(57)【要約】活性物質、親水性または疎水性のキャリアおよび混合粉砕補助物質を含む三元組成物、ならびに、各種用途の要求に応じて非晶質性、溶解度および解離速度の特性を示す活性物質を含む三元組成物を混合粉砕により調整する方法であって、従来技術に比して混合粉砕時間を劇的に短縮することを可能とする方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質および親水性または疎水性のキャリアを含む三元混合物の乾式混合粉砕の方法であって、前記混合物が、混合粉砕時間を減少させるのに適した混合粉砕補助物質を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記親水性キャリアが、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、デキストラン、線状および架橋ポリビニルピロリドン、セルロースおよびセルロース誘導体、マンノグルクロナン、キトサン、ガラクトマンナンならびにデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疎水性キャリアが、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリメタクリル酸メチルおよびポリスチレンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記混合粉砕補助物質が、アミノ酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、クエン酸、ポリアルコール、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、界面活性剤、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記混合粉砕補助物質が、グリシン、リシン、セリンおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記活性物質と前記キャリアの質量比が、１：０．１〜１：１００であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記活性物質と前記キャリアの質量比が、１：０．５〜１：５０であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記活性物質と前記混合粉砕補助物質の質量比が、１：０．１〜１：２０であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記活性物質と前記混合粉砕補助物質の質量比が、１：０．２〜１：１０からなることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記混合粉砕時間が、０．２５時間〜２４時間であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記混合粉砕時間が、０．２５時間〜１０時間であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法により得られる、活性物質、親水性または疎水性のキャリアおよび混合粉砕補助物質を含む微細流動性粉末形態の三元組成物であって、前記三元組成物が、前記混合粉砕補助物質を含まない相当する二元組成物よりも明らかに低いエンタルピーおよび残留結晶度を有することを特徴とする組成物。
【請求項１３】
前記親水性キャリアが、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、デキストラン、線状および架橋ポリビニルピロリドン、セルロースおよびセルロース誘導体、マンノグルクロナン、キトサン、ガラクトマンナンならびにデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記疎水性キャリアが、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリメタクリル酸メチルおよびポリスチレンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記混合粉砕補助物質が、アミノ酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、クエン酸、ポリアルコール、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、界面活性剤、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性物質が、中枢神経系および末梢神経系に作用する薬物、心臓血管薬、降圧剤、利尿剤、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、抗喘息薬、気管支拡張薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗生物質、化学療法薬、抗ウイルス薬、ホルモン、抗新生物薬、免疫抑制剤、免疫活性剤、光防御剤および免疫光防御剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質およびワクチンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性物質が、日光防御剤、老化防止剤および皮膚疾患の治療用のコアジュバント剤を含む化粧品用活性物質の群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記活性物質が、栄養吸収に適した活性物質の群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記活性物質が、水性環境中に難溶性の物質であり、前記キャリアが、親水性キャリアであることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記活性物質が、水性環境中に可溶性の物質であり、前記キャリアが、疎水性キャリアであることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
前記活性物質と前記キャリアの質量比が、１：０．１〜１：１００であることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２２】
前記活性物質と前記キャリアの質量比が、１：０．５〜１：５０であることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２３】
前記活性物質と前記混合粉砕補助物質の質量比が、１：０．１〜１：２０からなることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記活性物質と前記混合粉砕補助物質の質量比が、１：０．２〜１：１０からなることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２５】
包またはカプセル中にパッケージングされることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２６】
薬学的に許容される賦形剤との混合により薬の最終形態に成型されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２７】
化粧品用に許容される賦形剤との混合により化粧品の最終形態に成型されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２８】
栄養の観点から許容される賦形剤との混合により栄養吸収に適した形態に成型されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
キャリアを用いた活性物質の混合粉砕方法は、科学文献および特許文献で知られている。
【０００２】
キャリアを用いた薬物の混合粉砕技術の使用に関する最初の提唱は、１９７５年から始まり、難溶性薬物の溶解特性の改善を目指すものであった（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２３，２９７３，１９７５）。
【０００３】
ここでは、ボールミル、およびキャリアとして線状水溶性ポリビニルピロリドンが用いられている。
【０００４】
米国特許４，６３９，３７０号は、水で再膨潤可能であるが、不溶性の架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋デキストラン）から構成されるキャリアと難溶性薬物の混合物のみを含む混合粉砕について記載している。
【０００５】
混合粉砕技法においてキャリアとして使用するために提案されている他の材料は、シクロデキストラン（ドイツ特許３４２７７８８号）およびシリカゲル（欧州特許１２３９８９３号）である。
【０００６】
これらの特許における方法は、本質的に、成分を予め混合する工程および所望の非晶質度を得るのにかつ／または解離速度を増加させるのに必要な時間それらを乾式混合粉砕する工程とからなる。多くの場合では、必要な粉砕時間は、特に長時間に達し、時には２４時間を越えることもある。
【０００７】
キャリアを用いた薬物の混合粉砕方法の改善は、米国特許５，３５４，５６０号および米国特許５，４４９，５２１号で報告されており、ここでは溶媒蒸気または水蒸気を高エネルギーミルの混合粉砕チャンバに導入する方法が記載されている。得られた組成物は、解離速度の増加がみられるとともに、先行特許に対して混合粉砕の時間が短縮される。
【０００８】
かかる方法は、さらに国際公開９６３２９３号に記載されており、ここではデンプングリコール酸ナトリウムをキャリアとして用いた方法で混合粉砕することにより、生成物の特性が改善される。しかしながら、所望の結果を得るためには、混合粉砕チャンバ中に、キャリアへ吸着される水から離れて形成される水蒸気の存在が必須であるとされる。
【発明の開示】
【０００９】
驚くべきことに、本願では非常に短時間での三元混合物の獲得を可能とする乾式混合粉砕方法が見出され、ここで活性物質には、各種用途において望まれる非晶質度、溶解度および解離速度の特性が付与される。
【００１０】
上記方法は、混合粉砕混合物が、活性物質およびキャリアの他に、混合粉砕補助物質も含むことを特徴とする。
【００１１】
したがって、本発明の方法の本質は、活性物質、親水性または疎水性のキャリア、および混合粉砕補助物質により構成される三元混合物の乾式粉砕にある。
【００１２】
この方法により、活性物質およびキャリアにより構成される従来技術の二元混合物に必
要な粉砕時間に比して、相当短い粉砕時間で組成物の所望の特性を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の方法および当該方法により得られる組成物の特徴ならびに利点を、以下の詳細な説明にわたって説明する。
【００１４】
本発明の方法は、以下の処理によって実施される：
【００１５】
粉末形態の活性物質、親水性または疎水性のキャリアおよび混合粉砕補助物質すべてをミル中で乾式混合粉砕する。状況により、かかる物質は慣用されているミル中で予め混合することができる。
【００１６】
混合粉砕プロセスの最後に、得られた三元組成物をミルから取り出し、状況に応じてふるいにかけることにより、存在しうる凝集体を排除する。
【００１７】
本発明の生成物は、活性物質、親水性または疎水性のキャリアおよび混合粉砕補助物質を含む微細粉末形態の三元組成物であり、従来技術に比して相当低い粉砕エネルギーレベルで活性物質の結晶度を減少させる。さらに、活性物質が疎水性薬物である場合に、親水性キャリアを用いることにより、溶解度および／または可溶化速度を大幅に増加させることができるのに対し、活性物質が親水性薬物である場合に、疎水性キャリアを用いることにより、活性物質そのものに比して可溶化速度を減少させることができる。
【００１８】
本発明の方法を用いることにより、組成物の三成分が、互いにナノ結晶レベルで緊密に吸収される。さらに、混合粉砕補助物質は、他の成分の結晶基質に機械化学的活性を付加する立体的変形要素を導入し、これにより粉砕が容易となり、結果として、より低いエネルギーまたは短時間での粉砕が可能となる。
【００１９】
混合粉砕補助物質の存在は、粒子の大きさを小さくするための単純な粉砕プロセスから活性物質の非晶化のための機械化学的プロセスに変化させる際に必要なエネルギーを劇的に低下させる。それは図４において明確に示される。ここでは、残留結晶度の値が、従来技術であるＤＨＥＡ／βシクロデキストリン二元組成物（曲線（ａ））、および本発明の混合粉砕補助物質をグリシンとした、ＤＨＥＡ／βシクロデキストリン／グリシン三元組成物（曲線（ｂ））の混合粉砕時間の関数として示されている。
【００２０】
上記の両混合物を可能な最低周波数、すなわち１０Ｈｚの周波数で、同軸振動ミクロミル中で混合粉砕に付した。ＤＨＥＡ／βシクロデキストリン／グリシン三元混合物は、ＤＨＥＡ／βシクロデキストリン二元混合物と比較して、完全に異なる活性曲線を示す。これはＤＨＥＡ／βシクロデキストリン二元混合物へグリシンを添加することにより起こるものであり、結果として、低いエネルギー値であっても、活性曲線は、薬物の残留結晶度の指数関数的な低下を示す。この低下は、より高い周波数での粉砕においても見られる。実際に、三元混合物を１５Ｈｚおよび２４Ｈｚの周波数において活性化した結果をそれぞれ曲線（ｃ）および曲線（ｄ）に示す。図４からキャリアへの薬物の機械化学的結合プロセスにおいて、混合粉砕補助物質が触媒的役割を担っていることが明らかであり、結果として薬物結晶の粉砕プロセスが改善される。かかる役割はまた、図１、図２および図３に示すサーモグラムからも明らかであり、等しい操作条件下において、活性物質の残留結晶度および融合温度が、従来技術により得られる相当する二元組成物に対して、三元組成物中では明らかに低い。本発明の三元組成物は、さらに活性物質の物理化学的特性の明らかな変化をもたらし、結果として例えば溶液への溶解特性の変化をもたらす。好ましくは、水性環境中で難溶性の活性物質を用いる場合に、活性物質をキャリアの親水性構造に吸収することにより活性物質の疎水性を覆い隠す目的で親水性キャリアが使用され、結果とし
て溶解度および解離速度が改善される。
【００２１】
図５および図６は、疎水性薬物（ＤＨＥＡ）／親水性キャリアのそれぞれの組合せについてシンク（ｓｉｎｋ）条件下での解離速度曲線（時間に対する放出される活性物質のパーセント）および非シンク（ｎｏｎ  ｓｉｎｋ）条件下での溶解速度曲線（時間に対する活性物質の濃度）を示す。三元組成物からのＤＨＥＡの解離速度は、ＤＨＥＡそのものの解離速度に比して顕著に大きく、ＤＨＥＡそのものではそれぞれ９％および２０％であるのに対して、１５分後には７０％放出および６０分後には９０％に到達する。反応速度に関していえば、ＤＨＥＡそのものの場合はおよそ５０μｇ／ｍｌに達するのに対して、三元組成物の場合は、２分以内に８０μｇ／ｍｌを超える濃度に達し、過飽和となることがわかる。
【００２２】
一方、水性環境中で非常に溶解性の活性物質の場合では、活性物質の親水性を覆い隠す目的で、疎水性キャリアを使用することが好ましく、水性媒質中で解離速度の低下が得られ、結果として数時間という持続時間にわたって組成物の放出を制御することが可能となる。図７は、混合粉砕補助物質は、キャリアの疎水性が薬物の親水性を覆い隠すという効果を補助することを示しており、これによると、長時間にわたって系が実際に活性物質を制御放出するまでに解離速度を巧妙に低下させることがわかる。
【００２３】
線状架橋親水性型キャリアの中で、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、デキストラン、線状および架橋ポリビニルピロリドン、セルロースおよび誘導体、ポリアクリル酸、マンノグルクロナン（ｍａｎｎｏｇｌｕｃｕｒｏｎａｎｓ）、キトサン、ガラクトマンナンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを非限定的な例として挙げることができる。
【００２４】
線状架橋疎水性型キャリアの非限定的な例としては、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリメタクリル酸メチル、およびポリスチレンを挙げることができる。
【００２５】
混合粉砕補助物質として、天然アミノ酸およびそれらの誘導体：例えばリンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、クエン酸のような弱酸、ポリアルコールおよび誘導体、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムのようなキレート剤、非イオン性、陰イオン性または陽イオン性界面活性剤、ならびにレシチン、リン脂質およびその半合成または合成誘導体を非限定的な例として挙げることができる。
【００２６】
アミノ酸およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムが混合粉砕補助物質として好ましい。特に、グリシン、リシン、セリンおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムが好ましい。
【００２７】
本発明の組成物として用いるのに適した活性物質は多数あり、中枢神経系および末梢神経系や心臓血管系に作用する物質、降圧剤、利尿剤、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、抗喘息薬、気管支拡張薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗生物質、化学療法薬、抗ウイルス薬、ホルモン、抗新生物薬、免疫抑制剤、免疫活性剤、光防御剤および免疫光防御剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ワクチン等が挙げられる。
【００２８】
本発明により用いられる物質の中には、非限定的な物質として例えば以下のものが挙げられる。
【００２９】
麦角アルカロイドおよび誘導体：ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ブロモクリプチンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３０】
鎮痛剤および非ステロイド系抗炎症剤、およびそれらの塩：ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクヒドロキシエチルピロリジン、ジクロフェナクジエチルアミン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、ニメスリド、ピロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３１】
抗不整脈薬：アミオダロン、ジソピラミド、プロプラノロール、ベラパミルおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３２】
抗菌剤：アモキシシリン、フルクロキサシリン、ゲンタマイシン、リファンピシン、エリスロマイシン、セファロスポリンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３３】
抗真菌薬および抗乾癬剤：アンフォテリシン、硝酸ブトコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、エトレチネート、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、スルコナゾール、チオコナゾールおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３４】
抗ウイルス剤：アシクロビル、ガンシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ）、プロテアーゼ阻害剤およびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３５】
抗高血圧薬：アムロジピン、クロニジン、ジルチアゼム、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、塩酸ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、塩酸プラゾシン、パパベリンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３６】
抗うつ薬：カルバマゼピンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３７】
抗ヒスタミン薬：ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ピリラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、アクリバスチン、シンナリジン、ロラタジン、テルフェナジンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３８】
抗新生物薬および免疫抑制剤：サイクロスポリン、ダカルバジン、エトレチネート、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、タモキシフェン、タキソールおよび誘導体、タキソテールおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００３９】
不安緩衝剤、鎮静剤、催眠薬：アルプラゾラム、ブロマゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、スルピリド、トリアゾラムおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００４０】
β−遮断薬：アルプレノロール、アテノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００４１】
β−作用薬：サルブタモール、サルメテロールおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００４２】
心臓強心薬および心臓血管剤：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ラナトシドＣ、メジゴキシン、ユビデカレノンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００４３】
コルチコステロイド：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、ヒドロ
コルチゾン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００４４】
胃腸薬および抗Ｈ２−ヒスタミン剤：シメチジン、シサプリド、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、ラニチジンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００４５】
抗高脂血症剤：ベザフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、プロブコール、ロバスタチンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００４６】
抗狭心剤：硝酸アミル、ニトログリセリン、二硝酸および一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトールおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００４７】
中枢作用薬：例えば、ニコチン。
【００４８】
ビタミンおよび栄養剤：ベータカロチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤおよび誘導体、ビタミンＥおよび誘導体、ビタミンＫおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００４９】
オピオイド鎮痛剤：コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、モルヒネ、ペンタゾシン、メタドンおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００５０】
性ホルモン：ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、スチルベストロール、ジエチルスチルベストロールおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００５１】
様々な活性を有するペプチド分子、タンパク分子または多糖類分子：ロイプロリドおよびＬＨ−ＲＨ類似体、カルシトニン、グルタチオン、成長ホルモン（ＧＨ）、ソマトスタチン、デスモプレシン（ＤＤＡＶＰ）、インターフェロン、モルグラモスチム、表皮成長因子（ＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン、グルカゴン、トキシンまたはトキソイド（例えば、破傷風トキシン）、タンパク類または多糖類の抗原因子、低分子量のヘパリン、ヘパリノイドおよびこれらの類似体および／または誘導体。
【００５２】
さらに、例えば、日光防御剤、老化防止剤、皮膚疾患の治療用のコアジュバントのような任意の化粧品用活性物質を使用することができる。
【００５３】
最終的に、栄養吸収（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）に適した任意の活性物質を使用することができる。
【００５４】
活性物質とキャリアの質量比は、１：０．１〜１：１００からなり、好ましくは、１：０．５〜１：５０からなる。
【００５５】
活性物質と混合粉砕補助物質の質量比は、１：０．１〜１：２０からなり、１：０．２〜１：１０が好ましい。
【００５６】
本発明による混合粉砕方法においては、例えば、ボールミル、ブレードミル、振動ミル、遠心ミルおよび遊星ミルのような粉末の粉砕に通常使用される装置が使用される。好ましくは、高エネルギーに達することが可能なミルが使用される。とはいうものの、低エネルギーミルも使用することができる。実際に、処理されるべき３つの物質を適切に選択し
た場合には、混合粉砕補助物質の触媒作用により、先行技術で用いられるエネルギーより低いエネルギーでミルを使用することができる。概して、使用する特定のミルやその粉砕方法に応じて、混合粉末を機械的衝撃作用に接触させることが可能な装置を使用することが好ましい。粉末を予め混合したり、ふるいにかけたりする方法などの任意の工程に関しては、当該技術分野における既知の装置を使用することができ、例えば「Ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｈａｒｍａｃｙ」,（ｌ. ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｈ.Ａ. Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ, １９８６）に記載されているものを使用することができる。
【００５７】
混合粉砕時間は、成分物質の特性、印加するエネルギーおよび所望の非晶質度に依存し、一般には０．２５時間〜２４時間からなる。
【００５８】
好ましくは、混合粉砕時間は１０時間以下である。
【００５９】
以下に示す実施例に従って操作することにより得られる組成物をＤＳＣにより特性化し、溶融エンタルピーから残留結晶度パーセントを算出した。
【００６０】
さらに、シンク（ｓｉｎｋ）条件下での活性物質の放出パーセントおよび非シンク（ｎｏｎ  ｓｉｎｋ）条件下での溶解速度を測定した。
【００６１】
本発明の方法により、活性物質、親水性または疎水性のキャリアおよび混合粉砕補助物質を含む三元組成物が得られ、この組成物において、溶解度、解離速度、溶解速度の特性は、用法に関する要件により種々の手段で変更させることができる。例えば、活性物質の即効作用が必要とされる場合は解離速度を大きくし、または徐効作用が必要とされる場合は解離速度を小さくすることができる。
【００６２】
さらに、従来技術に対して方法の汎用性が増加することも利点である。実際に、従来技術とは異なり、混合粉砕補助物質の触媒効果は、親水性薬物／疎水性キャリアを組み合わせた場合にも有効である。
【００６３】
本発明のさらなる利点は、熱不安定性物質などの物理化学的観点から安定性に乏しい物質に対して、より低いエネルギーレベルおよび／またはより短い粉砕時間を用いて活性化することが可能であるという事実にある。さらに、粉砕時間を相当減少させることにより、プラントの効率の改善がもたらされる。
【００６４】
さらにその結果、本発明により、従来技術で使用されるミルより低エネルギーのミルの使用が可能になる。
【００６５】
本発明の方法を用いて得られる粉末形態組成物は、それ自体で、あるいは薬学的に許容可能な賦形剤と混合して、包にパッケージングすることが可能である。さらに、上記組成物は、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、坐剤、腔坐剤、経皮硬膏等のような他の剤型に組み込むことができる。さらに、上記組成物は、賦形剤と配合して、化粧品用途の剤型に組み込むことができる。最終的に上記組成物は、栄養の観点から許容可能な賦形剤と混合して、栄養吸収（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）用に配合することができる。本発明の非限定的な説明とともに、以下実験実施例を示す。
【実施例１】
【００６６】
１／２／３Ｍの比のＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）／αシクロデキストリン／グリシンの混合物１ｋｇを、粉末用の回転体ミル中で１０分間均質化する。混合物を、粉砕の焼結アルミナ円筒形手段を備えた振動ミルに入れて、６〜１０ｍｍからなる振動
振幅で２時間、粉砕に付す。
【００６７】
９８．８％の収率で得られた生成物を、３５５マイクロメートルのふるいに通してふるいにかけ、生成物の９９．９％が微細流動性粉末の形態で回収される。
【００６８】
得られた生成物は、モル比１／２／３のＤＨＥＡ／αシクロデキストリン／グリシン組成物を有する。
【００６９】
上記生成物の特性の結果を表１、図１（曲線（ａ））ならびに図５および図６（曲線（ａ））に示す。
【実施例２】
【００７０】
キシボルノール２．４６ｇ、β−シクロデキストリン１０．８０ｇおよびリシン塩酸塩１．７４ｇを、１６めのうボールを有する遊星ミルのジャーに入れ、室温にて回転速度１５０ｒｐｍで１時間粉砕に付す。
【００７１】
得られた生成物をふるいにかけ、生成物の９９．４％が微細流動性粉末の形態で回収される。
【００７２】
得られた生成物は、モル比１／１／１のキシボルノール／β−シクロデキストリン／リシンを有する。
【００７３】
特性の結果を表１および図２（曲線（ａ））に示す。
【実施例３】
【００７４】
ブチル−メトキシジベンゾイルメタン、β−シクロデキストリンおよびセリンの１／１／２Ｍの混合物１５ｇを、実施例２の操作方法に従って処理する。但し、粉砕を２００ｒｐｍで２時間実施する点でのみ異なる。
【００７５】
得られた生成物の特性の結果を表１および図３（曲線（ａ））に示す。
【実施例４】
【００７６】
質量比１／３の酢酸ヒドロコルチゾンおよび架橋ポリビニルピロリドンから構成される二元混合物を、酢酸ヒドロコルチゾンと２／１のモル比が得られるような量のグリシンに添加する。得られた混合物１グラムを、同軸振動ミクロミルの２５ｍｌステンレススチールジャーに入れ、１５Ｈｚの振動周波数で１時間粉砕に付す。
【００７７】
得られた生成物をふるいにかけ、微細流動性粉末の形態で９８．３％の量で回収する。
【００７８】
得られた組成物の特性の結果を表１に示す。
【実施例５】
【００７９】
質量比１／１．５のプロゲステロン／ポリメタクリル酸メチル二元混合物の１ｇ試料を、プロゲステロンと１／３Ｍ比を得るような量のグリシンに添加する。得られた混合物１ｇを、同軸振動ミクロミル中で２０Ｈｚの周波数で１時間粉砕に付す。こうして得られた三元生成物を３５５μｍでふるいにかけ、微細流動性粉末の形態で９８．７％の量で回収する。
【００８０】
得られた組成物からのプロゲステロン放出パーセントを図７の曲線（ｃ）に示す。
【００８１】
同じ図中で、実施例Ｅの二元組成物からのプロゲステロン（曲線（ｂ））およびプロゲステロンそのもの（曲線（ａ））の放出パーセントも示す。
【００８２】
したがって、実施例５の組成物は、徐々に放出される組成物を表す。
【実施例６】
【００８３】
質量比１／３のレスベラトロール／線状ポリビニルピロリドン二元混合物を、レスベラトロールと１／２Ｍ比を得るような量のセリンに添加する。得られた混合物１５ｇを遊星ミルのジャーに入れて、１００ｒｐｍで２時間粉砕に付す。プロセスの終わりに、得られた生成物を３５５μｍのふるいに通してふるいにかけ、生成物の９９．１％が微細流動性粉末の形態で回収される。
【００８４】
生成物の特性の結果を表１に示す。
【実施例７】
【００８５】
１／１／２Ｍ比のＤＨＥＡ／β−シクロデキストリン／グリシン三元混合物の１ｇ試料を同軸振動ミクロミル中で１０Ｈｚの周波数で３時間粉砕に付す。残留結晶度の測定用に、３０分、６０分、９０分、１２０分および１８０分で試料を取り出す。最終生成物をふるいにかけ、生成物の９８．８％が微細流動性粉末の形態で回収される。
【実施例８】
【００８６】
周波数を１５Ｈｚに変えて、実施例７を繰り返す。
【実施例９】
【００８７】
周波数を２４Ｈｚに変えて、実施例７を繰り返す。得られた組成物中のＤＨＥＡ残留結晶度のパーセントを実施例７、実施例８および実施例９の粉砕時間の関数として、図４のそれぞれ曲線（ｂ）、曲線（ｃ）および曲線（ｄ）に、実施例Ｇ（曲線（ａ））の二元組成物と比較して示す。
【実施例１０】
【００８８】
８／１Ｍ比のＮ−アセチルシステインおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＮａＥＤＴＡ）混合物１ｋｇを粉砕の焼結アルミナ円筒形手段を備えた振動ミル中で、６〜８ｍｍからなる振動振幅で３０分間処理する。処理の最後に、Ｎ−アセチルシステイン／ＮａＥＤＴＡ／α−シクロデキストリン比が５０．０／１５．６／３４．４％ｗ／ｗである三元混合物を得るような量でα−シクロデキストリンを添加し、さらに３０分間混合粉砕する。
【００８９】
９５．５％の収率で得られた組成物を３５５マイクロメートルのふるいに通してふるいにかけ、生成物の９９．８％が微細流動性粉末の形態で回収される。
【００９０】
得られた組成物の特性の結果を表１に示す。
【実施例１１】
【００９１】
質量比３０／５０／２０の２−フェニルベンズアミダゾール−５−スルホン酸、β−シクロデキストリンおよびＬ−アルギニンの混合物１ｋｇを、粉末用の回転体ミル中で１０分間均質化する。混合物を、粉砕の焼結アルミナ円筒形手段を備えた振動ミルに入れ、６〜１０ｍｍからなる振動振幅で１時間粉砕に付す。
【００９２】
９７．８％の収率で得られた生成物をふるいにかけ、生成物の９９．６％が微細流動性粉末の形態で回収される。
【００９３】
５０℃の水中において、およそ８０ｍｇ／ｍｌの溶解度が得られた。
【００９４】
［実施例Ａ〜Ｉ］
三元混合物（活性成分／キャリア／混合粉砕補助物質）に関する実施例１〜７、１０および１１との比較の目的で、相当する（活性成分／キャリア）二元混合物について実施例Ａ〜Ｉを実施した。
【００９５】
［実施例Ａ］
ＤＨＥＡ１２９ｇおよびα−シクロデキストリン８７１ｇ（モル比１／２）を実施例１と同様に処理する。
【００９６】
得られた組成物の特性の結果を表１および図１（曲線（ｂ））に示す。
【００９７】
［実施例Ｂ］
キシボルノール２．７８ｇおよびβ−シクロデキストリン１２．２２ｇ（１／１Ｍ比）を実施例２と同様に処理する。
【００９８】
特性の結果を表１および図２（曲線（ｂ））に示す。
【００９９】
［実施例Ｃ］
ブチル−メトキシジベンゾイルメタンおよびβ−シクロデキストリンの１／１Ｍ混合物１５ｇを実施例３と同様に処理する。
【０１００】
得られた組成物の特性の結果を表１および図３（曲線（ｂ））に示す。
【０１０１】
［実施例Ｄ］
質量比１／３の酢酸ヒドロコルチゾンおよび架橋ポリビニルピロリドンにより構成される混合物１ｇを実施例４と同様に処理する。
【０１０２】
得られた組成物の特性の結果を表１に示す。
【０１０３】
［実施例Ｅ］
質量比１／１．５のプロゲステロンおよびポリメタクリル酸メチル二元混合物の１ｇ試料を実施例５と同様に処理する。得られた組成物からのプロゲステロンの放出パーセントを図７の曲線（ｂ）に示す。
【０１０４】
［実施例Ｆ］
質量比１／３のレスベラトロールおよび線状ポリビニルピロリドン二元混合物の１５ｇ試料を実施例６と同様に処理する。得られた組成物の特性の結果を表１に示す。
【０１０５】
［実施例Ｇ］
１／１Ｍ比のＤＨＥＡおよびβ−シクロデキストリン二元混合物の１ｇ試料を実施例７と同様に処理する。粉砕時間の関数として、得られた組成物中のＤＨＥＡの残留結晶度のパーセントを図４の曲線（ａ）に示す。
【０１０６】
［実施例Ｈ］
質量比１／１．４５のＮ−アセチルシステイン／α−シクロデキストリン二元混合物の試料を実施例１０と同様に処理する。
【０１０７】
得られた組成物の特性の結果を表１に示す。
【０１０８】
［実施例Ｉ］
質量比３０／５０の２−フェニルベンズアミダゾール−５−スルホン酸およびβ−シクロデキストリンにより構成される二元混合物の試料を実施例１１と同様に処理する。
【０１０９】
得られた生成物の水溶解度は１ｍｇ／ｍｌ未満であった。
【０１１０】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】実施例１の三元組成物（図（ａ））および実施例Ａの比較二元組成物（図（ｂ））について融合エンタルピー（Ｊ／ｇ）を表す図である。
【図２】実施例２の三元組成物（図（ａ））および実施例Ｂの比較二元組成物（図（ｂ））について融合エンタルピー（Ｊ／ｇ）を表す図である。
【図３】実施例３の三元組成物（図（ａ））および実施例Ｃの比較二元組成物（図（ｂ））について融合エンタルピー（Ｊ／ｇ）を表す図である。
【図４】実施例７の三元組成物（曲線（ｂ））ならびにより高い粉砕周波数で実施した実施例８および実施例９の同じ三元組成物（曲線（ｃ）および曲線（ｄ））について、示差走査熱量測定データを基に算出した残留結晶度のパーセント（％Ｃｒ）を混合粉砕時間の関数として、実施例Ｇの二元組成物（曲線（ａ））との比較とともに表す図である。
【図５】ＤＨＥＡそのものの放出パーセント（曲線（ｂ））と比較した、実施例１の三元組成物からのシンク（ｓｉｎｋ）条件下での活性物質（ＤＨＥＡ）の放出パーセント（曲線（ａ））を表す図である。
【図６】ＤＨＥＡ（曲線（ｂ））そのものと比較した、実施例１の三元組成物からのＤＨＥＡ（曲線（ａ））の溶解速度（非シンク（ｎｏｎ  ｓｉｎｋ）条件）を表す図である。
【図７】実施例Ｅの組成物からの放出パーセント（曲線（ｂ））およびプロゲステロンそのものの放出パーセント（曲線（ａ））と比較した、実施例５の組成物からシンク（ｓｉｎｋ）条件下での活性物質（プロゲステロン）の放出パーセント（曲線（ｃ））を表す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年4月30日(2004.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質および親水性または疎水性のキャリアを含む三元混合物の乾式混合粉砕の方法であって、前記混合物が、混合粉砕時間を減少させるのに適した混合粉砕補助物質を含み、前記混合粉砕時間が０．２５時間〜２４時間であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記混合粉砕時間が、０．２５時間〜１０時間であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記親水性キャリアが、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、デキストラン、線状および架橋ポリビニルピロリドン、セルロースおよびセルロース誘導体、マンノグルクロナン、キトサン、ガラクトマンナンならびにデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疎水性キャリアが、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリメタクリル酸メチルおよびポリスチレンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記混合粉砕補助物質が、アミノ酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、クエン酸、ポリアルコール、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、界面活性剤、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記混合粉砕補助物質が、グリシン、リシン、セリンおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記活性物質と前記キャリアの質量比が、１：０．１〜１：１００であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記活性物質と前記キャリアの質量比が、１：０．５〜１：５０であることを特徴
とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記活性物質と前記混合粉砕補助物質の質量比が、１：０．１〜１：２０であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性物質と前記混合粉砕補助物質の質量比が、１：０．２〜１：１０からなることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法により得られる、活性物質、親水性または疎水性のキャリアおよび混合粉砕補助物質を含む微細流動性粉末形態の三元組成物であって、前記三元組成物が、前記混合粉砕補助物質を含まない相当する二元組成物よりも低いエンタルピーおよび残留結晶度を有することを特徴とする組成物。
【請求項１２】
前記親水性キャリアが、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、デキストラン、線状および架橋ポリビニルピロリドン、セルロースおよびセルロース誘導体、マンノグルクロナン、キトサン、ガラクトマンナンならびにデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記疎水性キャリアが、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリメタクリル酸メチルおよびポリスチレンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記混合粉砕補助物質が、アミノ酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、クエン酸、ポリアルコール、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、界面活性剤、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性物質が、中枢神経系および末梢神経系に作用する薬物、心臓血管薬、降圧剤、利尿剤、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、抗喘息薬、気管支拡張薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗生物質、化学療法薬、抗ウイルス薬、ホルモン、抗新生物薬、免疫抑制剤、免疫活性剤、光防御剤および免疫光防御剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質およびワクチンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性物質が、日光防御剤、老化防止剤および皮膚疾患の治療用のコアジュバント剤を含む化粧品用活性物質の群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。    
【請求項１７】
前記活性物質が、栄養吸収に適した活性物質の群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記活性物質が、水性環境中に難溶性の物質であり、前記キャリアが、親水性キャリアであることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記活性物質が、水性環境中に可溶性の物質であり、前記キャリアが、疎水性キャリアであることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記活性物質と前記キャリアの質量比が、１：０．１〜１：１００であることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記活性物質と前記キャリアの質量比が、１：０．５〜１：５０であることを特徴
とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記活性物質と前記混合粉砕補助物質の質量比が、１：０．１〜１：２０からなることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記活性物質と前記混合粉砕補助物質の質量比が、１：０．２〜１：１０からなることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２４】
包またはカプセル中にパッケージングされることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２５】
薬学的に許容される賦形剤との混合により薬の最終形態に成型されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２６】
化粧品用に許容される賦形剤との混合により化粧品の最終形態に成型されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２７】
栄養の観点から許容される賦形剤との混合により栄養吸収に適した形態に成型されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【国際調査報告】
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2005535590.tif 000011
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