(57)【要約】本発明は、選択的セロトニン再吸収阻害剤としての活性を示す式（I）の化合物に関する。
2005504728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（I）：
【化１】
2005504728.tif 000175
｛式中、
LおよびUは同一でも異なっていてもよく-N-、-N+(-O-)-、または-C(H)-であり、
MおよびQは同一でも異なっていてもよく-N-、-N+(-O-)-、または-C(R4)-であり、
環Aは1または2個の窒素原子を含有し、また環AはL、 U、 M、またはQが-N+(-O-)-である場合は他に窒素原子を含有せず、
R1およびR2は同一でも異なっていてもよく、水素、C1~6アルキル、(CH2)m(C3~6シクロアルキル) （ただしm=0、1、2、または3）であるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する窒素と共にアゼチジン環を形成し、
W、Y、およびZは同一でも異なっていてもよく、水素（ただしW、Y、およびZがすべて水素ではない）、ハロゲン、C1~6アルキル、CF3、OCF3、C1~4アルキルチオ、またはC1~4アルコキシであるか、あるいはYおよびZはYおよびZが相互連結用の原子と共に飽和、不飽和、または芳香族であることができる縮合5〜7員炭素環または複素環を形成するように連結し、またYおよびZが複素環を形成する場合は、炭素原子に加えてその結合は酸素、イオウ、および窒素から独立に選択される1または2個のへテロ原子を含有し、また、
各R4は独立に、
A-Xであって、A=-(CH2)p-（ただしpは0、1、または2）、Xは水素、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NH(C=O)R6、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、SR10、S(O)R9、またはSO2R10であり、R6、R7、R8、およびR10は同一でも異なっていてもよく、水素または任意選択で１または複数個のR12によって独立に置換されるC1~6アルキルであり、R9は水素または任意選択で１または複数個のR12によって独立に置換されるC1~6アルキルであり、R11は水素、任意選択で１または複数個のR12によって独立に置換されるC1~6アルキル、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6、またはSO2NR6R7であり、R12はフッ素、ヒドロキシ、CO2H、C3~6シクロアルキル、NH2、CONH2、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシカルボニル、またはN、S、およびOから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１または複数個のR13によって独立に置換される5または6員複素環であるか、あるいはR6およびR7は任意選択で１または複数個のR13によって独立に置換される4、5、または6員複素環をそれらが結合する窒素と共に形成し、あるいは
5または6員複素環であって、N、S、およびOから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１または複数個のR13によって独立に置換され、R13がヒドロキシ、C1~4アルコキシ、フッ素、C1~6アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、または-N(C1~6アルキル)であり、あるいは
前記R4基は、MおよびQの両方がCR4である場合は相互連結用の原子と共にR4基が飽和、不飽和、または芳香族であることができる縮合5〜7員炭素環または複素環を形成するように連結する。｝により表される化合物、その医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、または結晶多形。
【請求項２】
L、U、M、およびQのうちの1つだけが-N-または-N+(-O-)-である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Lが-C(H)-である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
同一でも異なっていてもよいR1およびR2が水素またはC1~6アルキルであるか、あるいはR1およびR2がそれらが結合する窒素と共にアゼチジン環を形成する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R1がメチルであり、R2が水素またはメチルであるか、あるいはR1およびR2がそれらが結合する窒素と共にアゼチジン環を形成する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R1がメチルであり、R2が水素またはメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Wが水素、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、またはハロゲンである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Wは水素、メチル、またはエチルであり、またYおよびZは同一でも異なっていてもよく、水素（ただしW、Y、およびZがすべて水素ではない）、メチル、エチル、CF3、OCF3、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、塩素、フッ素、または臭素であるか、あるいはYおよびZは相互連結用の原子と共にYおよびZが飽和、不飽和、または芳香族であることができる縮合5〜7員炭素環または複素環を形成するように連結し、またYおよびZが複素環を形成する場合は、炭素原子に加えてその結合が酸素、イオウ、および窒素から独立に選択される1または2個のへテロ原子を含有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Wは水素であり、またYおよびZは同一でも異なっていてもよく、水素（ただしYおよびZの両方が水素ではない）、フッ素、塩素、メチル、エチル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、またはエトキシであるか、あるいはYおよびZは相互連結用の原子と共にYおよびZが１または複数個のイオウ原子を含有する縮合5〜7員複素環を形成するように連結する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
相互連結用の原子と共にZおよびYが１または複数個のイオウ原子を含有する縮合5〜7員複素環を形成するようにYおよびZが連結する場合、前記縮合環を形成する結合が-S(CH2)2-、-CH2S-CH2-、または-S(CH2)2O-であり、それらの結合の両端が基YまたはZのどちらかに対応する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
各R4は、存在する場合は独立に-(CH2)p-X（ただしpは0、1、または2）であり、Xが水素、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NH(C=O)R6、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、SR10、S(O)R9、またはSO2R10であり、上式でR6、R7、R8、R10、またはR11は同一でも異なっていてもよく水素またはC1~6アルキルであり、またR9はC1~6アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
各R4は存在する場合は独立に-(CH2)p-X（ただしpは0または1）であり、Xが水素、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、ヒドロキシ、またはNR6R11であり、上式でR6、R7、R8、またはR11は同一でも異なっていてもよく水素またはC1~6アルキルであり、またR9はC1~6アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が以下のリスト：
N-メチル-N-({4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン、
N-{[4-(2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-N-メチルアミン、
N-({4-[3-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)-N-メチルアミン、
N-メチル-N-({3-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-4-ピリジニル}メチル)アミン、
N-メチル-N-({3-[3-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-4-ピリジニル}メチル)アミン、
N-{[4-(2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンズオキサチイン-7-イルオキシ)-6-メチル-3-ピリジニル]メチル}-N-メチルアミン、
N-メチル-N-({6-メチル-4-[3-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン、
N-({4-[3-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)-N, N-ジメチルアミン、
N-({4-[3-フルオロ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)-N, N-ジメチルアミン、
N, N-ジメチル-N-({3-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-4-ピリジニル}メチル)アミン、
N-{[4-(2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-N, N-ジメチルアミン、
N-({4-[3-メトキシ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)-N, N-ジメチルアミン、
N, N-ジメチル-N-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン、
N, N-ジメチル-N-({4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン、および
N, N-ジメチル-N-({4-[3-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、もしくは結晶多形、および医薬的に許容できる希釈剤または担体を含む組成物。
【請求項１５】
医薬として使用される請求項1〜13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、もしくは結晶多形。
【請求項１６】
モノアミン輸送体機能の調節が関わる疾病の治療または予防用の薬物の調製における請求項1〜13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、もしくは結晶多形の使用。
【請求項１７】
前記疾病が、高血圧症、抑鬱症、汎発性不安症、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、肥満症、薬物依存、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、恐惶性障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管の障害、精神分裂症の陰性症状、月経前徴候、線維筋痛症候群、ストレス性失禁、トゥーレット症候群、脱毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動障害（ADHD）、慢性発作性片頭痛、頭痛（脈管障害と関連した）、情緒不安定、病的な泣き叫び、睡眠障害（脱力発作）、およびショックから選択される、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾病が、抑鬱症、注意欠陥多動障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、物質濫用障害、および性機能障害である、請求項16又は17に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾病が早漏である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミンの再吸収を阻害する新奇な化合物に関する。具体的には本発明の化合物は、選択的セロトニン再吸収阻害剤（SSRI）としての活性を示し、したがって様々な療法分野において有用性を有する。特に本発明の化合物は、抑鬱症、注意欠陥多動障害、強迫神経障害、外傷後ストレス障害、物質濫用障害、早漏を含む性機能障害など、モノアミン輸送体機能の調節が関わるものを含めて様々な疾病の治療または予防に、またこのような化合物を含有する調合薬に有用である。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第5,190,956号は、ドーパミン拮抗体類であるフェノキシフェニル化合物類について開示している。
【発明の開示】
【０００３】
第一の態様によれば本発明は、以下の一般式（I）の化合物、その医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、または結晶多形を提供する：
【化１】
2005504728.tif 000003
上式で、
LおよびUは同一でも異なっていてもよく-N-、-N+(-O-)-、または-C(H)-であり、
MおよびQは同一でも異なっていてもよく-N-、-N+(-O-)-、または-C(R4)-であり、
環Aは1または2個の窒素原子を含有し、また環AはL、 U、 M、またはQが-N+(-O-)-である場合は他に窒素原子を含有せず、
R1およびR2は同一でも異なっていてもよく、水素、C1~6アルキル、(CH2)m(C3~6シクロアルキル) （ただしm=0、1、2、または3）であるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する窒素と共にアゼチジン環を形成し、
【０００４】
W、Y、およびZは同一でも異なっていてもよく、水素（ただしW、Y、およびZがすべて水素ではない）、ハロゲン、C1~6アルキル、CF3、OCF3、C1~4アルキルチオ、またはC1~4アルコキシであるか、あるいはYおよびZはYおよびZが相互連結用の原子と共に飽和、不飽和、または芳香族であることができる縮合5〜7員炭素環または複素環を形成するように連結し、またYおよびZが複素環を形成する場合は、炭素原子に加えてその結合は酸素、イオウ、および窒素から独立に選択される1または2個のへテロ原子を含有し、また、
【０００５】
各R4は独立に、
A-Xであって、A=-(CH2) p-（ただしpは0、1、または2）、Xは水素、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NH(C=O)R6、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、SR10、S(O)R9、またはSO2R10であり、R6、R7、R8、およびR10は同一でも異なっていてもよく、水素または任意選択で１または複数個のR12によって独立に置換されるC1~6アルキルであり、R9は水素または任意選択で１または複数個のR12によって独立に置換されるC1~6アルキルであり、R11は水素、任意選択で１または複数個のR12によって独立に置換されるC1~6アルキル、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6、またはSO2NR6R7であり、R12はフッ素（好ましくは3まで）、ヒドロキシ、CO2H、C3~6シクロアルキル、NH2、CONH2、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシカルボニル、またはN、S、およびOから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１または複数個のR13によって独立に置換される5または6員複素環であるか、あるいはR6およびR7は任意選択で１または複数個のR13によって独立に置換される4、5、または6員複素環をそれらが結合する窒素と共に形成し、あるいは
5または6員複素環であって、N、S、およびOから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１または複数個のR13によって独立に置換され、R13がヒドロキシ、C1~4アルコキシ、フッ素、C1~6アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、または-N(C1~6アルキル)であり、あるいは
【０００６】
前記R4基は、MおよびQの両方がCR4である場合は相互連結用の原子と共にR4基が飽和、不飽和、または芳香族であることができる縮合5〜7員炭素環または複素環を形成するように連結（好ましくはその結合は-(CH)4-）する。
【０００７】
別段の指定がない限り、どのアルキル基も直線状または分枝状であることができ、炭素原子1〜6個、好ましくは1〜4個、また特に1〜3個である。
別段の指定がない限り、どの複素環基（heterocyclyl）もその4個までが窒素、酸素、およびイオウなどのヘテロ原子であることができ、また飽和、不飽和、または芳香族であることができる5〜7個の環構成原子を含有する。複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニル、およびチアゾリニルである。これに加えて用語、複素環基には、縮合複素環基、例えばベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、およびイソインドリルが含まれる。用語、複素環式も同様に解釈すべきである。
【０００８】
別段の指定がない限り、どの炭素環基（carbocyclyl）も環構成原子3〜8個を含有し、飽和、不飽和、または芳香族の基であることができる。好ましい飽和炭素環基は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。好ましい不飽和炭素環式基は二重結合を3個まで含有する。好ましい芳香族炭素環式基はフェニルである。用語、炭素環式も同様に解釈すべきである。これに加えて用語、炭素環式基には、炭素環式基の任意の縮合の組合せ、例えばナフチル、フェナントリル、インダニル、およびインデニルが含まれる。
【０００９】
好ましくはL、U、M、およびQのうちの1つだけが-N-または-N+(-O-)-である。より好ましくはLが-C(H)-である。
好ましくはR1およびR2は同一でも異なっていてもよく、水素またはC1~6アルキル（好ましくはメチル）であるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する窒素と共にアゼチジン環を形成する。より好ましくはR1はメチルであり、R2は水素またはメチルであるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する窒素と共にアゼチジン環を形成する。より一層好ましくはR1はメチルであり、R2は水素またはメチルである。
【００１０】
好ましくはWは水素、C1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、C1~4アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、またはハロゲン（好ましくは塩素、フッ素、または臭素）であり、またYおよびZは第一の態様で定義したとおりである。
より好ましくはWは水素、メチル、またはエチルであり、またYおよびZは同一でも異なっていてもよく、水素（ただしW、Y、およびZがすべて水素ではない）、メチル、エチル、CF3、OCF3、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、塩素、フッ素、または臭素であるか、あるいはYおよびZは相互連結用の原子と共にYおよびZが飽和、不飽和、または芳香族であることができる縮合5〜7員炭素環または複素環を形成するように連結し、またYおよびZが複素環を形成する場合は、炭素原子に加えてその結合は酸素、イオウ、および窒素から独立に選択される1または2個のへテロ原子を含有する。
【００１１】
より一層好ましくはWは水素であり、YおよびZは同一でも異なっていてもよく、水素（ただしYおよびZの両方が水素ではない）、フッ素、塩素、メチル、エチル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、またはエトキシであるか、あるいはYおよびZは相互連結用の原子と共にYおよびZが1または複数個のイオウ原子を含有する縮合5〜7員複素環を形成するように連結する。
【００１２】
相互連結用の原子と共にZおよびYが1または複数個のイオウ原子を含有する縮合5〜7員複素環を形成するようにYおよびZが連結する場合、その縮合環を形成する好ましい結合は-S(CH2)2-、-CH2S-CH2-、または-S(CH2)2O-であり、それらの結合の両端が基YまたはZのどちらかに対応する。
【００１３】
好ましくは、存在する場合は各R4は独立に-(CH2)p-X（ただしpは0、1、または2（好ましくは0または1））であり、Xは水素、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NH(C=O)R6、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、SR10、S(O)R9、またはSO2R10であり、上式でR6、R7、R8、R10、またはR11は同一でも異なっていてもよく水素またはC1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、またR9はC1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）である。
【００１４】
より好ましくは、存在する場合は各R4は独立に-(CH2)p-X（ただしpは0または1）であり、Xは水素、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、ヒドロキシ、またはNR6R11であり、上式でR6、R7、R8、またはR11は同一でも異なっていてもよく水素またはC1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、またR9はC1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）である。より一層好ましくは各R4は水素またはメチルである。
好ましくはL、U、M、およびQのうちの1つだけが-N-または-N+(-O-)-であり、
R1およびR2は同一でも異なっていてもよく、水素またはC1~6アルキルであるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する窒素と共にアゼチジン環を形成し、
Wは水素、C1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、C1~4アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、またはハロゲン（好ましくは塩素、フッ素、または臭素）であり、YおよびZは第一の態様で定義したとおりであり、
存在する場合は、各R4は独立に-(CH2)p-X（ただしpは0、1、または2（好ましくは0または1））であり、Xは水素、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NH(C=O)R6、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、SR10、S(O)R9、またはSO2R10であり、上式でR6、R7、R8、R10、またはR11は同一でも異なっていてもよく水素またはC1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、またR9はC1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）である。
【００１５】
より好ましくは
Lは-C(H)-であり、
Uは-C(H)-または-N-であり、
MおよびQは同一でも異なっていてもよく-N-または-C(R4)-であり、
R1はメチルであり、
R2は水素またはメチルであり、
Wは水素であり、
【００１６】
YおよびZは同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メチルチオ、メトキシ、またはエトキシであるか、あるいはYおよびZは、相互連結用の原子と共にZおよびYが1または複数個のイオウ原子を含有する縮合5〜7員複素環を形成するように連結（好ましい結合は-S(CH2)2-、-CH2S-CH2-、または-S(CH2)2O-であり、それらの結合の両端が基YまたはZのどちらかに対応する）し、また
各R4は独立に-(CH2)p-X（ただしpは0または1）であり、Xは水素、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、ヒドロキシ、またはNR6R11（好ましくは各R4は水素またはメチル）であり、上式でR6、R7、R8、またはR11は同一でも異なっていてもよく水素またはC1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、またR9はC1~6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）である。
【００１７】
好ましい化合物は、N-メチル-N-({4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン、
N-{[4-(2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-N-メチルアミン、
N-({4-[3-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)-N-メチルアミン、
N-メチル-N-({3-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-4-ピリジニル}メチル)アミン、
N-メチル-N-({3-[3-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-4-ピリジニル}メチル)アミン、
N-{[4-(2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンズオキサチイン-7-イルオキシ)-6-メチル-3-ピリジニル]メチル}-N-メチルアミン、
N-メチル-N-({6-メチル-4-[3-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン、
N-({4-[3-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)-N, N-ジメチルアミン、
N-({4-[3-フルオロ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)-N, N-ジメチルアミン、
N, N-ジメチル-N-({3-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-4-ピリジニル}メチル)アミン、
【００１８】
N-{[4-(2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-N, N-ジメチルアミン、
N-({4-[3-メトキシ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)-N, N-ジメチルアミン、
N, N-ジメチル-N-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン、
N, N-ジメチル-N-({4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン、および
N, N-ジメチル-N-({4-[3-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミンである。
【００１９】
疑問を回避するために別段の指定がない限り、置換されたという用語は1または複数種の限定された基により置換されたことを意味する。基が複数種の代替基から選択することができる場合、その選択される基は同一でも異なっていてもよい。疑問を回避するために別段の指定がない限り、独立にという用語は2つ以上の置換基が複数種の実現可能な置換基から選択される場合、それらの置換基は同一でも異なっていてもよいことを意味する。
【００２０】
式1の化合物群の医薬的または獣医学的に許容できる塩には、非毒性の塩を形成する酸から形成される適切な酸添加塩が含まれ、例には塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、カンシル酸塩、DおよびL乳酸塩、DおよびL酒石酸塩、エジシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプチン酸塩（gluceptate）、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、2-ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、およびパモ酸塩がある。
【００２１】
好適な塩基塩は非毒性の塩を形成する塩基から形成され、例にはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ジオールアミン、オーラミン、アルギニン、グルシン、トロメタミン、ベンザチン、リシン、メグルミン、およびジエチルアミンの塩がある。好適な医薬用の塩に関する概説についてはBerge等の論文、J. Pharm. Sci., 6, 1-19, 1977、Bighley等の論文、Journal Phamaceutics, 33 (1986), 201-217、およびP. L. Gould著、Encyclopedia of Phamaceutical Technology, Marcel Debker Inc., New York 1996, Volume 13, p.453-497を参照されたい。
【００２２】
本発明の化合物群の医薬的に許容できる溶媒和化合物には、それらの水和物が含まれる。
また本発明の化合物およびその様々な塩の範囲には、その結晶多形が含まれる。
【００２３】
以後、本発明のいずれかの態様において定義される化合物群（化学プロセス中の中間化合物を除く）、それらの医薬的に許容できる塩、それらの溶媒和化合物または結晶多形は、「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００２４】
本発明の化合物群は、セロトニンの再吸収の選択阻害剤（SRI）（また副作用が少ない可能性も大きい）であり、作用の開始が速く（それらを効果が必要とされる直前に投与するのに適するものにする）、また望ましい効能およびその関連する特性を有するという利点を有する。ノルアドレナリンやドーパミンではなくセロトニンの再吸収を選択的に阻害する化合物が好ましい。
【００２５】
本発明の化合物群は、1または複数個のキラル中心を持ち、複数種の立体異性形で存在することができる。すべての立体異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。ラセミ化合物を分取HPLCおよびキラル固定相を有するカラムを用いて分離するか、または当業者には周知の方法を用いて分離して個々の鏡像異性体を得ることができる。これに加えてキラル中間化合物を分離し、本発明のキラル化合物を調製するのに用いることもできる。
【００２６】
本発明の化合物群は、1または複数の互換異性形で存在することができる。すべての互換異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。例えば2-ヒドロキシピリジニルに対する特許請求の範囲はまた、その互換異性形のαピリドニルにも及ぶはずである。
【００２７】
本発明にはまた、放射線標識した化合物が含まれる。
最終の脱保護化段階に先立って作られることがある本発明の化合物のある種の保護化された誘導体は、それ自体では薬理学的活性を持たないかも知れないが、ある場合には経口的または非経口的に投与され、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることは当業者には理解されるはずである。したがって、このような誘導体は「プロドラッグ」として記述することができる。さらに本発明のある種の化合物は、本発明の別の化合物のプロドラッグとして働くことがある。本発明の化合物のすべての保護化された誘導体およびプロドラッグが本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物に適したプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, p.499~538、Topics in Chemistry, Chapter 31, p.306-316、およびH. Bundgaard, Elsevier著、「Design of Prodrugs」1985, Chapter 1中に記載されている（これら文献中の開示は参照により本明細書に援用される）。
【００２８】
さらに、例えば「Design of Prodrugs」中でH. Bundgaardにより記述されている（この文献中の開示は参照により本明細書に援用される）ように、適切な官能基が本発明の化合物内に存在する場合、「前分子部分」として当業者に知られているある種の分子部分をそのような官能基上に配置することができることは当業者には理解されるはずである。
【００２９】
本発明の化合物にとって好ましいプロドラッグにはエステル類、炭酸エステル類、ヘミエステル類、リン酸エステル類、ニトロエステル類、硫酸エステル類、スルホキシド類、アミド類、カルバミン酸エステル類、アゾ化合物類、ホスファミド類、グリコシド類、エーテル類、アセタール類、およびケタール類がある。
【００３０】
本発明の化合物群は、様々な方法の周知のやり方で調製することができる。次の反応体系およびこれ以降で、別段の指定がない限りR1〜R13、L、U、M、Q、W、Y、およびZは第一の態様で定義したものと同様である。これらのプロセスは本発明の別の態様を形成する。
本明細書を通じて一般式はローマ数字I、II、III、IVなどで表す。これら一般式の部分集合はIa、Ib、Icなど、またIVa、IVb、IVcなどと定義される。
【００３１】
一般式Iの化合物は、様々な方法により一般式IIの化合物から調製することができる（体系1参照）：
【化２】
2005504728.tif 000004
i）一般式Iの化合物は、式HNR1R2のアミン（またはその塩）と反応させ、続いて適切な溶媒中で水素化物還元剤で還元することによって一般式II（ただしTは-CHO）の化合物から調製することができる。R1またはR2のどちらかが水素である場合、実施例18〜33および56〜57によって例証されるように好適な溶媒にはエタノールなどのプロトン性溶媒があり、また水素化ホウ素ナトリウムが本明細書中では適切な還元剤である。R1とR2のどちらも水素でない場合、テトラヒドロフラン／ジクロロメタンが好適な溶媒系であり、またトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが適切な還元剤である。このような反応においては本明細書中の実施例94〜99および101によって例証されるように塩酸塩や酢酸塩などの塩形態のHNR1R2の使用が好ましく、またHNR1R2塩の溶解性を高めるために任意選択でトリエチルアミンなどの補助塩基を酢酸と一緒に加えることができる。
【００３２】
ii）一般式Iの化合物は、一般式HNR1R2のアミンと反応させてアミドを形成し、続いて還元してアミンを形成することによって一般式II（ただしTは-CO2R10であり、R10＝メチルまたはエチルである）の化合物から調製することができる。
【００３３】
iii）一般式Iの化合物は、BH3-THFや水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤を用いて式-CH2NH2のその対応するアミンに還元する（実施例1〜16によって例証される）ことによって、あるいは適切な金属触媒、例えばラネーニッケルで水素化する（実施例17参照）ことによって一般式II（ただしTはシアノである）の化合物から調製することができる。
【００３４】
iv）一般式Iの化合物は、例えばBH3-THFや水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤で還元してアミンを形成する（実施例38および48〜54によって例証される）ことによって一般式II（ただしTは-C(O)R1R2である）の化合物から調製することができる。
【００３５】
別法では、特定のNR1R2基を有する一般式Iの化合物を、別のNR1R2基を有する一般式Iの他の化合物に転化することができる。例えば、
【００３６】
i）アルデヒドおよび水素化物還元剤と反応させることによって一般式I（ただしR1またはR2のどちらかが水素である）の化合物を一般式I（ただしR1とR2のどちらも水素でない）の化合物に転化することが可能である。好適なアルデヒドにはホルムアルデヒドがあり、好適な還元剤には水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウムがあり、また実施例59〜93により、および実施例58で述べる方法により例証されるようにこの反応は好ましくは反応を妨げないジクロロメタンなどの溶媒中で室温またはそれ以下で行われる。
【００３７】
ii）適切な溶媒中でホルミル化剤、例えばギ酸ペンタフルオロフェニルと反応させ、次いで続いて不活性溶媒中、好ましくは高温でBH3-THFや水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤で中間Nホルミル化合物を還元することによって、一般式I（ただしR1またはR2が水素である）の化合物を一般式I（ただしR1またはR2がメチルである）の化合物に転化することが可能である。好適なホルミル化剤にはギ酸ペンタフルオロフェニル（ギ酸、ペンタフルオロフェニル、およびジシクロヘキシルカルボジイミドから形成される）があり、またホルミル化用の好適な溶媒にはジクロロメタンがある。本明細書中の実施例34〜47および55により例証されるように好適な還元剤にはボラン−テトラヒドロフラン錯体があり、また還元用の好適な不活性溶媒にはテトラヒドロフランがある。
【００３８】
一般式Iの化合物（ただしMまたはQは-C(R4)-である）は様々な方法によって対応するハロ化合物から調製することができる。すなわち、
【００３９】
i）一般式I（ただしMまたはQは-C(CN)-である）の化合物は、高温において高沸点溶媒中でPd(O)または(II)触媒の存在下で対応するハロ化合物をシアニド塩と反応させることによって調製することができる。好適なPd触媒にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムがあり、好適なシアニド塩にはZn(CN)2があり、また反応に悪影響を及ぼさない好適な高沸点溶媒にはジメチルホルムアミドがある。
【００４０】
ii）一般式I（ただしMまたはQは-C(CO2R)-）の化合物は、高温において塩基の存在下、アルコール溶媒（ROH、ただしRはC1〜C4アルキル）中で高圧でPd(O)または(II)触媒を用いて対応するハロ化合物を一酸化炭素と反応させることによって調製することができる。例えばこの反応は約100〜200psi（約69〜138MPa）の領域の圧力で行うことができ、一方本明細書中の実施例107で例証されるように好適なPd触媒には塩化ジクロロ[1-1′-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]-パラジウム(II)−ジクロロメタンアダクトがあり、好適な塩基にはトリエチルアミンがあり、好適なアルコール溶媒にはメタノールがある。
【００４１】
別法では、一般式I（ただしMまたはQは-C(R4)-）の化合物は、様々な方法によって式I（ただしMまたはQは-C(R4)-）の対応する化合物から調製することができる。
i）一般式I（ただしMまたはQは-C(NH2)-）の化合物は、室温またはそれ以上のプロトン性溶媒中で還元剤で処理することによって式I（ただしMまたはQは-C(NO2)-）の対応する化合物から調製することができる。好適な還元剤には鉄粉／塩化カルシウムがあり、好適なプロトン性溶媒には水性エタノールまたは酢酸がある。
【００４２】
ii）一般式I（ただしMまたはQは-C(NHSO2R9)-）の化合物は、室温またはそれ以下の反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で塩基の存在下でスルホニル化剤と反応させることによって式I（ただしMまたはQは-C(NH2)-）の対応する化合物から調製することができる。好適なスルホニル化剤には塩化メタンスルホニルがあり、好適な塩基にはトリエチルアミンがあり、また好適な不活性溶媒にはジクロロメタンがある。
【００４３】
iii）一般式I（ただしMまたはQは-C(NR8SO2R9)-）の化合物は、適切な不活性溶媒中でアルキル化剤および塩基で処理することによって式I（ただしMまたはQは-C(NHSO2R9)-）の対応する化合物から調製することができる。好適なアルキル化剤の例にはヨウ化メチルがあり、好適な塩基には炭酸カリウムがあり、また好適な不活性溶媒にはアセトニトリルがある。
【００４４】
iv）一般式I（ただしMまたはQは-C(C(=O)NH2)-）の化合物は、塩基性、酸化的、または酸性条件下で加水分解することによって式I（ただしMまたはQは-C(CN)-）の対応する化合物から調製することができる。塩基性加水分解は、好ましくは高温でt-ブタノールなどのプロトン性溶媒中で水酸化カリウムなどの水酸化物塩を用いて行われる。
【００４５】
v）一般式I（ただしMまたはQは-C(CH2OH)-）の化合物は、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤で処理することによって式I（ただしMまたはQは-C(CO2R10)-）の対応する化合物から調製することができる。
【００４６】
vi）一般式I（ただしMまたはQは-C(CO2H)-）の化合物は、水および適切な共溶媒の存在下で適切な水酸化物塩で処理することによって式I（ただしMまたはQは-C(CO2R9)-）の対応する化合物から調製することができる。本明細書中の実施例108の方法により例証されるように、好適な水酸化物塩には水酸化リチウムがあり、また好適な共溶媒にはメタノールがある。
【００４７】
vii）一般式I（ただしMまたはQは-C(CONR6R7)-）の化合物は、反応に悪影響を及ぼさない適切な不活性溶媒中でカップリング剤、塩基、およびアミンHNR6R7で処理することによって式I（ただしMまたはQは-C(CO2H)-）の対応する化合物から調製することができる。本明細書中の実施例108により例証されるように、好適なカップリング剤には1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下での塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドがあり、好適な塩基にはN, N-ジイソプロピルエチルアミンがあり、また好適な溶媒にはジクロロメタンがある。
【００４８】
viii）一般式I（ただしMまたはQは-C(CO2H)-）の化合物は、反応に悪影響を及ぼさない適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理することによって式I（ただしMまたはQは-C(Me)-）の対応する化合物から調製することができる。
【００４９】
そしてまた式IIの化合物は、一般式IIIの化合物と一般式IVの化合物のカップリングにより調製することができる（体系2参照）。式IIIでLGはハロゲン（F、Cl、Br、またはI）などの適切な脱離基またはトリフルオロメタンスルホン酸またはメタンスルホン酸などのスルホン酸エステルである（好ましくはLGはFまたはClである）。このようなカップリング反応は、高温および不活性雰囲気中など適切な反応条件下においてジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で炭酸カリウムと反応させるなど、当業界で周知の方法により達成することができる（調製例18〜63参照）。このプロセスは本発明の別の態様を形成する。
【００５０】
【化３】
2005504728.tif 000005
【００５１】
別法では、一般式II（ただしTは-CONR1R2）の化合物は、反応に悪影響を及ぼさない適切な不活性溶媒中でカップリング剤およびアミンHNR1R2で処理することによって式II（ただしTは-CO2H）の対応する化合物から調製することができる。本明細書中の調製例64により例証されるように、好適なカップリング剤にはカルボニルジイミダゾールがあり、好適なアミンにはメチルアミンがあり、また好適な溶媒にはテトラヒドロフランがある。式II（ただしTは-CO2H）の化合物はそれ自体、水および適切な共溶媒の存在下で適切な温度において適切な水酸化物塩で処理することによって式II（ただしTは-CN）の化合物から形成することができる。本明細書中の調製例64により例証されるように、好適な水酸化物塩には水酸化ナトリウムがあり、また好適な共溶媒にはエタノールがある。
【００５２】
式IVの多くの化合物は、よく知られていて市販の供給源から入手できるか、または周知の技術を用いて市販の材料から得られる（以下の実施例参照）。しかしながら式IVのいくつかの化合物は新奇なものである。別の態様によれば本発明は、一般式IVの次の化合物を提供する。
【００５３】
【化４】
2005504728.tif 000006
【００５４】
式IIIの化合物は、よく知られていて市販の供給源から入手できるか、または周知の技術を用いて市販の材料から得られる（下記の実施例参照）。特に式III（ただしMまたはQは-C(R4)-）の化合物は、式Iの化合物を調製するために上記で述べた方法と類似のやり方で対応するハロ化合物から調製することができる。別法では、式III（ただしMまたはQは-C(R4)-）の化合物は、式Iの化合物を調製するために上記で述べた方法と類似のやり方で、式IIIの対応する化合物から調製することができる。
【００５５】
当業者ならば、妥当なケースにおいてはR4の導入／同化をTの-CH2NR1R2への転化に先立って行うことができることを理解するはずである。
さらに当業者ならば、エーテルカップリング（体系2参照）を基Tの基-CH2NR1R2への転化後に行うこともできることも理解するはずである。
【００５６】
当業者ならば、ジアリールエーテルを幾つかの合成方法を用いて調製することができることも理解するはずである。これら方法の概説については、参照により本明細書中に組み込まれるJ. S. Sawyerの記述、Tetrahedron, 56 (2000) 5045-5065を参照されたい。具体的には一般式IIの化合物は、化合物VおよびVIから調製することができる。上式でLGは、ハロゲン（F、Cl、Br、またはI）などの適切な脱離基、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸またはメタンスルホン酸などのスルホン酸エステルである（好ましくはLGはFまたはClである）（体系3参照）。適切な反応条件は、任意選択で適切な金属触媒の存在下における体系2に示したカップリング反応に対して上記で述べたものと同様である。
【００５７】
【化５】
2005504728.tif 000007
【００５８】
式VおよびVIの化合物は、よく知られていて市販の供給源から入手できるか、または周知の技術を用いて市販の材料から得られる（下記の実施例参照）。
【００５９】
敏感な官能基は保護化され、式Iの化合物の合成の間に脱保護化されることが必要なこともあるということは当業者には明らかなはずである。これは、例えばT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」3rd edition, John Wiley and Sons Inc., 1999に記載されている従来の方法により達成することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、これらがヒトを含む哺乳類において薬理学的活性を有する故に有用である。より具体的にはこれらはモノアミン輸送体機能の調節が関わる疾病の治療または予防に有用である。名を挙げることができる病の状態には、高血圧症、抑鬱症（例えば癌患者の抑鬱症、パーキンソン病患者の抑鬱症、心筋梗塞後の抑鬱症、副症候群症状の抑鬱症、不妊症女性の抑鬱症、小児の抑鬱症、重症の抑鬱症、単一挿話性抑鬱症、再発性抑鬱症、児童虐待誘発性の抑鬱症、分娩後の抑鬱症、および老人性不機嫌症候群）、汎発性不安症、恐怖症（例えば広場恐怖症、社会恐怖、単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば神経性食欲不振および神経性大食症）、肥満症、薬物依存（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、およびベンゾジアゼピン嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、恐惶性障害、記憶障害（例えば痴呆、健忘症、および年齢に関係する認識の衰え（ARCD））、パーキンソン病（例えばパーキンソン病における痴呆、神経遮断薬により誘発される振せん麻痺、および晩期の線毛運動不全）、内分泌障害（例えば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に大脳血管系における）、小脳性運動失調、消化管の障害（運動性および分泌の変化を伴う）、精神分裂症の陰性症状、月経前徴候、線維筋痛症候群、ストレス性失禁、トゥーレット症候群、脱毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動障害（ADHD）、慢性発作性片頭痛、頭痛（脈管障害と関連した）、情緒不安定、病的な泣き叫び、睡眠障害（脱力発作）、およびショックがある。
【００６１】
格別対象となる疾病には、抑鬱症、注意欠陥多動障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、物質濫用障害、および早漏（特に）を含む性機能障害がある。早漏は、性交の相手への陰茎挿入の前、同時、または直後の永続的または再発性の射精として定義することができる。また個体が望む前に起こる射精として定義することもできる（Merck Research Laboratories刊行の「The Merck Manual」16th edition, p1576, 1992参照）。
【００６２】
したがって別の態様によれば本発明は、
i）第一の態様で定義した式（I）の化合物、その薬物として使用するための医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、または結晶多形、
【００６３】
ii）第一の態様で定義した式（I）の化合物、その医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、または結晶多形を、モノアミン輸送体機能の調節が関わる疾病、例えば高血圧症、抑鬱症、汎発性不安症、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、肥満症、薬物依存、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、恐惶性障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管の障害、精神分裂症の陰性症状、月経前徴候、線維筋痛症候群、ストレス性失禁、トゥーレット症候群、脱毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動障害（ADHD）、慢性発作性片頭痛、頭痛（脈管障害と関連した）、情緒不安定、病的な泣き叫び、睡眠障害（脱力発作）、およびショックの治療または予防用の薬物の調製に使用すること、
【００６４】
iii）第一の態様で定義した式（I）の化合物、薬物として使用するためのその医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、または結晶多形を、モノアミン輸送体機能の調節が関わる疾病、すなわち抑鬱症、注意欠陥多動障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、物質濫用障害、または性機能障害の治療または予防用の薬物の調製に使用すること、
【００６５】
iv）第一の態様で定義した式（I）の化合物、その医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、または結晶多形を、早漏の治療または予防用の薬物の製造に使用すること、またこれらの治療または予防が必要な患者にこの化合物を投与することを含む早漏の治療または予防の方法を提供すること、
【００６６】
v）第一の態様で定義した式（I）の化合物、その医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、または結晶多形の治療上有効な量をこのような治療または予防が必要な患者に投与することを含む、抑鬱症、注意欠陥多動障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、物質濫用障害、または早漏を含む性機能障害の治療または予防の方法、
【００６７】
vi）第一の態様で定義した式（I）の化合物、その医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、または結晶多形の有効量を、射精待ち時間を増すことを望む男性に投与することを含む、射精待ち時間を増す方法、および
【００６８】
vii）モノアミン輸送体機能の調節が関わる疾病、例えば抑鬱症、注意欠陥多動障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、物質濫用障害、または早漏を含む性機能障害の治療または予防用の第一の態様で定義した式（I）の化合物、その医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、または結晶多形、
を提供する。
【００６９】
本明細書中の治療に関するすべての引例には治癒、軽減、および予防の治療が含まれることを理解すべきである。
【００７０】
本発明の化合物は、単独または組合せ療法の一部として投与することができる。活性な作用物質の組合せを投与する場合、それらを同時に、別々に、または逐次投与することができる。具体的には本発明の化合物は、PEの治療用に下記の化合物と組み合わせることができる。すなわち
α遮断薬（例えばフェントラミン、ドクサザシム、タンスロシン、テラザシン、プラザシン、および国際公開第9830560号の実施例19）；
アポモルフィン（医薬品としてのアポモルフィンの使用に関する教示は米国特許第A-5945117号に見出すことができる）；
ドーパミンD2作動薬（例えばプレミプリクサル（Pharmacia Upjohn社の化合物番号PNU95666））；
【００７１】
メラノコルチン受容体作動薬（例えばメラノタンII）；
PGE1受容体作動薬（例えばアルプロスタジル）；
モノアミン輸送体阻害剤、特にノルアドレナリン再吸収阻害剤（NRI）（例えばレボキセチン）、他のセロトニン再吸収阻害剤（SRI）（例えばパロキセチン）、またはドーパミン再吸収阻害剤（DRI）；
5-HT1A拮抗薬（例えばロバルゾタン）；
【００７２】
PDE2（例えばエリトロ-9-(2-ヒドロキシル-3-ノニル)-アデニンおよび欧州特許公開第0771799号の実施例100（参照により本明細書に組み込まれる）、また特にPDE5阻害剤（例えばシルデナフィル、1-{[3-(3, 4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ[5, 1-f]-アズ-トラジン-2-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル}-4-エチルピペラジン、すなわちバルデナフィル／Bayer BA 38-9456またはIC351（下記の構造、Icos Lilly参照））などのPDE阻害剤。
【００７３】
【化６】
2005504728.tif 000008
【００７４】
ヒトに使用する場合、本発明の化合物を単独で投与することもできるが、ヒトの療法では一般に投与の意図する経路や標準的な製薬上の実務に関して選択される適切な賦形剤、希釈剤、または担体と混合して投与することになる。したがって本発明は、本明細書中に開示する式（I）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、もしくは結晶多形、および医薬的に許容できる希釈剤または担体を含む組成物を提供する。
【００７５】
例えば本発明の化合物は、即時型、遅効型、緩和型、徐放型、二元型、または制御型の放出、あるいは脈動性の送達の適用分野用の、香味または着色剤を含有することもある錠剤、カプセル（ソフトゲルカプセルを含む）、小卵様、エリキシル剤、溶液、または懸濁剤の形態で、経口、頬側、舌下から投与することができる。本発明の化合物はまた、陰茎海綿体洞内の注射を通して投与することもできる。本発明の化合物はまた、急速分散または急速溶解性の剤形を介して投与することもできる。
【００７６】
このような錠剤は、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン、デンプン（好ましくは、とうもろこし、ポテト、またはタピオカのデンプン）などの賦形剤；デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカメロースナトリウム、ある種の錯ケイ酸エステルなどの錠剤分解物質；ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、スクロース、ゼラチン、アラビアゴムなどの造粒結合剤を含有することができる。これに加えてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルクなどの滑沢剤を含むこともできる。
【００７７】
同様のタイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。この点に関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、ある種のセルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤の場合、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩は、様々な甘味もしくは香味剤、着色物質、または染料と、乳化剤および／または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンと、またそれらの混合物と混ぜ合わせることができる。
【００７８】
緩和型の放出および脈動性の放出用の剤形は、即時放出用の剤形について列挙したものなどの賦形剤を放出速度調節剤として働く追加の賦形剤と共に含有することができ、これらは機構本体の上にコーティングされ、および／またはその中に含まれる。放出速度調節剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、アンモニアメタクリラートコポリマー、硬化ひまし油、カルナウバ蝋、パラフィンワックス、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびそれらの混合物があるが、これらのみに限定されるわけではない。緩和型の放出および脈動性の放出用の剤形は、放出速度調節用賦形剤の1つまたは組合せを含有することができる。放出速度調節用賦形剤は、剤形内すなわち基質内、および／または剤形上すなわち表面もしくは剤皮上に存在することができる。
【００７９】
急速分散性または急速溶解性の投薬調合物（FDDF）は次の成分、すなわちアスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香味料、ポリエチレングリコール、燻蒸シリカ、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有することができる。本明細書中でFDDFを記述するために用いられる用語、分散性または溶解性は、使用される医薬物質の溶解度に左右される。すなわちその医薬物質が不溶性の場合、急速分散性の剤形が調製される可能性があり、またその医薬物質が可溶性の場合、急速溶解性の剤形が調製される可能性がある。
【００８０】
本発明の化合物はまた非経口的に、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下に投与することができ、あるいは注入技術により投与することもできる。このような非経口投与の場合、それらは他の物質、例えば血液と等浸透圧の溶液にするのに十分な塩またはグルコースを含有する滅菌水溶液の形態で最もよく用いられる。必要ならば水溶液を適切に緩衝（好ましくはpH 3〜9に）するべきである。滅菌条件下での好適な非経口用調合物の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術により容易に達成することができる。
【００８１】
下記の用量レベルまたは本明細書中の他の用量レベルは、体重の範囲が約65〜70kgの平均的なヒトの被験者の場合である。当業者ならば小児や老人など、体重がこの範囲外にある被験者に必要な用量レベルは容易に決めることができるはずである。
ヒトの患者に対する経口および非経口投与の場合、本発明の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和化合物の1日当たりの用量レベルは、通常10〜500mg（一度にまたは分割投与で）であるはずである。
【００８２】
したがって、例えば本発明の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和化合物の錠剤またはカプセルは、一度につき1回または2回以上投与する場合、活性化合物5mg〜250mgを適宜含有することができる。とにかく医師は任意の個々の患者に最も適するはずの実際の用量を決めることになり、それはその特定の患者の年齢、体重、および応答により変わることになる。上記の用量は平均的なケースの例である。もちろん、これより多いまたは少ない用量範囲が効果のある個々の事例が存在することもあり、このようなものも本発明の範囲内にある。当業者はまた、ある状態（PEを含めて）の治療においては本発明の化合物を「必要に応じて」（すなわち必要または希望に応じて）1回の投与量として摂取することができることを理解するはずである。
【実施例】
【００８３】
錠剤の調合例
錠剤一杯分の重量は50mg〜1000mgの範囲である可能性があるが、一般に錠剤調合物は本発明による化合物（またはその塩）を典型的には約0.01mg〜500mg含有することができる。10mgの錠剤に対する調合物の例を示す。
【００８４】
2005504728.tif 000009
【００８５】
*この量は一般に薬物の活性度に応じて調整される
【００８６】
本発明の化合物はまた鼻孔内または吸入によっても投与することもでき、便利には適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン；トリクロロフルオロメタン；ジクロロテトラフルオロエタン；1, 1, 1, 2-テトラフルオロエタン（HFA 134A（商標））または1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-ヘプタフルオロプロパン（HFA 227EA（商標））などのヒドロフルオロアルカン；二酸化炭素；または他の適切な気体を用いた与圧容器、ポンプ、スプレー容器、またはネブライザーから乾燥粉末吸入剤またはエーロゾルスプレー剤を施与する形で送達される。与圧エーロゾルの場合、計量した量を送達するように弁を設けることにより用量単位を決めることができる。与圧された容器、ポンプ、またはスプレー容器は、例えば溶媒としてエタノールと高圧ガスの混合物を用いた活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができ、そのうえ潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含有することもできる。吸入器または吹き入れ器に用いるカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから作られる）は、本発明の化合物およびラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有するように調合することができる。
【００８７】
エーロゾルまたは乾燥散剤の調合物は、好ましくは計量された各用量または「吸入量」が患者に送達するための本発明の化合物を1〜50mg含有するように準備される。エーロゾルの場合、毎日の全用量は1〜50mgの範囲にあることになり、これは一度の用量で、より普通にはその1日を通して分割した用量で投与することができる。
【００８８】
本発明の化合物はまたアトマイザーを介する送達用に調合することもできる。アトマイザー用の調合物は、可溶化剤、乳化剤、または沈殿防止剤としての次の成分、すなわち水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール類、塩化ナトリウム、フッ化炭化水素類、ポリエチレングリコールエーテル類、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸を含有することができる。
【００８９】
別法では本発明の化合物は、坐剤または膣坐剤の形態で投与することができ、あるいはゲル、ヒドロゲル、ローション剤、水剤、クリーム剤、軟膏剤、または散布剤の形態で局所に塗布することもできる。本発明の化合物はまた、例えば皮膚用絆創膏の使用により皮膚または経皮的に投与することもできる。これらはまた眼、肺、もしくは直腸の経路により投与することもできる。
【００９０】
眼に使用するにはこの化合物は、等浸透圧のpHに調整した滅菌塩類液に溶かした微粉懸濁液として、または好ましくは等浸透圧のpHに調整した滅菌塩類液に溶かした溶液として、任意選択で塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を加えて調合することができる。別法ではこれらをペトロラタムなどの軟膏剤に調合することができる。
【００９１】
皮膚に局所的に塗布する場合には本発明の化合物を、例えば鉱油、液体ペトロラタム、ホワイトペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス、および水のうちの1または複数の混合物中に懸濁または溶解させた活性な化合物を含有する適切な軟膏剤として調合することができる。別法ではこれらを、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル類、ワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの1または複数の混合物中に懸濁または溶解させた適切なローション剤またはクリーム剤として調合することができる。
【００９２】
本発明の化合物はまた、シクロデキストリンと組み合わせて用いることができる。シクロデキストリンは薬物分子と包接および非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能、および／または安定性を改変することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は一般に大部分の剤形および投与経路に役立つ。薬物と直接錯体形成させることに代わるものとしてシクロデキストリンを補助添加剤として、例えば担体、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。α‐、β‐、およびγ‐シクロデキストリンが最も普通に用いられ、その好適な例は国際公開第A-91/11172号、第A-94/02518号、および第A-98/55148号に記載されている。
【００９３】
ヒトの患者に対する経口または非経口投与の場合、本発明の化合物の毎日の用量レベルは0.01〜30mg/kg（一度または分割投与で）、好ましくは0.01〜5mg/kgの範囲であるはずである。したがって錠剤は、一度につき1回または2回以上の投与に対して化合物1mg〜0.4g を適宜含有することができる。とにかく医師は任意の個々の患者に最も適するはずの実際の用量を決めることになり、それはその特定の患者の年齢、体重、および応答により変わることになる。上記の用量はもちろん単に平均的なケースの例であり、これより多いまたは少ない用量範囲が効果のある事例が存在することもあり、このようなものも本発明の範囲内にある。
【００９４】
獣医学的用途の場合、本発明の化合物またはその獣医学的に許容できる塩またはその獣医学的に許容できる溶媒和化合物もしくはプロドラッグを通常の獣医学的なやり方に従って適切な許容できる調合物として投与し、獣医はある特定の動物にとって最も妥当であるはずの投与の処方計画および経路を決めることになる。
【００９５】
したがって別の態様によれば本発明は、第一の態様で定義した式（I）の化合物またはその医薬として許容できる塩、および医薬として許容できる添加剤、希釈剤、または担体を含有する医薬用調合物を提供する。
本発明を下記の非限定的実施例により例示し、その中では次の略語および定義を用いる。
【００９６】
アルバセル（登録商標）   濾過剤
Boc                      tert-ブトキシカルボニル
セライト（登録商標）     濾過剤
CDI                      カルボニルジイミダゾール
△                       熱
DCCI                     ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM                      ジクロロメタン
DIBAL                    水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF                      N, N-ジメチルホルムアミド
Ex                       実施例
【００９７】
ES+                      エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン
ES-                      エレクトロスプレーイオン化ネガティブスキャン
h                        時間
【００９８】
HOBt                     1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
m/z                      マススペクトルピーク
min                      分
MS                       マススペクトル
NMR                      核磁気共鳴
Prec                     前駆体
Prep                     調製例
THF                      テトラヒドロフラン
TS+                      熱スプレーイオン化ポジティブスキャン
WSCDI                    水溶性カルボジイミド（塩酸1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド）
【００９９】
1H核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、すべての場合において提案の構造と一致した。固有化学シフト（δ）は主要ピークの呼称の通常の略記号、例えばsは一重線、dは二重線、tは三重線、qは四重線、mは多重線、brは広幅線を用いたテトラメチルシランからダウンフィールドへの100万部当たりの部数で与えられる。次の略記号は一般の溶剤に関して用いられ、CDCl3は重水素クロロホルム、DMSOはジメチルスルホキシドである。略記号psiは平方インチ当たりのポンド数を意味し、またLRMSは低分解能質量分析計を意味する。薄層クロマトグラフィ（TLC）を用いた場合、それはシリカゲル60 F254プレートを用いたシリカゲルTLCを意味し、RfはTLCプレート上の化合物による移動距離を溶媒前部による移動距離で除したものである。融点はパーキンエルマーDSC7を用いて加熱速度20℃／分で測定した。
【０１００】
示された場合、化合物はそれらの塩酸塩としての特徴である。塩酸塩形成の一般的な手順は実施例48中で与えられる。この手順は他の溶媒、例えばジエチルエーテルまたはDCMで行うこともできる。
【０１０１】
実施例１
{3-[3-メトキシ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-4-ピリジニル}メチルアミン：
【化７】
2005504728.tif 000010
調製例57で得られた生成物（1.56g、5.73mモル）をTHF中に溶解し、ボラン−THF錯体（THF中1M）で処理した。得られた黄色の溶液を還流の状態で4.5時間加熱した。室温まで冷却した後、6M塩酸（17mL）を慎重に加えることにより反応物を失活させ、次いで混合物を還流の状態でさらに4時間加熱した。反応混合物を蒸発させて大部分のTHFを除去し、得られた黄色の溶液をEt2O（2 X 10mL）で洗浄した。水性フラクションをNaOHのペレットを用いてpH12に塩基性化し、Et2OAc（3 X 20mL）、次いでDCM（3 X 20mL）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、ピンク色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（95 : 5 : 0.5））で精製してばら色の油（646mg、42％）として標題の化合物を得た。
【０１０２】
【化８】
2005504728.tif 000011
【０１０３】
実施例２〜１６
次の式Icの化合物、すなわち一般式IのR1およびR2が水素である化合物を、ここに示したニトリル中間体から出発して実施例1と類似のやり方で調製した。
【化９】
2005504728.tif 000012
【０１０４】
【表１】
2005504728.tif 000013
【０１０５】
【表２】
2005504728.tif 000014
【０１０６】
【表３】
2005504728.tif 000015
【０１０７】
実施例１７
{3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-ピラジニル}メチルアミン：
【化１０】
2005504728.tif 000016
調製例48で得られた生成物（500mg、1.9mモル）を水／酢酸／ピリジンの混合液（1 : 1 : 2、15mL）中に溶解し、次亜リン酸ナトリウム（1.0g、11.4mモル）を加え、その混合物を氷AcOHの添加によってpH約4に調整した。ラネーニッケル触媒（水に溶かした50％スラリー、200mg）を加え、混合物を50℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、触媒を濾過により除去し、濾液のpHを炭酸ナトリウムおよび水の添加によってpH10〜11に調整した。次いで混合物をDCMで3回抽出し、一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィで2回精製（最初SiO2；DCM / MeOH（95 : 5）、その後SiO2；EtOAc /ペンタン／メタノール（80 : 20 : 2））してクリーム状固形物（110mg、22％）として標題の化合物を得た。
【０１０８】
【化１１】
2005504728.tif 000017
【０１０９】
実施例１８
N-メチル-N-({4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)アミン：
【化１２】
2005504728.tif 000018
調製例25で得られた生成物（3.73g、15mモル）を、エタノールに溶かした8M MeNH2溶液（19mL）中に溶解し、その混合物を室温で2時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（1.7g、45mモル）を一部分ずつ30分かけて加え、得られた混合物を15時間攪拌した。次いで混合物を乾燥状態まで蒸発させ、水（10mL）で希釈し、泡立ちが止むまで2M HClを慎重に加えることにより失活させた。5分間放置した後、混合物を2M水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性化し、EtOAc（2 X 25mL）で抽出し、黄色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / メタノール / 880NH3（93 : 7 : 1））により精製した後、油として標題の化合物が得られ、またその塩酸塩はEtOAc（200mL）中に溶解し、ジエチルエーテルに溶かした1M HCl（35mL）で処理することにより形成した。生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥した（3.40g、68%）。ビスHCl塩：
【０１１０】
【化１３】
2005504728.tif 000019
【０１１１】
実施例１９〜３３
次の式Idの化合物、すなわち一般式IのR1がメチルであり、R2が水素であり、Mが-N-であり、Q、U、およびLが-C(H)-である化合物を、ここに示したアルデヒド前駆体から実施例18と類似の方法で調製した。
【化１４】
2005504728.tif 000020
【０１１２】
【表４】
2005504728.tif 000021
【０１１３】
【表５】
2005504728.tif 000022
【０１１４】
【表６】
2005504728.tif 000023
【０１１５】
実施例３４
{3-[3-メトキシ-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-4-ピリジニル}-N-メチルメタンアミン：
【化１５】
2005504728.tif 000024
ペンタフルオロフェノール（852mg、4.64mモル）をジエチルエーテル（15mL）中に溶解し、その溶液を0℃に冷却した。ギ酸（209μL、5.56モル）、続いてDCCI（956mg、4.64mモル）を加え、この混合物を10分間攪拌した。白色の懸濁液を濾過し、濾液を0℃に冷却し、DCM（10mL）とトリエチルアミン（323μL、2.32mモル）に溶かした実施例1で得られた生成物（640mg、2.32mモル）の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留分を水（10mL）／880NH3（1mL）で塩基性化し、DCM（4 X15mL）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、油状固形残渣（844mg、約100％）になるまで蒸発させた。
【０１１６】
【化１６】
2005504728.tif 000025
【０１１７】
この材料をさらに精製することなく還元の段階に直接持ち込んだ。この粗ホルムアミドをTHF（10mL）中に溶解し、ボラン−THF錯体（THFに溶かした1M、7mL、7mモル）で処理した。得られた淡黄色の溶液を窒素中において還流の状態で3.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を6M HCl（7mL）の慎重な添加により失活させ、続いてこの混合物を加熱して3時間還流させた。蒸発によって大部分のTHFを除去し、得られた水溶液をジエチルエーテル（2 X10mL）で洗浄し、次いで880NH3の添加により塩基性化した。DCM（4 X10mL）による抽出、続いて一緒にした有機抽出物の乾燥（MgSO4）および蒸発により透明な油を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（95 : 5 : 0.5））で精製して無色の油として所期の化合物を得た。この材料の一部（300mg）をDCM（5mL）中に溶解し、ジエチルエーテルに溶かした1M HCl（5mL）で処理し、得られた混合物を2回DCMから乾燥状態に蒸発させた。得られた黄色の油をDCM（5mL）中に溶解し、滴下によるジエチルエーテルで処理して沈殿を生じさせた。溶媒を減圧下で除去し、得られた淡黄色の固体を真空下で乾燥した（345mg）。ビスHCl塩：
【０１１８】
【化１７】
2005504728.tif 000026
【０１１９】
実施例３５〜４７
次の式Ieの化合物、すなわち一般式IのR1がメチルであり、R2が水素であり、Qが-N-であり、U、M、およびLが-C(H)-である化合物を、ここに示した第一アミンから実施例34と類似の方法で調製した。
【化１８】
2005504728.tif 000027
【０１２０】
【表７】
2005504728.tif 000028
【０１２１】
【表８】
2005504728.tif 000029
【０１２２】
別法では、実施例38のアミンを調製例64のアミンから次のように調製することもできる。すなわち、窒素中で室温においてBH3-THF（THFに溶かした1M溶液、400mL、0.4モル）を、THF（200mL）に溶かした調製例64（28.3g、0.098モル）の溶液に10分間かけて加えた。この混合物を還流の状態で4時間加熱し、次いで室温まで冷却させてからMeOH（500mL）の慎重な添加により失活させた。30分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をMeOH（100mL）中に取り込み、6M HCl（700mL）で慎重に処理した。この混合物を還流の状態で45分間加熱し、次いで室温まで冷却し、冷却しながら12M NaOH（300mL）を加えることにより適当に中和した。この混合物をNa2HPO4でpH 6にし、EtOAc（800mL）と共に振とうして3層を得た。下側の水性の層を12M NaOHでpH10に塩基性化し、EtOAc（2 X 600mL）で抽出した。中間層を2M NaOH（200mL）とEtOAc（500mL）の間で分配し、下側および中間の層から得た有機抽出物を一緒にして乾燥（MgSO4）し、蒸発させて標題の化合物（18g、67％）を黄色の油として得た。これをイソプロピルアルコール（400mL）中に取り込み、攪拌しながらイソプロピルアルコール（300mL）に溶かしたL-酒石酸（9.5g、63mモル）の溶液を1滴ずつ加えた。得られた懸濁液をしばらく加熱したのち固形物がすべて溶解するまで還流させ、次いで室温まで冷却するに任せた。得られた沈殿を濾過し、真空中で乾燥し、EtOHから再結晶（200mLから2回）させて実施例38の一酒石酸塩（20.24g）を結晶性の固体として得た。
【０１２３】
【化１９】
2005504728.tif 000030
【０１２４】
実施例４８
N-{[4-(2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンズオキサチイン-7-イルオキシ)-6-メチル-3-ピリジニル]メチル}-N-メチルアミン：
【化２０】
2005504728.tif 000031
調製例40で得られた生成物（1.23g、3.89mモル）をボラン−THF錯体（THFに溶かした1M）（10mL、10mモル）で処理し、この混合物を還流の状態で2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をメタノール（10mL）の添加により失活させた。得られた溶液を黄色の油になるまで蒸発させたのち6M塩酸（10mL）で処理し、還流の状態で1時間加熱した。室温まで冷却した後、この溶液を過剰の固体K2CO3上に慎重に注ぎ、得られた混合物をDCM（2 X 30mL）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、透明な油になるまで蒸発させた。この油をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（93 : 7 : 1））により精製して透明な油として生成物を得た。これをEtOAc（30mL）中に溶解し、ジエチルエーテルに溶かした1M HCl（10mL、10mモル）で処理して二塩酸塩を形成させ、これを濾過によって回収し、過剰のジエチルエーテルで洗浄した（1.026g、67％）。ビスHCl塩：
【０１２５】
【化２１】
2005504728.tif 000032
【０１２６】
実施例４９〜５２
次の式Ifの化合物、すなわち一般式IのR1がメチルであり、R2が水素であり、Qが-C(Me)-であり、Mが-N-であり、LおよびUが-C(H)-である化合物を、ここに示した前駆体アミドから実施例48と類似の方法で調製した。
【化２２】
2005504728.tif 000033
【０１２７】
【表９】
2005504728.tif 000034
【０１２８】
実施例５３
{6-メチル-4-[4-メチル-３-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メタンアミン：
【化２３】
2005504728.tif 000035
標題の化合物を実施例48の方法により調製例45のアミドから調製した。
【化２４】
2005504728.tif 000036
【０１２９】
実施例５４
{6-メチル-4-[4-クロロ-３-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メタンアミン：
【化２５】
2005504728.tif 000037
標題の化合物を実施例48の方法により調製例46のアミドから調製した。
【化２６】
2005504728.tif 000038
【０１３０】
実施例５５
{4-[4-クロロ-３-(メチルスルファニル)フェノキシ]-6-メチル-3-ピリジニル}-N-メチルメタンアミン：
【化２７】
2005504728.tif 000039
標題の化合物を実施例34の方法により実施例54の第一アミンから調製した。
【化２８】
2005504728.tif 000040
【０１３１】
実施例５６〜５７
次の式Igの化合物、すなわち一般式IのR1がメチルであり、R2が水素であり、Uが-N-であり、L、M、およびQが-C(H)-である化合物を、ここに示したアルデヒド前駆体から実施例18と類似の方法で調製した。
【化２９】
2005504728.tif 000041
【０１３２】
【表１０】
2005504728.tif 000042
【０１３３】
実施例５８
N-{[4-(2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-N, N-ジメチルアミン：
【化３０】
2005504728.tif 000043
実施例25の二塩酸塩（354mg、1.02mモル）をDCM（10mL）中に溶解し、ホルムアルデヒド（37％水溶液、83μL、1.02mモル）で処理し、室温で1時間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（435mg、2.05mモル）を加え、攪拌を30分間維持した。反応物を2M HClの添加により失活させ、次いで10％K2CO3水溶液で塩基性化した。得られた混合物をEtOAc（3 X 50mL）で抽出し、一緒にした有機フラクションをMgSO4により乾燥し、濾過し、体積が50mLになるまで蒸発させた。攪拌しながらエーテルを含むHClを加えて二塩酸塩を形成し、攪拌を室温で1時間続けた。次いでこの混合物を乾燥状態まで蒸発させ、ゴム状の残渣をジエチルエーテル中で30分間攪拌した。得られた灰色がかった白色の固体を濾過により回収した（220mg、60％）。ビスHCl塩：
【化３１】
2005504728.tif 000044
【０１３４】
実施例５９〜９３
次の式Ihの化合物、すなわち一般式IのR1およびR2がメチルである化合物を、ここに示した適切な第二または第一アミンから実施例58と類似の方法を用いて調製した。出発原料として第一アミンを用いる場合、3当量のホルムアルデヒドおよび4当量の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いた。
【化３２】
2005504728.tif 000045
【０１３５】
【表１１】
2005504728.tif 000046
【０１３６】
【表１２】
2005504728.tif 000047
【０１３７】
【表１３】
2005504728.tif 000048
【０１３８】
【表１４】
2005504728.tif 000049
【０１３９】
【表１５】
2005504728.tif 000050
【０１４０】
【表１６】
2005504728.tif 000051
【０１４１】
【表１７】
2005504728.tif 000052
【０１４２】
【表１８】
2005504728.tif 000053
【０１４３】
実施例９４
N-({4-[3-メトキシ-４-(メチルスルファニル)フェノキシ]-3-ピリジニル}メチル)-N, N-ジメチルアミン：
【化３３】
2005504728.tif 000054
調製例28で得られた生成物（527mg、1.91mモル）をCH2Cl2（10mL）中に溶解し、トリエチルアミン（0.4mL、2.87mモル）、酢酸（164μL、2.87mモル）、および塩酸ジメチルアミン（234mg、2.87mモル）で処理した。得られた混合物を室温で30分間攪拌したのち水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（608mg、2.87mモル）を加え、この溶液を18時間攪拌するに任せた。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により塩基性化し、DCM（3 X 10mL）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、オレンジ色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（95 : 5 : 0.5））により精製して標題の化合物を黄色の油として得た。塩酸塩はDCM中に溶解し、エーテルを含む過剰のHClで処理し、蒸発させることによって形成した。得られた固体をDCMと2回共沸させて所期の標題の化合物の二塩酸塩をクリーム状固形物（56mg、77％）として得た。ビスHCl塩：
【化３４】
2005504728.tif 000055
【０１４４】
実施例９５〜９９
次の式Iiの化合物、すなわち一般式IのL、Q 、およびUが-C(H)-であり、Mが-N-であり、R1およびR2がメチルである化合物を、ここに示した適切なアルデヒドから出発して実施例94で記述した方法により調製した。
【化３５】
2005504728.tif 000056
【０１４５】
【表１９】
2005504728.tif 000057
【０１４６】
【表２０】
2005504728.tif 000058
【０１４７】
実施例１００
N, N-ジメチル-N-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-ピラジニル}メチル)アミン：
【化３６】
2005504728.tif 000059
実施例17で得られた生成物（110mg、0.41mモル）をギ酸（96％、0.46mL、12.3mモル）およびホルムアルデヒド（37％水溶液、0.34mL、12.3mモル）中に溶解した。次いでこの混合物を3.75時間80℃に加熱した。冷却した混合物を水10mLで希釈し、固体炭酸ナトリウムをゆっくり加えてpH11に調整し、混合物をEtOAcで3回抽出した。一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ゴムになるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；EtOAc /ペンタン/ MeOH（80 : 20 : 2））により精製して標題の化合物が得られ、これをDCM中に溶解し、エーテルを含む過剰のHClで処理することによって塩酸塩に転化した。溶媒を除去した後、淡いクリームブラウン色の固体（40mg、26％）としてこの材料を得た。遊離塩基：
【化３７】
2005504728.tif 000060
【０１４８】
実施例１０１
3-(1-アゼチジニルメチル)-4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]ピリジン：
【化３８】
2005504728.tif 000061
調製例25で得られた生成物（500mg、2.04mモル）をDCM（5mL）中に溶解し、THF（5mL）、トリエチルアミン（0.34mL、2.45mモル）、塩酸アゼチジン（229mg、2.45mモル）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（648mg、3.06mモル）で処理した。次いで混合物を室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム1Mを加え、この混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、黄色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（93 : 7 : 1））により精製して標題の化合物が淡黄色の油として得られ、これを放置すると凝固した（275mg、47％）。
【化３９】
2005504728.tif 000062
【０１４９】
実施例１０２
N-メチル-N-({4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-1-オキシド-3-ピリジニル}メチル)アミン：
【化４０】
2005504728.tif 000063
4-(メチルスルファニル)フェノール（400mg、2.86mモル）を調製例3で得られた生成物（650mg、2.39mモル）およびDMF（5mL）に溶かしたK2CO3（500mg、3.58mモル）と混ぜ合わせ、得られた混合物を90℃で23時間加熱した。4-(メチルスルファニル)フェノール（200mg、1.43mモル）およびK2CO3（250mg、1.79mモル）の別のバッチを加え、この混合物をさらに3日間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をジエチルエーテル（300mL）と1M LiOH（100mL）の間で分配し、有機層を分離し、水性層をジエチルエーテル（2 X 100mL）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を水（5 X 100mL）およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（95 : 5 : 0.5））により精製して所期の生成物が得られ、これをDCM（2 X 300mL）、またジエチルエーテル（3 X 100mL）と共沸させて所期の保護化ジフェニルエーテルを白色固体（510mg、57％）として得た。
【０１５０】
【化４１】
2005504728.tif 000064
【０１５１】
上記で得られた保護化ジフェニルエーテル（460mg、1.22mモル）をDCM（150mL）中に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。HClガスをこの溶液中に飽和するまで通気し、次いで反応物を室温で1時間攪拌した。次いでこの混合物を乾燥状態まで蒸発させ、DCM（2 X 200mL）、またジエチルエーテル（2 X 100mL）と共沸させて白色吸湿性の固体（380mg、90％）を得た。ビスHCl塩：
【化４２】
2005504728.tif 000065
【０１５２】
実施例１０３
塩酸[4-(3, 4-ジクロロフェノキシ)-3-ピリジニル]-N-メチルメタンアミン：
【化４３】
2005504728.tif 000066
メチルアミン（メタノールに溶かした2.0M溶液（Aldrich Chemical Co.）、0.75mL、1.5mモル）をエタノール（4.0mL）に溶かし、窒素中において室温で透明になるまで攪拌した。次いでチタン（IV）イソプロポキシド（0.45mL、1.5mモル）、続いてエタノール（6mL）に溶かした調製例66で得た生成物（0.2g、0.75mモル）をシリンジにより加え、次いでこの混合物を夜通し攪拌した。得られた溶液に水素化ホウ素ナトリウム（43mg、1.1mモル）を加え、さらに2時間攪拌を続けた。次いで反応物を6M HCl（約5mL）と水（15mL）で失活させ、Na2CO3飽和水溶液でpHを10.0に調整し、さらに2時間攪拌してからEtOAcで抽出した。EtOAc層を水層の追加の抽出物と合わせ、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で油になるまで濃縮した（0.188g）。
【０１５３】
【化４４】
2005504728.tif 000067
【０１５４】
この油を無水EtOAc中で溶解し、Et2O（1.2mL）に溶かした1M HClで処理し、次いで室温で攪拌し、得られた固形物（0.188g）を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥した。融点198〜203℃。C13H12Cl2N2O・HClに対する元素分析は、計算ではC48.85、H4.10、N8.76、測定ではC48.97、H4.02、N8.60であった。
【０１５５】
実施例１０４
[2-(3, 4-ジクロロフェノキシ)-3-キノリニル]-N-メチルメタンアミン：
【化４５】
2005504728.tif 000068
標題の化合物を調製例67で得られた生成物から実施例103の方法により調製した。HCl塩の融点224〜226℃、C17H14Cl2N2O・HCl・0.25H2Oに対する元素分析は、計算ではC54.57、H4.18、N7.49、測定ではC54.70、H4.29、N7.56であった。
【化４６】
2005504728.tif 000069
【０１５６】
実施例１０５
[2-(3, 4-ジクロロフェノキシ)-3-ピリジニル]-N-メチルメタンアミン：
【化４７】
2005504728.tif 000070
標題の化合物を調製例65で得られた生成物から実施例103の方法により調製した。HCl塩の融点198〜203℃。C13H12Cl2N2O・HClに対する元素分析は、計算ではC48.85、H4.10、N8.76、測定ではC48.97、H4.02、N8.60であった。
【化４８】
2005504728.tif 000071
【０１５７】
実施例１０６
塩酸[2-(4-クロロフェノキシ)-3-ピリジニル]-N, N-ジメチルメタンアミン：
【化４９】
2005504728.tif 000072
無水THF（20mL）に溶かした調製例68で得た生成物（0.43g、1.55mモル）を窒素中において室温で透明になるまで攪拌した。ボラン−THF錯体（1.0M 溶液（Aldrich Chemical Co.）、4.8mL、4.82mモル）を加え、混合物を還流状態で18時間加熱した。追加のボラン−THF錯体（2.4mL）を加え、加熱をさらに8時間続け、次いで混合物を室温まで夜通し冷却するに任せた。体積を二分の一まで濃縮した後、6N HCl 6.0mLを加え、反応物を還流状態で2時間加熱した。25℃まで冷却した後、この溶液を水およびEtOAcで希釈し、Na2CO3水溶液で塩基性にした。水性層を追加のEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で透明な油になるまで濃縮した（0.91g）。勾配系100％CHCl3〜CHCl3：EtOH（95 : 5）を用いたシリカゲル（230〜400メッシュ）のクロマトグラフィによりボランで錯化した遊離塩基0.228gを得た。この油をEt2O中に溶解し、Et2Oに溶かした1.0M HCl 1.7mLで処理し、N2中において室温で2時間攪拌した。得られた粒状の固体を濾過し、新鮮なEt2Oで洗浄し、白色の固体（0.156g、融点195〜197℃）になるまで乾燥した。元素分析は、C14H15ClN2O・HClに対して計算ではC56.20、H5.39、N9.36、測定ではC56.45、H5.63、N9.38であった。
【化５０】
2005504728.tif 000073
【０１５８】
実施例１０７
5-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ニコチン酸メチル：
【化５１】
2005504728.tif 000074
【０１５９】
（i）{5-ブロモ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-3-ピリジニル}-N, N-ジメチルメタンアミンの調製
BH3-THF（THFに溶かした1M溶液3.9mL、3.9mモル）を、THF（10mL）に溶かした調製例70のブロモ化合物（320mg、0.79mモル）の溶液に加え、混合物を60℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃HClをpHが1になるまで加え、混合物を5分間攪拌した。pHを2M NaOHで10に調整し、混合物をEtOAc（3X）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させてゴムを得た。カラムクロマトグラフィ（SiO2；ペンテン／Et2O（2 : 1））により精製して{5-ブロモ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-3-ピリジニル}-N, N-ジメチルメタンアミン（205mg）をホウ素の錯体として得た。上記ホウ素の錯体（200g）、Et3N（200μL、1.4mモル）、およびMeOH（15mL）に溶かした塩化ジクロロ[1, 1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（II）−ジクロロメタン付加物（40mg、0.05mモル）の混合物を200psi（約140MPa）圧のCO中で100℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2；ペンタン／Et2O（1 : 2））により精製して{5-ブロモ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-3-ピリジニル}-N, N-ジメチルメタンアミン（118mg）を油として得た。
【化５２】
2005504728.tif 000075
【０１６０】
（ii）5-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ニコチン酸メチルの調製
{5-ブロモ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-3-ピリジニル}-N, N-ジメチルメタンアミン（118mg）、Et3N（200μL、1.4mモル）、およびMeOH（12mL）に溶かした塩化ジクロロ[1, 1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（II）−ジクロロメタン付加物（40mg、0.05mモル）の混合物を400〜600psi（約280〜420MPa）圧のCO中で120℃で5時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2；Et2O）により精製してエステル生成物（90mg）を無色のゴムとして得た。
【化５３】
2005504728.tif 000076
【０１６１】
実施例１０８
5-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ニコチンアミド：
【化５４】
2005504728.tif 000077
（i）5-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-ニコチン酸の調製
1M LiOH（1mL、1mモル）を、MeOH（2mL）に溶かした実施例107（80mg、0.02mモル）の溶液に加え、混合物を70℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に懸濁させ、pHを2M HClで6に調整した。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥すると粗5-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-ニコチン酸（36mg、47％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１６２】
（ii）5-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ニコチンアミドの調製
N-N-ジイソプロピルエチルアミン（44μL、0.25mモル）、HOBt（20mg、0.15mモル）、およびWSCDI（23mg、0.12mモル）を、CH2Cl2（2mL）に溶かしたステップ（i）で得た酸（35mg、0.10mモル）に加え、30分間攪拌した。(NH4)2CO3（19mg、0.20mモル）を加え、この混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水（10mL）とCH2Cl2（10mL）の間で分配し、有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（93 : 7 : 1））により精製し、次いでEt2Oですり砕いて所期の生成物（20mg、57％）を白色固体として得た。
【化５５】
2005504728.tif 000078
【０１６３】
調製例
調製例1
4-クロロ-N, 6-ジメチルニコチンアミド：
【化５６】
2005504728.tif 000079
6-メチル-4-オキソ-1, 4-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸（日本特許第57/126477号およびM. Mittelbachの論文、Synthesis 1988, 479参照）（1.0g、6.56mモル）をDCM（32mL）中に溶解し、DMF（2滴）および塩化オキサリル（2.86mL、32.8mモル）で順次処理した。次いでこの混合物を室温で24時間攪拌すると、時間の経過とともに徐々に紺青色に変わった。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM（30mL）中に再溶解した。次いでこの溶液を冷却（0℃）したメチルアミン水溶液（40％、10mL）に15分かけて1滴ずつ加えた。攪拌を0℃で15分、次いで室温で1時間維持した。反応物を水（25mL）で希釈し、DCM（3 X 25mL）で抽出した。一緒にした有機フラクションを乾燥（MgSO4）し、褐色の固体になるまで蒸発させると、それはさらに精製することなく使用するのに十分な純粋さであった（1.11g、92％）。
【化５７】
2005504728.tif 000080
【０１６４】
調製例2
4-クロロ-6-メチルニコチンアミド：
【化５８】
2005504728.tif 000081
最初に形成される酸性塩化物をメチルアミン水溶液の代わりにNH3水溶液中に注いだことを除いて調製例1の方法により標題の化合物を調製した。処理を進めた後、標題のアミド（68％）を褐色の固体として得た。
【化５９】
2005504728.tif 000082
【０１６５】
調製例3
tert-ブチル(4-クロロ-1-オキシド-3-ピリジニル)メチル(メチル)カルバメート：
【化６０】
2005504728.tif 000083
（i）tert-ブチル(4-クロロ-3-ピリジニル)メチル(メチル)カルバメートの調製
4-クロロニコチンアルデヒド（D. Albanese、M. Penso、およびM. Zenoniの論文、Synthesis, 1999, 1294〜1296に従って調製した）（1.0g、5.6mモル）をエタノール（50mL）中に溶解し、エタノールに溶かしたメチルアミン（8M、16mモル）、続いてチタンテトラ（イソプロポキシド）（8g、28mモル）を加えた。この混合物を室温で30分間攪拌し、−20℃のフリーザー中に一晩保存した。次いで水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温に至るまで放置した。1時間後、混合物は固くなり始め、3M塩酸（200mL）を加えることにより慎重に失活させた。次いで混合物を30分間放置してから3M NaOH溶液でpH 7に中和した。THF（200m L）、続いてトリエチルアミン（2.4mL、16.8mモル）およびジ炭酸ジ-tert-ブチル（2.0g、9mモル）を加え、得られた混合物を室温で1時間高速で攪拌した。次いで混合物を2M NaOH（200mL）で希釈し、ジエチルエーテル（3 X 200mL）で抽出した。一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、油状固形物になるまで蒸発させた。この材料をフラッシュクロマトグラフィにより2回（最初にSiO2；DCM、そのあとDCMに溶かした5％MeOH、次にSiO2；ペンタンに溶かしたEtOAc（20％））精製して所期の化合物を無色の油（1.12g、77％）として得た。
【化６１】
2005504728.tif 000084
【０１６６】
（ii）tert-ブチル(4-クロロ-1-オキシド-3-ピリジニル)メチル(メチル)カルバメートの調製
無水フタル酸（566mg、3.82mモル）をアセトニトリル（１０mL）中に溶解し、尿素−過酸化水素錯体（360mg、3.82mモル）で処理し、その懸濁液を15分間攪拌した。ステップ（i）で得たBoc誘導体の一部（890mg、3.48mモル）を加え、この懸濁液を室温で20時間攪拌した。残渣を炭酸カリウム溶液（100mL）とDCM（200mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性層をDCM（3 X 50mL）で再抽出した。一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（90 : 10 : 1））で精製して標題の化合物（680mg、72％）を得た。
【化６２】
2005504728.tif 000085
【０１６７】
調製例4
5-(アリロキシ)-3-メチル-2-スルファニルフェノール：
【化６３】
2005504728.tif 000086
（i）6-ヒドロキシ-4-メチル-1, 3-ベンズオキサチオール-2-オンの調製
チオシアン酸アンモニウム（10.71g、141mモル）を、水（100mL）に溶かした水和5-メチルレゾルシノール（5.0g、35mモル）と硫酸銅（II）（17.56g、70mモル）の水溶液に加え、この溶液を18時間攪拌した。ジエチルエーテル（100mL）を加え、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ケークをジエチルエーテル（100mL）で洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、また水性層をジエチルエーテル（100mL）で再抽出した。一緒にした有機フラクションを乾燥（MgSO4）し、イエローオレンジ色の固体（5.30g、83％）になるまで蒸発させた。1H NMRはこの材料が80〜90％純粋であることを示し、これをさらに精製することなく受け入れた。
【化６４】
2005504728.tif 000087
【０１６８】
（ii）6-(アリロキシ)-4-メチル-1, 3-ベンズオキサチオール-2-オンの調製
ステップ（i）で得たチオキソールオン（5.30g、29mモル）をDMF（30mL）中に溶解し、炭酸カリウム（4.15g、30mモル）および臭化アリル（2.5mL、29mモル）で順次処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いでこの混合物を水（100mL）で希釈し、ジエチルエーテル（2 X 59mL）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（MgSO4）し、赤／褐色の油になるまで蒸発させ、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO2；ペンタン/ EtOAc（19 : 1〜5 : 1））で精製して所期のアリルエーテル（2.95g、46％）を得た。
【化６５】
2005504728.tif 000088
【０１６９】
（iii）5-(アリロキシ)-3-メチル-2-スルファニルフェノールの調製
ステップ（ii）で得たアリルエーテル（2.93g、13.2mモル）をTHF（80mL）中に溶解し、この溶液を窒素で1時間スパージングすることにより脱ガスした。2M NaOH溶液（前以って窒素で1時間スパージングしたもの）をシリンジにより加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌してから2M HClをpH 2〜3になるまで加えて失活させた。この混合物をDCM（100mL）で希釈し、有機層を分離した。水性層をDCM（50mL）で再抽出し、一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、黄色の油になるまで蒸発させた（概算量2.6g）。1H NMRはこの材料が80〜90％純粋であることを示し、これをさらに精製することなく受け入れた。
【化６６】
2005504728.tif 000089
【０１７０】
調製例5
5-メチル-2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンズオキサチイン-7-オール：
【化６７】
2005504728.tif 000090
（i）7-(アリロキシ)-5-メチル-2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンズオキサチインの調製
アセトン（20mL）に溶かした溶液の調製例4で得た生成物（1.70g、8.66mモル）を、アセトン（67mL）に溶かした1, 2-ジブロモエタン（746μL、8.66mモル）と炭酸カリウム（2.39g、17.32mモル）の攪拌された混合物にシリンジポンプにより4時間かけて1滴ずつ加え、攪拌をさらに10時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を水とEtOAc（各50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAc（50mL）で再抽出した。一緒にした有機フラクションを乾燥（MgSO4）し、油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；ペンタン/ EtOAc（9 : 1））で精製して生成物を褐色の油（1.40g、73％）として得た。
【化６８】
2005504728.tif 000091
【０１７１】
（ii）5-メチル-2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンズオキサチイン-7-オールの調製
ステップ（i）で得たアリルエーテル（1.40g、6.3mモル）をTHF（63mL）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（1.19g、31.5mモル）、続いてパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（730mg、0.63mモル）で処理し、この混合物を夜通し40℃に加熱した。室温に冷却した後、THFを蒸発させ、残渣を2M NaOH（25mL）とジエチルエーテル（25mL）の間で分配した。水性層を分離し、有機層を2M NaOH（25mL）で再抽出した。一緒にした水性層を濃塩酸でpH 7〜8に酸性化し、EtOAc（2 X 25mL）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、所期の標題のフェノールの褐色の油（10.73g、93％）になるまで蒸発させた。
【化６９】
2005504728.tif 000092
【０１７２】
調製例6
3-メトキシ-5-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノール：
【化７０】
2005504728.tif 000093
（i）5-(アリロキシ)-1-メトキシ-3-メチル-2-(メチルスルファニル)ベンゼンの調製
調製例4で得られた生成物（930mg、4.7mモル）をDMF中に溶解し、Mel（740μL、11.75mモル）、続いて炭酸カリウム（1.95g、14.1mモル）を加え、この混合物を18時間攪拌した。次いで反応物を水（100mL）およびエーテル（100mL）で希釈した。有機層を分離し、水性層をエーテル（50mL）で再抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）してから黄色の油（850mg、81％）になるまで蒸発させ、これをさらに精製することなく受け入れた。
【化７１】
2005504728.tif 000094
【０１７３】
（ii）3-メトキシ-5-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノールの調製
ステップ（i）で得たアリルエーテル（850mg、3.8mモル）をTHF（38mL）中に溶解し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（440mg、0.38mモル）および水素化ホウ素ナトリウム（719mg、19mモル）で処理した。次いで反応混合物を18時間45℃に加熱した。室温に冷却した後、大部分のTHFを蒸発させ、残渣を2M NaOH（25mL）とジエチルエーテル（25mL）の間で分配した。水性層を分離し、有機層を2M NaOH（25mL）で再抽出した。一緒にした水性層を濃HClでpH 7〜8に中和し、EtOAc（2 X 25mL）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、標題のフェノールのオレンジ色の油（530mg、76％）になるまで蒸発させた。
【化７２】
2005504728.tif 000095
【０１７４】
調製例7
3-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェノール：
【化７３】
2005504728.tif 000096
（i）2-クロロ-1-(メチルスルファニル)-4-ニトロベンゼンの調製
DMF（150mL）に溶かした4-フルオロ-3-クロロニトロベンゼン（27g、156mモル）の溶液に室温で硫化5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル（100mg）、続いてナトリウムチオメトキシド（NaSMe）（10g、143mモル）を加え、反応物を6時間攪拌した。DMFを真空中で除去し、残渣をエーテル（1L）と水（1L）の間で分配した。エーテル層を水（1L）およびブライン（1L）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2；DCM：ペンタン1 : 5を3 : 7まで極性を増大させる）で精製して標題の化合物（15.22g、49％）を黄色の固体として得た。
【化７４】
2005504728.tif 000097
【０１７５】
（ii）3-クロロ-4-(メチルスルファニル)アニリンの調製
酢酸（300mL）に溶かしたステップ（i）で得た化合物（14.08g、69mモル）および水（60mL）の混合物にFe粉（23g、412mモル）を加え、出発材料がすべて溶解するまで反応混合物をかき混ぜた。この混合物を1.5時間そのまま放置し、次いで酢酸を減圧下で除去した。残渣を飽和NaHCO3（水溶液）（500mL）およびEtOAc（500mL）の中に回収し、アルバセル（登録商標）を通して濾過した。それらの層を分離し、水相をEtOAc（300mL）で抽出し、一緒にした有機物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で除去して標題の化合物（11.52g、96％）をベージュ色の固体として得た。
【化７５】
2005504728.tif 000098
【０１７６】
（iii）3-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェノールの調製
ステップ（ii）で得た生成物（11.5g、66.2mモル）を最少量のTHF（~15mL）中に溶解し、激しく攪拌しながら水（500mL）、続いて濃H2SO4（25mL）を加えた。この混合物を氷水浴中で冷却し、氷で冷やした水（10mL）に溶かしたNaNO2（5.0g、72.5mモル）の溶液を反応混合物の表面下にピペットを介して加えた。この反応物を0℃で1.5時間攪拌し、得られた黄／褐色の溶液を残りの固形物からデカントして氷（~200g）を含む滴下漏斗中に入れた。この溶液を、水（1L）に溶かしたCu(NO3)2（230g、0.99モル）とCu2O（8.52g、67.4mモル）の激しく攪拌された混合物に室温において一定の速度で7分間かけて加えた。添加が終った後、混合物をさらに15分間攪拌してからエーテル（500mL）で抽出した。反応フラスコ中の残った赤／褐色の固体をMeOH（100mL）中に取り出し、エーテル（300mL）で希釈してから上記で得た水性層中に注いだ。エーテル層を分離し、一緒にした有機層を1M NaOH（3 X 100mL）で抽出した。水性の抽出物を濃HClで酸性化し、次いでエーテル（2 X150mL）で抽出した。次いでエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で除去してフェノール（5.465g、47％）を褐色の結晶性固体として得た。
【化７６】
2005504728.tif 000099
【０１７７】
調製例8
3-フルオロ-4-(メチルスルファニル)フェノール：
【化７７】
2005504728.tif 000100
標題の化合物を、市販の3, 4-ジフルオロニトロベンゼンから出発して調製例7で述べたものと同様の方法を用いて調製した。
【化７８】
2005504728.tif 000101
【０１７８】
調製例9
2, 3-ジヒドロ1, 4-ベンズオキサチイン-6-オール：
【化７９】
2005504728.tif 000102
1, 2-ジブロモエタン（2.3mL、26.7mモル）およびK2CO3（8.21g、59.4mモル）をアセトン（250mL）中でスラリーにし、アセトン（50mL）に溶かした2-スルファニル-1, 4-ベンゼンジオール（J. Org. Chem. 1990, 55, 2736に従って調製した）（4.22g、29.7mモル）をこの攪拌された混合物に4時間かけて加えた。添加が終わったら攪拌をさらに10時間続けてから溶媒を真空中で除去した。残渣を水（50mL）とEtOAc（50mL）の間で分配し、水性層をEtOAc（50mL）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2；9 : 1（ペンタン／EtOAc））により精製して標題の化合物（2.48g、55％）を淡いオレンジ色の油として得た。
【化８０】
2005504728.tif 000103
【０１７９】
調製例10
2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンズオキサチイン-7-オール：
【化８１】
2005504728.tif 000104
標題の化合物を、4-スルファニル-1, 3-ベンゼンジオール（J. Org. Chem. 1979, 26, 4971-4973に従って調製した）から出発して調製例9と同様のやり方で調製した。
【化８２】
2005504728.tif 000105
【０１８０】
調製例11
1, 3-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-5-オール：
【化８３】
2005504728.tif 000106
（i）[4-(アリロキシ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]メタノールの調製
4-(アリロキシ)フタル酸ジメチル（Inoue, M.、Tsuchiya, K.、およびKitao, T.の論文、Angew. Chem. 1992, 104, 198-200 （またAngew. Chem., Int. Ed. Engl., 1992, 204-205も参照されたい）に従って調製した）（9.9g、38mモル）をTHF（40mL）中に溶解し、0℃に冷却してから水素化アルミニウムリチウム（THFに溶かした1M、77mL、77mモル）を1滴ずつ10分間かけて加えた。次いで混合物を3時間室温で攪拌するに任せてから水（1.4mL）、続いて2M NaOH（1.4mL）を慎重に加えて失活させた。次いで粒状の沈殿物（約5mL）が形成されるまで過剰のMgSO4、続いて水を加えた。次いでこの混合物を濾過し、褐色の油（7.1g、約95％）になるまで蒸発させた。1H NMRはこの材料が純度約85％であることを示した。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【化８４】
2005504728.tif 000107
【０１８１】
（ii）5-(アリロキシ)-1, 3-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェンの調製
ステップ（i）で得た粗ジオール（3.5g、18mモル）をDCM（60mL）中に溶解し、Et3N（10mL、72mモル）で処理し、その溶液を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（4.2mL、54mモル）を1滴ずつ加え、この溶液を1時間攪拌して室温に至らせた。次いで反応物を水、続いて2M HCl（50mL）を加えることによって失活させた。DCM層を分離し、水性層をDCM（50mL）で再抽出した。一緒にした有機フラクションを水（50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、約30mLの体積まで濃縮した。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（1g）、続いて水（50mL）に溶かした硫化ナトリウム（5g、91mモル）の溶液を加えた。この混合物を窒素雰囲気中で高速で15時間攪拌した。有機層を分離し、水性層をDCM（50mL）で再抽出した。一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、黄色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィにより2つのフラクションを得た。すなわち第一フラクションは純粋な生成物であり、第二フラクションは二量体材料で汚染された生成物を含有していた。第二フラクションをペンタンですり砕いて二量体材料の結晶化を引き起こし、これを濾過により除去した。濾液を第一のクロマトグラフィフラクションと一緒にして所期の生成物（800mg、23％）を得た。
【化８５】
2005504728.tif 000108
【０１８２】
（iii）1, 3-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-5-オールの調製
ステップ（ii）で得たアリルエーテル（800mg、4.16mモル）をTHF（10mL）中に溶解し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（481mg、0.42mモル）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（944mg、25mモル）で処理した。次いで混合物を45℃に加熱し、この温度で15時間攪拌した。室温まで冷却した後、THFを蒸発させ、残渣を2M NaOH溶液（25mL）とジエチルエーテル（25mL）の間で分配した。水性層を分離し、有機層を2M NaOH溶液（25mL）で再抽出した。一緒にした水性層を濃塩酸でpH 7〜8に中和し、EtOAc（2 X 25mL）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、標題のフェノールの透明な油になるまで蒸発させ、放置して凝固させた（540mg、85％）。
【化８６】
2005504728.tif 000109
【０１８３】
調製例12
4-(メチルスルファニル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール：
【化８７】
2005504728.tif 000110
（i）スルフィド：1-(メチルスルファニル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンの形成
2-フルオロ-5-ニトロベンゾトリフルオリド（30mL、218mモル）をDMF（218m L）中に溶解し、4, 4′-チオビス-(6-tert-ブチル-メタ-クレゾール)（150mg、0.4mモル）、次いでナトリウムメタンチオラート（15g、214mモル）で処理した。反応混合物を室温で夜通し攪拌し、その後少量になるまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと水（各1000mL）の間で分配した。有機フラクションを水とブライン（各750m L）で連続して洗浄し、乾燥（MgSO4）し、黄色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；EtOAc／ペンタン（5 : 95→10 : 90））により精製すると2種類の化合物の混合物が得られ、これをさらにフラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM／ペンタン（10 : 90→40 : 60））により精製して標題のスルフィド（7.96g、15％）を得た。
【化８８】
2005504728.tif 000111
【０１８４】
（ii）ニトロ還元：4-(メチルスルファニル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
酢酸（168mL）と水（25mL）に溶かしたステップ（i）で得たスルフィドの懸濁液を鉄粉（11.25g、201mモル）で処理した。この混合物を室温で2時間攪拌してから少量になるまで蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3（水溶液）とEtOAc（各 200mL）の間で分配し、次いでアルバセル（登録商標）のプラグを通して濾過した。有機層を分離し、水性層をEtOAc（2 X 100mL）で再抽出した。一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、わずかに酢酸で汚染された標題のアニリンの褐色の油（8g、約100％）になるまで蒸発させた。
【化８９】
2005504728.tif 000112
【０１８５】
（iii）ジアゾニウム塩の形成／加水分解：4-(メチルスルファニル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール
ステップ（ii）で得たアニリン（8.00g、38.2mモル）の水に溶かした懸濁液を濃硫酸（20mL）で処理し、激しく攪拌しながら0℃まで冷却した。水（15mL）に溶かした亜硝酸ナトリウム（2.9g、42.1mモル）の溶液を1滴ずつ加え、添加が終わったら混合物をこの温度でさらに30分間攪拌するとこの間に溶解が起こった。水（900mL）に溶かしたヘミペンタ水和硝酸銅（II）（120g、516mモル）、続いて固体の酸化銅（I）（4.9g、34.4mモル）を加えた。窒素の発生が静まるまで激しく攪拌を続けた（10〜15分間）。この反応混合物をジエチルエーテル（2 X 400mL）で抽出し、一緒にした有機物を1M NaOH（3 X 100mL）で抽出した。一緒にしたNaOHフラクションを濃HClでpH 2に酸性化し、ジエチルエーテル（2 X 150mL）で抽出した。一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、褐色の油（3.5g、44％）になるまで蒸発させた。
【化９０】
2005504728.tif 000113
【０１８６】
調製例13
3-メトキシ-4-(メチルスルファニル)フェノール：
【化９１】
2005504728.tif 000114
（i）ベンジルエーテル：6-(ベンジロキシ)-1, 3-ベンズオキサチオール-2-オンの形成
6-ヒドロキシ-1, 3-ベンズオキサチオール-2-オン（50g、297mモル）をDMF（500mL）中に溶解し、臭化ベンジル（53mL、446mモル）および炭酸カリウム（82g、595mモル）で処理した。この混合物を窒素雰囲気中において60℃で夜通し加熱してから乾燥状態まで蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（700mL）と水（400mL）の間で分配し、有機層を分離した。水性層をジエチルエーテル（2 X 800mL）で再抽出し、一緒にした有機フラクションを水（2 X 500mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、黄色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；EtOAc／ペンタン（1 : 19→1 : 9））により精製してゴム状の白色固体が得られ、これをEt2O／ペンタンですり砕いて所期のベンジルエーテルの白色固体（17.65g、23％）を得た。
【化９２】
2005504728.tif 000115
【０１８７】
（ii）チオキソールオン環の加水分解：5-(ベンジロキシ)-2-スルファニルフェノール
ステップ（i）で得たベンジルエーテル（17.55g、67.9mモル）をTHF（125mL）中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（2M、125mL）で処理した。室温で2時間攪拌した後、混合物を蒸発させてTHFを除去し、残った水溶液をジエチルエーテル（3 X 100mL）で洗浄した。次いで水性層を濃HClでpH 1に酸性化し、混合物を泡立たせた。次いでこの混合物をジエチルエーテル（3 X 100mL）で抽出し、一緒にした抽出物をブライン（100mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、黄色の油（13.65g、86％）になるまで蒸発させた。
【化９３】
2005504728.tif 000116
【０１８８】
（iii）フェノールおよびチオフェノールのメチル化：4-(ベンジロキシ)-2-メトキシ-1-(メチルスルファニル)ベンゼン
0℃でDMF（150mL）に溶かしたステップ（ii）で得たチオフェノール−フェノール（13.5g、58.1mモル）と炭酸カリウム（9.64g、69.7mモル）の混合物をヨウ化メチル（7.97mL、128mモル）で処理した。この混合物を室温に至るまで放置し、3日間攪拌した。反応物を乾燥状態まで蒸発させ、残渣を水（150mL）とジエチルエーテル（150mL）の間で分配した。水性層を除去し、さらにジエチルエーテル（2 X 75mL）で抽出した。一緒にした有機層を水（2 X 50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、黄色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；ペンタンに溶かしたEtOAc（2％→4％））により精製すると油が得られ、これを真空下で乾燥したのち白色の固体に凝固した（11.5g、65％）。
【化９４】
2005504728.tif 000117
【０１８９】
（iv）ベンジルエーテルのへき開：3-メトキシ-4-(メチルスルファニル)フェノール
ステップ（iii）で得たベンジルエーテル（9.27g、39.5mモル）をDCM（5mL）中に溶解し、次いでエタンチオール（5mL）およびBF3-OEt2（5mL、39.5mモル）を窒素雰囲気中において室温で加えた。この混合物を夜通し攪拌してから反応物を2M HClで失活させ、さらに30分間攪拌した。次いでpH 10が得られるまで2M NaOHを加えることにより混合物を塩基性化した。次いで混合物をEtOAc（3 X 50mL）で洗浄した。pH 1になるまで2M HClを加えることにより水性層を再度酸性化し、EtOAc（4 X 50mL）で抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；EtOAc／ペンタン（1 : 9→1 : 4））で精製することにより所期のフェノール化合物を無色の固体（1.73g、28％）として得た。
【化９５】
2005504728.tif 000118
【０１９０】
調製例14
4-メトキシ-3-(メチルスルファニル)フェノール
【化９６】
2005504728.tif 000119
（ｉ）アリルエーテル：5-(アリロキシ)-1, 3-ベンズオキサチオール-2-オンの形成
5-ヒドロキシ-1, 3-ベンズオキサチオール-2-オン（2g、11.9mモル）（J. Org. Chem. 1990, 55, 2736に従って調製した）をアセトン（13mL）中に溶解し、炭酸カリウム（3.29g、23.8mモル）、続いて臭化アリル（1.13mL、13.1mモル）で処理した。次いで混合物を窒素雰囲気中で24時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、残渣を水とジエチルエーテル（各50mL）の間で分配した。有機フラクションを分離し、水性層をジエチルエーテル（50mL）で再抽出した。一緒にした有機フラクションを乾燥（MgSO4）し、褐色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；ペンタン／EtOAc（95 : 5→90 : 10））で精製することにより所期の化合物を無色の油（1.9g、77％）として得た。
【化９７】
2005504728.tif 000120
【０１９１】
（ii）チオ炭酸エステルの加水分解：4-(アリロキシ)-2-スルファニルフェノール
ステップ（i）で得たアリルエーテル（834mg）を脱ガスしたTHF（5mL）中に溶解し、脱ガスした水酸化ナトリウム水溶液（2M、5mL、10mモル）で処理した。30分間攪拌した後、この溶液を2M HClでpH 1まで酸性化し、混合物を泡立たせた。この混合物をジエチルエーテル（2 X 30mL）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥（MgSO4）し、透明な油になるまで蒸発させ、これを直接次のステップで用いた。
【化９８】
2005504728.tif 000121
【０１９２】
（iii）フェノールおよびチオフェノールのメチル化：4-(アリロキシ)-1-メトキシ-2-(メチルスルファニル)ベンゼン
ステップ（ii）で得たチオフェノールをアセトン（4mL）に溶かした溶液として、アセトン（4mL）に溶かした炭酸カリウム（1.66g、12mモル）とヨウ化メチル（623μL、10mモル）とのスラリーに加えた。この混合物を室温で夜通し攪拌し、次いでゴム状の固体になるまで蒸発させた。この残渣をジエチルエーテルと水（各50mL）の間で分配し、有機層を分離した。水性層をジエチルエーテル（50mL）で再抽出し、一緒にした有機フラクションを乾燥（MgSO4）し、油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；ペンタン／EtOAc（19 : 1→10 : 1））で精製することにより標題のアリルエーテルを油（556mg、66％）として得た。
【化９９】
2005504728.tif 000122
【０１９３】
（iv）アリルエーテルの脱アリル化：4-メトキシ-3-(メチルスルファニル)フェノール
ステップ（iii）で得たアリルエーテル（556mg、2.64mモル）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（153mg、0.13mモル）と共に無水THF（26mL）中に溶解し、この混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（600mg、15.9mモル）を加え、この混合物を室温に至るまで放置し、夜通し攪拌した。反応をTLC分析により判定される約50％転化まで進め、次にパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）の更なるバッチ（153mg、0.13mモル）を加え、この混合物を45℃に暖め、さらに12時間攪拌した。飽和NH4Cl（水溶液）を慎重に加える（泡立ちが止むまで）ことにより反応物を失活させ、得られた混合物をEtOAc（3 X 50mL）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（MgSO4）し、イエローオレンジ色の油になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（93 : 7 :1）で精製することにより所期の標題のフェノールを無色の油（425mg、90％）として得た。
【化１００】
2005504728.tif 000123
【０１９４】
調製例15
2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-6-オール：
【化１０１】
2005504728.tif 000124
（i）2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-6-オール1, 1-ジオキシドの調製
水（500mL）に溶かした2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-6-アミン1, 1-ジオキシド（J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5939に従って調製した）（15.73g、85.8mモル）と濃H2SO4（35mL）との懸濁液を溶液が得られるまで温めた。この混合物を0℃まで冷却し、次いで水（15mL）に溶かしたNaNO2（6.22g、90mモル）の溶液を5分間かけて加えた。反応物を0℃で1時間攪拌し、次いで過剰の亜硝酸塩を除去するためにデンプン／KI紙で陰性の試験結果が得られるまで尿素を加えた。この混合物を放置して室温まで暖め、次いで90℃の濃H2SO4（55mL）と水（750mL）の混合液に攪拌しながら加えた。この反応物を90℃に再加熱し、この温度で30分間攪拌した。この熱した反応混合物をアルバセル（登録商標）を通して濾過し、次いで室温で夜通し攪拌した。この水性混合物をエーテル（2.5L）、次いでEtOAc（5 X 500mL）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させると所期のフェノール（12.7g、80％）が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【化１０２】
2005504728.tif 000125
【０１９５】
（ii）2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-6-オールの調製
トルエン（100mL）およびTHF（70mL）に溶かしたステップ（i）で得たスルホン（4.84g、26.3mモル）の溶液を、トルエンに溶かしたDIBALの溶液（1M、100mL、100mモル）に加え、次いでこの混合物を還流状態で16時間加熱した。室温に冷却した後、EtOH（75mL）を慎重に加え、続いて水（100mL）を攪拌しながら加えた。得られた濃厚な懸濁液に6M HClを加え、有機層を分離した。水性層をEtOAc（3 X 150mL）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、ベージュ色の固体になるまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（（97 : 3 : 0.25）から（95 : 5 : 0.5）まで極性を増大させる））で精製して所期の標題のフェノールをベージュ色の固体（1.85g、53％）として得た。
【化１０３】
2005504728.tif 000126
【０１９６】
調製例16
4-エチル-3-(メチルスルファニル)フェノール：
【化１０４】
2005504728.tif 000127
（i）2-ブロモ-5-メトキシアニリンの調製
4-ブロモ-3-ニトロアニソール（10g、43mモル）および鉄粉（21.72g、385mモル）を水（10mL）および酢酸（100mL）の混合液中で1.5時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、褐色の残渣を水（200mL）中に取り出し、10％K2CO3水溶液でpH 10になるまで処理した。この混合物をEtOAc（4 X 150mL）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発させて所期のアニリン（5.0g、57％）を褐色の油として得た。
【化１０５】
2005504728.tif 000128
【０１９７】
（i）1-ブロモ-4-メトキシ-2-(メチルスルファニル)ベンゼンの調製
上記のアニリン（16.4g、81mモル）をTHF（5mL）および2M HCl（5mL）中に取り込み、激しく攪拌した2M HCl（150mL）にゆっくり加えたのち0℃まで冷却した。次いで水（25mL）に溶かしたNaNO2（5.6g、81mモル）の溶液を1滴ずつ加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。この混合物を均圧滴下漏斗に移し、水（25mL）に溶かしたジメチルジスルフィド（10.97mL、0.12モル）とCuCl（16.07g、0.16モル）の激しく攪拌された混合物に1滴ずつ加えた。添加が終わったら混合物を放置して室温まで暖め、夜通し攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をEtOAc（3 X 150mL）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2；ペンタンに溶かした5％EtOAcを7.5％まで極性を増大させる）により精製して所期のチオエーテル（4.38g、23％）をオレンジ色の油として得た。
【化１０６】
2005504728.tif 000129
【０１９８】
（iii）4-メトキシ-2-(メチルスルファニル)-1-ビニルベンゼンの調製
トリエチルアミン（0.49mL、3.52mモル）、トリブチル（ビニル）スズ（1.88mL、6.4mモル）、およびPd(PPh3)4（372mg、0.32mモル）を、トルエン（15mL）に溶かした上記ブロモ化合物（750mg、3.2mモル）の溶液に加え、この混合物を窒素中において還流状態で夜通し加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（50mL）とEtOAc（50mL）の間で分配した。水性層をEtOAc（50mL）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（SiO2；ペンタンに溶かした2％EtOAc）により精製して所期のアルケン（650mg）を極微量のスズ残留分で汚染された淡黄色の油として得た。
【化１０７】
2005504728.tif 000130
【０１９９】
（iv）1-エチル-4-メトキシ-2-(メチルスルファニル)ベンゼンの調製
炭素（150mg）に担持された10％Pdを、EtOH（30mL）に溶かした上記アルケン（640mg）の溶液に加え、この混合物を圧力40psi（約28MPa）の水素中において50℃で夜通し加熱した。この反応混合物をアルバセル（登録商標）を通して濾過し、EtOHおよびCH2CL2で洗浄し、蒸発させて生成物（614mg）を先のステップ由来の極微量の不純物を含有する黄色の油として得た。
【化１０８】
2005504728.tif 000131
【０２００】
（v）4-エチル-3-(メチルスルファニル)フェノールの調製
AcOH（2mL）に溶かした30％HBrと濃臭化水素酸（0.5mL）とを上記ステップで得たエーテル（614mg）に加え、この混合物を還流状態で夜通し加熱した。反応混合物を水（50mL）で慎重に希釈し、Et2O（4 X 30mL）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させて黒色の油を得た。カラムクロマトグラフィ（SiO2；ペンタンに溶かした10％EtOAc）により精製して標題のフェノール（349mg）を赤茶色の油として得た。
【化１０９】
2005504728.tif 000132
【０２０１】
調製例17
4-クロロ-3-(メチルスルファニル)フェノール：
【化１１０】
2005504728.tif 000133
（i）1-クロロ-4-メトキシ-2-(メチルスルファニル)ベンゼンの調製
2-クロロ-5-メトキシアニリン（13.83g、87.8mモル）（H. F. Faith、M. F. Bahler、およびH. J. Florestanoの論文、J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 543に従って調製した）を50℃に加熱することによって2M HCl（160mL）中に溶解し、次いで攪拌しながら0℃まで冷却して微細な沈殿を生成させた。次いで水（60mL）に溶かしたNaNO2（6.66g、96.5mモル）の溶液を1滴ずつ加え、この混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで反応混合物を氷を入れた均圧滴下漏斗に移し、水（352mL）に溶かしたNaSMe（12.3g、175mモル）の溶液に1滴ずつ加えた（注意、この反応は潜在的に爆発性のメチルスルファニルジアゼン類を発生する可能性がある）。混合物を夜通し攪拌し、次いでエーテル（2 X 500mL）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残渣をエーテル（750mL）と2M NaOH（750mL）の間で分配し、有機相を乾燥（MgSO4）し、蒸発させると粗チオエーテル（純度〜80％）（13.22g、80％）が褐色の油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【化１１１】
2005504728.tif 000134
【０２０２】
（ii）4-クロロ-3-(メチルスルファニル)フェノールの調製
上記エーテル（13.22g、70mモル）を、濃臭化水素酸（9mL）と酢酸（35mL）に溶かした30％HBrとの混合液中に溶解し、還流状態で6時間加熱した。室温まで冷却し、夜通し放置した後、この反応物を水（500mL）で希釈し、EtOAc（500mL）で抽出した。有機層を2M NaOH（600mL）、次いで6M NaOH（200mL）で抽出し、一緒にした塩基性抽出物を濃HClで酸性化してからEtOAc（1L）で抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）および蒸発させ、トルエン（100mL）中に溶解し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2；ペンタンに溶かした5％EtOAcを20％まで極性を増大させる）により精製して標題のフェノール（2.2g、18％）を得た。
【化１１２】
2005504728.tif 000135
【０２０３】
調製例18
4-[3-メトキシ-5-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]ニコチンアルデヒド：
【化１１３】
2005504728.tif 000136
4-クロロニコチンアルデヒド（D. Albanese、M. Penso、およびM. Zenoni著、Synthesis 1999, 1294-1296に従って調製した）（77mg、0.54mモル）、調製例6で得られたフェノール（100mg、0.54mモル）、炭酸カリウム（150mg、1.08mモル）、およびDMF（0.5mL）を混ぜ合わせ、この混合物を60℃で連続して15時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（5mL）で希釈し、ジエチルエーテル（2 X 5mL）で抽出した。一緒にした有機フラクションを乾燥（MgSO4）し、標題の化合物の褐色の油（150mg、95％）になるまで蒸発させた。1H NMRは、この材料がさらに精製することなく用いるのに十分な純度（90〜95％）のものであることを示した。
【化１１４】
2005504728.tif 000137
【０２０４】
調製例19〜37
次の式IIaの化合物、すなわち一般式IIのLが-C(H)-、Mが-N-、Qが-C(H)-、Uが-C(H)-、TがCHOである化合物を、4-クロロニコチンアルデヒドおよびここに示したフェノールから調製例18と類似のやり方で調製した。別段の指定がない限り出発フェノールは、市販されているかまたはそれらの調製方法が本明細書中に記述されているかのいずれかである。粗生成物は一般に、さらに精製することなく次のステップで使用するのに十分な純度のものであった。
【化１１５】
2005504728.tif 000138
【０２０５】
【表２１】
2005504728.tif 000139
【０２０６】
【表２２】
2005504728.tif 000140
【０２０７】
【表２３】
2005504728.tif 000141
【０２０８】
調製例38〜39
次の式IIbの化合物、すなわち一般式IIのLが-C(H)-、Mが-C(H)-、Qが-C(H)-、Uが-N-、TがCHOの化合物を、2-クロロニコチンアルデヒド（Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, 694に従って調製した）およびここに示した市販のフェノールから調製例18と類似のやり方で調製した。粗生成物は一般に、さらに精製することなく次のステップで使用するのに十分な純度のものであった。
【化１１６】
2005504728.tif 000142
【０２０９】
【表２４】
2005504728.tif 000143
【０２１０】
調製例40
4-(2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンズオキサチイン-7-イルオキシ)-N, 6-ジメチルニコチンアミド：
【化１１７】
2005504728.tif 000144
調製例1で得られた生成物（1.00g、5.42mモル）を、調製例9で得られた生成物（911mg、5.42mモル）、炭酸カリウム（1.49g、10.8mモル）、およびDMF（5mL）と混ぜ合わせた。次いでこの混合物を90〜100℃に加熱し、次いでこの温度で20時間攪拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣をDCM／メタノール／880NH3（93 : 7 :1）の混合液中でスラリーにした。この混合物を同一溶媒混合物と一緒に溶離するSiO2の短いプラグを通して濾過し、濾液を灰色がかった白色の固体になるまで蒸発させた。エーテルですり砕いて標題の化合物（1.23g、72％）を得た。
【化１１８】
2005504728.tif 000145
【０２１１】
調製例41〜44
次の式IIcの化合物、すなわち一般式IIのLが-C(H)-、Mが-N-、Qが-C(Me)-、Rが-C(H)-、Tが-C(O)NHMeの化合物を、調製例1の生成物およびここに示したフェノールから調製例40と類似のやり方で調製した。場合によっては生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
【化１１９】
2005504728.tif 000146
【０２１２】
【表２５】
2005504728.tif 000147
【０２１３】
調製例45
6-メチル-4-[4-メチル-3-(メチルスルファニル)フェノキシ]ニコチンアミド：
【化１２０】
2005504728.tif 000148
標題の化合物を、調製例2の生成物および4-メチル-3-(メチルスルファニル)フェノール（L. Testaferri、M. Tiecco、M. Tingoli、D. Chianelli、およびF. Maioloの論文、Tetrahedron, 1982, 38, 2721~2724に従って調製した）から調製例40と類似のやり方で調製した。
【化１２１】
2005504728.tif 000149
【０２１４】
調製例46
6-メチル-4-[4-クロロ-3-(メチルスルファニル)フェノキシ] ニコチンアミド：
【化１２２】
2005504728.tif 000150
標題の化合物を、調製例2の生成物および調製例17のフェノールから調製例40と類似のやり方で調製した。
【化１２３】
2005504728.tif 000151
【０２１５】
調製例47
3-(3-メチル-4-スルファニルフェノキシ)イソニコチノニトリル：
【化１２４】
2005504728.tif 000152
調製例71の生成物（500mg、3.61mモル）を、DMF（20mL）に溶かした3-メチル-4-スルファニルフェノール（556mg、3.61mモル）および炭酸カリウム（748mg、5.41mモル）と混ぜ合わせた。この混合物を攪拌し15時間、110℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（150mL）で希釈し、EtOAc（3 X 100mL）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、乾燥状態まで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH（100 : 0〜99 : 1））により精製して標題の化合物を無色の油（840mg、91％）として得た。
【化１２５】
2005504728.tif 000153
【０２１６】
調製例48〜63
次の式IIdの化合物、すなわち一般式IIのTがシアノの化合物を、調製例71の化合物およびここに示したフェノールから調製例47と類似のやり方で調製した。
【化１２６】
2005504728.tif 000154
【０２１７】
【表２６】
2005504728.tif 000155
【０２１８】
【表２７】
2005504728.tif 000156
【０２１９】
【表２８】
2005504728.tif 000157
【０２２０】
a 市販の3-クロロ-2-ピラジンカルボニトリルおよび4-トリフルオロメチルフェノールから調製した。
b 市販のフェノールと3-クロロ-2-ピラジンカルボニトリル（W. K. Fife論文、Heterocycles 1984, 22, 93~96に従って調製した）とから調製した。
c L. Testaferri、M. Tiecco、M. Tingoli、D. Chianelli、およびF. Maioloの論文、Tetrahedron, 1982, 38, 2721~2724に従って調製した4-メチル-3-(メチルスルファニル)フェノール。
【０２２１】
d P. Jacob IIIおよびA. T. Shulginの論文、J. Med. Chem. 1983, 26, 746に従って調製した3-エチル-4-(メチルスルファニル) フェノール。
e E. MillerおよびR. R. Reedの論文、J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 1224に従って調製した4-(エチルスルファニル) フェノール。
【０２２２】
調製例64
3-[3-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]イソニコチンアミド：
【化１２７】
2005504728.tif 000158
（i）3-[3-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]イソニコチン酸の調製
EtOH（200mL）に溶かした調製例47のニトリル（3-クロロイソニコチノニトリル0.12mモルから調製したカラム分離していない材料32.3g）の溶液に6M NaOH（200mL）を加え、この混合物を還流状態で7時間加熱した。室温まで冷却した後、体積を約200mLまで減じ、この混合物を水（800mL）で希釈した。氷浴を用いて温度を35℃未満に保って濃HClで pHを1に調整し、得られたクリーム状の沈殿を濾過した。水で湿ったペーストを2L丸底フラスコに移し、トルエン中に懸濁させ、真空中で濃縮した（3 X 500mL）。次いで真空中で50℃で夜通し乾燥すると標題の酸（35g）が薄茶色の粉末として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに運んだ。
【化１２８】
2005504728.tif 000159
【０２２３】
（ii）3-[3-メチル-4-(メチルスルファニル)フェノキシ]イソニコチンアミドの調製
CDI（19.46g、0.12モル）を、THF（600mL）に溶かした上記の酸（35g）の懸濁液に加え、この混合物を室温で80分間攪拌した。反応物の表面に窒素を流してCO2を除去し、THF（88mL、0.176モル）に溶かしたメチルアミンの2M溶液を1滴ずつ15分かけて加えた。この混合物を夜通し攪拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣をエーテル（1L）中に取り込み、飽和NH4Cl水溶液（2 X 300mL）、2M NaOH（2 X 300mL）、およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて標題のアミド（28.3g、3-クロロイソニコチノニトリルに対して82％）をオレンジ色の泡沫として得た。
【化１２９】
2005504728.tif 000160
【０２２４】
調製例65
2-(3, 4-ジクロロフェノキシ)ニコチンアルデヒド：
【化１３０】
2005504728.tif 000161
還流冷却器およびマグネティックスターラーを装備した250mL丸底フラスコ中においてN2下で、無水DMF 70mLに溶かしたK2CO3（7.0g、51mモル）の懸濁液に3, 4-ジクロロフェノール（2.9g、17.8mモル）を加えた。この混合物を15分間攪拌した後、2-クロロニコチンアルデヒド（J. Heterocycl. Chem.1995, 32, 1595の方法に従って調製した2.4g、17mモル）を加え、混合物を5時間90〜100℃まで加熱した。反応物を室温まで夜通し冷却するに任せた後、この混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。次いで水性層を追加のEtOAcで抽出し、有機層を一緒にし、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去すると褐色の固体が得られ、これを真空中でさらに夜通し乾燥し、次いでEtOAcから再結晶させて標題の生成物を黄褐色の結晶（1.6g、融点97〜99℃）として得た。のちに重量0.716gの黄褐色の結晶の第二の収穫が得られ、また濾液を濃縮してほぼ純粋な標題の生成物の追加の2.65gを得た。
【化１３１】
2005504728.tif 000162
【０２２５】
調製例66
4-(3, 4-ジクロロフェノキシ)ニコチンアルデヒド：
【化１３２】
2005504728.tif 000163
標題の化合物を、3, 4-ジクロロフェノールおよび4-クロロニコチンアルデヒド（D. Albanese、M. Penso、およびM. Zenoniの論文、Synthesis 1999, 1294~1296に従って調製した）から出発して調製例65に従って調製した。
【化１３３】
2005504728.tif 000164
【０２２６】
調製例67
2-(3, 4-ジクロロフェノキシ)-3-キノリンカルバアルデヒド：
【化１３４】
2005504728.tif 000165
標題の化合物を、3, 4-ジクロロフェノールおよび2-クロロ-3-キノリンカルボキシアルデヒド（Aldrich Chemical Co.）から出発して調製例65に従って調製した。
【化１３５】
2005504728.tif 000166
【０２２７】
調製例68
2-(4-クロロフェノキシ)-N, N-ジメチルニコチンアミド：
【化１３６】
2005504728.tif 000167
ベンゼン10mLおよびジメチルアミン（40％溶液2.6mL）の高速攪拌した混合液に、塩化2-(4-クロロフェノキシ)ニコチノイル（Maybridge Chemical Co.、0.536g、2mモル）のスラリーを5分間かけて加えた。この二相混合液を室温で18時間攪拌し、次いで水およびベンゼンで希釈した。水性層をベンゼンでさらに抽出し、有機層を一緒にし、洗浄（ブライン、水）、乾燥（Na2SO4）、および真空中で濃縮して生成物を淡黄色の油（0.432g）として生成した。
【化１３７】
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【０２２８】
調製例69
5-ブロモ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ニコチン酸：
【化１３８】
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DMF（30mL）に溶かした5-ブロモ-2-クロロニコチン酸（2.36g、10mモル）、4-トリフルオロメトキシフェノール（2.14g、12mモル）、およびK2CO3（4.14g、30mモル）の混合物を140℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（150mL）で希釈し、酢酸でpHを6に調整した。この混合物をEtOAc（3 X 50mL）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発させて油を得た。これを水ですり砕くと粘着性の固形物が得られ、これを濾過し、水、次いでペンタンで洗浄した。得られたベージュ色の固体を更なるペンタン中に懸濁させ、音波処理し、濾過し、真空中で60℃で乾燥して生成物（0.92g、24％）を得た。
【化１３９】
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【０２２９】
調製例70
5-ブロモ-N, N-ジメチル-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ニコチンアミド：
【化１４０】
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N-N-ジイソプロピルエチルアミン（1.83mL、10.5mモル）、HOBt（472mg、3.5mモル）、およびWSCDI（537mg、2.8mモル）を、CH2Cl2（50mL）に溶かした調製例69（880mg、2.3mモル）の溶液に加えて褐色の溶液を得た。MgSO4（2g）、続いて塩酸ジメチルアミン（380mg、4.7mモル）を加え、その混合物を室温で2時間攪拌した。TIc分析の結果は出発原料が残っていることを示し、したがってWSCDI（100mg、0.5mモル）および塩酸ジメチルアミン（190mg、2.3mモル）の一部をさらに加え、2時間攪拌を続けた。水（50mL）を加え、有機層を分離し、水性層をCH2Cl2（2 X 50mL）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2；DCM / MeOH / 880NH3（99 : 1 : 0.1）で精製して所期の生成物（355mg、38％）を得た。
【化１４１】
2005504728.tif 000172
【０２３０】
調製例71
3-クロロ-イソニコチノニトリル：
【化１４２】
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標題の化合物をJ. RokachおよびY. Girardの論文、J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 683~684の方法に基づく改変手順により調製した。還流冷却器を装備した反応器中で4-シアノピリジン-N-オキシド（250g、2.08モル）を、PCI5（599.94g、2.88モル）およびPOCl3（800mL、8.71モル）の攪拌した懸濁液に窒素中において20℃で一部ずつ加えた。添加の間に温度は41℃まで上昇した。この混合物を100℃で3時間攪拌し、次いで95℃まで冷却し、6M HCl（200mL）と氷および水の6 : 4の混合物（5994g）との混合液へ温度が15℃未満に留まるような速度で移した（約35分）。得られた褐色の溶液を5℃未満まで冷却し、温度を5℃未満に保ちながら33％NaOH水溶液（約4.5L）を加えることによりpHを4.15にした。得られたベージュ色の沈殿を濾過し、水（4 X 500mL）で完全に洗浄し、その後吸引してできるだけ乾燥した。残渣を水（1.5L）およびn-ヘプタン（7L）中に懸濁させ、30℃で1時間攪拌した。水性相を分離し、さらにn-ヘプタン（2 X 2L）で毎回30℃で30分間攪拌して抽出した。一緒にしたヘプタン層を混ぜ合わせ、乾燥（Na2SO4、136g）、濾過し、得られた溶液を減圧下で重量1.9kg（約3L）まで濃縮するとその時点で生成物が結晶化し始めた。この混合物を0℃まで冷却し、1.5時間攪拌し、次いで生成物を濾過し、冷n-ヘプタン（2 X 125mL）で洗浄し、循環式エアドライヤー中で室温において乾燥して生成物（129.08g、44.8％）を結晶性固体（融点73.4℃）として得た。
【０２３１】
生物活性：
幾つかの化合物を、ヒトのセロトニン輸送体によるセロトニンの吸収を阻害するそれらの能力に基づく生物活性に関して次のように試験した。
（i）細胞培養
ヒトのセロトニン輸送体（hSERT）、ノルアドレナリン輸送体（hNET）、またはドーパミン輸送体（hDAT）のいずれかを安定的に移入したヒトの胚芽性腎臓細胞（HEK-293）を、標準の細胞培養技術（細胞はDMEM培地（10％透析ウシ胎児血清（FCS）、2mM I-グルタミン、およびジェネティシン250μg/mLを補った）中で 37℃、5％CO2で成長させた）を用いて培養した。細胞は検定が750,000細胞／mLの細胞懸濁液を生じるように採取した。
【０２３２】
（ii）阻害剤の有効性の判定
すべての試験化合物は100％DMSO中に溶解し、検定緩衝液で希釈して適切な試験濃度を得た。検定は96ウェル・フィルターのボトムプレート中で行った。細胞（1検定ウェル当たり7500細胞）を、試験化合物、基準阻害剤、または化合物用ビヒクル（1％DMSO）のいずれかを含有する標準検定緩衝液中で5分間予備インキュベートした。反応は、3H-セロトニン物質、3H-ノルアドレナリン物質、または3H-ドーパミン物質のいずれかの添加によって開始された。すべての反応は、振とう恒温器中において室温で行った。インキュベーション時間は、hSERTおよびhDAT検定については5分間、またhNET検定については15分間であった。反応は、真空マニホルドを用いた反応混合物の除去、続いて氷で冷やした検定緩衝液による急速洗浄によって終結した。次いで細胞中に取り込まれた3H-物質の量を計った。
【０２３３】
検定プレートを電子レンジで乾燥し、シンチレーション液を加え、放射能を測定した。試験化合物の有効性はIC50値（細胞中への放射能標識した物質の固有の吸収を50％阻害するのに必要な試験化合物の濃度）として定量化した。
【０２３４】
（iii）標準検定緩衝液の組成
塩酸トリズマ（trizma）（26mM）
NaCl（124mM）
KCl（4.5mM）
KH2PO4（1.2mM）
MgCl2・6H2O（1.3mM）
アスコルビン酸（1.136mM）
グルコース（5.55mM）
pH 7.40
CaCl2（2.8mM）
パルジリン（100μM）
註、緩衝液のpHを1M NaOHで 7.40に調整してからCaCl2およびパルジリンを加えた。
【０２３５】
（iv）検定パラメータの概要
【０２３６】
【表２９】
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【０２３７】
本発明の化合物は、セロトニン再吸収の効力のある、かつ選択的阻害剤である。
【０２３８】
セロトニン再吸収阻害（SRI）のIC50値が50nM以下の化合物には、実施例18〜28、30〜44、46〜49、51〜52、55、58〜72、74〜78、80〜88、90〜106、および108の標題の化合物がある。
【０２３９】
セロトニン再吸収阻害（SRI）のIC50値が25nM以下であり、かつセロトニン再吸収阻害の効力がドーパミンの再吸収阻害またはノルアドレナリンの再吸収阻害の効力の100倍を超える化合物には、実施例18〜23、25、27〜28、30〜35、38、40、42、44、46〜49、51〜52、55、58〜62、64〜68、70、72、78、80〜85、87〜88、90〜92、94〜98、101、105、および108の標題の化合物がある。
【０２４０】
セロトニン再吸収阻害（SRI）のIC50値が25nM以下であり、かつセロトニン再吸収阻害の効力がドーパミンの再吸収阻害およびノルアドレナリンの再吸収阻害の効力の100倍を超える化合物には、実施例18〜22、27〜28、30〜35、38、44、46〜48、51、59、61、64〜67、78、80、82、84、87〜88、90〜92、95〜98、および101の標題の化合物がある。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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