(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】2005505538.tif 000023のプロパノールアミン誘導体（各基は明細書で示した意味を有する）およびそれらの生理的に許容される塩と、生理的機能性誘導体との混合物に関する。
2005505538.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005505538.tif 000020
（式中、
Ｒ1は、非置換の、または場合により１〜３個の互いに独立した基で置換されたフェニル、ヘテロアリールであり、ここで、芳香族またはヘテロ芳香族系は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（ＯＨ）−フェニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−フェニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、ピリジルで一置換ないし三置換されていてもよく、アルキル基中の１個またはそれ以上の水素原子はフッ素で置換されていてもよく、そして次に、フェニルおよびピリジルはメチル、メトキシまたはハロゲンで一置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基であり、ここで、糖残基、二糖残基、三糖残基または四糖残基は、場合により糖保護基、ＨＯ−ＳＯ2−、(ＯＨ)2−ＰＯ−で一置換または多置換されており；
Ｒ4は、Ｈ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｒ9〜Ｒ12は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｚは、−ＮＨ−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ1〜Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)n、アミノ酸残基、ジアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸残基またはジアミノ酸残基は、場合によりアミノ酸保護基、共有結合で一置換または多置換されており；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１である）
の化合物、その製薬上許容される塩または生理的機能性誘導体、および他の活性成分を含む組成物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ1が、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルであり、芳香族またはヘテロ芳香族系は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルで一置換または二置換されていてもよく；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3が、
【化２】
2005505538.tif 000021
であり、ここで、糖残基は、場合により糖保護基、ＨＯ−ＳＯ2−の一つで一置換または多置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｚが、−ＮＨ−Ｃ6〜Ｃ12−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ6〜Ｃ12−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ6〜Ｃ12−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)nであり；
ｎが、０または１であり；
ｍが、０または１である；
の化合物、およびその生理的に許容される酸付加塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉが、
【化３】
2005505538.tif 000022
で表わされる化合物、およびその生理的に許容される酸付加塩である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
他の活性成分として、１種またはそれ以上の抗糖尿病剤、血糖低下活性成分、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマ作動剤、ＰＰＡＲアルファ作動剤、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動剤、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、酸化防止剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）拮抗剤、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴ作動剤、ＮＰＹ作動剤、ＭＣ４作動剤、オーレキシン作動剤、Ｈ３作動剤、ＴＮＦ作動剤、ＣＲＦ作動剤、ＣＲＦ  ＢＰ拮抗剤、ウロコルチン作動剤、β３作動剤、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）作動剤、ＣＣＫ作動剤、セロトニン再吸収阻害剤、複合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ作動剤、ボムベシン作動剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作動剤、脱共役プロテイン２または３モジュレーター、レプチン作動剤、ＤＡ作動剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−β作動剤またはアンフェタミンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
他の活性成分として、脂質代謝を正常化する１種またはそれ以上の化合物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
他の活性成分として、スタチン、グリタゾン、ＰＰＡＲアルファ作動剤、コレスチラミン、コレスチポル、コレソルヴァム、吸着剤樹脂、フィブレート、ジェムフィブロジル、コレステロール吸収阻害剤、エゼチミベ、チクエシド、パマクエシド、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、リパーゼ阻害剤、オルリスタットの群からの脂質代謝を正常化する化合物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
他の活性成分として、コレステロール吸収阻害剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
他の活性成分として、エゼチミベ、チクエシドまたはパマクエシドを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
他の活性成分として、Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
脂質の代謝異常症または代謝症候群を予防または処置する医薬として投与するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
高脂質血症を予防または処置する医薬として投与するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
動脈硬化症の発現を予防または処置する医薬として投与するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物および少なくとも一つの他の活性成分を時間的に近接して、好ましくは１０分間以内に投与することを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つの他の活性成分と組み合わせて投与する方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物および少なくとも一つの他の活性成分を時間的に近接して、好ましくは１０分間以内に投与することを含む、脂質代謝異常症を予防または処置する医薬として投与するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つの他の活性成分と組み合わせて投与する方法。
【請求項１５】
活性成分を製薬に適する担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適する剤形にすることを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール置換プロパノールアミン誘導体と他の活性成分との組み合わせ生成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ １ １１７ ６４５は、血中脂質低下効果を有するプロパノールアミン誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、式Ｉのプロパノールアミン誘導体と、相乗効果を示す他の活性成分との物質の組成物または組み合わせ生成物を提供する目的に基づいてなされた。特に、組み合わせ生成物における式Ｉのプロパノールアミン誘導体の血中脂質低下効果を、他の活性成分との相乗効果によって、比例的以上に大きな程度に増大させることを意図してなされた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の上記の目的は、式Ｉ：
【化１】
2005505538.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、非置換の、または場合により１〜３個の互いに独立した基で置換されたフェニル、ヘテロアリールであり、ここで、芳香族またはヘテロ芳香族系は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（ＯＨ）−フェニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−フェニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、ピリジルで一置換ないし三置換されていてもよく、アルキル基中の１個またはそれ以上の水素原子はフッ素で置換されていてもよく、そして次に、フェニルおよびピリジルはメチル、メトキシまたはハロゲンで一置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基であり、ここで、糖残基、二糖残基、三糖残基または四糖残基は、場合により１個の糖保護基、ＨＯ−ＳＯ2−、(ＯＨ)2−ＰＯ−で置換されており；
Ｒ4は、Ｈ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｒ9〜Ｒ12は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｚは、−ＮＨ−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ1〜Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)n、アミノ酸残基、ジアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸残基またはジアミノ酸残基は、場合によりアミノ酸保護基、共有結合で一置換または多置換されており；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１である）
のプロパノールアミン誘導体、その製薬上許容される塩または生理的機能性誘導体と、他の活性成分、好ましくは経口的に活性な血糖低下活性成分とを含む物質の組成物によって達成される。
【０００５】
好ましい物質の組成物は、１個またはそれ以上の基が下記の意味を有する式Ｉの化合物：
Ｒ1は、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルであり、芳香族またはヘテロ芳香族系は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルで一置換または二置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨＯ、ＮＨ2であり；
Ｒ3は、
【化２】
2005505538.tif 000004
であり、ここで、糖残基は、場合により糖保護基、ＨＯ−ＳＯ2−の一つで一置換または多置換されており；
Ｒ4は、Ｈ、メチル、Ｆ、ＯＭｅであり；
Ｚは、−ＮＨ−Ｃ6〜Ｃ12−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ6〜Ｃ12−アルキル−Ｃ＝Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)m−Ｃ6〜Ｃ12−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)nであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１である；
またはその生理的に許容される酸付加塩を含んでいる。
【０００６】
特に好ましい物質の組成物は、下記の式Ｉの化合物：
【化３】
2005505538.tif 000005
またはその生理的に許容される酸付加塩を含んでいる。
【０００７】
上記のヘテロアリール基において特に適するヘテロ原子は、例えばＯ、Ｓ、Ｎである。
別に定義しない限り、ヘテロ芳香族環は、１〜１５個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子、好ましくは１〜５個のＣ原子および１〜２個のヘテロ原子を有する。
上記の定義において述べた好適なヘテロアリール基の例は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、インドール、キノリン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである。
アルキルという用語は、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。
【０００８】
糖残基は、３〜７個の炭素原子を有し、そしてＤまたはＬシリーズに属するものであってよいアルドースおよびケトースに由来する化合物を意味し；これらはアミノ糖、糖アルコールまたは糖酸を包含する。挙げることのできる例は、グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、グルカル酸およびガラクタル酸である。
【０００９】
二糖は、２個の糖単位からなる糖を意味する。二糖、三糖または四糖は、２個またはそれ以上の糖とのアセタール様結合によって製造される。これらの結合は、さらにαまたはβ形であることができる。挙げることのできる例は、ラクトース、マルトースおよびセロビオースである。
糖が置換されている場合には、置換は、好ましくは糖のＯＨ基の水素原子において行われる。
糖のヒドロキシル基のための好適な保護基は、本質的に次のものである：ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジリデン、シクロヘキシリデンまたはイソプロピリデン保護基。
【００１０】
アミノ酸またはアミノ酸残基という用語は、下記の化合物の立体異性体形態、すなわちＤまたはＬ形を意味する：
アラニン            グリシン          プロリン
システイン          ヒスチジン        グルタミン
アスパラギン酸      イソロイシン      アルギニン
グルタミン酸        リジン            セリン
フェニルアラニン    ロイシン          トレオニン
トリプトファン      メチオニン        バリン
チロシン            アスパラギン
２−アミノアジピン酸              ２−アミノイソ酪酸
３−アミノアジピン酸              ３−アミノイソ酪酸
ベータ−アラニン                  ２−アミノピメリン酸
２−アミノ酪酸                    ２，４−ジアミノ酪酸
４−アミノ酪酸                    デスモシン
ピペリジン酸                      ２，２−ジアミノピメリン酸
６−アミノカプロン酸              ２，３−ジアミノプロピオン酸
２−アミノヘプタン酸              Ｎ−エチルグリシン
２−（２−チエニル）−グリシン    ３−（２−チエニル）−アラニン
ペニシラミン                      Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−エチルアスパラギン            Ｎ−メチルイソロイシン
ヒドロキシリジン                  ６−Ｎ−メチルリジン
アロ−ヒドロキシリジン            Ｎ−メチルバリン
３−ヒドロキシプロリン            ノルバリン
４−ヒドロキシプロリン            ノルロイシン
イソデスモシン                    オルニチン
アロ−イソロイシン                １１−アミノウンデカン酸
【００１１】
アミノ酸保護基という用語は、アミノ酸残基の側鎖の官能基を保護するのに適する基を意味する（例えば、T.W．Greene，P.G.M．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第２版，John Wiley and Sons，New York  1991 参照）。主に用いられるものは次のものである：ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシ（Ｚ）、２−（３,５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、メチル、ｔ−ブチル、トリチル、ｓ−ｔ−ブチル。
【００１２】
製薬上許容される塩は、元のまたは基本的な化合物と比較してそれらの水溶性が大きいので、医学的用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルファミン酸および硫酸のような無機酸、および例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、酪酸、ラクトバイオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩化物塩は、医学的目的に特に好ましく用いられる。好適な製薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００１３】
製薬上許容されないアニオンとの塩も、製薬上許容される塩の製造または精製のため、そして／または非治療的な、例えばインビトロ用途に使用するための有用な中間体として、同様に本発明範囲に属する。
【００１４】
本明細書で用いられる「生理的機能性誘導体」という用語は、式Ｉの本発明の化合物の全ての生理的に許容される誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与したときに、例えば式Ｉの化合物を（直接または間接的に）形成できるエステルまたはその活性代謝産物を指す。
【００１５】
生理的機能性誘導体は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝されることができる。これらのプロドラッグは、それら自体が活性であっても活性でなくてもよい。
【００１６】
組み合わせて望ましい生物学的効果を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物および他の活性成分の量は、多数のファクター、例えば選択した特定の化合物、使用する意図、投与方式および患者の臨床的状態に依存する。日量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり一般的に０.１ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には０.１ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤またはカプセルは、例えば０.０１〜１００ｍｇ、典型的には０.０２〜５０ｍｇを含有することができる。製薬上許容される塩の場合には、上記の重量データは塩から誘導されるアミノプロパノールイオンの重量に基づく。しかしながら、物質の組成物は、好ましくは交換可能な担体との医薬組成物の形態にある。担体は、もちろん、組成物の他の成分と適合性であり、そして患者の健康に有害でないという意味で適合性でなければならない。担体は、固体でも液体でもよく、またはその両方でもよく、好ましくは化合物と共に単一用量として、例えば錠剤として処方され、これは０.０５％〜９５重量％の活性成分を含有することができる。他の医薬活性物質も同様に存在することができ、これは式（Ｉ）の他の化合物を包含する。本発明の医薬組成物は、本質的に成分を製薬上許容される担体および／または賦形剤を混合することからなる公知の製薬方法の一つによって製造することができる。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、経口および口内（例えば舌下）投与に適するものであるが、最適な投与方式は、それぞれの各場合に、処置すべき状態の性質および重さ、および用いられる式（Ｉ）の特定の化合物の性質に依存する。被覆された処方物および被覆された遅放出性処方物も、本発明の範囲内にある。耐酸性および耐胃液性処方物が好ましい。好適な耐胃液性被覆は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーである。
【００１８】
経口投与に適する医薬組成物は、例えば、それぞれが式（Ｉ）の化合物および他の活性成分の所定量を含有するカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤；粉末または顆粒；溶液または水性または非水性液体中の懸濁液；または水中油滴型または油中水型エマルジョンのような別個の単位の形態にあってよい。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分および他の成分（これは１種またはそれ以上の追加成分からなっていてもよい）を接触させる段階を含む任意の好適な製薬方法によって製造することができる。これらの組成物は、活性成分を液体および／または微粉砕固体担体と一様かつ均質に混合し、そののち、生成物を必要に応じて造形することによって一般的に製造される。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、適切ならば１種またはそれ以上の追加成分と共に圧縮または造形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、適切ならば結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または１種（またはそれ以上）の界面活性剤／分散剤と混合した、粉末または顆粒のような自由流動性形態にある化合物を、好適な機械で製錠することによって製造することができる。造形錠剤は、粉末形態にあり、かつ不活性液体希釈剤で加湿した化合物を、好適な機械で造形することによって製造することができる。
【００１９】
口内（舌下）投与に適する医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および他の活性成分を矯味矯臭剤、通常はショ糖およびアラビアゴムもしくはトラガントと共に含有するトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤の中に化合物を含むバッカル錠を包含する。
【００２０】
組み合わせ生成物に適する他の活性成分は：Rote Liste 2001，第12章に記載された全ての抗糖尿病剤である。それらは、効果を相乗的に改善するために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分組み合わせの投与は、活性成分を別個に、または一つの医薬調製物中に複数の活性物質が存在する組み合わせ生成物の形態で患者に投与することによって行うことができる。以下に列記する活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names，US薬局方，Rockville2001に開示されている。抗糖尿病剤は、インスリンおよびインスリン誘導体、例えば Lantus（登録商標）（www．Lantuｓ．Com参照）またはＨＭＲ１９６４、速い作用性インスリン（ＵＳ６,２２１,６３３参照）等、ＧＬＰ−１誘導体、例えば Novo Nordisk Ａ／ＳのＷＯ ９８／０８８７１に開示されたもの等、および経口活性血糖低下活性成分を包含する。
【００２１】
経口活性血糖低下活性成分は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ＧＬＰ−１作動剤、カリウムチャンネル開放剤、例えば Novo Nordisk Ａ／ＳのＷＯ  ９７／２６２６５およびＷＯ  ９９／０３８６１に開示されたもの等、インスリン感作剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関連する肝臓酵素の阻害剤、グルコース吸収のモデュレーター、脂質代謝を変更する化合物、例えば抗高脂肪血活性成分および抗脂肪血活性成分、食物摂取を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲ作動剤、およびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分を包含する。
【００２２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、コレステロール阻害剤、例えばエゼチミベ、チクエシド、パマクエシド等と組み合わせて投与される。
【００２３】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマ作動剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファ作動剤、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動剤、例えばＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、またはＰＣＴ／ＵＳ００／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０、ＤＥ１０１４２７３４．４に記載されたもの等と組み合わせて投与される。
【００２４】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、フィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレート等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばイムプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えばＵＳ６,２４５,７４４またはＵＳ６,２２１,８９７参照）、例えばＨＭＲ１７４１等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセヴェラム等と組み合わせて投与される。
【００２５】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（ＵＳ６,３４２,５１２参照）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアヴァシミベ等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、酸化防止剤、例えばＯＰＣ−１４１１７等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０等と組み合わせて投与される。
【００２６】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スクワレンシンテターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗剤、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００２７】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリド等と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミン等と組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド等と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または Dr．Reddy's Research Foundation のＷＯ  ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−［［４−［３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオン等と組み合わせて投与される。
【００２８】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボース等と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、本発明に係るは、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニド等と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、本発明に係るは、上記の化合物の２種以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と組み合わせ投与される。
【００２９】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety in mice” Asakawa，Aら，M．：Hormone and Metabolic Research（2001），33（9），554−558参照）、ＮＰＹ作動剤、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）−メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４作動剤（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−］エチル］アミド；（ＷＯ  ０１／９１７５２））、オーレキシン作動剤（例えば１−（２−メチルベンズキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフトピリジン−４−イル尿素；塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３作動剤（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩（ＷＯ  ００／６３２０８））；ＴＮＦ作動剤、ＣＲＦ作動剤（例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ  ００／６６５８５））、ＣＲＦ  ＢＰ拮抗剤（例えばウロコルチン）、ウロコルチン作動剤、β３作動剤（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール；塩酸塩（ＷＯ  ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）作動剤、ＣＣＫ−Ａ作動剤（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸のトリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５））；セロトニン再吸収阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、複合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ ００／７１５４９））、５ＨＴ作動剤、例えば１−（３−エチルベンゾフランー７−イル）ピペラジンのシュウ酸塩（ＷＯ  ０１／０９１１１）、ボムベシン作動剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ  ０１／８５６９５）、ＴＲＨ作動剤（例えばＥＰ  ０  ４６２  ８８４参照）、脱共役プロテイン２または３モジュレーター、レプチン作動剤（例えば Lee，Daniel W．；Leinung，Matthew C．；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia．Leptin  agonists as a potential approach to the treatment of obesity．Drugs of the Future（2001），26（9），873−881参照）、ＤＡ作動剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ  ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレーター（ＷＯ  ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−β作動剤またはアンフェタミンと組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の一つの実施形態において、他の活性成分はレプチンである。例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy（2001），2（10），1615−1622参照。
【００３１】
一つの実施形態において、他の活性成分はデクスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一つの実施形態において、他の活性成分はフェンフラミンまたはデクスフェンフラミンである。
一つの実施形態において、他の活性成分はシブトラミンである。
一つの実施形態において、他の活性成分はオルリスタットである。
一つの実施形態において、他の活性成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、食物繊維物質、好ましくは不溶性食物繊維物質（例えばＣａｒｏｂ／Ｃａｒｏｍａｘ(登録商標）（Zunft H J 等；Carob  pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES  IN  THERAPY（2001 Sep-Oct），18（5），230−6参照）CaromaxはNuturinova，Nutrition Specialities & Food Ingredients GmbH，Industriepark Hoechst，65926 Frankfurt／Mainにより供給されるｃａｒｏｂ含有製品である）と組み合わせて投与される。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）との組み合わせは、式Ｉの化合物およびＣａｒｏｍａｘ（登録商標）の一つの調製物であってよく、または別個に投与することができる。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）はさらに、食料品の形態で、例えばベーカリー製品または棒状ムースリとして投与することができる。式Ｉの化合物とＣａｒｏｍａｘ（登録商標）との組み合わせは、個々の活性成分と比較して特にＬＤＬコレステロールを低下させる効果を改善するだけでなく、より良好に許容される。
【００３２】
【化４】
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【００３３】
【化５】
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【００３４】
本発明の化合物と、１種またはそれ以上の上記の化合物および場合により１種またはそれ以上の他の薬理的活性物質との全ての好適な組み合わせは本発明の保護範囲によって包含されるとみなされるべきことは、自明である。
【００３５】
式Ｉの化合物を含む物質の組み合わせ生成物または組成物は、脂質代謝異常症および／または炭水化物代謝異常症、特に高脂肪血症および代謝症候群を処置するための理想的な医薬である。組み合わせ生成物は同様に、血清コレステロールレベルに影響を与えるため、そして動脈硬化症の発現を予防および処置するために適している。
【実施例】
【００３６】
以下の調製物は本発明の説明に役立つが、本発明を限定するものではない。
実施例Ａ
１カプセル当たり１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル：
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【００３７】
実施例Ｂ
５ｍｌ当たり６０ｍｇの活性成分を含有するエマルジョン：
2005505538.tif 000009
【００３８】
実施例Ｃ
坐剤当たり４０ｍｇの活性成分を含有する直腸薬形態：
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【００３９】
実施例Ｄ
１錠当たり４０ｍｇを含有する錠剤：
2005505538.tif 000011
【００４０】
実施例Ｅ
１被覆錠当たり４０ｍｇを含有する被覆錠剤：
2005505538.tif 000012
【００４１】
実施例Ｆ
下記の処方物は硬質ゼラチンカプセルの内容物として好適である：
2005505538.tif 000013
【００４２】
実施例Ｇ
下記の処方物（１ｍｌ＝２０滴中１００ｍｇの活性成分）を用いて滴剤を製造することができる：
活性成分                                      １０ｇ
安息香酸メチル                                ０.０７ｇ
安息香酸エチル                                ０.０３ｇ
エタノール、９６％                            ５ｍｌ
脱塩水                                        全量１００ｍｌまで
【００４３】
式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせの相乗効果を動物実験において試験した。この目的で、式Ｉの化合物の群からの下記の化合物（Ｃ１）を試験した：
【化６】
2005505538.tif 000014
【００４４】
ハムスターを本発明の組み合わせ生成物の生物学的試験に用いた。
８〜１０週令の雄Ｓｙｒｉａｎハムスター（Mesocricetus auratus）を実験に用いた。０.１％コレステロールを補充した標準飼料（Ｔｅｋｌａｄ  ８６０４Ｍ）を動物に与えた。追加の正常コントロール群には標準飼料のみを与えた。
試験物質をガバージュで１日１回、連続１２日間経口投与し、そしてコントロール群はビヒクルで処置した。
【００４５】
胆汁酸分析のために、実験の第５および６日目に糞を集めた。眼窩後方血を実験の第１０日目に動物から採取し、そして血漿中の脂質レベルを決定した。放射性トレーサーを実験の第１１日目に動物に経口投与し、Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔｈらによって記載された方法と同様にしてコレステロール吸収を決定した。実験の第１３日目に動物を屠殺し、そして動物の肝臓をコレステロール分析およびミクロゾーム調製のために取り出した。７α−ヒドロキシラーゼ活性を肝臓ミクロゾームにおいて、Ｈｙｌｅｍｏｎらの改変方法によってエクスビボで決定した。
【００４６】
化合物Ｃ１とＣａｒｏｍａｘ(登録商標)との組み合わせ
【表１】
2005505538.tif 000015
物質をSolutol（５０℃）に５％の最終濃度で溶解する。
次いで溶液を０.４％ジャガイモ澱粉で懸濁させる。
投与を１日１回１０ｍｇ／ｋｇで行う。
【００４７】
飼料：  Teklad  8,604Ｍ  バッチ：030610Ｍ
実験動物：  Harlanにより提供された雄Syrianハムスター（Mesocricetus auratus）
適応開始時８０〜１００ｇ
測定したパラメーター：
飼料消費
動物体重（毎週）
安全性パラメーター（ＣＨ；ＴＧ；ＡＬＡＴ／ＡＳＡＴ；ＡＰ；ＨＤＬ／ＬＤＬ）
眼窩後方血サンプリングによる初期値および実験終了の２日前の値(イソフルラン麻酔)
肝臓重量
肝臓コレステロール（ＨＰＬＣ）＝ＥｔＯＨ／ＫＯＨ中１×５００ｍｇ（サンプルはＣＨ合成にも用いられる）
ＣＹＰ７活性（それぞれ０.５ｇの群プールとしての肝臓マイクロゾーム - 実験の当日に調製）
【００４８】
コレステロールの合成：
実験終了の１時間前に14Ｃ−オクタノエート１０μＣｉ／動物１００ｇをｉ.ｖ.投与。
ＥｔＯＨ／ＫＯＨ中に２×５００ｍｇの肝臓を取り出す。
【００４９】
【表２】
2005505538.tif 000016
【００５０】
コレステロール吸収に対するエゼチミベ（K00 04513）＋Ｃ１の効果
エゼチミベ（K00 04513）は Schering Plough からのコレステロール吸収阻害剤である。
【表３】
2005505538.tif 000017
K00 04513 はストック溶液（エタノール中１ｍｇ／ｍｌ）として用いた。
物質を２％エタノールに５％の最終濃度で溶解する。
次いで溶液を０.４％ジャガイモ澱粉で懸濁させる。
投与を朝に１回１０ｍｌ／ｋｇで行う。
【００５１】
飼料：  Teklad  8,604Ｍ  バッチ：032201Ｍ
実験動物：  Harlanにより提供された雄Syrianハムスター（Mesocricetus auratus）
適応開始時１００〜１２０ｇ
測定したパラメーター：
飼料消費
動物体重（毎週）
肝臓重量
安全性パラメーター（ＣＨ；ＴＧ；ＡＬＡＴ／ＡＳＡＴ；ＡＰ；ＨＤＬ／ＬＤＬ）
肝臓コレステロール（ＨＰＬＣ）＝ＥｔＯＨ／ＫＯＨ中１×５００ｍｇ
ＣＹＰ７活性（それぞれ０.５ｇの群プールとしての肝臓マイクロゾーム - 実験の当日に調製）
胆汁酸分析のために第５〜７日目に糞を集めた。
【００５２】
コレステロールの吸収：
０.５ｍｌの１：１トリカプリン：トリカップリリン中の２μＣｉの3Ｈ−シトステロール／１μＣｉの14Ｃ−コレステロール経口投与
第１０〜１２日目に糞を集める。
次いで糞を乾燥し、そして同位体決定のために Oximate（Packard）中で燃やす。
【００５３】
【表４】
2005505538.tif 000018
【００５４】
【表５】
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【００５５】
上記の表から、Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）およびエゼチミベと組み合わせた式Ｉの化合物が血漿パラメーターに対して相乗効果を示すことが明らかである。
すなわち、例えば、０.１ｍｇ／ｋｇのＫ００  ０４５１３での処置（第３行目）はＬＤＬ−コレステロールを９４％まで低下させ、そして３ｍｇ／ｋｇのＣ１での処理（第６行目）はＬＤＬ−コレステロールを８７％まで低下させた。０.１ｍｇ／ｋｇのＫ００  ０４５１３および３ｍｇ／ｋｇのＣ１での組み合わせ処置（第１０行目）はＬＤＬ−コレステロールを２８％まで低下させた。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005505538.tif 000062
【国際調査報告】
2005505538.tif 000063
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