(57)【要約】第１溶液及び第２溶液がチャンバーの入口導管へ供給される。チャンバーは、間隔を置いた固定ブレードからなるステーターを備えており、ステーターの中には、間隔を置いたブレードからなるローターが回転可能に設けられている。ローターが回転すると、高剪断混合力が溶液に加わり、結晶化がチャンバー内で起こる。生成物をチャンバーから取り出した後、当該生成物を更に混合できる。種結晶を、チャンバーへ導入でき、また、処理実行中に入口から出口へ再循環できる。本方法は、結晶化される物質が溶媒に溶解してなる溶液と反溶媒溶液とを混合するのに使用できる。或いは、溶媒中に第１及び第２反応中間体を含有する溶液を、第１及び第２反応中間体を反応させて溶媒混合物中での制限された溶解度を有する反応生成物を生成するような、温度及び圧力の条件下で、混合できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステーター及び回転ローターを有するチャンバーを備えた装置を利用して、第１溶液及び第２溶液から化学物質を結晶化させる、方法であって、
第１溶液及び第２溶液をチャンバーに導入する工程と、
ローターをステーターに対して急速に回転させることによって、高剪断混合力を上記溶液に加えて、結晶化生成物を形成する、工程と、
結晶化生成物をチャンバーから取り出す工程と、を有していることを特徴とする方法。
【請求項２】
第１溶液が、結晶化される物質を溶媒に溶解してなり、
溶液が、反溶媒溶液を含んでいる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
第１溶液が溶媒及び第１反応中間体からなり、
第２溶液が溶媒及び第２反応中間体からなり、
高剪断混合力を加える上記工程が、第１及び第２反応中間体を反応させて溶媒混合物中での制限された溶解度を有する生成物を形成するような、温度及び圧力の条件下で、混合力を加える工程を有している、請求項１記載の方法。
【請求項４】
溶液の各々が、別々にチャンバー内へ導入される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
溶液を、チャンバー内へ導入する前に混合する工程、を更に有している、請求項１記載の方法。
【請求項６】
溶液を導入する工程が、チャンバー内への第１溶液の流量を制御する工程を有している、請求項１記載の方法。
【請求項７】
溶液を導入する工程が、第１溶液をチャンバーへ導入する前に第１溶液の温度を調節する工程を有している、請求項１記載の方法。
【請求項８】
溶液を導入する工程が、チャンバー内への第２溶液の流量を制御する工程を有している、請求項１記載の方法。
【請求項９】
溶液を導入する工程が、第２溶液をチャンバーへ導入する前に第２溶液の温度を調節する工程を有している、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
種結晶をチャンバー内へ導入する工程を更に有している、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
種結晶を導入する工程が、溶液を導入する前に種結晶をチャンバーへ導入する工程を有している、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
種結晶を導入する工程が、一方の溶液をチャンバー内へ導入する前に種結晶を当該溶液に添加する工程を有している、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
種結晶を導入する工程が、新鮮な種結晶をチャンバーへ継続的に供給する工程を有している、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
新鮮な種結晶を供給する工程が、チャンバーの内容物の一部を連続的に再循環させる工程を有している、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
再循環させる工程が、チャンバー出口とチャンバー入口とを接続する工程を有している、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
結晶生成物を、チャンバーから取り出した後に混合する工程、を更に有している、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
ステーター及び回転ローターを有するチャンバーを備えた装置を利用して、結晶化される物質を溶媒に溶解して含有する溶液と、反溶媒溶液と、から、化学物質を結晶化させる、方法であって、
物質含有溶液及び反溶媒溶液をチャンバー内へ導入する工程と、
ローターをステーターに対して急速に回転させることによって、高剪断混合力をチャンバーの溶液に加えて、結晶化生成物を形成する、工程と、
結晶化生成物をチャンバーから取り出す工程と、を有していることを特徴とする方法。
【請求項１８】
溶液の各々が、別々にチャンバー内へ導入される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
溶液を、チャンバー内へ導入する前に混合する工程、を更に有している、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
溶液を導入する工程が、チャンバー内への物質含有溶液の流量を制御する工程を有している、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
溶液を導入する工程が、物質含有溶液をチャンバーへ導入する前に物質含有溶液の温度を調節する工程を有している、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
溶液を導入する工程が、チャンバー内への反溶媒溶液の流量を制御する工程を有している、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
溶液を導入する工程が、反溶媒溶液をチャンバーへ導入する前に反溶媒溶液の温度を調節する工程を有している、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
種結晶をチャンバー内へ導入する工程を更に有している、請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
種結晶を導入する工程が、溶液を導入する前に種結晶をチャンバーへ導入する工程を有している、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
種結晶を導入する工程が、一方の溶液をチャンバー内へ導入する前に種結晶を当該溶液に添加する工程を有している、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
種結晶を導入する工程が、新鮮な種結晶をチャンバーへ継続的に供給する工程を有している、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
新鮮な種結晶を供給する工程が、チャンバーの内容物の一部を連続的に再循環させる工程を有している、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
再循環させる工程が、チャンバー出口とチャンバー入口とを接続する工程を有している、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
生成物を、チャンバーから取り出した後に混合する工程、を更に有している、請求項１７記載の方法。
【請求項３１】
ステーター及び回転ローターを有するチャンバーを備えた装置を利用して、溶媒及び第１反応中間体からなる第１溶液と、溶媒及び第２反応中間体からなる第２溶液と、から、化学物質を結晶化させる、方法であって、
第１溶液及び第２溶液をチャンバー内へ導入する工程と、
ローターをステーターに対して急速に回転させることによって、第１及び第２反応中間体を反応させて溶媒混合物中での制限された溶解度を有する生成物を形成するような、温度及び圧力の条件下で、高剪断混合力をチャンバー内の溶液に加える工程と、
生成物をチャンバーから取り出す工程と、を有していることを特徴とする方法。
【請求項３２】
溶液の各々が、別々にチャンバー内へ導入される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
溶液を、チャンバー内へ導入する前に混合する工程、を更に有している、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
溶液を導入する工程が、チャンバー内への第１溶液の流量を制御する工程を有している、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
溶液を導入する工程が、第１溶液をチャンバーへ導入する前に第１溶液の温度を調節する工程を有している、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
溶液を導入する工程が、チャンバー内への第２溶液の流量を制御する工程を有している、請求項３１記載の方法。
【請求項３７】
溶液を導入する工程が、第２溶液をチャンバーへ導入する前に第２溶液の温度を調節する工程を有している、請求項３１記載の方法。
【請求項３８】
種結晶をチャンバー内へ導入する工程を更に有している、請求項３１記載の方法。
【請求項３９】
種結晶を導入する工程が、溶液を導入する前に種結晶をチャンバーへ導入する工程を有している、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
種結晶を導入する工程が、一方の溶液をチャンバー内へ導入する前に種結晶を当該溶液に添加する工程を有している、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
種結晶を導入する工程が、新鮮な種結晶をチャンバーへ継続的に供給する工程を有している、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
新鮮な種結晶を供給する工程が、チャンバーの内容物の一部を連続的に再循環させる工程を有している、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
再循環させる工程が、チャンバー出口とチャンバー入口とを接続する工程を有している、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
生成物を、チャンバーから取り出した後に混合する工程、を有している、請求項３１記載の方法。
【請求項４５】
第１溶液及び第２溶液から化学物質を結晶化させる装置であって、
第１溶液の第１供給源と、
第２溶液の第２供給源と、
ステーター及びローターを有するチャンバーと、
上記チャンバーに接続され且つ上記第１及び第２供給源の各々に接続されており、第１溶液及び第２溶液を受け入れる、入口手段と、
上記ローターを上記ステーターに対して回転させて結晶化生成物を形成する手段と、
結晶化生成物を上記チャンバーから取り出す出口手段と、を備えていることを特徴とする装置。
【請求項４６】
第１溶液が、結晶化される物質を溶媒に溶解してなり、
第２溶液が、反溶媒溶液を含んでいる、請求項４５記載の装置。
【請求項４７】
第１溶液が、溶媒及び第１反応中間体からなり、
第２溶液が、溶媒及び第２反応中間体からなり、
第１及び第２反応中間体を反応させて溶媒混合物中での制限された溶解度を有する生成物を形成するような、温度及び圧力の条件下で、混合力が加えられる、請求項４５記載の装置。
【請求項４８】
上記入口手段が、上記第１及び第２供給源にそれぞれ接続した第１及び第２導管を備えており、
上記導管の各々が、第１溶液及び第２溶液が別々に上記チャンバー内へ導入されるように、上記チャンバー内で終結している、請求項４５記載の装置。
【請求項４９】
上記導管の一方が、上記導管の他方の中に配置されている、請求項４８記載の装置。
【請求項５０】
上記導管が、上記チャンバーに隣接した平行な端部を備えている、請求項４８記載の装置。
【請求項５１】
上記入口手段が、上記第１及び第２供給源と、上記チャンバーと、の間の、混合導管を備えている、請求項４５記載の装置。
【請求項５２】
第１溶液を上記第１供給源から上記入口手段を通して上記チャンバーへ送り出す第１手段、を更に備えている、請求項４５記載の装置。
【請求項５３】
第２溶液を上記第２供給源から上記入口手段を通して上記チャンバーへ送り出す第２手段、を更に備えている、請求項４５記載の装置。
【請求項５４】
上記ローターが凹部を構成しており、
第１溶液及び第２溶液が上記ローターの凹部内に受け入れられるようになっている、請求項４５記載の装置。
【請求項５５】
上記出口手段が、上記ステーターの外側に配置されている、請求項４５記載の装置。
【請求項５６】
第１溶液の温度を調節する手段を更に備えている、請求項４５記載の装置。
【請求項５７】
第２溶液の温度を調節する手段を更に備えている、請求項４５記載の装置。
【請求項５８】
上記チャンバーの内容物の一部を再循環させる手段を更に備えている、請求項４５記載の装置。
【請求項５９】
上記チャンバーの内容物の一部を再循環させる手段を更に備えている、請求項４８記載の装置。
【請求項６０】
上記出口手段と上記入口手段とを接続する再循環導管を更に備えている、請求項４５記載の装置。
【請求項６１】
生成物を、上記チャンバーから取り出した後に混合する手段、を更に備えている、請求項４５記載の装置。
【請求項６２】
上記出口手段と上記入口手段とを接続する再循環導管を更に備えている、請求項５９記載の装置。
【請求項６３】
生成物を、上記チャンバーから取り出した後に混合する手段、を更に備えている、請求項４８記載の装置。
【請求項６４】
結晶化される物質を溶媒に溶解して含有する溶液と、反溶媒を含む溶液と、から、化学物質を結晶化させる、装置において、
物質含有溶液の第１供給源と、
反溶媒溶液の第２供給源と、
ステーター及びローターを有するチャンバーと、
上記チャンバーに接続され且つ上記第１及び第２供給源の各々に接続されており、物質含有溶液及び反溶媒溶液を受け入れる、入口手段と、
上記ローターを上記ステーターに対して回転させて結晶化生成物を形成する手段と、
結晶化生成物を上記チャンバーから取り出す出口手段と、を備えていることを特徴とする装置。
【請求項６５】
上記入口手段が、上記第１及び第２供給源にそれぞれ接続した第１及び第２導管を備えており、
上記導管の各々が、物質含有溶液及び反溶媒溶液が上記チャンバーに別々に導入されるように、上記チャンバー内で終結している、請求項６４記載の装置。
【請求項６６】
上記導管の一方が、上記導管の他方の中に配置されている、請求項６５記載の装置。
【請求項６７】
上記導管が、上記チャンバーに隣接した平行な端部を備えている、請求項６５記載の装置。
【請求項６８】
上記入口手段が、上記第１及び第２供給源と、上記チャンバーと、の間の、混合導管を備えている、請求項６４記載の装置。
【請求項６９】
物質含有溶液を上記第１供給源から上記入口手段を通して上記チャンバーへ送り出す第１手段、を更に備えている、請求項６４記載の装置。
【請求項７０】
反溶媒溶液を上記第２供給源から上記入口手段を通して上記チャンバーへ送り出す第２手段、を更に備えている、請求項６４記載の装置。
【請求項７１】
上記ローターが凹部を構成しており、
物質含有溶液及び反溶媒溶液が上記ローターの凹部内に受け入れられるようになっている、請求項６４記載の装置。
【請求項７２】
上記出口手段が、上記ステーターの外側に配置されている、請求項６４記載の装置。
【請求項７３】
物質含有溶液の温度を調節する手段を更に備えている、請求項６４記載の装置。
【請求項７４】
反溶媒溶液の温度を調節する手段を更に備えている、請求項６４記載の装置。
【請求項７５】
上記チャンバーの内容物の一部を再循環させる手段を更に備えている、請求項６４記載の装置。
【請求項７６】
上記チャンバーの内容物の一部を再循環させる手段を更に備えている、請求項６５記載の装置。
【請求項７７】
上記出口手段と上記入口手段とを接続する再循環導管を更に備えている、請求項６４記載の装置。
【請求項７８】
生成物を、上記チャンバーから取り出した後に混合する手段、を更に備えている、請求項６４記載の装置。
【請求項７９】
上記出口手段と上記入口手段とを接続する再循環導管を更に備えている、請求項６５記載の装置。
【請求項８０】
生成物を、上記チャンバーから取り出した後に混合する手段、を更に備えている、請求項６５記載の装置。
【請求項８１】
溶媒及び第１反応中間体からなる第１溶液と、溶媒及び第２反応中間体からなる第２溶液と、から、化学物質を結晶化させる装置において、
第１溶液の第１供給源と、
第２溶液の第２供給源と、
ステーター及びローターを有するチャンバーと、
上記チャンバーに接続され且つ上記第１及び第２供給源の各々に接続されており、第１溶液及び第２溶液を受け入れる、入口手段と、
第１及び第２反応中間体が溶媒混合物中での制限された溶解度を有する生成物を形成するような、温度及び圧力の条件下で、上記チャンバー内の第１及び第２溶液を混合するために、上記ローターを回転させる手段と、
生成物を上記チャンバーから取り出す出口手段と、を備えていることを特徴とする装置。
【請求項８２】
上記入口手段が、上記第１及び第２供給源にそれぞれ接続した第１及び第２導管を備えており、
上記導管の各々が、第１溶液及び第２溶液が上記チャンバー内へ別々に導入されるように、上記チャンバー内で終結している、請求項８１記載の装置。
【請求項８３】
上記導管の一方が、上記導管の他方の中に配置されている、請求項８２記載の装置。
【請求項８４】
上記導管が、上記チャンバーに隣接した平行な端部を備えている、請求項８２記載の装置。
【請求項８５】
上記入口手段が、上記第１及び第２供給源と、上記チャンバーと、の間の、混合導管を備えている、請求項８１記載の装置。
【請求項８６】
第１溶液を上記第１供給源から上記入口手段を通して上記チャンバーへ送り出す第１手段、を更に備えている、請求項８１記載の装置。
【請求項８７】
第２溶液を上記第２供給源から上記入口手段を通して上記チャンバーへ送り出す第２手段、を更に備えている、請求項８１記載の装置。
【請求項８８】
上記ローターが凹部を構成しており、
第１溶液及び第２溶液が上記ローターの凹部内に受け入れられるようになっている、請求項８１記載の装置。
【請求項８９】
上記出口手段が、上記ステーターの外側に配置されている、請求項８１記載の装置。
【請求項９０】
第１溶液の温度を調節する手段を更に備えている、請求項８１記載の装置。
【請求項９１】
第２溶液の温度を調節する手段を更に備えている、請求項８１記載の装置。
【請求項９２】
上記チャンバーの内容物の一部を再循環させる手段を更に備えている、請求項８１記載の装置。
【請求項９３】
上記チャンバーの内容物の一部を再循環させる手段を更に備えている、請求項８２記載の装置。
【請求項９４】
上記出口手段と上記入口手段とを接続する再循環導管を更に備えている、請求項８１記載の装置。
【請求項９５】
生成物を、上記チャンバーから取り出した後に混合する手段、を更に備えている、請求項８１記載の装置。
【請求項９６】
上記出口手段と上記入口手段とを接続する再循環導管を更に備えている、請求項８２記載の装置。
【請求項９７】
生成物を、上記チャンバーから取り出した後に混合する手段、を更に備えている、請求項８２記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の技術分野
本願は、２００２年５月１０日出願の米国仮出願番号６０／３７９３５１及び２００３年１月９日出願の米国仮出願番号６０／４３９０５７の優先権を主張するものであり、それらの出願の全ての開示は本願に引用して援用される。
【０００２】
本発明は、有機医薬化合物の結晶化の方法に関するものであり、特に、均質化を利用する結晶化方法及びそのような方法を実施する装置に関するものである。
【０００３】
医薬産業においてよく知られているように、やや溶けにくい有機化合物は、それが、非常に純粋であって、小さくて、均一な粒子サイズと大きな表面積と短い溶解時間とを有する分子である場合には、その生物学的利用能がしばしば向上する。精製は、溶液から化合物を結晶化させることによって、行うことができる。しかしながら、高い過飽和状態において結晶化を直接行うと、結晶構造の形が不適切なものとなるために、結果物が、低純度で高い脆弱性を有し安定性を欠くこととなって、しばしば不満足なものとなる。しかも、過飽和物の処理中に普通に生成する油が、十分な構造となることなく凝固する。
【０００４】
結晶化処理の速度を落とすことによって、高純度でより安定した生成物を得ることが可能である。しかしながら、処理を遅くすることは、晶析装置の生産力を減少させ、また、大きすぎて低表面積の粒子を生成する。そのような粒子は、使用可能な生成物とするために、高強度ミリングを必要とする。
【０００５】
２．関連する従来技術の説明
上記の問題を解消するために、また、高表面積と高化学的純度と高安定性とを有する結晶粒子を、結晶化後のミリングを必要とすることなく、提供するために、「衝突流体ジェット」方法として知られている結晶化方法が、開発されている。
【０００６】
「衝突流体ジェット」方法の１つのよく知られているものが、１９９４年５月２４日にMidler, et alに発行され、Merck & Co., Inc. of Rahway, New Jersey所有の「Crystallization Method To Improve Crystal Structure And Size」と題する米国特許番号第５３１４５０６に、詳細に開示されている。当該特許は、読者にとって、背景技術情報及び方法の詳細として、参照されるものである。
【０００７】
基本的には、衝突流体ジェット方法は、溶媒の結晶化される化合物の過飽和溶液と、適当な反溶媒溶液と、を利用する。これらの溶液の高速度ジェット流が、ノズルによって全く反対に向けて形成され、チャンバー内でミクロ混合される。そして、その混合溶液は、容器へ移され、そこで最終生成物を生成するために攪拌される。中性分子や塩のような生成物は、溶液を混合することによって晶出される。溶液を混合することは、溶媒混合物中での化合物の溶解度を減少させる。
【０００８】
また、衝突流体ジェット流方法は、反応結晶化を行うのに使用されている。反応結晶化では、化学反応と制御された結晶化とが同時に行われる。Am Ende et al.の名においてPfizer Inc.所有の「Reactive Crystallization Method to Improve Particle Size」と題する２００２年２月７日公開の米国出願公開２００２／００１６４９８が、これに関して更なる情報を提供している。
【０００９】
反応結晶化は、２つの反応中間体を含んでいる。反応中間体の溶液の流体流は、適当な反応条件下でチャンバー内で衝突する。例えば、ある試薬（例えば酸）を溶媒中に含有する第１溶液が、他の試薬（例えば塩基）を溶媒中に含有する第２溶液と反応して、塩のような生成物を形成する。生成物は、溶媒混合物に溶解しないので、速やかに晶出する。医薬産業では、製剤原料は、しばしば、塩の形で存在するため、反応結晶化が一般に使用される。
【００１０】
衝突流体ジェット方法は、純度と粒子サイズと安定性とに関して、満足できる結果を与える。しかしながら、この方法には、幾つかの大きな欠点が認められている。例えば、流体流を形成するのに使用されるノズルは、流体流を正確に衝突させるために、非常に精密に位置合わせされなければならない。２つの流体流の流速の割合は、ノズルのサイズによって制限される。本方法は、低流速では、使用できない。何故なら、衝突が十分な混合を提供しないからである。しかも、本方法を実行するために使用される装置は、セットアップに時間がかかり、また、制御が困難である。
【００１１】
本発明は、非化学的反応成分及び化学的反応成分の両方で使用できる、別の結晶化システムを伴うものであり、本発明は、流体流を形成したりノズルを正確に位置合わせしたりする必要を無くすことによって、衝突流体ジェット方法の欠点を解消するものである。流速の割合は、ノズルサイズによって制限されず、また、低流速を提供できる。しかも、本方法を実行するのに使用される装置は、セットアップや制御が容易である。
【００１２】
本システムは、衝突流体ジェット方法で得られる物に匹敵する或いはそれよりも良い、純度と表面積と安定性とを有する、粒子を生成する。衝突流体ジェット方法のように、本発明の方法で得られる生成物は、結晶化後のミリングを必要としない。
【００１３】
したがって、本発明の主たる目的は、均質化を用いて有機医薬化合物を結晶化させる方法であって、結晶化後のミリングを必要とすることなく、高純度と高安定性と高表面積とを有する粒子を得ることのできる方法、を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、均質化を用いて有機医薬化合物を結晶化させるシステムであって、流体ジェット流の重要な位置合わせの必要性を全く排除できるシステム、を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、均質化を用いて有機医薬化合物を結晶化させるシステムであって、装置に供給される溶液の割合を容易に制御できるシステム、を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、均質化を用いて有機医薬化合物を結晶化させるシステムであって、方法を実行するための装置が比較的速やかにセットアップできるシステム、を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、均質化を用いて有機医薬化合物を結晶化させるシステムであって、非化学的反応成分又は化学的反応成分で使用できるシステム、を提供することである。
【００１８】
発明の概要
本発明の方法は、均質化を利用するものであり、囲われたステーターとローターアッセンブリとからなるチャンバー内で行われるものである。結晶化エネルギーは、高速度ジェット流の衝突の代わりに、ステーター及びローターアッセンブリから得られる。溶液は、ローターアッセンブリの回転によってチャンバー内で混合され、その結果、迅速な結晶化が生じる。剪断力が加えられ、混合及び結晶化がチャンバー内で同時に行われる。
【００１９】
非化学的反応成分が混合される場合、第１溶液は、中性分子や塩のような結晶化される物質を溶媒中に溶解して含有する過飽和溶液である。その物質含有溶液は、反溶媒溶液である第２溶液によって均質化される。溶液を均質化することは、溶媒混合物中での物質の溶解度を減少させ、晶出を引き起こす。
【００２０】
ここで、使用されている「第１」及び「第２」という言葉は、順番を示すためのものではなく、また、成分の混合の特定の順序に本発明を限定するためのものでもない。また、「溶液」という言葉は、一般的に使用されるものであり、分散液、エマルジョン、多層システム、及び純粋溶媒も、同様に含むものと理解されるものである。
【００２１】
また、本方法は、例えば、医薬品塩を製造するための反応結晶化にも使用できる。その場合には、第１溶液は、酸のような第１反応中間体と、溶媒と、を含有し、第２溶液は、塩基のような第２反応中間体と、溶媒と、を含有する。第１及び第２反応物質に使用される溶媒は、同じでも異なってもよい。反応生成物は、溶媒混合物に溶解しないので、溶液が混合されると、迅速に晶出する。
【００２２】
本発明の方法は、流体ジェット流を作るためのノズルを使用しないので、相対する流体ジェットの重要な位置合わせに伴う問題を全く解消できる。第１及び第２溶液の割合は、容易に、正確に制御できる。本方法を実行するために装置をセットアップする時間は、より短い。しかも、テストによれば、結果生成物は、少なくとも安定性と同じ程度の純粋な粒子であり、且つ、衝突流体ジェット方法で得られるのと同じ程度の高表面積を有している。
【００２３】
本発明の一つの態様は、第１溶液及び第２溶液から化学物質を結晶化させる方法である。本方法は、ステーター及び回転ローターを有するチャンバーを備えた装置において、実行される。本方法は、第１及び第２溶液をチャンバー内へ導入することによって始まる。ローターをステーターに対して急速に回転させることによって、高剪断混合力がチャンバー内で溶液に加えられ、結晶化生成物が形成される。そして、結晶化生成物がチャンバーから取り出される。
【００２４】
第１溶液は、結晶化される物質を溶媒に溶解して含んでいる。第２溶液は、反溶媒を含んでいる。
【００２５】
或いは、第１溶液は、溶媒及び第１反応中間体を含んでいる。第２溶液は、溶媒及び第２反応中間体を含んでいる。第１及び第２反応中間体が溶媒混合物中での制限された溶解度を有する生成物を形成するような、温度及び圧力の条件下で、混合力が加えられる。
【００２６】
本発明の他の態様は、結晶化される物質を溶媒に溶解して含有する溶液と、反溶媒溶液と、から、化学物質を結晶化させる方法であって、非反応成分を利用する方法である。この方法は、ステーター及びローターを含むチャンバーを備えた装置において行われる。物質含有溶液及び反溶媒溶液は、チャンバー内へ導入される。ローターをステーターに対して急速に回転させることによって、高剪断混合力がチャンバー内の溶液に加えられ、結晶化生成物が形成される。結晶化生成物は、チャンバーから取り出される。
【００２７】
本発明の他の態様は、溶媒及び第１反応中間体からなる第１溶液と、溶媒及び第２反応中間体からなる第２溶液と、から、化学物質を結晶化させる方法であって、反応成分を利用する方法である。この方法は、ステーター及び回転ローターを有するチャンバーを備えた装置において行われる。第１溶液及び第２溶液は、チャンバー内へ導入される。第１及び第２反応中間体が反応して溶媒混合物中での制限された溶解度を有する生成物を形成するような、温度及び圧力の条件下で、ローターをステーターに対して急速に回転させることにより、高剪断混合力がチャンバー内の溶液に加えられる。そして、生成物がチャンバーから取り出される。
【００２８】
非反応及び反応の両方の結晶化において、溶液の各々は、ステーター及びローターが存在しているチャンバー内へ、別々に導入してもよい。或いは、これらの溶液は、溶液をチャンバー内へ導入する前に、混合してもよい。
【００２９】
溶液をチャンバー内へ導入する工程は、チャンバー内への各溶液の流量を制御する工程を含んでいる。定量ポンプや絞り弁のような従来の流量調節機構を、この目的に使用してもよい。
【００３０】
溶液の一方又は両方の温度を、チャンバー内へ導入する前に調節してもよい。これは、溶液供給源に付属したヒーターや冷却槽のような従来の温度調節装置によって、達成できる。
【００３１】
また、本方法は、種結晶をチャンバー内へ導入する工程を含んでもよい。種結晶は、溶液を導入する前にチャンバー内へ入れてもよく、又は、チャンバー内へ導入する前の溶液の一方に加えてもよい。これらの種結晶は、各溶媒や溶媒混合物に溶解しないものでなければならない。
【００３２】
種結晶は、好ましくは、継続的にチャンバーへ導入される。これは、例えばチャンバー出口とチャンバー入口とを接続することによって、チャンバーの内容物の一部を連続的に再循環させることによって、達成できる。或いは、新鮮な結晶の連続供給をチャンバー内へ導入してもよい。
【００３３】
本方法は、生成物を、チャンバーから取り出した後に混合する工程、を更に含んでもよい。溶液の一方又は両方の温度は、チャンバー内へ導入する前に、調節してもよい。
【００３４】
本発明の他の態様は、第１溶液及び第２溶液から化学物質を結晶化させるための装置である。この装置は、第１溶液の第１供給源と第２溶液の第２供給源とを備えている。ステーター及びローターを有するチャンバーが設けられている。チャンバーと接続され且つ第１及び第２供給源の各々と接続されている入口手段が、第１及び第２溶液を受け入れる。ローターをステーターに対して回転させて結晶化生成物を形成する手段が設けられている。チャンバーの出口手段が、結晶化生成物をチャンバーから取り出し可能としている。
【００３５】
第１溶液は、結晶化される物質を溶媒に溶解して有してもよい。第２溶液は、反溶媒を含んでもよい。
【００３６】
或いは、第１溶液は、溶媒及び第１反応中間体を含んでいる。第２溶液は、溶媒及び第２反応中間体を含んでいる。第１及び第２反応中間体を反応させて溶媒混合物中での制限された溶解度を有する生成物を形成するような、温度及び圧力の条件下で、混合力が加えられる。
【００３７】
本発明の他の態様は、結晶化される物質を溶媒に溶解して含有する溶液、及び、反溶媒溶液、のような非反応成分から、化学物質を結晶化させるための装置である。この装置は、物質含有溶液の第１供給源と反溶媒溶液の第２供給源とを備えている。ステーター及びローターを有するチャンバーが設けられており、それは、ローターをステーターに対して回転させるための手段を伴っている。チャンバーに接続され且つ第１及び第２供給源の各々に接続されている入口手段が、物質含有溶液と反溶媒溶液とを受け入れる。結晶化生成物が取り出される出口がチャンバーに設けられている。
【００３８】
本発明の他の態様は、溶媒及び第１反応中間体からなる第１溶液、及び、溶媒及び第２反応中間体からなる第２溶液、のような反応成分から、化学物質を結晶化させる装置である。この装置は、第１溶液の第１供給源と第２溶液の第２供給源とを備えている。ステーター及びローターを有するチャンバーが設けられている。チャンバーに接続され且つ第１及び第２供給源の各々に接続されている入口手段が、第１及び第２溶液を受け入れる。第１及び第２反応中間体が溶媒混合物中での制限された溶解度を有する生成物を生成するような、温度及び圧力の条件下で、第１及び第２溶液をチャンバー内で混合するために、ローターを回転させる手段が、設けられている。また、結晶化生成物をチャンバーから取り出すための出口手段も設けられている。
【００３９】
非反応又は反応の成分が混合されているいないに拘わらず、装置の入口手段は、第１及び第２供給源にそれぞれ接続した第１及び第２導管を備えている。各導管は、チャンバー内で終結する端部を有している。このように、溶液は、チャンバー内へ別々に導入できる。
【００４０】
一つの好ましい実施形態では、一方の導管が他方の導管内に配置されている。別の好ましい実施形態では、導管は、チャンバーに隣接した並行な端部を備えている。
【００４１】
入口手段は、混合導管を備えてもよい。混合導管は、供給源とチャンバーとの間に配置される。
【００４２】
また、装置は、第１溶液を第１供給源から入口手段を通してチャンバーへ送り出す第１手段を備えている。また、装置は、第２溶液を第２供給源から入口手段を通してチャンバーへ送り出す第２手段を備えている。
【００４３】
ローターは、凹部を構成している。第１溶液及び第２溶液は、ローターの凹部内に受け入れられる。出口手段は、好ましくは、ステーターの外側に配置されている。
【００４４】
装置は、第１溶液の温度を調節する手段を更に備えている。また、装置は、第２溶液の温度を調節する手段も備えている。
【００４５】
装置は、チャンバーの内容物の一部を再循環させる手段を更に備えている。出口手段と入口手段とを接続させる再循環導管を、このために設けることができる。
【００４６】
装置は、生成物をチャンバーから取り出した後に当該生成物を混合する手段を更に備えている。
【００４７】
図面の簡単な説明
以下に現れるところの、これらの目的及び他の目的に対して、本発明は、均質化を用いる結晶化方法に関するものであり、以下の明細書に詳細に述べられ、添付のクレームで主張されている。本発明は、添付の図面と共に述べられており、図面においては、同様の部分には同じ符号を付してある。
【００４８】
図１は本発明の方法を実行するのに利用される装置の概略図である。
図２はステーター及びローターを有するチャンバーの断面図である。
図３は図２の３−３断面図である。
図４は均質化装置の第１の好ましい実施形態の断面図である。
図５は均質化装置の第２の好ましい実施形態の断面図である。
図６は均質化装置の第３の好ましい実施形態の断面図である。
図７は均質化装置の第４の好ましい実施形態の断面図である。
【００４９】
発明の詳細な説明
図１に示すように、本発明の方法は、化学物質、好ましくは有機化合物、の結晶化に、使用される。本発明は、２つのポンプ及び３つの容器を使用し、更に、均質化装置を含んでいる。均質化装置は、ステーター及びローターを有するチャンバーを備えている。第１の容器は、第１溶液を保持しており、第１溶液の供給源として機能する。第２の容器は、第２溶液を保持しており、第２溶液の供給源として機能する。第３の容器は、結晶化生成物が均質化装置から取り出された後に当該結晶化生成物を収集するのに使用される。ポンプは、均質化チャンバーへの第１溶液及び第２溶液の供給速度をそれぞれ制御するのに、使用される。
【００５０】
簡単にするために、装置については、２つの成分を利用して物質を結晶化させるのに使用する場合を開示する。しかしながら、方法が要求する場合には、更なる成分や更なる成分の供給源を使用できることは当然である。
【００５１】
方法は、好ましくは、連続的に実行される。第１溶液は、チャンバー内のローターの急速な回転によって、第２溶液と連続的に混合される。剪断、混合、及び結晶化は、チャンバー内で同時に行われる。ローターの攪拌速度を制御するだけでなく、溶液の流速を制御することによっても、得られる結晶の粒子サイズに対して高レベルの制御を実行できる。
【００５２】
第１溶液は、第１容器Ａの中にある。非反応結晶化では、第１溶液は、溶媒の結晶化される物質の過飽和溶液である。この溶液は、例えば、４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノンがエタノールに溶解しているものである。第２溶液は、第２容器Ｂ中にある。その溶液は、反溶媒、例えば水、である。
【００５３】
例えば、医薬品塩を形成するために反応結晶化で使用される場合、第１溶液は、例えば、塩基のような試薬である第１反応中間体を含有する溶液である。第２溶液は、例えば酸のような第２試薬である第２反応中間体を含有する溶液である。
【００５４】
例えば、第１溶液は、遊離塩基である１−（３’−アミノベンズイソキサゾール５’イル）−トリフルオロンメチル−５−［［４−［２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルブゴニル］ピラゾールが７０℃のエタノールに溶解しているものである。塩酸が６５℃のイソプロピルアルコールに溶解しているものが第２溶液である。これらの溶液は、均質化チャンバー内へ導入され、ローターの急速回転によって混合される。１−（３’−アミノベンズイソキサゾール−５’−イル）−３トリフルオロメチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール塩酸塩が形成される。
【００５５】
第１及び第２溶液を形成するのに使用される溶媒は、同じでも異なってもよい。溶媒の溶解度は、化合物の極性によって異なる。界面活性剤や賦形剤のような添加物を溶液に含んでもよい。生成物のパラメーターは、溶媒のタイプによって変えることができる。
【００５６】
図に示されるように、第１溶液は、第１ポンプ１０によって、容器Ａから供給導管１１を通って均質化装置Ｃへ供給される。第２溶液は、第２ポンプ１２によって、容器Ｂから供給導管１３を通って装置Ｃへ供給される。
【００５７】
物質は、装置Ｃのチャンバー内で結晶化される。得られた結晶スラリーは、導管１５を通って収集容器Ｄ内へ放出される。
【００５８】
制御ユニットＥが、ポンプ１０、１２とモーター（図示せず）とに接続されている。モーターは、装置Ｃ内のローター２８（図２、３）を駆動する。制御ユニットＥは、ポンプ１０、１２の速度、すなわち装置Ｃへの溶液の流速、を制御する。また、制御ユニットＥは、装置Ｃ内のローターの回転速度を制御する。
【００５９】
ミキサーＦが、容器Ｄ内の生成物を混合するよう設けられている。また、ミキサーＦは、ユニットＥによって制御される。
【００６０】
更に、温度制御ユニットＧ、Ｈが設けられている。ユニットＧ、Ｈは、それぞれ、第１溶液及び第２溶液の温度を制御するものであり、ヒーター、冷却槽、又は他の従来の温度調節装置の形態をとることができる。
【００６１】
図２、３は、装置Ｃの結晶化チャンバーをより詳細に示している。チャンバーは、円筒状壁１４と側壁１６、１８とで構成されている。壁１４内には、多数の固定ブレード２２で構成されたステーター２０が位置している。多数のブレード２２は、側壁１８の内面から延びて且つ該内面上に固定されており、間隔を置いて設けられている。
【００６２】
側壁１８は、中央に、チャンバー入口ポート２４を有している。溶液は、入口導管３４からポート２４を通ってチャンバー内へ受け入れられる。入口導管３４は、供給導管１１、１３に順に接続している。
【００６３】
また、側壁１６は、中央開口２５を有している。ローター２８の駆動軸２６が、開口２５を通って延びている。ローター２８は、間隔を置いて設けられた多数のブレード３０で構成されている。多数のブレード３０は、ポート２４に並んだ凹部を構成している。
【００６４】
壁１４は、ステーターブレード２２の外側に設けられたチャンバー出口ポート３２を有している。処理後、結晶化生成物及び溶媒混合物は、ポート３２を通してチャンバーから取り除かれる。ポート３２は、導管１５に通じている。
【００６５】
図４、５、６、７は、本発明の方法を実行するのに使用できる均質化装置の、４種類の好ましい実施形態を示している。各装置には、壁１４、１６、１８で構成されたチャンバーと、間隔を置いて設けられた固定ブレード２２で構成されたステーター２０と、間隔を置いて設けられたローターブレード３０で構成されたローター２８と、入口及び出口ポート２４、３２と、がある。初めの３つの好ましい実施形態の間の主たる差異は、入口導管の構造である。４つ目の実施形態は、再循環システムを含んでいる。
【００６６】
図４の実施形態では、入口導管３４が、第１溶液を供給導管１１を通して容器Ａから受け入れるよう接続された内部管３６を、備えている。管３６は、チャンバーの入口ポート２４内に延びている。第２溶液は、容器Ｂから、供給導管１３を通して、管３６を囲む入口導管３４の一部に、受け入れられる。したがって、溶液は、チャンバー内へ別々に導入される。結晶化、混合、及び剪断は、チャンバー内で殆ど同時に起こる。
【００６７】
図５の好ましい実施形態では、内部管３８が設けられている。管３８は、第１溶液を受け入れるために、供給導管１１によって容器Ａに接続されている。しかしながら、管３８は、図４の管３６のように入口ポート２４内へ延びてはいないが、その代わりに、入口ポートから少し離れて終結している。したがって、この実施形態では、溶液の混合は、溶液がチャンバー内へ導入される前に、入口導管３４内で起こる。管３８の長さは、混合を行う場所を変えるために変更できる。
【００６８】
図６の実施形態では、２つの別々の入口管３６、４０が、管３４内にある。管３６、４０は、それぞれ、導管１１、１３に接続されている。管は、平行な端部を有している。両方の管の端部は、図４の実施形態のように、溶液がチャンバー内へ別々に導入されるように、ポート２４内へ延びている。
【００６９】
装置は、２つの溶液を混合するのに使用するものとして記載されているが、場合によっては、２以上の溶液を含んでもよい。そのような場合には、更なる供給容器、供給導管、及び入口導管を装置に組み込むことができる。
【００７０】
広範囲のローター速度を、当該システムに対応させて使用できる。生成物の結晶サイズ分布を、ローター速度によって変えることができる。更に、生成物をチャンバーから取り出した後に当該生成物をミキサーＦ（図１に示す）によって混合することは、より小さな結晶を造り出すので、結晶サイズ分布に影響を与えることができる。
【００７１】
溶液の流量比も、結晶サイズ分布に影響する。第１溶液の模範的な流速３４．８ｍｌ／分及び第２溶液の流速３４．３〜１４０．８ｍｌ／分が使用されている。システム構成物及び反応条件に応じて、他の流速を選択してもよい。
【００７２】
均質化装置Ｃは、IKA Works, Inc. of 2635 North Chase Parkway SE, Wilmington, North Carolina 28405から市販されているULTRA-TURRAX UTL 25 Inline dispenserを改修することによって、得ることができる。従来のディスペンサは、図４、５、６に示されるように、チャンバー入口ポートに接続された特注設計の２つのＴ型ポート投入導管を利用することによって、本発明の方法で使用するために、改修される。
【００７３】
ある用途にとっては、一方又は両方の溶液の温度を、該溶液をチャンバー内へ導入する前に変更するのが、望ましい。例えば、ヒーターＧによって第１溶液を加熱し、冷却槽Ｈを用いて第２溶液を冷却することは、結晶化の過程での過飽和度を向上できる。
【００７４】
溶液の混合物に種結晶を添加することによって生成物の結晶形を変更できることが、見い出されている。これは、本方法を開始する前に種結晶でチャンバーを満たすことによって、又は、新鮮な種結晶を溶液の一方に連続して添加することによって、達成できる。
【００７５】
実行前に種結晶がチャンバー内にあると、この種結晶は、チャンバーから、生成物と共に次第に放出されていき、長い実行時間の間に殆ど洗い流される。この問題を解消するために、図７に示される改修された装置が開発された。
【００７６】
図７の好ましい実施形態は、基本的には図４の実施形態と同じであるが、再循環導管４２が付加されている。導管４２は、出口ポート３２を越えた場所における出口導管１５と、導管３４に接続する前の場所における第２溶液供給導管１３と、を接続している。再循環導管４２は、チャンバーの内容物の一部を連続して再循環させるよう機能し、それによって、種物質をチャンバーへ継続的に供給する。
【００７７】
当然のことながら、本発明は、均質化を用いる結晶化方法に関するものであり、均質化は、小さくて、均一な粒子サイズと高表面積と短い溶解時間とを有する分子を伴い、生産後のミリングを必要としない、純粋な結晶化化合物を生成する。チャンバー内のステーター／ローター構造は、結晶化、混合、及び剪断を殆ど同時に生じさせる。高速度流体ジェット流の位置合わせ及び溶液比制御の問題は、完全に解消される。
【００７８】
図示のために、本発明の好ましい実施形態の内の限られた数だけを開示しているが、多くの修正や変更をそれらに行うことができることは明らかである。クレームは、本発明に含まれるこれらの修正や変更の全てに及ぶことを目的としている。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明の方法を実行するのに利用される装置の概略図である。
【図２】ステーター及びローターを有するチャンバーの断面図である。
【図３】図２の３−３断面図である。
【図４】均質化装置の第１の好ましい実施形態の断面図である。
【図５】均質化装置の第２の好ましい実施形態の断面図である。
【図６】均質化装置の第３の好ましい実施形態の断面図である。
【図７】均質化装置の第４の好ましい実施形態の断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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