(57)【要約】インドール化合物の製造方法は、ヒドラジンの遷移金属により触媒されるアリール化、アリールヒドラゾンの加水分解によるアリールヒドラジンの形成、及びこのアリールヒドラジンの酸により触媒される環化によるインドール化合物の形成を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリールヒドラジンの製造方法であって、
(a)活性炭素原子を有する芳香族化合物とヒドラゾンとを、この芳香族化合物の活性炭素とヒドラゾンの窒素原子の間に新規な炭素−窒素結合を有するアリールヒドラゾンを形成するのに適した条件において、遷移金属触媒の存在下で反応させること、及び
(b)このアリールヒドラゾンを加水分解してアリールヒドラジンを形成すること
を含む方法。
【請求項２】
工程(a)が下記反応式に従い行われる、請求項１記載の方法。
【化１】
2005530844.tif 000008
（上式中、Ａｒはアリールであり、所望によりＸ以外に置換していてもよく、
Ｘは遷移金属により触媒されるアリール化反応において求核窒素により置換されることができる脱離基であり、
Ｒ1はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
各Ｒ2は独立に、Ｈ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、又はＲ2基は縮合して各々が結合している炭素原子と共に、置換したもしくは未置換の単環シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくは複素環を形成する）
【請求項３】
工程(b)が下記反応に従い行われる、請求項１記載の方法。
【化２】
2005530844.tif 000009
（上式中、Ａｒはアリールであり、
Ｒ1はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
各Ｒ2は独立に、Ｈ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、又はＲ2基は縮合して各々が結合している炭素原子と共に、置換したもしくは未置換の単環シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくは複素環を形成し、
Ｘ’はハロゲン、アセテート、トリフルオロアセテート、スルフェート又はホスフェートであり、
ｎは１〜５の数である）
【請求項４】
前記アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔ−ブタノールを１種以上含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記Ｈ+が１種以上の塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸及びリン酸由来である、請求項３記載の方法。
【請求項６】
インドール化合物の製造方法であって、
(a)活性炭素原子を有する芳香族化合物とヒドラゾンとを、この芳香族化合物の活性炭素とヒドラゾンの窒素原子の間に新規な炭素−窒素結合を有するアリールヒドラゾンを形成するのに適した条件において、遷移金属触媒の存在下で反応させること、及び
(b)このアリールヒドラゾンを加水分解してアリールヒドラジンを形成すること
(c)酸触媒の存在下でこのアリールヒドラジンを環化して置換したインドール化合物を形成すること
を含む方法。
【請求項７】
前記芳香族化合物が式ＡｒＸを有し、式中、Ａｒはアリールであり、所望によりＸ以外に置換していてもよく、Ｘは遷移金属により触媒されるアリール化反応において求核窒素により置換されることができる脱離基である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記Ａｒが環の１以上の炭素において置換されているフェニル環であり、そのような置換基の各々は独立に、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール又は置換したもしくは未置換の複素環である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ａｒ部分のフェニル環の炭素原子の少なくとも１つが、(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、シクロ(Ｃ4-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、シクロ(Ｃ4-Ｃ10)アルケニル及び１以上の窒素ヘテロ原子を含み、その各々がアルキレン架橋基を介してフェニル環の炭素原子に結合していてもよく、かつその各々が未置換であるか又はヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシカルボニルより選ばれる１以上の基で置換していてもよい５もしくは６員複素環より選ばれる基で置換している、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒドラゾンが式Ｒ1ＨＮ−Ｎ＝ＣＲ22を有し、式中、Ｒ1はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、各Ｒ2は独立に、Ｈ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、又はＲ2基は縮合して各々が結合している炭素原子と共に、置換したもしくは未置換の単環シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくは複素環を形成する、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｒ1がアルキルもしくはアリールであり、各Ｒ2が独立に単環シクロアルキル、単環シクロアルケニルもしくは単環アリールであり、又はＲ2は縮合し、各々が結合している炭素原子と共に単環５もしくは６員シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール環を形成する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
芳香族化合物とヒドラゾンの反応が遷移金属触媒と塩基の存在下で行われる、請求項６記載の方法。
【請求項１３】
工程(a)が下記反応に従い行われる、請求項６記載の方法。
【化３】
2005530844.tif 000010
（上式中、Ａｒはアリールであり、所望によりＸ以外に置換していてもよく、
Ｘは遷移金属により触媒されるアリール化反応において求核窒素により置換されることができる脱離基であり、
Ｒ1はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
各Ｒ2は独立に、Ｈ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、又はＲ2基は縮合して各々が結合している炭素原子と共に、置換したもしくは未置換の単環シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくは複素環を形成する）
【請求項１４】
前記アリールヒドラゾンが式Ｒ1ＡｒＮ−Ｎ＝ＣＲ22を有し、式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ1及びＲ2は独立に、Ｈ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環である、請求項６記載の方法。
【請求項１５】
加水分解を、水、アルコール及び酸を含む液体反応媒体中で行う、請求項６記載の方法。
【請求項１６】
前記アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔ−ブタノールを１種以上含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸およびリン酸を１種以上含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
アリールヒドラゾンが、水、エタノール及び塩酸の混合物により還流にて処理され、ヒドラジンの塩酸塩を形成する、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
工程(b)が下記反応に従い行われる、請求項６記載の方法。
【化４】
2005530844.tif 000011
（上式中、Ａｒはアリールであり、
Ｒ1はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
各Ｒ2は独立に、Ｈ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、又はＲ2基は縮合して各々が結合している炭素原子と共に、置換したもしくは未置換の単環シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくは複素環を形成し、
Ｘ’はハロゲン、アセテート、トリフルオロアセテート、スルフェート又はホスフェートであり、
ｎは１〜５の数である）
【請求項２０】
アリールヒドラジンがケトンもしくはアルデヒドによるアリールヒドラジンの酸触媒化反応により環化される、請求項６記載の方法。
【請求項２１】
アルデヒドが現場においてアセタールもしくは亜硫酸水素塩付加物より形成される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記ケトンもしくはアルデヒドが下式を有する、請求項６記載の方法。
【化５】
2005530844.tif 000012
（上式中、Ｒ7は置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
Ｒ8はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環である）
【請求項２３】
Ｒ7が式-(ＣＨ2)n-ＮＲ3Ｒ4（式中、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＨ又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである）を有する窒素含有ヘテロ非環式基又は式−(ＣＨ2)m−Ａ（式中Ａは１つの５もしくは６員複素環を含む窒素含有複素環基である）を有する複素環部分であり、前記複素環が１つの環あたり１もしくは２個の窒素ヘテロ原子を含み、前記複素環基は所望により複素環の１以上の原子上において置換していてもよい、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ8がＨである、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
置換されたインドールが下式の塩の形態で単離される、請求項６記載の方法。
【化６】
2005530844.tif 000013
（上式中、Ａｒはアリールであり、
Ｒ1はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
Ｒ7は置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
Ｒ8はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
Ｘ’はハロゲン、アセテート、トリフルオロアセテート、スルフェート又はホスフェートである）
【請求項２６】
工程(c)が下記反応に従い行われる、請求項６記載の方法。
【化７】
2005530844.tif 000014
（上式中、Ａｒはアリールであり、
Ｒ1はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
Ｒ7は置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
Ｒ8は置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
Ｘ’はハロゲン、アセテート、トリフルオロアセテート、スルフェート又はホスフェートであり、
ｎは１〜５の数である）
【請求項２７】
インドール化合物の製造方法であって、
(a)下式に従って芳香族化合物とヒドラゾンとを反応させてアリールヒドラゾンを形成すること、
【化８】
2005530844.tif 000015
（上式中、Ａｒはアリールであり、所望によりＸ以外に置換していてもよく、
Ｘは遷移金属により触媒されるアリール化反応において求核窒素により置換されることができる脱離基であり、
Ｒ1はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
各Ｒ2は独立に、Ｈ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、又はＲ2基は縮合して各々が結合している炭素原子と共に、置換したもしくは未置換の単環アルキル、アリールもしくは複素環を形成する）
(b)下式に従いアリールヒドラゾンを加水分解してアリールヒドラジンを形成すること、
【化９】
2005530844.tif 000016
（上式中、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は各々上記の規定の通りであり、
Ｘ’はハロゲン、アセテート、トリフルオロアセテート、スルフェート又はホスフェートであり、
ｎは１〜５の数である）
(c)下式に従い、酸触媒の存在下においてアルデヒドによりアリールヒドラジンを環化して置換したインドール化合物を形成すること、
【化１０】
2005530844.tif 000017
（上式中、Ａｒ、Ｒ1及びＸ’は各々上記の規定の通りであり、
Ｒ7は置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
Ｒ8は置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
ｎ’は１〜５の数である）
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品及び農業用途において有用であるアリールヒドラジン及び置換したインドールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の3,5-二置換インドール化合物は5-ヒドロキシトリプトアミンレセプターに対して作用する選択的作用薬であること、及び偏頭痛等の治療に有用であることが見出された。米国特許第5,607,960号を参照されたい。
【０００３】
そのようなインドール化合物の合成は通常、インドール核を官能化する工程に基づき、多くの工程を必要とし、理論上の収率が低い。例えば、5-(1-アザ-1-メチルシクロヘキサ-3-エン-4-イル)-3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-1-Hインドールの合成を開示している米国特許第5,998,438号を参照されたい。この特許に記載されている方法も毒性物質、すなわち4-トリブチルスタンニル-1-アザ-1-t-ブトキシカルボニルシクロヘキサ-3-エンの使用及び危険な物質ＬＡＨの使用を必要としている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このようなインドール化合物の簡単な合成法を開発することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第一の態様において、本発明は、
(a)活性炭素原子を有する芳香族化合物とヒドラゾンとを、この芳香族化合物の活性炭素とヒドラゾンの窒素原子の間に新規な炭素−窒素結合を有するアリールヒドラゾンを形成するのに適した条件において、遷移金属触媒の存在下で反応させること、及び
(b)このアリールヒドラゾンを加水分解してアリールヒドラジンを形成すること
を含むアリールヒドラジンの製造方法に関する。
【０００６】
本発明のアリールヒドラジンの製造方法は、置換したアリールヒドラジンを簡単に、２工程で合成し、毒性もしくは危険な物質を使用する必要がない。
【０００７】
第二の態様において、本発明は、
(a)活性炭素原子を有する芳香族化合物とヒドラゾンとを、この芳香族化合物の活性炭素とヒドラゾンの窒素原子の間に新規な炭素−窒素結合を有するアリールヒドラゾンを形成するのに適した条件において、遷移金属触媒の存在下で反応させること、及び
(b)このアリールヒドラゾンを加水分解してアリールヒドラジンを形成すること
(c)アルデヒドもしくはケトン及び酸触媒の存在下でこのアリールヒドラジンを環化して置換したインドール化合物を形成すること
を含むインドール化合物の製造方法に関する。
【０００８】
本発明のインドール化合物の製造方法は、置換したインドール化合物を簡単に、３工程で合成し、毒性もしくは危険な物質を使用する必要がない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
好ましい態様において、反応式１に従い、芳香族化合物及びヒドラゾンが結合し、ヒドラゾンを形成する。
【化１】
2005530844.tif 000002
（上式中、Ａｒはアリールであり、所望によりＸ以外に置換していてもよく、
Ｘは遷移金属により触媒されるアリール化反応において求核窒素により置換されることができる脱離基であり、
Ｒ1はＨ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、
各Ｒ2は独立に、Ｈ、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール、又は置換したもしくは未置換の複素環であり、又はＲ2基は縮合して各々が結合している炭素原子と共に、置換したもしくは未置換の単環シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールもしくは複素環を形成する）
【００１０】
ここで用語「置換した」とは、水素原子以外の置換基による有機部分の水素原子の置換を意味し、すべての置換基（非環式炭化水素基、脂環式炭化水素基、単環芳香族炭化水素基、多環芳香族炭化水素基、複素非環式基、複素環基、縮合環系及び架橋した環系を含む）を含む。
【００１１】
用語「ヘテロ原子」は、例えば酸素、窒素及び硫黄のような、炭素以外の元素を意味する。
【００１２】
「アルキル」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環式飽和炭化水素基、好ましくは、所望により１以上のヘテロ原子、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、デシル、ステアリル、エイコシル、メトキシ、トリアコンチル、2,5,7-トリオキサノナニル、2,5,8-トリアザデセニルを含み、所望により１以上の位置において他の部分、たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ヒドロペルオキシ、カルボニル含有基（例えばカルボニル、ケトン、エステル及びアルデヒド基を含む）、アルキルオキシ、アルキルジオキシ、アミノ、アミド、イミノ、ヒドラジノ、ニトロ、シアナト、チオシアナト、メルカプト、チオカルボニル含有基（例えばチオケトン基、チオエステル基及びチオアルデヒド基を含む）、スルホニル含有基（例えばスルフェート、スルホネート及びスルファモイル基を含む）、シリル、シロキシ及びリン含有置換基（例えばホスホラニル、ホスフィニル、ホスフィノチオイル、ホスフィニミルを含む）により置換していてもよい(Ｃ1-Ｃ30)直鎖、分枝鎖もしくは環式飽和炭化水素基を意味する。そのような置換基はそれ自身、例えば上記基によってさらに置換し、アラルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルのような化合物置換基を形成していてもよい。
【００１３】
「アルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を含み、所望により１以上のヘテロ原子を含む、直鎖、分枝鎖もしくは環式炭化水素基、好ましくは(Ｃ2-Ｃ20)直鎖、分枝鎖もしくは環式炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、エテニリデニル、シクロペンチル、シクロヘキサジエニル、アザノネニルを意味し、これは所望により、アルケニル基について説明した置換基で１以上の部位において置換していてもよい。
【００１４】
「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を含み、所望により１以上のヘテロ原子を含む、直鎖、分枝鎖もしくは環式炭化水素基、好ましくは(Ｃ2-Ｃ20)不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、チアノニルを意味し、これは所望により、アルケニル基について説明した置換基で１以上の部位において置換していてもよい。
【００１５】
「アリール」とは、１以上の６員環を含む不飽和炭化水素基を意味し、この不飽和は３つの共約炭素−炭素二重結合により表され、単環及び多環を含み、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナンチリル、インデニル、フルオレニルであり、これは所望により、アルケニル基について説明した置換基で１以上の部位において置換していてもよい。
【００１６】
「複素環」もしくは「ヘテロシクリル」は、環を構成する１以上の原子がヘテロ原子、好ましくは窒素、硫黄もしくは酸素ヘテロ原子である１以上の環を含む飽和もしくは不飽和有機基を意味し、例えばチアシクロペンタジエニル、チアインデニル、チアントレニル、オキサシクロペンタジエニル、オキサインデニル、イソベンジルフラニル、ピラニル、アザシクロペンタジエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、シンノリニル、アザフルオレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナルサジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、ピロリジニル、ピリマジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサチアアントラセニル、イソキサゾリル、オキサアザアントラセニル、イソチアゾリル、モルホリニルであり、これは所望により、アルケニル基について説明した置換基で１以上の部位において置換していてもよい。
【００１７】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味し、「スルフヒドリル」は−ＳＨを意味し、「ヒドロペルオキシ」は−ＯＯＨを意味し、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を意味し、「カルボキシ」は−ＣＯＯＨを意味し、ケトン基は２つの炭素原子に結合しているカルボニル部分を含む基であり、アルデヒド基は−ＣＨＯ部分を含む基であり、「アルキルオキシ」は−ＯＲ’を意味し、「アルキルジオキシ」は−ＯＯＲ’を意味し、「アミノ」は１以上の水素原子が非アシル有機基により置換されたＮＨ3の誘導体であり、１級、２級及び３級アミンを含み、「アミド」は例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"2を含み、「イミノ」は＝ＮＨを意味し、「ヒドラジノ」は例えば−ＨＮＮＲ"2を含み、「ニトロ」は−ＮＯ2であり、「シアナト」は−ＯＣＮであり、「チオシアナト」は−ＳＣＮであり、「メルカプト」は−ＳＨであり、「チオカルボニル」は−Ｃ（Ｓ）−であり、「チオケトン基」は２つの炭素原子に結合しているチオカルボニル部分を含む基であり、「チオエステル基」は−Ｃ（Ｓ）ＯＲであり、「チオアルデヒド」基は−ＣＨＳ部分を含む基であり、「スルホニル」は−ＳＯ2−であり、「スルフェート」は例えば−ＯＳＯ2ＯＲ"を含み、「スルホネート」は例えば−Ｏ2ＳＯＲ"を含み、「スルファモイル」は例えば−Ｏ2ＳＮＲ"2を含み、「シリル」は−ＳｉＲ"3であり、「シロキシ」は−ＯＳｉＲ"3であり、「ホスフィノ」は−ＰＲ"2を含み、「ホスホラニル」は例えば−ＰＲ"4を含み、「ホスフィニル」は例えば−Ｐ（Ｏ）Ｒ"2を含み、「ホスフィノチオニル」は例えば−Ｐ（Ｓ）Ｒ"2を含み、「ホスフィニルニル」は例えば−Ｐ（ＮＨ）Ｒ"2を含み、「アラルキル」はアリール基によって置換したアルキル基、例えばベンジルを意味し、「アミノアルキル」はアミノ基によって置換したアルキル基、例えばジメチルアミノエチルを意味し、「ハロアルキル」はハロゲン原子によって置換したアルキル基、例えばクロロメチルを意味し、「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリル基によって置換したアルキル基、例えばピロリジニルエチルを意味し、ここで上記においてＲは有機基を、Ｒ’はアルキル基を、そしてＲ”はＨ、アルキルまたはアリールである。
【００１８】
芳香族化合物ＡｒＸは、上記クロスカップリングされやすい脱離基Ｘに結合した求電子原子を含む。用語「求核」とは反応性電子対を有する化学部分を意味し、「求電子」とは求核物質から１対の電子を受け取ることのできる化学部分を意味する。
【００１９】
好ましい態様において、Ａｒは環の１以上の炭素において置換したフェニル環を含み、各置換基は独立に、置換したもしくは未置換のアルキル、置換したもしくは未置換のアルケニル、置換したもしくは未置換のアルキニル、置換したもしくは未置換のアリール又は置換したもしくは未置換のヘテロシクリルより選ばれる。
【００２０】
さらに好ましい態様において、Ａｒ部分のフェニル環上の各置換基は独立に、アルキル、アルケニル、スルホニル含有基、１以上の窒素ヘテロ原子を含む非環式基、及び１つの５もしくは６員環を含む複素環基より選ばれ、この複素環は１もしくは２個のヘテロ原子を含み、各々は独立に窒素、酸素及び硫黄より選ばれ、この複素環は所望によりその１以上の原子上において置換していてもよい。好適なスルホニル含有基は、例えば、アルキルスルフェート、アルキルスルホネート及びアルキルスルファモイルを含む。好適な窒素含有複素環基は、例えばシアノ、チオシアノ、イソシアノ、アルキルチオシアノ、アルキルシアノ、及び-(ＣＨ2)n-ＮＲ3Ｒ4(式中、ｎは０〜６の数であり、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＨ又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである）を含む。好適な窒素含有複素環基は、例えばピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル（これらは置換していても未置換であってもよい）を含む。好適な酸素含有基は、例えばピラニル、フラニル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル（これらは置換していても未置換であってもよい）を含む。好適な硫黄含有複素環基は、例えばチオフェニル、チアシクロヘキシル（これらは置換していても未置換であってもよい）を含む。好適な２つの異なるヘテロ原子を含む複素環基は、例えばイソチアオイル、イソオキサゾリル、フラザニル、モルホリニルを含む。
【００２１】
さらに好ましい態様において、Ａｒ部分のフェニル環の炭素原子の少なくとも１つは、(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、シクロ(Ｃ4-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ8)アルケニル、シクロ(Ｃ4-Ｃ10)アルケニル及び１つの窒素ヘテロ原子を含む５もしくは６員複素環より選ばれる基で置換していてもよく、その各々はアルキレン架橋によってフェニル環の炭素原子に結合していてもよく、未置換であっても又はヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシカルボニルより選ばれる１以上の基で置換していてもよい。
【００２２】
好ましい態様において、Ｘはハロ、スルホネート又はホスホネート基であり、より好ましくはハロである。好ましいスルホネート基は下式で表されるものである。
【化２】
2005530844.tif 000003
（上式中、Ｒ5はアルキル、アリール、フルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、ペルフルオロアルキルである）
【００２３】
好ましいホスホネート基は下式で表されるものである。
【化３】
2005530844.tif 000004
（上式中、Ｒ6は独立にアルキル又はアリールである）
好ましいハロはクロロである。
【００２４】
好適な芳香族化合物は、例えば4-クロロ-N-メチルベンゼンメタンスルホンアミド、1-ブロモ-3-シクロヘキシルベンゼン、4-(2,3-ジヒドロピラン-2-イル)-1-トリフルオロメタンスルホナトベンゼン、1-クロロ-2-(2-ピリジル）ベンゼン、1-クロロ-4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エチル]ベンゼン、4-クロロベンゾニトリル、1-ブロモ-4-シアノメチルベンゼン、1-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-1-ブチル）ベンゼン、1-クロロ-4-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル）エチル]ベンゼン、1-ブロモ-4-(1-ヒドロキシブチ-3-エニル）ベンゼン及び1-メチル-4-ヒドロキシ-(4'-クロロフェニル)-ピペリジン、4-(1-アザメチルシクロヘキシ-3-エン-4-イル)-1-クロロベンゼンを含む。さらに好ましい態様において、芳香族化合物は1-メチル-4-ヒドロキシ-(4'-クロロフェニル)-ピペリジンである。
【００２５】
好適な芳香族化合物は、公知の合成方法により製造される。芳香族化合物上の置換基は所望のインドールの構造に基づいて選択される。
好ましい態様において、Ｒ1はＨ、アルキル又はアリールであり、より好ましくはＨである。
【００２６】
好ましい態様において、各Ｒ2は独立に、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、又は単環アリールであり、より好ましくはフェニルであり、あるいはＲ2基は縮合してそれが結合している炭素原子と共に単環５もしくは６員シクロアルキル、シクロアルケニル又はアリール環を形成する。
【００２７】
好適なヒドラゾンは、例えばベンゾフェノンヒドラゾン、ベンズアルデヒドヒドラゾン及びシクロヘキサノンヒドラゾンを含む。好ましい態様において、ヒドラゾンはベンゾフェノンヒドラゾンである。
【００２８】
好ましい態様において、芳香族化合物とヒドラゾンの反応は、約４：１〜約1.01：１、より好ましくは約２：１〜約1.05：１で行われる。さらに好ましい態様において、芳香族化合物とヒドラゾンの反応は、約1.5：１〜約1.1：１で行われる。
【００２９】
好ましい態様において、芳香族化合物とヒドラゾンとの反応は、Buchwaldらの米国特許第6,235,936号"METAL CATALYZED ARYLATION OF HYDRAZINES, HYDRAZONES, AND RELATED SUBSTRATES"に記載の遷移金属により触媒されたアリール化の方法に従って、遷移金属触媒及び塩基の存在下で行われる。
【００３０】
好適な遷移金属触媒は、例えば白金、パラジウムもしくはニッケル、好ましくはパラジウムの可溶性もしくは不溶性錯体を含む。好適なパラジウム触媒は、例えばＰｄＣｌ2、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、(ＣＨ3ＣＮ)2ＰｄＣｌ2、Ｐｄ(Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3)4、Ｐｄ2(ｄｂａ)3又はＰｄ(ｄｂａ)2（ここでｄｂａはジベンジリデンアセトンである）、並びに担持されたパラジウム、例えばカーボン上のパラジウムを含む。好ましい態様において、この触媒はＰｄ(ＯＡｃ)2を含む。
【００３１】
好ましい態様において、触媒は、遷移金属触媒がリガンドに結合している金属−リガンド錯体として反応混合物に提供される。好ましい態様において、リガンドは単座アルキルもしくはアリールホスフィンもしくはそのハイブリッド、又はキレートリガンド、例えばホスフィン、ビホスフィン、アミン、ジアミン、イミン、アルシン及びこれらのハイブリッドのアルキル及びアリール誘導体である。
【００３２】
さらに好ましい態様において、リガンドはホスフィンリガンドである。好適なホスフィンリガンドは、単座ホスフィンリガンド、例えばトリメチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ）ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、2-メチル-2'-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、2-ジメチルアミノ-2'-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル及び2-ジメチルアミノ-2'-ジ-t-ブチルホスフィノビフェニル、及び二座リガンド、例えば2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、2,2'-ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、1,2-ジメチルホスフィノエタン、1,3-ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンを含む。さらに好ましい態様において、リガンドは2-(ジ-t-ブチルホスフィノ）ビフェニルである。
【００３３】
金属触媒及びリガンドは別々の化合物として反応混合物に加えてもよい。あるいは、反応混合物に添加する前に金属リガンドを形成し、次いで金属−リガンド錯体として反応混合物に加えてもよい。
【００３４】
好ましい態様において、カップリング反応は触媒量の触媒の存在下で行われる。通常、触媒の量は、反応体の量を基準として、約0.0001〜約20モル％であり、より好ましくは約0.05〜約５モル％である。
【００３５】
好ましい態様において、反応混合物は、ヒドラゾンの量を基準として約１〜約３当量の塩基を含む。好適な塩基は、例えばＮａＨ、ＬｉＨ、アルコキシド（例えばナトリウムt-ブトキシド、ナトリウム2-メチル-2-ブトキシド）、アルキル金属アミド（例えばナトリウムアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド（例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、３級アミン（例えばトリエチルアミン）、4-(ジメチルアミノ）ピリジン、アルカリ土類金属カーボネート、バイカーボネート、ヒドロキシド、及びホスフェート（例えば炭酸水素マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸カリウム）を含む。
【００３６】
好ましい態様において、芳香族化合物とヒドラゾンの反応は液体反応媒体中で行われる。この反応は溶媒を用いずに行ってもよく、又は反応条件において不活性である溶媒中で行ってもよい。好ましくは、この溶媒は触媒を含む反応成分が可溶性であるものである。好適な溶媒は、脂肪族もしくは芳香族炭化水素溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ベンゼン、キシレン及びトルエン、エーテル、例えばジエチルエーテル及びt-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及び1,2-ジメトキシエタン、エステル、例えばエチルアセテート、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及び1-メチル-2-ピロリジノン、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、並びに２種以上の溶媒の混合物を含む。さらに好ましい態様において、この溶媒は芳香族炭化水素又はエーテルである。
【００３７】
通常、カップリング反応は反応体、触媒もしくは生成物に悪影響を与えない温和な条件で行われる。好ましい態様において、カップリング反応は約25℃〜約300℃、より好ましくは約25℃〜約150℃の温度で行われる。
【００３８】
好ましい態様において、カップリング反応は不活性雰囲気において、例えばアルゴンパージもしくは窒素パージ雰囲気において行われる。
【００３９】
好ましい態様において、カップリング工程において形成されるアリールヒドラゾンは、反応式２に従い加水分解され、アリールヒドラジン塩を形成する。
【化４】
2005530844.tif 000005
（上式中、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は上記式１に規定の通りであり、
Ｘ’はハロ、アセテート、トリフルオロアセテート、スルフェート又はホスフェートであり、
ｎは１〜５の数である）
【００４０】
好ましい態様において、Ｘ’はハロである。
好ましい態様において、加水分解は水、アルコール及び酸を含む液体反応媒体中で行われる。
【００４１】
好適なアルコールは、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、又はt-ブタノールを含む。好ましい態様において、アルコールはメタノール又はエタノールである。
【００４２】
好適な酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又はリン酸を含む。好ましい態様において、酸は塩酸又は硫酸である。
【００４３】
好ましい態様において、加水分解は、ヒドラゾンの量を基準として約２〜約５当量の酸の存在下で行われる。
【００４４】
通常、加水分解は反応体もしくは生成物に悪影響を与えない温和な条件において行われる。好ましい態様において、加水分解は約25℃〜約300℃、より好ましくは約25℃〜約150℃の温度において行われる。
【００４５】
さらに好ましい態様において、アリールヒドラゾンは、還流下で水、エタノール及び塩酸の混合物により処理され、所望のヒドラジンの塩酸塩が得られる。
【００４６】
好ましい態様において、アリールヒドラゾンとケトンもしくはアルデヒドの酸触媒化反応により、置換されたインドール化合物が形成される。
【００４７】
さらに好ましい態様において、置換されたインドール化合物は反応式３に従い、酸触媒化フィッシャーインドール環化反応によりアリールヒドラジンから形成される。
【化５】
2005530844.tif 000006
（上式中、Ａｒ、Ｒ1及びＸ’は式１で規定した通りであり、
Ｒ7は置換されたもしくは未置換のアルキル、置換されたもしくは未置換のアルケニル、置換されたもしくは未置換のアリール又は置換されたもしくは未置換のヘテロシクリルであり、
Ｒ8はＨ、置換されたもしくは未置換のアルキル、置換されたもしくは未置換のアルケニル、置換されたもしくは未置換のアリール又は置換されたもしくは未置換のヘテロシクリルであり、
ｎ’は１〜５の数である）
【００４８】
好ましい態様において、Ｒ7は置換されたもしくは未置換の窒素含有ヘテロ非環式基、より好ましくは−(ＣＨ2)n−ＮＲ3Ｒ4（式中、ｎ、Ｒ3及びＲ4は上記と同じである）の基、又は−(ＣＨ2)m−Ａ（式中、ｍは０〜６の数であり、Ａは１つの５もしくは６員環を含む窒素含有複素環基であり、この複素環基は所望により１以上の原子において、例えば(Ｃ1-Ｃ6)アルキルによって置換していてもよい）の複素環部分である。
【００４９】
さらに好ましい態様において、Ｒ7はアミノアルキル、例えばアミノエチル、アルキルアミノエチル、例えばメチルアミノエチル、ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノエチル、ピロリジニル、ピロリジニルアルキル、例えばピロリジニルエチル、アルキルピロリジニルアルキルアルキル、例えばメチルピロリジニルメチル、ピリジル、アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、例えばピペリジニルメチル又はアルキルピペリジニルアルキル、例えばメチルピペリジニルメチルである。
【００５０】
好適なケトンは、例えばフェニルアセトン、シクロヘキサノン、エチルピルベート、2-ノナノン、及びアセトフェノンを含む。
【００５１】
好適なアルデヒドは、例えば4-クロロブチルアルデヒド、エチルグリオキサレート、ヘプト-5-エン-1-アール、4-ピペリジニルアセトアルデヒド、3-シクロヘキシルプロピオンアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、3-シクロヘキシルプロピオンアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、3-(2-N-メチルピロリジニル）プロピオンアルデヒド、4-(1-ピロリジニル）ブチルアルデヒド、及び4-(N,N-ジメチルアミノ）ブチルアルデヒドを含み、アルデヒド前駆体、例えばアセタールもしくはビスルフィド付加物より現場で形成してもよい。好適なアセタールは、例えばアセタール、例えば4-(N,N-ジメチルアミノ）ブチルアルデヒドジエチルアセタール又は4-(N,N-ジメチルアミノ）ブチルアルデヒドジメチルアセタールを含む。好適なビスルフィド付加物は、例えば4-クロロ-1-ヒドロキシブタンスルホン酸ナトリウム塩を含む。
【００５２】
好ましい態様において、ジメチルアミノブチルアルデヒドは4-(N,N-ジメチルアミノ）ブチルアルデヒドジエチルアセタール又は4-(N,N-ジメチルアミノ）ブチルアルデヒドジメチルアセタールより現場で形成される。
【００５３】
好ましい態様において、インドール合成反応は、ヒドラジンの量を基準として約１〜約５当量、より好ましくは約１〜約２当量のアルデヒドもしくはアルデヒド前駆体の存在下で行われる。
【００５４】
好適な酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又はリン酸を含む。好ましい態様において、酸は硫酸又はリン酸である。好ましい態様において、インドール環化反応は、ヒドラジンの量を基準として約0.5〜約２当量、より好ましくは約0.8〜約1.2当量の酸の存在下で行われる。
【００５５】
好ましい態様において、インドール環化反応は液体反応媒体中で行われる。好ましい態様において、インドール合成反応は適当な溶媒、例えば水、アルコールもしくはこれらの混合物中で行われる。
【００５６】
好ましい態様において、インドール環化反応は反応体、触媒もしくは生成物に悪影響を与えない温和な条件で行われる。好ましい態様において、カップリング反応は約25℃〜約250℃、より好ましくは約25℃〜約150℃の温度において行われる。
インドール生成物は公知の方法により単離し、精製してよい。
【００５７】
さらに好ましい態様において、置換されたアリールハロゲン化物はグリニャール反応により製造され、置換されたアリールハロゲン化物によるベンゾフェノンヒドラゾンの金属触媒されたアリール化の後の加水分解により、置換されたアリールヒドラジンが得られる。このアリールヒドラジンは酸触媒化フィッシャーインドール合成され、5-(1-アザ-1-メチルシクロヘキサ-3-エン-4-イル)-3-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エチル)]-1H-インドール生成物を与える。
【００５８】
本発明の方法は、様々な置換されたインドール化合物、例えば５−ＨＴ1レセプターとして作用することが見出された置換されたインドール化合物の製造に有用であり、例えば米国特許第5,607,960号"Indole Derivatives as 5-HT1-Like Agonists for Use in Migraine"及び米国特許第5,998,438号"5-Cyclo Indole Compounds"に開示されているような、ある種の病状の治療に有用である。
【００５９】
置換されたインドール化合物の例は、3-[2-N,N-ジメチルアミノ）エチル]-5(テトラヒドロピラン-2-イル)-1H-インドール、3-[2-N,N-ジメチルアミノ）エチル]-5(1-チアシクロヘキシ-4-イル)-1H-インドール、5-(1-アザ-1-tert-ブトキシカルボニルシクロヘキサ-3-エン-4-イル)-3-[(N-メチルピロリジニ-2-イル）メチル]-1H-インドール、5-(1-アザ-1-ベンジルシクロヘキセ-3-エン-4-イル)-3-(2-ピロリジニルエチル)-1H-インドール、5-(1-アザ-1-メチル-4-ヒドロキシシクロヘキシ-4-イル)-3-(2-ピロリジニルエチル)-1H-インドール、5-(1-アザ-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシシクロヘキシ-4-イル)-3-(2-ピロリジニルエチル)-1H-インドール、5-[2-ヒドロキシシクロペンチル）エチル]-3-[N-[2-(N,N-ジメチルカルバモイル）エチル]-2(R)-ピロリジニルメチル]-1H-インドール、及び5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル）エチル]-3-2(R)-ピロリジニルメチル)-1H-インドールを含む。
【実施例】
【００６０】
例１
下記の反応式４に従い、5-(1-アザ-1-メチルシクロヘキサ-3-エン-4-イル)-3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)]-1H-インドールヒドロクロリドを製造した。
【００６１】
【化６】
2005530844.tif 000007
【００６２】
1-メチル-4-ヒドロキシ-(4-クロロフェニル)ピペリジン(2)
乾燥した３リットルの３口フラスコに、クライゼンアダプター、機械攪拌器、サーモカップル及び還流冷却器を取り付けた。このフラスコにマグネシウム切り屑（28g、1.15モル）及びＴＨＦ（250mL）を入れた。ＴＨＦ（１Ｌ）中の1-ブロモ-4-クロロベンゼン（225g、1.18モル）の溶液を攪拌溶液にゆっくり加え、発熱を制御した（内部温度は64℃に達した）。さらに１時間還流し、氷槽で冷却した。ＴＨＦ中の1-メチル-4-ピペリドンの溶液（104mL、675mL中0.845モル）を滴加し、得られた反応混合物を４時間還流した。周囲温度に冷却後、反応混合物を４リットルの三角フラスコに移し、750mLの氷水で急冷した。12時間攪拌後、溶液を２リットルの塩化メチレンを含む６リットルの分液漏斗に移した。これにより３相の混合物が得られ、これより中間の有機相を集め、水（２×１Ｌ）及び塩水（１Ｌ）で抽出し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、191.8g(72％）の1-メチル-4-ヒドロキシ-(4-クロロフェニル）ピペリジン(2)を得た。
【００６３】
N-[4-(1-アザ-1-メチルシクロヘキセ-3-エン-4-イル)-1-クロロベンゼン(3)
機械攪拌器、還流冷却器及びサーモカップルを取り付けた３リットルの３口フラスコに100g（0.44モル）の(2)及び３：１の酢酸／ＨＣｌ溶液（１Ｌ）を入れた。攪拌器を始動させ、混合物を加熱して７時間還流した。この溶液を15℃に冷却後、500mLの氷水を加え、次いでＫＯＨペレットをゆっくり加え、ｐＨを８にした（発熱が生じ、最大温度55℃に達した）。周囲温度で60時間攪拌後、反応混合物を６Ｌの分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した（２Ｌ、次いで１Ｌ）。合わせた有機相を水（３×１Ｌ）及び塩水（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮し、41.1gの褐色の固体を得た。水層を再びジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出し、さらに12.1gの固体を得た。合計62.2g（68％）得た。この粗固体44.7gを文献（Gessner, W. et al.、J. Med. Chem. 1985, 28, 311)の方法により再結晶させ、41.5g（92.8％）の純粋な(3)を得た。
【００６４】
N-[4-(1-アザ-1-メチルシクロヘキサ-3-エン-4-イル)フェニルベンゾフェノンヒドラゾン(4)
オーブンで乾燥した１リットルの３口フラスコに、テフロンをコートした磁気攪拌棒を入れ、還流冷却器、及びアルゴン入口を取り付けた。この装置をＡｒで30分フラッシした。このフラスコに(3)（10.0g、27.7ミリモル）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（143mg、0.64ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（490mg、1.23ミリモル）、ナトリウムtert-ブトキシド（9.4g、98ミリモル）、及びベンゾフェノンヒドラゾン（9.6g、49.0ミリモル）を入れた。この装置をＡｒで５分以上パージし、次いでＡｒ雰囲気においた。トルエン（120mL）を加え、攪拌を開始した。打つを80℃の油浴に20時間入れた。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中でトルエンを除去した。粗生成物を200mLのアセトニトリルに溶解させ、シリカゲルのパッド（350mLの漏斗中150g）を通してろ過した。プラグを６×100mLのアセトニトリルで、次いで10×100mLのＭｅＯＨで洗浄した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、赤色の固体を得た。これを熱いＥｔＯＨ（30mL）に溶解し、ヘキサン（20mL）で処理して結晶化させた。フラスコを周囲温度に冷却し、氷槽中に１時間おいた。得られた固体(4)をろ過によって集め、冷たいヘキサン（２×30mL）で洗浄し、13.75g（収率76％）得た。
【００６５】
N-[4-アザ-1-メチルシクロヘキサ-3-エン-4-イル)フェニル]ヒドラジンヒドロクロリド(5)
250mLのナシ型フラスコに攪拌棒を入れ、(4)（9.10g、24.76ミリモル）を加え、Ｎ2でフラッシした。水（46mL）を加え、フラスコを激しく攪拌しながら40℃に暖めた。15分後、５ＭのエタノールＨＣｌ（50mL）をシリンジで加え、この混合物を100℃に25分間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を濃縮乾固させ、４×100mLのＥｔ2Ｏと共に粉砕し、トルエン（２×50mL）で共沸させ、真空中乾燥し、固体としてヒドラジンヒドロクロリド（5.56g、収率93.6％）を得た。
【００６６】
5-(1-アザ-1-メチルシクロヘキシ-3-エン-4-イル)-3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)]-1H-インドールヒドロクロリド(6)
200mLの丸底フラスコに5.6g(20.3ミリモル）の(5)を入れ、排気し、Ｎ2でパージした。容器にＨ2Ｏ（25mL）及びＥｔＯＨ（12.7mL）を入れ、攪拌を開始した。4-(N,N-ジメチルアミノ)ブチラールジメチルアセタール（4.2g、26ミリモル）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（８mL）をゆっくり加えた。得られた褐色の溶液を55℃の油浴に入れ、６時間攪拌し、次いで周囲温度に一晩放置した。反応物を濃縮乾固させ、残留物を120mLの１ＭのＮａＯＨに溶解した。この水溶液を２×100mL、次いで３×50mLのジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン画分を３×125mlのＨ2Ｏで洗浄し、濃縮し、5.6gの粗材料を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（250gシリカ）により、まずジクロロメタン：ＭｅＯＨ（６：3.5v/v）、次いでジクロロメタン：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（６：3.5：0.4v/v）で溶出させて精製した。クロマトグラフィー後の集めた生成物をエタノールＨＣｌで処理した（１mLの５ＭエタノールＨＣｌにより６gのＥｔＯＨ中の0.51gの生成物、３mLの５ＭエタノールＨＣｌにより10gのＥｔＯＨ中の1.6gの生成物、0.5mLの５ＭエタノールＨＣｌにより３gのＥｔＯＨ中の0.23gの生成物）。周囲温度で30分攪拌後、得られた固体をろ過によって集め、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させた。合わせた5-(1-アザ-1-メチルシクロヘキサ-3-エン-4-イル)-3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)]-1H-インドールヒドロクロリドの収量は1.88g（収率29％）であった。
【国際調査報告】
2005530844.tif 000018