(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、ヒドロキシ基またはＲＣＯ−Ｏ−基を表し；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＲ′ＣＯ−Ｏ−基を表し；ＲおよびＲ′は、同一または異なっており、場合により置換されたアルキル基を表し；Ｒ3は、水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表し；Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し；Ｒ4は、水素原子またはアルキル基を表す）で示される化合物、それらの異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基へのそれらの付加塩に関する。前記化合物は、年齢、不安または抑うつ症候群、漸進性の神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、急性神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症およびてんかんの後遺症に関連する記憶および学習障害の治療または予防のためのＡＭＰＡ調節因子として有用である。
2005517668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005517668.tif 000024
（式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ基またはＲＣＯ−Ｏ−基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＲ′ＣＯ−Ｏ−基を表し、
ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、場合によりアリール基で置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、場合によりアリール基で置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、
Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し、
Ｒ4は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ5は、水素原子またはハロゲン原子を表す）で示される化合物、それらの異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩〔◆Ｒ1は、式（Ｉ）で示される化合物の５位に位置する場合には、ＲＣＯ−Ｏ−基を表すと理解され、
◆「アリール基」は、芳香族単環式基または二環式基のうち、少なくとも１個の環が、場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、またはフェニル（場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換されている）で置換されている芳香族化合物であるものを意味すると理解され、
◆「ヘテロアリール基」は、芳香族単環式基または二環式基のうち、少なくとも１個の環が、場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）またはアミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含む芳香族化合物であるものを意味すると理解される〕。
【請求項２】
Ａが、ＣＲ4Ｒ5基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ａが、ＮＲ4を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
基Ｒ1が、式（Ｉ）で示される化合物の７位に位置することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、ヒドロキシ基を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、ＲＣＯ−Ｏ−基を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−７−イルベンゾエートである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ａが、ＣＲ4Ｒ5基を表す式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、出発原料として式（II）：
【化２】
2005517668.tif 000025
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
ジメチルホルムアミド媒体中、無機塩基の存在下でクロロアセトンの作用により、式（III）：
【化３】
2005517668.tif 000026
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
塩基性媒体中での転位により、式（IV）：
【化４】
2005517668.tif 000027
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
ベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコールおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下での加熱還流によって脱アセチル化して、式（Ｖ）：
【化５】
2005517668.tif 000028
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
酸性媒体中での加水分解により、式（VIａ）：
【化６】
2005517668.tif 000029
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するが、
場合により、Ｒ3が水素以外である場合、窒素原子を保護基によって保護し、その後、強塩基で処理した後、式Ｒ′3−Ｐ（式中、Ｒ′3は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｐは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
窒素原子を脱保護した後、式（VI′ａ）：
【化７】
2005517668.tif 000030
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ′3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、式（VI）：
【化８】
2005517668.tif 000031
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、同じ意味を有し、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で表される、式（VIａ）または（VI′ａ）で示される化合物を、
−触媒的還元により、式（VII）：
【化９】
2005517668.tif 000032
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−または水素化物の作用によってアルコール中で変換して、得られた化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（VIII）：
【化１０】
2005517668.tif 000033
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成するか、
−または有機マグネシウム化合物Ｒ′4ＭｇＢｒ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の作用により、式（VIｂ）：
【化１１】
2005517668.tif 000034
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成して、
−式（VIｂ）で示される化合物を触媒的還元により、式（IX）：
【化１２】
2005517668.tif 000035
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−もしくは式（VIｂ）示される化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（Ｘ）：
【化１３】
2005517668.tif 000036
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（VII）〜（Ｘ）で示される化合物の基Ｒ′1および基Ｒ′2が、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ）：
【化１４】
2005517668.tif 000037
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して記載したとおりであり、Ｒ′′2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表す）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ａ）で示される化合物のヒドロキシ官能基を、所望なら対応するエステルに変換し、
式（Ｉ）で示される化合物の全体を構成する式（Ｉ／ａ）で示される化合物およびその対応するエステルを、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、場合により従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でそれらの付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
Ａが、ＮＲ4基を表す式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、出発原料として式（XI）：
【化１５】
2005517668.tif 000038
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
−式（XII）：
【化１６】
2005517668.tif 000039
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化させて、式（XIII）：
【化１７】
2005517668.tif 000040
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
◆金属水素化物によって還元して、式（XIV）：
【化１８】
2005517668.tif 000041
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
◆もしくは、アルキル化剤Ｒ′4Ｘ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）の存在下で強塩基の作用によってアルキル化し、その後還元して、式（XV）：
【化１９】
2005517668.tif 000042
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行うか、または
−式（XVI）：
【化２０】
2005517668.tif 000043
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化させて、上記式（XIV）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（XIV）または（XV）で示される化合物の基Ｒ′1および基Ｒ′2が、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
【化２１】
2005517668.tif 000044
（式中、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して記載したとおりであり、Ｒ′′2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表す）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ｂ）で示される化合物のヒドロキシ官能基を、所望なら対応するエステルに変換し、
式（Ｉ）で示される化合物の全体を構成する式（Ｉ／ｂ）で示される化合物およびその対応するエステルを、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、場合により従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でそれらの付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１１】
１つ以上の薬学的に許容され得る不活性で非毒性の賦形剤または担体と一緒に、活性成分として請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＡＭＰＡ調節因子のような薬剤として使用するために、活性成分として請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含む請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
興奮性アミノ酸、特にグルタメートは、現在、神経可塑性の生理学的過程、ならびに学習および記憶の根底的メカニズムにおいて非常に重要な役割を演じると認識されている。病態生理学的研究によって、グルタミン酸作動性神経伝達における欠陥が、アルツハイマー病の発現に密接に関連することが明らかに示された（Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545）。
【０００３】
その上、近年の数多くの研究によって、興奮性アミノ酸レセプターサブタイプの存在およびそれらの機能的相互作用が実証された（Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31）。
【０００４】
それらのレセプターのうち、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸）レセプターは、生理学的な神経興奮性の現象、特に記銘の過程に含まれる現象において最も関与のあるレセプターであると思わる。例えば学習は、記憶認識過程（mnemocognitive processes）に不可欠な大脳領域の１つ、海馬におけるＡＭＰＡのレセプターへのＡＭＰＡの結合増加に関連することが示された。同様に、アニラセタムなどの認知増強（nootropic）薬が、神経細胞のＡＭＰＡレセプターを正に調節することが、極最近になって記載された（Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204）。
【０００５】
文献で、同様の作用機序を有していて、記憶の機能を改善するベンズアミド構造の化合物が記載された（Synapse, 1993, 15, 326-329）。特に化合物ＢＡ７４は、それらの新規な薬理学的物質のうちで最も活性がある。
【０００６】
最後に、欧州特許ＥＰ６９２４８４は、ＡＭＰＡフラックス（flux）の促進作用を有するベンゾチアジアジン化合物を記載し、国際特許出願ＷＯ９９／４２４５６は、とりわけ、ＡＭＰＡレセプターの調節因子（modulators）としての多数のベンゾチアジアジン化合物を記載している。
【０００７】
本発明の主題を形成するベンゾチアジン化合物は、新規であることに加えて、意外にも先行技術に記載された類似構造の化合物よりも明らかに優れた、ＡＭＰＡフラックスに関する薬理学的活性を呈している。それらは、年齢、不安または抑うつ症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、急性神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症およびてんかんの後遺症に関連する記憶認知疾患の治療または予防においてＡＭＰＡモジュレータとして有用である。
【０００８】
本発明は、より具体的には、
式（Ｉ）：
【０００９】
【化２２】
2005517668.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ基またはＲＣＯ−Ｏ−基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＲ′ＣＯ−Ｏ−基を表し、
ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、場合によりアリール基で置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、場合によりアリール基で置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、
Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し、
Ｒ4は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ5は、水素原子またはハロゲン原子を表す）で示される化合物、それらの異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に関する〔◆Ｒ1が、式（Ｉ）で示される化合物の５位に位置する場合には、ＲＣＯ−Ｏ−基を表すと理解され、
◆「アリール基」は、芳香族単環式基または二環式基のうち、少なくとも１個の環が、場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、またはフェニル（場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換されている）で置換されている芳香族化合物であるものを意味すると理解され、
◆「ヘテロアリール基」は、芳香族単環式基または二環式基のうち、少なくとも１個の環が、場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）またはアミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含む芳香族化合物であるものを意味すると理解される〕。
【００１１】
薬学的に許容され得る酸としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。
【００１２】
薬学的に許容され得る塩基としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどが挙げられる。
【００１３】
好ましいアリール基は、場合により置換されたフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル基である。
【００１４】
好ましいヘテロアリール基は、場合により置換されたピリジニル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリルおよびインドリル基、特にピリジニル、チエニルおよびフリル基である。
【００１５】
基Ｒ1は、好ましくは式（Ｉ）で示される化合物の７位に位置する。
【００１６】
基Ｒ2は、好ましくは水素原子であり、好ましいＲ基は、アリールおよびヘテロアリール基である。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
【００１８】
Ａが、ＣＲ4Ｒ5基を表す式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、出発原料として式（II）：
【００１９】
【化２３】
2005517668.tif 000004
【００２０】
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
ジメチルホルムアミド媒体中、無機塩基の存在下でクロロアセトンの作用により、式（III）：
【００２１】
【化２４】
2005517668.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
塩基性媒体中での転位により、式（IV）：
【００２３】
【化２５】
2005517668.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
ベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコールおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下での加熱還流によって脱アセチル化して、式（Ｖ）：
【００２５】
【化２６】
2005517668.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
酸性媒体中での加水分解により、式（VIａ）：
【００２７】
【化２７】
2005517668.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するが、
場合によりＲ3が水素以外である場合窒素原子を保護基によって保護し、その後、強塩基で処理した後、式Ｒ′3−Ｐ（式中、Ｒ′3は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｐは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
窒素原子を脱保護した後、式（VI′ａ）：
【００２９】
【化２８】
2005517668.tif 000009
【００３０】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ′3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、式（VI）：
【００３１】
【化２９】
2005517668.tif 000010
【００３２】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、同じ意味を有し、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で表される、式（VIａ）または（VI′ａ）で示される化合物を、
−触媒的還元により、式（VII）：
【００３３】
【化３０】
2005517668.tif 000011
【００３４】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−または水素化物の作用によってアルコール中で変換して、得られた化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（VIII）：
【００３５】
【化３１】
2005517668.tif 000012
【００３６】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成するか、
−または有機マグネシウム化合物Ｒ′4ＭｇＢｒ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の作用により、式（VIｂ）：
【００３７】
【化３２】
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【００３８】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成して、
−式（VIｂ）で示される化合物を触媒的還元により、式（IX）：
【００３９】
【化３３】
2005517668.tif 000014
【００４０】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−もしくは式（VIｂ）示される化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（Ｘ）：
【００４１】
【化３４】
2005517668.tif 000015
【００４２】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（VII）〜（Ｘ）で示される化合物の基Ｒ′1および基Ｒ′2が、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ）：
【００４３】
【化３５】
2005517668.tif 000016
【００４４】
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ′′2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表す）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ａ）で示される化合物のヒドロキシ官能基を、所望なら対応するエステルに変換し、
式（Ｉ）で示される化合物の全体を構成する式（Ｉ／ａ）で示される化合物およびその対応するエステルを、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、場合により従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でのそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００４５】
Ａが、ＮＲ4基を表す式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、出発原料として式（XI）：
【００４６】
【化３６】
2005517668.tif 000017
【００４７】
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
−式（XII）：
【００４８】
【化３７】
2005517668.tif 000018
【００４９】
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化させて、式（XIII）：
【００５０】
【化３８】
2005517668.tif 000019
【００５１】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
◆金属水素化物によって還元して、式（XIV）：
【００５２】
【化３９】
2005517668.tif 000020
【００５３】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
◆もしくは、アルキル化剤Ｒ′4Ｘ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）の存在下で強塩基の作用によってアルキル化し、その後還元して、式（XV）：
【００５４】
【化４０】
2005517668.tif 000021
【００５５】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行うか、または
−式（XVI）：
【００５６】
【化４１】
2005517668.tif 000022
【００５７】
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化させて、上記式（XIV）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（XIV）または（XV）で示される化合物の基Ｒ′1および基Ｒ′2が、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
【００５８】
【化４２】
2005517668.tif 000023
【００５９】
（式中、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して記載したとおりであり、Ｒ′′2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表す）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ｂ）で示される化合物のヒドロキシ官能基を、所望なら対応するエステルに変換し、
式（Ｉ）で示される化合物の全体を構成する式（Ｉ／ｂ）で示される化合物およびその対応するエステルを、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、場合により従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００６０】
本発明は、１種以上の適切で不活性かつ非毒性の賦形剤と一緒に、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物にも及ぶ。本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に適したもの、錠剤または糖衣剤、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、乳剤、軟膏、皮膚用ゲル（dermal gels）、注射可能製剤、懸濁内服薬などが挙げられる。
【００６１】
用いられる投与量は、障害の性質および重症度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて適応されることができる。投与量は、１回以上の投与で１日あたり１〜５００mgの範囲内である。
【００６２】
以下の実施例は、本明細書を例示しており、限定するものではない。
【００６３】
用いられる出発原料は、公知の製品、または公知の手順によって製造された生成物である。
【００６４】
実施例に記載された化合物の構造は、慣例的な分光光度法（赤外、ＮＭＲ、質量分析など）によって決定した。
【００６５】
実施例１：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−７−オール１，１−ジオキシド
工程Ａ：６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
６−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−オン３６０mgを、無水ジメチルホルムアミド１．６ml中の鉱油中６０％ＮａＨ  ７２mgの懸濁液に少量ずつ加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応混合物が均質になり、それにクロロアセトン１６２μlを加えた。反応混合物を１１０℃で３０分間加熱した。周囲温度に戻し、次に水を加えて、混合物を沈殿させた。沈殿物を濾取し、水で数回すすぎ、吸引濾取し、真空下で乾燥した。
融点：１８５〜１９１℃
【００６６】
工程Ｂ：２−アセチル−７−メトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−４−オール１，１−ジオキシド
エタノール中のナトリウムエタノラートの溶液は、エタノール２３mlにナトリウム１．０８ｇを還流下で溶解することにより調製した。溶液の温度を４０℃にし、それに工程Ａの生成物６．３０ｇを、撹拌しながら加えた。反応混合物が濃厚になった。エタノール５mlを加え、撹拌を実施し、加熱を５０〜５５℃で更に１０分間実施した。次に反応混合物を氷浴で冷却し、３N  ＨＣｌで酸性化し、形成された黄色の沈殿物を濾取した。
融点：１６２〜１６６℃
【００６７】
工程Ｃ：７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−４，４−エチレンジオキシ１，１−ジオキシド
上記工程で得られた生成物５．３５ｇ、パラ−トルエンスルホン酸２００mg及びエチレングリコール５．６mlを、Dean-Stark装置が取り付けられた丸底フラスコで、ベンゼン２００ml中、還流下で撹拌した。７２時間還流した後、ベンゼンを真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した。乾燥、濾過及び蒸発を実施し、油状物を得て、それを、エチルエーテル／イソプロピルエーテル混合物から結晶化した。
融点：１００〜１１０℃
【００６８】
工程Ｄ：７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−４−オン１，１−ジオキシド
メタノール５０mlと３N  ＨＣｌ  ５０mlの混合物中の上記工程の生成物２．６３ｇの溶液を、還流下、１５分間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、水相をエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、アニマルブラック（animal black）で処理した。濾過及び蒸発に続いて、残渣を、イソプロピルエーテルに取り、固体を濾取した。
融点：１２４〜１２７℃
【００６９】
工程Ｅ：７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
酢酸４０ml中の上記工程の生成物１．７７ｇを、１０％Ｐｄ／Ｃ  １．７５ｇの存在下、５bar及び７０℃で水素化した。混合物を周囲温度に戻し、触媒を濾取した。濾液を蒸発乾固し、残渣を、９５／５塩化メチレン／酢酸エチル系を溶離剤として使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、目的生成物を得た。
融点：１４４〜１４５℃
【００７０】
工程Ｆ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−７−オール１，１−ジオキシド
塩化メチレン中のＢＢｒ3の１M溶液１４．１mlを、−３５℃に冷却した、塩化メチレン４５ml中の上記工程の生成物１ｇの溶液に滴加した。混合物を周囲温度に戻した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を５℃で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出を実施した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。固体を得て、それを少量のイソプロピルエーテルに取った。標記生成物を濾取した。
融点：１７３〜１７７℃
元素微量分析
Ｃ        Ｈ        Ｎ          Ｓ
％理論値    ４８．２３  ４．５５  ７．０３  １６．０９
％実験値    ４８．５３  ４．５４  ７．１６  １５．８２
【００７１】
実施例２：１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−７−イルベンゾアート
実施例１の化合物を、トリエチルアミン１．５当量及び触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン中の安息香酸塩化物によりベンゾイル化することにより、目的生成物を得た。
融点：１５３〜１５６℃
元素微量分析
Ｃ        Ｈ        Ｎ          Ｓ
％理論値    ５９．３９  ４．３２  ４．６２  １０．５７
％実験値    ５９．４８  ４．３８  ４．６９  １０．６７
【００７２】
実施例３：３−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート
工程Ａ：７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシド
アセトアルデヒド８２９μlを、無水エタノール２０ml中の２−アミノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド２０ｇの懸濁液に加えた。反応混合物が均質になり、３０分間加熱還流した。エタノールを真空下で蒸発させた。固体をエーテルに取り、濾取した。固体をエタノール４０mlに取り、１５分間還流し、周囲温度に戻した。濾過した後、目的生成物を得た。
融点：２０８〜２１８℃
【００７３】
工程Ｂ：３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
ＢＢｒ3  １．７６mlを、塩化メチレン８５ml中の上記工程の生成物１．７０ｇの−６５℃に冷却した懸濁液に滴加した。反応混合物を−６５℃で４５分間撹拌し、次に温度を周囲温度に戻した。周囲温度で３時間後、混合物を氷に注いだ。氷が溶解したとき、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、洗浄し、乾燥した。目的生成物を、９８／２塩化メチレン／メタノール系を溶離剤として使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。
融点：２１０〜２１２℃
【００７４】
工程Ｃ：３−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート
工程Ｂに記載の生成物を、トリエチルアミン１．５当量及び触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン中の安息香酸塩化物によりベンゾイル化することにより、目的生成物を得た。
融点：２０９〜２１１℃
元素微量分析
Ｃ        Ｈ        Ｎ          Ｓ
％理論値    ５６．５９  ４．４３  ８．８０  １０．０７
％実験値    ５６．５６  ４．４３  ８．６８  １０．２５
【００７５】
実施例４：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
トルエン５０ml中の２−アミノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド３．０ｇの懸濁液を、ホルムアミジン塩酸塩１．３１ｇ及びトリエチルアミン２．２７mlの存在下、８０℃で一夜撹拌した。トルエンを真空下で蒸発させた。残渣を水に取り、沈殿物を濾取した。
融点：２５３〜２５７℃
【００７６】
工程Ｂ：７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
上記工程で得られた生成物２．８８ｇを、鉱油中の６０％ＮａＨ  ５７０mg含有ＤＭＦ  ９mlの懸濁液に一部ずつ加えた。混合物を、黒色の溶液が得られるまで撹拌を３０分間実施した。次にそこにヨードメタン９２９μlを滴加した。撹拌を１時間続け、水を加えて反応混合物を沈殿させた。沈殿物を濾取し、水、次にエーテルですすぎ、目的生成物を得た。
融点：２０５〜２０９℃
【００７７】
工程Ｃ：７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
水素化ホウ素ナトリウム１．１９ｇを、エタノール４０ml中の上記工程で得られた生成物２．３７ｇの懸濁液に加えた。混合物は徐々に均質になった。周囲温度で１時間反応させた後、混合物を氷浴で冷却し、１N  ＨＣｌを加えて中和した。白色の沈殿物を１５分間撹拌し、標記生成物を濾取した。
融点：１２６〜１２８℃
【００７８】
工程Ｄ：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
三臭化ホウ素７９．３mmolを、ジクロロメタン２００ml中に上記工程で得られた生成物２ｇを含有する−６０℃に維持した懸濁液に、窒素下で滴加した。この温度を１時間維持し、次に全体を周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却した後、水１００mlを加え、二相系を激しく撹拌した。そのようにして形成された懸濁液を濾過した。得られた固体を水、次にエーテルで洗浄し、乾燥して、目的生成物を得た。
融点：１６８〜１７２℃
元素微量分析
Ｃ        Ｈ          Ｎ          Ｓ
％理論値    ４４．８５  ４．７０  １３．０８  １４．９７
％実験値    ４５．１０  ４．８３  １２．６４  １４．７７
【００７９】
実施例５：４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート
実施例４の化合物を、トリエチルアミン１．５当量及び触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン中の安息香酸塩化物によりベンゾイル化することにより、目的生成物を得た。
融点：１９９〜２０１℃
元素微量分析
Ｃ        Ｈ        Ｎ          Ｓ
％理論値    ５６．５９  ４．４３  ８．８０  １０．０７
％実験値    ５６．７１  ４．３７  ８．５６  １０．０３
【００８０】
実施例６：４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
工程Ｂでヨードメタンをヨードエタンに代えて、実施例４に記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２１４〜２１８℃
元素微量分析
Ｃ        Ｈ          Ｎ          Ｓ
％理論値    ４７．３６  ５．３０  １２．２７  １４．０５
％実験値    ４７．０７  ５．５２  １１．９０  １４．００
【００８１】
実施例７：４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート
実施例６の化合物を、トリエチルアミン１．５当量及び触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン中の安息香酸塩化物によりベンゾイル化することにより、目的生成物を得た。
融点：１４８〜１５２℃
元素微量分析
Ｃ        Ｈ        Ｎ        Ｓ
％理論値    ５７．８２  ４．８５  ８．４３  ９．６５
％実験値    ５７．８７  ４．９４  ８．２１  ９．６７
【００８２】
実施例８：３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
工程Ａでアセトアルデヒドをシクロヘキシルカルボキシアルデヒドに代えて、実施例３に記載の手順に従って生成物を得た。
融点：２６８〜２７３℃
元素微量分析
Ｃ        Ｈ        Ｎ          Ｓ
％理論値    ５５．３０  ６．４３  ９．９２  １１．３６
％実験値    ５４．８１  ６．３８  ９．４４  １１．１２
【００８３】
実施例９：３−シクロヘキシル−１．１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート
実施例８の化合物を、トリエチルアミン１．５当量及び触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン中の安息香酸塩化物によりベンゾイル化することにより、目的生成物を得た。
融点：２１４〜２１８℃
元素微量分析
Ｃ        Ｈ        Ｎ        Ｓ
％理論値    ６２．１６  ５．７４  ７．２５  ８．３
％実験値    ６１．８６  ５．８４  ７．０５  ８．２７
【００８４】
本発明生成物の薬理学的試験
ＡＭＰＡによりXenopus卵母細胞に誘発される興奮性フラックスの試験
ａ−方法：
ｍＲＮＡを、グアニジニウムチオシアナート／フェノール／クロロホルム法により、雄Wistarラットの大脳皮質から調製した。poly−（Ａ+）ｍＲＮＡを、oligo-dTセルロールのクロマトグラフィーにより単離し、卵母細胞１つ当たり５０ngの量を注入した。卵母細胞を１８℃で２日〜３日間インキュベートして、レセプターを発現させ、次に８〜１０℃で保存した。
【００８５】
電気生理学的記録を、２電極「電位固定（voltage-clamp）」法（第３の電極は基準とするために、浴中に置いた）により、ＯＲ２媒体中、Plexiglass（登録商標）チャンバーにおいて２０〜２４℃で実施した（J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334）。
【００８６】
全ての化合物を、インキュベーション媒体により投与し、電流を投与期間の終了時に測定した。ＡＭＰＡは、１０μMの濃度で使用した。試験したそれぞれの化合物において、ＡＭＰＡ単独（５〜５０nA）により誘発される、電流の強度を２倍（ＥＣ２Ｘ）にする、又は５倍（ＥＣ５Ｘ）にする濃度を測定した。
【００８７】
ｂ−結果：
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮性作用を実質的に増強し、その活性は、参照化合物よりも明らかに極めて優れている。
【００８８】
特に実施例２の化合物は、１１．９μMでＥＣ２Ｘ及び４９．３μMでＥＣ５Ｘを有した。
【００８９】
医薬組成物
それぞれ１００mgの用量を含む錠剤１０００錠を調製する配合
実施例１の化合物                                １００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２ｇ
小麦デンプン                                      １０ｇ
乳糖                                            １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ３ｇ
タルク                                              ３ｇ
【国際調査報告】
2005517668.tif 000045
2005517668.tif 000046
2005517668.tif 000047
2005517668.tif 000048