(57)【要約】本発明は、置換された又は置換されていないヒドロカルビル環に結合された、４置換されたピペリジン環を含む化合物に関する。この化合物は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩を含み、次式（Ｉ）：    【化１】2005525412.tif 000163を有し、式中、好ましくは、Ｒは置換されたアリールであり、Ｗは次式：−Ｌ−Ｑを有するペンダント単位であり、Ｌは結合単位であり、Ｑは好ましくは環状ヒドロカルビル単位であり；Ｗ1は好ましくは炭素環式単位であり、Ｗ2は、ヘテロ原子を含む単位である。
2005525412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2005525412.tif 000114
を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩を含む化合物であって、式中、Ｒは：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；及び
ｄ）芳香族複素環；
からなる群より選択される置換された又は置換されていないヒドロカルビル単位であり、Ｗは次式：
【化２】
2005525412.tif 000115
を有するペンダント単位であり、式中、Ｑは、水素又は：
ｉ）Ｃ1〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルケニル；
ｉｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキニル；
ｉｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｖｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖｉｉｉ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｘｉｘ）−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ8；
ｘｘ）−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2；及び
ｘｘｉ）−ＳＯ2Ｒ9；
から選択される置換された若しくは置換されていない単位であり、Ｒ8はそれぞれ、水素；置換された又は置換されていないＣ1〜Ｃ6の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル；−ＯＨ；−ＳＯ2Ｒ9、及びこれらの混合物であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ4のアルキル又はフェニルであり；添字のｍは０、１、又は２であり；
Ｌは次式：
【化３】
2005525412.tif 000116
を有する結合基であり、Ｔは：
ｉ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2−；
ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6−；及び
ｉｉｉ）これらの混合物；
からなる群から選択され、添字のｗは０又は１であり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、及び環状のアルキル；
ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；及び
ｖｉ）これらの混合物；
であり、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ6、＝ＮＯＨ、及びこれらの混合物であり；添字のｊは０〜３であり；添字のｋは０〜３であり；
Ｗ1は次式：
【化４】
2005525412.tif 000117
を有するペンダント単位であり、Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の置換された又は置換されていない非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の置換された又は置換されていない芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の置換された又は置換されていない非芳香族複素環；又は
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の置換された又は置換されていない芳香族複素環；
であり、添字のｘは０〜１０であり；
Ｗ2は次式：
【化５】
2005525412.tif 000118
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ6；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ6Ｎ（Ｒ6）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−ＣＮＯ；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ7）2］Ｃ（Ｒ7）2；
ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｉｖ）−ＮＲ6ＣＮ；
ｘｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｘｖｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＮ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＨＯＲ6；
ｘｉｘ）−ＮＣＳ；
ｘｘ）−ＮＯ2；
ｘｘｉ）−ＯＲ6；
ｘｘｉｉ）−ＯＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、及びこれらの混合物；
ｘｘｖ）−ＳＣＮ；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｘｉｘ）−ＳＯ2Ｒ6；
ｘｘｘ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）Ｒ6；
ｘｘｘｉ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）2；
ｘｘｘｉｉ）並びにこれらの混合物；
であり、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ水素であるか、又はＲ5aとＲ5bとが一緒になってカルボニル単位を形成し；Ｙは先に述べたものと同じであり；Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル、Ｃ2〜Ｃ4の直鎖アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するカチオンであり；
添字のｙは０〜１０であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒが、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ナフタレン−１−イルメチル、ナフタレン−２−イルメチル、１−ヒドロキシナフタレン−２−イルメチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、及びピリジニルからなる群から選択される置換された又は置換されていないアリール単位であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが１個の窒素原子を含む置換された又は置換されていない縮合環複素環であって、前記複素環が、
【化６】
2005525412.tif 000119
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが２個の窒素原子を含む置換された又は置換されていない縮合環複素環であって、前記複素環が、
Ａ）次式：
【化７】
2005525412.tif 000120
を有する６員環と、
Ｂ）次式を有する５員環と、から選択される請求項１に記載の化合物であって、Ｂ）次式を有する５員環は、
ｉ）次式：
【化８】
2005525412.tif 000121
を有するチアゾリル、２−メチルチアゾリル、４−メチルチアゾリル、５−メチルチアゾリル、
ｉｉ）次式：
【化９】
2005525412.tif 000122
を有する１，３，４−チアジアゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、
ｉｉｉ）次式：
【化１０】
2005525412.tif 000123
を有する１，２，５−チアジアゾリル、３−メチル−１，２，５−チアジアゾリル、
ｉｖ）次式：
【化１１】
2005525412.tif 000124
を有するオキサゾリル、２−メチルオキサゾリル、４−メチルオキサゾリル、５−メチルオキサゾリル、
ｖ）次式：
【化１２】
2005525412.tif 000125
を有するイミダゾリル、２−メチルイミダゾリル、５−メチルイミダゾリル、
ｖｉ）次式：
【化１３】
2005525412.tif 000126
を有する５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾリル、
ｖｉｉ）次式：
【化１４】
2005525412.tif 000127
を有する１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン−１−イル、２−メチル−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、
ｖｉｉｉ）次式：
【化１５】
2005525412.tif 000128
を有するオキサゾリジン−２−オン−３−イル；４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル；イミダゾリジン−２−オン−１−イル；１−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル、
ｉｘ）次式：
【化１６】
2005525412.tif 000129
を有する２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾリル、
ｘ）次式：
【化１７】
2005525412.tif 000130
を有するトリアゾール、及び
ｘｉ）次式：
【化１８】
2005525412.tif 000131
を有するテトラゾール、であることを特徴とする化合物。
【請求項５】
Ｌが、
【化１９】
2005525412.tif 000132
からなる群から選択される結合単位であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ1が次式：
【化２０】
2005525412.tif 000133
を有する単位であり、Ｒ1単位が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチレンシクロペンチル、シクロヘプチル、チオフェン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、及びモルホリン−４−イルからなる群より選択される、置換された及び置換されていない炭素環であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ2が次式：
【化２１】
2005525412.tif 000134
を有し、添字のｙは１〜３であり；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択されるエステルであるか、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；及び−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択されるアミドであり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル又はアルケニルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ2が次式：
【化２２】
2005525412.tif 000135
を有し、添字のｙは１〜３であり；Ｒ2単位は、２個の窒素原子を含む置換された又は置換されていない縮合環複素環であって、前記複素環は、
Ａ）次式：
【化２３】
2005525412.tif 000136
を有する６員環と、
Ｂ）次式を有する５員環と、から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｂ）次式を有する５員環は、
ｉ）次式：
【化２４】
2005525412.tif 000137
を有するチアゾリル、２−メチルチアゾリル、４−メンチルチアゾリル、５−メチルチアゾリル、
ｉｉ）次式：
【化２５】
2005525412.tif 000138
を有する１，３，４−チアジアゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、
ｉｉｉ）次式：
【化２６】
2005525412.tif 000139
を有する１，２，５−チアジアゾリル、３−メチル−１，２，５−チアジアゾリル、
ｉｖ）次式：
【化２７】
2005525412.tif 000140
を有するオキサゾリル、２−メチルオキサゾリル、４−メチルオキサゾリル、５−メチルオキサゾリル、
ｖ）次式：
【化２８】
2005525412.tif 000141
を有するイミダゾリル、２−メチルイミダゾリル、５−メチルイミダゾリル、
ｖｉ）次式：
【化２９】
2005525412.tif 000142
を有する５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾリル、
ｖｉｉ）次式：
【化３０】
2005525412.tif 000143
を有する１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン−１−イル、２−メチル−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアーゾル−３−オン−５−イル、
ｖｉｉｉ）次式：
【化３１】
2005525412.tif 000144
を有するオキサゾリジン−２−オン−３−イル；４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル；イミダゾリジン−２−オン−１−イル；１−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル、
ｉｘ）次式：
【化３２】
2005525412.tif 000145
を有する２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾリル、
ｘ）次式：
【化３３】
2005525412.tif 000146
を有するトリアゾール、及び
ｘｉ）次式：
【化３４】
2005525412.tif 000147
を有するテトラゾール、であることを特徴とする化合物。
【請求項９】
次式：
【化３５】
2005525412.tif 000148
を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩を含む化合物であって、式中、Ｒは、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルであり；Ｒ2は、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨ2、又は−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＮＯ2であり；Ｗ1は、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンタノン−２−イル、及びシクロヘプタニルであり；Ｑは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、フェニル、又はナフタレン−２−イルであることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
次式：
【化３６】
2005525412.tif 000149
を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩を含む化合物であって、式中、Ｒは、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルであり；Ｒ2は、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨ2、又は−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＮＯ2であり；Ｗ1は、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピラジン−１−イル、及びピラン−４−イルであり；Ｑは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、フェニル、又はナフタレン−２−イルであることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
次式：
【化３７】
2005525412.tif 000150
を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩を含む化合物であって、式中、Ｒは、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルであり；Ｒ2は、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨ2、又は−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＮＯ2であり；Ｗ1は、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンタノン−２−イル、及びシクロヘプタニルであり；Ｑは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、フェニル、又はナフタレン−２−イルであることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
次式：
【化３８】
2005525412.tif 000151
を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩を含む化合物であって、式中、Ｒは、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルであり；Ｒ2は、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨ2、又は−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＮＯ2であり；Ｒ4aは、水素又はメチルであり；Ｒ4bは、水素、メチル、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノであり；Ｑは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロジイソキノリニル、イミダゾリル、及びトリアゾリルであり、添字のｊは０、１、又は２であることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フロオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド；及び
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択されることを特徴とする化合物及びそれらの塩。
【請求項１４】
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド；及び
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択されることを特徴とする化合物及びそれらの塩。
【請求項１５】
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−イミダゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−イミダゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−イミダゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−イミダゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（１’−アセチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビ−ピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（１’−アセチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビ−ピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（１’−アセチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビ−ピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（１’−アセチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビ−ピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（１’−メタンスルホニル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（１’−メタンスルホニル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（１’−メタンスルホニル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（１’−メタンスルホニル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択されることを特徴とする化合物及びそれらの塩。
【請求項１６】
次式：
【化３９】
2005525412.tif 000152
を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できる塩を含む化合物であって、式中、Ｒは、４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルであり、Ｒ2は、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨ2、又は−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＮＯ2であり；Ｗ1は、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピラン−２−イル、ピラン−４−イル、又は置換されたピペリジン−４−イルであり；
Ｑは：
ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖｉｉｉ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｘｉｘ）−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ8；又は
ｘｘ）−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2；
から選択され、Ｒ8はそれぞれ、水素；置換された又は置換されていないＣ1〜Ｃ6の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル；−ＯＨ；−ＳＯ2Ｒ9、及びこれらの混合物であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ4のアルキル又はフェニルであり；添字のｍは０、１、又は２であることを特徴とする化合物。
【請求項１７】
Ａ）有効量の１種以上のメラノコルチン受容体リガンドと、
Ｂ）１種以上の製薬上許容できる賦形剤と、を含む組成物であって、
前記リガンドが全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩を有し、前記リガンドが、次式：
【化４０】
2005525412.tif 000153
を有し、式中、Ｒは置換された又は置換されていないヒドロカルビル単位であって：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；及び
ｄ）芳香族複素環；
からなる群から選択され、Ｗは次式：
【化４１】
2005525412.tif 000154
を有するペンダント単位であり、式中、Ｑは、水素又は：
ｉ）Ｃ1〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルケニル；
ｉｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキニル；
ｉｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｖｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖｉｉｉ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｘｉｘ）−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ8；
ｘｘ）−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2；及び
ｘｘｉ）−ＳＯ2Ｒ9；
から選択される置換された若しくは置換されていない単位であり、Ｒ8はそれぞれ、水素；置換された又は置換されていないＣ1〜Ｃ6の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル；−ＯＨ；−ＳＯ2Ｒ9、及びこれらの混合物であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ4のアルキル又はフェニルであり；添字のｍは０、１、又は２であり；
Ｌは次式：
【化４２】
2005525412.tif 000155
を有する結合基であり、Ｔは：
ｉ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2−；
ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6−；及び
ｉｉｉ）これらの混合物；
からなる群から選択され、添字のｗは０又は１であり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、及び環状のアルキル；
ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；及び
ｖｉ）これらの混合物；
であり、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ6、＝ＮＯＨ、及びこれらの混合物であり；添字のｊは０〜３であり；添字のｋは０〜３であり；
Ｗ1は次式：
【化４３】
2005525412.tif 000156
を有するペンダント単位であり、Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の置換された又は置換されていない非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の置換された又は置換されていない芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の置換された又は置換されていない非芳香族複素環；又は
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の置換された又は置換されていない芳香族複素環；
であり、添字のｘは０〜１０であり；
Ｗ2は次式：
【化４４】
2005525412.tif 000157
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ6；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ6Ｎ（Ｒ6）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−ＣＮＯ；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ7）2］Ｃ（Ｒ7）2；
ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｉｖ）−ＮＲ6ＣＮ；
ｘｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｘｖｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＮ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＨＯＲ6；
ｘｉｘ）−ＮＣＳ；
ｘｘ）−ＮＯ2；
ｘｘｉ）−ＯＲ6；
ｘｘｉｉ）−ＯＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、及びこれらの混合物；
ｘｘｖ）−ＳＣＮ；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｘｉｘ）−ＳＯ2Ｒ6；
ｘｘｘ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）Ｒ6；
ｘｘｘｉ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）2；
ｘｘｘｉｉ）並びにこれらの混合物；
であり、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ水素であるか、又はＲ5aとＲ5bとが一緒になってカルボニル単位を形成し；Ｙは先に述べたものと同じであり；Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル、Ｃ2〜Ｃ4の直鎖アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するカチオンであり；添字のｙは０〜１０であることを特徴とする組成物。
【請求項１８】
ヒト又は高等哺乳類における体重増加を制御するための方法であって、前記方法が、前記ヒト又は高等哺乳類に、有効量の１種以上のメラノコルチン受容体リガンドを投与する工程を含み、前記リガンドが全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩を含み、前記リガンドが、次式：
【化４５】
2005525412.tif 000158
を有し、式中、Ｒは置換された又は置換されていないヒドロカルビル単位であって：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；及び
ｄ）芳香族複素環；
からなる群から選択され、Ｗは次式：
【化４６】
2005525412.tif 000159
を有するペンダント単位であり、式中、Ｑは、水素又は次式：
ｉ）Ｃ1〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルケニル；
ｉｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキニル；
ｉｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｖｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖｉｉｉ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｘｉｘ）−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ8；
ｘｘ）−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2；及び
ｘｘｉ）−ＳＯ2Ｒ9；
から選択される置換された若しくは置換されていない単位であり、Ｒ8はそれぞれ、水素；置換された又は置換されていないＣ1〜Ｃ6の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル；−ＯＨ；−ＳＯ2Ｒ9、及びこれらの混合物であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ4のアルキル又はフェニルであり；添字のｍは０、１、又は２であり；
Ｌは次式：
【化４７】
2005525412.tif 000160
を有する結合基であり、Ｔは：
ｉ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2−；
ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6−；及び
ｉｉｉ）これらの混合物；
からなる群から選択され、添字のｗは０又は１であり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、及び環状のアルキル；
ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖ）Ｒ3a及びＲ3b、又は、Ｒ4a及びＲ4bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；及び
ｖｉ）これらの混合物；
であり、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ6、＝ＮＯＨ、及びこれらの混合物であり；添字のｊは０〜３であり；添字のｋは０〜３であり；
Ｗ1は次式：
【化４８】
2005525412.tif 000161
を有するペンダント単位であり、Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の置換された又は置換されていない非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の置換された又は置換されていない芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の置換された又は置換されていない非芳香族複素環；又は
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の置換された又は置換されていない芳香族複素環；
であり、添字のｘは０〜１０であり；
Ｗ2は次式：
【化４９】
2005525412.tif 000162
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ6；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ6Ｎ（Ｒ6）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−ＣＮＯ；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ7）2］Ｃ（Ｒ7）2；
ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｉｖ）−ＮＲ6ＣＮ；
ｘｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｘｖｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＮ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＨＯＲ6；
ｘｉｘ）−ＮＣＳ；
ｘｘ）−ＮＯ2；
ｘｘｉ）−ＯＲ6；
ｘｘｉｉ）−ＯＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、及びこれらの混合物；
ｘｘｖ）−ＳＣＮ；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｘｉｘ）−ＳＯ2Ｒ6；
ｘｘｘ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）Ｒ6；
ｘｘｘｉ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）2；
ｘｘｘｉｉ）並びにこれらの混合物；
であり、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ水素であるか、又はＲ5aとＲ5bとが一緒になってカルボニル単位を形成し；Ｙは先に述べたものと同じであり；Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル、Ｃ2〜Ｃ4の直鎖アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するカチオンであり；添字のｙは０〜１０であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４置換されたピペリジン環を有するメラノコルチン（ＭＣ）受容体に関し、これは増強された活性を提供する。このようなリガンドは、好ましくは、他のメラノコルチン受容体（特に、ＭＣ−１受容体）と比較してＭＣ−３受容体及び／又はＭＣ−４受容体に選択性を示し、医薬組成物及び治療方法において使用するのに好適である。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチンペプチド（メラノコルチン）は、ＭＣ受容体に結合してそれを刺激する、動物及びヒトにおける天然のペプチドホルモンである。メラノコルチンの例は、α−ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、及びこれらのペプチド断片である。ＭＳＨは、主として末梢の色素形成を調節する能力で既知であり、ＡＣＴＨは、ステロイド新生を誘発することで既知である。メラノコルチンペプチドはまた、その他の多数の生理的効果を媒介する。それらは、意欲、学習、記憶、行動、炎症、体温、痛みの感知、血圧、心拍数、血管の調子、ナトリウム利尿、脳の血流、神経成長及び修復、胎盤の発達、アルドステロン合成及び放出、サイロキシン放出、精子形成、卵巣重量、プロラクチン及びＦＳＨ分泌、女性における子宮出血、皮脂及びフェロモンの分泌、性活動、ペニスの勃起、血糖レベル、子宮内胎児成長、食物に動機付けられた行動、並びに分娩に関連したその他の事象に影響を及ぼすことが報告されている。
【０００３】
ＭＣ−４受容体及びＭＣ−３受容体の両方は、摂食行動の調節に関与すると考えられている脳の領域である視床下部に局在している。ＭＣ−３受容体／ＭＣ−４受容体に選択性を示す化合物は、げっ歯類において脳血管内及び末梢に注入すると食物摂取を変化させることが示された。具体的には、作用物質は摂食を低下させることが示され、拮抗物質は摂食を増加させることが示された。ＭＣ−４受容体及びＭＣ−３受容体の役割は、哺乳類の体重調節の制御にあるものと定義された。ＭＣ−３受容体は、摂食効率及び脂肪への燃料保存の区分に影響する一方、ＭＣ−４受容体は、食糧摂取及び潜在的にエネルギー支出を調節すると考えられる。ゆえに、これらの受容体のサブタイプは、独特の相補的な経路を通じて体重を減少させるものと思われる。したがって、ＭＣ−３受容体及びＭＣ−４受容体の両方を刺激する化合物は、ＭＣ−３受容体又はＭＣ−４受容体のいずれかに対して選択的な化合物よりも体重減少効果が高いことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
肥満症、摂食障害、及び悪液質のような体重異常は、重大な公衆衛生の問題として広範に認識され、これらの異常を治療し得る化合物及び薬学的組成物についての必要性がある。
本出願人らは、意外なことにＭＣ−４受容体及び／又はＭＣ−３受容体のサブタイプに高い親和性を有し、典型的には、その他のメラノコルチン受容体サブタイプ、特に、ＭＣ−１サブタイプと比較して、これらのＭＣ受容体に対して選択的な化合物の部類を発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、特定の４，４−二置換されたピペリジンが、メラノコルチン受容体リガンドとして有用であるという、意外な発見に関する。この化合物は、次式：
【０００６】
【化１】
2005525412.tif 000003
を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩も含み、式中、Ｒは：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；及び
ｄ）芳香族複素環；
からなる群から選択される置換された又は置換されていないヒドロカルビル単位であり、Ｗは次式：
【０００７】
【化２】
2005525412.tif 000004
を有するペンダント単位であり、式中、Ｑは、水素又は：
ｉ）Ｃ1〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルケニル；
ｉｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキニル；
ｉｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｖｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖｉｉｉ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｘｉｘ）−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ8；
ｘｘ）−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2；及び
ｘｘｉ）−ＳＯ2Ｒ9；
から選択される置換された若しくは置換されていない単位であり、Ｒ8はそれぞれ、水素；置換された又は置換されていないＣ1〜Ｃ6の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル；−ＯＨ；−ＳＯ2Ｒ9、及びこれらの混合物であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ4のアルキル又はフェニルであり；添字のｍは０、１、又は２であり；
Ｌは次式：
【０００８】
【化３】
2005525412.tif 000005
を有する結合基であり、Ｔは：
ｉ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2−；
ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6−；及び
ｉｉｉ）これらの混合物；からなる群から選択され、添字のｗは０又は１であり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、及び環状のアルキル；
ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a、及びＲ4bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；及び
ｖｉ）これらの混合物；
であり、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ6、＝ＮＯＨ、及びこれらの混合物であり；添字のｊは０〜３であり；添字のｋは０〜３であり；
Ｗ1は次式：
【０００９】
【化４】
2005525412.tif 000006
を有するペンダント単位であり、Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の置換された又は置換されていない非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の置換された又は置換されていない芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の置換された又は置換されていない非芳香族複素環；又は
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の置換された又は置換されていない芳香族複素環；
であり、添字のｘは０〜１０であり；
Ｗ2は次式：
【００１０】
【化５】
2005525412.tif 000007
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ6；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ6Ｎ（Ｒ6）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−ＣＮＯ；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ7）2］Ｃ（Ｒ7）2；
ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｉｖ）−ＮＲ6ＣＮ；
ｘｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｘｖｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＮ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＨＯＲ6；
ｘｉｘ）−ＮＣＳ；
ｘｘ）−ＮＯ2；
ｘｘｉ）−ＯＲ6；
ｘｘｉｉ）−ＯＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、及びこれらの混合物；
ｘｘｖ）−ＳＣＮ；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｘｉｘ）−ＳＯ2Ｒ6；
ｘｘｘ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）Ｒ6；
ｘｘｘｉ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）2；
ｘｘｘｉｉ）並びにこれらの混合物；
であり、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ水素であるか、又はＲ5aとＲ5bとが一緒になってカルボニル単位を形成し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ6、＝ＮＯＨ、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル、Ｃ2〜Ｃ4の直鎖アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するのカチオンであり；添字のｙは０〜１０である。
【００１１】
前述及びその他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び添付の請求項を読むことによって当業者には明らかになる。本明細書におけるすべての百分率、比率、及び割合は、特に指示がない限り、重量による。全ての温度は、特に指示がない限り摂氏（℃）で表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、メラノコルチン（ＭＣ）受容体リガンドに関する。ペプチドのメラノコルチン（ＭＣ）の部類は、広範囲の生理学的効果を媒介する。天然ＭＣリガンドの相互作用を調節する合成ペプチド及びペプチド模倣物質は、様々な程度の選択性及び結合性を有する。本発明は、ＭＣ１受容体、ＭＣ２受容体、及びＭＣ５受容体における相互作用を最小限に抑える一方で、ＭＣ４受容体に対して選択的な、又はＭＣ４受容体及びＭＣ３受容体の両方に対して選択的なリガンドを対象とする。
【００１３】
本発明の目的では、用語「ヒドロカルビル」とは、本明細書では、炭素原子及び水素原子で構成されるあらゆる有機ユニット又は有機部分として定義される。このヒドロカルビルという用語には、本明細書で後述する複素環が含まれる。様々な置換されていない非複素環式ヒドロカルビルユニットの例としては、ペンチル、３−エチルオクタニル、１，３−ジメチルフェニル、シクロヘキシル、シス−３−ヘキシル、７，７−ジメチルバイシクロ［２．２．１］−ヘプタン−１−イル、及びナフト−２−イルが挙げられる。
【００１４】
「ヒドロカルビル」の定義には、芳香族（アリール）及び非芳香族炭素環が含まれるが、これらの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサン、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、バイシクロ−［０．１．１］−ブタニル、バイシクロ−［０．１．２］−ペンタニル、バイシクロ−［０．１．３］−ヘキサニル（ツジャニル）、バイシクロ−［０．２．２］−ヘキサニル、バイシクロ−［０．１．４］−ヘプタニル（カラニル）、バイシクロ−［２．２．１］−ヘプタニル（ノルボラニル）、バイシクロ−［０．２．４］−オクタニル（カリオフィレニル（caryophyllenyl））、スピロペンタニル、ジシクロペンタンスピラニル（diclyclopentanespiranyl）、デカリニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、２Ｈ−インデニル、アズレニル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００１５】
加えて、「ヒドロカルビル」の定義には、用語「複素環」も含まれる。用語「複素環」には、芳香族（ヘテロアリール）及び非芳香族複素環の両方が含まれ、これらの非限定例としては：ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、１，２，４−オキサジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル、インデニル２Ｈ−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インドリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられるが、これらはそれぞれ置換されていても又は置換されていなくてもよい。
【００１６】
用語「アルキレンアリール」で定義される単位の例としては、次式：
【００１７】
【化６】
2005525412.tif 000008
を有するベンジル単位が挙げられ、それに対して、用語「アルキレンヘテロアリール」で定義される単位の例としては、次式：
【００１８】
【化７】
2005525412.tif 000009
を有する２−ピコリル単位が挙げられる。
【００１９】
用語「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、連結基の部分として作用し得るアリール及びヘテロアリール単位、例えば次式：
【００２０】
【化８】
2005525412.tif 000010
を有する単位に関するが、これらはアリーレン及びヘテロアリーレン単位をそれぞれ示す。
【００２１】
用語「置換（された）」は、本明細書全体を通して使用される。用語「置換」とは、「ヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、又は３個の水素原子と置き換えることのできる部分又はユニットを包含するものとして本明細書で定義される。また置換（された）とは、「新しい部分又はユニットを形成するために２つの隣接する炭素上の水素原子の置き換え」を含むことができる。例えば単一の水素原子の置き換えを必要とする置換されたユニットには、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接炭素原子からの２個の水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。３個の水素原子の置き換えとしては、シアノなどが挙げられる。エポキシドユニットは、隣接炭素上の水素原子の置き換えを必要とする置換されたユニットの一例である。置換（された）という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、特に、芳香族環、アルキル鎖が、置換基によって置き換えられた１個又は複数個の水素原子をもち得ることを示すために使用される。ある部分が「置換（された）」として記述されるときには、いずれの数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換（された）芳香族炭素環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換（された）Ｃ8のアルキルユニット」であり、３−グアニジノプロピルは、「置換（された）Ｃ3のアルキルユニット」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換（された）ヘテロアリールユニット」である。
【００２２】
以下は、ヒドロカルビルユニットが「置換（された）」として記述されているときに水素原子を置き換える働きをすることのできるユニットの非限定例である。非限定例には：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ6）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）qＲ6；ここで、ｐは０〜１２であり；ｑは０〜１２であり；
ｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ6；
ｉｖ）−Ｃ（Ｙ）ＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ6Ｎ（Ｒ6）2；
ｖｉｉ）−ＣＮ；
ｖｉｉｉ）−ＣＮＯ；
ｉｘ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
ｘ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｉ）−ＮＲ6ＣＮ；
ｘｉｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｉｖ）−ＮＨＮ（Ｒ6）2；
ｘｖ）−ＮＨＯＲ6；
ｘｖｉ）−ＮＣＳ；
ｘｖｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｖｉｉｉ）−ＯＲ6；
ｘｉｘ）−ＯＣＮ；
ｘｘ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、及びこれらの混合物；
ｘｘｉｉ）−ＳＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｖ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ2Ｒ6；
ｘｘｖｉｉ）−［Ｃ（Ｒ7）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）Ｒ6；
ｘｘｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ7）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）2；
ｘｘｉｘ）ならびにこれらの混合物；
ここで、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物であり；Ｒ7は水素又はハロゲン、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するのカチオンであり；Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ6、＝ＮＯＨ、及びこれらの混合物である。好適な塩生成カチオン類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。アルキレンアリール単位の非限定例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルが挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物としては、次式：
【００２４】
【化９】
2005525412.tif 000011
によって表されるコア骨格を有する化合物の全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態並びに製薬上許容できるそれらの塩が挙げられ、式中、Ｒは：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；
ｄ）芳香族複素環。
からなる群より選択される置換された又は置換されていないヒドロカルボニル単位である。
【００２５】
Ｒ単位の最初の態様は、置換された及び置換されていないアリール単位に関し、ここでＲ単位は、置換された又は置換されていないフェニル、ベンジル、ナフチル、及びナフタレン−２−イルメチルである。
【００２６】
この態様の最初の反復は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、及び４−メチルフェニルからなる群より選択されるＲ単位を包含する。ＭＣ−４活性を増強することにおいて特に効果的であるこの態様の例は、特に、炭素環、例えば、シクロヘキシルを含むＷ1単位と組合わされた場合、４−クロロフェニルである。
【００２７】
この態様の第２の反復は、１−ナフチル、２−ナフチル、ナフタレン−１−イルメチル、ナフタレン−２−イルメチル、及び１−ヒドロキシナフタレン−２−イルメチルからなる群より選択されるＲ単位を包含する。
【００２８】
Ｒ単位の第２の態様は、置換された及び置換されていないヘテロアリール単位に関し、ここでＲ単位は置換された又は置換されていないキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロキノリニルを含む。
【００２９】
この態様の第１の反復は、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルであるＲ単位を包含する。
【００３０】
この態様の第２の反復は、６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル及び６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルであるＲ単位を包含する。
【００３１】
Ｒの別の態様は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル単位を含むフェニル環に関し、その非限定例としては、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、並びに混合型アルキル環、特に、２−メチル−４−イソプロピルが挙げられる。
【００３２】
Ｒのなおさらなる態様は、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、及びピリジニルからなる群より選択される、置換された又は置換されていないヘテロアリール環に関する。
【００３３】
Ｗ1は次式：
【００３４】
【化１０】
2005525412.tif 000012
ここで、Ｑは水素又は：
ｉ）Ｃ1〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルケニル；
ｉｉｉ）Ｃ2〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキニル；
ｉｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｖｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖｉｉｉ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｘｉｘ）−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ8；
ｘｘ）−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2；及び
ｘｘｉ）−ＳＯ2Ｒ9；
から選択される置換された若しくは置換されていない単位であり、Ｒ8はそれぞれ、水素；置換された又は置換されていないＣ1〜Ｃ6の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル；−ＯＨ；−ＳＯ2Ｒ9、及びこれらの混合物であり；Ｒ9は置換された又は置換されていないＣ1〜Ｃ4のアルキル又はフェニルであり；添字のｍは０、１、又は２である。１つのＲ9の反復は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、及びブチルからなる群から選択される単位に関する。その他の反復には、ハロアルキル、特にトリフルオロメチルが含まれる。
【００３５】
Ｑを構成する環の数は典型的には１〜３である。本明細書に記載の態様には、置換された及び置換されていない単環、特に、ピペリジン、ピラジン、ピロリジン、イミダゾールなど、並びに縮合環単位、特に、キノリン、イソキノリン、インドールなどが含まれる。Ｑの様々な態様の例については、以下においてさらに説明する。Ｑを含むすべての単位は、先に本明細書に記載の単位によって置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３６】
Ｑ単位の第１の態様は、５〜１２個の炭素原子を含む、置換された又は置換されていない縮合環複素環式単位に関する。
【００３７】
Ｑ単位のこの第１の態様の１つの反復は、置換された又は置換されていない１個の窒素原子を含む縮合環の複素環に関わり、その第１の実施形態は、次式：
【００３８】
【化１１】
2005525412.tif 000013
を有するキノリン又はイソキノリン環に関し、第２の実施形態は次式：
【００３９】
【化１２】
2005525412.tif 000014
を有する単位に関し、第３の実施形態は、次式：
【００４０】
【化１３】
2005525412.tif 000015
を有するテトラヒドロキノリン及びテトラヒドロイソキノリン環に関する。
【００４１】
Ｑ単位に関する本発明の第２の態様には、窒素原子含有の６員環を含み、任意に第２の窒素又は他のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、例えば、次式：
【００４２】
【化１４】
2005525412.tif 000016
を有するヘテロアリール環である。この態様に含まれるその他の単位としては、モルホリニル、ピペリジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
【００４３】
本発明のＱ単位の第３の態様は、５員環の窒素原子含有複素環に関する。Ｑの第３の態様の第１の反復は：
ｉ）次式：
【００４４】
【化１５】
2005525412.tif 000017
を有するチアゾリル、２−メチルチアゾリル、４−メチルチアゾリル、５−メチルチアゾリル、
ｉｉ）次式：
【００４５】
【化１６】
2005525412.tif 000018
を有する１，３，４−チアジアゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、
ｉｉｉ）次式：
【００４６】
【化１７】
2005525412.tif 000019
を有する１，２，５−チアジアゾリル、３−メチル−１，２，５−チアジアゾリル、
ｉｖ）次式：
【００４７】
【化１８】
2005525412.tif 000020
を有するオキサゾリル、２−メチルオキサゾリル、４−メチルオキサゾリル、５−メチルオキサゾリル、
ｖ）次式：
【００４８】
【化１９】
2005525412.tif 000021
を有するイミダゾリル、２−メチルイミダゾリル、５−メチルイミダゾリル、
ｖｉ）次式：
【００４９】
【化２０】
2005525412.tif 000022
を有する５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾリル、
ｖｉｉ）次式：
【００５０】
【化２１】
2005525412.tif 000023
を有する１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン−１−イル、２−メチル−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、
ｖｉｉｉ）次式：
【００５１】
【化２２】
2005525412.tif 000024
を有するオキサゾリジン−２−オン−３−イル；４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル；イミダゾリジン−２−オン−１−イル；１−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル、及び
ｉｘ）次式：
【００５２】
【化２３】
2005525412.tif 000025
を有する２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾリル
からなる群から選択される複素環に関する。
【００５３】
この態様の第２の反復は：
ｉ）次式：
【００５４】
【化２４】
2005525412.tif 000026
を有するトリアゾール、及び
ｉｉ）次式：
【００５５】
【化２５】
2005525412.tif 000027
を有するテトラゾール
からなる群から選択されるＲ2単位に関する。
【００５６】
Ｑのさらに他の態様は、次式：
ｉ）−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ8；又は
ｉ）−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2；
を有する単位に関し、Ｒ8はそれぞれ、水素；置換された又は置換されていないＣ1〜Ｃ6の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル；−ＯＨ；−ＳＯ2Ｒ9、及びこれらの混合物であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ4のアルキル又はフェニルであり；添字のｍは０、１、又は２である。
【００５７】
この態様の第１の反復は、カルボン酸であるＱ単位に関する。
この態様の第２の反復は、アミドであるＱ単位に関するが、その非限定例には：
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；
ｘｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；及び
ｘｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3
が挙げられる。
【００５８】
この態様の第３の反復は、置換されたＣ1〜Ｃ6の直鎖、分枝鎖、又は環状アルキルであるＱ単位に関するが、その非限定的例には：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＯＨ（ＣＨ3）2；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＮＨ2（ＣＨ3）2；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2；及び
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ；
が挙げられる。
【００５９】
Ｌは次式：
【００６０】
【化２６】
2005525412.tif 000028
を有する結合基であり、式中、Ｔは：
ｉ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2−；
ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6−；及び
ｉｉｉ）これらの混合物
からなる群から選択される。
添字のｗは０又は１である。
【００６１】
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、及び環状のアルキル；
ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；及び
ｖｉ）これらの混合物；
である。
【００６２】
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ6、＝ＮＯＨ、及びこれらの混合物である。Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物である。
添字のｊは０〜３であり、添字のｋは０〜３である。
【００６３】
Ｌの第１の態様は、結合基に関し、ここで添字のｗは０であり、添字のｊ及びｋはそれぞれ１である。この態様は、Ｒ3a及びＲ3b並びにＲ4a及びＲ4b単位が独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；及び
ｉｉｉ）これらの混合物；
から選択されるものに関する。ここで、この態様の反復は、アルキレン単位である結合基に関し、非限例は、次式：
【００６４】
【化２７】
2005525412.tif 000029
を有する。
【００６５】
結合基のその他の態様は、次式：
ｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；又は
ｉｉｉ）Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a、及びＲ4bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る
を有する少なくとも１つの単位を含む単位に関し、反復の非限定例は次式：
【００６６】
【化２８】
2005525412.tif 000030
を有する。
【００６７】
結合単位のまた別な態様は、添字のｊ及びｋがそれぞれ１であり、添字のｗが１であり、Ｔが次式：
【００６８】
【化２９】
2005525412.tif 000031
を有する単位であるＬ単位に関し、前記単位は本発明による化合物のカテゴリーＩに関する。
【００６９】
Ｗ1は次式：
【００７０】
【化３０】
2005525412.tif 000032
を有するペンダント単位であり、
Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の置換された又は置換されていない非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の置換された又は置換されていない芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の置換された又は置換されていない非芳香族複素環；又は
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の置換された又は置換されていない芳香族複素環；
であり、添字のｘは０〜１０である。
【００７１】
Ｗ1の第１の態様は、次式：
【００７２】
【化３１】
2005525412.tif 000033
を有する単位に関し、式中、添え字ｘは０である。この態様の第１の実施形態はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチレンシクロペンチル、及びシクロヘプチルからなる群より選択される、置換された又は置換されていない炭素環である、Ｒ1単位に関する。
【００７３】
この態様の第２の実施形態は、チオフェン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、及びモルホリン−４−イルからなる群より選択される芳香族又は非芳香族複素環であるＲ1単位に関する。
【００７４】
Ｗ1の第２の態様は、次式：
【００７５】
【化３２】
2005525412.tif 000034
を有する単位に関し、式中、添え字ｘは１である。この態様の第１の実施形態は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチレンシクロペンチル、及びシクロヘプチルからなる群より選択される、置換された及び置換されていない炭素環であるＲ1単位に関する。
【００７６】
この態様の第２の実施形態は、チオフェン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、及びモルホリン−４−イルからなる群より選択される芳香族又は非芳香族の複素環であるＲ1単位に関する。
【００７７】
Ｗ2は次式：
【００７８】
【化３３】
2005525412.tif 000035
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ6；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ6Ｎ（Ｒ6）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−ＣＮＯ；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ7）2］Ｃ（Ｒ7）2；
ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｉｖ）−ＮＲ6ＣＮ；
ｘｖ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｒ6；
ｘｖｉ）−ＮＲ6Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＮ（Ｒ6）2；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＨＯＲ6；
ｘｉｘ）−ＮＣＳ；
ｘｘ）−ＮＯ2；
ｘｘｉ）−ＯＲ6；
ｘｘｉｉ）−ＯＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、及びこれらの混合物；
ｘｘｖ）−ＳＣＮ；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2；
ｘｘｉｘ）−ＳＯ2Ｒ6；
ｘｘｘ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）Ｒ6；
ｘｘｘｉ）−［Ｃ（Ｒ6）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ6）2；
ｘｘｘｉｉ）ならびにこれらの混合物；
であり、Ｒ5aとＲ5bとの組み合せはそれぞれ、両方が水素であってそれによりメチレン単位−（ＣＨ2）−を形成しているか、又はＲ5aとＲ5bとが一緒になってカルボニル単位を形成しているかのいずれかであってよく；Ｙは先に述べたものと同じであり；Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖、又は環状のアルキル、Ｃ2〜Ｃ4の直鎖アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するのカチオンである。
添字のｙは０〜１０である。
【００７９】
本発明の１つの態様は、短鎖アルキル又はアルケニル（低級ヒドロカルビル）エステルであるＷ2単位に関し、Ｒ2は：
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6；
次式を有し、１つの反復においては、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル又はアルケニルである。非限定例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；などが挙げられる。
【００８０】
本発明のまた別な態様は、次式；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6
を有する短鎖の置換された又は置換されていないアミドであるＲ2単位に関し、１つの反復においては、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル又はアルケニルである。非限定例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；などが挙げられる。
【００８１】
本発明の別の態様は、それがＷ2単位に関するので、次式：
【００８２】
【化３４】
2005525412.tif 000036
を有する単位を包含し、式中、添え字ｙは１〜３である。
【００８３】
この態様の第１の反復は：
ｉ）次式：
【００８４】
【化３５】
2005525412.tif 000037
を有する、チアゾリル、２−メチルチアゾリル、４−メチルチアゾリル、５−メチルチアゾリル、
ｉｉ）次式：
【００８５】
【化３６】
2005525412.tif 000038
を有する、１，３，４−チアジアゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、
ｉｉｉ）次式：
【００８６】
【化３７】
2005525412.tif 000039
を有する、１，２，５−チアジアゾリル、３−メチル−１，２，５−チアジアゾリル、
ｉｖ）次式：
【００８７】
【化３８】
2005525412.tif 000040
を有する、オキサゾリル、２−メチルオキサゾリル、４−メチルオキサゾリル、５−メチルオキサゾリル、
ｖ）次式：
【００８８】
【化３９】
2005525412.tif 000041
を有する、イミダゾリル、２−メチルイミダゾリル、５−メチルイミダゾリル、
ｖｉ）次式：
【００８９】
【化４０】
2005525412.tif 000042
を有する、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾリル、
ｖｉｉ）次式：
【００９０】
【化４１】
2005525412.tif 000043
を有する、１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール３−オン−１−イル、２−メチル−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール３−オン−５−イル、
ｖｉｉｉ）次式：
【００９１】
【化４２】
2005525412.tif 000044
を有する、オキサゾリジン−２−オン−３−イル；４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル；イミダゾリジン−２−オン−１−イル；１−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル、及び
ｉｘ）次式：
【００９２】
【化４３】
2005525412.tif 000045
を有する、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾリル
からなる群より選択される複素環であるＲ2単位に関する。
【００９３】
この態様の第２の反復は：
ｉ）次式：
【００９４】
【化４４】
2005525412.tif 000046
を有する、トリアゾール、及び
ｉｉ）次式：
【００９５】
【化４５】
2005525412.tif 000047
を有する、テトラゾール
からなる群より選択されるＲ2単位に関する。
【００９６】
この態様の複素環を含む骨格の非限定例としては：
【００９７】
【化４６】
2005525412.tif 000048
が挙げられる。
【００９８】
本発明のさらなる態様は、次式：
【００９９】
【化４７】
2005525412.tif 000049
を有するＷ2単位に関し、添字のｙは１、２、又は３であり、Ｒ2は：
ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｎ（Ｒ7）2；
ｃ）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2；及び
ｄ）−ＮＲ7Ｃ（＝ＮＲ7）Ｎ（Ｒ7）2；
からなる群より選択され、Ｒ4は水素、メチル、及びこれらの混合物であり；Ｒ7は水素、メチル、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物である。
【０１００】
この態様を含むＷ2単位の非限定例は：
ａ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2；
ｂ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｃ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨＣＮ；
ｄ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＮＯ2）ＮＨＣＮ；
ｅ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨＮＯ2；
ｆ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＮＯ2；及び
ｇ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ2；
の式を含み、式中、ｙは１、２、又は３である。第１の反復は、Ｗ2単位を含むが、ここでｙは３であり、Ｒ2は次式：
【０１０１】
【化４８】
2005525412.tif 000050
を有する。
【０１０２】
Ｒ2のさらなる態様としては、ピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、１，４−ジチアニル、及びチオモルホルニルからなる群より選択される、置換された又は置換されていない６員環の複素環が挙げられる。
【０１０３】
（メラノコルチン受容体リガンドの調製）
本発明のメラノコルチン受容体リガンドを調製するために、以下に記す前駆体を使用することができる。
【０１０４】
メラノコルチン受容体リガンドを調製するにおいて有用な１つの前駆体は、以下に概説されるスキームを介するヒドロキシ添加物：４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する。
【０１０５】
【化４９】
2005525412.tif 000051
（試薬及び条件）：（ａ）Ｈ2：ＰｔＯ2；（ｂ）ＬＡＨ；（ｃ）（Ｂｏｃ）2Ｏ
【０１０６】
４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１）の調製：ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、プラチナ（ＩＶ）オキシド（１０．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び濃縮された塩酸を添加する。フラスコを窒素で浄化し、Ｐａｒｒ水素化装置において、４０ｐｓｉｇ（２７５．８ｋＰａ）にて１８時間、振とうする。フラスコを取り出し、さらなるＰｔＯ2（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、水素化を、４０ｐｓｉｇ（２７５．８ｋＰａ）にてさらに６時間継続する。反応溶液を触媒を除くために濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ＮａＨＣＯ3と塩化メチレンとの間で区分される残基を得る。有機相を除去し、水相を数回塩化メチレンで洗浄する。有機相を合わせて、乾燥させ、真空下で濃縮して、蝋状の固体としてほぼ定量的な収率において目的産物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ  ０．９０−１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．２５−１．３２（ｔ、３Ｈ）、１．５５−１．８５（ｍ、７Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４０、（ｍ＋Ｈ+）。
【０１０７】
（４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−メタノール（２）の調製：水素化リチウムアルミニウム（９００ｍＬ、０．９０モル、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）の冷却された（−５℃）溶液に、テトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）及び４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、１、（５９．５ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を、−５℃〜＋３℃で１時間攪拌し、次いで室温に加温して、さらに６６時間攪拌する。次いで反応物を０℃に再冷却し、飽和化塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で注意深く反応を停止させる。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで８７：１０：３の酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（５００ｍＬ）を添加する。次いで、懸濁液を室温で２０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過する。固体を１：１のＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）中で室温にて１時間、再懸濁し、懸濁液を再度、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過する。濾液を合わせ、真空下で濃縮して、目的化合物及び４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルバルデヒド（carbaldehyde）の５３．６ｇの混合物を得る。この粗製混合物を、さらに精製することなく直接使用する。
【０１０８】
４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）の調製：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７９ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を、０℃にてＭｅＯＨ（１６００ｍＬ）中の（４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−メタノール、２、（５３．６ｇ）及びトリエチルアミン（１８０ｍＬ）の攪拌溶液に添加する。得られた溶液を室温に加温して、さらに４時間攪拌する。溶液を真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：２で溶出するクロマトグラフィーを介して精製し、３５．８ ｇ （４８％の収率）の目的生成物を白色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ  １．００−１．３２（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．６０（ｍ、１４Ｈ）、１．６５−１．８８（ｍ、５Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８、（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０９】
中間体化合物３から、メラノコルチン受容体リガンドを調製するにおいて有用な一連の他の前駆体を得ることができる。メシレート４は、多様な４位で置換されるピペリジン、例えば、トリアゾール５を導入するために使用され得る：
【０１１０】
【化５０】
2005525412.tif 000052
（試薬及び条件）：（ａ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ3Ｎ；（ｂ）ナトリウムトリアゾール、ＤＭＦ
又は本明細書中以下にさらに記載されるような多様な官能基を導入するために使用され得るアジド６。
【０１１１】
【化５１】
2005525412.tif 000053
（試薬及び条件）：（ａ）ＮａＮ3、ＤＭＦ
【０１１２】
４−シクロヘキシル−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）：塩化メタンスルホニル（１．８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）は、０℃にてジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３、（３．４２ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌される溶液に添加する。次いで、反応混合物を室温に加温して、１時間攪拌する。ＮａＨＣＯ3の飽和化溶液で反応を停止し、得られた混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出する。有機層を合わせて、乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、定量的な収率において目的生成物を生じさせる。材料は精製の必要を伴わずに次の工程に使用される。
【０１１３】
４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリアゾールナトリウム（３８ｇ、４１５．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を、１００℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却する。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物をシリカ（８０：２０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上で精製し、２８．７ｇ（７９．７％の収率）の目的化合物を無色の固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）  δ  ０．９５−１．９０（ｍ、１５Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、７．９９、（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９、（Ｍ＋Ｈ+）、３７１（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１１４】
４−シクロヘキシル−４−アジドメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４、（２．４２ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）にアジ化ナトリウム（１．３２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して、１００℃にて一晩攪拌する。反応物を冷却し、次いで水で反応を停止させる。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出して、乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、茶色の油として粗生成物を得るが、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーを介して精製して、７６％の収率（１．９１ｇ）において目的生成物を無色の油として得る。
【０１１５】
中間体アルデヒド７は種々のＷ2単位を調製するために使用され得る。
【０１１６】
【化５２】
2005525412.tif 000054
（試薬及び条件）（ａ）（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2）4ＮＲｕＯ4；４−メチルモルホリンＮ−オキシド；３Åシーブ；室温、１時間。
【０１１７】
４−シクロヘキシル−４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）の調製：アルゴン大気下、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３、（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．５４ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）と分子シーブ（０．５ｇ）との混合物に、室温でテトラプロピルアンモニウムペルテネート（３５．５ｍｇ）を添加する。混合物を３０分〜１時間攪拌し、その後溶液をシリカのパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、目的生成物を無色の油として得るが、これはさらなる精製を伴わずに使用される。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８、（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１１８】
以下は、アルデヒド７から調製され得る官能基及び官能基前駆体の非限定例である。
【０１１９】
【化５３】
2005525412.tif 000055
（試薬及び条件）：（ａ）（ＣＨ3Ｏ）3Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＤＢＵ、ＣＨ3ＣＮ；室温、１時間。（ｂ）Ｈ2：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、２時間。（ｃ）ＤＩＢＡＬ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、４０分。（ｄ）ＴｏｓＭＩＣ、ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ；室温、３時間。
【０１２０】
４−シクロヘキシル−４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）：無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中のトリメチルホスホノアセテート（１．４１ｍｌ，８．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４７７ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン（ＤＢＵ）（１．５５ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シクロヘキシル−４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７、（２．５８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にて、添加する。混合物を１時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカ（塩化メチレン：メタノール＝１５：１、Ｒｆ＝０．７８）上で精製して、２．６４ｇ（８６％の収率）の目的化合物を得る。
【０１２１】
４−シクロヘキシル−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）：メタノール（３０ｍｌ）中の４−シクロヘキシル−４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８、（２．６４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１２０ｍｇ）をアルゴン下で添加する。混合物を水素で浄化し、次いで２時間、水素大気下で大気圧にて攪拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパットを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ上で精製して２．５７ｇ（９７％の収率）の目的化合物を得る。
【０１２２】
４−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）の調製：４０ｍｌの無水塩化メチルレン中の４−シクロヘキシル−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９、（１．０ｇ、２．８３３ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５．７５ｍｌ、１Ｍ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加する。メタノール（３ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加することによって反応を停止する前に、室温で４０分間攪拌する。反応混合物を室温に加温し、有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、９１５ｍｇ（９９％を上回る収率）の目的化合物を無色の油として得る。
【０１２３】
４−シクロヘキシル−４−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）の調製：エタノール（１０ｍｌ）中の４−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０、（３００ｍｇ，０．９３）の溶液を、イソシアン化トシルメチル（ｔｏｓＭＩＣ）（１７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（６ｍｇ）で、室温にて３時間処理する。溶媒を減圧下で除去し、メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍｌ）を添加する。混合物を密封されたチューブ中で一晩攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム中に採取し、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、赤色の油に濃縮する。残渣を、シリカ（塩化メチレン：メタノール＝１５：１、Ｒｆ＝０．５８）上で精製して１４１ｍｇ（４２％の収率）の目的生成物を得る。
【０１２４】
下記のスキームでは、中間体３を使用して、その他の類似の中間体及び前駆体を調製する。
【０１２５】
【化５４】
2005525412.tif 000056
（試薬及び条件）：（ａ）（ｉ）２−アミノチアゾール、トルエン；還流１８時間；（ｉｉ）ＨＢ（ＡｃＯ）3、室温、３時間。
【０１２６】
【化５５】
2005525412.tif 000057
（試薬及び条件）：（ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１２７】
（４−シクロヘキシル−４−（チアゾル−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）の調製）：４−シクロヘキシル−４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３、（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノチアゾール（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、ディーン・スターク装置を用いてその混合物を一番還流させた。次いでその溶液を冷却して室温とし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。その反応液を室温で３時間攪拌してから、酢酸エチルを加えて希釈する。その反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水を用いて洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して、３１２ｍｇ（収率８２％）の目的化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２８】
（４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメチル）−チアゾル−２−イル−アミン（１３）の調製：既製品のトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水溶液（１：１：０．１、７ｍＬ）を４−シクロヘキシル−４−（チアゾル−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１２、（３１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に添加し、その反応混合物を０．５〜１．０時間攪拌する。次いでその混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去する。その粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、２２０ｍｇ（収率９６％）の目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１２９】
下記のスキームでは、中間体７を使用して、その他の中間体及び前駆体を調製する。
【０１３０】
【化５６】
2005525412.tif 000058
（試薬及び条件）：（ａ）ジメチルホスホノアセトニトリル、ＬｉＣｌ、ＤＢＵ；室温、１時間。
【０１３１】
【化５７】
2005525412.tif 000059
（試薬及び条件）：（ｂ）Ｈ2、ＮＨ3、ラネーＮｉ；室温、６時間。
【０１３２】
【化５８】
2005525412.tif 000060
（試薬及び条件）：（ｃ）ＨｇＣｌ2、ＣＢｚＮＨＣ（ＳＣＨ3）＝ＮＣＢｚ、ＴＥＡ、ＤＭＦ；室温、１時間。
【０１３３】
【化５９】
2005525412.tif 000061
（試薬及び条件）：（ｄ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１３４】
（４−（２−シアノビニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）の調製）：脱水アセトニトリル（２５ｍＬ）中にジメチルホスホノアセトニトリル（０．７８ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１８４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（０．５５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液中に、４−シクロヘキシル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７、（９９２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加する。その混合物を１時間攪拌してから、溶媒を真空中で除去する。得られた粗生成物を、シリカゲルを用いジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出させて精製し、定量的な収率で目的生成物を得る。
【０１３５】
（４−（３−アミノプロピル）−４−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）の調製）：ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中に４−（２−シアノビニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１４、（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液中に、アンモニア（１６ｍＬ）及びラネーＮｉ（５０ｍｇ）を添加する。その反応混合物を窒素を用いて脱気させてから、水素ガスでパージし、標準的な水素化装置を用いて水素雰囲気（４５ｐｓｉ（３１０ｋＰａ））下、室温で６時間振とうさせる。その反応溶液を濾過して触媒を除去し、溶媒を真空中で除去して、定量的な収率の目的生成物を無色の粘性のある油状物として得た。
【０１３６】
（４−シクロヘキシル−４−（３−ジカルボベンゾイルオキシ−グアニジノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）の調製）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に４−（３−アミノ−プロピル）−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１５、（４２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌe）、１，３−ビス（ベンゾキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレア（４４１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液中に、塩化水銀（ＩＩ）（４０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を１．０時間攪拌してから、酢酸エチルを用いて希釈し、セライトのパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ上（塩化メチレン／アセトン、３：１）で精製して、６２９ｍｇ（収率７８％）の目的化合物を無色の固形物として得る。
【０１３７】
（Ｎ−［３−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ジカルボベンジルオキシ−グアニジン（１７）の調製）：既製品のトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水の溶液（１：１：０．１、１１ｍＬ）を４−シクロヘキシル−４−（３−ジカルボベンジルオキシ−グアニジノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６、（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に添加し、その反応混合物を０．５〜１．０時間攪拌する。次いでその混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を分離し、減圧下で濃縮する。その粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、２５４ｍｇ（収率＞９９％）の目的化合物を得る。
【０１３８】
本発明によるカテゴリーＩのメラノコルチン受容体リガンドの第１の態様には、次式：
【０１３９】
【化６０】
2005525412.tif 000062
の一般骨格を有する４−シクロヘキシルピペリジンが含まれ、式中、Ｗ1は炭素環を含み、Ｒ、Ｒ2、及びＱは下記の表Ｉに定義されるものである。
【０１４０】
【表１−１】
2005525412.tif 000063
【０１４１】
【表１−２】
2005525412.tif 000064
【０１４２】
次に示すのは、カテゴリーＩの第１の態様のメラノコルチン受容体リガンドを調製するためのスキームである。この例で使用しているのでは、Ｒは４−クロロフェニルであり、Ｒ2は［１，２，４］トリアゾール−１−イルであり、Ｗ1はシクロヘキシルであり、Ｑはメチルであるが、それは単に説明のためだけであって、本発明を限定するものではない。
【０１４３】
【化６１】
2005525412.tif 000065
（試薬及び条件）：（ａ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１４４】
【化６２】
2005525412.tif 000066
（試薬及び条件）：（ｂ）ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＤＭＦ；室温、６時間。
【０１４５】
【化６３】
2005525412.tif 000067
（試薬及び条件）：（ｃ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１４６】
【化６４】
2005525412.tif 000068
（試薬及び条件）：（ｄ）ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ；０℃〜室温、１８時間。
【実施例】
【０１４７】
（実施例１）
（Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド（２１））
（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルピペリジン（１８）の調製）：トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／水（１：１：０．１、１０ｍＬ）の溶液に、４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３、（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を本明細書中の上述の手順において得られた残渣に添加し、反応混合物を３０〜６０分間攪拌する。次いで、反応溶液を真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でＨＰＬＣによって精製して目的生成物を得る。
【０１４８】
（［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の調製）：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルピペリジン、１８、（２．１６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−アミノ−３−（４−クロロ）フェニル−プロパン酸［Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈ（ｐ−Ｃｌ）−ＯＨ］（２．６５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２．３６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３５．０ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩化水素（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を分けて添加する。反応を６時間攪拌し、その後ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により反応を停止する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた層を乾燥させて、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上で精製して、目的生成物を得る。
【０１４９】
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２０）の調製）：トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／水（１：１：０．１、５ ｍＬ）の溶液を、［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９，（３．５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を、３０〜６０分間攪拌する。次いで、反応溶液を、真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ3とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でＨＰＬＣを介して精製して、目的生成物を得る。
【０１５０】
（Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド（２１）の調製）：２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン、２０、（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌しておき、溶媒を減圧下で除去する。その粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、３１４．５ｍｇ（収率５４％）の目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）  δ  ０．８０〜１．９２（ｍ、１５Ｈ）、２．７８〜３．０８（ｍ、５Ｈ）、３．３０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．２５〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、８．００〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０１５１】
13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）、ｐｐｍ、２７．７５、２７．７９、２７．８５、２７．９６、２８．５５、３１．０８、３１．７６、３９．３１、３９．４１、４０．１６、４０．４９、４１．８９、４２．９６、４３．８２、５２．６１、５３．２８、５４．６２、５５．２９、１３０．０８、１３０．２２、１３２．８１、１３２．９２、１３４．４０、１３４．５８、１３６．８６、１３７．０４、１４６．６２、１５１．８０、１５１．９４、１７２．５０。（回転異性体が存在）；19ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）、ｐｐｍ、８５．６０、９２．５２。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ+）。元素分析Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ3ＣｌＳ０．３０ＴＦＡの計算値：Ｃ、５４．４９；Ｈ、６．３７；Ｎ、１２．９１。実測値：Ｃ、５４．４６；Ｈ、５．９３；Ｎ、１１．９７。
【０１５２】
適切にシクロヘキシルと置換することが可能なその他のＷ1単位としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンタノン−２−イル、及びシクロヘプタニルが挙げられる。
【０１５３】
以下は、このプロセスによって調製することが可能な、カテゴリーＩの他の類似体の非限定例である。
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルスルホンアミド；
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（４−メチルフェニル）スルホンアミド；及び
Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ナフタレン−２−イルスルホンアミド。
【０１５４】
本発明によるカテゴリーＩのメラノコルチン受容体リガンドの第２の態様には、次式の一般骨格：
【０１５５】
【化６５】
2005525412.tif 000069
を有する４−シクロヘキシルピペリジンが含まれ、式中、Ｗ1は複素環を含み、Ｒ、Ｒ2、及びＱは下記の表ＩＩに定義されるものである。
【０１５６】
【表２−１】
2005525412.tif 000070
【０１５７】
【表２−２】
2005525412.tif 000071
【０１５８】
次に示すのは、カテゴリーＩの第１の態様のメラノコルチン受容体リガンドを調製するためのスキームである。単に説明目的のためだけであって、本発明を限定するものではないが、この例で使用しているＲは４−クロロフェニルであり、Ｒ2は［１，２，４］トリアゾール−１−イルであり、Ｗ1はピペリジン−４−イルであり、Ｑはメチルである。
【０１５９】
【化６６】
2005525412.tif 000072
（試薬及び条件）：（ａ）Ｎａ、プロパノール；還流７２時間。
【０１６０】
【化６７】
2005525412.tif 000073
（試薬及び条件）：（ｂ）ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ；０℃〜室温、１８時間。
【０１６１】
【化６８】
2005525412.tif 000074
（試薬及び条件）：（ｃ）ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ、ＴＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；０℃〜室温、１８時間。
【０１６２】
【化６９】
2005525412.tif 000075
（試薬及び条件）：（ｄ）ナトリウム［１，２，４］トリアゾール、ＤＭＦ；５５℃、１８時間。
【０１６３】
（実施例２）
（Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド（２６））
（［１，４’］ビピペリジニル−４’−イルメタノール（２２）の調製）：攪拌棒、還流凝縮器、及びゴム製隔壁を取り付けた３口丸底フラスコ中で、１４０ｍＬの脱水１−プロパノール中に［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボン酸アミド（５．０１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を入れ、その溶液を加熱して還流させる。鉱油を除去するためにヘキサンで洗浄した金属ナトリウム（約９．２７６ｇ、４０３．４ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加する。金属ナトリウムが完全に溶解したら、その混合物を週末の間攪拌する。その反応混合物を室温まで冷却してから、溶媒を減圧下で除去する。蒸留水を加え、溶液をクロロホルムで抽出する。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過してから溶媒を減圧下で除去して、４．４ｇの目的生成物を得るが、それをさらに精製することなく使用する。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  １．４８〜１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．７２〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．７１（ｍ、６Ｈ）、２．９２〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６４】
（［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４’−ヒドロキシメチル−［１，４’］−ビピペリジニル−１’−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）の調製）：攪拌棒を取り付けた丸底フラスコに、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解した［１，４’］ビピペリジニル−４’−イル−メタノール、２２、（２．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（Ｒ）−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（３．６４８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５５２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３．７１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を入れる。その混合物を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（４．１ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴を取り除き、その反応混合物を一晩攪拌する。その混合物を減圧下で濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、２．８３ｇ（収率４３％）の目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ０．８５〜２．１３（ｍ、１９Ｈ）、２．６５〜３．８２（ｍ、８Ｈ）、３．９０〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．４８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６５】
（３−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−Ｒ−メタンスルホニルアミノ−プロピオニル］−３−アザ−７−アゾニア−ジスピロ［５．０．５．１］トリデカンクロリド（２５）の調製）：冷却した（０℃）［１−（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４’−ヒドロキシメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２３、（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴を取り除き、その溶液を室温に温まるまで放置し、一晩攪拌を続ける。翌朝水を添加し、その反応混合物をジクロロメタンを用いて抽出する。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物は、目的生成物と、３−［２−（Ｒ）−ｔｅｒｔブトキシ−カルボニルアミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−３−アザ−７−アゾニア−ジスピロ［５．０．５．１］トリデカンクロリド、２４との混合物である。分取用ＨＰＬＣを用いてこの粗生成物を分離して、１２１．６ｍｇ（収率３０％）の目的生成物と、２３１．９ｍｇ（収率５６％）の主たる副生物、２４を得る。目的生成物：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  １．４８〜２．１８（ｍ、１０Ｈ）、２．７２〜３．６３（ｍ、１３Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ+）。副生物、２４：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  １．３２〜２．１５（ｍ、１９Ｈ）、２．８６〜３．７２（ｍ、１０Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．４８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６６】
（Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４’−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド（２６）の調製）：３−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−Ｒ−メタンスルホニルアミノ−プロピオニル］−３−アザ−７−アゾニア−ジスピロ［５．０．５．１］トリデカンクロリド、２５、（１２１．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、１，２，４−トリアゾール、ナトリウム誘導体（９１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。その溶液を５５℃に加温し、一晩攪拌する。翌朝その溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、８１．９ｍｇ（収率４３％）の目的化合物を、ビス−トリフルオロ酢酸塩として得る。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  １．１７〜２．３５（ｍ、１０Ｈ）、２．７９〜４．００（ｍ、１１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４，７４（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．４６（ｍ、４Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ+）。13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  １５．５０、２２．８８、２５．１６、２５．３４、２９．１０、２９．８２、３８．６４、３９．１８、３９．６８、４１．５５、４１．６３、４２．１９、４２．５３、５４．３９、５４，６０、６６．８９、６８，５４、１２９．６９、１２９．８８、１３２．３７、１３２．６９、１３２．８０、１３３．９７、１３４．０９、１３６．５８、１３６．７５、１４７．４４、１５３．０７、１５３．５３、１５３．６６、１６２．３５、１６２．６０、１７１．９５。
【０１６７】
カテゴリーＩＩ類似体の態様２でＷ1として好適なその他の単位としては、フェニル、ピリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピラジン−１−イル、ピラン−４−イルなどが挙げられる。
【０１６８】
本発明によるカテゴリーＩのメラノコルチン受容体リガンドの第３の態様には、次式の一般骨格：
【０１６９】
【化７０】
2005525412.tif 000076
を有する４−シクロヘキシルピペリジンが含まれ、式中、Ｗ1は複素環を含み、Ｒ、Ｒ2、及びＱは下記の表ＩＩＩに定義されるものである。
【０１７０】
【表３−１】
2005525412.tif 000077
【０１７１】
【表３−２】
2005525412.tif 000078
【０１７２】
次に示すのは、カテゴリーＩの第３の態様のメラノコルチン受容体リガンドを調製するためのスキームである。単に説明目的のためだけであって、本発明を限定するものではないが、この例で使用しているＲは４−クロロフェニルであり、Ｒ2はグアニジニルであり、Ｗ1はシクロヘキシルであり、Ｑはメチルである。本明細書の以下に示す手順は中間体、１７を出発物質としている。
【０１７３】
【化７１】
2005525412.tif 000079
（試薬及び条件）：（ａ）ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＤＭＦ；室温、６時間。
【０１７４】
【化７２】
2005525412.tif 000080
（試薬及び条件）：（ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１７５】
【化７３】
2005525412.tif 000081
（試薬及び条件）：（ｃ）ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ；０℃〜室温、６時間。
【０１７６】
【化７４】
2005525412.tif 000082
（試薬及び条件）：（ｄ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、２時間。
【０１７７】
（実施例３）
（Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−グアニジニルプロピル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド（３０））
（｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（４−Ｎ’，Ｎ”−ジカルボベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）の調製）：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中にＮ−［３−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ジカルボベンジルオキシ−グアニジン、１７、（４．６７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシ−カルボニル）−アミノ−３−（４−クロロ）フェニル−プロピオン酸［Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈ（ｐ−Ｃｌ）−ＯＨ］（２．６５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２．３６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３５．０ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ）を溶解させた溶液の中に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加する。その反応溶液を６時間攪拌してから、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することにより反応を停止させる。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集めて乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上で精製して目的生成物を得る。
【０１７８】
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロヘキシル−４−（Ｎ’，Ｎ”−ジカルボベンジルオキシグアニジニルプロピル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（２８）の調製）：トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／水（１：１：０．１、５ｍＬ）の溶液を、｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（４−Ｎ’，Ｎ”−ジカルボベンジルオキシグアニジニルプロピル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２７、（５．４３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）に添加し、その反応混合物を３０〜６０分間攪拌する。次いでその反応溶液を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配する。その有機相を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルを用いたＨＰＬＣで精製して、目的生成物を得る。
【０１７９】
Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（Ｎ’，Ｎ”−ジカルボベンジルオキシグアニジニルプロピル］−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル｝−メタン−スルホンアミド（２９）の調製：２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン、２８、（６６６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物を得る。
【０１８０】
（Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−グアニジニルプロピル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド（３０）の調製）：Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（Ｎ’，Ｎ”−ジカルボベンジルオキシグアニジニルプロピル］−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル｝−メタン−スルホンアミド、２９、（１００ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で１０％パラジウム／カーボン（１２ｍｇ）を添加する。その混合物を水素気流でパージしてから、大気圧の水素雰囲気下で２時間攪拌する。その反応混合物を短いセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１８１】
本発明のカテゴリーＩＩを含むメラノコルチン受容体リガンドを調製するために、以下に記す前駆体を使用することができる。これらの前駆体は、先に本明細書に記載のカテゴリーＩを構成する、４，４二置換されたピペリジン骨格を調製する際に使用される前駆体と組み合わせることが可能である。
【０１８２】
メラノコルチン受容体リガンドを調製するために有用な第１の前駆体は、以下に概略説明するスキームによって得られる、３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸誘導体に関するものである。
【０１８３】
【化７５】
2005525412.tif 000083
（試薬及び条件）：（ａ）ＳＯＣｌ2、ベンゼン；還流、２４時間。
【０１８４】
【化７６】
2005525412.tif 000084
（試薬及び条件）：（ｂ）４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ；−７８℃〜室温、２時間。
【０１８５】
【化７７】
2005525412.tif 000085
（試薬及び条件）：（ｃ）ＮａＢＴＭＳＡ、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン、ＴＨＦ；−７８℃〜室温、１８時間。
【０１８６】
【化７８】
2005525412.tif 000086
（試薬及び条件）：（ｄ）ＬｉＯＨ／３０％Ｈ2Ｏ2、ＴＨＦ；０℃１時間。
【０１８７】
（３−（４−クロロフェニル）プロピオニルクロリド（３１）の調製）：３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（１．５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１．１８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を加熱して２４時間還流させてから、冷却して室温にする。溶媒を減圧下で除去して、１．４５ｇ（収率８８％）の目的化合物を無色の油状物として得る。粗生成物をさらに精製せずに使用する。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）  δ  ３．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０１８８】
（３−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−４−Ｒ−メチル−５−Ｓ−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（３２）の調製）：冷却した（−７８℃）４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、３１、（６００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液、４．０７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を−７８℃で９０分間攪拌してから、３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルクロリド（８９４ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を徐々に加える。この溶液を３０分間で室温まで暖め、次いで溶媒を減圧下で除去する。この粗生成物をシリカ上（２０：８０の酢酸エチル：ヘキサン、Ｒf約０．３）で精製して、１．０７ｇ（収率９２％）の目的化合物を無色の固形物として得る。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）  δ  ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈz、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．４８（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８９】
（３−［２−Ｓ−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−ヘクス−４−エノイル］−４−Ｒ−メチル−５−Ｓ−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（３３）の調製）：冷却した（−７８℃）３−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、３２、（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（１．７５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．７５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を−７８℃で攪拌しながら、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（０．２０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。その粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、２１３ｍｇ（収率３６％）の目的化合物を無色の油状物として得る。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）  δ  ０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．４５（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９０】
（（Ｓ）−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−ヘクス−４−エン酸（３４）の調製）：冷却した３−［２−Ｓ−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−ヘクス−４−エノイル］−４−Ｒ−メチル−５−Ｓ−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、３３、（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ／３０％Ｈ2Ｏ2（それぞれ１．５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で添加する。その反応液を１時間攪拌してから、１ＮのＨＣｌを用いて反応を停止させる（ｐＨ約２）。溶媒を除去し、生成物をシリカ上で精製して、目的生成物を白色固形物として得る。
【０１９１】
上記の手順及びその修正手順を用いることによって、以下に示す前駆体３５〜４０を好適に調製することが可能である。
【０１９２】
【化７９】
2005525412.tif 000087
本発明によるカテゴリーＩＩのメラノコルチン受容体リガンドの第１の態様には、次式の一般骨格：
【０１９３】
【化８０】
2005525412.tif 000088
を有する４−シクロヘキシルピペリジンが含まれ、式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｑ、及び添字のｊは、以下の表ＩＶに定義されるものである。
【０１９４】
【表４−１】
2005525412.tif 000089
【０１９５】
【表４−２】
2005525412.tif 000090
【０１９６】
次に示すのは、カテゴリーＩＩの第１の態様のメラノコルチン受容体リガンドを調製するためのスキームである。単に説明目的のためだけであって、本発明を限定するものではないが、この例で使用しているＲは４−フルオロフェニルであり、Ｒ2は［１，２，４］トリアゾール−１−イルであり、Ｗ1はシクロヘキシルであり、Ｑは４−ヒドロキシフェニルである。以下に示す手順では、収束工程で中間体１８を使用して、４，４置換されたピペリジンを、最終的な化合物の骨格の残りを表すものと反応させる。
【０１９７】
【化８１】
2005525412.tif 000091
（試薬及び条件）：（ａ）ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ、ＴＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；０℃〜室温、３時間。
【０１９８】
【化８２】
2005525412.tif 000092
（試薬及び条件）：（ｂ）ＮａＣＮ、ＤＭＦ；６０℃、１８時間。
【０１９９】
【化８３】
2005525412.tif 000093
（試薬及び条件）：（ｃ）ｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ；ｉｉ）Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｏ；９５℃。
【０２００】
【化８４】
2005525412.tif 000094
（試薬及び条件）：（ｄ）（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＴＥＡ、ジオキサン／Ｈ2Ｏ；０℃、１８時間。
【０２０１】
【化８５】
2005525412.tif 000095
（試薬及び条件）：（ｅ）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2；−１℃〜室温、１８時間。
【０２０２】
【化８６】
2005525412.tif 000096
（試薬及び条件）：（ｆ）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2；−１℃〜室温、１８時間。
【０２０３】
【化８７】
2005525412.tif 000097
（試薬及び条件）：（ｇ）（ＢＯＣ）2Ｏ、ＤＭＡＰ、キシレン；６０℃、２時間。
【０２０４】
【化８８】
2005525412.tif 000098
（試薬及び条件）：（ｈ）ｉ）ＮａＢＴＭＳＡグライム、ＴＨＦ；ｉｉ）４−フルオロベンジルブロミド；−７０℃〜０℃、次いで−７０℃、１時間。
【０２０５】
【化８９】
2005525412.tif 000099
（試薬及び条件）：（ｉ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ2、ＴＨＦ、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2；−３℃〜室温、１８時間。
【０２０６】
【化９０】
2005525412.tif 000100
（試薬及び条件）：（ｊ）ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ；０℃〜室温、１８時間。
【０２０７】
【化９１】
2005525412.tif 000101
（試薬及び条件）：（ｋ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０２０８】
【化９２】
2005525412.tif 000102
（試薬及び条件）：（ｌ）Ａｃ2Ｏ、ＭｅＯＨ、ＴＥＡ；０℃〜室温、１時間。
【０２０９】
【化９３】
2005525412.tif 000103
（試薬及び条件）：（ｍ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；室温、２時間。
【０２１０】
（実施例４）
（Ｎ−［５−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−４−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−Ｓ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−オキソ−ペンチル］−アセトアミド（５３））
（メタンスルホン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−Ｓ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（４１）の調製）：冷却した（０℃）［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−Ｓ−ヒドロキシメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２．３ｇ、２８６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２６ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０００ｍＬ）溶液に、無水メタンスルホン酸（５５．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を３回に分けて１時間かけて添加する。添加が完了したら、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで９０分かけて室温まで温める。その溶液を再び０℃まで冷却し、氷冷した１Ｎ塩酸水溶液（１９９６ｍＬ）で反応を停止させてから、０℃で１５分間激しく攪拌する。水層を抜き出して、塩化メチレン（５００ｍＬ）を用いて抽出する。有機層を合わせて塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、高粘度のスラリーが得られるので、ヘキサン（３００ｍＬ）を用いてそれを希釈する。その結果生成した固形物を濾過によって集め、ヘキサン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空中で恒量になるまで乾燥させて、１１９．６ｇ（収率９６％）の目的化合物を得るが、これをさらに精製することなく使用する。
【０２１１】
（［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−シアノ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２）の調製）：メタンスルホン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−Ｓ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル、４１、（１１９．５ｇ、２７４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０２０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（３０．０ｇ、６１２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を６０℃で１８時間加熱してから、室温まで冷却する。この反応液を水（４４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３×２４００ｍＬ）。有機層抽出物を合わせて、水（２×２０００ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２０００ｍＬ）の順で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物をシリカ上（２：３、酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、７５．１ｇ（収率７７．７％）の目的化合物を固形物として得る。
【０２１２】
（３−Ｓ−アミノ−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酪酸（４３）の調製）：［１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−シアノ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４２、（５２．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５００ｍＬ）中に懸濁させた液を４５℃に加温し、次いで水（１５６ｍＬ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（３１２ｍＬ、５９６０ｍｍｏｌ）とを添加する。得られた溶液を７５℃で５時間加熱してから、室温まで冷却する。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水（１２００ｍＬ）で希釈してから、９０℃に加熱する。次いで、過酸化水素（８７ｍＬ、５０重量％水溶液、１５００ｍｍｏｌ）を４０分かけて添加し、得られた溶液をさらに９５℃で１８時間加熱する。追加の過酸化水素（４０ｍＬ、６９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５時間加熱還流させてから、４０℃まで冷却する。この反応混合物を氷（８０００ｍＬ）の上に注ぎ、次いで、水冷した２Ｍの硫酸を用いてｐＨが２．１の酸性にする。得られた懸濁液を１５分間激しく攪拌し、得られた固形物を濾過により集める。その固形物を水（２×５００ｍＬ）で洗浄してから、真空中で恒量になるまで乾燥させる。この粗生成物をさらに精製することなく使用する。
【０２１３】
（４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−Ｓ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−酪酸（４４）の調製）：３−Ｓ−アミノ−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酪酸、４３、（４０．４７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０８．８ｍＬ、７８０．６ｍｍｏｌ）、水（１５００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（２３．６ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌すると、完全な溶液が得られる。次いでこの溶液を０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中に溶解させたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５３．３ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて滴下する。添加が完了したら、その溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温になるまで１８時間放置する。有機溶媒を減圧下で除去し、その水層を、水（１０００ｍＬ）と酢酸エチル（１０００ｍＬ）との間に分配する。その混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（約７６０ｍＬ）をゆっくりと添加してｐＨ２．１の酸性にする。水層を取り出し、酢酸エチルを用いて抽出する（２×５００ｍＬ）。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮すると残渣が得られるので、エーテル（４００ｍＬ）を用いてそれを粉末にする。その混合物をヘキサン（４００ｍＬ）で希釈してから減圧下で濃縮すると、高粘度のスラリーとなる。得られた固形分を濾過によって集め、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄してから、真空中で恒量になるまで乾燥させて、４９．２ｇ（収率９０％）の目的化合物を得るが、これをさらに精製することなく使用する。
【０２１４】
（［１−Ｓ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）の調製）：冷却した（−１℃）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−Ｓ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−酪酸、４４、（９６．４ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５００ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（４５．８ｇ、３７５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３９．９ｇ、２７７ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２．５ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を−１℃で９０分間攪拌してから、一晩室温にあたためる。その反応液を塩化メチレン（１０００ｍＬ）で希釈して、０℃に冷却し、氷冷した１Ｍ硫酸水素カリウム（３×７００ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）の順で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色の残渣が得られる。その残渣を塩化メチレン／エーテルの１：１混合物（３００ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈してから、減圧下で濃縮すると、高粘度のスラリーが得られる。得られた固形物を濾過によって集め、エチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で恒量になるまで乾燥させて、１２０．０ｇ（収率９４％）の目的化合物を得るが、これをさらに精製することなく使用する。
【０２１５】
（［１−Ｒ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６）の調製）：冷却した（０℃）［１−Ｓ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４５、（１２０．９ｇ、２３６．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２３００ｍＬ）溶液に、酢酸（１５０ｍＬ、２６２０ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３５．９ｇ、９４９ｍｍｏｌ）を、少しずつ分けて４５分かけて添加する。添加が完了したら、その混合物を０℃で９０分間攪拌し、次いで、室温になるまで一晩放置する。この反応は、水（１０００ｍＬ）を徐々に添加することによって停止させることができ、次いで水層を取り出して、塩化メチレン（２×７５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水（２×１０００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１０００ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。この粗生成物をシリカゲル（塩化メチレン−塩化メチレン：酢酸エチル、３：１−２：１）のクロマトグラフィーにより精製する。純品のフラクションを集めて、減圧下で濃縮して残渣を得る。塩化メチレン（４００ｍＬ）を用いてその残渣を磨砕し、０℃で濃縮すると、高粘度のスラリーが得られる。その固形物を濾過によって集め、１：１のエチルエーテル：ヘキサン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で恒量になるまで乾燥させて、４６．８ｇ（収率５０％）の目的化合物を得る。
【０２１６】
（２−Ｒ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７）の調製）：キシレン（７５０ｍＬ）中に［１−Ｒ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４６、（３８．５ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液を、加熱して２時間還流させると、完全な溶液となるので、それを冷却して６０℃にした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチル−アミノ）ピリジン（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で２時間攪拌してから、冷却して３℃にした。その溶液を、氷冷した１Ｍの硫酸水素カリウム（２３０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の順で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、次いで減圧下で濃縮すると淡黄色の残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル上（塩化メチレン：酢酸エチル、４：１〜３：１）のクロマトグラフィーで精製し、純品のフラクションを集めて、減圧下で濃縮した。その残渣をエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈してから、真空中で０℃で濃縮すると、高粘度のスラリーが得られた。その固形物を濾過により集め、ヘキサン（１００ｍＬ）中５％エチルエーテルで洗浄してから、真空中で恒量になるまで乾燥させて、２６．５ｇ（収率８７％）の目的化合物を得る。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．５０（ｍ、４Ｈ）。13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）、１７．１１、２４．６９、２８．１９、３４．５３、３９．１４、５７．４０、７０．２３、８３．０６、１１５．１８、１２７．５６、１２８．０７、１２８．７０、１３０．２９、１３０．４０、１３７．２０、１５２．９８、１５７．８０、１７１．６２。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｎａ+）。元素分析、計算値（Ｃ24Ｈ29ＮＯ4）：Ｃ、７２．８９；Ｈ、７．３９；Ｎ、３．５４。実測値：Ｃ、７２．９７；Ｈ、７．４４；Ｎ、３．５３。
【０２１７】
（６−Ｒ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８）の調製）：ＴＨＦ（２４０ｍＬ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（２４０ｍＬ）に溶解し冷却した（−７０℃）、２−Ｒ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４７、（１２．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（３３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を３０分かけて０℃まで温め、次いで−７０℃まで冷却してから、４−フルオロベンジルブロミド（５．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を−７０℃で４０分間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を用いて反応を停止させる。有機溶媒を減圧下で除去し、残った水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物をシリカ上で精製して、１１．５ｇ（３８％）の表題化合物を、無色の固形物として得る。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）  δ  １．３５〜１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）、２．３５〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．８５〜７．５０（ｍ、１３Ｈ）。
【０２１８】
（２−Ｒ−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−Ｒ−ｔｅｒｔブトキシ−カルボニルアミノ−ヘキサン酸（４９）の調製）：冷却した（−３℃）６−Ｒ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４８、（１１．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を徐々に添加して、反応温度が−３℃〜＋３℃になるようにする。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌してから、３０％過酸化水素水溶液（１２ｍＬ）を５分かけて添加する。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで１８時間攪拌を続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、残った残渣を塩化メチレン（１０００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配した。次いで硫酸水素カリウム（２００ｍＬ、１Ｍ溶液）を添加して、有機層を分離し、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、１０．８ｇ（９１％）の表題化合物を無色の固形物として得る。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）  δ  １．１０〜１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、２．４２〜２．９０（ｍ、５Ｈ）、３．３０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．９０〜７．５５（ｍ、１３Ｈ）。13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ、７５ＭＨｚ）、ｐｐｍ、２８．６５、２８．９５、３２．５１、３７．６８、４７．２７、５２．１２、６９．８４、７７．９６、１２８．２９、１２８．４２、１２９．０９、１３０．７３、１３１．１７、１３１．２８、１３２．１３、１３６．４０、１３７．９８、１５６．０４、１５７．３６、１５９．９１、１６３．１２、１７６．８４。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１９】
（［１−Ｓ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−５−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−４−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）の調製）：６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−Ｓ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−２−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−ヘキサン酸、４９、（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン、１８、（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（８８□Ｌ、０．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解した溶液中に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を一晩攪拌してから、塩化アンモニウム水溶液を加える。酢酸エチルを用いてその反応液を抽出し、有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮する。その粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、１１１ｍｇ（収率７４％）の目的化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７５２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２０】
（５−Ｓ−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−ヘキサン−１−オン（５１）の調製）：既製品のトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水の溶液（１：１：０．１、６ｍＬ）を、［１−Ｓ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−５−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−４−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加し、その反応混合物を０．５〜１．０時間攪拌する。その混合物を減圧下で濃縮してから、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配する。有機層を分離し、減圧下で濃縮する。この粗製物をさらに精製することなく使用する。
【０２２１】
（Ｎ−［１−Ｓ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−５−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−４−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−ペンチル］−アセトアミド（５２）の調製）：５−Ｓ−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−ヘキサン−１−オン、５１及びトリエチルアミン（５４□Ｌ、０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解して、冷却した（０℃）溶液に、無水酢酸（３９□Ｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。その混合物を室温で１時間攪拌する。過剰のトリエチルアミン、無水酢酸及び溶媒を減圧下で除去する。この粗生成物を、直接次の工程で使用する。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６９４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２２】
（Ｎ−［５−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−４−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−１−Ｓ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−オキソ−ペンチル］−アセトアミド（５３）の調製）：Ｎ−［１−Ｓ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−５−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−４−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−ペンチル］−アセトアミド、５２、（１００ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液中に、アルゴン雰囲気下で１０％パラジウム／カーボン（１２０ｍｇ）を添加した。その混合物を水素でパージしてから、大気圧の水素雰囲気下で２時間攪拌する。その反応混合物を短いセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。その粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、１７０ｍｇの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６０４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２３】
カテゴリーＩＩの第２の態様は、次式：
【０２２４】
【化９４】
2005525412.tif 000104
を有する化合物に関し、式中、Ｒ3a及びＲ3b又はＲ4a及びＲ4bはいずれも、一緒になってカルボニルユニットを形成することが可能である。以下は、カテゴリーＩＩ類似体の第２の態様を含む化合物の例を特に取り上げた非限定例である。
【０２２５】
Ｒ3a及びＲ3bがそれぞれ水素であり、ｊが１であり；ｋが０である化合物であって、次式：
【０２２６】
【化９５】
2005525412.tif 000105
を有し、式中、Ｒ、Ｒ2及びＱが下記の表Ｖに定義される化合物である。
【０２２７】
【表５−１】
2005525412.tif 000106
【０２２８】
【表５−２】
2005525412.tif 000107
【０２２９】
【化９６】
2005525412.tif 000108
（試薬及び条件）：（ａ）Ｎａ、ＭｅＯＨ；還流、２時間。
【０２３０】
【化９７】
2005525412.tif 000109
（試薬及び条件）：（ｂ）リポザイム、ベンジルアルコール；４０℃、１８時間。
【０２３１】
【化９８】
2005525412.tif 000110
（試薬及び条件）：（ｃ）５％Ｐｄ／Ｃ、ヘキサン／トルエン；室温。
【０２３２】
【化９９】
2005525412.tif 000111
（試薬及び条件）：（ｄ）ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＥＤＣＩ；室温、１８時間。
【０２３３】
【化１００】
2005525412.tif 000112
（試薬及び条件）：（ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１８時間。
【０２３４】
【化１０１】
2005525412.tif 000113
（試薬及び条件）：（ｆ）エタン１，１−ジアミン、ＥＤＣＩ、ＮＭＭ、ＨＯＢｔ；室温、１２時間。
【０２３５】
（実施例５）
（Ｎ−（１−アミノエチル）−３−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−プロピオンアミド（５９））
（２−（４−フルオロベンジル）−マロン酸ジメチルエステル（５４）の調製）：脱水メタノール（２５０ｍＬ）溶液に、金属ナトリウム（２．８７５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を少しずつ、ガスの発生がなくなるまで加える。マロン酸ジメチル（１６．５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を滴下により添加して、その混合物を３０分間攪拌する。４−フルオロベンジルブロミド（２３．８ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を滴下により添加し、その反応液を２時間還流させる。溶媒の大部分を真空下で除去してから、ＨＣｌ水溶液を加える。その溶液をＣＨＣｌ3を用いて抽出し、乾燥させて、溶媒を真空中で除去する。減圧下で組成物の蒸留をすると、目的化合物が得られるので、それをさらに精製することなく使用する。
【０２３６】
（２−（４−フルオロベンジル）−マロン酸ベンジルエステルメチルエステル（５５）の調製）：リポザイム（４．０ｇ）を、２−（４−フルオロベンジル）−マロン酸ジメチルエステル、５４、（１．０、４．７ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（２．９ｍＬ）のヘキサン（３０ｍＬ）溶液に添加する。この懸濁液を４０℃、２００ｒｐｍで振とうする。１８時間後にその反応液を濾過し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカ上で精製すると、目的生成物が得られるので、それをさらに精製することなく使用する。
【０２３７】
（２−（４−フルオロベンジル）−マロン酸モノメチルエステル（５６）の調製）：５％Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ）を、２−（４−フルオロベンジル）−マロン酸ベンジルエステルメチルエステル、５５、（１２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１：１ヘキサン／トルエン（２０ｍＬ）溶液に添加する。室温で水素化を実施し、出発物質が消失するまで続ける。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去すると、目的生成物が得られるが、それをさらに精製することなく使用する。
【０２３８】
（３−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（５７）の調製）：２−（４−フルオロ−ベンジル）−マロン酸モノメチルエステル、５６，（４７．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン、１８、（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（８８□Ｌ、０．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解した溶液中に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を一晩攪拌してから、塩化アンモニウム水溶液を加える。酢酸エチルを用いてその反応液を抽出して、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製すると、目的化合物が得られる。
【０２３９】
（３−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−プロピオン酸（５８）の調製）：３−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル、５７、（４５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２：１）溶液に室温で、ＬｉＯＨ（１．５当量）を添加する。その反応液を室温で、出発物質がなくなるまで攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、目的生成物を得る。
【０２４０】
（Ｎ−（１−アミノエチル）−３−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−プロピオンアミド（５９）の調製）：３−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−プロピオン酸、５８、（４４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びエタン１，１−ジアミン（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（４８．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１７６□Ｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を室温で１２時間攪拌してから、水／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物の中に注ぐ。有機層を分離し、乾燥させて、濃縮すると、粗生成物が得られるが、それを逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的生成物を得る。
【０２４１】
カテゴリーＩＩの化合物としては、その他の好適なＲ2単位として、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨ2、又は−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＮＯ2が挙げられる。その他の好適なＱ単位としては、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロジイソキノリニル、イミダゾリル、及びトリアゾリルが挙げられる。カテゴリーＩＩの第１の態様では、添字のｊは、０、１、又は２であり得る。
【０２４２】
（配合）
本発明はさらに、本発明によるメラノコルチン受容体リガンドを含む、組成物又は配合に関する。一般に、本発明の組成物には：
ａ）有効量の１種以上の本発明によるメラノコルチン受容体リガンド；及び
ｂ）１種以上の製薬上許容できる賦形剤
を含む。
【０２４３】
本発明の組成物は典型的には、単位剤形で提供される。本発明の目的において「単位剤形（unit dosage form）」という用語は、本明細書においては、有効量の１種以上のメラノコルチン受容体リガンドを含むことと定義する。本発明の組成物は、１つの実施形態においては、約１ｍｇ〜約７５０ｍｇの１種以上のメラノコルチン受容体リガンドを含有するのに対し、他の実施形態においては、その組成物は、約３ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約３００ｍｇの量をそれぞれ含有する。
【０２４４】
本発明の目的において、「賦形剤（excipient）」及び「担体（carrier）」という用語は、本発明の説明全体を通して、相互に同意語として使用されており、前記の用語は本明細書においては、「安全で有効な医薬組成物の配合を実施するために使用する成分」と定義される。
【０２４５】
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の送給の際に役立つように使用されており、送給のための総合的なビヒクルの一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性充填剤と同様の単純及び直接的な役割を果たしてもよいし、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送給するためのｐＨ安定化システム若しくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が高い細胞活性、薬物動態学的特性と同様に、高い経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
【０２４６】
製薬上許容できる賦形剤又はその構成成分として使用することが可能な物質の非限定例は、糖、特に、ラクトース、グルコース、及びスクロース、ソルビトール、マンニトール；スターチ、特に、コーンスターチ及びジャガイモスターチ；セルロース及びその誘導体、特に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロース；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤；植物油、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコール；寒天；アルギン酸；湿潤剤、及び潤滑剤、特に、ラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；香料；タブレット形成剤、安定化剤；抗酸化剤；保存剤；ピロゲン非含有水；等張生理食塩水；及び緩衝剤である。
【０２４７】
『医薬品配合標準（Standard pharmaceutical formulation）』（ペンシルバニア州イーストン（Easton、Pa.）最新版、及び『ペプチド及びプロテイン薬物送給（Peptide and Protein Drug Delivery）』、マーセル・デッカー（Marcel Dekker）、ニューヨーク（NY）、１９９１年。  本発明の組成物を製造するために有用な剤形、又は本明細書において以下に記載されるような使用方法に適合する剤形は、以下の参考文献に記載されるが、そのすべてを本明細書に参考として組み込む。『現代の薬剤学（Modern Pharmaceutics）』第９章及び第１０章（バンカー（Banker）及びローデス（Rhodes）編、１９７９年）；リーベルマン（Lieberman）ら、『医薬用剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms： Tablets）』（１９８１年）；及びアンセル（Ansel）『医薬用剤形入門（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）』第２版（１９７６年）。
【０２４８】
本発明は、さらに、ヒト又は高等哺乳類の通常の生理条件下で本明細書に記載の化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。この態様の１つの組には、本明細書に記載された類似体の製薬上許容できる塩が含まれる。化合物自体が本明細書に記載の疾患過程を緩和する活性種であるので、配合者は、送給方式や賦形剤などと適合させる目的で、他の形態ではなく特定の塩の形態をした本発明の類似体を選択することができる。
【０２４９】
この態様に関連するのが、本発明の類似体の様々な前駆体又は「プロ−ドラッグ」の形態である。そのもの自体は本明細書に記載したようなメラノコルチン受容体リガンドではないが、その代わりに、本発明の類似体の形態であって、それをヒト又は高等哺乳類の身体に送給したときに、身体の正常な機能、特に、胃や血清の中に存在する酵素が触媒として働く化学反応が起きて、前記化学反応によって親化合物類似体が放出されるような、化学種として本発明の化合物を配合するのが望ましい場合もあり得る。あるいはまた別な方法で、前記「プロ−ドラッグ」の形態が血液／脳関門を通過してから、メラノコルチン受容体リガンドをその活性な形で放出する変化を受けてもよい。「プロ−ドラッグ」という用語は、インビボで活性な医薬品に転換されるそれら化学種のことを指している。
【０２５０】
（使用方法）
本発明はさらに、１種以上のメラノコルチン受容体、ＭＣ−３又はＭＣ−４で仲介されるか、又はメラノコルチン受容体で調節される哺乳類の疾患又は疾患状態を調節するための方法にも関し、前記方法には、ヒト又は高等哺乳類に、本発明による１種以上のメラノコルチン受容体リガンドを含む組成物の有効量を投与する工程が含まれる。
【０２５１】
本発明のメラノコルチン受容体リガンドは、２カ所以上の調節サイトに到達できるような方法で送給することが可能であるので、同時に２種以上の疾患状態を調節することも可能である。ＭＣ−３又はＭＣ−４受容体を刺激する拮抗物質又は作用物質の影響を受ける疾患の例を非限定的に挙げれば、肥満症及びその他の体重障害、特に、食欲不振症及びカヘキシーがある。したがって、本発明のメラノコルチン受容体リガンドを使用することによって、体重障害が原因の各種の疾患、疾患状態、容態、症候群、特に、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、ＩＩ型糖尿病、冠状動脈疾患、血圧上昇、高血圧症、異常脂肪血症、癌（例えば、子宮内膜癌、子宮頸管癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌）、月経不順、男性型多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束性肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、骨関節炎、及び血栓閉塞疾患などに作用する。
【０２５２】
ＭＣ−３及びＭＣ−４受容体リガンドは、行動、記憶（学習を含む）、心臓血管機能、炎症、敗血症、心原性ショック及び血液量減少性ショック、性的機能不全、ペニスの勃起、筋収縮症、神経成長及び修復、子宮内胎児成長などに関連する障害を治療するのにも有効である。
【０２５３】
本発明のメラノコルチン受容体リガンドは、個別の化学物質ではあるが、その送給方法や使用方法は、他の好適な薬物送給システムと組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物に有用な薬物送給技術は、生物バリアを通じて輸送可能な活性分子に対する化合物の共役である（例えば、ツロコビッチ（Zlokovic）Ｂ．Ｖ．の薬学研究（Pharmaceutical Research）、第１２巻、１３９５〜１４０６ページ（１９９５）を参照）。具体的な例は、本発明の化合物とインスリン断片とのカップリングを構築し、血液脳関門をまたぐ輸送を達成するものである（フクタ（Fukuta）Ｍ．らの薬学研究（Pharmaceutical Res.）第１１巻、１６８１〜１６８８ページ（１９９４年））。本発明の化合物に適した薬物送給のための技術についての一般的な総説については、ツロコビッチ（Zlokovic）Ｂ．Ｖ．の薬学研究（Pharmaceutical Res.）、第１２巻、１３９５〜１４０６ページ（１９９５年）、及びパードリッジ（Pardridge）Ｗ．Ｍ．のファーマコロジカル・トキシコロジー（Pharmacol. Toxicol.）、第７１巻、３〜１０ページ（１９９２年）を参照されたい。
【０２５４】
（手順）
本発明の化合物は、有効性について評価することができ、例えば、サイトカイン阻害定数Ｋi、及びＩＣ50の測定値を、配合者によって選択されるいずれかの方法によって取得することができる。
【０２５５】
適切な試験法の非限定例としては、以下のようなものがある：
ｉ）ＵＶ−ビジブル・サブストレート・エンザイム・アッセイ（UV−visible substrate enzyme assay）、Ｌ．アル・ライター（Reiter）、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ（Int. J. Peptide Protein Res.）、第４３巻、８７〜９６ページ（１９９４年）。
ｉｉ）フルオレセント・サブストレート・エンザイム・アッセイ（Fluorescent substrate enzyme assay）、ソーンベリー（Thornberry）ら、ネイチャー（Nature）、第３５６巻、７６８〜７７４ページ（１９９２年）。
ｉｉｉ）ＰＢＭＣ・セル・アッセイ（PBMC Cell assay）、米国特許第６，２０４，２６１Ｂ１号（バチェラー（Batchelor）ら、発行２００１年３月２０日）。
ｉｖ）「アキュムレーション・オブ・セカンド・メッセンジャー・エレメント・サッチ・アズ・ｃＡＭＰ（accumulation of second messenger elements such as cAMP）」、チェン（Chen）ら、アナリティカル・バイオケミストリー（Anal Biochem.）、第２２６巻、３４９〜５４ページ（１９９５年）。
上記引用文献のそれぞれを本明細書に参考として組み込む。
【０２５６】
機能活性（インビトロのプレスクリーニング）は、当業者既知の様々な方法を使用して評価することができる。例えば、上記文献ｉｖ）に記載されている二次メッセンジャー、ｃＡＭＰの測定、サイトセンサー・マイクロフィジオメーター（Cytosensor Microphysiometer）技術（ボイフィールド（Boyfield）ら、１９９６年）による評価。本発明の化合物を単独で使用するか、又は天然若しくは合成ＭＳＨ−ペプチドと組み合わせて評価する。
【０２５７】
本発明の化合物は、その他のメラノコルチン受容体と比較して、ＭＣ−４及び／又はＭＣ−３と優先的に（すなわち、選択的に）相互作用する。化合物をヒト又は動物に投与するときには、投与に随伴する副作用の数を最小限に抑えるために、選択性が特に重要になる。化合物のＭＣ−３／ＭＣ−４選択性は、本明細書では、ＭＣ−３（ＥＣ50−ＭＣ−３）／ＭＣ−４（ＥＣ50−ＭＣ−４）受容体に関する化合物のＥＣ50に対する、ＭＣ−１受容体（「ＥＣ50−ＭＣ−１」）に関する化合物のＥＣ50の比率として定義され、ＥＣ50の値は前述のように測定される。その式は以下の通りである：
ＭＣ−３選択性＝［ＥＣ50−ＭＣ−１］／［ＥＣ50−ＭＣ−３］
ＭＣ−４選択性＝［ＥＣ50−ＭＣ−１］／［ＥＣ50−ＭＣ−４］
本発明の目的において、受容体リガンド（類似体）は、本明細書においては、上記の比率の「ＭＣ−３選択性」が少なくとも約１０である場合には、「ＭＣ−３受容体に対して選択的」であると定義される。他の治療、方法、又は組成においては、この数値は少なくとも約１００であり、またさらに本発明の他の実施形態では、その選択性は少なくとも約５００である。
【０２５８】
上記の比率の「ＭＣ−３選択性」が少なくとも約１０である場合には、その化合物は本明細書においては「ＭＣ−４受容体に対して選択的」であると定義される。他の治療、方法、又は組成においては、この数値は少なくとも約１００であり、またさらに本発明の他の実施形態では、その選択性は少なくとも約５００である。
【国際調査報告】
2005525412.tif 000164
2005525412.tif 000165
2005525412.tif 000166
2005525412.tif 000167