(57)【要約】本発明は、以下の構造式（Ｉ）：【化１】2005517643.tif 000532で示される化合物に関する［式中、（ａ）Ｒ１は、水素、ならびにＣ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここに、Ｒ１７はＯまたはＮＨ、およびＲ１８は置換されていることもあるベンジル）から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；（ｂ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；（ｃ）ＷはＯまたはＳであり；（ｄ）Ｘは、置換されていることもあるＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり、ここに、該リンカーの一つの炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓで置き換わっていてもよく、二つの炭素は一緒になって二重結合を形成してもよく；（ｅ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され；および（ｆ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、および（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９から選択される置換または非置換の基からなる群から選択される］。
2005517643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2005517643.tif 000516
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素、ならびにＣ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここに、Ｒ１７はＯまたはＮＨ、およびＲ１８は置換されていることもあるベンジル）から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈであり、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換または非置換の基であり；
（ｃ）ＷはＯまたはＳであり；
（ｄ）Ｘは、置換されていることもあるＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり、ここに、該リンカーの一つの炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓで置き換わっていてもよく、二つの炭素は一緒になって二重結合を形成してもよく；
（ｅ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され；および
（ｆ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、および（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され、ここに、
（ｉ）ｎは、０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換アシルスルホンアミド、置換または非置換テトラゾール、および置換または非置換イソオキサゾールからなる群から選択される官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ならびにＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；またはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されていることもあるアリールメチルおよび置換されていることもあるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
（ｇ）Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルおよびハロからなる群から選択され；
（ｈ）Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、ハロ、置換または非置換アリール、置換または非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルケニルおよびＯＲ１０からなる群から選択され；
（ｉ）Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
（ｊ）Ｒ２１は、水素、＝Ｏ、ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；
（ｋ）Ｒ２２は、水素、ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；および
（ｌ）― ― ― ― は二重結合を表すことができる］。
【請求項２】
以下の構造式：
【化２】
2005517643.tif 000517
で示される請求項１に記載の化合物、およびその塩、溶媒和物および水和物。
【請求項３】
以下の構造式：
【化３】
2005517643.tif 000518
で示される請求項１に記載の化合物、およびその塩、溶媒和物および水和物。
【請求項４】
以下の構造式：
【化４】
2005517643.tif 000519
で示される請求項１に記載の化合物、およびその塩、溶媒和物および水和物。
【請求項５】
ＷがＯである請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＥがＡである請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＣＯＯＨである請求項１、２、３、４、５または６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＯである請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣである請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＥがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａである請求項１、２、３、４、５、６、８または９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅが式：
【化５】
2005517643.tif 000520
［式中、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＦ３、置換または非置換フェニル、置換または非置換アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびＣ１−６−アルキルからなる群から選択される］
で示される基である請求項１、２、３、４、５、６、８または９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅが式：
【化６】
2005517643.tif 000521
［式中、Ｒ１７はＨおよびＣ１−６−アルキルからなる群から選択される］
で示される基である請求項１、２、３、４、５、６、８または９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが置換されていることもあるＣ２−Ｃ５アルキレンである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘがプロピレンである請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅ−Ｙ基がＸリンカーに関してパラ位にある、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＣ１−Ｃ２アルキルである請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が置換されたベンジルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が置換されたベンジルであり、該ベンジルの置換基が、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される一つまたは二つの基である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が置換されたベンジルであり、該ベンジル環のパラ位に置換された置換基が一つ存在する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＣ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−である請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４がアリールオキシである請求項１〜５、８、９および１２〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造式：
【化７】
2005517643.tif 000522
［式中、
（ａ）ＬＩはＯまたはＣＨ２であり;
（ｂ）Ｖは、結合、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり；
（ｃ）Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基からなる群から選択される置換または非置換の基であり；および
（ｄ）その塩、溶媒和物および水和物］
で示される請求項１、４〜１２、１５〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がＲ３に関してＳ立体化学を有する、請求項１〜５、８、９および１２〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
以下の構造式：
【化８】
2005517643.tif 000523
で示される請求項１、４〜１２、１５〜２１および２３のいずれかに記載の化合物、およびその塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２５】
以下の構造式：
【化９】
2005517643.tif 000524
［式中、Ｑは、Ｃ、ＯまたはＳである］
で示される請求項１、４〜１２、１５〜２１および２４のいずれかに記載の化合物、およびその塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２６】
以下の構造式：
【化１０】
2005517643.tif 000525
［式中、Ｑは、Ｃ、ＯまたはＳである］
で示される請求項１、４〜１２、１５〜２１および２３〜２５のいずれかに記載の化合物、およびその塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２７】
以下の構造式：
【化１１】
2005517643.tif 000526
［式中、
（ａ）Ｘは、置換されていることもあるＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり、ここに、該リンカーの一つの炭素原子はＯ、ＮＨまたはＳで置き換わっていてもよく；
（ｂ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｃ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ならびにＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される置換または非置換の基であり、またはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
（ｄ）Ｖは、結合、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり；および
（ｅ）Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基から選択される置換または非置換の基である］
で示される請求項１、４〜１２、１５〜２１および２３〜２６のいずれかに記載の化合物、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２８】
以下の構造式：
【化１２】
2005517643.tif 000527
［式中、
（ａ）Ｘは、置換されていることもあるＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり、ここに、該リンカーの一つの炭素原子はＯ、ＮＨまたはＳで置き換わっていてもよく；
（ｂ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｃ）Ｖは、結合、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり；および
（ｄ）Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基からなる群から選択される置換または非置換の基である］
で示される請求項１、４〜１２、１５〜２１および２３〜２７のいずれかに記載の化合物、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２９】
以下の構造式：
【化１３】
2005517643.tif 000528
［式中、
（ａ）Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
（ｂ）Ｖは、結合、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり；
（ｃ）Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基からなる群から選択される置換または非置換の基である］
で示される請求項１、４〜１２、１５〜２１および２２〜２８のいずれかに記載の化合物、およびその塩、溶媒和物および水和物。
【請求項３０】
以下の構造式：
【化１４】
2005517643.tif 000529
［式中、
（ａ）Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
（ｂ）Ｖは、結合、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり；
（ｃ）Ｒ５はアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基からなる群から選択される置換または非置換の基であり；および
（ｄ）その塩、溶媒和物および水和物］
で示される請求項１、４〜１２、１５〜２１および２３〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
以下の構造式：
【化１５】
2005517643.tif 000530
で示される請求項１に記載の化合物、およびその塩、溶媒和物および水和物。
【請求項３２】
２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸または２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸である、請求項４に記載の化合物。
【請求項３３】
製薬的に許容される担体、および請求項１〜３２のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法であって、請求項１〜３２のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物に、該受容体を接触させる工程を含む方法。
【請求項３５】
哺乳動物の糖尿病を処置する方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜３２の少なくとも一つの化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３６】
哺乳動物の糖尿病を予防する方法であって、製薬的に有効な量の、請求項１〜３２の少なくとも一つの化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３７】
哺乳動物のシンドロームＸを処置する方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜３２の少なくとも一つの化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３８】
哺乳動物の心血管疾患を処置する方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜３２の少なくとも一つの化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３９】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体により調節される状態の処置における医薬の製造のための化合物の使用であり、該化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物が請求項１〜３２の化合物である、使用。
【請求項４０】
構造式Ｉで示される化合物を製造するための、本明細書にて開示されるすべての方法。
【請求項４１】
本明細書の実施例のいずれかに開示される化合物。
【請求項４２】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−３−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２−（２−ブチル−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸；
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
３−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−ブトキシ−２−メチル−プロピオン酸；
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−ブトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−エトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸；
２−ブトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−エトキシ−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
３−｛４−［２−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシ−２−メチル−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［３−エチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−ブトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
３−｛４−［２−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−ブトキシ−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−ブトキシ−２−メチル−プロピオン酸；
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸；
３−｛４−［２−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（４−ベンゾイル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−１−（６−メチル−ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸（ジアステレオマー４）；
２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−（２−ブチル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−イソブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（５−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝ビフェニル−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ビニル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−エチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−アリル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸；
２−｛４−［３−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸；
２−｛４−［３−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］−２−ブチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−ブチル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−イソブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（５−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝ビフェニル−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ビニル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−エチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−アリル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸；
２−｛４−［３−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸；
２−｛４−［３−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］−２−ブチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
および式：
【化１６】
2005517643.tif 000531
の化合物。
【請求項４３】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（２−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［３−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（２−オキソ−１−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（４−エチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［３−（１，３−ジベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛３−［３−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（２−オキソ−３−プロピル−１−キノリン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−（４−｛３−［３−ヘキシル−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［３−シクロプロピルメチル−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［３−（１−ベンジル−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（２−オキソ−１−フェネチル−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（４−エチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［３−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２，５−ジオキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［１−（４−エチル−ベンジル）−４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸、および
２−｛４−［２−（１，３−ジベンジル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルオキシ）エチル］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属しており、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。様々なサブタイプのＰＰＡＲが発見されている。これらには例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが挙げられる。
【０００２】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ受容体は、糖尿病、心血管疾患、肥満、シンドロームＸ、および炎症性腸疾患のような胃腸疾患に関係している。シンドロームＸは、高血圧、体重増加、トリグリセリド増加およびＬＤＬ増加と組み合わさった高インスリン血症を含む合併症状である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
シンドロームＸのための現在のＰＰＡＲアゴニスト処置は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤｓ）または他のインスリン感受性増強剤（ＩＳＥｓ）の使用に関する。ＴＺＤｓは、インスリン感受性細胞の感受性を増加することが示されているＰＰＡＲガンマアゴニスト類である。血液中のインスリン量よりもむしろインスリン感受性の増加が、低血糖性昏睡の可能性を軽減する。しかし、ＴＺＤｓおよびＩＳＥｓの投与は通常、ＨＤＬ−コレステロールを上昇させるが、トリグリセリドおよびＬＤＬ−コレステロールの低下は引き起こさないという点で、ＴＺＤｓおよびＩＳＥｓは典型的に、シンドロームＸの心血管部分の予防にはほとんど効果がない。さらに一般に、ＴＺＤｓを用いた処置は、臨床的に無視できない副作用を伴う。それゆえ、体重増加を予防または最小限に抑え、より好ましくはインスリン感受性を改善する一方で、特にシンドロームＸに付随する心血管疾患に作用し、これを処置し、または予防する新薬の必要性が存在する。本発明は、望ましい薬理活性を示す新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、以下の構造式：
式Ｉ
【化１】
2005517643.tif 000003
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素、ならびにＣ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここに、Ｒ１７はＯまたはＮＨ、およびＲ１８は置換されていることもあるベンジル）から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈであり、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換または非置換の基であり；
（ｃ）ＷはＯまたはＳであり；
（ｄ）Ｘは、置換されていることもあるＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり、ここに、該リンカーの一つの炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓで置き換わっていてもよく、二つの炭素は一緒になって二重結合を形成してもよく；
（ｅ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され；および
（ｆ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、および（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され、ここに、
（ｉ）ｎは、０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換アシルスルホンアミド、置換または非置換テトラゾール、および置換または非置換イソオキサゾールからなる群から選択される官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ならびにＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；またはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されていることもあるアリールメチルおよび置換されていることもあるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
（ｇ）Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロからなる群から選択され；
（ｈ）Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換または非置換アリール、置換または非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルケニルおよびＯＲ１０からなる群から選択され；
（ｉ）Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
（ｊ）Ｒ２１は、水素、＝Ｏ、ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；
（ｋ）Ｒ２２は、水素、ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；および
（ｌ）― ― ― ― は二重結合を表すことができる］。
【０００５】
構造式Ｉ’：
【化２】
2005517643.tif 000004
の化合物、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素、ならびにＣ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここに、Ｒ１７はＯまたはＮＨ、およびＲ１８は置換されていることもあるベンジル）から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；
（ｂ）Ｒ２は、Ｈであり、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換または非置換の基であり；
（ｃ）ＷはＯまたはＳであり；
（ｄ）Ｘは、置換されていることもあるＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり、ここに、該リンカーの一つの炭素原子はＯ、ＮＨまたはＳで置き換わっていてもよく；
（ｅ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；および
（ｆ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、および（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され、ここに、
（ｉ）ｎは、０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換アシルスルホンアミド、および置換または非置換テトラゾールからなる群から選択される官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり、および
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ならびにＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシおよびフェニルから選択される置換または非置換の基であり、またはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されていることもあるアリールメチルおよび置換されていることもあるＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
（ｇ）Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロからなる群から選択され；
（ｈ）Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換または非置換アリール、置換または非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルケニルおよびＯＲ１０からなる群から選択され；
（ｉ）Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
（ｊ）Ｒ２１は、水素、＝Ｏ、ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；
（ｋ）Ｒ２２は、水素、ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され；および
（ｌ）― ― ― ― は二重結合を表すことができる］。
【０００６】
さらなる態様は、構造式ＩＩ：
【化３】
2005517643.tif 000005
の化合物およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物である。
【０００７】
さらなる態様は、構造式ＩＩＩ：
【化４】
2005517643.tif 000006
の化合物およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物である。
【０００８】
本発明のもう一つの態様は、以下の構造式：
【化５】
2005517643.tif 000007
で示される式ＩＶの化合物、およびその塩、溶媒和物および水和物である。
【０００９】
本発明の一つの好ましい態様は、２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸および２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸からなる群から選択される化合物である。
【００１０】
本発明のもう一つの特徴にて、請求項に記載の化合物は、放射性同位元素で標識される。
【００１１】
本発明はまた、一つの態様にて、本発明の少なくとも一つの化合物、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および製薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明は、もう一つの態様にて、構造式Ｉで示される少なくとも一つの化合物、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物と受容体とを接触させることによる、一つまたはそれ以上のＰＰＡＲ受容体を調節する方法に関する。
【００１３】
本発明は、もう一つの態様にて、構造式Ｉで示される少なくとも一つの化合物、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物と受容体とを接触させることにより、選択的にＰＰＡＲ受容体を調節する方法に関する。本発明のもう一つの態様は、好ましくは一つのＰＰＡＲ受容体を優先的に調節し、さらに第二の異なるＰＰＡＲ受容体を調節して所望の二重アゴニズムを提供する。
【００１４】
さらなる態様にて、本発明は、構造式Ｉで示される化合物を製造する方法に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物は、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満、凝固障害、高血圧、アテローム性動脈硬化症、およびシンドロームＸおよび心血管疾患に関する他の障害を処置し、予防する際に有効であると考えられる。さらに、これらの化合物は、これらの状態の処置に現在用いられる化合物よりも、副作用が少ない。さらに本発明化合物は、フィブリノゲンを減少させ、ＨＤＬレベルを増大させ、腎疾患を処置し、望ましい体重を制御し、脱髄性疾患を処置し、ある特定のウィルス感染を処置し、肝臓疾患を処置するために有効であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明を説明するために用いた用語は、本明細書にては以下の意味を有する。
【００１７】
本明細書にて用いられるアルキル基としては、直鎖または分枝鎖炭化水素が挙げられ、完全に飽和している。該分枝鎖炭化水素は適宜、第一級、第二級、第三級または第四級であってよい。
【００１８】
本明細書にて用いられるアルキレンリンカーは、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素基である。ただし、「リンカーの一つの炭素原子がＯ、ＮＨ、Ｓで置き換わっていてもよく、二つの炭素が一緒になって二重結合を形成してもよいアルキレンリンカー」という用語は、結合中にＯ、ＮＨまたはＳを有するアルキレン連結基を意味する。ともに二重結合を形成する二つの炭素を有するアルキレンリンカーは、例えば−ＣＨ−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ−などを意味する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−などであるが、これらに限らない。
【００１９】
本明細書にて用いられるシクロアルキル基は、環状炭化水素を含み、部分的にまたは完全に飽和である。
【００２０】
本明細書にて用いられるアリール基は、炭素環式芳香環系（例えばフェニル）、縮合多環式芳香環系（例えばナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香環系に縮合した芳香環系（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびベンゾジオキシル）を含む。
【００２１】
本明細書にて用いられるヘテロ環式基は、窒素、硫黄または酸素のようなヘテロ原子を少なくとも一つ有する環系である。ヘテロ環式基は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イソキノリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルを含む。
【００２２】
本明細書にて用いられるヘテロアリールは、炭素原子の少なくとも一つが窒素、硫黄または酸素のようなヘテロ原子により置換されている、芳香環系、縮合多環式芳香環系および非芳香環系に縮合した芳香環系である。ヘテロアリールは、１〜３つのヘテロ原子を含むことが好ましいこともある。ヘテロアリールは、１〜２つの窒素原子を含むことが好ましいこともある。一つの望ましいヘテロアリール基は、
【化６】
2005517643.tif 000008
である。もう一つの望ましいヘテロアリール基は：
【化７】
2005517643.tif 000009
である。
【００２３】
「アリールアルキル」、「アリールメチル」、「アリールＣ０−Ｃ２アルコキシ」および「アリールオキシ」という各用語は、アリール基がそれぞれアルキル、メチルおよびオキシにより親分子に結合している置換基を示す。さらに、「アリールＣ０−Ｃ２アルコキシ」という用語は、Ｃ０アルコキシであるとき、アリールがオキシ基により親分子に結合していることを意味する。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ１９およびＲ９の適切な置換基の例は、上記Ｒ１、Ｅ、Ｒ５、Ｒ１９またはＲ９が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリールメチル、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、チオ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、チオアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ  Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノアリール、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリールＣ０−４アルキル、ヘテロ環式、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される少なくとも一つまたはそれ以上であるとき、そのとき適切な置換基としては、例えばＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ０−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、＝Ｏ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルカン酸、フェニル、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ベンジルオキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨが挙げられる。Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである。Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ１９またはＲ９が置換されているとき、上記Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ１９またはＲ９基に１〜３つの置換基が存在することが好ましい。特に好ましいトリハロアルキル基は、トリフルオロＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００２５】
「置換されていることもあるＣ２−Ｃ５アルキレンリンカー」のための適切な置換基の例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびハロから独立して選択される一つまたはそれ以上を含む。アルキレンリンカーが置換されているとき、１〜３つの独立した置換基が存在することが好ましい。
【００２６】
置換されたＣ１−Ｃ３アルキレンのための適切な置換基の例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、アリールＣ０−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される一つまたはそれ以上を含む。アルキレンが置換されているとき、１〜３つの独立した置換基が存在することが好ましい。
【００２７】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、ＯＲ１０またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、置換されたＲ２基のための適切な置換基は、例えばＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ＣＯＯＨ、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−およびヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される一つまたはそれ以上を含む。Ｒ２が置換されているとき、Ｒ２基に１〜３つの独立した置換基が存在することが好ましい。
【００２８】
Ａがスルホンアミドである、Ａ基のための適切な置換基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、置換された、または置換されていないヘテロアリール、または置換された、または置換されていないアリールから独立して選択される一つまたはそれ以上を含む。Ａ基が置換されているとき、Ａ基に１〜３つの独立した置換基が存在することが好ましい。
【００２９】
Ａがアシルスルホンアミドおよびテトラゾールである、Ａ基の適切な置換基の例は、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換アリールから独立して選択される一つまたはそれ以上を含む。
【００３０】
Ｒ４がＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ２アルコキシまたはフェニルである、Ｒ４の適切な置換基は、例えばハロ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシおよびアリールＣ０−Ｃ２アルコキシを含む。Ｒ４が置換されているとき、Ｒ４基に１〜４つの独立して選択される置換基が存在することが好ましい。
【００３１】
好ましくは、構造式Ｉで示される本発明化合物、およびそれらそれぞれの医薬組成物に関して、Ｗは酸素である。
【００３２】
構造式Ｉの化合物は、一つまたはそれ以上のキラル中心を含んでいてもよく、異なる光学活性体の形態で存在してもよい。構造式Ｉの化合物は、一つのキラル中心を含むとき、二つの鏡像異性体の形態で存在し、本発明は、鏡像異性体、およびラセミ混合物のような鏡像異性体の混合物の両方を含む。鏡像異性体は、当業者に知られている方法、例えば結晶化により分離することができるジアステレオ異性体の塩の形成により；例えば結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ異性体の誘導体または錯体の形成により；例えば酵素によるエステル化のような、鏡像異性体特異的試薬と一方の鏡像異性体との選択的な反応により；または例えばキラルなリガンドが結合したシリカのようなキラル支持体上の、またはキラルな溶媒の存在下のようなキラル環境における気体−液体または液体クロマトグラフィーにより、分割することができる。所望の鏡像異性体が上記の分離手順の一つによりもう一方の化合物に変換されると、所望の鏡像異性体を遊離させるためにさらなる工程が必要となることが、正しく認識されるであろう。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成、または不斉変換による一方の鏡像異性体の他方への変換により、特定の鏡像異性体を合成することができる。
【００３３】
構造式Ｉで示される化合物は、キラルな置換基を一つ以上有するとき、ジアステレオ異性体の形態で存在してもよい。一対のジアステレオ異性体は、当業者に知られる方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により、分離することができ、各対の個々の鏡像異性体は、上記のように分離することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物を含む。
【００３４】
構造式Ｉの特定の化合物は、分離可能な異なる安定なコンフォメーションの形態で存在してもよい。例えば立体障害または環ひずみによる、不斉単結合についての制限された回転に起因するねじれ不斉は、異なるコンフォメーション異性体の分離を可能にすることができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物を含む。
【００３５】
構造式Ｉの特定の化合物は、双性イオン型で存在してもよく、本発明は、構造式Ｉの化合物のそれぞれの双性イオン型およびその混合物を含む。
【００３６】
構造式Ｉの特定の化合物およびそれらの塩はまた、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在してもよく、本発明は、それぞれの溶媒和物およびその混合物を含む。
【００３７】
「製薬的に許容される塩」は、哺乳類に対して実質的に非毒性である、構造式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な製薬的に許容される塩は、本発明化合物と、金属または有機酸、または有機または無機塩基との反応により、調製される塩を含む。そのような塩は、それぞれ塩基付加塩として知られている。本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体としての塩が製薬的に許容され、該対イオンが全体としての塩に望ましくない性質を与えない限り、重要な性質のものではないと認識されるべきである。
【００３８】
構造式Ｉの化合物は、その酸性部分の効果により、製薬的に許容される塩基と塩を形成する。塩基付加塩のいくつかの例は、アルミニウムのような金属塩；リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩；およびカルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；およびアンモニウムまたは置換されたアンモニウム塩を含む。置換されたアンモニウム塩の例は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン；２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン、またはジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン；ピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンのようなピリジン型塩基；およびリジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸の塩を含む。
【００３９】
無機塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含むが、これらに限らない。
【００４０】
塩基性基により置換された構造式Ｉの化合物は、製薬的に許容される酸との塩として存在してもよい。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩を含む。
【００４１】
このような塩は、当業者に知られている方法により調製することができる。
【００４２】
構造式Ｉの特定の化合物およびそれらの塩はまた、溶媒和物、例えば水和物のような形態で存在してもよく、本発明は、それぞれの溶媒和物およびその混合物を含む。
【００４３】
さらに、その受容者への潜在的な溶媒毒性、および溶媒に応じたその医薬の効力における変化のために、実質的な量の有機溶媒（例えば酢酸エチル）を含む医薬を製剤化することは、一般に望ましくない。さらに、工業生産の観点から、上記調製がろ過による最終生成物の回収を伴うときは、非結晶物質を調製することは、一般にあまり望ましくない。そのようなろ過は、回収される物質が非結晶性である場合は、実行がより困難になることが多い。さらに、水和のレベルは典型的に、その医薬が製造および貯蔵される層対湿度にある程度作用するので、工業生産の観点から、実質的な量の水（水和物）を含む医薬を製剤化することもまた、一般にあまり望ましくない。言い換えれば、効力のばらつきは、典型的に水和物にて、その無水物体と比較してより問題である。本発明は、所望の結晶形を提供する。
【００４４】
プロドラッグは、本発明化合物であり、化学的にまたは代謝的に開裂可能な基を有し、溶媒和により、または生理学的条件下にて、インビボで製薬的に活性な本発明化合物になる。プロドラッグは、例えば、親である酸性化合物と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親である酸性化合物と適切なアミンとの反応により調製されるアミドのような、当業者によく知られている酸誘導体を含む。本発明化合物に結合した酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合にて、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００４５】
メチルエステルプロドラッグは、メタノールのような媒体中における式Ｉの化合物の酸性体と、酸または塩基エステル化触媒（例えば水酸化ナトリウム、硫酸）との反応により、調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用い、同様に調製する。
【００４６】
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、構造式Ｉの化合物のナトリウム塩と（ジメチルホルムアミドのような媒体中にて）４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．），ミルウォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ），ウィスコンシン（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）  ＵＳＡ，Ｉｔｅｍ  Ｎｏ．Ｃ４，２２０−３から入手可能）との反応により調製することができる。
【００４７】
「活性成分」という用語は、構造式Ｉで一般的に示される化合物、ならびにその化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグを意味する。
【００４８】
「製薬的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が、その組成物の他の成分と適合し、その受容者に無害でなければならないことを意味する。本発明の医薬組成物は、よく知られた、容易に入手可能な成分を用いて、当業者に知られた手順により調製される。
【００４９】
「予防」とは、受容者が本明細書に記載のいずれかの病理学的状態を被り、または発症するであろう可能性を軽減することを意味する。
【００５０】
「処置」とは、疾患または状態を仲介し、そのさらなる進行を予防し、または和らげ、または疾患または状態に関する症状を改善することを意味する。
【００５１】
「製薬的に有効な量」とは、組織、系または哺乳類の生物学的または医学的応答を導き出すであろう化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの量を意味する。そのような量を、疾患または状態を発症しやすいと考えられる患者に対して予防的に投与することができる。患者に予防的に投与したときのそのような量はまた、ＰＰＡＲが介在している状態の重篤度を阻止し、または軽減するのに有効である。そのような量は、ＰＰＡＲ受容体を調節し、疾患または状態を予防し、または仲介するのに十分である量を含むと解釈される。ＰＰＡＲ受容体により予防され、または処置される状態としては、糖尿病、心血管疾患、シンドロームＸ、肥満および胃腸疾患が含まれるが、これらに限らない。
【００５２】
「哺乳類」は、分類学上の哺乳類である個々の動物である。哺乳類は、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットを含む。
【００５３】
ヒトへの投与は、もっとも好ましい。本発明化合物およびその組成物は、心血管疾患の処置および／または予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、血清トリグリセリドレベルの低下および血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有効である。トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの上昇、および低いＨＤＬレベルは、心臓疾患、発作および循環系障害および疾患の発症の危険因子と考えられる。
【００５４】
本発明化合物およびその組成物はまた、肥満の処置および／または予防に有効である。
【００５５】
さらに、これらの化合物および組成物は、患者の体重増加を軽減するか、または体重増加を全く伴うことなく、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置および／または予防に有効である。さらに、本発明化合物およびその組成物は、外科手術、外傷、心筋梗塞などの後にときどき起こるようなインスリン感受性における急性または一過性障害を処置または予防するのに有効である。通常の技術を有する医師は、本発明化合物および組成物の投与が有効であるヒトを特定することができる。
【００５６】
さらに本発明は、ヒトまたはヒトでない哺乳類における高血糖の処置および／または予防のための方法であって、有効な非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその製薬的に許容される塩および／またはその製薬的に許容される溶媒和物の、それを必要とする高血糖性ヒトまたはヒトでない哺乳類への投与を含む方法を提供する。
【００５７】
それらは、ヒトまたはヒトでない動物におけるシンドロームＸ、糖尿病、および関連する内分泌および心血管の障害および疾患の、予防または処置の際の治療物質として有効である。
【００５８】
本発明はまた、ＰＰＡＲ受容体が介在する状態を処置するための医薬の製造のための、上記の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５９】
治療的に有効な量の構造式Ｉの化合物は、哺乳類、特にヒトにおける、シンドロームＸ、糖尿病、肥満の処置、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、およびアテローム性動脈硬化症発症の危険性の処置、予防または軽減、および初発のまたは続発性のアテローム性動脈硬化疾患を有する危険性の予防または軽減に、有効な薬剤の調製のために使用することができる。一般に、治療的に有効な量の本発明化合物は典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％以上低減し、患者の血清ＨＤＬレベルを増加させる。好ましくは、ＨＤＬレベルは、約３０％以上増加するであろう。さらに、治療的に有効な量の化合物は、ＮＩＤＤＭの予防または処置に用いる場合、典型的に、患者の血清グルコースレベル、より具体的にはＨｂＡ１ｃを約０．７％以上低減する。
【００６０】
構造式Ｉの化合物および／またはその塩を含む組成物を、投与単位形態にて提供してもよい。好ましくは、各投与単位は、約１〜５００ｍｇの活性成分からなる。しかしもちろん、実際に投与される構造式Ｉの化合物および化合物群の量が、すべての関連する環境に鑑みて、医師により決定されるであろうことは、容易に理解されるであろう。
【００６１】
本明細書にて使用するとき、シンドロームＸには、前糖尿病インスリン抵抗性症候群およびその結果としての合併症、例えばインスリン抵抗性、インスリン非依存型糖尿病、脂質代謝異常、高血糖、肥満、凝固障害、高血圧および糖尿病に関する他の合併症が含まれる。本明細書に記載の方法および処置は、上記のものを含み、以下のいずれか一つ、または任意の組合せの、処置および／または予防を包含する：前糖尿病インスリン抵抗性症候群、その結果としての合併症、インスリン抵抗性、ＩＩ型またはインスリン非依存型糖尿病、脂質代謝異常、高血糖、肥満および特にアテローム性動脈硬化のような心血管疾患を含む糖尿病に関する合併症。
【００６２】
本発明化合物は、ＰＰＡＲが介在する状態の処置および実験用ツールとしての使用に有効である。本発明の範囲内における特定の化合物および状態が好ましい。以下の状態、発明の態様および表に示した化合物の特徴は、独立して組み合わせて、様々な好ましい化合物および処置条件を生み出すことができる。以下のリストの本発明の態様は、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。
【００６３】
構造式Ｉの化合物のいくつかの好ましい特徴は：
（ａ）  Ｒ３はメチル；
（ｂ）  Ｒ３はアリールＣ０−Ｃ２アルコキシ；
（ｃ）  Ｒ４はアリールＣ０−Ｃ２アルコキシ；
（ｄ）  Ｒ４はアリールアルキル；
（ｅ）  Ｒ３およびＲ４はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル；
（ｆ）  Ａはカルボキシル；
（ｇ）  ＷはＯ；
（ｈ）  ＷはＳ；
（ｉ）  Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；
（ｊ）  Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−；
（ｋ）  Ｒ９はメチル；
（ｌ）  Ｒ９はベンジル；
（ｍ）  Ｒ９はヘテロアリールアルキル；
（ｎ）  Ｒ８は水素；
（ｏ）  Ｒ１０はメチル；
（ｐ）  ＹはＣＨ２；
（ｑ）  ＹはＯ；
（ｒ）  Ｒ２１は＝Ｏ；
（ｓ）  Ｒ２１はＨ；
（ｔ）  Ｒ２２はＨ；
（ｕ）  Ｒ１はアリールアルキル；
（ｖ）  Ｒ１は置換されたアリールアルキル；
（ｗ）  Ｒ２はメチル；
（ｘ）  Ｒ２はＨ；
（ｙ）  ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ；
（ｚ）  Ａはテトラゾール；
（ａａ）  Ａはアシルスルホンアミド；
（ｂｂ）  Ｒ２１はアリールアルキル；
（ｃｃ）  Ｒ１  アリールアルキルはＣＦ３により置換されており；
（ｄｄ）  アリールはフェニル基；
（ｅｅ）  ヘテロアリール基はＮを含み；
（ｆｆ）  「― ― ― ― 」は、本明細書中の式Ｉで示されるように、二重結合を表し；
（ｇｇ）  アルファ受容体を選択的に調節する式Ｉの化合物；
（ｈｈ）  アルファ受容体およびガンマ受容体を調節するＰＰＡＲコアゴニストである式Ｉの化合物；および
（ｉｉ）  心血管疾患の処置にて使用される式Ｉの化合物；
（ｊｊ）  ＩＩ型糖尿病および／またはシンドロームＸの処置にて使用される式Ｉの化合物
である。
【００６４】
組成物は、本明細書に詳述するのと同じ一般的方法で製剤化し、投与する。本発明化合物は、単独で効果的に使用するか、または所望の標的治療に依存してさらに一つまたはそれ以上の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。組合せ療法は、構造式Ｉの化合物およびさらに一つまたはそれ以上の活性な薬剤を含む単一の医薬投与組成物の投与、ならびに構造式Ｉの化合物および各活性薬剤のそれぞれ別々の医薬投与製剤での投与を含む。例えば、構造式Ｉの化合物またはそのおよびビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インスリンまたはα−グルコシダーゼ阻害剤のようなインスリン分泌促進物質は、錠剤またはカプセルのような単回経口投与組成物にてともに患者に投与することができ、または別々の経口投与製剤にてそれぞれの薬剤を投与することができる。別々の投与製剤を使用するとき、構造式Ｉの化合物およびさらに一つまたはそれ以上の活性薬剤を、本質的に同時に、つまり一斉に、または別々に時間をずらして、つまり逐次的に投与することができ；組合せ療法はこれらすべての投与方法を含むと理解される。
【００６５】
アテローム性動脈硬化症の組合せ処置または予防の例は、構造式Ｉの化合物またはその塩を、一つまたはそれ以上の以下の活性薬剤と組み合わせて投与するものであってもよい：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ−上昇剤；抗高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、アスピリンなど。上記のように、構造式Ｉの化合物は、一つ以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００６６】
もう一つの組合せ療法の例は、糖尿病および関連する障害の処置にて見ることができ、該処置にて、構造式Ｉの化合物、その塩は、例えばスルホニルウレア、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化の処置のための上記の活性薬剤と組み合わせて有効に使用することができる。
【００６７】
本発明化合物、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物は、有益な薬理学的性質を有し、治療的に有効な量の本発明化合物またはその製薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物にて一つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と組み合わせて使用することができる。賦形剤は、担体、希釈剤、充填剤、香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化物質および他の従来のアジュバントのような不活性物質であるが、これらに限らない。適切な製剤は、選択された投与ルートに依存する。医薬組成物は典型的に、本発明化合物である活性成分の約１〜９９重量パーセントを含む。
【００６８】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与形態をとる。「単位投与形態」は、ヒトの患者または他の哺乳類における投与に適した単位投与量を含む、物理的に分離した単位である。例えば、単位投与形態は、一つのカプセルまたは錠剤、または多くのカプセルまたは錠剤であることができる。「単位投与量」は、一つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と関連して、所望の治療効果を生み出すように計算された本発明の活性化合物のあらかじめ決定された量である。単位投与量における活性成分の量を、実行する特定の処置により、約０．１〜１０００ミリグラムまたはそれ以上まで変更または調整してもよい。
【００６９】
本発明化合物を利用した投与レジメは、受容者の種、年齢、体重、性別および医学的状態、処置される状態の重篤度、投与ルート、受容者の代謝性および排出性機能のレベル、投与される投与形態、投与される特定の化合物およびその塩などを含むが、これらに限らない種々の因子の観点から、医学的または獣医学の分野における当業者が選択する。
【００７０】
好ましくは、本発明化合物は、日用量を一回で投与され、または日用量を、１日あたり２、３またはそれ以上の回数に分けて投与してもよい。経皮的に送達するとき、投与はもちろん継続的になる。
【００７１】
本発明の医薬組成物の投与の適切なルートは、例えば経口投与、目薬投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、または腸管投与；筋肉内注入、皮下注入、髄内注入を含む非経口送達（ボーラスまたは点滴）、ならびに鞘内注入、直接心室内注入、静脈内注入、腹腔内注入、鼻腔内注入、または眼球内注入を含む。本発明化合物はまた、例えば内皮細胞特異的抗体でコーティングしたリポソームのような標的薬物送達系にて投与することができる。
【００７２】
経口投与に関して、本化合物は、当業者によく知られている製薬的に許容される担体と活性化合物とを混合することにより、容易に製剤化することができる。処置される患者による経口摂取のため、そのような担体により本発明化合物を、錠剤、丸剤、粉剤、サシェ、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル剤、乳剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することができる。固体賦形剤と活性化合物を混合し、場合により、得られた混合物を磨砕し、適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工し、所望により、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、経口使用のための医薬調製物を得ることができる。
【００７３】
錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関して、活性成分は、例えばラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなどであるがこれらに限定されない経口用の、非毒性の製薬的に許容される担体、場合により、例えば架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などが挙げられるがこれらに限定されない崩壊剤；および例えばゼラチン、アカシア、天然の糖、ベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチル−セルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられるがこれらに限定されない結合剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどが挙げられるがこれらに限定されない滑沢剤と共に混合してもよい。投与単位形態は、カプセルであるとき、上記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでもよい。
【００７４】
固形製剤は、粉剤、錠剤およびカプセル剤を含む。固体担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤、崩壊剤およびカプセル化物質として作用し得る一つまたはそれ以上の物質であることができる。
【００７５】
粉剤にて、担体は、細かく分割した活性成分と混合した細かく分割した固体である。錠剤にて、活性成分は、必要な結合時性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形およびサイズに詰められる。
【００７６】
種々の他の物質は、コーティングとして、または投与単位の物理的形状を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤は、セラック、砂糖またはその両方によりコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味料としてのショ糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジフレーバーなどの染料および香料を含んでもよい。
【００７７】
無菌の液体製剤は、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分は、無菌水、無菌有機溶媒、または無菌水および無菌有機溶媒の混合物のような製薬的に許容される担体に溶解し、または懸濁することができる。
【００７８】
活性成分はまた、例えば水性プロピレングリコールのような適切な有機溶媒に溶解することができる。他の組成物は、デンプン水溶液またはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液または適切なオイル中にて、細かく分割した活性成分を分散させることにより、製造することができる。
【００７９】
糖衣錠コアは適切なコーティングを施して提供される。この目的のために、濃縮した砂糖溶液を使用してもよく、場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール・ゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。染料または顔料を、識別のため、または異なる組合せの活性化合物の用量を特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【００８０】
経口的に使用することができる医薬調製物としては、ゼラチンから作られる押し込み式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から作られる密封式軟カプセルが挙げられる。押し込み式カプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と混合した、および安定剤を混合することもある活性成分を含むことができる。軟カプセルにて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解し、または懸濁してもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。
【００８１】
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適切な投与量とするべきである。特に、経口投与に適切な組成物は、錠剤およびカプセルのような単位投与形態である。
【００８２】
非経口投与のために、本発明化合物またはその塩は、無菌の水性または有機媒体と混合し、注入可能な溶液または懸濁液を形成することができる。注入用製剤は、保存剤を加え、アンプルまたは多容量型容器中に単位投与形態で存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液のような形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤試薬を含んでもよい。注入用として適切な剤型は、無菌の注入可能な溶液または分散液および無菌の水性溶液または分散液の即時調製のための無菌粉剤を含む。すべての場合にて、形態は、無菌でなければならず、注射可能な程度に流動性を有していなければならない。形態は、製造および貯蔵条件下にて安定でなければならず、どのような汚染からも保存されなければならない。担体は、例えば水を含む溶媒または分散媒体、好ましくは、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液または生理食塩緩衝液、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物および植物性油のような生理学的に適合した緩衝液であることができる。通常の貯蔵および使用条件下、これらの調製物は、微生物の成長を妨げる保存剤を含む。
【００８３】
次いで、このような方法により調製した注入可能な溶液は、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与することができ、ヒトにては筋肉内投与を伴うのが好ましい。
【００８４】
経粘膜投与に関して、障壁を浸透するのに適切な浸透剤は、製剤化にて使用される。そのような浸透剤は一般に、当業者に知られている。活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーのように鼻腔内に投与することができる。
【００８５】
口内投与に関して、組成物は、従来の方法により製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとってもよい。
【００８６】
吸入による投与に関して、本発明により使用される化合物は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体のような適切なプロペラントの使用とともに、乾燥粉吸入剤、または加圧したパックからのエアゾールスプレーまたはネブライザーの形態で適切に送達される。加圧式エアゾールの場合にて、投与量単位を、計量した量を送達するためのバルブを提供することにより決定してもよい。吸入剤または吸入器にて使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、該化合物、およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含有させ、製剤化してもよい。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、それ自体知られている方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、微粒子化、乳化、カプセル化、エントラッピングまたは凍結乾燥過程により、製造することができる。
【００８８】
本発明の組成物を製造する際、通常、活性成分を、担体と混合し、または担体により希釈し、またはカプセル、サシェ、ペーパーまたは他の容器の形態であってよい担体中に入れる。担体は、希釈剤として供されるとき、固体、凍結乾燥固体またはペースト、半固体、またはビヒクルとして作用する液体物質であってもよく、例えば活性化合物の質量の１０％まで含む錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ剤、エアゾール（固体として、または液体媒体にて）、または軟膏の形態であることができる。本発明化合物は、好ましくは、投与の前に製剤化される。
【００８９】
以下の医薬製剤１〜８は、単なる例示であり、何ら本発明の範囲を限定するものと意図されない。「活性成分」は、構造式Ｉの化合物またはその塩を意味する。
製剤１
以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製した：
成分：
量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                                  ２５０
乾燥デンプン                                              ２００
ステアリン酸マグネシウム                                    １０
合計                                                      ４６０ｍｇ
【００９０】
製剤２
以下の成分を用いて錠剤を調製した：
量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                                  ２５０
微晶質セルロース                                          ４００
乾式二酸化ケイ素                                            １０
ステアリン酸                                                  ５
合計                                                      ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮し、それぞれ重量６６５ｍｇの錠剤を製造した。
【００９１】
製剤３
以下の成分を含むエアゾール溶液を調製した：
質量
活性成分                                                    ０．２５
エタノール                                                ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）                ７４．００
合計                                                    １００．００
活性成分をエタノールと混合し、得られた混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃まで冷却し、充填装置に移し替えた。次いで、必要量をステンレス製の容器に入れ、残りのプロペラントにより希釈した。次いで、バルブ単位を容器に取り付けた。
【００９２】
製剤４
６０ｍｇの活性成分をそれぞれ含む錠剤を、以下のようにして製造した：
活性成分                                                  ６０ｍｇ
デンプン                                                  ４５ｍｇ
微晶質セルロース                                          ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）                  ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                          ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．５ｍｇ
タルク                                                      １ｍｇ
合計                                                    １５０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、完全に混合した。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉剤と混合した後、混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通した。このようにして得られた顆粒剤を５０℃にて乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通した。次いで予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、この顆粒に加え、混合後、錠剤機により圧縮し、それぞれ１５０ｍｇの錠剤を得た。
【００９３】
製剤５
それぞれ８０ｍｇの活性成分を含むカプセルを、以下のようにして製造した：
活性成分                                                    ８０ｍｇ
デンプン                                                    ５９ｍｇ
微晶質セルロース                                            ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ２ｍｇ
合計                                                      ２００ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、２００ｍｇの容量の硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００９４】
もう一つの本発明化合物の態様にて、該化合物を、炭素−１４のような放射性同位元素で標識するか、トリチウム化する。該放射性同位元素で標識した化合物またはトリチウム化した化合物は、新規ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストを同定するためのインビトロ分析のための参照標準物質として有用である。
【００９５】
合成
本発明化合物を、実施例にて具体的に記載したとおりに、合成した。さらに、多くの化合物を、以下の概略図により一般的に示したとおりに調製した。代替の合成方法もまた、有効であり、当業者に知られるであろう。
【化８】
2005517643.tif 000010
【００９６】
以下の反応式に示した過程を、本発明の特定の化合物を製造するために使用してもよい：
【化９】
2005517643.tif 000011
【化１０】
2005517643.tif 000012
【化１１】
2005517643.tif 000013
【化１２】
2005517643.tif 000014
【００９７】
常温、塩化メチレン中における、中間体Ａと過剰量のトリフルオロ酢酸との終夜の反応により、フィブラート酸を得た（すぐ上の反応式を参照）。粗生成物中にごくわずかしかトリフルオロ酢酸が存在しなくなるまで、フィブラート酸を洗浄した後、このフィブラート酸を使用して、請求項に記載の化合物を調製した。
【００９８】
反応式１
一般的実施例Ａ：２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−［メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル
【化１３】
2005517643.tif 000015
α−ヒドロキシエステル（０．０４ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、酸化銀（０．２８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．０７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、５０℃にてさらに１６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル，１：１〜０：１）を行った。油状物をエチルエステル（２５ｍｇ，５９％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．次いでこのエステルを、メタノール中の５．０Ｎ水酸化ナトリウムを用い、６０℃にて４時間加水分解した。濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルにより抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、標記の酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．本群の他の化合物は、同様の方法および適切なヨウ化アルキルを用い、調製することができる。
【００９９】
反応式２
【化１４】
2005517643.tif 000016
【０１００】
実施例Ｂ：
【化１５】
2005517643.tif 000017
窒素雰囲気下、０℃にて、２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルの乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液中の混合物（５４ｍｇ）（０．１３ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ）（０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて２０分間放置した。次いで、適切なハロゲン化アリール（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３時間放置した。反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。次いで有機層を１Ｎ塩酸（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られたエステルは、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続くカップリング反応の出発物質として用いることができ、または加水分解して最終化合物とすることができる：加水分解するために、エステルをメタノール（２ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を５０℃まで２時間加熱した。次いで、有機溶媒を減圧下で留去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸に溶解した。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭＳ／ＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を得た。
【０１０１】
一般的実施例Ｃ：鈴木カップリング
【化１６】
2005517643.tif 000018
窒素雰囲気の封管中、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の臭化（または塩化）アリール（０．０７ｍｍｏｌ）に、ホウ酸アリール（０．１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃にて２時間撹拌した。冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水によりクエンチした。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。次いで残渣をメタノール中、５．０Ｎ水酸化ナトリウムにより６０℃にて２時間加水分解した。酸性にし、酢酸エチルにより抽出し、得られた粗製の酸をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール，１０：０〜１０：１）に付した。
【０１０２】
一般的実施例Ｄ：Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング
一般的手順：
臭化フェニル（０．０４ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、フェノール（１２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（ＣｕＯＴｆ）２・ＰｈＨ（２ｍｇ）、酢酸エチル（０．００３３ｍｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）およびトルエンを窒素雰囲気にした封管に加えた。混合物を、ＬＣ−ＭＳにより臭化フェニルの消費を確認するまで、１００℃に加熱した。冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、粗生成物を得た。次いで、得られた粗エステルをメタノール中、５．０Ｎ水酸化ナトリウムにより、６０℃にて２時間加水分解した。酸性にし、酢酸エチルにより抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール，１０：０〜１０：１）に付し、純粋な酸を得た。
【０１０３】
反応式４
【化１７】
2005517643.tif 000019
２−イソプロポキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化１８】
2005517643.tif 000020
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．７ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（３．４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、５５℃にて１８時間加熱した。冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥し、濃縮し、残渣を７／３酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（３．０ｇ）（８６％）を油状物として得た。ＮＭＲ
【０１０４】
一般的実施例Ｅ：
３−｛４−［２−（１−置換ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１９】
2005517643.tif 000021
２−イソプロポキシ−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステルおよび適切なハロゲン化ベンジルを用い、一般的実施例Ｂと同様に調製した。得られたエステルは、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続のカップリング反応の出発物質として用いることができ、または加水分解して最終化合物とすることができる：加水分解するために、エステルをメタノール（２ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃に２時間加熱した。次いで、有機溶媒を減圧下で留去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸に溶解した。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭＳ／ＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を得た。
【０１０５】
一般的実施例Ｆ：
３−｛４−［２−（１−置換−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
【化２０】
2005517643.tif 000022
３−（４−｛２−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸メチルエステルおよび適切なホウ酸とのカップリングにより、一般的実施例Ｃと同様に調製した後、カルボン酸に加水分解した。
【０１０６】
本明細書に記載の実施例は、請求項に記載の発明の例示であり、請求項に記載の発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。
【実施例】
【０１０７】
機器器具分析
赤外スペクトルは、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）７８１分光計により記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、常温にてバリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００ＭＨｚ分光計により記録した。データは、以下のとおりに記録した：δスケールでの内部標準テトラメチルシランからのｐｐｍでのケミカルシフト、多重度（ｂ＝ブロード，ｓ＝シングレット，ｄ＝ダブレット，ｔ＝トリプレット，ｑ＝カルテット，ｑｎ＝クインテットおよびｍ＝マルチプレット）、積分比、カップリング定数（Ｈｚ）および帰属。１３Ｃ  ＮＭＲは、常温にてバリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００ＭＨｚ分光計により記録した。ケミカルシフトは、溶媒の共鳴を内部標準（７７．０ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ３および３９．５ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ−ｄ６）として使用し、δスケールでのテトラメチルシランからのｐｐｍとして記録した。燃焼分析は、イーライ・リリー・アンド・カンパニー（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）微量分析実験所にて行った。高分解能マススペクトルを、ＶＧ  ＺＡＢ  ３ＦまたはＶＧ  ７０  ＳＥ分光計にて得た。分析用薄層クロマトグラフィーを、ＥＭ試薬０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレート上で行った。ＵＶ光を用いて可視化した。
【０１０８】
製造例
製造例１
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステルの調製
工程Ａ
（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）酢酸メチルエステル
【化２１】
2005517643.tif 000023
メタノール（２１０ｍＬ）中で、５−ヒダントイン酢酸（２０．５７ｇ，０．１３０ｍｏｌ）を濃硫酸（７ｍＬ）により処理し、窒素雰囲気下、２．５時間還流した。得られた透明溶液を冷却し、溶媒を減圧留去し、得られた油状物を水（６５ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（１９．８１ｇ）（８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ９Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値１７３．実測値ｍ／ｚ１７３（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０１０９】
工程Ｂ
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル
【化２２】
2005517643.tif 000024
（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（２６．６ｇ，０．１５５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を塩化４−メトキシベンジル（２６．６ｇ，０．１７０ｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１８．６ｇ，０．１５４ｍｏｌ）、次いで３２５メッシュ炭酸カリウム（４２．７１ｇ，０．３０９ｍｏｌ）で０℃にて処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温まで昇温した後、４５℃にて４時間加熱した。反応混合物をろ過した後、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）をろ液に加えた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物（１１．４３ｇ）を３：１〜１：１ヘキサン：アセトンの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（９．８１ｇ）（２２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値２９３．実測値ｍ／ｚ２９３（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０１１０】
工程Ｃ
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル
【化２３】
2005517643.tif 000025
化合物［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（９．８４ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）の０℃溶液を水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン，１．３７ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで昇温し、窒素雰囲気下、２０分間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却した後、ヨウ化メチル（６．１６ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（６０ｍＬ）により反応をクエンチした後、酢酸エチルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を３：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（７．４６ｇ）（８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値３０７．実測値ｍ／ｚ３０７（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０１１１】
工程Ｄ
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
【化２４】
2005517643.tif 000026
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（７．４５ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４９ｍＬ）で処理し、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）により酸性にし、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた酸（７．７３ｇ）（１００％）を精製せずに、次に用いた。粗製の酸（７．７３ｇ，推定２４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にホウ素−ＴＨＦ複合体の１ＭＴＨＦ溶液（１４６ｍＬ，０．１４５ｍｏｌ）を滴下した後、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。メタノール（１００ｍＬ）により反応をクエンチし、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を２：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（４．７６ｇ）（７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋１）計算値２６５．実測値ｍ／ｚ２６５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０１１２】
工程Ｅ
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル
【化２５】
2005517643.tif 000027
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（４．７５ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．９８ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．６６ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（９．３８ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液（１４０ｍＬ）により洗浄し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を３：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（６．９３ｇ）（９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋１）計算値４１９．実測値ｍ／ｚ４１９（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０１１３】
例示化合物
実施例１
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化２６】
2005517643.tif 000028
工程Ａ
２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化２７】
2005517643.tif 000029
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（０．１００ｇ，０．２３９ｍｍｏｌｅ）および２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０６３ｇ，０．２６２ｍｍｏｌｅ）の混合物の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．０９３ｇ，０．２８７ｍｍｏｌｅ）を加えた。６５℃にて約１６時間加熱した後、酢酸エチル（５ｍＬ）および１．０Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）で反応混合物を分液し、水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）でさらに抽出した。集めた有機層をブライン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（０〜４０％アセトン／ヘキサン）により、無色の油状物（０．１０７ｇ，９１％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
工程Ｂ
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
【化２８】
2005517643.tif 000030
２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１０５ｇ，０．２１７ｍｍｏｌｅ）を、トリエチルシラン（０．０６４ｇ，０．７４３ｍｍｏｌｅ）のトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）溶液で、室温にて約６時間処理した。溶媒を留去した後、シリカゲル（０〜５０％アセトン／ヘキサン）を用い、残渣を精製した。無色の油状物（０．０４１ｇ，５１％）。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］３６５（Ｍ＋Ｈ）＋，７２９（２Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
工程Ｃ
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（０．０４０ｇ，０．１１０ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．００６６g，０．１６５ｍｍｏｌｅ）を一度に加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌した後、臭化４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル（０．０３０ｍＬ，０．１６５ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温にて４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で分液し、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル（０〜４０％アセトン／ヘキサン）により精製した。メタノール（２ｍＬ）／５．０Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）の混合溶液で、上で得られたエチルエステルを終夜室温にて処理した後、濃縮した。得られた残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、ｐＨ＝２になるまで濃塩酸を滴下することにより酸性にした。得られた水性懸濁溶液をケム・エルート（Ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ）１００５チューブに充填し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で溶出させた。塩化メチレンを留去し、標記化合物を無色の油状物（０．０２２ｇ，４２％）として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４８３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４８１（Ｍ−Ｈ）−
【０１１６】
実施例２
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−３−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化２９】
2005517643.tif 000031
工程Ａ
２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−３−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（０．２００ｇ，０．４７８ｍｍｏｌｅ）および２−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１４０ｇ，０．５２６ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例１、工程Ａの手順により標記化合物を調製し、無色の油状物（０．１２２ｇ，５０％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
工程Ｂ
２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］−３−プロピル−フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−３−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１２０ｇ，０．２３４ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例１、工程Ｂの手順により標記化合物を調製し、無色の油状物（０．０５４ｇ，５７％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］３９３（Ｍ＋Ｈ）＋，７８５（２Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
工程Ｃ
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝−３−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］−３−プロピル−フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５４ｇ，０．１３８ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例１、工程Ｂの手順により標記化合物を調製し、無色の油状物（０．０５１ｇ，７２％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５１１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５０９（Ｍ−Ｈ）−
【０１１９】
実施例３
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３０】
2005517643.tif 000032
工程Ａ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロピル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
【化３１】
2005517643.tif 000033
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．６３０ｇ，１．６０ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（０．８１０ｇ，３．２０ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで硫酸銀（０．９９８ｇ，３．２０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。沈殿物をろ過により取り除き、溶液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中０〜２０％アセトンの濃度勾配溶出法）により精製し、白色泡状固体（０．５８４ｇ，７０％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
工程Ｂ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロピル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
【化３２】
2005517643.tif 000034
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロピル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．３００ｇ，０．５８０ｍｍｏｌｅ）、ホウ酸メチル（０．０６９ｇ，１．１６ｍｍｏｌｅ）および炭酸セシウム（０．２６４ｇ，１．７４ｍｍｏｌｅ）をジオキサン（６．０ｍＬ）中で混合した。窒素を１５分間バブリングした後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０６０ｇ，０．０１５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を８０℃にて４時間加熱した。溶媒をロータ−ベーパーで留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中０〜２０％アセトンの濃度勾配溶出法）により精製し、黄色の油状物（０．１５３ｇ，６５％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，８１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
工程Ｃ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）プロピル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
【化３３】
2005517643.tif 000035
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロピル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．２５０ｇ，０．６１２ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて三臭化ホウ素（０．２３０ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を３０分間約−７８℃に保ち、次いで０℃まで昇温し、１時間撹拌した。次いで１：１メタノール／塩化メチレン（２０ｍＬ）により反応をクエンチし、さらに１時間０℃にて撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で分液し、有機層を分離し、ブライン（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中０〜２０％アセトンの濃度勾配溶出法）により精製し、黄色の油状物（０．１２６ｇ，５３％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，７８９（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］３９３（Ｍ−Ｈ）−
【０１２２】
工程Ｄ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化３４】
2005517643.tif 000036
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）プロピル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．０６０ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、これに２−ブロモイソ酪酸エチル（０．１４１ｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸カリウム（０．１０５ｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて終夜加熱した後、反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄し、分液した有機層をケム・エルート（ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ）チューブに通し、チューブを塩化メチレン（５０ｍＬ）でさらに洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲル（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの濃度勾配溶出法）でクロマトグラフィーを行い、油状物（０．０６８ｇ，８８％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
工程Ｅ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０６５ｇ，０．１２８ｍｍｏｌｅ）を室温にて終夜、３：１メタノール／５．０Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）で処理した後、濃縮した。得られた残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、ｐＨ＝２になるまで濃塩酸を滴加することにより酸性にした。水性懸濁液をケム・エルート（Ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ）チューブに充填し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で溶出させた。塩化メチレンを留去し、標記化合物を油状物（０．０６０ｇ，９８％）として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４８１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４７９（Ｍ−Ｈ）−
【０１２４】
実施例４
２−（２−ブチル−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３５】
2005517643.tif 000037
工程Ａ
２−メチル−２−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
【化３６】
2005517643.tif 000038
４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−オン（０．４４５ｇ，１．１３ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例３、工程Ｄの手順により標記化合物を調製し、油状物（０．４６４ｇ，８５％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
工程Ｂ
２−（２−ヨード−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化３７】
2005517643.tif 000039
２−メチル−２−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（０．４６０ｇ，０．９６０ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例３、工程Ａの手順により標記化合物を調製し、油状物（０．２７３ｇ，４８％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］６３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
工程Ｃ
２−（２−ブチル−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化３８】
2005517643.tif 000040
２−（２−ヨード−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．２７０ｇ，０．４３０ｍｍｏｌｅ）およびホウ酸ｎ−ブチル（０．２１８ｇ，０．２１５ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例３、工程Ｂの手順により標記化合物を調製し、油状物（０．１１５ｇ，４８％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
工程Ｄ
２−（２−ブチル−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（２−ブチル−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１１０ｇ，０．１９６ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例３、工程Ｅの手順により標記化合物を調製し、油状物（０．０２９ｇ，２８％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５３５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５３３（Ｍ−Ｈ）−
【０１２８】
実質的に本明細書中、上記のとおりに以下の実施例を行い、標記化合物を得た：
実施例５
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化３９】
2005517643.tif 000041
収率（０．１３５ｇ，８６％）。Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５８１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５７９（Ｍ−Ｈ）−
【０１２９】
実施例６
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化４０】
2005517643.tif 000042
収率（０．１９２ｇ，５２％）。Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５８１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５７９（Ｍ−Ｈ）−
【０１３０】
実施例７
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
収率（０．１２７ｇ，３５％）。Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５７３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５７１（Ｍ−Ｈ）−
【０１３１】
実施例８
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化４１】
2005517643.tif 000043
収率（０．２３８ｇ，６３％）。Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５７３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５７１（Ｍ−Ｈ）−
【０１３２】
実施例９
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化４２】
2005517643.tif 000044
工程Ａ
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４３】
2005517643.tif 000045
ＬＤＡ（シクロヘキサン中１．５Ｍ，３３ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて２−（２−フルオロ−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（７．７０ｇ，３６．３ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴加した。−７８℃にて３０分間撹拌した後、トルエン−４−スルホン酸４−ヨードメチル−フェニルエステル（１２．８ｇ，３３．０ｍｍｏｌｅ）の溶液を反応混合物に加えた。反応物を−７８℃にて１時間撹拌した後、室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応物をメタノール（２００ｍＬ）の存在下、５．０Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で処理した。メタノールを留去した後、水溶液を濃塩酸で酸性化してｐＨ＝１とし、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、８０℃にて終夜、濃硫酸（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で分液し、有機層をブライン（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。化合物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの濃度勾配溶出法）により精製し、油状物（６．０２ｇ，６０％）を得た後、これをキラルＨＰＬＣにより分割し、エナンチオマーを油状物（２．３０ｇ）として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］３２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋，［ＥＩ−］３０３（Ｍ−Ｈ）−
【０１３３】
工程Ｂ
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４４】
2005517643.tif 000046
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（０．８８８ｇ，２．１２ｍｍｏｌｅ）および２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．６４５ｇ，２．１２ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例１、工程Ａの手順により標記化合物を調製し、油状物（０．９５ｇ，８１％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
工程Ｃ
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．２２４ｇ，０．４０６ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例３、工程Ｅの手順により標記化合物を調製し、白色泡状固体（０．１９９ｇ，９１％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５３７（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５３５（Ｍ−Ｈ）−
【０１３５】
実施例１０
３−｛４−［２−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４５】
2005517643.tif 000047
実質的に本明細書中、上記の手順を用い、標記化合物を調製し、白色泡状固体（０．０８５８ｇ，４０％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５８３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５８１（Ｍ−Ｈ）−
【０１３６】
実施例１１
３−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４６】
2005517643.tif 000048
実質的に本明細書中、上記の手順により標記化合物を調製し、白色泡状固体（０．１０１ｇ，７７％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５６３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５６１（Ｍ−Ｈ）−
【０１３７】
実施例１２
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４７】
2005517643.tif 000049
実質的に本明細書中、上記のとおりに標記化合物を調製し、収量（０．０７５３ｇ，５８％）で得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５４３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５４１（Ｍ−Ｈ）−
【０１３８】
実施例１３
【化４８】
2005517643.tif 000050
工程Ａ
【化４９】
2005517643.tif 000051
４−（４−メトキシフェニル）ブタノール（１０．０ｇ，０．０５５ｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、撹拌した。クロロクロム酸ピリジニウム（１７．８ｇ，０．０８２ｍｏｌ）を溶液に、撹拌しながらゆっくり加え、乾燥チューブ下に置き、室温まで終夜昇温した。反応混合物をろ過し、ろ液を水性ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物を油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルデヒド（６．８ｇ）を得た。
Ｃ１１Ｈ１４Ｏ２（ＭＷ＝１７８．２３）；１Ｈ  ＮＭＲ
【０１３９】
工程Ｂ
【化５０】
2005517643.tif 000052
シアン化カリウム（１０．３ｇ，０．１５８ｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（３８．１ｇ，０．３９６ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）中で混合した。実施例１３、工程Ａで得られた生成物（６．７ｇ，０．０３８ｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。得られた固体をＴＨＦに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた固体を酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）で洗浄した後、空気乾燥し、所望のヒダントイン（１６．６ｇ）を得た。
Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝２４８．３）；１Ｈ  ＮＭＲ
【０１４０】
実施例１４
【化５１】
2005517643.tif 000053
工程Ａ
【化５２】
2005517643.tif 000054
の調製
三臭化ホウ素（５０ｇ，２００ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、４−（４−メトキシフェニル）酪酸メチル（１５．５ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴加した。０℃にてさらに１時間撹拌した後、反応混合物を１：１メタノール：塩化メチレン（１２０ｍＬ）で冷却しながら処理し、常温にて終夜撹拌した。混合物を濃縮して得た油状物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で分液した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した後、濃縮し、所望のフェノールを油状物として得た。
Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３（ＭＷ＝１９４．２３）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）＝１９５
【０１４１】
工程Ｂ
【化５３】
2005517643.tif 000055
の調製
工程Ａで得られたフェノール（１８．６ｇ，９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（５０ｍＬ，２８８ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（５３．０ｇ，３８４ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．６ｇ，９６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を７５℃にて終夜加熱した。常温まで冷却した後、反応混合物をデカンテーションにより１Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。デカンテーションによる残留固体をジエチルエーテルで数回洗浄した。ジエチルエーテル抽出物と洗浄物を混合し、１Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、暗色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜９５：５ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配溶出法）により精製し、所望のエーテルを油状物として得た。
Ｃ１９Ｈ２８Ｏ５（ＭＷ＝３３６．４３）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）＝３３７
【０１４２】
工程Ｃ
【化５４】
2005517643.tif 000056
工程Ｂで得られたジエステル（１０．７ｇ，０．０３２ｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した後、水酸化リチウム（１．５ｇ，０．０６３ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２時間室温にて撹拌し、ＴＬＣにより反応の終了を確認した。溶媒を約１０ｍＬまで濃縮した後、水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水性抽出物を５Ｎ塩酸（２５ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸（１０．６ｇ，＞９９％）を得た。
Ｃ１８Ｈ２６Ｏ５（ＭＷ＝３２２．４０）；質量分析：（Ｍ＋ＮＨ４＋）＝３４０．３，（Ｍ−Ｈ）＝３２１．３
【０１４３】
工程Ｄ
【化５５】
2005517643.tif 000057
工程Ｃで得られたカルボン酸（１０ｇ，０．０３１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（５．６ｍＬ，０．０４０ｍｏｌ）、次いでクロロギ酸エチル（３．８ｍＬ，０．０４０ｍｏｌ）で処理した。粘稠な白色沈殿物がすぐに生成した。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ，０．０９２ｍｏｌ）で処理した。メタノール（２０ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を３０〜４０分間かけて滴加した後、得られた混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。溶液を再び０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、注意深くクエンチした。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルコールを無色の油状物（８．６９ｇ，８８％）として得た。
【０１４４】
工程Ｅ
【化５６】
2005517643.tif 000058
工程Ｄで得られたアルコール（８．７ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、０℃まで冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム（９．０ｇ，０．０４２ｍｏｌ）を少しずつ溶液に加えた後、混合物を室温まで昇温した。終夜撹拌した後、反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗製の油状物をクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルデヒドを無色の油状物（４．４５ｇ，５２％）として得た。
【０１４５】
工程Ｆ
【化５７】
2005517643.tif 000059
シアン化カリウム（１．１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（１．７ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中で混合した。工程Ｅで得られたアルデヒド（１．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃まで加熱しながら撹拌した。３時間後、さらに炭酸アンモニウム（１．７ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃にて終夜撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した後、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：１０：１〜３：１〜３：２ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のヒダントイン（０．９ｇ，６６％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝３７６．４６）；質量分析：（ＭＨ＋−ｔ−ブチル）＝３２１．２，（ＭＨ−）＝３７５．４
【０１４６】
実施例１５
【化５８】
2005517643.tif 000060
工程Ａ
【化５９】
2005517643.tif 000061
実施例１４で得られたヒダントイン（１．０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）および臭化４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル（０．６３ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で一緒に撹拌した。炭酸カリウム（粉末状，１．５ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．５ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注意深く加え、得られた溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（１．０５ｇ）を得た。
Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５２２．７）
【０１４７】
【化６０】
2005517643.tif 000062
工程Ｂ
実施例１５、工程Ａで得られたヒダントイン（０．１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール中で撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を常温にて乾燥チューブ下、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水および水性ブラインで洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．０７１ｇ）を得た。
Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝５０６．７）
【０１４８】
工程Ｃ
【化６１】
2005517643.tif 000063
実施例１５、工程Ｂで得られた生成物（０．０７１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）中、乾燥チューブ下、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）とともに終夜撹拌した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、所望の生成物（０．０３５ｇ）を得た。
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４５０．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４５１．３）
【０１４９】
実施例１６
【化６２】
2005517643.tif 000064
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４２２．５）；ＭＳ（Ｍ＋，４２３．３）
工程Ａ
【化６３】
2005517643.tif 000065
実施例１５、工程Ａの手順に従い、実施例１４で得られたヒダントイン（１．０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）および塩化３，４−ジメチルベンジル（トランスワールド（Ｔｒａｎｓｗｏｒｌｄ），０．４２ｍＬ，２．９３ｍｏｌ）を用い、生成物を得た。反応物を５０℃まで加熱し、反応を完結させ、生成物（０．５５０ｇ）を得た。
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４９４．６）
【０１５０】
工程Ｂ
【化６４】
2005517643.tif 000066
実施例１５、工程Ｂの手順に従い、実施例１６、工程Ａで得られたアルキル化されたヒダントイン（０．１５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロン（０．０３２ｇ）を得た。
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４７８．６）
【０１５１】
工程Ｃ
【化６５】
2005517643.tif 000067
実施例１５、工程Ｃの手順に従い、工程Ｂで得られたイミダゾロン（０．０３２ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を用い、所望の生成物（０．０２６ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４２２．５）；ＭＳ（Ｍ＋，４２３．３）
【０１５２】
実施例１７
【化６６】
2005517643.tif 000068
実質的に本明細書の上記手順を用い、標記化合物を調製した。２工程の収率：２６％。
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４２４．５０）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４２５．３
【０１５３】
実施例１８
【化６７】
2005517643.tif 000069
実質的に本明細書の上記手順を用い、標記化合物を調製した。
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４４５．５）；ＭＳ（Ｍ＋，４４６．３）
【０１５４】
実施例１９
【化６８】
2005517643.tif 000070
実質的に本明細書の上記手順を用い、標記化合物を調製した。
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４０８．５０）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４０９．２
【０１５５】
実施例２０
【化６９】
2005517643.tif 000071
工程Ａ
【化７０】
2005517643.tif 000072
実施例１４で得られたヒダントイン（０．５００ｇ，０．００１３ｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、３，５−ジフルオロブロモベンゼン（０．１８９ｇ，０．００１５ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（０．７１８ｇ，０．００５２ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル，１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のヒダントインを透明な油状物（０．４２０ｇ，６４％）として得た。
Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５０２．２３）；質量分析（ＭＨ+）＝４４７．１
【０１５６】
工程Ｂ
【化７１】
2005517643.tif 000073
工程Ａで得られたヒダントイン（０．４１０ｇ，０．０００８２ｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３１５ｍＬ，０．００４１ｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。溶媒を留去し、生成物を真空乾燥した。
Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４４６．１７）；質量分析（ＭＨ+）＝４４７．２
【０１５７】
工程Ｃ
【化７２】
2005517643.tif 000074
工程Ｂで得られた酸（０．４２８ｇ，０．０００９６ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３６３ｇ，０．００９６ｍｏｌ）で処理した。１時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．３６３ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。水溶液を酢酸エチル（２Ｘ，５０ｍＬ）で抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、所望の酸を赤紫色固体（１５０ｇ，３６％）として得た。
Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４３０．１７）；質量分析（ＭＨ＋）＝４３１．１
【０１５８】
実施例２１
【化７３】
2005517643.tif 000075
工程Ａ
【化７４】
2005517643.tif 000076
実施例１４で得られたヒダントイン（４５５．２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、臭化ベンジル（１６０μＬ，１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．４８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）で順次に処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応物に１Ｎ塩酸をゆっくりと加えてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルキル化されたヒダントインを白色固体（５１２．０ｍｇ，９１％）として得た。
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４６６．５８）；質量分析：（ＭＨ＋−ｔ−ブチル）＝４１１．１，（ＭＨ−）＝４６５．３
【０１５９】
工程Ｂ
工程Ａで得られたエステル（４９５．５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した。溶媒を留去し、粗製の酸を得た。微量のトリフルオロ酢酸をトルエン（３ｘ１５ｍＬ）からの濃縮により取り除いた後、生成物を精製せずに次の反応に用いた。
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４１０．４７）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４１１．１，（ＭＨ−）＝４０９．２
【０１６０】
工程Ｃ
工程Ｂで得られたヒダントインをエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（３７０ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、約２日間撹拌を続けた。５Ｎ塩酸を注意深く加え、反応をクエンチした。混合物を３０分間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：１００％塩化メチレン〜塩化メチレン中５％メタノール）により精製し、所望のイミダゾロンをガラス状固体（９３．２ｍｇ，２工程で２２％）として得た。
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝３９４．４７）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３９５．１，（ＭＨ−）＝３９３．２
【０１６１】
実施例２２
【化７５】
2005517643.tif 000077
工程Ａ
実質的に本明細書の上記手順を用い、対応するヒダントインを調製した。
【化７６】
2005517643.tif 000078
収率：８４％。
Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５１６．６４）；質量分析：（ＭＨ＋−ｔ−ブチル）＝４６１．２，（ＭＨ−）＝５１５．４
【０１６２】
工程Ｂ
工程Ａで得られたエステル（３８７．８ｍｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した。溶媒を留去し、粗製の酸を得た。微量のトリフルオロ酢酸をトルエン（３ｘ１５ｍＬ）からの濃縮により取り除いた後、得られた生成物を精製せずに次の反応に用いた。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４６０．５３）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４６１．２，（ＭＨ−）＝４５９．３
【０１６３】
工程Ｃ
【化７７】
2005517643.tif 000079
工程Ｂで得られたヒダントインをエタノール：ＴＨＦ（２：１，３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。５Ｎ塩酸を注意深く加え、反応をクエンチした。混合物を３０分間撹拌した後、水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：１００％塩化メチレン〜塩化メチレン中５％メタノール）により精製し、所望のイミダゾロンを白色泡状物質（１０９．０ｍｇ，２工程で３３％）として得た。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４４４．５４）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４４５．２，（ＭＨ−）＝４４３．１
実質的に本明細書の上記手順を用い、以下の実施例を行った。
【０１６４】
実施例２３
【化７８】
2005517643.tif 000080
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４０８．５０）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４０９．２，（ＭＨ−）＝４０７．１
【０１６５】
実施例２４
【化７９】
2005517643.tif 000081
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４３６．５６）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４３７．２，（ＭＨ−）＝４３５．１
【０１６６】
実施例２５
【化８０】
2005517643.tif 000082
工程Ａ
【化８１】
2005517643.tif 000083
実施例１５、工程Ａの手順に従い、実施例１４で得られたヒダントイン（０．５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）および塩化４−エチルベンジル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．２ｍＬ，１．４６ｍｏｌ）を用い、生成物を得た。反応物を４５℃まで加熱し、反応を完結させ、精製した後、生成物（０．４１ｇ）を得た。
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４９４．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４９５．３，Ｍ＋１８，５１２．３）
【０１６７】
工程Ｂ
【化８２】
2005517643.tif 000084
実施例２５、工程Ａで得られた生成物（０．４ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中で乾燥チューブ下、トリフルオロ酢酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），２ｍＬ）とともに終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を真空中に置き、所望のカルボン酸（０．３６ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４３８．５）；ＭＳ（Ｍ−，４３７．１）
【０１６８】
工程Ｃ
【化８３】
2005517643.tif 000085
実施例２５、工程Ｂで得られた生成物（０．３３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中で撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。終夜撹拌した後、５Ｎ塩酸（５ｍＬ）をゆっくりと加え、１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール）により精製し、所望の生成物（０．１２０ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４２２．５）；ＭＳ（Ｍ＋，４２３．３，Ｍ−，４２１．１）
【０１６９】
実施例２６
【化８４】
2005517643.tif 000086
工程Ａ
【化８５】
2005517643.tif 000087
実施例１３で得られたヒダントイン（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液を臭化ベンジル（１．８ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７ｇ，２７ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（４．２ｇ，３５ｍｍｏｌ）で順次に処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）をゆっくり加え、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（５：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルキル化されたヒダントインを無色の油状物（１．３３ｇ，５２％）として得た。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４２８．２１）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４２９．２
【０１７０】
工程Ｂ
【化８６】
2005517643.tif 000088
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１２２ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）のスラリーに窒素雰囲気下、０℃にて、工程Ａで得られたヒダントイン（１．０２ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として加えた。１０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中５Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、３０分間撹拌した後、水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：５：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のイミダゾロンを無色の油状物（０．８７３ｇ，８９％）として得た。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４１２．５４）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４１３．１
【０１７１】
工程Ｃ
【化８７】
2005517643.tif 000089
工程Ｂで得られたイミダゾロン（０．８１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（６００μＬ，６．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を滴加した後、反応混合物を室温まで昇温した。１時間後、再び溶液を０℃まで冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）中のメタノール（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、クエンチした。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のフェノールを泡状固体（０．７８ｇ，９８％）として得た。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３９８．５１）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３９９．２，（ＭＨ−）＝３９７．３
【０１７２】
工程Ｄ
【化８８】
2005517643.tif 000090
工程Ｃで得られたフェノール（０．７８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を２−ブロモイソ酪酸エチル（１．５ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）で順次に処理した。得られた混合物を５０℃まで２日間加熱した。１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）をゆっくり加えて反応をクエンチした後、混合物を０．５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を洗浄した後、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：３：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のエステルをわずかに黄色の油状物（０．７９ｇ，８１％）として得た。
Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝５１２．６５）；質量分析：（ＭＨ＋）＝５１３．３
【０１７３】
工程Ｅ
【化８９】
2005517643.tif 000091
工程Ｄで得られたエステル（０．７４１，１．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を水酸化リチウム（１２０．４ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）で処理した。終夜撹拌した後、溶媒を留去し、得られた油状物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸をわずかに黄色の泡状固体（０．６０１ｇ，８６％）として得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４８４．６０）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４８５．３，（ＭＨ−）＝４８３．３
【０１７４】
実施例２７
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化９０】
2005517643.tif 000092
工程Ａ
【化９１】
2005517643.tif 000093
２−（２−フルオロ−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル：２−フルオロフェノール（９ｍＬ，１００．８４ｍｍｏｌ，ｄ＝１．２５６）の無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて炭酸セシウム（６５．６９ｇ，２０１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−ブロモプロピオン酸エチル（１３．１ｍＬ，１００．８４ｍｍｏｌ，ｄ＝１．３９４）をすばやく滴加し、得られた混合物を９０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、１Ｎ塩酸で２回、水で２回抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％エーテル）により精製し、標記化合物（２０．１４ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０７−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．７３，４．７１（ＡＢｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｒｆ＝０．３９（ヘキサン中２０％アセトン）
【０１７５】
工程Ｂ
【化９２】
2005517643.tif 000094
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：ＬＤＡ（４９．６ｍＬ，９９．１５ｍｍｏｌ，シクロヘキサン中２Ｍ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンバス中で−７８℃まで冷却し、−７８℃まで冷却した２−（２−フルオロ−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステルの無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて加えた。５分後、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１０．５２ｇ，９９．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１分間撹拌した後、反応混合物を酢酸（９．５ｍＬ，１６５．３ｍｍｏｌ，ｄ＝１．０４９）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。二層混合物を室温まで昇温し、ジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％アセトン）により精製し、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１６．２１ｇ，６９％）のジアステレオマーの混合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．０９−６．９５（ｍ，６Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）Ｒｆ＝０．０６（ヘキサン中２５％アセトン）
【０１７６】
工程Ｃ
【化９３】
2005517643.tif 000095
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１６．２１ｇ，３８．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２７．４５ｍＬ，１７１．８５ｍｍｏｌ，ｄ＝０．７２８）の０℃の無水塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（２１．６２ｍＬ，１７１．８５ｍｍｏｌ，ｄ＝１．１２８）をすばやく滴加した。混合物を９０分間撹拌し、徐々に常温まで昇温した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％アセトン）により精製し、標記化合物（１２．８ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，５Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１，３．２１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン中２０％アセトン）
【０１７７】
工程Ｄ
【化９４】
2005517643.tif 000096
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１２．８ｇ，３１．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（６．０ｇ）で処理し、水素雰囲気下、９０分間撹拌した。懸濁液をセライトを用いてろ過し、濃縮し、２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（９．６５ｇ，９７％）を得た。標記化合物をキラルクロマトグラフィー（カラム（Ｃｏｌｕｍｎ）ＯＪ，ヘプタン中４０％ＩＰＡ，１ｍＬ／Ｍｍｉｎ，２４０ｎｍ  ＵＶ）により分割した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２４，３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１７８】
工程Ｅ
【化９５】
2005517643.tif 000097
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．６８ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（３．８８ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８．２３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、６５℃にて１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１７％アセトン）により精製し、標記化合物（４．４ｇ，９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３１，４．２７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．２１，４．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２５，３．１３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．９９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．５６（ヘキサン中５０％アセトン）
【０１７９】
工程Ｆ
【化９６】
2005517643.tif 000098
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル：トリエチルシラン（２．５ｍＬ，１５．７３ｍｍｏｌ，ｄ＝０．７２８）および２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４．４４ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、標記化合物（３．５ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０４−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２６，３．１４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．５０（塩化メチレン中１０％メタノール）
【０１８０】
工程Ｇ
【化９７】
2005517643.tif 000099
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５１ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化ベンジル（０．０２ｍＬ，０．１７２ｍｍｏｌ，ｄ＝１．４３８）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を得、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８１】
工程Ｈ
【化９８】
2005517643.tif 000100
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸：３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２８，３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
実施例２８
３−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化９９】
2005517643.tif 000101
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５３ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１２ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化４−クロロベンジル（０．０３７ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−７．００（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３３，４．３１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．２９，３．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ２９Ｈ３１Ｎ２Ｏ５の精密質量（計算値）５４１．１９０６，実測値５４１．１９１３．
【０１８３】
実施例２９
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１００】
2005517643.tif 000102
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５０ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化４−トリフルオロメチルベンジル（０．０３ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ，ｄ＝１．５４６）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４５，４．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．２９，３．１５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．０２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ３０Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｆ４の精密質量（計算値）５７５．２１６９，実測値５７５．２１７２．
【０１８４】
実施例３０
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
工程Ａ
【化１０１】
2005517643.tif 000103
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５２ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１２ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化３−トリフルオロメチルベンジル（０．０３ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ，ｄ＝１．５６５）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］６０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８５】
工程Ｂ
【化１０２】
2005517643.tif 000104
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９−６．９３（ｍ，７Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２８，３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．０９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ３０Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｆ４の精密質量（計算値）５７５．２１６９，実測値５７５．２１５６．
【０１８６】
実施例３１
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａ
【化１０３】
2005517643.tif 000105
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５１ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化３−メトキシ−ベンジル（０．０２ｍＬ，０．１７２ｍｍｏｌ，ｄ＝１．４３６）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８７】
工程Ｂ
【化１０４】
2005517643.tif 000106
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温に冷却し、濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．３６，４．３０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９，３．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ６の精密質量（計算値）５３７．２４０１，実測値５３７．２４１８．
【０１８８】
実施例３２
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａ
【化１０５】
2005517643.tif 000107
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．９９ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（２．８８ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６．１２ｇ，１８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、６５℃にて１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１７％アセトン）により精製し、標記化合物（３．４ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３２，４．２８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２６，３．１４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン中５０％アセトン）
【０１８９】
工程Ｂ
【化１０６】
2005517643.tif 000108
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル：トリエチルシラン（１．９５ｍＬ，１２．１８ｍｍｏｌ，ｄ＝０．７２８）および２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３．４４ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下、常温にて２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物（２．７ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０４−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２６，３．１４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｒｆ＝０．３８（塩化メチレン中１０％メタノール）
【０１９０】
工程Ｃ
【化１０７】
2005517643.tif 000109
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５３ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１２ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化ベンジル（０．０２ｍＬ，０．１７９ｍｍｏｌ，ｄ＝１．４３８）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を得、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９１】
工程Ｈ
【化１０８】
2005517643.tif 000110
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸：３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２８，３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｆの精密質量（計算値）５０７．２２９５，実測値５０７．２３０８．
【０１９２】
実施例３３
３−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１０９】
2005517643.tif 000111
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５１ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化４−クロロベンジル（０．０３５ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ＬＤＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８，３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．０８−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ２９Ｈ３１Ｎ２Ｏ５ＦＣｌの精密質量（計算値）５４１．１９０６，実測値５４１．１９０９．
【０１９３】
実施例３４
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１１０】
2005517643.tif 000112
工程Ａ
【化１１１】
2005517643.tif 000113
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５０ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化４−トリフルオロメチルベンジル（０．０３ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ，ｄ＝１．５４６）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］６０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９４】
工程Ｂ
【化１１２】
2005517643.tif 000114
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１１−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４９−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３５，３．２３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ３０Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｆ４の精密質量（計算値）５７５．２１６９，実測値５７５．２１７５．
【０１９５】
実施例３５
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１１３】
2005517643.tif 000115
工程Ａ
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０４９ｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化３−トリフルオロメチルベンジル（０．０３ｍＬ，０．１６５ｍｍｏｌ，ｄ＝１．５６５）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］６０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９６】
工程Ｂ
【化１１４】
2005517643.tif 000116
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２９，３．１５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ３０Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｆ４の精密質量（計算値）５７５．２１６９，実測値５７５．２１７２．
【０１９７】
実施例３６
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１１５】
2005517643.tif 000117
工程Ａ
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０５３ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１２ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化３−メトキシ−ベンジル（０．０３ｍＬ，０．１７９ｍｍｏｌ，ｄ＝１．４３６）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
工程Ｂ
【化１１６】
2005517643.tif 000118
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、バリアン・ケム・エルート（Ｖａｒｉａｎ  ＣｈｅｍＥｌｕｔ）カートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３６，４．３０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２８，３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｆの精密質量（計算値）５３７．２４０１，実測値５３７．２４１３．
【０１９９】
実施例３７
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−ブトキシ−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａ
【化１１７】
2005517643.tif 000119
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステル：無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．１５ｇ，１０３．６５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ディスパージョン）の０℃のスラリーにトリエチル−２−ホスフィノプロピオン酸（２２．２ｍＬ，１０３．６５ｍｍｏｌ，ｄ＝１．１１１）を加え、次いで常温まで３０分かけて昇温した。スラリーを再び０℃まで冷却し、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２０ｇ，９４．２３ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応混合物を常温にて１８時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム、水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（２４．３ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン中２０％アセトン）
【０２００】
工程Ｂ
【化１１８】
2005517643.tif 000120
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：アセトン（２３５ｍＬ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６．０２ｇ，５１．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２４ｍＬ）および４％四酸化オスミウム水溶液（１４．７ｍＬ）に、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステル（１３．８４ｇ，４６．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０時間撹拌した。硫酸水素ナトリウム（４．７ｇ，２６．８１ｍｍｏｌ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１２．９ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３２−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２０１】
工程Ｃ
【化１１９】
2005517643.tif 000121
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１２．９ｇ，３８．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２８ｍＬ，１７５．３ｍｍｏｌ，ｄ＝０．７２８）の０℃の無水塩化メチレン溶液に、三フッ化ホウ素エーテラートを加え、次いで反応物を常温まで３時間かけて徐々に昇温した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応をクエンチし、さらに塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、キラルクロマトグラフィーにより分離し、標記化合物（１１．７ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ），２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ）．Ｒｆ＝０．６０（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２０２】
工程Ｄ
【化１２０】
2005517643.tif 000122
２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５．９ｇ，１８．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（３７５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２．９５ｇ）で処理し、水素雰囲気下、２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、濃縮し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９，２．８３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ）．Ｒｆ＝０．５８（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２０３】
工程Ｅ
【化１２１】
2005517643.tif 000123
２−ヒドロキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−ヒドロキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５．０３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（１０．３３ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２１．９ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５５℃にて１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（７３５ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３１，４．２７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．１９−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．０１−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２０４】
工程Ｆ
【化１２２】
2005517643.tif 000124
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（７．３５ｇ，１５．６２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２．５ｇ，６２．５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ディスパージョン）のスラリーを４５分間撹拌した後、０℃まで冷却した。ヨードブタン（３６ｍＬ，３１２ｍｍｏｌ，ｄ＝１．６１７）および１８−クラウン−６（１６．５ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄した後、乾燥し、減圧濃縮し、エタノール（４００ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を洗浄し、乾燥し、濃縮し、エタノール（３００ｍＬ）に再び溶解した。濃硫酸（３０ｍＬ）を反応溶液に加え、次いで混合物を１時間還流し、常温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮し、標記化合物（５．３ｇ，６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３２，４．２８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｒｆ＝０．４３（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２０５】
工程Ｇ
【化１２３】
2005517643.tif 000125
２−ブトキシ−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル：２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５．３１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３．２２ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ，ｄ＝０．７２８）の溶液にトリフルオロ酢酸（１１０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を常温にて４時間撹拌し、減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を洗浄した後、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（４．１ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９５，２．９１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｒｆ＝０．４４（塩化メチレン中１０％メタノール）
【０２０６】
工程Ｈ
【化１２４】
2005517643.tif 000126
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−ブトキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−ブトキシ−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０４７ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化ベンジル（０．０．２１ｍＬ，０．１７４ｍｍｏｌ，ｄ＝１．４３８）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて４８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］４９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０７】
工程Ｉ
【化１２５】
2005517643.tif 000127
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−ブトキシ−２−メチル−プロピオン酸：３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−ブトキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３９，４．３５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２，２．９４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］４６９（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４６７（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２０８】
実施例３８
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａ
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：２−ブトキシ−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０４６ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化３−メトキシ−ベンジル（０．０２４ｍＬ，０．１７０ｍｍｏｌ，ｄ＝１．４３６）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて４８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］５２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０９】
工程Ｂ
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸：２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、抽出し、乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３８，４．３０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．０３−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０１，２．９５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］４９９（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４９７（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２１０】
実施例３９
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化１２６】
2005517643.tif 000128
２−ブトキシ−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０４１ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、塩化４−フェニルベンジル（０．０３１ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて４８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４４，４．３８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０６，３．０４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．９９，２．９３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５４５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５４３（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２１１】
実施例４０
２−ブトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１２７】
2005517643.tif 000129
工程Ａ
２−ブトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル：２−ブトキシ−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０４３ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化３−トリフルオロメチルベンジル（０．０３７ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて４８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１２】
工程Ｂ
２−ブトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸：２−ブトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４６，４．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９８，２．９２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５３７（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５３５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２１３】
実施例４１
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸：
２−ブトキシ−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０４７ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、塩化４−クロロベンジル（０．０４ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて４８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３４，４．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．０４−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５０３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５０１（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２１４】
実施例４２
２−ブトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸：
２−ブトキシ−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１時間還流し、常温まで冷却し、濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物（０．０２４ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４０．１Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３２，４．２８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．００，２．９２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ ２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］４９９（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４９７（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２１５】
実施例４３
２−エトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａ
２−エトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２ ２−ヒドロキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３．７５ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１．２８ｇ，３１．８８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ディスパージョン）のスラリーを４５分間撹拌した後、０℃まで冷却した。ヨードエタン（１２．７５ｍＬ，１５９．３８ｍｍｏｌ，ｄ＝１．９５）および１８−クラウン−６（８．４３ｇ，３１．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を常温にて１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％アセトン）により精製し、標記化合物（３．２３ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．３１，４．２７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．９８−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，６Ｈ）．Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２１６】
工程Ｂ
２−エトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸：２−エトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０３８ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）の溶液を１時間還流し、常温に冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物（０．０２７ｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．３１，４．２７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０３−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ６の精密質量（計算値）４７１．２４９５，実測値４７１．２５０７．
【０２１７】
実施例４４
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１２８】
2005517643.tif 000130
工程Ａ
２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル：２−ヒドロキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．０ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（４．３４ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８．７２ｇ，２６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５５℃にて１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％アセトン）により精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４０，４．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９６−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２１８】
工程Ｂ
【化１２９】
2005517643.tif 000131
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．５０９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．１６ｇ，４．００ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ディスパージョン）のスラリーを４５分間撹拌した後、０℃まで冷却した。ヨードエタン（１．６０ｍＬ，２０．０２ｍｍｏｌ，ｄ＝１．９５）および１８−クラウン−６（１．０６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を常温にて１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％アセトン）により精製し、標記化合物（３．２３ｇ，８０％）を得た。ＭＳ［ＥＩ＋］５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．４４（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２１９】
工程Ｃ
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸：２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル（０．１９ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を１時間還流し、常温まで冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３７，４．３５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８６，２．８４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｆ３の精密質量（計算値）５０９．２２６３，実測値５０９．２２８８．
【０２２０】
実施例４５
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用い、標記化合物を調製し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物（０．０１７ｇ，２工程の後３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４５，４．３９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５２３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５２１（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２２１】
実施例４６
２−ブトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用い、標記化合物を調製し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物（０．０２２ｇ，２工程の後５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４６，４．３８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．０３−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５３７（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５３５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２２２】
実施例４７
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
２−エトキシ−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（３．１９ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．０４ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ，ｄ＝０．７２８）の溶液にトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を常温にて４時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を洗浄した後、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物（２．２ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９６，２．９４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ［ＥＩ＋］３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２３】
工程Ａ
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル：２−エトキシ−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．０４８ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）の０℃の懸濁液に、臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル（０．０３ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加え、常温にて１時間、前撹拌した。反応混合物を常温にて９０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ［ＥＩ＋］５５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２４】
工程Ｂ
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸：２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）の溶液を１時間還流し、常温まで冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物（０．０２２ｇ，２工程の後３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３８，４．２８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．９４−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５２５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５２３（Ｍ−Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．２７（塩化メチレン中１０％メタノール）
【０２２５】
実施例４８
２−エトキシ−３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用いて標記化合物を調製し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物（０．０２２ｇ，２工程の後３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３７，４．２９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６８−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．０４−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］４７１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４６９（Ｍ−Ｈ）＋．Ｒf＝０．２７（塩化メチレン中１０％メタノール）
【０２２６】
実施例４９
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用い、標記化合物を調製し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物（０．０２２ｇ，２工程の後３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４２，４．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７１−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０５−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５２５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５２３（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２２７】
実施例５０
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１３０】
2005517643.tif 000132
実質的に本明細書に記載した手順を用いて標記化合物を調製し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４７，４．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１，２．９５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５０９（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５０７（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２２８】
実施例５１
３−｛４−［２−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシ−２−メチル−プロピオン酸
クロマトトロン（メタノール／塩化メチレン濃度勾配）により精製し、標記化合物（０．０３３ｇ，５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４５，４．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０２−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＳ＋］ｍ／ｚＣ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ５の精密質量（計算値）５１７．２７０２，実測値５１７．２７１１．Ｒｆ＝０．３１（塩化メチレン中１０％メタノール）
【０２２９】
実施例５２
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．４２ｇ，６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７２３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ０，７．１１−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２１，４．１５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３０Ｎ（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２３，３．０３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５２５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５２３（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２３０】
実施例５３
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
減圧濃縮し、標記化合物（０．０２９ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４５，４．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６６−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．０３−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５０９（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５０７（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２３１】
実施例５４
２−エトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用いて標記化合物を調製し、減圧濃縮し、標記化合物（０．０３６ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４５，４．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６６−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．０３−２．９２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５０９（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５０７（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２３２】
実施例５５
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａ
３−（４−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．５５ｇ，５．１５５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（３．１９ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．１８ｇ，６．７０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５５℃にて１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄した後、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１７％アセトン）により精製し、標記化合物（３．４６ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８７−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．７９，４．０７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．４７，４．４３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２４，３．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］６９１（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．４９（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２３３】
工程Ｂ
２−メチル−３−（４−｛２−［２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（３．４６ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．６ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ，ｄ＝０．７２８）の溶液にトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を常温にて２時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を洗浄した後、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．４４，４．３８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０７−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２７，３．０９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．０４，３．０２（ＡＢｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５７１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５６９（Ｍ−Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．０７（ヘキサン中３３％アセトン）
【０２３４】
工程Ｃ
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−３−（４−｛２−［２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．５４４ｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０４２ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ディスパージョン）のスラリーを１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。ヨードメタン（０．６０ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ，ｄ＝２．２８）を加え、次いで、反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４６，４．３８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．２６，３．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５８５（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２３５】
工程Ｄ
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸：２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．７ｍＬ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を１時間還流し、常温まで冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、洗浄し、乾燥し、濃縮し、標記化合物（０．１８６ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４５，４．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３２，３．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５５７（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５５５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２３６】
実施例５６
３−（４−｛２−［３−エチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａ
３−（４−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．７７ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（３．６４ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に炭酸セシウム（２．４９ｇ，７．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５５℃にて１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄した後、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン濃度勾配）により精製し、標記化合物（３．８０ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６６，４．２０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．４７，４．４３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．２６，３．０８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］６９１（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２３７】
工程Ｂ
【化１３１】
2005517643.tif 000133
２−メチル−３−（４−｛２−［２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（３．８０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．７６ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ，ｄ＝０．７２８）の溶液にトリフルオロ酢酸（６６ｍＬ）を滴加した。反応混合物を常温にて４時間撹拌し、減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を洗浄した後、乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．２２，４．１８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２６，３．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．０４，３．０２（ＡＢｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５７１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５６９（Ｍ−Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン中３３％アセトン）
【０２３８】
工程Ｃ
【化１３２】
2005517643.tif 000134
３−（４−｛２−［３−エチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−３−（４−｛２−［２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．５００ｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０３９ｇ，０．９６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ディスパージョン）のスラリーを１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。ヨードエタン（０．７０ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ，ｄ＝１．９７５）を加え、次いで、反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４３，４．３９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．２２，４．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２６，３．１２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３９】
工程Ｄ
３−（４−｛２−［３−エチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸：３−（４−｛２−［３−エチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．３１ｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）のエタノール（９ｍＬ）の溶液を１時間還流し、常温まで冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物（０．２５６ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４２，４．３８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３１，３．０８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５７１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５６９（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２４０】
実施例５７
３−（４−｛２−［３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用いて標記化合物を調製し、減圧濃縮し、標記化合物（０．１３９ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４２，４．４０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．９５−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＩ＋］６０１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５９９（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２４１】
実施例５８
２−ブトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用いて標記化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％アセトン）により精製し、標記化合物（０．６２ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４６，４．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９８，２．９２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５３７（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５３５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２４２】
実施例５９
３−｛４−［２−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−ブトキシ−２−メチル−プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用いて標記化合物を調製し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物（５．５ｍｇ，２工程で１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４３，４．３５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９７，２．９１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５４５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５４３（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２４３】
実施例６０
３−｛４−［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−ブトキシ−２−メチル−プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用いて標記化合物を調製し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物（５．５ｍｇ，２工程で１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．３８，３．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．９９−２．９３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．９９，２．９３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］４６９（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４６７（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２４４】
実施例６１
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用いて標記化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（４８ｍｇ，２工程で３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４０，４．３６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＩ＋］４９５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４９３（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２４５】
実施例６２
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
実質的に本明細書に記載した手順を用いて標記化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（８８ｍｇ，２工程で６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４０，４．３６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＩ＋］４９５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４９３（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２４６】
実施例６３
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１３３】
2005517643.tif 000135
工程Ａ
３−（４−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．５５ｇ，５．１５５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（３．１９ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．１８ｇ，６．７０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５５℃にて１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄した後、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１７％アセトン）により精製し、標記化合物（３．４６ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８７−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．７９，４．０７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．４７，４．４３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２４，３．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］６９１（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．４９（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２４７】
工程Ｂ
２−メチル−３−（４−｛２−［２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル：３−（４−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（３．４６ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．６ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ，ｄ＝０．７２８）の溶液にトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を常温にて２時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．４４，４．３８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０７−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２７，３．０９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．０４，３．０２（ＡＢｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５７１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５６９（Ｍ−Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．０７（ヘキサン中３３％アセトン）
【０２４８】
工程Ｃ
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−３−（４−｛２−［２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．５４４ｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０４２ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ディスパージョン）のスラリーを１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。ヨードメタン（０．６０ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ，ｄ＝２．２８）を加え、次いで反応混合物を常温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４６，４．３８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．２６，３．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５８５（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン中５０％アセトン）
【０２４９】
工程Ｄ
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸：２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム（０．７ｍＬ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、洗浄し、乾燥し、濃縮し、標記化合物（０．１８６ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４５，４．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３２，３．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［ＥＩ＋］５５７（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５５５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２５０】
実施例６４
２，２−ジメチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
工程Ａ
２，２−ジメチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（３１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて１５時間加熱した。混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、油状物とした。バイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィー（濃度勾配溶出法，２：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：４ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、油状物（６９ｍｇ，９４％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認した。
【０２５１】
工程Ｂ
２，２−ジメチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
工程Ａで得られたエステル（６６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて２０時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で希釈した。混合した酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、泡状物質（６２ｍｇ，９７％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認した。
【０２５２】
実施例６５
２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａ
【化１３４】
2005517643.tif 000136
（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（２．３５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を臭化ｐ−メチルベンジル（２．９０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（３．３０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（３．７７ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下、氷浴中で３０分間撹拌した後、室温まで１６時間昇温した。次いで反応混合物をろ過した後、１Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）をろ液に加えた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物（４．１１ｇ）を１００％塩化メチレン、次いで９７．５：２．５塩化メチレン：メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［１−（４−メチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（３．６７ｇ）（９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値２７７．実測値ｍ／ｚ２７７（１００％）．
【０２５３】
工程Ｂ
【化１３５】
2005517643.tif 000137
化合物［１−（４−メチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（１．６０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２８ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン，０．２５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで昇温し、窒素雰囲気下、１５分間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却した後、ヨウ化１−プロピル（１．０８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで昇温し、３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（２８ｍＬ）で反応をクエンチした後、酢酸エチルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗生成物を１０：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［１−（４−メチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（１．４０ｇ）（７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値３１９．実測値ｍ／ｚ３１９（１００％）．
【０２５４】
工程Ｃ
【化１３６】
2005517643.tif 000138
［１−（４−メチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（１．６７ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍＬ）で処理し、１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。得られた残渣を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、［１−（４−メチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］−酢酸（１．５６ｇ）（９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ−）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ４（Ｍ−１）計算値３０３．実測値ｍ／ｚ３０３（１００％）．
【０２５５】
工程Ｄ
【化１３７】
2005517643.tif 000139
ホウ素−ＴＨＦ複合体の１ＭＴＨＦ（５３．１ｍＬ，５３．１ｍｍｏｌ）溶液に、［１−（４−メチル−ベンジル）−２，５−ジオキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］酢酸（３．２３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加した後、窒素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を９７．５／２．５塩化メチレン：メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン（２．４６ｇ）（８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２５Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）計算値２７７．実測値ｍ／ｚ２７７（１００％）．
【０２５６】
工程Ｅ
【化１３８】
2005517643.tif 000140
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン（２．４６ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．４６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３３ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液をｐ−トルエンスルホン酸無水物（４．６５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗生成物を１００％塩化メチレン、次いで９７．５：２．５塩化メチレン：メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（３．３１ｇ）（８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４３１．実測値ｍ／ｚ４３１（１００％）．
【０２５７】
工程Ｆ
【化１３９】
2005517643.tif 000141
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．８０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（１．２６ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０４ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、５５℃にて１７時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗生成物を７：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．０２ｇ）（６８％）を得た。ジアステレオマー生成物をキラルＨＰＬＣ（９０：１０ヘプタン：ＩＰＡ，２８０ｍＬ／ｍｉｎ，２２０ｎｍ）により分割し、生成物を＞９９％ｄｅで得た。
Ｒｆ＝０．４９（１：１アセトン：ヘキサン）．１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３４Ｈ４３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値５５９．実測値ｍ／ｚ５５９（１００％）．
【０２５８】
工程Ｇ
【化１４０】
2005517643.tif 000142
２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．４５６ｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、加熱し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。得られた残渣を酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸（０．４１９ｇ）（９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５３１．２８５９．実測値ｍ／ｚ５３１．２８６６．
【０２５９】
実施例６６
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸の調製
工程Ａ
【化１４１】
2005517643.tif 000143
（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（６．４８ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を０℃にて２−（ブロモメチル）ナフタレン（９．１５ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（４．５３ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（１５．６１ｇ，０．１１３ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温まで昇温し、窒素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、１Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）をろ液に加えた。ろ液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗製の油状物を２：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１−ナフタレン−２−イルメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（６．２７ｇ）（５３％）を得た。
Ｒｆ＝０．３２（１：１ヘキサン：アセトン）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０２６０】
工程Ｂ
【化１４２】
2005517643.tif 000144
化合物（１−ナフタレン−２−イルメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（６．２９ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン，０．９７ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで昇温し、窒素雰囲気下、２０分間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却した後、塩化４−メトキシ−ベンジル（６．３５ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチした後、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗生成物を４：１ヘキサン：アセトンの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（８．３１ｇ）（９５％）を得た。
Ｒｆ＝０．４４（１：１ヘキサン：アセトン）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０２６１】
工程Ｃ
【化１４３】
2005517643.tif 000145
［３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（８．３１ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で処理し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテルおよび水で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、得られた酸（８．０８ｇ）（１００％）を精製せずに使用した。粗製の酸（８．０８ｇ，推定１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ホウ素−ＴＨＦ複合体の１ＭＴＨＦ溶液（１１６．０ｍＬ，０．１１６ｍｏｌ）を滴加した後、窒素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。メタノール（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を３：１〜２：１ヘキサン：アセトンの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−イミダゾリジン−２−オン（５．１０ｇ）（６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋１）計算値３９１．実測値ｍ／ｚ３９１（１００％）．
【０２６２】
工程Ｄ
【化１４４】
2005517643.tif 000146
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−イミダゾリジン−２−オン（５．１０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．６２ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４８ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸無水物（６．８２ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を３：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、トルエン−４−スルホン酸２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（６．７４ｇ）（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値５４５．実測値ｍ／ｚ５４５（１００％）．
【０２６３】
工程Ｅ
【化１４５】
2005517643.tif 000147
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．２３１ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）、２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（１．７４ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１７時間６５℃まで加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗生成物を８：１次いで７：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．５３ｇ）（７８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４３（１：１アセトン：ヘキサン）．１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４２Ｈ４５Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋１）計算値６７３．実測値ｍ／ｚ６７３（１００％）．
【０２６４】
工程Ｆ
【化１４６】
2005517643.tif 000148
３−（４−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．５４ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．５３ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を３：１次いで１：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−３−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．２５ｇ）（１００％）を得た。ジアステレオマー混合物はキラルＨＰＬＣ（２：３ＩＰＡ：ヘプタン移動層，１４ｍＬ／ｍiｎ，２２５ｎｍ）により分割することができ、２−メチル−３−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（＞９９％ｄｅ）を得た。
Ｒｆ＝０．１９（１：１アセトン：ヘキサン）．１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３４Ｈ３７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値５５３．実測値ｍ／ｚ５５３（１００％）．
【０２６５】
工程Ｇ
【化１４７】
2005517643.tif 000149
２−メチル−３−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．２７５ｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液，０．０３０ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ヨードメタン（０．１４１ｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、３時間撹拌した。１Ｎ塩酸（５ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を４：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．２６８ｇ）（９５％）を得た。ジアステレオマー生成物をキラルＨＰＬＣ（８ｘ３２ｃｍ  キラルパック  ＡＤ，１００％ＩＰＡ，３５０ｍＬ／ｍiｎ，２７０ｎｍ）により分割し、生成物（＞９９％ｄｅ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．Ｒｆ＝０．３５（１：１アセトン：ヘキサン）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３５Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値５６７．実測値ｍ／ｚ５６７（１００％）．
【０２６６】
工程Ｈ
【化１４８】
2005517643.tif 000150
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１６１ｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）で処理し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧濃縮し、２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸（０．１１３ｇ）（７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３３Ｈ３５Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５３９．２５４６．実測値ｍ／ｚ５３９．２５４８．
【０２６７】
実施例６７
２−メチル−３−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１４９】
2005517643.tif 000151
２−メチル−３−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０２１ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧濃縮し、２−メチル−３−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸（０．０２１ｇ）（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３２Ｈ３３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５２５．２３８９．実測値ｍ／ｚ５２５．２３８２．
【０２６８】
実施例６８
３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａ
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．４０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液，０．０９４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０４０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および臭化３−メトキシ−ベンジル（０．２９ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、１．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を２：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．２８ｇ）（５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．Ｒｆ＝０．４１（１：１アセトン：ヘキサン）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋１）計算値５４７．実測値ｍ／ｚ５４７（１００％）．
【０２６９】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．２８ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧濃縮し、３−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸（０．２５７ｇ）（９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），６．７９−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ），４．３８，４．２８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９２Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ），３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），３．３０，３．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ），２．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ３５Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５１９．２４９５．実測値ｍ／ｚ５１９．２５０４．
【０２７０】
実施例６９
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１５０】
2005517643.tif 000152
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１０９ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液，０．０２１ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて２０分間撹拌した。反応物を臭化２−トリフルオロメチルベンジル（０．０９２ｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、３時間撹拌した。酸で反応をクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、真空中で溶媒を留去し、得られた粗製の酸を分取用ＨＰＬＣにより精製し、２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸（０．０９６ｇ）（６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５５７．２２６３．実測値ｍ／ｚ５５７．２２７４．
【０２７１】
実施例７０
３−（４−｛２−［１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１５１】
2005517643.tif 000153
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１２ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液，０．０２３ｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて２０分間撹拌した。反応物を塩化２−メトキシ−ベンジル（０．０６６ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、３時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で溶媒を留去し、得られた粗製の酸を分取用ＨＰＬＣにより精製し、３−（４−｛２−［１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸（０．０７７ｇ）（５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ３５Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５１９．２４９５．実測値ｍ／ｚ５１９．２５１５．
【０２７２】
実施例７１
【化１５２】
2005517643.tif 000154
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（５４ｍｇ）の混合物の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（０．２５３ｍｍｏｌ）（１０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を常温にて２０分間放置した。次いで臭化４−トリフルオロメチルベンジル（６１ｍｇ）を加え、得られた混合物を常温にて終夜放置した。反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。次いで有機層を１Ｎ塩酸（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物にエタノール（５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流した。次いで有機溶媒を減圧下にて留去し、残渣を塩化メチレン および１Ｎ塩酸に溶解した。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＭＳ／ＬＣにより精製し、標記化合物（３５ｍｇ）（４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４９（bｓ，１Ｈ），４．４５，４．３９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．２８，３．１４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５５７．２２６３，実測値５５７．２２５７．
【０２７３】
実施例７２
３−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１５３】
2005517643.tif 000155
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ）の混合物の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（０．４５ｍｍｏｌ）（１８ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温にて２０分間放置した。次いで臭化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（０．０８ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温にて終夜放置した。反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。次いで有機層を１Ｎ塩酸（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物にエタノール（５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流した。次いで有機溶媒を減圧下にて留去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸に溶解した。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＭＳ／ＬＣにより精製し、標記化合物（４５ｍｇ）（４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８，７．１６（ＡＢｑ，４Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３８，４．２９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６９（ｂｓ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２５，３．１１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３３Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｆ（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５６３．２９２１，実測値５６３．２９１７．
【０２７４】
実施例７３
【化１５４】
2005517643.tif 000156
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ）の混合物の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（０．４５ｍｍｏｌ）（１８ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温にて２０分間放置した。次いで２−ブロモメチルナフタレン（９９ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温にて終夜放置した。反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。次いで有機層を１Ｎ塩酸（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物にエタノール（５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流した。次いで有機溶媒を減圧下にて留去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸に溶解した。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＭＳ／ＬＣにより精製し、標記化合物（５１ｍｇ）（５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１１（bｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２３，３．０９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｆ（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５５７．２４５２，実測値５５７．２４３９．
【０２７５】
実施例７４
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ）の混合物の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（０．４５ｍｍｏｌ）（１８ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温にて２０分間放置した。次いで塩化３，４−ジメチルベンジル（０．０７ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温にて終夜放置した。反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。次いで有機層を１Ｎ塩酸（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物にエタノール（５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流した。次いで有機溶媒を減圧下にて留去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸に溶解した。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＭＳ／ＬＣにより精製し、標記化合物（５４ｍｇ）（５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３４，４．２５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．３１（ｂｓ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２５，３．１１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｆ（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５３５．２６０８，実測値５３５．２６１４．
【０２７６】
実施例７５
３−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ）の混合物の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（０．４０ｍｍｏｌ）（１６ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温にて２０分間放置した。臭化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（０．０７ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温にて終夜放置した。反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。次いで有機層を１Ｎ塩酸（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物にエタノール（５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流した。次いで有機溶媒を減圧下にて留去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸に溶解した。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＭＳ／ＬＣにより精製し、標記化合物（４０ｍｇ）（４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３７，４．２８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．２４（ｂｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３１，３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）６１３．２８８９，実測値６１３．２８７２．
【０２７７】
実施例７６
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ）の混合物の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（０．４０ｍｍｏｌ）（１６ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温にて２０分間放置した。２−ブロモメチルナフタレン（８９ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温にて終夜放置した。反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。次いで有機層を１Ｎ塩酸（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物にエタノール（５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流した。次いで有機溶媒を減圧下にて留去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸に溶解した。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＭＳ／ＬＣにより精製し、標記化合物（５１ｍｇ）（５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２９，３．１３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）６０７２４２０，実測値６０７２４１７．
【０２７８】
実施例７７
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ）の混合物の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（１６ｍｇ）（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて２０分間放置した。次いで塩化３，４−ジメチルベンジル（０．０６ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温にて終夜放置した。反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。次いで有機層を１Ｎ塩酸（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物にエタノール（５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流した。次いで有機溶媒を減圧下にて留去し、残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸に溶解した。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＭＳ／ＬＣにより精製し、標記化合物（５４ｍｇ）（５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３３，４．２５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．０７（ｂｓ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３２，３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５８５．２５７６，実測値５８５．２５７８．
【０２７９】
実施例７９
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、収率は（０．１９２ｇ，５２％）であった。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５８１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５７９（Ｍ−Ｈ）−．
【０２８０】
実施例８０
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、収率は（０．１２７ｇ，３５％）であった。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５７３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５７１（Ｍ−Ｈ）−．
【０２８１】
実施例８１
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、収率は（０．２３８ｇ，６３％）であった。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５７３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５７１（Ｍ−Ｈ）−．
【０２８２】
実施例８２
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１５５】
2005517643.tif 000157
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、白色泡状固体（０．０８７ｇ，６４％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５９１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５８９（Ｍ−Ｈ）−．
【０２８３】
実施例８３
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、白色泡状固体（０．０２２ｇ，１８％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５２１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５１９（Ｍ−Ｈ）−．
【０２８４】
実施例８４
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、白色泡状固体（０．１０７ｇ，８０％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５７４，５７７（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５７３，５７５（Ｍ−Ｈ）−．
【０２８５】
実施例８５
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、白色泡状固体（０．１０７ｇ，８４％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５４３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５４１（Ｍ−Ｈ）−．
【０２８６】
実施例８６
３−（４−｛２−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、白色泡状固体（０．０８２４ｇ，６５％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５４３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５４１（Ｍ−Ｈ）−．
【０２８７】
実施例８７
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、白色泡状固体（０．０７５３ｇ，５８％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５４３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５４１（Ｍ−Ｈ）−．
【０２８８】
実施例８８
３−｛４−［２−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、油状物になるまで濃縮し、これをＭＳ／ＬＣにより精製し、油状物（２５ｍｇ，２５％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２８９】
実施例８９
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
冷却した（０℃）２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（７８．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（８．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ｗ／ｗ）を加えた。５分後、反応混合物を冷却バスから取り出し、常温まで昇温する間、１時間撹拌した。溶液を再び０℃まで冷却した後、臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル（５９μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却バスを取り除き、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）で処理し、常温にて１４時間撹拌した。濃縮し、メタノールを留去した後、残渣をジエチルエーテルおよび水で分液した。水層を濃塩酸でｐＨ２に調節した後、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮し、これをＭＳ／ＬＣにより精製し、油状物（３３ｍｇ，３１％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５７３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２９０】
実施例９０
３−（４−｛２−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
冷却した（０℃）２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（８２．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（９．２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ｗ／ｗ）を加えた。５分後、反応混合物を冷却バスから取り出し、常温まで昇温する間、１時間撹拌した。溶液を再び０℃まで冷却した後、臭化４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル（１４８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却バスを取り除き、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）で処理し、常温にて１８時間撹拌した。濃縮し、メタノールを留去した後、残渣をジエチルエーテルおよび水で分液した。水層を濃塩酸でｐＨ２に調節した後、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮し、ＭＳ／ＬＣにより精製し、油状物（４１ｍｇ，３７％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２９１】
実施例９１
３−（４−｛２−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製し、油状物になるまで濃縮し、これをＭＳ／ＬＣにより精製し、油状物（４５ｍｇ，４１％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２９２】
実施例９２
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａ
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１５６】
2005517643.tif 000158
冷却した（０℃）２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ｗ／ｗ）を加えた。５分後、反応混合物を冷却バスから取り出し、常温まで昇温する間、１．５時間撹拌した。溶液を再び０℃まで冷却した後、臭化３−（トリフルオロメチル）ベンジル（２１７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却バスを取り除き、混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮した。粗生成物をバイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，５：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物の混合物であり、二種の近い溶出化合物として対応する置換−ベンジルエステルである油状物（２７３ｍｇ）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５８５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２９３】
工程Ｂ
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１５７】
2005517643.tif 000159
工程Ａで得られたエステル（２７０ｍｇ）の無水エタノール（４．５ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（１．９ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて２０時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮し、バイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，３：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：２ヘキサン：酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、泡状物質（７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５５７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２９４】
実施例９３
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１５８】
2005517643.tif 000160
工程Ａ
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
冷却した（０℃）２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ｗ／ｗ）を加えた。５分後、反応混合物を冷却バスから取り出し、常温まで昇温する間、１．５時間撹拌した。溶液を再び０℃まで冷却した後、臭化３，４−ジクロロベンジル（２１８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却バスを取り除き、混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮した。粗生成物をバイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，５：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物の混合物であり、二種の近い溶出化合物として対応する置換−ベンジルエステルである油状物（３２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５８６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２９５】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａで得られたエステル（３２０ｍｇ）の無水エタノール（５．５ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて２０時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮し、バイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，３：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：２ヘキサン：酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、泡状物質（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５５８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２９６】
実施例９４
３−（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりの手順により標記化合物を調製した。
【０２９７】
実施例９５
３−（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａ
３−（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
冷却した（０℃）水素化ナトリウム（４１ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ｗ／ｗ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）懸濁液に、２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（２９４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。５分後、反応混合物を冷却バスから取り出し、常温まで昇温する間、４５分間撹拌した。溶液を再び０℃まで冷却した後、臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（４２３ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却バスを取り除き、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮した。粗生成物をバイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，５：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物の混合物であり、二種の近い溶出化合物として対応する置換−ベンジルエステルである油状物（３８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］６５３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２９８】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａで得られたエステル（３７８ｍｇ）の無水エタノール（４ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて２０時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮し、バイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，３：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：２ヘキサン：酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、泡状物質（２６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］６２５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０２９９】
実施例９６
３−（４−｛２−［１−（４−ベンゾイル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａ
３−（４−｛２−［１−（４−ベンゾイル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
冷却した（０℃）水素化ナトリウム（４５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ｗ／ｗ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に、２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（３２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。５分後、反応混合物を冷却バスから取り出し、常温まで昇温する間、３０分間撹拌した。溶液を再び０℃まで冷却した後、４−（ブロモメチル）ベンゾフェノン（１８８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却バスを取り除き、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮した。粗生成物をバイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，２：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：２ヘキサン：酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物（４６ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］６２１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３００】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［１−（４−ベンゾイル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａで得られたエステル（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて１４時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮し、これをＭＳ／ＬＣにより精製し、油状物（２６ｍｇ，７％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５９３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３０１】
実施例９７
３−（４−｛２−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
冷却した（０℃）水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ｗ／ｗ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に、２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（１２８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。５分後、反応混合物を冷却バスから取り出し、常温まで昇温する間、４５分間撹拌した。溶液を再び０℃まで冷却した後、塩化４−イソプロピルベンジル（１２６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却バスを取り除き、混合物を５０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮した。粗生成物をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）で処理し、常温にて２４時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮し、これをＭＳ／ＬＣにより精製し、泡状物質（１１０ｍｇ，６９％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３０２】
実施例９８
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−１−（６−メチル−ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
実質的に本明細書中に記載のとおりに、標記化合物を調製し、油状物になるまで濃縮し、これをＭＳ／ＬＣにより精製し、白色固体（８３ｍｇ，５０％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５５３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
工程Ａで得られたエステル（６９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、泡状物質（６２ｍｇ，１００％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］６２５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３０３】
実施例９９
２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸（ジアステレオマー４）
工程Ａ
２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマー４）
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（異性体２）（４３ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（異性体２）（７２ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６１ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を２３℃にて加え、懸濁液を５５℃で７時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ塊をＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を１Ｎ塩酸（３５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水（２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状物になるまで濃縮した。バイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，４：１ヘキサン：アセトン〜１：１ヘキサン：アセトン）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物（７２ｍｇ，８７％）（ジアステレオマー４）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５８５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３０４】
工程Ｂ
２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸（ジアステレオマー４）
工程Ａで得られたエステル（７２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて２０時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、油状物（６４ｍｇ，９４％）（ジアステレオマー４）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］５５７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３０５】
実施例１００
２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
工程Ａ
【化１５９】
2005517643.tif 000161
粗生成物のヨウ化３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［２−（トリフェニル−□５−ホスファニル）エチル］イミダゾリジン−２−オン（０．６５ｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液，０．０８１ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて２０分間撹拌し、イリドを得た。次いで３−（４−ホルミル−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．２１ｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、イリド混合物に室温にて滴加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を６：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロペニル｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０７０ｇ）（１８％）を得た。
Ｒｆ＝０．２２（１：１アセトン：ヘキサン）．１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｆ３（Ｍ＋１）計算値５８１．実測値ｍ／ｚ５８１（１００％）．
【０３０６】
工程Ｂ
【化１６０】
2005517643.tif 000162
２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロペニル｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０６９ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（７０ｍｇ）の混合物の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を窒素次いで水素雰囲気にした後、水素風船下、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をハイフロでろ過し、溶媒を減圧濃縮し、２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０６９ｇ）（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｆ３（Ｍ＋１）計算値５８３．実測値ｍ／ｚ５８３（１００％）．
【０３０７】
工程Ｃ
【化１６１】
2005517643.tif 000163
２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０６２ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理し、１時間還流し、加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧濃縮し、２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸（０．０６２ｇ）（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５５５．２４７１．実測値ｍ／ｚ５５５．２４５９．
【０３０８】
実施例１０１
３−（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１６２】
2005517643.tif 000164
工程Ａ
３−（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて１４時間加熱した。混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、油状物を得た。バイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，５：１〜１：１ヘキサン：アセトン）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物（７２ｍｇ，７３％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］６６６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３０９】
工程Ｂ
３−（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
工程Ａで得られたエステル（７０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）／塩化メチレン（２ｍＬ）の溶液を２３℃にて７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で分液した。酢酸エチル層を水（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、得られた油状物をバイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，１００％塩化メチレン〜１０：１塩化メチレン：メタノール）でのクロマトグラフィーにより精製し、油状物（３１ｍｇ，４８％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］６１０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３１０】
実施例１０２
２，２−ジメチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１６３】
2005517643.tif 000165
工程Ａ
２，２−ジメチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（３１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて１５時間加熱した。混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）を洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、油状物を得た。バイオタージュ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカカートリッジ（濃度勾配溶出法，２：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：４ヘキサン：酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物（６４ｍｇ，８８％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３１１】
工程Ｂ
２，２−ジメチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
工程Ａで得られたエステル（６１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて２０時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチルからの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、泡状物質（５６ｍｇ，９７％）を得た。
ＭＳ［ＥＩ＋］４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認。
【０３１２】
実施例１０３
【化１６４】
2005517643.tif 000166
工程Ａ
【化１６５】
2005517643.tif 000167
実施例１３で得られたヒダントイン（４．０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）および塩化３，４−ジメチルベンジル（２．５ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を一緒にＤＭＦ（１００ｍＬ）中で撹拌した。炭酸カリウム（８．９ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（３．０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５℃にて１６時間乾燥チューブ下で加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸（３００ｍＬ）にゆっくり加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルキル化されたヒダントイン（１．６ｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３６６．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３６７．３，Ｍ−３６５．４）
【０３１３】
【化１６６】
2005517643.tif 000168
工程Ｂ
水素化ナトリウム（鉱油中６０％ディスパージョン，０．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で懸濁させ、乾燥チューブ下、０℃まで冷却した。これに、実施例１０３、工程Ａで得られた生成物（０．８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ゆっくり加え、０℃にて４５分間撹拌した。ヨードプロパン（０．２３ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、２．５時間撹拌した。塩酸（１Ｎ）をゆっくり加え、反応物を水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．７ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４０８．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４０９．３）
【０３１４】
工程Ｃ
【化１６７】
2005517643.tif 000169
水素化リチウムアルミニウム（０．０８４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、乾燥チューブ下０℃まで冷却した。これに、実施例１０３、工程Ｂで得られた生成物（０．７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ゆっくり加え、２０分間撹拌した。塩酸（５Ｎ，５ｍＬ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．５３ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３９２．６）；ＭＳ（Ｍ＋，３９３．２）
【０３１５】
工程Ｄ
【化１６８】
2005517643.tif 000170
三臭化ホウ素を塩化メチレン中にて撹拌し、０℃まで冷却した。実施例１０３、工程Ｃで得られた生成物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を水に加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、所望の粗生成物（０．５ｇ）を得た。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３７８．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３７９．３）
【０３１６】
工程Ｅ
【化１６９】
2005517643.tif 000171
実施例１０３、工程Ｄで得られた生成物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモイソ酪酸エチル（０．５７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）中にてともに撹拌した。炭酸カリウム（粉末状，アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．７２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、注意深く、５Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に加え、得られた溶液を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．４８ｇ）を得た。
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４９２．７）；ＭＳ（Ｍ＋，４９３．３）
【０３１７】
工程Ｆ
【化１７０】
2005517643.tif 000172
実施例１０３、工程Ｅで得られた生成物（０．４５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．０４ｇ，１．８ｍｍｏｌ，水（２ｍＬ）中）を加え、常温にて終夜撹拌した。反応物を水に加え、エーテルで洗浄した。水層を５Ｎ塩酸で酸性にした後、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、減圧下に置き、所望の生成物（０．３７ｇ）を得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４６４．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４６５．３，Ｍ−，４６３．４）
【０３１８】
実施例１０４
【化１７１】
2005517643.tif 000173
工程Ａ
【化１７２】
2005517643.tif 000174
実施例１３で得られたヒダントイン（３．０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）および臭化ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），２．４ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中にてともに撹拌した。炭酸カリウム（粉末状，アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），６．７ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を乾燥チューブ下５０℃まで４時間加熱した。反応物を冷却し、５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）にゆっくり加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルキル化されたヒダントイン（２．８ｇ）を得た。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３９４．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３９５．２，Ｍ−，３９３．３）
【０３１９】
工程Ｂ
【化１７３】
2005517643.tif 000175
水素化ナトリウム（鉱油中６０％ディスパージョン，０．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中にて懸濁し、乾燥チューブ下０℃まで冷却した。これに、実施例１０４、工程Ａで得られた生成物（０．９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ゆっくり加え、０℃にて９０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、３０分間撹拌した。塩酸（５Ｎ，１ｍＬ）をゆっくり加え、反応をクエンチした後、水（７５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．８２ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４０８．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４０９．２）
【０３２０】
工程Ｃ
【化１７４】
2005517643.tif 000176
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１０４、工程Ｂで得られた生成物（０．８２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．１１４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．６１ｇ）として得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３９２．６）；ＭＳ（Ｍ＋，３９３．１）
【０３２１】
工程Ｄ
【化１７５】
2005517643.tif 000177
実施例１０４、工程Ｃで得られた生成物（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中にて撹拌し、三臭化ホウ素（０．２８ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。混合物を常温にて３０分間撹拌した後、メタノールをゆっくり加え、クエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）に加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、所望の粗生成物（０．５１ｇ）を得た。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３７８．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３７９．２）
【０３２２】
工程Ｅ
【化１７６】
2005517643.tif 000178
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１０４、工程Ｄで得られた生成物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．５７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（粉末状，アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．７２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．１３ｇ）を得た。
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４９２．７）；ＭＳ（Ｍ＋，４９３．３）
【０３２３】
工程Ｆ
【化１７７】
2005517643.tif 000179
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１０４、工程Ｅで得られた生成物（０．１２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．０２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物（０．０８９ｇ）を得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４６４．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４６５．１，Ｍ−，４６３．２）
【０３２４】
実施例１０５
【化１７８】
2005517643.tif 000180
工程Ａ
【化１７９】
2005517643.tif 000181
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１０４、工程Ａで得られた生成物（０．９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ディスパージョン，０．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．６８ｇ）を得た。
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４２２．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４２３．２）
【０３２５】
工程Ｂ
【化１８０】
2005517643.tif 000182
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１０５、工程Ａで得られた生成物（０．６８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．０９１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．６ｇ）として得た。
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４０６．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４０７．１）
【０３２６】
工程Ｃ
【化１８１】
2005517643.tif 000183
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１０５、工程Ｂで得られた生成物（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（０．２８ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物（０．５２ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３９２．６）；ＭＳ（Ｍ＋，３９３．２）
【０３２７】
工程Ｄ
【化１８２】
2005517643.tif 000184
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１０５、工程Ｃで得られた生成物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．５７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（粉末状，アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．７２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．３１ｇ）を得た。
Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝５０６．７）；ＭＳ（Ｍ＋，５０７．１）
【０３２８】
工程Ｅ
【化１８３】
2005517643.tif 000185
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１０５、工程Ｄで得られた生成物（０．３０ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．０４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物を泡状物質（０．２４４ｇ）として得た。
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４７８．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４７９．１，Ｍ−，４７７．２）
【０３２９】
実施例１０６
【化１８４】
2005517643.tif 000186
工程Ａ
【化１８５】
2005517643.tif 000187
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１０４、工程Ａで得られた生成物（０．９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、鉱油中水素化ナトリウムディスパージョン（０．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（０．２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．５６ｇ）を得た。
Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４３６．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４３７．２）
【０３３０】
工程Ｂ
【化１８６】
2005517643.tif 000188
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１０６、工程Ａで得られた生成物（０．５６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．０７６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．５１ｇ）として得た。
Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４２０．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４２１．１）
【０３３１】
工程Ｃ
【化１８７】
2005517643.tif 000189
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１０６、工程Ｂで得られた生成物（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（０．２３ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物（０．４５ｇ）を得た。
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４０６．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４０７．３）
【０３３２】
工程Ｄ
【化１８８】
2005517643.tif 000190
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１０６、工程Ｃで得られた生成物（０．４５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．５７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．２６ｇ）を得た。
Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝５２０．７）；ＭＳ（Ｍ＋，５２１．３）
【０３３３】
工程Ｅ
【化１８９】
2005517643.tif 000191
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１０６、工程Ｄで得られた生成物（０．２６ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．０３６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物（０．１８４ｇ）を得た。
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４９２．７）；ＭＳ（Ｍ＋，４９３．３，Ｍ−，４９１．４）
【０３３４】
実施例１０７
【化１９０】
2005517643.tif 000192
工程Ａ
【化１９１】
2005517643.tif 000193
実施例１７、工程Ａで得られたヒダントイン（４９０．６ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。混合物を水素化ナトリウム（オイル中６０％ディスパージョン，４５．７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分後、ヨウ化ｎ−プロピル（１１２μＬ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を無色の油状物（４１６．１ｍｇ，７８％）として得た。
Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ６（ＭＷ＝５３８．６９）；質量分析：（Ｍ＋ＮＨ４＋）＝５５６．３
【０３３５】
工程Ｂ
【化１９２】
2005517643.tif 000194
工程Ａで得られたエステル（０．４１１ｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで昇温し、３時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製の酸をさらなる精製なしで、続く反応に用いた。
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ６（ＭＷ＝４８２．５８）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４８３．２，（ＭＨ−）＝４８１．３
【０３３６】
工程Ｃ
【化１９３】
2005517643.tif 000195
工程Ｂで得られたヒダントインをエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した後、５Ｎ塩酸（５ｍＬ）を注意深く加え、クエンチした。混合物を３０分間撹拌した後、、さらに５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：２：１酢酸エチル：ヘキサン〜１００％酢酸エチル〜９：１酢酸エチル：メタノール）により精製し、所望のイミダゾロンを白色固体（２３７ｍｇ，２段階で６６％）として得た。
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４６６．５８）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４６７．３，（ＭＨ−）＝４６５．３
【０３３７】
実施例１０８
【化１９４】
2005517643.tif 000196
工程Ａ
【化１９５】
2005517643.tif 000197
実施例１４、工程Ｆで得られたエステル（１．８８ｇ，０．００５０ｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、α−クロロ−ｐ−キシレン（０．７７３ｇ，０．００５５ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウムで処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のヒダントイン（２．１０ｇ，８８％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４８０．２６）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８０．１
【０３３８】
工程Ｂ
【化１９６】
2005517643.tif 000198
水素化ナトリウム（０．０５０ｇ，０．００１１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。工程Ａで得られたヒダントイン（０．５０ｇ，０．００１０ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液として加えた。混合物を９０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０６８ｍＬ，０．００１１ｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。塩酸を加え、反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のヒダントイン（０．２４７ｇ，０．００１０ｍｏｌ）を得た。
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４９４．２８）；質量分析（ＭＨ＋）＝４９４．０
【０３３９】
工程Ｃ
【化１９７】
2005517643.tif 000199
工程Ｂで得られたヒダントイン（０．２４７ｇ，０．０００５０ｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２６９ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。溶媒を留去し、生成物を減圧下にて乾燥した。
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４３８．２２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４３９
【０３４０】
工程Ｄ
【化１９８】
2005517643.tif 000200
工程Ｃで得られた酸（０．２８９，０．０００６６ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４９ｇ，０．００６６ｍｏｌ）で処理した。１時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．２４９ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。翌日、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．２４９ｇ）を加え、反応を進行させた。反応物は撹拌したまま放置した。５日後、５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、水（５０ｍＬ）を加えた。水溶液を酢酸エチル（２Ｘ，５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、所望の酸を白色固体（０．０６２ｇ，２３％）として得た。
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４２２．５３）；質量分析（ＭＨ＋）＝４２３．２
【０３４１】
実施例１０９
【化１９９】
2005517643.tif 000201
工程Ａ
【化２００】
2005517643.tif 000202
実施例１３で得られたヒダントイン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、塩酸２−（クロロメチル）キノリン（０．９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合した。炭酸カリウム（２．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を乾燥チューブ下５０℃まで終夜加熱した。反応混合物を塩酸（１Ｎ，５０ｍＬ）に加え、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、７：３ヘキサン／酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物を固体（０．８ｇ）として得た。
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（ＭＷ＝３８９．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３９０．２）
【０３４２】
工程Ｂ
【化２０１】
2005517643.tif 000203
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１０９、工程Ａで得られた生成物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），鉱油中６０％ディスパージョン，０．０６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．１４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．４１ｇ）を得た。
Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３（ＭＷ＝４３１．５）；ＭＳ（Ｍ＋，４３２．１）
【０３４３】
工程Ｃ
【化２０２】
2005517643.tif 000204
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１０９、工程Ｂで得られた生成物（０．４ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．０５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．４５ｇ）として得た。
Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝４１５．５）；ＭＳ（Ｍ＋，４１６．２）
【０３４４】
工程Ｄ
【化２０３】
2005517643.tif 000205
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１０９、工程Ｃで得られた生成物（０．３９ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（０．１９ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物（０．４７ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝４０１．５）；ＭＳ（Ｍ＋，４０２．２）
【０３４５】
工程Ｅ
【化２０４】
2005517643.tif 000206
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１０９、工程Ｄで得られた生成物（０．３７ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．４８ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（粉末状，アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．５８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．０５ｇ）を得た。
Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝５１５．７）；ＭＳ（Ｍ＋，５１６．３）
【０３４６】
工程Ｆ
【化２０５】
2005517643.tif 000207
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１０９、工程Ｅで得られた生成物（０．０５ｇ，０．１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．０７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．０２２ｇ）を得た。
Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４８７．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４８８．３，Ｍ−，４８６．４）
【０３４７】
実施例１１０
【化２０６】
2005517643.tif 000208
工程Ａ
【化２０７】
2005517643.tif 000209
実施例１３で得られたメトキシエーテル（３．０ｇ，０．０１２ｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ｐ−メチルクロロベンゼン（１．８７ｇ，０．０１３ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（６．６２ｇ，０．０４８ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製し、所望のヒダントイン（３．１５ｇ，７５％）を得た。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３５２．１８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３５３
【０３４８】
工程Ｂ
【化２０８】
2005517643.tif 000210
工程Ａで得られたヒダントイン（０．７５０ｇ，０．００２１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０９１ｇ，０．００２３ｍｏｌ）で処理した後、１−ヨード−プロパン（０．２２８ｍＬ，０．００２３ｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製し、所望の生成物（０．４５４ｇ，５５％）を得た。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３９４．５２）；質量分析（ＭＨ＋）＝３９５．２
【０３４９】
工程Ｃ
【化２０９】
2005517643.tif 000211
水素化リチウムアルミニウム（０．０６５１ｇ，０．００１７ｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。工程Ｂで得られたヒダントインのＴＨＦ溶液を加えた。反応物を室温にて終夜撹拌した。５Ｎ塩酸を加え、反応をクエンチした。３０分間撹拌後、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物（０．４００ｇ，９６％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３７８．２３）；質量分析（ＭＨ＋）＝３７９．２ 
【０３５０】
工程Ｄ
【化２１０】
2005517643.tif 000212
工程Ｃで得られたメトキシエーテル（０．４００ｇ，０．００１ｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、三臭化ホウ素（０．２００ｍＬ，０．００２ｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴加した。約３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール／塩化メチレンを滴加し、反応をクエンチした。溶媒を濃縮し、得られた物質を塩化メチレンに溶解した。有機層を水、次いでブラインで抽出した。溶媒を留去し、フェノール（０．３３４ｇ，９２％）が得られ、さらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３６４．２２）；質量分析（ＭＨ＋）＝３６５．２
【０３５１】
工程Ｅ
【化２１１】
2005517643.tif 000213
工程Ｄで得られたフェノール（０．３３４ｇ，０．０００９２ｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．４０４ｍＬ，０．００２８ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（０．５０８ｇ，０．００３７ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１１０ｇ，０．０００９２ｍｏｌ）で処理した。反応物を５５℃にて終夜撹拌した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を水、次いでブラインで抽出した後、濃縮し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、エステル（０．２０５ｇ，４６％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４７８．２８）；質量分析（ＭＨ＋）＝４７９．３
【０３５２】
工程Ｆ
【化２１２】
2005517643.tif 000214
工程Ｅで得られたエステル（０．２０５ｇ，０．０００４３ｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウムの水溶液（１ｍＬ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）を溶液に加えた。次いで溶液を１Ｎ塩酸を用い、酸性化してｐＨ＝３とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、所望のカルボン酸（０．１２８ｇ，６６％）を得た。
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４５０．５８）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５１．２
【０３５３】
実施例１１１
【化２１３】
2005517643.tif 000215
工程Ａ
【化２１４】
2005517643.tif 000216
実施例１１０；工程Ａで得られたヒダントイン（０．７４８ｇ，０．００２１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０９１ｇ，０．００２３ｍｏｌ）で処理した後、１−ヨード−ヘキサン（０．３３９ｍＬ，０．００２３ｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．６２２ｇ，６８％）を得た。
Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５０２．２３）；質量分析（ＭＨ＋）＝４４７．１
【０３５４】
工程Ｂ
【化２１５】
2005517643.tif 000217
水素化リチウムアルミニウム（０．６２２ｇ，０．００１４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。工程Ａで得られたヒダントインのＴＨＦ溶液を加えた。反応物を室温にて３０分間撹拌した。５Ｎ塩酸を加え、反応をクエンチした。３０分間撹拌した後、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。粗生成物（０．５５６ｇ，９５％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５０２．２３）；質量分析（ＭＨ＋）＝４４７．１
【０３５５】
工程Ｃ
【化２１６】
2005517643.tif 000218
工程Ｂで得られたメトキシエーテル（０．５５６ｇ，０．００１３ｍｏｌ）を塩化メチレン（７ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、三臭化ホウ素（０．２５０ｍＬ，０．００２６ｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴加した。約２０分間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール／塩化メチレンを滴加し、反応をクエンチした。溶媒を留去し、得られた物質を塩化メチレンに溶解した。有機層を水、次いでブラインで抽出した。溶媒を留去した後、得られたフェノール（０．４６５ｇ，８８％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３６５．４８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３６６．３
【０３５６】
工程Ｄ
【化２１７】
2005517643.tif 000219
工程Ｃで得られたフェノール（０．４６５ｇ，０．００１１ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．５０４ｍＬ，０．００３４ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（０．６０７ｇ，０．００４４ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１３２ｇ，０．００１１ｍｏｌ）で処理した。反応物を５５℃にて終夜撹拌した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を水、次いでブラインで抽出した後、濃縮し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル；２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、エステル（０．２４１ｇ，４２％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４７９．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８０．３
【０３５７】
工程Ｅ
【化２１８】
2005517643.tif 000220
工程Ｄで得られたエステル（０．２４１ｇ，０．０００４６ｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウムの水溶液（１ｍＬ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）を溶液に加えた。次いで得られた溶液を１Ｎ塩酸を用い、酸性化してｐＨ＝３とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、所望のカルボン酸（０．０８９ｇ，４０％）を得た。
Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４５１．５７）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５２．３
【０３５８】
実施例１１２
【化２１９】
2005517643.tif 000221
工程Ａ
【化２２０】
2005517643.tif 000222
実施例１３で得られたヒダントイン（１．９２ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液を２−ブロモメチル−１−ナフタレン（１．８７ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２．３ｇ，１９ｍｍｏｌ）で連続して処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）をゆっくり加え、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：３：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルキル化されたヒダントインを白色固体（１．４７ｇ，４９％）として得た。
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３８８．４７）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３８９．２，（ＭＨ−）＝３８７．２
【０３５９】
工程Ｂ
【化２２１】
2005517643.tif 000223
工程Ａで得られたヒダントイン（６３７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。混合物を水素化ナトリウム（オイル中６０％ディスパージョン，７６．３ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）で処理し、１５分後ヨウ化ｎ−プロピル（１９２μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を黄色がかった油状物（６９３ｍｇ，９８％）として得た。
Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４３０．５５）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４３１．２
【０３６０】
工程Ｃ
【化２２２】
2005517643.tif 000224
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（９９．３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、窒素雰囲気下０℃にて、工程Ｂで得られたヒダントイン（０．６９３ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として加えた。１５分後、５Ｎ塩酸（５ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応をクエンチし、３０分間撹拌した後、水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のイミダゾロンを得た。粗生成物をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４１４．５５）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４１５．２
【０３６１】
工程Ｄ
【化２２３】
2005517643.tif 000225
工程Ｃで得られたイミダゾロンを塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（４７５μＬ，５．０ｍｍｏｌ）を滴加した後、反応混合物を室温まで昇温した。１時間後、溶液を再び０℃まで冷却し、メタノール（４ｍＬ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、反応をクエンチした。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した後、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のフェノールを油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４００．５３）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４０１．２，（ＭＨ−）＝３９９．３
【０３６２】
工程Ｅ
【化２２４】
2005517643.tif 000226
工程Ｄで得られたフェノールのエタノール（１５ｍＬ）溶液を２−ブロモイソ酪酸エチル（９００μＬ，６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）で連続して処理した。得られた混合物を５５〜６５℃まで終夜加熱した。１Ｎ塩酸（５ｍＬ）をゆっくり加え、反応をクエンチした後、さらに１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を塩化メチレン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：２：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のエステルをわずかに黄色の油状物（５３６．４ｍｇ，３段階で６５％）として得た。
Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝５１４．６７）；質量分析：（ＭＨ＋）＝５１５．４
【０３６３】
工程Ｆ
【化２２５】
2005517643.tif 000227
工程Ｅで得られたエステル（５１６．５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を水酸化リチウム（８８ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物を５０℃まで２時間加熱した後、溶媒を濃縮し、得られた油状物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸をわずかに黄色の泡状固体（３９２．８ｍｇ，８１％）として得た。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４８６．６２）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４８７．２，（ＭＨ−）＝４８５．４
【０３６４】
実施例１１３
【化２２６】
2005517643.tif 000228
工程Ａ
【化２２７】
2005517643.tif 000229
実施例１３で得られたメトキシエーテル（１．０ｇ，０．００４０ｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、３，５−ジフルオロブロモベンゼン（０．５７４ｍＬ，０．００４４ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２．２０ｇ，０．００８０ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル；４：１ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製し、所望のヒダントイン（０．７１０ｇ，４６％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３６６４．１４）；質量分析（ＭＨ＋）＝３７５．１
【０３６５】
工程Ｂ
【化２２８】
2005517643.tif 000230
工程Ａで得られたヒダントイン（０．７１０ｇ，０．００１９ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０８４ｇ，０．００２１ｍｏｌ）で処理した後、１−ヨード−プロパン（０．２００ｍＬ，０．００２１ｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製し、所望の生成物（０．７４２ｇ，９４％）を得た。
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４１６．１９）；質量分析（ＭＨ＋）＝４１７
【０３６６】
工程Ｃ
【化２２９】
2005517643.tif 000231
水素化リチウムアルミニウム（０．７４２ｇ，０．００１８ｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解した。工程Ｂで得られたヒダントインのＴＨＦ溶液を加えた。反応物を室温にて９０分間撹拌した。５Ｎ塩酸を加え、反応をクエンチした。３０分間撹拌後、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、濃縮した。粗生成物（０．６９０ｇ，９６％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４００．２０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４０１
【０３６７】
工程Ｄ
【化２３０】
2005517643.tif 000232
工程Ｃで得られたメトキシエーテル（０．６９０ｇ，０．００１７ｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、０℃まで冷却した。溶液に三臭化ホウ素（０．３２６ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を滴加した。約３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール／塩化メチレンを滴加し、反応をクエンチした。溶媒を濃縮し、得られた物質を塩化メチレンに溶解した。有機層を水、次いでブラインで抽出した。溶媒を留去した後、得られたフェノール（０．５５０ｇ，８４％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３８６．１８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３８７．２
【０３６８】
工程Ｅ
【化２３１】
2005517643.tif 000233
工程Ｄで得られたフェノール（０．０５５ｇ，０．００１４ｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．６２７ｍＬ，０．００４３ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（０．７７３ｇ，０．００５６ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１６８ｇ，０．００１４ｍｏｌ）で処理した。反応物を７７℃にて終夜撹拌した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を水、次いでブラインで抽出した後、濃縮し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、エステル（０．１３５ｇ，１９％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝５００．２５）；質量分析（ＭＨ＋）＝５０１．２
【０３６９】
工程Ｆ
【化２３２】
2005517643.tif 000234
工程Ｄで得られたエステル（０．１３５ｇ，０．０００２７ｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウムの水溶液（１ｍＬ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）を溶液に加えた。次いで溶液を１Ｎ塩酸を用い、酸性化してｐＨ＝３とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、所望のカルボン酸を得た。
Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４７２．２２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４７３．１
【０３７０】
実施例１１４
【化２３３】
2005517643.tif 000235
工程Ａ
【化２３４】
2005517643.tif 000236
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１０３、工程Ａで得られた生成物（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），鉱油中６０％ディスパージョン，０．１２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．２９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（１．０５ｇ）を得た。
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４２０．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４２１．２）
【０３７１】
工程Ｂ
【化２３５】
2005517643.tif 000237
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１１４、工程Ａで得られた生成物（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．１４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．９４ｇ）として得た。
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４０４．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４０５．２）
【０３７２】
工程Ｃ
【化２３６】
2005517643.tif 000238
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１１４、工程Ｂで得られた生成物（０．９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．４７ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物（０．９ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３９０．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３９１．２，Ｍ−，３８９．４）
【０３７３】
工程Ｄ
【化２３７】
2005517643.tif 000239
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１１４、工程Ｃで得られた生成物（０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．９ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（粉末状，アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ，０．３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．７ｇ）を得た。
Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝５０４．７）；ＭＳ（Ｍ＋，５０５．４）
【０３７４】
工程Ｅ
【化２３８】
2005517643.tif 000240
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１１４、工程Ｄで得られた生成物（０．７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．０７ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を用い、所望の生成物を、溶媒を留去し、減圧下に置いた後に泡状物質（０．２９５ｇ）として得た。
Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４７６．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４７７．３，Ｍ−，４７５．２）
【０３７５】
実施例１１５
【化２３９】
2005517643.tif 000241
工程Ａ
【化２４０】
2005517643.tif 000242
実施例１３で得られたヒダントイン（９６０．６ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を臭化ベンジル（５０７μＬ，４．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）で連続して処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。１Ｎ塩酸（５５ｍＬ）をゆっくり加え、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：３：１〜２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルキル化されたヒダントインを白色固体（９３２．３ｍｇ，７１％）として得た。
Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３３８．４１）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３３９．１，（ＭＨ−）＝３３７．２
【０３７６】
工程Ｂ
【化２４１】
2005517643.tif 000243
工程Ａで得られたヒダントイン（８９７．８ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。混合物を水素化ナトリウム（オイル中６０％ディスパージョン，１２５．５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分後、ヨウ化ｎ−プロピル（２９７μＬ，３．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温し、４５分間撹拌した後、水（０．５ｍＬ）を加え、クエンチした。終夜撹拌した後、混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：５：１〜３：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を黄色がかった油状物（９５１．７ｍｇ，９４％）として得た。
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３８０．４９）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３８１．１
【０３７７】
工程Ｃ
【化２４２】
2005517643.tif 000244
工程Ｂで得られたヒダントイン（９３８．４ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１４５．７ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、３０分後、５Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチした。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のイミダゾロン（８７１．３ｍｇ，９７％）を得た。粗生成物をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３６４．４９）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３６５．３
【０３７８】
工程Ｄ
【化２４３】
2005517643.tif 000245
工程Ｃで得られたイミダゾロン（８４５．６ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（１．０ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴加した後、反応混合物を室温まで昇温した。３０分後、溶液を再び０℃まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、クエンチした。さらにメタノール：塩化メチレン（１：１．１０ｍＬ）を加え、反応物を室温まで昇温した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した後、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のフェノールを泡状物質（７８２．９ｍｇ，９６％）として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３５０．４６）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３５１．３，（ＭＨ−）＝３４９．０
【０３７９】
工程Ｅ
【化２４４】
2005517643.tif 000246
工程Ｄで得られたフェノール（７７５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を２−ブロモイソ酪酸エチル（９００μＬ，６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）で連続して処理した。得られた混合物を５５〜６５℃まで終夜加熱した。１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）をゆっくり加え、反応をクエンチした後、さらに１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：１０：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のエステルをわずかに黄色の油状物（６５９．０ｍｇ，６４％）として得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４６４．６１）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４６５．２
【０３８０】
工程Ｆ
【化２４５】
2005517643.tif 000247
工程Ｅで得られたエステル（６３３．５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を水酸化リチウム（１００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた油状物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸をわずかに黄色泡状固体（５３９．９ｍｇ，９１％）として得た。
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４３６．５６）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４３７．３，（ＭＨ−）＝４３５．１
【０３８１】
実施例１１６
【化２４６】
2005517643.tif 000248
工程Ａ
【化２４７】
2005517643.tif 000249
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１６、工程Ａで得られた生成物（０．５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），鉱油中６０％ディスパージョン，０．０５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびブロモエチルメチルエーテル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．４１ｇ）を得た。
Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ６（ＭＷ＝５５２．７）；１Ｈ  ＮＭＲ
【０３８２】
工程Ｂ
【化２４８】
2005517643.tif 000250
実施例２５、工程Ｂの手順に従い、実施例１１６、工程Ａで得られた生成物（０．４ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用い、所望の生成物（０．３６ｇ）を得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ６（ＭＷ＝４９６．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４９７．３）
【０３８３】
工程Ｃ
【化２４９】
2005517643.tif 000251
実施例１５、工程Ｂの手順に従い、実施例１１６、工程Ｂで得られた生成物（０．３６ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を用い、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール）の後、所望の生成物（０．０３２ｇ，２２％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４８０．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４８１．１，Ｍ−，４７９．０）
【０３８４】
実施例１１７
工程Ａ
【化２５０】
2005517643.tif 000252
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１０３、工程Ａで得られた生成物（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ディスパージョン，０．１２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（１．１ｇ）を得た。
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３８０．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３８１．２）
【０３８５】
工程Ｂ
【化２５１】
2005517643.tif 000253
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１１７、工程Ａで得られた生成物（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．９２ｇ）として得た。
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３６４．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３６５．２）
【０３８６】
工程Ｃ
【化２５２】
2005517643.tif 000254
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１１７、工程Ｂで得られた生成物（０．９２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（０．４７ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物（０．８６ｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３５０．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３５１．２，Ｍ−，３４９．３）
【０３８７】
工程Ｄ
【化２５３】
2005517643.tif 000255
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１１７、工程Ｃで得られた生成物（０．８５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．７５ｇ）を得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４６４．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４６５．３）
【０３８８】
工程Ｅ
【化２５４】
2005517643.tif 000256
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１１７、工程Ｄで得られた生成物（０．０４ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ，１ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物（０．００９５ｇ）を得た。
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４３６．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４３７．３，Ｍ−，４３５．１）
【０３８９】
実施例１１８
【化２５５】
2005517643.tif 000257
工程Ａ
【化２５６】
2005517643.tif 000258
実施例１５、工程Ａの手順に従い、実施例１３で得られたヒダントイン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、臭化３−クロロベンジル（０．６７ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．８ｇ）を得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ（ＭＷ＝３７２．９）；ＭＳ（Ｍ＋，３７３．２）
【０３９０】
工程Ｂ
【化２５７】
2005517643.tif 000259
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１１８、工程Ａで得られた生成物（０．７５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（０．２９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．５５ｇ）を得た。
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｃｌ（ＭＷ＝４１４．９）；ＭＳ（Ｍ＋，４１５．１）
【０３９１】
工程Ｃ
【化２５８】
2005517643.tif 000260
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１１８、工程Ｂで得られた生成物（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．０７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．５ｇ）として得た。
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｃｌ（ＭＷ＝３８９．９）；ＭＳ（Ｍ＋，３９０．２）
【０３９２】
工程Ｄ
【化２５９】
2005517643.tif 000261
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１１８、工程Ｃで得られた生成物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（０．３４ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物（０．５ｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｃｌ（ＭＷ＝３８４．９）；ＭＳ（Ｍ＋，３８５．２）
【０３９３】
工程Ｅ
【化２６０】
2005517643.tif 000262
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１１８、工程Ｄで得られた生成物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．５７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．２１ｇ）を得た。
Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ４Ｃｌ（ＭＷ＝４９９．１）；ＭＳ（Ｍ＋，４９９．２）
【０３９４】
工程Ｆ
【化２６１】
2005517643.tif 000263
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１１８、工程Ｅで得られた生成物（０．２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ，４ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物（０．１６３ｇ）を得た。
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｃｌ（ＭＷ＝４７１．０）；１Ｈ  ＮＭＲ
【０３９５】
実施例１１９
【化２６２】
2005517643.tif 000264
工程Ａ
【化２６３】
2005517643.tif 000265
実施例１３で得られたメトキシエーテル（１．０ｇ，０．００４ｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、３，４−ジフルオロブロモベンゼン（０．５６８ｍＬ，０．００４４ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２．２０ｇ，０．００８０ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル；１：１ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製し、所望のヒダントイン（０．５３０ｇ，３５％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３７４．１４）；質量分析（ＭＨ＋）＝３７５．２
【０３９６】
工程Ｂ
【化２６４】
2005517643.tif 000266
工程Ａで得られたヒダントイン（０．５３０ｇ，０．００１４１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０６２ｇ，０．００１５６ｍｏｌ）で処理した後、１−ヨード−プロパン（０．１５２ｍＬ，０．００１５６ｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製し、所望の生成物（０．５０５ｇ，８６％）を得た。
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４１６．１９）；質量分析（ＭＨ＋）＝４１７．２
【０３９７】
工程Ｃ
【化２６５】
2005517643.tif 000267
水素化リチウムアルミニウム（０．０６０９ｇ，０．００１８ｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。工程Ｂで得られたヒダントイン（０．５０５ｇ，０．００１２ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応物を室温にて終夜撹拌した。５Ｎ塩酸を加え、反応をクエンチした。３０分間撹拌した後、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮した。粗生成物（０．４８３ｇ，１００％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４００．２０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４０１
【０３９８】
工程Ｄ
【化２６６】
2005517643.tif 000268
工程Ｃで得られたメトキシエーテル（０．４８３ｇ，０．００１２ｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。得られた溶液に三臭化ホウ素（０．２２８ｍＬ，０．００２４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴加した。約３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール／塩化メチレンを加え、クエンチした。溶媒を濃縮し、得られた物質を塩化メチレンに溶解し、有機層を水、次いでブラインで抽出した。溶媒を留去した後、得られたフェノール（０．４３８ｇ，９５％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３８６．１８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３８７．２
【０３９９】
工程Ｅ
【化２６７】
2005517643.tif 000269
工程Ｄで得られたフェノール（０．４３８ｇ，０．００１１０ｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．５００ｍＬ，０．００３４ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（０．６０７ｇ，０．００４４ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．１３２ｇ，０．００１１０ｍｏｌ）で処理した。反応物を７７．７℃にて終夜撹拌した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を水、次いでブラインで抽出した後、濃縮し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、エステル（０．２６７ｇ，４９％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝５００．５９）；質量分析（ＭＨ＋）＝５０１．３
【０４００】
工程Ｆ
【化２６８】
2005517643.tif 000270
工程Ｅで得られたエステル（０．２５３ｇ，０．０００５０ｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウムの水溶液（１ｍＬ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）を溶液に加えた。次いで溶液を１Ｎ塩酸を用い、酸性化してｐＨ＝３とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、所望のカルボン酸（０．１１２ｇ，４７％）を得た。
Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４７２．２２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４７３．２
【０４０１】
実施例１２０
【化２６９】
2005517643.tif 000271
工程Ａ
【化２７０】
2005517643.tif 000272
実施例１５、工程Ａの手順に従い、実施例１３で得られたヒダントイン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、臭化３，４−ジクロロベンジル（０．８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（１．０３ｇ）を得た。
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｃｌ２（ＭＷ＝４０７．３）；１Ｈ  ＮＭＲ
【０４０２】
工程Ｂ
【化２７１】
2005517643.tif 000273
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１２０、工程Ａで得られた生成物（１．０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（０．２６ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．９１ｇ）を得た。
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｃｌ２（ＭＷ＝４４９．４）；ＭＳ（Ｍ＋，４４９．１，４５１．１）
【０４０３】
工程Ｃ
【化２７２】
2005517643.tif 000274
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１２０、工程Ｂで得られた生成物（０．９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．１１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．８５ｇ）として得た。
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２（ＭＷ＝４３３．４）；ＭＳ（Ｍ＋，４３３．１，４３５．１）
【０４０４】
工程Ｄ
【化２７３】
2005517643.tif 000275
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１２０、工程Ｃで得られた生成物（０．８５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（０．６ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物を得た。
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２（ＭＷ＝４１９．４）；ＭＳ（Ｍ＋，４１９．１，４２１．１）
【０４０５】
工程Ｅ
【化２７４】
2005517643.tif 000276
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１２０、工程Ｄで得られた生成物（０．８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．８３ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．４８ｇ）を得た。
Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２（ＭＷ＝５３３．５）；ＭＳ（Ｍ＋，５３３．２，５３５．２）
【０４０６】
工程Ｆ
【化２７５】
2005517643.tif 000277
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１２０、工程Ｅで得られた生成物（０．４８ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．０４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物（０．４５ｇ）を得た。
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２（ＭＷ＝５０５．５）；ＭＳ（Ｍ＋，５０５．２，５０７．２）
【０４０７】
実施例１２１
【化２７６】
2005517643.tif 000278
工程Ａ
【化２７７】
2005517643.tif 000279
実施例１５、工程Ａの手順に従い、実施例１３で得られたヒダントイン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、臭化４−フルオロベンジル（０．５２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（１．０ｇ）を得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ（ＭＷ＝３５６．４）；ＭＳ（Ｍ＋，３５７．２）
【０４０８】
工程Ｂ
【化２７８】
2005517643.tif 000280
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１２１、工程Ａで得られた生成物（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（０．３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．８５ｇ）を得た。
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｆ（ＭＷ＝３９８．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３９９．２）
【０４０９】
工程Ｃ
【化２７９】
2005517643.tif 000281
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１２１、工程Ｂで得られた生成物（０．８５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．６４ｇ）として得た。
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｆ（ＭＷ＝３８２．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３８３．２）
【０４１０】
工程Ｄ
【化２８０】
2005517643.tif 000282
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１２１、工程Ｃで得られた生成物（０．６４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（０．４９ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物を得た。
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｆ（ＭＷ＝３６８．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３６９．２）
【０４１１】
工程Ｅ
【化２８１】
2005517643.tif 000283
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１２１、工程Ｄで得られた生成物（０．６２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．７４ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９ｇ，６．８ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．４９ｇ）を得た。
Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ４Ｆ（ＭＷ＝４８２．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４８３．３）
【０４１２】
工程Ｆ
【化２８２】
2005517643.tif 000284
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１２１、工程Ｅで得られた生成物（０．４９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ，２ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物（０．４ｇ）を得た。
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｆ（ＭＷ＝４５４．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４５５．３，Ｍ−，４５３．１）
【０４１３】
実施例１２２
【化２８３】
2005517643.tif 000285
工程Ａ
【化２８４】
2005517643.tif 000286
実施例１５、工程Ａの手順に従い、実施例１３で得られたヒダントイン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、臭化３，５−ビストリフルオロメチルベンジル（０．７８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．８５ｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｆ６（ＭＷ＝４７４．４）；ＭＳ（Ｍ＋，４７５．１）
【０４１４】
工程Ｂ
【化２８５】
2005517643.tif 000287
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１２２、工程Ａで得られた生成物（１．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（０．３４ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（１．０ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｆ６（ＭＷ＝５１６．５）；ＭＳ（Ｍ＋，５１７．２）
【０４１５】
工程Ｃ
【化２８６】
2005517643.tif 000288
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１２２、工程Ｂで得られた生成物（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．１１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．８４ｇ）として得た。
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｆ６（ＭＷ＝５００．５）；ＭＳ（Ｍ＋，５０１．２）
【０４１６】
工程Ｄ
【化２８７】
2005517643.tif 000289
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１２２、工程Ｃで得られた生成物（０．８４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（０．４９ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物を得た。
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｆ６（ＭＷ＝４８６．５）；ＭＳ（Ｍ＋，４８７．２）
【０４１７】
工程Ｅ
【化２８８】
2005517643.tif 000290
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１２２、工程Ｄで得られた生成物（０．６２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．７４ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９ｇ，６．８ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．５７ｇ）を得た。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｆ６（ＭＷ＝６００．６）；ＭＳ（Ｍ＋，６０１．３）
【０４１８】
工程Ｆ
【化２８９】
2005517643.tif 000291
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１２２、工程Ｅで得られた生成物（０．５７ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ，２ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物（０．５４ｇ）を得た。
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｆ６（ＭＷ＝５７２．６）；ＭＳ（Ｍ＋，５７３．３，Ｍ−，５７１．１）
【０４１９】
実施例１２３
【化２９０】
2005517643.tif 000292
工程Ａ
【化２９１】
2005517643.tif 000293
実施例１３で得られたヒダントイン（１．２２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を臭化フェネチル（５７４μＬ，４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）で連続して処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテル（１ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：２：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルキル化されたヒダントインを白色固体（７６６．６ｍｇ，５２％）として得た。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３５２．４４）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３５３．２，（ＭＨ−）＝３５１．３
【０４２０】
工程Ｂ
【化２９２】
2005517643.tif 000294
工程Ａで得られたヒダントイン（７６１．５ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。混合物を水素化ナトリウム（オイル中６０％ディスパージョン，１０１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）で処理し、１５分後、ヨウ化ｎ−プロピル（２４３μＬ，２．４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した後、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：５：１〜３：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を無色の油状物（７２０．８ｍｇ，８５％）として得た。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３９４．５２）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３９５．３
【０４２１】
工程Ｃ
【化２９３】
2005517643.tif 000295
工程Ｂで得られたヒダントイン（７０４．９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（６８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５分後、５Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチした。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のイミダゾロン（６６７．６ｍｇ，９９％）を得た。粗生成物ををさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３７８．５２）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３７９．２
【０４２２】
工程Ｄ
【化２９４】
2005517643.tif 000296
工程Ｃで得られた（６５９．４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（８２３μＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を滴加した後、反応混合物を室温まで昇温した。１時間後、溶液を再び０℃まで冷却し、メタノール：塩化メチレン（１：４）溶液をゆっくり加え、クエンチした。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のフェノールを泡状物質として得た。粗生成物ををさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３６４．４９）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３６５．３，（ＭＨ−）＝３６３．３
【０４２３】
工程Ｅ
【化２９５】
2005517643.tif 000297
工程Ｄで得られたフェノールのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を２−ブロモイソ酪酸エチル（７２５μＬ，５．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）で連続して処理した。得られた混合物を５５〜６５℃まで２日間加熱した。１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で反応をクエンチした後、ジエチルエーテル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：２：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のエステルをわずかに黄色の油状物（３２５．６ｍｇ，２工程で３９％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４７８．６４）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４７９．４
【０４２４】
工程Ｆ
【化２９６】
2005517643.tif 000298
工程Ｅで得られたエステル（３１７．６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を水酸化リチウム（５３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた油状物を水（５０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を１Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸を泡状固体（２５３．６ｍｇ，８５％）として得た。
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４５０．５８）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４５１．３，（ＭＨ−）＝４４９．１
【０４２５】
実施例１２４
【化２９７】
2005517643.tif 000299
工程Ａ
【化２９８】
2005517643.tif 000300
実施例１３で得られたヒダントイン（１．０２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を臭化４−イソプロピルベンジル（０．６９３ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液で処理した後、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：３：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のアルキル化されたヒダントインを白色固体（８４２．５ｍｇ，５４％）として得た。
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３８０．４９）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３８１．３，（ＭＨ−）＝３７９．１
【０４２６】
工程Ｂ
【化２９９】
2005517643.tif 000301
工程Ａで得られたヒダントイン（８２７．３ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。混合物を水素化ナトリウム（オイル中６０％ディスパージョン，１０６ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）で処理し、１５分後、ヨウ化ｎ−プロピル（２４４μＬ，２．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した後、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：５：１〜３：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を無色の油状物（７０５．３ｍｇ，７７％）として得た。
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４２２．５７）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４２３．３
【０４２７】
工程Ｃ
【化３００】
2005517643.tif 000302
工程Ｂで得られたヒダントイン（６８７．０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（６３ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５分後、５Ｎ塩酸（５ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応をクエンチした。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のイミダゾロン（６４０．１ｍｇ，９７％）を得た。粗生成物ををさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝４０６．５７）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４０７．２
【０４２８】
工程Ｄ
【化３０１】
2005517643.tif 000303
工程Ｃで得られたイミダゾロン（６３０．８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（７３３μＬ，７．７５ｍｍｏｌ）を滴加した後、反応混合物を室温まで昇温した。１時間後、溶液を再び０℃まで冷却し、メタノール：塩化メチレン（１：４）溶液でクエンチした。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した後、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のフェノールを泡状物質として得た。粗生成物ををさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３９２．５５）；質量分析：（ＭＨ＋）＝３９３．３，（ＭＨ−）＝３９１．４
【０４２９】
工程Ｅ
【化３０２】
2005517643.tif 000304
工程Ｄで得られたフェノールのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を２−ブロモイソ酪酸エチル（６５０μＬ，４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．１ｇ，９．２ｍｍｏｌ）で連続して処理した。得られた混合物を５５〜６５℃まで２日間加熱した。１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で反応をクエンチした後、ジエチルエーテル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（濃度勾配：２：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のエステルをわずかに黄色の油状物（２０２．１ｍｇ，２工程で２６％）として得た。
Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝５０６．６９）；質量分析：（ＭＨ＋）＝５０７．４
【０４３０】
工程Ｆ
【化３０３】
2005517643.tif 000305
工程Ｅで得られたエステル（１９４．５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を水酸化リチウム（４５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた油状物を水（５０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を１Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸を泡状固体（１６３．０ｍｇ，７９％）として得た。
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４７８．６４）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４７９．３，（ＭＨ−）＝４７７．１
【０４３１】
実施例１２５
【化３０４】
2005517643.tif 000306
工程Ａ
【化３０５】
2005517643.tif 000307
実施例１５、工程Ａの手順に従い、実施例１３で得られたヒダントイン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、塩化４−エチルベンジル（０．７ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．９ｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３６６．５）；ＭＳ（Ｍ−，３６５．１）
【０４３２】
工程Ｂ
【化３０６】
2005517643.tif 000308
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１２５、工程Ａで得られた生成物（０．９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（０．３ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．７７ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４０８．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４０９．３）
【０４３３】
工程Ｃ
【化３０７】
2005517643.tif 000309
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１２５、工程Ｂで得られた生成物（０．７６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．１１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．７２ｇ）として得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３９２．６）；ＭＳ（Ｍ＋，３９３．３）
【０４３４】
工程Ｄ
【化３０８】
2005517643.tif 000310
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１２５、工程Ｃで得られた生成物（０．７２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．５２ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を粗生成物として得た。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３７８．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３７９．２）
【０４３５】
工程Ｅ
【化３０９】
2005517643.tif 000311
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１２５、工程Ｄで得られた生成物（０．６８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．８３ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．３６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．２９ｇ）を得た。
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４９２．７）；ＭＳ（Ｍ＋，４９３．３）
【０４３６】
工程Ｆ
【化３１０】
2005517643.tif 000312
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１２５、工程Ｅで得られた生成物（０．４９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ，１ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物を得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４６４．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４６５．２，Ｍ−，４６３．４）
【０４３７】
実施例１２６
【化３１１】
2005517643.tif 000313
工程Ａ
【化３１２】
2005517643.tif 000314
実施例１６、工程Ａで得られた生成物（０．６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および塩酸塩化４−ピコリル（０．２ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で一緒に撹拌した。炭酸カリウム（０．７ｇ，４．８ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温にて終夜撹拌した。反応混合物を注意深く、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に加え、得られた溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．４２ｇ）を得た。
Ｃ３５Ｈ４３Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝５８５．８）；ＭＳ（Ｍ＋，５８６．３）
【０４３８】
工程Ｂ
【化３１３】
2005517643.tif 000315
実施例２５、工程Ｂの手順に従い、実施例１２６、工程Ａで得られた生成物（０．４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用い、所望の生成物を得た。
Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝５２９．６）；ＭＳ（Ｍ＋，５３０．４）
【０４３９】
工程Ｃ
【化３１４】
2005517643.tif 000316
実施例１５、工程Ｂの手順に従い、実施例１２６、工程Ｂで得られた生成物（０．３５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を用い、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール）の後、所望の生成物を得た。
Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝５１３．６）；ＭＳ（Ｍ＋，５１４．４，Ｍ−，５１２．２）
【０４４０】
実施例１２７
【化３１５】
2005517643.tif 000317
工程Ａ
【化３１６】
2005517643.tif 000318
実施例１５、工程Ａの手順に従い、実施例１３で得られたヒダントイン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（０．４３ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（０．９５ｇ）を得た。
Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝２９０．４）；ＭＳ（Ｍ＋，２９１．２）
【０４４１】
工程Ｂ
【化３１７】
2005517643.tif 000319
実施例１０４、工程Ｂの手順に従い、実施例１２７、工程Ａで得られた生成物（０．９ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）および塩化３，４−ジメチルベンジル（０．５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物（１．１ｇ）を得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４０８．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４０９．３）
【０４４２】
工程Ｃ
【化３１８】
2005517643.tif 000320
実施例１０３、工程Ｃの手順に従い、実施例１２７、工程Ｂで得られた生成物（０．８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を用い、所望のイミダゾロンを粗生成物（０．８ｇ）として得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３９２．６）；ＭＳ（Ｍ＋，３９３．３）
【０４４３】
工程Ｄ
【化３１９】
2005517643.tif 000321
実施例１０４、工程Ｄの手順に従い、実施例１２７、工程Ｃで得られた生成物（０．８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（０．６ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を用い、粗生成物（０．７ｇ）を得た。
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝３７８．５）；ＭＳ（Ｍ＋，３７９．２）
【０４４４】
工程Ｅ
【化３２０】
2005517643.tif 000322
実施例１０３、工程Ｅの手順に従い、実施例１２７、工程Ｄで得られた生成物（０．７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．８ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、生成物（０．４２ｇ）を得た。
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４９２．７）；ＭＳ（Ｍ＋，４９３．３）
【０４４５】
工程Ｆ
【化３２１】
2005517643.tif 000323
実施例１０３、工程Ｆの手順に従い、実施例１２７、工程Ｅで得られた生成物（０．４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ，１．５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を用い、溶媒を留去し、減圧下に置いた後、所望の生成物を得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４６４．６）；ＭＳ（Ｍ＋，４６５．３，Ｍ−，４６３．１）
【０４４６】
実施例１２８
【化３２２】
2005517643.tif 000324
実施例１６、工程Ａで得られたエステル（２７９．９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで昇温し、１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた粗製の酸を水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで水溶液を５Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル（１ｘ２５ｍＬ）および酢酸エチル（１ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸を白色泡状物質（２５７．３ｍｇ）として得た。
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４３８．５３）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４３９．１，（ＭＨ−）＝４３７．３
【０４４７】
実施例１２９
【化３２３】
2005517643.tif 000325
実施例２２、工程Ｂ参照。
【０４４８】
実施例１３０
【化３２４】
2005517643.tif 000326
工程Ａ
【化３２５】
2005517643.tif 000327
実施例１６、工程Ａで得られたヒダントイン（２３４．０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。混合物を水素化ナトリウム（オイル中６０％ディスパージョン，２５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）で処理し、１０分後、ヨウ化ｎ−プロピル（５５μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した後、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をジエチルエーテル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（５：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を無色の油状物（７０．８ｍｇ，２８％）として得た。
Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５３６．７２）；質量分析：（ＭＨ＋−ｔ−ブチル）＝４８１．４，（Ｍ＋ＮＨ４＋）＝５５４．５
【０４４９】
工程Ｂ
【化３２６】
2005517643.tif 000328
工程Ａで得られたエステル（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた粗製の酸を１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水溶液を５Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸を無色の油状物（５５．１ｍｇ，９５％）として得た。
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４８０．６１）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４８１．２，（ＭＨ−）＝４７９．３
【０４５０】
実施例１３１
【化３２７】
2005517643.tif 000329
工程Ａ
【化３２８】
2005517643.tif 000330
実施例２２、工程Ａで得られたヒダントイン（１．０６ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。混合物を水素化ナトリウム（オイル中６０％ディスパージョン，１０１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）で処理し、５分後、わずかに過剰の塩化４−メトキシ−ベンジルで処理した。反応混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を無色の油状物（７０．８ｍｇ，２８％）として得た。
Ｃ３９Ｈ４４Ｎ２Ｏ６（ＭＷ＝６３６．８０）；質量分析：（Ｍ＋ＮＨ４＋）＝６５４．４
【０４５１】
工程Ｂ
【化３２９】
2005517643.tif 000331
工程Ａで得られたエステル（５５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた粗製の酸を１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水溶液を５Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸（５５．４ｍｇ）を得た。
Ｃ３５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６（ＭＷ＝５８０．６９）；質量分析：（ＭＨ＋）＝５８１．２，（ＭＨ−）＝５７９．４
【０４５２】
実施例１３２
【化３３０】
2005517643.tif 000332
工程Ａ
【化３３１】
2005517643.tif 000333
４−（４−メトキシフェニル）酪酸（１０．０４ｇ，０．０５２ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５．０４ｇ，０．０５２ｍｏｌ）をＴＨＦ中で混合し、ＥＤＡＣ（１１．８６ｇ，０．０６２ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．０ｇ，０．０５２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６．９ｍＬ，０．１２４ｍｏｌ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、もとの容積の１／２とした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、溶液を１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（９．７７ｇ，７８％）を得た。
Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３（ＭＷ＝２３７．１４）；質量分析（ＭＨ＋）＝２３８．０
【０４５３】
工程Ｂ
【化３３２】
2005517643.tif 000334
工程Ａで得られたＷｅｉｎｒｅｂアミド（４．７ｇ，０．０１９８ｍｏｌ）をエーテル（１６４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ，３３ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加えた。反応物を終夜撹拌した。塩酸（１Ｎ，５０ｍＬ）を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層をストリッピングし、メチルケトンを透明な油状物（３．６６ｇ，９６％）として得た。
Ｃ１２Ｈ１６Ｏ２（ＭＷ＝１９２．１２）；質量分析（ＭＨ＋）＝１９２．１
【０４５４】
工程Ｃ
【化３３３】
2005517643.tif 000335
工程Ｂで得られたメチルケトン（３．６６ｇ，０．０１９０ｍｏｌ）を１：１メタノール：水（３５：３５ｍＬ）中にてシアン化カリウム（２．７３ｇ，０．０４２ｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（９．１３ｇ，０．０９５ｍｏｌ）と混合し、５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のヒダントインを粘稠な透明な油状物として得た。
Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝２６２．１３）；質量分析（ＭＨ＋）＝２６３．１
【０４５５】
工程Ｄ
【化３３４】
2005517643.tif 000336
工程Ｃで得られたヒダントイン（１ｇ，０．００３８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０９ｇ，０．０１５２ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６８９ｇ，０．００５７ｍｏｌ）、次いで３，５−ジフルオロブロモベンゼン（０．５４３ｍＬ，０．００４２ｍｏｌ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、アルキル化されたヒダントイン（１．１２ｇ，７６％）を得た。
Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３８８．１６）；質量分析（ＭＨ＋）＝３８９．２
【０４５６】
工程Ｅ
【化３３５】
2005517643.tif 000337
水素化ナトリウム（０．１２１ｇ，０．００３０ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で懸濁させ、０℃まで冷却した。工程Ｄで得られたヒダントイン（１．０７ｇ，０．００２７６ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として加えた。ヨードプロパン（０．２９５ｍＬ，０．００３０ｍｏｌ）を溶液にシリンジで注入し、反応物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を透明な油状物（０．９５１ｇ，８０％）として得た。
Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４３０．２１）；質量分析（ＭＨ＋）＝４３１．２
【０４５７】
工程Ｆ
【化３３６】
2005517643.tif 000338
工程Ｅで得られたメトキシエーテル（０．９５１ｇ，０．００２２ｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。得られた溶液に、三臭化ホウ素（０．４１８ｍＬ，０．００４４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴加した。約２０分間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール／塩化メチレンを滴加し、クエンチした。溶媒を留去し、得られた物質を塩化メチレンに溶解した。有機層を水、次いでブラインで抽出した。溶媒を留去した後、得られたフェノール（０．９１０ｇ，９９％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４１６．１９）；質量分析（ＭＨ＋）＝４１７．２
【０４５８】
工程Ｇ
【化３３７】
2005517643.tif 000339
工程Ｆで得られたフェノール（０．９１０ｇ，０．００２２０ｍｏｌ）をエタノールに溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．９６３ｍＬ，０．００６６ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（１．２１０ｇ，０．００８８ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．２６４ｇ，０．００２２ｍｏｌ）で処理した。反応物を７７．７℃にて終夜撹拌した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を水、次いでブラインで抽出した後、濃縮し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、エステル（０．８５０ｇ，６９％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５３０．２６）；質量分析（ＭＨ＋）＝５３１．３
【０４５９】
工程Ｈ
【化３３８】
2005517643.tif 000340
工程Ｇで得られたエステル（０．５００ｇ，０．０００９４ｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウムの水溶液（２ｍＬ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。反応物を冷却し、水を溶液に加えた。次いで溶液を１Ｎ塩酸を用い、酸性化してｐＨ＝３とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、所望のカルボン酸（０．１１２ｇ，４７％）を得た。粗生成物を逆層クロマトグラフィー（７：３アセトニトリル：水）により精製し、所望の酸（０．０３３ｍｇ，７％）を得た。
Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５０２．２３）；質量分析（ＭＨ＋）＝５０３．３
【０４６０】
実施例１３３
【化３３９】
2005517643.tif 000341
工程Ａ
【化３４０】
2005517643.tif 000342
４−（４−メトキシフェニル）酪酸（１０．０４ｇ，０．０５２ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５．０４ｇ，０．０５２ｍｏｌ）をＴＨＦ中にて混合し、ＥＤＡＣ（１１．８６ｇ，０．０６２ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．０ｇ，０．０５２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６．９ｍＬ，０．１２４ｍｏｌ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、もとの容積の１／２とした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、溶液を１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（９．７７ｇ，７８％）を得た。
Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３（ＭＷ＝２３７．１４）；質量分析（ＭＨ＋）＝２３８．０
【０４６１】
工程Ｂ
【化３４１】
2005517643.tif 000343
工程Ａで得られたＷｅｉｎｒｅｂアミド（４．７ｇ，０．０１９８ｍｏｌ）をエーテル（１６４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ，３３ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）をゆっくり反応混合物に加えた。反応物を終夜撹拌した。塩酸（１Ｎ，５０ｍＬ）を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層をストリッピングし、メチルケトンを透明な油状物（３．６６ｇ，９６％）として得た。
Ｃ１２Ｈ１６Ｏ２（ＭＷ＝１９２．１２）；質量分析（ＭＨ＋）＝１９２．１
【０４６２】
工程Ｃ
【化３４２】
2005517643.tif 000344
工程Ｂで得られたメチルケトン（３．６６ｇ，０．０１９０ｍｏｌ）を１：１メタノール：水（３５：３５ｍＬ）中にてシアン化カリウム（２．７３ｇ，０．０４２ｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（９．１３ｇ，０．０９５ｍｏｌ）と混合し、５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望のヒダントインを粘稠な透明な油状物として得た。
Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝２６２．１３）；質量分析（ＭＨ＋）＝２６３．１
【０４６３】
工程Ｄ
【化３４３】
2005517643.tif 000345
工程Ｃで得られたヒダントイン（１ｇ，０．００３８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０９ｇ，０．０１５２ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６８９ｇ，０．００５７ｍｏｌ）、次いで３，４−ジメチルクロロベンゼン（０．６０７ｍＬ，０．００４２ｍｏｌ）に溶解した。反応物を終夜撹拌した。塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、アルキル化されたヒダントイン（１．３０ｇ，９１％）を得た。
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝３８０．２１）；質量分析（ＭＨ＋）＝３８１．２
【０４６４】
工程Ｅ
【化３４４】
2005517643.tif 000346
水素化ナトリウム（０．１５０ｇ，０．００３８ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で懸濁させ、０℃まで冷却した。工程Ｄで得られたヒダントイン（１．３０ｇ，０．００３４０ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として加えた。ヨードプロパン（０．３６７ｍＬ，０．００３８ｍｏｌ）を溶液にシリンジで注入し、反応物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を透明な油状物（１．２７ｇ，８９％）として得た。
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝４２２．２６）；質量分析（ＭＨ＋）＝４２３．２
【０４６５】
工程Ｆ
【化３４５】
2005517643.tif 000347
工程Ｅで得られたメトキシエーテル（１．２７ｇ，０．００３０ｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。得られた溶液に、三臭化ホウ素（０．５６９ｍＬ，０．００６０ｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴加した。約２０分間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール／塩化メチレンを滴加し、クエンチした。溶媒を留去し、得られた物質を塩化メチレンに溶解した。有機層を水、次いでブラインで抽出した。溶媒を留去した後、得られたフェノール（１．１９ｇ，９８％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ（ＭＷ＝４０８．２４）；質量分析（ＭＨ＋）＝４０９．２
【０４６６】
工程Ｇ
【化３４６】
2005517643.tif 000348
工程Ｆで得られたフェノール（１．１９ｇ，０．００２９０ｍｏｌ）をエタノールに溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．２８ｍＬ，０．００８７ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（１．６１０ｇ，０．０１１７ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．３４８ｇ，０．００２９ｍｏｌ）で処理した。反応物を７７．７℃にて終夜撹拌した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルと混合した。有機層を水、次いでブラインで抽出した後、濃縮し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、エステル（１．２６ｇ，８３％）を得た。
Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝５２２．３１）；質量分析（ＭＨ＋）＝
【０４６７】
工程Ｈ
【化３４７】
2005517643.tif 000349
工程Ｇで得られたエステル（０．５００ｇ，０．０００９５ｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウムの水溶液（２ｍＬ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。反応物を冷却し、水を溶液に加えた。次いで溶液を１Ｎ塩酸を用い、酸性化してｐＨ＝３とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、所望のカルボン酸（０．２３９ｇ，５１％）を得た。粗生成物を逆層クロマトグラフィー（７：３アセトニトリル：水）により精製し、所望の酸（０．０３３ｍｇ，７％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４９４．２８）；質量分析（ＭＨ＋）＝４９５．３
【０４６８】
実施例１３４
【化３４８】
2005517643.tif 000350
工程Ａ
【化３４９】
2005517643.tif 000351
実施例１４、工程Ｂで得られたジエステル（１０ｇ，０．０３２ｍｏｌ）をジオキサンに溶解した。水酸化リチウムの水溶液を１０分間かけて滴加した。反応物を２時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を水に再び溶解した後、エーテルで洗浄した。水溶液を５Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の酸を黄色の油状物（９．６１ｇ，９３％）として得た。
Ｃ１８Ｈ２６Ｏ５（ＭＷ＝３２２．１８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３２１．０
【０４６９】
工程Ｂ
【化３５０】
2005517643.tif 000352
工程Ａで得られた酸（９．６０ｇ，０．０２９８ｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中で、Ｎ−メチル、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、ＥＤＡＣ（６．８３ｇ，０．０３５８ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０２ｇ，０．０２９８ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ，０．０７５ｍｏｌ）と混合した。反応物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた物質を酢酸エチルに再び溶解し、１Ｎ塩酸、次いでブラインで抽出した。有機層を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（７．２３ｇ，６６％）を得た。
Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ５（ＭＷ＝３６５．２２）；質量分析（ＭＨ＋）＝３６６．２２
【０４７０】
工程Ｃ
【化３５１】
2005517643.tif 000353
工程Ｂで得られたＷｅｉｎｒｅｂアミド（３．４ｇ，０．００９３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ，１５ｍＬ，０．０４６ｍｏｌ）を溶液に加えた。２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸を反応物に加えた。反応混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、メチルケトンを無色の油状物（１．７７ｇ，６０％）として得た。
Ｃ１９Ｈ２８Ｏ４（ＭＷ＝３２０．２０）；質量分析（ＭＨ＋）＝３２１．０
【０４７１】
工程Ｄ
【化３５２】
2005517643.tif 000354
工程Ｃで得られたメチルケトン（１．７７ｇ，０．００５５ｍｏｌ）を１：１メタノール：水（２０：２０ｍＬ）中にてシアン化カリウム（０．７９２ｇ，０．０１２２ｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（２．６５ｇ，０．０２７７ｍｏｌ）と混合し、５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、濃縮し、白色固体として得られたヒダントイン（２．１１ｇ，９９％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝３９０．２２）；質量分析（ＭＨ＋）＝３９１．３
【０４７２】
工程Ｅ
【化３５３】
2005517643.tif 000355
工程Ｄで得られたヒダントイン（０．６００ｇ，０．００１５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．８４９ｇ，０．００６０ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．２７１ｇ，０．００２３ｍｏｌ）、次いで塩化３，４−ジメチルベンジル（０．２４５ｍＬ，０．００１６９ｍｏｌ）で処理した。反応物を４５℃にて終夜撹拌した。塩酸（５Ｎ）を加え、混合物を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル：ヘキサン；２：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、アルキル化されたヒダントイン（０．５６０ｇ，７３％）を得た。
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５０８．２９）；質量分析（ＭＨ＋）＝５０９．４
【０４７３】
工程Ｆ
【化３５４】
2005517643.tif 000356
工程Ｅで得られたエステル（０．５６０ｇ，０．００１１ｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４２５ｍＬ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。溶液を留去し、得られた残渣を再び水に溶解し、塩化メチレンで抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。層が分離する間、白色沈殿物を溶液から取り除いた。固体をろ過した；スペクトルデータにより得られた固体が所望のカルボン酸（０．１７０ｇ，３４％）であることが示唆された。
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４５２．２３）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５３．３
【０４７４】
実施例１３５
【化３５５】
2005517643.tif 000357
工程Ａ
【化３５６】
2005517643.tif 000358
実施例１４、工程Ｂで得られたジエステル（１０ｇ，０．０３２ｍｏｌ）をジオキサンに溶解した。水酸化リチウムの水溶液を１０分間かけて滴加した。反応物を２時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水溶液を５Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の酸を黄色の油状物（９．６１ｇ，９３％）として得た。
Ｃ１８Ｈ２６Ｏ５（ＭＷ＝３２２．１８）；質量分析（ＭＨ−）＝３２１．０
【０４７５】
工程Ｂ
【化３５７】
2005517643.tif 000359
工程Ａで得られた酸（９．６０ｇ，０．０２９８ｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中で、Ｎ−メチル、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、ＥＤＡＣ（６．８３ｇ，０．０３５８ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０２ｇ，０．０２９８ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ，０．０７５ｍｏｌ）と混合した。反応物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた物質を酢酸エチルに再び溶解し、１Ｎ塩酸、次いでブラインで抽出した。有機層を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（７．２３ｇ，６６％）を得た。
Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ５（ＭＷ＝３６５．２２）；質量分析（ＭＨ＋）＝３６６．２２
【０４７６】
工程Ｃ
【化３５８】
2005517643.tif 000360
工程Ｂで得られたＷｅｉｎｒｅｂアミド（３．４ｇ，０．００９３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ，１５ｍＬ，０．０４６ｍｏｌ）を溶液に加えた。２時間後、１Ｎ塩酸を加え、反応をクエンチした。反応混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、メチルケトンを無色の油状物（１．７７ｇ，６０％）として得た。
Ｃ１９Ｈ２８Ｏ４（ＭＷ＝３２０．２０）；質量分析（ＭＨ＋）＝３２１．０
【０４７７】
工程Ｄ
【化３５９】
2005517643.tif 000361
工程Ｃで得られたメチルケトン（１．７７ｇ，０．００５５ｍｏｌ）を１：１メタノール：水（２０：２０ｍＬ）中にてシアン化カリウム（０．７９２ｇ，０．０１２２ｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（２．６５ｇ，０．０２７７ｍｏｌ）と混合し、５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、濃縮し、白色固体として得られたヒダントイン（２．１１ｇ，９９％）をさらなる精製なしで次に用いた。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝３９０．２２）；質量分析（ＭＨ＋）＝３９１．３
【０４７８】
工程Ｅ
【化３６０】
2005517643.tif 000362
工程Ｄで得られたヒダントイン（０．６００ｇ，０．００１５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．８４９ｇ，０．００６０ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．２７１ｇ，０．００２３ｍｏｌ）、次いで塩化４−エチルベンジル（０．２５２ｍＬ，０．００１６９ｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、アルキル化されたヒダントインを無色の油状物（０．７５２ｇ，９８％）として得た。
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝５０８．２９）；質量分析（ＭＨ＋）＝５０９．３
【０４７９】
工程Ｆ
【化３６１】
2005517643.tif 000363
工程Ｅで得られたエステル（０．７５２ｇ，０．００１４８ｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５７０ｍＬ，０．００７４ｍｏｌ）で処理した。反応物を終夜撹拌した。溶液を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を白色固体（０．３５８ｇ，５４％）として得た。
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝４５２．２３）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５３．３
【０４８０】
実施例１３６
【化３６２】
2005517643.tif 000364
工程Ａ
【化３６３】
2005517643.tif 000365
実施例２２、工程Ａで得られたヒダントイン（８５５．１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、水素化ホウ素−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１３．５ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて３時間撹拌した後、０℃まで冷却し、注意深く飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で処理した。２時間後、さらに炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を水（１００ｍＬ）とともに加えた。得られた溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を無色の油状物（５９５．４ｍｇ，７１％）として得た。
Ｃ３９Ｈ４６Ｎ２Ｏ５（ＭＷ＝６２２．８１）；質量分析：（ＭＨ＋）＝６２３．３
【０４８１】
工程Ｂ
【化３６４】
2005517643.tif 000366
工程Ａで得られた生成物（５９５．４ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液をトリエチルシラン（６１８ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、５Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のカルボン酸を泡状固体（４１７．８ｍｇ，９８％）として得た。
Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４４６．５５）；質量分析：（ＭＨ＋）＝４４７．２，（ＭＨ−）＝４４５．４
【０４８２】
実施例１３７
【化３６５】
2005517643.tif 000367
工程Ａ
【化３６６】
2005517643.tif 000368
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（１５．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）および２−ブロモイソ酪酸エチル（２４ｍＬ，１６３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で一緒に撹拌した。炭酸カリウム（４４．９ｇ，３２５ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１３．１ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルでろ塊を洗浄した。混合したろ液を酢酸エチルで希釈し、水および２Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をエーテルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウムおよび水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（１１．８ｇ）を得た。
Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４（ＭＷ＝２５２．３）；ＭＳ（Ｍ＋，２５３．１）
【０４８３】
工程Ｂ
【化３６７】
2005517643.tif 000369
カルボニルジイミダゾール（１０．０ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中で撹拌し、ベンジルアミン（１３．５ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ，塩化メチレン溶液，２０ｍＬ）を滴加した。滴加中、氷浴をフラスコの下に置いた。滴加終了後、混合物を常温にて終夜撹拌した。得られた固体をエーテルで洗浄し、ろ過し、所望の生成物を白色固体（１３．９ｇ）として得た。
Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ（ＭＷ＝２４０．３）；ＭＳ（Ｍ＋，２４１．０）
【０４８４】
工程Ｃ
【化３６８】
2005517643.tif 000370
実施例１３７、工程Ｂで得られた生成物（１０．０ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン中で撹拌し、塩化オキサリル（３．６ｍＬ，４１．７ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。混合物を７５℃まで終夜加熱した。溶媒を留去し、得られた固体をエーテルで洗浄し、所望の生成物を白色固体（１２．１ｇ）として得た。
Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝２９４．３）；１ＮＭＲ
【０４８５】
工程Ｄ
【化３６９】
2005517643.tif 000371
実施例１３７、工程Ｃで得られた生成物（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）／メタノール（３０ｍＬ）中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムを加え、５分後撹拌した。次いで水（１ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）を加え、硫酸ナトリウムで終夜乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を水および酢酸エチルに溶解した。層を分離し、有機層を水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、所望の生成物（２．０ｇ）を得た。
Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３（ＭＷ＝２９６．３）；１ＮＭＲ
【０４８６】
工程Ｅ
【化３７０】
2005517643.tif 000372
実施例１３７、工程Ａで得られた生成物（１．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）および実施例１３７、工程Ｄで得られた生成物（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を一緒にアセトニトリル（１０ｍＬ）中でｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）と撹拌し、８０℃まで６時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、塩化メチレンを加えた。これを水、水性ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．８ｇ）を得た。
Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ６（ＭＷ＝５３０．６）；１ＮＭＲ
【０４８７】
工程Ｆ
【化３７１】
2005517643.tif 000373
実施例１３７、工程Ｅで得られた生成物（０．２５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．０２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，水溶液，５ｍＬ）に加え、５０℃まで１時間加熱した後、２日間常温にて撹拌した。加水分解は１時間還流することにより終了した。反応物を水に加え、エーテルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、所望の生成物（０．１９ｇ）を得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ６（ＭＷ＝５０２．６）；ＭＳ（Ｍ−，５０１．１）
【０４８８】
実施例１３８
１−イソシアナトメチル−４−メチル−ベンゼン
【化３７２】
2005517643.tif 000374
ｐ−メチルベンジルアミン（２５ｇ，０．２１ｍｏｌ）の混合物の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を０℃まで冷却した後、ホスゲンの２０％トルエン（１００ｍＬ）溶液を滴加した。反応物を室温にて２０分間撹拌した後、有機層を取り出し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた１−イソシアナトメチル−４−メチル−ベンゼン（２０．６ｇ）を次の反応に精製せずに直接使用した。
【０４８９】
工程Ｂ
１−（４−メチル−ベンジル）−３−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）ウレア
【化３７３】
2005517643.tif 000375
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の臭化水素酸α−アミノ−γ−ブチロラクトン（２５ｇ，０．１３７ｍｏｌ）の０℃のスラリーを１−イソシアナトメチル−４−メチル−ベンゼン（２０．６ｇ，０．１３９ｍｏｌ）と混合した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．５ｇ，０．１５１ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物１−（４−メチル−ベンジル）−３−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）ウレア（４８．５ｇ）を次の反応に精製せずに直接使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋１）計算値２４９．実測値ｍ／ｚ２４９（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０４９０】
工程Ｃ
５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メチル−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化３７４】
2005517643.tif 000376
粗生成物１−（４−メチル−ベンジル）−３−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）ウレア（４８．５ｇ，推定０．１３７ｍｏｌ）のメタノール（１．５Ｌ）溶液をナトリウムメトキシド（２１．１ｇ，０．３９１ｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、２時間還流し、薄層クロマトグラフィー（９：１塩化メチレン：メタノール）により反応終了を確認した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（６４０ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、黄色固体として得られた粗生成物５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メチル−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２４．７２ｇ）（７３％）を次の工程に精製せずに直接使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋１）計算値２４９．実測値ｍ／ｚ２４９（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０４９１】
工程Ｄ
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−３−（４−メチル−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化３７５】
2005517643.tif 000377
粗生成物５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メチル−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２４．６８ｇ，９９．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０．１５ｇ，０．１４９ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（２７．３７ｇ，９９．６ｍｍｏｌ）を滴加した後、窒素雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）、ジエチルエーテルおよびブラインで抽出し、後処理し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５：１〜２：１ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配を用い、５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）エチル］−３−（４−メチル−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２３．８２ｇ）（４９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋１）計算値４８７．実測値ｍ／ｚ４８７（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０４９２】
工程Ｅ
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）エチル］−３−（４−メチル−ベンジル）−１−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化３７６】
2005517643.tif 000378
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）エチル］−３−（４−メチル−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１４．２６ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン，１．２９ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで昇温し、窒素雰囲気下３０分間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却した後、ヨウ化１−プロピル（５．４７ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、３時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（６０ｍＬ）で反応をクエンチした後、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を６：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）エチル］−３−（４−メチル−ベンジル）−１−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１４．８ｇ）（９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋１）計算値５２９．実測値ｍ／ｚ５２９（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０４９３】
工程Ｆ
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【化３７７】
2005517643.tif 000379
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）エチル］−３−（４−メチル−ベンジル）−１−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１４．７１ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１５．７８ｇ，０．４１７ｍｏｌ）で６時間かけ、３回に分けて処理し、窒素雰囲気下、室温にてさらに１６時間撹拌した。粘稠な反応混合物を氷浴中で冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（〜１Ｌ）で１時間かけてゆっくりクエンチした。次いで反応混合物を酢酸エチル、水およびブラインで抽出し、後処理し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）エチル］−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（１６．７９ｇ）をすぐに脱シリル化した。
【０４９４】
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）エチル］−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（１６．７９ｇ，推定２７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解した後、フッ化テトラブチルアンモニウムの１ＭＴＨＦ（５５．６ｍＬ，５５．５ｍｍｏｌ）溶液で処理し、反応物を窒素雰囲気下、室温にて２０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で抽出し、後処理し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を、塩化メチレン中３％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（４．６５ｇ）（６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）計算値２７５．実測値ｍ／ｚ２７５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０４９５】
工程Ｇ
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチルエステル
【化３７８】
2005517643.tif 000380
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（０．１２６ｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１４６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１７ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．２４０ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を１００％塩化メチレン次いで塩化メチレン中２．５％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチルエステル（０．１９４ｇ）（９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋１）計算値４２９．実測値ｍ／ｚ４２９（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０４９６】
工程Ｈ
２−メチル−２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
【化３７９】
2005517643.tif 000381
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチルエステル（０．１９４ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０８８ｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１５６ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、５５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４：１〜１：１ヘキサン：アセトンの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（０．０３６ｇ）（１９％）を得た。
【０４９７】
２−メチル−２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（０．０３６ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液と混合し、窒素雰囲気下１時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）で酸性にした。混合物をジエチルエーテルおよび水で抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、２−メチル−２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸（０．０２４ｇ）（７１％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２６Ｈ３３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４５３．２３８９，実測値４５３．２３８７．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０４９８】
実施例１３９
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３８０】
2005517643.tif 000382
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチルエステル（０．０７９ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０３８ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４７ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下７５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を２：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル（０．０３６ｇ）（４４％）を得た。
【０４９９】
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル（０．０１５ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）溶液と混合し、窒素雰囲気下１時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）で酸性にした。混合物をジエチルエーテルおよび水で抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸（０．０１５ｇ）（１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］計算値４５３，実測値４５３．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５００】
実施例１４０
２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化３８１】
2005517643.tif 000383
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチルエステル（０．０２９ｇ，０．０６７７ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０１８ｇ，０．０５９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０２４ｇ，０．０７３６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下５５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（０．３ｍＬ）でクエンチした後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４：１ヘキサン：酢酸エチル〜２：１酢酸エチル：ヘキサンの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０１１ｇ）（３２％）を得た。
【０５０１】
２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０１１ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）溶液と混合し、窒素雰囲気下１時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）で酸性にした。混合物をジエチルエーテルおよび水で抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸（０．００７ｇ）（６７％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）５２９．２７０２，実測値５２９．２７１５．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５０２】
実施例１４１
工程Ａ
１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【化３８２】
2005517643.tif 000384
３−（３，４−ジメチルベンジル）−５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１５５ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、３Ｍ臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（０．７６ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）溶液を滴加した後、窒素雰囲気下０℃にて１時間撹拌した。１Ｎ塩酸（５ｍＬ）で反応をクエンチし、室温にて１５分間撹拌後、反応物が消失した後、酢酸エチルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（０．１５５ｇ）（１００％）を精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）計算値４０７．実測値ｍ／ｚ４０７（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５０３】
工程Ｂ
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化３８３】
2005517643.tif 000385
１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（０．１４５ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（０．１０ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を滴加した後、窒素雰囲気下０℃にて３０分間撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈した後、氷、次いで水でクエンチした。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−５−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（０．１６９ｇ）（１００％）を精製せずに使用した。
【０５０４】
粗生成物１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−５−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（０．１６９ｇ）を２−ブロモイソ酪酸エチル（０．３６６ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．０４３ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（０．１９７ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液と混合し、窒素雰囲気下７５℃にて１６時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を２：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１２４ｇ）（６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ４３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値５０７．実測値ｍ／ｚ５０７（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５０５】
工程Ｃ
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３８４】
2005517643.tif 000386
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１２４ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下１時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。混合物をジエチルエーテルおよび水で抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（０．１０４ｇ）（８９％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２９Ｈ３９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４７９．２９１０，実測値４７９．２９１７．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５０６】
実施例１４２
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−エチル−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３８５】
2005517643.tif 000387
本明細書の手順により臭化エチルマグネシウムを用い、２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−エチル−２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ４１Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４９３．３０６６，実測値４９３．３０７９．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５０７】
環状ウレアに関する実験
一般的手順
工程Ａ
２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化３８６】
2005517643.tif 000388
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（３．１０ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．５０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６２ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、６５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を５：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．９２ｇ）（９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３６Ｈ４７Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋１）計算値６０３．実測値ｍ／ｚ６０３（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５０８】
工程Ｂ
２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
【化３８７】
2005517643.tif 000389
２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．７２ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．３４ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の混合物をトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を９８：２塩化メチレン：メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（２．４０ｇ）（１００％）を得た。
Ｒf＝０．０９（１：１ヘキサン：アセトン）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値３５１．実測値ｍ／ｚ３５１（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５０９】
工程Ｃ
２−（４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化３８８】
2005517643.tif 000390
２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル（０．１４３ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（０．０３３ｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、塩化ｐ−メチルスルホニルベンジルで処理し、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。
反応物を１Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）で酸性にし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４：１〜１：１ヘキサン：アセトンの濃度勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０９０ｇ）（４２％）を得た。
Ｒf＝０．４０（１：１ヘキサン：アセトン）ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ７Ｓ（Ｍ＋１）計算値５１８．実測値ｍ／ｚ５１８（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１０】
工程Ｄ
２−（４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３８９】
2005517643.tif 000391
２−（４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０８７ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、２−（４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（０．０４３ｇ）（５２％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ７Ｓの精密質量（計算値）４９１．１８５２，実測値４９１．１８７９．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１１】
実施例１４３
２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３９０】
2005517643.tif 000392
２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１９８ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理し、１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、２−（４−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（０．１４７ｇ）（７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋１）計算値４４３．実測値ｍ／ｚ４４３（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１２】
実施例１４４
（Ｒ）−２−メチル−２−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
【化３９１】
2005517643.tif 000393
本明細書中の手順により臭化４−トリフルオロメチルベンジルを用い、（Ｒ）−２−メチル−２−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｆ３の精密質量（計算値）４８１．１９５０，実測値４８１．１９６０．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１３】
実施例１４５
（Ｒ）−２−（４−｛２−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３９２】
2005517643.tif 000394
本明細書中の手順により臭化３，４−ジフルオロベンジルを用い、（Ｒ）−２−（４−｛２−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｆ２の精密質量（計算値）４４９．１８８８，実測値４４９．１８８８．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１４】
実施例１４６
（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−１−キノリン−２−イルメチルイミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化３９３】
2005517643.tif 000395
本明細書中の手順により２−（クロロメチル）キノリンを用い、（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−１−キノリン−２−イルメチルイミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ５の精密質量（計算値）４６４．２１８５，実測値４６４．２１９３．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１５】
実施例１４７
（Ｒ）−２−（４−｛２−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３９４】
2005517643.tif 000396
本明細書中の手順により臭化３，５−ジフルオロベンジルを用い、（Ｒ）−２−（４−｛２−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｆ２の精密質量（計算値）４４９．１８８８，実測値４４９．１９１３．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１６】
実施例１４８
（Ｒ）−２−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３９５】
2005517643.tif 000397
本明細書中の手順により臭化３−メトキシ−ベンジルを用い、（Ｒ）−２−（４−｛２−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ６の精密質量（計算値）４４３．２１８２，実測値４４３．２１８２．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１７】
実施例１４９
（Ｒ）−２−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３９６】
2005517643.tif 000398
本明細書中の手順より臭化４−クロロベンジルを用い、（Ｒ）−２−（４−｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｃｌの精密質量（計算値）４４７．１６８７，実測値４４７．１６６７．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１８】
実施例１５０
（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチルイミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化３９７】
2005517643.tif 000399
本明細書中の手順より塩酸塩化２−ピコリルを用い、（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ５の精密質量（計算値）４１４．２０２９，実測値４１４．２０２８．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５１９】
実施例１５１
工程Ａ
［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル
【化３９８】
2005517643.tif 000400
（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（６．０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液を０℃にて３，４−ジメチル臭化ベンジル（５．９３ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（８．４０ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）、次いで３２５メッシュ炭酸カリウム（９．１５ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温まで昇温した後、５０℃にて５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過した後、１Ｎ塩酸水溶液（１４０ｍＬ）をろ液に加えた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物（１１．４３ｇ）を３：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、得られた生成物（６．３５ｇ）をジエチルエーテル／ヘキサンで細かくし、ろ過し、［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（２．２４ｇ）（２２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値２９１．実測値ｍ／ｚ２９１（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２０】
工程Ｂ
［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル
【化３９９】
2005517643.tif 000401
化合物［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（２．２４ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン，０．３７ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで昇温し、窒素雰囲気下２０分間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却した後、塩化４−メトキシ−ベンジル（２．４１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）で反応をクエンチした後、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を５：１ヘキサン：アセトンの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（３．２３ｇ）（１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４１１．実測値ｍ／ｚ４１１（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２１】
工程Ｃ
１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−２−オン
【化４００】
2005517643.tif 000402
［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］酢酸メチルエステル（３．２２ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５．７ｍＬ）で処理し、１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテルおよび水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた酸（３．１８ｇ）（１００％）を精製せずに使用した。粗製の酸（３．１８ｇ，推定７．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ホウ素−ＴＨＦ複合体の１ＭＴＨＦ（４７ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）溶液を滴加した後、窒素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を３：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−２−オン（１．８９ｇ）（６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋１）計算値３６９．実測値ｍ／ｚ３６９（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２２】
工程Ｄ
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル
【化４０１】
2005517643.tif 000403
１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−２−オン（１．８９ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１８８ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液をｐ−トルエンスルホン酸無水物（２．６８ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を３：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、トルエン−４−スルホン酸２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（２．５７ｇ）（９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋１）計算値５２３．実測値ｍ／ｚ５２３（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２３】
工程Ｅ
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化４０２】
2005517643.tif 000404
トルエン−４−スルホン酸２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（２．５４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．９９ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７３ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、５５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．５１ｇ）（９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３４Ｈ４３Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋１）計算値５７５．実測値ｍ／ｚ５７５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２４】
工程Ｆ
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化４０３】
2005517643.tif 000405
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．５１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を９８：２塩化メチレン：メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．２０ｇ）（６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４５５．実測値ｍ／ｚ４５５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２５】
工程Ｇ
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４０４】
2005517643.tif 000406
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０８７ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）で処理し、１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（０．０５９ｇ）（７２％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４２７．２２３３，実測値４２７．２２３２．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２６】
実施例１５２
工程Ａ
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化４０５】
2005517643.tif 000407
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１２８ｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（０．０２８ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の６０％オイル懸濁液で処理し、窒素雰囲気下、室温にて１５分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ヨードメタン（０．１６ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、１時間撹拌した。１Ｎ塩酸（３ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を５：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０９８ｇ）（７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４６９．実測値ｍ／ｚ４６９（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２７】
工程Ｂ
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４０６】
2005517643.tif 000408
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０９８ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（０．０５０ｇ）（５４％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４４１．２３８９，実測値４４１．２３９０．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２８】
実施例１５３
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４０７】
2005517643.tif 000409
本明細書中の手順によりヨウ化エチルを用い、２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４５５．実測値ｍ／ｚ４５５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５２９】
実施例１５４
２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４０８】
2005517643.tif 000410
本明細書中の手順によりヨウ化プロピルを用い、２−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４６９．実測値ｍ／ｚ４６９（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３０】
実施例１５５
（Ｒ）−２−メチル−２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
【化４０９】
2005517643.tif 000411
本明細書中の手順を用い、２−メチル−２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４５５．２５４６，実測値４５５．２５６５．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３１】
実施例１５６
（Ｒ）−２−メチル−２−（４−｛２−［３−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
【化４１０】
2005517643.tif 000412
本明細書中の手順を用い、２−メチル−２−（４−｛２−［３−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４２７．２２３３，実測値４２７．２２３３．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３２】
実施例１５７
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４１１】
2005517643.tif 000413
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４５５．２５４６，実測値４５５．２５３８．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３３】
実施例１５８
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４１２】
2005517643.tif 000414
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４６９．２７０２，実測値４６９．２６９０．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３４】
実施例１５９
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４１３】
2005517643.tif 000415
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４８３．実測値ｍ／ｚ４８３（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３５】
実施例１６０
２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４１４】
2005517643.tif 000416
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４９７．実測値ｍ／ｚ４９７（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３６】
実施例１６１
２−メチル−２−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化４１５】
2005517643.tif 000417
本明細書中の手順を用い、２−メチル−２−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４４９．実測値ｍ／ｚ４４９（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３７】
実施例１６２
２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化４１６】
2005517643.tif 000418
本明細書中の手順を用い、２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４６３．実測値ｍ／ｚ４６３（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３８】
実施例１６３
２−メチル−２−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
【化４１７】
2005517643.tif 000419
本明細書中の手順を用い、２−メチル−２−｛４−［２−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４９１．実測値ｍ／ｚ４９１（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５３９】
実施例１６４
２，２−ジメチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４１８】
2005517643.tif 000420
本明細書中の手順を用い、２，２−ジメチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４５３．２７５３，実測値４５３．２７５４．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４０】
実施例１６５
２−メチル−２−（３−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
【化４１９】
2005517643.tif 000421
本明細書中の手順を用い、２−メチル−２−（３−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４５５．２５４６，実測値４５５．２５４９．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４１】
実施例１６６
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４２０】
2005517643.tif 000422
本明細書中の手順を用い、２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４６９．２７０２，実測値４６９．２７０９．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４２】
実施例１６７
２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝ベンジル）酪酸
【化４２１】
2005517643.tif 000423
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝ベンジル）酪酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４５３．２７５３，実測値４５３．２７４９．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４３】
実施例１６８
４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝安息香酸
【化４２２】
2005517643.tif 000424
本明細書中の手順を用い、４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝安息香酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）３９７．２１２７，実測値３９７．２１１２．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４４】
実施例１６９
（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）酢酸
【化４２３】
2005517643.tif 000425
本明細書中の手順を用い、（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）酢酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４１１．２２８４，実測値４１１．２２６９．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４５】
実施例１７０
３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４２４】
2005517643.tif 000426
本明細書中の手順を用い、３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４２５．２４４０，実測値４２５．２４２７．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４６】
実施例１７１
３−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝安息香酸
【化４２５】
2005517643.tif 000427
本明細書中の手順を用い、３−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝安息香酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）３９７．２１２７，実測値３９７．２１１８．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４７】
実施例１７２
工程Ａ
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
【化４２６】
2005517643.tif 000428
１−（ｐ−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸０９３９０９（５．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を濃硫酸（４．４０ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、１２時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗エステル（５．９３ｇ）（１００％）を精製せずに用いた。エステル（５．９３ｇ，推定２２．７ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（７５ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した後、三臭化ホウ素（１１．４ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃まで１５分間昇温した後、メタノール、次いで水でクエンチした。反応混合物を塩化メチレンおよび水で抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を６：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（４．３４ｇ）（７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１９Ｏ３（Ｍ＋１）計算値２３５．実測値ｍ／ｚ２３５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４８】
工程Ｂ
１−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）シクロペンタンカルボン酸
【化４２７】
2005517643.tif 000429
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（０．０４２ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（０．０８５ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（０．０５０ｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１６時間還流した。次いで反応物を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗製の酸（０．０５８ｇ）を分取用ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）シクロペンタンカルボン酸（０．０３３ｇ）（４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４６５．実測値ｍ／ｚ４６５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５４９】
実施例１７３
２−メチル−２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−３−フェニル−プロピオン酸
【化４２８】
2005517643.tif 000430
本明細書中の手順を用い、２−メチル−２−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェノキシ）−３−フェニル−プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）５３１．２８５９，実測値５３１．２８５５．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５０】
実施例１７４
２−メトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４２９】
2005517643.tif 000431
本明細書中の手順を用い、２−メトキシ−３−（４−｛２−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４５５．実測値ｍ／ｚ４５５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５１】
実施例１７５
工程Ａ
５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−（４−メチル−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化４３０】
2005517643.tif 000432
５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．００ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を臭化ｐ−メチルベンジル（１．６４ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１．９４ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）、次いで３２５メッシュ炭酸カリウム（２．１２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下、氷浴中で３０分間撹拌した後、室温まで１６時間昇温した。次いで反応混合物をろ過した後、１Ｎ塩酸水溶液（４０ｍＬ）をろ液に加えた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．４１ｇ）（８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋１）計算値３５３．実測値ｍ／ｚ３５３（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５２】
工程Ｂ
５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−（４−メチル−ベンジル）−１−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化４３１】
2005517643.tif 000433
化合物５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．４１ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％ディスパージョン，０．２３ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで昇温し、窒素雰囲気下１５分間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却した後、ヨウ化１−プロピル（０．９６ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで昇温し、１時間撹拌した。１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で反応をクエンチした後、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を６：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−（４−メチル−ベンジル）−１−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．５８ｇ）（７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋１）計算値３９５．実測値ｍ／ｚ３９５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５３】
工程Ｃ
４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン
【化４３２】
2005517643.tif 000434
５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−（４−メチル−ベンジル）−１−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２６ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ホウ素−ＴＨＦ複合体の１ＭＴＨＦ溶液（１６ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を滴加した後、窒素雰囲気下、室温にて２２時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン（２５ｇ）（１００％）を精製せずに、次に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）計算値３８１．実測値ｍ／ｚ３８１（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５４】
工程Ｄ
４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン
【化４３３】
2005517643.tif 000435
４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン（１．２２ｇ，推定３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した後、これに三臭化ホウ素（２．４１ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン（０．６８７ｇ）（６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）計算値３６７．実測値ｍ／ｚ３６７（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５５】
工程Ｅ
２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
【化４３４】
2005517643.tif 000436
４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−１−（４−メチル−ベンジル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン（０．６８７ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（２．５５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．２２ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（６０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、７０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で酸性にした。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を５：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（０．６４８ｇ）（７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４８１．実測値ｍ／ｚ４８１（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５６】
工程Ｆ
２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸
【化４３５】
2005517643.tif 000437
２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（０．１９１ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）で処理し、１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸（０．１７８ｇ）（９９％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４５３．２７５３，実測値４５３．２７５１．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５７】
実施例１７６
（Ｒ）−２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸
【化４３６】
2005517643.tif 000438
本明細書中の手順を用い、（Ｒ）−２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４５３．２７５３，実測値４５３．２７５７．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５８】
実施例１７７
工程Ａ
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３７】
2005517643.tif 000439
化合物２−｛４−［３−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を塩化３，４−ジメチルベンジル（０．１３１ｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．１８５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、次いで３２５メッシュ炭酸カリウム（０．２１３ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃にて４時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸（８ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４：１次いで１：１ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０２ｇ）（５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）計算値４９５．実測値ｍ／ｚ４９５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５５９】
工程Ｂ
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３８】
2005517643.tif 000440
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１３ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ホウ素−ＴＨＦ複合体の１ＭＴＨＦ（４．４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）溶液を滴加した後、窒素雰囲気下、室温にて３２時間撹拌した。メタノール（６ｍＬ）で反応をクエンチし、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を９７：３塩化メチレン：メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５１ｇ）（４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４８１．実測値ｍ／ｚ４８１（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５６０】
工程Ｃ
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４３９】
2005517643.tif 000441
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５１ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗製の酸を９４：６塩化メチレン：メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（０．０１１ｇ）（２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４２５．実測値ｍ／ｚ４２５（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５６１】
実施例１７８
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４４０】
2005517643.tif 000442
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４５３．実測値ｍ／ｚ４５３（１００％）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５６２】
実施例１７９
２−（４−｛３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４４１】
2005517643.tif 000443
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４３１．実測値ｍ／ｚ４３１（１００％）．
【０５６３】
実施例１８０
２−（４−｛３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４４２】
2005517643.tif 000444
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４４５．実測値ｍ／ｚ４４５（１００％）．
【０５６４】
実施例１８１
２−メチル−２−｛４−［３−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸
【化４４３】
2005517643.tif 000445
本明細書中の手順を用い、２−メチル−２−｛４−［３−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４６１．実測値ｍ／ｚ４６１（１００％）．
【０５６５】
実施例１８２
２−｛４−［３−（３−エチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化４４４】
2005517643.tif 000446
本明細書中の手順を用い、２−｛４−［３−（３−エチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４７５．実測値ｍ／ｚ４７５（１００％）．
【０５６６】
実施例１８３
２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸
【化４４５】
2005517643.tif 000447
本明細書中の手順を用い、２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−３−プロピル−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋１）計算値４８９．実測値ｍ／ｚ４８９（１００％）．
【０５６７】
実施例１８４
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−エチル−酪酸
【化４４６】
2005517643.tif 000448
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．０７７ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９１ｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）およびα−ブロモジエチル酢酸エチル（０．３６１ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の混合物の２−メチル−２−プロパノール（８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１００℃にて１６時間加熱した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を反応混合物に加え、さらに１時間還流した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸でクエンチした。次いで混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物（０．２８８ｇ）を分取用ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−エチル−酪酸（０．０１４ｇ）（１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ４３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４９５．３２２３，実測値４９５．３２５２．
【０５６８】
実施例１８５
１−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【化４４７】
2005517643.tif 000449
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．０７４ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４４ｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）の混合物の２−メチル−２−プロパノール（８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、６０℃まで加熱した後、１−ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチル（０．２７４ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を６０℃の溶液に滴加した。さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４４ｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）および１−ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチル（０．２７４ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸でクエンチした。次いで混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物（０．４００ｇ）を分取用ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸（０．０５９ｇ）（６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ４３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）５０７．３２２３，実測値５０７．３２３７．
【０５６９】
実施例１８６
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−エチル−ヘキサン酸
【化４４８】
2005517643.tif 000450
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−エチル−ヘキサン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３２Ｈ４７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）５２３．３５３６，実測値５２３．３５５５．
【０５７０】
実施例１８７
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）ペンタン酸
【化４４９】
2005517643.tif 000451
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）ペンタン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４８１．３０６６，実測値４８１．３０６２．
【０５７１】
実施例１８８
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸
【化４５０】
2005517643.tif 000452
本明細書中の手順を用い、２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ４３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）４９５．３２２３，実測値４９５．３２４４．
【０５７２】
実施例１８９
工程Ａ
２−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸
【化４５１】
2005517643.tif 000453
２−メチルペンタン酸（１０．０ｇ，８６．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２．９８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２．５ｍＬ）の混合物のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１６時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去し、粗製の油状物を減圧蒸留（１ｍｍ，１３５−１４０℃）により精製し、得られたゆっくりと結晶化する油状物を塩化メチレンで希釈した後、ろ過し、固体を取り除いた。溶媒を減圧留去し、２−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸（９．０８ｇ）（５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５７３】
工程Ｂ
４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−オン
【化４５２】
2005517643.tif 000454
４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−オン（３．５１ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した後、三臭化ホウ素（６．４９ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃まで昇温し、窒素雰囲気下２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を２：１ヘキサン：アセトンを用い、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−オン（３．０１ｇ）（８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｆ３（Ｍ＋１）計算値３９３．実測値ｍ／ｚ３９３（１００％）．
【０５７４】
工程Ｃ
２−メチル−２−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）ペンタン酸エチルエステル
【化４５３】
2005517643.tif 000455
４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−オン（０．５１ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸（２．５４ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の混合物の２−メチル−２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、４５℃まで加熱した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ２−メチル−２−プロパノール（２７．３ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、反応物を４５℃にて４０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をエタノール（５０ｍＬ）および濃硫酸（６ｍＬ）と混合した。混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を５：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−２−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）ペンタン酸エチルエステル（０．４９１ｇ）（７１％）を得た。この物質をキラル分取用ＨＰＬＣ（条件、）により精製することができた。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｆ３［Ｍ＋１］計算値５３５．実測値５３５（１００％）．
【０５７５】
工程Ｄ
２−メチル−２−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）ペンタン酸
【化４５４】
2005517643.tif 000456
２−メチル−２−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）ペンタン酸エチルエステル（０．０２０ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）の混合物のエタノール（６ｍＬ）溶液を１時間還流した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸でクエンチした。次いで混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、２−メチル−２−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）ペンタン酸（０．０１０ｇ）（５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｆ３［Ｍ＋１］の精密質量（計算値）５０７．２４７１，実測値５０７．２４５９．
【０５７６】
実施例１９０
工程Ａ
２−メトキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル
【化４５５】
2005517643.tif 000457
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシプロピオン酸エチルエステル（０．０２７ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（０．０６１ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０５９ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、５５℃まで１６時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４：１次いで３：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メトキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル（０．０４０ｇ）（６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）計算値５０９．実測値ｍ／ｚ５０９（１００％）．
【０５７７】
工程Ｂ
２−メトキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４５６】
2005517643.tif 000458
２−メトキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステル（０．０４０ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、２−メトキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸（０．０２６ｇ）（６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）計算値４８１．実測値ｍ／ｚ４８１．
【０５７８】
実施例１９１
２−エトキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４５７】
2005517643.tif 000459
本明細書中の手順を用い、２−エトキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）計算値４９５．実測値ｍ／ｚ４９５．
【０５７９】
実施例１９２
３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸
【化４５８】
2005517643.tif 000460
本明細書中の手順を用い、３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５０９．２２６３．実測値ｍ／ｚ５０９．２２６８．
【０５８０】
実施例１９３
工程Ａ
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−シクロペンチルオキシ−プロピオン酸シクロペンチルエステル
【化４５９】
2005517643.tif 000461
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（１．０ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化シクロペンチル（７．２ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（４．２５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、５５℃にて７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、ハイフロを通してろ過した。ろ液を水で抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を１０：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−シクロペンチルオキシ−プロピオン酸シクロペンチルエステル（０．２５５ｇ）（１７％）を得た。
Ｒｆ＝０．６７（１：１ヘキサン：アセトン）．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０５８１】
工程Ｂ
２−シクロペンチルオキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸シクロペンチルエステル
【化４６０】
2005517643.tif 000462
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−シクロペンチルオキシ−プロピオン酸シクロペンチルエステル（０．１３７ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．１４ｇ）の混合物の酢酸エチル（７０ｍＬ）溶液を窒素次いで水素雰囲気にした後、水素風船下、室温にて３時間撹拌した。反応が完結した後、硫酸マグネシウムを加え、混合物をハイフロを通してろ過した。溶媒を減圧留去し、２−シクロペンチルオキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸シクロペンチルエステル（０．０９０ｇ）（８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ−）Ｃ１９Ｈ２５Ｏ４（Ｍ−１）計算値３１７．実測値ｍ／ｚ３１７（１００％）．
【０５８２】
工程Ｃ
２−シクロペンチルオキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸シクロペンチルエステル
【化４６１】
2005517643.tif 000463
２−シクロペンチルオキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸シクロペンチルエステル（０．０９０ｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（０．１４０ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３８ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、６５℃まで１６時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を３：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−シクロペンチルオキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸シクロペンチルエステル（０．１０８ｇ）（６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ４２Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）計算値６０３．実測値ｍ／ｚ６０３（１００％）．
【０５８３】
工程Ｄ
２−シクロペンチルオキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４６２】
2005517643.tif 000464
２−シクロペンチルオキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸シクロペンチルエステル（０．１０８ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理し、室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗製の酸（０．１０６ｇ）をキラルＨＰＬＣ（２０ｘ２５０ｍｍ  キラルパックＡＤ，０．１％トリフルオロ酢酸移動層を有する３：２ヘプタン：ＩＰＡ，１４ｍＬ／ｍｉｎ，２２５ｎｍ）により精製し、１００％ｄｅ２−シクロペンチルオキシ−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸（０．０８０ｇ）（８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５３５．２４２０．実測値ｍ／ｚ５３５．２４０８．
【０５８４】
実施例１９４
工程Ａ
５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン
【化４６３】
2005517643.tif 000465
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（２．０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（１８．６３ｇ，１７９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．９２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の混合物のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、４０分間還流した。反応物を冷却し、塩化メチレンおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を１０：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−オン（２．０１ｇ）（８８％）を得た。
Ｒｆ＝０．５３（１：１ヘキサン：アセトン）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４（Ｍ＋ＮＨ４）計算値３３０．実測値ｍ／ｚ３３０（１００％）．
【０５８５】
工程Ｂ
５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン
【化４６４】
2005517643.tif 000466
５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（１．０ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．７５ｇ）の混合物の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液を窒素次いで水素雰囲気にした後、水素風船下、室温にて３時間撹拌した。反応が完結した後、硫酸ナトリウムを加え、混合物をハイフロを通してろ過した。溶媒を減圧留去し、５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（０．７４７ｇ）（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）Ｃ１２Ｈ１３Ｏ４（Ｍ−１）計算値２２１．実測値ｍ／ｚ２２１（１００％）．
【０５８６】
工程Ｃ
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化４６５】
2005517643.tif 000467
５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（０．２０ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．０５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１Ｍ四塩化チタンの塩化メチレン（０．９０ｍＬ，０．９００ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。得られた赤色スラリーを０℃にて１５分間撹拌した後、室温まで４５分間昇温した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗製の酸（０．３２０ｇ）をそのまま次に使用した。油状物をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）で処理した後、窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、油状物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を５：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１５８ｇ）（７０％）を得た。
Ｒｆ＝０．４８（１：１ヘキサン：アセトン）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ）４．２０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），３．４９（Ｈp，１Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ−）Ｃ１４Ｈ１９Ｏ４（Ｍ−１）計算値２５１．実測値ｍ／ｚ２５１（１００％）．キラルＨＰＬＣ分析より９７．６％ｅｅ（キラルセルＯＪ，４．６ｘ２５０ｍｍ，９０／１０ヘプタン／ＩＰＡ  溶離液，１ｍＬ／ｍｉｎ，２６６ｎｍ）．
【０５８７】
工程Ｄ
３−（４−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化４６６】
2005517643.tif 000468
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０３４ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（０．０６８ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０６６ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、６５℃にて１６時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０４８ｇ）（６７％）を得た。
Ｒｆ＝０．３６（１：１ヘキサン：アセトン）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），４．４７，４．３６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ），４．２０−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８（Ｈp，１Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），２．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）計算値５３７．実測値ｍ／ｚ５３７（１００％）．
【０５８８】
工程Ｅ
３−（４−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
【化４６７】
2005517643.tif 000469
３−（４−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０４８ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、３−（４−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸（０．０３８ｇ）（８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），４．４０，４．３１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ），４．０３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｈｐ，１Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），３．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），３．１２−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５０９．２２７４．実測値ｍ／ｚ５０９．２２６３．
【０５８９】
実施例１９５
２−（１−エチル−プロポキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４６８】
2005517643.tif 000470
本明細書中の手順を用い、２−（１−エチル−プロポキシ）−３−（４−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）計算値５３７．実測値ｍ／ｚ５３７．
【０５９０】
実施例１９６
２−メトキシ−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）プロピオン酸
【化４６９】
2005517643.tif 000471
本明細書中の手順を用い、２−メトキシ−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）４７９．２１５８．実測値ｍ／ｚ４７９．２１７１．
【０５９１】
実施例１９７
２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）プロピオン酸
【化４７０】
2005517643.tif 000472
本明細書中の手順を用い、２−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェニル）プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）４９３．２３１４．実測値ｍ／ｚ４９３．２３２１．
【０５９２】
実施例１９８
工程Ａ
２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
【化４７１】
2005517643.tif 000473
トリフルオロメチル−ｐ−クレゾール（９．７４ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸エチル（１０．９ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９．１５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、９０℃にて１６時間加熱した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルでろ過し、固体を洗浄した。ろ液を１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物（１９．０３ｇ）を６：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（１３．９６ｇ）（８９％）を得た。
Ｒｆ＝０．６３（１：１ヘキサン：アセトン）．１ＮＭＲ．
【０５９３】
工程Ｂ
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
【化４７２】
2005517643.tif 000474
１．５ＭＬＤＡ−ＴＨＦ複合体（４５．８ｍＬ，６８．７ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（１０．０ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液をカヌラにより移した。得られた混合物を−７８℃にて５分間撹拌した後、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（７．３ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を−７８℃にて５分間撹拌した後、−７８℃の酢酸（６．８２ｇ，１１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液でクエンチした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物（１９．８４ｇ）を８：１次いで４：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（７．８８ｇ）（４４％）をジアステレオマーの混合物として得た。Ｒｆ＝０．５５（１：１ヘキサン：アセトン）．１ＮＭＲ．
【０５９４】
工程Ｃ
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
【化４７３】
2005517643.tif 000475
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（７．８８ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３．１０ｇ，０．１６６ｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（６．９９ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を室温まで昇温し、窒素雰囲気下、３時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液で２回（それぞれ１７５ｍＬ）洗浄し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（９．０３ｇ）（９５％）をすぐに次に用いた。
【０５９５】
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（９．０３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）中で１０％パラジウム／炭素（９．０ｇ）と混合した。混合物を窒素次いで水素雰囲気にした後、水素風船下、室温にて約４８時間撹拌した。反応混合物をハイフロを通してろ過し、触媒を取り除き、得られたろ液を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を３：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（１．９６ｇ）（３２％）を得た。ラセミ体のフェノールを分取用キラルＨＰＬＣ（キラルＯＤ，５ｘ３７ｃｍ，９５：５ヘプタン：ＩＰＡ移動層，１５０ｍＬ／ｍｉｎ，２８５ｎｍ，ＧＫ８−Ａ０１５１５０−０３１）により精製した。
Ｒｆ＝０．３２（１：１ヘキサン：アセトン）．１ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ−）Ｃ１９Ｈ１８Ｏ４Ｆ３（Ｍ−１）計算値３６７．実測値ｍ／ｚ３６７（１００％）．
【０５９６】
工程Ｄ
２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
【化４７４】
2005517643.tif 000476
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１００ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エチルエステル（０．１３６ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３３ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、６５℃まで１７時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルおよび水で抽出し、後処理した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４：１ヘキサン：アセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（０．１１３ｇ）（６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｆ６（Ｍ＋１）計算値６５３．実測値ｍ／ｚ６５３（１００％）．
【０５９７】
工程Ｅ
２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸
【化４７５】
2005517643.tif 000477
２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（０．１１３ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸（０．１０８ｇ）（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｆ６（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）６２５．２１３７．実測値ｍ／ｚ６２５．２１３４．
【０５９８】
実施例１９９
２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸
【化４７６】
2005517643.tif 000478
本明細書中の手順を用い、２−メチル−３−（３−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｆ６（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）６２５．２１３７．実測値ｍ／ｚ６２５．２１２８．
【０５９９】
実施例２００
３−｛４−［２−（１−ヘキシル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化４７７】
2005517643.tif 000479
本明細書中の手順を用い、３−｛４−［２−（１−ヘキシル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ２８Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）４８３．２８５９．実測値ｍ／ｚ４８３．２８８２．
【０６００】
実施例２０１
３−｛４−［２−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化４７８】
2005517643.tif 000480
本明細書中の手順を用い、３−｛４−［２−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ３３Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５３３．２２８８．実測値ｍ／ｚ５３３．２３０５．
【０６０１】
実施例２０２
２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化４７９】
2005517643.tif 000481
本明細書中の手順を用い、２−メチル−３−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−イミダゾリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３２Ｈ３４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５４０．２４９８．実測値ｍ／ｚ５４０．２５２３．
【０６０２】
実施例２０３
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化４８０】
2005517643.tif 000482
本明細書中の手順を用い、２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｆ３（Ｍ＋１）計算値５７３．実測値ｍ／ｚ５７３．
【０６０３】
実施例２０４
２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化４８１】
2005517643.tif 000483
本明細書中の手順を用い、２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５７１．２４２０．実測値ｍ／ｚ５７１．２４２３．
【０６０４】
実施例２０５
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４８２】
2005517643.tif 000484
本明細書中の手順を用い、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ７Ｆ３（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）６０１．２１６２．実測値ｍ／ｚ６０１．２１８０．
【０６０５】
実施例２０６
３−（４−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸
【化４８３】
2005517643.tif 000485
本明細書中の手順を用い、３−（４−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｆ６（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）６２５．２１３７．実測値ｍ／ｚ６２５．２１４４．
【０６０６】
実施例２０７
３−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化４８４】
2005517643.tif 000486
本明細書中の手順を用い、３−（４−｛２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ．ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚＣ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１）の精密質量（計算値）５１７．２７０２．実測値ｍ／ｚ５１７．２７０４．
【０６０７】
実施例２０８
２−（２−ブチル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４８５】
2005517643.tif 000487
工程Ａ
２−（２−ブチル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４８６】
2005517643.tif 000488
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ヨード−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．１２１ｇ，０．２００ｍｍｏｌｅ）およびホウ酸ｎ−ブチル（０．０６１，０．６００ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、無色の油状物（０．０４６ｇ，４５％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０８】
工程Ｂ
２−（２−ブチル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（２−ブチル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．０４３ｇ，０．０８０ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、無色の油状物（０．０３３ｇ，８１％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５２３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５２１（Ｍ−Ｈ）−．
【０６０９】
実施例２０９
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−イソブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４８７】
2005517643.tif 000489
工程Ａ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−イソブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４８８】
2005517643.tif 000490
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ヨード−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．１２１ｇ，０．２００ｍｍｏｌｅ）およびホウ酸イソブチル（０．０６１，０．６００ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、無色の油状物（０．０８９ｇ，８３％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１０】
工程Ｂ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−イソブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−イソブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．０８８ｇ，０．１６４ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、無色の油状物（０．０７４７ｇ，８７％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５２３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５２１（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１１】
実施例２１０
２−（５−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝ビフェニル−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４８９】
2005517643.tif 000491
工程Ａ
２−（５−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝ビフェニル−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４９０】
2005517643.tif 000492
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ヨード−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．１２１ｇ，０．２００ｍｍｏｌｅ）およびホウ酸フェニル（０．０７３，０．６００ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、無色の油状物（０．１０３ｇ，９３％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１２】
工程Ｂ
２−（５−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝ビフェニル−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（５−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝ビフェニル−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．１０３ｇ，０．１８５ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、無色の油状物（０．０９６７ｇ，９７％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５４３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５４１（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１３】
実施例２１１
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ビニル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４９１】
2005517643.tif 000493
工程Ａ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ビニル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４９２】
2005517643.tif 000494
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ヨード−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．２６４ｇ，０．４３５ｍｍｏｌｅ）およびトリブチル（ビニル）スズ（０．２０７ｇ，０．６５２ｍｍｏｌｅ）をトルエン（４．０ｍＬ）中にて混合した。窒素で１５分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ，０．０４３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を８０℃にて終夜加熱した。溶媒をロータ−ベーパーで留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，濃度勾配溶出法  ヘキサン中０〜３０％アセトン）により精製し、無色の油状物（０．１５８ｇ，７１％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１４】
工程Ｂ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ビニル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ビニル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．０４８ｇ，０．０９４ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０４４５ｇ，９５％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４９３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４９１（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１５】
実施例２１２
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−エチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４９３】
2005517643.tif 000495
工程Ａ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−エチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４９４】
2005517643.tif 000496
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ビニル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．１１０ｇ，０．２１７ｍｍｏｌｅ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素で１５分間パージした後、１０％パラジウム／炭素（０．０４０ｇ）を加えた。反応物を水素風船下、室温にて２時間撹拌した。触媒をろ過により取り除き、溶媒をロータ−ベーパーで留去し、無色の油状物（０．１１０ｇ，１００％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１６】
工程Ｂ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−エチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−エチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．１１０ｇ，０．２１６ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０９０５ｇ，８５％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４９５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４９３（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１７】
実施例２１３
２−（２−アリル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４９５】
2005517643.tif 000497
工程Ａ
２−（２−アリル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４９６】
2005517643.tif 000498
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−ヨード−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．２００ｇ，０．３３０ｍｍｏｌｅ）およびアリルトリブチルスズ（０．２１８，０．６５９ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、無色の油状物（０．１０２ｇ，５９％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１８】
工程Ｂ
２−（２−アリル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（２−アリル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．０４０ｇ，０．０７６ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、無色の油状物（０．０２７ｇ，６９％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５０７（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５０８（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１９】
実施例２１４
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４９７】
2005517643.tif 000499
工程Ａ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４９８】
2005517643.tif 000500
２−（２−アリル−４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．０６０ｇ，０．１１５ｍｍｏｌｅ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素で１５分間パージした後、１０％パラジウム／炭素（０．０３０ｇ）を加えた。反応物を水素風船下、室温にて２時間撹拌した。触媒をろ過により取り除き、溶媒をロータ−ベーパーで留去し、無色の油状物（０．０５３ｇ，８８％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２０】
工程Ｂ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．０５２ｇ，０．１００ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０５０ｇ，１００％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５０９（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０６２１】
実施例２１５
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸
【化４９９】
2005517643.tif 000501
工程Ａ
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化５００】
2005517643.tif 000502
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（０．６１０ｇ，１．２７ｍｍｏｌｅ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に濃硫酸（１５滴）を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、次いでブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、油状物（０．６２４ｇ，９９％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２２】
工程Ｂ
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸メチルエステル
【化５０１】
2005517643.tif 000503
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．６２０ｇ，１．２５ｍｍｏｌｅ）を酢酸エチル中の２０％酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素で１５分間パージした後、１０％パラジウム／炭素（０．６００ｇ）を加えた。反応物を水素風船下、室温にて終夜撹拌した。触媒をろ過により取り除き、溶媒をロータ−ベーパーで留去し、無色の油状物（０．３３７ｇ，７７％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２３】
工程Ｃ
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸メチルエステル（０．１１２ｇ，０．３２２ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０５４ｇ，５０％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］３３５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］３３３（Ｍ−Ｈ）−．
【０６２４】
実施例２１６
２−｛４−［３−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化５０２】
2005517643.tif 000504
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸メチルエステル（０．１１２ｇ，０．３２２ｍｍｏｌｅ）および塩化４−フェニルベンジル（０．０７８ｇ，０．１８６ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０５４ｇ，３４％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５０１（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４９９（Ｍ−Ｈ）−．
【０６２５】
実施例２１７
２−（４−｛３−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化５０３】
2005517643.tif 000505
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．２８７ｍｍｏｌｅ）および臭化４−ブロモベンジル（０．１０８ｇ，０．４３１ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０５８ｇ，４０％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５０３，５０５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５０１，５０３（Ｍ−Ｈ）−．
【０６２６】
実施例２１８
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化５０４】
2005517643.tif 000506
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．２８７ｍｍｏｌｅ）および３−メトキシル臭化ベンジル（０．０８７ｇ，０．４３１ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０４２ｇ，３２％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４５５（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４５３（Ｍ−Ｈ）−．
【０６２７】
実施例２１９
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸
【化５０５】
2005517643.tif 000507
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．２８７ｍｍｏｌｅ）および２−クロロメチル−キノリン（０．０９２ｇ，０．４３１ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０２３ｇ，１７％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４７４（Ｍ−Ｈ）−．
【０６２８】
実施例２２０
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸
【化５０６】
2005517643.tif 000508
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．２８７ｍｍｏｌｅ）および２−ブロモメチル−ナフタレン（０．０９５ｇ，０．４３１ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０８０ｇ，５９％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］４７４（Ｍ−Ｈ）−．
【０６２９】
実施例２２１
２−｛４−［３−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］−２−ブチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化５０７】
2005517643.tif 000509
工程Ａ
２−（２−ブチル−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５０８】
2005517643.tif 000510
４−［３−（３−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−オン（０．２１０ｇ，０．４６８ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．２５８ｇ，９８％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３０】
工程Ｂ
２−（２−ブチル−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５０９】
2005517643.tif 000511
２−（２−ブチル−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．２１５ｇ，０．３８２ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０４９ｇ，３２％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３１】
工程Ｃ
２−｛４−［３−（１−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）プロピル］−２−ブチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
２−（２−ブチル−４−｛３−［３−メチル−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−４−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０４９ｇ，０．１２０ｍｍｏｌｅ）および臭化４−フェニルベンジル（０．０２９ｇ，０．１４４ｍｍｏｌｅ）を用いて標記化合物を調製し、油状物（０．０４２ｇ，６５％）を得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］５４３（Ｍ＋Ｈ）＋，［ＥＩ−］５４１（Ｍ−Ｈ）−．
本発明の特定の化合物は以下の反応式に図示した方法を用い、調製することができる：
【化５１０】
2005517643.tif 000512
【化５１１】
2005517643.tif 000513
【化５１２】
2005517643.tif 000514
【化５１３】
2005517643.tif 000515
【０６３２】
生物学的分析
結合およびコトランスフェクションの実験
ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα受容体の調節における化合物のインビトロ有効性を、以下に記載した手順により決定した。ＰＰＡＲ受容体にてＳＰＡ法を用い、ＤＮＡ−依存結合（ＡＢＣＤ結合）を実行した。本発明化合物の置換曲線およびＩＣ５０値を生成するために、トリチウムラベルされたＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを、放射性リガンドとして用いた。コトランスフェクション分析をＣＶ−１細胞にて実行した。リポータープラスミドは、ルシフェラーゼリポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡ酸化酵素（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含む。適切なＰＰＡＲおよびＲＸＲαを、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用い、構成的に発現させた。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδについて、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲγによる妨害が問題となる。そのような妨害をなくすために、トランスフェクトしたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４結合ドメインに置き換わっている、ＧＡＬ４キメラ系を用い、ＡＯＸ  ＰＰＲＥのかわりにＧＡＬ４応答エレメントを利用した。ＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストリファレンス分子に関して、コトランスフェクションの効力を決定した。濃度−応答曲線へのコンピューター適合により効力を決定し、またはいくつかの場合では、アゴニストの一つの高濃度（１０μＭ）にて決定した。ＰＰＡＲよりも他の受容体の結合またはコトランスフェクション実験について、その特定の受容体のための、適当なリガンド、受容体、リポーター構成体などを用い、同様の分析を行った。
【０６３３】
本発明化合物の、種々の核転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）およびｈｕＰＰＡＲγへの結合能力、および／またはその活性化能力を評価するために、これらの実験を行った。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに、本発明化合物の結合およびコトランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγにて作用する市販の化合物の、対応するデータと比較した。
【０６３４】
本発明の代表的化合物の結合およびコトランスフェクションデータを、結合を決定するリファレンスについての対応するデータと比較した。
【０６３５】
本発明化合物、およびＰＰＡＲアルファ受容体の調節に有効な本発明化合物について、結合およびコトランスフェクション効力の値は、それぞれ≦１００ｎＭおよび≧５０％であった。コアゴニスト調節物質が所望であるとき、この値は、アルファ、ガンマ、デルタまたは別の所望のＰＰＡＲ受容体サブタイプの選択性に対して均衡しうる。
【０６３６】
ヒトアポ（Ｈｕａｐｏ）ＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド減少およびＨＤＬコレステロール上昇の評価
ヒトアポＡＩマウスにおけるＨＤＬおよびトリグリセリドレベルへの本発明化合物の効果を評価するために、実験を行った。各試験化合物について、７〜８週齢オスの、ヒトアポＡＩのトランスジェニックマウス（Ｃ５７ＢＬ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ、ジャクソン・ラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、バー・ハーバー（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ）、ＭＥ）を、標準飼料（Ｐｕｒｉｎａ５００１）および水を自由に与え、個別のケージで２週間順応させた。順応後、マウスおよび飼料の重さを量り、体重により試験群（ｎ＝５）に無作為に割り当てた。２９ゲージ、１−１／２インチのカーブドフィーディング針（Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ）を用い、経口胃管栄養法により８日間毎日マウスに投与した。対照、試験化合物および陽性対照のビヒクル（フェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ）は、０．２５％ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含む１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）である。午前６〜８時の間にすべてのマウスに、０．２ｍｌの容量を毎日投与した。終了前に、動物および飼料の重さを量り、体重の変化および飼料消費量を計算した。最終投与の３時間後、マウスを二酸化炭素で安楽死させ、血液を心臓穿刺により採取した（０．５〜１．０ｍｌ）。屠殺の後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を摘出し、重さを量った。血液を凝固させ、血清を遠心分離により血液から分離した。
【０６３７】
商業的に調製される試薬（トリグリセリドおよびコレステロールについて、それぞれ例えばＳｉｇｍａ＃３３９−１０００およびＲｏｃｈｅ＃４５００６１から入手可能）を用い、コレステロールおよびトリグリセリドを比色定量的に測定した。文献記載の実験（ＭｃＧｏｗａｎ  Ｍ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２９：５３８−５４２，１９８３；Ａｌｌａｉｎ  Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２０：４７０−４７５，１９７４）から手順を改良した。トリグリセリドおよび全コレステロールについてのそれぞれ商業的に入手可能な標準物、市販の品質管理された対照血漿およびサンプルを、２００μｌの試薬を用い、二回測定した。さらにサンプルのアリコートを水（２００μｌ）を含むウェルに加え、各標本のブランクとした。プレートを室温にてプレートシェーカー上でインキュベートし、吸光度を、全コレステロールおよびトリグリセリドについて、それぞれ５００ｎｍおよび５４０ｎｍに記録した。陽性対照の値は常に期待される範囲内であり、サンプルの変動係数は１０％以下であった。実験のすべてのサンプルを同時に分析し、分析間のばらつきを最小にした。
【０６３８】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールを、インライン検出システムに接続した高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）により定量した。サンプルを、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＨＲサイズ  エクスクルージョンカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）にアプライし、０．５ｍｌ／ｍｉｎにてリン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡにより溶出した。コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｈｏｌ／ＨＰ  ７０４０３６）を、０．１６ｍｌ／ｍｉｎにてＴ−コネクションに通したカラム流出物と混合し、得られた混合物を３７℃のウォーターバスに浸した１５ｍ  ｘ  ０．５ｍｍ  ｉｄのニットチュービングリアクターに通した。コレステロールの存在下、得られた呈色生成物を５０５ｎｍにてフローストリーム中でモニターし、モニターからのアナログの電圧を、採取および分析のために、デジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対する電圧の変化を時間に対してプロットし、パーキン・エルマー・ターボクローム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅ）ソフトウェアを用い、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度タンパク質（ＨＤＬ）の溶出に対応する曲線の下の領域を計算した。
【０６３９】
本発明化合物を投与したマウスにおけるトリグリセリド血清レベルを、ビヒクルを受けたマウスと比較し、トリグリセリドの低下に特に有効である化合物を同定した。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与後に、対照と比較して３０％以上のトリグリセリドの減少が、トリグリセリドレベルの低下に特に有効である化合物を示唆する。
【０６４０】
本発明化合物を投与したマウスにおけるＨＤＬｃ血清レベルのパーセント増加を、ビヒクルを受けたマウスと比較し、ＨＤＬレベルを高めるのに特に有効である本発明化合物を同定した。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与後の、ＨＤＬｃレベルの増加が２５％以上であれば、ＨＤＬｃレベルを高めるのに特に有効である化合物と示唆される。
【０６４１】
トリグリセリドレベルを低下させると同時に、ＨＤＬｃレベルを増大させる、本発明化合物を選択することが、特に望ましいであろう。しかし、トリグリセリドレベルを下げるか、またはＨＤＬｃレベルを上げる化合物が、望ましいこともあり得る。
【０６４２】
ｄｂ／ｄｂマウスのグルコースレベル評価
本発明の異なる化合物の様々な投与レベルの投与の、血漿グルコースに対する効果を、以下の方法を用いて実験した。
【０６４３】
５週齢のオス糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス［例えばＣ５７Ｂ１Ｋｓ／ｊ−ｍ＋／＋Ｌｅｐｒ（ｄｂ），ジャクソン・ラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ），バー・ハーバー（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ），ＭＥ］またはやせた同腹子を、１ゲージにつき６匹飼育し、自由飲食させた。２週間の順応期間後、耳の切り込みにより識別し、体重を測定し、尾静脈から採血して、初期グルコースレベルを決定することにより、動物を個別に同定した。それぞれのマウスをタオルでくるみ、外科用メスで尾の先端を切断し、尾からヘパリン添加したキャピラリーチューブに血液を搾取することにより、非絶食動物から血液を採取（１００μｌ）した。サンプルをヘパリン添加したマイクロテイナーにゲルセパレーターを用いて放出し、氷上で保持した。４℃にて遠心分離後、血漿を得、グルコースをすぐに測定した。残りの血漿は、グルコースおよびトリグリセリドをすべてのサンプルにて分析した実験終了時まで凍結した。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づき、グループ分けした。翌日の朝から、経口胃管栄養法により７日間毎日マウスに投与した。処置は、試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照試薬（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍｌ／マウス］で行った。７日目に、投与の３時間後にマウスの体重を測定し、採血（尾静脈）した。７回目の投与の２４時間後（すなわち８日目）、動物を再び採血（尾静脈）した。０，７および８日目における意識のある動物から得られたサンプルを、グルコースについて分析した。この２４時間後の採血後、動物の体重を測定し、最後の投与を行った。８日目の投与の３時間後、動物をイソフルラン吸入により麻酔し、心臓穿刺により採血（０．５〜０．７ｍｌ）した。全血を血清分離チューブに移し替え、氷上で冷やし、凝固させた。４℃における遠心分離後に血清が得られ、化合物レベルについての分析まで凍らせた。頸椎脱臼による屠殺の後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を摘出し、重さを量った。
【０６４４】
商業的に市販されている試薬を用い、グルコースを比色定量的に測定した。製造業者によって、文献記載の実験（ＭｃＧｏｗａｎ，Ｍ．Ｗ．，Ａｒｔｉｓｓ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇｈ，Ｄ．Ｒ．＆Ｚａｋ，Ｂ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ，２０：４７０−５（１９７４）およびＫｅｓｔｏｎ，Ａ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｇｌｕｃｏｓｅ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｆ  ｐａｐｅｒｓ  １２９ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＡＣＳ，３１Ｃ（１９５６）．）から手順に修飾を加え；その手順は、Ｔｒｉｎｄｅｒ（Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｐ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｕｓｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ａｃｃｅｐｔｏｒ．  Ａｎｎ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６：２４（１９６９））により最初に記載された呈色反応を組み合わせて、分析物１モルに対する遊離した過酸化水素のモル数に依存する。生じた色素の吸光度は、サンプルにおける分析物に対して直線性を有する。９６ウェルフォーマットで用いるために、分析法をさらに改良した。グルコースについての商業的に入手可能な標準物、商業的に入手可能な品質管理された対照血漿およびサンプル（２または５μｌ／ウェル）を、２００μｌの試薬を用い、二回測定した。サンプルのさらなるアリコートを第三のウェルにピペットで移し、水（２００μｌ）で希釈し、各標本にブランクを与えた。プレートシェーカー（ＤＰＣ  Ｍｉｃｒｏｍｉｘ  ５）にてグルコースについてプレートを室温で１８分間インキュベートし、吸光度を、プレートリーダーにて５００ｎｍで記録した。サンプルの吸光度を標準曲線（グルコースについて１００〜８００）と比較した。品質管理された対照サンプルの値は常に期待される範囲内であり、サンプルの変動係数は１０％以下であった。実験のすべてのサンプルを同時に分析し、分析間のばらつきを最小にした。
【０６４５】
Ａｙマウス体重、脂肪質量、グルコースおよびインスリンレベルに対する本発明化合物の効果の評価
メスＡｙマウス
メスＡｙマウスを一匹ずつ飼育し、標準化された条件（２２℃、１２時間の明暗周期）下に維持し、実験期間中、飼料および水を自由に与えた。２０週齢目にマウスを、ＤＥＸＡスキャニング（Ｎ＝６）により評価した体重および体脂肪率に基づき、ビヒクル対照および処置群に無作為に割り当てた。次いで明期の始まりから１時間後（例えば午前７時頃）に、ビヒクルまたは本発明化合物を、経口胃管栄養法により１８日間マウスに投与（５０ｍｇ／ｋｇ）した。実験期間中、体重を毎日測定した。１４日目に個別の代謝チャンバー内でマウスを維持し、エネルギー消費および燃料利用の間接カロリメトリー評価を行った。１８日目に再びマウスをＤＥＸＡスキャニングし、体組成の処置後測定を行った。
【０６４６】
体重、脂肪体重および除脂肪体重に対する１８日間の化合物の経口投与の結果を評価し、その結果が、望ましい体重を維持し、および／または望ましい脂肪体重に対する除脂肪体重の増進に、本発明化合物が特に有効であることが示唆された。
【０６４７】
間接カロリメトリー測定により、暗期の処置動物にて、呼吸商率（ＲＱ）における有意の減少［０．８６４±０．０１３（対照）ｖｓ．０．８０３±０．００７（処置群）；ｐ＜０．００１］が見られた。このＲＱにおける減少は、動物の活動（暗）周期中の脂肪利用の増加を示している。さらに処置動物は、対照動物よりも有意に高い割合のエネルギー消費を示した。
【０６４８】
オスＫＫ／Ａｙマウス
オスＫＫ／Ａｙマウスを一匹ずつ飼育し、標準化された条件（２２℃、１２時間の明暗周期）下に維持し、実験期間中、飼料および水を自由に与えた。２２週齢目でマウスを、血漿グルコースレベルに基づき、ビヒクル対照および処置群に無作為に割り当てた。次いで明期の始まりから１時間後（午前７時）に、ビヒクルまたは本発明化合物を、経口胃管栄養法により１４日間マウスに投与（３０ｍｇ／ｋｇ）した。血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンレベルを１４日目に評価した。
【０６４９】
血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンに対する１４日間の化合物の経口投与の結果を評価し、特に望ましい本発明化合物を同定した。
【０６５０】
ＬＤＬ−コレステロール全−コレステロールおよびトリグリセリド低下効果を解明する方法
オスのシリアンハムスター（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）（体重８０〜１２０ｇ）に、使用前に２〜３週間、高脂肪高コレステロール飼料を与えた。実験中は飼料および水を自由に与えた。このような条件下では、ハムスターは高コレステロール血症となり、血漿コレステロールレベルは１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌを示した。（通常の飼料を与えられたハムスターは、全血漿コレステロールレベルが１００〜１５０ｍｇ／ｄｌであった。）高血漿コレステロールのハムスター（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）を、ＧｒｏｕｐＯｐｔｉｍｉｚｅＶ２１１．ｘｌｓプログラムを用い、全コレステロールレベルに基づき、無作為に処置群とした。
【０６５１】
本発明化合物を水性ビヒクル（ＣＭＣおよびＴｗｅｅｎ８０を含む）に溶解し、得られた約１ｍｌの溶液を、胃管栄養法により３および３０ｍｇ投与／体重ｋｇにて１日１回各ハムスターに投与した。ブランク対照はビヒクルのみとした。投与は毎日早朝に１４日間行った。
【０６５２】
血漿脂質の定量化：
試験の最終日に、投与の２時間後にイソフルラン麻酔下でハムスターの眼窩静脈洞から採血（４００μｌ）した。アイスバスで冷やし、ヘパリン添加したマイクロフュージチューブに、血液サンプルを採取した。短時間の遠心分離により、血液細胞から血漿サンプルを分離した。製造業者の手順に従い、Ｍｏｎａｒｃｈ装置（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）にて自動的に行った酵素分析により、全コレステロールおよびトリグリセリドを決定した。室温に維持したＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＨＲ  １０／３０カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、リン酸緩衝生理食塩水により０．５ｍｌ／ｍｉｎにて溶出したＦＰＬＣ系に、２５μｌのプールした血漿サンプルを注射することにより、血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ，ＬＤＬおよびＨＤＬ）を分離した。３７℃に維持した編まれた反応コイル中で流出物とコレステロール／ＨＰ試薬（例えばＲｏｃｈｅ  Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍ；０．１２ｍｌ／ｍｉｎで注入）とのカラム後のインキュベーションにより、単離した血漿脂質の検出およびキャラクタリゼーションを行った。生じた色の強度は、コレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍにて光度計で測定した。
【０６５３】
ビヒクル群に対するＬＤＬレベルのパーセント減少について、本発明化合物の１４日間の投与効果を調べた。本発明の特定の化合物についてのＬＤＬ−低下効力が、特に望ましいであろう。ビヒクルと比較して３０％以上ＬＤＬを減らす本発明化合物が、特に望ましい。
【０６５４】
本発明化合物の全−コレステロールおよびトリグリセリド低下効果をさらに調べた。本発明化合物による１４日間の処置後の、全コレステロールおよびトリグリセリドレベルにおける減少データをビヒクルと比較し、特に望ましい化合物を示唆する。
【０６５５】
ＰＰＡＲ調節物質のフィブリノゲン−低下効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットモデル：
本発明化合物のフィブリノゲン−低下効果に対する実験のライフ・フェーズ（ｌｉｆｅ  ｐｈａｓｅ）は、同じ化合物の抗糖尿病実験についてのライフ・フェーズの手順の一部である。処置期間の最終日（１４日目）に、外科用麻酔をした動物を用い、クエン酸緩衝液を含んだシリンジに、血液（約３ｍｌ）を心臓穿刺により採取した。血液サンプルを冷却し、４℃にて遠心分離し、血漿を単離し、フィブリノゲン分析の前に−７０℃にて保存した。
【０６５６】
ラット血漿フィブリノゲンの定量化：
ラット血漿フィブリノゲンレベルを、製造業者のプロトコルに従い、凝固装置からなる市販の分析系を用いることにより定量化した。基本的には、血漿（１００μｌ）を各標本からサンプリングし、緩衝液で１／２０希釈物を調製した。希釈した血漿を３７℃にて２４０秒間インキュベートした。次いで凝固した試薬のトロンビン溶液（５０μｌ）（装置の製造業者により提供された標準的濃度）を加えた。装置により、標準サンプルに関して定量化された凝固時間の関数である、フィブリノゲン濃度をモニターした。
結果：
本発明化合物は、インビボでフィブリノゲンレベルを低下することができる。フィブリノゲンレベルをビヒクルより大きく低下する化合物は、特に望ましい。
【０６５７】
本発明化合物の抗体重増加および食欲抑制効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット１またはＺＤＦラット２モデルにおける１４日間の実験：
同程度の年齢および体重の、糖尿病でないオスＺｕｃｋｅｒ肥満ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）またはオスＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を処置前に１週間順応させた。実験期間中ラットに、自由に通常の飼料および水を与えた。
【０６５８】
本発明化合物を水性ビヒクルに溶解し、約１ｍｌの溶液を、０．１，０．３，１および３ｍｇ投与／体重ｋｇの胃管栄養法により１日１回各ラットに与えた。既知のアルファ−アゴニストであるフェノフィブラート（シグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ），同じビヒクル中の懸濁液として調製）を３００ｍｇ／ｋｇで与え、対照には同様にビヒクルを与えた。投与を１４日間毎日早朝に行った。実験期間中、体重および飼料消費量をモニターした。
【０６５９】
本分析により、本発明化合物が有意の体重減少を引き起こすことが判った。
【０６６０】
均等：
本発明を、その好ましい態様について具体的に示し、記載したが、当業者は、添付した特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更を、実行することができると解される。
【国際調査報告】
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