(57)【要約】  疼痛を処置するための方法において、６−ヒドロキシオキシモルホンを含む薬学的組成物が、痛覚脱失を誘導するに十分な量で患者に投与される。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、経口投与される。経口送達のための既知の任意の方法または後に開発される任意の方法が、使用され得る。所望の痛覚脱失効果を達成するために、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルが、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬにまで上昇される。最も好ましくは、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルが、処置の間に少なくとも約０．３ｎｇ／ｍＬの範囲である。６−ヒドロキシオキシモルホンと、１種以上のキャリアと、１種以上の希釈剤と、１種以上の賦形剤とを含む組成物を、痛覚脱失を誘導するに十分な量で投与することもまた、企図される。
2005515966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を処置するための方法であって、
６−ヒドロキシオキシモルホンを含む薬学的組成物を、痛覚脱失を誘導するに十分な量で患者に投与する工程、
を包含する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記薬学的組成物が経口投与される、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記薬学的組成物が、液体処方物、シロップ剤、懸濁剤、固体処方物、錠剤、カプセル剤、液体充填ゲルカプセル剤、および半固体処方物から選択される形態で投与される、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記投与が、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルを少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬにまで上昇させるに十分である、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記投与が、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルを少なくとも約０．３ｎｇ／ｍＬにまで上昇させるに十分である、方法。
【請求項６】
疼痛を処置するための方法であって、
６−ヒドロキシオキシモルホンと、１種以上のキャリアと、１種以上の希釈剤と、１種以上の賦形剤とを含む薬学的組成物を、痛覚脱失を誘導するに十分な量で患者に経口投与する工程、
を包含する方法。
【請求項７】
疼痛を処置するための方法であって、
６−ヒドロキシオキシモルホンとオキシモルホンとを含む薬学的組成物を、痛覚脱失を誘導するに十分な量で患者に経口投与する工程、
を包含する方法。
【請求項８】
ホルモンを含む動物に経口送達するための処方物中に６−ヒドロキシオキシモルホンを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年１０月１５日出願の仮特許出願番号６０／３２９，４４５、２００１年１０月１５日出願の仮特許出願番号６０／３２９，４３２、２００１年７月６日出願の仮特許出願番号６０／３０３，３５７、および２００１年１０月１５日出願の仮特許出願番号６０／３２９，４４４に関連する。
【０００２】
（背景）
（発明の分野）
本発明は、疼痛を緩和するための方法に関する。より具体的には、本発明は、６−ヒドロキシオキシモルホンを投与することによる、疼痛を緩和するための方法に関する。より具体的には、本発明は、６−ヒドロキシオキシモルホンを含む薬学的組成物の経口投与を介して、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルを増大させることによる、痛覚脱失を誘導する方法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、痛覚脱失を誘導するに十分な量で６−ヒドロキシオキシモルホンを含む薬学的組成物を投与することによる、疼痛を処置する方法を提供する。１実施形態において、この薬学的組成物は、経口投与される。経口投与の任意の公知の方法または後に開発された方法が使用され得る。所望の痛覚脱失効果を達成するために、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルを、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬまで上昇させる。処置の間、少なくとも約０．３ｎｇ／ｍＬの６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルが最も好ましい。痛覚脱失を誘導するに十分な量の６−ヒドロキシオキシモルホンならびに１以上のキャリア、希釈剤および賦形剤を含む組成物を投与するための方法もまた、提供される。
【０００４】
（詳細な説明）
本明細書中に記載される方法は、活性成分として６−ヒドロキシオキシモルホンを含む薬学的組成物の投与を提供する。好ましい実施形態において、好ましい組成物は、６−ヒドロキシオキシモルホン単独（もちろん、キャリア、希釈剤および他の賦形剤以外で）を含む。他の好ましい実施形態において、６−ヒドロキシオキシモルホンは、他のオピオイドまたは他の薬学的因子と組み合わされ得る。例えば、別の好ましい実施形態は、６−ヒドロキシオキシモルホンおよびその親であるオキシモルホンの両方を含む組成物を提供する。
【０００５】
２つの別個の研究において、血漿レベルおよび疼痛緩和の指標は、１２時間後を越えて記録された。図１〜４は、これら２つの研究を合わせたデータのグラフ表示を示し、それにより、オキシモルホンおよびその代謝産物である６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルの、疼痛に対する効果が評価され得る。
【０００６】
オキシモルホンの投与により、オキシモルホンおよびその代謝産物の全てである６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルが得られる。オキシモルホンレベルは、２時間以内にピークに達し、僅かに低下し、そしてプラトーになる。興味深いことに、このレベルは、投与の４〜６時間後に再び急上昇する。この時間の後、オキシモルホンレベルは再び低下し、そして結局、初期のプラトーに近いレベルにまで低下する。
【０００７】
オキシモルホン同様、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルは、投与の２時間以内にピークに達する。しかし、最初のピークの後、６−ヒドロキシオキシモルホン血漿レベルにおけるほぼ一定の低下が観察される。
【０００８】
これらのレベルを疼痛プロフィールと比較すると、６−ヒドロキシオキシモルホン血漿レベルと疼痛緩和との間の相関が観察され得る。疼痛レベルは、６−ヒドロキシオキシモルホンレベルをほぼ反映し、緩和における実質的な上昇は、６−ヒドロキシオキシモルホン血中レベルに関連する急上昇に近い。従って、疼痛緩和は、６−ヒドロキシオキシモルホン単独の投与によって達成され得る。
【０００９】
薬物動態研究に加えて、結合研究が、オキシモルホンの結合親和性に対して６−ヒドロキシオキシモルホンの結合親和性を比較するために実施されている。これらの結果を、表１に報告する。これらの結果は、６−ヒドロキシオキシモルホンが、その親の結合親和性に匹敵する、δレセプター部位、κレセプター部位およびμレセプター部位についての、より高い結合親和性を有することを明らかに示す。本発明者らは、この結合親和性に基づき、６−ヒドロキシオキシモルホンがその親であるオキシモルホンと類似の痛覚脱失効果を有すると考える。
【００１０】
（表１：アッセイ報告）
【００１１】
【表１】
2005515966.tif 000003
従って、代謝産物である６−ヒドロキシオキシモルホンを投与する方法が直接的に開発された。β異性体は、疼痛の処置においてより高い効力を有すると考えられるが、この開示は、その異性体単独の使用に限定されない。６−α−ヒドロキシオキシモルホン、６−β−ヒドロキシオキシモルホンまたはこれらの混合物のいずれかを含む薬学的組成物が、本発明において使用され得る。
【００１２】
懸濁剤、シロップ剤もしくは他の液剤、錠剤、カプセル剤、液体充填ゲルカプセル剤、または他の固体手段もしくは半固体手段としての処方物が使用され得る。この組成物は、代替的に、時限放出（ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）処方物（時間が決められた放出処方物、一時停止された（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ）放出処方物、および延長された放出処方物を含む）の形態であり得る。処方物にかかわらず、痛覚脱失を誘導するに十分な量の６−ヒドロキシオキシモルホンが、患者に供給される。６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルを、所望のレベルの痛覚脱失を誘導するに十分なレベルにまで上昇させなければならない。
【００１３】
投与される量は、患者の体重、疼痛の強度および他の要因のような、通常の基準に依存する。薬物動態研究に基づき、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬの血漿レベルは、いくらかの痛覚脱失を提供する。血漿レベルの上限は、最終的には安全性の考慮によって確立される。６−ヒドロキシオキシモルホンを含む任意のオピオイドの過剰投薬は、呼吸不全および他の所望でない副作用を導き得、そして死さえも引き起こし得る。好ましくは、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルを、少なくとも０．３ｎｇ／ｍＬまで上昇させる。これらの血中レベルを維持するために、引き続く用量が必要とされ得る。
【００１４】
当業者に容易に明らかなように、好ましい投与は、適切なキャリアおよび賦形剤を伴う６−ヒドロキシオキシモルホンの投与である。従って、これらの好ましい投与において得られた血漿は、オキシモルホンを実質的に含まない。
【００１５】
上記の記載は、本発明のいくつかの好ましい実施形態を包含する。この開示は、本質的に単なる例示であり、添付の特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ＰＩＤスコアによる、６−ヒドロキシオキシモルホンについての薬物動態プロフィールである。
【図２】図２は、ＰＩＤスコアによる、オキシモルホンについての薬物動態プロフィールである。
【図３】図３は、分類疼痛スコアによる、６−ヒドロキシオキシモルホンについての薬物動態プロフィールである。
【図４】図４は、分類疼痛スコアによる、オキシモルホンについての薬物動態プロフィールである。
【図１】
2005515966.tif 000004
【図２】
2005515966.tif 000005
【図３】
2005515966.tif 000006
【図４】
2005515966.tif 000007
【国際調査報告】
2005515966.tif 000008
2005515966.tif 000009
2005515966.tif 000010
2005515966.tif 000011