(57)【要約】式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、立体異性体、かつ、ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のためのそれらの使用。【化１】2005512957.tif 000006（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、請求項１に示す意味を有する。）
2005512957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのベンゾチアゾール誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体（但し、化合物、2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、2-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾールおよび2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾールは除く）。
【化１】
2005512957.tif 000005
（ここで、R1は、OH、OAまたはHalであり、
R2, R3は、それぞれ独立にHまたはAであり、
R2およびR3は、ともに４、５、または６個のC原子を有するアルキレン鎖であり、
R4, R5は、それぞれ独立にAまたはHalであり、
Aは、１、２、３、４、５または６個のC原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである。）
【請求項２】
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-5,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる請求項１に記載のベンゾチアゾール誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項３】
化合物2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、メタンスルホネートハイドレート。
【請求項４】
少なくとも１つの式Ｉの化合物、ならびに／または、その薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびに、任意に添加剤および／またはアジュバントを含む医薬品。
【請求項５】
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、2-アミノ-7-クロル-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、または
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む、請求項４に記載の医薬品。
【請求項６】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項７】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-5,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項９】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-5,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
脊髄および延髄筋萎縮症、デンタトルバル・パリドルイシャン・アトロフィー、脊髄小脳失調１、２、３、６、および７型、アルツハイマー病、ウシ海綿状脳症、原発性全身性アミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩ、遺伝性脳アミロイド・アンギオパチー、血液透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩＩＩ、フィンランド人の遺伝性全身性アミロイドーシス、II型糖尿病、甲状腺の髄様癌、海綿状脳症（プリオン病）：クール、ゲルストマン−シュトラウスラー−シェインカー症候群、家族性不眠症、スクラピー、心房アミロイドーシス、家族性非神経障害性全身性アミロイドーシス、注射限局性アミロイドーシス、遺伝性腎臓アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、鎌状赤血球貧血、不安定ヘモグロビン封入体赤血球溶血、α１−抗トリプシン欠乏症、抗トロンビン欠乏症、血栓塞栓性病、ならびにパーキンソン病の治療のための薬剤の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１１】
N-(6-フェニルカルバモイル-ベンゾチアゾール-2-イル)-テレフタラミックアシッドメチルエステル、
3-メトキシ-N-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルイミノ)-メチル]-2,6-ジブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール、
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項１２】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
N-(6-フェニルカルバモイル-ベンゾチアゾール-2-イル)-テレフタラミックアシッドメチルエステル、
3-メトキシ-N-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルイミノ)-メチル]-2,6-ジブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール、
ベンゾチアゾール-2,5,6-トリアミン、
[6,6’]ビベンゾチアゾリル-2,2’-ジアミン、
6,6’-チオジ(ベンゾチアゾール-2-アミン),
2,2’-m-フェニレンジ(ベンゾチアゾール-6-アミン)、
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１３】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
N-(6-フェニルカルバモイル-ベンゾチアゾール-2-イル)-テレフタラミックアシッドメチルエステル、
3-メトキシ-N-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルイミノ)-メチル]-2,6-ジブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール、
ベンゾチアゾール-2,5,6-トリアミン、
[6,6’]ビベンゾチアゾリル-2,2’-ジアミン、
6,6’-ジオジ(ベンゾチアゾール-2-アミン)、
2,2’-m-フェニレンジ(ベンゾチアゾール-6-アミン)、
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１４】
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
1-[3-[4-(ベンゾイルアミノ-イミノ-メチル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項１５】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
1-[3-[4-(ベンゾイルアミノ-イミノ-メチル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１６】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
1-[3-[4-(ベンゾイルアミノ-イミノ-メチル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１７】
5-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-フラン-2-カルボン酸チアゾール-2-イル-アミド、
8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン、
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項１８】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
5-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-フラン-2-カルボン酸チアゾール-2-イル-アミド、
8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン、
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン、
4-(6-メチル-ベンゾオキサゾール-2-yl)-フェニルアミン、
2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-4-カルボン酸、
2,7-ジオキサ-1,3,4,5,6,8,9,10-オクタアザ-ジシクロペンタ[a,e]シクロオクテン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１９】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
5-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-フラン-2-カルボン酸チアゾール-2-イル-アミド、
8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン、
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン、
4-(6-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルアミン、
2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-4-カルボン酸、
2,7-ジオキサ-1,3,4,5,6,8,9,10-オクタアザ-ジシクロペンタ[a,e]シクロオクテン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉのベンゾチアゾール誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体（但し、化合物、2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、2-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾールおよび2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾールは除く）に関する。
【０００２】
【化１】
2005512957.tif 000003
【０００３】
ここで、
R1は、OH、OAまたはHalであり、
R2, R3は、それぞれ独立にHまたはAであり、
R2およびR3は、ともに４、５、または６個のC原子を有するアルキレン鎖であり、
R4, R5は、それぞれ独立にAまたはHalであり、
Aは、１、２、３、４、５または６個のC原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである。
【０００４】
更に、本発明は、ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、式Iの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【０００５】
好ましくは、本発明は、
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-5,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体に関する。
【０００６】
更に、本発明は、ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-5,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【０００７】
本発明は、有用な性質を有する化合物、特に、薬剤の製造のために使用され得る化合物、を見出すという目的に基づいていた。
【０００８】
驚くべきことに、上記化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体が、ポリＱ凝集体の形成をインビトロおよびインビボで阻害することが見出された。ポリＱの蓄積は、ハンチントン病（V. ハイサー(Heiser)ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 6739-6744, 2000）のような、神経変性病の病気の発生（pathogenesis）において、直接的な役割を果たす(H.T.オル(Orr)、デベロップメント(Development) 15:925-932, 2001)。
【０００９】
それら化合物は、ヒトおよび獣医用薬における薬学的活性化合物として使用され得る。
【００１０】
他の2-アミノ-ベンゾチアゾール誘導体は、例えば、EP0282 971に脳血管剤として記載されている。
【００１１】
以下の化合物が知られている：
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、合成は、P.T.S. ロー(Lau)およびT.E. ゴンフ(Gompf)によって、J. Org. Chem. Vol. 35, 4103-4108に記載されている；
2-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、CARN 943-04-4；
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、CARN 26278-83-1；
ベンゾチアゾール-2,5,6-トリアミン、CARN 313241-12-2；
[6,6']ビベンゾチアゾリル(bibenzothiazolyl)-2,2’-ジアミン、CARN 53357-04-3；
6,6'-チオジ(ベンゾチアゾール-2-アミン)、CARN 53357-07-6；
2,2'-m-フェニレンジ(ベンゾチアゾール-6-アミン)、CARN 331653-50-0；
4-(6-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルアミン、CARN 22501-77-5
2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-4-カルボン酸、CARN 78660-91-0
2,7-ジオキサ-1,3,4,5,6,8,9,10-オクタアザ-ジシクロペンタ[a,e]シクロオクテン、CARN 131122-64-0。
【００１２】
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ(octacosa)-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール=
【化２】
2005512957.tif 000004
【００１３】
更に、本発明は、ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００１４】
好ましくは、本発明は、ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-5,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００１５】
更に、本発明は、脊髄および延髄筋萎縮症、デンタトルバル・パリドルイシャン・アトロフィー（dentatorubal pallidoluysian atrophy）、脊髄小脳失調１、２、３、６、および７型、アルツハイマー病、ウシ海綿状脳症、原発性全身性アミロイドーシス、続発性(secondary)全身性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩ、遺伝性脳アミロイド・アンギオパチー(hereditary cerebral amyloid angiopathy)、血液透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩＩＩ、フィンランド人の(Finnish)遺伝性全身性アミロイドーシス、II型糖尿病、甲状腺の髄様癌、海綿状脳症（プリオン病）：クール、ゲルストマン−シュトラウスラー−シェインカー症候群（Kuru, Gerstmann- Straeussler-Scheinker syndrome）、家族性不眠症、スクラピー(scrapie)、心房アミロイドーシス(atrial amyloidosis)、家族性非神経障害性全身性アミロイドーシス、注射限局性（injection-localized）アミロイドーシス、遺伝性腎臓アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、鎌状赤血球貧血、不安定ヘモグロビン封入体赤血球溶血、α１−抗トリプシン欠乏症、抗トロンビン欠乏症、血栓塞栓性病、ならびにパーキンソン病の治療のための薬剤の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００１６】
更に、本発明は、脊髄および延髄筋萎縮症、デンタトルバル・パリドルイシャン・アトロフィー、脊髄小脳失調１、２、３、６、および７型、アルツハイマー病、ウシ海綿状脳症、原発性全身性アミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩ、遺伝性脳アミロイド・アンギオパチー、血液透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩＩＩ、フィンランド人の遺伝性全身性アミロイドーシス、II型糖尿病、甲状腺の髄様癌、海綿状脳症（プリオン病）：クール、ゲルストマン−シュトラウスラー−シェインカー症候群、家族性不眠症、スクラピー、心房アミロイドーシス、家族性非神経障害性全身性アミロイドーシス、注射限局性アミロイドーシス、遺伝性腎臓アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、鎌状赤血球貧血、不安定ヘモグロビン封入体赤血球溶血、α１−抗トリプシン欠乏症、抗トロンビン欠乏症、血栓塞栓性病、ならびにパーキンソン病の治療のための薬剤の調製のための、
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-5,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００１７】
更に、本発明は、ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
N-(6-フェニルカルバモイル-ベンゾチアゾール-2-イル)-テレフタラミックアシッドメチルエステル(terephthalamic acid methyl ester)、
3-メトキシ-N-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルイミノ)-メチル]-2,6-ジブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール、
ベンゾチアゾール-2,5,6-トリアミン、
[6,6’]ビベンゾチアゾリル-2,2’-ジアミン、
6,6’-チオジ(ベンゾチアゾール-2-アミン)、
2,2’-m-フェニレンジ(ベンゾチアゾール-6-アミン)、
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００１８】
更に、本発明は、ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
N-(6-フェニルカルバモイル-ベンゾチアゾール-2-イル)-テレフタラミックアシッドメチルエステル、
3-メトキシ-N-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルイミノ)-メチル]-2,6-ジブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール、
ベンゾチアゾール-2,5,6-トリアミン、
[6,6’]ビベンゾチアゾリル-2,2’-ジアミン、
6,6’-チオジ(ベンゾチアゾール-2-アミン)、
2,2’-m-フェニレンジ(ベンゾチアゾール-6-アミン)、
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００１９】
更に、本発明は、
N-(6-フェニルカルバモイル-ベンゾチアゾール-2-イル)-テレフタラミックアシッドメチルエステル、
3-メトキシ-N-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルイミノ)-メチル]-2,6-ジブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール、
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体に関する。
【００２０】
更に、本発明は、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
1-[3-[4-(ベンゾイルアミノ-イミノ-メチル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体に関する。
【００２１】
更に、本発明は、ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
1-[3-[4-(ベンゾイルアミノ-イミノ-メチル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００２２】
更に、本発明は、ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
1-[3-[4-(ベンゾイルアミノ-イミノ-メチル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００２３】
更に、本発明は、
5-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-フラン-2-カルボン酸チアゾール-2-イル-アミド、
8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン、
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体に関する。
【００２４】
更に、本発明は、ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
5-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-フラン-2-カルボン酸チアゾール-2-イル-アミド、
8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン、
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン、
4-(6-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルアミン、
2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-4-カルボン酸、
2,7-ジオキサ-1,3,4,5,6,8,9,10-オクタアザ-ジシクロペンタ[a,e]シクロオクテン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００２５】
更に、本発明は、ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
5-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-フラン-2-カルボン酸チアゾール-2-イル-アミド、
8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン、
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン、
4-(6-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルアミン、
2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-4-カルボン酸、
2,7-ジオキサ-1,3,4,5,6,8,9,10-オクタアザ-ジシクロペンタ[a,e]シクロオクテン
からなる群から選ばれる化合物、それらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用に関する。
【００２６】
上記の化合物は、ハンチントン病の治療のための薬学的活性化合物として適当である。それらは、更に、脊髄および延髄筋萎縮症、デンタトルバル・パリドルイシャン・アトロフィー、脊髄小脳失調１、２、３、６、および７型、アルツハイマー病、ウシ海綿状脳症、原発性全身性アミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩ、遺伝性脳アミロイド・アンギオパチー、血液透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩＩＩ、フィンランド人の遺伝性全身性アミロイドーシス、II型糖尿病、甲状腺の髄様癌、海綿状脳症（プリオン病）：クール、ゲルストマン−シュトラウスラー−シェインカー症候群、家族性不眠症、スクラピー、心房アミロイドーシス、家族性非神経障害性全身性アミロイドーシス、注射限局性アミロイドーシス、遺伝性腎臓アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、鎌状赤血球貧血、不安定ヘモグロビン封入体赤血球溶血、α１−抗トリプシン欠乏症、抗トロンビン欠乏症、血栓塞栓性病、ならびにパーキンソン病の治療に適している。
【００２７】
最後に、それらは、
嚢胞性線維症
マルファン症候群
筋萎縮性側索硬化症
壊血病
メープルシロップ尿症
骨形成不全症
白内障
家族性高コレステロール血症
α１−抗トリプシン欠乏症
テイ・サックス病
網膜色素変性症
妖精症症候群
ダウン症
好銀粒病（Argyrophilic grain disease）
ピック病
大脳皮質基底核変性症
家族性前頭側頭骨痴呆(frontotemporal dementia)
非グアム型運動ニューロン病(Non-Guamanian motor neurone disease)
Ｃ型ニーマン・ピック病
筋強直性ジストロフィー
ハレルフォルデン・スパッツ病
の治療に適している。
【００２８】
インビトロでのポリグルタミンを含む蛋白質凝集体の形成を防ぐ化合物の同定のために、自動フィルター・リターデーション・アッセイ(automated filter retardation assay)が開発された。このアッセイは、ポリグルタミン含有蛋白質凝集体はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）に不溶性であり、酢酸セルロースフィルターに保持されるのに対し、病理学的範囲にポリグルタミン配列を有するＨＤエキソン１蛋白質のモノマー型は、フィルターメンブレンには結合しないという知見に基づいている。その後、捕獲された凝集体は、特異的抗体を用いる簡単な免疫ブロット分析によって検出される。ハンチンチン蛋白質凝集体の形成を防ぐ化合物の同定のためのフィルター・リターデーション・アッセイの使用が記載されている（シェルジンガー(Scherzinger)ら、1997; シェルジンガー(Scherzinger)ら、1999; ワンカー(Wanker)ら、1999; ハイサー(Heiser)ら、2000; ワンカー(Wanker)ら、1998a; ワンカー(Wanker)ら、1998b）。
【００２９】
ハイスループットスクリーニングによって同定された化合物の評価のために、ＨＤの細胞培養モデル系が開発された。このモデル系において、テトラサイクリン(tet)-制御トランス活性化因子、ｔｅｔ−リプレッサーおよびＶＰ１６活性化ドメインからなる融合蛋白質、によって、病理学的範囲にポリグルタミン配列（５１および８３グルタミン）を有するＨＤエキソン１の発現が達成される。このハイブリッド蛋白質は、テトラサイクリン応答性ＤＮＡエレメントＴＲＥに特異的に結合し、隣接するＣＭＶプロモーターからの転写を促進する。テトラサイクリンおよびドキシサイクリンのようなその類似体は、トランス活性化因子と結合することができ、それにより、ハイブリット蛋白質がＴＲＥエレメントと結合することを防ぐ。よって、培養培地中にドキシサイクリンが存在すると、変異体ＨＤエキソン１蛋白質の転写が阻害されるのに対し、その存在下では、ＨＤエキソン１蛋白質の発現が引き起こされる。このＨＤのテトラサイクリン誘発性細胞培養モデル系におけるＳＤＳ不溶性ハンチンチン蛋白質凝集体の形成および検出が記載されている（ワルター(Waelter)ら、2001）。
【００３０】
文献：
ハイサー(Heiser), V., シェルジンガー(Scherzinger), E., ベドリッチ(Boeddrich), A., ノルドホフ(Nordhoff), E., ルーツ(Lurz), R., シュガルツ(Schugardt), N.,レーラッハ(Lehrach), H., およびワンカー(Wanker), E. E. (2000). 特異的抗体および小型分子によるハンチンチン原線維形成の阻害(Inhibition of huntingtin fibrillogenesis by specific antibodies and small molecules)：ハンチントン病治療のための暗示(Implications for Huntington's disease therapy), Proc Natl Acad Sci U S A 97, 6739-6744.
シェルジンガー(Scherzinger), E., ルーツ(Lurz), R., トゥマイン(Turmaine), M., マンジアリニ(Mangiarini), L., ホレンバッハ(Hollenbach), B., ハセンバンク(Hasenbank), R., ベーツ(Bates), G. P., デイビス(Davies), S. W., レーラッハ(Lehrach), H., およびワンカー(Wanker), E. E. (1997). ハンチンチンコードポリグルタミン増殖は、インビトロおよびインビボで、アミロイド様蛋白質凝集体を形成する(Huntingtin-encoded polyglutamine expansions form amyloid-like protein aggregates in vitro and in vivo), セル(Cell) 90, 549-58.
シェルジンガー(Scherzinger), E., シトラー(Sittler), A., シュワイガー(Schweiger), K., ハイサー(Heiser), V., ルーツ(Lurz), R., ハンセンバンク(Hasenbank), R., ベーツ(Bates), G. P., レーラッハ(Lehrach), H., およびワンカー(Wanker), E. E. (1999). ポリグルタミン含有ハンチンチンフラグメントのアミロイド様原線維への自己組織化(Self-assembly of polyglutamine-containing huntingtin fragments into amyloid-like fibrils)：ハンチントン病の病理の暗示(implications for Huntington's disease pathology), Proc Natl Acad Sci U S A 96, 4604-9.
ワルター(Waelter), S., ベドリッチ(Boeddrich), A., ルーツ(Lurz), R., シェルジンガー(Scherzinger), E., ルーダー(Lueder), G., レーラッハ(Lehrach), H., およびワンカー(Wanker), E. E. (2001). 不十分な蛋白質分解の結果としてのアグリソーム様封入体における変異体ハンチンチンフラグメントの蓄積(Accumulation of mutant huntingtin fragments in aggresome-like inclusion bodies as a result of insufficient protein degradation), モレキュラー・バイオロジー・オブ・ザ・セル(Molecular Biology of the Cell), 近刊(in press).
ワンカー(Wanker), E. E., シェルジンガー(Scherzinger), E., ベーツ(Bates), G. P., およびレーラッハ(Lehrach), H. (1998a). アミロイド様原線維または蛋白質凝集体形成に関連する病気の検出のための新規組成物および方法(Novel composition and method for the detection of diseases associated with amylid-like fibril or protein aggregate formation). PCT/EP98/04811.
ワンカー(Wanker), E. E., シェルジンガー(Scherzinger), E., ベーツ(Bates), G. P., およびレーラッハ(Lehrach), H. (1998b). アミロイド様原線維または蛋白質凝集体の新規検出方法(Novel method of detecting amyloid-like fibrils or protein aggregates). PCT/EP98/04810.
ワンカー(Wanker), E. E., シェルジンガー(Scherzinger), E., ハイサー(Heiser), V., シトラー(Sittler), A., エイコホッフ(Eickhoff), H., およびレーラッハ(Lehrach), H. (1999). アミロイド様ポリグルタミン含有蛋白質凝集体の検出のためのメンブレンフィルターアッセイ(Membrane filter assay for detection of amyloid-like polyglutamine- containing protein aggregates), Methods Enzymol 309, 375-86.
【００３１】
水和物および溶媒和物は、例えば、ヘミ−、モノ−、またはジ−水和物を意味するものとして理解され、溶媒和物は、例えば、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール付加化合物を意味するものとして理解される。
【００３２】
薬学的に許容され得る誘導体という語は、例えば、本発明による化合物の塩類、更に、いわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
プロドラッグ誘導体という語は、例えば、例えばアルキルまたはアシル基、糖類またはオリゴペプチドによって修飾されており、かつ、生体内で直ちに切断され、本発明による有効な化合物をもたらす、式Ｉの化合物を意味する。
これらは、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【００３３】
本発明は、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、１：１０００の割合の混合物にも関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３４】
例えば、Ａのような、１回より多く生じるすべてのラジカルについて、それらの意味は、お互いに独立である。
【００３５】
Ａはアルキルであり、分枝していないか（直鎖）、または分枝しており、そして、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくはメチルであり、更に、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルであり、更には、ペンチル、1-、2-、または3-メチルブチル、1,1-、1,2-、または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシルでもあり、更に好ましくは、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または1,1,1,-トリフルオロエチルである。
【００３６】
本発明の化合物、更にそれらの調製のための出発物質は、さもなければ、文献（例えば、HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie [メソッド・オブ・オーガニック・ケミストリー(Methods of Organic Chemistry)], ジョージ−チーム−ベルラグ(Georg-Thieme-Verlag), シュトゥットガルト(Stuttgart)のような標準的な文献）に記載されているような、それ自体既知の方法によって、すなわち、既知であり、記載の反応に適している反応条件下で調製される。この場合、それ自体既知であるが、ここでは詳細には記載しない変異体の使用も可能である。
【００３７】
2-アミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾールの合成は、P.T.S. ロー(Lau)およびT.E. ゴンフ(Gompf)によって、J. Org. Chem. Vol. 35, 4103−4108に記載されている。
【００３８】
J. Org. Chem.に記載の反応条件下では（濃縮ＨＣｌ）、塩素化された副生物（それは、例えば、2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾールから、辛うじて(only with difficulties)分離され得る）が形成されることがわかった。
【００３９】
驚くべきことに、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはギ酸のような他の強酸の使用により、塩素化、または、より一般的には、他のハロゲン水素酸(halogen hydrogen acids)を使用する場合にはハロゲン化、が回避される。
【００４０】
ベンゾチアゾールは、アニリンからチオウレアを経て（C.R. ラスムッセン・シンセシス(Rasmussen Synthesis) 1988,456 またはオーガニック・シンセシス(Organic Synthesis)、第III巻、735 (1955)に従って）、そして、その後、Th. Papenfuhs (Angewandte Chemie 94, 544 (1982)の工程に従って、塩化スルフィニルによって処理することによっても調製され得る。
【００４１】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような炭化水素類；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、またはジクロロメタンのような塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、またはtert-ブタノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンのようなエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル（メチルグリコールもしくはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）のようなグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンのようなケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（NMP）、またはジメチルホルムアミド（DMF）のようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；酢酸エチルのようなエステル類、または上記溶媒の混合物である。
【００４２】
例えば、エタノールのような不活性溶媒中で等量の塩基と酸とを反応させた後に蒸発させることにより、酸によって塩基を会合酸付加塩（associated acid addition salt）に転換することができる。この反応に適した酸は、特に、生理学的に許容され得る塩類を生じるものである。よって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸のようなハロ水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸、を使用することができ、更に有機酸、特に、脂肪族、脂環族、アラリファティク(araliphatic)、芳香族、または複素環式のモノ−またはポリ塩基性カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジ−スルホン酸、ならびにラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許容できない酸との塩類、例えば、ピクリン酸塩、は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用され得る。
【００４３】
一方、化合物は、塩基（例えば水酸化または炭酸ナトリウムまたはカリウム）を用いて、対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に転換され得る。
【００４４】
例えば、エタノールアミンのような生理学的に許容され得る有機塩基も使用され得る。
【００４５】
本発明は、更に、特に、非化学的経路による医薬品の製造のための、本発明の化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩類の使用に関する。これに関連して、それらは、少なくとも１つの固体、液体、および／または半液体ビヒクル(vehicle)または添加剤とともに、そして適切な場合には、１つ以上の更なる活性化合物と組み合わせて、適当な投与形態にされ得る。
【００４６】
本発明は、更に、少なくとも１つの式Iの化合物、ならびに／または、その薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の１つ、ならびに、任意に添加剤および／もしくはアジュバントを含む医薬品に関する。
【００４７】
本発明は、更に、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、2-アミノ-7-クロル-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、または、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む医薬品に関する。
【００４８】
これらの製剤(preparations)は、ヒトまたは獣医用薬における薬剤として使用され得る。可能なビヒクルは、腸内（例えば経口）もしくは非経口投与または局所適用に適しており、新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはスターチのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、およびワセリンである。特に、経口投与のために、タブレット、丸薬、被覆タブレット、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュース、もしくはドロップが使用され、直腸投与のためには座薬が使用され、非経口投与のためには、溶液、好ましくは油性もしくは水性溶液、更に、懸濁液、エマルジョン、もしくはインプラントが使用され、そして、局所適用のためには、軟膏、クリーム、もしくは粉末が使用され、または、経皮的にはパッチで使用される。
新規化合物を凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤の製造のために使用され得る。記載の製剤を滅菌することができ、ならびに／または、それらは、潤滑剤、保存料、安定剤、および／もしくは、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩類、緩衝物質、着色剤、香料、および／もしくは、１つ以上の更なる活性化合物、例えば、１つ以上のビタミン、を含み得る。
エアゾールまたはスプレーの状態での投与に適した医薬品は、例えば、薬学的に許容され得る溶媒中の活性化合物の溶液、懸濁液、またはエマルジョンである。
【００４９】
本発明の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩類および溶媒和物は、上記の病気または病気の状態の治療および／または予防のために使用され得る。
【００５０】
これに関連して、本発明による物質は、原則として、好ましくは、投与単位当たり、約０．１〜１００ｍｇ、特に１〜１０ｍｇの量で投与される。一日の投与量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１０ｍｇである。しかし、各患者に特有の投与量は、様々なファクター、例えば、使用する特異的化合物の効能、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間および経路、排出経路、薬学的組み合わせ、ならびに、治療が適用される特別な機能障害の重症度、に依存する。経口投与が好ましい。
【００５１】
上記および下記において、すべての温度は、℃で示される。以下の実施例において、“通例のワーキングアップ(customary working up)”とは、適当な場合には、水を添加し、必要な場合には、最終生成物の構造に応じて、混合物を２〜１０のｐＨに調製し、酢酸エチルまたはジクロロメタンによって抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって、残渣を精製することを意味する。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
【００５２】
実施例１
1.7 mlのメタンスルホン酸を、1.4 gのチオウレアを含む30 mlのメタノールに添加する。5.0 gの2,5-ジメチル-1,4-ベンゾキノン(benzochinon)を含む110 mlの温かいメタノールを添加し、混合物を室温で５日間撹拌する。
混合物をろ過し、溶媒を除去し、そして残渣をアセトンで洗浄する。
5.3 gの2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、メタンスルホネートハイドレートが得られる、m.p. 199-201°、2-クロロ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンから。
【００５３】
実施例２：
14 gの2-メチル-5-クロロアニリンを、アンモニウムイソチオシアネートによって処理し、N-(2-メチル-5-クロロフェニル)-チオウレアを得て、次いで、それを、塩化スルフィニルによって５０℃で処理する。反応物を、過剰量の水で処理し、加熱下で３０分間撹拌してろ過する。ろ液をアンモニアで処理してｐＨ８にする。沈殿した生成物をろ過し、15 gの2-アミノ-7-クロロ-4-メチルベンゾチアゾール、mp. 206℃が得られる。
【００５４】
実施例３：
1.5 gの2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾールを、20mlのアセトニトリルに溶解し、2gの炭酸カリウムを添加し、1.5mlのヨウ化メチルによって室温で処理する。４０°で３時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥して蒸発させる。シリカゲルによるクロマトグラフィー後、1.05 gの6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、m.p. 225-228°、および、50 mgのN-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン、m.p. 180-182°が単離される。
【００５５】
薬理学的試験
テストシステム
インビトロ：ＧＳＴ−ハンチントン融合蛋白質の蛋白質分解切断。
１８時間後に沈殿した凝集体を定量（フィルター・リターデーション・アッセイ、蛋白質濃度約０．６５μＭ）。
インビボ：安定な細胞系Tet-offのインキュベーション（１０μＭ、７２時間）。凝集体の定量および全蛋白質量の決定のために、溶菌液を使用する。
【００５６】
以下の化合物
2-アミノ-4-メチル-6-ヒドロキシ-ベンズイミダゾール(EMD 59966)、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンズイミダゾール
メタンスルホネートハイドレート(EMD 393607)、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンズイミダゾールヒドロクロライド(EMD 391979)、
を、ＥＰ２８２９７１から知られている、2-アミノ-4-メチル-ベンズイミダゾール（ＥＭＤ３９０９０８）と比較して試験した。
【００５７】
化合物(EMD 59966)、(EMD 393607) 、および(EMD 391979)は、ポリＱ凝集体の形成の顕著な減少を示す（図１）。
【００５８】
以下の実施例は、医薬品に関連する。
実施例Ａ：注射バイアル
100gの2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、または2-アミノ-7-クロル-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、および5gのジソジウムヒドロゲンホスフェート(disodium hydrogenphosphate)の溶液を、２Ｎの塩化水素酸を含む３ｌの２回蒸留した（double-distilled）水を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル内へ分け、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌で密閉する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
【００５９】
実施例Ｂ：座薬
20gの2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、または2-アミノ-7-クロル-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾールの混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターに溶解し(fused)、型に注ぎ、冷却する。各座薬は、20mgの活性化合物を含む。
【００６０】
実施例Ｃ：溶液
940mlの２回蒸留した水中の1gの2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、または2-アミノ-7-クロル-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O 、および0.1gのベンズアルコニウムクロライドから、溶液を調製する。それを、ｐH６．８に調製し、１ｌにして、照射殺菌(irradiation)によって滅菌する。この溶液は、目薬の状態で使用され得る。
【００６１】
実施例Ｄ：軟膏
500mgの2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、または2-アミノ-7-クロル-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾールを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
【００６２】
実施例Ｅ：タブレット
1kgの2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、または2-アミノ-7-クロル-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、4kgのラクトース、1.2kgのポテトスターチ、0.2kgのタルク、および0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、通常の方法で圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性化合物を含むタブレットを得る。
【００６３】
実施例Ｆ：被覆タブレット
実施例Ｅと同様にタブレットをプレスし、次いで、通常の方法でスクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティングによって被覆する。
【００６４】
実施例Ｇ：カプセル
2kgの2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、または2-アミノ-7-クロル-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾールを、通常の方法で、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むように、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００６５】
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留した水中の2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、または2-アミノ-7-クロル-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾールの溶液を滅菌ろ過し、アンプルに分け、滅菌条件下で凍結乾燥させ、無菌で密閉する。各アンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】化合物(EMD 59966)、(EMD 393607) 、および(EMD 391979)は、ポリＱ凝集体の形成の顕著な減少を示す。
【図１】
2005512957.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月10日(2003.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【化２】
2005512957.tif 000008
（ここで、R1は、OH、OAまたはHalであり、
R2, R3は、それぞれ独立にHまたはAであり、
R2およびR3は、ともに４、５、または６個のC原子を有するアルキレン鎖であり、
R4, R5は、それぞれ独立にAまたはHalであり、
Aは、１、２、３、４、５または６個のC原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである。）
【請求項２】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【化３】
2005512957.tif 000009
（ここで、R1は、OH、OAまたはHalであり、
R2, R3は、それぞれ独立にHまたはAであり、
R2およびR3は、ともに４、５、または６個のC原子を有するアルキレン鎖であり、
R4, R5は、それぞれ独立にAまたはHalであり、
Aは、１、２、３、４、５または６個のC原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである。）
【請求項４】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の、請求項８に記載の使用。
【請求項５】
脊髄および延髄筋萎縮症、デンタトルバル・パリドルイシャン・アトロフィー、脊髄小脳失調１、２、３、６、および７型、アルツハイマー病、ウシ海綿状脳症、原発性全身性アミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩ、遺伝性脳アミロイド・アンギオパチー、血液透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイド・ポリニューロパシーＩＩＩ、フィンランド人の遺伝性全身性アミロイドーシス、II型糖尿病、甲状腺の髄様癌、海綿状脳症（プリオン病）：クール、ゲルストマン−シュトラウスラー−シェインカー症候群、家族性不眠症、スクラピー、心房アミロイドーシス、家族性非神経障害性全身性アミロイドーシス、注射限局性アミロイドーシス、遺伝性腎臓アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、鎌状赤血球貧血、不安定ヘモグロビン封入体赤血球溶血、α１−抗トリプシン欠乏症、抗トロンビン欠乏症、血栓塞栓性病、ならびにパーキンソン病の治療のための薬剤の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【化４】
2005512957.tif 000010
（ここで、R1は、OH、OAまたはHalであり、
R2, R3は、それぞれ独立にHまたはAであり、
R2およびR3は、ともに４、５、または６個のC原子を有するアルキレン鎖であり、
R4, R5は、それぞれ独立にAまたはHalであり、
Aは、１、２、３、４、５または６個のC原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである。）
【請求項６】
2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
2-アミノ-4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれるベンゾチアゾール誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項７】
化合物2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、メタンスルホネートハイドレート。
【請求項８】
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールヒドロクロライド、
2-アミノ-6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾールメタンスルホネートハイドレート、2-アミノ-7-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾチアゾール、
6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン、または
N-(6-メトキシ-4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-メチルアミン
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む医薬品。
【請求項９】
N-(6-フェニルカルバモイル-ベンゾチアゾール-2-イル)-テレフタラミックアシッドメチルエステル、
3-メトキシ-N-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルイミノ)-メチル]-2,6-ジブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール、
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項１０】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
N-(6-フェニルカルバモイル-ベンゾチアゾール-2-イル)-テレフタラミックアシッドメチルエステル、
3-メトキシ-N-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルイミノ)-メチル]-2,6-ジブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール、
ベンゾチアゾール-2,5,6-トリアミン、
[6,6’]ビベンゾチアゾリル-2,2’-ジアミン、
6,6’-チオジ(ベンゾチアゾール-2-アミン),
2,2’-m-フェニレンジ(ベンゾチアゾール-6-アミン)、
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１１】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
N-(6-フェニルカルバモイル-ベンゾチアゾール-2-イル)-テレフタラミックアシッドメチルエステル、
3-メトキシ-N-[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-ベンズアミド、
4-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルイミノ)-メチル]-2,6-ジブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール、
ベンゾチアゾール-2,5,6-トリアミン、
[6,6’]ビベンゾチアゾリル-2,2’-ジアミン、
6,6’-ジオジ(ベンゾチアゾール-2-アミン)、
2,2’-m-フェニレンジ(ベンゾチアゾール-6-アミン)、
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１２】
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
1-[3-[4-(ベンゾイルアミノ-イミノ-メチル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項１３】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
1-[3-[4-(ベンゾイルアミノ-イミノ-メチル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１４】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミド、
4-[3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
1-[3-[4-(ベンゾイルアミノ-イミノ-メチル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１５】
5-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-フラン-2-カルボン酸チアゾール-2-イル-アミド、
8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン、
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体。
【請求項１６】
ポリＱ凝集体の形成の阻害のための薬剤の調製のための、
5-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-フラン-2-カルボン酸チアゾール-2-イル-アミド、
8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン、
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン、
4-(6-メチル-ベンゾオキサゾール-2-yl)-フェニルアミン、
2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-4-カルボン酸、
2,7-ジオキサ-1,3,4,5,6,8,9,10-オクタアザ-ジシクロペンタ[a,e]シクロオクテン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１７】
ハンチントン病の治療のための薬剤の調製のための、
5-[4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-フラン-2-カルボン酸チアゾール-2-イル-アミド、
8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミン、
2,8,14,20-テトラキス(2-クロロフェニル)-ペンタシクロ=[19.3.1.13,7.19,13,115,19]オクタコサ-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-ドデカエン-4,6,10,12,16,18,22,24-オクトール、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン、
4-(6-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルアミン、
2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-4-カルボン酸、
2,7-ジオキサ-1,3,4,5,6,8,9,10-オクタアザ-ジシクロペンタ[a,e]シクロオクテン
からなる群から選ばれる化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
実施例１
1.7 mlのメタンスルホン酸を、1.4 gのチオウレアを含む30 mlのメタノールに添加する。5.0 gの2,5-ジメチル-1,4-ベンゾキノン(benzochinon)を含む110 mlの温かいメタノールを添加し、混合物を室温で５日間撹拌する。
混合物をろ過し、溶媒を除去し、そして残渣をアセトンで洗浄する。
5.3 gの2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール、メタンスルホネートハイドレートが得られる、m.p. 199-201°、2,5-ジメチル-1-4-ベンゾキノンから。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
以下の化合物
2-アミノ-4-メチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール(EMD 59966)、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾール
メタンスルホネートハイドレート(EMD 393607)、
2-アミノ-4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-ベンゾチアゾールヒドロクロライド(EMD 391979)、
を、ＥＰ２８２９７１から知られている、2-アミノ-4-メチル-ベンゾチアゾール（ＥＭＤ３９０９０８）と比較して試験した。


【国際調査報告】
2005512957.tif 000011
2005512957.tif 000012
2005512957.tif 000013
2005512957.tif 000014
2005512957.tif 000015
2005512957.tif 000016
2005512957.tif 000017