(57)【要約】メラノコルチンレセプターリガンドとして機能し、メラノコルチンレセプターベースの障害の処置において有用性を有する化合物。この化合物（その立体異性体、そのプロドラッグ、およびその薬学的に受容可能な塩を含む）は、以下の（Ｉ）【化１６８】2005534632.tif 000170の構造を有し、ここで、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、ｑ、ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、本明細書中で定義される通りである。構造（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物、およびこの使用に関連する方法もまた、開示される。
2005534632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2005534632.tif 000166
を有する化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｑは、１または２であり；
ｒは、１、２または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立してＣＨまたはＮであるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ未満がＮであって、但し、さらにＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つがＮである場合、Ｙ１およびＹ３がＮであるかまたはＹ２およびＹ４がＮであるかのどちらかであり；
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）−または−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり；
但し、ｒが１である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの全てが水素であることはない、
化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
以下の構造：
【化２】
2005534632.tif 000167
を有する化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｑは、１または２であり；
ｒは、１、２または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立してＣＨまたはＮであるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ未満がＮであって、但し、さらにＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＮである場合、Ｙ１およびＹ３がＮであるかまたはＹ２およびＹ４がＮであるかのどちらかであり；
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり；
Ｘは、結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり；
Ｒ５は、水素、メチル、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり；そして
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり；
但し、ｒが１である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの全てが水素であることはない、
化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ５が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がヘテロ環または置換ヘテロ環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造：
【化３】
2005534632.tif 000168
を有する化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｑは、１または２であり；
ｒは、１、２または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立してＣＨまたはＮであるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ未満がＮであって、但し、さらにＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＮである場合、Ｙ１およびＹ３がＮであるかまたはＹ２およびＹ４がＮであるかのどちらかであり；
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、  水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり；
但し、ｒが１である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの全てが水素であることはない、
化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
以下の構造：
【化４】
2005534632.tif 000169
を有する化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｑは、１または２であり；
ｒは、１、２または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立してＣＨまたはＮであるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ未満がＮであって、但し、さらにＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＮである場合、Ｙ１およびＹ３がＮであるかまたはＹ２およびＹ４がＮであるかのどちらかであり；
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ６ａ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）−または−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環，ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｒ６ａは、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ６ｂは、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり；
但し、ｒが１である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの全てが水素であることはない、
化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６ａ）−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒがフェニルまたは置換フェニルである、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒがハロゲン置換フェニルである、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｑが１である、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが２である、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルである、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が水素である、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｒが１である、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３ａが、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３ｂが水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ｒが２である、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３ａが、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３ｂが、各出現に際して水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４ａもＲ４ｂも存在しない、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４ａが存在し、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３である、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４ｂが存在し、ＦまたはＣｌである、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７ａもＲ７ｂも存在しない、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７ａまたはＲ７ｂのうち１つが存在する、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの両方が存在する、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のそれぞれがＣＨである、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうち１つがＮである、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙ１がＮである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙ２がＮである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙ３がＮである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙ４がＮである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうち２つがＮである、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｙ１およびＹ３がＮである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｙ２およびＹ４がＮである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、メラノコルチンレセプターのアゴニストである、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン３レセプターである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン４レセプターである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、メラノコルチンレセプターのアンタゴニストである、請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン４レセプターである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１、請求項２、請求項６または請求項７のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する組成物。
【請求項４７】
有効量の、請求項４６に記載の薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、メラノコルチンレセプターの活性に関連する障害を改変する方法。
【請求項４８】
前記障害が摂食障害である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記摂食障害が悪液質である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記障害が性的機能不全である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５１】
前記性的機能不全が勃起不全である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記障害が皮膚障害である、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的にメラノコルチンレセプターのリガンド、ならびにメラノコルチンレセプターの活性を変化させるためにこのようなリガンドを使用する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（従来技術の説明）
メラノコルチン（ＭＣ）レセプターは、Ｇタンパク質共役レセプターのファミリーのメンバーである。最近、種々の組織において５種類のＭＣレセプター（すなわち、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ２−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−ＲおよびＭＣ５−Ｒ）が同定され、これらのレセプターが多くの生理学的過程を媒介することが明らかにされている。ペプチドおよび低分子を含むリガンドは、これらのレセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することが示されている。
【０００３】
生理学的過程における特異的ＭＣレセプターの役割は、これらの発見およびクローニング以来、精力的な研究の対象となっている。これらのレセプターは、種々の組織において発現されている。そのような組織としては、メラニン形成細胞、副腎皮質、脳、腸、胎盤、骨格筋、肺、脾臓、胸腺、骨髄、下垂体、生殖腺および脂肪組織が挙げられる。ＭＣレセプターの想定上の役割が、メラニン形成細胞、学習、注意、記憶に対する刺激作用、運動への作用、性的行動の変容、神経再生の促進、抗炎症性作用および解熱性作用、ならびに摂食および体重の調節において、示されている。
【０００４】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）遺伝子産物は、多くの生理活性ペプチドが生成するためにプロセスされ、これらのペプチドは、下垂体、および脳の２つの部位、すなわち、視床下部弓状核および脳幹孤束核において発現されている。これらのペプチドは、様々な生物活性を誘発する。αメラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の２つのＰＯＭＣペプチドは、下垂体においてそれぞれメラニン形成細胞および副腎皮質の機能を制御している。
【０００５】
クローニング研究によってＰＯＭＣペプチドに応答する５種類のメラノコルチン（ＭＣ）レセプターのファミリーが明らかにされている（Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒ．Ｒｅｓ．５１：２８７−３１８、１９９６年に概説されている）。このファミリーのレセプターはそれぞれ、ＰＯＭＣペプチドであるα−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨおよびＡＣＴＨ、ならびに２種のペプチドアンタゴニストに対する特定の応答が薬理学的に異なっている。前記５種類のレセプターのうち、ＭＣ４−Ｒはα−ＭＳＨに対して最も高い親和性を有する。ＭＣ４−Ｒは、天然のメラノコルチンアンタゴニストであるアグーチ（Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：７９９−８０２、１９９４年）およびアグーチ関連タンパク質（ＡｇＲＰ）（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３７：６２９−６３１、１９９７年）の両方に結合する点でその他のＭＣレセプターと異なっている。一方、ＭＣ１−Ｒはアグーチのみを結合し、ＭＣ２−ＲはＡｇＲＰを結合せず、ＭＣ３−ＲはＡｇＲＰのみを結合し、ＭＣ５−ＲはＡｇＲＰに対し低い親和性結合しか有さない（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３：１４８−１５５、１９９９年）。
【０００６】
特異的ＭＣレセプターの発現は、解剖学的部位に制限がある。ＭＣ１−Ｒは主としてメラニン形成細胞で発現されるが、ＭＣ２−Ｒは副腎皮質細胞で発現される。ＭＣ３−Ｒは脳、胎盤、腸で発現され、ＭＣ４−ＲはそのｍＲＮＡがα−ＭＳＨを結合する核に検出され得る脳で主に発現される。ＭＣ４−Ｒが副腎皮質、メラニン形成細胞および胎盤組織に存在しないことは注目に値する。ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒは共に、弓状核ニューロンおよび室傍核ニューロンで発現される。ＭＣ５−Ｒは脳、脂肪組織、筋肉および外分泌腺で発現される。
【０００７】
αメラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）は、トリデカペプチドであり、その主要な作用（すなわち、一連のＧタンパク質共役メラノコルチンレセプターの賦活化）は、色素沈着、皮脂産生、摂食行動を含む、様々な生理学的応答をもたらす。α−ＭＳＨの環化ペプチド誘導体は、これらのレセプターの強力な調節因子である。ＭＣ４−Ｒアンタゴニスト活性を示すペプチドを飢餓動物に脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）注射によって投与する場合、摂食量および体重が増加する。さらに、天然に存在するペプチドアンタゴニストであるアグーチ関連タンパク質（ＡｇＲＰ）の過剰発現は、摂食および体重に対し同様の効果を有する。ＭＣ４−Ｒの低分子アンタゴニストの開発は、摂食応答を選択的に増強する。ＭＣ４−Ｒアンタゴニストは、独特な臨床的可能性を有する。何故なら、このような化合物は、食欲を刺激し、代謝速度を低下させるからである。さらに、ＭＣ４−Ｒを慢性的に遮断すると、除脂肪体重も体脂肪量も増加するが、除脂肪体重の増加は体脂肪量の増加と無関係である。低分子ＭＣ４−Ｒアンタゴニストの経口で活性な形態は、悪液質を症状とする適応症に対して治療ストラテジーを提供する。
【０００８】
ＭＣレセプターはまた、ストレス応答性のステロイド産生（ＭＣ２−Ｒ）、体重恒常性の調節（ＭＣ４−Ｒ）、ならびに毛髪および皮膚色素沈着の調節（ＭＣ１−Ｒ）の重要なメディエイタである。これらは、インスリンの調節（ＭＣ４−Ｒ）および外分泌腺機能の調節（ＭＣ５−Ｒ）の両者の制御におけるさらなる適用を有し得る（Ｃｅｌｌ  ９１：７８９−７９８、１９９７年）。後者は、ざ瘡、眼乾燥症候群および眼瞼炎のような障害の治療に使用における適用の可能性を有する。メラノコルチンペプチドはまた、抗炎症活性を有すると報告されている。しかし、このような効果の媒介に関与するレセプターはまだ明らかにされていない。ＡＣＴＨのレベル上昇を特徴とするクッシング病および先天性副腎過形成のような内分泌障害は、ＡＣＴＨレセプター（ＭＣ２−Ｒ）アンタゴニストにより有効に治療し得る。幾つかの証拠は、糖質コルチコイドのレベル上昇を特徴とする抑うつ症もまた、この同じ化合物に応答し得ることを示唆する。同様に、糖質コルチコイドの上昇は、肥満の病因的要素でありうる。合成メラノコルチンレセプターアゴニストは、男性の勃起を誘発することが示されている（Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６０：３８９−３９３、１９９８年）。適切なＭＣレセプターアゴニストは、特定の性障害のための有効な治療法であり得る。
【０００９】
ＭＣ１−Ｒは、皮膚色素沈着を変化させる薬剤の開発の理想的な標的を提供する。ＭＣ１−Ｒ発現は、このレセプターが黒色メラニン色素の合成を調節しているメラニン形成細胞に局限される。２つの小規模臨床試験は、広域スペクトルのメラノコルチンアゴニストが、色素沈着を誘発し、限定的な副作用を有することを示す。この所望の化合物は、短い半減期を有し、局所適用される。用途としては、皮膚癌の予防、ＵＶなしでの日焼け、日焼け止め、およびチロシナーゼ陽性白皮症のような色素沈着障害の処置が挙げられる。
【００１０】
脂肪蓄積シグナル伝達および摂食の調節におけるメラノコルチンレセプターの役割は、近年、総説されている（Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：６６１−６６９、２０００年）。エネルギー恒常性におけるＭＣ４レセプターおよびＭＣ３レセプターの個々の役割については、有効かつ特異的なＭＣ４アゴニストおよびＭＣ３アゴニストがないことに起因して、直接的な実験的証拠はまだ報告されていない。げっ歯類動物およびサルにおける、環状側鎖ラクタム修飾ペプチドＭＴ−ＩＩのような合成の非選択的なＭＣ３−ＲアゴニストおよびＭＣ４−Ｒアゴニストの中枢内投与は、摂食を抑制し、エネルギー消費を刺激して、脂肪蓄積の低下をもたらす（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：２５８６−２５９２、２００１年）。逆に、ＭＣ４レセプターの選択的なペプチドアンタゴニストは、摂食を刺激して体重増加をもたらし、アゴニスト誘導性の摂食阻害の主な効果は、ＭＣ４−Ｒレセプター活性によって媒介されることを示唆する（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０５：２５−３２、２０００年）。選択的な低分子ＭＣ４−Ｒアンタゴニストはまた、悪液質の動物モデルにおいて摂食を刺激する。
【００１１】
ＭＣ４レセプターを欠損する遺伝子修飾動物は、過食でありかつ肥満である（Ｃｅｌｌ、８８：１３１−１４１、１９９７年）。メラノコルチン４レセプターを欠損するヒトでは、著しい過食がみられ、正常な同胞と比べて体重が増加する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．２０：１１１−１１４、１９９８年）。さらに、機能的なＭＣ３レセプターを欠損するマウスを用いた研究は、このレセプターのアゴニストの刺激はまた、エネルギー恒常性、摂食効率、代謝および体重の制御において役割を果たし得ることを示唆する（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：３５１８−３５２１、２０００年）。従って、ＭＣ４−ＲアゴニストおよびＭＣ３−Ｒアゴニストは、肥満の制御および糖尿病を含む関連障害の処置において有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、この分野では著しい進歩が遂げられているが、それでもなお、当該分野ではＭＣレセプターのリガンド、より具体的には、このようなレセプターに対するアゴニストおよび／またはアンタゴニスト（特に低分子のアゴニストおよび／またはアンタゴニスト）の必要が存在する。また、これらのリガンドを含有する薬学的組成物、およびＭＣレセプター関連の症状を処置するためのこれらの使用に関連する方法の必要も、存在する。本発明は、これらの必要を満たし、かつ、他の関連の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
簡単に言えば、本発明は、メラノコルチン（ＭＣ）レセプターリガンドとして機能する化合物に関する。これに関連して、「リガンド」という用語は、１種以上のＭＣレセプターと結合し、または複合体を形成するか、あるいは相互作用する分子を意味する。本発明はまた、薬学的に受容可能な１種以上のキャリアと共に１種以上のこのような化合物を含有する組成物、およびＭＣレセプター関連の症状または障害を処置するための方法に関する。
【００１４】
１つの実施形態において、本発明は、以下の構造（Ｉ）：
【００１５】
【化５】
2005534632.tif 000003
（但し、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、ｑ、ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は本明細書中に定義した通りである）を有する化合物（その立体異性体、プロドラッグならびに薬学的に受容可能な塩を含む）に関する。
【００１６】
本発明の化合物は、広範囲の治療用途に対する有用性を有し、摂食障害、肥満、炎症、疼痛、皮膚障害、皮膚および毛髪の着色、性機能障害、眼乾燥症、ざ瘡および／またはクッシング病を含む（但し、これらに限定されるものではない）障害または疾病の処置に用いられ得る。このような障害または疾病を処置する代表的な方法としては、これを必要とする動物（本明細書中では、ヒトを含めて「患者」ともいう）に対し、本発明の化合物の有効量を、好ましくは薬学的組成物の形態で投与することを包含する。本化合物は、アンタゴニストでもアゴニストでもよく、あるいは特定のメラノコルチンレセプターを刺激すると同時に別のメラノコルチンレセプターを機能的に遮断してもよい。従って、別の実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアと共に本発明の１種以上の化合物を含有する薬学的組成物を開示する。
【００１７】
一実施形態では、本発明の化合物は、１種以上のＭＣレセプターに対するアゴニストであり、メラノコルチンレセプターアゴニストが有効な医学的症状に有用である。例えば、本発明の化合物は、ＭＣ４−Ｒに特異的なアゴニストとして、あるいはＭＣ３−Ｒに特異的なアゴニストとして利用され得る。あるいは、このアゴニストは、ＭＣ３およびＭＣ４レセプターに対する混合された活性を有し得、これらのレセプターのうちの１つのアンタゴニストとして機能し得る。これに関連して、本発明の化合物は、肥満、勃起および／または性障害、あるいは糖尿病の処置に用いられ得る。
【００１８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＭＣ３−ＲレセプターまたはＭＣ４−Ｒレセプターのいずれか一方に対するアンタゴニストとして寄与し得る。このようなアンタゴニストは、特に癌、エイズ、成長障害症候群、ならびに加齢および老化に伴う病気に関連する悪液質または消耗病の処置において、有用な治療効果を有する。さらに特定の実施形態において、これらの化合物は、癌、エイズ、成長障害症候群、ならびに加齢および老化に伴う病気に関連する悪液質あるいは消耗病の処置のためのＭＣ４−Ｒアンタゴニストである。
【００１９】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明ならびに添付の図面を参照することにより明らかとなる。そのために、特定の特許その他の文献を本明細書中に引用して本発明の種々の局面をさらに詳細に説明している。これらの各文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
上述のように、一実施形態において、本発明は、一般的に以下の構造（Ｉ）：
【００２１】
【化６】
2005534632.tif 000004
を有する化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、
ｑは、１または２であり；
ｒは１、２または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立してＣＨまたはＮであり、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ未満がＮであって、但し、さらにＹＩ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つがＮである場合、Ｙ１およびＹ３がＮであるか、またはＹ２およびＹ４がＮであるかのどちらかであり；
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）−、Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＯ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＮＲ６ｃ−または−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、または置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、または置換ヘテロ環アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、必要に応じて存在する環置換基であり、１つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり；
但し、ｒが１である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの全てが水素であることはない。
【００２２】
本明細書中において使用される場合、上記用語は以下の意味を有する：
「アルキル」は１個から１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝、非環状または環状、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味し、用語「低級アルキル」はアルキルと同じ意味を有するが１個から６個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロヘキシルなどが挙げられ；不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２シクロヘキセニルなどが挙げられる。本明細書中において、環状アルキルはまた「同素環（ｈｏｍｏｃｙｃｌｅ）」または「同素環（ｈｏｍｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」とも言い、同素環がベンゼン環と縮合した二環式環を含む。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」という）。代表的な直鎖および分枝アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ、代表的な直鎖および分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００２３】
「アリール」とは、フェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環機能基を意味する。
【００２４】
「アリールアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル水素原子をアリール機能基で置換したアルキルを意味し、例えば、ベンジル（すなわち、−ＣＨ２フェニル）、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２などである。
【００２５】
「ヘテロアリール」とは、５員から１０員の芳香族ヘテロ環を意味し、このヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、そして少なくとも１つの炭素原子を含有し、単環式環系および二環式環系を含む。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、インダゾリルおよびキナゾリニルである。
【００２６】
「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル水素原子をヘテロアリール機能基で置換したアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなどである。
【００２７】
「ヘテロ環」（本明細書中で「ヘテロ環式環」ともいう）とは、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された１個から４個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式または７員〜１０員の二環式のヘテロ環を意味し、窒素ヘテロ原子および硫黄へテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。また、このヘテロ環は、上記のヘテロ環のいずれかにベンゼン環が縮合した二環式環を含む。このヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介した結合を行い得る。ヘテロ環は、前記で定義したヘテロアリールを含む。従って、ヘテロ環としては、上で列挙したヘテロアリールに加えて、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピロリジンジオニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタノニル、チエタニル、チエタノニル、チエタンエジノイル、チエタンエチリノニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロチオフェニルＳオキシド、テトラヒドロチオフェニルＳジオキシド、ピリジノニル、ピペリジノニル、ホモピペリジニル、ホモピペリジノニル、イミダゾリニル、イミダゾロニル、ピラゾリニル、ピラゾリノニル、オキサゾリニル、オキサゾリノニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリノニル、チアゾリニル、チアゾリノニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリノニル、モルフォリノニル、１，４−チアジナニル、１，４−チアジナノニル、１，４−チアジナン−ジオニル、１，４−チアジナン−トリオニル、ピリミジノニル、テトラヒドロ−１，３−ジアジノニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジノニル、テトラヒドロ−１，３−チアジナノニル、ヘキサヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジノニル、テトラヒドロ−１，２−オキサジニル、テトラヒドロ−１，２−オキサジノニル、１，２−チアジナン−ジオニル、１，２−チアジナン−トリオニル、１，２−ジアゼピニル、１，２−ジアゼピノニル、１，２−オキサゼピニル、１，２−オキサゼピノニル、１，２−チアゼピニル、１，２−チアゼピノニル、１，３−ジアゼピニル、１，３−ジアゼピノニル、１，３−オキサゼピニル、１，３−オキサゼピノニル、１，３−チアゼピニル、１，３−チアゼピノニル、ホモピペラジニル、ホモピペラジノニル、ホモモルフォリニル、ホモモルフォリノニル、ホモチアゼピン、ホモチアゼピノニル、ホモチアゼピンジオニル、ホモチアゼピントリノニルなどが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロ環アルキル」とは、ヘテロ環で置換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキル（例えば、−ＣＨ２モルホリニルなど）を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子を置換基で置換した、任意の上記の基（すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキル）を意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２個の水素原子が置換される。置換される場合、本発明の文脈内にある「置換基」としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、スルホニルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、置換ヘテロ環アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、＝ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２が挙げられ、ここで、ＲａおよびＲｂは同一であるかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、または置換ヘテロ環アルキルである。
【００３０】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３１】
「ハロアルキル」とは、少なくとも１つの水素原子をハロゲンで置換したアルキルを意味し、例えば、トリフルオロメチルなどである。
【００３２】
「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合されたアルキル機能基（すなわち、−Ｏ−アルキル）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシなどである。
【００３３】
「チオアルキル」とは、スルホニル架橋を介して結合されたアルキル機能基（すなわち、−Ｓ−アルキル）を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオなどである。
【００３４】
「スルホニルアルキル」とは、スルホニル架橋を介して結合されたアルキル機能基（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【００３５】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」とは、窒素架橋を介して結合された、それぞれ１つまたは２つのアルキル機能基（即ち、−Ｎ−アルキル）を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどである。
【００３６】
「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１つの水酸基で置換されたアルキルを意味する。
【００３７】
さらに、上記の基（すなわち、ｑ、ｒ、Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ａｒ、Ｘ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ（ネガティブな但し書によって除去された特定の実施形態の除外を有する））の各組み合わせおよび全ての組み合わせは、本発明によって明確に開示され、包含されることが、理解されるべきである。
【００３８】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ｑが１である場合構造（ＩＩ）を有し、ｑが２である場合構造（ＩＩＩ）を有する：
【００３９】
【化７】
2005534632.tif 000005
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が各々ＣＨである場合、構造（ＩＶ）を有する：
【００４０】
【化８】
2005534632.tif 000006
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つがＮ（残りはＣＨ）である場合、構造（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）を有する：
【００４１】
【化９】
2005534632.tif 000007
【００４２】
【化１０】
2005534632.tif 000008
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つがＮ（残りはＣＨ）である場合、構造（ＩＸ）または（Ｘ）を有する：
【００４３】
【化１１】
2005534632.tif 000009
なおさらなる実施形態において、Ｘはアミド結合（「−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）−」）であり、本発明の化合物は構造（ＸＩ）を有する。一方、なおさらなる実施形態において、Ａｒは、構造（ＸＩＩ）によって表されるように、例えば、ハロゲンで置換される：
【００４４】
【化１２】
2005534632.tif 000010
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、ｒが１である場合以下の構造（ＸＩＩＩ）を有し、ｒが２である場合以下の構造（ＸＩＶ）を有する：
【００４５】
【化１３】
2005534632.tif 000011
さらに別の実施形態において、Ｒｌおよび／またはＲ２は、アミド結合を介して窒素原子と結合せず、すなわち、Ｒ１および／またはＲ２は、カルボニル（窒素原子と一緒なった場合「Ｃ（＝Ｏ）Ｎ」結合を形成する）を介して窒素原子に結合しない。Ｒ１およびＲ２の１つまたは両方が置換アルキルである（ここで、窒素原子と結合した炭素原子は、オキソ（すなわち、＝Ｏ）で置換される）場合、このような結合が形成され得る。従って、この実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する化合物を含まない：
【００４６】
【化１４】
2005534632.tif 000012
ここで、
【００４７】
【化１５】
2005534632.tif 000013
は、構造（Ｉ）の残りの部分を表す。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態において、構造（ＸＶ）および構造（ＸＶＩ）を有する化合物によって表されるように、Ｒ６ａがアルキルまたは置換アルキルである場合、Ｘは−Ｎ（Ｒ６ａ）−である：
【００４９】
【化１６】
2005534632.tif 000014
なおさらなる実施形態において、Ｘは結合であり、そして本発明の化合物は、以下の構造（ＸＶＩＩ）を有する：
【００５０】
【化１７】
2005534632.tif 000015
構造（ＸＶＩＩ）のさらに特定の実施形態において、構造（ＸＶＩＩＩ）および構造（ＸＩＸ）を有する化合物によって表されるように、Ｒ５はヘテロ環または置換ヘテロ環である：
【００５１】
【化１８】
2005534632.tif 000016
構造（ＸＶＩＩ）の別のより特定の実施形態において、Ｒ５は水素であり、そして本発明の化合物は、構造（ＸＸ）を有する：
【００５２】
【化１９】
2005534632.tif 000017
別の実施形態において、Ｘは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６ａ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ６ｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ここで、Ｒ６ａは、以下の構造（ＸＸＩ）〜構造（ＸＶＩＩ）によって表されるように、アルキルまたは置換アルキルである：
【００５３】
【化２０】
2005534632.tif 000018
【００５４】
【化２１】
2005534632.tif 000019
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例でより詳細に記載する方法を含め、公知の有機的合成技術によって調製され得る（いくつかの場合において、略語の目的のＮのように、ＮＨは簡単に示される）。本発明の化合物は、液相または固相化学反応を利用する多くの集中的方法および連続的方法の両方によって合成され得る。
【００５５】
（反応スキーム１）
【００５６】
【化２２】
2005534632.tif 000020
１ａに例示したように、シアノ基およびＮＨ２基で直接置換された芳香族基「Ａ」（すなわち、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つまたは両方で必要に応じて置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル）は、塩基性条件下において、保護ビス（２−クロロエチル）アミンで反応し、１ｂを生成し得る。多１ｂの還元は、中間体１Ｃを生成し、この１Ｃは、種々の方法でさらに反応して、数の第２または第３アミン１ｄを形成し得る。１ｄを得るために使用される試薬は、アルデヒド、ケトン、アルキルおよびアリールハロゲン化物であり得るが、これらに限定されない。この試薬がケト化合物である場合、
酢酸のような酸触媒の存在下または非存在下において、溶媒（例えば、ジクロロエタン）中で還元剤（例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム）を用いた１Ｃの還元的アミノ化（０〜１００℃で１〜２４時間）により、１ｄを生じる。ハロゲン化物の添加は、１ｄを得るために、トリエチルアミンのような塩基条件で使用され得る。ハロゲン化物の添加および／または還元的アミノ化の組み合わせもまた、使用され得る。次いで、ｌｄを脱保護し、１ｅを得た。
【００５７】
（反応スキーム２）
【００５８】
【化２３】
2005534632.tif 000021
２ａに例示されるように、ハロゲン（例えば、フッ素）およびケトンによって直接置換された芳香族基は、溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミド）中の塩基条件（例えば、炭酸カリウム）下において２ｂと反応（２５〜１５０℃で１〜２４時間）し、２ｃを生成し得る。次いで、２ｃを脱保護して２ｄを得、そして、種々のＲ−ハロゲン化物と混合して２ｅを得る。酢酸のような酸触媒の存在下または非存在下において、溶媒（例えば、ジクロロエタン）中でトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような還元剤を用い、適切なアミンでの２ｅの還元的アミノ化（０〜１００℃で１〜２４時間）により、２ｆを得る。
【００５９】
（反応スキーム３）
【００６０】
【化２４】
2005534632.tif 000022
酢酸のような酸触媒の存在下または非存在下において、溶媒（例えば、ジクロロエタン）中でトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような還元剤を用い、適切なアミンでの２ｃの還元的アミノ化（０〜１００℃で１〜２４時間）により、３ａを得る。Ｒ１および／またはＲ２が水素である場合、３ａはさらに、アルキルもしくはアリールハロゲン化物のいずれかと反応し得るか、または還元的アミノ化を受け得る。３ａを脱保護し、３ｂを生じ得る。
【００６１】
（反応スキーム４）
【００６２】
【化２５】
2005534632.tif 000023
トリエチルアミンのような塩基の存在下において、酸ハロゲン化物を化合物２ｄに添加し、４ａを得る。Ｒがアルコール保護基である場合、４ａはさらに、求電子試薬と反応し得る。エーテル誘導体４ｂは、１〜７２時間の間、２５〜１００℃の温度で、不活性な有機溶媒（例えば、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＳＯ）中で、脱保護４ａのハロゲン化アルキルおよび塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム）での処理によって調製され得る。また、脱保護４ａをアルキルエステルＲ５ＣＯＯ（アルキル）のようなエステルと反応させ、４ｃを生じ得る。塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）を有する塩化メチレン中での、４ａのメシルまたは塩化トシルでの処理（０〜１００℃で１〜２４時間）後、ＤＭＦまたはトルエンのような溶媒中のアミンと反応（２５〜１００℃で０．５〜１２時間）することにより、４ｄを得る。
【００６３】
化合物１ｅまたは化合物３ｂを化合物２ｄで置換して、同一の合成経路に従い得る。
【００６４】
（反応スキーム５）
【００６５】
【化２６】
2005534632.tif 000024
トリエチルアミンのような塩基の存在下において、２−ブロモ塩化エタノールを化合物２ｄに添加し、５ａを生じる。５ａをチオールのような求核試薬と反応させ、５ｂを得る。
【００６６】
化合物１ｅまたは化合物３ｂを化合物２ｄで置換して、同一の合成経路に従い得る。
【００６７】
（反応スキーム６）
【００６８】
【化２７】
2005534632.tif 000025
トリエチルアミンのような塩基の存在下において、塩化メチレンのような不活性溶媒中で酸塩化物を化合物２ｄに添加し、６ａを生じる。
【００６９】
化合物１ｅまたは化合物３ｂを化合物２ｄで置換し、同一の合成経路に従い得る。
【００７０】
（反応スキーム７）
【００７１】
【化２８】
2005534632.tif 000026
ピペラジンまたは保護ピペラジンを適切なハロゲン化化合物でアルキル化して化合物７ａを生じ得、これを、反応スキーム４、５、６で使用されるような種々の試薬を用いて反応させ、化合物７ｂを生じ得る。
【００７２】
（反応スキーム８）
【００７３】
【化２９】
2005534632.tif 000027
標準結合条件下において、化合物８ａを酸と反応させ、８ｂを得た。ＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような塩基の存在下において８ｂを鹸化し、８ｃを得る。次いで、標準ペプチド結合手順を用いて、８ｃを２ｂと結合させ、８ｅを得る。次いで、溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミド）中の炭酸カリウムのような塩基条件下で、８ｅを脱保護して２ａと反応させ（２５〜１５０℃で１〜２４時間）、８ｆを得る。酢酸のような酸触媒の存在下または非存在下において、溶媒（例えば、ジクロロエタン）中でトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような還元剤を用い、適切なアミンでの８ｆの還元的アミノ化（０〜１００℃で１〜２４時間）により、８ｇを得る。
【００７４】
標準ペプチド結合手順を用いて、８ｃを、同様に２ｄ、３ｂまたは７ａおよび１ｅと結合させ、それぞれ、８ｆ、８ｇおよび８ｈを得る。
【００７５】
（反応スキーム９）
【００７６】
【化３０】
2005534632.tif 000028
従来のペプチド結合方法を用いて、化合物９ａを２ｂと反応させ、化合物９ｂを生じる。次いで、ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で炭酸カリウムのような塩基条件下で、９ｂを脱保護して化合物２ａと反応させ、９ｃを生じる（２５〜１５０℃で１〜２４時間）。必要に応じて酢酸のような酸触媒の存在下において、ジクロロエタンのような溶媒中でトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような還元剤を用い、適切なアミンでの９ｃの還元的アミノ化（０〜１００℃で１〜２４時間）により、９ｄを生じる。その後、クロロホルムまたはベンゼンなどの溶媒中で、エステル９ｄは、アルコールＲ５−ＯＨでエステル交換されるか、または置換アミンＨＮＲ１Ｒ２およびトリエチルアルミニウムのようなＬｗｉｓ酸と反応して、０〜１００℃で１〜２４時間後に、アミドを生じ得る。
【００７７】
（反応スキーム１０）
【００７８】
【化３１】
2005534632.tif 000029
トリエチルアミンのような塩基条件で化合物１０ａを２ｂと反応させ、アミド化合物１０ｂを生じる。次いで、１０ｂを脱保護し、ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で炭酸カリウムのような塩基条件下で２ａと反応させ（２５〜１５０℃で１〜２４時間）、１０ｃを得る。必要に応じて酢酸のような酸触媒の存在下において、ジクロロエタンのような溶媒中でトリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの還元剤を用い、適切なアミンでの１０ｃの還元的アミノ化（０〜１００℃で１〜２４時間）により、１０ｄを生じる。
【００７９】
（反応スキーム１１）
【００８０】
【化３２】
2005534632.tif 000030
トリエチルアミンのような塩基条件で化合物１１ａを２ｂと反応させ、アミド化合物１１ｂを得る。次いで、１１ｂを脱保護し、ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で炭酸カリウムのような塩基条件下で、２ａと反応（２５〜１５０℃で１〜２４時間）させ１１ｃを得る。必要に応じて酢酸のような酸触媒の存在下において、ジクロロエタンのような溶媒中でトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような還元剤を用いて、適切なアミンでの１１ｃの還元的アミノ化（０〜１００℃で１〜２４時間）により、１１ｄを得る。
【００８１】
（反応スキーム１２）
【００８２】
【化３３】
2005534632.tif 000031
シアノ基および塩素のようなハロゲンによって直接置換された芳香族基Ａ（１２ａ）は、標準条件を用いて、ヨウ化メチルマグネシウムのようなＲ３ＭｇＸでのグリニャール反応を受け、１２ｂを生じ得る。次いで、ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で炭酸カリウムのような塩基条件下で、１２ｂを２ｂと反応させ（０〜１００℃で１〜２４時間）、２ｃを生じ得る。
【００８３】
（反応スキーム１３）
【００８４】
【化３４】
2005534632.tif 000032
塩基媒体中でエステル１３ａを塩化スルホニルと反応させ１３ｂを得る。ＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような塩基の存在下で、１３ｂを鹸化し、１３ｃを得る。次いで、標準ペプチド結合手順を用いて、１３ｃを２ｂに結合させる。次いで、ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で炭酸カリウムのような塩基条件下で、生成物１３ｅを、２５〜１５０℃で１〜２４時間、脱保護し、化合物２ａと反応させ、１３ｆを得る。必要に応じて酢酸のような酸触媒の存在下において、ジクロロエタンのような溶媒中でトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような還元剤を用い、適切なアミンでの１３ｆの還元的アミノ化（０〜１００℃で１〜２４時間）により、１３ｇを得る。標準ペプチド結合手順を用いて、同様に１３ｃを２ｄ、３ｂおよび１ｅと結合させ、それぞれ１３ｆ、１３ｇおよび１３ｈを得る。
【００８５】
（反応スキーム１４）
【００８６】
【化３５】
2005534632.tif 000033
保護アミン１４ａ（例えば、ＰがＢｏｃの場合）は、ハロゲン化アルキルのような適切な化合物と共にアルキル化される。今回のスキームにおいて、この試薬は、化合物１４ｂを生じる置換ブロモケタールである。保護カルボン酸の添加は、１４ｃを生じる。酢酸アンモニウムのような適切な試薬を用いた環化は、置換または非置換のイミダゾール化合物１４ｄを生じ、これは、酸条件下で脱保護され得る。この反応スキームにおいて、および以下の反応スキームにおいて、Ｒは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、そして上に定義されるような置換基を表す。
【００８７】
（反応スキーム１５）
【００８８】
【化３６】
2005534632.tif 000034
保護アミン１５ａおよびチオカルボニルジイミダゾールは、チオイソシアン酸１５ｂを生じる。適切なヒドラジドを用いた反応は、化合物１５ｃを生じる。塩基存在下における１５ｃおよびハロゲン化アルキルは、置換トリアゾール１５ｄを生じ、これは、酸条件下で脱保護され得る。
【００８９】
（反応スキーム１６）
【００９０】
【化３７】
2005534632.tif 000035
保護アミン１６ａおよびアミジンは、化合物１６ｂを生じる。アセトアセテートを用いた反応は、環化した生成物１６ｃおよび１６ｄを生じる。Ｂｏｃ基は、酸条件下で脱保護され得る。
【００９１】
（反応スキーム１７）
【００９２】
【化３８】
2005534632.tif 000036
ブロモ化合物１７ａおよび適切なヘテロ環（置換ヘテロ環を含む）または化合物を含むアミンは、塩基存在下で化合物１７ｂを形成する。塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸または塩化メチレン中のＨＣｌを用いた処理は、Ｂｏｃ保護基を除去する。
【００９３】
（反応スキーム１８）
【００９４】
【化３９】
2005534632.tif 000037
保護アミン１８ａおよびカルボニルジイミダゾールは、イソシアン酸１８ｂを生じる。ヒドラジドを用いた反応は化合物１８ｃを生じ、これは、塩基条件下において環化し、１８ｄ（酸条件下において脱保護され得る）を生じる。
【００９５】
本発明の代表的な化合物としては、以下が挙げられる：
１−［２Ｒ−アミノアセトアミド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−アミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−アセトアミド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−アセトアミド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−アミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−ジメチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（３−アミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（３−メチルアミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（３−ジメチルアミノプロピオンアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチルアミノ）エチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−ジメチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチル）ブチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチルアミノ）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−ジメチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（１−ピペラジニルカルボキサミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボキサミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（４−エチル−１−ピペラジニルカルボキサミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（４−イソプロピル−１−ピペラジニルカルボキサミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボキサミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−｛２Ｒ−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニルカルボキサミド］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−｛２Ｒ−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニルカルボキサミド］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル｝−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−ピペラジニルカルボキサミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−ピペリジニルカルボニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（３−ピペリジニルカルボニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（４−ピペリジニルカルボニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−２Ｒ−メチル−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−２Ｓ−メチル−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−２Ｒ−ヒドロキシメチル−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−２Ｓ−ヒドロキシメチル−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（４−ブロモフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２−メチル−４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（１−ナフチル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（２−メチルアミノアセトアミド）−３−（２−ナフチル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（２−メトキシフェニルエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（２−フルオロフェンチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（２−チオフェンチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−（メトキシエチルアミノ）エチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−ビス（メトキシエチル）アミノエチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−２−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−メチルアミノ−２−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−エチルアミノ−２−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−ヒドロキシエチルアミノ−２−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノエチルアミノ−２−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［２−メチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［２−エチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［２−イソプロピル−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−メチルアミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［２−ビス（２−ピリジル）アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−メチルアミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−エチルアミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノエチルアミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−クロロフェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−ブロモフェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（２−チオフェニル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（３−チオフェニル）フェニル｝ピペラジン；
１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（２−クロロピリジル）フェニル｝ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−シアノエチル］アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−クロロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−３−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−５−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２Ｒ−（２−メトキシエチルアミノ）エチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２Ｓ−（２−メトキシエチルアミノ）エチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−アミノ−３−メチルブチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−アミノ−３−メチルブチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−クロロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−メチルアミノ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−ジメチルアミノ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−２−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチルアミノ−３−メチルブチル）−６−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−エチルアミノ−３−メチルブチル）−６−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノカルボニルメチルアミノ−３−メチルブチル）−６−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−ヒドロキシエチルアミノ−３−メチルブチル）−６−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノエチルアミノ−３−メチルブチル）−６−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチルアミノエチルアミノ−３−メチルブチル）−６−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−ジメチルアミノエチルアミノ−３−メチルブチル）−６−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノプロピルアミノ−３−メチルブチル）−６−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチルアミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−エチルアミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノカルボニルメチルアミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−ヒドロキシエチルアミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノエチルアミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチルアミノエチルアミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−ジメチルアミノエチルアミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノプロピルアミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（２−シアノエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−クロロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−３−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−５−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２Ｒ−（２−メトキシエチルアミノ）エチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２Ｓ−（２−メトキシエチルアミノ）エチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−アミノ−３−メチルブチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−アミノ−３−メチルブチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−クロロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（２−シアノエチルアミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−クロロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−３−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−５−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２Ｒ−（２−メトキシエチルアミノ）エチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２Ｓ−（２−メトキシエチルアミノ）エチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−アミノ−３−メチルブチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−アミノ−３−メチルブチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−クロロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−メチル−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−エチル−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−ヒドロキシエチル−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−アミノエチル−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−メチルアミノエチル−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−ジメチルアミノエチル−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（２−シアノエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−クロロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−３−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル−５−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２Ｒ−（２−メトキシエチルアミノ）エチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２Ｓ−（２−メトキシエチルアミノ）エチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｒ−アミノ−３−メチルブチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１Ｓ−アミノ−３−メチルブチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４クロロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−４−エチル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−４−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−４−アミノエチル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−４−メチルアミノエチル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−４−ジメチルアミノエチル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（１−ピロロリル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（１−イミダゾリル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（１−トリアゾリル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−トリアゾリル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（１−ピロロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−モルホリニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−チアジナニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（３−オキソ−４−チアジナニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（１，１−ジオキソ−４−チアジナニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（１，１，３−トリオキソ−４−チアジナニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（１−ピペリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピリジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−１−ピリミジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（６−オキソ−１−ピリミジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−オキソ−１，３−オキサジン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−オキソ−１，３−チアジン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−オキソ−１，３−ジアジン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−ホモピペリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−ホモモルフォリニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−ホモチアジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（４−ホモピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（３−オキソ−４−ホモピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（３−オキソ−４−ホモモルフォリニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（３−オキソ−４−ホモチアジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（３−オキソ−４−ホモピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（５−オキソ−４−ホモピペリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（５−オキソ−４−ホモモルフォリニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（５−オキソ−４−ホモチアジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（５−オキソ−４−ホモピペラジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−オキサゼピニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−チアゼピニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（２−オキソ−３−ジアゼピニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（Ｎ−メチル−２−ジメチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２Ｒ−（Ｎ−エチル−２−ジメチルアミノアセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチルフェニル］ピペラジン；
１−［２−（Ｎ−アセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−［２−（Ｎ−エチル−アセトアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−｛２−［１−アミノ−３−メチルブチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
本発明の化合物は、概して遊離酸あるいは遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形態で用いられ得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法で調製され得、有機酸または無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。塩基付加塩には、カルボン酸塩アニオンと形成する塩が含まれ、そしてアルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるような有機カチオンおよび無機カチオンと形成される塩が含まれる。従って、構造（Ｉ）の「薬学的に受容可能な塩」という用語は、ありとあらゆる受容可能な塩の形態を含むことを意図する。
【００９６】
さらに、プロドラッグも本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、患者に投与された時、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、任意の共有結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾し、慣用的操作によってであれ、インビボにおいてであれ、その修飾が切断されて親化合物を生じるように調製される。プロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物で、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、患者に投与した時に切断されてこのヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合されている化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表的な例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる（但し、これらに限定されるものではない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルを用い得る。
【００９７】
立体異性体に関して言えば、構造（Ｉ）の化合物はキラル中心を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々にエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。全てのこのような異性体形態（それらの混合物を含む）は、本発明内に含まれる。また、構造（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体を生じ得る軸性キラリティーを有し得る。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態の幾つかは、多形体として存在し得、これらは本発明に含まれる。加えて、構造（Ｉ）の化合物の幾つかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００９８】
本発明の化合物は、この分野で公知の技術によって、これらのＭＣレセプターへの結合能について評価し得る。例えば、個々のメラノコルチンレセプターサブタイプを発現する細胞からのヨード化ペプチドリガンド、通常は［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨの置換をモニターすることにより、化合物のＭＣレセプター結合を評価し得る。この目的のために、所望のメラノコルチンレセプターを発現する細胞を９６ウェルマイクロタイタープリマリア被覆プレートに、１ウェル当り５０，０００個の細胞の密度で接種し、５％ＣＯ２中３７℃のインキュベーションにより一晩付着させた。試験化合物のストック用液を、［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（１０５ｃｐｍ／ｍｌ）を含有する結合緩衝液（Ｄ−ＭＥＭ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）で連続希釈する。コントロールとして冷ＮＤＰ−α−ＭＳＨを含める。細胞を各試験化合物濃度の５０μｌと共に室温で１時間インキュベートする。２５０μｌの冷やした結合緩衝液で細胞を２度静かに洗い、次に５０μｌの０．５Ｍ  ＮａＯＨを加えて室温で２０分間細胞を溶解させる。タンパク質濃度をブラドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）アッセイにより測定し、溶解物を液体シンチレーションスペクトロメトリーによってカウントする。各濃度の試験化合物を、３回評価する。ＩＣ５０値は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）のような適切なソフトウェアを用いたデータ分析により決定し、データは、試験化合物濃度の対数値に対する（タンパク質濃度に正規化した）放射能標識ＮＤＰ−ＭＳＨ結合のカウントとしてプロットする。
【００９９】
さらに、レセプター活性化の機能アッセイは、ＭＣレセプターについてそのＧｓタンパク質へのカップリングに基づき規定されている。ＰＯＭＣペプチドに反応して、ＭＣレセプターはＧｓに結合し、アデニリルシクラーゼを活性化してｃＡＭＰの産生を増加させる。メラノコルチンレセプター活性は、個々のメラノコルチンレセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞において、ｃＡＭＰレベルを直接測定することにより、あるいは、活性化が細胞内ｃＡＭＰレベルに依存しているリポーター遺伝子によって測定され得る。例えば、所望のＭＣレセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープリマリア被覆プレートに、１ウェル当り５０，０００個の細胞の密度で接種し、５％ＣＯ２中３７℃のインキュベーションにより一晩付着させた。試験化合物は、Ｄ−ＭＥＭ培地および０．１ｍＭイソブチルメチルキサンチンからなるアッセイ緩衝液中で希釈し、コントロールアゴニストα−ＭＳＨと共に一定範囲の濃度についてアゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を評価する。アッセイの時点で、培地を各ウェルから除去して、３７℃で３０分間、試験化合物あるいはα−ＭＳＨで置換する。細胞を、冷やした１００％エタノールの等量を加えて収集し、そしてウェル表面から掻き取る。細胞溶解物を８０００×ｇで遠心分離し、上清を回収して真空乾燥する。上清は、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）社製バイオトラック（Ｂｉｏｔｒａｋ）のような酵素結合イムノアッセイを用いてｃＡＭＰを評価する。ＥＣ５０値は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）のような適切なソフトウェアを用いたデータ分析により決定し、データは、化合物濃度の対数値に対するｃＡＭＰ産生としてプロットする。
【０１００】
上述のように、本発明の化合物は、１種以上のＭＣレセプターに対しリガンドとして作用するので、これらと関連した種々の状態または障害の治療に有用である。このように、これらのリガンドはＭＣレセプターの活性を変化させたり調節したりして機能し、これにより、このレセプターに関連した状態または障害の処置が施される。この点に関しては、本発明の化合物は、広範な治療的用途に有用であり、摂食障害、悪液質、肥満、糖尿病、代謝性障害、炎症、痛み、皮膚障害、皮膚および毛髪の着色、男性および女性の性機能障害、勃起障害、乾燥眼、ざ瘡および／またはクッシング病を含む（但し、これらに限定されるものではない）障害あるいは疾病の処置に用いられ得る。
【０１０１】
本発明の化合物は、性的刺激、ペニス勃起、あるいは性欲を変更する薬剤（例えば、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、ヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）または他の薬剤）との併用療法にもまた、用いられ得る。摂食量、食欲または代謝を変更する薬剤との併用療法もまた、本発明の範囲に含まれる。このような薬剤としては、他のＭＣレセプターリガンドであるレプチン、ＮＰＹ、メラニン濃縮ホルモン、セロトニンあるいはＢ３アドレナリン作動性レセプターのリガンドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
別の実施形態では、１種以上の本発明の化合物を含有する薬学的組成物が開示される。投与目的のために、本発明の化合物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、構造（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。この化合物は、目的とする特定の障害の処置に有効であり、好ましくは患者に対する毒性が許容できる量で組成物中に存在する。代表的には、この薬学的組成物は、本発明の化合物を、投与経路に応じて１投薬量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より代表的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の量で含み得る。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定され得る。
【０１０３】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は当業者によく知られている。液体溶液として処方される組成物において、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は生理食塩水および滅菌水を含み、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の通常の添加剤を含み得る。この組成物は、本発明の化合物に加えて分散剤、界面活性剤、結合剤および滑剤を含有する、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、または錠剤としてもまた、処方され得る。さらに、当業者は、適切な手段で、そして「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ  １９９０年に開示されるような慣例に従って、本化合物を処方し得る。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、ＭＣレセプターに関連した状態を処置する方法を提供する。このような方法には、温血動物に、この状態を処置するために十分な量の本発明の化合物を投与することが包含される。この文脈において、「処置する」とは、予防的投与を含む。このような方法には、好ましくは上述の薬学的組成物の形態で、本発明の化合物の全身投与を行うことが包含される。本明細書中で使用される場合、全身投与は、経口投与方法および非経口投与方法を含む。経口投与について、適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの組成物は、嬌味嬌臭剤、保存剤、懸濁化剤、濃稠化剤および乳化剤ならびにその他の薬学的に受容可能な添加剤もまた、含み得る。非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与について、本発明の化合物は、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤およびその他の注射用水溶液において通常用いられる添加剤を含有し得る注射用水溶液として調製され得る。
【０１０５】
以下の実施例は、限定ではなく、例示を目的として提供される。
【実施例】
【０１０６】
（分析用ＨＰＬＣカラムおよび勾配）
分析用ＨＰＬＣカラムはＢＨＫラボラトリーズ（ＢＨＫ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製ＯＤＳ／０／１３  ３０×７５ｍｍ、５μｍ、１２０Ａを用いた；標準勾配は、１ｍＬ／分、水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで２分間、次いで９０％ＣＨ３ＣＮで１分間であった。一定パーセンテージの０．１％のＴＦＡを添加した。
【０１０７】
（分取用ＨＰＬＣカラム）
ＹＭＣ  ＡＱ、５μｍ、１２０  Ａ２０、２０×５０ｍｍカートリッジ
（分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ）
ＨＰ  １１００シリーズ：自動サンプル採取器、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）を備える；
ＨＰＬＣカラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＱ、Ｓ−５、５μ、２．０×５０ｍｍカートリッジ；
ＨＰＬＣ勾配：１．５ｍＬ／分、水中１０％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリルで２．５分間、９０％で１分間維持。
【０１０８】
（分取用ＨＰＬＣ−ＭＳ）
Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５自動サンプル採取機／画分収集器、ＵＶ検出器およびＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  Ｓｉｎｇｌｅ  ＱＵＡＤ質量検出器（エレクトロスプレー）を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ−ＭＳ；
ＨＰＬＣカラム：ＢＨＫ  ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ、５μ、３０×７５ｍｍ
ＨＰＬＣ勾配：３５ｍＬ／分、水中１０％アセトニトリル〜水中１００％アセトニトリル７分間、１００％アセトニトリルで３分間維持。
【０１０９】
（略語：）
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＦＭＯＣ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＢＴＵ：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ｕｒｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ｎ−プロピル（イソプロピルまたはｉ−Ｐｒと述べられていない限り）
Ｂｕ：ｎ−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、またはそれぞれｓ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕもしくはｔ−Ｂｕと述べられていない限り）
ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル
Ｐｈ：フェニル（−Ｃ６Ｈ５）
Ｂｎ：ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）
Ｐｙ：ピリジニル
Ｉｍ：イミダゾリル
Ａｃ：アセチル（すなわち、−ＣＯＣＨ３）
（実施例１）
（Ｒ−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド）
【０１１０】
【化４０】
2005534632.tif 000038
（工程１Ａ：４−（３−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、１−１ｃ）
【０１１１】
【化４１】
2005534632.tif 000039
圧力管内のベンジル１−ピペラジンカルボキシレート（１−１ａ、１４．２ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンズアルデヒド（１−１ｂ、８．１０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中溶液中に、炭酸カリウム（１２．２ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら１２０℃で１９時間熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％  酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、化合物１−１ｃを、粘性黄色オイル（１１．０ｇ、５３％）として得た：ＭＳ＝３２５．０（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１２】
（工程１Ｂ：還元的アミノ化、４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、１−１ｄ）
【０１１３】
【化４２】
2005534632.tif 000040
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、１−１ｃ（４．９３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および２−チオフェン−２−イル−エチルアミン（２．０４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、５分間にわたって少しずつ加えた。この混合物を１６時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を分離し、そして水層を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、粗アミン（６．７９ｇ）を得た。アミンを、直ちにジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．４９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物１−１ｄを、粘性淡黄色（ｐａｌｅ  ｙｅｌｌｏｗ）オイル（６．６０ｇ、８２％、２工程を超えて）として得た。ＭＳ＝５３６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１４】
（工程１Ｃ：脱保護、（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−１ｅ）
【０１１５】
【化４３】
2005534632.tif 000041
１−１ｄ（６．３０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）との８０ｍＬアンモニア／メタノール（７Ｍ）中混合物を、Ｐａｒｒ装置中で、４０ＰＳＩで１時間水素化した。触媒の第２のバッチ（６５０ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を４時間水素化した。触媒の第３のバッチ（６５０ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を１８時間水素化し、次いでセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。残留した開始物質を、まず（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶出し、その後、表題化合物１−１ｅを、粘性淡黄色（ｐａｌｅ  ｙｅｌｌｏｗ）オイル（１０％メタノール／ジクロロメタン）（１．６５ｇ、３５％）として得た：ＭＳ＝４０２．０（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１６】
（工程１Ｄ：ペプチドカップリングおよび脱保護、Ｒ−（２−｛４−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンジル）−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、１−１ｆ）
【０１１７】
【化４４】
2005534632.tif 000042
１−１ｅ（８８０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と（Ｄ）−Ｎ−ＦＭＯＣ−（４−クロロフェニル）アラニン（１０２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（３２５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、２０分間撹拌した。ＥＤＣ（４６０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８時間撹拌を続けた。この混合物を、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを通して濾過し（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）、濃縮し、そしてジエチルアミン：ジクロロメタンの１：１混合物（２０ｍＬ）中に溶解した。３時間の撹拌後、この溶液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１の酢酸エチル：ジクロロメタンから９４：５：１のジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン）によって単離し、１−１ｆを、白色泡状物（１．１１ｇ、８７％、２工程を超えて）として得た：ＭＳ＝５８３．２（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１８】
（工程１Ｅ：ペプチドカップリングおよび脱保護、Ｒ−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド、１−１）
【０１１９】
【化４５】
2005534632.tif 000043
１−１ｆ（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とＮ−ＢＯＣ−β−アラニン（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（０．５ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、１０分間撹拌した。ＥＤＣ（１１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（１ｍＬ）で洗浄し、分離した。水層を、酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を２時間撹拌し、次いで、濃縮して、ＨＰＬＣで精製し、表題生成物１−１（ＴＦＡ塩）を、白色固体として得た：ＭＳ＝５５４．２（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１２０】
他の化合物を、工程１Ｅにおいて示した手順と同じ手順を使用して、１−１ｆから調製した。
【０１２１】
【化４６】
2005534632.tif 000044
【０１２２】
【化４７】
2005534632.tif 000045
（実施例２）
（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［４−（２−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド（モノトリフルオロアセテートとして））
【０１２３】
【化４８】
2005534632.tif 000046
（工程２Ａ：Ｎ−ベンジルホモピペラジン、４−（２−ホルミル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−１ａ）
【０１２４】
【化４９】
2005534632.tif 000047
１２０ｍＬのＤＭＦ中のＮ−ｔ−ＢＯＣ−ホモピペラジン（１２．０２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンズアルデヒド（７．４５ｇ、６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．４４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、１５０℃まで１０時間加熱した。冷却しながら、この反応混合物を、水（２×１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）で精製して、化合物２−１ａ（１２．０４ｇ、６６％）を得た。
【０１２５】
（工程２Ｂ：脱保護および精製、２−１ｂ）
【０１２６】
【化５０】
2005534632.tif 000048
化合物２−１ａ（３０４．３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（２ｍＬ／２ｍＬ）の混合物に溶解し、３０分間室温で激しく撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解した。３ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを加え、そして減圧下で蒸発させて、２−１ｂを得た。
【０１２７】
（工程２Ｃ：ジペプチド２−１ｃの調製）
【０１２８】
【化５１】
2005534632.tif 000049
Ｄ，Ｌ−４−クロロフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１０．４７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解した。ＨＢＴＵ（２１．５ｇ、５６．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ、７５．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２５ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、２−１ｃを得た。
【０１２９】
（工程２Ｄ：鹸化工程、２−１ｄ）
【０１３０】
【化５２】
2005534632.tif 000050
化合物２−１ｃ（４．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、メタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中に溶解した。１０ｍＬのリチウム水酸化物の２Ｎ水溶液を、加えた。この溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、１００ｍＬの水を、残留物に加えた。水層を、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を、酢酸で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。酸２−１ｄを、６８％の収率で得た。
【０１３１】
（工程２Ｅ：ジペプチド２−１ｄのカップリング、２−３，３−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−ホルミル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−１ｅ）
【０１３２】
【化５３】
2005534632.tif 000051
２ｍＬのＤＭＦ中に溶解した２−１ｂ（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦ中で４０℃で３０分間事前に撹拌した、ジペプチド２−１ｄ（４５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（４５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。この混合物を、４０℃でさらに６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出し、シリカ上で精製した（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）。化合物２−１ｅの収量は、４１５ｍｇ（６４％）であった。
【０１３３】
（工程２Ｆ：還元的アミノ化および脱保護、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［４−（２−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド（モノトリフルオロアセテートとして）、２−１）
【０１３４】
【化５４】
2005534632.tif 000052
５００μＬのＴＨＦ中のアルデヒド２−１ｅ（３８．７ｍｇ、６０μｍｏｌ）およびＮ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（２５．７ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２５．４ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を加え、室温で６時間継続して撹拌した。水を加え、その後酢酸エチルで抽出し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＢＯＣ基を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）での処理により除去し、生成物２−１を得た。
【０１３５】
他の実施例を、工程２−Ｆに示した手順と同じ手順を使用して、２−１ｅから調製した。
【０１３６】
【化５５】
2005534632.tif 000053
（実施例３）
（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［１−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）エチル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド（モノトリフルオロアセテートとして））
【０１３７】
【化５６】
2005534632.tif 000054
（工程３Ａ：２−フルオロアセトフェノンのＮ−Ｂｏｃピペラジンへの添加、３−１ａ）
【０１３８】
【化５７】
2005534632.tif 000055
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２０．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および２−フルオロアセトフェノン（１３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０８ｍＬ）中に懸濁し、そして炭酸カリウム（２２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、１５２℃で１８時間加熱した。この混合物を、次いで、冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。この残留物を、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。溶媒を捨て、そして残留物を収集し、そして減圧下で乾燥して、２２ｇ（７１％）の３−１ａを、黄色固体として得た：ＭＳ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
（工程３Ｂ：脱保護および酸カップリング、３−１ｃ）
【０１４０】
【化５８】
2005534632.tif 000056
化合物３−１ａ（１．５０ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。この混合物を、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮して（希釈は４回行った）、３−１ｂのＴＦＡ塩を、定量的な収率で、黄褐色固体として得た：ＭＳ＝２４７（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１４１】
Ｂｏｃ−ｄ−４−クロロフェニルアラニン（５．００ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルアミン（６．９０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６．３０ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。化合物３−１ｂ（３．４０ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で１８時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２５ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いて精製し、ＢＯＣ保護物質（６．５０ｇ、８５％）淡黄色（ｌｉｇｈｔ  ｙｅｌｌｏｗ）固体として得た：ＭＳ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた保護物質を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。この混合物を、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、次いで、残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２５ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を抽出し、無水ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物３−１ｃ（１．５０ｇ、収率８０％）を淡黄褐色固体として得た：ＭＳ＝３８６（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１４２】
（工程３Ｃ：カップリング、３−１ｄ）
【０１４３】
【化５９】
2005534632.tif 000057
Ｎ−ＢＯＣ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、そしてジイソプロピルアミン（０．９９５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．５０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、窒素雰囲気下で１時間撹拌し、その後、化合物３−１ｃ（１．５０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１８時間撹拌し続けた。この混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２５ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として使用して、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製し、３−１ｄを淡黄褐色固体（２．１０ｇ、８４％）として得た：ＭＳ＝６４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１４４】
（工程３Ｄ：還元的アミノ化、３−１）
【０１４５】
【化６０】
2005534632.tif 000058
化合物３−１ｄ（０．１２９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の０．２Ｍのストック溶液を、ジクロロエタン中で調製し、そして２−チオフェン−２−イル−エチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を、酢酸（．０１２ｍＬ、．２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０６ｇ、．２８０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を、室温まで冷却した。溶媒を、窒素気流下で除去した。残留物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に再懸濁し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を抽出し、溶媒を窒素気流下で除去した。次いで粗生成物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に懸濁し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理することによって、脱保護した。この混合物を、キャップしたバイアル中で１時間撹拌した。溶媒を、窒素気流下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製し、３−１を、純粋な化合物として得た。
【０１４６】
他の化合物を、工程３Ｃおよび工程３Ｄに示した手順と同じ手順を使用して、３−１ｃから調製した。
【０１４７】
【化６１】
2005534632.tif 000059
【０１４８】
【化６２】
2005534632.tif 000060
（実施例４）
（Ｒ−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［１−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−エチル］−ピリジニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド）
【０１４９】
【化６３】
2005534632.tif 000061
（工程４Ａ：２−クロロ３−アセチルピリジン、４−１ａ）
【０１５０】
【化６４】
2005534632.tif 000062
２−クロロ−３−シアノピリジン（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、そして窒素下で−７８℃まで冷却した。ヨウ化メチルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中、３Ｍ）を、１０分にわたってゆっくりと加えた。反応物を、氷浴から取り出し、室温で５時間撹拌した。次いで、０℃まで冷却し、そして１Ｍ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２）までクエンチした。ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）での抽出後、有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を、減圧下で濃縮し、４−１ａを、オイルとして定量的な収率で得た：ＭＳ＝１５５（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１５１】
（工程４Ｂ：Ｎ−（３−アセチルピリジル）ピペラジン、４−１ｂ）
【０１５２】
【化６５】
2005534632.tif 000063
ケトン４−１ａ（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−ピペラジン（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして１５０℃で２時間還流した。この反応物を冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）で精製し、１．１８ｇ（５１％）の４−１ｂを、透明オイルとして得た：ＭＳ＝３０５（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１５３】
（工程４Ｃ：脱保護およびペプチドカップリング、４−１ｃ）
【０１５４】
【化６６】
2005534632.tif 000064
ジペプチド２−１ｄ（０．４０９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、そしてジイソプロピルアミン（０．３０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。化合物４−１ｂ（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、１８時間撹拌し続けた。この混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２５ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いて精製し、４−１ｃを淡黄褐色固体として得た（収率：８４％）。
【０１５５】
（工程４Ｄ：還元的アミノ化および脱保護、４−１）
【０１５６】
【化６７】
2005534632.tif 000065
ケトン４−１ｃの一部（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−チオフェンエチルアミン（１３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中に溶解し、そして１０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を、７０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物の一部（５０ｍｇ）を、メタノール（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＰＬＣ−ＭＳを介して精製した：ＭＳ＝５６８（（Ｍ＋Ｈ）＋）。この物質を、１ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして１ｍＬ無水ＴＦＡで処理し、３０分後、減圧下で溶媒を除去して、脱保護生成物４−１を得た。
【０１５７】
（実施例５）
（Ｒ−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−（２−メトキシ）フェネチルアミノ）−メチル］３−フルオロフェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド）
【０１５８】
【化６８】
2005534632.tif 000066
（工程５Ａ：ペプチド５−１ａの調製）
【０１５９】
【化６９】
2005534632.tif 000067
Ｄ，Ｌ−４−クロロフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−β−アラニン（７．１６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ塩化メチレン中に溶解した。ＨＢＴＵ（２１．５ｇ、５６．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ、７５．７２ｍｍｏｌ）を、加えた。この反応混合物を、一晩室温で撹拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２５ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、１３．１９ｇの５−１ａを得た（収率８７％）。
【０１６０】
（工程５Ｂ：５−１ａ、５−１ｂの鹸化）
【０１６１】
【化７０】
2005534632.tif 000068
化合物５−１ａ（１３．１９ｇ、３３．０６ｍｍｏｌ）を、メタノール／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中に溶解した。３０ｍＬの２Ｎリチウム水酸化物水中溶液を加えた。この溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、そして１００ｍＬの水を、残留物に加えた。水層を、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。酸５−１ｂを、６６％の収率で得た。
【０１６２】
（工程５Ｃ：ピペラジンカップリング、５−１ｃ）
【０１６３】
【化７１】
2005534632.tif 000069
化合物５−１ｂ（９．１２ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。ＨＢＴＵ（１４ｇ、３６．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７ｍＬ、４９．１８ｍｍｏｌ）を、加えた。この混合物を、３０分間撹拌し、ピペラジン（４．２４ｇ、４９．１８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素の飽和溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この混合物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカ上で精製して、化合物５−１ｃを得た（１０．１１ｇ、収率９４％）。
【０１６４】
（工程５Ｄ：２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの添加，５−１ｄ）
【０１６５】
【化７２】
2005534632.tif 000070
化合物５−１ｃ（０．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを、２ｍＬ  ＤＭＦ中で、７５ｍｇの炭酸カリウム（０．５５ｍｍｏｌ）と共に、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物の濾過後、溶媒を蒸発させ、そして５ｍＬの水を加えた。この生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲル液体クロマトグラフィーで精製し、化合物５−１ｄを得た（収率５５％）。
【０１６６】
（工程５Ｅ：還元的アミノ化、５−１）
【０１６７】
【化７３】
2005534632.tif 000071
アルデヒド５−１ｄ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェネチルアミン（２６μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、室温で一晩撹拌した。この反応物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。メタノール（１ｍＬ）を残留物に加え、これを、次いで逆層ＨＰＬＣで精製した：ＭＳ＝６９６（（Ｍ＋Ｈ）＋）。この物質を、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして１ｍＬの無水ＴＦＡで３０分間処理し、そして減圧下で溶媒を除去して、脱保護生成物５−１を得た。
【０１６８】
（実施例６）
（１−［２−（２−アミノプロピオニルアミド）−（３Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［（２Ｒ，Ｓ）−（２’フルオロベンジルアミノプロピル］フェニルピペラジン）
【０１６９】
【化７４】
2005534632.tif 000072
（工程６Ａ：２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズアルデヒド６−１ａ）
【０１７０】
【化７５】
2005534632.tif 000073
ＤＭＦ（８１ｍＬ）中の、２−フルオロベンズアルデヒド（８．５４ｍＬ、８０．５４ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（１５ｇ、８０．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１６．７５ｇ、１２１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、常に撹拌しながら１５０℃で８時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。黄色オイルを、一晩減圧下で凝固させ、鮮黄色の個体を得た。この固体を、ヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄して不純物を除去し、収集して、高減圧下で乾燥した。化合物６−１ａを、鮮黄色固体として、収率７５％（１７．５ｇ）で得た。
【０１７１】
（工程６Ｂ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−（２−ニトロビニル）フェニルピペラジン６−１ｂ）
【０１７２】
【化７６】
2005534632.tif 000074
２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズアルデヒド６−１ａ（７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（４８ｍＬ、６６７．６ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（０．８４ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で常に撹拌しながら、９０℃で２時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、過剰なニトロエタンを、減圧下で除去した。残留黄色オイルを、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を、減圧下で除去し、そして粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで１００％ジクロロメタンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として使用して、精製した。化合物６−１ｂを、６３％の収率（５．３ｇ）で、黄色固体として得た。
【０１７３】
（工程６Ｃ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−（アセトニル）フェニルピペラジン６−１ｃ）
【０１７４】
【化７７】
2005534632.tif 000075
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−（２−ニトロビニル）フェニルピペラジン６−１ｂ（５．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５３ｍＬ）および酢酸緩衝液（ｐＨ＝５、７７ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物に、ラネーニッケル（５ｍＬ，ラネー２８００ニッケル、水中スラリー）およびＮａＨ２ＰＯ４溶液（２．６５Ｍ、水中、３０ｍＬ）を、同時に加えた。添加終了後、この反応物を、５０℃で２時間加熱した。次いで、触媒を、濾過により除去し、そして５０ｍＬのエタノールで洗浄し、その後２００ｍＬの水で洗浄した。濾液をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残留透明オイルを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として使用して、精製した。化合物６−１ｃを、透明オイルとして、６１％の収率（２．９９ｇ）で回収した。
【０１７５】
（工程６Ｄ：１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミド）−３（Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（アセトニル）フェニルピペラジン６−１ｅ）
【０１７６】
【化７８】
2005534632.tif 000076
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−（アセトニル）フェニルピペラジン６−１ｃ（１．４４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの（１：１）トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、そして室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を、乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、さらに２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。
【０１７７】
別の清潔な乾燥したフラスコ中で、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニル）−Ｄ−（２’，４’−ジクロロ）フェニルアラニン６−１ｄ（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ、工程５Ａおよび工程５Ｂと同様の様式で調製した）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に、ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３．６、９．４ｍｍｏｌ）と共に溶解した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、１−［２−（アセトニル）フェニルピペラジン（上で調製した）を、さらなる６．５ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（３７．６ｍｍｏｌ）と共に加えた。この反応物を、室温でさらに８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。さらなる精製なしに、化合物６−１ｅを、褐色固体として、８０％の収率（４．５ｇ）で得た。
【０１７８】
（工程６Ｅ：１−［２−（２−アミノプロピオニルアミド）−（３Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［（２Ｒ，Ｓ）−（２’−フルオロベンジルアミノプロピル］フェニルピペラジン６−１）
【０１７９】
【化７９】
2005534632.tif 000077
１−［２−（２−アミノプロピオニルアミド）−（３Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（アセトニル）フェニルピペラジン６−１ｅ（１２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解した。反応バイアルに、２−フルオロベンジルアミン（２２．８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１１．５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と共に加えた。この反応混合物を、室温で８時間撹拌し、次いで、２ｍＬのＩＮ  ＮａＯＨ溶液でクエンチした。この生成物を、２×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を５ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残留オイルを、２ｍＬの（１：１）トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中に溶解し、そして室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６−１を得た：ＭＳ  ６１５（ＭＨ＋）。
【０１８０】
【化８０】
2005534632.tif 000078
【０１８１】
【化８１】
2005534632.tif 000079
【０１８２】
【化８２】
2005534632.tif 000080
【０１８３】
【化８３】
2005534632.tif 000081
【０１８４】
【化８４】
2005534632.tif 000082
【０１８５】
【化８５】
2005534632.tif 000083
【０１８６】
【化８６】
2005534632.tif 000084
【０１８７】
【化８７】
2005534632.tif 000085
【０１８８】
【化８８】
2005534632.tif 000086
【０１８９】
【化８９】
2005534632.tif 000087
【０１９０】
【化９０】
2005534632.tif 000088
（実施例７）
（１−［２−（２−エチルカルバメート）−（３Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［（２Ｒ，Ｓ）−（２’−フルオロベンジルアミノプロピル］フェニルピペラジン）
【０１９１】
【化９１】
2005534632.tif 000089
（工程７Ａ：ケト−フェニルピペラジン誘導体７−１ａ）
【０１９２】
【化９２】
2005534632.tif 000090
Ｂｏｃ−ピペラジンフェネチルケトン６−１ｃ（２．８８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬの（１：１）トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中に溶解し、そして室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を、乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、さらに２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。この脱保護ケト−フェニルピペラジン中間物を、後の使用のために取っておいた。
【０１９３】
別の清潔な乾燥したフラスコ中で、Ｂｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロフェニルアラニン（２．６８ｇ、８ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３ｇ、８ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ（３２ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、脱保護ケト−フェニルピペラジン（上で調製した、１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）をさらなる２．８ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応物を、室温でさらに８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。３５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーの後、生成物を、５５％の収率（２．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で回収した。
【０１９４】
（工程７Ｂ：２−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジン誘導体７−１ｂ）
【０１９５】
【化９３】
2005534632.tif 000091
ケト−フェニルピペラジン７−１ａ（２．３６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、２２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解した。反応フラスコに、２−フルオロベンジルアミン（０．５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を、室温で８時間撹拌し、次いで、２０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でクエンチした。生成物を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。さらなる精製は必要なかった。
【０１９６】
（工程７Ｃ：ＦＭＯＣ−２−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジン誘導体７−１ｃ）
【０１９７】
【化９４】
2005534632.tif 000092
清潔な乾燥したフラスコ中で、２−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジン７−１ｂ（２．８５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、１８ｍＬのＴＨＦ中にＥｔ３Ｎ（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）と共に溶解し、そして０℃まで冷却した。反応混合物に、９−フルオレニルメチルクロロギ酸塩（１．１４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、０℃で１０分間撹拌し、続けて室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、２７％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として用いて精製した。次いで、６６％の収率（２．５４ｇ）で得られた中間生成物を、２０ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）中に溶解し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、さらに５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。さらなる精製は必要なかった。
【０１９８】
（工程７Ｄ：２−フルオロベンジルアミノ−フェニルピペラジンカルバメート誘導体７−１）
【０１９９】
【化９５】
2005534632.tif 000093
Ｆｍｏｃ−２−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジン７−１ｃ（１．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。反応フラスコに、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物を、０℃まで冷却した。有機層に、ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、１．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して一度に加え、そして反応混合物を、０℃で１５分間、続けて室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続けて５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次いで、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、１２ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０．１５Ｍ  ２−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジンイソシアネートストック溶液を作製した。
【０２００】
４ｍＬの反応バイアル中に、０．１５Ｍ  ２−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジンイソシアネートストック溶液の１ｍＬアリコートを、Ｅｔ３Ｎ（２０．３８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応バイアルに、エタノール（１０．２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で８時間撹拌した。次いで、溶媒を、窒素気流下の蒸発によって除去し、そして残留物を、４ｍＬのジエチルアミン／アセトニトリル溶液（１：１）中に溶解した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残留物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、そして粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物７−１を、ＴＦＡ塩として３３％の収率で回収した。ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏについての計算値：６１４．２；実測値：６１５（Ｍ＋Ｈ）；保持時間：６．７４分；方法情報：ＡＰＣＩ陽イオンスキャン１００〜１０００  Ｆｒａｇ  Ｖ＝８０；１３分にわたって９５％０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏから９５％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１５．５分実行、ＯＤＳ−ＡＱカラム
【０２０１】
【化９６】
2005534632.tif 000094
（実施例８）
（１−［２−（２−イソプロピルウレア）−（３Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［（２Ｒ，Ｓ）−（２’−フルオロベンジルアミノプロピル］フェニルピペラジン）
【０２０２】
【化９７】
2005534632.tif 000095
（工程８Ａ：２−フルオロベンジルアミノ−フェニルピペラジンカルバメート誘導体８−１）
【０２０３】
【化９８】
2005534632.tif 000096
Ｆｍｏｃ−２−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジン７−１ｃ（１．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。反応フラスコ中に、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物を、０℃まで冷却した。有機層に、ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、１．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して一度に加え、そして反応混合物を、０℃で１５分間、その後室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次いで、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、１２ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０．１５Ｍ  ２−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジンイソシアネートストック溶液を作製した。
【０２０４】
４ｍＬの反応バイアル中に、０．１５Ｍ  ２−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジンイソシアネートストック溶液（上で調製）の１ｍＬアリコートを、Ｅｔ３Ｎ（２０．３８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応バイアルに、イソプロピルアミン（１２．８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を、室温で８時間撹拌した。次いで、溶媒を、窒素気流下で蒸発させることによって除去し、残留物を、４ｍＬのジエチルアミン／アセトニトリル溶液（１：１）中に溶解した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、１ｍＬのメタノール中に溶解し、そして粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物を、化合物８−１からの全体の３３％の収率で、ＴＦＡ塩として回収した。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２についての計算値：６２８．６；実測値：６２８．１（Ｍ）；保持時間：６．４５分；方法情報：ＡＰＣＩ陽イオンスキャン１００〜１０００  Ｆｒａｇ  Ｖ＝８０；１３分にわたって９５％０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏから９５％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１５．５分実行、ＯＤＳ−ＡＱカラム
【０２０５】
【化９９】
2005534632.tif 000097
（実施例９）
（１−［２−（３−メチルブチロイル）フェニル］−４−［（２Ｒ）−（３−アミノプロピオニルアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］ピペラジン）
【０２０６】
【化１００】
2005534632.tif 000098
（工程９Ａ：２−（２−メチルプロピル）フルオロフェニルケトン９−１ａ）
【０２０７】
【化１０１】
2005534632.tif 000099
４０ｍＬのＴＨＦ中の１２．１１ｇ（１００ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンゾニトリルに、２．０Ｍ臭化イソブチルマグネシウム（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、１３．３ｇの２−（２−メチルプロピル）フルオロフェニルケトン、化合物９−１ａ（ＧＣ  ９９＋％；Ｍ＋１８０）を得た。収率７４％。
【０２０８】
（工程９Ｂ：１−［２−（３−メチルブチロイル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン９−１ｂ）
【０２０９】
【化１０２】
2005534632.tif 000100
２−（２−メチルプロピル）フルオロフェニルケトン９−１ａ（１０．８１ｇ、６０ｍｍｏｌ）、１１．１８ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−ピペラジン、１６．５９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび６０ｍＬのＤＭＦを、１３０℃まで１０時間、撹拌しながら加熱した。混合物を冷却し、水中に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。シリカゲル上で精製し（溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）、１２．９ｇの化合物９−１ｂ（収率６２％）を得た。Ｍ＋２８８．１。
【０２１０】
（工程９Ｃ：Ｎ−ＢＯＣ−β−Ａｌａ−Ｄ−２，４−ジ−Ｃｌ−ＰｈｅＯＨジペプチド９−１ｃ）
【０２１１】
【化１０３】
2005534632.tif 000101
清潔な乾燥したフラスコ中のＤＭＦ（１．６４Ｌ）中に、Ｂｏｃ−β−アラニンジペプチド（７２．７ｇ、３８４．５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（２０１ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１４５．８ｇ、３８４．５ｍｍｏｌ）と共に溶解した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで２，４−ジクロロフェニルアラニン（９０ｇ、３８４．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を、室温でさらに８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２．５Ｌ）で希釈し、そして１Ｎクエン酸（３×１．５Ｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｌ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。生成物を、さらなる精製なしに、僅かに茶色がかった黄色固体として、６８％の収率（１０６．４ｇ）で回収した。
【０２１２】
（工程９Ｄ：１−［２−（３−メチルブチロイル）フェニル］−４−｛（２Ｒ）−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミド］｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］ピペラジン９−１ｄ）
【０２１３】
【化１０４】
2005534632.tif 000102
１．７２ｇ（６ｍｍｏｌ）の１−［２−（３−メチルブチロイル）フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン９−１ｂおよび１８ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（１：１）を、室温で３０分間激しく撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１８ｍＬの塩化メチレンおよび１０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを加え、５分間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、そして１０ｍＬのＤＭＦ中のＮ−ＢＯＣ−β−Ａｌａ−Ｄ−２，４−ジ−Ｃｌ−ＰｈｅＯＨジペプチド９−１ｃ（２．００ｇ、６ｍｍｏｌ）および２．７４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵの混合物に加え、４０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、そしてシリカ上で精製して（ヘキサン／酢酸エチル１：１）、２．２０ｇの９−１ｄを得た。収率＝５８％。Ｍ＋１＋６３４．２。
【０２１４】
（工程９Ｅ：１−｛２−［（１Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−メチルブチロイル］フェニル｝−４−［（２Ｒ）−（３−アミノプロピオニルアミド）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］ピペラジン９−１）
【０２１５】
【化１０５】
2005534632.tif 000103
１−［２−（３−メチルブチロイル）フェニル］−４−｛（２Ｒ）−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミド］｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］ピペラジン９−１ｄ（３１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）および５ｍＬの２−プロパノールを、７０℃で２時間撹拌した。２２０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のシアノホウ化水素ナトリウムを、２時間にわたって４回に分けて加え、この混合物を、７０℃でさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。シリカ上で精製した（ヘキサン／酢酸エチル１：１）。溶媒の除去後、ＢＯＣ中間物を、５００μＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（１：１）で処理し、室温で３０分間激しく撹拌した。溶媒の除去後、表題化合物９−１を、ＴＦＡ塩として得た。Ｍ＋１＋５３４．１。
【０２１６】
（実施例１０）
（１−｛２−［２−（２−チオフェニル）エチルアミノメチル］フェニル−４−［２アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］ピペラジン）
【０２１７】
【化１０６】
2005534632.tif 000104
（工程１０Ａ：）
【０２１８】
【化１０７】
2005534632.tif 000105
アルデヒド６−１ｂ（２．７０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および２チオフェンエチルアミン（０．７１３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、アミン１０−１ａを黄色泡状物として得た（３．０５ｇ；ＭＳ＝６１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１９】
（工程１０Ｂ：）
【０２２０】
【化１０８】
2005534632.tif 000106
アミン１０−１ａの一部（１．２２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に直ちに溶解し、そして氷浴内で冷却した。ＦＭＯＣ−Ｃｌ（０．５１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え、そして混合物を、０．５時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム中に直接積載し、溶出（４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、ＦＭＯＣ−保護アミン１０−１ｂを、黄色泡状物として得た（１．６１ｇ）。
【０２２１】
（工程１０Ｃ：）
【０２２２】
【化１０９】
2005534632.tif 000107
１０−１ｂ（５０．０ｍｇ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を２３℃で加え、混合物を５０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ピペラジンを、ＤＭＦ／ジクロロメタン（１：３．１ｍＬ）に溶解した白色泡状物として得た。この溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−３−（４−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸（３０ｍｇ、０．１２）、（ＨＯＢｔ（１５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２．０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、引き続いて加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解した保護生成物を得、そしてＴＦＡで処理した。混合物を、室温で１時間撹拌した。過剰なＴＦＡおよび溶媒を、減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１５％  ＭｅＯＨ）で精製し、生成物１０−１を、透明オイルとして得た。
【０２２３】
【化１１０】
2005534632.tif 000108
（実施例１１）
（（１Ｓ）−３−メチル−１−（２−｛４−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−ピペラジニル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）ブチルアミン）
【０２２４】
【化１１１】
2005534632.tif 000109
（工程１１Ａ：２−［４’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド）
【０２２５】
【化１１２】
2005534632.tif 000110
１４０ｍＬのＤＭＦ中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１０．０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）および１−ＢＯＣ−ピペラジン（１５．４ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７．４ｇ、３４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で加熱し、撹拌した。反応を、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニタリングした。１０時間の撹拌後、反応混合物を、室温まで冷却し、そして２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を濾過し、そしてフィルターをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でよく洗浄した。濾液を５％  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で粉砕し、褐色オイルを形成した。この褐色オイルをゆっくりと凝固させ、１１−１ａを黄色固体として得た（２２．３ｇ、９２％）。
【０２２６】
（工程１１Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−｛２−［４’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジニル］−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン｝−ｔ−ブタンスルフィンアミド）
【０２２７】
【化１１３】
2005534632.tif 000111
アルデヒド１１−１ａ（３．２９ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１ｍＬ）溶液に、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（ｔｅｃｈ．Ｇｒａｄｅ，Ｔｉ約２０％、過剰エタノール含有、９ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、室温で激しく撹拌しながら飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）に加え、そして得られた懸濁液を、セライトで濾過し、そして濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、残留物を得、これを５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、粉砕して、４．２０ｇの化合物１１−１ｂを、淡黄色（ｌｉｇｈｔ  ｙｅｌｌｏｗ）粉末として得た（９９％）。
【０２２８】
（工程１１Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−｛２−［４’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジニル］−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン｝−イソ−ブチル−ｔ−ブタンスルフィンアミド）
【０２２９】
【化１１４】
2005534632.tif 000112
スルフィニルアルジミン１１−１ｂ（４．２０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエンまたはヘプタンまたはヘキサン中２．０Ｍ、９．１０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、この混合物を、２０分間撹拌した。この混合物を、−７８℃まで冷却し、そしてｉ−ＢｕＬｉ（Ｆｌｕｋａからのヘプタン中１．６Ｍ、１１．４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプによって１．２ｍＬ／分で加えた。反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、５％  ＨＣＩ水溶液（２５ｍＬ）で−７８℃でクエンチし、１０℃まで暖め、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、粗オイルを得、これを１０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンクロマトグラフィーによって精製し、４．００ｇの化合物１１−１ｃを、白色泡状物として得た（収率８５％）。
【０２３０】
（工程１１Ｄ：（１Ｓ）−３−メチル−１−（２−｛４−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−ピペラジル］−５−トリフルオロメチル−フェニル）ブチルアミン）
【０２３１】
【化１１５】
2005534632.tif 000113
ＢＯＣ−ピペラジン１１−１ｃの（５０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を２３℃で加え、そしてこの混合物を、５０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ピペラジンを白色泡状物として得、これをＤＭＦ／塩化メチレン（１：３、１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸（２５．３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２２．０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、引き続いて加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣＩ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶液を、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中５８ｍＬ  ４Ｎ  ＨＣｌ）で処理した。混合物を、室温で１時間撹拌した。過剰なＨＣｌおよび溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１５％  ＭｅＯＨ）で精製し、１１−１を、透明オイル（５５．２ｍｇ、９３％）として得た。
【０２３２】
【化１１６】
2005534632.tif 000114
（実施例１２）
（Ｎ−（２−テトラヒドロフラン）メチル（１Ｓ）−２−メチル−１−（２−｛４−［３−（２，４ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−ピペラジニル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）ブチルアミン）
【０２３３】
【化１１７】
2005534632.tif 000115
１ドラムバイアル中で、化合物１２−１ａ（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１１の手順にしたがって作製した）を、ジクロロエタン（１ｍＬ）中に溶解し、次いで、テトラヒドロフラン−３−カルボキサルデヒド（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。このバイアルをキャップし、そして混合物を、室温で４５分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、４５分間撹拌した。次いで、この混合物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を収集し、無水ＮａＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を、窒素気流下で還元し、橙色の残留物を得た。メタノール（２ｍＬ）を加え、１ｍＬの溶液を、分取ＨＰＬＣを介して精製し、２ｍｇの化合物１２−１を得た。ＬＣＭＳ（ｔｒ、７．０６２）６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
以下の化合物を、実施例に概説した手順で作製した。
【０２３５】
【化１１８】
2005534632.tif 000116
【０２３６】
【化１１９】
2005534632.tif 000117
【０２３７】
【化１２０】
2005534632.tif 000118
【０２３８】
【化１２１】
2005534632.tif 000119
【０２３９】
【化１２２】
2005534632.tif 000120
（実施例１３）
（１−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチル−２−メトキシエチル）アミノメチル）−４−フルオロフェニル］ピペラジン）
【０２４０】
【化１２３】
2005534632.tif 000121
（工程１３Ａ：）
【０２４１】
【化１２４】
2005534632.tif 000122
フルオロベンズアルデヒド１３−１ａ（１．２５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に、１０ｍＬのエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ溶液と共に溶解した。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。脱保護アミンを、ＨＣｌ塩として８８％の収率（０．９７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で回収した。次いで、この中間物アミン−ＨＣｌ塩（０．９７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中に、２−クロロエチルイソシアネート（１８２μＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５８５μＬ、４．２１ｍｍｏｌ）と共に溶解した。反応混合物を、室温で８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として使用して、化合物１３−１ｂをオフホワイトの固体として、全体の７４％の収率で得た（０．９４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）。
【０２４２】
（工程１３Ｂ：）
【０２４３】
【化１２５】
2005534632.tif 000123
フルオロベンズアルデヒドウレア１３−１ｂ（０．９４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、そして室温で撹拌した。反応混合物に、ＮａＨ（８９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって少しずつ加えた。添加後、反応混合物を、室温でさらに１．５時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、８５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として使用して、精製した。フルオロベンズアルデヒド環状ウレア１３−１ｃを、固体として、５５％の収率（０．４７７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で、回収した。
【０２４４】
（工程１３Ｃ：）
【０２４５】
【化１２６】
2005534632.tif 000124
フルオロベンズアルデヒド環状ウレア１３−１ｃ（３３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中に、  （Ｒ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（５９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と共に溶解した。混合物を、室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチした。この生成物を、ジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、そして生成物を、分取ＨＰＬＣで精製した。回収した画分を合わせ、そして溶媒を減圧下で除去し、生成物をＴＦＡ塩として得た。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、そしてエーテル中ＭｅＯＨおよびＨＣｌに再溶解することにより、ＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を蒸発させ、化合物  １３−１を、ＨＣｌ塩として、１３％の収率（５０ｍｇ）で得た。
【０２４６】
【化１２７】
2005534632.tif 000125
（実施例１４）
（１−［２−（２−オキソ−３−｛Ｎ−ピペリジニルエチル｝−１−イミダゾリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−｛Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）メチル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン）
【０２４７】
【化１２８】
2005534632.tif 000126
（工程１４Ａ：）
【０２４８】
【化１２９】
2005534632.tif 000127
トリフルオロメチルベンズアルデヒド環状ウレアアナログ１４−１ａ（９７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（７ｍＬ）中に、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（１９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と共に溶解した。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。反応混合物を、室温で８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。この生成物を、ジクロロメタン（３×７ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、この混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。さらなる精製なしに、残留物を８８％の収率（９８１ｍｇ）で、黄色固体として単離した。
【０２４９】
（工程１４Ｂ：）
【０２５０】
【化１３０】
2005534632.tif 000128
化合物１４−１ｂ（９８１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中にＮａＨ（７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と共に溶解した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、１−（２−クロロエチル）ピペリジン（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、加えた。反応混合物を、室温でさらに８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチした。生成物を、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を、窒素気流下で蒸発させ、そして残留物をＭｅＯＨ中に再融解した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣによって精製し、１４−１を、ＴＦＡ塩として４％の収率（６．１ｍｇ）で得た。
【０２５１】
【化１３１】
2005534632.tif 000129
（実施例１５）
（１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−オキサゾリジン−２−オン）
【０２５２】
【化１３２】
2005534632.tif 000130
（工程１５Ａ：）
【０２５３】
【化１３３】
2005534632.tif 000131
アルデヒド１５−１ａ（２．７０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および２−チオフェンエチルアミン（０．７１３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、粗アミンを黄色泡状物（３．０５ｇ；ＭＳ＝６１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）として得た。粗アミンの一部（１．２２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、直ちにジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴内で冷却した。ＦＭＯＣ−Ｃｌ（０．５１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を、０．５時間撹拌した。この混合物を、シリカゲルカラム上に直接積載し、そして４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、ＦＭＯＣ−保護アミン１５−１ｂを、黄色泡状物（１．６１ｇ、９３％）として、得た。
【０２５４】
（工程１５Ｂ：）
【０２５５】
【化１３４】
2005534632.tif 000132
１５−１ｂ（１．６１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）に、１：１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。この溶液を０．５時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させて、粗遊離塩基を黄色泡状物（１．３６ｇ；ＭＳ＝７３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）として得た。このアミンの一部（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１結晶）、および２−ブロモエチルクロロギ酸塩（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で一晩撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製物質を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に再溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２滴）およびヨウ化リチウム（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、加えた。この混合物を、１００℃で一晩加熱し、次いで蒸発させ、１：１ジエチルアミン／アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、そして０．５時間撹拌した。蒸発後、粗製物質を分取ＬＣＭＳで精製し、化合物１５−１を、黄色オイル（８ｍｇ、３２％、３工程；ＭＳ＝５９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）として得た。
【０２５６】
（実施例１６）
（１−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−メチルアミノ−２−メチルブチル）−４−トリフルオロメチルフェニル］−２−メチル−ピペラジン）
【０２５７】
【化１３５】
2005534632.tif 000133
（工程１６Ａ：）
【０２５８】
【化１３６】
2005534632.tif 000134
１６−１ａ（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）中の溶液に、４−塩化ブロモブチロイル（３２４μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応物を、室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物１６−１ｂを得た。
【０２５９】
（工程１６Ｂ：）
【０２６０】
【化１３７】
2005534632.tif 000135
ブロモアミド１６−１ｂを、１４ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＨ（５６ｍｇ、ミネラルオイル中６０％懸濁液、１．４０ｍｍｏｌ）を、溶液に加えた。反応混合物を、同じ温度で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：２）によって精製し、ラクタム１６−１ｃを、黄色泡状物（５２５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）として得た。収率は、２工程を経て、６６％であった。
【０２６１】
（工程１６Ｃ：）
【０２６２】
【化１３８】
2005534632.tif 000136
ラクタム１６−１ｃ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の０．４ｍＬジクロロエタン中溶液に、２−メチル−１−ブチルアミン（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、３０分間撹拌し、次いでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で１４時間撹拌し、次いで、２ｍＬ  Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。この生成物を、ジクロロメタン（２ｍＬ、２回）によって抽出し、そして有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物１６−１を、ＨＰＬＣによって、ＴＦＡ塩（３９ｍｇ、ＭＷ８５５．６２、０．０４６ｍｍｏｌ）として、収率５１％で精製した。
【０２６３】
【化１３９】
2005534632.tif 000137
【０２６４】
【化１４０】
2005534632.tif 000138
【０２６５】
【化１４１】
2005534632.tif 000139
（実施例１７）
（１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−｛２−［２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン）
【０２６６】
【化１４２】
2005534632.tif 000140
（工程１７Ａ：）
【０２６７】
【化１４３】
2005534632.tif 000141
１５−１ｂ（１．６１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）に、１：１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。この溶液を、０．５時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、黄色泡状物（１．３６ｇ；ＭＳ＝７３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。このアミンの一部（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２滴）、およびメチル４−クロロ−４−オキソブチラート（１１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で一晩撹拌した。この混合物を蒸発して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２滴）を加えた。混合物を、１００℃で一晩加熱した。この溶媒を蒸発させ、残留物を１：１ジエチルアミン／アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、そして０．５時間撹拌した。蒸発後、残留物を分取ＬＣＭＳで精製して、化合物１７−１を、黄色オイル（５ｍｇ、３工程で収率１１％；ＭＳ＝５９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０２６８】
（実施例１８）
（１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−｛４−フルオロ−２−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４−メチル−ピペラジン−２−オン）
【０２６９】
【化１４４】
2005534632.tif 000142
（工程１８Ａ：［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−｛４−フルオロ−２−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０２７０】
【化１４５】
2005534632.tif 000143
室温のＮ２下で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のアルデヒド１３−１ａ（｛１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（４−フルオロ−２−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（１．５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン塩酸塩（０．５７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を、室温で２３時間撹拌し、そして反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして水、ＮａＨＣＯ３の水飽和溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。化合物１８−１ａを黄色泡状物として得、そのまま次の工程で使用した。
【０２７１】
（工程１８Ｂ：｛１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０２７２】
【化１４６】
2005534632.tif 000144
Ｎ２下で、化合物１８−１ａ（１．７９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５  ｍＬ）撹拌溶液に、Ｆｍｏｃ塩化物（０．９３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの２：１  ｖ／ｖ混合物で溶出）によって精製し、１８−１ｂを、淡黄色（ｐａｌｅ  ｙｅｌｌｏｗ）泡状物として、得た（１．７８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、７３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８１９．６（Ｍ＋＋１）。
【０２７３】
（工程１８Ｃ：（２−｛１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−［４−（２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０２７４】
【化１４７】
2005534632.tif 000145
化合物１８−１ｂ（１．７８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＣｌ（ジオキサン１０．９  ｍｍｏｌ中４．０Ｍ溶液、２．８ｍＬ）で処理した。生じた混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗アミン塩酸塩を、黄色泡状物として得た。この泡状物を、ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）およびジクロロメタン（１１ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ４（０．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、少しずつ１５分にわたって加え、そして得られた混合物を、１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をもう一部加え、次いで、さらなるＮａＢＨ４（０．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌し、仕上げた。この粗残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの９５：５  ｖ／ｖ混合物で溶出）によって精製した。化合物１８−１ｃを、白色泡状物（０．６７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３６％）として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８６２．２（Ｍ＋＋１）。
【０２７５】
（工程１８Ｄ：（２−｛４−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−５−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル）
【０２７６】
【化１４８】
2005534632.tif 000146
塩化クロロアセチル（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）中のアミン１８−１ｃ（０．５２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の激しく撹拌している懸濁液に加えた。１．５時間後、有機層を分離し、減圧下で濃縮して、白色泡状物を得た。この泡状物を、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１  ｖ／ｖ溶液で、室温で１時間処理した。揮発物質を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。化合物１８−１ｄを、黄色泡状物（０．４３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、８９％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８０２．２（Ｍ＋＋１）。
【０２７７】
（工程１８Ｅ：１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−｛４−フルオロ−２−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペラジン−２−オン）
【０２７８】
【化１４９】
2005534632.tif 000147
化合物１８−１ｄ（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルおよびジエチルアミンの１：１  ｖ／ｖ混合物中に、室温で溶解した。２時間後、揮発物質を、減圧下で除去し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製して、化合物１８−１ｅ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．１（Ｍ＋＋１）。
【０２７９】
（工程１８Ｆ：１−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−４−｛４−フルオロ−２−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４−メチル−ピペラジン−２−オン）
【０２８０】
【化１５０】
2005534632.tif 000148
化合物１８−１ｅ（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．５ｍＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、そして残留物を、アセトニトリルおよびジエチルアミン（２ｍＬ）の１：１  ｖ／ｖ混合物で１時間処理した。揮発物質を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、濾過し、そして分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製し、化合物１８−１（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．２（Ｍ＋＋１）。
【０２８１】
【化１５１】
2005534632.tif 000149
（実施例１９）
（１−［２−（２−オキソ−３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン）
【０２８２】
【化１５２】
2005534632.tif 000150
（工程１９Ａ：）
【０２８３】
【化１５３】
2005534632.tif 000151
スルフィンアミド１９−１ａ（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２ｍＬ）中混合物に、窒素下で、トリメチルアルミニウム（０．１７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。次いで、反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）カルバメート（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解した溶液を室温で反応物に滴下し、そして一晩撹拌した。この混合物を、４ｍＬの１０％クエン酸でクエンチし、塩化メチレンと酒石酸カリウムナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、１９−１ｂを白色泡状物（１５９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８３６．２（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【０２８４】
（工程１９Ｂ：）
【０２８５】
【化１５４】
2005534632.tif 000152
１９−１ｂ（１５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（５５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルフォニル（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を、徐々に室温まで暖めながら、２時間撹拌した。次いで、この反応物を、塩化メチレンと炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で除去して、メシレート１９−１ｃを、白色泡状物（１６３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ９１４．３（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【０２８６】
（工程１９Ｃ：）
【０２８７】
【化１５５】
2005534632.tif 000153
メシレート１９−１ｃ（１６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｆｕｒａｎ）（１０ｍＬ）中混合物に、水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、塩化メチレンと飽和塩化アンモニウムとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で除去して、保護中間物を生じた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）を、４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌの保護中間物に加え、そして反応物を、室温で４５分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残留物を得、これを、分取液体クロマトグラフィーによって精製し、１９−１を透明オイル（３５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６１４．０（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【０２８８】
（実施例２０）
（１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−（３−ジエチルアミノメチル−２−ピリジル）ピペラジン）
【０２８９】
【化１５６】
2005534632.tif 000154
（工程２０Ａ：２−ブロモ−３−ホルミルピリジン）
【０２９０】
【化１５７】
2005534632.tif 000155
リチウムジイソプロピルアミド（１３１ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、ＴＨＦ（２０８ｍＬ）中２−ブロモピリジン（２５ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で窒素下で加えた。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２０．３ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０４ｍＬ）中溶液に加えた。添加後、反応混合物を室温まで暖め、塩化アンモニウムの飽和溶液に添加することによって、中和した。酢酸エチル（３×２００ｍＬ）での抽出後、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として使用して精製し、化合物２０−１ａを１９％の収率で、黄色オイル（９．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）として得た。
【０２９１】
（工程２０Ｂ：Ｂｏｃ−ピペラジンホルミルピリジン）
【０２９２】
【化１５８】
2005534632.tif 000156
２−Ｂｒｏｍｏ−３−ホルミルピリジン２０−１ａ（９．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に、ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）と共に溶解した。反応混合物を、１００℃で８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として使用して精製して、２０−１ｂを６７％の収率で、黄色固体（９．８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）として得た。
【０２９３】
（工程２０Ｃ：１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−３−ホルミル−２−ピリジルピペラジン）
【０２９４】
【化１５９】
2005534632.tif 000157
Ｂｏｃ−ピペラジンホルミルピリジン２０−１ｂ（２．１５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、（１：１）ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物中で、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタン（３０ｍＬ）中で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。この脱保護ピペラジン中間物（１．４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）溶液（窒素雰囲気下でＨＢＴＵ（２．８ｇ、７．３８ｍｏｌ）と共に室温で１時間撹拌しておいた）に加えた。反応混合物を、室温でさらに８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈した。粗生成物を、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として用いて精製した。化合物２０−１ｃを、定量的な収率で、黄色オイル（２．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）として回収した。
【０２９５】
（工程２０Ｄ：１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−ジエチルアミノメチル−２−ピリジルピペラジン）
【０２９６】
【化１６０】
2005534632.tif 000158
ホルミルピリジン２０−１ｃ（３９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中にジエチルアミン（１０．３μＬ、０．１ｍｍｏｌ）とともに溶解し、室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、室温でさらに８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチした。生成物を、ジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、この混合物を、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２０−１を、収率３３％で、ＴＦＡ塩（１８．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）として得た。
【０２９７】
【化１６１】
2005534632.tif 000159
【０２９８】
【化１６２】
2005534632.tif 000160
（実施例２１）
（１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−（３−［１−アミノ−３−メチルブチル］−２−ピリジル）ピペラジン）
【０２９９】
【化１６３】
2005534632.tif 000161
（工程２１Ａ：）
【０３００】
【化１６４】
2005534632.tif 000162
Ｂｏｃ−ピペラジンホルミルピリジン２０−１ｂ（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５１ｍＬ）中に２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（８．６ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）と共に溶解した。反応混合物を、室温で８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を濾過し、この固体を、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。さらなる精製なしに、化合物２１−１ａを、黄色固体として、定量的な収率で単離した（４．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）。
【０３０１】
（工程２１Ｂ：）
【０３０２】
【化１６５】
2005534632.tif 000163
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のスルフィニルイミン−ピリジン２１−１ａ（４．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を−４０℃まで冷却し、Ｍｅ３Ａｌ（１５．４５ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃で窒素雰囲気下で２０分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。反応混合物に、イソブチルリチウム（１２．９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を−７８℃でゆっくりと加えた。添加完了後、この反応物を室温まで暖め、そして水で慎重にクエンチした。次いで、粗生成混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、７５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤（Ｒｆ＝０．３）として使用して、精製した。化合物２１−１ｂを、６０％の収率で、黄色固体（２．８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）として回収した。
【０３０３】
（工程２１Ｃ：）
【０３０４】
【化１６６】
2005534632.tif 000164
スルフィンアミド−ピリジン２１−１ｂ（４５２．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、２０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物中で、室温で１．５時間撹拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。脱保護ピペラジン中間物を、定量的な収率で回収した。このピペラジン中間物の少量（３５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に、ＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（２１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と共に溶解した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＥＤＣ（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を、室温でさらに８時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そして０．２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１ｍＬ）を加えた。反応物を、室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を窒素気流下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２１−１を、収率２６％で、ＴＦＡ塩（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）として得た。
【０３０５】
【化１６７】
2005534632.tif 000165
本発明の特定の実施形態を本明細書中に例示目的で記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外では、限定されない。
【国際調査報告】
2005534632.tif 000171
2005534632.tif 000172
2005534632.tif 000173
2005534632.tif 000174
2005534632.tif 000175