(57)【要約】本発明は、種々の化合物（例えば、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーターなど）を使用して、例えば、腟痙、性交疼痛症、慢性の外陰病変、間質性膀胱炎、非特異性尿道炎のような種々の尿生殖障害、ならびに例えば、女性性的覚醒障害および女性性的オルガズム障害のような種々の性機能障害を、処置するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腟痙を処置するための方法であって、該方法は、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーターからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記方法が、少なくとも２つの化合物を、前記患者に投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、ＮＯ供与体、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターおよびｃＧＭＰ模倣物からなる群より選択される第２の化合物を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが、α１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよびα２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストからなる群より選択されるメンバーである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが、α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、カリウムチャネルアクチベーターである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記カリウムチャネルアクチベーターが、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルアクチベーターである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記カリウムチャネルアクチベーターが、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルアクチベーターである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、コリン作動性モジュレーターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記コリン作動性モジュレーターが、アセチルコリン貯蔵遮断剤およびアセチルコリン小胞輸送遮断剤からなる群より選択されるメンバーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、散剤、溶液、懸濁液、噴霧剤、ペースト、オイル、坐剤、および泡沫からなる群より選択される形態の、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、持続的に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物を浸漬させた膣坐剤またはリングが、罹患した部位に挿入される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
性交疼痛症を処置するための方法であって、該方法は、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーターからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記方法が、少なくとも２つの化合物を、前記患者に投与する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、ＮＯ供与体、ホスホジエステラーゼインヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、エストロゲン様化合物、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターおよびｃＧＭＰ模倣物からなる群より選択される第２の化合物を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、α１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよびα２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストからなる群より選択されるα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが、α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、経口投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、非経口投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、局所投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、散剤、溶液、懸濁液、噴霧剤、ペースト、オイル、坐剤、および泡沫からなる群より選択される形態の、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、持続的に送達される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物を浸漬させた膣坐剤またはリングが、罹患した部位に挿入される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
間質性膀胱炎を処置するための方法であって、該方法は、ＮＯ供与体、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーターおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記方法が、少なくとも２つの化合物を、前記患者に投与する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法が、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、エストロゲン様化合物、アドレナリン作動性神経インヒビター、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターおよびｃＧＭＰ模倣物からなる群より選択される第２の化合物を、前記患者に投与する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、経口投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、非経口投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、膀胱中に滴注投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、局所投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、散剤、溶液、懸濁液、噴霧剤、ペースト、オイル、坐剤、および泡沫からなる群より選択される形態の、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、持続的に送達される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物を浸漬させた膣坐剤またはリングが、罹患した部位に挿入される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
慢性の外陰病変を処置するための方法であって、該方法は、ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーターおよびビスホスホネートからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記方法が、少なくとも２つの化合物を、前記患者に投与する工程を包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターおよびｃＧＭＰ模倣物からなる群より選択される第２の化合物を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、経口投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、非経口投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、局所投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、散剤、溶液、懸濁液、噴霧剤、ペースト、オイル、坐剤、および泡沫からなる群より選択される形態の、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、持続的に送達される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物を浸漬させた膣坐剤またはリングが、罹患した部位に挿入される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
外陰部の腟前庭炎を処置するための方法であって、該方法は、ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーターおよびビスホスホネートからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
非特異性尿道炎を処置するための方法であって、該方法は、ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター（以前には交感神経終末デストロイヤー）、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびビスホスホネートからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
前記方法が、少なくとも２つの化合物を、前記患者に投与する工程を包含する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法が、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターおよびｃＧＭＰ模倣物からなる群より選択される第２の化合物を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記方法が、抗菌剤を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、経口投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、非経口投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物が、膀胱中に滴注によって投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物が、局所投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、散剤、溶液、懸濁液、噴霧剤、ペースト、オイル、坐剤、および泡沫からなる群より選択される形態の、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、持続的に送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物を浸漬させた膣坐剤またはリングが、罹患した部位に挿入される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
女性性的覚醒障害を処置するための方法であって、該方法は、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーターからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
前記方法が、少なくとも２つの化合物を、前記患者に投与する工程を包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記方法が、ＮＯ供与体、テストステロン様化合物、プロスタグランジン−Ｅ１、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターおよびｃＧＭＰ模倣物からなる群より選択される第２の化合物を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が、経口投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、非経口投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物が、局所投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物が、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、散剤、溶液、懸濁液、噴霧剤、ペースト、オイル、坐剤、および泡沫からなる群より選択される形態の、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記化合物が、持続的に送達される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物を浸漬させた膣坐剤またはリングが、罹患した部位に挿入される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
女性性的オルガズム障害を処置するための方法であって、該方法は、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーターからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７０】
前記方法が、少なくとも２つの化合物を、前記患者に投与する工程を包含する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、ＮＯ供与体、テストステロン様化合物、プロスタグランジン−Ｅ１、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターおよびｃＧＭＰ模倣物からなる群より選択される第２の化合物を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物が、経口投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物が、非経口投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記化合物が、局所投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物が、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、散剤、溶液、懸濁液、噴霧剤、ペースト、オイル、坐剤、および泡沫からなる群より選択される形態の、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物が、持続的に送達される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物を浸漬させた膣坐剤またはリングが、罹患した部位に挿入される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
婦人科学的手順を容易にするための方法であって、該方法は、ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーターおよびｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７９】
前記婦人科学的手順が、婦人科学的検診である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記婦人科学的手順が、婦人科学的手術である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物が、前記婦人科学的手順に関連した疼痛を減少させる、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
膣液、陰核または陰唇の感度および充血、膣平滑筋の弛緩からなる群より選択される状態を増加させるための方法であって、該方法は、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーターからなる群より選択される化合物を、これらを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項８３】
前記方法が、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターおよびｃＧＭＰ模倣物からなる群より選択される第２の化合物を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項８２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
尿生殖障害は、非常に多数の女性に罹患し、そして生活の質に甚大な影響を有し得る。
最も深刻な婦人科学疾患および尿路疾患のうちのいくつかに関しては多数の処置が利用可能であるが、多くの尿生殖障害は、依然としてほとんど理解されていない。その結果、処置はしばしば、存在しないか、非効率であるかおよび／または侵襲性である。
【０００２】
比較的稀だが、非常に消耗性の尿生殖障害の一例は、腟痙である。腟痙は、膣の外側３分の１を取り囲む骨盤筋肉の不随意痙攣から生じ、そして女性が性的関係を有する能力を妨害する。この障害は、性的交渉のない結婚の主な原因であり、顕著な悩み、対人関係の困難、および不妊をもたらし得る。さらに、腟痙に罹患している女性はときどき、慣用的な婦人科学検査を受けることができない。腟痙の代表的な処置としては、例えば、心理的治療、ケーゲル練習法、および膣の収縮した筋肉を徐々に伸ばすプラスチック拡張器の使用が挙げられる。しばしば有効であるが、これらの処置は、時間がかかり、そして高レベルの不安を引き起こす。
【０００３】
性交疼痛症はまた、困難もしくは有痛の性交によって特徴付けられるが、腟痙とは異なって、膣挿入が可能である。症候性処置（例えば、潤滑剤の使用）のみが代表的に用いられる。
【０００４】
ほとんど理解されていない別の障害は、慢性の外陰病変であり、これは、外陰部の腟前庭炎を含め、多数の症候群を含み、そして外陰領域における疼痛によって特徴付けられる。慢性の外陰病変を有する女性は、きついジーンズのような衣服によって不快感を経験しさえし得る。さらに、慢性の外陰病変はまた、女性が性交を有する能力に影響を与える。今日までに、慢性の外陰病変の症状を緩和する処置のみが利用可能である。
【０００５】
間質性膀胱炎は、炎症性膀胱壁または刺激された膀胱壁によって特徴付けられる、複雑な慢性障害である。見積もりによると７００，０００人の人々が間質性膀胱炎を有し、そしてそのうちの約９０パーセントが女性である。患者は膀胱の疼痛、頻繁な排尿および／または緊急の排尿を被るので、間質性膀胱炎は、生活の質に重篤に影響を与え得る。重篤な症例の間質性膀胱炎を有する人々は、１日に６０回という多数回排尿し得る。また、間質性膀胱炎を有する人々はしばしば、性交の間に疼痛を経験する。間質性膀胱炎の症状を緩和する処置のみが利用可能である。これらの処置はしばしば、無効で、侵襲性であり、そして症状の再発が頻繁に観察される。
【０００６】
女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は、持続性でそして再発性の、性的興奮を充分得ることも維持することもできないこと、または生殖器の潤滑も膨潤も他の体の反応もないことである（Ｂｅｒｍａｎら，「Ａｎａｔｏｍｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」，Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．，２０００，３８：２０−２９）。ＦＳＡＤは、米国において１４％の全体的有病率を有することが報告されている（Ｌａｕｍａｎｎら，Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，ＪＡＭＡ，２８１：５３７−５４４（１９９９））。ＦＳＡＤに通常関連している症状としては、以下が挙げられる：膣の潤滑の欠如または減少、陰核および陰唇の感覚および充血の減少、ならびに膣の平滑筋弛緩の欠如。ＦＳＡＤは、心理的障害に対して二次的に生じ得るが、しばしば、医学的変化または生理学的変化に関連する。近年、ＦＳＡＤに関して承認された唯一の処置は、ＥＯＲＳと呼ばれるデバイスであり、このデバイスは、陰核充血を誘導する真空ポンプデバイスである。シルデナフィル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）（すなわち、Ｖｉａｇｒａ（登録商標））は、脊髄の傷害を有する女性、ならびに抗うつ剤（例えば、セロトニン再取り込みインヒビター）を用いる女性における効力を実証した。しかし、これは、ＦＳＡＤに罹患している他の患者を含む、より大きな臨床試験において効力を示すことができなかった。フェントラミンおよびテストステロンを用いてＦＳＡＤが処置されているが、これらの処置は、ＦＳＡＤに関連した症状の全てを有効には処置しないかもしれず、そしてかなりの副作用を伴い得る。非常に優勢なこの障害を処置するために有効な医学的処置が必要とされている。
【０００７】
女性の性的オルガズム障害（ＦＳＯＤ）は、持続性でかつ再発性の充分な性的刺激および覚醒後のオルガズムの獲得の困難、遅延またはオルガズムの獲得がないことと定義され、そして個人的悩みを引き起こす。非常に優勢なこの障害を処置するために有効な医学的処置が必要とされている。
【０００８】
上記を考慮して、多数の尿生殖障害（腟痙、性交疼痛症、慢性の外陰病変（外陰部の腟前庭炎を含む）、間質性膀胱炎、非特異的尿道炎（すなわち、尿路の非特異性疼痛および／または灼熱感）、および性機能障害（女性の性的覚醒障害および女性の性的オルガズム障害を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない）の有効な、非侵襲性で、そして安全な処置についての大部分満たされていない医学的必要性が存在することが容易に明らかである。本発明は、これらおよび他の必要性に取り組む。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（関連出願の引用）
本出願は、２００１年３月６日に出願された米国仮特許出願第６０／２７３，９０１号および２００１年１０月２４日に出願された同第６０／３３４，９０３号（これらの教示は両方とも、全ての目的で、本明細書中に参考として援用される）に対する優先権を主張する。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、単独または組合せのいずれかの化合物（例えば、ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター（ＡＴＰ感受性カリウムチャネルアクチベーターおよびＭａｘｉ  Ｋチャネルのアクチベーターを含む）、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ビスホスホネート、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物））が、種々の尿生殖障害（腟痙、性交疼痛症、慢性の外陰病変（外陰部の腟前庭炎を含む）、間質性膀胱炎、非特異性尿道炎（すなわち、尿路の非特異性疼痛および／または灼熱感）、および種々の性機能障害（女性の性的覚醒障害および女性の性的オルガズム障害を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない）を処置するために有効であるという知見に基づく。
【００１１】
１つの局面では、本発明は、尿生殖障害を処置するための方法を提供し、この方法は、以下からなる群より選択される化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する：ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ビスホスホネート、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）。１つの実施形態では、尿生殖障害は、腟痙、性交疼痛症、慢性の外陰病変（外陰部の腟前庭炎を含む）、間質性膀胱炎、非特異性尿道炎（すなわち、尿路の非特異性疼痛および／または灼熱感）からなる群より選択される。別の実施形態では、上記の化合物リストから選択される少なくとも２つの異なる化合物は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物（例えば、両方の化合物が、ホスホジエステラーゼインヒビターである）から選択され、一方、他の実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、１つの化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、そして他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。化合物は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）経路、経皮経路、経尿道（または尿道内）経路、肺または経粘膜（鼻、頬、頸部、膣、肛門直腸）経路を介して投与される。皮膚および粘膜への局部投与のために、化合物は、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫として処方され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、点滴注入によって、膀胱内へ投与される。なお他の実施形態では、膣の収縮した筋肉を徐々に伸ばすために用いられる型のプラスチック拡張器には、化合物が含浸されて、膣の筋肉を伸ばしながら化合物を膣に局部的に送達し得る。他の実施形態では、化合物は、連続的に送達される。連続送達のためには、化合物が含浸された、膣坐剤、頸部リングまたは子宮内デバイスもしくは子宮内リングが、罹患した部位に挿入される。
【００１２】
第二の局面では、本発明は、腟痙を処置するための方法を提供し、この方法は、以下からなる群より選択される化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する：カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーター。別の実施形態では、上記の化合物リストから選択される少なくとも２つの異なる化合物は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物（例えば、両方の化合物が、ホスホジエステラーゼインヒビターである）から選択され、一方、他の実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、１つの化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、そして他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。別の実施形態では、この方法は、以下からなる群より選択される第二化合物を患者に投与する工程をさらに包含する：ＮＯ供与体、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）。化合物は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）経路、経皮経路、経尿道（または尿道内）経路、肺経路または経粘膜（鼻、頬、頸部、膣、肛門直腸）経路を介して投与され得る。皮膚および／または粘膜への局部投与のために、化合物は、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫として処方され得る。化合物が含浸された、膣の収縮した筋肉を徐々に伸ばすために用いられる型のプラスチック拡張器は、膣の筋肉を同時に伸ばしながら化合物を膣に局所的に送達し得る。化合物はまた、罹患した部位に挿入された膣坐剤、頸部リングまたは子宮内デバイスもしくは子宮内リングを介して連続的に送達され得る。
【００１３】
別の局面では、本発明は、性交疼痛症を処置するための方法を提供し、この方法は、以下からなる群より選択される化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する：コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーター。１つの実施形態では、上記の化合物リストから選択される少なくとも２つの異なる化合物は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物（例えば、両方の化合物が、ホスホジエステラーゼインヒビターである）から選択され、一方、他の実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、１つの化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、そして他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。別の実施形態では、この方法は、以下からなる群より選択される第二化合物を患者に投与する工程をさらに包含する：ＮＯ供与体、ホスホジエステラーゼインヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、エストロゲン様化合物、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）。さらに、化合物は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）経路、経皮経路、経尿道（または尿道内）経路、肺経路または経粘膜（鼻、頬、頸部、膣、肛門直腸）経路を介して投与され得る。１つの実施形態では、化合物は、皮膚および／または粘膜に局部投与され、そしてゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫からなる群より選択される形態である。別の実施形態では、化合物は、罹患した部位に、化合物を含浸した、膣坐剤、頸部リング、または子宮内デバイスもしくは子宮内リングを挿入することによって連続的に送達される。
【００１４】
なお別の局面では、本発明は、間質性膀胱炎を処置するための方法に関し、この方法は、以下からなる群より選択される化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する：ＮＯ供与体、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーターおよびエンドセリンレセプターアンタゴニスト。１つの実施形態では、この方法は、上記の化合物リストから選択される少なくとも２つの異なる化合物を患者に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物（例えば、両方の化合物が、ホスホジエステラーゼインヒビターである）から選択され、一方、他の実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、１つの化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、そして他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。別の実施形態では、この方法は、以下からなる群より選択される第二化合物を患者に投与する工程をさらに包含する：カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、エストロゲン様化合物、アドレナリン作動性神経インヒビター、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）。特定の実施形態では、化合物は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）経路、経皮経路、経尿道（または尿道内）経路、肺経路または経粘膜（鼻、頬、頸部、膣、肛門直腸）経路を介して投与される。皮膚および／または粘膜への局部投与のために、化合物は好ましくは、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ペースト、オイル、および泡沫からなる群より選択される形態である。好ましい実施形態では、化合物は、点滴注入によって、膀胱内へ投与される。他の実施形態では、化合物は、連続的に送達される。連続送達のためには、化合物が含浸された、膣坐剤、頸部リングまたは子宮内デバイスもしくは子宮内リングが、罹患した部位に挿入される。
【００１５】
なお別の局面では、慢性の外陰病変（外陰部の腟前庭炎を含む）を処置するための方法が本明細書中に提供され、この方法は、以下からなる群より選択される化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する：ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーターおよびビスホスホネート。さらに、化合物は、単独でまたは組合せで投与され得る。１つの実施形態では、上記の化合物リストから選択される少なくとも２つの異なる化合物は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物（例えば、両方の化合物が、ホスホジエステラーゼインヒビターである）から選択され、一方、他の実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、１つの化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、そして他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。別の実施形態では、この方法は、以下からなる群より選択される第二化合物を患者に投与する工程をさらに包含する：ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）。投与は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）経路、経皮経路、経尿道（または尿道内）経路、肺経路または経粘膜（鼻、頬、頸部、膣、肛門直腸）経路を介してであり得る。皮膚および／または粘膜への局部投与のために、化合物は、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫として処方され得る。投与はまた、連続送達によって行われ得る。連続送達のためには、化合物が含浸された、膣坐剤、頸部リングまたは子宮内デバイスもしくは子宮内リングが、罹患した部位に挿入される。
【００１６】
なお別の局面では、外陰部の腟前庭炎を処置するための方法が本明細書中で提供され、この方法は、以下からなる群より選択される化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する：ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーターおよびビスホスホネート。さらに、化合物は、単独で、または組合せて投与され得る。１つの実施形態では、上記の化合物リストから選択される少なくとも２つの異なる化合物は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物（例えば、両方の化合物が、ホスホジエステラーゼインヒビターである）から選択され、一方、他の実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、１つの化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、そして他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。別の実施形態では、この方法は、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）からなる群より選択される第二化合物を患者に投与する工程をさらに包含する。投与は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）経路、経皮経路、経尿道（または尿道内）経路、肺または経粘膜（鼻、頬、頸部、膣、肛門直腸）経路を介して行われ得る。皮膚および／または粘膜への局部投与のために、化合物は、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫として処方され得る。投与はまた、連続送達によって行われ得る。連続送達のためには、化合物が含浸された、膣坐剤、頸部リングまたは子宮内デバイスもしくは子宮内リングが、罹患した部位に挿入される。
【００１７】
なお別の局面では、非特異性尿道炎（すなわち、尿路の非特異性疼痛、かゆみまたは灼熱感）を処置するための方法が本明細書中で提供され、この方法は、以下からなる群より選択される化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する：ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびビスホスホネート。さらに、化合物は、単独で、または組合せて投与され得る。１つの実施形態では、上記の化合物リストから選択される少なくとも２つの異なる化合物は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物（例えば、両方の化合物が、ホスホジエステラーゼインヒビターである）から選択され、一方、他の実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、１つの化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、そして他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。別の実施形態では、この方法は、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）からなる群より選択される第二化合物を患者に投与する工程をさらに包含する。別の実施形態では、この方法は、抗微生物剤を患者に投与する工程をさらに包含する。好ましい実施形態では、抗微生物剤は、淋病菌（ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｅｏｕｓ）などのような微生物に対して有効である。投与は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）経路、経皮経路、経尿道（または尿道内）経路、肺または経粘膜（鼻、頬、頸部、膣、肛門直腸）経路を介して行われ得る。皮膚および／または粘膜への局部投与のために、化合物は、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫として処方され得る。好ましい実施形態では、化合物は、点滴注入によって、膀胱内へ投与される。投与はまた、連続送達によって行われ得る。連続送達のためには、化合物が含浸された、膣坐剤、頸部リングまたは子宮内デバイスもしくは子宮内リングが、罹患した部位に挿入される。
【００１８】
なお別の局面では、女性の性的覚醒障害を処置するための方法が本明細書中に提供され、この方法は、以下からなる群より選択される化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する：ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーター、およびアデニリルシクラーゼアクチベーター。さらに、化合物は、単独で、または組合せて投与され得る。１つの実施形態では、上記の化合物リストから選択される少なくとも２つの異なる化合物は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物（例えば、両方の化合物が、ホスホジエステラーゼインヒビターである）から選択され、一方、他の実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、１つの化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、そして他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。別の実施形態では、この方法は、テストステロン様化合物、プロスタグランジン−Ｅ１、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）からなる群より選択される第二化合物を患者に投与する工程をさらに包含する。投与は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）経路、経皮経路、経尿道（または尿道内）経路、肺または経粘膜（鼻、頬、頸部、膣、肛門直腸）経路を介して行われ得る。皮膚および／または粘膜への局部投与のために、化合物は、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫として処方され得る。投与はまた、連続送達によって行われ得る。連続送達のためには、化合物が含浸された、膣坐剤、頸部リングまたは子宮内デバイスもしくは子宮内リングが、罹患した部位に挿入される。
【００１９】
なお別の局面では、女性の性的オルガズム障害を処置するための方法が本明細書中で提供され、この方法は、以下からなる群より選択される化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する：ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンチャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩剤、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーター。さらに、化合物は、単独で、または組合せて投与され得る。１つの実施形態では、上記の化合物リストから選択される少なくとも２つの異なる化合物は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物（例えば、両方の化合物が、ホスホジエステラーゼインヒビターである）から選択され、一方、他の実施形態では、この少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、１つの化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、そして他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。別の実施携帯において、この方法は、テストステロン様化合物、プロスタグランジン−Ｅ１、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）からなる群より選択される第二化合物を患者に投与する工程をさらに包含する。投与は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）経路、経皮経路、経尿道（または尿道内）経路、肺または経粘膜（鼻、頬、頸部、膣、肛門直腸）経路を介して行われ得る。皮膚および／または粘膜への局部投与のために、化合物は、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション剤、散剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫として処方され得る。投与はまた、連続送達によって行われ得る。連続送達のためには、化合物が含浸された、膣坐剤、頸部リングまたは子宮内デバイスもしくは子宮内リングが、罹患した部位に挿入される。
【００２０】
なお別の局面において、婦人科手順を円滑化する方法が提供され、この方法は、その必要のある患者に、ＮＯ供与体、カルシウムチャネル遮断剤、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、リン酸ジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプター調節因子、アデニリルシクラーゼ活性化因子、およびｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）からなる群から選択される化合物を投与する工程を包含する。ある実施形態では、上記に列挙した化合物から選択される少なくとも２つの化合物が、患者に投与される。ある実施形態では、少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物から選択される（例えば、両化合物がホスホジエステラーゼインヒビターである）が、他の実施形態では、少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、一方の化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。１つの実施形態では、婦人科手順は、婦人科検査である。別の実施形態では、婦人科手順は、婦人科手術である。１つの実施形態では、化合物は、婦人科手順と関連した疼痛または不快を減少させる。投与は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口経路（静脈、筋内、または皮下）、経皮経路、経尿道経路（または尿管間）、肺経路または経粘膜経路（鼻内、舌下、子宮頸部、膣内、肛門直腸）を介し得る。皮膚および／または粘膜への局部投与のために、化合物は、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、散剤、溶液、懸濁液、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫として処方され得る。投与はまた、持続的送達によるものであり得る。持続的送達のために、化合物を含浸させた膣坐薬、子宮頸部リング、または子宮内デバイスもしくはリングが、罹患部位に挿入される。
【００２１】
なお別の局面において、膣分泌液、陰核または陰唇感受性およびうっ積、ならびに膣平滑筋の弛緩からなる群から選択される状態を増大する方法が提供され、この方法は、その必要のある患者に、ＮＯ供与体、カルシウムチャネル遮断剤、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、リン酸ジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプター調節因子、およびアデニリルシクラーゼ活性化因子からなる群から選択される化合物を投与する工程を包含する。ある実施形態では、上記に列挙した化合物から選択される少なくとも２つの化合物が、患者に投与される。ある実施形態では、少なくとも２つの化合物は、同じクラスの化合物から選択される（例えば、両化合物がホスホジエステラーゼインヒビターである）が、他の実施形態では、少なくとも２つの化合物は、異なるクラスの化合物から選択される（例えば、一方の化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターであり、他方の化合物は、ＮＯ供与体である）。他の実施形態では、この方法は、患者に、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）からなる群から選択される第二の化合物を投与する工程を包含する。投与は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口経路（静脈、筋内、または皮下）、経皮経路、経尿道経路（または尿管間）、肺経路または経粘膜経路（鼻内、舌下、子宮頸部、膣内、肛門直腸）を介し得る。皮膚および／または粘膜への局部投与のために、化合物は、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、散剤、溶液、懸濁液、噴霧剤、ペースト、オイル、または泡沫として処方され得る。投与はまた、持続的送達によるものであり得る。持続的送達のために、化合物を含浸させた膣坐薬、子宮頸部リング、または子宮内デバイスもしくはリングが、罹患部位に挿入される。
【００２２】
なお別の局面において、本発明の薬学的化合物および／または組成物の１つまたはそれ以上の成分が充填された１つまたはそれ以上の容器を備える薬学的キットが、本明細書において提供される。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、透過増強剤、潤滑剤など）、化合物および／または組成物を投与するためのデバイス（１つまたは複数）、および薬剤、医用デバイス、または生物製品の製造、使用、または販売を規制する政府系機関によって定められた形式の説明書を備え、この説明書はまた、人体への適用についての製造、使用または販売の機関による認可を反映し得る。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一酸化窒素（ＮＯ）供与体および下流の生化学事象を妨害して平滑筋弛緩に至るか、または平滑筋収縮についてのシグナルをブロックする他の薬剤を用いる、尿生殖障害を処置するための新規な非侵襲性の方法を提供する。本発明はまた、ＮＯ供与体および下流の生化学事象を妨害して感染、炎症、または非特異性の侵害受容活性化に起因する疼痛および不快の抑制に至る他の薬剤を用いる、男性および女性における尿生殖障害を処置するための新規な非侵襲性の方法を提供する。このような化合物は、種々の尿生殖障害（腟痙、性交疼痛症、慢性の外陰病変（外陰部の腟前庭炎を含む）、間質性膀胱炎、非特異性尿道炎（すなわち、尿路の非特異性の疼痛および／または灼熱感）および性機能障害（女性性的覚醒障害（ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）および女性性的オルガズム障害（ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｏｒｇａｓｍｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含むが、これらに限定されない）を含むが、これらに限定されない）を処置するために有効である。本発明の方法とともに使用するに適切な化合物は、以下に記載され、これらとしては、特にＮＯ供与体、カルシウムチャネル遮断剤、コリン作動性モジュレーター（アセチルコリン貯蔵遮断剤およびアセチルコリン小胞輸送遮断剤を含む）、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（α１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよびα２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを含む）、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト（β２−アドレナリン作動性レセプターアゴニストおよびβ３−アドレナリン作動性レセプターアゴニストを含む）、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーターおよびアデニリルシクラーゼアクチベーター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ビスホスホネート、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）が挙げられる。これらの化合物は、独立型の（ｓｔａｎｄ−ａｌｏｎｅ）治療において、組み合わせ治療において、または同時もしくは引き続いて投与される別個の投薬形態として、投与され得る。
【００２４】
本発明の化合物は、上記に列挙した障害の１つまたはそれ以上に罹患した患者に治療的に、ならびに泌尿器科または婦人科検査の前に、投与され得る。投与は、全身送達および／または局所送達のために、経口経路、非経口経路（静脈、筋内、または皮下）、経皮経路、経尿道経路（または尿管間）、肺経路または経粘膜経路（鼻内、舌下、子宮頸部、膣内、肛門直腸）を介し得るが、局所投与が好ましい。投与はまた、膀胱への注入によるものであり得る。膣の処置に使用される従来の筋伸張治療と併用する薬理学的治療を提供するために、化合物を含浸させたプラスチック製拡張器が、同時に膣筋を伸張しながら化合物を膣に局部的に送達するために使用され得る。再発の防止または慢性状態の処置のために、本明細書中に記載の化合物の１つまたはそれ以上を含浸させた膣坐薬、子宮頸部リング、または子宮内デバイスもしくはリングが、持続的送達を提供するために、罹患部位に挿入され得る。
【００２５】
（Ｉ．尿生殖障害）
本発明の背景において、用語「尿生殖障害」は、尿生殖路を罹患する患者における任意の疾患または障害を包含する。尿生殖障害は、男性、女性、および他の哺乳動物において存在し得、特発性であり得るか、あるいは多数の要因（感染、炎症、手術、環状切除、外傷（例えば、出産、骨盤および会陰傷害など）、急性または慢性の疾患（例えば、糖尿病、心血管障害、癌など）、化学療法、放射線療法、または生殖管断節を含む）に起因して生じ得る。多数の尿生殖状態および疾患は、女性性機能障害（ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）に至り得る。
【００２６】
女性性機能障害は、性交に影響する任意の疾患をいい、性疼痛障害（ｓｅｘｕａｌ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、性交不能、性交疼痛症、腟痙、覚醒障害（ａｒｏｕｓａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などを含む。性機能障害は、種々の要因（閉経、妊娠、出産の余波、癌、手術、放射線療法、慢性的な医学的疾患または投薬が挙げられるが、これらに限定されない）によって引き起こされ得る。本発明の方法の利点の１つは、根本的な尿生殖障害を処置し、それにより、結果として生じる性機能障害を処置することである。患者は、好ましくは哺乳動物であり、そして最も好ましくはヒトである。
【００２７】
（Ａ．腟痙）
腟痙は、比較的まれであるが、非常に衰弱性の尿生殖障害である。腟痙は、膣口を包囲する膣の下から３分の１の筋系の再発性または持続性の不随意性痙攣として定義され得る。この筋収縮により、膣への貫入への試みにおいて、極度の疼痛または不能のいずれかを生じ（さらなる情報については、例えば、Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  Ｗｅｂ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｍｋｃ．ｅｄｕ／ｓｉｔｅｓ／ｈｓｗ／ｉｓｓｕｅｓ／ｖａｇｉｎｉｓ．ｈｔｍｌを参照のこと）、そしてそれはまた、女性が定期婦人科検査を受診できること、およびタンポンを使用できることに影響し得る。腟痙は、身体的原因および心理的原因の両方を有し得る。腟痙は、漸進的な膣の拡張（必要であれば、カウンセリングまたは夫婦療法と共に）とともに最も一般的に処置される。漸進的な膣の拡張は、膣挿入器（各々は、最後のものよりも徐々に大きい；これは、膣口を適当な状態にすることを助ける）の使用を包含する。快適になるにつれて、次のより大きなサイズが、膣に挿入され、快適であるまで着用される。これは、性交が無痛で行われるのに十分に膣が拡大されるまで、続けられる。
【００２８】
（Ｂ．性交疼痛症）
性交疼痛症は、困難なまたは疼痛を伴う性交によって特徴付けられる障害である。性交疼痛症を伴うと、腟痙とは異なり、膣への貫入が可能であるが、通常、非常に不快である。性交疼痛症は、多数の身体的要因（例えば、緊張、女性の年齢による陰唇の薄化、不十分な膣液分泌、婦人科症状（例えば、子宮内膜症、類線維または他の子宮腫瘍）、性器の感染、手術からの傷または放射線処置により引き起こされる膣壁に対する圧力、アレルギー反応、出産の余波など）により引き起こされ得る。ある場合では、性交疼痛症は、多数の心理的要因によって引き起こされ得、そして疲労、過労、ストレス、最近の疾患、およびアルコール消費は、この症状を増大させ得る。さらなる情報について、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｙｓｐａｒｅｕｎｉａ．ｏｒｇ／を参照のこと。
【００２９】
性交疼痛症の代表的な対症療法としては、例えば、潤滑物（例えば、卵白、Ｋ−Ｙ手術潤滑ゼリー、アストログライド（Ａｓｔｒｏｇｌｉｄｅ）（登録商標）、レプレン（Ｒｅｐｌｅｎｓ）（登録商標）など）の使用が挙げられる（例えば、Ｓｅｍｍｅｎｓ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ，８：８５−８６（１９７４）；およびＦｒｉｓｈｍｅｎら、ＦｅｒｔｉｌｉｔｙおよびＳｔｅｒｉｌｉｔｙ，５８：６３０（１９９２）を参照のこと）。対症療法が不足である場合、薬物療法が示され得る（例えば、Ｎａｄｅｌｓｏｎら（編）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９８３）を参照のこと）。
【００３０】
（Ｃ．間質性膀胱炎）
間質性膀胱炎（ＩＣ）は、膀胱壁の慢性炎症に関連した、および膀胱の疼痛および刺激性の排尿（すなわち、日中および／または終夜の頻繁な排尿）によって主に表され得る障害である。さらなる症状としては、尿意促迫（時折、疼痛、圧力、または痙攣が伴う）、より低い腹部、尿道、または膣の疼痛、ならびに性交に関連した疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。一般的な膀胱炎（これは、細菌により引き起こされ、そして通常、抗生物質によって首尾よく処置される）と異なり、間質性膀胱炎の原因は不明であり、そしてＩＣは、従来の抗生物質療法に応答しない。ＩＣは、任意の年齢、人種、または性別の人間にも発症するが、女性において最も一般的に見られる。さらなる情報については、例えば、Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｃｈｅｌｐ．ｏｒｇ／を参照のこと。
【００３１】
現時点では、ＩＣの治癒は存在せず、全ての人について作用する有効な処置もない。多数の処置がＩＣの症状を緩和するようである。このような処置としては、ＥＬＭＩＲＯＮ（登録商標）（ペントサンポリスルフェートナトリウム）、抗炎症剤、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、筋肉弛緩薬、および三環系抗うつ薬（例えば、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）（アミトリプチリン））の経口投与、膀胱の膨張、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＹＳＴＩＳＴＡＴ（登録商標）（ヒアルロン酸）、ヘパリン、硝酸銀、またはクロルパクチン（Ｃｌｏｒｐａｃｔｉｎ）（登録商標）（オキシクロロセンナトリウム）の膀胱への直接注入、経皮電気神経刺激（Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、および多数の外科手順が挙げられるが、これらに限定されない。これらの処置は、常に作用するわけではなく、多数の副作用を伴い、そしてしばしば侵襲性である。さらに、症状が消えた場合でさえも、再発が頻繁に観察される。
【００３２】
（Ｄ．慢性の外陰病変）
慢性の外陰病変は、外陰部の疼痛により特徴付けられる多数の症状をいう。代表的には、外陰部は、非常に感受性であり、軽い圧力でさえも疼痛を伴い得る。外陰部全体または膣への入口を包囲する外陰部の一部分のみ（すなわち、前庭）が、関与し得る。慢性の外陰病変を伴う女性は、赤みまたは過敏の可視領域を伴った外陰部における発疹または鱗状の斑を生じ得るが、また、膣の身体的異常をまったく有していないこともあり得る。慢性の外陰病変に関連したさらなる症状としては、疼痛を伴う貫入、再発性の難治性の膣感染、膣分泌、乾燥、鏡検査を許容できない、腫脹感、骨盤床の痙攣、性衝動の低下、月経困難症などが挙げられるが、これらに限定されない。この状態は、持続性および位置において種々であり、そして疼痛は、連続的または断続的であり得、局所的または散在性であり得る。
【００３３】
慢性の外陰病変の正確な原因は不明であり、しかし、神経傷害、皮膚状態または皮膚症が、あるタイプの慢性の外陰病変に関与し得ることが示唆されている。例えば、以前の処置（例えば、レーザー手術）またはコルチコステロイド薬物に対する感受性を含む外的要因もまた影響し得る。
【００３４】
慢性の外陰病変のいくつかのサブカテゴリーがあり、これには、開口部周囲の皮膚症（ｐｅｒｉｏｒｉｆｉｃｉａｌ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）または外陰部の皮膚症（皮膚状態が関与）、外陰部神経痛または知覚不全の慢性の外陰病変（ｄｙｓｔｈｅｔｉｃ  ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）（神経傷害が関与）、外陰部の腟前庭炎（膣口周囲の領域のみ、または前庭が、関与する）、および周期性外陰部腟炎（カンジダ酵母が関与）が含まれる。慢性の外陰病変に関するさらなる情報については、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｖａ．ｏｒｇ／，Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｃｈｅｌｐ．ｏｒｇ／を参照のこと。
【００３５】
現在、慢性の外陰病変の治癒は存在しない。症状緩和に対する処置としては、例えば、薬物療法（例えば、三環系抗うつ薬または鎮痙薬）、神経ブロック、インターフェロン、バイオフィードバック、食事制限、およびある場合では、外科的介入が挙げられる。
【００３６】
（Ｅ．非特異性尿道炎）
非特異性尿道炎（すなわち、尿道の非特異性の疼痛、そう痒または灼熱感）は、女性において最も頻繁に生じる未知の病因の症候群である。医学的検査の際に、これらの女性は、骨盤床手術の既往歴を有さず、間質性膀胱炎を有さず、そして感染も炎症も有さない。しかし、疼痛、そう痒および／または灼熱感覚は排尿の間に生じるが、この疼痛、そう痒または灼熱感覚は、必ずしも排尿の間に制限されない。現在、この障害を処置するための有効な医学的治療は存在しない。
【００３７】
（Ｆ．女性性的覚醒障害）
女性性的応答は、多重の要因を包含する複雑かつ統合的なプロセスであり、これら要因は、ＣＮＳの刺激による、および末梢神経の刺激によるの両方の神経伝達物質媒介の血管および平滑筋の弛緩を包含し、これは、膣分泌液の増大、膣壁のうっ積、ならびに管腔体積、および陰核の長さおよび大きさの増大を生じる。女性性的覚醒を取り巻く事象のカスケードは、とりわけ、関係の問題、心理的状態および社会経済的状態、他の医学的状態、および患者自身の幸福感と密に関連する。
【００３８】
女性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は、十分な性的興奮を獲得または維持することが持続的かつ繰り返し発生的にできないこととして定義され、これは、人格困難を引き起こす。これは、主観的興奮の欠如として、または性器潤滑、膨張、または他の体性応答の欠如として、経験され得る（Ｂｅｒｍａｎら，Ａｎａｔｏｍｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．，３８：２０−２９（２０００））。ＦＳＡＤの症状としては、膣分泌液の欠如または減少、陰核および陰唇の感覚および鬱積の減少、および膣平滑筋弛緩の欠如が挙げられるが、これらに限定されない。これらの状態は、心理的障害に対して二次的に生じ得るが、しばしば、医学的変化または身体的変化と関連する。
【００３９】
（Ｇ．女性性的オルガズム障害）
女性性的オルガズム障害は、十分な性的刺激および覚醒の後にオルガズムを獲得することが持続的かつ繰り返し発生的に困難であること、遅延、または不在として定義され、これは、これは、人格困難を引き起こす。
【００４０】
（ＩＩ．本発明の化合物）
本発明は、上記の尿生殖障害を処置するための方法を提供する。本発明の方法と共に使用するのに適切な化合物は、当該分野で周知であり、そして例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（９ｔｈ  Ｅｄ．），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．（１９９６）；Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１２ｔｈ  Ｅｄ．），Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（１９９６）；Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（４９ｔｈ  Ｅｄ．），Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ（１９９５）；およびＤｒｕｇ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ（１９９３）において記載される。
【００４１】
（Ａ．ＮＯ供与体）
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＮＯ供与体である。一酸化窒素供与体は、種々のＮＯ供与体（例えば、有機ＮＯ供与体、無機ＮＯ供与体、およびＮＯ供与体のプロドラッグ形態を含む）のいずれかであり得る。さらなる適切なＮＯ供与体としては、一酸化窒素を送達する化合物にインビボで代謝され得る化合物（例えば、ＮＯ供与体のプロドラッグ形態、またはバイナリーＮＯ生成系（例えば、酸性化されたニトレート））、または一酸化窒素の生理学的前駆体として供する化合物（例えば、Ｌ−アルギニンおよびＬ−アルギニンの塩）が挙げられる。ＮＯ供与体は、少なくとも１つの有機ニトレート（硝酸のエステルを含む）を含み得、そして環式化合物または非環式化合物のいずれかであり得る。例えば、適切なＮＯ供与体としては、ニトログリセリン（ＮＴＧ）、イソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ）、イソソルビドモノニトレート（ＩＳＭＮ）（イソソルビド２モノニトレート（ＩＳ２Ｎ）および／またはイソソルビド−５−モノニトレート（ＩＳ５Ｎ）を含み得る）、エリスリチルテトラニトレート（ＥＴＮ）、ペンタエリスリトールテトラニトレート（ＰＥＴＮ）、エチレングリコールジニトレート、イソプロピルニトレート、グリセリル−１−モノニトレート、グリセリル−１，２−ジニトレート、グリセリル−１，３−ジニトレート、ブタン−１，２，４−トリオールトリニトレートなどが挙げられる。ニトログリセリンおよび他の有機ニトレート（ＩＳＤＮ、ＥＴＮ、およびＰＥＴＮを含む）は、ヒト被験体に対する医療の他の分野での処置における使用について規制当局の許可を受けている。さらなるＮＯ供与体としては、ニトロプルシドナトリウム、Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロベンゼンスルホンアミド，ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、ヒドロキシグアニジンスルフェート，モルシドミン、３−モルホリノシドノニミン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｓｙｄｎｏｎｉｍｉｎｅ）（ＳＩＮ−１）、（±）−Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、（±）−（Ｅ）−エチル−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド（ＦＫ４０９）、（±）−Ｎ−［（Ｅ）−４−エチル−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセン−１−イル］−３−ピリジンカルボキシアミド（ＦＲ１４４４２０）、および４−ヒドロキシメチル−３−フロキサンカルボキシアミドが挙げられる。さらに、インビボでＮＯの分解を妨害する化合物が投与され得る。
【００４２】
（Ｂ．カルシウムチャネル遮断剤）
Ｃａ２＋チャネル遮断剤は、細胞外液から細胞へのＣａ２＋の進入を阻害する化合物である。本発明の方法と共に使用するための適切なＣａ２＋チャネル遮断剤としては、ニフェジピン、ニモジピン、フェロジピン（ｆｅｌｏｐｉｄｉｎｅ）、ニカルジピン、イスラジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、ベラパミルなどが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、ＷＯ９８／３６７３３を参照のこと）。Ｌ−型Ｃａ２＋チャネル遮断剤もまた利用可能である。
【００４３】
（Ｃ．コリン作動性モジュレーター）
本発明の背景において使用するための他の好ましい化合物としては、コリン作動性モジュレーター（例えば、ＷＯ９８／３６７３３を参照のこと）が挙げられる。本発明の方法と共に使用するために適切なコリン作動性モジュレーターとしては、アンベノニウム、ベタネコール、シサプリド、エドロホニウム、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピリドスチグミン、スクシニルコリン、タクリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。神経伝達因子（例えば、アセチルコリン）の放出を終結し得る化合物（例えば、ボツリヌス毒素）もまた、本発明の方法における使用のために適切である。アセチルコリン貯蔵遮断剤およびアセチルコリン小胞輸送遮断剤アセチルコリン貯蔵遮断剤（例えば、ベサミコル（ｖｅｓａｍｉｃｏｌ）もまた好ましい。ベサミコルは、シナプス前貯蔵小胞におけるアセチルコリンの貯蔵およびこれらの小胞からのアセチルコリンの放出を妨害する。
【００４４】
（Ａ．α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよびβ−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト）
本発明の背景において使用するためのさらなる好ましい化合物としては、例えば、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよびβ−アドレナリン作動性レセプターアゴニストが挙げられる。適切なα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとしては、例えば、α１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト，α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストおよび他の非特異的α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが挙げられる。好ましいα１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとしては、プラゾシン、ドキサゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テラゾシン、トラゾリンなどが挙げられるが、これらに限定されず、そしてＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｄｍａｎら（編），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）に記載される。適切なα２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとしては、ヨヒンビンが挙げられるが、これに限定されず、そしてまた、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｄｍａｎら（編），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）に記載される。他の適切なアンタゴニストは、α２−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、例えば、シナプス後α２−アドレナリン作動性アンタゴニストが挙げられる。これらのシナプス後α２−アドレナリン作動性アンタゴニストとしては、イミロキサン、ＡＲＣ２３９ジヒドロクロリド、およびそれらの他の薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＲＣ２３９ジヒドロクロリドは、２−［２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−４，４−ジメチル−１，３−（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンドンジヒドロクロリドである。他の適切なシナプス後α２−アドレナリン作動性アンタゴニストとしては、イダゾキサン、ライオルシン、エファロキサン、ミアンセリン、およびミトラザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのうち、ミアンセリンおよびミトラザピンが特に好ましい。
【００４５】
本発明の方法と共に使用するために適切なβ−アドレナリン作動性レセプターアゴニストとしては、β１−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、β２−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、β３−アドレナリン作動性アゴニスト、および他の非特異性β−アドレナリン作動性レセプターアゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、β２−アドレナリン作動性レセプターアゴニストまたはβ３−アドレナリン作動性レセプターアゴニストである。本発明の方法と共に使用するために適切なβ−アドレナリン作動性レセプターアゴニストの例としては、アルブテロール、ビオルテロール、サルブタモール、テルブタリン、メタプロテレノール、プロカテロール、サルメテロール、クレンブテロール、イソプロテレノール、ジンテロール、ＢＲＬ３７３４４、ＣＬ３１６２４３、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＧＳ３３２、Ｌ−７５７７９３、Ｌ−７６００８７、Ｌ−７６４６４６、およびＬ−７６６８９２などが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、前出を参照のこと）。
【００４６】
（Ｅ．ホスホジエステラーゼインヒビター）
別の好ましい実施形態では、化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビターである。環式ヌクレオチド第二メッセンジャー（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）は、シグナル伝達および生理学的応答の調節において中心的な役割を果たす。それらの細胞内レベルは、環式ヌクレオチドホスホジステラーゼ（ＰＤＥ）酵素の複合スーパーファミリーによって制御される。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）のインヒビターは、酵素とのアロステリック相互作用または酵素の活性部位への結合を介して活性化または抑制のいずれかを行い得る因子である。ＰＤＥファミリーは、少なくとも１９の異なる遺伝子および少なくとも１１のＰＤＥイソ酵素ファミリーを含み、５０を超えるイソ酵素がこれまで同定されている。ＰＤＥは、（ａ）基質特異性、すなわち、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ、ｃＡＭＰ特異性ＰＤＥ、または非特異性ＰＤＥであるか、（ｂ）組織分布、細胞分布、またはさらには亜細胞分布、および（ｃ）別のアロステリックアクチベーターまたはインヒビターによる調節によって区別される。ＰＤＥインヒビターは、非特異性ＰＤＥインヒビターおよび特異性ＰＤＥインヒビター（単一のタイプのホスホジエステラーゼを阻害するインヒビターであって、他のホスホジエステラーゼに対する効果を（たとえあったとしても）ほとんど有しないインヒビターである）の両方を含む。さらに他の有用なＰＤＥインヒビターは、二重選択性ＰＤＥインヒビター（例えば、ＰＤＥ  ＩＩＩ／ＩＶインヒビターまたはＰＤＥ  ＩＩ／ＩＶインヒビター）である。以下に、本発明の方法に有用である種々のＰＤＥインヒビターを記載する表を示す。
【００４７】
【表１】
2005504721.tif 000002
１つの実施形態において、ＰＤＥインヒビターは、ＰＤＥ  Ｖインヒビターである。有用なホスホジエステラーゼＶ型インヒビターとしては、例えば、シアリス（ｃｉａｌｉｓ）、タナダフィル（ｔａｎａｄａｆｉｌ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、ＭＢＣＱ、ＭＹ−５４４５、ジピリダモールおよびシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）が挙げられる。別の実施形態において、この組成物は、ホスホジエステラーゼＩＩ型（ＰＤＥ  ＩＩ）インヒビター（例えば、ＥＨＮＡ）を含む。なお別の実施形態において、この組成物は、ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ  ＩＶ）インヒビターを含む。適切なホスホジエステラーゼＩＶ型インヒビターとしては、限定しないが、ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、アリフロ（ａｒｉｆｌｏ）（ＳＢ２０７４９９）、ＲＰ７３４０１、ＣＤＰ８４０、ロリプラム、ＲＯ−２０−１７２４、およびＬＡＳ３１０２５が挙げられる。なお別の実施形態において、ホスホジエステラーゼインヒビターは、２重選択的ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ＰＤＥ  ＩＩＩ／ＩＶインヒビター（例えば、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ））である。
【００４８】
別の実施形態において、ＰＤＥインヒビターは、ＰＤＥ  ＩＶアイソザイムファミリー、またはｃＡＭＰ特異的およびロリプラム感受性ＰＤＥ（これらは、ｃＡＭＰを優先的に加水分解する）である。
【００４９】
なお別の実施形態において、この組成物は、非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである薬剤を含む。適切な非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターとしては、限定しないが、テオブロミン、ダイフィリン、ＩＢＭＸ、テオフィリン、アミノフィリン、ペントキシフィリン、パパベリン、カフェインおよび他のメチルキサンチン誘導体が挙げられる。
【００５０】
（Ｆ．ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼアクチベーター）
他の好ましい実施形態において、本明細書中に記載される障害を処置するために使用される化合物は、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼアクチベーターである。ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼアクチベーターの例としては、ｃＡＭＰ模倣物または２重ｃＧＭＰ／ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼアクチベーターが挙げられる。適切なｃＡＭＰ模倣物またはアナログとしては、ｃＡＭＰと構造的に類似し、そして類似の機能（例えば、ｃＡＭＰのような活性）を有する化合物が挙げられる。適切なｃＡＭＰ模倣物の例としては、限定しないが、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、ジブチル−ｃＡＭＰ、Ｒｐ−ｃＡＭＰＳおよびＳｐ−ｃＡＭＰＳが挙げられ、そして有用な２重アクチベーターとしては、例えば、Ｓｐ−８−ｐＣＰＴ−ｃＧＭＰＳ、Ｓｐ−８−ブロモ−ｃＧＭＰＳおよび８−ＣＰＴ−ｃＡＭＰのような化合物が挙げられる。
【００５１】
（Ｇ．スーパーオキシドスカベンジャー）
別の局面において、本発明の組成物および方法で使用される化合物は、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）スカベンジャーである。スーパーオキシドは、ＮＯと反応し得、その生物学的効果を劇的に減少させ得る。従って、スーパーオキシドアニオンを除去する薬剤は、ＮＯの効果を増強し得る。スーパーオキシドスカベンジャーの例としては、限定しないが、外因性のＭｎまたはＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）または低分子ＳＯＤ模倣物（例えば、Ｍｎ（ＩＩＩ）テトラ（４−安息香酸）ポルフィリンクロライド（ＭｎＴＢＡＰ）およびＭ４０４０３）が挙げられる（例えば、Ｓａｌｖｅｍｉｎｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６（５４３８）：３０４−３０６（１９９９）を参照のこと）。
【００５２】
（Ｈ．カリウムチャネルアクチベーター）
別の局面において、本発明は、カリウムチャネルアクチベーターを含む薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、カリウムチャネルアクチベーターは、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルアクチベーターである。ＡＴＰ感受性Ｋチャネルを活性化する合成化合物は、平滑筋弛緩薬である。このような化合物としては、限定しないが、ミノキシジル、ミノキシジルスルフェート、ピノシジル（ｐｉｎｏｃｉｄｉｌ）、ジアゾキシド、レブクロモカリム（ｌｅｖｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、クロモカリウム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、など（例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５７：４１−５１（１９９８）を参照のこと）。さらに適切なＡＴＰ感受性カリウムチャネルアクチベーターは、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌら、「Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，２９巻，８章，７３−８２頁，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９１）に見出され得る。別の実施形態において、カリウムチャネルアクチベーターは、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルアクチベーターである。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルのアクチベーターの例としては、限定しないが、エストロゲン様化合物（例えば、エストラジオール（Ｖａｌｖｅｒｄｅら、ＳＣＩＥＮＣＥ，２８５：１９２９−１９３１を参照のこと））が挙げられる。
【００５３】
（Ｉ．エストロゲン様化合物）
別の局面において、本発明は、エストロゲン様化合物を含む薬学的組成物を提供する。エストロゲン様化合物としては、エストロゲンレセプターに結合し、そのアゴニストとして作用する化合物が挙げられる。エストロゲン様化合物としては、限定しないが、１７−β−エストラジオール、エストロン、メストラノール、エストラジオールバレレート、エストラジオールジピオネート（ｄｙｐｉｏｎａｔｅ）、エチニルエストロジル（ｅｓｔｒｏｄｉｌ）、キネストロール、エストロンスルフェート、植物エストロゲン（例えば、フラボン，イソフラボン（例えば、、ゲニステイン）、レスベルラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、クメスタン（ｃｏｕｍｅｓｔａｎ）誘導体、他の合成エストロゲン様化合物（殺虫薬（例えば、ｐ，ｐ’−ＤＤＴ）、可塑剤（例えば、、ビスフェノール  Ａ）、および種々の他の工業化化合物（例えば、ポリ塩素化ビフェニル）（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，上記、を参照のこと）。
【００５４】
（Ｊ．テストステロン様化合物）
別の局面において、本発明は、テストステロン様化合物を含む薬学的組成物を提供する。テストステロン様化合物としては、テストステロンレセプターに結合し、そしてそのアゴニストとして作用する化合物が挙げられる。テストステロン様化合物としては、限定しないが、テストステロン、テストステロンプロピオネート、テストステロンエナテート（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）、テストステロンシピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、テストステロンウンデセノエート、ジヒドロテストステロン、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、オキサンドロロン、ＤＨＥＡおよびチボロン（ｔｉｂｏｌｏｎｅ）（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、上記、を参照のこと）が挙げられる。
【００５５】
（Ｋ．ベンゾジアゼピン）
別の局面において、本発明は、ベンゾジアゼピンを含む薬学的組成物を提供する。適切なベンゾジアゼピンとしては、限定しないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、デモキセパム（ｄｅｍｏｘｅｐａｍ）、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム，ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、上記、を参照のこと）が挙げられる。
【００５６】
（Ｌ．アドレナリン作動神経インヒビター）
別の局面において、本発明の化合物は、アドレナリン作動神経を阻害する化合物である。アドレナリン作動神経インヒビターとしては、交感神経終端を破壊する化合物（例えば、６−ヒドロキシドーパミンおよびそのアナログ（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、上記、を参照のこと））が挙げられる。アドレナリン作動神経インヒビターとしてはまた、ノルエピネフリン貯蔵を枯渇させる（ノルエピネフリン生合成を阻害するかまたは貯蔵を枯渇させるかのいずれかによる）化合物、およびノルエピネフリン放出を阻害する化合物が挙げられる。ノルエピネフリン生合成を阻害する化合物としては、限定しないが、α−メチルチロシンが挙げられる。ノルエピネフリン貯蔵を枯渇させる化合物としては、限定しないが、レセルピン、グアネチジンおよびブレチリウムが挙げられる。ノルエピネフリン放出を阻害する化合物としては、限定しないが、クロニジンおよび他のα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが挙げられる。交感神経終端を破壊剤の例としては、限定しないが、α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが挙げられる。
【００５７】
（Ｍ．下痢止め剤）
別の局面において、本発明の化合物は、下痢止め剤である。適切な下痢止め剤の例としては、限定しないが、ジフェノキシキシレート、ロペラミド、ビスマスサブサリチレート、オクトレオチドなど（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、上記、を参照のこと）が挙げられる。
【００５８】
（Ｎ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター）
別の局面において、本発明の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターである。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの例としては、限定しないが、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アトラバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）などが挙げられる（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、上記、を参照のこと）。
【００５９】
（Ｏ．平滑筋弛緩剤）
他の実施形態において、本発明の化合物は、平滑筋弛緩剤（例えば、ヒドララジン、パパベリン、チロプラミド（ｔｉｒｏｐｒａｍｉｄｅ）、シクランデレート、イソクスプリンおよびナイリドリンがある。
【００６０】
（Ｐ．アデノシンレセプターモジュレーター）
別の局面において、本発明は、アデノシンレセプターモジュレーターを、単独または別の薬剤とともに、のいずれかで含む、尿生殖路障害の処置のための組成物を提供する。これらの組成物の使用のための方法もまた、提供される。１つの群の実施形態において、アデノシンレセプターモジュレーターは、単独で使用される。別の群の実施形態において、アデノシンレセプターモジュレーターは、少なくとも１つの他の尿生殖器筋肉弛緩剤と組み合わせられる。他の実施形態において、本発明の化合物は、メチルキサンチンのようなアデノシンレセプターモジュレーターである。アデノシンレセプターモジュレーターの例としては、テオフィリンおよびダイフィリンが挙げられる。他の例について、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、上記、を参照のこと。好ましい薬剤は、単一の薬剤または上記組み合わせの組成物を参照して記載される薬剤から選択される。
【００６１】
テオフィリン（植物由来のメチルキサンチン）は、数十年間の間、気管支喘息の処置のために使用されている。テオフィリンは、実験的にスパスモーゲンと接触されているか、または臨床的に喘息において、平滑筋（特に、気管支筋肉）を弛緩させる。メチルキサンチンが誘導する生理学的および薬理学的効果の提案される機構は、以下である：１）ホスホジエステラーゼの阻害、それによる、細胞内サイクリックＡＭＰの増加、２）細胞内カルシウム濃度に対する直接的効果、３）細胞膜過分極を介する細胞内カルシウム濃度に対する間接的効果、４）細胞内カルシウムの脱共役が筋肉収縮エレメントとともに増加する、および５）アデノシンレセプターの拮抗作用。
【００６２】
関連化合物（すなわち、ダイフィリン）は、好ましいアデノシンレセプターモジュレーターである。この化合物は、肝臓によって代謝されず、そして腎臓によって未変化で排泄され、従って、その薬物動態および血漿レベルは、喫煙、年齢、うっ血性心不全、または肝臓機能に影響する他の薬物の使用のような、肝臓酵素に影響する因子から独立する。
【００６３】
（Ｑ．アデニリルシクラーゼアクチベーター）
別の局面において、本発明は、アデニリルシクラーゼアクチベーターを、単独でまたは本明細書中に記載される他の化合物または薬剤とともに、のいずれかで含む組成物を提供する。アデニリルシクラーゼアクチベーターフォルスコリンが好ましい。アデニリルシクラーゼアクチベーターの他の例としては、限定しないが、Ｎ６，Ｏ２’−ジブチリル−ｃＡＭＰ、８−クロロ−ｃＡＭＰ、およびアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスホロチオエートのＲｐ−ジアステレオマー、および関連アナログ（例えば、Ｒｐ−８−ブロモ−アデノシン３’，５’−サイクリックモノホスホロチオエート）、ならびにフォルスコリンの誘導体（コルホルシンダロペート（ｃｏｌｆｏｒｓｉｎ  ｄａｒｏｐａｔｅ）塩酸塩を含む）が挙げられる。
【００６４】
（Ｒ．エンドセリンレセプターアンタゴニスト）
別の局面において、本発明は、エンドセリンレセプターアンタゴニストを、単独でまたは本明細書中に記載される他の化合物または薬剤とともに、のいずれかで含む組成物を提供する。エンドセリンレセプターアンタゴニストの例としては、限定しないが、以下が挙げられる：ＢＥ  １８２７Ｂ、ＪＫＣ−３０１、ＪＫＣ−３０２、ＢＱ−６１０、Ｗ−７３３８Ａ、ＩＲＬ−１０３８、ＬＲＬ−１６２０、ボセタン（ｂｏｓｅｔａｎ）、ＡＢＴ  ６２７、Ｒｏ  ４８−５６９５、Ｒｏ  ６１−１７９０、テソセンタン（ｔｅｓｏｓｅｎｔａｎ）（Ｒｏ  ６１−０６１２、ＺＤ１６１１、ＢＭＳ１８７３０８、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＭＳ−１９３８８４、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）（ＴＢＣ  １１２５１）、ＴＢＣ  ２５７６、ＴＢＣ  ３２１４、ＴＢＣ−１０９５０、ＡＢＴ−６２７、アントラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、Ａ−１９２６２１、Ａ−３０８１６５、Ａ−２１６５４６、ＣＩ−１０２０、ＥＭＤ  １２２９４６、Ｊ−１０４１３２（Ｌ７５３０３７）、ＬＵ  １２７０４３、ＬＵ  １３５２５２、ＬＵ  ３０２８７２、ＴＡＫ−０４４（６９）、ＳＢ  ２０９６７０、ＳＢ  ２３４５５１、ＳＢ  ２４７０８３、ＡＴＺ１９９３、ＰＡＢＳＡ、Ｌ−７４９，３２９、ＲＰＲ１１１７２３、ＲＰＲ１１８０１Ａ、ＰＤ  １６４８００、ＰＤ  １８０９８８（ＣＩ１０３４）、ＩＲＬ  ３６３０、ＩＲＬ  ２５００、およびこれらの誘導体（Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５巻，７３−８２頁，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，２０００を参照のこと）。他のエテンスルホンアミド誘導体（エンドセリンレセプターアンタゴニストであり、そして本発明の方法において有用である）は、Ｈａｒａｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４９（１２）：１５９３−１６０３（２００１）によって開示される。
【００６５】
（Ｓ．ビスホスホネート）
別の局面において、本発明は、ビスホスホネートを、単独でまたは他の薬剤とともに、のいずれかで含む組成物を提供する。本発明の方法における使用に適切な、適切なビスホスホネートとしては、限定しないが、アレンドロン酸ナトリウム（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（Ｆｏｓａｍａｘ）、パミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ）、エチドロン酸二ナトリウム（Ｉｄｉｄｒｏｎｅｌ）などが挙げられる。
【００６６】
（Ｔ．ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター）
別の局面において、本発明は、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターを、単独でまたは本明細書中に記載される他の薬剤とともに、のいずれかで含む組成物を提供する。適切なｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターとしては、限定しないが、ｃＧＭＰ模倣物または二重ｃＧＭＰ／ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーターが挙げられる。適切なｃＧＭＰ模倣物またはアナログとしては、ｃＧＭＰに構造的に類似し、そして類似の機能（例えば、ｃＧＭＰのような活性）を有する化合物が挙げられる。適切なｃＧＭＰ模倣物の例としては、限定しないが、８−ブロモ−ｃＧＭＰ、ジブチリル−ｃＧＭＰ、Ｒｐ−ｃＧＭＰＳ、およびＳｐ−ｃＧＭＰＳが挙げられ、そして有用な二重アクチベーターとしては、例えば、Ｓｐ−８−ｐＣＰＴ−ｃＧＭＰＳ、Ｓｐ−８−ブロモ−ｃＧＭＰＳおよび８−ＣＰＴ−ｃＡＭＰのような化合物が挙げられる。
【００６７】
（ＩＩＩ．薬学的組成物および投与）
本発明はまた、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ビスホスホネートおよびｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物））をそれが必要な患者に投与するための薬学的組成物を提供する。本発明の文脈において、用語「患者」とは、本発明の化合物が投与され得る被験体をいう。好ましくは、患者は、哺乳動物（例えば、齧歯類、霊長類またはヒト）である。患者がヒトである場合、ヒトは、男または女のいずれかであり得る。患者は、疾患に罹患し得るか、または検出可能な疾患がなくあり得、本発明の化合物および組成物が予防的に投与される。本発明の組成物は、尿生殖障害（例えば、例えば、腟痙、性交疼痛症、慢性の外陰病変（外陰部の腟前庭炎を含む）、間質性膀胱炎、非特異性尿道炎（すなわち、非特異性疼痛および／または尿路の灼熱感）のような種々の尿生殖障害）を有する患者、あるいは例えば、女性性的覚醒障害および女性性的オルガズム障害のような性機能障害に罹患する患者に投与され得る。
【００６８】
当業者は、適切な処方物が、用いられる送達の形態に依存し、そしてこのような形態のすべてが本発明によって意図されることを理解する。さらに、ある実施形態では、薬剤の組み合わせが単一処方物中で使用されるが、他の実施形態では、薬剤は、別個に処方されるが組み合わせてまたは続けて投与される。以下の考察において、単一薬剤の組成物は、２つ以上の薬剤の組成物を包含することが理解される。なおさらに、異なる投与経路によって薬剤が別個または続けて投与される、異なる処方物が、これらの実施形態のために使用され得る。
【００６９】
本発明の化合物は、種々の経路（例えば、予防的および／または治療的処置のために、全身もしくは局所送達のために、または好ましくは、（例えば、尿道または生殖管へのような）局部投与のために、経口、静脈内、筋内、皮下、経口、肺、経皮、鼻内、子宮頸部、膣内、舌下、肛門直腸、尿道を含む）のいずれかを用いて投与されるように処方され得る。本発明の化合物はまた、膀胱への注入によって投与され得る。
【００７０】
本発明の化合物は、治療的および／または予防的投与のために種々の組成物に取り込まれ得る。本発明における使用のための多数の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）；およびＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｂａｒｒｙ（編），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．（１９８３）において見出される。さらに、薬物送達についての方法の簡潔な概要については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３（１９９０）を参照のこと。本明細書中に記載の薬学的組成物は、当業者に公知である様式で、すなわち、従来の混合、溶解、磨り潰し、乳化、カプセル化、包括、または凍結乾燥プロセスによって、製造され得る。本発明の方法および賦形剤は例示であって、いかなるようにも限定されないことが理解される。
【００７１】
（Ａ．局部処方物）
以上のように、本発明は、尿生殖障害を処置するため、および哺乳動物（ヒトを含む）の痙攣を処置するために有用な局部組成物を提供する。これは、膣の筋系の収縮を減少させる有効量の化合物および薬学的に受容可能キャリアを含む。本発明の局部組成物において有用な化合物は、ＮＯ供与体、カルシウムチャネル遮断剤、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ビスホスホネート、およびｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
関連の実施形態では、本発明は、単位投薬量当たり、上記にて提供された化合物または組み合わせの、このような処置を必要とする被験体において尿生殖障害を処置するために有効である量を含む、単位投薬形態の局部薬学的組成物を提供する。代表的には、化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられる。このような組成物は、尿生殖障害と関連した疼痛（例えば、膣の疼痛、下方の腹部の疼痛、尿管の疼痛、外陰部の疼痛、性交と関連した疼痛）を処置または減少させるため、ならびに膣（特に、膣の下から３分の１の箇所）の筋系の痙攣を処置するために有用である。本発明の局部組成物はまた、膣の筋系の痙攣と関連した状態（腟痙および性交疼痛症を含む）を処置するために有用である。さらに、本明細書中に記載の局部組成物は、膣の下から３分の１の筋系を弛緩し、そして婦人科検査、器具の挿入、および手順（例えば、手術）の前、間、および後の疼痛を減少させるために有用である。
【００７３】
本発明の化合物の局部投与のための投薬形態としては、散剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル剤、溶液、パッチ、坐薬、およびリポソーム調製物が挙げられる。投薬形態は、尿生殖領域への活性成分の持続的放出のために粘膜付着性ポリマーを用いて処方され得る。活性化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝液、または推進薬（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ）と滅菌条件下で混合され得る。局部調製物は、目的の化合物を、乾燥粉末、液体、クリーム、およびエアロゾル状の局部処方物において一般に用いられる、従来の薬学的希釈剤およびキャリアと組み合わせることにより調製され得る。軟膏およびクリームは、例えば、適切な濃化剤およびゲル化剤の添加と共に、水性基剤または油性基剤を用いて処方され得る。このような基剤は、水および／または油（例えば、液体パラフィンまたは植物油（例えば、落花生油またはヒマシ油））を含み得る。基剤の性質に従って使用され得る濃化剤は、軟性パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、硬化ラノリン、蜜ろうなどが挙げられる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方され得、そして一般に、以下の１つ以上もまた含む：安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、香料など。散剤は、任意の適切な粉末基剤（例えば、滑石、ラクトース、デンプンなど）を用いて形成され得る。ドロップは、１つ以上の分散剤、懸濁剤、溶解剤などをも含む水性基剤または非水性基剤を用いて処方され得る。
【００７４】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲル剤もまた、賦形剤（例えば、動物および植物の脂、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、滑石および酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含み得る。散剤および噴霧剤もまた、賦形剤（例えば、ラクトース、滑石、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含み得る。噴霧剤はさらに、慣用の推進薬（例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性未置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン））を含み得る。
【００７５】
代表的な組成物としては、以下の第一の薬理学的化合物の１つ以上：ＮＯ供与体、カルシウムチャネル遮断剤、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＡＭＰ模倣物）、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ビスホスホネート、およびｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター（例えば、ｃＧＭＰ模倣物）を、薬学的に受容可能なキャリアおよび少なくとも１つの以下の第二の薬理学的因子：局所麻酔薬（例えば、リドカイン、プリロカインなど）、局所抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、プラモキシカム（ｐｒａｍｏｘｉｃａｍ）など）、コルチコステロイド（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンなど）、鎮痒剤（例えば、ロペラミド、ジフィレンオキサレート（ｄｉｐｈｙｌｅｎｏｘａｌａｔｅ）など）、二価および三価金属イオン（例えば、マンガン、カルシウム、ストロンチウム、ニッケル、ランタン、セリウム、亜鉛など）を含む末梢感覚神経の活性化を妨害する薬剤、鎮痛薬、酵母ベースの産物（例えば、凍結乾燥酵母、酵母抽出物など）、再上皮形成を促進することが知られている成長促進剤および／または創傷治癒促進剤（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）など）、抗微生物剤（例えば、ネオスポリン、ポリミキシンＢスルフェート、亜鉛バシトラシンなど）、粘膜付着剤（例えば、セルロース誘導体など）、細胞保護剤（例えば、コロイドビスマス、ミソプロストール、スクラルファートなど）（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、前出にて定義される）またはメントールと組み合わせて含む局部組成物が挙げられる。少なくとも１つの第一の薬理学的化合物は、代表的には、第一の医学的状態（１つまたは複数）（例えば、尿生殖疾患または伴う疼痛）の処置に有効な単位投薬形態の組成物中に存在する。少なくとも１つの第二の薬理学的化合物は、代表的には、第二の医学的状態（１つまたは複数）、または第一の医学的状態（１つまたは複数）と関連したまたはそれから生じる状態（１つまたは複数）、症状（１つまたは複数）もしくは影響（１つまたは複数）の処置に有効な単位投薬形態の組成物中に存在する。
【００７６】
局部薬学的組成物はまた、１つ以上の保存剤または静菌剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなど）を含み得る。局部薬学的組成物はまた、他の活性成分（例えば、抗微生物剤（特に抗生物質）、麻酔薬、鎮痛薬、および抗利尿薬）を含み得る。
【００７７】
局部処方物の１つの例は、７５％（ｗ／ｗ）白色ワセリンＵＳＰ、４％（ｗ／ｗ）パラフィンろうＵＳＰ／ＮＦ、ラノリン１４％（ｗ／ｗ）、２％セスキオレイン酸ソルビタンＮＦ、４％プロピレングリコールＵＳＰ、および１％本発明の化合物を含む。
【００７８】
特定の化合物の投薬量は、当業者に周知の多くの要因に依存する。例えば、個々の化合物；処置される状態；レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態；ならびに臨床家または治療を実施する医師の経験および判断。化合物の有効量は、症状の主観的な緩和または臨床家または他の有資格監視者により客観的に同定可能な改善のいずれかを提供する量である。投薬量範囲は、用いる化合物、投与経路、および個々の化合物の効力によって変動する。
【００７９】
（Ｂ．持続送達処方物または制御送達処方物）
さらに他の実施形態では、本発明は、尿生殖障害を処置するために、１つ以上の上述の薬理学的化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、局部的な徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）の薬学的組成物を提供する。このような組成物は、このような尿生殖障害の処置において、およびそれらに関連した疼痛の制御および減少において有用である。このような組成物は、尿生殖障害の処置において、およびそれらに関連した疼痛の制御および緩和において有効である、１つ以上の個々の活性因子（１つまたは複数）（例えば、ＮＯ供与体、カルシウムチャネル遮断剤、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、ｃＡＭＰ模倣物、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ビスホスホネート、およびｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、ｃＧＭＰ模倣物）の単位投薬量を含み得る。好ましくは、組成物は、このような処置を必要とする被験体に単位投薬形態で投与される。局部的な徐放性組成物は、代表的に、１）親水性基剤（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｓｅ）中の吸収剤；２）疎水性基剤（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｂａｓｅ）中の吸収剤；および３）適切なビヒクル中に分散された吸収性マトリックスを含むコーティングビーズを含む、改変体である。尿生殖障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする被験体の適切な尿生殖領域にこのような組成物の有効量（例えば、単位投薬形態で）を局部投与する工程を包含する方法もまた提供される。
【００８０】
本発明のこのような親水性の組成物および調製物は、本発明の化合物、およびポリマー（例えば、セルロース（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、高分子量ポリエチレングリコール、メタクリル酸−アクリル酸エマルジョン、ヒドロゲル、カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、エチル酢酸ビニルコポリマー、またはポリエステルなどを含み、目的の化合物をポリマーに結合させる。次いで、化合物−ポリマーマトリックスが親水性ビヒクル中に分散されて、半固形物が形成される。適切な尿生殖領域（例えば、膣または尿道）へのこのような親水性組成物の投与後、半固形組成物中の水が吸着され、そして活性成分（すなわち、薬学的化合物）を有するポリマーマトリックスは、それが適用された領域においてコーティングとして残存する。次いで、この薬学的化合物が、このコーティングから緩慢に放出される。
【００８１】
本発明の疎水性の組成物および調製物は、親水性調製物において使用されるのと類似のポリマーを用いるが、ポリマー／化合物マトリックスは、疎水性組成物および調製物中でビヒクル（例えば、可塑性基剤（ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ））中に分散される。可塑性基剤は、薬学的化合物を部分的にのみ溶解する鉱油基剤である。半固形状組成物は、組成物が適用された尿生殖領域（例えば、膣または尿道のような）上に薄層コーティングを形成し、そして活性化合物を緩慢に放出する。この持続性作用は、主にビヒクル中の活性成分の溶解度によって制御される。
【００８２】
本発明はまた、本発明の化合物または化合物の組み合わせを、ポリエチレングリコール、充填剤、結合剤、および他の賦形剤と混合したセルロース材上にまず吸収させることにより生成されるコーティングビーズを提供する。次いで、得られるマトリックスが押し出しされ、そして球体化（例えば、球体に作製するプロセス）されて、小ビーズを作製する。次いで、このビーズは、１つ以上の適切な材料（例えば、メタクリル酸−アクリル酸ポリマー、ポリウレタン、エチル酢酸ビニルコポリマー、ポリエステル、シラスティックなど）で適切な厚さにコーティングされる。ビーズ上のコーティングは、コアビーズからの化合物の放出を調節する速度制御膜として作用する。
【００８３】
他の実施形態において、本発明は、経口投与に適切な薬学的組成物を提供し、これは、単位投薬量当たり、ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、ｃＡＭＰ模倣物、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ビスホスホネート、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、ｃＧＭＰ模倣物および薬学的に受容可能なキャリアを含む単位投薬形態で提供される。このような組成物は、上記の障害および状態を含む尿生殖障害を処置するために有用である。
【００８４】
頬膜への送達のために、代表的には、経口処方物（例えば、ロゼンジ、錠剤またはカプセル）が使用される。これらの処方物の製造方法は当該分野で公知であり、以下が挙げられるが、これらに限定されない：予め製造された錠剤への薬理学的因子の添加；不活性な充填剤、結合剤、および薬理学的化合物またはこの化合物を含有する基質のいずれかの、冷却圧縮（米国特許第４，８０６，３５６号に記載されるような）；ならびにカプセル化。別の経口処方物は、例えば、米国特許第４，９４０，５８７号に記載されるような、接着剤（例えば、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース）を用いて口腔粘膜に適用され得る処方物である。この頬接着処方物は、頬粘膜に適用される場合、口腔への、および頬粘膜を介した薬理学的因子の制御放出を可能にする。本発明の化合物は、これらの処方物に同様に組込まれ得る。
【００８５】
（Ｃ．エアロゾル処方物）
鼻または気管支の膜への送達のために、代表的には、エアロゾル処方物が使用される。用語「エアロゾル」は、細気管支または鼻通路へと吸入され得る、薬理学的因子の任意の気体支持（ｇａｓ−ｂｏｒｎｅ）懸濁相を含む。具体的には、エアロゾルは、、計量された用量の吸入器もしくは噴霧器、または霧スプレーで生成され得るような本発明の化合物の液滴の気体支持懸濁物を含む。エアロゾルはまた、空気または他のキャリア気体中に懸濁された目的の薬理学的化合物の乾燥粉末組成物を含み、これは、例えば、吸入デバイスからのガス吸入によって送達され得る。エアロゾルを作製するために使用される溶液について、薬理学的因子の好ましい濃度範囲は、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌである。通常、この溶液は、生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ホスフェートまたはビカルボネート）で緩衝化されている。通常のｐＨ範囲は、５〜９、好ましくは６．５〜７．８、そしてより好ましくは７．０〜７．６である。代表的に、塩化ナトリウムが、浸透圧を生理学的範囲、好ましくは等張の１０％以内に調節するために添加される。エアロゾル吸入剤を作製するためのこのような溶液の処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて考察される。Ｇａｎｄｅｒｔｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｔｒａｃｔ、Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ（１９８７）；Ｇｏｎｄａ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、６：２７３−３１３（１９９０）；およびＲａｅｂｕｒｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２７：１４３−１５９（１９９２）もまた参照のこと。
【００８６】
（ＩＶ．尿生殖障害を処置する方法）
別の局面において、本発明は、尿生殖障害を処置するための方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体の適切な領域または罹患した尿生殖組織（例えば、膣または尿路）に、有効量の上記で提供される任意の組成物を投与する工程を包含する。本発明のこのような方法を使用することによって、膣の筋系の痙攣は緩和され、そして尿生殖障害に伴う徴候および症状（例えば、膣痙、性交疼痛症、慢性の外陰病変、外陰部の膣前庭炎、非特異性尿道炎（すなわち、非特異的疼痛、痒みまたは尿路の灼熱感）、間質性膀胱炎、およびこれらに伴う疼痛）は改善される。本明細書中に記載される方法はまた、再発性尿生殖疾患の処置に適用可能であり、そしてまた、膣の筋系を弛緩するため、および（障害を有する患者および有さない患者における）産婦人科試験の間の疼痛、特に、機器が膣に挿入される手順の間の疼痛を低減するために有用である。本明細書中に記載される方法および化合物はまた、膣の潤滑、陰核または唇部の感受性および充血、ならびに膣平滑筋の弛緩からなる群より選択される状態を増加させるために有用である。
【００８７】
本発明はさらに、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、プリロカインなど）と組み合わせて上記組成物を使用する方法を提供する。各組成物は、代表的に、尿生殖の医学的状態についての有効な処置としての、薬学的に受容可能な投薬形態である。これらの薬学的調製物はまた、膣の筋系の痙攣（例えば、膣痙および性交疼痛症が挙げられるが、これらに限定されない）に関連するか、またはそれから生じる状態を処置する際に有用である。別の局面において、本発明は、尿生殖障害を処置するための方法を提供し、この方法は、局所麻酔剤と共に、有効量の本明細書中に記載される組成物の１つを、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。このような組成物は、経口的、経皮的、経粘膜的または非経口的に投与され得る。
【００８８】
同様に、本発明は、尿生殖の医学的状態（例えば、膣痙、性交疼痛症、慢性の外陰病変、外陰部の膣前庭炎、非特異性尿道炎（すなわち、非特異的疼痛、痒みまたは尿路の灼熱感）、間質性膀胱炎などについての有効な処置として、薬学的に受容可能な形態で、局所的抗炎症剤（例えば、ナプロキセンまたはピロキシカム）と組み合わせて上記組成物を使用する方法を提供する。これらの薬学的調製物はまた、膣の筋系の痙攣に伴う状態を処置する際に有用である。別の局面において、本発明は、尿生殖障害を処置するための方法を提供し、この方法は、局所麻酔剤と共に、有効量のこのような組成物を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。このような組成物は、経口的、経皮的、経粘膜的または非経口的に投与され得る。
【００８９】
本発明によって提供されるさらなる方法は、ＮＯ供与体、カルシウムチャネルブロッカー、コリン作動性モジュレーター、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、スーパーオキシドスカベンジャー、カリウムチャネルアクチベーター、エストロゲン様化合物、テストステロン様化合物、ベンゾジアゼピン、アドレナリン作動性神経インヒビター、下痢止め剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、平滑筋弛緩薬、アデノシンレセプターモジュレーター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、ｃＡＭＰ模倣物、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ビスホスホネート、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼアクチベーター、ｃＧＭＰ模倣物から選択される２種以上の薬剤が、組み合わせてかまたは連続してかのいずれかで投与されて増強された治療的利益を提供する方法である。上記列挙された化合物からの２種の化合物の使用は、単独で使用される場合の単一化合物の等しく有効な用量よりも、より少ない重篤な副作用を提供し得る。より具体的には、組み合わせでの２種の化合物の使用は、単独で使用される化合物と比較して、同じ利益を達成するために使用される各化合物の量の減少を可能にし、そして有意に減少した副作用の発生および持続期間を提供する。
【実施例】
【００９０】
（実施例１：）
以下の処方物および手順を使用して、ミノキシジル軟膏を調製した。
【００９１】
（処方物：）
成分                              供給業者                      （重量／重量）％
ミノキシジル、ＵＳＰ              Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ０．２０
白色ペトロラタム、ＵＳＰ          Ｐｅｎｒｅｃｏ，Ｉｎｃ．            ８２．８０
パラフィンワックス、ＵＳＰ        Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ５．００
プロピレングリコール、ＵＳＰ      Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ８．００
セスキオレイン酸ソルビタン、ＮＦ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ４．０
（手順：）
１．全ての成分を計量し、重量を記録し、そして適切にラベルを付ける。
２．プロピレングリコールを攪拌しながら４０℃まで加熱し、そして維持する。
３．工程１の温プロピレングリコールにミノキシジルを添加し、そして溶解するまで攪拌する。
４．工程２の溶液にセスキオレイン酸ソルビタンを添加し、そして懸濁物が形成されるまでホモジェナイズする。
５．別個の容器で、単一の透明な相が形成されるまで、穏やかに攪拌しながらパラフィンワックスを加熱して融解する。温度を記録し、維持する。
６．白色ペトロラタムを、ミキサーのボウル中で７０℃と７５℃との間まで加熱する。
７．工程５の融解したワックスを、工程６の融解したペトロラタムに添加し、そして混合する。
８．５０℃まで空気冷却しながら、工程７の混和物をパドルで混合する。
９．ペトロラタム−パラフィンワックス溶液が５０℃に達した時点で、パドル混合をやめ、そしてボウル中にホモジェナイザーを配置し、そして中程度の速度で混合しながら工程３の温懸濁物中に注ぐ。中程度の速度で、１０分間ホモジェナイズする。
１０．ミキサーにパドルを再配置し、そして生成物が３０℃未満に冷却されるまで、工程９の懸濁物を遅い速度でパドル混合する。
１１．ネジキャップ付のガラス瓶に生成物をパッケージングし、そして適切にラベルを付ける。
【００９２】
０．０５％ｗ／ｗ〜２．０％ｗ／ｗの範囲の濃度のミノキシジル軟膏を、上記処方物において列挙された賦形剤の量を調節し、上記と同じ手順を使用することによって作製し得る。
【００９３】
（実施例２：）
アミノフィリンクリームを、以下の処方物および方法を使用して調製した。
【００９４】
（処方物：）
成分                        供給業者                            （重量／重量）％
アミノフィリン、ＵＳＰ      Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ    １．００
精製水、ＵＳＰ              Ｂａｘｔｅｒ，  Ｉｎｃ．              ８７．２５
セトステアリルアルコール    Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ    ７．５０
Ｂｒｉｄｊ  ５８            Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ    ３．７５
Ｉｍｉｄｕｒｅａ            Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ    ０．５０
（手順：）
１．全ての成分を計量し、重量を記録し、そして適切にラベルを付ける。
２．セトステアリルアルコールおよびＢｒｉｄｊ  ５８を適切な容器に添加する。融解したワックスが７０℃と７５℃との間に達するまで攪拌しながら加熱し、そして維持する。
３．別個の容器で、精製水を攪拌しながら、６０℃と６５℃との間まで加熱する。
４．Ｉｍｉｄｕｒｅａを工程３の熱水に添加し、溶解するまで攪拌する。
５．工程４の混合物中にアミノフィリンを攪拌しながら溶解し、そして直ぐに工程６に進む。
６．工程５の水溶液中にホモジェナイザーを配置し、そして遅い〜中程度の速度で、工程２の熱融解ワックスを添加しながらホモジェナイズする。
７．工程６で形成される乳濁物を４０℃と４５℃との間に冷却させ、そして遅い〜中程度の速度でホモジェナイズしながら維持する。
８．工程６で形成される乳濁物からホモジェナイザーを取り出し、そしてプロペラミキサーを差し込む。クリームを３０℃未満まで冷却させながら、遅い速度でプロペラミキサーを用いて混合する。
９．ネジキャップ付のガラス瓶に生成物をパッケージングし、そして適切にラベルを付ける。
【００９５】
０．０５％ｗ／ｗ〜１０．０％ｗ／ｗの範囲の濃度のアミノフィリンクリームを、上記処方物において列挙された賦形剤の量を調節し、上記と同じ手順を使用することによって作製し得る。
【００９６】
（実施例３：）
患者を最初に膣痙と診断し、そして各患者についての膣痙挙動スケール（ＶＡＢＥＳＣ）スコア（Ｗｉｊｍａら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、２６（４）：１４７−１５６（１９９７））を基線で記録する。ニトログリセリン軟膏を、１日に１〜４回、膣の外側３分の１に膣内適用して、膣の筋肉を弛緩させる。ニトログリセリン軟膏をまた、必要な限り何回でも膣の入口に適用して、所望の効果を達成し得る。あるいは、ニトログリセリン軟膏を性交の５〜１５分前に適用して、膣の筋肉を弛緩させ得；こうして、ＶＡＢＥＳＣスコアの有意な変化を伴ってかまたは伴わずにかのいずれかで、首尾よい性交を可能にする。ニトログリセリン軟膏の濃度は、２．０％（ｗ／ｖ）〜０．０５％、より好ましくは０．１％〜０．６％の間で変化して、所望の効果を達成する。所望の効果としては、迅速な疼痛の緩和、局所的組織弛緩および血流の増加が挙げられるが、これらに限定されない。患者はまた、そのままでかまたは適切な濃度に希釈して、市販のＮｉｔｒｏ−Ｂｉｄ（登録商標）軟膏、Ｐｅｒｃｕｔｏｌ（登録商標）軟膏またはＲｅｃｔｏｇｅｓｉｃ（登録商標）軟膏を使用し得る。
【００９７】
（実施例４）
患者を、まず腟痙と診断し、各患者についてのＶＡＢＥＳＣスコアを、ベースラインで記録する。医師の補助を受けて、ジルチアゼム（カルシウムチャネルブロッカー）を含む子宮内避妊器具（ＩＵＤ）を、患者の子宮に挿入する。ＩＵＤからの制御されかつ連続的なジルチアゼムの放出によって、膣筋の弛緩、そして、性交の間の膣への挿入が可能になる。所望の場合、ジルチアゼムＩＵＤを使用する患者はまた、性交前にニトログリセリン軟膏を塗布し、この弛緩を最大にし得る。
【００９８】
（実施例５）
患者を、まず腟痙と診断し、各患者についてのＶＡＢＥＳＣスコアを、ベースラインで記録する。患者が、他の心臓血管疾患合併症を有さない場合、経口的なニフェジピンまたは他のカルシウムチャネルブロッカー錠剤（またはキャプレッツ、丸剤など）が、性交の約４５分前〜４時間前に投与され得、所望の効果を生じる。あるいは、患者は、１日に１回〜３回、カルシウムチャネルブロッカーを経口的に摂取し、性交前にニトログリセリン軟膏または局所用ジルチアゼムクリームを塗布し、所望の効果を最大にし得る。この所望の効果としては、即時の疼痛軽減、局所的な組織の弛緩、および血流の増加が挙げられ得る。
【００９９】
（実施例６）
患者を、まず腟痙と診断し、各患者についてのＶＡＢＥＳＣスコアを、ベースラインで記録する。局所用アミノフィリンクリームを、膣口に外的または膣管の外側３分の１に内的のいずれかで塗布し、疼痛軽減、筋肉弛緩、および血流の増加を達成する。あるいは、アミノフィリンを含む膣坐剤または錠剤を、所望の効果を達成するために、１日に１回または必要とされる場合に挿入する。
【０１００】
（実施例７）
患者を、まず性交疼痛症（例えば、表面性性交疼痛症、膣的性交疼痛症または深部性交疼痛症）と診断する。疾患の発現部位に依存して、局所用ロペラミド溶液を、疼痛を予防するために性交前、または疼痛の軽減のために数日続けて１日に１〜４回性交後のいずれかでこの部位に塗布する。疼痛の予防または軽減は、ロペラミド溶液と共にまたはそれと連続的に、ニトログリセリン軟膏またはジルチアゼムクリームのいずれかを使用することによって、さらに改善される。ジルチアゼムクリームの濃度は、４．０％（ｗ／ｖ）〜０．５％であり、より好ましくは、このジルチアゼムクリームの濃度は、効果に依存して、３〜１％である。
【０１０１】
（実施例８）
外陰部の腟前庭炎と診断された患者を、症状が減少するまで毎日、１回または複数回、疾患の部位へ局所的にニフェジピン軟膏で処置する。一旦、外陰部の腟前庭炎がもはや虚弱化しなくなると、個体によって、無疼痛の性交を達成し得る。あるいは、患者は、医師の推奨に従って、糖質コルチコイドまたはＮＳＡＩＤＳのような抗炎症剤を摂取し得る。その後、局所用カルシウムチャネルブロッカークリーム（例えば、ジルチアゼムクリーム）を、性交前に塗布し、無疼痛の性交を容易にする。
【０１０２】
（実施例９）
間質性膀胱炎（ＩＣ）に罹患する患者は、潰瘍性ＩＣまたは非潰瘍性ＩＣのいずれかを有する。ＩＣに関連する症状を軽減するために、ロバスタチンを含む膣リングを、膣に挿入する。ロバスタチンの連続的な放出によって、これらの衰弱性症状の軽減が非常に容易になる。あるいは、患者は、ロバスタチン膣リングが定位置に存在する間、医師によって推奨された頻度で、経口的に、糖質コルチコイドまたはＮＳＡＩＤＳのような抗炎症剤を摂取し得る。別のアプローチは、患者が、さらなる症状の軽減のために、ロバスタチン膣リングを使用する間、経口用抗生物質を摂取することである。
【０１０３】
（実施例１０）
腟前庭炎および二次的腟痙を有する４人の患者を研究に採用した。全ての患者に、必要に応じて使用するための０．２％ニトログリセリン（ＮＴＧ）軟膏を塗布する。罹患領域に有効量のニトログリセリン軟膏を塗布するように患者に教示した。これらの患者のいくらかは、以前にエストロゲンクリーム、ＭｅｔｒｏＧｅｌまたは抗酵母産物を使用していたが、これらの療法には応答せず、そして、正常な性行動を営むのがほとんど不可能であった。０．２％のＮＴＧ処置に続いて、全ての患者は、疼痛の軽減の有意な好転を経験し、この療法の後、正常な性行動を営むことが可能であった。疼痛の軽減のような、症状の軽減のいくつかは、即時であった。４人の患者は、逆の反応を報告せず；研究において、頭痛またはめまい感は、報告されなかった。ニトログリセリン軟膏を用いた処置が、腟前庭炎および腟痙の両方を有する患者の処置において、有効であることが結論付けられた。
【０１０４】
（実施例１１）
実施例９は、慢性の外陰病変を有する女性における、０．２％ニトログリセリン軟膏を用いた、膣および口唇の疼痛および灼熱感の軽減を示す。慢性の外陰病変の詳細に記録された病歴を有する患者は、診療所で０．２％ＮＴＧ軟膏（茶匙１／８）（Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ（登録商標）軟膏、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ，白色ワセリンで０．２％に希釈された）を受け取り、次いで、自宅での性的関係の前に、必要に応じてこの軟膏を使用するように教示された。各患者は、使用の頻度、投薬量、塗布位置、満足度、および副作用を評価するためのアンケートを完成した。標準化された疼痛の尺度を、処置前および処置後の疼痛を評価するために使用した。
【０１０５】
疼痛の原発性の症状を膣領域および口唇領域に有する１２人の女性全員は、医薬を受けた。平均年齢は、３２歳であった。疼痛は、処置の開始５ヶ月〜６年前に存在していた。１２人の患者のうち８人では、研究を完了した。１２人の患者全ては、診療所で再現性の疼痛を有し、その疼痛は、塗布の５分以内に軽減された。２人は、頭痛のために、診療所の外ではこの軟膏を使用しなかった。残りの６人は、３ヶ月の追跡調査で、０（無痛）〜５（耐え難い疼痛）の尺度において、疼痛強度の有意な減少を有した（４．３〜１．４  Ｐ＜０．０１）。全ての患者によって、性行動の間の疼痛の「好転」が報告された。逆の減少は、生じなかった。
【０１０６】
０．２％ＮＴＧ軟膏での処置は、慢性の外陰病変を有する女性における膣疼痛および口唇疼痛の一時的な軽減を提供する際に有効であった。特に、性行動の前に塗布される０．２％ＮＴＧの塗布は、膣への挿入に関連する疼痛を有意に減少した。かなり我慢できるが、ほとんどの女性で頭痛が生じた。従って、より低い容量のニトログリセリンは、この副作用の発生の制御または限定において有利になる。好ましい濃度は、０．２％未満で、および約０．０１％〜約０．１％の範囲である。
【０１０７】
（実施例１２）
患者を、まず腟痙と診断し、Ｖａｇｉｎｉｓｍｕｓ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  Ｓｃａｌｅ（ＶＡＢＥＳＣ）スコアを、ベースラインで記録し得る。ヨヒンビン軟膏を、１日１回〜４回、膣の外側３分の１に膣内的に塗布し、膣筋を弛緩する。ヨヒンビン軟膏をまた、所望の効果を達成するために必要な頻度で、膣口に塗布し得る。あるいは、ヨヒンビン軟膏を、性交前に、膣筋を弛緩するために塗布し得、従って、ＶＡＢＥＳＣスコアにおける有意な変化を有するかまたは有しないかのいずれかで、首尾よい性交を可能にする。好ましくは、膣筋への所望の効果を達成するように、軟膏を、性交５分前〜１時間前に塗布する。ヨヒンビン軟膏濃度は、所望の効果を達成するために、２．０％（ｗ／ｖ）〜０．０５％の間、好ましくは、０．０５％〜０．１％または０．１％〜０．５％との間で変動する。所望の効果としては、即時の疼痛軽減、局所的な組織弛緩、および血流の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
（実施例１３）
患者を、まず腟痙と診断し、Ｖａｇｉｎｉｓｍｕｓ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  Ｓｃａｌｅ（ＶＡＢＥＳＣ）スコアを、ベースラインで記録し得る。ヨヒンビン錠剤（１０ｍｇ）を、１日１回〜４回、経口的に摂取し、膣筋を弛緩する。さらに、ヨヒンビン軟膏をまた、所望の効果を達成するために必要とされる頻度で、膣口に塗布し得る。あるいは、ヨヒンビン錠剤の投与に加えて、ヨヒンビン軟膏を、性交前に、膣筋を弛緩するために塗布し得、従って、ＶＡＢＥＳＣスコアにおける有意な変化を有するかまたは有しないかのいずれかで、首尾よい性交を可能にする。好ましくは、膣筋への所望の効果を達成するように、軟膏を、性交５分前〜１時間前に塗布する。ヨヒンビン軟膏濃度は、所望の効果を達成するために、２．０％（ｗ／ｖ）〜０．０５％の間、好ましくは、０．０５％〜０．１％または０．１％〜０．５％との間で変動する。所望の効果としては、即時の疼痛軽減、局所的な組織弛緩、および血流の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
（実施例１４）
ベンゾジアゼピンは、膣平滑筋弛緩を達成するために有用であり得る。例えば、患者を、まず腟痙と診断し、Ｖａｇｉｎｉｓｍｕｓ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  Ｓｃａｌｅ（ＶＡＢＥＳＣ）スコア（Ｗｉｊｍａ，Ｂら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１９９７，２６（４），１４７−１５６）を、各患者に対してベースラインで記録し得る。ジアゼパム（ベンゾジアゼピン）軟膏を、１日１回〜４回、膣の外側３分の１に膣内的に塗布し、膣筋を弛緩する。ジアゼパム軟膏をまた、所望の効果を達成するために必要とされる頻度で、膣口に塗布し得る。あるいは、ジアゼパム軟膏を、性交前に、膣筋を弛緩するために塗布し得、従って、ＶＡＢＥＳＣスコアにおける有意な変化を有するかまたは有しないかのいずれかで、首尾よい性交を可能にする。好ましくは、この軟膏を、性交の５分〜１時間前に塗布し、膣筋への所望の効果を達成する。ジアゼパム軟膏濃度は、所望の効果を達成するために、２．０％（ｗ／ｖ）〜０．０５％の間、好ましくは、０．０５％〜０．１％または０．１％〜０．５％との間で変動する。所望の効果としては、即時の疼痛軽減、局所的な組織弛緩、および血流の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
（実施例１５）
患者を、まず性交疼痛症（例えば、表面性性交疼痛症、膣的性交疼痛症または深部性交疼痛症）と診断する。疾患の発現部位に依存して、局所用ベサミコール（ｖｅｓａｍｉｃｏｌ）溶液または軟膏を、疼痛を予防するために性交前、または疼痛の軽減のために数日続けて１日に１〜４回性交後のいずれかで、この部位に塗布する。疼痛の予防または軽減は、ベサミコールと共にまたはそれと連続的に、ニトログリセリン軟膏またはジルチアゼムクリームのいずれかを使用することによって、さらに改善され得る。ジルチアゼムクリームの濃度は、４．０％（ｗ／ｖ）〜０．５％であり、より好ましくは、このジルチアゼムクリームの濃度は、効果に依存して、３〜１％である。
【０１１１】
（実施例１６）
α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、膣平滑筋弛緩を必要とする患者の処置において有用であり得る。例えば、患者を、まず性交疼痛症（例えば、表面性性交疼痛症、膣的性交疼痛症または深部性交疼痛症）と診断し得る。疾患の発現部位に依存して、局所用α２−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（例えば、ヨヒンビン）溶液を、疼痛を予防するために性交前、または疼痛の軽減のために数日続けて１日に１〜４回性交後のいずれかで、この部位に塗布する。疼痛の予防または軽減は、ヨヒンビンと共にまたはそれと連続的に、ニトログリセリン軟膏またはジルチアゼムクリームのいずれかを使用することによって、さらに改善され得る。ジルチアゼムクリームの濃度は、４．０％（ｗ／ｖ）〜０．５％であり、より好ましくは、このジルチアゼムクリームの濃度は、効果に依存して、３〜１％である。
【０１１２】
ヨヒンビンの場合、この化合物は、滅菌水中０．８％までの水性処方物として処方され得る。ヨヒンビンはまた、水性のゲルもしくはわずかにアルコール性のゲルを含む局所用組成物としてまたは尿生殖部への直接の塗布のためのクリームもしくはローション剤の形態で、処方され得る。
【０１１３】
（実施例１７）
アセチルコリン貯蔵ブロッカーは、膣平滑筋弛緩の必要のある患者において、有用であり得る。例えば、患者は最初に、腟痙を有すると診断され得、そして腟痙挙動尺度（Ｖａｇｉｎｉｓｍｕｓ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  Ｓｃａｌｅ）（ＶＡＢＥＳＣ）スコアが記録され得る。アセチルコリン貯蔵ブロッカー（例えば、ベサミコール）の軟膏を、膣筋肉を弛緩させるために、１日当たり１〜４回、膣の外側３分の１に膣内適用する。この軟膏をまた、所望の効果を実現するために必要とされる頻度で膣開口部に適用し得る。あるいは、この軟膏を、膣筋肉を弛緩させるために性交前に適用し得；このようにして、ＶＡＢＥＳＣスコアにおいて有意な変化を伴うか、または伴わないかのどちらか一方である、首尾よい性交を見込み得る。好ましくは、この軟膏は膣筋肉に対して所望の効果を実現するために、性交の５分〜１時間前に適用する。このアセチルコリン貯蔵ブロッカーがベサミコールの場合、所望の効果を実現するために、このベサミコール軟膏の濃度は２．０％（ｗ／ｖ）〜０．０５％の間で変動し、好ましくは０．０５％〜０．１％の間、または０．１％〜０．５％の間で変動する。所望の効果としては、速効性の疼痛軽減、局所的な組織の弛緩、および血流の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
ベサミコールは、水性ゲルまたは水性ローションの形態の処方物において適用され得る。
【０１１５】
（実施例１８）
アデノシンレセプターモジュレーターは、膣平滑筋弛緩の必要のある患者において、有用であり得る。例えば、患者は最初に、膣痙を有すると診断され得、そして膣痙挙動尺度（ＶＡＢＥＳＣ）スコアが記録され得る。アデノシンレセプターモジュレーター（例えば、テオフィリンまたはジフィリン）の軟膏を、膣筋肉を弛緩させるために、１日当たり１〜４回、膣の外側３分の１に膣内適用する。この軟膏をまた、所望の効果を実現するために必要とされる頻度で膣開口部に適用し得る。あるいは、この軟膏を、膣筋肉を弛緩させるために性交前に適用し得；このようにして、ＶＡＢＥＳＣスコアの有意な変化を伴うか、または伴わないかのどちらか一方である首尾よい性交を見込み得る。好ましくは、この軟膏を、膣筋肉に対して所望の効果を実現するために、性交の５分〜１時間前に適用する。このアデノシンレセプターモジュレーターの軟膏の濃度は、所望の効果を実現するために、２．０％（ｗ／ｖ）〜０．０５％の間で変動し、好ましくは０．０５％から０．１％の間、または０．１％〜０．５％の間で変動する。所望の効果としては、速効性の疼痛軽減、局所的な組織の弛緩、および血流の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
（実施例１９）
アデノシンレセプターモジュレーターは、膣平滑筋弛緩の必要のある患者の処置において、有用であり得る。例えば、患者は最初に、性交疼痛症（例えば、浅い性交疼痛症、膣性交疼痛症または深部の性交疼痛症）を有すると診断され得る。疾患症状の部位に応じて、局所的なアデノシンレセプターモジュレーター（例えば、テオフィリンまたはジフィリン）の軟膏を、疼痛を予防するために性交前にか、または疼痛軽減のために性交後１日当たり１〜４回数日間連続してのいずれかで、部位に適用する。疼痛の予防または軽減は、さらに、ニトログリセリン軟膏またはジルチアゼムクリームのどちらか一方を、ヨヒンビンと組み合わせて使用することによってか、またはどちらか一方を使用して連続してヨヒンビンを用いることによって、改善され得る。ジルチアゼムクリームの濃度は、４．０％（ｗ／ｖ）〜０．５％であり；より好ましくは、このジルチアゼムクリームの濃度は、３〜１％であり、効力に依存する。
【０１１７】
（実施例２０）
性欲消失および／または性交中の疼痛を訴える閉経期の女性（外科手術的原因または自然的原因のいずれかに起因する）を、最初に、性腺ホルモンレベルについて試験する。具体的には、その女性らについてテストステロン（総量、遊離したものおよび生物利用可能なもの）、エストラジオール、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ硫酸塩のレベルを決定して、そして若い健康な女性（経口避妊薬のようなホルモン薬剤を全く受けていない女性）において観察される正常なレベルと比較する。アンドロゲンレベルにおいて欠乏が見出される場合、その女性にアンドロゲン代償療法を処方する（例えば、局所的テストステロンゲルまたは経口ＤＨＥＡ補充剤）。あるいは、エストロゲンレベルのみが低い場合、その女性がまだ無処置の子宮を有しているか否かに応じて、プロゲスチンを含むかまたは含まない、標準的ＥＲＴ（エストロゲン代償療法、例えばＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標））をその女性に処し得る。エストロゲンレベルおよびアンドロゲンレベルの両方が、若い健康な女性において観察されたレベルよりも低い場合、ＥｓｔｒａＴｅｓｔまたはＥｓｔｒａＴｅｓｔ  ＨＳ（局所的エストロゲンゲルと組み合わせた局所的テストステロンゲル）を使用して、ホルモン欠乏を処置し得る。３〜６ヶ月クールのホルモン代償療法の後に性交疼痛が継続する場合、さらなる投薬を使用してこの問題を処置し得る。このシナリオの下で、女性はそれぞれのホルモン治療を継続して、そして性交を行う前に局所的なベサミコール軟膏を使用するべきである。
【０１１８】
（実施例２１）
再発性の尿路の疼痛、かゆみまたは灼熱感を訴える患者を、炎症および感染の徴候、骨盤床外科手術の過去の病歴、ならびに他の全ての病理徴候について評価する。患者らがこれらの病状のいずれもないことが見出され、そしてなお依然として継続性の尿路の疼痛、かゆみまたは灼熱感を有する場合、ニトログリセリンを用いた局所的な処置を処方する。０．２％の局所ニトログリセリン軟膏を、症状の重篤さに応じて、１日当たり１回または効力を実現するために必要とされる頻度でのどちらかで、罹患した領域に適用する。軽減の効力を、１０ｃｍの目視の物差しまたは患者の自己診断に基づいて、評価し得る。患者を軽症の感染を有すると診断する場合、より早期の症状軽減を助長するために、局所ニトログリセリン軟膏を抗生物質処置と組み合わせて使用し得る。
【０１１９】
（実施例２２）
尿道の炎症を訴える患者を、炎症および感染の徴候、ならびに他の全ての病理徴候について評価する。患者らは感染のないことが見出されて、そしてなお依然として継続性の尿道の炎症を有する場合、ニトログリセリンを用いた局所的な処置を処方する。０．２％の局所ニトログリセリン軟膏を、炎症の重篤度に応じて、１日当たり１回または効力を実現するために必要とされる頻度でのどちらかで、尿道開口部およびその周囲の領域に適用する。軽減の効力を、１０ｃｍの目視の物差しまたは患者の自己診断に基づいて、評価し得る。
【０１２０】
（実施例２３）
興奮状態になりにくいことを訴える女性を最初に、性腺ホルモンレベルについて試験する。具体的には、最初に、性腺ホルモンレベルについて試験する。具体的には、それらの女性についてテストステロン（総量、遊離したものおよび生物利用可能なもの）、エストラジオール、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ硫酸塩のレベルを決定して、そして若い健康な女性（経口避妊薬のようなホルモン薬剤を全く受けていない女性）において観察される正常レベルと比較する。アンドロゲンレベルにおいて欠乏が見出される場合、その女性にアンドロゲン代償療法（例えば、局所的テストステロンゲルまたは経口ＤＨＥＡ補充剤）を処方する。あるいは、エストロゲンレベルのみが低い場合、その女性がまだ無処置の子宮を有しているかどうかに応じて、その女性を、プロゲスチンを含むかまたはプロゲスチンを含まない、標準的ＥＲＴ（エストロゲン代償療法、例えばＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標））に処し得る。エストロゲンレベルおよびアンドロゲンレベルの両方が、若く健康な女性において観察されたレベルよりも低い場合、ＥｓｔｒａＴｅｓｔまたはＥｓｔｒａＴｅｓｔ  ＨＳ（局所的エストロゲンゲルと組み合わせた局所的テストステロンゲル）を使用して、ホルモン欠乏を処置し得る。興奮状態になりにくいことが、３〜６ヶ月クールのホルモン代償療法の後に継続する場合、さらなる投薬を使用して、この問題を処置し得る。このシナリオの下で、女性はそれぞれのホルモン代償治療を継続して、そして性交を行う前に、局所ミノキシジル軟膏を使用するべきである。このミノキシジル軟膏の濃度は、患者が興奮状態になるのを補助するために、０．０５％（ｗ／ｖ）〜５．０％の間で変動し、好ましくは、０．１％〜２．０％の間で変動する。このミノキシジル軟膏を、１日当たり１〜４回、膣の外側３分の１に膣内適用し、そして陰核および陰唇に適用する。このミノキシジル軟膏をまた、所望の効果を実現するために必要とされる頻度で膣開口部に適用し得る。あるいは、このミノキシジル軟膏を、性交直前に適用し得る。好ましくは、このクリームを、所望の効果を実現するために、性交の５分〜１時間前に適用する。
【０１２１】
（実施例２４）
オルガズムに達しにくいことを訴える女性に最初に、彼女らが選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）を用いて処置されているか否かについて質問する。彼女らがＳＳＲＩを摂取している場合、彼女らを異なるＳＳＲＩに処して、その異なるＳＳＲＩがもっと僅かな性的副作用しか生じないか否かについて決定する。オルガズムに達しにくいことが、その異なるＳＳＲＩを用いた３〜６ヶ月クールの治療の後に継続する場合か、または彼女らがＳＳＲＩ治療を受けていない場合には、局所アミノフィリンクリームを用いた処置を使用して、この問題を処理し得る。その女性は、性交を行う前に局所アミノフィリンクリームを使用する。このアミノフィリンクリームを、１日当たり１〜４回、膣の外側３分の１に膣内適用する。このアミノフィリンクリームはまた、所望の効果を実現するために必要とされる頻度で、膣開口部に適用し得る。あるいは、このアミノフィリンクリームを性交前に適用し得；このようにして、首尾良いオルガズムを見込み得る。好ましくは、このクリームは所望の効果を実現するために、性交の５分〜１時間前に適用する。このアミノフィリンクリームの濃度は、患者がオルガズムに達するのを補助するために、０．０５％（ｗ／ｖ）〜５．０％の間で変動し、好ましくは、０．１％〜２．０％の間で変動する。
【０１２２】
（実施例２５）
膣の不十分な潤滑を訴える女性を、局所アミノフィリンクリームを用いて処置する。その女性は、性交を行う前に局所アミノフィリンクリームを使用する。このアミノフィリンクリームを、性的活動を行う前に、膣の外側３分の１に膣内適用する。このアミノフィリンクリームをまた、所望の効果を実現するために、膣の開口部に適用する。あるいは、このアミノフィリンクリームを陰唇および陰核に適用し得る。好ましくは、このクリームを、所望の効果を実現するよう、性交の５分〜１時間前に適用する。このアミノフィリンクリームの濃度は、膣の潤滑を増加させるために、０．０５％（ｗ／ｖ）〜５．０％の間で変動し、好ましくは、０．１％〜２．０％の間で変動する。
【０１２３】
（実施例２６）
陰核および／または陰唇の不十分な感度を訴える女性に、局所ミノキシジル軟膏を用いて処置する。その女性は、性交を行う前に局所ミノキシジル軟膏を使用する。このミノキシジル軟膏を、性的活動を行う前に、陰唇および陰核に膣内適用する。このミノキシジル軟膏をまた、所望の効果を実現するために、膣の開口部に適用する。あるいは、このミノキシジル軟膏を、膣の外側３分の１に適用し得る。好ましくは、この軟膏を、所望の効果を実現するよう、性交の５分〜１時間前に適用する。このミノキシジル軟膏の濃度は、陰核および／または陰唇の感度を増加させるために、０．０５％（ｗ／ｖ）〜５．０％の間で変動し、好ましくは、０．１％〜２．０％の間で変動する。
【０１２４】
（実施例２７）
陰核および／または陰唇の不十分な充血を訴える女性を、局所ミノキシジル軟膏を用いて処置する。その女性は、性交を行う前に局所ミノキシジル軟膏を使用する。このミノキシジル軟膏を、性的活動を行う前に、陰唇および陰核に膣内適用する。このミノキシジル軟膏をまた、所望の効果を実現するために、膣の開口部にも適用する。あるいは、このミノキシジル軟膏を、膣の外側３分の１に適用し得る。好ましくは、この軟膏を、所望の効果を実現するよう、性交の５分〜１時間前に適用する。このミノキシジル軟膏の濃度は、陰核および／または陰唇の充血を増加させるために、０．０５％（ｗ／ｖ）〜５．０％の間で変動し、好ましくは、０．１％〜２．０％の間で変動する。
【０１２５】
この明細書中に掲載された、全ての刊行物、特許および特許出願は、各々個別の刊行物、特許または特許出願が具体的に、かつ個別に参考として援用されることが示されるかのように、本明細書中で参考として援用される。
【０１２６】
前述の発明は、理解の明瞭さを目的として、例示および実施例によりいくらか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱すること無く、特定の変更および改変がそれらに対してなされ得ることは、本発明の教示を考慮すると、当業者には直ちに明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】図１は、本発明の方法および組成物において有用である化合物を例示する。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504721.tif 000064
【国際調査報告】
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2005504721.tif 000066
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