(57)【要約】一定の投薬形態が（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）第１の被膜が存在している第１の表面部分および前記第１の被膜が実質的に存在していない第２の表面部分を有している一定のコア、および（ｃ）上記第２の表面部分の少なくとも一部分に存在している一定の外殻を備えていて、上記外殻が上記第１の被膜とは異なる一定の材料を含有している。別の実施形態において、上記投薬形態は（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）一定の外表面部を有する一定の中心部分および一定の外表面部および一定の内表面部を有する一定の環状部分を含む一定のコアを備えており、上記環状部分の内表面部が上記中心部分の外表面部の少なくとも一部分に接触していて、一定の被膜が上記環状部分の外表面部の少なくとも一部分の上に存在しており、さらに（ｃ）上記中心部分の外表面部の少なくとも一部分の上に存在している一定の外殻を備えており、この外殻が上記非浸透性の被膜とは異なる一定の材料を含有している。別の実施形態において、上記投薬形態は（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）一定の外表面部および一定のキャビティを有する一定のコアを備えており、上記キャビティが上記コアの外表面部がその中に少なくとも１個の第１の開口部を有するように当該コアの中に少なくとも部分的に延在しており、さらに（ｃ）上記コアの外表面部の少なくとも一部分の上に存在している第１の被膜、および（ｄ）上記第１の開口部に近接していて少なくともこの第１の開口部を被覆している第１の外殻部分を備えている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
投薬形態において、（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）第１の被膜が存在している第１の表面部分および前記第１の被膜が実質的に存在していない第２の表面部分を有している一定のコア、および（ｃ）前記第２の表面部分の少なくとも一部分に存在している一定の外殻を備えていて、前記外殻が前記第１の被膜とは異なる一定の材料を含む投薬形態。
【請求項２】
前記コアがその内部に一定のキャビティを有しており、当該コアの第２の表面部分の少なくとも一部分が前記キャビティの中に配置されていて、前記外殻部分が前記キャビティの中に配置されている前記コアの第２の表面部分の少なくとも一部分の上に存在している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記キャビティが前記コアの全体を通して延在している一定の孔であり、この孔が前記コアの第２の表面部分を構成している請求項２に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記外殻が前記コアの第１の被膜および第２の表面部分の両方の少なくとも一部分の上に存在している請求項２または請求項３のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項５】
前記外殻が前記コアの第１の被膜および第２の表面部分の全ての上に存在している請求項１に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記外殻が種々の水溶性であるか水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤、水溶性であるか水膨潤性の増粘剤、結晶性であるか非結晶性の炭化水素から選択される一定の材料を含む請求項１に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記外殻が種々の熱可塑性のポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の熱可逆性のキャリアを含む請求項１に記載の投薬形態。
【請求項８】
投薬形態において、（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）一定の外表面部を有する一定の中心部分および一定の外表面部および一定の内表面部を有する一定の環状部分を含む一定のコアを備えており、前記環状部分の内表面部が前記中心部分の外表面部の少なくとも一部分に接触していて、一定の被膜が前記環状部分の外表面部の少なくとも一部分の上に存在しており、さらに（ｃ）前記中心部分の外表面部の少なくとも一部分の上に存在している一定の外殻を備えており、この外殻が前記非浸透性の被膜とは異なる一定の材料を含む投薬形態。
【請求項９】
前記コアが少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項１または請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記コアの中心部分が少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１１】
前記コアの環状部分が少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記コアの中心部分が第１の活性成分を含有しており、前記コアの環状部分が第２の活性成分を含有している請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１３】
前記外殻が少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項１または請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１４】
前記外殻および前記コアの両方がそれぞれ少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項１または請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１５】
前記第１の被膜が前記環状部分の外表面部の全体の上に存在している請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１６】
前記外殻が前記第１の被膜の全体および前記中心部分の表面の上に存在している請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１７】
前記外殻が種々の水溶性であるか水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤、水溶性であるか水膨潤性の増粘剤、結晶性であるか非結晶性の炭化水素から選択される一定の材料を含む請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１８】
前記コアの環状部分が一定の円環体の形状を有している請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１９】
前記外殻が種々の熱可塑性のポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される一定の熱可逆性のキャリアを含む請求項８に記載の投薬形態。
【請求項２０】
投薬形態において、（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）一定の外表面部および一定のキャビティを有する一定のコアを備えており、前記キャビティが前記コアの外表面部がその中に少なくとも１個の第１の開口部を有するように当該コアの中に少なくとも部分的に延在しており、さらに（ｃ）前記コアの外表面部の少なくとも一部分の上に存在している第１の被膜、および（ｄ）前記第１の開口部に近接していて少なくともこの第１の開口部を被覆している第１の外殻部分を備えており、この場合に当該第１の外殻部分が前記第１の被膜とは異なる一定の材料を含む投薬形態。
【請求項２１】
前記キャビティが前記コアがその内部に第１および第２の各開口部を有するように当該コアの中の全体を通して延在しており、前記第１の外殻部分が少なくとも前記第１の開口部に近接していてこれを被覆しており、前記投薬形態がさらに少なくとも前記第２の開口部に近接していてこれを被覆している第２の外殻部分を有しており、これら第１および第２の外殻部分がそれぞれ前記第１の被膜とは異なる一定の材料を含む請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２２】
前記コアが一定の円環体の形状を有している請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２３】
前記第１の外殻部分が少なくとも１種類の水溶性の材料を含む請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２４】
前記第２の外殻部分が少なくとも１種類の水溶性の材料を含む請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２５】
前記第１および第２の外殻部分がそれぞれ少なくとも１種類の水溶性の材料を含む請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２６】
前記第１の外殻部分または前記コアまたはこれらの一定の組み合わせ物が少なくとも１種類の活性成分を含む請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２７】
前記第１の外殻部分、第２の外殻部分または前記コアまたはこれらの一定の組み合わせ物が少なくとも１種類の活性成分を含む請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２８】
前記第１の外殻部分が前記第１の被膜の少なくとも一部分の上に存在している請求項２０または請求項２１に記載の投薬形態。
【請求項２９】
前記外殻が前記第１の被膜の外表面部の全体の上に存在している請求項２７に記載の投薬形態。
【請求項３０】
前記活性成分の少なくとも一部分が一定の持続された様式で放出される請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項３１】
前記投薬形態が一定の実質的に定常的な速度で前記活性成分の少なくとも一部分を放出する請求項２９に記載の投薬形態。
【請求項３２】
前記コアの中心部分からの少なくとも１種類の活性成分の放出がその使用する特定の活性成分を含有している即時放出用の錠剤に関するＵＳＰの仕様を満たしている請求項９に記載の投薬形態。
【請求項３３】
前記コアの中心部分が当該コアの環状部分からの活性成分の放出に対して一定の時間遅延を与えている請求項８に記載の投薬形態。
【請求項３４】
前記コアが一定の侵食性の基質として機能する請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項３５】
前記コアが一定の拡散性の基質として機能する請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項３６】
前記コアが種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、不溶性の食用に適している材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの混合物から成る群から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含む請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項３７】
前記第１の被膜が当該第１の被膜の重量に基いて少なくとも約３０重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項３８】
前記第１の被膜が種々の皮膜形成性で水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、皮膜形成性で非水溶性のポリマー、および皮膜形成性でｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される少なくとも約１０重量％の一定の皮膜形成剤を含む請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項３９】
前記外殻または外殻部分が種々の熱可塑性のポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物を含む請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項４０】
前記外殻部分が５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍで一定のＵＳＰ様式２（パドル法）により攪拌を伴って３７℃において９００ｍｌの水または０．１規定の塩酸、またはリン酸塩緩衝溶液中において３０分以内で裂け目を形成するか溶解する請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項４１】
前記少なくとも１種類の活性成分の放出が一定の二重パルス型のプロファイルに従う請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項４２】
前記少なくとも１種類の活性成分の放出が一定の遅延された後に持続される放出プロファイルに従う請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項４３】
前記投薬形態からの活性成分の一定の第１の部分の放出がその使用される特定の活性成分を含有している即時放出用の錠剤に関するＵＳＰの仕様を満たしており、前記投薬形態からの活性成分の一定の第２の部分の放出が一定の持続された、延期された、延長された、または遅延された放出プロファイルに従う請求項１、請求項８または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項４４】
前記活性成分の即時に放出される第１の部分が前記外殻の中に含まれており、前記活性成分の持続された放出の第２の部分が前記コアの中に含まれている請求項４３に記載の投薬形態。
【請求項４５】
前記１種類以上の活性成分の放出が一定のゼロ次、一次、または平方根の時間プロファイルに従う請求項１、請求項８、または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項４６】
前記外殻が０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの直径の範囲内における気孔を実質的に全く含まない請求項１、請求項８、または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項４７】
前記第１の被膜が種々の非水溶性のポリマーおよび低融点の疎水性の材料およびこれらの組み合わせ物から選択される約５５重量％までの一定の放出改質用の賦形剤を含む請求項１、請求項８、または請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項４８】
前記放出改質用の賦形剤が一定のポリカプロラクトンである請求項４７に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【発明の内容の開示】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は改質した放出用の薬剤組成物等のような改質した放出用の薬物形態に関連している。特に、本発明は、例えば、投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時にその投薬形態内に含まれている少なくとも１種類の活性成分の溶解が生じる表面積を調整するための第１の材料により部分的に被覆されている投薬形態等の部分的な被覆部分を有する改質した放出用の投薬形態に関連している。
【０００２】
２．背景情報
改質した放出用の薬剤投薬形態は、特に患者が一日に摂取する必要のある薬物の用量数を減少することにより、薬物の配給を最適化して患者の応諾感を高めるために長く使用されている。この目的のために、特に体内における薬物の延長された作用を提供するためにその放出を遅らせるように、一定の患者の胃腸（ｇ．ｉ．）における各流体の中への一定の投薬形態からの薬物（一例の好ましい種類の活性成分）の放出速度を変更することが望ましい場合が多い。多くの場合において、薬物の一定の定常的な（すなわち、ゼロ次（zero-order）の）放出速度を提供することが特に望ましい。一定の慢性の基準で特定の薬物を摂取している患者において、循環系の中に到る薬物吸収の速度をその代謝および身体からの排出の速度に対して適合させることにより、一定の比較的に定常的な量の薬物が血液中に保たれている一定の安定な状態を達成することができる。このことは高い血液中の量において生じる可能性のある望ましくない種々の副作用を最少にすると共に体内における活性成分（例えば、薬物）の一定の治療に要する量を維持するという有利な効果を有することができる。
【０００３】
一定の経口により配給される薬剤の活性成分が体内におけるその作用部位に到達する速度は胃腸の各粘膜を通す薬物の吸収の速度および程度を含む多数の要因により決まる。循環系（血液）の中に吸収されるためには、薬物は胃腸における各流体の中に最初に溶解する必要がある。多くの薬物の場合に、胃腸の各膜の中への拡散は溶解よりも比較的に速やかである。このような場合に、活性成分の溶解は薬物の吸収において速度を制限する工程となり、この溶解の速度を調整することにより、その処方者は一定の患者の循環系の中に到る薬物吸収の速度を制御することが可能になる。
【０００４】
上記胃腸における各流体中の一定の薬物の溶解速度は、とりわけ、その薬物の溶解度および溶解する薬物粒子とその溶媒との間の接触の有効表面積に依存する。以下のネルンスト−ブランナー（Nernst-Brunner）の式は一定の薬物の溶解速度を説明している。
ｄＣ／ｄｔ＝（ＤＫ2 Ｓ）（１／ｖｈ）（Ｃs −Ｃt ）
この場合に、ｄＣ／ｄｔは薬物の溶解速度であり、Ｄは薬物の拡散係数、Ｋは一定の溶解定数、ｈは拡散層の有効厚さ、Ｓは薬物と溶媒との間の接触の表面積、Ｃs は媒体中の薬物の溶解度（すなわち、溶解する粒子の表面における一定の飽和した溶液の濃度）、およびＣt は一定の時間ｔにおける正味の溶液中の薬物の濃度である。体内において、この吸収の過程は、通常において薬物の溶解の速度よりも速い一定の速度で、胃腸管から薬物を定常的に除去する。このことにより、一定の「沈下（sink）」状況として知られている状況が生じ、この場合に、上記正味の溶液中の薬物の濃度であるＣt が溶解する粒子の表面における飽和した領域中の薬物の濃度であるＣs よりもはるかに小さくなる。
【０００５】
上記の式における一次の非定数項はＳすなわち薬物と溶媒との間の接触の表面積、およびｈすなわち拡散層の有効厚さである。一定の典型的な持続型放出式の基質の錠剤において、薬物と溶媒との間の接触の表面積は経時的に減少すると共に、一定の拡散式の基質システムにおいては、その溶解の「最前線（front）」が表面からその投薬形態の中心に向かって後退するのに従って、その拡散のための経路の長さが経時的に増大する。これらの作用の組み合わせにより、薬物の溶解速度が経時的に低下する。
【０００６】
そこで、薬物と溶媒との間の接触の表面積が拡散のための経路の長さと同一の速度で増大する種々の投与形態の形状を採用することによる種々の投与形態が一定の定常的な溶解速度を達成するために提案されている。多くの形態は薬物の溶解に利用できる表面積を調整するための一定の非浸透性の層による投与形態の一部分の被覆を含む。例えば、米国特許第３，１４６，１６９号、同第３，８５１，６３８号、同第４，６６３，１４７号、同第４，８１６，２６２号および同第６，１１０，５００号を参照されたい。特に重要な一例の形状は一定の円環体の形状である。また、別の例は一定の円錐台の形状である。これらの設計の主要な制限は手間のかかる種々の製造プロセスであり、これらは一般的に一定のコアを作成する処理、非浸透性の材料によるコアの被覆処理、およびその後のコアの一部分の除去および薬物溶解のための領域を形成するための被覆処理を含む。しかしながら、これらの種類の処理は商業的なスケールの製造に適することが示されていない。
【０００７】
米国特許第４，８０３，０７６号は概ね円錐台の形状における一定の錠剤の製造において使用するための一定の錠剤プレス機、ならびに薬物の溶解のための一定の領域を露出させるための被覆処理した投薬形態の一部分の除去のための一定の装置を開示している。しかしながら、この特許において開示されている投薬形態は直線状のダイの壁部により定められる一定の平坦な円筒形または円板形状の中央部分、および圧縮機内の上方および下方の各パンチの周縁部分により定められる一定の「ランド（land）」領域を有するという制限を有している。
【０００８】
従って、一定の投薬形態における部分的な被覆を製造する一定の商業的に効率的な方法に対する満たされていない要求が残されている。このような部分的な被覆処理は薬物を投薬形態から放出する表面積を調整するために有用であると考えられ、薬物の放出期間中において一定に保たれる投薬形態からの薬物放出のための一定の表面領域を形成する処理、および上記の薬物放出期間中において増大する投薬形態からの薬物放出のための一定の表面領域を形成する処理を含む。開示内容が本明細書に参考文献として含まれる同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁および米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁乃至６３頁において記載されている装置および方法は一定の部分的な被膜除去工程の必要性を伴わずに部分的に被覆処理した投薬形態の製造を都合良く可能にしている。
【０００９】
さらに、例えば、１種類以上の活性成分の一定の迅速な放出用の充填した投薬を配給するために、または一定の独特の優雅な外観を与えるために無被覆状態のコアの表面の少なくとも一部分に存在している一定の別の外殻部分を伴う部分的に被覆されている上記のような投薬形態を作成するための一定の方法を有することが望ましいと考えられる。さらに、この外殻部分が、上記第１の被覆材料ではなく、上記コアの表面における無被覆状態の部分のみに存在してこれを被覆することが特に望ましいと考えられる。また、投薬を注文に応じてあつらえるために投薬形態の摂取の前に一定の消費者または健康管理の専門家により随意的に除去可能な上記の外殻部分を作成することがさらに望ましいと考えられる。このような部分的に被覆処理した投薬形態のさらに別の有益的な用法は液体または固体の種々の材料を保持するための容器としての用法を含み、これらは、例えば、その外殻部分を除去して使用前に無被覆状態の部分を通して注ぎ出すことにより投薬形態から除去できる。さらに、一定の特殊化した形状または構造を有する一定の不活性なコアを含み、１種類以上の外殻の区画部分からの活性成分の放出を行なう、例えば、膨潤用またはゲル化用の賦形剤を含む一定の改質した放出用の薬物形態を有することが望ましいと考えられる。
【００１０】
また、飲み込むことを容易にするか、もろさ（破壊のしやすさ）を減少するために一定の比較的に規則的な形状の外殻部分を伴うそれぞれの形状により一定の調整された放出速度を提供する非従来的な形状の投薬形態を被覆することも望ましいと考えられる。例えば、一定の回転楕円体または長球体の形状の外殻部分により保護されている一定の活性成分を内部に収容している一定の円環体または円錐台の形状の一定のコアを含む種々の投薬形態を有することが有用になると考えられる。このような投薬形態は飲み込みやすく、取り扱い中および輸送中のそれぞれの構造の完全性を維持して、さらにコアの形状により与えられる機能的な有益性を賦与すると考えられる。上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁および米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁乃至６３頁において記載されている装置および方法は本発明による上記のような投薬形態の製造を都合良く可能にしている。
【００１１】
本発明の一例の目的は一定の投薬形態を提供することであり、この投薬形態においては、その内部に含まれている少なくとも１種類の活性成分がこの投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に一定の改質した放出プロファイルを示す。本発明の別の目的は一定の投薬形態を提供することであり、この投薬形態においては、その内部に含まれている少なくとも１種類の活性成分の溶解のための表面領域が一定の部分的な被覆処理により調整されている。本発明のさらに別の目的、特徴および利点が以下において記載されている詳細な説明により当該技術分野における熟練者において明らかになる。
【００１２】
発明の概要
一例の実施形態において、本発明の投与形態は（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）第１の被膜が存在している第１の表面部分および第１の被膜が実質的に存在していない第２の表面部分を有している一定のコア、および（ｃ）少なくとも上記第２の表面部分に存在している一定の外殻部分を含み、この外殻部分が上記第１の被膜とは異なる一定の材料を含む。
【００１３】
別の実施形態において、上記コアはその内部に一定のキャビティを有していて、このコアの第２の表面部分の少なくとも一部分が上記キャビティの中に配置されており、上記外殻部分が当該キャビティの中に存在している上記コアの第２の表面部分の少なくとも一部の上に存在している。
【００１４】
別の実施形態において、上記キャビティは上記コアを完全に貫通している一定の孔であり、この孔が上記コアの第２の表面部分を形成している。
【００１５】
別の実施形態において、上記外殻部分は上記コアにおける第１の被膜および第２の表面部分の両方の少なくとも一部において存在している。
【００１６】
別の実施形態において、上記外殻部分は上記コアにおける第１の被膜および第２の表面部分の全ての上に存在している。
【００１７】
別の実施形態において、上記外殻部分は種々の水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤、水溶性または水膨潤性の増粘剤、結晶性または非結晶性の炭水化物から選択される一定の材料を含む。
【００１８】
別の実施形態において、上記コアは一定の円錐台の形状である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明の投薬形態は（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）（ｉ）一定の外表面部を有する一定の中心部分および（ｉｉ）一定の外表面部および内表面部を有する一定の環状部分を含む一定のコアを含み、この場合に、上記の環状部分の内表面部が上記中心部分の外表面部の少なくとも一部分に接触しており、第１の被膜が上記環状部分の外表面部の少なくとも一部分の上に存在しており、さらに、上記投薬形態が（ｃ）上記中心部分の外表面部の少なくとも一部分の上に存在している一定の外殻部分を含み、この場合に、この外殻部分が上記第１の被膜とは異なる一定の材料を含む。
【００２０】
別の実施形態において、上記コアは少なくとも１種類の活性成分を含む。
【００２１】
別の実施形態において、上記コアの中心部分は少なくとも１種類の活性成分を含む。
【００２２】
別の実施形態において、上記コアの環状部分は少なくとも１種類の活性成分を含む。
【００２３】
別の実施形態において、上記コアの中心部分は第１の活性成分を含み、上記コアの環状部分は第２の活性成分を含む。
【００２４】
別の実施形態において、上記外殻部分は少なくとも１種類の活性成分を含む。
【００２５】
別の実施形態において、上記外殻部分およびコアの両方はそれぞれ少なくとも１種類の活性成分を含む。
【００２６】
別の実施形態において、上記第１の被膜は上記環状部分の外表面部の全体に存在している。
【００２７】
別の実施形態において、上記外殻部分は上記第１の被膜の全体および上記中心部分の表面に存在している。
【００２８】
別の実施形態において、上記外殻部分は種々の水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤、水溶性または水膨潤性の増粘剤、結晶性または非結晶性の炭水化物から選択される一定の材料を含む。
【００２９】
別の実施形態において、上記コアの環状部分は一定の円環体の形状を有している。
【００３０】
さらに別の実施形態において、本発明の投薬形態は（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）一定の外表面部を有する一定のコアおよび当該コアの外表面部がその内部に少なくとも一定の第１の開口部を有するように当該コアの中に少なくとも部分的に延在している一定のキャビティ、（ｃ）上記コアの外表面部の少なくとも一部分に存在している第１の被膜、および（ｄ）上記第１の開口部の近くにあり、少なくともこの第１の開口部を被覆している第１の外殻部分を含み、この場合に、この第１の外殻部分が上記第１の被膜とは異なる一定の材料を含む。
【００３１】
別の実施形態において、上記キャビティは上記コアがその内部に第１および第２の各開口部を有するように当該コアの全体に貫通しており、上記第１の外殻部分は上記第１の開口部に近接していて少なくともこれを被覆しており、上記投薬形態がさらに上記第２の開口部に近接していて少なくともこれを被覆している第２の外殻部分を含み、この場合に、上記第１および第２の外殻部分がそれぞれ上記第１の被膜とは異なる一定の材料を含む。
【００３２】
別の実施形態において、上記コアは一定の円環体の形状を有している。
【００３３】
別の実施形態において、上記第１の外殻部分は少なくとも１種類の水溶性の材料を含む。
【００３４】
別の実施形態において、上記第２の外殻部分は少なくとも１種類の水溶性の材料を含む。
【００３５】
別の実施形態において、上記第１および第２の外殻部分はそれぞれ少なくとも１種類の水溶性の材料を含む。
【００３６】
別の実施形態において、上記第１の外殻部分または上記コアまたはこれらの一定の組み合わせの部分は少なくとも１種類の活性成分を含む。
【００３７】
別の実施形態において、上記第１の外殻部分、第２の外殻部分、または上記コアまたはこれらの一定の組み合わせの部分は少なくとも１種類の活性成分を含む。
【００３８】
別の実施形態において、上記第１の外殻部分は上記第１の被膜の少なくとも一部分に存在している。
【００３９】
別の実施形態において、上記外殻部分は上記第１の被膜の外表面部全体に存在している。
【００４０】
別の実施形態において、上記活性成分の少なくとも一部分は一定の持続された様式で放出される。
【００４１】
別の実施形態において、上記投薬形態は一定の実質的に定常的な速度で上記活性成分の少なくとも一部分を放出する。
【００４２】
別の実施形態において、上記コアの中心部分からの少なくとも１種類の活性成分の放出はその使用している特定の活性成分を含有している即時放出式の錠剤に対するＵＳＰ（米国薬局方）の仕様を満たしている。
【００４３】
別の実施形態において、上記コアの中心部分は当該コアの環状部分からの活性成分の放出に対して一定時間の遅延を与える。
【００４４】
別の実施形態において、上記コアは一定の侵食性の基質として機能する。
【００４５】
別の実施形態において、上記コアは一定の拡散性の基質として機能する。
【００４６】
別の実施形態において、上記コアは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、不溶性で食用の材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの混合物から成る群から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含む。
【００４７】
別の実施形態において、上記第１の被膜は、当該第１の被膜の重量に基づいて、少なくとも約３０重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含む。
【００４８】
別の実施形態において、上記第１の被膜は少なくとも約１０重量％の種々の皮膜形成性で水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、皮膜形成性で不溶性のポリマー、および皮膜形成性でｐＨ依存性のポリマーから成る群から選択される一定の皮膜形成剤を含む。
【００４９】
別の実施形態において、成形により上記のコアまたは外殻部分またはこれらの一部分を作成するための皮膜形成剤はセルロース・アセテート、アンモニオ・メタクリレート・コポリマーＢ型、シェラック（shellac）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびプロピレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。
【００５０】
別の実施形態において、上記の外殻または外殻の部分は種々の熱可塑性ポリアルカレン・グリコール、熱可塑性ポリアルカレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物を含む。
【００５１】
別の実施形態において、上記外殻部分は５０または１００ｒｐｍで一定のＵＳＰ様式２（パドル法）により攪拌を伴って３７℃において９００ｍｌの水または０．１規定の塩酸、またはリン酸塩緩衝溶液中において３０分以内で裂け目が設けられているか溶解されている。
【００５２】
別の実施形態において、上記少なくとも１種類の活性成分の放出は一定の二重のパルス・プロファイルに従う。
【００５３】
別の実施形態において、上記少なくとも１種類の活性成分の放出は一定の遅延された後に持続される放出プロファイルに従う。
【００５４】
別の実施形態において、上記投薬形態からの活性成分における第１の部分の放出がその使用している特定の活性成分を含有している即時放出式の錠剤に対応するＵＳＰの仕様を満たしており、上記投薬形態からの活性成分における第２の部分の放出が一定の持続された、延長された、引き伸ばされた、または遅らされた放出プロファイルに従う。
【００５５】
別の実施形態において、上記活性成分における即時に放出される第１の部分は上記外殻部分の中に含まれており、上記活性成分における持続された放出の第２の部分は上記コアの中に含まれている。
【００５６】
別の実施形態において、上記１種類以上の活性成分の放出がゼロ次、一次、または平方根の時間プロファイルに従う。
【００５７】
別の実施形態において、上記外殻部分は０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの直径範囲内の気孔を実質的に含まない。
【００５８】
さらに別の実施形態において、本発明は熱サイクル式の成形処理による一定の投薬形態における一定のコアに部分的な被膜を塗布する方法を提供している。
【００５９】
さらに別の実施形態において、本発明は熱硬化式の成形処理により一定の投薬形態における一定のコアに部分的な被膜を塗布する方法を提供している。
【００６０】
さらに別の実施形態において、上記第１の被膜は約５５重量％までの種々の非水溶性のポリマーおよび低融点で親水性の材料およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含む。
【００６１】
さらに別の実施形態において、上記放出改質用の賦形剤は一定のポリカプロラクトンである。
【００６２】
発明の詳細な説明
本明細書において用いられているように、用語の「投薬形態（dosage form）」は、例えば、以下において定められているような一定の活性成分等の、一定の特有の所定量（用量）の特定の成分を含有するように設計されている任意の固体の物体、半固体状、または液体の組成物に適用される。適当な投薬形態は、経口投与用、頬投与用、直腸投与用、局所的または粘膜配給用、または皮下移植片、またはその他の移植型の薬物配給システムのためのシステム、または種々の鉱物質、ビタミン、およびその他の栄養物、口内医療物質、香味料等を配給するための組成物を含む薬事的な種々の薬物配給システムになることができる。好ましくは、本発明の投薬形態は固体であるとして考察されているが、これらは液体または半固体状の要素を含むことができる。さらに、特に好ましい実施形態において、その投薬形態は一定の人体における胃腸管に対して一定の薬剤の活性成分を配給するための一定の経口投与型のシステムである。
【００６３】
本発明の投薬形態は１種類以上の活性成分を含有しており、これらは、例えば、一定の溶媒等のような、一定の液体の媒体に対する当該投薬形態の接触時にその投薬形態から放出される。本発明の投薬形態に対して適当な溶媒の例はその投薬形態が経口により摂取される場合の実施形態における胃腸におけるそれぞれの流体、その投薬形態が頬からの配給用である場合の実施形態における粘膜流体、その投薬形態が一定の移植片である場合の実施形態における細胞間液、その投薬形態が一定の肥料または植物の栄養物を配給する場合の実施形態における土壌の中の水分、および生体外においてその投薬形態の性能を試験するための、例えば、水または種々の水性緩衝溶液等のような合成溶媒を含む。
【００６４】
種々の非高分子材料に関連して本明細書において用いられているような、「水溶性の（water soluble）」は控えめに可溶性から極めて可溶性であること、すなわち、１部の非高分子で水溶性の溶質を溶解するために１００部よりも少ない量の水が必要とされることを意味する。これについては、レミントン（Remington），ザ・サイエンス・アンド・プラクテイス・オブ・ファーマシー（The Science and Practice of Pharmacy），ｐｐ．２０８−２０９，（２０００年）を参照されたい。また、種々の高分子材料に関連して本明細書において用いられている「水溶性の（water soluble）」はそのポリマーが水中において膨潤して、分子のレベルで分散して一定の均質な分散液またはコロイド状の「溶液（solution）」を形成できることを意味する。
【００６５】
本発明の投薬形態はその内部に含まれている１種類以上の活性成分の改質した放出状態を示す。これら１種類以上の活性成分はこの投薬形態の任意の部分において見ることができ、例えば、これら１種類以上の活性成分は上記のコア、中心部分、外殻部分、あるいはこれらの中に分布されている被覆状態または無被覆状態の種々の粒子の中に見ることができる。本明細書において用いられているように、用語の「改質した放出状態（modified release）」は種々の投薬形態、基質、粒子、被膜、またはこれらの各部分、または任意の様式で一定の活性成分の放出を変更する種々の組成物に適用される。さらに、改質した放出状態の種類は調整された状態、延期された状態、持続された状態、延長された状態、遅延された状態、脈動状態、反復作用等を含む。これらの種類の改質した放出状態を達成するための適当な機構は拡散、侵食、形状および／または非浸透性のバリアによる表面積の調整、またはその他の当業界において知られている機構を含む。さらに、上記投薬形態の改質した放出特性は上記コアまたはその一部分、または上記第１の被膜、または上記外殻部分、または当該投薬形態におけるこれらの部分の２個以上の一定の組み合わせの設計により達成できる。
【００６６】
本発明の特定の特に好ましい実施形態において、上記投薬形態は、例えば、一定の持続された、引き伸ばされた、延長された、または遅らされた様式等の一定の調整された様式で、さらに好ましくは当該投薬形態の一定の液体の媒体に対する接触時において一定の実質的に一定の速度で、その内部に含まれている１種類以上の活性成分を放出する。このような実施形態においては、上記のコアまたは中心部分または外殻部分またはこれらの一部分は一定の拡散性の基質または一定の侵食性の基質として機能できる。
【００６７】
本発明の投薬形態は上記コアにおける第１の表面部分に存在している第１の被膜を含む。特定の実施形態において、この第１の被膜はその下層のコア部分の中に含まれている一定の活性成分の当該被膜を通る放出を阻止するための一定のバリアとして機能できる。このような実施形態において、活性成分は一般的に上記バリアの被膜部分により被覆されていないコアの部分から放出される。このような実施形態は好都合にも活性成分の放出のための表面積の調整を可能にする。特定の実施形態において、例えば、上記活性成分の放出のための表面積は経時的に実質的に一定に保つことができる。また、別の特定の実施形態において、例えば、上記活性成分の放出のための表面積は上記投薬形態の溶解期間中に経時的に増加することができる。また、この活性成分の放出のための表面積は上記コアの表面における無被覆状態の領域の大きさおよび上記コアの全体の形状の一定の組み合わせにより調整できる。特定のこのような実施形態において、上記バリア被膜は好ましくは、例えば、一定の非水溶性のポリマー等のような一定の非水溶性の材料を含む。表面積は上記溶解式における一つの係数であるので、上記の薬物放出のための表面積を調整することは好都合にも上記投薬形態からの薬物の放出速度に関する調整の程度をさらに高めることを可能にする。特定の好ましい実施形態において、上記少なくとも１種類の活性成分の放出は実質的にゼロ次の速度論に従う。
【００６８】
上記投薬形態はまた上記第１の被膜が全く存在していないコアの外表面部における少なくとも一部分に存在している（すなわち、直接的に接触している）かこれを被覆している（すなわち、遮蔽または保護しているが必ずしも直接的に接触していない）一定の外殻または外殻部分を含む。また、この外殻部分は上記第１の被膜を全く含まないコアの全体の部分に存在しているかこれを被覆することも可能である。あるいは、この外殻部分は無被覆状態のコアの表面の一部分のみに存在することも可能である。さらに、この外殻部分は上記第１の被膜の全て、またはこれを全く含まずに、またはその一部分を被覆することも可能である。特定の好ましい実施形態において、上記外殻部分は上記第１の被膜を全く含まないコアの一部分のみにおいて存在していて、その第１の被膜には接触していない。また、別の実施形態において、この外殻部分は第１の被膜を含まないコアの全体の部分を被覆していて、一定の境界部分においてその第１の被膜に接触しているが、この第１の被膜を実質的に被覆してはいない。さらに別の実施形態において、この外殻部分は第１の被膜を含まないコアの全体の部分および第１の被膜全体の両方を被覆している。さらに、この外殻部分は上記第１の被膜とは異なる一定の材料を含む。
【００６９】
上記外殻部分が上記投薬形態の外表面部の全体を占めている特定の実施形態において、この外殻部分は好ましくは、例えば、回転楕円体、長球体等の一定の平滑な全体の形状またはその他の丸みを付けた各エッジ部分を有する形状等のような別の容易に飲む込むことのできる形状を有している。従って、この投薬形態は輸送および取り扱い中における損傷に対する抵抗性を有しており、内側のコアの形状に無関係に飲みやすい。
【００７０】
本発明の第１の実施形態が図１Ａおよび図１Ｂにおいて示されている。図１Ａは一定の上面図を示しており、図１Ｂは一定の投薬形態２の側面図を示しており、この投薬形態２は第１の表面部分６および第２の表面部分８を有する一定のコア４を含む。さらに、第１の被膜１０がコア４の第１の表面部分６に存在している。しかしながら、コア４の第２の表面部分８は第１の被膜１０を実質的に含まない。また、一定の外殻部分１２がコア４の第２の表面部分８において存在している。
【００７１】
随意的に、図１Ａおよび図１Ｂにおいて示されている投薬形態は図２Ａおよび図２Ｂにおいて示されている一定のキャビティを含むことができ、これらはそれぞれ一定の投薬形態２０２の上面図および側面図を示しており、この投薬形態２０２は第１の表面部分２０６を有する一定のコア２０４、一定のキャビティ２０５および第２の表面部分２０８を含む。第１の被膜２１０はコア２０４の第１の表面部分２０６に存在している。また、コア２０４の第２の表面部分２０８はキャビティ２０５により少なくとも部分的に定められており、この第２の表面部分２０８は上記第１の被膜２１０を実質的に含まない。さらに、一定の外殻部分２１２がコア２０４の第２の表面部分２０８において存在している。
【００７２】
本発明の別の実施形態が図３Ａおよび図３Ｂにおいて示されており、これらは上記の図１Ａおよび図１Ｂの投薬形態の別の変形例を示している。すなわち、これらの図３Ａおよび図３Ｂは一定の投薬形態３０２の上面図および下面図を示しており、この投薬形態３０２は一定のコア３０４を含み、このコア３０４は第１の表面部分３０６、当該コア３０４を完全に貫通している一定の孔３０５および第２の表面部分３０８を有している。このコア３０４における第２の表面部分３０８は穴３０５により定められている。さらに、第１の被膜３１０がコア３０４の第１の表面部分３０６に存在している。この場合においても、第２の表面部分３０８は第１の被膜３１０を実質的に含まない。さらに、一定の外殻部分３１２がコア３０４の第２の表面部分３０８において存在している。
【００７３】
本発明の別の実施形態が図４Ａおよび図４Ｂにおいて示されており、これらは一定の投薬形態４０２の上面図および側面図を示しており、この投薬形態４０２は一定の環状部分４０９により囲まれている一定の中心部分４０５により形成されている一定のコア４０４を含む。この中心部分４０５は一定の表面部分４０７を有しており、環状部分４０９は一定の外表面部４１１および一定の内表面部４１３を有している。さらに、この環状部分の内表面部４１３は上記中心部分の表面部分４０７の一部分に接触している。一方、上記環状部分の外表面部４１０は第１の被膜４１０により被覆されている。さらに、第１および第２の外殻部分４１５に分割されている一定の外殻が上記中心部分の表面部分４０７の一部分において存在している。
【００７４】
本発明の別の実施形態が図５Ａおよび図５Ｂにおいて示されており、これらは一定の投薬形態５０２の上面図および側面図を示しており、この投薬形態５０２は一定のコア５０４を含み、このコア５０４は一定の外表面部５０６および一定の内表面部５０８を有しており、この内表面部５０８は上記コア５０４を完全に貫通している一定の孔５０５により定められている。さらに、第１の被膜５１０がコア５０４の外表面部５０６において存在している。一方、上記内表面部５０８はこの第１の被膜５１０を実質的に全く含まない。さらに、第１の外殻部分５１３が上記孔５０５の一方の端部を被覆しており、第２の外殻部分５１５が上記孔５０５の反対側の端部を被覆している。従って、一定の空隙がこの投薬形態の内部に形成されている。
【００７５】
図７Ａは本発明の別の実施形態を示している。この実施形態において、投薬形態７０２は一定の円環体の形状を有する一定のコア７０４を含む。この形状は一定の活性成分の調整された放出に対して特に伝導性を有していることが知られている。このコア７０４は一定の外表面部７０６および一定の孔７０５により定められる一定の内表面部７０８を有している。さらに、第１の被膜７１０が、図７Ｂにおいて示されているように、上記コア７０４の外表面部７０６において存在している。一方、内表面部７０８はこの第１の被膜７１０を実質的に含まない。さらに、一定の外殻部分７１５がコア７０４および第１の被膜７１０の全体を囲っている。この外殻部分７１４は一定の概ね楕円体の形状を有している。
【００７６】
本発明において使用するために適当な活性成分は、例えば、種々の薬剤、鉱物、ビタミンおよびその他の栄養素、経口医療物質、香味料およびこれらの混合物を含む。適当な薬剤は種々の鎮痛薬、抗炎症剤、抗関節炎薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗生物質、抗感染剤、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗膨満薬、抗真菌薬、鎮痙薬、食欲抑制薬、気管支拡張薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、中枢神経系刺激薬、うっ血除去薬、避妊薬、利尿薬、去痰薬、胃腸薬、偏頭痛製剤、乗物酔い薬、粘液溶解薬、筋弛緩薬、骨粗しょう製剤、ポリジメチルシロキサン、呼吸薬、睡眠補助剤、尿路薬およびこれらの混合物を含む。
【００７７】
適当な経口医療物質は種々のブレス・フレッシェナー、歯白色化剤、抗菌剤、歯鉱物質化剤、歯崩壊抑制因子、局所麻酔薬、粘液保護薬等を含む。
【００７８】
適当な香味料はメントール、ペパーミント、ミント・フレーバー、フルーツ・フレーバー、チョコレート、バニラ、バブルガム・フレーバー、コーヒー・フレーバー、リキュール・フレーバーおよびこれらの組み合わせ物等を含む。
【００７９】
適当な胃腸薬の例は炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム等のような制酸薬、ビサコジル、カスカラ・サグラダ、ダントロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、およびデヒドロコール酸、およびこれらの混合物等のような刺激性緩下薬、ファモタジン、ラニチジン、シメタジン、ニザチジン等のような種々のＨ２レセプタ・アンタゴニスト、オメプラゾールまたはランソプラゾール等のような種々のプロトンポンプ抑制因子、スクラルファートおよびミソプロストール等のような胃腸細胞保護薬、プルカロプリド（prucalopride）等のような胃腸プロキネチックス（prokinetics）薬、クラリスロマイシン、アモキシリン、テトラサイクリン、およびメトロニダゾール等のようなＨ．ピロリに対応する抗生物質、ジフェノキシレートおよびロペラミド等のような下痢止め薬、グリコピロレート、オンダンセトロン等のような制吐薬、メサラミン等のような鎮痛薬を含む。
【００８０】
本発明の一例の実施形態において、上記の活性物質はビサコジル、ファモタジン、ラニチジン、シメチジン、プルカロプリド、ジフェノキシレート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬、および薬剤的に許容可能なこれらの種々の塩類、エステル、異性体、および混合物から選択できる。
【００８１】
別の実施形態において、上記活性物質は種々の鎮痛薬、抗炎症薬、および、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン等のようなプロピオン酸誘導体、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、トルメチン等のような種々の酢酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸等のようなフェナム酸（fenamic acid）誘導体、例えば、ジフルニサル、フルフェニサル等のようなビフェニルカルボジル酸（biphenylcarbodylic acid）誘導体、および、例えば、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、メロキシカム等のようなオキシカム（oxicams）を含む、例えば、非ステロイド系の種々の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）等のような抗発熱薬から選択される。特に好ましい実施形態において、上記活性物質は、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、および薬剤的に許容可能なこれらの塩類、誘導体、および組み合わせ物等のような種々のプロピオン酸誘導体のＮＳＡＩＤから選択される。本発明の特定の実施形態において、上記の活性物質はアセトアミノフェン、アセチル・サリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、および薬剤的に許容可能なこれらの塩類、エステル、異性体、および混合物から選択できる。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、上記の活性物質はプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェニルヒドラミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラチジン、ドキシラミン、ノラステミゾール、セチリジン、およびこれらの混合物、および薬剤的に許容可能な塩類、エステル、異性体、およびこれらの混合物から選択できる。
【００８３】
ジメチコーンおよびシメチコーンを含むがこれらに限定されない適当なポリジメチルシロキサンの例は米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号および同第６，１０３，２６０号において開示されている物質である。本明細書において用いられているように、用語の「シメチコーン（simethicone）」はシメチコーンおよびジメチコーンを含むがこれらに限定されない比較的に広い範囲の種類のポリジメチルシロキサンを意味する。
【００８４】
上記の１種類以上の活性成分が一定の治療的に有効な量で上記投薬形態において存在しており、この量は経口投与において所望の治療的な応答を生じて当該技術分野における熟練者により容易に決定できる一定の量である。このような量を決定する場合に、投与する特定の活性成分、その活性成分の生体における有用性の特徴、投薬方法、患者の年齢および体重、およびその他の要因を、当業界において知られているように、考慮する必要がある。好ましくは、上記の投薬形態は少なくとも約８５重量％の活性成分を含有している。さらに、一例の好ましい実施形態において、上記コアは少なくとも約８５重量％の活性成分を含有している。
【００８５】
上記の１種類以上の活性成分は任意の形態で上記投薬形態において存在できる。例えば、この活性成分は上記投薬形態中において、例えば、溶融または溶解した状態で、分子のレベルで分散することができ、あるいは、粒子の形態にすることも可能であり、これらの粒子はさらに被覆されていてもよく、無被覆状態であってもよい。上記の活性成分が粒子の形態である場合に、これらの粒子は（被覆状態または無被覆状態にかかわらず）一般的に約１ミクロン乃至２０００ミクロンの一定の平均粒度を有している。一例の好ましい実施形態において、これらの粒子は約１ミクロン乃至３００ミクロンの一定の平均粒度を有する結晶である。また、別の好ましい実施形態においては、上記の粒子は約５０ミクロン乃至２０００ミクロン、好ましくは約５０ミクロン乃至１０００ミクロン、最も好ましくは約１００ミクロン乃至８００ミクロンの一定の平均粒度を有する顆粒またはペレットである。
【００８６】
一定の活性成分が上記コアの中に含まれている実施形態において、この活性成分の少なくとも一部分は、当業界において知られているような、一定の放出改質用の被膜により随意的に被覆することができる。このことは好都合にも上記投薬形態の放出プロファイルを改質するための一定の別の手段を提供する。被覆処理した粒子が用いられている本発明の特定の実施形態において、これらの粒子は本明細書において説明されている状態にすることができ、さらに、これらの粒子はコアセルベーション、吹付乾燥処理、および接線スプレー・ローター被覆処理およびボトム・スプレー・ウルスター（wurster）被覆処理を含む流動層被覆処理等のような微小カプセル化（microencapsulation）技法を含む当該技術分野の熟練者において周知である従来的な被覆技法を用いて被覆することも可能である。適当な粒子の被覆方法およびその材料の例は米国特許第５，２８６，４９７号、同第４，８６３，７４２号、同第４，１７３，６２６号、同第４，９８０，１７０号、同第４，９８４，２４０号、同第５，９１２，０１３号、同第６，２７０，８０５号、および同第６，３２２，８１９号において見ることができる。
【００８７】
上記の活性成分が一定の動物の全身の循環系に吸収されることが望まれる場合の実施形態において、上記の１種類以上の活性成分は好ましくは水、胃液、腸液等のような一定の流体に接触する時に溶解することができる。一例の実施形態において、上記少なくとも１種類の活性成分の溶解特性はその活性成分を含有している迅速放出式の錠剤に対するＵＳＰの仕様を満たしている。例えば、アセトアミノフェンの錠剤の場合に、ＵＳＰ２４はｐＨ５．８のリン酸塩緩衝液中において、５０ｒｐｍでＵＳＰの装置２（パドル）を用いた場合に、一定の投薬形態中に含まれているアセトアミノフェンの内の少なくとも８０％が投薬後の３０分以内に放出されることを条件として指定しており、イブプロフェンの錠剤の場合には、上記ＵＳＰ２４はｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中において、５０ｒｐｍでＵＰＳの装置２（パドル）を用いた場合に、一定の投薬形態中に含まれているイブプロフェンの内の少なくとも８０％が投薬後の６０分以内に放出されることを条件として指定している。これについては、ＵＳＰ２４，２０００年版，ｐ．１９−２０および８５６，（１９９９年）を参照されたい。さらに、少なくとも１種類の活性成分が即時に放出される場合の実施形態においては、この即時に放出される活性成分は好ましくは上記外殻部分の中または当該外殻部分の表面上の、例えば、当該外殻部分の少なくとも一部分を囲っている一定の別の被膜の中に含まれている。また、別の実施形態において、上記１種類以上の活性成分の溶解特性は、例えば、調整された状態、持続された状態、延期された状態、遅らされた状態、延長された状態、遅延された状態等のように改質されている。上記１種類以上の活性成分が一定の改質された様式で放出される一定の好ましい実施形態において、この改質された放出の１種類以上の活性物質は好ましくは上記コアの中に含有されている。
【００８８】
上記の本発明のコアは、例えば、圧縮および成形処理等を含む任意の適当な方法により調整可能であり、このコアを作成する方法に応じて、一般的に、上記活性成分に加えて、種々の賦形剤（上記投薬形態に所望の物理的な特性を賦与するために有用と考えられる種々の不活性成分）を含む。
【００８９】
一定の好ましい実施形態において、上記コアは開示内容が本明細書に参考文献として含まれる同時係属の米国特許出願第０９／９６６，５０９号の１６頁乃至２７頁において記載されている圧縮方法および装置により調製されている。具体的に言えば、上記コアは上記米国特許出願第０９／９６６，５０９号の図６において示されているような一定の二列型のダイの構成を有する単一の装置内において一定の充填領域、挿入領域、圧縮領域、排出領域、およびパージ領域を含む一定の回転式の圧縮モジュールを用いて作成されている。この圧縮モジュールにおける各ダイは好ましくは一定の真空の補助を用いてそれぞれのダイの中またはその近くに配置されているフィルターを伴って充填される。また、上記圧縮モジュールにおけるパージ領域は上記フィルターから過剰の粉末を回収してその過剰の粉末を各ダイに戻すための一定の随意的な粉末回収システムを含む。
【００９０】
上記のコアまたはその一部分が圧縮により作成されている実施形態において、適当な賦形剤は、当業界において知られているような、種々の充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤（glidants）等を含む。さらに、上記コアが圧縮により作成されている実施形態において、このコアはさらに一定の放出改質用の圧縮可能な賦形剤を含むことができる。
【００９１】
上記圧縮によるコアまたはその一部分の作成において使用するために適当な充填剤はデキストロース、スクロース、マルトース、およびラクトースを含む糖類、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトールを含む種々の糖アルコール、デキストリン、およびマルトデキストリン等を含むデンプン加水分解産物、微晶質セルロースまたはその他のセルロース誘導体等のような非水溶性で塑性的に変形する種々の材料、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム等のような非水溶性でもろく砕けやすい種々の材料およびこれらの混合物等のような水溶性で圧縮可能な種々の炭化水素を含む。
【００９２】
また、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な結合剤はポリビニル・ピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のような乾燥状態の結合剤、アカシア、種々のアルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン（pusstulan）、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウェラン（whelan）、ラムサン（rhamsan）、ズーグラン（zooglan）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニル・ピロリドン、セルロース系材料、スクロース、デンプン等、およびこれらの誘導体および混合物等のような種々のヒドロコロイドを含む水溶性のポリマー等の湿潤性の結合剤を含む。
【００９３】
また、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な崩壊剤はナトリウム・デンプン・グリコレート、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロース、デンプン、微晶質セルロース等を含む。
【００９４】
また、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な潤滑剤はステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸等のような種々の長鎖脂肪酸およびこれらの塩類、タルク、グリセリドおよび蝋質（ワックス）を含む。
【００９５】
また、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な滑剤はコロイド状二酸化シリコン等を含む。
【００９６】
さらに、圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な放出改質用の圧縮可能な賦形剤は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、不溶性で食用の材料、ｐＨ依存性の材料、およびこれらの混合物を含む。
【００９７】
圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用するための適当な膨潤性で侵食性の親水性の材料は種々の水膨潤性のセルロース誘導体、ポリアルカレン・グリコール、熱可塑性ポリアルカレン・オキシド、アクリル系ポリマー、ヒドロコロイド、クレー、ゲル化性デンプン、および膨潤性の架橋型ポリマー、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。さらに、適当な水膨潤性のセルロース誘導体の例はナトリウム・カルボキシメチルセルロース、架橋型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む。また、適当なポリアルカレン・グリコールの例はポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性ポリアルカレン・オキシドの例はポリ（エチレン・オキシド）を含む。また、適当なアクリル系ポリマーの例はメタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼン・コポリマー、ポリメチルメタクリレート、カルボポル（CARBOPOL）（高分子量架橋型アクリル酸の種々のホモポリマーおよびコポリマー）等を含む。また、適当なヒドロコロイドの例は種々のアルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ・ゴム、カッパ・カラギーナン、イオタ・カラギーナン、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン・ゴム、ゲラン・ゴム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビア・ゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサンを含む。また、適当なクレーの例はベントナイト、カオリン、およびラポナイト等のような種々のスメクタイト、マグネシウム・トリシリケート、マグネシウム・アルミニウム・シリケート等、およびこれらの誘導体および混合物を含む。また、適当なゲル化性デンプンの例は種々の酸加水分解デンプン、ナトリウム・デンプン・グリコレート等のような膨潤性デンプン、およびこれらの誘導体を含む。さらに、適当な膨潤性架橋型ポリマーの例は架橋型ポリビニル・ピロリドン、架橋型寒天、および架橋型カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを含む。
【００９８】
上記の圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するために放出改質用の賦形剤として使用するための適当な不溶性で食用の材料は種々の非水溶性ポリマー、および低融点の疎水性材料を含む。適当な非水溶性のポリマーの例はエチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその種々の誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。また、適当な低融点の疎水性材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および蝋質を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加パーム核油、水素添加綿実油、水素添加ヒマワリ油、および水素添加ダイズ油等のような水素添加植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。
【００９９】
上記の圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するために放出改質用の賦形剤として使用するための適当なｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような種々の腸溶性セルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート等のような種々の腸溶性アセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【０１００】
上記の圧縮により上記コアまたはその一部分を作成するための適当な薬剤的に許容可能な補助剤は種々の防腐剤、アスパルテーム、アセスルファーム・カリウム、スクラロース、およびサッカリン等のような高効力甘味料、香味料、着色剤、酸化防止剤、界面活性剤、湿潤剤等およびこれらの混合物を含む。
【０１０１】
上記コアまたはその一部分は一定の無溶媒型または溶媒型の方法のいずれかを用いる方法により形成することも可能である。
【０１０２】
別の実施形態において、上記コアは同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁乃至６３頁において記載されている方法および装置を用いた熱硬化式の成形処理により調製されており、この米国特許出願の開示内容は本明細書に参考文献として含まれる。この実施形態において、上記コアは一定の開始材料を流動可能な形態で一定の成形処理チャンバーの中に注入することにより形成されている。この開始材料は好ましくは一定の活性成分および一定の熱硬化性の材料を当該熱硬化性の材料の融点よりも高いがその活性成分の分解温度よりも低い一定の温度において含んでいる。その後、この開始材料は冷却されて、成形処理チャンバーの中において一定の造形された（すなわち、その金型の形状を有する）形状に固化する。
【０１０３】
別の実施形態において、上記コアは同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁において記載されている方法および装置を用いた熱サイクル式の成形処理により調製されており、この米国特許出願の開示内容は本明細書に参考文献として含まれる。この実施形態において、上記コアは一定の開始材料を流動可能な形態で一定の加熱した成形処理チャンバーの中に注入することにより形成されている。この開始材料は好ましくは一定の活性成分および一定の熱可塑性の材料を当該熱可塑性の材料の硬化温度よりも高いがその活性成分の分解温度よりも低い一定の温度において含んでいる。その後、この開始材料は冷却されて、成形処理チャンバーの中において一定の造形された（すなわち、その金型の形状を有する）形状に固化する。
【０１０４】
上記第１の被膜は浸漬処理または吹付処理等のような種々の既知の方法により上記コアに供給できる。一定の好ましい実施形態において、この第１の被膜は成形処理により上記コアに供給されている。この第１の被膜は、好ましくは、本明細書において記載されているような、熱サイクル式の成形モジュールまたは熱硬化式の成形モジュールのいずれかを用いて、一定の無溶媒型または溶媒型の方法により成形可能である。本発明は、一定のコアに対する一定の完全な被膜の供給、その後におけるそのコアの一部分の除去およびそのコアの一部分に対する別の被膜の選択的な供給を可能にするための被覆処理等のような、既知の方法における費用のかかる複雑な連続した工程の必要性を伴わずに一定のコアの選択された各部分に対して一定の部分的な被膜を供給するための費用において効果的な一定の方法を好都合に達成している。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態において、上記第１の被膜は水または活性成分の通過に対する一定のバリアとして機能できる。また、別の特定の実施形態においては、この第１の被膜は一定の半透過性の膜として機能することができ、水または溶媒の上記コアの中への通過を可能にするが、溶解した活性成分に対しては不透過性であり、これにより、その活性成分の通過を阻止する。さらに、別の特定の実施形態においては、上記第１の被膜は一定の拡散性の膜として機能することができ、その中における活性成分の通過をその第１の被膜の厚さ、多孔度およびくねり係数により調整される一定の速度において可能にしている。さらに、別の特定の実施形態において、上記第１の被膜は一定の侵食性の被膜として機能することができ、上記コア内の活性成分における１個以上の部分の放出に対して一定時間の遅延を与えている。さらに、別の特定の実施形態においては、上記第１の被膜は１種類以上の活性成分を含むことができる。上記第１の被膜が活性成分を含む一例の実施形態において、その第１の被膜はその投薬形態からの即時の放出を目的とする一定の水溶性の活性成分を含むことができ、この活性成分はその投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に速やかに溶解し、これにより、そのコアまたはその一部分の中に含まれている第２の用量の活性成分の拡散のための多数の気孔が上記第１の被膜に形成される。
【０１０６】
上記第１の被膜は好ましくは約１０重量％乃至約１００重量％の一定の皮膜形成剤を含有している。この第１の被膜が一定のバリアとして機能する実施形態において、その皮膜形成剤は好ましくは、例えば、一定の非水溶性のポリマー等のような一定の非水溶性の材料である。また、上記第１の被膜が一定の半透過性の膜として機能して、水または溶媒の上記コアの中への通過を可能にするが、溶解した活性成分に対して不透過性であり、これにより、その中における活性成分の通過を阻止している実施形態においては、上記の皮膜形成剤は好ましくは種々の非水溶性のポリマー、ｐＨ依存性のポリマー、水溶性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択される。また、上記第１の被膜が一定の拡散性の膜として機能して、その中における活性成分の通過をその第１の被膜の厚さ、多孔度およびくねり係数により調整される一定の速度において可能にしている実施形態においては、上記の皮膜形成剤は好ましくは種々の非水溶性のポリマー、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択され、さらに、上記第１の被膜は一定の気孔形成剤をさらに含有していることが好ましい。また、上記第１の被膜が上記コアまたはその一部分の中に含まれている活性成分の一部分の放出を遅延するための一定の遅延型の放出用の被膜として機能する実施形態においては、この第１の被膜は好ましくは一定の膨潤性で侵食性の親水性の材料をさらに含有している。
【０１０７】
上記の本発明の外殻または外殻部分は好ましくは一定の無溶媒型または溶媒型の方法のいずれかを用いた、本明細書において記載されているような、熱サイクル式または熱硬化式の成形処理等のような成形処理により供給される。この本発明の方法は一定の部分的な外殻を上記コアおよび随意的に上記第１の被膜における一定の選択された領域に供給または付着することを好都合に可能にしている。
【０１０８】
上記外殻は上記第１の被膜とは組成において異なる一定の材料を含む。本明細書において用いられているように、上記用語の「組成において異なる（compositionally different）」は定性的または定量的な化学分析、物理的試験、または視覚による観察により容易に区別できる種々の特徴を有していることを意味している。例えば、上記第１の被膜および外殻のそれぞれの材料は異なる種々の成分または異なる量の同一の成分を含有でき、あるいは、その第１および第２のそれぞれの材料は異なる物理的または化学的な特性、異なる機能的特性を有することができ、あるいは、視覚的に識別できる。異なることのできる物理的または化学的な特性の例は親水性、疎水性、吸湿性、弾性、可塑性、引張強さ、結晶性、および密度を含む。また、異なることのできる機能的特性の例は材料自体または当該材料からの一定の活性成分の溶解の速度および／または程度、材料の崩壊の速度、活性成分に対する浸透性、水または水性媒体に対する浸透性等を含む。また、視覚的な識別の例は寸法、形状、トポグラフィ、またはその他の形状の特徴、色、色合、不透明度、および光沢を含む。
【０１０９】
例えば、上記の第１の被膜および外殻は異なる種類または量の着色剤、不透明化剤、皮膜形成剤等を含有できる。あるいは、これら第１の被膜および外殻は異なる厚さを有することができる。さらに、これら第１の被膜および外殻は異なる種々の機能性を有することができる。例えば、これら第１の被膜および外殻は当該被膜または外殻のいずれかの中、または一定の対応している下層のコア部分の中に含まれている一定の活性成分に対して異なる放出特性を与えることができる。一例の特定の実施形態において、上記第１の被膜はその下層のコア部分の中に含まれている１種類以上の活性成分の当該被膜の内部における通過に対する一定のバリアとして機能することができ、上記外殻は当該外殻または外殻部分の中に分散している活性成分がその外殻部分の表面における連続的な各層の溶解により遊離する一定の侵食性の基質として機能できる。
【０１１０】
本発明の特定の好ましい実施形態において、上記コア、または上記第１の被膜、または上記外殻、またはこれらの一部分は成形処理により調製されている。このような実施形態においては、上記コア、または上記外殻、またはこれらの一部分は一定の流動可能なまたは流動性の材料を含む。この流動性の材料は約３７℃乃至２５０℃の一定の温度で流動可能であり、固体または半固体状であり、あるいは、約−１０℃乃至約３５℃の一定の温度で一定のゲルを形成できる任意の食用に適する材料とすることができる。この材料が流体または流動可能な状態にある時に、この流動性の材料は一定の溶解したまたは溶融状態の成分、および随意的に、例えば、水または種々の有機溶媒等のような一定の溶媒、またはこれらの組み合わせ物を含有できる。さらに、この溶媒は乾燥処理により部分的にまたは十分に除去可能である。
【０１１１】
成形により上記コア、または上記第１の被膜または外殻、またはこれらの一部分を作成するための適当な流動性の材料は種々の熱可塑性の材料、皮膜形成剤、種々のゲル化性のポリマーまたはヒドロコロイド等のような増粘剤、種々の脂肪または蝋質等のような低融点の疎水性の材料、非結晶性の炭化水素等を含む。さらにこの流動性の材料の適当な溶融状態の成分は種々の熱可塑性の材料、低融点の疎水性の材料等を含む。また、上記流動性の材料の適当な溶解状態の成分は種々の皮膜形成剤、種々のゲル化性ポリマーまたはヒドロコロイド等のような増粘剤、非結晶性の炭化水素等を含む。
【０１１２】
適当な熱可塑性の材料は加熱時に成形および造形可能であり、水溶性および非水溶性の種々のポリマーを含み、これらは一般に線形であり、架橋しておらず、近接している種々のポリマー鎖に対して強く結合していない。適当な熱可塑性の材料の例は種々の熱可塑性で水膨潤性のセルロース誘導体、熱可塑性で非水溶性のセルロース誘導体、熱可塑性のビニル・ポリマー、熱可塑性のデンプン、熱可塑性のポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、および糖類の非晶質硝子材料（amorphous sugar-glass）、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。適当な熱可塑性で水膨潤性のセルロース誘導体の例はヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、メチル・セルロース（ＭＣ）を含む。また、適当な熱可塑性で非水溶性のセルロース誘導体の例はセルロース・アセテート（ＣＡ）、エチル・セルロース（ＥＣ）、セルロース・アセテート・ブチレート（ＣＡＢ）、セルロース・プロピオネートを含む。適当な熱可塑性のビニル・ポリマーの例はポリビニル・アルコール（ＰＶＡ）およびポリビニル・ピロリドン（ＰＶＰ）を含む。また、適当な熱可塑性のデンプンの例は米国特許第５，４２７，６１４号において開示されている材料を含み、この特許は本明細書に参考文献として含まれる。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・グリコールの例はポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・オキシドの例は約１００，０００ダルトン乃至約９００，０００ダルトンの一定の分子量を有するポリエチレン・オキシドを含む。別の適当な熱可塑性の材料は硬質キャンディの形態を作成するために用いられている材料等のような一定の非晶質硝子の形態の糖類を含む。
【０１１３】
さらに、当業界において知られている任意の皮膜形成剤が本発明の流動性の材料において使用することに適している。適当な皮膜形成剤の例は皮膜形成性の水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、皮膜形成性の非水溶性のポリマー、および皮膜形成性のｐＨ依存性のポリマーを含むがこれらに限定されない。一例の実施形態において、成形により上記のコアまたは外殻またはこれらの一部分を作成するための上記の皮膜形成剤はセルロース・アセテート、アンモニオ・メタクリレート・コポリマーＢ型、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。
【０１１４】
適当な皮膜形成性で水溶性のポリマーはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等のような種々の水溶性のビニル・ポリマー、ヒドロキシプロピル・デンプン、ヒドロキシエチル・デンプン、プルルラン、メチルエチル・デンプン、カルボキシメチル・デンプン、予備ゼラチン化デンプン、および皮膜形成性の変性デンプン等のような水溶性の高分子炭化水素、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、メチル・セルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、およびヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）等のような水膨潤性のセルロース誘導体、メタクリル酸およびメタクリレート・エステルのコポリマー、ポリビニル・アルコールおよびポリエチレン・グリコールのコポリマー、ポリエチレン・オキシドおよびポリビニルピロリドンのコポリマー等のような水溶性のコポリマー、およびこれらの誘導体および組み合わせ物を含む。
【０１１５】
適当な皮膜形成性のタンパク質は天然であるか化学的に変性されていてもよく、ゼラチン、ホエー・タンパク質、筋原繊維タンパク質、アルブミン、カゼイン、カゼイン塩およびカゼイン単離物、ダイズ・タンパク質およびダイズ・タンパク質単離物、ゼイン等のような凝固性タンパク質、およびこれらのポリマー、誘導体および混合物を含む。
【０１１６】
適当な皮膜形成性で非水溶性のポリマーは、例えば、エチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【０１１７】
適当な皮膜形成性でｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような腸溶性のセルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート等のような腸溶性のアセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【０１１８】
一定の熱可塑性の皮膜形成性で水溶性のポリマーとして使用するために適している一例のヒドロキシプロピルメチルセルロース化合物はＨＰＭＣ２９１０であり、この化合物は約１．９の一定の置換度および０．２３の一定のヒドロキシプロピルのモル置換度を有していて、この化合物の全重量に基いて、約２９％乃至約３０％のメトキシ基および約７％乃至約１２％のヒドロキシプロピル基を含む一定のセルロース・エーテルである。このＨＰＭＣ２９１０は商品名をメトセルＥ（METHOCEL E.）メトセルＥ５（METHOCEL E5）としてダウ・ケミカル・カンパニー社（Dow Chemical Company）から市場において入手可能であり、この材料は本発明において使用することに適しているＨＰＭＣ−２９１０の一例の品級であり、ウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により決定した場合に一定の２％水溶液中において２０℃で約４ｃｐｓ乃至６ｃｐｓ（４ミリパスカル乃至６ミリパスカル−秒）の一定の粘度を有している。同様に、本発明において使用することに適しているＨＰＭＣ−２９１０の別の品級であるメトセルＥ６（METHOCEL E6）はウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により決定した場合に一定の２％水溶液中において２０℃で約５ｃｐｓ乃至７ｃｐｓ（５ミリパスカル乃至７ミリパスカル−秒）の一定の粘度を有している。また、本発明において使用することに適しているＨＰＭＣ−２９１０の別の品級であるメトセルＥ１５（METHOCEL E15）はウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により決定した場合に一定の２％水溶液中において２０℃で約１５０００ｃｐｓ（１５ミリパスカル−秒）の一定の粘度を有している。本明細書において用いられているように、「置換度（degree of substitution）」は一定の無水グルコース環に結合している置換基の平均数を意味し、「ヒドロキシプロピルのモル置換度（hydroxypropyl molar substitution）」は１モルあたりの無水グルコースにおけるヒドロキシプロピルのモル数を意味する。
【０１１９】
一例の適当なポリビニル・アルコールおよびポリエチレン・グリコール・コポリマーは商品名をコリコートＩＲ（KOLLICOAT IR）としてＢＡＳＦコーポレーション社（BASF Corporation）から市場において入手可能である。
【０１２０】
本明細書において用いられているように、「変性デンプン（modified starches）」は架橋処理により変性されていているか、改善された安定性または最適化された性能のために化学的に変性されているか、あるいは改善された溶解特性または最適化された性能のために物理的に変性されている種々のデンプンを含む。化学的に変性したデンプンの例は当業界において周知であり、一般的にそのヒドロキシル基の一部がエステルまたはエーテルの基のいずれかにより置換されるように化学的に処理されている種々のデンプンを含む。上記の架橋（処理）は、本明細書において用いられているように、隣接している各デンプン分子における２個のヒドロキシル基が化学的に連結する場合に種々の変性デンプン内において生じることができる。また、本明細書において用いられているように、「予備ゼラチン化したデンプン（pre-gelatinized starches）」または「インスタント化したデンプン（instantized starches）」は予備湿潤化した後に乾燥してそれぞれの冷温水における溶解度が高められている種々の変性デンプンを意味する。適当な変性デンプンは、例えば、Ａ．Ｅ．スタレイ・マニュファクチュアリング・カンパニー社（A.E. Staley Manufacturing Company）、およびナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー社（National Starch & Chemical Company）等のような幾つかの供給元から市場において入手可能である。一例の適当な皮膜形成性の変性デンプンは商品名をピュアリテイ・ガム（PURITY GUM）およびフィルムセット（FILMSET）として上記のナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー社（National Starch & Chemical Company）から市場において入手可能な予備ゼラチン化した蝋質のメイズ誘導体のデンプン、およびこれらの誘導体、コポリマー、および混合物を含む。このような蝋質のメイズ・デンプンは一般的に、このデンプンの全重量に基いて、約０％乃至約１８％のアミロースおよび約１００％乃至約８８％のアミロペクチンを含有している。
【０１２１】
別の適当な皮膜形成性の変性デンプンはヒドロキシプロピル化したデンプンを含み、この場合に、このデンプンにおけるヒドロキシル基の一部が、通常においてプロピレン・オキシドによる処理により、ヒドロキシプロピル基によりエーテル化されている。このような皮膜形成性を有する適当なヒドロキシプロピル・デンプンの一例が商品名をピュア−コートＢ７９０（PURE-COTE B790）としてグレイン・プロセシング・カンパニー社（Grain Processing Company）から入手可能である。
【０１２２】
上記皮膜形成剤として使用するために適当なタピオカ・デキストリンは商品名をクリスタル・ガム（CRYSTAL GUM）またはＫ−４４８４としてナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー社（National Starch & Chemical Company）から入手可能な材料、および商品名をピュアリテイ・ガム４０（PURITY GUM 40）としてナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（National Starch & Chemical）から入手可能なタピオカから誘導されている変性した食品用デンプン等のような上記材料の誘導体、およびこれらのコポリマーおよび混合物を含む。
【０１２３】
当業界において知られている任意の増粘剤が本発明の流動性の材料において使用することに適している。このような増粘剤の例は種々のヒドロコロイド（ゲル化性のポリマーとしても本明細書において呼ばれている）、クレー、ゲル化性デンプン、および結晶性の炭化水素、およびこれらの誘導体、コポリマーおよび混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１２４】
適当なヒドロコロイド（ゲル化性のポリマーとしても本明細書において呼ばれている）の例は種々のアルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ、カラギーナン、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビア・ゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン等のような材料を含む。また、適当なクレーの例はベントナイト、カオリン、およびラポナイト等のようなスメクタイト、マグネシウム・トリシリケート、マグネシウム・アルミニウム・シリケート等、およびこれらの誘導体および混合物を含む。また、適当なゲル化性のデンプンの例は酸加水分解したデンプン、およびこれらの誘導体および混合物を含む。また、付加的な適当な増粘性のヒドロコロイドは、例えば、「グミ（gummi）」菓子の形態を作成するために用いる材料等のような約３０％までの含水量におけるゼラチンおよびその他のヒドロコロイドの混合物等のような種々の低分子量ポリマーの溶液を含む。
【０１２５】
さらに、別の適当な付加的な増粘剤は種々の結晶性の炭化水素等、およびこれらの誘導体および組み合わせ物を含む。また、適当な結晶性の炭化水素は種々の単糖類およびオリゴ糖類を含む。さらに、単糖類の中において、例えば、アロースのＤおよびＬ異性体等のアルドヘキソース、アルトース、グルコース、マンノース、グルロース、イドース、ガラクトース、タロース、および、例えば、フルクトースおよびソルボースのＤおよびＬ異性体のケトヘキソースおよび、例えば、グルシトール（ソルビトール）等のようなこれらの水素添加した類似体、およびマンニトールが好ましい。また、オリゴ糖類の中においては、１，２−二糖類のスクロースおよびトレハロース、１，４−二糖類のマルトース、ラクトース、およびセロビオース、および１，６−二糖類のゲンチオビオースおよびメリビオース、ならびに三糖類のラフィノースがイソマルツロースおよびその水素添加した類似体のイソマルトとして知られているスクロースの異性化した形態と共に好ましい。さらに、例えば、マルチトールおよびラクチトール等の二糖類（マルトースおよびラクトース等）を還元している別の水素添加した形態もまた好ましい。加えて、例えば、ＤおよびＬリボース、アラビノース、キシロース、およびリキソース等のようなアルドペントースの水素添加した形態、および、例えば、ＤおよびＬエリスロースおよびトレオース等のようなアルドテトロースの水素添加した形態が好ましく、それぞれキシリトールおよびエリスリトールにより例示される。
【０１２６】
本発明の一例の実施形態において、上記流動性の材料は一定のゲル化性のポリマーとしてのゼラチンを含む。このゼラチンは一定の天然の熱ゲル化性のポリマーである。この材料は通常的に温水に可溶性であるアルブミン類の誘導タンパク質の一定の無味無色の混合物である。さらに、２種類のゼラチンすなわちＡ型およびＢ型が一般的に用いられている。このＡ型ゼラチンは酸処理した原材料の一定の誘導体である。また、Ｂ型ゼラチンはアルカリ処理した原材料の一定の誘導体である。この場合に、ゼラチンの含水量ならびにブルーム（Bloom）強度、組成および元のゼラチンの処理条件により、その液体と固体との間の遷移温度が決まる。このブルーム値は一定のゼラチン・ゲルの強度の標準的な測定手段であり、分子量に対しておおよそに相関している。また、このブルーム値は１７時間にわたり１０℃に維持されている一定の６．６７％ゼラチン・ゲル中に１／２インチの直径のプラスチック・プランジャーを４ｍｍ移動するために必要とされるグラム単位の重量として定められる。好ましい実施形態において、上記流動性の材料は２０％の２７５ブルームのポーク・スキン・ゼラチン、２０％の２５０ブルームのボーン・ゼラチン（Bone Gelatin）、および約６０％の水を含む一定の水溶液である。
【０１２７】
適当なキサンタン・ガムは商品名をケルトロール１０００（KELTROL 1000）、キサントロール１８０（XANTROL 180）、またはＫ９Ｂ３１０としてＣ．Ｐ．ケルコ・カンパニー社（C.P. Kelco Company）から入手可能な材料を含む。
【０１２８】
適当なクレーはベントナイト、カオリン、およびラポナイト等のようなスメクタイト、マグネシウム・トリシリケート、マグネシウム・アルミニウム・シリケート等、およびこれらの誘導体および混合物を含む。
【０１２９】
「酸加水分解（した）デンプン（Acid-hydrolyzed starch）」は、本明細書において用いられているように、一定のデンプン懸濁液をそのデンプンのゲル化点よりも低い一定の温度で希釈酸により処理することにより得られる変性デンプンの一種である。この酸加水分解中に、顆粒の形態のデンプンは上記のデンプン懸濁液中に維持されており、所望の程度の加水分解の到達後に、中和、ろ過および乾燥処理によりこの加水分解反応が停止される。これにより、上記デンプンの平均の分子の大きさが減少する。この酸加水分解したデンプン（「シン・ボイリング・スターチ（thin boiling starches）」としても知られている）は同一の天然のデンプンよりも大幅に低い一定の熱間粘度および冷却時におけるゲル化に対する強い傾向を有している。
【０１３０】
「ゲル化性（の）デンプン（Gelling starches）」は、本明細書において用いられているように、水と混合して一定の溶液を形成するために十分な一定の温度に加熱した後に、そのデンプンのゲル化点よりも低い一定の温度に冷却した時に一定のゲルを形成するデンプンを含む。このようなゲル化性のデンプンの例は商品名をピュア−セットＢ９５０（PURE-SET B950）としてグレイン・プロセシング・コーポレーション社（Grain Processing Corporation）から入手可能な材料等のような酸加水分解したデンプン、商品名をピュア−ゲルＢ９９０（PURE-GEL B990）としてグレイン・プロセシング・コーポレーション社（Grain Processing Corporation）から入手可能な材料等のようなヒドロキシルプロピル・ジスターチ・ホスフェート、およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１３１】
適当な低融点の疎水性材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および蝋質を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加したパーム核油、水素添加した綿実油、水素添加したヒマワリ油、および水素添加したダイズ油等のような種々の水素添加した植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例はスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。
【０１３２】
適当な非結晶性の炭化水素はポリデキストロース等のような種々の非結晶性の糖類、例えば、グルコース・シロップ、コーン・シロップ、および高フルクトース・コーン・シロップ等のような種々のデンプン加水分解物、およびマルチトール・シロップ等のような種々の非結晶性の糖アルコールを含む。
【０１３３】
上記流動性の材料の成分としての随意的な使用に適している溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のような極性の有機溶媒、および塩化メチレン、シクロヘキサン等のような非極性有機溶媒等、およびこれらの混合物を含む。
【０１３４】
上記流動性の材料は種々の補助剤または賦形剤を随意的に含むことができ、これらは上記流動性の材料の約３０重量％までを占めることができる。このような適当な補助剤または賦形剤の例は種々の可塑剤、粘着性除去剤、湿潤剤、界面活性剤、発泡防止剤、着色剤、香味料、甘味料、不透明化剤等を含む。さらに、成形により上記のコア、外殻、またはこれらの一部分を作成するための適当な可塑剤はポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、ナタネ油、オリーブ油、およびゴマ油等のような植物油、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、およびジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム等のような界面活性剤、グリセロールのモノ・アセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、天然ゴム、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、グリセロール・トリブチレート、水素添加ヒマシ油、脂肪酸、置換したトリグリセリドおよびグリセリド等、および／またはこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。一例の実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。また、特定の実施形態において、上記外殻は可塑剤を実質的に含んでおらず、約１％以下の、例えば、約０．０１％以下の可塑剤を含んでいる。
【０１３５】
一例の好ましい実施形態において、上記流動性の材料はグリセリン、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、またはプロピレン・グリコール等のような５％以下の湿潤剤を含んでおり、あるいは、このような湿潤剤を実施的に全く含んでいない。このような湿潤剤はこれまでに処理中における皮膜の適当な柔軟性または可塑性および結合性を確保するために、米国特許第５，１４６，７３０号および５，４５９，９８３号において開示されているようなエンローブ処理において使用する予備形成した皮膜の中に含まれていた。これらの湿潤剤は水と結合してこれを皮膜の中に保持することにより機能する。なお、上記のエンローブ処理において使用する予備成形した皮膜は一般的に４５％までの水を含有できる。しかしながら、都合の悪いことに、この湿潤剤の存在は乾燥処理を延長させて、仕上げ処理した投薬形態の安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。
【０１３６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、上記のコア、または第１の被膜、または外殻、またはこれらの各部分は一定の成形処理した賦形剤基質の中に含まれている活性成分を含有できる。また、別の上記のような実施形態において、上記のコア、または第１の被膜、または外殻、またはこれらの各部分は活性成分を実質的に全く含まない一定の成形処理した賦形剤基質を含むことができる。この成形処理した基質は一般的に少なくとも約３０重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有できる。さらに、この成形処理した基質は随意的に約５５重量％までの以下において説明されているような１種類以上の放出改質用の成形可能な賦形剤、さらに随意的に約３０重量％までの、例えば、当業界において知られているような種々の可塑剤、ゲル化剤、着色剤、安定化剤、防腐剤等のような種々の補助剤を含むことができる。
【０１３７】
本発明の別の特定の好ましい実施形態において、上記のコアまたは第１の被膜または外殻またはこれらの１個以上の部分は一定の溶媒基材型の成形処理により調製されており、この成形処理したコアまたは被膜または外殻部分またはこれらの一部分は一般的に少なくとも約１０重量％、例えば、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％または少なくとも約２０重量％または少なくとも約２５重量％の一定の皮膜形成剤を含有している。この場合に、この溶媒成形型の外殻の１個以上の部分はさらに随意的に約５５重量％までの一定の放出改質用の賦形剤を含むことができる。また、この溶媒成形型の外殻部分はさらに随意的に約３０重量％までの合計の種々の可塑剤、補助剤、および賦形剤も含むことができる。
【０１３８】
上記コアの中に含まれている１種類以上の活性成分が一定の調整された様式で上記投薬形態から放出される特定の実施形態において、そのコアまたはその一部分は一定の拡散性の基質として機能できる。これらの実施形態において、上記のコアまたはコア部分は好ましくは一定の不溶性の多孔質基質の中に分布している活性成分を含有しており、この基質は流体が上記コアまたはコア部分の中に内部を通して入ることができ、上記活性成分がその投薬形態から必然的に拡散して放出できるような複数の気孔または通路を含んでいる。これらの実施形態において、上記コア部分からの活性成分の放出速度は上記基質の面積（Ａ）、拡散係数（Ｄ）、多孔度（Ｅ）および当該基質のくねり係数、溶解媒体中における薬物の溶解性（Ｃｓ）、および薬物形態中における薬物の濃度（Ｃｐ）により決まる。一定のコア部分が一定の拡散性の基質として機能する好ましい実施形態において、そのコアまたはコア部分からの活性成分の放出は調整された状態、延期された状態、持続された状態、または延長された状態として説明できる。これらの実施形態においては、上記コア部分からの活性成分の溶解に対する寄与がゼロ次、一次、または好ましくは平方根の時間の運動論に従うと考えられる。また、上記の実施形態において、上記コアは圧縮または成形処理により作成できる。上記コアまたはその一部分が一定の拡散性の基質として機能してこれを通してその内部に含まれている活性成分が一定の持続された状態、延長された状態、延期された状態、または遅延された状態で遊離する場合の実施形態においては、そのコアまたはそのコア部分は好ましくは種々の不溶性の食用に適している材料または気孔形成剤の組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。あるいは、上記コアまたはそのコア部分が無溶媒型の成形処理により調製されている実施形態においては、上記熱可逆性のキャリアは溶解して活性成分が内部を通して遊離できる複数の気孔または通路を形成することにより機能できる。
【０１３９】
上記コアの中に含まれている１種類以上の活性成分が上記投薬形態から一定の調整された様式で放出される別の特定の実施形態において、そのコアまたはその一部分は当該コアまたはそのコア部分の中に分散している活性成分がそのコアまたはそのコア部分における連続的な層の溶解により遊離する一定の侵食性の基質として機能できる。これらの実施形態においては、その活性成分の放出速度は上記コアまたはコア部分内の基質材料の溶解速度により決まる。このような表面侵食を生じるために特に有用な基質材料は最初に液体を吸収した後に、溶解する前に膨潤および／またはゲル化する材料を含む。分散している活性成分が一定の持続された様式、延長された様式、延期された様式、または遅延された様式で遊離する一定の侵食性の基質として上記コア部分またはその一部分が機能する場合の実施形態において、そのコアまたはコア部分は圧縮によるか成形処理により作成することが可能であり、このコアまたはコア部分は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性の食用に適している材料、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含んでいる。特定のこのような実施形態において、その侵食性の基質のコアまたはコア部分は好ましくは一定の膨潤性で侵食性の親水性の材料を含む。
【０１４０】
本発明の特定の好ましい実施形態において、１個以上の外殻部分がその投薬形態の摂取時において実質的に即時に放出される活性成分を含有している。これらの実施形態においては、その外殻部分は好ましくは胃腸内の各流体中において速やかな溶解を示す種々の材料を含有している。
【０１４１】
別の特定の実施形態において、１個以上の外殻部分が内部を通して種々の流体がその投薬形態の中に入ることができ、さらに、溶解した活性成分を放出できる複数の気孔を含む一定の拡散性の膜として機能している。これらの実施形態においては、活性成分のその下層のコア部分からの放出速度はその外殻部分の中における合計の気孔面積、各気孔の経路の長さ、および活性成分の溶解性および拡散性（加えて、コア部分自体からの活性成分の放出速度）により決まる。また、一定の外殻部分が一定の拡散性の膜として機能する場合の好ましい実施形態においては、その投薬形態からの活性成分の放出は調整された状態、延期された状態、持続された状態、または延長された状態として説明することができる。これらの実施形態においては、上記外殻部分からの活性成分の溶解に対する寄与がゼロ次、一次、または平方根の時間の運動論に従うと考えることができる。このような特定の実施形態において、その拡散性の膜の外殻部分は好ましくは一定の気孔形成剤および、例えば、一定の皮膜形成性で非水溶性のポリマー等のような一定の不溶性の材料を含有している。
【０１４２】
別の特定の実施形態において、１個以上の外殻部分が当該外殻部分の中に分散している活性成分がこの外殻部分の表面における連続的な層の溶解により遊離する一定の侵食性の基質として機能している。これらの実施形態においては、その活性成分の放出速度が外殻部分内の基質材料の溶解速度に依存する。この表面の侵食を行なうために特に有用な基質材料は最初に液体を吸収した後に、溶解する前に膨潤および／またはゲル化する材料を含む。このような特定の実施形態において、この侵食性の基質の外殻部分は好ましくは一定の膨潤性で侵食性の親水性の材料を含む。
【０１４３】
別の特定の実施形態において、１種類以上の外殻部分がその下層のコアまたは第１の皮膜の中に含まれている一定の活性成分の当該外殻部分の中を通る放出を阻止するための一定のバリアとして機能している。このような実施形態において、活性成分は一般的に上記バリアの外殻部分により被覆されていない投薬形態の部分から放出される。このような実施形態はその活性成分の放出のための表面領域をさらに調整することを好都合に可能にしている。特定のこのような実施形態において、上記バリアの外殻部分は好ましくは、例えば、一定の非水溶性のポリマー等のような一定の非水溶性の材料を含む。
【０１４４】
別の特定の実施形態において、１個以上の外殻部分が上記コアまたはその一部分の中に含まれている一定の活性成分の放出を遅延するための一定の遅延型放出用の被膜として機能している。これらの実施形態においては、その活性成分の放出開始の遅れ時間は被膜の侵食またはその被膜の中を通る拡散またはこれらの一定の組み合わせにより管理することができる。特定のこのような実施形態において、その侵食性の基質の外殻部分は好ましくは一定の膨潤性で侵食性の親水性の材料を含む。
【０１４５】
上記第１の被膜、外殻、またはこれらの一部分が上記コアまたは当該被膜または外殻部分の中に含まれている一定の活性成分の放出を改質するために機能している場合の実施形態においては、この被膜または外殻部分の厚さがその投薬形態の放出特性において重要である。都合のよいことに、本発明の投薬形態はその被膜および外殻の厚さに関する正確な調整を伴って作成可能である。このような第１の被膜または外殻部分が上記コアまたはその外殻の被膜または外殻部分の中に含まれている一定の活性成分の放出を改質するために機能する場合の一定の好ましい実施形態においては、その第１の被膜または外殻の１個以上の部分は本明細書において説明されている熱サイクル式または熱硬化式の方法により作成されている。
【０１４６】
成形により上記のコア、第１の被膜、または外殻、またはこれらの一部分を作成するための適当な熱可逆性のキャリアは一般的に約１１０℃、さらに好ましくは約２０℃乃至約１００℃の一定の融点を有している熱可塑性の材料である。無溶媒型の成形処理における適当な熱可逆性のキャリアの例は種々の熱可塑性のポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点で疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプン等を含む。さらに、好ましい熱可逆性のキャリアはポリエチレン・グリコールおよびポリエチレン・オキシドを含む。また、上記熱可逆性のキャリアとして使用するために適している熱可塑性のポリアルカレン・グリコールは約１００乃至約２０，０００、例えば、約１，０００乃至約８，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・オキシドは約１００，０００ダルトン乃至約９００，０００ダルトンの一定の分子量を有するポリエチレン・オキシドを含む。また、熱可逆性のキャリアとして使用するために適している低融点の疎水性の材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および室温において固体である蝋質、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加したパーム核油、水素添加した綿実油、水素添加したヒマワリ油、および水素添加したダイズ油等のような水素添加した植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。さらに、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、室温において固体である適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックスを含む。また、熱可逆性のキャリアとして使用するために適している熱可塑性のポリマーは種々の熱可塑性で水膨潤性のセルロース誘導体、熱可塑性で非水溶性のポリマー、熱可塑性のビニル・ポリマー、熱可塑性のデンプン、および熱可塑性の樹脂、およびこれらの組み合わせ物を含む。さらに適当な熱可塑性で水膨潤性のセルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、メチル・セルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、架橋型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシブチルセルロース（ＨＢＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、およびこれらの塩類、誘導体、コポリマー、およびこれらの組み��わせ物を含む。また、適当な熱可塑性で非水溶性のポリマーはエチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸のコポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマーおよび組み合わせ物を含む。また、適当な熱可塑性のビニル・ポリマーはポリビニルアセテート、ポリビニル・アルコール、およびポリビニル・ピロリドン（ＰＶＰ）を含む。また、熱可逆性のキャリアとして使用するために適している熱可塑性のデンプンの例は本明細書に参考文献として含まれている米国特許第５，４２７，６１４号において開示されている材料を含む。さらに、熱可逆性のキャリアとして使用するために適している熱可塑性樹脂の例はダマール、マスチック、ロージン、セラック、サンダラック、およびロージンのグリセロール・エステルを含む。一例の実施形態において、成形により上記のコアまたはその一部分を作成するための熱可逆性のキャリアは種々のポリアルキレン・グリコール、ポリアルキレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から選択されている。
【０１４７】
無溶媒型または溶媒型の成形処理により上記のコア、外殻、またはこれらの一部分を作成するための適当な放出改質用の賦形剤は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、気孔形成剤、および不溶性で食用に適している材料を含むがこれらに限らない。さらに、一例の実施形態において、成形により上記のコア、または外殻、またはこれらの一部分を作成するための適当な放出改質用の賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレン・オキシド、アンモニオ・メタクリレート・コポリマー・Ｂ型、およびセラック、およびこれらの組み合わせ物を含む。
【０１４８】
一定の無溶媒型の成形処理により上記のコア、外殻、またはこれらの一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用することに適している膨潤性で侵食性の親水性の材料は種々の水膨潤性のセルロース誘導体、ポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、アクリル系ポリマー、ヒドロコロイド、クレー、ゲル化性デンプン、および膨潤性の架橋型ポリマー、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。さらに、適当な水膨潤性のセルロース誘導体の例はナトリウム・カルボキシメチルセルロース、架橋型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む。適当なポリアルカレン・グリコールの例はポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・オキシドの例はポリ（エチレン・オキシド）を含む。また、適当なアクリル系ポリマーの例はカリウム・メタクリル化ジビニルベンゼンのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、カルボポル（CARBOPOL）（高分子量の架橋型アクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー）等を含む。適当なヒドロコロイドの例は種々のアルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ・ゴム、カッパ・カラギーナン、イオタ・カラギーナン、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン・ゴム、ゲラン・ゴム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビア・ゴム、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサンを含む。また、適当なクレーの例はベントナイト、カオリン、およびラポナイト等のような種々のスメクタイト、マグネシウム・トリシリケート、マグネシウム・アルミニウム・シリケート等、およびこれらの誘導体および混合物を含む。また、適当なゲル化性デンプンの例は種々の酸加水分解デンプン、ナトリウム・デンプン・グリコレート等のような膨潤性デンプン、およびこれらの誘導体を含む。さらに、適当な膨潤性架橋型ポリマーの例は架橋型ポリビニル・ピロリドン、架橋型寒天、および架橋型カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを含む。
【０１４９】
成形により上記の成形した基質または成形したコアまたは成形した外殻またはその一部分を作成するための放出改質用の成形可能な賦形剤として使用することに適しているｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような種々の腸溶性のセルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート等のような腸溶性のアセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【０１５０】
成形により上記のコア、外殻、またはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用することに適している不溶性の食用に適する材料は種々の非水溶性のポリマー、および低融点の疎水性の材料を含む。適当な非水溶性のポリマーの例はエチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。適当な低融点の疎水性の材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および蝋質を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加パーム核油、水素添加綿実油、水素添加ヒマワリ油、および水素添加ダイズ油等のような水素添加植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。
【０１５１】
成形により上記の成形した基質、コア、外殻、またはこれらの一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用することに適している気孔形成剤は水溶性の種々の有機性および無機質の材料を含む。一例の実施形態において、上記の気孔形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。適当な水溶性で有機性の材料の例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース等のような種々の水溶性のセルロース誘導体、糖類およびデンプン等のような水溶性の炭化水素、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレン・グリコール等のような水溶性のポリマーを含む種々の水溶性のポリマー、および微晶質セルロース等のような不溶性で膨潤性のポリマーを含む。また、適当な水溶性の無機材料の例は塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等およびこれらの混合物等のような種々の塩類を含む。
【０１５２】
上記のコアは種々の異なる形状にすることができる。例えば、上記コアは一定の立方体、ピラミッド形、角柱等のような一定の多面体の形状にすることができ、あるいは、一定の円錐、円錐台、円筒形、球、円環体等のような一部の非平面状の面を有する一定の空間体の形状を有することも可能である。特定の実施形態において、上記コアは一定の円環体、円筒、または円錐台の形状を有することができる。さらに、特定の実施形態において、上記コアは１個以上の主面部を有している。例えば、上記コアが一定の圧縮されている錠剤である場合の実施形態において、このコアの表面は一般的に一定の圧縮機の中における上方および下方の各パンチ面に対して接触することにより形成されている２個の対向している主面部を有している。このような実施形態においては、そのコアが一般的にその２個の主面部の間に配置されていて圧縮機の中におけるダイの各壁部に対する接触により形成されている一定の「腹帯（belly-band）」をさらに有している。採用可能な例示的なコアの形状は、以下のような、「ジ・エリザベス・カンパニーズ・タブレット・デザイン・トレーニング・マニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）」（エリザベス・カーバイド・ダイ社（Elizabeth Carbide Die Co., Inc.），ｐ．７（ペンシルバニア州マッキースポート）（本明細書に参考文献として含まれる）により記載されている圧縮工具の形状により形成されている錠剤の形状を含む（この錠剤の形状は上記圧縮工具の形状に対して逆に対応している）。
１．浅い凹面（Shallow Concave）
２．標準的な凹面（Standard Concave）
３．深い凹面（Deep Concave）
４．極めて深い凹面（Extra Deep Concave）
５．改良型のボールの凹面（Modified Ball Concave）
６．標準的な凹面の二等分体（Standard Concave Bisect）
７．標準的な凹面の二重の二等分体（Standard Concave Double Bisect）
８．標準的な凹面の欧州風の二等分体（Standard Concave European Bisect）
９．標準的な凹面の部分的な二等分体（Standard Concave Partial Bisect）
１０．二重の半径（Double Radius）
１１．ベベル状および凹面状（Bevel & Concave）
１２．平面状（Flat Plain）
１３．平坦面状−ベベル状のエッジ部分（Flat-Faced-Beveled Edge (F. F. B. E.)）
１４．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．の二等分体（F. F. B. E. Bisect）
１５．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．の二重の二等分体（F. F. B. E. Double Bisect）
１６．リング（Ring）
１７．くぼみ（Dimple）
１８．楕円体（Ellipse）
１９．卵形（Oval）
２０．カプセル（Capsule）
２１．方形（Rectangle）
２２．正方形（Square）
２３．三角形（Triangle）
２４．六角形（Hexagon）
２５．五角形（Pentagon）
２６．八角形（Octagon）
２７．ダイアモンド（Diamond）
２８．矢じり形（Arrowhead）
２９．弾丸形（Bullet）
３０．浅い凹面（Shallow Concave）
３１．標準的な凹面（Standard Concave）
３２．深い凹面（Deep Concave）
３３．極めて深い凹面（Extra Deep Concave）
３４．改良型のボールの凹面（Modified Ball Concave）
３５．標準的な凹面の二等分体（Standard Concave Bisect）
３６．標準的な凹面の二重の二等分体（Standard Concave Double Bisect）
３７．標準的な凹面の欧州風の二等分体（Standard Concave European Bisect）
３８．標準的な凹面の部分的な二等分体（Standard Concave Partial Bisect）
３９．二重の半径（Double Radius）
４０．ベベル状および凹面状（Bevel & Concave）
４１．平面状（Flat Plain）
４２．平坦面状−ベベル状のエッジ部分（Flat-Faced-Beveled Edge (F. F. B. E.)）
４３．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．の二等分体（F. F. B. E. Bisect）
４４．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．の二重の二等分体（F. F. B. E. Double Bisect）
４５．リング（Ring）
４６．くぼみ（Dimple）
４７．楕円体（Ellipse）
４８．卵形（Oval）
４９．カプセル（Capsule）
５０．方形（Rectangle）
５１．正方形（Square）
５２．三角形（Triangle）
５３．六角形（Hexagon）
５４．五角形（Pentagon）
５５．八角形（Octagon）
５６．ダイアモンド（Diamond）
５７．矢じり形（Arrowhead）
５８．弾丸形（Bullet）
５９．樽形（Barrel）
６０．半月形（Half Moon）
６１．盾形（Shield）
６２．心臓形（Heart）
６３．アーモンド形（Almond）
６４．ハウス／ホーム・プレート形（House/Home Plate）
６５．平行四辺形（Parallelogram）
６６．台形（Trapezoid）
６７．フィギュア８／バーベル形（Figure 8/Bar Bell）
６８．ボー・タイ形（Bow Tie）
６９．不等辺三角形（Uneven Triangle）
【０１５３】
本発明の一例の実施形態において、上記コアは、例えば、第１の部分および第２の部分等のような多数の部分を有している。これらの部分は同一のまたは異なる方法により調製することができ、本明細書において記載されている熱サイクル式成形処理および熱硬化式成形処理の方法等のような種々の技法により係合できる。例えば、上記第１および第２の各部分は共に圧縮により作成可能であり、あるいは、共に成形処理により作成可能である。あるいは、一方の部分を圧縮により作成して、別の部分を成形処理により作成することも可能である。上記の開示内容が本明細書に参考文献として含まれている同時係属の米国特許出願第０９／９６６，５０９号の１６頁乃至２７頁における圧縮モジュールは上記の圧縮された部分を作成するために使用できる。また、この成形された部分は上記の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁において記載されている熱サイクル式の成形モジュールまたは上記の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁乃至６３頁において記載されている熱硬化式の成形モジュールにより作成可能であり、これらの特許出願の開示内容は本明細書に参考文献として含まれる。さらに、開示内容が本明細書に参考文献として含まれている米国特許出願第０９／９６６，４１４号の５１頁乃至５７頁において記載されているような一定の移送装置が上記成形モジュールの圧縮された部分を移送するために使用できる。
【０１５４】
上記コアにおける第１および第２の各部分の中に同一のまたは異なる活性成分が存在できる。あるいは、１個以上のコア部分が活性成分を実質的に全く含まないようにすることもできる。
【０１５５】
上記外殻が一定の無溶媒型の成形処理により調製されている実施形態において、この外殻は一般的に約５００ミクロン乃至約４０００ミクロンの一定の厚さを有している。また、上記外殻が一定の溶媒型の成形処理により調製されている実施形態においては、その外殻は一般的に約８００ミクロンよりも薄く、例えば、約１００ミクロン乃至約６００ミクロン、例えば、約１５０ミクロン乃至約４００ミクロンの一定の厚さである。
【０１５６】
別の特定の実施形態において、上記外殻またはその一部分は一定の溶媒型の処理を用いた成形処理により調製されている。このような実施形態においては、その溶媒型の成形により処理した外殻は一般的に少なくとも約１０重量％の一定の皮膜形成剤を含む。この場合に、この溶媒型の成形により処理した外殻はさらに約５５重量％までの一定の放出改質用の物質を随意的に含有できる。さらに、この溶媒型の成形により処理した外殻もまた約３０重量％までの合計の種々の可塑剤、補助剤および賦形剤を随意的に含有できる。
【０１５７】
上記外殻が一定の無溶媒型の処理または一定の溶媒型の処理のいずれかの成形処理により調製されている実施形態において、その外殻は一般的に０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの範囲の直径の気孔を実質的に全く含んでおらず、約０．０２ｃｃ／ｇよりも小さい、好ましくは約０．０１ｃｃ／ｇよりも小さい、さらに好ましくは約０．００５ｃｃ／ｇよりも小さい０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの直径の気孔における一定の気孔容積を有している。一方、一般的な圧縮状態の材料は約０．０２ｃｃ／ｇよりも大きな上記の直径の範囲における気孔容積を有している。なお、これらの気孔容積、気孔の直径および密度は一定のクオンタクロム・インストルメンツ・ポアマスター６０（Quantachrome Instruments PoreMaster 60）マーキュリー・イントルージョン・ポロシメーターおよび「ポロウイン（Porowin）」として知られている付属のコンピュータ・ソフトウェア・プログラムを用いて決定できる。さらに、この手順がクオンタクロム・インストルメンツ・ポアマスター・オペレーショナル・マニュアル（Quantachrome Instruments PoreMaster Operational Manual）において詳細に記載されている。このポアマスターは一定の非湿潤性の液体（水銀）の強制的な侵入により一定の固体または粉末における気孔容積または気孔の直径の両方を決定し、この方法は一定のサンプル・セル（ペネトロメーター）の中におけるサンプルの排気、水銀により上記セルを充たしてその水銀によりサンプルを囲む処理、（ｉ）圧縮空気（最大で５０ｐｓｉまで）、および（ｉｉ）一定の液圧式（油圧式）の圧力発生装置（最大で６００００ｐｓｉまで）により上記のサンプル・セルに圧力を加える処理を含む。この侵入した容積は水銀が加えられる圧力によりサンプルの外側からその気孔の中に移動する時のキャパシタンスの変化により測定される。さらに、上記の侵入を生じている対応する気孔の大きさの直径（ｄ）がいわゆる「ウォッシュバーンの式（Washburn Equation）」すなわちｄ＝（４γ（ｃｏｓθ）／Ｐ）により直接的に計算され、この場合に、γは液体の水銀の表面張力であり、θは水銀とサンプルの表面との間の接触角度であり、Ｐは加えられる圧力である。
【０１５８】
気孔容積測定のために使用した装置
１．クオンタクロム・インストルメンツ・ポアマスター６０（Quantachrome Instruments PoreMaster 60）
２．０．０００１ｇまで秤量可能なアナリテイカル・バランス（Analytical Balance）
３．デシケーター
【０１５９】
測定のために使用した試薬
１．高純度窒素
２．３回蒸留した水銀
３．高圧流体（シェル・ケミカル社（Shell Chemical Co.）から入手可能なディラＡＸ（Dila AX））
４．液体窒素（Ｈｇ蒸気の冷温トラップ用）
５．各サンプル・セルの浄化用のイソプロパノールまたはメタノール
６．セルの浄化用の液体洗浄剤
【０１６０】
手順
各サンプルを分析するまでそれぞれ密封した包装の中かデシケーターの中に収容した状態に維持した。真空ポンプをオン（始動）にして、水銀蒸気冷温トラップを液体窒素により充たし、圧縮ガスの供給を５５ｐｓｉに調整してから、上記の器具をオンにして少なくとも３０分間のウォーム・アップ時間にわたり放置する。空のペネトロメーター・セルをその器具のマニュアルに記載されている通りに組み立ててその重量を記録する。その後、このセルを低圧ステーションの中に設置して「排気および充填のみ（evacuation and fill only）」を上記の分析メニューから選択し、以下の設定を採用する。
微細排気時間：１分
微細排気速度：１０
粗排気時間：５分
【０１６１】
その後、上記セル（水銀により充たされている）を取り出してして秤量する。その後、このセルを水銀溜めの中に空けて、各サンプルからの２個の錠剤をセルの中に入れて、このセルを再び組み立てる。その後、このセルおよびサンプルの重量を記録する。その後、このセルを低圧ステーションの中に設置して、低圧オプションをメニューから選択し、以下のパラメーターを設定する。
モード：低圧
微細排気速度：１０
微細排気限度：２００μＨｇ
粗排気時間：１０分
充填圧力：接触＋０．１
最大圧力：５０
方向：侵入および押出
反復数：０
水銀接触角度：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１６２】
その後、データ取得を始める。圧力対侵入した累積容積のプロットをスクリーン上に表示する。低圧分析を完了した後に、上記セルを低圧ステーションから取り出して再び秤量する。この水銀の上方の空間を油圧オイルにより充たして、このセルを組み立ててから高圧キャビティの中に設置する。以下の設定を用いる。
モード：固定速度
モーター速度：５
開始圧力：２０
終了時圧力：６０，０００
方向：侵入および押出
反復数：０
オイル充填長さ：５
水銀接触角度：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１６３】
その後、データ取得を始めて、圧力対侵入した容積の図表プロットをスクリーン上に表示する。高圧の処理が完了した後に、同一サンプルの低圧および高圧のデータ・ファイルを併合する。
【０１６４】
上記外殻またはその一部分が上記投薬形態からの即時の放出を有することを目的としている一定の活性成分を含有している場合の実施形態において、この外殻またはその一部分は好ましくは上述した無溶媒型の成形方法により調製されている。このような実施形態においては、その熱可逆性のキャリアは好ましくは約１４５０乃至約２００００の重量平均分子量を有するポリエチレン・グリコール、約１００，０００乃至約９００，０００の重量平均分子量を有するポリエチレン・オキシド等から選択される。
【０１６５】
上記外殻がその外殻の中に含まれている一定の活性成分の持続された、延長された、または遅延された放出を行なう場合の実施形態において、その外殻の中における放出改質用の物質は好ましくは一定の膨潤性で侵食性の親水性の材料を含み、例えば、架橋型のカルボキシメチルセルロース、架橋型のポリビニルピロリドン、またはナトリウム・デンプン・グリコレート等のような一定の二次的なゲル化剤を随意的に含むことができる。
【０１６６】
本発明の特定の実施形態において、上記投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分は一定の遅延した持続型の放出プロファイルを示す。この「遅延した後に持続した放出プロファイル（delayed then sustained release profile）」は投薬形態からの特定の活性成分の放出が患者による摂取後の所定時間にわたり遅延され、この遅延期間（「遅れの時間（lag time）」の後に持続された（延期された、延長された、または遅らされた）活性成分の放出が行なわれることを意味している。この実施形態において、上記の外殻または外殻部分は上記の遅延期間を構成し、好ましくは一定の遅延された後に持続される様式で放出される活性成分を実質的に全く含まない。このような実施形態において、この遅延された後に持続される放出の活性成分は好ましくはその対応している下層のコア部分の中に含まれているか、随意的にそのコアの全体に分散している。このような実施形態において、そのコアまたはコアの部分は、例えば、一定の侵食性の基質または一定の拡散性の基質、または一定の浸透圧式のポンプとして機能できる。また、上記のコア部分がその活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の拡散性の基質として機能する場合の実施形態において、そのコア部分は好ましくは種々の不溶性で食用に適する材料および気孔形成剤の組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含む。あるいは、上記のコア部分が成形処理により調製されている実施形態においては、その熱可逆性のキャリアは溶解してその活性成分が遊離できる気孔または通路を形成することにより機能できる。また、上記のコア部分がその分散している活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の侵食性の基質として機能する実施形態において、そのコア部分は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の圧縮可能なまたは成形可能な賦形剤を含む。
【０１６７】
本発明の別の特定の実施形態において、その投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分が一定の二重パルス式の放出プロファイルを示している。この「二重パルス式（double pulse）」とは、活性成分の第１の部分が一定の液体媒体に対する上記投薬形態の接触時に本質的に即時に放出された後に、一定の遅延期間を挟んで、その活性成分の内の第２の部分が即時に放出することを意味する。また、１個以上の外殻の部分が投薬形態の摂取時に本質的に即時に放出される活性成分を含有している場合の実施形態において、その外殻部分は好ましくは胃腸の各流体の中における迅速な溶解を示す材料を含有している。例えば、この即時放出式の外殻の１個以上の部分は種々の水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤、水溶性または水膨潤性の増粘剤、結晶性および非結晶性の炭化水素から選択される容易に溶ける種々の材料を含むことができる。特定のこのような実施形態においては、適当な水溶性または水膨潤性で熱可塑性の皮膜形成剤が種々の水膨潤性のセルロース誘導体、熱可塑性のデンプン、ポリアルカレン・グリコール、ポリアルカレン・オキシド、および非晶質の糖硝子質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、別の特定の実施形態において、適当な皮膜形成剤は、例えば、種々の水溶性のビニル・ポリマー、水溶性の炭化水素、水膨潤性のセルロース誘導体、および水溶性のコポリマー等のような種々の皮膜形成性で水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、別の特定の実施形態において、適当な増粘剤は種々のゲル化性のポリマーまたはヒドロコロイド、ゲル化性のデンプン、および結晶性の炭化水素から選択できる。さらに、別の特定の実施形態において、適当な非結晶性の炭化水素はポリデキストロース、デンプン加水分解物、および非結晶性の糖アルコールから選択できる。このような実施形態においては、その即時放出式の外殻部分は好ましくは５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍで一定のＵＳＰ２型（パドル法）により攪拌することにより３７℃における９００ｍｌの水または０．１規定の塩酸、またはリン酸塩緩衝溶液の中において３０分以内に破壊または溶解する。
【０１６８】
本発明は以下の実施例により説明されているが、これらの実施例はあらゆる点において本発明を限定することを目的としていない。
【０１６９】
実施例１
本発明による投薬形態は以下のようにして作成した。最初に、以下の成分を用いて種々のコアを調製した。
【表１】
2005535558.tif 000003
【０１７０】
塩酸プソイドエフェドリンの結晶、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリエチレン・オキシドおよびＦＤ＆Ｃ・ブルー１番を１分間乃至２分間にわたり一定のプラスチック・バッグの中で混合した。この粉末の混合物を一定の遊星型ミキサー（ホバート社（Hobart Corp.）、デイトン、オハイオ州）のボウル（５倍量）に加えた。さらに、上記のアルコールを低速度で混合しながら上記粉末の混合物に加えた。各成分を１０分間にわたり混合した。この結果として得られた顆粒物を上記ボウルから取り出して、全ての残留している溶媒を除去するために１２時間乃至１６時間にわたり室温で乾燥した。この顆粒物を一定の２０メッシュのふるいによりスクリーニングして一定のプラスチック・バッグの中に入れた。その後、ステアリン酸マグネシウムをこの乾燥状態の顆粒物に加えた後に、３分間にわたり混合した。
【０１７１】
その後、一定のマネステイ・ベータ−プレス機（Manesty Beta-press）（トーマス・エンジニアリング社（Thomas Engineering, Inc.）、ホフマン・エステーツ、イリノイ州）により上記の顆粒物をプレス処理してそれぞれのコアを調製した。さらに、０．４４５５インチの直径を有する一定の丸形の凹面状のパンチおよびダイを圧縮のために用いた。上記顆粒物を上記プレス機のキャビティの中に供給して、それぞれの固体のコアに圧縮した。
【０１７２】
次に、以下の成分により第１の被膜材料を調製した。
【表２】
2005535558.tif 000004
【０１７３】
上記のポリカプロラクトンを一定のビーカーに最初に加えた。次に、イソプロパノールをこのビーカーに加えて、この混合物を一定の均一な分散物が得られるまで一定のスパチュラにより混合した。
【０１７４】
開示内容が本明細書に参考文献として含まれる上記の同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁において記載されているような一定の熱サイクル式の成形モジュールを用いて上記第１の被膜材料を各コアの上に供給した。この熱サイクル式の成形モジュールは一定の実験室スケールであり、一定の上方金型組立体および一定の下方金型組立体により作成されている単一の金型により構成されている。最初に、下方金型組立体を３０秒間にわたり２５℃における一定の冷温ステージに処理した。その後、第１の被膜材料をこの下方金型組立体の中の一定のキャビティの中に導入した。その後、上述したように調製した一定のコアを上記と同じキャビティの中に挿入した。その後、上方金型組立体を３０秒間にわたり２５℃における一定の冷温ステージに処理した。次に、第１の被膜材料をこの上方金型組立体の中における一定のキャビティに加えた。その後、下方および上方の金型組立体を組み合わせて１分間にわたり８５℃で一定の高温ステージに処理した後に、１分間にわたり１０℃の一定の冷温ステージに処理することにより上記第１の被膜を硬化した。その後、上方および下方の金型組立体を分離して、第１の被膜により被覆したコアを取り出した。
【０１７５】
上記第１の被膜の存在によるコアの「重量の増加（weight gain）」を記録した。さらに、この被覆処理したコアを２４時間にわたり室温で乾燥して全ての残留している溶媒を除去した。
【０１７６】
次に、上記の被覆処理した各コアの中心部分に穴をドリルにより形成した。すなわち、一定の７／６４インチのドリル・ビットを備えている一定の３／８インチのドリル（モデル３１５．１０４９１、セアズ，レーバック・アンド・カンパニー（Sears, Roebuck and Co.））により一組の被覆処理したコアにドリルにより０．２７７ｃｍの穴を形成した。さらに、一定の５／３２インチのドリル・ビットを備えている一定の３／８インチのドリルを用いて第２の組の被覆処理したコアに０．３９７ｃｍの穴をドリルにより形成した。
【０１７７】
最後に、一定の外殻材料を以下の成分を用いて調製した。
【表３】
2005535558.tif 000005
【０１７８】
一定のビーカーを一定の７０℃の水槽（レット・デジ−ビスク（Ret digi-visc）、アンタル−デイレクト（Antal-Direct）、ウエイン、ペンシルバニア州）の中に水没させた。次に、上記のポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）を上記のビーカーに加えて、溶融するまで一定のスパチュラにより混合した。その後、溶融状態のＰＥＧを一定のゴム製のカプセル形の金型（２０．５ｍｍ×１２．６ｍｍ×１０．７ｍｍ）の中に導入した。さらに、上述したように調製した一定の穴を有する被覆処理したコアをその金型の中に入れた。さらに付加的な溶融状態のＰＥＧをその金型の中に加えてこれを充たした。その後、この金型を５分間にわたり自然に冷却させて、上記ＰＥＧを一定の外殻に硬化した。この結果として得られた一定のＰＥＧの外殻を含む投薬形態を上記の金型から取り出した。
【０１７９】
上記の本発明の２種類の投薬形態における時間に対する放出プロファイルを一定の無被覆状態のコア材料の放出プロファイルに対して比較した。これらのそれぞれに対応する放出プロファイル（すなわち、放出率対時間）が図６において示されている。この図６において、曲線「ｃ」は無被覆状態の固体のコアにおける放出プロファイルであり、曲線「ｂ」は一定の０．３９７ｃｍの穴を有する投薬形態の放出プロファイルであり、曲線「ａ」は一定の０．２８０ｃｍの穴を有する投薬形態の放出プロファイルである。
【０１８０】
実施例２
本発明の投薬形態は開示内容が本明細書に参考文献として含まれている同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の１４頁乃至１６頁において記載されているような２台の移送装置を介して連続して連結している３個の熱サイクル式の成形モジュールを含む一定の装置による一定の連続的な方法で作成されている。これらの投薬形態は図７において示されている構造を有しており、それぞれが最初にそのドーナツ体の穴の内側の表面を除いてその外表面部の全体に一定の第１の被膜により被覆されている一定のトロイド形の形状（すなわち、ドーナッツ形状）を有しているコアを有している。これらの投薬形態はさらに上記のコアおよび第１の被膜を完全に被覆している一定の外殻を有しており、これにより、その投薬形態の最外層が形成されている。
【０１８１】
上記のコアは以下の成分を含む一定のコア用の流動性の材料により作成されている。
【表４】
2005535558.tif 000006
【０１８２】
上記の種々の成分を実施例１において記載されているように処理した。
【０１８３】
第１の被膜を以下の成分を含む一定の第１の被膜用の流動性の材料により作成した。
【表５】
2005535558.tif 000007
【０１８４】
最初に、上記のポリカプロラクトンを一定の均一な分散物が得られるまでイソプロパノールと共に混合した。
【０１８５】
上記外殻を以下の成分を含む一定の外殻用の流動性の材料により作成した。
【表６】
2005535558.tif 000008
【０１８６】
上記の熱サイクル式の成形モジュールは上記の同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図３において示されているおおよその構成を有しており、この図は周囲に複数の成形ユニット２０４が配置されている一定のローター２０２を備えている一定の熱サイクル式の成形モジュール２００を示している。さらに、それぞれの熱サイクル式の成形モジュールは上記コア用の流動性の材料、第１の被膜用の流動性の材料、および外殻用の流動性の材料をそれぞれ保持するための固有の貯蔵器２０６（例えば、同時係属の米国特許第出願第０９／９６６，９３９号の図４を参照されたい）を備えている。加えて、それぞれの熱サイクル式の成形モジュールは各成形ユニットを速やかに加熱および冷却するための一定の温度制御システムを備えている。さらに、上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図５５および図５６は上記の温度制御システム６００を示している。
【０１８７】
上記のコアは第１の熱サイクル式の成形モジュールの中において作成されており、この第１の成形モジュールは第１の移送装置を介して第２の熱サイクル式の成形モジュールに連結しており、この第２の成形モジュールはさらに第２の移送装置を介して第３の熱サイクル式の成形モジュールに連結している。この第１の熱サイクル式の成形モジュールは上記の同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２６Ａにおいて示されている特定の構成を有している。さらに、この第１の熱サイクル式の成形モジュールは図２６Ｃにおいて示されているような中心の金型組立体２１２および上方の金型組立体２１４を備えており、これらは組み合わされて一定のドーナツの形状を有する金型キャビティを形成している。上記のローター２０２が回転すると、対向している中心および上方の金型組立体が閉じる。貯蔵器２０６において一定の流動可能な状態に加熱されたコア用の流動性の材料が上記の結果として形成された金型キャビティの中に注入される。その後、このコア用の流動性の材料の温度が下げられて、そのコア用の流動性の材料がドーナッツ形状のコアに硬化される。さらに、この金型組立体を開いてコアを取り出し、これらのコアは上記第１の移送装置により受容される。
【０１８８】
上記第１および第２の移送装置は共に上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図３において符号３００として示されている構造を有している。さらに、それぞれの移送装置は上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図６８および図６９において示されているような一定のベルト３１２に対して片持ち式の様式で取り付けられている複数の移送ユニット３０４を有している。上記の移送装置はこれらが連結しているそれぞれの熱サイクル式の成形モジュールに同期して回転および動作する。各移送ユニット３０４は各移送装置の周囲を移動する際に部分的に作成されている投薬形態を保持するための保持装置３３０を備えている。
【０１８９】
上記第１の移送装置は上記のドーナツ形状のコアを上記第２の熱サイクル式の成形モジュールに移送し、この第２の成形モジュールは上記第１の被膜をこれらのコアに供給する。この第２の熱サイクル式の成形モジュールは上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２８Ａにおいて示されている種類のモジュールである。さらに、この第２の熱サイクル式の成形モジュールにおける金型ユニット２０４は図２８ＡＣにおいて示されているように上方の金型組立体２１４、回転可能な中心の金型組立体２１２および下方の金型組立体２１０を有している。ドーナツ形状の各コアは上記の各金型組立体に連続的に移送された後に、これらの金型組立体が各コアの上に閉じる。次に、貯蔵器２０６の中において一定の流動可能な状態に加熱された第１の被膜用の流動性の材料がそれぞれの閉じた金型組立体により形成される金型キャビティの中に注入される。その後、この第１の被膜用の流動性の材料の温度が下げられて、この材料が硬化される。さらに、それぞれの金型組立体が開いて、部分的に被覆されたコアが取り出され、これらが上記第２の移送装置により受容される。上記の被覆処理は２工程で行なわれ、各コアのそれぞれ半分が上記中心の金型組立体の回転により上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２８Ｂのフロー図において示されているように別々に被覆される。
【０１９０】
上記第２の熱サイクル式の成形モジュールにおける各金型組立体の構成は上記ドーナツ形状の各コアの穴の内側における部分が上記第１の被膜の供給中にそれぞれの金型組立体により覆われるようになっている。
【０１９１】
上記金型組立体の内表面部はそれぞれのドーナツ形状のコアにおける穴を被覆するための一定のマスキング用の突出部分を有している。従って、これらのコアの穴の内側の表面は上記第２の熱サイクル式の成形モジュールを出る時に無被覆状態のままである。
【０１９２】
上記第２の移送装置は上記第３の熱サイクル式の成形モジュールに対して上記の部分的に被覆されているコアを搬送し、この第３の成形モジュールが上記外殻部分を供給する。この第３の熱サイクル式の成形モジュールもまた回転可能な中心の金型組立体２１２、下方の金型組立体２１０および上方の金型組立体２１４を有する上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２８Ａ乃至図２８Ｃにおいて示されている種類のモジュールである。上記第１の被膜を有している各コアはこの第３の熱サイクル式の成形モジュールにおけるそれぞれの金型組立体に連続的に移送される。その後、貯蔵器２０６の中において一定の流動可能な状態に加熱されている外殻用の流動性の材料が各コアを保持しているそれぞれの閉じた金型組立体により形成されている金型キャビティの中に注入される。その後、この外殻用の流動性の材料の温度が下げられて、この材料が硬化される。次に、各金型組立体を開いて、それぞれの仕上げ状態の投薬形態が取り出される。上記外殻の被覆処理は２工程で行なわれ、各投薬形態のそれぞれ半分が上記中心の金型組立体の回転により上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２８Ｂのフロー図において示されているように別々に被覆される。
【０１９３】
本発明は特定の実施形態に基づいて説明されているが、当該技術分野における熟練者において、本発明の範囲に明らかに該当する種々の変形および変更が作成可能であることが明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０１９４】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、本発明の投薬形態の一例の実施形態の上面図および側面図をそれぞれ示している。
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、本発明の投薬形態の別の実施形態の上面図および側面図をそれぞれ示している。
【図３】図３Ａおよび図３Ｂは、本発明の投薬形態の別の実施形態の上面図および側面図をそれぞれ示している。
【図４】図４Ａおよび図４Ｂは、本発明の投薬形態の別の実施形態の上面図および側面図をそれぞれ示している。
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、本発明の投薬形態の別の実施形態の上面図および側面図をそれぞれ示している。
【図６】実施例１の投薬形態において測定した活性成分の放出率対時間を示している。
【図７】図７Ａおよび図７Ｂは、本発明による一定の投薬形態の別の実施形態を示している。
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【図６】
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【図７Ａ】
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【国際調査報告】
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