(57)【要約】ジアセレインなどのアントラキノンは腎症状および（ＳＬＥなどの）腎障害に至らしめる症状の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎臓の病態および腎障害に至らしめる病態を治療するための薬物製造におけるレインおよびその誘導体から選択される化合物の使用。
【請求項２】
該薬物を経口経路による送達で適応される請求項１記載の使用。
【請求項３】
該化合物がレイン、モノアセチルレインまたはジアセレインである請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
該化合物がジアセレインである請求項３記載の使用。
【請求項５】
該病態が腎炎、ネフローゼまたは腎炎症候群である請求項１ないし４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
該病態が全身性紅斑性狼瘡である請求項１ないし４のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
治療対象者が、コルチコステロイド、抗生物質および免疫抑制剤から選択される少なくとも１種の他の薬剤での治療も受けている請求項１ないし５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
治療対象者が、ステロイド剤、細胞毒性剤および免疫抑制剤から選択される少なくとも１種の他の薬剤での治療も受けている請求項６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は腎疾患治療におけるアントラキノンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎疾患には腎炎、ネフローゼおよび腎炎症候群などの重症の生命を脅かす病態がある。これらの病態に対する現行の治療法では、コルチコステロイド、抗生物質および免疫抑制剤を使用する。しかし、これらの治療では多くの場合、深刻な副作用、例えば、ステロイドの毒性などが絡んでくる。相当の割合の患者において、これらの治療投薬処方が有効ではないため、多くの患者は透析と移植を必要とする。
【０００３】
関連する病態の紅斑性狼瘡は生命を脅かす深刻な自己免疫疾患である。全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）では一般に腎炎の発症と腎臓の退行変性に至る。その結果として起こる腎臓の障害はそれ自体死に至る重篤な合併症である。現在、狼瘡についてのこの問題はあまり扱われていない；ステロイド剤、細胞毒性剤および免疫抑制剤が使用されるが、これらの薬剤はそれ自体が毒性であり、相当の割合の患者において腎臓移植が唯一の選択肢となっている。
【０００４】
ジアセレイン（ｄｉａｃｅｒｅｉｎ）および活性代謝産物であるレイン（ｒｈｅｉｎ）は、前炎症性サイトカインＩＬ−１の産生を低減することが示されている（参照：非特許文献１：非特許文献２）。さらに、ジアセレインおよびレインは誘導型一酸化窒素合成酵素の産生と一酸化窒素の産生を低減することが報告されている（オステオコンドロサイト（ｏｓｔｅｏｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ）−ＩＬ−１ｂ刺激）（参照；非特許文献３）。
【０００５】
最近、レインが重要な細胞外基質分解酵素（マトリックスメタロプロティナーゼ）ＭＭＰ１、３、９と１３およびプロ−ＭＭＰの産生をダウンレギュレーションし、さらにＭＭＰの重要な自然阻害剤、すなわち、マトリックスＭＭＰ−１、ＴＩＭＰ−１の組織阻害剤の産生を増加させることが立証されている。この活性の全体としての結果はタンパク分解活性の低下である（参照：非特許文献４）。
【非特許文献１】
ヤロン（Ｙａｒｏｎ）ら，「オステオアースリティス・アンド・カーティラージ（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ）」，１９９９年，第７巻，３号，ｐ．２７２−２８０
【非特許文献２】
モルドバン（Ｍｏｌｄｏｖａｎ），「オステオアースリティス・アンド・カーティラージ（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ）」，２０００年，第８巻，第３号，ｐ．１８６−１９６
【非特許文献３】
ペレティエ（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ），「ジェイ・リューマトロジー（Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）」，１９９８年
【非特許文献４】
タムラら、「オステオアースリティス・アンド・カーティラージ（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ）」，２００１年，９，ｐ．２５７−２６３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ジアセレインが、例えば、既存の治療法と組合わせるとき、紅斑性狼瘡の関与する腎臓障害などの腎疾患の治療に有用であるという発見に基づく。これによりコルチコステロイド、抗生物質または免疫抑制剤による既存の治療の有効性を増強し得る。さらに、投与量の低減により既存療法の副作用を改善することができる。
【０００７】
本発明によると、レインおよびその誘導体から選択される化合物は、腎臓の病態および腎障害に至らしめる病態を治療するための薬物の製造に使用される。
【０００８】
本発明により処置し得る病態は上に示したとおりであり、腎炎、ネフローゼ、腎炎症候群、紅斑性狼瘡およびＳＬＥなどである。
本発明にて使用し得る化合物は下式で示されるアントラキノン誘導体、ならびにモノアセチルレイン、またはこれら有効成分のいずれかのプロドラッグである。
【０００９】
【化１】
2005504054.tif 000002
【００１０】
（ただし、式中、Ｒ1＝Ｒ2＝ＨおよびＲ3＝ＯＨ（レイン）、またはＲ1＝Ｒ2＝ＡｃおよびＲ3＝ＯＨ（ジアセレイン））
かかるプロドラッグとはエステル、アミドおよび塩など、例えば、Ｒ1およびＲ2でのアシル誘導体、およびＲ3でのエステルとアミド誘導体である。このタイプの化合物およびその製造については、特に、米国特許出願公開第６０５７４６１号明細書および欧州特許出願公開第０５７００９１号明細書（これらを参照により該内容を本明細書の一部とする）に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
使用に際し、活性薬剤は一般に、例えば、常用の賦形剤または担体により、経口、静脈内、直腸内、膣内、皮膚局所、吸入または関節内経由での送達に適用する薬物に製剤化する。経口送達が好ましい。かかる製剤と適切な剤形は当業者周知であり、薬物の効力、病態の重篤度、および投与経路など、通常考慮すべきことに従って選択する。
【００１２】
経口用に適した組成物は、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒剤、エマルジョン、硬または軟カプセル、シロップおよびエリキシルなどである。適切な添加物は、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤などである。錠剤は非毒性の医薬的に許容し得る添加剤、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、顆粒化および分散剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）などを含有する。錠剤は被覆せずともよいし、または既知技法により被覆して胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、それによって長時間にわたり作用を持続させることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。これらを被覆して徐放用浸透性治療錠剤を形成させてもよい。硬ゼラチンカプセル剤は不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンを含有してもよい；軟ゼラチンカプセル剤は水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）を含有してもよい。
【００１３】
薬物は、腎疾患の症候を軽減するために使用する他の治療法と組合わせて送達してもよい。この目的に適う既知薬物は、コルチコステロイド、細胞毒性剤、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリンまたは６−メルカプトプリン）および抗生物質（例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、またはオーグメンチン）などである。この薬物はまたプロスタノイド作用を有する他の薬物と組合わせて使用してもよい。組合せ療法での該薬物の使用により、毒性のある免疫抑制剤の低減が可能となる（例えば、ステロイド節約）。
【００１４】
以下の研究は本発明が基礎を置く証拠を提供する。この研究は、ジアセレインが腎毒性腎炎の関るタンパク尿と腎障害の両方に対し、有意な作用を有することを示す。その作用は、この実験の終末点で腎毒性腎炎に抵抗し得なかったプレドニゾロンに見られる作用よりもさらに良好であった。プレドニゾロンがステロイド剤（臨床的に有効な十分な抗炎症作用を有する選択薬物の一つ）であることを考慮しても、このことは潜在的に重要な臨床結果である。特にこのことは、ジアセレインがプレドニゾロンよりも、またシクロホスファミドとアザチオプリンなどの関連する抗腎炎薬よりも副作用がはるかに少なくかつ弱いという事実に照らしても妥当である。
【実施例】
【００１５】
実験は腎炎のラットモデル（腎毒性腎炎）を用いて実施した（カーカー（Ｋａｒｋａｒ）ら，「キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）」，１９９７年）。このモデルは劇症の免疫駆動モデルであり、ループス腎炎、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症および他の免疫介在腎炎性疾患などの臨床病態に類似している。
【００１６】
最初に、薬物動態パラメータを決定した；これは図１に示す。薬物の治療的血漿濃度を得るために必要な経口投与量（ニコラス（Ｎｉｃｏｌａｓ）ら，「ドラッグ・ディスポジション（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）」，１９９８年）はヒトにおけるよりもラットにおいてかなり高いということが判明した（０.８ｍｇ／ｋｇに対し１００〜２００ｍｇ／ｋｇ）。従って、腎毒性腎炎実験での投与量はこの用量範囲近傍に基づいた（下記参照）。
【００１７】
この実験全般にわたり、ジアセレインは５０、１００および１５０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経口投与した。腎毒性腎炎の進展は、発病後６日目および１０日目でのタンパク尿の程度（対照群と比較）および１０日目の腎組織学により測定し、組織切片あたりの障害を受けたネフロン（半月体）の数により定量した。これらの評価項目はジアセレイン処置の成功を決定するために使用した。ジアセレイン処置と並行して、陰性対照（薬物賦形剤のみ）および陽性対照（プレドニゾロン２ｍｇ／ｋｇ）について測定した。
【００１８】
ジアセレイン処理後、タンパク尿は対照に比較して６日目に用量依存的に低下し、最高の用量では統計的に有意となる（*ｐ＜０.０１）ことが判明した。その作用は１０日目に対照と比較して用量依存性のタンパク尿低下が再度認められ、トップ用量で統計的に有意となった（*ｐ＜０.０１）。対照群では、タンパク尿が予測どおり時間にわたって増加した；一方、プレドニゾロン処置では６日目に顕著なタンパク尿の低下があったが、１０日目には対照タンパク尿レベルを超える予想外の反跳があった（図２参照）。
【００１９】
組織学的データではジアセレインの５０および１００ｍｇ／ｋｇ用量でネフロン障害の減少を示すが、２００ｍｇ／ｋｇ用量では再度わずかな増大を示す（図３）。１００ｍｇ／ｋｇ用量の作用は有意であった（*ｐ＜０.０５）。腎障害に対するプレドニゾロンの作用は無視し得るものであった（対照切片と同じ）。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＰＫプロフィル、すなわち、ジアセレイン１００、２００および３００ｍｇ／ｋｇ投与後の経時的（分）血漿レイン濃度（ｍｇ／ｍｌ）を示すグラフである。
【図２】それぞれ対照、プレドニゾロン２ｍｇ／ｋｇ、ジアセレイン５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇの５種の処置についての時間（発作後日数）に関するタンパク尿を示す図表である。
【図３】図２に示したと同じ５種類の処置についての総半月体計数計スコアを示す図表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月31日(2003.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎臓の病態および腎障害に至らしめる病態を治療するための薬物製造におけるジアセレインの使用。
【請求項２】
該病態が腎炎、ネフローゼまたは腎炎症候群である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該病態が全身性紅斑性狼瘡である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
治療対象者が、コルチコステロイド、抗生物質および免疫抑制剤から選択される少なくとも１種の他の薬剤での治療も受けている請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
治療対象者が、ステロイド剤、細胞毒性剤および免疫抑制剤から選択される少なくとも１種の他の薬剤での治療も受けている請求項３記載の使用。
【国際調査報告】
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