(57)【要約】式（Ｉ）を有する化合物は、薬学的に許容されるその塩およびプロドラッグを含めて、１１β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤である。それらは、１１β−ＨＳＤ１に媒介されるコルチゾンおよび他の１１−ケト−グルココルチコイド類のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシ−グルココルチコイド類への変換を阻害する。したがって、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、標的組織におけるコルチゾール量を減少させ、それによってコルチゾールの効果を調節する。コルチゾールの調節は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血糖症、肥満症、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、高血圧、Ｘ症候群、およびＮＩＤＤＭまたは体内のコルチゾール過剰を伴う他の症状の制御に効果的であり得る。2005525326.tif 000089
2005525326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2005525326.tif 000082
〔式中：
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｗは、ＮＲａおよび単結合からなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ２および単結合からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓおよび単結合からなる群から選択され；
Ｒａは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、非置換または１個から５個のフッ素によって置換されており；
Ｒ２は、
水素、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基または独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ１〜１０アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ２〜１０アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
ＣＨ２ＣＯＮＨＲａ、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ３〜９シクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ５〜１２ビシクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜２アダマンチル；および
（ＣＨ２）０〜２Ｒ；
（式中、前記Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＣ５〜１２ビシクロアルキルは、場合によっては１つから２つの二重結合を有し、前記Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ５〜１２ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ならびに（ｂ）ゼロ個から１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３から独立して選択される１個から４個の基によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ３は、
水素、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基または独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ１〜１０アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ２〜１０アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）
ＹＣ３〜９シクロアルキル、
ＹＣ５〜１２ビシクロアルキル、
Ｙアダマンチル；および
ＹＲ；
（式中、前記Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＣ５〜１２ビシクロアルキルは、場合によっては１つから２つの二重結合を有し、前記Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ５〜１２ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３、ならびに（ｂ）ゼロ個または１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される１個から４個の基によって置換されており、
Ｒは、ベンゾジオキソラン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロインドール、インデン、インダン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、フェニル、およびナフチルからなる群から選択され、前記Ｒは、非置換またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１個から４個の基によって置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換または１個から５個のハロゲンまたはＯＨおよびＣ１〜３アルコキシから選択された１個の置換基により置換されており；および
Ｙは、（ＣＨ２）０〜２および（−ＨＣ＝ＣＨ−）から選択される）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になって架橋基Ｒ４を形成して構造式Ｉａ：
【化２】
2005525326.tif 000083
の化合物を提供し、
式中、Ｒ４は、
Ｃ２〜８アルキレン基の隣接する２つの炭素原子の間に、ＯおよびＮＲｂから選択される１個のヘテロ原子を場合によっては含有し、Ｒ４がＣ３〜８アルキレン基の場合は、１つから２つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記Ｃ２〜８アルキレン基の２個の非隣接炭素原子を結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、Ｃ２〜８アルキレン基、または
Ｃ４〜８シクロアルキル基であって；
前記Ｒｂは、水素および、非置換またはゼロ個から５個のフッ素およびゼロ個または１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基により置換されており；
前記Ｒ４は、非置換または１個から５個のＲｃ置換基によって置換されており、Ｒｃの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、ビフェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、２個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびＲ４の１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにフェニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルおよびＣＮから選択されるゼロ個から２個の基から独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、ＲｃとしてまたはＲｃ上の置換基として、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されており；
前記Ｒ４は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されており；および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環およびＲ４上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記Ｒ４は、２０個以下の炭素原子を有する、
但し、
（ａ）ＸとＷが単結合を示し、Ｚが硫黄、Ｒ１が非置換アダマンチル、Ｒ３が水素である場合、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ＣＨ２フェニル、またはシクロヘキシルではなく；
（ｂ）ＸとＷが単結合を示し、Ｚが硫黄、Ｒ１が非置換アダマンチル、Ｒ３がエチル、３−プロペニル、ＣＨ２フェニル、４−Ｃｌ−ＣＨ２フェニルまたは４−ＮＯ２−ＣＨ２フェニルである場合、Ｒ２は、メチルではなく；
（ｃ）ＸとＷが単結合を示し、Ｚが硫黄、Ｒ１が非置換アダマンチル、Ｒ３がＣＨ２−（ＣＯ）−４−Ｆ−フェニルである場合、Ｒ２は、フェニルではなく；
（ｄ）ＸとＷが単結合を示し、Ｒ１が非置換アダマンチルである場合、Ｒ２とＲ３は、一緒になってＣ３〜５アルキレンＲ４架橋基を形成することはできず；および
（ｅ）Ｒ２とＲ３は、双方とも水素ではない〕
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
構造式Ｉであって構造式Ｉａではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式Ｉａであって構造式Ｉではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｘ、ＷおよびＺは単結合であり；
Ｒ２は、
水素、
非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から４個の置換基により置換されている、Ｃ１〜６アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から４個の置換基により置換されている、Ｃ２〜４アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ＣＨ２ＣＯＮＨＲａ、
（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜１Ｃ４〜６シクロアルケニル、
（ＣＨ２）０〜１フェニル；
（ＣＨ２）０〜１フリル；
からなる群から選択され、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルおよびフリルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基により置換されており；
Ｒａは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、非置換または１個から５個のフッ素によって置換されており；および
Ｒ３は、
水素、
非置換または１個から５個のハロゲンにより置換されているＣ１〜６アルキル、
非置換または１個から５個のハロゲンにより置換されているＣ２〜６アルケニル、
（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは、１つの二重結合を有し、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲンとメチルおよび（ｂ）ゼロ個または１個のフェニルからなる群から独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されている）；
非置換またはハロゲンおよびメチルから独立して選択される１個から４個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０〜１アダマンチル、
非置換またはメチル、シアノ、ヒドロキシメチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ＯＣＨ３、ハロゲンおよびＳ（Ｏ）０〜２ＣＨ３から独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０〜１フェニル、および
ＹＲ（式中、Ｙは、ＣＨ２、（−ＨＣ＝ＣＨ−）および結合から選択され、Ｒは、ベンゾジオキソラン、フラン、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、およびインダンからなる群から選択され、前記Ｒは、非置換または１個から３個のハロゲンにより置換されている）からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｘは単結合であり；
Ｚは、Ｓであり；
ＷＲ２は、
ＮＨ２、
水素、
非置換またはゼロ個から３個のハロゲンならびにヒドロキシおよびメトキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から４個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル、
非置換のまたは１個から３個のハロゲンによって置換されているＣ２〜４アルケニル、
（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（ＣＨ２）０〜２Ｒ（Ｒは、フェニル、フラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択され、前記Ｒおよびシクロアルキルは非置換または、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されている）
からなる群から選択され；および
Ｒ３は、
水素、
非置換またはヒドロキシ、メトキシ、または１個から５個のハロゲンによって置換されているＣ１〜６アルキル、
非置換またはヒドロキシ、メトキシ、または１個から５個のハロゲンによって置換されているＣ２〜６アルケニル、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ３〜８シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは、１つの二重結合を有し、非置換または、（ａ）ゼロ個から３個のハロゲンとメチルおよび（ｂ）ゼロ個または１個のフェニルからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基によって置換されている）、
（ＣＨ２）０〜１Ｒ（式中、Ｒは、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、フェニル、フラン、およびピペリジンからなる群から選択され、前記Ｒは非置換または、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されている）
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｘは単結合であり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｗは、結合またはＮＨであり；および
Ｒ４は、非置換または１個から３個の置換基ＲＣによって置換されているＣ２〜８アルキレン基であり、前記各ＲＣは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択され、前記フェニルは非置換またはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｉａ：
【化３】
2005525326.tif 000084
〔式中：
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｘは、ＣＨ２および単結合からなる群から選択され；
ＷおよびＺは単結合であり；および
Ｒ４は、
Ｃ３〜８アルキレン基の隣接する２つの炭素原子の間に、ＯおよびＮＲｂから選択される１個のヘテロ原子を場合によっては含有し、Ｒ４がＣ３〜８アルキレン基の場合は、１つから２つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記Ｃ３〜８アルキレン基の２個の非隣接炭素原子を結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、Ｃ３〜８アルキレン基、または
Ｃ４〜８シクロアルキル基であって；
前記Ｒｂは、水素および、非置換またはゼロ個から５個のフッ素およびゼロ個から１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基により置換されており；
前記Ｒ４は、非置換または１個から５個のＲｃ置換基によって置換されており、Ｒｃの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、ビフェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、２個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびＲ４の１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにフェニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルおよびＣＮから選択されるゼロ個から２個の基から独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、ＲｃとしてまたはＲｃ上の置換基として、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されており；
前記Ｒ４は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されており；および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環および、Ｒ４上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記Ｒ４は、２０個以下の炭素原子を有する〕、
を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉまたは式Ｉａを有し、式中ＺがＳであり、ＷＲ２がＮＨ２およびＲ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉまたは式Ｉａを有し、式中ＷおよびＺが単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化４】
2005525326.tif 000085
【化５】
2005525326.tif 000086
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１２】
哺乳動物患者におけるインスリン非依存性糖尿病を治療、制御または発症を遅延する方法であって、前記処置を必要とする患者に構造式Ｉ：
【化６】
2005525326.tif 000087
〔式中：
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｗは、ＮＲａおよび単結合からなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ２および単結合からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓおよび単結合からなる群から選択され；
Ｒａは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、非置換または１個から５個のフッ素によって置換されており；
Ｒ２は、
水素、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ１〜１０アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ２〜１０アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
ＣＨ２ＣＯＮＨＲａ、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ３〜９シクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ５〜１２ビシクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜２アダマンチル；および
（ＣＨ２）０〜２Ｒ；
（式中、前記Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＣ５〜１２ビシクロアルキルは、場合によっては１つから２つの二重結合を有し、前記Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ５〜１２ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ならびに（ｂ）ゼロ個から１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される１個から４個の基によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ３は、
水素、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ１〜１０アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ２〜１０アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
ＹＣ３〜９シクロアルキル、
ＹＣ５〜１２ビシクロアルキル、
Ｙアダマンチル；および
ＹＲ；
（式中、前記Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＣ５〜１２ビシクロアルキルは、場合によっては１つから２つの二重結合を有し、前記Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ５〜１２ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ならびに（ｂ）ゼロ個または１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される１個から４個の基によって置換されており、
Ｒは、ベンゾジオキソラン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロインドール、インデン、インダン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、フェニル、およびナフチルからなる群から選択され、前記Ｒは、非置換またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１個から４個の基によって置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換または１個から５個のハロゲンまたはＯＨおよびＣ１〜３アルコキシから選択された１個の置換基により置換されており；および
Ｙは、（ＣＨ２）０〜２および（−ＨＣ＝ＣＨ−）から選択される）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になって架橋基Ｒ４を形成して構造式Ｉａ：
【化７】
2005525326.tif 000088
の化合物を提供し、
式中、Ｒ４は、
Ｃ２〜８アルキレン基の隣接する２つの炭素原子の間に、ＯおよびＮＲｂから選択される１個のヘテロ原子を場合によっては含有し、Ｒ４がＣ３〜８アルキレン基の場合は、１つから２つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記Ｃ２〜８アルキレン基の２個の非隣接炭素原子を結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、Ｃ２〜８アルキレン基、または
Ｃ４〜８シクロアルキル基であって；
前記Ｒｂは、水素および、非置換またはゼロ個から５個のフッ素およびゼロ個または１個のフェニルから独立して１個から６個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基により置換されており；
前記Ｒ４は、非置換または１個から５個のＲｃ置換基によって置換されており、Ｒｃの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、ビフェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、２個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびＲ４の１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにフェニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルおよびＣＮから選択されるゼロ個から２個の基から独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、ＲｃとしてまたはＲｃ上の置換基として、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されており；
前記Ｒ４は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されており；および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環および、Ｒ４上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記Ｒ４は、２０個以下の炭素原子を有する〕、
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療上有効量を投与する、ことを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物患者における高血糖症を治療、制御または遅延する方法であって、前記処置を必要とする患者に請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療上有効量を投与する、ことを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物患者における肥満を治療、制御、遅延または予防する方法であって、前記処置を必要とする患者に請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療上有効量を投与する、ことを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物患者におけるインスリン抵抗性を治療、制御または遅延する方法であって、前記処置を必要とする患者に請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療上有効量を投与する、ことを含む方法。
【請求項１６】
哺乳動物患者における脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレスレロール血症、低ＨＤＬ、および高ＬＤＬからなる群から選択される１つ以上の脂質障害を治療、制御または遅延する方法であって、前記処置を必要とする患者に請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療上有効量を投与する、ことを含む方法。
【請求項１７】
哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療、制御、遅延または予防する方法であって、前記処置を必要とする患者に請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療上有効量を投与する、ことを含む方法。
【請求項１８】
哺乳動物患者における（１）高血糖症、（２）低いグルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）ニューロパシー、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が一構成要素であり、１１β−ＨＳＤ１酵素の阻害によって治療し得る他の病態および疾患からなる群から選択される１つ以上の病態を治療、制御、遅延または予防する方法であって、前記処置を必要とする患者に、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療上有効量を投与する、ことを含む方法。
【請求項１９】
哺乳動物患者における（１）高血糖症、（２）低いグルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）ニューロパシー、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が一構成要素であり、１１β−ＨＳＤ１酵素の阻害によって治療し得る他の病態および疾患からなる群から選択される１つ以上の病態を治療、制御、遅延または予防する方法であって、前記処置を必要とする患者に、請求項１２に記載の第１の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療上有効量、
および
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト類および（ｉｉ）ビグアニド類からなる群から選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素類および他のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト類；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト類；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物およびＧＩＰ受容体アゴニスト類；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト類；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト類、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト類、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト類；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド類以外の抗炎症剤；および
（ｏ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、からなる群から選択される１種以上の他の化合物を投与する、ことを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常からなる群から選択される１つ以上の病態を治療、制御、遅延または予防する方法であって、前記処置を必要とする哺乳動物患者に請求項１２に記載の化合物の治療上有効量およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与する、ことを含む方法。
【請求項２１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療、制御、遅延または予防する方法であって、請求項１２に記載の化合物の有効量、およびＨＭＧ−Ｃｏレダクターゼ阻害剤の有効量を前記処置を必要とする患者に投与する、ことを含む方法。
【請求項２４】
ＨＭＧ−Ｃｏレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アローム性動脈硬化症を治療、制御、遅延または予防するための薬学的組成物であって、請求項１２に記載の化合物、ＨＭＧ−Ｃｏレダクターゼ阻害剤および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２６】
（１）請求項１２に記載の化合物、
（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト類および（ｉｉ）ビグアニド類からなる群から選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素類および他のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト類；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト類；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物およびＧＩＰ受容体アゴニスト類；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト類；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト類、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト類、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト類；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド類以外の抗炎症剤；および
（ｏ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、からなる群から選択される１種以上の化合物、および
（３）薬学的に許容される担体、
を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
コレステロール吸収阻害剤を投与することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物における糖尿病を治療する方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に請求項１２に記載の化合物の治療上有効量を、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストであるＫＲＰ−２９７と併用して投与する、ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にインスリン非依存性２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満症、脂質障害および過剰なコルチゾールを介した他の疾患および病態の治療における治療用化合物として有用な、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素の阻害剤（その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含めて）に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患であり、絶食状態または経口グルコース耐性試験時のグルコース投与後の高い血漿グルコースレベル（高血糖）によって特徴づけられる。一般に２つの型の糖尿病が認められている。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用能を調節するホルモンであるインスリンをわずかしか、またはまったく産生しない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インスリンは体内で依然として産生される。患者はしばしば高インスリン血症を有する（血漿インスリンレベルが非糖尿病被験者と較べて同じかまたは高い）が、これらの患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織といった主要なインスリン感受性組織におけるグルコースおよび脂質代謝を刺激するインスリンの作用に抵抗性であるインスリン抵抗性を発症している。インスリン抵抗性ではあるが、糖尿病ではない患者は、高いインスリンレベルを有しているが、インスリン抵抗性を補償するため血清グルコースレベルは高くない。ＮＩＤＤＭ患者においては、その血漿インスリンレベルはたとえ上昇したとしても、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００３】
インスリン抵抗性は、主にインスリン受容体数の減少によるのではなく、まだ完全には理解されていないインスリン受容体結合後の欠陥による。このインスリン反応性に対する抵抗性は、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および貯蔵のインスリンによる不十分な活性化、脂肪組織における脂肪分解、また肝臓におけるグルコースの産生および分泌のインスリンによる不適正な抑制をもたらす。
【０００４】
糖尿病と共に生じる持続性、または制御されない高血糖は罹患と死亡を増加させ、早期化させる。グルコースの異常な恒常性は肥満、高血圧や脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝性および血流力学的な疾患を直接的にも、間接的にも伴うことが多い。したがって、２型糖尿病患者は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心臓疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、ニューロパシー、および網膜症などの大血管および微小血管の合併症のリスクが特に高い。したがって、グルコースの恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の治療的コントロールが、糖尿病の臨床的管理と治療において極めて重要である。
【０００５】
インスリン抵抗性を有しているが、２型糖尿病を発症していない多くの患者は、Ｘ症候群または代謝性症候群としばしば称される症候群から選択された少なくとも幾つかの症状を発症する危険性を有している。この症候群は、インスリン抵抗性、腹部肥満、高インスリン血症、高血圧、低ＨＤＬ、および高ＶＬＤＬによって特徴づけられる。これらの患者は、明白な糖尿病を発症する、しないにかかわらず、上記に挙げた２型糖尿病の大血管および微小血管の合併症（例えば、アテローム性動脈硬化症や冠動脈心臓疾患）のリスクが高い。
【０００６】
インスリン抵抗性は、主にインスリン受容体数の減少によるのではなく、まだ完全には理解されていないインスリン受容体結合後の欠陥による。このインスリン反応性に対する抵抗性は、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および貯蔵のインスリンによる不十分な活性化、脂肪組織における脂肪分解の、また肝臓におけるグルコースの産生および分泌のインスリンによる不適正な抑制をもたらす。
【０００７】
２型糖尿病のために利用できる治療には長年の間、大きな変化はなく、これらの治療には限界が認められている。身体運動と食事によるカロリー摂取減少は、糖尿病の病態をしばしば劇的に改善するが、座っていることの多いライフスタイルがすっかり固定化していること、また、食物特に飽和脂肪高含量食物の過剰消費のため、この治療のコンプライアンスは非常に悪い。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミドやグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ））またはメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）の投与により、および／またはスルホニル尿素またはメグリチニドが無効になった場合は、インスリン注射により血漿インスリンレベルを上昇させると、当のインスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高いインスリン濃度が得られる。しかし、インスリンまたはインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素またはメグリチニド）の投与により血漿グルコースレベルが危険なほど低くなる可能性があり、また、血漿インスリンレベルが一層高くなることによるインスリン抵抗性レベルの上昇が生じ得る。ビグアナイド類は、インスリン感受性を上昇させることによって過血糖をいくらか是正する。しかし、２種のビグアナイド、フェンホルミンとメトホルミンは、乳酸アシドーシスと悪心／下痢を引き起こすことがある。メトホルミンはフェンホルミンよりは副作用が少なく、２型糖尿病の治療にしばしば処方される。
【０００８】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の高血糖および他の症状を改善する可能性を有するより新しいクラスの化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病の幾つかの動物モデルの筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に上昇させ、その結果、低血糖を起こすことなく、高い血漿グルコースレベルを部分的にまたは完全に是正する。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾン類に見られるインスリン感受性の改善をもたらすと考えられている。２型糖尿病および／または脂質代謝異常の治療のために開発されている、より新しいＰＰＡＲアゴニストは、１種以上のＰＰＡＲアルファ、ガンマおよびデルタサブタイプのアゴニストである。
【０００９】
この疾患を治療する新しい方法に対する必要性は続いて存在している。最近導入された、または実際に開発中の新しい生化学的方法としては、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤およびジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素による治療が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチド類の使用によるＰＴＰ−１Ｂ発現の阻害もまた研究中である。
【００１０】
２型糖尿病治療に関し、文献に示されている他の方法は、グルコースが代謝される組織内の活性グルココルチコイド類の量を減少させるための１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤の使用である。Ｊ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４２：１３７１〜１３７６頁、２００１年および、そこに引用されている文献を参照されたい。今までのところ１１β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤である化合物に関しての報告はごくわずかである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
１１β−ＨＳＤ１酵素を阻害し、それによってコルチゾンおよび他の１１−ケトステロイド類のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイド類への還元を阻害する化合物のクラスを開示する。これらの化合物の投与により、標的組織におけるコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイド類のレベルが低下し、そのために過剰量のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイド類の作用が低下する。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、異常に高いレベルのコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイド類に媒介される、ＮＩＤＤＭ、肥満、高血圧、脂質代謝異常などの疾患の治療とコントロールに使用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の化合物は、次式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2005525326.tif 000003
〔式Ｉ中：
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｗは、ＮＲａおよび単結合からなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ２および単結合からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓおよび単結合からなる群から選択され；
Ｒａは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、非置換または１個から５個のフッ素によって置換されており；
Ｒ２は、
水素、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個から１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ１〜１０アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個から１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ２〜１０アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
ＣＨ２ＣＯＮＨＲａ、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ３〜９シクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ５〜１２ビシクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜２アダマンチル、および
（ＣＨ２）０〜２Ｒ；
（式中、前記Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＣ５〜１２ビシクロアルキルは、場合によっては１つから２つの二重結合を有し、前記Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ５〜１２ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ならびに（ｂ）ゼロ個から１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３から独立して選択される１個から４個の基によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ３は、
水素、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ１〜１０アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されている、Ｃ２〜１０アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）
ＹＣ３〜９シクロアルキル、
ＹＣ５〜１２ビシクロアルキル、
Ｙアダマンチル、および
ＹＲ；
（式中、前記Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＣ５〜１２ビシクロアルキルは、場合によっては１つから２つの二重結合を有し、前記Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ５〜１２ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ならびに（ｂ）ゼロ個から１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される１個から４個の基によって置換されており；
Ｒは、ベンゾジオキソラン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロインドール、インデン、インダン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、フェニル、およびナフチルからなる群から選択され、前記Ｒは、非置換またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１個から４個の基によって置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換または１個から５個のハロゲンまたはＯＨおよびＣ１〜３アルコキシから選択された１個の置換基により置換されており；および
Ｙは、（ＣＨ２）０〜２および（−ＨＣ＝ＣＨ−）から選択される）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になって架橋基Ｒ４を形成して構造式Ｉａ：
【００１４】
【化２】
2005525326.tif 000004
の化合物を提供し、
式中、Ｒ４は、
Ｃ２〜８アルキレン基の隣接する２つの炭素原子の間に、ＯおよびＮＲｂから選択される１個のヘテロ原子を場合によっては含有し、Ｒ４がＣ３〜８アルキレン基の場合は、１つから２つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記Ｃ２〜８アルキレン基の２個の非隣接炭素原子に結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、Ｃ２〜８アルキレン基、または
Ｃ４〜８シクロアルキル基であって；
前記Ｒｂは、水素および、非置換またはゼロ個から５個のフッ素およびゼロ個または１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基により置換されており；
前記Ｒ４は、非置換または１個から５個のＲｃ置換基によって置換されており、Ｒｃの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、ビフェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、２個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびＲ４の１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにフェニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルおよびＣＮから選択されるゼロ個から２個の基から独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、ＲｃとしてまたはＲｃ上の置換基として、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されており；
前記Ｒ４は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されており；および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環および、Ｒ４上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記Ｒ４は、２０個以下の炭素原子を有する、
但し、
（ａ）ＸとＷが単結合を示し、Ｚが硫黄、Ｒ１が非置換アダマンチル、Ｒ３が水素である場合、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ＣＨ２フェニル、またはシクロヘキシルではなく；
（ｂ）ＸとＷが単結合を示し、Ｚが硫黄、Ｒ１が非置換アダマンチル、Ｒ３がエチル、３−プロペニル、ＣＨ２フェニル、４−Ｃｌ−ＣＨ２フェニルまたは４−ＮＯ２−ＣＨ２フェニルである場合、Ｒ２は、メチルではなく；
（ｃ）ＸとＷが単結合を示し、Ｚが硫黄、Ｒ１が非置換アダマンチル、Ｒ３がＣＨ２−（ＣＯ）−４−Ｆ−フェニルである場合、Ｒ２は、フェニルではなく；
（ｄ）ＸとＷが単結合を示し、Ｒ１が非置換アダマンチルである場合、Ｒ２とＲ３は、一緒になってＣ３〜５アルキレンＲ４架橋基を形成することはできず；および
（ｅ）Ｒ２とＲ３は、双方とも水素ではない〕
で示される構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の構造式Ｉの化合物は、以下に説明される多数の実施形態を有する。
【００１６】
【化３】
2005525326.tif 000005
【００１７】
一実施形態は、上記式Ｉを有する化合物を含み、式中、Ｒ２とＲ３は置換基であるが、一緒になって式Ｉａを有する化合物を与える架橋基Ｒ４を形成することはない。
【００１８】
【化４】
2005525326.tif 000006
【００１９】
他の実施形態は、そのすべてが上記式Ｉａを有する化合物を含むが、式Ｉを有する化合物は含まない。
【００２０】
他の実施形態は、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｘ、ＷおよびＺは単結合であり；
Ｒ２は、
水素、
非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個から１個の基から独立して選択される１個から４個の置換基により置換されているＣ１〜６アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個から１個の基から独立して選択される１個から４個の置換基により置換されているＣ２〜４アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ＣＨ２ＣＯＮＨＲａ、
（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜１Ｃ４〜６シクロアルケニル、
（ＣＨ２）０〜１フェニル；
（ＣＨ２）０〜１フリル；
からなる群から選択され、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルおよびフリルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基により置換されており；
Ｒａは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、非置換または１個から５個のフッ素によって置換されており；および
Ｒ３は、
水素、
非置換または１個から５個のハロゲンにより置換されているＣ１〜６アルキル、
非置換または１個から５個のハロゲンにより置換されているＣ２〜６アルケニル、
（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは、１つの二重結合を有し、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲンとメチルおよび（ｂ）ゼロ個または１個のフェニルからなる群から独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されている）；
非置換またはハロゲンおよびメチルから独立して選択される１個から４個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０〜１アダマンチル、
非置換またはメチル、シアノ、ヒドロキシメチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ＯＣＨ３、ハロゲンおよびＳ（Ｏ）０〜２ＣＨ３から独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０〜１フェニル、および
ＹＲ（式中、Ｙは、ＣＨ２、（−ＨＣ＝ＣＨ−）および結合からなる群から選択され、Ｒは、ベンゾジオキソラン、フラン、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、およびインダンからなる群から選択され、前記Ｒは、非置換または１個から３個のハロゲンにより置換されている）からなる群から選択される、上記の式Ｉを有する化合物を含む。
【００２１】
本発明の化合物の他の実施形態は、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｘは単結合であり；
Ｚは、Ｓであり；
ＷＲ２は、
ＮＨ２、
水素、
非置換またはゼロ個から３個のハロゲンならびにヒドロキシおよびメトキシから選択されるゼロ個から１個の基から独立して選択される１個から４個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル、
非置換のまたは１個から３個のハロゲンによって置換されているＣ２〜４アルケニル、
（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（ＣＨ２）０〜２Ｒ（Ｒは、フェニル、フラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択され、前記Ｒおよびシクロアルキルは非置換または、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されている）
からなる群から選択され；および
Ｒ３は、
水素、
非置換またはヒドロキシ、メトキシ、または１個から５個のハロゲンによって置換されているＣ１〜６アルキル、
非置換またはヒドロキシ、メトキシ、または１個から５個のハロゲンによって置換されているＣ２〜６アルケニル、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ３〜８シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは、１つの二重結合を有し、非置換または、（ａ）ゼロ個から３個のハロゲンとメチルおよび（ｂ）ゼロ個または１個のフェニルからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基によって置換されている）、および
（ＣＨ２）０〜１Ｒ（式中、Ｒは、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、フェニル、フラン、およびピペリジンからなる群から選択され、前記Ｒは非置換または、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されている）
からなる群から選択される、上記の式Ｉａではなく式Ｉを有する化合物を含む。
【００２２】
他の実施形態は、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｘは単結合であり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｗは、結合またはＮＨであり；および
Ｒ４は、非置換または１個から３個の置換基ＲＣによって置換されているＣ２〜８アルキレン基であり、前記各ＲＣは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択され、前記フェニルは非置換またはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されている、上記の式Ｉａを有する化合物を含む。
【００２３】
他の実施形態は、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｘは、ＣＨ２および単結合からなる群から選択され；
ＷおよびＺは単結合であり；および
Ｒ４は、
Ｃ３〜８アルキレン基の隣接する２つの炭素原子の間に、ＯおよびＮＲｂから選択される１個のヘテロ原子を場合によっては含有し、Ｒ４がＣ３〜８アルキレン基の場合は、１つから２つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記Ｃ３〜８アルキレン基の２個の非隣接炭素原子を結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、Ｃ３〜８アルキレン基、または
Ｃ４〜８シクロアルキル基であって；
前記Ｒｂは、水素および、非置換またはゼロ個から５個のフッ素およびゼロ個または１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基により置換されており；
前記Ｒ４は、非置換または１個から５個のＲｃ置換基によって置換されており、Ｒｃの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、ビフェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、２個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびＲ４の１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにフェニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルおよびＣＮから選択されるゼロ個から２個の基から独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、ＲｃとしてまたはＲｃ上の置換基として、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されており；
前記Ｒ４は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されており；および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環および、Ｒ４上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記Ｒ４は、２０個以下の炭素原子を有する、
下記の式Ｉａ化合物、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグに関する。
【００２４】
上記式Ｉまたは式Ｉａを有する化合物の他の実施形態は、ＺがＳであり、ＷＲ２がＮＨ２およびＲ２から選択される化合物を含む。
【００２５】
上記式Ｉまたは式Ｉａを有する化合物の他のサブセットは、ＷおよびＺが単結合である化合物を含む。
【００２６】
１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素の阻害剤として有用な、本発明の化合物の例示的で非限定的な例は、以下のものである：
【００２７】
【化５】
2005525326.tif 000007
または薬学的に許容されるそれらの塩またはプロドラッグ。
【００２８】
定義：
「Ａｃ」はアセチルであり、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００２９】
「アルキル」ならびに、アルコキシやアルカノイルなどの接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別に定義されていない限り、直鎖または分枝鎖またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００３０】
「アルケニル」は、炭素鎖が別に定義されていない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００３１】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００３２】
「アルキレン」とは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−などの二官能性の炭素鎖を言う。アルキレン基は、別に示さない限り直鎖または分枝鎖である。これに比して、アルキル基は一官能性である。
【００３３】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、別に明言しない限り、一般に単環である。ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキルは、二環式および三環式の炭素環式環系である。シクロアルキル基、ビシクロアルキル基およびトリシクロアルキル基は、他に定義しない限り飽和している。
【００３４】
「アリール」は、炭素環原子のみを含有する単環式または多環式の芳香族環系である。好ましいアリール類は、単環式または二環式の６〜１０員環系芳香族である。フェニルおよびナフチルは好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００３５】
「ヘテロ環」は、Ｎ、ＳおよびＯ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環（芳香環を含む）を意味する。ヘテロ環類の例としては、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリール類は、他のヘテロアリール類またはアリール類、シクロアルキル類および芳香族ではないヘテロ環類と縮合できる。単環式ヘテロアリール置換基の例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニルおよびピリミジルが挙げられる。ヘテロアリールがフェニルと共通側鎖を共有している環系の例としては、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン（Ｓ−オキシドおよびジオキシドを含む）、キノリン、インドール、イソキノリン、ジベンゾフランなどが挙げられる。ヘテロ芳香環もまた、例えば、フロ（２，３−ｂ）ピリジルにおけるように、一緒になって縮合できる。
【００３７】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。塩素とフッ素が一般に好ましい。ハロゲンがアルキル基、またはアルコキシ基上に置換している場合（例えば、ＣＦ３ＯやＣＦ３ＣＨ２Ｏ）、フッ素が好ましいことが最も多い。
【００３８】
薬剤組成物におけるような用語「組成物」は、有効成分（類）および担体を形成する不活性成分（類）を含む生成物、ならびに任意の２種類以上の成分の組合せ、錯体形成または凝集から、または１種以上の成分の解離から、または１種以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接的、または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体を混合することによって製造された組成物を包含する。
【００３９】
光学的異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体：
式Ｉおよび式Ｉａの化合物は、１個以上の不斉中心を含有でき、したがって、ラセミ化合物とラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物おとび個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は式Ｉの化合物のこのような異性体の形態すべてを含むことが意図されている。
【００４０】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、オレフィン二重結合を含有し、他に特記しない限り、ＥとＺ双方の幾何異性体を含むことが意図されている。
【００４１】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、互変異性体として存在でき、１つ以上の二重結合の移動に伴った種々の水素付加箇所を有する。例えば、ケトンとそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、式Ｉおよび式Ｉａの化合物に包含される。現在の適用において、トリアゾール環の炭素上のチオール置換基は、チオケトン互変異性体を有し、このチオケトン互変異性体もまた、環上にチオール基を有するトリアゾールを示す式によって表される。
【００４２】
所望の場合、式Ｉおよび式Ｉａの化合物のラセミ混合物は分離して、個々の鏡像異性体が単離することができる。この分離は、式Ｉおよび式Ｉａの化合物のラセミ混合物の鏡像的に純粋な化合物へのカップリングなど、当業界に知られている方法によって実施でき、ジアステレオマー混合物を形成し、次にこれを分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的方法によって、個々のジアステレオマーへと分離する。このカップリング反応は、鏡像的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成であることが多い。次に前記ジアステレオマー誘導体を、ジアステレオマー化合物由来の付加キラル残基を開裂することにより、純粋なエナンチオマーへと変換できる。式Ｉまたは式Ｉａの化合物のラセミ混合物はまた、当業界によく知られている、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接的に分離することもできる。
【００４３】
あるいは、一般式ＩおよびＩａの鏡像異性体は、知られた構造の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成によって得ることができる。このような方法は当業界によく知られている。
【００４４】
式Ｉおよび式Ｉａの化合物は、２個以上の不斉中心を有することがある。このような化合物は、ジアステレオマーの混合物として生じることがあり、これらは、標準的な方法によって、個々のジアステレオマーに分離でき、これらジアステレオマーは、上記のような、さらに個々の鏡像異性体に分離できる。
【００４５】
塩：
用語の「薬学的に許容される塩」とは、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩を言う。無機塩基から誘導された塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム塩である。固体形態の塩は、２種以上の結晶構造で存在でき、また、水和物の形態でも存在できる。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導された塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの天然置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂を含む第一級、第二級、第三級アミン類、置換アミン類の塩が挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機酸および有機酸などの薬学的に許容される非毒性酸類から調製できる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましい薬学的に許容される酸としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。トリアゾール環が塩基性であるため、多くの場合、本発明の化合物は塩基性である。本発明のトリアゾール化合物は、医薬品の製造に使用される前の合成時、薬学的に許容されない塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）として製造され、取り扱われ得る。
【００４７】
本明細書に用いられる式Ｉおよび式Ｉａの化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩および、それらが遊離化合物またはそれらの薬学的に許容される塩へのまたは他の合成操作における前駆体として用いられる場合、薬学的に許容されない塩をも含むことが意図される。
【００４８】
代謝物−プロドラッグ
治療上有効であり、かつ式Ｉによって定義される本発明の化合物の代謝物もまた、本発明の範囲内にある。プロドラッグは、患者への投与時に、または患者への投与後に、治療上有効な化合物に変換される化合物である。本発明において請求された構造を有さないが、哺乳動物患者への投与時または投与後に式Ｉによって定義された有効化合物へ変換されるプロドラッグは、式Ｉによって定義される有効代謝物と同様、本発明のプロドラッグであり、化合物である。
【００４９】
生化学的機構
本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤である。２型糖尿病、高血圧、脂質代謝異常、肥満ならびにその他の疾患および病態治療におけるそれらの利用は下記の生化学的機構に由来すると考えられる。この機構は、説明目的のみに提供されるものであって、請求される化合物の範囲と利用法を限定するものではない。
【００５０】
コルチコステロイドは、グルココルチコイドとも称され、ヒトを含む哺乳動物において重要な生理学的役割を演じているステロイドホルモンである。グルココルチコイド活性の制御（調整とも言われる）は、広範囲の組織や器官における生理的過程の調節において重要である。
【００５１】
グルココルチコイドの濃度は、組織特異的な１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素により調整されている。１１β−ＨＳＤの２種の酵素（アイソザイムとも称される）（１１β−ＨＳＤ１および１１β−ＨＳＤ２）は異なった補因子要件と基質親和性を有している（図１を参照）。各々がラット組織、ヒト組織の双方においてクローン化に成功している。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型酵素（１１β−ＨＳＤ２）は、好ましい補因子として一般にＮＡＤ＋を用いる高親和性酵素（グルココルチコイドに対するＫｍ＝１０ｎＭ）であり、コルチゾールなどの１１β−ヒドロキシグルココルチコイド類を、コルチゾンなどの１１−ケトグルココルチコイド類へと急速に脱水素する。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１β−ＨＳＤ１）は、一般にＮＡＤ＋ではなくて、ＮＡＤＰ＋を補因子として用いる低親和性酵素である（Ａｇａｒｗａｌら、１９９４年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９：２５９５９〜２５９６２頁）。インビトロ試験で、１１β−ＨＳＤ１は、レダクターゼおよびデヒドロゲナーゼ双方として作用できることが示されている。しかし、インビボでは１１β−ＨＳＤ１は、一般にレダクターゼとして作用し、コルチゾンなどの１１−ケトグルココルチコイド類をコルチゾールなどの１１β−ヒドロキシグルココルチコイド類へと変換する。
【００５２】
【化６】
2005525326.tif 000008
【００５３】
グルココルチコイドの作用は、受容体に対するグルココルチコイドの結合によって媒介され、その受容体のうちで最も重要なものは、ミネラルコルチコイド受容体とグルココルチコイド受容体である。ミネラルコルチコイド受容体は、それらとアンドロステロンとの結合によって、体内の水分と塩分を調節し、塩分−水分バランスの制御を助ける。ミネラルコルチコイド受容体は非選択的であり、コルチゾールとアルドステロンに対して略同等の親和性を有する。ミネラルコルチコイド受容体は、コルチゾールが通常存在しない組織内にしばしば存在する。１１β−ＨＳＤ２酵素は、ミネラルコルチコイド受容体が位置しているこれら同一の組織内にしばしば存在する。１１β−ＨＳＤ２酵素は、コルチゾールをコルチゾンへと変換し、コルチゾンはアルドステロンと競合していて、受容体とは効果的には結合しない。このことによって、ミネラルコルチコイド受容体に対するコルチゾールの結合が妨げられ、アルドステロンとミネラルコルチコイド受容体による水分と塩分の調節が妨害されることになる。
【００５４】
例えば、重篤な高血圧を有する先天性症候群である、顕性ミネラルコルチコイド過剰（ＡＭＥ；Ｓ．Ｕｌｉｃｋら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、４９：７５７〜７６３頁、１９７９年を参照）を患っている患者は、１１β−ＨＳＤ２酵素活性の低下によりミネラルコルチコイド受容体標的組織内にコルチゾールを有する。１１β−ＨＳＤ２をコードする遺伝子の変異が何人かの患者において確認されている。コルチゾールはアルドステロンと同じくらい効果的にミネラルコルチコイド受容体と結合して重篤な高血圧を引き起こす。ＡＭＥ症候群はまた、カンゾウ根の一成分であり、１１β−ＨＳＤ２酵素を阻害するグリシルレチン酸の投与によっても引き起こされ得る。グリシルレチン酸は、コルチゾールからコルチゾンへの変換を明らかに妨げて、ミネラルコルチコイド受容体に対する結合に利用できるコルチゾール量が増加し、その結果、高血圧を引き起こす。
【００５５】
１１β−ＨＳＤ２の活性は、胎盤においても高い。これが、発育中の胎児の健康に有害となり得る循環コルチゾール濃度の上昇から胎児を保護できる。
【００５６】
利用法
本発明はまた、コルチゾンからコルチゾールへの変換に関与する１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのレダクターゼ活性の阻害のための、構造式ＩまたはＩａ
【００５７】
【化７】
2005525326.tif 000009
〔式中：
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルから独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されており；
Ｗは、ＮＲａおよび単結合からなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ２および単結合からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓおよび単結合からなる群から選択され；
Ｒａは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、非置換または１個から５個のフッ素によって置換されており；
Ｒ２は、
水素、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されているＣ１〜１０アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されているＣ２〜１０アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
ＣＨ２ＣＯＮＨＲａ、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ３〜９シクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜２Ｃ５〜１２ビシクロアルキル、
（ＣＨ２）０〜２アダマンチル；および
（ＣＨ２）０〜２Ｒ；
（式中、前記Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＣ５〜１２ビシクロアルキルは、場合によっては１つから２つの二重結合を有し、前記Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ５〜１２ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ならびに（ｂ）ゼロ個または１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３から独立して選択される１個から４個の基によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ３は、
水素、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されているＣ１〜１０アルキル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
非置換または、ゼロ個から５個のハロゲンならびにヒドロキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択されるゼロ個または１個の基から独立して選択される１個から６個の置換基により置換されているＣ２〜１０アルケニル（前記アルコキシ基は非置換または１個から３個のハロゲンによって置換されている）、
ＹＣ３〜９シクロアルキル、
ＹＣ５〜１２ビシクロアルキル、
Ｙアダマンチル；および
ＹＲ；
（式中、前記Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＣ５〜１２ビシクロアルキルは、場合によっては１つから２つの二重結合を有し、前記Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ５〜１２ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、（ａ）ゼロ個から５個のハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ならびに（ｂ）ゼロ個または１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３から独立して選択される１個から４個の基によって置換されており、
Ｒは、ベンゾジオキソラン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロインドール、インデン、インダン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、フェニル、およびナフチルからなる群から選択され、前記Ｒは、非置換またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１個から４個の基によって置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換または１個から５個のハロゲンまたはＯＨおよびＣ１〜３アルコキシから選択された１個の置換基により置換されており；
Ｙは、（ＣＨ２）０〜２および（−ＨＣ＝ＣＨ−）から選択される）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になって架橋基Ｒ４を形成して構造式Ｉａ：
【００５８】
【化８】
2005525326.tif 000010
の化合物を提供し、
式中、Ｒ４は、
Ｃ２〜８アルキレン基の隣接する２つの炭素原子の間に、ＯおよびＮＲｂから選択される１個のヘテロ原子を場合によっては含有し、Ｒ４がＣ３〜８アルキレン基の場合は、１つから２つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記Ｃ２〜８アルキレン基の２個の非隣接炭素原子を結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、Ｃ２〜８アルキレン基、または
Ｃ４〜８シクロアルキル基であって；
前記Ｒｂは、水素および、非置換またはゼロ個から５個のフッ素およびゼロ個または１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基により置換されており；
前記Ｒ４は、非置換または１個から５個のＲｃ置換基によって置換されており、Ｒｃの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、ビフェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、２個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびＲ４の１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から３個のハロゲンならびにフェニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、１個の炭素上にジェミナル二置換されている１，３−ジオキソラニルおよびＣＮから選択されるゼロ個から２個の基から独立して選択される１個から５個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、ＲｃとしてまたはＲｃ上の置換基として、非置換または、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されており；
前記Ｒ４は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の基によって置換されており；および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環および、Ｒ４上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記Ｒ４は、２０個以下の炭素原子を有する〕、
を有する化合物の使用に関する。
【００５９】
コルチゾール過剰は、ＮＩＤＤＭ、肥満、脂質代謝異常、インスリン抵抗性および高血圧などの多くの障害を伴う。本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療上有効量の投与による、患者におけるコルチゾールおよび／または他のコルチコステロイド類の過剰な、または制御されていない量によって媒介される疾患および病態の発症の治療、制御、改善および／または遅延を目的とする１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用に関する。１１β−ＨＳＤ１酵素の阻害により、通常は不活性であるコルチゾンから、過剰量で存在する場合、これら疾患および病態の症状を引き起こす、またはそれらに寄与するコルチゾールへの変換が制限される。
【００６０】
ＮＩＤＤＭ、高血圧。第２の態様において、本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ２に比して、１１β−ＨＳＤ１の阻害に関して選択的である。１１β−ＨＳＤ２の阻害により、高血圧などの重篤な副作用が生じ得る。１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、インスリン抵抗性など、ＮＩＤＤＭの症状のいくつかを改善できることが以前に証明された（Ｂ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒら、１９９５年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８０：３１５５〜３１５９頁）。しかしながら、これらの研究は、１１β−ＨＳＤ１と１１β−ＨＳＤ２双方の阻害剤であるグリシルレチン酸とカルベノキソロンを用いて実施された。グリシルレチン酸とカルベノキソロンは、１１β−ＨＳＤ２の阻害によって高血圧を引き起こすと考えられる。
【００６１】
コルチゾールは重要で、かつよく認められている抗炎症剤である。しかし、コルチゾールは、大量に存在する場合は、有害な作用も有する。例えば、コルチゾールは肝臓内インスリン作用へのアンタゴニストとして作用するので、肝臓内のインスリン感受性が低下し、その結果、肝臓内のグルコース新生の増加およびグルコースレベルの上昇を招く。したがって、既にグルコース寛容減損を有する患者は、異常に高レベルのコルチゾールの存在下では２型糖尿病を発症するより大きな可能性を有する。
【００６２】
前節で検討したように、ミネラルコルチコイド受容体が存在する組織内での高いコルチゾールレベルは、高血圧を導き得る。１１β−ＨＳＤ２酵素は、コルチゾールからコルチゾンへの酸化に作用する。１１β−ＨＳＤ１酵素は、リダクターゼとして作用し、コルチゾンをコルチゾールへと変換する。１１β−ＨＳＤ１活性の阻害により、特定の組織において、一般に不活性であるコルチゾン量をより多く、そして活性であってしばしば症状を引き起こすコルチゾール量をより少なくする方向へと、コルチゾールとコルチゾンとの比率がシフトすると仮定されている。高レベルのコルチゾールが２型糖尿病の症状を導き得る範囲まで、１１β−ＨＳＤ１アイソザイム活性の阻害によりＩＩ型糖尿病の症状が調整され制御されるはずである。したがって、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療上有効量の投与は、ＮＩＤＤＭ症状の治療、制御および改善において効果的であるはずであり、また、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療上有効量の定期的投与は、それを必要とする哺乳動物患者、特にヒト患者におけるＩＩ型糖尿病の発症を実際に遅延または防止できる。
【００６３】
クッシング症候群。高レベルのコルチゾール作用は、血流中の高レベルのコルチゾールによって特徴づけられる代謝性疾患のクッシング症候群を有する患者にも見られる。クッシング症候群を有する患者は、しばしば２型糖尿病を発症する。
【００６４】
肥満、代謝性症候群、脂質障害。過剰レベルのコルチゾールは、恐らく肝臓でのグルコース新生の増加による肥満を伴ってきた。腹部肥満はグルコース不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、ならびに高血圧、高ＶＬＤＬ、低ＨＤＬなどのＸ症候群の他の因子に密接している。Ｍｏｎｔａｇｕｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０００年、４９：８８３〜８８８頁。したがって、有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の投与は、ＮＩＤＤＭ治療におけるその有効性とは独立に、コルチゾールの制御による肥満の治療または制御に有用であり得る。１１β−ＨＳＤ１阻害剤による長期治療はまた、特に患者が食事コントロールと運動に組み合わせて１１β−ＨＳＤ１阻害剤を用いる場合、肥満発症の遅延あるいは完全な防止にも有用であり得る。
【００６５】
インスリン抵抗性の減少および血清グルコースの正常濃度における維持により、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病およびインスリン抵抗性にしばしば伴う代謝性症候群（「Ｘ症候群」）、肥満、応答性低血糖、糖尿病性脂質代謝異常などの多数の病態の治療および防止にも利用法を有し得る。
【００６６】
他の利用法
以下の疾患、障害および病態は２型糖尿病に関連し、これらの一部またはすべては、本発明の化合物での処置により、治療、制御、または惑る場合には、予防または少なくとも発症を遅延することができる：（１）高血糖症、（２）低いグルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）ニューロパシー、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が一構成要素である他の疾患。
【００６７】
認識と痴呆。過剰な脳内コルチゾールレベルが神経毒の増強作用によるニューロン損失とニューロン機能障害を招き得ることを示すデータもある。時に加齢に関連する認知障害が、過剰な脳内コルチゾールレベルにも関連している可能性を示唆する文献がある。Ｊ．Ｒ．ＳｅｃｋｌおよびＢ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００１年、１４２：１３７１〜１３７６頁およびそこに引用されている文献を参照されたい。したがって、有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤投与が、加齢に関連した認知障害、およびニューロン機能障害を減少、改善、制御または防止する結果となり得る。
【００６８】
アテローム性動脈硬化症。上記のとおり、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害とコルチゾール量の低下は、それのない場合には制御されていないコルチゾールレベルから生じ得る高血圧の治療または制御にも有益であり得る。高血圧と脂質代謝異常はアテローム性動脈硬化症の発現に寄与しているため、治療上有効量の本発明１１β−ＨＳＤ１阻害剤の投与は、アテローム性動脈硬化症、発症の治療、制御、遅延またはアテローム性動脈硬化症の予防に特に有益であり得る。
【００６９】
膵臓に及ぼす効果。単離したマウス膵臓β細胞における１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコースに刺激されるインスリン分泌を改善する（Ｂ．Ｄａｖａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、２７５：３４８４１〜３４８４４頁）。グルココルチコイドはインビボでインスリン分泌を減少させることは以前に示されていた（Ｂ．Ｂｉｌｌａｕｄｅｌら、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９７９年、１１：５５５〜５６０頁）。
【００７０】
眼内圧の低下。最近のデータにより、グルココルチコイド標的受容体レベル、１１β−ＨＳＤ酵素および緑内障に対する感受性との間の関連性が示唆されている（Ｊ．Ｓｔｏｋｅｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．、２０００年、４１：１６２９〜１６３８頁）。したがって、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は緑内障の治療において、眼内圧の低下に有用であり得る。
【００７１】
免疫調整。結核、乾癬およびストレス一般などのある一定の疾患状態において、実際には細胞ベースの応答がその患者に有益であり得る場合に、高グルココルチコイド活性は免疫応答を液性応答へとシフトさせる。１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、シルチゾール（ｃｉｒｔｉｓｏｌ）などのグルココルチコイドレベルを低下させることができ、それによって免疫応答を細胞ベースの応答へとシフトさせる。Ｄ．Ｍａｓｏｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、１９９１年、１２：５７〜６０頁およびＧ．Ａ．Ｗ．Ｒｏｏｋ、Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ  Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、１９９９年、１３：５７６〜５８１頁を参照されたい。
【００７２】
骨粗鬆症。グルココルチコイド類は、骨形成を阻害する可能性があり、ネットでの骨損失を招き得る。他のデータは、１１β−ＨＳＤ１が骨吸収にある役割を有している可能性を示唆している。したがって、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は骨粗鬆症による骨損失の予防に有益であり得ると思われる。Ｃ．Ｈ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１９９９年、１６２：３７１〜３７９頁；Ｃ．Ｇ．Ｂｅｌｌｏｗｓら、Ｂｏｎｅ、１９９８年、２３：１１９〜１２５頁；およびＭ．Ｓ．Ｃｏｏｐｅｒら、Ｂｏｎｅ、２０００年、２７：３７５〜３８１頁を参照されたい。
【００７３】
上記の利用法は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤による治療によってすべて達成されると考えられる。現行の１１β−ＨＳＤ２阻害は、有害な副作用を有することがあるか、またはコルチゾールの低下が望まれている場合に、実際には標的組織におけるコルチゾール量を上昇させることがあるため、１１β−ＨＳＤ２活性をほとんど、またはまったく阻害せずに、１１β−ＨＳＤ１活性を選択的に阻害することが、一層望ましい。この必要性は現在まで認識されておらず、天然、合成双方とも、選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤は確認されていない。さらに、選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用は記載されていない。
【００７４】
本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、一般に５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を有する。前記化合物類は、１１β−ＨＳＤ２に対して、５００ｎＭ以上、好ましくは１０００ｎＭ以上の阻害定数ＩＣ５０を有して、選択的であることが好ましい。一般に、化合物の１１β−ＨＳＤ２対１１β−ＨＳＤ１のＩＣ５０比は少なくとも２以上、好ましくは１０以上である。１１β−ＨＳＤ２対１１β−ＨＳＤ１のＩＣ５０比が１００以上である化合物はさらに一層好ましい。
【００７５】
併用療法
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉの化合物または他の薬剤が活用性を有する疾患または病態の治療、予防、抑制または改善において１種以上の他の薬剤と併用して使用できる。典型的に前記薬剤との併用は、各薬剤単独よりもより安全であるか、より効果的、あるいは前記併用は個々の薬剤の相加的性質に基づいて予想されるよりも安全であるか、またはより効果的である。このような他の薬剤は、構造式Ｉの化合物と同時にまたは連続して、通常用いられる経路および量で投与できる。構造式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、このような他の薬剤（類）および構造式Ｉの化合物を含有する組合せ製品が好ましい。しかし、併用療法はまた、構造式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とが種々の重複するスケジュールで投与される療法も含む。他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物または他の成分または双方は、各々が単独で使用される場合よりも低用量で効果的に使用し得る。したがって、本発明の薬剤組成物は、構造式Ｉの化合物の他に、１種以上の他の有効成分を含有するものを含む。
【００７６】
構造式Ｉの化合物と併用して投与でき、また、別々に投与されるか、同一の薬剤組成物で投与される他の有効成分の例としては、限定はしないが以下のものが挙げられる：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロジグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγアゴニスト類およびＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト類を含む他のＰＰＡＲリガンド類およびゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレートなどのＰＰＡＲαアゴニスト類、ならびに（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣物；
（ｄ）トリブタミド、グリピジド、メグリチニドなどのスルホニル尿素類および他のインスリン分泌促進薬ならびに関連物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなど）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８およびＷＯ００／６９８１０に開示されているようなグルカゴン受容体アンタゴニスト類；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物およびＷＯ／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示されているようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト類；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているようなＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物およびＧＩＰ受容体アゴニスト類；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物およびＷＯ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト類；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）などのコレステロール低下剤、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）例えば、エゼチミブ、ベータ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖ）例えば、アバシミブなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および（ｖｉ）プロブコールなどの抗酸化剤などのコレステロール低下剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているようなＰＰＡＲδアゴニスト類；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹＹ５アンタゴニスト類、ＣＢ１受容体逆アゴニスト類およびアンタゴニスト類、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、メラノコルチン受容体アゴニスト類、特にメラノコルチン−４−受容体アゴニスト類などの抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド類以外の、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、アズルフィジン、シクロオキシダーゼ２選択的阻害剤などの炎症状態における使用を意図した薬剤；および
（ｏ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤。
【００７７】
上記の組合せは、１種以上の他の活性化合物との組合せのみならず、構造式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和を含む。非限定例としては、構造式Ｉの化合物と、ビグアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト類、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択される２種以上の有効化合物との組合せが挙げられる。
【００７８】
投与および用量範囲：
本発明の化合物の有効量を用いて、哺乳動物、特にヒトへの提供を目的として、任意の好適な投与経路が使用できる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などが使用できる。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、式Ｉの化合物は経口で投与される。
【００７９】
使用される有効成分の有効投与量は、使用される具体的な化合物、投与様式、治療される疾病、および治療される疾病の重症度に依って変わり得る。そのような投与量は当業者によって容易に確認できる。
【００８０】
式Ｉの化合物が適用される糖尿病、および／または高血糖症、または高トリグリセリド血症、または他の疾病を治療または予防する際、本発明の化合物は、動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日用量で、好ましくは１日１回用量または１日２回から６回の分割用量で、または徐放形態で投与される場合に、一般に満足できる結果が得られる。たいていの大型哺乳動物では１日合計用量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合、１日合計用量は一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムになる。この用法用量は最適な療法応答を提供するために調整できる。
【００８１】
薬学的組成物
本発明の他の態様は、有効成分として式ＩまたはＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。場合によっては、先に検討したように前記薬学的組成物内に他の治療成分を含み得る。用語の「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含めて薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を言う。
【００８２】
前記組成物としては、経口、経直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内など）、眼的（経眼）、経肺（経鼻またはバッカル吸入）または経鼻投与に好適な組成物が挙げられるが、任意の所与の場合に最も好適な経路は、治療される疾病の性質と重症度、および有効成分の性質に依存する。これらは単位投与形態において便利に提供でき、また製薬業界でよく知られた任意の方法によって調製できる。
【００８３】
実際の使用において、式Ｉの化合物を有効成分として、従来の製薬混合法により製薬担体と十分に混合して配合できる。前記担体は、投与に望まれる製剤形態、例えば、経口または非経口（静脈内など）に依って、多様な形態をとり得る。経口投与形態のための組成物調製においては、例えば、懸濁液、エリキシルおよび液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、風味剤、保存剤、着色剤など、または例えば、散剤、ハードカプセル剤およびソフトカプセル剤および錠剤などの経口固体製剤の場合、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体などの任意の通常の製剤媒体が使用でき、液体製剤よりも固体経口製剤が好ましい。
【００８４】
投与の容易さから、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態となり、その場合、固体製剤担体が使用されることは明らかである。所望の場合、錠剤は、標準的な水性または非水性の方法によって被覆できる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの有効成分を含有する必要がある。これら組成物中の有効成分のパーセンテージは、もちろん変えることができ、単位重量の約２パーセントから約６０パーセントの間にあることが便利であり得る。このような治療上有用な組成物における有効化合物の量は、有効な投与量が得られるような量である。前記有効化合物は、例えば、液体点滴剤、または噴霧剤などの鼻腔内製剤としても投与できる。
【００８５】
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤も含有できる。投与単位形態がカプセル剤である場合は、上記タイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有できる。
【００８６】
種々の他の物質が、被覆剤として作用するために、または投与単位の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖、またはその双方によって被覆できる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分の他に、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベン類およびプロピルパラベン類、染料およびチェリーまたはオレンジ風味などの風味剤を含有できる。
【００８７】
式ＩまたはＩａの化合物は非経口的にも投与できる。これら有効化合物の液剤または懸濁剤はヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製できる。また、分散剤が、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類中、または油中のそれらの混合物として調製できる。通常の貯蔵条件および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【００８８】
注射使用に好適な製剤形態としては、滅菌水溶液または分散液、また、滅菌注射液剤または分散剤の即時的製剤用には滅菌散剤が挙げられる。すべての場合に、前記形態は滅菌されていなければならず、また、注射化が容易である程度に流動性でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、また細菌や真菌など微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。前記担体は、溶媒または、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含有する分散媒体であり得る。
【００８９】
アッセイ：阻害定数の測定
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により、試験化合物のインビトロ酵素活性を評価した。手短に言えば、トリチウム化コルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子および滴定化合物を１１β−ＨＳＤ１酵素と共に３７℃でインキュベートし、コルチゾールへの変換を進めた。このインキュベート後、抗コルチゾールモノクローナル抗体で前混合したＳＰＡビーズ被覆蛋白質Ａと非特異的１１β−ＨＳＤ阻害剤の調製液を各ウェルに加えた。この混合物を１５℃で振とうしてから、９６ウェルプレートに好適な液体シンチレーションカウンターで読み取った。非阻害の対照ウェルとの相対的な阻害率を計算するとＩＣ５０曲線が得られた。このアッセイを同様に、１１β−ＨＳＤ２に対し基質と補因子のそれぞれにトリチウム化コルチゾールとＮＡＤを用いて適用した。このアッセイの始めに、９６ウェルプレート上の指定されたウェルに４０μＬの基質（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液中、２５ｎＭ  ３Ｈ−コルチゾン＋１．２５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、ｐＨ７．４）を加えた。固体化合物を１０ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解し、次いでＤＭＳＯ中、連続５０倍に希釈した。次に希釈した物質を７回、４倍滴定した。滴定した各化合物１μＬを二通り、前記基質に加えた。反応を開始させるために、ＣＨＯトランスフェクト物から１０μＬの１１β−ＨＳＤ１ミクロソームを各ウェルに適切な濃度で加え、出発物質の略１０％の変換を生じさせた。阻害率の最終的計算のため、アッセイの最小と最大を示す一続きのウェルを加えた。すなわち、化合物または酵素のない基質を含有する一組（バックグラウンド）と、いずれの化合物もない、基質と酵素を含有する別の一組（最大シグナル）である。前記プレートを遠心分離機において低速度で簡単に回転させて試剤をプールし、接着片で密封し、静かに混合してから３７℃で２時間インキュベートした。インキュベート後、抗コルチゾールモノクローナル抗体で前懸濁した４５μＬのＳＰＡビーズと非特異的な１１β−ＨＳＤ阻害剤を各ウェルに加えた。前記プレートを再度密封し、１５℃で１．５時間以上静かに振とうした。データは、トップカウントなどのプレートベースの液体シンチレーションカウンター上で回収した。抗コルチゾール抗体／コルチゾール結合の阻害を制御するために、１．２５ｎＭ  ３Ｈコルチゾールでスパイクした基質を、指定された単独ウェルに加えた。これらの各ウェルに対し、酵素の代わりに１０μＬの緩衝剤と共に１μＬの２００μＭ化合物を加えた。計算された阻害率はすべて、ＳＰＡビーズ上の抗体に対するコルチゾールの結合を妨害する化合物によるものであった。
【００９０】
アッセイ：インビボ阻害の測定
一般的に、試験化合物は、哺乳動物に対し、経口で投与され、指定の時間間隔は通常１時間から２４時間の間とされた。トリチウム化コルチゾンを静脈内注射し、数分後に採血した。分離血清からステロイド類を抽出し、ＨＰＬＣにより分析した。化合物およびビヒクル投与の対照群について、３Ｈ−コルチゾンとその還元生成物３Ｈ−コルチゾールの相対レベルを測定した。これらの値から絶対変換率ならびに阻害率を計算した。
【００９１】
より具体的には、化合物は所望の濃度でビヒクル（５％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンｖ／ｖＨ２Ｏまたはその等価物）中に溶解させることによって、経口投与用に調製し、典型的には１キログラム当たり１０ミリグラムで投与した。ＩＣＲマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手）を一晩絶食後、前記溶液を経口強制投与によりマウス１匹につき０．５ｍＬ、１試験群当たり３匹に投与した。
【００９２】
所望の時間経過後、１時間または４時間の定期的にｄＰＢＳ中０．２ｍＬの３μＭ  ３Ｈ−コルチゾンを尾部静脈より注射した。前記マウスを２分間ケージに入れ、その後ＣＯ２室で安楽死させた。死亡時にマウスを取り出し、心臓に穴をあけて採血した。この血液を室温で３０分以上血清分離管内に入れ、十分に凝固させた。インキュベーション時間後、４℃で１０分間、３０００×ｇの遠心分離によって血液を血清へと分離した。
【００９３】
血清中のステロイド類を分折するために、それらを先ず有機溶媒により抽出した。血清の０．２ｍＬ容量を清浄な微量遠心分離管に移した。これに、１．０ｍＬ容量の酢酸エチルを加え、続いて１分間激しく撹拌した。微量遠心分離機上で素早く回転させて水性血清蛋白質をペレット化し、有機上澄み液を澄明にした。上部有機相の０．８５ｍＬを新鮮な微量遠心分離管に移し乾燥させた。乾燥試料をＨＰＬＣによる分析のため、高濃度のコルチゾンとコルチゾールを含有するＤＭＳＯの０．２５０ｍＬ中に再懸濁させた。
【００９４】
３０％メタノール中平衡化させたＭｅｔａｃｈｅｍ  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ−１８クロマトグラフィーカラムに０．２００ｍＬの試料を注入した。５０％メタノールへと徐々に直線勾配として標的ステロイド類を分離し、内部標準として働く再懸濁溶液中、冷標準の２５４ｎｍにおけるＵＶにより同時モニタリングした。分析用ソフトウェアへとデータをアップロードするラジオクロマトグラフィー検出器によりトリチウムシグナルを回収した。３Ｈ−コルチゾンから３Ｈ−コルチゾールへの変換パーセントは、コルチゾンとコルチゾールに関するＡＵＣを合わせたものに対するコルチゾールに関するＡＵＣの比率として計算した。
【００９５】
利用法のインビボ試験
雄のｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢、Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ、メイン州バールハーバー所在のＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）を１ケージに５匹入れ、粉末Ｐｕｒｉｎａげっ歯類食と水を自由に取らせた。マウスとそれらの食料の重量を２日ごとに測り、ビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±試験化合物を強制栄養法によって毎日投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。血漿グルコースとトリグリセリドの濃度は、試験期間中３〜５日おきに尾部採血して測定した。グルコースとトリグリセリドの測定は、通常の食塩水で１：６（ｖ／ｖ）に希釈したヘパリン化血漿を用いてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１１自動分析器（インディアナ州インディアナポリス所在のＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）上で実施した。栄養を取っていないマウスは同じ方法で維持され週齢調製されたヘテロ接合型マウスであった。
【００９６】
本発明がさらに十分に理解されるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、単に例示であって、決して本発明を限定するものと考えてはならない。
【００９７】
〔実施例１〕
【化９】
2005525326.tif 000011
【００９８】
方法：
以下の化合物を、Ｍｙｒｉａｄ  Ｃｏｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用い、一次元で単一の純粋化合物ライブラリの一部として製造した。反応容器はすべて使用前に、１２０℃で１２時間窒素気流下で乾燥した。溶媒はすべて使用前に少なくとも１２時間、シーブで乾燥した。サブユニットはすべて使用直前に、適切な溶媒に溶解した。
【００９９】
各反応容器に、Ｘ−成分ラクタム類の塩化メチレン溶液（１．０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、塩化メチレン中０．１Ｍ）を加えた。次に、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム溶液（０．１２０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、塩化メチレン中１．０Ｍ）を加えた。室温で２０時間、反応を熟成させた。次に、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン溶液（０．２４０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、塩化メチレン中０．５Ｍ）を各容器に加えた。その後、気体攪拌によって塩化メチレンを反応液から除去した。２ｍＬの無水トルエンを各容器に加えた。次にアダマンチルヒドラジド溶液（１．０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、メタノール中０．１Ｍ）を各容器に加えた。次に反応液を４５℃で１２時間熟成させ、その後１２０℃で２４時間加熱してから、室温まで冷却した。インキュベーションの間、反応液は気体攪拌した（１時間おきに窒素の１秒パルス）。一旦、室温に冷却して、粗製反応混合液をＬＣ−ＭＳにより分析した（方法１）。ＬＣ−ＭＳにより、反応液中に所望のトリアゾール化合物が形成されているかどうかが示された。
【０１００】
粗製反応液はすべて質量ベースの検出を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した（図２）。次に回収したフラクションをＬＣ−ＭＳにより純度に関して分析し、９０％以上純粋であることが判明したフラクションを、重量測定した４０ｍＬ  ＥＰＡバイアルにプールし、凍結乾燥した。
【０１０１】
精製：
【０１０２】
【表１】
2005525326.tif 000012
【０１０３】
【表２】
2005525326.tif 000013
2005525326.tif 000014
2005525326.tif 000015
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2005525326.tif 000019
【０１０４】
〔実施例２〕
【０１０５】
【化１０】
2005525326.tif 000020
【０１０６】
方法：
以下の化合物を、Ｍｙｒｉａｄ  Ｃｏｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて２−Ｄ，単一，純粋化合物ライブラリの一部として合成した。反応容器はすべて使用前に、１２０℃で１２時間窒素気流下で乾燥した。溶媒はすべて使用前に少なくとも１２時間、シーブで乾燥した。サブユニット（イミノエーテル類およびアシルヒドラジド類）はすべて使用直前に、適切な溶媒に溶解した。以下の表は、前記ライブラリ調製において使用したサブユニットと溶媒の量を詳述している：
【０１０７】
【表３】
2005525326.tif 000021
【０１０８】
窒素下、１０ｍＬのフリット化Ｍｙｒｉａｄ反応容器に２．８ｍＬの無水エタノールを加えた。次に各反応容器に、Ｘ成分イミノエーテル類のエタノール溶液（０．４８ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、エタノール中０．２５Ｍ）を加えた。次に適切なＹ成分ヒドラジド（０．７１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ＤＭＦ：エタノール２．５：１中０．１４Ｍ）を加えた。反応液を室温で１時間、その後８０℃で４８時間熟成させ、その後、これらを室温まで冷却した。インキュベーションの間、反応液は気体攪拌した（１時間おきに窒素の１秒パルス）。一旦、室温に冷却して、粗製反応混合液をＬＣ−ＭＳにより分析した（方法１）。ＬＣ−ＭＳにより５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（ｎ＝１）を含有している反応液は適切なヒドラジド類と付加体を形成したが、トリアゾール環へと脱水しなかったこと、残りのイミノエーテルベースの化合物はすべて所望のトリアゾールを形成したことが示された。５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（ｎ＝１）ベースの化合物は元の反応容器に戻し、乾燥トルエンで総量４ｍＬへ希釈し、１３０℃でさらに２４時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによる分析は反応が完了していることを示した。
【０１０９】
粗製反応液はすべて質量ベースの検出を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２）。回収したフラクションをＬＣ−ＭＳにより純度に関して分析し（方法３）；９０％以上純粋であることが判明したフラクションを、重量測定した４０ｍＬ  ＥＰＡバイアルにプールし、凍結乾燥した。
【０１１０】
ＨＰＬＣ精製条件：
分析ＬＣ法１：
カラム：    ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ、３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５．０μｍ
溶離液Ａ：  水中０．１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：  アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
勾配：      ３．３分かけて５％Ｂから９５％Ｂへ、０．３分かけて５％Ｂへランプバック
流速：      ２．５ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
注入量：    非希釈粗製反応混合液５μＬ
検出：      ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化モード、質量走査範囲（１００〜６００）
ＥＬＳＤ：光走査検出器
【０１１１】
分取ＬＣ法２：
カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ、  １０μｍ
溶離液Ａ：    水中０．１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：    アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
注入前平衡化：１．０分
注入後維持：１．０分
勾配：        ６．０分かけて１０％Ｂから１００％Ｂへ、さらに２．０分間１００％Ｂで維持、１．５分かけて１００％Ｂから１０％Ｂへランプバック
流速：        ２０ｍＬ／分
カラム温度：  周囲温度
注入量：      非希釈粗製反応混合液１．５ｍＬ
検出：        ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化モード、質量走査範囲（１００〜６００）、Ｍ＋１の検出によりフラクション回収を開始。
【０１１２】
分析ＬＣ法３：
カラム：    ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ、３０ｍｍ×２．０ｍｍ、３．０μｍ
溶離液Ａ：  水中０．１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：  アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
勾配：      ２．０分かけて５％Ｂから９５％Ｂへ、０．１分かけて５％Ｂへランプバック
流速：      １．７５ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
注入量：    非希釈フラクションの５μＬ
検出：      ＵＶ：２２０および２５４ｎｍ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化モード、質量走査範囲（１００〜６００）、
ＥＬＳＤ：光散乱検出器
凍結乾燥パラメータ：
開始時凍結設定温度：−７０℃で１時間
乾燥段階コンデンサー設定温度：−５０℃
【０１１３】
【表４】
2005525326.tif 000022
【０１１４】
【表５】
2005525326.tif 000023
2005525326.tif 000024
2005525326.tif 000025
2005525326.tif 000026
【０１１５】
〔実施例３〕
【０１１６】
【化１１】
2005525326.tif 000027
【０１１７】
５−（１−アダマンチル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（３−１１）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、塩化１−アダマンタンカルボニル（Ａ）（１ｇ、５ｍｍｏｌ）と４−フェニル−３−チオセミカルバジド（Ｂ）（０．８４５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で、ピリジン（０．８０８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。４時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で洗浄し、乾燥して１−（１−アダマンチルカルボニル）−４−フェニルチオセミカルバジド（Ｃ）を得た。ＭＳ：３３０（Ｍ＋１）。
【０１１８】
１−（１−アダマンチルカルボニル）−４−フェニルチオセミカルバジド（Ｃ）（１．４８ｇ）と２Ｎ  ＮａＯＨ（４５ｍＬ）との混合物をＮ２雰囲気で１時間還流下に加熱し、ろ過した。ろ液は濃ＨＣｌによりｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥して５−（１−アダマンチル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１１）を得た。ＭＳ：３１２（Ｍ＋１）。
【０１１９】
化合物３−１０、３−２１、３−２２、３−２５および３−３０は、塩化１−アダマンチルカルボニルと適切な４−置換−３−チオセミカルバジドから本質的に同様の操作により調製した。
【０１２０】
【化１２】
2005525326.tif 000028
【０１２１】
３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３−２）の調製
５−（１−アダマンチル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（Ｄ、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、１９９１年、４１、１２６０〜１２６４頁）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）中０．５Ｍメタノール性ＮａＯＭｅ（０．３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１０分間還流下に加熱した。ヨウ化エチル（１２μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間還流下に加熱した。メタノールを減圧留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させた。残渣はＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２）を得た。ＭＳ：２７８（Ｍ＋１）。
【０１２２】
化合物３−１から３−９、３−１２、３−１３、３−１４、３−２３、３−２４、３−２６から３−２９、３−３１から３−３５、３−４０、３−４１；３−４８、３−４９および３−５０を、適切な４−置換５−（１−アダマンチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールと臭化物またはヨウ化物から本質的に同様の操作により調製した。
【０１２３】
【化１３】
2005525326.tif 000029
【０１２４】
３−（１−アダマンチル）−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミントリフルオロ酢酸塩（３−１９）の調製
ＤＭＳＯ（０．６６ｍＬ）中の５−（１−アダマンチル）−３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（Ｅ、Ｃｈｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｊ．１９９３年、４５、１０１〜１０７頁）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（８μｌ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．３３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）中の０．３Ｍ１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ノン−５−エン（ＤＢＵ）の混合物を６５℃で５時間加熱した。この反応混合液をアセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸勾配を用いたＣ−１８シリカゲルカラム逆相ＨＰＬＣにより、直接精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して、３−（１−アダマンチル）−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミントリフルオロ酢酸塩（１９）を得た。ＭＳ：２７９（Ｍ＋１）。
【０１２５】
化合物３−１７から３−２０、３−３９、３−４５、３−４６および３−４７を、適切な４−置換５−（１−アダマンチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールと臭化物またはヨウ化物から本質的に同様の操作により調製した。化合物３−３８は、１，３−ジブロモプロパンと共に２倍量のＤＢＵを用いたこと以外は本質的に同様の操作により調製した。化合物３−１５および３−１６のトリフルオロ酢酸塩は、過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液によるトリフルオロ酢酸の中和、ＣＨ２Ｃｌ２抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）および減圧蒸発により遊離塩基に変換した。
【０１２６】
【化１４】
2005525326.tif 000030
【０１２７】
４−［３−（１−アダマンチル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ブタン−１−オール（３−３６）の調製
エタノール（６ｍＬ）中、４−ヒドロキシブチルイソチオシアナート（Ｇ、Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９７年、７７３〜７７４頁）（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンカルボニルヒドラジド（３８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間還流下に加熱した。室温で一晩放置後、固体をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥して１−（１−アダマンチルカルボニル）−４−（４−ヒドロキシブチル）チオセミカルバジド（Ｈ）を得た。ＭＳ：３２６（Ｍ＋１）。
【０１２８】
１−（１−アダマンチルカルボニル）−４−（４−ヒドロキシブチル）チオセミカルバジド（Ｈ）（４７１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と２Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ）の混合液を１．５時間、窒素雰囲気下で還流下に加熱した。冷却した反応液を濃ＨＣｌによりｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥して４−［３−（１−アダマンチル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ブタン−１−オール（３−３６）を得た。ＭＳ：３０８（Ｍ＋１）。
【０１２９】
化合物３−４２は、１−アダマンタンカルボニルヒドラジドと５−ヒドロキシペンチルイソチオシアナートから本質的に同様の操作により調製した。
【０１３０】
【化１５】
2005525326.tif 000031
【０１３１】
３−（１−アダマンチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３］チアゼピン（３−３７）の調製
濃ＨＣｌ（６ｍＬ）中、４−［３−（１−アダマンチル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ブタン−１−オール（３−３６）（６０ｍｇ）の溶液を、６５℃で２０時間加熱した。冷却溶液を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）に滴下して加えた。沈殿したガム状物を、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させた。残渣をアセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸勾配を用いたＣ−１８シリカゲルカラム逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、過剰の１０％炭酸ナトリウムで塩基性にした。殆どのアセトニトリルを減圧留去後、この塩基性溶液をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発して３−（１−アダマンチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３］チアゼピン（３−３７）を得た。
【０１３２】
化合物３−４４は、５−［３−（１−アダマンチル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ペンタン−１−オール（３−４２）から本質的に同様の操作により調製した。
【０１３３】
【表６】
2005525326.tif 000032
2005525326.tif 000033
2005525326.tif 000034
2005525326.tif 000035
2005525326.tif 000036
2005525326.tif 000037
【０１３４】
〔実施例４〕
【０１３５】
【化１６】
2005525326.tif 000038
【０１３６】
３−（１−アダマンチル）−４，５−ジシクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）（４−７７）の調製
Ｎ−（シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ）（２．０８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．８８ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、６５℃に加温した。２，３分後、澄明な溶融物が得られた。２０分後、この溶融物を冷却し、イミノエーテルトリフラート塩（Ｂ）の形成をＮＭＲスペクトルによって確認した。トルエン（２６ｍＬ）、トリエチルアミン（３．８６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）およびアダマンタン−１−カルボヒドラジド（Ｃ）（２．１５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、２相混合液を６５℃で５時間攪拌した。この混合液を１１０℃で３時間加熱した。冷却した反応液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチルを減圧蒸発させ、２．９２ｇの黄色シロップを得た。酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、オキサジアゾールＤを溶出した。クロロホルム中７％メタノールを用いた溶出および減圧蒸発により、粗製４−７７を得た。イソプロピルエーテルから再結晶して、純粋な３−（１−アダマンチル）−４，５−ジシクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）（４−７７）を得た。ＭＳ：２８４（Ｍ＋１）。
【０１３７】
反応性の低いアミド類では２倍または３倍過剰のトリフルオロメタンスルホン酸メチルを用い、反応時間は１〜２時間に増加した。過剰のトリフルオロメタンスルホン酸メチルは他の試薬添加前に減圧留去した。
【０１３８】
上記のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよび再結晶の他に、前記粗製反応混合物は、シカゲル上分取ＴＬＣまたはアセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸勾配を用いたＣ−１８シリカゲルカラム逆相ＨＰＬＣにより、またはこれら操作の組合せにより精製し得た。
【０１３９】
商品として入手できないアミド出発物質は、適切なカルボン酸と塩化メチレン中アミンとの間のＥＤＣ／ＤＭＡＰ媒介反応によって調製した。Ｎ−メチルアミド類については、適切なメチルエステルまたは酸クロリドを室温で４０％メチルアミン水溶液と反応させた。
【０１４０】
【化１７】
2005525326.tif 000039
【０１４１】
［３−（１−アダマンチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］酢酸（４−５４）の調製
［３−（１−アダマンチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］酢酸メチル（４−５５）（１５ｍｇ）、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を室温で１７時間反応させた。メタノールを減圧蒸発させた。水性残渣を酢酸で酸性にし、クロロホルムで１０回抽出した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発して、［３−（１−アダマンチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］酢酸（４−５４）を得た。ＭＳ：３３８（Ｍ＋１）。
【０１４２】
【化１８】
2005525326.tif 000040
【０１４３】
２−［３−（１−アダマンチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４−５７）の調製
［３−（１−アダマンチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］酢酸メチル（４−５５）（１４ｍｇ）および０℃でメチルアミン飽和のメタノール（１ｍＬ）を６５℃で２時間加熱した。この混合液を減圧蒸発させ、２−［３−（１−アダマンチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４−５７）を得た。ＭＳ：３５１（Ｍ＋１）。
【０１４４】
化合物４−５６は、４−５５とアンモニアから本質的に同様の操作により調製した。
【０１４５】
【化１９】
2005525326.tif 000041
【０１４６】
３−（１−アダマンチル）−４−メチル−５−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４−３）の調製
塩化メチレン（３０ｍＬ）中、アダマンタン−１−カルボヒドラジド（Ｆ）（１．５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１８ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化バレリル（Ｅ）（０．９８１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合液を室温で３．５時間攪拌した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合液を１．５時間急速攪拌した。この混合液を塩化メチレン（３×）で抽出し、抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、Ｎ’−ペンタノイルアダマンタン−１−カルボヒドラジド（Ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ、３Ｈ）；１．３８（ｍ、２Ｈ）；１．７５（ｍ、８Ｈ）；１．９３（ｄ、６Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；２．２９（ｔ、２Ｈ）；８．４７（ｄ、１Ｈ）；８．７（ｄ、１Ｈ）。
【０１４７】
Ｎ’−ペンタノイルアダマンタン−１−カルボヒドラジド（Ｇ）（２．０６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）とピリジン（１．５５ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃にて塩化チオニル（０．７１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。０℃で２．５時間攪拌後、混合液をろ過し、減圧濃縮した。トルエン（４０ｍＬ）を加え、この溶液を３．５時間還流した。この混合液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（１−アダマンチル）−５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール（Ｈ）を得た。ＭＳ：２６１（Ｍ＋１）。
【０１４８】
化合物４−２、４−３、４−４、４−４８、４−５０、４−５８、４−６１、４−６２、４−６３、４−６５、４−７０、４−７１、４−７５、４−７８、４−８８、４−９０、４−９１、４−９８、４−１００および４−１０９の調製に用いられるオキサジアゾール類は、アダマンタン−１−カルボヒドラジドと適切な酸クロリドから本質的に同様の操作により調製する。
【０１４９】
２−（１−アダマンチル）−５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ）（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸メチルアンモニウム（２９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、エーテル中、メチルアミンとトリフルオロ酢酸の等モル量を合わせた後、減圧濃縮により調製）を密封バイアル中、１５０℃で１８時間、共に攪拌した。残渣を塩化メチレンと水とに分配し、有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。水相を塩化メチレン（６×）で抽出し、抽出液を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣はアセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸勾配を用いたＣ−１８シリカゲルカラム逆相ＨＰＬＣにより精製し、３−（１−アダマンチル）−４−メチル−５−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４−３）を得た。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。
【０１５０】
化合物４−２、４−３、４−４、４−４８、４−５０、４−５８、４−６１、４−６２、４−６３、４−６５、４−７０、４−７１、４−７５、４−７８、４−８８、４−９０、４−９１、４−９８、４−１００および４−１０９は、１，３，４−オキサジダゾールと適切なアミントリフルオロ酢酸塩から本質的に同様の操作により調製した。
【０１５１】
【化２０】
2005525326.tif 000042
【０１５２】
３−（１−アダマンチル）−４−メチル−５−［４−（メタンスルフィニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４−２４）の調製
塩化メチレン（０．７５ｍＬ）中、３−（１−アダマンチル）−４−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４−２３）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とｍ−クロロ過安息香酸（８５％、ＭＣＰＢＡ）（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で２５分攪拌した。この混合液を塩化メチレンで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）した。減圧蒸発後、残渣はアセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸勾配を用いたＣ−１８シリカゲルカラム逆相クロマトグラフィーにより精製し、３−（１−アダマンチル）−４−メチル−５−［４−（メタンスルフィニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４−２４）を得た。
【０１５３】
【表７】
2005525326.tif 000043
2005525326.tif 000044
2005525326.tif 000045
2005525326.tif 000046
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2005525326.tif 000056
2005525326.tif 000057
【０１５４】
〔実施例５−１〕
【０１５５】
【化２１】
2005525326.tif 000058
【０１５６】
３−［（３，８−ジメチルアダマンタニル）メチル］−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−１）の調製
濃硫酸（４４ｍＬ）および三フッ化ホウ素エーテラート（３．５３ｍＬ）をフラスコに加え、８℃に冷却した。１，１−ジクロロエチレン（３５．３ｍＬ）中、１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタン（１１．０２ｇ）の溶液を、滴下により２時間かけて加えた。温度を１４℃から１８℃の間に維持すると、気体の発生が見られた。１０℃で１時間攪拌後、氷に加え、ジエチルエーテルにより抽出して反応を仕上げた。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（３×）で抽出し、水溶液を合わせて硫酸で酸性にしてから、エーテル（３×）で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて粗製３，５−ジメチルアダマンタン酢酸（６．２３ｇ）を得た。
【０１５７】
３，５−ジメチルアダマンタン酢酸（１．５１５ｇ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素下室温で攪拌した。塩化オキサリル（２．３８ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌すると、すべての揮発物が除去された。粗製酸クロリドをＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（５ｍＬ）メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に加えた。メタノールとＴＨＦを蒸発により除去し、残りの液体をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）に加え、酢酸エチル（４×）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて、２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトヒドラジドを澄明な濃厚オイル（１．６０ｇ）として得た。
【０１５８】
アシルヒドラジド（０．８５ｇ）、１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン（５５９ｍｇ）および無水メタノール（１０ｍＬ）をフラスコに加え、４０℃に加温し、１時間攪拌した。この溶液を５０℃に１時間加温してから一晩還流した。冷却後、メタノールを蒸発させ、粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル→１０％メタノール／酢酸エチル→１０％メタノール ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。
【０１５９】
〔実施例５−２〕
【０１６０】
【化２２】
2005525326.tif 000059
【０１６１】
３−アダマンタン−２−イル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−２）の調製
濃硫酸（５０ｍＬ）と四塩化炭素（１００ｍＬ）を合わせ、０℃に冷却してから激しく攪拌した。アダマンタン−２−オール（４５１ｍｇ）を９６％ギ酸（６ｍＬ）に溶解し、この溶液を１時間かけて硫酸に加えた。前記反応液を０℃で９０分間攪拌を続け、その後、３００ｍＬの氷に加えた。層を分離し、水層を５０ｍＬ四塩化炭素（２×）で抽出した。有機層を合わせて１Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。水性部分を塩化メチレン（４×）で抽出してから５Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。白色になった溶液を氷上で冷却した。ろ過により所望のアダマンタン−２−カルボン酸（約５％のアダマンタン−１−カルボン酸が混在）を白色粉末として得た。
【０１６２】
アダマンタンカルボン酸（３７２ｍｇ）を塩化メチレン（９ｍＬ）に加え、窒素下に室温で攪拌した。塩化オキサリル（２．３８ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌すると、すべての揮発物が除去された。粗製酸クロリドをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（３．３ｍＬ）、メタノール（６．６ｍＬ）およびＴＨＦ（４．９ｍＬ）の攪拌溶液に０℃で加えた。前記溶液をろ過し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（ブライン溶液中）に加え、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて、アダマンタン−２−カルボヒドラジドを白色粉末として得た。粗製アシルヒドラジド、１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン（３２５μＬ）および１滴の酢酸を無水トルエン（３５ｍＬ）に加え、一晩攪拌した。次にこの溶液を３時間還流した。冷却後、トルエンを蒸発させ、粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル→１０％メタノール／酢酸エチル→１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。
【０１６３】
〔実施例５−３〕
【０１６４】
【化２３】
2005525326.tif 000060
【０１６５】
３−（アダマンタニルメチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−３）の調製
２−（１−アダマンチル）アセトヒドラジド（３２．５ｍｇ）、１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン（２７μＬ）および無水メタノール（３ｍＬ）をフラスコに加え、５０℃に加温し、２時間攪拌した。次にこの溶液を７０℃に４８時間加熱した。冷却後、メタノールを蒸発させ、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た。
【０１６６】
〔実施例５−４〕
【０１６７】
【化２４】
2005525326.tif 000061
【０１６８】
３−（アダマンタニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，５−ｆ］アゼピン（５−４）の調製
１−アダマンタンカルボン酸エチル（２３６．６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（５００ｇ、約８．５ｍｏｌ）およびジエチレングリコール（２ｋｇ）の混合液を、約６５時間還流した。この溶液を室温まで冷却し、１０日間熟成させた。生じた懸濁液を攪拌しながら水（６Ｌ）に注いだ。生じたスラリーをろ過し、ケークを水（９００ｍＬ）で洗浄した。ケークを水（１Ｌ）で再スラリー化し、ろ過し、このケークを水（１Ｌ）およびヘキサン類（２Ｌ）で洗浄した。この固体を風乾し、１９１．７ｇの灰白色結晶性物質を得た。
【０１６９】
上記のヒドラジド（９０ｇ、０．４６ｍｏｌ）、１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン（７５ｍＬ、６６．５ｇ、０．５２ｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）およびトルエン（１．３５Ｌ）を窒素下に合わせて、機械的に攪拌した。反応液は次第に濃厚化し、白色固体が形成された。２０分後、さらにトルエン（２００ｍＬ）を加えた。反応物は濃厚化を続け、さらに５分後、追加のトルエン（３００ｍＬ）を加えた。攪拌せずにさらに１５分間、反応物は濃厚化し、熟成した。この反応物をトルエン（５００ｍＬ）とヘキサン類（２．５Ｌ）で希釈し、５分間攪拌してからろ過した。ケークを１：１トルエン／ヘキサン類（２×３５０ｍＬ）、続いてヘキサン類（１Ｌ）で洗浄した。このケークがまだ湿っている間に、簡単な蒸留ヘッドを取り付けたフラスコに移した。トルエン（２Ｌ）と酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を加熱した。この混合物を１０４℃の蒸留温度で徐々に蒸留すると１時間かかって５００ｍＬの蒸留物が回収された。この溶液を冷却し、ロータリエバポレータで濃厚スラリー（約２００ｍＬ）に濃縮した。これをエーテル（約３００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。このケークを３：１エーテル／トルエン、エーテルで洗浄し、乾燥すると１０６．７ｇの半純粋物質が得られた。
【０１７０】
より少量の操作から得られた同等の半純粋物質の試料２４ｇを上記の２回分の収穫物と合わせてクロマトグラフィーにかけた（シリカ、エーテル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ８５：１５：１）。生成物の留分を濃縮し、濃縮物にトルエンで洗い流した。残渣をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、３０分熟成させてろ過した。ケークをエーテルで洗浄し、生成物を乾燥させると１２２ｇの白色結晶性物質が得られた。
【０１７１】
５００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１７（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、２．０９〜２．０４（ｍ、９Ｈ）、１．６９〜１．９０（ｍ、１２Ｈ）。
【０１７２】
〔実施例５−５〕
【０１７３】
【化２５】
2005525326.tif 000062
【０１７４】
３−アダマンタニル−８−フルオロ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−５）の調製
３−（１−アダマンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン（１０５．２ｍｇ）を無水ＴＨＦに溶解し、アルゴン下に攪拌しながら０℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（０．２９ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を加え、明黄色に変わった溶液を−７７℃に冷却した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．８０ｍＬ、ＴＨＦ中１４７ｍｇ）を５分間かけて加えた。この溶液を徐々に室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えた。これを酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製してトリフルオロ酢酸塩として単離した。この塩を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和し、酢酸エチルにより抽出した。精製生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。
【０１７５】
〔実施例５−６〕
【０１７６】
【化２６】
2005525326.tif 000063
【０１７７】
３−（３，５，８−トリメチルアダマンタニル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−６）の調製
３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−カルボン酸をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で攪拌した。トリエチルアミン（０．０９３ｍＬ）とヘキサフルオロリン酸フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム（８８ｍｇ）を加えた。１０分後、ヒドラジン水和物（０．０３３ｍＬ）を加え、１５分攪拌後、水（２ｍＬ）を加えた。粗製アシルヒドラジドをろ過により採取した。
【０１７８】
３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−カルボヒドラジド（２６．２ｍｇ）、１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン（１６μＬ）および無水トルエン（１ｍＬ）を小型バイアルに加え、５０℃に３時間加熱した。次にこの溶液を１２０℃で４時間加熱した。冷却後、トルエンを蒸発させ、生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル→１０％メタノール／酢酸エチル→１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。
【０１７９】
〔実施例５−７〕
【０１８０】
【化２７】
2005525326.tif 000064
【０１８１】
３−（４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，５−ａ］ペルヒドロアゼピン−３−イル）アダマンタン−１−オール（５−７）の調製
３−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で攪拌した。トリエチルアミン（０．３３ｍＬ）とヘキサフルオロリン酸フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム（２９６ｍｇ）を加えた。１０分後、ヒドラジン水和物（０．１１４ｍＬ）を加え、１５分攪拌後、反応液を蒸発乾固させて乾燥した。粗製３−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボヒドラジド、１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン（０．２ｍＬ）および無水メタノール（６ｍＬ）を小型フラスコに加え、５０℃に３時間加熱した。次にこの溶液を７０℃に２４時間加熱した。冷却後、メタノールを蒸発させ、生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル→１０％メタノール／酢酸エチル→１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。
【０１８２】
〔実施例５−８〕
【０１８３】
【化２８】
2005525326.tif 000065
【０１８４】
３−（３−フルオロアダマンタニル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−８）の調製
実施例５−７の化合物（１８ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、窒素下、攪拌しながら−７８℃に冷却した。（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（９．１μＬ）を加え、反応液を徐々に０℃に温めた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、塩化メチレンで抽出した。有機液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル→１０％メタノール／酢酸エチル→１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。
【０１８５】
〔実施例５−９〕
【０１８６】
【化２９】
2005525326.tif 000066
【０１８７】
３−（２−アダマンタニルエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−９）の調製
アダマンタン酢酸（０．４８１４ｇ）を乾燥塩化メチレンに溶解し、窒素下に室温で攪拌した。塩化オキサリル（０．４２３ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌すると、すべての揮発物が除去された。生じた酸クロリドを乾燥ジエチルエーテルに溶解し、窒素下、室温で攪拌した。トリメチルシリルジアゾメタン（１．７ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を加え、反応液を３６時間攪拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、エーテル（２×）で抽出した。エーテル層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７２．３ｍｇの所望のジアゾケトンを得た。
【０１８８】
前記ジアゾケトンをＴＨＦ（３ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。硝酸銀（６７ｍｇ）を加え、この反応液を暗所で１５分間攪拌した。この溶液を追加の水（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン類：酢酸  ２０：７９：１→酢酸エチル：ヘキサン類：酢酸  ３０：６９：１→酢酸エチル：ヘキサン類：酢酸  ５０：４９：１）により精製して所望のカルボン酸４５ｍｇを得た。
【０１８９】
このカルボン酸（４５ｍｇ）を乾燥塩化メチレンに溶解し、窒素下、室温で攪拌した。塩化オキサリル（０．１００ｍＬ）を加え、溶液を２時間攪拌させた際の生成物を減圧乾燥した。酸クロリドをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、迅速にヒドラジン（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液に加え、これを窒素下攪拌し、０℃に冷却した。反応液を徐々に室温まで加温した後、減圧乾燥した。粗製生成物を酢酸エチルに加え、約２％の水酸化ナトリウムを含有する飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。抽出（２×）後、有機層を合わせて、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。完全乾燥後、粗製アシルヒドラジドを乾燥メタノール（５ｍＬ）に溶解した。１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン（４８μＬ）を加え、この溶液を５０℃で一晩、７０℃で４８時間攪拌した。前記溶液を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。生じたトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和し、酢酸エチルにより抽出した。精製生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。
【０１９０】
分取ＬＣ法：
カラム：      ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ、１００ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ
溶離液Ａ：    水中０．０５％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：    アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
注入前平衡化：１．０分
注入後維持：０．５分
勾配：        １０％Ｂから１００％Ｂへ：１０分から２０分の間で、さらに１．０分間１００％Ｂで維持、０．５分かけて１００％Ｂから１０％Ｂへランプバック
流速：        ２０ｍＬ／分
カラム温度：  周囲温度
注入量：      ５．０ｍＬ
検出：        フォトダイオードアレイ
【０１９１】
【表８】
2005525326.tif 000067
2005525326.tif 000068
【０１９２】
分析ＬＣ法：
カラム：    Ｗａｔｅｒｓ−ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５．０μｍ、４．６×５０ｍｍ
溶離液Ａ：  水中０．６％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：  アセトニトリル中０．５％ＴＦＡ
勾配：      ４．５分かけて１０％Ｂから９０％Ｂへ、０．５分間維持、０．５分かけて１０５％Ｂへランプバック
流速：      ２．５ｍＬ／分（ＭＳ＝２５０μｌに入る）
カラム温度：３０℃
注入量：    非希釈粗製反応混合液１０μＬ
検出：      ＤＡＤ：１９０〜６００ｎｍ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳ陽性イオン化モード、
質量走査変動範囲：
ＬＣＩ−ＸＬｏ＝５０〜５００ａｍｕ
ＬＣＩ−Ｌｏｗ＝１５０〜７５０ａｍｕ
ＬＣＩ−Ｍｅｄ＝３００〜１０００ａｍｕ
ＬＣＩ−Ｈｉｇｈ＝５００〜２０００ａｍｕ
【０１９３】
〔実施例５−１０〕
【０１９４】
【化３０】
2005525326.tif 000069
【０１９５】
３−（３−ブロモアダマンタニル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−１０）の調製
９００ｍｇの３−ブロモアダマンタンカルボン酸を乾燥フラスコに加え、１０ｍＬの乾燥塩化メチレンに溶解した。１．２２ｍＬの塩化オキサリルを加え、この溶液を室温で１時間攪拌すると、溶液は蒸発乾固した。この粗製酸クロリドを１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）とヒドラジン（１．０４ｍＬ）の攪拌溶液に室温で滴下により加えた。水を加え、この溶液をろ過した。ろ液を塩化メチレンで抽出し、固体生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％メタノール）により精製して所望の３−ブロモアダマンタンカルボヒドラジド４８９ｍｇを得た。
【０１９６】
乾燥フラスコに、４８０ｍｇの３−ブロモアダマンタンカルボヒドラジドおよび１２ｍＬの無水メタノールを加えた。５分後、イミノエーテル（０．５０４ｍＬ）を滴下により加えた。溶液を窒素下に室温で４０分間攪拌し、４１℃に２時間加温し、２４時間還流した。この溶液を冷却して、蒸発乾固した。シリカゲル（酢酸エチル／塩化メチレン／酢酸  ５０／４９．９／０．１）により精製して、５５９ｍｇの標題化合物を得た。
【０１９７】
〔実施例５−１１〕
【０１９８】
【化３１】
2005525326.tif 000070
【０１９９】
３−（３−フェニルアダマンタニル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−１１）の調製
６５．４ｍｇの三臭化アルミニウムを乾燥１０ｍＬフラスコに入れた。０．５ｍＬの乾燥ベンゼンを加え、混合液を氷浴で冷却した。２５ｍｇの混合物５−１０を素早く加え、この溶液を徐々に室温まで温め、さらに１８時間攪拌した。前記反応液を氷でクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。有機層を分離し、水（２×）およびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−１１をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２００】
化合物５−１２、５−１３、５−１４の合成、一般的スキーム：
【０２０１】
【化３２】
2005525326.tif 000071
【０２０２】
〔実施例５−１２〕
【０２０３】
【化３３】
2005525326.tif 000072
【０２０４】
３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレン（５−１２）の調製
１０ｍＬの濃硫酸中シクロデカノン（ｎ＝６）（１．０ｇ）を０℃に冷却し、０．５４ｇのアジ化ナトリウムを加えた。０℃で１時間、反応液の攪拌を続け、その後、室温まで温めて２時間攪拌した。この溶液を冷水で希釈し、冷１０％ＮａＯＨ溶液で処理してｐＨ＝９とした。エーテル（２×）による抽出、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒蒸発により、１．２３ｇの２−アザシクロウンデカノンを得た。
【０２０５】
２−アザシクロウンデカノン（０．８７ｇ）を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、窒素下、室温で攪拌した。１．５ｇのテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムを加え、反応液を一晩攪拌した。この混合液を飽和炭酸水素ナトリウムに加え、塩化メチレン（２×）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒蒸発により、粗製２−メトキシアザシクロドデク−１−エンを得た。
【０２０６】
アダマンタンカルボヒドラジド（４５ｍｇ）を乾燥小型フラスコに加え、３ｍＬの乾燥メタノールに溶解した。６３．７ｍｇの２−メトキシアザシクロドデク−１−エンを加え、混合液を７０℃で一晩還流した。メタノールを蒸発により除去し、３ｍＬのトルエンを加えた。この混合液を１２２℃で２４時間還流した。トルエンを蒸発させて得た固体を分取ＨＰＬＣ（１００％勾配／１２分）により精製して、５−１２をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２０７】
〔実施例５−１３および実施例５−１４〕
３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，３ａ−ウンデカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１２］アヌレン（５−１３）および３−アダマンタニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−１４）の調製には、それぞれ、シクロウンデカノンならびにシクロノナノンから出発して同様の様式で前記反応順序を繰り返した。
【０２０８】
〔実施例５−１５〕
【０２０９】
【化３４】
2005525326.tif 000073
【０２１０】
３−アダマンタニル−６−（ｔ−ブチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ペルヒドロアゼピン（５−１５）の調製
５−ｔ−ブチルアゾカン−２−オン（３０ｍｇ）を２ｍＬの塩化メチレンに溶解し、窒素下、室温で攪拌した。３１．３ｇのテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムを加え、反応液を一晩攪拌した。この混合液を飽和炭酸水素ナトリウムに加え、塩化メチレン（２×）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒蒸発により、粗製５−ｔ−ブチル−８−メトキシ−２，３，４，５，６，７、−ヘキサヒドロアゾシンを得た。
【０２１１】
アダマンタンカルボヒドラジド（３０ｍｇ）を乾燥小型フラスコに加え、３ｍＬの乾燥メタノールに溶解した。前記の粗製５−ｔ−ブチル−８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシンを加え、混合液を７０℃で一晩還流した。メタノールを蒸発により除去し、３ｍＬのトルエンを加えた。この混合液を１２２℃で２４時間還流した。トルエンを蒸発させて得た固体を分取ＨＰＬＣ（１００％勾配／１２分）により精製して、５−１５をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２１２】
以下の表に挙げられた実施例５−１６から５−２０の化合物の調製には、同様の様式で前記反応順序を実施した。
【０２１３】
〔実施例５−２１〕
【０２１４】
【化３５】
2005525326.tif 000074
【０２１５】
３−アダマンタニル−４Ｈ，５Ｈ，８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン（５−２１）の調製
３，６，７，８−テトラヒドロアゾシン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ）を１ｍＬの塩化メチレンに溶解し、窒素下、室温で攪拌した。塩化メチレン（１．０Ｍ）中テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム溶液０．８１ｍＬを加え、この反応液を３時間攪拌した。さらに０．９ｍＬのテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム溶液を加えた。一晩攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）を、アダマンタンカルボヒドラジド（１３０ｍｇ）および乾燥メタノール（２ｍＬ）と共に加えた。この混合液を４５℃で一晩攪拌してから、７５℃で２４時間還流した。溶媒を蒸発させて得た固体を分取ＨＰＬＣ（１００％勾配／１２分）により精製して、５−２１をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２１６】
実施例５−２２および５−２３の化合物の調製には、同様の様式で前記反応順序を繰り返した。
【０２１７】
分取ＬＣ法：
カラム：      ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ、１００ｍｍ×２０ｍｍ、５．０μｍ
溶離液Ａ：    水中０．０５％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：    アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
注入前平衡化：１．０分
注入後維持：０．５分
勾配：        １０％Ｂから１００％Ｂへ：１０分から２０分の間で、さらに１．０分間１００％Ｂで維持、０．５分かけて１００％Ｂから１０％Ｂへランプバック
流速：        ２０ｍＬ／分
カラム温度：  周囲温度
注入量：      ５．０ｍＬ
検出：        フォトダイオードアレイ
【０２１８】
【表９】
2005525326.tif 000075
2005525326.tif 000076
2005525326.tif 000077
【０２１９】
分析ＬＣ法：
カラム：    Ｗａｔｅｒｓ−ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５．０μｍ、４．６×５０ｍｍ
溶離液Ａ：  水中０．６％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：  アセトニトリル中０．５％ＴＦＡ
勾配：      ４．５分かけて１０％Ｂから９０％Ｂへ、０．５分間維持、０．５分かけて１０５％Ｂへランプバック
流速：      ２．５ｍＬ／分（ＭＳ＝２５０μｌに入る）
カラム温度：３０℃
注入量：    非希釈粗製反応混合液１０μｌ
検出：      ＤＡＤ：１９０〜６００ｎｍ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳ陽性イオン化モード、
質量走査変動範囲：
ＬＣＩ−ＸＬｏ＝５０〜５００ａｍｕ
ＬＣＩ−Ｌｏｗ＝１５０〜７５０ａｍｕ
ＬＣＩ−Ｍｅｄ＝３００〜１０００ａｍｕ
ＬＣＩ−Ｈｉｇｈ＝５００〜２０００ａｍｕ
【０２２０】
〔実施例６−１〕
【０２２１】
【化３６】
2005525326.tif 000078
【０２２２】
３−｛［２−（４−クロロフェニル）アダマンタン−２−イル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６−１）の調製
ａ）２−［２−（４−クロロフェニル）アダマンタン−２−イル］アセトアミド（６−１ａ）の調製
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、２−［２−（４−クロロフェニル）アダマンタン−２−イル］酢酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液に、塩化アンモニウム（８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７５μＬ、３．３ｍｍｏｌ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、９５ｍｇ、０，４９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を窒素下に室温で２時間攪拌してから、５０ｍＬの酢酸エチルおよび塩酸水溶液（ＨＣｌ、１Ｎ）を含有する分液ロートに加えた。層分離したその有機層を、Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで連続して洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留させると、８２ｍｇの標題化合物が白色粉末として得られ、これを精製せずに用いた。
【０２２３】
ｂ）２−［２−（４−クロロフェニル）−２−アダマンチル］エタンイミド酸メチル（６−１ｂ）の調製
０．５ｍＬの無水塩化メチレン中、６−１ａ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を、１８時間窒素下に攪拌してから、２５ｍＬの塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を含有する分液ロートに加えた。層を混合し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留させると、３２ｍｇの標題化合物が得られ、これを精製せずに用いた。
【０２２４】
ｃ）３−｛［２−（４−クロロフェニル）アダマンタン−２−イル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製
無水トルエン中、６−１ｂ（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびギ酸ヒドラジド（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間窒素下に還流した。この混合液を蒸発乾固し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が白色粉末として得られた。
【０２２５】
〔実施例６−２〕
【０２２６】
【化３７】
2005525326.tif 000079
【０２２７】
３−｛［２−（４−クロロフェニル）アダマンタン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，２，４−トリアゾール（６−２）の調製
ａ）２−［２−（４−クロロフェニル）アダマンタン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（６−２ａ）の調製
標題化合物は、塩酸メチルアミンを用い、実施例６−１ａについて記載されたものと同じ操作によって調製した。
【０２２８】
ｂ）２−［２−（４−クロロフェニル）アダマンタン−２−イル］−Ｎ−メチルエタンチオアミド（６−２ｂ）の調製
０．５ｍＬのトルエン中、６−２ａ（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間窒素下に還流した。この混合液を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を含有する分液ロートに加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させると、標題化合物を含有する２４ｍｇの粗製混合物が得られ、これを精製せずに用いた。
【０２２９】
ｃ）３−｛［２−（４−クロロフェニル）アダマンタン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，２，４−トリアゾール（６−２）の調製
トルエン：ブタノール  ４：１（１ｍＬ）に溶解した６−２ｂ（２４ｍｇ）を含有する粗製混合液に、ギ酸ヒドラジド（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸銀（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この混合液を２時間、窒素下に還流攪拌してから、セライトを通してろ過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、逆相ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
【０２３０】
【表１０】
2005525326.tif 000080
【０２３１】
ＨＰＬＣ条件：
分析ＬＣ法：
カラム：    ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ、３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５．０μｍ
溶離液Ａ：  水中０．１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：  アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
勾配：      ３．３分かけて５％Ｂから９５％Ｂへ、０．３分かけて５％Ｂへランプバック
流速：      ２．５ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
注入量：    非希釈粗製反応混合液５μｌ
検出：      ＤＡＤ：１９０〜６００ｎｍ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化モード、質量走査範囲（１００〜６００）
ＥＬＳＤ：光走査検出器
分取ＬＣ法：
カラム：      ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ、１００ｍｍ×２０ｍｍ、５．０μｍ
溶離液Ａ：    水中０．１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：    アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
注入前平衡化：１．０分
注入後維持：１．０分
勾配：        ７．５分かけて１０％Ｂから１００％Ｂへ、さらに１．０分間１００％Ｂで維持、１．５分かけて１００％Ｂから１０％Ｂへランプバック
流速：        ２０ｍＬ／分
カラム温度：  周囲温度
注入量：      粗製反応混合液２．０ｍＬ
検出：        ２２０ｎｍでのＵＶ
【０２３２】
〔実施例７〕
３−アダマンタニル−４Ｈ，５Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシンの調製
【０２３３】
【化３８】
2005525326.tif 000081
【０２３４】
５ｍＬジクロロメタン中、１０３ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）の１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−アゾシン−２−オンの試料に、１８３ｍｇ（１．２３４ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムを加えた。この反応液を室温で１６時間攪拌した後、これを１５ｍＬの塩化メチレンで希釈し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、５ｍＬのブラインで１回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。このようにして、生成した８−メトキシ−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−アゾシン（９２ｍｇ）を精製せずに次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ），４．０４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７３（ｂｒ明瞭なｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６３（明瞭なｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２３５】
３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５５ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）の８−メトキシ−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−アゾシン試料に、１９４ｍｇのアダマンチルヒドラジチド（０．５９３ｍｍｏｌ）および０．２５６ｍＬ（１．９７６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。この反応液を１００℃で１時間、密封チューブ内で加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を最初は酢酸エチル、次に塩化メチレン、塩化メチレン中２％メタノール、最後に塩化メチレン中５％メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物がカラムから溶出した。これによって１２．２ｍｇの所望のトリアゾールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６９（ｂｒ  ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８５（ｂｒ明瞭なｑ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、６．７Ｈｚ）、２．７２（ｂｒ明瞭なｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６．９Ｈｚ）、２．１８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．８２（ＡＢパターン、６Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。
マススペクトル（エレクトロスプレー）：２８４（Ｍ＋１）
【０２３６】
医薬品製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、十分に細かく分割したラクトースと共に実施例１のいずれかの５０ｍｇを製剤化すると、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たす５８０ｍｇから５９０ｍｇの総量が得られた。
【０２３７】
本発明をその特定の実施態様を参考として記載して例示したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、ここで種々の変更、修飾および置換がなされ得ることは当業者に認識されるであろう。例えば、具体的な疾病に関して治療されているヒトの応答性の変化の結果として、本発明の上記に示された好ましい用量以外の有効量が適用できる。同様に、選択された具体的な有効化合物、または製薬担体が存在するかどうか、ならびに製剤タイプや用いられる投与様式に従って、またそれらに依って観察される生理学的応答は、変化すると考えられ、結果として、このような予想される変化または差異は、本発明の目的と実施にしたがって考慮される。したがって、本発明は以下の請求項の範囲によってのみ限定されること、また、これらの請求項は広く、また合理的に解されることが意図されている。
【国際調査報告】
2005525326.tif 000090
2005525326.tif 000091