(57)【要約】  本発明は、原虫症、特にリーシュマニア症における予防的処置のためのアルキルホスホコリン、特にヘキサデシルホスホコリンまたはオクタデシル−（１，１−ジメチル−ピペリジノ−４−イル）−ホスフェートを含有する約組成物に関する。本発明はまた、前記の疾患の予防的処置のための前記の組成物の投与計画を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける原虫症の予防的処置のための医薬を製造するためのアルキルホスホコリンの使用。
【請求項２】
アルキルホスホコリン活性成分１０〜２５０ｍｇの範囲の全１日量を２週間から６ヶ月の期間にわたって、有利には感染の危険の期間、経口投与する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
経口投与によりヒトにおける、特にリーシュマニア症の予防的処置のための医薬を製造するためにヘキサデシルホスホコリン（ミルテフォシン）またはオクタデシル−１，１−ジメチルピペリジノ−４−イルホスフェート（ペリフォシン）を使用し、かつミルテフォシンまたはペリフォシン活性成分１０〜２５０ｍｇの範囲の全１日量を２週間から６ヶ月の期間にわたって、有利には感染の危険の期間、経口投与する、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
全１日量が、ミルテフォシンまたはペリフォシン活性成分約２０〜約１５０ｍｇである、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
全１日量が、ミルテフォシンまたはペリフォシン活性成分約３０〜１００ｍｇである、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
ミルテフォシンまたはペリフォシン活性成分の全１日量５０ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇで経口投与を１日１回、２回または３回行う、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
複数の１日量を同一の割合（たとえば活性成分１００ｍｇ／日＝活性成分５０ｍｇ×２回／日または活性成分１５０ｍｇ／日＝活性成分５０ｍｇ×３回／日）で投与する、請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
初回量、次いで維持量を投与し、その際、有利に初回量が活性成分１００ｍｇ以上を含有し、かつ維持量が活性成分３０ｍｇを含有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症、皮膚粘膜リーシュマニア症および／または皮膚リーシュマニア症である、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
経口投与によるヒト以外の哺乳動物における原虫症、特にリーシュマニア症の予防的処置のための医薬を製造するためであり、その際、哺乳動物の体重１ｋｇあたりミルテフォシン活性成分０．５〜１５ｍｇ（活性成分ｍｇ／ｋｇ）の範囲の全１日量を投与する、アルキルホスホコリン、特にヘキサデシルホスホコリン（ミルテフォシン）またはオクタデシル−１，１−ジメチルピペリジノ−４−イルホスフェート（ペリフォシン）の使用。
【請求項１１】
初回の全１回量（飽和用量）が活性成分３〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、かつその後の全１日量（維持量）が活性成分１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
飽和用量が活性成分５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１０または１１記載の使用。
【請求項１３】
維持量が活性成分３〜５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１０または１１記載の使用。
【請求項１４】
２週間から６ヶ月の期間にわたって、有利には感染の危険の期間、経口投与を行う、請求項１０から１３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症、皮膚粘膜リーシュマニア症および／または皮膚リーシュマニア症である、請求項１０から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
アルキルホスホコリン、特にヘキサデシルホスホコリン（ミルテフォシン）またはオクタデシル−１，１−ジメチルピペリジノ−４−イルホスフェート（ペリフォシン）および制吐薬および／または下痢止め薬を含む医薬組成物を含有し、その際、アルキルホスホコリン、特にヘキサデシルホスホコリン（ミルテフォシン）またはオクタデシル−１，１−ジメチルピペリジノ−４−イルホスフェート（ペリフォシン）および制吐薬および／または下痢止め薬を含有する医薬組成物を一緒に、またはそれぞれ別々に投与することができる、哺乳動物における原虫症、特にリーシュマニア症の予防的処置のための医薬の組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原虫症、特にリーシュマニア症の予防的処置における経口投与のためのアルキルホスホコリン、特にヘキサデシルホスホコリン（ミルテフォシン(miltefosine)）またはオクタデシル−１，１−ジメチルピペリジノ−４−イルホスフェート（ペリフォシン(perifosine)、Ｄ−２１２６６）を含有する医薬組成物、さらに該医薬組成物を原虫症、特にリーシュマニア症の予防的処置において経口投与するための投与計画、および該医薬組成物、制吐薬および／または下痢止め薬を含有する組合せ物に関する。
【０００２】
従来技術
リーシュマニア症は、リーシュマニア属の鞭毛虫により引き起こされ、かつ種々の吸血昆虫により媒介される種々の熱帯病の名称である。リーシュマニア症の発現は内臓（カラ・アザール）、粘膜皮膚（鼻咽頭リーシュマニア症）または皮膚（アレッポ潰瘍(Aleppo sore)またはびまん性皮膚リーシュマニア症）であり得る。潜伏期間は数週間から数ヶ月である。極めて高い死亡率が、特に未処置のカラ・アザールおよび鼻咽頭リーシュマニア症の症例に観察される。
【０００３】
リーシュマニア症の処置症例に関して標準的な治療における公知の薬剤、すなわち５価のアンチモン化合物（たとえばスチボグルコン酸ナトリウム）および芳香族ジアミジンは注射剤により投与しなくてはならなかったが、このことは該化合物の高い毒性による深刻な副作用を生じるのみではなく、感染の危険も伴う。
【０００４】
アルキルホスホコリン、特にヘキサデシルホスホコリン（ミルテフォシン）がリーシュマニア症の経口および局所治療のために適切であるという事実は、Eibl等により１９９１年に出願された特許出願ＤＥ−Ａ４１３２３４４およびＥＰ−Ａ５３４４４５に初めて記載された。
【０００５】
その他の多くの著者が、顕著な抗原虫作用を有する新規の医薬クラスとしてのアルキルホスホコリンによるリーシュマニア症の治療を記載している。たとえばT. Jha等によるMiltefosine, an oral agent, for the treatment of Indian visceral Leishmaniasis, N. Engl. J. Med．（１９９９）、３４１（２４）、１７９５〜１８００は、数週間にわたってミルテフォシンを毎日５０〜１５０ｍｇ使用した１２０人の患者についての研究を報告している。S. Sundar等によるOral treatment of visceral leishmaniasis with miltefosine, Ann. Trop. Med. Parasitol.（１９９９）、９３（６）、５８９〜５９７は、予備試験において内臓リーシュマニア症のためのミルテフォシン１００〜２００ｍｇ／日の経口使用を観察している。
【０００６】
ミルテフォシンは２００℃より高い定義された融点を有する結晶質の小板として乾燥形で得られるにもかかわらず、取り扱いが難しい。というのは、該化合物は極めて吸湿性だからである。水分子の吸収は３０質量％までの質量増加、融点の低下ならびに結晶の固化および凝集につながりうる。水分を含むミルテフォシンの加工性は、その後に固体の医薬組成物、たとえば錠剤、カプセルまたはサッシェへと加工するためには不適切である。特に水分を含むミルテフォシンの流動性は不適切である。しかし、満足のいく流動性は医薬組成物を工業的な規模で製造するために必要不可欠な条件の１つである。
【０００７】
さらに無水のミルテフォシンは特に乾燥状態で撹拌される場合に、著しい帯電傾向を示す。帯電したミルテフォシンの流動性もまた固体の医薬組成物へとさらに加工するためには不適切である。さらに帯電は、このことと関連して爆発および敏感な電子部品の損傷の両方の危険性のために、常に著しい安全性の懸念と関連している。
【０００８】
ミルテフォシンを含有する固体の医薬組成物の製造における上記の問題を回避するために、Eibl等はミルテフォシン１質量部を含有する溶液中の二酸化ケイ素１質量部の懸濁液を蒸発させて乾燥することによりミルテフォシンを二酸化ケイ素粒子の表面に適用することを提案している。Eibl等により提案されているとおりに得られる固体分散系の流動性は実際、カプセルに充填するために、少なくとも実験室規模では十分である。しかし、Eibl等により記載されている方法は、揮発性が高く、同時に（帯電のために）非引火性の溶剤の使用に基づいている。従来技術における全ての実地適用のためにこの要求を満足する唯一の溶剤は塩化メチレンおよびクロロホルムである。しかしハロゲン化炭化水素、特にクロロホルムは毒性であり、かつ発ガン性の化合物として分類されている。さらに、ハロゲン化炭化水素は脂肪組織中に蓄積され、かつ分解が極めて遅い。
【０００９】
特許ＷＯ９９／３７２８９は、アルキルホスホコリン、特にヘキサデシルホスホコリン、微粒子状の二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびこれらの混合物の群から選択される少なくとも１種の流動性調節剤および／または滑剤、およびラクトース、微結晶性セルロースおよびこれらの混合物からなる群からの少なくとも１種の増量剤を物理的に混合することにより上記の問題を解決する可能性をすでに記載している。
【００１０】
ＷＯ９９／３７２８９によれば、アルキルホスホコリン、特にミルテフォシン、流動性調節剤および／または滑剤および少なくとも１種の増量剤を単に物理的に混合することにより、その後の加工、たとえばカプセル、錠剤またはサッシェへの加工のために十分な流動性を有する固体の医薬組成物を得ることが可能である。
【００１１】
このＷＯ刊行物によれば、固体の医薬組成物はカプセル、特に硬質ゼラチンカプセルを充填するため、または錠剤もしくは発泡錠剤へと圧縮成形するため、またはドリンクブレンドもしくは発泡性ブレンドとしてサッシェに充填するために使用することができる。
【００１２】
用量単位あたりのミルテフォシン含有率は、１０〜８００ｍｇの範囲、有利には１０〜５００ｍｇの範囲および特に有利には５０〜２５０ｍｇの範囲である。最も有利な含有率は５０〜１５０ｍｇの範囲である。
【００１３】
ミルテフォシンの製造は、ドイツ特許出願ＤＥ−Ａ４１３２３４４にヘキサデシルホスホコリンに関する例において詳細に記載されている。ミルテフォシンの製造および精製に関するその他の方法はたとえばドイツ特許出願ＤＥ−Ａ２７５２１２５、ＤＥ−Ａ３６４１３７９、ＤＥ−Ａ３６４１４９１、ＤＥ−Ａ４０１３６３２およびＤＥ−Ａ３６４１３７７に記載されている。
【００１４】
発明の記載
驚くべきであり、かつ意外なことに、本出願の１実施態様によれば、アルキルホスホコリン、特にヘキサデシルホスホコリン（ミルテフォシン）およびオクタデシル１，１−ジ−メチルピペリジノ−４−イルホスフェート（ペリフォシン、Ｄ−２１２６６）は、原虫症、特にリーシュマニア症の予防的処置のために適切であることが判明した。原虫症、特にリーシュマニア症の予防のためのアルキルホスホコリン、特にヘキサデシルホスホコリンおよびオクタデシル１，１−ジメチルピペリジノ−４−イルホスフェートの医薬としての使用は従来技術に記載されておらず、また従来技術の情報から明らかなものでもない。
【００１５】
本発明の１実施態様によれば、医薬組成物の経口投与によるヒトにおけるリーシュマニア症の予防的処置のための投与計画が提供される。
【００１６】
有利な実施態様では次の投与計画が経口投与によるヒトにおけるリーシュマニア症の予防的処置のために適切である：
全１日量：ミルテフォシン活性成分１０〜２５０ｍｇ、有利には２０〜１５０ｍｇ、特に３０〜１００ｍｇ；
１日１回または複数回の投与量：活性成分１０〜５０ｍｇの全１日量が１日１回量として有利に投与される；
活性成分５０〜２５０ｍｇ、有利には活性成分５０〜１５０ｍｇの用量が１日複数回、有利には１日２回（全１日用量は活性成分１００ｍｇ）の用量として、または１日３回（全１日量は活性成分１５０ｍｇ）の用量として毎日経口投与される。患者の服薬に関して、４〜５回の用量に分割された１日用量が一般に上限であると見なされる。しかし予防的な目的のためには１日１〜５回以外に分割される薬剤の投与もまた可能である。
【００１７】
有利な実施態様では、同じサイズの複数回の用量を毎日投与する（たとえば活性成分１００ｍｇ／日＝活性成分５０ｍｇ×２回／日または活性成分１５０ｍｇ／日＝活性成分５０ｍｇ×３回／日）。
【００１８】
予防は初回量に引き続き維持量によっても可能であり、その際、初回量としてたとえば活性成分１００ｍｇ以上を投与し、引き続き活性成分３０ｍｇを維持量として投与する。
【００１９】
予防のための使用の期間：２週間〜６ヶ月、有利には感染の危険の期間。
【００２０】
本発明のもう１つの実施態様によれば、本発明の医薬組成物を経口投与することによりヒト以外の哺乳動物におけるリーシュマニア症の予防的処置のための投与計画が提供される。
【００２１】
全ての哺乳動物を処置することができる。投与計画の使用により全てのタイプのリーシュマニア症、特に重症リーシュマニア症および小児リーシュマニア症の予防的処置が可能になる。投与計画によれば経口投与の場合の予防的処置のための全１日量は動物の体重１ｋｇあたりミルテフォシンまたはペリフォシン活性成分０．５〜１５ｍｇの範囲である（活性成分ｍｇ／ｋｇ）。有利な実施態様では活性成分３〜１５ｍｇ／ｋｇ、有利には５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の初回の全１回量（飽和用量）により予防を開始し、かつ次いで活性成分１〜１０ｍｇ／ｋｇ、有利には３〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の全１日量（維持量）で継続する。予防的な使用の期間は２週間から６ヶ月、有利には感染の危険の期間である。
【００２２】
本発明のもう１つの実施態様によれば、リーシュマニア症の予防的処置における経口投与のために制吐薬および／または下痢止め薬を含有する医薬組成物の組合せ物が提供される。
【００２３】
本発明の有利な実施態様では、本発明の医薬組成物を制吐薬および／または下痢止め薬と組み合わせて投与する。投与は同時にまたは連続して行うことができる。制吐薬および下痢止め薬をそれぞれ独立して投与することができる。制吐薬および／または下痢止め薬は前記の医薬組成物中に、またはこれらとは無関係の医薬調製物中に存在していてよい。
【００２４】
適切な制吐薬は５−ＨＴ３受容体拮抗薬、置換ベンズアミド、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、フェノチアジンタイプの神経弛緩薬、ブチロフェノンタイプの神経弛緩薬、ベンゾジアゼピンおよびカンナビノイドである。有利な制吐薬は特にメトクロプラミド、ドンペリドンおよびアリザプリドである。
【００２５】
適切な下痢止め薬は特にオピオイド、たとえばロペラミドである。
【００２６】
固体の経口医薬組成物は有利にはリーシュマニア症の予防的処置のために適切である。原虫により引き起こされるその他の疾患の例はマラリア、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症、バベシア症、アメーバ赤痢およびランブリア症である。
【００２７】
具体的な実施態様
次の例は、本発明をより詳細に説明するためのものである。
【００２８】
使用することができる固体の経口医薬調製物の例
例１：硬質ゼラチンカプセル（含有量：ミルテフォシン１０ｍｇ）
ヘキサデシルホスホコリン１００ｇ、ラクトース８０８．５０ｇ、微結晶性セルロース４４８．５０ｇ、タルク２６ｇおよび微粒子状の二酸化ケイ素１３ｇをメッシュ幅０．８ｍｍを有するふるいにかけ、かつ次いで適切なミキサー中で３０分間均質化する。次いでステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｍふるい）４ｇを添加し、かつ成分をさらに５分間混合する。この方法で得られた混合物を１４０ｍｇの量で、公知の方法によりこのために適切なカプセル封入装置を使用して質量５０ｍｇを有する硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００２９】
この方法で得られたそれぞれのカプセル（全質量：１９０ｍｇ）はヘキサデシルホスホコリン１０ｍｇを含有している。
【００３０】
充填混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動性調節剤／界面活性剤：増量剤の比率は、１：０．４：１２．４（質量部）である。
【００３１】
例２：硬質ゼラチンカプセル（含有量：ミルテフォシン１００ｍｇ）
ヘキサデシルホスホコリン１０００ｍｇ、ラクトース５８４ｇ、微結晶性セルロース３４５ｇ、タルク５０ｇ、微粒子状の二酸化ケイ素１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｇを例１に記載した方法により混合する。
【００３２】
この方法で得られた充填混合物を２００ｍｇの量で公知の方法によりこのために適切なカプセル封入装置を使用して質量７６ｍｇを有する硬質ゼラチンカプセルに充填する。この方法で得られたそれぞれのカプセル（全質量：２７６ｍｇ）はヘキサデシルホスホコリン１００ｍｇを含有している。充填混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動性調節剤：増量剤の比率は１：０．０７：０．９（質量部）である。
【００３３】
例３：硬質ゼラチンカプセル（含有量：ミルテフォシン２５０ｍｇ）
ヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇ、ラクトース８０ｇ、微結晶性セルロース５０ｇ、タルク５ｇ、微粒子状の二酸化ケイ素５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１５ｇを例１においてと同様に混合する。この方法で得られた充填混合物を４０５ｍｇの量で公知の方法によりこのために適切なカプセル封入装置を使用して質量９７ｍｇを有する硬質ゼラチンカプセルに充填する。この方法で得られたそれぞれのカプセルは全質量５０２ｍｇを有し、かつヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇを含有している。充填混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動性調節剤：増量剤の比率は１：０．１：０．５２（質量部）である。
【００３４】
例４：錠剤（含有量：ヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇ）
ヘキサデシルホスホコリン５０ｇ、微結晶性セルロース２４．２５ｇおよび無水リン酸２カルシウム２２．００ｇをふるいにかけ、かつ混合する。ステアリン酸マグネシウム３．７５ｇをふるいにかけ、かつ該混合物に添加する。次いで該混合物を再度混合する。次いでこの方法で得られた混合物を圧縮してそれぞれ質量５００ｍｇの錠剤にする。該錠剤はそれぞれヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇを含有している。
【００３５】
錠剤中のヘキサデシルホスホコリン：流動性調節剤／界面活性剤：増量剤の比率は１：０．０７：０．９２５（質量部）である。
【００３６】
例５：錠剤（含有量：ヘキサデシルホスホコリン３０ｍｇ）
ヘキサデシルホスホコリン２３ｇ、微結晶性セルロース２３ｇおよび噴霧乾燥したラクトース５２ｇをふるいにかけ、かつ混合する。コロイド状二酸化ケイ素１ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇを添加する。次いで該混合物を再度混合する。この方法で得られた混合物を次いでそれぞれ質量１３０．５ｍｇを有する錠剤へと圧縮成形する。錠剤はそれぞれヘキサデシルホスホコリンを３０ｍｇ含有している。錠剤中のヘキサデシルホスホコリン：流動性調節剤／界面活性剤：増量剤の比率は１：０．０８７：０．３１（質量部）である。
【００３７】
例６：発泡性錠剤および発泡性ブレンド（ヘキサデシルホスホコリン含有量：２５０ｍｇ）
粒状の重炭酸ナトリウム１７００ｇを炉中、１００℃で６０分間加熱する。室温に冷却後、転化した重炭酸塩を粒状の１塩基性リン酸カルシウム１６０ｇ、粒状の無水クエン酸１０３０ｇ、タルク１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム５０ｇと混合する。この方法で得られた混合物にヘキサデシルホスホコリン３００ｇを添加し、次いで１０分間混合する。この方法により得られた発泡性ブレンドをそれぞれ質量２７８ｍｇを有する錠剤へと圧縮成形する。発泡性錠剤はそれぞれヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇを含有している。錠剤中のヘキサデシルホスホコリン：流動性調節剤／界面活性剤：増量剤の比率は１：０．５０：０．５３（質量部）である。
【００３８】
別の可能性は発泡性ブレンド２７８ｍｇの部をサッシェに充填して発泡性ブレンドを得ることである。
【００３９】
例７：発泡性錠剤および発泡性ブレンド（含有量：ヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇ）
粒状の重炭酸ナトリウム１６００ｇを炉中、１００℃で６０分間加熱する。室温に冷却後、転化した重炭酸塩を粒状の１塩基性リン酸カルシウム１５０ｇ、粒状の無水クエン酸９００ｇ、タルク８０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３０ｇと混合する。この方法で得られた混合物にヘキサデシルホスホコリン２００ｇを添加し、次いで１０分間混合する。この方法により得られた混合物をそれぞれ質量７４０ｍｇを有する錠剤へと圧縮成形する。発泡性錠剤はそれぞれヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇを含有している。錠剤中のヘキサデシルホスホコリン：流動性調節剤／界面活性剤：増量剤の比率は１：０．５５：０．７５（質量部）である。
【００４０】
別の可能性は発泡性ブレンド７４０ｍｇの部をサッシェに充填して発泡性ブレンドを得ることである。
【００４１】
例８：ドリンクブレンド（サッシェ）（含有量：ヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇ）
ヘキサデシルホスホコリン５ｇ、ラクトース３０８ｇ、微結晶性２８０ｇ、サッカリン５ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素２ｇを混合する。該混合物をサッシェに充填する。該サッシェはそれぞれ質量６ｇを有し、かつヘキサデシルホスホコリンを５０ｍｇ含有する。混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動性調節剤／界面活性剤：増量剤の比率は１：０．４：１１７．５（質量部）である。
【００４２】
例９：ドリンクブレンド（サッシェ）（含有量：ヘキサデシルホスホコリン２００ｍｇ）
ヘキサデシルホスホコリン２０ｇ、ラクトース３０６ｇ、微結晶性セルロース４０３ｇ、サッカリン５ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素６ｇを混合する。該混合物をサッシェに充填する。該サッシェはそれぞれ質量７．４ｇを有し、かつヘキサデシルホスホコリンを２００ｍｇ含有している。混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動性調節剤／界面活性剤：増量剤の比率は１：０．３：３５．５（質量部）である。
【００４３】
実施例は活性成分であるミルテフォシンの代わりにペリフォシンを含有していてもよい。
【国際調査報告】
2005515244.tif 000002
2005515244.tif 000003
2005515244.tif 000004
2005515244.tif 000005
2005515244.tif 000006
2005515244.tif 000007
2005515244.tif 000008
2005515244.tif 000009