(57)【要約】本発明は、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド    【化２０】2005530847.tif 000022の新規製造方法に関する。前記方法によれば、ａ）３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボン酸クロリドを酸受容体及び非プロトン性希釈剤の存在下でアントラニル酸アミドと反応させ、ｂ）得られたＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを場合により追加の希釈剤の存在下で脱水剤と反応せる。前記Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドは新規である。
2005530847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005530847.tif 000017
の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造方法であって、酸受容体の存在下且つ非プロトン性希釈剤の存在下、
ａ）式：
【化２】
2005530847.tif 000018
の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを、
式：
【化３】
2005530847.tif 000019
のアントラニルアミドと反応させること、および
ｂ）次いで、生じた式：
【化４】
2005530847.tif 000020
のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを適当ならば追加の非プロトン性希釈剤の存在下で脱水剤と反応させることを含む、前記製造方法。
【請求項２】
第１及び第２ステップを実施するために使用される溶媒がジメチルホルムアミドである請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
第２ステップを実施するために脱水剤としてジメチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドとの混合物を使用する請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項４】
第１ステップを０から１６０℃の温度で実施する請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項５】
第１ステップを−２０から＋８０℃の温度で実施する請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項６】
反応の第１及び第２ステップをワンポット反応で実施する請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項７】
式：
【化５】
2005530847.tif 000021
を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺微生物特性を有する活性化合物として使用され得る公知の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを２−シアノアニリンと反応させることにより得られることは公知である（国際特許出願公開第９９／２４４１３号パンフレット参照）。この製造方法の収率は高い。しかしながら、出発物質として必要な２−シアノアニリンは複雑な合成によってしか得ることができない（ドイツ国特許出願公開第２１１５６２４号明細書及び同第２１１５６２５号明細書参照）という欠点がある。すなわち、まずアントラニルアミドをジメチルホルムアミドの存在下でホスゲンと反応させた後、第２ステップで生じたＮ−２−シアノフェニル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミジニウム塩酸塩を水性媒体中で酢酸ナトリウムで処理しなければならない。
【発明の開示】
【０００３】
今回、
ａ）式：
【０００４】
【化６】
2005530847.tif 000003
を有する３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを、酸受容体の存在下且つ非プロトン性希釈剤の存在下で式：
【０００５】
【化７】
2005530847.tif 000004
を有するアントラニルアミドと反応させ、
ｂ）次いで、生じた式：
【０００６】
【化８】
2005530847.tif 000005
を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを適当ならば追加の非プロトン性希釈剤の存在下で脱水剤と反応させるとき、式：
【０００７】
【化９】
2005530847.tif 000006
を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが得られることを知見した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが本発明の方法により副反応を生ずることなくスムーズな反応で製造され得ることは非常に驚くことである。すなわち、公知の従来技術からＮ−アシル化アントラニル酸誘導体は酸性、塩基性または中性のいずれの条件下でも水の除去を伴ってベンゾオキサジノン、キナゾリノールまたはキナゾリノンに容易に環化されると予想された（Ｆａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．，３９：１２０（１９８４）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１６：７１１（１９７９）；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１１１：４８（１９２５）；及びＥｇｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３１：２４１（１９８８）参照）。しかしながら、予想に反して、本発明の方法は上記した望ましくない縮合により影響されない。
【０００９】
本発明の方法は多数の利点を有する。すなわち、式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを高収率及び高純度で合成することができる。また、反応の実施及び反応生成物の単離が難しくないことも有利である。更に、本発明の方法は何の問題もなく工業規模にスケールアップすることができる。
【００１０】
本発明の方法を実施する際、第１ステップで使用する酸受容体がトリエチルアミン、第２ステップで使用する脱水剤が塩化チオニルとジメチルホルムアミドの混合物の場合には、反応の進行は下記スキームで示され得る。
【００１１】
【化１０】
2005530847.tif 000007
【００１２】
本発明の方法を実施するための出発物質として必要な式（ＩＩ）を有する３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドは公知である（米国特許第５，２４０，９５１号明細書参照）。反応成分として必要なアントラニルアミドも公知である（ドイツ国特許出願公開第２１１５６２５号明細書参照）。
【００１３】
本発明の方法の第１ステップを実施するための好ましい酸受容体は第３級アミンである。その例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）またはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が挙げられ得る。
【００１４】
本発明の方法の第１ステップを実施するのに適した希釈剤はいずれも慣用されている非プロトン性有機溶媒である。場合によりハロゲン化されている芳香族炭化水素（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン）及びアミド（例えば、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド）を使用することが好ましい。ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００１５】
本発明の方法の第１ステップを実施したときに得られる式（ＩＶ）を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドは今まで知られていない。
【００１６】
本発明の方法の第２ステップを実施するのに適した脱水剤はいずれもアミドから水を除去するのに適した試薬である。ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドとの混合物を使用することが好ましい。
【００１７】
本発明の方法の第２ステップを実施するのに適した希釈剤はいずれも慣用されている非プロトン性有機溶媒である。場合によりハロゲン化されている芳香族炭化水素（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン）及びアミド（例えば、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド）を使用することが好ましい。ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００１８】
本発明の方法を実施する際、温度は比較的広範囲で変更可能である。第１ステップは通常０〜１６０℃（好ましくは、０〜１２０℃）で実施する。第２ステップは通常−２０〜＋８０℃（好ましくは、０〜６０℃）で実施する。
【００１９】
本発明の方法を実施する際、第１ステップの反応及び第２ステップの反応はいずれも通常大気圧下で実施する。しかしながら、いずれの反応も高圧下で実施することもできる。
【００２０】
本発明の方法の第１ステップを実施する際、通常３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリド１モルあたり１〜１．５モルの式（ＩＩＩ）を有するアントラニルアミド及び等量の酸受容体を用いる。慣用方法により後処理を実施する。通常、反応混合物を濃縮し、残っている残渣を水と共に撹拌し、吸引濾別し、適当な溶媒を用いて処理して精製し、再び吸引濾別し、乾燥する。
【００２１】
本発明の方法の第２ステップを実施する際、通常式（ＩＶ）を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド１モルあたり１〜２モルの脱水剤、適当ならば過剰量のジメチルホルムアミドを使用する。慣用方法により後処理を実施する。通常、反応混合物に水を添加し、生じた固体を吸引濾別し、洗浄し、乾燥する。
【００２２】
特定変形例で、本発明の方法はワンポット反応として実施され得る。すなわち、まず式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを酸受容体の存在下で式（ＩＩＩ）を有するアントラニルアミドと反応させ、その後式（ＩＶ）を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロイソチアゾールカルボキサミドを前もって単離することなくここに脱水剤を添加する。後処理は再び慣用方法により実施する。通常上記した手順を使用する。
【００２３】
本発明の方法により得られ得る式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド及び望ましくない微生物を防除するためのその使用は公知である（国際特許出願公開第９９／２４４１３号パンフレット参照）。
【００２４】
本発明の方法を下記実施例により説明する。
【実施例１】
【００２５】
【化１１】
2005530847.tif 000008
６０℃で撹拌しながらジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）、アントラニルアミド（３ｇ，２２ミリモル）及びトリエチルアミン（２．２３ｇ，２２ミリモル）の混合物に３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリド（４．３３ｇ，２２ミリモル）の溶液を滴下する。次いで、反応混合物を６０℃で更に１時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残っている残渣を水（３５ｍｌ）と共に撹拌した後、吸引濾別する。まだ湿っている生じた固体をイソプロパノールと共に煮沸し、室温に冷却し、吸引濾別し、乾燥する。
【００２６】
こうして、５．４４ｇの白色固体が得られる。ＨＰＬＣによると、この固体は１００％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−８−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、計算収率は理論量の８６．０％である。
【００２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．４４−８．５０（ｍ，２Ｈ）、１２．８０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。融点：２４４〜２４８℃。
【実施例２】
【００２８】
【化１２】
2005530847.tif 000009
６０℃で撹拌しながらジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中にＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド（０．７９ｇ，２．５ミリモル）を含む懸濁液に塩化チオニル（０．４１６ｇ，３．５ミリモル）を滴下する。反応混合物を６０℃で更に４時間撹拌した後、室温に冷却し、水（５ｍｌ）と混合し、１５分間撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。
【００２９】
こうして、０．６３ｇの白色固体が得られる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると、この固体は９１％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、計算収率は理論量の７６．９％である。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３】
【００３１】
【化１３】
2005530847.tif 000010
０℃で撹拌しながらジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中にＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド（３．１６ｇ，１０ミリモル）を含む懸濁液に塩化チオニル（１．６７ｇ，１４ミリモル）を滴下する。反応混合物を０℃で更に２時間撹拌した後、氷冷しながら水（５ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。
【００３２】
こうして、２．９５ｇの白色固体が得られる。ＨＰＬＣによると、この固体は９９％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、計算収率は理論量の９８％である。
【実施例４】
【００３３】
【化１４】
2005530847.tif 000011
室温で撹拌しながらジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中にＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド（１．５８ｇ，５ミリモル）を含む懸濁液にクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド（０．９ｇ，７ミリモル）を滴下する。次いで、反応混合物を６０℃で更に１時間撹拌した後、水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。
【００３４】
こうして、１．６４ｇの白色固体が得られる。ＨＰＬＣによると、この固体は８８％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、計算収率は理論量の９６％である。
【実施例５】
【００３５】
【化１５】
2005530847.tif 000012
室温で撹拌しながらジメチルホルムアミド（２４ｇ）中にアントラニルアミド（６ｇ，４４ミリモル）及びトリエチルアミン（４．４５ｇ，４４ミリモル）を含む溶液にジメチルホルムアミド（２０ｇ）中に３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリド（８．６６ｇ，４０ミリモル）を含む溶液を滴下する。添加が終了したら、反応混合物を２０℃で１時間撹拌する。室温で撹拌しながら生じた懸濁液に塩化チオニル（６．６７ｇ，５６ミリモル）を滴下する。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した後、水（８０ｍｌ）を添加し、混合物を更に１５分間撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、水（４０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。生じた生成物をイソプロパノール（３０ｍｌ）中で３０分間煮沸する。室温に冷却後、生じた固体を吸引濾別し、イソプロパノール（１０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。こうして、１１．４８ｇの固体が得られる。ＨＰＬＣによると、この固体は９６．７５％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、２ステップに対する計算収率は理論量の９３．１％である。これは、各ステップあたりの理論量の９６．５％の収率に相当する。
【実施例６】
【００３６】
【化１６】
2005530847.tif 000013
０℃で撹拌しながらジメチルホルムアミド（２４ｇ）中にアントラニルアミド（６ｇ，４４ミリモル）及びトリエチルアミン（４．４５ｇ，４４ミリモル）を含む溶液にジメチルホルムアミド（２０ｇ）中に３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリド（８．６６ｇ，４０ミリモル）を含む溶液を滴下する。添加が終了したら、反応混合物を０℃で２時間撹拌する。０℃で撹拌しながら生じた懸濁液に塩化チオニル（６．６７ｇ，５６ミリモル）を滴下する。反応混合物を０℃で更に２時間撹拌した後、水（８０ｍｌ）を添加し、混合物を更に１５分間撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、水（４０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。生じた生成物をイソプロパノール（３０ｍｌ）中で３０分間煮沸する。室温に冷却後、生じた固体を吸引濾別し、イソプロパノール（１０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。こうして、１０．９ｇの固体が得られる。ＨＰＬＣによると、この固体は９６．５％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、２ステップに対する計算収率は理論量の９０．０％である。
【実施例７】
【００３７】
【化１７】
2005530847.tif 000014
室温で撹拌しながらジメチルホルムアミド（１２ｇ）中にアントラニルアミド（３ｇ，２２ミリモル）及びトリエチルアミン（２．２３ｇ，２２ミリモル）を含む溶液にジメチルホルムアミド（１０ｇ）中に３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリド（４．３３ｇ，２０ミリモル）を含む溶液を滴下する。添加が終了したら、反応混合物を２０℃で１時間撹拌する。０℃で撹拌しながら生じた懸濁液にオキシ塩化リン（４．３ｇ，２８ミリモル）を滴下する。反応混合物を０℃で更に２時間撹拌した後、水（４０ｍｌ）を添加し、混合物を更に１５分間撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。生じた生成物をイソプロパノール（１５ｍｌ）中で１０分間煮沸する。室温に冷却後、生じた固体を吸引濾別し、イソプロパノール（５ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。こうして、５．４３ｇの固体が得られる。ＨＰＬＣによると、この固体は９８．６％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、２ステップに対する計算収率は理論量の８９．７％である。
【実施例８】
【００３８】
【化１８】
2005530847.tif 000015
室温で撹拌しながらジメチルホルムアミド（２４ｇ）中にアントラニルアミド（６ｇ，４４ミリモル）及びトリエチルアミン（４．４６ｇ，４４ミリモル）を含む溶液にジメチルホルムアミド（２０ｇ）中に３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリド（８．６６ｇ，４０ミリモル）を含む溶液を滴下する。添加が終了したら、反応混合物を２０℃で１時間撹拌する。２０〜２５℃で撹拌しながら生じた懸濁液にホスゲン（５．６ｇ，５６ミリモル）を滴下する。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した後、氷冷しながら水（８０ｍｌ）を添加し、混合物を更に１５分間撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、水（４０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。生じた生成物をイソプロパノール（３０ｍｌ）中で１０分間煮沸する。室温に冷却後、生じた固体を吸引濾別し、イソプロパノール（１０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥する。こうして、１０．７３ｇの固体が得られる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると、この固体は５７％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、２ステップに対する計算収率は理論量の５１％である。
【００３９】
（比較例Ａ）
【００４０】
【化１９】
2005530847.tif 000016
５〜１０℃で撹拌しながら２−シアノアニリン（２０．８ｇ，０．１７２５モル）及びピリジン（２５０ｍｌ）の混合物に３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリド（３８．１ｇ，０．１５モル）を１０分間かけて滴下する。添加が終了したら、反応混合物に無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）及びピリジン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで加温した後、室温で７５分間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。残っている残渣を水（８００ｍｌ）及び酢酸エチル（８００ｍｌ）と共に撹拌する。２相混合物で得られた沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。こうして、３１．７ｇの結晶性生成物（融点１９１〜１９３℃）が得られる。
【００４１】
二相濾液から、水性相を分離し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。残っている残渣を石油エーテル（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）と共に撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。
【００４２】
こうして、全部で４０ｇ（理論量の８９％）の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが固体形態（融点１９１〜１９３℃）で得られる。
【国際調査報告】
2005530847.tif 000023
2005530847.tif 000024
2005530847.tif 000025
2005530847.tif 000026