(57)【要約】本発明は、ＰＤＥＩＶ阻害物質と組合わせた状態でＮＫ−１受容体拮抗薬（例えば物質Ｐ受容体拮抗薬）を哺乳動物に投与することにより、ヒトを含めた哺乳動物におけるうつ病又は不安を治療する方法に関する。本発明は同様に薬学的に許容可能な担体、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ ＩＶ阻害物質を含有する医薬組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における不安又はうつ病の治療のための医薬組成物において、（ａ）ＰＤＥ ＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）ＣＮＳ（中枢神経系）浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｃ）薬学的に許容可能な担体を含み、上述の活性作用物質「ａ」及び「ｂ」が、組成物をそれぞれ不安又はうつ病の治療において有効な量で存在している前記医薬組成物。
【請求項２】
前記ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩が、以下の：
【化１】
2005534665.tif 000088
の構造式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩の中から選択されており、式中、
Ｘ1が水素、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｘ2及びＸ3が、水素、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；かつ
Ｑが、以下の：
【化２】
2005534665.tif 000089
の構造式の基であり、式中、
Ｒ1は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニルの中から独立して選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換されるフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル及びフェニルの中から選択されるラジカルであり；
Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ4）有枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）有枝アルケニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル及びＲ1の定義中で挙げられているラジカルの中から選択され；
Ｒ3は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニル又はフリルであり、Ｒ3は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコシキの中から独立して選択された１〜３個置換基で任意に置換され得；
Ｙは、Ｉが１〜３の整数であるか又はＹが、以下の：
【化３】
2005534665.tif 000090
の構造式の基であるものとして（ＣＨ2）であり；
Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ又は（ＣＨ2）n（なおここでｎはゼロ、１又は２である）；
ｏ又は２又は３であり；
ｐはゼロ又は１であり；
Ｒ4は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニル及びベンジルオキシカルボニルの中から独立して選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換されるフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル及びフェニルであり、
Ｒ5は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、の中から独立して選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチエニル、ビフェニル又はフェニルであり；
Ｘは、ｑを１〜６の整数として（ＣＨ2）qであり、ここで、該（ＣＨ2）q中の炭素−炭素単結合のうちのいずれか１つを炭素−炭素２重結合で任意に置換することができ、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のうちのいずれか１つをＲ8で任意に置換することができ、さらに、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のうちのいずれか１つをＲ9で任意に置換することができ；
ｍは、０〜８の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つを炭素−炭素２重結合又は炭素−炭素３重結合で任意に置換でき、前記（ＣＨ2）mの炭素−炭素原子のいずか１つをＲ11で任意に置換することができ；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルの中から選択されたアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得；かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
Ｒ7は水素、フェニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；
そうでなければ、Ｒ6及びＲ7は、それらが付着されている炭素と共に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、ここで前記炭素原子の１つは、任意には酸素、窒素又は硫黄で置換され得；
Ｒ8及びＲ9は各々、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びＲ6の定義中に記されているラジカルの中から独立して選択されており；
Ｒ10は、ＮＨＣＲ12、ＮＨＣＨ2Ｒ12、ＮＨＳＯ2Ｒ12又はＲ6、Ｒ8及びＲ9の定義のいずれかの中で記されているラジカルの１つであり；
Ｒ11は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）又はＲ6、Ｒ8及びＲ9の定義のいずれかの中に記されているラジカルの１つであり；
Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、水素、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで任意に置換されるフェニルであり、
ただしここで、（ａ）ｍが０である場合、Ｒ11は欠如しており、（ｂ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10又はＲ11のいずれも、それが付着されている炭素と共にＲ7を伴う環を形成できず、（ｃ）Ｑが構造式ＶＩＩＩの基である場合、Ｒ8及びＲ9は同じ炭素原子に付着され得ず、かつ（ｄ）Ｒ8及びＲ9が同じ炭素原子に付着されている場合には、Ｒ8及びＲ9の各々が水素、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されるか又はＲ8及びＲ9はそれらが付着されている炭素と共に、付着されている窒素含有環とスピロ化合物を形成する（Ｃ3−Ｃ6）飽和炭素環を形成することを条件とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩が
【化４】
2005534665.tif 000091
の構造式 ＩＸａ又はＩＸｂの化合物及びその薬学的に許容可能な塩の中から選択されており、式中、Ａは、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル及びインドリニルの中から選択された環系であり、ＮＲ2Ｒ3を含有する側鎖は環系Ａの炭素原子に付着されており；
Ｗは水素、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ｖがゼロ、１又は２である−Ｓ（Ｏ）ｖ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ベンジルオキシ又は１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ1は、酸素、窒素及び硫黄の中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する４、５又は６員の複素環（例えば、チアゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル又はチオフェニル）であり、前記複素環が０〜３個の２重結合を含有でき１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの中から独立して選択１つ以上の置換基好ましくは１つ又は２つの置換基で任意に置換され得；
構造式Ｉｂ中の破線は、Ｘ′−Ｙ′及びＹ′−Ｚ′結合が任意には２重結合であり得ることを表わし；
Ｘ′は、＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ4）−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−及び＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−の中から選択され；
Ｙ′は、Ｃ＝O、Ｃ＝ＮＲ4、Ｃ＝Ｓ、＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−、＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ4）−、＝Ｃ（ハロ）−、＝Ｃ（ＯＲ4）−、＝Ｃ（ＳＲ4）−、＝Ｃ（ＮＲ4）−、−Ｏ−、＝Ｃ（ＣＦ3）−、＝Ｃ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−、−Ｓ−及びＳＯ2、の中から選択され、ここで前記＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−及び−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−のフェニル部分は、トリフルオロメチル及びハロの中から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換され得、又、前記＝［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−及び−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−のアルキル部分が１〜３個のフッ素原子で任意に置換され得；
Ｚ′は、＝ＣＨ−、ＣＨ2−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ4）−、＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−及び−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−の中から選択されており；
そうでなければ、Ｘ′、Ｙ′及びＺ′は、ベンゾ環とＸ′Ｙ′Ｚ′環の間で共有されている２つの炭素原子と共に、融合ピリジン又はピリミジン環を形成し；
Ｒ2は水素又は−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、
【化５】
2005534665.tif 000092
の中から選択され；
式中、Ｒ6及びＲ10は、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル及びフェニルの中から独立して選択され、式中前記フェニルは、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニルであり；
Ｒ7は（Ｃ3−Ｃ4）有枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）有枝アルケニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、及びＲ6の定義の中で挙げられたラジカルの中から選択され；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ9及びＲ19は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニル及びフリルの中から独立して選択され、Ｒ1及びＲ19は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシの中から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換され得；
Ｙは、Ｉを１〜３の整数として（ＣＨ2）1であるか又はＹは、以下の：
【化６】
2005534665.tif 000093
の構造式の基であり；
Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ又はｎをゼロ、１又は２として（ＣＨ2）nであり；
ｘはゼロ、１又は２であり；
ｙはゼロ、１又は２であり；
ｚは３、４又は５であり；
ｏは２又は３であり；
ｐはゼロ又は１であり；
ｒは１、２又は３であり；
（ＣＨ2）Zを含有する環は、０〜３個の２重結合を含有でき、（ＣＨ2）Zの炭素原子の１つは酸素、硫黄又は窒素により任意に置換されており；
Ｒ11は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシの中から独立して選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換されるフェニル、ビフェニル又はチエニルであり；
Ｘは、ｑが１〜６の整数であるものとして（ＣＨ2）qであり、ここで前記（ＣＨ2）q内の炭素−炭素単結合のいずれか１つが炭素−炭素２重結合によって任意に置換され得、又ここで前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つはＲ14で任意に置換され得、又、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つがＲ15で任意に置換され得；
ｍは０〜８の整数であり、結合の両方の炭素原子が互いに及び（ＣＨ2）m鎖のもう１つの炭素原子に結合されている（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つは、炭素−炭素２重結合か又は炭素−炭素３重結合により任意に置換され得、前記（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれか１つはＲ17で任意に置換され得；
Ｒ12は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルの中から選択されたアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール； フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここでＲ12上の付着点はＲ12が水素でないかぎり炭素原子であり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得；  かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
Ｒ13は水素、フェニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；
そうでなければ、Ｒ12及びＲ13は、それらが付着されている炭素と共に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、ここでスピロ環の付着点でなく又かかる付着点に接近してもいない前記炭素原子の１つは、任意には酸素、窒素又は硫黄で置換され得、
Ｒ14及びＲ15は各々、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びＲ12の定義中に記されているラジカルの中から独立して選択されており；
Ｒ16は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣＨ2Ｒ18、ＳＯ2Ｒ18、ＣＯ2Ｈ又はＲ16、Ｒ14及びＲ15の定義のいずれかの中で記されているラジカルの１つであり；
Ｒ17は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）又はＲ12、Ｒ14及びＲ15の定義のいずれかの中に記されているラジカルの１つであり；
Ｒ18は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、水素、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで任意に置換されるフェニルであり；
ただしここで、（ａ）ｍが０である場合、Ｒ16及びＲ17のうちの１つが欠如しており、もう１つは水素であり、（ｂ）Ｒ3が構造式ＶＩの基である場合、Ｒ14及びＲ15は同じ炭素原子に付着され得ず、（ｃ）Ｒ14及びＲ15が同じ炭素原子に付着されている場合には、Ｒ14及びＲ15の各々が水素、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されるか又はＲ14及びＲ15はそれらが付着されている炭素と共に、付着されている窒素含有環とスピロ化合物を形成し、（ｄ）Ｒ12及びＲ13が両方共水素ではあり得ず、（ｅ）Ｒ14又はＲ15が、環窒素に隣接する（ＣＨ2）y又はＸの炭素原子に付着されている場合には、Ｒ14又はＲ15はそれぞれに、付着点が炭素原子である置換基でなくてはならないということを条件とする、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩が、以下の：
【化７】
2005534665.tif 000094
の構造式ＸＶＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容可能な塩の中から選択されており、式中、
Ｒは、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、ハロ（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル又はヒドロキシ又は（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシで置換されたハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり；  Ｒ′は水素、ハロ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；そうでなければ、
Ｒ及びＲ1は、ベンゼン環及びＲ及びＲ′の間で共有されている２つの炭素原子と共に、融合（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキルを補完し、ここで１つの炭素原子は酸素によって任意に置換されており、又炭素原子のうちの１つ又は２つは、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から選択された最大５つの置換基によって任意に置換されており；
Ｘは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ又はハロであり；かつ
Ａｒはハロにより任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩が、
【化８】
2005534665.tif 000095
の構造式ＸＩＸの化合物及びその薬学的に許容可能な塩、［なお式中、
Ｗがメチレン、エチレン、プロピレン、ビニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2−Ｓ−又は−ＳＣＨ2−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が独立して水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル−又はハロ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであるが、ただしここでＷがメチレンである場合にはＲ2もＲ3も水素でないことを条件とし；
そうでなければＲ1又はＲ3のうちの１つはヒドロキシであり得；
Ｘはハロ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロＣ1−Ｃ3アルコキシ又はＣ1−Ｃ3アルケニルであり；
Ｙは−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
Ｑは、水素又は硫黄であり、それが付着されている炭素に対し２重結合されているか、そうでなければＱはメチルであり、それが付着されている炭素に単結合されており；
Ｔは、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチルキヌクリジン−３−イル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−１−アザノルボルナン−３−イル；又は（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルであり、ここで前記（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルのフェニル基は、ハロ、１〜７個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜７個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ及びジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノの中から独立して選択される１つ以上の置換基好ましくは０〜３個の置換基で任意に置換され得；かつ
破線は、任意の２重結合を表わし；
ただしＲ1はＣ1−Ｃ3アルコキシ−ＣＨ2−又はハロ−ＣＨ2−であり得ない］
であって、かかる障害又は身体状態（症状）を治療する上で有効であるもの、その薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体の中から選択されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩が、以下の：
【化９】
2005534665.tif 000096
の構造式ＸＸの化合物及びその薬学的に許容可能な塩の中から選択されており、式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）V−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここでｖはゼロ、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）V−アリール（ここでｖはゼロ、１又は２である）、−Ｏ−アリール、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（なおここでＲ4及びＲ5の各々は独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか又はＲ4及びＲ5はそれらが付着している窒素と共に１つの窒素及び３〜６個の炭素を含有する飽和環を形成する）、（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ（ここでアルキル部分の１つ又は両方は１〜３個のフッ素原子で任意に置換され得る）、−Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2及び（ＳＯ2−アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ；（なおここで前記−Ｓ（Ｏ）V−アリール、−Ｏ−アリール及び（ＳＯ2−アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎのアリール部分は、フェニル及びベンジルの中から独立して選択されており、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及びハロの中から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換され得る）の中から独立して選択された１つ以上の置換基好ましくは１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり；
そうでなければ、Ｒ1は、以下の：
【化１０】
2005534665.tif 000097
の構造式をもつ基で置換されたフェニルであり、
Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルの中から選択されたアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましく１〜３個の置換基で任意に置換され得；  かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
ｍは、０から８の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つ（ここでかかる結合の両方の炭素原子は互いに及び（ＣＨ2）m鎖中のもう１つの炭素原子に結合されている）は、炭素−炭素２重結合又は炭素−炭素３重結合によって任意に置換され得、前記（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれか１つはＲ4により任意に置換され得；
Ｒ3は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ8、ＮＨＣＨ2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ8、ＡＲ5、ＣＯ2Ｈ及びＲ2、Ｒ6及びＲ7の定義中に記されたラジカルの中から選択され、
Ａは、ＣＨ2、窒素、水素、硫黄又はカルボニルであり；
Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、水素、フェニル又はフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ4は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）及びＲ2、Ｒ6及びＲ7の定義中で記されたラジカルの中から選択され、
Ｒ5は、ピリミジニル、ベンズオキサゾリル，２，３−ジヒドロ−３−オキソベンズイソスルホナゾール−２−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル、チエニル、及び以下の：
【化１１】
2005534665.tif 000098
の構造式の基から成るグループの中から選択された単環又は二環の複素環であり、この式中、Ｂ及びＤは、炭素、酸素及び窒素の中から選択されＢ及びＤのうちの少なくとも１つが炭素以外のものであり、Ｅは炭素又は窒素であり；ｎは１〜５の整数であり、前記（ＣＨ2）nと（ＣＨ2）n+1の炭素原子のうちのいずれも（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）スピロアルキルで任意に置換され得；前記（ＣＨ2）n及び（ＣＨ2）n+1の炭素原子のいずれか１つの対が１つ又は２つの炭素原子連結により架橋され得るか又は前記（ＣＨ2）m及び（ＣＨ2）n+1の隣接する炭素原子のいずれか１つの対が、カルボニル含有環の成員でない１〜３個の炭素原子と共に（Ｃ3−Ｃ5）融合炭素環を形成しうるかのいずれかであり；
Ｘは、ｑが２又は３であるものとして（ＣＨ2）qであり、ここで前記（ＣＨ2）q内の炭素−炭素単結合の１つは炭素−炭素２重結合によって任意に置換され得、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つがＲ6により任意に置換され得、又前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つがＲ7により任意に置換され得；
Ｒ6及びＲ7は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びＲ2の定義中で記されているラジカルの中から独立して選択されており；
Ｙは、Ｚがゼロ又は１であるものとして（ＣＨ2）Zであり；
ただしここで、（ａ）Ａが−（ＣＨ2）−又はカルボニルである場合、Ｒ5はフリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル又はチエニルであり得ず、（ｂ）ｍがゼロである場合、Ｒ3及びＲ4の１つが欠如しており、もう１つは水素であり、（ｃ）Ｒ6又はＲ7が環窒素に隣接するＸの炭素原子に付着している場合には、Ｒ6又はＲ7はそれぞれ、付着点が炭素原子である置換基でなくてはならないことを条件とする、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩が、以下の：
【化１２】
2005534665.tif 000099
の構造式ＸＸＩの化合物及びその薬学的に許容可能な塩の中から選択されており、式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、インダニル及びナフチルの中から選択されたアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール； フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、トリハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得；かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
Ｒ3は、フェニル及びナフチルから選択されたアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジン、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール及び３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（なおここで前記炭素原子の１つは窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る）であり；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々が１つ以上の置換基で任意に置換されていてよく、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは１つ又は２つの置換基で任意に置換されていてよく、これらの置換基の各々は、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、フェニル、トリハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ13、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ24Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；
Ｒ5及びＲ6のうちの１つは、水素であり、もう一方はヒドロキシメチル、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシメチル及びベンジルオキシメチルの中から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びフェニルの中から独立して選択され；
Ｒ9は、メチル、ヒドロキシメチル、ＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ2ＣＨ2−、Ｒ16ＯＣＯ2ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルＣＯ2ＣＨ2−、−ＣＯＮＲ17Ｒ18、Ｒ17Ｒ18ＮＣＯ2−、Ｒ19ＯＣＯ2−、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2−、Ｃ6Ｈ5ＣＯ2ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ6Ｈ5ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ2ハロ、Ｒ20ＳＯ2ＯＣＨ2、−ＣＯ2Ｒ16及びＲ21ＣＯ2−の中から選択され；
Ｒ10及びＲ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びフェニルの中から独立して選択され；
Ｒ12は、水素、ベンジル又は、以下の：
【化１３】
2005534665.tif 000100
の構造式の基であり、この式中、
ｍはゼロから１２までの整数であり、（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つが炭素−炭素２重又は３重結合によって任意に置換されていてよく、（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれか１つが（上述の図の（ＣＨ2）mに対する水平線と交差するＲ23に対する斜めの線により表わされるように）Ｒ23で任意に置換され得；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ24は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びフェニルの中から独立して選択され；
Ｒ22、Ｒ23は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル及びナフチルの中から選択されたアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール； フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得；かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
そうでなければＲ9は、それが付着されている炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ7が付着されている炭素及びＲ5及びＲ6が付着されている炭素と共に、第２のピロリジン環を形成し；ただしここで、Ｒ9が、それ自体付着されている炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ7が付着されている炭素及びＲ5及びＲ6が付着されている炭素と共に第２のピロリジン環を形成する（かくして橋頭窒素を含有する２環構造を形成する）場合には、Ｒ12が欠如しているか又はＲ12が存在していて第２のピロリジン環の窒素が正に荷電されているかのいずれかであることを条件とする、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩が、以下の：
【化１４】
2005534665.tif 000101
の構造式ＸＸＩＩの化合物及びその薬学的に許容可能な塩、
［式中、
Ｑは、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＣＨ2、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ａは、Ｂが存在する場合のＡはＣＨ、Ｃ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ（ＣＦ3）のいずれかでなくてはならないことを条件として、ＣＨ、ＣＨ2、Ｃ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（ＣＦ3）又はＣＨ（ＣＦ3）であり、
Ｂは、欠如しているか又はメチレン又はエチレンであり；
Ｙ及びＺの各々がＮ又はＣＨであり、Ｙ及びＺは両方がＮであり得ないことを条件としており；
Ｇは、ＮＨ（ＣＨ2）q、Ｓ（ＣＨ2）q又はＯ（ＣＨ2）qであり、ここでｑはゼロ又は１であり；
Ｗは、１炭素連結基（すなわちメチレン）又は飽和又は不飽和の２又は３炭素連結基であり、ここで上記Ｗ基の各々は、１つの置換基Ｒ7又は２つの置換基Ｒ7及びＲ6で任意に置換され得るか又は、Ｗは２、３、４又は５炭素鎖と共にそれぞれ３、４、５又は６員のスピロ環を形成する１炭素連結基であり；
そうでなければＷは、別々の１、２又は３炭素鎖と共にそれぞれ融合３、４又は５員環を形成する飽和２炭素環連結基であり；
そうでなければＷは、鎖の中の２つの炭素のうちの１つが、別々の２、３、４又は５炭素鎖と共にそれぞれ３、４、５又は６員のスピロ環を形成する、飽和２炭素鎖連結基であり；
ｐは、ゼロ、１又は２であり；
Ｒ3は、水素、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、任意に置換されたフェニル、任意に置換された複素環及び任意に置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキルの中から選択され、ここで前記（Ｃ1−Ｃ8）アルキルのＣＨ2基の１つは硫黄、酸素又はカルボニル基で任意に置換され得、ここで前記（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、フェニル、シアノ、ハロ、任意に置換された複素環、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ9Ｒ10、及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの中から独立して選択された１〜３個の置換基、好ましくはゼロ置換基又は１置換基で任意に置換され得；
かつここで、Ｒ3の複素環及びＲ3のアルキル基上の複素環置換基は、１〜４環のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和又は不飽和単環及び１〜４環のヘテロ原子を含む８〜１２員の飽和又は不飽和２環の中から独立して選択され、ここで前記ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄の中から独立して選択され、ただし、ここで、単環又は２環式複素環のいずれの中にも２つの隣接環酸素原子又は２つの隣接環硫黄原子も存在し得ないこと及びＮＲ9Ｒ10又はＣＯＮＲ9Ｒ10から形成された複素環が少なくとも１つの窒素原子を含有していなければならないことを条件とし；
かつここで、Ｒ3の複素環及びＲ3のアルキル基上の複素環置換基が、オキソ、ヒドロキシ、チオキソ、ハロ、シアノ、フェニル、（ＣＨ2）mＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＣＯＲ10、（ＣＨ2）mＯＲ9（なお式中ｍはゼロ、１又は２である）及びハロ、ＣＦ3、メトキシ及びフェニルの中から独立して選択された１つ以上の置換基好ましくはゼロから２個の置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロ、１又は２個の置換基で任意に置換され得；
かつここで、Ｒ3のフェニル基及びＲ3のアルキル基内のフェニル置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、（ＣＨ2）mＮＲ9Ｒ10〔なお式中ｍはゼロ、１又は２である〕、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルから成るグループの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロから２個の置換基で任意に置換され得；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の各々は、水素及び、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びシアノの中から独立して選択された１つ以上の置換基好ましくはゼロ、１又は２個の置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；
そうでなければ、Ｒ1及びＲ2はそれらが付着されている炭素原子と共に、或いはＲ2及びＲ3はそれらが付着されている炭素及び窒素と共に、それぞれ、窒素、水素及び硫黄の中から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環は２つの隣接酸素原子又は２つの隣接硫黄原子を含有できないことを条件とし；そうでなければ、Ｒ1及びＲ2はそれらが付着されている炭素と共に、５又は６員の飽和又は不飽和炭素環を形成し、ここでＲ1及びＲ2又はＲ2及びＲ3で形成された前記複素環及び炭素環は、ハロ、オキソ、ＮＲ9Ｒ10、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロ置換基又は１置換基で置換され得；
そうでなければ、Ｒ12及びＲ13は、それらが付着されている炭素原子と共に、窒素、水素及び硫黄の中から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環は２つの隣接酸素原子又は２つの隣接硫黄原子を含有できないことを条件とし；そうでなければ、Ｒ12及びＲ13はそれらが付着されている炭素と共に、５又は６員の飽和又は不飽和炭素環を形成し、ここでＲ12及びＲ13で形成された前記複素環、及び炭素環は、ＮＲ9Ｒ10、ハロ、フェニル−Ｓ−、フェニル−ＳＯ−、フェニルＳＯ2−、オキソ、１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロ置換基又は１置換基で置換され得；
ここで、Ｒ1及びＲ2、Ｒ2及びＲ3、並びにＲ12及びＲ13のうちの１つだけが１つの環を形成できることを条件とし；
Ｒ4は、フェニル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は３−チエニル及びピリミジルの中から選択され、ここでＲ4は、ハロ、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルケニルの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロ又は１個の置換基で任意に置換され得；
Ｒ5及びＲ8は、水素、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ2−アリール、ＣＦ3、ハロ、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピリジル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、フェニル、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＲ9及びＣＯ2Ｒ9の中から独立して選択された１つ以上の置換基好ましくは０〜２個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ2−アリール、ＣＦ3、ハロ、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピリジル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、フェニル、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＲ9及びＣＯ2Ｒ9の中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択され；
各Ｒ9及び各Ｒ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル及びＣＦ3の中から独立して選択され；
そうでなければＲ9及びＲ10は、Ｒ3がＮＲ9Ｒ10又はＣＯＮＲ9Ｒ10である場合、それらが付着されている窒素と共に、少なくとも１つの窒素原子を含有する任意に置換された複素環を形成することができ；
かつここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義中のフェニル基及びＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義中のフェニル（Ｃ1−Ｃ2）アルキルのフェニル半分は、ハロ、ヒドロキシ、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択される１つ以上の置換基好ましくは０〜２個の置換基で任意に置換され得；
ただしここで、（ａ）Ｒ8は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換又は未置換の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルであり得ず；かつ（ｂ）ＱがＣ＝Ｏ又はＣ＝ＳでＹ及びＺが両方共炭素であり、かつＷが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフルオロ置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで任意に置換されるメチレン、エチレン又はプロピレン基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の全てが水素でありＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素、ハロ、１〜７個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜７個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである場合には、Ｒ3が水素であり得ないこと、
を条件とする］
又はその薬学的に許容可能な塩の中から選択されている、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＰＤＥＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩が、以下の：
ａ．シロミラスト；
ｂ．ロフルミラスト；
ｃ．ＢＡＹ１９−８００４［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル−６−メタンスルフォニル−ベンゾフラン−３−イル］−尿素；
ｄ．プマフェントリン；
ｅ．Ｖ−１１２９４Ａ  ３Ｈ−プリン−６−アミン３−［（３−シクロペンチルオキシ−）−４−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−８−（１−メチルエチル−、モノヒドロクロリド；
ｆ．ＣＤＣ−８０１  ２Ｈ−イソインドール−２−プロパン−アミドＢ−［３−シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−クロキソ−（９Ｃｌ）；
ｇ．シパムフィリン；
ｈ．メゾプラム；
ｉ．ＳＣＨ−３５１５９１−５−キノリンカルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−８−メトキシ−２−（トリフルオロメトメチル）−（９Ｃ１）；
ｊ．ＹＭ−９７６ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（３−クロロ−フェニル）−１，７−ジエフィル−（９Ｃｌ）；
ｋ．Ｃｌ−１０４４  ３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−（９−アミノ−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾシアゼピン−３−イル）（Ｒ）−（９Ｃｌ）；
ｌ．シクロヘキサノール４−［４−２−アミノ−５−ピリミジニル］フェニル］−４−３−（シクロ−ペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−トランス−（９Ｃｌ）；
ｍ．シクロヘキサノール、４−［（２−アミノ−５−ピリニジニル、エチニル］−４−［３−（シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−シス−（９Ｃｌ）；
ｎ．  ４−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル−４−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニルエチニル）−シクロヘキサノ−ル；
ｏ．  ６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル−８−メトキシ−９−メトキシメチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン；
ｐ．  ４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２−３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
ｑ．  モルホリン，４−［［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］フェニル］スルホニル］−，ｒｅｌ−（９Ｃｌ）；
ｒ．  １（２Ｈ）−フタラジノン，４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−，（４ａＲ，８ａＳ）−ｒｅｌ−（９Ｃｌ）；
ｓ．
【化１５】
2005534665.tif 000102
ｔ．
【化１６】
2005534665.tif 000103
ｕ．  トフィミラスト５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン，９−シクロペンチル−７−エチル−６，９−ジヒドロ−３−（２−チエニル）−（９Ｃｌ）；
ｖ．  ５−ピリミジンカルボキサミド，４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ［［２−フルオロ−４（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）；
ｗ．  ２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコンチンアミド；
ｘ．  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５（４Ｈ）−オン，７−ブロモ−１−（ジメチルアミノ）−４−［３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル］−（９Ｃｌ）；
ｙ．  シアナミド，［１−エチル−１，６−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−５−フェニルピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］−（９Ｃｌ）；
ｚ．  ２−ピロリジノン，４−［３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−（９Ｃｌ）；
ｉ．  １−ピロリジンカルボン酸，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］３−ホルミル−３−メチル−，メチレエステル，（３Ｓ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）；
ｉｉ．  ３−ピロリジンメタナミン，４−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−，（３Ｒ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）；
ａａ．  ［４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール；
ｂｂ．  １−ピロリジンカルボン酸，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−３−［１−（メチルヒドラゾノ）エチル］−，メチルエステル（９Ｃｌ）；
ｃｃ．  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−，エチルエステル（９Ｃｌ）；
ｄｄ．  １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸，２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−５−フェニル−，エチルエステル（９Ｃｌ）；
ｅｅ．  ピリジン，４−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−（９Ｃｌ）；
ｆｆ．  ベンゼンメタノール，４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−（９Ｃｌ）；
ｇｇ．  ２−｛４−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン；
ｉ．  −２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２（３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール；
ｉｉ．  ２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール；
ｈｈ．  ２−ピリジンアミン，５−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２（４−ピリジニル）エチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−（９Ｃｌ）；
ｉｉ．  ２−｛５−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール；
ｊｊ．  ６−イソプロピル−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−フェニル−エチル−フェニル｝キノリン；
ｋｋ．  １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド，１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−３−ピリジニル−（９Ｃｌ）；
ｌｌ．  ４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−アミド；
ｍｍ．  ２−アセチル−４−ジフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−アミド；
ｎｎ．  １Ｈ−イソインドール−１，３）２Ｈ）−ジオン，２−［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル−（９Ｃｌ）；
ｏｏ．  ベンゼンメタンアミン，Ｎ−［３−［１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−６−メトキシ−５−フタラジニル］−２−プロピニル］−Ｎ−メチル−（９Ｃｌ）；
ｐｐ．  ８−シクロペンチルオキシ−４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−メタンスルホニル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン；
ｑｑ．  １，２，４−トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン，６−［３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−９−メトキシ−３−メチル−（９Ｃｌ）；
ｒｒ．  イソキノリン，５−（シクロペンチルメチル）−１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−３−４−ジヒドロ−６−メトキシ−（９Ｃｌ）；
ｉ．  １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−チアゾール−２−イルメチル−フタラジン；
ｉｉ．  １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（５Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−フタラジン；
【化１７】
2005534665.tif 000104
４８Ｒ＝ＳＯ2ＣＨ3
４９Ｒ＝ＣＯＣＨ2Ｐｈ
フタラジン，４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（フェニルアセチル）−（９Ｃｌ）
ｓｓ．  ｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル｝−カルバミン酸メチルエステル；
ｔｔ．  ４−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−［４−［［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ピリダジニル］カルボニル］−フェニル−（９Ｃｌ）；
ｕｕ．  １−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３−メチル−尿素；
ｖｖ．  尿素，［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−［（３Ｅ）−３−ペンテニルオキシ］−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）；
ｗｗ．  ベンゼンスルホン酸，４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］，−３−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（２，４，−ジクロロベンゾイル）−６−ベンゾフラニルエステル（９Ｃｌ）；
ｘｘ．  尿素，［２−（シクロヘキシルカルボニル）−６−メトキシ−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）；
ｙｙ．  ６Ｈ−プリン−６−オン，３−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４メトキシフェニル］メチル］−８［１，［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−メチルエチル］−３，７−ジヒドロ−（９Ｃｌ）；
ｚｚ．  シクロヘキサンカルボン酸，４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−，シス（９Ｃｌ）；
ａａａ．  （４（７Ｈ−６，１６−ジオキサ−１５，１７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２−イル）−ベンズアミド；
ｂｂｂ．  ３−ベンジルオキシ−５−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３イル］−安息香酸ヒドラジド；
ｃｃｃ．  安息香酸，４−［８−（３−ニトロフェニル）−１，７−ナフチドリン−６−イル］−（９Ｃｌ）；
ｄｄｄ．  ４−（８−ベンゾール［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−［１，７］  ナフチリジリン６−イル）−安息香酸；
ｅｅｅ．  ３−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２，−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル］−プロピオンアミジン；
ｆｆｆ．  ４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［５，１−ｂ］プリン−５（６Ｈ）−オン，７−シクロペンチル−２−（１メチルエチル）−４−プロピル（９Ｃｌ）；
ｇｇｇ．  アセトニトリル，（６−エトキシ−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）［［２−（４−モルホリニル）エチル［チオ］−（９Ｃｌ）；
ｈｈｈ．  １−ピペリジンペンタンニトリル［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−６（２Ｈ）−フェナントリジニリデン］−，レル−（９Ｃｌ）；
ｉｉｉ．  ２Ｈ−ピラン−２−オン，テトラヒドロ−５−フェニル−３−（フェニルメチル）−，トランス−（９Ｃｌ）；
ｊｊｊ．  ２−ピロリジノン，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３［［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）；
ｋｋｋ．  ４−｛３−［９−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−６，８−ジメチル−９Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−プロピル｝−プロピル｝−ピリジン１−オキシド；
ｌｌｌ，  尿素［２−［６，７−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−４−オキソ−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）イミノ］−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル］エチル］−（９Ｃｌ）；
ｍｍｍ．  ４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン，２−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］−６，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−（９Ｃｌ）；
ｎｎｎ．  ８−（３−アジド−フェニル）−６−イミダゾール−１−イルメチル−キノリン；及び
ｏｏｏ．
【化１８】
2005534665.tif 000105
〔なお式中、
Ｒ1は、水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ノルボルニルメチル、〔２，２，２〕ビシクロオクチルメチル又はベンジルであり、ベンジルのフェニルはハロゲン；トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ又はＭ+を薬学的に許容可能なカチオンとしてＣＯ2-Ｍ+により任意に置換されており；
Ｙは、カルボキシ、カルボアルコキシ（なおここでアルコキシは１〜６個の炭素原子である）、カルボベンジルオキシ、Ｎ−アルキルカルボキサミド（なおここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する）、又はＣＯ2-Ｍ+（なおＭ+は以上の定義通りである）であり；
ＺはＮ又はＣＨであり、ただし（ｉ）ＺがＣＨである場合にはＲ1はベンジルであり、Ｙはメタ位置にあり、Ｙは１〜３個の炭素原子及びベンジルの中から選択されたグループによって任意に置換されたテトラゾリルでもあり得；（ｉｉ）ＺがＮである場合、Ｙは１−フェニル基のメタ又はパラ位置にあり、（ｉｉｉ）Ｒ1が置換ベンジルである場合、この置換はメタ及び／又はパラ位置にある〕
から成るグループの中から選択されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物中のＰＤＥＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩の量が、約０．１mg／kg／日から約３０mg／kg／日であり、ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩の量が約０．０５mg〜約１５００mgである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における不安又はうつ病を治療する方法において、前記哺乳動物に、（ａ）ＰＤＥＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩及び（ｂ）ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法であって、上記活性作用物質「ａ」及び「ｂ」が、これら２つの作用物質の組合せをそれぞれ不安又はうつ病を治療する上で有効なものとする量で存在している前記方法。
【請求項１２】
ＰＤＥＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩の量が、約０．１mg／kg／日から約３０mg／kg／日であり、ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩の量が約０．０５mg〜約１５００mgである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ＰＤＥＩＶ阻害物質と組合わせた状態でＮＫ−１受容体拮抗薬（例えば物質Ｐ受容体拮抗薬）を哺乳動物に投与することにより、ヒトを含めた哺乳動物におけるうつ病又は不安を治療する方法に関する。本発明は同様に薬学的に許容可能な担体、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ ＩＶ阻害物質を含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は、強烈な悲しみ及び絶望感、精神的鈍感さ及び集中力喪失、悲観的憂慮、動揺及び卑下により特徴づけされる。特に重症の又は「メランコリ親和型」うつ病においては、物理的変化も同様に発生し得る。これらには、不眠症又は過眠、拒食症及び体重減少（又は時として過食）、エネルギー及び性欲減退、活動、体温及び数多くの内分泌機能の正常な日周期リズムの途絶が含まれる。
【０００３】
治療の投薬計画には一般に、三環系抗うつ薬、モノアミン、オキシダーゼ阻害物質、一部の向精神薬、炭酸リチウム及び電気ショック療法（ＥＣＴ）の使用が含まれる（再考のためにはGoodman & Gilmanの「療法の薬理学的基礎」第９版中のＲ.Ｊ.Baldessarini, 
第１９章、マグローヒル、１９９６を参照のこと）。より最近では、選択的セロトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩ）、特異的モノアミン再摂取阻害物質及び５−ＨＴＩＡ受容体作動薬、拮抗薬及び部分的作動薬を含めた新しいクラスの抗うつ薬が開発されつつある。
【０００４】
不安というのは、頻脈、呼吸増加、発汗及び震えといった身体的症候が付随する不安及び恐怖といった感情によって特徴づけされる感情状態である。これは正常な感情であるものの、重症で機能障害を引き起こす場合には、病的なものとなる。
【０００５】
不安障害は、一般にベンゾジアゼピン鎮静−抗不安剤を用いて治療される。強力なベンゾジアゼピンは、パニック障害ならびに全般性不安障害において有効であるが、薬物依存性に付随する危険性がそれらの長期使用を制限する可能性がある。５−ＨＴIA受容体部分作動薬も同様に、有用な不安鎮解その他の向精神活性を有し、鎮静作用及び依存性の確率は低い（再考のためにはGoodman & Gilmanの療法の薬理学的基礎、第９版中のR. J. Baldessarini, 第１８章、マグローヒル、１９９６を参照のこと）。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
不安又はうつ病の治療のための医薬組成物において、（ａ）ＰＤＥ ＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）ＣＮＳ（中枢神経系）浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｃ）薬学的に許容可能な担体を含み、上述の活性作用物質「ａ」及び「ｂ」が、組成物をそれぞれ不安又はうつ病の治療にあたり有効にする量で存在している医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明は同様に、哺乳動物における不安又はうつ病の治療方法において、（ａ）ＰＤＥ ＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）ＣＮＳ（中枢神経系）浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｃ）薬学的に許容可能な担体を含み、上述の活性作用物質「ａ」及び「ｂ」が、組成物をそれぞれ不安又はうつ病の治療にあたり有効にする量で存在している医薬組成物をそれぞれ不安緩解又は抗うつ効果のある量で前記哺乳動物に投与する段階を含む方法にも関する。
【０００８】
本発明は同様に、哺乳動物における不安又はうつ病を治療する方法において、前記哺乳動物に対し、（ａ）ＰＤＥＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩及び（ｂ）ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬又はその薬学的に許容可能な塩を投与する段階を含む方法であって、上記活性作用物質「ａ」及び「ｂ」が、これら２つの作用物質の組合せを、それぞれ不安又はうつ病を治療する上で有効なものとする量で存在している方法にも関する。
【０００９】
前述の本発明の組合せ方法を使用する場合には、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の両方が患者に対し、適正な時間以内に投与されることになる、ということがわかるだろう。化合物は、同じ薬学的に許容可能な担体内にあり、従って同時に投与され得る。これらは、同時に摂取される従来の経口剤形といったような別々の薬学的担体の中に入ってよい。以上で使用される組合せという語は、同様に、化合物が別々の剤形で提供され逐次投与される場合をも意味する。従って、一例としては、ＰＤＥ  ＩＶ阻害物質は錠剤として投与され得、その後適正な時間内に、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬を、錠剤といった経口剤形又は急速溶解経口剤形のいずれかとして投与され得る。「急速溶解経口製剤処方」というのは、患者の舌の上に置かれた時に、約数秒で溶ける経口送達形態を意味する。
【００１０】
ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質を含有する本発明の組成物は、うつ病の治療のために有用である。本書で使用されている「うつ病」という語には、例えばうつ障害、例えば単一偶発性又は再発性大うつ障害及び気分変調性障害、抑うつ神経症及び神経症性うつ病、拒食症、体重減少、不眠症及び早期覚醒及び精神運動遅延を含むメランコリー親和型うつ病；食欲増進、過眠、精神運動性激越又は興奮性、不安及び恐怖症、季節性情動障害、又は双極性障害又は躁うつ病、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び気分循環性障害を含む非定型うつ病（又は反応性うつ病）が内含される。
【００１１】
「うつ病」という語の中に包含されるその他の気分障害としては、早期又は晩期開始を伴う及び非定型特長を伴う又は伴わない気分変調性障害；うつの気分を伴う早期及び晩期開始のアルツハイマ型の痴呆；うつの気分を伴う血管性痴呆、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、不安鎮解剤及びその他の物資によって誘発される障害；うつ状態タイプの統合失調性感情障害；  及びうつ気分を伴う適応障害がある。
【００１２】
ＮＫ−１受容体拮抗薬及び不安緩解剤を含有する本発明の組成物は、不安の治療のために有用である。本書で使用されているように、「不安」という語は、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニックの病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症例えば、特定動物恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含めたストレス障害、及び全般性不安障害といったような不安障害を内含する。
【００１３】
「全般性不安」は、その期間の大部分の日々に症候を伴う長期（少なくとも６０日）に及ぶ過度の不安又は心配として定義づけされる。該不安及び心配は制御し難く、情動不安、疲れやすい、集中力の欠如、興奮性、筋肉緊張及び睡眠障害が付随しうる。
【００１４】
「パニック障害」は、さらに又パニック発作が起こるのではないかという執拗な懸念が少なくとも１ヵ月後続する再発性パニック発作の存在として定義づけされる。「パニック発作」は、強烈な心細さ、恐怖又は非常な恐ろしさが突然開始する離散的期間である。パニック発作の間、その個体は、動悸、発汗、震え、息切れ、胸痛、吐き気及び目まいを含めたさまざまな症候を経験する可能性がある。パニック障害は、広場恐怖症を伴って又は伴わず発生しうる。
【００１５】
「恐怖症」には、広場恐怖症、特定恐怖症及び対人恐怖症が含まれる。「広場恐怖症」は、そこからの脱出が困難か又は、きまりの悪いことであるか又は、パニック発作が起った場合に助けが得られない可能性のある場所又は状況に身をおくことに対する不安によって特徴づけされる。広場恐怖症は、パニック発作の病歴無く発生し得る。「特定恐怖症」は、心配している物体又は状況によってひき起こされる臨床的に有意の不安によって特徴づけされる。特定恐怖症には、以下のような亜型が含まれる：すなわち、動物又は虫がきっかけとなる動物型；  例えば嵐、高所又は水といった自然の環境の中の物体がきっかけとなる自然環境型；  血液又は負傷を見ること又は注射又はその他の侵襲性の医学的処置を見るか又は受けることがきっかけとなる血液−注射−負傷型；公共輸送機関、トンネル、橋、エレベータ、飛行、運転又は閉所といったような特定の状況がきっかけとなる状況型；及びその他の刺激が恐怖のきっかけとなるその他のタイプである。特定恐怖症は、単純恐怖症とも呼ぶことができる。「対人恐怖症」は、或る種の社会的又はパフォーマンス環境に対する露呈によって誘発される臨床的に有意な不安を特徴とする。対人恐怖症は、社会不安障害とも呼ぶことができる。
【００１６】
「不安」という語の中に包含されるその他の不安障害としては、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、不安鎮解剤及びその他の物質のよって誘発される不安障害及び不安又は不安とうつ病の混合型を伴う適応障害がある。
【００１７】
不安は、不安と抑うつ障害の混合型におけるうつ病のようなその他の障害を伴って又は伴わずに存在しうる。本発明の組成物は、従って、付随するうつ病を伴う又は伴わない不安の治療において有用である。
【００１８】
本発明の組成物は、それぞれ抗うつ薬又は不安緩解剤の使用が一般に処方されるうつ病又は不安の治療のために特に有用である。本発明に従ってＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の組合せを使用することにより、従来の抗うつ又は抗不安療法が完全に成功しないと考えられる患者又は抗うつ又は抗不安療法に対する依存性が一般的である場合において、うつ病及び／又は不安を治療することが可能である。
【００１９】
適切なＰＤＥ  ＩＶ阻害物質は、以下のものから成るグループの中から選択される：
【化１】
2005534665.tif 000002
１．  シロミラスト
２００２年３月２０日発行のＥＰ第１１８８４３８号に特許請求されている。
【００２０】
【化２】
2005534665.tif 000003
２．ロフルミラスト
米国特許第５，９５８，９２６号に特許請求されている
【化３】
2005534665.tif 000004
【００２１】
３．ＢＡＹ１９−８００４  〔２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル−６−メタンスルホニル−ベンゾフラン−３−イル〕−尿素
２００１年３月８日付けのＷＯ第１１５６７７号中に公開されている。
【化４】
2005534665.tif 000005
【００２２】
４．  プマフェントリン
１９９８年３月２２日付ＷＯ第９８２１２０８号中に公開されている。
【化５】
2005534665.tif 000006
【００２３】
５．  ２０００年１０月１２日付けのＷＯ第００５９４４９号に公開されている、Ｖ−１１２９４Ａ  ３Ｈ−プリン−６−アミン３−［（３−シクロペンチルオキシ−）−４−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−エチル−８−（１−メチルエチル−，モノヒドロクロリド
【化６】
2005534665.tif 000007
６．  １９９８年３月１７日に発行された米国特許第５，７２８，８４４号に特許請求されている、ＣＤＣ−８０１  ２Ｈ−イソインドール−２−プロパン−アミドＢ−［３−シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−クロキソ−（９Ｃｌ）
【００２４】
【化７】
2005534665.tif 000008
７．  シパムフィリン
１９９９年４月２９日付けのＷＯ第９９２０６２５号に公開されている。
【化８】
2005534665.tif 000009
８．  メソプラム
１９９７４月２４日に発行された独国特許第１９５４０４７５号に特許請求されている
【００２５】
【化９】
2005534665.tif 000010
９．  ＳＣＨ−３５１５９１−５−キノリンカルボキサミド，Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−８−メトキシ−２−（トリフルオロメトメチル）−（９Ｃｌ）
２０００年５月１１日付けのＷＯ第００２６２０８号に公開されている。
【００２６】
【化１０】
2005534665.tif 000011
１０．  ＹＭ−９７６  ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン，４−（３−クロロ−フェニル）−１，７−ｄｉｅｆｙｌ−（９Ｃｌ）
１９９７年５月２９日付けのＷＯ第９７１９０７８号に公開されている。
【００２７】
【化１１】
2005534665.tif 000012
１１．  Ｃｌ−１０４４  ３−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−（９−アミノ−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン３−イル）（Ｒ）−（９Ｃｌ）
１９９７年１０月９日付けのＷＯ第９７３６９０５号に公開されている。
【化１２】
2005534665.tif 000013
１２．  シクロヘキサノ−ル４−［４−２−アミノ−５−ピリミジニル）フェニル］−４−３−（シクロ−ペンチルオキシ）−４−メトキシルフェニル］−トランス−（９Ｃｌ）
２００１２月１５日付けのＷＯ第１１０３８５Ａ２号に公開されている。
【００２８】
【化１３】
2005534665.tif 000014
１３．  シクロヘキサノ−ル，４−［（２−アミノ−５−ピリミジニル，エチニル］−４−［３−（シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−シス−（９Ｃｌ）
１９９６年７月４日付けでＷＯ第９６１９９８８Ａ１号に公開されている。
【化１４】
2005534665.tif 000015
１４．  ４−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル−４−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニルエチニル）−シクロヘキサノ−ル
【００２９】
【化１５】
2005534665.tif 000016
１５．  ６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル−８−メトキシ−９−メトキシ−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
【化１６】
2005534665.tif 000017
【化１７】
2005534665.tif 000018
４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２−３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【００３０】
【化１８】
2005534665.tif 000019
モルホリン  ４−［［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］フェニル］スルホニル］−，ｒｅｌ−（９Ｃｌ）
２００１年５月３日付けのＷＯ第０１３６０７６６号に開示されている。
【００３１】
【化１９】
2005534665.tif 000020
２００１年５月３日付けのＷＯ第１３７０７７７号に開示されている、１（２Ｈ）−フタラジノン，４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−，（４ａＲ，８ａＳ）−ｒｅｌ−（９Ｃｌ）
【化２０】
2005534665.tif 000021
【化２１】
2005534665.tif 000022
２０．  ２０００年に刊行されたJ. of Med. Chem, Volume 43 No. 25, pp. 4850-4867号に開示されている
【００３２】
【化２２】
2005534665.tif 000023
２１．  トフィミラスト  ５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン，９−シクロペンチル−７−エチル−６，９−ジヒドロ−３−（２−チエニル）−（９Ｃｌ）
２０００年４月７日付けのＥＰ第２０００−３０２９４７号に開示されている。
【化２３】
2005534665.tif 000024
２２．  ５−ピリミジンカルボキサミド，４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［［２−フルオロ−４（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）
２００１年８月１９日付でＷＯ第０１５７０２５号に開示されている。
【００３３】
【化２４】
2005534665.tif 000025
２３．  ２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコンチンアミド
【化２５】
2005534665.tif 000026
２４．  ２００１年１１月９日付でＷＯ第００６６５８４号に開示されている。［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５（４Ｈ）−オン，７−ブロモ−１−（ジメチルアミノ）−４−［３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル］−（９Ｃｌ）
【化２６】
2005534665.tif 000027
【００３４】
２５．  シアナミド  ［１−エチル−１，６−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−５−フェニルピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］−（９Ｃｌ）
２００１年７月１２日付でＷＯ第０１４９６８９号に開示されている。
【化２７】
2005534665.tif 000028
２６．  ２−ピロリジノン，４−［３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−（９Ｃｌ）
１９９２年２月２０日付でＷＯ第９２０２２２０号に開示されている。
【００３５】
【化２８】
2005534665.tif 000029
２７．  ２７Ａ＝Ｒ1＝ＣＯ2ＣＨ3，２７Ｂ＝ベンジル
Ｒ2＝様々な基
２７Ａ．  １−ピロリジンカルボン酸，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］３−ホルミル−３−メチル−，メチルエステル，（３Ｓ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）
２７Ａは、２００１年６月２８日付でＷＯ第０１４６１３６号に開示されている。
２７Ｂは、２００１年７月５日付でＷＯ第０１４７８７９号に開示されている。
２７Ｂ．  ３−ピロリジンメタナミン，４−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−，（３Ｒ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）
【００３６】
【化２９】
2005534665.tif 000030
２８．  ［４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
【００３７】
【化３０】
2005534665.tif 000031
２９．  １−ピロリジンカルボン酸，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−３−［１−（メチルヒドラゾノ）エチル］−，メチルエステル（９Ｃｌ）
２００１年６月２８日付でＷＯ第０１４６１３６号に開示されている。
【００３８】
【化３１】
2005534665.tif 000032
３０．  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−，エチルエステル（９Ｃｌ）
２００１年６月２８日付でＷＯ第１４６１７２号に開示されている。
【化３２】
2005534665.tif 000033
３１．  １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸，２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−５−フェニル−，エチルエステル（９Ｃｌ）
２００１年７月５日付でＷＯ第１４７８８０号に開示されている。
【００３９】
【化３３】
2005534665.tif 000034
３２．  ピリジン  ４−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−（９Ｃｌ）
１９９４年７月７日付でＷＯ第９４１４７４２号に開示されている。
【化３４】
2005534665.tif 000035
Ｒ＝Ｈ
３３．  ベンゼンメタノール，４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−（９Ｃｌ）
１９９７年６月２６日付でＷＯ第９７２２５８６号に開示されている。
Ｒ＝ＣＨ3
３４．  ２−｛４−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン
【００４０】
【化３５】
2005534665.tif 000036
３５．
Ａ．＝Ｈ
−２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２（３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
Ｂ．＝Ｍｅ
２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）
Ｂ＝Ｍｅ
−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
【００４１】
【化３６】
2005534665.tif 000037
３６．  ２００１年１１月１６日付でＷＯ第００６８１９８号に開示されている。
２−ピリジンアミン，５−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２（４−ピリジニル）エチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−（９Ｃｌ）
【化３７】
2005534665.tif 000038
３７．  ２−｛５−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール
【００４２】
【化３８】
2005534665.tif 000039
３８．  ６−イソプロピル−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−フェニル−エチル−フェニル｝キノリン
【化３９】
2005534665.tif 000040
３９．  １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド，１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−３−ピリジニル−（９Ｃｌ）
２００１年９月７日付でＷＯ第０１６４６３９号に開示されている。
【化４０】
2005534665.tif 000041
４０．  ４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−アミド
【００４３】
【化４１】
2005534665.tif 000042
４１．  ２−アセチル−４−ジフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−アミド
【化４２】
2005534665.tif 000043
４２．  
１Ｈ−イソインドール−１，３）２Ｈ）−ジオン，
２−［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル−（９Ｃｌ）
２００１年６月２８日付でＷＯ第−０１４６１８３号に開示されている。
【００４４】
【化４３】
2005534665.tif 000044
４３．  ベンゼンメタンアミン，
Ｎ−［３−［１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−６−メトキシ−５−フタラジニル］−２−プロピニル］−Ｎ−メチル−（９Ｃｌ）
２０００年２月３日付でＷＯ第０００５２１８号に開示されている。
【化４４】
2005534665.tif 000045
４４．  ８−シクロペンチルオキシ−４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−メタンスルホニル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン
【化４５】
2005534665.tif 000046
４５．  １，２，４−トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン，
６−［３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−９−メトキシ−３−メチル−（９Ｃｌ）
２０００年５月１１日付でＷＯ第００２６２１８号に開示されている。
【００４５】
【化４６】
2005534665.tif 000047
４６．  イソキノリン，
５−（シクロペンチルメチル）−１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−３−４−ジヒドロ−６−メトキシ−（９Ｃｌ）
２０００年４月２０日付でＷＯ第００２１９４７号に開示されている
【化４７】
2005534665.tif 000048
４７ａ  Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｓ、Ｚ＝ＣＨ
１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−チアゾール−２−イルメチル−フタラジン
４７ｂ  Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ
１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（５Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−フタラジン
【００４６】
【化４８】
2005534665.tif 000049
４８Ｒ＝ＳＯ2ＣＨ3
４９Ｒ＝ＣＯＣＨ2ＰＨ
フタラジン，４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（フェニルアセチル）−（９Ｃｌ）
両方とも２０００年２月３日付でＷＯ第０００５２１８号に開示されている。
【００４７】
【化４９】
2005534665.tif 000050
５０Ｒ＝アルコキシ
｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル｝−カルバミン酸メチルエステル
５１Ｒ＝ヘテロアリール
４−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−［４−［［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ピリダジニル］カルボニル］−フェニル−（９Ｃｌ）
１９９８年２月１９日付でＷＯ第９８０６７０４号に開示されている。
５２Ｒ＝ＮＨ２，アルキルＮＨ
１−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５．６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３−メチル−尿素
【００４８】
【化５０】
2005534665.tif 000051
５３Ｘ＝置換されたアルキル  −  ２０００年１１月２３日付でＷＯ第００６９８４４号に開示されている。
尿素，［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−［（３Ｅ）−３−ペンテニルオキシ］−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）
５４Ｘ＝アルキルスルホニル、アリールスルホニル
２０００年１１月２３日付でＷＯ第００６９８４４号に開示されている
ベンゼンスルホン酸，４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］，−３−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（２，４，−ジクロロベンゾイル）−６−ベンゾフラニルエステル（９Ｃｌ）
【００４９】
【化５１】
2005534665.tif 000052
５５．  尿素，［２−（シクロヘキシルカルボニル）−６−メトキシ−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）
２０００年１１月  ２３日付で，ＷＯ第００６９８４３号に開示されている。
【化５２】
2005534665.tif 000053
５６．  ６Ｈ−プリン−６−オン
３−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４メトキシフェニル］メチル］−８−［１−［１（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−メチルエチル］−３，７−ジヒドロ−（９Ｃｌ）
２０００年１０月１２日付でＷＯ第００５９４４４９号に開示されている。
【００５０】
【化５３】
2005534665.tif 000054
５７．  シクロヘキサンカルボン酸，
４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−，ｃｉｓ（９Ｃｌ）
２０００年３月１６日付でＷＯ第００１４０８５号に開示されている。
【化５４】
2005534665.tif 000055
５８．  ４−（７Ｈ−６，１６−ジオキサ−１５，１７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２−イル）−ベンズアミド
【００５１】
【化５５】
2005534665.tif 000056
５９．  ３−ベンジルオキシ−５−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３イル］−安息香酸ヒドラジド
【化５６】
2005534665.tif 000057
６０．  安息香酸，４−［８−（３−ニトロフェニル）−１，７−ナフチドリン−６−イル］−（９Ｃｌ）
１９９８年５月７日付でＷＯ第９８１８７９６号に開示されている。
【００５２】
【化５７】
2005534665.tif 000058
６１．  ４−（８−ベンゾル［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−［１，７］ナフチリジン−６イル）−安息香酸
【化５８】
2005534665.tif 000059
６２．３−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２，−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル］−プロピオナミジン
【化５９】
2005534665.tif 000060
６３．  ４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［５，１−ｂ］プリン−５（６Ｈ）−オン，
７−シクロペンチル−２−（１メチルエチル）−４−プロピル（９Ｃｌ）
２０００年６月２２日付でＷＯ第００３５４２８号に開示されている。
【化６０】
2005534665.tif 000061
６４．  アセトニトリル，（６−エトキシ−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）［［２−（４−モルホリニル）エチル［チオ］−（９Ｃｌ）
２００１年９月７日付でＷＯ第０１６４６４７号に開示されている。
【００５３】
【化６１】
2005534665.tif 000062
６５．  １−ピペリジンペンタンニトリル［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−６（２Ｈ）−フェナントリジニリデン］−，ｒｅｌ−（９Ｃｌ）
２００１年９月７日付でＷＯ第１６４６４８号に開示されている。
【化６２】
2005534665.tif 000063
６６．  ２Ｈ−ピラン−２−オン，テトラヒドロ−５−フェニル−３−（フェニルメチル）−，トランス−（９Ｃｌ）
Chem, Pharm, Bull. (1992), 40 (9), 2525-30に開示されている。
【００５４】
【化６３】
2005534665.tif 000064
６７．  ２−ピロリジノン，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）
２００１年９月２０日付でＷＯ第０１６８６００号に開示されている。
【化６４】
2005534665.tif 000065
６８．  ４−｛３−［９−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−６，８−ジメチル−９Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−プロピル｝−プロピル｝−ピリジン  １−オキシド
【化６５】
2005534665.tif 000066
６９．  尿素［２−［６，７−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−４−オキソ−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）イミノ］−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル］エチル］−（９Ｃｌ）
２０００年１０月５日付でＷＯ第００５８３０８号に開示されている。
【００５５】
【化６６】
2005534665.tif 000067
７０．  ４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン，
２−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］−６，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−（９Ｃｌ）
２０００年１０月５日付でＷＯ第００５８３０９号に開示されている。
【化６７】
2005534665.tif 000068
７１．  ８−（３−アジド−フェニル）−６−イミダゾール−１−イルメチル−キノリン
もう１つのＰＤＥＩＶは、
【００５６】
【化６８】
2005534665.tif 000069
という構造式の化合物又はその薬学的に許容可能な酸付加塩であり、この式中、
Ｒ1は、水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ノルボリニルメチル、〔２，２，２〕ビシクロオクチルメチル又はベンジルであり、ベンジルのフェニルはハロゲン；トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ又はＭ+を薬学的に許容可能なカチオンとしてＣＯ2-Ｍ+により任意に置換されており；
Ｙは、カルボキシ、カルボアルコキシ（なおここでアルコキシは１〜６個の炭素原子である）、カルボベンジルオキシ、Ｎ−アルキルカルボキサミド（なおここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する）、又はＣＯ2-Ｍ+（なおＭ+は以上の定義通りである）であり；
ＺはＮ又はＣＨ及びその薬学的に許容可能な塩であり、ただし（ｉ）ＺがＣＨである場合にはＲ1はベンジルであり、Ｙはメタ位置にあり、Ｙは１〜３個の炭素原子及びベンジルの中から選択されたグループによって任意に置換されたテトラゾリルでもあり得；（ｉｉ）ＺがＮである場合、Ｙは１−フェニル基のメタ又はパラ位置にあり、（ｉｉｉ）Ｒ1が置換ベンジルである場合、この置換はメタ及び／又はパラ位置にある。
１９９１年５月１５日ＥＰ第０２６０８１７号内で公開。
【００５７】
本発明の方法及び医薬組成物の中で使用可能なＮＫ−１受容体拮抗薬の例としては、
【化６９】
2005534665.tif 000070
の化合物及び薬学的に許容可能な塩があり、ここで
Ｘ1は、水素、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｘ2及びＸ3は、水素、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；かつ
Ｑは、
【化７０】
2005534665.tif 000071
又は
【化７１】
2005534665.tif 000072
の構造式の基であり、式中、
Ｒ1は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニルの中から独立して選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換されるフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル及びフェニルの中から選択されるラジカルであり；
【００５８】
Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ4）有枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）有枝アルケニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル及びＲ1の定義中で挙げられているラジカルの中から選択され；
Ｒ3は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニル又はフリルであり、Ｒ3は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコシキの中から独立して選択された１〜３個置換基で任意に置換され得；
【００５９】
Ｙは、Ｉが１〜３の整数であるか又はＹが、
【化７２】
2005534665.tif 000073
という構造式の基であるものとして（ＣＨ2）であり；
Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ又は（ＣＨ2）n（なおここでｎはゼロ、１又は２である）；
ｏ又は２又は３であり；
ｐはゼロ又は１であり；
Ｒ4は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニル及びベンジルオキシカルボニルの中から独立して選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換されるフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル及びフェニルであり、
【００６０】
Ｒ5は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、の中から独立して選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換されたチエニル、ビフェニル又はフェニルであり；
Ｘは、ｑを１〜６の整数として（ＣＨ2）qであり、ここで、該（ＣＨ2）q中の炭素−炭素単結合のうちのいずれか１つを炭素−炭素２重結合で任意に置換することができ、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のうちのいずれか１つをＲ8で任意に置換することができ、さらに、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のうちのいずれか１つをＲ9で任意に置換することができ；
ｍは、０〜８の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つを炭素−炭素２重結合又は炭素−炭素３重結合で任意に置換でき、前記（ＣＨ2）mの炭素−炭素原子のいずか１つをＲ11で任意に置換することができ；
【００６１】
Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルの中から選択されたアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール； フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得；かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
【００６２】
Ｒ7は水素、フェニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；
そうでなければ、Ｒ6及びＲ7は、それらが付着されている炭素と共に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、ここで前記炭素原子の１つは、任意には酸素、窒素又は硫黄で置換され得；
【００６３】
Ｒ8及びＲ9は各々、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、ヒドロキ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びＲ6の定義中に記されているラジカルの中から独立して選択されており；
【００６４】
Ｒ10は、ＮＨＣＲ12、ＮＨＣＨ2Ｒ12、ＮＨＳＯ2Ｒ12又はＲ6、Ｒ8及びＲ9の定義のいずれかの中で記されているラジカルの１つであり；
Ｒ11は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）又はＲ6、Ｒ8及びＲ9の定義のいずれかの中に記されているラジカルの１つであり；
【００６５】
Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、水素、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで任意に置換されるフェニルであり、
ただしここで、（ａ）ｍが０である場合、Ｒ11は欠如しており、（ｂ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10又はＲ11のいずれも、それが付着されている炭素と共にＲ7を伴う環を形成できず、（ｃ）Ｑが構造式ＶＩＩＩの基である場合、Ｒ8及びＲ9は同じ炭素原子に付着され得ず、かつ（ｄ）Ｒ8及びＲ9が同じ炭素原子に付着されている場合には、Ｒ8及びＲ9の各々が水素、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されるか又はＲ8及びＲ9はそれらが付着されている炭素と共に、付着されている窒素含有環とスピロ化合物を形成する（Ｃ3−Ｃ6）飽和炭素環を形成することを条件とする。
【００６６】
本発明の方法及び医薬組成物で使用可能なＮＫ−１受容体拮抗薬のその他の例は、Ｘ1、Ｘ2又はＸ3のいずれもフッ素化アルコキシ基でない場合に、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ13のうちの少なくとも１つがフッ素化アルコキシ基で置換されたアリール基であることをさらに条件として、上述の通りの構造式Ｉの化合物である。かかる化合物を、以下では、「構造式Ｉａの化合物」と呼ぶ。
【００６７】
本発明の方法及び医薬組成物において使用可能なＮＫ−１受容体拮抗薬のその他の例は、
【化７３】
2005534665.tif 000074
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ａは、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル及びインドリニルの中から選択された環系であり、ＮＲ2Ｒ3を含有する側鎖は環系Ａの炭素原子に付着されており；
Ｗは水素、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ｖがゼロ、１又は２である−Ｓ（Ｏ）ｖ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ベンジルオキシ又は１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり；
【００６８】
Ｒ1は、酸素、窒素及び硫黄の中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する４、５又は６員の複素環（例えば、チアゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル又はチオフェニル）であり、前記複素環が０〜３個の２重結合を含有でき１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの中から独立して選択１つ以上の置換基好ましくは１つ又は２つの置換基で任意に置換され得；
【００６９】
構造式Ｉｂ中の破線は、Ｘ′−Ｙ′及びＹ′−Ｚ′結合が任意には２重結合であり得ることを表わし；
Ｘ′は、＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ4）−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−及び＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−の中から選択され；
【００７０】
Ｙ′は、Ｃ＝O、Ｃ＝ＮＲ4、Ｃ＝Ｓ、＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−、＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ4）−、＝Ｃ（ハロ）−、＝Ｃ（ＯＲ4）−、＝Ｃ（ＳＲ4）−、＝Ｃ（ＮＲ4）−、−Ｏ−、＝Ｃ（ＣＦ3）−、＝Ｃ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−、−Ｓ−及びＳＯ2、の中から選択され、ここで前記＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−及び−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−のフェニル部分は、トリフルオロメチル及びハロの中から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換され得、又、前記＝［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−及び−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−のアルキル部分が１〜３個のフッ素原子で任意に置換され得；
【００７１】
Ｚ′は、＝ＣＨ−、ＣＨ2−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ4）−、＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−及び−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−の中から選択されており；
そうでなければ、Ｘ′、Ｙ′及びＺ′は、ベンゾ環とＸ′Ｙ′Ｚ′環の間で共有されている２つの炭素原子と共に、融合ピリジン又はピリミジン環を形成し；
Ｒ2は水素又は−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、
【化７４】
2005534665.tif 000075
の中から選択され、
【００７２】
式中、Ｒ6及びＲ10は、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル及びフェニルの中から独立して選択され、式中前記フェニルは、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得、
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニルであり；
Ｒ7は（Ｃ3−Ｃ4）有枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）有枝アルケニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、及びＲ6の定義の中で挙げられたラジカルの中から選択され；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
【００７３】
Ｒ9及びＲ19は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニル及びフリルの中から独立して選択され、Ｒ1及びＲ19は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシの中から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換され得、
【００７４】
Ｙは、Ｉを１〜３の整数として（ＣＨ2）1であるか又はＹは、
【化７５】
2005534665.tif 000076
という構造式の基であり；
Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ又はｎをゼロ、１又は２として（ＣＨ2）nであり；
ｘはゼロ、１又は２であり；
ｙはゼロ、１又は２であり；
ｚは３、４又は５であり；
ｏは２又は３であり；
ｐはゼロ又は１であり；
ｒは１、２又は３であり；
（ＣＨ2）Zを含有する環は、０〜３個の２重結合を含有でき、（ＣＨ2）Zの炭素原子の１つは酸素、硫黄又は窒素により任意に置換されており；
【００７５】
Ｒ11は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシの中から独立して選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換されるフェニル、ビフェニル又はチエニルであり；
Ｘは、ｑが１〜６の整数であるものとして（ＣＨ2）qであり、ここで前記（ＣＨ2）q内の炭素−炭素単結合のいずれか１つが炭素−炭素２重結合によって任意に置換され得、又ここで前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つはＲ14で任意に置換され得、又、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つがＲ15で任意に置換され得；
【００７６】
ｍは０〜８の整数であり、結合の両方の炭素原子が互いに及び（ＣＨ2）m鎖のもう１つの炭素原子に結合されている（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つは、炭素−炭素２重結合か又は炭素−炭素３重結合により任意に置換され得、前記（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれか１つはＲ17で任意に置換され得；
【００７７】
Ｒ12は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルの中から選択されたアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール； フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここでＲ12上の付着点はＲ12が、水素でないかぎり炭素原子であり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得；  かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
【００７８】
Ｒ13は水素、フェニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；
そうでなければ、Ｒ12及びＲ13は、それらが付着されている炭素と共に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、ここでスピロ環の付着点でなく又かかる付着点に接近してもいない前記炭素原子の１つは、任意には酸素、窒素又は硫黄で置換され得、
【００７９】
Ｒ14及びＲ15は各々、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びＲ12の定義中に記されているラジカルの中から独立して選択されており；
【００８０】
Ｒ16は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣＨ2Ｒ18、ＳＯ2Ｒ18、ＣＯ2Ｈ又はＲ16、Ｒ14及びＲ15の定義のいずれかの中で記されているラジカルの１つであり、
Ｒ17は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）又はＲ12、Ｒ14及びＲ15の定義のいずれかの中に記されているラジカルの１つであり；
Ｒ18は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、水素、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで任意に置換されるフェニルであり、
【００８１】
ただしここで、（ａ）ｍが０である場合、Ｒ16及びＲ17のうちの１つが欠如しており、もう１つは水素であり、（ｂ）Ｒ3が構造式ＶＩの基である場合、Ｒ14及びＲ15は同じ炭素原子に付着され得ず、（ｃ）Ｒ14及びＲ15が同じ炭素原子に付着されている場合には、Ｒ14及びＲ15の各々が水素、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されるか又はＲ14及びＲ15はそれらが付着されている炭素と共に、付着されている窒素含有環とスピロ化合物を形成し、
【００８２】
（ｄ）Ｒ12及びＲ13が両方共水素ではあり得ず、（ｅ）Ｒ14又はＲ15が、環窒素に隣接する（ＣＨ2）y又はＸの炭素原子に付着されている場合には、Ｒ14又はＲ15はそれぞれに、付着点が炭素原子である置換基でなくてはならないということを条件とする。
Ｗ及び−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3側鎖が付着されている構造式ＩＸｂの化合物の融合二環核は、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル，オキシンドリル、ベンズオキサゾリノニル、ベンズチアゾリノニル、ベンズイミダゾリノニル、ベンズイミダゾリニミニル，ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ベンズトリアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、及びキナゾリニルという基のうちの１つであり得るが、これに制限されるわけではない。
【００８３】
本発明で使用するための塩基性ＮＫ−１拮抗薬及び抗うつ又は不安緩解特性を示す塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用可能である酸の例としては、非毒性酸付加塩すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［例えば、１，１  −メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］といったような薬学的に許容可能なのアニオンを含有する塩を形成するものがある。
【００８４】
本発明で使用するための酸性ＮＫ−１拮抗薬及び抗うつ又は不安緩解特性を示す酸性化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用可能な化学的塩基は、かかる化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。かかる非毒性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどといったような薬理学的に許容可能なカチオンから誘導されたものが含まれる。
【００８５】
本発明の方法及び医薬組成物の中で使用可能なＮＫ−１受容体拮抗薬のその他の例は、
【化７６】
2005534665.tif 000077
という構造式の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒは、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、ハロ（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル又はヒドロキシ又は（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシで置換されたハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり；  Ｒ′は水素、ハロ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、そうでなければ；
Ｒ及びＲ1は、ベンゼン環及びＲ及びＲ′の間で共有されている２つの炭素原子と共に、融合（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキルを補完し、ここで１つの炭素原子は酸素によって任意に置換されており、又炭素原子のうちの１つ又は２つは、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から選択された最大５つの置換基によって任意に置換されており；
Ｘは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ又はハロであり；かつ
Ａｒはハロにより任意に置換されたフェニルである。
【００８６】
本発明方法及び医薬組成物において使用可能なＮＫ−１受容体拮抗薬のその他の例は、
【化７７】
2005534665.tif 000078
という構造式ＸＩＸの化合物及びその薬学的に許容可能な塩であるか、
［なお式中、
Ｗはメチレン、エチレン、プロピレン、ビニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2−Ｓ−又は−ＳＣＨ2−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル−又はハロ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであるが、ただしここでＷがメチレンである場合にはＲ2もＲ3も水素でないことを条件とし；
そうでなければＲ1又はＲ3のうちの１つはヒドロキシであり得；
Ｘはハロ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロＣ1−Ｃ3アルコキシ又はＣ1−Ｃ3アルケニルであり；
Ｙは−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
【００８７】
Ｑは、水素又は硫黄であり、それが付着されている炭素に対し２重結合されているか、そうでなければＱはメチルであり、それが付着されている炭素に単結合されており；
Ｔは、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチルキヌクリジン−３−イル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−１−アザノルボルナン−３−イル；又は（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルであり、ここで前記（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルのフェニル基は、ハロ、１〜７個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜７個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ及びジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノの中から独立して選択される１つ以上の置換基好ましくは０〜３個の置換基で任意に置換され得；かつ、
【００８８】
破線は、任意の２重結合を表わし；
ただしＲ1はＣ1−Ｃ3アルコキシ−ＣＨ2−又はハロ−ＣＨ2−であり得ない］
又はかかる障害又は身体状態を治療する上で有効である、その薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体である。
【００８９】
好ましくは、構造式（ＸＩＸ）の化合物は、Ｙが−ＮＨ−であり；Ｔが（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルであり、ここで前記（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルは任意にはフルオロで置換され得；Ｑが酸素であり、それが付着されている炭素原子に２重結合され、Ｘがメトキシ又はエトキシであり、Ｒ1が水素、メチル又はハロ−Ｃ1−Ｃ2アルキルであり、Ｗはメチレン、エチレン又はビニレンであり；Ｒ2及びＲ3は独立して水素又はメチルであるかそうでなければＷがエチレンである場合Ｒ2又はＲ3の１つがヒドロキシであってよく、Ｗがメチレンである場合Ｒ2及びＲ3が両方共メチルであり、Ｗがビニレンである場合Ｒ2及びＲ3が両方共水素であるようなものである。
【００９０】
最も好ましくは、構造式（ＸＩＸ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、以下のものである：
【化７８】
2005534665.tif 000079
【化７９】
2005534665.tif 000080
【００９１】
本発明の医薬組成物及び方法において使用可能であるＮＫ−１拮抗薬のその他の例は、以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である：
【化８０】
2005534665.tif 000081
式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）V−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここでｖはゼロ、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）V−アリール（ここでｖはゼロ、１又は２である）、−Ｏ−アリール、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（なおここでＲ4及びＲ5の各々は独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか又はＲ4及びＲ5はそれらが付着している窒素と共に１つの窒素及び３〜６個の炭素を含有する飽和環を形成する）、（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ（ここでアルキル部分の１つ又は両方は１〜３個のフッ素原子で任意に置換され得る）、−Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2及び（ＳＯ2−アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ；（なおここで前記−Ｓ（Ｏ）V−アリール、−Ｏ−アリール及び（ＳＯ2−アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎのアリール部分は、フェニル及びベンジルの中から独立して選択されており、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及びハロの中から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換され得る）の中から独立して選択された１つ以上の置換基好ましくは１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり；
【００９２】
そうでなければ、Ｒ1は、
【化８１】
2005534665.tif 000082
という構造式をもつ基で置換されたフェニルであり、
【００９３】
Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルの中から選択されたアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましく１〜３個の置換基で任意に置換され得；かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
【００９４】
ｍは、０から８の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つ（ここでかかる結合の両方の炭素原子は互いに及び（ＣＨ2）m鎖中のもう１つの炭素原子に結合されている）は、炭素−炭素２重結合又は炭素−炭素３重結合によって任意に置換され得、前記（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれか１つはＲ4により任意に置換され得；
Ｒ3は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ8、ＮＨＣＨ2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ8、ＡＲ5、ＣＯ2Ｈ及びＲ2、Ｒ6及びＲ7の定義中に記されたラジカルの中から選択され；
【００９５】
Ａは、ＣＨ2、窒素、水素、硫黄又はカルボニルであり；
Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、水素、フェニル又はフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ4は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）及びＲ2、Ｒ6及びＲ7の定義中で記されたラジカルの中から選択され；
【００９６】
Ｒ5は、ピリミジニル、ベンズオキサゾリル，２，３−ジヒドロ−３−オキソベンズイソスルホナゾール−２−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル、チエニル、及び
【化８２】
2005534665.tif 000083
という構造式の基から成るグループの中から選択された単環又は二環の複素環であり、この式中、Ｂ及びＤは、炭素、酸素及び窒素の中から選択されＢ及びＤのうちの少なくとも１つが炭素以外のものであり、Ｅは炭素又は窒素であり；ｎは１〜５の整数であり、前記（ＣＨ2）nと（ＣＨ2）n+1の炭素原子のうちのいずれも（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）スピロアルキルで任意に置換され得；前記（ＣＨ2）n及び（ＣＨ2）n+1の炭素原子のいずれか１つの対が１つ又は２つの炭素原子連結により架橋され得るか又は前記（ＣＨ2）m及び（ＣＨ2）n+1の隣接する炭素原子のいずれか１つの対が、カルボニル含有環の成員でない１〜３個の炭素原子と共に（Ｃ3−Ｃ5）融合炭素環を形成しうるかのいずれかであり；
【００９７】
Ｘは、ｑが２又は３であるものとして（ＣＨ2）qであり、ここで前記（ＣＨ2）q内の炭素−炭素単結合の１つは炭素−炭素２重結合によって任意に置換され得、前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つがＲ6により任意に置換され得、又前記（ＣＨ2）qの炭素原子のいずれか１つがＲ7により任意に置換され得；
【００９８】
Ｒ6及びＲ7は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びＲ2の定義中で記されているラジカルの中から独立して選択されており；
【００９９】
Ｙは、Ｚがゼロ又は１であるものとして（ＣＨ2）Zであり；
ただしここで、（ａ）Ａが−（ＣＨ2）−又はカルボニルである場合、Ｒ5はフリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル又はチエニルであり得ず、（ｂ）ｍがゼロである場合、Ｒ3及びＲ4の１つが欠如しており、もう１つは水素であり、（ｃ）Ｒ6又はＲ7が環窒素に隣接するＸの炭素原子に付着している場合には、Ｒ6又はＲ7はそれぞれ、付着点が炭素原子である置換基でなくてはならないことを条件とする。
【０１００】
本発明の方法及び医薬組成物の中で使用可能なＮＫ−１受容体拮抗薬のその他の例としては以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
【化８３】
2005534665.tif 000084
なお式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、インダニル及びナフチルの中から選択されたアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール； フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、トリハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得；かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
【０１０１】
Ｒ3は、フェニル及びナフチルから選択されたアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジン、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール及び３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（なおここで前記炭素原子の１つは窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る）であり；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々が１つ以上の置換基で任意に置換されていてよく、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは１つ又は２つの置換基で任意に置換されていてよく、これらの置換基の各々は、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、フェニル、トリハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ13、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ24Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；
Ｒ5及びＲ6のうちの１つは、水素であり、もう一方はヒドロキシメチル、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシメチル及びベンジルオキシメチルの中から選択され；
【０１０２】
Ｒ7及びＲ8は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びフェニルの中から独立して選択され；
Ｒ9は、メチル、ヒドロキシメチル、ＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ2ＣＨ2−、Ｒ16ＯＣＯ2ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルＣＯ2ＣＨ2−、−ＣＯＮＲ17Ｒ18、Ｒ17Ｒ18ＮＣＯ2−、Ｒ19ＯＣＯ2−、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2−、Ｃ6Ｈ5ＣＯ2ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ6Ｈ5ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ2ハロ、Ｒ20ＳＯ2ＯＣＨ2、−ＣＯ2Ｒ16及びＲ21ＣＯ2−の中から選択され；
Ｒ10及びＲ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びフェニルの中から独立して選択され；
【０１０３】
Ｒ12は、水素、ベンジル又は、
【化８４】
2005534665.tif 000085
という構造式の基であり、この式中、
ｍはゼロから１２までの整数であり、（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか１つが炭素−炭素２重又は３重結合によって任意に置換されていてよく、（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれか１つが（上述の図の（ＣＨ2）mに対する水平線と交差するＲ23に対する斜めの線により表わされるように）Ｒ23で任意に置換され得；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ24は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びフェニルの中から独立して選択され；
【０１０４】
Ｒ22、Ｒ23は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖又は有枝アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄により任意に置換され得る（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル及びナフチルの中から選択されたアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルの中から選択されたヘテロアリール； フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルの中から選択されたラジカルであり、ここで前記アリール及びヘテロアリール基及び前記ベンジル、フェニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分の各々が、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換され得；かつ前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換され得；
【０１０５】
そうでなければＲ9は、それが付着されている炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ7が付着されている炭素及びＲ5及びＲ6が付着されている炭素と共に、第２のピロリジン環を形成し；ただしここで、Ｒ9が、それ自体付着されている炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ7が付着されている炭素及びＲ5及びＲ6が付着されている炭素と共に第２のピロリジン環を形成する（かくして橋頭窒素を含有する２環構造を形成する）場合には、Ｒ12が欠如しているか又はＲ12が存在していて第２のピロリジン環の窒素が正に荷電されているかのいずれかであることを条件とする。
【０１０６】
本発明の方法及び医薬組成物の中で使用可能な特異的ＮＫ−１受容体拮抗薬の例は、以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−チアゾリル）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−イミダゾリル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−オキソピロリジニル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
【０１０７】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−２−チアゾリル）−ベンジル］−アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（５−オキサゾリル）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−シクロプロピル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
【０１０８】
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソプロポキシオキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソプロポキシオキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−トリフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
【０１０９】
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（１ＳＲ−２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（６−メトキシ−３−メチルベンズイソキサゾール−５−イル］メチルアミノ−２−ベンズヒドリルアザノルボルナン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリジン−２−イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリミジン−２−イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリジン−３−イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（３，４，５−トリメチルピラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
【０１１０】
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−イソプロポキシ−５−（３，４，５−トリメチルピラゾール−１−イル）ベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジイソプロピルピラゾール−１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン． 
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ（ｄ］イソキサゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン；
【０１１１】
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．１）ヘプト−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−ベンズオキサゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−６−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−メトキシ−３−メチル−５−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−メトキシ−３−メチル−５−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
（２Ｓ，３Ｓ）−５−メトキシ−１，３−ジメチル−６−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
【０１１２】
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−（２−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ−［２．２．２）オクト−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ−［２．２．２）オクト−３−イル）アミン；
【０１１３】
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−チアゾール−２−イル−ベンジル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ（２．２．２）オクト−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−１−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−（１，２，４）トリアゾール−１−イル−ベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−チアゾール−２−イルベンジル）−（２−フェニル−デカヒドロキノリン−３−イル）アミン；
【０１１４】
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−チアゾール−２−イルベンジル）−（２−フェニル−オクタヒドロ−インドール−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−オキサゾール−４−イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−（２−プロピル）−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジトリフルオロメチル）ベンジルオキシモルホリン；
【０１１５】
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−メトキシ−２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−メトキシ−２−シクロプロピルベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１）ヘプト−３−イル）−（６−メトキシ−２−（２−プロピル）ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−イソプロポキシオキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−イソプロポキシオキシ−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；
【０１１６】
（１ＳＲ，２ＳＲ，−３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−トリフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；
（６−メトキシ−１−オキサ−２，３−ジアザインデン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）アミン；及び
（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン．
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−フェニル−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
【０１１７】
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ−［５．５］ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ−［５．５］ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−ヨードフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
【０１１８】
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシ−４メチルフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−イソプロポキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
【０１１９】
（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ−［４．５］デカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
【０１２０】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチル）−エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル）−２−メトキシベンジル）アミノ２−フェニルピペリジン；
【０１２１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
【０１２２】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）−エチル）−２−メトキシ−ベンジル）アミノピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベンジル］アミノ２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン−６−イル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン；
【０１２３】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１，３，３−トリメチルオキシンドール−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−イソプロポキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−リル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−イソプロピル−６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン−ジヒドロクロリド；
【０１２４】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン−ジヒドロクロリド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン−ジヒドロクロリド．
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン−ジヒドロクロリド；
【０１２５】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（メチルエチル）−フェニル）メチルアミノ］−４−（カルボメトキシメチル）−ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（メチルエチル）−フェニル）メチルアミノ］−４−（カルボキシメチル）−ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ジメチルアミノ−カルバモイルエチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
【０１２６】
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル）メチルアミノ］−４−（２−メトキシエチル）−ピロリジン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−メトキシエチル）−ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メチル−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
【０１２７】
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）−メチルアミノ］−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）メチル−アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル）メチルアミノ］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチルアミノ］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル）−メチルアミノ］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）メチル−アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
【０１２８】
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルプロピル）−フェニル）メチルアミノ］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）−メチル−アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−１−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−Ｎ−１−フェニルメチル−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）−メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
【０１２９】
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３［（２−メトキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
【０１３０】
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル３−［（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチル−１−プロピル）−フェニル）−メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−トリフルオロメトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−クロロフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；
【０１３１】
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピロリジン；
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピロリジン；
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１，−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−，３−４−ジヒドロ−１Ｈ−キンドール−２−オン；
６−メトキシ−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−イソプロポキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１３２】
７−メトキシ−１−メチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−２−オン；
６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−イソプロポキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−チオン；及び
６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態は、上記の不安又はうつ病治療ための医薬組成物、及び上記の不安又はうつ病治療のための方法に関するものであり、ここで、ＮＫ−１受容体拮抗薬、又はその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩の中から選択される：
（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−１−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン；
【０１３４】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジトリフルオロメチル）ベンジルオキシモルホリン；
［５−（１，１−ジメチル−プロポ−２−イニル）−２−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
７−メトキシ−１−メチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１３５】
［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシ−５−（１−メチル−１−トリフルオロメチル−プロポ−２−イニル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
２−｛３−［（２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−４−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロパン−１−オール；
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−ピペリジン；
５−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン−４−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
【０１３６】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジトリフルオロメチル）ベンジルオキシモルホリン；
【０１３７】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ジフェニルメチル１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ジフェニルメチル１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン。
【０１３８】
本発明の方法及び医薬組成物の中で使用可能なＮＫ−１のその他の例としては、以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
【化８５】
2005534665.tif 000086
［なお式中、
Ｑは、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＣＨ2、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、
Ａは、Ｂが存在する場合のＡはＣＨ、Ｃ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ（ＣＦ3）のいずれかでなくてはならないことを条件として、ＣＨ、ＣＨ2、Ｃ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（ＣＦ3）又はＣＨ（ＣＦ3）であり、
Ｂは、欠如しているか又はメチレン又はエチレンであり：
Ｙ及びＺの各々がＮ又はＣＨであり、Ｙ及びＺは両方がＮであり得ないことを条件としており；
【０１３９】
Ｇは、ＮＨ（ＣＨ2）q、Ｓ（ＣＨ2）q又はＯ（ＣＨ2）qであり、ここでｑはゼロ又は１であり；
Ｗは、１炭素連結基（すなわちメチレン）又は飽和又は不飽和の２又は３炭素連結基であり、ここで上記Ｗ基の各々は、１つの置換基Ｒ7又は２つの置換基Ｒ7及びＲ6で任意に置換され得るか又は、Ｗは２、３、４又は５炭素鎖と共にそれぞれ３、４、５又は６員のスピロ環を形成する１炭素連結基であり；
【０１４０】
そうでなければＷは、別々の１、２又は３炭素鎖と共にそれぞれ融合３、４又は５員環を形成する飽和２炭素環連結基であり；
そうでなければＷは、鎖の中の２つの炭素のうちの１つが、別々の２、３、４又は５炭素鎖と共にそれぞれ３、４、５又は６員のスピロ環を形成する、飽和２炭素鎖連結基であり；
ｐは、ゼロ、１又は２であり；
【０１４１】
Ｒ3は、水素、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、任意に置換されたフェニル、任意に置換された複素環及び任意に置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキルの中から選択され、ここで前記（Ｃ1−Ｃ8）アルキルのＣＨ2基の１つは硫黄、酸素又はカルボニル基で任意に置換され得、ここで前記（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、フェニル、シアノ、ハロ、任意に置換された複素環、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ9Ｒ10、及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの中から独立して選択された１〜３個の置換基、好ましくはゼロ置換基又は１置換基で任意に置換され得；
かつここで、Ｒ3の複素環及びＲ3のアルキル基上の複素環置換基は、１〜４環のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和又は不飽和単環及び１〜４環のヘテロ原子を含む８〜１２員の飽和又は不飽和２環の中から独立して選択され、ここで前記ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄の中から独立して選択され、ただし、ここで、単環又は２環式複素環のいずれの中にも２つの隣接環酸素原子又は２つの隣接環硫黄原子も存在し得ないこと及びＮＲ9Ｒ10又はＣＯＮＲ9Ｒ10から形成された複素環が少なくとも１つの窒素原子を含有していなければならないことを条件とし；
【０１４２】
かつここで、Ｒ3の複素環及びＲ3のアルキル基上の複素環置換基が、オキソ、ヒドロキシ、チオキソ、ハロ、シアノ、フェニル、（ＣＨ2）mＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＣＯＲ10、（ＣＨ2）mＯＲ9（なお式中ｍはゼロ、１又は２である）及びハロ、ＣＦ3、メトキシ及びフェニルの中から独立して選択された１つ以上の置換基好ましくはゼロから２個の置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロ、１又は２個の置換基で任意に置換され得；
【０１４３】
かつここで、Ｒ3のフェニル基及びＲ3のアルキル基内のフェニル置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、（ＣＨ2）mＮＲ9Ｒ10〔なお式中ｍはゼロ、１又は２である〕、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルから成るグループの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロから２個の置換基で任意に置換され得；
【０１４４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の各々は、水素及び、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びシアノの中から独立して選択された１つ以上の置換基好ましくはゼロ、１又は２個の置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；
【０１４５】
そうでなければ、Ｒ1及びＲ2はそれらが付着されている炭素原子と共に、或いはＲ2及びＲ3はそれらが付着されている炭素及び窒素と共に、それぞれ、窒素、水素及び硫黄の中から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環は２つの隣接酸素原子又は２つの隣接硫黄原子を含有できないことを条件とし；そうでなければ、Ｒ1及びＲ2はそれらが付着されている炭素と共に、５又は６員の飽和又は不飽和炭素環を形成し、ここでＲ1及びＲ2又はＲ2及びＲ3で形成された前記複素環及び炭素環は、ハロ、オキソ、ＮＲ9Ｒ10、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロ置換基又は１置換基で置換され得；
【０１４６】
そうでなければ、Ｒ12及びＲ13は、それらが付着されている炭素原子と共に、窒素、水素及び硫黄の中から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環は２つの隣接酸素原子又は２つの隣接硫黄原子を含有できないことを条件とし；そうでなければ、Ｒ12及びＲ13はそれらが付着されている炭素と共に、５又は６員の飽和又は不飽和炭素環を形成し、ここでＲ12及びＲ13で形成された前記複素環、及び炭素環は、ＮＲ9Ｒ10、ハロ、フェニル−Ｓ−、フェニル−ＳＯ−、フェニルＳＯ2−、オキソ、１〜７個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロ置換基又は１置換基で置換され得；
【０１４７】
ここで、Ｒ1及びＲ2、Ｒ2及びＲ3及びＲ12及びＲ13のうちの１つだけが１つの環を形成できることを条件とし；
Ｒ4は、フェニル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は３−チエニル及びピリミジルの中から選択され、ここでＲ4は、ハロ、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルケニルの中から独立して選択された１つ以上の置換基、好ましくはゼロ又は１個の置換基で任意に置換され得；
【０１４８】
Ｒ5及びＲ8は、水素、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ2−アリール、ＣＦ3、ハロ、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピリジル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、フェニル、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＲ9及びＣＯ2Ｒ9の中から独立して選択された１つ以上の置換基好ましくは０〜２個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択され；
【０１４９】
Ｒ6及びＲ7は、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ2−アリール、ＣＦ3、ハロ、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピリジル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、フェニル、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＲ9及びＣＯ2Ｒ9の中から独立して選択された１つ以上の置換基好ましくは０〜２個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択され；
【０１５０】
各Ｒ9及び各Ｒ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル及びＣＦ3の中から独立して選択され；
そうでなければＲ9及びＲ10は、Ｒ3がＮＲ9Ｒ10又はＣＯＮＲ9Ｒ10である場合、それらが付着されている窒素と共に、少なくとも１つの窒素原子を含有する任意に置換された複素環を形成することができ；
【０１５１】
かつここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義中のフェニル基及びＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義中のフェニル（Ｃ1−Ｃ2）アルキルのフェニル半分は、ハロ、ヒドロキシ、１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び１〜７個のフッ素原子好ましくは０〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択される１つ以上の置換基好ましくは０〜２個の置換基で任意に置換され得；
【０１５２】
ただしここで、（ａ）Ｒ8は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換又は未置換の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルであり得ず；かつ（ｂ）ＱがＣ＝Ｏ又はＣ＝ＳでＹ及びＺが両方共炭素であり、かつＷが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフルオロ置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで任意に置換されるメチレン、エチレン又はプロピレン基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の全てが水素でありＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素、ハロ、１〜７個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜７個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである場合には、Ｒ3が水素であり得ないこと、
を条件とする］
及びかかる化合物の薬学的に許容可能な塩。
【０１５３】
Ｒ3の任意に置換された複素環及びＲ3のアルキル基上の任意に置換された複素環の例は以下の通りである：ピリミジニル、ベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−３−オキソベンズイソスルホナゾール−２−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル、及びチエニル、及び
【化８６】
2005534665.tif 000087
という構造式の基［なお式中、Ｂ2及びＤは炭素、酸素及び窒素の中から選択され、Ｂ2及びＤのうちの少なくとも１つは炭素以外のものであり；Ｅは炭素又は窒素であり；ｑは１〜５の整数であり；  前記（ＣＨ2）q及び（ＣＨ2）q+1の炭素原子のいずれか１つは、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）スピロアルキルで任意に置換されていてよく、前記（ＣＨ2）q及び（ＣＨ2）q+1の炭素原子のいずれかの１対が１つ又は２つの炭素原子連結により架橋され得るか又は前記（ＣＨ2）q及び（ＣＨ2）q+1の隣接する炭素原子のいずれか１対がカルボニル含有環の成員でない１〜３個の炭素原子と共に（Ｃ3−Ｃ5）融合炭素環を形成できる］。
【０１５４】
構造式ＸＸＩＩの化合物は、キラル中心を含有でき、従って異なる鏡像異性体及びジアステレオマー形態で存在し得る。本発明は、全ての光学異性体及び、その化合物のラセミ混合物としてと同様個々の鏡像異性体及び光学異性体としての構造式ＸＸＩＩの化合物の全ての立体異性体、そしてそれらの混合物、そしてそれぞれそれらを含有する又は利用する以上で定義された全ての医薬組成物及び治療方法に関する。
【０１５５】
本発明の構造式ＸＸＩＩの化合物は、少なくとも２つの非対称中心を有することから、これらはさまざまな立体異性体形態又は立体配置で発生することができる。従って、該化合物は、分離された（＋）−及び（−）−光学活性形態ならびにそれらの混合物の形で存在し得る。本発明は、その範囲内にかかる形態全てを内含する。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の調製において光学的分解能、光学選択的反応又はクロマトグラフィ分離といった既知の方法によって得ることができる。
【０１５６】
本発明の構造式ＸＸＩＩの化合物が塩基性化合物であるかぎり、これらは全て、さまざまな無機及び有機酸と共に多種多様な異なる塩を形成する能力を有する。かかる塩は動物に投与するために薬学的に許容可能なでなくてはならないものの、実践的には、薬学的に許容不可能な塩として反応混合物から塩基性化合物を最初に単離して次に単純にアルカリ試薬での処理によって遊離塩基性化合物に変換させ、その後遊離塩基を薬学的に許容可能な付加塩に変換することが往々にして望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、メタノール又はエタノールといったような適切な有機溶剤又は水性溶剤の中で実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸で塩基性化合物を処理することによって容易に調製される。溶剤を入念に蒸発させた時点で、所望の固体が容易に得られる。本発明の上述の塩基性化合物薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸付加塩すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（例えば、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））といったような薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。
【０１５７】
構造式ＸＸＩＩの化合物の個々の鏡像異性体は、これらの化合物のラセミ混合物と比べて、さまざまな障害又は身体条件の治療において利点を有し得る。例えば、２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ鋳型が好まれる。
【０１５８】
本発明は同様に、通常自然に見い出されるものと異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置換されるという事実以外、構造式ＸＸＩＩ中で列挙されたものと同一である同位体標識付けされた化合物をも内含する。本発明の化合物内に取込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌといったような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。上述の同位体及び／又はその他の原子のその他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩が本発明の範囲内に入る。本発明の或る種の同位体標識付けされた化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃといったような放射性同位体が中に取込まれている化合物は、薬学及び／又は基質組織分布検定において有用である。調製が容易でかつ検出可能であることから、トリチウム化すなわち3Ｈ及び炭素−１４すなわち14Ｃ同位体が特に好まれる。さらに、重水素すなわち2Ｈといったようなより重い同位体での置換は、例えばインビボ半減期の延長又は投薬量必要条件の削減といった、より大きな代謝安定性の結果としての或る種の治療上の利点を提供することができ、従って、一部の状況下では好まれる可能性がある。本発明の構造式ＸＸＩＩの同位体標識づけされた化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体で標識づけされていない試薬に代って容易に入手可能な同位体標識づけされた試薬を置換することで、以下の「例と調製物」及び／又はスキームの中に開示されている手順を実施することによって調製可能である。
【０１５９】
本発明の好ましい化合物の例は、構造式Ｉ中に描かれた原子の空間的配置を有する以下の化合物の異性体である：
７−（１−ジメチルアミノアセチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１６０】
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−シクロプロポキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛［１−（イミダゾール−１−イル−アセチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１６１】
１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−２−イル−エタノン；
１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−３−イル−エタノン；
１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−４−イル−エタノン；
２−イミダゾール−１−イル−１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
２−ジメチルアミノ−１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
【０１６２】
３−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピロリジン−１−イル−エタノン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
７−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
［１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
７−｛［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１６３】
（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
ジベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−クロマン−４−オン；
【０１６４】
（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（２，２−ジメチル−クロマン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
１−｛２−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン；
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
フラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
【０１６５】
（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−チオフェン−３−イルメチル−アミン；
（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
ベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
【０１６６】
（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−７−｛［１−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（３−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
フラン−３−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（４−オキシ−キノキサリン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
【０１６７】
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イルメチル−アミン；
７−｛［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−［２−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
６−エトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
３−（２−シクロプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
【０１６８】
［１−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
６−ヒドロキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【０１６９】
［３−クロロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【０１７０】
６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
７−イソプロポキシ−１−メチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１７１】
６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，３−ジメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［（１−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−１−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１７２】
７−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（１−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−［（１−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（１−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１７３】
１−エチル−６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン２−オン；
１−メタンスルホニル−６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−フルオロ−６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１７４】
６−メトキシ−１，４−ジメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−２−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−（６−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【０１７５】
６−メトキシ−３−メチル−５−［（１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−チオベンゾ［ｃ［１，２］チアジン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタテン−２−オン；
【０１７６】
６−メトキシ−１−メチル−７−（６−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−オン；
５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−オン；
【０１７７】
５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］ｌ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパン［ａ］ナフタレン−２−オン；及び
６−メトキシ−１−メチル−７−（６−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０１７８】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３´］ビピリジニル−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，４´］ビピリジニル−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−チオベンゾ［ｃ［１，２］チアジン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
【０１７９】
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−６−［（１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【０１８０】
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロヘキサン−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロペンチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−５−［（２−（−４−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロブチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロブチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル６−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【０１８１】
６−メトキシ−１，３−ジメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
７−［  （１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，２´］ビピリジニル−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
６−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン−２−オン。
【０１８２】
本書で使用する「ハロ」という語は、相反する指示のないかぎり、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。
本書で使用する「アルキル」という語は、相反する指示の無いかぎり、直鎖、有枝又は環式部分又はそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカルを内含する。
本書で使用する「アルコキシ」という語は、「アルキル」が以上で定義づけされた通りであるｏ−アルキル基を内含する。
本書で使用される「１つ以上の置換基」という語は、１から、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数までの置換基を含む。
【０１８３】
本書で使用される「不安緩衝有効量」及び「抗不安有効量」という語は、不安を治療する上で有効な量を意味する。
【０１８４】
本書で使用される「抗うつ有効量」という語は、うつ病を治療する上で有効な量を意味する。「治療する」という語は、１つの疾病、障害又は身体条件又はその１つ以上の症候の進行を逆転、軽減、阻害するか又はそれらを予防することを意味しかつそれを内含し、「治療」及び「治療的に」という語は、以上で定義したとおりに治療する行為を意味する。
【０１８５】
本発明の医薬組成物及び方法は、キラル中心を有し従って異なる鏡像異性体形態で存在しうる構造式Ｉ乃至はＸＸＩＩのＮＫ−１受容体拮抗薬を含む又はその投与段階を含む。本発明は、利用されるＮＫ−１受容体拮抗薬が、以上で定義されている構造式Ｉ〜ＸＸＩＩの化合物の光学異性体、互変異性体又は立体異性体又はその混合物である、上述の通りの方法及び医薬組成物を内含する。
【０１８６】
本発明は同様に、ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の薬学的に許容可能な酸付加塩を含む又はその投与段階を含む組成物及び方法にも関する。本発明の方法及び医薬組成物の中で利用される塩基性活性作用物質の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される可能性のある酸は、非毒性酸付加塩すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［例えば、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］といった薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。
【０１８７】
本発明は同様に、ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の薬学的に許容可能な塩基付加塩を含む又はその投与段階を含む医薬組成物及び方法にも関する。本発明の方法において利用される酸性活性作用物質の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用可能な化学的塩基は、かかる化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。
【０１８８】
かかる非毒性塩としては、アルカリ金属カチオン（例えばカリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）といったような薬学的に許容可能なカチオンから誘導されたもの、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）といったようなアンモニウム又は水溶性アミン付加塩、及び薬学的に許容可能な有機アミンの低級アルカノールアンモニウム及びその他の塩基塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１８９】
本発明は同様に、１つ以上の原子が、通常自然の中で見い出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数をもつ原子によって置換されているという事実を除いて構造式Ｉ〜ＸＸＩＩに列挙されたもの又はその他のＮＫ−１受容体拮抗薬と同一である同位体標識付けされた化合物を利用する医薬組成物及び処理方法にも関する。本発明の医薬組成物及び方法の中で利用されているＮＫ−１受容体拮抗薬内に取込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌといったような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。上述の同位体及び／又はその他の同位体を含有する本発明の薬学組成物及び方法において利用されるＮＫ−１受容体拮抗薬、そのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩が本発明の範囲内に入る。或る種の同位体標識付けされたＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば3Ｈ及び14Ｃといったような放射性同位体が中に取込まれているＮＫ−１受容体拮抗薬は、薬物及び／又は基質組織分布検定において有用である。調製が容易でかつ検出可能であることから、トリチウム化すなわち3Ｈ及び炭素−１４すなわち14Ｃ同位体が特に好まれる。さらに、重水素すなわち2Ｈといったようなより重い同位体での置換は、例えばインビボ半減期の延長又は投薬量必要条件の削減といった、より大きな代謝安定性の結果としての或る種の治療上の利点を提供することができ、従って、一部の状況下では好まれる可能性がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９０】
発明の詳細な説明
以下の参考文献は、集合的に、ＮＫ−１受容体拮抗薬としての活性を示し本発明の医薬組成物及び方法においてエレトリバンと組合せて使用することのできる、キヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジン及びアザノルボルナン誘導体及び関連化合物、ならびにその調製方法に関する：１９９２年１１月１１日に発行された米国特許第５，１６２，３３９号；１９９３年８月３日に発行された米国特許第５，２３２，９２９号；１９９２年１１月２６日に公開された国際特許出願ＷＯ第９２／２０６７６号；１９９３年１月７日に公開された国際特許出願ＷＯ第９３／００３３１号；１９９２年１２月１０日に公開された国際特許出願ＷＯ第９２／２１６７７号；１９９３年１月７日に公開された国際特許出願ＷＯ第９３／００３３０号；１９９３年４月１日に公開された国際特許出願ＷＯ第９３／０６０９９号；１９９３年５月２７日に公開された国際特許出願ＷＯ第９３／１００７３号；１９９２年４月１６日に公開された国際特許出願ＷＯ第９２／０６０７９号；１９９２年７月２３日に公開された国際特許出願ＷＯ第９２／１２１５１号；
【０１９１】
１９９２年９月１７日に公開された国際特許出願ＷＯ第９２／１５５８５号；１９９３年５月２７日に公開された国際特許出願ＷＯ第９３／１００７３号；１９９３年９月３０日に公開された国際特許出願ＷＯ第９３／１９０６４号；１９９４年４月２８日に公開された国際特許出願ＷＯ第９４／０８９９７号；１９９４年３月３日に公開された国際特許出願ＷＯ第９４／０４４９６号；１９９５年３月３日に公開された国際特許出願ＷＯ第９５／０７９０８号；１９９４年９月１５日に公開された国際特許出願ＷＯ第９４／２０５００号；１９９４年６月２３日に公開された国際特許出願ＷＯ第９４／１３６６３号；１９９５年６月２２日に公開された国際特許出願ＷＯ第９５／１６６７９号；１９９７年３月６日に公開された国際特許出願ＷＯ第９７／０８１４４号；１９９７年１月３０日に公開された国際特許出願ＷＯ第９７／０３０６６号；１９９９年５月２７日に公開された国際特許出願ＷＯ第９９／２５７１４号；１９９２年１２月１０日に出願された米国特許出願第９８８，６５３号；１９９３年３月４日に出願された米国特許出願第０２６，３８２号；１９９３年９月１７日に出願された米国特許出願第１２３，３０６号、及び１９９３年６月４日に出願された米国特許出願第０７２，６２９号。以上の国際特許出願は全て米国を指定している。以上の特許及び特許出願は本書にその全体が参考として内含されている。
【０１９２】
構造式ＩのＮＫ−１受容体拮抗薬は、全て以上で言及されその全体が参考として本書に内含されている以下の特許及び特許出願の中で記述されている通りに調製可能である：ＷＯ第９３／００３３１号、ＷＯ第９２／２１６７７号、ＷＯ第９２／１５５８５号、ＷＯ第９２／０１６８８号、ＷＯ第／９３／０６０９９号、ＷＯ第９１／１８８９９号、米国特許第５，１６２，３３９号及び米国特許第５，２３２，９２９号。構造式ＩａのＮＫ−１受容体拮抗薬（すなわち、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のいずれもフッ素化アルコキシ基でない場合にＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ13のうちの少なくとも１つがフッ素化アルコキシ基で置換されたアリール基であることをさらなる条件として、構造式Ｉの化合物と同一の形で定義づけされる化合物）は、ＷＯ第９３／００３３１号内に記述されている通りに調製可能である。
【０１９３】
構造式ＩＸａ及びＩＸｂのＮＫ−１受容体拮抗薬は、１９９４年６月２３日に公開されている国際特許出願ＷＯ第９４／１３６６３号の中で記述されている通りに調製可能である。
【０１９４】
構造式ＸＶＩＩＩのＮＫ−１受容体拮抗薬は、１９９７年３月６日に公開されている国際特許出願ＷＯ第９７／０８１４４号の中で記述されている通りに調製可能である。
【０１９５】
構造式ＸＩＸのＮＫ−１受容体拮抗薬は、１９９７年１月３０日に公開されている国際特許出願ＷＯ第９７／０３０６６号；１９９９年５月２７日に公開されている国際特許出願ＷＯ第９９／２５７１４号及び２０００年１１月１６日に公開されているＷＯ第００／６８２２４号の中で記述された通りに調製可能である。
【０１９６】
構造式ＸＸのＮＫ−１受容体拮抗薬は、１９９４年９月１５日に公開されている国際特許出願ＷＯ第９４／２０５００号の中で記述されている通りに調製可能である。
【０１９７】
構造式ＸＸＩのＮＫ−１受容体拮抗薬は、１９９３年１月７日に公開されている国際特許出願ＷＯ第９３／００３３０号の中で記述されている通りに調製可能である。
【０１９８】
構造式ＸＸＩＩのＮＫ−１受容体拮抗薬は、２００１年１０月１８日に公開されている国際特許出願ＷＯ第０１／７７１００号の中で記述されている通りに調製可能である。
【０１９９】
本発明の医薬組成物及び方法において不安緩解又は抗うつ作用物質と合わせて使用可能なその他のＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下の参考文献中に記述されているような化合物及び薬学的に許容可能な塩である：１９９２年８月１９日に公開された欧州特許出願ＥＰ第４９９，３１３号；１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願ＥＰ第５２０，５５５号；１９９３年１月１３日に公開された欧州特許出願ＥＰ第５２２，８０８号；１９９３年２月２４日に公開された欧州特許出願ＥＰ第５２８，４９５号；１９９３年７月２２日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ第９３／１４０８４号；１９９３年１月２１日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ第９３／０１１６９号；１９９３年１月２１日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ第９３／０１１６５号；１９９３年１月２１日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ第９３／０１１５９号；１９９２年１１月２６日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ第９２／２０６６１号；１９９２，年１２月１２日に公開された欧州特許出願ＥＰ第５１７，５８９号；１９９１年５月２２日に公開された欧州特許出願ＥＰ第４２８，４３４号、及び１９９０年３月２８日に公開された欧州特許出願ＥＰ第３６０，３９０号。前述の全ての国際特許出願は米国を指定している。以下の特許及び特許出願は本書にその全体が参考として内含されている。
【０２００】
本発明は、ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩が同じ医薬組成物の一部として合わせて投与される不安又はうつ病の治療方法ならびに、組合せ療法の利点を得るように設計された適切な投与計画の一部としてこれら２つの活性作用物質が別々に投与される方法、の両方に関する。適切な投与計画、投与される各用量及び各々の活性作用物質の用量間の特定の間隔は、治療対象、エメトーゲン及び身体条件の重症度により左右されることになる。一般に、本発明の方法を実施するにあたり、ＮＫ−１受容体拮抗薬は、単一又は分割用量で一日あたり約０．０５〜約１５００mg、好ましくは約５〜約２００mg／日の範囲内の量で、成人の人間に投与されることになる。化合物は、一日に最高６回、好ましくは一日に１〜４回、特に一日２回、そしてさらにとりわけ一日に一回という投与計画で投与することができる。ＰＤＥ  ＩＶ阻害物質のための適切な投薬量レベルは、一日体重１kgあたり約０．１〜３０mg、好ましくは約０．５〜２０mgである。化合物は一日につき最高６回、好ましくは１〜４回、特に１日２回、そしてさらにとりわけ一日に一回という投与計画で投与可能である。それでも、治療対象の動物の種及びその前記薬剤に対する個々の応答ならびに選択された薬学処方のタイプ及びかかる投与が実施される時間と間隔に応じて、変動も起こりうる。一部のケースでは、前記範囲の下限より低い投薬量レベルで十二分である可能性もあるし、一方その他のケースではさらに大きい用量でも、それが一日を通して投与するための複数の少ない用量にまず分割されていることを条件として、有害な副作用を全くひき起こすことなく利用することができる。
【０２０１】
本発明の医薬組成物及び方法において利用されるＮＫ−１受容体拮抗薬、その薬学的に許容可能な塩及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質及びその薬学的に許容可能な塩は以下「治療剤」と呼ばれる。この治療剤は、経口又は非経口のいずれの経路を介してでも投与することができる。ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の両方、或いは一方又は両方の治療剤の薬学的に許容可能な塩を含有する組成物は一般に、投与された各々の活性作用物質の合計量が上述の指針内に入るような形で、単一用量又は分割用量で、毎日経口又は非経口投与されることになる。
【０２０２】
治療剤は、前述の経路のいずれかにより薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と組合せてか又は単純に投与でき、かかる投与は、単一用量又は多重用量で実施され得る。より特定的には、本発明の治療剤は、多種多様な異なる剤形で投与され得る。すなわち、これらは、錠剤、カプセル、口中錠、トローチ、ハードキャンディ、座薬、水性懸濁液、注射剤、エレキシル剤、シロップ、などの形でさまざまな薬学的に許容可能な不活性担体と組合わせることができる。その上、経口医薬組成物を適切に甘くしたりか／又は着香することできる。一般的には、本発明の治療剤は、別々に投与される場合（すなわち同じ医薬組成物内ではなく）、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲内の濃度レベルでこのような剤形中に存在する。
【０２０３】
経口投与のためには、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような造粒結合剤と合わせてでんぷん（好ましくはコーン、ジャガイモ又はタピオカでんぷん）、アルギニン酸及び或る種の複合ケイ酸塩といったようなさまざまな崩壊剤と共に、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム及びグリシンといったようなさまざまな賦形剤を含有する錠剤を利用することが可能である。付加的には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクといったような潤滑剤が往々にして、打錠を目的として非常に有用である；  この点に関して好ましい材料は、同様にラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも内含している。水性懸濁液及び／又はエレキシル剤が経口投与用に望まれる場合、活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそのさまざまな同様の組合せと合わせてさまざまな甘味料又は着香剤、着色物質又は染料そして望ましい場合には乳化剤及び／又は懸濁剤とも組合せることができる。
【０２０４】
非経口投与のためには、ゴマ又はラッカセイ油又は水性プロピレングリコールのいずれかの中での治療剤の溶液を利用することができる。必要とあらば水溶液を適切に緩衝すべきであり、液体希釈剤をまず最初に等張にすべきである。これらの水溶液は、静脈内注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋内そして皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれらの溶液全ての調製は、当業者にとって周知の標準的薬学技術によって容易に達成される。
【０２０５】
上述のように、ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質は、本発明に従った同時、分離又は逐次使用のため、単一の医薬組成物の形か又は代替的に個々の医薬組成物の形で処方され得る。
【０２０６】
好ましくは、ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の両方を含有する本発明に従った組成物ならびにこれらの活性作用物質のうちの１つのみをデリバリー（送達）するのに使用される医薬組成物は、経口、非経口又は直腸投与用、吸入又は吹込みによる投与又は経皮パッチ又は口腔吸入ウェーハによる投与のための錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、溶液又は懸濁液又は座薬といったような単位剤形をしている。
【０２０７】
錠剤といったような固体組成物を調製するためには、本発明の化合物又はその非毒性薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固体予備処方を形成するべく、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第２リン酸カルシウム又は増粘剤といったような従来の打錠用成分などの薬学的担体、及び例えば水といったようなその他の薬学的希釈剤と、主要活性成分を混合させる。これらの予備処方組成物を均質であると言う場合、それは、活性成分がその組成物全体にわたり均等に分散され、そのため組成物は、錠剤、丸薬及びカプセルといったような同等に有効な単位剤形へと容易に細分割できるようになっていることを意味する。このとき、この固体予備処方組成物は、標準的には組成物中に含有された治療剤を各々０．０５〜約５００mgずつ含有する上述のタイプの単位剤形へと細分割される。組成物の錠剤又は丸薬は、長時間の作用という利点を提供する剤形を提供するべくコーティング又はその他の形で配合され得る。例えば、錠剤又は丸薬は、内部投薬量及び外部投薬量構成要素を含むことができ、後者は前者の上の外皮の形をしている。２つの構成要素は、胃の中での崩壊に耐えるのに役立ちかつ内部構成要素が十二指腸内へと無傷のまま通過し放出遅延され得るようにする腸溶性層によって分離され得る。かかる腸溶性層又はコーティングのためにはさまざまな材料を使用することができ、かかる材料には、数多くの重合体酸及び、セラックアセチルアルコール及び酢酸セルロースといった材料との重合体酸の混合物が含まれる。
【０２０８】
本発明の新規組成物を経口又は注射による投与のために中に取込むことのできる液体形態としては、水溶液、適切には着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、ラッカセイ油又はダイズ油といったような食用油での着香乳剤ならびに、エリキシル剤及び類似の薬学ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散又は懸濁剤としては、トラガカンス、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【０２０９】
注射によるＮＫ−１受容体拮抗薬又はその他の治療剤の投与のための好ましい組成物には、表面活性剤（又は湿潤剤又は界面活性剤）と結びつけた形で又は乳剤（例えば油中水又は水中油乳剤）の形で治療剤を含むものが内含される。
【０２１０】
適切な表面活性剤としては、特にポリオキシエチレンソルビタン（例えばＴweenTM２０、４０、６０、８０又は８５）及びその他のソルビタン（例えばＳpanTM２０、４０、６０、８０又は８５）といったような非イオン作用物質が含まれる。表面活性剤を伴う組成物は、適切には０．０５〜５％、好ましくは０．１〜２．５％の表面活性剤を含むことになる。必要とあらば、例えばマンニトール又はその他の薬学的に許容可能なビヒクルといったその他の成分も添加できるということがわかるだろう。
【０２１１】
IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM、及びLipiphysanTMといったような市販の脂肪乳剤を用いて適切な乳剤を調製することができる。治療剤は、予め混合された乳剤組成物中に溶解させることもできるし、又代替的には油（例えばダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油又はアーモンド油）及びリン脂質（例えば卵リン脂質、大豆リン脂質又は大豆レシチン）及び水で混合した時点で形成された乳剤の中でそれを溶解させることもできる。乳剤の緊張力を調整するため、例えばグリセロール又はグルコースのためのその他の成分を添加することもできるということがわかるだろう。適切な乳剤は標準的に、最高２０％例えば５〜２０％の間の油を含有することになる。脂肪乳剤は好ましくは０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの間の脂肪液滴を含み、５．５〜８．０の範囲内のｐＨを有することになる。
【０２１２】
吸入又は吹込み用の組成物としては、薬学的に許容可能な水性又は有機溶剤又はその混合物中の溶液及び懸濁液及び粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上述の通り、適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含有できる。好ましくは組成物は局所的又は全身的効果のため、経口又は鼻腔呼吸器経路によって投与される。好ましい無菌の薬学的に許容可能な溶剤中の組成物は、不活性ガスを使用して噴霧可能である。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸込まれてもよいし、そうでなければ、フェースマスク、テント又は間欠的正圧呼吸機に噴霧装置を取付けることもできる。適切な形で処方を送達する装置から溶液、懸濁液又は粉末組成物を、好ましくは経口又は鼻腔内で投与することができる。
【０２１３】
本発明の組成物は同様に、従来の技術を用いて経皮パッチの形での投与のための体裁をとることもできる。例えば吸収ウェーハを用いて、口腔を介し組成物を投与することもできる。
【０２１４】
本発明はさらに、ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質又はその薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物の調製のためのプロセスにおいて、ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質（又はこれらの治療剤のいずれか一方又は両方の薬学的に許容可能な塩）を薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組合わせる段階を含んで成るプロセスをも提供している。
【０２１５】
うつ病又は不安の治療において使用するために必要とされるＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の量は、選択された特定の化合物又は組成物のみならず投与経路、治療対象の身体条件の性質及び患者の年令及び状態によっても変動することになり、最終的には、患者の医師又は薬剤師の自由裁量に委ねられることになる、ということがわかるだろう。
【０２１６】
物質Ｐ拮抗薬としての本発明の化合物の活性は、放射性リガンドを利用するＮＫ−１受容体又はＩＭ−９細胞を顕示するＣＨＯ−細胞内のその受容体部位において物質Ｐの結合を阻害する、その能力によって決定される。本書に記述されているピペリジン化合物の物質Ｐ拮抗薬は、The Jourmal of Immunology, １３３，３２６０（１９８４）の中で報告される通り、M.A. Cascieri et al., によって記述された標準検定手順を用いて評価される。この方法には基本的に、前記単離された乳牛組織又はＩＭ−９細胞内のそれらの受容体部位における放射線標識づけされた物質Ｐリガンドの量を５０％だけ低減させるのに必要とされる個々の化合物の濃度を決定し、かくしてテストされた各化合物について特徴的ＩＣ50値を提供する段階が関与している。より特定的には、化合物によるヒトＩＭ−９細胞に結合する〔3Ｈ〕ＳＰの阻害は、検定緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐｈ７．４）、１ｍＭのＭnＣｌ2、０．０２％のウシ血清アルブミン、バシトラシン（４０μｇ／ml）、ロイペプチン（４μｇ／ml）、キモスタチン（２μｇ／ml）及びホスホラミドン（３０μｇ／ml））の中で決定される。反応は、０．５６ｎＭの〔3Ｈ〕ＳＰ及びさまざまな濃度の化合物（合計体積：０．５ml）を含有する検定緩衝液に対する細胞の添加により開始され、４℃で１２０分間インキュベートされる。インキュベーションは、ＧＦ／Ｂフィルター（予め２時間０．１％のポリエチレンイミン中に浸漬されたもの）上へのろ過のより終結される。非特異的結合は、１μＭのＳＰの存在下で残留する放射能として定義される。フィルタは管内に入れられ、液体シンチレーションカウンタを用いて計数される。
【０２１７】
単一の又は別々の医薬組成物のいずれかとして組合せた形で投与された場合、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質は、所望の効果の徴候と一貫性ある比率で提示される。特に、ＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬及びＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の重量比は、適切には０．００１：１と１０００対１の間、特に０．０１対１と１００：１の間にあることになる。
【０２１８】
本書で使用する「患者」という語には、ウシ、ヒツジ及びブタ動物、特に食肉を生産するものといったような経済的重要性のある動物、ならびに愛玩動物（例えばネコ及びイヌ）、スポーツ動物（例えばウマ）、動物園の動物、及びヒトが含まれ、ヒトが好まれる。
本書で使用するように、「ＣＮＳ浸透性」という語は、以下で定義づけされるようにアレチネズミにおけるＮＫ−１受容体作動薬で誘導された足踏みを阻害することのできるＮＫ−１受容体拮抗薬を意味している。
【０２１９】
基本的に、麻酔下で直接中央、脳室内にＮＫ−１受容体作動薬ＧＲ７３６３２（ｄＡｌａ〔Ｌ−Ｐｒｏ9、Ｍｅ−Ｌｅｕ10〕−サブスタンスＰ（７−１  １））を輸液することによって誘発されたアレチネズミにおける後足たたきは、ＧＲ７３６３２の抗原投与の直前にＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬を静脈内投与した時点で阻害され、ここで麻酔からの回復の後５分間にわたり後足踏みは、ＩＤ50≦３mg／kg、好ましくはＩＤ50≦１mg／kgで阻害される。
【０２２０】
１つの代替的な方法においては、ＮＫ−１受容体拮抗薬はＧＲ７３６３２の抗原投与より１時間前に経口投与され、ここで、麻酔からの回復後５分間にわたる足踏みは、ＩＤ50≦３０mg／kg好ましくはＩＤ50≦１０mg／kgで阻害される。
【０２２１】
本発明において用いられるＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬は同様に、以下に定義されるようにテンジクネズミの子による分離誘発型発声の減衰においても有効である。
【０２２２】
基本的に、テンジクネズミの子における発声応答は、その母親及び同腹子からの隔離によって誘発され、かかる応答は、隔離より３０分前にＣＮＳ浸透性ＮＫ−１受容体拮抗薬が皮下投与された時点で減衰され、ここで、最初の１５分の隔離は、ＩＤ50≦２０mg／kg、好ましくはＩＤ50≦１０mg／kg、特にＩＤ50≦５mg／kgで減衰される。
【０２２３】
１つの代替的方法では、ＮＫ−１受容体拮抗薬は隔離の４時間前に経口投与され、ここで最初の１５分の隔離中の発声は、ＩＤ50≦２０mg／kg、好ましくはＩＤ50≦１０mg／kg、特にＩＤ50≦５mg／kgで減衰される。
【０２２４】
本発明のＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の抗うつ活性は、Arch. Int. Pharmacodun. ２２７，３２７（１９９７）内でR.D. Porsoltによって記述された行動的絶望パラダイムを含めた標準的薬理学試験によって決定される。該手順は、マウス（体重２０−２５ｇの雄のＣＤ（Charles River））に化合物を投与する段階を含み、このマウスは次に、注射から１時間後、２５℃の水６cmの入ったプレキシグラスシリンダ（高さ２５cm、直径１０cm）内に入れられる。該マウスは６分間シリンダ内に残され、最初の２分の後、運動性の持続時間について観察される。
【０２２５】
うつ病又は不安の治療で使用するために必要とされるＰＤＥ ＩＶ阻害物質及びＮＫ−１阻害物質の量が、選択された特定の化合物又は組成物だけでなく投与経路、治療対象である身体条件の性質及び患者の年令及び状態によっても変動することになり、究極的には患者の医師又は薬剤師の自由裁量にあることになるということがわかるだろう。
【国際調査報告】
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