(57)【要約】本発明は、1000ppm以下のデス-クロロジプラシドン、好ましくは約500ppm以下のデス-クロロジプラシドン、より好ましくは約100ppm以下のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物を提供する。このようなジプラシドン組成物の合成方法及び使用方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジプラシドン、及び約1000ppm以下、約500ppm以下、及び約100ppm以下から選択された量のデス-クロロジプラシドンを含む組成物。
【請求項２】
該ジプラシドンが、ジプラシドン遊離塩基、塩酸ジプラシドン一水和物、メシル酸ジプラシドン二水和物、又はメシル酸ジプラシドン三水和物である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
哺乳動物において、統合失調症、不安症、片頭痛、トゥーレット症候群、緑内障、虚血性網膜症、アルツハイマー型痴呆、双極性障害、気分障害、広場恐怖症、対人恐怖症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物誘発性不安障害、特に規定されない(NOS)不安障害、ジスキネジー、精神遅滞の行動的発現、行為障害、及び自閉性障害から選択された障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、前記障害又は状態を治療するのに効果的な量の請求項1に記載の組成物、及び製薬上許容可能なキャリヤを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項４】
A)約1000ppm以下、
B)約500ppm以下、及び
C)約100ppm以下
から選択された量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物を合成する方法であって、
該方法が、
a)  1つ又は2つ以上の6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン・バッチの1つ又は2つ以上の試料を獲得し；
b)  (a)の試料のそれぞれの中のオキシンドール不純物レベルを測定し；
c)  (A)に関しては、(b)で行われた1つ又は2つ以上の測定を基準として約0.3%以下、
(B)に関しては、(b)で行われた1つ又は2つ以上の測定を基準として約0.15%以下、及び
(C)に関しては、(b)で行われた1つ又は2つ以上の測定を基準として約0.03%以下
のオキシンドール・レベルを含む6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン・バッチを選択し；そして、
d)(c)で選択されたバッチを使用して、前記ジプラシドン組成物を合成する
ことを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物を合成する方法であって、該方法が：
a)  6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及びオキシンドール不純物を含む組成物を、フリーデル・クラフツ・アシル化によって、塩化クロロアセチルでアシル化することにより、6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物を合成し；
b)  (a)の結果生じた組成物を、該組成物中のクロロアセチル基のオキソを還元するように処理し、これにより、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を形成し；
c)  (b)の結果生じた組成物の試料を分離し；
d)  (c)から生じた分離された試料中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量を測定し；
e)  (d)の量が約0.28%以下であるか否かを見極め；そして
f)  (d)で測定された量が約0.28を上回る場合には、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量が約0.28%以下になるまで、(b)の結果生じた組成物を再結晶化及び/又は再スラリー化することにより精製し、そしてこうして精製された組成物から、ジプラシドン組成物を合成するか；又は、
g)  (d)の量が約0.28%以下ならば、(b)の組成物からジプラシドン組成物を合成する
ことを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
HPLCを用いて、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を測定する方法であって、該方法が、
a)  前記組成物の一部を有機溶剤中に溶解し、続いて、該溶解された部分を有機溶剤で希釈して、前記部分の重量及び該溶剤の容積を基準とした濃度(重量/容積)が約1mg/mLとなるようにすることにより、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む前記組成物から試料溶液を調製し；
b)  カラム温度約30℃〜約40℃；254nm UVのUV光による検出を伴う、事実上(75;13-17;8-12 v/v/v/)の0.05M KH2PO4、pH=5.5〜6.5;アセトニトリル;メタノールから成る移動相を使用して、該試料溶液を、安定的結合シアノHPLCカラムを通して走行させ；
c)  (b)の結果生じたクロマトグラム上で8〜10分間目で出現するピークを検出し；
d)  (c)で検出されたピークのピーク面積(Acと称する)を測定し；
e)  事実上5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物の一部を有機溶剤中に溶解して希釈することにより、前記組成物から標準を調製し、この際、前記部分の重量及び該溶剤の容積を基準とした5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン濃度(重量/容積)は、選択された画分値にほぼ等しく、該選択された画分値以上の値で、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む該組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンが検出されることが望ましく；
f)  カラム温度約30℃〜約40℃；254nm UVのUV光による検出を伴う、事実上(75;13-17;8-12 v/v/v/)の0.05M KH2PO4、pH=5.5〜6.5;アセトニトリル;メタノールから成る移動相を使用して、該標準を、安定的結合シアノHPLCカラムを通して走行させ；
g)  (f)の結果生じたクロマトグラム上のピークのピーク面積(Apur1と称する)を測定し；そして、
h)  6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む前記組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を、
i)  5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの応答係数を下記式：
Rpur1=(Apur1)(DF)/(Wpur1)(PF)
(上記式中：Apur1は上記に定義した通りであり；
Wpur1は標準における組成物の重量であり；
PFは、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの効力係数であり；そして、
DFは標準の希釈係数である)
に従って計算し、
ii)  5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの%w/wを下記式：
%w/w=(Ac)(DF)(100)(Rpur1)(Ws2)
(上記式中：Acは上記に定義した通りであり；
Rpur1は上記(h)(i)において計算された応答係数であり；
Ws2は工程(a)で使用された該組成物部分の重量であり；そして、
DFは標準溶液の希釈係数である)
に従って計算することにより、
計算する
ことを含むことを特徴とする、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を測定する方法。
【請求項７】
約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、該方法が：
a)  6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を、強酸の存在においてトリエチルシランで処理することにより還元して、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を獲得し；そして、
b)  (a)の結果生じた組成物からジプラシドンを含む組成物を合成する
ことを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項８】
i)工程(b)の前に、(a)の結果生じた組成物の試料を分離し、そして、前記試料中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量を測定し；
ii)  (i)の量が、約0.28%から選択された量以下であるか否かを見極め；そして、
iii)  (i)の量が約0.28を上回る場合には、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量が約0.28%以下になるまで、(a)の結果生じた組成物を再結晶化及び/又は再スラリー化することにより精製し、次いでこうして精製された(a)の結果生じた組成物を使用して、工程(b)に進むか；又は、
iv)  (i)の量が約0.28%以下ならば、次いで工程(b)に進む、
ことをさらに含む、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
A)約1000ppm、
B)約500ppm、及び
C)約100ppm
から選択された量以下のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、
該方法が：
a)  6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及びオキシンドール不純物を含む組成物を、
(A)に関しては、約0.3%、
(B)に関しては、約0.15%、及び
(C)に関しては、約0.03% 
の量の前記オキシンドール不純物を含む組成物が得られるまで精製し；そして、
b)  (a)の結果生じた組成物を使用して、ジプラシドン組成物を合成する
ことを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１０】
A)約1000ppm以下、
B)約500ppm以下、及び
C)約100ppm以下
の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、
該方法が：
a)  6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を、該組成物が、
(A)に関しては、約0.3%以下、
(B)に関しては、約0.15%以下、及び
(C)に関しては、約0.03%以下
の前記5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物が得られるまで再結晶化及び/又は再スラリー化し；そして、
b)  (a)の結果生じた組成物を使用して、ジプラシドン組成物を合成する
ことを含むことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
不純物の存在量が最小限である高等級の製薬製品を調製しようという努力が為されている。不純物を制御するためには、種々の任意の研究を行い、これにより、一般の人々に投与される薬物が純粋であることを保証するのに必要とされる反応条件及び試験プロトコルを決定しなければならない。
【０００２】
米国食品医薬品局(FDA)を含む規制機関によって与えられた指針が示唆しているように、薬物中に不純物が存在し、不純物のレベルが、2g/日以下で投与される薬物物質に対して0.1%(すなわち1000ppm)以上である場合、薬物中の不純物を同定しなければならない(なお、ppmは100万当たりの部であり、従って、1%=10,000 ppm;0.1%=1000ppm;0.01%=100ppm;及び0.001%=10ppm)。例えば、FDAは、2g/日で投与される薬物物質に対して見かけレベル0.1%未満の不純物は、同定の必要がないと示唆している(Federal Register 第65巻、第140号、第45085-45090、45086及び45089頁(2000年7月20日))。しかし、FDAは、いくつかの不純物に対しては、それらの特異的な特性に応じて、より緻密な制御が必要となることがあるとも指摘している(同書第45086頁)。さらに、不純物の予定量が認定閾値0.05%(2g/日で投与される薬物物質の500ppm)を超えると、不純物の予定量に関する安全情報を得るための研究が推奨されている(同書第45087頁及び第45089頁)。
【０００３】
ジプラシドン(5-(2-(4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル-1-ピペラジニル)-エチル)-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2-(1H)-インドール-2-オン)は効力のある抗精神病薬であり、統合失調症、不安症及び片頭痛を含む種々の障害を治療するのに有用である。ジプラシドンは統合失調症の治療のためにFDAによって承認されており、商品名Geodon(登録商標)によって米国内で流通している。ジプラシドンはまた、トゥーレット症候群(米国特許第6,127,373号明細書)、緑内障及び虚血性網膜症(欧州特許出願公開第985414号明細書)、並びに、アルツハイマー型痴呆、双極性障害、気分障害、広場恐怖症、対人恐怖症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物誘発性不安障害、特に規定されない(NOS)不安障害、ジスキネジー、精神遅滞の行動的発現、行為障害、及び自閉性障害を含む精神状態(米国特許第6,245,766号明細書)を治療するのに有用であることも示唆されている。前述の全ての米国特許明細書及び欧州特許出願公開明細書全体を、参考のため本明細書中に引用する。
【０００４】
米国特許第4,831,031号明細書には、ジプラシドンを包含する化合物の種類、及びこのような化合物の合成が記載されている。他のジプラシドン合成方法が米国特許第5,206,366号明細書に記載されている。塩酸ジプラシドン一水和物を特異的に合成する方法が、米国特許第5,312,925号明細書に記載されている。メシル酸ジプラシドン二水和物の合成方法が、米国特許第6,245,765号明細書に記載されており、メシル酸ジプラシドン三水和物の合成方法が米国特許第6,110,918号明細書に記載されている。また、米国特許第5,338,846号；同第5,359,068号；及び同第6,111,105号の各明細書には、ジプラシドン及び/又はその中間体の合成方法が記載されている。上述の全ての米国特許明細書全体を参考のため本明細書中に引用する。
【０００５】
ジプラシドンの構造は：
【化１】
2005525347.tif 000002
として示すことができる(H. Howard他、「Ziprasidone Hydrochloride」、Drugs of the Future 1994, 19(6):560-563)。上記構造から判るように、化合物ジプラシドンは塩素原子を含む。
【０００６】
有機化合物中へのハロゲン導入方法は、有機に関する多くのテキストブックに要約されている。例えば、J. March, 「Advanced Organic Chemistry 第4版」第587-591頁及びここに引用された参考文献には、ハロゲン化化学反応について論議されている。より具体的には、当業者にもよく知られている種々の方法によって、クロロ芳香族化合物がしばしば形成され、これらの化合物の形成もやはり、J. March, 「Advanced Organic Chemistry 第4版」第11章「芳香族求電子置換反応(Aromatic Electrophilic Substitution)」に要約されている。このように、ハロゲン、又はより具体的には塩素を芳香族基に加えるための化学反応は、当業者に良く知られている。また、このような化学反応が通常、いくつかの分子混合物をもたらすことも知られている。これらの混合物のうちの1つは一般には、塩素原子を含有しない未反応出発材料である。さらに、過剰塩素化が当業者によく知られた問題である。モノクロロが望まれる場合には、何らかのジクロロ化合物不純物を形成するのが一般的であり、ジクロロが望まれる場合には、何らかのトリクロロ化合物不純物を形成するのが一般的である。使用される塩素化試薬の量を制限することにより、過剰塩素化が制御されるのが典型的である。残念ながら、芳香族塩素置換基の導入に利用される塩素化試薬の量を制限することによって、薬物物質中の過剰塩素化類似体を制御すると、デス-クロロ不純物(塩素原子を含有しない未反応出発材料)が多くなることが予期される。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
ジプラシドンのデス-クロロ類似体は、5-[2-[4-(1,2)-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(以下デス-クロロジプラシドン)である。上述の周知のハロゲン化芳香族化合物合成方法に基づいて、ジプラシドン薬物物質の合成されたバッチはいずれも、いくらかの量のデス-クロロジプラシドン不純物を含むことになる。芳香族塩素置換基の導入に利用される塩素化試薬の量を制限することによって、薬物物質中の過剰塩素化類似体を制御すると、デス-クロロ不純物が多くなることが予期される。
【０００８】
本発明は、ジプラシドン薬物物質の合成を制御して、デス-クロロジプラシドンのレベルが低いことを保証するために我々が開発した技術に関する。製薬組成物において使用するための我々の特定の薬物物質において、デス-クロロジプラシドンの約100ppm以下のレベルが一貫して満たされる。しかし、本発明は、最大約1000ppmではあるがしかし約1000ppmを上回ることはないレベルのデス-クロロジプラシドンを含む組成物、及び、ジプラシドン組成物中のデス-クロロジプラシドンのレベルを最大1000ppmではあるがしかし約1000ppmを上回ることはないレベルにまで制御する方法に関する。
【０００９】
本発明は、ジプラシドン組成物であって、低レベルのデス-クロロジプラシドン、好ましくは約1000ppm以下のデス-クロロジプラシドン、より好ましくは約500ppm以下のデス-クロロジプラシドン、及びさらにより好ましくは約100ppm以下のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物に関する。
【００１０】
本明細書中に使用される「ジプラシドン」という用語は、特に断りのない限り、ジプラシドン遊離塩基及びジプラシドンの製薬上許容可能な塩を含む。ジプラシドンを含む化合物の種類の製薬上許容可能な塩の調製は、米国特許第4,831,031号明細書(例えば第3欄参照)に包括的に教示されている。前記明細書を参考のため本明細書中に引用する。1実施態様の場合、本発明の組成物中のジプラシドンは、ジプラシドン遊離塩基である。別の実施態様の場合、本発明の組成物中のジプラシドンは、塩酸ジプラシドン一水和物である。別の実施態様の場合、ジプラシドンは、メシル酸ジプラシドン二水和物であり、そして別の実施態様の場合、ジプラシドンは、メシル酸ジプラシドン三水和物である。
【００１１】
本明細書中に使用される「ジプラシドン薬物物質」という用語は、特に断らない限り、製薬組成物の調製に使用される上記に定義したジプラシドン組成物を意味する。このような製薬組成物は、製薬キャリヤ、賦形剤、調味剤、及び製薬組成物中に使用されることが知られており、下記に詳細に説明するその他の成分を含有してよい。
【００１２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、統合失調症、不安症、片頭痛、トゥーレット症候群、緑内障、虚血性網膜症、アルツハイマー型痴呆、双極性障害、気分障害、広場恐怖症、対人恐怖症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物誘発性不安障害、特に規定されない(NOS)不安障害、ジスキネジー、精神遅滞の行動的発現、行為障害、及び自閉性障害から選択された障害又は状態を治療するための、前記障害又は状態を治療するのに効果的な量のジプラシドン薬物物質及び製薬上許容可能なキャリヤを含む製薬組成物を提供し、ジプラシドン薬物物質は、ジプラシドンと約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンとを含む組成物である。
【００１３】
1実施態様の場合、ジプラシドン薬物物質中のデス-クロロジプラシドンの量は、約500ppm以下である。好ましい実施態様の場合、ジプラシドン薬物物質中のデス-クロロジプラシドンの量は、約100ppm以下である。
【００１４】
本発明は、統合失調症、不安症、片頭痛、トゥーレット症候群、緑内障、虚血性網膜症、アルツハイマー型痴呆、双極性障害、気分障害、広場恐怖症、対人恐怖症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物誘発性不安障害、特に規定されない(NOS)不安障害、ジスキネジー、精神遅滞の行動的発現、行為障害、及び自閉性障害から選択された障害又は状態の治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物において、該障害又は状態を治療する方法を提供し、この方法は、ジプラシドンと約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンとを含む組成物である、前記障害又は状態を治療するのに効果的な量のジプラシドン薬物物質を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００１５】
1実施態様の場合、ジプラシドン薬物物質中のデス-クロロジプラシドンの量は、約500ppm以下である。好ましい実施態様の場合、ジプラシドン薬物物質中のデス-クロロジプラシドンの量は、約100ppm以下である。
【００１６】
本発明はまた、約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、該方法は、十分に低いレベルの非塩素化不純物を含む塩素化反応体の組成物で開始し、これにより前記ジプラシドン組成物を合成することを含む。1実施態様の場合、塩素化反応体は6-クロロオキシンドール(6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン)の組成物である。
【００１７】
より具体的な実施態様において、本発明は、約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、該方法が、
a)  1つ又は2つ以上の6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン・バッチの1つ又は2つ以上の試料を獲得し；
b)  (a)の試料のそれぞれの中のオキシンドール不純物レベルを測定し；
c)  (b)で行われた1つ又は2つ以上の測定を基準として約0.3%以下のオキシンドール・レベルを含む6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン・バッチを選択し；そして、
d)(c)で選択されたバッチを使用して、前記ジプラシドン組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物を合成する方法を提供する。
【００１８】
1実施態様の場合、工程(c)は、約0.15%以下のオキシンドールのレベルを含む6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンのバッチを選択することを含む。好ましい実施態様の場合、工程(c)は、約0.03%以下のオキシンドールのレベルを含む6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンのバッチを選択することを含む。
【００１９】
従って、6-クロロオキシンドールに至る経路は多くのものが知られてはいるが、出発材料は典型的には、置換型4-クロロトルエン又は1,4-ジクロロ-ニトロベンゼンである(G.J. Quallich及びP.M. Morrissey, 「Synthesis」1993, 51-53;及びこれに引用された参考文献；Symposium on Technical Achievements in Organic Chemistry, 1994においてワシントンD.C.での第208回ACS National Meeting(講演#206)で提示されたF.R. Busch及びR.J. Shine の「Development of an Efficient Process to 6-Chlorooxindole」参照)。しかし、6-クロロオキシンドールの合成に際して、塩素化異性体、過剰塩素化又はデス-クロロ不純物を制御するというコンセプトは従来技術においては記述されていない。G.J. Quallich及びP.M. Morrisseyの前掲書全体を参考のため、本明細書中に引用する。6-クロロオキシンドールの他の合成方法を、当業者によって見極めることができる。そしてこのような方法は、本発明の上述の方法の、6-クロロオキシンドールのバッチを得る工程に含まれる。さらに、有機化学薬品の製造元、例えばPlaistow, Ltd.(Little Island, County Cork, Ireland) 又はFinorga(Route de Givors 38670 Chasse-Sur-Rhone, France)から購入することにより、6-クロロオキシンドールのバッチを得ることができる。
【００２０】
本明細書中に使用される「6-クロロオキシンドールのバッチ」は、低レベルの不純物を含有してよい、事実上6-クロロオキシンドールから成る組成物であって、この不純物の1つはオキシンドールであってよい。
【００２１】
6-クロロオキシンドールのバッチ試料中のオキシンドール不純物レベルは、当業者に知られている標準的な分析技術を用いて見極めることができる。例えば、オキシンドール不純物レベルは、順相HPLC、逆相HPLC又はガスクロマトグラフィ法によって見極めることができる。
【００２２】
6-クロロオキシンドールのバッチ試料中のオキシンドール・レベルを見極めるための具体的な方法は、本明細書中では「検出方法B」と呼び、本明細書の下記「発明の詳細な説明」の項で説明する。
【００２３】
本発明はまた、約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物を合成する方法であって、該方法が：
a)  6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及びオキシンドール不純物を含む組成物を、フリーデル・クラフツ・アシル化によって、塩化クロロアセチルでアシル化することにより、6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物を合成し；
b)  (a)の結果生じた組成物を、該組成物中のクロロアセチル基のオキソを還元するように処理し、これにより、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を形成し；
c)  (b)の結果生じた組成物の試料を分離し；
d)  (c)から生じた分離された試料中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量を測定し；
e)  (d)の量が約0.28%以下であるか否かを見極め；そして
f)  (d)で測定された量が約0.28を上回る場合には、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量が約0.28%以下になるまで、(b)の結果生じた組成物を再結晶化及び/又は再スラリー化することにより精製し、そしてこうして精製された組成物から、ジプラシドン組成物を合成するか；又は、
g)  (d)の量が約0.28%以下ならば、(b)の組成物からジプラシドン組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物を合成する方法を提供する。
【００２４】
好ましい実施態様の場合、前段落に記載した方法に従って調製されたジプラシドンの組成物は、約500ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含み、従って工程(e)及び(f)において提供された値0.28%は約0.14%に調節されている。より好ましい実施態様の場合、前段落に記載した方法に従って調製されたジプラシドンの組成物は、100ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含み、工程(e)及び(f)において提供された値0.28%は約0.028%に調節されている。
【００２５】
前段落に記載した方法の工程(d)におけるような5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの測定は、標準的な分析化学技術、例えば逆相HPCL又はその他の好適なクロマトグラフィ方法によって行うことができる。
【００２６】
しかし、好ましい実施態様の場合、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンは、下記の検出方法Aによって、工程(b)で測定される。
【００２７】
1実施態様の場合、工程(f)における6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物は、再スラリー化によって精製することができる。再スラリー化は、再結晶化と同様のプロセスであるが、この場合材料は完全には溶解されない。しかし工程(f)における6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物は、再結晶化、再スラリー化、又はこれらの組み合わせによって精製することができる。6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの好ましい精製方法は、水性混和性溶剤、好ましくはアセトニトリル/水中の再結晶化及び/又は再スラリーによる。
【００２８】
本発明はまた、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を測定するためのHPLC法(本明細書中では「検出方法A」と呼ばれる)を提供する。
【００２９】
より具体的には本発明は、HPLCを用いて、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を測定するための方法「検出方法A」であって、該方法が、
a)  前記組成物の一部を有機溶剤中に溶解し、続いて、該溶解された部分を有機溶剤で希釈して、前記部分の重量及び該溶剤の容積を基準とした濃度(重量/容積)が約1mg/mLとなるようにすることにより、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む前記組成物から試料溶液を調製し；
b)  カラム温度約30℃〜約40℃；254nm UVのUV光による検出を伴う、事実上(75;13-17;8-12 v/v/v/)の0.05M KH2PO4、pH=5.5〜6.5;アセトニトリル;メタノールから成る移動相を使用して、該試料溶液を、安定的結合シアノHPLCカラムを通して走行させ；
c)  (b)の結果生じたクロマトグラム上で8〜10分間目で出現するピークを検出し；
d)  (c)で検出されたピークのピーク面積(Acと称する)を測定し；
e)  事実上5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物の一部を有機溶剤中に溶解して希釈することにより、前記組成物から標準を調製し、この際、前記部分の重量及び該溶剤の容積を基準とした5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン濃度(重量/容積)は、選択された画分値にほぼ等しく、該選択された画分値以上の値で、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む該組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンが検出されることが望ましく；
【００３０】
f)  カラム温度約30℃〜約40℃；254nm UVのUV光による検出を伴う、事実上(75;13-17;8-12 v/v/v/)の0.05M KH2PO4、pH=5.5〜6.5;アセトニトリル;メタノールから成る移動相を使用して、該標準を、安定的結合シアノHPLCカラムを通して走行させ；
g)  (f)の結果生じたクロマトグラム上のピークのピーク面積(Apur1と称する)を測定し；そして、
【００３１】
h)  6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む前記組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を、
i)  5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの応答係数を下記式：
Rpur1=(Apur1)(DF)/(Wpur1)(PF)
(上記式中：Apur1は上記に定義した通りであり；
Wpur1は標準における組成物の重量であり；
PFは、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの効力係数であり；そして、
DFは標準の希釈係数である)
に従って計算し、
ii)  5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの%w/wを下記式：
%w/w=(Ac)(DF)(100)(Rpur1)(Ws2)
(上記式中：Acは上記に定義した通りであり；
Rpur1は上記(h)(i)において計算された応答係数であり；
Ws2は工程(a)で使用された該組成物部分の重量であり；そして、
DFは標準溶液の希釈係数である)
に従って計算することにより、
計算する
ことを含む、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を測定する方法を提供する。
【００３２】
工程(a)及び(e)で有用な有機溶剤の一例としては、THF(テトラヒドロフラン)、メタノール、アセトニトリル、又は工程(a)において記載した移動相が挙げられる。この方法にはその他の有機溶剤も有用であり得る。前段落において記載されたHPLC法の好ましい実施態様の場合、試料溶液はTHF中に溶解され、そして続いて移動相を使用して希釈される。別の好ましい実施態様の場合、標準は、事実上（本質的に）、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物をTHF中に希釈することにより調製される。
【００３３】
別の好ましい実施態様の場合、HPLC法において、流量約1.0mL/分が用いられる。別の好ましい実施態様の場合、標準及び試料溶液の注入容積は、約20μL以上、より好ましくは約20μLが用いられる。
【００３４】
上述のHPLC法の別の好ましい実施態様の場合、カラムの温度は35℃である。別の好ましい実施態様は、KH2PO4:アセトニトリル:メタノールの比は、75:15:10である。別の好ましい実施態様の場合、KH2PO4のpHは6.0である。
【００３５】
本明細書に使用される「安定的結合シアノ・カラム」は、事実上、シアノと結合された相から成る固定相を含むHPLCカラムを意味する。安定的結合シアノ・カラムは当業者に知られている。このようなHPLCカラムを商業的供給元から容易に入手することができる{例えばHPLCカラムZorbax(登録商標)(Mac-Mod Analytical, P.O. Box 2600, 127 Commons Court, Pennsylvania 19317, USA)}。
【００３６】
上述の方法の工程(h)における計算に際して用いられる「効力係数」は、事実上5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物の、この組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンに関する純度を意味する。効力係数は、有機組成物の純度を分析するときに当業者によって典型的に検出される物質があるならば、それらの量を差し引くことにより、当業者によって見極めることができる。このような物質の一例としては、水、1種又は2種以上の溶剤、「強熱残分」(すなわち無機物質、例えばナトリウム又はカリウム)が挙げられる。このような物質の検出又は定量は、当業者によって見極めることができる。従って、このような物質を計算に入れて、事実上5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物の効力係数は、例えば98%の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンであってよい。
【００３７】
上述の方法における工程(h)の計算の際に用いられる(試料溶液及び標準に関する)「希釈係数」は、組成物が工程(a)で分析され、事実上5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物が工程(e)で希釈された量を意味する。従って、試料溶液の希釈係数は、方法の工程(a)で試料溶液を調製するのに用いられる溶剤の容積となる。従って例えば、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物80mgを工程(a)において使用し、従って溶剤80mLの溶剤を使用する場合、希釈係数は80になる。標準Aの希釈係数は、工程(e)において選択された値に依存する。例えば、約100ppm以上の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの検出が選択される場合、標準中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの濃度は約0.0001となる。例えば事実上5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物20mgが工程(e)において使用される場合、標準の希釈係数は、20/.0001又は2 x 105である。別の例として、約500ppm以上の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの検出が選択される場合、標準中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの濃度は約0.0005となる。例えば事実上（本質的に）5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物20mgが工程(e)において使用される場合、標準の希釈係数は、20/.0005又は4 x 104となる。別の例として、約1000ppm以上の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの検出が選択される場合、標準中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの濃度は約0.001となる。例えば事実上5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物20mgが工程(e)において使用される場合、標準の希釈係数は、20/.001又は2 x 104となる。
【００３８】
本発明はまた、約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、該方法が：
a)  6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を、強酸の存在においてトリエチルシランで処理することにより還元して、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を獲得し；そして、
b)  (a)の結果生じた組成物からジプラシドンを含む組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物の合成方法を提供する。好ましい実施態様の場合、工程(a)における強酸は、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸を含む。
別の好ましい実施態様の場合、この方法はさらに、
i)工程(b)の前に、(a)の結果生じた組成物の試料を分離し、そして、前記試料中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量を測定し；
ii)  (i)の量が、約0.28%以下であるか否かを見極め；そして、
iii)  (i)の量が約0.28を上回る場合には、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量が約0.28%以下になるまで、(a)の結果生じた組成物を再結晶化及び/又は再スラリー化することにより精製し、次いでこうして精製された(a)の結果生じた組成物を使用して、工程(b)に進むか；又は、
iv)  (i)の量が約0.28%以下ならば、次いで工程(b)に進む
ことを含む。
【００３９】
別の実施態様の場合、この方法は、500ppm以下のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物を合成することを目的とする。従って、工程(a)から得られた試料を分析するのに使用される0.28%の値は、0.14%に調整することができる。別の実施態様の場合、前述の方法は、100ppm以下のジプラシドン組成物を合成することを目的とする。従って、この方法を分析するのに使用される0.28%の値は、同様に、280ppmに調整することができる。
【００４０】
この方法の別の実施態様の場合、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物の試料中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量は、検出方法Aを含む方法によって測定される。
【００４１】
上述の方法の工程(a)(ii)における6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物の精製は、再スラリー化及び/又は再結晶化によって行われる。再結晶化及び/又は再スラリー化は好適な溶剤混合物、好ましくは水性混和性溶剤、より好ましくはアセトニトリル/水の混合物中で行われる。
【００４２】
本発明はまた、約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、該方法が：
a)  6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及びオキシンドール不純物を含む組成物を、約0.3%以下の前記オキシンドール不純物を含む組成物が得られるまで精製し；そして、
b)  (a)の結果生じた組成物を使用して、ジプラシドン組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物の合成方法を提供する。
【００４３】
1実施態様の場合、(a)における組成物は、約0.15%以下のオキシンドール不純物を含む組成物が得られるまで精製され、そして、約500ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含む組成物が合成される。
【００４４】
別の実施態様の場合、(a)における組成物は、約0.03%以下のオキシンドール不純物を含む組成物が得られるまで精製され、そして、約100ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含む組成物が合成される。
【００４５】
本発明において用いることができる、-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及びオキシンドール不純物を含む組成物の精製方法は、抽出及び/又は再結晶及び/又は再スラリー化を含む。1実施態様の場合、精製は、有機溶剤からの再結晶及び/又は再スラリー化によって行われる。例えばG.J. Quallich及びP.M. Morrisseyによる前掲書及びこれに引用された参考文献；及びF.R. Busch及びR.J. Shineによる前掲書を参考にされたい。
【００４６】
本発明はまた、約1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、
該方法が：
a)  6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を、該組成物が約0.3%以下の前記5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物が得られるまで再結晶化及び/又は再スラリー化し；そして、
b)  (a)の結果生じた組成物を使用して、ジプラシドン組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物の合成方法を提供する。
【００４７】
1実施態様の場合、(a)における組成物は、約0.15%以下の前記5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物が得られるまで再結晶化及び/又は再スラリー化され、そして、約500ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含む組成物が合成される。
【００４８】
別の実施態様の場合、(a)における組成物は、約0.03%以下の前記5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物が得られるまで再結晶化及び/又は再スラリー化され、そして、約100ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含む組成物が合成される。
【００４９】
好ましい実施態様の場合、この方法の工程(a)における再結晶化及び/又は再スラリー化条件は、極性有機溶剤、及び/又は、少量の水と混合された極性有機溶剤の使用を含む。好ましくは、再結晶化及び/又は再スラリーは、水性混和性溶剤、例えばアセトニトリル/水で行われる。
【００５０】
「治療」「治療する」などの用語は、このような用語が当てはまる疾患又は状態、あるいは、このような疾患又は状態の1つ又は2つ以上の症状の進行を逆転、緩和又は抑制することを意味する。本明細書中に使用されるこれらの用語はまた、患者の状態に応じて、疾患又は状態、或いはこれに関連する症状の重症性を、前記疾患又は状態に苦しめられる前に軽減することを含め、疾患又は状態、或いは疾患又は状態と関連する症状の発現を予防することを包含する。こうして、本明細書中に使用された「治療」は、疾患又は状態によって苦しめられている時ではない時点での投与患者への本発明の化合物の投与を意味することができる。従って「治療する」とは、疾患又は状態、又はこれに関連する症状の再発を予防することをも包含する。
【００５１】
本明細書中に使用された「哺乳動物」は、特に断らない限り、任意の哺乳動物を意味する。「哺乳動物」という用語は例えば、イヌ、ネコ、及びヒトを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本明細書に使用される場合の「約」という用語、例えば「『約』1000ppm未満」という用語は、その用語が適用される値の±10%の範囲内を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
発明の詳細な説明
上述のようなジプラシドンの1合成方法は、米国特許第5,206,366号明細書に教示されている。前記明細書を参考のため本明細書中に引用する。前記明細書が教示するように、下記スキーム1に示す方法に従って、ジプラシドンを合成することができる。下記スキーム2は、スキーム1に基づく合成が行われる場合に、出発反応体中の任意のオキシンドール不純物から、デス-クロロジプラシドンが形成されるメカニズムを示している。下記スキームにおける「IPO」はイソプロピルアルコールを意味する：
【００５４】
【化２】
2005525347.tif 000003
【００５５】
【化３】
2005525347.tif 000004
【００５６】
我々が特定した1つの制御戦略は、ジプラシドンの化学合成中にデス-クロロ不純物をパージし、次いで、ジプラシドンを合成するために使用される出発反応体の量に対して十分な制限を設けるのを見極めることである。ジプラシドン合成中、中間体の1つ又は2つ以上には、反応試験中に抽出及び結晶化が施される。それぞれの中間体及びその対応するデス-クロロ不純物は構造上類似しており、類似の可溶性を有するものの、生化学特性に僅かな差がある。このようにして、我々はパージ試験を行い、これにより抽出処理作業及び再結晶化処理作業によって除去されるデス-クロロ不純物の量を見極めた。
【００５７】
スキーム1及び2を参照すると、出発材料の化合物1(6-クロロオキシンドール)のバッチ中の化合物6(オキシンドール)である潜在的不純物は、反応条件下で進行し、化合物9(デス-クロロジプラシドン)となることがある。驚くべきことに、我々は、合成プロセスの反応条件中及び分離条件中に化合物6及びこれに続く類似体が3倍を上回ってパージされることを見出した。従って、化合物6含有率0.03%以下の化合物1が商業的に供給されると、化合物9含有率0.01%(100ppm)未満のジプラシドン薬物物質が得られる。
【００５８】
市販の化合物1中の化合物6の最大限度が約0.03%(300ppm)に制御されることは、化合物1の以前のロット中で検出された化合物6のレベル、合成の発生中に得られたパージ情報、及び、これらの中間体の処理中に得られた測定値に基づいて、正当なものと認められる。
上述のように、標準的な分析技術によって、オキシンドールを検出することができる。6-クロロオキシンドールを含む組成物中のオキシンドールを検出するのために我々が見出した特定の方法は下記の通りであり、本明細書中では「検出方法B」と呼ぶ。
【００５９】
検出方法B：
原理：
順相液体クロマトグラフィ(LC)を用いて、化合物1をその潜在的不純物から分離する。化合物1の試料及び作業用標準に対応するピーク面積及び保持時間を比較することにより、化合物1の定量アッセイ及び同定試験が可能になる。特定された不純物のピーク面積があるならば、これらのピーク面積を不純物の希釈溶液に対して比較することにより、不純物の存在度の定量的尺度が提供される。
【００６０】
装置
1.  標準的な実験室装置
2.  好適な液体クロマトグラフ
a.  ポンプ-定流供給
b.  UV検出器-254nm
c.  50μL注入を行うことができるインジェクター
d.  データ収集システム
【００６１】
3.  カラム：
Water Associates Nova-Pak シリカ・カラム、4ミクロン粒子、150 x 3.9mm(内径)。(直列又は300mmの相当長さで配置された2つのカラム)、又は同等のもの
【００６２】
4.  50mg±0.1mgを秤量することができる天秤、例えばMettler AE240
【００６３】
試薬：
1.  ヘキサン-HPLC等級
2.  テトラヒドロフラン(THF)
3.  イソプロパノール(IPO)-HPLC等級
4.  15-クラウン-5(1,4,7,10,13-ペンタオキサシクロペンタデカン)
5.  化合物6(オキシンドール)の作業用標準
【００６４】
クロマトグラフィ条件：
1.  流量1.5mL/分
2.  注入容積:50μL
3.  検出波長:254nm
4.  移動相:ヘキサン/イソプロパノール/テトラヒドロフラン/15-クラウン-5
1000/9/9/0.5(v/v/v/v)
5.  カラム温度:周囲(約23℃)
【００６５】
上記条件下で、化合物6は15〜19分間で溶離する。化合物1の溶離時間は17〜21分間である。
【００６６】
移動相の調製：
2リットル・フラスコ内に、下記順序で添加する：1000mLのヘキサン、9mLのイソプロパノール、9mLのテトラヒドロフラン、及び0.5mLの15-クラウン-5。よく混合し、約20分間にわたって超音波処理又は撹拌しながら真空下で脱ガスする。
【００６７】
試料及び標準の調製
1.  化合物1の試料及び作業用標準の調製：
化合物1の試料及び作業用標準約20mgを、0.1gの最小単位まで秤量し(重複して)、個々の100mLフラスコに加える。作業用標準及びそれぞれの試料ロットのために、同じ重さのものを2つ準備するべきである。10mLのTHFを各フラスコにピペットで移し、約1分間にわたって超音波処理し、十分な移動相を添加して、これにより各フラスコに容量の約80%を充填し、震盪し、そして室温まで平衡させておく。移動相で十分な容積(十分量QS)まで希釈する(作業者の注記#1参照)。作業用溶液をPOT1と称する。試料溶液をA1と称する。
【００６８】
2.  化合物6の作業標準の調製
【００６９】
化合物 コード 試料重量 フラスコ
化合物6       Ox            10mg                 100mL
【００７０】
10mLのTHFを各フラスコにピペットで移し、約1分間にわたって超音波処理し、十分な移動相を添加して、これによりフラスコを容量の約80%まで充填し、震盪し、そして室温まで温めておく。付加的な移動相で十分な容積まで希釈し、PUR1と標識付けする。
【００７１】
B.  さらにPUR1溶液を希釈して、下記のようなPUR2溶液を産出し、このフラスコに溶液PUR2と標識付けする。
【００７２】
化合物 コード 移動容積 フラスコ・サイズ
化合物6       Ox            2mL PUR1              100mL
【００７３】
溶液(PUR2)フラスコを移動相で十分な容積まで希釈する。
【００７４】
C.  PUR2溶液を希釈することにより、最終濃度のオキシンドール不純物を調製し、これによりPUR3溶液を産出する：
【００７５】
化合物 コード 移動容積 フラスコ・サイズ
化合物6       Ox            2mL PUR2              100mL
【００７６】
指示容積のPUR2溶液をピペットによりフラスコ内に入れ、10mLのTHFを添加する。各フラスコに移動相を容量の約80%まで充填し、そして室温まで温めておく。移動相で十分な容積まで希釈する。フラスコに溶液PUR3と標識付けする。
【００７７】
系の適合性：
最初のアッセイの前、及び系に対するいかなる有意な変化の後でも、完成された系の適合性を見極めるべきである。これらの基準に関しては、この手順に続く「系の適合性」を参照されたい。
【００７８】
各分析前の系の適合性：
この手順で行われるどの分析の前にも、下記基準が達成されなければならない。
1.  「系の適合性」の項で特定された調製物を使用して、化合物1と化合物6との分離度を計算する。
【００７９】
2.  十分な定量限界(LOQ)が達成されていることを検証する。溶液PUR3を使用して、注入を2回反復して行う。化合物6のピーク面積は25%以内で一致するべきである。面積一致率%を下記のように計算する：
【数１】
2005525347.tif 000005
上記式中A=注入1におけるオキシンドール(化合物6)ピーク面積
B=注入2におけるオキシンドール(化合物6)ピーク面積
【００８０】
3.  化合物1 POT1の作業用標準溶液に関して、化合物1の保持時間を測定する。保持時間は、17〜21分間の範囲内にあるべきである。
【００８１】
手順：
1.  純度標準PUR3、4つの試料(A)、PUR3、4つの試料、などを注入する。5つ以上の試料を標準間に注入してはならない。純度標準(PUR3)に関して、特定されたそれぞれの不純物のピーク面積及び保持時間を測定する。それぞれの試料注入に関して、観察されたそれぞれのピークの保持時間、及び、クロマトグラフ・ピーク面積を測定する(作業者の注記#3参照)。
【００８２】
同一性試験：
化合物1の試料溶液(A)が試験下で示す主要ピークの保持時間が、化合物1の作業用標準溶液(POT1)のものと同一(±2%)であるならば、この試験は申し分なく満足の行くものとなる。
【００８３】
計算：
純度：
1.  それぞれの試料に関して、オキシンドールが存在するならば、「クロマトグラフ条件」の項に見出される表に示された相対保持時間に従って、そして、それぞれの純度標準(PUR3)中のピークの保持時間と比較することによって、オキシンドールの存在を確立する。保持時間が2%を超えて異なることがないならば(特定された不純物標準におけるピークに対する試料ピーク)、これらの同一性が確立される。特定された不純物は、純度標準(PUR3)で定量化することができる。
【００８４】
2.  オキシンドールの標準応答係数を計算する:
SRi=(Ai)(DF)/(Wi)(PFi)
上記式中：SRi=オキシンドールの標準応答係数
：Ai=PUR3中の特定不純物の面積
：Wi=オキシンドールの重量(mg)
：PFi=オキシンドール作業用標準の効力係数(例えば0.993)
：DF=オキシンドールの希釈係数=250,000
【００８５】
3.  下記のようにオキシンドールのパーセントを計算する：
%オキシンドール=(A(s))(DF)(100)/(SRi(avg))(Ws)
上記式中：SRi(avg)=オキシンドール作業用標準の平均標準応答
Ws=オキシンドール試料の重量(mg)
A(s)=試料中のオキシンドールの面積
DF=希釈係数=100
100=%への換算
【００８６】
系の適合性：
下記に示した基準は、系が手順を実施するのに適した形式で作業することを保証するクロマトグラフィ条件を確立する。これらのうちのいずれかが欠如している場合には、処置の前に、好適な調節を系に対して行うべきである。系における最初の分析の前又はいかなる有意な変化(例えばカラムの交換、オートサンプラーの修理など)の後にも、系の適合性を評価するべきである。
【００８７】
1.  再現性
化合物1作業用標準溶液の注入を5回反復する。化合物1のピーク面積を測定する。化合物1のピーク領域の相対標準偏差(変動係数)は2.0%を超えるべきではない。
化合物6を含有する純度標準溶液(PUR3)の注入を6回反復する。化合物6のピーク面積を測定する。化合物6のピーク領域の相対標準偏差(変動係数)は15%を超えるべきではない。
【００８８】
2.  効率
化合物1作業用標準溶液の代表となる1つの注入物を用いて、クロマトグラフィ・カラムの理論段の数(N)を計算する。理論段の数は6,000以上であるべきである。
N=16(t/W)2
【００８９】
3.  ピーク非対称
作業用標準溶液の1つの代表となる注入を用いて、化合物1ピークのピーク非対称(T)を計算する。ピーク非対称は2.0以下であるべきである。
T=(W0.05/2f)
【００９０】
4.  分離度
下記のように0.1%(w/w)の化合物6でスパイクされた化合物1の試料を調製することによって、化合物1と化合物6と分離度(R)を計算する：「試料及び標準の調製」のステップ#1下で上述のような化合物1の溶液を調製する。十分な容積までの希釈前に、上記不純物標準の調製の項における工程Bで調製された10mLのPUR2溶液を添加する。化合物1と化合物6との間の分離度は>1.0であるべきである。
【００９１】
R=(2(t2-t1))/(W2 + W1)
【００９２】
この項で使用される用語の定義は下記の通りである：
t = 注入時点からピーク最大の溶離時点まで測定された保持時間
W = 基線に比較的真直ぐな辺を外挿することにより測定されたピーク幅
【００９３】
作業者の注記：
1.  順相カラムを平衡させるのに必要となる時間は一般に、逆相カラムよりも長い。最初に、4リットルの移動相で新しいカラムを洗浄するべきである。平衡中に分離されるべき最後のピーク対は、化合物6及び化合物1である。平衡の基準となる注入を数回行う。
2.  基準及び試料の形成(希釈及び室温までの加熱)は、容積が同じことを保証するために同時に行われるべきである。
3.  THFブランク(移動相で十分な容積まで希釈された10mLのTHF)を走行させて、当該任意のピークを妨害するものがないことを保証することができる。
【００９４】
上述のように、本発明はまた、低デス-クロロ工程2中間体{スキーム2の化合物8、5-(2-クロロエチル)-オキシンドール}を確保することによって、低デス-クロロジプラシドンを得るための付加的な制御方法を提供する。このことは、カルボニルの還元に続くプロセスをモニターする機会となることに基づき、重要な制御点である。還元条件はまた、水素脱ハロゲン化をもたらし、ひいては、スキーム1に示された合成において、C-6位置で所望される塩素を損失させる。
【００９５】
6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(スキーム1の化合物3)をアッセイ及び純度に関して評価するために、分析法、つまり上述のHPLC法が開発された。この方法の1つの重要な機能は、分離された材料中の化合物8;デス-クロロ不純物のppmレベルを検出することである。下記に示した手順「検出方法A」は、その他のプロセス関連不純物からの妨害を受けずに、低レベルの化合物8を定量するために、分析者が具体的にどのようにこのHPLC検出方法を適用するかを例示する。この例は、本明細書中及び特許請求の範囲中により詳しく記載した本発明を限定しようとするものではなく、また限定するものと解釈されるべきではない。
【００９６】
検出方法A：
化合物3中のデス-クロロ(化合物8)のレベルを定量化するために、下記系の適合性、下記分析クロマトグラフィHPLC法を用いることができる。
【００９７】
装置：
1.  標準的な設備を備えた好適なHPLC
2.  35℃で作動することができるカラム・ヒーター、例えばBAS温度調節器Model LC22A
3.  移動相プレヒーター・ブロック：例えばBioanalytical Systems, Inc. (BAS), Cat # EW8146
注記：このことはカラム効率を改善するために必要となる。
4.  カラム-Zorbax-SB-CN (カタログ番号883975.905)15cm長 x 4.6 mm内径(Mac Mod Analytical, Chadds Ford, PAから入手可能)
【００９８】
試薬：
1.  0.05Mリン酸2水素カリウム(KH2PO4)、pH=6.0緩衝液
6.8gのKH2PO4を1リットルの精製水中に溶解する。5Nの水酸化カリウム溶液で溶液のpHを6.0±0.1に調節する。必要に応じて、これよりも大きな容積の溶液を調製することができる。
2.  移動相：(75:15:10 v/v/v) 0.05M KH2PO4、pH=6.0:アセトニトリル:メタノール
約5分にわたって撹拌又は超音波撹拌しながら、減圧下で濾過して脱ガスする。適量の上記成分を使用して、これよりも大きな容積の移動相を調製することができる。
【００９９】
クロマトグラフィ条件：
パラメータ     -      設定点 変化
移動相         -      上記の通り    ±2%のACN及びMeOH
カラム温度     -      35℃          ±5℃
検出           -      UV, 254nm     ±5%
流量           -      1.0mL/分      ±0.1mL/分
注入容積              20μL         許容可能
定量化方法     -      面積          -
走行速度       -      60分間        概算
上記条件下では、化合物8は約8〜10分で溶離する。特定不純物の相対保持時間を下記表に示す。
【０１００】
化合物 Rr
化合物1              0.36
化合物2              0.45
化合物8              0.49
化合物3              1.00
【０１０１】
注記：相対保持時間(Rr)=化合物3の保持時間に対する特定不純物ピークの保持時間
【０１０２】
基準標準溶液の調製：
化合物8標準：化合物8標準を200mL容積フラスコ内に入れる。約20mLのTHFを添加し、試料が完全に溶解するまで(約1分間)超音波処理する。メタノールで十分な容積まで希釈する。さらに震盪し反転させながらよく混合する。これを化合物8溶液F1と称する。溶液F1中の化合物8の濃度は約0.1mg/mLである。
2mLのF1をメタノールで100mLまで希釈し、そしてよく混合する。これを化合物8溶液F2と称する。溶液F2中の化合物8の濃度は約0.002mg/mLである。
【０１０３】
試料溶液の調製：
化合物3試料(化合物8の検出のため):
1試料当たり1試験溶液を調製する。約50mg(最小単位0.1mgまで記録)の化合物3試料を50mL容積フラスコ内に入れる。約20mLのTHFを添加し、そして、試料が完全に溶解するまで(約2分間)超音波処理する。移動相で十分な容積まで希釈する。さらに震盪し反転させながらよく混合する。これを化合物3溶液I(試料溶液I)と称する。溶液Iの濃度(試料溶液I)は約1.0mg/mLである。
注記：溶液Iは、通常の実験室条件下で最大24時間にわたって安定である。
【０１０４】
系の適合性：
最初のアッセイの前、及び系に対するいかなる有意な変化の後でも、完成された系の適合性を見極めるべきである。これらの基準に関しては、この手順の末尾の「系の適合性」の項を参照されたい。
【０１０５】
各分析前の系適合性のチェック：
この手順で行われるどの分析の前にも、下記基準が達成されなければならない。
1.  PUR1標準を使用して、化合物2と化合物8との分離度(R)を計算する。
2.  十分な定量限界(LOQ)が達成されていることを検証する。溶液PUR1を使用して、注入を2回反復して行う。化合物8のピーク面積は20%以内で一致するべきである。面積一致率%を下記のように計算する：
【０１０６】
【数２】
2005525347.tif 000006
A=第1注入から生じる化合物8ピーク面積
B=第2注入から生じる化合物8ピーク面積
【０１０７】
3.  化合物3 A1の標準溶液に関して、化合物3の保持時間を測定する。保持時間は、16〜24分間の範囲内にあるべきである。
【０１０８】
手順：
この試験手順において後で示す走行系適合性のためのガイドライン及び手順を用いて、HPLC系の適合性を見極める。「各分析前の系適合性のチェック」の項において記載したように、LOQ、分離及び保持時間の試験を、系が使用されるたびに行わなければならない。系適合性に関する残りの基準は、系における最初の分析の前、及びいかなる有意な変化の後にも評価されるべきである。
【０１０９】
化合物3試料中の化合物8含有率の変化：
(溶液(I))
試料溶液(I)の20μLアリコートを注入する。各注入からの化合物8のクロマトグラフ・ピーク面積を測定する。「計算」項に記載されているような試料(I)中に存在する化合物8のレベルを見極める。
【０１１０】
計算：
化合物8含有率の計算：
1.  化合物8の応答係数を下記のように見極める：
【０１１１】
【数３】
2005525347.tif 000007
【０１１２】
上記式中：Apur1=PUR1中の不純物(化合物8)のピーク面積
Wpur1=PUR1中の不純物(化合物8)の重量
PF=化合物8又は化合物2の効力係数(例えば0.993)
DF=希釈係数-
化合物8→2 x 105
【０１１３】
2.  化合物8含有率を下記のように見極める：
【０１１４】
【数４】
2005525347.tif 000008
【０１１５】
上記式中：Ac=試料中の化合物8のピーク面積
R pur1=標準*中の化合物8の応答係数
WS2=試料I中の化合物3の重量(mg)
50=希釈係数
100=パーセントへの換算
*分析全体を通して行われたPUR1注入全ての平均応答係数を用いる。
【０１１６】
系の適合性：
下記に示した基準は、系が手順を実施するのに適した形式で作業することを保証するクロマトグラフィ条件を確立する。これらのうちのいずれかが欠如している場合には、処置の前に、好適な調節を系に対して行うべきである。系における最初の分析の前又はいかなる有意な変化(例えばカラムの交換、オートサンプラーの修理など)の後にも、系の適合性を評価するべきである。
【０１１７】
1.  注入の精度
アッセイ：化合物3標準A1の注入を5回反復する。それぞれの化合物3のピーク面積を測定する。ピーク領域の相対標準偏差は1.0%を超えるべきではない。
純度の評価：PUR1標準溶液の注入を6回反復する。それぞれの化合物8のピーク面積を測定する。ピーク領域の相対標準偏差は10%を超えるべきではない。
【０１１８】
2.  効率
標準A1中の化合物3ピークを用いて、クロマトグラフィ・カラムの理論段の数(N)を計算する。理論段の数は、接線法によって測定して5,000未満であるべきではない。
【０１１９】
【数５】
2005525347.tif 000009
【０１２０】
t = 注入時点からピーク最大の溶離時点まで測定された保持時間
W = 基線に比較的真直ぐな辺を外挿することにより測定されたピーク幅
【０１２１】
3.  保持時間
標準A1中の化合物3のピークの保持時間を測定する。化合物3のピークの保持時間は、16〜24分間の範囲内にあるべきである。
【０１２２】
4.  ピーク非対称
標準A1中の化合物3ピークのピーク非対称(T)を計算する。ピーク非対称は2.0以下であるべきである。
【０１２３】
【数６】
2005525347.tif 000010
【０１２４】
T = テイリング係数
W0.05 = 5%高さにおけるピーク幅
f = 5%ピーク高さで測定された、ピーク最大からピーク前縁への距離
【０１２５】
5.  分離度
PUR1中の化合物2と化合物8との間の分離度(R)を計算する。ピークのこの対の間の分離度は≧1.0であるべきである。
【０１２６】
【数７】
2005525347.tif 000011
【０１２７】
t = ピーク保持時間
W = (成分のそれぞれに関して、変曲点に対する接線の基線への外挿によって測定した)基線におけるピーク幅
【０１２８】
この化学反応の一部として、上記スキーム1における化合物2から化合物3への還元に関して、多数の別の合成法が分析された。例えば、炭素上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、炭素上の白金、又はアルミナ上の白金を5%使用して、化合物2のカルボニルの接触水素化を試験した。パラジウム試験は、10%の触媒ローディング率で繰り返した。いずれの事例においても脱水素化が問題となった。我々は、強酸の存在におけるトリエチルシラン(TES)が、汚染性の水素脱ハロゲン化を生じることなしに、カルボニルを還元することを見出した。従って、このタイプの還元は、化合物3の生成にとって好ましい。さらに、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸が、デス-クロロ不純物、例えば化合物8の形成を回避することに基づいて、この化学反応にとって好ましい強酸であることが判っている。
【０１２９】
デス-クロロ類似体が多いと我々が考えたロットを再処理するために、精製を開発した。化合物1又は3を再加工するためのプロセスを開発した。我々は、出発材料、それぞれの中間体及び最終薬物の精製を試験する試験プログラムを設計して実施し、これにより、デス-クロロ化合物が存在するならばこれを除去するための、ジプラシドン合成における最有効点を見極めた。我々は、化合物1又は3の再結晶化及び/又は再スラリー化によって不純物を除去することが最も効率的であることを見出した。化合物2,4又は最終薬物の再結晶化は、極めて非効率的であり、これにより得られるデス-クロロ不純物レベルの低減は極めて僅かである。
【０１３０】
具体的には、アセトニトリル、塩化メチレン/トルエン、酢酸エチル/ヘキサン、イソプロピルアルコール、トルエン、THF、イソプロピルアルコール/DMAC(ジメチルアセトアミド)、メタノール、イソプロピルアルコール/酢酸、及びアセトニトリル/水を含む化合物3を精製するために、多くの条件を試験した。化合物3にとって好ましい再結晶化条件及び再スラリー化条件を確認するための精製試験を下記表1に要約する。試験される溶剤のほとんど全ては、化合物3から化合物6を除去する際に非効率的であった。アセトニトリル/水からの再結晶化/再スラリーは、試験されたその他の手順よりも優れており、不純物レベルを〜1300ppmから〜300ppmに低減する。従って、この再結晶化及び/又は再スラリー化は、デス-クロロ不純物5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの制御にとって好ましい。
【０１３１】
【表１】
2005525347.tif 000012
【０１３２】
本発明のジプラシドン薬物物質は、例えば米国特許第4,831,031号明細書(前掲)に記載されているような、本明細書中で示した神経弛緩薬として投与することができる。ヒトを含む哺乳動物患者への投与は単独で、又は好ましくは、標準的な製薬手法に従って、製薬組成物中で製薬上許容可能なキャリヤ又は希釈剤と組み合わせて行うことができる。製薬組成物は、経口又は非経口、例えば静脈内又は筋内で投与することができる。好適な製薬キャリヤは、固形希釈剤又は充填剤、及び滅菌水溶液及び種々の有機溶剤を含む。こうすれば、製薬組成物は、種々の投与形態、例えば錠剤、粉剤、トローチ剤、シロップ剤及び注射用溶液で容易に投与される。これらの製薬組成物は、所望の場合には、付加的な成分、例えば矯味剤、結合剤及び賦形剤を含有することができる。従って、経口投与の目的で、種々の崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、及びある特定の錯ケイ酸塩と並んで、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に、種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを採用することができる。加えて、錠剤成形の目的で、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがしばしば有用である。軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル剤内の充填剤として、類似のタイプの固形材料を採用することもできる。このための好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与の際に水性懸濁液又はエリキシル剤が望まれる場合、この中のジプラシドン薬物物質は、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの組み合わせと共に、種々の甘味剤又は矯味剤、冷却材料又は色素、及び所望の場合には、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることができる。
【０１３３】
非経口投与のためには、胡麻油、落花生油、水性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中のジプラシドン薬物物質の溶液又は懸濁液を採用することができる。このような水溶液は、必要な場合には好適に緩衝されるべきであり、そして、希釈液は先ず十分な生理食塩水又はグルコースと等張にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。採用された滅菌水性媒質は、当業者に知られた標準技術によって全て容易に利用可能である。
【０１３４】
ジプラシドンの効果的な投与量は、一般に知られているように、意図される投与経路、及びその他のファクター、例えば治療される兆候、患者の年齢及び体重に依存する。一般に、1日投与量は、単回投与又は分割投与で、1日当り約0.5mg〜約500mg、好ましくは約10mg〜約200mgのジプラシドン薬物物質の範囲内となる。目下のところ、ジプラシドンの塩酸ジプラシドン一水和物形を含む経口投与用カプセル形態で、Geodon(登録商標)が統合失調症治療のために米国内で承認されている。これらのカプセルは、20, 40, 60及び80mgのジプラシドン薬物物質投与形態で入手可能である。70kgの患者の体重を基準にして、統合失調症治療のために典型的な1日投与量は、1日当たり2回の投与で約20mgから、1日当たり2回の投与で約100mgまでが好ましく、1日当たり2回の投与で約20mgから、1日当たり2回の投与で約80mgまでがより好ましい。しかし、いうまでもなく、ジプラシドン薬物物質の投与量及び投与計画を、特定の患者の特定の環境に応じて、医師によって上述の範囲及び投与計画から変化させることができる。
【０１３５】
下記実施例によって本発明を例示する。しかしいうまでもなく、本発明は、本明細書中で詳しく説明し、そして特許請求の範囲内で列挙した通りであり、下記実施例の詳細によって限定されるものではない。
【実施例】
【０１３６】
実施例
実施例1:ジプラシドンの合成
ステップ1:6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンのフリーデル-クラフツアシル化
塩化メチレン(310L)および塩化アルミニウム(172.3kg)を合体させた。塩化クロロアセチル(66.7kg)を添加し、その結果生じた混合物を45分間にわたって撹拌した。6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(61.8kg)を添加した。反応混合物を28〜32℃で19.5時間にわたって撹拌し、次いで15〜20℃まで冷却した。水(805L)を5〜10℃まで冷却した。冷水に反応混合物をゆっくりと添加することにより、反応物を急冷した。急冷が完了した後、混合物を還流温度まで加熱し、そして、塩化メチレンを、43〜57℃で常圧蒸留することにより除去した。その結果生じた混合物を15〜20℃まで冷却し、そして1時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により分離し、そして水(114L)で洗浄し、続いてメタノール(114L)で洗浄した。固形物を好適な乾燥器内で乾燥させた。
【０１３７】
6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの収量：91.3kg(101.4%)。100%を超える重量収量は、次の工程で除去される少量の残留塩によって生じたものであった。
【０１３８】
その結果生じる6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンに、これをいくつかの部分に分けて次の工程を施す。これらのうちの1つを以下に説明する。
【０１３９】
ステップ2: 6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンのトリフルオロ酢酸/シラン還元
トリフルオロ酢酸(278kg)及び(74.2kg)を合体させ、24〜28℃でゆっくりと撹拌した。この撹拌中の混合物に、トリエチルシラン(77.9g)を装入した。反応温度を、この添加中に僅かに発熱させておき、そしてその反応時間中、50〜62℃に維持する。反応混合物を8時間にわたって撹拌し、38℃まで冷却し、そして反応完了のためにサンプリングした。反応混合物を50〜54℃でさらに3時間にわたって撹拌した。反応が完了したのを見極めたあと、反応混合物を18℃まで冷却し、そして水(594L)で急冷した。その結果として生じたスラリーを、10〜15℃で30分間にわたって撹拌し、そして固形物を濾過により分離した。生成物をタンクからすすぎ取り、そして生成物ケークを水(83L)で洗浄し、続いてメタノール(76L)で洗浄した。
【０１４０】
等しいサイズの2つのバッチのそれぞれにおいて、テトラヒドロフラン(742L)、Darco KB-B(1.9kg)、及び湿潤生成物ケークを合体させ、そして還流温度まで加熱した。その結果生じた混合物を30分間にわたって還流温度で撹拌し、そして、50〜60℃で(濾過助剤でプレコーティングされた)スパークラー・フィルターを通して濾過し、これにより炭素を除去した。タンク及びスパークラーを高温テトラヒドロフラン(38L)ですすいだ。濾過に続いて、2つのバッチを合体させた。溶液を真空中で濃縮し、そして4〜5℃で1時間にわたって撹拌した。濾過によって固形物を分離し、そして低温テトラヒドロフラン(38L)で洗浄した。乾燥減量が0.45%になるまで、固形物を真空中で45〜73℃で乾燥させ、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、収量:60.1kg(85.9%)を提供した。
【０１４１】
その結果生じた6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを、比較可能な品質を有する材料と合体させ、これに次の工程を施す。
【０１４２】
ステップ3: 6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、及び3-(1-ピペラジニル)-1,2-ベンゾイソチアゾール一塩酸塩のカップリング
水(780L)及び炭酸ナトリウム(126.0kg)を合体させ、そして混合物を溶解するように撹拌した。3-(1-ピペラジニル)-1,2-ベンゾイソチアゾール一塩酸塩(155.0kg)及び6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(150.4kg)を添加し、そして反応混合物を還流温度(〜100℃)まで加熱した。24時間及び28時間後に、反応スラリーを反応完了アッセイのためにサンプリングした。第2の試料のアッセイ後、反応が完了したことを見極めた。水(1251L)を添加し、そしてスラリーを18〜22℃の温度まで冷却した。濾過により固形物を分離して、水(302L)で洗浄した。水湿潤固形物をイソプロパノール(940L)と組み合わせ、そしてその結果生じた混合物を、周囲温度で約2時間にわたって撹拌した。濾過によって固形物を分離し、イソプロパノール(89L)で洗浄し、そして43℃未満で真空中で乾燥させ、5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、収量:202.8kg(80.8%)を提供する。
【０１４３】
結果として生じた5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを2つに分けた。これらのバッチに、続く付加的な精製を別々に施し、そして比較可能な品質を有する材料を生じさせた。これらのバッチの一方の処理を以下に詳しく説明する。
【０１４４】
ステップ3R: 5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの調製
5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(51kg)と、濾過助剤(4kg)と、テトラヒドロフラン(2678L)とを合体させた。混合物を〜1時間にわたって還流温度(〜65℃)まで加熱し、55℃を上回る温度を維持しながら濾過し、そしてテトラヒドロフラン(570L)ですすいだ。生成物が豊富な濾液を、真空中で部分濃縮した。5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(51kg)と、濾過助剤(4kg)と、テトラヒドロフラン(2675L)とを合体させた。混合物を〜1時間にわたって還流温度(〜65℃)まで加熱し、55℃を上回る温度を維持しながら濾過し、そしてテトラヒドロフラン(560L)ですすいだ。生成物が豊富な濾液を、上記部分濃縮混合物と合体させ、真空中で部分的に濃縮した。結果として生じた混合物を0〜5℃まで冷却した。固形物を濾過により分離し、濾過されたテトラヒドロフラン(113L)で洗浄し、そして41℃未満で真空乾燥させ、ジプラシドン遊離塩基、収量：79.3kg(77.7%)を提供した。
【０１４５】
バッチの一部を、別個に再結晶化された比較可能な品質を有する材料と合体させた。このバッチに次の工程を施した。
【０１４６】
実施例2:塩酸ジプラシドン一水和物の結晶化塩形成
テトラヒドロフラン(2715L)と、水(307L)と、5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(100.0kg)とを合体させ、還流温度(〜64℃)まで加熱し、そして〜30分間にわたって撹拌した。溶液を濾過し、そしてテトラヒドロフラン(358L)ですすいだ。
【０１４７】
水(203L)と濃塩酸(29L)とを合体させ、そして周囲温度で撹拌した。その結果生じた塩酸水溶液を、5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの溶液に、27分間にわたって装入した。反応混合物を1〜5℃まで〜2時間にわたって冷却した。混合物を1〜5℃で〜10時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により分離し、低温テトラヒドロフラン(358L)で洗浄し、そして水含有率が4.1%になるまで乾燥させた。
塩酸ジプラシドン一水和物、収量：108.6g(96.0重量%収率)
固形物をBauermeisterミル上でミリングした。
【０１４８】
実施例3: 5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを除去するための6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの調製
磁気撹拌器と還流冷却器とを備えた100mL丸底フラスコに、4.0g(17.4ミリモル)の6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(化合物3)と36mLのアセトニトリルとを装入し、4.0mLの水を添加した。スラリーをゆるやかに加熱し、一晩撹拌した(〜78℃〜18時間)。次いで加熱手段を取り外し、そしてスラリーを0〜5℃まで冷却し、そしてさらに1時間にわたって撹拌した。生成物を濾過によって捕集し、アセトニトリルの一部で洗浄し、そして真空下で50℃で生成物を乾燥させ、これにより3.77g(94.3%収率)の6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを提供した。デス-クロロ不純物のレベルは1280ppmから230ppmに低減されていた。
【０１４９】
実施例4:化合物6(1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン)のパージ係数の試験測定
1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン含有量が極めて高い6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンのバッチを選択した。これを意図的に選択したのは、不純物レベルが高いほど測定しやすく、またこの不純物のパージ係数を見極めやすくなるからである。不純物のパージ係数を見極める目的で、不純物が極めて多い材料で開始するこの戦略を用いる付加的な理由は、合成中の分析検出の限界未満まで材料をパージしてしまい、ひいては、最終生成物中の値がゼロになるのを回避することであった。パージ係数は比であるため、ゼロの結果によって割算することは意味がない(高レベルの不純物を有する材料は、この試験のために使用されるが、しかし、これに続いて、ヒトの患者を伴ういかなる研究にも使用されることはなかった)。4000ppmの1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含有する6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンのバッチを、上記実施例1及び2に基づく標準合成プロセスによって処理した。
【０１５０】
合成の最初の2つの工程に続いて、対応するデス-クロロ不純物のレベルを上記方法を用いて測定した。6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(上記スキーム1の化合物3)中には、1700ppmの5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(上記スキーム2の化合物8)が存在することが見出された。5-[2-[4-(1,2)-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2-(1H)-インドール-2-オン塩酸塩一水和物に対して処理を続け、600ppmの5-[2-[4-(1,2)-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(上記スキーム2の化合物9)が存在することが見極められた。
【０１５１】
こうして、デス-クロロ類似体の合成全体を通してのパージ係数は、4000ppmから600ppmになるか、あるいは約6分の1に減少した。処理中の走行間の小規模な変動は、生成された材料の収量及び品質に小さな差を招くことがある。不純物形成の再現性における20%の誤差、すなわち、1走行で500ppmの場合、他の試験において400〜600ppmを予期することが許容される。5つの処理工程を伴う実施例1及び2に記載された合成の場合、付加的な試験誤差が引き起こす不純物レベルの差は2倍もの大きさとなるおそれがある。従って、薬物がヒトの患者によって使用される場合の上限を設定する目的で、控えめな3倍のパージ係数を利用した。これにより、生成された生成物が、100ppmを上回る5-[2-[4-(1,2)-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(化合物9)を含有しないことを保証するためには、6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(化合物1)中の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(化合物6)の限界は300ppmであることが見極められた。
【国際調査報告】
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