(57)【要約】本発明は概して安定な医薬組成物ならびにかかる組成物の製造方法および投与方法に関する。ある態様では、本発明はレボチロキシン（Ｔ４）ナトリウムおよびリオチロニン（Ｔ３）ナトリウム（甲状腺ホルモン薬）などの医薬上有効な成分を、好ましくは即効性固体剤形で含む安定化された医薬組成物を特徴とする。また、かかる即効性で、かつ、安定化された組成物の製造方法および使用方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボチロキシン塩を含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項２】
標準溶出試験による測定において、少なくとも約８５％のレボチロキシンが約３０分未満で水溶液中に溶解する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
標準溶出試験による測定において、少なくとも約８５％のレボチロキシンが約１０分〜約１５分で水溶液中に溶解する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
標準溶出試験による測定において、少なくとも約８５％のレボチロキシンが約１０分〜約１５分で水溶液中に溶解する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１０μｇ／ｄＬ〜約２０μｇ／ｄＬの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１０μｇ／ｄＬ〜約２０μｇ／ｄＬの範囲にある、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１０μｇ／ｄＬ〜約２０μｇ／ｄＬの範囲にある、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１２μｇ／ｄＬ〜約１６μｇ／ｄＬの範囲にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿レベルのｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約１〜約３の範囲にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿レベルのｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約１〜約３の範囲にある、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｃｍａｘ値が約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｃｍａｘ値が約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
ｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約０．０１〜約５の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｔｍａｘ値が約０．５時間〜約５時間の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｔｍａｘ値が約１時間〜約３時間の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｔｍａｘ値が約１０時間〜約２０時間の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｔｍａｘ値が約１２時間〜約１６時間の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿ＡＵＣ（０−ｔ）値が約４５０μｇ−ｈｒ／ｄＬ〜約６００μｇ−ｈｒ／ｄＬの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿ＡＵＣ（０−ｔ）値が約５００μｇ−ｈｒ／ｄＬ〜約５５０μｇ−ｈｒ／ｄＬの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
ｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］値が約１〜約１０の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
トリヨードチロニン（Ｔ３）ＡＵＣ（０−ｔ）値が約１０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ〜約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
トリヨードチロニン（Ｔ３）ＡＵＣ（０−ｔ）値が約２０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ〜約６０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
ｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］値が約１〜約５の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
実質的に糖を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
実質的に非顆粒状である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
微結晶β−セルロースを更に含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
微結晶β−セルロースの容積密度が約０．１０ｇ／ｃｍ３〜約０．３５ｇ／ｃｍ３の範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
微結晶β−セルロースの容積密度が約０．１５ｇ／ｃｍ３〜約０．２５ｇ／ｃｍ３の範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
微結晶β−セルロースの容積密度が約０．１７ｇ／ｃｍ３〜約０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
微結晶β−セルロースの容積密度が約０．１９ｇ／ｃｍ３〜約０．２１ｇ／ｃｍ３の範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
微結晶β−セルロースの導電率が約２００μＳ／ｃｍ未満である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
微結晶β−セルロースの導電率が約７５μＳ／ｃｍ未満である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
微結晶β−セルロースの導電率が約０．５μＳ／ｃｍ〜５０μＳ／ｃｍの範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３４】
微結晶β−セルロースの導電率が約１５μＳ／ｃｍ〜３０μＳ／ｃｍの範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３５】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９５％〜約１２０％の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９８％〜約１１０％の範囲にある、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
錠剤として製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約１〜約３０ＫＰの範囲にある、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約５〜約１５ＫＰの範囲にある、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
錠剤が、錠剤からの熱の移動を高めるよう構成されている、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
錠剤の表面積が約０．９ｉｎ２〜約０．１５ｉｎ２の範囲にある、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
錠剤の表面積が約０．１１５ｉｎ２である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
錠剤が面取りされている、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４５】
錠剤が切れ込み線を更に有してなる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４６】
錠剤が膨らんだバイオリン形である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４７】
標準不純物試験により測定した総不純物量が約１０％未満であることをとする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４８】
標準不純物試験により測定した総不純物量が約５％未満であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４９】
不純物がジヨードチロニン（T２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、トリヨードチロ酢酸アミド、トリヨードチロエチルアミン、トリヨードチロ酢酸、トリヨードチロエチルアルコール、テトラヨードチロ酢酸アミド、テトラヨードチロ酢酸、トリヨードチロエタン、及びテトラヨードチロエタンのうちの少なくとも１種を含んでなる、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
不純物がジヨードチロニン（T２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、トリヨードチロ酢酸アミド、トリヨードチロエチルアミン、トリヨードチロ酢酸、トリヨードチロエチルアルコール、テトラヨードチロ酢酸アミド、テトラヨードチロ酢酸、トリヨードチロエタン、及びテトラヨードチロエタンのうちの少なくとも１種を含んでなる、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
アッセイで検出される不純物がジヨードチロニン（Ｔ２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、トリヨードチロ酢酸、及びテトラヨードチロ酢酸からなる、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
アッセイで検出される不純物がジヨードチロニン（Ｔ２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、トリヨードチロ酢酸、及びテトラヨードチロ酢酸からなる、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５３】
医薬上許容されるクロスカルメロース塩を更に含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５４】
医薬上許容されるマグネシウム塩を更に含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５５】
医薬上許容されるマグネシウム塩を更に含んでなる、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
レボチロキシンナトリウムを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物であって、
ａ）約０．０１ｍｇ／錠剤〜約５００ｍｇ／錠剤のレボチロキシンナトリウム（ＵＳＰ）；
ｂ）約１００ｍｇ／錠剤〜約１１０ｍｇ／錠剤の、容積密度が約０．１０ｇ／ｃｍ３〜約０．３５ｇ／ｃｍ３である微結晶βセルロース、ＮＦ（Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標））；
ｃ）約２５ｍｇ／錠剤〜約５０ｍｇ／錠剤のクロスカルメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）；及び
ｄ）約０．５ｍｇ／錠剤〜約５ｍｇ／錠剤のステアリン酸マグネシウム、ＮＦ
を含んでなる組成物。
【請求項５７】
少なくとも１種の医薬上許容される着色剤を更に含んでなる、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
請求項１に記載の組成物で含んでなる水溶液。
【請求項５９】
請求項５６に記載の組成物で含んでなる水溶液。
【請求項６０】
小児又は幼児の使用に適応した、請求項５８に記載の水溶液。
【請求項６１】
レボチロキシン塩を含んでなる即効性医薬組成物の製造方法であって、
ａ）レボチロキシン塩を微結晶βセルロース及びクロスカルメロース塩と混合してブレンドを作製し、更に
ｂ）このブレンドを初期体積と最終体積の比率が約２：１〜約５：１の範囲に圧縮して組成物を作製すること
を含んでなる方法。
【請求項６２】
初期体積と最終体積の比率が約４：１である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
組成物が標準不純物試験によって求められる約５％未満の総不純物を特徴とする、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
錠剤を形成することを更に含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記錠剤が膨らんだバイオリン型である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
レボチロキシン塩を含んでなる安定化された医薬組成物の製造方法であって、
ａ）レボチロキシン塩を微結晶βセルロース及びクロスカルメロース塩と混合してブレンドを作製し、更に
ｂ）このブレンドを初期体積と最終体積の比率が約２：１〜約５：１の範囲で圧縮して組成物を作製すること
を含んでなる方法。
【請求項６７】
初期体積と最終体積の比率が約４：１である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
組成物が標準不純物試験により測定した総不純物量が約５％未満であることを特徴とする組成物である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
錠剤を形成することを更に含んでなる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
錠剤が膨らんだバイオリン形である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
レボチロキシンを含んでなる、安定化された即効性医薬組成物。
【請求項７２】
請求項７１に記載の安定化された即効性医薬組成物の製造方法であって、
ａ）レボチロキシンとβシート型の微結晶セルロースを調合することによって調合物を調製し、更に
ｂ）それから固体の投薬製剤を調製すること
を含んでなる方法。
【請求項７３】
固体の投薬製剤が打錠機で調合物を打錠することによって形成される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
調合物を初期体積と最終体積の比率が３．３：１〜４．０：１の間に入るように打錠すれる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
レボチロキシンがレボチロキシンナトリウムである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
安定化された即効性医薬組成物が更にリオチロニンを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
リオチロニンがリオチロニンナトリウムである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物であって、標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１０μｇ／ｄｌ〜約２０μｇ／ｄｌの範囲にある該組成物。
【請求項７９】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１２μｇ／ｄｌ〜約１６μｇ／ｄｌの範囲にある、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿レベルのｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約１〜約３の範囲にある、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８１】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿レベルのｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約１〜約３の範囲にある、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８２】
レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物であって、標準Ｔｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｔｍａｘ値が約１０時間〜約２０時間の範囲にある該組成物。
【請求項８３】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｔｍａｘ値が約１２時間〜約１６時間の範囲にある、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８４】
レボチロキシンを含んでなる安定化された即効性医薬組成物であって、標準Ｔｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｔｍａｘ値が約０．５時間〜約５時間の範囲にある該組成物。
【請求項８５】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｔｍａｘ値が約１時間〜約３時間の範囲にある、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
水性媒体中にレボチロキシン、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム、及びβ型微結晶セルロースを含んでなる製剤の溶出産物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８７】
製剤が約０．００１〜１重量％のレボチロキシン、約５〜約４０重量％の架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム、及び少なくとも約５０重量％のβ型微結晶セルロースを含んでなるものである、請求項８６に記載の組成物。
【請求項８８】
標準溶出試験による測定において、約２０分未満のうちに少なくとも約８５％のレボチロキシンが水溶液に溶解する、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項８９】
標準溶出試験による測定において、約１５分までに少なくとも約８０％のレボチロキシンが水溶液に溶解する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９０】
標準溶出試験による測定において、約２０分未満のうちに少なくとも約８５％のレボチロキシンが水溶液に溶解する、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項９１】
標準溶出試験による測定において、約１５分までに少なくとも約８０％のレボチロキシンが水溶液に溶解する、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９２】
実質的に糖を含まない、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項９３】
実質的に糖を含まない、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項９４】
実質的に非顆粒状である、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項９５】
実質的に非顆粒状である、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項９６】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９５％〜約１２０％の範囲にある、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項９７】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９８％〜約１１０％の範囲にある、請求項９６に記載の組成物。
【請求項９８】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９５％〜約１２０％の範囲にある、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項９９】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９８％〜約１１０％の範囲にある、請求項９８に記載の組成物。
【請求項１００】
錠剤として製剤化される、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項１０１】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約１〜約３０ＫＰの範囲にある、請求項１００に記載の組成物。
【請求項１０２】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約５〜約１５ＫＰの範囲にある、請求項１００に記載の組成物。
【請求項１０３】
錠剤として製剤化される、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項１０４】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約１〜約３０ＫＰの範囲にある、請求項１０３に記載の組成物。
【請求項１０５】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約５〜約１５ＫＰの範囲にある、請求項１０３に記載の組成物。
【請求項１０６】
錠剤が、錠剤からの熱の移動を高めるよう構成されている、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項１０７】
錠剤の表面積が約０．９ｉｎ２〜約０．１５ｉｎ２の範囲にある、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１０８】
錠剤が面取りされている、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１０９】
錠剤に切れ込み線が入っている、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１１０】
錠剤が膨らんだバイオリン形である、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１１１】
錠剤が、錠剤からの熱の移動を高めるよう構成されている、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項１１２】
錠剤の表面積が約０．９ｉｎ２〜約０．１５ｉｎ２の範囲にある、請求項１１１に記載の組成物。
【請求項１１３】
錠剤が面取りされている、請求項１１１に記載の組成物。
【請求項１１４】
錠剤に切れ込み線が入っている、請求項１１１に記載の組成物。
【請求項１１５】
錠剤が膨らんだバイオリン形である、請求項１１１に記載の組成物。
【請求項１１６】
甲状腺機能の低下又は欠如のためにレボチロキシンを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物を服用するようヒトに指示する方法であって、
甲状腺機能の低下又は欠如を治療するためにヒトに特定数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数服用するよう指示することを含んでなる方法。
【請求項１１７】
甲状腺機能の低下又は欠如が粘液水腫、クレチン症及び肥満症からなる群から選択される原因によって引き起こされる、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
甲状腺機能の低下又は欠如のためにレボチロキシンを含んでなる錠剤形の安定化された即効性医薬組成物を服用するようヒトに指示する方法であって、
甲状腺機能の低下又は欠如を治療するためにヒトに特定数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数服用するよう指示することを含んでなる方法。
【請求項１１９】
甲状腺機能の低下又は欠如が粘液水腫、クレチン症及び肥満症からなる群から選択される原因によって引き起こされる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
甲状腺機能低下症における置換療法又は補充療法、下垂体ＴＳＨ分泌の抑制、甲状腺機能正常性甲状腺腫の予防及び甲状腺刺激ホルモン依存性分化型甲状腺癌の管理における補助的療法からなる群から選択される、甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効量のレボチロキシンを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物を服用するよう指示する方法であって、甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【請求項１２１】
甲状腺機能低下症における置換療法又は補充療法、下垂体ＴＳＨ分泌の抑制、甲状腺機能正常性甲状腺腫の予防及び甲状腺刺激ホルモン依存性分化型甲状腺癌の管理における補助的療法からなる群から選択される、甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効量のレボチロキシンを含んでなる錠剤形の安定化された即効性医薬組成物を服用するよう指示する方法であって、前記の甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効数量の前記安定化された即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【請求項１２２】
甲状腺機能の低下又は欠如のためにレボチロキシンを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物を用いてヒトを治療する方法であって、甲状腺機能の低下又は欠如を治療するためにヒトに有効数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与すること
を含んでなる方法。
【請求項１２３】
甲状腺機能の低下又は欠如が粘液水腫、クレチン症及び肥満症からなる群から選択される原因によって引き起こされるものである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
甲状腺機能の低下又は欠如のためにレボチロキシンを含んでなる錠剤形の安定化された即効性医薬組成物を用いてヒトを治療する方法であって、甲状腺機能の低下又は欠如を治療するためにヒトに有効数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【請求項１２５】
甲状腺機能の低下又は欠如が粘液水腫、クレチン症及び肥満症からなる群から選択される原因によって引き起こされるものである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
甲状腺機能低下症における置換療法又は補充療法、下垂体ＴＳＨ分泌の抑制、甲状腺機能正常性甲状腺腫の予防及び甲状腺刺激ホルモン依存性分化型甲状腺癌の管理における補助的療法からなる群から選択される、甲状腺適応症のために有効量のレボチロキシンを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物を用いてヒトを治療する方法であって、前記の甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【請求項１２７】
甲状腺機能低下症における置換療法又は補充療法、下垂体ＴＳＨ分泌の抑制、甲状腺機能正常性甲状腺腫の予防及び甲状腺刺激ホルモン依存性分化型甲状腺癌の管理における補助的療法からなる群から選択される、甲状腺適応症を治療するために有効量のレボチロキシンを含んでなる錠剤形の安定化された即効性医薬組成物を用いてヒトを治療する方法であって、前記の甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効数量の前記安定化された即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（米国特許出願）
米国特許のための本出願は米国特許法第１１１条（ａ）に基づく出願として出願されるものである。
【０００２】
（関連米国特許出願）
米国特許のための本出願は２００１年２月１５日に出願され、米国仮出願第６０／２６９，００９号を割り当てられ、「スタビライズド・ファルマセウティカル・アンド・チロイド・ホルモン・コンポジション・アンド・メソッド・オブ・プレパレーション」(Stabilized Pharmaceutical and Thyroid Hormone Compositions and Method of Preparation)と題される米国仮出願に関する。米国特許のための本出願はまた２００１年２月１５日に出願され、米国仮出願第６０／２６８，９９８号を割り当てられ、「マニュファクチャー・オブ・チロイド・ホルモン・タブレッツ・ハビング・コンシステント・アクティブ・モイエティー・アマウンツ」(Manufacture of Thyroid Hormone Tablets Having Consistent Active Moiety Amounts)と題される米国仮出願に関する。
【０００３】
本発明は、一般的に安定な医薬組成物、並びにかかる組成物の製造方法及び投与方法に関する。ある態様では、本発明はレボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及びリオチロニン（Ｔ３）ナトリウム（甲状腺ホルモン薬）などの医薬上有効な成分を、好ましくは即効性固形剤形で含む安定化された医薬組成物を特徴とする。また、かかる即効性で、且つ、安定化された組成物の製造及び使用方法も提供される。
【背景技術】
【０００４】
レボチロキシンナトリウム及びリオチロニンナトリウムの甲状腺ホルモン製剤は哺乳類、例えば、ヒト及びイヌにおける甲状腺機能低下症の治療及び甲状腺ホルモン置換療法に有用な医薬製剤である。
【０００５】
甲状腺ホルモン製剤は粘液水腫、クレチン症及び肥満症などのヒト又は動物の病気をはじめとする何らかの原因による甲状腺機能の低下又は欠如を治療するために用いられる。
【０００６】
甲状腺機能低下症は一般的な症状である。米国官報で甲状腺機能低下症の有病率は成人で０．５パーセント〜１．３パーセントであると報告されている。６０歳を超える人々では、原発性甲状腺機能低下症の有病率は男性で２．７パーセント及び女性では７．１パーセントまで増加する。先天性甲状腺機能低下症は不可逆的な精神遅滞をもたらす場合があるが、これは早期診断及び治療で避けることができるので、北米、ヨーロッパ及び日本ではこの疾患についての新生児検診は義務的なものとなっている。
【０００７】
甲状腺ホルモン置換療法は慢性的な一生の努力であり得る。投与量は各患者に個別に定められる。一般に、初期量は小量である。量は臨床評価及び臨床検査が最適な応答が達成されたと示すまで段階的に増加させる。次いで、この応答を維持するのに必要な投与量を継続する。患者の年齢及び全身症状並びに甲状腺機能低下症症状の重篤度及び期間によって初期量及び最終的な維持レベルまで投与量を増加させ得る変化率が決定される。投与量増加は粘液水腫又は循環器病を患う患者においてはアンギナ、心筋梗塞、又は脳卒中の促進を防ぐためにきわめて段階的であるべきであると報告されている。
【０００８】
甲状腺ホルモン治療は妥当な投与量であることが重要である。治療不足と過剰治療の双方とも健康に有害な影響を及ぼし得る。治療不足の場合には、最適以下の応答と甲状腺機能低下症がもたらされる。治療不足はまた心収縮性の低下及び冠動脈疾患の危険増加における可能性ある因子であると報告されている。他方、過剰治療は心臓痛、動悸、又は心不整脈といった甲状腺機能亢進症の有毒な症状をもたらし得る。特に、冠動脈心疾患を患う患者では、レボチロキシンナトリウムの投与量の少量の増加でさえ危険であり得る。
【０００９】
甲状腺機能亢進症は骨粗鬆症にとって周知の危険因子である。いくつかの研究により置換又は抑制療法のために甲状腺ホルモン薬を服用している閉経前の女性における無症状性甲状腺機能亢進症が骨量の減少と関係していると示唆されている。骨粗鬆症の危険を最小にするためには、投与量を最低の有効投与量に維持することが好ましい。
【００１０】
レボチロキシンナトリウムでの過剰治療又は治療不足に関連する危険のために、力価及びバイオアベイラビリティーが一貫した甲状腺ホルモン製剤が必要である。かかる一貫性は錠剤製造の際に一貫した量の活性部分を維持する製造技術によって達成されるのが最良である。
【００１１】
甲状腺ホルモン薬はテトラヨードチロニン（Ｔ４、レボチロキシン）若しくはトリヨードチロニン（Ｔ３、リオチロニン）又は双方を、通常その医薬上許容される塩（例えば、ナトリウム塩）として含有する天然又は合成製剤である。Ｔ４及びＴ３はヒト甲状腺でアミノ酸チロシンのヨウ素化及びカップリングによって産生される。Ｔ４は４個のヨウ素原子を含み、２分子のジヨードチロシン（ＤＩＴ）のカップリングによって形成される。Ｔ３は３個のヨウ素原子を含み、１分子のＤＩＴと１分子のモノヨードチロシン（ＭＩＴ）とのカップリングによって形成される。両ホルモンともチログロブリンとして甲状腺コロイドに貯蔵されている。甲状腺ホルモン製剤は：（１）動物甲状腺由来の天然ホルモン製剤、及び（２）合成製剤の２つのカテゴリーに属する。天然製剤としては乾燥甲状腺及びチログロブリンが挙げられる。
【００１２】
乾燥甲状腺はヒトによって食用に用いられる家畜（ウシ又は雄ブタの何れか）に由来し、チログロブリンは雄ブタの甲状腺に由来する。米国薬局方（ＵＳＰ）は天然製剤の総ヨウ素含量を標準化した。甲状腺ＵＳＰは０．１７パーセント以上であり、且つ、０．２３パーセントを超えないヨウ素を含み、チログロブリンは０．７パーセント以上の有機的に結合したヨウ素を含む。ヨウ素含量は真のホルモンの生物学的活性の間接的な指標にすぎない。
【００１３】
Ｔ４及びＴ３甲状腺ホルモン双方の合成型はいくつかの製造業者から入手できる。例えば、リオチロニンナトリウム（Ｔ３）錠剤は商品名サイトメル（登録商標）としてキング・ファーマセウティカルズ社(King Pharmaceuticals, Inc.)（セントルイス，ミズーリ）から入手できる。レボチロキシンナトリウム（Ｔ４）は商品名レボキシル（登録商標）としてキング・ファーマセウティカルズ社(King Pharmaceuticals, Inc.)から、商品名シンチロイド（登録商標）としてクノール・ファーマセウティカル社 (Knoll Pharmaceutical)（マウントオリーブ，ニュージャージー）から、及び商品名ユニチロイド(Unithroid)（登録商標）としてジェローム・スティーブンス・ファーマセウティカルズ社(Jerome Stevens Pharmaceuticals)（ボヘミア，ニューヨーク）から入手できる。更に、レボチロキシンナトリウムの獣医薬製剤は商品名ソロキシン（登録商標）としてキング・ファーマセウティカルズ社(King Pharmaceuticals, Inc.)から入手できる。
【００１４】
レボキシル（登録商標）（レボチロキシンナトリウム錠剤、USP）は合成結晶Ｌ−３，３’，５，５’−テトラヨードチロニンナトリウム塩［レボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム］を含む。前記のように、レボキシル（登録商標）中の合成Ｔ４はヒト甲状腺で産生されるものと同一である。レボキシル（登録商標）中のレボチロキシン（Ｔ４）ナトリウムは実験式Ｃ１５Ｈ１０Ｉ４ＮＮａＯ４・Ｈ２Ｏ、分子量７９８．８６ｇ／ｍｏｌ（無水）、及び下記に示されるような構造式を有する：
【化１】
2005517720.tif 000002
【００１５】
甲状腺ホルモン薬は極めて安定性に乏しいということはよく知られている。それらは吸湿性であり、且つ、水分又は光の存在下で、及び高温条件下で分解する。この不安定性はラクトース、シュークロース、デキストロース及びデンプンをはじめとする炭水化物、並びにある種の色素などの医薬賦形剤の存在下では特に顕著である。一般的な医薬製剤における必要投薬量の臨界的な性質、及び有効成分の安定性の欠如が殆どの処方された甲状腺医薬製剤に悪影響を与える危機をもたらしている。例えば、６２官報４３５３５（１９９７年８月１４日）参照。
【００１６】
従って、ヒト又は動物甲状腺ホルモン欠乏症の治療に使用できる有効期間がより長いレボチロキシン及びリオチロニンの安定化された投与量を製造することが望ましい。特許文献１はレボチロキシンナトリウムの安定性の改善に向けられている。特許文献１によって開示されるある実施形態では、安定化されたレボチロキシンナトリウムが幾何学的希釈を用いて乾燥状態でレボチロキシンナトリウムをセルロース錠剤化剤と混合し、次いで、この混合物を微結晶セルロースなどの同一の又は第２のセルロース錠剤化剤と混合することによって製造される。その他の錠剤化補助剤又は賦形剤をこの製剤に用いてもよい。この’２０４特許の全体を参考文献として本明細書に組み入れる。
【００１７】
特許文献１に開示されている微結晶セルロースは、ＦＭＣ社（ニューワーク，ＤＥ）の登録商標であるＡＶＩＣＥＬ１０１、ＡＶＩＣＥＬ１０２、ＡＶＩＣＥＬ１０３及びＡＶＩＣＥＬ１０５、並びに微結晶セルロースＮＦ又はペンウェスト・ファーマセウティカルズ社（パターソン，ＮＹ）所有の登録商標であるＥＭＣＯＣＥＬである。これらの微結晶セルロース製品はセルロースを再懸濁化し、その生成物を噴霧乾燥させることで製造されている。これによりαへリックス球状微結晶セルロース製品が得られる。
【００１８】
特許文献２及び特許文献３はレボチロキシン及び微結晶セルロース、及びその他の賦形剤からなる医薬製剤を開示している。特許文献２及び特許文献３に用いられた微結晶セルロース製品もα型ＡＶＩＣＥＬ微結晶セルロース製品であった。特許文献２及び特許文献３の全体を参考文献として本明細書に組み入れる。
【００１９】
もう１つの微結晶セルロース製品に平らな針の形のβシート型微結晶セルロースがあり、ＦＭＣ社（ニューワーク、デラウェア）によって登録商標ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ８０１として市販されている。ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）製品はＡＶＩＣＥＬ製品のものとは異なる形態及び異なる性能特性を有する。本発明のβシート微結晶セルロースは特許文献４に開示されており、これを参考文献として本明細書に組み入れる。βシート微結晶セルロースに関する更なる開示は非特許文献１に認められる。これを参考文献として本明細書に組み入れる。
【００２０】
ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）製品（βシート微結晶セルロース）はＦＭＣによって１９９７年１０月付けの製品速報に、「より小さなサイズの錠剤」及び「優れた薬剤運搬性能」に好適であるとして開示されている。ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）製品は優れた圧縮性及び薬剤配合性能を提供するとされ、更に有効な流動性を示した。ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）速報に示された例は錠剤の形態の３０〜４５重量％のＣＥＯＬＵＳ（登録商標）製品レベルでＣＥＯＬＵＳ（登録商標）微結晶セルロースと混合したビタミンCのものであった。
【００２１】
しかしながら、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）製品を用いるには問題があった。例えば、より高いレベルのＣＥＯＬＵＳ（登録商標）製品濃度では錠剤を打錠する工程において流れの問題が生じ、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）製品は約４５重量％より高い濃度での打錠には好適ではないと考えられていた。
【００２２】
好ましくは即効性固体投与形の、比較的安定であるナトリウム塩の形態のＴ４及びＴ３を含む固体レボチロキシン（Ｔ４）及び／又はリオチロニン（Ｔ３）（甲状腺ホルモン薬）医薬組成物は間違いなく必要である。かかる即効性で、且つ、安定化された固体レボチロキシン（Ｔ４）及び／又はリオチロニン（Ｔ３）（甲状腺ホルモン薬）医薬組成物の製造方法も必要である。
【００２３】
【特許文献１】米国特許第５，２２５，２０４号
【特許文献２】米国特許第５，９５５，１０５号（’１０５）
【特許文献３】米国特許第６，０５６，９７５号（’１０５の継続出願）
【特許文献４】米国特許第５，５７４，１５０号
【非特許文献１】インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマセウティクス(International Journal of Pharmaceutics)，１８２（１９９）１５５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は新規経口レボチロキシン（Ｔ４）及び／又はリオチロニン（Ｔ３）（甲状腺ホルモン薬）医薬組成物及び方法の発見を通して甲状腺薬技術における前記の欠点及び不利点を克服及び軽減するものである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
概括して、本発明はレボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及び／又はリオチロニン（Ｔ３）ナトリウム（甲状腺ホルモン薬）医薬組成物として安定化された固形物、就中、レボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及び／又はリオチロニン（Ｔ３）ナトリウム（甲状腺ホルモン薬）などの医薬上有効な成分を含む即効性の安定化された医薬組成物に関する。必ずしもそうでなくともよいが、この新規医薬組成物は錠剤などの固体投与形で提供されるのが好ましい。
【００２６】
本発明の医薬組成物は特に、温血動物、特に、小児を含むヒトにおける亜急性甲状腺炎の回復期の間の一過性の甲状腺機能低下症を除く、他の何らかの原因による甲状腺機能低下症における置換又は補充療法、甲状腺小結節、橋本甲状腺炎、多結節性甲状腺腫をはじめとする種々の種類の甲状腺機能正常性の甲状腺腫の治療又は予防における下垂体ＴＳＨ分泌を抑制するために、並びに甲状腺刺激ホルモン依存性分化型甲状腺癌の管理における補助的療法として有用である。
【００２７】
本発明はまたかかる即効性で、且つ、安定化されたレボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及び／又はリオチロニン（Ｔ３）ナトリウム（甲状腺ホルモン薬）医薬組成物の製造方法を提供する。
【００２８】
また、本発明によれば、好ましい組成物の驚くべき放出特性のために、錠剤を服用することが困難な小児及び幼児への、適当な投与量を含む固体組成物を単純に液体、例えば、ジュースに入れるとおよそ１〜３分で溶解し、次いで患者が液体を摂取して適当な投与量を得ることができるという投与法もここで実用的になっている。
【００２９】
本発明はバイオアベイラビリティーが高められ、有効期限が改善され、より信頼性のある力価を有する医薬上活性なレボチロキシン組成物を提供することをはじめとする広範な重要な用途を有する。
【００３０】
本発明者らは医薬上有効な成分として少なくとも1種のレボチロキシン及びリオチロニンを、好ましくは主要な有効成分として少なくとも1種のレボチロキシン塩で含む即効性医薬組成物を見出した。かかる好ましい即効性組成物は本明細書に開示される標準的なアッセイによって求められるように約２０分未満でレボチロキシン塩の少なくとも約８５％（ｗ／ｖ）の溶解を示すのが望ましい。驚くべきことに、医薬上有効な成分と本発明の特定の添加剤を混合することで成分が摂取又は水溶液と接触した後、殆ど直ちに、例えば、数分間の間に放出される組成物を処方することが可能であるということを見出した。好ましい本発明の組成物は安定であり、且つ、従来の医薬組成物よりもより優れた有効期間及び力価特性を提供する。
【００３１】
本発明の即効性医薬組成物は重要な用途及び利点を提供する。主要な利点は組成物中の有効成分の安定性である。例えば、前記のように、糖、デンプン、及びＡＶＩＣＥＬ製品などの微孔性のセルロースを始めとする種々の種類のセルロースを含む従来の製剤は有効成分、例えばＴ４ナトリウムの実質的な分解を受けていた。この問題に対応するため、医薬製造業者はかかる有効成分を含有するＴ４含有医薬組成物を過剰処方していたので、患者は炭水化物誘導性の有効成分の不安定性にかかわらず少なくとも規定投与量を得ることができる。しかしながら、製造直後の医薬を入手する患者は活性化合物の過剰投与量を受け取ることになり、他方、薬局の棚に長期間置かれていた医薬を受け取った患者は投与量不足の有効成分を受け取ることになる。何れの場合でも、患者は間違った投与量を受け取り、重大な結果をともなう可能性がある。
【００３２】
際立って対照的に、驚くべきことに、本発明の組成物にβシート微結晶セルロースを用いることで甲状腺ホルモン薬の安定性が実質的に高まり、その結果患者が従来の甲状腺ホルモン薬製品に比べ長期の有効期間にわたって一貫した力価を得られることを見出した。本出願では、レボチロキシン及び／又はリオチロニンに適用される「安定化された」とは、製品の有効期間にわたっての力価の損失が少なくとも約１８ヶ月の間１ヶ月につき約０．７％力価未満であることを意味する。好ましい組成物の力価の損失はかかる期間の間１ヶ月につき約０．５％未満であり、より好ましい組成物の力価の損失はかかる期間の間１ヶ月につき約０．３％未満である。
【００３３】
更に、本発明の組成物は従来の製剤と比較した場合に有利な薬物動態学的特性を提供する。特に、レボチロキシン塩を含む即効性医薬組成物は従来可能であったよりもより速い消化（ＧＩ）管による吸収のためにより迅速に利用でき、且つ、より完全に吸収される。本発明はレボチロキシンバイオアベイラビリティーを実質的に高め、それによって多数の標準的な甲状腺ホルモン置換法の有効性及び信頼性を向上させることを特徴とする。
【００３４】
更に、本発明の望ましい即効性により、一般に固体投薬を含む甲状腺ホルモン置換法に不都合であり得る患者の投薬が促進される。より詳しくは、本明細書に開示される即効性医薬組成物はかかる患者への便宜的な投与のために適当な水溶液（例えば、水、生理食塩水、ジュース）又はコロイド懸濁液（例えば、粉ミルク又はミルク）に迅速に溶解してもよい。かかる患者の例としては、幼児、小児、及び嚥下障害を起こし得る成人が挙げられる。かくして、本発明は標準的な甲状腺ホルモン置換法をそのような患者にとってより適応性があり、且つ、信頼性のあるものにする。
【００３５】
従って、ある実施形態では、本発明は少なくとも１種のレボチロキシン塩、好ましくはかかる塩の１種を含んでなる即効性医薬組成物を特徴とする。少なくとも約８０％のレボチロキシンが本明細書に開示される標準的なアッセイによって求められるように約２０分未満のうちに水溶液に溶解する。少なくとも約８０％のレボチロキシンが錠剤形の組成物を水溶液中に置いた時間から約１５分までに水溶液に溶解するのが好ましい。組成物の水溶液への曝露後、少なくとも約８５％のレボチロキシンが約１０分までに水溶液に放出されるのがより好ましく、約５分までが最も好ましい。以下に示されるように、本発明の組成物は８５％のレボチロキシンを水溶液に曝露後２〜３分のうちに放出するよう処方してもよい。
【００３６】
１種以上の医薬上有効な薬剤をβ型微結晶セルロースと組み合わせるということで好ましい即効性を有する組成物を製造することが可能となることを見出した。理論づけようとは思わないが、この薬剤が特定の等級のβシート型微結晶セルロースには十分には結合しないと考えられる。従って、薬剤のより多くを即効性のために利用できる。対照的に、多数の従来の製剤はセルロース添加剤と結合する有効な薬剤を含み、それによってあまり利用できなくなると考えられる。本発明の組成物の放出特性はまた以下に更に論ぜられるようにその他の薬剤の使用によっても改善されている。
【００３７】
従って、ある実施形態では、本発明は固体投与量の形態の、レボチロキシンなどの医薬上有効な成分、及びβシート型微結晶セルロースを含んでなる安定化された医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明は固形剤形の、レボチロキシンナトリウム及び／又はリオチロニンナトリウムなどの医薬上有効な成分を、βシート型微結晶セルロース、及び、所望によりさらなる賦形剤からなる成分に対し、少なくとも約５０重量％の投与量重量で含まれてなる安定化された医薬組成物に関する。
【００３８】
もう1つの態様では、本発明は少なくとも1種の本発明の組成物、好ましくは約１種ないし約５種の間の同組成物、より好ましくは約1種のかかる組成物を含む水溶液又はコロイド懸濁液を提供する。
【００３９】
好ましい容積密度を有するβシート微結晶セルロース等級はその他のセルロースを使用するよりもより緻密な加工を提供するということも見出した。すなわち、本発明の容積密度を有するβシート微結晶セルロースを使用することはより高い圧縮率（初期体積／最終体積）を提供するのに役立つ。以下に論じるように、その他の発明の態様は高い圧縮率で製造された従来の製剤に損傷を与えていた有害な圧縮熱の発生を減少させるか、又は避けるのに役立つ。また、本発明の組成物は一般に錠剤を形成するためにより少ない圧縮力しか必要としない。
【００４０】
従って、本発明はまた少なくとも１種のレボチロキシン塩、好ましくは１種のかかる塩を含んでなる即効性医薬組成物の製造方法を提供する。ある実施形態では、本方法は以下の工程のうち少なくとも１つ及び好ましくは全てを含む：
ａ）レボチロキシン塩を微結晶βセルロース及び好ましくはクロスカルメロース塩と混合してブレンドを作製し、更に
ｂ）このブレンドを初期体積と最終体積の比率が約２：１ないし約５：１の間、好ましくは約４：１で圧縮すること。
【００４１】
ある実施形態では、本方法は医薬上有効な成分の経口剤形を製造することを含み、これは医薬上有効な成分と少なくとも約５０重量％のβシート型の微結晶セルロースを乾燥ブレンドし、更にこのブレンドを圧縮して固体投与量を形成することを含んでなる。
【００４２】
本発明のこれら及びその他の目的、特徴及び利点は例示目的で選択され、図及び実施例とともに示される、その実施形態の以下の詳細な説明からより理解され、高く評価されよう。従って、本発明を例示する特定の実施形態は典型的なものであると言うだけであって、本発明の制限と見なされるべきではないと理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明のより完全な適用及び多数のそれに付随する利点を例示及び提供するために、新規経口レボチロキシン（Ｔ４）及び／又はリオチロニン（Ｔ３）（甲状腺ホルモン薬）医薬組成物及び温血動物、特にヒト及び小児における使用方法に関して以下の詳細な説明を示す。
【００４４】
上述したように、本発明は、好ましくは固形剤形の、レボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及びリオチロニン（Ｔ３）ナトリウム（甲状腺ホルモン薬）などの医薬上有効な成分を含む安定化された医薬組成物などの即効性固体医薬組成物に関する。かかる即効性で、且つ、安定化された組成物の製造方法も提供する。
【００４５】
本発明の態様はスタビライズド・ファーマセウティカル・アンド・チロイド・ホルモン・コンポジション・アンド・メソッド・オブ・プレパレーション(Stabilized Pharmaceutical and Thyroid Hormone Compositions and Method of Preparation )と題され、フランズ、ジー・エー(Franz, G.A.)らによって２００１年２月１５日に出願された米国仮出願第６０／２６９，０８９号に開示されている。前記仮出願の開示内容を参考文献として本明細書に組み入れる。
【００４６】
「即効性」とは、その中の１種以上の活性な薬剤が標準溶出試験によって求められる１５〜２０分のうちに少なくとも約８０％（ｗ／ｖ）の溶出、好ましくは約９０％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）の間、より好ましくは約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）以上を示す医薬組成物を意味する。好適な標準溶出試験は当該技術分野では周知である［ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍで入手できる、ＦＤＡ、医薬品研究センター、ガイダンス・フォー・インダストリー、イン・ビボ・ファルマコキネティクス・アンド・バイオアベイラビリティー・スタディーズ・アンド・イン・ビトロ・ディソルーション・テスティング・フォー・レボチロキシン・ソディウム・タブレッツ(Guidance for Industry, In Vivo Pharmacokinetics and Bioavailability Studies and In Vitro Dissolution Testing for Levothyroxine Sodium Tablets)参照］。特に好ましい溶出試験は以下の実施例２に提供されている。
【００４７】
本発明の医薬組成物はその中の１種以上の活性な薬剤が、標準力価試験によって得られた結果が良好な安定性を示す場合に「安定である」又は「安定化されている」とされる。  より詳しくは、かかる組成物は試験によって求められる約１５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約１％〜約５％未満の力価損失を示す。力価は当該技術分野で周知の１つの方法又は方法の組み合わせによって評価すればよい（ＵＳＰ参照）。好ましい力価試験は担体又は賦形剤の存在（被検試料）又は不在（対照）下で活性な薬剤の損失又は変換を比較する。特に好ましい力価試験は以下の実施例１及び３に提供されている。
【００４８】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は活性な薬剤としてレボチロキシン（Ｔ４）、好ましくはレボチロキシンナトリウムＵＳＰなどのその塩を含む。かかる組成物は典型的には好ましくは標準Ｃｍａｘ試験によって求められる約１２μｇ／ｄｌ〜約１６μｇ／ｄｌの間のレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘを示す。好ましくは、レボチロキシン（Ｔ４）血漿レベルのｌｎ（Ｃｍａｘ）は約１〜約３の範囲にある。
【００４９】
標準Ｃｍａｘ試験は当該技術分野で周知の１つの方法又は方法の組み合わせによって実施すればよい（ＵＳＰ参照）。好ましいＣｍａｘ試験は以下の実施例８及び９に開示されている。
【００５０】
本発明の更に好ましい組成物は標準Ｃｍａｘ試験によって求められる約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは０．５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間のトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｃｍａｘを提供する。典型的には、ｌｎ（Ｃｍａｘ）は約０．０１〜約５の範囲にある。より多くの情報については実施例８及び９参照。
【００５１】
更に好ましい組成物は好ましくは標準Ｔｍａｘ試験によって求められる約０．５時間〜約５時間の間のレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｔｍａｘを示す。標準的なＴｍａｘ試験は当該技術分野で広く知られている手順によって実施すればよい（例えば、ＵＳＰ参照）。好ましいＴｍａｘ試験は以下の実施例８及び９に開示されている。
【００５２】
更に一層好ましい本発明の組成物は標準Ｔｍａｘ試験によって求められる約１０時間〜約２０時間、好ましくは約１２〜約１６時間の間のトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｔｍａｘを示す。
【００５３】
更に好ましい本発明の組成物は標準ＡＵＣ（０−ｔ）試験によって求められる約４５０μｇ−ｈｒ／ｄｌ〜約６００μｇ−ｈｒ／ｄｌ、好ましくは５００μｇ−ｈｒ／ｄｌ〜約５５０μｇ−ｈｒ／ｄｌの間のレボチロキシン（Ｔ４）血漿ＡＵＣ（０−ｔ）を特徴とする。好ましくはｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］は約１〜約１０の範囲にある。
【００５４】
ＡＵＣ（０−ｔ）試験測定を実施するための標準法は当該技術分野で広く知られている（例えば、ＵＳＰ参照）。以下の実施例８及び９が特に好ましいＡＵＣ（０−ｔ）を測定する方法を提供する。
【００５５】
更に好ましい本発明の組成物は標準ＡＵＣ（０−ｔ）試験によって求められる約１０ｎｇ−ｈｒ／ｍｌ〜約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍｌ、好ましくは２０ｎｇ−ｈｒ／ｍｌ〜約６０ｎｇ−ｈｒ／ｍｌの間のトリヨードチロニン（Ｔ３）ＡＵＣ（０−ｔ）を特徴とする。好ましくは、ｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］は約１〜約５の範囲にある。
【００５６】
理解されるであろうが、多数の従来の医薬製剤は医薬上許容される担体としてラクトース又はその他の糖を含んでいる。しかしながら、ラクトースなどの糖は本発明のレボチロキシン（Ｔ４）組成物をはじめとする活性な薬剤と反応し得るということを見出した。例えば、理論づけようとは思わないが、ラクトースはシッフ反応を介してＴ４及びＴ３分子に特に損傷を与えると考えられる。本発明は実質的に糖を含まない組成物を提供することでこの問題に対応する。特定の本発明の組成物は実質的にラクトースを含まない。
【００５７】
更に、活性物質が非顆粒状物質である本発明の好ましい医薬組成物も提供される。従来のレボチロキシン組成物は投与し得る医薬組成物に効率よく組み込まれるように種々の粉砕機で例えば、５〜２０ミクロン平均粒径未満の顆粒に顆粒化されていた。この造粒プロセスにより活性物質は分解熱に曝されるが、これは活性物質に対して悪い影響を与え、且つ活性レベルを低下させ得る。従来の製造業者はＤＭＦＮｏ．４７８９で製造された超微粉砕されたレボチロキシンを購入し、次いで、これを造粒した後レボチロキシン医薬品に組み込む。
【００５８】
本発明の好ましい方法では、医薬組成物への組み込みの前に原料を造粒しない。むしろ、好ましい医薬の成分を混合し、この混合物を直接打錠に付して適当な投与量の医薬錠剤を形成させる。その結果、有効成分の活性は直接打錠工程の前に分解されることはない。原体レボチロキシンは好ましくはバイオケミー(Biochemie)ＧｍｂＨ（Ａ−６２５０クンドル、オーストリア）から細かい粉末形態で得られる。より重要なことは、好ましいプロセスを用いることで水溶液中で直ちに分散することができ、体内で吸収可能な有効成分を生じさせる生成物が得られる。本出願において、「非顆粒状」とは原体ＵＳＰ化合物をその他の医薬成分と混合し適当な錠剤を形成する前に粗砕機又は同様の高エネルギー粉砕装置に付すことなく用いることを意味する。好ましくは、原体有効成分を適当量のその他の成分と混合し、錠剤形に直接打錠する。物質を顆粒化することは必要でないので、活性物質を含む医薬組成物を形成するプロセスにおいて分解温度に曝される必要もない。このプロセスでは、本発明者らは超微粉砕された活性物質から出発し、これをＢ及びその他の物質とブレンドし、次いで打錠することだけを必要とする。その他のものは顆粒化され、次いで乾燥されていなくてはならず、この工程が活性物質の溶出を妨害する。その他の有効成分を製造する際に使用する乾燥温度がその他の利用可能なチロキシンの場合と同じようにレボチロキシンの分解を引き起こし得る。本発明の非顆粒状型の組成物を提供することが、おそらくは組成物を錠剤に打錠する際の摩擦ひいては分解熱の減少を促進することによって、活性な薬剤の分解を減少又は排除するのに役立つということを見出した。
【００５９】
本発明の実施はいくつかのβ型微結晶セルロース等級に適合する。好ましくは、β型微結晶セルロースの容積密度は約０．１０ｇ／ｃｍ３〜約０．３５ｇ／ｃｍ３の間、より好ましくは約０．１５ｇ／ｃｍ３〜約０．２５ｇ／ｃｍ３の間、更により好ましくは約０．１７ｇ／ｃｍ３〜約０．２３ｇ／ｃｍ３の間、最も好ましくは約０．１９ｇ／ｃｍ３〜約０．２１ｇ／ｃｍ３の範囲にある。
【００６０】
更に好ましい等級のβ型微結晶セルロースは実質的に非導電性である。好ましくは、β型微結晶セルロースの導電率は約２００μＳ／ｃｍ未満、より好ましくは約７５μＳ／ｃｍ未満、更により好ましくは約０．５μＳ／ｃｍ〜５０μＳ／ｃｍの間、最も好ましくは約１５μＳ／ｃｍ〜３０μＳ／ｃｍの範囲にある。
【００６１】
特に好ましいβ型微結晶セルロースは旭化成工業株式会社（東京、日本）によりセオラス（ＫＧ−８０１及び／又はＫＧ−８０２型）として販売されている。
【００６２】
本発明の更に好ましい組成物は標準力価試験によって求められる包装後力価の値が約９５％〜約１２０％、好ましくは９８％〜約１１０％の範囲にある。
【００６３】
本発明は舌下トローチ剤、口腔錠、経口トローチ剤、座剤又は圧縮錠などの固体投与量の形態の医薬品である。医薬上有効な成分はβ型の微結晶セルロース、所望により更なる賦形剤と乾燥混合し好適な固体投与量を形成する。
【００６４】
本発明の好ましい錠剤の標準硬度試験により求められる全硬度の値は約１〜約３０ＫＰの間、好ましくは約６〜約１４ＫＰである。錠剤硬度を測定する方法は当該技術分野では一般的に知られている（例えば、ＵＳＰ参照）。好ましい標準硬度試験は以下の実施例４に開示されている。
【００６５】
錠剤形のものをはじめとする更に好ましい医薬組成物は、好ましくは標準不純物試験によって求められる約１０％未満の総不純物、より好ましくは約５％未満のそれを含む。
【００６６】
本明細書において「標準不純物試験」とは、活性薬物分解物を検出し、好ましくは定量するためのＵＳＰが認証した分析法を意味する。レボチロキシン又はリオチロニンの破壊が観察される実施形態では、かかる製品は、これらに限定されるものではないが、ジヨードチロニン（Ｔ２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、レボチロキシン、トリヨードチロ酢酸アミド、トリヨードチロエチルアミン、トリヨードチロ酢酸、トリヨードチロエチルアルコール、テトラヨードチロ酢酸アミド、テトラヨードチロ酢酸、トリヨードチロエタン、及びテトラヨードチロエタンのうちの少なくとも１種を含む。ジヨードチロニン（Ｔ２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、トリヨードチロ酢酸、及びテトラヨードチロ酢酸不純物が特に注目される。
【００６７】
レボチロキシン及びリオチロニン破壊産物を検査するのに好ましい不純物試験としては液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離及び検出、より好ましくはＨＰＬＣが挙げられる。特に好ましい不純物試験は以下の実施例５及び６に提供される。
【００６８】
本発明の更に好ましい組成物は１種以上の標準的な崩壊剤、好ましくはクロスカルメロース、より好ましくはその塩を含む。更により一層好ましい組成物はマグネシウム塩などの医薬上許容される添加剤又は賦形剤を含む。
【００６９】
本発明は薬剤のプレブレンディングを伴っても伴わなくともよいが、好ましくはプレブレンディングを伴う直接打錠形式、乾燥造粒形式、又は湿潤造粒形式により製造すればよい。
【００７０】
医薬上有効な成分は口中で局所的に又は全身的に作用する何れのタイプの薬剤であってもよく、後者の場合には、活性な薬物を消化管に、また、人体の血液、体液及び組織に運ぶために経口投与すればよい。また、これとは別に、薬剤は、口中の口腔組織を介して作用して有効成分を直接血流に運び、その結果初期肝代謝及び多数の有効成分に対して不都合な不活性化又は破壊作用を有することが多い胃液や腸液による代謝（腸溶コーティングなどによってかかる体液に対して特に保護されている場合を除く）を避けられるようなタイプの薬剤であってもよい。有効成分はまた直腸組織を介して血液循環に運ばれ得るタイプの薬剤であってもよい。
【００７１】
代表的な活性な薬物の例としては、制酸剤、抗菌剤、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、抗向精神薬、抗躁薬、刺激薬、抗ヒスタミン薬、緩下薬、鬱血除去薬、ビタミン、消化管用鎮静薬、止瀉製剤、血管拡張薬、抗不整脈薬、血管収縮剤及び偏頭痛治療薬、抗凝固薬及び抗血栓薬、鎮痛薬、覚醒薬、鎮静薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇剤及び血糖降下薬、甲状腺及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル及び栄養添加剤、抗肥満薬、タンパク同化剤、赤血球形成薬、気管支喘息治療薬、去痰薬、咳抑制薬、粘液溶解薬、抗尿酸血症薬、及び口中で局所的に作用する薬剤又は物質が挙げられる。
【００７２】
典型的な活性な薬物としてはメトクロプラミド及び臭化プロパンテリンなどの消化管用鎮静薬、三珪酸アルミニウム、水酸化アルミニウム及びシメチジンなどの制酸剤、フェニルブタゾン、インドメタシン、及びナプロキセン、イブプロフェン、フルビプロフェン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、プレドニゾン及びプレドニゾロンなどのアスピリン様薬物、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド及び四硝酸ペンタエリスリトールなどの冠血管拡張薬、ソロクチジラム(soloctidilum)、ビンカミン、ナフチドロフリルオキサレート(naftidrofuryl oxalate)、コメシレート、シクランデレート、パパベリン及びニコチン酸などの末梢及び大脳血管拡張薬、ステアリン酸エリスロマイシン、セファレキシン、ナリジクス酸、塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、フルコラキサシリンナトリウム(flucolaxacillin sodium)、マンデル酸ヘキサミン及び馬尿酸ヘキサミンなどの抗菌剤、フルアゼパム(fluazepam)、ジアゼパム、テマゼパム、アミトリプチリン、ドキセピン、炭酸リチウム、硫酸リチウム、クロルプロマジン、チオリダジン、トリフルペラジン(trifluperazine)、フルフェナジン、ピペロチアジン、ハロペリドール、塩酸マプロチリン、イミプラミン、デスメチルイミプラミンなどの神経遮断薬、メチルフェニデート、エフェドリン、エピネフリン、イソプロテレノール、硫酸アンフェタミン及び塩酸アンフェタミンなどの中枢神経刺激薬、ジフェニルヒドラミン(diphenilhydramine)、ジフェニルピラミン、クロルフェニラミン及びブロムフェニラミンなどのアニチドラッグ(anitidrug)、ビサコジル及び水酸化マグネシウムなどの止瀉薬、緩下薬、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、アスコルビン酸、αトコフェロール、チアミン及びピリドキシンなどの栄養補給剤、ジシクロミン、ジフェノキシレートなどの鎮痙剤、ベラパミル、ニフェデピン、ジルチアゼム、プロカイナミド、ジソピラミド、トシル酸ブレチリウム、硫酸キニジン及びグルコン酸キニジンなどの心臓のリズムに影響を及ぼす薬剤、塩酸プロプラノロール、モノ硫酸グアネチジン、メチルドーパ、塩酸オクスプレノロール、カプトプリル、アクテース(Actace)及びヒドララジンなどの高血圧症の治療に用いられる薬剤、エルゴタミンなどの片頭痛の治療に用いられる薬剤、エプシロンアミノカプロン酸及び硫酸プロタミンなどの血液の凝固性に影響を及ぼす薬剤、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、オキシコドン、酒石酸ジヒドロコデイン、オキシドデイノン(oxydodeinone)、モルヒネ、ヘロイン、ナルブフィン、酒石酸ブトルファノール、塩酸ペンタゾシン、シクラザシン(cyclazacine)、ペチジン、ブプレノルフィン、スコポラミン及びメフェナミン酸などの鎮痛薬、フェニトインナトリウム及びバルプロエートナトリウムなどのアントルドラッグス(antldrugs)、ダントロレンナトリウムなどの神経筋薬、トルブタミド、ジアベナーゼグルカゴン(diabenase glucagon)及びインスリンなどの糖尿病の治療に用いられる物質、トリヨードチロニン、リオチロニンナトリウム、レボチロキリンナトリウム及び関連化合物及びプロピルチオウラシルなどの甲状腺機能障害の治療に用いられる薬剤、フロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロルチアジド、スピロノラクトン及びトリアムプテレン(triampterene)などの利尿薬、子宮弛緩薬、リトドリン、塩酸フェンフルラミン、フェンテルミン及び塩酸ジエチルプロプリオン(diethylproprion)などの食欲抑制薬、アミノフィリン、テオフィリン、サルブタモル、硫酸オルシプレナリン及び硫酸テルブタリンなどのアンチドラッグ(antidrugs)刺激剤、グアイフェネシンなどの去痰薬、デクストロメトルファン及びメスカリンなどの咳抑制剤、カルボシステインなどの粘液溶解薬、塩化セチルピリジニウム、チロトリシン及びクロルヘキシジンなどの消毒薬、フェニルプロパノラミン及びシュードエフェドリンなどの鬱血除去薬、ジクロラルフェナゾン及びニトラゼパムなどの催眠薬、プロメタジンテオシエート(theociate)などのアンチドラッグ(antidrug)Ｈ１ブロッカー、硫酸第一鉄、葉酸及びグルコン酸カルシウムなどの造血薬、スルヒンピラジン(sulphinpyrazine)、アロプリノール及びプロベネシドなどの尿酸排泄薬が挙げられる。本発明は前記の薬剤に制限されるものではないということは理解されよう。
【００７３】
本組成物中の医薬上有効な成分の量は所望により極めて広範囲にわたってよい。好ましくは有効成分は本発明の組成物中に有効投与量で存在する。有効成分が本発明の組成物中に存在し得る典型的な範囲は、約０．０００００１〜約１０重量％である。より好ましくは、有効成分の量は約０．００１〜５重量％の範囲で存在する。
【００７４】
当然のことながら、有効成分の何れの好適な医薬上許容される形態も、即ち、遊離塩基も、またその医薬上許容される塩、例えば、レボチロキシンナトリウム塩なども本発明の組成物中に用いてよいということは理解されるべきである。
【００７５】
医薬上活性な成分がレボチロキシンナトリウムである場合には、組成物中の活性成分の好ましい量は約０．００００５〜約５重量％の範囲で存在する。より好ましい範囲は約０．００１〜約１．０重量％であり、最も好ましい範囲は約０．００２〜約０．６重量％のレボチロキシンである。有効量を用いて所望の医薬作用を引き起こす限りは、レボチロキシンの最小量は異なってよい。典型的には、剤形はヒトに適用する場合には１４５ミリグラムの錠剤当たり約２５〜３００マイクログラム、また、獣医薬としての適用には１４５ｍｇ錠剤当たり約１００〜８００マイクログラムの範囲のレボチロキシン量を含む。
【００７６】
本発明によれば、レボチロキシン置換療法の目標は臨床的及び生化学的甲状腺機能正常状態を達成し、維持することであり、他方、抑制療法の目標は異常な甲状腺組織の増殖及び／又は機能を阻害することである。これらの目標を達成するために適切なレボチロキシンの投与量は患者の年齢、体重、心血管状態、妊娠を含む、随伴する医学的症状、随伴する投薬、及び治療される症状の特定の性質をはじめとする種々の因子によって当然異なる。  従って、以下の推奨は投薬ガイドラインとして役に立つに過ぎない。当業者ならば投薬は個別化されるべきであり、患者の臨床応答及び検査パラメーターの周期的な評価に基づいて調整がなされると理解するべきである。
【００７７】
好ましくは、必須ではないが、レボチロキシンを用いて治療する場合には、空腹時の朝に、何らかの食物を食べる少なくとも３０分前に服用すべきである。更に、レボチロキシンはその吸収を妨害することが知られている薬剤と少なくとも約４時間あけて服用するのが好ましい。
【００７８】
レボチロキシンの半減期が長いために、所定投与量のレボチロキシンナトリウムで約４〜約６週間の間ピーク治療効果に達しない場合がある。
【００７９】
最近甲状腺機能亢進症の治療を受けたか、ほんの短期間（数ヶ月など）の間甲状腺機能が低下していた５０歳以上のヒトでは、レボチロキシンナトリウムの平均完全置換投与量は約１．７ｍｃｇ／ｋｇ／日である（例えば、７０ｋｇの成人では約１００〜約１２５ｍｃｇ／日）。年配の患者では１ｍｃｇ／ｋｇ／日未満を必要とする場合もある。約２００ｍｃｇ／日より多いレボチロキシンナトリウム投与量が必要とされる場合もあればそうでない場合もある。
【００８０】
５０歳以上の殆どの患者又は５０歳未満で心臓病を患う患者には、約２５〜約５０ｍｃｇ／日のレボチロキシンナトリウムの初期投与量が推奨され、必要に応じて、約６〜約８週間隔で投与量を段階的に増加させる。心臓病を患う高齢者において推奨されるレボチロキシンナトリウムの初期投与量は約１２．５ないし約２５ｍｃｇ／日であり、約４〜約６週間隔で投与量を段階的に増加させる。レボチロキシンナトリウム投与量は一般には原発性甲状腺機能低下症を患う患者が臨床的に甲状腺機能正常となり、且つ、血清ＴＳＨが正常化されるまで約１２．５〜約２５ｍｃｇ増量させることで調節する。
【００８１】
重篤な甲状腺機能低下症の患者では、推奨される初期レボチロキシンナトリウム投与量は約１２．５〜約２５ｍｃｇ／日であり、臨床的な評価及び検査の評価を考慮に入れながら、ＴＳＨレベルが正常化されるまで約２〜４週毎に約２５ｍｃｇ／日増量させる。
【００８２】
二次（下垂体性）又は三次（視床下部性）甲状腺機能低下症の患者では、レボチロキシンナトリウム投与量は患者が臨床的に甲状腺機能正常となり、且つ、血清遊離Ｔ４レベルが正常範囲の上半分まで回復するまで徐々に増量するべきである。
【００８３】
小児では、レボチロキシン治療をできるだけ早く完全置換投与量で実施してもよい。本発明のレボチロキシン組成物は、錠剤を砕いて、砕いたばかりの錠剤を少量（５〜１０ｍＬ又はティースプーン１〜２杯）の水に懸濁することによって完全な錠剤を飲み込めない幼児及び小児に投与してもよい。この懸濁液はスプーン又はスポイドで投与してもよい。ダイズ特殊調製粉乳などのレボチロキシンの吸収を低下させる食物はレボチロキシンナトリウム錠剤を投与するために用いるべきではない。
【００８４】
新生児においてレボチロキシンナトリウムの推奨される初期投与量は約１０〜１５ｍｃｇ／ｋｇ／日である。心不全の危険のある幼児ではより低い初期投与量（例えば、約２５ｍｃｇ／日）を考慮してもよく、投与量を治療に対する臨床的及び検査応答に基づいて必要に応じて４〜６週のうちに増量させるべきである。血清Ｔ４濃度が極めて低いか（＜約５ｍｃｇ／ｄＬ）又は検出できない幼児では、推奨される初期投与量は約５０ｍｃｇ／日のレボチロキシンナトリウムである。
【００８５】
前記のように、レボチロキシン治療は通常完全置換投与量で開始し、体重当たりの推奨される投与量は年齢とともに減少する（以下の投与量表参照）。しかしながら、慢性又は重篤な甲状腺機能低下症の小児では、約２５ｍｃｇ／日のレボチロキシンナトリウムの初期量が推奨され、所望の効果が達成されるまで２〜４週毎に２５ｍｃｇ増量させる。年長の小児では、初期投与量を推奨される完全置換投与量の１／４にし、次いで、投与量を週を基準に、完全推奨置換投与量に達するまで完全推奨置換投与量の１／４に等しい量ずつ増加させれば機能亢進が最小化される。
【００８６】
【表１】
2005517720.tif 000003
【００８７】
本発明のレボチロキシンナトリウム錠剤（ＵＳＰ）は、楕円型又はバイオリン型で、色分けされて、例えば強度表に示されるような１２強度で力価が示された錠剤として供給してもよい。
【００８８】
【表２】
2005517720.tif 000004
【００８９】
医薬上活性な成分がリオチロニンナトリウムである場合には、組成物中の活性成分の好ましい量は約０．０００００５〜０．５重量％の範囲で存在する。より好ましい範囲は約０．００００１〜０．１重量％であり、最も好ましい範囲は約０．００００４〜約０．００２重量％のリオチロニンである。リオチロニンの最小量は有効量を用いて所望の医薬作用を引き起こす限り、様々であってよい。典型的には、ヒト適用には剤形は１4５ミリグラムの錠剤当たり約５〜５０マイクログラムの範囲のレボチロキシン量を含んでいる。
【００９０】
米国特許第５，５７４，１５０号に開示のように、本発明のβ型微結晶セルロース製品は湿潤ケーキを形成し、そのケーキをドラム乾燥機で乾燥させ、次いで、乾燥製品をサイジングのためにスクリーン又はミルを通過させることで製造し、これにより平板針状のβシート微結晶セルロースが得られる。かかるβシート微結晶製品は日本の旭化成から入手でき、及び／又はニューワーク、デラウェアのＦＭＣ社によって登録商標ＣＥＯＬＵＳとして販売されている。ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）製品の形態及び性能特性はα型微結晶製品（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）及びエンコセル(Emcocel)（登録商標））のものとは異なり、本発明の安定化された医薬組成物を製造するのに好適である。
【００９１】
本組成物に用いるβ型微結晶製品の量は最終組成物の少なくとも５０重量％である。好ましくは、β型微結晶製品の量は約５０〜９９重量％の範囲である。最も好ましくは、β型微結晶製品の量は最終組成物の約６０〜９０重量％の範囲である。
【００９２】
本発明のその他の好適な賦形剤としてはデンプンなどの増量剤、リン酸三ナトリウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、及び炭酸ナトリウム又はマグネシウムなどのアルカリ無機塩類が挙げられる。増量剤は本組成物中に約０〜５０重量％の範囲で存在してもよい。
【００９３】
好適な崩壊剤としてはトウモロコシデンプン、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）及び架橋したポリビニルピロリドン（クロスポビドン）が挙げられる。より好ましい崩壊剤はクロスカルメロースである。用いる崩壊剤の量は約０〜５０重量％の範囲である。好ましくは、崩壊剤は約５〜４０重量％の範囲、より好ましくは約１０〜約３０重量％である。これは実質的にはかかる物質の推奨レベルの過剰量である。例えば、クロスカルメロースの推奨配合量は０．５〜約２重量％である。しかしながら、崩壊剤のより高い配合が製品の水性媒質への分散能を実質的に改善するということを見出した。
【００９４】
本発明に用いるのに好適なギルデント（gildent)としてはコロイド状の二酸化ケイ素及びタルクが挙げられる。本組成物中のギルデント(gildent)の量は約０〜５重量％であり、好ましい量は約０〜２重量％である。
【００９５】
好適な滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム及び亜鉛、ソディウムステアレートフマレート(sodium stearate fumarate)及びラウリル硫酸ナトリウム及びマグネシウムが挙げられる。好ましい滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。滑沢剤の量は典型的には約０〜５重量％の範囲、好ましくは約０．１〜３重量％の範囲である。
【００９６】
経口医薬品は活性成分とβ型の微結晶セルロースをその他の賦形剤と共に十分に混合して経口投与量を形成することで製造する。食用等級の色素も添加してよい。例えば、種々の力価の投与量をかかる色素の色特性で識別することはよくあることである。
【００９７】
上述したように、錠剤形の好ましい即効性医薬組成物はレボチロキシンナトリウムを含む。好ましい実施形態では、組成物は少なくとも以下のうちの1種、好ましくは全てを含む：
ａ）約０．０１ｍｇ／錠〜約５００ｍｇ／錠の間のレボチロキシンナトリウム（ＵＳＰ）、
ｂ）容積密度が約０．１０ｇ／ｃｍ３〜約０．３５ｇ／ｃｍ３の範囲にある、約１００ｍｇ／錠〜約１１０ｍｇ／錠の間の微結晶βセルロース、ＮＦ（ＣＥＯＬＵＳ）、
ｃ）約２５ｍｇ／錠〜約５０ｍｇ／錠の間のクロスカルメロースナトリウム、ＮＦ（アク−ジ−ソル）（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ)、及び
ｄ）約０．５ｍｇ／錠〜約５ｍｇ／錠の間のステアリン酸マグネシウム、ＮＦ。
【００９８】
好ましくは、組成物は更に少なくとも１種の医薬上許容される着色剤を含んでなる。
【００９９】
本発明のより特有な方法は標準的な不純物試験によって求められる約５％未満の全不純物を含む組成物を提供する。好ましくは、本方法は錠剤を、特に膨らんだバイオリン形の錠剤を形成することを更に含んでなる。
【０１００】
甲状腺ホルモンの安定化された経口投与量は活性成分（即ち、レボチロキシンナトリウム及び／又はリオチロニンナトリウム）とβ型微結晶セルロースの倍散を形成させることにより製造する。この倍散をβ型微結晶セルロース及び更なる賦形剤とブレンドし経口投与量に打錠する。
【０１０１】
経口投与毎の一貫性を維持するためには打錠装置の設計は重要である。製剤バッチは種々の形と大きさの固体組成物のブレンドである。ブレンディングすることで一定の均一性を達成する。特に活性な甲状腺部分がバッチ全体に均等に分配されることが望まれる。典型的な４１０ｋｇのバッチでは、活性成分の量は総重量の１ｋｇ未満に相当する。例えば、３００ｍｃｇ投与量の１４５ｍｇの錠剤を製造する場合には、４１０ｋｇのバッチのうち約０．８ｋｇが活性成分である。更に各錠剤は１００％のラベル・クレイム力価を含むよう処方する。
【０１０２】
圧縮性医薬錠剤に関しては圧縮比が２：１になる充填量を用いて形成するのが典型的である。しかしながら、本発明を用いて形成される医薬錠剤に関しては、所望の錠剤密度を得るには３．３：１〜４：１の圧縮比になるための充填量が必要とされる。その他の賦形剤と比べ、β型微結晶セルロースの容積密度は低い。
【０１０３】
より高い錠剤密度は打錠機を圧縮比を上げるよう調節することで達成できる。打錠機は当業者には広く知られており、マネスティー・アンド・ストークス(Manesty and Stokes)から入手できるものが挙げられる。圧縮比にこのような調節を施した結果、錠剤の表面仕上げが悪くなり、それと同時に錠剤重量が一貫しなくなるということを見出した。その代りとしては、打錠金型の設計を調節するべきである。打錠金型に充填する際には最低５〜６ｍｍの金型が一杯になるよう決定された。殆どの場合、このためには従来型打錠金型を更に２〜３ｍｍ深い金型と取り替えることが必要である。
【０１０４】
特に深い金型及び３．３：１〜４．０：１の圧縮比を用いた場合には、表面仕上げが良好で一貫した重量の錠剤が製造された。
【０１０５】
好ましくは、錠剤の形は錠剤からの熱の移動を高めるよう設計する。より好ましい錠剤はこのような熱の移動に役立つよう錠剤当たり約０．９ｉｎ２〜約０．１５ｉｎ２の間の、好ましくは約０．１１５ｉｎ２の表面積を有する。面取りされた、及び／又はＶ字型の切り込みを含む錠剤など、更なる錠剤の形が考慮される。好ましい錠剤形には図１の（Ｃ）に示される膨らんだバイオリン形がある。
【０１０６】
以下の実施例は単に例示するために示されるもので本発明の制限と考えられるべきではなく、その精神又は範囲から逸脱することなく多数の明らかな改変が可能である。
【実施例１】
【０１０７】
安定性試験
レボチロキシンナトリウムを活性成分として含む錠剤の製造に用いた甲状腺ホルモン薬製剤のサンプルで安定性試験を実施した。試験は２５ｍｃｇの投与量強度の直接打錠製剤で実施した。実施例１の錠剤はβ型微結晶セルロースを含んでなり、他方、対照１の錠剤は従来型微結晶セルロースを含んでなる。実施例１及び対照１の錠剤の組成を表３に、また安定性試験結果を表４に示す。
【０１０８】
【表３】
2005517720.tif 000005
【０１０９】
【表４】
2005517720.tif 000006
【０１１０】
表４から明らかなように、βシート微結晶セルロースを用いることで本発明の医薬製剤の安定性は有意に向上している。１５ヶ月後の本発明の力価損失は３．５％であるのに対し、α型微結晶セルロースを用いる同様の製剤では１６．０％の力価損失を受けた。月当たりの力価の平均損失はβ型微結晶セルロースを含めたＴ４製剤の月当たり１％超と比べ、本発明の組成物の場合には月当たり約０．２％にすぎず、従って、α型微結晶セルロースを用いたＴ４製品よりも約３〜４倍優れた安定性が示された。
【０１１１】
打錠試験を実施例１の製剤で実施した。標準の金型深度を用いた最初の結果は２．２〜３．５％錠剤重量の相対標準偏差を示した。本明細書に記載の特に深い打錠金型を用いると、相対標準偏差は１．２％である。試験はマネスティー打錠機で３．３：1〜４．０：１の圧縮比で実施した。
【０１１２】
錠剤品質はまた、βシート微結晶セルロースの貯蔵に依存する。セルロースを袋の代わりにドラム又は持ち運び可能なコンテナーで受け取る場合に最良の結果が達成される。袋型は原料供給業者から輸送される間に圧力を受ける。打錠試験結果を別紙Aに示す。
【０１１３】
固体投与製剤の更なる例を表５及び６に示す。更なる実施例の安定性試験データを表７に示す。
【０１１４】
【表５】
2005517720.tif 000007
【０１１５】
【表６】
2005517720.tif 000008
【０１１６】
表７はいくつかの前記製剤の薬剤安定性データを示す。
【０１１７】
【表７】
2005517720.tif 000009
【０１１８】
斯くの如く、本発明の製剤はレボチロキシン活性に関して、これらの医薬品の長期の貯蔵期間にわたって優れた安定性を提供する。
【実施例２】
【０１１９】
溶出試験
力価を試験する以下の好ましい方法は本明細書において方法番号：ＡＭ−００４Ｂと呼ぶことがある。
【０１２０】
【表８】
2005517720.tif 000010
【０１２１】
計算式（溶出％）：サンプル面積／標準面積×７９８．８６／７７６．８７×注入された標準品の液量／注入されたサンプルの液量×１００％＝溶出％
式中、７９８．８６＝レボチロキシンのナトリウム塩としての
分子量
７７６．８７＝レボチロキシンの基剤としての分子量
【０１２２】
【表９】
2005517720.tif 000011
【０１２３】
表１０は全ての強度のレボキシル（登録商標）錠剤についての比較溶出データを示す。
【０１２４】
【表１０】
2005517720.tif 000012
【０１２５】
図３は試験したレボキシル（登録商標）の各錠剤強度の平均値を示すグラフを示す。各ポイントは１２種の錠剤のそれぞれにつき各３回溶出試験を行った平均値である。即ちｎ＝３６である。データは溶出時間に対する溶解したラベル・クレイムのパーセントで示されている。
【０１２６】
該結果は、レボキシル（登録商標）錠剤の多点溶解プロフィールは広範な錠剤強度にわたって同様であるということを示している。更に、全ての強度は即効性経口剤形の必要条件（即ち、１５〜２０分のうちに少なくとも８０％溶出）を実質的に超えている。各剤形において、これらの錠剤は２．５分のうちに９０％を超えて溶解した。
【０１２７】
本発明の錠剤の極めて迅速な分散速度は、幼児又はその他の、錠剤を飲み込むことが困難な人のための簡単な治療方法を可能にする。この手法では、問題の患者のための、本発明に従って製造された即効性錠剤の好適なな投与量は、適当量、例えば、５０〜２００ｍｌの水、ソフトドリンク、ジュース、ミルクなどの液体と単に混合するだけでよい。即効性錠剤は所望により攪拌又は振盪しながら容易に液体に溶出し、患者に簡単に投与される。
【実施例３】
【０１２８】
力価試験
以下の錠剤の力価を試験する方法は本明細書において方法番号ＡＭ−００３と呼ばれることもある。或いは、錠剤力価は方法ＡＭ−０２１に従って試験してもよい。方法番号：ＡＭ−０２１は方法番号：ＡＭ−００３のように錠剤を最初に粉末に粉砕しないで錠剤全体を溶出することを除けば方法番号：ＡＭ−００３と同様である。
方法参照文献：ＵＳＰ２４ ｐｐ．９６８−９７０
【０１２９】
クロマトグラフ条件：
移動相：脱気して濾過した、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ３ＰＯ４＝６５：３５：０．０５
移動相組成は満足のいく分解能因子を達成するために変更してもよい。
カラム：ＡＣＮ、４．６ｍｍ×２５〜３０ｃｍ
流速：１．５ｍｌ／分
検出器：重水素、２２５ｎｍに設定
注入量：１００ｍｌ
【０１３０】
システム適性：
標準品を５回反復注入してクロマトグラフにかける。「操作手順」の指図通りにピーク応答を記録する。
１．０  標準反復のＲＳＤはＴ４の２．０％よりも多くしてはならない。
１．０  ５回の反復のうちの１回について分解能因子Ｒを算出する。次に進む
ためにはＲ値は５．０以上でなくてはならない。方法ＱＣ−００９参照。
標準品の調製：
２５ｍｇのＵＳＰレボチロキシンＲＳを正確に秤量し、２５０ｍｌの褐色メスフラスコに入れる。約５０ｍｌの溶出移動相を加える。時折回転させながら２０分間静置する。３０秒間超音波処理する。更なる溶出液を徐々に加え、未溶解粒子が認められなくなるまで超音波処理を反復する。溶出液で容積まで希釈する。十分に混合する。Ｔ４の濃度を約１００μｇ／ｍｌとする。正確に秤量した量のＵＳＰリオチロニンＲＳを溶解させて約１００ｍｇ／ｍｌとし、前記のＵＳＰレボチロキシンＲＳについてと同様に実施した。この溶液は保存Ｔ３−Ａと表示する。
【０１３１】
保存標準品希釈：
１．５００ｍｌのＡ型メスフラスコに１０．０ｍｌの保存Ｔ３−Ａをピペットで入れる。
２．約２μｇ／ｍｌの濃度の移動相で容積まで希釈する。十分に混合し、この溶液を標準Ｔ３−Ｂと表示する。
３．Ｔ４及びＴ３−B保存標準品から各５０．０ｍｌをピペットでとり、５００ｍｌのＡ型メスフラスコに入れる。
移動相で容積まで希釈して十分に混合する。この標準品をＴ３／Ｔ４実用標準と表示する。実用標準の濃度は約０．２μｇ／ｍｌＴ３及び１０．０μｇ／ｍｌＴ４とすべきである。
【０１３２】
注記：
レボチロキシン及びリオチロニンの濃度は含水量について調整が必要である。
【０１３３】
アッセイ調製物：
規定量以上の錠剤量を秤量して平均錠剤重量を算出する。乳鉢と乳棒で錠剤を砕いて均一な微粉末とする。ポリプロピレン秤量ボートの風袋を測る。
【０１３４】
粉末の一部を正確に秤量して（０．１ｍｇまで）予め調整済みのステンレス鋼すくいさじ又はスパチュラ（テフロン被覆してあるか又は被覆していないの何れか）を用いて風袋を測定した秤量ボートに入れる。スパチュラ又はすくいさじは粉末に浸しておくことで予め調整しておく。５０ｍｌの１０μｇ／ｍｌアッセイ溶液を達成するために以下の計算例を用いる。
【０１３５】
測ったサンプル重量を記録する。サンプルをエルレンマイヤーフラスコに注意深く移し、秤量ボートを再秤量して残っている重量を測った重量から差し引いて実際のサンプル重量とする。５０ｍｌの移動相をピペットでフラスコに入れる。フラスコをパラフィルムで覆い、約１０秒間超音波処理し、約２３５秒間６乃至それより速いスピードでボルテックスにかける。サンプル調製物を観察し、凝集が認められる場合には、超音波処理及び／又はボルテックス処理の工程を反復する。透明な上清が達成されるまで1分間以上遠心分離する（〜３，０００ｒｐｍ）。上清の一部を自動試料採取器バイアルに移す。
工程内での顆粒分析のためには、以下の式において（錠剤の重量／錠剤の個数）の代わりに理論上の錠剤重量（０．１４５５ｇ）を用いる。
【０１３６】
計算例：
（錠剤の重量／錠剤の個数）×１０μｇ／ｍｌ×（５０ｍｌ／投与量（μｇ））＝アッセイ当たり測り分ける量
【０１３７】
操作手順：
１００μｌのサンプルをカラムに個別に注入する。分析物ピークの応答を記録して以下のようにラベル・クレイム％を計算する。
【０１３８】
計算：
（サンプル面積／標準品の面積）×標準品の濃度（μｇ／ｍｌ）×５０（ｍｌ／ｇ）×（ｇにおける平均錠剤重量／ｇにおける実際のサンプル重量）×（７９８．８６／７７６．８７）＝［（μｇ／投与量）／ラベル・クレイム］×１００＝ラベル・クレイム％
式中、７９８．８６＝ナトリウム塩としてのレボチロキシンの分子量
７７６．８７＝レボチロキシン標準品の分子量
【０１３９】
結果：
図４及び５はレボチロキシン及びリオチロニン対照（図４に示されるＴ３／Ｔ４実用標準）の、及び前記の本発明に従って製造された実験サンプル（図５）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。１．３２５〜３．１の領域の両クロマトグラムのピークは溶媒中の物質に相当する。図４の約７．２のピークはＴ３の存在を示す。図５はＴ３の不在、並びに、レボチロキシンのその他の関連生成物又は分解産物の不在を示す。
【実施例４】
【０１４０】
硬度試験
錠剤硬度を試験する以下の好ましい方法は本明細書において方法番号：ＱＣ−００５と呼ぶことがある。
【０１４１】
【表１１】
2005517720.tif 000013
【０１４２】
一般的に、錠剤の硬度は約６．０と約１４．０キロポンドの間にある。好ましくは、錠剤硬度は約９〜約１３キロポンドである。本発明に従って製造した製剤の典型的な結果は約９．３、１１．３、９．８、１０．２、１２．３などである。顆粒化された有効成分を組み込む医薬錠剤は典型的には硬度がかなり高く、それが溶解又は溶出させにくくさせ得る。一般に、硬度が低い錠剤には操作及び保存中の錠剤崩壊というより多くの問題がある。
【実施例５】
【０１４３】
不純物試験
錠剤不純物を試験するための以下の好ましい方法は本明細書において方法番号：ＳＡ−００４と呼ぶことがある。
【０１４４】
【表１２】
2005517720.tif 000014
2005517720.tif 000015
【０１４５】
計算：
ジヨードチロニン：
（サンプル面積／標準品面積）×標準品濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）×（１００ｍｌ／Ｗシンプル(simpl)（ｇ））×（１００％／１００００００ｍｃｇ／ｇ）×１．１１＊＝％ｗ／ｗ
又は
サンプル面積×標準品濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）×０．０１×１．１１＊＝％ｗ／ｗ
式中、１．１１は補正係数である。
トリヨードチロ酢酸：
（サンプル面積／標準品面積）×標準品濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）×（１００ｍｌ／Ｗシンプル(simpl)（ｇ））×（１００％／１００００００ｍｃｇ／ｇ）＝％ｗ／ｗ
又は
（サンプル面積／標準品面積）×標準品濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）×（０．０１／Ｗシンプル(simpl)（ｇ））＝％ｗ／ｗ
テトラヨードチロ酢酸：
（サンプル面積／標準品面積）×標準品濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）×（１００ｍｌ／Ｗシンプル(simpl)（ｇ））×（１００％／１００００００）ｍｃｇ／ｇ×１．１６＊＝％ｗ／ｗ
又は
（サンプル面積／標準品面積）×標準濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）×（０．０１／Ｗシンプル(simpl)（ｇ））×１．１６＊＝％ｗ／ｗ
式中、１．１６は補正係数である。
【０１４６】
【表１３】
2005517720.tif 000016
【０１４７】
全サンプル重量中のレボチロキシンナトリウムのｍｇでの最初の量を基にして、０．０５％のレボチロキシンナトリウムの理論上の面積を計算する。
（ｒｓIIの面積）（Ａ）（１０．０）／（０．０５）（Ｔ４標準ｗｔ．）（Ｐ）（１．０２８３）＝実際の重量を基にした０．０５％のレボチロキシンナトリウムの理論上の面積
式中：ｒｓIIの面積は標準参照溶液IIにおけるレボチロキシンの平均面積である。
Ａ＝サンプル重量によって示されるｍｇでのレボチロキシンＮａの最初の重量。  これは、式＝（サンプル重量（ｇ）×ｍｃｇでのクレイムＴ４）／（０．１４５０ｇ×１０００ｍｃｇ／ｍｇ）を用いて計算する。
１０．０＝レボチロキシンＵＳＰ参照標準の理論上の最初の重量
０．５００＝試験されるレボチロキシンＮＡのｍｇでの理論上の最初の重量
Ｔ４標準ｗｔ＝レボチロキシンＵＳＰ標準品のｍｇでの最初の重量
Ｐ＝レボチロキシンＮａのＵＳＰ標準の純度（純度％／１００％）
１．０２８３＝レボチロキシンのレボチロキシンナトリウムへの換算値
【０１４８】
最大の未知不純物（個々に）：
（面積不純物）（Ｔ４標準ｗｔｍｇ）（１．０２８３）（Ｐ）（１００）／（参照標準Ｉの面積）（Ａ）（２０００）＝不純物（％）
式中：面積不純物は面積が０．０５％のレボチロキシンＮａの理論上の面積よりも大きいことを考慮した上での、試験用液中の最大の未知不純物の面積である。
１．０２８３＝レボチロキシンのレボチロキシンナトリウムへの換算値
Ｐ＝レボチロキシンＮａのＵＳＰ標準品の純度（純度％／１００％）
１００は試験溶液の希釈度である。
参照標準Ｉの面積は標準参照溶液Ｉ中のレボチロキシンの面積である。
Ａ＝サンプル重量によって示されるｍｇでのレボチロキシンＮａの最初の重量
これは、式＝（サンプル重量（ｇ）×ｍｃｇでのクレイムＴ４）／（０．１４５０ｇ×１０００ｍｃｇ／ｍｇ）を用いて計算する。
２０００は参照溶液の希釈度である。
【０１４９】
その他の未知不純物の合計：
（合計面積不純物）（Ｔ４標準品重量ｍｇ）（１．０２８３）（P）（１００）／（参照標準Ｉの面積）（Ａ）（２０００）＝未知不純物の合計（％）
式中：合計面積不純物は試験溶液中のその他の未知不純物全ての面積の合計である（０．０５％のレボチロキシンナトリウムの理論上の面積よりも大きい面積のみを考慮する）。
Ｔ４標準品重量＝ｍｇでのレボチロキシンＵＳＰ標準の最初の重量。
１．０２８３＝レボチロキシンのレボチロキシンナトリウムへの換算値。
Ｐ＝レボチロキシンＮａのＵＳＰ標準品の純度（純度％／１００％）
１００は試験溶液の希釈度である。
参照標準Ｉの面積は標準参照溶液Ｉ中のレボチロキシンの面積。
Ａ＝サンプル重量によって示されるｍｇでのレボチロキシンＮａの最初の重量。
これは、式＝（サンプル重量（ｇ）×ｍｃｇでのクレイムＴ４）／（０．１４５０ｇ×１００ｍｃｇ／ｍｇ）を用いて計算する。
２０００は参照溶液の希釈度である。
【０１５０】
試験結果は図６及び７に示されている。図６は標準参照溶液IIのクロマトグラムの一例を示し、約５．４にジヨード−１−チロニンの、８．４にリオチロニンの、１２．８にレボチロキシンの、１９．３にトリヨードチロ酢酸の、及び２１．９にテトラヨードチロ酢酸の典型的なピークを有する。図７は本発明に従って製造したレボチロキシンナトリウムの実験サンプルの結果を示す。認められるように、サンプルは実質的にレボチロキシンのみを含んでおり、不純物は些少であった。
【実施例６】
【０１５１】
リオチロニン（Ｔ３）試験
トリヨードチロニンを試験するための以下の好ましい方法は本明細書において方法番号：ＱＣ−００１と呼ぶことがある。
【０１５２】
【表１４】
2005517720.tif 000017
2005517720.tif 000018
【０１５３】
方法A及び方法Ｂの規格値
Ｓ−１  試験した１０個の錠剤の有効成分％は８５．０％〜１１５．０％範囲に収まらなければならず、且つ、１０個の錠剤のＲＳＤは６．０％を超えてはならない。
注記：Ｓ−１における１単位が何れかの規格値を満たさないが、７５％〜１２５％の範囲の外にはない場合には、更に２０単位を試験してＳ−２へ進む。
Ｓ−２  ｎ＝３０の場合は、１単位以上が８５．０〜１１５．０％の外側にはなく、７５．０〜１２５．０％の外側には全くなく、且つ、ＲＳＤが７．８０％以上ではない。
【０１５４】
結果：
１２０個の錠剤というサンプルサイズを用いる種々の投与量の結果が表１５に示されている。
【０１５５】
【表１５】
2005517720.tif 000019
【０１５６】
上記結果から、試験した１２０個の錠剤間では活性物質含量において極めて低い量の変動性が確認される。一般に、１２０個の錠剤サンプルの変動性は主張される活性の約９０〜約１１０％の間、好ましくは約９５％〜約１０５％の範囲にあるべきである。１２０個の錠剤サンプルのＲＳＤは５％以下であるべきであり、好ましくは３％未満である。
【実施例７】
【０１５７】
レボチロキシンナトリウム放出規格及び分析方法
レボチロキシンナトリウム錠剤の規格はＵＳＰ２４ ｐ．９６９−９７０及び付録１ｐ．２６３８に記載されている。個々の錠剤強度について、錠剤外観が正しく、且つ、高品質な錠剤を保証する物理的特性を確実にするために、更なる必要条件がある。
【０１５８】
分析方法：
レボチロキシンナトリウムの試験に用いる全ての試験法はＵＳＰシステム適性必要条件を満たす。全てのレボキシル（登録商標）バッチを以下の規格値への適合について試験する。以下の表１６には試験パラメーター、規格及び用いる試験方法が列記されている。
【０１５９】
【表１６】
2005517720.tif 000020
【０１６０】
更なる必要条件を以下の表１７に示す。
【０１６１】
【表１７】
2005517720.tif 000021
【実施例８】
【０１６２】
２種のレボチロキシン製剤のバイオアベイラビリティー測定
以下の実施例はイン・ビボ・ファルマコキネティクス・アンド・バイオアベイラビリティー・スタディーズ・アンド・イン・ビトロ・ディソルーション・テスティング・フォー・レボチロキシント・ソディウム・タブレッツ(In-Vivo Pharmacokinetics and Bioavailability studies and In-Vitro Dissolution Testing for Levothyroxine Sodium Tablets)と題された１９９９ＦＤＡ出版物の方針に沿って実施した。実施例は以下の２種の試験を含む。
研究１．単一投与量バイオアベイラビリティー研究
この研究の目的は絶食条件下で基準（経口溶液）と比較してレボキシル（登録商標）のバイオアベイラビリティーを測定することであった。
研究２：剤形等価研究
この研究の目的は３種の異なる強度のレボキシル（登録商標）錠剤（低、中及び高程度）間の剤形生物学的等価性を測定することであった。
【０１６３】
研究目的：
単一の０．６ｍｇ投与量に従う経口溶液として与えられるクノール・ファルマセウティカル社(Knoll Pharmaceutical Company)のレボチロキシンナトリウム２００ｇ（シンスロイド（登録商標）注射剤と比較して、ジョーンズ・ファルマ社(JONES PHARMA INCORPORATED)により製造されたレボチロキシンナトリウム（レボキシル（登録商標））０．３ｍｇ錠剤のバイオアベイラビリティーを測定すること。
研究方法：
単一投与量、無作為化、非盲検、相互クロスオーバー・デザイン。
参照プロトコール：
ガイダンス・フォー・インダストリー：イン・ビボ・ファルマコキネティクス・アンド・バイオアベイラビリティー・スタディーズ・アンド・イン・ビトロ・ディソルーション・テスティング・フォー・レボチロキシン・ソディウム・タブレッツ(Guidance for Industry：In Vivo Pharmacokinetics and Bioavailability Studies and In Vitro Dissolution Testing for Levothyroxine Sodium Tablets)（1999年6月）。
被験者数：
本研究には合計３０人の被験者が加わっており、２７人の被験者が研究を完了した。３０人の被験者全員が安全性分析に付され、研究を完了した２７人の被験者は薬物動態学分析に付された。
診断及び主な試験対象患者基準：
本研究に加わった全ての被験者は治験責任医師によって試験対象患者基準及び対象外基準を満たす健常なボランティアであると判断された。
試験製剤、投与量、期間、投与様式、及びバッチ番号：
試験製剤は単一経口投与量として投与されるレボチロキシンナトリウム（レボキシル（登録商標））２×０．３ｍｇ錠剤であった。本研究に用いたバッチ番号はＴＴ２６であった。
参照製剤、投与量、期間、投与様式、及びバッチ番号：
参照製剤は再構成され、６００μｇが経口投与される、レボチロキシンナトリウム（シンスロイド（登録商標））２×５００μｇ注射用バイアル（クノール・ファルマセウティカル社(Knoll Pharmaceutical Company)）であった。用いた参照製剤は本研究を実施するのに十分な量である２００μｇ注射が使い勝手が悪いために２００μｇの代わりに５００μｇ注射剤とした。本研究に用いたバッチ番号は８０１３００２８であった。
評価基準：
薬物動態学：
薬物動態学的評価は薬剤投与後の特定の時点での血清中の総（結合及び遊離の）Ｔ４及びＴ３濃度の測定からなっている。血清データから、パラメーターＡＵＣ（０−ｔ）、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘを算出する。
安全性：
安全性評価にはバイタルサイン、臨床検査評価（ＴＳＨをはじめとする）、身体診察、及び有害事象（ＡＥ）評価を含めた。
【０１６４】
統計方法
薬物動態学：
記述統計値（相加平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、標準平均誤差（ＳＥ）、サンプルサイズ（Ｎ）、最小値、及び最大値）を全ての薬物動態学パラメーターのために提供した。因子として治療、期間、続発、続発症の被験者、ｌｎ（ベースライン）、及びｌｎ（ベースライン）と治療との間の相互作用を用いてパラメトリックな（通常理論の）一般的な直線モデル（ＡＮＣＯＶＡ）を用いてベースラインの作用及びベースライン治療相互作用を評価し、ｌｎ変換した薬物動態学パラメーター及びＣｍａｘに適用した。有意なｌｎ（ベースライン）及びｌｎ（ベースライン）と治療の間の相互作用がない場合はこれらのパラメーターをモデルから除去する。２つのそれぞれ一方に片寄った仮説をｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］及びｌｎ（Ｃｍａｘ）について５％の有意水準で治療Ａと治療の比率について９０％の信頼区間を構成することで検証した。
安全性：
研究を完了した、及び初期に中止した、本研究に加わった全ての被験者の頻度数を集計した。記述統計値は連続個体群統計変数について算出し、各性及び全体のカテゴリー個体群統計変数について頻度数を集計した。
ＡＥはＣＯＳＴＡＲＴ辞書の第５版を用いてコードされた。ＡＥは各コード化事象を体験する被験者の数及びパーセンテージによって要約した。各コード化事象の総数及び総ＡＥのパーセンテージとしての要約も提供した。
検査要約表には各時点での連続血清化学及び血液学結果の記述統計値を含めた。各検査パラメーターの範囲外の値は被験者によって列記された。
各時点でのバイタルサイン測定値及びベースラインから各時点までの変化の記述統計値を治療群によって算出した。身体診察のスクリーニングから研究後結果までの変化を集計した。
薬物動態学結果−Ｔ４：
ＡＮＣＯＶＡ解析はｌｎ（ベースライン）の作用及びｌｎ（ベースライン）と治療の間の相互作用は有意でないことを示した。従って、これらの因子は一般的な直線モデルから除去し、治療、期間、続発及び続発症の被験者を用いるＡＮＯＶＡをｌｎ変換したＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｔ）パラメーターに適用した。治療Ａ及びＢの血清Ｔ４薬物動態学パラメーターの相加平均及びｌｎ変換したパラメーターの統計的比較が以下の表に要約されている。
【０１６５】
【表１８】
2005517720.tif 000022
【０１６６】
薬物動態学結果−Ｔ３：
ＡＮＣＯＶＡ解析によりＩｎ（ベースライン）の作用及びＩｎ（ベースライン）と治療の間の相互作用は有意でないことが示され、有意でありモデルを維持するＩｎ（Ｃｍａｘ）に対するＩｎ（ベースライン）を除いてＡＮＯＶＡモデルから除外した。治療、期間、続発及び続発症の被験者、及びＩｎ（ベースライン）を用いるＡＮＯＶＡが有意であれば、ｌｎ変換Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｔ）パラメーターに適応した。治療Ａ及びＢの血清Ｔ３薬物動態学パラメーターの相加平均及びＩｎ変換パラメーターの統計的比較が以下の表に要約されている。
【０１６７】
【表１９】
2005517720.tif 000023
【０１６８】
レボキシル（登録商標）（治療Ａ、試験製剤）及びシンスロイド（治療Ｂ、参照製剤）投与後の総Ｔ４及びＴ３薬物動態学の比較により試験製剤は参照製剤との生物学的等価性について必要条件を満たすと示された。
Ｔ４及びＴ３のｌｎ（Ｃｍａｘ）及びｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］の比較についての９０％信頼区間は生物学的等価性に必要とされる８０％〜１２５％範囲内であった。
被験者安全性については、両治療は等しく安全であり、十分に許容されると思われた。
【実施例９】
【０１６９】
３種の強度のレボチロキシンの単一投与量生物学的等価性を評価するためのバイオアベイラビリティー研究
以下の実施例は単一の６００ｍｃｇ投与量に従った３種の異なる強度のレボチロキシンナトリウム（レボキシル（登録商標））錠剤間の剤形生物学的等価性を測定するために実施した。
研究方法：
単一投与量、無作為、非盲検、三方向クロスオーバー・デザイン。
参照プロトコール：
ガイダンス・フォー・インダストリー：イン・ビボ・ファルマコキネティクス・アンド・バイオアベイラビリティー・スタディーズ・アンド・イン・ビトロ・ディソルーション・テスティング・フォー・レボチロキシン・ソディウム・タブレッツ(Guidance for Industry：In Vivo Pharmacokinetics and Bioavailability Studies and In Vitro Dissolution Testing for Levothyroxine Sodium Tablets)（1999年6月）。このプロトコールはＩＮＤ５９，１１７において提出された。
被験者数：
本研究には合計２８人の被験者が加わっており、２４人の被験者が研究を完了した。２８人の被験者全員が安全性分析に付され、研究を完了した２４人の被験者は薬物動態学分析に付された。
診断及び主な試験対象患者基準：
本研究に加わった全ての被験者は治験責任医師によって試験対象患者基準及び対象外基準を満たす健常なボランティアであると判断された。
試験製剤、投与量、期間、投与様式、及びバッチ番号：
治療Ａに対して無作為化された被験者が１２×５０ｍｃｇレボチロキシンナトリウム（レボキシル（登録商標））錠剤、ロット番号ＴＴ２４の単一経口投与量を受けた。治療Ｂに対して無作為化された被験者が６×１００ｍｃｇレボチロキシンナトリウム（レボキシル（登録商標））錠剤、ロット番号ＴＴ２５を受けた。治療Ｃに対して無作為化された被験者が２×３００ｍｃｇレボチロキシンナトリウム（レボキシル（登録商標））錠剤、ロット番号ＴＴ２６を受けた。試験製剤はジョーンズ・ファルマ社(Jones Pharma Incorporated)の子会社、ジェイ・エム・アイ−ダニエルス(JMI-Daniels)により製造された。
薬物動態学：
薬物動態学評価は薬剤投与後の特定の時点での血清中の総（結合及び遊離の）Ｔ４及びＴ３濃度の測定からなっている。血清データから、パラメーターＡＵＣ（０−ｔ）、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘを算出する。
安全性：
安全性評価にはバイタルサインのモニタリング、臨床検査評価、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、身体診察、心電図（ECG）及び有害事象（ＡＥ）を含めた。
【０１７０】
統計方法
薬物動態学：
記述統計値（相加平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、標準平均誤差（ＳＥＭ）、サンプルサイズ（Ｎ）、最小値、及び最大値）を全ての薬物動態学パラメーターのために提供した。因子として治療、期間、続発及び続発症の被験者を含むパラメトリックな（通常理論の）一般的な直線モデルをｌｎ変換したＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｔ）に適用した。２つのそれぞれ一方に片寄った仮説をｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］及びｌｎ（Ｃｍａｘ）について５％の有意水準で治療Ａと治療Ｂ、治療Ａと治療Ｃ、及び治療Ｂと治療Ｃの比率について９０％信頼区間を構成することで検証した。
安全性：
研究を完了した、及び初期に中止した、本研究に加わった全ての被験者の頻度数を集計した。記述統計値は連続個体群統計変数について算出し、各性及び全体のカテゴリー個体群統計変数について頻度数を集計した。
ＡＥはＣＯＳＴＡＲＴ辞書の第５版を用いてコードされた。ＡＥは各コード化事象を体験する被験者の数及びパーセンテージによって要約した。各コード化事象の総数及び総ＡＥのパーセンテージとしての要約も提供した。検査要約表には各時点での連続血清化学及び血液学結果についての記述統計値を含めた。各検査パラメーターの範囲外の値は被験者によって列記された。各時点でのバイタルサイン測定値及びベースラインから各時点への変化の記述統計値を治療群によって算出した。身体診断についてスクリーニングから研究後結果への移動を表に纏めた。
薬物動態学結果−Ｔ４
治療Ａ及びＢの血清Ｔ４薬物動態学パラメーターの相加平均及びｌｎ変換したパラメーターの統計的比較が以下の表に要約されている。
【０１７１】
【表２０】
2005517720.tif 000024
【０１７２】
治療Ａ及びＣの血清Ｔ４薬物動態学パラメーターの相加平均及びｌｎ変換したパラメーターの統計的比較が以下の表に要約されている。
【０１７３】
【表２１】
2005517720.tif 000025
【０１７４】
治療Ｂ及びＣについての血清Ｔ４薬物動態学パラメーターの相加平均及びｌｎ変換したパラメーターの統計的比較が以下の表に要約されている。
【０１７５】
【表２２】
2005517720.tif 000026
【０１７６】
薬物動態学結果−Ｔ３：
治療Ａ及びＢについての血清Ｔ３薬物動態学パラメーターの相加平均及びｌｎ変換したパラメーターの統計的比較が以下の表に要約されている。
【０１７７】
【表２３】
2005517720.tif 000027
【０１７８】
治療Ａ及びＣの血清Ｔ３薬物動態学パラメーターの相加平均及びＩｎ変換したパラメーターの統計的比較が以下の表に要約されている。
【０１７９】
【表２４】
2005517720.tif 000028
【０１８０】
治療Ｂ及びＣについての血清Ｔ３薬物動態学パラメーターの相加平均及びｌｎ変換したパラメーターの統計的比較が以下の表に要約されている。
【０１８１】
【表２５】
2005517720.tif 000029
【０１８２】
安全性結果：
研究治療で投薬された２８人の被験者のうち１５人（５４％）によって合計５９の治療によって発生したＡＥが報告された。ＡＥの発生率は治療を通して同様であった。頭痛が最も高頻度に報告された事象であった。大部分のＡＥは、強度は中程度であった。胸痛の重篤な有害事象を経験した被験者が１人あったが、治験責任医師により治療とは関連がないと判断された。バイタルサイン、臨床検査結果、又は治療に関連する相違を示唆するＥＣＧには何の傾向も認められな且つた。
【０１８３】
１２×５０ｍｃｇレボキシル（登録商標）錠剤（治療Ａ）及び６×１００ｍｃｇレボキシル（登録商標）錠剤（治療Ｂ）投与後の総Ｔ４及びＴ３薬物動態学の比較により２種の処方は生物学的等価性の必要条件を満たすということが示された。Ｔ４及びＴ３のｌｎ（Ｃｍａｘ）及びｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］の比較についての９０％信頼区間は生物学的等価性に必要とされる８０％〜１２５％の範囲内であった。
【０１８４】
１２×５０ｍｃｇレボキシル（登録商標）錠剤（治療Ａ）及び２×３００ｍｃｇレボキシル（登録商標）錠剤（治療Ｃ）投与後の総Ｔ４及びＴ３薬物動態学の比較により２種の処方は生物学的等価性の必要条件を満たすということが示された。Ｔ４及びＴ３のｌｎ（Ｃｍａｘ）及びｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］の比較についての９０％信頼区間は生物学的等価性に必要とされる８０％〜１２５％の範囲内であった。
【０１８５】
６×１００ｍｃｇレボキシル（登録商標）錠剤（治療Ｂ）及び２×３００ｍｃｇレボキシル（登録商標）錠剤（治療Ｃ）投与後の総Ｔ４及びＴ３薬物動態学の比較により２種の処方は生物学的等価性の必要条件を満たすということが示された。Ｔ４及びＴ３のｌｎ（Ｃｍａｘ）及びｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］の比較についての９０％信頼区間は生物学的等価性に必要とされる８０％〜１２５％の範囲内であった。
【０１８６】
試験処方は安全であると思われ、健常な成人ボランティアに与えた場合には通常、耐容性が良好である。
【実施例１０】
【０１８７】
レボチロキシンナトリウム（レボキシル（登録商標））錠剤組成
以下の錠剤形の好ましいレボチロキシンナトリウム組成物は本明細書に開示される方法に従って製造した。
【０１８８】
【表２６】
2005517720.tif 000030
【０１８９】
【表２７】
2005517720.tif 000031
【０１９０】
【表２８】
2005517720.tif 000032
【０１９１】
【表２９】
2005517720.tif 000033
【０１９２】
【表３０】
2005517720.tif 000034
【０１９３】
【表３１】
2005517720.tif 000035
【０１９４】
【表３２】
2005517720.tif 000036
【０１９５】
【表３３】
2005517720.tif 000037
【０１９６】
【表３４】
2005517720.tif 000038
【０１９７】
【表３５】
2005517720.tif 000039
【０１９８】
【表３６】
2005517720.tif 000040
【０１９９】
【表３７】
2005517720.tif 000041
【０２００】
本発明を好ましい実施態様及び実施例との関連で記載したが、当業者には本発明の精神又は範囲から逸脱することなくここにその他の改変及び変化をなし得るということは容易に理解されよう。例えば、活性部分レボチロキシンナトリウムをリオチロニンナトリウムに変更し、類似製剤を請求される発明の一部と更に考えてもよい。従って、本発明は好ましい実施態様及び実施例の前述の記載の細目に制限されるよう意図されるものではなく、本明細書に付随する特許請求の範囲に定義される本発明の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
本発明の前記及びその他の目的、利点及び特徴、並びにそれらが達成される方法は、好ましい、且つ、典型的な実施態様を例示する付随する図とともに取り上げられた本発明の以下の詳細な説明を考慮すればより容易に理解されよう。
【図１】円柱状錠剤及び膨らんだバイオリン型錠剤などの種々の固形剤形を例示する。
【図２】錠剤打錠金型を例示する。
【図３】本発明に従って製造された種々の強度のレボキシル（登録商標）錠剤の比較溶出データを図示する。
【図４】レボチロキシン及びリオチロニン標準を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図５】本発明に従って製造されたレボチロキシンナトリウムサンプルの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】種々のレボチロキシン不純物標準を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図７】本発明に従って製造されたレボチロキシンナトリウムサンプルの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１】
2005517720.tif 000042
【図２】
2005517720.tif 000043
【図３】
2005517720.tif 000044
【図４】
2005517720.tif 000045
【図５】
2005517720.tif 000046
【図６】
2005517720.tif 000047
【図７】
2005517720.tif 000048
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月8日(2005.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボチロキシン塩を含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項２】
標準溶出試験による測定において、少なくとも約８５％のレボチロキシンが約３０分未満で水溶液中に溶解する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
標準溶出試験による測定において、少なくとも約８５％のレボチロキシンが約１０分〜約１５分で水溶液中に溶解する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
標準溶出試験による測定において、少なくとも約８５％のレボチロキシンが約１０分〜約１５分で水溶液中に溶解する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１０μｇ／ｄＬ〜約２０μｇ／ｄＬの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１０μｇ／ｄＬ〜約２０μｇ／ｄＬの範囲にある、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１０μｇ／ｄＬ〜約２０μｇ／ｄＬの範囲にある、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１２μｇ／ｄＬ〜約１６μｇ／ｄＬの範囲にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿レベルのｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約１〜約３の範囲にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿レベルのｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約１〜約３の範囲にある、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｃｍａｘ値が約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｃｍａｘ値が約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
ｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約０．０１〜約５の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｔｍａｘ値が約０．５時間〜約５時間の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｔｍａｘ値が約１時間〜約３時間の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｔｍａｘ値が約１０時間〜約２０時間の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｔｍａｘ値が約１２時間〜約１６時間の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿ＡＵＣ（０−ｔ）値が約４５０μｇ−ｈｒ／ｄＬ〜約６００μｇ−ｈｒ／ｄＬの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿ＡＵＣ（０−ｔ）値が約５００μｇ−ｈｒ／ｄＬ〜約５５０μｇ−ｈｒ／ｄＬの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
ｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］値が約１〜約１０の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
トリヨードチロニン（Ｔ３）ＡＵＣ（０−ｔ）値が約１０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ〜約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
トリヨードチロニン（Ｔ３）ＡＵＣ（０−ｔ）値が約２０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ〜約６０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
ｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］値が約１〜約５の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
実質的に糖を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
実質的に非顆粒状である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
微結晶β−セルロースを更に含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
微結晶β−セルロースの容積密度が約０．１０ｇ／ｃｍ３〜約０．３５ｇ／ｃｍ３の範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
微結晶β−セルロースの容積密度が約０．１５ｇ／ｃｍ３〜約０．２５ｇ／ｃｍ３の範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
微結晶β−セルロースの容積密度が約０．１７ｇ／ｃｍ３〜約０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
微結晶β−セルロースの容積密度が約０．１９ｇ／ｃｍ３〜約０．２１ｇ／ｃｍ３の範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
微結晶β−セルロースの導電率が約２００μＳ／ｃｍ未満である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
微結晶β−セルロースの導電率が約７５μＳ／ｃｍ未満である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
微結晶β−セルロースの導電率が約０．５μＳ／ｃｍ〜５０μＳ／ｃｍの範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３４】
微結晶β−セルロースの導電率が約１５μＳ／ｃｍ〜３０μＳ／ｃｍの範囲にある、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３５】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９５％〜約１２０％の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９８％〜約１１０％の範囲にある、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
錠剤として製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約１〜約３０ＫＰの範囲にある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約５〜約１５ＫＰの範囲にある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
錠剤が、錠剤からの熱の移動を高めるよう構成されている、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
錠剤の表面積が約０．９ｉｎ２〜約０．１５ｉｎ２の範囲にある、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４２】
錠剤の表面積が約０．１１５ｉｎ２である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４３】
錠剤が面取りされている、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４４】
錠剤が切れ込み線を更に有してなる、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４５】
錠剤が膨らんだバイオリン形である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４６】
標準不純物試験により測定した総不純物量が約１０％未満であることをとする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
標準不純物試験により測定した総不純物量が約５％未満であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４８】
不純物がジヨードチロニン（T２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、トリヨードチロ酢酸アミド、トリヨードチロエチルアミン、トリヨードチロ酢酸、トリヨードチロエチルアルコール、テトラヨードチロ酢酸アミド、テトラヨードチロ酢酸、トリヨードチロエタン、及びテトラヨードチロエタンのうちの少なくとも１種を含んでなる、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
不純物がジヨードチロニン（T２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、トリヨードチロ酢酸アミド、トリヨードチロエチルアミン、トリヨードチロ酢酸、トリヨードチロエチルアルコール、テトラヨードチロ酢酸アミド、テトラヨードチロ酢酸、トリヨードチロエタン、及びテトラヨードチロエタンのうちの少なくとも１種を含んでなる、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
アッセイで検出される不純物がジヨードチロニン（Ｔ２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、トリヨードチロ酢酸、及びテトラヨードチロ酢酸からなる、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５１】
アッセイで検出される不純物がジヨードチロニン（Ｔ２）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、トリヨードチロ酢酸、及びテトラヨードチロ酢酸からなる、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
医薬上許容されるクロスカルメロース塩を更に含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５３】
医薬上許容されるマグネシウム塩を更に含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５４】
医薬上許容されるマグネシウム塩を更に含んでなる、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
レボチロキシンナトリウムを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物であって、
ａ）約０．０１ｍｇ／錠剤〜約５００ｍｇ／錠剤のレボチロキシンナトリウム（ＵＳＰ）；
ｂ）約１００ｍｇ／錠剤〜約１１０ｍｇ／錠剤の、容積密度が約０．１０ｇ／ｃｍ３〜約０．３５ｇ／ｃｍ３である微結晶βセルロース、ＮＦ（Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標））；
ｃ）約２５ｍｇ／錠剤〜約５０ｍｇ／錠剤のクロスカルメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）；及び
ｄ）約０．５ｍｇ／錠剤〜約５ｍｇ／錠剤のステアリン酸マグネシウム、ＮＦ
を含んでなる組成物。
【請求項５６】
少なくとも１種の医薬上許容される着色剤を更に含んでなる、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１に記載の組成物を含んでなる水溶液。
【請求項５８】
請求項５５に記載の組成物を含んでなる水溶液。
【請求項５９】
小児又は幼児の使用に適応した、請求項５７に記載の水溶液。
【請求項６０】
レボチロキシン塩を含んでなる即効性医薬組成物の製造方法であって、
ａ）レボチロキシン塩を微結晶βセルロース及びクロスカルメロース塩と混合してブレンドを作製し、更に
ｂ）このブレンドを初期体積と最終体積の比率が約２：１〜約５：１の範囲に圧縮して組成物を作製すること
を含んでなる方法。
【請求項６１】
初期体積と最終体積の比率が約４：１である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
組成物が標準不純物試験によって求められる約５％未満の総不純物を特徴とする、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
錠剤を形成することを更に含んでなる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記錠剤が膨らんだバイオリン型である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
レボチロキシン塩を含んでなる安定化された医薬組成物の製造方法であって、
ａ）レボチロキシン塩を微結晶βセルロース及びクロスカルメロース塩と混合してブレンドを作製し、更に
ｂ）このブレンドを初期体積と最終体積の比率が約２：１〜約５：１の範囲で圧縮して組成物を作製すること
を含んでなる方法。
【請求項６６】
初期体積と最終体積の比率が約４：１である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
組成物が標準不純物試験により測定した総不純物量が約５％未満であることを特徴とする組成物である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
錠剤を形成することを更に含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
錠剤が膨らんだバイオリン形である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
レボチロキシンを含んでなる、安定化された即効性医薬組成物。
【請求項７１】
請求項７０に記載の安定化された即効性医薬組成物の製造方法であって、
ａ）レボチロキシンとβシート型の微結晶セルロースを調合することによって調合物を調製し、更に
ｂ）それから固体の投薬製剤を調製すること
を含んでなる方法。
【請求項７２】
固体の投薬製剤が打錠機で調合物を打錠することによって形成される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
調合物を初期体積と最終体積の比率が３．３：１〜４．０：１の間に入るように打錠すれる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
レボチロキシンがレボチロキシンナトリウムである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
安定化された即効性医薬組成物が更にリオチロニンを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
リオチロニンがリオチロニンナトリウムである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物であって、標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１０μｇ／ｄｌ〜約２０μｇ／ｄｌの範囲にある該組成物。
【請求項７８】
標準Ｃｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｃｍａｘ値が約１２μｇ／ｄｌ〜約１６μｇ／ｄｌの範囲にある、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿レベルのｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約１〜約３の範囲にある、請求項７７に記載の組成物。
【請求項８０】
レボチロキシン（Ｔ４）血漿レベルのｌｎ（Ｃｍａｘ）値が約１〜約３の範囲にある、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８１】
レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物であって、標準Ｔｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｔｍａｘ値が約１０時間〜約２０時間の範囲にある該組成物。
【請求項８２】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したトリヨードチロニン（Ｔ３）血漿Ｔｍａｘ値が約１２時間〜約１６時間の範囲にある、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
レボチロキシンを含んでなる安定化された即効性医薬組成物であって、標準Ｔｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｔｍａｘ値が約０．５時間〜約５時間の範囲にある該組成物。
【請求項８４】
標準Ｔｍａｘ試験により測定したレボチロキシン（Ｔ４）血漿Ｔｍａｘ値が約１時間〜約３時間の範囲にある、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
水性媒体中にレボチロキシン、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム、及びβ型微結晶セルロースを含んでなる製剤の溶出産物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８６】
製剤が約０．００１〜１重量％のレボチロキシン、約５〜約４０重量％の架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム、及び少なくとも約５０重量％のβ型微結晶セルロースを含んでなるものである、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
標準溶出試験による測定において、約２０分未満のうちに少なくとも約８５％のレボチロキシンが水溶液に溶解する、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項８８】
標準溶出試験による測定において、約１５分までに少なくとも約８０％のレボチロキシンが水溶液に溶解する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８９】
標準溶出試験による測定において、約２０分未満のうちに少なくとも約８５％のレボチロキシンが水溶液に溶解する、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項９０】
標準溶出試験による測定において、約１５分までに少なくとも約８０％のレボチロキシンが水溶液に溶解する、請求項８９に記載の組成物。
【請求項９１】
実質的に糖を含まない、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項９２】
実質的に糖を含まない、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項９３】
実質的に非顆粒状である、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項９４】
実質的に非顆粒状である、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項９５】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９５％〜約１２０％の範囲にある、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項９６】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９８％〜約１１０％の範囲にある、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９７】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９５％〜約１２０％の範囲にある、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項９８】
標準力価試験により測定した包装後力価が約９８％〜約１１０％の範囲にある、請求項９７に記載の組成物。
【請求項９９】
錠剤として製剤化される、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項１００】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約１〜約３０ＫＰの範囲にある、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約５〜約１５ＫＰの範囲にある、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０２】
錠剤として製剤化される、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項１０３】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約１〜約３０ＫＰの範囲にある、請求項１０２に記載の組成物。
【請求項１０４】
標準硬度試験により測定した錠剤の全硬度が約５〜約１５ＫＰの範囲にある、請求項１０２に記載の組成物。
【請求項１０５】
錠剤が、錠剤からの熱の移動を高めるよう構成されている、レボチロキシンを含んでなる即効性医薬組成物。
【請求項１０６】
錠剤の表面積が約０．９ｉｎ２〜約０．１５ｉｎ２の範囲にある、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
錠剤が面取りされている、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０８】
錠剤に切れ込み線が入っている、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０９】
錠剤が膨らんだバイオリン形である、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１０】
錠剤が、錠剤からの熱の移動を高めるよう構成されている、レボチロキシンを含んでなる安定化された医薬組成物。
【請求項１１１】
錠剤の表面積が約０．９ｉｎ２〜約０．１５ｉｎ２の範囲にある、請求項１１０に記載の組成物。
【請求項１１２】
錠剤が面取りされている、請求項１１０に記載の組成物。
【請求項１１３】
錠剤に切れ込み線が入っている、請求項１１０に記載の組成物。
【請求項１１４】
錠剤が膨らんだバイオリン形である、請求項１１０に記載の組成物。
【請求項１１５】
甲状腺機能の低下又は欠如のためにレボチロキシンを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物を服用するようヒトに指示する方法であって、
甲状腺機能の低下又は欠如を治療するためにヒトに特定数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数服用するよう指示することを含んでなる方法。
【請求項１１６】
甲状腺機能の低下又は欠如が粘液水腫、クレチン症及び肥満症からなる群から選択される原因によって引き起こされる、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
甲状腺機能の低下又は欠如のためにレボチロキシンを含んでなる錠剤形の安定化された即効性医薬組成物を服用するようヒトに指示する方法であって、
甲状腺機能の低下又は欠如を治療するためにヒトに特定数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数服用するよう指示することを含んでなる方法。
【請求項１１８】
甲状腺機能の低下又は欠如が粘液水腫、クレチン症及び肥満症からなる群から選択される原因によって引き起こされる、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
甲状腺機能低下症における置換療法又は補充療法、下垂体ＴＳＨ分泌の抑制、甲状腺機能正常性甲状腺腫の予防及び甲状腺刺激ホルモン依存性分化型甲状腺癌の管理における補助的療法からなる群から選択される、甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効量のレボチロキシンを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物を服用するよう指示する方法であって、甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【請求項１２０】
甲状腺機能低下症における置換療法又は補充療法、下垂体ＴＳＨ分泌の抑制、甲状腺機能正常性甲状腺腫の予防及び甲状腺刺激ホルモン依存性分化型甲状腺癌の管理における補助的療法からなる群から選択される、甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効量のレボチロキシンを含んでなる錠剤形の安定化された即効性医薬組成物を服用するよう指示する方法であって、前記の甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効数量の前記安定化された即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【請求項１２１】
甲状腺機能の低下又は欠如のためにレボチロキシンを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物を用いてヒトを治療する方法であって、甲状腺機能の低下又は欠如を治療するためにヒトに有効数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与すること
を含んでなる方法。
【請求項１２２】
甲状腺機能の低下又は欠如が粘液水腫、クレチン症及び肥満症からなる群から選択される原因によって引き起こされるものである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
甲状腺機能の低下又は欠如のためにレボチロキシンを含んでなる錠剤形の安定化された即効性医薬組成物を用いてヒトを治療する方法であって、甲状腺機能の低下又は欠如を治療するためにヒトに有効数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【請求項１２４】
甲状腺機能の低下又は欠如が粘液水腫、クレチン症及び肥満症からなる群から選択される原因によって引き起こされるものである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
甲状腺機能低下症における置換療法又は補充療法、下垂体ＴＳＨ分泌の抑制、甲状腺機能正常性甲状腺腫の予防及び甲状腺刺激ホルモン依存性分化型甲状腺癌の管理における補助的療法からなる群から選択される、甲状腺適応症のために有効量のレボチロキシンを含んでなる錠剤形の即効性医薬組成物を用いてヒトを治療する方法であって、前記の甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効数量の前記即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【請求項１２６】
甲状腺機能低下症における置換療法又は補充療法、下垂体ＴＳＨ分泌の抑制、甲状腺機能正常性甲状腺腫の予防及び甲状腺刺激ホルモン依存性分化型甲状腺癌の管理における補助的療法からなる群から選択される、甲状腺適応症を治療するために有効量のレボチロキシンを含んでなる錠剤形の安定化された即効性医薬組成物を用いてヒトを治療する方法であって、前記の甲状腺適応症を治療するためにヒトに有効数量の前記安定化された即効性医薬レボチロキシン錠剤を毎日選択された回数投与することを含んでなる方法。
【国際調査報告】
2005517720.tif 000049