(57)【要約】多孔質無機物質によって、またはコロイド状吸着性無機物質によって、または水膨潤性架橋ポリマーによって構成される固体担体中に組み込まれた油／水／油型ダブルマイクロエマルションを含む、粉末状または微粒状の医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質無機物質によって、またはコロイド状吸着性無機物質によって、または水膨潤性架橋ポリマーによって構成される固体担体中に組み込まれた油／水／油型ダブルマイクロエマルションを含む、溶解性に乏しい薬物を含有する粉末状または微粒状の医薬組成物であって、前記薬物が前記マイクロエマルションの相のうちの１つまたは複数に溶解または分散される医薬組成物。
【請求項２】
前記マイクロエマルションが以下の組成（重量％）：
油（内相）          １．５％〜３．０％
水または水溶液      ６．１％〜１０．０％
界面活性剤          ２．４％〜２．０％
コサーファクタント  ０．０％〜２．０％
油（外相）          ８０．０％〜９０．０％
を有するという事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬物が、酢酸メゲストロール、酢酸ヒドロコルチゾン，ユビデカレノン，ロバスタチン、シクロスポリン、ピロキシカム、ニフェジピン、イソフラボン、テマゼパム、カルバマゼピン、グリベンクラミド、プロゲステロンおよびイブプロフェンを含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記油が、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヤシ油、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ラウリン酸エチル、脂肪酸、モノ、ジおよびトリグリセリドの混合物並びにポリエチレングリコールでエステル化されたそれらの誘導体を含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤が、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｂｒｉｊ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）およびＰｏｌａｘａｍｅｒ（登録商標）を含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記コサーファクタントが、エタノール、イソプロパノール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルグリセロールを含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記多孔質無機物質が、シリカ、シリケート、ゼオライト、アルミナおよび活性炭を含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記コロイド状吸着性無機物質が、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、粘土、水酸化マグネシウムおよびタルクを含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記水膨潤性架橋ポリマーが、ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、架橋ポリスチレンおよび架橋ポリメチルメタクリレートを含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記マイクロエマルションと前記固体担体との重量比が、１：１００〜２５：１で構成される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記マイクロエマルションと前記固体担体との重量比が、１：２〜５：１で構成される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
薬物の含有率が、０．００１％〜７５％で構成される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
薬物の含有率が、０．０１％〜３０％で構成される事実によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
カプセル剤、丸剤、サッシェおよび懸濁剤における使用のために、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤と共に配合される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
以下の段階：
ａ）１種類の油または油の混合物中に薬物を溶解する段階；
ｂ）段階ａ）の油溶液を水または水溶液に添加する段階；
ｃ）界面活性剤、および任意にコサーファクタントを段階ｂ）の混合物に添加し、攪拌して、ｏ／ｗ型マイクロエマルションを形成する段階；
ｄ）薬物および／または界面活性剤および／またはコサーファクタントを任意に含有する１種類の油または油の混合物に、段階ｃ）のｏ／ｗ型マイクロエマルションを添加し、攪拌して、ｏ／ｗ／ｏ型マイクロエマルションを形成する段階；
ｅ）段階ｄ）のｏ／ｗ／ｏ型マイクロエマルションを粉末状の担体中に組み込む段階；
を含むという事実によって特徴付けられる、請求項１に記載された医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
前記油または油の混合物が、懸濁液状の薬物も含有する事実によって特徴付けられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
粉末状の前記担体に予備的に、薬物がローディングされる事実によって特徴付けられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記組込みが、粉末状の前記担体に前記マイクロエマルションをゆっくりと添加し、前記担体を混合性能の高い造粒機、押出機または流動床造粒機から選択される装置において、一定の混合／攪拌下に維持することによって行われる事実によって特徴付けられる、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
多くの薬物の疎水性特性およびその結果としての低い水溶性によって、それらの経口バイオアベイラビリティは低いか、あるいはしかしながら最適ではないようになる。この問題を克服するために、例えば、微粉化、シクロデキストリンなどの錯化剤中への包含、直鎖状親水性ポリマーとの共沈など、多くのアプローチが過去に提案されており、実現されてもいる。
【０００２】
過去数年の間に、それ自体が特に有益であると示された一連のアプローチは、例えばプロピレングリコールもしくはグリセロールのエステルなど、界面活性剤および／または親水相と結合する、モノ、ジ、およびトリグリセリドの混合物によって本質的に構成される油の使用に基づくものである。
【０００３】
この場合には、生物学的利用能（バイオアベイラブル）に乏しい薬物が上述の混合物に溶解され、得られた溶液は通常、ソフトゼラチンカプセルに導入される。
【０００４】
この油に基づくアプローチはさらに、適切な系で開発され、水に分散させると、自発的にエマルションまたはマイクロエマルションを形成するように配合されており（国際公開番号：ＷＯ９９／２９３００、米国特許第５，９９３，８５８号）、その細かい分散の程度によりバイオアベイラビリティがさらに潜在的に改善される。
【０００５】
この系では薬物は液相に溶解されることから、丸剤もしくはカプセル剤などの固形の薬剤形態の達成のため、工業プロセスの面からより高い加工性を可能にするために、かかる液相を乾燥固形粉末に変換する、さらなる改善のための研究が試みられている。例えば、架橋ポリマー中への油／界面活性剤混合物の組込みは、欧州特許第０５９８３３７号に記述されているのに対して、自己乳化組成物が、セルロース誘導体などのゲル化（gelifying）直鎖状ポリマーにそれらを捕らえることによって凝固されている（Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ’ｌ  Ｓｙｍｐ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．  Ｂｉｏａｃｔ．  Ｍａｔｅｒ．，  ２７（２０００），＃６２０９）。
【０００６】
組成物の改善を達成するために多くの研究が行われているにもかかわらず、公知の分野における組成物は、不満足な溶解性および溶解速度の特性を示す。
【発明の開示】
【０００７】
概要
さて、本発明者らは驚くべきことに、水溶性に乏しい薬物をダブルマイクロエマルション油／水／油（ｏ／ｗ／ｏ）に添加し、多孔質(microporous)無機物質によって、またはコロイド状吸着性(absorbent colloidal)無機物質によって、または水膨潤性(swellable in water)架橋ポリマーによって構成される固体担体中に組み込んだ場合、前述の組成物に対してその薬物の溶解性および溶解速度が予想外に改善されることを見出した。
【０００８】
この理由から、本発明は、多孔質無機物質によって、またはコロイド状吸着性無機物質によって、または水膨潤性架橋ポリマーによって構成される固体担体に組み込まれた油／水／油型ダブルマイクロエマルションを含む、粉末状または微粒状の医薬組成物に関するものであり、その薬物は、ダブルマイクロエマルションの３つの相のうちの１つまたは複数に溶解または分散されている。
【０００９】
発明の詳細な説明
固体担体中に組み込まれた油／水／油型（ｏ／ｗ／ｏ型）ダブルマイクロエマルションを含む、本発明による医薬組成物の特性および利点は、以下の詳細な説明において概説されるだろう。
【００１０】
本発明による組成物の製造法は、以下のように概説することができ、２つの主要な段階、つまりダブルマイクロエマルションの製造および固体担体上へのそのダブルマイクロエマルションの組込みを本質的に特徴とする。
【００１１】
１．本発明によるｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションは、以下の段階：
ａ）１種類の油中または油の混合物中に薬物を溶解する段階；
ｂ）段階ａ）の油溶液を水または水溶液に添加する段階；
ｃ）界面活性剤、および任意にコサーファクタント（cosurfactant）を段階ｂ）の混合物に添加し、攪拌して、ｏ／ｗ型マイクロエマルションを形成する段階；
ｄ）薬物および／または界面活性剤および／またはコサーファクタントを任意に含有する１種類の油または油の混合物に、段階ｃ）のｏ／ｗ型マイクロエマルションを添加し、攪拌して、ｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションを形成する段階；
を含む方法に従って製造される。
【００１２】
２．高い混合性能の造粒機、押出機または流動床造粒機などの装置を用いて、一定の混合／攪拌下に維持された前記固体担体に前記マイクロエマルションをゆっくりと添加して、ポイント１のｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションが、粉末状の固体担体中に組み込まれる。
【００１３】
粉末状または微粒状の担体／ダブルマイクロエマルション組成物が得られ、それをふるいにかけて凝集塊を除去することができる。前記方法に対して可能なバリエーションは、様々な目的に応じて、中でも、組み込まれる薬物の量をできる限り増加する目的に応じて考案することができる。
【００１４】
例えば、ダブルマイクロエマルション製造段階中に、第１マイクロエマルションの内油相中だけではなく（ポイント１の段階（ａ））、段階（ｄ）の油または油の混合物中にも薬物を溶解することができる。
【００１５】
さらなるバリエーションは、固体担体上に薬物を予備的にローディングするもの、例えば水に、または溶媒の適切な混合物にそれを溶解し、その溶液を固体担体に添加し、後に乾燥させて水および／または混合物の溶媒成分を除去するものである。次いで、得られた薬物／固体担体粉末に、ポイント２に記載の添加方法に従って、ポイント１のように製造されたダブルマイクロエマルションを添加する。
【００１６】
さらなるバリエーションに従って、溶解された薬物の他に、油相は懸濁状態の薬物も含有し、その結果、固体担体への組み込みの瞬間にダブルマイクロエマルションは固形薬物粒子も含有する。意外なことには、この場合にもまた、薬物それ自体と比べて、溶解状態へと移る、明らかに向上した特性が保たれる。
【００１７】
どのような場合でも、上述のプロセスのすべてのバリエーションに対して、得られた組成物の最終特性は以下の主要なプロセスによって得ることができる特性と実質的に変わらないだけではなく、組成物の最終特性を一定に保ちながら、本明細書に記載のプロセスにさらに小さなバリエーションを加えることができる。
【００１８】
このプロセスの説明から、ｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションは、油、水、界面活性剤、コサーファクタントで構成され、かつ内油相および任意に外油相は、溶解薬物または懸濁薬物を含有すると思われる。
【００１９】
かかるダブルマイクロエマルションは、以下の組成（重量％）を有する。
油（内相）          １．５％〜３．０％
水または水溶液      ６．１％〜１０．０％
界面活性剤          ２．４％〜５．０％
コサーファクタント  ０．０％〜２．０％
油（外相）          ８０．０％〜９０．０％
【００２０】
本発明に好ましい薬物は、油に可溶性であり、かつ生物体液にやや可溶性である薬物であり、特に低い極性を有する薬物である。これらの薬物の非網羅的な例としては、酢酸メゲストロール、酢酸ヒドロコルチゾン、ユビデカレノン、ロバスタチン、シクロスポリン、ピロキシカム、ニフェジピン、イソフラボン、テマゼパム、カルバマゼピン、グリベンクラミド、プロゲステロンおよびイブプロフェンが挙げられる。
【００２１】
マイクロエマルションに使用される油は、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびヤシ油などの植物由来の油；イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ラウリン酸エチルなどの合成由来の油等である。
【００２２】
植物由来、合成または半合成由来の短鎖、中鎖または長鎖脂肪酸並びにモノ、ジ、およびトリグリセリドの混合物並びに、例えばポリエチレングリコールによるそれらのエステル化誘導体を用いてもよい。
【００２３】
界面活性剤は、天然由来または合成由来であり得る。異なる特性を有する界面活性剤の組み合わせを使用することもできる。本発明に特に適した界面活性剤の非網羅的な例としては、商品名：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｂｒｉｊ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）等を有する界面活性剤が挙げられる。
【００２４】
コサーファクタントは、例えばエタノール、イソプロパノール等の短鎖アルコールなど、合成由来のコサーファクタント、または例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールおよびその誘導体などの天然由来のコサーファクタントであり得る。
【００２５】
ダブルマイクロエマルションの水相は、脱塩水によって、または酸性もしくは塩基性水溶液によって、または緩衝水溶液によって構成することができる。ダブルマイクロエマルションが組み込まれる固体担体は、高表面積を有する多孔質無機物質、コロイド状吸着性無機物質、または水膨潤性架橋ポリマーによって構成される群から選択される。多孔質無機物質は、シリカ、シリケート、ゼオライト、アルミナ、活性炭等を含む群から選択される。
【００２６】
コロイド状吸着性無機物質は、例えば、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、粘土、水酸化マグネシウム、タルク等から選択される。
【００２７】
水再膨潤性架橋ポリマーは、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、架橋ポリスチレンおよび架橋ポリメチルメタクリレートを含む群から選択される。
【００２８】
ｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションと固体担体との重量比は、１：１００〜２５：１、好ましくは１：２〜５：１で構成される。
【００２９】
最終組成物における薬物の量は、最終組成物の総重量に対して、０．００１重量％〜７５重量％、好ましくは０．０１重量％〜３０重量％で構成される。
【００３０】
本発明の組成物は、薬物のバイオアベイラビリティに関して、予想外に改善された特性、特に以下の特性を示す：
ａ）水性環境において固体担体によって放出される微小油滴のサイズは１マイクロメートル未満であるか、あるいはしかしながらその限界に近い；
ｂ）生理学的ｐＨの適切な緩衝水溶液中で決定された溶解速度（「沈降」）は、油／界面活性剤混合物で、または単一のマイクロエマルションで得られる溶解速度よりも優れている；
ｃ）生理学的ｐＨの緩衝水溶液中で決定された可溶化キネティクス（「非沈降」）は、油／界面活性剤混合物で、または単一のマイクロエマルションで得られるキネティクスよりも優れている。
【００３１】
理解しやすいように、「沈降」および「非沈降」の意味は以下のとおりであることを強調すべきである：
「沈降」条件において溶解試験を実施することは、主要成分の濃度が、同じ溶解媒体において薬物の最大溶解性の２０％未満であるように、一定量の試料を溶解媒体中に導入することを意味する。
【００３２】
代わりに、「非沈降」条件において溶解試験を実施することは、溶解媒体における薬物の溶解性に等しい溶解性ないし少なくとも５０〜１００倍の溶解性の一定量の試料を溶解媒体中に導入することを意味する。
【００３３】
「沈降」条件において行われる試験では、溶解の速度が強調されるのに対して、「非沈降」条件において行われる試験では、平衡状態での主要成分の飽和濃度が強調される。
【００３４】
本発明の組成物の目的は、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤を適切に添加して、カプセル剤、丸剤、パケット、懸濁剤等における治療用途のために配合される。
【００３５】
本発明の非網羅的かつ単に例示的な目的のために、得られる組成物の製造および特性試験のいくつかの例を本明細書に示す。
【実施例】
【００３６】
実施例１
【表１】
2005517652.tif 000002
Ａｋｏｌｉｎｅ（登録商標）は、Ｋａｒｓｈａｍｎｓ社によって供給されているモノグリセリドとジグリセリドの混合物である。
【００３７】
最初に、溶解シクロスポリン（０．２９ｇ）を含有するＡｋｏｌｉｎｅ（登録商標）（０．９６ｇ）、脱塩水（２．６９ｇ）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（１．０５ｇ）を温度２５℃にて磁気により攪拌し、その攪拌を速度５００ｒｐｍで１時間維持することによって、ｏ／ｗ型マイクロエマルションを調製した。
【００３８】
次いで、このようにして得られたｏ／ｗ型マイクロエマルションを、速度５００ｒｐｍでの電磁攪拌を用いて、Ａｋｏｌｉｎｅ（登録商標）（２９．６９ｇ）中のシクロスポリン（２．６０ｇ）の溶液に添加し、攪拌を２時間維持して、この手法でシクロスポリンを含有するｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションを得た。
【００３９】
このようにして得られたマイクロエマルションを、Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｂａｔｔａｇｉｏｎ社（イタリア、ベルガモ）から市販の高性能造粒機における顆粒化によって多孔質シリカに組み込んだ。
【００４０】
ｏ／ｗ／ｏ型マイクロエマルションとシリカとの重量比は２．５：１．０であった。得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布（granulometry）を有した。
【００４１】
実施例２
ｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションを実施例１と同様に調製した。
次いで、Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｂａｔｔａｇｉｏｎ社（イタリア、ベルガモ）から市販の高性能造粒機における顆粒化によって、マイクロエマルションを多孔質シリカＡｅｒｏｓｉｌ  ３００（登録商標）に組み込んだ。
【００４２】
ｏ／ｗ／ｏ型マイクロエマルションとシリカＡｅｒｏｓｉｌ  ３００（登録商標）との重量比は２．５：１．０であった。
【００４３】
得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
【００４４】
実施例３
ｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションを実施例１と同様に調製した。
次いで、ＡＰＶ社（英国）から市販の二軸スクリュー押出機において、そのマイクロエマルションを重量比１．２：１．０で架橋ポリマークロスポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ（登録商標）に組み込み、得られた生成物を球状化した。
【００４５】
得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
【００４６】
実施例４（比較例）
【表２】
2005517652.tif 000003
【００４７】
最初に、Ａｋｏｌｉｎｅ（登録商標）（１３．７２ｇ）中のシクロスポリン（２．８９ｇ）の溶液を、速度１００ｒｐｍにて４時間電磁攪拌して調製した。次いで、その溶液にＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）３．４４ｇを添加し、攪拌を１時間継続した。
【００４８】
最後に、二軸スクリュー押出機ＡＰＶ（英国）において、得られた溶液を重量比１．０：１．０で架橋ポリマークロスポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ（登録商標）に組み込み、次いで生成物を球状化した。
【００４９】
得られた粉末は良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
【００５０】
実施例５
【表３】
2005517652.tif 000004
【００５１】
最初に、溶解シクロスポリン（０．０８３ｇ）を含有するＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）／レシチン（５：１）（０．１１８ｇ）の混合物、０．１％ＨＣｌ水溶液（０．３２６ｇ）および界面活性剤Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（０．１２０ｇ）を温度２５℃にて電磁攪拌によって混合し、２００ｒｐｍで２時間攪拌を継続し、ｏ／ｗ型マイクロエマルションを調製した。
【００５２】
次いで、速度５００ｒｐｍで２時間電磁攪拌しながら、そのｏ／ｗ型マイクロエマルションをＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）／レシチン（８．０１ｇ）中のシクロスポリン（０．４８６ｇ）の溶液に添加し、その結果、シクロスポリンを含有するｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションが得られた。
【００５３】
このようにして得られたマイクロエマルションを、Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｂａｔｔａｇｉｏｎ社（イタリア、ベルガモ）から市販の高性能造粒機における顆粒化によって、クロスポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ  Ｃｌ  Ｍ（登録商標）に組み込んだ。ｏ／ｗ／ｏ型マイクロエマルションとクロスポビドンとの重量比は０．６９：１であった。
【００５４】
得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
【００５５】
実施例６
【表４】
2005517652.tif 000005
【００５６】
最初に、溶解酢酸ヒドロコルチゾン（１．４０ｇ）を含有するＡｋｏｌｉｎｅ（登録商標）（１．８０ｇ）、脱塩水（６．００ｇ）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（２．４０ｇ）を温度２５℃での電磁攪拌によって混合し、速度５００ｒｐｍで攪拌を２時間継続し、ｏ／ｗ型マイクロエマルションを調製した。
【００５７】
次いで、このようにして得られたｏ／ｗ型マイクロエマルションを、速度５００ｒｐｍで電磁攪拌しながら、Ａｋｏｌｉｎｅ（４８．０ｇ）中の酢酸ヒドロコルチゾン（３．６０ｇ）の溶液に添加し、攪拌を３時間継続し、酢酸ヒドロコルチゾンを含有するｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションを得た。
【００５８】
このようにして得られたマイクロエマルションを、Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｂａｔｔａｇｉｏｎ社（イタリア、ベルガモ）から市販の高性能造粒機における顆粒化によって、多孔質シリカＳｙｌｏｉｄ（登録商標）に組み込んだ。
【００５９】
ｏ／ｗ／ｏ型マイクロエマルションと多孔質シリカとの重量比は２．０：１．０である。
【００６０】
得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
【００６１】
実施例７（比較例）
【表５】
2005517652.tif 000006
【００６２】
最初に、溶解酢酸ヒドロコルチゾン（０．５６ｇ）を含有するＡｋｏｌｉｎｅ（登録商標）（３．１８ｇ）、脱塩水（４．４ｇ）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（１．９ｇ）を温度２５℃にて電磁攪拌によって混合し、速度５００ｒｐｍで攪拌を２時間継続し、油／水型マイクロエマルションを調製した。
【００６３】
このようにして得られたマイクロエマルションを、Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｂａｔｔａｇｉｏｎ社（イタリア、ベルガモ）から市販の高性能造粒機における顆粒化によって、多孔質シリカＳｙｌｏｉｄ（登録商標）に組み込んだ。
【００６４】
ｏ／ｗ型マイクロエマルションと多孔質シリカとの重量比は１．０：１．０であった。
【００６５】
実施例８
【表６】
2005517652.tif 000007
【００６６】
最初に、温度２５℃にて電磁攪拌によって、溶解ユビデカレノン（０．０６５ｇ）を含有するＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）／レシチン混合物（５：１）（０．１３０ｇ）を、０．１％ＨＣｌ（０．３３５ｇ）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（０．１２０ｇ）を含有する水溶液と混合し、速度３５０ｒｐｍで電磁攪拌を２時間継続し、ｏ／ｗ型マイクロエマルションを調製した。
【００６７】
次いで、このようにして得られたｏ／ｗ型マイクロエマルションを、速度５００ｒｐｍで電磁攪拌しながら、Ｌａｂｒａｆｉｌ／レシチン（８．３０ｇ）中のユビデカレノン（０．２３５ｇ）の溶液に添加し、攪拌を４時間継続し、ユビデカレノンを含有するｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルションを得た。
【００６８】
このようにして得られたマイクロエマルションを、二軸スクリュー押出機ＡＰＶ（英国）において、重量比２．２：１．０で架橋ポリマークロスポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ（登録商標）に組み込み、次いで生成物を球状化した。生成物は微粒状で得られた。
【００６９】
実施例９（比較例）
【表７】
2005517652.tif 000008
【００７０】
最初に、温度２５℃にて電磁攪拌によって、溶解ユビデカレノン（２．０９ｇ）を含有するＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）／レシチン混合物（５：１）（２．０７ｇ）、０．１％ＨＣｌ（５．８７ｇ）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（２．００ｇ）を含有する水溶液を混合し、速度４００ｒｐｍで電磁攪拌を３時間継続し、ｏ／ｗ型マイクロエマルションを調製した。
【００７１】
このようにして得られたマイクロエマルションを、二軸スクリュー押出機ＡＰＶ（英国）において、重量比１．０：１．０で架橋ポリマークロスポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ（登録商標）に組み込み、次いで生成物を球状化した。生成物は微粒状で得られた。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】緩衝液（ｐＨ７．５、３７℃）中の実施例２の組成物から放出される微小油滴のサイズを表す図である。
【図２】緩衝液（ｐＨ７．５、３７℃）中の実施例３の組成物から放出される微小油滴のサイズを表す図である。
【図３】緩衝液（ｐＨ７．５、３７℃）中の実施例４の組成物から放出される微小油滴のサイズを表す図である。
【図４】緩衝液（ｐＨ７．５、３７℃）中の、シクロスポリン自体（曲線（ｂ））と比較した実施例２の組成物から放出されるシクロスポリン（曲線（ａ））（コロイドシリカ上のｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルション）の可溶化キネティクスデータ（「非沈降（non sink)」）を示す図である。
【図５】緩衝液（ｐＨ７．５、３７℃）中の、シクロスポリン自体（曲線（ｂ））と比較した実施例１の組成物から放出されるシクロスポリン（曲線（ａ））（多孔質シリカに組み込まれたｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルション）の可溶化キネティクスデータ（「非沈降」）を示す図である。
【図６】緩衝液（ｐＨ７．５、３７℃）中の、架橋ポリビニルピロリドン中の単一の油／界面活性剤混合物から放出されるシクロスポリン（実施例４の組成物）（曲線（ｂ））と比較した実施例３の組成物から放出されるシクロスポリン（曲線（ａ））（架橋ポリビニルピロリドンに組み込まれたｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルション）の可溶化キネティクスデータ（「非沈降」）を示す図である。
【図７】緩衝液（ｐＨ７．５、３７℃）中のシクロスポリン自体（曲線（ｂ））と比較した実施例３の組成物から放出されるシクロスポリン（曲線（ａ））の溶解速度データ（「沈降（sink）」）を示す図である。
【図８】緩衝液（ｐＨ７．５、３７℃）中の、実施例４の組成物（曲線（ｂ））と架橋ポリビニルピロリドン上にローディングされた単一の油／界面活性剤混合物と比較して、実施例３の組成物によって放出されるシクロスポリン（曲線（ａ））（架橋ポリビニルピロリドンに組み込まれたｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルション）の溶解速度データ（「沈降」）を示す図である。
【図９】緩衝液（ｐＨ５．５、３７℃）中の、多孔質シリカに組み込まれた単一のｏ／ｗ型マイクロエマルション（実施例７の組成物）（曲線（ｂ））と比較した実施例６の組成物から放出される酢酸ヒドロコルチゾン（曲線（ａ））（多孔質シリカに組み込まれたｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルション）の溶解速度（「沈降」）を示す図である。
【図１０】ラウリル硫酸ナトリウムに添加された緩衝液（ｐＨ７．５、３７℃）中の同じポリマー中に組み込まれた単一の油／界面活性剤マイクロエマルション（実施例９の組成物）と比較した実施例８の組成物から放出されるユビデカレノン（曲線（ａ））（架橋ポリビニルピロリドンに組み込まれたｏ／ｗ／ｏ型ダブルマイクロエマルション）の溶解速度データを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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