(57)【要約】本発明は、抗糖尿病剤、低脂血症剤および抗肥満剤として有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、下式で示される。【化１】2005506954.tif 000116［式中、ＱはＣまたはＮ；Ｘ１はＣまたはＮ；およびＲ１，Ｒ２，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ３，Ｙ，Ａ，ｍ，ｎ，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４は特許請求の範囲の記載と同意義である］
2005506954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005506954.tif 000113
［式中、ｍは０、１または２；
ｎは０、１または２；
ＱはＣまたはＮ；
Ａは(ＣＨ２)ｘ（ｘは１〜５）、鎖中にアルケニル結合もしくはアルキニル結合を有する(ＣＨ２)ｘ１（ｘ１は２〜５）、または−(ＣＨ２)ｘ２−Ｏ−(ＣＨ２)ｘ３−（ｘ２は０〜５およびｘ３は０〜５、但し、ｘ２とｘ３の少なくとも一方は０以外）；
Ｘ１はＣＨまたはＮ；
Ｘ２はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ３はＣまたはＮ；
Ｘ４はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ、但し、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一つはＮであり、上記Ｘ１〜Ｘ４の定義で、ＣはＣＨを包含してもよく；
Ｒ１はＨまたはアルキル；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノ；
Ｒ２ａ，Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一もしくは異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノから選ばれ；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキルから選ばれ；
ＹはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４はＨもしくはアルキル、またはプロドラッグエステル）、またはＹはＣ−結合１−テトラゾール、式：Ｐ（Ｏ）(ＯＲ４ａ)Ｒ５（ここで、Ｒ４ａはＨまたはプロドラッグエステル、Ｒ５はアルキルまたはアリール）のホスフィン酸基または式：Ｐ（Ｏ）(ＯＲ４ａ)２のホスホン酸基；
Ｚは(ＣＨ２)ｘ４（ｘ４は１〜５）、鎖中にアルケニル（Ｃ＝Ｃ）結合を有する(ＣＨ２)ｘ５（ｘ５は２〜５）、または−(ＣＨ２)ｘ６−Ｏ−(ＣＨ２)ｘ７−（ｘ６は０〜４およびｘ７は０〜４、但し、ｘ６とｘ７の少なくとも一方は０以外）
である］
で示される化合物、またはその全ての立体異性体、プロドラッグエステルもしくは医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
(ＣＨ２)ｘ，(ＣＨ２)ｘ１，(ＣＨ２)ｘ２，(ＣＨ２)ｘ３，(ＣＨ２)ｘ４，(ＣＨ２)ｘ５，(ＣＨ２)ｘ６，(ＣＨ２)ｘ７がアルキレン、アルケニレン、アレニルまたはアルキニレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２ａ，Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが共にＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が低級アルキル、Ｘ２がＯ、Ｘ３がＣ、およびＸ４がＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−(ＣＨ２)ｘ２−Ｏ−(ＣＨ２)ｘ３−である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが(ＣＨ２)ｘ４（ｘ４は２または３）またはＣ＝Ｃ結合を有する(ＣＨ２)ｘ５（ｘ５は２、３または４）である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０およびｍが０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアリールアルキル、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキルオキシカルボニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がアルコキシアリールオキシカルボニルまたはフェノキシアリールアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化２】
2005506954.tif 000114
［式中、ｍは０、１または２；
ｎは０、１または２；
Ａは(ＣＨ２)ｘ（ｘは１〜５）、鎖中にアルケニル結合もしくはアルキニル結合を有する(ＣＨ２)ｘ１（ｘ１は２〜５）、または−(ＣＨ２)ｘ２−Ｏ−(ＣＨ２)ｘ３−（ｘ２は０〜５およびｘ３は０〜５、但し、ｘ２とｘ３の少なくとも一方は０以外）；
Ｒ１はＨまたはアルキル；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノ；
Ｒ２ａ，Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一もしくは異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノから選ばれ；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキルから選ばれ；
Ｒ４はＨもしくはアルキル、またはプロドラッグエステル；
Ｚは(ＣＨ２)ｘ４（ｘ４は１〜５）、鎖中にアルケニル（Ｃ＝Ｃ）結合を有する(ＣＨ２)ｘ５（ｘ５は２〜５）、または−(ＣＨ２)ｘ６−Ｏ−(ＣＨ２)ｘ７−（ｘ６は０〜４およびｘ７は０〜４、但し、ｘ６とｘ７の少なくとも一方は０以外）
である］
で示される化合物、またはその全ての立体異性体、プロドラッグエステルもしくは医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式：
【化３】
2005506954.tif 000115
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【請求項１４】
グルコース血中濃度を低下する方法であって、該処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る低下法。
【請求項１５】
糖尿病を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項１６】
前悪性疾患、早期悪性疾患、悪性疾患または形成異常症疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物と、脂質低下剤、脂質調節剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集インヒビターおよび／または抗骨粗しょう症剤から成る医薬組合せ。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と抗糖尿病剤から成る請求項１７に記載の医薬組合せ。
【請求項１９】
抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素化合物、グルコシダーゼ・インヒビター、ＰＰＡＲ  γアゴニスト、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＤＰ４インヒビター、ａＰ２インヒビター、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチニドの１、２、３種またはそれ以上である請求項１８に記載の医薬組合せ。
【請求項２０】
抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＰＲ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａの１、２、３種またはそれ以上である請求項１９に記載の医薬組合せ。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と抗糖尿病剤の重量比が、約０．００１〜１００：１の範囲内にある請求項１８に記載の医薬組合せ。
【請求項２２】
抗肥満剤が、ベータ３アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、甲状腺レセプタ・アゴニスト、ａＰ２インヒビターおよび／または食欲抑制薬である請求項１７に記載の医薬組合せ。
【請求項２３】
抗肥満剤が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよび／またはマチンドールである請求項２２に記載の医薬組合せ。
【請求項２４】
脂質低下剤が、ＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ・インヒビター、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、フィブリック酸誘導体、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ・インヒビターまたはＡＣＡＴインヒビターである請求項１７に記載の医薬組合せ。
【請求項２５】
脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ニアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７である請求項２４に記載の医薬組合せ。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物と脂質低下剤の重量比が、約０．００１：１〜１００：１の範囲内にある請求項２４に記載の医薬組合せ。
【請求項２７】
抗高血圧剤が、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプタ・アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥインヒビター、カルシウムチャネル・ブロッカーおよび／またはβ−アドレナリン作用ブロッカーである請求項１７に記載の医薬組合せ。
【請求項２８】
抗高血圧剤が、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルのＡＣＥインヒビター；ネオパトリラット、［Ｓ［（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラット）またはＣＧＳ３０４４０のＮＥＰ／ＡＣＥインヒビター；
イルベサータン、ロサータンまたはバルサータンのアンギオテンシンＩＩレセプタ・アンタゴニスト；
アムロジピン・ベシレート、プラゾシンＨＣl、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロールまたはクロニジンＨＣl
である請求項２７に記載の医薬組合せ。
【請求項２９】
血小板凝集インヒビターが、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンである請求項１７に記載の医薬組合せ。
【請求項３０】
インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、または遊離脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、肥満症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、炎症、糖尿病合併症、グルコース恒常性欠陥、グルコース耐性欠陥、高トリグリセリド血症またはアテローム硬化症を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物種に対し、治療上有効量の請求項２３に記載の医薬組合せを投与することから成る処置法。
【請求項３１】
刺激反応性腸症候群、クローン病、胃潰瘍、骨粗しょう症または乾癬を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物種に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項３２】
疾患が脂肪肉腫または上皮腫瘍である請求項１６に記載の処置法。
【請求項３３】
上皮腫瘍が、乳房、前立腺、結腸、卵巣、胃または肺の腫瘍である請求項３２に記載の処置法。
【請求項３４】
疾患が、乳房の上皮内腺管癌、乳房の上皮内小葉癌、乳房の線維腺腫または前立腺上皮内癌である請求項１６に記載の処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中のグルコース濃度、トリグリセリド濃度、インスリン濃度および非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）濃度を調節し、従って、特に糖尿病や肥満症の処置に有用な、新規置換アゾール酸誘導体、および該置換酸誘導体単独またはこれと別の抗糖尿病剤および／または低脂血症剤および／または他の治療剤を組合せて用いる、糖尿病、特に２型糖尿病、並びに高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、アテローム硬化症および関連疾患を処置する方法に関する。
【０００２】
（発明の説明）
本発明によれば、下記式Ｉで示される置換酸誘導体が提供される。
【化１】
2005506954.tif 000003
【０００３】
式中、ｍは０、１または２；
ｎは０、１または２；
ＱはＣまたはＮ；
Ａは（ＣＨ２）ｘ（ｘは１〜５）、鎖中にアルケニル結合もしくはアルキニル結合を有する（ＣＨ２）ｘ１（ｘ１は２〜５）、または−（ＣＨ２）ｘ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ３−（ｘ２は０〜５およびｘ３は０〜５、但し、ｘ２とｘ３の少なくとも一方は０以外）；
Ｘ１はＣＨまたはＮ；
Ｘ２はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ３はＣまたはＮ；
Ｘ４はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ、但し、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一つはＮであり、上記Ｘ１〜Ｘ４の定義で、ＣはＣＨを包含してもよく；
Ｒ１はＨまたはアルキル；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノ；
Ｒ２ａ，Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一もしくは異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノから選ばれ；
【０００４】
Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキルから選ばれ；
【０００５】
ＹはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４はＨもしくはアルキル、またはプロドラッグエステル）、またはＹはＣ−結合１−テトラゾール、式：Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ａ）Ｒ５（ここで、Ｒ４ａはＨまたはプロドラッグエステル、Ｒ５はアルキルまたはアリール）のホスフィン酸基または式：Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ａ）２のホスホン酸基；
Ｚは（ＣＨ２）ｘ４（ｘ４は１〜５、好ましくは１〜３）、鎖中にアルケニル（Ｃ＝Ｃ）結合を有する（ＣＨ２）ｘ５（ｘ５は２〜５、好ましくは２または３）、または−（ＣＨ２）ｘ６−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ７−（ｘ６は０〜４、好ましくは１〜３およびｘ７は０〜４、好ましくは０〜２、但し、ｘ６とｘ７の少なくとも一方は０以外）
である。また、かかる化合物には、その全ての立体異性体、プロドラッグエステルおよび医薬的に許容しうる塩も包含される。
【０００６】
式Ｉの本発明化合物にあって、下記式ＩＡの化合物が好ましい。
【化２】
2005506954.tif 000004
ここで、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは共にＨ；Ｒ１は低級アルキル、好ましくはＣＨ３；Ａは鎖中にアルケニル結合もしくはアルキニル結合を有する（ＣＨ２）ｘ１（ｘ１は２〜５）、または−（ＣＨ２）ｘ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ３−（ｘ２は０、１または２およびｘ３は０）；ｍは０または１；Ｚは（ＣＨ２）ｘ４（ｘ４は２または３）、または二重結合を有する（ＣＨ２）ｘ５（ｘ５は２、３または４）；ｎは０；およびＲ３はアリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル（より好ましくはアルコキシアリールオキシカルボニルまたはフェノキシアリールアルキル）である。
【０００７】
本発明の好ましい化合物は、下記式の化合物を包含する。
【化３】
2005506954.tif 000005
【０００８】
さらに、本発明によれば、糖尿病、特に２型糖尿病およびインスリン抵抗性などの関連疾患、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、代謝障害症候群、アテローム硬化症および関連疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る処置法が提供される。
【０００９】
さらに、本発明によれば、早期悪性病変（たとえば乳房の上皮内腺管癌および乳房の上皮内小葉癌）、前悪性病変（たとえば乳房の線維腺腫および前立腺上皮内癌（ＰＩＮ））、脂肪肉腫および他の各種上皮腫瘍（乳房、前立腺、結腸、卵巣、胃および肺の腫瘍を含む）、刺激反応性腸症候群、クローン病、胃潰瘍、骨粗しょう症および増殖性疾患（たとえば乾癬）を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る処置法が提供される。
【００１０】
さらに、本発明によれば、糖尿病および前記および後記の関連疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に対し、式Ｉの化合物と、別種の抗糖尿病剤および／または低脂血症剤、および／または脂質調節剤および／または他種の治療剤との組合せの治療上有効量を投与することから成る処置法が提供される。
【００１１】
上記の本発明方法において、使用する式Ｉの化合物と抗糖尿病剤の重量比は、その作用モードに応じて、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５：１〜１０：１の範囲内で選定される。
【００１２】
集合的に“Ｘ症候群”または代謝障害症候群［Ｊohansonの「Ｊ．Ｃlin．Ｅndocrinol．Ｍetab．」（８２、７２７−７３４、１９９７年）、および他の刊行物に詳記］と称せられる症状、疾患および疾病としては、高血糖症および／または前糖尿病インスリン抵抗性症候群が包含され、かつ高インスリン血症、異脂血症（dyslipidemia）およびグルコース耐性欠陥を招く初期インスリン抵抗状態が特徴で、これはＩＩ型糖尿病に進行可能であり、また高血糖症が特徴で、これは糖尿病合併症に進行可能である。
【００１３】
語句“糖尿病および関連疾患”とは、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、グルコース耐性欠陥、肥満症、高血糖症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病合併症および高インスリン血症を指称する。
集合的に“糖尿病合併症”と称せられる症状、疾患および疾病としては、網膜症、神経障害および腎症、およびその他糖尿病の合併症が包含される。
【００１４】
本発明で用いる語句“他種の治療剤”とは、抗糖尿病剤（式Ｉの化合物を除く）の１種以上、抗肥満剤の１種以上、および／または脂質低下剤の１種以上、脂質調節剤（抗アテローム硬化症剤を含む）の１種以上、および／または抗血小板剤の１種以上、高血圧を処置する作用物質の１種以上、抗癌薬の１種以上、関節炎を処置する作用物質の１種以上、抗骨粗しょう症剤の１種以上、抗肥満剤の１種以上、免疫調節疾患を処置する作用物質の１種以上、および／または神経性食欲不振を処置する作用物質の１種以上を指称する。
【００１５】
本発明で用いる語句“脂質調節”剤とは、ＬＤＬを下げおよび／またはＨＤＬを上げおよび／またはトリグリセリドを下げおよび／または総コレステロールを下げる作用物質および／または脂質障害を治療処置する他の公知のメカニズムを指称する。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明の式Ｉの化合物は、以下に示す一般的な合成反応式並びに当業者が用いる関連の出版文献手順に従って、製造することができる。これら反応のための試薬や手順の具体例については、以下の説明や後記実施例で明らかとなる。下記の反応式における保護および脱保護は、概して当該分野で公知の手順によって実施しうる［たとえば、Ｔ．Ｗ．ＧreeneおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗutsの「Ｐrotecting  Ｇroups  in  Ｏrganic  Ｓynthesis」（３版、１９９９年、Ｗiley）参照］。
【００１７】
本発明化合物の合成に必要な幾つかの基本中間体の合成を、下記反応式１に記載する。アルコール１（Ｒ５（ＣＨ２）ｘ２ＯＨ）（この中で、最も好ましいのは２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−エタノールである）を、標準ミツノブ反応条件下で［たとえばミツノブ（Ｍitsunobu）Ｏ．の「Ｓynthesis」（１、１９８１年）］、ヒドロキシアリール−またはヘテロアリール−アルデヒド２とカップリング反応させて、基本中間体アルデヒド３を得る。別法として、アルコール１を標準条件下でそのメタンスルホネートエステル４に変換することができ、次いでメシレート４を用いて、ヒドロキシアリール−またはヘテロアリール−アルデヒド２をアルキル化し、アルデヒド３を得ることができる。
【００１８】
反応式２に、本発明のプロリン類縁体ＩＢの合成を記載する。保護されたヒドロキシアリール−またはヒドロキシヘテロアリール−メチルケトン５を、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミンおよびパラホルムアルデヒドによるマンニッヒ（Ｍannich）反応に付して［たとえばＫato  Ｅ．らの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（３３、４８３６、１９８５年）］、β−アミノケトン６を得る。アミノケトン６の第４級化を行った後、適当な塩基性条件下、適当に保護されたアミノマロネート７と置換を行って、ケト−アミノ−マロネート８を得る［Ｋato  Ｅ．らの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（３３、４８３６、１９８５年）］。
【００１９】
アミノマロネート８のフェノールの脱保護により、フェノール化合物９を得、次いでこれを標準ミツノブ条件下、好ましいアルコール１と反応させて、アルキル化フェノール１０を得る。両アミンおよびカルボン酸の酸仲介脱保護の後、アミノ−ケトンの内部環化と同時に脱カルボキシル化により、基本中間体イミノ酸１１を得る［Ｋato  Ｅ．らの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（３３、４８３６、１９８５年）］。標準条件下のイミンの還元により［たとえばＡbdel−Ｍagid  Ａ．Ｆ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、３８４９、１９９６年）］、対応する本発明の５−置換プロリン類縁体ＩＢを得る。
【００２０】
反応式３に示されるように、アミノ酸ＩＢを標準ショッテン−バウマン（Ｓchotten−Ｂaumann）条件下、適当なクロロホルメート１２と反応させて、本発明のカルバメート−置換プロリン類縁体ＩＩを得ることができる。別法として、アミノ酸ＩＢを標準条件下［Ａbdel−Ｍagid  Ａ．Ｆ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、３８４９、１９９６年）］、適当なアルデヒド１３を用いる還元アミノ化に付して、本発明のＮ−置換アミノ酸類縁体ＩＩＩを得ることができる。
【００２１】
反応式４および５に、環状アミノ酸ＩＶおよびＶの不斉合成（asymmetric  synthesis）を示す。保護されたヒドロキシアリール−またはヒドロキシヘテロアリール−ハライド１４を、適当なリチウム化剤（たとえばｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウム）で金属化して、対応するアリール−またはヘテロアリールリチウム試薬１５を得る。適当に保護されたキラル・ワインレブ（Ｗeinreb）アミド１６（好ましいＰＧ２はｔ−ブチル）は、対応するキラル・ビス−保護アミノ−ジ酸を標準文献条件下［たとえばＲapopprt  Ｈ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、７１５−７２１、１９９６年）］、Ｎ−メトキシ・Ｎ−メチルアミンとカップリング反応させることによってワンステップで製造される。
【００２２】
アリール−またはヘテロアリールリチウム試薬１５を、Ｗeinrebアミド１６と反応させて、キラル保護ケト−アミノ酸１７を得る。ケト−アミノ酸１７のフェノール官能基の脱保護により、フェノール化合物１８を得る。この後、フェノール化合物１８を標準ミツノブ条件下好ましいアルコール１でアルキル化して、アルキル化フェノール１９を得る。保護されたアミノ酸１９のケトン官能基を、標準文献条件下［Ｃorey  Ｅ．Ｊ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．」（３７、１９８６、１９９８年）］で不斉還元して、ジアステレオマー的に純粋なヒドロキシ保護アミノ酸２０を得る。ジアステレオマーのいずれかが得られるように、還元の条件／試薬を改変しうることが理解される。
【００２３】
化合物２０のヒドロキシル基を脱離可能基（たとえばメタンスルホネート）に変換した後、塩基で処理して、保護されたキラル環状アミノ酸２１を得る。化合物２１のアミン官能基の選択的脱保護により、アミノ酸中間体２２を得る。次いでこのアミン２２を、適当なクロロホルメートと反応させた後、カルボン酸官能基の脱保護により、本発明のキラル環状カルバメート−酸ＩＶを得ることができる。別法として、保護されたキラルアミノ酸２２を、標準条件下［Ａbdel−Ｍagid  Ａ．Ｆ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、３８４９、１９９６年）］、適当なアルデヒド１３を用いる還元アミノ化に付して、本発明のキラルＮ−アルキル環状アミノ酸類縁体Ｖを得ることができる。
【００２４】
別法として、反応式６に示されるように、出発物質としてビス−保護ケト−アミノ酸１９を用い異なる方法で、環状アミノ酸ＶＩおよびＶＩＩを合成することができる。かかるアミンの酸仲介脱保護により、保護イミノ酸２３を得る［たとえばＥzquerra  Ｊ．らの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３４、６３１７、１９９３年）］。次いで立体選択的イミン還元により、保護アミノ酸２４を得る。
【００２５】
次いでアミノ酸中間体２４を、適当なクロロホルメートと反応させた後、カルボン酸の脱保護によって、本発明の環状カルバメート−酸類縁体ＶＩを得ることができる。別法として、アミノ酸中間体２４を還元アミノ化条件下、適当なアルデヒド１３と反応させた後、カルボン酸の脱保護によって、本発明のＮ−アルキル化環状アミノ酸類縁体ＶＩＩを得ることができる。
【００２６】
反応式７は、環状酸類縁体の合成の第３一般法を示す。置換アルキル化ヒドロキシアリール−またはヘテロアリール−アルデヒド３を、適当に保護されたアミノ酸２６（α−側鎖に末端アルケンを含有）と反応させて、保護イミノ酸２７を得る［たとえばＬｏｈ  Ｔ．Ｐ．らの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３４、６３１７、１９９３年）］。次いでイミン２７を適当な遷移金属（好ましくはインジウム）の存在下、アルケニル−置換ハライドと反応させて、基本ビス−アルケニルアミノ酸中間体２９を得る［Ｌoh  Ｔ．Ｐ．らの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３４、６３１７、１９９３年）］。
【００２７】
化合物２９のアミン官能基を適当に保護し、次いでこの中間体を、標準文献条件に係るオレフィン複分解［Ｆurstner  Ａ．の「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．」（３９、３０１２、２０００年）参照］に付して、環化シクロアルケン３０を得る。次いでアミノ酸中間体３０のアミン官能基を脱保護して、アミノ−エステル３１を得る。次いでアミノ−エステル３１を適当なクロロホルメート１２と反応させた後、カルボン酸の脱保護により、本発明の環状カルバメート−酸類縁体ＶＩＩＩを得ることができる。
【００２８】
別法として、アミノ酸中間体３１を還元アミノ化条件下、適当なアルデヒド１３と反応させた後、カルボン酸の脱保護により、本発明のＮ−アルキル化環状アミノ酸類縁体ＩＸを得ることができる。
【００２９】
反応式８は、環状アルケニル・カルバメート−酸類縁体Ｘの製造法を示すが、ここで、アミノ酸中間体３１を適当なクロロホルメート１２と反応させた後、水素添加（たとえばＨ２／Ｐｄ／Ｃ使用）、次いで脱保護を行って、本発明の環状カルバメート−酸類縁体Ｘを形成する。別法として、アミノ酸中間体３１を標準還元アミノ化条件下、適当なアルデヒド１３と反応させた後、水素添加およびカルボン酸の脱保護を行って、本発明のＮ−アルキル化環状アミノ酸類縁体ＸＩを得ることができる。
【００３０】
反応式９は、必要な中間体の２−アリール（またはヘテロアリール）−５−メチルオキサゾール−４−イル・メシレート３７の製法を示す［Ｍalamas  Ｍ．Ｓ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３９、２３７−２４５、１９９６年）に記載の一般手順に従う］。置換アリールアルデヒド３２を酸性条件下、ブタン−２，３−ジオン・モノ−オキシムと縮合させて、対応するオキサゾール・Ｎ−オキシド３３を得る。オキサゾール・Ｎ−オキシド３３のクロロ化と同時に脱酸素化を行って、所望のクロロメチルアリール（またはヘテロアリール）−オキサゾール化合物３４を得る。
【００３１】
クロロメチルオキサゾール３４の塩基性条件下での加水分解により、対応するオキサゾール−メタノール３５を得る。該アルコール３５の対応アルデヒドへの酸化を行なった後、対応するジブロモアルケン３６に変換する（たとえばＰｈ３Ｐ／ＣＢｒ４を使用）。ジブロミド３６を対応するアルキニル−リチウム種に変換し（ｎ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム試薬を使用）、次いでホルムアルデヒドなどの適当な求電子物質と反応させて、対応するアセチレン性アルコールを得る［Ｃorey  Ｅ．Ｊ．らの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３７６９、１９７２年）、またはＧangakhedkar  Ｋ．Ｋ．の「Ｓynth．Ｃommun．」（２６、１８８７−１８９６、１９９６年）参照］。次いで、このアルコールを対応メシレート３７に変換する。
【００３２】
反応式１０は、本発明のアルケニルおよびアルキニル−結合類縁体の合成を示す。保護されたアミノ酸１７を、標準文献条件下［Ｃorey  Ｅ．Ｊ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．」（３７、１９８６、１９９８年）］で不斉還元して、ジアステレオマー的に純粋なヒドロキシ保護アミノ酸３８を得る。ジアステレオマーのいずれかが得られるように、還元の条件／試薬を改変しうることが理解される。
【００３３】
化合物３８のヒドロキシル基を脱離可能基（たとえばメタンスルホネート）に変換した後、塩基（たとえばトリエチルアミン）で処理して、保護されたキラル環状アミノ酸３９を得る。化合物３９のアミン官能基の選択的脱保護を行ない（たとえばＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨで処理、ここでＰＧ３はＢＯＣ）、アミノ酸中間体４０を得る。
【００３４】
次いで、このアミン４０を以下の反応手順：１）適当なクロロホルメート１２との反応、２）フェノールの選択的脱保護、３）メシレート３７によるアルキル化および４）カルボン酸の脱保護に付し、本発明のアルキン−酸類縁体ＸＩＩを得る。本発明アルキンＸＩＩの立体選択的部分還元を行って（たとえばＬindlar触媒使用）、本発明のＥ−またはＺ−アルケニル類縁体ＸＩＩＩを得る。
【００３５】
アルケン類縁体ＸＩＩＩの完全還元（たとえばＨ２／Ｐｄ／Ｃ使用）により、本発明のアルキル類縁体ＸＩＶを得る。別法として、本発明アルキン類縁体ＸＩＩの完全還元（たとえばＨ２／Ｐｄ／Ｃ使用）によっても、本発明アルキル類縁体ＸＩＶが得られる。
【００３６】
炭素−結合類縁体ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの合成を、反応式１１に示す。保護されたアミン中間体４０を適当なクロロホルメート１２で処理した後、フェノールの選択的脱保護、次いで塩基の存在下無水トリフリック酸（triflic  anhydride）との反応を行って、アリールトリフレート４１を得る。
【００３７】
アルキン４２とアリールトリフレート４１のカップリング反応を、標準Ｓonogashira反応条件下［たとえば「Ｏrganocopper  Ｒeagents，ａ  Ｐractical  Ａpproach」（Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔaylor  Ｅ．、１０章、２１７−２３６頁、Ｃampbell  Ｉ．Ｂ．、オックスフォード・ユニバーシティ・プレス、１９９４年）］で行って、対応するアルキンを得、次いでこれを脱保護に付して、本発明のアルキニル酸類縁体ＸＶを得る。
【００３８】
本発明アルキニル酸ＸＶの選択的還元（たとえばＨ２／Ｌindlar触媒使用）により、本発明のＥ−またはＺ−アルケニル酸ＸＶＩを得る。次いで本発明アルケニル酸ＸＶＩの完全還元（水素添加）により、本発明の飽和アルキル酸ＸＶＩＩを得る。
【００３９】
エーテル含有類縁体ＸＶＩＩＩ−ＸＸＩＩの合成を、反応式１２−１４に示す。
反応式１２において、アリールトリフレート４１を酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適当なパラジウム触媒およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、一酸化炭素でカルボニル化した後［「Ｓynth．Ｃommun．」（２８、４２７９−４２８５、１９９８年）参照］、還元（たとえばＮａＢＨ４の使用）を行って、アリールアルコール４３を得る。該アルコール４３を塩基の存在下、メシレート４で処理して、対応するエーテル−カルバメートエステルを得、次いでこれを脱保護して、本発明のエーテル−カルバメート酸ＸＶＩＩＩを得る。
【００４０】
反応式１３において、アリールトリフレート４１と適当なビニル錫試薬（たとえばトリブチルビニル錫）の、Ｓtilleカップリング条件下［Ｆarina  Ｖ．、Ｋrishnamurthy  Ｖ．およびＳcott  Ｗ．Ｊ．の「Ｏrganic  Ｒeactions」（５０、１、１９９７年）および「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３９、９５１３、１９９８年）参照］でのカップリング反応を行って、対応するアリール−ビニル中間体を得、次いでこれをハイドロボレーション（hydroboration）（たとえばボラン−ＴＨＦ、次いでＨ２Ｏ２使用）に付して、アリールアルコール４４を得る。アルコール４４を適当な塩基の存在下、メシレート４で処理して、対応するエーテル−カルバメートエステルを得、次いで脱保護して、本発明のエーテル−カルバメート酸ＸＩＸを得る。
【００４１】
他のエーテル−結合カルバメート酸ＸＸ−ＸＸＩＩの合成を、反応式１４に示す。適当に保護されたアセチレン性アルコール４５（ここで、ｘ３＝１−３が好ましい）の、標準Ｓonogashiraカップリング条件下［たとえば「Ｏrganocopper  Ｒeagents，ａＰractical  Ａpproach」（Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔaylor  Ｅ．、１０章、２１７−２３６頁、Ｃampbell  Ｉ．Ｂ．オックスフォード・ユニバーシティ・プレス、１９９４年）および「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６５、１７８０、２０００年）］での反応により、対応するアルキニル・カルバメート−エステルを得る。
【００４２】
次いで、アルコール保護基の脱離で、アルコール４６を得る。アルコール４６を塩基の存在下、メシレート４で処理して、対応するアルキニルエーテル−カルバメートエステルを得、次いでこれを脱保護して、本発明のアルキニルエーテル−酸ＸＸを得る。次いで、アルキニル−酸ＸＸの立体選択的水素添加（たとえばＬindlar触媒使用）により、本発明のアルケニル−酸ＸＸＩを得る。次にアルケニル−酸ＸＸＩの完全水素添加（たとえばＨ２／Ｐｄ／Ｃ使用）を行って、本発明のアルキル−酸ＸＸＩＩを得る。
【００４３】
反応式１：
【化４】
2005506954.tif 000006
この反応式および以下に示す反応式において、
【化５】
2005506954.tif 000007
【００４４】
反応式２：
【化６】
2005506954.tif 000008
【００４５】
反応式３：
【化７】
2005506954.tif 000009
ここで、Ｒ３ａはＲ３基、たとえばアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれであってもよい。
【００４６】
反応式４：
【化８】
2005506954.tif 000010
化合物１６における、ＰＧ２はアルキルまたはアリールアルキル、ＰＧ３はＣＯ２−アルキルまたはＣＯ２−アリールアルキルである。
【００４７】
反応式５：
【化９】
2005506954.tif 000011
【００４８】
反応式６：
【化１０】
2005506954.tif 000012
【００４９】
反応式７：
【化１１】
2005506954.tif 000013
【００５０】
反応式８：
【化１２】
2005506954.tif 000014
【００５１】
反応式９：
【化１３】
2005506954.tif 000015
【００５２】
反応式１０：
【化１４】
2005506954.tif 000016
【００５３】
反応式１１：
【化１５】
2005506954.tif 000017
【００５４】
反応式１２：
【化１６】
2005506954.tif 000018
【００５５】
反応式１３：
【化１７】
2005506954.tif 000019
【００５６】
反応式１４：
【化１８】
2005506954.tif 000020
【００５７】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“アルク”としては、ノルマル鎖の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水素が包含され、かつ必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を有してよく、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにかかる基にあって１〜４個の置換基、たとえばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩなどのハロまたはＣＦ３、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオおよび／またはＲ３基のいずれかを有するものが挙げられる。
【００５８】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含む１〜３つの環を含有し、かかる環形成炭素の総数が３〜２０、好ましくは３〜１０の飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）の環式炭化水素基が包含され、かつアリールの場合に記載する１または２つの芳香族環に縮合したものでもよく、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１９】
2005506954.tif 000021
が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００５９】
本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１２個、好ましくは５〜１０個の炭素および１または２つの二重結合を有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じてシクロアルキルの場合の記載に準じ置換されていてもよい。
【００６０】
本発明で用いる語句“シクロアルキレン”とは、自由結合を有する“シクロアルキル”基を指称し、従って、
【化２０】
2005506954.tif 000022
などの連結基であって、かつ必要に応じて“シクロアルキル”の場合の記載に準じ置換されていてもよい。
本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
【００６１】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、かつ必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を有してもよく、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００６２】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、かつ必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を有してもよく、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、および／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００６３】
それ単独または別の基の一部として用いる語句“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上述のアルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上記アルキル基が他の基に結合する単結合を２つの異なる炭素原子に有する場合、それらは“アルキレン”基と称せられ、かつ必要に応じて“アルキル”の場合の記載に準じ置換されていてもよい。
【００６４】
上記アルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子に結合する単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン基”および“アルキニレン基”と称せられ、かつ必要に応じて“アルケニル”および“アルキニル”の場合の記載に準じ置換されていてもよい。
【００６５】
（ＣＨ２)ｘ、（ＣＨ２)ｘ１、（ＣＨ２)ｘ２、（ＣＨ２)ｘ３、（ＣＨ２)ｘ４、（ＣＨ２)ｘ５、（ＣＨ２)ｘ６、（ＣＨ２)ｘ７、（ＣＨ２)ｘ８、（ＣＨ２)ｘ９、（ＣＨ２)ｍまたは（ＣＨ２)ｎとしては、本明細書規定のアルキレン、アレニル（allenyl）、アルケニレンまたはアルキニレン基が包含され、これらのそれぞれは、必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を有してよく、また必要に応じて１、２または３個の置換基、たとえばアルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシを有してもよく；アルキル置換基は、該（ＣＨ２)ｘ、（ＣＨ２)ｘ１、（ＣＨ２)ｘ２、（ＣＨ２)ｘ３または（ＣＨ２)ｍもしくは（ＣＨ２)ｎ基中の１または２個の炭素と結合して、シクロアルキル基を形成しうる、炭素数１〜４のアルキレン成分であってもよい。
【００６６】
（ＣＨ２)ｘ、（ＣＨ２)ｘ１、（ＣＨ２)ｘ２、（ＣＨ２)ｘ３、（ＣＨ２)ｍ、（ＣＨ２)ｎ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化２１】
2005506954.tif 000023
【化２２】
2005506954.tif 000024
が挙げられる。
【００６７】
本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素および沃素並びにＣＦ３を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、およびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００６８】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アリール”または基：
【化２３】
2005506954.tif 000025
（式中、ＱはＣである）
とは、環部の炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、かつ必要に応じて、炭素環式環または複素環式環に縮合した１〜３つの追加の環、たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、具体的には
【化２４】
2005506954.tif 000026
を有してもよく、また必要に応じて有効炭素を介し、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここで、アミノは１または２個の置換基、すなわち、アルキル、アリールまたは上記定義で記載の他のアリール化合物のいずれかを有する］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかからなる群から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【００６９】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または別の基の一部として用い語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかが酸素原子に結合したものが包含される。
【００７０】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、同一もしくは異なってよい１または２個の置換基、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルで置換されたアミノを指称する。
【００７１】
これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されていてもよい。加えて、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換された１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−アゼピニルを形成してもよい。
【００７２】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかが硫黄原子に結合したものが包含される。
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基のいずれかが窒素原子に結合したものが包含される。
【００７３】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アシル”とは、有機基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したものを指称し；アシル基の具体例としては、Ｒ３基のいずれかがカルボニルに結合したものが含まれ、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【００７４】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１または２個のヘテロ原子を有し、可能な場合、必要に応じて連結基：（ＣＨ２)ｐ（ここで、ｐは１、２または３）を介して結合する、５、６または７員飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば
【化２５】
2005506954.tif 000027
【化２６】
2005506954.tif 000028
等が挙げられる。
【００７５】
上記の基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび／または上記アルキルもしくはアリールの場合の置換基のいずれかを有してもよい。さらに、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合可能である。
【００７６】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、
【化２７】
2005506954.tif 000029
（式中、ＱはＮである）
の基を含む５または６員芳香族環、およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）を指称し、また可能なＮ−オキシド体も含まれる。ヘテロアリール基は、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえば上記アルキルもしくはアリールの場合のいずれかを有してもよい。
【００７７】
ヘテロアリール基の具体例としては、
【化２８】
2005506954.tif 000030
【化２９】
2005506954.tif 000031
等が挙げられる。
【００７８】
基：
【化３０】
2005506954.tif 000032
の具体例としては、これらに限定されるものでないが、
【化３１】
2005506954.tif 000033
が挙げられる。
【００７９】
基：
【化３２】
2005506954.tif 000034
の具体例としては、これらに限定されるものでないが、
【化３３】
2005506954.tif 000035
が挙げられる。
【００８０】
本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ２)ｐ鎖に結合したものを指称する。
本発明でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して−(ＣＨ２)ｐ−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合したものを指称する。
【００８１】
本発明で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣｌ（好ましくはＦ）を有する上記“アルキル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。
本発明で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣｌ（好ましくはＦ）を有する上記“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【００８２】
本発明で用いる語句“プロドラッグエステル”としては、メチル、エチル、ベンジルなどのカルボン酸エステルやリン酸エステルとして公知のプロドラッグエステルが包含される。他のプロドラッグエステルＲ４の具体例としては、以下のもの：たとえば
【化３４】
2005506954.tif 000036
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキル、但し、ＲａＯはＨＯではない）
などの（１−アルカノイルオキシ）アルキルが含まれる。
【００８３】
かかるプロドラッグエステルＲ４の具体例としては、
【化３５】
2005506954.tif 000037
が挙げられる。
【００８４】
適当なプロドラッグエステルＲ４の他の具体例としては、
【化３６】
2005506954.tif 000038
（式中、ＲａはＨ、アルキル（たとえばメチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（たとえばベンジル）またはアリール（たとえばフェニル）；ＲｄはＨ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒｅはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシル；およびｎ１は０、１または２である）
が挙げられる。
【００８５】
式Ｉの化合物が酸形状にある場合、該化合物は医薬的に許容しうる塩、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウム塩、およびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン（ＤまたはＬ）、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオンを形成しうる。
【００８６】
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋のもしくは実質的純粋の形状が予測される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。製造方法で出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、該生成物を通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【００８７】
所望の場合、式Ｉの化合物を、低脂血症剤もしくは脂質低下剤または脂質調節剤の１種以上および／または他種の治療剤（抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集インヒビターおよび／または抗骨粗しょう症剤を含む）の１種以上と組合せて使用でき、これらを同一の投与剤形で、または別々の経口投与剤形で経口投与、あるいは注射で投与しうる。
【００８８】
必要に応じて本発明の式Ｉの化合物と組合せて使用しうる、低脂血症剤もしくは脂質低下剤または脂質調節剤としては、ＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ、ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、フィブリック酸（fibric  acid）誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、リポキシゲナーゼ・インヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター・インヒビター、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３種またはそれ以上が挙げられる。
【００８９】
本発明で用いるＭＴＰインヒビターとしては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５９５８７２、５７３９１３５、５７１２２７９、５７６０２４６、５８２７８７５、５８８５９８３、およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出願、現Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９６２４４０）に開示のＭＴＰインヒビターが挙げられる。上記特許および特許出願のそれぞれに開示される好ましい各ＭＴＰインヒビターが、本発明でも好ましい。
【００９０】
上記Ｕ．Ｓ．特許および特許出願の全てを、参考までに本明細書に導入する。
本発明に従って使用すべき最も好ましいＭＴＰインヒビターとしては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に記載の好ましいＭＴＰインヒビターが挙げられる。
【００９１】
最も好ましいＭＴＰインヒビターは、
【化３７】
2005506954.tif 000039
の９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【００９２】
低脂血症剤は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターであってよく、たとえば、これらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン)および関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示されるようなプラバスタチンおよび関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
【００９３】
本発明で使用しうる他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３５４７７２に開示のフルバスタチン；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０１１９３０に開示のイタバスタチン（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２６０４４０に開示の塩野義−Ａstra／Ｚenecaビサスタチン（ＺＤ−４５２２）、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７５３６７５に開示の関連スタチン化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６４７５７６に開示の６−［２−（置換ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のサール（Ｓearle）のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロアセテート，メバロノラクトンのイミダゾール類縁体；フランス特許Ｎｏ．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０２２１０２５に開示の２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４９９２８９に開示されるようなオクタヒドロナフタレン化合物；ヨーロツパ特許出願Ｎｏ．０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体；およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０６２１９および５６９１３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【００９４】
加えて、本発明での使用に好適なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを抑制するのに有用なホスフィン酸化合物は、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。
【００９５】
本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されないが、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５７１２３９６に開示のα−ホスホノスルホネート化合物；イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネート化合物を含む、Ｂillerらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（Ｖol．３１、Ｎo．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に開示の化合物；並びにたとえばＵ.Ｓ.特許Ｎo．４８７１７２１および４９２４０２４およびＢiller  Ｓ.Ａ．、Ｎeuenschwander  Ｋ．、Ｐonpipom  Ｍ.Ｍ．およびＰoulter  Ｃ.Ｄ．の「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（２、１−４０、１９９６年）に開示の、他の公知のスクアレンシンセターゼ・インヒビターが挙げられる。
【００９６】
加えて、本発明での使用に好適な他のスクアレンシンセターゼ・インヒビターとしては、Ｐ．Ｏrtiz  de  Ｍontellanoらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２０、２４３−２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート化合物；ＣoreyおよびＶolanteの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（９８、１２９１−１２９３、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体；ＭcＣlard  Ｒ.Ｗ．らの「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４４、１９８７年）に記載のホスフィニルホスホネート化合物；およびＣapson  Ｔ.Ｌ．のＰhＤ論文（１９８７年６月、Ｄept．Ｍed．Ｃhem．Ｕ  of  Ｕtah、アブストラクト、目次、１６、１７、４０−４３頁、要約）に記載のシクロプロパン化合物が挙げられる。
【００９７】
本発明での使用に好適な他の低脂血症剤としては、これらに限定されないが、フィブリック酸誘導体、たとえばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．３６７４８３６に開示のプロブコールおよび関連化合物（プロブコールやゲムフィブロジルが好ましい）；胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−Ｓephadex［Ｓecholex（登録商標）、Ｐolicexide（登録商標）］およびコレスタゲル（三共／Ｇeltex）；並びにリポスタビル（Ｒhone−Ｐoulenc）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニル（istigmastanyl）ホスホリルコリン（ＳＰＣ、Ｒoche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓandoz  ５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸（niacin）、アシピモックス（acipimox）、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４７５９９２３に開示されるようなポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４０２７００９に開示されるような第４級アミン・ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン化合物（ionenes）、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【００９８】
低脂血症剤は、「Ｄrugs  of  the  Ｆuture」（２４、９−１５、１９９９年、Ａvasimibe），“ＡＣＡＴインヒビターのＣ１−１０１１は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および後退に有効である”；Ｎicolosiらの「Ａtherosclerosis」（Ｓhannon  Ｉrel）（１３７（１）、７７−８５、１９９８年），“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡpoＢ１００含有リポたん白の肝分泌の選択的抑制によって仲介される、効力ある低脂血症活性を持つ新しいＡＣＡＴインヒビター”；Ｇhiselli  Ｇiancarloの「Ｃardiovasc．Ｄrug  Ｒev．」（１６（１）、１６−３０、１９９８年），“ＲＰ７３１６３：生物学的に利用しうるアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴインヒビター”；Ｓmith  Ｃ．らの「Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（６（１）、４７−５０、１９９６年），“ＡＣＡＴインヒビター：実験動物における低脂血症活性および抗アテローム硬化活性の生理学的メカニズム”；Ｋrause  らの「Ｉnflammation：Ｍediators  Ｐathways」（１７３−１９８、１９９５年、Ｒuffolo  Ｒobert  Ｒ．Ｊr．、Ｈollinger  Ｍannfred  Ａ．編、フロリダ州ボッカ・レイトンのＣＲＣ出版），“ＡＣＡＴインヒビター：潜在的抗アテローム硬化剤”；Ｓliskovic  らの「Ｃurr．Ｍed．Ｃhem．」（１（３）、２０４−２２５、１９９４年）、“アシル−ＣoＡのインヒビター：低コレステロール血症剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）  ６．脂質調節活性を持つ第１水溶性ＡＣＡＴインヒビター  アシル−ＣoＡのインヒビター：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）  ７．低コレステロール血症活性の高い一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ'−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素化合物の開発”；Ｓtout  らの「Ｃhemtracts：Ｏrg．Ｃhem．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年）に開示されるようなＡＣＡＴインヒビター、あるいはＴＳ−９６２（大正製薬）であってもよい。
【００９９】
低脂血症剤は、ＬＤ２レセプタ活性のアップレギュレーター、たとえばＭＤ−７００（大正製薬）やＬＹ２９５４２７（イーライ・リリー）であってもよい。
低脂血症剤は、コレステロール吸収インヒビター、好ましくはＳchering−ＰloughのＳＣＨ４８４６１並びに「Ａtherosclerosis」（１１５、４５−６３、１９９５年）および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のものであってもよい。
【０１００】
低脂血症剤は、たとえば「Ｄrugs  of  the  Ｆuture」（２４、４２５−４３０、１９９９年）に開示の回腸Ｎa＋／胆汁酸コトランスポーター・インヒビターであってもよい。
脂質調節剤は、コレステリルエステル・トランスファーたん白（ＣＥＴＰ）インヒビター、たとえばＰfizerのＣＰ５２９４１４（ＷＯ／００３８７２２およびＥＰ８１８４４８）やＰharmaciaのＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５であってよい。
【０１０１】
本発明の組合せで使用しうるＡＴＰシトレート・リアーゼインヒビターとしては、たとえばＵ.Ｓ.特許Ｎo．５４４７９５４に開示のものが挙げられる。
好ましい低脂血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
【０１０２】
上述のＵ.Ｓ.特許を、参考までに本明細書に導入する。使用する量および服用量については、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（the  Ｐhysician's  Ｄesk  Ｒeference）および／または上記特許の表示に準じる。
使用する本発明の式Ｉの化合物と、低脂血症剤（存在する場合）の重量比は、約５００：１〜１：５００、好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内で選定される。
【０１０３】
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与方法、投与剤形および生活規制および所望結果に従って注意深く調整しなければならない。
低脂血症剤の服用量や処方については、上述の各種特許および特許出願に開示されているだろう。
【０１０４】
適用できる場合に使用すべき他の低脂血症剤の服用量や処方については、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスの最新版に記載されているだろう。
経口投与の場合、ＭＴＰインヒビターを１日当り約０.０１〜５００mg、好ましくは約０.１〜１００mgの範囲内の量で、１回または２〜４回に分割して用いることにより、満足な結果が得られる。
【０１０５】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、１日当り１回分または２〜４回の分割分として、約１〜５００mg、好ましくは約２〜４００mg、より好ましくは約５〜２５０mgの量のＭＴＰインヒビターを含有する。
経口投与の場合、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ・インヒビター、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスに表示の使用服用量で、たとえば約１〜２０００mg、好ましくは約４〜２００mgの範囲内の量で用いることにより、満足な結果が得られる。
【０１０６】
スクアレンシンセターゼ・インヒビターは、約１０〜２０００mg、好ましくは約２５〜２００mgの範囲内の服用量で使用しうる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約０.１〜１００mg、好ましくは約０.５〜８０mg、より好ましくは約１〜４０mgの量のＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ・インヒビターを含有する。
【０１０７】
また低脂血症剤は、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）インヒビターを含むリポキシゲナーゼ・インヒビター、たとえばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体；ＷＯ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯインヒビター；ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン化合物；およびＳendobryらの「Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacology」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“重要な酸化防止特性を欠く高選択的１５−リポキシゲナーゼ・インヒビターによる、ラビットにおける食餌療法−誘発アテローム硬化症の減衰作用”、およびＣornicelliらの「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼおよびその抑制：血管病の新しい治療標的”に開示の１５−ＬＯインヒビターであってもよい。
【０１０８】
式Ｉの化合物と低脂血症剤は、同じ経口投与剤形にていっしょに、あるいは別々の経口投与剤形にて同時に投与して使用されてよい。
上述の組成物（製剤）は、上記投与剤形にて１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与されてよい。患者への組合せ投与は、低用量から始め、そして徐々に用量を高めることが好ましい。
【０１０９】
好ましい低脂血症剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン並びにニコチン酸および／またはコレスタゲルである。
必要に応じ式Ｉの化合物と組合せて使用しうる他の抗糖尿病剤は、インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤もしくは抗高血糖症剤、または好ましくは本発明の式Ｉの化合物と異なる作用メカニズムを有するその他の抗糖尿病剤の１、２、３種またはそれ以上であってよく、具体的にはビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、グルコシダーゼ・インヒビター、ＰＰＡＲ  γアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン化合物、ａＰ２インヒビター、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、および／またはメグリニチニド化合物、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が挙げられる。
【０１１０】
他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖症剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはこれらの塩、好ましくは塩酸メトホルミンなどのビグアニドであってもよい。
抗糖尿病剤がビグアニドの場合、使用する式Ｉの化合物とビグアニドの重量比は、約０.００１：１〜１０：１、好ましくは約０.０１：１〜５：１の範囲内で選定される。
【０１１１】
また他の抗糖尿病剤は好ましくは、スルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド（グリベンクラミド（glibenclamide）としても公知）、グリメピリド（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジドもしくはクロルプロパミド、β−細胞のＡＴＰ−依存チャネルに作用する他の公知スルホニル尿素化合物もしくは他の抗高血糖症剤であってもよく（グリブリドおよびグリピジドが好ましく）、これらは同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
【０１１２】
使用する式Ｉの化合物とスルホニル尿素化合物の重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.０２：１〜５：１の範囲で選定される。
また経口抗糖尿病剤は、グルコシダーゼ・インヒビター、たとえばアカーボース（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４６３９４３６に開示）であってもよく、これらは同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
使用する式Ｉの化合物とグルコシダーゼ・インヒビターの重量比は、約０.１：１〜１００：１、好ましくは約０.０５：１〜１０：１の範囲内で選定される。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン、ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する経口抗糖尿病剤もしくは他のインスリン感作物質、たとえばトログリタゾン（troglitazone）（Ｗarner−ＬambertのＲezulin（登録商標）、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４５７２９１２に開示）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（pioglitazone）（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５５９４０１６に開示）、Ｇlaxo−ＷelcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（englitazone）（ＣＰ−６８７２２、Ｐfizer）もしくはダーグリタゾン（darglitazone）（ＣＰ−８６３２５、Ｐfizer）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄr．Ｒeddy／ＮＮ）またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用されてよい。
【０１１４】
使用する式Ｉの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.０５〜１０：１の範囲内の量で選定される。
経口抗糖尿病剤，スルホニル尿素化合物およびチアゾリジンジオンを約１５０mg以下の量で、式Ｉの化合物と共に単一錠剤に組入れられてよい。
【０１１５】
また式Ｉの化合物は、抗高血糖症剤、たとえばインスリンと、またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ＨabenerのＵ.Ｓ.特許Ｎo．５６１４４９２に開示）と、並びにＡＣ２９９３（Ａmylin）やＬＹ−３１５９０２（Ｌilly）と組合せて使用されてよく、これらは注射、鼻腔内、吸入もしくは経皮でまたは口内手段によって投与されてよい。
【０１１６】
存在する場合、メトホルミン、スルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジド、およびグルコシダーゼ・インヒビター、たとえばアカーボースまたはミグリトール、またはインスリン（注射、肺、口内または経口）は、上記の処方でかつザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）に表示の量および投与法で使用されてよい。
存在する場合、メトホルミンまたはその塩は、１日当り約５００〜２０００mgの範囲内の量で使用されてよく、かつ１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。
【０１１７】
存在する場合、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は、１日当り約０.０１〜２０００mgの範囲内の量で使用されてよく、かつ１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。
存在する場合、インスリンはＰＤＲに表示の処方、量および投与法で使用されてよい。
存在する場合、ＧＬＰ−１ペプチドは、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５３４６７０１（ＴheraＴech）、５６１４４９２および５６３１２２４に記載の経口口内製剤、鼻腔投与または非経口で投与されてよい。
【０１１８】
また他の抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、たとえばＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａstra／Ｚeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇlaxo−Ｗellccme）、ＫＲＰ２９７（杏林・メルク）並びにムラカミらの「Ｄiabetes」（４７、１８４１−１８４７、１９９８年），“新しいインスリン感作物質は、ペルオキシソーム増殖−賦活レセプタ・アルファ（ＰＰＡＲアルファ）およびＰＰＡＲガンマのコリガンドとして作用する。Ｚucker脂肪過多ラットの肝臓における異常脂質代謝に対するＰＰＡＲアルファ賦活の効果”に開示のものであってもよい。
【０１１９】
抗糖尿病剤は、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／６７９０２７（２０００年１０月４日出願）（代理人ファイルＬＡ４９ＮＰ）に開示されるようなＳＧＬＴ２インヒビターであってよく、該特許出願に記載の服用量が採用される。該特許出願で好ましいとされる化合物が、本発明でも好ましい。
抗糖尿病剤は、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／３９１０５３（１９９９年９月７日出願）および０９／５１９０７９（２０００年３月６日出願）（代理人ファイルＬＡ２７ＮＰ）に開示されるようなａＰ２インヒビターであってよく、これらの特許出願で好ましいとされる化合物が、本発明でも好ましい。
【０１２０】
抗糖尿病剤は、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／７８８１７３（２００１年２月１６日出願）（代理人ファイルＬＡ５０）、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示されるようなＤＰ４インヒビター；Ｈughesらの「Ｂiochemistry」（３８（６）、１１５９７−１１６０３、１９９９年）に開示のＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎovartis）（好ましい）；ヤマダらの「Ｂioorg．＆  Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（８、１５３７−１５４０、１９９８年）に開示のＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸）；Ａshworthらの「Ｂioorg．＆  Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（Ｖol．６、Ｎo．２２、１１６３−１１６６および２７４５−２７４８頁、１９９６年）に開示の２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド化合物であってよく、上記文献に記載の服用量が採用される。
【０１２１】
必要に応じて本発明の式Ｉの化合物と組合せて使用しうるメグリニチドは、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）（Ｎovartis）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）であってよく、レパグリニドが好ましい。
使用する式Ｉの化合物とメグリチニド、ＰＰＡＲ  γアゴニスト、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、ａＰ２インヒビター、ＤＰ４インヒビターまたはＳＧＬＴ２インヒビターの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.０５〜１０：１の範囲内で選定される。
【０１２２】
必要に応じて式Ｉの化合物と共に使用しうる他種の治療剤は、ベータ３アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、ａＰ２インヒビター．甲状腺レセプタ・アゴニストおよび／または食欲抑制薬を含む抗肥満剤の１、２、３種またはそれ以上であってよい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるベータ３アドレナリン作用アゴニストは、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）もしくはＣＰ３３１６４８（Ｐfizer）またはＵ.Ｓ.特許Ｎo．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３アゴニストであってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【０１２３】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるリパーゼ・インヒビターは、オルリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）であってよく、オルリスタットが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビターは、シブトラミン、トピラメート（Ｊohnson  ＆  Ｊohnson）またはアキソキン（Ｒegeneron）であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【０１２４】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる甲状腺レセプタ・アゴニストは、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃal．ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio）、ＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）およびＵ.Ｓ.仮出願６０／１８３２２３（２０００年２月１７日出願）に開示の甲状腺レセプタ・リガンドであってよく、上記ＫaroＢio出願およびＵ.Ｓ.仮出願の化合物が好ましい。
【０１２５】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる食欲抑制薬は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールであってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
上述の各種抗肥満剤は、当該分野またはＰＤＲで一般に公知の服用量および生活規制にて、式Ｉの化合物と同じ投与剤形でまたは異なる投与剤形で使用されてよい。
【０１２６】
本発明の式Ｉの化合物と組合せて使用しうる抗高血圧剤としては、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプタ・アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥインヒビター、並びにカルシウムチャネル・ブロッカー、β−アドレナリン作用ブロッカー、および利尿薬を含む他種の抗高血圧剤が挙げられる。
【０１２７】
本発明で使用しうるアンギオテンシン変換酵素インヒビターとしては、メルカプト（−Ｓ−）成分を含有するもの、たとえばＯndettiらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．４０４６８８９に開示のいずれかなどの置換プロリン誘導体（ここで、カプトプリル、すなわち１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが好ましい）、およびＵ.Ｓ.特許Ｎo．４３１６９０６に開示のいずれかなどの置換プロリンのメルカプトアシル誘導体（ここで、ゾフェノプリルが好ましい）が挙げられる。
【０１２８】
本発明で使用しうるメルカプト含有ＡＣＥインヒビターの他の具体例としては、「Ｃlin．Ｅxp．Ｐharmacol．Ｐhysiol．」（１０：１３１、１９８３年）に開示のレンチアプリル（フェンチアプリル、参天）、並びにピボプリルおよびＹＳ９８０が挙げられる。
本発明で使用しうるアンギオテンシン変換酵素インヒビターの他の具体例としては、上記Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４３７４８２９に開示のいずれか（ここで、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわち、エナラプリルが好ましい）；Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４４５２７９０に開示のホスホネート置換アミノまたはイミノ酸または塩のいずれか（ここで、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン（またはセロナプリル）が好ましい）；Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４１６８２６７に開示のホスフィニルアルカノイルプロリン化合物（ここで、ホシノプリルが好ましい）；Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４３３７２０１に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリン化合物；およびＵ.Ｓ.特許Ｎo．４４３２９７１に開示のホスホンアミデート化合物が挙げられる。
【０１２９】
本発明で使用しうるＡＣＥインヒビターの他の具体例としては、ヨーロッパ特許出願Ｎo．８０８２２および６０６６８に開示のＢeechamのＢＲＬ３６３７８；Ｃ.Ａ．１０２：７２５８８ｖおよびＪap．Ｊ．Ｐharmacol．４０：３７３（１９８６）に開示のＣhugaiのＭＣ−８３８；Ｕ.Ｋ.特許Ｎo．２１０３６１４に開示のＣiba−ＧeigyのＣＧＳ１４８２４（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１酢酸ＨＣl）およびＵ.Ｓ.特許Ｎo．４４７３５７５に開示のＣＧＳ１６６１７（３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタノール酸）；Ｅur．Ｔherap．Ｒes．３９：６７１（１９８６）、４０：５４３（１９８６）に開示のセタプリル（アラセプリル、大日本）；ヨーロッパ特許Ｎo．７９−０２２およびＣurr．Ｔher．Ｒes．４０：７４（１９８６）に開示のラミプリル（ヘキスト）；Ａrzneimittelforschung  ３４：１２５４（１９８５）に開示のＲu４４５７０（ヘキスト）；Ｊ．Ｃardiovasc．Ｐharmacol．９：３９（１９８７）に開示のシラザプリル（Ｈoffman−ＬaＲoche）；ＦＥＢＳ  Ｌett．１６５：２０１（１９８４）に開示のＲ３１−２２０１（Ｈoffman−ＬaＲoche）；Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４３８５０５１に開示のリシノプリル（メルク）、インダラプリル（デラプリル）；Ｊ．Ｃardiovasc．Ｐharmacol．５：６４３、６５５（１９８３）に開示のインドラプリル（Ｓchering）；Ａcta．Ｐharmacol．Ｔoxicol．５９（Ｓupp．５）：１７３（１９８６）に開示のスピラプリル（Ｓchering）；Ｅur．Ｊ．Ｃlin．Ｐharmacol．３１：５１９（１９８７）に開示のペリンドプリル（Ｓervier）；Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４３４４９４９に開示のキナプリル（Ｗarner−Ｌambert）；およぞＰharmacologist  ２６：２４３、２６６（１９８４）に開示のＣＩ９２５（Ｗarner−Ｌambert）（［３Ｓ−［２［Ｒ（＊）Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−６,７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸ＨＣl）、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．２６：３９４（１９８３）に開示のＷＹ−４４２２１（Ｗyeth）が挙げられる。
【０１３０】
好ましいＡＣＥインヒビターは、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。
またＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターも、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）抑制活性とアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制活性を有する点で、本発明で使用しうる。本発明での使用に好適なＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターの具体例としては、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５３６２７２７、５３６６９７３、５２２５４０１、４７２２８１０、５２２３５１６、４７４９６８８、５５５２３９７、５５０４０８０、５６１２３５９、５５２５７２３；ヨーロッパ特許出願０５９９４４４、０４８１５２２、０５９９４４４、０５９５６１０、０５３４３６３Ａ２、５３４３９６、５３４４９２、０６２９６２７Ａ２に開示のものが挙げられる。
【０１３１】
上記特許／出願で好ましいとされているＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターおよびその服用量が好ましく、最も好ましいのは、オマパトリラット、ＢＭＳ１８９９２１（［Ｓ−（Ｒ＊,Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラット））およびＣＧＳ３０４４０である。
本発明での使用に好適なアンギオテンシンＩＩレセプタ・アンタゴニスト（また本発明でアンギオテンシンＩＩアンタゴニストあるいはＡＩＩアンタゴニストと称することもある）としては、これらに限定されないが、イルベサータン、ロサータン、バルサータン、カンデサータン、テルミサータン、タソサータンまたはエプロサータンが挙げられ、イルベサータン、ロサータンまたはバルサータンが好ましい。
【０１３２】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＡＣＥインヒビターまたはＡＩＩアンタゴニストを、約０.１〜５００mg、好ましくは約５〜２００mg、より好ましくは約１０〜１５０mgの量で含有する。
非経口投与の場合、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターは、約０.００５〜１０mg／kg、好ましくは約０.０１〜１mg／kgの範囲内の量で使用される。
【０１３３】
薬物を静脈内に投与すべき場合、通常のビヒクル、たとえば蒸留水、食塩水、リンゲル液または他の通常の担体中で処方される。
本明細書に開示のＡＣＥインヒビターおよびＡＩＩアンタゴニスト並びに他の抗高血圧剤の好ましい服用量は、ＰＤＲの最新版に記載されていることが理解されよう。
【０１３４】
本発明での使用に好適な好ましい抗高血圧剤の他の具体例としては、オマパトリラット（Ｖanlev（登録商標））、アムロジピン・ベシレート（amlodipine  besylate）（Ｎorvasc（登録商標））、プラゾシンＨＣl（Ｍinipress（登録商標））、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール（carvedilol）、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロールおよびクロニジンＨＣl（Ｃatapres（登録商標））が挙げられる。
【０１３５】
式Ｉの化合物と組合せて使用しうる利尿薬としては、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトンおよびインダパミドが挙げられる。
本発明の式Ｉの化合物と組合せて使用しうる抗血小板剤としては、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）、ジピリダモール、アブシキシマブ（abciximab）、チロフィバン（tirofiban）、エプチフィバチド（eptifibatide）、アナグレリド（anagrelide）およびイフェトロバン（ifetroban）が挙げられ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。
【０１３６】
抗血小板薬は、ＰＤＲに表示の量で使用しうる。イフェトロバンは、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５１００８８９に記載の量で使用しうる。
本発明の式Ｉの化合物と組合せて本発明での使用に好適な抗骨粗しょう症剤としては、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート化合物、たとえばＭＫ−２１７（アレンドロネート）（Ｆosamax（登録商標））が挙げられる。採用する服用量は、ＰＤＲに記載がある。
【０１３７】
本発明の方法の実施に際し、式Ｉの化合物単独またはこれと別の治療剤の混合物を、医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に含有する医薬組成物が採用される。かかる医薬組成物は、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤および所望投与のモードに適する種類の医薬用添加成分を用いて配合することができる。
【０１３８】
これらの配合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳動物種に対し、経口ルートで、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤もしくは粉剤の形状で投与することができ、あるいは注射製剤の形状の非経口ルートで投与することができる。成体の場合の用量は、５０〜２０００mg／日が好ましく、１日当り１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与することができる。
【０１３９】
経口投与用の典型的なカプセル剤は、式Ｉの化合物（２５０mg）、ラクトース（７５mg）およびステアリン酸マグネシウム（１５mg）を含有する。混合物を６０メッシュ・シーブに通し、Ｎo．１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射製剤は、２５０mgの式Ｉの化合物をバイアルに無菌状態で入れ、かつ無菌状態で凍結乾燥およびシールによって製造される。使用にあって、バイアルの内容物を２mLの生理的食塩水と混合して、注射製剤を得る。
【実施例】
【０１４０】
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
各実施例において、下記の略語を用いる。
Ｐh＝フェニル
Ｂn＝ベンジル
ｔ−Ｂu＝ターシャリブチル
Ｍe＝メチル
Ｅt＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂoc＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅt２Ｏ＝ジエチルエーテル
【０１４１】
hex＝ヘキサン
ＥtＯＡc＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭeＯＨ＝メタノール
ＥtＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰrＯＨ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１,２−ジメトキシエタン
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン
ＨＭＰＥ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡcまたはＡcＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐr２ＮＥt＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅt３Ｎ＝トリエチルアミン
【０１４２】
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮaＢＨ４＝ホウ水素化ナトリウム
ＮaＢＨ(ＯＡc)３＝トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチル・アルミニウム
ＬiＡlＨ４＝水素化リチウム・アルミニウム
ｎ−ＢuＬi＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐd／ｃ＝パラジウム／炭素
ＰtＯ２＝酸化プラチナ
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮaＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬiＯＨ＝水素化リチウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＮaＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＤＢＵ＝１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン
【０１４３】
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ・ＨＣl）またはＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ・ＨＣl）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３'−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＮaＮ(ＴＭＳ)２＝ナトリウム・ヘキサメチルジシラジドまたはナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐh３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐd(ＯＡc)２＝酢酸パラジウム
(Ｐh３Ｐ)４Ｐd＝テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート
【０１４４】
Ｃbz−Ｃl＝ベンジル・クロロホルメート
ＣＡＮ＝硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム
ＳＡＸ＝強アニオン交換器
ＳＣＸ＝強カチオン交換器
Ａr＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
min＝分
ｈまたはhr＝時間
Ｌ＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝ミクロリットル
ｇ＝グラム
【０１４５】
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｔ＝三重項
ｍｐ＝融点
【０１４６】
実施例１
【化３８】
2005506954.tif 000040
Ａ．
【化３９】
2005506954.tif 000041
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）にＨＣｌガスを１０分間吹込み、その後、モルホリン（１．９２ｇ、２２ミリモル）を加える。
【０１４７】
固体混合物に、パラホルムアルデヒド（０．６６ｇ）および追加のＥｔＯＨ（１ｍＬ）を連続して加える。反応液を２分間撹拌した後、４’−ヒドロキシアセトフェノン（２．０ｇ、１４．７ミリモル）を加える。暗褐色固体を８４℃で１０分間加熱した後、完全溶液を得る。反応液を２ｈ加熱還流して、大量の固体沈澱をもたらす。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加え、粗固体物質を濾過で回収し、洗い（ＣＨ２Ｃｌ２）、減圧乾燥して上記Ａ化合物（２．７７ｇ、８５％）をベージュ色固体で得る。
【０１４８】
Ｂ．
【化４０】
2005506954.tif 000042
上記Ａ化合物（２．０ｇ、７．４ミリモル）／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）のスラリーに、新たに調製したＮａＯＥｔ溶液（ナトリウム０．５ｇとＥｔＯＨ４．５ｍＬから調製、７．４ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで０．５ｈ撹拌する。
【０１４９】
次いで硫酸ジメチル（１．２５ｍＬ、１３．２ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した後、ジエチルアセタミドマロネート（１．６ｇ、７．４ミリモル）を新たに調製したＮａＯＥｔ（ナトリウム０．８１ｇ／ＥｔＯＨ１４ｍＬから調製）の混合物を加える。反応液をＲＴで１ｈ撹拌し、次いで２．５ｈ加熱還流する。溶液をＲＴに冷却し、これをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に用心深く加え、濃ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化する。溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。油状残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：１）に付して、上記Ｂ化合物（０．８２ｇ、２９％）を油状物で得る。
【０１５０】
Ｃ．
【化４１】
2005506954.tif 000043
上記Ｂ化合物（０．７４ｇ、２．０３ミリモル）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液にＲＴにて、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール（０．５８ｇ、２．８５ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（０．７５ｇ、３．０５ミリモル）およびＤＥＡＤ（０．４７８ｍＬ、１．５ｅｑ）を連続して加える。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン＝３：１）に付して、上記Ｃ化合物（０．７１ｇ、６３．４％）を黄色油状物で得る。
【０１５１】
Ｄ．
【化４２】
2005506954.tif 000044
上記Ｃ化合物（０．７１ｇ、１．２９ミリモル）／水性６Ｎ−ＨＣｌ（６ｍＬ）の混合物を、３ｈ加熱還流する。揮発分を減圧除去して、ややピンク色固体残渣を得、これをさらに一夜減圧乾燥して、粗上記Ｄ化合物を泡状物で得、これを精製せずに、次工程に用いる。
【０１５２】
Ｅ．
【化４３】
2005506954.tif 000045
上記Ｄ化合物（６０３ｍｇ、１．４ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の混合物にＲＴにて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４９ｍｇ、３．５ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌する（その後、分析ＨＰＬＣにより出発物質の残存なし）。
【０１５３】
次いで反応混合物に、重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０８ｇ、４．９ミリモル）を加え、これをＲＴで一夜撹拌する。ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃で４ｈ加熱する。しかしながら、所望のＢｏｃ−保護アミノ酸は全く得られず、未保護のアミノ酸だけが回収された。混合物を減圧濃縮し、次いでＳＣＸカートリッジ精製（Ｕnited  Ｔechnology  ＣＵＢＣＸ１２Ｍ６カートリッジ、２ｇ収着剤使用）のため、三つの部分に分ける。ＳＣＸカートリッジを連続的に、ＣＨ２Ｃｌ２で状態調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、最後に２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗う。コンバインしたＮＨ３／ＭｅＯＨ溶出液を減圧濃縮して、上記Ｅ化合物（１５０ｍｇ、収率２７％）を白色固体で得る。
【０１５４】
Ｆ．
【化４４】
2005506954.tif 000046
上記Ｅ化合物（０．０３０ｇ、０．０７６ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）および水性Ｎａ２ＣＯ３（０．９ｍＬのＨ２Ｏ中８ｍｇ、２．２ミリモル）の混合物を、ＲＴで１０分間撹拌した後、ベンジルクロロホルメート（１３．１μＬ、０．０９２ミリモル）を加える。
【０１５５】
０．５ｈと１ｈ後にそれぞれ、さらにベンジルクロロホルメート（０．８当量と１．２当量）を加える。反応混合物を数分間超音波処理し、次いで簡単に加熱する（ヒートガン）。さらに０．５ｈ後、反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５ＯＤＳ３０×２５０ｍｍ逆相カラム；流速＝２５ｍＬ／分；Ａ／Ｂ＝７０：３０から１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ＝９０：１０：０．１、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ＝９０：１０：０．１）で精製して、ラセミ化合物の標記化合物（１５ｍｇ、３８％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．４。
【０１５６】
実施例２
【化４５】
2005506954.tif 000047
Ａ．
【化４６】
2005506954.tif 000048
実施例１／Ｄ化合物（３６２ｍｇ、０．８５ミリモル）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液にＲＴにて、ＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８５ｍＬ）を加える。反応混合物をＲＴで４ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮し、ＳＣＸカートリッジ精製（Ｕnited  Ｔechnology  ＣＵＢＣＸ１２Ｍ６カートリッジ、２ｇ収着剤使用）のため、三つの部分に分ける。
【０１５７】
ＳＣＸカートリッジをＣＨ２Ｃｌ２で状態調整した後、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、最後に２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶離する。コンバインしたＮＨ３／ＭｅＯＨ溶出液を減圧濃縮して、中間体ピロリジン−酸をやや黄色油状物で得る（２７８ｍｇ）。この物質／飽和メタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣を、精製用のＳＣＸカートリッジ（Ｕnited  Ｔechnology  ＣＵＢＣＸ１２Ｍ６カートリッジ、２ｇ収着剤使用）に加える。ＳＣＸカートリッジを連続的にＣＨ２Ｃｌ２で状態調整した後、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、最後に２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶離する。コンバインしたＮＨ３／ＭｅＯＨ溶出液を減圧濃縮して、上記Ａ化合物（３００ｍｇ、９０％）を泡状物で得る。
【０１５８】
Ｂ．
【化４７】
2005506954.tif 000049
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の上記Ａ化合物（２６５ｍｇ、０．６５ミリモル）、４−フェノキシベンズアルデヒド（３２３ｍｇ、１．６３ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１５ｍｇ、１．９６ミリモル）の混合物に、氷酢酸（１２滴）を加える。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で入念に抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣を２つのＳＣＸカートリッジ（３ｇ）に加える。
【０１５９】
これらのカートリッジを連続的に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１、２０ｍＬ）で洗う。次いで生成物を、過剰の１Ｍ−ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離する。この最終画分を減圧濃縮し、混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１の段階勾配）に付して、上記Ｂ化合物（１４５ｍｇ、３８％）並びに式：
【化４８】
2005506954.tif 000050
のＣ化合物（トランス異性体、５５ｍｇ、１４％）を得る。
【０１６０】
Ｄ．
【化４９】
2005506954.tif 000051
上記Ｂ化合物（８５ｍｇ、０．１４５ミリモル）およびＬｉＯＨ（１２．１ｍｇ、０．２８８ミリモル）／ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ溶液）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加える。溶液のｐＨを、水性１Ｎ−ＨＣｌで５に調整する。
【０１６１】
これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で入念に抽出する。コンバインした有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣を２つのＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に加える。これらのカートリッジを連続的に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１、２０ｍＬ）で洗う。次いで、過剰の１Ｍ−ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離して、生成物を得る。この最終画分を減圧濃縮して、ラセミ化合物の標記化合物（７２ｍｇ、８７％）を油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．３。
【０１６２】
実施例３
【化５０】
2005506954.tif 000052
実施例２／Ｃ化合物（３２ｍｇ、０．０５４ミリモル）およびＬｉＯＨ（４．６ｍｇ、０．１４３ミリモル）／ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ溶液）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。混合物にさらにＬｉＯＨ（４．６ｍｇ、０．１４３ミリモル）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、ＲＴで２４ｈ撹拌する。
【０１６３】
溶液のｐＨを、水性１Ｎ−ＨＣｌで５に調整する。揮発分を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に加える。カートリッジを連続的に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗う。次いで生成物を、過剰の１Ｍ−ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離する。この最終画分を減圧濃縮して、ラセミ化合物の標記化合物（２６ｍｇ、８３％）を油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．３。
【０１６４】
実施例４
【化５１】
2005506954.tif 000053
Ａ．
【化５２】
2005506954.tif 000054
４−ブロモフェノール（１０．０ｇ、５７．８ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２の０℃溶液に、ＴＢＳＣｌ（９．１４ｇ、６０．６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１２．６ｍＬ、９０．４ミリモル）およびＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．２７ミリモル）を連続して加える。反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌し、得られる固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付して、上記Ａ化合物（１３．２６ｇ、８０％）を透明無色油状物で得る。
【０１６５】
Ｂ．
【化５３】
2005506954.tif 000055
ＣＨＣｌ３（４５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−グルタミン酸ｔ−ブチルエステル（３．０３ｇ、９．９８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．７９ｇ、１３．２ミリモル）、ＮＭＭ（３．２９ｍＬ、２９．９ミリモル）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１．０７ｇ、１１．０ミリモル）の混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．３１ｇ、１２．０ミリモル）を加える。
【０１６６】
混合物をＲＴで一夜１２ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、コンバインした有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階勾配）に付して、上記Ｂ化合物（３．３６ｇ、９７％）を無色油状物で得る。
【０１６７】
Ｃ．
【化５４】
2005506954.tif 000056
上記Ａ化合物（４．８６ｇ、１７．０ミリモル）／ＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液にＡｒ下−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、６．７９ｍＬ）を滴下する。
【０１６８】
混合物を−７８℃で０．５ｈ撹拌し、次いでこれをカニューレで、−２０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（２．１８ｇ、６．３ミリモル）の溶液に４５分にわたり滴下する。混合物を−２０℃で一夜撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応を抑える。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１の段階勾配）に付して、上記Ｃ化合物（１．５２ｇ、５１％）を黄色油状物で得る。
【０１６９】
Ｄ．
【化５５】
2005506954.tif 000057
上記Ｃ化合物（０．７８４ｇ、１．５９ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．９ｍＬ）、次いでＨＯＡｃ（１０９μＬ）を加える。反応混合物をＲＴで４０分間撹拌し、この時点で、ＴＬＣにより出発物質の消失が認められる。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物に溶解する。沈澱固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１００％ＥｔＯＡｃの段階勾配）に付して、上記Ｄ化合物（３９６ｍｇ、６６％）を黄色固体で得る。
【０１７０】
Ｅ．
【化５６】
2005506954.tif 000058
上記Ｄ化合物（３９６ｍｇ、１．０４ミリモル）／ＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に、２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−エタノール（３６０ｍｇ、０．７７ミリモル）を加えた後、Ｐｈ３Ｐ（０．４６３ｇ、１．８８ミリモル）およびＤＥＡＤ（０．２９６ｍＬ、１．８８ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階勾配）に付して、上記Ｅ化合物（５００ｍｇ、８６％）を粘稠油状物で得る。
【０１７１】
Ｆ．
【化５７】
2005506954.tif 000059
（Ｓ）−２−メチルオキサザボロリジン（oxazaborolidine）（トルエン中１Ｍ溶液、０．５５１ｍＬ）およびＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５３ｍＬ）の混合物を、Ａｒ下ＲＴで５分間撹拌し、次いで−２０℃に冷却する。
【０１７２】
−２０℃にて上記Ｅ化合物（５００ｍｇ、０．８８６ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を４５分間加える。次いで反応混合物に０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて反応を抑え、１５分間撹拌し、次いでさらにＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加える。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１の段階勾配）に付す。残渣にメタノールを加え、溶液を３０分間撹拌してから、揮発分を減圧除去して、上記Ｆ化合物（４７０ｍｇ、９４％）を油状物で得る。
【０１７３】
Ｇ．
【化５８】
2005506954.tif 000060
上記Ｆ化合物（４７０ｍｇ、０．８３ミリモル）／ＴＨＦ（１２ｍＬ）の０℃溶液に、メタンスルホニルクロリド（９６μＬ、１．２４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．２２７ｍＬ、１．６２ミリモル）を連続して加える。反応混合物をＲＴまで加温せしめ、ＲＴで一夜撹拌する。
【０１７４】
揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１の段階勾配）に付して、所望ピロリジンの上記Ｇ化合物（不純）と回収出発物質（２８７ｍｇ、０．５０９ミリモル）を得る。上記Ｆ回収化合物／ＴＨＦの０℃溶液（５ｍＬ）を、上述の如くメタンスルホニルクロリド（５９μＬ、０．７６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．１３０ｍＬ、０．９３ミリモル）で２ｈ処理する。揮発分を減圧除去し、残渣を上記Ｇ不純化合物とコンバインし、次いでクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１の段階勾配）に付して、純粋な上記Ｇ化合物（３３４ｍｇ、７３％）を粘稠油状物で得る。
【０１７５】
Ｈ．
【化５９】
2005506954.tif 000061
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）にＨＣｌガスを３分間吹込んで飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液を作成し、これを上記Ｇ化合物（３２０ｍｇ、０．５８４ミリモル）に加える。この溶液をＲＴで一夜撹拌し、次いで揮発分を減圧除去する。
【０１７６】
残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解する。該溶液に飽和水性ＮａＨＣＯ３を、ｐＨ８になるまで加える。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して残留油状物を得る。これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃの段階勾配）に付して、上記Ｈ化合物（１７５ｍｇ、７４％）を油状物で得る。
【０１７７】
Ｉ．
【化６０】
2005506954.tif 000062
上記Ｈ化合物（５０ｍｇ、０．１２５ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液にＲＴにて、ベンジルクロロホルメート（１９μＬ、０．１３２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３４μＬ、０．２４３ミリモル）を連続して加える。
【０１７８】
５分後、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加え、反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌した後、さらに上記同量のベンジルクロロホルメート、Ｅｔ３ＮおよびＤＭＡＰを加える。反応液をＲＴで４８ｈ撹拌する。この時点の反応は、なお不完全であった。揮発分を減圧除去して、残留油状物を得、ピリジン（０．６ｍＬ）およびベンジルクロロホルメート（３８μＬ、０．２７ミリモル）を加え、反応液をＲＴで３０分間および６０℃で３０分間撹拌する。この時点で反応は完全と思われる。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜１：１の段階勾配）に付す。２回目のクロマトグラフィー（ＣＨＳｉｌ  １２ＭＣカートリッジ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜１：１）を行って、上記Ｉ化合物（４５ｍｇ、６７％）を油状物で得る。
【０１７９】
Ｊ．
【化６１】
2005506954.tif 000063
上記Ｉ化合物（４０ｍｇ、０．０７４ミリモル）／ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３：７溶液、１ｍＬ）および水性ＬｉＯＨ（０．７ｍＬ中３ｍｇ（０．０７１ミリモル））の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。追加の水性ＬｉＯＨ（０．５当量）を加え、混合物をＲＴで２０ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、溶液のｐＨを水性１Ｍ−ＨＣｌで６に調整する。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで、全ての沈澱固体が溶解するまで１ｈ撹拌する。
【０１８０】
有機層を水（５ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィーに２回付し、最初はＣＵＳｉｌ  １２Ｍ６カートリッジ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃの段階勾配）を用い、次いでＳｉＯ２にて行い（ＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５：１の段階勾配）、ジオキサンより凍結乾燥を行って、純粋な標記化合物（Ｓ，Ｓ異性体、３２ｍｇ、８２％）を白色固体で得る。キラルＨＰＬＣ（Ｃhiracel  ＯＪ−Ｒカラム、Ｂ／Ａ＝６０：４０イソクラティック（isocratic）、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；保持時間＝１０．６３分，流速１．５ｍＬ／分）。第二エナンチオマー（Ｒ，Ｒ）の保持時間は１３．９８分。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．４。αＤ（ｃ＝ＭｅＯＨ１ｍＬ中５．０ｍｇ）＝−０．２３°。
【０１８１】
実施例５
【化６２】
2005506954.tif 000064
Ａ．
【化６３】
2005506954.tif 000065
実施例４／Ｈ化合物（３９ｍｇ、０．０９６ミリモル）／ピリジン（１ｍＬ）の溶液にＲＴにて、４−メトキシフェニルクロロホルメート（２４μＬ、０．１６ミリモル）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４９ミリモル）を連続して加える。
【０１８２】
最初の沈澱が形成してから、追加のピリジン（１ｍＬ）を加える。黄色反応混合物をＲＴで５ｈ撹拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１の段階勾配）に付して、上記Ａ化合物（５０ｍｇ、９４％）を泡状物で得る。
【０１８３】
Ｂ．
【化６４】
2005506954.tif 000066
上記Ａ化合物（３６ｍｇ、０．０６５ミリモル）およびＬｉＯＨ（４ｍｇ、０．０９５ミリモル）／ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１溶液、２ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。
【０１８４】
揮発分を減圧除去し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加える。溶液のｐＨを、水性１Ｍ−ＨＣｌで５に調整する。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５：１の段階勾配）に付し、ジオキサンより凍結乾燥を行って、標記化合物（２８ｍｇ、８０％）を白色粉末で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３。αＤ（ｃ＝ＭｅＯＨ１ｍＬ中５．１ｍｇ）＝−０．４９５°。
【０１８５】
実施例６
【化６５】
2005506954.tif 000067
実施例４／Ｈ化合物から、下記実施例９に記載の２−ステップ工程（還元アミノ化およびメチルエステルの加水分解）を用いて、標記化合物を製造する。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．３。
【０１８６】
実施例７
【化６６】
2005506954.tif 000068
Ａ．
【化６７】
2005506954.tif 000069
Ｂｏｃ−Ｄ−グルタミン酸ｔ−ブチルエステルおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩／ＣＨＣｌ３から、実施例４／Ｂ化合物の場合に記載したＥＤＣＩ・ＨＣｌ／ＨＯＢＴを用いて、上記Ａ化合物を製造する。
【０１８７】
Ｂ．
【化６８】
2005506954.tif 000070
実施例４／Ａ化合物（４．８６ｇ、１７．０ミリモル）／ＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液にＡｒ下−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、６．７９ｍＬ、１７．０ミリモル）を滴下する。
【０１８８】
混合物を−７８℃で０．５ｈ撹拌し、次いでこれをカニューレで、−２０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（２．１８ｇ、６．３ミリモル）の溶液に４５分にわたり滴下する。混合物を−２０℃で一夜撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて反応を抑える。水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１の段階勾配）に付して、上記Ｂ化合物（１．２２ｇ、３９％）を黄色油状物で得る。
【０１８９】
Ｃ．
【化６９】
2005506954.tif 000071
上記Ｂ化合物（１．２１ｇ、２．４５ミリモル）／ＴＨＦ（４６ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．０４ｍＬ、３．０４ミリモル）およびＨＯＡｃ（１６８μＬ）を連続して加える。
【０１９０】
反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、この時点でＴＬＣにより、出発物質の消失が認められる。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。沈澱固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１００％ＥｔＯＡｃの段階勾配）に付して、上記Ｃ化合物（５６０ｍｇ、６０％）を黄色固体で得る。
【０１９１】
Ｄ．
【化７０】
2005506954.tif 000072
上記フェノール化合物（５４８ｍｇ、１．４５ミリモル）／ＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液に、２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−エタノール（５０９ｍｇ、２．５１ミリモル）を加えた後、Ｐｈ３Ｐ（６３９ｍｇ、２．４３ミリモル）およびＤＥＡＤ（４０８μＬ、２．５９ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで５ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１の段階勾配）に付して、上記Ｄ化合物（５２２ｍｇ、６４％）を粘稠油状物で得る。
【０１９２】
Ｅ．
【化７１】
2005506954.tif 000073
（Ｒ）−２−メチルオキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ溶液、５５１μＬ）およびＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５３ｍＬ）の混合物を、Ａｒ下ＲＴで５分間撹拌し、次いで−２０℃に冷却する。
【０１９３】
−２０℃にて、上記Ｄ化合物（５００ｍｇ、０．８９ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を滴下する。反応液を−２０℃で１５分間撹拌し、かつ−２０℃で２ｈ維持する。次いで混合物に−２０℃にて、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を用心深く加えて反応を抑え、次いで１ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、追加のＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで２ｈ撹拌する。揮発分を除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１の段階勾配）に付す。残渣にメタノールを加え、溶液を３０分間撹拌してから、揮発分を減圧除去して、上記Ｅ化合物（５００ｍｇ、１００％）を白色泡状物で得る。
【０１９４】
Ｆ．
【化７２】
2005506954.tif 000074
上記Ｅ化合物（５００ｍｇ、０．８９ミリモル）／ＴＨＦ（１２ｍＬ）の０℃溶液に、メタンスルホニルクロリド（１５０μＬ、１．９４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３６０μＬ、２．２９ミリモル）を連続して加える。反応混合物をＲＴまで加温せしめ、ＲＴで４ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１の段階勾配）に付して、上記Ｆ化合物（４３０ｍｇ、８８％）を無色粘稠油状物で得る。
【０１９５】
Ｇ．
【化７３】
2005506954.tif 000075
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）にＨＣｌガスを５分間吹込んで、飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液を作成し、次いでこの溶液を、上記Ｆ化合物（４００ｍｇ、０．７３ミリモル）に加える。
【０１９６】
この溶液をＲＴで一夜撹拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解する。該溶液に飽和水性ＮａＨＣＯ３を、ｐＨ８になるまで加える。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃの段階勾配）に付して、上記Ｇ化合物（２０５ｍｇ、６９％）を油状物で得る。
【０１９７】
Ｈ．
【化７４】
2005506954.tif 000076
上記Ｇ化合物（２５ｍｇ、０．０４６ミリモル）／ピリジン（１ｍＬ）の溶液にＲＴにて、ベンジルクロロホルメート（１７μＬ、０．１２ミリモル）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）を連続して加える。黄色反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。この時点で反応は、不完全であった。揮発分を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階勾配）に付して、上記Ｈ化合物（２０ｍｇ、８５％）を油状物で得る。
【０１９８】
Ｉ．
【化７５】
2005506954.tif 000077
上記Ｈ化合物（２０ｍｇ、０．０３７ミリモル）／ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３：７溶液、０．５５ｍＬ）および水性ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ０．４ｍＬ中３ｍｇ（０．０７１ミリモル））の溶液を、ＲＴで撹拌する。次いで揮発分を減圧除去し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、溶液のｐＨを水性１Ｍ−ＨＣｌで５に調整する。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で入念に抽出する。
【０１９９】
有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５：１の段階勾配）に付し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物（１３ｍｇ、６７％）を白色粉末で得る。キラルＨＰＬＣ（Ｃhiracel  ＯＪ−Ｒカラム、Ｂ／Ａ＝６０：４０イソクラティック、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；保持時間＝１３．９８分、流速１．５ｍＬ／分）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．４。αＤ（ｃ＝ＭｅＯＨ１ｍＬ中５．０ｍｇ）＝＋０．２６５°。
【０２００】
実施例８
【化７６】
2005506954.tif 000078
Ａ．
【化７７】
2005506954.tif 000079
【０２０１】
実施例７／Ｇ化合物（２５ｍｇ、０．０６２ミリモル）／ピリジン（１ｍＬ）の溶液にＲＴにて、４−メトキシフェニルクロロホルメート（２３μＬ、０．１６ミリモル）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）を連続して加える。黄色反応混合物をＲＴで一夜攪拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１の段階勾配）に付して、上記Ａ化合物（２２ｍｇ、６３％）を無色油状物で得る。
【０２０２】
Ｂ．
【化７８】
2005506954.tif 000080
上記Ａ化合物（２２ｍｇ、０．０３９ミリモル）およびＬｉＯＨ（３ｍｇ、０．０７ミリモル）／ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１溶液、１ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一夜攪拌する。
【０２０３】
揮発分を減圧除去し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加える。溶液のｐＨを、水性１Ｍ−ＨＣｌで５に調整する。これをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で入念に抽出する。有機相を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５：１の段階勾配）に付し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物（Ｒ，Ｒ異性体、１９ｍｇ、８９％）を白色粉末で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５４３．３。αＤ（Ｃ＝ＭｅＯＨ１ｍＬ中５．１ｍｇ）＝＋０．４５°。
【０２０４】
実施例９
【化７９】
2005506954.tif 000081
Ａ．
【化８０】
2005506954.tif 000082
【０２０５】
実施例７／Ｇ化合物（３０ｍｇ、０．０７４ミリモル）および４−フェノキシベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．１９ミリモル）／ＤＣＥ（１ｍＬ）の溶液に、ＨＯＡｃ（２滴）を加える。反応混合物をＲＴで３ｈ攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ)３（４５ｍｇ、０．２１ミリモル）を一度に加える。攪拌をＲＴで２ｈ続けた後、揮発分を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ついでヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝５：５：０．５）に２回付して、上記Ａ化合物（２８ｍｇ、６４％）を無色油状物で得る。
【０２０６】
Ｂ．
【化８１】
2005506954.tif 000083
上記Ａ化合物（２８ｍｇ、０．０４８ミリモル）および水性ＬｉＯＨ（０．５ｍＬのＨ２Ｏ中０．１８ミリモル、８ｍｇ）／ＴＨＦ；ＭｅＯＨ（２：１溶液、１．５ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一夜攪拌する。
【０２０７】
揮発分を減圧除去し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加える。溶液のｐＨを水性１Ｍ−ＨＣｌで５に調整する。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で入念に抽出する。有機相を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５：１の段階勾配）に付し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物（２４ｍｇ、８８％）を白色粉末で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５７５．３。αＤ（Ｃ＝ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中５．０ｍｇ）＝＋０．２８７°。
【０２０８】
実施例１０〜１２
出発物質として４−ブロモフェノールの代わりに、３−ブロモフェノールを用いる以外は、実施例４の場合に記載した合成工程に従って類縁体（実施例１０〜１２）を製造する。
【０２０９】
【化８２】
2005506954.tif 000084
【表１】
2005506954.tif 000085
【０２１０】
実施例１３
【化８３】
2005506954.tif 000086
Ａ．
【化８４】
2005506954.tif 000087
【０２１１】
以下の手順に従って、ジアゾメタン／Ｅｔ２Ｏの溶液を製造する。４０％ＫＯＨ（１２．５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）の０℃混合物に、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（４．４２ｇ、３０ミリモル）を滴下する。各滴下中（ガス発生が止まった後）、黄色混合物を数回渦攪拌する。１０分後、エーテル性ジアゾメタン層をデカントする。水性層をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗う。コンバインしたジアゾメタン含有有機抽出物を、０℃乾燥する（ＫＯＨ）。
【０２１２】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸メチル（３．０３ｇ、１０．０ミリモル）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）の−２０℃溶液に、イソブチルクロロホルメート（１．９４ｍＬ、１５．０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１．６４ｍＬ、１５．０ミリモル）を連続して加える。混合物を−２０℃で１ｈ攪拌する。白色沈殿物を濾取し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗う。混合無水物含有のコンバインした濾液を、−５℃に冷却し、これを０℃にて、上記ジアゾメタン／Ｅｔ２Ｏ溶液に用心深く加え、Ｒｔで４ｈ攪拌する。ＨＰＬＣ分析によって、反応の終了が認められる。混合物にＮ２を２０分間吹込む。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）間に分配する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧濃縮して、上記Ａ化合物（１．８ｇ、５５％）を油状物で得、これを精製せずに次反応に用いる。
【０２１３】
Ｂ．
【化８５】
2005506954.tif 000088
上記Ａ化合物（１．８ｇ、５．５ミリモル）／ＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）の溶液に、安息香酸銀（０．１８ｇ、０．７９ミリモル）／Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ）の溶液を加える。反応混合物は暗色となり、同時にＮ２発生が伴なう。反応混合物をＲＴで攪拌し、次いでセライト（Ｃelite、登録商標）パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に付して、上記Ｂ化合物を無色油状物で得る（１．５５ｇ、８５％）。
【０２１４】
Ｃ．
【化８６】
2005506954.tif 000089
上記Ｂ化合物（１．５３ｇ、４．６２ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ８ｍＬ中０．２１３ｇ）を加える。混合物をＲＴで２ｈ攪拌する。反応液を１Ｍ aq ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化する。有機相を除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して上記Ｃ化合物（１．４２ｇ、９７％）を無色固体で得る。
【０２１５】
Ｄ．
【化８７】
2005506954.tif 000090
ＣＨＣｌ３（１８ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（１．４２ｇ、４．４８ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．８７ｇ、６．２７ミリモル）、ＭｅＯＮＨＭｅ・ＨＣｌ（０．５３９ｇ、５．５３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１．５２ｍＬ、１４．４ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．１５ｇ、６．０ミリモル）を加える。
【０２１６】
反応混合物をＲＴで６ｈ攪拌した後、水（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）間に分配する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階勾配）に付して、上記Ｄ化合物（１．３３ｇ、８３％）を白色固体で得る。
【０２１７】
Ｅ．
【化８８】
2005506954.tif 000091
４−ｔ−ブチルジメチルシロキシブロモベンゼン（１．７８ｇ、６．２２ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）の−７８℃溶液にＡｒ下、ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（２．５Ｍ溶液、２．５ｍＬ、６．２５ミリモル）を滴下し、反応液を−７８℃で３０分間攪拌する。
【０２１８】
このアリールリチウム溶液をカニューレで、ＢＭＳ−３７９６８５の上記Ｄ化合物（７５０ｍｇ、２．０８ミリモル）／ＴＨＦ（９ｍＬ）の−２０℃溶液に１５分にわたって加える。反応液をＲＴまで加温せしめ、ＲＴで５ｈ攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を抑える。次いで溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）間に分配する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１の段階勾配）に付して、上記Ｅ化合物（６６８ｍｇ、６８％）を油状物で得る。
【０２１９】
Ｆ．
【化８９】
2005506954.tif 000092
上記Ｅ化合物（６６８ｍｇ、１．３２ミリモル）／ＴＨＦ（２６ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．４４ｍＬ）および酢酸（８２μＬ、１．４４ミリモル）を加える。反応液をＲＴで１ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１００％ＥｔＯＡｃの段階勾配）に付して、上記Ｆ化合物（４３５ｍｇ、８４％）を油状物で得る。
【０２２０】
Ｇ．
【化９０】
2005506954.tif 000093
上記Ｆ化合物（６００ｍｇ、１．５３ミリモル）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、２−フェニル・５−メチルオキサゾール−４−エタノールメシレート（６４９ｍｇ、２．３１ミリモル）、次いでＫ２ＣＯ３粉末（５２７ｍｇ、３．８１ミリモル）を加える。
【０２２１】
反応混合物を８０℃で４ｈ攪拌する。ＨＰＬＣ分析によって、この時点で出発物質全ての消失が認められる。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配する。有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１の段階勾配）に付して、上記Ｇ化合物（５２０ｍｇ、５９％）を油状物で得る。
【０２２２】
Ｈ．
【化９１】
2005506954.tif 000094
飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）中の上記Ｇ化合物（８５ｍｇ、０．１４８ミリモル）の溶液を、ＲＴで３６ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去して、上記Ｈ化合物（粗物質７９ｍｇ）を泡状物で得、これを精製せずに次工程に用いる。
【０２２３】
Ｉ．
【化９２】
2005506954.tif 000095
上記Ｈ化合物（７９ｍｇ）／ＤＣＥ（２ｍＬ）の溶液にＲＴにて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ)３（７９ｍｇ、０．３７３ミリモル）を加える。
【０２２４】
反応液をＲＴで２０ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に加える。カートリッジを連続的に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗う。次いで生成物を過剰の１Ｍ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶離する。この最終画分を減圧濃縮して、上記Ｉ化合物（５５ｍｇ、２工程で８８％）を油状物で得る。
【０２２５】
Ｊ．
【化９３】
2005506954.tif 000096
上記Ｉ化合物（２８ｍｇ、０．０６７ミリモル）／ピリジン（０．８ｍＬ）の溶液に、４−メトキシフェニルクロロホルメート（３１ｍｇ、０．１６７ミリモル）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ）を加える。反応液をＲＴで３０分間攪拌し、次いで８０℃で１分間、さらにＲＴで１ｈ加熱する。揮発分を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１の段階勾配）に付して、上記Ｊ化合物（３２ｍｇ、８４％）を粘稠油状物で得る。
【０２２６】
Ｋ．
【化９４】
2005506954.tif 000097
上記Ｊ化合物（２３ｍｇ、０．０４０ミリモル）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬのＨ２Ｏ中９ｍｇ）を加える。
【０２２７】
反応液をＲＴで一夜１２ｈ攪拌し、次いで１Ｍ水性ＨＣｌを加えてｐＨ４に酸性化する。揮発分を減圧除去し、残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）間に分配する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃの段階勾配）に付す。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ逆相カラム、６０％Ａ／４０％Ｂ〜１００％Ｂの３０分にわたる連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、流速＝２５ｍＬ／分）を用いる最終精製を行って、標記化合物（１３ｍｇ、５８％）を粘稠油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５５７．２。
【０２２８】
実施例１４
【化９５】
2005506954.tif 000098
Ａ．
【化９６】
2005506954.tif 000099
【０２２９】
アリルグリシン（５．００ｇ、４３．４ミリモル）／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌガスを５分間吹込む。反応混合物をＲＴで４８ｈ攪拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗う。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して上記Ａ化合物（３．９２ｇ、７０％）を無色油状物で得る。
【０２３０】
Ｂ．
【化９７】
2005506954.tif 000100
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の式：
【化９８】
2005506954.tif 000101
のアルデヒド（６０９ｍｇ、１．９８ミリモル）、上記Ａ化合物（２８１ｍｇ、２．１８ミリモル）および４Åモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）の混合物を、ＲＴで４０分間攪拌した後、１Ｈ−ＮＭＲによって、中間体イミン形成の反応が終了する。
【０２３１】
インジウム金属（４５２ｍｇ、３．９３ミリモル）／ＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、アリルブロミド（５１３μＬ、５．９２ミリモル）を加える。混合物をＲＴで３０分間攪拌する。次いで上記中間体イミンの溶液を加え、反応液をＲＴで２４ｈ攪拌する。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と水間に分配する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階勾配）に付して、上記Ｂ化合物（６８４ｍｇ、７５％）を油状物で得る。
【０２３２】
Ｃ．
【化９９】
2005506954.tif 000102
上記Ｂ化合物（９３ｍｇ、０．２０ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８５μＬ、０．６０ミリモル）およびＴＦＡＡ（５７μＬ、０．４０４ミリモル）を連続して加える。やや黄色反応混合物をＲＴで２４ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付して、上記Ｃ化合物（１０４ｍｇ、９３％）を粘稠油状物で得る。
【０２３３】
Ｄ．
【化１００】
2005506954.tif 000103
上記Ｃ化合物（６００ｍｇ、１．０８ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の溶液に、アルゴン流を１０分間吹込んで脱泡する。次いで、アルゴン下でＧrubbsオレフィン複分解触媒（５４ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加える。反応液をＲＴで１６ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１の段階勾配）に付して、上記Ｄ化合物（４６０ｍｇ、８１％）を油状物で得る。
【０２３４】
Ｅ．
【化１０１】
2005506954.tif 000104
飽和Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（９０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜攪拌する。
【０２３５】
次いで水（３ｍＬ）および追加のＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３２５ミリモル）を加え、混合物を５０℃で２４ｈ加熱した後、メチルエステルを加水分解する。ＫＯＨ（４５ｍｇ、０．８０ミリモル）を加え、混合物をＲＴで一夜攪拌し、さらにＫＯＨ（１００ｍｇ、１．７８ミリモル）を加え、混合物を５５℃で４８ｈ加熱した後、トリフルオロアミドを加水分解する。揮発分を減圧除去し、残渣を１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で酸性化する（ｐＨ＝７に）。水性相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、上記Ｅ化合物（７０ｍｇ、９８％）を泡状物で得る。
【０２３６】
Ｆ．
【化１０２】
2005506954.tif 000105
飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１．５ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（３５ｍｇ、０．０８４ミリモル）の混合物を、一夜攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化する。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出する。有機相を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２〜１：１の段階勾配）に付して、上記Ｆ化合物（２４ｍｇ、６７％）を油状物で得る。
【０２３７】
Ｇ．
【化１０３】
2005506954.tif 000106
上記Ｆ化合物（１０ｍｇ、０．０２３ミリモル）／ピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ミリモル）および４−メトキシフェニルクロロホルメート（１０．８ｍｇ、０．０５８ミリモル）を連続して加え、反応混合物をＲＴで３ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：５の段階勾配）に付して、上記Ｇ化合物（１０．５ｍｇ、７８％）を油状物で得る。
【０２３８】
Ｈ．
【化１０４】
2005506954.tif 000107
飽和Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ溶液（０．５ｍＬ）中の上記Ｇ化合物（５ｍｇ、０．００８６ミリモル）の混合物を、ＲＴで１ｈ攪拌し、次いで６０℃で３ｈ加熱する。別バッチの飽和Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の上記Ｇ化合物（２５ｍｇ、０．０４３ミリモル）を、６０℃で３ｈ加熱する。
【０２３９】
２つの反応液をコンバインし、揮発分を減圧除去する。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ６に酸性化する。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。有機相を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５ＯＤＳ逆相カラム、３０×２５０ｍｍ、流速＝２５ｍＬ／分、Ａ／Ｂ＝７０：３０〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１））で精製して、標記化合物（９ｍｇ、３１％）を白色泡状物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５６９．３。
【０２４０】
実施例１５
【化１０５】
2005506954.tif 000108
Ａ．
【化１０６】
2005506954.tif 000109
実施例１４／Ｆ化合物（７７ｍｇ、０．１８ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下ＲＴで１ｈ攪拌する。次いで触媒を濾去し（Ｃelite、登録商標）、濾液を減圧濃縮して、上記Ａ化合物（７０ｍｇ、９１％）を油状物で得る。
【０２４１】
Ｂ．
【化１０７】
2005506954.tif 000110
ピリジン／ＤＭＦ（７００μＬ／１００μＬ）中の上記Ａ化合物（３０ｍｇ、０．０６９ミリモル）の溶液に、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および４−メトキシフェニルクロロホルメート（２６μＬ、０．１７ミリモル）を加える。反応混合物を６０℃で５分間加熱し、ＲＴで１ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１の段階勾配）に付して、上記Ｂ化合物（３２ｍｇ、７９％）を油状物で得る。
【０２４２】
Ｃ．
【化１０８】
2005506954.tif 000111
上記Ｂ化合物（３２ｍｇ、０．０５５ミリモル）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）／Ｈ２Ｏ（１０滴）を加える。反応混合物を６０℃で１５ｈ加熱する。
【０２４３】
この時点で、ＬＣ／ＭＳにより、反応の不完全が認められる。さらにＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ）／Ｈ２Ｏ（４滴）を加え、反応液を６０℃で５ｈ加熱する。揮発分を減圧除去し、残渣を過剰の１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ＜７になるまで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５ＯＤＳ逆相カラム、３０×２５０ｍｍ、流速＝２５ｍＬ／分、Ａ／Ｂ＝７５：２５〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１））で精製して、標記化合物（１２ｍｇ、３８％）を白色泡状物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５７１．３。
【０２４４】
上述の各実施例および前記反応式に記載の手順に従って、以下の式で示される具体的化合物を製造しうる。
【化１０９】
2005506954.tif 000112
【国際公開パンフレット】
2005506954.tif 000117
2005506954.tif 000118
2005506954.tif 000119
2005506954.tif 000120
2005506954.tif 000121
2005506954.tif 000122
2005506954.tif 000123
2005506954.tif 000124
2005506954.tif 000125
2005506954.tif 000126
2005506954.tif 000127
2005506954.tif 000128
2005506954.tif 000129
2005506954.tif 000130
2005506954.tif 000131
2005506954.tif 000132
2005506954.tif 000133
2005506954.tif 000134
2005506954.tif 000135
2005506954.tif 000136
2005506954.tif 000137
2005506954.tif 000138
2005506954.tif 000139
2005506954.tif 000140
2005506954.tif 000141
2005506954.tif 000142
2005506954.tif 000143
2005506954.tif 000144
2005506954.tif 000145
2005506954.tif 000146
2005506954.tif 000147
2005506954.tif 000148
2005506954.tif 000149
2005506954.tif 000150
2005506954.tif 000151
2005506954.tif 000152
2005506954.tif 000153
2005506954.tif 000154
2005506954.tif 000155
2005506954.tif 000156
2005506954.tif 000157
2005506954.tif 000158
2005506954.tif 000159
2005506954.tif 000160
2005506954.tif 000161
2005506954.tif 000162
2005506954.tif 000163
2005506954.tif 000164
2005506954.tif 000165
2005506954.tif 000166
2005506954.tif 000167
2005506954.tif 000168
2005506954.tif 000169
2005506954.tif 000170
2005506954.tif 000171
2005506954.tif 000172
2005506954.tif 000173
2005506954.tif 000174
2005506954.tif 000175
2005506954.tif 000176
2005506954.tif 000177
2005506954.tif 000178
2005506954.tif 000179
2005506954.tif 000180
2005506954.tif 000181
2005506954.tif 000182
2005506954.tif 000183
2005506954.tif 000184
2005506954.tif 000185
2005506954.tif 000186
2005506954.tif 000187
2005506954.tif 000188
2005506954.tif 000189
2005506954.tif 000190
2005506954.tif 000191
2005506954.tif 000192
2005506954.tif 000193
2005506954.tif 000194
2005506954.tif 000195
2005506954.tif 000196
2005506954.tif 000197
2005506954.tif 000198
2005506954.tif 000199
2005506954.tif 000200
2005506954.tif 000201
2005506954.tif 000202
2005506954.tif 000203
2005506954.tif 000204
2005506954.tif 000205
2005506954.tif 000206
2005506954.tif 000207
2005506954.tif 000208
2005506954.tif 000209
2005506954.tif 000210
2005506954.tif 000211
2005506954.tif 000212
2005506954.tif 000213
2005506954.tif 000214
2005506954.tif 000215
2005506954.tif 000216
2005506954.tif 000217
2005506954.tif 000218
2005506954.tif 000219
2005506954.tif 000220
2005506954.tif 000221
2005506954.tif 000222
2005506954.tif 000223
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005506954.tif 000224
【国際調査報告】
2005506954.tif 000225
2005506954.tif 000226
2005506954.tif 000227