(57)【要約】式（Ｉ）の３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステル又はそのＥ／Ｚ異性体、又はその互変体（前述式中Ｒ１及びＲ２は相互に独立して、水素、場合によって置換された線形のＣ１−Ｃ４アルキル基又は場合によって置換されたベンジル基を表し、Ｒ３はメチル又はエチルを表す）の製造方法が記載されていて、前記の方法は、ａ）トリフルオロ酢酸アルキルエステルを式ＣＨ３−ＣＯ−ＯＲ３の酢酸アルキルエステル及びアルカリ金属アルコラートと反応させ、式（ＩＩ）（前述式中Ｍはナトリウム又はカリウムを表し、Ｒ３は前述のものを表す）のトリフルオロアセト酢酸エステルのエノラートを形成させ、その後、ｂ）工程ａ）からのトリフルオロアセト酢酸エステルのアルカリエノラートを、更なる精製なしに酸の存在下で直接式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンと反応させ、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルを形成させることを特徴とする。この二工程の方法では特徴ある副生成物を生成することなしに、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルを高収率で製造することを可能とする。
2005535713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005535713.tif 000007
［前述式中Ｒ１及びＲ２は相互に独立して、水素、置換又は非置換の線形のＣ１−Ｃ４アルキル基又は、置換又は非置換のベンジル基を表し、Ｒ３はメチル又はエチルを表す］の３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステル又はそのＥ／Ｚ異性体、又はその互変体の製造方法において、
ａ）トリフルオロ酢酸アルキルエステルを式ＣＨ３−ＣＯ−ＯＲ３の酢酸アルキルエステル及びアルカリ金属アルコラートと反応させ、式（ＩＩ）
【化２】
2005535713.tif 000008
［前述式中、Ｍ＝Ｎａ又はＫを表し、Ｒ３は前述のものを表す］のトリフルオロアセト酢酸エステルのエノラートを形成させ、その後、
ｂ）工程ａ）からのトリフルオロアセト酢酸エステルのアルカリエノラートを更なる精製なしに、酸の存在下で直接式ＮＨＲ１Ｒ２（前述式中Ｒ１及びＲ２は前述のものを表す）のアミンと反応させ、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルを形成させることを特徴とする、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
トリフルオロ酢酸アルキルエステル及び酢酸アルキルエステルとして、相応するメチルエステル又はエチルエステルを使用することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）においてトリフルオロ酢酸アルキルエステル対酢酸アルキルエステルのモル比を１：１〜１：５に調節することを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
トリフルオロ酢酸アルキルエステル１ｍｏｌあたり、アルカリ金属アルコラート０．９〜３．０ｍｏｌを使用することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
アルカリ金属アルコラートとしてナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート又はカリウムエチラートを使用することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）における反応を０〜１００℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）の終了後、過剰の酢酸アルキルエステル及び／又はアルコールを除去することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）においてアミンＮＨＲ１Ｒ２を遊離塩基として無水の形で使用することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）においてアミンＮＨＲ１Ｒ２を水溶液中で使用することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）においてアミンＮＨＲ１Ｒ２を塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、又は酢酸塩のグループから選択された塩の形で使用することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
アミンＮＨＲ１Ｒ２として、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン又はジエチルアミン、又はこれらのアミンの塩を使用することを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
トリフルオロ酢酸アルキルエステル１ｍｏｌあたり、アミン１．０〜１０．０ｍｏｌ、殊に１．１〜４．０ｍｏｌを使用することを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂ）において、トリフルオロ酢酸アルキルエステル１ｍｏｌあたり、酸１．０〜１０．０ｍｏｌの量を使用することを特徴とする、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
酸として、酢酸及び／又は塩酸を使用することを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
反応工程ｂ）を２０〜２００℃の温度で、殊に５０〜１６０℃で実施することを特徴とする、請求項１から１４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
工程ｂ）の反応の間、反応水を連続して除去することを特徴とする、請求項１から１５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
工程ｂ）の反応を、共留剤として有機炭化水素の存在下で実施することを特徴とする、請求項１から１６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
共留剤として、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのグループから選択された溶媒を使用することを特徴とする、請求項１から１７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
反応混合物を抽出及び引き続く蒸留によって後処理することを特徴とする、請求項１から１８までのいずれか１項記載の方法。
。
【請求項２０】
工程ａ）とｂ）は相互に同一の反応容器の中で実施することを特徴とする、請求項１から１９までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステル又はそのＥ／Ｚ異性体、又はその互変体の製造方法に関したものである。
【０００２】
この３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルは、生物的に効果のある物質、殊に農薬の製造における重要な中間生成物である（米国特許第６，２０７，８３０号明細書、又は特開２００２−３４８０参照）。
【０００３】
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルの製造は原則的には公知である。例えば、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エステルをアミンと脱水条件下において、場合によっては酸の存在下で反応させることができる。この際、式（ＩＩＩ）の塩が中間生成物として生じる。
【０００４】
【化１】
2005535713.tif 000003
【０００５】
この反応は例えば、国際公開第９９／２４３９０号パンフレット、欧州特許出願公開第８０８８２６号明細書、特開平６−３２１８７７、特開平５−１４００６０又はA.N.Fomin et.al.著、Zh.Org.Khim２２、１６０３（１９８６）に記載されている。
【０００６】
これらの公知の全ての方法バリエーションは、単離されたトリフルオロアセト酢酸エステル、例えばメチルエステル又はエチルエステルを、使用することが根底にある。市場では常用されているにも関わらず、この種のトリフルオロアセト酢酸エステルは、特に水和物、セミアセタール、アセタールとの分離又は反応を含む、非常に費用のかかる精製故に、高い生産原価と高い市価を示す（米国特許４，６４７，６８９号明細書及び欧州特許出願公開第２０６９５３号明細書並びにこの中に引用された文献参照）。これらの状況が相応する３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステル並びにそこから製造される最終生成物の生産原価を高くしており、そのためにこの作用物質の経済性は疑問視されてきた。
【０００７】
従って本発明の基礎となる課題は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
2005535713.tif 000004
［前述式中、Ｒ１及びＲ２＝水素、場合によって置換された線形のＣ１−Ｃ４アルキル基又はベンジル基、Ｒ３＝メチル又はエチル］の３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルの経済的な製造方法を開発し、前記の方法は、既に述べられた先行技術の欠点を示さず、それ自身安価な原料でかつ、装置に関してわずな出費で、相応する３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルを高い収率で安価に生産させることである。
【０００９】
このような課題は本発明の場合に
ａ）トリフルオロ酢酸アルキルエステルを式ＣＨ３−ＣＯ−ＯＲ３の酢酸アルキルエステル及びアルカリ金属アルコラートと反応させ、式（ＩＩ）
【００１０】
【化３】
2005535713.tif 000005
［前述式中、Ｍ＝Ｎａ又はＫを表し、Ｒ３は前述の意味を表す］のトリフルオロアセト酢酸エステルのエノラートを形成させ、その後、
ｂ）工程ａ）からのトリフルオロアセト酢酸エステルのアルカリエノラートを更なる精製なしに酸の存在下で、直接式ＮＨＲ１Ｒ２（前述式中Ｒ１及びＲ２は前述の意味を表す）のアミンと反応させ３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルを形成させる、ということにより解決された。
【００１１】
要するに、意外にも、発明に従った二工程の反応により、式（Ｉ）の３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルが高収率で、特徴ある副生成物を生成することなしに製造されることが明らかになった。殊に意外なのは、この反応が損失なしに、”ワンポット法”としても実施されうるという事実である。
【００１２】
本発明による方法の場合には、第１の工程ａ）においてはトリフルオロ酢酸アルキルエステルを酢酸アルキルエステルと、アルカリ金属アルコラートの存在下でそれ自体は公知の方法で反応させる（J.Burdon et. al.著、Tetrahedron ２０，２１６３（１９６４）参照）。
【００１３】
この際、トリフルオロ酢酸アルキルエステル対酢酸アルキルエステルのモル比は１：１〜１：５が有利であり、ここでは過剰の酢酸アルキルエステルは溶媒として用いることができる。トリフルオロ酢酸アルキルエステル及び酢酸アルキルエステルとしてメチルエステル又はエチルエステルが使用されることが有利である。
【００１４】
前記の反応工程ａ）はトリフルオロ酢酸アルキルエステル１ｍｏｌ当たり、０．９〜３ｍｏｌの、特に１．０〜１．５ｍｏｌのアルカリ金属アルコラートの添加下で行われる。アルカリ金属アルコラートは固形でも、又はアルコール溶液としてでも使用することができる。ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラートが有利であり、この場合、前記のエステルに対応するアルコールのアルコラートが有利である。反応は０℃〜１００℃の温度で行うことができる。反応工程ａ）において式（ＩＩ）
【００１５】
【化４】
2005535713.tif 000006
［前述式中Ｍ＝Ｎａ又はＫを表し、Ｒ３は前述の意味を表す］のトリフルオロアセト酢酸エステルのアルカリエノラートの懸濁液又は溶液が得られる。
【００１６】
前記の反応工程ａ）に引き続き、公知の方法のように、トリフルオロアセト酢酸エステル（又はその水和物、セミアセタール、アセタール）は遊離、単離、精製されることなく、粗製トリフルオロアセト酢酸エステルのアルカリエノラートは、直接その後の反応工程ｂ）に使用されることが、発明の本質として見なすことができる。有利な実行態様の場合には、反応工程ａ）及びｂ）は相互に同一の反応容器の中で実施される。
【００１７】
本発明による方法の第２の反応工程ｂ）では、従って（場合によっては過剰の酢酸エステル及び／又はアルコールの除去の後）、得られたトリフルオロアセト酢酸エステルのアルカリエノラートを式ＮＨＲ１Ｒ２のアミン又はその塩と、場合によっては酸の存在下で反応させる。
【００１８】
式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンではＲ１及びＲ２は相互に独立して、以下を表す：水素、線形のＣ１−Ｃ４アルキル基、又はベンジル基。前記のアルキル基又はベンジル基は置換されていてもよく、この場合置換基は特に、線形又は分枝したアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり、前記の置換基は場合によって１つ、又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を含み、それぞれ最大で１０個の炭素原子又はヘテロ原子を示す。有利なアミンはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、及びジエチルアミンである。
【００１９】
本発明の範囲内では、無水の形で又は水溶液中の遊離塩基としてのアミンを使用することも可能である。
【００２０】
遊離アミン塩基の代わりに無機酸又は有機酸と前記のアミン塩基との塩を使用することもできる。有利な塩は対応するアミンの塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、及び酢酸塩である。
【００２１】
粗製トリフルオロアセト酢酸エステルのアルカリエノラートと式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンとの反応は過剰の酸の存在下、すなわちｐＨ＜７で、有利に実施される。有利な酸は通常の有機酸又は無機酸で、例えば塩酸、水を含まない塩化水素、硫酸、硝酸、ギ酸又は酢酸である。
【００２２】
酢酸及び／または塩酸の使用は有利であると見なすことができる。
【００２３】
アミン塩基の塩が用いられる場合には、有利に、対応する酸が過剰量で用いられる。
【００２４】
最初に使用されたトリフルオロ酢酸アルキルエステル１ｍｏｌ当たり、典型的には式ＮＨＲ１Ｒ２のアミン（又はその塩）１．０〜１０．０ｍｏｌ、有利には１．１〜４．０ｍｏｌが使用される。使用される酸のモル量は最初に使用されたアルカリ金属アルコラートの量と使用されたアミン量に従い、典型的には使用したトリフルオロ酢酸アルキルエステル１モル当たり、１．０〜１０．０ｍｏｌ、有利には１．１〜４．０ｍｏｌである。この際、場合によっては使用したアミン塩の中に含まれる酸の量を考慮することができる。アルカリ金属アルコラートの使用したモル＋使用したアミンのモル−最初に使用したトリフルオロ酢酸アルキルエステルのモルから算出される数よりも大きいモル量の酸が特に使用される。
【００２５】
粗製トリフルオロアセト酢酸エステルのアルカリエノラートとアミンとの、酸存在下での反応は典型的に２０〜２００℃の温度で、殊に５０〜１６０℃で行われる。有利には、この反応は生じた反応水を連続して分離しながら実施される。この反応は例えば、反応水の蒸留により、反応温度で、場合によっては減圧下で行うことができる。特別な実施態様の場合には、反応水の分離は不活性な共留剤によって容易になる。有利な共留剤は、５０〜１５０℃の沸点範囲にある炭化水素、例えば、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、及びキシレンである。
【００２６】
得られた反応混合物は場合によっては、副生成物（アルカリ金属塩、アミン塩、及び酸）の抽出の後に、濾過及び／又は水を用いた洗浄によって除去され、その後、場合によっては大気圧下又は減圧下で数段階からなる分別蒸留にかけられる。
【００２７】
所望の３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルはこの場合、良好な収率及び高い純度の蒸留物として得られる。
【００２８】
引き続く実施例は本発明の方法を説明する。
【００２９】
実施例
実施例１
窒素で不活性化された反応フラスコの中に、トリフルオロ酢酸エチルエステル１４２．１ｇ（１．０ｍｏｌ）と酢酸エチルエステル１７６．２ｇ（２．０ｍｏｌ）を装入した。強力に冷却しながら、３０分間に１８〜２０℃で固体のナトリウムエチラート６８．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を添加した。次いで３０℃で３０分間、その後７６℃で更に４時間撹拌した。
【００３０】
過剰の酢酸エチルエステルと生じたエタノールとを約６００ｍｂａｒで留去した。得られた褐色のかゆ状の粗製トリフルオロアセト酢酸エチルエステルのナトリウムエノラートを、シクロヘキサン５００ｍｌの中で懸濁した。
【００３１】
この混合物に無水の酢酸７８．０ｇ（１．３ｍｏｌ）を加えた。１時間に４０％メチルアミン水溶液１００．９ｇ（１．３ｍｏｌ）を加え、その際約３０℃から５０℃まで温度が上昇した。
【００３２】
この懸濁液を沸点まで加熱し、析出された蒸留物から水を分離し、シクロヘキサンを再び反応混合物に戻した。５時間後、更なる水がそれ以上析出されなくなり、反応を止めた。
【００３３】
２０℃で、この懸濁液に水８００ｍｌを添加し、この際液状の二相系が形成された。水相を分離し、有機相を再度水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００３４】
シクロヘキサンを留去し、生成物をその次に、３５０ｍｂａｒ／約９８℃で分画した。３−メチルアミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルエステル１４３ｇが得られた。収率は７３％で、ガスクロマトグラフィーによる純度は＞９９％であった。
【００３５】
ＥＩ質量スペクトル：Ｍ＋＝１９７ａｍｕ、フラグメント１６８，１５２，１５０，１３８，１２５，１１０，８２ａｍｕ。１Ｈ−ＮＭＲ：８．２ｐｐｍ（ＮＨ）、４．９５ｐｐｍ  １Ｈ（ＣＨ）、４．１１ｐｐｍ四重線２Ｈ（エチル）、２．９２ｐｐｍ二重線＊四重線３Ｈ（ＮＣＨ３）、１．３ｐｐｍ三重線３Ｈ（エチル）。１３Ｃ−ＮＭＲ：１６８ｐｐｍ（ＣＯＯＥｔ）、１４８ｐｐｍ四重線（Ｃ−ＮＨＭｅ）、１２０ｐｐｍ四重線（ＣＦ３）、８２ｐｐｍ四重線（ＣＨ）、５９ｐｐｍ（エチル）、３０ｐｐｍ四重線（ＣＨ３Ｎ）、１３ｐｐｍ（エチル）。
【００３６】
実施例２
トリフルオロ酢酸エチルエステル１４２．１ｇ（１．０ｍｏｌ）と酢酸エチルエステル１７６．２ｇ（２．０ｍｏｌ）とを固体ナトリウムエチラート６８．１ｇ（１．０ｍｏｌ）と例１と同様に反応させた。
【００３７】
シクロヘキサン５００ｍｌの添加の後、無水の酢酸１３８ｇ（２．３ｍｏｌ）と４０％メチルアミン水溶液１００．９ｇ（１．３ｍｏｌ）を加えた。
【００３８】
この懸濁液を沸点まで加熱し、析出された蒸留物から水を分離し、シクロヘキサンを再び反応混合物に戻した。４時間後、更なる水がそれ以上析出されなくなり、反応を止めた。
【００３９】
２０℃で、得られた懸濁液を濾過し、二回それぞれシクロヘキサン１００ｍｌで洗浄し、シクロヘキサンを留去した。得られた粗生成物を４３０ｍｂａｒ、約１２０℃で充填カラムを通して分画した。含有量９８．８％を含む、純粋な３−メチルアミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルエステル１４０．４ｇが得られた。収率は７１％であった。
【００４０】
実施例３
トリフルオロ酢酸エチルエステル７１．０５ｇ（０．５０ｍｏｌ）と酢酸エチルエステル８８．１ｇ（１．０ｍｏｌ）とを例１と同様に固体のナトリウムエチラート３４．０５ｇ（０．５ｍｏｌ）と反応させ、ナトリウムエノラートのかゆ状物になるまで蒸発した。
【００４１】
シクロヘキサン２５０ｍｌを添加後、酢酸アンモニウム７７．１ｇ（１．０ｍｏｌ）と無水の酢酸３９．０ｇ（０．６５ｍｏｌ）を添加した。
【００４２】
この懸濁液を沸点まで加熱し、析出された蒸留物から、水を分離し、シクロヘキサンを再び反応混合物に戻した。５時間後、反応を止めた。
【００４３】
水３００ｍｌを添加し、有機相を分離した。有機相からシクロヘキサンを留去し、真空中で生成物を分画した。含有量９７．４％を含む３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルエステル５７．０ｇが得られた。収率は６２％であった。
【００４４】
ＥＩ−質量スペクトル：Ｍ＋＝１８３ａｍｕ。１Ｈ−ＮＭＲ：７．６ｐｐｍ（ＮＨ）、４．８６ｐｐｍ  １Ｈ（ＣＨ）、４．０８ｐｐｍ四重線２Ｈ（エチル）、１．１８ｐｐｍ三重線３Ｈ（エチル）。１３Ｃ−ＮＭＲ：１６８ｐｐｍ（ＣＯＯＥｔ）、１４７ｐｐｍ四重線（Ｃ−ＮＨ２）、１２０ｐｐｍ広い四重線（ＣＦ３）、８２ｐｐｍ四重線（ＣＨ）、５９ｐｐｍ（エチル）、１４ｐｐｍ（エチル）。
【国際調査報告】
2005535713.tif 000009
2005535713.tif 000010
2005535713.tif 000011
2005535713.tif 000012
2005535713.tif 000013
2005535713.tif 000014