(57)【要約】Ｒ1が−（Ｃ5〜Ｃ17）アルキルまたは−（Ｃ5〜Ｃ17）アルケニルである、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／または立体異性型の少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する少なくとも１つの形の脂質のナノ粒子またはナノ乳濁液を含む製剤が開示される。この製剤は男性ホルモン性脱毛症、多毛症つまり好ましくない毛髪成長、脂漏及びアクネを治療するために好適であり、また化粧品中で使用されることもできる。  【化１】2005535584.tif 000019
2005535584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005535584.tif 000013
（式中、Ｒ1は−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルキルまたは−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルケニルである）
の化合物
および／または式Ｉの立体異性型の化合物
および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ1が−（Ｃ11〜Ｃ15）−アルキルまたは−（Ｃ11〜Ｃ15）−アルケニルである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式II
【化２】
2005535584.tif 000014
の化合物である請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
少なくとも１つの脂質ナノ粒子と請求項１に記載の式Ｉ
【化３】
2005535584.tif 000015
（式中、Ｒ1は−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルキルまたは−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルケニルである）
の少なくとも１つの化合物
および／または式Ｉの立体異性型の少なくとも１つの化合物
および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容できる少なくとも１つの塩
を含む医薬製剤。
【請求項５】
Ｒ1が−（Ｃ11〜Ｃ15）−アルキルまたは−（Ｃ11〜Ｃ15）−アルケニルである式Ｉの化合物を含む請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
式II
【化４】
2005535584.tif 000016
の化合物を含む請求項４または５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
ａ）式III
【化５】
2005535584.tif 000017
の化合物を式IV              
【化６】
2005535584.tif 000018
（式中、Ｒ1は式Ｉに定義されたとおりであり、またＸはハロゲン基である）
の活性化された脂肪酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るか、または
ｂ）方法ａ）によって製造される式Ｉの化合物であって、この化学構造の故に鏡像異性体の形で存在する化合物を、鏡像異性体的に純粋な酸または塩基による塩の生成、キラル固定相上でのクロマトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラル化合物の使用による誘導、このようにして得たジアステレオマーの分離、およびキラル基の除去によって純粋な鏡像異性体に分別するか、または
ｃ）ａ）の方法によって遊離した形で生成された式Ｉの化合物を単離するか、または酸性基もしくは塩基性基が存在する場合、この化合物を生理学的に許容できる塩に転換する  ことからなる、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項８】
医薬として好適でありまた生理学的に許容できる担体、添加剤および／または他の活性成分および賦形剤とともに、請求項１〜３のいずれかに記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物を有効な含有率で含む薬剤。
【請求項９】
脂質／界面活性剤の熱溶液中で式Ｉの化合物を高圧で均質化し、引き続いて冷却することからなる、請求項４〜６のいずれかに記載の医薬製剤を製造する方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物を、室温で液体である脂質とともに高圧で均質化することからなる請求項４〜６のいずれかに記載の製剤の製造方法。
【請求項１１】
界面活性剤および水が１つの槽内に秤り入れられ、そして式Ｉの化合物および脂質が他の槽内に秤り入れられ、２つの槽の内容物が該脂質の融点より約１０℃高い温度まで加熱され、次いで２つの槽の内容物が一緒にされ、そしてその混合物が高圧ホモジナイザーの使用により均質化されそして最後に冷却され、その際に脂質が結晶化して脂質のナノ粒子が生成する、請求項９または１０に記載の製剤を製造する方法。
【請求項１２】
Ｐｒｅｃｉｒｏｌ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、Ｍｏｎｏｓｔｅｏｌ、Ｉｍｗｉｔｏｒ、Ｓｏｆｔｉｓａｎ、ホスファチジルエタノールアミンまたは脂質の混合物が脂質として使用され、そしてポロキサマーが界面活性剤として使用される、請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
男性ホルモン性脱毛症、多毛症、脂漏症またはアクネの治療のための薬剤を製造するための請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
化粧品における、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または請求項４〜６のいずれかに記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
抗アンドロゲン活性物質を局所適用するための製剤に関する。  
【背景技術】
【０００２】
男性ホルモン性脱毛症は、男性および女性の双方で起きるであろう毛髪の減少の最も普通の形である。「男性ホルモン性脱毛症」という用語は５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に対する毛根の遺伝学的に決定された過敏性によって通常惹起される毛髪の欠乏状態を意味する。
【０００３】
男性ホルモン性脱毛症の典型的な例は、男性に普通な禿頭である。しかしながら、男性ホルモン性脱毛症は性的に成熟した年齢の女性でも起きる。
【０００４】
男性ホルモン性の毛髪減少を治療する前提要件は毛包の変性につながる発病過程の初期の中断である。毛髪サイクルの正常化、すなわち毛髪の成長相の長期化を達するには、真皮乳頭（毛根）つまり毛幹の成長帯の中のＤＨＴ受容体の刺激を減少するのが必要である。この目的にとって原理的に好適であるのは、アンドロゲン（ＤＨＴ）受容体を遮断しそして毛包の真皮乳頭中のアンドロゲンの生理学的に活性な量を減少することである。内分泌疾患が排除されそしてテストステロンまたは男性ホルモン活性を有する他の物質を含有する医薬が中断されるなら、標的器官での男性ホルモンの刺激を阻害することが必要である。従って、この目的を達するには理論的に２つの方法：第１に５α−レダクターゼ活性の阻害、従って、例えばエストロゲンまたは５α−レダクターゼ阻害剤によるテストステロンの５α−ジヒドロテストステロンへの転化の減少、そして第２に例えば抗アンドロゲンによるジヒドロテストステロン感受性受容体タンパク質の遮断を考えることができる。活性がＤＨＴのそれより弱いがそれでもなお顕著であるテストステロンの蓄積が起きないので、第２の方法は一層効果的であると期待される。
【０００５】
男性ホルモン性脱毛症に対するすべての療法的手順はアンドロゲン効果に対して向けられているので、これの全身的使用は避妊を同時にすれば出産年齢の女性に対して可能である。経口抗避妊薬の導入の後、男性ホルモン性脱毛症の経過およびその随伴性症状は、エストロゲンがより高かろうが、または部分的な抗アンドロゲン効果があろうが、または残留するアンドロゲン効果があろうが、投与される製品に応じて都合良くまたは都合悪く影響を受ける。
【０００６】
活性がより大きく危険のない別な代替物が無いので、男性の男性ホルモン性脱毛症の局所的治療のためにエストロゲンを含有するヘアローションが今日まで処方されてきた。女性ではこの局所療法は支援的手段として推奨されており、部分的な抗アンドロゲン効果を有するプロゲスチンとエストロゲンとの組み合わせによる全身的治療が主として重要視される。男性の男性ホルモン性脱毛症は５α−レダクターゼ阻害剤フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）によって全身的に治療されるが成功は限られている（Van Neste et al., Brit. J. Dermatol. 143, 804-10, 2000; McClellan & Markham, Drugs, 57, 111-26, 1999）。 
局所療法の場合、毛髪がまだある頭皮領域は治療するがすでに禿げている部分は治療しないことがすべての患者に伝えられる。多くの場合、これらの手段によって毛髪の減少の症状を軽減しまたは止めることができる。すでに萎縮している毛包（禿げ状態）の再生は不可能である。
【０００７】
局所的に活性のある抗アンドロゲンは、フランス特許第２６９３４６１号および米国特
許第５,４１１,９８１号中に開示されている（４−［３−（４−ヒドロキシブチル）−４,４−ジメチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル）が、療法の目的のために現在一般に利用できない。
【０００８】
局所的投与の後、両方の種類の物質は、毛根のアンドロゲン受容体に対する大きな結合親和性および全身的活性の事実上の欠如を示す。
【０００９】
妊娠後期での性の分化に対する影響を有する抗アンドロゲンのこれらの物質に固有の催奇性のため、この物質は慣用の水アルコール性毛髪ローションの形で使用することができないが、このことはこの物質の沈殿が溶媒の蒸発後に塗布個所で起きるからであり、これはこの物質の懐妊した女性への移動の毒性学的危険と関係する。加えて、活性成分の全身的な高濃度を避けるための長期間にわたる活性成分の遅延した放出、およびこれと関連する全身的な抗アンドロゲン効果の発生が、頭皮への塗布の慣用の製剤によっては確保されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記した特許での安全で効果的な療法のための抗アンドロゲン活性成分を供給できるために、頭皮を処置するための慣用の組成物の上述した不利な点をもたない処方物を見いだすことが従って必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は式Ｉの抗アンドロゲン性誘導体の１つまたはそれ以上と脂質のナノ粒子またはナノ乳濁液を含有する本発明の製剤によって解決される。
【００１２】
脂質のナノ粒子およびナノ乳濁液は毛包まで優先的に移行し、また式Ｉの抗アンドロゲン性誘導体は脂質に十分に強固に結び付けられ（溶液、安定な吸着）、それから毛包中でエステラーゼによって分裂されて活性的な抗アンドロゲンが与えられるので、本発明の製剤は有利である。加えて本発明の製剤は塗布個所での抗アンドロゲンの好ましくない沈殿が防止される。第三者の汚染は、担体脂質と表皮性脂質との良好な混合性によってやはり排除される。内在性の皮膚脂質との極めて密接な連関は慣用の局所剤（クリーム、軟膏）を著しく凌駕する。
【００１３】
従って、本発明は少なくとも１種の脂質ナノ粒子と式Ｉ
【化１】
2005535584.tif 000003
（式中、Ｒ1は−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルキルまたは−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルケニルである）
の少なくとも１つの化合物
および／または式Ｉの立体異性型の少なくとも１つの化合物
および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容できる少なくとも１つの塩
を含有する医薬製剤に関する。
【００１４】
本発明の別な局面は、Ｒ1が−（Ｃ11〜Ｃ15）−アルキルまたは（Ｃ11〜Ｃ15）−アルケニルである式Ｉの化合物を含有する医薬製剤に関する。  
【００１５】
本発明の別な局面は、式II
【化２】
2005535584.tif 000004
の化合物を含有する医薬製剤に関する。
【００１６】
本発明の製剤は毛包中に活性成分を蓄積する能力によって主として卓越している。指摘すべき本発明の製剤のさらなる利点は、皮膚への良好な付着性および薬品の形での劣化過
程からの活性成分の保護である。
【００１７】
このことにより、標的器官つまり毛根で療法的に有効な抗アンドロゲン濃度に長期にわたって到達することが確実になり、しかも患者にとっての全身的なストレスに本質的につながる血液中での一時的な濃度の上昇がない。
【００１８】
本発明の別な局面は式Ｉ
【化３】
2005535584.tif 000005
（式中、Ｒ1は−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルキルまたは−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルケニルである）
の新規な化合物および／または式Ｉの立体異性型の化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容できる塩に関する。
【００１９】
本発明の別な局面はＲ1が−（Ｃ11〜Ｃ15）−アルキルまたは−（Ｃ11〜Ｃ15）−アルケニルである式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
本発明の別な局面は式IIの化合物
【化４】
2005535584.tif 000006
に関する。
【００２１】
「−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルキル」という用語は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、また炭素原子５〜１７個を含む炭化水素基例えばペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２,３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノナニル、デカニル、ドデカニル、ペンタデカニルまたはヘプタデカニルを意味する。
「（Ｃ5〜Ｃ17）−アルケニル」という用語は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、また炭素原子５〜１７個を含む上記した−（Ｃ5〜Ｃ17）−アルキル基のような炭化水素基であって、鎖の長さに応じて二重結合を１つ、２つまたは３つ追加的に含むものを意味する。  
【００２２】
抗アンドロゲンは既知でありまた文献（ＵＳ５,４１１,９８１）から知られる方法によって製造されることができる。
【００２３】
本発明の別な局面は、
ａ）式III
【化５】
2005535584.tif 000007
の化合物を式IV
【化６】
2005535584.tif 000008
（式中、Ｒ1は式Ｉに規定するとおりであり、またＸはハロゲン基である）の活性化された脂肪酸と反応させて、式Ｉの化合物を生成するか、または
ｂ）方法ａ）によって製造される式Ｉの化合物であって、この化学構造の故に鏡像異性体の形で存在する化合物を、鏡像異性体的に純粋な酸または塩基による塩の生成、キラル固定相上でのクロマトグラフィー、またはアミノ酸のようなキラル化合物の使用による誘導、このようにして得たジアステレオマーの分離、およびキラル基の除去によって純粋な鏡像異性体に分別するか、または
ｃ）ａ）の方法によって遊離した形で生成された式Ｉの化合物を単離するか、または酸性基または塩基性基が存在する場合、この化合物を生理学的に許容できる塩に転換する  ことからなる、式Ｉの化合物および／または式Ｉの立体異性型の化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容できる塩を製造するための方法に関する。
【００２４】
反応は、例えば酸塩化物をアルコール性ヒドロキシル基と塩基例えばトリエチルアミンおよび有機溶媒例えばクロロホルムの存在下に反応させることにより起きる。反応生成物はクロマトグラフィーで精製する。
【００２５】
本方法の段階ｂ）において、式Ｉの化合物は、もしそれがジアステレオ異性体または鏡像異性体の形で存在しそして選定した合成においてこれらの混合物として得られるなら、場合によってはキラル支持体物質上でのクロマトグラフィーによって、または式Ｉのラセミ化合物が塩を生成することができるなら、助剤としての光学的活性のある塩基または酸によって生成されるジアステレオマー塩の分別結晶化によって、純粋な立体異性体に分離される。鏡像異性体の薄層クロマトグラフィー分離またはカラムクロマトグラフィー分離のために好適なキラル固定相の例は、改質されたシリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相と称される）およびトリアセチルセルロースのような高分子量の炭水化物である。キラル固定相上のガスクロマトグラフィー法は、熟達した研究者が知る適切な誘導の後に分析的目的のためにも使用することができる。ラセミカルボン酸の鏡像異性体を分離するために、光学的活性があり通常市販で入手できる塩基、例えば（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンを用いて、溶解度の異なるジアステレオマー塩が生成される。溶解性のより小さい成分は固形物として単離され、溶解性のより大きいジアステレオマーは母液から析出され、また純粋な鏡像異性体はこのようにして得たジアステレオマー塩から得られる。同じ方法で、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸ならびに（＋）および（−）−マンデル酸のような光学的活性のある酸によって純粋な鏡像異性体へと転換することが原理的に可能である。アルコールまたはアミン官能基を含むキラル化合物は適切に活性化されたアミノ酸または適当ならＮ末端が保護された鏡像異性体的に純粋なアミノ酸によって対応するエステルまたはアミドへと転換され、あるいは逆にキラルカルボン酸はカルボキシル末端が保護された鏡像異性体的に純粋なアミノ酸によってアミドへ、または鏡像異性体的に純粋な乳酸のようなヒドロキシカルボン酸によって対応するキラルエステルへと転換される。こうすると、鏡像異性体的に純粋な形で導入されるアミノ酸またはアルコール残基のキラリティーは、結晶化または好適な固定相上でのクロマトグラフィーでそのときに存在するジアステレオマーの分離を実施し、次いで含められたキラル部分を好適な方法によって除去することにより異性体を分離するために利用できる。
【００２６】
式Ｉの化合物の酸性または塩基性の生成物は、その塩の形または遊離な形で存在することができる。薬理学的に好適な塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、ありうるすべての燐酸塩、およびアミノ酸の塩、天然の塩基またはカルボン酸が好ましい。
【００２７】
生理学的に許容できる塩は、それ自体知られている方法で工程の段階ｃ）におけるように、塩の立体異性体の形を含めて塩を生成できる式Ｉの化合物から製造される。式Ｉの化合物は水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコレートおよびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミンあるいはまた塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニン、安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属または場合によっては置換されたアンモニウム塩のような塩基性試薬によって生成される。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩もまた強酸によって製造されることができる。この目的に好適であるのは、無機および有機双方の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００２８】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１つおよび／または式Ｉの化合物の生理学的に許容できる少なくとも１つの塩および／または場合によっては立体異性体の形の式Ｉの少なくとも１つの化合物を、医薬として好適なそして生理学的に許容できる担体
、添加剤および／または活性な他の成分および賦形剤とともに含む薬物にも関する。
【００２９】
本発明のさらなる局面は、高温の脂質／界面活性剤溶液中で式Ｉの化合物を高圧で均質化して、式Ｉの化合物の封入を行い、引き続いて冷却することからなる、本発明の製剤を製造する方法に関する。冷却の結果、式Ｉの化合物を含有する固形の脂質粒子の分散体が生じる。脂質粒子の寸法は１μｍより小さい。
【００３０】
本発明の別な局面は、式Ｉの化合物を室温で液体である脂質によって高圧均質化することからなる本発明の製剤を製造する方法に関する。この関連で室温とは１８〜２５℃の温度を意味する。使用できる脂質は例えばＭｉｇｌｙｏｌである。この製造工程では、固形のものの代わりに室温で液体である脂質（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ）の使用によって、固形脂質のナノ粒子とは異なるいわゆるナノ乳濁液が生じる。      
【００３１】
一般に本発明の製剤は式Ｉの化合物を高圧均質化によって粒子内に含ませることによりそれ自体知られた仕方で製造される。
【００３２】
このために、界面活性剤（例えばポロキサマー１８８）および水、ならびに式Ｉの化合物および脂質が例えば２つの槽内に秤量される。両方の槽は水浴内で高温均質化が起きる温度まで加熱される。通常この温度は脂質の融点を少なくとも１０℃上回る。この際に脂質は液化する。式Ｉの化合物は脂質の融解物中で溶解される。溶液が水浴の温度に大体達した後、界面活性剤溶液は式Ｉの化合物の脂質溶液に添加される。この混合物は回転子−固定子混合機（例えばＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）によって予備的に乳化され、次いで高圧均質化機（例えばＥｍｕｌｓｉＦｅｘ−Ｂ３、Ａｖｅｓｔｉｎ；ＬＡＢ４０、ＡＰＶ−Ｇａｕｌｉｎ）（例えば５００バールで３サイクル）を使用して均質化される。製造工程の後、得られる脂質のナノ分散体は例えば２２℃の水浴内で冷却され、この際に脂質が結晶化して出、脂質ナノ粒子が生成する。
【００３３】
脂質ナノ粒子は乳化剤を含有する水相中に分散された固形脂質相からなる。生理学的に十分に許容できる脂質は脂質相、例えばグリセリルベヘネートまたはグリセリルパルミトステアレートおよび／またはホスファチジルエタノールアミンとして使用され、脂質粒子が生成された後、式Ｉの化合物はこれら脂質と結合した形になる。界面活性剤の添加は脂質ナノ粒子の分散を安定化するのに役立つ。脂質ナノ粒子の平均粒子直径は５０〜１０００ｎｍの範囲、しばしば２００〜４００ｎｍの範囲にある。
【００３４】
本発明の製剤は、式Ｉの化合物の毛包への標的化された移送によってまた式Ｉの化合物の緩慢化された放出によって主として特徴づけられる。
【００３５】
医薬製剤は、好ましくは、主成分として水および脂質例えばＰｒｅｃｉｒｏｌ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、Ｍｏｎｏｓｔｅｏｌ、Ｉｍｗｉｔｏｒ（グリセロールモノステアレート）、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（水素化されたパーム油）、ミグリオール（カプリン酸／カプリル酸／トリグルセリド）またはホスファチジルエタノールアミン、および界面活性剤（例えばポロキサマー）を含有し得るが、例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールまたはイソプロパノールのような水性の（Ｃ1〜Ｃ6のアルコール）もまた含有してよいヘアローションまたはヘアトニックのような液体製剤であり、ローションまたは乳濁液、クリーム、ゲルもしくは軟膏のような半固体の製剤でもある。製剤はエアロゾルの形であってもよい。
【００３６】
本発明の製剤中に存在してよい添加剤は、血流を促進する少なくとも１つの化合物でもあり、例えばジヒドララジン、ジイソプロピルアミン、アミネキシル、ジアゾキサイド、またはニフェジピン、ニカルジピン、ヴェラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、ニト
レンジピン、ニヴァルジピン、イスラジピン、フェロジピン、ニモジピン、ガロパミル、フェンジリン、フルナリジン、アムロジピン、ジペルジピン、フルスピリレン、プリモジド、ファントファロン、ニセルゴリンもしくはシクランデレートのようなカルシウムチャンネルブロッカー、６−アミノ−４−ピペリジノ−１,２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン（ミノキシジル）、キナプリル、リシノプリル、ベンザゼプリル、カプトプリル、ラミプリル、フォシノプリル、シファザプリルまたはトランドラプリルのようなアンギオテンシン転換酵素阻害剤、ペントキシフィリン、プロペントフィリン、トルバフィリンのようなメチルキサンチン化合物、またはこれらの混合物である。
【００３７】
好適な添加剤は１−シアノ−２−（１,１−ジメチルプロピル）−３−（３−ピリジル）グァニジンのような少なくとも１つのナトリウムチャンネル開放剤またはＮ−第３級ブチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミドのような５−アルファ−レダクターゼ阻害剤でもある。好適な別な添加剤は、毛髪の成長を促進する少なくとも１つの化合物でもあり、例としては、ＥＰ０４２７６２５に記載されている、アルコキシ基中に炭素原子を１〜６個有する２,４−ジアミノ−６−アルコキシ−３−スルホキシピリミジンヒドロキシドの内部塩；例えば２,４−ジアミノ−６−ブトキシ−３−スルホキシピリミジンヒドロキシド、またはＷＯ９２２１３１７中に記載されているピリジン１−オキサイド誘導体；例えば２,６−ジアミノ−４−ピペリジノピリジン、またはＷＯ９１／１９７０１に記載されている２,６−ジアミノ−１,３,５−トリアジン誘導体；例えば２,６−ジアミノ−４−ブトキシ−１,３,５−トリアジン１−オキサイドである。上記の添加剤の混合物もまた好適である。
【００３８】
本発明の製剤が含有してよい別な添加剤は、毛髪および頭皮を手入れする物質および化粧品中で慣用される医薬的活性のある成分、例えばふけ防止剤、抗脂漏性効果を有する製品、角質溶解効果および角膜形成効果を有する物質例えばサリチル酸、アラントイン、硫黄製品、尿素、セラミド、抗微生物剤、ビタミン、植物抽出物または器官抽出物、ホルモン、コルチコイド、充血剤例えばニコチン酸およびその誘導体、有機酸例えばクエン酸、オロット酸、リポ酸、アミノ酸、ポリエトキシル化脂肪アルコール、脂肪酸、ソルビタン脂肪酸エステル、アルキルホスフェートおよび油例えば脂肪酸エステル、および追加的に保存剤、色素および香油である。この添加剤が抗アンドロゲン物質に適合性であり、そしてその毛髪成長効果を抑制しないことが必須である。さらにこれら添加剤は抗アンドロゲンの全身的取り込みを促進すべきでない。
【００３９】
本発明の製剤は安全で効果的な仕方で男性ホルモン性脱毛症を治療するのに使用することができる。このことは今日までの療法の芳しくない結果に照らすと極めて重要な発見である。
本発明の製剤は多毛症の治療、つまり好ましくない毛髪成長の防止に、そして脂漏およびアクネの治療にも好適である。
本発明の製剤中の活性成分の量は一般に０.０１〜１０重量％、好ましくは０.１〜５重量％である。
本発明はさらにその製剤を化粧品中に使用することに関する。
【００４０】
実施例１
式IIの化合物の製造
以下化合物１とする４−［３−（４−ヒドロキシブチル）−４,４−ジメチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８.１３×１０-4モル）３００ｍｇを、ミリストイルクロライド４００ｍｇ（１.６２×１０-3モル）と純クロロホルム１０ｍｌ中のトリエチルアミン０.５ｍｌの存在で撹拌しつつ２４時間にわたって反応させた。反応の完結後、ＴＬＣチェック（シリカゲル板、溶出剤はエチルアセテート）によって親油性生成物の生成が認められた。仮定されたエステルの定量的な除去のために、溶離剤としてメチレンクロライドを使用するＨａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｐａｌｏａｌｔｏ、米国）のＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを使用した。除去した反応生成物の有機溶液を蒸発させ、メタノール／クロロホルムから水で再結晶させそして乾燥させた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトル分析、質量スペクトル分析およびＣ−Ｈ−Ｎ分析、ならびに13Ｃ  ＮＭＲ、ならびにＨ−ＨおよびＣ−ＨのＣｏｓｙスペクトルに基づいて式IIの化合物を同定した：
1H-NMR(CDCl3; 400,132 MHz, ppm): 0.88 (m, 3 H, CH3); 1.25 (m, 20 H, CH2); 1.54 (s, 6 H, CH3); 1.69-1.81 (m, 6 H, CH2); 2.30 (m, 2 H, CH2); 3.39 (m, 2 H, CH2); 4.13 (m, 2 H, CH2); 7.91 (d, 1 H, ar); 8.01 (d, 1 H, ar); 8.16 (s, 1 H, ar). 
13C-NMR (CDCl3 ; 100,625 MHz) : ppmにおける明瞭なシグナル : 14.12; 22.69; 23.51; 25.0; 26.15; 26.30; 29.18; 29.28; 29.36; 29.48; 29.61; 29.65; 29.68; 31.93; 34.32; 40.0; 61.87; 63.34; 1208.25; 115.02; 122.89; 122.94; 122.97; 123.04; 123.35; 127.85; 135.27; 136.50; 152.85; 173.67; 174.56.
【００４１】
式IIの化合物の融点は７０.７〜７２.４℃であった。
収量は２６０ｍｇ（４.４９×１０-4モル）であった。これは収率５５.２％に相当した。
質量スペクトル  ＭＳ：５７９.７
分子組成：
Ｃ ６４.２３％；Ｈ ７.６５％；Ｆ ９.８３％；Ｎ ７.２５％；Ｏ １１.０４％
【００４２】
【表１】
2005535584.tif 000009
【００４３】
実施例２
本発明の製剤は例えば以下の組成（重量％）を有する：
ａ）
式IIの化合物  ０.１〜１％
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（ベヘニン酸のモノグリセリド１５％、ジグリセリド５０％およびトリグリセリド３５％）  ５％
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンポリマー）
１.２５％
ｂ）
式IIの化合物  ０.１〜１％
Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（グリセロールパルミテートステアレート）  ５％
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８  １.２５％
ｃ）
式IIの化合物  ０.１〜１％
Ｍｏｎｏｓｔｅｏｌ（プロピレングリコールパルミテートステアレート）  ５％
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８  １.２５％
【００４４】
実施例３
製剤の製造
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８ ０.０５ｇおよび水３.７４６ｍｌ、および以下化合物２とする実施例１の化合物０.００４ｇ、および脂質（例えばＰｒｅｃｉｒｏｌ）０.２ｇを２つの槽内に秤量した。両方の槽を水浴内で温度８０℃まで加熱した。この際に脂質は液化した。化合物２を脂質の融解物中で溶解した。溶液が水浴の温度に大体達した後、界面活性剤溶液を式Ｉの化合物の脂質溶液または脂質分散体に添加した。この混合物を回転子−固定子混合機（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）によって８０００ｒｐｍで１０秒間予備的
に乳化し、次いで５００バールで３サイクルの高圧均質化機（ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ−Ｂ３、Ａｖｅｓｔｉｎ）を使用して均質化した。製造工程の後、得られた脂質のナノ分散体を温度２２℃まで水浴内で冷却した。この際脂質が結晶化して出、脂質ナノ粒子が生成した。結晶性脂質の収率は９８.３％であった。
【００４５】
生成したナノ粒子およびナノ乳濁液は以下の物理的特性を有した：
【表１】
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【００４６】
【表２】
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【００４７】
結果は、保存中に粒子寸法が安定であることを示す。加えて、活性成分の取り込みは製剤の安定性に悪影響をもたない。さらに、示差熱量測定による検討での明確な融解ピークは固形粒子が存在することを証明する。顕微鏡での検討によると、化合物２の結晶化の徴候をなんら示さなかった。
【００４８】
実施例４
化合物１および２の受容体親和性の検討は、アンドロゲン受容体を発現する２９＋／ＧＲ＋セルを用いて実施した（Listら；Exp. Cell Res. 250; 414-422, 1999）。親和性はジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）との比較によって決定した。得られるＥＣ50値はＤＨＴは０.２７ｎＭであり；化合物１は６.７ｎＭでありまた化合物２は１１０４５ｎＭであった。化合物２の結合はおそらく、エステル官能基から誘導されず、エステルの酵素加水分解または自発的加水分解から誘導される。従って、化合物２は化合物１のプロドラッグである。
【００４９】
化合物２として中に存在する脂質粒子からの活性化合物１の放出は、皮膚細胞培養物上での研究によって証明された。若年者の包皮のケラチン生成細胞および繊維芽細胞の、ならびに後頭頭皮の真皮乳頭の細胞の単層培養物を１０-5Ｍの濃度の化合物２によって標準条件（ＣＯ2 ５％、３７℃）下で２４時間培養した。次に細胞の培養媒体をクロロホルムによって抽出した。有機相を蒸発させそして残留物をアセトニトリル中に取り込みそしてそれの化合物１および２の含有率についてＨＰＬＣ分析によって吟味した。
【００５０】
【表３】
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【００５１】
これから、化合物２の化合物１への顕著な転換が皮膚細胞で起きることがいえる。このことは、化合物１のような抗アンドロゲンのための標的である真皮乳頭の細胞に特にあてはまる。
【国際調査報告】
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