(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】2005517705.tif 000034［式中、  ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；  Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを示し；  Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは二環式縮合複素環式環系を示し；  Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；  Ｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシを示し；  Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは二環式縮合複素環式環系を示し；  Ｒ７およびＲ８は各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示し；  ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；  ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、但し、４−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド、７−（４−クロロフェニル）スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩およびＮ−（２−エチル−５−イソインドリニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドを除く化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。該化合物は、治療、特に抗精神病剤として有用である。
2005517705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005517705.tif 000033
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは二環式縮合複素環式環系を示し；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシを示し；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは二環式縮合複素環式環系を示し；
Ｒ７およびＲ８は各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、但し、４−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド、７−（４−クロロフェニル）スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩およびＮ−（２−エチル−５−イソインドリニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドを除く化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
４−ブチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−ブチル−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−ブチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；および
４−ブチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
である式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およびそのための医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
治療に使用するための請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ドーパミン受容体の調節を必要とする状態において使用するための請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
状態が、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害から選択される請求項５記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
ドーパミン受容体の調節を必要とする状態の治療のための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項８】
状態が精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害から選択される請求項７記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節を必要とする状態の治療法。
【請求項１０】
状態が精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害から選択される請求項９記載の治療法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含有する医薬組成物および治療におけるその使用、特に抗精神病剤としての使用に関する。
【０００２】
ＥＰ２６６９４９は、トロンボキサンＡ２アンタゴニストとしてのカルボン酸のテトラヒドロイソキノリン−２−イル誘導体を記載する。
ＵＳ４３２１２５４は、抗アレルギー性イミドジスルファミドを記載する。７−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は、イミドジスルファミドの製造における中間体として開示される。
ＷＯ９６／３５７１３およびＷＯ９６／３８４７１は、生長ホルモンの放出を促進するジペプチドを記載する。４−メチル−（Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミドは、これらの両方の出願においてこれらのペプチドの製造における中間体として開示される。
Ｎ−（２−エチル−５−イソインドリニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドは、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（CAS Registry Number 3606-74-4）において特許第ＤＥ３６４３１号において開示されているとして引用されている。しかしながら、該引用は明らかに誤りであり、該化合物はＤＥ３６４３１に開示されていない。
ＷＯ０１／６２７３７は、肥満およびＮＰＹ受容体サブタイプＹ５に関連する他の障害の治療に有用なアミノピラゾール誘導体を開示する。
ＥＰ０９３７７２３は、血栓溶解障害の治療に有用なスルホンアミド化合物を開示する。
ＷＯ０１／８５６９５は、成長ホルモン分泌薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類似体を開示する。
ＵＳ５，６８４，１９５は、スルホンからスルホンアミドを調製する方法を開示する。  ＷＯ０２／４６１６４は、アルツハイマー病、不安障害、鬱障害、骨粗鬆症、心血管障害、慢性関節リウマチまたは前立腺癌の治療または予防において選択的ＥＲ−βリガンドとして有用であると言われるアリールスルホンアミド化合物を開示する。
【０００３】
本発明によると、式（Ｉ）：
【化１】
2005517705.tif 000003
【０００４】
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは二環式縮合複素環式環系を示し；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシを示し；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＣＯＲ８、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは二環式縮合複素環式環系を示し；
Ｒ７およびＲ８は各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であって、但し、４−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド、７−（４−クロロフェニル）スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩およびＮ−（２−エチル−５−イソインドリニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドを除く化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００５】
本発明のさらなる態様として、式中、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、但し、Ｒ１およびＲ３がどちらも水素を示し、ＡおよびＢがどちらも（ＣＨ２）２を示す場合、Ｒ４がメチルまたはエチルを示すことはない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物がが提供される。
本発明のさらなる態様として、式中、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がいずれも水素を示し、ＡおよびＢがどちらも（ＣＨ２）２を示す場合、Ｒ４はメチルまたはエチルを示すことはない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００６】
本発明のさらなる態様として、式中、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、但し、ＡおよびＢがどちらも（ＣＨ２）２を示し、Ｒ３が水素を示し、Ｒ４がハロゲンを示す場合、Ｒ１が水素を示すことはない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様として、式中、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基が上記の通りであり、但し、ＡおよびＢがどちらも（ＣＨ２）２を示し、Ｒ２およびＲ３がどちらも水素を示し、Ｒ４がハロゲンを示す場合、Ｒ１が水素を示すことはない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。本明細書で使用される場合、「アルキル」の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルを包含する。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシを意味する。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」の例は、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ｎ−ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシを包含する。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３個、多くとも７個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」の例は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。Ｃ６−７シクロアルキル基が好ましい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素元素をいう。
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチル環をいう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、５−または６−員の複素環式芳香族環あるいは二環式縮合複素環式環系をいう。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「５−または６−員の複素環式芳香族環」なる語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式不飽和環をいう。適当な５−および６−員の複素環式芳香族環の例は、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルを包含する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「二環式縮合複素環式環系」なる語は、２つの５〜７員の飽和または不飽和環からなる環系であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系をいう。好ましくは、各環は５または６個の環原子を有する。適当な二環式縮合環の例は、限定するものではないが、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルを包含する。さらなる例は、限定するものではないが、キノリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、メチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニルなどを包含する。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「置換される」なる語は、示された置換基での置換をいい、別記されない限り、複数の置換が許容される。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒によって形成される変化可能な化学量論複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉しないものである。適当な溶媒の例は、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。もっとも好ましくは、使用される溶媒は水であり、溶媒和物は水和物ともいう。
【００１２】
医薬における使用の場合、式（Ｉ）の塩は生理学上許容されるべきであると理解されるであろう。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を包含する。他の非生理学上許容される塩、例えば、シュウ酸塩を例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に包含される。
【００１３】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、その範囲内に、その全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在していてもよい（例えば、それらは１以上の不斉炭素原子を含有しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
本発明はまた、１以上のキラル中心が逆になった異性体との混合物としての式（Ｉ）の化合物の個々の異性体を包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物が式で示される以外の互変形態で存在しうることが理解され、これらもまた、本発明の範囲内に包含される。
【００１４】
Ｒ２、Ｒ５およびＲ６基は、その各フェニル環上のいずれの位置に配置されていてもよい。
Ｒ２、Ｒ５またはＲ６が置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す場合、任意の置換基は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択されうる。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。さらにより好ましくは、Ｒ１は水素、メチルまたはイソプロピルを示す。
より好ましい具体例において、Ｒ２基はＢ基に対してパラ位に配置される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示す。より好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを示す。さらにより好ましくは、Ｒ２は水素、臭素、エチル、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシを示す。なおより好ましくは、Ｒ２はＢ基に対してパラ位に配置された水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを示す、すなわち、式（ＩＡ）：
【化２】
2005517705.tif 000004
［式中、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容もしくは溶媒和物である。
【００１７】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の場合、好ましくは、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。さらにより好ましくは、Ｒ３は水素、メチルまたはイソプロピルを示す。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の場合、好ましくは、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを示す。より好ましくは、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヨウ素、シクロヘキシル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを示す。
【００１８】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の場合、好ましくは、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６基のための任意の置換基は、塩素、フッ素、臭素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−メチルから選択される。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の場合、好ましくは、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素を示す。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の場合、好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはメチルを示す。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の場合、好ましくは、ｐは０を示す。
【００１９】
好ましい態様において、ｍは１であって、ｎは１であり、本発明は式（ＩＢ）：
【化３】
2005517705.tif 000005
［式中、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容もしくは溶媒和物である。
【００２０】
好ましい態様において、ｍは２であって、ｎは１であり、本発明は式（ＩＣ）：
【化４】
2005517705.tif 000006
［式中、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容もしくは溶媒和物である。
【００２１】
好ましい態様において、ｍは１であって、ｎは２であり、本発明は式（ＩＤ）：
【化５】
2005517705.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容もしくは溶媒和物である。
【００２２】
好ましい態様において、ｍは２であって、ｎは２であり、本発明は式（ＩＥ）：
【化６】
2005517705.tif 000008
［式中、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容もしくは溶媒和物である。
【００２３】
好ましい態様において、ｍは２であって、ｎは２であり、Ｒ２はＢ基に対してパラ位に配置されており、すなわち、本発明は式（ＩＦ）：
【化７】
2005517705.tif 000009
［式中、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容もしくは溶媒和物である。
【００２４】
本発明のさらなる態様によると、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りであり、Ｚは酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ａ、ＢおよびＲ１〜Ｒ６基は上記の通りであり、Ｚは酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りであり、Ｚは酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りであり、Ｚは酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りであり、Ｚは酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＤ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りであり、Ｚは酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＥ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる態様によると、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りであり、Ｚは酸素またはＣ１−６アルキレンを示す式（ＩＦ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここに、Ｒ１〜Ｒ６基は上記の通りである。
【００２８】
本発明の特定の化合物は、限定するものではないが、表１〜３に示されるものおよび下記に特に例示され、挙げられたものを包含する：
４−ブチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−ブチル−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
４−ブチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；および
４−ブチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
【００２９】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態であってもよく、その生理学上許容される塩、特に一塩酸塩またはモノメシラートの形態であってもよい。
【００３０】
本発明は、また、式（ＩＩ）：
【化８】
2005517705.tif 000010
で示される化合物を式（ＩＩＩ）
【化９】
2005517705.tif 000011
【００３１】
［式中、Ｒ１’〜Ｒ６’は上記のＲ１〜Ｒ６を示すか、またはＲ１〜Ｒ６に容易に変換可能な基である］
で示される化合物と反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法（Ａ）を提供する。例えば、Ｒ４’ブロモ置換基のＲ４アルキル基への変換は、Ｋｕｍａｄａカップリングによって、すなわち、パラジウム触媒の存在下、該ブロモ化合物をアルキルグリニャール試薬で処理することによって達成することができる。
該製法（Ａ）は、好都合には、ピリジンまたはジクロロメタン（塩基の存在下）などの適当な溶媒中、０℃にて２つの成分を混合することによって実施することができる。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【化１０】
2005517705.tif 000012
［式中、置換基Ｒ１’〜Ｒ５’は式（Ｉ）と同様であるか、または（通常の技術を用いて）式（Ｉ）の別の化合物に変換可能である］
で示される化合物を変換することを特徴とする式（Ｉ）の製法（Ｂ）を提供する。
【００３３】
Ｒ１’〜Ｒ５’基の１つの対応するＲ１〜Ｒ５基への相互変換は、典型的には、式（Ｉ）の１の化合物が式（Ｉ）の別の式（Ｉ）の化合物の直接の前駆体として使用される場合、またはより複雑な、もしくはより反応性の置換基を合成段階の最後に導入することがより容易な場合に起こる。
【００３４】
例えば、Ｒ１’のＢＯＣ基から水素への変換は、エタノールまたはジオキサン中、室温にて、Ｎ−ＢＯＣ保護された化合物を塩化水素で処理することによって行われる。
Ｒ１’の水素からアルキル基への変換は、ジクロロエタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、ＮＨ化合物を適当なアルデヒドで処理することによって、または、標準的なアルキル化条件下（ＤＭＦ中炭酸カリウム、６０℃）、ＮＨ化合物をヨードメタンなどの適当なハロゲン化アルキルで処理することによって行われる。
Ｒ３’の水素からアルキル基への変換は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下、スルホンアミドＮＨ化合物をメタノールなどの適当なアルコールで処理することによって、すなわち、テトラヒドロフラン中、室温にて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンおよびメタノールで処理することによって行われる。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は、文献において既知であるか、または既知の製法、例えば、ＷＯ９９／１４１９７に開示されるような接触水素化による対応するニトロ化合物の還元によって調製されうる。Ｒ１’保護基の適当な例は、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または確立された製法、例えば、適当な置換芳香族前駆体のクロロスルホン酸を用いるクロロスルホン化によって調製されうる（例えば、Bull. Soc. Chim. France, 1964, (2), 248-250に記載されている）。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３およびＤ２受容体に対して親和性を示すことが見出され、精神病などのかかる受容体の調節を必要とする病態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２よりもＤ３受容体に対してより強い親和性を有することが見出された。多くの抗精神病剤（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断を介して発揮されると考えられているが、このメカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に付随する望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であると思われる。学説に縛られることは望ましくないが、ドーパミンＤ３受容体の遮断は、有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性を生じうることが示唆されている（例えば、Sokoloff et al、 Nature、 1990; 347: 146 151; and Schwartz et al、 Clinical Neuropharmacology、 Vol 16、 No. 4、 295-314、 1993参照）。さらに、式（Ｉ）のある特定の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニスト親和性を有する。これらの付加的な特性は抗精神病活性の強化（例えば、認識機能不全に対する改善された効果）および／またはｅｐｓの減少をもたらしうる。これらは、限定するものではないが、５−ＨＴ６受容体遮断を介する認識症状の減弱（Reavill、 C. and Rogers、 D.C.、 2001、 Investigational Drugs 2、 104-109参照）および５−ＨＴ２Ｃ受容体遮断を介する不安の減少（例えば、Kennett et al.、 Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36 (4-5): 609-20参照）、ｅｐｓに対する保護（Reavill et al.、 Brit. J. Pharmacol.、 1999; 126: 572-574）および抗鬱活性（Bristow et al.、 Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236）を包含する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、また、上記しない他の受容体に対する親和性も示すこともあり、その結果、有益な抗精神病活性を示す。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症様疾患、心因性鬱病、躁病、急性躁病および偏執性妄想障害の治療において、抗精神病剤として有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の治療、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよびおそらくドーパミン作用性のアゴニストなどの化合物を用いる長期のこれらの治療によって経験される副作用を減少させるための補助療法としての有用性も有する（例えば、Schwartz et al., Brain Res. Reviews、 1998、 26、 236-242参照）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体が関与することが示唆される物質濫用の治療にも有用性を有することを認めることができた（例えば、Levant、 1997、 Pharmacol. Rev.、 49、 231-252参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の疾患は、パーキンソン病、神経弛緩によって誘導されるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジーなどのジスキネジー障害；鬱；不安；動揺；緊張；精神病患者の社会性または感情性退避；アルツハイマー病のような記憶障害を包含する認識障害；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病に付随する精神病状態；摂食障害；肥満；性機能障害；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；痴呆；概日リズム障害；および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
したがって、本発明は、治療において使用するための上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３８】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする状態において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害の治療において使用するための上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３９】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする状態の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４０】
本発明はまた、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節を必要とする状態の治療法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃運動性障害の治療法を提供する。
【００４１】
本発明によるドーパミンアンタゴニストの好ましい使用は、精神障害、パーキンソン病、物質濫用、ジスキネジー障害、鬱、双極性障害、不安および認識障害の治療における使用である。
「治療」なる語は予防を包含し、これは関連した症状に適当である。
医薬において使用する場合、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載される状態のいずれかを治療に使用することができる。
【００４２】
上記の式（Ｉ）の化合物は、いずれかの都合のよい方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに適応した医薬組成物であり得る。
経口投与時に活性な上記の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
液体処方は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒あるいはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における懸濁液または溶液からなる。該処方はまた、懸濁化剤、保存料、フレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００４３】
錠剤形態における組成物は、固体処方を調製するのに慣例的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。
カプセル形態における組成物は、慣例のカプセルで包む手法を用いて調製できる。例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができ；あるいは、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製し、次いで、該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００４４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、使用直前に適当な溶媒で復元することができる。
鼻腔投与用組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エーロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性物質の溶液または微細な懸濁液からなり、通常、密閉した容器中の滅菌形態における単回または複数回投与量において提供され、それは、噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる。別法では、密閉した容器は、容器の内容物が空になると廃棄することが意図される、単回投与量鼻腔吸入器または測定バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーなどの単一の分配装置であってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーからなる場合、それは、圧縮した空気などの圧縮ガスでありうる推進剤またはフルオロクロロ炭化水素などの有機推進剤を含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−噴霧器の形態をとることもできる。
【００４５】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジおよびトローチ（pastille）を包含し、ここに、活性成分は糖およびアラビアゴム、トラガカントゴムまたはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に処方される。
直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂などの慣用的な座剤基剤を含有する座剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【００４６】
経口投与のための各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその医薬上許容される塩を含有する。
本発明の医薬上許容される化合物は通常、一日の投与方針において（成人患者の場合）、例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその医薬上許容される塩として投与されてもよく、該化合物は一日に１から４回投与される。適当には、該化合物は連続治療期間、例えば、１週間またはその以上の間、投与される。
【００４７】
生物学的試験方法
クローン化したドーパミン（例えば、Ｄ２およびＤ３）受容体における結合実験
ヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体に対する該化合物の選択的結合能を、クローン化受容体に対するその結合を測定することによって明らかにできる。ＣＨＯ細胞において発現したヒトＤ２／Ｄ３受容体に結合する［１２５Ｉ］−ヨードスルピリドの置換に対する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を下記のように測定した。細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマの混入がないことが明らかにされ、各貯蔵物を液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層としてかまたは標準細胞培養培地中の懸濁液中で生育させた。細胞は、削り取ることによって（単層から）かまたは遠心分離（懸濁培養物から）によって回収し、リン酸緩衝化セーライン中に懸濁させることによって２〜３回洗浄し、次いで、遠心分離によって収集した。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモジナイゼーション、次いで高速遠心分離によって調製し、クローン化受容体のキャラクタリゼーションを放射性リガンド結合によって達成した。
【００４８】
ＣＨＯ細胞膜の調製
細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した抽出バッファー；５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌ中に再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器中、４℃にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で１５分間遠心分離した。上清を廃棄し、ホモジネートを抽出バッファー中に再懸濁し、次いで、遠心分離を繰り返した。最終ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）中に再懸濁し、１ｍｌアリコートチューブに−８０℃で保存した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。タンパク質含量は、ＢＣＡプロトコールを用い、ウシ血清アルブミンを標準として用いて測定した（Smith、 P. K.、 et al.、 Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150、 76-85 (1985))。
【００４９】
結合実験
粗Ｄ２／Ｄ３細胞膜を、０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ミリモル；Amersham, U.K.）および試験化合物と共に５０ｍＭＴｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中でインキュベートした。全容量は０．２ｍｌであり、３７℃で４０分間、水浴中でインキュベートした。インキュベーション後、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて、ＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ上に試料をろ過し、氷冷した５０ｍＭＴｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）で４回洗浄した。フィルター上の放射能をＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて測定した。非特異的結合は、１０μＭＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）を用いて定義付した。競合曲線のために、１０の連続する対数濃度の競合する冷却した薬物を用いた（希釈範囲：１０μＭ−１０ｐＭ）。競合曲線は、Ｉｎｆｌｅｘｉｏｎ、エクセルの反復曲線適合プログラムを用いて分析した。結果は、ｐＫｉ値、ここに、
ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］
として表した。
例示化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて７．１−９．４範囲のｐＫｉ値を有する。
例示化合物は、ドーパミンＤ２受容体にて６．０−８．８範囲のｐＫｉ値を有する。
【００５０】
クローン化５−ＨＴ６受容体における結合実験
化合物をＷＯ９８／２７０８１に概説される方法にしたがって試験した。
例示化合物の全てがセロトニン５−ＨＴ６受容体にて６．４−９．０範囲のｐＫｉ値を有する。
【００５１】
クローン化５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体における結合実験
化合物をＷＯ９４／０４５３３に概説される方法にしたがって試験した。
例示化合物の全てがセロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体にて６．３−９．２範囲のｐＫｉ値を有する。
【実施例】
【００５２】
本発明はさらに下記の非限定的な実施例によって説明される。
記載例１
１−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｄ１）
【化１１】
2005517705.tif 000013
標題化合物は、ＷＯ９９１４１９７に記載の手法と類似の手法を用いて、７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピンから、無水トリフルオロ酢酸との反応、次いで水素化によって調製された。ＭＨ＋２５９
【００５３】
記載例２
１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｄ２）
【化１２】
2005517705.tif 000014
標題化合物は、ＷＯ９９１４１９７に記載の方法と類似の方法を用いて調製された。
ＭＨ＋２４５
【００５４】
記載例３
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（Ｄ３）
【化１３】
2005517705.tif 000015
【００５５】
ａ）７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル
７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（５ｇ，１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．２５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃に１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、蒸発させて粗生成物を無色油として得た（５．３ｇ，１００％）。
【００５６】
ｂ）７−メトキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３ｇ，１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）および無水酢酸（１０ｍＬ）中混合物に０℃にて、硝酸（７０％水性、５ｇ，５５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）および無水酢酸（１０ｍＬ）中混合物を、温度を５℃未満に維持しながら滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、氷／水（５００ｍｌ）中に注ぎ入れた。水性部分をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。ジクロロメタン層を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）〜ジクロロメタン）に付して生成物を無色固体として得た（１．５ｇ，２５％）。
【００５７】
ｃ）７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−メトキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液に、炭上のパラジウム（１０％，０．５ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌し、次いでろ過した。溶媒を蒸発させて標題化合物を無色固体として得た（１．３５ｇ，１００％）。
質量スペクトルＡＰ＋：実測値１９３（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋）．Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は２９２を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７６（４Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｍ）．
【００５８】
記載例４
５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）
【化１４】
2005517705.tif 000016
標題化合物は、ＷＯ９９１４１９７に記載の手法と類似の手法を用いて、５−ニトロ−イソインドリンから、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートとの反応、次いで水素化によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  １．５２（９Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｍ），８．２（２Ｈ，ｍ）．
【００５９】
実施例１
４−ブチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１）
【化１５】
2005517705.tif 000017
【００６０】
ａ）４−ブチル−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
アミンＤ１（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。該攪拌溶液に、４−ｎ−ブチルフェニルスルホニルクロリド（０．８９ｇ；３．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物をブライン上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーに付して生成物を得た（０．７ｇ）。ＭＨ＋３９８
【００６１】
ｂ）４−ブチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ａ）由来の生成物をメタノール（３０ｍＬ）中における２Ｍアンモニア中に溶解し、該攪拌溶液に水（６ｍＬ）を加えた。攪拌を１８時間続け、次いで、溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＳＣＸイオン交換カートリッジに付し、メタノール、次いでメタノール中の１％アンモニアで溶出して、標題化合物を得た（０．４４ｇ）。ＭＨ＋３５９．
１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３    ０．９１（３Ｈ，ｔ），１．２９（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．８２（４Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ）．
【００６２】
実施例２
４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２）
【化１６】
2005517705.tif 000018
Ｅ１（１４０ｍｇ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶液をホルマリン（０．３ｍＬ）で処理し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５０ｍｇ）で処理した。混合物を１８時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。０．５％水性アンモニアを含有するジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（４７ｍｇ）。ＭＨ＋３７３．
１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３    ０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３２（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．８３（４Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ）．
【００６３】
実施例３
４−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ３）
【化１７】
2005517705.tif 000019
【００６４】
ａ）４−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロアセトアミドＥ１ａ（２０５ｍｇ）をトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）および乾燥メタノール（１５０ｍｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中に溶解した。該攪拌溶液に、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（１１３ｍｇ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として１２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して生成物を得た（２００ｍｇ）。ＭＨ＋４６８．
【００６５】
ｂ）４−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Ｅ１ｂの手法と類似の手法を用いてａ）由来の生成物を脱保護して、標題化合物を得（１８０ｍｇ）、それを塩酸塩として単離した。ＭＨ＋  ３７３．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３（遊離塩基）０．９３（３Ｈ，ｔ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．８８（８Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．
【００６６】
実施例４
４−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ４）
【化１８】
2005517705.tif 000020
標題化合物は、実施例２に類似の手法を用いて実施例３から調製され、該生成物は塩酸塩として単離された。ＭＨ＋３８７．    １Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５６（４Ｈ，ｂ  ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．８６（４Ｈ，ｂ  ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ）．
【００６７】
実施例５
４−ブチル−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ５）
【化１９】
2005517705.tif 000021
【００６８】
ａ）７−（４−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ａに類似の手法を用いて、ＢＯＣ保護された中間体をＤ３および４−ｎ−ブチルフェニルスルホニルクロリドから調製した。
【００６９】
ｂ）４−ブチル−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
標題化合物は、エタノール性塩化水素の溶液での処理、次いでエーテルの添加によって生成物を沈殿させることによって、ａ）から調製された。ＭＨ＋３８９．
１Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０９（４Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．１８（３Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｍ）
【００７０】
実施例６
４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ６）
【化２０】
2005517705.tif 000022
標題化合物は、実施例２に類似の手法を用いて実施例５から調製され、該生成物は塩酸塩として単離された。ＭＨ＋４０３．    １Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ０．８９（３Ｈ，ｍ），１．２３−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．６５（２Ｈ，ｍ）．
【００７１】
実施例１０−７６および８２は、実施例１−６に類似の手法を用い、適当な出発物質を用いて調製され、該生成物は遊離塩基または塩酸塩として単離された。全１Ｈ  ＮＭＲは、示された構造式と一致する。
【００７２】
実施例７
４−ブチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ７）
【化２１】
2005517705.tif 000023
標題化合物は、実施例１に類似の手法を用いて、アニリンＤ２および４−ｎ−ブチルフェニルスルホニルクロリドから調製された。ＭＨ＋３４５．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｔ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ）．
【００７３】
実施例３８−５４および７７−８１は、実施例１−７に類似の手法を用い、適当な出発物質を用いて調製され、該生成物は遊離塩基または塩酸塩として単離された。全１Ｈ  ＮＭＲは示された構造式と一致する。
【００７４】
実施例８
４−ブチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ８）
【化２２】
2005517705.tif 000024
標題化合物は、Ｄ４および４−ｎ−ブチルフェニルスルホニルクロリドから、実施例１ａおよび５ｂに類似の手法を用いて調製された。ＭＨ＋３３１．    １Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ  ０．８７（３Ｈ，ｍ），１．２（２Ｈ，ｍ），１．５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），４．４（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ），９．８（２Ｈ，ｍ），１０．４６（１Ｈ，ｍ）．
【００７５】
実施例９
４−ブチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ９）
【化２３】
2005517705.tif 000025
標題化合物は、Ｅ８から、Ｅ２のための手法に類似の手法を用いて調製された。ＭＨ＋３４５．  １Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ  ０．８６（３Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０５（Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），１０．１（１Ｈ，ｍ）．
【００７６】
下記の表１に示される化合物の全ては、式（ＩＦ）：
【化２４】
2005517705.tif 000026
の化合物に関係する。
【００７７】
【表１−１】
2005517705.tif 000027
【００７８】
【表１−２】
2005517705.tif 000028
【００７９】
下記の表２に示される化合物の全ては、式（ＩＣ）：
【化２５】
2005517705.tif 000029
の化合物に関係する。
【００８０】
【表２】
2005517705.tif 000030
【００８１】
下記の表３に示される化合物の全ては、式（ＩＢ）：
【化２６】
2005517705.tif 000031
の化合物に関係する。
【００８２】
【表３】
2005517705.tif 000032
【国際調査報告】
2005517705.tif 000035
2005517705.tif 000036
2005517705.tif 000037
2005517705.tif 000038
2005517705.tif 000039