(57)【要約】本発明は、イソアミラーゼを使用して充分に枝切りされている低アミロース含有澱粉を結合剤として含む錠剤、及びそのような錠剤を製造する方法に関する。そのような結合剤類は、直接圧縮を含めた、いかなる錠剤化方法においても有用であって、微晶質セルロースの代替として使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結合剤-充填剤及び少なくとも１種の活性薬剤を含む固形投与剤形であって、前記結合剤-充填剤が高度に結晶質で充分に枝切りされた線状のα‐グルカンを含む澱粉組成物から実質的に成るものであり、そこでは該澱粉組成物が、
a）約４．０より大きいデキストローズ当量、
b）DSCで測定される、少なくとも約９０℃の融解ピーク温度TP、
c）DSCで測定される、少なくとも約２５J／ｇのエンタルピーΔH、
d）少なくとも約２５μで約９０μ以下の平均粒子サイズ
を特徴とするものである、固形投与剤形。
【請求項２】
該澱粉組成物が、
a）イソアミラーゼを用いて低アミロース澱粉を充分に枝切りする工程、
b）該枝切りされた澱粉を結晶化させる工程、及び
c）高度に結晶質で枝切りされた該澱粉を乾燥する工程
を含む方法によって調製されて、少なくとも約２５μで約９０μ以下の平均粒子サイズを有する澱粉組成物を得るものである、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３】
該結晶の平均粒子サイズが少なくとも約３０μである、請求項２に記載の投与剤形。
【請求項４】
該結晶の平均粒子サイズが少なくとも約４０μである、請求項２に記載の投与剤形。
【請求項５】
該低アミロース澱粉が少なくとも９５重量％のアミロペクチンを含むものである、請求項２に記載の投与剤形。
【請求項６】
該澱粉組成物のデキストローズ当量が約５．０より大きい、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項７】
該澱粉組成物のデキストローズ当量が約６．０より大きい、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項８】
該澱粉組成物の嵩密度が少なくとも約０．３ｇ／ｍｌである、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項９】
該澱粉組成物の嵩密度が少なくとも約０．４ｇ／ｍｌであり、そして約０．７ｇ／ｍｌ以下である、請求項８に記載の投与剤形。
【請求項１０】
該澱粉組成物の融解ピーク温度が少なくとも約１００℃である、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１１】
該澱粉組成物の融解ピーク温度が少なくとも約１１０℃である、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１２】
該澱粉組成物のエンタルピーが少なくとも約３０J／ｇである、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１３】
該投与剤形が錠剤である、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１４】
該錠剤が医薬錠剤である、請求項１３に記載の投与剤形。
【請求項１５】
該錠剤が直接圧縮によって調製されるものである、請求項１３に記載の投与剤形。
【請求項１６】
該錠剤が少なくとも約２０ｋPの硬度を有するものである、請求項１５に記載の投与剤形。
【請求項１７】
該錠剤が少なくとも約３０ｋPの硬度を有するものである、請求項１５に記載の投与剤形。
【請求項１８】
該錠剤が少なくとも約３８ｋPの硬度を有するものである、請求項１５に記載の投与剤形。
【請求項１９】
該澱粉組成物が化学的に変性されたものである、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項２０】
少なくとも約１０μで約８０μ以下の平均結晶粒子サイズによって更に特徴付けられる、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項２１】
a）低アミロース澱粉を糊化する工程、
b）イソアミラーゼを用いて該澱粉を完全に枝切りする工程、
c）該枝切りされた澱粉を結晶化する工程、
d）該枝切りされた澱粉を乾燥して、少なくとも約２５μで約９０μ以下の平均粒子サイズを有する澱粉組成物を得る工程、
e）該澱粉組成物に活性薬剤を添加して、錠剤用混合物を形成する工程、及び
f）該混合物を錠剤に成形する工程
を含む、請求項１に記載の投与剤形を製造する方法。
【請求項２２】
該枝切りされた澱粉を結晶化する工程の前に、低分子量成分の少なくともいくらかを除去する工程を更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
直接圧縮を用いて、該混合物が錠剤に成形される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
該低アミロース澱粉が、低アミロースコーンスターチ、低アミロースタピオカスターチ、低アミロースポテトスターチ、及び低アミロースライススターチからなる群から選択されるものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
a）水溶液中において約５〜約２５重量％の固形分レベルで低アミロース澱粉をスラリーにする工程、
b）該澱粉を糊化する工程、
c）イソアミラーゼを用いて該澱粉を完全に枝切りする工程
d）該枝切りされた澱粉を結晶化する工程、
e）該枝切りされた澱粉を乾燥して、少なくとも約２５μで約９０μ以下の平均粒子サイズと、少なくとも約１０μで約８０μ以下の平均結晶粒子サイズを有する澱粉組成物を得る工程、
f）該澱粉組成物に活性薬剤を添加して、錠剤用混合物を形成する工程、及び
g）該混合物を錠剤に成形する工程
を含む、請求項２１に記載の投与剤形を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良好な結合特性及び崩壊特性を有する、完全に線状の短鎖アルファー‐グルカン類の、医薬用賦形剤として、特に直接圧縮可能な充填剤及び結合剤としての使用、並びにそのような澱粉を含有する固形投与剤形に関している。
【背景技術】
【０００２】
錠剤及びカプセルのような固形投与剤形は、通常、望ましい医薬効果を達成するのに充分な量で存在する活性成分に加えて、賦形剤と呼ばれる幾つかの不活性な物質から成る。これらの賦形剤は、一般に、充填剤（増量剤及び稀釈剤とも呼ばれる）、成分類を結合させる結合剤、両方の機能を果たす結合剤-充填剤、及び流体環境中に置かれた時にその錠剤の破砕を助けて活性成分を放出させる崩壊剤のように、それらの機能に従って分類される。
【０００３】
錠剤化及びカプセル充填の操作のような固形投与剤形の製造は、通常圧縮下で結合する特定の粉末の能力に基づいている。標準的な直接圧縮粉末には、微晶質のセルロース、圧縮可能な糖、特定のカルシウム塩、ラクトース及びデキストローズが含まれる。これらの内で、微晶質のセルロースが好ましい結合剤であって、良好な崩壊特性を呈する。しかしながら、この結合剤を用いて形成された錠剤は、流動性が乏しく嵩密度が低いために大きな重量変動を有する傾向がある。微晶質のセルロースは、また、非常に高価である。他の好ましい結合剤には、直接圧縮可能な燐酸カルシウム（二又は三塩基性）、圧縮可能な糖、及び直接圧縮可能なラクトース（無水物及び一水和物）が含まれるが、それぞれがその不都合な点を有する。即ち、そのカルシウム塩は、高いレベルの活性成分で錠剤を製造することが出来ず、でこぼこな表面を持つ傾向が有り、目標とする硬度を達成するためにより高い圧縮力を要し、種々の薬剤との高いレベルの化学的不適合性を有し、そして一般に高濃度で崩壊剤の使用を必要とする。糖（大抵蔗糖で出来ている）は暗色化の問題を示し、年と共に硬度を増す傾向を有し、薬剤と反応するかもしれない。ラクトースは、種々のアミノ薬剤とで、そして熱及び湿気に曝されるときに、褐変反応を呈し、また崩壊剤の使用をも必要とする。マンニトール及びソルビトールは、特定の味の利点を有するが、いずれかが結合特性を欠いており、崩壊剤を必要としており、又は吸湿性過ぎて、また還元糖の存在がしばしば薬剤の不安定性を生じ、そして高価である。
【０００４】
澱粉賦形剤はその技術において公知である。米国特許第６，０１０，７１７号には、少なくとも１０％の長鎖アミロース、高くて２５％の冷水溶解性、及び少なくとも１ｍ2／ｇの比表面積で特徴付けられる砕解された澱粉粒体に基づいて錠剤化されている賦形剤が開示されている。米国特許第５，５８５，１１４号及び第５，６２９，０１８号には、結晶質の直鎖グルカン（アミロース）から成る多糖マトリックスを含有する緩効性投与剤形が開示されている。これらの特許は、澱粉を含有するアミロースを利用している。
【０００５】
基礎として澱粉を含有する低アミロースを使用しても良い他の澱粉賦形剤が、その技術において公知である。例えば、国際公開第９７／３１６２７号には、錠剤化賦形剤として微晶質澱粉が開示され、そこではエンド‐酵素（endo-enzyme）である「澱粉分解」（starch-splitting）酵素を使用して、その微晶質澱粉が製造されている。この特許は澱粉枝切り酵素を使用していない。
【０００６】
更に、澱粉枝切り酵素を使用する澱粉賦形剤もその技術において知られている。米国特許第５，４６８，２８６号には、９０％を超えるアミロペクチンを含有する澱粉をアルファー‐１，６‐D‐グルカノヒドロラーゼで酵素処理して、その澱粉を部分的に枝切りし、そしてアミロペクチン、部分的に枝切りされたアミロペクチン及びそれらの組合せを含有する混合物を得ることによって、錠剤賦形剤を製造する方法が開示されている。
【０００７】
これらの澱粉のどれもが、直接圧縮の錠剤化における微晶質セルロースの望ましいバインダー特性の全てを呈するものではない。微晶質セルロースの高コストのために、いかなる錠剤化方法においても、特に直接圧縮において、結合剤としての使用に適する圧縮可能な澱粉に対するニーズがある。
【０００８】
驚くべきことには、高度に結晶化された完全に線状の短鎖アルファー‐１，４‐グルカン類が、直接圧縮錠剤を含めて固形投与剤形における結合剤-充填剤として微晶質セルロースのための優れた代替物を提供し、そして優れた崩壊特性を有することが、今回見出された。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、イソアミラーゼを使用して充分に枝切りされている低アミロース含有澱粉を結合剤-充填剤として含む固形投与剤形、及びそのような投与剤形を製造する方法に関する。そのような賦形剤類は、優れた結合特性、流動特性及び充填特性を提供する、直接圧縮を含めた、いかなる錠剤化方法においても有用である。その澱粉賦形剤は、錠剤投与剤形における微晶質セルロースの全体又は部分的な置換として使用され得て、あるいは直接圧縮可能な他の非‐微晶質セルロース賦形剤類と組合せて使用され得るものであり、優れた溶解特性を有する。
【００１０】
ここで用いられるように、投与剤形（dosage form）の語句は、活性薬剤を送達するために賦形剤類を用い、錠剤類（すぐに放出、制御された放出、改良された放出及び発泡性のもの等）、カプセル類、ペレット類、及び粒体類を含む医薬投与剤形類のみならず、これらの生成物の非医薬剤形類をも意味するように、その最も広い意味に意図されているものである。
【００１１】
賦形剤には、ここで用いられるように、結合剤類、充填剤類、及び薬学的に不活性な他の全ての成分類が含まれる。
【００１２】
ここで用いられるように、短鎖アミロースの語句は、アルファー‐１，４‐D‐グルコシド結合類によって結合された約５〜６５の無水グルコース単位を含有する線状のポリマー類を言う。
【００１３】
充分に又は完全に枝切りされた澱粉とは、ここで用いられるように、論理的には１００重量％の短鎖アミロースを含むもの、実際的には、更なる酵素活性が短鎖アミロースのパーセントに測定可能な変化をもたらさない程高度に枝切りされているものを意味することを、意図するものである。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、イソアミラーゼを使用して充分に枝切りされている低アミロース含有澱粉を結合剤-充填剤として含む固形投与剤形、及びそのような投与剤形を製造する方法に関する。そのような結合剤-充填剤類は、優れた結合特性及び充填特性、加えて優れた溶解特性を提供する、直接圧縮を含めた、いかなる錠剤化方法においても有用である。
【００１５】
澱粉とは、ここで用いられるように、ここでの使用に適するかもしれない、いかなる天然資源からも誘導される全ての澱粉を含むように意図されている。異種交配（crossbreeding）、転位（translocation）、転換（inversion）、形質転換（transformation）、又は遺伝子あるいは染色体技術の他のいかなる方法をも含み、それらの変形も含めた、標準的な品種改良（breeding）技術によって得られる植物から誘導される澱粉も、適している。加えて、人工的な突然変異体から成長した植物から誘導された澱粉、及び突然変異による品種改良（mutation breeding）の知られた標準的な方法によって形成されるかもしれない上記の一般的な組成物の変形物もまた、ここでは適している。
【００１６】
その澱粉のための一般的な原料は、穀物類（cereals）、塊茎類（tubers）、根類（roots）、マメ類（legumes）及び果実類（fruits）である。天然の原料は、コーン（とうもろこし（maize））、えんどう（pea）、ポテト、さつまいも、バナナ、大麦、小麦、米、カラス麦（oat）、サゴ（sago）、アマランス（amaranth）、タピオカ（カサバ（cassava））、葛うこん（arrowroot）、カンナ（canna）及びモロコシ（sorghum）の、ろうのような（waxy）種々のもの、特にとうもろこし、ポテト、カサバ及び米であり得る。ここで用いられるように、「ワキシー」（waxy）又は「低アミロース」（low amylose）澱粉の語句は、約１０重量％以下のアミロースを含有する澱粉を含むように意図されている。約５重量％以下のアミロースを含有するこれらの澱粉が、本発明において特に適している。
【００１７】
その澱粉は、完全な加水分解を達成し得るイソアミラーゼ又は他の枝切り酵素によって完全に加水分解される。その澱粉ベースの酵素的加水分解は、その分野において知られた技術を用いて実施される。使用される酵素の量は、用いられる酵素原料と活性及びベース材料に依存している。標準的には、澱粉の約０．０５〜約２重量％、特に約０．１〜約０．４重量％の量で、その酵素が使用される。
【００１８】
酵素活性のための最適なパラメータは、使用される酵素によって変化するであろう。酵素分解の速度は、酵素濃度、基質濃度、ｐＨ、温度、阻害剤の存在の有無、及びいくらかでも在れば改質の程度とタイプを含む、当技術で知られた因子に依存する。これらのパラメータは、その澱粉ベースの消化速度を最適化するように調製されて良い。
【００１９】
イソアミラーゼ加水分解の前に、当分野で知られた技術を用いて、その澱粉が糊化される。当分野で知られた技術には、例えば米国特許第４，４６５，７０２号、第５，０３７，９２９号、第５，１３１，９５３号及び第５，１４９，７９９号において開示されるものが含まれる。「Production and Use of Pregelatinized Starch」、Starch：Chemistry and Technology、Vol. III  Industrial Aspects、R.L. Whistler and E.F. Paschall、Editors、  Academic Press、New York  1967のチャプターXXIIも参照されたい。糊化プロセスは、その澱粉分子を粒状構造から出して、より容易にそして均一にその酵素に澱粉分子を分解させる。
【００２０】
その澱粉類は、転化されても良く、そして酸化、酸加水分解、酵素加水分解、熱及び又は酸デキストリン化によって調製された流動性又は薄層沸騰性（thin-boiling）の澱粉類を含むものであるが、それらに限定されない。これらのプロセスは当技術において良く知られている。
【００２１】
一般に、酵素処理は、水性又は緩衝液のスラリー中で、処理されるベース澱粉によるが約１０〜約４０％の澱粉固形分レベルで実施される。今回の発明では、約１５〜３５％の固形分レベルが特に有用であり、約１８〜３０％の固形分レベルが更に特に有用である。代わりのものとしては、そのプロセスが固体支持体上に固定された酵素を使用しても良い。
【００２２】
通常、その澱粉組成物のその後の望ましいいかなる乾燥をも助長するために、反応速度を低減させることなく可能な最も高い固形分濃度で、酵素の消化が実施される。攪拌が困難になり、あるいは有効でなくなり、そしてその澱粉分散液がより取り扱い難くなるので、高い固形分含有量によって反応速度が低減されるかもしれない。
【００２３】
そのスラリーのｐHと温度は、有効な酵素加水分解を提供するように調製されねばならない。これらのパラメータは、使用されるべき酵素に依存しており、そしてそれらは当技術において知られたものである。一般に、約２５〜約７０℃、特に約５０〜約６０℃の温度が用いられる。一般に、当分野において知られた技術を使用して、約３．０〜約６．０、特に約３．５〜約４．５にｐHが調整される。
【００２４】
その酵素反応は、その澱粉が完全に枝切りされるまで続けられる。一般に、その酵素反応は、約１〜約２４時間、特には約４〜約１２時間かかるであろう。その反応時間は、使用される澱粉のタイプ、使用される酵素の量、並びに固形分％、ｐH及び温度の反応パラメータによる。
【００２５】
加水分解の量は、当技術において良く知られた方法で、アルファー‐１，６‐D‐グルカノヒドロラーゼ活性で取り除かれる還元基の濃度を測定することによって、モニターされて規定されても良い。粘度における変化、ヨウ素反応、又は分子量の変化をモニターするような他の技術が、反応の終点を特定するために用いられても良い。その澱粉が完全に枝切りされるときには、モニターされる測定値がもはや変化しないであろう。一般には、その澱粉が少なくとも約９５重量％で、より詳細には少なくとも約９８重量％で、最も詳細には少なくとも約９９重量％で枝切りされてしまったときに、澱粉が完全に枝切りされる。その枝切りされた澱粉は、通常１４〜２５個のグルコース単位の平均鎖長、及び約０．２％未満、特に約０．１％未満のアルファー‐１，６‐D‐グルコシド結合を有するであろう。
【００２６】
任意に、熱、酸又は塩基での不活性化のような当分野において知られたいかなる技術によって、その酵素が失活（変性）されても良い。例えば、少なくとも３０分間そのｐHを３．０未満に調整することによって、酸での不活性化が実施されても良く、あるいはその温度を約８０〜約９０℃に上昇させて、その温度で少なくとも約２０分間維持してその酵素を充分に失活させることによって、熱での不活性化が実施されても良い。
【００２７】
その酵素加水分解の前又は後のいずれかで、その澱粉が更に化工されても良い。そのような化工は、物理的な加工、酵素による又は化学的な化工であっても良い。物理的な加工には、例えば米国特許第５，７２５，６７６号に記載されたプロセスによるせん断又は熱的阻害によるものが含まれる。
【００２８】
化学的な化工には、架橋、アセチル化及び有機エステル化、ヒドロキシアルキル化、リン酸化及び無機エステル化、陽性イオン、陰性イオン、非イオン及び両性イオンでの化工、並びにスクシネーションが含まれるが、それらに限定されない。そのような化工は、当技術分野において、例えばModified Starches： Properties and Uses、Ed. Wurzburg、CRC Press, Inc., Florida (1986)で知られている。
【００２９】
ここで使用するために妥当な特性を有するいかなる澱粉ベースも、その多糖に固有の又は処理中に生じる臭気及び色を澱粉から除去するために、当技術で知られたいかなる方法によって精製されても良い。澱粉を処理するのに適した精製プロセスは、欧州特許出願公開第５５４，８１８号（Ｋａｓｉｃａら）によって代表される特許群に記載される。アルカリ洗浄技術も有用であり、それらは米国特許第４，４７７，４８０号（Ｓｅｄｅｌ）及び米国特許第５，１８７，２７２号（Ｂｅｒｔａｌａｎら）に代表される特許群に記載される。それらのような精製方法は、枝切りされた澱粉についても有用である。
【００３０】
結果として得られる溶液は、通常その意図されている最終用途に応じて望ましいｐHに調整される。一般に、そのｐHは、当分野で知られた技術を用いて、約５．０〜約７．５、特に約６．０〜約７．０に調整される。更に、その澱粉分散液から沈降したいかなる短鎖アミロースが再分散されても良い。
【００３１】
もしその枝切りされた澱粉組成物の精製が望まれる場合には、透析、濾過、遠心分離、又は澱粉組成物を単離及び濃縮するのに当技術において知られたいかなる他の方法によって、反応の不純物及び副生成物が除去されても良い。例えば、その分解された澱粉は、少糖類のような可溶性の低分子量部分を除去して、結果的により高い結晶質の澱粉を得るために、当分野において知られた技術を用いて洗浄されても良い。
【００３２】
枝切りされた澱粉は、当技術において知られた方法、例えばそれを静止させて老化させることによって、結晶化される。次いでその澱粉は、当技術において知られた方法を用いて、詳細には濾過、遠心分離、あるいはスプレー乾燥、凍結乾燥、フラッシュ乾燥又は空気乾燥を含む乾燥によって、更にとりわけ濾過又はフラッシュ乾燥によって、回収される。その乾燥された粉末の粒子サイズは、限定されるものではないが凝集による場合を含めて、当技術において知られた方法を用いて調整される。乾燥粉末の粒子サイズは、当技術において知られた方法によって製造される間に制御されて、少なくとも約２５μ、詳細には少なくとも約３０μ、さらに詳細には少なくとも約４０μ、そして約９０μ以下の平均粒子サイズを得る。
【００３３】
任意に、改良された流動性と圧縮性を考慮して、水分含有量が調整されても良い。本発明に不可欠な高度の結晶性を得るために、通常老化及び乾燥を制御することによって、結晶化を制御することが重要である。乾燥方法及び結晶化後の他のプロセスでその結晶を実質的に破壊されないことが、更に重要である。
【００３４】
特に有用な実施態様は、低い固形分レベルで、特に約５〜約２５重量％、更にとりわけ約１０〜約２０重量％の固形分レベルで、その澱粉が枝切りされることである。そのような低い固形分レベルでは、後述する堀場プロセスによって測定される、大きな平均結晶粒子サイズ、詳細には少なくとも約１０μ、更に詳細には少なくとも約２５μ、最も詳細には少なくとも約４０μ、そして約８０μ以下のものが可能になる。結晶粒子サイズは、水溶液中での粒子サイズを意味するように意図されている。
【００３５】
その結果得られる澱粉は、枝切りされた澱粉からの高度に結晶質の短鎖アミロースの形であって、医薬用賦形剤としてユニークな機能を果たす。その澱粉は、後述する手順を用いるDSC（示差走査熱量法）によって測定される、少なくとも約９０℃、更に詳細には少なくとも約１００℃、最も詳細には少なくとも約１１０℃の融解ピーク温度Tpで特徴付けられる。その澱粉は、また後述する手順を用いるDSCによって測定される、少なくとも約２５J／ｇ、更に詳細には少なくとも約３０J／ｇのエンタルピーΔHによっても特徴付けられる。そのようなDSC値は、生成物の高い結晶性を示している。
【００３６】
枝切りされた澱粉は、通常少なくとも約５．０、更に詳細には少なくとも約６．０、最も詳細には少なくとも約７．０のデキストローズ当量（DE）によって特徴付けられる。但し、プロセス条件を変えて、特に低分子量の加水分解生成物を除去することによって、より低いデキストローズ当量（例えば少なくとも約４．０のＤＥ）が達成されても良い。
【００３７】
デキストローズ当量は、ここで用いられるように、加水分解物の還元力を意味するように意図されている。各澱粉分子は、一つの還元末端を有し、そのためにDEは分子量に反比例する。無水のD‐グルコースのDEが１００と定義されて、未加水分解澱粉のDEが実質的にゼロである。
【００３８】
その澱粉は、少なくとも約０．３ｇ／ｍｌ、更に詳細には少なくとも約０．４ｇ／ｍｌであって、約０．７ｇ／ｍｌ以下である嵩密度によって、更に特徴付けられる。
【００３９】
その澱粉は、結合剤-充填剤として作用するのみならず、優れた溶解特性を持った固形投与剤形をもたらす医薬用賦形剤としてユニークな機能を果たす。そのような澱粉は、直接圧縮で調製されても良い錠剤の良好な圧縮性と硬度を可能にする。一般に、２０００lbs.（８８９６．４N）において１００％の枝切り澱粉で出来たコンパクト錠剤の硬度は、後述する実施例３において記載される方法論によって測定されるように、少なくとも約２０キロパスカル（ｋP）、更に詳細には少なくとも約３０ｋP、最も詳細には少なくとも約３８ｋPである。
【００４０】
結果的に得られる結合剤-充填剤は、凝離を防止するために活性薬剤における含有量の均一性を得るために、そして製造効率のために、錠剤の望ましい重量を確保するのに重要である直接圧縮のための優れた流動性をも提供する。本発明の結合剤-充填剤を使用することによって、約２５度未満、特に約３０度未満の安息角が達成され得る。
【００４１】
その澱粉は、当技術における一般的なレベルで、詳細には錠剤の約１〜約９５重量％、より詳細には約１〜約６０重量％、最も詳細には約１０〜約５０重量％で、投与剤形中に使用される。結合剤-充填剤の量は、DC充填剤-結合剤の希釈可能性、活性薬剤（類）の物理化学的性質、望まれる効力、その配合剤の適合性、使用される製造方法、使用される投与方法、並びに望まれる硬度、もろさ、崩壊、溶解、及び／又は最終錠剤の安定性に依存する。
【００４２】
その澱粉は、直接圧縮を含めて、そのような投与剤形を調製するために、当技術における公知のいかなる方法を使用して導入されても良い。
【００４３】
澱粉適合性の種々の活性薬剤が、本発明の錠剤に採用されて良い。その活性成分の個別の性質は重要ではなくて、栄養補足物類、洗浄剤類、染料類、殺虫剤類、農薬類、酵素類、及び食物類のような医薬及び非医薬の活性成分も使用されて良い。代表的な生成物には、医薬用途のみならず洗浄剤類、肥料類、殺虫剤類、動物飼料ペレット類、成形炭類、ブイヨンキューブ類並びに他の食物及び非食物錠剤のためのカプセル類及び錠剤類が含まれるが、それらに限定されない。
【００４４】
本発明の結合剤-充填剤は、圧縮された錠剤において特に有用である。その圧縮された錠剤は、当技術で知られたいかなる方法を用いて、特に錠剤成分の直接圧縮によって、製作されても良い。その他の場合では、その配合物の他の成分と共にその澱粉生成物を乾燥混合することによって、流動床技術、ローラコンパクター、押出し、又は高せん断粗砕機によるように混合物を粗砕することによって、並びに錠剤を乾燥成形（dry compacting）することによって、その錠剤が調製されても良い。
【００４５】
その配合物に充分な加工特性、圧縮特性及び崩壊特性を付与するために、当技術において公知の医薬用賦形剤がその医薬投与剤形に添加されても良い。そのような賦形剤には、流動性増強剤類、減摩剤類及び滑剤類、崩壊剤類、着色剤類、風味類、並びに甘味剤類が含まれるが、それらに限定されるものではない。これらの賦形剤は当技術において良くしられており、望まれる適合性及び特性によってのみ限定されるものである。
【００４６】
減摩剤類及び滑剤類には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート、鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、植物油、ステアリン酸亜鉛、及び二酸化珪素が含まれる。
【００４７】
本発明に適した崩壊剤類には、澱粉類、アルギン類、ガム類、クロスカルメロース（croscarmelose）、クロスポビドン（crospovidone）、澱粉グリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、及びメチルセルロースが含まれる。
【００４８】
もし、最終的に望まれる生成物が医薬投与剤形以外であれば、当技術に公知の代わりの添加剤類が存在しても良い。例えば、バスオイル錠剤中の風味類及び芳香類、又は洗浄剤の錠剤中の界面活性剤類がある。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は、本発明を更に示して説明するために提示されるものであり、いかなる関連においても限定するものと取られるべきではない。使用される全てのパーセントは重量／重量基準である。
以下の試験手順は、実施例全体において使用されるものである。
【００５０】
示差走査熱量法（Differential scanning calorimetry）
示差走査熱量法の測定を、Ｐｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ-７（米国コネチカット州 Norwalk）で行った。その装置を、インジウムを用いて較正した。澱粉：水の比が１：３で約１０ｍｇの澱粉のサンプルを調製し、１０℃／分で５℃から１６０℃まで加熱する。空のステンレス鋼のパンを対照として使用する。
【００５１】
重合度（DP）／デキストローズ当量（DE)
最終生成物のDP又はDEは、ネルソン／ソモジー還元糖法（Nelson/Somogyi Reducing Sugar Method）を用いて測定した。ネルソンの「A photometric adaptation of the Somogyi method for the determination of glucose」 J. Biol. Chem. 153:375‐381  （1944）、及びソモジーの「Notes on sugar determination」 J. Biol. Chem. 195:19‐23（1952）を参照されたい。
【００５２】
以下の溶液を試験前に調製した。
溶液A：２５ｇの無水炭酸ナトリウム、２５ｇの酒石酸ナトリウムカリウム、及び２００ｇの硫酸ナトリウムを８００ｍｌの脱イオン（D.I.）水中に溶解する。１リッターに希釈し、濁りがあれば濾過する。
溶液B：３０ｇの硫酸銅五水和物を、４滴の濃縮硫酸を含有する２００ｍｌのD.I.水中に溶解する。
溶液C：５０ｇのモリブデン酸アンモニウムを９００ｍｌのD.I.水中に溶解し、４２ｍｌの濃縮硫酸を添加する。６ｇの砒酸ソーダ五水和物を別途に５０ｍｌのD.I.水中に溶解し、これをモリブデン酸アンモニウム溶液に添加する。全体を１リッターに希釈する。完全な溶解を得るのに必要であれば、５５℃に暖める。
溶液D：１ｍｌの溶液Bを２５ｍｌの溶液Aに添加する。
溶液E：溶液CをD.I.水５倍に（５０ｍｌを２５０ｍｌに）希釈する。
【００５３】
方法
１．  グルコース又はマルトースを用いて、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌの標準糖溶液を調製した。ブランクとして水を使用した。
２．  １００ｍｌのD.I.水に０．２ｇのサンプルを溶解し、密閉ジャー中で沸騰することによってサンプル溶液を調製した。
３．  マイクロ遠心分離機チューブ中で、０．５ｍｌの標準溶液又はサンプル溶液を０．５ｍｌの溶液Dに添加した。その混合物を沸騰水浴中で２０分間加熱し、次いで５分以内で室温に冷却した。これらの溶液を１０秒間旋回した。
４．  その混合物を、強く攪拌（渦）しながら３ｍｌの溶液Eに移した。それらの溶液を１０分間そのままにしておき、次いで再度攪拌した。
５．  ５２０nmでの吸光度を測定した。
濃度に対するその標準糖吸光度でプロットした標準曲線を使って、生成物DPを得た。
【００５４】
粒子サイズ
Horiba Laser Scanning Particle Distribution Analyzer LA‐９００（Horiba Instrument社、米国カリフォルニア州 Irvine）を使って、サンプルの粒子サイズの中央値を得た。分光透過度が約８５％まで低下するまで、一定の攪拌下で、水中の結晶化サンプルをそのHoriba装置のサンプル容器に滴下のように添加した。次いで粒子サイズを測定して、粒子サイズの中央値を記録した。粉末にされた最終生成物について、サンプルを広げておおよそ８５％の分光透過度を達成した。その粒子サイズを測定し、粒子サイズ中央値を記録した。
【００５５】
鎖の長さと直線性
NMRを使って枝切りされた澱粉サンプルを解析し、その平均鎖長と、アルファー‐１，４のアルファー‐１，６に対する結合比を決定した。２．５ｍｌのＤ2Ｏ／ＴＳＰ（トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム）中に５〜６ｍｇの澱粉を懸濁させ、約１時間の間その懸濁物を加圧加熱することによって、そのＮＭＲサンプルを調製した。結果的に得られた透明溶液を５ｍｍのＮＭＲチューブに移し、そのＮＭＲスペクトルが取得されるまでスチーム浴上で熱く維持した。サンプル類を処理するためのこの手順は、結晶質の澱粉材料が溶液中に残ることを確実にした。４００MHｚのＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ‐４００分光計で９０℃において、プロトンＮＭＲスペクトルを取得した。
【００５６】
対象の共鳴についての化学シフト割り当て（９０℃でのＴＳＰに関連）は次のとおりであった。アルファー‐１，４中鎖結合が５．３８ｐｐｍの化学シフトを有し、アルファー‐１，６中鎖（分岐点）が４．９６ｐｐｍ、還元末端基のアルファー型が５．２３ｐｐｍ、そして還元末端基のベータ型が４．６５ｐｐｍであった。
【００５７】
その還元末端基の中鎖共鳴に対する比から、澱粉サンプルについての平均鎖長を算出した。アルファー‐１，６結合対アルファー‐１，４結合の量から、アルファー‐１，６結合（分岐点）のパーセンテージを算出した。
【００５８】
キスデトローズ当量（ＤＥ)
プロセス中のＤＥ測定について、フェーリング容量滴定法（Fehling Volumetric Titration Method）を使用した。フェーリング溶液を以下のように調製した。
A．  ３４．６４ｇの硫酸銅五水和物を蒸留水中に溶解し、５００ｍｌに希釈した。
B．  １７３ｇの酒石酸ナトリウムカリウム四水和物と５０ｇの水酸化ナトリウムを蒸留水中に溶解し、５００ｍｌに希釈した。
【００５９】
５００ｍｌの三角フラスコをＤ．Ｉ．水でリンスした。５０ｍｌのＤ．Ｉ．水を次いで添加した。フェーリング溶液Ａ及びBのそれぞれ５ｍｌと、２個の沸騰チップと共に２滴のメチレンブルーを添加した。屈折計を使用して反応固形分を測定した後、ビーカー中でその反応溶液を希釈することによって、D．I．水を用いて、２〜４％の澱粉固形分を含有する澱粉溶液を調整した。次の工程に進む前に、その溶液が的確に調製されたことを確認するために、屈折計によってその固形分をチェックした。澱粉溶液の入ったビーカーの重量を測定し、それを記録した。準備しておいたフェーリング溶液と共に、１５ｇの澱粉溶液を三角フラスコ中に添加した。ホットプレート上で２分間攪拌しながらそれらを沸騰された後、普通に青味がかった色が見られた。その青味がかった色が見えなくなり、異なる赤みがかった酸化第一銅が形成するまで、ピペットを用いてビーカーから澱粉溶液を徐々に添加した。
その溶液を均一に保つために、その澱粉溶液をプラスチックのピペットで攪拌し続けた。赤みがかった色の最終点に達した時に、澱粉溶液を含有するビーカーの重量を再度測定し、消費された澱粉の重量を決定した。D．E．の算出は、次の式から理解され得る。
【００６０】
【数１】
2005530777.tif 000002
【００６１】
破裂強さ
Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ（ニューハンプシャー州  ＤＲ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社の錠剤試験機Model 6D）を用いて６個の読み取り値の平均として、破裂強さを決定した。
【００６２】
分子量
ゲル透過クロマトグラフィー（GPC）を使用して、分子量を決定した。Viscotek、３重検出ソフトウエア及びハードウエアで構成されたWaters １５０C Gel Permeation Chromatographを使用した。Polymer Laboratoriesからのカラム（PL ゲルカラムガード、高度に架橋された球状ポリスチレン／ジビニルベンゼンで出来た１０5、１０3及び１０2オングストロームのカラム、３００ｍｍの長さ／７．５ｍｍの内径（I.D.）、１０umパッキング）を使用した。５ｍMの硝酸ナトリウムを含有したDMSOの移動相を使用した。０．７ｍｌ／分の流速、８０℃の温度で試験を完了させた。
【００６３】
実施例１ イソアミラーゼ枝切りワキシーとうもろこし澱粉を用いる結晶質生成物の調製
A．  ２ｋｇのワキシーとうもろこし澱粉を５．４リッターの水中にスラリー化した。３：１の水：塩酸（HCｌ）を添加して、そのスラリーのｐHを４．０に調整した。３１０〜３１５゜F（１５４〜１５７．２℃）の温度、８０ｐｓi（５．５２×１０5Pa）の背圧の充分な水蒸気で、そのスラリーをジェット加熱した。その加熱された澱粉溶液を、５５℃の水浴中の反応容器に入れた。澱粉に基づくイソアミラーゼ（日本の林原社から商業的に入手可能）０．２％（重量／重量）を添加して、枝切り反応を開始させた。反応条件を、全反応中、５５℃、ｐH４．０に維持した。
【００６４】
５時間の反応の後、水酸化ナトリウムの３％溶液を使用して、そのｐHを５．５に調整した。次いで、そのサンプルを沸騰水浴中で８５〜９０℃に２０分間加熱することによって、イソアミラーゼ酵素を変性させた。そのサンプルを室温に冷却し、室温（２５℃）で一晩（１６時間）攪拌した。その生成物を濾過して、澱粉ケークを生成し、空気乾燥した。その生成物は、ネルソン／ソモジー還元糖試験で１５の重合度（DP）を有しており、タイプBのX線回折を与えた。
【００６５】
B．  結晶化のために、室温に代えて、そのサンプルを４０℃に冷却して、４０℃で一晩維持することを除いて、実施例１Aの方法を繰り返した。その生成物は、タイプAのX線回折を与えた。
C．  ４℃でサンプルを結晶化することを除いて、実施例１Aの方法を繰り返した。
D．  反応時間を５時間ではなくて２４時間とすることを除いて、実施例１Aの方法を繰り返した。その生成物は、１４のD.P.を有し、タイプAのX線回折を与えた。
【００６６】
GPCの検討では、４サンプルの全てが９５％を超えて枝切りされていた。
サンプル１A、１B、及び１DについてのDSCの結果を、表１に示す。
【００６７】
【表１】
2005530777.tif 000003
【００６８】
実施例２ 低固形分反応を用いる結晶質澱粉生成物の調製
１．８ｋｇのワキシーとうもろこし澱粉を５．４リッターの水中にスラリー化した。３１０〜３１５゜F（１５４〜１５７．２℃）の温度、８０ｐｓi（５．５２×１０5Pa）の背圧の充分な水蒸気で、そのスラリーをジェット加熱した。その加熱された澱粉溶液を１０％固定分まで希釈し、そして５５℃の水浴中の反応容器に入れた。３：１の水： HCｌを添加して、そのサンプルのｐHを４．０に調整した。そのサンプルの温度を５５℃に維持し、０．２％のイソアミラーゼを添加して、枝切り反応を開始させた。サンプルDEが７．５に達した（約８時間）後、そのｐHを３０分間で２．０まで減少させて酵素を変性させ、次いで３％の水酸化ナトリウムを用いて６．０まで増加させた。そのサンプルを室温に冷却し、一晩（１６時間）結晶化させた。濾過によりサンプルケークを得て、そしてそのサンプルを空気乾燥した。
【００６９】
以下の試験を使用して、そのサンプルの錠剤硬度を調べた。そのサンプルを粗く砕き、US ＃40メッシュ（０．４２０ｍｍの開口）を使用して篩い分けした。６００ｍｇの通過物を秤量して、シングルパンチの錠剤成形機上で圧縮した。２０００lbs.（８８９６．４N）の圧縮力、２〜3秒のコンパクション時間での１００％結合剤が、３７ｋPの錠剤破砕強度をもたらした。これは、結果として得られた結晶質材料が良好な錠剤硬度を有することを示している。
【００７０】
実施例３ 錠剤化及び錠剤特性の検討
A．  結合剤の圧縮性に関する解析検討
ヘッケル（Heckel）プロットが、結合剤の結合メカニズムの解釈を可能にする。そこで、以下の方法論に従って各結合剤についてヘッケルプロットを得た。シングルパンチの錠剤成形機及び２分の１インチ平坦面パンチ並びに対応するダイを、この検討のために使用した。約６００ｍｇの結合剤をそのダイのくぼみ中に供給し、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００lbs.（それぞれ、２２２４．１、４４４８．２、６６７２．３、８８９６．４、１１１２０．６、１３３４４．７、１５５６８．８、１７７９２．９、２００１７．０、２２２４１．１ニュウトン）の圧縮力で圧縮した。図１は、以下の式を使った、結合剤についてのヘッケルプロットを示す。
【００７１】
【数２】
2005530777.tif 000004
ここで、Pは適用された圧力、Eは適用圧力Pでの多孔度、そしてｋはその粉末の降伏値に関する定数である。
【００７２】
サンプル２の傾きは、「Ａｖｉｃｅｌ」（登録商標）ＰＨ１０２のものより大きい。これは、サンプル２の結合剤としての圧縮性が「Ａｖｉｃｅｌ」（登録商標）ＰＨ１０２よりも良好であることを示している。
【００７３】
B．  純粋結合剤の圧縮性の検討
シングルパンチの錠剤成形機によって、各１００％結合剤を圧縮した。約６００ｍｇの結合剤を２分の１インチダイのくぼみ中に供給し、２０００lbs.（８８９６．４Ｎ）の圧縮力で圧縮した。Pharmaton（ニューハンプシャー州DR．Schleuniger社の錠剤試験機モデル ６Ｄ）を使用して、破裂強さを決定した。
【００７４】
【表２】
2005530777.tif 000005
【００７５】
C．  希釈の可能性に関する検討
上記のように調製した４サンプルを使用して、非圧縮性の賦形剤（燐酸二カルシウム）での結合剤希釈を実施した。３：１の賦形剤：結合剤粉末混合物を生じるように、燐酸二カルシウムと共にその結合剤類をブレンドした。シングルパンチの錠剤成形機により、２０００lbs.（８８９６．４Ｎ）の圧縮力、及び６００ｍｇ錠剤重量でその粉末混合物を圧縮した。表２は、上記のように調製された結合剤サンプル、及び工業的な標準の微晶質セルロース（ＭＣＣ, Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２, ＦＭＣ社、ロット番号２８１３）に関する錠剤硬度をまとめたものである。
【００７６】
【表３】
2005530777.tif 000006
表２に見られるように、４サンプルの全てが、結合剤として微晶質セルロースよりも良好な性能を示し、より硬い錠剤をもたらしている。
【００７７】
実施例４ 酸転化ワキシーとうもろこし澱粉から結晶質生成物の調製
A．  ５００lbs.（２２７ｋｇ）の酸転化ワキシーとうもろこし澱粉を１５００lbs.（６８１ｋｇ）の水中にスラリー化した。３：１の水：塩酸を使用して、そのｐHを４．０に調整した。その澱粉を水蒸気‐回分式‐加熱処理した。その加熱処理された澱粉の温度を５５℃まで冷却した後、一定の攪拌下で０．２％のイソアミラーゼ酵素を添加した。８時間の反応の後、サンプルD.E.を６．５のレベルにした。この時点で、５５℃で３０分間の間にｐHを２．０に低下させて、そのイソアミラーゼ酵素を変性した。次いで、ｐHを６．０に再調整した後、その澱粉溶液を室温に冷却し、濾液溶解が一定の水準に達するまで、室温で結晶化させた。
【００７８】
Ｂ．  その澱粉が、８０の水流動性を有する酸転化ワキシーとうもろこし澱粉であることを除いて、実施例４Ａの方法を繰り返した。その最終Ｄ．Ｅ．は７．０のレベルに達した。そして結晶化の後に、その生成物を脱水してフラッシュ乾燥した。
【００７９】
ＧＰＣの検討は、異なるベース材料を使用したにもかかわらず、これら二つのサンプルが非常に類似していることを示していた。サンプル４Ａとサンプル４Ｂで出来た錠剤について２０００lbs.（８８９６．４Ｎ）で１００％結合剤の破裂強さを求めた。その結果をＤＳＣデータと共に表３に示す。
【００８０】
【表４】
2005530777.tif 000007
【００８１】
実施例５ イソアミラーゼ枝切りワキシーポテトスターチを使用する結晶質生成物の調製
１ｋｇの酸転化ワキシーポテトスターチを４リッターの水中でスラリー化した。３１０〜３１５゜F（１５４〜１５７．２℃）の温度、８０ｐｓi（５．５２×１０5Pa）の背圧の充分な水蒸気で、そのスラリーをジェット加熱した。その加熱された澱粉溶液を５５℃の水浴中の反応容器に入れた。３：１の水： ＨＣｌを添加して、そのサンプルのｐHを４．０に調整した。そのサンプルの温度を５５℃まで冷却した後、０．２％のイソアミラーゼを添加した。その反応を一晩（１６時間）続けて、次いで３％の水酸化ナトリウムを用いてｐHを５．５まで増加させた。そのサンプルを沸騰水浴中で８５〜９０℃に３０分間加熱し、その酵素を変性させた。酵素を変性した後、そのサンプルを室温で一晩結晶化させ、濾過し、そして空気乾燥した。そのサンプルを次いで篩い分けして、７５〜２５０μｍの粒子サイズを得た。そのサンプルについてのＤＳＣ結果を表４に示す。
【００８２】
【表５】
2005530777.tif 000008
【００８３】
そのサンプルに関する錠剤硬度の検討は、１００％結合剤、２０００Ｌｂｓ．（８８９６．４Ｎ）の圧縮力及び６００ｍｇ錠剤重量において、その枝切りされ結晶化されたワキシーポテトサンプルの錠剤硬度が、工業用標準Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（ＦＭＣ社からのＭＣＣ）に等しいことを示していた。２５％結合剤及び７５％非圧縮性与剤形（燐酸二カルシウム）において、その枝切りされ結晶化されたワキシーポテトサンプルの錠剤硬度が、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２よりもやや良好であった。結果を表５に纏める。
【００８４】
【表６】
2005530777.tif 000009
【００８５】
実施例６ イソアミラーゼ枝切り結晶質澱粉とプルラナーゼ枝切り結晶質澱粉の比較
Ａ．  ２ｋｇのワキシーとうもろこし澱粉を５．４リッターの水中でスラリーにした。３：１の水： 塩酸（ＨＣｌ）を添加して、そのスラリーのｐHを５．５に調整した。３１０〜３１５゜F（１５４〜１５７．２℃）の温度、８０ｐｓi（５．５２×１０5Pa）の背圧の充分な水蒸気で、そのスラリーをジェット加熱した。その加熱された澱粉溶液を５５℃の水浴中の反応容器に入れた。澱粉に基づく９．６％（重量／重量）のプルラナーゼ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋから商業的に入手可能）を添加して、その枝切り反応を開始させた。全反応の間、反応条件を維持した。
【００８６】
４８時間反応を続けた後、そのファンネル粘度が７．５秒であった。８０部の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ）を添加して、その澱粉を沈殿させた。そのサンプルを室温まで冷却し、室温（２５℃）で一晩（１６時間）攪拌した。
【００８７】
Ｂ．  実施例１Ａ、１Ｂ、１Ｄ及び６Ａの結合剤を、３：１の比に燐酸二カルシウムとブレンドした後に、２０００Ｌｂｓ．（８８９６．４Ｎ）の圧縮力で圧縮した。回転式Ｐｉｃｃｏｌａ成形機と、目標重量が３００ｇの１6分の３インチ（４．８ｍｍ）の成形用具を使用して、その錠剤を圧縮した。
【００８８】
【表７】
2005530777.tif 000010
【００８９】
表６から判るように、イソアミラーゼ枝切り澱粉（サンプル１Ａ、１Ｂ及び１Ｃ）を用いて調製したサンプルは、微晶質セルロース又はプルラナーゼ枝切り澱粉（サンプル６Ａ）を使用した場合よりもかなり硬い。
【００９０】
実施例７ 錠剤配合組成物
Ａ．  カフェイン錠剤
カフェイン、直接圧縮（ＤＣ）結合剤サンプル１Ｄ、ラクトース無水物、圧縮性糖、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣ社製のクロスカルメロースナトリウム）、及びＣａｂ‐Ｏ‐Ｓｉｌ（Ｃａｂｏｔ社のヒュームド二酸化珪素）を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で５分間ブレンドし、次いでＵＳ＃４０メッシュを通して篩い分けし、更に１０分間ブレンドした。ステアリン酸をＵＳ＃４０メッシュを通して篩い分けし、その混合物に添加し、もう３分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＵＳ＃４０メッシュを通して篩い分けし、その混合物に添加し、更に３分間ブレンドした。
【００９１】
３／８フラット面取り端部パンチと対応するダイを備えた１０ステーションのＰｉｃｃｏｌａ成形機を使用して、それらの錠剤を圧縮した。その結果を以下の表７に示す。
【００９２】
【表８】
2005530777.tif 000011
【００９３】
【表９】
2005530777.tif 000012
【００９４】
Ｂ．  アミトリプチリン塩酸塩、ＤＣ結合剤としてのサンプル１Ｄ、ラクトース無水物、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、Ｃａｂ‐Ｏ‐Ｓｉｌを秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で５分間混合した。その混合物を＃４０メッシュを通して篩い分けした後、更に１０分間混合した。次いで、ステアリン酸を＃４０メッシュを通して篩い分けして添加し、全体のバッチをＴｕｒｂｕｌａミキサー中で更に２分間混合した。
【００９５】
配合の後、１／４標準凹パンチと対応するダイを備えた１０ステーションのＰｉｃｃｏｌａ成形機によって、その錠剤を圧縮した。その結果を以下の表８に示す。
【００９６】
【表１０】
2005530777.tif 000013
【００９７】
【表１１】
2005530777.tif 000014
【００９８】
活性薬剤を含有する配合物の二つの例からの硬度データは、その枝切りされた澱粉賦形剤が、微晶質セルロースより優れた、又は類似の結合特性を有し、硬い錠剤を製作し得ることを示している。
【００９９】
実施例８ 錠剤の溶解
溶解試験は、ＵＳＰ２４のガイドラインに従った。ＵＳＰ  タイプ２の溶解装置（ニュージャージー州  Ｄｉｓｔｅｋのモデル  Ｐｒｅｍｉｅｒｅ  ５１００）をその試験に使用した。８チャンネルの蠕動ポンプ（ドイツ  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄのモデル  ＨＰ  ８９０９２Ａ）を介して、８個の０．１ｃｍフローセルを備えたＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（ドイツ  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄのモデル  ＨＰ  ８４５３）に、この装置を接続した。所定の時間間隔で放出される薬剤の百分率を算出してサンプリング時間に対してプロットし、放出プロフィルを得た。実施例７の錠剤に関する溶解プロフィルを図２及び図３中に示す。
【０１００】
この検討において、その性能を市販の微晶質セルロース（ＭＣＣ）と比較することによって、直接圧縮性結合剤としての枝切り澱粉の作用を評価した。類似の錠剤重量及び硬度を得る為には、枝切り澱粉とＭＣＣについての所望の錠剤化圧縮力が類似している。ある場合には、枝切り澱粉含有錠剤が更に良好な錠剤化性能を示した。一般に、重量変動が全ての錠剤について非常に小さい。アミトリプチリン錠剤の場合には、枝切り澱粉含有錠剤がＭＣＣ含有錠剤よりも少ない重量変動を示した。
【０１０１】
一般に、硬度の変動は、全ての錠剤について低い。最も枝切りされた澱粉を含有する錠剤は、ＭＣＣ含有錠剤よりも高い硬度強度及び変動を示した。
全ての錠剤が、４５分以内に１００％の薬剤を放出し得た。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）及び枝切りされた澱粉結合剤についてのヘッケルプロットを表している。
【図２】アミトリプチリン錠剤についての溶解プロフィルを表している。
【図３】カフェイン錠剤についての溶解プロフィルを表している。
【図１】
2005530777.tif 000015
【図２】
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【図３】
2005530777.tif 000017
【国際調査報告】
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2005530777.tif 000019
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