(57)【要約】本発明は、同時的、同時一体的、個別的または逐次的使用のための、とりわけ哺乳動物、特にヒトにおける過増殖性状態、たとえば特に癌の処置に使用するための、（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターおよび（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビターを含んでなる組合せ剤に関する。本発明は、また、かかる組合せ剤を含んでなる医薬組成物、および過増殖性状態、たとえばとりわけ癌をかかる組合せ剤で処置する方法に関する。本発明は、さらにまた、かかる組合せ剤を含んでなる市販用パッケージまたは製品に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時的、同時一体的、個別的または逐次的使用のための、（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターおよび（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビターを含んでなる組合せ剤であって、活性成分（ａ）および（ｂ）が、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する、組合せ剤。
【請求項２】
組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターがインスリン様成長因子１レセプターインヒビターである、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
インスリン様成長因子１レセプターインヒビターがｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンまたはその塩である、請求項２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
インスリン様成長因子１レセプターインヒビターがチロホスチンまたはその塩である、請求項２に記載の組合せ剤。
【請求項５】
組織特異的成長因子レセプターのインヒビターが血小板由来成長因子レセプターインヒビターである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項６】
血小板由来成長因子レセプターインヒビターが４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドまたはその塩である、請求項５に記載の組合せ剤。
【請求項７】
哺乳動物における疾患の処置において使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項８】
（ａ）医薬として有効な量のｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）医薬として有効な量の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド、または医薬上許容されるその塩を含んでなる、請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
細胞過増殖により特徴づけられる疾患の処置において使用するための、請求項７または８に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
処置されるべき疾患が癌である、請求項９に記載の組合せ剤。
【請求項１１】
疾患が慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される、請求項１０に記載の組合せ剤。
【請求項１２】
哺乳動物における癌の処置のために、組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
哺乳動物における癌の処置のために、組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターが請求項２〜４のいずれか１項に記載のもの、または医薬上許容されるその塩であり、そして組織特異的成長因子レセプターのインヒビターが請求項５または６に記載のもの、または医薬上許容されるその塩である、請求項１２または１３の使用。
【請求項１５】
少なくとも１つの医薬上許容される担体とともに、（ａ）１またはそれ以上の単位用量形態の組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）１またはそれ以上の単位用量形態の組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）請求項２〜４のいずれか１項に記載の、１またはそれ以上の単位用量形態の組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）請求項５または６に記載の、１またはそれ以上の単位用量形態の組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩を含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
哺乳動物の癌処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ剤の使用。
【請求項１８】
哺乳動物の疾患の処置における同時的、同時一体的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩を含んでなる市販用パッケージまたは製品。
【請求項１９】
（ａ）請求項２〜４のいずれか１項に記載の組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）請求項５または６に記載の組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩を含んでなる、請求項１８に記載の市販用パッケージまたは製品。
【請求項２０】
哺乳動物の疾患の処置のために、組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための指示書とともに組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩を含んでなる市販用パッケージまたは製品、あるいは
哺乳動物の疾患の処置のために、組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための指示書とともに組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩を含んでなる市販用パッケージまたは製品。
【請求項２１】
哺乳動物の疾患の処置のために、請求項５または６に記載の組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための指示書とともに請求項２〜４のいずれか１項に記載の組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩を含んでなる市販用パッケージまたは製品、あるいは
哺乳動物の疾患の処置のために、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための指示書とともに、請求項５または６に記載の組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩を含んでなる市販用パッケージまたは製品。
【請求項２２】
哺乳動物の癌の処置において使用するための指示書を含んでなる、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の市販用パッケージまたは製品。
【請求項２３】
哺乳動物における細胞過増殖により特徴づけられる疾患の処置方法であって、該哺乳動物を、同時的、同時一体的、個別的または逐次的に、医薬上有効な量の（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩で処置することを含んでなる方法。
【請求項２４】
哺乳動物を（ａ）請求項２〜４のいずれか１項に記載の組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）請求項５または６に記載の組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、または医薬上許容されるその塩で処置することを含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
処置されるべき疾患が癌である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
疾患が慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターまたは組織特異的成長因子レセプターのインヒビターが、さらに、タンパク質、小分子化合物、アンチセンス核酸、ポリサッカライド、脂質のいずれかまたはそれらの組合せを含んでなる、請求項１の組合せ剤、請求項１５に記載の医薬組成物あるいは請求項１８または２０に記載の市販用パッケージまたは製品。
【請求項２８】
組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターまたは組織特異的成長因子レセプターのインヒビターが、さらに、タンパク質、小分子化合物、アンチセンス核酸、ポリサッカライド、脂質のいずれかまたはそれらの組合せを含んでなる請求項２３に記載の方法または請求項１２もしくは１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野および背景技術
本発明は、組合せ剤に対する抗増殖応答が、個々に適用されたインヒビターに対する応答を超えるような相乗的様式で相互作用するシグナル伝達インヒビターの組合せで過増殖状態を処置するための方法を記載する。
【０００２】
ヒトおよび動物細胞の増殖は、成長因子、ケモカイン、サイトカインまたはインターロイキンとして知られる小ペプチドホルモンにより調節されている。本明細書において、以後、これらのタンパク質を集合的に「成長因子」と呼ぶ。昔から、ヒトおよび動物細胞のインビトロでの増殖は、成長因子の組合せにより促進されることが認識されていた。典型的には、当該組合せは、比較的組織特異的な作用の１つの成長因子、および広範な組織に作用する別の成長因子を含む。
【０００３】
組織特異的成長因子の特定の例としては、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）が挙げられる。これらの成長因子は、作用が組織選択的である。というのは、それらの機能に必要とされる対応するレセプタータンパク質は、ヒトおよび動物の組織の狭い部分集合においてのみ発現するからである。たとえば、ＰＤＧＦレセプターは、線維芽細胞、平滑筋および少数の他の結合組織要素において発現するが、上皮細胞では発現しない。ＮＧＦレセプターは、神経堤起源（neural crest origin）の細胞において発現するが、線維芽細胞、平滑筋または結合組織では発現しない。
【０００４】
広範な組織に作用する成長因子の特定の例は、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ１）［ＩＧＦ１は、また、非抑制性インスリン様活性１（ＮＳＩＬＡ１）および「ソマトメジンｃ」としても知られている。ＩＧＦ１なる語が今では好適であり、そして本明細書において使用される。しかしながら、本明細書で引用した初期の文献のいくつかにおいては、「ソマトメジンｃ」なる語が使用されている。］である。ＩＧＦ１の特異的レセプタータンパク質は、事実上すべてのヒトおよび動物細胞で発現し、そして事実上すべての細胞は、インビトロで増殖するのにＩＧＦレセプターの活性化を必要とする。この理由のため、ＩＧＦ１またはインスリン（これは、高濃度でＩＧＦ１レセプターを活性化するためにＩＧＦ１の代わりとなり得る）は、血清の不存在下で細胞増殖を持続させるために使用され得る商品として入手可能な培養培地の中心的成分である。
【０００５】
疾病状況下で、組織特異的成長因子およびＩＧＦ１のような成長因子の両方は、過増殖性疾患状態と関連している。たとえば、ＰＤＧＦは、一定の癌および冠動脈の動脈硬化性プラーク内の平滑筋細胞の増殖に関連している。ＩＧＦ１の過剰発現は、末端肥大症および前立腺の癌に関連している。
【０００６】
成長因子が細胞増殖を調節するために通常機能する機作の故に、外細胞表面（outer cell surface）の成長因子レセプターの活性化を阻害するか、または細胞内でタンパク質を産生するシグナルの機能を阻害する化合物が、細胞増殖を阻害するために使用され得る。
【０００７】
ＰＤＧＦレセプターの阻害は、化学名４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを有するＳＴＩ−５７１として同定された化合物の使用を通じて達成された。ＳＴＩ−５７１は、ＥＰ ０ ５６４ ４０９において、そして、メタンスルホン酸塩、とりわけ好適なβ結晶形の形態で、ＷＯ ９９／０３８５４において記載され、そしてイマチニブ、グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）またはグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）としても知られている。グリベックは、また、ＰＤＧＦレセプターに密接に関連した系統特異的成長因子レセプター、すなわちｋｉｔレセプターの活性化を阻害する。グリベックは、さらにまた、ａｂｌとして知られる細胞質性シグナル産生タンパク質の活性を阻害する。ａｂｌタンパク質は、ヒトにおける慢性骨髄性白血病の病理に密接に関係する。ＰＤＧＦおよびｋｉｔレセプターのように、ａｂｌはチロシン特異的キナーゼ活性を有するタンパク質である。グリベックは、少なくとも一時的に癌を処置するための新規治療薬である。グリベックは、２００１年５月にＦＤＡにより承認され、ヒトの慢性骨髄性白血病および消化管間質腫瘍に有効であることが示された。グリベック（以後、本明細書において「ＳＴＩ−５７１」と呼ぶ）は、本発明の文脈においてとりわけ有用な組織特異的成長因子レセプターインヒビターを構成する。
【０００８】
ＷＯ ０２／０９２５９９は、強力なＩＧＦ１レセプターインヒビターである化合物、なかでもｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（以後、本明細書において「ＡＤＷ」と呼ぶ）を記載している。これらのＩＧＦ１レセプターインヒビターは、本発明の文脈において、とりわけ有用な組織非特異的成長因子レセプターインヒビターである。
【０００９】
発明の要約
本発明は、同時的（simultaneous）、同時一体的（concurrent）、個別的または逐次的使用のための、とりわけ哺乳動物、特にヒトにおける過増殖性状態、たとえば特に癌の処置に使用するための、（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターおよび（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビターを含んでなる組合せ剤に関する。本発明は、また、かかる組合せ剤を含んでなる医薬組成物、および過増殖性状態、たとえば癌をかかる組合せ剤で処置する方法に関する。本発明は、さらにまた、かかる組合せ剤を含んでなる市販用パッケージまたは製品に関する。
【００１０】
図面の簡単な説明
本発明の前述の特徴は、付随する図面を参照しつつ、下記の詳細な記載を参照することにより、より容易に理解される。ここで：
図１は、さまざまな量のＡＤＷおよびＳＴＩ−５７１に曝露されたサルサルコーマウイルス形質転換ＮＩＨ／３Ｔ３（ｓｉｓ ３Ｔ３；その調製に関しては、Shamah et al., Mol. Cell. Biol. 13, 7203-7212, 1993を参照；ＮＩＨ／３Ｔ３細胞は、ＡＴＣＣで、ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ−１６５８にて入手可能である。）線維芽細胞含有１２ウェルプレートの写真ならびに増殖阻害の実施におけるこれらの化合物の相乗効果である。
【００１１】
図２は、Ｕ３４３ヒトグリオーマ細胞系（図２）（Ｕ３４３細胞系に関しては、Senger et al, Cancer Research 62, 2131-2140, 2002 and Shamah et al., Mol. Cell. Biol. 13, 7203-7212, 1993参照）の組合せ処置の５日後に細胞計数により測定された分画細胞生存（fractional cell survival）を示すグラフである。当該細胞系は、組合せ処置で殺傷力の増大を示す。
【００１２】
図３は、ＡＤＷ／ＳＴＩ−５７１での組合せ処置後の分画細胞生存を示す。細胞生存は、細胞生存に関するＭＴＳに基づくアッセイの使用により測定された。ｓｉｓ ３Ｔ３ 線維芽細胞における組合せ処置は、細胞殺傷力の増大をもたらす（図３Ａ）。対照のｒａｓ−形質転換線維芽細胞（ｒａｓ ３Ｔ３細胞；その調製に関しては、Feig L.A. and Cooper G.M., Mol. Cell. Biol. 8, 2472-2478, 1988を参照）は、ＡＤＷでの処置後に生存の減少を示すが、試験された用量範囲で、単独またはＡＤＷと組み合わせて投与されたＳＴＩ−５７１で生存に対して効果を示さない（図３Ｂ）。
【００１３】
図４は、ｓｉｓ ３Ｔ３細胞の成長阻害に関するＳＴＩ−５７１とＡＤＷとの間の相乗作用を示す：（定量データおよびＳＴＩ−５７１についての拡張スケール）。
【００１４】
特定の実施態様の詳細な記載
定義：本明細書および付随する特許請求の範囲において使用されるように、下記の用語は、特記しない限り、示された意味を有する。
【００１５】
「組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター」および「組織特異的成長因子レセプターのインヒビター」なる用語は、それぞれ、組織特異的または非特異的成長因子レセプターの活性を減少させる任意の分子を意味する。かかるインヒビターには、たとえば成長因子レセプターに結合するアンタゴニスト、または成長因子自体に結合してその細胞表面レセプターへの結合を妨げ、成長因子レセプターインヒビターとして機能する分子が含まれ得る。それは、さらにまた、成長因子レセプターのチロシンキナーゼ活性のインヒビターならびにたとえば成長因子またはそれらのレセプターの発現レベルを減少させるか、あるいは成長因子レセプター活性化の「下流の」シグナル伝達を阻害する化合物を含む。インヒビターは、小合成分子（small synthetic molecule）、アンチセンス核酸または高分子（これは、ポリペプチド、脂質および／またはポリサッカライドであり得る。）であり得る。
【００１６】
「組織非特異的成長因子レセプター」は、ＩＧＦ−１レセプター、表皮成長因子レセプターおよびトランスフォーミング成長因子レセプターを意味するが、これらに限定されるわけではない。
【００１７】
「組織特異的成長因子レセプター」は、ＮＧＦレセプター、線維芽細胞成長因子レセプター、血管内皮成長因子レセプター、脳由来成長因子レセプターおよびＰＤＧＦレセプターを意味するが、これらに限定されるわけではない。
【００１８】
本発明は、（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、たとえば特にＩＧＦ１レセプターインヒビター、および（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、たとえば特にＰＤＧＦレセプターインヒビターを含んでなる組合せ剤に関する。
【００１９】
ＩＧＦ−１レセプターインヒビターとしては、たとえば：先行技術において既知の特異的抗体、アンチセンス核酸（たとえば、出典明示により本明細書の一部とするBlum et al., Biochemistry 2000, Vol. 39, pp. 15705-15712に記載されたチロホスチン（tyrphostin）を含むインヒビター）が挙げられる。
【００２０】
本発明にしたがって使用される好適なＩＧＦ１レセプターインヒビターは、ＷＯ ０２／０９２５９９において記載されたものであり、そして特に下記の化合物またはそれらの塩を含む：
ｃｉｓ−７−（３−アミノメチル−シクロブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−７−（３−アミノメチル−シクロブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｃｉｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 ジメチルアミド；
ｃｉｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチルアミド；
【００２１】
ｔｒａｎｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチルアミド；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−メチルアミノメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−メチルアミノメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
【００２２】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−グアニジン；
ｃｉｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−グアニジン；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−メタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−メタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００２３】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
プロパン−２−スルホン酸 ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アミド；
エタンスルホン酸 ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アミド；
Ｎ−ジメチル−スルファミド ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アミド；
【００２４】
Ｎ−ジメチル−スルファミド ｃｉｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アミド；
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−カルバミン酸 メチルエステル；
ｃｉｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−カルバミン酸 メチルエステル；
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；
ｃｉｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；
【００２５】
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−エチル−ウレア；
ｃｉｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−エチル−ウレア；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−プロピル−ウレア；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−プロピル−ウレア；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−イソプロピル−ウレア；
【００２６】
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−イソプロピル−ウレア；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−ブチル−ウレア；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−ブチル−ウレア；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレア；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレア；
【００２７】
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−ベンジル−ウレア；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（３−メチル−ベンジル）−ウレア；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（３−メチル−ベンジル）−ウレア；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；
【００２８】
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレア；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレア；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ウレア；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ウレア；
【００２９】
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレア；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレア；
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ウレア；
ｃｉｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ウレア；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アセトアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アセトアミド；
【００３０】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−イソブチルアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−イソブチルアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；
【００３１】
ｃｉｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
【００３２】
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（ＡＤＷ）；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−７−［３−（アダマンタン−１−イルアミノメチル）−シクロブチル］−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
【００３３】
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピペリジン−４−オール；
ｔｒａｎｓ−７−（３−アゼパン−１−イルメチル−シクロブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−［３−（２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピペリジン−３−カルボン酸 アミド；
【００３４】
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−［３−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−（Ｓ）−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸 アミド；
ｃｉｓ−７−（３−アゼパン−１−イルメチル−シクロブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
【００３５】
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピペリジン−４−オール；
ｃｉｓ−４−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
【００３６】
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−［３−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｃｉｓ−（Ｒ）−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸 アミド；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピペリジン−３−カルボン酸 アミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２−エトキシ−アセトアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド；
【００３７】
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−メチル−ウレア；
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−３−メチル−ウレア；
ｔｒａｎｓ−ピロリジン−１−カルボン酸 {３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アミド；
ｔｒａｎｓ−ピペリジン−１−カルボン酸 {３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アミド；
ｔｒａｎｓ−モルホリン−４−カルボン酸 {３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アミド；
【００３８】
ｔｒａｎｓ−３−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−１,１−ジメチル−ウレア；
ｔｒａｎｓ−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 {３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−１,１−ジエチル−ウレア；
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−カルバミン酸 ２−ジエチルアミノ−エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−カルバミン酸 ２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；
【００３９】
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−カルバミン酸 ２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−カルバミン酸 ２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−カルバミン酸 エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−４−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
【００４０】
ｃｉｓ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−ブロモ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチルエステル；
ｔｒａｎｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチルエステル；
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチル}−メタノール；
ｃｉｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−ブロモ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチルエステル；
【００４１】
ｃｉｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチルエステル；
ｃｉｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチル}−メタノール；
ｃｉｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−エチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチルエステル；
ｔｒａｎｓ−３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−エチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブタンカルボン酸 メチルエステル；
ｃｉｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−エチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチル}−メタノール；
【００４２】
ｔｒａｎｓ−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−エチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチル}−メタノール；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピペリジン−４−オール；
ｔｒａｎｓ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
【００４３】
ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−７−{３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｔｒａｎｓ−（（Ｒ）−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピロリジン−２−イル）−メタノール；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｃｉｓ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
【００４４】
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピペリジン−４−オール；
ｃｉｓ−（（Ｒ）−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピロリジン−２−イル）−メタノール；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−エチル−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−エチル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
ｃｉｓ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル）−６−エチル−５−{３−［（Ｚ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−ヘキサ−３,５−ジエニルオキシ］−フェニル}−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；
【００４５】
ｃｉｓ−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−エチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピペリジン−４−オール；
ｃｉｓ−（（Ｒ）−１−{３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−エチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロブチルメチル}−ピロリジン−２−イル）−メタノール；および
ｃｉｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−エチル−７−{３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブチル}−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン。
【００４６】
これらの化合物のなかでも、ｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（ＡＤＷ）が最もとりわけ好適である。これらの化合物の製造は、ＷＯ ０２／０９２５９９に記載されている。
【００４７】
本発明にしたがって使用される好適なＰＤＧＦレセプターインヒビターは、ＥＰ ０ ５６４ ４０９に記載されたものであり、そして最も好ましくは４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（ＳＴＩ−５７１）またはその塩、とりわけＷＯ ９９／０３８５４に記載されたβ結晶形のメタンスルホン酸塩である。
【００４８】
本発明の組合せ剤は、過増殖により特徴づけられる一連の疾患を処置するために使用され得る。かかる疾患としては、癌、たとえば、固形腫瘍、たとえば肺癌からの腫瘍、とりわけ非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫、ならびに慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含む白血病が挙げられる。他の増殖性疾患は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症（sclerodermitis）および線維症のように非悪性であり得る。
【００４９】
さらに、ＳＴＩ−５７１およびＡＤＷによりここで例示される本発明の組合せ剤の相乗効果は、移植、たとえば、同種移植、とりわけ組織移植、たとえばとりわけ閉塞性細気管支炎（ＯＢ）、すなわち同種肺移植組織の慢性拒絶の結果として起こる障害の処置における有用な効果を示し得る。ＯＢを有していない患者と比べて、ＯＢを有する患者は、しばしば、気管支肺胞洗浄液におけるＰＤＧＦ濃度の上昇を示す。化合物の組合せは、また、血管平滑筋細胞移動および増殖に関連する疾患、たとえば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の処置において有効であり得る。それらは、また、血管形成を阻害し得る。これらすべての過増殖性状態は、ＥＰ ０ ５６４ ４０９、ＷＯ ９７／０２２６６、ＷＯ ９９／０３８５４およびＷＯ ９８／３５９５８、または他の上記の引用文献において詳細に記載されている。
【００５０】
理論により制限されることを望むわけではないが、組織特異的および組織非特異的成長因子レセプターインヒビターが組み合わされた場合に観察される相乗活性の１つの態様は、第１のインヒビターでの細胞周期の特定の段階で細胞の成長を阻害すること、および次いで、成長が阻害された細胞を第２のインヒビターで餓死させる（starve）ことを含み得る。ＳＴＩ−５７１は、腫瘍細胞の成長を停止させる、認識された成長阻害剤である。いくつかの場合において、腫瘍は、腫瘍阻害に適応し、そしてそれを回避し得る。成長停止細胞に特異的な細胞毒性剤の添加により、成長阻害を回避する腫瘍の能力が妨げられる。我々は、細胞複製周期を停止させる標的細胞のための細胞毒性剤としての、組織非特異的成長因子レセプター活性化インヒビターのための役割を提案する。
【００５１】
たとえば、ＳＴＩ−５７１はｂｃｒ／ａｂｌ（ＣＭＬを引き起こす発癌融合タンパク質）の強力なインヒビターである組織特異的成長因子レセプター活性化のインヒビターの１例である。しかしながら、継続中の臨床試験において、急性転化のＣＭＬ患者および再発性フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋−ＡＬＬ）の患者は、ＳＴＩ−５７１に対して一時的な応答しか示さず、短期間で耐性が発現することが観察された。ＳＴＩ−５７１がＩＧＦ１レセプターインヒビター ＡＤＷのような組織非特異的成長因子レセプターインヒビターとともに共投与された場合に耐性が回避され得ると期待される。
【００５２】
血小板由来成長因子レセプターシグナル伝達およびインスリン様成長因子シグナル伝達の組合せ阻害による細胞成長の阻害の相乗的阻害は、ｓｉｓ ３Ｔ３細胞、ｒａｓ ３Ｔ３細胞およびＵ３４３グリオーマ細胞での小分子シグナル伝達インヒビター ＳＴＩ−５７１およびＡＤＷの効果を観察することによりインビトロで実証された。
【００５３】
サルサルコーマウイルス形質転換ＮＩＨ／３Ｔ３（ｓｉｓ ３Ｔ３）線維芽細胞は、細胞分裂アッセイにおいて血小板由来成長因子と同じ強力な成長促進活性を分泌する。分泌されたｐ２８ｖ−ｓｉｓは、ＰＤＧＦレセプターの活性化を介してｓｉｓ形質転換細胞の自己分泌細胞成長を刺激するようである。
【００５４】
分泌されたタンパク質が細胞レセプターのキナーゼを介して作用するｓｉｓ ３Ｔ３細胞と対照的に、我々は、ＡＤＷおよびＳＴＩ−５７１は、単独でも、または共同でも、３Ｔ３細胞の細胞成長に対してほとんど効果がないことを示した。これは驚くべきことではない。というのは、ｒａｓタンパク質は、細胞質内キナーゼ（Ｒａｆ−１、ＭＡＰＫ、およびＲＳＫ）のインスリン誘導活性化に必要かつ十分であるが、それらはこれらの薬物のいずれとも相互作用せず、かつ阻害されない。膜結合Ｒａｓ活性の主要な決定因子は、グアニンヌクレオチドＧＤＰおよびＧＴＰに結合する能力である。http:／／ethesis.helsinki.fi／julkaisut／laa／haart／vk／kivinen／review.html#１
【００５５】
第１の態様において、本発明は、同時的、同時一体的、個別的または逐次的使用のための、（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、および（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したものを含んでなり、活性成分（ａ）および（ｂ）が、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する、組合せ剤、たとえば組合せ調製物または医薬組成物に関する。
【００５６】
「組合せ調製物（combined preparation）」なる語は、とりわけ上で定義された組合せパートナー（ａ）および（ｂ）が、独立的に、または顕著な量の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）で種々の固定された組合せを用いて、すなわち同時的、同時一体的、個別的または逐次的に投与され得るという意味で「パーツのキット」と定義される。次いで、「パーツのキット」のパーツは、たとえば、同時または時間をずらして（これは、異なる時点で、そして「パーツのキット」の任意のパーツに関して等しいまたは異なる時間間隔である。）投与され得る。組合せ調製物において投与されるべき組合せパートナー（ａ）の総量と組合せパートナー（ｂ）の比は、たとえば処置されるべき患者亜集団の要求または患者の特定の疾患、疾患の重度、年齢、性別、体重などにより異なり得る個々の患者の要求を満たすために、変動し得る。
【００５７】
好適な態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患、とりわけ細胞過増殖、たとえば特に癌、とりわけ慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される癌により特徴づけられる疾患の処置のために、（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩を含んでなる組合せ剤に関する。
【００５８】
本発明の文脈において、「処置」または「処置する」なる語は、該疾患に罹患するリスクがあるか、または該疾患に罹患していると疑われる患者ならびに病気であるか、または疾患もしくは病状を患うと診断された患者の処置を含む、予防（prophylactic）または予防的（preventative）処置ならびに治療的または疾患抑制的処置の両方を含む。
【００５９】
本明細書の文脈の範囲内で、組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターまたは組織特異的成長因子レセプターのインヒビターといえば、特記しない限りそして適当かつ好都合な場合には、それらの遊離の形態または塩、とりわけ医薬上許容される塩としての化合物、または水和物もしくは溶媒和物を含むそれらの任意の結晶形を含むものと理解される。
【００６０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患、とりわけ細胞過増殖、たとえば特に癌、とりわけ慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される癌により特徴づけられる疾患の処置のために、組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための、医薬の製造のための組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩の使用に関する。
【００６１】
本発明は、また、哺乳動物、特にヒトにおける疾患、とりわけ細胞過増殖、たとえば特に癌、とりわけ慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される癌により特徴づけられる疾患の処置のために、組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための、医薬の製造のための、組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩の使用に関する。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの医薬上許容される担体とともに（ａ）１またはそれ以上の単位用量形態の組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）１またはそれ以上の単位用量形態の組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明は、また、哺乳動物、特にヒトにおける疾患、とりわけ細胞過増殖、たとえば特に癌、とりわけ慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される癌により特徴づけられる疾患の処置用医薬組成物の製造のための、本発明の組合せ剤の使用に関する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患、とりわけ細胞過増殖、たとえば特に癌、とりわけ慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される癌により特徴づけられる疾患の処置方法であって、該哺乳動物を同時的、同時一体的、個別的または逐次的に、医薬上有効量の（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩で処置することを含んでなる方法に関する。
【００６５】
本発明は、さらに、哺乳動物、特にヒトにおける疾患、とりわけ細胞過増殖、たとえば特に癌、とりわけ慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される癌により特徴づけられる疾患の処置において同時的、同時一体的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに（ａ）組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩、および（ｂ）組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩を含んでなる市販用パッケージまたは製品に関する。
【００６６】
本発明は、また、哺乳動物、特にヒトにおける疾患、とりわけ細胞過増殖、たとえば特に癌、とりわけ慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される癌により特徴づけられる疾患の処置のために、組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための指示書とともに、組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩を含んでなる市販用パッケージまたは製品、
あるいは
哺乳動物、特にヒトにおける疾患、とりわけ細胞過増殖、たとえば特に癌、とりわけ慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍およびグリア芽腫から選択される癌により特徴づけられる疾患の処置のために、組織非特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩と組み合わせて使用するための指示書とともに、組織特異的成長因子レセプターのインヒビター、とりわけ本明細書において前記したもの、特に好適なものとして記載したもの、または医薬上許容されるその塩を含んでなる市販用パッケージまたは製品に関する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターまたは組織特異的成長因子レセプターのインヒビターが、さらに、タンパク質、小分子化合物、アンチセンス核酸、ポリサッカライド、脂質のいずれかまたはそれらの組合せを含んでなる、本明細書において前記した組合せ剤、医薬組成物、市販用パッケージまたは製品または方法に関する。
【００６８】
本発明にしたがって、患者は、たとえば慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍またはグリア芽腫を処置するために、治療上有効量の組織非特異的成長因子レセプターのインヒビターおよび組織特異的成長因子レセプターのインヒビターで、それぞれ、個々の剤に適当な投与レジメンにしたがって処置される。当分野における熟練者は、適当な医薬上有効量の組合せ構成成分を決定する能力を有する。
【００６９】
組織特異的および非特異的成長因子レセプターのインヒビターは、上で引用した文献のような分野で記載されたように製造および投与され得る。それらが市場で入手可能な場合、それらはたとえば市販されている形態で投与され得る。
【００７０】
本発明の医薬組成物の投与は、以下のように達成され得る：
用量：医薬組成物は、製剤中に約０.０００１％〜約９５％の活性成分を含んでなり、単回用量形態中の投与形態は、好ましくは、その製剤の約１０％〜約９０％を含み、そして単回用量形態でない投与形態は、好ましくは、各成分の約１０％〜約６０％を含んでなる。単位用量形態、たとえば糖衣錠、錠剤、アンプル剤またはカプセル剤は、約５ｍｇ〜約１.５ｇ、好ましくは５ｍｇ〜約１ｇの活性剤を含んでなる。
【００７１】
活性剤の用量は、処置されるべき温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的状況に依存する。好ましくは、約７０ｋｇの体重に関して、１０ｍｇ〜２５００ｍｇ、さらに好ましくは約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの１日用量の成分（ａ）および／または（ｂ）のいずれか一方が投与される。小児は、皮膚表面積に基づき、それに応じて低い用量を投与される（参考として、７０ｋｇの成人の皮膚表面積は、１.７３ｍ２である。）。
【００７２】
送達の経路：製剤は、経口的、経皮的（粘膜下投与を含む）または非経腸的に投与され得る。
【００７３】
製剤：医薬組成物は、自体公知の方法で、たとえば慣用的な混合、造粒、糖衣化、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。たとえば経口投与のための医薬組成物は、活性成分を１またはそれ以上の固体または液体担体と組み合わせ、必要な場合には、得られる混合物を造粒し、そして混合物または顆粒を加工し、所望または適当ならば、さらなる賦形剤を添加し、それぞれ、錠剤または糖衣錠核または溶液を形成させることにより得られ得る。
【００７４】
適当な担体は、とりわけ増量剤、たとえば糖、たとえばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、たとえばトリリン酸カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、たとえばスターチ、たとえばコーン、コムギ、コメまたはポテトスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により崩壊剤、たとえば上記のスターチ、およびまたカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドンまたはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムである。さらなる賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑沢剤、たとえばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール、またはその誘導体である。
【００７５】
糖衣錠核は、適当な、所望により腸溶性の、コーティングが施され得、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、あるいは適当な有機溶媒または溶媒混合物のコーティング溶液、腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース調製物、たとえばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。染料または顔料が、錠剤または糖衣錠コーティングに、製品の同定のために、または活性化合物の異なる量を記述するために添加されてもよい。
【００７６】
経口投与可能な医薬組成物は、また、ゼラチンからなる乾燥充填カプセル、およびゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセロールまたはソルビトールからなる密閉軟カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形態の成分（ａ）および／または（ｂ）を、たとえば増量剤、たとえばコーンスターチ、結合剤および／または流動促進剤（glidant）、たとえばタルカム（talcum）またはステアリン酸マグネシウム、および、適当な場合には安定剤（「適当な担体」については上を参照）と混合して含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分を、好ましくは、適当な液体賦形剤、たとえば脂肪油、ラウログリコール（'Lauroglycol）（Gattefoss6 S. A., Saint Priest, France）、エゲルシレ（egelucire）（Gattefoss S. A., Saint Priest, France）またはゴマ油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール、たとえばＰＥＧ ３００または４００（Fluka, Switzerland）、またはポリプロピレングリコール（これらのそれぞれに安定剤または洗浄剤を添加してもよい。）に、または上記の可溶性担体、たとえばメチルセルロースまたはマンニトールをさらに含む水に溶かすか、または懸濁させる。
【００７７】
他の経口投与形態は、たとえば、懸濁形態で、そして約０.００１％〜２０％、好ましくは約０.００１％〜約２％の濃度で、または、たとえば０.５〜１０ｍｌの程度で投与された場合に適当な単回用量を提供する同様の濃度で活性組成物を含んでなる常套の方法で製造された、たとえば溶液またはシロップである。また、たとえばミルク中で、たとえばシェーキ（shake）を製造するための粉末または液状濃縮物も適当である。かかる濃縮物は、また、単回用量の量で充填され得る。
【００７８】
とりわけ中性の活性成分で、経皮送達システムが可能である。適当な製剤は、たとえば約０.０００１〜約２重量％の活性成分を含む。たとえば、約２％〜９９.９９９９％（または併せて１００％）の短鎖脂肪族アルコールを含む製剤が提供される。適当なアルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールおよびグリセロールが挙げられる。これらの製剤は、さらに流動促進剤（flux enhancer）を含んでもよい。適当な流動促進剤としては、たとえば、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドならびに環状ケトン、ラクトン、酸無水物およびエステルが挙げられる。これらの流動促進剤のいくつかは、活性剤の保持率も増大させ、そして皮膚自体におけるその濃度を増大させるように作用する。直接（局所）処置用製剤、たとえば皮膚への局所投与のために、流動促進剤を使用することが好適である。流動促進剤は、経皮流動を最大にするだけでなく、皮膚における成分（ａ）および／または（ｂ）の保持率も増大させる。一定の環状ケトンおよびラクトンエンハンサーも、同様に局所保持率を増大させることが報告されており、したがって、活性剤の局所投与のための好適なエンハンサー群を含んでなる。全身処置用製剤において、流動促進剤を使用することが好適である。この場合、流動促進剤は、活性成分の局所保持率を最小にしながら流動性を最大にする。
【００７９】
適当な直腸投与可能な医薬組成物は、たとえば活性成分と坐剤基剤のとの組合せからなる坐剤である。適当な坐剤基剤は、たとえば天然または合成トリグリセライド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
【００８０】
非経腸投与のために、塩、たとえば塩化ナトリウム、および／または糖アルコール、たとえばマンニトール、または粘度上昇物質、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、ならびに、適当な場合には安定剤を含んでなる水性注射懸濁液の存在下または不存在下で、適当な、とりわけ、水溶性形態、たとえば水溶性塩の形態の活性成分の水性溶液が存在する。活性剤（適当な場合には賦形剤とともに）は、また、凍結乾燥物の形態であり得、そして適当な溶媒の添加による非経腸投与の前に溶液にされてもよい。たとえば非経腸投与のために使用される溶液は、注射溶液としても使用され得る。
【００８１】
製剤は、当分野において既知の化合物のグループに属するいずれか１つまたはそれ以上の個々の臨床的使用に常套の活性剤を含む。
【００８２】
本明細書に記載の病理状態は、活性成分、またはそれらの医薬上許容される塩の組合せで処置され得る。製剤は、かかる処置、好ましくは医薬組成物の形態での処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに有効な量で、予防的または治療的に投与され得る。
【００８３】
実施例：小分子シグナル伝達インヒビター ＳＴＩ−５７１およびＡＤＷを用いる血小板由来成長因子レセプターシグナル伝達およびインスリン様成長因子シグナル伝達の複合阻害の細胞成長に対する相乗効果
【００８４】
スクリーニングアッセイ：ＳＴＩ−５７１およびＡＤＷのさまざまな用量の組合せの効力のアッセイを、５×１０３細胞／ウェルでまかれた１２ウェル組織培養ディッシュを用いて行った。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）入りのＤＭＥＭからなる培養培地中にまき、そして一晩置いた。培地を、ＤＭＥＭ＋５％血小板不足血漿（ＰＰＰ）中のさまざまな用量の組合せのＳＴＩ−５７１（０μＭ、１μＭ、３μＭ）、およびＡＤＷ（０μＭ、０.１μＭ、０.３μＭ、１μＭ）と取り替えた。薬剤入りの培地を、４８時間毎に取り替えた。５日目および８日目に、培地を回収し、そして細胞を固定し、そして７０％メタノール中の０.５％クリスタルバイオレット中で染色した。結果を図１に示す。クリスタルバイオレットで染色された細胞は、いずれの薬剤も入っていない培地において高密度でインタクトな単層を示す。増量したＳＴＩ−５７１の存在下で、単層における細胞密度は、目に見えて激減している。同様の効果が、単独のＡＤＷについて観察される。しかしながら、細胞成長の減少は、ごく少量のＡＤＷが細胞に追加的に補われた場合、中程度のＳＴＩ−５７１濃度（１.０μＭ）で劇的に促進される。１μＭ ＳＴＩ−５７１および０.３μＭ ＡＤＷで、ほとんどすべての細胞が観察されない。この観察された相乗効果は、細胞の過増殖により特徴づけられる疾患の処置において重要な知見である。
【００８５】
定量的成長阻害アッセイ：細胞成長阻害の定量的評価のために、ＳＴＩ−５７１およびＡＤＷでの組合せ処置の効果を、生存細胞数の直接計数（図２）により、または４９０ｎＭで光を吸収する水溶性ホルマザンをもたらすＭＴＳ テトラゾリウム化合物の分解に基づく細胞生存度アッセイ（Promega CellTiter Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定した（図３および４）。
【００８６】
細胞計数アッセイに関して、５×１０３細胞を１００ｍｍ細胞培養ディッシュにトリプリケートでまき、そしてＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中で上記のように一晩置き、そしてＤＭＥＭ＋５％ＰＰＰ中の剤で処理した。培地および剤を４８時間毎に取り替えた。５日目に、細胞をトリプシン処理し、そして血球計で計数した。図２は、ＡＤＷがＵ３４３ヒトグリオーマ細胞においてＳＴＩ−５７１と併せて使用された場合の、劇的に減少した数の生存細胞を示す（図２）。
【００８７】
ＭＴＳに基づく細胞生存度アッセイのために、５×１０３細胞を、一晩ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中で２４ウェルディッシュにおいてまいた。次いで、培地を、適当な濃度のＳＴＩ−５７１および／またはＡＤＷを含有するＤＭＥＭ＋５％ ＰＰＰで置き換えた。個々の条件を、トリプリケートでアッセイした。培地および薬剤を４８時間毎に取り替え、そして生存能力のある生存分画を、処置の５日後にＭＴＳアッセイを用いて評価した。図３は、ｓｉｓ ３Ｔ３線維芽細胞におけるＡＤＷおよびＳＴＩ−５７１での組合せ処置は細胞殺傷力の増大をもたらすことを示す（図３Ａ）。対照のｒａｓ−形質転換線維芽細胞（ｒａｓ ３Ｔ３細胞）は、ＡＤＷでの処置後に生存の減少を示すが、試験された用量範囲で、単独またはＡＤＷと組み合わせて投与されたＳＴＩ−５７１で生存に対して効果を示さない（図３Ｂ）。
【００８８】
図４において、ＳＴＩ−５７１の濃度は変動し、そしてＡＤＷの濃度は１μＭ（下側の線）または０μＭ（上側の線）で一定である。劇的な相乗効果が観察される。劇的な相乗効果が観察される。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、さまざまな量のＡＤＷおよびＳＴＩ−５７１ならびに増殖阻害の実施におけるこれらの化合物の相乗効果に曝露されたサルサルコーマウイルス形質転換ＮＩＨ／３Ｔ３（ｓｉｓ ３Ｔ３；その調製に関しては、Shamah et al., Mol. Cell. Biol. 13, 7203-7212, 1993を参照；ＮＩＨ／３Ｔ３細胞は、ＡＴＣＣで、ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ−１６５８にて入手可能である。）線維芽細胞含有１２ウェルプレートの写真である。
【図２】図２は、Ｕ３４３ヒトグリオーマ細胞系（図２）（Ｕ３４３細胞系に関しては、Senger et al, Cancer Research 62, 2131-2140, 2002 and Shamah et al., Mol. Cell. Biol. 13, 7203-7212, 1993）の組合せ処置の５日後に細胞計数により測定された分画細胞生存（fractional cell survival）を示すグラフである。細胞系は、組合せ処置で殺傷力の増大を示す。
【図３】図３は、ＡＤＷ／ＳＴＩ−５７１での組合せ処置後の分画細胞生存を示す。細胞生存は、細胞生存に関するＭＴＳに基づくアッセイの使用により測定された。ｓｉｓ ３Ｔ３ 線維芽細胞における組合せ処置は、細胞殺傷力の増大をもたらす（図３Ａ）。対照のｒａｓ−形質転換線維芽細胞（ｒａｓ ３Ｔ３細胞；その調製に関しては、Feig L.A. and Cooper G.M., Mol. Cell. Biol. 8, 2472-2478, 1988を参照）は、ＡＤＷでの処置後に生存の減少を示すが、試験された用量範囲で、単独またはＡＤＷと組み合わせて投与されたＳＴＩ−５７１で生存に対して効果を示さない（図３Ｂ）。
【図４】図４は、ｓｉｓ ３Ｔ３細胞の成長阻害に関するＳＴＩ−５７１とＡＤＷとの間の相乗効果を示す：（定量データおよびＳＴＩ−５７１についての拡張スケール）。
【図１】
2005517040.tif 000002
【図２】
2005517040.tif 000003
【図３Ａ】
2005517040.tif 000004
【図３Ｂ】
2005517040.tif 000005
【図４】
2005517040.tif 000006
【国際調査報告】
2005517040.tif 000007
2005517040.tif 000008