(57)【要約】  罹患した宿主におけるレトロウイルスの感染を治療する組成及び方法、並びに／或いはレトロウイルスの複製を阻害する組成及び方法は、治療有効量の下式Ｉの化合物、又は薬理学的に許容されるその酸付加塩及び塩基付加塩を投与することを含む：【化１】2005515169.tif 000050［式中、Ａは、置換又は非置換アリール化合物、置換又は非置換ピペリジル、あるいは置換又は非置換チオフェネイルであり、Ｌは、スルホニル、スルフィニル又はチオであり、Ｂは、置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール化合物である］。
2005515169.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶ、ＨＣＭＶ及びＨＨＶからなる群から選択されるレトロウイルスによるレトロウイルス感染を、罹患した宿主において治療する方法であって、
治療有効量の下式で表される化合物、又は薬剤として許容されるその酸付加塩若しくは塩基付加塩を前記宿主に投与することを含む方法：
【化１】
2005515169.tif 000041
［式中、
構成部分Ａは、置換又は非置換アリール官能基、置換又は非置換ピペリジル、置換又は非置換チオフェネイルであり、
構成部分Ｌは、スルホニル、スルフィニル又はチオであり、
構成部分Ｂは、置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基である］。
【請求項２】
治療する前記レトロウイルス感染が、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＨＶ−６からなる群から選択されるレトロウイルスによる感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
構成部分Ａの前記置換又は非置換アリール官能基が、下式の官能基である、請求項１に記載の方法：
【化２】
2005515169.tif 000042
［式中、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、シアノ、１〜１５個の炭素原子を有するアルキル、２又は３個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、又はＲに結合している炭素との二重結合であり、Ｒは、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ポリシクロアリール、ヘテロアリール、又は同一若しくは異なる１〜５個の置換基で置換されたフェニルである（該置換基は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、２，２−ジクロロシクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、シアノ及びフェノキシからなる群から選択される）］。
【請求項４】
前記構成部分Ｂにおける置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基が、４−メチルキノリル、８−エチル−４−メチルキノリル、又は下式の官能基である、請求項１に記載の方法：
【化３】
2005515169.tif 000043
［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ１及びＲ２はＨ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ヒドロキシ、又はニトロであり、同じでも異なっていてもよい］。
【請求項５】
前記化合物が、２−（フェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）オクチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］−４−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニルピリジン、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］−３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチル］チオ−３−ヒドロキシピリジン、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］ピリジン、２−［（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２［１−（フェニルエチル）スルホニル］−８−エチル−４−メチルキノリン、２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［４−（（１，１−ジメチル）プロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−４−メチルキノリン、２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、薬剤として許容される担体を含有する組成物中に含有されている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＨＩＶ、ＨＣＭＶ及びＨＨＶからなる群から選択されるレトロウイルスの複製を阻害する方法であって、
前記レトロウイルスを、有効量の下式で表される化合物、又は薬剤として許容されるその酸付加塩若しくは塩基付加塩と接触させることを含む方法：
【化４】
2005515169.tif 000044
［式中、
構成部分Ａは、置換又は非置換アリール官能基、置換又は非置換ピペリジル、置換又は非置換チオフェネイルであり、
構成部分Ｌは、スルホニル、スルフィニル又はチオであり、
構成部分Ｂは、置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基である］。
【請求項８】
複製を阻害される前記レトロウイルスが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＨＶ−６からなる群から選択されるレトロウイルスである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
構成部分Ａの前記置換又は非置換アリール官能基が、下式の官能基である、請求項７に記載の方法：
【化５】
2005515169.tif 000045
［式中、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、シアノ、１〜１５個の炭素原子を有するアルキル、２又は３個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、又はＲに結合している炭素との二重結合であり、Ｒは、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ポリシクロアリール、ヘテロアリール、又は同一若しくは異なる１〜５個の置換基で置換されたフェニルである（該置換基は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、２，２−ジクロロシクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、シアノ及びフェノキシからなる群から選択される）］。
【請求項１０】
前記構成部分Ｂにおける置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基が、４−メチルキノリル、８−エチル−４−メチルキノリル、又は下式の官能基である、請求項７に記載の方法：
【化６】
2005515169.tif 000046
［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ヒドロキシ、又はニトロであり、同じでも異なっていてもよい］。
【請求項１１】
前記化合物が、２−（フェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）オクチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］−４−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニルピリジン、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］−３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチル］チオ−３−ヒドロキシピリジン、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］ピリジン、２−［（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２［１−（フェニルエチル）スルホニル］−８−エチル−４−メチルキノリン、２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［４−（（１，１−ジメチル）プロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−４−メチルキノリン、２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、薬剤として許容される担体を含有する組成物中に含有されている、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
ＨＩＶ、ＨＣＭＶ及びＨＨＶからなる群から選択されるレトロウイルスによるレトロウイルス感染を、罹患した宿主において治療するのに有用な医薬組成物であって、
治療有効量の以下の化合物、又は薬剤として許容されるその酸付加塩及び塩基付加塩と、薬剤として許容される担体とを含む組成物：
【化７】
2005515169.tif 000047
［式中、
構成部分Ａは、置換又は非置換アリール官能基、置換又は非置換ピペリジル、あるいは置換又は非置換チオフェネイルであり、
構成部分Ｌは、スルホニル、スルフィニル又はチオであり、
構成部分Ｂは、置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基である］。
【請求項１４】
前記構成部分Ａにおける置換又は非置換アリール官能基が下式である、請求項１３に記載の組成物：
【化８】
2005515169.tif 000048
［式中、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、シアノ、１〜１５個の炭素原子を有するアルキル、２又は３個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、又はＲ２に結合している炭素との二重結合であり、Ｒ２は、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ポリシクロアリール、ヘテロアリール、又は同一若しくは異なる１〜５個の置換基で置換されたフェニルである（該置換基は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、２，２−ジクロロシクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、シアノ及びフェノキシからなる群から選択される）］。
【請求項１５】
前記構成部分Ｂにおける置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基が、４−メチルキノリル、８−エチル−４−メチルキノリル、又は下式の構造体である、請求項１３に記載の組成物：
【化９】
2005515169.tif 000049
［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ヒドロキシ、又はニトロであり、同じでも異なっていてもよい］。
【請求項１６】
前記化合物が、２−（フェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）オクチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］−４−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］ピリジン、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］−３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチル］チオ−３−ヒドロキシピリジン、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］ピリジン、２−［（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２［１−（フェニルエチル）スルホニル］−８−エチル−４−メチルキノリン、２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［４−（（１，１−ジメチル）プロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−４−メチルキノリン、２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
ＨＩＶ感染を、罹患した宿主において治療する方法であって
２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］−４−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］ピリジン、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］−３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチル］チオ−３−ヒドロキシピリジン、２−［（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２［１−（フェニルエチル）スルホニル］−８−エチル−４−メチルキノリン、２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を前記宿主に投与することを含む、上記治療方法。
【請求項１８】
ＨＣＭＶ感染を、罹患した宿主において治療する方法であって、
２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］ピリジン、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）オクチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［４−（（１，１−ジメチル）プロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−４−メチルキノリン、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を前記宿主に投与することを含む、上記治療方法。
【請求項１９】
ＨＨＶ−６感染を、罹患した宿主において治療する方法であって、
２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、及び２−（フェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を前記宿主に投与することを含む、上記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レトロウイルス感染の治療方法に関する。より具体的には、本発明は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）及びヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）による患者の感染を、これらのレトロウイルスの複製を阻害する有効量のピリジン又はキノリン誘導体を投与することによって予防又は治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、ＨＩＶに感染した個体の治療について公式に承認されているものとしては、およそ７つのヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤（ＮＲＴＩ）、およそ３つの非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、及びおよそ６つのプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）がある。逆転写酵素及びプロテアーゼは、ウイルスによってコードされる酵素である。個々の薬物の臨床効果は、薬物の性質及び標的分子によって変動する。
【０００３】
米国特許第５，２６８，３８９号は、特定のチオカルボン酸エステル化合物を記載しており、この化合物は、ＨＩＶの複製を阻害すると述べている。ＨＩＶ−１に対するこれらの化合物の選択性は、ＨＩＶ−１  ＲＴとの極めて特異的な相互作用によるものであるとされている。
【０００４】
米国特許第５，６９６，１５１号は、ＨＩＶ−１及びその逆転写酵素突然変異体の複製を阻害するある種のカルボチオアミドを対象にしている。
【０００５】
細胞培養物及びＡＩＤＳ患者において、いくつかのＨＩＶ−１特異的ＲＴ阻害剤に耐性のあるＨＩＶ−１株が急速に出現したことによって、臨床におけるこれら阻害剤のさらなる開発に関心が向けられた。例えば、Ｂａｌｚａｒｉｎｉ等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ６７（９）：５３５３〜５３５９（１９９３）（「Ｂａｌｚａｒｉｎｉ  Ｉ」）及びＢａｌｚａｒｉｎｉ等、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９２：２４６〜２５３（１９９３）（「Ｂａｌｚａｒｉｎｉ  ＩＩ」）を参照されたい。
【０００６】
既知薬物における長期的な効能の欠失は、用量制限及び／又は長期副作用と関連付けることができ、より重要なこととしては、薬物耐性ウイルス株の出現と関連付けられることである。ＲＴ阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤は、特定の薬物に対する感受性が低下したウイルス株に対して選択される傾向がある。また、同じ標的に作用する薬物間でかなりの交差耐性が存在する。
【０００７】
様々なＨＩＶ−１  ＲＴ阻害剤を併用してウイルス抵抗性を排除する試みがなされてきた。例えば、上記Ｂａｌｚａｒｉｎｉ  Ｉを参照されたい。しかし、ＨＩＶ、ＨＣＭＶ、ＨＨＶ−６及び他のレトロウイルスの治療のための新しい化合物が依然として求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＭＶ又はＨＨＶ−６の感染を予防又は治療する組成物及び方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、治療有効量の下式Ｉの化合物、並びにその薬理学的に許容されるすべての酸付加塩及び塩基付加塩を宿主に投与することを含む、罹患した宿主においてレトロウイルス感染を治療する方法に関する：
【化１】
2005515169.tif 000003
［式中、構成部分Ａは、置換又は非置換アリール官能基、置換又は非置換ピペリジル、あるいは置換又は非置換チオフェネイル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）であり、構成部分Ｌは、スルホニル、スルフィニル又はチオであり、構成部分Ｂは、置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基である］。
【００１０】
構成部分Ａとして適切な置換又は非置換アリール官能基の例としては、式ＩＩの構造体がある：
【化２】
2005515169.tif 000004
［式中、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、シアノ、１〜１５個の炭素原子を有するアルキル、又は２若しくは３個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、又はＲに結合した炭素との二重結合であり、Ｒは、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ポリシクロアリール、ヘテロアリール、又は１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、２，２−ジクロロシクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、シアノ及びフェノキシから選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されたフェニルである］。
【００１１】
構成部分Ｂとして適切な置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基の例としては、４−メチルキノリル、８−エチル−４−メチルキノリル、及び式ＩＩＩの構造体がある：
【化３】
2005515169.tif 000005
［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ヒドロキシ又はニトロであり、同一でも異なってもよい］。
【００１２】
本発明の化合物は、レトロウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＭＶ及びＨＨＶ−６の複製を阻害するのに有用である。また、本発明の化合物は、レトロウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＭＶ及びＨＨＶ−６に感染した宿主をインビトロ及びインビボで治療するのに有用である。また、この方法は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などのレトロウイルスによって引き起こされる疾患の治療又は予防の処置に有用である。
【００１３】
本発明は、さらに、治療有効量の式Ｉの化合物、又は薬理学的に許容されるその酸付加塩若しくは塩基付加塩と、薬理学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明はまた、罹患した宿主におけるＨＩＶ、ＨＣＭＶ及びＨＨＶ−６による感染を治療する方法であって、宿主に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
別段の定義をしない限り、以下に列挙する用語は次のように定義される。
【００１６】
「アルキル」は、１〜１５個の炭素原子の直鎖、分枝、又は環状アルキル鎖を意味する。
【００１７】
「低級アルキル」は、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。
【００１８】
「ハロゲン化アルキル」又は「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロ原子を有するアルキル、例えば、トリフルオロ−メチル、２，２−ジクロロシクロプロピルなどを意味する。
【００１９】
「ヘテロシクロアルキル」は、１〜１２個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１つ又は複数のヘテロ原子とで構成される環状アルキル鎖を意味する。
【００２０】
「アリール」は、芳香族炭化水素から水素１つを除去して誘導される有機基、例えば、フェニル、ビフェニル及びベンジルを意味する。
【００２１】
「ポリシクロアリール」は、芳香族縮合環炭化水素から水素１つを除去して誘導される有機基、例えば、ナフチル及びアントラニルを意味する。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、１〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１つ又は複数のヘテロ原子で構成される５〜１０個の原子の単環又はベンゾ縮合複素環式芳香族基を意味する。環窒素のＮ−オキシドも含まれる。単環ヘテロアリール基の例としては、ピリジル及びチエニルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例としては、キノリル及びイソキノリルがある。
【００２３】
「アルコキシ」は、酸素が結合したアルキル基、例えば１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００２４】
「フェノキシ」は、酸素が結合したフェニル基を意味する。
【００２５】
「ピペリジル」は、ピペリジンから水素１つを除去して誘導される有機基を意味する。
【００２６】
「チオフェネイル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）」は、チオフェンから水素１つを除去して誘導される有機基を意味する。
【００２７】
「ハロゲン」、「ハロゲン化」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を指す。
【００２８】
本明細書に開示する化合物は、ＨＩＶ、ＨＣＭＶ及びＨＨＶ−６などのレトロウイルスに対して活性を示す。このような化合物の使用は、単独でも他の薬理学的に活性な薬剤との組み合せでも、ＨＩＶ、ＨＣＭＶ及び／又はＨＨＶ−６の治療又は予防に極めて望ましい新しいモダリティーを提供する。
【００２９】
本発明は、下式Ｉの化合物、並びにそれらの薬理学的に許容されるすべての酸付加塩及び塩基付加塩に関する：
【化４】
2005515169.tif 000006
［式中、構成部分Ａは、置換又は非置換アリール官能基、置換又は非置換ピペリジル、あるいは置換又は非置換チオフェネイルであり、構成部分Ｌは、スルホニル、スルフィニル又はチオであり、構成部分Ｂは、置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基である］。
【００３０】
構成部分Ａとして適切な置換又は非置換アリール官能基の例としては、下式ＩＩの構造体がある：
【化５】
2005515169.tif 000007
［式中、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、シアノ、１〜１５個の炭素原子を有するアルキル、又は２若しくは３個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、又はＲに結合した炭素との二重結合であり、Ｒは、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ポリシクロアリール、ヘテロアリール、又は１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、２，２−ジクロロシクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、シアノ及びフェノキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されたフェニルである］。
【００３１】
構成部分Ｂとして適切な置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基の例としては、４−メチルキノリル、８−エチル−４−メチルキノリル、及び下式ＩＩＩの構造体がある：
【化６】
2005515169.tif 000008
［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ１及びＲ２はＨ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ヒドロキシ又はニトロであり、同一であっても異なっていてもよい］。
【００３２】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有することができ、したがってジアステレオマー及び回転異性体を含むすべての異性体が、本発明の一部とされる。本発明は、ラセミ混合物を含み、純粋物及び混合物の両形態における（＋）及び（−）異性体を含む。異性体は、従来の技術を用いて、光学的に純粋な又は光学的に濃縮された出発材料を反応させることによって、あるいは式Ｉの化合物の異性体を分離させることによって調製することができる。当業者は、式Ｉのいくつかの化合物では、１つの異性体が他の異性体よりも大きな薬理活性を示し得ることを理解するはずである。
【００３３】
式Ｉの化合物は、水和形態も含めて、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。一般に、水、エタノールなどの薬剤として許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的に関し、非溶媒和形態と等価である。
【００３４】
塩基基を有する本発明の化合物は、有機酸及び無機酸と薬剤として許容される塩を形成することができる。塩形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、並びに当業者に周知の他の無機酸及びカルボン酸である。塩は、遊離型塩基を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成させることによって調製される。遊離型塩基は、重重炭酸ナトリウム希釈水溶液などの適切な希釈塩基水溶液で塩を処理することによって再生させることができる。遊離型塩基は、極性溶媒中の溶解性などある種の物理的性質がその個々の塩とはやや異なるが、その他の点では塩はその個々の遊離型塩基と本発明の目的において等価である。
【００３５】
本発明のある種の化合物は酸性である（例えば、カルボキシル基を含有する化合物）。本発明による酸性化合物は、無機及び有機塩基と、薬剤として許容される塩を形成することができる。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩及び銀塩がある。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬剤として許容されるアミンと形成される塩も含まれる。
【００３６】
非限定的な例として、下記表Ｉに、本明細書において有用な上記式Ｉのいくつかの抗レトロウイルス化合物を示す。表１の化合物は、「Ａ」の置換アルキルとヘテロアリール官能基「Ｂ」の２番目の炭素とが連結基「Ｌ」で連結されている。
【００３７】
【表１−１】
2005515169.tif 000009
【表１−２】
2005515169.tif 000010
【表１−３】
2005515169.tif 000011
【表１−４】
2005515169.tif 000012
【００３８】
上で列挙したものなどの式Ｉの化合物は、当業者に既知の様々な方法によって調製することができる。例えば、米国特許第３，９６０，５４２号、同４，０１９，８９３号、同４，０５０，９２１号、及び同４，２９４，９７０号は、２−チオ−、２−スルフィニル−、及び／又は２−スルホニル−ピリジンＮ−オキシド誘導体を調製する方法を記載しており、それぞれの内容は参照により本明細書で援用する。原料の２−チオピリジンＮ−オキシドは、例えば、２つの手順、（１）アルカリ土類水酸化物などの酸受容体の存在下における２−クロロピリジンＮ−オキシドと適切なメルカプタンとの反応、（２）２−メルカプトピリジンＮ−オキシドのナトリウム塩と、好ましくはベンジルタイプ（ただしこれだけに限定されない）の適切なハロゲン化物との反応によって調製することができる。２つの手順の収率は同等である。
【００３９】
別の有用な合成経路は、当業者に周知の方法によって調製されるアリールアルキルチオピリジンの酸化を伴なう。この酸化は、単一の調製ステップにおいて硫黄及び窒素の両方をより高い酸化状態に変換するものである。この場合、酸化の順序はスルフィド→スルホキシド→スルホン→スルホンＮ−オキシドと進み、生成物はスルホンである。最も一般に使用される酸化剤は、３０〜５０％過酸化水素氷酢酸溶液であるが、これだけに限定されない。３当量を超える過酸化物が必要である。
【００４０】
アリール（ヘテロアリール）アルキルチオピリジン−Ｎ−オキシドの類似のスルフィニル又はスルホニル化合物への変換は、過酸化水素、過酢酸及び芳香族ペルオキシ酸（ただし、必ずしもこれらだけに限定されない）から選択される１又は２当量の酸化剤を使用することによって実施することができる。過酸化物と基質の比は、目的生成物によって変わる。
【００４１】
使用する溶媒は、文献に記載されているように酸化剤によって変わる（Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ及びＬａｇｏｗｓｋｉ、複素環式Ｎ−オキシドの化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｎ−Ｏｘｉｄｅｓ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９７１）。過酸化水素を使用するときは氷酢酸と水が好ましく、芳香族ペルオキシ酸を使用する場合はクロロホルムなどの非極性溶媒が好ましい。溶媒として水を使用するときは、タングステン、バナジウム、ジルコニウム又はモリブデン塩（米国特許第３，００５，８５２号、同３，００６，９６２号、及び同３，００６，９６３号、及び英国特許第１，３３５，６２６号；各々の内容を参照により本明細書に援用する）系触媒が一般に使用される。温度及び時間は使用するスルフィドの関数であり、その使用される範囲は、水と酢酸の場合における還流のための約５０℃から、クロロホルムの場合の約０℃〜約６０℃まで変動する。
【００４２】
２−（アルファ−アリール−アルファ−クロロメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシドの合成も既知であり、米国特許第４，３６０，６７７号に記載されている（この特許の内容を参照により本明細書に援用する）。これらの化合物の調製に一般に使用される出発材料のタイプは、当業者には既知である。例えば、これらの原料化合物である２−アリールメチルスルホニルピリジン−Ｎ−オキシドを、米国特許第３，９６０，５４２号に記載された方法によって調製することができる。その後の（アルファクロロメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシドへの変換は、既知手順を改変して実施することができる。（Ｃ．Ｙ．Ｍｅｙｅｒｓ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、９１、７５１０（１９６９）；Ｃ．Ｙ．Ｍｅｙｅｒｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１１０５（１９７４）；各々の内容を参照により本明細書に援用する。）
【００４３】
溶媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、脱水せずに使用する。水酸化ナトリウム（９７〜９８％）は、使用前に新たに粉砕するが、湿気に長期間曝さないように注意しなければならない。温度は、一般に約−５℃〜約＋５℃に維持し、反応時間は約２５〜約３５分である。
【００４４】
置換ピリジンＮ−オキシド化合物の合成は、例えば、米国特許第４，３９４，１５５号及び外国特許公報ＥＰ３６３８８号に記載されており、各々の内容を参照により本明細書に援用する。置換ピリジンＮ−オキシド化合物は、一般に、例えば、まず適切なチオ化合物を準備することによって調製される。本質的に等モル量のアルカリ金属アルコキシドを、室温で撹拌しながら窒素雰囲気下で適切な溶媒（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族アルコール、好ましくはメタノールなど）に溶解した置換又は非置換ベンジルメルカプタンに添加する。得られた溶液を、本質的に等モル量のアルカリ金属アルコキシドで処理した置換ピリジンＮ−オキシド塩酸塩溶液に徐々に添加する。メルカプチドアニオンのピリジンＮ−オキシドに対するモル比を約１に維持し、撹拌、窒素雰囲気及び室温反応も反応が完結するまで維持する。すべての反応物が結合した後、反応混合物を約１〜約６時間還流させる。反応混合物を大過剰の氷水に注いだときに沈殿するチオ生成物をろ過し、水で数回洗浄し、風乾し、含水エタノールなどのアルコールから再結晶させる。
【００４５】
チオ化合物は、既知の手段、例えば、過剰のクロロホルムに溶解させたチオ化合物を、ｍ−クロロ過安息香酸のクロロホルム溶液中に約−１０℃〜約１０℃で撹拌しながら入れることによって、所望のスルフィニル又はスルホニル化合物に酸化することができる。反応容器に栓をして、約０℃で約２４時間維持する。副生物のｍ−クロロ安息香酸をろ過して取り除き、残留クロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で十分に洗浄する。クロロホルム溶液を（例えば、無水硫酸マグネシウムを用いて）脱水し、溶媒を蒸発させる。最終生成物を適切な溶媒（例えば、低級アルコール）から再結晶させることができる。
【００４６】
以下の表２に、本明細書に既述した本発明の実施に有用な一定の化合物を示す。表２に列挙したすべての特許を参照により本明細書に援用する。以下に列挙した特許は、ＥＰ３６６３８号及び日本国特許第５７１８１０５９号以外はすべて米国特許である。
【００４７】
【表２−１】
2005515169.tif 000013
【表２−２】
2005515169.tif 000014
【００４８】
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物及び薬剤として許容される担体を含む医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、当業者に既知のあらゆる従来の剤形で投与することができる。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、従来の薬剤として許容される賦形剤及び添加剤、並びに従来の技術を用いて調製することができる。このような薬剤として許容される賦形剤及び添加剤としては、非毒性で適合可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、香味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などがある。全投与経路としては、これらだけに限定されないが、非経口、経皮、皮下、筋肉内、経鼻、舌下、経粘膜、吸入、直腸及び局所を含む。
【００４９】
したがって、適切な単位投与形態としては、錠剤、カプセル剤、散剤、カシェ剤、顆粒剤、液剤又は懸濁液剤などの経口形態、舌下及び頬投与形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、眼内又は直腸などの投与形態がある。
【００５０】
固体組成物を錠剤形態で調製するとき、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を式Ｉの微粉状又は非微粉状化合物に添加し、シリカ、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬品媒剤と混合する。錠剤は、スクロース、様々なポリマー、又は他の適切な物質で被覆することができる。錠剤は、例えば、イオン樹脂などを使用することによって処理して持続活性又は遅効活性を有するようにすることができ、所定量の活性化合物を連続して、又は所定の間隔で放出するようにすることができる。
【００５１】
ゼラチンカプセル剤形態の製剤は、例えば、活性成分を、グリコール、グリセリンエステルなどの希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質又は硬質ゼラチンカプセルに入れることによって得ることができる。
【００５２】
シロップ剤又はエリキシル剤形態の製剤は、活性成分を、例えば、甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、香味剤及び適切な着色剤と共に含有することができる。
【００５３】
水に分散可能な散剤又は顆粒剤は、例えば、ポリビニルピロリドンなどの分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、並びに甘味料及び／又は他の香味剤と混合した活性成分を含有することができる。
【００５４】
直腸投与は、例えば、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールを用いて調製することができる坐薬を用いて施すことができる。
【００５５】
非経口、鼻腔内又は眼内投与は、例えば、薬理学的に適合する分散剤及び／又は可溶化剤、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張食塩溶液、又は無菌注射溶液を用いて施すことができる。
【００５６】
したがって、静脈内注射用水溶液を調製するために、共溶媒、例えば、エタノールなどのアルコール、又はポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０などの親水性界面活性剤を使用することができる。筋肉内に注射可能な油性溶液は、例えば、活性成分をトリグリセリド又はグリセリンエステルを用いて可溶化することによって調製することができる。
【００５７】
局所的な投与は、例えば、乳剤、軟膏剤又はゲル剤を用いて施すことができる。
【００５８】
経皮投与は、多層形態の貼剤、又は活性成分と適切な溶媒を含有する貯蔵器を用いて施すことができる。
【００５９】
吸入投与は、例えば、トリオレイン酸ソルビタン又はオレイン酸を、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又はあらゆる他の生物学的に適合する噴霧ガスと共に含有するエアロゾルを用いて施すことができる。活性成分を単独又は賦形剤と共に粉末形態で含有する系を使用することもできる。
【００６０】
活性成分は、マイクロカプセル又はミクロスフェア、例えば、リポソームとして、必要に応じて１つ又は複数の担体又は添加剤と共に処方することもできる。
【００６１】
移植は、長期治療の場合に使用可能な持続性放出形態の１つである。移植物は、等張性媒質中のミクロスフェアの油性懸濁液形態又は懸濁液形態で調製することができる。
【００６２】
上述の疾患又は状態を治療するための式Ｉの化合物の１日量は、一般に、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。したがって、平均体重７０ｋｇの場合、投与量レベルは、単回投与又は２〜４回の分割投与で１日当たり薬物約０．１〜約７００ｍｇとすることができる。任意の範囲の上述の用量を、１日よりも長い間隔で、例えば、数週間又はそれ以上の期間にわたって１週につき１〜４回投与することもできる。しかし、実際の用量は、担当の臨床医が決定し、投与する化合物の力価、患者の年齢、体重、病状及び応答によって決まる。
【００６３】
薬理学的に許容される担体と組み合わせて単一の剤形を調製することが可能な本発明の化合物の治療有効量は、治療を受ける宿主の年齢及び病状、及び個々の投与方法に応じて変わる。一般に、本発明の化合物は、医学的に許容されない有害又は有毒な副作用を起こさずに抗レトロウイルスに有効な結果を一般にもたらす濃度レベルで投与することが最も望ましい。
【００６４】
本発明の化合物は、単一の活性医薬品として投与することができるが、本発明の化合物の活性に有害でない、あるいはこの化合物と併用しても治療を受ける宿主に有害な作用を及ぼすことのない１つ又は複数の他の医薬品と併用することもできる。実際、本発明の化合物は、他の抗ウイルス薬、又はウイルス感染に起因する病気の治療に有用な他の薬剤と併用することもできる。
【００６５】
以下の実施例は、本発明によるある種の化合物の合成を説明するものである。これらの実施例は、説明のためのものであり、本発明を限定するものでは決してない。
【実施例１】
【００６６】
２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）オクチルスルホニル］ピリジンＮ−オキシド（化合物７）の調製
２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）オクチルチオ］ピリジンＮ−オキシド３４．３ｇ（０．１ｍｏｌ）とアセトニトリル１０．７ｇ（０．２６ｍｏｌ）の４００ｍｌメタノール溶液に、十分なＮａＯＨ溶液（水を最小限にする６Ｎで）を添加して、ｐＨを操作範囲９．０〜９．５（真）、約１１〜１２（計器）に調節した。５０％過酸化水素１７ｇ（０．２６ｍｏｌ）を段階的に添加した。
【００６７】
過酸化物添加後、反応混合物を４時間以上撹拌した。急冷、ろ過及び洗浄して、１３４℃〜１３６℃で融解する生成物２７ｇを得た。
【実施例２】
【００６８】
２−（１−［２，５−ジメチルフェニル］エチルスルホニル）ピリジンＮ−オキシド（化合物９）の調製
中間体２−（１−［２，５−ジメチルフェニル］−エチルチオ）ピリジンＮ−オキシドを、米国特許第３，９６０，５４２号の実施例２に記載の手順によって、塩化１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル及び２−メルカプトピリジンＮ−オキシドナトリウム塩から調製する。融点１１８℃〜１２０℃。構造をＩＲ及びＮＭＲで確認する。
【００６９】
米国特許第３，９６０，５４２号の実施例２に記載の方法により、チオ化合物（０．０５ｍｏｌ）をＭＣＰＢＡ（０．１ｍｏｌ）で酸化し、単離する。理論収率８３％。融点１６０℃〜１６３℃。（ＩＲ  ＮＯ  １２７５ｃｍ−１、ＳＯ２  １３１５、１１４５ｃｍ−１）。
【実施例３】
【００７０】
２−（２，５−ジメチルフェニルメチルスルホニル）ピリジンＮ−オキシド（化合物１０）の調製
エタノール１４００ｍｌに入れて撹拌した２−メルカプトピリジンＮ−オキシド、ナトリウム塩７９２ｇ（２．２ｍｏｌ）（４０％水溶液）溶液に、塩化２，５−ジメチルベンジル３４４ｇ（２．２ｍｏｌ）を１５分間にわたって添加する。この混合物を、１５分間還流させ、熱い状態でろ過し、冷水５リットルで処理する。生成物をろ過して取り出し、乾燥器で乾燥させて２−（２，５−ジメチルフェニルメチルチオ）ピリジンＮ−オキシド５３３ｇを得る。収率９７％。融点１４０℃〜１４２℃。
【００７１】
４５℃〜５０℃で激しく撹拌したチオ化合物７４ｇ（０．３ｍｏｌ）の２５０ｍｌ氷酢酸溶液に、３０％過酸化水素７５ｍｌを１５分間にわたって添加する。温度を７０℃に上げ、３０分後、さらに８０℃〜９０℃に上げて３時間保持する。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、２〜３倍体積の激しく撹拌した冷水に添加する。淡黄色固体を分離し、ろ過して取り出す。エタノールから再結晶させて、１５６℃〜１５８℃で融解する微結晶７４．５ｇを得る（ＩＲ  ＮＯ  １２７５ｃｍ−１、ＳＯ２  １１４０、１３１５ｃｍ−１）。理論収率８９％。
【００７２】
分析：Ｃ１５ＮＯ３Ｓの計算値。Ｃ、６０．６３；Ｈ、５．４５；Ｎ、５．０５；Ｓ、１１．５４。実測値：Ｃ、６０．６６；Ｈ、５．５６；Ｎ、５．１８；Ｓ、１１．８１。
【００７３】
水１５０ｍｌ中のチオ化合物３０ｇ（０．１２ｍｏｌ）に酢酸１０ｇとタングステン酸ナトリウム二水和物０．２ｇを含有させて加熱し（８０℃〜９０℃）激しく撹拌したスラリーに、３０％過酸化水素２６ｍｌを徐々に添加する。この添加は発熱を伴ない、温度は、最初の１４ｍｌでは８０℃〜９０℃に維持され、次いで残りの１２ｍｌで９５℃〜１０５℃に上昇する。
【００７４】
初期のスラリーは、スルホキシド段階では極めて希薄になり、スルホン段階で再度分離する。全反応時間は約１時間である。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、風乾させる。融点（ｍ．ｐ．）１５６℃〜１５８℃。標準試料との混合ｍ．ｐ．は低下しない。収量３２．８ｇ（定量的）。
【実施例４】
【００７５】
２−（２−メチルフェニルメチルスルホニル）−ピリジンＮ−オキシド（化合物１６）の調製
中間体２−（２−メチルフェニルメチルチオ）−ピリジンＮ−オキシドを、米国特許第３，９６０，５４２号の実施例２に記載された手順によって、α−クロロｏ−キシレン及び２−メルカプトピリジンＮ−オキシドナトリウム塩から調製する。融点１３４℃〜１３６℃。理論収率８５％。構造をＩＲ及びＮＭＲで確認する。
【００７６】
チオ化合物１４ｇ（０．０６ｍｏｌ）、水１００ｍｌ、タングステン酸ナトリウム二水和物０．５ｇ、及び氷酢酸４ｍｌのスラリーを７５℃に加熱する。過酸化水素（３０％）１２ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）を分割添加する。６ｍｌが消費されるまで発熱はわずかである。残りの６ｍｌを２ｍｌに３分割し、ヨウ化カリウム−デンプン紙を用いて混合物を試験して先に添加した過酸化物を確実に消費させることによって速度を制御しながら、水蒸気浴温度で添加する。１時間後の最終温度は９７℃であった。冷却し、ろ過し、ケーキを水と少量の冷エタノールで洗浄する。乾燥後、生成物１５．４ｇ（９９％理論値）を得る。融点１５９℃〜１６０．５℃。構造をＩＲで確認する。
【００７７】
分析：Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３Ｓの計算値。Ｃ、５９．３１；Ｈ、４．９８；Ｎ、５．３２。実測値  Ｃ、５９．３０；Ｈ、５．２１；Ｎ、５．３１。
【実施例５】
【００７８】
２−（２，６−ジクロロフェニルメチルスルホニル）ピリジンＮ−オキシド（化合物１７）の調製
（４０％溶液）２−メルカプトピリジンＮ−オキシド、ナトリウム塩３７ｇ（０．１ｍｏｌ）及び塩化２，６−ジクロロベンジル１９．５ｇ（０．１ｍｏｌ）の混合物の２００ｍｌエタノール溶液を６５℃に３０分間加温し、冷却し、ろ過する。ろ過ケーキを、水及び最後にアセトン４０ｍｌで十分に洗浄する。ケーキを減圧乾燥させて生成物２−（２，６−ジクロロフェニルメチルチオ）ピリジンＮ−オキシド２５．３ｇ（９２％理論値）を得る。融点２４０℃〜２４１℃。構造をＩＲで確認する。
【００７９】
１０℃のチオ化合物２９ｇ（０．１ｍｏｌ）の３００ｍｌクロロホルムスラリーを、ＭＣＰＢＡ（８５％）４０ｇ（０．２ｍｏｌ）の４５０ｍｌクロロホルム溶液で徐々に処理する。混合物を、周囲温度に昇温し、得られた透明溶液を１６時間保持する。溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発乾燥させる。残渣を沸騰メタノール４００ｍｌ中でスラリー化し、冷却し、ろ過して生成物２８ｇ（８９％理論値）を得る。融点２１４℃〜２１５℃。
【００８０】
分析：Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ３Ｓの計算値。Ｃ、４５．３２；Ｈ、２．８３；Ｎ、４．４０。実測値  Ｃ、４５．６７；Ｈ、２．８９；Ｎ、４．５５。
【実施例６】
【００８１】
２−［２，５−（ジメチルフェニル）メチルスルフィニル］−３−メチルピリジンＮ−オキシド（化合物７０）の調製
米国特許第４，３９４，１５５号の実施例２に記載されたチオ化合物（０．０３ｍｏｌ）を、クロロホルム１００ｍｌ中、ＭＣＰＢＡ（０．０３ｍｏｌ）で酸化する。室温で２４時間後、このクロロホルム溶液を、米国特許第４，３９４，１５５号の実施例１に記載されたように処理して、酢酸エチルからｍ．ｐ．１４３℃〜１４５℃の白色固体５．５ｇ（収率６６．６％）を得る。Ｉ．Ｒ．ＮＯ  １２３０ｃｍ−１、ＳＯ  １０５５ｃｍ−１。
【００８２】
【表３】
2005515169.tif 000015
【実施例７】
【００８３】
２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−３−メチルピリジンＮ−オキシド（化合物７１）の調製
氷浴で冷却した（米国特許第４，３９４，１５５号の実施例２に記載された）スルホン３ｇ（０．０１ｍｏｌ）の１５ｍｌ無水ジメチルホルムアミド撹拌懸濁液に、０．５ｇ水酸化ナトリウム粉体を添加する。この混合物に、メチルヨウ化物０．７５ｍｌを徐々に添加する。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。氷水１００ｍｌを撹拌しながら徐々に添加する。ろ過後、白色固体をトルエンから再結晶させる。融点：１４６℃〜１４７℃。構造をＮＭＲで確認した。Ｉ．Ｒ．ＮＯ  １２５０ｃｍ−１、ＳＯ２  １３５０、１１４０ｃｍ−１。
【実施例８】
【００８４】
２−（２，３，６−トリメチルフェニルメチルスルフィニル）ピリジンＮ−オキシド（化合物９７）の調製
中間体２−（２，３，６−トリメチルフェニルメチルチオ）ピリジンＮ−オキシドを、米国特許第３，９６０，５４２号実施例２の２，４，６−トリメチルフェニル異性体の調製において記載されたものと類似した手順によって、２−メルカプトピリジンＮ−オキシドナトリウム塩を用いて、α−２−ブロモプレニテンから調製する。理論収率５０％。融点１０８℃〜１１０℃。構造をＩＲ及びＮＭＲで確認する。
【００８５】
チオ化合物（０．０３ｍｏｌ）をＭＣＰＢＡ（０．０３ｍｏｌ）で酸化し、米国特許第３，９６０，５４２号の実施例２に記載されたようにして単離する。理論収率５０％。融点７２℃〜７５℃。（ＩＲ  Ｎ→Ｏ  １２５０ｃｍ−１、ＳＯ  １０５０ｃｍ−１）。
【実施例９】
【００８６】
２−（１−フェニルエチルスルフィニル）ピリジンＮ−オキシド（化合物１０２）の調製
２−（１−フェニルエチルチオ）ピリジンＮ−オキシド２３．２ｇ（０．１ｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム０．２ｇ、及び氷酢酸６０ｍｌの混合物に、３０％過酸化水素１０ｍｌ（０．１ｍｏｌ）を約０．５時間にわたって添加した。混合物はやや発熱して約６５℃になった。反応終了後、反応混合物を、激しく撹拌した冷水８００ｍｌに徐々に注いだ。固体を分離し、ろ過して取り出し、冷エタノール１５ｍｌで洗浄した。固体を風乾した。融点１３０〜１３０．５℃。収量１４．５ｇ又は５９％。赤外スペクトルによって構造を確認した。
【実施例１０】
【００８７】
２−（アルファ−フェニル−アルファ−クロロメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物１０５）の調製
四塩化炭素（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び新しい水酸化ナトリウム粉末（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２５ｍｌに入れた。混合物をアセトン氷浴で０℃に冷却し、激しく撹拌しながら、２−（フェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（５．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一括添加した。２０分後、混合物を十分撹拌した水３００ｍｌに注ぎ、淡黄褐色沈殿物の懸濁液を得た。
【００８８】
沈殿物をろ過して取り出し、過剰の水で洗浄し、風乾して粗製生成物（ＮＭＲによる収率８６％）４．９ｇを得た。エタノールから再結晶化させて、ｍ．ｐ．１４９℃〜１５０℃（分解）の黄褐色固体を得た。
【００８９】
分析：Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ：５０．７９；Ｈ：３．５３；Ｎ：４．９４。実測値：Ｃ：５０．７７；Ｈ：３．５３；Ｎ：４．８２。
【実施例１１】
【００９０】
２−（（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル）ピリジン（化合物１０６）の調製
２−［［２，５−ジメチルフェニル］クロロメチルスルホニル］ピリジン−１−オキシド（米国特許第４，３６０，６７７号、実施例２）２．０ｇ（０．００６４ｍｏｌ）、三塩化リン３．５ｇ（０．０２６ｍｏｌ）、及びクロロホルム１５ｍｌの混合物を、１時間還流させる。次いで、エタノールを添加して過剰の三塩化リンを分解させる。溶媒を蒸発させて粗製生成物２．６ｇを得た。粗製生成物をエタノールから再結晶化させてｍ．ｐ．１１７〜１１９℃の純粋な材料１．５ｇを得た。この材料は、ＩＲ及びＮＭＲによって２−（（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル）ピリジンと同定された。Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓの計算値：Ｃ：５６．８５、Ｈ：４．７７、Ｎ：４．７４。実測値：Ｃ：５６．６７；Ｈ：４．７８；Ｎ：４．８１。
【実施例１２】
【００９１】
２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−４−メチルピリジンＮ−オキシド（化合物１０８）の調製
中間体２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−４−メチルピリジンＮ−オキシドを、２−（エチル−１−チオール）−１，４−ジメチルベンゼン及び２−ブロモ−４−メチルピリジンＮ−オキシド塩酸塩から、米国特許第４，３９４，１５５号の実施例１に記載された手順に従って調製する。ｍ．ｐ．１３０℃〜１３２℃。構造を分析及びＩ．Ｒ．によって確認する。収率９８％。
【００９２】
チオ化合物（０．０７ｍｏｌ）を、米国特許第４，３９４，１５５号の実施例１に記載されたようにして酸化する。収率７９％。融点２０４℃〜２０５℃。（Ｉ．Ｒ．ＮＯ  １２４０ｃｍ−１、ＳＯ２  １１４０、１３７０ｃｍ−１）。
【００９３】
【表４】
2005515169.tif 000016
【実施例１３】
【００９４】
２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−５−メチルピリジンＮ−オキシド（化合物１１０）の調製
一定した窒素気流下で、メタノール７５ｍｌに溶解させた２−（エチル−１−チオール）−１，４−ジメチルベンゼン３．３２ｇ（０．０２ｍｏｌ）を、２５％ナトリウムメトキシド４．８ｇ（０．０２２ｍｏｌ）の７５ｍｌメタノール溶液で処理する。この撹拌混合物に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）４．８ｇ（０．０２２ｍｏｌ）で予め処理した２−ブロモ−５−メチルピリジンＮ−オキシド塩酸塩４．４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１時間還流させ、冷却し、氷水２００ｍｌに注ぐ。白色生成物をろ過して取り出し、風乾させる。収量４．５ｇ（８３％）。エタノールから再結晶化させて、ｍ．ｐ．１４６℃〜１４８℃の２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−５−メチルピリジンＮ−オキシドを得る。構造を分析及びＩ．Ｒ．によって確認する。
【００９５】
５℃〜１０℃のスルフィド化合物２．８５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の５０ｍｌクロロホルム溶液に、撹拌しながら、ＭＣＰＢＡ４．６ｇ（０．０２４ｍｏｌ）の１７５ｍｌクロロホルム溶液を添加する。添加終了後、反応混合物を２日間室温で撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１５０ｍｌで十分洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。クロロホルムを蒸発させ、固体残渣をエタノールから結晶化させてｍ．ｐ．１４３℃〜１４６℃の生成物２．６ｇ（理論値の８２％）を得る。（Ｉ．Ｒ．ＮＯ  １２８０ｃｍ−１、ＳＯ２  １１４０、１３１０ｃｍ−１）。
【００９６】
【表５】
2005515169.tif 000017
【実施例１４】
【００９７】
２−（フェニルクロロメチルスルホニル）−５−クロロピリジンＮ−オキシド（化合物１１４）の調製
米国特許第４，３９４，１５５号の実施例１に記載されたように、２−（フェニルメチルチオ）−５−クロロピリジンＮ−オキシドを、５−クロロピリジンＮ−オキシドとベンジルメルカプタンから調製する。十分撹拌したチオ化合物２．５ｇ（９．０１ｍｏｌ）の２５ｍｌクロロホルム溶液に、ＭＣＰＢＡ４ｇ（０．０２ｍｏｌ）の５０ｍｌクロロホルム溶液を添加する。
【００９８】
このスルホンを、０℃の水酸化ナトリウム粉末０．２５ｇと四塩化炭素１．５ｇを含有するＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させる。混合物を０℃で２０分間保持し、次いで、水２００ｍｌに注ぐ。固体をろ過して取り出し、乾燥させる。ｍ．ｐ．１７８℃〜１７９℃（分解）の生成物（０．５５ｇ）を、Ｉ．Ｒ．、ＮＭＲ及び質量スペクトル分析によって同定する。
【００９９】
【表６】
2005515169.tif 000018
【実施例１５】
【０１００】
３−クロロ−２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］チオ］ピリジン１−オキシド（化合物１３３）の調製
【０１０１】
【化７】
2005515169.tif 000019
【０１０２】
（米国特許第３，８５０，９３９号に従って調製した）２，３−ジクロロピリジンＮ−オキシド（４．３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及び硫化ナトリウム（３．４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を水２５ｍＬと混合し、次いで、７０℃に２時間加熱する。得られた混合物を室温に冷却し、塩化２，５−ジメチルベンジル（４．３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を滴下して処理した。添加後、混合物を７０℃に４時間加熱し、次いで、氷浴で冷却した。沈降固体をろ過して取り出し、冷トルエンで洗浄して生成物３．５ｇを得た。トルエンから再結晶化させて、ｍ．ｐ．７７〜８０℃の純粋な生成物を得た。この化合物をそのＮＭＲスペクトルによって同定した。
【０１０３】
ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３）：２．３（ｓ、６Ｈ）；４．５（ｓ、２Ｈ）；７．１〜８．０（ｍ、６Ｈ）
【実施例１６】
【０１０４】
２−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル）］−４−（１，１−ジメチルエチル）ピリジンＮ−オキシド（化合物１３５）の調製
窒素ブランケット下で４−メトキシベンジルメルカプタン０．０２ｍｏｌをメタノール５０ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）０．０２２ｍｏｌで処理する。（ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）０．２２ｍｏｌで予め処理した）２−ブロモ−４−ｔ−ブチルピリジンＮ−オキシド塩酸塩（０．０２２ｍｏｌ）を撹拌しながら添加する。約１．５時間の還流後、反応混合物を冷却し、２５０ｍｌ氷水に注ぐ。ろ過後、生成物の２−［（４−メトキシフェニルメチルチオ］−４−（１，１−ジメチルエチル）ピリジンＮ−オキシドを、エタノールから再結晶させる。この生成物を、本質的に米国特許第４，３９４，１５５号の実施例３の手順に従って対応するスルホニル化合物に変換する。
【実施例１７】
【０１０５】
２−［（フェニルメチル）チオ］−３−ピリジノール（化合物１４０）の調製
２−メルカプト−３−ピリジノール１０．０ｇ、炭酸カリウム１１．０ｇ、及び２−ブタノン１００ｍＬの混合物に、撹拌しながら臭化ベンジル１３．３ｇを滴下した。２２℃で２時間撹拌した後、混合物を加熱して３０分間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理し、酢酸を添加して混合物のｐＨを６にした。粗製生成物をろ過して取り出し、トルエンから再結晶させて標記化合物１１．１ｇをｍｐ１０３〜１０４℃の灰色結晶固体として得た。生成物の構造を、その１Ｈ  ｎｍｒ及び質量スペクトルによって確認した。
【実施例１８】
【０１０６】
２−（（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ）ピリジン（化合物１４８）の調製
【０１０７】
【化８】
2005515169.tif 000020
【０１０８】
２−メルカプトピリジン５．６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、水酸化カリウム（８５％ペレット）３．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）、エタノール３５ｍｌ及び水５ｍｌの混合物を調製した。この混合物に、十分撹拌しながら塩化２，５−ジメチル−ベンジル７．８ｇ（０．０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、４０℃に４５分間加熱し、室温に冷却し、次いで、水１５０ｍｌに添加した。水性混合物をジエチルエーテル１５０ｍｌで抽出し、エーテル相を水１５０ｍｌで洗浄した。最後に、エーテル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテルを除去して、緑色のオイルを得た。
【０１０９】
赤外スペクトルは、２−（（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ）ピリジンの構造と一致した。
【実施例１９】
【０１１０】
２−（（（４−（１，１−ジメチル）プロピル）フェニル）メチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物４０）の調製
【０１１１】
【化９】
2005515169.tif 000021
【０１１２】
２−（（（４−（１，１ジメチル）プロピル）フェニル）−メチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド２．９ｇ（０．０１ｍｏｌ）と、クロロホルム５０ｍｌ及びｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液８０ｍｌとの混合物を４０℃に維持し、クロロホルム５０ｍｌに溶解させた８５％メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、次いで、クロロホルム相を分離させ、重炭酸ナトリウムで洗浄し、デカントし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロロホルムをＮａ２ＳＯ４からろ過し、蒸発させて結晶化しないオイル２．５ｇを得た。その赤外スペクトルは、その構造と一致した。
【実施例２０】
【０１１３】
２［１（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物５１）の調製
【０１１４】
【化１０】
2005515169.tif 000022
【０１１５】
２［１（９−アントリル）メチルチオ］−ピリジン−Ｎ−オキシド１４．２７ｇ（０．０４５ｍｏｌ）の２５０ｍｌクロロホルム混合物を１０℃に冷却し、撹拌した。次いで、クロロホルム２５０ｍｌに溶解させたメタクロロ過安息香酸１８ｇ（０．０９ｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を室温に加温し、同温度に終夜保持した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、クロロホルム層を分離し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロロホルム溶液をろ過し溶媒を除去した。残渣をエタノールから再結晶させて融点２１３〜２１５℃の固体１０ｇ（６６％）を得た。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｓの計算値：Ｃ＝６８．７６；Ｈ＝４．３３；Ｎ＝４．０１。実測値：Ｃ＝６７．３２；Ｈ＝４．２５；Ｎ＝３．８９。
【実施例２１】
【０１１６】
２−［［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メチル］スルホニル］−ピリジン−１−オキシド（化合物６４）の調製
【０１１７】
【化１１】
2005515169.tif 000023
【０１１８】
２−［［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メチル］スルフィニル］−ピリジン−Ｎ−オキシド１４．０ｇ（０．０４２６ｍｏｌ）の３５ｍｌ酢酸混合物に、過酢酸（酢酸４０％）１０．１ｇを１時間滴下した。反応混合物の温度は２７℃に上昇したが、その後フラスコを水浴に供し温度を２５℃に保持した。添加後、混合物を７０℃に５時間加熱した。混合物を冷却し、追加の酢酸２０ｍｌ及び固体硫酸水素ナトリウム及び水を添加して過剰の過酢酸を分解させた。水性混合物を炭酸カリウムで中和し、氷浴中で冷却して、ほぼ白色の固体を沈殿させた。沈殿物をろ過して取り出し、水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させた。沈殿物の融点は１６２〜１６４℃であった。赤外及びＮＭＲスペクトルはどちらも、提案された構造と一致した。生成物をエタノールから再結晶させて、融点１６８〜１７０℃の針状白色結晶を得た。Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ５ＳのＣ、Ｈ、Ｎ計算値：Ｃ＝４３．８５％；Ｈ＝２．７６％；Ｎ＝８．５２％。実測値：Ｃ＝４３．２７％；Ｈ＝２．６５％；Ｎ＝８．２１％。
【実施例２２】
【０１１９】
８−エチル−４−メチル−２−［（１−フェニルエチル）スルホニル］−キノリン（化合物１０７）の調製
【０１２０】
【化１２】
2005515169.tif 000024
【０１２１】
８−エチル−４−メチル−２−［（１−フェニルエチル）チオ］−キノリン４．５ｇの４０ｍｌ酢酸混合物に、４０％過酢酸１７．３ｇの酢酸溶液を徐々に添加した。混合物を氷浴中で３時間撹拌し、室温にし、次いで室温で終夜撹拌した。白色沈殿物が生成し、それをろ過して取り出し、エタノールから再結晶させた。融点は１４６．５〜１４７．５℃であった。収率２．７ｇ。ＮＭＲによってその構造が裏付けられた。Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ２ＳのＣ、Ｈ、Ｎ、Ｓ計算値：理論値：Ｃ＝７１．９１；Ｈ＝６．８６；Ｎ＝３．８１；Ｓ＝８．７３；実測値：Ｃ＝７１．７３；Ｈ＝７．００；Ｎ＝３．５３；Ｓ＝６．４６。
【実施例２３】
【０１２２】
２−［［１−（２，５ジメチルフェニル）エチル］チオ］−４−メチル−キノリン（化合物１６２）の調製
【０１２３】
【化１３】
2005515169.tif 000025
【０１２４】
ａ）２−チオール４−メチルキノリン（出発材料）の調製
２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン１５．９ｇ及びＰ２Ｓ５  ２４．４ｇの混合物を一緒に油浴中１５０℃で加熱して、均一な溶融体を得た。溶融体を冷却し、次いで塩酸１００ｍｌ（濃縮ＨＣｌ９０ｍｌ及び１０％ＨＣｌ１０ｍｌ）を添加し、混合物を２時間還流させた。次いで、混合物を、粗いろ紙を用いたブフナー漏斗を熱い状態で通してろ過した。黄色／オレンジ固体を真空乾燥器で乾燥させた。融点は２５０〜２５３℃であった。ＮＭＲによって、所望のチオールであることが示された。
【０１２５】
ｂ）２−［［１−（２，５ジメチルフェニル）エチル］チオ］−４−メチル−キノリンの調製
ナトリウム（１．２ｇ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、次いで（上記ステップ（ａ）に従って調製した）２−チオール−４−メチルキノリン９．５ｇ、及び２，５−ジメチルフェニル（２−ブロモエチル）ベンゼン１１．６ｇを撹拌しながら添加した。次いで、追加のエタノール５０ｍｌを添加し、反応混合物を水蒸気浴で５分間加熱し、次いで、熱い状態でろ過して、わずかの淡褐色沈殿物を除去した。冷却したろ液に赤みを帯びた沈殿が堆積した。これをろ過して取り出し、次いで四塩化炭素と水に溶解してナトリウム臭化物を除去した。有機層及び水層の両方に不溶な材料があったが、これはろ過して除去した。層を分離させ、四塩化炭素を有機層から除去した。残渣をエタノールから結晶化させ、次いでイソプロパノールから再結晶させた。融点８４〜８５℃。ＮＭＲは、提案した構造と一致した。Ｃ２０Ｈ２１ＮＳのＣ、Ｈ、Ｎ計算値：％Ｃ＝７８．１４；％Ｈ＝６．８９；％Ｎ＝４．５６；実測値：％Ｃ＝７８．１３；％Ｈ＝６．８５；％Ｎ＝４．４６。
【実施例２４】
【０１２６】
２−［（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）スルホニル］−３−メチルピリジン−１−オキシド（化合物１６５）の調製
【０１２７】
【化１４】
2005515169.tif 000026
【０１２８】
３℃に冷却し撹拌した２−［（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）チオ］−３−メチルピリジン−１−オキシド４．０ｇの５０ｍＬメタノール溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）１４．１ｇの５０ｍＬ水溶液を５０分間にわたって添加した。反応混合物を、２４℃で終夜撹拌し、次いで、水２００ｍＬで希釈した。生成物をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発させて、２−［（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）スルホニル］−３−メチルピリジン−１−オキシド４．１ｇを融点が１７１〜１７３℃の白色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）は、予想した構造と一致した。
【実施例２５】
【０１２９】
２−（ベンジルスルフィニル）−ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物５）の調製
【０１３０】
【化１５】
2005515169.tif 000027
【０１３１】
２−（ベンジルチオ）−ピリジン−Ｎ−オキシド１０．６ｇ（０．０５３ｍｏｌ）とクロロホルム５０ｍｌの混合物を、撹拌しながら１０℃未満に冷却した。次いで、メタクロロ過安息香酸（８５％）１０．６ｇ（０．０５ｍｏｌ）の５０ｍｌクロロホルム混合物を上記混合物に滴下した。撹拌を６．５時間継続し、その時点でＴＬＣではただ１つのスポットしか現れなかった。追加のクロロホルムを、沈殿物がすべて溶解するまで添加した。次いで、クロロホルム溶液を重炭酸ナトリウムと共に洗浄し、層を分離させ、ＣＨＣｌ３層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥したＣＨＣｌ３溶液を蒸発させてオイルを得た。このオイルに少量のエタノールを添加して結晶させた。この結晶材料を酢酸エチルから再結晶させた。融点１１９〜１２２℃。収量７．６ｇ。赤外スペクトルによって提案した構造が裏付けられた。
【実施例２６】
【０１３２】
２−（ベンジルスルホニル）−ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物６）の調製
【０１３３】
【化１６】
2005515169.tif 000028
【０１３４】
２−（ベンジルチオ）−ピリジン−Ｎ−オキシド２．２ｇ（０．０１ｍｏｌ）、クロロホルム５０ｍｌ及び４０％過酢酸４ｇの酢酸溶液の混合物を調製し、室温で２．５日撹拌した。この時点で、ＴＬＣによって、反応が不完全であることが判明したので、混合物を６５℃でさらに２日間加熱した。ＴＬＣによって、反応が依然として不完全であることが判明したので、追加の過酢酸２ｍｌを添加し、さらに２時間加熱し続けると、ＴＬＣはただ１つのスポットしか示さなくなった。混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３飽和溶液５０ｍｌで洗浄し、クロロホルム層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロロホルムを除去して、融点１２７〜１２８℃の結晶化オイルが収量２．３ｇで得られた。赤外スペクトルによって、提案した構造が裏付けられた。Ａｎｎ  ６９５、７７（１９６６）も参照されたい。
【実施例２７】
【０１３５】
２−（ペンタクロロベンジルスルホニル）−ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物３２）の調製
【０１３６】
【化１７】
2005515169.tif 000029
【０１３７】
クロロホルム５０ｍｌに溶解させた純度８５％のメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）８ｇ（０．０４ｍｏｌ）の溶液を、撹拌した２−（ペンタクロロベンジルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシドの５０ｍｌクロロホルム混合物に、混合物を１０℃に保持しながら添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、クロロホルムを除去した。残渣をエタノールから結晶化させた。融点２３５〜２３８℃。収量７．１ｇ。赤外によって構造が裏付けられた。
【実施例２８】
【０１３８】
２−（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェニル）メチルスルホニル）−ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物４５）の調製
【０１３９】
【化１８】
2005515169.tif 000030
【０１４０】
２−（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェニル）−メチルチオ）−ピリジン−Ｎ−オキシド９．８ｇ（０．０３ｍｏｌ）の５０ｍｌクロロホルム混合物に、メタクロロ過安息香酸（８５％）１２ｇ（０．０６ｍｏｌ）の７５ｍｌクロロホルム混合物を撹拌しながら１０℃未満で添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、クロロホルム層を分離させ、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過して取り出し、クロロホルム溶液を蒸発させて油状残渣を収量９．５ｇで得た。赤外スペクトルによって、提案した構造が裏付けられた。
【実施例２９】
【０１４１】
２−［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］−４−メチルピリジン−１−オキシド（化合物７４）の調製
ａ）２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］−４−メチルピリジン−１−オキシドの調製
【０１４２】
【化１９】
2005515169.tif 000031
【０１４３】
２−ブロモ−４−メチルピリジン塩酸塩１．３４ｇ（０．００６ｍｏｌ）、２，５−ジメチルベンジルメルカプタン１．０６ｇ（０．００７ｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム粉末０．５６ｇ（０．０１４ｍｏｌ）の混合物を一緒にＤＭＦ１５ｍｌ中で１５分間室温で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿物をろ過して取り出し、水で洗浄した。収量１．４７ｇ又は９５％。
【０１４４】
ｂ）２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］−４−メチルピリジン−１−オキシドの調製
【０１４５】
【化２０】
2005515169.tif 000032
【０１４６】
上記ステップ（ａ）で単離したスルフィドを氷酢酸２０ｍｌに溶解し、３０％過酸化水素１．５ｍｌをタングステン酸ナトリウム１００ｍｇと共に添加した。反応混合物を４０℃で１時間加熱し、冷却し、水に注いで生成物を沈殿させた。収量１．４６ｇ又は８９％。ＮＭＲによって、提案した構造が裏付けられた。
【０１４７】
ｃ）２−［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］−４−メチル−ピリジン−１−オキシドの調製
【０１４８】
【化２１】
2005515169.tif 000033
【０１４９】
上記ステップ（ｂ）で調製したスルホン（１．３５ｇ又は０．００４６ｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム０．２０ｇ（０．００５ｍｏｌ）、四塩化炭素１．５ｇ及びＤＭＦ１５ｍｌの混合物に０℃で添加した。２０分間撹拌した後、反応混合物を水で急冷し、沈殿物をろ過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗製材料収量１．２６ｇ。この固体をエタノールとクロロホルムの混合物から再結晶させて、融点１９１℃（分解）の精製生成物０．７５ｇを得た。ＮＭＲによって、提案した構造が裏付けられた。
【実施例３０】
【０１５０】
２−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）−ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物３７）の調製
【０１５１】
【化２２】
2005515169.tif 000034
【０１５２】
２−［（３，４−ジクロロベンジルチオ］−ピリジン−Ｎ−オキシド１１．４ｇ（０．０４ｍｏｌ）の５０ｍｌクロロホルム混合物に、撹拌しながら１０℃未満でメタクロロ過安息香酸（８５％）１６ｇ（０．０８ｍｏｌ）の１００ｍｌクロロホルム混合物を添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、クロロホルム層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過して取り出し、クロロホルム溶液を蒸発させて残渣を得た。この残渣をエタノールから結晶化させた。生成物をろ過して取り出し、風乾させた。融点１７０〜１７３℃。収量１０ｇ。Ｃ１２Ｈ９ＮＯ３ＳＣｌ２のＣ、Ｈ、Ｎ計算値：％Ｃ＝４５．３０、％Ｈ＝２．８５；％Ｎ＝４．４０。実測値：％Ｃ＝４５．１０；％Ｈ＝２．７５；％Ｎ＝４．４９。赤外スペクトルによって提案した構造が裏付けられた。
【実施例３１】
【０１５３】
２−（２，４，６−トリメチルベンジルスルフィニル］−ピリジン−Ｎ−オキシド（化合物８８）の調製
【０１５４】
【化２３】
2005515169.tif 000035
【０１５５】
２−（２，４，６−トリメチルベンジルチオ）−ピリジン−Ｎ−オキシド７．８ｇ（０．０３ｍｏｌ）の５０ｍｌクロロホルム混合物に、撹拌しながら１０℃未満で、メタクロロ過安息香酸（８５％）６ｇ（０．０３ｍｏｌ）の１００ｍｌクロロホルム混合物を添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、クロロホルム層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過して取り出し、クロロホルム溶液を蒸発させて残渣を得た。この残渣をエタノールから結晶化させた。生成物をろ過して取り出し、風乾させた。融点１６４〜１６６℃。収量７．２ｇ。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２ＳのＣ、Ｈ、Ｎ計算値：％Ｃ＝６５．４３、％Ｈ＝６．２２；％Ｎ＝５．０９。実測値：％Ｃ＝６６．２２；％Ｈ＝６．６３；％Ｎ＝５．１３。
【実施例３２】
【０１５６】
２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］スルホニル］−３−メチルピリジン−１−オキシド（化合物７９）の調製
【０１５７】
【化２４】
2005515169.tif 000036
【０１５８】
２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−１−オキシド５ｇの２０ｍｌ無水ジメチルホルムアミド混合物に、水酸化ナトリウム０．８ｇを添加した。混合物を１０℃に１５分間冷却すると、赤色になった。次いで、反応混合物を１０℃に保持しながらヨウ化エチル１．４ｍｌを滴下した。添加後、混合物を加温し、室温で２時間撹拌した。次いで、氷水を添加して沈殿物を形成させた。沈殿物４．８ｇをトルエンから再結晶させた（１．２ｇ）。融点１６０〜１６５℃。ｎｍｒによって、これが出発材料であることがわかった。トルエンろ液を濃縮し、次いで、エーテルを添加して融点１１８〜１２８℃の粗製生成物２．３ｇを沈殿させた。粗製生成物を、メタノールとエーテルから再結晶させ、融点１２４〜１２９℃の精製生成物１．２ｇを得た。ＮＭＲによって、これが所望の生成物であることが示された。Ｃ、Ｈ、Ｎ分析は、Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３Ｓの理論値に対応した。
【実施例３３】
【０１５９】
ＨＩＶに対する活性
本発明の化合物である試験化合物のＨＩＶに対する活性を決定するために使用した細胞タイプは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．）から入手したヒトＴ−リンパ芽球（ＣＥＭ）細胞であった。ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）は、最初に、ＨＩＶ−１に持続的に感染したＨ９細胞の培養物から得られ、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌｌｏ及びＭ．Ｐｏｐｏｖｉｃ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．）によって提供された。ＨＩＶ−２（ＲＯＤ）は、最初に、Ｌ．Ｍ．Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ（Ｐａｓｔｅｕｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）から得られた。
【０１６０】
試験化合物の抗ウイルス活性を決定するために、ＣＥＭ細胞を、細胞密度約３００，０００細胞／ｍｌ培地で懸濁させ、約１００ＣＣＩＤ５０（１００ＣＣＩＤ５０は、５０％細胞培養感染量である）のＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）又はＨＩＶ−２（ＲＯＤ））で感染させた。次いで、感染細胞懸濁液１００μｌを、適切な段階（５倍）希釈の試験化合物１００μｌを含む２００μｌマイクロタイタープレートウェルに添加した。ＣＥＭ細胞におけるＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２合胞体形成に対する試験化合物の阻害効果を、感染後４日目に顕微鏡によって検査した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）を、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２感染細胞培養物における合胞体形成を５０％阻害する試験化合物濃度として定義した。
【０１６１】
いくつかの例では、化合物がＣＥＭ細胞に対してかなりの細胞毒性を有し、ＥＣ５０を決定することが困難であった。これらの例においては、前の欄で示した化合物濃度の試験化合物による、ウイルス誘導細胞壊死性に対する細胞の防御率（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を示す。
【０１６２】
結果を表３に要約する。
【実施例３４】
【０１６３】
ＨＣＭＶに対する活性
９６ウェルマイクロタイタープレート中で増殖させたコンフルエントなＨＥＬ細胞に、１００ＰＦＵ（プラーク形成単位）／ウェルでＣＭＶを接種した。１〜２時間のインキュベーション期間後、残余のウイルスを取り除き、感染細胞を、さらに、様々な濃度の試験化合物を含有する（２％不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２μＭ  Ｌ−グルタミン、及び０．３％重炭酸ナトリウムを補充した）ＭＥＭ（最少必須培養液）と共にインキュベートした。抗ウイルス活性を、ＥＣ５０（５０％有効濃度）、又はウイルス誘導細胞壊死性を未治療の対象と比較して７日で５０％低下させるのに要する試験化合物濃度として表した。
【０１６４】
いくつかの例では、これらの化合物は、ＨＥＬ細胞に対してかなりの細胞毒性を有し、ＥＣ５０を決定することが困難であった。これらの例においては、前の欄で示した化合物濃度における防御率の評価を示す。
【０１６５】
結果を表３に要約する。
【実施例３５】
【０１６６】
ＨＨＶ−６に対する活性
２つのヒト未成熟Ｔ−リンパ芽球様細胞系、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｎｏ．ＣＣＬ  １２０．１）から入手したＨＳＢ−２、及びＡＢＩ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ）から購入したＭＯＬＴ−３を使用した。これらの細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．０７５％重炭酸ナトリウム及びゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で増殖させた。培養物を、加湿されＣＯ２制御されたインキュベーター中、３７℃でインキュベートした。
【０１６７】
ＨＨＶ−６変異体ＡのＧＳ株は、Ｄｒ．Ｒ．Ｇａｌｌｏの好意によって提供され、一方、ＨＨＶ−６変異体ＢのＺ−２９株は、ＡＢＩ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ）から得た。ウイルスストックを調製するために、ＧＳ株に感染したＨＳＢ−２細胞、又はＺ−２９株に感染したＭＯＬＴ−３細胞の懸濁液を、細胞変性効果（ＣＰＥ）が最大となり、細胞が＞９０％ウイルス陽性（ＨＨＶ−６抗原の免疫蛍光検出により決定）であった感染後１０〜１２日目に収集した。培養上清中に放出されるウイルスの力価では不十分であったので、ウイルスストックを全細胞懸濁液として使用した。全細胞懸濁液は、−８０℃でアリコートとして保存すると比較的安定であった。
【０１６８】
試験化合物又は基準のストック溶液を、ジメチルスルホキシド又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で調製した。抗ウイルスアッセイのための希釈液を、ストック溶液を細胞培地で適切に希釈することによって調製した。抗ヘルペス薬のフォスカルネット（Ａｓｔｒａ、Ｓｏｄｅｒｔａｌｊｅ、Ｓｗｅｄｅｎ製ＰＦＡ、Ｆｏｓｃａｖｉｒ（登録商標））を基準として使用した。
【０１６９】
抗ウイルスアッセイを以下のように実施した。
【０１７０】
０日目に、ＨＨＶ−６のＧＳ及びＺ−２９株を、感染多重度０．００１ＣＣＩＤ５０（５０％細胞培養感染量）／細胞で、それぞれＨＳＢ−２細胞及びＭＯＬＴ−３細胞上に接種した。細胞懸濁液の細胞密度は約５×１０６細胞／ｍｌ培地であった。３７℃２時間のウイルス吸着後、未吸着ウイルスを遠心分離によって除去し、感染細胞を再懸濁させ、２〜５倍希釈の試験化合物又は対照を含有する４８ウェルマイクロトレイに移した。懸濁細胞の最終細胞密度は、約０．８×１０６細胞／ｍｌ培地であった。
【０１７１】
これらの細胞を３７℃でインキュベートし、４日及び７日目に新しい試験化合物又は対照を含有する培地に２倍希釈して継代した。１０〜１４日目に、細胞を顕微鏡により検査して、大きな風船細胞及び薬物毒性の出現によって可視化されるウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）を記録した。次いで、全ＤＮＡを感染細胞からＱＩＡａｍｐ  Ｂｌｏｏｄ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、製造者の指示に従って抽出し、その後の分析のためにこのＤＮＡ抽出物を−２０℃で凍結させた。
【０１７２】
ウイルスＤＮＡを、スロットブロットアッセイによって以下のように検出した。
【０１７３】
ＧＳ又はＺ−２９株に特異的なジゴキシゲニン標識プローブを、ジゴキシゲニン−ｄＵＴＰの存在下で、明白なＣＰＥを示す感染細胞から調製したＤＮＡ抽出物の１μｌアリコートのＰＣＲ反応によって調製した。５’−３’プライマー配列は、Ｕ６７遺伝子内の２５９ｂｐ配列の範囲を規定するＧＣＴＡＧＡＡＣＧＴＡＴＴＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＧ（配列番号１）及びＡＴＣＣＧＡＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＴＧＡＣＴＧＧＣＡ（配列番号２）であった。増幅生成物をアガロースゲルで分離させ、ＱＩＡｑｕｉｃｋゲル抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてゲル断片から抽出し、その後精製したプローブを−２０℃で凍結させた。
【０１７４】
感染細胞培養物及び薬物治療細胞培養物中のウイルスＤＮＡを定量する場合、（２６０ｎｍにおける分光光度法によって決定して５μｇの全ＤＮＡを含有する）全ＤＮＡ抽出物の適切なアリコートを１０分間沸騰させ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ（Ｓｗｅｄｅｎ）製Ｈｏｅｆｅｒスロットブロット装置を用いて、ナイロンメンブレン（Ａｍｅｒｓｈａｍ製Ｈｙｂｏｎｄ−Ｎ）上にブロットした。ＵＶ架橋後、メンブレンを、ＤＩＧ（ジゴキシゲニン）ｅａｓｙ  Ｈｙｂ溶液（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて３０分間４２℃でプレハイブリダイズした。次いで、ＧＳ−又はＺ−２９特異的ジゴキシゲニン標識プローブを添加し、終夜４２℃でインキュベーションしてハイブリダイズさせた。十分洗浄した後（２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）、０．１％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）で室温で２回、及び０．１×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳで６５℃で２回）、メンブレンを遮断試薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で処理した。次いで、メンブレンを、アルカリホスファターゼ複合抗ジゴキシゲニン抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に１時間インキュベートし、厳密に洗浄した後、ＣＳＰＤ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ製ジナトリウム３−［４−メトキシスピロ［１，２−ジオキセタン−３，２１−（５１−クロロ）トリシクロ［３，３，１，１，３，２］デカン］−４−イル）フェニルホスフェート基質）を用いて化学発光検出を実施した。フィルム上で可視化させた後、ウイルスＤＮＡのバンド強度をデンシトメトリーをスキャンさせて測定した。プローブ、抗ＤＩＧ抗体及びＣＳＰＤ基質の量を標準化して、ＤＮＡバンド強度がメンブレン上のウイルスＤＮＡ量に対して直線的な関係になることを確保した。
【０１７５】
抗ウイルスＩＣ５０を、外挿して計算し、ウイルスＤＮＡの顕微鏡検査又は定量によって決定してウイルス複製を５０％阻害する化合物濃度として定義した。化合物毒性を、顕微鏡によって見ることができる細胞形態の変化を引き起こす最低細胞障害濃度（ＭＣＣ）又は最低化合物濃度として表現した。
【０１７６】
ＭＯＬＴ−３細胞における、選択したいくつかの本発明の化合物及びＰＦＡ基準化合物のＨＨＶ−６活性を表４に示す。
【０１７７】
【表７−１】
2005515169.tif 000037
【表７−２】
2005515169.tif 000038
【表７−３】
2005515169.tif 000039
【０１７８】
【表８】
2005515169.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月9日(2004.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶ、ＨＣＭＶ及びＨＨＶからなる群から選択されるレトロウイルスによるレトロウイルス感染を、罹患した宿主において治療するための医薬組成物であって、
治療有効量の下式で表される化合物、又は薬剤として許容されるその酸付加塩若しくは塩基付加塩を含むことを特徴とする、医薬組成物：
【化１】
2005515169.tif 000051
［式中、
構成部分Ａは、置換又は非置換アリール官能基、置換又は非置換ピペリジル、置換又は非置換チオフェネイルであり、
構成部分Ｌは、スルホニル、スルフィニル又はチオであり、
構成部分Ｂは、置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基である］。
【請求項２】
治療する前記レトロウイルス感染が、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＨＶ−６からなる群から選択されるレトロウイルスによる感染である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
構成部分Ａの前記置換又は非置換アリール官能基が、下式の官能基である、請求項１に記載の医薬組成物：
【化２】
2005515169.tif 000052
［式中、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、シアノ、１〜１５個の炭素原子を有するアルキル、２又は３個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、又はＲに結合している炭素との二重結合であり、Ｒは、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ポリシクロアリール、ヘテロアリール、又は同一若しくは異なる１〜５個の置換基で置換されたフェニルである（該置換基は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、２，２−ジクロロシクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、シアノ及びフェノキシからなる群から選択される）］。
【請求項４】
前記構成部分Ｂにおける置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基が、４−メチルキノリル、８−エチル−４−メチルキノリル、又は下式の官能基である、請求項１に記載の医薬組成物：
【化３】
2005515169.tif 000053
［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ１及びＲ２はＨ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ヒドロキシ、又はニトロであり、同じでも異なっていてもよい］。
【請求項５】
前記化合物が、２−（フェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）オクチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］−４−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニルピリジン、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］−３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチル］チオ−３−ヒドロキシピリジン、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］ピリジン、２−［（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２［１−（フェニルエチル）スルホニル］−８−エチル−４−メチルキノリン、２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［４−（（１，１−ジメチル）プロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−４−メチルキノリン、２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬剤として許容される担体を含有する含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＨＩＶ、ＨＣＭＶ及びＨＨＶからなる群から選択されるレトロウイルスの複製を阻害するための、医薬組成物であって、
有効量の下式で表される化合物、又は薬剤として許容されるその酸付加塩若しくは塩基付加塩を含むことを特徴とする、医薬組成物：
【化４】
2005515169.tif 000054
［式中、
構成部分Ａは、置換又は非置換アリール官能基、置換又は非置換ピペリジル、置換又は非置換チオフェネイルであり、
構成部分Ｌは、スルホニル、スルフィニル又はチオであり、
構成部分Ｂは、置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基である］。
【請求項８】
複製を阻害される前記レトロウイルスが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＨＶ−６からなる群から選択されるレトロウイルスである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
構成部分Ａの前記置換又は非置換アリール官能基が、下式の官能基である、請求項７に記載の医薬組成物：
【化５】
2005515169.tif 000055
［式中、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、シアノ、１〜１５個の炭素原子を有するアルキル、２又は３個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、又はＲに結合している炭素との二重結合であり、Ｒは、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ポリシクロアリール、ヘテロアリール、又は同一若しくは異なる１〜５個の置換基で置換されたフェニルである（該置換基は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、２，２−ジクロロシクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、シアノ及びフェノキシからなる群から選択される）］。
【請求項１０】
前記構成部分Ｂにおける置換又は非置換芳香族含窒素ヘテロアリール官能基が、４−メチルキノリル、８−エチル−４−メチルキノリル、又は下式の官能基である、請求項７に記載の医薬組成物：
【化６】
2005515169.tif 000056
［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ヒドロキシ、又はニトロであり、同じでも異なっていてもよい］。
【請求項１１】
前記化合物が、２−（フェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）オクチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］−４−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニルピリジン、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］−３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチル］チオ−３−ヒドロキシピリジン、２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］ピリジン、２−［（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２［１−（フェニルエチル）スルホニル］−８−エチル−４−メチルキノリン、２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［４−（（１，１−ジメチル）プロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−４−メチルキノリン、２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤として許容される担体を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＨＩＶ感染を、罹患した宿主において治療するための医薬組成物であって
２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］−４−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチル］スルホニル］ピリジン、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］−３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチル］チオ−３−ヒドロキシピリジン、２−［（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２［１−（フェニルエチル）スルホニル］−８−エチル−４−メチルキノリン、２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［フェニルメチルスルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＣＭＶ感染を、罹患した宿主において治療するための医薬組成物であって、
２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］ピリジン、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）オクチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル］スルホニル］−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［４−（（１，１−ジメチル）プロピル）フェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−４−メチルキノリン、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＨＶ−６感染を、罹患した宿主において治療するための医薬組成物であって、
２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、及び２−（フェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド、並びに薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及び塩基付加塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【国際調査報告】
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