(57)【要約】本発明は、カテプシンＫのインヒビターであり、そしてカテプシンＫが関係する疾患および病状、例えば炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症および腫瘍を含むさまざまな障害の処置のための医薬的使用を見出せる、式Ｉ【化１】2005505550.tif 000089〔式中、記号は定義された意義を有する。〕で示される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
2005505550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005505550.tif 000078
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ４、−ＯＲ４またはＮＲ３Ｒ４であり、
ここで、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ４は、低級アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより置換されていてもよく；
Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ５または−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、
Ｒ５は、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ−ヘテロシクリル基を形成し、
ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは、飽和、部分的不飽和または芳香族の、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２から選択される所望により１、２または３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい３〜８個の環原子を有する、窒素原子を介して結合した窒素含有へテロ環部分を示し、ここで、Ｒ７は、Ｈまたは所望により置換されていてもよい(低級アルキル、カルボキシ、アシル(低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルもしくはプロピオニル、またはアリールアシル、例えばベンゾイルの両方を含む。)、アミド、アリール、Ｓ(Ｏ)あるいはＳ(Ｏ)２)であり、そしてＮ−ヘテロシクリルは、所望により、例えばベンゼンもしくはピリジン環と縮合して二環構造になってもよく、そしてＮ−ヘテロシクリルは、所望により３〜８員のシクロアルキルまたは複素環と結合してスピロ構造になってもよく、ここで、複素環は、３〜１０個の環原子を有し、そしてＮ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し［ここで、Ｒ６は上で定義したとおりである。］、そして
ヘテロシクリルは、３〜１０個の環原子を有し、かつ、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する環を示し［ここで、Ｒ７は上で定義したとおりである。］、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮもしくはＮＯ２、または所望により置換されていてもよい(所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル)から選択される、１またはそれ以上の基、例えば１〜３個の基により置換されていてもよく、ここで、「所望により置換されていてもよい」には、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、ＣＮ、ＮＯ２、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキルまたは所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、１〜３個の置換基が含まれ；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、または所望により置換されていてもよい(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル)であり、そして
Ｒ２は、所望によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより置換されていてもよい。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
2005505550.tif 000079
〔式中、Ｒ２は上で定義したとおりであり、そしてＲ５'は、請求項１においてＲ５について定義したとおりである。〕
で示される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項３】
式ＩＩａ
【化３】
2005505550.tif 000080
〔式中、Ｒ２は上で定義したとおりであり、そしてＲ５'''およびＲ６'''は、それぞれ、請求項１においてＲ５およびＲ６について定義したとおりである。〕
で示される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化４】
2005505550.tif 000081
〔式中、Ｒ２は上で定義したとおりであり、そしてＲ５''は、請求項１においてＲ５について定義したとおりである。〕
で示される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項５】
実施例のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
活性成分として請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
カテプシンＫが関係する疾患または病状に罹患しているかまたは感受性である患者の処置方法であって、該患者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
カテプシンＫが関係する疾患または病状の治療的または予防的処置用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
式ＩＩ
【化５】
2005505550.tif 000082
〔式中、Ｒ２およびＲ５'は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの製造方法であって、式ＩＶ
【化６】
2005505550.tif 000083
〔式中、Ｒ２およびＲ５'は上で定義したとおりである。〕
で示される２−クロロ前駆体のシアノ化、およびその後に、所望により、得られた生成物を式ＩＩのさらなる化合物に、またはその塩もしくはエステルに変換することを含んでなる方法。
【請求項１１】
式ＩＩａ
【化７】
2005505550.tif 000084
〔式中、Ｒ２、Ｒ５''およびＲ６'''は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの製造方法であって、式ＩＶａ
【化８】
2005505550.tif 000085
〔式中、Ｒ２、Ｒ５''およびＲ６'''は上で定義したとおりである。〕
で示される２−クロロ前駆体のシアノ化、およびその後に、所望により、得られた生成物を式ＩＩａのさらなる化合物、またはその塩もしくはエステルに変換することを含んでなる方法。
【請求項１２】
式ＩＩＩ
【化９】
2005505550.tif 000086
〔式中、Ｒ２、およびＲ５''は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの製造方法であって、
式Ｖ
【化１０】
2005505550.tif 000087
で示される２−クロロ前駆体のシアノ化、あるいは
式ＶＩで示されるカルボン酸前駆体を式ＶＩＩで示される対応するアミンとカップリングすること
【化１１】
2005505550.tif 000088
〔式中、Ｒ２、およびＲ５''は上で定義したとおりである。〕
のいずれか、
およびその後に、所望により、得られた生成物を式ＩＩＩのさらなる化合物に、またはその塩もしくはエステルに変換すること
を含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼのインヒビター、特にヘテロアリールニトリルカテプシンＫインヒビター、およびカテプシンＫが関係する疾患または病状の処置または予防のためのそれらの医薬的使用に関する。
【０００２】
カテプシンＫは、リソソームのシステインカテプシン酵素のファミリー、例えばカテプシンＢ、Ｋ、ＬおよびＳ、のメンバーであり、これらは、炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、腫瘍(とりわけ腫瘍湿潤および腫瘍転移)、冠疾患、アテローム性動脈硬化症(アテローム斑破裂および不安定化を含む)、自己免疫疾患、呼吸器疾患、感染性疾患および免疫介在性疾患(移植拒絶を含む)を含むさまざまな障害に関係する。
【０００３】
したがって、本発明は、式Ｉ
【化１】
2005505550.tif 000003
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ４、−ＯＲ４またはＮＲ３Ｒ４であり、
ここで、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ４は、低級アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより置換されていてもよく；
Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ５または−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、
Ｒ５は、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ−ヘテロシクリル基を形成し、
ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは、飽和、部分的不飽和または芳香族の、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２から選択される所望により１、２または３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい３〜８個の環原子を有する、窒素原子を介して結合した窒素含有へテロ環部分を示し、ここで、Ｒ７は、Ｈまたは所望により置換されていてもよい(低級アルキル、カルボキシ、アシル(低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルもしくはプロピオニル、またはアリールアシル、例えばベンゾイルの両方を含む。)、アミド、アリール、Ｓ(Ｏ)あるいはＳ(Ｏ)２)であり、そしてＮ−ヘテロシクリルは、所望により、例えばベンゼンもしくはピリジン環と縮合して二環構造になってもよく、そしてＮ−ヘテロシクリルは、所望により３〜８員のシクロアルキルまたは複素環と結合してスピロ構造になってもよく、ここで、複素環は、３〜１０個の環原子を有し、そしてＮ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し［ここで、Ｒ６は上で定義したとおりである。］、そして
ヘテロシクリルは、３〜１０個の環原子を有し、かつ、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する環を示し［ここで、Ｒ７は上で定義したとおりである。］、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮもしくはＮＯ２、または所望により置換されていてもよい(所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル)から選択される、１またはそれ以上の基、例えば１〜３個の基により置換されていてもよく、ここで、「所望により置換されていてもよい」には、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、１〜３個の置換基が含まれ；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、または所望により置換されていてもよい(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル)であり、そして
Ｒ２は、所望によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより置換されていてもよい。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
【０００４】
上記および本明細書の他の部分において、下記の用語は下記の意味を有する。
ハロまたはハロゲンは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを示す。
それぞれ、有機基または化合物に関係して、前記および後記の「低級」なる用語は、７までの(７を含む)、好ましくは５までの(５を含む)、および有利には１、２または３個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖を意味する。
【０００５】
低級アルキル基は、分枝鎖または非分枝鎖であり、そして１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を含有する。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチル(２,２−ジメチルプロピル)を表す。
【０００６】
ハロ−置換低級アルキルは、６個までのハロゲン原子により置換されたＣ１〜Ｃ７低級アルキルである。
低級アルコキシ基は、分枝鎖または非分枝鎖であり、そして１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【０００７】
低級アルケン、アルケニルまたはアルケニルオキシ基は、分枝鎖または非分枝鎖であり、そして２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有し、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、例えばビニル、プロパ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびこれらのオキシ等価体を表す。
【０００８】
低級アルキン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は、分枝鎖または非分枝鎖であり、そして２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有し、そして少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する。低級アルキンまたはアルキニルは、例えばエチニル、プロパ−１−イニル、プロパルギル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルおよびこれらのオキシ等価体を表す。
【０００９】
本明細書において、酸素含有置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、それらの硫黄含有ホモログ、例えばチオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを包含する。
アリールは、炭素環またはヘテロ環アリールを表す。
【００１０】
炭素環アリールは、単環、二環または三環アリール、例えばフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ２〜Ｃ３−アルキレンおよび他の置換基、例えば実施例において記載したものから選択される１、２もしくは３個の基によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニル；あるいは１−または２−ナフチル；あるいは１−または２−フェナントレニルを表す。低級アルキレンジオキシは、フェニルの隣接した２つの炭素原子に結合した二価置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ２〜Ｃ３−アルキレンは、また、フェニルの隣接した２つの炭素原子に結合した二価置換基、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ２〜Ｃ３−アルキレン−フェニルの例は、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【００１１】
炭素環アリールとして好適なものは、ナフチル、フェニル、または例えば実施例において記載したように所望により置換されていてもよい、例えば低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによりモノ−もしくはジ−置換されたフェニルである。
【００１２】
ヘテロ環アリールは、単環または二環のヘテロアリール、例えばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された任意のこれらの基、とりわけ上で定義したようにモノ−もしくはジ−置換された基を表す。
【００１３】
好ましくは、ヘテロ環アリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された任意のこれらの基、とりわけ上で定義したようにモノ−もしくはジ−置換された基である。
【００１４】
シクロアルキルは、３〜１０個の環炭素原子を含有する低級アルキルで所望により置換されていてもよい飽和環状炭化水素を表し、そして有利には所望により低級アルキルで置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００１５】
Ｎ−ヘテロシクリルは、上で定義したとおりである。好適なＮ−ヘテロ環置換基は、所望により置換されていてもよいピロリジン、ピロール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フタリミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは２,６−ジオキソ−ピペラジンおよび、例えば、実施例において後記したものである。
【００１６】
さらなる実施態様において、本発明は、式ＩＩａ
【化２】
2005505550.tif 000004
〔式中、Ｒ２は上で定義したとおりであり、そしてＲ５'''およびＲ６'''は、それぞれ、Ｒ５およびＲ６について定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
【００１７】
Ｒ２は、好ましくは、低級アルキル、例えば直鎖またはさらに好ましくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばとりわけ２−エチルブチル、イソブチル、または２,２−ジメチルプロピル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるＲ２'である。
Ｒ５'''およびＲ６'''は、Ｒ５'''とＲ６'''が結合している窒素原子と一体となってＮ−ヘテロシクリル基を形成するものであり得る。
【００１８】
Ｒ５'''は、好ましくは所望により置換されていてもよい(アリール−低級−アルキル、ヘテロシクリル−アリール、Ｎ−ヘテロシクリル−アリールまたはアリール−Ｎ−ヘテロシクリル［ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは、上で定義したとおりである。］)である。
Ｒ５'''は、好ましくは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級−アルキル、低級−アルコキシまたは低級−アルコキシ−低級−アルキルから選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい。
【００１９】
例えば、Ｒ５'''は、４−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル、４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル、２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１,１−ジメチル−エチル、２−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１,１−ジメチル−エチル、２−{３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１,１−ジメチル−エチル、２−[３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１,１−ジメチル−エチル、２−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１,１−ジメチル−エチル、１,１−ジメチル−２−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−エチル、２−{３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１,１−ジメチル−エチル、２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル
２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−エチル、２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル、２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−ピロール−１−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル
２−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピル、２−メチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピル、２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピル、２−{４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２−メチル−プロピル、２−{４−[ピリミジン−１−イル]−フェニル}−２−メチル−プロピル、４−(３−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル−メチル、４−(４−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル−メチル、１−メチル−１−(１−フェニル−シクロプロピル)−エチルである。
【００２０】
例えば、Ｒ５'''およびＲ６'''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−(２−ピリジン−４−イル−エチル)−ピペラジン−１−イル、[４−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−ピペラジン−１−イル、４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル、４−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イル、４−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イル、４−(２−ジエチルアミノ−エチル)−ピペラジン−１−イル、４−(３−ジエチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−１−イル、４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル、４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルであるＮ−ヘテロシクリル基を形成する。
【００２１】
好適な実施態様において、本発明は、式ＩＩ
【化３】
2005505550.tif 000005
〔式中、Ｒ２は上で定義したとおりであり、Ｒ５'はＲ５について定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
【００２２】
Ｒ２は、好ましくは低級アルキル、例えば直鎖またはさらに好ましくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばとりわけ２−エチルブチル、イソブチル、または２,２−ジメチルプロピル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるＲ２'である。
【００２３】
Ｒ５'は、好ましくは所望により置換されていてもよい(アリール−低級−アルキル、ヘテロシクリル−アリール、Ｎ−ヘテロシクリル−アリールまたはアリール−Ｎ−ヘテロシクリル［ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは、上で定義したとおりである。］)である。
【００２４】
Ｒ５'は、好ましくは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニルまたは低級−アルコキシ−低級−アルキルから選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい。
【００２５】
例えば、Ｒ５'は、４−メトキシ−フェニル、４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル、４−(４−プロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオニル、３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオニル、４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル、４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル、４−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−[４−(カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル)ピペラジノ−１−イル−]−フェニル、３−[４−(カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル)ピペラジノ−１−イル−]−フェニル、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル、３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル、３−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル、３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−フェニル、４−ジメチルアミノメチル−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル、４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルメチル]−フェニル、４−メトキシ−３−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル、３−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−[４−(４−プロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオニル、３−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−プロピオニル、３−[３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−{３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−{３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−プロピオニル、２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−イソブチル、２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチル、２−(３−メトキシ−フェニル)−アセチル、２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセチル、２−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセチル、２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセチル、２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−アセチル、２−[４−(２−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル]−イソブチル、２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−イソブチルである。
【００２６】
さらに好適な実施態様において、本発明は、式ＩＩＩ
【化４】
2005505550.tif 000006
〔式中、Ｒ２は上で定義したとおりであり、そしてＲ５''はＲ５について上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
【００２７】
Ｒ２は、好ましくは低級アルキル、例えば直鎖またはさらに好ましくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばとりわけ２−エチルブチル、イソブチル、または２,２−ジメチルプロピル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるＲ２''である。
【００２８】
Ｒ５''は、好ましくは所望により置換されていてもよい(アリール−低級アルキル、アリール−アリール、Ｎ−ヘテロシクリル−アリールまたはアリール−Ｎ−ヘテロシクリル［ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは、上で定義したとおりである。］)である。
【００２９】
Ｒ５''は、好ましくは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、所望により低級アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、オキソ、低級−アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル−低級−アルキルから選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい。
【００３０】
例えば、Ｒ５''は、４−メトキシベンジル、５−メチル−２−フェニル−２.Ｈ.−ピラゾール−３−イル、４−クロロベンジル、４−ジメチルアミノベンジル、ベンジル、２−フェニル−２.Ｈ.−ピラゾール−３−イル、２−フェニル−フェニル、２−ピロール−１−イル−フェニル、２−イミダゾール−１−イル−フェニル、５−メチル−２−(４−クロロフェニル)−２.Ｈ.−ピラゾール−３−イル、５−メチル−２−(２−クロロフェニル)−２.Ｈ.−ピラゾール−３−イルおよび５−メチル−２−(２,４−ジクロロフェニル)−２.Ｈ.−ピラゾール−３−イル、２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル、１,１−ジメチル−２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、１,１−ジメチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、１,１−ジメチル−２−[３−(２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ)−フェニル]−エチル、２−{３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１,１−ジメチル−エチル、２−(４−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル、２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチルである。
【００３１】
本発明の特に好適な化合物は、実施例において記載された式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩＩの化合物である。
【００３２】
式ＩＩ
【化５】
2005505550.tif 000007
〔式中、Ｒ２およびＲ５'は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、式ＩＶ
【化６】
2005505550.tif 000008
〔式中、Ｒ２およびＲ５'は上で定義したとおりである。〕
で示される２−クロロ前駆体のシアノ化により；例えば、実質的に実施例において記載されたように、製造され得る。
【００３３】
上記のシアノ化反応は、さまざまな条件下で、そして溶媒、ならびに当分野において既知の触媒およびコファクター、例えば実施例において後記したものを含む、必要とされる他の試薬の存在下で行われ得る。
【００３４】
出発物質を製造し得、そしてカップリングおよび環化した生成物は、当分野における既知の方法および手順を用いて、および実施例において後記したように、他の式ＩＩの化合物ならびにそれらの塩およびエステルに変換され得る。
【００３５】
したがって、本発明は、さらに、式ＩＩ
【化７】
2005505550.tif 000009
〔式中、Ｒ２およびＲ５'は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの製造方法であって、式ＩＶ
【化８】
2005505550.tif 000010
〔式中、Ｒ２およびＲ５'は上で定義したとおりである。〕
で示される２−クロロ前駆体のシアノ化、およびその後、所望により、得られた生成物を式ＩＩのさらなる化合物、またはその塩もしくはエステルに変換することを含んでなる方法を提供する。
【００３６】
式ＩＩａ
【化９】
2005505550.tif 000011
〔式中、Ｒ２、Ｒ５''およびＲ６'''は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、式ＩＶａ
【化１０】
2005505550.tif 000012
〔式中、Ｒ２、Ｒ５''およびＲ６'''は上で定義したとおりである。〕
で示される２−クロロ前駆体のシアノ化、およびその後、所望により、得られた生成物を式ＩＩａのさらなる化合物、またはその塩もしくはエステルに変換することを含んでなる。
【００３７】
式ＩＩＩ
【化１１】
2005505550.tif 000013
〔式中、Ｒ２およびＲ５''は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、
式Ｖ
【化１２】
2005505550.tif 000014
で示される２−クロロ前駆体のシアノ化、あるいは
例えば、実質的に実施例において記載されたような、式ＶＩＩで示される対応するアミンとの式ＶＩで示されるカルボン酸前駆体のカップリング
【化１３】
2005505550.tif 000015
〔式中、Ｒ２およびＲ５''は上で定義したとおりである。〕
のいずれかにより製造され得る。
【００３８】
上記のカップリングおよびシアノ化反応は、さまざまな条件下で、そして溶媒、ならびに当分野において既知の触媒およびコファクター、例えば実施例において後記したものを含む、必要とされる他の試薬の存在下で行われ得る。
【００３９】
出発物質を製造し得、そしてカップリングおよび環化した生成物は、当分野において既知の方法および手順を用いて、および実施例において後記したように、他の式ＩＩＩの化合物ならびにそれらの塩およびエステルに変換され得る。
【００４０】
したがって、本発明は、さらに、式ＩＩＩ
【化１４】
2005505550.tif 000016
〔式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの製造方法であって、
式Ｖ
【化１５】
2005505550.tif 000017
で示される２−クロロ前駆体のシアノ化、あるいは
式ＶＩで示されるカルボン酸前駆体を式ＶＩＩで示される対応するアミンとカップリングすること
【化１６】
2005505550.tif 000018
〔式中、Ｒ２およびＲ５''は上で定義したとおりである。〕
のいずれか、
およびその後、所望により、得られた生成物を式ＩＩＩのさらなる化合物、またはその塩もしくはエステルに変換すること
を含んでなる。
【００４１】
上で定義した式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物および実施例の化合物を、以後、本明細書において「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００４２】
本発明の化合物は、遊離の形態で、または塩形成基が存在するならばその塩として得られる。
【００４３】
塩基性基を有する「本発明の化合物」は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば無機酸、例えば鉱物酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸で形成されるか、または有機カルボン酸、例えば(Ｃ１〜Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば、非置換もしくはハロゲンにより置換されたもの、例えば酢酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸もしくはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸で形成されるか、あるいは有機スルホン酸、例えば(Ｃ１〜Ｃ４)−アルキルスルホン酸(例えばメタンスルホン酸)または、非置換もしくは(例えばハロゲンにより)置換されたアリールスルホン酸で形成される。好適なものは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸で形成された塩である。
【００４４】
遊離の化合物とそれらの塩の形態の化合物との間の密接な関係ゆえに、この文脈において化合物という場合はいつでも、対応する塩もまた、意図されている(ただし、それらは、その状況下で可能であるかまたは適当である場合に限る。)。
【００４５】
化合物(それらの塩を含む)は、また、それらの水和物の形態で得られるか、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００４６】
本発明の化合物は哺乳動物において有益な薬理学的特性を示し、そしてカテプシンＫのインヒビターとして特に有用である。
本発明の化合物のカテプシンＫ阻害効果は、例えば組換えヒトカテプシンＫの阻害を測定することにより、インビトロで例証され得る。
【００４７】
インビトロアッセイを以下のように行う：
カテプシンＫについて：
該アッセイを、組換えヒトカテプシンＫを用いて、環境温度にて９６ウェルマイクロタイタープレート中で行う。カテプシンＫの阻害を、２ｍＭ ジチオトレイトール、２０ｍＭ Ｔｗｅｅｎ８０および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する、１００ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７.０)中の、一定の酵素(０.１６ｎＭ)および基質濃度(５４ｍＭ Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣＡ  −Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ. 大阪、日本)でアッセイする。カテプシンＫを、インヒビターとともに３０分間プレインキュベートし、そして該反応を基質の添加により開始する。３０分間のインキュベーションの後、該反応をＥ−６４(２ｍＭ)の添加により停止し、そして蛍光強度を、それぞれ、３６０および４６０ｎｍの励起および発光波長にて、マルチウェルプレートリーダー上で読み取る。本発明の化合物は、典型的には、ヒトカテプシンＫの阻害に関して、約１００ｎＭ未満であって約１ｎＭもしくはそれ以下、好ましくは約５ｎＭもしくはそれ以下、例えば約１ｎＭのＩＣ５０を有する。かくして、例えば、実施例Ｉ−２２およびＩ−２３の化合物は、ヒトカテプシンＫの阻害に関して、それぞれ３ｎＭおよび１.５ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００４８】
カテプシンＫのインヒビターとしてのそれらの活性に鑑み、本発明の化合物は、カテプシンＫのレベルの上昇に関係する疾患および病状の処置および予防のための剤として、哺乳動物において特に有用である。かかる疾患は、微生物、例えば、ニューモシスチス・カリニ(pneumocystis carinii)、トリパノソーマ・クルージ(trypsanoma cruzi)、トリパノソーマ・ブルース(trypsanoma brucei)、クリチジア・ファクシキュラタ(crithidia fusiculata)、ならびに寄生虫症、例えば住血吸虫症およびマラリアによる感染症、腫瘍(腫瘍湿潤および腫瘍転移)、および他の疾患、例えば異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症および類似の疾患に関係する疾患を含む。
【００４９】
カテプシンＫは過剰の骨損失に関係し、したがって、本発明の化合物は、骨粗鬆症、歯肉疾患、例えば歯肉炎および歯周病、ページェット病、悪性の高カルシウム血症、例えば腫瘍誘導性高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含む疾患の処置および予防のために使用され得る。また、本発明の化合物は、骨関節炎およびリウマチ様関節炎、ならびにタンパク質分解酵素およびマトリックス分解の高レベルの発現に関係する一定の新生物疾患を含む、過剰の軟骨またはマトリックス分解の疾患の処置または予防のために使用され得る。
【００５０】
本発明の化合物は、また、冠疾患、アテローム性動脈硬化症(アテローム斑破裂および不安定化を含む)、自己免疫疾患、呼吸器疾患、感染性疾患および免疫介在性疾患(移植拒絶を含む)を予防または処置するために適用される。
【００５１】
本発明の化合物は、特に、さまざまな起源の(例えば若年性、閉経、閉経後、外傷後、老齢によりまたはコルチコステロイド療法または無活動により引き起こされた)骨粗鬆症を予防または処置するために適用される。
【００５２】
有利な効果は、当分野において一般的に知られているインビトロおよびインビボ薬理試験において、および本明細書に示したように、評価される。
【００５３】
上記した特性は、有利には哺乳動物、例えばラット、マウス、イヌ、ウサギ、サル、または単離器官および組織、ならびに哺乳動物の酵素調製物(例えば天然または組換え技術により製造されたもの)を用いる、インビトロおよびインビボ試験において示される。本発明の化合物は、溶液、例えば好ましくは水性溶液または懸濁液の形態にてインビトロで、および例えば懸濁液または水性溶液として、または固体カプセルまたは錠剤の製剤として経腸的または非経腸的、有利には経口的にインビボで適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０−５〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの投与量は、投与経路に依存して、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００５４】
リウマチ様関節炎の処置のための本発明の化合物の抗関節炎効果は、アジュバント関節炎のラットモデルのようなまたはよく似たモデルを用いて、以前に報告されたように測定され得る(R.E. Esser, et. al. J. Rheumatology, 1993, 20, 1176.)。
【００５５】
骨関節炎の処置のための本発明の化合物の効力は、ウサギ部分的外側半月板切除モデルのようなまたはよく似たモデルを用いて、以前に報告されたように測定され得る(Colombo et al. Arth. Rheum. 1993 26, 875-886)。該モデルにおける化合物の効力は、組織学的スコア法を用いて、以前に報告されたように定量され得る(O'Byrne et al. Inflamm Res 1995, 44, S117-S118)。
【００５６】
骨粗鬆症の処置のための本発明の化合物の効力は、卵巣切除したラットまたは他の同様の種類、例えばウサギまたはサルのような動物モデルを用いて測定され得、ここで、試験化合物が該動物に投与され、そして骨再吸収のマーカーの存在が尿または血清において(例えば、Osteoporos Int (1997) 7：539-543において記載されたように)測定される。
【００５７】
したがって、さらなる観点において、本発明は：
医薬として使用するための本発明の化合物；
活性成分として本発明の化合物を含んでなる医薬組成物；
カテプシンＫが関係する疾患または病状に罹患しているかまたは感受性の患者の処置方法であって、該患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法、および
カテプシンＫが関係する疾患または病状の治療的または予防的処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用、
を提供する。
【００５８】
本発明は、カテプシンＫを阻害するため、およびカテプシンＫ依存性の病状、例えば本明細書に記載したカテプシンＫ依存性の病状、例えば炎症、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎および骨関節炎の処置のために、哺乳動物において本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を用いる方法に関する。
【００５９】
特に、本発明は、哺乳動物においてカテプシンＫ活性を選択的に阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、カテプシンＫ阻害有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００６０】
さらに特には、本発明は、哺乳動物における骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、および炎症(ならびに上記の他の疾患)の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、相応じて有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００６１】
下記の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、本発明に対する限定として解釈してはならない。温度は、摂氏度で記載する。特記しない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約１５〜１００ｍｍＨｇ(＝２０〜１３３ｍｂａｒ)で行われる。最終生成物、中間物質および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特性(例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)により確認される。使用した略語は、当分野において慣用的なものである。
【００６２】
実施例
実施例Ｉは、２−シアノ−ピリミジン−５−イルメチル−アミド類の製造を記載する。
【００６３】
１. Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２−(４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化１７】
2005505550.tif 000019
【００６４】
Ａ. ２,４−ジクロロ−５−クロロメチル−ピリミジン
【化１８】
2005505550.tif 000020
５０ｍｌのＰＯＣｌ３に、２１.５ｇ(１０３.５ｍｍｏｌ)のＰＣｌ５および４.０ｇ(２７.６ｍｍｏｌ)の５−(ヒドロキシメチル)−ウラシルを加える。得られる反応混合物を１１５℃にて１５時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして蒸留すると、無色の液体として２,４−ジクロロ−５−クロロメチル−ピリミジンを得る。沸点７４℃ (０.０１ｍｂａｒ)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)： 8.64 (s, 1H), 4.62 (s, 2H)。
【００６５】
Ｂ. (２−クロロ−５−クロロメチル−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミン
【化１９】
2005505550.tif 000021
２９ｍｌのＴＨＦ中の、３.４７ｇ(１７.５７ｍｍｏｌ)の２,４−ジクロロ−５−クロロメチル−ピリミジンおよび２.９ｍｌ(２１.０８ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンの溶液を、−５℃に冷却し、そして２.２ｍｌ(１７.５７ｍｍｏｌ)の２,２−ジメチル−プロピルアミンを１５分かけて加える。反応混合物を−５℃でさらに２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして食塩水で１回抽出する。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により精製すると、白色の結晶として(２−クロロ−５−クロロメチル−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミンを得る。
ＭＳ (ＥＳ＋) ： ２４９ (Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)： 7.94 (s, 1H), 5.4 (m (broad), 1H), 4.47 (s, 2H), 3.4 (d, 2H), 1.02 (s, 9H)。
【００６６】
Ｃ. (５−アジドメチル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミン
【化２０】
2005505550.tif 000022
１.４７ｇ(５.９２ｍｍｏｌ)の(２−クロロ−５−クロロメチル−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミンおよび０.４６ｇ(７.１ｍｍｏｌ)のＮａＮ３の溶液を、６ｍｌのＤＭＦ中に溶かし、そして３０℃で２.５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで２回抽出する。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥する。酢酸エチルの蒸発後に、白色の結晶として(５−アジドメチル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミンを得る。
融点：１３３〜１３６℃。
ＭＳ (ＥＳ＋) ： ２５５ (Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)： 7.92 (s, 1H), 5.49 (t (broad), 1H), 4.2 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 1 (s, 9H)。
【００６７】
Ｄ. (５−アミノメチル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミン
【化２１】
2005505550.tif 000023
２０ｍｌのＴＨＦおよび０.０８ｍｌのＨ２Ｏ中の、１.４７ｇ(１５.７７ｍｍｏｌ)の(５−アジドメチル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミンおよび１.６７ｇ(６.３５ｍｍｏｌ)のトリフェニルホスフィンの溶液を、室温で２４時間撹拌する。次いで、溶媒を除去し、そして残渣を４０ｍｌのＥｔＯＨおよび１７ｍｌのＮＨ３(２５％)中に溶かす。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、そして再び溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテルに溶かし、そして２５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで２回抽出する。両方の酸性抽出液を合わせ、さらにもう１回ジエチルエーテルで抽出し、次いで、酸性層を真空下で蒸発させる。固体残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、やや黄味がかった結晶として(５−アミノメチル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミン ２ＨＣｌを得る。
ＭＳ (ＥＳ＋) ： ２２９ (Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (300 MHz, CD3OD)： 8.27 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.01 (s, 9H)。
【００６８】
Ｅ. Ｎ−[２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２−(４−メトキシ−フェニル)アセトアミド
【化２２】
2005505550.tif 000024
２.５ｍｌのＤＭＦ中の、０.０８９ｇ(０.３８ｍｍｏｌ)の(５−アミノメチル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミンおよび０.２７ｍｌ(１.６ｍｍｏｌ)のＤＩＥＡの溶液に、０.０６３ｇ(０.３８ｍｍｏｌ)の(４−メトキシ−フェニル)−酢酸を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＨ２Ｏで２回洗浄し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン １：１)により、白色の結晶としてＮ−[２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２−(４−メトキシ−フェニル)アセトアミドを得る。
ＭＳ (ＥＳ＋) ： ３７７ (Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.55 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.22 (t, 1H), 4.2 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.3 (d, 2H), 0.98 (s, 9H)。
【００６９】
Ｆ. Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２−(４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２３】
2005505550.tif 000025
１ｍｌのＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ(８５：１５)中の、０.０３６ｇ(０.０９６ｍｍｏｌ)のＮ−[２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２−(４−メトキシ−フェニル)アセトアミド、０.０１３ｇ(０.１９２ｍｍｏｌ)のＫＣＮおよび０.０１１ｇ(０.０９６ｍｍｏｌ)の１.４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタンの溶液を、６０℃で４５分間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、分取的ＨＰＬＣにかける。Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２−(４−メトキシ−フェニル)−アセトアミドを、白色の固体として得る。
ＭＳ (ＥＳ＋) ： ３６８ (Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.81 (s, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.85 (t, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.32 (d, 2H), 1.0 (s, 9H)。
【００７０】
実施例１において上記した手順を繰り返し、適当な出発物質および条件を用いることにより、式２〜７で示される下記の化合物が、下表で同定されるように得られる。
【化２４】
2005505550.tif 000026
【表１】
2005505550.tif 000027
【表２】
2005505550.tif 000028
【表３】
2005505550.tif 000029
【表４】
2005505550.tif 000030
【表５】
2005505550.tif 000031
【表６】
2005505550.tif 000032
【表７】
2005505550.tif 000033
【表８】
2005505550.tif 000034
【表９】
2005505550.tif 000035
【表１０】
2005505550.tif 000036
【表１１】
2005505550.tif 000037
【表１２】
2005505550.tif 000038
【表１３】
2005505550.tif 000039
【表１４】
2005505550.tif 000040
【００７１】
【化２５】
2005505550.tif 000041
【表１５】
2005505550.tif 000042
【表１６】
2005505550.tif 000043
【表１７】
2005505550.tif 000044
【表１８】
2005505550.tif 000045
【００７２】
【化２６】
2005505550.tif 000046
下記のアミン誘導体は、ＤＭＦ中に(２−クロロ−５−クロロメチル−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミン(１Ｂ)および１当量のＤＩＥＡを溶かし、０℃に冷却し、そして１当量の対応するアミンを０℃で滴下することにより得られる。反応混合物を０℃で１２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして食塩水で１回抽出する。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【００７３】
【表１９】
2005505550.tif 000047
【表２０】
2005505550.tif 000048
【表２１】
2005505550.tif 000049
【表２２】
2005505550.tif 000050
【表２３】
2005505550.tif 000051
【表２４】
2005505550.tif 000052
【表２５】
2005505550.tif 000053
【表２６】
2005505550.tif 000054
【表２７】
2005505550.tif 000055
【表２８】
2005505550.tif 000056
【００７４】
上記の化合物の製造において使用されるピペラジニル−安息香酸前駆体は、実質的に、レファレンス４−[４−[(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]安息香酸前駆体について以下に記載したように製造され得る。
【００７５】
ピペラジニル−安息香酸の製造：
【化２７】
2005505550.tif 000057
【００７６】
Ａ) ４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]安息香酸 メチルエステル
１０ｍｌの１,４−ジオキサンに、０.６４５ｇ(３.０ｍｍｏｌ)のメチル−４−ブロモベンゾエート、０.５１９ｇ(３.６ｍｍｏｌ)の１−(２−メトキシ−エチル−ピペラジン、０.８９２ｇ(８.４７ｍｍｏｌ)のリン酸カリウム、０.１７７ｇ(０.４５ｍｍｏｌ)の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ)ビフェニルおよび０.１３７ｇ(０.１５ｍｍｏｌ)のトリス−(ベンジリデンアセトン)パラジウム(０)を加える。得られる反応混合物を、アルゴン化で１００℃にて５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして濾過する。濾液をＨ２Ｏで１回、および食塩水で１回洗浄し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)により精製すると、固体として０.５２ｇの４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル)]安息香酸 メチルエステルを得る。
ＭＳ (ＥＳ＋)： ２７９ (Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.94 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 2.68 (m, 6H)。
【００７７】
【化２８】
2005505550.tif 000058
Ｂ) ４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル)−安息香酸 ナトリウム塩
４ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１：１)に、０.５２ｇ(１.８７ｍｍｏｌ)の４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]安息香酸 メチルエステルおよび０.０７８ｇ(１.９６ｍｍｏｌ)のＮａＯＨ(３０％)を加える。得られる反応混合物を８０℃で１時間混合し、次いで、室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏで希釈する。Ｈ２Ｏ層をジエチルエーテルで３回抽出し、次いで、凍結乾燥すると、白色の固体として、０.４７ｇの４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル)−安息香酸ナトリウム塩を得る。
ＭＳ (ＥＳ＋)： ２６５ (Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7.97 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 2.82 (m, 6H)。
【００７８】
【化２９】
2005505550.tif 000059
【表２９】
2005505550.tif 000060
【表３０】
2005505550.tif 000061
【表３１】
2005505550.tif 000062
【００７９】
実施例ＩＩは、５−アミド置換−ピリミジン−２−カルボニトリル類の製造を記載する。
【００８０】
実施例ＩＩ−１.
２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【化３０】
2005505550.tif 000063
【００８１】
Ａ. ２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化３１】
2005505550.tif 000064
【００８２】
ＴＨＦ(５００ｍｌ)中の、(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミン(３０ｇ、１０８ｍｍｏｌ)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ｎ−ヘキサン中１.６ｍｏｌ／ｌ、１４８ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ)を−７８℃で滴下し、そして混合物を１０分間撹拌する。ギ酸エチル(１９ｍｌ、２３０ｍｏｌ)をこの混合物に−７８℃にて滴下し、そして反応混合物を環境温度まで加温する。１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで−７８℃にてクエンチし、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１)により精製すると、２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボアルデヒドを得る。Ｒｆ＝０.５６(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (s, 9H),  3.41 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.88 (brs, 1H), 9.84 (s, 1H)。
【００８３】
Ｂ. ２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【化３２】
2005505550.tif 000065
【００８４】
ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の、２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボアルデヒド(１.２ｇ、５.２７ｍｍｏｌ)の溶液に、スルファミン酸(０.８１９ｇ、８.４ｍｍｏｌ)を環境温度にて加える。この混合物に、水(１０ｍｌ)中の亜塩素酸ナトリウム(１.４３ｇ、１５.８ｍｍｏｌ)を０℃で滴下し、そして反応混合物を環境温度まで加温する。環境温度にて３０分間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮すると、粗製の酸(１.１７ｇ)を得る。ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中の粗製の酸(０.５ｇ、２.０５ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化オキサリル(０.３６ｍｌ、４.１ｍｍｏｌ)および触媒量のＤＭＦを０℃にて連続的に加え、そして混合物を環境温度まで加温する。環境温度で１時間撹拌後、混合物を−１０℃〜−２０℃にてＴＨＦ(３０ｍｌ)中のｐ−メトキシベンジルアミン(２.２５ｇ、１６.７ｍｍｏｌ)の溶液に移し、そして反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物を冷水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１)により精製すると、２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミドを得る。Ｒｆ＝０.３８(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (s, 9H), 3.35 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 6.23 (brs, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.09 (brs, 1H)。
【００８５】
Ｃ. ２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド
【化３３】
2005505550.tif 000066
【００８６】
水(１ｍｌ)およびＤＭＳＯ(１０ｍｌ)中の、ＮａＣＮ(９５ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＭＳＯ(２ｍｌ)中の１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン(４８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)および２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド(４７０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)を環境温度にて連続的に加える。５０℃で２時間撹拌後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１)により精製すると、２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミドを得る。Ｒｆ＝０.４５ (ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (s, 9H),  3.37 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 6.36 (brs, 1H ), 6.89 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.08 (brs, 1H)。
【００８７】
ＩＩ−２
２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸(５−メチル−２−フェニル−２.Ｈ.−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化３４】
2005505550.tif 000067
【００８８】
Ａ. ２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸
【化３５】
2005505550.tif 000068
【００８９】
ＤＭＳＯ(１０ｍｌ)中の、２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸(１.０４ｇ、５.３９ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１.６５ｍｌ、１１.９ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ２雰囲気下で環境温度にてネオペンチルアミン(０.５１７ｇ、５.９３ｍｍｏｌ)を加える。８０℃で３時間撹拌後、反応混合物を冷水(５０ｍｌ)および１Ｎ 水性塩酸(７.０ｍｌ)で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を得る。Ｒｆ＝０.２７ (ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93(s, 9H), 3.31(d, 2H), 8.58(s, 1H), 8.77(br, 1H)。
【００９０】
Ｂ. ２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸
【化３６】
2005505550.tif 000069
【００９１】
水(２ｍｌ)およびＤＭＳＯ(８ｍｌ)中の、ＮａＣＮ(３３２ｍｇ、６.７８ｍｍｏｌ)の溶液に、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン(６５８ｍｇ、５.８７ｍｍｏｌ)および２−クロロ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸(１.１０ｇ、４.５２ｍｍｏｌ)を、環境温度にて連続的に加える。７０℃で１時間撹拌後、反応混合物を冷水(５０ｍｌ)および１Ｎ 水性塩酸(１１.７ｍｌ)で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮すると、粗生成物を得る。Ｒｆ＝０.２２ (ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94(s, 9H), 3.34(d, 2H), 8.73(s, 1H), 8.94(br, 1H)。
【００９２】
Ｃ. ２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸(５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化３７】
2005505550.tif 000070
【００９３】
ＤＭＦ(５ｍｌ)中の、２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−カルボン酸(１５０ｍｇ、０.６４０ｍｍｏｌ)、５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(２１１ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１４７ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ)の溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(１９９ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ)を環境温度にて加える。環境温度で１５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、生成物を得る。Ｒｆ＝０.４４ (ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 2.33(s, 3H), 3.37(d, 2H), 6.55(s, 1H), 7.41-7.53(m,5H), 8.24(s, 1H), 9.01(br, 1H)。
【００９４】
上記の手順を繰り返し、適当な出発物質および条件を使用することにより、式ＸＩで示される下記の化合物は、以下の表２において同定されるように得られる。
【化３８】
2005505550.tif 000071
【表３２】
2005505550.tif 000072
【表３３】
2005505550.tif 000073
【表３４】
2005505550.tif 000074
【００９５】
【表３５】
2005505550.tif 000075
【表３６】
2005505550.tif 000076
【表３７】
2005505550.tif 000077
【国際公開パンフレット】
2005505550.tif 000090
2005505550.tif 000091
2005505550.tif 000092
2005505550.tif 000093
2005505550.tif 000094
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2005505550.tif 000100
2005505550.tif 000101
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2005505550.tif 000147
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【国際調査報告】
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