(57)【要約】本発明は、ゾニスアミドの中間体の新規スルホン化に関連する。クロロスルホン酸及び無水酢酸と硫酸を有機溶媒中で使用する新規スルホン化方法が開示されている。ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS−H）及びその塩（BOS−Na、BOS−Ca、及びBOS−Ba）の結晶形態及びそれらの新規調製方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゾニスアミドの中間体を調製するための方法であって：
a)クロロスルホン酸と有機溶媒との混合物を調製し；
b)前記混合物に対してベンゾイソオキサゾール酢酸を加え；
c)前記混合物を加熱し；そして
d)ゾニスアミドの中間体を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項２】
前記ゾニスアミドの中間体がベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒がジクロロエタン、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン及びヘプタンからなる群から選択されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒がジクロロエタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ベンゾイソオキサゾール酢酸が前記混合物に対して、ベンゾイソオキサゾール酢酸：クロロスルホン酸が約１：１．３のモル比で加えられている、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記混合物が約０℃〜約７０℃の温度で加熱されている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記単離段階が更に、前記混合物に対して水を加えることを含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ゾニスアミドの中間体を調製するための方法であって：
a)硫酸アシル（acyl sulfate）を溶液中で調製し；
b)前記溶液に対してベンゾイソオキサゾール酢酸を加え、ここで当該ベンゾイソオキサゾール酢酸が硫酸アシルによってスルホン化されゾニスアミドの中間体が形成され；
c)前記溶液を加熱し；そして
d)ゾニスアミドの中間体を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項９】
前記ゾニスアミドの中間体がベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記硫酸アシルは溶媒中で混合物を調製することによって形成されており、ここで当該混合物は、無水物と硫酸及びハロゲン化アシルと硫酸からなる群から選択されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記硫酸アシルがin situで形成されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記無水物が無水酢酸、無水プロピオン酸及び無水酪酸から成る群から選択されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記無水物が無水酢酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記硫酸アシルが硫酸アセチル、硫酸プロピオニル、及び硫酸ブチリルを含んで成る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が極性溶媒及び非極性溶媒からなる群から選択されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記極性溶媒が酢酸エチル、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又はそれらの混合物からなる群から選択されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記極性溶媒がトルエン、ヘプタン、ヘキサン、アルカン又はそれらの混合物からなる群から選択されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ベンゾイソオキサゾール酢酸が前記混合物に対して、ベンゾイソオキサゾール酢酸：硫酸アシルが約１：１〜約１：１．３のモル比で加えられている、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
前記混合物が約５℃〜約１５０℃の温度で加熱されている、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
前記混合物が約５℃〜約１２０℃の温度で加熱されている、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
前記混合物が約２０℃〜約８０℃の温度で加熱されている、請求項８に記載の方法。
【請求項２３】
ゾニスアミドの中間体を調製するための方法であって：
a)溶媒中でベンゾイソオキサゾール酢酸と無水物との混合物を調製して混合物を形成し；
b)前記混合物中で硫酸アシルを調製し、ここで前記ベンゾイソオキサゾール酢酸が硫酸アシルによってスルホン化されゾニスアミドの中間体が形成され；
c)前記混合物を加熱し；そして
d)ゾニスアミドの中間体を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項２４】
前記硫酸アシルが、ベンゾイソオキサゾール酢酸と無水物を含む混合物に対して硫酸を滴下することによって形成されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸がジスルホン化されたベンゾイソオキサゾール誘導体を実質的に含まない、請求項１に記載の方法より調製されたベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸。
【請求項２６】
前記ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸がジスルホン化されたベンゾイソオキサゾール誘導体を実質的に含まない、請求項８に記載の方法より調製されたベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸。
【請求項２７】
前記ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸がジスルホン化されたベンゾイソオキサゾール誘導体を実質的に含まない、請求項２３に記載の方法より調製されたベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸。
【請求項２８】
ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸の結晶形態。
【請求項２９】
前記結晶形態が酸形態かあるいは塩形態の少なくとも１つである、請求項２８に記載のベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸の結晶形態。
【請求項３０】
前記塩形態が金属陽イオンを有する、請求項２９に記載のベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸の結晶形態。
【請求項３１】
前記金属陽イオンがナトリウム、カルシウム、バリウム、カリウム、マグネシウム、リチウム、マンガン、コバルト、鉄、銅、ニッケル、亜鉛及び銀からなる群から選択されている、請求項３０に記載のベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸の結晶形態。
【請求項３２】
結晶BOS−Na形態Ｉ。
【請求項３３】
約５．０、１７．３、１８．０、１８．６及び１９．７±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、結晶BOS−Na形態Ｉ。
【請求項３４】
約５．０、１５．７、１６．５、１７．３、１８．６、１９．１、１９．７、２１．５、２２．８、２３．２、２３．５及び２４．３±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、結晶BOS−Na形態Ｉ。
【請求項３５】
約３５４６、３４８５、３４４０、１６４１、６６９及び５９３cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、結晶BOS−Na形態Ｉ。
【請求項３６】
約３５４６、３４８５、３４４０、１６１２、１５１３、１４３９、１４１０、１３８２、１２３４、１１９９、１０４８、９１８、８５５、７６０、６６９及び５９３cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、結晶BOS−Na形態Ｉ。
【請求項３７】
前記BOS−Na形態Ｉが約７%の含水率を有する、請求項３２に記載の結晶BOS−Na形態Ｉ。
【請求項３８】
結晶BOS−Na形態II。
【請求項３９】
約５．３、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、結晶BOS−Na形態II。
【請求項４０】
約５．３、１５．９、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、結晶BOS−Na形態II。
【請求項４１】
約３５９７及び３５９１cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、結晶BOS−Na形態II。
【請求項４２】
約３５９７、３５３５、３４９６、３０６７、２９９８、２９５１、１６０６、１５１６、１４３８、１３８２、１２１３、１０６４、１０５５、７４３、６６３、５８８、５４１及び５２２cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、結晶BOS−Na形態II。
【請求項４３】
前記BOS−Na形態IIが水を約１．８%含有する、請求項３８に記載の結晶BOS−Na形態II。
【請求項４４】
結晶BOS−Na形態III 。
【請求項４５】
約５．０、５．３及び１７．８±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、結晶BOS−Na形態III 。
【請求項４６】
約５．０、５．３、１５．７、１７．８及び２１．４±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、結晶BOS−Na形態III 。
【請求項４７】
約３６０４、１０６５、８１２及び６９６cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、結晶BOS−Na形態III 。
【請求項４８】
約３６０４、３４９５、３０６７、２９９８、２９５１、１６０５、１５１６、１４３８、１３８２、１２１５、１１３６、１０６５、１０５２、７７７、７４７、６９６、５８８及び５２１cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、結晶BOS−Na形態III 。
【請求項４９】
結晶BOS−Na形態Ｖ。
【請求項５０】
約６．７、１０．９、１６．１、２１．０、２１．２及び２２．２±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、結晶BOS−Na形態Ｖ。
【請求項５１】
３６０１、３５２０、１５８７、１０５５、７９３及び７５３cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、結晶BOS−Na形態Ｖ。
【請求項５２】
前記BOS−Na形態Ｖが約１．５%未満の含水率を有する、請求項４９に記載の結晶BOS−Na形態Ｖ。
【請求項５３】
結晶BOS−Ba形態Ｉ。
【請求項５４】
約５．２、１０．４、１２．０、１３．８、１５．６、１７．０、２３．９及び２５．４±０．２度２シータでのX線粉末回折メインピークを特徴とする、結晶BOS−Ba形態Ｉ。
【請求項５５】
約３５４４、３４９１、２９８５、２９４３、１６２６、１６１０、１５０９、１４３７、１３８３、１３６９、１２２３、１２０９、１１７５、１１５３、１０５５、１０４３、９１１、８６９、７５２、６５１、６０３、５４３及び５１１cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、結晶BOS−Na形態Ｉ。
【請求項５６】
前記BOS−Ba形態Ｉが約３．５%の含水率を有する、請求項５３に記載の結晶BOS−Ba形態Ｉ。
【請求項５７】
結晶BOS−Ca形態Ｉ。
【請求項５８】
約５．４、１１．７、１６．０、１６．７、１７．７、１８．１、１９．１、２０．８、２４．５、２４．９及び２９．２±０．２度２シータにX線粉末回折メインピークを有することを特徴とする、結晶BOS−Ca形態Ｉ。
【請求項５９】
結晶BOS−H一水和物形態Ｉ。
【請求項６０】
約１３．８、１４．４、１７．４、１７．８、２１．８、２２．２、２５．８、２７．８±０．２度２シータにX線粉末回折メインピークを有することを特徴とする、結晶BOS−H一水和物形態Ｉ。
【請求項６１】
BOS−H一水和物形態Ｉが約７．６％の含水率を有する、請求項５９に記載の結晶BOS−H一水和物形態Ｉ。
【請求項６２】
BOS−Na形態Ｉを調製する方法であって：
１)有機溶媒中でクロロスルホン酸の混合物を調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；そして
４)BOS−Na形態Ｉを単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項６３】
前記pHが約１０へ上昇している、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記有機溶媒が酢酸エチルである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
BOS−Na形態Ｉを調製する方法であって：
１)有機溶媒の存在下で無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；
５)前記沈殿物を乾燥させ；そして
６)乾燥沈殿物を室温で維持しBOS−Na形態Ｉを獲得する、
段階を含んで成る方法。
【請求項６６】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記段階６）が約５月に渡り行われている、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
BOS−Na形態IIを調製するための方法であって：
１)酢酸エチルの存在下で無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；そして
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；そして
５)前記沈殿物を８０℃にて乾燥させBOS−Na形態IIを獲得する、
段階を含んで成る方法。
【請求項６９】
BOS−Na形態III を調製するための方法であって：
１)トルエンの存在下で無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；そして
５)前記沈殿物を８０℃にて乾燥させBOS−Na形態III を獲得する、
段階を含んで成る方法。
【請求項７０】
BOS−Na形態Ｖを調製するための方法であって：
１)無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；そして
５)前記沈殿物を約８５℃にて乾燥させBOS−Na形態Ｖを獲得する、
段階を含んで成る方法。
【請求項７１】
BOS−Ba形態Ｉを調製するための方法であって：
１)クロロスルホン酸と有機溶媒との混合物を調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をBa(OH)2で処理し；そして
４)BOS−Ba形態Ｉを単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項７２】
前記有機溶媒が塩化メチレンである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
BOS−Ca形態Ｉを調製するための方法であって：
１)クロロスルホン酸と有機溶媒との混合物を調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をCa(OH)2で処理し；そして
４) BOS−Ca形態Ｉを単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項７４】
前記pHが約１２へ上昇している、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記有機溶媒が塩化メチレンである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸のナトリウム塩がその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項７７】
前記ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸のナトリウム塩がその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項８に記載の方法。
【請求項７８】
前記ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸のナトリウム塩がその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項７９】
請求項７６に記載の方法により調製された１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド。
【請求項８０】
請求項７７に記載の方法により調製された１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド。
【請求項８１】
請求項７８に記載の方法により調製された１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド。
【請求項８２】
前記BOS−Na形態Iがその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項８３】
前記BOS−Na形態Iがその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項６５に記載の方法。
【請求項８４】
前記BOS−Na形態IIがその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項６８に記載の方法。
【請求項８５】
前記BOS−Na形態IIIがその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項６９に記載の方法。
【請求項８６】
前記BOS−Na形態Ｖがその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項７０に記載の方法。
【請求項８７】
前記BOS−Ba形態Ｉがその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項７１に記載の方法。
【請求項８８】
前記BOS−Ca形態Ｉがその後に１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミドへと転換されている、請求項７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許
本願は、２００１年８月３０日に提出された仮出願第６０／３１６，１０９号及び２００１年１０月２４日に提出された第６０／３４４，４３９号の優先権を主張し、その開示内容は、その全体を本明細書中に参照として組み込まれている。
【０００２】
発明の分野
本発明の分野は、ゾニスアミド中間体のスルホン化並びに酸及び金属塩の形態におけるゾニスアミド中間体の結晶形態である。前記分野内で本発明は、最も特に、ベンゾイソオキサゾール酢酸のゾニスアミド中間体及びその結晶形態を調製するための新規スルホン化方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ゾニスアミドは、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド又は３−（スルファモイルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールとして知られている。それは、以下の式：
【化１】
2005506980.tif 000002
を有する。
【０００４】
ゾニスアミドは現在、抗けいれん効果及び抗神経毒効果を有する抗てんかん剤として入手可能である。
【０００５】
ゾニスアミドを合成するためのいくつかの経路が刊行物中に記載されている。これら合成経路のうち２つは、４−ヒドロキシ−クマリンから出発し、ベンゾイソオキサゾール酢酸（本明細書中以後は；BOA）及びベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸のナチリウム塩（本明細書中以後は；BOS−Na）を経由する。
【０００６】
スキーム１は、ゾニスアミドを合成するための第一経路を示す。この経路では、ゾニスアミド中間体（BOA）が臭素化され、しかる後に亜硫酸ナトリウムにより臭素が置換され、BOSの更なる中間体ナトリウム塩（BOS−Na）が以下のように供されている。
【化２】
2005506980.tif 000003
【０００７】
クロロスルホン酸によるゾニスアミド中間体（即ちBOA）のスルホン化反応（この場合、使用される試薬は反応溶媒でもある）により、主要な副産物としてジスルホン化されたベンゾイソオキサゾール誘導体（S−BOS）が得られる。スキーム１に示されている経路の合成法は、反応産物が感度が高いために非常に困難な方法である。
【０００８】
刊行物に記載されているゾニスアミドを調製するための第二の方法としては、４−ヒドロキシ−クマリンから出発するBOAの調製、しかる後のBOAをBOSにするスルホン化反応が挙げられる。ゾニスアミド中間体（即ち、BOA）のスルホン化反応は、クロロスルホン酸により行われうる。試薬のクロロスルホン酸は、過剰量で使用されており且つそれは反応溶媒としても使用されている。この合成法の反応は、スキーム２中に示されている。
【化３】
2005506980.tif 000004
【０００９】
前記反応がクロロスルホン酸中で行われている場合、このスルホン化は選択的ではない。ジスルホン化されたベンゾイオキサゾール誘導体（S−BOS）がこの反応の主要産物である。
【００１０】
BOAのスルホン化反応を経由する合成経路は、臭素化反応を経由する合成経路と比較した場合、より少ない２つの段階を含んで成る。加えて、このスルホン化反応には多量のクロロスルホン酸が必要となり、それは不都合な環境問題をもたらす。
【００１１】
Uno Hらの米国特許第４，１７２，８９６号（Dainippon Pharmaceutical Co.に譲渡された）は、スルホン化剤のクロロスルホン酸：ジオキサン錯体を使用するゾニスアミドの調製を記載している。類似する試薬（SO3：ジオキサン錯体）が前記刊行物中公知であり、そして芳香族ケトンの選択的スルホン化のために首尾良く使用されていた。クロロスルホン酸：ジオキサンは、選択的スルホン化剤であり、そしてジスルホン化された副産物は低量で得られる。この反応をスキーム３中に示している。
【化４】
2005506980.tif 000005
【００１２】
クロロスルホン酸：ジオキサン錯体を使用するスルホン化法は、選択的ではあるが、この方法は安全とはいえず、その理由は、反応廃棄物中にジオキサンが存在する深刻な環境問題にある。
【００１３】
都合良く且つ環境上安全であるスルホン化方法に改良することに対する絶え間ない要請がある。本発明は、ゾニスアミドの中間体を調製するための意外な新規スルホン化方法を供する。
【００１４】
この産物の任意の結晶形態の存在を特徴とした特許はない。ゾニスアミド合成のために有用な中間体を提供することができるBOSの結晶形態を調査することに対する絶え間ない要請がある。
【００１５】
スルホン化反応の産物（BOS）が、スルホン酸型の化合物（BOS−H）、又はその塩（金属塩）として単離されうることを発見した。反応混合物は、産物の種類形態に依存することなく、通常水で処理されており、様々な含水率を有する産物を単離することが可能になる。これらの化合物は、水和物を生じる傾向がある。
【００１６】
更に、アルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸並びにそれらの塩は水和形態として存在できること（「The Organic Chemistry of Sulfur」中のC.M Suter、J. Wiley、N.Y.、１９４６）が一般に知られている。周知試薬のp−トルエンスルホン酸は一水和物として存在できる。BOSのナトリウム塩を調製するための他の方法を開発することが必要である。
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
本発明の１つの観点によれば、本発明は、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）を調製するためのスルホン化の方法を供する。
【００１８】
好適に、スルホン化の方法中で、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）の調製において無水物及び硫酸が使用されている。
【００１９】
他の観点によれば、本発明は、有機溶媒中でクロロスルホン酸を使用しベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）を調製するためのスルホン化方法を供する。
【００２０】
他の観点によれば、本発明は、ゾニスアミドの中間体を調製するための方法を供し、その方法は：
a)クロロスルホン酸と有機溶媒との混合物を調製し；
b)前記混合物に対してベンゾイソオキサゾール酢酸を加え；
c)前記混合物を加熱し；そして
d)ゾニスアミドの中間体を単離する、
段階を含んで成る。
【００２１】
他の観点によれば、本発明は、硫酸アシル（acyl−sulfate）又はin situで調製された硫酸アシルを使用し、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）を調製するためのスルホン化方法を供する。in situで調製された硫酸アシルは、無水物と硫酸（H2SO4）、ハロゲン化アシルとH2SO4、又はカルボン酸とH2SO4でありうる。
【００２２】
最も好適には、スルホン化の方法中、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸の調製において無水酢酸と硫酸が使用されている。
【００２３】
他の観点によれば、本発明は、ゾニスアミドの中間体を調製するための方法を供し、その方法は：
a)溶液中で硫酸アシルを調製し；
b)前記溶液に対してベンゾイソオキサゾール酢酸を加え、ここで当該ベンゾイソオキサゾール酢酸が硫酸アシルによってスルホン化され、ゾニスアミドの中間体が形成され；
c)前記溶液を加熱し；そして
d)ゾニスアミドの中間体を単離する、
段階を含んで成る。
【００２４】
他の観点によれば、本発明は、ゾニスアミドの中間体を調製するための方法を供し、その方法は：
a)溶液中でベンゾイソオキサゾール酢酸と無水物の混合物を調製し、混合物を形成し；
b)前記混合物中で硫酸アシルを調製し、ここで前記ベンゾイソオキサゾール酢酸が硫酸アシルによってスルホン化されてゾニスアミドの中間体が形成され；
c)前記混合物を加熱し；そして
d)ゾニスアミドの中間体を単離する、
段階を含んで成る。
【００２５】
他の観点によれば、本発明は、ジスルホン化されたベンゾイソオキサゾール誘導体を実質的に含まないベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸を提供する。
【００２６】
他の観点によれば、本発明は、ジスルホン化されたベンゾイソオキサゾール誘導体を実質的に含まないゾニスアミドを提供する。
【００２７】
本発明の観点によれば、本発明は、不純物を実質的に含まず且つジオキサンの使用を伴わないゾニスアミドを提供する。
【００２８】
本発明は、一般に、ベンゾイオキサゾールメタンスルホン酸（BOS−H）及びその塩の結晶形態に関連する。
【００２９】
本発明は、金属陽イオンを伴うBOSの結晶形態を提供する。好適に、本発明は、BOS−Na、BOS−Ca及びBOS−Baの結晶形態を提供する。他の金属塩としては、カリウム、マグネシウム、リチウム、マンガン、コバルト、鉄、銅、ニッケル、亜鉛、銀などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
本発明は、ゾニスアミド合成において有用である酸及び金属塩の形態のゾニスアミド中間体BOSに関連する。
【００３１】
本発明は、ゾニスアミド合成における中間体としてBOS−H及びその塩の水和結晶形態を提供する。
【００３２】
本発明は、約５．０、１７．３、１８．０、１８．６及び１９．７±０．２度２シータに最も特徴的なピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３３】
本発明は、約５．０、１５．７、１６．５、１７．３、１８．６、１９．１、１９．７、２１．５、２２．８、２３．２、２３．５及び２４．３±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３４】
本発明は、約３５４６、３４８５、３４４０、１６４１、６６９及び５９３cm-1に最も特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３５】
本発明は、約３５４６、３４８５、３４４０、１６１２、１５１３、１４３９、１４１０、１３８２、１２３４、１１９９、１０４８、９１８、８５５、７６０、６６９及び５９３cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３６】
本発明は、約７％の含水率を有する、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３７】
本発明は、約５．３、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態IIの新規結晶形態を提供する。
【００３８】
本発明は、約５．３、１５．９、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータに最も特徴的なピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態IIの新規結晶形態を提供する。
【００３９】
本発明は、約３５９７、３５３５、３４９６、３０６７、２９９８、２９５１、１６０６、１５１６、１４３８、１３８２、１２１３、１０６４、１０５５、７４３、６６３、５８８、５４１及び５２２cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態IIの新規結晶形態を提供する。
【００４０】
本発明は、約１．８％の含水率を有するBOS−Na形態IIの新規結晶形態を提供する。
【００４１】
本発明は、約５．０、５．３及び１７．８±０．２度２シータに最も特徴的なピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態III の新規結晶形態を提供する。
【００４２】
本発明は、約５．０、５．３、１５．７、１７．８、及び２１．４±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態III の新規結晶形態を提供する。
【００４３】
本発明は、約３６０４、１０６５、８１２及び６９６cm-1に最も特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態III の新規結晶形態を提供する。
【００４４】
本発明は、約３６０４、３４９５、３０６７、２９９８、２９５１、１６０５、１５１６、１４３８、１３８２、１２１５、１１３６、１０６５、１０５２、７７７、７４７、６９６、５８８及び５２１cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態III の新規結晶形態を提供する。
【００４５】
本発明は、約６．７、１０．９、１６．１、２１．０、２１．２及び２２．２±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態Ｖの新規結晶形態を提供する。
【００４６】
本発明は、約３６０１、３５２０、１５８７、１０５５、７９３及び７５３cm-1に最も特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−NaＶの新規結晶形態を提供する。
【００４７】
本発明は、約１．５％未満の含水率を有するBOS−Baの新規結晶形態を提供する。
【００４８】
本発明は、約５．２、１０．４、１２．０、１３．８、１５．６、１７．０、２３．９及び２５．４±０．２度２シータでのX線粉末回折メインピークを特徴とする、BOS−Ba形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００４９】
本発明は、約３５４４、３４９１、２９８５、２９４３、１６２６、１６１０、１５０９、１４３７、１３８３、１３６９、１２２３、１２０９、１１７５、１１５３、１０５５、１０４３、９１１、８６９、７５２、６５１、６０３、５４３及び５１１cm-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Ba形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００５０】
本発明は、約３．５％の含水率を有する、BOS−Ba形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００５１】
本発明は、約５．４、１１．７、１６．０、１６．７、１７．７、１８．１、１９．１、２０．８、２４．５、２４．９及び２９．２±０．２度２シータにX線粉末回折メインピークを有することを特徴とする、BOS−Ca形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００５２】
本発明は、約１３．８、１４．４、１７．４、１７．８、２１．８、２２．２、２５．８、２７．８±０．２度２シータにX線粉末回折メインピークを有することを特徴とする、新規BOS−H一水和物形態Ｉを提供する。
【００５３】
本発明は、約７．６％の含水率を有する、新規BOS−H一水和物形態Ｉを提供する。
【００５４】
本発明は、BOS−H形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)クロロスルホン酸の混合物を有機溶媒中で調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；そして
４)BOS−H形態Ｉを単離する、
段階を含んで成る、BOS−H形態Ｉを調製する方法を供する。
【００５５】
本発明は、BOS−Na形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)クロロスルホン酸の混合物を有機溶媒中で調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；そして
４)BOS−Na形態Ｉを単離する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態Ｉを調製する方法を供する。
【００５６】
本発明は、BOS−Na形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１) 有機溶媒の存在下で無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；そして
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；
５)前記沈殿物を乾燥させ；そして
６)乾燥沈殿物を室温で維持しBOS−Na形態Ｉを獲得する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態Ｉを調製する方法を供する。
【００５７】
本発明は、BOS−Na形態IIを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１) 酢酸エチルの存在下で無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；そして
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；そして
５)前記沈殿物を８０℃にて乾燥させBOS−Na形態IIを獲得する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態IIを調製する方法を供する。
【００５８】
本発明は、BOS−Na形態III を調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)トルエンの存在下で無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；そして
５)前記沈殿物を８０℃にて乾燥させBOS−Na形態III を獲得する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態III を調製する方法を供する。
【００５９】
本発明は、BOS−Na形Ｖを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；そして
５)前記沈殿物を約８５℃にて乾燥させBOS−Na形態Ｖを獲得する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態Ｖを調製する方法を供する。
【００６０】
本発明は、BOS−Ba形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)クロロスルホン酸と有機溶媒との混合物を調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をBa(OH)2で処理し；そして
４) BOS−Ba形態Ｉを単離する；
段階を含んで成る、BOS−Ba形態Ｉを調製する方法を供する。
【００６１】
本発明は、BOS−Ca形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)クロロスルホン酸と有機溶媒の混合物を調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をCa(OH)2で処理し；そして
４) BOS−Ca形態Ｉを単離する；
段階を含んで成る、BOS−Ca形態Ｉを調製する方法を供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
発明の開示
本文の全体に渡り使用されているように、以下の略記：ベンゾイソオキサゾール酢酸（BOA）；ベンゾイソオキサゾール−メタン−スルホン酸（BOS）；ベンゾイソオキサゾール−メタン−スルホン酸のナトリウム塩（BOS−Na）；ベンゾイソオキサゾール−メタン−スルホン酸のカルシウム塩（BOS−Ca）；ベンゾイソオキサゾール−メタン−スルホン酸のバリウム塩（BOS−Ba）；硫酸（H2SO4）；クロロスルホン酸（ClSO3H）、ジスルホン化産物（S−BOS）；第三ブチルアルコール（ｔ−BuOH）が使用されている。
【００６３】
本明細書中で使用されている場合、「実質的に含まない」とは、２〜５％未満を意味する。室温とは、穏和な温度を意味する。
【００６４】
本明細書中で使用されている場合、用語「TGA」とは、熱重量分析を意味する。含水率を特定するためのKarl Fisherアッセイは周知であり且つPharmaceutical Form、Vol.２４、No.１、p.５４３８（１〜２月、１９９８年）に記載されている。かかるアッセイにより、乾燥法による重量減少に基づき結晶形態の含水率を特定できる。TGAは、適用された温度の関数として働く、熱により誘導された物質の重量減少の尺度である。
【００６５】
本明細書中で使用されている場合、用語「FITR」とは、フーリエ変換赤外分光法を意味する。FITRは周知の分光分析法であり、ここで、分子間の振動エネルギーレベルの転移により試料によるIRエネルギーの吸収がもたらされる。現在は、FITRは主に、分子中の官能基を同定するために使用されている。しかし、様々な多型がFITRでのばらつきをも示す。FITRスペクトルは、拡散反射技術；走査レンジ４０００〜４００cm-1、１６回のスキャン、解像度：４．０cm-1を使用することで収集されている。
【００６６】
本発明は、ベンゾイソオキサゾール酢酸（BOA）をスルホン化するための一層都合の良い方法に関連する。このスルホン化方法には、ジオキサンを使用せず且つ廃棄物の問題が無い反応が伴う。
【００６７】
本発明のスルホン化方法は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、エチレングリコール−ジメチルエーテル又はヘプタンなどの有機溶媒中でクロロスルホン酸を使用し、僅かに過剰なスルホン化試薬を使用するベンゾイソオキサゾール酢酸のスルホン化反応に関連する。かかる条件下では、前記スルホン化反応は選択的である。
【００６８】
本発明のスルホン化反応溶媒は、酢酸エチル、ジクロロエタン、t−BuOHなどの極性溶媒、もしくはヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、ジクロロベンゼンなどの極性溶媒、もしくはそれらの混合物であって良い。
【００６９】
本発明は、クロロスルホン酸を使用するスルホン化反応の利点を有し、ここで当該反応は、選択的であり且つベンゾイソオキサゾール酢酸のα位において主に進行する。ジスルホン化された産物は約２〜５％のレベルで獲得されている。
【００７０】
本発明は、硫酸アシル又はin situで調製された硫酸アシルを使用し、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）を調製する方法をも供する。in situで調製された硫酸アシルは、無水物と硫酸、ハロゲン化アシルと硫酸、又はカルボン酸と硫酸から獲得され；脂肪酸など全有機酸はこのようにして反応しうる。
【００７１】
一層好適なスルホン化方法は、無水物とH2SO4又はハロゲン化アシルとH2SO4から獲得された硫酸アシルの使用を伴う。実際に注目の硫酸アシルの例としては、硫酸アシル（Ac2O／H2SO4又は塩化アセチル／H2SO4から獲得される）硫酸プロピオニル、硫酸ブチリル又は他の硫酸アシル（対応する無水物又はハロゲン化アシルとH2SO4から同じ方法で獲得される）であり、それらは一層経済的且つ取り扱いが容易である。
【００７２】
一層好適な方法は、無水酢酸と硫酸（H2SO4）を使用する。一層好適なスルホン化試薬「無水酢酸／H2SO4」は経済的であり、取り扱いが容易であり、そしてジオキサンの使用を排除する。
【００７３】
硫酸アシルを使用するスルホン化方法は、有機溶媒中でクロロスルホン酸を使用するよりも一層選択的である。この選択的スルホン化は好適にα位で進行し、そしてジスルホン化された副産物の獲得されている量は最大でも１％の少ない量である。
【００７４】
Ac2O／H2SO4に関するスルホン化方法は、極性溶媒及び非極性溶媒中で行われる反応を伴う。この極性溶媒としては、酢酸エチル、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又はこれらの混合物などが挙げられる。非極性溶媒としては、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、アルカン又はこれらの混合物などが挙げられる。
【００７５】
我々は、ゾニスアミド方法におけるスルホン化反応の産物が様々な含水率で獲得されてうることを確認した。この観測結果は、BOS−Hとその塩についてもあてはまる。
【００７６】
本発明はBOSの新規結晶形態を提供する。このゾニスアミド中間体の同質異像は、化学的に同一ではあるが、物理的特性、例えば、X線ディフラクトログラム（diffractrogram）、フーリエ変換赤外スペクトルなどが異なる。様々な同質異像の機械的挙動又は解離特性の違いがこれらの化合物を加工する場合又は生物学的利用能に有意な影響を及ぼしうる。ゾニスアミド中間体の様々な結晶形態又は多型体を獲得することが好ましい。
【００７７】
我々はBOSが吸湿性の化合物であることを確認した。更に我々は、BOS−Hがそのアルカリ塩又はアルカリ土類塩よりも一層吸湿性の化合物であることを確認した。実際には、産物を遊離スルホン酸ではなく塩として単離することが推奨されている。
【００７８】
BOS−H及びその塩は水に容易に溶け、そしてこのことがそれらの反応混合物から分離を難しくしている。
【００７９】
しかし、スルホン酸の塩は、無機塩よりも低水溶性であり、そしてスルホン酸をその塩（ナトリウム、カルシウム又はバリウム塩）へ転換を進め、そしてそれらを無機塩を伴い塩析せしめることによって単離することが好適である。
【００８０】
実際上の注目を有するBOSの塩としては、一般に、アルカリ塩及びアルカリ土類塩が挙げられる。BOS塩の例としては、ナトリウム（Na）、カリウム（K）、カルシウム（Ca）、バリウム（Ba）、及びマグネシウム（Mg）が挙げられる。一般に、BOSはH2SO4とほぼ同じ強さを有する強酸であり、そして様々な陽イオン、例えば、銀（Ag）、カルシウム（Ca）、亜鉛（Zn）、水銀（Hg）、及びアルミニウム（Al）を伴う塩を形成できる。
【００８１】
本発明は更に、前記金属陽イオンが、ナトリウム、カルシウム、バリウム、カリウム、マグネシウム、リチウム、マンガン、コバルト、鉄、銅、ニッケル、亜鉛及び銀から選択されているベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸の結晶形態を提供する。
【００８２】
BOS−H及びそのナトリウム（Na）塩、カルシウム（Ca）塩、又はバリウム（Ba）塩は通常、反応により、１〜２％の含水率で獲得できるが、それらは水和物が獲得される迄に環境から水分を吸収しうる。
【００８３】
本発明は、例を参照することにより詳細に説明されている。本発明はこれら特定の例に限定されることは無い。本発明の例を以下の表にまとめている。
【表１】
2005506980.tif 000006
【００８４】
実験手順
実施例１：BOS−Naの調製：酢酸エチル中でのAc2O／H2SO4
温度計、機械撹拌器及びコンデンサーを備えた２５０mlのリアクター中、酢酸エチル（８０ml）、９８％のH2SO4（２２g、１．３当量）及び無水酢酸（２３g、１．３当量）を投入してこの混合物を−５℃に冷却した。
【００８５】
上記混合物に対してBOA（２０g、１当量）を加えた。次いで、反応を加熱し還流せしめ、そして当該還流を４時間に渡り続けた。反応終結後、反応混合物を室温へと冷却してNaOH（１０％）水溶液（１２０mL）を加えた。撹拌することにより、産物がナトリウム塩として沈殿する。２時間後、前記産物をろ過し、酢酸エチルで洗浄（２×２５ml）して真空オーブン中、約８０℃にて乾燥させた。収量は、HPLCによる純度が１００％のBOS−Na、２０．３３ｇであった。
【００８６】
実施例２：BOS−Naの調製：H2SO4の滴下による酢酸エチル中での Ac2O／H2SO4
温度計、機械撹拌器及びコンデンサーを備えた２５０mlのリアクター中、酢酸エチル（８０ml）、無水酢酸（２３g、１．３当量）及びBOA（２０g、１当量）を投入した。この混合物を−５℃超へと冷却した。
【００８７】
温度を０℃未満に維持しながら、９８％のH2SO4（２２g、１．３当量）を滴下（更に約２０分を要した）した。反応混合物を４時間に渡る還流で撹拌した。反応が完了した場合に、反応混合物を室温へと冷却してNaOH（１０％）水溶液（１２０mL）を加えた。室温で２時間撹拌した後、前記反応産物をろ過し、酢酸エチルで洗浄（２×２５ml）して真空オーブン中、約８０℃にて乾燥させた。収量は、純度が１００％のBOS−Na、２０．２１ｇであった。
【００８８】
実施例３：BOS−Naの調製：トルエン中でのAc2O／H2SO4
温度計、コンデンサー及び機械撹拌器を備えた１００mlの三口フラスコ中、トルエン（４０ml）、９８％のH2SO4（２mL、１．３当量）及び無水酢酸（３．５mL、１．３当量）を室温で投入した。
【００８９】
次いで、ベンゾイソオキサゾール（BOA）（５g）を加え、そして反応混合物を加熱し還流せしめた。この還流を約４．５時間に渡り続けた。冷却した反応混合物に対して、更なる試薬（９８％のH2SO4、２ml及び無水酢酸３．５ml）を添加し、そして更に４時間に渡り加熱しつづけた。反応混合物を室温に冷却した後、氷を加えて前記混合物を撹拌した。有機相を捨て、そして水相に対して固形NaOH（７．５g）を加えた。約５℃に冷却することにより産物を沈殿せしめ；固体をろ過し、トルエンで洗浄して真空オーブン中、約８０℃にて乾燥させた。収量は、HPLCによる純度が９２．４％のBOS−Na、７．６ｇであった。
【００９０】
実施例４：BOS−Naの調製：ジクロロメタン中のClSO3H
温度計、機械撹拌器及びコンデンサーを備えた１００mlの三口フラスコ中、ジクロロエタン（２５ml）、２．５mLのClSO3H（１．３当量）及びBOA（５g）を投入した。反応混合物を加熱して１．５時間に渡り還流せしめた。
【００９１】
次いで、水（３０mL）を加えて相を分離させた。水相に対して固形NaOH（３．５g）を加え、そして産物をろ過し、ジクロロエタン（２×１０mL）で洗浄し、そして約５℃に冷却しながら乾燥させた。固体をろ過し、トルエンで洗浄して真空中で乾燥させ、収量は、HPLCによる純度が９８．５％のBOS−Na、5．１１ｇを得た。
【００９２】
実施例５：BOS−Naからのゾニスアミドの調製
温度計、機械撹拌器及びコンデンサーを備えた２５０mlの三口フラスコ中、POPl3（６０ml）及びBOS−Na（１９g）を投入した。反応混合物を加熱し還流せしめこの還流を３時間に渡り続けた。過剰のPOPl3を蒸留しそして獲得した残渣に酢酸エチルを加えた。数分の撹拌後、固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチルの溶液は、産物１，２−ベンゾイソオキサゾールメタンスルホニルクロリドを含む。
【００９３】
酢酸エチル中の産物の冷却した溶液（約５℃）に対して、当該溶液のpHが１２になる迄アンモニアガスをばっ気した。固体をろ過して酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルの組み合わさった溶液をロトベーパー（rotovapor）により蒸発させ、産物のゾニスアミド（１４．８８g）を得た。
【００９４】
ゾニスアミド中間体（BOS）の結晶形態：特性決定
BOS−Naの新規結晶形態
BOS−Na新規形態Ｉ
BOS−Na一水和物新規形態ＩをX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差熱重量測定（DTG）、及びKarl−Fischer滴定（KF）によって特性決定した。
【００９５】
XRD
BOS−Na一水和物新規形態Ｉは、約５．０、１５．７、１６．５、１７．３、１８．６、１９．１、１９．７、２１．５、２２．８、２３．２、２３．５及び２４．３±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。約５．０、１７．３、１８．０、１８．６、１９．７±０．２度シータでのXRDピークが最も特徴的である。
【００９６】
X線結晶回折パターンを図１に示している。
【００９７】
FITR
BOS−Na新規形態ＩのFTIRスペクトルは、約３５４６、３４８５、３４４０、１６１２、１５１３、１４３９、１４１０、１３８２、１２３４、１１９９、１０４８、９１８、８５５、７６０、６６９及び５９３cm-1でのピークを特徴としている。５９３、６６９、１６４１、３４４０、３４８５及び３５４６cm-1でのピークが最も特徴的なFITRピークである。
【００９８】
BOS−Na新規形態ＩのFITRスペクトルを図２に示している。
【００９９】
DTG
BOS−Na形態ＩのDTAとTGAの組み合わせたプロファイルは、約１００℃でのピークを特徴としている。TGA曲線はこの温度範囲おける約７%の重量減少段階を示す。この重量減少段階は、試料から水分が放出されたことによる。
【０１００】
DTGプロファイルを図３に示している。
【０１０１】
KF
Karl−Fischer（KF）法によって測定した含水率は、TGA重量減少段階と一致しており、そしてそれは約７%である。この含水率は一水和物の予測された含水率と一致している。
【０１０２】
BOS−Na新規形態II
BOS−Na新規形態IIをX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差熱重量測定（DTG）によって特性決定した。
【０１０３】
XRD
BOS−Na新規形態IIは、約５．３、１５．９、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。最も特徴的なXRDピークは、約５．３、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータでのピークである。
【０１０４】
X線粉末回折パターンを図４に示している。
【０１０５】
FITR
BOS−Na新規形態IIのFTIRスペクトルは、約３５９７、３５３５、３４９６、３０６７、２９９８、２９５１、１６０６、１５１６、１４３８、１３８２、１２１３、１０６４、１０５５、７４３、６６３、５８８、５４１及び５２２cm-1でのピークを特徴としている。３５７１及び３５９７cm-1でのピークが最も特徴的なFITRピークである。
【０１０６】
BOS−Na新規形態IIのFITRスペクトルを図５に示している。
【０１０７】
DTG
DTGプロファイルを図６に示している。
【０１０８】
BOS−Na新規形態IIのDTGプロファイルは、約２４３、２６５及び２７８℃での３つの吸熱ピークを特徴としている。温度範囲おけるシャープな重量減少は、試料の変質によるものである。
【０１０９】
BOS−Na新規形態III 
BOS−Na新規形態III をX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差走査熱量測定（DTG）によって特性決定した。
【０１１０】
XRD
BOS−Na新規形態IIは、約５．０、５．３、１５．７、１７．８、及び２１．４±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。最も特徴的なXRDピークは、約５．０、５．３、及び１７．８±０．２度２シータでのピークである。X線粉末回折パターンを図７に示している。
【０１１１】
FITR
BOS−Na新規形態III のFTIRスペクトルは、約３６０４、３４９５、３０６７、２９９８、２９５１、１６０５、１５１６、１４３８、１３８２、１２１５、１１３６、１０６５、１０５２、７７７、７４７、６９６、５８８及び５２１cm-1でのピークを特徴としている。約６９６、８１２、１０６５及び３６０４cm-1でのピークが最も特徴的なFITRピークである。
【０１１２】
BOS−Na新規形態III のFITRスペクトルを図８に示している。
【０１１３】
DTG
DTGプロファイルを図９に示している。
【０１１４】
BOS−Na新規形態III のDTGプロファイルは、約２３３℃での吸熱ピークを特徴としている。この温度範囲おけるシャープな重量減少は、試料の変質によるものである。
【０１１５】
BOS−Na新規形態Ｖ
BOS−Ba新規形態ＶをX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差走査熱量測定、及び熱重量分析（TGA）によって特性決定した。
【０１１６】
XRD
XRD分析を、X線粉末回折計、Scintag、可変（variable）ゴニオメーター、Cu管、固体状態検出器で行った。試料ホルダーは、ラウンドゼロ自然放射能石英プレートを伴う環状標準アルミニウム試料ホルダーである。走査パラメーターは：レンジ２〜４０度２シータ、連続走査速度は：３度／分であった。
【０１１７】
BOS−Na新規形態Vは、約６．７、１０．９、１６．２、２１．０、２１．２及び２２．２±０．２度２シータでのX線粉末回折メインピークを特徴としている。
【０１１８】
X線粉末回折パターンを図１０に示している。
【０１１９】
FITR
FITRスペクトルを、分散反射率技術を使用するPerkin−Elmer Spectrum One FITR分光計により収集した。走査範囲：４００〜４０００cm-1、走査の回数：１６、解像度：４．０cm-1であった。
【０１２０】
BOS−Na新規形態ＶのFITRスペクトルは、約７５３、７９３、１０５５、１５８７、３５２０及び３６０１cm-1でのピークを特徴としている。
【０１２１】
BOS−Na新規形態ＶのFTIRスペクトルを図１１に示している。
【０１２２】
DSC
DSC８２１c(Mettler Toledo)装置をDSC分析のために使用した。試料重量：３〜５mg、加熱速度：１０℃／分であった。坩堝中の穴の数：３であった。
【０１２３】
DSCプロファイルは、約１６４℃での２つの重複した吸熱ピークを特徴としている。
【０１２４】
BOS−Na新規形態ＶのDSCプロファイルを図１２に示している。
【０１２５】
TGA
Mettler TG５０装置をTGA分析のために使用した。加熱速度：１０℃／分、窒素流速：４０ml／分であった。
【０１２６】
TGAサーモグラムは、LOD値が最大１９０℃の温度レンジで約２％であることを示す。
【０１２７】
BOS−Na形態ＶのTGAサーモグラムを図１３に示している。
【０１２８】
BOS−Baの新規結晶形態
BOS−Ba新規形態Ｉ
BOS−Ba新規形態ＩをX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差熱重量測定（DTG）によって特性決定した。
【０１２９】
XRD
BOS−Ba新規形態Ｉは、約５．２、１０．４、１２．０、１３．８、１５．６、１７．０、２３．９及び２５．４±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。
【０１３０】
X線粉末回折パターンを図１４に示している。
【０１３１】
FITR
BOS−BaのFTIRスペクトルは、約３５４４、３４９１、２９８５、２９４３、１６２６、１６１０、１５０９、１４３７、１３８３、１３６９、１２２３、１２０９、１１７５、１１５３、１０５５、１０４３、９１１、８６９、７５２、６５１、６０３、５４３、及び５１１cm-1でのピークを特徴としている。
【０１３２】
FITRスペクトルを図１５に示している。
【０１３３】
DTG
BOS−Ba新規形態ＩのDTGプロファイルは、約２００℃での吸熱ピークを特徴としている。約３．５%の重量減少段階がこの温度範囲で確認されている。
【０１３４】
BOS−Ba新規形態ＩのDTGサーモグラムを図１６に示している。
【０１３５】
BOS−Caの新規結晶形態
BOS−Ca新規形態Ｉ
BOS−Ca新規形態ＩをX線結晶回折（XRD）及び示差熱重量測定（DTG）によって特性決定した。
【０１３６】
XRD
BOS−Ca新規形態Ｉは、約５．４、１１．７、１６．０、１６．７、１７．７、１８．１、１９．１、２０．８、２４．５、２４．９及び２９．２±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。
【０１３７】
X線粉末回折パターンを図１７に示している。
【０１３８】
DTG
BOS−Ca新規形態ＩのDTGプロファイルは、約１３７℃と１６５℃での２つの吸熱ピークを特徴としている。LODは最大２００℃で７．６％である。
【０１３９】
BOS−Ca新規形態ＩのDTGサーモグラムを図１８に示している。
【０１４０】
BOS−Hの新規結晶形態
BOS−H新規形態Ｉ
BOS−H一水和物新規形態ＩをX線結晶回折（XRD）、示差熱重量測定（DTG）及びKarl−Fischer滴定（KFT）によって特性決定した。
【０１４１】
XRD
BOS−H新規一水和物形態Ｉは、約１３．８、１４．４、１７．４、１７．８、２１．８、２２．２、２５．８、２７．８±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。
【０１４２】
X線粉末回折パターンを図１９に示している。
【０１４３】
DTG
BOS−H一水和物新規形態ＩのDTGプロファイルは、約１２０℃と１７５℃での２つの吸熱ピークを特徴とする。約９%の重量減少段階がこの温度範囲で確認されている。
【０１４４】
BOS−H一水和物新規形態ＩのDTGサーモグラムを図２０に示している。
【０１４５】
KF
BOS−H新規形態Ｉの含水率は、KF滴定によって測定した場合、約７．６％であった。この値は、一水和物形態に関して期待された含水率と一致している。
【０１４６】
本発明は、以下の詳細な例により、より良く理解されるであろう。これらの例は、本発明の特定の実施態様を説明するために供されているが決して本発明を限定する目的はない。
【０１４７】
実験手順：BOSの結晶形態の調製
BOS−H形態Ｉの調製
塩化メチレン（１００ml）中のクロロスルホン酸の溶液（１３ml、２５．５mmol）を約１０℃に冷却した。ジオキサン（２２．５g、２５．５mmol）をこの温度にて加え、しかる後にBOA（３０g、１６．９mmol）を加えた。次いで、獲得したスラリーを過熱し２．５時間に渡り還流せしめた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してこの後にこれを氷に加えた。
【０１４８】
水相を塩化メチレンで抽出してrotavaporにより蒸発させた。固体を６０℃で２日及び１００℃で約１６時間に渡り乾燥させた。産物はBOS−H形態Ｉである（KF２．８％）。
【０１４９】
BOS−Na形態Ｉの調製
酢酸エチル（４００ml）中、クロロスルホン酸（１３６g、１．１６７mol）の冷却した溶液（０℃）に対してジオキサン（１０３g、１．１６９mol）を滴下し、しかる後にBOA（１８０g、１．０１７mol）を加えた。次いで、この混合物を約５５℃で約１６時間に渡り加熱した。反応終結後、この混合物を室温に冷却して氷水を加えた。水相をNaOH水溶液でpHが１０になる迄処理した。
【０１５０】
産物を、水溶液とn−BuOHを乾燥せしめる蒸発によって単離した。次いで、獲得した固体をオーブン中８０℃にて乾燥させた。BOS−Na（２７１g）を獲得し；この固体は水を含んでいなかった（KF０．００２％）。BOS−Na乾燥物質を室温にて密閉ビン中で保存した。約５月後、KF分析（７．３％）により水酸化物−BOS−Na形態Ｉの形成が示された。
【０１５１】
BOS−Na形態Ｉの調製
酢酸エチル（３０ml）中、BOA（５g、２８．２５mol）の溶液に対して無水酢酸（３．７５g、３６．７３mmol）と９８％硫酸（３．６g、３６．７３mmol）を加えた。硫酸を加える間に温度が約３０℃に到達した。次いで、この反応混合物を加熱して１．５時間に渡り還流した。
【０１５２】
更なるスルホン化試薬（２．１gの無水酢酸と２gの硫酸）を加え、そして還流を１時間以上続けた。次いで、この反応混合物を室温に冷却して１０％NaOH水溶液（３２ml）で維持した。約５℃へと冷却することにより産物が沈殿する。固体を酢酸エチルで洗浄して８０℃で２日に渡り乾燥させた。獲得したBOS−Na（６．３g）は水を１．７%（KFによる）含む。この固体を実験室の湿気に１週間に渡りさらし；獲得した固体はBOS−Na形態Ｉである。
【０１５３】
BOS−Na形態IIの調製
酢酸エチル（３０ml）中、無水酢酸（３．７５g、３６．７３mmol）と９８％硫酸（３．６g、３６．７３mmol）との溶液を約−５℃に冷却した。BOA（５g、２８．２５mmol）を加え、そしてこの反応混合物を約３時間に渡り加熱し還流せしめた。
【０１５４】
この反応混合物を室温に冷却した後、１０％NaOH水溶液で維持し、そしておよそ５℃へと冷却することにより産物を沈殿させ；固体を２日に渡りオーブン中８０℃にて乾燥させた。BOS−Na（４．９g）（KF１．８３%）はBOS−Na形態IIである。
【０１５５】
BOS−Na形態III の調製
トルエン（３０ml）中、無水酢酸（５．７５g、５６．３２mmol）と９８％硫酸（５．５g、５６．１２mmol）との溶液をおよそ０℃に冷却した。BOA（５g、２８．２５g）を加え、そしてこの反応混合物を約５時間に渡り加熱し還流した。更なるスルホン化試薬（３gの無水酢酸と２．９gの硫酸）を加えて還流を更なる１時間に渡り続けた。
【０１５６】
この反応混合物を室温に冷却して１０％NaOHパールで処理し、そして冷却することにより産物を沈殿させた。固体をトルエンで洗浄し、ろ過して８０℃で２日に渡り乾燥させた。この産物は、BOS−Na形態III である。
【０１５７】
BOS−Na形態Ｖの調製
BOS−Naの産業的規模での生産中に結晶形態を獲得した。BOS−Naの調製法は大規模に適合せしめた研究室手順である。
【０１５８】
酢酸エチル中の無水酢酸（１．３当量）とBOAの冷却（０℃）した溶液に対して、H2SO4（１．３当量）を滴下した。
【０１５９】
反応混合物を加熱して還流し、そして反応が終結する迄（約５時間）還流して撹拌した。この後、混合物を約２５℃に冷却し、そしてNaOHで処理した。約５℃に冷却することで反応産物が沈殿した。この固体をろ過して酢酸エチルで洗浄した。
【０１６０】
産業バッチにおいて、この手順により獲得した湿物質を産業ドライヤー：
真空：３０mmHg
ジャケット中の温度：８５℃
機械撹拌時間：含水率が１．５%未満になる迄数日
で乾燥させた。
【０１６１】
BOS−Ba形態Ｉの調製
塩化メチレン中、クロロスルホン酸の冷却した溶液（１３ml、１９．５mmol）に対して、１０mlのジオキサン（１７．２５g、１６．９mmol）とBOA（３０g、１６．９mmol）を加えた。この反応混合物を加熱して約４．５時間に渡り還流せしめた。
【０１６２】
この反応混合物を室温に冷却した後に氷を加えた。水相を塩化メチレンで抽出してBa(OH)2（５６g）で維持し；固体をろ過し、水で洗浄してオーブン中１００℃で５時間に渡り乾燥させた。反応産物はBOS−Ba形態Ｉである。
【０１６３】
BOS−Ca形態Ｉの調製
塩化メチレン（１００ml）中、クロロスルホン酸（１３ml、１９．５mmol）の冷却した（−５℃）溶液に対して、ジオキサン（１７．２g、１９．５mmol）とBOA（３０g、１６．９mmol）を加えた。次いで、この反応混合物を加熱して約５時間に渡り還流した。
【０１６４】
反応が終結した後、この冷却した反応混合物に対して氷を加え、そして水相をCa(OH)2でpH１２になる迄処理した。産物が約１６時間に渡る撹拌の後に沈殿した。固体をろ過し、水、次いでヘキサンで洗浄してオーブン中６０℃で乾燥させた。この産物はBOS−Ca形態Ｉである。
【０１６５】
上記から、本発明はベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS−H）とその塩（BOS−Na、BOS−Ca、BOS−Ba）の結晶形態を提供していることは明らかである。本発明は更に、BOSをその酸形態において、そしてBOSを塩として提供し、それらは両方ともゾニスアミドの調製における中間体である。
【０１６６】
本発明の精神及び範囲内から出発せずとも本発明を行う方法の様々な変更が考えられることは、当業者には明らかであるだろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】BOS−Na一水和物新規形態ＩのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図２】BOS−Na新規形態Ｉのフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図３】BOS−Na新規形態Ｉの示差熱重量測定法（DTG）である。
【図４】BOS−Na新規形態IIのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図５】BOS−Na新規形態IIのフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図６】BOS−Na新規形態IIの示差熱重量測定法（DTG）である。
【図７】BOS−Na新規形態III のX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図８】BOS−Na新規形態III のフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図９】BOS−Na新規形態III の示差熱重量測定法（DTG）である。
【図１０】BOS−Na新規形態ＶのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図１１】BOS−Na新規形態Ｖのフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図１２】BOS−Na新規形態Ｖの示差熱走査熱量測定法（DSC）である。
【図１３】BOS−Na新規形態Ｖの熱重量分析法（TGA）サーモグラムである。
【図１４】BOS−Ba新規形態ＩのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図１５】BOS−Ba新規形態Ｉのフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図１６】BOS−Ba新規形態Ｉの示差熱重量測定法（DTG）である。
【図１７】BOS−Ca新規形態ＩのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図１８】BOS−Ca新規形態Ｉの示差熱重量測定法（DTG）である。
【図１９】BOS−H一水和物新規形態ＩのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図２０】BOS−H一水和物新規形態Ｉの示差熱重量測定法（DTG）である。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際公開パンフレット】
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2005506980.tif 000024
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【国際調査報告】
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