(57)【要約】粒状物質含有液をバイアル中で直接取り扱い、かつ処理するバイアルベースのシステムおよび方法が提供される。撹拌部材および粒状物質分離室を含む処理組立体が、バイアルカバーの内側に、解離可能に結合される。標本を導入するためにバイアルを開けたとき、処理組立体はカバーに残存する。閉じたバイアルに特定の外力を適用すると、カバーから処理組立体が脱着し、処理組立体はバイアル内に残存するので、その後カバーを取り外した際には、自動または手動の検査室設備によるアクセスが可能となる。
2005506532.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上端に開口部を有する容器、容器に取り外し可能に結合された、開口部を閉鎖するためのカバー、およびカバーに解離可能に結合された処理組立体を含むバイアル中で、粒状物質含有液を処理するための方法であって、
カバーが容器上に位置する間に、カバーから処理組立体を脱着させる段階；
カバーを取り外して、容器中の脱着させた処理組立体を露出させる段階；および
容器中の粒状物質含有液を処理するために、処理組立体を操作する段階
を含む方法。
【請求項２】
脱着させる段階が、閉鎖されたバイアルに外力を適用する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
脱着させる段階が、カバーの中央部に外力を適用してカバーを内向きにたわませる段階を含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
処理組立体が分散部材を含み、操作する段階が、少なくとも分散部材を運動させて、液体中の粒状物質を分散させる段階を含む、請求項1、請求項2、または請求項3記載の方法。
【請求項５】
分散部材を運動させる段階が、処理組立体を回転させることにより、分散部材で粒状物質含有液を撹拌する段階を含む、請求項4記載の方法。
【請求項６】
分散部材を運動させる段階が、まず処理組立体をわずかに持ち上げて、処理組立体と容器の間に隙間を確保する段階、およびその後処理組立体を回転させることにより、分散部材で粒状物質含有液を撹拌する段階を含む、請求項4記載の方法。
【請求項７】
処理組立体が、フィルター組立体を保持するように適合した、処理組立体上部に位置する粒状物質分離室、および分離室と連通し、かつ分離室から下向きに延在する管を含み、操作する段階が、分離室にフィルター組立体を載置する段階、分離室を封止する段階、および分離室に真空を適用し、撹拌された粒状物質含有液を管を通して上向きに吸引して、フィルター組立体に接触させ、粒状物質をフィルター組立体の表面に捕集する段階をさらに含む、請求項5記載の方法。
【請求項８】
フィルター組立体を分離室から取り外し、フィルター組立体上に捕集された粒状物質をスライドガラスと接触させて、捕集された粒状物質をスライドガラスに移す段階をさらに含む、請求項7記載の方法。
【請求項９】
粒状物質含有液を保持し、かつ処理するためのバイアルであって、
上端に開口部を有する容器；
容器に取り外し可能に結合された、開口部を閉鎖するためのカバー；および
カバーに結合されたまま容器から取り外し可能であり、かつ、後にカバーを取り外したときに容器中に残存するよう、カバーが容器に結合されたままカバーから選択的に脱着可能であるように、カバーに解離可能に結合されている、処理組立体
を含むバイアル。
【請求項１０】
カバーと処理組立体との間の解離可能な結合が、カバーの内側、および処理組立体の上部によってそれぞれ担持された嵌合継手を含み、これらの嵌合継手が、保持力によって結合され、保持力を上回る外力がバイアルに加えられることで脱離する、請求項9記載のバイアル。
【請求項１１】
容器が、開口部を通って容器の長さ方向に延在する中央軸を有し、継手が、軸方向の相対的な動きによって、嵌合および脱離する、請求項10記載のバイアル。
【請求項１２】
保持力が摩擦力である、請求項11記載のバイアル。
【請求項１３】
継手が共に圧入される、請求項12記載のバイアル。
【請求項１４】
継手が、密接に適合する突出部を含む、請求項13記載のバイアル。
【請求項１５】
突出部が環状である、請求項14記載のバイアル。
【請求項１６】
処理組立体の上部が、軸を横切って延在する底部壁、および底部壁から上向きに延在して杯状の凹部を画定する、処理組立体上の環状突出部を含む、請求項15記載のバイアル。
【請求項１７】
底部壁が中央孔を有し、管が孔と連通し、底部壁から下向きに延在する、請求項16記載のバイアル。
【請求項１８】
管が、液体中の粒状物質を分散させるための分散部材を少なくとも1つ有する、請求項17記載のバイアル。
【請求項１９】
処理組立体がカバーに結合されている場合、カバーが杯状凹部内へと延在する中央突起を有し、中央突起の遠位端が底部壁に接触するか、または近接して位置する、請求項16または請求項18記載のバイアル。
【請求項２０】
外力をカバーの中央部に適用し、カバーを内向きにたわませることで、中央突起を底部壁に押しつけ、底部壁および底部壁上の環状突出部をカバーから押し離す、請求項19記載のバイアル。
【請求項２１】
底部壁上の環状突出部が、カバー上の環状突出部内に適合し、外力が、カバー上の環状突出部を外向きにたわませ、底部壁上の環状突出部から離す、請求項20記載のバイアル。
【請求項２２】
カバーと処理組立体の解離可能な結合が、摩擦による結合を含む、請求項9記載のバイアル。
【請求項２３】
摩擦による結合が、カバーの内側、および処理組立体の上部にそれぞれ担持された嵌合継手の圧入を含む、請求項22記載のバイアル。
【請求項２４】
処理組立体が、フィルター組立体を保持するように適合した、処理組立体上部に位置する粒状物質分離室、および分離室と連通し、かつ分離室から下向きに延在する管を含む、請求項9記載のバイアル。
【請求項２５】
処理組立体が、液体中の粒状物質を分散させるための、管によって担持された分散部材をさらに含む、請求項24記載のバイアル。
【請求項２６】
分離室が、底部壁および直立した環状突出部によって画定される、上部が開いた凹部を含み、環状突出部が、カバーに解離可能に結合される、請求項25記載のバイアル。
【請求項２７】
処理組立体がカバーから脱着されると、処理組立体を取り囲む容器の壁が処理組立体を支持する、請求項24、請求項25、または請求項26記載のバイアル。
【請求項２８】
容器の壁が処理組立体を支持することにより、処理組立体が容器の底部に落ち着くことを避ける、請求項27記載のバイアル。
【請求項２９】
容器の壁が、間隔をおいて配置された内向きに延在する支持体を少なくとも3つ有し、処理組立体がカバーから脱着されると、処理組立体が支持体上に落ち着く、請求項28記載のバイアル。
【請求項３０】
内向きに延在する支持体が、容器の長さ方向に延在するリブを含む、請求項29記載のバイアル。
【請求項３１】
4つのリブを含む、請求項30記載のバイアル。
【請求項３２】
処理組立体がカバーから脱着されると、処理組立体を取り囲む容器の壁が、分離室の底部壁を支持する、請求項26記載のバイアル。
【請求項３３】
容器の壁が、間隔をおいて配置された内向きに延在する支持体を少なくとも3つ有し、分離室の底部壁が支持体上に落ち着く、請求項32記載のバイアル。
【請求項３４】
内向きに延在する支持体が、容器の長さ方向に延在するリブを含む、請求項33記載のバイアル。
【請求項３５】
4つのリブを含む、請求項34記載のバイアル。
【請求項３６】
処理組立体がカバーから脱着されるとき、処理組立体が容器の底部上に落ち着くことを避けるように、処理組立体を取り囲む容器の壁が処理組立体を支持する、請求項9記載のバイアル。
【請求項３７】
容器の壁が、間隔をおいて配置された内向きに延在する支持体を少なくとも3つ有し、処理組立体がカバーから脱着されると、処理組立体が支持体上に落ち着く、請求項36記載のバイアル。
【請求項３８】
内向きに延在する支持体が、容器の長さ方向に延在するリブを含む請求項37記載のバイアル。
【請求項３９】
4つのリブを含む、請求項38記載のバイアル。
【請求項４０】
カバーの内側に担持された継手が、カバー内に保持されたライナー上に位置する、請求項10記載のバイアル。
【請求項４１】
ライナーが、処理組立体に向かって内向きに延在する中央突起を有し、外力をカバーの中央部に適用し、カバーおよびライナーを内向きにたわませることにより、中央突起を処理組立体に向かって押しつけ、かつ処理組立体をカバーから押し離す、請求項10記載のバイアル。
【請求項４２】
ライナーが、カバーと容器との間の封止材の役目を果たす、請求項40または請求項41記載のバイアル。
【請求項４３】
粒状物質含有液を保持し、処理するためのバイアルであって、
上端に位置する開口部、開口部を通って容器の長さ方向に延在する中央軸、および軸線を取り囲む壁を含む容器；
容器に取り外し可能に結合された、開口部を閉鎖するためのカバー；ならびに
完全に容器内に位置し、カバーを取り外した後、外部操作手段によって係合可能である処理組立体
を含み、操作手段により係合されないとき、処理組立体の上部が開口部の近傍に配置されるように、開口部の下方の容器周壁の一部が、処理組立体を支持するバイアル。
【請求項４４】
容器の壁の支持部分が、間隔をおいて配置された内向きに延在する支持体を少なくとも3つ含み、処理組立体が支持体上に落ち着く、請求項43記載のバイアル。
【請求項４５】
内向きに延在する支持体が、容器の長さ方向に延在するリブを含む、請求項44記載のバイアル。
【請求項４６】
4つのリブを含む、請求項45記載のバイアル。
【請求項４７】
処理組立体が、フィルター組立体を保持するように適合した、処理組立体上部に位置する粒状物質分離室、分離室と連通し、かつ分離室から下向きに延在する管、管によって担持された分散部材を含み、処理組立体の上部が、周壁の近傍に位置し、かつ周壁の支持部分上に落ち着く、周囲部分を有する、請求項43記載のバイアル。
【請求項４８】
分散部材で粒状物質含有液を撹拌するように、処理組立体が中央軸の周りを回転可能であって、処理組立体が、回転操作手段によって周壁の支持部分からわずかに持ち上げられたときに、周壁に接触することなく容器中を自由に回転するような寸法を有する、請求項47記載のバイアル。
【請求項４９】
容器の壁の支持部分が、間隔をおいて配置された内向きに延在する支持体を少なくとも3つ含み、処理組立体の周囲部分がこの支持体上に落ち着く、請求項48記載のバイアル。
【請求項５０】
内向きに延在する支持体が、容器の長さ方向に延在するリブを含み、処理組立体の回転時に、液体中の粒状物質の分散を助ける、請求項49記載のバイアル。
【請求項５１】
4つのリブを含む、請求項50記載のバイアル。
【請求項５２】
処理組立体が、下向きに延在し、液体が容器から流出する開口管を有し、処理組立体が容器の壁によって支持されているとき、管の開口端内に密接に適合して環状の液体流出量計量オリフィスを形成する上向きの突出部を、容器の底部が有する、請求項43記載のバイアル。
【請求項５３】
液体標本を保持し、処理するための容器であって、周壁、周壁の上端に位置する開口部、周壁の下端を閉鎖する底部壁、および周壁の一部によって容器内に支持されるが容器には固定されない処理組立体を含み、処理組立体が、処理組立体を通して容器から流体を除去するよう適合した外部装置により、開口部を介して係合可能であって、処理組立体が、液体が容器から流出する開口垂下管を有し、かつ、管の開口端内に密接に適合して、環状の流体流出量計量オリフィスを形成する上向きの突出部を、容器の底部が有する、容器。
【請求項５４】
周壁が、開口部を通って容器の長さ方向に延在する中央軸に関して対称であり、管および突出部が、中央軸と一直線に配列されている、請求項53記載の容器。
【請求項５５】
処理組立体の上部が開口部の近傍に配置されるように、周壁が処理組立体を支持する、請求項54記載の容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2001年10月19日に出願された米国仮特許出願第60/330,092号、2002年4月15日に出願された米国仮特許出願第60/372,080号の恩典を主張し、これらはいずれも、参照として本明細書に組み入れられる。本出願は、参照として本明細書に組み入れられる、2002年4月15日に出願された米国非仮特許出願第10/122,151号の一部継続出願でもある。さらに本出願は、本出願と同時に出願される、共通に保有される米国非仮特許出願「複数の液体ベース標本を処理するための自動化システムおよび方法（Automated System and Method for Processing Multiple Liquid-Based Specimens）」（Norman J. PressmanおよびWilliam J. Mayerを発明者とする）とも関連し、この出願も参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、流体標本、例えば、生物学的流体標本を捕集、処理する装置および方法に関するものであり、その後の検査や分析、例えば、細胞学的な検査や分析に備えて、標本から細胞などの粒状物質を捕集して均一な層として堆積させる過程を含むものである。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
流体から物質、具体的には粒状物質を分離する能力および／または設備は、多用な技術において、流体中の物質の有無について検査する能力の決定的な要素である。試料の調製に伴う障害が、標的粒子を不明確にするために、特定の過程の信頼性が不十分となったり、費用がかかりすぎたりすることが、あまりにも多い。こうした問題は、検出および／または診断が関わる環境調査、放射線研究、細胞学的検査を介した癌のスクリーニング、微生物学試験、有害廃棄物の混入をはじめとする各種の検査分野に共通する問題である。
【０００４】
試料の細胞学的検査は、患者から細胞の試料を含む標本を採取する段階から始まり、この段階は、典型的には、頚部の試料の場合のように領域の掻き取り、拭い取り、ブラッシングによって、または、胸腔、膀胱、脊柱などから得られる体液の採取を行うことによって、または、細針を用いた吸引や細針による生検を行うことによって実施される。従来の手作業での細胞学的調製においては、流体中の細胞を直接、または、遠心分離に基づく処理によって、観察用のスライドガラスに移す。従来の自動化された細胞学的調製では、フィルター組立体が懸濁液中に配置され、フィルター組立体が、細胞を分散させつつフィルターに捕捉する。その後、フィルターを取り外し、顕微鏡のスライドガラスに接触させて配置する。
【０００５】
こうした努力の全てにおいて、試料調製プロトコールでの制限要因は、固形物をその流体担体から適切に分離し、固形物を容易かつ効率的に捕集、濃縮して、顕微鏡下での検査に容易に利用可能な形状とする段階である。特に臨床病理学分野での診断微生物学および／または細胞学は、細胞の顕微鏡検査および他の顕微鏡分析に基づいて診断を行う。診断の正確さ、および最適に解釈可能な標本を調製する正確さは、典型的に適切な試料調製に依存する。この点からすると、理想的な標本は、実質的に等間隔に配置された細胞の単層からなる。免疫細胞化学および画像分析などのより新たな方法論では、再現可能で、迅速で、生物災害がなく、かつ安価な調製物が必要とされる。
【０００６】
現在、生物学的試料は、細胞学的検査のために、特別の容器を使用して捕集されている。これらの容器には、大抵の場合、捕集地点から診断細胞学検査室までの搬送の間に細胞学的標本を保存するための、保存溶液が含まれている。さらに、体腔から、綿棒、スメア、スパチュラ、またはブラシを使用して捕集された細胞学的標本も、染色または検査のために細胞をスライドガラスまたは膜上に移す前に、固定液（例えばアルコールまたはアセトン固定液）の入った特別の容器中で保存される。
【０００７】
液体ベースの生物学的標本を容器中で直接処理して、容器自体に付随する捕集部位（粒状物質分離室を画定するフィルターハウジング）上に実質的に均一な細胞の層を得ることができる標本容器が公知である。例えば、米国特許第5,301,685号、第5,471,994号、第6,296,764号、および第6,309,362号を参照されたい（これらは全て、参照として本明細書に組み入れられる）。しかし、これらのタイプ標本容器は、フィルターのハウジング、ならびに液体を容器から吸引してフィルターを通じて引き出すために使用する吸引装置（例えば、シリンジまたは機械化された真空源）と嵌合するよう設計された、特別に構成された開口カバー、およびこのカバー用のアダプターを必要とする。また、フィルターを顕鏡用スライドガラスに押しつけて、捕集された細胞をスライドガラスに移すことができるようにフィルターを抜き取る際には、カバーの協同部分および／またはカバーに付随するアダプターを分解しなければならない。この過程を、自動化装置を用いて行う場合には、こうした分解を行うための特別の取り扱い装置が必要となる。このような複雑さのため、実際の細胞学的検査を行う前に必要とされる処理に、時間、材料、および人件費が付加される。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概略的な開示
本発明は、完全な処理組立体、典型的には、液体ベースの標本をその内部で撹拌し、標本から細胞の均一な層を捕集することのできるフィルターを保持するための、処理組立体を収容する標本バイアルに関する。標本バイアルは、通常行われるように、液状の保存用溶液と共にを予め梱包されることを想定している。
【０００９】
この処理組立体は、バイアル用の単純なカバーに、単純で、安価な、解離可能な結合によって結合されている。医療現場（医院、診療所、病院など）でカバーを取り外した際に、処理組立体がカバーに残存することにより、医療従事者は、容器の内部に簡単にアクセスして生物学的標本をバイアルに入れることができる。カバーは、カバーに結合した処理組立体とともに、バイアルを密封するように再び配置される。処理のためにバイアルを検査室に送ってもよい。
【００１０】
バイアルが閉じられたまま簡単な方法で操作すると、処理組立体がカバーから脱着して、バイアル中にとどまり、その後カバーを取り外したときに、自動検査設備または手動の検査設備によってアクセスすることが可能となる。好ましい態様では、カバー中央部に下向きの力を加えるだけで、処理組立体をカバーから脱着させる。上述の先行技術の標本バイアルとは対照的に、本発明のバイアルは、カバーとさらなる相互作用をする必要がなく、カバーは、単純なカバー取り外し装置で取り除かれ、汚染を避けるために廃棄されうる。
【００１１】
したがって、本発明の第一の局面は、上端に開口部を有する容器、容器に取り外し可能に結合された、開口部を閉鎖するためのカバー、カバーに解離可能に結合された処理組立体を含むバイアル中で、粒状物質含有液を処理するための方法に関する。この方法は、カバーが容器上に位置する間に処理組立体をカバーから脱着させる段階、カバーを取り外して、容器中の脱着させた処理組立体を露出させる段階、および処理組立体を操作して、容器中の粒状物質含有液を処理する段階を含む。脱着させる段階は、閉鎖したバイアルに外力を適用する段階を含む。外力は、カバーを内向きに変形させるために、カバーの中央部に適用されうる。
【００１２】
処理組立体は、分散部材を含んでよく、操作する段階は、少なくとも分散部材を運動させて、液体中の粒状物質を分散させる段階を含んでよい。分散部材を回転させて、液体を撹拌してもよい。こうした撹拌を行う前に、まず、分散部材をわずかに持ち上げて、処理組立体と容器との間に隙間を確保してもよい。
【００１３】
処理組立体は、フィルター組立体を保持するように適合した、処理組立体上部に位置する粒状物質分離室、および分離室と連通し、分離室から下向きに延在する管を含んでよい。このような配置の場合、操作する段階は、分離室にフィルター組立体を載置する段階、分離室を封止する段階、分離室に真空を適用し、粒状物質含有液を管を通して上向きに吸引してフィルター組立体に接触させ、粒状物質をフィルター組立体の表面に捕集する段階を含んでよい。その後、フィルター組立体を分離室から取り出し、フィルター組立体上に捕集された粒状物質をスライドガラスと接触させて、捕集された粒状物質をスライドガラスに移してもよい。
【００１４】
本発明の別の局面は、粒状物質含有液を保持し、処理するためのバイアルに関する。このバイアルは、上端に開口部を有する容器、容器に取り外し可能に結合された、開口部を閉鎖するためのカバー、および、カバーに結合されたままの状態で容器から取り出すことができ、かつカバーが容器上に位置する間にカバーから選択的に脱着させて、その後カバーをとりはずした際に容器中に残存するように、カバーに解離可能に結合された、処理組立体を含む。
【００１５】
カバーと処理組立体との間の解離可能な結合は、カバーの内側、および処理組立体の上部にそれぞれ担持された嵌合継手を含み、これらは保持力によって結合され、保持力を上回る外力がバイアルに適用された際に脱離するようになっている。継手は、軸線方向、すなわち容器の中央軸と平行方向の相対的な動きによって、嵌合および脱離することができる。保持力は摩擦力であってよく、継手は互いに圧入されうる。
【００１６】
継手は、密接に適合する突出部の形状をとってよく、この突出部は、環状であってよい。処理組立体の上部は、容器の軸線を横切る方向に延在する底部壁、底部壁から上向きに延在して杯状の凹部を画定する、処理組立体上の環状突出部（これらは、フィルター組立体を保持するように適合した粒状物質分離室を画定しうる）を含んでよい。底部壁は、中央孔を有してよく、この場合、管はこの孔と連通し、底部壁から下向きに延在する。この管は、液中の粒状物質を分散するための分散部材を少なくとも1つ有する。
【００１７】
カバーは、処理組立体のカバーとの結合時に、杯状凹部内に向かって延在する中央突起を有し、この中央突起の遠位端は底部壁に接触するか、または近接して位置する。外力をカバーの中央部に適用し、カバーを内向きにたわませると、中央突起が底部壁を押し込み、底部壁および底部壁上の環状突出部を、カバーから押し離す。底部壁上の環状突出部は、カバー上の環状突出部内に適合しうるので、外力はカバー上の環状突出部を外向きにたわませ、底部壁上の環状突出部から離す。
【００１８】
本発明の別の局面は、粒状物質含有液を保持し、かつ処理するためのバイアルに関する。このバイアルは、上端に開口部を有する容器、容器に取り外し可能に結合された、開口部を閉鎖するためのカバー、および完全に容器内に位置し、カバーの取り外し後に、外部操作手段によって係合可能な処理組立体を含む。この容器は、開口部を通って容器の長さ方向に延在する中央軸を有し、壁がこの軸線を囲んでいる。操作手段により係合されないとき、処理組立体の上部が開口部の近傍に配置されるように、開口部の下側の容器周壁の部分が、処理組立体を支持する。
【００１９】
容器の壁の支持部分は、間隔をおいて配置された内向きに延在する支持体を少なくとも3つ含んでよく、この支持体上に処理組立体が落ち着く。これらの支持体は、容器の長さ方向に延在するリブ（好ましくは4つのリブ）を含んでよい。
【００２０】
処理組立体は、フィルター組立体を保持するように適合した、処理組立体上部に位置する粒状物質分離室、分離室と連通し、かつ分離室から下向きに延在する管、および管によって担持された分散部材を含んでよい。処理組立体の上部は、周壁近傍に位置し、かつリブ上に落ち着く周囲部分を有する。処理組立体は、中央軸の周りに回転させられることにより、分散部材で粒状物質含有液を撹拌することができ、処理組立体は、回転操作手段によって、リブからわずかに持ち上げられたとき、周壁に接触することなく容器中を自由に回転するような寸法を有する。処理組立体の密接に適合した周囲部分が、撹拌中に液体が容器からこぼれ出ることを防止し、生物災害の暴露を最小化する。リブは、液体中の粒状物質の分散を助ける。
【００２１】
本発明のさらに別の局面は、液体標本を保持し、かつ処理するための容器に関する。この容器は、周壁、周壁の上端に位置する開口部、周壁の下端を閉鎖する底部壁、および周壁の一部によって容器内に支持されるが容器には固定されない処理組立体を含む。処理組立体は、処理組立体を通して容器から流体を除去するよう適合した外部装置により、開口部を介して係合可能である。処理組立体は、液体が容器から流出する開口垂下管を有し、容器の底部は、管の開口端内に密接に適合して環状の流体流出量計量オリフィスを形成する、上向きの突出部を有する。
【００２２】
本発明を実施するための最良の形態を組み入れた好ましい態様が、単に例示の目的で、添付の図面を参照して以下に詳細に記載される。
【００２３】
本発明は、その適用において、以下に詳細に記載され、かつ図面に図示されるような好ましい態様の構造、および構成部分の配列に限定されないことが理解されるべきである。さらに、好ましい態様は、生物学的流体を細胞学的検査の目的で捕集、処理する際に主に有用であるように開示されるが、本発明は、粒状物質の試料が、そのような粒状物質を含有する液体から調製されることになる、任意の分野において適用されうることが理解されると考えられる。
【００２４】
最良の形態の詳細な説明
図1、図2a、および図2bに関して、本発明によるバイアル10は、容器20、カバー30、および処理組立体40を含む。処理組立体40は、撹拌をはじめとするいくつかの機能を実行するように設計されており、そのため、好ましい回転式の態様を、便宜上撹拌部材（stirrer）と称する。容器20は、プラスチック、好ましくはポリプロピレンから成形され、容器の長軸を取り囲む実質的に円筒形状の壁21を有し、この壁21は、円錐形状の底部壁22に接合される。壁21の小部分24は、好ましくは平坦であり、この平坦部の外面は、バイアルに入れた標本に関する情報を含む表示、例えばバーコードラベルを受け入れるよう適合される。平坦部分は一つしか示されていないが、容器は、それぞれが表示を受け入れるよう適合された、二つまたはそれ以上の平坦部分と共に構成されうる。または、表示は壁21の曲面部に配置されうる。平坦部分24の下端は、弓形のノッチ25を有し、このノッチ25は、容器を支えて（cradle）各種の処理ステーションを移動させるよう設計された、自動検査室処理設備（automated laboratory processing equipment）によって容器を取り扱う場合、容器を適正な向きに保持するように作用する。壁21からは、4本の長手方向リブ26が内向きに突出している。処理組立体40がカバー30から脱着すると（図8aを参照のこと）、リブ26の上端27が、処理組立体の支えを形成する。容器20の頂部は、開口部28、および、好ましくは一回転半延在し、かつカバー30の同様のねじと嵌合する、標準的な右手方向の螺旋ねじ山29を有する。カバーと容器の結合の他の形式を使用してもよく、例えば差込式結合、スナップ適合（snap-fit）配置などを用いてもよい。
【００２５】
カバー30は、プラスチック成形された市販の単純なねじ付きキャップ31、およびキャップ内に保持された新規のライナー32を含む。キャップ31は、平坦で固い頂部、およびそこから張り出した、容器20上のねじ山29と嵌合する内側螺旋ねじ山33を有する、外向きに刻まれた垂下フランジを有する。図4に関して、ライナー32は、プラスチック材料、好ましくはポリエチレンから成形され、ライナーが簡単にキャップから外れることがないよう、キャップ31内のねじ山33の後ろにぴったり適合する寸法とした、実質的に平坦な基材34を有する。図1からわかるように、ライナー基材34は、キャップ31と容器の壁21の縁との間で、ガスケット型の封止材の役目を果たす。
【００２６】
ライナー基材34は、好ましくはわずかに円錐形であり、好ましくは中央軸に対して約5°の角度を形成する、環状突出部35の形状の継手を有する。言い換えると、環状継手35の内径は、遠位端よりも、ライナー基材34に結合している近位端において大きい。ライナー基材34は、後述するように、処理組立体40と相互作用するように、ベース34から環状継手35よりも先へ突出する、中央環状ボス36も有する。標準的なキャップに嵌合される別途のライナーを使用することが好ましいが、カバーを環状継手35および中央環状ボス36を含む一つの部品に一体成形することもできる。このような1部品のカバー（または、上述したような2部品のカバー）は、その代わりに容器の壁21の縁の内側に向かって突出し、かつ縁の内側を封止する、栓型の封止材として作用するよう形成されうる。
【００２７】
図1、図3、および図5に関して、処理組立体40は、プラスチック、好ましくはポリプロピレンから成形された撹拌部材の形状をとり、この撹拌部材は、中央流入ポート42を有する、中央で傾斜した円形の基部または底部壁41；管の底部付近に正反対に位置する吸引口44を有する中央垂下吸引管43；ならびに側方に延在する羽根45の形状をとる分散用（混合）部材を有する。撹拌部材40の上部は、基部41、および直立する環状壁47によって画定された、杯状の粒状物質分離室またはマニホルド（manifold）46を有する。壁47の上縁には斜角をつけ、内縁48には、後述するように、マニホルド46内にフィルター組立体Fを配置しやすくするように、より大きく斜角をつけるのが好ましい。
【００２８】
環状壁47は、撹拌部材40をキャップのライナー32に解離可能に結合するための継手の役割を果たし、そのため環状継手35内にぴったり適合する寸法にされる（図1を参照のこと）。具体的には、継手35および47の間には、摩擦力または圧入があるため、閉じたバイアルの通常の取り扱い、および（例えば、生物学的標本を容器に入れる目的で）容器20から取り外したときの、カバー30の通常の取り扱いによって、撹拌部材がカバーから離れることはない。継手47は、継手35に対して、初期の直径方向の干渉が極めてわずか、好ましくは約0.31 mmであるような寸法とする。継手47の方が継手35より硬いので、撹拌部材をカバーに取り付ける際には、わずかな変形が主に継手35の側に生じ、その結果、摩擦力が生じて撹拌部材がカバーと係合したままとなる。こうした摩擦による保持力を超える外力をバイアルに適用すると、撹拌部材40がカバー30から脱着し、重力によってさらに容器20に落ちる（図8aを参照のこと）。
【００２９】
外部からの分離力は、カバー30の中央部分に適用するのが好ましく（図8aの矢印を参照のこと）、この力によりキャップ31およびライナー32を内向きにたわませる。図1に示すように、ライナー32上の中央突起36は、その遠位端が、撹拌部材の基部41にちょうど触れるか、または非常に近接して位置するくらいの寸法となっている。そのため、カバーの中央部をくぼませると、中央突起36は、ライナー32上の環状継手35よりも先へとたわみ、撹拌部材40が押されて、継手35との係合が外れる。また、ライナー32が内向きにたわむと、継手35が外向きに広がり、保持力が低減し、撹拌部材が脱着しやすくなる。撹拌部材を脱着させるために必要なカバー30に適用される力は、10〜30ポンドの範囲、好ましくは約12ポンドであるべきである。
【００３０】
撹拌部材をカバーから脱着する別の方法は、バイアルに急激な上向きの外力を、手動または機械的に（自動で）加えて、摩擦による保持力を超えるような加速力を得て、撹拌部材をカバーとの係合から効果的に引き離すことである。この方法は、例えば閉じたバイアルを急速に下向きに移動させて、容器20の底部を、硬めの表面に軽く打ちつけることによって行うことができる。自動バイアル取扱い機器は、例えば、機械的および／または空気圧によって、閉じたバイアルを、その後の処理工程の間バイアルを保持することになるキャリアに押し込むか、または、バイアルを、シュートを通してキャリア内へ、撹拌部材を脱着させるのに十分な距離で落としこむことによって、この方法を行うことができる。バイアルに対して急激な上向きの外力を加える別の方法は、容器20の底部を、打撃部材（striking member）で打ちつけるものである。自動バイアル取扱い機器の場合には、例えば容器20を支え（cradle）、容器の底部に打撃部材を瞬間的に押し込むことによって、例えば、バイアルのキャリアにおける開口部を通して容器の底部を叩くことによって、この方法を達成することができる。これらの設計、およびこれらの作業を達成するための適当な自動化機構の変形物の設計は、機械分野の当業者の理解の範囲内である。
【００３１】
撹拌部材40は、カバー30から脱着すると、リブ26の上端27上に落ち着く。図8aを参照のこと。したがって、粒状物質分離室（マニホルド）46は、容器開口部付近で安定に支持され、かつ自動または手動に関わらず処理装置によって容易にアクセスされ、これにより撹拌部材を操作し、標本を容器中で直接処理することが可能となる。撹拌部材を安定に支えるためには、少なくとも3本のリブ26が必要であるが、リブは4本設ける方が、撹拌の間に粒状物質が液体中でより十分に分散するため好ましい。
【００３２】
患者の標本のごく一部は、婦人科のパパニコロー検査や他のタイプの標本において見出されるように、大きな細胞塊、人工物、および／または細胞や細胞以外の破片を含む。これらの大型の物体には、捕集されてスライドガラス上に沈着させた場合に、診断対象である細胞の視認を不明瞭にし、結果的に、スライドガラスの試料についての解釈や診断の正確さを損なうものもある。これらの特徴の大半は診断に関係ないので、一般的に、試料から取り除かれることが望ましい。そのためには、吸引管43の底部と、容器20の底部壁22中央に位置する小突出部23との間の境界面で精密な制御を行うのに有利なように、撹拌部材の吸引管43内の側面吸引口44が、好ましくは排除される（図8bを参照のこと）。この境界面は、効果的に計量バルブを形成し、その形状（オリフィス）23aは、撹拌部材40が容器20のリブ26上に落ち着く際に作り出される。環状流入オリフィス23aを適正な寸法とすることにより、診断上有用である可能性がある小さい物体は通過させる一方、大きな物体が吸引管43に入ることを防止する。オリフィス23aは、細い通過部および小さい計量領域を有するが、径が大きいために、詰まることは問題にならない。環状オリフィス23aは、好ましくは約0.105インチの外径、および0.071インチの内径を有し、通路の幅は、約0.017インチとなる。オリフィスのこの寸法は、婦人科の標本について最適化されている。
【００３３】
図14は、本発明のによる標本バイアルを取扱うための自動化(コンピュータ制御)装置の一形態の概観、およびある程度の詳細を示す。この装置は、(液体ベーススライド標本調製用（liquid-based slide preparation）の)「LBP」装置と称され、完全な自動検査室システムに組み込まれうる。LBP装置およびシステムについてのさらなる詳細については、上掲の仮特許出願第60/372,080号、および上掲の同時に出願された非仮特許出願「自動化システムおよび複数の液体ベース標本を処理する方法（Automated System and Method for Processing Multiple Liquid-Based Specimens）」に説明されている。
【００３４】
LBP装置では、スプロケット102と104の周りに掛けられたコンベヤ100が、定められた操作プロトコールにしたがって段階的に駆動され、標本バイアルを処理経路に沿って各操作ヘッドから次の操作ヘッドへと前進させる。コンベヤ100は、ピン108によって直列に繋がれた30個のバイアルキャリア106(1〜30の番号が付される)を有する。バイアルキャリア106は、容器20を一方向にのみ受け入れるよう合わせられる（keyed）(すなわち容器20におけるノッチ25に合わせられる)レセプタクルの形状をとる。バイアルのコンベヤ100への装填は、手動で行われるか、またはピック・アンド・プレース自動装填装置110によって自動で行われうる。処理済みの容器の取り出しも、手動で行われるか、または同一もしくは別のピック・アンド・プレース自動装填装置によって行われうる。
【００３５】
標本バイアルをレセプタクル106に装填した後、まず患者の識別情報を含むバイアル中の標本に関するデータを、バーコード読取りステーション112で取得する。このデータによって、実施される特定のプロトコールが決定される。バイアルは、次にキャップ取り外しステーション120に移動し、親ねじ駆動型プランジャ(図示せず)を有するキャップ取り外しヘッドが、まずカバーの中央に下向きの力を適用して(図8aを参照のこと)撹拌部材40をカバーから外し、その後、カバーの刻み目のついた縁を（例えば、先細の把持用あご（図示せず）を使用して）把持し、反時計回りにひねってカバーを取り外し、その後廃棄する。図9は、カバーを取り外す段階を図式的に示し、カバーを取り外した後に、撹拌部材がリブ26上に落ち着く状態を示す。
【００３６】
キャップを取り外した後、バイアルは、予備処理が行われるステーション130まで移動する。予備処理ステーションは、容器とその標本が標本取得ステーションに移動する前に、予備処理作業、例えば容器内で標本を分散させておく作業が行われる場所である。予備処理ステーションは、典型的に分散操作を行う。好ましい態様において、分散作業は、標本容器内で一定速度で一定時間回転する機械的混合手段によって行われる。この例では、混合手段は、大型の粒子および微細な粒子、例えばヒトの細胞を、液体ベースの標本内で、標本を均一化することによって分散させる。または、標本は細胞以下の大きさの物体、例えば結晶または他の高次構造の形態の分子を含む場合もある。こうした場合には、機械的撹拌の必要なく、予備処理ステーションで標本に化学物質を導入して、例えば、特定の結晶構造を溶解させて、分子を化学的拡散過程によって液体ベースの標本全体に分散させることができる。この例では、化学的予備処理ステーションが、分散剤を予備処理ヘッドを通して導入する。
【００３７】
図示した態様では、ステーション130で高速撹拌が実施される。ここでは、(図10を参照のこと)、親ねじ(図示せず)の作用によって、拡張コレット132を含む撹拌ヘッドが下向きに、撹拌部材40の開放した上側凹部(マニホルド)46内へと移動し、環状壁47に向かって拡張して撹拌部材を把持する。コレットが、撹拌部材をわずかに持ち上げてリブ26から離し、その後、バーコードリーダー112によって決定された、その試料専用の撹拌プロトコールにしたがって、撹拌部材を回転させる。撹拌部材の基部または底部壁41がスリンガー（slinger）として作用して、撹拌部材に沿って上昇する液体を容器の壁21に向かって押し戻し、容器から液体が漏れ出るのを防止する。撹拌が完了すると、コレット132は撹拌部材を解離し、上昇して容器から離れるので、容器は移動可能となる。
【００３８】
次のステーション140では、フィルター組立体Fが、撹拌部材の上端に位置する粒状物質分離室 (マニホルド)46に装填される。図11を参照のこと。フィルター組立体は、異なる種類のフィルターを収容することのできる8つのフィルター管146を有する格納箱（magazine）144から、親ねじ駆動型押し出し機142によって分配される。分配されるフィルターは、それぞれの標本専用の処理プロトコールによって決定される。
【００３９】
フィルター組立体Fが装填されると、バイアルは、標本取得ステーション150に移動する。ここでは、親ねじ(図示せず)が作動することによって、吸引ヘッド152(図12を参照のこと)が下降して、撹拌部材40の上部と係合する。吸引ヘッドは、 環状壁47の外側を封止するOリング153、ならびにフィルター組立体Fの頂部を封止する2つの同心Oリング154および155を有する。内側吸引ライン156が、標本専用の処理プロトコールにしたがってフィルターFを真空に引き、粒状物質含有液を容器から吸引管43を通じて粒状物質分離室(マニホルド)46へと吸引し、そしてフィルター組立体Fを通して吸引すると、後述するように、フィルターの下面に細胞の単層が残る。標本は、吸引前に再度撹拌されてもよく、今度はよりゆっくりと行い、粒状物質を液体中に再懸濁する。この撹拌は、タイミングベルト151によって回転される、回転可能に装着された吸引ヘッド152によって行われる。
【００４０】
標本の吸引が完了したら、吸引ヘッド152を上昇させる。同時に、吸引ヘッドの内側部分158が空気圧シリンダ（図示せず）の作用よって伸張する。吸引ヘッド152が上昇するにしたがって、吸引ヘッドの外側部分157は撹拌部材40から脱離するが（図13参照）、Oリング154と155との間の環状空間に吸引ライン159を通して真空を適用することによって、フィルター組立体Fは、吸引ヘッドの内側部分158上に保持される。このようにして、吸引ヘッド152はフィルター組立体Fを撹拌部材から取り除くことができ、かつ吸引ライン156経由で、フィルターを通して軽い吸引力を適用し続けて、フィルター上の細胞材料の水分を所望の程度に制御することもできる。その後、吸引ヘッド152は、軸161のまわりを旋回して（図14参照）、フィルターを、スライドガラス呈示ステーション160のスライドカセット162から繰り出される顕微鏡用スライドガラスSの上に配置する。次に、吸引ヘッドが下向きに移動し、フィルターをスライドガラスSに押しつけて、細胞の単層をスライドガラスに転写する。図13の想像線（phantom line）は、この吸引ヘッド152の位置の変化、およびフィルターのスライドガラスSとの接触を示すものである。次に、スライドガラス上の標本に、固定液が数滴適用され、スライドガラスが、スライドカセット内の元の位置まで、折り返し戻される。
【００４１】
標本の取得後、容器はキャップ再装着ステーション170に移動し、ここで新たなキャップ、例えば熱封止ホイルが容器に適用され、容器が封止される。
【００４２】
図6に、フィルター組立体Fのある程度の詳細、ならびにフィルター組立体Fの、撹拌部材マニホルド46および吸引ヘッド152の内側部分158との機能的な協働を示す。フィルター組立体Fは、フィルター202を収納できるフィルターホルダー200を含む。フィルター202は、多孔質のフリット203、およびフリット203の下面を覆うように位置し、例えば超音波溶接によってホルダー200の周囲に封止される、フィルター膜205を含む。フィルターホルダー200の頂部には、単一の中央開口部204が存在する。フィルター202(したがって、フィルター組立体Fの全体)は、その周辺部において撹拌部材の基部41に設けられた一連のリブ48a（これらの間には、半径方向の流路49が画定される）によって支持される(図3を参照のこと)。吸引ヘッドの内側部分158のOリング154および155が、フィルターホルダー200の頂部を封止する。ポート156を介して吸引力を適用すると、中央開口部204の周囲およびフィルターホルダー200の内部に真空が作り出され、これにより液体が分離室(マニホルド)46内に吸引され、かつフィルター202を通して吸引される。この流れは、フィルターを通じて垂直であり、かつ半径方向の流路49のため、フィルター膜表面の全体にわたる。図7を参照のこと（粒状物質(細胞)を丸で示し、流れを矢印で表す）。この二方向流路構成によって、フィルター上における細胞の単層の形成を促進する。例えば、上掲の米国特許第5,471,994号を参照されたい（この二方向流路の概念が概説されている）。マニホルド46の底部壁41は傾斜しているので、細胞の単層の形成がさらに促進される。フィルター組立体の構造についての詳細、およびフィルター組立体と底部が傾斜したマニホルド46との協働については、上掲の仮特許出願第60/372,080号、および上掲の同時に出願された非仮特許出願「自動化装置および複数の液体ベース標本を処理する方法（Automated System and Method for Processing Multiple Liquid-Based Specimens）」に説明されている。
【００４３】
本発明は、生物学的標本およびその他の粒状物質含有液の標本を捕集し、取扱い、かつ処理するための、効率的で、安価で、簡便で、かつ安全な、バイアルベースのシステムおよび方法を提供する。本発明は、試料固有の必要性に合わせた一貫して信頼性のある処理を提供する、自動化された設備に使用するのに最適である。ポイントオブケアの現場において、撹拌部材が不注意でカバーからはずれるようなことがあっても、医師または助手は、単に、撹拌部材が標本中へと下降するように、撹拌部材をゆるやかに載置し、その後、通常どおりカバーを回して蓋をすればよい。バイアル中のリブにより、撹拌部材の一方向のみの挿入を可能にするので、この操作は難しくはない。一度、標本が中に入った状態でバイアルが閉じられると、撹拌部材は、処理の過程を通じてバイアル中にとどまり、バイアルにキャップを再装着すると、バイアル中に密封される。
【００４４】
添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲から逸脱することなく実施することのできる種々の改変は、当業者に明らかであると考えられる。
【００４５】
産業上の利用可能性
上述のバイアルシステムおよび方法は、液体ベースの細胞標本を捕集し、取り扱い、処理するための、安全で、有効で、正確で、精度が高く、再現性があり、安価で、効率が良く、迅速かつ簡便なシステムおよび方法と密接不可分の関係にあり、完結した診断細胞学検査室システムにおいて、標本および情報の完全な統合管理を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
（図１）本発明の標本バイアルの縦断面図であり、カバーと結合されているバイアル中の処理組立体を示す。
（図２）図2aは、バイアルの容器部分の正面図である。図2bは、処理組立体を取り外した状態での容器の上面図である。
（図３）処理組立体の上面図である。
（図４）カバー内に適合するライナーの底面図である。
（図５）処理組立体、およびこの処理組立体において使用するのに適合したフィルター組立体の分解縦断面図である。
（図６）処理組立体の上部の縦断面図であり、フィルター組立体を粒状物質分離室内に載置し、吸引ヘッドによって係合された状態を示す。
（図７）図6に示した構成の部分模式図であり、液体、および液体から分離された粒状物質の流れを示す。
（図８）図8aは、図1と同様の標本バイアルの縦断面図であるが、カバーから脱着された処理組立体を示す。図8bは、図8aと同様の部分的縦断面図であり、処理組立体の改変を示す。
（図９〜１３）本発明による容器の縦断面図であり、以下のような自動化された検査室操作の様々な段階を経る容器を示す。
図9は、容器からキャップを取り外す段階（カバー除去）を示す。
図10は、標本の一次撹拌（primary stirring）を示す。
図11は、処理組立体の粒状物質分離室内への、フィルターの載置を示す。
図12は、処理組立体を通して液体を吸引することによる、フィルター上での標本の取得を示す。
図13は、フィルターの除去、および顕微鏡用スライドガラスへの標本の転写を示す。
（図１４）本発明によるバイアルを取り扱い、図9〜13に図示した標本処理段階を実施するための自動化装置の上面図である。
【図１】
2005506532.tif 000003
【図２】
2005506532.tif 000004
【図３】
2005506532.tif 000005
【図４】
2005506532.tif 000006
【図５】
2005506532.tif 000007
【図６】
2005506532.tif 000008
【図７】
2005506532.tif 000009
【図８ａ】
2005506532.tif 000010
【図８ｂ】
2005506532.tif 000011
【図９】
2005506532.tif 000012
【図１０】
2005506532.tif 000013
【図１１】
2005506532.tif 000014
【図１２】
2005506532.tif 000015
【図１３】
2005506532.tif 000016
【図１４】
2005506532.tif 000017
【国際公開パンフレット】
2005506532.tif 000018
2005506532.tif 000019
2005506532.tif 000020
2005506532.tif 000021
2005506532.tif 000022
2005506532.tif 000023
2005506532.tif 000024
2005506532.tif 000025
2005506532.tif 000026
2005506532.tif 000027
2005506532.tif 000028
2005506532.tif 000029
2005506532.tif 000030
2005506532.tif 000031
2005506532.tif 000032
2005506532.tif 000033
2005506532.tif 000034
2005506532.tif 000035
2005506532.tif 000036
2005506532.tif 000037
2005506532.tif 000038
2005506532.tif 000039
2005506532.tif 000040
2005506532.tif 000041
2005506532.tif 000042
2005506532.tif 000043
2005506532.tif 000044
2005506532.tif 000045
2005506532.tif 000046
2005506532.tif 000047
2005506532.tif 000048
2005506532.tif 000049
2005506532.tif 000050
2005506532.tif 000051
2005506532.tif 000052
2005506532.tif 000053
【国際調査報告】
2005506532.tif 000054
2005506532.tif 000055