(57)【要約】本発明は、新規な製剤的に活性な化合物、それを含む医薬組成物、製剤として使用する化合物、および特定の製剤の製造のための化合物の使用に関する。本発明は、その化合物の投与を含む治療方法にも関する。特にその化合物は、トルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される酸の塩である。
2005535578.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでその塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、および１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体からなる群から選択される酸の塩である。
【請求項２】
請求項１記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでその酸は以下の群から選択される：
ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨであってｎ１は５−１６の範囲の整数、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨであってｎ２は５−１６の範囲の整数、およびＨＯ３Ｓ−（ＣＨ２）ｎ３−ＳＯ３Ｈであってｎ３は２−４の範囲の整数。
【請求項３】
請求項２記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでその酸は以下の群から選択される：
ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨであってｎ１は５−１６の範囲の整数、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨであってｎ２は５−１６の範囲の整数。
【請求項４】
請求項３記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ｎ１は８−１２の範囲の整数、そしてｎ２は８−１２の範囲の整数である、前記塩。
【請求項５】
請求項１記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでその酸は以下の式の１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体からなる群から選択され、  
【化１】
2005535578.tif 000009
ここで、ＸおよびＹは独立的に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、および−ＣＦ３からなる群から選択され、そしてＺは−Ｈおよび下式からなる群から選択され、
【化２】
2005535578.tif 000010
ここでＸ’およびＹ’は独立的に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、  −ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＣＦ３から選択される、前記塩。
【請求項６】
請求項５記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでＸ、Ｙ、Ｘ’、およびＹ’は−Ｈ、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨからなる群から独立的に選択される、前記塩。
【請求項７】
請求項６記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでＸおよびＸ’は−Ｈであり、ＹおよびＹ’は−ＯＨである、前記塩。
【請求項８】
請求項１記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここで前記酸はヘプタン酸、カプリン酸、ラウリン酸、パモイック酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸、および１，２−エタンジスルホン酸からなる群から選択される、前記塩。
【請求項９】
結晶形である、請求項１−８のいずれか一項に記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項１−８のいずれか一項に記載の塩、およびそれらの適当な製剤的希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の医薬組成物であって、前記組成物は吸入可能または吹入可能である、前記組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１−８のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１３】
トルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩の喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および尿疾患からなる群から選択される障害の治療のための製剤の製造における使用であって、ここでその塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される酸の塩である、前記使用。
【請求項１４】
請求項１３記載の使用であって、ここで前記製剤は吸入可能または吹入可能である、前記使用。
【請求項１５】
ヒトを含む哺乳動物の障害を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１−８のいずれか一項記載の塩を治療が必要である前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
ヒトを含む哺乳動物の障害を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１０および１１のいずれか一項記載の組成物を治療が必要である前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および尿疾患から選択されるヒトを含む哺乳動物の障害の治療方法であって、治療的に有効な量のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩を治療が必要である前記哺乳動物に投与することを含み、ここでその塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される酸の塩である、前記方法。
【請求項１８】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および尿疾患からなる群から選択されるヒトを含む哺乳動物の障害の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項１７記載の塩およびその製剤的希釈剤および担体を含む医薬組成物を治療が必要である前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
請求項１５−１８のいずれか一項に記載の方法であって、前記投与は吸入または吹入で実施される、前記方法。
【請求項２０】
請求項１１記載の吸入可能または吹入可能医薬組成物を含むデバイス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、新規な製剤的に活性な化合物、それを含有する医薬組成物、薬剤として使用するための化合物、および特定の薬剤の製造のための化合物の使用に関する。本発明はまた、該化合物を投与することを含む治療方法に関する。特に、その化合物は、トルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンのある種の塩である。
【０００２】
本発明の新規化合物は、抗ムスカリン剤として有用である。特に、本発明の新規化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と名付けられた一群の呼吸疾患、喘息、アレルギ−性鼻炎、および尿疾患の処置に有用である。
【０００３】
より特定的には、前記化合物は吸入または吹入により有益的に投与される。
発明の背景
米国特許５，３８２，６００は、尿失禁に治療に有効な（置換）３，３−ジフェニルプロピルアミンを開示している。特に、該特許は尿失禁に治療に有効な、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンとしても知られる２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノ−ルであって、総称名トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）を開示している。トルテロジンは、米国特許５，３８２，６００の実施例２２の化合物である。
【０００４】
トルテロジンは国際公開Ｗ０９８／２９４０２に開示されているプロセスで調製されるのが好ましい。
Ｈ  ＰｏｓｔｌｉｎｄらによるＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２６（４）：２８９−２９３（１９９８）には、トルテロジンはムスカリン様受容体アンタゴニストであることが開示されている。現在、ファルマシア社によりＤｅｔｒｏｌ（登録商標）という名前で尿失禁の治療薬として多くの国で販売されている。トルテロジンが尿失禁治療に使用されるときは、錠剤として経口的に投与される。主なトルテロジンの活性代謝物は、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル誘導体である。
【０００５】
米国特許５，５５９，２６９および  Ｈ  ＰｏｓｔｌｉｎｄらによるＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２６（４）；２８９−２９３（１９９８）には、ヒドロキシトルテロジンが開示されている。米国特許５，５５９，２６９は、この化合物を尿失禁の治療に有効なものとして開示している。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，８１：１６９−１７２（１９９７）には、ヒドロキシトルテロジンが抗ムスカリン活性を有することが開示されている。
【０００６】
ＷＯ９８／２９４０２は、以下の酸のトルテロジン塩について言及している：メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは０〜４）、およびＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは前記と同じ）。
【０００７】
ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７７７９は、喘息、ＣＯＰＤおよびアレルギー性鼻炎を治療するためのトルテロジンの使用について開示している。
現在販売されているトルテロジンの投与形態は、胃腸管での放出のための、１ｍｇ、２ｍｇまたは４ｍｇのトルテロジンＬ−酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）を含有するフィルムでコ−トされた錠剤である。消費者は、好ましい有効性を有し、および／または処置を簡略化し、それによりクオリティ−オブライフを改善する投与形態を常に要求する。
【０００８】
本分野の上述の進歩にもかかわらず、多くの人々のクオリティ−オブライフをさらに改善する新規な医薬化合物の開発が望まれている。
発明の概要
それらのおよび他の目的のため、喘息の治療のための高度に有効な医薬化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００９】
ＣＯＰＤの治療のための高度に有効な医薬化合物を提供することも本発明の目的である。
アレルギ−性鼻炎の治療のための高度に有効な医薬化合物を提供することも本発明のさらなる目的である。
【００１０】
尿疾患の治療のための高度に有効な医薬化合物を提供することは本発明の目的である。
高度に効果的で吸入可能または吹入可能な抗ムスカリン化合物を提供することも本発明の目的である。
【００１１】
他の供給形式に適した抗ムスカリン化合物を含む医薬組成物を提供することも本発明の目的である。
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、および尿疾患の治療的処置のための製剤の製造における抗ムスカリン化合物の新規な使用を提供することも本発明の他の目的である。
【００１２】
最後に、医療的状態の処置における好ましくない抗ムスカリン剤の全身暴露を減少させることも本発明の目的である。
以下の開示から明らかなそれらの目的および他の目的のために、本発明は、トルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩を提供する。ここでその塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、および１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体からなる群から選択される酸の塩である。
【００１３】
本発明のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩の他の態様は、その酸が以下の群から選択される：ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨであってｎ１は５−１６範囲の整数、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨであってｎ２は５−１６の範囲の整数、およびＨＯ３Ｓ−（ＣＨ２）ｎ３−ＳＯ３Ｈであってｎ３は２−４の範囲の整数。
【００１４】
本発明のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩の他の態様は、その酸は以下の群から選択される：ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨであってｎ１は５−１６の範囲の整数、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨであってｎ２は５−１６の範囲の整数。より好ましい態様では、ｎ１は８−１２の範囲の整数、そしてｎ２は８−１２の範囲の整数である。
【００１５】
本発明のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩のさらなる他の態様は、その酸は以下の式の１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体からなる群から選択され、  
【００１６】
【化１】
2005535578.tif 000003
【００１７】
ここで、ＸおよびＹは独立的に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、および−ＣＦ３からなる群から選択され、そしてＺは−Ｈおよび下式からなる群から選択され、
【００１８】
【化２】
2005535578.tif 000004
【００１９】
ここでＸ’およびＹ’は独立的に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、  −ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＣＦ３から選択される。
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、およびＹ’は  −Ｈ、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨからなる群から独立的に選択されるのが好ましい。ＸおよびＸ’は−Ｈであり、ＹおよびＹ’は−ＯＨであるのが特に好ましい。
【００２０】
本発明のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩の一つの好ましい態様は、その酸はヘプタン酸、カプリン酸、ラウリン酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸、および１，２−エタンジスルホン酸からなる群から選択される。
【００２１】
好ましい態様では、本発明のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩は、その結晶形である。
本発明は、治療的に有効な量の本発明の塩、およびそれらの適当な製剤的希釈剤または担体を含む医薬組成物をも提供する。
【００２２】
より好ましい態様では、前記組成物は吸入可能または吹入可能である。
本発明は、製剤として使用するための本発明の塩を提供する。
本発明は、トルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩の新規使用であって、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および尿疾患からなる群から選択される障害の治療のための製剤の製造における使用を提供し、ここでその塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される酸の塩である。好ましい態様では、前記製剤は吸入可能または吹入可能である。
【００２３】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の障害を治療する方法であって、治療的に有効な量の本発明の塩または組成物を治療が必要である前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。好ましい態様では、前記投与は吸入または吹入によって行われる。
【００２４】
本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および尿疾患からなる群から選択されるヒトを含む哺乳動物の障害の治療方法を提供し、前記方法は治療的に有効な量のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩を治療が必要である前記哺乳動物に投与することを含み、ここでその塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、および１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される酸の塩である。上記塩は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および尿疾患からなる群から選択されるヒトを含む哺乳動物の障害の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の塩およびその製剤的希釈剤または担体を含む医薬組成物を治療が必要である前記哺乳動物に投与することを含む方法においても有効である。好ましい態様では、前記投与は吸入または吹入で実施される。
【００２５】
最後に、本発明は、本発明の吸入可能または吹入可能な医薬組成物を含むデバイス（ｄｅｖｉｃｅ）を提供する。
発明の説明
好ましい態様の記載では、明確化のために特定の用語を用いている。そのような用語は、記載した態様、並びに同様の結果が得られる同様の目的のために同様な様式で行われるすべての技術的に均等なものを含むことが意図されている。薬剤的に活性な化合物が開示またはクレ−ムされている範囲において、インビボで作られる全ての活性代謝物を含むことが明白に意図されており、そして該化合物がエナンチオマ−、アイソマ−または互変異性型で存在することができる場合、全てのエナンチオマ−、アイソマ−または互変異性型を含むことが明白に意図されている。
【００２６】
本発明の化合物は、単に調製すべき化合物の化学構造を知ることによって当業者であれば調製することができる。本発明は化合物自体であり、それらを調製する製法化学ではない。その化学は当業者に知られている。
【００２７】
本発明の化合物、組成物、および方法は、人を含む哺乳動物の治療に有効である。哺乳動物は人であるのが好ましい。
本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、および尿疾患のようなある医療的状態の治療的処置のための抗ムスカリン化合物の使用を含む。
【００２８】
本発明の化合物は、特にヒドロキシトルテロジンの塩を含むトルテロジンおよびその誘導体の塩である。以下のトルテロジンに関する記載は、その活性誘導体、特にヒドロキシトルテロジンを含む意味でもある。
【００２９】
従来のトルテロジンの錠剤の投与では、その血漿濃度は上昇し、投与後１〜２時間でピークに達する。トルテロジンは、経口投与後主に肝臓にて代謝される。本発明によれば、投与が必要な患者にトルテロジンのある種の塩の投与は、有益的に吸入または吹入によって行うことができる。それによって、本発明の化合物は速やかには全身循環系に近寄らないため、トルテロジンは局所効果を発揮し、全身効果は減少されまたは遅らせられる。
【００３０】
本発明の組成物は、粉末、結晶、滅菌液、懸濁液またはエマルジョンのような、固体または液体形状とすることができる。
本発明の化合物は、吸入または吹入によって投与される。その吸入または吹入は、エアロゾルまたは粉末のいずれかによるのが好ましい。
【００３１】
本発明の方法、化合物および組成物は、アセチルコリン−介在障害の治療に有益である。特に、それらは喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、および尿疾患の治療に有効である。
【００３２】
”喘息”とは、気道周辺の筋肉の炎症（腫張）および硬直による気管支収縮（気道が狭くなる）により生じる慢性の肺疾患である。炎症はまた、粘液生成を増加させ、それは長期間続くこともある咳を起こさせる。喘息は、息切れ、ぜいぜい息、咳、および胸の圧迫の頻発、期間的な増悪によって特徴付けられる。増悪の厳しさは、マイルドなものから生命の危機となるものまで幅広い。増悪は、例えば吸入による感染、ほこり、かび、花粉、冷気、運動、ストレス、タバコの煙および空気汚染物質にさらされた結果でありうる。
“ＣＯＰＤ”は、慢性閉塞性肺疾患であり、主として過去および現在の喫煙に関係している。それは、気流閉塞を伴い、おもに肺気腫および慢性気管支炎と関係している。肺気腫は、肺内の気嚢を弱めたり壊したりによる肺の回復不能のダメ−ジを引く起こす。慢性気管支炎は、炎症性の疾患であり、それは気道中の粘液および気管支チュ−ブ中の細菌感染を増加させ、結果として閉塞した気流となる。
【００３３】
“アレルギ−性鼻炎”は、花粉症を含む急性の鼻炎または鼻炎である。それは、花粉やほこりのようなアレルゲンに起因している。それは、くしゃみ、うっ血、鼻汁、および鼻、喉、眼および耳のかゆみを引き起こす。
【００３４】
“尿障害”およびその症状には、以下のいくつかまたはすべてが含まれる：切迫（ｕｒｇｅｎｃｙ）、頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、失禁，尿漏出，遺尿，排尿困難，排尿躊躇、および膀胱を空にすることの困難。特に、尿障害には例えば不安定または過活性膀胱によって引き起こされる尿失禁が含まれる。
【００３５】
過活性膀胱には、以下の尿障害の様々な態様が含まれる：過活性排尿筋（排尿筋不安定、排尿筋反射亢進）および知覚切迫、ならびに排尿筋過活性の症状、例えば切迫尿失禁、切迫、尿頻度、および緩徐排尿のような閉塞尿症、排尿終了時の尿滴下、排尿不能、および／または適当な速度での排尿の緊張の必要、または、頻繁および／または切迫のような刺激症を含む、ＬＵＴＳ（下部尿路症）。
【００３６】
他の状態では、尿頻度、切迫および／または切迫尿失禁を生じさせるものが含まれる。  過活性膀胱障害には、夜間頻尿および混合失禁も含まれる。過活性膀胱はしばしば排尿筋  不安定と関係しているが、膀胱機能の障害は、多発性硬化症および卒中のような脊髄および脳障害を含む中枢神経系（排尿筋反射亢進）の神経障害によるものでありうる。過活性膀胱症は、たとえば、男性膀胱口閉塞  （通常は前立腺肥大による）、間質性膀胱炎、限局性膀胱ガンによる局所浮腫および過敏、骨盤の放射線治療による放射線性膀胱炎、および膀胱炎に由来することもある。
【００３７】
クレームされた方法によって処置されうる問題は、頻尿、切迫および夜尿（ｎｏｃｔｕｒｉａ）を含むドライ過活動膀胱（ｄｒｙ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）である。
【００３８】
特定化合物の投与量は、その効力、投与方法、患者の年齢および体重、および処置すべき状態の程度に依存して様々である。日々の投与量は、例えば体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約４ｍｇの範囲であり、例えば一回でまたは複数回でそれぞれ約０．０５ｍｇから約２００ｍｇの投与量で投与される。本発明の化合物の臨床効果量は、約０．０５ｍｇから約１２ｍｇである。効果量は約０．１から約６ｍｇが好ましく、約０．２から約５ｍｇがより好ましい。
【００３９】
吸入での投与形態は、エアロゾルとすることができる。エアロゾル送出の最低量は約０．２ｍｌであり、その最高量は約５ｍｌである。本発明の化合物濃度は、スプレー送出のトータル量が約０．２から約５ｍｌの範囲であり、効果量を送出する限り、いずれの濃度であってもよい。濃度が高ければ同じ効果量を送出するにはより少量でよいことは当業者にはよく知られている。
【００４０】
非活性成分または担体は、活性製剤化合物が溶解するｐＨに調製された単なる（滅菌）水であってもよい。ｐＨは７またはその付近が好ましい。あるいはそして好ましくは、非活性担持体はｐＨを適応に調整した生理食塩水である。様々な製剤の吸入のためのエアロゾルは、喘息処置のための多くのエアロゾルを含み、当業者にはよく知られている。
【００４１】
あるいは、吸入の投与形態は粉末とすることができる。様々な製剤の吸入のための粉末は、喘息処置のための多くの粉末を含み、当業者にはよく知られている。投与形態が粉末の場合、本発明の化合物は、例えば純粋な結晶形態のような純粋な形態で、または不活性な担体に希釈して投与することができる。不活性担体が使用された場合、本発明の化合物は送出される粉末のトータル量がその化合物の“効果量”を送出するようにコンパウンドされる。その化合物の実際の濃度は様々となりうる。濃度が低ければより多くの粉末が送出されなければならない；濃度が高ければ、トータル量が本発明の化合物の効果量を供給するためにより少ない量が送出されなければならない。
【００４２】
喘息用吸入投与粉末のための様々なデバイスは市場に供給されており、それらのデバイスは本発明の化合物および組成物の投与に適している。
担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、スターチ、スターチグリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状２酸化ケイ素などのような、吸入または吹入による投与に適した、いずれの不活性な物質、有機もしくは無機物質であってもよい。
【００４３】
本発明の組成物は、他の製剤的に活性な薬剤、および安定剤、湿潤剤、エマルジョン剤、着香料、緩衝液等のような通常の添加剤を含んでいてもよい。
本発明の製剤的に許容される塩は、以下の酸の塩を含む：７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体、マレイン酸およびフマル酸。
【００４４】
好ましい塩は、ナフトエ酸またはその誘導体の塩である。ナフトエ酸とは、ナフタレン−１−カルボン酸およびナフタレン−２−カルボン酸のことである。ナフトエ酸誘導体は、以下の少なくとも一つで置換されたナフトエ酸を含む：水素、メチル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル、ニトロ、スルフォおよびトリフルオロメチル、好ましくは水素、ヒドロキシルまたはカルボキシルで置換されている。ナフトエ酸の芳香環の両方は独立的に置換されていてもよい。
【００４５】
ナフトエ酸誘導体は、もう一つのナフトエ酸（誘導体）で、場合によりリンカーを挟んで置換されたナフトエ酸をも含む。例えば、ナフトエ酸（誘導体）はアルキルナフトエ酸（誘導体）で置換されていてもよい。２つのナフトエ酸構造のそれぞれの環の両方は、独立的に以下の少なくとも一つで置換されていてもよい：水素、メチル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル、ニトロ、スルフォおよびトリフルオロメチル、好ましくは水素、ヒドロキシルまたはカルボキシルで置換されている。
【００４６】
ナフトエ酸誘導体は１１から２７炭素原子を含むのが好ましい。
特に好ましい塩は、パモイック酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、および２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸の塩を含む。パモイック酸またはエンボニック酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）は、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）である。
【００４７】
他の好ましい塩は、６炭素原子より多く２５炭素原子より少ない炭素原子を含む脂肪族モノ−またはジカルボン酸の塩、すなわち７から２４炭素原子を含む脂肪族モノ−またはジカルボン酸の塩を含む。その酸は、その相当する塩基がある程度水性溶液に溶解性である限り、飽和または部分的に不飽和であってもよい。
【００４８】
特に好ましい塩は、７〜１８炭素原子を含む脂肪族モノ−またはジカルボン酸の塩であり、さらにより好ましくは１０〜１４炭素原子含む前記塩である。好ましいモノ−またはジカルボン酸塩は、分岐していないモノ−またはジカルボン酸の塩であり、より好ましくは分岐していないモノカルボン酸である。
【００４９】
特に好ましい塩は、ヘプタン酸（７Ｃ）、カプリン酸（１０Ｃ）、およびラウリン酸（１２Ｃ）の塩である。
他の好ましい塩は、マレイン酸およびフマル酸の塩である。
【００５０】
他の好ましい塩は、アルカンジスルホン酸の塩で、少なくとも２炭素原子で５炭素原子より少ない炭素原子を含むものであり、すなわち、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸である。特に好ましい塩は、１、２−エタンジスルホン酸（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）の塩である。
【００５１】
本発明の塩は、水性溶液にかなりゆっくりと溶解することが明らかとなり、結果として作用持続が長い。それにより発明的に吸入による肺での局所効果を与え、喘息、ＣＯＰＤおよびアレルギー性鼻炎のような呼吸器障害の治療に特に有益であり、この特性はトルテロジンおよびヒドロキシトルテロジンの肺送達に極めて適当である。
【００５２】
このように、本発明の塩は、薬剤の吸収は長い時間にわたる。それはコスト的にも利益があり、患者への全身投与に関連した副作用のリスクを減少させるので、これは喘息、ＣＯＤＰおよびアレルギー性鼻炎の処置に有益である。
【００５３】
しかし、全身への分配は、依然穏やかな速度で起こる。それゆえ、本発明の塩は、ゆっくりとした放出が望ましい場合には尿疾患の処置にも有益である。たとえば、持続した効果が望ましい場合で、治療的処置による副作用を防ぐまたは減少させるのに貢献するであろう。望ましい場合は、全身分配もたとえば経口投与により行うことができる。
【００５４】
有益的に、本発明の組成物は、患者への適用に適したデバイスに含まれる。そのようなデバイスの例には、エアロゾル容器および粉末投与のためのデバイスが含まれる。
特に、本発明の組成物は、上述の薬剤トルテロジンの投与に非常に好ましいことが確かめられ、そしてその関連化合物、すなわちトルテロジンの主な活性代謝物、すなわち（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；トルテロジンの相当する（Ｓ）−エナンチオマー、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；（Ｓ）−エナンチオマーの５−ヒドロキシメチル代謝物、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；ならびにトルテロジンの相当するラセミ体、すなわち（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；およびそれらのプロドラッグ形態および生理的に許容される塩についても同様に適当である。
【００５５】
トルテロジンとは、２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノールをいい、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンとしても知られ、以下の式の化合物である。
【００５６】
【化３】
2005535578.tif 000005
【００５７】
ヒドロキシトルテロジンは、２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールをいい、以下の式の化合物である。
【００５８】
【化４】
2005535578.tif 000006
【００５９】
“抗ムスカリン剤”とは、ムスカリン様受容体アントゴニストをいう。抗ムスカリン剤の例は、制限的でない例としてトルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、トロスピウム（ｔｒｏｓｐｉｕｍ）、ダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）、テミベリン（ｔｅｍｉｖｅｒｉｎｅ）、およびイプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）を含む。
【００６０】
“製剤的に許容される”とは、生理的／毒性的見地から患者に許容されるそれらの特性および／または物質をいい、そして、組成物、配合物、安定性、患者許容性およびバイオアベイラビリティーに関する物理／化学的見地からの製造製剤化学をいう。
【００６１】
類似的に、“吸入が許容される”および“吹入が許容される”とはそれぞれ、製剤的に許容され、そしてそれぞれ吸入および吹入による使用にも適した特性および／または物質をいう。
実施例
更なる詳述なしに当業者は、先の記述により本発明を十分な程度に実施することができる。以下の詳細な実施例は、単なる例示と解釈すべきであり、いかなる意味においても先の記述の制限として解釈してはならない。
実施例１：トルテロジンのいくつかの塩の結晶化と溶解速度
トルテロジン酒石酸塩をすべての実験のトルテロジンの供給源として使用した。トルエン中の少量のトルテロジン遊離塩基（〜１グラム）を炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムで酒石酸塩を中和することによって調製し、それをトルエン中に抽出した。
【００６２】
いくつかのトルテロジン塩を調製した。その安息香酸塩、カプリル酸塩（ｃａｐｒａｔｅ）、フマル酸塩、ヘプタン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩およびパモエート塩（ｐａｍｏａｔｅ  ｓａｌｔｓ）をすべて結晶化した。その手順は、トルテロジン遊離塩基またはトルテロジン酒石酸塩のいずれかのカウンターイオンのおよそ等モル量の添加を含む。結晶化は、当業者に知られた標準的な技術により行った。
【００６３】
データは、それら塩について取得した。回転円盤溶解データを０．０５Ｍリン酸バッファー中２５°Ｃ、ｐＨ６で、光ファイバー装置にて取得した。
表１には、結晶化した８つの塩の結果の概要を示す。粉末Ｘ線データおよび光学顕微鏡を、それらの塩が本当に結晶で区別できるものかを確かめるために使用した。ＤＳＣ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）データは、それぞれの塩の融点がカプリル酸塩およびラウリン酸塩の約６０度からフマル酸塩の２６０度まで様々であることを示す。
【００６４】
【表１】
2005535578.tif 000007
【００６５】
本検討でもっとも興味深い物理特性は、溶解速度である。それらのデータは図１に図として示している。本発明の塩は、一桁よりも大きい溶解速度のバリエーションを示す。さらに、それらの塩のすべては参照物質であるトルテロジン酒石酸塩の溶解速度よりも遅い速度で溶解する。
【００６６】
図１は、カルボン酸塩のシリーズ、ヘプタン酸塩、カプリル酸塩およびラウリル酸塩は、炭素数が７から１０、１２へと増加するに従い、順に低い溶解速度を示した。これは、トルテロジンの他の長鎖カルボン酸の塩の溶解速度がその鎖の炭素原子の数に対応した溶解速度を有するであろうことを示唆する。たとえば、トルテロジンのパルミチン酸塩（１６Ｃ）およびミリスチン酸塩（１４Ｃ）は、非常に低い溶解速度が予想される。パモエート酸塩の溶解速度は、装置の検出限界より低かったので測定できなかった。
【００６７】
Ｍｏｏｎｅｙモデル（Ｍｏｏｎｅｙ  ＫＧ，Ｍｉｎｕｔｎ  Ｍ  Ａ，Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ，ＫＪ，Ｓｔｅｌｌａ  ＶＪ，“Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  Ｉ：  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐＨ  ｕｎｄｅｒ  ｕｎｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７０，１３−２２，１９８１）によると、トルテロジン酒石酸塩の測定された溶解速度および溶解性は、他の塩の溶解性を評価するのに使用することができる。この見積もりは試験された塩の約３から０．３ｍｇ／ｍｌ（遊離塩基当量）の溶解値となる。
【００６８】
このように、トルテロジンの７つの異なった塩が単離された。それらの塩の溶解速度は、一桁よりも大きい範囲で様々であった。より高い活性代謝物ヒドロキシトルテロジンの塩でも、同様の溶解速度の差異が予想される。
【００６９】
まとめとして、トルテロジンの７つの異なった塩を結晶化した。それら結晶化した７つの塩について、我々は２５度ｐＨ６の条件下で４．１から＜０．３μｇｃｍ−２ｓｅｃ−１の範囲の回転円盤溶解速度を観測した。それらの塩は、それらの条件下で１４μｇｃｍ−２ｓｅｃ−１の回転円盤溶解速度を有するトルテロジン酒石酸塩よりゆっくり溶解する。
【００７０】
パモイック酸の塩は、そのバイオアベイラビリティーが溶解により制限される塩を作ることが可能である。
実施例２：いくつかのトルテロジン塩の平衡溶解度
異なったトルテロジン塩（ＨＣｌ、メシレート、酒石酸塩、エディシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）およびマレイン酸塩）を実施例１に記載した方法と同様な方法で調製した。異なったトルテロジン塩の溶解性を、過剰量の塩を溶媒中（それぞれ、水および０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４）室温２４時間シェークすることにより決定した。得られた溶液を５０００ｒｐｍにて室温制御遠心機で３０分遠心した。その上清を希釈し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）にてトルテロジンを分析した。得られた結果を表２に示す。
【００７１】
【表２】
2005535578.tif 000008
【００７２】
実施例３：トルテロジン塩およびヒドロキシトルテロジン塩の投与  
実施例３Ａ
慢性ＣＯＤＰの既往歴がある１．４Ｌの一秒量（ＦＥＶ１）の５０才男性の呼吸困難を、８時間おきで継続的にトルテロジンパモエート粉末１ｍｇの吸入で処置する。
実施例３Ｂ
慢性ＣＯＤＰの既往歴がある１．５Ｌの一秒量（ＦＥＶ１）の５５才女性の呼吸困難を１２時間おきで継続的にヒドロキシトルテロジンカプリル酸塩２ｍｇの吸入で処置する。
実施例３Ｃ
喘息の既往歴がある２．１Ｌ／秒以下の朝最大気流速（ｍｏｒｎｉｎｇ  ｐｅａｋ  ｆｌｏｗ）である３０才女性を、８時間おきで継続的にトルテロジンヘプタン酸塩０．５ｍｇの吸入で処置する。
実施例３Ｄ
喘息の既往歴がある４Ｌ／秒の朝最大気流速である２５才男性を、一日一回で継続的にヒドロキシトルテロジンラウリン酸塩粉末５ｍｇの吸入で処置する。
実施例３Ｅ
重度の喘息の既往歴がある３Ｌ／秒以下の朝最大気流速である５０才女性を、一日二回で継続的にトルテロジンエディシレート粉末３ｍｇの吸入で処置する。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、２５度ｐＨ６、０．０５Ｍリン酸塩での様々なトルテロジン塩の回転円盤溶解データである。
【図１】
2005535578.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月2日(2005.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、その塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、および１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体からなる群から選択される酸の塩である、前記塩。
【請求項２】
請求項１記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでその酸は以下の群から選択される：
ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨであってｎ１は５−１６の範囲の整数、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨであってｎ２は５−１６の範囲の整数、およびＨＯ３Ｓ−（ＣＨ２）ｎ３−ＳＯ３Ｈであってｎ３は２−４の範囲の整数。
【請求項３】
請求項２記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでその酸は以下の群から選択される：
ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨであってｎ１は５−１６の範囲の整数、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯＯＨであってｎ２は５−１６の範囲の整数。
【請求項４】
請求項３記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ｎ１は８−１２の範囲の整数、そしてｎ２は８−１２の範囲の整数である、前記塩。
【請求項５】
請求項１記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでその酸は以下の式の１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体からなる群から選択され、
【化１】
2005535578.tif 000012
ここで、ＸおよびＹは独立的に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、および−ＣＦ３からなる群から選択され、そしてＺは−Ｈおよび下式からなる群から選択され、
【化２】
2005535578.tif 000013
ここでＸ’およびＹ’は独立的に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、  −ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＣＦ３から選択される、前記塩。  
【請求項６】
請求項５記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでＸ、Ｙ、Ｘ’、およびＹ’は−Ｈ、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨからなる群から独立的に選択される、前記塩。
【請求項７】
請求項６記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここでＸおよびＸ’は−Ｈであり、ＹおよびＹ’は−ＯＨである、前記塩。
【請求項８】
請求項１記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、ここで前記酸はヘプタン酸、カプリン酸、ラウリン酸、パモイック酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸、および１，２−エタンジスルホン酸からなる群から選択される、前記塩。
【請求項９】
結晶形である、請求項１−８のいずれか一項に記載のトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項１−８のいずれか一項に記載の塩、およびそれらの適当な製剤的希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の医薬組成物であって、前記組成物は吸入可能または吹入可能である、前記組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１−８のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１３】
トルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩の喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および尿疾患からなる群から選択される障害の治療のための製剤の製造における使用であって、ここでその塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される酸の塩である、前記使用。
【請求項１４】
請求項１３記載の使用であって、ここで前記製剤は吸入可能または吹入可能である、前記使用。
【請求項１５】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および尿疾患からなる群から選択される障害の治療用として使用するトルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩であって、その塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される酸の塩である、前記塩。
【請求項１６】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および尿疾患からなる群から選択される障害の治療用医薬組成物であって、トルテロジンまたはヒドロキシトルテロジンの製剤的に許容される塩、ここでその塩は７〜２４炭素原子を含む脂肪族モノ−およびジカルボン酸、２〜４炭素原子を含むアルカンジスルホン酸、１１〜２７炭素原子を含むナフトエ酸誘導体、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される酸の塩である、および適当な製剤的希釈剤または担体を含む、前記医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５記載の塩であって、前記塩は吸入または吹入可能である、前記塩。
【請求項１８】
請求項１６記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は吸入または吹入可能である、前記医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１１記載の吸入可能または吹入可能医薬組成物を含むデバイス。
【国際調査報告】
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