却および加熱のこの周期を自由裁量の長さの時間間隔にわたって反復してよい。さらに、冷却および加熱事象が適正に調時される場合、周期的変調熱勾配を試験サンプル中で誘導しうる。
【００７９】
図８に関する論考で以前に説明されたとおり、位相差Φ（λ）を測定しそして被検体濃度を決定するのに使用しうる。図９は、第一（表面）参照シグナルＪが最初に強度が減少かつ上昇することを示す。第二（深組織）参照シグナルＬは第一参照シグナルＪに関して時間遅延性の様式で減少かつ上昇する。分析シグナルＫは被検体濃度に依存する時間／位相遅延を表す。増大する濃度とともに分析シグナルＫは図９の左に移動する。図８でのように位相差Φ（λ）を測定しうる。例えば、第二参照シグナルＬと分析シグナルＫとの間の位相差Φ（λ）を設定した振幅１６２で図９に示されるとおり測定してよい。再度、位相シグナルの大きさはサンプルの被検体濃度を反映する。
【００８０】
本明細書に開示される方法論のいずれかにより編纂される位相差情報は、サンプル中の被検体濃度を決定するため、以前に決定された位相差情報と制御系３０（図１を参照されたい）により相互に関連づけられ得る。この相関は、既知の被検体濃度の広範な標準の分析から観察された位相差プロフィルを含有するデータの組とのサンプルの分析から受領される位相差情報の比較を必要とし得る。一態様において、既知の被検体濃度の標準で観察された一組の位相差データに回帰技術を適用することにより位相／濃度曲線もしくは回帰モデルが確立される。この曲線を使用して、サンプルから受領される位相差情報に基づきサンプル中の被検体濃度を推定する。
【００８１】
有利には、位相差Φ（λ）は試験期間を通じて連続的に測定してよい。位相差測定値は、位相差Φ（λ）の極めて正確な測定のため試験期間全体にわたって積分してよい。正確さは、１以上の参照シグナルおよび／もしくは１以上の分析シグナルを使用することによってもまた向上させることができる。
【００８２】
位相差（１個もしくは複数）を測定することに対する一代替もしくは補完として、分析シグナルと参照シグナル（１種もしくは複数）の間の振幅の差違を測定しそして被検体濃度を決定するのに使用してよい。この技術に関しかつここで反復する必要のない付加的な詳細は、譲渡人の米国特許出願第０９／５３８，１６４号明細書（下に引用することにより組み込まれる）に見出しうる。
【００８３】
加えて、これらの方法は１種もしくはそれ以上の被検体の濃度を同時に測定するのに有利に使用しうる。重複しない参照および被検体波長を選ぶことにより、位相差を同時に測定しかつ処理して被検体濃度を決定し得る。図９はシヌソイド様の変調熱勾配とともに使用される方法を具体的に説明するとは言え、原理はいずれの周期的機能に従う熱勾配にも当てはまる。より複雑な場合には、フーリエ変換もしくは他の技術でのシグナル処理を使用する分析が位相差Φ（λ）および被検体濃度の正確な決定を可能にする。
【００８４】
図１０に示されるとおり、位相差の振幅は参照シグナルＪ、Ｌおよび分析シグナルＫの振幅のピーク（もしくは谷）の間の時間間隔を測定することにより決定しうる。あるいは、「ゼロ交差」（シグナル振幅がプラスからマイナスに、もしくはマイナスからプラスに変わる点）間の時間間隔を使用して、分析シグナルＫと参照シグナルＪ、Ｌとの間の位相差を決定してよい。この情報をその後処理して、そして被検体濃度の決定をその後行ってよい。この特定の方法は正規化されたシグナルを必要としないという利点を有する。
【００８５】
さらなる一代替として、２もしくはそれ以上の駆動周波数を使用してサンプル内の選択された深度での被検体濃度を測定しうる。遅い（例えば１Ｈｚ）駆動周波数は、速い（例えば３Ｈｚ）の駆動周波数により創製される勾配よりサンプル中により深く浸透する熱勾配を創製する。これは、個々の加熱および／もしくは冷却事象が、駆動周波数がより小さい持続時間ではより長いためである。従って、遅い駆動周波数の使用は、速い駆動周波数の使用がするよりもサンプルのより深い「薄片」からの被検体濃度情報を提供する。
【００８６】
ヒト皮膚のサンプルを分析する場合に、１０℃の温度事象が約５００ｍｓの曝露後に約１５０μｍの深度に浸透する熱勾配を創製することが見出された。結果として、１Ｈｚの冷却／加熱周期すなわち駆動周波数は約１５０μｍの深度までの情報を提供する。約１６７ｍｓ間の１０℃の温度事象への曝露が約５０μｍの深度に浸透する熱勾配を創製することもまた決定された。従って、３Ｈｚの冷却／加熱周期は約５０μｍの深度までの情報を提供する。１Ｈｚの駆動周波数で測定された検出器シグナル情報から３Ｈｚの駆動周波数で測定された検出器シグナル情報を減算することにより、５０と１５０μｍとの間の皮膚の領域の被検体濃度（１種もしくは複数）を決定し得る。もちろん、類似のアプローチを使用して、いかなる適する型のサンプル内のいかなる所望の深度範囲でも被検体濃度を決定し得る。
【００８７】
図１１に示されるとおり、交互の深いおよび浅い熱勾配は遅いおよび速い駆動周波数を交替することにより誘導しうる。上述された方法でのように、この変動はまた参照シグナルＧ、Ｇ’および分析シグナルＨ、Ｈ’間の位相差Φ（λ）の検出および測定も必要とする。位相差は速い（例えば３Ｈｚ）および遅い（例えば１Ｈｚ）双方の駆動周波数で測定する。遅い駆動周波数は自由裁量で選ばれた周期数（ＳＬ１領域の）、例えば２回の完全な周期の間継続してよい。その後、選択された持続期間、速い駆動周波数を領域Ｆ１に使用する。位相差データを上に開示されたと同一の様式で編纂する。加えて、速い周波数（浅いサンプル）の位相差データを遅い周波数（深いサンプル）のデータから減算して速い駆動周波数に関連する勾配浸透深度と遅い駆動周波数に関連するものとの間のサンプルの領域中の被検体濃度の正確な決定を提供しうる。
【００８８】
駆動周波数（例えば１Ｈｚおよび３Ｈｚ）は図１２に示されるとおり多重化し得る。速い（３Ｈｚ）および遅い（１Ｈｚ）駆動周波数は連続的実行よりはむしろ重ね合わが可能である。分析の間にデータを周波数により分離し得（フーリエ変換もしくは他の技術を使用して）、そして駆動周波数のそれぞれでの位相の遅延の独立した測定値を計算しうる。一旦分離されれば、二組の位相遅延データを処理して吸光度および被検体濃度を決定する。
【００８９】
ここで反復する必要のない付加的な詳細は、２００１年３月６日交付のＳＯＬＩＤ−ＳＴＡＴＥ  ＮＯＮ−ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＩＮＦＲＡＲＥＤ  ＡＢＳＯＲＰＴＩＯＮ  ＳＰＥＣＴＲＯＭＥＴＥＲ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＣＡＰＴＵＲＥ  ＯＦ  ＴＨＥＲＭＡＬ  ＧＲＡＤＩＥＮＴ  ＳＰＥＣＴＲＡ  ＦＲＯＭ  ＬＩＶＩＮＧ  ＴＩＳＳＵＥ（生存組織からの熱勾配スペクトルの生成および捕捉のためのソリッドステート非侵襲的赤外吸収分光計）と題された米国特許第６，１９８，９４９号明細書；２０００年１２月１２日交付のＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＰＥＲＩＯＤＩＣ  ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ  ＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＰＨＡＳＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ（周期的温度変調および位相検出を使用する被検体濃度の測定方法）と題された米国特許第６，１６１，０２８号明細書；１９９９年３月２日交付のＭＵＬＴＩＣＨＡＮＮＥＬ  ＩＮＦＲＡＲＥＤ  ＤＥＴＥＣＴＯＲ  ＷＩＴＨ  ＯＰＴＩＣＡＬ  ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＯＲＳ  ＦＯＲ  ＥＡＣＨ  ＣＨＡＮＮＥＬ（各チャンネルの光濃縮器を伴う多チャンネル赤外線検出器）と題された米国特許第５，８７７，５００号明細書；２０００年３月３０日出願かつＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＰＨＡＳＥ  ＡＮＤ  ＭＡＧＮＩＴＵＤＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＯＦ  Ａ  ＲＡＤＩＡＴＩＯＮ  ＴＲＡＮＳＦＥＲ  ＦＵＮＣＴＩＯＮ（放射伝達機能の位相および大きさの検出を使用する被検体濃度の測定のための方法および装置）と題された米国特許出願第０９／５３８，１６４号明細書；２００１年１０月２９日出願のＷＩＮＤＯＷ  ＡＳＳＥＭＢＬＹ（窓アセンブリ）と題された米国仮出願第６０／３３６，４０４号明細書；２００１年１２月１２日出願のＣＯＮＴＲＯＬ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＢＬＯＯＤ  ＣＯＮＳＴＩＴＵＥＮＴ  ＭＯＮＩＴＯＲ（血液構成要素モニターのための制御系）と題された米国仮出願第６０／３４０，４３５号明細書；２００１年１２月１２日出願のＳＹＳＴＥＭ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＣＯＮＤＵＣＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＤＥＴＥＣＴＩＮＧ  ＩＮＦＲＡＲＥＤ  ＲＡＤＩＡＴＩＯＮ（赤外線放射を実施および検出するための系および方法）と題された米国仮出願第６０／３４０，６５４号明細書；２００１年１０月２９日出願のＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＤＥＶＩＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＣＲＥＡＳＩＮＧ  ＡＣＣＵＲＡＣＹ  ＯＦ  ＢＬＯＯＤ  ＣＯＮＳＴＩＴＵＥＮＴ  ＭＥＡＳＵＲＥＭＥＮＴ（血液構成要素測定の正確さを増大させるための方法および装置）と題された米国仮出願第６０／３３６，２９４号明細書；ならびに２００１年１１月７日出願のＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＩＭＰＲＯＶＩＮＧ  ＣＬＩＮＩＣＡＬＬＹ  ＳＩＧＮＩＦＩＣＡＮＴ  ＡＣＣＵＲＡＣＹ  ＯＦ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＭＥＳＵＲＥＭＥＮＴＳ（被検体測定値の臨床上重要な正確さを改良するための方法および装置）と題された米国仮出願第６０／３３９，１１６号明細書に見出しうる。上で挙げられた特許、特許出願および刊行物の全部の開示全体はこれにより引用することにより本明細書に組み込まれ、かつ、本出願の一部をなす。
Ｂ．全血検出系
図１３は好ましい構成の試薬無し全血被検体検出系２００（下で「全血系」）の図解である。全血系２００は放射源２２０、フィルター２３０、サンプルセル２４２を包含するキュベット２４０および放射検出器２５０を含んでよい。全血系２００は、好ましくはシグナルプロセッサ２６０およびディスプレイ２７０もまた含んでなる。キュベット２４０がここで示されるとは言え、下述されるところの他のサンプル要素もまた系２００中で使用し得る。全血系２００はまた、指２９０、前腕もしくはいずれかの他の適する場所のような付属肢からの体液に到達するのに使用し得るサンプル抽出器２８０も含み得る。
【００９０】
本明細書で使用されるところの「全血被検体検出系」および「全血系」という用語は広範な同義の用語でありかつそれらの通常の意味で使用され、そして、制限なしに、電磁放射をサンプルに進めることおよびサンプルによる放射の吸光度を検出することにより物質サンプル中の１被検体の濃度を測定し得る被検体検出装置を指す。本明細書で使用されるところの「全血」という用語は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、患者から抜き取られたがしかし患者から取り出された後に別の方法で処理されていない、例えばそれが透析、凍結乾燥、遠心分離もしくはいずれかの他の様式で分離されていない血液を指す。全血は、抜き取り過程の間にサンプルに進入しうるかもしくは血液中に天然に存在する間質液もしくは細胞内液のような他の液体の量を含有してよい。しかしながら、全血系１０を唾液、尿、汗、間質液、細胞内液、透析、凍結乾燥もしくは遠心分離した血液、またはいずれかの他の有機もしくは無機物質のような他の物質を分析するのに使用してよいため、本明細書に開示される全血系２００は全血の分析に制限されないことが理解されるべきである。
【００９１】
全血系２００は患者近くの（ｎｅａｒ−ｐａｔｉｅｎｔ）試験系を含んでよい。本明細書で使用されるところの「患者近くの試験系」は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、独占的に検査室中よりはむしろ患者がいる場所で使用するために構成される試験系、例えば患者の家庭、診察室、病院もしくは移動環境中でさえ使用し得る系を包含する。患者近くの試験系の使用者は患者、患者の家族、臨床家、看護師もしくは医師を包含し得る。「患者近くの試験系」はまた「ポイントオブケア」系も包含し得る。
【００９２】
全血系２００は一態様において患者もしくは使用者により容易に操作されるよう構成してよい。であるから、系２００は好ましくは携帯用装置である。本明細書で使用されるところの「携帯用」は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、系２００が患者により容易に輸送されかつ便宜的な場所で使用され得ることを意味する。例えば系２００は有利には小型である。好ましい一態様において、系２００はハンドバッグもしくは背負い袋中に適合するのに十分小さい。別の態様において、系２００はズボンのポケット中に適合するのに十分小さい。なお別の態様において、系２００は使用者の手の掌中に保持されるのに十分小さい。
【００９３】
本明細書に記述される態様のいくつかは、生物学的液体のサンプルのような物質サンプルを保持するためのサンプル要素を使用する。本明細書で使用されるところの「サンプル要素」は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしにサンプルセルおよび最低１個のサンプルセル壁を有する構造を包含するが、しかしより一般的には物質サンプルを保持、支持もしくは含有し得かつ電磁放射にそれにより保持、支持もしくは含有されるサンプルを通過させる多数の構造のいずれか；例えばキュベット、試験用細片などを包含する。本明細書で使用されるところのサンプル要素のような構成部品に適用される場合の「使い捨て可能な」という用語は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、問題の構成部品が有限の回数使用されかつその後廃棄されることを意味する。数種の使い捨て可能な構成部品は１回のみ使用されかつその後廃棄される。他の使い捨て可能な構成部品は１回以上使用されかつその後廃棄される。
【００９４】
全血系２００の放射源２２０は多数のスペクトル範囲のいずれか、例えば赤外波長内；中赤外波長中；約０．８μｍより上；約５．０μｍと約２０．０μｍとの間；および／もしくは約５．２５μｍと約１２．０μｍとの間の電磁放射を発射する。しかしながら、他の態様において、全血系２００は可視スペクトルからマイクロ波スペクトルまでのどこかで見出される波長、例えば約０．４μｍから約１００μｍ以上までのどこかで発射する放射源２２０を使用してよい。なおさらなる態様において、放射源は約３．５μｍと約１４μｍとの間、もしくは約０．８μｍと約２．５μｍとの間、もしくは約２．５μｍと約２０μｍとの間、もしくは約２０μｍと約１００μｍとの間、もしくは約６．８５μｍと約１０．１０μｍとの間の波長の電磁放射を発射する。
【００９５】
光源２２０から発射された放射は、一態様において約０．５ヘルツと約１００ヘルツとの間、別の態様において約２．５ヘルツと約７．５ヘルツとの間、さらに別の態様において約５０ヘルツおよびなお別の態様において約５ヘルツの周波数で変調される。変調放射源を用い、検出器２５０で放射の入射を分析する場合に明滅蛍光灯のような周囲光源をより容易に同定かつ拒絶し得る。本応用に適する一光源はイオン  オプティクス  インク（ＩＯＮ  ＯＰＴＩＣＳ，ＩＮＣ．）により製造されかつ部品番号ＮＬ５ＬＮＣで販売される。
【００９６】
フィルター２３０は選択された波長の電磁放射にキュベット／サンプル要素２４０を通過かつ衝突させる。好ましくは、フィルター２３０は少なくともおよそ以下の波長、すなわち３．９、４．０μｍ、４．０５μｍ、４．２μｍ、４．７５、４．９５μｍ、５．２５μｍ、６．１２μｍ、７．４μｍ、８．０μｍ、８．４５μｍ、９．２５μｍ、９．５μｍ、９．６５μｍ、１０．４μｍ、１２．２μｍで放射にキュベット／サンプル要素を通過させる。別の態様において、フィルター２３０は少なくともおよそ以下の波長、すなわち５．２５μｍ、６．１２μｍ、６．８μｍ、８．０３μｍ、８．４５μｍ、９．２５μｍ、９．６５μｍ、１０．４μｍ、１２．２μｍで放射にキュベット／サンプル要素を通過させる。なお別の態様において、フィルター２３０は少なくともおよそ以下の波長、すなわち６．８５μｍ、６．９７μｍ、７．３９μｍ、８．２３μｍ、８．６２μｍ、９．０２μｍ、９．２２μｍ、９．４３μｍ、９．６２μｍおよび１０．１０μｍで放射にキュベット／サンプル要素を通過させる。上で列挙された波長の組は本開示の範囲内の特定の態様に対応する。さらに、前述の組の他のサブセットもしくは波長の他の組合せを選択し得る。最後に、製造の費用、開発時間、利用可能性、ならびに費用、製造可能性、ならびに選択された波長を生成させかつ／もしくは必要とされるフィルターの総数を減少させるのに使用されるフィルターの市場までの時間に関する他の因子に基づき、他の波長の組を本開示の範囲内で選択し得る。
【００９７】
一態様において、フィルター２３０は多様な狭周波数帯域もしくは多様な選択された波長のなかでその通過帯域を循環させることが可能である。フィルター２３０は、従って、イオン  オプティクス  インク（ＩＯＮ  ＯＰＴＩＣＳ  ＩＮＣ）から入手可能なもののようなソリッドステート波長可変赤外線フィルターを含んでよい。フィルター２３０はまた、一般に光源２２０により発射される放射の方向に垂直のホイール上に取付られた複数の固定通過帯域をもつフィルターホイールとしても実装し得る。フィルターホイールの回転は、それらが検出器２５０の視野を通解する際にフィルターに従って変動する波長で放射を進ませるフィルターを交互に提示する。
【００９８】
検出器２５０は、好ましくは３ｍｍ長×３ｍｍ幅の焦電検出器を含んでなる。適する例は独国ドレスデンのＤＩＡＳ  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｓｅｎｓｏｒｉｋ  ＧｍｂＨもしくはＢＡＥ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（そのＴＧＳモデル検出器のような）により製造される。検出器２５０は、あるいは、熱電対列、ボロメーター、シリコンマイクロボロメーター、鉛塩焦点面アレイもしくは水銀−カドミウム−テルル化物（ＭＣＴ）検出器を含み得る。検出器２５０として使用されるどのような構造も、それは望ましくはその活性面２５４上への放射の入射に応答して入射光に対応する電気的シグナルを生じさせるよう構成される。
【００９９】
一態様において、サンプル要素はキュベット２４０を含んでなり、これは順に、そのサンプルセル内に患者からの組織ならびに／あるいは液体（全血、血液成分、間質液、細胞内液、唾液、尿、汗および／または他の有機もしくは無機物質）のサンプルを保持するよう構成されるサンプルセル２４２を含んでなる。キュベット２４０は全血系２００中に設置され、サンプルセル２４２は少なくとも部分的に放射源２２０と検出器２５０との間の光路２５３中に配置される。従って、放射が光源２２０からフィルター２３０およびキュベット２４０のサンプルセル２４２を通って発射される場合に、検出器２５０は目的の波長（１種もしくは複数）での放射シグナル強さを検出する。このシグナル強さに基づき、シグナルプロセッサ２６０はセル２４２中のサンプルが検出された波長（１種もしくは複数）で放射を吸収する程度を決定する。その後、吸収データからいずれかの適する分光学的技術を介して目的の被検体の濃度を決定する。
【０１００】
図１３に示されるとおり、全血系２００はサンプル抽出器２８０もまた含み得る。本明細書で使用されるところの「サンプル抽出器」という用語は広範な用語でありかつその通常の意味で使用され、そして、制限なしに、患者の皮膚を通して全血、他の体液もしくはいずれかの他のサンプル物質のようなサンプル物質を抜き出すのに適するいかなる装置も指す。多様な態様において、サンプル抽出器は、ランセット、レーザーランセット、イオン導入サンプラー、ガスジェット、液体ジェットもしくは粒子ジェット穿孔装置、超音波増強装置（化学的増強物質とともにもしくは伴わずに使用される）、またはいずれかの他の適する装置を含んでよい。
【０１０１】
図１３に示されるとおり、サンプル抽出器２８０は全血をキュベット２４０に利用可能にするために指２９０のような付属肢において開口部を形成し得る。限定されるものでないが前腕を挙げることができる他の付属肢を、サンプルを抜き出すのに使用し得ることが理解されるべきである。サンプル抽出器２８０のいくつかの態様で、使用者は皮膚を通る小さな孔もしくは薄片を形成し、それを通って全血のような体液のサンプルが流れる。サンプル抽出器２８０がランセットを含んでなる場合（図１４を参照されたい）、サンプル抽出器２８０は金属もしくは他の剛性素材から作成される鋭敏な切断器具を含みうる。１つの適するレーザーランセットはニューメキシコ州アルバカーキのセル  ロボティックス  インターナショナル  インク（Ｃｅｌｌ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）により製造されるラセット  プラス［Ｌａｓｅｔｔｅ  Ｐｌｕｓ］（Ｒ）である。レーザーランセット、イオン導入サンプラー、ガスジェットもしくは液体ジェット穿孔装置をサンプル抽出器２８０として使用する場合、それを全血系２００に組み込み得る（図１３を参照されたい）か、もしくはそれは別個の装置であり得る。
【０１０２】
レーザーランセットについての付加的情報は、１９９９年６月１日交付のＬＡＳＥＲ  ＤＥＲＭＡＬ  ＰＥＲＦＯＲＡＴＯＲ（レーザー皮膚穿孔装置）と題された米国特許第５，９０８，４１６号明細書に見出すことができ；この特許の全体はこれにより引用することにより本明細書に組み込まれかつ本明細の一部をなす。１つの適するガスジェット、液体ジェットもしくは粒子ジェット穿孔装置は２００１年３月２７日交付のＮＯＮ−  ＯＲ  ＭＩＮＩＭＡＬＬＹ  ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＵＳＩＮＧ  ＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＤＥＬＩＶＡＲＹ  ＭＥＴＨＯＤＳ（粒子送達法を使用する非もしくは最小限侵襲的モニタリング法）と題された米国特許第６，２０７，４００号明細書に開示され；この特許の全体はこれにより引用することにより本明細書に組み込まれかつ本明細の一部をなす。１つの適するイオン導入サンプラーは２００１年１０月２日交付のＤＥＶＩＣＥ  ＦＯＲ  ＳＡＭＰＬＩＮＧ  ＳＵＢＳＴＡＮＣＥＳ  ＵＳＩＮＧ  ＡＬＴＥＲＮＡＴＩＮＧ  ＰＯＬＡＲＩＴＹ  ＯＦ  ＩＯＮＴＯＰＨＯＲＥＴＩＣ  ＣＵＲＲＥＮＴ（交互の極性のイオン導入電流を使用する物質のサンプリング装置）と題された米国特許第６，２９８，２５４号明細書に開示され；この特許の全体はこれにより引用することにより本明細書に組み込まれかつ本明細の一部をなす。１つの適する超音波増強装置およびそれとの使用に適する化学的増強物質は１９９５年１０月１７日交付のＥＮＨＡＮＣＥＭＥＮＴ  ＯＦ  ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＷＩＴＨ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＡＮＤ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＥＮＨＡＮＣＥＲＳ（超音波および化学的増強物質を用いる経皮モニタリングの応用の増強）と題された米国特許第５，４５８，１４０号明細書に開示され、その開示全体はこれにより引用することにより組み込まれかつ本明細の一部をなす。
【０１０３】
図１４はキュベット２４０の形態のサンプル要素の一態様をより詳細に示す。キュベット２４０はサンプル供給通路２４８、貫通可能部分２４９、第一窓２４４および第二窓２４６をさらに含んでなり、サンプルセル２４２が窓２４４、２４６の間に伸長する。一態様においてキュベット２４０は第二窓２４６を有しない。第一窓２４４（もしくは第二窓２４６）はサンプルセル壁の一形態であり；本明細書に開示されるサンプル要素およびキュベットの他の態様において、生物学的液体サンプルのような物質サンプルを少なくとも部分的に含有、保持もしくは支持しかつ少なくともいくつかの電磁放射帯域を透過させかつ可視範囲の電磁放射を透過させるかもしれないがしかしその必要はない、いかなるサンプルセル壁も使用しうる。貫通可能部分２４９はサンプル抽出器２８０の適する態様により貫通され得るサンプル供給通路２４８の一領域である。サンプル抽出器２８０の適する態様は該部分２４９および付属肢２９０を貫通して付属肢２９０に創傷を創製しかつ該創傷からの血液もしくは他の液体がキュベット２４０に進入するための入口を提供し得る。（サンプル抽出器２８０は、それがいずれの側から部分２４９を貫通してもよいため、図１３に比較して図１４ではサンプル要素の反対側で示す。）
窓２４４、２４６は、好ましくは光源２２０により発射されるかもしくはフィルター２３０を通過される電磁放射の範囲で光透過性である。一態様において、窓２４４、２４６を構成する素材は完全に透過性である。すなわちそれはそれに衝突する光源２２０およびフィルター２３０からの電磁放射のいずれも吸収しない。別の態様において、窓２４４、２４６の素材は目的の電磁範囲に若干の吸収を有するがしかしその吸収は無視できる。なお別の態様において、窓２４４、２４６の素材の吸収は無視できないがしかしそれが既知でありかつ比較的長い時間の期間安定である。別の態様において、窓２４４、２４６の吸収は比較的短い時間の期間のみ安定であるが、しかし全血系２００は、物質特性が測定できるほど変化し得る前に物質の吸収を観察しかつ被検体測定からそれを排除するよう構成されている。
【０１０４】
窓２４４、２４６は一態様においてポリプロピレンから作成される。別の態様において窓２４４、２４６はポリエチレンから作成される。ポリエチレンおよびポリプロピレンは、当該技術分野で既知であるとおり取扱および製造にとりわけ有利な特性を有する素材である。また、ポリプロピレンは、サンプル要素中のサンプルの流れの特徴を高めうる多数の構造、例えばアイソタクチック、アタクチックおよびシンジオタクチックに手配し得る。好ましくは、窓２４４、２４６は上で挙げられたポリプロピレンもしくはポリエチレンのような耐久性かつ容易に製造可能な素材、またはシリコンあるいはいずれかの他の適する素材から作成される。窓２４４、２４６は、構造がアイソタクチック、アタクチックもしくはシンジオタクチックであり得るいずれかの適するポリマーから作成し得る。
【０１０５】
窓２４４、２４６間の距離は光路長を含んでなり、そして約１μｍと約１００μｍとの間であり得る。一態様において、光路長は約１０μｍと約４０μｍとの間、もしくは約２５μｍと約６０μｍとの間、もしくは約３０μｍと約５０ｍとの間である。なお別の態様において光路長は約２５μｍである。窓２４４、２４６のそれぞれの横方向の大きさは好ましくは検出器２５０の大きさにほぼ等しい。一態様において、窓は約３ｍｍの直径を伴う円形である。光路長が約２５μｍであるこの態様において、サンプルセル２４２の容量は約０．１７７μＬである。一態様において、サンプル供給通路２４８の長さは約６ｍｍであり、サンプル供給通路２４８の高さは約１ｍｍであり、そしてサンプル供給通路２４８の厚さはサンプルセルの厚さ、例えば２５μｍにほぼ等しい。サンプル供給通路の容量は約０．１５０μＬである。従って、一態様におけるキュベット２４０の総容量は約０．３２７μＬである。もちろん、キュベット２４０／サンプルセル２４２／などの容量は、検出器２５０の大きさおよび感度、光源２２０により発射される放射の強度、サンプルの期待される流れ特性、ならびに流動増強装置（下で論考される）がキュベット２４０中に組み込まれているかどうかのような多くの変数に依存して変動し得る。サンプルセル２４２への液体の輸送は、好ましくは毛管現象により達成されるが、しかし吸上もしくは吸上および毛管現象の組合せによってもまた達成されるかもしれない。
【０１０６】
図１５〜１７は全血系２００とともに使用し得るキュベット３０５の別の態様を描出する。キュベット３０５はサンプルセル３１０、サンプル供給通路３１５、空気抜き通路３２０および通気孔３２５を含んでなる。図１６、１６Ａおよび１７で最良に見られるとおり、キュベットは、内側３３２を有する第一サンプルセル窓３３０および内側３３７を有する第二サンプルセル窓３３５もまた含んでなる。上で論考されたとおり、窓（１個もしくは複数）３３０／３３５は、いくつかの態様においてサンプルセル壁（１個もしくは複数）もまた含んでなる。キュベット３０５はサンプルセル３１０の反対のサンプル供給通路３１５の端に開口部３１７もまた含んでなる。キュベット３０５は、好ましくは約１／４〜１／８インチ幅および約３／４インチ長であるが；しかしながら、キュベット３０５の利点をなお達成しつつ他の寸法が可能である。
【０１０７】
サンプルセル３１０は第一サンプルセル窓３３０の内側３３２と第二サンプルセル窓３３５の内側３３７との間に規定される。２個の内側３３２、３３７の間の垂直な距離Ｔは、約１μｍと約１．２２ｍｍとの間であり得る光路長を含んでなる。該光路長は、あるいは約１μｍと約１００μｍとの間であり得る。該光路長はなおあるいは約８０μｍであり得るが、しかし、好ましくは約１０μｍと約５０μｍとの間である。別の態様において光路長は約２５μｍである。窓３３０、３３５は好ましくは十分な放射透過性を有するとして上で論考された素材のいずれかから成形する。各窓の厚さは、好ましくはサンプルセル３１０もしくはキュベット３０５を過度に弱くすることなく可能な限り小さい。
【０１０８】
創傷が付属肢２９０で一旦作成されれば、キュベット３０５のサンプル供給通路３１５の開口部３１７を創傷から流れる液体と接触させる。別の態様において、サンプルは創傷を創製せずに、例えば唾液サンプルでなされるように得る。その場合、キュベット３０５のサンプル供給通路３１５の開口部３１７は創傷を創製することなく得られた液体と接触させる。その後、液体は、サンプル供給通路３１５を通りかつサンプルセル３１０中に毛管現象を介して輸送される。空気抜き通路３２０が、キュベット内の空気圧の蓄積を予防しかつ血液がその中を流れる際に血液に空気を置き換えさせることにより毛管現象を向上させる。
【０１０９】
他の機構を使用してサンプルセル３１０にサンプルを輸送してもよい。例えば、サンプル供給通路３１５の少なくとも一部分に吸上物質を提供することにより吸上を使用し得る。別の変法において、サンプルをサンプルセル３１０に輸送するのに吸上および毛管現象を一緒に使用し得る。メンブレンをサンプル供給通路３１５内に配置して、全血系２００により実施される光学的測定を複雑にするとみられる成分を同時に濾過しつつ血液を移動させ得る。
【０１１０】
図１６および１６Ａはキュベット３０５を構成するための一アプローチを描出する。本アプローチにおいて、キュベット３０５は第一層３５０、第二層３３５および第三層３６０を含んでなる。第二層３５５は第一層３５０と第三層３６０との間に配置される。第一層３５０は第一サンプルセル窓３３０および通気孔３２５を形成する。上で挙げられたとおり、通気孔３２５はサンプルセル３１０中にある空気の逃げ道を提供する。通気孔３２５が第一層３５０上に示される一方、それは第三層３６０上に配置されることもできるか、もしくは第二層中の切り抜きであり得、そしてその場合は第一層３６０と第三層３６０との間に配置されることができる。第三層３６０は第二サンプルセル窓３３５を形成する。
【０１１１】
第二層３５５は完全に第一および第三層３５０、３６０を結合する接着剤から形成されてもよい。他の態様において、第二層は第一および第三層と類似の素材、もしくはいずれかの他の適する素材から成形してもよい。第二層３５５はまた、その双方の側に付着させた接着剤で支持体として成形してもよい。第二層３５５はサンプル供給通路３１５、空気抜き通路３２０およびサンプルセル３１０を形成する。第二層３５５の厚さは約１μｍと約１．２２ｍｍとの間であり得る。この厚さはあるいは約１μｍと約１００μｍとの間であり得る。この厚さはあるいは約８０μｍであり得るが、しかし好ましくは約１０μｍと約５０μｍとの間である。別の態様において第二層の厚さは約２５μｍである。
【０１１２】
他の態様において、第二層３５５は通路３１５、３２０を規定する切り抜き部分を有する接着剤薄膜として、もしくは接着剤により囲まれた切り抜きとして構成し得る。
【０１１３】
さらなる情報は２００２年１月２１日出願のＲＥＡＧＥＮＴ−ＬＥＳＳ  ＷＨＯＬＥ−ＢＬＯＯＤ  ＧＬＵＣＯＳＥ  ＭＥＴＥＲ（試薬無し全血ブドウ糖計）と題された米国特許出願第１０／０５５，８７５号明細書に見出し得る。この特許出願の内容全体は引用することにより本明細書に組み込まれかつ本明細の一部をなす。
ＩＩ．光路長に反応しない測定
可変光路長アルゴリズムは血液構成要素の光路長に反応しない測定を助長する。すなわち、キュベットの内側もしくは生存組織中でサンプルの表面もしくはサンプルの９０％の深度で測定値を採取する場合、該示度は、それが分析されかつ問題の被検体についての示度が示される前にデータに既知の係数を適用する数学的補正過程に基づけば同一である。
【０１１４】
ある態様において、サンプルのいずれかの深度もしくは厚さで血液サンプル中の血液被検体測定値を採取すること、および前記変数について補償することを伴う可変要因の全部を達成かつ解消する方法が開示される。
【０１１５】
図１８はサンプル中の被検体濃度を測定するための分光学の使用方法５００の一態様の流れ図である。オペレーションブロック５１０において、方法５００はサンプルの吸光度スペクトルを生じさせることを含んでなる。オペレーションブロック５２０において、方法５００は吸光度スペクトルをある波長領域でゼロに移動させることをさらに含んでなる。オペレーションブロック５３０において、方法５００は該吸光度スペクトルから水もしくは他物質の寄与を減算することをさらに含んでなる。
Ａ．実験の設定
例示的一態様において、血液は、全血液タンパク質についてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および血清について生理的食塩水を使用してその主要成分で模擬実験をした。サンプルの赤外吸光度すなわち光学密度（ＯＤ）スペクトルはマサチューセッツ州ウェルズレーのパーキン−エルマー  インク（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）からのフーリエ転換赤外（ＦＴＩＲ）機器で測定した。本明細書で使用されるところの「光学密度」もしくは「ＯＤ」という用語は「吸光度」という用語と同義である。キュベット光路長は３２および２０マイクロメートルでＢａＦ２窓間に異なるスペーサーを用いて設定した。空のキュベットの縞筋パターンをキュベット内側の実際の光路長の計算に使用した。フレキシブルチューブおよび流入型のキュベットは、実験の設定に対しなされる変更を伴わない多様な溶液での反復充填を見込んだ。機器のドリフトおよびベースラインの逸脱はサンプル測定前および後の生理的食塩水参照の測定で説明された。約５分の期間にわたってサンプルあたり合計１００回の走査を収集した。走査されたデータをＡＳＣＩＩフォーマットで保存し、そして評価のため電子的表計算ソフト（例えばニューヨーク州アーモンクのＩＢＭ  コーポレーション（ＩＢＭ  Ｃｏｒｐ．）からのＬｏｔｕｓ  １−２−３）に転送した。
Ｂ．結果
タンパク質対水比の変化（血液中のヘマトクリットの変化に同等）が、波長スケール上に最低２つの等吸収点を生じ、ここで成分のタンパク質および水が同一のＩＲ吸光度を表した（水中ＢＳＡについて、それらの一方は約４μｍで、および他方は約９．４μｍで）ことが発見された。図１９および図２０に見られるとおり、有効な等吸収点は異なる溶液中の異なるタンパク質についていくぶん異なることが期待され得る。この観察結果の重要かつ予期せぬ局面は、他の波長範囲での測定前もしくは間のいずれかで、充填したキュベット中の有効光路長の現在の尺度を得るのにこれらの波長範囲を使用し得ることである。こうした情報は機器関連の光路長の非直線性の補償に関するその後の計算で非常に有用である。
【０１１６】
６．０８および／もしくは１２．２５μｍの高い水の吸光度の一方もしくは双方の波長範囲で透過をゼロに設定してそれにより好ましくはより低い等吸収点で吸光度をゼロに移動させた後は、基礎のスペクトルデータをもたらすことができることもまた発見された。図２１において、われわれはまた使用しうるより高い等吸収点を見出し得るが、しかし、それは低濃度レベルで存在する血液成分の吸光度で部分的に汚染されている。
【０１１７】
４．７μｍ付近に中心のある吸光度ピークがほとんど完全に自由水の吸光度により、そしてサンプル中の自由水の測定に有利に使用し得ることもまた発見された。すなわち、波長範囲全体にわたる保存されている参照水の吸光度の正確な減算は、図２１に示されるおよそ４．５と５μｍとの間に残されたゼロの残余の吸光度が存在する場合に達成される。
【０１１８】
等吸収点での全サンプル吸光度ならびにおよそ４．５と５μｍとの間の水の吸光度に基づく光路長の以前の知識が、全波長で非直線性について補償される正確な参照水スペクトルの使用を見込むこともまた発見された。これは最終結果の収差のない提示に有利である。
【０１１９】
７．１μｍ付近に中心のある吸光度ピークがほとんど完全に遊離タンパク質の吸光度により、そしてサンプル中の遊離タンパク質の測定に有利に使用し得ることもまた発見された。すなわち、波長範囲全体にわたる保存されている参照水和タンパク質の吸光度の正確な減算が、およそ７．０と７．２μｍとの間、あるいはおよそ７．９から８．１μｍまでの範囲のような異なるタンパク質吸光度に残されたゼロの残余の吸光度、あるいは図２２に示されるところの波長範囲の組合せの予め決められた残余が存在する場合に達成される。
【０１２０】
等吸収点での全サンプル吸光度ならびにおよそ７．０と７．２μｍとの間の全タンパク質吸光度、あるいはおよそ７．９から８．１μｍまでの範囲のような異なるタンパク質吸光度に基づく光路長の以前の知識が、全波長で非直線性について補償される正確な参照タンパク質スペクトルの使用を見込むこともまた発見された。これは最終結果の収差のない提示に有利である。
【０１２１】
図２３は、完全なサンプルからの水およびタンパク質除去の最後の２段階の反復がより小さい残余の相互作用成分（最もありそうには水とタンパク質との間の境界層の成分を表す）のさらなる除去をもたらすことができることもまた発見されたことを示す。
【０１２２】
結果として生じる、機器のドリフトが補正され、水、タンパク質、相互作用成分が除去され、そして光路長および主要成分が誘導された収差のないスペクトルデータを、９．２５および９．６５μｍのような１個もしくはそれ以上のブドウ糖吸光度極大の参照ブドウ糖スペクトルデータに当てはめて元のサンプル中のブドウ糖の測定値を生じさせ得ることもまた発見された。ブドウ糖スペクトルデータ除去後の残余の吸光度は残余成分の個々の測定にさらに使用してよい。ある態様において、残余成分は、限定されるものでないが他のタンパク質、アルブミン、ヘモグロビン、フィブリノーゲン、リポタンパク質およびトランスフェリンを挙げることができる高分子量物質を包含する。ある他の態様において、残余成分は、限定されるものでないが尿素、乳酸およびビタミンＣを挙げることができる低分子量物質を包含する。最終ブドウ糖測定値は、図２４に示されるところの残余データから尿素のような特定の物質の参照スペクトルを減算することにより、こうしたより低レベルの潜在的妨害物質の存在について補正されるかもしれない。
【０１２３】
血液中のブドウ糖の定義（すなわちサンプルの容量あたりのブドウ糖の測定値）に従うことにより、ブドウ糖濃度の有用な測定値が、全水、全タンパク質あるいは双方の組合せにより最終ブドウ糖量を除算することにより上述されたとおりアルゴリズムで導かれたＩＲ量から得られることもまた発見された
本明細書に開示される方法は、２００１年３月６日交付のＳＯＬＩＤ−ＳＴＡＴＥ  ＮＯＮ−ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＩＮＦＲＡＲＥＤ  ＡＢＳＯＲＰＴＩＯＮ  ＳＰＥＣＴＲＯＭＥＴＥＲ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＣＡＰＴＵＲＥ  ＯＦ  ＴＨＥＲＭＡＬ  ＧＲＡＤＩＥＮＴ  ＳＰＥＣＴＲＡ  ＦＲＯＭ  ＬＩＶＩＮＧ  ＴＩＳＳＵＥ（生存組織からの熱勾配スペクトルの生成および捕捉のためのソリッドステート非侵襲的赤外分光計）と題された米国特許第６，１９８，９４９号明細書；２０００年１２月１２日交付のＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＰＥＲＩＯＤＩＣ  ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ  ＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＰＨＡＳＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ（周期的温度変調および位相検出を使用する被検体濃度の測定方法）と題された米国特許第６，１６１，０２８号明細書；２０００年３月３０日出願かつＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＰＨＡＳＥ  ＡＮＤ  ＭＡＧＮＩＴＵＤＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＯＦ  Ａ  ＲＡＤＩＡＴＩＯＮ  ＴＲＡＮＳＦＥＲ  ＦＵＮＣＴＩＯＮ（放射伝達機能の位相および大きさの検出を使用する被検体濃度の測定のための方法および装置）と題された米国特許出願第０９／５３８，１６４号明細書；ならびに２００１年５月３日公開のＳＯＬＩＤ−ＳＴＡＴＥ  ＮＯＮ−ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＴＨＥＲＭＡＬ  ＣＹＣＬＩＮＧ  ＳＰＥＣＴＲＯＭＥＴＥＲ（ソリッドステート非侵襲的熱サイクル分光計）と題されたＷＩＰＯ  ＰＣＴ公開第ＷＯ  ０１／３０２３６号明細書（米国特許出願第０９／４２７，１７８号明細書に対応する）に開示される装置およびもしくは方法とともに使用してよい。上で挙げられた特許、特許出願および刊行物の全部の開示全体はこれにより引用することにより本明細書に組み込まれかつ本明細の一部をなす。
【０１２４】
図２５はＩＲ分光学を使用するサンプル中の血液構成要素の光路長に反応しない測定値の提供方法６００の一態様の流れ図である。オペレーションブロック６１０において、方法６００はサンプルの吸光度スペクトルを提供することを含んでなる。オペレーションブロック６２０において、方法６００は吸光度スペクトルを等吸収波長でゼロに移動させることをさらに含んでなる。サンプル内の水およびタンパク質は等吸収波長でほぼ同等の吸収を有する。
【０１２５】
本発明の多様な態様を上述した。本発明はこれらの特定の態様に関して記述されたとは言え、該記述は本発明を具体的に説明することを意図しておりかつ制限するとして意図されていない。多様な変法および応用が、付属として付けられる請求の範囲に定義されるところの本発明の真の技術思想および範囲から離れることなく当業者の心に浮かぶかもしれない。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】非侵襲的光学的検出系の図解である。
【図２】非侵襲的検出系との使用のための窓アセンブリの透視図である。
【図２Ａ】非侵襲的検出系との使用のための窓アセンブリの別の態様の平面図である。
【図３】非侵襲的検出系との使用のための窓アセンブリの別の態様の拡大図である。
【図４】冷却系に接続した窓アセンブリの平面図である。
【図５】冷却液溜めに接続した窓アセンブリの平面図である。
【図６】非侵襲的検出系との使用のための冷却用放熱器の切欠図である。
【図６Ａ】図１の非侵襲的検出系の下部分の切欠透視図である。
【図６Ｂ】非侵襲的光学的検出系との使用のための窓取付系の拡大透視図である。
【図６Ｃ】図６Ｂの窓取付系の部分平面図である。
【図６Ｄ】図６Ｃの窓取付系の断面図である。
【図７】非侵襲的光学的検出系との使用のための制御系の図解である。
【図８】目的の被検体の濃度を測定するための第一の方法論を描出する。
【図９】目的の被検体の濃度を測定するための第二の方法論を描出する。
【図１０】目的の被検体の濃度を測定するための第三の方法論を描出する。
【図１１】目的の被検体の濃度を測定するための第四の方法論を描出する。
【図１２】目的の被検体の濃度を測定するための第五の方法論を描出する。
【図１３】試薬無し全血検出系の図解である。
【図１４】試薬無し全血検出系との使用のためのキュベットの一態様の透視図である。
【図１５】試薬無し全血検出系との使用のためのキュベットの別の態様の平面図である。
【図１６】図１５に示されるキュベットの分解平面図である。
【図１６Ａ】図１５のキュベットの拡大透視図である。
【図１７】図１５のキュベットの側面図である。
【図１８】サンプル中の被検体濃度を測定するための分光学の使用方法の一態様の流れ図である。
【図１９】水および全血タンパク質の吸光度スペクトルにおけるおよそ４．０と４．２μｍとの間の１等吸収点を具体的に説明するグラフである。
【図２０】水および全血タンパク質の吸光度スペクトルにおけるおよそ９．２μｍと９．６μｍとの間の別の等吸収点を具体的に説明するグラフである。
【図２１】サンプルの吸光度スペクトルからの自由水の寄与の漸進的除去を具体的に説明するグラフである。
【図２２】サンプルの吸光度スペクトルからの遊離タンパク質の測定を具体的に説明するグラフである。
【図２３】サンプルの吸光度スペクトルからの残余の相互作用成分の寄与の漸進的除去を具体的に説明するグラフである。
【図２４】残余成分の個々の測定に使用されるブドウ糖スペクトルデータ除去後の残余の吸光度を含む吸光度スペクトルを具体的に説明するグラフである。
【図２５】赤外（ＩＲ）分光学を使用するサンプル中の血液構成要素の光路長に反応しない測定値の提供方法の一態様の流れ図である。
【図１】
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【図２】
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【図２Ａ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１６Ａ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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