(57)【要約】本発明は、薬理学活性を有する式（Ｉ）の新規なスルホン化合物またはその医薬上許容される塩、その製法、それを含有する組成物ならびにＣＮＳおよび精神障害等の他の障害の治療におけるその使用に関する。【化１】2005518414.tif 000050
2005518414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005518414.tif 000039
［式中：
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ＡおよびＢは各々、−（ＣＨ２）ｍ−基および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ａｒは−Ａｒ１基または−Ａｒ２−Ａｒ３基を示し；
各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＮＲ５ＣＯＲ６、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロシクリル環を示し；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；
ｐおよびｑは独立して、０〜３の整数を示し；
ｍおよびｎは独立して、１または２を示し；
Ａｒ１は、ナフチルまたは二環式ヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく、ここに、Ａｒ１は炭素原子を介してスルホニル部分に結合し；
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく、ここにＡｒ２は炭素原子を介してスルホニル部分に結合し；
Ａｒ３は、アリールまたはヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ基もしくはＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ基からなる群から選択される、同一または異なっていてもよい１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、または一緒になってヘテロシクリルもしくは単環式ヘテロアリール基を形成していてもよい］
で示される化合物またはその溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2005518414.tif 000040
［式中、
Ａｒは、−Ａｒ１基または−Ａｒ２−Ａｒ３基を示し；
各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルを示し；
ｑは請求項１に記載のとおりであり；
Ｂは請求項１に記載のとおりであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は請求項１に記載のとおりであり；
Ａｒ３は、フェニルまたは単環式ヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＣＯＮＲ３ｃＲ３ｄもしくはＳＯ２ＮＲ３ｃＲ３ｄ基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは一緒になって、ＯまたはＳ原子が介在していてもよい５−ないし７−員の芳香族または非芳香族複素環を形成していてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化３】
2005518414.tif 000041
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＡｒ３基は請求項１に記載のとおりであり、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキルを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルを示す請求項１または３記載の化合物。
【請求項５】
ｑが０または１を示す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを示す請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１がナフチル、インドリルまたはキノリニルを示す請求項１、２および４〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２がクロロ、フルオロ、メトキシまたはシアノによって置換されていてもよいフェニルを示す請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよいフェニルを示す請求項１〜６および８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｍおよびｎがどちらも２を示す請求項１または３〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６が独立して、水素またはＣ１−４アルキルを示す請求項１または３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
７−（６−メチル−３−ビフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン；
７−（４’シアノ−３−ビフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン；
７−（６−メチル−３−ビフェニルスルホニル）−３−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン；
７−（３−（１Ｈ−インドリル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２−フェニル）フェニルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害および統合失調症の治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害および統合失調症の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害および統合失調症の治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
安全かつ治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害および統合失調症の治療法。
【請求項１９】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
精神病、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、両極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆および概日リズム障害の治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
精神病、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、両極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆および概日リズム障害の治療のための医薬の製造における１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２３】
有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節が必要な病態の治療法。
【請求項２４】
有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神病、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、両極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆および概日リズム障害の治療法。
【請求項２５】
（ａ）式（ＩＩ)：
【化４】
2005518414.tif 000042
［式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは請求項１に記載のＲ１およびＲ２を示すか、または容易にＲ１およびＲ２に変換可能な基であり、ｑは請求項１に記載のとおりであり、Ｌ１は適当な脱離基（例えば、塩素またはフッ素などのハロゲン原子）を示す］
で示される化合物を、式Ａｒａ−Ｍ（式中、Ａｒａは請求項１に記載のとおりのＡｒであるか、または保護されていてもよく、Ｍは金属残基（例えば、臭化リチウムまたはマグネシウム）である）で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、式（Ｉ）で示される化合物の保護誘導体を脱保護するか；または
（ｂ）上記のとおりの式（ＩＩ）で示される化合物を式Ａｒａ−Ｈ（式中、Ａｒａは上記の通りである）で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
【化５】
2005518414.tif 000043
［式中、Ｒ１ａ、ｑおよびＲ２ａは上記の通りであり、Ｍ’は金属残基（例えば、ナトリウム）を示す］
で示される化合物を式Ａｒａ−Ｌ２（式中、Ａｒａは上記の通りであり、Ｌ２は適当な脱離基（例えば、塩素または臭素などのハロゲン原子）である］
で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護し；または
（ｄ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護し；または
（ｅ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
【請求項２６】
（Ａ）式（ＩＶ)：
【化６】
2005518414.tif 000044
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化７】
2005518414.tif 000045
で示されるアリールボロン酸と反応させることを特徴とするＡｒが−Ａｒ２Ａｒ３を示し、Ａｒ２がフェニルを示す式（Ｉ）の化合物の製法であるか、
［式中、Ｘはブロモ、ヨード、クロロ、トリフラートまたはＮ２＋などの脱離基であり、Ａ、Ｂおよびｑは請求項１に記載のとおりであり、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ａｒ３ａおよびＲ４ａは請求項１に記載の通りのＲ１、Ｒ２、Ａｒ３およびＲ４を示すか、または容易にＲ１、Ｒ２、Ａｒ３およびＲ４に変換可能な基である］；
（Ｂ）式（ＶＩ）：
【化８】
2005518414.tif 000046
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化９】
2005518414.tif 000047
で示される化合物と反応させるか、
［式中、Ｌはフルオロ、クロロ、アルコキシまたはアリールオキシなどの脱離基であり、Ｍはリチウムまたはマグネシウムなどの金属であり、Ａ、Ｂおよびｑは請求項１に記載のとおりであり、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＡｒａは請求項１に記載の通りのＲ１、Ｒ２およびＡｒを示すか、または容易にＲ１、Ｒ２およびＡｒに変換可能な基である］；
（Ｃ）式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2005518414.tif 000048
で示される試薬を式（ＩＸ）：
【化１１】
2005518414.tif 000049
で示される化合物と反応させ、その後、得られた硫化物を例えば、メタ−クロロ過安息香酸により酸化する
［式中、Ｌはフルオロ、クロロ、トリフラートまたはＮ２＋などの脱離基であり、Ａ、Ｂおよびｑは請求項１に記載のとおりであり、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＡｒａは請求項１に記載の通りのＲ１、Ｒ２およびＡｒを示すか、または容易にＲ１、Ｒ２およびＡｒに変換可能な基である］
ことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なスルホン化合物、その製法、それを含んでなる組成物、ならびにＣＮＳおよび精神障害等の他の障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９８／２７０８１、ＷＯ９９／０２５０２、ＷＯ９９／３７６２３、ＷＯ９９／４２４６５およびＷＯ０１／３２６４６（SmithKline Beecham plc）は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであるといわれ、種々のＣＮＳ障害の治療に有用であると主張される一連のアリールスルホンアミドおよびスルホキシド化合物を開示する。Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇら、（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１），１１８−１３４およびＧｒｕｎｅｗａｌｄら、（１９９９）９（３），４８１−４８６は、一連の７−置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物（特に、７−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩）をフェニルエタノールアミンＮ−メチルトランスフェラーゼ（ＰＮＭＴ）の強力な阻害剤として記載している。
【０００３】
今回、５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有する構造上新規な一連の化合物が見いだされた。したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2005518414.tif 000003
［式中：
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ＡおよびＢは各々、−（ＣＨ２）ｍ−基および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ａｒは−Ａｒ１基または−Ａｒ２−Ａｒ３基を示し；
各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＮＲ５ＣＯＲ６、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロシクリル環を示し；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；
ｐおよびｑは独立して、０〜３の整数を示し；
ｍおよびｎは独立して、１または２を示し；
Ａｒ１は、ナフチルまたは二環式ヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく、ここに、Ａｒ１は炭素原子を介してスルホニル部分に結合し；
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく、ここにＡｒ２は炭素原子を介してスルホニル部分に結合し；
Ａｒ３は、アリールまたはヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ基もしくはＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ基からなる群から選択される、同一または異なっていてもよい１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、または一緒になってヘテロシクリルもしくは単環式ヘテロアリール基を形成していてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
【０００４】
本発明は、本明細書に上記される特定かつ好ましい基のあらゆる組み合わせを包含するものと理解されるべきである。
【０００５】
アルキル基は、単独または別の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイル基も同様に解釈されるべきである。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。本明細書で使用する場合、「アルキル」の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルを包含する。アルキル基は、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。「ハロゲン」なる語は、本明細書で使用する場合、別記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基である。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素である。
【０００６】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。「アルコキシ」の例は、本明細書で使用される場合、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシを包含する。
【０００７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３個、多くとも７個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。「シクロアルキル」の例は、本明細書で使用される場合、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。Ｃ６−７シクロアルキル基が好ましい。
【０００８】
「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを包含する。
【０００９】
「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式芳香族あるいは縮合した８−１０員の二環式芳香族環を意味するものである。
【００１０】
「単環式ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式芳香族環を意味するものである。
【００１１】
「二環式ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する縮合した８−１０員の二環式芳香族環を意味するものである。
【００１２】
かかる単環式ヘテロアリール基の適当な例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを包含する。かかる二環式ヘテロアリール基の適当な例は、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどのベンゼン縮合芳香環を包含する。ヘテロアリール基は、上記の通り、炭素原子を介して、または窒素原子が存在する場合、別に上記された場合を除き、適当な窒素原子を介して、分子の残部に連結していてもよい。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」なる語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３−ないし７−員の単環式飽和環をいう。適当な複素環の例は、限定するものではないが、ピペリジンおよびモルホリンを包含する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「アザシクロアルキル環」なる語は、１個の窒素原子を含有する４−ないし７−員の単環式飽和環をいう。適当なアザシクロアルキル環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびヘキサヒドロアゼピンである。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「オキソ置換アザシクロアルキル環」なる語は、１個のオキソ基によって置換された、上記のようなアザシクロアルキル環をいう。適当なオキソ−置換アザシクロアルキル環の例は、限定するものではないが、アゼチジノン、ピロリジノン、ピペリジノンおよびアゼピノンを包含する。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「置換された」なる語は、例示した置換基で置換されることをいい、別記しない限り、複数の置換が許容される。
【００１７】
したがって、本発明は、また、１の態様において、式（ＩＡ）：
【化２】
2005518414.tif 000004
［式中、
Ａｒは、−Ａｒ１基または−Ａｒ２−Ａｒ３基を示し；
各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルを示し；
ｑは上記のとおりであり；
Ｂは上記のとおりであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は上記のとおりであり；
Ａｒ３は、フェニルまたは単環式ヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＣＯＮＲ３ｃＲ３ｄもしくはＳＯ２ＮＲ３ｃＲ３ｄ基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは一緒になって、ＯまたはＳ原子が介在していてもよい５−ないし７−員の芳香族または非芳香族複素環を形成していてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
【００１８】
好ましくは、ＡはＡｒ１を示す。
【００１９】
好ましくは、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は０〜３個の置換基で置換されており、より好ましくは置換されていない。
【００２０】
ＡｒがＡｒ１を示す場合、Ａｒ１は好ましくは、２−ナフチルまたは３−ナフチルまたは二環式ヘテロアリール（例えば、キノリニルまたは１Ｈ−インドリル）であり、もっとも好ましくは、１Ｈ−インドール−３−イルである。
【００２１】
好ましくは、Ｂは（ＣＨ２）２である。
【００２２】
好ましくは、ｑは０である。
【００２３】
Ａｒが−Ａｒ２Ａｒ３を示す場合、Ａｒ２がフェニルを示す好ましい具体例が式（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物を参照して記載される。
【００２４】
かくして、本発明の第２の具体例において、Ａｒは−Ａｒ２−Ａｒ３を示し、Ａｒ２はフェニルを示す。すなわち、式（ＩＢ）：
【化３】
2005518414.tif 000005
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＡｒ３基はいずれも上記の通りであり、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキルを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
Ｒ２基はフェニル環上のいずれの位置に配置されていてもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。なおより好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを示す。
【００２７】
好ましくは、ｑは０または１を示す。
【００２８】
Ｒ２が存在する場合、Ｒ２は好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示す。より好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを示す。なおより好ましくは、Ｒ２は、水素、メトキシまたはブロモを示す。
【００２９】
Ａｒが−Ａｒ２Ａｒ３を示す場合、Ａｒ２は好ましくは、クロロ、フルオロ、メトキシまたはシアノで置換されていてもよいフェニルを示す。
【００３０】
Ａｒが−Ａｒ２Ａｒ３を示す場合、Ａｒ３は好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいフェニルを示す。
【００３１】
好ましくは、ｍおよびｎはどちらも２を示す。
【００３２】
第１の具体例における式（ＩＢ）の化合物において、ｑが１を示す場合、Ｒ２基はＢ基に対してパラ位に配置される。すなわち、式（ＩＢ）ａ：
【化４】
2005518414.tif 000006
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３３】
Ｒ２がパラ位に配置される場合、すなわち、式（ＩＢ）ａの化合物の場合、Ｒ２は好ましくは、水素またはメトキシである。
【００３４】
（ＩＢ）の具体例の第２の具体例において、Ａｒ３基はスルホン基に対してメタ位に配置される。すなわち、式（ＩＢ）ｂ：
【化５】
2005518414.tif 000007
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３５】
Ａｒ３がメタ位に配置される場合、すなわち、式（ＩＢ）ｂの化合物の場合、Ａｒ３は好ましくはフェニルである。メタ位に配置されるＡｒ３がフェニルである場合、該フェニル環上の任意の置換基は好ましくは、クロロ、フルオロ、メトキシおよびシアノである。
【００３６】
（ＩＢ）の具体例のさらなる具体例において、Ａｒ３基はスルホン基に対してパラ位に配置される。すなわち、式（ＩＢ）ｃ：
【化６】
2005518414.tif 000008
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３７】
Ａｒ３がパラ位に配置される場合、すなわち、式（ＩＢ）ｃの化合物の場合、Ａｒ３は好ましくはフェニルである。パラ位に配置されるＡｒ３がフェニルである場合、該フェニル環上の任意の置換基は好ましくは、クロロ、フルオロ、メトキシおよびシアノである。
【００３８】
（ＩＢ）の具体例のさらなる具体例において、Ｒ４基はスルホン基に対してパラ位に配置される、すなわち、式（ＩＢ）ｄ：
【化７】
2005518414.tif 000009
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３９】
Ｒ４がパラ位に配置される場合、すなわち、式（ＩＢ）ｄの化合物の場合、Ｒ４は好ましくは水素またはメチルである。
【００４０】
（ＩＢ）の具体例のさらなる具体例において、Ｒ４基はスルホン基に対してオルト位に配置される、すなわち、式（ＩＢ）ｅ：
【化８】
2005518414.tif 000010
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４１】
Ｒ４がオルト位に配置される場合、すなわち、式（ＩＢ）ｅの化合物の場合、Ｒ４は好ましくは水素またはメトキシである。
【００４２】
（ＩＢ）の具体例のさらなる具体例において、Ａｒ３基はスルホン基に対してメタ位に配置され、Ｒ４基はスルホン基に対してパラ位に配置される。すなわち、式（ＩＢ）ｆ：
【化９】
2005518414.tif 000011
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４３】
（ＩＢ）の具体例のさらなる具体例において、Ａｒ３基はスルホン基に対してパラ位に配置され、Ｒ４基はスルホン基に対してオルト位に配置される。すなわち、式（ＩＢ）ｇ：
【化１０】
2005518414.tif 000012
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４４】
（ＩＢ）の具体例の別の具体例において、ｍは２であり、ｎは２であり、ｑは１であり、Ｒ２基はＢ基に対してパラ位に配置されており、Ｒ３基はスルホン基に対してメタ位に配置されており、Ｒ４基はスルホン基に対してパラ位に配置されており、本発明は、式（ＩＢ）ｈ：
【化１１】
2005518414.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４５】
（ＩＢ）の具体例の別の具体例において、ｍは２であり、ｎは２であり、ｑは１であり、Ｒ２基はＢ基に対してパラ位に配置されており、Ａｒ３基はスルホン基に対してメタ位に配置されており、Ｒ４基はスルホン基に対してオルト位に配置されており、本発明は式（ＩＢ）ｉ：
【化１２】
2005518414.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４６】
本発明のさらなる具体例において、Ａｒ３基はスルホン基に対してオルト位に配置される。すなわち、式（ＩＣ）：
【化１３】
2005518414.tif 000015
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ａｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４７】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物に関して、好ましくは、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはメチルを示す。
【００４８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物に関して、好ましくは、ｐは０を示す。
【００４９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物に関して、好ましくは、Ｒ２が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルを示す場合、任意の置換基は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−メチルから選択される。
【００５０】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物に関して、好ましくは、Ａｒ３はフェニルを示す。
【００５１】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物に関して、好ましくは、Ａｒ３が置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す場合、任意の置換基は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−メチルから選択される。
【００５２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物に関して、好ましくは、Ａｒ３がフェニルを示す場合、任意の置換基は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択される。
【００５３】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物に関して、好ましくは、Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを示す。より好ましくは、Ｒ４は水素、メチルまたはメトキシを示す。
【００５４】
本発明のさらなる具体例において、ｍは１であり、ｎは１であり、本発明は式（ＩＤ）：
【化１４】
2005518414.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＡｒは上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５５】
本発明のさらなる具体例において、ｍは２であり、ｎは１であり、本発明は、式（ＩＥ）：
【化１５】
2005518414.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＡｒは上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５６】
本発明のさらなる具体例において、ｍは１であり、ｎは２であり、本発明は式（ＩＦ）：
【化１６】
2005518414.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＡｒは上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５７】
本発明の別の具体例において、ｍは２であり、ｎは２であり、本発明は式（ＩＧ）：
【化１７】
2005518414.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＡｒは上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５８】
本発明の特別の化合物は、表１および２に組み込まれるもの、および限定するものではないが、
７−（６−メチル−３−ビフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；
７−（４’シアノ−３−ビフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；
７−（６−メチル−３−ビフェニルスルホニル）−３−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；
７−（３−（１Ｈ−インドリル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（２−フェニル）フェニルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
またはその医薬上許容される塩を包含する下記に特に例示され、挙げられたものを包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、その遊離塩基の形態であってもよく、またはその生理学上許容される塩、特に一塩酸塩もしくはモノメシラート塩またはその医薬上許容される誘導体であってもよい。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医学における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべきであることが明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のもの、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成された酸付加塩を包含する。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的または非化学量論的な形態を包含する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態で調製されてもよく、結晶の場合、例えば水和物として、溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を包含する。
【００６２】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）において存在することができ、本発明は、これらの立体異性形態の各々およびラセミ体を包含するその混合物までに及ぶ。異なる立体異性形態を通常の方法によって他から分離してもよく、または所定の異性体を立体特異的または不斉合成によって得てもよい。本発明はまた、いずれかの互変形態およびその混合物にまで及ぶ。
【００６３】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１８】
2005518414.tif 000020
［式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは上記のＲ１およびＲ２を示すか、または容易にＲ１およびＲ２に変換可能な基であり、ｑは上記のとおりであり、Ｌ１は適当な脱離基（例えば、塩素またはフッ素などのハロゲン原子）を示す］
で示される化合物を、式Ａｒａ−Ｍ（式中、Ａｒａは上記のとおりのＡｒであるか、または保護されていてもよく、Ｍは金属残基（例えば、臭化リチウムまたはマグネシウム）である）で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、式（Ｉ）で示される化合物の保護誘導体を脱保護するか；または
（ｂ）上記のとおりの式（ＩＩ）で示される化合物を式Ａｒａ−Ｈ（式中、Ａｒａは上記の通りである）で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2005518414.tif 000021
［式中、Ｒ１ａ、ｑおよびＲ２ａは上記の通りであり、Ｍ’は金属残基（例えば、ナトリウム）を示す］
で示される化合物を式Ａｒａ−Ｌ２（式中、Ａｒａは上記の通りであり、Ｌ２は適当な脱離基（例えば、塩素または臭素などのハロゲン原子）である］
で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護し；または
（ｄ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護し；または
（ｅ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換することを特徴とする製法を提供する。
【００６４】
方法（ａ）は、２つの成分を好ましくは−７０℃〜室温にて、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの適当な溶媒中、１０分〜１８時間混合することによって行うことができる。ある特定のＲ１ａ保護基、例えば、トリフルオロアセチルの除去は、また、該方法の間に同時に行うことができる。
【００６５】
方法（ｂ）は、典型的には、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）およびクロロベンゼンなどの適当な溶媒の使用を含む。
【００６６】
方法（ｃ）は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒の使用を含み、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅塩の存在下、高温、例えば、１２０℃で行ってもよい。
【００６７】
方法（ｄ）において、保護基の例およびその除去の手段は、T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis（J. Wiley and Sons, 1991）に見出すことができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を包含し、それらは、適宜、加水分解によって（例えば、塩酸などの酸を用いる）、または還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中で亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去されうる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解によって除去されうるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解によって除去されうる固相樹脂結合ベンジル基、例えば、メリフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ellman linker）を包含する。
【００６８】
方法（ｅ）は、通常の相互変換、例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核性または求電子性芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて行ってもよい。例えば、Ｒ１がインドリルを示す場合、式（Ｉ）の化合物のインドールＮ−メチル化を用いて行ってもよい。Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＡｒａ基の１つの対応するＲ１、Ｒ２またはＡｒ基への相互変換は、典型的に、式（Ｉ）の１の化合物が式（Ｉ）の別の化合物の中間前駆体として用いられる場合、または合成順序の最後により複雑な、または反応性の置換基を導入しやすい場合に起こる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基から水素へのＲ１ａの変換は、エタノールまたはジオキサン中、室温にて、Ｎ−ＢＯＣ保護化合物の塩化水素での処理によって行われる。
【００６９】
水素からアルキル基へのＲ１ａの変換は、ジクロロエタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、適当なアルデヒドでの該ＮＨ化合物の処理によって、または標準的なアルキル化条件（ＤＭＦ中における炭酸カリウム、６０℃）下、ヨードメタンなどの適当なハロゲン化アルキルでの該ＮＨ化合物の処理によって行われる。
【００７０】
本発明は、また、Ａｒが−Ａｒ２Ａｒ３を示し、Ａｒ２がフェニルを示す式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な方法（Ａ）であって：
式（ＩＶ）：
【化２０】
2005518414.tif 000022
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化２１】
2005518414.tif 000023
で示されるアリールボロン酸と反応させることを特徴とする方法［式中、Ｘはブロモ、ヨード、クロロ、トリフラートまたはＮ２＋などの脱離基であり、Ａ、Ｂおよびｑは上記のとおりであり、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ａｒ３ａおよびＲ４ａは上記の通りのＲ１、Ｒ２、Ａｒ３およびＲ４を示すか、または容易にＲ１、Ｒ２、Ａｒ３およびＲ４に変換可能な基である］を提供する。該一般的方法（Ａ）は、慣用的に、２つの成分を、水性炭酸ナトリウムおよび触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を含有するトルエンまたはエタノールなどの適当な溶媒中、室温またはアルゴン下での還流下で混合することによって行うことができる。
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的方法（Ｂ）であって：
式（ＶＩ）：
【化２２】
2005518414.tif 000024
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2005518414.tif 000025
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法［式中、Ｌはフルオロ、クロロ、アルコキシまたはアリールオキシなどの脱離基であり、Ｍはリチウムまたはマグネシウムなどの金属であり、Ａ、Ｂおよびｑは上記のとおりであり、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＡｒａは上記の通りのＲ１、Ｒ２およびＡｒを示すか、または容易にＲ１、Ｒ２およびＡｒに変換可能な基である］を提供する。該一般的方法（Ｂ）は、慣用的に、２つの成分を、好ましくは−７０℃〜室温にて、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの適当な溶媒中、１０分〜１８時間混合することによって行うことができる。
【００７２】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的方法（Ｃ）であって：
式（ＶＩＩＩ）：
【化２４】
2005518414.tif 000026
で示される試薬を式（ＩＸ）：
【化２５】
2005518414.tif 000027
で示される化合物と反応させ、その後、得られた硫化物を例えば、メタ−クロロ過安息香酸により酸化することを特徴とする方法［式中、Ｌはフルオロ、クロロ、トリフラートまたはＮ２＋などの脱離基であり、Ａ、Ｂおよびｑは上記のとおりであり、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＡｒａは上記の通りのＲ１、Ｒ２およびＡｒを示すか、または容易にＲ１、Ｒ２およびＡｒに変換可能な基である］を提供する。該一般的方法（Ｃ）は、慣用的には、２つの成分を、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、所望により高温、例えば１２０℃にて混合することによって行うことができる。
【００７３】
式（ＩＩ）の化合物は、文献において知られているか、または既知の製法、例えば、クロロスルホン酸を用いる芳香環のクロロスルホン化によって調製されうる。フッ化スルホニルへの変換は、要すれば、アセトニトリル中室温にて、フッ化カリウムとの反応によって達成することができる。Ｒ１ａ保護基の適当な例は、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、水性テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、亜硫酸ナトリウムなどの適当な還元剤を用いる式（ＩＩ）の化合物の還元によって調製されうる。式（ＩＩＩ）の化合物が遊離酸として単離される場合、塩基、例えば、水素化ナトリウムでの処理によって脱プロトン化を達成できる。
【００７５】
式（ＩＶ）の化合物は、上記の方法（ａ）に記載の方法に類似の方法を用いて調製されうる。
【００７６】
式（Ｖ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または対応するブロモ芳香族化合物のリチウム化、次いで、ホウ酸トリ−イソプロピルを用いるクエンチング、次いで加水分解によって調製されうる。
【００７７】
式（ＶＩ）の化合物は、出発物質として対応するブロモ類似体およびｔ−ブチルリチウムを低温で用いる金属ハロゲン交換によって調製されうる。
【００７８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または芳香環のクロロスルホニル化によって調製されうる。フッ化スルホニルへの変換は、要すれば、アセトニトリル中室温でのフッ化カリウムとの反応によって達成できる。
【００７９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、テトラヒドロフラン中において水素化アルミニウムリチウムを用いる式（ＩＩ）の化合物の反応によって調製されうる。該チオールの脱プロトン化は、塩基、例えば、水素化ナトリウムでの処理によって達成できる。
【００８０】
式（ＩＸ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または標準的な文献の方法を用いて調製されうる。
【００８１】
医薬上許容される塩は、慣用的に、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物、特に、式（ＩＡ）および（ＩＣ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有し、ある特定のＣＮＳ障害、例えば、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、偏頭痛、認識記憶障害（例えば、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退および軽度認識障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／多動症候群（Hyperactivity Syndrome））、睡眠障害（概日リズム障害を包含する）、食欲不振および病的飢餓などの摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物濫用からの離脱、統合失調症、また水頭症などの脊髄外傷および／または頭部損傷に関連する障害の治療において使用の可能性があると考えられる。本発明の化合物は、また、ある特定のＧＩ（胃腸）障害、例えば、ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）の治療において使用できると予想される。
【００８３】
かくして、本発明は、治療物質として、特に上記の障害の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害および統合失調症の治療において使用するために式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００８４】
ある特定の式（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＢ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、また、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ａ受容体に対して親和性を有する。これらの特性は、抗精神病活性（例えば、認識機能不全に対する改善された効果）、錐体外路性副作用（ｅｐｓ）の減少を有する活性、および／または不安緩解／抗鬱活性を生じうる。これらは、限定するものではないが、５−ＨＴ６受容体阻害を介する認識症状の衰退（Reavill, C.およびRogers, D.C., 2001, Investigational Drugs 2, 104-109参照）ならびに５−ＨＴ２Ｃ受容体阻害を介する不安減少（例えば、Kennettら、Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36 (4-5): 609-20参照）、ＥＰＳに対する保護（Reavillら、Brit. J. Pharmacol., 1999; 126: 572-574）および抗鬱活性（Bristowら, Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236）を包含する。
【００８５】
ある特定の式（Ｉ）の化合物、特に、式（ＩＢ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、また、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３およびＤ２受容体に対して親和性を示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態、例えば、精神病の治療において有用である。式（ＩＢ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２よりもＤ３受容体に対してより大きな親和性を有することが見出された。現在利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般的に、Ｄ２受容体の阻害を介して発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくないｅｐｓの原因であるとも考えられる。学説に縛られることなく、ドーパミンＤ３受容体の阻害が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性を生じうることが示唆されている（例えば、Sokoloffら, Nature, 1990; 347: 146 151; およびSchwartzら, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No. 4, 295-314, 1993参照）。本発明の好ましい化合物は、したがって、ドーパミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３受容体に対する親和性が高い（例えば、＞１０ｘ）ものである（かかる親和性は、標準的な方法、例えば、クローン化したドーパミン受容体（本明細書参照）を用いて、測定することができる）。
【００８６】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、また、上記されない他の受容体に対する親和性を示していてもよく、その結果、有益な抗精神病活性をもたらす。
【００８７】
ある特定の式（Ｉ）の化合物、特に、式（ＩＢ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、分裂情動障害、統合失調症型疾患、精神病性鬱、躁病、急性躁病、偏執および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、特にＬ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作用性アゴニストなどの化合物を用いる、長期の使用におけるこれらの治療に伴って経験される副作用を減少するためのパーキンソン病の補助療法としての有用性を有しうる（例えば、Schwartzら, Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242参照）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体が関与することが示唆される物質濫用の治療に関する有用性を有することも認めることができた（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の症状は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの運動異常障害；鬱病；不安；動揺；緊張；精神病患者の社会的または感情的退避；アルツハイマー病などの記憶障害を包含する認識障害；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、に伴う精神病状態；摂食障害；肥満；性機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；痴呆；概日リズム障害；および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００８８】
したがって、本発明は、治療において使用するための上記のような式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８９】
本発明は、また、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、特に、式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９０】
本発明は、また、精神病、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱病、両極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、特に、上記のような式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９１】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節が必要な病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、特に、上記のような式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９２】
本発明はまた、精神病、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱病、両極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、特に、上記のような式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９３】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物、特に上記のような式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療法を提供する。
【００９４】
本発明のドーパミンアンタゴニストのための好ましい使用は、精神病、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱病、両極性障害、不安および認識障害の治療においてである。
【００９５】
本発明はさらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における上記の障害の治療または予防法を提供する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、上記の障害の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００９７】
治療において式（Ｉ）の化合物を使用するために、それらは通常、標準的な製薬手法にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。  適当には周囲温度および大気圧にて、混合によって調製されうる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適応させ、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射または注入可能な溶液または懸濁あるいは座剤の形態であってもよい。
【００９８】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤成形滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬手法においてよく知られた方法にしたがって被覆されていてもよい。
【００９９】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、保存料、および所望により、通常の風味剤または着色料を含有していてもよい。
【０１００】
非経口投与の場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射剤に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填して密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの添加物をビヒクル中に溶解する。安定性を高めるために、該組成物をバイアル中に充填後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁は、該化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、かつ、滅菌は濾過によって行うことができないことを除き、実質的に同様に調製される。該化合物は、エチレンオキシドに暴露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、該化合物の均一な分散を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【０１０１】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の有効成分を含有しうる。
【０１０２】
上記の障害の治療に使用される化合物の投与量は、通常、障害の重症度、患者の体重および他の同様の因子によって変化するであろう。しかしながら、一般的な規準として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０．０５〜２０．０ｍｇ、例えば、０．２〜５ｍｇであってもよく；かかる単位投与量は、１日の総投与量が約０．５〜１００ｍｇの範囲になるように、１日１回以上、例えば、１日に２または３回投与されてもよく；かかる治療は数週間または数ヶ月間に及んでもよい。
【０１０３】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する、本明細書に引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細かつ個別に出展明示により全体が示されたかのように本明細書の一部とされることが意図されたかのごとく、出展明示により本明細書の一部とされる。
【０１０４】
下記の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものである。
記載例１
フッ化３−トリフルオロアセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニル（Ｄ１）
【化２６】
2005518414.tif 000028
【０１０５】
ａ）塩化３−トリフルオロアセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニル
３−トリフルオロアセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（２０ｇ，８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液をクロロスルホン酸（３３ｍｌ，２４０ｍｍｏｌ）のさらなるジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を冷却することなしに１８時間攪拌し、次いで、氷（２５０ｇ）上に注いだ。得られた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た（２３ｇ）。
【０１０６】
ｂ）フッ化３−トリフルオロアセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニル
塩化３−トリフルオロアセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニル（２３ｇ，６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１２ｇ，２００ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１ｇ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を一晩攪拌した。水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．２（４Ｈ，ｍ），３．７（４Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｍ），および８．０（２Ｈ，ｍ）
【０１０７】
記載例２
フッ化３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニル（Ｄ２）
【化２７】
2005518414.tif 000029
【０１０８】
ａ）３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（５．１ｇ，２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．４ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物に、０℃にて、トリフルオロ酢酸無水物（３．５ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を冷却することなしに２時間攪拌し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて標題化合物を白色固体として得た（５．５ｇ）。
ｂ）塩化３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニル
記載例１（ａ）の方法を用いて、３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピンから調製された。収率８５％
ｃ）フッ化３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニル
記載例１（ｂ）の方法を用いて、塩化３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニルから調製された。収率８０％
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．１（４Ｈ，ｍ），３．７（４Ｈ，ｍ），４．０（３Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，２ｓ，回転異性体）および７．８（１Ｈ，２ｓ，回転異性体）
【０１０９】
記載例３
７−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルスルホニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ３）
【化２８】
2005518414.tif 000030
【０１１０】
ａ）７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
実施例１（ｂ）の方法を用いて、フッ化３−トリフルオロアセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニルおよび３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブロモベンゼンから調製された。収率８０％
ｂ）７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液をジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、該溶液を蒸発させ、ヘキサン中における１０〜５０％酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより副題化合物を得た（５．４ｇ）。
【０１１１】
ｃ）７−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（５．４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）をフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（１５ｍｌ，１Ｍ，１５ｍｍｏｌ）中に溶解した。該溶液を１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０．１Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中における０〜１０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た（３．５ｇ）。
ｄ）７−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルスルホニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
７−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（３．５ｇ）のジクロロメタン（９５０ｍｌ）中溶液を−２０℃にて、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ｍｌ，９ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を冷却することなく２時間攪拌し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、短いシリカプラグを通過させ、蒸発させて標題化合物を得た（４．３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３（９Ｈ，ｓ），２．９（４Ｈ，ｍ），３．４（４Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８（４Ｈ，ｍ）および８．１（２Ｈ，ｍ）
【０１１２】
記載例４
３−（２’，２’，２’−トリクロロエチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ４）
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン［Deadyら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1973), No. 8 782-3］（２７ｇ，０．１８４ｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３１ｍｌ，２２．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）で処理し、次いで、２，２，２−トリクロロエトキシクロロギ酸塩（２８ｍｌ，４３．１ｇ，０．２ｍｏｌ）を、氷浴で冷却して約２５℃を維持しながらゆっくりと添加した。添加が完了するやいなや、該混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、氷水（１００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。水相を分離し、有機相を５％水性塩酸（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題化合物をピンク色の油として得、それをゆっくりと結晶化させた（５７．６ｇ，９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９６（４Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．６３−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．１−７．１８（４Ｈ，ｍ）
【０１１３】
記載例５
塩化３−（２’，２’，２’−トリクロロエチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン７−スルホニル（Ｄ５）
クロロスルホン酸（７５ｍｌ）を１０℃に冷却し、温度を２０℃以下に維持するように氷浴で冷却しながら、３０分かけてゆっくりと添加して３−（２’，２’，２’−トリクロロエチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ４）（５７．５ｇ，０．１８ｍｏｌ）で処理した。該混合物を１６時間攪拌し、次いで、激しく攪拌しながら、氷（４００ｇ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物上にゆっくりと注いだ。該混合物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出物を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、セライトで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を蒸発させて標題化合物（Ｄ２）を油として得、それを迅速に結晶化させた（７９．０ｇ，定量的、微量の溶媒が存在する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７１−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．８１−７．８４（２Ｈ，ｍ）
【０１１４】
記載例６
３−（２’，２’，２’−トリクロロエチルオキシカルボニル）−７−フルオロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ６）
フッ化カリウム（１．８ｇ，３０．９８ｍｍｏｌ）を粗３−（２’，２’，２’−トリクロロエチルオキシカルボニル）−７−クロロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ５）（６．８ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中溶液に加えた。次いで、１８−クラウン−６（０．０６８ｇ）を加え、該溶液を１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配し、次いで、水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して油を得た。ヘキサンでのトリチュレーションにより、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３．２３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６９−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｔ），７．７８−７．８４（２Ｈ，ｍ）
【０１１５】
記載例７
１−［７−（ビフェニル−２−スルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン（Ｄ７）
３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−スルフィン酸ナトリウム塩（０．５０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、２−ヨードビフェニル（０．２５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃に２０分間加熱した。該期間後、ヨウ化銅（０．３５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた茶色混合物を１２０℃にて１８時間加熱した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物をｐＨ９にした。該混合物を次いで、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（Ｄ７）を無色ペーストとして得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｔ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．９６−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ）
【０１１６】
実施例１
７−（６−メチル−３−ビフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１）
【化２９】
2005518414.tif 000031
【０１１７】
ａ）２−メチル−５−ブロモビフェニル
２−メチル−５−ブロモアニリン（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）および塩酸（１１ｍｌ，２Ｍ，２２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃にて、亜硝酸ナトリウム（０．７３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液でジアゾ化した。完了時に、水性テトラフルオロホウ酸（２．０ｍｌ，４８％，１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた沈殿を収集し、水、メタノールおよびエーテルで洗浄して、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウムを得た（２．４ｇ）。
次いで、該塩（２．０ｇ，７ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ベンゼンボロン酸（０．８４ｇ，７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物に加えた。窒素放出の終了時に、水（１００ｍｌ）およびヘキサン（１００ｍｌ）を加えた。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ペンタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た（０．６６ｇ）。
ｂ）７−（６−メチル−３−ビフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
２−メチル−５−ブロモビフェニル（０．７０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を−７０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３．２ｍｌ，ペンタン中１．７Ｍ，５．５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、−７０℃にて、Ｄ１（０．３３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のさらなるＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を加え、冷却せずにさらに３０分攪拌後、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ジクロロメタン中における０〜１５％メタノールを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、エーテルから塩酸塩として単離される標題化合物を得た（０．２１ｇ）。ＭＨ＋３７８  １Ｈ  ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２．３（３Ｈ，ｓ），３．３（８Ｈ，ｍ），７．４−７．９（１１Ｈ，ｍ），および９．２（２Ｈ，ｂｓ）
【０１１８】
実施例２
７−（４’シアノ−３−ビフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ２）
【化３０】
2005518414.tif 000032
【０１１９】
ａ）７−（４’シアノ−３−ビフェニルスルホニル）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
７−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルスルホニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（０．４３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．１８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、水性炭酸カリウム（２．４ｍｌ，２Ｍ，４．８ｍｍｏｌ）、エタノール（２．５ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）の混合物を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）で処理した。該溶液を９０℃で３時間攪拌し、次いで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ヘキサン中における１０〜５０％酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（０．２８ｇ）。
ｂ）７−（４’シアノ−３−ビフェニルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
７−（４’シアノ−３−ビフェニルスルホニル）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（０．２８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液をジオキサン中における塩化水素（５ｍｌ，４Ｍ，２０ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、該溶液を蒸発させ、残渣をエーテルから結晶化させて、標題化合物を塩酸塩として得た（０．１７ｇ）。ＭＨ＋３８９  １Ｈ  ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．２（８Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８−８．２（１０Ｈ，ｍ）および９．２（２Ｈ，ｂｓ）
【０１２０】
実施例３
７−（６−メチル−３−ビフェニルスルホニル）−３−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ３）
【化３１】
2005518414.tif 000033
【０１２１】
Ｅ１塩酸塩（０．１４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）、水性ホルムアルデヒド（０．４ｍｌ，３７％）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）の混合物を１８時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、エーテルから塩酸塩として単離される標題化合物を得た（０．１１ｇ）。ＭＨ＋３９２  １Ｈ  ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２．３（３Ｈ，ｓ），２．８（３Ｈ，ｄ  Ｊ＝５Ｈｚ），３．０−３．６（８Ｈ，ｍ），７．４−７．９（１１Ｈ，ｍ）および１１．１（１Ｈ，ｂｓ）
【０１２２】
実施例４−４２は、実施例１、２および３と類似の手法を用いて調製された。生成物は、遊離塩基または塩酸塩として単離された。全１Ｈ  ＮＭＲは示される構造式と一致する。
【０１２３】
【表１】
2005518414.tif 000034
【０１２４】
【表２】
2005518414.tif 000035
【０１２５】
実施例４３
７−（３−（１Ｈ−インドリル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ４３）
アルゴン下、−７８℃にて、ｔＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ，５．７ｍＬ）をゆっくりと３−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）インドール（１．５ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分間攪拌後、３−（２’，２’，２’−トリクロロエチルオキシカルボニル）−７−フルオロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ６）（１．９６ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液として加えた。該溶液を−７８℃にて３０分間、次いで室温にて９０分間攪拌した。得られた混合物を次いで、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の飽和溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して茶色油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２．８１（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９２（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（１Ｈ，ｄ），７７０−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｍ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０１２６】
実施例４４
７−（３−（１Ｈ−インドリル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（Ｅ４４）
７−（３−スルホニル−１Ｈ−インドリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ４３）（５９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、１Ｍエーテル性ＨＣｌ（０．１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を濃縮して標題化合物を薄茶色固体として得た（６４ｍｇ）。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）３２７（ＭＨ＋）
【０１２７】
実施例４５
７−（２−フェニル）フェニルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（Ｅ４５）
【化３２】
2005518414.tif 000036
１−［７−（ビフェニル２−スルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン（Ｄ７）（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１ｍＬ）および３Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中溶液を９時間、熱還流した。該期間後、混合物を周囲の温度に冷却し、真空濃縮して、標題化合物（Ｅ４５）を薄黄色固体として得た（１５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９４−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１８−３．２５（４Ｈ，ｍ），６．９６−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．６５−７．７２（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）３６４（ＭＨ＋）
【０１２８】
実施例４６−４８は、実施例１、２および３に類似の手法を用いて調製された。生成物は、遊離塩基または塩酸塩として単離された。全１Ｈ  ＮＭＲは示される構造式と一致する。
【０１２９】
【化３３】
2005518414.tif 000037
【０１３０】
【表３】
2005518414.tif 000038
【０１３１】
薬理学的データ
生物学的試験方法
クローン化したドーパミン（例えば、Ｄ２およびＤ３）受容体における結合実験
化合物のヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体への選択的結合能は、クローン化した受容体に対するその結合を測定することによって明らかにすることができる。ＣＨＯ細胞において発現されたヒトＤ２／Ｄ３受容体に結合する［１２５Ｉ］−ヨードスルピリドの置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）は下記の通り決定された。該細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマ汚染されていないことが示されており、各ストックを液体窒素中で凍結保存した。培養物を単層として、または標準的な培養培地中の懸濁中で培養した。細胞をこすり落とす（単層から）ことにより、または遠心分離（懸濁培養物から）により回収し、リン酸緩衝化セーライン中に懸濁することによって２または３回洗浄し、次いで、遠心分離によって収集した。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存した。ホモジネーション、次いで高速遠心分離によって、粗細胞膜を調製し、放射性リガンド結合によって、クローン化受容体の特徴付を行った。
【０１３２】
ＣＨＯ細胞膜の調製：
細胞ペレットを室温で徐々に解凍し、約２０容量の氷冷した抽出バッファー：５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  Ｐｒｅ−ｓｅｔ  ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌおよび１２０ｍＭ  ＮａＣｌ中に再懸濁した。該懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用い、全速で１５秒間均質化した。該ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ５Ｃ遠心分離機において、４℃にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍで１５分間遠心分離した。上清を廃棄し、ホモジネートを抽出バッファー中に再懸濁し、次いで、遠心分離を繰り返した。最終的なペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  Ｐｒｅ−ｓｅｔ  ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）中に再懸濁し、−８０℃にて１ｍｌアリコートチューブ中で保管した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞，Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。タンパク含量は、ＢＣＡプロトコールおよび標準としてウシ血清アルブミンを用いて測定した（Smith, P. K.ら, Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)）。
【０１３３】
結合実験：
粗Ｄ２／Ｄ３細胞膜を５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  Ｐｒｅ−ｓｅｔ  ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中において、０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ； Amersham, U. K.）および試験化合物と共にインキュベートした。全容量は０．２ｍｌであり、水浴中、３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベーション後、試料を、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いてＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｓで濾過し、氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  Ｐｒｅ−ｓｅｔ  ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７．４＠３７℃）で４回洗浄した。フィルター上の放射能を、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて測定した。非特異的結合は、１０μＭ  ＳＫＦ−１０２１６１  （ＹＭ−０９１５１）を用いて定義づけられた。競合曲線のために、１０の連続的対数濃度の競合冷却薬物を用いた（希釈範囲：１０μＭ−１０ｐＭ）。競合曲線は、Ｉｎｆｌｅｘｉｏｎ、エクセルにおける反復の曲線フィッティングプログラムを用いて分析された。結果は、ｐＫｉ値として表された。ここに、ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］である。
【０１３４】
例示化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて５．８−８．０の範囲のｐＫｉ値を有する。
例示化合物は、ドーパミンＤ２受容体にて５．３−６．６の範囲のｐＫｉ値を有する。
【０１３５】
クローン化５−ＨＴ６受容体における結合実験
化合物は、ＷＯ９８／２７０８１において概説された手法にしたがって試験することができる。
例示化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体にて６．７−１０．０の範囲のｐＫｉ値を有する。より詳細には、実施例４３および４４の化合物は、９．０−１０．０の範囲のｐＫｉ値を有する。
【０１３６】
クローン化５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体における結合実験
化合物は、ＷＯ９４／０４５３３において概説される手法にしたがって試験することができる。
例示化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体にて６．４−９．０の範囲のｐＫｉ値を有し、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体にて５．９−８．６の範囲のｐＫｉ値を有する。
【国際調査報告】
2005518414.tif 000051
2005518414.tif 000052
2005518414.tif 000053
2005518414.tif 000054