(57)【要約】本発明は、脂質障害、代謝障害および細胞増殖疾患の処置に有用な複素環式アリールスルホンアミドベンジル化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005518417.tif 000038
［式中、Ｒ１は
【化２】
2005518417.tif 000039
からなる群から選ばれる基；
Ｒ１１は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいヘテロアリール；ここで、各Ｒ１３は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、および各Ｒ１４は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ１５からなる群から選ばれる基；ここで、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、但し、Ｙが置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのとき、その置換基はフッ素原子以外；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれる基、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよく、あるいはＲ２は必要に応じてＲ４と合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員縮合環を形成；
Ｒ３はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよく；ここで、各Ｒ１６は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成；
下付きのｎは０〜３の整数；および
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２からなる群から選ばれ；ここで、各Ｒ１７は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１７基は共に合して、５員〜８員環を形成する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１１がピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１がピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１がピロリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化３】
2005518417.tif 000040
からなる群から選ばれる基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯＨ、およびＲ１が
【化４】
2005518417.tif 000041
からなる群から選ばれる基である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＨ、およびＲ１が
【化５】
2005518417.tif 000042
からなる群から選ばれる基である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯＨ、およびＲ１が
【化６】
2005518417.tif 000043
であり、ここで、Ｒ１１はピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選ばれる基で、該Ｒ１１基のそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピロリルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよい、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルからなる群から選ばれる基であり；ここで、各Ｒ１６は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下付きのｎが０〜２の整数、および各Ｒ４が独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＨ、およびＲ１が
【化７】
2005518417.tif 000044
であり、ここで、Ｒ１１はピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選ばれる基で、該Ｒ１１基のそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピロリルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよい、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルからなる群から選ばれる基であり；ここで、各Ｒ１６は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下付きのｎが０〜２の整数、および各Ｒ４が独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＯＨ、およびＲ１が
【化８】
2005518417.tif 000045
であり、ここで、Ｒ１１はピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選ばれる基で、該Ｒ１１基のそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピロリルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＯＨ、およびＲ１が
【化９】
2005518417.tif 000046
であり、ここで、Ｒ１１はピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選ばれる基で、該Ｒ１１基のそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピロリルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよい、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルからなる群から選ばれる基であり；ここで、各Ｒ１６は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
下付きのｎが０〜２の整数、および各Ｒ４が独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる賦形剤から成る医薬組成物。
【化１０】
2005518417.tif 000047
［式中、Ｒ１は
【化１１】
2005518417.tif 000048
からなる群から選ばれる基；
Ｒ１１は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいヘテロアリール；ここで、各Ｒ１３は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、および各Ｒ１４は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ１５からなる群から選ばれる基；ここで、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、但し、Ｙが置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのとき、その置換基はフッ素原子以外；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれる基、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよく、あるいはＲ２は必要に応じてＲ４と合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員縮合環を形成；
Ｒ３はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよく；ここで、各Ｒ１６は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成；
下付きのｎは０〜３の整数；および
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２からなる群から選ばれ；ここで、各Ｒ１７は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１７基は共に合して、５員〜８員環を形成する］
【請求項２７】
化合物が、請求項２乃至２５のいずれか１つに記載の化合物である請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
細胞のＬＸＲ機能を調節する方法であって、該細胞をＬＸＲ−調節量の下記式で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩と接触させることから成る調節法。
【化１２】
2005518417.tif 000049
［式中、Ｒ１は
【化１３】
2005518417.tif 000050
からなる群から選ばれる基；
Ｒ１１は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいヘテロアリール；ここで、各Ｒ１３は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、および各Ｒ１４は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ１５からなる群から選ばれる基；ここで、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、但し、Ｙが置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのとき、その置換基はフッ素原子以外；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれる基、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよく、あるいはＲ２は必要に応じてＲ４と合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員縮合環を形成；
Ｒ３はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよく；ここで、各Ｒ１６は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成；
下付きのｎは０〜３の整数；および
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２からなる群から選ばれ；ここで、各Ｒ１７は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１７基は共に合して、５員〜８員環を形成する］
【請求項２９】
肥満症、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム硬化症または低リポたん白血症を処置する方法であって、かかる処置を必要とする被検者に対し、治療上有効量の下記式で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成る処置法。
【化１４】
2005518417.tif 000051
［式中、Ｒ１は
【化１５】
2005518417.tif 000052
からなる群から選ばれる基；
Ｒ１１は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいヘテロアリール；ここで、各Ｒ１３は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、および各Ｒ１４は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ１５からなる群から選ばれる基；ここで、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、但し、Ｙが置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのとき、その置換基はフッ素原子以外；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれる基、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよく、あるいはＲ２は必要に応じてＲ４と合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員縮合環を形成；
Ｒ３はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよく；ここで、各Ｒ１６は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成；
下付きのｎは０〜３の整数；および
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２からなる群から選ばれ；ここで、各Ｒ１７は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１７基は共に合して、５員〜８員環を形成する］
【請求項３０】
被険者のＬＸＲ−仲介病態を処置する方法であって、該被険者に対し、ＬＸＲ−調節量の下記式で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成る処置法。
【化１６】
2005518417.tif 000053
［式中、Ｒ１は
【化１７】
2005518417.tif 000054
からなる群から選ばれる基；
Ｒ１１は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいヘテロアリール；ここで、各Ｒ１３は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、および各Ｒ１４は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ＸはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ１５からなる群から選ばれる基；ここで、Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、但し、Ｙが置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのとき、その置換基はフッ素原子以外；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれる基、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよく、あるいはＲ２は必要に応じてＲ４と合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員縮合環を形成；
Ｒ３はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよく；ここで、各Ｒ１６は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成；
下付きのｎは０〜３の整数；および
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２からなる群から選ばれ；ここで、各Ｒ１７は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１７基は共に合して、５員〜８員環を形成する］
【請求項３１】
病態が、肥満症、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム硬化症および高リポたん白血症からなる群から選ばれる請求項３０に記載の処置法。
【請求項３２】
化合物を抗高コレステロール血症剤と組合せて投与する請求項３０に記載の処置法。
【請求項３３】
化合物がＬＸＲ作用薬である請求項３０に記載の処置法。
【請求項３４】
高コレステロール血症、アテローム硬化症および高リポたん白血症からなる群から選ばれる病態を処置する方法であって、かかる処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項３５】
糖尿病および肥満症からなる群から選ばれる病態を処置する方法であって、かかる処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項３６】
ＬＸＲ−応答病態を処置する方法であって、かかる処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
コレステロールは、肝臓内の胆汁酸の合成や、細胞膜の形成および修復、およびステロイドホルモンの合成に用いられる。コレステロールの源には外因性と内因性の両方がある。アメリカ人は平均して１日当り約４５０ｍｇのコレステロールを消費し、そして肝臓や他の組織内で別途５００〜１０００ｍｇを生成する。他の源は５００〜１０００ｍｇの胆汁コレステロールであって、これは毎日腸に分泌され、約５０パーセントが再吸収される（腸肝循環）。動脈壁内のコレステロールの過剰な蓄積は、アテローム硬化症をもたらす可能性があり、該症状の特徴はプラク形成である。
【０００２】
プラクは、血流を抑制し、クロット形成を促進し、最後には心臓発作、発作および跛行を引き起こす可能性がある。必要とされる生化学的経路についての完全な理解を深めるのに、コレステロール代謝に関連するアテローム硬化症や他の疾患の処置用の治療剤の開発が集中している。最近では、コレステロール恒常性の基本成分として、肝Ｘレセプタ（ＬＸＲｓ）が同定された。
【０００３】
ＬＸＲ−応答病態を処置する方法は、該処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項１の化合物を投与することから成る。ＬＸＲｓは最初、そのリガンドと機能が知られていない核レセプタ・スーパーファミリーの見捨てられたメンバーとして同定された。２つのＬＸＲたん白（αおよびβ）は、哺乳類に存在することが知られている。ＬＸＲαの形質発現に限界があり、肝臓で最高レベルが、腎臓、腸、脾臓および副腎で最低レベルがわかった［Ｗillyらの「Ｇenes  Ｄev．」（９（９）：１０３３−１０４５、１９９５年）参照］。
【０００４】
ＬＸＲβはむしろ遍在し、検査した組織のほぼ全てで見つかる。最近のＬＸＲｓに関する研究によれば、ＬＸＲｓはある天然に産出する、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４(Ｓ)−ヒドロキシコレステロールおよび２４，２５(Ｓ)−エポキシコレステロールを含む、コレステロールの酸化誘導体によって活性化されることが示される［Ｌehmannらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７２（６）：３１３７−３１４０、１９９７年）参照］。ＬＸＲｓの形質発現パターンおよびそのオキシステロールリガンドは、これらのレセプタがコレステロール代謝の役割を演じうるという最初のヒントを提供した［Ｊanowskiらの「Ｎature」（３８３：７２８−７３１、１９９６年）参照］。
【０００５】
上記の如く、コレステロール代謝は、ステロイドホルモンまたは胆汁酸への変換によって起こる。コレステロール恒常性でのＬＸＲｓの役割は先ず、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ）が速度を制限して作動する、胆汁酸合成の経路にかかわることが要求された。この案は支持されたが、それは、別の実験によって、ＣＹＰ７Ａプロモータが、オキシステロールやレチノイドに依存するようにＲＸＲ／ＬＸＲヘテロダイマーにより活性化されうる機能的ＬＸＲレスポンス要素を含有することがわかったときであった。コレステロール代謝の転写コントロール・ポイントとしてのＬＸＲ機能の確認は、気絶した（knock out）マウス、特にオキシステロール・レセプタＬＸＲαを欠くマウスを用いて成された［Ｐeetらの「Ｃell」（９３：６９３−７０４、１９９８年）参照］。
【０００６】
レセプタＬＸＲαを欠くマウス（たとえば気絶または（−／−）マウス）は、食餌コレステロールの増加に対し正常に応答する能力を失い、新たに合成された過剰分のコレステロールに対し耐性を有することができなかった。ＬＸＲα（−／−）マウスは、追加のコレステロールを含有する食餌を与えると、ＣＹＰ７Ａをコード化する遺伝子の転写を誘発しなかった。これは、多量のコレステロールの蓄積をもたらし、かつＬＸＲα（−／−）マウスの肝臓の肝機能を害した。
【０００７】
これらの結果はさらに、コレステロール恒常性の必須調整成分としてのＬＸＲαの役割を確立した。またＬＸＲαは、脂肪酸合成にもかかわると思われる。従って、ＬＸＲαの調整（たとえば、ＬＸＲα作用薬または拮抗薬の使用）は、肥満症や糖尿病を含む種々の脂質障害の治療を付与することができよう。
【０００８】
コレステロール代謝と脂肪酸生合成の微妙なバランスに対するＬＸＲｓ、特にＬＸＲαｓの重要性に鑑み、本発明者らは、コレステロール胆石、アテローム硬化症、脂質貯蔵疾患、肥満症および糖尿病を含む、胆汁酸およびコレステロール代謝に関連する障害の処置用の治療剤または診断剤として有用な、ＬＸＲｓのモジュレータを記述する。また本明細書に記載の作用物質は、血清高コレステロール血症に付随する疾患状態、たとえば冠心疾患にも使用できる。
【０００９】
（発明の概要）
１つの側面において、本発明は、下記式Ｉで示される化合物を提供する。
【化１】
2005518417.tif 000002
式中、Ｒ１は
【化２】
2005518417.tif 000003
から選ばれる。
【００１０】
Ｒ１１は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ(Ｒ１３)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、およびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいヘテロアリール；ここで、各Ｒ１３は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、および各Ｒ１４は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれる。
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、ハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる。
【００１１】
上記Ｒ１基のそれぞれにおいて、ＸはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨまたはＯＲ１５；ここで、Ｒ１５は(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルまたはハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル；およびＹはＨ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニルまたは(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、但し、Ｙが置換された(Ｃ１−Ｃ８)アルキルのとき、その置換基はフッ素原子以外である。
【００１２】
式Ｉにおいて、Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ４−Ｃ８)シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれる基、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよく；およびＲ３はアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、該アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ(Ｒ１６)２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ(Ｒ１６)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１６、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよい。
【００１３】
ここで、各Ｒ１６は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する。必要に応じて、Ｒ２とＲ４は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員縮合環を形成してもよい。
【００１４】
下付きのｎは０〜３の整数であって、式Ｉのフェニル環核上に置換基の存在あるいは非存在を示す。Ｒ４置換基のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ(Ｒ１７)２およびＣＯＮ(Ｒ１７)２から選ばれ；ここで、各Ｒ１７は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１７基は共に合して、５員〜８員環を形成する。
【００１５】
式Ｉで規定される化合物に加えて、その医薬的に許容しうる塩も提供される。
他の側面において、本発明は細胞のＬＸＲを調節する方法を提供し、該方法は細胞に上記式Ｉの化合物を含有する組成物を投与するか、あるいは細胞をその組成物と接触させることによる。
【００１６】
さらに他の側面において、本発明はＬＸＲ−応答疾患を処置する方法を提供し、該方法はかかる処置を必要とする被険者に対し、式Ｉの化合物を含有する組成物を投与することによる。これらの方法は特に、肥満症、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム硬化症および高リポたん白血症などの病状の処置に有用である。特定の具体例において、別の抗高コレステロール血症剤、たとえば胆汁酸金属イオン封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と組合せて、当該化合物を被険者に投与することができる。
【００１７】
本発明化合物は、全身に（該化合物は血流に入ると、肝臓などの関連組織に浸透して）、または局所に（たとえば、該化合物の血流に入ることを必要とせずに、経口投与後に腸内上皮細胞のＬＸＲ機能を調節することにより）その効果を発揮することができる。ある疾患状態における、好ましい化合物は良好な全身分配を有するものであるが、他の場合での好ましい化合物は、血流に浸透せずに、腸内路または皮膚へ局所的に作用しうるものである。
【００１８】
本発明の一定の化合物は、抗増殖性で、異常な細胞増殖（たとえば癌）に付随する疾患を処置する組成物に使用できる。異常に高レベルの細胞増殖に付随する他の疾患としては、血管平滑筋細胞がかかわる再狭窄、内皮細胞、炎症性細胞および糸球細胞がかかわる炎症性疾患状態、心筋細胞がかかわる心筋梗塞、腎細胞がかかわる糸球体腎炎、内皮細胞がかかわる移植拒絶、一定の免疫細胞および／または他の感染細胞がかかわる、ＨＩＶ感染などの感染疾患等が挙げられる。また感染および寄生作用因子自体（たとえばバクテリア、トリパノソーマ類、真菌等）も、本発明の組成物や化合物を用いる選択的増殖制御を必要とする。
【００１９】
（発明の詳細）
定義
本明細書で用いる語句“ヘテロ原子”とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）および硅素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
語句“アルキル”とは、それ自体または別の置換基の一部として、他に特別な記載のない限り、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は１〜８個の炭素を意味する）を有する完全飽和の、直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはこれらの組合せを意味する。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、これらの同族体および異性体、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００２０】
語句“アルケニル”とは、それ自体または別の置換基の一部として、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は２〜８個の炭素を意味する）および１つ以上の二重結合を有し、モノもしくはポリ不飽和可能な、直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはこれらの組合せを意味する。アルケニル基の具体例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、およびより大なるその同族体および異性体が挙げられる。
【００２１】
語句“アルキニル”とは、それ自体または別の置換基の一部として、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は２〜８個の炭素を意味する）および１つ以上の三重結合を有し、モノもしくはポリ不飽和可能な、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、あるいはこれらの組合せを意味する。アルキニル基の具体例としては、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルおよびより大なるその同族体および異性体が挙げられる。
【００２２】
語句“アルキレン”とは、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示される、アルキルから誘導の二価の基を意味する。典型例として、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明にあって１０個以下の炭素原子を有するものが好ましい。“低級アルキル”または“低級アルキレン”は、一般に８個以下の炭素原子を有する、短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００２３】
語句“アルコキシ”、“アルキルアミノ”および“アルキルチオ”（またはチオアルコキシ）は、慣用的な常識で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合するアルキル基を指称する。
語句“ヘテロアルキル”とは、それ自体または別の語句と組合せて、他に特別な記載のない限り、記載の炭素原子数およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、安定な直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはこれらの組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は必要に応じて、酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて、４級化されてもよい。
【００２４】
ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの内部位置にも位置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基のいずれの位置（アルキル基が分子の残部に結合する位置を含む）にも位置することができる。ヘテロアルキル基の具体例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ３が挙げられる。２個以下のヘテロ原子が、たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３や−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ３)３の如く、連続して存在しうる。
【００２５】
同様に、語句“ヘテロアルキレン”とは、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−や−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−で例示される、ヘテロアルキルから誘導の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端の片方または両方にも位置することができる（たとえばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。さらにまた、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、該連結基の配向の暗示は全くない。
【００２６】
語句“シクロアルキル”および“ヘテロシクロアルキル”は、それ自体または他の語句とを組合せて、他に特別な記載のない限り、それぞれ“アルキル”および“ヘテロアルキル”の環式バージョンを示す。従って、シクロアルキル基は、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は３〜８個の炭素を意味する）を有し、また１または２つの二重結合を有しうる。ヘテロシクロアルキル基は、指定の炭素原子数およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、窒素および硫黄原子は必要に応じて、酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて、４級化されてもよい。
【００２７】
加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、該複素環が分子の残部に結合する位置に位置することができる。シクロアルキルの具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの具体例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００２８】
語句“ハロ”および“ハロゲン”とは、それ自体または別の置換基の一部として、特に他の記載のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。加えて、“ハロアルキル”などの語句は、１〜（２ｍ’＋１）個（ここで、ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数）の数の、同一または異なってよいハロ原子で置換されたアルキルを含むことを意味する。たとえば、語句“ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル”は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むことを意味する。
【００２９】
このように語句“ハロアルキル”は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキルおよびポリハロアルキル（２〜（２ｍ’＋１）個（ここで、ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数）の数のハロゲン原子で置換されたアルキル）を包含する。語句“パーハロアルキル”とは、他に特別な記載のない限り、（２ｍ’＋１）個（ここで、ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数）のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。たとえば、語句“パーハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル”とは、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル等を含むことを意味する。
【００３０】
語句“アシル”とは、有機酸からそのヒドロキシ部を除去して誘導される基を指称する。従って、アシルとはたとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイル等を含むことを意味する。
語句“アリール”とは、他に特別な記載のない限り、単環または共に縮合あるいは共有結合した多環（三環以下）であってよいポリ不飽和の、概して芳香族炭化水素置換基を意味する。アリール基の非制限的具体例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。
【００３１】
語句“ヘテロアリール”とは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指称し、ここで、窒素および硫黄原子は必要に応じて、酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて、４級化されてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。
【００３２】
ヘテロアリール基の非制限的具体例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。
【００３３】
簡潔のため、他の語句と組合せて用いるときの語句“アリール”（たとえばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上述のアリールおよびヘテロアリール環の両方を包含する。このように、語句“アリールアルキル”とは、アリール基がアルキル基に結合した基を含むことを意味し、たとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等、および炭素原子（たとえばメチレン基）が酸素原子などで置換されたもの（たとえばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）が挙げられる。
【００３４】
上記語句（たとえば“アルキル”、“ヘテロアルキル”、“アリール”および“ヘテロアリール”）のそれぞれは、表記基の置換および非置換体の両方を含むことを意味する。各種基の好ましい置換基は、以下に規定する。
【００３５】
アルキルおよびヘテロアルキル基（並びにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称せられる基）の置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'”、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ'”、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選ばれる、０〜３の数の種々の基であってよく、０、１または２の置換基を有する基が特に好ましい。
【００３６】
上記Ｒ’、Ｒ”およびＲ'”はそれぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基を指称する。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合するとき、それらは窒素原子と共に合して、５員、６員または７員環を形成しうる。
【００３７】
たとえば、−ＮＲ’Ｒ”とは１−ピロリジニルや４−モルホリニルを含むことを意味する。典型例として、アルキルまたはヘテロアルキル基は０〜３の置換基を有し、本発明にあって、２以下の置換基を有する基が好ましい。
【００３８】
より好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は、非置換またはモノ置換されている。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は非置換である。上述の置換基から、当業者であれば、語句“アルキル”がトリハロアルキル（たとえば−ＣＦ３や−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むことを理解するだろう。
【００３９】
アルキルおよびヘテロアルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ'”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選ばれ、ここで、Ｒ’およびＲ”は上記と同意義である。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ'”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選ばれる。
【００４０】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基も多様であり、０〜芳香族環系のオープン原子価（open  valences）総数の数の、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'”、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ'”、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ(Ｐｈ)２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４)アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選ばれ；ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'”はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび（非置換アリール）オキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選ばれる。
【００４１】
アリール基が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンのとき、それは置換または非置換（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されてよい。（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、“シクロアルキル”の場合に記載したのと同様に置換されてよい。典型例として、アリールまたはヘテロアリール基は０〜３の置換基を有し、本発明にあって、２以下の置換基を有する基が好ましい。本発明の１つの具体例において、アリールまたはヘテロアリール基は非置換またはモノ置換されている。別の具体例において、アリールまたはヘテロアリール基は非置換である。
【００４２】
アリールおよびヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ(Ｐｈ)２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ；ここで、Ｒ’およびＲ”は前記と同意義である。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる。
【００４３】
理解すべき点は、本明細書で用いる置換基−ＣＯ２Ｈが
【化３】
2005518417.tif 000004
などの生物等配電子の（bioisosteric）代替体を包含することである。たとえば、「Ｔhe  Ｐractice  of  Ｍedicinal  Ｃhemistry」（Ｗermuth  Ｃ．Ｇ．著、アカデミック・プレス、ニューヨーク、２０３頁、１９９６年）参照。
【００４４】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子の２つの置換基は必要に応じて、式：−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｑ−Ｕ−（ここで、ＴおよびＵはそれぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合、およびｑは０〜２の整数である）の置換基で置換されてよい。別法として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子の２つの置換基は必要に応じて、式：−Ａ−(ＣＨ２)ｒ−Ｂ−（ここで、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ２)ＮＲ’−または単結合、およびｒは１〜３の整数である）の置換基で置換されてよい。
【００４５】
このように形成される新しい環の単結合の１つは必要に応じて、二重結合で置換されてもよい。別法として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子の２つの置換基は必要に応じて、式：−(ＣＨ２)ｓ−Ｘ−(ＣＨ２)ｔ−（ここで、ｓおよびｔはそれぞれ独立して、０〜３の整数、およびＸは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ２)ＮＲ’−である)の置換基で置換されてよい。−ＮＲ’−や−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’中の置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる。
【００４６】
語句“医薬的に許容しうる塩”とは、本明細書記載の化合物に見られる個々の置換基に応じて、比較的非毒性の酸あるいは塩基を用いて製造される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、かかる中性形状の化合物を十分量の所定の塩基（そのままあるいは適当な不活性溶剤中）と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容しうる塩基付加塩の具体例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。
【００４７】
本発明化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、かかる中性形状の化合物を十分量の所定の酸（そのままあるいは適当な不活性溶剤中）と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容しうる酸付加塩の具体例としては、塩酸、臭酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、沃酸または亜リン酸のような無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ズベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。
【００４８】
またアルギン酸塩などのアミノ酸の塩や、グルクロン酸あるいはガラクツロン酸のような有機酸の塩も含まれる［たとえばＢergeらの「Ｊ．Ｐharm．Ｓci．」（６６：１−１９、１９７７年）参照］。本発明のある特別な化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含有し、該化合物を塩基または酸付加塩のいずれにも変換することができる。
【００４９】
かかる塩を塩基または酸と接触させ、次いで通常の方法で親化合物を単離することにより、中性形状の化合物を再生しうる。親形状の化合物は、一定の物理的性質（たとえば、極性溶剤中の溶解性）が種々の塩形状と相違するが、他の点では、該塩は本発明の目的から、親形状の化合物と同等である。
【００５０】
塩形状に加えて、本発明はプロドラッグ形状の化合物を提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学的変化をうけて、本発明化合物を付与する化合物である。さらに、プロドラッグは、ex  vivo環境で化学的または生化学的方法によって、本発明化合物に変換することができる。
【００５１】
たとえば、プロドラッグは、適当な酵素または化学的試薬を有する経皮パッチ貯槽に入れると、ゆっくりと本発明化合物に変換しうる。プロドラッグはある状況において、有用となることが少なくない。何故なら、親薬物と比べて投与が容易となるかも知れないからである。プロドラッグはたとえば、経口投与により生物学的利用能を有しうるが、親化合物はそうではない。またプロドラッグは、親薬物に比し薬理学的組成物中の溶解性が改善されうる。
【００５２】
幅広く多様なプロドラッグ誘導体は、当該分野で公知であり、たとえばプロドラッグの加水分解開裂あるいは酸化的活性化に依存するものが挙げられる。プロドラッグの一例は、これに限定されず、エステル（“プロドラッグ”）として投与されるが、次に代謝で加水分解されて、活性実体のカルボン酸となる本発明の化合物である。追加の具体例としては、本発明化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００５３】
本発明のある一定の化合物は、非溶媒和形状並びに水和形状を含む溶媒和形状で存在しうる。一般に、溶媒和形状は非溶媒和形状と同等であり、本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。本発明のある一定の化合物は、多結晶または非晶質形状で存在しうる。一般に、全ての物理的形態は、本発明が予期する用途において同等であり、本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。
【００５４】
本発明のある一定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何学的異性体および個々の異性体の全ては、本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。
【００５５】
また本発明化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ以上で、異様な割合の原子同位体を含有しうる。たとえば、化合物を放射性同位元素、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などで放射線標識付けしうる。本発明化合物の全ての同位体バリエーションは、それが放射性であろうとなかろうと、本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。
【００５６】
語句“調節する”、“調節”とは、ＬＸＲの機能および／または形質発現を増加または減少する化合物の能力を指称し、ここで、ＬＸＲ機能は転写調整活性および／またはたん白−結合を包含しうる。調節は、インビボまたはインビトロで起こりうる。本明細書記載の調節としては、ＬＸＲに直接または間接的に関連する機能または特徴の拮抗、作用、部分拮抗および／または部分作用、および／またはＬＸＲ形質発現に直接または間接的に関連するアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションが含まれる。
【００５７】
作用薬は、たとえば結合して活性化を刺激し、増加し、切り開き（open）、活動させ、容易にし、高め、シグナル形質導入を活動させ、敏感にし、アップレギュレーションする化合物である。拮抗薬は、たとえば結合して刺激を部分または全体にブロックし、活性化を減少し、防止し、抑制し、遅延し、シグナル形質導入を不活発にし、鈍感にしまたはダウンレギュレーションする化合物である。モジュレータは好ましくは、ＬＸＲ機能を抑制し、および／またはＬＸＲ形質発現をダウンレギュレーションする。
【００５８】
より好ましくは、モジュレータはＬＸＲ機能を抑制しまたは活動させ、および／またはＬＸＲ形質発現をダウンレギュレーションしまたはアップレギュレーションする。最も好ましくは、モジュレータはＬＸＲ機能を活動させ、および／またはＬＸＲ形質発現をアップレギュレーションする。ＬＸＲ機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイまたは細胞に基づくアッセイ、たとえば一時的トランスフェクション・アッセイにおいて証明することができる。
【００５９】
本明細書で用いる“糖尿病”とは、Ｉ型糖尿病（若年発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭ）またはＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）を指称し、ＮＩＤＤＭが好ましい。
本明細書で用いる語句“ＬＸＲ−仲介病態または障害”とは、ＬＸＲ活性が不適当、たとえば正常より低いかあるいは高いことが特徴の病態または障害を指称する。不適当なＬＸＲ機能活性は、ＬＸＲを正常には発現しない、細胞中のＬＸＲ形質発現の結果として起こりうるもので、ＬＸＲ形質発現を減少し（たとえば脂質および代謝障害および疾患に導き）、またはＬＸＲ形質発現を増加した。
【００６０】
ＬＸＲ−仲介病態または疾患は、不適当なＬＸＲ機能活性によって、完全にまたは部分的に仲介されうる。しかしながら、ＬＸＲ−仲介病態または疾患は、ＬＸＲの調節が潜在する病態または障害に対してある程度の効果をもたらすものである（たとえば、ＬＸＲ作用薬は、少なくとも幾人かの患者の中で満足のいく状態の患者においては、ある程度の改善をもたらす）。
【００６１】
本明細書で用いる語句“ＬＸＲ−応答病態”または“ＬＸＲ−応答障害”とは、ＬＸＲ活性の調節に順調に応答（反応）する病態または障害を指称する。ＬＸＲ調節に対する順調な応答としては、疾患および／またはその付随症状の軽減もしくは排除、疾患の抑制、すなわち、疾患またはその臨床症状の進行の阻止もしくは縮小、および疾患またはその臨床症状の後退が包含される。
【００６２】
ＬＸＲ−応答病態または疾患は、ＬＸＲ調節に対し完全または部分的に応答しうる。ＬＸＲ−応答病態または障害は、ＬＸＲ活性が不適当な、たとえば正常より低いかあるいは高いことに関連しうる。不適当なＬＸＲ機能活性は、ＬＸＲを正常には発現しない、細胞中のＬＸＲ形質発現の結果として起こりうるもので、ＬＸＲ形質発現を減少し（たとえば脂質および代謝障害および疾患に導き）、またはＬＸＲ形質発現を増加した。ＬＸＲ−応答病態または疾患は、ＬＸＲ−仲介病態または疾患を包含しうる。
【００６３】
語句“治療上有効量”とは、研究者、獣医、医者または他の臨床医が求めている、組織、器官系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す、主題化合物の量を指称する。語句“治療上有効量”とは、投与したときに、処置される病態または障害の１つ以上の症状の進行を防止し、あるいはそれをある程度に軽減するのに十分な、化合物の量を包含する。治療上有効量は、化合物、疾患およびその厳しさ、および処置される哺乳類の年令、体重等に応じて変化するだろう。
【００６４】
全般
本発明は、細胞内のＬＸＲ機能を調節する組成物、化合物および方法を提供する。この調節に用いる組成物は典型例として、有効量のＬＸＲ−調節化合物を含有するものである。一般に、有効量のＬＸＲ−調節化合物は、細胞に基づくレポーター遺伝子アッセイ、またはＵ．Ｓ．同時係属出願Ｎｏ．０８／９７５６１４（１９９７年１１月２１日出願）および０９／１６３７１３（１９９８年９月３０日出願）に記載のアッセイなどの生化学ペプチド−センサーアッセイにおけるＬＸＲ活性の５０パーセントの増加／減少をもたらす濃度の化合物である。
【００６５】
（発明の具体例）
化合物：
１つの側面において、本発明は下記式で示される化合物を提供する。
【化４】
2005518417.tif 000005
【００６６】
式中、Ｒ１は
【化５】
2005518417.tif 000006
から選ばれ、ここで、Ｒ１１は好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選ばれるヘテロアリールである。
【００６７】
より好ましくは、Ｒ１１はピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選ばれ、最も好ましくはピロリルである。列挙したヘテロアリール基のそれぞれは、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ(Ｒ１３)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、およびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよく；ここで、各Ｒ１３は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、および各Ｒ１４は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれる。
【００６８】
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；ＸはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ１５からなる群から選ばれる基；ここで、Ｒ１５は(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８)アルキル；および
ＹはＨ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニルまたは(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、但し、Ｙが置換された(Ｃ１−Ｃ８)アルキルのとき、その置換基はフッ素原子以外である。
【００６９】
Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ４−Ｃ８)シクロアルキル−アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよく、あるいはＲ２は必要に応じてＲ４と合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員縮合環を形成する。
【００７０】
Ｒ３はアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、該アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ(Ｒ１６)２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ(Ｒ１６)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１６、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよく；ここで、各Ｒ１６は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する。
【００７１】
下付きのｎは０〜３の整数；および各Ｒ４は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ(Ｒ１７)２およびＣＯＮ(Ｒ１７)２から選ばれ；ここで、各Ｒ１７は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１７基は共に合して、５員〜８員環を形成する。
また本発明のこの側面には、上記化合物の医薬的に許容しうるいずれの塩も含まれる。
【００７２】
具体例の中で幾つかのグループが好ましい。好ましい具体例の１つのグループにおいて、Ｒ１は
【化６】
2005518417.tif 000007
から選ばれる。
【００７３】
好ましい具体例の別のグループにおいて、ＸはＯＨ、より好ましくはＸはＯＨ、およびＲ１は
【化７】
2005518417.tif 000008
から選ばれる。
【００７４】
好ましい具体例のさらに別のグループにおいて、ＸはＨ、およびＲ１は
【化８】
2005518417.tif 000009
から選ばれる。
【００７５】
上記具体例の各グループにおいて、追加の基がさらにもっと好ましい。すなわち、下記の好ましい基は上記のグループのそれぞれに適用しうる。
好ましい具体例の他のグループにおいて、Ｒ１は、
【化９】
2005518417.tif 000010
であり、ここで、Ｒ１１は好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選ばれる。列挙したヘテロアリール基は必要に応じて、上記と同様に置換されてよい。
【００７６】
より好ましくは、Ｒ１１はピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選ばれ、いっそうより好ましくはピロリルである。最も好ましい具体例において、Ｒ１１は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、フェニル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピロリルである。さらにもっと好ましいのは、Ｒ２がＨ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ４−Ｃ８)シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい具体例である。
【００７７】
さらにもっと好ましい具体例において、Ｒ３は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ(Ｒ１６)２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ(Ｒ１６)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１６、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいフェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ；ここで、各Ｒ１６は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する。もっと好ましい具体例において、下付きのｎは０〜２の整数であり、および各Ｒ４は独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選ばれる。
【００７８】
好ましい具体例の別のグループにおいて、Ｒ１は
【化１０】
2005518417.tif 000011
であり、ここで、Ｒ１１は好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選ばれる。
【００７９】
列挙したヘテロアリール基のそれぞれは、必要に応じて、上記と同様に置換されてよい。より好ましくは、Ｒ１１はピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選ばれ、いっそうより好ましくはピロリルである。最も好ましい具体例において、Ｒ１１は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、フェニル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピロリルである。さらにもっと好ましいのは、Ｒ２がＨ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ４−Ｃ８)シクロアルキル−アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい具体例である。
【００８０】
さらにもっと好ましい具体例において、Ｒ３は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ(Ｒ１６)２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ(Ｒ１６)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１６、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいフェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ；ここで、各Ｒ１６は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する。もっと好ましい具体例において、下付きのｎは０〜２の整数であり、および各Ｒ４は独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選ばれる。
【００８１】
好ましい具体例の別のグループにおいて、Ｒ１は
【化１１】
2005518417.tif 000012
であり、ここで、Ｒ１１は好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選ばれる。
【００８２】
列挙したヘテロアリール基のそれぞれは、必要に応じて、上記と同様に置換されてよい。より好ましくは、Ｒ１１はピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選ばれ、いっそうより好ましくはピロリルである。最も好ましい具体例において、Ｒ１１は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、フェニル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピロリルである。さらにもっと好ましいのは、Ｒ２がＨ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ４−Ｃ８)シクロアルキル−アルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい具体例である。
【００８３】
さらにもっと好ましい具体例において、Ｒ３は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ(Ｒ１６)２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ(Ｒ１６)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１６、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいフェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ；ここで、各Ｒ１６は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する。もっと好ましい具体例において、下付きのｎは０〜２の整数であり、および各Ｒ４は独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選ばれる。
【００８４】
関連の側面において、本発明は下記式Ｉで示される化合物を提供する。
【化１２】
2005518417.tif 000013
【００８５】
式中、Ｒ１は
【化１３】
2005518417.tif 000014
から選ばれ；ここで、Ｒ１１はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ(Ｒ１２)２、(Ｃ４−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ５−Ｃ８)シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ(Ｒ１２)２、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選ばれ；ここで、各Ｒ１２は(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、ハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであるか、あるいは同じ窒素原子に結合する２つのＲ１２は共に合して、５員〜８員環を形成し、Ｒ１１のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよく、およびＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部も必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ(Ｒ１３)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１３、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、およびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよく；ここで、各Ｒ１３は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、および各Ｒ１４は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれる。
【００８６】
Ｒ１１は必要に応じて、ＸまたはＹと合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員のモノ環式または縮合ジ環式環を形成してもよい。各Ｒ１８は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、ハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。加えて、Ｒ１が式Ｉａの基であるとき、Ｒ１１は(Ｃ１−Ｃ３)アルキルやハロ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル以外である。
【００８７】
上記Ｒ１基のそれぞれにおいて、ＸはＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨまたはＯＲ１５；ここで、Ｒ１５は(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルまたはハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル；およびＹはフルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。特に好ましい具体例において、ＹはＣＦ３である。
【００８８】
式Ｉにおいて、
Ｒ２はＨ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ４−Ｃ８)シクロアルキル−アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよく；
Ｒ３はアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、該アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ(Ｒ１６)２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ(Ｒ１６)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１６、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよく；ここで、各Ｒ１６は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する。必要に応じて、Ｒ２とＲ４は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員縮合環を形成してもよい。
【００８９】
下付きのｎは０〜３の整数であって、式Ｉのフェニル環核上の置換基の存在または非存在を示す。Ｒ４置換基のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ(Ｒ１７)２およびＣＯＮ(Ｒ１７)２から選ばれ；ここで、各Ｒ１７は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１７基は共に合して、５員〜８員環を形成する。
【００９０】
式Ｉで規定される化合物に加えて、その医薬的に許容しうる塩も提供される。
好ましい具体例の１つのグループにおいて、Ｒ１は
【化１４】
2005518417.tif 000015
から選ばれ、およびＸはＯＨである。
【００９１】
好ましい具体例の別のグループにおいて、Ｒ１は
【化１５】
2005518417.tif 000016
から選ばれ、およびＸはＨである。
好ましい具体例のこれらのグループのそれぞれの中で、もっと好ましい幾つかの基が含まれる。すなわち、以下の記載で、ＸがＨまたはＸがＯＨの具体例が好ましい。
【００９２】
これらのグループの１つにおいて、Ｒ１は
【化１６】
2005518417.tif 000017
であり、ここで、Ｒ１１はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルから選ばれ、これらＲ１１基のそれぞれは、必要に応じて、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、フェニル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよい。特に好ましい具体例において、ＹはＣＦ３である。
【００９３】
さらにもっと好ましい具体例において、Ｒ１は、Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、フェニル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいフェニルである式Ｉａの基である。また残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４基も、一定の好ましいメンバー（member）を有する。特に、Ｒ２は好ましくは、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ４−Ｃ８)シクロアルキル−アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい。
【００９４】
Ｒ３は好ましくは、必要に応じてハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ(Ｒ１６)２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ(Ｒ１６)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１６、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいフェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ；ここで、各Ｒ１６は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する。下付きのｎは好ましくは、０、１または２で、および各Ｒ４は好ましくは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれる。
【００９５】
さらにもっと好ましい具体例の別のグループにおいて、Ｒ１は、Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、フェニル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピロリルである式Ｉａの基である。残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４の好ましいメンバーも、Ｒ１１がフェニルである具体例の場合に上記したものと同じである。
【００９６】
好ましい具体例の別のグループは、Ｒ１が
【化１７】
2005518417.tif 000018
である式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ１１は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルから選ばれ、これらＲ１１基のそれぞれは必要に応じて、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、フェニル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよい。特に好ましい具体例において、ＹはＣＦ３である。
【００９７】
さらにもっと好ましい具体例において、Ｒ１は、Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、フェニル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびフェニル(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいフェニルである式Ｉｂの基である。また残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４基も、一定の好ましいメンバーを有する。特に、Ｒ２は好ましくは、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ４−Ｃ８)シクロアルキル−アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい。
【００９８】
Ｒ３は好ましくは、必要に応じてハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ(Ｒ１６)２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ(Ｒ１６)２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１６、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、およびフェニル(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいフェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ；ここで、各Ｒ１６は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)ヘテロアルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する。下付きのｎは好ましくは、０、１または２で、および各Ｒ４は好ましくは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれる。
【００９９】
さらにもっと好ましい具体例の別のグループにおいて、Ｒ１は、Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピリジルである式Ｉｂの基である。残りの基Ｒ２，Ｒ３およびＲ４の好ましいメンバーは、Ｒ１１がフェニルである具体例の場合に記載したものと同じである。
【０１００】
さらにもっと好ましい具体例のさらに別のグループにおいて、Ｒ１は、Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよいピリダジニルまたはピロリルである式Ｉｂの基である。残りの基Ｒ２，Ｒ３およびＲ４の好ましいメンバーは、Ｒ１１がフェニルである具体例の場合に記載したものと同じである。
【０１０１】
好ましい具体例のなお別のグループは、Ｒ１が
【化１８】
2005518417.tif 000019
であり、ここで、Ｒ１１がフェニル、ピロリル、ピリジルおよびピリダジニルから選ばれ、これらＲ１１基のそれぞれが必要に応じて、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルから独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよい式Ｉの化合物である。特に好ましい具体例において、ＹはＣＦ３である。
【０１０２】
さらにもっと好ましい具体例において、Ｒ１は、Ｒ１１が必要に応じて、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２の置換基で置換されてよい式Ｉｃの基である。また残りの基Ｒ２，Ｒ３およびＲ４も、一定の好ましいメンバーを有する。特に、Ｒ２は好ましくは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ２のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されてよい。
【０１０３】
Ｒ３は好ましくは、必要に応じてハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されてよいフェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから選ばれ；ここで、各Ｒ１６は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ１６基は共に合して、５員〜８員環を形成する。下付きのｎは好ましくは、０、１または２であり、各Ｒ４は好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる。
【０１０４】
本発明の最も好ましい化合物は、以下の実施例で規定されるものである。
式Ｉの化合物の幾つかは、立体異性体として存在してもよく、本発明はこれら化合物の活性な立体異性体の全てを包含する。
【０１０５】
光学活性異性体の場合、かかる化合物は、上述の手順を用い対応する光学活性先駆物質から、あるいはラセミ混合物の分割によって得ることができる。分割は、クロマトグラフィー、誘導不斉塩の再結晶の繰返し、または誘導化（derivatization）などの種々の技法を用いて実施されてよく、これらの技法は当業者にとって周知である。
【０１０６】
本発明化合物は、種々の方法で標識付けしうる。たとえば、該化合物は３Ｈ（トリチウム）や１４Ｃ（炭素−１４）などの放射性同位体を含有しうる。同様に、該化合物は、幅広く多様な他の化合物に対し、直接またはリンカー分子を介して、有利に共有結合または非共有結合することができ、プロドラッグを付与し、あるいは担体、標識、補助剤、コアクチベーター、安定化剤等として機能しうる。かかる標識付けおよび結合化合物も、本発明に属することが意図される。
【０１０７】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤とコンバインした医薬組成物が提供される。個々の組成物およびその使用方法については、以下に詳しく説明する。
さらに別の側面において、本発明は細胞中のＬＸＲレセプタ、好ましくはＬＸＲαの作用を調節する方法を提供する。この方法によれば、作用薬または拮抗薬効果を見つけるため、式Ｉの化合物含有の十分濃度の組成物に細胞を接触せしめる。好ましい具体例において、組成物は、所定のＬＸＲ−仲介病態に対し所望の治療または予防効果を付与することが決まっている、量の化合物を含有する。
【０１０８】
なお別の側面において、本発明は、前記一般式Ｉの化合物含有の医薬組成物を用いる、肥満症、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム硬化症および高リポたん白血症などの病状の処置法を提供する。簡単に、この本発明の側面は、患者に対し有効に配合した主題組成物の１種以上を投与することを必要とする。他の具体例において、式Ｉの化合物は、他の抗高コレステロール血症剤（たとえば胆汁酸金属イオン封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ抑制剤）と組合せて、またはコレステロールもしくは脂質代謝に作用する他の作用物質と組合せて投与することができる。
【０１０９】
化合物の製造
本発明化合物を製造する幾つかの方法を、以下に示す反応式や実施例で具体的に説明する。出発物質は、公知の手順でまたは例示に準じて作られる。当業者であれば、該化合物の合成に類似の方法を採用しうることが理解されるであろう。
【０１１０】
下記反応式１で示されるように、最初に商業上入手可能な１’，１’，１’，４−テトラフルオロアセトフェノン（１−１）を用いて、本発明化合物を製造することができる。化合物（１−１）をＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適当な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ−置換アリールスルホンアミド（１−２）で処理することにより、アダクト（１−３）を得る。化合物（１−３）を有機金属種（１−４）で処理して、式１−５の化合物を得る。
【０１１１】
反応式１：
【化１９】
2005518417.tif 000020
【０１１２】
適当な有機金属化合物の具体例を、下記反応式２に示す。反応式２で例示されるように、複素環、たとえば１−アルキルイミダゾール（２−１）をＴＨＦまたはジエチルエーテル中、ｎ−ブチルリチウムでリチウム化して、誘導体（２−２）を得ることができる。また、ブロモジフルオロ酢酸エステルまたはヨードジフルオロ酢酸エステル（２−３）を、亜鉛粉末の存在下で加熱して、亜鉛種（２−４）に変換することができる。アリールハライドまたはヘテロアリールハライド（２−５）を、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中マグネシウムと反応、またはイソプロピルマグネシウムブロミドと反応させることにより、有機マグネシウム種（２−６）に変換することができる。加えて、アルキン（２−７）を、たとえばＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムでリチウム化、またはＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムブロミドでメタレーションすることができる。
【０１１３】
反応式２：
【化２０】
2005518417.tif 000021
【０１１４】
中間体アルキン（２−７）の製法を、下記反応式３に例示する。アルキル、アリールまたはヘテロアリールハライド（３−１）を、Ｂleicherらの「Ｓynlett」（１１１５−１１１６、１９９５年）に記載の手順に従って、２−メチル−３−ブチン−２−オールとカップリング反応させることができる。得られるアルコール（３−２）を、Ｈavensらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（５０：１７６３−１７６５、１９８５年）に記載の手順に従って、トルエンなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基を用い、アルキン（２−７）に変換することができる。
【０１１５】
別法として、アルキル、アリールまたはヘテロアリールハライド（３−１）を、パラジウム仲介反応によってエチニルトリメチルシランとカップリング反応させて、化合物（３−４）を得ることができる［たとえば、Ｒ．Ｃ．Ｌarockの「Ｃomprehensive  Ｏrganic  Ｔransformations」（２版、ジョン、ウィリー・アンド・サンズ・ニューヨーク、５９６−５９９頁、１９９９年）参照］。次に化合物（３−４）をたとえば無水メタノール中、炭酸カリウムで処理して、アルキン（２−７）を得る。
【０１１６】
反応式３：
【化２１】
2005518417.tif 000022
【０１１７】
本発明化合物の別の製法を、下記反応式４に示す。
反応式４：
【化２２】
2005518417.tif 000023
【０１１８】
化合物（１−３）にトリメチルシリル−エチニルリチウムを加え、次いでアダクトをＴＨＦ中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して、エチニル誘導体（４−２）を得る。この誘導体を、Ｂleicherらの「Ｓynlett」（１１１５−１１１６、１９９５年）に記載の手順または類似のパラジウム仲介カップリング反応［たとえば、Ｒ．Ｃ．Ｌarockの「Ｃomprehensive  Ｏrganic  Ｔransformations」（２版、ジョン、ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、５９６−５９９頁、１９９９年）参照］を用い、アルキル、アリールまたはヘテロアリールハライドと反応させて、化合物（４−４）を得ることができる。
【０１１９】
本発明化合物のさらに別の合成を、下記反応式５に示す。ハロアニリン（５−１）をアルキル化、アシル化またはアリール化して（Ｒ基の一般付加）、化合物（５−２）を形成することができる。化合物（５−２）をたとえば、適当なスルホニルハライド（５−３）でスルホニル化して、化合物（５−４）を形成することができる。ハロ−置換アリールスルホンアミド（５−４）を、ｔ−ブチルリチウムで処理した後ケトン（５−５）で処理して、アルコール（５−７）に変換することができる。別法として、化合物（５−２）をｔ−ブチルリチウムで処理した後ケトン（５−５）で処理して、化合物（５−６）に変換することができる。アルコール（５−６）をスルホニル化して、式５−７の化合物を形成することができる。
【０１２０】
反応式５：
【化２３】
2005518417.tif 000024
【０１２１】
一般式６−４の化合物の合成を、下記反応式６に示す。ハロ−置換アリールスルホンアミド（５−４）を、ｔ−ブチルリチウムで処理した後α，α−ジフルオロエステル（６−２）を付加させて、フルオロケトン（６−３）に変換することができる。次に化合物（６−３）をＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下、ＣＦ３−ＴＭＳで処理して［たとえば、Ｇ．Ｋ．Ｓ．Ｐrakashの「Ｓynthetic  Ｆluorine  Ｃhemistry」（Ｇ．Ａ．Ｏlahら著、ジョン・ウィリー、ニューヨーク、１９９２年、１０章）参照］、式６−４の化合物を得る。
【０１２２】
反応式６：
【化２４】
2005518417.tif 000025
【０１２３】
中間体α，α−ジフルオロエステル（６−２）の製法は、下記反応式７で例示の方法を含む種々の方法で行なうことができる。ケトエステル（７−１）を、Ｍiddletonの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（４０、５７４、１９７５年）で検討されているように、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）でフッ素化することができる。酢酸エステル（７−３）をカリウム・ヘキサメチルジサラシドなどの強塩基で処理した後、適当なフッ素化剤、たとえば化合物（７−４）を加えることにより、フッ素化することができる［たとえば、Ｄifferdingらの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３２：１７７９、１９９１年）参照］。別法として、アリールヨージドまたはアリールブロミドを銅金属の存在下、ブロモジフルオロ酢酸エチル（７−５）で処理して、化合物（７−６）を得ることができる［たとえば、Ｅtoらの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（４８：９８２、２０００年）参照］。
【０１２４】
反応式７：
【化２５】
2005518417.tif 000026
【０１２５】
下記反応式８で示されるように、アルコール（５−７）をＴＨＦまたはＤＭＦなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアルキル化して、エーテル（８−２）を得るか、あるいは脱酸素化して（たとえばトリエチルシランおよびＢＦ３・ＯＥｔ２を使用）、化合物（８−３）を得ることができる。
反応式８：
【化２６】
2005518417.tif 000027
【０１２６】
化合物の分析
代表的な化合物および組成物について、インビトロおよびインビボでの薬理活性を有することを証明した。たとえば、それらは、細胞生理機能を明確に調節して、関連病状を縮小したり、あるいは予防を付与しまたは高めることができる。
【０１２７】
ある一定の好ましい化合物および組成物は、ＬＸＲを明確に調整することができる。生化学アッセイ［Ｕ．Ｓ．同時係属出願Ｎｏ．０８／９７５６１４（１９９７年１１月２１日出願）および０９／１６３７１３（１９９８年９月３０日出願）参照］を用い、またはたとえばＬehmannらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７２（６）、３１３７−３１４０、１９９７年）に記載の細胞に基づくアッセイにおいて、化合物のＬＸＲレセプタ機能を活性化する能力をインビトロで評価しうる。
【０１２８】
別法として、ウェスタンブロット分析を用い、ＬＸＲによって調節される遺伝子形質発現を増加または減少する、化合物および組成物の能力を評価することができる。化合物の低コレステロール血症効果を評価する確立した動物モデルも、当該分野で公知である。たとえば、本明細書に開示の化合物は、Ｓpadyらの「Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．」（８１、３００、１９８８年）；Ｅvansらの「Ｊ．Ｌipid  Ｒes．」（３５、１６３４、１９９４年）；およびＬinらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３８、２７７、１９９５年）に記載のものに類するプロトコルを用い、高コレステロール食事を与えたハムスターのコレステロール含量を降下させることができる。さらにまた、本発明化合物および組成物の評価のため、ＬＸＲα動物モデル（たとえばＬＸＲα（＋／−）および（−／−）マウス）を使用できる［たとえば、Ｐeetらの「Ｃell」（９３、６９３−７０４、１９９８年）参照］。
【０１２９】
よって、本明細書で用いる語句“ＬＸＲ−調節量”とは、上記細胞に基づくアッセイ、生化学アッセイまたは動物モデルのいずれか１つにおいて、所望の効果をもたらすのに必要な、化合物の量を指称する。典型例として、化合物のＬＸＲ−調節量は、レポーター−遺伝子細胞に基づくアッセイにおいて、少なくともＥＣ５０（未処理対照と比較して）を示す量である。
【０１３０】
化合物および医薬組成物の処方と投与
本発明は、疾患を処置しもしくは薬予防を付与し、細胞中のＬＸＲレセプタ機能を活性化し、宿主の血液コレステロール濃度を縮小し、腫瘍等の生長を含む異常な細胞増殖を衰えさせおよび／または縮小するための、主題化合物および組成物を用いる方法を提供する。これらの方法は概して、細胞を有効量の主題化合物あるいは医薬的に許容しうる組成物と接触させるか、または該化合物あるいは組成物を宿主に投与することを必要とする。
【０１３１】
本発明組成物や本発明化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、有効な方法で、たとえば経口、非経口または局所ルートを介して投与することができる。一般に、化合物は１日当り約２〜２０００ｍｇ範囲の用量で投与されるが、疾患標的、患者および投与ルートに応じて、必然的にバリエーションが起こるだろう。好ましい用量として、１日当り約０．０５〜２０ｍｇ／体重（ｋｇ）、より好ましくは約０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５〜０．２ｍｇ／ｋｇ範囲で経口投与される。
【０１３２】
１つの具体例において、本発明は、主題化合物を医薬的に許容しうる賦形剤、たとえば無菌食塩水もしくは他の媒体、水、ゼラチン、オイル等と併用して、形成する医薬的に許容しうる組成物を提供する。組成物および／または化合物は、それ単独またはいずれかの適切な担体、希釈剤等と組合せて投与でき、かかる投与は１回または多数回用量で行ってよい。有用な担体としては、水や非毒性有機溶剤を含む、固体、半固体または液体の媒体が包含される。
【０１３３】
別の具体例において、本発明はプロドラッグ形状の主題化合物を提供し、該プロドラッグは受容宿主によって、主題化合物に代謝変換しうる。幅広い多様なプロドラッグ製剤は当該分野で公知である。
組成物は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、スプレー剤、クリーム、坐剤等を含む、いずれかの適切な形状で提供されうる。かかる組成物は、医薬的に許容しうる投与用量単位またはバルクにて、幅広い多様な容器に組み込むことができる。たとえばカプセル、丸剤等を含む種々の容器に投与用量単位を含ませることができる。
【０１３４】
かかる組成物は有利に併用し、および／または主題化合物と異なる、他の低コレステロール血症治療または予防剤と組合せて使用しうる。多くの実例において、主題組成物と共に投与することにより、かかる剤の薬効を高める。低コレステロール血症および／または低脂血症剤の具体例としては、第４級アミンなどの胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえばコレスチラミンおよびコレスチポール）；ニコチン酸およびその誘導体；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤（たとえばメバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）；ゲムフィブロジルおよび他のフィブリン酸（たとえばクロフィブレート、フェノフィブレート、ベンザフィブレートおよびシポフィブレート）；プロブコール；ラロキシフェン（raloxifene）およびその誘導体；およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１３５】
またかかる化合物および組成物は、診断アッセイを含む種々のインビトロおよびインビボアッセイでの有用が認められる。たとえば、種々のＬＤＬレセプタ遺伝子形質発現プロセスは、主題化合物および組成物、またはそのパネルを用いる感度アッセイにおいて見分けることができる。ある一定のアッセイおよびインビボ分配実験において、主題化合物および組成物の標識付けしたバージョン、たとえば放射リガンド置換アッセイの使用が望まれる。従って、本発明は、分光性（たとえば蛍光性）、放射性であってよい、検出しうる標識を有する主題化合物および組成物を提供する。
【実施例】
【０１３６】
次に実施例を挙げるが、これらは例示ためで本発明を限定するものではない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖarian  Ｇemini  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。有意のピークをタビュレータ作製し、概してプロトンの数、多重項（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項、ｂｒ ｓ：ブロード一重項）およびヘルツ単位のカップリング定数を記載する。電子電離（ＥＩ）質量スペクトルは、Ｈewlett  Ｐackard  ５９８９Ａ質量分析器で記録した。
【０１３７】
質量分析の結果は、質量／電荷の比、次いで各イオンの相対発生量（括弧内）で示す。以下の合成例での出発物質は、商業的入手源、たとえばＵＳＡ、ウィスコンシン州ミルウオーキーのアルドリッチ・ケミカル・カンパニーから、あるいは文献記載の手順によって入手することができる。下記の実施例で用いる略語は、化学文献で認められている意義を有する。
【０１３８】
たとえば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＣＨ２Ｃｌ２（塩化メチレン）、ＬＤＡ（リチウム・ジイソプロピルアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）が示される。
以下で用いる化合物の幾つかは、本発明と同日付出願の、Ｕ．Ｓ．同時係属出願（名称：“アリールスルホンアミドベンジル化合物”）で概説される手順に従って製造した。特に下記で参照される実施例７８および８８はそれぞれ、製造例ＡおよびＢとして示される。
【０１３９】
実施例１
Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2005518417.tif 000028
【０１４０】
表記化合物は、Ｕ．Ｓ．同時係属出願（名称：“アリールスルホンアミドベンジル化合物”）の、後記製造例Ａとして示される実施例７８のそれに類する手順に従って製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１３６．１（Ｍ−３１）
【０１４１】
出発物質のＮ−メトキシエチル−２−アセチルピロールは、製造例Ａ／工程Ａに記載のそれに類する方法を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１３６．１（Ｍ−３１）
【０１４２】
実施例２
Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2005518417.tif 000029
【０１４３】
表記化合物は、Ｕ．Ｓ．同時係属出願（名称：“アリールスルホンアミドベンジル化合物”）の、後記実施例Ａとして示される実施例７８のそれに類する手順に従って製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５１．１（Ｍ＋２３）
【０１４４】
出発物質のＮ−メトキシエチル−２−プロピオニルピロールは、以下の手順で製造した。
４．５ｍＬのＴＨＦ中の１０２ｍｇ（０．６１ミリモル）のＮ−メトキシエチル−２−アセチルピロールの溶液に−７８℃にて、ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦの１．０Ｍ溶液６７０μＬ（０．６７ミリモル）を滴下し、得られる混合物を３０分間撹拌する。この後、５７μＬ（０．９２ミリモル）のＭｅＩを滴下し、混合物を−７８℃で１．５ｈ撹拌し、次いで０℃に加温し、さらに４５分間撹拌する。
【０１４５】
その後、反応混合物に塩化アンモニウの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（純ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８８：１２に勾配）で精製して、表記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．００（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５０．１（Ｍ−３１）
【０１４６】
実施例３
Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ブチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2005518417.tif 000030
【０１４７】
表記化合物は、Ｕ．Ｓ．同時係属出願（名称：“アリールスルホンアミドベンジル化合物”）の、後記実施例Ａとして示される実施例７８のそれに類する手順に従って製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．５６（ｍ、１Ｈ）、０．９０−１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６５．２（Ｍ＋２３）
【０１４８】
出発物質のＮ−メトキシエチル−２−ブチリルピロールは、以下の手順で製造した。
６ｍＬのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．９０ミリモル）のＮ−メトキシエチル−２−アセチルピロールの溶液に−７８℃にて、ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦの１．０Ｍ溶液９９０μＬ（０．９９ミリモル）を滴下し、得られる混合物を３０分間撹拌する。その後、１０８μＬ（１．３５ミリモル）のＥｔＩを滴下し、混合物を０℃に加温し、２．５ｈ撹拌し、次いでさらに室温まで加温し、さらに２．５ｈ撹拌する。その後、４３μＬ（０．５４ミリモル）のＥｔＩを加え、混合物を１ｈ撹拌する。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、ＥｔＯＡｃで抽出する。
【０１４９】
コンバインした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（純ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１に勾配）で精製して、表記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．００（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１６４．１（Ｍ−３１）
【０１５０】
実施例４
Ｎ−（４−｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2005518417.tif 000031
【０１５１】
表記化合物は、Ｕ．Ｓ．同時係属出願（名称：“アリールスルホンアミドベンジル化合物”）の、後記製造例Ｂとして示される実施例８８の記載に準じ、トリエチルシランおよびボロントリフルオリド・ジエチルエテレートを用い、Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）から製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０−６．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．１（Ｍ＋２３）
【０１５２】
実施例５
Ｎ−（４−｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2005518417.tif 000032
【０１５３】
表記化合物は、Ｕ．Ｓ．同時係属出願（名称：“アリールスルホンアミドベンジル化合物”）の、後記製造例Ｂとして示される実施例８８の記載に準じ、トリエチルシランおよびボロントリフルオリド・ジエチルエテレートを用い、Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２）から製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．００（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５０．１（Ｍ−３１）
【０１５４】
実施例６
Ｎ−（４−｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ブチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2005518417.tif 000033
【０１５５】
表記化合物は、Ｕ．Ｓ．同時係属出願（名称：“アリールスルホンアミドベンジル化合物”）の、後記製造例Ｂとして示される実施例８８の記載に準じ、トリエチルシランおよびボロントリフルオリド・ジエチルエテレートを用い、Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ブチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３）から製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０−６．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋２３）
【０１５６】
実施例７
Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2005518417.tif 000034
【０１５７】
工程Ａ：Ｎ−メトキシエチルピロール−２−カルボキシアルデヒド
３０ｍＬのＤＭＦ中の４５０ｍｇ（１１．２５ミリモル）のＮａＨ（鉱油中、６０％分散液）の懸濁液に０℃にて、９９０ｍｇ（１０．４１ミリモル）のピロール−２−カルボキシアルデヒドを加え、混合物を０℃で１．５ｈ撹拌する。その後、１．０３ｍＬ（１０．９６ミリモル）の２−ブロモメチル・メチルエーテルを加え、混合物を５０℃に加温し、２．７５ｈ撹拌する。反応混合物を室温まで冷却せしめ、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。
【０１５８】
残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、表記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１２２（Ｍ−３１）
【０１５９】
工程Ｂ：Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
３７．５ｍＬのＴＨＦ中の１．４９ｇ（４．５９ミリモル）のＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（製造例Ａ／工程Ｃ参照）の溶液に−７８℃にて、ｔ−ＢｕＬｉ／ペンタンの１．７Ｍ溶液５．９４ｍＬ（１０．１０ミリモル）を滴下し、得られる混合物を−７８℃で１５分間撹拌する。次いでこの混合物に、６ｍＬのＴＨＦ中の１．０１ｇ（６．５９ミリモル）のＮ−メトキシエチルピロール−２−カルボキシアルデヒドの溶液を加え、混合物を４ｈにわたって−３０℃まで徐々に加温せしめる。その後、反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、ＥｔＯＡｃで抽出する。
【０１６０】
コンバインした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１３：７）で精製して、表記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５２−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２３．１（Ｍ＋２３）
【０１６１】
実施例８
Ｎ−（４−｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2005518417.tif 000035
【０１６２】
１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１６ｍｇ（０．０４ミリモル）のＮ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メチル｝−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例７）の溶液に０℃にて、６２０μＬ（３．８８ミリモル）のトリエチルシラン、次いで１００μＬ（０．７９ミリモル）のボロントリフルオリド・ジエチルエテレートを滴下する。混合物を室温に加温し、２．５ｈ撹拌する。その後、反応混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、室温まで加温せしめ、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。
【０１６３】
残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、表記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５２−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０７．１（Ｍ＋２３）
【０１６４】
製造例Ａ
Ｎ−（４−｛１−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2005518417.tif 000036
【０１６５】
工程Ａ：Ｎ−エトキシエチル−２−トリフルオロアセチルピロール
２０ｍＬのＤＭＦ中の２６８ｍｇ（６．７０ミリモル）のＮａＨ（油中、６０％分散液）の懸濁液に０℃にて、１．０１ｇ（６．１９ミリモル）の２−（トリフルオロアセチル）ピロールを加え、混合物を０℃で１ｈ撹拌する。その後、７６５μＬ（６．５１ミリモル）の２−ブロモエチル・エチルエーテルを加え、混合物を６０℃に加温し、１６ｈ撹拌する。その後、反応混合物を室温まで冷却せしめ、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。
【０１６６】
残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（純ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９７：３）で精製して、表記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．２５−６．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９０（Ｍ−４５）
【０１６７】
工程Ｂ：４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン
この化合物は、標準方法［Ｕ．Ｓ．同時係属出願（名称：“アリールスルホンアミドベンジル化合物”）の実施例１／工程Ａ参照］に従って、４−ブロモアニリンのＮ−メチル化により製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．６４（ｓ、３Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４６−６．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、２Ｈ）
【０１６８】
工程Ｃ：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
５ｍＬのピリジン中の０．６１ｇ（３．３ミリモル）の４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリンおよび０．５ｍＬ（３．９２ミリモル）のベンゼンスルホニルクロリドの溶液を、室温で１２ｈ撹拌する。その後、ヘプタンと共沸蒸留して、ピリジンを除去する。残渣をシリカにて、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、上記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ３．１２（ｓ、３Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ、６Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ、１Ｈ）
【０１６９】
工程Ｄ：Ｎ−（４−｛１−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４ｍＬのＥｔ２Ｏ中の７５ｍｇ（０．２３ミリモル）のＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に−７８℃にて、ｔ−ＢｕＬｉ／ペンタンの１．７Ｍ溶液２８５μＬ（０．４９ミリモル）を滴下し、得られる混合物を−７８℃で１０分間撹拌する。次いでこの混合物に、３ｍＬのＴＨＦ中の８１ｍｇ（０．３４ミリモル）のＮ−エトキシエチル−２−トリフルオロアセチルピロールの溶液を加え、混合物を１８ｈにわたり室温まで徐々に加温せしめる。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。
【０１７０】
残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、表記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４９−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０５．１（Ｍ＋２３）
【０１７１】
製造例Ｂ
Ｎ−（４−｛１−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2005518417.tif 000037
【０１７２】
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３２ｍｇ（０．０７ミリモル）のＮ−（４−｛１−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（製造例Ａ）の溶液に０℃にて、１．０５ｍＬ（６．５７ミリモル）のトリエチルシラン、次いで１６７μＬ（１．３２ミリモル）のボロントリフルオリド・ジエチルエテレートを滴下する。混合物を室温に加温し、１．７５ｈ撹拌する。その後、反応混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、室温まで加温せしめ、ＥｔＯＡｃで抽出する。
【０１７３】
コンバインした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、表記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８９．１（Ｍ＋２３）
【国際調査報告】
2005518417.tif 000055
2005518417.tif 000056
2005518417.tif 000057