(57)【要約】本発明は、式(I)のグリシンアミド誘導体、raf-キナーゼの阻害剤として式(I)の化合物の使用、医薬組成物の製造に関する式(I)の化合物の使用および前記医薬組成物を患者に投与することを含む治療法に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
Ａ-Ｄ-Ｂ  (I)
(式中、
Ｄは、二価グリシンアミド部分、またはその誘導体であり、
Ａは、式:-Ｌ-(Ｍ-Ｌ’)αの40個までの炭素原子を有する非置換または置換部分であり、式中、Ｌは、Ｄに直接結合しているアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から好ましくは選択される５員、６員または７員環式構造であり、Ｌ’は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択される少なくとも５員を有する、場合によっては置換された環式部分を含み、Ｍは、結合または少なくとも１個の原子を有する架橋基であり、αは、１〜４の整数であり；ＬおよびＬ’の各環式構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４員を含有し、Ｌ’は、-ＳＯβＲx、-Ｃ(Ｏ)Ｒxおよび-Ｃ(ＮＲy)Ｒzからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により好ましくは置換され、
Ｂは、置換または非置換の、30個までの炭素原子、好ましくは20個までの炭素原子を含む三環までの環式アリールまたはヘテロアリール部分であり、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４員を含有しているＤに直接結合している、少なくとも１つの５員、６員または７員環式構造、好ましくは１つの５員または６員環式構造を含み、Ｄに直接結合している前記環式構造は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、
Ｒyは、水素、または24個までの炭素原子を有する炭素系部分であって、該炭素系部分は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりペルハロまでハロ置換されており、
Ｒzは、水素、または30個までの炭素原子を有する炭素系部分であって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲン、ヒドロキシならびに24個までの炭素原子を有する炭素系置換基により置換され、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されており；
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbであり、ＲaおよびＲbは、
a)独立して、水素、
30個までの炭素原子を有する炭素系部分であって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有し、また、場合によりハロゲン、ヒドロキシならびに24個までの炭素原子を有する炭素系置換基により置換され、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されている、炭素系部分、または、
-ＯＳi(Ｒf)3であって、ここでＲfが、水素、または24個までの炭素原子を有する炭素系部分であって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有し、また、場合によりハロゲン、ヒドロキシならびに24個までの炭素原子を有する炭素系置換基により置換され、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されている、炭素系部分、のいずれかであり；あるいは
b)ＲaとＲbが一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環式構造、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換５〜７員複素環式構造であってハロゲン、ヒドロキシもしくは24個までの炭素原子を有する炭素系置換基により置換されており、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されている、置換５〜７員複素環式構造を形成し；あるいは
c)ＲaまたはＲbの１つは、-Ｃ(Ｏ)-基、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または少なくとも５員の環式構造を形成するためにＬ部分に結合している置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であり、置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシならびに24個までの炭素原子の炭素系置換基からなる群から選択され、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されており；
Ｂが置換されており、Ｌが置換されており、またはＬ’がさらに置換されている場合、置換基は、ペルハロまでのハロゲンおよびγが０〜３であるＷγからなる群から選択され；
各Ｗは、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5、-Ｑ-Ａr、ならびに24個までの炭素原子を有する炭素系部分からなる群から独立して選択され、該炭素系部分は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合により、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5およびペルハロまでのハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；各Ｒ5は、Ｈ、または24個までの炭素原子を有する炭素系部分から独立して選択され、該炭素系部分は、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されており；Ｑは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ5)-、-(ＣＨ2)β、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-(ＣＨ2)β-Ｏ-、-(ＣＨ2)β-Ｓ-、-(ＣＨ2)βＮ(Ｒ5)-、-Ｏ(ＣＨ2)β-ＣＨＨal-、-ＣＨal2-、-Ｓ-(ＣＨ2)-および-Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2)β-であり、式中、β＝１〜３であり、Ｈalはハロゲンであり；Ａrは、窒素、酸素、硫黄からなる群から選択される０〜２員を含有する５員または６員芳香族構造であり、場合によりペルハロまでのハロゲンにより置換され、また場合によりＺδ1により置換されており、δ１は、０から３であり、各Ｚは、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5ならびに24個までの炭素原子を有する炭素系部分からなる群から独立して選択され、該炭素系部分は、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合により-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されている)のグリシンアミド誘導体および生理的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
各Ｍは互いに独立して、結合を表すか、または(ＣＲ5Ｒ5)hまたは(ＣＨＲ5)h-Ｑ-(ＣＨＲ5)iからなる群から選択される架橋基であり、式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ-Ｒ5、(ＣＨal2)j、(Ｏ-ＣＨＲ5)j、(ＣＨＲ5-Ｏ)j、Ｒ5Ｃ＝ＣＲ5、(Ｏ-ＣＨＲ5ＣＨＲ5)j、(ＣＨＲ5ＣＨＲ5-Ｏ)j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ(ＯＲ5)、Ｃ(ＯＲ5)(ＯＲ5)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ5)、Ｎ(Ｒ5)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-ＮＲ5、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2からなる群から選択され、式中、
Ｒ5は各々の場合に、上記の意味、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選択され、
h、iは互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２、または３であり、および
jは、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２、または３である、ことを特徴とする請求項１に記載のグリシンアミド誘導体。
【請求項３】
式II
【化１】
2005539041.tif 000108
(式中
Ａr1、Ａr2は互いに独立して、６個から14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素ならびに３個から10個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するエチレン系不飽和残基または芳香族複素環式残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、Ｃ(Ｈal)3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯＲ11、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＳＯ2Ａ、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ-ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ-ＯＡ、(ＣＨ2)nＮＨＯＡ、(ＣＨ2)nＣＨ＝Ｎ-Ｒ11、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＯＲ12、Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｒ12)ＣＨ2ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＯＲ11)ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＯＲ11)ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、(ＣＨ2)nＯＣＮおよび(ＣＨ2)nＮＣＯ、からなる群から独立して選択され、式中
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡr3および(ＣＨ2)mＨetからなる群から独立して選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11とＲ12は、それらが結合しているＮ-原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子をさらに場合によっては含有する５員、６員または７員複素環を形成し、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈal、Ａ、(ＣＨ2)mＡr4および(ＣＨ2)mＨetからなる群から独立して選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａr3、Ａr4は互いに独立して、Ａ、Ｈal、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によっては置換されている５個から12個、好ましくは５個から10個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素残基であり、
Ｈetは、Ａ、Ｈal、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環式残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａおよび(ＣＨ2)mＡr5からなる群から独立して選択され、
Ａr6は、メチル、エチル、プロピル、２-プロピル、t-ブチル、Ｈal、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によっては置換されている５員または６員芳香族炭化水素であり、
nおよびｍは互いに独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、結合を表すか、または(ＣＲ11Ｒ12)hまたは(ＣＨＲ11)h-Ｑ-(ＣＨＲ12)iであり、式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ-Ｒ15、(ＣＨal2)j、(Ｏ-ＣＨＲ18)j、(ＣＨＲ18-Ｏ)j、ＣＲ18＝ＣＲ19、(Ｏ-ＣＨＲ18ＣＨＲ19)j、ＣＨＲ18ＣＨＲ19-Ｏ)j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ(ＯＲ15)、Ｃ(ＯＲ17)(ＯＲ20)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝)Ｎ(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-ＮＲ15、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2、からなる群から選択され、式中
h、iは互いに独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、および
jは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ(Ｒ22)-ＮＯ2、Ｃ(Ｒ22)-ＣＮおよびＣ(ＣＮ)2から選択され、式中、
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14に対して与えられた意味から独立して選択され、および
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12に対して与えられた意味から独立して選択され、
p、rは互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、
qは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
uは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈalは、Ｆ、Ｃl、ＢrおよびIからなる群から独立して選択される)の化合物およびその塩およびその溶媒和物から選択される請求項１または２に記載のグリシンアミド誘導体。
【請求項４】
式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIgおよびIIh
【化２】
2005539041.tif 000109
【化３】
2005539041.tif 000110
【化４】
2005539041.tif 000111
【化５】
2005539041.tif 000112
【化６】
2005539041.tif 000113
【化７】
2005539041.tif 000114
【化８】
2005539041.tif 000115
【化９】
2005539041.tif 000116
(式中、Ｒ8、p、Ｙ、Ｒ9およびqは、請求項３に定義されているとおりであり、Ｒ10は、Ｈまたは請求項３に定義されているとおりである)の化合物、その塩および溶媒和物から選択される請求項１から３の一項に記載のグリシンアミド誘導体。
【請求項５】
【化１０】
2005539041.tif 000117
【化１１】
2005539041.tif 000118
【化１２】
2005539041.tif 000119
【化１３】
2005539041.tif 000120
【化１４】
2005539041.tif 000121
【化１５】
2005539041.tif 000122
【化１６】
2005539041.tif 000123
【化１７】
2005539041.tif 000124
から選択される請求項１または２に記載のグリシンアミド誘導体。
【請求項６】
薬剤としての請求項１から５の一項に記載のグリシンアミド誘導体。
【請求項７】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から５の一項に記載のグリシンアミド誘導体。
【請求項８】
前記キナーゼがraf-キナーゼから選択されることを特徴とする請求項７に記載のグリシンアミド誘導体。
【請求項９】
請求項１から５の一項に記載の１つまたは複数の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
生理的に許容される賦形剤、助剤、補助剤、担体および請求項１から５の一項に記載の化合物以外の医薬活性成分から選択される１つまたは複数の追加の化合物を含有することを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から５の一項に記載の化合物および担体、賦形剤、助剤および請求項１から５の一項に記載の化合物以外の医薬活性成分から選択される１つまたは複数の化合物を、患者への適用および/または投与のための剤形として好適である医薬組成物に機械的手段により加工することを特徴とする医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１から５の一項に記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項１３】
疾患の治療および/または予防における請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患の治療および/または予防を目的とする医薬組成物を製造するための請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患が、raf-キナーゼに引き起こされる、媒介されるかつ/または伝播されることを特徴とする請求項13または14に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項13、14または15に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が、癌であることを特徴とする請求項13、14、15または16に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、非癌性であることを特徴とする請求項13、14、15または16に記載の使用。
【請求項１９】
前記非癌性疾患が、感染症、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫学的疾患、自己免疫疾患および免疫不全症であることを特徴とする請求項13、14、15、16または18に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項13から17の一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、関節炎、再狭窄；線維性疾患；メサンギウム細胞増殖性疾患、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、臓器移植拒絶反応、糸球体症、代謝障害、感染疾患および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項13から16の一項に記載の使用。
【請求項２２】
raf-キナーゼ阻害剤としての請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
raf-キナーゼが、Ａ-Ｒaf、Ｂ-ＲafおよびＣ-Ｒaf-１からなる群から選択されることを特徴とする請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１から５の一項に記載の１つまたは複数の化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、疾患の治療および/または予防のための方法。
【請求項２５】
請求項１から５の一項に記載の１つまたは複数の化合物を、請求項９または10に記載の医薬組成物として投与することを特徴とする請求項24に記載される方法。
【請求項２６】
前記疾患が、請求項15から21の一項に定義されるとおりであることを特徴とする請求項25に記載の疾患の治療および/または予防のための方法。
【請求項２７】
前記疾患が、raf-キナーゼにより媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする請求項26に記載される治療方法。
【請求項２８】
a)式III
【化１８】
2005539041.tif 000125
(式中、
Ｌ1は、Ｃl、Ｂr、I、ＯＨ、反応性エステル化ＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ8、p、Ａr1、Ｙは、請求項３に定義されたとおりである)の化合物を、
b)式IV
【化１９】
2005539041.tif 000126
(式中、
Ｌ2、Ｌ3は互いに独立して、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ9、q、Ａr2、Ｒ10およびrは、請求項３に定義されたとおりである)の化合物と反応させ、
場合によっては、
前記反応により得られる式IIの化合物を単離するかつ/または酸で処理することによってその塩を得ることを特徴とする式IIの化合物を製造する方法。
【請求項２９】
式III
【化２０】
2005539041.tif 000127
(式中、
Ｌ1は、Ｃl、Ｂr、I、ＯＨ、反応性エステル化ＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ8、p、Ａr1、Ｙは、請求項３に定義されたとおりである)の化合物。
【請求項３０】
式IV
【化２１】
2005539041.tif 000128
(式中、
Ｌ2、Ｌ3は互いに独立して、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ9、q、Ａr2、Ｒ10およびrは、請求項３に定義されたとおりである)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシンアミド誘導体、薬剤としてのグリシンアミド誘導体、rafキナーゼの阻害剤としてのグリシンアミド誘導体、医薬品製造のためのグリシンアミド誘導体の使用、前記グリシンアミド誘導体を含有する医薬組成物を製造する方法、前記方法により得ることができる医薬組成物、前記医薬組成物を投与することを含む治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質リン酸化は、細胞機能調節のための基本的過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ双方の協調作用は、リン酸化レベルを制御し、それ故、特定の標的タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化の主たる役割の１つは、細胞外シグナルが増幅され、例えば、p21ras/raf経路におけるタンパク質リン酸化および脱リン酸化事象のカスケードにより伝播されるシグナル伝達にある。
【０００３】
p21ras遺伝子は、ハーベー(rasＨ)およびキルステン(rasＫ)ラット肉腫ウィルスの癌遺伝子として発見された。ヒトにおいては、細胞ラス遺伝子(c-ras)における特徴的変異が、多種のタイプの癌と関連付けられている。Ｒasを構成的に活性にするこれらの変異誘発対立遺伝子は、培養におけるマウス細胞系ＮIＨ  ３Ｔ３などの細胞を形質転換させるために示されている。
【０００４】
p21ras癌遺伝子は、ヒト固形癌の発生および進行に対する主要な寄与物質であり、全てのヒトの癌のうち30％で変異を受けている(Ｂoltonら、(1994)Ａnn.Ｒep.Ｍed.Ｃheｍ.、29、165〜74頁；Ｂos.(1989)Ｃancer Ｒes.、49、4682〜９頁)。その正常な非変異形態において、rasタンパク質は、殆ど全ての組織において成長因子受容体により指示されるシグナル伝達カスケードの主要要素である(Ａvruchら、(1994)Ｔrends Ｂiocheｍ.Ｓci.、19、279〜83頁)。
【０００５】
生化学的に、rasは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合型の活性化形とＧＤＰ結合型の休止形との間のサイクリングは、内因性ＧＴＰアーゼ活性および他の調節タンパク質により厳密に制御されている。ras遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。これは、活性なＲasである、ＧＴＰ結合状態である。癌細胞におけるras変異体においては、内因性ＧＴＰアーゼ活性が低下し、したがって、前記タンパク質は、構成的増殖シグナルを、酵素rafキナーゼなどの下流のエフェクターに送る。これにより、これらの変異体を有する細胞の癌増殖に導かれる(Ｍagnusonら、(1994)Ｓeｍin.Ｃancer  Ｂiol.、５、247〜53頁)。ras癌原遺伝子は、高等の真核生物においては受容体および非受容体チロシンキナーゼにより開始される増殖および分化シグナルを変換するために、機能的に完全なc-raf１癌原遺伝子を必要とする。
【０００６】
活性化Ｒasは、c-raf１癌原遺伝子の活性化に必要であるが、ＲasがＲaf-１タンパク質(Ｓer/Ｔhr)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在十分に特性化されている。rafキナーゼへの不活化抗体投与によって、または優性阻害型rafキナーゼまたは優性阻害型ＭＥＫ(ＭＡＰＫＫ)の共発現によってrafキナーゼシグナル化経路を阻害することにより活性rasの作用を阻害して、rafキナーゼの基質は、形質転換細胞の正常増殖表現型への復帰変異を導くことが示されている。Ｄauｍら(1994)Ｔrends  Ｂiocheｍ.Ｓci.、19、474〜80頁；Ｆridｍanら(1994)Ｊ  Ｂiol.Ｃheｍ.、269、30105〜８頁、Ｋolchら(1991)Ｎature、349、426〜28頁)およびレビューに関してＷeinstein-ＯppenheiｍerらＰharｍ  ＆  Ｔherap.(2000)、88、229〜279頁を参照されたい。
【０００７】
同様に、rafキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、in  vitroおよびin  vivoで種々のヒト腫瘍タイプの増殖阻害と相互に関連付けられている。(Ｍoniaら、Ｎat.Ｍed。1996年、２、668〜75頁)。
【０００８】
Ｒafセリンおよびトレオニン特異的タンパク質キナーゼは、種々の細胞系において細胞増殖を刺激する細胞質酵素である(Ｔhe  Ｏncogene  ＨandbookにおけるＲapp,Ｕ.Ｒ.ら(1988)；Ｔ.Ｃurran、Ｅ.Ｐ.Ｒeddy、およびＡ.Ｓkalka(編集)Ｅlsevier  Ｓcience  Ｐublishers；Ｔhe  Ｎetherlands、213〜253頁；Ｒapp,Ｕ.Ｒ.ら(1988)Ｃold  Ｓpring  Ｈarbor  Ｓyｍ.Ｑuant.Ｂiol.53:173〜184頁；Ｒapp,Ｕ.Ｒ.ら(1990)Inv  Ｃurr.Ｔop.Ｍicrobiol.Ａｍunol.Ｐotter  and  Ｍelchers(編集)、ベルリン、Ｓpringer-Ｖerlag  166:129〜139頁)。
【０００９】
以下の３種のアイソザイムが特性化されている:
c-Ｒaf(Ｒaf-１)(Ｂonne,Ｔ.I.ら(1986)Ｎucleic  Ａcids  Ｒes.14:1009〜1015頁)。Ａ-Ｒaf(Ｂeck,Ｔ.Ｗ.ら(1987)Ｎucleic  Ａcids  Ｒes.15:595〜609頁)、およびＢ-Ｒaf(Ｑkaｗa,Ｓ.ら(1998)Ｍol.Ｃell.Ｂiol.8:2651〜2654頁；Ｓithanandaｍ,Ｇ.ら(1990)Ｏncogene:1775頁)。これらの酵素は、種々の組織においてそれらの発現が異なる。Ｒaf-１は、調べられたすべての器官および全ての細胞系において発現され、Ａ-およびＢ-Ｒafは、それぞれ泌尿生殖組織および脳組織に発現される(Ｓtorｍ,Ｓ.Ｍ.(1990)Ｏncogene  ５:345〜351頁)。
【００１０】
Ｒaf遺伝子は、癌原遺伝子である。これらは、特異的に変化した形態で発現される場合、細胞の悪性変換を開始できる。癌遺伝子活性化を導く遺伝子変化は、タンパク質のＮ-末端の負の調節ドメインを除去またはそれを干渉することにより構成的に活性なタンパク質キナーゼを発生させる(Ｈeidecker,Ｇ.ら(1990)Ｍol.Ｃell.Ｂiol.10:2503〜2512頁；Ｏncogenes  and  cancerにおけるＲapp,Ｕ.Ｒ.ら(1987)Ｓ.Ａ.Ａaronson、Ｊ.Ｂishop、Ｔ.Ｓugiｍura、Ｍ.Ｔerada,Ｋ.Ｔoyoshiｍa、およびＰ.Ｋ.Ｖogt(編集)、Ｊapan  Ｓcientific  Ｐress、東京)。大腸菌発現ベクターにより調製されたＲaf-タンパク質の野生型ではなくて癌遺伝子的に活性化されたＮIＨ  ３Ｔ３細胞中への微量注入は、形態学的変換を生じ、ＤＮＡ合成を刺激する(Ｏncogenes  and  cancerにおけるＲapp,Ｕ.Ｒ.ら(1987)；Ｓ.Ａ.Ａaronson、Ｊ.Ｂishop、Ｔ.Ｓugiｍura、Ｍ.Ｔerada、Ｋ.Ｔoyoshiｍa、およびＰ.Ｋ.Ｖogt(編集)、Ｊapan  Ｓcientific  Ｐress、東京；Ｓｍith,Ｍ.Ｒ.ら(1990)Ｍol.Ｃell.Ｂiol.10:3828〜3833頁)。Ｂ-Ｒafの変異体の活性化は、広範囲なヒトの癌、例えば、大腸、卵巣、黒色腫および肉腫で確認されている(Ｄavies,Ｈら(2002)、Ｎature  417  949〜945頁。2002年６月９日にオンライン公表された10.1038/nature00766)。優勢な変異は、キナーゼ化活性ドメイン(Ｖ599Ｅ)における単一のホスホミメティック置換であり、構成的キナーゼ活性およびＮIＨ  ３Ｔ３細胞の形質転換を導く。
【００１１】
したがって、活性化Ｒaf-１は、細胞増殖の細胞内活性化物質である。Ｒaf癌遺伝子は、細胞変異(ras復帰変異体細胞)または抗ras抗体の微量注入のいずれかによる細胞ras活性の阻害から生じる増殖停止を克服することから(Ｔhe  Ｏncogene  ＨandbookにおけるＲapp,Ｕ.Ｒ.ら(1988)；Ｔ.Ｃurran、Ｅ.Ｐ.Ｒeddy、およびＡ.Ｓkalka(編集)Ｅlsevier  Ｓcience  Ｐublishers；Ｔhe  Ｎetherlands、213〜253頁；Ｓｍith,Ｍ.Ｒ.ら、(1986)Ｎature(ロンドン)320:540〜543頁)、Ｒaf-１タンパク質セリンキナーゼは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクター候補である。
【００１２】
c-Ｒaf機能は、種々の膜結合型癌遺伝子による形質転換および血清に含まれるマイトジェンによる増殖刺激に必要とされる(Ｓｍith,Ｍ.Ｒ.ら、(1986)Ｎature(ロンドン)320:540〜543頁)。Ｒaf-１タンパク質セリンキナーゼ活性は、リン酸化を経てマイトジェンにより調節され(Ｍorrison,Ｄ.Ｋ.ら(1989)Ｃell  58:648〜657頁)、これはまた、内胞下分布をもたらす(Ｏlah,Ｚ.ら(1991)Ｅxp.Ｂrain  Ｒes.84:403頁；Ｒapp,Ｕ.Ｒ.ら(1988)Ｃold  Ｓpring  Ｈarbor  Ｓyｍ.Ｑuant.Ｂiol.53:173〜184頁)。Ｒaf-１活性化増殖因子としては、血小板誘導増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍorrison,Ｄ.Ｋ.ら(1988)Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ  85:8855〜8859頁)、コロニー刺激因子(Ｂaccarini,Ｍ.ら(1990)ＥＭＢＯ  Ｊ.9:3649〜3657頁)、インスリン(Ｂlackshear,Ｐ.Ｊ.ら(1990)Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ.265:12115〜12118頁)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍorrison,Ｒ.Ｋ.ら(1988)Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ  85:8855〜8859頁)、インターロイキン２(Ｔurner,Ｂ.Ｃ.ら(1991)Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ  88:1227頁)、ならびにインターロイキン３および顆粒球マクロファージのコロニー刺激因子(Ｃarroll,Ｍ.Ｐ.ら(1990)Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ.265:19812〜19817頁)が挙げられる。
【００１３】
細胞のマイトジェン処理の際に、一時的に活性化されたＲaf-１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転座する(Ｏlah,Ｚ.ら(1991)Ｅxp.Ｂrain  Ｒes.84:403頁；Ｒapp,Ｕ.Ｒ.ら(1988)Ｃold  Ｓpring  Ｈarbor  Ｓyｍ.Ｑuant.Ｂiol.53:173〜184頁)。活性化Ｒafを含有する細胞は、遺伝子発現パターンが変化し(Ｇenes  and  signal  transduction  in  ｍultistage  carcinogenesisにおけるＨeidecker,Ｇ.ら(1989)、Ｎ.Ｃolburn(編集)、Ｍarcel  Ｄekker社、ニューヨーク、339〜374頁)、またＲaf癌遺伝子は、一過性のトランスフェクションアッセイにおけるＡp-I/ＰＥＡ３依存プロモーターからの転写を活性化する(Ｊaｍal,Ｓ.ら(1990)Ｓcience  344:463〜466頁；Ｋaibuchi,Ｋ.ら(1989)Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ.264:20855〜20858頁；Ｗasylyk,Ｃ.ら(1989)Ｍol.Ｃell.Ｂiol.9:2247〜2250頁)。
【００１４】
細胞外マイトジェンによるＲaf-１活性化には２つの独立した経路がある。１つはタンパク質キナーゼＣ(ＫＣ)に関係し、第２はタンパク質チロシンキナーゼにより開始される(Ｂlackshear,Ｐ.Ｊ.ら(1990)Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ.265:12131〜12134頁；Ｋovacina,Ｋ.Ｓ.ら(1990)Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ.265:12115〜12118頁；Ｍorrison,Ｄ.Ｋ.ら(1988)Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ  85:8855〜8859頁；Ｓiegel,Ｊ.Ｎ.ら(1990)Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ.265:18472〜18480頁；Ｔurner,Ｂ.Ｃ.ら(1991)Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ  88:1227頁)。いずれの場合においても、活性化は、Ｒaf-１タンパク質リン酸化に関係する。Ｒaf-１リン酸化は、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であり得るか、またはジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した、Ｒaf-１調節ドメインに対する推定上の活性化リガンドの結合により開始される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎishizuka,Ｙ.(1986)Ｓcience  233:305〜312頁)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
血管新生の過程は、新血管、一般には予め存在する血管系からの毛細血管の発生である。血管新生は、(i)内皮細胞の活性化；(ii)血管透過性の増加；(iii)引き続く基底膜の解体および暫定的フィブリンゲル細胞外マトリックス形成を導く血漿成分の浸出；(iv)内皮細胞の増殖および可動化；(v)可動化内皮細胞を再組織化して機能性毛細血管の形成；(vi)毛細血管のループ形成；および(vii)基底膜の堆積および新たに形成された血管に対する血管周囲細胞の漸増に関係するものとして定義される。
【００１６】
正常な血管新生は、胚発生から成熟に至る組織成長中に活性化され、次いで成人期には相対的静止期に入る。
【００１７】
正常な血管新生は、創傷治癒時および女性の生殖サイクルのある一定の段階でも活性化される。不適切なまたは病的な血管新生は、種々の網膜症；虚血性疾患；アテローム硬化症；慢性炎症性疾患；リウマチ様関節炎、および癌を含む幾つかの疾患状態と関連付けられている。疾患状態における血管新生の役割は、例えば、Ｆanら、Ｔrends  in  Ｐharｍacol  Ｓci.16:54  66；Ｓhaｗverら、ＤＯＴ２巻、第２号  1997年２月；Ｆolkｍann、1995年、Ｎature  Ｍedicine  １:27〜31頁に考察されている。
【００１８】
癌において、固形癌の増殖は、血管新生に依存することが示されている(Ｆolkｍann,Ｊ.、Ｊ.Ｎat’l.Ｃancer  Inst.、1990年、82、４〜６頁を参照)。したがって、大きなまだ満たされていない医療上必要なこれらの領域において新たな療法を提供するために、前血管新生経路の標的化は広く追求されている戦略である。
【００１９】
Ｒafは、血管新生過程に関係している。内皮細胞成長因子(例えば、血管内皮成長因子ＶＥＧＦ)は、受容体チロシンキナーゼ(例えば、ＶＥＧＦＲ-２)およびＲas/Ｒaf/ＭeＫ/Ｅrkキナーゼカスケードによるシグナルを活性化する。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ-２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞に対して構成的であり得、また、ある一定の刺激に応答してアップレギュレートされ得る。このような刺激の１つは、ＶＥＧＦ発現が、腫瘍および関連する宿主組織の双方においてアップレギュレートされる低酸素状態である。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによりＶＥＧＦＲ-２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲの二量化およびＶＥＧＦＲ-２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化を導く。前記キナーゼドメインは、ＡＴＰからチロシン残基にリン酸エステルを移動するように作用し、したがってＶＥＧＦＲ-２の下流タンパク質をシグナル化するための結合部位を提供し、結局血管新生の開始を導く(ＭcＭahon,Ｇ.、Ｔhe  Ｏncologist、５巻、第90001号、３〜10頁、2000年４月)。
【００２０】
Ｂraf遺伝子において標的破壊されたマウスは、発生時の血管欠損のために死亡する(Ｗojnoｗski,Ｌ.ら、1997年、Ｎature  genetics  16、293〜296頁)。これらのマウスは、血管系形成の欠損および血管新生、例えば、血管拡大の欠損、および分化内皮細胞のアポトーシス死の増加を示す。
【００２１】
シグナル伝達経路の確認および他のシグナル化経路とのクロストークの検出のために、好適なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル(例えば、Ｋhｗajaら、ＥＭＢＯ、1997年、16、2783〜93頁)および形質転換動物モデル(例えば、Ｗhiteら、Ｏncogene、2001年、20、7064〜7072頁)が種々の科学者により生み出されている。シグナル伝達カスケードにおける特定ステップの試験のために、妨害化合物を、シグナル調整のために使用できる(例えば、Ｓtephensら、Ｂiocheｍical  Ｊ.2000年、351、95〜105頁)。本発明による化合物は、動物および/または細胞培養モデルまたは本出願を通して掲げられた臨床疾患のいずれかにおけるキナーゼ依存シグナル伝達経路試験のための試薬としても有用であり得る。
【００２２】
キナーゼ活性の測定は、各当業者にとって実行できるよく知られた方法である。基質、例えばヒストン(例えば、Ａlessiら、ＦＥＢＳ  Ｌett.1996年、399、３、333〜８頁)またはミエリン塩基性タンパク質によるキナーゼ活性検出のための遺伝子試験システムは、文献(例えば、Ｃaｍpos-Ｇonzalez,ＲおよびＧlenney,Ｊr.、Ｊ.Ｒ.1992年  Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ.267、14535頁)によく記載されている。
【００２３】
キナーゼ阻害剤の同定のために種々のアッセイシステムを利用できる(例えば、Ｗaltersら、Ｎature  Ｄrug  Ｄiscovery  2003年、２；259〜266頁を参照)。例えば、シンチレーション近接アッセイ(例えば、Ｓorgら、Ｊ.of.Ｂioｍolecular  Ｓcreening、2002年、７、11〜19頁)またはフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰによる放射性リン酸化を測定できる。阻害化合物の存在下では、シグナルは検出できないか、または減少した放射性シグナルが検出できる。さらに均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ-ＦＲＥＴ)、および蛍光分極(ＦＰ)技術が、アッセイ法に有用である(例えば、Ｓillsら、Ｊ.of.Ｂioｍolecular  Ｓcreening、2002年、191〜214頁)。
【００２４】
他の非放射性ＥＬIＳＡに基づくアッセイ法には、特異的リン抗体(ＡＢ)を用いる。リンＡＢは、リン酸化基質とだけ結合する。この結合は、例えば、化学発光法により測定される二次的ペルオキシダーゼ結合抗体により検出できる(例えば、Ｒossら、Ｂiocheｍ.Ｊ.、2002年、366、977〜981頁)。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、好ましくは酵素rafキナーゼ阻害剤であるアリールおよび/またはヘテロアリール誘導体の双方を含む、グリシンアミド誘導体として一般に記載される化合物を提供する。酵素は、p21rasの下流エフェクターであることから、例えば、rafキナーゼにより媒介される腫瘍および/または癌性細胞増殖の治療においてrafキナーゼ経路の阻害が示されているヒトへの使用または獣医的使用のための医薬組成物に、前記阻害剤は有用である。特に前記化合物は、ヒト固形癌または動物の固形癌、例えば、マウスの癌の治療に有用である。なぜならば、これらの癌の進行は、rasタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、したがってカスケードの妨害による、すなわちrafキナーゼを阻害することによる治療に感受性があるからである。したがって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩は、rafキナーゼ経路により媒介される疾患、特に、固形癌、例えば、癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸)、骨髄性疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、絨毛大腸腺腫)を含む癌、病的血管新生および転移性細胞移動などの治療のために投与される。さらに、前記化合物は、補体活性化依存性の慢性的炎症(Ｎiculescuら(2002)Iｍｍunol.Ｒes.、24:191〜199頁)およびＨIV-１(ヒト免疫不全ウィルスタイプ１)誘導免疫不全症(Ｐopikら、(1998)Ｊ  Ｖirol、72:6406〜6413頁)の治療に有用である。
【００２６】
したがって、本発明の主題は、式I
Ａ-Ｄ-Ｂ  (I)
のグリシンアミド誘導体であり、
式中、
Ｄは、ＡおよびＢに結合し、好ましくはＮ-窒素原子を介して１つの結合パートナーに、およびＮ’-窒素原子を介して他の結合パートナーに結合する二価グリシンアミド部分であって、Ｎ-窒素原子および/またはＮ’-窒素原子は、非置換または１つまたは複数の置換基で置換されており、前記置換基は、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7-シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7-シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アルキルスルフェニル、ハロアルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、ヘテロアリールスルフェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアロイルオキシ、非置換アミノ基および置換アミノ基からなる群から好ましくは選択され、前記グリシンアミド部分のカルボニル基は、好ましくはＣ＝Ｓ基、Ｃ＝ＮＲ5基、Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)-ＮＯ2基、Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)-ＣＮ基またはＣ＝Ｃ(ＣＮ)2基に誘導でき、
Ａは、式:-Ｌ-(Ｍ-Ｌ’)αの40個までの炭素原子を有する置換部分であり、式中、Ｌは、Ｄに直接結合しているアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から好ましくは選択される５員、６員または７員環式構造であり、Ｌ’は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択される少なくとも５員を有する、場合によっては置換された環式部分を含み、Ｍは、結合または少なくとも１個の原子を有する架橋基であり、αは、１〜４の整数であり；ＬおよびＬ’の各環式構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４員を含有し、Ｌ’は、-ＳＯβＲx、-Ｃ(Ｏ)Ｒxおよび-Ｃ(ＮＲy)Ｒzからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により好ましくは置換され、
Ｂは、置換または非置換の、30個までの炭素原子、好ましくは20個までの炭素原子を含む三環までの環式アリールまたはヘテロアリール部分であり、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４員を含有しているＤに直接結合している、少なくとも１つの５員、６員または７員環式構造、好ましくは１つの５員または６員環式構造を含み、Ｄに直接結合している前記環式構造は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、
Ｒyは、水素、または24個までの炭素原子を有する炭素系部分であって、該炭素系部分は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりペルハロまでハロ置換されており、
Ｒzは、水素、または30個までの炭素原子を有する炭素系部分であって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲン、ヒドロキシならびに24個までの炭素原子を有する炭素系置換基により置換され、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されており；
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbであり、ＲaおよびＲbは、
a)独立して、水素、
30個までの炭素原子を有する炭素系部分であって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有し、また、場合によりハロゲン、ヒドロキシならびに24個までの炭素原子を有する炭素系置換基により置換され、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されている、炭素系部分、または、
-ＯＳi(Ｒf)3であって、ここでＲfが、水素、または24個までの炭素原子を有する炭素系部分であって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有し、また、場合によりハロゲン、ヒドロキシならびに24個までの炭素原子を有する炭素系置換基により置換され、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されている、炭素系部分、のいずれかであり；あるいは
b)ＲaとＲbが一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環式構造、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換５〜７員複素環式構造であってハロゲン、ヒドロキシもしくは24個までの炭素原子を有する炭素系置換基により置換されており、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されている、置換５〜７員複素環式構造を形成し；あるいは
ＲaまたはＲbの１つは、-Ｃ(Ｏ)-基、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または少なくとも５員の環式構造を形成するためにＬ部分に結合している置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であり、置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシならびに24個までの炭素原子の炭素系置換基からなる群から選択され、該炭素系置換基は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されており；
Ｂが置換されており、Ｌが置換されており、またはＬ’がさらに置換されている場合、置換基は、ペルハロまでのハロゲンおよびγが０〜３であるＷγからなる群から選択され；
各Ｗは、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5、-Ｑ-Ａr、ならびに24個までの炭素原子を有する炭素系部分からなる群から独立して選択され、該炭素系部分は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合により、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5およびペルハロまでのハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；各Ｒ5は、Ｈ、または24個までの炭素原子を有する炭素系部分から独立して選択され、該炭素系部分は、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合によりハロゲンにより置換されており；
Ｑは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ5)-、-(ＣＨ2)β、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-(ＣＨ2)β-Ｏ-、-(ＣＨ2)β-Ｓ-、-(ＣＨ2)βＮ(Ｒ5)-、-Ｏ(ＣＨ2)β-ＣＨＨal-、-ＣＨal2-、-Ｓ-(ＣＨ2)-および-Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2)β-であり、式中、β＝１〜３であり、Ｈalはハロゲンであり；
Ａrは、窒素、酸素、硫黄からなる群から選択される０〜２員を含有する５員または６員芳香族構造であり、場合によりペルハロまでのハロゲンにより置換され、また場合によりＺδ1により置換されており、δ１は、０から３であり、各Ｚは、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5ならびに24個までの炭素原子を有する炭素系部分からなる群から独立して選択され、該炭素系部分は、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有しさらに場合により-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ5は、上記に定義されるとおりである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
式Iの化合物において、より好ましくは、
Ｒyは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜14アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アルカリールまたは置換Ｃ7〜24アラルキルであり、Ｒyが置換されている基である場合、これはペルハロまでのハロゲンにより置換されており、
Ｒzは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ7〜24アルカリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アルカリールまたは置換Ｃ7〜24アラルキルであり、Ｒzが置換された基である場合ペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、ペルハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのＣ6〜12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ3〜12ハロ置換シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ3〜12ヘタリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘタリール、ペルハロアラルキルのハロ置換Ｃ7〜24アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜24アルカリール、および-Ｃ(Ｏ)Ｒgで置換されており、
ＲaおよびＲbは、
a)独立して水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリールからなる群から選択される炭素系部分であり；ＲaおよびＲbは置換されている基である場合、ペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、ペルハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのＣ6〜12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ3〜12ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘテラリールまでのハロ置換Ｃ3〜12ヘタリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜24アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜24アルカリール、および-Ｃ(Ｏ)Ｒgで置換されており；または
Ｒfが、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリールである-ＯＳi(Ｒf)3であり；あるいは
b)ＲaとＲbは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環式構造、またはペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリールからなる群から選択される置換基で置換されている、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員複素環式構造を形成し、ＲaおよびＲbは置換された基である場合、これらは、ペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、ペルハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのＣ6〜12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ3〜12ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘテラリールまでのハロ置換Ｃ3〜12ヘタリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜24アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜24アルカリール、および-Ｃ(Ｏ)Ｒgで置換されており、あるいは
c)ＲaおよびＲbの１つは、-Ｃ(Ｏ)-基、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または少なくとも５員環式構造を形成するために、Ｌ部分に結合している置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であり、置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｓ、ＯおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、Ｃ7〜24アルカリール、Ｃ7〜24アラルキル、ペルハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのＣ6〜12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ3〜12ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘテラリールまでのハロ置換Ｃ3〜12ヘタリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜24アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜24アルカリール、および-Ｃ(Ｏ)Ｒgからなる群から選択され、
Ｒgは、Ｃ1〜10アルキル；-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒd、-ＯＲd、-ＳＲd、-ＳＯ2Ｒd、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＯ2、-Ｃ(Ｏ)Ｒe、-ＮＲdＲe、-ＮＲdＣ(Ｏ)ＯＲeおよび-ＮＲd(ＣＯ)Ｒeであり、ＲdおよびＲeは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ6〜12アリール、
Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリール、ペルハロまでの置換Ｃ1〜10アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロまでの置換Ｃ3〜10シクロアルキル、ペルハロまでの置換Ｃ6〜14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するペルハロまでの置換Ｃ3〜12ヘタリール、ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜24アルカリール、およびペルハロまでの置換Ｃ7〜24アラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｗは、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ6〜14アリール、Ｃ7〜24アルカリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜23アルカヘテロアリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、置換Ｃ2〜10アルケニル、置換Ｃ1〜10アルケノイル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ4〜23アルカヘテロアリール、および-Ｑ-Ａrからなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜13ヘタリール、Ｃ7〜14アルカリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜23アルカヘテロアリール、ペルハロ置換までのＣ1〜10アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロ置換までのＣ3〜10シクロアルキル、ペルハロ置換までのＣ6〜14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するペルハロ置換までのＣ3〜13ヘタリール、ペルハロ置換までのＣ7〜24アラルキル、ペルハロ置換までのＣ7〜24アルカリール、およびペルハロ置換までのＣ4〜23アルカヘテロアリールから独立して選択され；およびＺは、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ6〜14アリール、Ｃ7〜24アルカリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜23アルカヘテロアリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、置換Ｃ2〜10アルケニル、置換Ｃ1〜10アルケノイル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリールからなる群から独立して選択され；Ｚが置換されている基である場合、１つまたは複数の置換基は、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＲ5、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＮＲ5Ｒ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、-ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5からなる群から選択される。
【００２８】
本発明によれば、各Ｍは互いに独立して、結合または、(ＣＲ5Ｒ5)hまたは(ＣＨＲ5)h-Ｑ-(ＣＨＲ5)iからなる群から選択される架橋基であることを示し、式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ-Ｒ5、(ＣＨal2)j、(Ｏ-ＣＨＲ5)j、(ＣＨＲ5-Ｏ)j、ＣＲ5＝ＣＲ5、(Ｏ-ＣＨＲ5ＣＨＲ5)j、(ＣＨＲ5ＣＨＲ5-Ｏ)j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ(ＯＲ5)、Ｃ(ＯＲ5)(ＯＲ5)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ5)、Ｎ(Ｒ5)Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ5)、Ｎ(Ｒ5)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-ＮＲ5、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5、ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2、からなる群から選択され、式中、
Ｒ5は各々の場合、上記の意味から、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選択され、
h、iは互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２、または３であり、および
jは、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２、または３である。
【００２９】
より好ましくは、Ｍの各々は互いに独立して、結合または、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ5)-、-(ＣＨ2)β-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-(ＣＨ2)βＯ-、-(ＣＨ2)βＳ-、-(ＣＨ2)βＮ(Ｒ5)-、-Ｏ(ＣＨ2)β、-ＣＨＨal-、-ＣＨal2-、-Ｓ-(ＣＨ2)β-および-Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2)βからなる群から選択された架橋基であり、式中、βは１から６であり、１から３が特に好ましく、Ｈalはハロゲンであり、Ｒ5は上記に定義されるとおりであることを表す。より好ましくは、式Iの基Ｂは、置換または非置換の６員アリール部分または６員ヘタリール部分であり、前記ヘタリール部分は窒素、酸素および硫黄からなるヘタリール原子の群から選択される１員から４員を有するヘタリール部分の残部は炭素である。
【００３０】
さらにより好ましくは、式Iの基Ｂは、
a)非置換フェニル基、非置換ピリジル基、非置換ピリミジニル、ハロゲンおよびＷおよびγが請求項１に定義されているとおりであるＷγからなる群から選択される置換基により置換されているフェニル基、ハロゲンおよびＷおよびγが上記に定義されているとおりであるＷγからなる群から選択される置換基により置換されているピリミジニル基、またはハロゲンおよびＷおよびγが上記に定義されているとおりであるＷγからなる群から選択される置換基により置換されている置換ピリジル基；または置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または-ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルキルアルコキシ、-ＯＨ、ペルハロまでの置換Ｃ1〜10アルキル、ペルハロまでの置換Ｃ1〜10アルコキシまたはペルハロまでのハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により１度から３度置換されている置換ピリジル基であり；または
b)置換フェニル基、置換ピリミジニル基、またはＣＮ、ハロゲン、アルキル、特にＣ1〜4アルキル、アルコキシ、特にＣ1〜4アルコキシ、ＯＨ、ペルハロまでの置換アルキル、特にペルハロまでの置換Ｃ1〜4アルキル、ペルハロまでの置換アルコキシ、特にペルハロまでのＣ1〜4置換アルコキシ、またはペルハロまでのハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により１度から３度置換されている置換ピリジル基である。
【００３１】
式Iにおいて、Ｄに直接結合している基Ｌは、好ましくは置換または非置換６員アリール部分または置換または非置換６員ヘタリール部分であり、前記ヘタリール部分は窒素、酸素および硫黄からなるヘテロ原子の群から選択される１員から４員を有し、前記ヘタリール部分の残部は炭素であり、１つまたは複数の置換基は、ハロゲンおよびＷおよびγが上記に定義されているとおりであるＷγからなる群から選択される。
【００３２】
より好ましくは、基Ｌは、置換フェニル基、非置換フェニル基、置換ピリミジニル基、非置換ピリミジニル基、置換ピリジル基または非置換ピリジル基である。
【００３３】
式Iにおいて、基Ｌ’は、好ましくは５員から６員アリール部分またはヘタリール部分を含み、前記ヘタリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなるヘテロ原子の群から選択される１員から４員を有する。
【００３４】
より好ましくは、基Ｌ’は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。
【００３５】
本発明によれば、二価グリシンアミド部分は、置換または非置換、好ましくはアミノ酸グリシンの非置換アミド、またはその誘導体から誘導される二価基であることが好ましい。
アミノ酸グリシンのアミドが置換されている場合、これは、アミド基の窒素原子上に一置換され、および/またはアミノ基の窒素原子上に一置換されていることが好ましい。アミノ酸グリシンの置換または非置換アミドは、それぞれアミド基およびアミノ基の窒素原子を経てＡおよびＢに結合されることが好ましい。この種の結合は、通常Ｎ,Ｎ’-結合と称される。グリシンアミド部分の一方または両方の窒素原子の水素原子は、好ましくは、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7-シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7-シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノアルキル、アシルおよびヘテロアリールからなる群から選択される好適な置換基により置換し得る。グリシンアミド部分の両方の窒素原子は、非置換であることが好ましい。したがって、Ｄは、そのＮ,Ｎ’-原子、またはその誘導体を経て基Ａおよび基Ｂに結合しているアミノ酸グリシンの非置換アミドであることがより好ましい。この点において、Ｄの窒素原子の一方または両方は、互いに独立して、場合によっては脱保護でき、プロトン化、および/または四級化できる。生じたイオンまたは塩はまた、本発明の主題である。本発明によるグリシンアミド部分の誘導体は、前記グリシンアミド部分のカルボニル基が、Ｃ＝Ｓ基、Ｃ＝ＮＲ5基、Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)-ＮＯ2基、Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)-ＣＮ基またはＣ＝Ｃ(ＣＮ)2基に誘導される誘導体が好ましい。
【００３６】
したがって、式Iの好ましい化合物は、式Iaおよび/またはIb
【００３７】
【化１】
2005539041.tif 000002
【００３８】
であり、式中、ＡおよびＢは、上記/下記に定義されており、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ5、Ｃ(Ｒ5)-ＮＯ2、Ｃ(Ｒ5)-ＣＮおよびＣ＝Ｃ(ＣＮ)2から選択され、Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7-シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7-シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノアルキル、アシルおよびヘテロアリール、その塩またはその溶媒和物からなる群から独立して選択される。式Iaおよび/またはIbの化合物がより好ましく、Ｙは、Ｏであり、および/または残基Ｒ6およびＲ7の一方または両方が、Ｈおよびその塩またはその溶媒和物である。
【００３９】
したがって、本発明の一態様は、式Icおよび/またはIdの化合物に関連し、
【００４０】
【化２】
2005539041.tif 000003
【００４１】
式中、ＡおよびＢは、上記/下記に定義されており、その塩またはその溶媒和物である。
【００４２】
本明細書に用いられている用語の「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医によって求められる組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物量または薬剤量を意味する。さらに、用語の「治療有効量」とは、このような量を受けなかった対応する対象と比較して疾患、障害、または副作用の、治療改善、治癒、予防、または緩和、または疾患または障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。前記用語はまた、正常な生理機能を高めるために有効な量をその範囲内に含む。
【００４３】
本明細書に用いられる用語の「アルキル」とは、多置換度が可能である、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によっては置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合によっては置換されているカルバモイル、アルキルにより場合によっては置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基により場合によっては置換されている１個から12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を好ましくは称す。本明細書に用いられる用語の「アルキル」の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書に用いられる用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する上記に定義されたアルキル基を好ましくは称す。本発明に有用な分枝鎖または直鎖の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびイソペンチルが挙げられる。
【００４５】
本明細書に用いられる用語の「アルキレン」とは、多置換度が可能である、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によっては置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合によっては置換されているカルバモイル、アルキルにより場合によっては置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により場合によっては置換されている１個から12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基を好ましくは称す。本明細書に用いられる「アルキレン」の例としては、限定はしないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書に用いられる用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」とは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子をそれぞれ含有する上記に定義されたアルキレン基を好ましくは称す。本発明に有用な「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」の例としては、限定はしないが、メチレン、エチレンおよびn-プロピレンなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書に用いられる用語の「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃl)、臭素(Ｂr)またはヨウ素(I)を好ましくは称す。
【００４８】
本明細書に用いられる用語の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」とは、本明細書に定義されている少なくとも１個のハロゲンで置換されている少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する上記に定義されたアルキル基を好ましくは称す。本発明に有用な分枝鎖または直鎖の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」基の例としては、限定はしないが、１個または複数のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn-ブチルが挙げられる。
【００４９】
本明細書に用いられる用語の「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」とは、３個から７個の炭素原子を有し、それを介して結合し得るＣ1〜Ｃ6アルキルリンカーを場合によっては含む非芳香族炭化水素環を好ましくは称す。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は上記に定義されたとおりである。「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」の例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００５０】
本明細書に用いられる用語の「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン」とは、多置換度が可能である、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によっては置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合によっては置換されているカルバモイル、アルキルにより場合によっては置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により場合によっては置換されている３個から７個の炭素原子を有する非芳香族脂環式の二価炭化水素基を好ましくは称す。本明細書に用いられる「シクロアルキレン」の例としては、限定はしないが、シクロプロピル-１,１-ジイル、シクロプロピル-１,２-ジイル、シクロブチル-１,２-ジイル、シクロペンチル-１,３-ジイル、シクロヘキシル-１,４-ジイル、シクロヘプチル-１,４-ジイル、またはシクロオクチル-１,５-ジイルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書に用いられる用語の「複素環式」または用語の「ヘテロシクリル」とは、多置換度が可能である、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によっては置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合によっては置換されているカルバモイル、アルキルにより場合によっては置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基により場合によっては置換されているＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子置換を含有する１以上の不飽和度を有する３員から12員複素環式環を好ましくは称す。このような環は、１つまたは複数の他の「複素環式」環(単数または複数)またはシクロアルキル環(単数または複数)に場合によっては縮合できる。「複素環式」部分の例としては、限定はしないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１,４-ジオキサン、１,３-ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロシクリレン」とは、多置換度が可能である、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によっては置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合によっては置換されているカルバモイル、アルキルにより場合によっては置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により場合によっては置換されているＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する１以上の不飽和度を有する３員から12員複素環式環を好ましくは称す。このような環は１つまたは複数のベンゼン環または１つまたは複数の他の「複素環式」環またはシクロアルキル環に場合によっては縮合されていてよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、限定はしないが、テトラヒドロフラン-２,５-ジイル、モルホリン-２,３-ジイル、ピラン-２,４-ジイル、１,４-ジオキサン-２,３-ジイル、１,３-ジオキサン-２,４-ジイル、ピペリジン-２,４-ジイル、ピペリジン-１,４-ジイル、ピロリジン-１,３-ジイル、モルホリン-２,４-ジイルなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書に用いられる用語の「アリール」とは、場合によっては置換されているベンゼン環または例えば、アントラセン環系、フェナントレン環系、またはナフタレン環系を形成するために、１つまたは複数の場合によっては置換されているベンゼン環に縮合している場合によっては置換されているベンゼン環系を好ましくは称す。場合による置換基の例としては、多置換度が可能である、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によっては置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合によっては置換されているカルバモイル、アルキルにより場合によっては置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールが挙げられる。「アリール」基の例としては、限定はしないが、フェニル、２-ナフチル、１-ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。
【００５４】
本明細書に用いられる用語の「アリーレン」とは、ベンゼン環ジラジカルを好ましくは称すか、または多置換度が可能である、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によっては置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合によっては置換されているカルバモイル、アルキルにより場合によっては置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールを含む群から選択される置換基により場合によっては置換されている１つまたは複数の場合によっては置換されているベンゼン環に縮合しているベンゼン環系ジラジカルを好ましくは称す。「アリーレン」の例としては、限定はしないが、ベンゼン-１,４-ジイル、ナフタレン-１,８-ジイル、アントラセン-１,４-ジイルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書に用いられる用語の「アラルキル」とは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルが本明細書に定義されているとおりであり、Ｃ1〜Ｃ6アルキルリンカーを介して結合される本明細書に定義されているアリール基またはヘテロアリール基を好ましくは称す。「アラルキル」の例としては、限定はしないが、ベンジル、フェニルプロピル、２-ピリジルメチル、３-イソキサゾリルメチル、５-メチル-３-イソキサゾリルメチルおよび２-イミダゾリルエチルが挙げられる。
【００５６】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロアリール」とは、単環式５員から７員芳香族環、または２つのこのような単環式５員から７員芳香族環を含む縮合二環式芳香族環系を称す。これらのヘテロアリール環は、１個または複数の窒素、硫黄および/または酸素ヘテロ原子を含有し、Ｎ-オキシドおよび硫黄オキシドおよびジオキシドは、許容されるヘテロ原子置換であり、多置換度が可能である、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によっては置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合によっては置換されているカルバモイル、アルキルにより場合によっては置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群から選択される３員まで、場合によっては置換し得る。本明細書に用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびその置換版が挙げられる。本明細書に用いられる用語の「ヘテロアリーレン」とは、５員から７員芳香族環ジラジカル、または１個または複数の窒素、硫黄および/または酸素ヘテロ原子を含有する多環式複素環芳香族環ジラジカルを称し、Ｎ-オキシドおよび硫黄モノオキシドおよび硫黄ジオキシドは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によっては置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合によっては置換されているカルバモイル、アルキルにより場合によっては置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群から選択される置換基により場合によっては置換され、多置換度が可能である。多環式芳香族環系ジラジカルに関して、１つまたは複数の環が１個または複数のヘテロ原子を含有できる。本明細書に用いられる「ヘテロアリーレン」の例は、フラン-２,５-ジイル、チオフェン-２,４-ジイル、１,３,４-オキサジアゾール-２,５-ジイル、１,３,４-チアジアゾール-２,５-ジイル、１,３-チアゾール-２,５-ジイル、ピリジン-２,４-ジイル、ピリジン-２,３-ジイル、ピリジン-２,５-ジイル、ピリミジン-２,４-ジイル、キノリン-２,３-ジイルなどである。
【００５７】
本明細書に用いられる用語の「アルコキシ」とは、Ｒaが上記に定義されるアルキルであるＲaＯ-基を好ましくは称し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」とは、アルキル部分が少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する本明細書に定義されるアルコキシ基を好ましくは称す。本発明に有用なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の例としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシおよびt-ブトキシが挙げられる。
【００５８】
本明細書に用いられる用語の「ハロアルコキシ」とは、Ｒaが上記に定義されるハロアルキルであるＲaＯ-基を好ましくは称し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する本明細書に定義されるハロアルコキシ基を好ましくは称す。本発明に有用なＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基の例としては、限定はしないが、１つまたは複数のハロ基で置換されているメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシおよびt-ブトキシ、例えばトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００５９】
本明細書に用いられる用語の「アラルコキシ」とは、ＲBがアルキルであり、ＲCは、上記に定義されるアリールである、ＲCＲBＯ-基を好ましくは称す。
【００６０】
本明細書に用いられる用語の「アリールオキシ」とは、ＲCが、上記に定義されるアリールである、ＲCＯ-基を好ましくは称す。
【００６１】
本明細書に用いられる用語の「アルキルスルファニル」とは、ＲAが、上記に定義されるアルキルである、ＲAＳ-基を好ましくは称し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する本明細書に定義されるアルキルスルファニル基を好ましくは称す。
【００６２】
本明細書に用いられる用語の「ハロアルキルスルファニル」とは、ＲDが、上記に定義されるハロアルキルである、ＲDＳ-基を好ましくは称し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有する本明細書に定義されるハロアルキルスルファニル基を好ましくは称す。
【００６３】
本明細書に用いられる用語の「アルキルスルフェニル」とは、ＲAが、上記に定義されるアルキルである、ＲAＳ(Ｏ)-基を好ましくは称し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する本明細書に定義されるアルキルスルフェニル基を好ましくは称す。
【００６４】
本明細書に用いられる用語の「アルキルスルホニル」とは、ＲAが、上記に定義されるアルキルである、ＲAＳＯ2-基を好ましくは称し、用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する本明細書に定義されるアルキルスルホニル基を好ましくは称す。
【００６５】
本明細書に用いられる用語の「オキソ」とは、＝Ｏ基を好ましくは称す。
【００６６】
本明細書に用いられる用語の「メルカプト」とは、-ＳＨ基を好ましくは称す。
【００６７】
本明細書に用いられる用語の「カルボキシ」とは、-ＣＯＯＨ基を好ましくは称す。
【００６８】
本明細書に用いられる用語の「シアノ」とは、-ＣＮ基を好ましくは称す。
【００６９】
本明細書に用いられる用語の「シアノアルキル」とは、ＲBが、上記に定義されるアルキレンである、-ＲBＣＮ基を好ましくは称す。本発明に有用な「シアノアルキル」基の例としては、限定はしないが、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。
【００７０】
本明細書に用いられる用語の「アミノスルホニル」とは、-ＳＯ2ＮＨ2基を好ましくは称す。
【００７１】
本明細書に用いられる用語の「カルバモイル」とは、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2基を好ましくは称す。
【００７２】
本明細書に用いられる用語の「スルファニル」とは、-Ｓ-基を好ましくは称す。
【００７３】
本明細書に用いられる用語の「スルフェニル」とは、-Ｓ(Ｏ)-基を好ましくは称す。
【００７４】
本明細書に用いられる用語の「スルホニル」とは、-Ｓ(Ｏ)2-基または-ＳＯ2-基を好ましくは称す。
【００７５】
本明細書に用いられる用語の「アシル」とは、ＲFが、上記に定義されるアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、ＲFＣ(Ｏ)-基を好ましくは称す。
【００７６】
本明細書に用いられる用語の「アロイル」とは、ＲCが、上記に定義されるアリールである、ＲCＣ(Ｏ)-基を好ましくは称す。
【００７７】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロアロイル」とは、ＲEが、上記に定義されるヘテロアリールである、ＲEＣ(Ｏ)-基を好ましくは称す。
【００７８】
本明細書に用いられる用語の「アルコキシカルボニル」とは、ＲAが、上記に定義されるアルキルである、ＲAＯＣ(Ｏ)-基を好ましくは称す。
【００７９】
本明細書に用いられる用語の「アシルオキシ」とは、ＲFが、上記に定義されるアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、ＲFＣ(Ｏ)Ｏ-基を好ましくは称す。
【００８０】
本明細書に用いられる用語の「アロイルオキシ」とは、ＲCが、上記に定義されるアルキルである、ＲCＣ(Ｏ)Ｏ-基を好ましくは称す。
【００８１】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロアロイルオキシ」とは、ＲEが、上記に定義されるアルキルである、ＲEＣ(Ｏ)Ｏ-基を好ましくは称す。
【００８２】
本明細書に用いられる用語の「カルボニル」または「カルボニル部分」とは、Ｃ＝Ｏ基を好ましくは称す。
【００８３】
本明細書に用いられる用語の「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」とは、Ｃ＝Ｓ基を好ましくは称す。
【００８４】
本明細書に用いられる用語の「アミノ」、「アミノ基」または「アミノ部分」とは、ＮＲGＲG'基を好ましくは称し、ＲGおよびＲG'は互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から選択されることが好ましい。ＲGおよびＲG'の双方が水素である場合、ＮＲGＲG'は、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」とも称される。ＲGおよび/またはＲG'が水素以外である場合、ＮＲGＲG'は、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」とも称される。
【００８５】
本明細書に用いられる用語の「イミノ」または「イミノ部分」とは、Ｃ＝ＮＲG基を好ましくは称し、ＲGは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から選択されることが好ましい。ＲGが水素である場合、Ｃ＝ＮＲGは、「非置換アミノ部分」とも称される。ＲGが水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲGは、「置換イミノ部分」とも称される。
【００８６】
本明細書に用いられる用語の「エテン-１,１-ジイル部分」は、Ｃ＝ＣＲKＲL基を好ましくは称し、ＲKおよびＲLは互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ニトロ、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から選択されることが好ましい。水素ＲKおよびＲLの双方が水素である場合、Ｃ＝ＣＲKＲLは、「非置換エテン-１,１-ジイル部分」とも称される。ＲKおよびＲLの１つまたは双方が水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＣＲKＲLは、「置換エテン-１,１-ジイル部分」とも称される。
【００８７】
本明細書に用いられる用語の「群」、「残基」および「基」または「複数基」、「複数残基」および「複数基」は、当業界において一般に行われるように、それぞれ同義語として通常使用される。
【００８８】
本明細書に用いられる用語の「場合によっては」とは、引き続き記載された事象(単数または複数)が発生し得るか、または発生し得ないことを意味し、また発生する事象、発生しない事象の双方を含むことを意味する。
【００８９】
本明細書に用いられる用語の「生理機能性誘導体」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドを好ましくは称し、これは、哺乳動物に対する投与の際に、本発明化合物またはその活性代謝物を(直接的または間接的に)提供できる。このような誘導体は、生理機能性誘導体を教示する範囲で参照として本明細書に組み込まれている、Ｂurger’s  Ｍedicinal  Ｃheｍistry  Ａnd  Ｄrug  Ｄiscovery、第５版、１巻:Ｐrinciples  and  Ｐracticeに関して、不当な実験なしで当業者に明らかにされている。
【００９０】
本明細書に用いられる用語の「溶媒和物」とは、溶質(本発明において、式Iまたは式IIの化合物またはその塩またはその生理機能性誘導体)と溶媒とにより形成される可変性の化学量論的複合体を称す。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害しない。好適な溶媒としては、限定はしないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒であることが好ましい。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、限定はしないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒としては水が最も好ましい。
【００９１】
本明細書に用いられる用語の「置換(されている)」とは、他に明言されていない限り、多置換度が可能である、指定された置換基または複数置換基による置換を称す。
【００９２】
本明細書に記載されたある一定の化合物は、１つまたは複数のキラル原子を含有することができるか、または他に通常は鏡像異性体および/またはジアステレオマーである２つ以上の立体異性体として存在できる。したがって、本発明の化合物としては、立体異性体混合物、特に鏡像異性体混合物、ならびに精製された立体異性体、特に精製された鏡像異性体、または立体異性的に富んだ混合物、特に鏡像異性的に富んだ混合物が挙げられる。また、上記の式IおよびIIにより表される化合物の個々の異性体ならびに任意のその全体的または部分的平衡混合物もまた、本発明の範囲内に入る。本発明はまた、１つまたは複数のキラル中心が反転されるその異性体との混合物として上記式により表される化合物の個々の異性体を包含する。また、式(I)または(II)の化合物の全ての互変異性体および互変異性体混合物が、式(I)または(II)、好ましくはそれに対応する式および部分式の化合物の範囲内に含まれることが解される。
【００９３】
得られたラセミ体は、それ自体が知られている方法により機械的または化学的に異性体に分割できる。ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によりラセミ混合物から形成されるのが好ましい。好適な分割剤の例は、Ｄ体およびＬ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性酸、またはβ-カンファースルホン酸などの種々の光学活性カンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾフェニルグリシン)で充填されたカラムの補助による鏡像異性体分割は有利であり；好適な溶出液の例としては、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリル混合物である。
【００９４】
ジアステレオマー分割はまた、例えば、クロマトグラフィまたは分別再結晶などの標準的な精製方法により実施できる。
【００９５】
もちろん、既に光学活性である出発物質を用いて、上記の方法により式IまたはIIの光学活性化合物を得ることも可能である。
【００９６】
他に指定しない限り、式Iの化合物に対して言及した事柄は、好ましくは式IaからIdおよび/または式IIの化合物に対して言及した事柄を含むことを理解すべきである。他に指定しない限り、式IIの化合物に対して言及した事柄は、好ましくはそれに対応する部分式、例えば、部分式II.1からII.20、好ましくは式IIaからIIhに対して言及した事柄を含むことを理解すべきである。使用と組成物を含む以下の実施形態は、式Iに関連して列挙されたが、好ましくは、式II、部分式II.1からII.20、好ましくは式IIaからIIhに適用できることも理解される。
【００９７】
本発明による特に好ましい化合物は、式II
【００９８】
【化３】
2005539041.tif 000004
【００９９】
式中、
Ａr1、Ａr2は互いに独立して、６個から14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素ならびに３個から10個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するエチレン系不飽和残基または芳香族複素環式残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、Ｃ(Ｈal)3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯＲ11、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＳＯ2Ａ、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ-ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ-ＯＡ、(ＣＨ2)nＮＨＯＡ、(ＣＨ2)nＣＨ＝Ｎ-Ｒ11、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＯＲ12、Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｒ12)ＣＨ2ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＯＲ11)ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＯＲ11)ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ11、(ＣＨ2)nＯＣＮおよび(ＣＨ2)nＮＣＯ、からなる群から独立して選択され、式中、
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡr3および(ＣＨ2)mＨetからなる群から独立して選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11とＲ12は、それらが結合しているＮ-原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子をさらに場合によっては含有する５員、６員または７員複素環を形成し、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈal、Ａ、(ＣＨ2)mＡr4および(ＣＨ2)mＨetからなる群から独立して選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａr3、Ａr4は互いに独立して、Ａ、Ｈal、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によっては置換されている５個から12個、好ましくは５個から10個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素残基であり、
Ｈetは、Ａ、Ｈal、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環式残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａおよび(ＣＨ2)mＡr6からなる群から独立して選択され、
Ａr6は、メチル、エチル、プロピル、２-プロピル、t-ブチル、Ｈal、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合によっては置換されている５員または６員芳香族炭化水素であり、
k、ｍおよびnは互いに独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、結合を表し、または(ＣＲ11Ｒ12)h、または(ＣＨＲ11)h-Ｑ-(ＣＨＲ12)iであり、式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ-Ｒ15、(ＣＨal2)j、(Ｏ-ＣＨＲ18)j、(ＣＨＲ18-Ｏ)j、ＣＲ18＝ＣＲ19、(Ｏ-ＣＨＲ18ＣＨＲ19)j、(ＣＨＲ18ＣＨＲ19-Ｏ)j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ(ＯＲ15)、Ｃ(ＯＲ15)(ＯＲ20)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2、からなる群から選択され、式中、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に記載された意味から独立して選択され、好ましくは、Ｈ、Ａ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、Ｃ(Ｈal)3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＳＯ2Ａ、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＳＲ11、(ＣＨ2)nＮＨＯＡおよび(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＯＲ12、からなる群から独立して選択され、
h、iは互いに独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、および
jは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ(Ｒ22)-ＮＯ2、Ｃ(Ｒ22)-ＣＮおよびＣ(ＣＮ)2から選択され、式中、
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14に記載された意味から独立して選択され、および
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12に記載された意味から独立して選択され、
p、rは互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、
qは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
uは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
および
Ｈalは、Ｆ、Ｃl、ＢrおよびIからなる群から独立して選択される；
化合物およびその塩およびその溶媒和物、好ましくは、生理学的に許容されるその塩およびその溶媒和物である。
【０１００】
さらにより好ましくは、式II
式中、
Ａr1、Ａr2は互いに独立して、６個から10個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素ならびに３個から８個、特に４個から６個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択され、特にＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するエチレン系不飽和残基または芳香族複素環式残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、Ｃ(Ｈal)3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＳＯ2Ａ、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＳＲ11、(ＣＨ2)nＮＨＯＡ、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)Ｎ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＯＲ11)ＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＯＲ12および(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、からなる群から独立して選択され、
Ｘは、結合を表し、または(ＣＲ11Ｒ12)hまたは(ＣＨＲ11)h-Ｑ-(ＣＨＲ12)iであり、式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ-Ｒ15、(ＣＨal2)j、(Ｏ-ＣＨＲ18)j、(ＣＨＲ18-Ｏ)j、ＣＲ18＝ＣＲ19、(Ｏ-ＣＨＲ18ＣＨＲ19)j、(ＣＨＲ18ＣＨＲ19-Ｏ)j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ(ＯＲ15)、Ｃ(ＯＲ15)(ＯＲ20)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ15)、Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)、ＣＨ＝Ｎ-ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、式中、
h、iは互いに独立して、０、１、２、３、４、５、または６、好ましくは０、１、２または３であり、および
jは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
pは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、および
rは、０、１、２、または３、好ましくは０、１、または２である；
化合物およびその塩およびその溶媒和物、好ましくは、生理学的に許容されるその塩およびその溶媒和物である。
【０１０１】
本発明の主題は、特に式IおよびIIの化合物であり、１つまたは複数の置換基または基、好ましくは前記置換基または基の主要部分は、好ましく、より好ましく、さらにより好ましく、または特に好ましい意味を有する。
【０１０２】
式IIの化合物において、用語のアルキルとは、非分枝状または分枝状アルキル残基、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または10個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、より好ましくは１、２、３または４個、特に１個または２個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキル残基、または３、４、５、６、７、８、９または10個、好ましくは３、４、５または６個、より好ましくは３個または４個の炭素原子を有する分枝状アルキル残基を好ましくは称する。前記アルキル残基は、特に、例えばペルハロアルキルまでの１個または複数のハロゲン原子により、１つまたは複数のヒドロキシ基により、または１つまたは複数のアミノ基により場合によっては置換でき、それらの全ては、アルキルにより場合によっては置換できる。アルキル残基がハロゲンにより置換されている場合、これは通常、アルキル残基の炭素原子数に依って１、２、３、４または５個のハロゲン原子を有する。例えば、メチル基は、１、２または３個のハロゲン原子を有することができ、エチル基(２個の炭素原子を有するアルキル残基)は、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を有することができる。アルキル残基が、ヒドロキシ基により置換される場合、これは通常、１つまたは２つ、好ましくは１つのヒドロキシ基を有する。前記ヒドロキシ基がアルキルにより置換される場合、アルキル置換基は、好ましくは１個から４個の炭素原子を有し、好ましくは、非置換か、またはハロゲンにより置換され、非置換であることがより好ましい。アルキル残基が、アミノ基により置換される場合、これは通常、１つまたは２つ、好ましくは１つのアミノ基を有する。前記アミノ基がアルキルにより置換される場合、アルキル置換基は、好ましくは１個から４個の炭素原子を有し、好ましくは、非置換か、またはハロゲンにより置換され、非置換であることがより好ましい。式IIの化合物によれば、アルキルは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、t-ブチル、２-アミノエチル、Ｎ-メチル-２-アミノエチル、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-アミノエチル、Ｎ-エチル-２-アミノエチル、Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-アミノエチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチルおよび２-エトキシエチルからなる群から選択されることが好ましく、さらに２-ブチル、n-ペンチル、ネオ-ネンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびn-デシルからなる群が好ましく、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびt-ブチルからなる群がより好ましい。
【０１０３】
式IIの化合物において、アルケニルは、アリル、２-または３-ブテニル、イソブテニル、s-ブテニルからなる群から選択されることが好ましく、さらに４-ペンテニル、イソペンテニルおよび５-ヘキセニルが好ましい。
【０１０４】
式IIの化合物において、アルキレンは、非分枝状であることが好ましく、メチレンまたはエチレンであることがより好ましく、プロピレンまたはブチレンであることがさらに好ましい。
【０１０５】
式IIの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、５個から10個の炭素原子を有することが好ましく、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチルが好ましく、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、あるいはさらに、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルがさらに好ましい。
【０１０６】
式IIの化合物において、用語の「アルコキシ」は、アルキルが上記に定義されるとおりのアルキル基である式Ｏ-アルキルの基を好ましくは含む。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、２-ブトキシ、t-ブトキシおよびハロゲン化、特にそのペルハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましいペルハロゲン化誘導体は、Ｏ-ＣＣl3、Ｏ-ＣＦ3、Ｏ-Ｃ2Ｃl5、Ｏ-Ｃ2Ｆ5、Ｏ-Ｃ(ＣＣl3)3およびＯ-Ｃ(ＣＦ3)3からなる群から選択される。
【０１０７】
式IIの化合物において、用語の「アルコキシアルキル」は、好ましくは式ＣuＨ2u+1-Ｏ-(ＣＨ2)vの分枝状および非分枝状残基、より好ましくは非分枝状残基を有しており、式中、uおよびvは互いに独立して、１から６である。u＝１およびv＝１から４であることが特に好ましい。
【０１０８】
式IIの化合物において、用語の「アルコキシアルキル」は、上記に定義されたアルコキシアルキル基を含み、１個または複数の水素原子は、例えばペルハロアルコキシアルキルまでのハロゲンにより置換される。
【０１０９】
式IIの化合物において、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有することが好ましく、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチル、特に好ましくはシクロペンチルである。
【０１１０】
式IIの化合物において、Ａr3からＡr6は互いに独立して、Ａ、Ｈal、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される、１つまたは複数の置換基により場合によっては置換されているフェニル、ナフチルおよびビフェニルから選択されることが好ましい。
【０１１１】
式IIの化合物において、hetは、好ましくは、場合によっては置換芳香族複素環式残基、さらにより好ましく、場合によっては置換されている飽和複素環式残基であり、置換基は、Ａ、ＣＮおよびＨalから選択されることが好ましい。さらにより好ましくは、hetは、１-ピペリジル、１-ピペラジル、１-(４-メチル)-ピペラジル、４-メチルピペラジン-１-イルアミン、４-モルホリニル、１-４ピロリジニル、１-ピラゾリジニル  １-(２-メチル)-ピラゾリジニル、１-イミダゾリジニルまたは１-(３-メチル)-イミダゾリジニル、チオフェン-２-イル、チオフェン-３-イル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２-ピリダジル、４-ピリダジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ピリミジル、２-ピラジニルおよび３-ピラジニルからなる群から選択される。
【０１１２】
好ましくは、hおよびlの総計は０を超える。
【０１１３】
本発明の好ましい態様は、nが０または１、特に０である式IIの化合物に関連する。
【０１１４】
本発明の他の好ましい態様は、nが、残基Ｒ8、Ｒ9および/またはＲ10において、特にＲ10において０である式IIの化合物に関する。
【０１１５】
本発明の他の好ましい態様は、Ｘが(ＣＲ11Ｒ12)hまたは(ＣＨＲ11)h-Ｑ-(ＣＨＲ12)iから選択される架橋基である式IIの化合物に関する。
【０１１６】
本発明は特に、前記複数基の少なくとも１つは上記の好ましい意味の１つを有する式IIの化合物に関する。
【０１１７】
化合物の幾つかの単に好ましい基は、式IIに対応する以下の部分式II.1)からII.20)により表すことができ、より深く詳細には表示されない基は式IIに定義されるとおりであるが、式中、
II.1)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
II.2)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、３または３であり；
II.3)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、２または３であり；
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され；
II.4)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、２または３であり；
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され；
II.5)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、２または３であり；
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
nは、０または１であり；
II.6)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、２または３であり；
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
nは、０または１であり、および
uは、０であり；
II.7)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、２または３であり；
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
nは、０または１であり、
uは、０または２、好ましくは０であり、および
qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
II.8)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、２または３であり；
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
nは、０または１であり、
uは、０または２、好ましくは０であり、および
qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニル、またはピリジニルであり；
II.9)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、２または３であり；
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
nは、０または１であり、
uは、０または２、好ましくは０であり、および
qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニル、またはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され；
II.10)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、２または３であり；
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
nは、０または１であり、
uは、０または２、好ましくは０であり、および
qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニル、またはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.11)Ａr1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルおよび特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
pは、１、２または３であり；
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
nは、０または１であり、
uは、０または２、好ましくは０であり、および
qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニル、またはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.12)pは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
nは、０または１であり、
uは、０または２、好ましくは０であり、および
qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニル、またはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.13)Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
nは、０または１であり、
uは、０または２、好ましくは０であり、および
qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニル、またはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.14)Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
uは、０または２、好ましくは０であり、および
qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニル、またはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.15)Ｒ8は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ113、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、
qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.16)qは、０または１であり、および
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.17)Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.18)Ａr2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.19)Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、式中、
nは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
II.20)Ｒ10は、Ｈ、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、１個から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈal、ＣＨ2Ｈal、ＣＨ(Ｈal)2、１個から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、および
rは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１１８】
本発明の１つの好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、pは、１、２または３であり、Ｒ8は、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3、Ｃ(ＣＦ3)3、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、ペルフルオロt-ブトキシ(ＯＣ(ＣＦ3)3)、メチルスルファニル(ＳＣＨ3)、エチルスルファニル(ＳＣＨ2ＣＨ3)、アセチル(ＣＯＣＨ3)、プロピオニル(ＣＯＣＨ2ＣＨ3)、ブチリル(ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)からなる群から独立して選択される。pが２または３である場合、全ての置換基は、同じであり得るか、または異なり得る。
【０１１９】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ｘは、Ｓ、Ｎ-Ｒ21、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2およびＣＨ2Ｏからなる群から選択される。
【０１２０】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ｘは、Ｓ、ＣＨ2からなる群から選択される。
【０１２１】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、ＸはＯである。
【０１２２】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ｙは、Ｃ(Ｒ22)-ＮＯ2、Ｃ(Ｒ22)-ＣＮおよびＣ(ＣＮ)2からなる群から選択される。
【０１２３】
本発明の他のより好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ21からなる群から選択される。
【０１２４】
本発明の他のさらにより好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、ＹはＯおよびＳからなる群から選択されている。
【０１２５】
本発明の他のさらにより好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、ＹはＯである。
【０１２６】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ａr2は、ピリジニルである。
【０１２７】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、rは、０または１のいずれかである。rが１である場合、Ｒ10は、好ましくは(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12であり、nは０である。本実施形態において、Ｒ11は、好ましくはＨおよびＡ、より好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択され、Ｒ12は、好ましくはＨおよびＡ、より好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択される。残基Ｒ10としてカルバモイルは好ましく、アルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルは特により好ましく、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイルがさらにより好ましく、メチルカルバモイル(-ＣＯＮＨＣＨ3)が特に好ましい。本実施形態は、Ａr2がピリジニルである場合、特に好ましい。Ａr2がピリジニルである場合、Ｒ10は、ピリジニル残基の窒素原子の近接位置、すなわち、ピリジニル残基の２-位および/または６-位で結合していることが好ましい。
【０１２８】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、rは、０または１のいずれかである。rが１である場合、Ｒ10は、好ましくは(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12であり、nは０である。本実施形態において、Ｒ11は、好ましくはＨおよびＡ、より好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択され、および特にＨであり、Ｒ12は、好ましくはＨおよびＡ、より好ましくはＨ、好ましくは１個から６個、特に１個または２個の炭素原子を含む非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される。好適な置換基としては、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2およびＮＨ(ＣＨ2ＣＨ3)などのアミノ基、ならびにＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＮＨ2、およびＣＯＮＨＣＨ3などのカルボキシル基およびそれらの誘導体が挙げられる。残基Ｒ10として、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨおよびＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨは特に好ましい。本実施形態は、Ａr2がピリジニルである場合、特に好ましい。Ａr2がピリジニルである場合、Ｒ10は、ピリジニル残基の窒素原子の近接位置、すなわち、ピリジニル残基の２-位および/または６-位で結合していることが好ましい。
【０１２９】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ａr1は、２つ以上の置換基Ｒ8を含み、１つまたは複数の、好ましくは１つの置換基Ｒ8は、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ12Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ11および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上記に定義されるとおりであり、nは、上記に定義されるとおりであり、好ましくはnは、０、１または２であり、特に０であり、kは、１から４、好ましくは１または２であり、uは、好ましくは２である。本実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は互いに独立して、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択されることがより好ましい。本実施形態において、１つまたは２つの置換基Ｒ8、好ましくは１つの置換基Ｒ8は、ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択されることが特に好ましい。したがって、本実施形態において、Ａr1は特に好ましくは、このパラグラフに定義されているように(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ12Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13以外、特にＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨ以外の少なくとも１つの置換基Ｒ8を含む。
【０１３０】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、qは１、すなわち、グリシンアミド基に結合しているフェニレン部分であり、基Ｘは、好ましくはアルキルおよびハロゲンからなる群、より好ましくはメチル、エチル、Ｆ、ＣlおよびＢrからなる群から選択される置換基により１度置換される。
【０１３１】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、qは０、すなわち、グリシンアミド基に結合しているフェニレン部分であり、基Ｘは、非置換である。
【０１３２】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、(Ｒ8)p-Ａr1は、３-アセチル-フェニル、４-アセチル-フェニル、２-ブロモ-フェニル、３-ブロモ-フェニル、４-ブロモ-フェニル、４-ブロモ-２-クロロ-フェニル、４-ブロモ-３-メチル-フェニル、４-ブロモ-３-トリフルオロメチル-フェニル、２-クロロ-フェニル、２-クロロ-４-トリフルオロメチル-フェニル、２-クロロ-５-トリフルオロメチル-フェニル、３-クロロ-フェニル、３-クロロ-４-メチル-フェニル、３-クロロ-４-メトキシ-フェニル、３-クロロ-４-メトキシ-フェニル、４-クロロ-フェニル、４-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル、４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル、４-クロロ-２-メチル-フェニル、５-クロロ-２-メチル-フェニル、５-クロロ-２-メトキシ-フェニル、４-クロロ-２-メトキシ-５-メチル-フェニル、４-クロロ-２-メトキシ-５-トリフルオロメチル-フェニル、２,３-ジクロロ-フェニル、２,４-ジクロロ-フェニル、２,５-ジクロロ-フェニル、３,４-ジクロロ-フェニル、３,５-ジクロロ-フェニル、２,４,５-トリクロロ-フェニル、４-フルオロ-フェニル、４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル、４-エトキシ-フェニル、２-メトキシ-フェニル、２-メトキシ-５-トリフルオロメチル-フェニル、４-メトキシ-フェニル、２,５-ジメトキシ-フェニル、２-トリフルオロメチル-フェニル、３-トリフルオロメチル-フェニル、３-トリフルオロメトキシ-フェニル、４-トリフルオロメチル-フェニル、４-トリフルオロメトキシ-フェニル、３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル、３-メトキシ-フェニル、３-メチルスルファニル-フェニル、４-メチルスルファニル-フェニル、o-トリル(２-メチル-フェニル)、ｍ-トリル(３-メチル-フェニル)、p-トリル(４-メチル-フェニル)、２,３-ジメチル-フェニル、２,３-ジメチル-フェニル、２,５-ジメチル-フェニル、３,４-ジメチル-フェニル、３,５-ジメチル-フェニル、２-エチル-フェニル、３-エチル-フェニル、４-エチル-フェニル、４-イソプロピル-フェニル、４-t-ブチル-フェニルおよび５-t-ブチル-イソキサゾール-３-イルからなる群から選択される。
【０１３３】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、(Ｒ8)p-Ａr1は、上記のとおりであるが、１つまたは複数の追加の残基、好ましくは１つの追加の残基を含む。追加の残基は、Ｒ8について記載された意味から好ましくは選択され、より好ましくは、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ12Ｒ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択され、式中、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上記に定義されたとおりであり、nは、上記に定義されたとおりであり、好ましくはnは、０、１または２であり、特に０であり、kは、１から４、好ましくは１または２であり、uは、好ましくは２である。本実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は互いに独立して、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択されることがより好ましい。さらにより好ましくは、追加の残基(単数または複数)は、ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。
【０１３４】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ｘは、グリシンアミド部分に直接結合しているフェニル残基に対してパラ-(p-)位またはメタ-(ｍ-)位で結合している。
【０１３５】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ａr2は、ピリジニル残基であり、前記ピリジニル残基は、ピリジニル残基の窒素原子に対して３-位または４-位、好ましくは４-位でＸに結合している。
【０１３６】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ａr2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含み、１つまたは２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ10は、非置換または置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、Ｒ23およびＲ24は、Ｒ8に記載された定義から独立して選択され、より好ましくは、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＯＲ12から選択され、Ｒ11、Ｒ12およびnは、上記に定義されるとおりである。本実施形態において、nは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ23に関する好ましい例は、メチル、エチル、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１３７】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ａr2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含み、１つまたは２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ10は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、Ｒ23は、好ましくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルである。
【０１３８】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ａr2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含み、１つまたは２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ10は、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、Ｒ23は、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＯＲ12から選択され、Ｒ11、Ｒ12およびnは、上記に定義されるとおりである。本実施形態において、nは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ23に関する好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１３９】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、Ａr1は、１つまたは複数の置換基Ｒ8を含み、１つまたは２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ8は、ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)2、ＮＨＣＨ3、Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2、ＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、および式
【０１４０】
【化４】
2005539041.tif 000005
【０１４１】
の化合物からなる群から選択され、および/またはＡr2は、１つまたは複数の置換基Ｒ10を含み、１つまたは２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ10は、このパラグラフのＲ8に関して記載された意味から独立して選択される。
【０１４２】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、-Ａr2-(Ｒ10)rは、式
【０１４３】
【化５】
2005539041.tif 000006
【０１４４】
から選択され、
式中Ｒ10、Ｒ23およびＲ24は、上記および下記に定義されたとおりである。
【０１４５】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、１つまたは複数の部分式II.1)からII.20)に関しており、式中、上記および下記の実施形態の１つまたは複数の特徴が、１つの化合物に組合わされている。
【０１４６】
したがって、本発明の主題は、１つまたは複数の式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIgおよびIIh
【０１４７】
【化６】
2005539041.tif 000007
【０１４８】
【化７】
2005539041.tif 000008
【０１４９】
【化８】
2005539041.tif 000009
【０１５０】
【化９】
2005539041.tif 000010
【０１５１】
【化１０】
2005539041.tif 000011
【０１５２】
【化１１】
2005539041.tif 000012
【０１５３】
【化１２】
2005539041.tif 000013
【０１５４】
【化１３】
2005539041.tif 000014
【０１５５】
による式IIの特に好ましい化合物であり、式中、Ｒ8、p、Ｙ、Ｒ9およびqは、上記および下記に定義されたとおりであり、Ｒ10は、Ｈまたは上記/下記に定義されたとおりであり、好ましくは、部分式II.1)からII.20)および/またはそれに関連する実施形態に定義されているとおりである。
【０１５６】
本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物、好ましくは、部分式II.1)からII.20)およびIIaからIIhの１つ以上に関しており、式中、Ｒ10は、Ｈまたは置換カルバモイル部分ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23であり、Ｒ23およびＲ24は、Ｒ8に記載された定義から独立して選択され、より好ましくは、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＯＲ12から選択され、Ｒ11、Ｒ12およびnは、上記に定義されるとおりである。本実施形態において、nは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ23に関する好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１５７】
例えば、残基Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10またはＲ14またはＲ23は、式I、IIおよびそれに対応する部分式の１つ以上において２度以上含まれる場合、各場合において、これは互いに独立して、それぞれの残基に対して与えられた意味から選択されることが理解できる。例えば、Ｒ11またはＲ12は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡr3および(ＣＨ2)mＨetからなる群から独立して選択されることが規定される。次いで、(ＣＨ2９nＮＲ11(ＣＨ2)mＲ12Ｒ12は、(ＣＨ2)nＮＡ(ＣＨ2)mＮＡ2(Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＡおよびＲ12＝Ｈである場合)であり得、また(ＣＨ2)nＮＡ(ＣＨ2)mＮＨＡ(Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＡおよびＲ12＝Ａである場合または(ＣＨ2)nＮＡ(ＣＨ2)mＮＨ((ＣＨ2)mＨet(Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝(ＣＨ2)mＨetである場合)であり得る。したがって、式IIの化合物が、１つの残基Ｒ８Ｈ、Ｒ９ＨおよびＲ10を含む場合、例えば、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は全て、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ1３4であり得、式中、全てのＲ13残基は、同じものであるか(例えば、ＨalがＣlであるＣＨ2Ｈal；したがって全ての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同じものである)、または異なり(例えば、ＣＨ2Ｈalであって、Ｒ8においてはＨalがＣlであり；Ｒ9においてはＨalがＦであり；およびＲ10においてはＨalがＢrであり；したがって全ての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は異なる)；または例えば、Ｒ8は、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13であり、Ｒ9は、ＮＯ2であり、およびＲ10は、(ＣＨ2)nＳＲ11であり、式中、Ｒ11およびＲ13は、同じものであり得るか(例えば、双方が、Ｈであり得、または双方が、メチルであるＡであり得る)、または異なり得る(例えば、Ｒ11が、Ｈであり得、Ｒ13が、メチルであるＡであり得る)。
【０１５８】
他に記述されない限り、式Iおよび式IIの化合物に対する言及は、それらに関連する部分式、特に部分式II.1)からII.20)およびIIaからIIhを含む。
【０１５９】
本発明の主題は、特に式Iおよび/または式IIのこれらの化合物であり、前記式に述べられた少なくとも１つの残基は、上記および下記の好ましいか、または特に好ましい意味のうちの１つを有する。
【０１６０】
本発明はさらに、下記の化合物(１)から(８)に関連する:
【０１６１】
【化１４】
2005539041.tif 000015
【０１６２】
(１):Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-２-[４-(ピリジン-４-イルオキシ)-フェニルアミノ]-アセトアミド
【０１６３】
【化１５】
2005539041.tif 000016
【０１６４】
(２):Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-２-[３-(ピリジン-４-イルオキシ)-フェニルアミノ]-アセトアミド
【０１６５】
【化１６】
2005539041.tif 000017
【０１６６】
(３):Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-２-[４-(ピリジン-３-イルオキシ)-フェニルアミノ]-アセトアミド
【０１６７】
【化１７】
2005539041.tif 000018
【０１６８】
(４):Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-２-[３-(ピリジン-３-イルオキシ)-フェニルアミノ]-アセトアミド
【０１６９】
【化１８】
2005539041.tif 000019
【０１７０】
(５):Ｎ-(３-t-ブチル-イソキサゾール-５-イル)-２-[３-(ピリジン-４-イルオキシ)-フェニルアミノ]-アセトアミド
【０１７１】
【化１９】
2005539041.tif 000020
【０１７２】
(６):Ｎ-(３-t-ブチル-イソキサゾール-５-イル)-２-[４-(ピリジン-４-イルオキシ)-フェニルアミノ]-アセトアミド
【０１７３】
【化２０】
2005539041.tif 000021
【０１７４】
(７):Ｎ-(５-t-ブチル-イソキサゾール-３-イル)-２-[３-(ピリジン-４-イルオキシ)-フェニルアミノ]-アセトアミド
【０１７５】
【化２１】
2005539041.tif 000022
【０１７６】
(８):Ｎ-(５-t-ブチル-イソキサゾール-３-イル)-２-[４-(ピリジン-４-イルオキシ)-フェニルアミノ]-アセトアミド
本発明はまた、ＡおよびＢが下表に記載されている式Ａ-ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ2-ＮＨ-Ｂの化合物(９)から(235)に関する:
【０１７７】
【化２２】
2005539041.tif 000023
【０１７８】
【化２３】
2005539041.tif 000024
【０１７９】
【化２４】
2005539041.tif 000025
【０１８０】
【化２５】
2005539041.tif 000026
【０１８１】
【化２６】
2005539041.tif 000027
【０１８２】
【化２７】
2005539041.tif 000028
【０１８３】
【化２８】
2005539041.tif 000029
【０１８４】
【化２９】
2005539041.tif 000030
【０１８５】
【化３０】
2005539041.tif 000031
【０１８６】
【化３１】
2005539041.tif 000032
【０１８７】
【化３２】
2005539041.tif 000033
【０１８８】
【化３３】
2005539041.tif 000034
【０１８９】
【化３４】
2005539041.tif 000035
【０１９０】
【化３５】
2005539041.tif 000036
【０１９１】
【化３６】
2005539041.tif 000037
【０１９２】
【化３７】
2005539041.tif 000038
【０１９３】
【化３８】
2005539041.tif 000039
【０１９４】
【化３９】
2005539041.tif 000040
【０１９５】
【化４０】
2005539041.tif 000041
【０１９６】
【化４１】
2005539041.tif 000042
【０１９７】
【化４２】
2005539041.tif 000043
【０１９８】
【化４３】
2005539041.tif 000044
【０１９９】
【化４４】
2005539041.tif 000045
【０２００】
【化４５】
2005539041.tif 000046
【０２０１】
【化４６】
2005539041.tif 000047
【０２０２】
【化４７】
2005539041.tif 000048
【０２０３】
【化４８】
2005539041.tif 000049
【０２０４】
【化４９】
2005539041.tif 000050
【０２０５】
【化５０】
2005539041.tif 000051
【０２０６】
【化５１】
2005539041.tif 000052
【０２０７】
【化５２】
2005539041.tif 000053
【０２０８】
【化５３】
2005539041.tif 000054
【０２０９】
【化５４】
2005539041.tif 000055
【０２１０】
【化５５】
2005539041.tif 000056
【０２１１】
【化５６】
2005539041.tif 000057
【０２１２】
【化５７】
2005539041.tif 000058
【０２１３】
【化５８】
2005539041.tif 000059
【０２１４】
【化５９】
2005539041.tif 000060
【０２１５】
特定の実施形態において、部分式IIa、Ib、IIc、IId、IIe、IIg、IIhおよび/または化合物(１)から(235)によるグリシンアミド誘導体は、Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ12およびＮＲ11(ＣＨ2)nＯＲ12からなる群から選択される１つまたは２つの置換基を含み、
式中
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡr3および(ＣＨ2)mＨet、またはＮＲ11Ｒ12からなる群から独立して選択され、
Ｒ11およびＲ12は、これらと結合するＮ-原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する５員、６員または７員複素環を形成し、
nは、１、２、３、４、５または６、好ましくは２、３または４である。
【０２１６】
本実施形態において、置換基は、好ましくはＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2および式
【０２１７】
【化６０】
2005539041.tif 000061
【０２１８】
の化合物からなる群から独立して選択される。
【０２１９】
本実施形態において、さらなる置換基は、好ましくはグリシンアミド部分および/またはピリジニル残基に直接結合している芳香族残基の１つに結合している。好ましくは、１つのさらなる置換基は、グリシンアミド部分のアミド窒素原子に直接結合している芳香族残基に結合され、および/または１つのさらなる置換基は、ピリジニル残基に結合している。
【０２２０】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書に用いられる命名法は、一般に、化学化合物および特に有機化合物のためのIUPAC組織の規則に基づいている。
【０２２１】
本発明の他の態様は、
a)式III
【０２２２】
【化６１】
2005539041.tif 000062
【０２２３】
式中
Ｌ1は、Ｃl、Ｂr、I、ＯＨ、反応性エステル化ＯＨ基またはジアゾニウム部分、およびＲ8、p、Ａr1、Ｙは、上記および下記に定義されたとおりである化合物を、
b)式IV
【０２２４】
【化６２】
2005539041.tif 000063
【０２２５】
式中
Ｌ2、Ｌ3は互いに独立して、Ｈまたは金属イオンであり、およびＲ9、q、Ｘ、Ａr2、Ｒ10およびrは、上記および下記に定義されたとおりである化合物と反応させ、
および場合によっては、
c)前記反応により得られる式IIの化合物を単離し、および/またはその塩を得るために酸で処理することを特徴とする式IIの化合物を製造する方法に関する。
【０２２６】
式Iの化合物、好ましくは式IIの化合物、また、それらの調製のための出発物質は、さらに文献に記載されているように(例えば、Ｈouben-Ｗeyl、Ｍethoden  der  organischen  Ｃheｍie[Ｍethods  of  Ｏrganic  Ｃheｍistry]、Ｇeorge-Ｔhieｍe-Ｖerlag、Ｓtuttgartなどの標準的な作業で)、それ自体知られている方法により、正確に言えば、前記反応のために知られており好適である反応条件下で調製される。また、ここではさらに詳細には述べていないが、それ自体が知られている種々の変型使用をなすことができる。
【０２２７】
所望ならば、出発物質はまた、反応混合物から単離することなく、その代わり直ちに式１またはIIの化合物にそれぞれ変換することによりその場で形成できる。一方、反応をステップ毎に実施することが可能である。
【０２２８】
式Iの化合物および特に式IIの化合物は、好ましくは式IIIの化合物と式IVの化合物とを反応させることにより得ることができる。
【０２２９】
詳細には式IIIの化合物と式IVの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在または非存在下、-20°と約200°との間、好ましくは０°と150°との間、特に室温(25°)と120°との間の温度で実施される。多くの場合、式IIIの１つの化合物と式IVの１つの化合物とを、所与の温度範囲の下端で、好ましくは-20°と75°との間、より好ましくは０°と60°との間、特に10°と40°との間、例えば、室温で化合させ、所与の温度範囲の上端の温度、好ましくは80°と180°との間、より好ましくは90°と150との間、特に95°と120°との間、例えば、約100°または約110°まで加熱することは有利である。
【０２３０】
一般に、式IIIおよび/または式IVの化合物は、新規である。いずれの場合においても、これらは、当業界に知られた方法またはこれらの方法に類似の方法により調製できる。
【０２３１】
式IIIの化合物において、Ｌ1は、好ましくは、Ｃl、Ｂr、I、ＯＨ、反応性の誘導化ＯＨ部分、特に反応性のエステル化ＯＨ部分、例えば、１個から６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ部分(好ましくは、メチルスルホニルオキシ)またはおよび６個から10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ部分(好ましくは、フェニル-またはp-トリルスルホニルオキシ)、またはジアゾニウム部分、より好ましいＣl、ＢrまたはIおよびさらにより好ましいＣlである。
【０２３２】
式IVの化合物において、Ｌ2および/またはＬ3は、好ましくは、Ｈまたは、例えば、結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。好適な金属イオンは、好ましくは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される。特に好ましい金属イオンは、Ｌi、ＮaおよびＫが特に好ましいアルカリ金属イオンである。多価金属イオンの場合において、金属イオンおよび式IVの化合物は、式IVの１つまたは複数の化合物および１つまたは複数の金属イオンを含有する錯体を形成し、式IVの化合物と金属イオンとの間の比率は、化学量論および/または電気的中性の原則に従って金属イオンの原子価に依る。
【０２３３】
式IIIの化合物と式IVの化合物との間の反応は、好ましくは、酸結合手段の存在下、例えば１つまたは複数の塩基で実施される。好適な酸結合手段は、当業界に知られている。好ましい酸結合手段は、無機塩基、および特に有機塩基である。無機塩基の例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとの他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤIＰＥＡ)、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基が使用される場合、一般に、反応時に使用される最高反応温度よりも高い沸点を有する塩基を用いることは有利である。ジイソプロピルエチルアミンが有機塩基として特に好ましい。
【０２３４】
反応時間は、それぞれの化合物の反応およびそれぞれの反応条件に依って、一般に数分から数日の間の範囲である。好適な反応時間は、当業界に知られた方法、例えば反応モニタリングにより容易に判定できる。上記の反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に、10分から24時間、好ましくは30分から12時間、特に45分から８時間の範囲にあり、例えば、約１時間、約２時間、約４時間または約６時間である。
【０２３５】
好ましくは、式IIIの化合物と式IVの化合物との間の反応は、それぞれの反応条件下、好ましくは不活性である好適な溶媒存在下で実施される。好適な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはt-ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)などのグリコールエーテル；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混液である。極性溶媒が一般に好ましい。好適な極性溶媒に関する例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはそれらの混液である。アミド、特にジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)がより好ましい。
【０２３６】
式IIIの化合物は、当業者に知られた方法により得ることができる。有利な様式において、これらは、式Ｖ
【０２３７】
【化６３】
2005539041.tif 000064
【０２３８】
(式中、Ｒ8、pおよびＡr1は、上記/下記に定義されたとおりであり、Ｌ4およびＬ5は互いに独立して、Ｌ2およびＬ3に記載された意味から選択され、水素がより好ましい)の化合物と、式VI
【０２３９】
【化６４】
2005539041.tif 000065
【０２４０】
(式中、Ｙは、上記/下記に定義されたとおりであり、Ｌ6およびＬ7は互いに独立して、Ｌ1に記載された意味から選択される。Ｌ6および/またはＬ7はハロゲンであることが好ましい。Ｌ6およびＬ7の双方は、Ｃl、ＢrおよびIからなる群から選択されることがより好ましい。Ｌ6およびＬ7の双方がＣlであることが特に好ましい)の化合物とを反応させることにより容易に得ることができる。
【０２４１】
幾つかの式Ｖおよび/または式VIの出発物質は知られており、好ましくは商品として入手できる。これらが知られていない場合、それ自体知られた方法により調製できる。
【０２４２】
式Ｖの化合物と式VIの化合物との反応を実施するための好適な反応条件は、当業界に知られている。詳細には、式Ｖの化合物と式VIの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在または非存在下、約-40°と約180°との間、好ましくは-20°と100°との間、特に-10°と50°との間の温度、例えば、約０°および/または約室温(25°)で実施される。多くの場合、式Ｖの１つの化合物と式VIの１つの化合物とを、所与の温度範囲の下端で、好ましくは-20°と40°との間、より好ましくは-10°と20°との間、特に-５°と10°との間、例えば、約０°で化合させ、所与の温度範囲の上端の温度、好ましくは20°と150°との間、より好ましくは20°と100との間、特に20°と50°との間、例えば、約室温で加熱することは有利である。
【０２４３】
式Ｖの化合物と式VIの化合物との間の反応は、好ましくは、酸結合手段の存在下、例えば１つまたは複数の塩基で実施される。好適な酸結合手段は、当業界に知られている。酸結合手段としては、無機塩基が好ましく、特に有機塩基が好ましい。無機塩基の例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとの他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤIＰＥＡ)、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基が使用される場合、一般に、反応時に使用される最も高い反応温度よりも高い沸点を有する塩基を用いることは有利である。ピリジンが有機塩基として特に好ましい。
【０２４４】
式Ｖの化合物と式VIの化合物との間の反応は、選択された反応条件下、好ましくは不活性である好適な溶媒存在下で実施できる。好適な溶媒は当業界に知られている。好適な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステル、または補助溶媒の混液である。非極性溶媒が一般に好ましい。
【０２４５】
式Ｖの化合物と式VIの化合物との間の反応が、選択された反応条件下で液体である有機塩基の存在下で実施される場合、追加溶媒を使用しないことが好ましい。
【０２４６】
式IVの化合物は、当業界に知られた方法により得ることができる。
【０２４７】
式IVの化合物が、式IVa
【０２４８】
【化６５】
2005539041.tif 000066
【０２４９】
による化合物である場合、これは、式VIIa
【０２５０】
【化６６】
2005539041.tif 000067
【０２５１】
(式中、Ｒ9およびqは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物と、
式VIII、
Ｌ8-Ｘ-Ａr2-(Ｒ10)r  VIII
(式中、Ｌ8は、Ｈまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される金属イオンであり、アルカリ金属イオンが特に好ましく、そのうちＬi、ＮaおよびＫが特に好ましく、Ｈがさらにより好ましく；Ａr2、Ｒ10、rおよびＸは、上記/下記に定義されたとおりであり、特にＸは(ＣＨＲ11)h-Ｑ-(ＣＨＲ12)iであり、式中、Ｒ11、hおよびＲ12は、上記/下記に定義されたとおりであり、jは０およびＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ-Ｒ15、(ＣＨＲ18-Ｏ)j、(ＣＨＲ18ＣＨＲ19-Ｏ)j、ＣＨ＝Ｎ-Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-ＮＲ15、ＳＯ2ＮＲ15からなる群から選択され、Ｒ15、Ｒ18およびＲ19は、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物とを反応させ；
反応生成物を場合によっては単離し、
得られた式IＸ
【０２５２】
【化６７】
2005539041.tif 000068
【０２５３】
の反応生成物を、式IVaの化合物に移し、好ましくは、式IＸの化合物のＮＯ2部分をＮＨ2部分に水素化することにより有利な様式で容易に得ることができる。前記ＮＯ2部分をＮＨ2部分に水素化する方法および反応条件は、当業界に知られている。一般に、これは、好適な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばＰd/Ｃ存在下、水素雰囲気下で水素化反応を実施することが有利である。一般に、このような水素化反応は、好適な溶媒中で実施される。水素化反応の好適な溶媒は当業界に知られている。好適な溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノールおよびエタノールならびにエーテル、特にＴＨＦ、およびこれらの混液である。一般に、水素化反応は、例えば、常圧と３バール圧(約300kＰa)との間の略常圧またはわずかに高圧で実施される。水素化反応は、-20°と150°との間、好ましくは０°と50°との間の温度範囲内で通常実施される。
【０２５４】
Ａr2は、好ましくはピリジニルである。したがって、式VIIIの化合物は、好ましくは、式VIIIaおよびVIIIb
【０２５５】
【化６８】
2005539041.tif 000069
【０２５６】
(式中、Ｌ8、Ｘ、Ｒ10およびrは、上記に定義されたとおりである)からなる群から選択され、式VIIIcおよびVIIId、
【０２５７】
【化６９】
2005539041.tif 000070
【０２５８】
(式中、Ｒ10およびrは、上記に定義されたとおりであり、またはアルカリ金属塩および特にそのナトリウム塩またはカリウム塩)からなる群から選択されることが特に好ましい。
【０２５９】
したがって、式IVa、VIII、VIIIa、VIIIbおよびIＸにおいて、架橋基Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であることが好ましく、Ｏが特に好ましい。
【０２６０】
式VIII、VIIIaおよびVIIIbにおいて、Ｌ8は、好ましくは、ＨまたはＮa、ＫおよびＣsからなる群から選択され、Ｈが特に好ましい。
【０２６１】
一般に、この反応は、式IVaa、
【０２６２】
【化７０】
2005539041.tif 000071
【０２６３】
(式中、Ｒ9、q、Ｘ、Ａr2、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を生成するために有利である。
【０２６４】
式IVaaの化合物を得るために、式VIIa
【０２６５】
【化７１】
2005539041.tif 000072
【０２６６】
の化合物から選択される式VIIの化合物を使用し、上記/下記の反応を進行させることは妥当である。
【０２６７】
したがって、式VIIaの化合物および式VIIIaの化合物から出発して、反応は、好ましくは、式IVaaa
【０２６８】
【化７２】
2005539041.tif 000073
【０２６９】
(式中、Ｒ9、q、Ｘ、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を導く。
【０２７０】
したがって、式VIIaの化合物および式VIIIbの化合物から出発して、反応は、好ましくは、式IVaab
【０２７１】
【化７３】
2005539041.tif 000074
【０２７２】
(式中、Ｒ9、q、Ｘ、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を導く。
【０２７３】
したがって、式VIIaの化合物および式VIIIcの化合物から出発して、反応は、好ましくは、式IVaac
【０２７４】
【化７４】
2005539041.tif 000075
【０２７５】
(式中、Ｒ9、q、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を導く。
【０２７６】
したがって、式VIIaの化合物および式VIIIdの化合物から出発して、反応は、好ましくは、式
【０２７７】
【化７５】
2005539041.tif 000076
【０２７８】
(式中、Ｒ9、q、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を導く。
【０２７９】
式VIIおよび/または式VIIIの出発物質の幾つかは知られており、好ましくは商品として入手できる。これらが知られていない場合、これらは、それ自体知られている方法により調製できる。
【０２８０】
式VIIの化合物と式VIIIとの間の反応は、好ましくは、０°と250°との間、より好ましくは室温と200°との間の温度範囲、例えば約120°、約150°または約180°で実施される。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般に30分から36時間、好ましくは３時間から24時間、より好ましくは８時間から20時間の範囲にあり、例えば約10時間、約16時間または約18時間である。
【０２８１】
前記反応は、溶媒の非存在下で、または好ましくは溶媒の存在下で、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性な溶媒存在下で実施できる。反応を実施するための好適な不活性溶媒は、当業界に知られている。好適な溶媒の例は、高沸点脂肪族炭化水素、高沸点芳香族炭素、例えば、トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンなどの高沸点塩素化炭化水素；エチレングリコールおよびプロピレングリコールなどの高沸点エーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)などのグリコールエーテル；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはＮ-メチルピロリジノン(ＮＭＰ)などのアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；または前記溶媒の混液である。アミド、特にジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)が好ましい。
【０２８２】
前記反応は、塩基存在下で実施されるのが好ましい。好適な塩基は当業界に知られている。好ましい塩基は、有機塩基および特に無機塩基である。無機塩基の例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとの他の塩である。好ましい無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎa2ＣＯ3、ＭgＣＯ3、ＣaＣＯ3、ＮaＯＨおよびＫＯＨである。Ｋ2ＣＯ3は、特に好ましい。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤIＰＥＡ)、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基が使用される場合、一般に、反応時に使用される最高反応温度よりも高い沸点を有する塩基を用いることは有利である。
【０２８３】
あるいは、式IVの化合物が、式IVbによる
【０２８４】
【化７６】
2005539041.tif 000077
【０２８５】
化合物である場合、これは、式VIIb、
【０２８６】
【化７７】
2005539041.tif 000078
【０２８７】
(式中、Ｒ9およびqは、上記/下記に定義されたとおりであり、Ｌ9は、Ｌ1に記載された意味から独立して選択される。Ｌ9は、水素であることが好ましい。Ｌ9は、Ｃl、ＢrおよびIからなる群から選択されることがより好ましい。Ｌ9がＣlであることが特に好ましい)の化合物と、式VIIIb、
Ｌ10―Ｘ―Ａr2―(Ｒ10)r                VIIIb
(式中、Ｌ10は、Ｈまたは金属イオン、好ましくは金属イオンであり、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンからなる群から選択される金属イオンがより好ましく、特にアルカリ金属イオンが好ましくそのうちＬi、ＮaおよびＫが特に好ましく；Ａr2、Ｒ10、rおよびＸは、上記/下記に定義されたとおりであり、特にＸは、(ＣＨＲ11)h-Ｑ-(ＣＨＲ12)i、ＣＨ＝Ｎ-Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-ＮＲ15、ＳＯ2ＮＲ15であり、Ｒ15、Ｒ18およびＲ19は、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物とを反応させ；
場合によっては反応生成物を単離し、
得られた式IＸb
【０２８８】
【化７８】
2005539041.tif 000079
【０２８９】
の反応生成物を、式IVaの化合物に移し、好ましくは、式IＸの化合物のＮＯ2部分をＮＨ2部分に水素化することにより有利な様式で容易に得ることができる。前記ＮＯ2部分をＮＨ2部分に水素化する方法および反応条件は、当業界に知られている。一般に、好適な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばＰd/Ｃ存在下、水素雰囲気下で水素化反応を実施することが有利である。一般に、このような水素化反応は、好適な溶媒中で実施される。水素化反応の好適な溶媒は、好適な溶媒で実施する。水素化反応の好適な溶媒は当業界に知られている。好適な溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノールおよびエタノール、エーテル、特にＴＨＦ、およびこれらの混液である。一般に、水素化反応は、略常圧またはわずかに高圧で、例えば、常圧と３バール圧(約300kＰa)との間の常圧とわずかに高圧の間で実施される。水素化反応は、-20°と150°との間、好ましくは０°と50°との間の温度範囲内で通常実施される。
【０２９０】
Ａr2は、好ましくはピリジニルである。したがって、式VIIIbの化合物は、好ましくは、式VIIIeおよびVIIIf,
【０２９１】
【化７９】
2005539041.tif 000080
【０２９２】
(式中、Ｌ10、Ｘ、Ｒ10およびrは、上記に定義されたとおりである)からなる群から選択され、式VIIIgおよびVIIIh、
【０２９３】
【化８０】
2005539041.tif 000081
【０２９４】
(式中、Ｒ10およびrは、上記に定義されたとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン、特にナトリウムまたはカリウム,または対応するそのアルコールであり)からなる群から選択されることが特に好ましい。
【０２９５】
したがって、式IVb、VIIIb、VIIIe、VIIIfおよびIＸbにおいて、架橋基Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であることが好ましく、Ｏが特に好ましい。
【０２９６】
一般に、この代替反応は、式IVbb、
【０２９７】
【化８１】
2005539041.tif 000082
【０２９８】
(式中、Ｒ9、q、Ｘ、Ａr2、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を生成するために有利である。
【０２９９】
式IVbbの化合物を得るために、式VIIbb
【０３００】
【化８２】
2005539041.tif 000083
【０３０１】
(式中、halは、上記/下記に定義されたとおりであり、特にＣlであり、上記/下記の代替反応を進行させる)の化合物から選択される式VIIbの化合物を使用し、上記/下記の代替反応を進行させることは妥当である。
【０３０２】
したがって、式VIIbbの化合物および式VIIeの化合物から出発して、反応は、好ましくは、式IVbbe
【０３０３】
【化８３】
2005539041.tif 000084
【０３０４】
(式中、Ｒ9、q、Ｘ、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を導く。
【０３０５】
したがって、式VIIbbの化合物および式VIIIfの化合物から出発して、反応は、好ましくは、式IVbbf
【０３０６】
【化８４】
2005539041.tif 000085
【０３０７】
(式中、Ｒ9、q、Ｘ、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を導く。
【０３０８】
したがって、式VIIbbの化合物および式VIIIgの化合物から出発して、反応は、好ましくは、式IVbbg
【０３０９】
【化８５】
2005539041.tif 000086
【０３１０】
(式中、Ｒ9、q、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を導く。
【０３１１】
したがって、式VIIbの化合物および式VIIIhの化合物から出発して、反応は、好ましくは、式IVbbh
【０３１２】
【化８６】
2005539041.tif 000087
【０３１３】
(式中、Ｒ9、q、Ｒ10およびrは、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物を導く。
【０３１４】
式VIIbおよび/または式VIIIbの出発物質の幾つかは知られており、好ましくは商品として入手できる。これらが知られていない場合、これらは、それ自体知られている方法により調製できる。
【０３１５】
式VIIbの化合物と式VIIIbとの間の反応は、好ましくは、０°と250°との間、より好ましくは50と220°との間の温度範囲、例えば約90°、約120°または約160°、約180°または約200°で実施される。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般に10分から24時間、好ましくは30分から12時間、より好ましくは１時間から６時間の範囲にあり、例えば約1.5時間、約３時間、約４時間または約５時間である。
【０３１６】
前記反応は、溶媒の非存在下または溶媒の存在下で、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性な溶媒存在下で実施できる。反応を実施するための好適な不活性溶媒は、当業界に知られている。好適な溶媒の例は、高沸点脂肪族炭化水素、芳香族炭素、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンなどの高沸点塩素化炭化水素；ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)などのグリコールエーテル；アセトニトリルなどのニトリル、アセトアミド、ジメチアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはＮ-メチルピロリジノン(ＮＭＰ)などのアミド；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；または前記溶媒の混液である。
【０３１７】
好ましくは、前記反応は、触媒存在下で実施される。好適な触媒は、当業界に知られている。触媒活性金属が好ましく、銅は特に好ましい。
【０３１８】
好ましくは、前記反応は、式VIIbの１つの化合物および式VIIIbの１つの化合物を含む反応混合を好適な反応温度に加熱することにより実施され、これは好ましくは、所与の温度範囲の上端にあり、好ましくは好適な触媒の存在下、特に銅の存在下で150°と200°との間の範囲、例えば約180°であることがより好ましい。この温度での反応時間は、好ましくは上記のとおりであり、特に１時間から５時間の間の範囲、例えば約３時間である。好ましくは次に、反応混合物を所与の温度の下端温度、より好ましくは、50°と150°との間の範囲の温度、例えば約90°に冷却する。好ましくは次に、好適な溶媒、特にt-ブチルメチルエーテルを加え、好ましくは反応混合物を、より長い時間、好ましくは30分から２時間、より好ましくは約１時間略同じ温度で維持する。
【０３１９】
化合物IVが式IVc
【０３２０】
【化８７】
2005539041.tif 000088
【０３２１】
による化合物である場合、これは、式ＸI
【０３２２】
【化８８】
2005539041.tif 000089
【０３２３】
(式中、Ｌ9は、Ｈまたは金属イオンであり、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される金属イオンであり、アルカリ金属イオンが特に好ましく、そのうちＬi、ＮaおよびＫが特に好ましく、Ｈがさらにより好ましく；Ｒ9、qおよびＸは、上記/下記に定義されたとおりであり、特にＸは、(ＣＨＲ11)h-Ｑ-(ＣＨＲ12)iであり、式中Ｒ11、hおよびＲ12は、上記/下記に定義されており、jは０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ-Ｒ15、(ＣＨＲ18-Ｏ)j、(ＣＨＲ18ＣＨＲ19-Ｏ)j、ＣＨ＝Ｎ-Ｏ、ＣＨ＝Ｎ-ＮＲ15、ＳＯ2ＮＲ15であり、式中Ｒ15、Ｒ18およびＲ19は、上記/下記に定義されたとおりである)の化合物と、式ＸII
【０３２４】
【化８９】
2005539041.tif 000090
【０３２５】
(式中、halは、Ｃl、ＢrおよびIからなる群から独立して選択され、残基Ｒ10は、同じかまたは異なり、上記/下記の意味を有し、好ましくは、双方とも同じ意味を有し、指数rは、同じかまたは異なり、上記/下記の意味を有し、好ましくは同じである)の化合物とを反応させ、
場合によっては反応生成物を単離し、
得られた式ＸIII
【０３２６】
【化９０】
2005539041.tif 000091
【０３２７】
の反応生成物を、式IVcの化合物に移し、好ましくは、式ＸIIIの化合物のＮＯ2部分をＮＨ2部分に水素化することにより、例えば、式IＸの化合物に関して上記のとおり有利な様式で容易に得ることができる。
【０３２８】
化合物IVc、ＸIIおよびＸIIIにおいて各々の場合、rは、同一であることが好ましく、各々の場合、０であることがさらにより好ましい。
【０３２９】
式IVc、ＸIおよびＸIIIにおいて、架橋基Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ2およびでＯＣＨ2ＣＨ2あることが好ましく、Ｏであることが特に好ましい。
【０３３０】
式ＸIにおいて、Ｌ9は、ＨまたはＮaおよびＫからなる群から選択されることが好ましく、Ｈが特に好ましい。
【０３３１】
式ＸIの化合物と式ＸIIとの間の反応は、好ましくは、０°と250°との間、より好ましくは室温と200°との間の温度範囲、例えば約120°、約150°または約180°で実施される。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般に30分から24時間、好ましくは１時間から12時間の範囲にあり、例えば約２時間、約３時間または約６時間である。前記反応は、溶媒の非存在下または溶媒の存在下で、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性な溶媒存在下で実施できる。反応を実施するための好適な不活性溶媒は、当業界に知られている。
【０３３２】
式ＸIおよび/または式ＸIIの出発物質の幾つかは知られており、好ましくは商品として入手できる。これらが知られていない場合、それ自体が知られている方法により調製できる。
【０３３３】
選択された反応経路に独立して、多くの場合、残基Ｒ8、Ｒ9および/またはＲ10を、１つまたは複数の上記の化合物に導入することが可能であり、またはさらに実行可能であり、または前記化合物が１つまたは複数の残基Ｒ8、Ｒ9および/またはＲ10を既に含んでいる場合、さらに残基Ｒ8、Ｒ9および/またはＲ10を前記化合物に導入する。さらなる残基の導入は、当業界に知られた方法、特に芳香族置換、例えば、求核的芳香族置換または親電子的芳香族置換により容易に実施できる。例えば、Ａr1を含む化合物において、Ａr1は、１つまたは複数のハロゲン、好ましくはフッ素置換基を含み、１つまたは複数のハロゲン/フッ素置換基は、好ましくはＨＯ(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、ＨＯ(ＣＨ2)Ｏ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、ＨＯ(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13  ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＣＯＯＲ12およびＨＮＲ11(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13からなる群から選択される、ヒドロキシ、チオおよび/またはアミノ置換炭化水素により容易に置換でき、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記に定義されているとおりであり、nは上記に定義されているとおりであり、nは、好ましくは０、１または２であり、特に０であり、kは、１から４、好ましくは１または２であり、uは、好ましくは２である。本実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は互いに独立して、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択されることがより好ましい。さらにより好ましくは、ヒドロキシ、チオおよび/またはアミノ置換炭化水素は、ＮＨ3、ＨＮ(ＣＨ3)2、ＮＨ2ＣＨ3、ＨＮ(Ｃ2Ｈ5)2、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＨＳＣＨ3、ＨＳＣ2Ｈ5、および式
【０３３４】
【化９１】
2005539041.tif 000092
【０３３５】
の化合物またはそれらの塩および特にそれらの金属塩からなる群から選択される。
【０３３６】
一方、多くの場合、１つまたは複数の残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を、本来存在するもの以外の残基Ｒ8、Ｒ9および/またはＲ10に修飾するか、または誘導することが可能であり、またはさらに実行できる。例えば、ＣＨ3基は、アルデヒド基または炭酸基に酸化でき、基、例えば、Ｓ-アルキル基またはＳ-アリール基を含有するチオ原子は、それぞれＳＯ2-アルキル基またはＳＯ2-アリール基に酸化でき、カルボン酸基は、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基に誘導でき、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基は、対応するカルボン酸基に加水分解できる。このような修飾または誘導化を実施する方法は、当業界、例えば、Ｈouben-Ｗeyl、Ｍethods  of  Ｏrganic  Ｃheｍistryに知られている。
【０３３７】
本明細書に記載された各反応ステップの後に、場合によっては、１つまたは複数の後処理操作および/または単離操作を加えることができる。このような好適な操作は、例えば、Ｈouben-Ｗeyl、Ｍethoden  der  organischen  Ｃheｍie[Ｍethods  of  Ｏrganic  Ｃheｍistry]、Ｇeorge-Ｔhieｍe-Ｖerlag、Ｓtuttgart)などの標準的な作業の操作が当業界に知られている。このような操作の例としては、限定はしないが、溶媒の蒸発、蒸留、結晶、分別結晶、抽出法、洗浄法、蒸解、ろ過法、クロマトグラフィおよびＨＰＬＣによるクロマトグラフィが挙げられる。
【０３３８】
式Iまたは式IIの塩基は、酸を用いて、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中での当量の塩基と酸の反応、次いで蒸発により会合酸付加塩に変換できる。この反応に好適な酸は、特に生理的に許容される塩を提供するものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えば、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪酸、脂環式酸、芳香脂肪酸(araliphatic)、芳香族または複素環式酸、モノ塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、p-トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン(eｍbonic)酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、１-リン酸グルコース、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理的に許容されない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を使用して、式Iの化合物を単離および/または精製することができる。一方、式Iの化合物は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いて対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換できる。さらに好適な塩は、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル-、ジエチル-およびジイソプロピル-アンモニウム塩、モノエタノール-、ジエタノール-およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル-およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えば、アルギニンまたはリジンとの塩である。
【０３３９】
一方、所望ならば、式Iまたは式IIの遊離塩基は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いてそれらの塩から遊離させることができる。
【０３４０】
本発明は、薬剤としての式Iおよび式IIの化合物ならびに生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物に関する。
【０３４１】
本発明はまた、キナーゼ阻害剤としての式Iおよび式IIの化合物ならびに生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物に関する。
【０３４２】
さらに本発明は、特に非化学的方法による医薬組成物および/または医薬製剤の調製のための、式Iの化合物および/または生理的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物の使用に関する。さらに本発明は、特に非化学的方法による医薬組成物および/または医薬製剤の調製のための、式IIの化合物および/または生理的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物の使用に関する。この場合、本発明による１つまたは複数の化合物は、少なくとも１種の固体、液体および/または半液体の賦形剤または補助剤と一緒に、また、所望ならば、さらに１種または複数の有効成分と組合わせて好適な剤形に変換することができる。
【０３４３】
さらに本発明は、特に非化学的経路による医薬組成物および/または医薬製剤の製造のために、遊離塩基としての式Iの化合物、式Iの化合物の溶媒和物、式Iの化合物の塩、遊離塩基としての式IIの化合物、式IIの化合物の溶媒和物、式IIの化合物の塩からなる群から選択される、本発明による１つまたは複数の化合物の使用に関する。一般に、医薬組成物および/または医薬製剤製造のための非化学的経路は、本発明による１つまたは複数の化合物を、このような治療の必要な患者への投与に好適な剤形に転換する、当業界に知られた好適な機械的手段における加工ステップを含む。通常、本発明による１つまたは複数の化合物のこのような剤形への転換は、担体、賦形剤、助剤および本発明による化合物以外の医薬的に有効成分からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を添加することを含む。好適な加工ステップとしては、限定はしないが、それぞれの有効および非有効成分の結合、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、注型および/または圧縮が挙げられる。この点に関し、有効成分は、好ましくは本発明による少なくとも１つの化合物、および本発明による化合物以外の価値のある医薬特性を示す１つまたは複数のさらなる化合物であり、好ましくは、本明細書に開示されている本発明による化合物以外のこれらの医薬的有効薬剤である。
【０３４４】
医薬組成物および/または医薬製剤の製造方法は、好ましくは結合、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、および圧縮からなる群から選択される１つまたは複数の加工ステップを含む。前記１つまたは複数の加工ステップは、好ましくは本発明による医薬組成物および/または医薬製剤を形成する１種または複数の成分について実施することが好ましい。さらにより好ましくは、前記加工ステップは、医薬組成物および/または医薬製剤を形成する２種以上の成分、本発明による１つまたは複数の化合物を含む前記成分、さらに本発明による化合物以外の有効成分、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から選択される１つまたは複数の化合物について実施される。前記加工ステップを実施するための機械的手段は、例えば、Ｕllｍann’s  Ｅncyclopedia  of  Industrial  Ｃheｍistry、第５版により当業界に知られている。
【０３４５】
好ましくは、本発明による１つまたは複数の化合物は、賦形剤、助剤、補助剤および担体、特に固体、液体および/または半液体の賦形剤、助剤、補助剤および担体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と一緒に、また、所望ならば、さらに１種または複数の有効成分と組合わせて好適な剤形に変換される。
【０３４６】
好適な剤形としては、限定はしないが、錠剤、カプセル、半固体、座薬、エアロゾルが挙げられ、これらは、例えば以下に記載されているように、当業界に知られた方法に従って製造できる:
錠剤  有効成分および助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮(直接圧縮)、場合によっては、圧縮前に混合物の一部を顆粒化
カプセル  流動性粉末を得るために有効成分および助剤を混合、場合によっては、粉末の顆粒化、開放カプセル中への粉末/顆粒物充填、カプセルのキャッピング
半固体(軟膏、ゲル、クリーム)  有効成分の水性または脂肪性担体中への溶解/分散；引き続き相補的脂肪レスポ水性相による水相/脂肪相の混合、均質化(クリームのみ)
座薬(直腸および膣)  熱により液化する担体物質(直腸:担体物質は通常ワックス；膣:担体は通常ゲル化剤の加熱溶液)に有効成分の溶解/分散、前記混合物を座薬形体に注型、アニーリングおよびその型から座薬の取り出し
エアロゾル:噴射剤に有効成分を分散/溶解、前記混合物を噴霧器にビン詰め。
【０３４７】
このように、本発明は、式Iの少なくとも１つの化合物および/または生理的に許容されるそのその塩および/または溶媒和物の１つを含む医薬組成物および/または医薬製剤に関するものであり、特に式IIの少なくとも１つの化合物および/または生理的に許容されるその塩および/または溶媒和物の１つを含む医薬組成物および/または医薬製剤に関する。
【０３４８】
好ましくは、本発明による医薬組成物および/または医薬製剤は、本発明による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含有する。本発明による１つまたは複数の化合物の前記治療有効量は、当業熟練者に知られているか、または当業界に知られた標準的な方法により容易に決定できる。例えば、本発明による化合物は、rafキナーゼ阻害剤として有効な他の化合物と類似の様式で患者に投与できる。通常、治療的に有効である好適な用量は、１用量単位当たり0.0005ｍgから1000ｍgの間、好ましくは0.005ｍgから500ｍgの間、特に0.5ｍgから100ｍgの間の範囲にある。毎日の用量は、好ましくは0.001ｍg超、より好ましくは0.01ｍg超、さらにより好ましくは0.1ｍg超、特に1.0ｍg超、例えば、2.0ｍg超、５ｍg超、10ｍg超、20ｍg超、50ｍg超または100ｍg超、および好ましくは1500ｍg未満、より好ましくは750ｍg未満、さらにより好ましくは500ｍg未満、例えば、400ｍg未満、250ｍg未満、150ｍg未満、100ｍg未満、50ｍg未満または10ｍg未満を含む。
【０３４９】
しかしながら、個々の患者の具体的な用量は、複数の要因、例えば、使用される特定の化合物の効果、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事の種類、投与時間および投与経路、排泄速度、投与の種類および投与される剤形、薬剤の併用およびその療法が関係する具体的な障害の重症度に依存する。個々の患者に対する具体的な治療有効量は、例えば、前記療法治療を奨めているか、または担当しているドクターまたは医師による通例の実験により容易に決定できる。
【０３５０】
しかしながら、各患者に対する具体的な用量は、多種多様の要因、例えば、使用される特定の化合物の効果、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間および投与方法、排泄速度、薬物の併用および療法を適用する具体的な疾患の重症度に依存する。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【０３５１】
これらの組成物および/または製剤は、ヒトまたは獣医学における薬剤として使用できる。好適な賦形剤は、経腸(例えば経口)、非経口または局所投与に好適であり、新規化合物、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、トリ酢酸グリセロール、ゼラチン、乳糖または澱粉などの糖質、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンに反応しない有機物質または無機物質である。経口投与に特に好適である、好適な剤形の例は、特に錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤である。直腸投与に特に好適である、好適な剤形のさらなる例は、座薬であり、非経口投与に特に好適である好適な剤形のさらなる例は、溶液、好ましくはオイルベースの溶液または水溶液、さらに懸濁液、乳化液またはインプラントであり、軟膏、クリームまたは散剤は局所適用に好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥でき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射剤の調製に使用できる。示された組成物および/または製剤は滅菌でき、かつ/または潤滑剤、保存剤、安定化剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝物質、色素および香料および/または１種または複数の別の有効成分、例えば１種または複数のビタミンなどの補助剤を含むことができる。
【０３５２】
吸入スプレーとしての投与のために、有効成分を、噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物(例えば、ＣＯ2またはクロロフルオロ炭素)に溶解または懸濁させたスプレーを使用することは可能である。前記有効成分は、ここで超微粉砕化形態で有利に使用され、その場合、１つまたは複数の生理的に許容される追加の溶媒、例えばエタノールが存在し得る。吸入溶液は、従来の吸入器の補助により投与できる。
【０３５３】
式Iの化合物およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物、特に式IIの化合物およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物は、１つまたは複数の疾患、例えば、アレルギー性疾患、乾癬および他の皮膚疾患特に黒色腫、自己免疫疾患、例えば、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病、真性糖尿病または潰瘍性大腸炎などと戦うために使用できる。
【０３５４】
一般に、本発明による物質は、１投与量単位当たり１ｍgから500ｍgの間の、特に５ｍgから100ｍgの間の化合物ロリプラムに相当する用量で投与することが好ましい。毎日の用量は、約0.02ｍg/kg(体重)と10ｍg/kgとの間であることが好ましい。しかしながら、各患者に対する具体的な用量は、多種多様の因子、例えば、使用される特定の化合物の有効性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間および投与方法、排泄速度、薬物の併用および療法を適用する具体的疾患の重症度に依る。
【０３５５】
請求項１に記載の式Iの化合物および/または生理的に許容される塩はまた、血管新生により維持または増殖される病的過程、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症またはリウマチ様関節炎において使用される。
【０３５６】
用量レベルは、特定の化合物、症状の重症度および副作用に対する対象の感受性の関数として変化し得ることを、当業者は容易に認識するであろう。特定の化合物の幾つかは、他のものよりも効力がある。所与の化合物についての好ましい投与量は、種々の手段によって当業者ににより容易に決定できる。好ましい手段は、所与の化合物の生理的効力を測定することである。
【０３５７】
本発明の方法に使用するために、本発明の化合物を、本発明による化合物以外の医薬的に有効な薬剤、特に他の抗転移剤、抗腫瘍剤または抗血管新生剤と共に製剤化することができる。関心対象の血管新生抑制化合物としては、アンジオスタチン、エンクロスタチン、コラーゲンアルファ(ＸＶ)のカルボキシ末端ペプチドなどが挙げられる。関心対象の細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤としては、アドリアマイシン、アレラン、Ａra-Ｃ、ＢIＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチナ、シトキサン、ダウノルビシン、ＤＴIＣ、５-ＦＵ、ヒドレア、イフォスファミクル、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ-16、カルボプラチナ、フルダラビン、ジェムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカンなどが挙げられる。
【０３５８】
本発明の化合物は、例えば、in  vivo異種移植腫瘍モデルにおいて好ましくは抗増殖性効果を示す。例えば、腫瘍増殖を阻害するために、リンパ球増殖障害を伴う炎症を減少させるために、移植片拒絶、または組織修復などによる神経系損傷を阻止するために、本発明の化合物を、過剰増殖障害を有する対象に投与することができる。当該化合物は、予防目的または治療目的に有用であり得る。本明細書に用いられる用語の「治療する」は、疾患の予防および予め存在する病態の治療の双方を言うために使用する。増殖の予防は、例えば、腫瘍の再増殖を防止するために、転移増殖を防止するために、心血管手術などに伴う再狭窄を減少させるために、顕性疾患の発生前に本発明の化合物の投与により達成される。あるいは、化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することにより進行中の疾患を治療するために使用される。
【０３５９】
さらに、本発明による化合物は、好ましくは多種多様の起源の炎症疾患の治療に利用できる。
【０３６０】
本発明による感染症としては、限定はしないが、細菌、真菌、ウィルスおよび原生動物などの病原性微生物により引き起こされる感染症、例えば、インフルエンザ(Ｐleschka,Ｓ.ら、Ｎature  Ｃell  Ｂiol.2001年、３、301〜305頁)、レトロウィルス、例えば、ＨIV感染(Ｙang,Ｘ.ら、Ｊ.Ｂiol.Ｃheｍ.1999年、274、27981〜27988頁；Ｐopik,ＷらＭol  Ｃel  Ｂiol.1996年、16、6532〜6541頁)、Ｂ型肝炎(Ｂenn,Ｊ.ら、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.1995年、92、11215〜11219頁)、Ｃ型肝炎(Ａokiら、Ｊ.Ｖirol.2000年、74、1736〜1741頁)、パピローマウイルス、パラインフルエンザ、ライノウィルス、アデノウィルス、ヘリオバクターピロリ、および皮膚のウィルス感染および細菌感染(例えば、かぜの触痛、いぼ、水痘、軟ゆう、コンタジオサム(contagiosuｍ)、帯状ヘルペス、腫脹、小胞炎、丹毒、膿痂疹、白癬、水虫および輪せん)が挙げられる。
【０３６１】
さらに、本発明による化合物は、好ましくは抗血管新生性を示す。
【０３６２】
したがって本発明の化合物は、哺乳動物をが罹患している１つまたは複数の疾患の治療に有利に使用でき、これらの疾患は、関節炎および再狭窄など血管増殖障害を含む新血管新生および/または血管透過性を伴う障害；肝硬変およびアテローム硬化症などの線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、臓器移植拒絶および糸球体症症候群を含むメサンギウム細胞増殖障害；および乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、感染疾患および神経変性疾患を含む代謝障害の領域における細胞増殖を特徴とする。
【０３６３】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターなどのげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどからであり得る。動物モデルは、実験的研究のために興味深く、ヒト疾患の治療用モデルを提供する。
【０３６４】
本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、in  vitro試験により判定できる。このようなin  vitro試験法は当業界に知られている。例えば、これらは、本明細書に記載されたとおりに、または本明細書に引用された文献またはそれらの類似様式で実施できる。典型的には、細胞培養は、有効薬剤が細胞死を誘導できるか、または移動を阻止できるのに十分な時間、通常約１時間から１週間の間、本発明の化合物の濃度を変えて組み合わされる。in  vitro試験には、生検サンプルからの培養細胞が使用できる。次に処理後に残った生存細胞をカウントする。
【０３６５】
用量は、利用される特定の化合物、特定の障害、患者の状態などに依って変わる。典型的には、治療用量は、患者の生活能力を維持しながら、標的組織における望ましくない細胞集団を実質的に減少させるのに十分なものとなる。治療は一般に、実質的な軽減、例えば、細胞負荷量において少なくとも約50％の減少があるまで継続され、また、体内で検出される望ましくない細胞が本質的に無くなるまで継続できる。
【０３６６】
本発明による化合物は、ヒトまたは非ヒト動物に対して投与されることが好ましく、哺乳動物、特にヒトに対して投与されることがより好ましい。
【０３６７】
前記化合物はまた、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナリング経路の特定阻害における使用に見られる。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントに対する応答のような重要な細胞活性に関するシグナリング経路に関係する。特定のタンパク質キナーゼの阻害により、これらのシグナリング経路に介入する手段、例えば、細胞外シグナル効果のブロック、細胞周期チェックポイントからの細胞遊離などが提供される。タンパク質キナーゼの活性欠損は、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナリングの欠損がある、種々の病的状態または臨床状態を伴う。このような状態としては、細胞周期調節における欠損または細胞外シグナルに対する応答における欠損、例えば、免疫学的障害、自己免疫疾患および免疫欠損症；感染症、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌などを含む過剰増殖障害を伴うものが挙げられる。本発明の化合物は、精製キナーゼタンパク質、好ましくはrafキナーゼを阻害する上で有効であり、例えば、前記化合物存在下、特定物質のリン酸化が減少する。本発明の化合物はまた、シグナル伝達または本明細書の全体にわたって掲げた臨床疾患を試験するための試薬として有用であり得る。
【０３６８】
細胞増殖の調節不全に伴う多くの障害がある。関心対象の病態としては、限定はしないが、以下の病態が挙げられる。平滑筋細胞の増殖および/または移動、および/または血管内膜層への炎症細胞の移動があり、その血管、例えば、新内膜の閉塞性病変により血流の制限を生じる、種々の病態の治療において本発明の化合物は有用である。関心対象の閉塞性血管病態としては、アテローム硬化症、移植後の移植片冠状血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲のプロテーゼ移植片狭窄、血管形成術またはステント配置後の再狭窄などが挙げられる。
【０３６９】
過剰増殖および組織再構築もしくは修復または生殖組織にある疾患、例えば、子宮癌、精巣癌、卵巣癌、子宮内膜症、頚部扁平上皮癌および腺癌などは、本発明の化合物の投与により細胞数が減少する。神経細胞の生長および増殖もまた関心対象である。
【０３７０】
腫瘍細胞は、無制御増殖、周囲組織への侵襲、遠位への転移拡大を特徴とする。増殖および拡大は、増殖のみならず、細胞死(アポトーシス)をダウンモジュレートし、血管新生を活性化して腫瘍新血管系を産生する能力を必要とする。
【０３７１】
治療関心対象の腫瘍としては、例えば、結腸直腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、腺管癌、肝癌、膵癌、腎癌、子宮体癌、胃癌、形成異常口腔粘膜癌、ポリポーシス癌、侵襲性口腔癌、非小細胞肺癌、移行性および扁平上皮細胞泌尿器癌など；神経性悪性疾患；例えば、ニューロプラストーマ、神経膠腫など；血液悪性疾患、例えば、小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞リッチリンパ球過形成、水疱性類天疱瘡、円板状紅斑性狼瘡、扁平苔癬などが挙げられる。
【０３７２】
神経組織の腫瘍は、例えば、神経膠腫、神経腫などが、特に関心対象である。特に関心対象の幾つかの癌としては、主として腺癌のサブタイプである乳癌が挙げられる。原位置での腺管癌は、非侵襲的乳癌の最も一般的なタイプである。ＤＣＩＳにおいて、悪性細胞は、管壁を通って乳房の脂肪組織に転移することはない。侵入(または侵襲)腺管癌(ＩＤＣ)は、管壁を通って転移しており、乳房の脂肪組織を侵襲している。侵入(または侵襲)小葉癌(ＩＬＣ)は、ＩＤＣと同様であり、身体の他の部位に転移する可能性を有している。侵襲性乳癌の約10％から15％は、侵襲性小葉癌である。
【０３７３】
非小細胞肺癌もまた関心対象である。非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)は、３つの一般的な肺癌のサブタイプからなる。扁平上皮癌(鱗細胞癌とも呼ばれる)は、通常大きな気管支の１つにおいて開始し、比較的ゆっくりと増殖する、これら腫瘍のサイズは、極めて小さなものから極めて大きなものの範囲であり得る。腺癌は、肺の外面近辺で増殖を開始し、サイズと増殖速度の両方が変化する。ゆっくりと増殖する幾つかの腺癌は、肺胞性細胞癌として記載されている。大細胞癌は、肺表面の近辺で開始し、迅速に増殖し、診断時この増殖は通常、かなりの大きさである。肺癌の他の一般性が低い形態は、癌様体、円柱腫、粘液性類表皮癌、および悪性中皮腫である。
【０３７４】
黒色腫は、メラニン形成細胞の悪性腫瘍である。黒色腫の大部分は皮膚に発生するが、これらはまた、神経冠細胞が移動する粘膜表面または他の部位から発生し得る。黒色腫は、圧倒的に成人に起こり、この症例の半分超が、明らかに皮膚の正常領域に発生する。予後は、臨床的因子および組織学的因子ならびに病変部の解剖学的位置により影響される。黒色腫の厚さおよび/または侵襲レベル、分裂指数、腫瘍侵入リンパ球、原発部位での潰瘍または出血は、予後に影響を及ぼす。臨床的ステージは、腫瘍が局所リンパ節または遠位に拡大しているかどうかに基づいて決定される。原発部位に臨床的に限定される疾患に関しては、黒色腫の厚さおよび局所的侵襲の深さが大きくなるにつれて、リンパ節転移の機会が高くなり、また予後が悪化する。黒色腫は、局所拡張(リンパ管により)により、および/または遠位への血行性経路により拡大し得る。いずれの臓器も、転移に関係し得るが、肺および肝臓が一般的な部位である。
【０３７５】
他の関心対象の過剰増殖疾患は、表皮過剰増殖、組織、再構築および修復に関する。例えば、乾癬の慢性的皮膚炎症は、表皮ケラチノサイト過形成ならびに侵入性単核細胞ＣＤ４＋記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージなどの単核細胞の侵入を伴う。
【０３７６】
免疫細胞の増殖は、多くの自己免疫疾患およびリンパ球増殖疾患を伴う。関心対象の疾患としては、多発性硬化症、リウマチ様関節炎およびインスリン依存真性糖尿病が挙げられる。アポトーシスにおける異常は、全身性紅斑性狼蒼(ＳＬＥ)の病因にある役割を演じていることを示唆している証拠がある。他のリンパ球増殖病態は、自己免疫リンパ球増殖症候群であるリンパ球アポトーシスの遺伝性障害ならびに多くの白血病およびリンパ腫である。環境および食材に対するアレルギー症状、ならびに炎症性腸疾患もまた、本発明の化合物により緩和できる。
【０３７７】
驚くべきことに、本発明によるグリシンアミド誘導体は、シグナリング経路、特に本明細書に記載されたシグナリング経路、好ましくはraf-キナーゼシグナリング経路と相互作用できることが判明した。本発明によるグリシンアミド誘導体は、当業界に知られた方法により、例えば酵素ベースのアッセイにより容易に立証できる有利な生物活性を示す。好適なアッセイは、例えば、本明細書に引用された文献およびその文献に引用されている引用文献により当業界に知られており、またはそれらの類似の様式で開発および/または実施できる。このような酵素ベースのアッセイにおいて、本発明によるグリシンアミド誘導体は、好適な範囲、好ましくはμｍolの範囲、より好ましくはナノモルの範囲のIＣ50値により通常記録される効果、好ましくは調節効果、特に阻害効果を示す。
【０３７８】
一般に、本発明による化合物は、IＣ50値として判定された際に、100μｍol以下の範囲、好ましくは10μｍol以下、より好ましくは３μｍol以下の範囲、さらにより好ましくは１μｍol以下の範囲、最も好ましくはナノモル以下の範囲で１種または複数のキナーゼ、好ましくは１種以上のraf-キナーゼに対する効果または活性を示す場合、本発明による好適なキナーゼモジュレーター、特に好適なキナーゼ阻害剤としてみなされる。raf-キナーゼ、好ましくはＡ-raf、Ｂ-rafおよびＣ-raf１などの、またはＡ-raf、Ｂ-rafおよびＣ-raf１からなる、より好ましくは、Ｃ-raf１などの、またはＣ-raf１からなるraf-キナーゼの１種以上に対して0.5μｍol以下の範囲、特に0.1μｍol以下の範囲のIＣ50値として判定される活性を示す上記/下記に定義されるキナーゼ阻害剤が本発明による使用に特に好ましい。多くの場合において、与えられた範囲の下端のIＣ50値が有利であり、幾つかの場合において、IＣ50値はできるだけ小さく、または複数のIＣ50値はできるだけ小さいことが極めて望ましいが、一般に上記に与えられた上限と0.0001μｍol、0.001μｍol、0.01μｍolまたはさらに0.1μｍolの範囲の下限との間にあるIＣ50値が、所望の医薬活性を示すには十分である。しかしながら、測定された活性は、それぞれの試験システムまたは選択されたアッセイに依って変化し得る。
【０３７９】
本明細書で考察されるように、これらのシグナリング経路は、種々の障害に関連している。したがって、１つまたは複数の前記シグナリング経路と相互作用することによって、グリシンアミド誘導体は、本発明および/または前記シグナリング経路に依存する障害の治療に有用である。
【０３８０】
したがって、本発明の主題は、プロモーターまたは阻害剤として、好ましくは本明細書に記載された本発明によるシグナリング経路の阻害剤としてのグリシンアミド誘導体である。したがって、本発明の好ましい主題は、プロモーターまたは阻害剤としての、好ましくはraf-キナーゼ経路の阻害剤としての本発明によるグリシンアミド誘導体である。したがって、本発明のより好ましい主題は、プロモーターまたは阻害剤としての、好ましくはraf-キナーゼの阻害剤としての本発明によるグリシンアミド誘導体である。本発明のさらにより好ましい主題は、プロモーターまたは阻害剤としての、好ましくはＡ-raf、Ｂ-rafおよびＣ-raf１からなる群から選択される１種または複数のraf-キナーゼの阻害剤としての本発明によるグリシンアミド誘導体である。本発明の特に好ましい主題は、プロモーターまたは阻害剤としての、好ましくはＣ-raf１の阻害剤としての本発明によるグリシンアミド誘導体である。
【０３８１】
本発明の主題は、本発明による薬剤としてのグリシンアミド誘導体である。本発明の主題は、薬剤有効成分としての本発明によるグリシンアミド誘導体である。本発明のさらなる主題は、医薬としての１つまたは複数の本発明によるグリシンアミド誘導体の使用である。本発明のさらなる主題は、障害、好ましくは本明細書に記載されている障害、より好ましくは本明細書に考察されているシグナリング経路により媒介および/または伝播されて引き起こされる障害、さらにより好ましくはraf-キナーゼにより媒介および/または伝播されて引き起こされる障害、特にＡ-raf、Ｂ-rafおよびＣ-raf１からなる群から選択されるraf-キナーゼにより媒介および/または伝播されて引き起こされる障害の治療および/または予防における本発明による１つまたは複数のグリシンアミド誘導体の使用である。通常、本明細書に考察されている障害は、２つの群、すなわち過剰増殖障害および非過剰増殖障害に分けられる。本文脈において、感染症、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫学的疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性障害とみなすことができ、これらのうち感染症、関節炎、炎症、免疫学的疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は通常、非過剰増殖障害とみなされる。本文脈において、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性障害とみなされ、これらは全て通常、過剰増殖障害とみなされる。特に癌性細胞増殖、特にraf-キナーゼにより媒介される癌性細胞増殖は、本発明の標的障害である。したがって、本発明の主題は、前記障害の治療および/または予防における薬剤および/または薬剤有効成分としての本発明によるグリシンアミド誘導体であり、および前記障害の治療および/または予防のための、医薬製造に関する本発明によるグリシンアミド誘導体の使用であり、ならびに本発明による１つまたは複数のグリシンアミド誘導体を、このような投与を必要とする患者に投与することを含む、前記障害の治療法である。したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたは複数のグリシンアミド誘導体を含有する医薬組成物である。本発明の主題は特に、本発明による１つまたは複数のグリシンアミド誘導体、好ましくは、生理的に許容される賦形剤、助剤、補助剤、担体および本発明による化合物以外の医薬的に有効な成分からなる群から選択される１つまたは複数の追加の化合物(本発明の化合物以外)を含有する医薬組成物である。
【０３８２】
したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたは複数のグリシンアミド誘導体、好ましくは、担体、賦形剤、助剤、補助剤、および本発明による化合物以外の医薬的に有効な成分からなる群から選択される１つまたは複数の化合物(本発明の化合物以外)を含有する医薬組成物の製造法である。
【０３８３】
したがって、過剰増殖障害の治療における本発明による化合物の使用は、本発明の主題である。
【０３８４】
したがって、過剰増殖障害の治療用の薬剤を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の主題である。
【０３８５】
上記および下記において、全ての温度は℃で与えられる。下記の実施例において、「従来の後処理」とは、有機相を、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、所望ならば水および飽和ＮaＣl溶液で洗浄し、各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ、分取ＨＰＬＣおよび/または結晶化により精製することを意味する。
【０３８６】
本発明は、式Iのグリシンアミド誘導体、raf-キナーゼの阻害剤としての式Iの化合物の使用、医薬組成物製造のための式Iの化合物の使用、および前記医薬組成物を患者に投与することを含む、治療法に関する。
【実施例】
【０３８７】
４-(４-ピリジニルオキシ)-フェニルアミン(２)
【０３８８】
【化９２】
2005539041.tif 000093
【０３８９】
a)攪拌手段および冷却器を装えた反応装置において、195g(1.4ｍol)の４-ニトロフェノールおよび445.2g(1.4ｍol)のビピリジンを、攪拌下、150℃の温度までゆっくりと加熱する。150℃で３時間攪拌後、熱反応混合物を氷冷水に注ぎ、塩酸で酸性にし、メチルt-ブチルエーテル(２×３L)で洗浄する。有機相を、濃苛性ソーダ溶液の添加により塩基性(pＨ約12)にし、メチルt-ブチルエーテル(２×３L)で抽出する。有機相を合わせて水洗(４×１L)し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥、ろ過、蒸発する。残渣を100ｍlエーテルに溶解、氷浴中で冷却、石油エーテル(200ｍl)の添加により結晶化させる。結晶性残渣を、吸引採取し、真空乾燥して75g(25％)の１の褐色結晶を得る。
【０３９０】
b)化合物１をメタノール中、Ｐd/Ｃにより水素化する。反応混合物を珪藻土でろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、ろ液を蒸発する。残渣をジエチルエーテル/石油エーテル混液(２:１)で蒸解し、吸引ろ過、石油エーテルで洗浄、40℃で一晩真空乾燥して50.94g(76％)の２の褐色結晶を得る。
【０３９１】
３-(４-ピリジニルオキシ)-フェニルアミン(４)
【０３９２】
【化９３】
2005539041.tif 000094
【０３９３】
a)攪拌手段および冷却器を装えた反応装置において、200g(1.44ｍol/L)の３-ニトロフェノールおよび457.93g(1.44ｍol)のビピリジンを、攪拌下、150℃の温度までゆっくりと加熱する。150℃で３時間攪拌後、熱反応混合物を氷冷水に注ぎ、塩酸で酸性にし、メチルt-ブチルエーテル(２×３L)で洗浄する。有機相を、濃苛性ソーダ溶液の添加により塩基性(pＨ約12)にし、メチルt-ブチルエーテル(２×３L)で抽出する。有機相を合わせて水(４×１L)で洗浄、Ｎa2ＳＯ4で乾燥、ろ過、蒸発する。残査を約200ｍlジエチルエーテルに溶解し、撹拌下、炭(20g)で一時処理し、ろ過する。ろ過を約200ｍlまで蒸発させ、氷浴中で冷却、石油エーテル(500ｍl)の添加により結晶化させる。結晶性残渣を、吸引採取し、真空乾燥して131g(42％)の３の褐色結晶を得る。
【０３９４】
b)化合物３をメタノール中、Ｐd/Ｃにより水素化する。反応混合物を珪藻土でろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、ろ液を蒸発する。残渣をジエチルエーテルで蒸解し、吸引ろ過、ジエチルエーテルで洗浄、40℃で一晩真空乾燥して98.08g(87％)の４の褐色結晶を得る。
【０３９５】
４-(３-ピリジニルオキシ)-フェニルアミン(６)
【０３９６】
【化９４】
2005539041.tif 000095
【０３９７】
a)攪拌手段および冷却器を装えた反応装置において、125g(0.94ｍol)の３-ヒドロキシピリジン、カリウム塩、300gの１-クロロニトロベンゼンおよび15gの銅を、均質化のための攪拌下、180℃の温度に加熱する。180℃で３時間攪拌後、反応混合物を90℃に冷却し、メチルt-ブチルエーテルを素早く添加する。生じた懸濁液をさらに１時間攪拌し、吸引ろ過し、ろ液を10％塩酸水(３×１L)で抽出する。生じた水相を、水酸化アンモニウムによりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＮa2ＳＯ4で乾燥、ろ過、減圧蒸発する。残渣を、溶出液としてジクロロメタンを用いてシリカゲル(１kg)カラムクロマトグラフィーで精製し、10％塩酸水に溶解して酢酸エチルで抽出する。水相を、水酸化アンモニウムによりアルカリ性にし、生じた結晶性沈殿物を吸引採取し、少量の冷水で洗浄し、４日間風乾して44.7g(22％)の５の褐色結晶を得る。
【０３９８】
b)化合物５をメタノール/テトラヒドロフラン中、Ｐd/Ｃにより室温で水素化する。反応混合物を珪藻土でろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、ろ液を蒸発する。残渣をジエチルエーテルで蒸解し、吸引ろ過、ジエチルエーテルで洗浄、40℃で一晩真空乾燥して37.14g(95％)の６の褐色結晶を得る。
【０３９９】
３-(ピリジニルオキシ)-フェニルアミン(８)
【０４００】
【化９５】
2005539041.tif 000096
【０４０１】
a)攪拌手段および冷却器を装えた反応装置において、50g(0.53ｍol)の３-ヒドロキシピリジン、178.8g(1.05ｍol)の１,３-ジニトロベンゼンおよび159.9g(1.16ｍol)のＫ2ＣＯ3を、1.4Lジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)に懸濁し、150℃に加熱する。150℃で16時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、蒸発する。残渣を30分間攪拌下、酢酸エチル(1.5L)で処理し、ろ過し、ろ液を10％塩酸水で抽出する。水相を、水酸化アンモニウムによりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＮa2ＳＯ4で乾燥、ろ過、蒸発する。残渣を、溶出液としてジクロロメタンを用いてシリカゲル(１kg)カラムクロマトグラフィーで精製し、10％塩酸水に溶解して酢酸エチルで抽出する。水相を、水酸化アンモニウムによりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＮa2ＳＯ4で乾燥、ろ過、蒸発して98g(86％)の７の褐色オイルを得る。
【０４０２】
b)化合物７をメタノール/テトラヒドロフラン中、Ｐd/Ｃにより室温で水素化する。反応混合物を珪藻土でろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、ろ液を蒸発する。残渣をジエチルエーテル/石油エーテル混液(２:１)で蒸解し、吸引ろ過し、石油エーテルで洗浄し、生じた結晶を採取する。母液を蒸発乾固して冷蔵庫で一晩放置する。得られた結晶を石油エーテル混液/ジエチルエーテル(９:１)で蒸解し、吸引ろ過する。結晶性残渣を合わせて、40℃で真空乾燥して77.7g(91％)の８の褐色結晶を得る。
【０４０３】
２-クロロ-Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチルフェニル)-アセトアミド(９)
【０４０４】
【化９６】
2005539041.tif 000097
【０４０５】
塩化クロロ酢酸(0.69ｍl；8.44ｍｍol)を、０℃に冷却したピリジン(0.81ｍl；9.97ｍｍol)およびジクロロメタン(15ｍl)中、４-クロロ-３-トリフルオロメチルアニリン(1.5g；7.67ｍｍol)の攪拌溶液にゆっくりと滴下する。室温で攪拌を２時間続ける。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水で２回洗浄し、水で洗浄する。次いでＮa2ＳＯ4で乾燥、ろ過、蒸発して2.05g(98％)の９の褐色固体を得る。
【０４０６】
Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチルフェニル)-２-[４-(４-ピリジニルオキシ)フェニルアミノ]-アセトアミド
【０４０７】
【化９７】
2005539041.tif 000098
【０４０８】
146.1ｍg(0.54ｍｍol)の化合物９のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液を、100ｍg(0.54ｍｍol)の化合物２および0.1ｍl(0.59ｍｍol)のＮ-エチル-ジイソプロピルアミンのＤＭＦ溶液に加える。反応混合物を、100℃に６時間加熱し、次いで蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して10.7ｍg(５％)の無色固体を得る。
【０４０９】
Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチルフェニル)-２-[３-(４-ピリジニルオキシ)フェニルアミノ]-アセトアミド
【０４１０】
【化９８】
2005539041.tif 000099
【０４１１】
146.1ｍg(0.54ｍｍol)の化合物９のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液を、100ｍg(0.54ｍｍol)の化合物４および0.1ｍl(0.59ｍｍol)のＮ-エチル-ジイソプロピルアミンのＤＭＦ溶液に加える。反応混合物を、100℃に６時間加熱し、次いで蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して110ｍg(48％)の無色固体を得る。
【０４１２】
Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチルフェニル)-２-[４-(３-ピリジニルオキシ)フェニルアミノ]-アセトアミド
【０４１３】
【化９９】
2005539041.tif 000100
【０４１４】
146.1ｍg(0.54ｍｍol)の化合物９のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液を、100ｍg(0.54ｍｍol)の化合物６および0.1ｍl(0.59ｍｍol)のＮ-エチル-ジイソプロピルアミンのＤＭＦ溶液に加える。反応混合物を、100℃に４時間加熱し、次いで蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して20ｍg(９％)の無色固体を得る。
【０４１５】
Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチルフェニル)-２-[３-(３-ピリジニルオキシ)フェニルアミノ]-アセトアミド
【０４１６】
【化１００】
2005539041.tif 000101
【０４１７】
146.1ｍg(0.54ｍｍol)の化合物９のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液を、100ｍg(0.54ｍｍol)の化合物８および0.1ｍl(0.59ｍｍol)のＮ-エチル-ジイソプロピルアミンのＤＭＦ溶液に加える。反応混合物を、100℃に４時間加熱し、次いで蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して24ｍg(11％)の無色固体を得る。
【０４１８】
Ｎ-(５-t-ブチル-３-イソキサゾリル)-２-クロロ-アセトアミド
【０４１９】
【化１０１】
2005539041.tif 000102
【０４２０】
塩化クロロ酢酸(0.93ｍl；11.42ｍｍol)を、０℃に冷却したピリジン(1.09ｍl；13.49ｍｍol)およびジクロロメタン(20ｍl)中、５-t-ブチル-３-アミノイソキサゾール(1.5g；7.67ｍｍol)の攪拌溶液にゆっくりと滴下する。室温で攪拌を２時間続ける。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水で２回洗浄し、ＮaＨＣＯ3の水溶液で２回洗浄し、水洗する。次いで反応混合物をＮa2ＳＯ4で乾燥、ろ過、蒸発して2.2g(98％)の10の褐色固体を得る。
【０４２１】
Ｎ-(５-t-ブチル-３-イソキサゾリル)-２-[４-(４-ピリジニルオキシ)フェニルアミノ]-アセトアミド
【０４２２】
【化１０２】
2005539041.tif 000103
【０４２３】
58.2ｍg(0.27ｍｍol)の化合物10のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液を、50ｍg(0.27ｍｍol)の化合物２および0.05ｍl(0.3ｍｍol)のＮ-エチル-ジイソプロピルアミンのＤＭＦ溶液に加える。反応混合物を、100℃に４時間加熱し、次いで蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して28ｍg(29％)の無色固体を得る。
【０４２４】
Ｎ-(５-t-ブチル-３-イソキサゾリル)-２-[３-(４-ピリジニルオキシ)フェニルアミノ]-アセトアミド
【０４２５】
【化１０３】
2005539041.tif 000104
【０４２６】
58.2ｍg(0.27ｍｍol)の化合物10のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液を、50ｍg(0.27ｍｍol)の化合物４および0.05ｍl(0.3ｍｍol)のＮ-エチル-ジイソプロピルアミンのＤＭＦ溶液に加える。反応混合物を、100℃に４時間加熱し、次いで蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して47ｍg(48％)の無色固体を得る。
【０４２７】
Ｎ-(３-t-ブチル-５-イソキサゾリル)-２-クロロ-アセトアミド
【０４２８】
【化１０４】
2005539041.tif 000105
【０４２９】
塩化クロロ酢酸(0.25ｍl；3.14ｍｍol)を、０℃に冷却したピリジン(0.3ｍl；3.71ｍｍol)およびジクロロメタン(２ｍl)中、３-t-ブチル-５-アミノイソキサゾール(400ｍg；2.85ｍｍol)の攪拌溶液にゆっくりと滴下する。室温で攪拌を２時間続ける。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水で２回洗浄し、ＮaＨＣＯ3の水溶液で２回洗浄し、水洗する。次いで反応混合物をＮa2ＳＯ4で乾燥、ろ過、蒸発して600ｍg(97％)の11の褐色固体を得る。
【０４３０】
Ｎ-(３-t-ブチル-５-イソキサゾリル)-２-[４-(４-ピリジニルオキシ)フェニルアミノ]-アセトアミド
【０４３１】
【化１０５】
2005539041.tif 000106
【０４３２】
58.2ｍg(0.27ｍｍol)の化合物11のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液を、50ｍg(0.27ｍｍol)の化合物２および0.05ｍl(0.3ｍｍol)のＮ-エチル-ジイソプロピルアミンのＤＭＦ溶液に加える。反応混合物を、100℃に２時間加熱し、次いで蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して5.5ｍg(６％)の無色固体を得る。
【０４３３】
Ｎ-(３-t-ブチル-５-イソキサゾリル)-２-[３-(４-ピリジニルオキシ)フェニルアミノ]-アセトアミド
【０４３４】
【化１０６】
2005539041.tif 000107
【０４３５】
58.2ｍg(0.27ｍｍol)の化合物11のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液を、50ｍg(0.27ｍｍol)の化合物４および0.05ｍl(0.3ｍｍol)のＮ-エチル-ジイソプロピルアミンのＤＭＦ溶液に加える。反応混合物を、100℃に２時間加熱し、次いで蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して20ｍg(20％)の無色固体を得る。
【０４３６】
上記の化合物(１)から(235)は、好ましくは本明細書に記載された手順に従って、またはそれらの類似の様式で製造できる。
【０４３７】
実施例Ａ:注射剤用バイアル
100gの式Iの活性化合物および５gのリン酸水素二ナトリウムの溶液は、２Ｎ塩酸を用いて３lの重複蒸留水中、pＨ6.5に調整し、無菌ろ過し、注射剤用バイアル中に調剤し、無菌条件下で凍結乾燥し、滅菌密封する。各注射剤用バイアルには５ｍgの活性化合物を含有する。
【０４３８】
実施例Ｂ:座薬
20gの式Iの活性化合物の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのカカオ脂と共に溶融し、鋳型に注ぎ、冷却する。各座薬には20ｍgの活性化合物を含有する。
【０４３９】
実施例Ｃ:溶液
１gの式Iの活性化合物、9.38gのＮaＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏを、28.48gのＮa2ＨＰＯ4・12Ｈ2Ｏおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムの二回蒸留水溶液940ｍlを調製する。これをpＨ6.8に調整して１lとし、照射滅菌する。この溶液を点眼液の形態で使用できる。
【０４４０】
実施例Ｄ:軟膏
500ｍgの式Iの活性化合物を、無菌条件下で99.5gの石油ゼリーと混合する。
【０４４１】
実施例Ｅ:錠剤
１kgの式Iの活性化合物、４kgのラクトース、1.2kgのジャガイモ澱粉、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、各錠剤が10ｍgの活性化合物を含有するように慣行的様式で錠剤を得る。
【０４４２】
実施例Ｆ:コーティング錠剤
実施例Ｅと同様に、錠剤を圧縮して、次いでショ糖、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティングを用いて慣行的様式でコーティングする。
【０４４３】
実施例Ｇ:カプセル
各カプセルが20ｍgの活性化合物を含有するように、式Iの２kgの活性化合物を硬カプセルに慣行的様式で調剤する。
【０４４４】
実施例Ｈ:アンプル
１kgの式Iの活性化合物の二回蒸留水溶液60lを、無菌ろ過し、アンプルに調剤し、無菌条件下で凍結乾燥し、滅菌密封する。各アンプルは、10ｍgの活性化合物を含有する。
【国際調査報告】
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