(57)【要約】【課題】キナーゼ阻害剤として活性のアミノインダゾール誘導体、それらの調製方法、及びそれらを含む薬学的組成物【解決手段】インダゾール誘導体及び薬学的に許容されるそれらの塩である化合物が、それらを含む薬学的組成物とともに、また、詳細で特定されたようなインダゾール誘導体の組合せのライブラリも開示される；これらの化合物又は組成物は、変質したタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる、及び/又はそれと関連する疾患、例えば癌、細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫性疾患、及び神経変性疾患のような疾患の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
変質したタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる、及び/又はそれと関連する疾患を治療するための方法であって、それらを必要とする哺乳類に、次式（Ｉ）の化合物、又はそれらの異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法：
【化１】
2005534635.tif 000072
ここにおいて、
Ｒは、インダゾール環の位置5又は6にあり、ハロゲン原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''、−ＮＨＳ０２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’から選択される任意に置換された基であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり；
Ｒ’及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり;或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、Ｒ’及びＲ''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された４〜７員の複素環の形体である。
【請求項２】
前記変質したタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる、及び/又はそれと関連する疾患は、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫性疾患及び神経変性疾患から成る群から選択される細胞増殖性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌は、癌腫、扁平上皮癌、リンパ系又は骨髄系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ（keratoxanthoma）、甲状腺瀘胞状癌及びカポジ肉腫から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞増殖性疾患は、良性の前立腺肥厚、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎、及び、術後狭窄及び再狭窄から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍血管新生及び転移阻害を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
放射線治療又は少なくとも一つの細胞分裂停止薬剤又は細胞毒性薬剤と組み合わせた化学療法措置を、それらを必要とする哺乳類に受けさせることをさらに具備する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記それらを必要とする哺乳類はヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
タンパク質キナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記キナーゼを、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物、或いは、それらの異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩：
【化２】
2005534635.tif 000073
ここにおいて、
Ｒは、インダゾール環の位置5又は6にあり、ハロゲン原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり；
R1は、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ，−ＮＨＣＯＲ’，−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''，−ＮＨＳ０２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’から選択される任意に置換された基であり；
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり;
Ｒ’及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり；或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、Ｒ’及びＲ''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された４〜７員の複素環の形体である。
【請求項１０】
Ｒは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は−ＮＨＣＯＲ’基であり、ここでＲ’は請求項９で定義されたものである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''基であり、ここでＲ’又はＲ''の一つは、水素原子であり、Ｒ’又はＲ''の残り一つは請求項９で定義されたものである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''基であり、ここでＲ’及びＲ''は共に、水素以外の請求項９で定義されたものである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は−ＮＨＳＯ２Ｒ’基であり、ここでＲ’は請求項９で定義されたものである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は-ＮＨＣＯＯＲ’基であり、ここでＲ’は請求項９で定義されたものである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ基であり、ここでＲａ及びＲｂは共にメチル基である、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
任意に薬学的に許容される塩の形体である、表Ｘ及びＸＩに収載されたものから選択される請求項９で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
請求項９で定義された、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、
ａ）式（II）の化合物をヒドラジン水化物と反応させ、
【化３】
2005534635.tif 000074
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子である）
式（III）の化合物を得る
【化４】
2005534635.tif 000075
（ここで、ハロゲン原子はインダゾール環の位置５又は６にある）；
ｂ）式（III）の化合物を式（IV）の適切なジメチルアセタール誘導体と反応させ
【化５】
2005534635.tif 000076
（ここでＲａ及びＲｂは請求項９で定義されたものである）
式（Ｉ）の化合物を得る
【化６】
2005534635.tif 000077
（ここで、Ｒａ及びＲｂは上記定義のとおり）；
及び、任意に、このように得られた式（Ｉ）の化合物を、以下によって式（Ｉ）の他の化合物へ転換する：
ｃ）式（Ｉ）の化合物を、前記方法の工程（ｂ）のとおりに、適切なインダゾール窒素保護薬剤と反応させて、又は代わりに、適切な高分子樹脂上に担持させて、式（Ｖ）の化合物を得る
【化７】
2005534635.tif 000078
（ここでＱは、上記窒素保護基であるか、又は担持樹脂を表す）；
ｄ）式（Ｖ）の化合物を、ヒドラジン一水和物と反応させて、式（VI）の化合物を得る
【化８】
2005534635.tif 000079
ｅ）式（VI）の化合物を、式（VII）の適切なホウ素酸誘導体と反応させ
Ｒ-Ｂ（ＯＨ）2      （VII）
（ここでＲは、請求項９で定義されたものである）
式（VIII）の化合物を得、
【化９】
2005534635.tif 000080
そして、以下の二者択一の工程（f.1）又は（f.2）の何れか一つに従って、式（VIII）の化合物を反応させる：
f.1）式（IX）、（Ｘ）、（XI）又は（XII）の化合物の何れか一つと反応させ
Ｒ’ＣＯ-Ｚ（IX）  Ｒ’ＳＯ2-Ｚ（Ｘ）  Ｒ’-ＮＣＯ（XI）  Ｒ’ＯＣＯ-Ｚ（XII）
（ここでＲ’は、請求項９で定義されたものであり、Ｚはハロゲン原子又は適切な脱離基である）
式の化合物を得る
【化１０】
2005534635.tif 000081
（ここでＲ及びＱは、上記定義のとおりであり、Ｒ1は−ＮＨＣＯＲ’基、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’である）;
或いは、
f.2）式（XIV）の適切なアミンと、
ＨＮＲ'Ｒ''  （XIV）
（ここでＲ’及びＲ''は、請求項９で定義されたものである）
適切なクロロギ酸アリール誘導体の存在下で反応させ、
式（XIII）の化合物を得る
【化１１】
2005534635.tif 000082
（ここでＲ及びＱは上記定義のとおりであり、Ｒ1は−ＮＨＣＯＮＲ'Ｒ''基である）;
ｇ）工程（f.1）又は（f.2）の何れか一つに従って得られた式（XIII）の化合物を脱保護し、又或いは、高分子樹脂を切断し、式（Ｉ）の所望の化合物を得る、及び、所望のときはいつでも、それを式（Ｉ）の他の化合物へ、及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩へ転換する；
を具備する方法。
【請求項１８】
工程（ａ）の前記式（II）の化合物において、Ｈａｌは臭素原子である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）の前記式（IV）の化合物において、Ｒａ及びＲｂは共にメチル基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｃ）において、前記式（Ｉ）の化合物は、インダゾール窒素原子において、tert-ブトキシ-カルボニル（ＢＯＣ）基として保護される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｃ）において、前記式（Ｉ）の化合物は、2-クロロ-トリチルクロリド樹脂、トリチルクロリド樹脂、p-ニトロフェニルカルボネート  ワン樹脂又はブロモ-(4-メトキシフェニル)メチルポリスチレンを含む適切な高分子樹脂上に担持される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
工程（f.1）の前記式（IX）、（Ｘ）又は（XII）の化合物において、Ｚは塩素原子を表す、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
工程（f.2）において、前記クロロギ酸アリールは、クロロギ酸4-ニトロフェニル又はクロロギ酸4-クロロフェニルから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｇ）において、前記式（XIII）の化合物は、インダゾール窒素原子において脱保護され、又は、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が存在する酸性条件下で、それが担持される樹脂から切断される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
最初に、式（VIa）の化合物
【化１２】
2005534635.tif 000083
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得る
【化１３】
2005534635.tif 000084
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以下の表IIで定めた式（IX）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２６】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
最初に、式（VIa）の化合物
【化１４】
2005534635.tif 000085
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得る
【化１５】
2005534635.tif 000086
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以下の表IIIで定めた式（Ｘ）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２７】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
最初に、式（VIa）の化合物
【化１６】
2005534635.tif 000087
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得る
【化１７】
2005534635.tif 000088
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以下の表IVで定めた式（XI）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２８】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、最初に、式（VIa）の化合物
【化１８】
2005534635.tif 000089
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得る
【化１９】
2005534635.tif 000090
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以下の表Ｖで定めた式（XII）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２９】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
最初に、式（VIa）の化合物
【化２０】
2005534635.tif 000091
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得る
【化２１】
2005534635.tif 000092
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以下の表VIで定めた式（XIV）の誘導体のそれぞれと、クロロギ酸4-ニトロフェニルの存在下において反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３０】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
最初に、式（VIb）の化合物
【化２２】
2005534635.tif 000093
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得る
【化２３】
2005534635.tif 000094
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以下の表IIで定めた式（IX）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３１】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
最初に、式（VIb）の化合物
【化２４】
2005534635.tif 000095
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得る
【化２５】
2005534635.tif 000096
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以下の表IIIで定めた式（Ｘ）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３２】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
最初に、式（VIb）の化合物
【化２６】
2005534635.tif 000097
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得る
【化２７】
2005534635.tif 000098
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以下の表IVで定めた式（XI）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３３】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
最初に、式（VIb）の化合物
【化２８】
2005534635.tif 000099
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得る
【化２９】
2005534635.tif 000100
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以下の表Ｖで定めた式（XII）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３４】
請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
最初に、式（VIb）の化合物
【化３０】
2005534635.tif 000101
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以下の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得る
【化３１】
2005534635.tif 000102
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以下の表VIで定めた式（XIV）の誘導体のそれぞれと、クロロギ酸4-ニトロフェニルの存在下において反応させ、続いて請求項１７の方法の工程（ｇ）のとおりに操作することを特徴とする、請求項１７に従って例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩の、二以上のライブラリ：
【化３２】
2005534635.tif 000103
ここにおいて、
Ｒは、インダゾール環の位置5又は6にあり、ハロゲン原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''、−ＮＨＳ０２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’から選択される任意に置換された基であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり；
Ｒ’及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり;或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、Ｒ’及びＲ''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された４〜７員の複素環の形体である。
【請求項３６】
請求項９において定義された式（Ｉ）の化合物の有効量、及び、少なくとも、一つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
抗癌治療において、同時に、別々に、または連続的に用いられるための混合製剤として、一以上の化学療法薬剤をさらに含む、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
薬剤として使用するための、請求項９で定義された式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
変質したタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる、及び/又はそれに関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項９で定義された式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項４０】
前記変質したタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる、及び/又はそれに関連する疾患は腫瘍である、請求項３９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤として活性のアミノインダゾール誘導体に関し、特に、3-アミノインダゾール及びそれらの誘導体、それらの調製方法、それらを含む薬学的組成物、及びそれらの治療剤としての使用、特にタンパク質キナーゼの非制御と関連する疾患の治療における治療剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫｓ）の機能不全は、多くの疾患の顕著な特徴である。発癌遺伝子及び前発癌遺伝子の多大な部分が、ＰＫｓのヒト癌コードに関与している。ＰＫｓの増強された活性は、良性の前立腺肥厚、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、関節炎糸球体腎炎、及び手術後狭窄及び再狭窄のような、多くの非悪性疾患にも結び付けられる。また、ＰＫｓは、炎症性の状態及びウイルス及び寄生生物の増殖にも結びつけられる。ＰＫｓは、また、神経変性疾患の発病と発達にも主要な役割を果たす。
【０００３】
ＰＫｓ機能不全又は非制御の一般的な参考文献には、例えばCurrent Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465を参照されたい。
【発明の開示】
【０００４】
[発明の概要]
本発明の目的は、タンパク質キナーゼ活性の非制御によって引き起こされる、及び／又はそれに関連する疾患の宿主に対する薬剤として治療に有用である化合物を提供することである。
【０００５】
本発明の他の目的は、多発性タンパク質キナーゼ阻害活性を与える化合物を提供することである。
【０００６】
本発明者らは、本発明の化合物（以後、アミノインダゾール誘導体と省略する）が、多発性のタンパク質キナーゼ阻害性活性を与え、それ故、タンパク質キナーゼの非制御に関連する疾患の治療的処置に有用であることを発見した。
【０００７】
より具体的には、本発明の化合物は、膀胱、胸、結腸、腎、肝、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、及び扁平上皮癌を含む肌などの癌腫；白血病、急性リンパ循環（lymphocitic）白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；急性及び慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍；腺維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、乾皮症、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍；を含むが、これらに限定されない種々の癌の治療に有用である。
【０００８】
細胞増殖の制御において、ＰＫｓは主要な役割を果たすために、これらの化合物はまた、例えば、良性前立腺肥厚、家族性腺維腫、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、関節炎糸球体腎炎、及び手術後狭窄及び再狭窄のような種々の細胞増殖性障害の治療にも有用である。
【０００９】
本発明の化合物は、cdk5がタウタンパク質のリン酸化に関与するという事実によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療に有用であり得る（J.Biochem., 117, 741-749, 1995）。
【００１０】
本発明の化合物は、アポトーシスの修飾因子として、癌、ウイスル感染、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳの発症の防止、自己免疫性疾患及び神経変性疾患の治療においても有用でありえる。
【００１１】
本発明の化合物は、腫瘍血管新生及び転移を阻害するのに有用であり得る。
【００１２】
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（cdk）阻害剤として有用であり、また例えば異なるイソ型のタンパク質キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ-４、ＰＡＫ-５、ＺＣ-１、ＳＴＬＫ-２、ＤＤＲ-２、オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）１、オーロラ２、Ｂｕｂ-１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ-Ｒ、ＰＤＧＦ-Ｒ、ＦＧＦ-Ｒ、ＩＧＦ-Ｒ、ＶＥＧＦ-Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ウィール（weel）キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ-２、ＩＫＫ-２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋのような他のタンパク質キナーゼの阻害剤としても有用であり、従って他のタンパク質キナーゼに関係する疾患の治療に有効である。
【００１３】
[発明の詳細な説明]
幾つかのインダゾール及びアミノインダゾールは、当該分野において、合成物又は中間体として、高分子安定剤として、治療的薬剤として、及びタンパク質キナーゼ阻害剤としても知られている。
【００１４】
例えば、ある種のアルキルアミノ-インダゾール、とりわけ、3-メチルアミノ-５-トリフルオロメチル-インダゾール及び3-ジエチルアミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾールは、筋肉弛緩及び鎮痛性活性を与えるとして、Smithkline CoによるＵＳ２８９３９（ＵＳ  3,133,081の再発行）に開示されている。
【００１５】
3-アミノインダゾール基を有する環状のＮ，Ｎ’-ウレア誘導体が、Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8(7), 715-720にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として開示されている。
【００１６】
ジアリールウレア誘導体が、Bayer CoによるＷＯ99/32111及びＷＯ99/32106中で、癌以外の疾患の治療に有用なｐ３８キナーゼ阻害剤としても、ＲＡＦキナーゼに仲介される癌性細胞増殖の治療のためにも有用であると開示されており；中でも特に例証された化合物はＮ-[4-[（ピリジル-4-イル）オキシ]フェニル]-Ｎ’-[6-クロロ-（インダゾール-3-イル）]-ウレアである。
【００１７】
さらにアリール部分、例えばインダゾリルアミノカルボニルフェニルによって置換された、イミダゾピリジン誘導体が、Pfizer Ltd.によるＷＯ91/17162において、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニストとして開示されている。
【００１８】
アミノ基又はそれら誘導体以外の基によって３位置でさらに置換されたインダゾール化合物が、Agouron Pharmaceuticals Inc.,によるＷＯ01/02369において、タンパク質キナーゼ阻害活性を有するとして開示されている。
【００１９】
メルカプト-シアノアクリロイルアミノ-又はアルキルチオ-シアノアクリロイル-アミノ-複素環が、増大する細胞増殖に関係する疾患の治療に有用であるとHoechstによるＵＳ5,714,514に開示されている。
【００２０】
1-アシルアミノ-3-（Ｎ-アリールスルホニル-Ｎ-アルコキシアミノ）-2-ヒドロキシ-プロパン誘導体が、ここでアリール部分はインダゾール基をも含むが、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤として、Vertex Pharmaceuticals Inc.によるＷＯ99/65870に開示されている。
【００２１】
キノリルアミノ-及びキナゾリルアミノ-インダゾールが、タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性を有すると、Glaxo Group Ltd.によるＷＯ97/03069に開示されている。
【００２２】
複素環によって５位置でさらに置換されたアリールアミノ-インダゾールが、選択的5-ＨＴ１アゴニスト活性を有するとGlaxo Group Ltd.によるＷＯ95/28400に開示されており；前記化合物はそれ故、偏頭痛の治療に有用であると報告されている。
【００２３】
ある種の他の具体的なインダゾール誘導体も、治療的薬剤として知られている：特に、3-[3-（モルフォリン-4-イル）プロピオニルアミノ]-インダゾール、3-（Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノ）-プロピルアミノ-5-メトキシ-インダゾール、3-[（3-メチル）モルフォリン-4-イル]-プロピルアミノ-5-メトキシ-インダゾール  3-（Ｎ，Ｎ，-ジエチルアミノ）-プロピルアミノ-5-メチル-インダゾール及び3-[（3-メチル）モルフォリン-4-イル]-プロピルアミノ-5-メチル-インダゾールが、鎮痛性活性及び抗炎症性活性を有すると開示されており[アサヒ化学工業によるＵＳ4,751,302及びＪＰ-Ａ-60061569を参照]；3-[（2-ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノ]-インダゾールが抗菌性薬剤として開示されている[Pharmazie (1990), 45(6), 441-2を参照]。
【００２４】
主に中間体として、又は治療以外の目的、例えば高分子安定化剤、漂白剤、染料等のために開示されている、幾つかの他のインダゾールが、当該分野で周知である。
【００２５】
特に、3-（エトキシカルボニルアミノ）-インダゾール[Chemical Abstracts 92(1980): 215400を参照]；3-アセチルアミノ-インダゾール及び3-ベンゾイルアミノ-インダゾール[J. Org. Chem.(1996), 61(24), 8397-8401を参照]；3-ブチリルアミノ-インダゾール、3-[（4-クロロフェニル）カルボニルアミノ]-インダゾール、3-[（4-メチル-フェニル）カルボニルアミノ]インダゾール及び3-[（3,3-ジフェニル）プロピオニルアミノ]インダゾール[Acta Chim. Hung. (1990), 127(6), 795-802を参照]；3-[（3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル）カルボニルアミノ]-インダゾール[J. Heterocyl. Chem. (1974), 11(4), 623-6を参照]；3-[（4-ニトロフェニル）カルボニルアミノ]-インダゾール及び3-（フェニルアセチルアミノ）-インダゾール[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1982), (3), 759-66を参照]；3-[（2-アミノフェニル）カルボニルアミノ]-インダゾール及び3-[（2-ニトロフェニル）カルボニルアミノ]-インダゾール[Heterocycles (1996), 43(11), 2385-2396]；3-[（4-クロロ-2-ニトロフェニル）カルボニル-アミノ]-インダゾール、3-[（2-アミノ-4-クロロフェニル）カルボニルアミノ]-インダゾール、3-[（2-アミノ-5-クロロフェニル）カルボニルアミノ]-インダゾール及び3-[（3-クロロ-6-ニトロフェニル）カルボニルアミノ]-インダゾール[Arch. Pharm. (1999), 332(9), 317-320を参照]；3-（アセチルアミノ）-5-アミノ-インダゾール[Farbwerke Hoechst A.G.によるＵＳ3,316,207を参照]；3-ジメチルアミノ-5-トルフィフルオロメチル（trfifluoromethyl）-インダゾール[Bayer A.G.によるＤＥ-Ａ-2458965を参照]；3-フェニルアミノ-6-メチル-インダゾール、3-フェニルアミノ-、3-（4-クロロ）フェニルアミノ-、3-（4-メチル）フェニルアミノ-、3-（3-メチル）フェニルアミノ-及び3-（4-アミノスルホニル）フェニルアミノ-5-メチル-インダゾール[Chemical Abstracts 78(1973):136158]；3-[（1-ヒドロキシ-2-メチル）-2-プロピル]アミノ-6,7-ジメトキシ-インダゾール[Ortho Pharmaceutical Co.によるＵＳ4,864,032を参照]。
【００２６】
スルホニルアミノインダゾール及びさらに特には、長鎖アルキルオキシフェニルスルホニルアミノ-インダゾールが、HeiseiによるＪＰ-Ａ-08022109において、シアン染料形成化合物として開示されている。加えて、フェニル部分においてアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ（arylaklyoxy）基等によって置換されたか又は置換されていない3-アミノインダゾール誘導体が、同時継続中の米国特許出願番号09/962162（Pharmacia＆Upjohn S.p.A.の名義で2001年９月２６日に出願）において、タンパク質キナーゼ阻害剤として開示されており、これは本明細書に参考文献として援用される。
【００２７】
よって、本発明は、変質したタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる、及び/又はそれと関連する疾患を治療するための方法であって、それらを必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物：
【化３３】
2005534635.tif 000002
【００２８】
ここにおいて、
Ｒは、インダゾール環の位置5又は6にあり、ハロゲン原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''、−ＮＨＳ０２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’から選択される任意に置換された基であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり；
Ｒ’及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり;或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、Ｒ’及びＲ''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された４〜７員の複素環の形体である；
又はそれらの異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩の有効量を投与することによる方法を提供する。
【００２９】
上記方法の好ましい態様において、前記変質したタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる、及び/又はそれと関連する疾患は、癌、細胞増殖性疾患、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫性疾患及び神経変性疾患から成る群から選択される。
【００３０】
治療可能な癌の具体的なタイプは、癌腫、扁平上皮癌、リンパ系又は骨髄系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ（keratoxanthoma）、甲状腺瀘胞状癌及びカポジ肉腫を含む。
【００３１】
上記方法の他の好ましい態様において、前記細胞増殖性疾患は、良性の前立腺肥厚、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎、及び、術後狭窄及び再狭窄から成る群から選択される。
【００３２】
さらに、本発明の目的の方法は、腫瘍血管新生及び転移阻害を提供することである。
【００３３】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物
【化３４】
2005534635.tif 000003
【００３４】
ここにおいて、
Ｒは、インダゾール環の位置5又は6にあり、ハロゲン原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり；
R1は、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ，−ＮＨＣＯＲ’，−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''，−ＮＨＳ０２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’から選択される任意に置換された基であり；
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり;
Ｒ’及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり；或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、Ｒ’及びＲ''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された４〜７員の複素環の形体である；
或いは、それらの異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
ほかで特定しない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体、及び同様に、それらの任意の薬学的組成物又はそれらを含む処置の任意の治療的方法について言及する場合、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和化合物、複合体及びプロドラッグの全てを含む。プロドラッグは、任意の共有結合的に結合した化合物であり、式（Ｉ）の活性親薬物をインビボで放出する。
【００３６】
本発明の化合物中にキラル中心又は他の形体の異性体の中心が存在する場合、そのような異性体またはエナンチオマー及びジアステレオマーを含む異性体の全ての形体は、ここにおいて包含されることを意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性的に濃縮された混合物として用いられ、或いは該ラセミ混合物は周知の技術を用いて分離されて、個々のエナンチオマーは単独で用いられる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。化合物が、ケト−エノール互変異性体のような互変異性形体で存在する場合、それぞれの互変異性形体は、平衡で又は一つの形体が優勢でのいずれで存在するにせよ、本発明の範囲内に含まれるとみなされる。
【００３７】
この説明において、以前に示したように、Ｒはインダゾール基の５又は６の位置であり、次の番号付けシステムに従う：
【化３５】
2005534635.tif 000004
【００３８】
この説明において、他に特定しない限り、ハロゲン原子という用語はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意図する。
【００３９】
直鎖又は分枝鎖のＣ1-Ｃ6アルキル基という用語については、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル等のような任意の基が意図される。
【００４０】
Ｃ2-Ｃ6アルケニル又はアルキニル基という用語については、上述の直鎖又は分枝鎖の、２〜６の炭素原子を有し、さらに二重結合又は三重結合を有する任意のアルキル基が意図される。本発明のアルケニル又はアルキニル基の非限定的な例は、例えば、ビニル、アリル、１-プロペニル、イソプロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-ペンテニル、１-ヘキセニル、エチニル、２-プロピニル、４-ペンチニル等である。
【００４１】
Ｃ3-Ｃ6シクロアルキルという用語について、他に指示しない限り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルのような３〜６員の炭素環が意図される。
【００４２】
アリールという用語については、モノ-、バイ-、又は、ポリ-の、１〜４環部分を有する炭素環か又は複素環の炭化水素で、互いに縮合するか、又は一重結合で連結し、ここで、少なくとも一つの炭素環又は複素環は芳香族であるものが意図される。
【００４３】
上記から、異種原子０のアリール基はいずれも芳香族炭素環であり、他方で、１〜３の異種原子を有するアリール基はいずれも芳香族複素環（ヘテロアリール基とも知られる）であることは、技術者には明らかである。
【００４４】
他に特定しない限り、前記へテロアリール基は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１〜３の異種原子を有する５〜６員環である。
【００４５】
本発明のアリール基の非限定的な例は、例えば、フェニル、インダニル、ビフェニル、α-又はβ-ナフチル、フルオレニル、９,１０-ジヒドロアントラセニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、1,2-メチレンジオキシフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピロリル-フェニル、フリル、フェニル-フリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、クロメニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリニル-フェニル、キノリニル、イソキノリニル、２,６-ジフェニル-ピリジル、キノキサリニル、ピラジニル、フェニル-キノリニル、ベンゾフラザニル、1,2,3-トリアゾリル、１-フェニル-1,2,3-トリアゾリル及びその他である。
【００４６】
５又は６員の複素環という用語は、今後、アリール基とも称される芳香族複素環基を包含し、さらに窒素、酸素及び硫黄のような１〜３の異種原子で飽和されるか又は部分的に不飽和の５又は６員複素環を意図する。
【００４７】
任意にベンゾ縮合されるか又はさらに置換されるかした、これらの５又は６員複素環基の例は、1,3-ジオキサン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、およびその他である。
【００４８】
Ｒ1が-ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''基であり、Ｒ’及びＲ''が、それらが結合した窒素原子と共にまとめられる、式（Ｉ）の化合物に言及する時、それらは任意に置換された４〜７員複素環の形体でもあり、直接Ｒ’及びＲ''と結合するＮ原子に加えて、任意にＳ、Ｏ又はＮから選択される異種原子を含む。
【００４９】
上記複素環基の一般的な参照には、例えば、下記の表VIによる環状アミノ誘導体を参照されたい。
【００５０】
上記の全てから、例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、複素環アルキルその他のような複合性の名称でその名称が同定される任意の基が、その由来する部分から構成されるように、慣習的に意図されることは、技術者には明らかである。ここまで、ヘテロシクリル−アルキルという用語は、上記で定義したように、ヘテロシクリル基でさらに置換された直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。Ｒ、Ｒ1、Ｒ'及びＲ''を与える上記意義に従って、上記の任意の基は、それらの何れか自由な位置において、一以上の基、例えば、ハロゲン、窒素、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ、シアノ、アルキル、過フッ素化アルキル（perfluorinated alkyl）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アミノ基及びそれらの誘導体、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、又はアリールウレイド；カルボニルアミノ基及びそれらの誘導体、例えば、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ基及びそれらの誘導体、例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、又はアルキリデンアミノオキシ；カルボニル基及びそれらの誘導体、例えばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル；硫化誘導体、例えば、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル又はジアルキルアミノスルホニル：から選択される、１〜６の基によって任意にさらに置換されてよい。
【００５１】
それらは順に、何時でも適正なときに、上記置換基のそれぞれは、上述した一以上の基によってさらに置換されてよい。
【００５２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために、通常使用される塩を包含する。前記塩の性質は、重大な意味を持たず、それが薬学的に許容されるようにする。本発明の化合物の、薬学的に許容される適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製される。そのような無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸（araliphatic）、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン分類の有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸（salicyclic）、サリチル酸（salicyclic）、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（embonic）（パモイック（pamoic））酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（algenic）酸、ヒドロキシブチル酸、サリチル酸（salicyclic）、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸から選択されてよい。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、リン、ナトリウム、及び亜鉛から成る金属塩、或いは、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ-メチル-グルカミン）及びプロカインから成る有機塩を含む。これらの全ての塩は、本発明の対応する化合物から、例えば適切な酸又は塩基を反応させることによって、従来の方法によって調製されることができる。
【００５３】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の誘導体によって表され、ここでＲは、任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は-ＮＨＣＯＲ’基であり、ここでＲ’は上記で定義されたものである。
【００５４】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の誘導体によって表され、ここでＲは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は-ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''基であり、ここでＲ’又はＲ''の一つは水素原子であり、Ｒ’又はＲ''の残り一つは上記で定義されたものである。
【００５５】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の誘導体によって表され、ここでＲは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は-ＮＨＣＯＮＲ'Ｒ''基であり、ここでＲ’及びＲ''はともに、水素以外の上記で定義されたものである。
【００５６】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の誘導体によって表され、ここでＲは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は-ＮＨＳＯ2Ｒ’基であり、ここでＲ’は上記で定義されたものである。
【００５７】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の誘導体によって表され、ここでＲは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は-ＮＨＣＯＯＲ’基であり、ここでＲ’は上記で定義されたものである。
【００５８】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の誘導体によって表され、ここでＲは任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1は-Ｎ＝ＣＨ-ＮＲａＲｂ基であり、ここでＲａ及びＲｂは共にメチル基である。
【００５９】
好ましくは、上記分類の全てにおいて、インダゾール環の５位置又は６位置において、任意に置換されたアリール基は、Ｎ，Ｏ又はＳの中から選択された０〜３の異種原子を有する５又は６員の任意のアリール基、任意にさらなるベンゾ縮合物、から選択される。
【００６０】
本発明の好ましいアリール基の典型的な例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α-又はβ-ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びその他である。
【００６１】
任意に薬学的に許容される塩の形体である、式（Ｉ）の化合物の具体的な例は、実施例部と請求項部に収載される。
【００６２】
上記で明らかにしたように、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、本発明のさらなる目的である。
【００６３】
よって、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、以下を含む方法によって得ることができる：
ａ）式（II）の化合物をヒドラジン水化物と反応させ、
【化３６】
2005534635.tif 000005
【００６４】
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子である）
式（III）の化合物を得る
【化３７】
2005534635.tif 000006
【００６５】
（ここで、ハロゲン原子はインダゾール環の位置５又は６にある）；
ｂ）式（III）の化合物を式（IV）の適切なジメチルアセタール誘導体と反応させ
【化３８】
2005534635.tif 000007
【００６６】
（ここでＲａ及びＲｂは上記で定義されたものである）
式（Ｉ）の化合物を得る
【化３９】
2005534635.tif 000008
【００６７】
（ここで、Ｒａ及びＲｂは上記定義のとおり）；
及び、任意に、このように得られた式（Ｉ）の化合物を、以下によって式（Ｉ）の他の化合物へ転換する：
ｃ）式（Ｉ）の化合物を、前記方法の工程（ｂ）のとおりに、適切なインダゾール窒素保護薬剤と反応させて、又は代わりに、適切な高分子樹脂上に担持させて、式（Ｖ）の化合物を得る
【化４０】
2005534635.tif 000009
【００６８】
（ここでＱは、上記窒素保護基であるか、又は担持樹脂を表す）；
ｄ）式（Ｖ）の化合物を、ヒドラジン一水和物と反応させて、式（VI）の化合物を得る
【化４１】
2005534635.tif 000010
【００６９】
ｅ）式（VI）の化合物を、式（VII）の適切なホウ素酸誘導体と反応させ
Ｒ-Ｂ（ＯＨ）2      （VII）
（ここでＲは、上記で定義されたものである）
式（VIII）の化合物を得る、
【化４２】
2005534635.tif 000011
【００７０】
そして、以下の二者択一の工程（f.1）又は（f.2）の何れか一つに従って、式（VIII）の化合物を反応させる：
f.1）式(IX)、(X)、(XI)又は(XII)の化合物の何れか一つと反応させ
Ｒ’ＣＯ-Ｚ（IX）  Ｒ’ＳＯ2-Ｚ（Ｘ）  Ｒ’-ＮＣＯ（XI）  Ｒ’ＯＣＯ-Ｚ（XII）
（ここでＲ’は、上記で定義されたものであり、Ｚはハロゲン原子又は適切な脱離基である）
式の化合物を得る
【化４３】
2005534635.tif 000012
【００７１】
（ここでＲ及びＱは、上記定義のとおりであり、Ｒ1は−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’基である）;
或いは、
f.2）式（XIV）の適切なアミンと、
ＨＮＲ'Ｒ''  （XIV）
（ここでＲ’及びＲ''は上記で定義されたものである）
適切なクロロギ酸アリール誘導体の存在下で反応させ、
式（XIII）の化合物を得る
【化４４】
2005534635.tif 000013
【００７２】
（ここでＲ及びＱは上記定義のとおりであり、Ｒ1は−ＮＨＣＯＮＲ'Ｒ''基である）;
ｇ）工程（f.1）又は（f.2）の何れか一つに従って得られた式（XIII）の化合物を脱保護し、又或いは、高分子樹脂を切断し、式（Ｉ）の所望の化合物を得る、及び、所望のときはいつでも、それを式（Ｉ）の他の化合物へ、及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩へ転換する。
【００７３】
上記の全てから、上記方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物が、異性体の混合物として得られる場合、従来の技術に従って行われる式（Ｉ）の単一異性体へのそれらの分離は、本発明の範囲内であることは、当業者には明らかである。
【００７４】
同様に、当該分野で周知の方法による、対応するそれらの塩の遊離化合物（Ｉ）への転換も、本発明の範囲内である。
【００７５】
方法の工程（ａ）による、式（ＩＩ）の化合物、好ましくは4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル又は5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルは、インダゾール環を形成させるためにヒドラジン水和物と反応される。
【００７６】
該反応は従来の方法に従って、例えば低級アルコール、好ましくはｎ-ブタノール中で、室温から還流温度の範囲の温度で、約４〜約１２時間かけて行われてよい。
【００７７】
方法の工程（ｂ）に従って、Ｒ1として-Ｎ＝ＣＨ-ＮＲａＲｂ基を有する式（Ｉ）の化合物は、式（III）のインダゾール誘導体を、式（IV）のジメチルアセタール誘導体、例えば、Ｒａ及びＲｂが共にメチル基であるジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールと反応させることによって、容易に調製可能である。
【００７８】
該反応は、従来の方法により、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、室温で、約８〜約３６時間の変動する時間で、操作されることによって行われる。
【００７９】
前記方法の工程（ｃ）により、Ｒ1が-Ｎ＝ＣＨ-ＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）のインダゾール誘導体は、インダゾール窒素原子で保護されるか、また或いは、適切な高分子樹脂に担持される。
【００８０】
保護反応は、当該分野で周知の従来方法に従って行われてよく、例えば適切な窒素保護基、例えばtert-ブトキシ-カルボニル（ＢＯＣ）基を用いて行われる。
【００８１】
その同じ位置において、代わりに、そのインダゾール誘導体は、不活性な高分子担体、例えば2-クロロ-トリチルクロリド樹脂、塩化トリチル樹脂、ｐ-ニトロフェニルカルボネート  ワン（Wang）樹脂、又はブロモ-（4-メトキシフェニル）メチルポリスチレンに都合よく固定されてもよく、これらは全て当該分野で従来周知である。
【００８２】
明らかに、この同じ選択肢は、固相合成（ＳＰＳ）条件下で式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有利であり、これは典型的に、例えば下記に報告したようなコンビナトリアル・ケミストリー技術によって化合物のライブラリを準備する際に採用される。
【００８３】
樹脂との反応は、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）又は2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルパーヒドロ-1,3,2-ジアザ-ホスホリン、のようなアミンが、わずかに過剰に存在する下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1-メチル-2ピロリジンオン等の中で行われる。
【００８４】
好ましくは、該反応は、1-メチル-2-ピロリジンオン中で、約２０℃の温度で行われる。
【００８５】
該反応は、樹脂の懸濁液に、塩基及びインダゾール誘導体を添加することによって、及び、適切な時間、例えば約２４時間までの間、約２０℃の温度で攪拌することによって実行され得る。
【００８６】
前記方法の工程（ｄ）に従って、保護されるか、さもなければ担持された式（Ｖ）の誘導体は、例えば水、ピリジン及びそれらの混合物のような適切な溶媒中で、ヒドラジン一水和物と反応される。好ましくは、この反応は、ピリジン/水混合物の存在下、約４０℃〜約１００℃の間の温度で、適切な時間、例えば２４時間〜数日、例えば４８時間の間で行われる。
【００８７】
前記方法の工程（ｅ）により、式（VI）の3-アミノ-インダゾール誘導体は、次いで、周知のスズキカップリング条件に従って、式（VII）の適切なホウ素酸（boronic acid）と反応される。
【００８８】
典型的には、該反応は触媒量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム酢酸、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン-ジクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で行われる。この反応は、適切な塩基、例えば炭酸セシウム、第三リン酸カリウム及びその他、及びパラジウムリガンド、例えばトリフェニルホスフィンを加えることで起こる。
【００８９】
この点で、式（VI）の化合物は適切な脱気された溶媒、例えばトルエン、Ｎ-メチル-2-ピロリドン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのような溶媒に懸濁される；水及びジメトキシエタンの混合物が好ましい。
【００９０】
続いて、式（VII）の化合物、触媒、塩基及びリガンドが、それらに加えられる。この懸濁液は、次いで、約５０℃〜約１００℃の変動する適切な温度にされ、一方、約８時間〜数日間、例えば４８時間の間、攪拌を維持される。この反応は、不活性雰囲気下で行われる。
【００９１】
このようにして調製された式（VIII）のインダゾール誘導体は、次いで、二者択一の工程(f.1)又は(f.2)の何れか一つに従って都合よく反応させることができる。
【００９２】
前記方法の工程（f.1)のとおり、式（VIII）の化合物は、周知の方法に従って、式(IX)、(X)、(XI)又は(XII)の適切な試薬と反応される。典型的には、式（VIII）の化合物は：対応するアミド誘導体を得るために、式（IX）の化合物、ここで、Ｒ1は、-ＮＨＣＯＲ’基であり、Ｒ’は上記で定義されたものである；対応するスルホンアミド誘導体を得るために、式（Ｘ）の化合物、ここでＲ1は、-ＮＨＳＯ2Ｒ’基であり、Ｒ’は上記で定義されたものである；対応するウレイド誘導体を得るために、式（XI）の化合物、ここでＲ1は-ＮＨＣＯＮＨＲ’基であり、Ｒ’は上記で定義されたものである；対応するカルバメート誘導体を得るために、式（XII）の化合物、ここでＲ1は-ＮＨＣＯＯＲ’基であり、Ｒ’は上記で定義されたものである：と反応される。
【００９３】
上記反応の何れか一つが、官能性を持たせたアミノ誘導体の調製において通常使用される従来方法に従って、対応するアミンから開始されて行われる。
【００９４】
好ましくは、式(IX)、(X)又は(XII)の化合物内で、Ｚはハロゲン原子を表し、より好ましくは、塩素原子である。
【００９５】
この点において、式（VIII）の化合物は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン及びそれらの混合物に溶解され、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、1-メチル-イミダゾールその他を添加される。一般式(IX)、(X)又は(XII)の化合物が、次いで添加され、該混合物は約２時間〜約２４時間、約２０℃〜約５０℃の間の温度で攪拌される。それらの反応の全てにおいて、ジメチルアミノピリジンのような適切な触媒が任意に用いられ得る。
【００９６】
好ましくは、該反応が一般式（IX）又は（Ｘ）の試薬の存在下で行われる時、水酸化アンモニウムによるさらなる処置が、形成された全ての副産物を除去するために必要である。
【００９７】
一般式（XI）のイソシアネートを用いる場合、該反応条件は、塩基が必要ないことを除いて、上記で報告したようなものである。
【００９８】
或いは、前記方法の(f.2)のとおりに、式（VIII）の化合物を式Ｒ'Ｒ''ＮＨ（XIV）の化合物と、適切なアリールクロロホルメート、例えば4-ニトロフェニル-又は4-クロロフェニル-クロロホルメートの存在下で反応させ、対応する式（XIII）のウレイド-ＮＨＣＯＮＲ'Ｒ''誘導体を得ることができる。
【００９９】
例として、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合物のような適切な溶媒に、適切に溶解した式（VIII）の化合物に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、1-メチルイミダゾールその他のような適切な塩基が、適切なアリールクロロホルメート、例えば4-ニトロフェニル-又は4-クロロフェニル-クロロホルメートと共に添加される。この混合物は約１時間〜約１２時間、室温で攪拌される。次いで、式（XIV）の化合物がこの懸濁液に添加され、該混合物は約１２時間〜約数日間、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で攪拌される。
【０１００】
最後に、前記方法の工程（ｇ）に従って、式（XIII）の化合物は、従来方法に従った酸性条件を作用させることによって、インダゾール窒素原子で保護解除される。式（XIII）の化合物は、次いで、メチルアルコール、エチルアルコール等のような適切な溶媒に懸濁され、塩化水素酸の濃縮液が添加される。この混合物は、約５時間〜約１５時間の適切な時間、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度、好ましくは約２０℃で攪拌される。
【０１０１】
或いは、この同様の式（XIII）の中間体化合物は、それが担持された樹脂から切断される。
【０１０２】
樹脂切断は、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で行われて式（Ｉ）の所望の化合物を得る。該樹脂は、ジクロロメタン又はクロロホルム中の５〜９５％のトリフルオロ酢酸の溶液に懸濁され、そして、該混合物は約２０℃で、約５分〜約３時間の変動する時間の間攪拌される。
【０１０３】
前記方法の何れか変異形に従って式（Ｉ）の化合物を調製する場合、これは全て本発明の範囲内であると意図されるが、両方の開始物質内の任意の官能基、試薬又はそれらの中間体、及び望ましくない副反応を生じさせ得るものは、従来技術に従って適切に保護される必要がある。
【０１０４】
同様に、それら後者の、遊離の保護解除された化合物への転換は、周知の方法によって実行されうる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、或いは、それらの塩からのそれらの遊離化合物は、全て、従来方法に従って得ることができる。
【０１０６】
上記方法の式（II）の開始物質は周知であり、また商業的に入手可能であり、或いは、周知の方法によって調製可能である。
【０１０７】
同様に、それ自体は商業的に入手不可能でも、式(IV)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)及び(XIV)の化合物は、全て周知であるか、周知の方法によって容易に調製される。
【０１０８】
先に表したように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、連続的な方法で中間体の間の上述の反応を達成し、また、ＳＰＳ条件下で作用させることによる、当該分野で広く知られたコンビナトリアル・ケミストリー技術によって便利に調製される。
【０１０９】
本発明の好ましい全ての化合物は、薬学的に許容される塩の形体に適している場合はいつでも、これと共に都合よく表示されて、方法による生成物として定義され、これは例えば所与の方法で得られる式（Ｉ）の生成物として定義される。
【０１１０】
従って、上記のとおり例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIa）の化合物
【化４５】
2005534635.tif 000014
【０１１１】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得ること、
【化４６】
2005534635.tif 000015
【０１１２】
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以後の表IIで定めた式（IX）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて請求項１７の前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【０１１３】
また、上記のとおりに例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIa）の化合物
【化４７】
2005534635.tif 000016
【０１１４】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得ること、
【化４８】
2005534635.tif 000017
【０１１５】
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以後の表IIIで定めた式（Ｘ）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【０１１６】
また、上記のとおりに例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIa）の化合物
【化４９】
2005534635.tif 000018
【０１１７】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得ること、
【化５０】
2005534635.tif 000019
【０１１８】
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以後の表IVで定めた式（XI）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【０１１９】
また、上記のとおりに例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIa）の化合物
【化５１】
2005534635.tif 000020
【０１２０】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得ること、
【化５２】
2005534635.tif 000021
【０１２１】
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以後の表Ｖで定めた式（XII）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【０１２２】
また、上記のとおりに例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIa）の化合物
【化５３】
2005534635.tif 000022
【０１２３】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIa）の複数の化合物を得ること、
【化５４】
2005534635.tif 000023
【０１２４】
次いで、前記式（VIIIa）の誘導体のそれぞれを、以後の表VIで定めた式（XIV）の誘導体のそれぞれと、クロロギ酸4-ニトロフェニルの存在下において反応させ、続いて前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【０１２５】
また、上記のとおりに例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIb）の化合物
【化５５】
2005534635.tif 000024
【０１２６】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得ること、
【化５６】
2005534635.tif 000025
【０１２７】
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以後の表IIで定めた式（IX）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【０１２８】
また、上記のとおりに例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIb）の化合物
【化５７】
2005534635.tif 000026
【０１２９】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得ること、
【化５８】
2005534635.tif 000027
【０１３０】
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以後の表IIIで定めた式（Ｘ）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【０１３１】
また、上記のとおりに例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIb）の化合物
【化５９】
2005534635.tif 000028
【０１３２】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得ること、
【化６０】
2005534635.tif 000029
【０１３３】
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以後の表IVで定めた式（XI）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【０１３４】
また、上記のとおりに例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIb）の化合物
【化６１】
2005534635.tif 000030
【０１３５】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得ること、
【化６２】
2005534635.tif 000031
【０１３６】
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以後の表Ｖで定めた式（XII）の誘導体のそれぞれと反応させ、続いて前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【０１３７】
また、上記のとおりに例えばコンビナトリアル・ケミストリー技術によって得られ得る、本発明の新規の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、最初に、式（VIb）の化合物
【化６３】
2005534635.tif 000032
【０１３８】
（ここで、Ｑは担持樹脂（トリチル-クロリド樹脂）である）を、以後の表Ｉで定めた式（VII）の誘導体のそれぞれと反応させ、式（VIIIb）の複数の化合物を得ること、
【化６４】
2005534635.tif 000033
【０１３９】
次いで、前記式（VIIIb）の誘導体のそれぞれを、以後の表VIで定めた式（XIV）の誘導体のそれぞれと、クロロギ酸4-ニトロフェニルの存在下において反応させ、続いて前記方法の工程（ｇ）のとおりに操作することによって提供される。
【表１】
2005534635.tif 000034
【表２】
2005534635.tif 000035
【表３】
2005534635.tif 000036
【表４】
2005534635.tif 000037
【表５】
2005534635.tif 000038
【表６−１】
2005534635.tif 000039
【表６−２】
2005534635.tif 000040
適宜に、式（Ｉ）の化合物の二以上のライブラリは、本発明のさらなる目的である：
【化６５】
2005534635.tif 000041
【０１４０】
ここにおいて、
Ｒは、インダゾール環の位置5又は6にあり、ハロゲン原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ''、−ＮＨＳ０２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’から選択される任意に置換された基であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり；
Ｒ’及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり;或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、Ｒ’及びＲ''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された４〜７員の複素環の形体である。
【０１４１】
上記の全てから、例えば数千の式（Ｉ）の化合物を含むインダゾール誘導体のライブラリが一旦作成されれば、該ライブラリは、以前に報告されているような所望の標的キナーゼに対するスクリーニングに非常に有益に用いることができることは、技術者には明らかである。
【０１４２】
化合物のライブラリ、及び、生物学的活性のスクリーニングのツールとしてのそれらの使用についての一般的な参考文献には、J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382;及びBioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226.を参照されたい。
【０１４３】
[薬理学]
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、それ故、例えば腫瘍細胞の制御されない増殖を制限するのに有用である。
【０１４４】
治療においては、例えば、哺乳類の癌腫、肺癌腫、膀胱癌腫、大腸癌腫、卵巣及び子宮内膜腫瘍のような癌腫、軟組織及び骨肉腫のような肉腫、及び白血病のような血液学的悪性腫瘍のような種々の腫瘍の治療に用いられ得る。
【０１４５】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関わる血管平滑細胞増殖及び術後狭窄症及び再狭窄のような他の細胞増殖疾患の治療、及びアルツハイマー病の治療においても有用である。
【０１４６】
推定上のcdk/サイクリン阻害剤の阻害活性及び選択された化合物の効力は、ＳＰＡ技術（アマシャム・ファルマシア・バイオテック）の使用に基づいたアッセイ方法によって測定される。
【０１４７】
アッセイは、キナーゼによる放射能標識されたリン酸部分のビオチン標識化基質への移動から成る。得られた３３Ｐ標識ビオチン化産物は、ストレプトアビジンでコーティングされたＳＰＡビーズ（ビオチン容量130pmol/mg）に結合可能であり、発光はシンチレーションカウンターで測定された。
【０１４８】
[cdk2/サイクリンＡ活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応：4 μMの社内でビオチン標識化されたヒストンH1(シグマ＃H-5505)基質、10 μM ATP (0.1 マイクロCi P33γ-ATP)、4.2 ng サイクリンA/CDK2 複合体、終容量 30 μｌのバッファー中の阻害剤 (TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。室温で３０分間インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む100 μl  PBS＋32 mM  EDTA＋0.1%  トリトンＸ-100＋500 μM  ATPによって反応を停止した。次いで、110μｌの容量を光学プレートに移す。
【０１４９】
基質を捕獲するための20分のインキュベーション後、100μｌの5M CsClを加えて、ビーズをプレートのトップへ層化（statification）させ、放射能を計数する前にトップ−カウント装置中で４時間維持させた。
【０１５０】
[ＩＣ５０  測定]：阻害剤は、0.0015〜10μＭの範囲の異なる濃度で試験される。実験データは、４変数論理計算式：
ｙ＝底面＋（上面−底面）/（1+10^((logIC50-ｘ）*傾き))
（ここで、ｘは阻害剤濃度の対数、ｙは応答である；ｙはＳ字形により、底面で始まり上面へ上る）
を使ったコンピュータープログラムGraphPad Prizmによって分析される。
【０１５１】
[Ｋｉ  算出]：
実験方法：3.7 nMの酵素、ヒストン、及びATP(非放射性/標識化ATPの一定割合  1/3000)を含むバッファー(10 mM Tris, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT)中で反応を行った。EDTA及びホスホメンブラン(マルチスクリーン96ウェルプレート、ミリポア製)上に捕獲された基質により反応を停止させた。広範な洗浄の後、マルチスクリーンプレートはトップカウンターで読み取られる。各ＡＴＰのコントロール（時間０）及びヒストン濃度が測定された。
【０１５２】
[実験設計]：反応速度は、異なる４つのＡＴＰ、基質（ヒストン）及び阻害剤濃度で測定される。８０ポイント濃度マトリックスは、それぞれのＡＴＰ及び基質Ｋｍ値、及び阻害剤ＩＣ５０値（Ｋｍ値又はＩＣ５０値の0.3,1,3,9倍）のあたりで設計された。阻害剤の非存在下、及び、異なるＡＴＰ及び基質濃度における、準備的な時間経過実験により、Ｋｉ測定実験の反応の直線領域における単一の終点時間（１０分）が選択される。
【０１５３】
[動態学的変数推定]：動態学的変数は、完全なデータセット（８０ポイント）を用いて、[等式１]（ＡＴＰに関する競合的阻害剤、ランダム機構）を用いた連立非線形最小二乗回帰によって推定された。
【化６６】
2005534635.tif 000042
【０１５４】
ここで、Ａ＝[ＡＴＰ]、Ｂ＝[基質]、Ｉ＝[阻害剤]、Ｖｍ＝最大速度、Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｉはそれぞれ、ＡＴＰ、基質、及び阻害剤の解離定数である。α及びβは、それぞれ、基質とＡＴＰの間の結合、及び基質と阻害剤の間の結合の協同的（cooperativity）因子である。
【０１５５】
さらに選択された化合物は、細胞サイクルに厳密に関わるセリン／スレオニンキナーゼのパネルで、また、ＭＡＰＫ、ＰＫＡ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ、及びアウロラ-２の特異度でも特徴付けられている（cdk2/サイクリンＥ、cdk1/サイクリンＢ１、cdk5/p25、cdk4/サイクリンＤ１）。
【０１５６】
[cdk2/サイクリン Ｅ 活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応：10 μMの社内でビオチン標識化されたヒストンH1(シグマ＃H-5505)基質、30μｌ ATP (0.3 マイクロCi P33γ-ATP)、4 ng GST-サイクリン E/CDK2複合体、終容量30 μlのバッファー中の阻害剤(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、９６Ｕ底の各ウェルに加えた。室温で６０分間インキュベートした後、1 mg SPAビーズを含む100 μl PBS＋32 mM EDTA＋0.1% トリトン X-100＋500 μM ATPで反応を停止させた。次いで、110μlの容量を光学プレートに移す。
【０１５７】
基質を捕獲するための20分のインキュベーション後、100μｌの5M CsClを加えて、ビーズをプレートのトップへ層化（statification）させ、放射能を計数する前にトップ−カウント装置中で４時間維持させた。
【０１５８】
[ＩＣ50  測定]：上記を参照
[cdk1/サイクリン Ｂ１ 活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応：4 μMの社内でビオチン標識化されたヒストンH1(シグマ＃H-5505)基質、20 μM ATP (0.2 マイクロCi P33γ-ATP)、3 ng サイクリンB/CDK1 複合体、終容量 30 μｌのバッファー中の阻害剤 (TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。
【０１５９】
室温で20分間インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む100 μl  PBS＋32 mM  EDTA＋0.1%  トリトンＸ-100＋500 μM  ATPによって反応を停止した。次いで、110μｌの容量を光学プレートに移す。
【０１６０】
基質を捕獲するための20分のインキュベーション後、100μｌの5M CsClを加えて、ビーズをプレートのトップへ層化させ、放射能を計数する前にトップ−カウント装置中で４時間維持させた。
【０１６１】
[ＩＣ50  測定]：上記を参照
[cdk5/p25活性の阻害アッセイ]
cdk5/p25活性の阻害アッセイは、以下の手順に従って行った。
【０１６２】
キナーゼ反応：10 μMのビオチン標識化されたヒストンH1(シグマ＃H-5505)基質、30μＭ ATP (0.3 マイクロCi P33γ-ATP)、15ng CDK5/p25複合体、終容量30 μlのバッファー中の阻害剤(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、９６Ｕ底の各ウェルに加えた。室温で30分間インキュベートした後、1 mg SPAビーズを含む100 μl PBS＋32 mM EDTA＋0.1% トリトン X-100＋500 μM ATPで反応を停止させた。次いで、110μlの容量を光学プレートに移す。
【０１６３】
基質を捕獲するための20分のインキュベーション後、100μｌの5M CsClを加えて、ビーズをプレートのトップへ層化させ、放射能を計数する前にトップ−カウント装置中で４時間維持させた。
【０１６４】
[ＩＣ50  測定]：上記を参照
[cdk4/サイクリン Ｄ１ 活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応：0,4 μMμMのマウスＧＳＴ-Ｒｂ（769-921）（＃sc-4112 Santa Cruz）基質、10 μM ATP (0.5 マイクロCi P33γ-ATP)、100 ng バキュロウイルス発現ＧＳＴ-cdk4/ＧＳＴ-サイクリン  Ｄ１、終容量 50 μｌのバッファー中の適切な濃度の阻害剤(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底ウェルプレートの各ウェルに加えた。３７℃で40分間インキュベーションした後、20μｌのEDTA  120 mMで反応を停止させた。
【０１６５】
捕獲：60μlを各ウェルからマルチスクリーンプレートへ移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いでプレートを、150μl/ウェル  ＰＢＳ  Ｃａ++/Ｍｇ++で３回洗浄し、マルチスクリーンろ過システムでろ過した。
【０１６６】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで100μl/ウェル  シンチラント（scintillant）を加え、トップ-カウント装置で放射能を計量して、33Ｐ標識化Ｒｂ断片を検出した。
【０１６７】
[ＩＣ50  測定]：上記を参照
[ＭＡＰＫ活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応：10 μMの社内でビオチン標識化されたＭＢＰ(シグマ＃M-1891)基質、15 μM ATP (0.15 マイクロCi P33γ-ATP)、30 ng ＧＳＴ-ＭＡＰＫ（Upstate Biothecnology # 14-173）、終容量 30 μｌのバッファー中の阻害剤(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。室温で30分間インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む100 μl  PBS＋32 mM  EDTA＋0.1%  トリトンＸ-100＋500 μM  ATPによって反応を停止した。次いで、110μｌの容量を光学プレートに移す。
【０１６８】
基質を捕獲するための20分のインキュベーション後、100μｌの5M CsClを加えて、ビーズを光学プレートのトップへ層化させ、放射能を計数する前にトップ−カウント装置中で４時間維持させた。
【０１６９】
[ＩＣ50  測定]：上記を参照
[ＰＫＡ活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応：10 μMの社内でビオチン標識化されたヒストンH1(シグマ＃H-5505)基質、10 μM ATP (0.2 マイクロM P33γ-ATP)、0.45 U PKA(シグマ＃2645)、終容量 30 μｌのバッファー中の阻害剤(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。室温で90分間インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む100 μl  PBS＋32 mM  EDTA＋0.1%  トリトンＸ-100＋500 μM  ATPによって反応を停止した。次いで、110μｌの容量を光学プレートに移す。
【０１７０】
基質を捕獲するための20分のインキュベーション後、100μｌの5M CsClを加えて、ビーズを光学プレートのトップへ層化させ、放射能を計数する前にトップ−カウント装置中で４時間維持させた。
【０１７１】
[ＩＣ50  測定]：上記を参照
[ＥＧＦＲ活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応：10 μMの社内でビオチン標識化されたＭＢＰ(シグマ＃M-1891)基質、2 μM ATP (0.04 マイクロM P33γ-ATP)、36 ng  昆虫細胞発現ＧＳＴ−ＥＧＦＲ、終容量 30 μｌのバッファー中の阻害剤(Hepes 50 mM pH 7.5, MgCl2 3 mM, DTT 1 mM NaVO3 3μM＋0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。室温で20分間インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む100 μl  PBS＋32 mM  EDTA＋0.1%  トリトンＸ-100＋500 μM  ATPによって反応を停止した。次いで、110μｌの容量を光学プレートに移す。
【０１７２】
基質を捕獲するための20分のインキュベーション後、100μｌの5M CsClを加えて、ビーズを光学プレートのトップへ層化させ、放射能を計数する前にトップ−カウント装置中で４時間維持させた。
【０１７３】
[ＩＣ50  測定]：上記を参照
[ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイ]
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイは、以下の手順によって行う。
【０１７４】
キナーゼ反応：終容量30 μlのバッファー (50 mM Hepes pH 7.9, 3 mM MnCl2, 1 mM  ＤＴＴ, 3μM NaVO3) 中の、10 μMのビオチン標識化されたＭＢＰ(シグマ cat.＃M-1891)基質、0-20μM阻害剤、6μM ATP、1マイクロCi 33P-ATP、及び22.5 ng ＧＳＴ-ＩＧＦ1-Ｒ（室温で30分、非放射性60μM非放射性ＡＴＰと共にプレインキュベートされる）を、９６Ｕ底のウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で35分間インキュベートした後、32 mM EDTA、500 μM 非放射性ATP、0.1% トリトン X100、及び10 mg のストレプトアビジンコーティングSPAビーズを含む100 μl PBSバッファーを加えて反応を停止させた。20分のインキュベーションの後、110μlの懸濁液を取り出し、100μｌの5M CsClを含む96ウェルOPTIPLATEへ移した。4時間後、プレートを、Packard TOP-Count放射能リーダーで2分間読み取った。
【０１７５】
[アウロラ-２活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応： 8 μMのビオチン標識化ペプチド(LRRWSLGの4リピート)、10μM ATP（0.5μCi P33g-ATP）、15 ng アウロラ２、終容量30 μlのバッファー（Hepes 50 mM pH 7.0, MgCl2 10 mM, 1 mM DTT , 0.2 mg/ml BSA , 3 M オルトバナデート)中の阻害剤を、９６Ｕ底のウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で30分間インキュベートした後、100 μlのビーズ懸濁液を加えて反応を停止させ、ビオチン化ペプチドを捕獲した。
【０１７６】
層化：各ウェルに、100μｌのCsCl2 5Mを加えて、放射能を計数する前にトップ−カウント装置中で４時間維持させた。
【０１７７】
[ＩＣ50  測定]：上記を参照
[Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ]
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは以下の手順で行う。
【０１７８】
ビオチン-ＭＣＭ２基質を、γ33-ＡＴＰでトレースされるＡＴＰの存在下において、Cdc7/dbf4複合体によってトランスリン酸化させる。リン酸化されたビオチン-ＭＣＭ２基質は、次いでストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズで捕獲され、βカウンティングでリン酸化の程度を評価される。
【０１７９】
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは、96ウェルプレートで以下の手順に従って行われる。
【０１８０】
プレートの各ウェルに、以下のものを添加した：
-  10μl基質（ビオチン化ＭＣＭ２，６μＭ最終濃度）
-  10μl酵素（Cdc7/Dbf4、12.5ｎＭ最終濃度）
-  10μl試験化合物（ｎＭ〜μＭ範囲で上昇する12の濃度  投与-応答曲線を作成）
-  10μl非放射性ＡＴＰの混合物（10μＭ最終濃度）及び放射性ＡＴＰ（非放射性ＡＴＰと1/2500モーラー比）は、３７℃で起こる反応開始のために用いられた。
【０１８１】
基質、酵素、及びＡＴＰは、15ｍＭのＭｇＣｌ2、2ｍＭ  ＤＴＴ、3μＭのＮａＶＯ3、2ｍＭのグリセロリン酸、及び0.2mg/mlＢＳＡを含む50ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ7.9に希釈した。試験化合物のための溶媒は、10％  ＤＮＳＯも含む。
【０１８２】
20分のインキュベーション後、各ウェルに、50ｍＭのＥＤＴＡ、1ｍＭの非放射性ＡＴＰ、0.1％トリトンＸ100及び10mg/mlのストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズを含む100μlのＰＢＳ  ｐＨ7.4を添加して反応を停止させた。
【０１８３】
室温で15分のインキュベーションの後、ビオチン化ＭＣＭ2ストレプトアビジンＳＰＡビーズに相互作用を起こさせ、パッカード・セル・ハーベスター（Filtermate）を用いて96ウェルフィルタープレート（UnifilterR GF/BTM）にビーズを捕捉し、蒸留水で洗浄し、そしてトップカウント（Top Count）（Packard）を用いて計数した。
【０１８４】
計数は、ブランクを減算し、次いで実験データ（各点で三重）を、非線形回帰分析（Sigma Plot）を用いてＩＣ50測定で解析した。
【０１８５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、哺乳類、例えばヒトに投与されるのに適しているが、通常の経路、及び年齢、体重、患者の状態、及び投与経路に依存する投与レベルで投与されることができる。
【０１８６】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な投与量は、約10〜約500mg前投与、日に1〜5回の範囲であってよい。本発明の化合物は、種々の投与形態で投与されることができ、例えば経口的には、錠剤、カプセル、糖又はフィルムコーティング錠剤、液体溶液又は懸濁液の形体であってよく；直腸的には坐剤の形体で；非経口的には、例えば筋肉内、または静脈内及び/又はくも膜下腔内及び/又は脊髄内注射又は注入であってよい。
【０１８７】
さらに、本発明の化合物は、単独の薬剤として投与されてもよく、或いは、周知の抗癌治療、例えば放射線治療、又は、細胞分裂停止剤又は細胞毒性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ-２阻害剤）、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗-成長因子受容体薬剤、抗-ＨＥＲ薬剤、抗-ＥＧＦＲ薬剤、抗-血管新生薬剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-rafシグナル形質導入経路阻害剤、細胞サイクル阻害剤、他のcdkの阻害剤、チューブリン結合薬剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、その他と組合せた化学療法措置と組合せて投与されてもよい。
【０１８８】
固定された投与量で処方された場合、そのような配合産物は、本発明の化合物を上記した範囲内の投与量で使用し、他の製薬的に活性な薬剤は認可された投与量の範囲内で使用する。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物は、配合製剤形態が不適当なときに周知の抗癌薬剤と連続的に用いられて良い。
【０１９０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される賦形剤（単体または希釈剤であってよい）に結合する薬学的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物をも含む。
【０１９１】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、通常、従来方法に従って調製され、薬学的に適切な形態で投与される。
【０１９２】
例えば、固体経口形体は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ、又はポテトスターチ；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン、マグネシウム又はカルシウムステアレート、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えばスターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；脱凝集薬剤、例えばスターチ、アルギン、アルギナート又はナトリウムスターチグリコレート；発泡混合物；色素；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル；及び、一般に、薬学的製剤に用いられる非毒性及び薬理学的に不活性な物質、を含んでよい。前記薬学的製剤は、周知の方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング、又はフィルムコーティング方法によって製造されてよい。
【０１９３】
経口投与のための分散液は、例えばシロップ、乳濁液、及び懸濁液であってよい。
【０１９４】
シロップは、担体として、例えばサッカロース又はグリセリン及び/又はマンニトール及び/又はソルビトールとともにサッカロースを含んでよい。
【０１９５】
懸濁液及び乳濁液は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含んでよい。
【０１９６】
筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールを含んでもよく、必要であれば、適切な量の塩酸リドカインを含んでも良い。静脈内注射又は注入のための溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含み、または好ましくは、それらは滅菌の水性、等張性の生理食塩水溶液であり、或いはそれらは担体としてプロピレングリコールを含んでもよい。
【０１９７】
坐剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステル界面活性剤又はレシチンを含んでもよい。
【０１９８】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するためのものであり、これに限定されるものではない。
【実施例】
【０１９９】
[一般方法]
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルで行った（メルク  グレード9395, 60A）。
【０２００】
サンプルは、以下の二つの方法を用いて分析した：
方法Ｉ：分析は、996  Waters PDA 検出器を装備するWaters 2790 HPLCシステムを用いたWaters X Terra 18（4,6×50mm、3.5μm）カラム、及び、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したMicromass mod.ＺＱシングル四極子質量分析計で行った。
【０２０１】
移動相Ａは酢酸アンモニウム  5ｍＭ  バッファー（ｐＨ5.5、酢酸/アセトニトリル95：5）、及び移動相ＢはＨ2Ｏ/アセトニトリル（5：95）である。勾配は10〜90％Ｂ、８分間、90％Ｂで２分間維持する。ＵＶ検出は220ｎｍ及び254ｎｍ。流速は1 ml/分。注入容量は10μl。フルスキャン、質量領域100〜800 amu。キャピラリ電位は2.5ＫＶ；ソース温度は120℃；コーンは10Ｖ。保持時間（ＨＰＬＣ  室温）は220ｎｍ又は254ｎｍにおいて分で与えられる。質量はm/z比で与えられる。
【０２０２】
方法II：分析は以下を具備するＬＣＭＳ装置で行った：Hewlett Packard 1312A  バイナリーポンプ；１mlシリンジが装着されたGilson 215オートサンプラー；ポリマーLabs PL1000蒸発光散乱検出器；エレクトロスプレー陽性イオン化様式（Electrospray positive ionisation mode）で動作するマイクロマス（Micromass）ZMD質量分析計。
【０２０３】
ＬＣ溶出剤が分離され、およそ200μl/分で質量分析計に、800μl/分でＥＬＳに注入される。この装置は、現在、Windows NT4.0の下でMicromass MassLynx 3.5ソフトウェアを用いて制御されている。
【表Ａ】
2005534635.tif 000043
ランタイム：        2.4分
流速：              1 ml/分
注入容量：          3 μl
カラム温度：        環境温度（２０℃）
カラム：            50×2.0 mm Hypersil C18 BDS; 5μm
ＥＬＳ検出器        ネブライザー（Nebuliser）温度  ８０℃
蒸発温度            ９０℃
ガスフロー          1.5 l/時
ＭＳ検出器：m/z 150-800 、0.5 sec/scan、0.1秒インタスキャン遅延；
コーン電圧  ２５Ｖ、ソース温度  １４０℃
乾燥ガス  350 l/時
必要な場合、化合物は調製ＨＰＬＣで精製される；二つの異なる装置が使用される：
装置１：水対称性（Waters Symmetry）Ｃ１８（19×50 mm、5μm）カラム、996 Waters PDA 検出器を装備したＨＰＬＣ  600装置、及び、エレクトロンスプレーイオン化、陽極様式（positive mode）を装備したMicromass mod. ZMDシングル四極子質量分析計。移動相Ａは水0.1％ギ酸、及び移動相Ｂはアセトニトリル。勾配は10〜90％Ｂ、８分、９０％Ｂで２分維持。流速は20 ml/分。
【０２０４】
装置２：水対称性（Waters Symmetry）Ｃ１８（4.6×50 mm、3.5μm）カラム；996  Waters PDA 検出器を装備したＨＰＬＣ  600装置、及び、エレクトロンスプレーイオン化、陽極様式を装備したMicromass mod. ZMDシングル四極子質量分析計。移動相Ａは水95％ＮＨ4ＯＡｃ水溶液（5ｍＭ）ｐＨ5/5％  ＭｅＣＮ、及び移動相Ｂは５％Ｈ2Ｏ/95％  ＭｅＣＮ。勾配は10〜90％Ｂ、８分、９０％Ｂで２分維持。流速は１ ml/分。
【０２０５】
１Ｈ-ＮＭＲ分光測定は、5 mm二重共鳴プローブ[１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ−ＰＦＧ  分散]を装備した、400.45ＭＨｚで動作するMercury VX 400で行った。
【０２０６】
以前に示したように、本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物は、コンビナトリアル・ケミストリー技術によって平行して合成される。
【０２０７】
この点で、このように調製された幾つかの化合物は、表Ｘ及びＸＩのコーディングのとおりに、ＨＰＬＣ溶出時間及び実験的に発見された[Ｍ＋Ｈ]＋とともに、都合よく及び明瞭に同定された。
【０２０８】
各コードは、単一の特定の式（Ｉ）の化合物のみを明瞭に同定し、３つのユニットＡ-Ｍ-Ｂ又はＡ-Ｍ-Ｃからなる。
【０２０９】
コードＡは、残りのインダゾール部分の位置6に付加する、式（Ｉ）のとおりの任意のＲ置換基を表す；それぞれのＡ基は、分子Ｍの残りへの結合位置とともに、下記の表VIIにおける固有の化学式によって表される。
【０２１０】
コードＭは、位置３に、アミノ基（-ＮＨＣＯ-）を有し、さらに位置６において上記Ａ基によって置換された、インダゾール部分の中心核に関する。
【０２１１】
コードＢ及びＣは、上記のアミド部分に結合して式（Ｉ）のとおりの-ＮＨＣＯ-Ｂ又は-ＮＨＣＯ-Ｃ基Ｒ1を生じさせる基を表す。
【０２１２】
各Ｂ及びＣ基は、それぞれ下記の表VIII及びIXにおいて固有の化学式で表される；分子Ｍの残りの部分へＢ及びＣ基が結合する位置も、表VIII及びＩＸに明らかに記されている。
【０２１３】
これによって、ある式（Ｉ）の化合物のために現在用いられるコードシステムは、以下のように簡単に要約される：
【化６７】
2005534635.tif 000044
【０２１４】
例示したように、これは本発明の範囲を限定するよう意図されないが、表Ｘの化合物Ａ１５-Ｍ-Ｂ１９（実施例６、エントリー１を参照）は、６位置においてＡ１５基に、及びアミド部分においてＢ１９基によって置換されている、3-アミドインダゾール部分Ｍを表している；同様に、表XIの化合物Ａ３９-Ｍ-Ｃ３（実施例８、エントリー２６を参照）は、位置６でＡ３９基に、及びアミド部分でＣ３基によって置換された3-アミド-インダゾール部分Ｍを表す。
【化６８】
2005534635.tif 000045
【表７】
2005534635.tif 000046
【表８】
2005534635.tif 000047
【表９】
2005534635.tif 000048
【０２１５】
[実施例１]
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン
n-ブタノール(410 ml)中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(67.8 g)、ヒドラジン水化物(32.8 ml)を、112℃で５時間熱した。反応混合物を、室温まで冷却させた。沈殿した結晶質固体を濾過し、酢酸エチル(各100 ml)で三回洗浄した。生成物を真空中で40℃で乾燥した。mp. 222-225℃  [M+H]+= 213 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6) : 11.43 (s, 1H); 7.61 (d, 1H) : 7.4 (d, 1H) ; 7.0 (dのd, 1Ｈ) ; 5.4 (s, 2H)。
【０２１６】
[実施例２]
N'-(6-ブロモ-1Ｈ-インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミド
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(70.5 g)を、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(600 ml)に懸濁した。１時間後、固体は完全に溶解した。１.５時間後、白色の結晶質固体が表れ、5時間後、HPLCによって完全な転換が示された。反応混合物を真空中で蒸発させて油を得、これをMeCN/H2O 1/1 (v/v)へ入れた。結晶質の、黄色がかった固体を、さらに１５分攪拌し、次いで、濾過した後にH2O (100 ml)で洗浄した。次いで固体をDCM (2x250 ml)で洗浄した。DCMの濾液は、-10℃の結晶化で回収可能なある生成物を含んだ。
【０２１７】
tlc : Rf : 0.24 (DCM, EtOAc, MeCN) 60/35/5 (v/v/v) ; [M+H]+=269 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6): 12.3 (s, 1H) ; 8.19 (s, 1H); 7,5-7.6 (s, d, 2H) ; 7.08 (dのd, 1H) 3.02, 2.98 (two s, 6H)
N'-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミドのTFA-塩の1-NMR
(300MHz DMSO-d6): 8.79 (s, 1H); 7.89 (dのd, J=8.8, J'=0.5 1H) ; 7.79 (m, 1H) ; 7.35 (dのd, J=8.8, J'=1. 7 1H) 3.40 (s, 3H) ; 3.29 (s, 3H)。
【０２１８】
[実施例３]
N'-(6-ブロモ-1-トリチル樹脂-1H-インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミド
塩化トリチルを有する市販のポリスチレン樹脂(負荷容量0.75-1.35 mmol/g, 125 g)及び6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(62.5 g)に、62.5 mlの乾燥1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)及び乾燥ジメチルホルムアミド(900 ml)を加えた。スラリーを、湿気を排除し、機械的なオーバーヘッド攪拌によって、室温で４８時間攪拌した。10-50 mgの樹脂を含むスラリーの一定分量を反応混合物から取り出し、底に弁を有するシンターガラスフリット（sinter glass frit）に移し、以下のように洗浄した：
3× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O 
2× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DMF 
1×1 ml MeOH 
2× a) 1 ml トルエン; 1 ml ジエチルエーテル
3×1 ml ジエチルエーテル。
【０２１９】
樹脂は真空中で乾燥し、次いで秤量した。
【０２２０】
既知量の樹脂から、切断溶液を捕集するＴＦＡを用いた切断によって結合インダゾールが測定された。切断は以下のように行った：
1×0.5 ml 20% TFA/DCM 5分。
【０２２１】
4×0.2 ml 20% TFA/DCM 2分。
【０２２２】
混合性の切断溶液が混合され、次いで真空中で乾燥された。乾燥N'-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミドのTFA-塩を秤量し、分析した。回収された物質の重量によって、樹脂の負荷容量が明らかにされた。負荷容量が0.7 mmol/gを超える場合、固定化反応はMeOH (100 ml)の添加によって抑制される。
【０２２３】
スラリーは、市販の「樹脂洗浄ステーション」(Rink)へ移し、以下のように洗浄した：
3×700 ml DMF :洗浄器からの溶出物は捕集され、未使用のインダゾールが回復される。
【０２２４】
3× a) 700 ml DMF ; b) 700 ml H2O 
2× a) 700 ml MeOH ; b) 700 ml DMF 
1×700 ml MeOH 
2× a) 700 ml トルエン; 700 ml ジイソプロピルエーテル
3× 700 ml ジイソプロピルエーテル。
【０２２５】
樹脂は、一定重量になるまで真空中で乾燥させた。樹脂の重量は、インダゾールの負荷容量を明らかにした。重量増加によって測定された負荷容量は、切断によって測定された負荷容量と一致した。
【０２２６】
[実施例４]
6-ブロモ-1-トリチル樹脂-1H-インダゾール-3-アミン
N'-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミドを有する、負荷容量0.74 mmol/gのトリチル樹脂(23.44 g)を、ピリジン/酢酸 4/1 (V/V)中のヒドラジン水化物0.2 M溶液(H2N-NH2H2O)(250 ml)中で、機械的オーバーヘッド攪拌を用いて、８０℃で４８時間攪拌した。10-50 mgの樹脂を含む一定分量のスラリーを反応混合物から取り出し、底に弁を有するシンターガラスフリット（sinter glass frit）に移し、以下のように洗浄した：
3× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O
2× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DMF 
l×l ml MeOH 
2× a) 1 ml トルエン; 1 ml ジエチルエーテル
3×1 ml ジエチルエーテル。
【０２２７】
樹脂は真空中で乾燥させ、次いで秤量した。
【０２２８】
既知量の樹脂から、切断溶液を捕集するＴＦＡを用いた切断によって結合インダゾールが測定された。切断は以下のように行った：
1×0.5 ml 20% TFA/DCM 5分。
【０２２９】
4×0.2 ml 20% TFA/DCM 2分。
【０２３０】
混合性の切断溶液が混合され、次いで真空中で乾燥された。乾燥6-ブロモ-3-アミノ インダゾールのTFA-塩を秤量し、分析した。215 nmでのＨＰＬＣトレースによって、アミジン保護基の完全な除去が示された。残留開始物質がまだ存在する場合、アミジン除去は他日に継続される。
【０２３１】
バルク（bulk）樹脂の集成（work up）は、以下のように行った：
スラリーは、市販の「樹脂洗浄ステーション」(Rink)へ移し、以下のように洗浄した：
3×700 ml DMF :洗浄器からの溶出物は捕集され、未使用のインダゾールが回復される。
【０２３２】
3× a) 700 ml DMF ; b) 700 ml H2O
2× a) 700 ml MeOH ; b) 700 ml DMF 
l× 700 ml MeOH
2× a) 700 ml トルエン; 700 ml ジイソプロピルエーテル
3× 700 ml ジイソプロピルエーテル。
【０２３３】
樹脂は、一定重量になるまで真空中で乾燥させた。
【０２３４】
[実施例５]
6-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-インダゾール-3-アミン
市販の「ミニブロック」リアクターを、6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル樹脂(95 mg, 0.066 mmol); 4-メトキシフェニルボロン酸(0.3 mmol); Pd2dba3 (5 mg) で充填した。続いて、該リアクターを密封し、該反応混合物を不活性雰囲気下に置いた(N2又はAr)。
【０２３５】
以下の溶液を調製した：
DME中のトリフェニルホスフィン：
トリフェニルホスフィン(7.7 mmol, 2.02 g)をDME (HPLC-グレード) 275 mlに溶解した。溶液が入っているフラスコのヘッドスペースの大気圧を、超音波処理する間、５分間、20mBarに減じた。次いで、ヘッドスペースを、雰囲気圧になるまでアルゴン又は窒素で満たした。充分に酸素が除去された溶液が得られるまで、この過程をさらに二回繰り返した。
【０２３６】
10% K3PO4 水溶液:
溶液を、K3PO4及び蒸留水または脱イオン化水から調製した。得られた溶液を脱気し、トリフェニルホスフィン溶液のように窒素又はアルゴンで飽和させた。
【０２３７】
不活性雰囲気下にある密封されたリアクター内の固体を、ＤＭＥ(2 ml)中の脱気されたトリフェニルホスフィン溶液及びK3PO4 水溶液(0.5 ml)中に加えた。密封されたリアクターは４８時間、振盪及び８０℃に加熱された。
【０２３８】
反応溶媒を排出し、樹脂を以下のように洗浄した：
3× a) 1 ml DMF ; b) 1ml H2O 
3× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DMF
3× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DCM
3× a) 1 ml DCM; b) ジエチルエーテル
3× ジエチルエーテル。
【０２３９】
樹脂はアシル化反応に供され、又は生成物は直接切断され得る。
【０２４０】
切断は、以下のように行った：
1× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5 分。
【０２４１】
4× 0.2 ml 20% TFA/DCM 2 分。
【０２４２】
混合性の切断溶液が混合され、次いで乾燥された。固体は、残留Ｐｄを含み、ＤＭＳＯ中に取られ、ろ過されてＰｄ金属のような粒子物質を除去された。清澄なＤＭＳＯ溶液は、８分、水、0.1％ギ酸、及びMeCN  10-90％容積の勾配を用いた逆相ＨＰＬＣ（Ｃ-１８）を準備するために供された。
【０２４３】
生成物画分が捕集され、生成物を含むそれらは貯蔵された。次いで、溶媒を蒸発させて、乾燥6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンを、乾燥粉末として得た。
【０２４４】
[M+H]+= 240.09 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6) : 11.33 (s, 1H) ; 7.7 (d, J=8, 1H) ; 7.61 (d, J=9,2H) ; 7.33 (m, 1H) ; 7.14 (dのd J=8, J'=l, 1H) ; 7.01 (d, J=9, 2H) ; 5.3 (s, 2H) ; 3.79 (s, 3H)
類似した方法によって、以下の生成物を樹脂から切断した：
6-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
[M+H]+= 228.07 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6): 11.41 (s, 1H) ; 7.74-7.68 (m, 3H) ; 7.37 (d, J=7.5, 1H) ; 7.26 (t, J=9, 2H) ; 7.16 (d, J=8, 1H) ; 5.33 (s, 2H)。
【０２４５】
6-チエン（thien）-3-イル-1H-インダゾール-3-アミン
[M+H]+ = 216.08 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6): 11.36 (s, 1H) ; 7.85 (m, 1H) ; 7.66 (d, J=8, 1H) ; 7.63-7.60 (m, 1H) ; 7.57-7.55 (m, 1H) ; 7.46 (m, 1H) ; 7.25 (dのd, J=8, J'=1, 1H) ; 5.3 (s, 2H)
6-(1-ナフチル)-1H-インダゾール-3-アミン
[M+H]+ = 260.15 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6) : 11.42 (s, 1H) ; 8.02-7.92 (4m, 2H); 7.86-7.77 (4s, 2H); 7.6-7.42 (m, 4H) ; 7.23 (m, 1H) ; 9.95-7 (d, J=9,1H)
6-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン 
HPLC 室温 (方法 I) : 5.29 ; [M+H]+ = 238.19
6-(1,3-ベンゾジオキソール（benzodioxol）-5-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 I) : 4.47 ; [M+H]+ = 254.1
6-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 I) : 5.43 ; [M+H]+ = 250.7
6-(2,5-ジメチルフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 I) : 5.42 ; [M+H]+ 238.2
1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)フェニル]エタノン
HPLC 室温 (方法 I) : 4.06 ; [M+H]+ = 252.1
6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 I) : 4.65 ; [M+H]+= 228.11
6-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 0.85 [M+H]+ = 253.1
6-(2,5-ジメトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.12 [M+H]+ = 270.1
6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.15 [M+H]+ = 224.1
6-(3-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.17 [M+H]+ = 244.1
6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.1 [M+H]+ = 228.1
6-(2,4-ジメトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.09 [M+H]+ = 270.1
6-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.1 [M+H]+ = 246.1
3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゾニトリル
HPLC 室温 (方法 II) : 1.02 [M+H]+= 235.1
6-(2,5-ジメチルフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC室温 (方法 II) : 1.2 [M+H]+ = 238.1
6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.1 [M+H]+ =258.1
6-(2-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.08 [M+H]+ = 240.1
[実施例６]
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル-樹脂を充填した「ミニブロック」リアクター(Bohdan)で反応を行った。6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(1.2 mmol/g)を有する樹脂(23.5 mg)に、水酸化ナトリウムを蒸発させたN-メチルイミダゾール(0.5 ml)、及び、ＤＣＭ(2 ml)中の塩化ピバロイル（pivaloyl chloride）(0.5 mmol)を添加した。反応混合物は、室温で４時間振盪した。
【０２４６】
樹脂を以下のように洗浄した：
5× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O 
得られた6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンのイミドは、単離されるか、又は、水溶性アンモニアのような適切な塩基を用いてアミドに転換され得る。アンモニア処理は、樹脂からの切断前又は切断後に行われることができる：
水溶性水酸化アンモニウム(20%)を、氷冷ジオキサンに溶解し、アンモニア/ジオキサン溶液1:4 V/Vを得た。この溶液を適切なリアクターに加え、これを密封し、５５℃で４８時間動揺させた。次いで樹脂を洗浄した
5× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O
5× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DCM
5× a) 1 ml DCM
切断は、以下のように行った：
1× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5 分。
【０２４７】
4× 0.2 ml 20% TFA/DCM 2 分。
【０２４８】
混合性の切断溶液が混合され、次いで真空中で乾燥された。
【０２４９】
固体は、ＤＭＳＯ中に取られ、ろ過されて粒子物質を除去された。清澄なＤＭＳＯ溶液は機器１（上記参照）を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）の準備に供された。
【０２５０】
生成物画分が捕集され、生成物を含むそれらは貯蔵された。次いで、溶媒を蒸発させて、乾燥N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミドを乾燥粉末として得た。
【０２５１】
HPLC 室温 (方法 I) : 5.21 ; MS: [M+H]+ = 298.08 ; [M-H]-= 296.08. 
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン又は6-アリール-1H-インダゾール-3-アミン誘導体(後者は、6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンのための方法によって得られる)から開始される、類似した方法によって、以下の生成物を樹脂から切断した：
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2-フェニルアセトアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 5.66 ; [M+H]+= 332.04. 
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)ベンズアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 5.65 ; [M+H]+=317.99; [M-H]-=316.04. 
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 5.85 ; [M+H]+= 332.01 ; [M-H]-= 330. 
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2-メトキシベンズアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 6.13 ; [M+H]+ = 348.03. 
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 6.10 ; [M+H]+ = 386.01 ; [M-H]- 384.
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)プロパンアミド
HPLC 室温 (方法 1) 4.17 ; [M+H]+ = 270; [M-H]-＝268. 
同様の方法（実施例６）で進めることによって、872の生成物を平行して合成し、以前に示したように、表Ｘにコードした；関連するＨＰＬＣ保持時間（方法II）及び実験的に発見された[M+H]+が報告される。
【表１０−１】
2005534635.tif 000049
【表１０−２】
2005534635.tif 000050
【表１０−３】
2005534635.tif 000051
【表１０−４】
2005534635.tif 000052
【表１０−５】
2005534635.tif 000053
【表１０−６】
2005534635.tif 000054
【表１０−７】
2005534635.tif 000055
【表１０−８】
2005534635.tif 000056
【表１０−９】
2005534635.tif 000057
【表１０−１０】
2005534635.tif 000058
【表１０−１１】
2005534635.tif 000059
【表１０−１２】
2005534635.tif 000060
【表１０−１３】
2005534635.tif 000061
【表１０−１４】
2005534635.tif 000062
【表１０−１５】
2005534635.tif 000063
【表１０−１６】
2005534635.tif 000064
【表１０−１７】
2005534635.tif 000065
【表１０−１８】
2005534635.tif 000066
【表１０−１９】
2005534635.tif 000067
[実施例７]
N-イソプロピル-N'-[6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレア
先に記載した方法によって得られた、6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル-樹脂を充填した「ミニブロック」リアクター(Bohdan)で反応を行った。
【０２５２】
6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン(1.2 mmol/g)を有する樹脂(70 mg)に、ピリジン(2 ml)中のイソプロピル  イソシアネート(0.2 mmol)を添加した。反応混合物を、５５℃で４８時間振盪した。
【０２５３】
樹脂を以下のように洗浄した：
5× a) 1 ml DFM ; b) 1 ml H2O 
得られた6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンのイミドは、単離されるか、又は水溶性のアンモニアのような適切な塩基を用いてアミドに転換され得る。アンモニア処理は、樹脂からの切断前又は切断後に行われることができる：
水溶性のNH4OH (20%)を氷冷ジオキサンに溶解し、アンモニア/ジオキサン溶液1:4 V/Vを得た。この溶液を適切なリアクターに加え、これを密封し、５５℃で４８時間動揺させた。次いで樹脂を洗浄した
5× a) 1 ml DMF; b) 1 ml H2O 
5× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DCM 
5× a) 1 ml DCM
切断は、以下のように行った：
l× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5 分。
【０２５４】
4× 0.2 ml 20% TFA/DCM 2 分。
【０２５５】
切断溶液を混合し、次いで乾燥した。固体は、ジメチルスルホキシド中に取り、ろ過して粒子物質を除去した。清澄なＤＭＳＯ溶液は機器１（上記参照）を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）の準備に供された。
【０２５６】
生成物画分が捕集され、生成物を含むそれらは貯蔵された。次いで、溶媒を蒸発させて、乾燥N-イソプロピル-N'-[6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレアを乾燥粉末として得た。HPLC 室温 (方法I) : 5.61 ; [M+H]+ = 325.33
切断溶液は混合し、次いで乾燥させた。
【０２５７】
6-アリール-1H-インダゾール-3-アミン誘導体（6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンのための方法によって得られる）から開始される、類似した方法によって、以下の生成物を樹脂から切断した：
エチル N-([6-(3-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノカルボニル)グリシネート（glycinate）
HPLC 室温 (方法 1) ; 5.26 ; [M+H]+ = 369.29
N-エチル-N'-[6-(3-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.14 ; [M+H]+= 311.33
N-[6-(3-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-プロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.66 ; [M+H]+ = 325.33
N-3-[3-([(2-メトキシフェニル)アミノ]カルボニルアミノ)-1H-インダゾール-6-イル]フェニルアセトアミド
HPLC 室温 (方法 1) : 5.57 ; [M+H]+ = 416.28
エチルN-[(6-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-3-イルアミノ)カルボニル]グリシネート
HPLC 室温 (方法 I) : 4.17 ; [M+H]+= 396.3
エチルN-([6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノカルボニル)グリシネート
HPLC 室温 (方法 I) : 5.45; [M+H]+ = 357.28
N-[6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-プロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.88 ; [M+H]+＝313.35
N-[6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-イソプロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.7 ; [M+H]+ = 313.35
エチルN-([6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノカルボニル)グリシネート
HPLC 室温 (方法 I) : 5.33 ; [M+H]+ = 357.28
N-エチル-N'-[6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.21 ; [M+H]+ = 299.34
N-[6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-プロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.76 ; [M+H]+ = 313.35 
N-6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール-3-イル-N'-イソプロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 4.17 ; [M+H]+ = 325.33 
N-エチル-N'-6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール-3-イルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 3.7 ; [M+H]+ =311.31
N-6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール-3-イル-N'-プロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 4.48; [M+H]+ = 325.33 
[実施例８]
N-ブチル-N'-[6-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレア
先に記載した方法によって得られた、6-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル-樹脂を充填した「ミニブロック」リアクター(Bohdan)で反応を行った。
【０２５８】
無水ＤＣＭ(100 ml)中の樹脂(9.0 g, 0.7 mmol/g, 6.3 mmol)に、トリエチルアミン(6.363 g, 63.0 mmol)及びフェニルクロロホルメート(9.860 g, 63 mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間振盪し、濾過して樹脂を単離した。続いて樹脂を、DMF (50 ml), DCM (50 ml), DMF (50 ml), DCM (50 ml), MeOH (50 ml), DCM (50 ml), MeOH (50 ml), DCM (50 ml), MeOH (50 ml), TBME (50 ml x 2)で洗浄し、真空中で乾燥して樹脂に結合したフェニルカルバメート(9.90 g,＞ 100 % 回収)を得た。無水DCM (1 ml)中の75 mgの該樹脂(75 mg, 0.0525 mmol)を、ｎ-ブチルアミン(38.4 mg, 0.525 mmol)に添加した。反応混合物を室温で７２時間振盪し、次いで、濾過して単離した。続いて樹脂を、DMF (1 ml), DCM (1 ml), DMF (1 ml), DCM (1 ml), MeOH (1 ml), DCM (1 ml), MeOH (1 ml), DCM (1 ml), MeOH (1 ml), TBME (1 ml x 2)で洗浄し、真空中で乾燥させて樹脂に結合したウレアを得た。
【０２５９】
切断は以下のように行った：
1× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5分。
【０２６０】
4× 0.2 ml 20% TFA/DCM 2分。
【０２６１】
切断溶液を混合し、次いで乾燥させた。固体は、ジメチルスルホキシド中に取り、濾過して粒子物質を除去した。清澄なＤＭＳＯ溶液は機器１（上記参照）を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）の準備に供された。
【０２６２】
生成物画分が捕集され、生成物を含むそれらは貯蔵された。次いで、溶媒を蒸発させて、乾燥N-ブチル-N'-[6-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレアを乾燥粉末として得た。HPLC 室温 (方法 II) : 1.43 ; [M+H]+ = 327
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
【０２６３】
同様の方法（実施例８）で進めることによって、176の生成物を平行して合成し、以前に示したように、表XIにコードした；関連するＨＰＬＣ保持時間（方法II）及び実験的に発見された[M+H]+が報告される。
【表１１−１】
2005534635.tif 000068
【表１１−２】
2005534635.tif 000069
【表１１−３】
2005534635.tif 000070
【表１１−４】
2005534635.tif 000071
[実施例９]
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-3-クロロプロパン-1-スルホンアミド
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル-樹脂を充填した「ミニブロック」リアクター(Bohdan)で反応を行った。6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(1.2 mmol/g)を有する樹脂(12.5 mg)に、ピリジン(2 ml)中の塩化3-クロロプロパンスルホニル(0.2 Mol)を加えた。反応混合物を５５℃で２４時間振盪した。
【０２６４】
樹脂を以下のように洗浄した：
5× 1 ml DMF
得られた6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンのイミドは単離されるか、又はTHE中のフッ化テトラブチルアンモニウム(0.5 M)を用いてアミドに転化されうる(16時間)。
【０２６５】
樹脂は次いで洗浄した
5× DCM中10% 酢酸
5× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O
5× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DCM
5× a) 1 ml DCM
切断は以下のように行った：
l× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5 分。
【０２６６】
4× 0.2 ml 20% TFA/DCM 2 分。
【０２６７】
切断溶液を混合し、次いで乾燥させた。
【０２６８】
HPLC 室温 (方法 I) 5.56 ; [M-H]+ = 354.1
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンから開始される、同様の方法によって、以下の生成物を樹脂から切断した。
【０２６９】
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
HPLC 室温 (方法 I) 5.25 ; [M+H]+= 359.89 ; [M-H]-= 357.98
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
HPLC 室温 (方法 I) 6.0 ; [M+H]+ = 367.93 ; [M-H]-= 366.04
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-1-[(1R, 4S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホンアミド
HPLC 室温 (方法 1) 6.12 ; [M+H]+= 428.02 ; [M-H]-= 426.13
4-アセチル-N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 室温 (方法 1) 6.12 ; [M+H]+= 395,436 (M+1+MeCN)+。
【国際調査報告】
2005534635.tif 000104
2005534635.tif 000105
2005534635.tif 000106
2005534635.tif 000107