(57)【要約】Ｎが（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ６）アルケニル、３−オキソ−（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、３−オキソ−（Ｃ4〜Ｃ６）アルケン−２−イル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ６）アルカノイル、Ｎ置換されていてもよいアラニル、Ｎ，Ｎ‘置換されていてもよいリシノイル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデン、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデン基で置換されたＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体及びそれの薬剤的に許容できる塩を、グリシン作動性伝達の低下によるＣＮＳ疾患、特に自閉症、精神分裂病、アルツハイマー病の治療を意図する薬剤の製造に使用することが記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
2005535715.tif 000005
【請求項２】
グリシン作動性伝達の低下による前記ＣＮＳ疾患が精神分裂病である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
グリシン作動性伝達の低下による前記ＣＮＳ疾患が自閉症である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
グリシン作動性伝達の低下による前記ＣＮＳ疾患がアルツハイマー病である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が、Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[Ｒ（＋）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−アセチル−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−ベンジル−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩からなる群から選ばれるものである請求項１〜４のいずれか記載の使用。
【請求項６】
前記Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が、Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル塩酸塩又はＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸である請求項５記載の使用。
【請求項７】
2005535715.tif 000006
【請求項８】
前記有効成分が、Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルメチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸４−アセチルフェニル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−Ｎ，Ｎ'−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−Ｎ，Ｎ'−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−Ｎ，Ｎ'−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−Ｎ，Ｎ'−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−ベンジル−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｒ（＋）−Ｎ−[（１−メチル−３−オキソ）−１−ブテン−１−イル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩からなる群から選ばれる請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項９】
2005535715.tif 000007
【請求項１０】
Ｒ'がｗ−ジフェニル（Ｃ２〜Ｃ6）アルキル基である請求項９記載のＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体。
【請求項１１】
Ｒ（＋）−Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸又は薬剤的に許容できるこの塩。
【請求項１２】
Ｒ（＋）−Ｎ−[（４，４−ジフェニル）−３−ブテニル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸又は薬剤的に許容できるこの塩。
【請求項１３】
Ｒ（＋）−Ｎ−[α−フェニル−（２−ヒドロキシ）ベンジリデン]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸又は薬剤的に許容できるこの塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の目的】
【０００１】
今回の発明はグリシン作動性伝達の低下による中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療用薬剤、新しいＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を有効成分とする薬剤組成物、及び新しいＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体化合物の調製のためのＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ段階におけるＮＭＤＡレセプターに結合したグリシン結合部位の発見に続いて、ＮＭＤＡレセプター段階におけるグリシン作動性及び／又はグルタミン作動性伝達における不足が自閉症、子供の学習障害、精神分裂病、アルツハイマー病のような認識や記憶の症候を含む病気の原因の一つであることが示唆されている。
それゆえグリシン作動性伝達を高めることができる物質は、これらの症候を伴う認知障害や健忘症を改善することができる。
【従来技術】
【０００３】
グリシンはＮＭＤＡグリシン部位レセプターの最も強力な作用薬の一つであり、
そしてＤ−セリンを含む他のＤ−アミノ酸は非常に良好な作用薬であるがグリシンよりも親和力が弱いことが知られている。この主題についてＡｂｓｔｒａｃｔ  ｊｏｕｒｎａｌのＣＮＣ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，１（２），２２７−２６０に公表されている。
【０００４】
精神分裂病における陰性症状と認識症状がグリシンやその前駆体によって又はグリシン再摂取拮抗薬によっても治療できることが知られている。特に、文献ＵＳ５，８３７，７３０とＵＳ５，８５４，２８６は、グリシン又はＣＮＳグリシン段階に高揚させる、ＮＭＤＡ複合体のグリシン部位でグリシンに代わるであろうグリシン前駆体となる化合物の非常に高い経口服用量（>３０ｇ／日）は精神分裂病患者の陰性症状を改善することに至ることを教授している。これらの化合物として、文献はグリシンアミド、スレオニン、Ｄ−セリンを記載している。
【０００５】
ＵＳ６，２２８，８７５は、ＮＭＤＡレセプターによる神経伝達の欠陥によって特徴づけられる神経病はＮＭＤＡレセプターに対するグリシン部位の作用薬として機能する組成物を用いて緩和されうることを示している。これらの作用薬として、上記文献はＤ−セリン、Ｄ−セリンエステル、アルキル化Ｄ−セリン、Ｄ−セリンの前駆体を特に記載している。同じ文献は、Ｄ−セリンは２ｇ／日の服用量で投薬されて、精神分裂病の治療に、通常の抗精神病薬治療にほとんど応答のない患者にさえも有効であるという二重盲式臨床試験を記載している。この文献の中で記載された研究の結果は、グリシンよりも低親和性を有するにもかかわらずグリシンに期待されたよりも１５倍少ない服用量で臨床的に活性であるＤ−セリンは、疑いもなく単にグリシン代用品ではないと結論している。
【発明の概要】
【０００６】
今回、Ｄ−セリン誘導体、すなわちＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が、グリシン作動性伝達の機能における改善の予測試験で評価され、Ｄ−セリンより優れることが証明されるということが発見された。
特に、（Ｃ3〜Ｃ６）アルケニル、３−オキソ−（Ｃ5〜Ｃ６）アルキル、３−オキソ−（Ｃ4〜Ｃ６）アルケン−２−イル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ６）アルカノイル、Ｎ−置換されていてもよい２−アミノプロピオニル、Ｎ，Ｎ‘−置換されていてもよい２、６−ジアミノヘキサノイル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデン、又はｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデン基で窒素に置換されたＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が、Ｄ−セリン中の低含有量にかかわらず、グシシン作動性伝達が低下してＣＮＳ病を患っている患者、特に自閉症、精神分裂病、アルツハイマー病を患っている患者において、グリシンに用いられるよりもずっと少ない量でＤ−セリンに用いられたものと同程度の効果で、グリシン作動性伝達を改善することができるということが見出された。
【０００７】
また、上記のＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の中で、少なくとも一つのフェニルラジカルで置換されていてもよい、アルキル基でＮ−置換された、エステル化されていてもよいＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が、Ｄ−セリンやそのアルキル化された誘導体よりも生体内での機能が高いということが見出された。
【発明の詳細な説明】
【０００８】
2005535715.tif 000002
ここで、Ｒａは水素、Ｒａ'は水素、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ3〜Ｃ６）アルケニル、３−オキソ−（Ｃ4〜Ｃ６）アルキルもしくは３−オキソ−（Ｃ4〜Ｃ６）アルケン−２−イル基、フェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ６）アルケノイル、Ｒ（＋）−２−アミノプロピオニル、Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル、Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル−Ｒ（＋）−２−アミノプロピオニル、Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル−Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｒ（＋）−２−アミノプロピオニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル、Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｓ（−）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｎ，Ｎ‘−（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル−Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｎ，Ｎ‘−ビス−（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル−Ｓ（−）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｎ，Ｎ‘−ビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｎ，Ｎ‘−ビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ（−）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル基；又はＲａとＲａ'は共にフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデンもしくはｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデン基；Ｒａ''は水素、Ｒａ'は水素、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、フェナセチルもしくはフェニル基、そのフェニル基もしくはＲａとＲａ’が共にＨで且つＲａ''が水素、メチルもしくはエチル以外であるという条件付きで置換されていないかもしくはハロゲン原子、水酸基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、シアノ、ニトロもしくはアセチル基で置換されたＲａ、Ｒａ'、Ｒａ''置換基に存在する基である。
【０００９】
Ｒａ'がｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である式Ｉの化合物の中で、Ｒａ'がω−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基のものが特に有利である。
これらの生成物の機能が動物の移動機能を評価することからなるこの種の機能のための予測試験で評価された。フェンサイクリジン（４ｍｇ／ｋｇ）を導入する前に経口テスト化合物（８ｍｇ／ｋｇ）を１５分間受けた１０匹のグループに対して試験が行われた。動物が９個の方形に等分割された「開放場」に置かれた。カメラが２５分間の行動を、動物が１分間あたり横切る方形の数として表現される移動機能を記録した。
上記の誘導体の中で、括弧内にケミカルアブストラクトサービスレジストリーナンバー（ＣＡＳ  Ｎｏ．）を付けた、次の知られた化合物が意図する用途に対して特に有利であった。
−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１７４２６−０５−８）及び薬剤的に許容できるこの塩、特に塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０４０５５−３０−３）、
−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３３０９９−７９−３）及び薬剤的に許容できるこの塩、特に塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５１６５１−４４−４）、
−Ｎ−[Ｒ（＋）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．６１４２７−６８−７）及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１１５−５０−０）及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１７４６０−５８−１）及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−アセチル−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５２６１２−６９−６）及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−ベンジル−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０６９１０−７７−４）及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−Ｎ−[（１−メチル−３−オキソ）−１−ブテン−１−イル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩。
【００１０】
2005535715.tif 000003
【００１１】
ここで、Ｒｂは水素、Ｒｂ'は水素、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ3〜Ｃ６）アルケニル、３−オキソ−（Ｃ4〜Ｃ６）アルキルもしくは３−オキソ−（Ｃ4〜Ｃ６）アルケン−２−イル基、フェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ６）アルケノイル、Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル−Ｒ（＋）−２−アミノプロピオニル、Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル−Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｒ（＋）−２−アミノプロピオニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル、Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｓ（−）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｎ，Ｎ‘−ビス−（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル−Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｎ，Ｎ‘（Ｃ2〜Ｃ６）アルカノイル−Ｓ（−）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｎ，Ｎ‘−ビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル、Ｎ，Ｎ‘−ビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ（−）−２，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサノイル基；又はＲｂとＲｂ'は共にフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデンもしくはｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデン基；Ｒｂ''は水素、Ｒｂ'は水素、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ3〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、フェナセチルもしくはフェニル基、そのフェニル基又は、ＲｂとＲｂ’が共にＨで且つＲｂ''が水素、メチル、エチルもしくは無置換ベンジル以外であるという条件付きで、Ｒｂが水素でＲｂ'が無置換ベンジル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル、Ｒ（＋）−２−アミノプロピオニルもしくはＳ（−）−２−アミノプロピオニル、それからＲｂ''が水素とは異なるという条件付きで、置換されていないかもしくはハロゲン原子、水酸基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、シアノ、ニトロもしくはアセチル基で置換されたＲｂ、Ｒｂ'、Ｒｂ''置換基に存在する基である。
【００１２】
Ｒｂ'がｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒｂ'がω−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基のものが特に有利である。
式IIの上記の有効成分の中で、
−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルメチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸４−アセチルフェニル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｓ（−）−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸  エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｓ（−）−Ｎ，Ｎ'−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−Ｎ，Ｎ'−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｓ（−）−Ｎ，Ｎ'−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−Ｎ，Ｎ'−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｎ−ベンジル−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−Ｎ−[（１−メチル−３−オキソ）−１−ブテン−１−イル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、
が特に興味深い有効成分である。
【００１３】
2005535715.tif 000004
【００１４】
ここで、Ｒは水素、Ｒ'は水素、フェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル、ベンズヒドリル以外のｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、ｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルケニル；又はＲとＲ'は共にフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデンもしくはｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデン基；Ｒ''は水素、Ｒａ'は水素、（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、フェナセチルもしくはフェニル基；そのフェニル基又は、ＲとＲ’が共に水素で且つＲ''が水素以外であるという条件付きで、置換されていないかもしくはハロゲン原子、もしくは水酸基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、シアノ、ニトロもしくはアセチル基で置換された基である。
Ｒ'がベンズヒドリル以外のｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である式IIIの化合物の中で、Ｒ'がω−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基のものが特に有利である。
式IIIの化合物の中で、
−Ｒ（＋）−Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−Ｎ−[（４，４−ジフェニル）−３−ブテニル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、
−Ｒ（＋）−Ｎ−[α−フェニル−（２−ヒドロキシ）ベンジリデン]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、
が特に有利である。
Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸もしくはそのエステルのＮ置換誘導体である本発明の化合物は、アミノ酸エステルもしくはＮ置換アミノ酸誘導体とこれらのエステルの伝統的な製法に従って合成される。
Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルは、Ｄ−セリンの官能性誘導体とエステル反応性アルコールやフェノールとの反応、もしくは（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸メチルもしくはエチルの４の位置を鹸化することによって得られうる；例えば４−ジメチルアミノピリジン、メチルモルホリン、エチルモルホリンもしくはジイソプロピルアミンのような３級塩基のプロトン受容体の存在下で、この官能性誘導体とエステル反応性アルコールやフェノールとの反応による（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸のエステル化反応、そしてオキサゾリジン環の分解と望まれるＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルのトリフロロ酢酸塩の形での生成を同時に与えるトリフロロ酢酸でのｔｅｒｔ−ブチルエステルの鹸化反応、この塩はたち代わって中和され別の塩に変換されうる。このようにして得られたエステルはこのＮ置換誘導体及び薬剤的に許容できるこの塩に変換されうる。
【００１５】
Ｎ置換体はＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルと次式のハロゲン化物との反応で行われる。
【００１６】
Ｒａ'−Ｈal（ＩVａ），Ｒｂ'−Ｈal（ＩVｂ）又はＲ'−Ｈal（ＩV）
ここで、Ｒａ'、Ｒｂ'とＲ'は４−ジメチルアミノピリジン、４−メチル−もしくは４−エチルモルホリンのような３級塩基有機３級塩基、又は炭酸水素ナトリウムのような重炭酸アルカリの無機の塩基の存在下で上記で述べられた意味を有する。
【００１７】
Ｒａ'、Ｒｂ'とＲ'が置換されていてもよいアルカノイル基であるとき、相当するアシルハライドは混合された無水物、活性エステルもしくは遊離酸の形のような別の官能性誘導体によって置きかえられ、例えばジシクロヘキシルカーボジイミドによって適当に活性化される。もしアルカノイル基のアルキル基がアミノ基により置換されるなら、後者は適当にペプチド化学の通常の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基によって保護されるであろう。
【００１８】
同様に上記のハライドは、Ｒａ'、Ｒｂ'又はＲ'がアルカノイル基以外のとき、次式の化合物によって置きかえられる。
Ｒａ'−Ｘ（IVａ'）、Ｒｂ'−Ｘ（IVｂ'）、Ｒ'−Ｘ（IV'）
ここでＸはアルカンスルホニルオキシ  ラジカル、メタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシ  ラジカル  のような離脱基を表し、後者は無置換又はパラトルエンスルホニルオキシ基のようなベンゼン環に好ましくはメチル基で置換されている。
【００１９】
式I、II、もしくはIIIの化合物は、ここでＲａもしくはＲｂもしくはＲは水素であり、Ｒａ'もしくはＲｂ'もしくはＲ'はアルカノイル基以外であり、シアノボロハロゲン化ナトリウムのような還元剤の存在下で、Ｄ−セリンと化合物Ｒａ'−ＨもしくはＲｂ'−ＨもしくはＲ'−Ｈに相当するアルデヒドやケトン、好ましくはその一つのエステルの形との反応による還元アミノ化反応によって得られうる。
もしエステルが例えばケトンのような還元剤に敏感な基を有するなら、この基はこのケタールやエノールエーテルとして適当に保護される。
【００２０】
式I、II、もしくはIIIの化合物の製造は、ここでＲａとＲａ'もしくはＲｂとＲｂ'もしくはそれぞれ、ＲとＲ'は共にフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）アルキリデン基を形成し、シッフ塩基の製造条件下でＤ−セリン又はそのエステルとフェニル（Ｃ1〜Ｃ６）カルボキシアルデヒドとの反応によって行われる。同様に、もし、望まれる生成物がＲａとＲａ'もしくはＲｂとＲｂ'もしくはＲとＲ'は共にｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ1）アルキル（ジフェニルメチル）基すなわちｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ６）カルボキシアルデヒドを形成する式I、II、もしくはIIIの化合物であるなら、もし望まれる生成物がＲａとＲａ'もしくはＲｂとＲｂ'もしくはＲとＲ'は共にｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ2〜Ｃ６）アルキル基を形成する式I、II、もしくはIIIの化合物であるなら、ＲａとＲａ'もしくはＲｂとＲｂ'もしくはＲとＲ'は共にｇｅｍ−ジフェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキリデン基を形成する式I、II、もしくはIIIの化合物は、シッフ塩基製造条件に従って、Ｄ−セリン又はこの一つのエステルとベンゾフェノンとの反応によって製造される。
【００２１】
上記で一般的な表現で用いられる「フェニル」という言葉は、無置換であるか又はハロゲン原子又は水酸基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、シアノ、ニトロもしくはアセチル基で置換された基を含む。
【００２２】
Ｄ−セリンのメチル又はエチルエステルが出発物質として用いられるとき、このようにして得られたＮ置換誘導体はＲａ''、Ｒｂ''もしくはＲ''が水素である式I、II、もしくはIIIの化合物を製造するための中間体である。これに反してこのようにして得られたＮ置換誘導体はメチル又はエチルエステル以外のエステルが出発化合物として用いられるときの最終生成物である。
【００２３】
Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体は遊離形で又は化学的もしくは薬剤的に受容できるこの塩で単離されうる。
【００２４】
今回の発明の化合物の両性という特徴を考慮すると、この塩は無機又は有機塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはトロメタモール、又は塩酸やトリフロロ酢酸のような無機もしくは有機酸を伴うものでありうる。式Iの化合物の場合には、化学的もしくは薬剤的に受容できるこの塩は発明に含まれる。「化学的に受容できる」という表現は新しい生成物の単離又は精製に有用な式Ｉの化合物の塩をさす。
次の非限定の実施例が発明を説明する。
【００２５】
実施例１
２−（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルメチルの塩酸塩
シクロプロピルカービノール（１５ｍｌ）を０℃で冷却し、塩化アセチル（１．３７ｍｌ）を加える。０℃で１０分間撹拌した後、Ｄ−セリン（７５０ｍｇ）を加え、その溶液を２時間還流する。その反応混合物を濃縮し、炭酸カリウム飽和水溶液で回収し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。生成物をメタノールの最小量で回収し、エーテル中で１規定塩酸水溶液を添加する。溶剤を真空蒸発して望んだ生成物を茶色固体（２５０ｍｇ）として得る。融点：１１２−１１８℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ４．０７（ｍ，５Ｈ）；１．１８（ｍ，1Ｈ）；０．６４（ｍ，２Ｈ）；０．３７（ｍ，２Ｈ）．
【００２６】
実施例２
２−（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸４−アセチルフェニルのトリフロロ酢酸塩
（ａ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−（Ｒ）−カルボン酸メチル
【００２７】
生成物をＰ．Ｇａｒｎｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，２３６１−２３６４の論文に記載された方法で製造する。  
（ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−（Ｒ）−カルボン酸
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−（Ｒ）−カルボン酸メチル（３．０ｇ）をテトラヒドロフラン混合物（ＴＨＦ）／Ｈ2Ｏ（３／１；３０ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（６８４ｍｇ）を加える。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を１規定のクエン酸（１１ｍｌ）で酸性にする。ＴＨＦを濃縮し、水溶液層を酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して望んだ生成物を粘性のオレンジ色のオイル（１．３６ｇ）として得る。
（ｃ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−（Ｒ）−カルボン酸４−アセチルフェニル
【００２８】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−（Ｒ）−カルボン酸（１．０ｇ）を０℃で酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、それからジシクロヘキシルカーボジイミド（ＤＣＣ；１．２６ｇ）を加えて、反応混合物を０℃で４５分間撹拌する。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１００ｍｇ）と４‘−ヒドロキシアセトフェノン（５６５ｍｇ）を連続的に加え、それから反応混合物を放置して室温に戻す。５時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を炭酸水素ナトリウムで飽和した水溶液で洗い、それから塩化ナトリウム飽和水溶液で洗った。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られるオレンジ色のオイルはシリカ担体のクロマトグラフィーで精製して、望んだ生成物を透明なオイル（９４０ｍｇ）として得る。
（ｄ）２−（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸４−アセチルフェニル
のトリフロロ酢酸塩
【００２９】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−（Ｒ）−カルボン酸４−アセチルフェニル（４４０ｍｇ）を窒素下ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、トリフロロ酢酸（ＴＦＡ；８ｍｌ）を加える。１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮しエーテルを加える。生成した沈殿物をろ過し、それから真空乾燥し、望んだ生成物を白色の粉（２８０ｍｇ）として得る。融点：１１５−１１８℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ８．１２（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；４．４９（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ）；４．０８（ｄｄ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【００３０】
実施例３
Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸酸エチル
ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ（−）−アラニン（３．０ｇ），Ｒ（＋）−セリンのエチルエステル塩酸塩（２．２８ｇ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの水和物（ＨＯＢｔ．Ｈ2Ｏ；１．８２ｇ）とＮ−メチルモルホリン（１．６９ｍｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；３０ｍｌ）に溶解する。それからジシクロヘキシルカーボジイミド（ＤＣＣ；２．９１ｇ）を加えて、混合物を放置して室温に戻す。５時間撹拌した後、溶液をろ過し、ＴＨＦで洗い、ロ液を濃縮する。残余をジクロロメタンで回収し、有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水，塩化ナトリウム飽和水溶液で連続して洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた固体をシリカ担体のクロマトグラフィーで精製して、望んだ生成物を白色の粉（２．５ｇ）として得る。
【００３１】
実施例４
Ｎ−[[Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸酸エチルの塩酸塩
実施例３に記載した様にして得られるＮ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸酸エチル（１．０ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、濃い塩酸水溶液（０．２５ｍｌ）とパラジウムオンカーボン（１５０ｍｇ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下（Ｐ＝１．３ｂａｒ）に３０分間置き、それからケライトろ過する。ロ液を蒸発乾燥し望んだ生成物をベージュ色の粉末（６３５ｍｇ）として得る。
融点：１６３−１６８℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｑ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｄ，３Ｈ）；１．２８（ｔ，３Ｈ）．
【００３２】
実施例５
Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸酸エチル
Ｎ，Ｎ‘−ビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｒ（＋）−リシン（２．５１ｇ），Ｒ（＋）−セリンのエチルエステル塩酸塩（１．０３ｇ），ＨＯＢｔ．Ｈ2Ｏ（０．８２ｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．７６ｍｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；３０ｍｌ）に溶解する。それからＤＣＣ（１．３１ｇ）を加えて、混合物を４時間放置して室温に戻す。反応混合物を燒結材料でろ過し、ＴＨＦで洗い、ロ液を蒸発乾燥する。残余を酢酸メチルで回収し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗い、それから塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた固体をシリカ担体のクロマトグラフィーで精製して、望んだ生成物を白色の固体（１．１４ｇ）として得る。融点：１３３−１３６℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）ｄ７．２８（ｂｒｓ，１０Ｈ）；６．９４（ｂｒｓ，ＮＨ）；５．５５（ｂｒｓ，ＮＨ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．９９（ｂｒｓ，ＮＨ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｑ，３Ｈ）；３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，６Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）．
【００３３】
実施例６
Ｒ（＋）−Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル
（ａ）１，１−ジフェニル−４−ブロモブテン
シクロプロピル−ジフェニル−カービノール（１０．０ｇ）を０℃で臭化水素溶液４８％（４０ｍｌ）に溶解する。５時間撹拌した後、０℃で中間体を水とジクロロメタンで希釈し、それから有機層を水で３回洗う。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、望んだ生成物をオレンジ色のオイル（１１．８９ｇ）として得る。
（ｂ）１，１−ジフェニル−４−ブロモブタン
１、１−ジフェニル−４−ブロモブテン（１０．０ｇ）を無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、パラジウムオンカーボン（４００ｍｇ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下（Ｐ＝３．３ｂａｒ）に６時間置く。混合物をケライトろ過し、ロ液を濃縮し望んだ生成物をオレンジ色のオイル（９．２４ｇ）として得る。
（ｃ）Ｒ（＋）−Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル
【００３４】
Ｄ−セリンのエチルエステル塩酸塩（１．５ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．７８ｇ）を加え、１，１−ジフェニル−４−ブロモブタン（３．３５ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解する。反応混合物を１時間で８５℃に昇温させ、それから真空濃縮する。残余を酢酸エチルと水で回収し、それから有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で３回洗う。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮する。シリカ担体のクロマトグラフィーで精製して、望んだ生成物を粘着性のない黄色のオイル（１．３８ｇ）として得る。
【００３５】
実施例７
Ｒ（＋）−Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩
Ｒ（＋）−Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（６００ｍｇ）を０℃でＴＨＦ／Ｈ2Ｏ混合物（３／１；２０ｍｌ）に溶解し、５規定の水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍｌ）を加える。０℃で１５分撹拌した後、反応混合物を放置して室温に戻す。４５分後混合物を再び０℃に冷却し、１規定の塩酸水溶液（４ｍｌ）を加え、混合物を真空濃縮する。得られた個体を沸騰イソプロパノール中で粉にし、混合物を熱ろ過する。ロ液の蒸発して、望んだ生成物を黄色透明の粉（３０３ｍｇ）として得る。融点：７０−７５℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．１８（ｂｒｓ，７Ｈ）；７．０５（ｍ，３Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．０８（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．２４（ｍ，２Ｈ）．
【００３６】
実施例８
Ｒ（＋）−Ｎ−[（４，４−ジフェニル）−３−ブテニル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル
Ｒ（＋）−セリンのメチルエステル塩酸塩（１．０ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．０８ｇ）と１−（４−ブロモ−１−フェニルブト−１−エニル）ベンゼン（２．０３ｇ）を加える。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空濃縮する。残余を酢酸エチルで回収し、それから有機層を水で３回洗う。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。望んだ生成物を白色の粉（６００ｍｇ）として得る。
【００３７】
実施例９
Ｒ（＋）−Ｎ−[（４，４−ジフェニル）−３−ブテニル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸の塩酸塩
Ｒ（＋）−Ｎ−[（４，４−ジフェニル）−３−ブテニル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（６００ｍｇ）を０℃でＴＨＦ／Ｈ2Ｏ混合物（３／１；２０ｍｌ）に溶解し、５規定の水酸化ナトリウム水溶液（７００μｌ）を加える。０℃で１５分撹拌した後、反応混合物を４５分間放置して室温に戻し、それから溶液を再び０℃に冷却する。１規定の塩酸水溶液（４ｍｌ）を加え、溶媒を真空濃縮する。得られる白色の個体を沸騰イソプロパノール中で粉にし、ろ過する。ろ液を蒸発し、望んだ生成物を黄色透明の泡（３０３ｍｇ）として得る。融点：１３０−１３５℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｍ，６Ｈ）；６．００（ｔ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，３Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，２Ｈ）．
【００３８】
実施例１０
Ｒ（＋）−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル
Ｒ（＋）セリンのエチルエステル塩酸塩（１．０ｇ）無水メタノールに懸濁し、分子篩４Åと水素化シアノ硼素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ、２６７ｍｇ）を加える。１５分間撹拌した後、３−フェニルプロピオンアルデヒド（７０５μＬ）を一度に加える。室温で３時間３０分撹拌した後、反応混合物を燒結材料でろ過し、ろ液を濃縮する。回収した粘性の透明なオイル（１．９５ｇ）をシリカ担体のクロマトグラフィーで精製して、粘性のない黄色透明オイル（９００ｍｇ）を得る。最小量のエーテルで残余を回収しエーテル（６ｍｌ）に１規定の塩酸水溶液を加える。生成した沈殿物をろ過し、それから乾燥して、望んだ生成物を白色の粉末（９９０ｍｇ）として得る。融点：１０２−１０７℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ７．２５（ｍ，５Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；３．２９（ｍ，１Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；
２．７１（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｔ，３Ｈ）．
【００３９】
実施例１１
Ｒ（＋）−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸の塩酸塩
実施例１０のＲ（＋）−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル（６００ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３／１；２０ｍｌ）混合物に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１７５ｍｇ）を加える。室温で一晩撹拌した後、ＴＨＦを濃縮し１規定の塩酸水溶液（２ｍｌ）を加える。生成した沈殿物をろ過し、水中で洗い、それから一晩真空オーブンで乾燥し、望んだ生成物を白色固体（２９０ｍｇ）として得る。融点：１９０−１９６℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＤＭＳＯ）ｄ７．２５（ｍ，５Ｈ）；３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）．
【００４０】
実施例１２
Ｒ（＋）−Ｎ−[（１−メチル−３−オキソ）−１−ブテン−１−イル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル
Ｒ（＋）セリンのエチルエステル塩酸塩（３．０ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、５本の分子篩４Åのへらとアセチルアセトン（２．５５ｍｌ）を加え、混合物を一晩還流する。溶液をケライトろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を乾燥蒸発する。残余を酢酸エチルで回収し、エーテルを加え、ろ過物を粉末にし、ろ過し、濃縮する。シリカ担体のクロマトグラフィーで精製して、望んだ生成物を白色固体（１．２１ｇ）として得る。融点：７８℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）ｄ１１．００（ｄ，１Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，４Ｈ）；３．９４（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，６Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）．
【００４１】
実施例１３
Ｒ（＋）−Ｎ−[α−フェニル−（２−ヒドロキシ）ベンジリデン]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸
Ｒ（＋）−セリン（１．０ｇ）、ｏ−ヒドロキシベンゾフェノン（９４０ｍｇ）、ナトリウムメチラート（５１２ｍｇ）を窒素下でエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を３時間還流する。溶媒を真空濃縮し、エーテル中で回収する。濃いクエン酸水溶液を加え、水層をエーテルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。最小量のエーテル中で残余を回収し、粉末にし、ろ過し、望んだ生成物を黄色の粉末（６１０ｍｇ）として得る。融点：１７０℃
ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．３４（ｍ，３Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）．
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月9日(2004.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2005535715.tif 000008
【請求項２】
グリシン作動性伝達の低下による前記ＣＮＳ疾患が精神分裂病である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
グリシン作動性伝達の低下による前記ＣＮＳ疾患が自閉症である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
グリシン作動性伝達の低下による前記ＣＮＳ疾患がアルツハイマー病である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が、Ｎ−[Ｒ（＋）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、、Ｎ−ベンジル−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩からなる群から選ばれるものである請求項１〜４のいずれか記載の使用。
【請求項６】
2005535715.tif 000009
【請求項７】
前記有効成分が、Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルメチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸４−アセチルフェニル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[Ｓ（−）−２−アミノプロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−ベンジルオキシカルボニルアミノ]プロピオニル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｓ（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−[２−[Ｒ（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノヘキサノイル]−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、Ｎ−ベンジル−Ｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩、−Ｒ（＋）−Ｎ−[（１−メチル−３−オキソ）−１−ブテン−１−イル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル及び薬剤的に許容できるこの塩からなる群から選ばれる請求項６記載の薬剤組成物。
【請求項８】
2005535715.tif 000010
【請求項９】
Ｒ’がｗ−ジフェニル（Ｃ２〜Ｃ6）アルキル基である請求項８記載のＲ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体。
【請求項１０】
Ｒ（＋）−Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸又は及び薬剤的に許容できるこの塩。
【請求項１１】
Ｒ（＋）−Ｎ−[（４，４−ジフェニル）−３−ブテニル]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸又は薬剤的に許容できるこの塩。
【請求項１２】
Ｒ（＋）−Ｎ−[α−フェニル−（２−ヒドロキシ）ベンジリデン]−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸又は薬剤的に許容できるこの塩。
【国際調査報告】
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