(57)【要約】本発明は、新規な抗菌剤としてのグリコロイルピペラジン置換基を有する式Ｉのジフルオロチオアセトアミドオキサゾリジノンならびにグラム陽性およびグラム陰性菌により引き起こされる感染疾患を治療するための抗微生物多剤併用療法について説明する。【化２９】2005535637.tif 000039
2005535637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005535637.tif 000037
の化合物または薬学的に許容することのできる塩
［ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立にＨまたはＦであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２フェニル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３がＨである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３がＦである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がＦである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項３の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨである、請求項４の化合物。
【請求項８】
ＸがＮである、請求項５、６、または７の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨである、請求項５、６、または７の化合物。
【請求項１０】
（ａ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−グリコロイル−ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（ｂ）２−｛４−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオリル）−アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル酢酸エステル、
（ｃ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（ｄ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−エタンチオアミド、または
（ｅ）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［（ベンジルオキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロエタンチオアミドである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイル−ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミドである、請求項１の化合物。
【請求項１２】
（ａ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、または
（ｂ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミドである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物の調製のための中間体として有用な式Ｉａの化合物
【化２】
2005535637.tif 000038
［ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；Ｒａは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり；そしてＲ２およびＲ３は、独立にＨまたはＦである］。
【請求項１４】
治療される哺乳類に薬学的に効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、細菌感染症を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１の化合物が、非経口、局所、経直腸、または鼻腔内により投与される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
請求項１の化合物が経口的に投与される、請求項１４の方法。
【請求項１７】
非経口投与が、皮下、静脈、筋肉内、経皮、くも膜下、眼内、脳室内注射である、請求項１５の方法。
【請求項１８】
当該化合物が、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項１５の方法。
【請求項１９】
当該化合物が、約１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項１５の方法。
【請求項２０】
当該感染症が皮膚の感染症である、請求項１４の方法。
【請求項２１】
感染症が目の感染症である、請求項１４の方法。
【請求項２２】
感染症が耳の感染症である、請求項１４の方法。
【請求項２３】
当該哺乳類がヒトである、請求項１４の方法。
【請求項２４】
当該哺乳類が動物である、請求項１４の方法。
【請求項２５】
請求項１の化合物又はその薬学的に許容することのできる塩および薬学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳類における細菌感染症を治療する方法であって、当該哺乳類に（ａ）薬学的に効果的な量の請求項１の化合物または薬学的に効果的なその塩；および（ｂ）薬学的に効果的な量の少なくとも１種の抗生物質または薬学的に効果的なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２７】
抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ(Loracarbef)、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム(Ceftozoxime)、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン(Levofloxacin)、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン(Alatrofloxacin)、ガチフロキサシン(Gatifloxacin)、モキシフロキサシン(Moxifloxacin)、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン(Quinupristin)、ホスホマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、リファムピン(Rifampin)、トリメトプリム、またはバンコマイシンである、請求項２６の方法。
【請求項２８】
哺乳類におけるグラム陽性菌により引き起こされる細菌感染症を治療する方法であって、当該哺乳類に（ａ）薬学的に効果的な量の請求項１に示される通りの式Ｉの化合物または薬学的に効果的なその塩；および（ｂ）薬学的に効果的な量の少なくとも１種の抗生物質または薬学的に効果的なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２９】
抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン(dalfopristin)、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、リファムピン、トリメトプリム、またはバンコマイシンである、請求項２８の方法。
【請求項３０】
哺乳類におけるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症を治療する方法であって、当該哺乳類に（ａ）薬学的に効果的な量の請求項１の化合物または薬学的に効果的なその塩；および（ｂ）薬学的に効果的な量の１種以上の抗生物質または薬学的に効果的なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項３１】
抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、またはトリメトプリムである、請求項３０の方法。
【請求項３２】
式Ｉの化合物および他の抗生物質が、非経口、局所、経直腸、または鼻腔内により投与される、請求項２６または３１の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物および他の抗生物質が、経口的に投与される、請求項２６または３１の方法。
【請求項３４】
非経口投与が、皮下、静脈、筋肉内、経皮、くも膜下、眼内、脳室内注射である、請求項３２の方法。
【請求項３５】
当該感染症が皮膚の感染症である、請求項２６または３１の方法。
【請求項３６】
当該哺乳類がヒトである、請求項２６または３１の方法。
【請求項３７】
当該哺乳類が動物である、請求項２６または３１の方法。
【請求項３８】
式Ｉの化合物および抗生物質が、随伴して投与される、請求項２６または３１の方法。
【請求項３９】
式Ｉの化合物および抗生物質が、同時に投与される、請求項２６または３１の方法。
【請求項４０】
（ａ）薬学的に効果的な量の請求項１に示される通りの式Ｉの化合物または薬学的に効果的なその塩；（ｂ）薬学的に効果的な量の１種以上の抗生物質または薬学的に効果的なその塩；および（ｃ）薬学的に許容することのできる担体を含む組成物。
【請求項４１】
抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン、ホスホマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、リファムピン、トリメトプリム、およびバンコマイシンである、請求項４０の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な抗菌剤としてのグリコロイルピペラジン置換基を有するジフルオロチオアセトアミドオキサゾリジノンならびにグラム陽性およびグラム陰性菌により引き起こされる感染疾患に有効である抗微生物多剤併用療法について説明する。
【背景技術】
【０００２】
チオアミドオキサゾリジノン抗菌剤は、多剤耐性スタヒロコッカス属（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）およびストレプトコッカス属（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）のようなグラム陽性好気性菌、Ｈ．インフルエンゼ（Ｈ．ｉｎｆｕｅｎｚａｅ）およびＭ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒａｈｌｉｓ）のようなグラム陰性好気性菌、ならびにバクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）およびクロストリジウム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）種のような嫌気性菌、ならびにマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）のような耐酸性菌を含む多数のヒトおよび動物の病原体に対し広い活性を有する抗微生物剤の新規な合成分類である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
化学的化合物系として、チオアミドオキサゾリジノンは、一般的に速やかに代謝される。最小の代謝を有する化合物が、速やかに代謝される化合物よりもいくつかの理由で好まれることが製薬分野で知られている。ゆっくり代謝される化合物（有効成分）の治療的血中濃度を維持することは、それらが、典型的には、速やかに代謝される化合物より低いクリアランスを有することから、より容易である。健常なヒトの酵素濃度および活性における変動の影響がより少ないことから、ゆっくり代謝される化合物のヒトにおける血中濃度が、より予測可能である。代謝される化合物は、また、毒性の代謝物を生成するかもしれないが、代謝されない化合物は生成しない。
【０００４】
よって、最小の代謝を有するチオアミドオキサゾリジノン抗菌剤を発見する要求が存する。本発明のジフルオロチオアセトアミドオキサゾリジノンは、グラム陽性のヒトおよび動物の病原体に対し強力な活性を有する。特に、これらの化合物は、インビボで良好な安定性および非常に低い代謝速度を有することが予想外にも発見されている。
【０００５】
情報開示
米国特許第６，３４２，５１３号は、チオカルボニル官能性を有するオキサゾリジノン抗菌剤を開示する。
【０００６】
米国特許第６，２８１，２１０号は、ヒドロキシアセチルピペラジン置換基を有するオキサゾリジノンの安息香酸エステルを開示する。
【０００７】
米国特許第６，１６６，０５６号は、４−６員のヘテロ環式環へのＣ−Ｃ結合を有するフェニルオキサゾリジノンを開示する。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ０１／５８８８５号は、ピペラジンアミド置換基を有するオキサゾリジノンチオアミドを開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉ
【化３】
2005535637.tif 000003
［ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立にＨまたはＦであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２フェニル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである］の新規なオキサゾリジノン化合物を提供する。
【００１０】
本発明は、更に、治療される哺乳類に薬学的に効果的な量の式Ｉの化合物を個々に又は他のグラム陽性抗生物質と組み合わせてのいずれかで投与することを含む、グラム陽性菌感染症を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明は、更に、治療される哺乳類に薬学的に効果的な量の式Ｉの化合物を少なくとも１種の他のグラム陰性抗生物質と組み合わせて投与することを含む、グラム陽性およびグラム陰性菌感染症を治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、更に、組成物が、薬学的に効果的な量の式Ｉの化合物および少なくとも１種の他のグラム陽性抗生物質を含む、グラム陽性菌感染症を治療するための組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、更に、組成物が、薬学的に効果的な量の式Ｉの化合物および少なくとも１種の他のグラム陰性抗生物質を含む、グラム陽性およびグラム陰性菌感染症を治療するための組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、更に、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体としての式Ｉａの化合物を提供する。
【００１５】
本発明は、更に、本発明の式Ｉの化合物の調製法を提供する。
【００１６】
本発明は、更に、グラム陽性および／またはグラム陰性菌感染症治療用医薬を調製するための式Ｉの化合物の使用法を提供する。
【００１７】
定義
用語゛抗生物質゛は、本発明の化合物以外の抗菌剤を指す。
【００１８】
詳しくは、それらは、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ(Loracarbef)、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム(Ceftozoxime)、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン(Levofloxacin)、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン(Alatrofloxacin)、ガチフロキサシン(Gatifloxacin)、モキシフロキサシン(Moxifloxacine)、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン(Quinupristin)、ホスホマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、リファムピン(Rifampin)、トリメトプリム、およびバンコマイシンを指す。それらの全てが、知られている。それらは、商業的に得ることができるか、またはフィジシャンズ・デスク・リファランス(PHYSICIANS'
DESK REFERENCE),第５３版（１９９９）および米国のＦＤＡのオレンジブックに言及されている文献に従って調製することができるかのいずれかである。
【００１９】
用語゛グラム陽性抗生物質゛は、グラム陽性菌生体に対して活性な抗菌剤を指す。
【００２０】
用語゛グラム陰性抗生物質゛は、グラム陰性菌生体に対して活性な抗菌剤を指す。
【００２１】
本発明の目的に沿って、種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分の炭素原子の最小および最大数を示す接頭語により示される、即ち、接頭語Ｃｉ−ｊは、ｉとｊを含めて整数゛ｉ゛から整数゛ｊ゛の炭素原子を有する部分を示す。従って、用語゛Ｃ１−４アルキル゛は、１と４を含めて１から４までの炭素原子のアルキル、即ち、メチル、エチル、プロピルおよびブチル、その直鎖および分枝鎖形態を指す。
【００２２】
具体的には、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【００２３】
具体的には、Ｒ２およびＲ３は、Ｆである。
【００２４】
具体的には、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＦである。
【００２５】
具体的には、Ｒ２はＦであり、そしてＲ３はＨである。
【００２６】
具体的には、Ｒ１は、Ｈである。
【００２７】
具体的には、Ｒ１は、−ＣＨ２フェニルである。
【００２８】
具体的には、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。
【００２９】
具体的には、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２フェニルである。
【００３０】
具体的には、ＸはＮである。
【００３１】
具体的には、ＸはＣＨである。
【００３２】
本発明の例は、
（ａ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−グリコロイル−ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（ｂ）２−｛４−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオリル）−アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル酢酸エステル、
（ｃ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（ｄ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−エタンチオアミド、
（ｅ）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［（ベンジルオキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロエタンチオアミド、
（ｆ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、および
（ｇ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミドである。
【００３３】
調製のための説明
本発明の式Ｉの化合物は、模式図ＩおよびＩＩ（ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に又は特許請求の範囲で述べたとおりである）で具体的に説明したように調製することができる。模式図Ｉにおいて、Ｒ４は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲ１または適切なアミン保護基例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を表す。出発物質アミン（ＩＩ）は、米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手法により調製することができる。アミンＩＩにおけるＲ４が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲ１または適切なアミン保護基である場合、それは、Ｒ５が１または２個のフェニル基により任意に置換されてもよいＣ１−４アルキルであるジフルオロエタンチオＯ−酸ＩＶのエステルと反応する。この反応に適した溶媒には、約１０℃から約３０℃の温度のメタノール、クロロホルム、塩化メチレンまたはその混合物を含む。特にアミンＩＩの塩を用いる場合、トリエチルアミンのような三級アミン塩基を用いてこの反応を容易にすることができる。実施例１で具体的に説明するように、Ｂｏｃ保護基は、約０℃から約２５℃の温度で塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の４Ｎの塩化水素のような酸触媒を用いて除去することができる。Ｃｂｚ基の除去は、約０℃から約３０℃の温度で酢酸中の約２０％臭化水素を用いて行なうことができる。その結果できたＲ４が水素である化合物から式Ｉの化合物へ導く残りの工程を、模式図ＩＩに示す。
【００３４】
式Ｉの化合物を調製するための代替法を、模式図ＩＩに具体的に説明する。Ｒ６がＢｏｃまたはＣｂｚのような保護基である構造Ｖの化合物とジフルオロ酢酸の縮合によりジフルオロアセトアミドＶＩを得る。この縮合のための試薬および条件には、約０℃から約２５℃の温度でピリジン中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）または約０℃から約２５℃の温度でＤＭＦ中のＥＤＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）およびトリエチルアミンの使用が含まれる。次いで、保護基Ｒ６を除去して化合物ＶＩＩを得ることができ、ローウェッソン(Lawesson)試薬を用いてチオアミドＶＩＩＩに変換することができる。ＶＩＩとローウェッソン試薬の反応は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＵ）の使用により容易になり、約２０℃から約１００℃の温度でＴＨＦまたはジオキサンのような溶媒中で行うことができる。アミンＶＩＩＩと活性化カルボン酸誘導体の縮合により、次いで、式Ｉの化合物を得る。例えば約０℃から約２５℃の温度で塩化メチレン中でのＶＩＩＩと塩化アセトキシアセチルおよびトリエチルアミンの反応を用いて、Ｒ１がアセチルであるＩを調製することができる。上述したようなＥＤＣと適切な酸のような縮合剤も、この反応に用いることができる。Ｒ１がアセチルである化合物は、実施例３で具体的に説明するようにメタノール中の水性炭酸カリウムを用いＲ１が水素である相当する化合物に加水分解することができる。
【化４】
2005535637.tif 000004
【化５】
2005535637.tif 000005
【００３５】
製薬塩
式Ｉの化合物は、その本来の形態または塩として用いることができる。安定な無毒の塩の形成を所望である場合、薬学的に許容することのできる塩としての化合物の投与が適切であるかもしれない。薬学的に許容することのできる塩の例は、生理学的に許容することのできるアニオンを形成する酸と共に形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩である。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む適切な無機塩も、やはり形成することができる。薬学的に許容することのできる塩は、当業界で周知の標準手法を用い、例えば、生理学的に許容することのできるアニオンを生じる本発明の化合物と適切な酸との反応により得ることができる。
【００３６】
個別／多剤併用療法のための用量
グラム陽性菌により引き起こされる感染疾患の治療において、式Ｉの化合物は、個別に、またはグラム陽性菌に対して活性である他の抗生物質と組み合わせてのいずれかで用いることができる。グラム陽性抗生物質のいくつかは、グラム陰性菌に対してもまた活性を有するかもしれない。
【００３７】
このようなグラム陽性抗生物質の例を、表１に掲げる。
【表１】
2005535637.tif 000006
【表２】
2005535637.tif 000007
【表３】
2005535637.tif 000008
【表４】
2005535637.tif 000009
【００３８】
グラム陽性およびグラム陰性菌により引き起こされる感染疾患の治療において、式Ｉの化合物は、グラム陰性菌に対して活性である他の抗生物質と組み合わせて用いることができる。このようなグラム陰性抗生物質の例を、表２に掲げる。グラム陰性抗生物質のいくつかは、グラム陽性菌に対してもまた活性を有するかもしれない。
【表５】
2005535637.tif 000010
【表６】
2005535637.tif 000011
【表７】
2005535637.tif 000012
【表８】
2005535637.tif 000013
【００３９】
表１および２において、用語゛低用量゛は、本発明の多剤併用療法のための推奨される、より低い用量を意味する。それは、治療されるそれぞれの対象者の必要性および細菌感染症の重篤度に依存して、より一層低く調整することができる。本発明の式Ｉの化合物と組み合わせる場合、可能な最も低い用量は、０．１ｍｇであってもよい。用語゛高用量゛は、多剤併用療法における推奨される最も高い用量を意味する。それは、米国ＦＤＡ標準により、以後変わるかもしれない。用語゛標準用量゛は、本発明の多剤併用療法のための推奨される標準用量を意味する。それは、治療されるそれぞれの対象者の必要性および細菌感染症の重篤度に依存して、より一層低く調整することができる。特定の抗生物質は、一つより多い推奨される用量範囲を有しても良い。
【００４０】
通常、個別に又は他の抗生物質と組み合わせてのいずれかで投与される本発明の式Ｉの化合物の抗菌的に効果的な量は、約０．１から約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、更に好ましくは約１．０から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。有効成分の用量は、治療される各対象者の必要性および細菌感染症の重篤度に依存して変えることができることは、理解されるはずである。平均では、有効成分の効果的な量は、１日当たり約２０ｍｇから８００ｍｇであり、好ましくは約２００ｍｇから６００ｍｇである。
【００４１】
所望の用量は、１回量で、または適切な間隔で投与される複数回量、例えば１日当たり２、３、４回以上の分割量に分けるものとして容易に示すことができる。分割量それ自体は、例えば、吸入器からの複数回の吸入または眼への滴剤の複数回の投与によるような多数の不連続のおおまかに間隔をあけた投与へと更に分割することができる。
【００４２】
また、投与される初期量は、所望の血漿濃度を速やかに達成するために上限を超えて増やすことができることは理解されるはずである。他方、初期量は、最適よりも少なくてもよく、毎日の用量は、特定の状況に依存して治療の経過中に次第に増やしても良い。
【００４３】
局所投与または選択的摂取の場合、薬物の効果的な局所濃度は、血漿濃度に関係しないかもしれず、当業界で公知の他の手法を用いて所望の投与量を決定しても良い。
【００４４】
多剤併用療法では、式Ｉの化合物は、他の抗生物質と同時に又は随伴して投与することができる。用語゛同時に゛は、治療される対象者が一つの薬物を摂取して約５分以内に他の薬物を摂取することを意味する。用語゛随伴して゛は、治療される対象者が一つの薬物を摂取する同じ治療期間内に他の薬物を摂取することを意味する。同じ治療期間は、好ましくは１２時間以内、そして４８時間までである。
【００４５】
多剤併用療法では、式Ｉの化合物および１種以上の他の抗生物質は、同じ物理的形態で又は別々に投与することができる、即ち、それらは、同じ送達ビヒクルまたは異なる送達ビヒクルにより投与することができる。
【００４６】
多剤併用療法では、抗生物質のいくつかを、更にβラクタマーゼ阻害剤と共に用いることができる。例えば、イミペネムをシラスタチンと共に用いてもよく、アンピシリンをスルバクタムと共に用いてもよく、ピペラシリンをタゾバクタムと共に用いてもよく、そしてアンピシリンをスルバクタムと共に用いても良い。
【００４７】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とアミカシンである。
【００４８】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とゲンタマイシンである。
【００４９】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とスペクチノマイシンである。
【００５０】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とトブラマイシンである。
【００５１】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とイミペネム／シラスタチンである。
【００５２】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とメロペネムである。
【００５３】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセファドロキシルである。
【００５４】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセファゾリンである。
【００５５】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセファレキシンである。
【００５６】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセファクロルである。
【００５７】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフォテタンである。
【００５８】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフォキシチンである。
【００５９】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフプロジルである。
【００６０】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフロキシムである。
【００６１】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とロラカルベフである。
【００６２】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフジニルである。
【００６３】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフィキシムである。
【００６４】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフォペラゾンである。
【００６５】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフォタキシムである。
【００６６】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフポドキシムである。
【００６７】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフタジジムである。
【００６８】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフチブテンである。
【００６９】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフトゾキシムである。
【００７０】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフトリアキソンである。
【００７１】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とセフェピムである。
【００７２】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とアジスロマイシンである。
【００７３】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とクラリスロマイシンである。
【００７４】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とジリスロマイシンである。
【００７５】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とペニシリンＧである。
【００７６】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とクロキサシリンである。
【００７７】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とジクロキサシリンである。
【００７８】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とナフシリンである。
【００７９】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とオキサシリンである。
【００８０】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とアモキシシリンである。
【００８１】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とアモキシシリン／クラブラン酸である。
【００８２】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とアンピシリンである。
【００８３】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とアンピシリン／スルバクタムである。
【００８４】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とメズロシリンである。
【００８５】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とピペラシリンである。
【００８６】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とピペラシリン／タゾバクタムである。
【００８７】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とチカルシリンである。
【００８８】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とチカルシリン／クラブラナートである。
【００８９】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とナリジクス酸である。
【００９０】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とシプロフロキサシンである。
【００９１】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とエノキサシンである。
【００９２】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とロメフロキサシンである。
【００９３】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とノルフロキサシンである。
【００９４】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とオフロキサシンである。
【００９５】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とレボフロキサシンである。
【００９６】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とスパルフロキサシンである。
【００９７】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とアラトロフロキサシンである。
【００９８】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とガチフロキサシンである。
【００９９】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とモキシフロキサシンである。
【０１００】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とトリメトプリム／スルファメトキサゾールである。
【０１０１】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とスルフィソキサゾールである。
【０１０２】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とスルファメトキサゾールである。
【０１０３】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とドキシサイクリンである。
【０１０４】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とミノサイクリンである。
【０１０５】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とテトラサイクリンである。
【０１０６】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とアズトレオナムである。
【０１０７】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とクロラムフェニコールである。
【０１０８】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とクリンダマイシンである。
【０１０９】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とキヌプリスチン／ダルホプリスチンである。
【０１１０】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とホスホマイシンである。
【０１１１】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とメトロニダゾールである。
【０１１２】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とニトロフラントインである。
【０１１３】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とリファムピンである。
【０１１４】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とトリメトプリムである。
【０１１５】
詳しくは、本発明の多剤併用療法は、本発明の式Ｉの化合物とバンコマイシンである。
【０１１６】
投与経路
哺乳類（即ち、ヒトおよび動物）における細菌感染症を治療する又は有効であるための治療用途において、本発明の化合物、その医薬組成物、または他の抗菌剤との組み合わせは、経口的に、非経口的に、局所的に、経直腸により、経粘膜により、または経腸的に投与することができる。
【０１１７】
非経口投与には、全身的効果を生じさせる間接的注射または患部への直接的注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈、筋肉内、皮内、くも膜下、眼内、鼻腔内、脳室内注射または輸液技法である。
【０１１８】
局所的投与には、例えば、目、外耳および中耳感染を含む耳、膣、開放創、表皮および下皮構造物を含む皮膚、または他の下部腸管のような局所的投与により容易に得やすい感染部位または臓器の治療が含まれる。局所投与には、全身的効果を生じさせる経皮送達も含まれる。
【０１１９】
直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。
【０１２０】
経粘膜投与には、鼻内エアゾールまたは吸入投与が含まれる。
【０１２１】
好ましい投与経路は、経口および非経口である。
【０１２２】
組成物／処方物
本発明の医薬組成物は、当業界で周知の方法により、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、エントラップ、凍結乾燥法および噴霧乾燥により製造することができる。
【０１２３】
本発明による用途用医薬組成物は、製薬的に用いることのできる製剤へと活性化合物の処理を容易にする医薬品添加物および補助剤を含む１種以上の生理学的に許容することのできる担体を用い従来法で処方することができる。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【０１２４】
経口投与には、本化合物は、当業界で周知の薬学的に許容することのできる担体と活性化合物を合せることにより処方することができる。このような担体は、本発明の化合物が患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、水剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として処方されるのを可能にする。担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能することのできる少なくとも一つの物質であってもよい。このような担体または医薬品添加物の例としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、白糖、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン類、ゼラチン、セルロース性物質、低融解ろう、ココアバターまたは散剤、ポリエチレングリコールのようなポリマー類および薬学的に許容することのできる物質が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【０１２５】
糖衣錠の芯は、適切な被覆と共に提供される。この目的のためには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液剤ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有してもよい濃縮した糖溶液を用いることができる。着色剤または顔料を、確認のため又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣被覆に加えても良い。
【０１２６】
経口的に用いることのできる医薬組成物には、ゼラチンでできた押し込み式カプセル剤、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤でできた柔らかい密封されたカプセル剤が含まれる。押し込み式カプセル剤は、有効成分をラクトースのような賦形剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤ならびに任意に安定剤と混合して含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、液状ポリエチレングリコール類、ポリエトキシル化ひまし油(cremophor(登録商標））、グリセリン脂肪酸エステル（capmul（登録商標））、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリドのような適切な液体に溶解または懸濁することができる。安定剤も、これらの処方物に加えることができる。
【０１２７】
液状形態組成物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例えば、適切な従来の着色剤、着香剤、安定剤および粘稠化剤を任意に含有してもよい水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の液剤を提供することができる。
【０１２８】
本化合物は、また、例えば、注射、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方することもできる。非経口投与用処方物は、単位剤形、例えば、保存剤を加えたアンプル剤または複数用量容器で提供しても良い。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散化剤のような処方物質を含有しても良い。
【０１２９】
注射には、本発明の化合物は、水性液剤、好ましくは生理学的に両立するバッファーまたは生理食塩水バッファー中に処方することができる。適切な緩衝化剤としては、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リシンおよびＬ（＋）−アルギニンが挙げられる。
【０１３０】
非経口投与には、また、限定される訳ではないが本活性化合物の塩のような水溶性形態の水性液剤が含まれる。更に、活性化合物の懸濁剤は、親油性賦形剤中に調製することができる。適切な親油性賦形剤としては、ゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームのような物質が挙げられる。水性注射懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランのような懸濁剤の粘度を高める物質を含有することができる。任意に、懸濁剤は、また、適切な安定剤および／または非常に濃縮した液剤の調製を可能にするために本化合物の溶解度を高める物質を含有してもよい。
【０１３１】
あるいは、有効成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば、滅菌した発熱性物質非含有の水と構成するための粉末形態であってもよい。
【０１３２】
坐剤投与には、本化合物は、また、室温では固体であるが直腸温では液体であり、従って直腸で融解して薬物を放出する適切な無刺激の医薬品添加物と本物質を混合することにより処方することができる。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋および他のグリセリドが挙げられる。
【０１３３】
吸入による投与には、本発明の化合物は、液剤、乾燥散剤または懸濁剤の形態のエアゾールスプレーを通じて容易に送達することができる。エアゾールは、加圧パックまたは噴霧器および適切な噴射剤を用いることができる。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量された量を供給する弁を提供することにより制御することができる。吸入器の用途用の例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤は、ラクトースまたはデンプンのような散剤基剤を含有するよう処方することができる。
【０１３４】
局所投与には、医薬組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した本有効成分を含有する適切な軟膏に処方することができる。本発明の化合物の局所投与用担体としては、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。あるいは、医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容することのできる担体に懸濁または溶解した本有効成分を含有する懸濁剤、乳剤、またはクリーム剤のような適切なローションに処方することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【０１３５】
眼および耳炎用途には、本医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を用いて又は用いずのいずれかで、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のミクロン化懸濁液として、または好ましくは等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の液剤として処方することができる。あるいは、眼用途には、医薬組成物は、ワセリンのような軟膏に処方することができる。
【０１３６】
前述の処方物に加えて、本化合物は、また、デポ製剤として処方することもできる。このような長時間作用形処方物は、植込錠の形態であってもよい。本発明の化合物は、この投与経路には、生体高分子、疎水性物質と共に、または限定するわけではないが、やや溶けにくい塩のようなやや溶けにくい誘導体として処方することができる。
【０１３７】
更に、本化合物は、徐放システムを用いて送達することができる。種々の徐放物質が確立されており、当業者等によりよく知られている。徐放カプセル剤は、それらの化学的に依存して、化合物を２４時間から数日間放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性次第で、蛋白質安定性の更なる戦略を用いてもよい。
【０１３８】
医薬組成物およびその単位剤形中の本発明の化合物である有効成分の量は、投与方法、特定の化合物の効力および所望の濃度に依存して広く変える又は調整することができる。治療上効果的な量の決定は、十分、当業者等の能力内にある。通常、有効成分の量は、組成物の０．５重量％から９０重量％にわたる。
【実施例】
【０１３９】
実施例１  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−グリコロイル−ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（６）の調製．
工程１．  ４−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオイル）−アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）の調製
【化６】
2005535637.tif 000014
５０％MｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の１（米国特許第６，３４２，５２３号実施例２９に記載の手法により調製した）（３６１ｍｇ、０．８８ミリモル）の攪拌溶液を、Ｏ−（３，３−ジフェニルプロピル）ジフルオロエタンチオ酸エステル３（３００ｍｇ、０．９８ミリモル）で処理し、大気温（２４℃）で３０分間維持し、そして濃縮した。３％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上での残分のフラッシュクロマトグラフィーにより、５４６ｍｇの２の無色油状物質を得た。
【０１４０】
Ｏ−（３，３−ジフェニルプロピル）ジフルオロエタンチオ酸エステル３を調製する方法：
【化７】
2005535637.tif 000015
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のジフルオロ酢酸（５．００ｇ、５２．１ミリモル）および３，３−ジフェニル−１−プロパノール（１１．４ｍｌ、５７．３ミリモル、１．１０当量）の攪拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．６４ｇ、５．２１ミリモル、０．０１当量）に続いてジイソプロピルカルボジイミド（６．５６ｇ、５２．１ミリモル、１．０当量）を加えた。混合物を、室温で一晩攪拌した。沈殿物を減圧濾過により除去し、エーテルで洗浄し、そして濾液を減圧で濃縮した。残分を、５％エーテル／ヘキサン類溶出液を用いるシリカゲルプラグを通じて濾過し、濾液を集め、そして濃縮した。キシレン類（１５０ｍｌ）中のその結果できた化合物（１４．４０ｇ、４６．６４ミリモル）に、ローウェッソン試薬（２４．１ｇ、５９．６１ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温に冷ました。形成した沈殿物を減圧濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、シリカゲルのプラグを通過させ、５％エーテル／ヘキサン類で溶出し、そして濃縮して標記化合物３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４７、４．０７、４．２４、５．８２、７．２３．
【０１４１】
工程２．  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イルフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロエタンチオアミドトリフルオロ酢酸エステル（４）の調製
【化８】
2005535637.tif 000016
２（５７６ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の攪拌混合物を、窒素下大気温（２４℃）で３０分間維持し、塩化メチレンで希釈し、そして濃縮して標記化合物（４）を油状物質として得た。
【０１４２】
工程３．  ２−｛４−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオイル）−アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル酢酸エステル（５）の調製
【化９】
2005535637.tif 000017
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の４、工程２から得た生成物、およびトリエチルアミン（２６８μＬ、１．９２ミリモル）の攪拌溶液を、窒素下で０℃に冷却し、塩化アセトキシアセチル（１０３μＬ、０．９６ミリモル）で滴下処理した。それを０℃で３０分間維持し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して６７９ｍｇの標記化合物（５）を油状物質として得た。
【０１４３】
工程４．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−グリコロイル−ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（６）の調製
【化１０】
2005535637.tif 000018
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の５（６７９ｍｇ）の攪拌溶液を、窒素下で０℃に冷却し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（１ｍｌ）で処理した。それを、大気温（２４℃）で３０分間維持し、更なる１０％Ｋ２ＣＯ３（１ｍｌ）で処理し、６０分間維持し、更なる１０％Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）で処理し、そして３０分間攪拌した。その結果できた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３と混合し、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を乾燥し、そして濃縮した。２５−３５％ＥｔＯＡｃ−１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３に続いて５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上での残分のフラッシュクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ−ヘプタンからの生成物の結晶化により、１６３ｍｇの標記化合物（６）を得た。
物理的データ：融点９１−９３℃（分解）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ＋），４８７（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４６３（Ｍ−Ｈ）．
Ｃ１８Ｈ２１Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）から算定したＨＲＭＳ理論値４６５．１２１９、測定値４６５．１２２１．
Ｃ１８Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓから算定した理論値：Ｃ，４６．５５；Ｈ，４．３４；Ｎ，１２．０６．測定値：Ｃ，４６．９４；Ｈ，４．５７；Ｎ，１１．４７．
【０１４４】
実施例２．  ２−｛４−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオリル）−アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル酢酸エステル（１１）の調製
工程１．  ４−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（ジフルオロアセチル）−アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（８）の調製
【化１１】
2005535637.tif 000019
７（米国特許第６，３４２，５２３号実施例１４１に記載の手法により調製した）（２．００ｇ、４．６７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１．９７ｇ、１０．３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、６９４ｍｇ、５．１４ミリモル）、トリエチルアミン（３．０ｍｌ）、ジフルオロ酢酸（０．３８ｍｌ、６．０７ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の氷冷攪拌混合物を、大気温（２４℃）に温め、４日間維持し、そして減圧下で濃縮した。残分およびＣＨ２Ｃｌ２の混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ヘキサンからの残分の再結晶により、１．４７ｇの標記化合物（８）を得た。融点１４７℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋）．
【０１４５】
工程２．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（９）の調製
【化１２】
2005535637.tif 000020
８（１．４０ｇ、２．７６ミリモル）、濃塩酸（０．６９０ｍＬ、８．２８ミリモル）、炭担持１０％パラジウム触媒（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（４８ｍＬ）の混合物を、４０ｐｓｉの初期圧で１８時間水素化し、そしてセライトを通じて濾過した。固形物を４０％Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮してＥｔＯＨを除去した。その結果できた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して８９２ｍｇの標記化合物（９）を白色泡状物質として得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋）．
【０１４６】
工程３．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝エタンチオアミド（１０）の調製
【化１３】
2005535637.tif 000021
９（８４６ｍｇ、２．２７ミリモル）、ローウェッソン試薬（１．８４ｇ、４．５４ミリモル）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ、１．１ｍＬ、９．０８ミリモル）およびＴＨＦ（１６ｍｌ）の攪拌混合物を、大気温（２４℃）で１８時間維持し、そして減圧下で濃縮した。３ＮのＨＣｌ中の残分の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し；水層を、次いで、固形ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を乾燥し、そして濃縮して５７４ｍｇの標記化合物（１０）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３８８．１（Ｍ＋），３４６．０，３４４．１，３０２．１，２０８．１．
【０１４７】
工程４．  ２−｛４−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオリル）−アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル酢酸エステル（１１）の調製
【化１４】
2005535637.tif 000022
１０（４５０ｍｇ、１．１６ミリモル）、ＨＯＢＴ（１７２ｍｇ、１．２８ミリモル）、アセトキシ酢酸（１７８ｍｇ、１．５１ミリモル）およびＤＭＦ（９．２ｌ）の氷冷攪拌混合物を、ＥＤＣ（４８９ｍｇ、２．５５ミリモル）で処理し、大気温（２４℃）に徐々に温め、この温度で２日間維持した。それを、次いで、減圧で濃縮し、残分を、２−２．５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて３２２ｍｇの標記化合物（１１）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４８８．１（Ｍ＋），４４４．１，３４３．１，２６６．１．
【０１４８】
実施例３．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（１２）の調製
【化１５】
2005535637.tif 000023
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の１１（３００ｍｇ、０．６１４ミリモル）の氷冷攪拌溶液を、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（１．４ｍｌ）で処理し、１時間維持し、そして１ＭのＫＨＳＯ４（５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で処理した。それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して２８０ｍｇの１２を得た。試料を、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記化合物（１２）をＥｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化し、そして７０℃で１８時間乾燥した。
物理的データ：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４４６．０（Ｍ＋），４０２．０，２６６．１．
Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓから算定した理論値：Ｃ，４８．４３；Ｈ，４．７４；Ｎ，１２．５５．
測定値：Ｃ，４８．１９；Ｈ，４．７５；Ｎ，１２．４７．
【０１４９】
実施例４  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−エタンチオアミド（１４）の調製
【化１６】
2005535637.tif 000024
窒素下でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の１３（米国特許第６，３４２，５２３号実施例６５に記載の手法により調製した）（５０４．４ｍｇ、１．３６ミリモル）の攪拌氷冷懸濁液を、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ、２．０８ミリモル）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の３（４８９ｍｇ、１．６０ミリモル）の溶液で処理した。それを、氷浴中で１５分間および大気温（２４℃）で３０分間維持し、次いで、減圧下で濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２に続いて２．５−５％ＭｅＯＨ含有ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２混合物を用いるシリカゲル上での残分のクロマトグラフィーおよびＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの生成物の結晶化により、３５７ｍｇの標記化合物（１４）を得た。
物理的データ：融点１５８−１５９℃．
Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）から算定したＨＲＭＳ理論値４２９．１４０８、測定値４２９．１４１１．
Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓから算定した理論値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．０８；Ｓ，７．４８．
測定値：Ｃ，５０．２２；Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．９２；Ｓ，７．４０．
【０１５０】
実施例５．  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［（ベンジルオキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロエタンチオアミド（１６）の調製
【化１７】
2005535637.tif 000025
１４の調製で説明したように、ＣＨ２Ｃｌ２中の１５（米国特許第６，３４２，５２３号に記載の手法により調製した）と３およびトリエチルアミンの反応により、標記化合物（１６）を得、１−２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーおよびアセトン−ヘキサンからの結晶化により精製した。
物理的データ：融点１６６−１６８℃．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１９．１（Ｍ＋Ｈ＋），５４１．３（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５１７．１（Ｍ−Ｈ）．
Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）から算定したＨＲＭＳ理論値５１９．１８７７、測定値５１９．１８８２．
Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓから算定した理論値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．８０．
測定値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，５．７１；Ｎ，１０．６２．
【０１５１】
実施例６．  （５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロ−１−スルフィニルエチル）アミノ］メチル｝−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７）の調製
【化１８】
2005535637.tif 000026
窒素下１２（０．４２ｇ、０．９４ミリモル）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の攪拌氷冷混合物を、水（１．５ｍｌ）中の二酸化セレン（０．１０５ｇ、０．９４６ミリモル）および３０％過酸化水素（０．１２ｍｌ）の混合物で滴下処理し、氷浴中で３５分間維持し、そして水（６ｍｌ）で希釈した。それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして加熱することなく減圧下で濃縮した。５０−１００％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上での残分のクロマトグラフィーおよびアセトンからの生成物の結晶化により、０．０９ｇの標記化合物（１８）を得た。
物理的データ：融点１０３−１０４℃．
Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）から算定したＨＲＭＳ理論値４６３．１２６３、測定値４６３．１２６９．
Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ．（ＣＨ３）２ＣＯから算定した理論値：Ｃ，４８．４６；Ｈ，５．２３；Ｎ，１０．７６．
測定値：Ｃ，４８．５５；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．７３．
【０１５２】
実施例７  ２−｛４−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（２，２−ジフルオロエタンチオリル）アミノ］−メチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル硫酸ピリジニウム（１８）
【化１９】
2005535637.tif 000027
窒素下１２（０．３１ｇ、０．６９５ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の攪拌混合物を、５分の間ピリジン−三酸化硫黄複合体（０．３８４ｇ、２．７６ミリモル）で滴下処理し、その結果できた溶液を大気温で５０分間維持し、次いで、減圧下で濃縮した。残分を、氷浴内で冷却し、５分の間水（７ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（０．２３ｇ、２．７ミリモル）の溶液で処理した。その結果できた白色固形物を濾過により集め、減圧下で乾燥して０．３６ｇの１７を得た。融点２０５−２０６℃（分解）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２４．９５（Ｍ−Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓ２＋Ｈ２から算定したＨＲＭＳ理論値５２７．０８８１、測定値５２７．０８７３；ＩＲ（ＤＲＩＦＴ）３２３３，３３００−２５００（幅広）１７５１，１６６２，１６４５ｃｍ−１．Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，４５．６１；Ｈ，４．３３；Ｎ，１１．５６；Ｓ，１０．５９．測定値：Ｃ、４４．７９；Ｈ，４．４３；Ｎ，１１．４４；Ｓ，１０．６４．
【０１５３】
実施例８  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−グリコロイル−ピペリジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（２７）の調製
工程１．  （５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０）の調製
【化２０】
2005535637.tif 000028
６ＮのＨＣｌ（９４ｍｌ）中の１９（米国特許第６，３４２，５２３号に記載の手法により調製した）（３．７０ｇ、９．４０ミリモル）の攪拌混合物を、７５−８０℃で７時間温め、氷浴内で冷却し、固形ＮａＯＨでｐＨ１３に調整し、ＮａＣｌで飽和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。５−１５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上での残分のクロマトグラフィーにより、１．７８ｇの標記化合物（２０）を得た。
【０１５４】
工程２．  （５Ｓ）−５−［（ベンジリデンアミノ）メチル］−３−（３−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１）の調製
【化２１】
2005535637.tif 000029
トルエン（１２０ｍｌ）中の６３（１．７７ｇ、６．０３ミリモル）およびベンズアルデヒド（６１２μＬ）の攪拌混合物を、窒素下で５時間還流し、大気温（２４℃）に冷まし、そしてＮａ２ＳＯ４で処理した。それを１８時間攪拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標記化合物（２１）を得た。
【０１５５】
工程３．  （５Ｓ）−５−［（ベンジリデンアミノ）メチル］−３−（４−｛１−［（ベンジルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２２）の調製
【化２２】
2005535637.tif 000030
窒素下ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の工程２から得た生成物（２１）の氷冷攪拌溶液を、トリエチルアミン（１．２６ｍｌ、９．０４ミリモル）および塩化ベンジルオキシアセチル（１．００ｍＬ、６．３３ミリモル）で処理し、２時間氷浴内で維持し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。それを水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物（２２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２８（Ｍ−Ｈ）．
【０１５６】
工程４．  （５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−｛１−［（ベンジルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２３）の調製
【化２３】
2005535637.tif 000031
工程３からの生成物（２２）、炭担持１０％パラジウム触媒（１．２８ｇ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）の混合物を、２０−４０ｐｓｉの初期圧で４２時間水素化し、そしてセライトを通じて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残分を、２．５−１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（２３）を得た。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）から算定したＨＲＭＳ理論値４４２．２１４２、測定値４４２．２１４４．
【０１５７】
工程５．  ［（５Ｓ）−３−（４−｛１−［（ベンジルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４）の調製
【化２４】
2005535637.tif 000032
窒素下ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の２３（３４０ｍｇ、０．７９３ミリモル）の攪拌溶液を、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．８７２ミリモル）で処理し、大気温で２時間維持した。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。１−２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上での残分のクロマトグラフィーにより、標記化合物（２４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ＋），５６４（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０１５８】
工程６．  ｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）の調製
【化２５】
2005535637.tif 000033
ＭｅＯＨ（１３ｍｌ）中の２４（３６５ｍｇ、０．６７４ミリモル）および炭担持１０％パラジウム触媒（１４４ｍｇ）の混合物を、４０ｐｓｉの初期圧で２．５時間水素化し、そしてセライトを通じて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（２５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ＋），４７４（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０１５９】
工程７．  （５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（２６）の調製
【化２６】
2005535637.tif 000034
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の２５（２８０ｍｇ、０．６２０ミリモル）の氷冷攪拌溶液を、ジオキサン（６ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、氷浴内で１時間維持し、そして減圧下で濃縮して標記化合物（２６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０１６０】
工程８．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−グリコロイル−ピペリジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（２７）の調製
【化２７】
2005535637.tif 000035
実施例１工程２で説明したように、ＣＨ２Ｃｌ２中の２６およびトリエチルアミンの混合物を、３と反応させて標記化合物（２７）を得、１−２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの結晶化により精製した。
物理的データ：融点１５１−１５２℃．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ＋），４６８（Ｍ＋Ｎａ＋）．ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４４（Ｍ−Ｈ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓから算定した理論値：Ｃ，５１．２３；Ｈ，４．９８；Ｎ，９．４３．測定値：Ｃ，５１．２３；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．３５．
【０１６１】
実施例９  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（２９）の調製
【化２８】
2005535637.tif 000036
非置換フェニル出発物質を用いることを除いては実施例７で説明した手法に従い、化合物２８を調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の２８と３およびトリエチルアミンの縮合により標記化合物（２９）を得、１−４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶により精製した。
物理的データ：融点１４０−１４１℃．
Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）から算定したＨＲＭＳ理論値４２８．１４５５、測定値４２８．１４２６．
Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓから算定した理論値：Ｃ，５３．３９；Ｈ，５．４２；Ｎ，９．８３．測定値：Ｃ，５３．３４；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．７７．
【国際調査報告】
2005535637.tif 000040
2005535637.tif 000041