(57)【要約】セレンを神経または精神障害を治療するために従来より使用される薬物と組み合わせて用いる精神または神経障害の治療が開示される。セレンの一日の服用量は、１０μｇ〜２０００μｇ／日である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神または神経障害の治療薬または予防薬を、任意の生物学的に同化可能な形態のセレンと一緒に、前記薬物が投与される場合前記セレンの一日の服用量が１０μｇ〜２０００μｇ／日であるように含有する薬学的配合物。
【請求項２】
前記セレンの一日の服用量は、５０μｇ〜５００μｇ／日である、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記セレンの一日の服用量は、１５０μｇ〜３００μｇ／日である、請求項２に記載の配合物。
【請求項４】
前記セレンは、セレン酵母菌、セレノメチオニン、セレノシステイン、任意の他のセレン−アミノ酸誘導体、または任意の適切な亜セレン酸塩もしくはセレン酸塩の形態にある、請求項１、２、または３に記載の配合物。
【請求項５】
前記セレンは前記薬物と化学結合してセレン−薬物誘導体を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項６】
前記薬物は、精神障害、統合失調症、双極性障害、鬱病、不安障害、または人格障害の治療に使用されるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項７】
前記薬物はクロザピンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項８】
前記薬物は、神経障害、癲癇、パーキンソン病、任意の型の痴呆、多発性硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、筋緊張性ジストロフィー、または任意の他の神経変性疾患の治療に使用されるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項９】
任意の神経または精神疾患の治療薬または予防薬、および任意の生物学的に同化可能な形態のセレンを、前記薬物が投与される場合前記セレンの一日の服用量が１０μｇ〜２０００μｇ／日であるように含有するパックであって、前記セレンおよび前記薬物は、同時投与の説明書とともに別々に配合されている、パック。
【請求項１０】
前記セレンの一日の服用量は、５０μｇ〜５００μｇ／日である、請求項９に記載のパック。
【請求項１１】
前記セレンの一日の服用量は、１５０μｇ〜３００μｇ／日である、請求項９に記載のパック。
【請求項１２】
任意の神経または精神疾患を治療するために使用される薬物配合物に、任意の生物学的に同化可能な形態のセレンを、前記薬物が投与される場合前記セレンの一日の服用量が１０μｇ〜２０００μｇ／日であるように加えることによる、任意の神経または精神疾患の治療または予防法。
【請求項１３】
任意の神経または精神疾患を治療するために従来より使用される薬物を、１０μｇ〜２０００μｇ／日の一日の服用量の任意の生物学的に同化可能な形態にあるセレンと一緒に同時投与することによる、任意の神経または精神疾患の治療または予防法。
【請求項１４】
神経または精神疾患を治療するために使用される薬物を、１０μｇ〜２０００μｇ／日の一日の服用量の任意の生物学的に同化可能な形態にあるセレンと一緒に同時投与することによる、神経または精神疾患を治療するために使用される薬物配合物の投与により引き起こされる副作用を減少させる方法。
【請求項１５】
前記セレンの一日の服用量は、５０μｇ〜５００μｇ／日である、請求項１２、１３、または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記セレンの一日の服用量は、１５０μｇ〜３００μｇ／日である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセレンを含有する精神または神経障害の治療薬または予防薬に関する。また、精神または神経障害の治療薬または予防薬と、特にクロザピンと一緒にセレンを同時投与することに関する。
【背景技術】
【０００２】
循環器疾病の危険性は、精神および神経障害についても治療を受けている患者にとって非常によくみられる。これが根本にある疾病によるものであるのか、それともその疾病を治療するのに使用される薬物によるものであるのかは定かではないが、多くの解説者は、薬物自身が、心不整脈、心筋炎、および心筋症を誘発する可能性があることを指摘している。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のような行政当局により認可された、特に精神および神経障害の薬物（これらに限られないが）に関する医者向け情報は、しばしば循環器の副作用の可能性についての警告を含む。クロザピンは高い危険性を有する薬物の１つである(非特許文献１参照)。クロザピンはまた、白血球数の低下および最悪の場合には正常白血球産生の完全な喪失（顆粒球減少症）を引き起こし得る。
【非特許文献１】GJ Killian et al, Lancet 1999; 354: 1841-5. L La Grenade et al, N Engl J Med 2001; 345: 224-5
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は副作用が低減された精神または神経障害の治療薬または予防薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、セレンの欠乏が、精神および神経障害の薬物、および特にクロザピンの摂取に伴う循環器およびおそらく他の問題の主要な原因であり、ここでセレンがまた、白血球数の低下および顆粒球減少症の予防に役に立つという本発明者の提案に基づく。
すなわち、本発明は精神または神経障害の治療薬または予防薬を、任意の生物学的に同化可能な形態のセレンと一緒に、前記薬物が投与される場合前記セレンの一日の服用量が１０μｇ〜２０００μｇ／日であるように含有する薬学的配合物である。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、精神または神経障害の治療薬の投与において副作用が低減される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、精神または神経障害の治療薬または予防薬を、任意の生物学的に同化可能な形態のセレンと一緒に、薬物が投与される場合セレンの一日の服用量が１０μｇ〜２０００μｇ／日であるように含有する薬学的配合物を提供する。
【０００７】
好ましくは、本発明の配合物により提供されるセレンの一日の服用量は、５０μｇ〜５００μｇ／日であり、非常に好ましくは１５０μｇ〜３００μｇ／日である。
【０００８】
セレン酵母菌、セレノメチオニン、セレノシステイン、または任意の適切な亜セレン酸塩もしくはセレン酸塩の形態にある、セレンが提供されてもよい。これは、配合物の成分を形成してもよい。代替的に、セレンは薬物と化学結合してセレン−薬物誘導体を形成してもよい。
【０００９】
本発明の配合物の薬物は、精神または神経障害の予防または治療に使用されるものである。薬物は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）を含む、そのような治療に関する行政当局により認可されたものであってもよい。好適な発明は、セレンを他のマルチビタミン調製物（これは精神または神経障害患者への投与が認可されていない）と組合わせることではない。好ましくは、薬物は統合失調症および双極性障害を含む精神障害の治療または予防に使用されるものである。薬物のクロザピンは、本発明の配合物に特に適している。
【００１０】
配合物は、好ましくは経口投与可能である。
【００１１】
本発明の第二の態様において、セレンおよび薬物は別々に配合されてもよいが、同じパックに同時投与の説明書とともに提供される。本発明は、同時投与用にパッケージングされた、セレンおよび薬物を含むパックを提供する。
【００１２】
本発明の第三の態様において、神経または精神疾患の治療に従来より用いられる薬物を、１０μｇ〜２０００μｇ／日のセレンの一日の服用量の任意の生物学的に同化可能な形態のセレンと一緒に同時投与することによる、任意のそのような疾患の治療または予防法が提供される。治療は、薬物およびセレンを別々に投与することによるものでも、本発明の第一の態様の配合物の投与によるものでもよい。
【００１３】
本発明はさらに、任意の神経または精神疾患の治療または予防用薬物の製造における本発明の第一の態様の配合物の使用を提供する。
【００１４】
治療は、精神または神経障害の治療である。好ましくは、本発明は、統合失調症、双極性障害、鬱病、不安障害、および人格障害を含むが、これらに限定されない精神障害の治療に用いられる。あるいは、本発明は、癲癇、パーキンソン病、アルツハイマーおよび血管型の両方の痴呆、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリードライヒ運動失調、筋緊張性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ならびに多発性硬化症を含むが、これらに限定されない神経障害の治療または予防のためのものである。
【００１５】
本発明はまた、別々に、または本発明の第一の態様による配合物中、薬物を任意の生物学的に同化可能な形態のセレンと一緒に同時投与して１０μｇ〜２０００μｇ／日のセレンの一日の服用量を提供することによる、精神または神経障害の治療薬を患者へ投与することにより引き起こされる副作用の減少法を提供する。
【００１６】
ほとんどの場合、使用されるセレンの好適な範囲は、５０〜５００μｇ／日の範囲に、および非常に好ましくは１５０〜３００μｇ／日の範囲にあるようである。
【００１７】
本発明は、特に精神および神経障害についても治療を受けている患者での循環器疾病の治療に関して記載される。この疾病が進行する危険性の原因は未知であり、そして複数の要因が関係している可能性がある。１つの試験研究では、統合失調症を治療するのに従来より用いられる薬物であるクロザピンを受けている統合失調症患者はセレンレベルが低いことが報告されている (LA Linday et al, J Clin Psychopharmacol 1995; 15: 353-60)。しかしながら、これは少数の患者しか観察しておらず、他の薬物を受けている統合失調症患者でセレンを分析しておらず、そして他の障害を有する患者でセレンレベルを観察していなかった。
【００１８】
本発明に関して、正常な個体で、鬱病および双極性障害を含む様々な気分障害の患者で、クロザピン以外の薬物を受けている統合失調症患者で、およびクロザピンを受けている統合失調症患者で、大規模な研究が行われた。結果を以下の表１に示す。ここで、セレンレベルはμｍｏｌ／リットルで表され、そして平均＋または−平均値の標準誤差（ＳＥＭ）で示される。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
これは、全ての群の患者が、どの薬を受けたかに関わらず、低いセレンレベルを表したこと、しかしそのレベルはクロザピンを受けている統合失調症患者で並外れて低かったことを示す。
【００２１】
セレンは、多くの酵素、特に抗酸化剤防御に関与するものの成分である(MP Rayman, Lancet 2000; 232-240)。セレンの欠乏は、循環器疾患、特に心筋炎および心筋症の特別な危険性を導く。セレンの欠乏はまた、ウイルス感染の深刻な心臓合併症に対する罹患率を増加させる(MA Beck et al, Nature Medicine 1995; 1: 433-6)。
【００２２】
本発明は、セレンの欠乏が、精神および神経障害の薬物、および特にクロザピンの摂取に伴う循環器およびおそらく他の問題の主要な原因であり、ここでセレンがまた、白血球数の低下および顆粒球減少症の予防に役に立つという本発明者の提案に基づく。
【００２３】
薬物投与の危険性を減少させるために、現在、神経および精神障害の薬物は全て、どのようなセレンの欠乏も予防および修正するのに十分なセレンとともに配合されるべきであることが提案される。薬物がなぜそのように共通してセレンの欠乏を伴うのかは明らかではないものの、現在、薬物の中にはセレン排出を増加させる、または体内へのセレン吸収を損なわせるものがあることが示唆されている。それゆえ、通常の一日所要量程度のセレン、または適切な場合、それより数倍多い一日摂取量のいずれかで、セレンの一日摂取量を提供するレベルのセレンを薬物配合物に組込むことが必要であるかもしれない。
【００２４】
様々な公的機関が、通常のセレン一日所要量に関して提言している(M Rayman 2000, Lancet 356: 233-241)。それらの範囲は、低いもので約５０μｇ／日から高いもので１００μｇ／日程度に渡る。しかしながら、これらの数字は、薬物または疾病がセレン吸収または排出に干渉する可能性を考慮に入れておらず、それゆえ、本発明は、治療薬を摂取している者に必要とされるセレン補充の広い範囲は、低いもので１０μｇ／日（セレン摂取が適切であるかほぼ適切である者にとって）から高いもので２０００μｇ／日（セレン代謝または吸収に特定の問題を有する者にとって）の範囲になる可能性があることを提唱する。ほとんどの場合、薬物に加えられるべきセレン補充の好適な範囲は、５０〜５００μｇ／日の範囲に、および非常に好ましくは１５０〜３００μｇ／日の範囲にあるようである。
【００２５】
このことは、クロザピンまたは他の精神病薬を摂取していた統合失調症の患者にセレンを与える、さらなる実験研究により示される（表２を参照）。
【００２６】
【表２】
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【００２７】
９人の患者を研究した。処置前、患者は全て、精神病患者についての範囲の下部にあたる赤血球および血漿セレンレベルを有した。患者のうち８人にセレン酵母菌の形態で２００μｇ／日のセレンを与え、そして１人に、１００μｇ／日を与えた。補充期間の終了時、２００μｇ／日のセレンを与えられた８人の患者全員が、正常な個体についての範囲の上部にあたる血漿および赤血球セレンレベルを示した。しかしながら、１００μｇ／日を与えられた患者は、血漿セレンに変化を示さず、そして赤血球セレンの上昇をわずかに示したに過ぎなかった。これは、多くの患者にとって１００μｇ／日では到底十分ではなく、一方２００μｇ／日は、１５０μｇ〜３００μｇ／日の一日の服用量の好適な範囲を生み出すのに十分であるらしいことを示す。
【００２８】
セレンは、身体により同化可能であり得る任意の形態で提供されてもよい。多くのセレン補充物は、酵母菌または場合によっては他の微生物をセレン含有培地で増殖させることにより調製され、そしてそのような酵母菌または他の微生物の起原は適切であるだろう。セレンはまた、一連の他の化合物、および特にアミノ酸にキレート化またはそれ以外で結合されてもよい。セレノメチオニンおよびセレノシステインは、セレン補充物として広く使用される一般的な天然に存在する化合物である。亜セレン酸塩および同じくセレン酸の無機塩が使用されてもよい。任意の同化可能な形態のセレンが用いられてもよい。
【００２９】
セレンは、それが、錠剤、液体もしくは乳濁液、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤、粉末、飲み物、食べ物、または薬物もしくはセレン生成物のいずれかを送達するために当業者により用いられ得る任意の他の適切な系のいずれであるかに関わらず、実際の薬物送達系に組込まれ得る。通常、セレンは実際に薬物配合物中に組込まれるか、または薬物と化学結合してセレン−薬物誘導体を形成してもよい。時として、セレンを別個の配合物に、ただし組合せパッケージ中の薬物と連結させて提供することが適切かもしれない。
【実施例】
【００３０】
[実施例１]
１０μｇ〜２０００μｇのセレン一日の服用量を送達するセレン化合物と一緒に配合された、任意の神経または精神障害薬の錠剤配合物。セレンは、酵母菌セレン、セレノメチオニン、セレノシステイン、亜セレン酸ナトリウム、またはセレン酸ナトリウムを含む任意の生物学的に同化可能な形態にあってもよい。
[実施例２]
実施例１のとおりで、配合物は硬質または軟質ゼラチンカプセルである。
[実施例３]  
実施例１のとおりで、配合物は香味剤を含む、または含まない、液体または乳濁液である。
[実施例４]
実施例１のとおりで、配合物は、粉末または液体を含む、経口投与に適した任意の他の形態である。
[実施例５]
実施例１〜４のとおりで、薬物はクロザピンまたはその誘導体の１種である。
[実施例６]
実施例１〜４のとおりで、薬物は、クロルプロマジン、ハロペリドール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、アミスルピリド、ジプラシドン、セルチンドール、エイコサペンタエン酸エチル、またはアリピプラゾールを含む任意の統合失調症の治療薬であるが、これらに限定されない。
[実施例７]
実施例１〜４のとおりで、薬物は、アミトリプチリン、ロフェプラミン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、プロトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、レボキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、モクロベミド、ビロキサジン、マプロチリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、またはエイコサペンタエン酸エチルを含む任意の鬱病の治療薬であるが、これらに限定されない。
[実施例８]
実施例１〜４のとおりで、薬物は、リチウム塩、バルプロ酸およびその誘導体、ならびにカルバマゼピンを含む任意の双極性障害の治療薬であるが、これらに限定されない。
[実施例９]
実施例１〜４のとおりで、薬物は、任意のベンゾジアゼピン、任意のβー遮断薬、およびブスピロンを含む任意の不安の治療薬であるが、これらに限定されない。
[実施例１０]
実施例１〜４のとおりで、薬物は、カルバマゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系（barbiturates）、トピラメート、ガバペンチン、またはビガバトリンを含む任意の癲癇の治療薬であるが、これらに限定されない。
[実施例１１]
実施例１〜４のとおりで、薬物は、レボドパ、ベンセラジド、カルビドパ、セレギリン、トルカポン、ブロモクリプチン、ロピニロール、アポモルヒネ、ペルゴリド、他のドーパミン受容体アゴニスト、アマンタジン、または抗コリン薬を含む任意のパーキンソン病の治療薬であるが、これらに限定されない。
[実施例１２]
実施例１〜４のとおりで、薬物は、エイコサペンタエン酸エチル、リロゾール、ロフェプラミン、およびシクロオキシゲナーゼ２インヒビターを含む、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調、筋緊張性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、または任意の他の神経変性疾患の、任意の治療薬であるが、これらに限定されない。
[実施例１３]
実施例１〜４のとおりで、薬物は、ドネペジル、リバスチグミン、またはガランタミン、あるいは任意のコリン薬を含む任意形態の痴呆の任意の治療薬であるが、これらに限定されない。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
精神または神経障害の副作用が低減された治療薬を提供することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月8日(2004.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロザピンを、任意の生物学的に同化可能な形態のセレンとともに、前記薬物が投与される場合前記セレンの一日の服用量が１０μｇ〜２０００μｇ／日であるように含有する薬学的配合物。
【請求項２】
前記セレンの一日の服用量は、５０μｇ〜５００μｇ／日である、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記セレンの一日の服用量は、１５０μｇ〜３００μｇ／日である、請求項２に記載の配合物。
【請求項４】
前記セレンは、セレン酵母菌、セレノメチオニン、セレノシステイン、任意の他のセレン−アミノ酸誘導体、または薬学的に許容可能な亜セレン酸塩もしくはセレン酸塩の形態である、請求項１に記載の配合物。
【請求項５】
前記セレンは前記クロザピンと化学結合してセレン−薬物誘導体を形成する、請求項１に記載の配合物。
【請求項６】
クロザピンおよび任意の生物学的に同化可能な形態のセレンを、前記薬物が投与される場合前記セレンの一日の服用量が１０μｇ〜２０００μｇ／日であるように含有するパックであって、前記セレンおよび前記薬物は、同時投与の説明書とともに別々に配合されている、パック。
【請求項７】
前記セレンの一日の服用量は、５０μｇ〜５００μｇ／日である、請求項６に記載のパック。
【請求項８】
前記セレンの一日の服用量は、１５０μｇ〜３００μｇ／日である、請求項６に記載のパック。
【請求項９】
統合失調症の治療又は予防のための医薬の製造における、クロザピンを、任意の生物学的に同化可能な形態のセレンとともに使用する方法であって、
当該医薬は、セレンの一日の服用量が１０μｇ〜２０００μｇ／日であるように供給されるものである、医薬の製造におけるクロザピンの使用方法。
【請求項１０】
クロザピンの投与により引き起こされる副作用の治療又は予防のための医薬の製造における、任意の生物学的に同化可能な形態のセレンの使用方法であって、
当該医薬は、セレンの一日の服用量が１０μｇ〜２０００μｇ／日であるように供給されるものである、医薬の製造におけるセレンの使用方法。
【請求項１１】
当該医薬は、セレンの一日の服用量が５０μｇ〜５００μｇ／日であるように供給されるものである請求項９又は１０に記載の使用方法。  
【請求項１２】
当該医薬は、セレンの一日の服用量が、１５０μｇ〜３００μｇ／日であるように供給されるものである請求項９または１０に記載の使用方法。
【国際調査報告】
2005525329.tif 000004
2005525329.tif 000005
2005525329.tif 000006
2005525329.tif 000007
2005525329.tif 000008