(57)【要約】【課題】  本発明は下記の式（１）のチアゾリジンジオン誘導体、薬剤学的に許容可能なこれらの塩又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物に関する。【解決手段】  本発明は下記の式（１）の化合物を含む医薬組成物を提供する。  【化１】2005520862.tif 000019  上記式において、Ｘは炭素、又は窒素原子を示し、Ｙは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、又はアリール基を示し、Ｚは酸素、窒素、又は硫黄原子を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素を示すか、又はＲ１及びＲ２が共に結合を形成する。
2005520862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005520862.tif 000017
（式中、Ｘは炭素又は窒素原子を示し；Ｙは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン又はアリール基を示し；Ｚは酸素、窒素、又は硫黄原子を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子を示すか、又はＲ１とＲ２は一緒になって結合を形成する）
で表されるチアゾリジンジオン誘導体、薬剤学的に許容可能なこれらの塩又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｙが水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、塩素、フッ素又はフェニル基である、請求項１に記載のチアゾリジンジオン誘導体。
【請求項３】
チアゾリジンジオン誘導体が、
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-アニリニル)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フェニル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-チオフェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-チオフェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-アニリニル)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-アニリニル)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フェニル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-チオフェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-チオフェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-アニリニル)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載のチアゾリジンジオン誘導体。
【請求項４】
チアゾリジンジオン誘導体が、
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載のチアゾリジンジオン誘導体。
【請求項５】
式（１）
【化２】
2005520862.tif 000018
（式中、Ｘは炭素又は窒素原子を示し；Ｙは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、塩素、フッ素又はフェニル基を示し；Ｚは酸素、窒素、硫黄原子を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子を示すか、又はＲ１とＲ２は一緒になって結合を形成する）
で表されるチアゾリジンジオン誘導体、薬剤学的に許容可能なこれらの塩又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物から選ばれる有効活性成分及び薬剤学的に許容可能な担体よりなる経口用糖尿病治療剤。
【請求項６】
血糖低下効果と血中脂質低下効果の両方を有する、請求項５に記載の経口用糖尿病治療剤。
【請求項７】
有効活性成分が、
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-アニリニル)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジン
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フェニル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-チオフェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-チオフェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-アニリニル)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-アニリニル)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フェニル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-チオフェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-チオフェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-アニリニル)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
よりなる群から選ばれる、請求項５又は６に記載の経口用糖尿病治療剤。
【請求項８】
有効活性成分が、
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン；
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
よりなる群から選ばれる、請求項５又は６に記載の経口用糖尿病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記の式（１）のチアゾリジンジオン誘導体、薬剤学的に許容可能なこれらの塩又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物に関する。また、本発明は下記の式（１）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０００２】
【化３】
2005520862.tif 000003
【０００３】
上記式において、Ｘは炭素又は窒素原子を示し；Ｙは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、又はアリール基を示し；Ｚは酸素、窒素、又は硫黄原子を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子を示すか、又はＲ１とＲ２は一緒になって結合を形成する。
【背景技術】
【０００４】
チアゾリジンジオン系化合物は既存の糖尿病治療剤とは異る新たなメカニズムを用いて、インスリン抵抗を改善させる経口用糖尿病治療剤である。これらは標的細胞(筋肉、脂肪細胞、肝)でインスリンに対する反応を増加させ血糖レベルを低下させる。現在、チアゾリジンジオン系化合物は新しい糖尿病治療剤として注目されている。体内に高い濃度で蓄積されているインスリン、遊離脂肪酸、トリグリセリッド(triglyceride)などの更なる合成をチアゾリジンジオン系化合物が強く抑制すると、色々の文献に報告されている。
【０００５】
ロジグリタゾン(rosiglitazone)が発売中である。これは現在までに発見されたうち最も強力なチアゾリジンジオン系化合物である。これはヨーロッパ特許出願公開番号第０８４２９２５号及び専門学術誌であるJ.Med.Chem.,1994,37,3977-3985に開示されており、引例として本願に援用する。
【０００６】
本発明と構造的に類似した化合物であるロジグリタゾンは下記の式（２）で表される。
【０００７】
【化４】
2005520862.tif 000004
【０００８】
式中のＡ１は下記式（ａ）又は（ｂ）である。
【０００９】
【化５】
2005520862.tif 000005
【００１０】
ここにおいて、式中の、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は置換又は非置換アリール基を示し、又はＲ４とＲ５がそれぞれ隣接炭素に結合している時、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成し、ここでＲ４及びＲ５で表される各炭素原子は共に置換されていても非置換であってもよい。
【００１１】
ロジグリタゾンは穏やかな血糖降下作用を示すが、糖尿患者に頻発する高脂血症に対しては殆んど活性がない。また、薬動力学的に半減期が短いため１日２回服用の不便さがある。まれに、ロジグリタゾン製剤の使用による肝毒性による死亡などが臨床報告されている。従って、糖尿病患者は定期的に肝機能検査を受けなければならないという不便さがある。
【００１２】
【特許文献１】ヨーロッパ特許出願公開番号第０８４２９２５号
【非特許文献１】Miuoru Oguchi et al., J.Med.Chem., 2000, 43, 3052-3066;
【非特許文献２】B.B,Lohray et al., J.Med.Chem., 1999, 42, 2569-2581;
【非特許文献３】Braj.B.Lohray, V.Bhushan et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 1997, 7(7), 785-788;
【非特許文献４】Kelving.Liu, et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 2001, 11, 2385-2388;
【非特許文献５】T.M.Willson et al., J.Med.Chem., 2000, 43(4), 527-550;
【非特許文献６】Jeffery.E.Cobb, et al., J.Med.Chem., 1996, 39, 665-668;
【非特許文献７】J.Med.Chem., 1998、41、5055-5069;
【非特許文献８】John L.Collins, et  al., J.Med.Chem., 1998、41、5037-5054;
【非特許文献９】Hisashi Shinkai et al., J.Med.Chem., 1998, 41, 1927-1933);
【非特許文献１０】J.Med.Chem.,1994, 37, 3977-3985
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明は上記の問題を考慮してなされたもので、ロジグリタゾンと比較して、強力な血糖降下作用及び強力な血中脂質降下作用を有する新規なチアゾリジンジオン系化合物及びこのチアゾリジンジオン系化合物を含有する薬剤学的組成物を提供することが、本願発明の目的である。
【００１４】
半減期が著しく延長された、新規なチアゾリジンジオン系化合物及びこのチアゾリジンジオン系化合物を含有する薬剤学的組成物を提供することが、本願発明の他の目的である。
【００１５】
この系列の薬剤によく見られ一般的の副作用である、肝毒性がない、新規なチアゾリジンジオン系化合物及びこのチアゾリジンジオン系化合物を含有する医薬組成物を提供することが、本願発明のさらにもう１つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前記ロジグリタゾンの欠点を改善するため、本研究者らは数年に渡ってチアゾリジンジオン系化合物に関する文献調査を行ってきた。同時に、コンピュータを用いる分子設計を利用してチアゾリジンジオン系化合物とその受容体相関関係についての研究を行なってきた。
【００１７】
インスリン抵抗に影響を及ぼす分子である、PPARγ(peroxisome proliferator activated receptors)のＸ線結晶構造により、これの脂質親和性テール(liphophilic tail)部分がイソロイシン、バリン、ロイシンなどの疏水性残基で構成されていることが見出された。また、活性部位のサイズは非常に大きく、この部位の長さ及び用量は、２個ほどの六角形芳香族環をこの部位の中に導入するのに十分である。これらの事実にもとづいて、本発明者らは鋭意研究した結果、インスリン抵抗に影響を及ぼす分子である、PPARγと強く結合する、優れた官能基を有する新規な薬剤を開発した。結果として、彼らは置換又は非置換のアリール構造、すなわち１位の窒素のパラ位、すなわち４位に窒素、酸素又は硫黄原子が導入されている置換又は非置換のピリジンを誘導した。実験室におけるアリール構造を含有するチアゾリジンジオン系誘導体の製造し、次いでこのものの薬理毒性の評価し、本発明者らは糖尿病治療のための新規かつ優秀なチアゾリジンジオン系誘導体を見出した。
【００１８】
前記式（２）のロジグリタゾンの構造は、式（１）の本発明化合物と比較してみると、式（２）のＡ１はピリミジン又はピリジンであり、式（１）のピリミジン（X=N)又はピリジン（X=C）に対応している。ピリミジンについては、アミンがロジグリタゾンのＣ-２位に結合しているが、本発明ではアミンがＣ-６位に結合している。さらに、本発明の化合物はピリミジン又はピリジンのＣ-４位に酸素、窒素又は硫黄原子を有する置換されたり非置換されたアリール(フェニル)基を有する。特に、化学構造的に最も安定した位置であるために安定な分子構造が得られる、ピリミジン又はピリジンのパラ位に置換基が導入されている。更につけ加えると、コンピュータを用いる分子設計により、インスリン抵抗に影響を及ぼす分子である、PPARγの活性部位は本発明化合物の構造を受け入れるのに、３次元的に安定であるため、本発明の化合物の高い薬効が得られる。従って、本発明化合物は従来のロジグリタゾンとは異なる３次元構造を有している。
【００１９】
本発明の化合物は強力な血糖低下活性及び血中脂質低下活性を示すので、高血糖症の治療又は予防に使用され得る。特に本発明はＩＩ型糖尿病の治療に有用であることが見出された。
【００２０】
さらに、本発明は高脂血症、高血圧症、心疾患及び特定の過食症のような他の疾病の治療及び/又は予防のために使用できることが見出された。
【００２１】
従って、本発明は式（１）で表されるチアゾリジンジオン誘導体、薬剤学的に許容可能なこれらの塩及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物を提供する。
【００２２】
【化６】
2005520862.tif 000006
【００２３】
ここにおいて、Ｘは炭素又は窒素原子を示し；Ｙは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、又はアリール基を示し；Ｚは酸素、窒素、又は硫黄原子を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素を示すか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって結合を形成する。
【００２４】
Ｘが炭素であるとき、Ｙは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、又はアリール基を示す。好ましくは、アルキル基はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ-ブチルのようなＣ１−Ｃ４の低級アルキル基であり、エチル及びイソプロピルがさらに好ましい。
アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシのようなＣ１−Ｃ３の低級アルコキシであり、メトキシがさらに好ましい。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨー素であり、塩素又はフッ素が好ましい。
アリール基はフェニル基又は置換フェニル基であり、フェニル基が好ましい。
【００２５】
Ｘが窒素原子であるとき、Ｙは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、又はアリール基を示す。好ましくは、アルキル基はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ-ブチルのようなＣ１−Ｃ４の低級アルキル基であり、エチル及びイソプロピルがさらに好ましい。
アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシのようなＣ１−Ｃ３の低級アルコキシであり、メトキシがさらに好ましい。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨー素であり、塩素又はフッ素が好ましい。
アリール基はフェニル基又は置換フェニル基であり、フェニル基が好ましい。
【００２６】
式（１）で表されるある化合物は互変異性体の形で存在でき、これら全ては本発明に含まれる。また、本発明のある化合物は１又はそれ以上の不整中心を有する。この化合物は、従って、立体異性体を形成する。本発明は個々の、単離された異性体及びこれらの混合物の両方の使用を包含する。薬剤学的に許容可能なこれらの塩及び薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物は全て本発明によって包括される。
【００２７】
本発明の薬剤学的に許容可能な塩基付加塩は、例えばアルミニウムのような金属、リチウム、ナトリウム及びカリウムのようなアルカリ金属、及びカルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ土類との塩、及びアンモニウム塩又は置換アンモニウム塩を包含する。置換アンモニウム塩は、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(２-ヒドロキシエチル)アミン又はトリ-(２-ヒドロキシエチル)アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、又はプロカイン、ジベンジルピペラジン、Ｎ-ベンジル-β-フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ-メチルグルカミン、又はピリジン、コリジン又はキノリンのようなピリジン塩基との塩を包含する。
【００２８】
本願発明化合物の薬剤学的に許容可能な酸付加塩は、例えば無機酸から誘導される塩(塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、臭化水素酸塩)を、さらに有機酸から誘導される塩(リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及びスルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)）も包含する。
本願発明化合物は水和物の形で存在していてもよい。
【００２９】
他の態様において、本発明は、式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させることよりなる、式（１）で表される化合物を製造する方法を提供する。
【００３０】
【化７】
2005520862.tif 000007
【００３１】
ここにおいてＸ、Ｙ、Ｚは式（１）で定義した通りである。
【００３２】
【化８】
2005520862.tif 000008
【００３３】
反応はトルエン、ベンゼン又はエタノールのような有機溶媒中で、３０から１２０℃反応温度で行なわれる。好ましくは、反応はピペリジン、ピペリジニウムアセテート又はベンゾエートのような適当な触媒の存在下で行なわれる。
【００３４】
所望により、上記の反応後、下記のように適当な変換を行なえる。
（ｉ）式中のＲ１及びＲ２が一緒に結合を形成する場合、反応性生物をＲ１及びＲ２がそれぞれ水素を示す、式（１）の化合物に還元。
（ｉｉ）上記反応性を薬剤学的に許容可能なこれらの塩又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物へ変換。
【００３５】
このような変換は適切な従来の変換工程を用いて行なえる。適当な還元方法は触媒又は金属/溶媒還元システムを用いる還元方法である。触媒還元においては、使用に適した触媒はパラジウム炭素、すなわち１０％パラジウム炭素又は２０％水酸化パラジウム炭素である。触媒還元は、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジオクサン、及び酢酸エチルのような溶媒中で行なわれ、メタノールが好ましい。適切な金属/溶媒還元システムはメタノール中のマグネシウムを含む。
【００３６】
式（３）の化合物は下記の式（５）の化合物と式（６）の化合物との反応によって容易に製造できる。
【００３７】
【化９】
2005520862.tif 000009
【００３８】
ここにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｚは式（１）で定義した通りであり、Ｒａは水素、トシレート又はメシレート基を示す。
【００３９】
【化１０】
2005520862.tif 000010
【００４０】
ここにおいて、Ｒｂはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す。
【００４１】
Ｒａが水素であり、Ｒｂがハロゲン原子、特にフッ素原子である場合、（５）と（６）との反応はジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で好ましくは水酸化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基存在下に、２５から１５０℃の温度で行なうことができる。
【００４２】
Ｒａが水素であり、Ｒｂがヒドロキシ基である場合、反応はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボン酸のようなカップリング剤の存在下で室温でに適切に行なうことができる。
【００４３】
Ｒａがトシレート又はメシレートであり、Ｒｂがヒドロキシ基である場合、反応はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に０から１２０℃の温度でで行なうことができる。
【００４４】
Ｒａがトシレート又はメシレートである式（５）の化合物は、Ｒａが水素である式（５）の化合物とトシルハライド又はメシルハライドと反応させることによって製造することができる。
【００４５】
式（６）の化合物は公知の化合物であるか、公知の化合物を製造するために使われたものと類似した方法を用いて製造することができる。例えば、４-フルオロベンズアルデヒド及び４-ヒドロキシベンズアルデヒドは市販されている。
【００４６】
式（５）の化合物は下記の式（７）の化合物と式（８）の化合物を反応させて製造できる。
【００４７】
【化１１】
2005520862.tif 000011
【００４８】
ここにおいて、Ｒｃは離脱基である。適当な離脱基はハロゲン原子、好ましくは塩素又はフッ素原子、又はチオアルキル基(例えば、チオメチル基)を含む。
【００４９】
【化１２】
2005520862.tif 000012
【００５０】
（７）と（８）の反応は、ジクロロメタン、エタノール又はトルエン、好ましくはエタノールのような溶媒中、０−１２０℃の温度で行なうことができる。化合物（７）の１当量あたり、化合物（８）の１から１０当量、好ましくは２から４当量を使用できる。
【００５１】
化合物（７）は下記の化合物（９）又は化合物（１０）を出発物質として用いて適当な反応条件下で反応することによって得られる。
【００５２】
【化１３】
2005520862.tif 000013
【００５３】
【化１４】
2005520862.tif 000014
【００５４】
ここにおいてＲｄ及びＲｅは離脱基である。Ｒｄは塩素、臭素、ヨー素のようなハロゲン原子、又はニトロ基であり、ニトロ基が好ましい。
【００５５】
Ｒｅはフッ素、塩素、臭素、ヨー素のようなハロゲン原子であり、フッ素及び塩素が好ましい。
【００５６】
Ｚが酸素又は硫黄原子である化合物（７）は、化合物（９）又は（１０）を置換又は非置換のナトリウムフェノキシド又はナトリウムチオフェノキシドと反応させりことのよって製造される。この際、使用される反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、1、４-ジオクサン、又はジエチルエーテルである。さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドが使用される。反応温度は０から１２０℃、好ましくは０から５０℃、さらに好ましくは０から２５℃の範囲である。
【００５７】
Ｚが窒素原子である化合物（７）は、式（９）又は式（１０）の化合物と置換又は非置換のアニリンを反応させて製造される。適当な溶媒はＮ-ブチルアミン又はＮ-メチルピロリジン-２-オンである。Ｎ-メチルピロリジン-２-オンが好ましい。反応温度は０から２００℃、好ましくは５０から１２０℃範囲である。
【００５８】
上記からわかるように、本発明は式（１）の化合物及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物を提供する。
【００５９】
さらに、本発明は高血糖症及び高脂血症の治療及び予防に有用な、式（１）の化合物及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物を提供する。
【００６０】
さらにまた、本発明は高血圧症、心疾患及び拒食症の治療に有用な、式（１）の化合物及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物を提供する。
【００６１】
式（１）の化合物及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物はそれ単独で、又は薬剤学的に許容可能な担体と組み合わせて投与することができる。
【００６２】
従って、本発明は薬剤学的に許容可能な担体と組み合わせた、式（１）の化合物及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩及び/又は薬剤学的に許容可能なこれらの溶媒和物とよりなる医薬組成物を提供する。
【００６３】
一般に、本発明の組成物は都合の良い経路、例えば注射及び経皮吸収、で投与するように製剤化できる。経口投与も利用できる。特に、経口投与用の組成物は各種の便利な形態、すなわち錠剤、カプセル又はバイアル又はアンプルに入れた粉末を含む単位用量形態、をとることができる。
【００６４】
通常の薬剤学で広く利用されている担体は、例えば稀釈制、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、着色剤、着香料又はその他の添加剤を含む。
【００６５】
適切な担体は、例えば微細結晶性セルロース、澱粉、スターチグリコレートナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム又はスクロースである。
【００６６】
前記組成物は適切に単位用量形態で製剤化される。このような単位用量形態は一般に、本発明組成物中に活性成分を０.１−１０００ｍｇ、好ましくは０.１−５００ｍｇ、最も好ましくは０.１−２５０ｍｇの用量で含むことができる。
【００６７】
高血糖症及び高脂血症の治療及び予防において、平均的な７０ｋｇの成人の場合には、活性成分を０.１−６０００ｍｇ／ｄａｙの用量で投与することができる。活性成分を含有する組成物は、１日に１から６回に分割して投与することができる。この場合、１回分の活性成分の用量は一般に約１から１，５００ｍｇの範囲から選択することができる。
【００６８】
高血圧、心疾患及び拒食症を治療するための用量も前述した通りである。
【００６９】
人以外の哺乳動物、特に犬の高血糖症の治療及び予防のためには、有効活性成分を約０.０２５ｍｇ/ｋｇ−２５ｍｇ/ｋｇ用量の形で１日に１回又は２回経口投与することができる。上記の用量は、人以外の哺乳動物の高脂血症の治療及び予防にも適用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７０】
実施例
本発明を以下に製造例及び実施例によってさらに詳細に記載する。しかしながら、本発明はこれらによって決して限定されるものではないことを銘記されたい。
【００７１】
製造例１
４-フェノキシ-６-クロロピリミジン
フェノール(１.１ｇ)のジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)溶液に水素化ナトリウム(６０％、８０５ｍｇ)を０℃でゆっくり添加した。同温度で３０分間撹拌した後、反応液に４，６-ジクロロピリミジン(１.５ｇ)を加え、２５℃で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(２０ｍＬ)を加えた。
得られた混合物を酢酸エチル (５０ｍＬ)で希釈し、食塩水(各回３０ｍＬ)で３回洗浄した。有機層を分離して乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ｎ-ヘキサン=１/１０）により、表題化合物(１．２ｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.9(1H,s)，7.15(2H,m)，7.35(1H,m)，7.6(2H,m)，8.6(1H,s)．
【００７２】
製造例２
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)-ピリミジニル)アミノ]エタノール
エタノール(３０ｍＬ)中の４-フェノキシ-６-クロロ-ピリミジン(１．８ｇ)に２-メチルアミノエタノール(１ｇ)を加えたて、２４時間撹拌還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈して、食塩水(各回３０ｍＬ)で３回洗浄してから有機層を分離した。分離した有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ｎ-ヘキサン=１/１）により、表題化合物(１．５ｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３) ：
3.05(3H,s), 3.7(2H,m), 3.85(2H,m), 5.85(1H,s), 7.15(2H,m), 7.25(1H,m), 7.45(2H,m), 8.20(1H,s)．
【００７３】
製造例３
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)-ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(１．０２ｇ)のジメチルホルムアミド(４０ｍＬ)溶液に水素化ナトリウム(６０％、３３３ｍｇ)を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌させた後、これに４-フルオロベンズアルデヒド(７７０ｍｇ)をゆっくり滴下し、次いで２５℃で５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(２０ｍＬ)を加えた。次いで得られた混合物を酢酸エチル(各回５０ｍＬ)で２回抽出し、有機層を分離した。分離された有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過した。濾液を減圧濃縮した。（酢酸エチル/ｎ-ヘキサン=１/３）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ｎ-ヘキサン=１/３）により、表題化合物(１ｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.15(3H,s), 4.06(2H,m), 4.29(2H,m), 5.9(1H,s), 7.01(2H,m), 7.13(2H,m), 7.28(2H, m), 7.42(2H,m), 7.85(2H,m), 8.33(1H,s), 9.91(1H,s)
【００７４】
製造例４
４-アニリニル-６-クロロピリミジン
Ｎ-メチルピロリジン-２-オン(２０ｍＬ)に４，６-ジクロロピリミジン(１ｇ)とアニリン(７４６ｍｇ)を加え、１２０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチル(３０ｍＬ)と食塩水(３０ｍＬ)を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過した後減圧濃縮した。でシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ｎ-ヘキサン=１/５）により、表題化合物(９５０ｍｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.72(1H,s), 7.28(1H,m), 7.33(2H,m), 7.45(2H,m), 7.65(1H,s), 8.46(1H,s)．
【００７５】
製造例５
４-フェノキシ-２-クロロピリジン
２-クロロ-４-ニトロピリジン(２．５ｇ)及びフェノール(１．３ｇ)を使用する以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(１．２ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.81(1H,m), 6.83(1H,s), 7.12(2H,m), 7.29(1H,m), 7.45(2H,m), 8.24(1H,d)．
【００７６】
製造例６
４-(４-フルオロ)フェノキシ-６-クロロピリミジン
４，６-ジクロロピリミジン(２．５ｇ)及び４-フルオロフェノール(２．３ｇ)を使用する以外は製造例１と同様な方法で、表題化合物(２．０ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.93(1H,s), 7.11(4H,m), 8.58(1H,s), 7.29(1H,m), 7.45(2H,m), 8.24(1H,d)．
【００７７】
製造例７
４-(４-クロロ)フェノキシ-６-クロロピリミジン
４，６-ジクロロピリミジン(２．５ｇ)及び４-クロロフェノール(２．２ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(２．１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.95(1H,s), 7.09(2H,m), 7.41(2H,m), 8.58(1H,s)．
【００７８】
製造例８
４-(４-メトキシ)フェノキシ-６-クロロピリミジン
４，６-ジクロロピリミジン(２．５ｇ)及び４-メトキシフェノール(２．３ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(２．１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.85(3H,s), 6.90(1H,m), 6.98(2H,m), 7.07(2H,m), 8.60(1H,s)．
【００７９】
製造例９
４-(４-エトキシ)フェノキシ-６-クロロピリミジン
４，６-ジクロロピリミジン(２．５ｇ)及び４-エトキシフェノール(２．３ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(１．８ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.33(3H,m),3.98(2H,m),4.25(2H,m),6.91(1H,m),6.98(2H,m),7.13(21H,m),8.56(1H,s)．
【００８０】
製造例１０
４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ-６-クロロピリミジン
４，６-ジクロロピリミジン(２．５ｇ)及び４-イソプロポキシフェノール(２．３ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(１．９ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.38(6H,s), 4.05(1H,m), 6.94(1H,s), 6.94(2H,m), 7.11(2H,m), 8.63(1H,s)．
【００８１】
製造例１１
４-(４-メチル)フェノキシ-６-クロロピリミジン
パラクレゾール(５．２ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(３．５ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
2.35(3H,s), 6.94(1H,s), 6.97(2H,m), 7.08(2H,m), 8.64(1H,s)．
【００８２】
製造例１２
４-(４-エチル)フェノキシ-６-クロロピリミジン
４-エチルフェノール(３．５ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(２．８ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.24(3H,m), 4.25(2H,m), 6.96(1H,s), 7.45(3H,m), 7.68(2H,m), 8.71(1H,s)．
【００８３】
製造例１３
４-(４-イソプロピル)フェノキシ-６-クロロ ピリミジン
４-イソプロピルフェノール(３．０ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(２．５ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.33(6H,s), 3.12(1H,m), 6.92(1H,s), 6.99(2H,m), 7.04(2H,m), 8.65(1H,s)．
【００８４】
製造例１４
４-(４-フェニル)フェノキシ-６-クロロピリミジン
４-フェニルフェノール(２．７ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(２．１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.99(1H,s), 7.25(2H,m), 7.41(1H,m), 7.48(2H,m), 7.61(2H,m), 7.68(2H,m), 8.64(1H,s)．
【００８５】
製造例１５
４-チオフェノキシ-６-クロロピリミジン
チオフェノール(２．９ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(２．１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.83(1H,s), 7.42(3H,m), 7.63(2H,s), 8.35(1H,s)．
【００８６】
製造例１６
４-(４-フルオロ)フェノキシ-２-クロロピリジン
４-フルオロフェノール(５．２ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(２．９ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.79(2H,m), 7.08(2H,m), 7.15(2H,m), 8.26(1H,m)．
【００８７】
製造例１７
４-(４-クロロ)フェノキシ-２-クロロピリジン
４-クロロフェノール(３．９ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(３．２ｇ)を製造した。
１H NMRδ(CDCl３)：
6.79(2H,m), 7.05(2H,m), 7.42(2H,m), 8.25(1H,m)．
【００８８】
製造例１８
４-(４-メトキシ)フェノキシ-６-クロロピリジン
４-メトキシレノール(４．６ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(３．８ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.75(3H,s), 6.77(2H,m), 7.09(2H,m), 7.45(2H,m), 8.29(1H,m)．
【００８９】
製造例１９
４-(４-イソプロピル)フェノキシ-２-クロロピリジン
４-イソプロピルフェノール(３．８ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(３．０ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.29(6H,s), 3.12(1H,m), 6.8(2H,m), 7.13(2H,m), 7.52(2H,m), 8.25(1H,m)．
【００９０】
製造例２０
４-チオフェノキシ-２-クロロピリジン
チオフェノール(２．９ｇ)を用いる以外は製造例１と同様の方法で、表題化合物(２．３ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.19(3H,m), 7.11(2H,m), 7.23(1H,d), 7.36(1H,s), 8.75(1H,d), 8.75(1H,d)．
【００９１】
製造例２１
４-アニリニル-６-クロロピリジン
２-クロロ-４-ニトロピリジン(３．２ｇ)及びアニリン(５．７ｇ)を用いる以外は製造例４と同様の方法で、表題化合物(３．８ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
6.56(2H,m), 6.68(1H,m), 6.96(2H,m), 7.08(2H,m), 8.64(1H,d)．
【００９２】
製造例２２
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(４-アニリニル)-６-(ピリミジニル) アミノ]エタノール
４-アニリニル-６-クロロピリミジン(１．５ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(１０ｇ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物 (１．２ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.05(3H,s), 3.68(2H,m), 3.85(2H,m), 6.72(1H,s), 7.30(1H,m), 7.33(2H,m), 7.45(2H,m), 7.65(1H,s), 8.46(1H,s)．
【００９３】
製造例２３
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール
２-メチルアミノエタノール(２０ｍＬ)及び４-フェノキシ-２-クロロピリジン(１.０５ｇ)の溶液を１２０℃で４時間撹拌し、冷却した。反応液を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、食塩水(各回２０ｍＬ)で３回、水(各回２０ｍＬ)で２回洗浄した後、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ｎ-ヘキサン= ２/３）に付して、表題化合物(１．０１ｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.0(3H,s), 3.74(2H,m), 3.85(2H,m), 6.07(1H,s), 6.24(1H,m), 7.09(2H,m), 7.25(2H, m), 7.44(2H,m), 7.94(1H,d)．
【００９４】
製造例２４
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４-(４-フルオロ)フェノキシ-６-クロロピリミジン(２．５ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(２０ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物(２．１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.07(3H,s), 3.78(2H,m), 3.86(2H,m), 5.88(1H,s), 7.11(4H,m), 8.25(1H,s)．
【００９５】
製造例２５
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４-(４-クロロ)フェノキシ-６-クロロピリミジン(３．２ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(３０ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物(３．１５ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.08(3H,s), 3.80(2H,m), 3.88(2H,m), 5.91(1H,s), 7.09(2H,m), 7.37(2H,m), 8.26(1H,s)．
【００９６】
製造例２６
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４-(４-メトキシ)フェノキシ-６-クロロピリミジン(３．２ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(３０ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物(３．０２ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.05(3H,s), 3.79(2H,m), 3.83(3H,m), 3.87(2H,m), 5.84(1H,s), 6.29(2H,m), 7.06(2H,m), 8.27(1H,s) ．
【００９７】
製造例２７
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４エトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４-(４-エトキシ)フェノキシ-６-クロロピリミジン(９５０ｍｇ)及び２-メチルアミノエタノール(２０ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物(９３０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.35(3H,m), 3.01(3H,s), 3.79(2H,m), 3.81(2H,m), 5.91(1H,s), 6.90(2H,m), 7.13(2H,m), 8.31(1H,s)．
【００９８】
製造例２８
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４−（４-イソプロポキシ）フェノキシ-６-クロロピリミジン(９００ｍｇ)及び２-メチルアミノエタノール(１０ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物(１８６０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.37(6H,s), 3.04(3H,s), 3.78(2H,m), 3.85(2H,m), 4.05(1H,m), 5.86(1H,s), 6.92(2H,m), 7.08(2H,m), 8.30(1H,s)．
【００９９】
製造例２９
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４-(４-エチル)フェノキシ-６-クロロピリミジン(１.１ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(２０ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物(１．０５ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.33(2H,m), 3.11(3H,s), 3.73(1H,m), 3.81(2H,m), 3.89(2H,m), 4.22(2H,m), 5.88(1H,s), 7.23(2H,m), 7.31(2H,m), 8.29(1H,s)．
【０１００】
製造例３０
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４-(４-メチル)フェノキシ-６-クロロピリミジン(３５０ｍｇ)及び２-メチルアミノエタノール(１０ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物(３６０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
2.40(3H,s), 3.04(3H,s), 3.83(2H,m), 3.88(2H,m), 5.93(1H,s), 7.18(2H,m), 7.38(2H,m), 8.35(1H,s)．
【０１０１】
製造例３１
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４-(４-イソプロピル)フェノキシ-６-クロロピリミジン(１．１ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(１０ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、て表題化合物(１.０３ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.32(6H,s), 3.01(3H,s), 3.12(1H,m), 3.78(2H,m), 3.89(2H,m), 6.04(1H,s), 7.44(3H,m), 7.68(2H,m), 8.39(1H,s)．
【０１０２】
製造例３２
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フェニル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４-(４-フェニル)フェノキシ-６-クロロピリミジン(８７０ｍｇ)及び２-メチルアミノエタノール(１５ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物(９２０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.09(3H,s),3.81(2H,m),3.89(2H,m),5.95(1H,s), 7.21(2H,m), 7.36(1H,m),7.46(2H,m),
7.63(4H,m), 8.30(1H,s)．
【０１０３】
製造例３３
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-チオフェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール
４-４-チオフェノキシ-６-クロロピリミジン(１．２ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(２０ｍＬ)を用いる以外は製造例２と同様の方法で、表題化合物(１．０５ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.03(3H,s), 3.79(2H,m), 3.88(2H,m), 6.01(1H,s), 7.43(3H,m), 7.61(2H,m), 8.35(1H,s)．
【０１０４】
製造例３４
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール
４-(４-フルオロ)フェノキシ-２-クロロピリジン(１．２５ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(２０ｍＬ)を用いる以外は製造例２３と同様の方法で、表題化合物(１．１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
2.98(3H,s), 3.54(2H,m), 3.73(2H,m), 6.01(1H,s), 6.16(1H,m), 7.07(4H,m), 7.97(1H,s)．
【０１０５】
製造例３５
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール
４-(４-クロロ)フェノキシ-2-クロロピリジン(２．５ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(２０ｍＬ)を用いる以外は製造例２３と同様の方法で、表題化合物(２．１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
2.99(3H,s), 3.51(2H,m), 3.81(2H,m), 5.99(1H,s), 6.20(1H,m), 7.13(4H,m), 7.99(1H,s)．
【０１０６】
製造例３６
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール
４-(４-メトキシ)フェノキシ-２-クロロピリジン(１．１５ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(１５ｍＬ)を用いる以外は製造例２３と同様の方法で、表題化合物(１．１３ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.03(3H,s), 3.75(3H,s), 3.49(2H,m), 3.78(2H, m), 6.08(1H, s), 6.19(1H, m), 7.18(4H, m), 7.96(1H, s)．
【０１０７】
製造例３７
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール
４-(４-イソプロピル)フェノキシ-２-クロロピリジン(２．１３ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(１５ｍＬ)を用いる以外は製造例２３と同様の方法で、表題化合物(２．０３ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.30(6H,s), 2.98(3H,s), 3.13(2H,m), 3.53(2H,m), 3.91(2H,m), 5.96(1H,s), 6.31(1H, m), 7.03(2H,m), 7.15(2H,m), 8.01(1H,s)．
【０１０８】
製造例３８
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-チオフェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール
４-チオフェノキシ-２-クロロピリジン(１．１８ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(１８ｍＬ)を用いる以外は製造例２３と同様の方法で、表題化合物(１．１３ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
2.99(3H,s), 3.58(2H,m), 3.91(2H,m), 6.49(1H,d), 6.58(1H,s), 7.04(1H,m), 7.13(4H,m), 8.18(1H,m)．
【０１０９】
製造例３９
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-アニリニル)ピリジニル)アミノ]エタノール
４-アニリニル-６-クロロピリジン(１．３４ｇ)及び２-メチルアミノエタノール(３０ｍＬ)を用いる以外は製造例２３と同様の方法で、表題化合物 (１．２５ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.01(3H,s), 4.05(2H,m), 4.31(2H,m), 5.91(2H,m), 6.61(2H,m), 6.68(1H,m), 7.08(2H,m), 7.99(1H,d)．
【０１１０】
製造例４０
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-アニリニル)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-アニリニル)ピリミジニル)アミノ]エタノール(１．３４ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(１．１３ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(９８０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.08(3H,s), 4.02(2H,m), 4.27(2H,m), 5.87(1H,s), 6.76(1H, broad s), 7.01(2H,m), 7.16(1H,m), 7.29(2H,m), 7.36(2H,m), 7.84(2H,m), 8.27(1H,s), 9.89(1H,s)．
【０１１１】
製造例４１
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール(１．５４ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(１．１３ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.09(3H,s), 4.02(2H,m), 4.29(2H,m), 6.09(1H,s), 6.19(1H,m), 7.01(2H,m), 7.09(2H,m), 7.23(1H,m), 7.40(2H,m), 7.84(2H,m), 8.04(1H,s), 9.99(1H,s)．
【０１１２】
製造例４２
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(９２０ｍｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(８００ｍｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(５７０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.16(3H,s), 4.07(2H,m), 4.31(2H,m), 5.91(1H,s), 7.01(2H,m), 7.11(5H,m), 7.85(2H,m), 8.31(1H,s), 9.91(1H,s)．
【０１１３】
製造例４３
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(１．０３ｇ)及び４-フルオロ ベンズアルデヒド(８８０ｍｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(８７０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.17(3H,s), 4.07(2H,m), 4.31(2H,m), 5.93(1H,s), 7.01(2H,m), 7.09(2H,m), 7.37(2H,m), 7.84(2H,m), 8.31(1H,s), 9.90(1H,s)．
【０１１４】
製造例４４
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(５３０ｍｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(４３０ｍｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(４９０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.14(3H,s), 3.83(3H,s), 4.06(2H,m), 4.29(2H,m), 5.86(1H,s), 7.02(6H,m), 7.84(2H,m), 8.32(1H,s), 9.91(1H,s)．
【０１１５】
製造例４５
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(３．４２ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(２．９４ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(３．１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.32(3H,m), 3.10(3H,s), 3.85(2H,m), 4.03(2H,m), 4.17(2H,m), 5.75(1H,s), 7.05(6H,m), 7.93(2H,m), 8.41(1H,s), 9.89(1H,s)．
【０１１６】
製造例４６
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(３．６５ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(２.９５ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(３．４２ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.37(6H,s), 3.11(3H,s), 4.02(3H,m), 4.25(2H,m), 5.83(1H,s), 7.05(6H,m), 7.85(2H,m), 8.35(1H,s), 9.87(1H, s)．
【０１１７】
製造例４７
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(３．１２ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(３．０１ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(２．９４ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.34(3H,m), 3.15(3H,s), 3.75(1H,m), 4.01(4H,m), 4.26(4H,m), 4.26(2H,m), 5.83(1H,s), 7.08(2H,m), 7.15(2H,m), 7.26(2H,m), 7.89(2H,m), 8.35(1H,s), 9.88(1H,s)．
【０１１８】
製造例４８
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(１．０３ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(９２０ｍｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(１．０１ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
2.41(3H,s), 2.97(3H,s), 3.94(2H,m), 4.24(2H,m), 5.94(1H,s), 7.03(2H,m), 7.23(2H,m), 7.46(2H,m), 7.83(2H,m), 8.31(1H,s), 9.93(1H,s)．
【０１１９】
製造例４９
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(１．３４ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(１．２４ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(１．１５ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.29(6H,s), 3.18(3H,s), 3.21(1H,m), 3.99(2H,m), 4.35(2H,m), 5.95(1H,s), 6.95(2H,m), 7.45(3H,m), 7.65(2H,m), 7.84(2H,m), 8.47(1H,s), 9.92(1H,s)．
【０１２０】
製造例５０
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フェニル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フェニル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(９８０ｍｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(９２０ｍｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(８９７ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.19(3H,s), 4.08(2H,m), 4.31(2H,m), 5.97(1H,s), 7.01(2H,m), 7.21(2H,m), 7.36(1H,m), 7.46(2H,m), 7.61(4H,m), 7.84(2H,m), 8.36(1H,s)．
【０１２１】
製造例５１
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-チオフェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-チオフェノキシ)ピリミジニル)アミノ]エタノール(１．４ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(１．１ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(１．２５ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
2.96(3H,s), 3.96(2H,m), 4.21(2H,m), 5.91(1H,s), 6.96(2H,m), 7.46(3H,m), 7.62(2H,m), 7.85(2H,m), 8.41(1H,s), 9.90(1H,s)．
【０１２２】
製造例５２
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール(１．３６ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(１．２５ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(１．１２ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.15(3H,s), 4.08(2H,m), 4.33(2H,m), 5.93(1H,s), 6.16(1H,m), 7.01(2H,m), 7.13(5H,m), 7.88(2H,m), 8.33(1H,s), 9.95(1H,s)．
【０１２３】
製造例５３
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール(１．５７ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(１．２５ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(１．２５ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.18(3H,s), 4.05(2H,m), 4.30(2H,m), 5.99(1H,s), 6.21(1H,m), 7.01(2H,m), 7.09(2H,m), 7.35(2H,m), 7.88(2H,s), 8.33(1H,s), 9.95(1H,s)．
【０１２４】
製造例５４
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール(９２５ｍｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(８２０ｍｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(９１０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.07(3H,s), 3.73(3H,s), 4.05(2H,m), 4.31(2H,m), 6.13(1H,s), 6.19(1H,m), 7.03(2H,m), 7.09(2H,m), 7.25(2H,m), 7.43(2H,m), 7.89(2H,m), 8.01(1H,s), 9.94(1H,s)．
【０１２５】
製造例５５
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール(４．２５ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(３.９ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(４．１３ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.32(6H,s), 3.01(3H,s), 3.14(1H,m), 4.01(2H,m), 4.35(2H,m), 6.05(1H,s), 6.16(1H,m), 7.07(2H,m), 7.11(2H,m), 7.21(1H,m), 7.31(4H,m), 8.11(1H,s), 9.91(1H,s)．
【０１２６】
製造例５６
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-チオフェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-チオフェノキシ)ピリジニル)アミノ]エタノール(５．７４ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(４．９５ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(５．２３ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.04(3H,s), 4.03(2H,m), 4.31(2H,m), 6.45(1H,s), 6.54(1H,s), 6.98(4H,m), 7.14(4H,m), 7.75(2H,m), 8.18(1H,d), 9.87(1H,s)．
【０１２７】
製造例５７
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-アニリニル)ピリジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド
２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-アニリニル)ピリジニル)アミノ]エタノール(３．８４ｇ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(３．２ｇ)を用いる以外は製造例３と同様の方法で、表題化合物(３．１９ｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.01(3H,s), 4.08(2H,m), 4.29(2H,m), 5.88(2H,m), 6.52(3H,m), 7.01(4H,m), 7.70(2H,m), 7.96(1H,d), 9.93(1H,s)．
【０１２８】
実施例１
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド(７８０ｍｇ)のエタノール(３０ｍＬ)溶液にピぺリジン(０．３ｇ)及び２，４-チアゾリジンジオン(０．４ｇ)を加えた。反応液を２４時間還流撹拌した後、２５℃に冷却した。次いで、反応液を減圧濃縮して溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=５０/１）により、表題化合物(７２０ｍｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.15(3H,s),4.04(2H,m), 4.27(2H,m), 5.90(1H,s), 6.99(2H,m), 7.14(2H,m), 7.26(1H,m), 7.44(4H,m), 7.81(1H,s), 8.33(1H, broad s), 8.39(1H,s)．
融点: 185℃ ．
【０１２９】
実施例２
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-アニリニル)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
触媒量のピペリジニウムアセテートを含有するトルエン(６０ｍＬ)に、２，４-チアゾリジンジオン(１２０ｍｇ)及び４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-アニリニル)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド(２８０ｍｇ)を溶解した溶液を４時間ディンアンドスターク装置（Dean-stark device）で還流撹拌した。得られた混合物を冷却し、濾過した。濾取した固形物を乾燥させて、表題化合物(２５０ｍｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.04(3H,s), 3.92(2H,m), 4.23(2H,m), 5.88(1H,s), 6.91(1H,m), 7.12(2H,m), 7.26(2H,m), 7.57(4H,m), 7.74(1H,s), 8.18(1H,s), 9.09(1H,s)．
【０１３０】
実施例３
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例４１で得られた化合物(３４０ｍｇ)を用いる以外は実施例１と同様の方法で、表題化合物(３００ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.09(3H,s), 4.01(2H,m), 4.25(2H,m), 6.69(1H,s), 6.19(1H,s), 6.98(2H,m), 7.09(2H,m), 7.22(1H,m), 7.42(4H,m), 7.76(1H,s), 8.05(1H,s)．
融点: 187℃ ．
【０１３１】
実施例４
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例４２で得られた化合物(２８０ｍｇ)を用いる以外は実施例２と同様の方法で、表題化合物(２７０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.10(3H,s), 3.96(2H,m), 4.25(2H,m), 6.15(1H,s), 7.21(6H,m), 7.54(2H,m), 7.73(1H,s), 8.18(1H,s)．
融点 : 175℃ ．
【０１３２】
実施例５
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例４３で得られた化合物(３４０ｍｇ)を用いる以外は実施例１と同様の方法で、表題化合物(３１０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.11(3H,s), 3.96(2H,m), 4.26(2H,m), 6.19(1H,s), 7.08(2H,m), 7.18(2H,m), 7.44(2H,m), 7.56(2H,m), 7.73(1H,s), 8.19(1H,s)．
融点 : 178℃ ．
【０１３３】
実施例６
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例４４で得られた化合物(２９０ｍｇ)を用いる以外は実施例１と同様の方法で、表題化合物(２３０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.13(3H,s), 3.83(3H,m), 4.04(2H,m), 4.26(2H,m), 5.86(1H,s), 7.01(6H,m), 7.46(2H,m), 7.81(1H,s), 8.32(1H,s), 8.68(1H, broad s)．
融点 : 180℃．
【０１３４】
実施例７
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例４５で得られた化合物(２１０ｍｇ)を用いる以外は実施例１と同様の方法で、表題化合物(１９０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.31(3H,m), 3.15(3H,s), 3.97(2H,m), 4.08(2H,m), 4.23(2H,m), 5.74(1H,s), 7.08(6H,m), 7.51(2H,m), 7.85(1H,s), 8.36(1H,s), 8.71(1H, broad s)．
融点 : 183℃ ．
【０１３５】
実施例８
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例４６で得られた化合物(２５０ｍｇ)を用いる以外は実施例１と同様の方法で、表題化合物(２１０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.38(6H,s), 3.18(3H,s), 4.05(3H,m), 4.28(2H,m), 5.83(1H,s), 7.04(6H,m), 7.51(2H,m), 7.79(1H,s), 8.30(1H,s), 8.69(1H,s)．
【０１３６】
実施例９
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例４７で得られた化合物(２１０ｍｇ)を用いる以外は実施例２と同様の方法で、表題化合物(１９０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
1.35(3H,m), 3.15(3H,s), 3.75(1H,m), 4.05(2H,m), 4.25(2H,m), 4.28(4H,m), 5.75(1H,s), 7.02(6H,m), 7.56(2H,m), 7.80(1H,s), 8.39(1H,s), 8.69(1H,s)．
【０１３７】
実施例１０
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジ-２，４-チアゾリジンジオン
製造例４８で得られた化合物(１９５ｍｇ)を用いる以外は実施例２と同様の方法で、表題化合物(１８０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
2.36(3H,s), 3.11(3H,s), 3.94(2H,m), 4.21(2H,m), 5.88(1H,s), 6.93(2H,m), 7.48(4H,m), 7.68(2H,m), 7.88(1H,s), 8.44(1H,s)．
【０１３８】
実施例１１
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例４９で得られた化合物(２５０ｍｇ)を用いる以外は実施例２と同様の方法で、表題化合物(２１０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
1.31(6H,s), 2.99(3H,s), 3.99(2H,m), 4.21(2H,m), 5.93(1H,s), 6.95(2H,m), 7.44(4H,m), 7.65(2H,m), 7.75(1H,s), 8.28(1H,s)．
融点 : 187℃．
【０１３９】
実施例１２
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フェニル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４チアゾリジンジオン
製造例５０で得られた化合物(４４０ｍｇ)を用いる以外は実施例２と同様の方法で、表題化合物(４１０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.10(3H,s), 3.99(2H,m), 4.23(2H,m), 5.87(1H,s), 6.95(2H,m), 7.16(2H,m), 7.39(1H,m), 7.41(4H,m), 7.56(4H,m), 7.72(1H,s), 8.26(1H,s)．
【０１４０】
実施例１３
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-チオフェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例５１で得られた化合物(３９０ｍｇ)を用いる以外は実施例２と同様の方法で、表題化合物(３４０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(CDCl３)：
2.98(3H,s), 3.97(2H,m), 4.20(2H,m), 5.91(1H,s), 6.94(2H,m), 7.46(4H,m), 7.62(2H,m), 7.81(1H,s), 8.41(1H,s)．
【０１４１】
実施例１４
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例５２で得られた化合物(３８０ｍｇ)を用いる以外は実施例２と同様の方法で、表題化合物(３２０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.11(3H,s), 4.05(2H,m), 4.28(2H,m), 5.98(1H,s), 6.14(1H,m), 7.05(2H,m), 7.15(5H, m), 7.78(1H,s), 7.88(2H,m), 8.35(1H,s)．
【０１４２】
実施例１５
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例５３で得られた化合物(３２０ｍｇ)を用いる以外は実施例２と同様の方法で、表題化合物(２８０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.05(3H,s), 4.05(2H,m), 4.29(2H,m), 5.95(1H,s), 6.19(1H,m), 7.03(2H,m), 7.11(2H,m), 7.35(2H,m), 7.75(1H,s), 7.89(2H,m), 8.31(1H,s)．
【０１４３】
実施例１６
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例５４で得られた化合物(５４０ｍｇ)を用いる以外は実施例１と同様の方法で、表題化合物(５１０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.07(3H,s), 3.75(3H,s), 4.03(2H,m), 4.27(2H,m), 6.67(1H,s), 6.18(1H,s), 6.97(2H,m), 7.08(2H,m), 7.23(1H,m), 7.44(4H,m), 7.74(1H,s), 8.12(1H,s)．
【０１４４】
実施例１７
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例５５で得られた化合物(６７０ｍｇ)を用いる以外は実施例２と同様の方法で、表題化合物(６１０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
1.33(6H,s), 3.01(3H,s), 3.13(1H,m), 3.99(2H,m), 4.29(2H,m), 6.10(1H,m), 6.21(1H,m), 6.96(2H,m), 7.10(2H,m), 7.41(4H,m), 7.73(1H,s), 8.07(1H,s)．
【０１４５】
実施例１８
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-チオフェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例５６で得られた化合物(２４０ｍｇ)を用いる以外は実施例１と同様の方法で、表題化合物(２２０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
2.97(3H,s), 3.98(2H,m), 4.24(2H,m), 6.01(1H,s), 6.17(1H,s), 6.89(2H,m), 7.09(2H, m), 7.21(1H,m), 7.45(4H,m), 7.71(1H,s), 8.15(1H,s)．
【０１４６】
実施例１９
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-アニリニル)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン
製造例５７で得られた化合物(３９０ｍｇ)を用いる以外は実施例１と同様の方法で、表題化合物(３３０ｍｇ)を製造した。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
2.99(3H,s), 4.03(2H,m), 4.29(2H,m), 5.89(2H,m), 6.46(2H,m), 6.68(3H,m), 7.03(2H,m), 7.19(2H,m), 7.73(1H, s), 7.98(1H,d)．
【０１４７】
実施例２０
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジリデン)-２，４-チアゾリジンジオン(１．５ｇ)のジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)溶液を、２０％水酸化パラジウム炭素(１.５ｇ)の存在下に、水素気流下(１気圧)で２４時間撹拌した。反応液を硅藻土を通してろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーし（ジクロロメタン/メタノール=５０/１）により、表題化合物(１．１ｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.11(1H,m), 3.15(3H,s), 3.45(1H,m), 4.02(2H,m), 4.15(2H,m), 4.53(1H,m), 5.91(1H,s), 6.83(2H,s), 7.15(4H,m), 7.24(1H,m), 7.45(2H,m), 8.07(1H, broad s), 8.33(1H,s)．
融点 : 145℃．
【０１４８】
実施例２１
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-アニリニル)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例２で得られた化合物 (１.１ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(９５０ｍｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.04(3H,s), 3.28(2H,m), 3.87(2H,m), 4.10(2H,m), 4.81(1H,m), 5.87(1H,s), 6.87(2H,m), 7.15(2H,m), 7.26(3H,m), 7.57(2H,m), 8.17(1H,s), 9.03(1H,s)．
【０１４９】
実施例２２
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例３で得られた化合物(９３０ｍｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(９００ｍｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.08(3H,s), 3.12(1H,m), 3.45(1H,m), 3.96(2H,m), 4.14(2H,m), 4.51(1H,m), 6.08(1H,s), 6.17(1H,s), 6.83(2H,m), 7.11(4H,m), 7.23(1H,m), 7.42(2H,m), 8.04(1H,s)．
融点 : 152℃．
【０１５０】
実施例２３
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例４で得られた化合物(１.４ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１.１ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.05(3H,s), 3.13(1H,m), 3.43(1H,m), 3.98(2H,m), 4.28(2H,m), 4.58(1H,m), 6.13(1H,s), 7.23(6H,m), 7.57(2H,m), 8.19(1H,s)．
融点 ; 143℃．
【０１５１】
実施例２４
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例５で得られた化合物(１．２ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.13(3H,s), 3.15(1H,m), 3.41(1H,m), 3.99(2H,m), 4.31(2H,m), 4.52(1H,m), 6.14(1H,s), 7.09(2H,m), 7.18(2H,m), 7.45(2H,m), 7.58(2H,m), 8.21(1H,s)
融点 : 151℃．
【０１５２】
実施例２５
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例６で得られた化合物(１.３ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１．１ｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
3.16(3H,s), 3.46(1H,m), 3.83(3H,s), 4.01(2H,m), 4.19(2H,m), 4.51(1H,m), 5.85(1H,s), 7.02(8H,m), 8.31(1H,s), 8.33(1H, broad s)．
融点 : 148℃．
【０１５３】
実施例２６
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エトキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例７で得られた化合物(１．５ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１ｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.34(3H,m), 3.13(3H,s), 3.41(1H,m), 3.81(2H,m), 4.08(2H,m), 4.21(2H,m), 4.53(1H,m), 5.75(1H,s), 7.03(8H,m), 8.35(1H,s), 8.37(1H,s), 8.34(1H,broad s)．
【０１５４】
実施例２７
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロポキシ)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例８で得られた化合物(１．８ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１.３ｇ)を得た。
１H NMR δ(CDCl３)：
1.38(6H,s), 3.15(3H,s), 3.46(1H,m), 3.82(1H,m), 4.04(1H,m), 4.09(2H,m), 4.25(2H,m), 4.59(1H,m), 5.79(1H,s), 7.05(8H,m), 8.37(1H,s), 8.34(1H, broad s)．
【０１５５】
実施例２８
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-エチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例９で得られた化合物(１．４ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１．１ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
1.38(3H,m), 3.17(3H,s), 3.47(2H,m), 3.75(1H,m), 4.02(2H,m), 4.18(4H,m), 4.25(2H, m), 4.54(1H,m), 5.78(1H,s), 7.04(8H,m), 8.34(1H,s), 8.38(1H,s)．
【０１５６】
実施例２９
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-メチル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１０で得られた化合物(１.５ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１．２ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
2.38(3H,s), 3.11(1H,m), 3.18(3H,s), 3.44(1H,m), 4.08(2H,m), 4.21(2H,m), 4.58(1H,m), 5.91(1H,s), 6.89(2H,m), 7.13(2H,m), 7.43(2H,m), 7.63(2H,m), 8.31(1H,s), 8.78(1H,s)．
【０１５７】
実施例３０
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-イソプロピル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１１で得られた化合物(１．４ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１．３ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
1.28(6H,s), 3.10(1H,m), 3.18(3H,s), 3.44(1H,m), 4.09(2H,m), 4.21(2H,m), 4.53(1H,m), 5.84(1H,s), 6.88(2H,m), 7.15(2H,m), 7.23(2H,m), 7.48(2H,m), 8.31(1H,s), 8.75(1H,s)．
融点 : 153℃．
【０１５８】
実施例３１
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-(４-フェニル)フェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１２で得られた化合物(１．５ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１．２５ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.12(1H,m), 3.16(3H,s), 3.42(1H,m), 4.02(2H,m), 4.19(2H,m), 4.51(1H,m), 5.95(1H, s), 6.83(2H,m), 7.13(2H,m), 7.21(2H,m), 7.36(1H,m), 7.45(2H,m), 7.61(4H,m), 8.34(1H,s), 8.71(1H, broad s)．
【０１５９】
実施例３２
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(６-(４-チオフェノキシ)ピリミジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１３で得られた化合物(１．９ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１．６ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
2.99(3H,s), 3.13(1H,m), 3.45(1H,m), 3.99(2H,m), 4.21(2H,m), 4.58(1H,m), 5.93(1H, s), 6.95(2H,m), 7.48(4H,m), 7.63(2H,m), 8.41(1H,s)．
【０１６０】
実施例３３
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-フルオロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１４で得られた化合物(１．２ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１．１ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.08(3H,s), 3.11(1H,m), 3.40(1H,m), 4.08(2H,m), 4.33(2H,m), 4.54(1H,m), 5.96(1H,s), 6.15(1H,m), 7.06(2H,m), 7.17(5H,m), 7.84(2H,m), 8.39(1H,s)．
【０１６１】
実施例３４
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-クロロ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１５で得られた化合物(１．３ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１．２５ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
2.99(3H,s), 3.15(1H,m), 3.40(1H,m), 4.01(2H,m), 4.33(2H,m), 4.56(1H,m), 5.97(1H,s), 6.14(1H,m), 7.05(2H,m), 7.13(2H,m), 7.34(2H,m), 7.87(2H,m), 8.32(1H,s)．
【０１６２】
実施例３５
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-(４-メトキシ)フェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１６で得られた化合物(１．５ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１.４ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.04(3H,s), 3.13(1H,m), 3.47(1H,m), 3.78(3H,s), 3.98(2H,m), 4.17(2H,m), 4.54(1H,m), 6.04(1H,s), 6.19(1H,s), 6.87(2H,m), 7.17(4H,m), 7.45(2H,m), 8.12(1H,s)．
【０１６３】
実施例３６
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-２-(４-(４-イソプロピル)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１７で得られた化合物(１.７ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１.６ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
1.33(6H,s), 3.01(3H,s), 3.15(2H,m), 3.47(1H,m), 3.99(2H,m), 4.19(2H,m), 4.59(1H,m), 6.09(1H,s), 6.19(1H,s), 6.88(2H,m), 7.15(4H,m), 7.26(1H,m), 7.41(1H,m), 8.15(1H,s)．
【０１６４】
実施例３７
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-チオフェノキシ)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１８で得られた化合物(１．８ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１．７ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
2.99(3H,s), 3.15(1H,m), 3.47(1H,m), 4.03(2H,m), 4.25(2H,m), 4.55(1H,m), 6.01(1H,s), 6.21(1H,s), 6.94(2H,m), 7.47(4H,m), 7.62(2H,m), 7.81(1H,s), 8.19(1H, s)．
【０１６５】
実施例３８
５-(４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-(４-アニリニル)ピリジニル)アミノ)エトキシ]-ベンジル)-２，４-チアゾリジンジオン
実施例１９で得られた化合物(１．５ｇ)を用いる以外は実施例２０と同様の方法で、表題化合物(１.０ｇ)を得た。
１H NMR δ(DMSO-d６)：
3.04(3H,s), 3.18(1H,m), 3.45(1H,m), 4.01(2H,m), 4.28(2H,m), 4.58(1H,m), 5.94(2H, m), 6.48(2H,m), 6.69(3H,m), 7.03(4H,m), 7.99(1H,d), 9.99(1H, broad s)．
【０１６６】
実験：試験化合物の効果の測定
１) ２-デオキシ-Ｄ-[２、６-３Ｈ]グルコース取り込み試験（分化された３Ｔ３-Ｌ１細胞中）
未分化含脂肪細胞３Ｔ３-Ｌ１を２４ウエルのプレートに接種して３７℃、 ＣＯ２インキュベータで培養した。  未分化含脂肪細胞を分化させるために、細胞を分化誘導培地で培養した。この培地に加えた後、細胞を再び２４時間培養した。培地を除去した後、リン酸緩衝液で洗浄し、次いで、０．５ｎＭインスリン含有リン酸緩衝溶液を洗浄した細胞に加えて４０分間培養した。次に、細胞に２-デオキシ-Ｄ-[２、６-３Ｈ]グルコースを１ウェル当り０．５ｕＣｉ加えて４分間報知した。次いで、細胞をリン酸緩衝液で洗浄し、細胞溶解緩衝液を加えて細胞膜を溶解させた。被験細胞を液体シンチレーションカクテル溶液 (liquid scintillation cocktail solution)に入れる。検体の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。得られた結果に基づき、インスリン活性を最大５０％増強するする試験化合物の濃度を計算した（ＥＣ５０、ｎＭ)。その結果を表１に示した。
【０１６７】
２）３Ｔ３-Ｌ１セルにおける脂質蓄積試験
未分化含脂肪細胞３Ｔ３-Ｌ１を２４ウェルのプレートに接種して３７℃で、 ＣＯ２インキュベータで培養した。未分化含脂肪細胞を分化させるために、細胞を分化誘導培地で４８時間培養した。一定の濃度の各試験化合物を分化誘導培地に加えてた後、細胞を再び４日間培養した。最終的の被験細胞を２００ｕｌの２-プロパノールに入れた。細胞内の脂質量を市販のトリグリセリドキット（triglyceride kit、永東製薬）で測定した。得られた結果に基づき、ロジグリタゾン活性を最大５０％増強するする試験化合物の濃度を計算した（ＥＣ５０、ｎＭ)。その結果を表１に示した。
【０１６８】
３) １次培養したラット肝細胞における細胞毒性試験
ラットから分離された肝細胞をコラーゲンコーティングされた(collagen-coated)２４ウェルのプレートに接種して３７℃、ＣＯ２インキュベータ(incubator)で２４時間培養した。次いで一定濃度の試験物質を加えて細胞を再び２４時間培養した。次に、細胞を０.４％ニュートラルレッド(neutral red)を含有した培地中で４時間培養してからリン酸緩衝液で１回洗浄した。１％酢酸-５０％エタノール溶液０．５ｍｌを細胞に加えて放置した。２００ｕｌの被験細胞を取って５７０ｎｍで吸光度を測定した。肝細胞における細胞毒性試験は２５％毒性濃度（ＴＣ２５、μＭ）の測定でなされた。次いで、安全係数、すなわち、肝細胞毒性試験におけるＴＣ２５/脂質蓄積能試験におけるＥＣ５０、を算出した。その結果を表１に示した。
【０１６９】
【表１】
2005520862.tif 000015
【０１７０】
表１から分かるように、本発明の化合物は、ロジグリタゾンより３Ｔ３-Ｌ１細胞の２-デオキシ-Ｄ-[２、６-３Ｈ]グルコースの取込みが１．３−３７５倍、脂質の蓄積能が１. ０−４７０倍高い。さらに、本発明の化合物は肝細胞に対する細胞毒性が低く、安全係数についてはロジグリタゾンより１．２−５０４倍優れている。
【０１７１】
４）糖尿病マウスにおける血糖と血中脂質低下作用
雄の糖尿病マウス(KKAy:１０週齢、５匹/群)を５日間飼料と水を自由に摂取するようにして飼育した。動物に５日間、試験物質を経口投与した。５日後血液標本を眼窩 洞(orbital sinus)から採取した。
【０１７２】
グルコース−Ｅキット(Glucose-E kit、永東製薬)を用いて、血中グルコース濃度を、トリグリセリッドキット(triglyceride kit、永東製薬)を用いてトリグリセリド含量を測定するために血漿を分析した。血中のグルコース及びトリグリセリド低下活性に対する投与量-反応曲線に基づいて、血中のグルコース及びトリグリセリドのレベルを２５％低下させる試験化合物の用量、ＥＤ２５(ｍｇ/ｋｇ)を計算した。その結果を表２に示した。
【０１７３】
【表２】
2005520862.tif 000016
【０１７４】
表２の結果から分かるように、本発明の化合物は糖尿マウスにおいて、ロジグリタゾンより１.０−２７倍優れた血糖低下効果を示し、また１.０−６０倍以上優れた脂質低下効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１７５】
以上で述べたことから明らかなように、本発明のチアゾリジンジオン誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩は、ロジグリタゾンと比較すると、強力な血糖及び血中脂質の低下作用を示し、これらの半減期もまた著しく延長されている。さらに、本発明のチアゾリジンジオン誘導体及び医薬組成物においては、この系列の薬物の一般の毒性である肝に対する毒性も発見されていない。
【０１７６】
本発明の好ましい実施態様は例示目的のために開示されているのであるが、当業者は、添付の請求の範囲に開示されたような本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、多くの修飾、付加及び置換が可能であることを認識するであろう。
【国際調査報告】
2005520862.tif 000020
2005520862.tif 000021