(57)【要約】本発明は、結晶化による、無水ＣＥＴＰ阻害剤、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの調製方法であって、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを、ヘプタン、又は水と極性溶媒を含む混合物を包含する溶媒と、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを溶解するために充分である温度において一緒にして、溶液を形成する工程と、
固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを形成する工程であって、該形成が、該固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルが形成されうるほど充分に、前記溶液を冷却するか、又は前記溶液から溶媒を蒸発させることを含む工程と、
該固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを前記溶媒から単離して、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得る工程
を含む方法。
【請求項２】
前記溶媒がヘプタンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が水とＣ１−Ｃ４アルカノールとの混合物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記アルカノールがエタノールである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記混合物が約１０％〜約５０％の水を含む、請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記混合物が約１０％の水を含む、請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記混合物が約１０％〜約５０％の水を含む、請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記混合物が約１０％の水を含む、請求項４記載の方法。
【請求項９】
固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの前記形成が、前記溶液に、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを接種することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの前記形成が、前記溶液に、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを接種することをさらに含む、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの前記形成が、前記固体を形成するほど充分に前記溶媒を冷却することを含み、前記溶液に、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを接種することをさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項１２】
固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの前記形成が、前記固体を形成するほど充分に前記溶媒を冷却することを含み、前記溶液に、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを接種することをさらに含む、請求項４記載の方法。
【請求項１３】
固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの前記形成が、前記固体を形成するほど充分に前記溶媒を冷却することを含み、前記溶液に、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを接種することをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項１４】
固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの前記形成が、前記固体を形成するほど充分に前記溶媒を冷却することを含み、前記溶液に、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを接種することをさらに含む、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、無水ＣＥＴＰ阻害剤、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの調製方法に関する。
【０００２】
発明の背景
アテローム硬化症及びその関連冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は、工業化世界における死亡率の主要な原因である。二次的リスク要因（喫煙、肥満、運動不足）を改善しようとする試み及び食事改善及び薬物療法による脂質異常血症(dyslipidemia)の治療にも拘わらず、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）は依然として、合衆国における最も一般的な死因である。
【０００３】
この状態の発生リスクは、ある一定の血漿脂質レベルと強く相関することが判明している。ＬＤＬ−Ｃ上昇が脂質異常血症の最も認められた形であると考えられるが、これが、ＣＨＤの唯一の重要な脂質関連引き金では決して無い。低いＨＤＬ−ＣもＣＨＤの知られたリスク要因である（Gordon,D.J.et al.:“High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease”,Circulation,(1989),79:8-15)。
【０００４】
高いＬＤＬ−コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルは、明確に相関するが、ＨＤＬ−コレステロールの高レベルは心血管疾患の発生のリスクと否定的に相関する。したがって、脂質異常血症はＣＨＤの単一のリスクプロフィルではなく、１種類以上の脂質異常から成ると考えられる。
【０００５】
これらの疾患依存成分(disease dependent principles)の血漿レベルを制御する多くの要因の中でも、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性は３種類の血漿レベルの全てに影響を及ぼす。ヒトを含めた、多くの動物種に見出される、この７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及びキロミクロンを含めた、リポタンパク質粒子間にコレステリルエステル及びトリグリセリドを輸送することである。ＣＥＴＰ活性の正味の結果は、ＨＤＬコレステロールの低下及びＬＤＬコレステロールの上昇である。リポタンパク質プロフィルに及ぼす、これの効果は、特に、脂質プロフィルがＣＨＤのリスク上昇を構成している対象において、前粥腫形成性(pro-atherogenic)であると考えられる。
【０００６】
完全に満足できる、ＨＤＬを高める療法は存在しない。ナイアシンはＨＤＬを顕著に高めることができるが、コンプライアンス低下をもたらす、重大な耐性問題(toleration issues)を有する。フィブレート(fibrates)とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はＨＤＬ−Ｃを軽度にのみ高める。その結果、血漿ＨＤＬレベルを顕著に高めることができ、それによってアテローム硬化症の進行を逆転又は緩慢にすることができる、耐容性の良好な作用剤の顕著な、まだ満たされていない医学的必要性がある。
【０００７】
共通に譲渡された米国特許６，１９７，７８６（これの内容は本明細書に援用される）は、特に、ＣＥＴＰ阻害剤、シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと、その調製方法（例えば、実施例７に開示する方法）を開示する。
【０００８】
共通に譲渡された国際特許出願公開第ＷＯ０１／４０１９０号（これの開示は本明細書に援用される）は、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル及び該無水化合物の調製方法を開示する。
【０００９】
発明の概要
本発明の１態様は、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの調製方法であって、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを、ヘプタン、又は水と極性溶媒を含む混合物である溶媒と、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを溶解するために充分である温度において一緒にして、溶液を形成する工程と、
固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを形成する工程であって、該形成が、該固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルが形成されうるほど充分に、前記溶液を冷却するか、又は前記溶液から溶媒を蒸発させることを含む工程と、
該固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを前記溶媒から単離して、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得る工程
を含む方法である。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様では、前記溶媒はヘプタンを含む。
他の好ましい実施態様では、前記溶媒は、水とＣ１−Ｃ４アルカノール、好ましくはエタノールとの混合物を含む。より好ましい実施態様では、前記混合物は、約１０〜約５０％の水、より好ましくは約１０％の水を含む。
【００１１】
本発明の更なる好ましい実施態様では、固体（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの前記形成が、前記溶液に、無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを接種することをさらに含む。
【００１２】
本発明の詳細な説明
ＣＥＴＰ阻害剤、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（本明細書の以下では、“ＣＥＴＰ阻害剤”）は、共通に譲渡された米国特許６，１９７，７８６の実施例７に開示された方法に従って調製することができる。
【００１３】
本発明によると、ＣＥＴＰ阻害剤を、ヘプタンを含む非極性溶媒（即ち、ヘプタン異性体を含む溶媒）中に、２０〜９０℃の範囲内の温度で溶解することによって、ＣＥＴＰ阻害剤の無水形を調製することができる。前記非極性溶媒は、例えば酢酸エチル、ＴＨＦ、キシレン又はトルエンのような溶媒と組み合わせた、ヘプタンを含有する混和性有機溶媒の混合物でありうる。該溶液を冷却するか、又は溶媒を蒸発によって除去すると、過飽和溶液が得られる。当業者に知られた多様な方法のいずれかによって、結晶化を開始させることができる。このような方法は、少量の、ＣＥＴＰ阻害剤の無水形の接種、及び例えば超音波エネルギーの使用のような機械的方法を包含する。得られた生成物は濾過によって単離した後に、乾燥させることができる。
【００１４】
ＣＥＴＰ阻害剤を水性有機溶媒混合物中に、該ＣＥＴＰ阻害剤が溶解するほど充分に溶液を加熱して、溶解することによっても、ＣＥＴＰ阻害剤の無水形を調製することができる。好ましくは、該水性有機溶媒は水性短鎖アルコール、より好ましくは水性エタノール、最も好ましくは、エタノール中１０〜５０％水の比率での水性エタノールである。該溶液を次に冷却すると、過飽和溶液が得られる。上記接種及び機械的方法を含めて、当業者に知られた、多様な方法のいずれかによって、結晶化を開始させることができる。得られた生成物を濾過によって単離した後に、乾燥させることができる。
【００１５】
本発明の方法によって調製されたＣＥＴＰ阻害剤は、それを必要とする対象に経口投与することができる、したがって、経口投与形のために適した、製薬的に受容されるビヒクル、キャリヤー又は希釈剤と共に用いることができる。
【００１６】
本発明の方法によって調製されたＣＥＴＰ阻害剤の無水形は、非経口投与することもできる。非経口投与のために、ＣＥＴＰ阻害剤を滅菌水性又は有機媒質と一緒にして、注射可能な溶液又は懸濁液を形成することができる。このようにして調製された注射可能な溶液は、次に、静脈内、腹腔内、皮下又は筋肉内に投与することができる。
【００１７】
他の投与方法は、非限定的に、当業者によって一般に知られた方法による、局所、舌下、肛門及び膣投与方法を包含することができる。
薬剤組成物の調製のための無水ＣＥＴＰ阻害剤の使用量は、治療される状態の重症度及び投与経路を考慮して、当該技術分野で周知の原理に応じて、変えるべきである。一般に、このような薬剤組成物は、有効量、通常は、１回で又は分割して投与される１日量が受容されるように、温血動物に、好ましくは哺乳動物に、最も好ましくはヒトに投与される。例えば、このような投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内である。上記投与量は例示であり、治療される状態若しくは疾患、対象の特徴、及び用いる薬剤形又は製剤の種類を含めた、多くの要因に依存して、上記範囲より高い又は低い投与量も望ましいと考えられる。このような逸脱も本発明の範囲内である。
【００１８】
本発明の方法によって調製される無水ＣＥＴＰ阻害剤を用いる薬剤組成物の調製のために適当な、製薬的に受容されるキャリヤーは、不活性な固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水溶液又は有機溶液を包含する。ＣＥＴＰ阻害剤は、このような薬剤組成物中に上記範囲に応じた、必要な投与量を与えるために充分な量で存在する。したがって、経口投与のためには、本発明の無水ＣＥＴＰ阻害剤を適当な固体又は液体のキャリヤー又は希釈剤と一緒にして、カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ、溶液、懸濁液等を形成することができる。薬剤組成物は、必要に応じて、例えば、フレーバー剤(flavorants)、甘味剤、賦形剤等のような、付加的成分を含有することができる。制御放出性、持続放出性、及び遅延放出性の経口又は非経口組成物を用いることができる。
【００１９】
錠剤、ピル、カプセル剤等はさらに、１種類状の結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン；１種類以上の賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；１種類以上の崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；１種類以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、ラクトース又はサッカリンを含有することができる。投与単位形がカプセル剤、例えばゲルカプセル剤である場合に、この投与単位形は、上記種類の物質の他に又は代わりに、例えば脂肪グリセリド又は脂肪グリセリド混合物、オリーブ油、又はＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）(FARMA international,Coral Gables,FL)又はＣａｐｍｕｌ（登録商標）(Karlshamns USA,Columbus Ohio)グリセリドなどのような、液体キャリヤーを含有することができる。投与形は、経口懸濁液を包含することもできる。
【００２０】
種々な、他の物質が被膜として、又は投与単位の物理的形態を修飾するために存在することができる。例えば、錠剤をセラック、糖又は両方で被覆することができる。シロップ又はエリキシル剤は、有効成分（単数又は複数種類）の他に、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及び例えばチェリー又はオレンジフレーバーのような香味料(flavoring)を含有することができる。
【００２１】
注射用に適した薬剤形は、滅菌した溶液又は分散液と、滅菌した注射可能な溶液又は分散液の即時調合剤のための滅菌した粉末を包含する。あらゆる場合に、この薬剤形は、注射器への取り込みと、注射器からの注射を可能にするために充分に流動性でなければならず、製造及び貯蔵の条件下で実質的に安定でなければならない。さらに、該薬剤形は実質的に無菌でなければならず、例えば細菌及び真菌類のような微生物汚染に対して保護されなければならない。滅菌は、微生物保留フィルターを通しての濾過、組成物中への殺菌剤の混入、又は組成物の照射若しくは加熱によって達成することができ、この場合に、このような照射若しくは加熱が、適用可能な製剤には適当でかつ適合性である。
【００２２】
この他の薬剤形には、座薬、舌下錠、局所投与形等が包含されることができ、これらは、当業者によって一般に知られる方法によって調製することができる。
実験方法
実施例１
無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３ｇ）とヘプタン（３０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）を、適当な反応器（冷却器、撹拌機、温度プローブ、及び熱源を装備）に装入した。この混合物を、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルが溶解するまで、約５０℃において加熱した。この溶液を約４５℃に冷却した。（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの結晶が約４時間にわたって徐々に形成された。スラリーを約４０℃に冷却して、さらに１６時間撹拌した。スラリーを周囲温度（約１５〜２０℃）に冷却した。固体を濾過によって単離し、ヘプタンによって洗浄し、真空下で乾燥させた。全体で２．７ｇ（９０％）の無水形の（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルが単離された。Ｘ線回折ｄ−間隔は、ＷＯ０１／４０１９０（表２参照）に開示された無水形のｄ−間隔と一致した。
【００２３】
実施例２
無水（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ）と、１０重量％の水を含有するエタノール（５７ｍｌ）を、適当な反応器（冷却器、撹拌機、温度プローブ、及び熱源を装備）に装入した。この混合物を、約５０℃〜約５５℃に加熱して、溶液を得た。この混合物を約３０℃に冷却し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの無水形のサンプル（１００ｍｇ）を接種した。スラリーを約３０℃において約１６時間撹拌した。このスラリーを約２０℃に冷却し、滴下ロートを用いて、水（２０ｇ）で約２０分間にわたって処理した。生成物スラリーを約２０℃において約４時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、５０％水性エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。全体で９．６ｇの（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル無水形が回収された。Ｘ線回折ｄ−間隔は、ＷＯ０１／４０１９０（表２参照）に開示された無水形のｄ−間隔と一致した。
【国際公開パンフレット】
2005505584.tif 000002
2005505584.tif 000003
2005505584.tif 000004
2005505584.tif 000005
2005505584.tif 000006
2005505584.tif 000007
2005505584.tif 000008
2005505584.tif 000009
2005505584.tif 000010