(57)【要約】下記式(Ｉ)のアミド化合物が開示される（式(Ｉ)のAr1、Ｑ、Ｙ及びＲ3〜Ｒ6は、本出願で定義される）。本化合物は、炎症プロセスに関与するサイトカインの生産を阻害するので、慢性炎症性疾患のような炎症を含む疾患及び病的状態の治療に有用である。これら化合物の製造方法、及びこれら化合物を含む医薬組成物も開示される。【化１】2005530730.tif 000082
2005530730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)の化合物：
【化１】
2005530730.tif 000054
（式中、
Ｑは、窒素又はＣＲpＲvであり；
Ｙは、ＣＲpＲv、ＣＲp=ＣＲv、Ｏ、Ｎ-Ｒx又はＳ(Ｏ)nであり；
ここで、Ｒp 、Ｒv及びＲxは、水素又はＣ1-5アルキルであり；
Ar1は、任意に１個のＲ1で置換されていてもよい炭素環であり、かつAr1は独立的に２個のＲ2基で置換されており；
Ｒ1は、ＮＯ2、-Ｎ(Ｒa)2又は下記式：
Ｊ-Ｍ1-Ｍ2-（式中：Ｍ1とＭ2の一方はＳ(Ｏ)mであり、かつ他方はＮ-Ｒaであり、
Ｊは、Ｃ1-10アルキル及び炭素環（それぞれ任意にＲbで置換されていてもよい）から選択される）であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-4アシル、アロイル、Ｃ1-4アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-ＳＯ2-ＣＦ3から独立的に選択され；
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ3とＲ6は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ（上記各基は任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、
炭素環Ｃ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-6アルキル（各炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルは任意にＲcで置換されていてもよい）であり、或いは
Ｒ3又はＲ6の１つは、下記式(II)又は(III)：
【化２】
2005530730.tif 000055
（式中、Ｚは、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、シクロヘキサノン、ヘテロ環（ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル、13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2,4,6-トリエン、テトラヒドロピラニル、2-オキソ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択される）、
又はヘテロアリール（アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl）、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルから選択される)から選択され、
それぞれ任意に１〜３個のＲdで置換されていてもよく；
ＲeとＲfは、独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル及びＺから選択され、該Ｚは任意に１〜３個のＲdで置換されていてもよい）であり；
Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、炭素環、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノから選択され、上記各基は、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、或いはＲa、Ｒb及びＲcは、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択され；
Ｒdは、上記Ｒa、Ｒb及びＲcについて定義したとおり、
アミノアシル又はアミノ（それぞれ該Ｎ原子は、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-3アシル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ(Ｃ1-3アルキルで一若しくはニ置換されている)で一若しくは二置換されている）であり、或いはＲdは下記式：
【化３】
2005530730.tif 000056
（式中、ａ及びｔは、独立的に１、２又は３であり、かつＬはＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である）であり、
或いはＲdはAr3-Ｃ(Ｏ)-及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3は、炭素環、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールから選択される）であり、
このパラグラフでＲd又はAr3の各炭素環、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは任意に１〜２個のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよく；
ｎは０、１又は２であり、かつ
ｍは０、１又は２である）、
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体。
（但し、
Ｒ1が存在しない場合、Ｒ3又はＲ6の１つは、式(II)又は(III)でなければならず、
或いは
Ｒ3又はＲ6の１つがニトロの場合、Ｒ1は存在しなければならない。）
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｙが、ＣＨ=ＣＨ、Ｎ-Ｒx又はＳ(Ｏ)nであり；
Ｊが、Ｃ1-10アルキル、アリール又はＣ3-7シクロアルキル（それぞれ任意にＲbで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、Ｃ1-4アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-ＳＯ2-ＣＦ3から選択され；
Ｒ4とＲ5が、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｆ、Cl及びBrから選択され；
Ｒ3とＲ6が、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ（上記基は、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトリル、
アリールＣ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキル（該ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される）、シクロアルキルＣ0-6アルキル又はヘテロサイクリルＣ0-6アルキル（該ヘテロサイクリルは、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）であり、上記Ｒ3又はＲ6は、それぞれ任意にＲcで置換されていてもよく、或いは
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)又は(III)：
【化４】
2005530730.tif 000057
（式中、Ｚは、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロ環（ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）又はヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される）から選択され、各Ｚは、任意に１又は２個のＲdで置換されていてもよい）であり；
Ｒa、Ｒb及びＲcが、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノから選択され、 
或いはＲa、Ｒb及びＲcが、Ｃ1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選択され；
Ｒdが、上記Ｒa、Ｒb及びＲcについて定義したとおり、
アミノアシル又はアミノ（それぞれ該Ｎ原子は、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-3アシル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ（Ｃ1-3アルキルで一若しくは二置換されている）で一若しくは二置換されている）、
Ar3-Ｃ(Ｏ)-及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3はヘテロサイクリルである）であり、
このパラグラフでＲd又はAr3の各アリール、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、任意に１〜２個のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよく；
かつ
ｎが０である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、式中：
Ar1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、１個のＲ1で置換され、かつ独立的に２個のＲ2基で置換されており；
Ｒ1が、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ1-3アシルＮＨ-又は下記式：
Ｊ-Ｓ(Ｏ)m-Ｎ(Ｒa)-であり；
Ｊが、Ｃ1-10アルキルであり；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ3とＲ6が、独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5 ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシルアミノ（上記基は、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ニトリルであり、
或いは
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)又は(III)：
【化５】
2005530730.tif 000058
（式中、Ｚは、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キノリニル、及びキナゾリニルから選択され、各Ｚは、任意に１〜２個のＲdで置換されていてもよく、
ＲeとＲfは、独立的に、水素又はＣ1-3アルキルである）であり、かつ
ｍが２である、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、式中：
Ｙが、ＣＨ=ＣＨ、Ｎ-ＣＨ3、Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ3、Ｎ-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3又はＳであり；
Ar1が、下記式であり；
【化６】
2005530730.tif 000059
Ｒ1が、下記式:
Ｊ-Ｓ(Ｏ)2-ＮＨ-であり；
Ｊが、Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ1-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-2アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、それぞれ水素であり；
Ｒ3とＲ6が、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アシルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトロであり、
或いは
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)又は(III)：
【化７】
2005530730.tif 000060
（式中、Ｚは、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択され、各Ｚは、任意に、１〜２個のＲdで置換されていてもよい）であり；
かつ
Ｒdが、
Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル、
アミノアシル又はアミノ（それぞれ該Ｎ原子は、Ｃ1-3アルキル、アミノＣ1-2アシル、フェニルＣ0-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ又はＣ1-3アルキルＮ(Ｃ1-3アルキル)2で一若しくは二置換されている）、
Ar3-Ｃ(Ｏ)-及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3は、ヘテロサイクリル（ピロリジニル、ピロリニル、 モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）である）から選択され、
このパラグラフでＲd又はAr3の各フェニル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、任意に１〜２個のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、式中：
Ｙが、Ｎ-ＣＨ3又はＳであり；
Ｊが、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ1-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-2アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ3とＲ6が、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アシルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトロであり、
或いは
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)：
【化８】
2005530730.tif 000061
（式中、Ｚは、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択され、各Ｚは、任意に、１〜２個のＲdで置換されていてもよい）であり；
かつ
Ｒdが、
Ｃ1-3アルキル、メトキシ、アミノ、Ｆ、Cl、ニトロ、
アミノアシル又はアミノ（それぞれ該Ｎ原子は、Ｃ1-3アルキル、アミノＣ1アシル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、Ｃ1-3アルキルＣ1-3アルコキシ又はＣ1-3アルキルＮ(Ｃ1-2アルキル)2で一若しくは二置換されている）、
Ar3-Ｃ(Ｏ)-及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3は、ヘテロサイクリル（モルフォリニル及びピペラジニルから選択される）である）から選択され、
このパラグラフでＲd又はAr3の各フェニル基及びヘテロサイクリルは、任意に１〜２個のＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、式中：
Ｙが、Ｎ-ＣＨ3であり；
Ar1が、下記式であり；
【化９】
2005530730.tif 000062
かつ
Ｒdが、モルフォリニル-Ｃ(Ｏ)-である、化合物。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物であって、式中：
Ｙが、Ｓであり；
Ar1が、下記式であり；
【化１０】
2005530730.tif 000063
Ｒdが、
メチル、メトキシ、アミノ、Ｆ、Cl、ニトロ、
ＣＨ3ＮＨＣＯ-、(ＣＨ3)2ＮＣＯ-、ＣＨ3ＮＨ-、(ＣＨ3)2Ｎ(ＣＨ2)3ＮＨ-、シクロプロピル-ＮＨ-、シクロプロピルメチル-ＮＨ-、シクロヘキシルメチル-ＮＨ-、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ-、(ＣＨ3)2ＮＣＯ-ＮＨ-、
及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3は、任意にＣ1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよいモルフォリニルである）から選択される、化合物。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物であって、式中；
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(III)であり；
【化１１】
2005530730.tif 000064
ＲeとＲfが、メチル及びエチルから選択され、かつ
Ar1が、下記式である、化合物。
【化１２】
2005530730.tif 000065
【請求項９】
請求項２に記載の化合物であって、式中：
Ｒ1が存在せず；
Ｙが、Ｓ又はＮ-Ｃ1-5アルキルであり；
Ar1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、独立的に２個のＲ2基で置換されており；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ3-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-4アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)：
【化１３】
2005530730.tif 000066
（式中、Ｚは、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キノリニル、及びキナゾリニルから選択される）である、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、式中：
Ｙが、Ｓ又はＮ-ＣＨ3であり；
Ar1が、下記式であり；
【化１４】
2005530730.tif 000067
Ｒ2が、独立的に、Ｃ3-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-4アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、それぞれ水素であり；
Ｚが、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、式中：
Ｒ2が、独立的に、Ｃ4-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｚが、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、式中、Ｚがピリジニルである化合物。
【請求項１３】
以下の化合物から選択される化合物、
【化１５】
2005530730.tif 000068
【化１６】
2005530730.tif 000069
【化１７】
2005530730.tif 000070
【化１８】
2005530730.tif 000071
【化１９】
2005530730.tif 000072
【化２０】
2005530730.tif 000073
【化２１】
2005530730.tif 000074
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体。
【請求項１４】
以下の化合物から選択される化合物、
【化２２】
2005530730.tif 000075
【化２３】
2005530730.tif 000076
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体。
【請求項１５】
以下の化合物から選択される化合物、
【化２４】
2005530730.tif 000077
【化２５】
2005530730.tif 000078
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体。
【請求項１６】
式中、Ｑが炭素原子であり、かつＲ6が下記式である、
【化２６】
2005530730.tif 000079
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、以下の工程：
１）適切な溶媒中、適切なカップリング条件を用いて、Ar1を有するアミンIIを、ニトロカルボン酸IIIとカップリングして化合物IVを与える工程：
【化２７】
2005530730.tif 000080
２）適切な還元条件下、IVをアミンＶに還元後、その結果のアミンＶを、適切な溶媒中、適切なカップリング条件下、Ｚを有するカルボン酸とカップリングする工程：
【化２８】
2005530730.tif 000081
及び引き続き式(Ｉ)の製品化合物を単離する工程
を含む方法。
【請求項１７】
薬学的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と、１種以上の薬学的に許容しうるキャリヤー及び／又はアジュバントを含有する医薬組成物。
【請求項１８】
サイトカイン媒介疾患又は状態を治療するための請求項１７で定義した医薬組成物の使用。
【請求項１９】
サイトカイン媒介疾患又は状態を治療するための請求項１〜１５のいずれか１項で定義した化合物の使用。
【請求項２０】
サイトカイン媒介疾患又は状態の治療に適する医薬組成物を調製するための請求項１〜１５のいずれか１項で定義した化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
この発明は、下記式(Ｉ)のアミド化合物に関する。
【化１】
2005530730.tif 000003
ここで、式(Ｉ)のAr1、Ｑ、Ｙ、及びＲ3〜Ｒ6は以下に定義される。本発明の化合物は、炎症プロセスに関与するサイトカインの生産を阻害するので、慢性炎症性疾患のような炎症を含む疾患及び病的状態の治療に有用である。この発明は、これら化合物の製造方法及びこれら化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は、サイトカイン媒介疾患で役割を果たす集合的に炎症誘発性サイトカインと呼ばれる重要な生物体である。これらは、いくつかの他の関連分子と共に、感染物質の免疫認識に関連する炎症反応を媒介する。炎症反応は、病原性感染を制限及び制御するのに重要な役割を果たす。
高レベルの炎症誘発性サイトカインは、毒物ショック症候群、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような多くの自己免疫疾患にも関連する（Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの病気では、炎症の慢性的な上昇が、観察される多くの病態生理学を悪化させ或いはその原因となる。例えば、リウマチ性滑液膜組織が炎症性細胞に浸潤されると、軟骨及び骨の破壊をもたらす（Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38）。研究により、サイトカインによって媒介される炎症性変化は、経皮的冠動脈形成術（PTCA）後の再狭窄を含む内皮細胞の病原性に関与しうることが示唆された(Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13)。重要かつ一般に認められているこれら病気で可能な薬物処置の治療アプローチは、TNF（その分泌された無細胞型ではTNFαとも呼ばれる）及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインの低減である。現在、多くの抗−サイトカイン療法が臨床試験されている。多数の自己免疫疾患でTNFαに向けたモノクロナール抗体による効力が実証されている（Heath, P., “CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody” IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 1997年4月24-5日）。これらは、リウマチ性関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 及び Stack, W.A.ら, 1997, Lancet 349: 521-524)。該モノクロナール抗体は、可溶性TNFαと、TNFに結合している膜の両者に結合することで機能すると考えられる。
【０００３】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が設計されている。このアプローチは、TNFαに向けたモノクロナール抗体について上述したアプローチと同様であり、両物質が可溶性TNFαに結合することによって、その濃度を減少させる。最近Enbrel（Immunex, Seattle, WA）と呼ばれるこの構成物の一変形が、リウマチ性関節炎の治療のIII期臨床試験で効力を実証した（Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15: 1240)。TNFα受容体の別の変形、Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)は、アレルギー性肺炎及び急性肺損傷の種々の動物モデルでの効力を実証した。Ro 45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合され、かつ真核細胞内で発現される可溶性の55kDa ヒトTNF受容体から構築される組換えキメラ分子である（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
【０００４】
IL-1は、大多数の病気プロセスにおける免疫エフェクター分子として関係があるとされている。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)は、ヒト臨床試験で研究されている。リウマチ性関節炎の治療で効力が実証されている(Antril, Amgen)。III期ヒト臨床試験では、IL-1raが敗血症性ショック症候群を患う患者の死亡率を減少させた(Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492)。骨関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする緩徐な進行性疾患である。IL-1は、関節液内及び骨関節炎の関節の軟骨マトリックス内で検出される。IL-1のアンタゴニストは、関節炎の種々の実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減らすことが示された(Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58)。一酸化窒素(NO)は、心臓のホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質であり；最近、それが骨の再構築の調節に重要な効果を有することが示された。IL-1及びTNFのようなサイトカインは、NO生産の強力な刺激因子である。NOは、骨芽細胞と骨芽細胞系列の細胞に影響する骨中の重要な調節分子である(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インスリン依存性糖尿病につながるβ-細胞破壊の促進は、IL-1への依存を示す。この障害のいくつかは、プロスタグランジン及びトロンボキサンのような他のエフェクターを通じて媒介されうる。IL-1は、シクロオキシゲナーゼIIと誘導性一酸窒素シンセターゼ発現の両者のレベルを制御することでこのプロセスを達成することができる(McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。
【０００５】
サイトカイン生産のインヒビターは、誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断することが期待される。COX-2発現は、サイトカインによって増えることが示されており、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられる(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888)。従って、IL-1のようなサイトカインのインヒビターは、現在よく知られているNSAIDsのようなCOXインヒビターで治療している障害に対して効力を示すことが期待される。これら障害は、炎症及び心臓病の症状のみならず急性及び慢性疼痛を含む。
進行中の炎症性腸疾患(IBD)の際に数種のサイトカインの上昇が実証されている。IBDを患っている患者には、腸のIL-1とIL-1raの粘膜不均衡が存在する。内因性IL-1raの不十分な生産が、IBDの病原性に寄与しうる(Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体にわたるβ-アミロイドタンパク質沈着物、神経原線維変化及びコリン作動性機能障害の存在を特徴とする。アルツハイマー病で見られる構造及び代謝障害は、IL-1の持続性上昇に起因する可能性がある(Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病原性でのIL-1の役割が確認されている。IL-1raは、急性炎症現象及びHIV感染の病態生理学における異なる病気段階に対して明白な関連性を示した(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1とTNFは、両方とも歯周病に関与している。歯周病に付随する破壊プロセスは、IL-1とTNFの両者の不制御に起因しうる(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。
【０００６】
TNFα及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインは、敗血症性ショック及び関連する心臓機能障害、急性呼吸困難症候(ARDS)及び多臓器不全の重要な媒介物質でもある。敗血症で入院している患者の研究で、TNFα及びIL-6レベルと敗血性合併症との間に相関関係が見出された(Terreginoら, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26)。TNFαは、HIV感染に関連する悪液質及び筋肉低下にも関与している(Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289)。肥満症は、感染症、糖尿病及び心臓病の高い発症率に関係している。TNFα発現の異常性は、上記各状態で注目されている(Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57)。TNFαのレベル上昇が、拒食症及び神経性過食症のような他の摂食関連障害にも関与することが提唱されている。拒食症と癌悪液質との間に病態生理学的な類似性が引かれている(Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423)。TNFα生産のインヒビターであるHU-211が、実験モデルで閉鎖脳損傷の結果を改善することが示された(Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169)。アテローム性動脈硬化症は、炎症成分を有することが分かっており、IL-1及びTNFのようなサイトカインは、この病気を促進すると示唆されている。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪線条の形成を阻害することが示された(Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242)。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患を有する患者の気道内ではTNFαレベルが上昇し、それがこの病気の病原性に寄与しうる(M.A. Highamら, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281)。循環TNFαは、この病気に伴う体重の減少にも寄与しうる(N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179)。上昇したTNFαレベルは、うっ血性心不全に関連することも分かっており、このレベルは該病気の重大度と相互関係がある(A.M. Feldmanら, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537)。さらに、TNFαは、肺(Borjessonら, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12)、腎臓(Lemayら, 2000, Transplantation, 69, 959)、及び神経系(Mitsuiら, 1999, Brain Res., 844, 192)の再潅流傷害に関係があるとされている。
TNFαは、強力な骨破壊原性物質でもあり、骨吸収及び骨吸収に係わる病気に関与している(Abu-Ameら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307)。TNFαは、外傷性関節炎の患者の軟骨細胞内に高度に発現することも分かっている(Melchiorriら, 2000,  Arthritis and Rheumatism, 41, 2165)。TNFαは、糸球体腎炎の発生で重要な役割を果たすことも示されている(Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625)。
【０００８】
誘導一酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は、自然発症高血圧ラットの高血圧症と関連している(Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1は、iNOSの発現で重要な役割を有しているので、高血圧症の病原性にも役割がありうる(Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
IL-1は、ラットのブドウ膜炎を誘発することも示されており、これはIL-1ブロッカーで阻害できる(Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病の芽細胞の増殖を刺激することが示されている(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は、刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎の両者の発症に必須であることが示された。
皮膚上感作は、アレルゲンが皮膚上に与えられる前に抗-IL-1モノクロナール抗体を投与することで阻止できる(Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインの発熱における重大な関与を示している(Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインが発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性異化亢進及び多発性内分泌腺及び酵素応答の類型である急性期反応を惹起する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これら炎症性サイトカインの生産は、外傷又は病原性生体の侵襲に続いて急速に起こる。
【０００９】
他の炎症誘発性サイトカインは、種々の病気状態に関係している。IL-8は、好中球の炎症又は損傷部位内への流入に関係する。IL-8に対する遮断抗体は、急性炎症における好中球関連組織損傷のIL-8に対する役割を実証した(Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482)。従って、IL-8生産のインヒビターは、単独で又は血栓崩壊療法、熱損傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎若しくは他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎に付随する脳卒中及び心筋梗塞のような主に好中球によって媒介される病気の治療で有用だろう。
ライノウイルスは、種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の生産を誘発し、急性鼻炎のような症候性病気をもたらす(Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8によって発症する他の病気としては、心筋虚血及び再灌流、炎症性腸疾患などが挙げられる。
【００１０】
炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性期反応に関係している。IL-6は、多発性骨髄腫及び関連する形質細胞疾患を含む多くの腫瘍学的病気の成長因子である(Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42)。それは、中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることも示されている。IL-6レベルの上昇は、AIDS痴呆症候群、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNS外傷及びウイルス性及び細菌性髄膜炎を含む数種の神経障害で見られる(Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307)。IL-6は、骨粗しょう症でも重大な役割を果たす。マウスモデルでは、それは骨吸収をもたらし、かつ破骨細胞活性を誘発することが示されている(Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487)。正常な骨とページェット病患者の骨との間には、IL-6レベルのようなサイトカインの著しい相異が生体内に存在する(Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。多数のサイトカインが、癌悪液質に関与することが示されている。悪液質のキーパラメーターの重大度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療によって減らすことができる(Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。インフルエンザのような数種の感染病は、徴候形成と宿主防御の両方でキー因子としてのIL-6及びIFNαを示している(Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ性関節炎、カストルマン病、乾癬及び更年期後の骨粗しょう症を含む多くの病気の症状に関係している(Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6及びTNFを含むサイトカインの生産を妨害する化合物は、マウスの受動皮膚アナフィラキシーの遮断に有効だった(Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
【００１１】
GM-CSFは、多くの治療疾患に関連する別の炎症誘発性サイトカインである。それは、幹細胞の増殖と分化に影響するばかりでなく、急性及び慢性の炎症に関係する数種の他の細胞を制御する。熱傷創治癒、皮膚移植回復並びに細胞静止及び放射線療法誘発粘膜炎を含む多くの病気状態でGM-CSFによる治療が試みられている(Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149)。GM-CSFは、AIDS治療に関連するマクロファージ系列の細胞内でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製でも役割を果たすようである(Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41)。気管支喘息は、肺内の炎症プロセスを特徴とする。関係するサイトカインとしては、とりわけGM-CSFが挙げられる(Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56)。
【００１２】
インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの病気に関係するとされている。それは、移植片対宿主病の中心的な組織病理学的特徴であるコラーゲン沈着の増加に関連している(Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22)。腎臓移植後、患者は急性の骨髄性白血病で診断された。末梢血サイトカインの遡及解析は、GM-CSF及びIFNγのレベルの上昇を示した。このレベル上昇は、末梢血液中の白血球数の増加と一致していた(Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173)。インスリン依存性糖尿病(１型)の発症は、ランゲルハンス島細胞中でのINFγを生産するＴ細胞の蓄積に関係づけることができる(Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73)。IFNγは、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆症候群のような病気で、TNF、IL-2及びIL-6と共に中枢神経系内の病変の発生前に大部分の末梢性Ｔ細胞の活性化をもたらす(Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340)。アテローム硬化型病変は、心臓及び大脳の梗塞の原因と成りうる動脈疾患をもたらす。これら病巣には、多くの活性化免疫細胞、主にＴ細胞及びマクロファージが存在する。これら細胞がTNF、IL-1及びINFγのような大量の炎症誘発性サイトカインを生産する。これらサイトカインが、血管平滑筋細胞周囲のアポトーシス又はプログラム細胞死を促し、その結果アテローム硬化性病変をもたらすことに関与していると考えられる(Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76)。アレルギー被験者は、Vespula毒液による誘発後IFNγに特異的なmRNAを産生する(Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342)。IFNγを含む多数のサイトカインの発現は、遅延型過敏性反応に従って増加するので、アトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示している(Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195)。胎児の大脳マラリアの場合に組織病理学及び免疫組織学研究が行われた。他のサイトカインの中で上昇したIFNγの証拠が観察され、この病気における役割を示している(Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501)。種々の感染病の病原性におけるフリーラジカル種の重要性が立証されている。一酸化窒素合成経路は、IFNγのような炎症誘発性サイトカインの誘発を介した特定ウイルスによる感染に応じて活性化される(Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64)。慢性的にＢ型肝炎ウイルス(HBV)に感染している患者は、肝硬変及び肝細胞癌を発症しうる。HBVトランスジェニックマウスにおけるウイルス遺伝子の発現と複製は、IFNγ、TNF及びIL-2で媒介される転写後メカニズムによって抑制されうる(Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261)。IFNγは、選択的にサイトカイン誘発骨吸収を阻害することができる。骨再構築で重要な調節分子である一酸化窒素(NO)の媒介を通じてこれを行うようである。NOは、以下のような病気で骨の病気の媒介物質として関与しうる：リウマチ性関節炎、腫瘍関連骨溶解及び閉経後の骨粗しょう症(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。遺伝子欠損マウスによる研究は、IFNγのIL-12依存生産が、初期の寄生虫成長の制御に重大であることを示した。このプロセスは一酸化窒素に非依存性であるが、慢性的な感染の制御はNO依存性であるようだ(Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355)。NOは重要な血管拡張剤であり、心臓発作でのその役割について確証的な証拠が存在する(Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277)。IFNγは、おそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の媒介によるクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)のような病気における慢性腸炎の進���に必要である(Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43)。血清IgEレベルの上昇は、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎のような種々のアトピー性疾患に関連する。IFNγのレベルは、血清IgEとは負の相関であり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆している(Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74)。
【００１３】
WO 0l/01986は、TNF-αを阻害する能力があると主張している特定化合物を開示している。WO 0l/01986で開示されている特定化合物は、以下の病気の治療に有効であると示されている：HIV感染関連痴呆、緑内障、視覚神経障害、視覚神経炎、網膜虚血、レーザー誘発視覚障害、外科手術又は外傷誘発増殖性ガラス体網膜疾患、脳虚血、低酸素虚血、低血糖症、ドモイン酸(domoic acid)中毒、酸素欠乏症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン中毒、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭及び脊髄の外傷、発作、てんかん、オリーブ橋小脳萎縮症、神経障害性疼痛症候群、糖尿病性神経障害、HIV-関連神経障害、MERRF及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケの脳疾患、レット(Rett)症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシスチン血症、非ケトーシス性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠損症、複合系統病、鉛脳症、トゥーレット症候群、肝性脳症、薬物中毒、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安及び精神分裂症。
【００１４】
米国公開番号US2003/0049660は、炎症誘発性サイトカインのレベル上昇に役割を果たすp38の阻害がヒト乳癌の有用な治療である可能性があることを開示している。
１種以上の上記炎症性サイトカインの放出を調節する化合物は、これらサイトカインの放出に関連する病気の治療に有用でありうる。例えばWO 98/52558は、ヘテロアリール尿素化合物がサイトカイン媒介疾患の治療に有用であることを開示している。WO 99/23091は、抗-炎症薬として有用な別分類の尿素化合物を開示している。WO 99/32463は、アリール尿素及びそのサイトカイン媒介疾患及びタンパク質分解酵素媒介病の治療での使用に関する。WO 00/41698は、アリール尿素がp38 MAPキナーゼ疾患の治療に有用であることを開示している。
米国特許第5,162,360号は、N-置換アリール-N'-ヘテロ環式置換尿素化合物が高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると開示している。二置換アリール及びヘテロアリール化合物は、米国特許番号6,080,763；6,319,921；6,297,381及び6,358,945でも開示されている。これら特許の化合物は、抗-サイトカイン活性を有するので、炎症を伴う病気の治療に有用であると主張されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害が、サイトカイン媒介疾患の治療に有益であるという原理を支持する。従って、最適な効力、薬物動態学的及び安全性プロフィルを有する、これら病気の治療用の小分子インヒビターが要望されている。
【００１６】
発明の簡単な概要
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害が、種々の病気状態の治療で有益であるという原理を支持する。
従って、本発明の目的は、インターロイキン-1及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカインの放出を阻害する、下記式(Ｉ)のアミド化合物を提供することである。
【化２】
2005530730.tif 000004
ここで、式(Ｉ)のAr1、Ｑ、Ｙ及びＲ3〜Ｒ6は、以下に定義される。
本発明のさらなる目的は、本発明の新規化合物を用いて、慢性炎症性疾患のような炎症を含むサイトカイン媒介疾患及び病的状態を治療する方法を提供することである。
本発明のなおさらなる目的は、上述した新規化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明の最も広い一般的局面では、下記式(Ｉ)の化合物：
【化３】
2005530730.tif 000005
（Ｑは、窒素又はＣＲpＲvであり；
Ｙは、ＣＲpＲv、ＣＲp=ＣＲv、Ｏ、Ｎ-Ｒx又はＳ(Ｏ)nであり；
ここで、Ｒp 、Ｒv及びＲxは、水素又はＣ1-5アルキルであり；
Ar1は、任意に１個のＲ1で置換されていてもよい炭素環であり、かつAr1は独立的に２個のＲ2基で置換されており；
Ｒ1は、ＮＯ2、-Ｎ(Ｒa)2又は下記式：
Ｊ-Ｍ1-Ｍ2-（式中：Ｍ1とＭ2の一方はＳ(Ｏ)mであり、かつ他方はＮ-Ｒaであり、
Ｊは、Ｃ1-10アルキル及び炭素環（それぞれ任意にＲbで置換されていてもよい）から選択される）であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-4アシル、アロイル、Ｃ1-4アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-ＳＯ2-ＣＦ3から独立的に選択され；
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ3とＲ6は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ（上記各基は任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、
炭素環Ｃ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-6アルキル（各炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルは任意にＲcで置換されていてもよい）であり、或いは
Ｒ3又はＲ6の１つは、下記式(II)又は(III)：
【００１８】
【化４】
2005530730.tif 000006
（式中、Ｚは、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、シクロヘキサノン、ヘテロ環（ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル、13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2,4,6-トリエン、テトラヒドロピラニル、2-オキソ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択される）、
又はヘテロアリール（アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl）、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルから選択される)から選択され、
【００１９】
それぞれ任意に１〜３個のＲdで置換されていてもよく；
ＲeとＲfは、独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル及びＺから選択され、該Ｚは任意に１〜３個のＲdで置換されていてもよい）であり；
Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、炭素環、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノから選択され、上記各基は、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、或いはＲa、Ｒb及びＲcは、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択され；
Ｒdは、上記Ｒa、Ｒb及びＲcについて定義したとおり、
アミノアシル又はアミノ（それぞれ該Ｎ原子は、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-3アシル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ(Ｃ1-3アルキルで一若しくはニ置換されている)で一若しくは二置換されている）であり、或いはＲdは下記式：
【００２０】
【化５】
2005530730.tif 000007
（式中、ａ及びｔは、独立的に１、２又は３であり、かつＬはＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である）であり、
或いはＲdはAr3-Ｃ(Ｏ)-及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3は、炭素環、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールから選択される）であり、
このパラグラフでＲd又はAr3の各炭素環、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは任意に１〜２個のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよく；
ｎは０、１又は２であり、かつ
ｍは０、１又は２である）
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体が提供される。
但し、
Ｒ1が存在しない場合、Ｒ3又はＲ6の１つは、式(II)又は(III)でなければならず、
或いは
Ｒ3又はＲ6の１つがニトロの場合、Ｒ1は存在しなければならない。
【００２１】
本発明の第２の下位概念実施形態は、最も広い一般的局面で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｙが、ＣＨ=ＣＨ、Ｎ-Ｒx又はＳ(Ｏ)nであり；
Ｊが、Ｃ1-10アルキル、アリール又はＣ3-7シクロアルキル（それぞれ任意にＲbで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、Ｃ1-4アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-ＳＯ2-ＣＦ3から選択され；
Ｒ4とＲ5が、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｆ、Cl及びBrから選択され；
Ｒ3とＲ6が、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ（上記基は、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトリル、
アリールＣ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキル（該ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される）、シクロアルキルＣ0-6アルキル又はヘテロサイクリルＣ0-6アルキル（該ヘテロサイクリルは、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）であり、上記Ｒ3又はＲ6は、それぞれ任意にＲcで置換されていてもよく、或いは
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)又は(III)：
【００２２】
【化６】
2005530730.tif 000008
（式中、Ｚは、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロ環（ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）又はヘテロアリール（チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される）から選択され、各Ｚは、任意に１又は２個のＲdで置換されていてもよい）であり；
Ｒa、Ｒb及びＲcが、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノから選択され、 
或いはＲa、Ｒb及びＲcが、Ｃ1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選択され；
【００２３】
Ｒdが、上記Ｒa、Ｒb及びＲcについて定義したとおり、
アミノアシル又はアミノ（それぞれ該Ｎ原子は、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-3アシル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ（Ｃ1-3アルキルで一若しくは二置換されている）で一若しくは二置換されている）、
Ar3-Ｃ(Ｏ)-及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3はヘテロサイクリルである）であり、
このパラグラフでＲd又はAr3の各アリール、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、任意に１〜２個のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよく；
かつ
ｎが０である、化合物を含む。
【００２４】
本発明の第３の下位概念実施形態は、直前の実施形態で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ar1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、１個のＲ1で置換され、かつ独立的に２個のＲ2基で置換されており；
Ｒ1が、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ1-3アシルＮＨ-又は下記式：
Ｊ-Ｓ(Ｏ)m-Ｎ(Ｒa)-であり；
Ｊが、Ｃ1-10アルキルであり；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ3とＲ6が、独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5 ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシルアミノ（上記基は、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ニトリルであり、
或いは
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)又は(III)：
【００２５】
【化７】
2005530730.tif 000009
（式中、Ｚは、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キノリニル、及びキナゾリニルから選択され、各Ｚは、任意に１〜２個のＲdで置換されていてもよく、
ＲeとＲfは、独立的に、水素又はＣ1-3アルキルである）であり、かつ
ｍが２である、化合物を含む。
【００２６】
本発明の第４の下位概念実施形態は、直前の実施形態で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｙが、ＣＨ=ＣＨ、Ｎ-ＣＨ3、Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ3、Ｎ-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3又はＳであり；
Ar1が、下記式であり；
【化８】
2005530730.tif 000010
Ｒ1が、下記式:
Ｊ-Ｓ(Ｏ)2-ＮＨ-であり；
Ｊが、Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ1-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-2アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、それぞれ水素であり；
Ｒ3とＲ6が、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アシルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトロであり、
或いは
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)又は(III)：
【００２７】
【化９】
2005530730.tif 000011
（式中、Ｚは、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択され、各Ｚは、任意に、１〜２個のＲdで置換されていてもよい）であり；
かつ
Ｒdが、
Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、アリール、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5ジアルキルアミノ、Ｃ1-5アシルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル、
アミノアシル又はアミノ（それぞれ該Ｎ原子は、Ｃ1-3アルキル、アミノＣ1-2アシル、フェニルＣ0-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、Ｃ1-5アルキルＣ1-5アルコキシ又はＣ1-3アルキルＮ(Ｃ1-3アルキル)2で一若しくは二置換されている）、
Ar3-Ｃ(Ｏ)-及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3は、ヘテロサイクリル（ピロリジニル、ピロリニル、 モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される）である）から選択され、
このパラグラフでＲd又はAr3の各フェニル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、任意に１〜２個のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい、化合物を含む。
【００２８】
本発明の第５の下位概念実施形態は、直前の実施形態で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｙが、Ｎ-ＣＨ3又はＳであり；
Ｊが、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ1-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-2アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ3とＲ6が、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1-5アシルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトロであり、
或いは
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)：
【００２９】
【化１０】
2005530730.tif 000012
（式中、Ｚは、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択され、各Ｚは、任意に、１〜２個のＲdで置換されていてもよい）であり；
かつ
Ｒdが、
Ｃ1-3アルキル、メトキシ、アミノ、Ｆ、Cl、ニトロ、
アミノアシル又はアミノ（それぞれ該Ｎ原子は、Ｃ1-3アルキル、アミノＣ1アシル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、Ｃ1-3アルキルＣ1-3アルコキシ又はＣ1-3アルキルＮ(Ｃ1-2アルキル)2で一若しくは二置換されている）、
Ar3-Ｃ(Ｏ)-及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3は、ヘテロサイクリル（モルフォリニル及びピペラジニルから選択される）である）から選択され、
このパラグラフでＲd又はAr3の各フェニル基及びヘテロサイクリルは、任意に１〜２個のＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい、化合物を含む。
【００３０】
別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｙが、Ｎ-ＣＨ3であり；
Ar1が、下記式であり；
【化１１】
2005530730.tif 000013
かつ
Ｒdが、モルフォリニル-Ｃ(Ｏ)-である、化合物が提供される。
【００３１】
別の実施形態では、本発明の第５の下位概念実施形態で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｙが、Ｓであり；
Ar1が、下記式であり；
【化１２】
2005530730.tif 000014
Ｒdが、
メチル、メトキシ、アミノ、Ｆ、Cl、ニトロ、
ＣＨ3ＮＨＣＯ-、(ＣＨ3)2ＮＣＯ-、ＣＨ3ＮＨ-、(ＣＨ3)2Ｎ(ＣＨ2)3ＮＨ-、シクロプロピル-ＮＨ-、シクロプロピルメチル-ＮＨ-、シクロヘキシルメチル-ＮＨ-、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ-、(ＣＨ3)2ＮＣＯ-ＮＨ-、
及びAr3-Ｓ(Ｏ)m-（Ar3は、任意にＣ1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよいモルフォリニルである）から選択される、化合物が提供される。
【００３２】
別の実施形態では、本発明の第４の下位概念実施形態で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(III)であり；
【化１３】
2005530730.tif 000015
ＲeとＲfが、メチル及びエチルから選択され、かつ
Ar1が下記式である、化合物が提供される。
【化１４】
2005530730.tif 000016
【００３３】
別の実施形態では、本発明の第２の下位概念実施形態で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ1が存在せず；
Ｙが、Ｓ又はＮ-Ｃ1-5アルキルであり；
Ar1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、独立的に２個のＲ2基で置換されており；
Ｒ2が、独立的に、Ｃ3-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-4アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ3又はＲ6の１つが、下記式(II)：
【化１５】
2005530730.tif 000017
（式中、Ｚは、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キノリニル、及びキナゾリニルから選択される）である、
化合物が提供される。
【００３４】
別の実施形態では、直前の実施形態で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｙが、Ｓ又はＮ-ＣＨ3であり；
Ar1が、下記式であり；
【化１６】
2005530730.tif 000018
Ｒ2が、独立的に、Ｃ3-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-4アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、それぞれ水素であり；
Ｚが、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択される、化合物が提供される。
【００３５】
別の実施形態では、直前の実施形態で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ2が、独立的に、Ｃ4-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）及びＣ1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択され；
Ｚが、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択される、化合物が提供される。
別の実施形態では、直前の実施形態で述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ｚがピリジニルである、化合物が提供される。
【００３６】
以下の化合物は、Ｒ1が存在する場合の式(Ｉ)の代表的な化合物である。
【化１７】
2005530730.tif 000019
【００３７】
【化１８】
2005530730.tif 000020
【００３８】
【化１９】
2005530730.tif 000021
【００３９】
【化２０】
2005530730.tif 000022
【００４０】
【化２１】
2005530730.tif 000023
【００４１】
【化２２】
2005530730.tif 000024
【００４２】
【化２３】
2005530730.tif 000025
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体。
【００４３】
以下の化合物も、本発明の代表的な化合物である。
【化２４】
2005530730.tif 000026
【００４４】
【化２５】
2005530730.tif 000027
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体。
【００４５】
さらなる実施形態では、以下の化合物が提供される。
【化２６】
2005530730.tif 000028
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の最も広い一般的局面で述べたとおりの化合物であって、式中、
Ｒdが、下記式： 
【化２７】
2005530730.tif 000029
（式中、ＲH及びＲiは、独立的に、水素、Ｃ1-5アルキル及び任意に置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択される）
で示されるヒドラゾンである、化合物が提供される。
【００４７】
Ｒdが上記ヒドラゾンである代表的な化合物は、一般的及び特定の実施例で述べるように製造することができ、以下の化合物が挙げられる。
【化２８】
2005530730.tif 000030
【００４８】
この出願で開示されるすべての化合物で、命名法が構造と矛盾する場合、該化合物は構造によって定義されるものと解釈すべきである。
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる、１個以上の不斉炭素原子を含有する上記いずれの化合物の使用をも包含する。これら化合物のこのようなすべての異性形態が明白に本発明に包含される。各ステレオジェン炭素は、Ｒ又はＳ配置であるか、或いは組合せ配置でありうる。
式(Ｉ)の化合物のいくつかは、１つより多くの互変異性形態で存在しうる。本発明は、このようなすべての互変異性体を使用する方法を包含する。
【００４９】
本発明の特に重要なものは、抗-サイトカイン活性を有する医薬組成物として使用するための式(Ｉ)の化合物（式中、Ar1、Ｑ、Ｙ及びＲ3〜Ｒ6は指定された意味を有する）である。
本発明は、サイトカイン媒介疾患又は状態の治療及び／又は予防用の医薬組成物を調製するための式(Ｉ)の化合物（式中、Ar1、Ｑ、Ｙ及びＲ3〜Ｒ6は指定された意味を有する）の使用にも関する。
本発明は、一般式(Ｉ)の１種以上の化合物（式中、Ar1、Ｑ、Ｙ及びＲ3〜Ｒ6は指定された意味を有する）、又はその薬学的に許容しうる誘導体を活性物質として含有し、任意に通常の賦形剤及び／又はキャリヤーと組み合わされていてもよい医薬製剤にも関する。
【００５０】
この明細書で用いるすべての用語は、特に言及しない限り、本技術で知られている一般的な意味に解釈すべきである。例えば、“Ｃ1-4アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシのような、末端酸素を有するＣ1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特定しない限り、分岐若しくは不分岐であると解釈すべきである。他の特有の定義は、以下のとおりである。
本明細書で使用する場合、用語“アロイル”は、“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味するものと解釈すべきである。
【００５１】
用語“炭素環”は、３〜12個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味するものと解釈すべきである。炭素環は、３〜10個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これら炭素環は、芳香族及び非芳香族環系のどちらかである。非芳香族環系は、モノ-又はポリ不飽和でありうる。好ましい炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロペンテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロブタニルとシクロブチルのようなシクロアルキルの特定用語は、相互交換可能に使用されるものである。
【００５２】
用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族４〜８員（しかし、好ましくは５又は６員）単環式又は非芳香族８〜11員二環式ヘテロ環基を意味し、飽和又は不飽和のどちらかでありうる。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、環のどの原子によっても結合することができ、その結果安定構造の生成となる。特に言及しない限り、ヘテロ環としては、限定するものではないが、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、1-オキソ-λ4-チオモルフォリニル、13-オキサ-11-アザ-トリシクロ[7.3.1.0-2,7]トリデカ-2,4,6-トリエン、テトラヒドロピラニル、2-オキソ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられる。
【００５３】
用語“ヘテロアリール”は、１〜４個のＮ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子を含有する芳香族５〜８員単環式又は８〜11員二環式環を意味するものと解釈すべきである。このようなヘテロアリールとしては、特に言及しない限り、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl）、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語“ヘテロ原子”は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰのような炭素以外の原子を意味するものと解釈すべきである。
１個以上の炭素原子が、任意にヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮで置換されていてもよいすべてのアルキル基又は炭素鎖では、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであると解釈すべきであり、またヘテロ原子は、分岐若しくは不分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらかと置換しうると解釈すべきである。このような基は、オキソのような基によって上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義となる。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語“アリール”は、芳香族炭素環又はここで定義されるようなヘテロアリールを意味するものと解釈すべきである。特定しない限り、アリール又はヘテロアリールは、それぞれその部分的又は全体的に水素化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニルとテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルはテトラヒドロナフチルのようなその水素化誘導体を包含しうる。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は全体的に水素化された誘導体は、本技術の当業者には明白だろう。
アリールオキシ又はヘテロアリールアミンのような上記環部分の類似体である用語は、そのそれぞれの基に結合している上で定義したとおりのアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環を意味するものと解釈すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態及びいずれの塩基性窒素の四級形態をも包含する。例えば、-Ｓ-Ｃ1-6アルキル基では、特定しない限り、これは-Ｓ(Ｏ)-Ｃ1-6アルキル及び-Ｓ(Ｏ)2-Ｃ1-6アルキルを包含するものと解釈すべきである。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと解釈すべきである。定義“部分的若しくは全体的にハロゲン化される”、“１個以上のハロゲン原子で置換される”は、１個以上の炭素原子について、例えばモノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、非限定例として-ＣＨ2ＣＨＦ2、-ＣＦ3などがある。
本発明の化合物は、本技術の当業者には認められるように‘化学的に安定’であると考えられる化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有するであろう化合物は、本明細書で開示される本発明方法によって予期される化合物ではない。
本発明は、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。“薬学的に許容しうる誘導体”は、患者に投与すると、本発明に有用な化合物、或いは薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を与えうる（直接又は間接的に）薬学的に許容しうるいずれの塩若しくはエステル、又は他のいずれの化合物をも指す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈すべきである。これには、例えば式(Ｉ)のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
【００５７】
薬学的に許容しうる塩としては、薬学的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のようにそれ自体は薬学的に許容しえない他の酸は、本化合物を得る際の中間体として有用な塩及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びＮ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)4+塩が挙げられる。
さらに、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグとしては、単純な化学変換によって変化して本発明の化合物を生成する当該化合物が挙げられる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグは、上で開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
【００５８】
使用方法
本発明により、式(Ｉ)の化合物の新規な使用方法が提供される。そこで開示される化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン生産を効率的に遮断する。サイトカイン生産の阻害は、過剰なサイトカイン生産に関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は状態、例えば、炎症を伴う疾患及び病理状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。従って、本化合物は以下の状態及び疾患の治療に有用である：骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再灌流損傷、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、リウマチ性関節炎、毒物ショック症候群、アルツハイマー病、毒物ショック症候群、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛並びに炎症及び循環器病の徴候、脳卒中、単独又は血栓崩壊療法後の心筋梗塞、熱損傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法に付随する症候群、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎。
【００５９】
本化合物は、経皮的冠動脈形成術後再狭窄、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全を含む合併症の治療方法にも有用である。
治療用途では、本化合物は、いずれの従来法でもいずれの従来剤形でも投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注入、舌下、経皮、経口、局所的又は吸入が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。
【００６０】
本化合物は、単独で、或いは本インヒビターの安定性を促進し、特定の実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、高い溶解又は分散を与え、阻害活性を高め、補助的療法を与える等、他の活性成分を含め、アジュバントと組み合わせて投与することができる。有利には、このような組合せ療法は、低投与量の慣習的な治療学を利用するので、当該薬剤を単一療法として使用する場合に被る可能性のある毒性及び副作用を回避する。上述した化合物は、慣習的な治療薬又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。この関連では、Coppolaら：米国特許出願番号09/902,822、PCT/US 01/21860及び米国仮特許出願番号60/313,527（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）を参照することができる。有利には、本化合物を単一剤形で一緒に投与することができる。いくつかの実施形態では、このような化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、さらに好ましくは少なくとも約20％の式(Ｉ)の化合物(w/w)又はその組合せを含む。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は変化し、本技術の当業者の理解範囲内である。代わりに、本化合物を個別に投与することができる（逐次的又は同時に）。個別投与は、投薬療法でより高いフレキシビリティーを可能にする。
【００６１】
上述したように、本明細書で述べる化合物の剤形は、本技術の当業者に公知の薬学的に許容しうるキャリヤー及びアジュバントを含む。このキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット(caplet)剤、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、舐剤、シロップ剤、再構成可能散剤、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は公知である（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, 医薬品の剤形と薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems), 第5版,Lea及びFebiger (1990)参照）。投薬レベル及び所要量は技術的に周知であり、当該分野の当業者は、特定の患者に適した利用可能な方法及び技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬レベルは、70kgの患者で約1〜1000mg/一服である。１日１回の服用で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日までが必要とされうる。この関係では、米国仮特許出願番号60/339,249も参照することができる。熟練家には明かなように、特定の因子によっては、より低いか又はより高い服用量が必要とされる。例えば、特定の服用量及び治療措置は、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害又はそれに対する素因の重大度と経過、及び治療医の判断のような因子に依るだろう。
【００６２】
一般的合成方法
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、後述する一般的方法と実施例、及び本技術の当業者に周知の方法によって調製することができる。すべてのスキームで、特定しない限り、以下に示される式中のAr1、Ｚ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ6及びＲeは、上述した本発明の式(Ｉ)の定義でこれら基について定義した意味を有するものとする。以下の合成で用いる中間体は、商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に周知の方法によって容易に調製される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)のような常法でモニターすることができる。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶のような技術的に公知の方法で精製することができる。
【００６３】
Ｑが炭素原子である本発明の化合物は、スキームＩ〜IIIに示されるように調製することができる。Ｑが窒素原子である本発明の化合物は、類似の方法で調製することができ、本技術の当業者には明らかだろう。
【００６４】
スキームＩ
【化２９】
2005530730.tif 000031
【００６５】
スキームＩに示されるように、技術的に公知の標準的なカップリング条件を用いて（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag参照)、Ar1を有するアミンをニトロカルボン酸IIIとカップリングする。例えば、DMFのような適切な溶媒中、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)で処理後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)で処理することによってIIIとIIをカップリングすることができる。IVのアミンＶへの還元は、技術的に公知の標準的な手順によって達成できる。例えば、EtOAc又はEtOHのような適切な溶媒中、炭素上パラジウムのような触媒の存在下でのIVと水素ガスの処理、或いは酢酸やHClのような適切な酸溶媒中でのIVと塩化スズの処理によって還元を果たすことができる。そして、結果のアミンを上述したような標準的なカップリング条件で、Ｚを有するカルボン酸とカップリングすることができる。例えば、CH2Cl2のような適切な溶媒中、トリエチルアミンの存在下、ＺＣＯ2Ｈをビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド(BOP-Cl)と処理後、Ｖを添加して式(Ｉ)(Ｒ6＝-ＮＨＣ(Ｏ)Ｚ)の所望化合物を与える。技術的に公知の標準的な合成方法でAr1とＺをさらに変化させて式(Ｉ)のさらなる化合物を与えることができる。合成例セクションでいくつかの例を示す。
【００６６】
上記方法の変形では、ＺＣＯ2Ｈ及びAr1ＮＨ2の中心アミンエステルとのカップリングの順序を入れ換えることができる。これを下記スキームIIに示す。
スキームII
【化３０】
2005530730.tif 000032
【００６７】
上で示したように、ニトロエステルVI（Ｒ＝メチル又はエチルのような低級アルキル）を上記条件で還元し、結果のアミンVIIを上述したようにカップリングしてアミドエステルVIIIを与える。これを標準的な加水分解条件で加水分解し、生成した酸をAr1ＮＨ2とカップリングしてＩ（Ｒ6＝-ＮＨＣ(Ｏ)Ｚ）を与える。
【００６８】
Ｒ6＝-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲeである式(Ｉ)の化合物は、下記スキームIIIで示すように調製することができる。
スキームIII
【化３１】
2005530730.tif 000033
【００６９】
上で示したように、アセトニトリルのような適切な溶媒中、ほぼ室温から溶媒の還流温度でアミンＶをＲeと水素を有するイソシアネート又はＲeとＲfを有する酸塩化物と反応させて式(Ｉ)（Ｒ6＝-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲe）の尿素を与えることができる。上述したように、Ar1又はＲe又はＲfを技術的に公知の方法でさらに変化させて本発明のさらなる化合物を与えることができる。
Ｒ3が-ＮＨＣ(Ｏ)Ｚ又は-ＮＨ(Ｏ)ＮＨＲeである化合物は、スキームＩ〜IIIで述べたのと類似の方法で調製できるが、III（Ｒ＝Ｈ）又はVI（Ｒ＝低級アルキル）に代えて下記式の異性出発原料Ｘを用いる。
【化３２】
2005530730.tif 000034
【実施例１】
【００７０】
合成例
実施例１：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-6-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-ニコチンアミドの合成
【化３３】
2005530730.tif 000035
【００７１】
中間体7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸の以下の合成手順は、化学文献の手順の変形である(L.K.A. Rahaman及びR.M. Scrowston, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 19, 1984, 385)。
3-ニトロ-2-クロロ安息香酸(25.51g,126.56mmol)を窒素雰囲気下で無水THF(400mL)に溶かした。Ｎ2流下で溶液を-70℃(内部温度)に冷却した。DIBAL-H(260mL,ヘキサン中1.0M)を約1.5時間かけて一滴ずつ添加した(内部温度は-65℃未満に維持した)。反応をゆっくり室温に戻し、12時間撹拌した。反応を-70℃に冷却し、50mLのMeOHを一滴ずつ加えた。反応混合物をH2O/氷浴内に置き、1Mのロッシェル塩溶液をゆっくり添加した。この溶液を１時間室温で撹拌してから、ケイソウ土でろ過した。真空中THFを除去し、残存水溶液をEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして14.4g(61%)の所望の3-ニトロ-2-クロロベンジルアルコールを黄色固体として得た。
【００７２】
ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液(2.0M,116mmol)を窒素雰囲気下で-70℃(内部温度)に冷却した。-65℃に維持しながらDMSO(15mL,211.3mmol)を一滴ずつ添加してから、-70℃で45分間撹拌を続けた。ジクロロメタン(250mL)中の3-ニトロ-2-クロロベンジルアルコール(14.4g,76.6mmol)の溶液を加え、反応を-70℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン(54mL,387mmol)を一滴ずつ添加し、反応を-70℃で２時間、そして室温で12時間撹拌した。500mLの水を加えて反応をクエンチした。水相をジクロロメタンで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして明褐色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,30%ジクロロメタン/ヘキサン→70%ジクロロメタン/ヘキサン)により黄色固体として11.1g(78%)の所望の3-ニトロ-2-クロロベンズアルデヒドを得た。
【００７３】
3-ニトロ-2-クロロベンズアルデヒド(11.1g,59.5mmol)をDMF(100mL)に溶かし、炭酸カリウム(9.1g,66.2mmol)を添加した。緩徐添加でメチルチオグルコエート(5.4mL,60.4mmol)を加えると、わずかな発熱が観察された。反応混合物を12時間室温で撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加えてから氷/水浴上で冷却した。固体をろ過し、ろ液が無色になるまで水で洗浄すると、白色固体として13.3g(94%)の所望の7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが残った。
THF/MeOH(40mL/40mL)中の7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.0g)の懸濁液に8.4mL(2.0当量)の1N NaOHを添加した。反応を室温で２時間撹拌した。真空中溶媒を除去した。残留物をH2O/EtOAcで希釈し、3N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機液をMgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を明黄色固体として得た(928mg,収率98%)。
【００７４】
上記カルボン酸(900mg)のDMF中溶液にEDC(1.2当量)とHOBT(1.2当量)を添加した。10分間撹拌後、N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(1.0当量)を加えた。この懸濁液を室温で48時間撹拌した。真空中DMFを除去し、生成した油をEtOAcに溶かし、水で３回洗浄後、飽和NaHCO3溶液と食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗製黄色固体を得、30%EtOAc/ヘキサン(小量)と摩砕し、ろ過して7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを明黄色固体として得た(1.4g,72%)。
【００７５】
EtOAc(60mL)中の7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド(1.2g)の溶液に600mgの10%Pd/Cを添加した。反応混合物を脱気し、Ｈ2で２回満たした。Ｈ2バルーン下、反応を室温で撹拌した。５時間後、反応をEtOAcで希釈し、ケイソウ土のパッドでろ過し、EtOAcですすいだ。混ぜ合わせた有機液を濃縮して7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを得た(1.1g,93%)。
CH2Cl2(10mL)中の6-クロロ-ニコチン酸(2.3当量)とビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP-Cl)(4.0当量)の懸濁液にトリエチルアミン(4.0当量)を添加した。１時間後、反応溶液はほとんど透明であり、7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド(98mg)を加えた。この黄色反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してN-(2-｛5-tert-ブチル-3-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-メタンスルホニル-アミノ]-2-メトキシ-フェニルカルバモイル｝-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-6-クロロ-ニコチンアミドを白色固体として得た(125mg,78%)。
【００７６】
封管内の上記クロロニコチンアミド中間体(107mg)に4-メトキシベンジルアミン(700μL)を添加した。反応をAr(アルゴン)でパージしてから封管内で100℃に加熱した。それは透明の黄色溶液になった。４時間後、反応を室温に冷まし、EtOAcで希釈し、NH4Cl溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して融点が137-139℃の表題化合物を得た(96mg,96%)。
【００７７】
実施例２：6-アミノ-N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-ニコチンアミドの合成
【化３４】
2005530730.tif 000036
【００７８】
封管内のN-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-6-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-ニコチンアミド(実施例１)(20mg)に90μLのトリフルオロ酢酸を添加した。この透明溶液をArでパージしてから封管内で12時間75℃に加熱した。反応を室温に冷まし、トルエンで希釈して真空中で過剰トリフルオロ酢酸を除去した。結果の所望生成物のトリフルオロ酢酸塩をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3溶液と食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して泡を得、さらにシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(7%-10%MeOH/CH2Cl2)で精製して融点が234-235℃の表題化合物を白色固体として得た(14mg,収率85%)。
【００７９】
実施例３：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-6-シクロプロピルアミノ-ニコチンアミドの合成
【化３５】
2005530730.tif 000037
【００８０】
封管内のN-(2-｛5-tert-ブチル-3-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-メタンスルホニル-アミノ]-2-メトキシ-フェニルカルバモイル｝-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-6-クロロ-ニコチンアミド(実施例１参照)(33mg)に200μLのシクロプロピルアミンを添加した。反応をArでパージし、封管内で12時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈し、NH4Cl溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して残留物を得、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-2%MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物を得た(21mg,71%)、融点＞264℃ dec。
【００８１】
実施例４：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-6-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ニコチンアミドの合成
【化３６】
2005530730.tif 000038
【００８２】
封管内のN-(2-｛5-tert-ブチル-3-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-メタンスルホニル-アミノ]-2-メトキシ-フェニルカルバモイル｝-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-6-クロロ-ニコチンアミド(実施例１参照)(33mg)に(S)-(+)-1-メトキシ-2-プロピルアミン(150μL)を添加した。反応をArでパージしてから封管内で100℃に12時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈し、NH4Cl溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2--2%MeOH/CH2Cl2)で精製し、黄色泡として表題化合物を得た(16mg,53%)。
【００８３】
実施例５：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-6-クロロニコチンアミドの合成
【化３７】
2005530730.tif 000039
【００８４】
酢酸(4mL)中の7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100mg)の混合物に、1.5mLの濃HCl中のSnCl2.2H2O(10当量)の溶液を加えた。反応を室温で12時間撹拌した。過剰な酸の一部を真空中で除去してから反応混合物をフラスコ内(250mL)に注ぎ、０℃の飽和NaHCO3溶液で中和した。固体NaHCO3を添加してpHをpH9にした。結果の水性混合物をEtOAcで希釈し、ケイソウ土のパッドでをろ過してスズ副生物を除去した。パッドをEtOAcで洗い流し、混ぜ合わせたろ液を分液ロート内で分配した。水層をEtOAcで２回抽出した。混ぜ合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望の7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た(100%)。
【００８５】
CH2Cl2(5mL)中の6-クロロニコチン酸(1.5当量)とトリエチルアミン(2.0当量)の溶液に、BopCl(2.0当量)を添加した。15分後、上記反応溶液にCH2Cl2中の7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(87mg)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.0当量)を加えた。反応を室温で12時間撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液と食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗製物質を得、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(20%-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して100mg(68%)の所望の7-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを明黄色固体として得た。
THF/MeOH(3mL/3mL)中の上記メチルエステル(91mg)の溶液に655uL(2.5当量)の1N NaOHを加えた。反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応に水とCH2Cl2を加えた。混合物を1N HCl でpH4に酸性化した。ほとんどの生成物が有機層中に抽出されるまで混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して7-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を明黄色固体として得た(90mg,>100%)。
【００８６】
DMF(1.5mL)中の上記カルボン酸(50mg)の溶液にEDC(1.5当量)とHOBT(1.5当量)を添加した。反応を室温で15分間撹拌してからN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(1.2当量)を加えた。反応を12時間撹拌してから真空中DMFを除去し、残留物をEtOAcに取り、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過、かつ濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(20%-60%EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物を白色固体として得た(36mg,２工程の収率41%)。
【００８７】
実施例６：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-ニコチンアミドの合成
【化３８】
2005530730.tif 000040
【００８８】
7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1g,4.22mmol)をEtOAc(40mL)に懸濁させ、20mLのEtOAc中の10%Pd/C(400mg)の懸濁液を加えた。このフラスコ内に、隔壁を貫いて挿入された針に取り付けてあるＨ2-充填バルーンから水素ガスを導入した。この黒色懸濁液を12時間室温で撹拌した。12時間撹拌後、黒色懸濁液をケイソウ土でろ過し、フィルターケークを数回EtOAcで洗浄した。混ぜ合わせたろ液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を除去して7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た(860mg,100%)。
ニコチン酸(401mg,3.26mmol)を20mLのCH2Cl2に懸濁させ、Et3N(330mg,3.26mmol,245uL)を加えて無色溶液を得た。BopCl(829mg,3.26mmol)を加え、反応を室温で約15分間撹拌してから、2mLのCH2Cl2中の7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(450mg,2.17mmol)の溶液を加えた。この黄色溶液を室温で12時間撹拌した。室温でこの時間後、反応から溶媒を除去し、残留物をEtOAc(100mL)と水(75mL)に分配した。層を分け、有機部分を水(2×75mL)、食塩水(75mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中溶媒を除去して7-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た(460mg,45%)。
【００８９】
上記メチルエステル(460mg,1.47mmol)を15mLのTHFと4mLのH2Oの混合物に懸濁させ、LiOH*H2O(124mg,2.95mmol)を加えた。懸濁液は急速により暗い黄色溶液になり、室温で12時間撹拌した。12時間撹拌後、真空中THFを反応から除去し、水性残留物を水(5mL)で希釈し、1N HClで酸性にした。懸濁液を氷浴内で冷却してからろ過した。フィルターケークを数回冷水で洗浄してから窒素気流下で12時間乾燥させて410mg(93%)の(7-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸)を黄色固体として得た。
上記カルボン酸(100mg,0.335mmol)とN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド(91mg,0.335mmol)を2mLのDMFに溶かし、室温で撹拌した。約10分後、HATU(127mg,0.335mmol)とHOBt(45mg,0.335mmol)を添加後、ジイソプロピルアミン(87mg,0.670mmol,120uL)を加え、溶液を室温で撹拌した。８日間撹拌後、全反応をEtOAc(75mL)と水(50mL)に分配した。層を分け、有機部分を水(2×25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を除去して黄褐色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(EtOAc,シリカゲル)により、無色固体として表題化合物を得た(105mg,57%)。
【００９０】
実施例７：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル]-ニコチンアミドの合成
【化３９】
2005530730.tif 000041
【００９１】
4-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(369mg,1.65mmol)とN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(500mg,1.84mmol)を25mLのDMFに溶かし、室温で撹拌した。約10分後、EDC(317mg,1.65mmol)とHOBt(224mg,1.65mmol)を加え、この褐色溶液を室温で12時間撹拌した。12時間撹拌後、反応をEtOAc(150mL)と水(50mL)に分配した。層を分け、有機部分を水(2×25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中溶媒を除去して褐色固体を得た。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより4-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを淡黄色固体として得た(200mg,25%)。
【００９２】
上記ニトロ化合物(200mg,0.42mmol)を約10mLのEtOAcに懸濁させ、2mLのEtOAc中の10%Pd/C(50mg)を加えた。このフラスコ内に、隔壁を貫いて挿入された針に取り付けてあるＨ2-充填バルーンから水素ガスを導入した。この黒色懸濁液を12時間室温で撹拌した。12時間撹拌後、黒色懸濁液をケイソウ土でろ過し、フィルターケークを数回EtOAcで洗浄した。混ぜ合わせたろ液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を除去して4-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを淡黄色固体として得た(170mg,90%)。
ニコチン酸(14mg,0.11mmol)と上記アミン(50mg,0.11)を2mLのDMFに溶かし、室温で撹拌した。約10分後、EDC(21mg,0.11mmol)とHOBt(15mg,0.11mmol)を添加し、その褐色溶液を室温で撹拌した。2.5日間撹拌後、さらに10mg(0.08mmol)のニコチン酸を加え、室温で撹拌し続けた。さらに36時間撹拌後、反応をEtOAc(100mL)と水(20mL)に分配した。層を分け、有機部分を水(2×20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中溶媒を除去して橙色固体を得た。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりEtOAcで溶出して表題化合物を淡黄色固体として得た(22mg,36%)。
【００９３】
実施例８：7-[4-(ピペラジン-1-スルホニル)-ベンゾイルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの合成
【化４０】
2005530730.tif 000042
【００９４】
7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド(0.100g,0.223mmol)、4-(4-カルボキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.160g,0.432mmol)、HOBT(0.060g,0.444mmol)及びEDC(0.080g,0.417mmol)をDMF(7.0mL)に溶かし、室温でAr雰囲気下42時間撹拌した。水を含む分液ロートに反応混合物を移し、水層をEtOAcで抽出した(3×10mL)。混ぜ合わせた有機抽出液を水、NH4Cl、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒をろ過かつ回転式エバポレーターで蒸発させた。結果の粗生成物をクロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)で精製して所望の4-｛4-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルカルバモイル]-ベンゼンスルホニル｝-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(25.5mg)。
ジオキサン/HCl(1.0mL)中の上記t-ブチルエステル(0.021g,0.027mmol)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。回転式エバポレーターで溶媒を蒸発させ、生じた残留物をEtOAcに溶かし、水を含む分液ロートに移した。次に有機層をNaHCO3(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒をろ過かつ回転式エバポレーターで蒸発させて表題化合物を得た(8.7mg)。
【００９５】
実施例９：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-ニコチンアミドの合成
【化４１】
2005530730.tif 000043
【００９６】
7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルについて実施例１で述べたのと同様の手順で2,6-ジクロロ-3-ニトロ-安息香酸から4-クロロ-7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを調製した。そして、このエステルを実施例１で述べた手順に従って加水分解し、結果の酸をN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドとカップリングして4-クロロ-7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを得た。
上記ニトロ中間体(75mg,0.15mmol)を10mLのHOAcと0.5mLの濃HClに溶かした。これに塩化スズ(II)二水和物(338mg,1.5mmol)を加えた。室温で12時間撹拌後、反応を3M NaOHで約pH6に塩基性化した。反応をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3と共に0.5時間撹拌した。水性物質をEtOAcで抽出して42mg(58%)の所望の4-クロロ-7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを得た。
実施例７の最終工程で述べた手順を用いて上記アミン中間体をニコチン酸とカップリングして15mg(35%)の表題化合物を得た。
【００９７】
実施例10：7-(3-フェニル-ウレイド)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの合成
【化４２】
2005530730.tif 000044
【００９８】
アセトニトリル中の7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド(実施例１参照)(30mg,0.07mmol)の不透明な黄色溶液にフェニルイソシアネート(10μL,0.9mmol)を加えた。封管内で、反応を80℃に12時間加熱してから室温に冷ました。沈殿生成物が直接20mg(50%)の表題化合物を与えた。
【００９９】
実施例11：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-メチルインドール-7-イル]-ニコチンアミドの合成
【化４３】
2005530730.tif 000045
【０１００】
40mLの乾燥DMF中のNaH(鉱油中60%,0.77g,19.2mmol)の懸濁液にエチル7-ニトロインドール-2-カルボキシレート(3.0g,12.8mmol)を加えた。結果の褐色溶液を室温で１時間撹拌した。次に10mLのDMF中のMeI(2.5mL,40mmol)を一滴ずつ添加した。5.5時間後、反応混合物 を氷中に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の除去後、黄色固体(3.1g)を得た。この黄色固体(2.2g)をEtOH(50mL)及び2N NaOH水溶液(50mL)と混合し、混合物を2.5時間加熱還流させてから室温で12時間撹拌した。EtOHの除去後、反応混合物をエーテル(50mL)で抽出した。水層を2N HClで酸性にし、EtOAcで抽出して1-メチル-7-ニトロインドール-2-カルボン酸を得た(1.9g,95%)。
5mLのSO2Cl中の1-メチル-7-ニトロインドール-2-カルボン酸(220mg,1mmol)の懸濁液を３時間加熱還流させて黄色溶液を得た。過剰のSO2Clを蒸留で除去し、結果の黄色固体を5mLの乾燥THFに溶かした。Et3N(0.21mL,1.5mmol)とN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(327mg,1.2mmol)を連続的に添加し、混合物を12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出して410mg(87%)の1-メチル-7-ニトロインドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを得た。
【０１０１】
10mLのEtOAc中の上記ニトロ中間体と10%Pd-C(100mg)の混合物を水素雰囲気内で12時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土の層でろ過し、ろ液を濃縮して7-アミノ-1-メチルインドール-2-カルボン酸 (5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを得た(340mg,91%)。
上記アミン中間体(217.5mg,0.49mmol)、ニコチン酸(74mg,0.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT,81mg,0.6mmol)及び1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,115mg,0.6mmol)の混合物を12時間撹拌した。反応が完了しなかったので、さらにニコチン酸(37mg,0.3mmol)、HOBT(41mg,0.3mmol)及びEDC(58mg,0.3mmol)を添加し、さらに５時間後に反応が完了した。反応混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮し、生成物をアセトニトリル-水勾配で溶出するC18カラム上逆相HPLCで精製して表題化合物を得た(160mg,59%)。
【０１０２】
実施例12：1-メチル-7-モルフォリンカルボキサミドインドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの合成
【化４４】
2005530730.tif 000046
【０１０３】
7-アミノ-1-メチルインドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド(64mg,0.14mmol)、モルフォリンカルボニルクロライド(0.13mL,1.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)及びEt3N(0.5mL)の混合物を４日間撹拌した。反応混合物を抽出し、アセトニトリル-水勾配で溶出するC18カラム上逆相HPLCで精製して15mg(19%)の表題化合物を得た。
【０１０４】
実施例13：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-5-(N,N-ジメチルカルバモイル)-ニコチンアミドの合成
【化４５】
2005530730.tif 000047
【０１０５】
2.5mLのSOCl2中のピリジン-3,5-ジカルボン酸(43.5mg,0.26mmol)の懸濁液を2.5時間還流させて明黄色溶液を得た。過剰のSOCl2を蒸留で除去し、結果の固体を2mLの乾燥THFに溶かした。トリエチルアミン(0.12mL,0.86mmol)及び2mLのTHF中の7-アミノベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド(39mg,0.087mmol)の溶液を加え、反応混合物を12時間撹拌した。ジメチルアミンの溶液(THF中2.0M,1mL,2mmol)を添加し、反応混合物をさらに５時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAcで抽出し、アセトニトリル-水勾配で溶出するC18カラム上逆相HPLCで精製して12mg(24%)の表題化合物を得た。
【０１０６】
実施例14：7-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 (5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル-アミドの合成
【化４６】
2005530730.tif 000048
【０１０７】
7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル-アミド(25mg,0.055mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)中に入れた。N,N-ジメチルアミノピリジン(6.65mg,0.055mmol)とo-アニソールクロライド(9.35mg,0.055mmol)を室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌してから、溶出液として1mLの1,2-ジクロロエタンを用いて100mgのSCX(Varian)カートリッジを通過させた。ろ液を真空中濃縮して17.2mgの粗生成物を得た。分取逆相HPLC(90:10→5:95 水/AcCN)で精製して7.9mgの表題化合物を白色固体として得た。
【０１０８】
実施例15：4-メチル[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-アミドの合成
【化４７】
2005530730.tif 000049
【０１０９】
5-メトキシ-ニコチン酸で出発するN-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-ニコチンアミドについて述べたように20mg(50%)の表題化合物4-メチル[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボニルクロライドを得た。
【０１１０】
実施例16：2-アミノ-4-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-アミドの合成
【化４８】
2005530730.tif 000050
【０１１１】
7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル-アミド(25mg,0.055mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)中に入れた。N,N-ジメチルアミノピリジン(6.65mg,0.055mmol)と5-(クロロカルボニル-4-メチル-ピリミジニル-2-イル)カルバミン酸ベンジルエステル(16.0mg,0.055mmol)を室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌してから溶出液として1mLの1,2-ジクロロエタンを用いて100mgのSCX(Varian)カートリッジを通過させた。ろ液を真空中濃縮して16.4mgの粗生成物を得た。大気圧の水素下で４時間、5mLのEtOH中の10%Pd/C(25mg)を用いて粗生成物を水素化した。反応混合物をケイソウ土でろ過し、次に真空中で濃縮して淡黄色固体を得た。分取逆相HPLC(90:10→5:95 水/AcCN)による精製で白色固体として2.9mgの表題化合物を得た。
【０１１２】
実施例17：7-(2-クロロ-3-ピリジル-カルボキシアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル-アミドの合成
【化４９】
2005530730.tif 000051
【０１１３】
7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル-アミド(25mg,0.055mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)中に入れた。N,N-ジメチルアミノピリジン(6.65mg,0.055mmol)と2-クロロ-3-ニコチノイルクロライド(9.62mg,0.055mmol)を室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌してから溶出液として1mLの1,2-ジクロロエタンを用いて100mgのSCX(Varian)カートリッジを通過させた。ろ液を真空中濃縮した。分取逆相HPLC(90:10→5:95 水/AcCN)による精製で白色固体として6.7mgの表題化合物を得た。
【０１１４】
実施例18：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-6-クロロニコチンアミドの合成
【化５０】
2005530730.tif 000052
【０１１５】
酢酸(4mL)中の7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100mg)の混合物に、1.5mLの濃HCl中のSnCl2.2H2O(10当量)の溶液を加えた。反応を室温で12時間撹拌した。真空中過剰の酸を一部除去してから反応混合物をフラスコ(250mL)内に注ぎ、０℃の飽和NaHCO3溶液で中和した。固体NaHCO3を添加してpHをpH9まで導いた。結果の水性混合物をEtOAcで希釈し、ケイソウ土のパッドでろ過してスズ副生物を除去した。パッドをEtOAcですすぎ、混ぜ合わせたろ液を分液ロート内に分配した。水層をEtOAcで２回抽出した。混ぜ合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望の7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た(100%)。
【０１１６】
CH2Cl2(5mL)中の6-クロロニコチン酸(1.5当量)とトリエチルアミン(2.0当量)の溶液にBopCl(2.0当量)を添加した。15分後、CH2Cl2中の7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステ(87mg)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.0当量)を上記反応溶液に加えた。反応を室温で12時間撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液と食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗製物質を得、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(20%-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して100mg(68%)の所望の7-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを明黄色固体として得た。
THF/MeOH(3mL/3mL)中の上記メチルエステル(91mg)の溶液に655uL(2.5当量)の1N NaOHを加えた。反応溶液を室温で12時間撹拌した。水とCH2Cl2を反応に加えた。混合物を1N HClでpH4に酸性化した。ほとんどの生成物が有機層中に抽出されるまで混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して7-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を明黄色固体として得た(90mg,>100%)。
【０１１７】
DMF(1.5mL)中の上記カルボン酸(50mg)の溶液にEDC(1.5当量)とHOBT(1.5当量)を添加した。反応を室温で15分間撹拌してからN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(1.2当量)を加えた。反応を12時間撹拌してから真空中DMFを除去し、残留物をEtOAcに取り、水、次いで食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(20%-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物を白色固体として得た(36mg,２工程の収率41%)。
【０１１８】
実施例19：N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-6-(モルフォリン-4-イルアミノ)-ニコチンアミドの合成
【化５１】
2005530730.tif 000053
【０１１９】
15mLの圧力管内で約6mLのCH3CNにCl-ピリジン(1当量)を懸濁させた。約1mLのCH3CNと共にDBU(1当量)とN-アミノモルフォリン(1当量)を一緒に添加した。単一部分内に溶液混合物を加え、さらに少しのCH3CNで洗浄した。封管し、約120℃に加熱(油浴温度)して12時間維持した(アミン溶液を添加するとすべての固体が溶解する)。
溶液の色がさらに橙-赤色になった。冷却かつ開封し、LC-MSを行った(\34aliq1)。所望物質のイオン：Cl-ピリミジンは無くなり；他の未確認ピークが見える。CH3CNを放散させ、残存濃厚ゴムをEtOAcと水に分配した。水層をさらにEtOAcで抽出し、混合EtOAcを水で２回、次いで食塩水で洗浄してからMgSO4上で乾燥させた。
【０１２０】
生物学的性質の評価
（THP細胞内でのTNF生産の阻害）
サイトカイン生産の阻害は、リポ多糖類刺激THF細胞内におけるTNFαの阻害を測定することで観察することができる(例えば、W. Prichettら, 1995, J. Inflammation, 45, 97参照)。すべての細胞と試薬を、フェノールレッドとL-グルタミンを有し、さらにL-グルタミン（トータル：4mM)、ペニシリンとストレプトマイシン(それぞれ50単位/ml)、及びウシ胎児血清(FBS,3％)(GIBCO,全濃度は最終)で補充したRPMI 1640中で希釈した。分析は無菌条件下で行い；試験化合物製剤だけが非無菌だった。初期原料溶液はDMSO内で作り、次いで所望の最終分析濃度より２倍高濃度のRPMI 1640中で希釈した。融合性のTHP.1細胞(2×106細胞/ml,最終濃度;American Type Culture Company, Rockville, MD)を、125μLの試験化合物（2倍濃縮）又はDMSO媒体（対照、ブランク）を含有する96ウェルポリプロピレン丸底培養プレート(Costar 3790;無菌)に添加した。DMSO濃度は、最終0.2％を超えなかった。細胞混合物を30分間37℃、5％CO2でプレインキュベート後、リポ多糖類で刺激した(LPS;1μg/ml 最終;Siga L-2630,E.coli血清型0111.B4由来；-80℃で内毒素遮蔽蒸留H2O内に1mg/ml原料として保存)。ブランク(非刺激)はH2O媒体を受け；最終インキュベーション容量は250μlだった。上述したように、一晩中(18〜24時間)インキュベーションを続けた。分析は、室温で5分間1600rpm(400xg)で遠心分離処理によって終わらせ；上清をきれいな96ウェルプレートに移し、商業的に入手可能なELISAキット(Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)でヒトTNFαについて解析するまで-80℃で保存した。データは、非線形回帰(Hill方程式)によって解析し、SAS Software System(SAS institute, Inc., Cary, NC)を用いて用量反応曲線を生成した。IC50計算値は、最大TNFα生産を50％減少させる試験化合物の濃度である。
好ましい化合物は、この分析でIC50＜10uMを有するだろう。
【０１２１】
（他のサイトカインの阻害）
末梢血単芽球細胞、適切な刺激、及び商業的に入手可能なELISAキット（又はラジオイムノアッセイのような他の検出方法）を用いる同様の方法によって、特定のサイトカインについて、好ましい化合物のIL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を実証できる(例えば、J.C. Leeら, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照)。
【国際調査報告】
2005530730.tif 000083
2005530730.tif 000084
2005530730.tif 000085