(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、および当該疾患の処置用医薬調製物の製造のための、イミダゾキノリンおよびその塩の使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するためのイミダゾキノリン、当該疾患を処置する方法であって、イミダゾキノリンを温血動物、とりわけヒトに投与することを含んでなる方法、イミダゾキノリンを含んでなる医薬調製物、とりわけプロテインキナーゼ依存性疾患を処置するためのもの、新規イミダゾキノリン、ならびに新規イミダゾキノリンの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、またはプロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬調製物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005534636.tif 000113
〔式中、
ｘおよびｙは、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１は、窒素に結合できる有機基であり、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ（ただし、ＸとＮを結ぶ破線は不存在であり、その結果、Ｘは単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基であるものとする。）であるか；
あるいはＸは、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線は結合であり、その結果、Ｘは二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙは０であるか、またはｙは１であり、そして−Ｒは→Ｏであるものとする。）；
そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、有機基または水素または無機基である。〕
で示される化合物または医薬上許容されるその塩の使用、あるいは当該疾患の処置方法であって、かかる処置を必要としている温血動物、とりわけヒトに、式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩において、
ｘおよびｙが、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、非置換であるか、あるいはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される３までの基により置換されているか；
あるいはＲ１がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ［ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるものとする。］であるか；
あるいはＸが、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり、そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけ塩素、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノまたはＣ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、請求項１に記載の使用または方法。
【請求項３】
温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置において使用するための、ＸがＣ＝Ｏであり、そして他の基は請求項１において定義したとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項４】
ｘおよびｙが、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される３までの基により置換されているか；
あるいはＲ１がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるものとする。）であるか；
あるいはＸが、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり、そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけ塩素、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノまたはＣ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩自体；あるいは温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置において使用するための前記化合物。
【請求項５】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、
ｘおよびｙが、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、非置換であるか、あるいはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される３までの基により置換されているか；
あるいはＲ１がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるものとする。）であるか；
あるいはＸが、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり、そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけ塩素、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノまたはＣ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項６】
ＸがＣ＝Ｏであり、そして残りの基ｘ、ｙ、ＲおよびＲ１〜Ｒ６が請求項１において定義したとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項７】
処置されるべき疾患が脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃（とりわけ胃腫瘍）、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、さらに好ましくはカルシノーマ、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、とりわけ結腸カルシノーマまたは結腸直腸腺癌、または頚部および頭部の腫瘍、表皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大症、新生組織形成、とりわけ上皮性のもの、好ましくは乳房カルシノーマ、または白血病、とりわけｃ−Ｍｅｔが関係するものである、請求項１もしくは２に記載の使用または請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェノール、
１−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
２−（４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニル）−エタノール、
（４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニル）−アセトニトリル、
２−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−エタノール、
４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−シクロヘキサノール（シス化合物またはシス／トランス混合物）、
４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニルアミン、
２−（４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニル）−エチルアミン、
７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
７−クロロ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
４−（７−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェノール、
７−クロロ−１−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−フルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
［２−（８−フルオロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル、
８−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−ヨード−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
２−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンゾニトリル、
８−クロロ−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−エチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
［２−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル、
［３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−フェニル］−メタノール、
８−クロロ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンゾニトリル、
３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニルアミン、
２−［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−エタノール、
［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−メタノール、
［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル、
［３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−メタノール、
８−クロロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンジルアミン、
２−［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−エチルアミン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−メトキシ−１−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−メトキシ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニルアミン、
８−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−エチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−エチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−エチル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニルアミン、
１−（２−ブロモ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
３−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニルアミン、
１−（２−エチル−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１,８−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
［３−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−メタノール、
２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンゾニトリル、
［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル、
２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンジルアミン、
２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−エチルアミン、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンズアミジン、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトアミジン、
２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンズアミジン、
２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトアミジン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン ５−オキシド、
Ｎ−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−ベンズアミド、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イルアミン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−カルボニトリル、
４,８−ジクロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−メチル−アミン、
ブチル−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−アミン、
２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イルアミノ］−エタノール、
［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−フェニル−アミン、
［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−シクロプロピル−アミン、
２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イルアミノ］−エタンチオール、
２−ブロモ−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボン酸アミド、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル、
［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−アセトニトリル、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボキサミジン、
２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン、
２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−アセトアミジン、
８−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１,８−ジフェニル１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロフェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
８−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロフェニル）−８−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、
１−（２−クロロフェニル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン、および
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−８−イル］−フェノール、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物または（とりわけ医薬上許容される）その塩。
【請求項９】
１−（２−フルオロフェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−３−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−３−（３−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アミノフェニル）−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アミノ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（アミノ−フェニル）−８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−ニトロフェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−メチル−プロピル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−シクロヘキシル−６−（ｎ−ヘキシル）オキシ−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２,２−ジメチル−プロピル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（ｎ−ブチル）−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−ニトロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（ｎ−（２−エチル）−ブチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−ニトロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル）プロピル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
１−シクロヘキシル−６−（ｎ−ヘキシル）オキシ−３−イソプロピル−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（シクロプロピル−メチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（ｎ−ヘプチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（シクロヘキシル−メチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−フリル−メチル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、および
１−シクロヘキシル−６−（ｎ−ヘキシル）オキシ−８−メチル−３−（ｎ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン、
からなる群から選択される請求項６に記載の式Ｉの化合物、または（とりわけ医薬上許容される）その塩。
【請求項１０】
温血動物、とりわけヒトの治療的または診断的処置において使用するための、請求項６、８および９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項６、８および９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩、ならびに医薬上許容される担体物質を含んでなる医薬調製物。
【請求項１２】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置のため、または当該疾患の処置用医薬調製物の製造のための、請求項６、８および９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンおよび１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンからなる群から選択される、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
処置されるべき疾患が増殖性疾患である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項４または６に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
2005534636.tif 000114
〔式中、ｘ、ｙ、ＲおよびＲ１〜Ｒ６は、それぞれ、請求項４または６において定義したとおりである。〕
で示される化合物を、
（ａ）ＸがＣ＝Ｏである請求項４または６に記載の式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩＩ
【化３】
2005534636.tif 000115
〔式中、ＸはＣ＝Ｏであり、そしてＡは、それぞれ互いに独立して、カルボニル−活性基である。〕
で示される化合物の活性誘導体と反応させるか；
（ｂ）ＸがＣ＝Ｓである請求項４に記載の式Ｉの化合物の製造のために、ＣＳ２またはＣｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃｌと反応させるか；あるいは
（ｃ）Ｘが（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は請求項４において定義したとおりである。］である請求項４に記載の式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＶ
【化４】
2005534636.tif 000116
〔式中、Ｒ７は請求項４において定義したとおりである。〕
で示される化合物の活性誘導体と反応させ、
必要な場合、方法（ａ）から（ｃ）における出発化合物に存在し、そして反応に関係すべきでない官能基は、保護された形態で存在し、そして存在する保護基を除去し、当該出発化合物は、また、塩の形態で存在し得（ただし、塩形成基が存在し、そして塩の形態での反応が可能であるものとする。）；
そして、所望により、入手可能な式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換するか、入手可能な式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、あるいは入手可能な遊離の式Ｉの化合物を塩に変換し；そして／または入手可能な式Ｉの化合物の異性体の混合物を、個々の異性体に分離すること
を特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の要約
本発明は、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、および当該疾患の処置用医薬調製物の製造のための、イミダゾキノリンおよびその塩の使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するためのイミダゾキノリン、当該疾患を処置する方法であって、イミダゾキノリンを温血動物、とりわけヒトに投与することを含んでなる方法、イミダゾキノリンを含んでなる医薬調製物、とりわけプロテインキナーゼ依存性疾患を処置するためのもの、新規イミダゾキノリン、ならびに新規イミダゾキノリンの製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
近年、異常活性型プロテインキナーゼに対して特異的に設計された薬物を用いることによる増殖性疾患の処置のコンセプトがＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）の処置において明確に証明され、この最初の製品が、有効な処置のために承認されている：臨床試験により、ＳＴＩ５７１と呼ばれる薬物（Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、とりわけメタンスルホン酸塩（モノメシレート）の形態のもの（これは、たとえば商標名Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）にて販売されている。）は、慢性相ＣＭＬに対して優れた活性を有することが示された。ｂｃｒ遺伝子の５’末端をａｂｌ遺伝子の３’末端と並列させ、構成的活性を有するｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌを有する独特の２１０ｋＤａ融合タンパク質をもたらす特徴的なｔ（９；２２）転座はＣＭＬに典型的である。この結果は、最終的にＣＭＬをもたらすｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌ−誘導性トランスフォーメーションである。ＳＴＩ５７１はｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌのＡＴＰ結合ポケットを占める可逆的インヒビターであり、そして不活性コンホメーションのキナーゼを安定化する。この阻害作用が、ＣＭＬに対する作用の基礎となっているようである。
【０００３】
プロテインキナーゼの過剰発現または構成的発現（活性）は、最終的に細胞の増殖（proliferative growth）、したがって乾癬または他の増殖性疾患をもたらすトランスフォーメーションの一般的な原理のようである。
【０００４】
肝細胞成長因子レセプターｃ−Ｍｅｔの過剰発現または構成的活性化は、ヒトの癌の複数のケースで観察されている（Fujita OS, Sugano K: Expression of c-met proto-oncogene in primary colorectal cancer and liver metastases. Jpn. J. Clin. Oncol. 1997; 27: 378-383; および Liu C, Tsao M-S: In vitro and in vivo expressions of transforming growth factor-α and tyrosine kinase receptors in human non-small-cell lung carcinomas. Am. J. Pathol. 1993; 142: 1155-1162参照）。ＭＥＴレセプターは、甲状腺および膵臓カルシノーマを含む特定の組織型の腫瘍において過剰発現しているか、または自己分泌機構を通じて活性化される。さらに、ＭＥＴ遺伝子は、結腸直腸カルシノーマの肝臓転移において増幅される。ＭＥＴプロトオンコジーンのレセプター活性化は、細胞増殖の促進、アポトーシスからの保護、ならびに細胞解離および細胞外マトリックスへの遊走の制御を含む「分岐形態形成」と呼ばれる分化の独特のプロセスを誘発する。それゆえ、ｃ−Ｍｅｔは癌治療の標的として選択されてきた。
【０００５】
ｃ−ｍｅｔ遺伝子をサブクローニングし、その結果、全タンパク質の細胞質基を含むタンパク質フラグメントがもたらされた（Chan AM-L, King HWS, Tempest PR, Deakin EA, Cooper CS, Brookes P. Primary structure of the metprotein tyrosine kinase domain. Oncogene 1987; 12: 229-233）。ＧＳＴタグを付けた後に、この構成物をバキュロウイルスにクローニングし、そしてＳｆ９細胞において発現させる。発現したタンパク質は６４６アミノ酸からなり、このうち、Ｃ−末端の４２２アミノ酸はキナーゼドメインおよびｃ−Ｍｅｔタンパク質のＣ−末端を含有し、そしてＮ−末端の２２４アミノ酸はＧＳＴおよび２つのタンパク質の融合に由来する。このタンパク質をＧＳＴアガロースのアフィニティークロマトグラフィーにより部分的に精製し、その結果、９０％を超える純度の調製物となる（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）。
【０００６】
栄養因子により仲介されるシグナル伝達に関与する他の種々のプロテインキナーゼは増殖（たとえば腫瘍）に関与し得、たとえば代表的例としてプロテインチロシンキナーゼ、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌまたはｃ−ａｂｌキナーゼ、ｓｒｃキナーゼのファミリーからのキナーゼ、とりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、Ｉｃｋ、ｆｙｎ；ＥＧＦファミリーの上皮成長因子（ＥＧＦ）レセプターキナーゼまたは他のキナーゼ、たとえばｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプターチロシンプロテインキナーゼのファミリーのメンバー、たとえばＰＤＧＦ−レセプターキナーゼ、ＣＳＦ−１レセプターキナーゼ、Ｋｉｔ−レセプターキナーゼ、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）レセプターキナーゼ（たとえばＫＤＲおよびＦｌｔ−１）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）レセプターキナーゼ；インスリン−様成長因子Ｉレセプター（ＩＧＦ−ＩＲ）キナーゼ、および／またはセリン／トレオニンキナーゼ、たとえばプロテインキナーゼＣ（ＰＫ−Ｃ）、ＰＫ−Ｂ、ＥＫ−Ｂまたはサイクリン依存性キナーゼ、たとえばＣＤＫ１が挙げられ、これらはすべて、ヒト細胞を含む哺乳類細胞の増殖制御およびトランスフォーメーションに関与する。
【０００７】
増殖性疾患の処置の可能性の観点から望ましいことは、特定のプロテインキナーゼまたはプロテインキナーゼクラスに個々に調節した多くの化合物クラスを持つことであり、その結果、特異的処置が可能となる。したがって、かかる特異的阻害作用を可能にする新たな化合物クラスを見いだすという強い必要性が存在する。
【０００８】
発明の一般的記載
本明細書に記載したイミダゾキノリン化合物のクラス、とりわけ当該クラス内の新規化合物は、驚くべきことに、医薬上有利な特性、とりわけ特定のタイプまたはクラスまたは群のプロテインキナーゼ、とりわけｃ−Ｍｅｔ、ＣＤＫ１、ＫＤＲ、ｃ−ａｂｌ（「Ａｂｌ」）もしくはＰＫＢ／Ａｋｔ、またはこれらの２またはそれ以上の任意の組合せの阻害を可能にする特性を有することが見いだされた。
【０００９】
この確立された活性に加えて、イミダゾキノリンは、それらの骨格がさらにキナーゼのＡＴＰ結合部位との特定の相互作用の微調整を達成し、その結果新たな展望を切り開き、そして種々の程度の特異性のキナーゼインヒビターを提供する広い可能性を提供する多くの置換パターンを可能にするという利点を有する。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明は、特にイミダゾキノリン、とりわけプロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、またはプロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬調製物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005534636.tif 000002
〔式中、
ｘおよびｙは、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１は、窒素に結合できる有機基であり、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機基であるものとする。）であるか；
あるいはＸは、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、有機基または水素または無機基である。〕
で示される化合物；または（とりわけ医薬上許容される）その塩の使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための式Ｉのイミダゾキノリン化合物、当該疾患を処置する方法であって、式Ｉのイミダゾキノリン化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含んでなる方法、式Ｉのイミダゾリン化合物を含んでなる医薬調製物、とりわけプロテインキナーゼ依存性疾患を処置するためのもの、式Ｉの新規イミダゾキノリン化合物、式Ｉの新規イミダゾキノリン化合物の製造方法、ならびにそれらの製造のための新規出発物質および中間体に関する。
【００１１】
以上また以下で用いられる一般的な用語は、好ましくは、本開示の範囲内で特に断りのない限り次の意味を持つ。
「低級」なる接頭語は、１から最大７まで（７を含む）、とりわけ１から最大４まで（４を含む）炭素原子を有する基を示し、当該基は直鎖または単一もしくは複数の分枝を有する分枝鎖のいずれかである。低級アルキルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
【００１２】
化合物、塩、医薬調製物、疾患などに関して複数形が用いられる場合、これは単一の化合物、塩なども意味するものとする。
【００１３】
たとえば新規化合物、互変異性体または互変異性体混合物およびそれらの塩の精製または同定における、遊離の形態および塩（中間体として使用され得る塩を含む）の形態の新規化合物の間の密接な関係の観点において、以上および以下で式Ｉの化合物という場合、適当および好都合であり、かつ、特記しなければ、対応する式Ｉの化合物の互変異性体またはそれらのＮ−オキシド、式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシドの互変異性体混合物、あるいはこれらのいずれかの塩をいうものと理解されるべきである。互変異性体は、たとえば、アミノまたはヒドロキシ（それぞれ少なくとも１つの結合水素を有する）が二重結合により隣の原子に結合した炭素原子に結合している場合に存在し得る（たとえばケト−エノールまたはイミン−エナミン互変異性）。
【００１４】
いずれの不斉炭素原子も、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ,Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。二重結合または環の置換基は、シス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得る。したがって、化合物は、異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【００１５】
本発明は、また、インビボで式Ｉの化合物自体に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。したがって、式Ｉの化合物といえば、適当かつ好都合ならば、対応する式Ｉの化合物のプロドラッグも意味するものと理解されるべきである。
【００１６】
窒素に結合できる有機基は、好ましくは非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルあるいは非置換または置換シクロアルケニルである。
【００１７】
有機基は、好ましくは非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、あるいは非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換アリールカルボニルアミノ、低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール、シクロアルキルおよびメルカプト−低級アルキル、アルキルオキシまたはシアノからなる群から選択される１または２の基により置換されたアミノである。
【００１８】
「置換された」は、基に関して使用される場合、個々の基の１またはそれ以上の水素原子、とりわけ５まで、さらにとりわけ３までの水素原子は、好ましくは低級アルキル、たとえばメチル、エチルまたはプロピル、ハロ−低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、Ｃ６−Ｃ１６−アリール、とりわけフェニルまたはナフチル（ここで、Ｃ６−Ｃ１６−アリール、とりわけフェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ（とりわけメトキシ）、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）−アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロ、ハロ−低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、スルホ、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択される１またはそれ以上、とりわけ３までの基により置換されている。）、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけシクロプロピルまたはシクロヘキシル、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、たとえばヒドロキシ−シクロヘキシル、５または６個の環原子ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール、とりわけフリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、たとえばメトキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、たとえばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）−アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミノ−低級アルキル、たとえばアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、たとえばＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−またはフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、たとえばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、たとえばメタンスルホニル（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−）、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロ シアノ−低級アルキル、たとえばシアノメチル、およびシアノからなる群から独立して選択される、対応する数の置換基により互いに独立して置換されていることを意味する。いうまでもなく、置換基は、化学的に可能な場所にのみ位置し、当業者は、いずれの置換が可能でありそしていずれが不可能であるかを、過度の負担無しに（実験的または理論的に）決定することができる。たとえば、遊離の水素を有するアミノまたはヒドロキシ基は、不飽和（たとえばオレフィン性）結合を有する炭素原子に結合している場合、不安定であり得る。
【００１９】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、最も好ましくはフッ素、塩素またはヨウ素である。
【００２０】
アルキルは、好ましくは２０までの、さらに好ましくは１２までの炭素原子を有し、そして直鎖であるかあるいは１またはそれ以上の分枝を有する；低級アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキルが好適である。アルキルは、非置換であるか、あるいは好ましくは「置換された」にて上記したものから独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されている。非置換アルキル、好ましくは低級アルキル、またはヒドロキシアルキル、とりわけヒドロキシ−低級アルキル、たとえば２−ヒドロキシエチルは、窒素に結合できる有機基としてとりわけ好適である。
【００２１】
置換アルキルに対応する基のなかで、非置換または置換アリール−低級アルキル（とりわけ好適）、ヘテロシクリル−低級アルキル、またはシクロアルキル−低級アルキルも好適である。
【００２２】
アリール−低級アルキルは、好ましくは、以下に定義した非置換または置換アリールにより（好ましくは末端または１位が）置換された低級アルキル、とりわけフェニル−低級アルキル、たとえばベンジルまたはフェニルエチル、とりわけ１−フェニルエチルである。
【００２３】
ヘテロシクリル−低級アルキルは、好ましくは、以下に定義した非置換または置換ヘテロシクリルにより（好ましくは末端が）置換された低級アルキルである。
【００２４】
シクロアルキル−低級アルキルは、好ましくは、以下に定義した非置換または置換シクロアルキルにより（好ましくは末端が）置換された低級アルキルである。
【００２５】
アルケニルは、好ましくは、１またはそれ以上の二重結合を有する基であり、そして好ましくは２〜２０、さらに好ましくは１２までの炭素原子を有する；アルケニルは、直鎖であるか、あるいは１またはそれ以上の分枝を有し得る（炭素原子数の観点から可能な場合に限る）。Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、とりわけＣ３−Ｃ４−アルケニル、たとえばアリルまたはクロチルが好適である。アルケニルは、非置換であるか、あるいは、「置換された」にて上記した、とりわけ１またはそれ以上の、さらにとりわけ３までの置換基により置換されていてもよい。アミノまたはヒドロキシ（解離可能な遊離の水素を有する）のような置換基は、好ましくは、二重結合を構成する炭素原子に結合しておらず、また、十分に安定でない他の置換基も好ましくは除外される。非置換アルケニル、特にＣ２−Ｃ７−アルケニルが好適である。
【００２６】
アルキニルは、好ましくは、１またはそれ以上の三重結合を有する基であり、そして好ましくは２〜２０、さらに好ましくは１２までの炭素原子を有する；アルキニルは、直鎖であるか、あるいは１またはそれ以上の分枝を有し得る（炭素原子数の観点から可能な場合に限る）。Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、とりわけＣ３−Ｃ４−アルキニル、たとえばエチニルまたはプロピンー２−イルが好適である。アルキニルは、非置換であるか、あるいは、「置換された」にて上記した、とりわけ１またはそれ以上の、さらにとりわけ３までの置換基により置換されていてもよい。アミノまたはヒドロキシ（解離可能な遊離の水素を有する）のような置換基は、好ましくは、三重結合を構成する炭素原子に結合しておらず、また、十分に安定でない他の置換基も好ましくは除外される。非置換アルキニル、特にＣ２−Ｃ７−アルキニルが好適である。
【００２７】
アリールは、好ましくは、２０個以下の炭素原子、とりわけ１６個以下の炭素原子の環系を有し、好ましくは単環、二環または三環であり、そして非置換であるか、または好ましくは「置換された」にて上記したように置換されている。たとえば、アリールはフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから選択され、そして好ましくは、それぞれの場合において、非置換であるか、あるいはハロ（とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ハロ−低級アルキル（とりわけトリフルオロメチル）、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ（とりわけメトキシ）、ヒドロキシ−低級アルキル（とりわけヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル）、アミノ−低級アルキル（とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル）、低級アルキル（とりわけメチルまたはエチル）、シアノ、シアノ−低級アルキル（とりわけ２−シアノエチル）、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル（とりわけ２−アミジノ−エチル）またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル（とりわけ２−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−エチル）で置換されたフェニルまたは（とりわけ１−もしくは２−）ナフチルである。非置換または置換アリール、好ましくはフェニル、ヒドロキシフェニル、たとえば４−ヒドロキシフェニル、またはメトキシフェニル、たとえば２−、３−または４−メトキシフェニル；あるいは低級アルキル、とりわけメチルまたはエチルは、とりわけ、窒素に結合できる有機基としてまたは有機基Ｒ２〜Ｒ７として好適である。
【００２８】
アリールカルボニルアミノにおいて、アリールは、好ましくは、直前のパラグラフで定義したアリール、とりわけベンゾイルアミノである。
【００２９】
ヘテロシクリルは、好ましくはその結合している環が不飽和、飽和または一部飽和である複素環基であり、そして好ましくは単環であるか、あるいは本発明のより広い態様において、二環または三環であり；３〜２４個、さらに好ましくは４〜１６個の環原子を有し；少なくとも式Ｉの化合物の基に結合している環において、１またはそれ以上の、好ましくは１〜４個の、とりわけ１または２個の炭素環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており、結合環は、好ましくは４〜１２個の、とりわけ５〜７個の環原子を有する；ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは「置換された」にて上記した置換基からなる群から独立して選択される１またはそれ以上の、とりわけ１〜３個の置換基により置換されている；とりわけオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル（oxathiolanyl）、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル（quinoxalyl）、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル（これらは、非置換であるか、あるいは低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけ臭素または塩素からなる群から選択される１または２個の基により置換されている。）から選択されるヘテロアリール基である。非置換ヘテロシクリルが好適である。
【００３０】
シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、シクロアルキルは非置換であるか、あるいは「置換された」にて上記した置換基からなる群から独立して選択される１またはそれ以上の、とりわけ１〜３個の置換基により置換されている。
【００３１】
シクロアルケニルは、好ましくはＣ５−Ｃ１０−シクロアルケニル、とりわけシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルであり、シクロアルケニルは非置換であるか、あるいは「置換された」にて上記した置換基からなる群から独立して選択される１またはそれ以上の、とりわけ１〜３個の置換基により置換されている。
【００３２】
無機基Ｒ２〜Ｒ７は、好ましくはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、またはニトロである。
【００３３】
有機基Ｒ２〜Ｒ７は、（Ｒ１に関して）窒素に結合できる有機基に関して記載した有機基から選択されるか、あるいは、非置換もしくは置換アルコキシ、とりわけ低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシ、たとえばメトキシ、または低級アルカノイルオキシ、たとえばアセトキシ、低級アルキル、たとえばメチルもしくはｎ−ブチルからなる群から選択される１もしくは２個の基により置換されたアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル、たとえば２−ヒドロキシエチル、メルカプト−低級アルキル、たとえば２−メルカプトエチル、上で定義した非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニル、上で定義したシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、低級アルカノイル（好ましくは単一のアミノ置換基として、もしくは前述の別の非アシル基と組み合わせて）、およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル（好ましくは単一のアミノ置換基として、もしくは前述の別の非アシル基と組み合わせて）、シアノ、シアノ−低級アルキル、たとえばシアノメチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば−メチル、またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、たとえば−メチルからなる群から選択される。
【００３４】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの２個まで、さらに好ましくは１個までが水素以外（すなわち、無機または有機基）である。
【００３５】
式Ｉの化合物の非常に好適な基は、Ｒ３が、水素以外の有機基の１つである基、とりわけ上で好適と記載した基である。
【００３６】
塩は、好ましくは、式Ｉの化合物が塩形成基を有する場合、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩である。
【００３７】
式Ｉの化合物の塩形成基は、塩基性または酸性を有する基またはラジカル（radical）である。少なくとも１つの塩基性基または少なくとも１つの塩基性ラジカル（radical）、たとえばアミノ、ペプチド結合を形成しない第二級アミノ基またはピリジル基を有する化合物は、酸付加塩、たとえば無機酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸との、あるいは適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、たとえば脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸、またはアミノ酸、たとえばアルギニンもしくはリジン、芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香族−脂肪族カルボン酸、たとえばマンデル酸もしくは桂皮酸、ヘテロ芳香族カルボン酸、たとえばニコチン酸もしくはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、たとえばメタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタンスルホン酸、または芳香族スルホン酸、たとえばベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸との酸付加塩を形成し得る。いくつかの塩基性基が存在する場合、モノ−もしくはポリ−酸付加塩が形成され得る。
【００３８】
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物は、金属塩またはアンモニウム塩、たとえばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、たとえば第三級モノアミン、たとえばトリエチルアミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、または複素環塩基、たとえばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を形成し得る。塩の混合物もあり得る。
【００３９】
酸性および塩基性の両方の基を有する式Ｉの化合物は、内部塩（internal salt）を形成することができる。
【００４０】
単離または精製のために、ならびに中間体としてさらに使用される化合物の場合においては、医薬上許容されない塩、たとえばピクリン酸塩を使用できる。しかしながら、治療上の使用については、医薬上許容される非毒性塩が使用され得、ゆえにこれらの塩は好適である。
【００４１】
遊離型の新規化合物およびその塩（たとえば当該新規化合物の精製の間あるいはその同定のために中間体として使用され得る塩を含む）の形態にある新規化合物の間の密接な関係の結果として、適切かつ好都合ならば、前記および後記の遊離化合物は、その対応する塩を含むものとして理解される。
【００４２】
式Ｉの化合物は、価値の高い薬理学的特性を有し、そしてたとえば増殖性疾患を処置するための医薬として、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において有用である。
【００４３】
式Ｉの化合物は、たとえば、イントロダクションで既に述べたｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害することができる。チャンら（Chan et al.）らにより開示された配列を用いて（Chan, AM-L, King HWS, Tempest PR, Deakin EA, Cooper CS, Brookes P. Primary structure of the met protein tyrosin kinase domain. Oncogene 1987; 12: 229-233参照）、この配列を有する構築物を、ＧＳＴタグを付けた後に、バキュロウイルスにクローン化し、そしてＳｆ９細胞において発現させた。９０％を超える純度の調製物をもたらすＧＳＴアガロースのアフィニティークロマトグラフィーによる部分的精製後（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、この構成物のキナーゼ活性を、式Ｉの化合物を用いる阻害アッセイのために使用する。精製されたキナーゼ調製物の質は、再現性の高いものである：９バッチのｃ−Ｍｅｔは、３２.３±５.７ｎｍｏｌ／ｍｇ・分の平均比活性を与える。
【００４４】
阻害試験のため、以下の実験プロトコルを使用する：
【表１】
2005534636.tif 000003
【００４５】
キナーゼアッセイ：
インビトロプロテインキナーゼアッセイを９６ウェルプレート中で行う。キナーゼアッセイに使用する酵素の量およびキナーゼ反応のためのインキュベーション時間を、最大２５％（通常の実験において１０％未満）の基質ＡＴＰが消費されるように調節する。
式Ｉの試験化合物を最初に１〜１０ｍＭ（ストック溶液）の濃度にてＤＭＳＯに溶かし、次いでさらに、必要ならば水／３％ＤＭＳＯで希釈して、アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるようにする。
【００４６】
アッセイ構成成分を以下の順序で混合する：
【表２】
2005534636.tif 000004
【００４７】
アッセイを周囲温度にて１５分間（特別の場合において６０分まで）インキュベートし、０.２５Ｍ ＥＤＴＡ（１０μｌ、ｐＨ ７）の添加により反応を終了させ、次いで２０μｌを、真空源に接続していないミリポア・イモビロン（Millipore ImmobilonP）メンブレン（予めメタノールに５分間浸し、水ですすぎ、次いで０.５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸し、そしてバキュームマニホールドにマウントしたもの）に移す。すべての試料をスポットした後、真空に接続し、そして各ウェルを２００μｌの０.５％Ｈ３ＰＯ４ですすぐ。メンブレンをはずし、そしてシェーカーにて０.５％Ｈ３ＰＯ４で４回、メタノールで１回洗浄する。周囲温度にて乾燥し、パッカードトップカウント９６ウェルフレームにマウントし、そしてシンチレーターＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ（Packard）に１０μｌ／ウェルにて添加した後に、メンブレンを計数する。
【００４８】
ＩＣ５０の計算
【表３】
2005534636.tif 000005
【００４９】
ＩＣ５０値を、４つの濃度（通常、１０μＭで開始する３−または１０−倍希釈シリーズ）にて個々の化合物の阻害パーセントの対数回帰分析により計算する。個々の実験において、レファレンス化合物による実際の阻害は、レファレンスインヒビターの平均値の基準に対するＩＣ５０値の標準化のために使用される：
標準化ＩＣ５０＝測定ＩＣ５０・平均レファレンスＩＣ５０／測定レファレンスＩＣ５０
例：実験におけるレファレンスインヒビター０.４μＭ、平均０.３μＭ
実験における試験化合物１.０μＭ、標準化：
１.０・０.３／０.４＝０.７５μＭ
【００５０】
たとえば、スタウロスポリンまたは合成スタウロスポリン誘導体は、レファレンス化合物として使用される。
【００５１】
このプロトコルを用いて、式Ｉの化合物は、０.００１〜２０μＭの範囲の、好ましくは０.０１〜２μＭの範囲のｃ−Ｍｅｔ阻害のためのＩＣ５０値を示すことが見いだされた。
【００５２】
さらに、式Ｉの化合物は、また、ＣＤＫ１の阻害において活性を示す−
詳細には、酵素ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢｃｄｃ１３キナーゼの阻害は、以下の実験により証明され得る：
【００５３】
ヒトデ卵母細胞を１０μＭ １−メチル−アデニンでＭ相に誘導し、液体窒素を凍結し、そして−８０℃で凍結する。卵母細胞を、必要に応じD. Arion et al., Cell 55, 371-378 (1988) and V. Rialet und L. Meijer, Anticancer Res. 11, 1581-1590 (1991) に記載されたようにホモジナイズし、そして遠心分離する。ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢｃｄｃ１３キナーゼの精製のために、卵母細胞の上清を、L. Azzi et al., Eur. J. Biochem. 203, 353-360 (1992) において記載されたように組換えヒトプロテイン ｐ９ＣＫＳｈｓから調製したｐ９ＣＫＳｈｓセファロース粒子にのせる。一定回転下で４℃にて３０分後、粒子をよく洗浄し、そして活性型ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢｃｄｃ１３キナーゼを遊離のプロテイン ｐ９ＣＫＳｈｓ（３ｍｇ／ｍｌ）で溶出する。溶出されたキナーゼを、基質としてヒストンＨ１を用いて、L. Meijer et al., EMBO J. 8, 2275-2282 (1989) および EMBO J. 10, 1545-1554 (1991) において記載されたように試験する。この試験において、式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、０.０１〜１０、通常０.０５〜１の阻害濃度ＩＣ５０［μｍｏｌ／ｌ］を有する。
【００５４】
上記の酵素ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢｃｄｃ１３キナーゼに対する阻害作用の根拠に対して既に期待され得たように、式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、以下の別の試験において直接的に証明され得る抗増殖特性を有する：ここで、ヒトＴ２４膀胱カルシノーマ細胞の増殖に対する式Ｉの化合物の阻害作用を測定する。これらの細胞を「イーグル最小必須培地」でインキュベートし、これに５％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を、３７℃の加湿インキュベーターおよび空気中５％（容積）のＣＯ２中で添加する。カルシノーマ細胞（１０００−１５００）を９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、そして上記の条件下で一夜インキュベートする。試験物質を、第１日目に連続希釈液に添加する。プレートを上記の条件下で５日間インキュベートする。この期間中に、コントロール培養物は、少なくとも４回細胞分裂する。インキュベーション後、細胞を３.３％（Ｗ／Ｖ）グルタルアルデヒド水溶液で固定し、水で洗浄し、０.０５％（重量／容積）メチレンブルー水溶液で染色する。洗浄後、染料を３％（Ｗ／Ｖ）水性塩酸で溶出する。その後、ウェルあたりの光学密度（ＯＤ）（これは、細胞数に正比例する。）を、６６５ｎｍにて光度計（Titertek multiskan）で測定する。ＩＣ５０値を式
【数１】
2005534636.tif 000006
を用いるコンピュータシステムで計算する。
【００５５】
ＩＣ５０値は、インキュベーション終了時のウェルあたりの細胞数がコントロール培養物における細胞数の５０％のみである活性化合物の濃度として定義される。マイクロモル濃度の範囲のＩＣ５０値が式Ｉの化合物で見いだされ得る。
【００５６】
ｃ−ａｂｌタンパク質−チロシンキナーゼ活性のインヒビターとしての本発明の化合物の活性は以下のように証明され得る。
【００５７】
インビトロ酵素アッセイを、Geissler et al., Cancer Res. 1992; 52: 4492-4498 により記載されたフィルター結合アッセイとして９６ウェルプレート中にて、以下の変更を用いて行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓ−タグ化キナーゼドメインをクローン化し、そしてBhat et al., J.Biol.Chem. 1997; 272: 16170-16175 により記載されたようにバキュロウイルス／Ｓｆ９システムにおいて発現させる。３７ｋＤ（ｃ−Ａｂｌキナーゼ）のタンパク質を、コバルト金属キレートカラム、続いて、アニオン交換カラムでの２ステップの手順により精製すると、１−２ｍｇ／ＬのＳｆ９細胞（Bhat et al.ら、引用された文献）を得る。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クーマシーブルー染色後のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより判断されるように９０％を超える。該アッセイは次のものを含む（３０μＬの総容積）：１％ＤＭＳＯの存在下で３０μｇ／ｍＬ ポリ−Ａｌａ，Ｇｌｕ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ−６：２：５：１（ポリ−ＡＥＫＹ、Ｓｉｇｍａ Ｐ１１５２）を用いるｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＤＴＴおよび０.０６μＣｉ／アッセイ［γ３３ Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭ ＡＴＰ）。反応を、１０μＬの２５０ｍＭ ＥＤＴＡを添加することにより終了させ、そして３０μＬの反応混合物を、予めメタノールに５分間浸し、水ですすぎ、次いで０.５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸し、そして真空源に接続していないバキュームマニホールドにマウントしたイモビロン−ＰＶＤＦメンブレン（Millipore, Bedford, MA, USA）上に移す。すべての試料をスポットした後、真空に接続し、そして個々のウェルを２００μＬの０.５％Ｈ３ＰＯ４ですすぐ。メンブレンを取り除き、そしてメンブレンを０.５％Ｈ３ＰＯ４（４回）およびエタノール（１回）でシェーカーにて洗浄する。周囲温度で乾燥し、パッカードトップカウント９６ウェルフレームにマウントし、１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ＴＭ（Packard）を添加した後に、メンブレンを計数する。
【００５８】
この試験システムを用いて、式Ｉの化合物は０.００５〜５０μＭの範囲、通常０.０５および５μＭの間の阻害のＩＣ５０値を示す。
【００５９】
ＫＤＲプロテインチロシンキナーゼの酵素活性の阻害を以下のように測定することができる：ＫＤＲのキナーゼドメインを、バキュロウイルス系を用いて、ＧＳＴ−融合タンパク質として発現させる。インビトロキナーゼアッセイを、バキュロウイルス中で発現させ、そしてグルタチオン−セファロースで精製した組換えＧＳＴ融合キナーゼドメインを用いて９６ウェルプレート中で行う。３３Ｐ−ＡＴＰ（Amersham）をホスフェートドナーとして使用し、そしてｐｏｌｙＧｌｕＴｙｒ（４：１）ペプチド（Ｓｉｇｍａ）をアクセプターとして使用する。バッファーを以下のように構成する：２９ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ７.５；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、８μＭ ＡＴＰ、０.２μＣｉ ３３Ｐ−ＡＴＰ、８μｇ／ｍｌ ｐｏｌｙＧｌｕＴｙｒ。反応を、３０μｌの容積中で室温にて１％ＤＭＳＯまたは１％ＤＭＳＯ中必要とされる濃度の式Ｉの試験化合物または１％ＤＭＳＯ中必要とされる濃度の式Ｉの化合物の存在下で１０分間行う。反応を、６０ｍＭの最終濃度にするエチレンジアミンテトラ酢酸の添加により停止させる。次いで、アッセイ混合物を、０.０５％Ｈ３ＰＯ４で４回およびエタノールで１回連続的に洗浄されたイモビロン−ＰＶＦメンブレン（Millipore）上に移す。乾燥後、１０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Packard）を添加し、そしてシンチレーション計数を行う（Hewlett-Packard Top Count）。ＩＣ５０値を、３つの濃度（通常０.０１、０.１および１μＭまたは０.１、１および１０μＭ）で、デュプリケートにて、個々の試験化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。式Ｉの化合物で得られたＩＣ５０値は、通常、０.００５〜１００μＭ、好ましくは０.０１〜１０μＭの範囲内である。
【００６０】
ＶＥＧＦ−誘導性ＫＤＲ−レセプター自己リン酸化の阻害は、細胞におけるさらなるインビトロ実験で確認され得る：トランスフェクトしたＣＨＯ細胞（これは恒常的にヒトＶＥＧＦレセプター（ＫＤＲ）を発現する。）を、６−ウェル細胞培養プレート中の（１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳの入った）完全培養培地に播種し、そしてそれらが約８０％コンフルエンシーを示すまで、５％ＣＯ２下で３７℃にてインキュベートする。次いで、試験されるべき化合物を培養培地（ＦＣＳ不含有、０.１％ウシ血清アルブミン含有）中で希釈し、そして細胞に添加する（コントロールは、試験化合物を含まない培地からなる。）。３７℃にて２時間のインキュベーション後、組換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。）。３７℃にてさらに５分間のインキュベーション後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝性生理食塩水）で２回洗浄し、そしてウェルあたり１００μｌの溶解バッファーにすぐに溶かす。次いで溶解物を遠心分離して細胞核を取り除き、そして上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ（ＢＩＯＲＡＤ）を用いて測定する。次いで溶解物をすぐに使用するか、または必要ならば−２０℃で保存することができる。
【００６１】
サンドイッチＥＬＩＳＡを行って、ＫＤＲ−レセプターリン酸化を測定する：ＫＤＲに対するモノクローナル抗体（たとえばＭａｂ １４９５.１２.１４；H. Towbin により調製）を、ブラックＥＬＩＳＡプレート（ＰａｃｋａｒｄからのＯｐｔｉＰｌａｔｅＴＭ ＨＴＲＦ−９６）上に固定化する。次いで、プレートを洗浄し、そして残りの遊離タンパク質結合部位をＰＢＳ中１％ＢＳＡで飽和させる。次いで、細胞溶解物（ウェルあたり２０μｇのタンパク質）を、アルカリホスファターゼと結合させた抗ホスホチロシン抗体（ＰＹ２０：Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのＡＰ）とともに４℃にて一夜これらのプレート中でインキュベートする。次いで、（プレートを再び洗浄し、そして）捕捉されたリン酸化レセプターの抗ホスホチロシン抗体の結合は、蛍光性ＡＰ基質（ＣＤＰ−Ｓｔａｒ、既製品、Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩ；ＴＲＯＰＩＸ）を用いて証明される。蛍光を、パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（Top Count）において測定される。陽性コントロールのシグナル（ＶＥＧＦで刺激されたもの）および陰性コントロールのシグナル（ＶＥＧＦで刺激されていないもの）との間の相違は、ＶＥＧＦ−誘導性ＫＤＲ−レセプターリン酸化（＝１００％）に相当する。試験された物質の活性は、ＶＥＧＦ−誘導性ＫＤＲ−レセプターリン酸化の％阻害として計算される。ここで、最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をＥＤ５０（５０％阻害のための有効用量）として定義する。式Ｉの化合物は、０.００５〜５０μＭ、通常０.０５〜５μＭの間の範囲のＥＤ５０を示す。
【００６２】
ＰＫＢのインヒビターとしての活性は、以下のように測定され得る：
ＰＫＢを十分に活性化するために、酵素を触媒量のＰＤＫ１に曝す。ＧＳＴ−ＰＫＢ（１００ｎｇ、比活性：０.２ｎｍｏｌ／ｍｇ／分）を、精製組換えＧＳＴ−ＰＤＫ１（１ｎｇ、ＳＡ：２ｎｍｏｌ／分／ｍｇ）を用いて、室温（ｒｔ）にて３０分間インキュベートする。活性化を以下のように行う：０.１μｇのＧＳＴ−ＰＤＫ１（０.０５μｌ）および１０μｇのＧＳＴ−ＰＫＢ（０.４５μｌ）を、１５μＭ ＡＴＰ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７.６）を含有する０.７５μｌの総容積中で室温にて３０分間混合する。その後、３０％グリセロール（ｗ／ｗ）および０.０６μｌの５００ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０.２５μｌの添加により、反応を停止させる。１００〜５００ｎｇ（０.０１〜０.０５μｌ）の活性型ＧＳＴ−ＰＫＢを、１０μＭ ＬＲＲＰＲＴＲＳＦＳペプチド、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、５０ｍＭ ＭＯＰＳ（ＰＨ ７.５）、１ｍＭ ＤＴＴおよび３００μｇ／ｍｌ ＢＳＡ、２０μＭ ＡＴＰ（０.１μＣｉ γ−３３Ｐ−ＡＴＰ）を有する３０μｌの最終容積中でインキュベートする。反応を、１％ＤＭＳＯまたは１％ＤＭＳＯ中必要な濃度の式Ｉの試験化合物の存在下で室温にて３０分間行う。反応を、２０μｌの１２５ｍＭ ＥＤＴＡの添加により終了させる。３０μｌの試料を、Ｐ８１ Ｗｈａｔｍａｎにスポットし、そしてその紙をFerrari, S. and Thomas, G. (1991) Meth. Enzymol. 200, 159-169 において記載されたように加工する。ＩＣ５０値を、デュプリケートで個々の化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。式Ｉの化合物のＩＣ５０値は、０.００５〜１００μＭの範囲であり、好適な化合物に関して０.０１および５μＭの間である。
【００６３】
上記のプロテインキナーゼを阻害することに加えて、またはその代わりに、式Ｉの化合物は、また、栄養因子により介在されるシグナル伝達に関与する他のチロシンプロテインキナーゼ、たとえばｓｒｃキナーゼファミリーのキナーゼ、たとえばとりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、Ｉｃｋおよびｆｙｎ；ＥＧＦファミリーのキナーゼ、たとえばｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；ＰＤＧＦチロシンプロテインキナーゼファミリーのメンバー、たとえばＰＤＧＦレセプター、ＣＳＦ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦ−ＲおよびＦＧＦ−Ｒ；およびインスリン−様成長因子Ｉレセプター（ＩＧＦ−ＩＲ）キナーゼ、また、セリン／トレオニンキナーゼ、たとえばプロテインキナーゼＣ（これらはすべて、ヒト細胞を含む哺乳類細胞の増殖調節およびトランスフォーメーションにおいて役割を果たす。）を阻害する。
【００６４】
ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ（ＨＥＲ−２）の阻害は、たとえば、ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫ（C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984) 参照）について使用された方法と同様に測定され得る。ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼを単離し、そしてその活性を、自体公知のプロトコルにしたがって、たとえばT. Akiyama et al., Science 232, 1644 (1986) にしたがって測定することができる。
【００６５】
したがって、上記のプロテインキナーゼ、とりわけ上記のチロシンおよび／またはセリン／トレオニンプロテインキナーゼ活性を阻害する式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけｃ−ＭＥＴ、ＣＤＫ−１、ＫＤＲ、ｃ−ａｂｌもしくはＰＫＢ、または上記のキナーゼの２種またはそれ以上の任意の組合せに依存する疾患の処置において使用され得る。プロテインキナーゼ依存性疾患は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃（とりわけ胃腫瘍）、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、さらに好ましくはカルシノーマ、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、とりわけ結腸カルシノーマまたは結腸直腸腺癌、または頚部および頭部の腫瘍、表皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大症、新生組織形成、とりわけ上皮性のもの、好ましくは乳房カルシノーマ、または白血病、とりわけｃ−Ｍｅｔが関係するものである。それらは腫瘍の減退を引き起こし、そして腫瘍転移の形成および（微小）転移の増殖を予防することができる。さらに、それらは表皮過増殖（たとえば乾癬）、前立腺肥大症（prostate hyperplasia）において、新生組織形成、とりわけ上皮性のもの、たとえば乳房カルシノーマの処置において、および白血病において使用され得る。いくつかのまたはとりわけ個々のチロシンプロテインキナーゼおよび／または（さらなる）セリン／トレオニンプロテインキナーゼが関与する限り、免疫系の疾患の処置において式Ｉの化合物を使用することも可能である；さらに、式Ｉの化合物は、少なくとも１つのチロシンプロテインキナーゼおよび／または（さらなる）セリン／トレオニンプロテインキナーゼによるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の疾患の処置において使用され得る。
【００６６】
とりわけｃ−Ｍｅｔの阻害を示す式Ｉの化合物は、結腸癌（転移、たとえば肝臓におけるものを含む）の、および非小細胞肺カルシノーマの処置において有用である。
式Ｉの化合物は、また、遺伝性腎乳頭カルシノーマ（Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997）、ならびにｃ−ＭＥＴが変異（Jeffers, M. and Vande Woude, G. Oncogene 18, 5120-5125, 1999；およびその中で引用されている文献）または染色体再配置（たとえばＴＰＲ−ＭＥＴ；Cooper, C.S. et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park, M. et al. Cell 45, 895-904, 1986）により過剰発現しているか、または構成的に活性化されている他の増殖性疾患の処置において使用され得る。
【００６７】
インビボで式Ｉの化合物の抗腫瘍活性を証明する実験も存在する：
ヒト膀胱腫瘍Ｔ２４を皮下移植した雌性Ｂａｌｂ／ｃヘアレスマウスを、抗腫瘍活性を測定するために使用することができる。第０日目に、経口フォレン（forene）麻酔した動物を用いて、約２５ｍｇの固形腫瘍を該動物の左脇腹の皮膚下に入れ、小さな切創を縫合クリップで塞ぐ。移植後第６日目に、当該マウスを無作為に６つの動物のグループに振り分け、そして処置を開始する。処置を、ジメチルスルホキシド／Ｔｗｅｅｎ８０／塩化ナトリウム溶液中の式Ｉの化合物の経口、静脈または腹腔内投与で様々な投与量にて１日１回（またはさらに頻繁に）１５日間行う。１週間に２回該腫瘍をスライドゲージで測定し、そして該腫瘍の体積を計算する。
【００６８】
別法として同じ方法で他の細胞系統を使用してもよい。たとえば：
・ＭＤＡ−ＭＢ  ４６８乳房腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ  １３２; In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照）；
・ＭＤＡ−ＭＢ  ２３１乳房腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ  ２６; In Vitro 12, 331 [1978]も参照）；
・Ｃｏｌｏ  ２０５結腸カルシノーマ細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＣＣＬ  ２２２; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照）；
・ＤＵ１４５前立腺カルシノーマ細胞系統ＤＵ  １４５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ  ８１; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照）；および
・ＰＣ−３前立腺カルシノーマ細胞系統ＰＣ−３（とりわけ好適；ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ  １４３５; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照）；
・ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ  １７８; Science 246, 491-4 [1989]も参照）；
・膵臓癌細胞系統ＳＵＩＴ−２（Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]も参照）。
【００６９】
式Ｉの化合物は、原則として、当分野において既知の方法にしたがって製造され得る。
【００７０】
好ましくは、それらは、式ＩＩ
【化２】
2005534636.tif 000007
〔式中、ｘ、ｙ、ＲおよびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、式Ｉの化合物に関して記載したとおりであり、そしてＲは以下の（ａ）、（ｂ）または（ｃ）にて定義したとおりである。〕
で示される化合物を、
（ａ）ＸがＣ＝Ｏであり、そして、ＸとＮを結ぶ式Ｉにおける破線が不存在であり、ｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機基である式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩＩ
【化３】
2005534636.tif 000008
〔式中、ＸはＣ＝Ｏであり、そしてＡは、それぞれ互いに独立して、カルボニル−活性基である。〕
で示される化合物の活性誘導体と反応させるか；
（ｂ）ＸがＣ＝Ｓであり、そして、ＸとＮを結ぶ式Ｉにおける破線が不存在であり、ｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機基である式Ｉの化合物の製造のために、ＣＳ２またはＣｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃｌと反応させるか；あるいは
（ｃ）Ｘが（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または有機もしくは無機基である。］である式Ｉの化合物（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）の製造のために、式ＩＶ
【化４】
2005534636.tif 000009
〔式中、Ｒ７は、水素、または有機もしくは無機基である。〕
で示される化合物の活性誘導体と反応させ、
必要な場合、方法（ａ）から（ｃ）における出発化合物に存在し、そして反応に関係すべきでない官能基は、保護された形態で存在し、そして存在する保護基を除去し、当該出発化合物は、また、塩の形態で存在し得（ただし、塩形成基が存在し、そして塩の形態での反応が可能であるものとする。）；
そして、所望により、入手可能な式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換するか、入手可能な式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、あるいは入手可能な遊離の式Ｉの化合物を塩に変換し；そして／または入手可能な式Ｉの化合物の異性体の混合物を、個々の異性体に分離することにより製造される。
【００７１】
以下において、好適な条件、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＣａｃｔおよびＲのさらなる詳細な記載は、特記しない限り、式Ｉの化合物について与えた意義を有する。
【００７２】
好適な反応条件の詳細な記載
（ａ）において記載した反応は、好ましくは当分野において既知の条件下で、とりわけ適当な溶媒、たとえばハロ−低級アルカン、たとえばジクロロメタン、または低級アルキルニトリル、たとえばアセトニトリル中で、そして上昇した温度、好ましくは４０℃から反応混合物の還流温度にて、とりわけ還流下で行われる。式ＩＩＩの化合物において、各Ａは、互いに独立して、好ましくはハロ、トリクロロメチル、スクシンイミドまたは１−イミダゾである。たとえば、式ＩＩＩの化合物がトリクロロメチル クロロホルメートである場合、該反応は、好ましくは適当な非プロトン性溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン中無水条件下で０から５０℃の間の好適な温度にて、たとえば室温にて行われる。
【００７３】
（ｂ）において記載したＣＳ２またはＣｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃｌとの反応は、好ましくは極性有機溶媒、とりわけアルコール中の塩基、とりわけ第三級アミン、たとえばトリ−低級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミン、またはピリジン、炭酸もしくは重炭酸アルカリ金属塩、たとえば炭酸水素ナトリウム、または金属水酸化物、とりわけアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムもしくはカリウムの存在下で、１０℃および還流温度の間の温度にて、さらに好ましくは２０℃および１００℃の間の温度にて行われる。
【００７４】
（ｃ）において記載した反応は、好ましくは溶媒または他の適当な溶媒または溶媒混合物として式ＩＶの化合物の活性型誘導体（Ｃａｃｔ＝活性化されたＣＯＯＨ；またはＣＨＯ）の存在下で、３０℃から反応混合物の還流温度の間の好適な温度にて、さらに好ましくは還流下で行われる。式ＩＶの活性型誘導体は、とりわけ式ＩＶのカルボン酸のトリ−低級アルキル オルトエステル、とりわけトリ−エチル誘導体、たとえばオルトギ酸エチル（Ｒ７＝Ｈ）、またはスクシンイミド（Ｒ７＝スクシンイミド）またはイミダゾリド（Ｒ７＝１−イミダゾ）である。あるいは、式ＩＶの酸の個々の反応性誘導体は、インシツ（in situ）で、たとえばポリリン酸（溶媒としても）の存在下で上昇した温度にて、たとえば１００〜１４０℃の間の温度で形成される。
【００７５】
式Ｉの化合物は、異なる式Ｉの化合物に変換され得る。
【００７６】
とりわけ、以下の変換が興味深い。
【００７７】
Ｒ１がシアノまたはシアノ−低級アルキル置換基を有する式Ｉの化合物において、この置換基は、適当な触媒、たとえばラネー触媒、とりわけラネーニッケルの存在下での水素化を用いる水素化により、適当な溶媒、たとえばアルコール、とりわけメタノールもしくはエタノール、または環状エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物中でアンモニアの存在下にて、好ましくは０℃から５０℃の間の温度で、たとえば室温でそれぞれアミノメチルまたはアミノメチル−低級アルキル基に変換され得る。
【００７８】
Ｒ１がシアノまたはシアノ−低級アルキル置換基を有するか、またはＲ７がこれらの置換基のいずれか１つである式Ｉの化合物において、この置換基は、有機または無機酸のヒドロキシルアミン塩、たとえばヒドロキシルアミンハロゲニドとの反応により、極性溶媒、たとえばジ−低級アルキル低級アルカノイルアミド、とりわけジメチルホルムアミド中で、水の存在下にて、１０および１００℃の間の好適な温度で、たとえば２０〜７５℃で、塩基、とりわけ炭酸アルカリ金属塩、たとえば炭酸ナトリウムの存在下にてそれぞれＮ−ヒドロキシアミジノまたはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル基に変換され得る。
【００７９】
Ｒ１が２−ハロアリール、たとえば２−クロロフェニルである式Ｉの化合物において、ハロゲンは、適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノール、またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物中で水素および触媒、たとえば担体物質上の貴金属、たとえば活性炭上パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）での水素化により、０および５０℃の間の好適な温度にて、たとえば室温にて除去され得、Ｒ１がアリール、たとえばフェニルである対応する化合物になり得る。
【００８０】
ヒドロキシアミジノ置換基が（たとえば最後のパラグラフに記載したように）存在する式Ｉの化合物において、この置換基は、好ましくは上昇した温度、たとえば３０および７０℃の温度にて、たとえば５０℃にて、酸、たとえば塩酸、および触媒、好ましくはラネー金属触媒、たとえばラネーニッケルの存在下での水素化により対応するアミジノ置換基に変換され得る。
【００８１】
ｘおよびｙまたはこれらの一方が０である式Ｉの化合物は、過酸化物、とりわけペルオキシ安息香酸誘導体、たとえば３−クロロペルオキシ安息香酸の存在下、塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムの存在下で、そして適当な溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばクロロホルムまたは塩化メチレン中での酸化により対応するＮ−オキシド化合物（ｘ、ｙまたは両方＝１、Ｒ＝→Ｏ）に変換され得る。
【００８２】
ｘが１であり、そしてＲ６が水素である式Ｉの化合物は、適当な溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム中で、好ましくは上昇した温度にて、たとえば還流下で、対応するアリールイソシアナート、とりわけベンゾイルイソシアナートとの反応により、ｘが０であり、そしてＲ６がアリールカルボニルアミノである対応する化合物に変換され得る。
【００８３】
Ｒ６がアリールカルボニルアミノである式Ｉの化合物は、対応するアルコール中のアルカリ金属アルコラート、たとえばメタノール中のナトリウム メタノラートとの反応により、上昇した温度にて、たとえば還流下で、Ｒ６がアミノである対応する式Ｉの化合物に変換され得る。
【００８４】
Ｘが１であり、そしてＲ６が水素である式Ｉの化合物は、極性溶媒、たとえばジ−低級アルキル アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド中塩基、たとえば第三級窒素塩基、たとえばトリ−低級アルキルアミン、たとえばトリエチルアミンの存在下で、上昇した温度にて、たとえば８０〜１２０℃の間の温度、たとえば１００〜１１０℃の間の温度での金属シアニド、たとえばアルカリ金属シアニド、とりわけシアン化カリウムとの反応により、Ｘが０であり、そしてＲ６がシアノである対応する化合物に変換され得る。
【００８５】
Ｘが１であり、そしてＲ６が水素である式Ｉの化合物は、無機ハロゲン化物、たとえばＰＯＣｌ３との反応により、適当な溶媒、たとえばジ−低級アルキル アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド、および芳香族炭化水素、たとえばトルエンの混合物中で、上昇した温度にて、たとえば５０〜９０℃の間で、Ｘが０であり、そしてＲ６がハロである対応する化合物に変換され得る。
【００８６】
Ｒ６がハロである式Ｉの化合物は、適当な溶媒、たとえばアルコール、とりわけメタノールまたは２−エトキシエタノール中で、１００〜１３０℃（必要ならば、密閉反応容器、たとえば密閉管中）での、それぞれ、対応する第１級または第２級アミンとの反応により、Ｒ６が低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール、シクロアルキルおよびメルカプト−低級アルキルからなる群から選択される１または２の基により置換されたアミノである式Ｉの化合物に変換され得る。
【００８７】
Ｘが（ＣＲ７）であり、そしてＲ７がハロゲンである式Ｉの化合物は、Ｒ７が水素である対応する化合物から、対応するハロゲンスクシンイミド、とりわけＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、対応する鉄（ＩＩＩ）ハロゲニド、とりわけＦｅＢｒ３の存在下で、適当な溶媒の不存在下または存在下にて、上昇した温度で、好ましくは還流下で、得られ得る。
【００８８】
Ｘが（ＣＲ７）であり、そしてＲ７がシアノである式Ｉの化合物は、Ｒ７が−ＣＯＮＨ２である対応する化合物から、無機酸ハロゲン化物、とりわけＰＯＣｌ３との反応により、適当な第３級アミン、とりわけピリジン中で、好ましくは上昇した温度にて、さらに好ましくは２５〜８０℃の間の温度で得られ得る。あるいは、該化合物は、（最後のパラグラフにおいて入手可能なような）Ｒ７が臭素である式Ｉの化合物から、ＣｕＣＮおよび触媒、とりわけ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム付加物および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、およびテトラエチルアンモニウムシアニドの存在下にて、適当な溶媒、たとえば環状エーテル、たとえばジオキサン中、１００〜１５０℃の間の好適な温度（必要ならば密閉管中）、たとえば１４０℃での反応により得られ得る。
【００８９】
ＸがＣ＝Ｏであり、ｙが１であり、そしてＲが非置換または置換アルキル、とりわけ低級アルキルである式Ｉの化合物は、ＲがＨである対応する式Ｉの化合物を、ハロゲニド、とりわけヨウ化物、たとえば低級アルキルヨウ化物で、強塩基、とりわけ水素化アルカリ金属、たとえば水素化ナトリウムの存在下にて、適当な非プロトン性溶媒、たとえばＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド中で、０〜５０℃の範囲の好適な温度、たとえば室温にて、当該化合物に変換することにより得られ得る。
【００９０】
ＸがＣ＝Ｏであり、ｙが１であり、そしてＲがアリール、とりわけフェニルである式Ｉの化合物は、ＲがＨである対応する式Ｉの化合物を、アリールボロン酸、とりわけフェニルボロン酸で、無水酢酸銅および第３級アミン、たとえばトリ−低級アルキルアミン、たとえばトリエチルアミンの存在下にて、適当な非プロトン性溶媒、とりわけハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメチレン中で、０〜５０℃の間の好適な温度、たとえば室温にて当該化合物に変換することにより得られ得る。
【００９１】
少なくとも１つの塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、自体公知の方法で製造され得る。たとえば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、たとえば、当該化合物を、金属化合物、たとえば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、たとえば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、たとえば対応する水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、たとえば水酸化、炭酸または重炭酸ナトリウムまたはカリウムで、対応するカルシウム化合物で、あるいはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成され得る。好ましくは、化学量論量または小過剰量の塩形成剤が使用される。式Ｉの化合物の酸付加塩は、通常の方法、たとえば当該化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより、得られる。酸性および塩基性塩形成基、たとえば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含有する式Ｉの化合物の内部塩は、たとえば塩、たとえば酸付加塩の、等電点への中和（たとえば弱塩基を用いる中和）により、またはイオン交換剤での処理により形成され得る。
【００９２】
塩は、遊離化合物に通常の方法で変換され得る；金属およびアンモニウム塩は、たとえば、適当な酸での処理により変換され得、そして酸付加塩は、たとえば、適当な塩基性剤での処理により変換され得る。
【００９３】
本発明にしたがって入手可能な異性体の混合物は、個々の異性体に自体公知の方法で分離され得る；ジアステレオ異性体は、多相溶媒混合物間の分液、再結晶および／またはクロマトグラフ分離、たとえばシリカゲルを用いるもの、またはたとえば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーにより分離され得、そしてラセミ体は、たとえば、光学的に純粋な塩形成試薬での塩の形成およびそのようにして得られたジアステレオ異性体の混合物の分離により、たとえば分別結晶化を用いて、または光学活性カラム物質でのクロマトグラフィーにより分離され得る。
【００９４】
中間体および最終生成物は、標準的方法、たとえばクロマトグラフ法、分配法、（再−）結晶化などにしたがって後処理および／または精製され得る。
【００９５】
出発物質
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される出発物質は、既知、商品として入手であり、そして／または当分野において既知の方法にしたがって製造され得る。
【００９６】
Ｒが水素であり、そして式ＩＩの化合物は、好ましくは、適当な触媒、たとえば骨格ベースの（skeleton based）触媒、たとえばラネーニッケルの存在下、適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノール中で水素を用いて、０〜５０℃の間の好適な温度、たとえば室温にて式Ｖ
【化５】
2005534636.tif 000010
〔式中、置換基および記号は、式Ｉの化合物（ｘは好ましくは０である）について定義したとおりである。〕
で示される化合物の水素化により製造される。
【００９７】
Ｒが窒素に結合できる有機基、とりわけ炭素で結合している（carbon-bound）ものである対応する式ＩＩの化合物は、Ｒが水素であり、そしてｙが１である（先行のパラグラフ参照）式ＩＩの化合物を、式ＶＩ
【化６】
2005534636.tif 000011
〔式中、Ｒは、炭素原子を介してＬに結合した有機基であり、そしてＬは脱離基、とりわけハロ、たとえば塩素、臭素またはヨウ素、またはアリールスルホニル、たとえばトルエンスルホニルである。〕
で示される化合物と、適当な溶媒中で、好ましくは第３級窒素塩基、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下にて反応させることにより製造され得る。あるいは、Ｒが水素であり、そしてｙが１である式ＩＩの化合物を、式ＶＩ＊
【化７】
2005534636.tif 000012
〔式中、Ｒ＊は、炭素原子を介して基−ＣＨＯに結合した有機基である。〕
で示されるアルデヒドと反応させ、続いて得られたエナミンを適当な還元剤、たとえば錯体ヒドリド（complex hydride）、たとえば水素化シアノホウ素アルカリ金属、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムで、たとえば同じ溶媒中で、そして−１０〜４０℃の温度、たとえば１０℃にて還元することができる。この総反応は、還元的アミノ化と要約される。
【００９８】
式Ｖの化合物は、好ましくは、式ＶＩＩ
【化８】
2005534636.tif 000013
〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけ塩素であり、そして他の部分および記号は式Ｉの化合物（ｘは好ましくは０である。）に関して示した意義を有する。〕
で示される化合物を、式ＶＩＩＩ
【化９】
2005534636.tif 000014
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義したとおりである。〕
で示される化合物と、適当な溶媒、好ましくは低級アルキルカルボン酸、たとえば酢酸中で、１０℃から反応混合物の還流温度の間の好適な温度、たとえば２０〜１４０℃の温度にて反応させることにより製造される。
【００９９】
式ＶＩＩの化合物は、式ＩＸ
【化１０】
2005534636.tif 000015
〔式中、基および記号は、式Ｉの化合物（ｘは好ましくは０である。）に関して示した意義を有する。〕
で示される化合物を、無機酸ハロゲン化物、とりわけＰＯＣｌ３（好ましくは溶媒無し）と、上昇した温度、たとえば１００〜１５０℃の温度または還流下で反応させることにより製造され得る。
【０１００】
式ＩＸの化合物は、当分野において既知であり、当分野において既知の方法にしたがって合成することができ、そして／または商品として入手可能である。たとえば、該化合物は、式Ｘ
【化１１】
2005534636.tif 000016
〔式中、基および記号は、式Ｉの化合物（ｘは好ましくは０である。）に関して示した意義を有する。〕
で示した化合物を、硝酸（水性）と、５０〜１００℃の間の好適な温度、たとえば８５℃にて反応させることにより製造され得る。
【０１０１】
あるいは、式ＩＸの化合物、とりわけＲ３が、式Ｉの化合物について与えた水素以外の意義の１つ、とりわけハロ、とりわけフッ素、アルコキシ、とりわけ低級アルコキシ、置換または好ましくは非置換アリール、とりわけフェニル、あるいは置換または好ましくは非置換アルキル、とりわけ低級アルキルを有し、そして他の基および記号が式Ｉの化合物（ただし、ｘは０である。）の化合物について定義したとおりである式ＩＸの化合物は、式ＸＩ
【化１２】
2005534636.tif 000017
〔式中、基および記号は、式Ｉの化合物に関して示した意義を有する。〕
で示される化合物を、カルボン酸の無水物、とりわけ無水酢酸と、好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、たとえば酢酸カリウムの存在下で、５０〜１５０℃の間の好適な温度、たとえば約１００〜１４０℃で反応させることにより合成され得る。
【０１０２】
Ｒ３が置換または好ましくは非置換アルキルであり、そして他の記号が式ＸＩの化合物について示した意義を有する式ＸＩの化合物は、たとえば、式ＸＩＩ
【化１３】
2005534636.tif 000018
〔式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物に関して示したとおりであり、とりわけそれぞれ水素であり、そしてＲ３は、置換または好ましくは非置換アルキルである。〕
で示される化合物を、抱水クロラールと、硫酸アルカリ金属、たとえば硫酸ナトリウムの存在下、水性溶媒中で反応させ、その後、ヒドロキシルアミン塩、たとえば塩酸塩を添加し、そして濃硫酸で処理することにより得られ得る。その結果は、式ＸＩＩＩ
【化１４】
2005534636.tif 000019
〔式中、基は、式ＸＩＩの化合物に関して示した意義を有する。〕
で示される化合物である。次いで、この化合物を、過酸化物、好ましくは過酸化水素と、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物の存在下にて、水性溶媒中で反応させると、式ＸＩＶ
【化１５】
2005534636.tif 000020
〔式中、記号は、式ＸＩＩの化合物に関して示した意義を有する。〕
で示される化合物を得る。次いで、式ＸＩＶの化合物を、ニトロメタンをアルカリ金属水酸化物、とりわけ水酸化ナトリウムの存在下、約０〜３０℃の間の好適な温度、たとえば０℃から室温の間で反応させ、次いで生成物を約０℃に冷却して濃ＨＣｌに注ぎ、そして式ＸＩＶの化合物、およびさらに濃ＨＣｌを添加し、その後、０℃および室温の間の好適な温度にてさらに反応に付すことにより、対応する式ＸＩの化合物へと反応させる。
【０１０３】
Ｒ３が非置換または置換アリール、とりわけフェニルであり、そして他の基が、式ＸＩで与えた意義を有する式ＸＩの化合物は、たとえば、Ｒ３が非置換または置換アリールである上記の式ＸＩＶの化合物を反応させることにより製造され得る。式ＸＩＶの化合物のこのクラスは、既知であるか、または当分野において既知の方法にしたがって製造され得る。たとえば、Ｒ３がフェニルである式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶ
【化１６】
2005534636.tif 000021
〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけ臭素であり、そして他の記号は式Ｉの化合物について与えた意義を有する。〕
で示される化合物を、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウムと、適当な溶媒、たとえばジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、とりわけジメチルホルムアミド中で、不活性ガス、たとえばアルゴン下で、塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムの存在下にて、５０〜１００℃の間の好適な温度、たとえば約８０℃にて反応させることにより製造され得る。
【０１０４】
Ｒ３がアルコキシ、とりわけ低級アルコキシである式ＸＩの化合物は、式ＸＶＩ
【化１７】
2005534636.tif 000022
〔式中、Ｈａｌはハロ、好ましくは塩素であり、そして他の記号は式Ｉの化合物に関して示した意義を有する。〕
で示される化合物を、水酸化物塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムと、水性溶媒中で上昇した温度、たとえば還流下で、「Ｈａｌ」の代わりにヒドロキシ基が存在する対応化合物へと反応させることにより製造され得る。次いで、このヒドロキシ化合物を、アルキルハロゲニドまたはアルキル アリールスルホネート、たとえばヨウ化アルキルと、適当な溶媒、たとえばジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド中で、塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩の存在下にて、４０〜９０℃の間の好適な温度、たとえば約７５℃にて反応させることにより、式ＸＶＩＩ
【化１８】
2005534636.tif 000023
〔式中、Ａｌｋはアルキルであり、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５は式Ｉの化合物について定義したとおりである。〕
で示される化合物へと変換される。次いで、式ＸＶＩＩの化合物を、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムと、適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばエタノール中で、０〜５０℃の間の好適な温度、たとえば室温にて反応させることにより、遊離カルボン酸（式ＸＶＩＩにおいてＣＯＯ−Ａｌｋの代わりにＣＯＯＨ）に加水分解する。次いで、得られるカルボン酸中のニトロ基を、好ましくは、担体ベースの（carrier-based）触媒、たとえば活性炭担持パラジウムの存在下、適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばエタノール中で、０〜５０℃の間の好適な温度、たとえば室温にて水素化することによりアミノ基に還元する。その結果は、Ｒ３がアルコキシであり、そして他の基が式Ｉの化合物について定義したとおりである上記の式ＸＩＶの化合物である。次いで、この化合物を、式ＸＩの対応化合物への式ＸＩＶの化合物の反応に関して記載した方法と同様に、ニトロメタンなどとの反応により式ＸＩの対応化合物に変換し得る。
【０１０５】
Ｒ３がハロ、とりわけフッ素であり、そして他の記号が式ＸＩの化合物に関して示した意義を有する式ＸＩの化合物は、たとえば、式ＸＩの対応化合物への式ＸＩＶの化合物の反応に関して記載した方法と同様に、Ｒ３がハロであり、そして他の記号が式ＸＶで与えた意義を有する式ＸＶの化合物を、ニトロメタンなどと反応させることにより変換し、式ＸＩの対応化合物を得ることにより得られ得る。
【０１０６】
他の出発物質は、当分野において既知であるか、当分野において既知の方法にしたがって、たとえば前記または実施例に記載した方法と同様に製造されるか、そして／または商品として入手可能である。
【０１０７】
本発明は、また、新規出発物質および／または中間体、ならびにそれらの製造方法に関する。使用された出発物質および選択された反応条件は、好ましくは、好適と記載した化合物をもたらすものである。
【０１０８】
追加的製造工程
所望により実施される追加的実施工程において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は非保護型でまたはたとえば１個もしくはそれ以上の保護基で保護された型で存在させてもよい。次いで、この保護基を既知の方法の１つにしたがって完全にまたは部分的に除去する。
保護基およびその導入方法および除去方法は、たとえば「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press, London, New York 1973、および「Methoden der organischen Chemie」, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974、およびTheodora W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York 1981 に記載されている。保護基の特性は、容易に除去できること、すなわち、たとえば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件による望ましからざる副次的反応の発生がないことである。
【０１０９】
しかしながら、式Ｉで示される最終産物は、また、式Ｉで示される他の最終産物の製造のための出発物質における保護基として使用できる置換基を有してもよい。したがって、この文脈の範囲内では、式Ｉで示される特定な所望の最終産物を構成しない容易に除去できる基を、別段の記載がない限り「保護基」と名付ける。
【０１１０】
一般的製造条件
以下の記載は、一般に、前記および後記のすべての方法に適用されるが、以上または以下において具体的に記載した反応条件が好適である。
【０１１１】
上記の製造工程は、すべて、自体公知の反応条件で、好ましくは具体的に記載された条件で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用される試薬に対して不活性であり、そしてそれらを溶かす溶媒または希釈剤の不存在下または通常、存在下で、反応の性質に依存して、触媒、縮合剤または中和剤、たとえばイオン交換剤、たとえばカチオン交換剤、たとえばＨ＋形態のもの、および／または反応剤の不存在下または存在下で、低温、常温または高温で、たとえば約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、たとえば−８０〜−６０℃の範囲の温度、室温、−２０〜４０℃または還流温度で、大気圧下、または密閉容器中、適当な場合には加圧下、および／または不活性雰囲気中、たとえばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行われ得る。
【０１１２】
反応のすべての段階で、形成された異性体の混合物は、たとえば「追加的製造工程」で記載した方法と同様に、個々の異性体、たとえばジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーに、または異性体の所望の任意の混合物、たとえばラセミ体もしくはジアステレオ異性体の混合物に分離され得る。
【０１１３】
あらゆる特定の反応に適したこれらの溶媒は、方法の記載において特記しない限り、具体的に記載したものまたは、たとえば、水、エステル、たとえば低級アルキル−低級アルカノエート、たとえば酢酸エチル、エーテル、たとえば脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル、もしくは環状エーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、液体芳香族炭化水素、たとえばベンゼンもしくはトルエン、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、たとえばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレンもしくはクロロホルム、酸アミド、たとえばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、塩基、たとえば複素環窒素塩基、たとえばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、たとえば低級アルカン酸無水物、たとえば無水酢酸、環状、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素、たとえばシクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン、あるいはこれらの溶媒の混合物、たとえば水性溶液を含む。かかる溶媒混合物は、また、後処理において、たとえばクロマトグラフィーまたは分液において使用され得る。
【０１１４】
これらの化合物（それらの塩を含む）は、また、水和物の形態で得られ得るか、またはそれらの結晶は、たとえば、結晶化に使用された溶媒を含み得る。異なる結晶形も存在し得る。
【０１１５】
本発明は、工程の任意の段階で中間体として入手可能な化合物が出発物質として使用され、そして残りの工程が行われるか、あるいは出発物質が反応条件下で形成されるか、または誘導体の形態で、たとえば保護された形態もしくは塩の形態で使用されるか、あるいは本発明の工程により入手可能な化合物が工程条件下で製造され、そしてさらにインシツ（in situ）で処理される、これらの形態の製法にも関する。本発明の製法において、とりわけ有用と最初に記載した式Ｉの新規化合物をもたらす出発物質が、好ましくは使用される。実施例において記載したのと同様の反応条件が特に好適である。
【０１１６】
本発明の好適な実施態様
本発明は、とりわけ、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、またはプロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬調製物の製造のための、式Ｉ
〔式中、
ｘおよびｙは、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１は、窒素に結合できる有機基であり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ（とりわけ好適）またはＣ＝Ｓ（ただし、ＸとＮを結ぶ破線は不存在であり、その結果、Ｘは単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙは１であり、そしてＲは水素または窒素に結合できる有機基であるものとする。）であるか；
あるいはＸは、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線は結合であり、その結果、Ｘは二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙは０であるか、またはｙは１であり、そして−Ｒは→Ｏであるものとする。）；
そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、有機基または水素または無機基である。〕
で示される化合物または医薬上許容されるその塩の使用、あるいは当該疾患の処置方法であって、かかる処置を必要としている温血動物、とりわけヒトに、式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。チロシンキナーゼ依存性疾患は、好ましくは、（とりわけ異常に高度に発現した）ｃ−ＭＥＴ−、ＣＤＫ１−、ＫＤＲ−、Ａｂｌ−またはＰＫＢ／Ａｋｔ（＝ＰＫＢ）−依存性疾患または前記のキナーゼのいずれか２つもしくはそれ以上に依存する疾患に依存するものである。
【０１１７】
式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩において、
ｘおよびｙが、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、非置換であるか、あるいはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される３までの基により置換されているか；
あるいはＲ１がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ［ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるものとする。］であるか；
あるいはＸが、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり、そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけ塩素、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノまたはＣ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、先行するパラグラフに記載の使用または方法がさらに好適である。
【０１１８】
また、チロシンキナーゼ依存性疾患、とりわけ、（とりわけ異常に高度に発現した）ｃ−ＭＥＴ−、ＣＤＫ１−、ＫＤＲ−、Ａｂｌ−またはＰＫＢ／Ａｋｔ（＝ＰＫＢ）−依存性疾患または前記のキナーゼのいずれか２つもしくはそれ以上に依存する疾患に依存するものの処置において使用するための、先行する２つのパラグラフにおいて示した式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩も好適である。
【０１１９】
温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置において使用するための、ＸがＣ＝Ｏであり、そして他の基は式Ｉで定義したとおりである式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩がとりわけ好適である。
【０１２０】
ｘおよびｙが、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される３までの基により置換されているか；
あるいはＲ１がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるものとする。）であるか；
あるいはＸが、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり、そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけ塩素、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノまたはＣ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩自体；あるいは温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置において使用するための前記化合物がさらに好適である。
【０１２１】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、式Ｉ
〔式中、
ｘおよびｙが、それぞれ互いに独立して、０または１であり、
Ｒ１が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、非置換であるか、あるいはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される３までの基により置換されているか；
あるいはＲ１がＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ［ただし、ＸとＮを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Ｘが単結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるものとする。］であるか；
あるいはＸが、（ＣＲ７）［ここで、Ｒ７は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。］であり（ただし、ＸとＮを結ぶ破線が結合であり、その結果、Ｘが二重結合を介して隣のＮと結合するものとし、かつ、ｙが０であるか、またはｙが１であり、そして−Ｒが→Ｏであるものとする。）；
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり、そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけ塩素、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノまたはＣ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩もさらに好適である。
【０１２２】
ＸがＣ＝Ｏであり、そして基および記号ｘ、ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ６が式Ｉで定義したものである、式Ｉの化合物、または（とりわけ医薬上許容される）その塩が非常に好適である。
【０１２３】
処置されるべき疾患が脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃（とりわけ胃腫瘍）、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、さらに好ましくはカルシノーマ、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、とりわけ結腸カルシノーマまたは結腸直腸腺癌、または頚部および頭部の腫瘍、表皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大症、新生組織形成、とりわけ上皮性のもの、好ましくは乳房カルシノーマ、または白血病、とりわけｃ−Ｍｅｔが関係するものである、「発明の好適な実施態様」の第１または第２パラグラフに記載した使用、または「発明の好適な実施態様」の第３および第４パラグラフもしくは先行する３つのパラグラフのいずれか１つに記載した化合物が非常に好適である。
【０１２４】
以下の「実施例」で証明されるような、式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩の本発明にしたがう使用が最も好適である。
【０１２５】
温血動物、とりわけヒトの治療的または診断的処置において使用するための式Ｉの新規化合物、または医薬上許容されるその塩；あるいはプロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、または当該疾患の処置用医薬調製物の製造のための、かかる式Ｉの新規化合物、または医薬上許容されるその塩の使用がとりわけ好適である。
【０１２６】
プロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけ増殖性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンおよび１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンからなる群から選択される、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用もまた、とりわけ好適である。
【０１２７】
以下の実施例において記載した式Ｉの新規化合物、またはその塩、とりわけ医薬上許容される塩は、さらに、最も特に好適である。
【０１２８】
医薬組成物
本発明は、また、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、治療的（また、本発明のより広い態様において防御的）処置におけるそれらの使用、またはプロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけ上記の好適な疾患の処置方法、当該使用のための化合物、およびとりわけ当該使用のための、医薬調製物の製造に関する。
【０１２９】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、たとえば、かなりの量の１またはそれ以上の無機または有機固体または液体の医薬上許容される担体とともにまたは混合して、活性成分として有効量の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬組成物の製造のために使用され得る。
【０１３０】
本発明は、また、処置または本発明のより広い態様において、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の予防（＝に対する防御）のための、とりわけヒトへの（または温血動物、とりわけヒト、たとえばリンパ球に由来する細胞もしくはセルラインへの）投与に適した医薬組成物であって、少なくとも１種の医薬上許容される担体とともに、当該阻害に有効な量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、温血動物（とりわけヒト）への経腸、たとえば経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、たとえば筋肉内もしくは静脈内投与のためのものであって、単独またはかなりの量の医薬上許容される担体とともに有効量の薬理活性成分を含むものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の病状、個々の薬物動態データ、処置されるべき疾患および投与様式に依存する。
【０１３２】
本発明は、プロテインキナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって；（前記の疾患に対して）予防上またはとりわけ治療上有効量の本発明の式Ｉの化合物を、とりわけ、前記の疾患の１つのためにかかる処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに投与することを含んでなる方法に関する。
【０１３３】
温血動物、たとえば約７０ｋｇ体重のヒトに投与されるべき式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の用量は、好ましくは約３ｍｇ〜約１０ｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ヒト／日であり、好ましくは、１〜３の単回用量（これは、たとえば、同じサイズであってもよい。）に分割される。通常、子供は、成人の用量の半分を投与される。
【０１３４】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含んでなる。本発明の医薬組成物は、単位用量形態、たとえばアンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、たとえば慣用的溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣化により製造される。
【０１３６】
活性成分の溶液、および懸濁液、ならびにとりわけ等張水溶液または懸濁液が、好ましくは使用され、それは、たとえば使用前に製造される溶液または懸濁液のために、単独または担体、たとえばマンニトールとともに活性成分を含む凍結乾燥組成物の場合において可能である。医薬組成物は、滅菌されてもよく、そして／または賦形剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤を含んでもよく、そして自体公知の方法、たとえば通常の溶解および凍結乾燥法によって製造される。該溶液または懸濁液は、増粘剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１３７】
油中懸濁液は、油成分として注射用に通例の植物油、合成油または半合成油を含む。これに関しては、所望であれば抗酸化剤、たとえばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンとともに、酸性成分として、８〜２２個、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、たとえばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、またはその対応する不飽和酸、たとえばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルが特に挙げられる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分としては、最大６個の炭素原子を有し、そしてモノ−またはポリ−、たとえばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノール、またはそれらの異性体があるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。したがって脂肪酸エステルとしては以下のもの：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Labrafil M 2375」（ポリエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris）、「Miglyol 812」（Ｃ８〜Ｃ１２の鎖長の飽和脂肪酸からなるトリグリセリド、Huels AG, Germany）が挙げられるが、とりわけ植物油、たとえば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油であり、さらにとりわけラッカセイ油である。
【０１３８】
注射用組成物は、無菌条件下で通常の方法で製造される；同じことが、また、たとえばアンプルまたはバイアルに組成物を充填すること、およびその容器を密封することにも当てはまる。
【０１３９】
経口投与用医薬組成物は、たとえば活性成分を固体担体と配合し、所望により得られた混合物を造粒し、そして所望によりまたは要すればさらなる賦形剤を添加した後に混合物を加工し、錠剤、糖衣錠核またはカプセル剤を形成することで得られる。それらを、一定量の活性成分の拡散または放出を可能にする可塑性担体に組み込むことも可能である。
【０１４０】
好適な担体は、とりわけ増量剤（filler）、たとえば糖類、たとえばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、たとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、および結合剤、たとえばスターチペースト、たとえばトウモロコシ、コムギ、コメもしくはジャガイモスターチを用いたもの、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または所望により崩壊剤、たとえば上記のデンプン、および／またはカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤（flow conditioner）および滑沢剤、たとえばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。
【０１４１】
糖衣錠核は、適当な、所望により腸溶性のコーティングが施され、とりわけアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖溶液、あるいは適当な有機溶媒中のコーティング溶液、あるいは腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース調製物、たとえばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。
【０１４２】
カプセル剤は、ゼラチンからなる乾燥充填カプセル（dry-filled capsule）、ならびにゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセロールまたはソルビトールからなる軟質の封入カプセルである。乾燥充填カプセルは、増量剤、たとえばラクトース、結合剤、たとえばスターチ、および／または滑沢剤、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定剤とともに顆粒の形態の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分を、好ましくは、適当な油性賦形剤、たとえば油脂、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させ、そこへ安定剤および／または抗生剤を添加することも可能である。たとえば同定のため、あるいは異なる用量の活性成分を表示するために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０１４３】
式Ｉの化合物は、また、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用され得る。かかる抗増殖剤としては、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ＭＭＰインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、抗腫瘍代謝拮抗剤、白金化合物、プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ベンガミド（bengamides）、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１４４】
本明細書において使用される「アロマターゼインヒビター」なる用語は、エストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。当該用語には、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびホルメスタン（formestane）および特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、および特にとりわけレトロゾール（letrozole）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。エキセメスタンは、たとえば、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ホルメスタンは、たとえば、ＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、たとえば、ＡＦＥＭＡ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。アナストロゾールは、たとえば、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。レトロゾールは、たとえば、ＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡＲ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、たとえば、ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
アロマターゼインヒビターである抗腫瘍剤を含む本発明の組合せ剤は、ホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の処置に特に有効である。
【０１４５】
本明細書において使用される「抗エストロゲン剤」なる用語は、エストロゲンレセプターレベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。当該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロリドを包含するがこれらに限定されるわけではない。タモキシフェンは、たとえば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ラロキシフェンヒドロクロリドは、たとえば、ＥＶＩＳＴＡ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。フルベストラントは、米国特許第４,６５９,５１６号に開示されているように製剤化するか、または、たとえば、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１４６】
本明細書において使用される「トポイソメラーゼＩインヒビター」なる用語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ  ９９／１７８０４における化合物Ａ１）を包含するが、それらに限定されるわけではない。イリノテカンは、たとえば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、たとえば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１４７】
本明細書において使用される「トポイソメラーゼＩＩインヒビター」なる用語は、アントラサイクリン類のドキソルビシン（リポソーム製剤、たとえばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む。）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類のミトキサントロンおよびロソキサントロン（losoxantrone）、ならびにポドフィロトキシン類のエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されるわけではない。エトポシドは、たとえば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、たとえば、ＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ドキソルビシンは、たとえば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。エピルビシンは、たとえば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。イダルビシンは、たとえば、ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ミトキサントロンは、たとえば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１４８】
「微小管活性化剤」なる用語は、微小管安定化および微小管脱安定化剤を意味し、タキサン類のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、たとえばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリドおよびエポチロン類、たとえばエポチロンＢおよびＤを含むが、これらに限定されるわけではない。ドセタキセルは、たとえば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、たとえば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、たとえば、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。ディスコデルモリドは、米国特許第５,０１０,０９９号に開示されているように得ることができる。
【０１４９】
本明細書において使用される「アルキル化剤」なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されるわけではない。シクロホスファミドは、たとえば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。イフォスファミドは、ＨＯＬＯＸＡＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１５０】
「ヒストンデアセチラーゼインヒビター」なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物を意味する。
【０１５１】
「ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター」なる用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物を意味する。
【０１５２】
「ＣＯＸ−２インヒビター」なる用語は、シクロオキシゲナーゼ２型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物、たとえばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）を意味する。
【０１５３】
「ＭＭＰインヒビター」なる用語は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物を意味する。
【０１５４】
「ｍＴＯＲインヒビター」なる用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物、たとえば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８を意味する。
【０１５５】
「抗腫瘍性代謝拮抗薬」なる用語は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、燐酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびそのような化合物の塩、ならびＺＤ  １６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１５６】
本明細書において使用される「白金化合物」なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されるわけではない。カルボプラチンは、たとえば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、たとえば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１５７】
本明細書において使用される「プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物および抗血管形成化合物」なる用語は、たとえば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）およびｃ−Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、およびインスリン様増殖因子Ｉレセプター（ＩＧＦ−ＩＲ）およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を減少させる化合物、ならびにプロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１５８】
ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけ、ＶＥＧＦレセプター、とりわけＶＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物、特に、ＷＯ  ９８／３５９５８（式Ｉの化合物を記載している）、ＷＯ  ００／０９４９５、ＷＯ  ００／２７８２０、ＷＯ  ００／５９５０９、ＷＯ  ９８／１１２２３、ＷＯ  ００／２７８１９、ＷＯ  ０１／５５１１４、ＷＯ  ０１／５８８９９およびＥＰ  ０７６９９４７に総称的および具体的に開示されている化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；Ｍ．Ｐｒｅｗｅｔｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９（１９９９）５２０９−５２１８、Ｆ．Ｙｕａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第９３巻、ｐ．１４７６５−１４７７０、１９９６年１２月、Ｚ．Ｚｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８，１９９８，３２０９−３２１４、およびＪ．Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、第２７巻、Ｎｏ．１，ｐ１４−２１，１９９９；ＷＯ  ００／３７５０２およびＷＯ  ９４／１０２０２に開示されている化合物；Ｍ．Ｓ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ  ７９，１９９４，３１５−３２８に開示されているＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；および、Ｍ．Ｓ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ  ８８，１９９７，２７７−２８５に開示されているＥｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）であり；
ＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけ、ＥＧＦレセプター、とりわけＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物、特に、ＷＯ  ９７／０２２６６（式ＩＶの化合物を記載している）、ＥＰ  ０５６４４０９、ＷＯ  ９９／０３８５４、ＥＰ  ０５２０７２２、ＥＰ  ０５６６２２６、ＥＰ  ０７８７７２２、ＥＰ  ０８３７０６３、ＷＯ  ９８／１０７６７、ＷＯ  ９７／３００３４、ＷＯ  ９７／４９６８８、ＷＯ  ９７／３８９８３、およびとりわけＷＯ  ９６／３３９８０に総称的および具体的に開示されている化合物であり；
ｃ−Ｓｒｃの活性を減少させる化合物は、下記に定義するｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＷＯ  ９７／０７１３１およびＷＯ  ９７／０８１９３に開示されているようなＳＨ２相互作用インヒビターを含むが、これらに限定されるわけではなく；
ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造クラスに属する化合物、とりわけ、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン、およびピリドピリミジン、とりわけピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを含むが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、この用語は、ＷＯ  ９６／１００２８、ＷＯ  ９７／２８１６１、ＷＯ  ９７／３２８７９およびＷＯ  ９７／４９７０６に開示されている化合物を意味し；
プロテインキナーゼＣの活性を減少させる化合物は、とりわけ、ＥＰ  ０２９６１１０（ＷＯ  ００／４８５７１において記載された医薬調製物）において開示されたスタウロスポリン誘導体（該化合物は、プロテインキナーゼＣインヒビターである。）であり；
プロテインキナーゼ活性を減少させ、そして本発明の化合物と組み合わせても使用され得るさらに特異的な化合物は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、ＰＫＣ４１２、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ＺＤ１８３９）、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２、ＫＲＮ−６３３およびＳＵ５４１６であり；
プロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗血管形成化合物は、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）およびＺＤ６１２６を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１５９】
本明細書において使用される「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されるわけではない。ゴセレリンは、米国特許第４,１００,２７４号に開示されており、そしてたとえば、ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。アバレリクスは、たとえば、米国特許第５,８４３,９０１号に開示されているように製剤化することできる。
【０１６０】
本明細書において使用される「抗アンドロゲン剤」なる用語は、たとえば、米国特許第４,６３６,５０５号に開示されているように製剤化できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））を含むが、これに限定されるわけではない。
【０１６１】
「ベンガミド」なる用語は、ベンガミドおよび抗増殖特性を有するその誘導体を意味する。
【０１６２】
本明細書において使用される「ビスホスホネート」なる用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されるわけではない。「エトリドン酸」は、たとえば、ＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「クロドロン酸」は、たとえば、ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「チルドロン酸」は、たとえば、ＳＫＥＬＩＤ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「パミドロン酸」は、たとえば、ＡＲＥＤＩＡ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「アレンドロン酸」は、たとえば、ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「イバンドロン酸」は、たとえば、ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「リセドロン酸」は、たとえば、ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。「ゾレドロン酸」は、たとえば、ＺＯＭＥＴＡ（商標）の商標名で市販されている形態で投与され得る。
【０１６３】
本明細書において使用される「抗増殖性抗体」なる用語は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバジズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１６４】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、一般的な白血病療法、とりわけＡＭＬの処置に使用される療法と組み合わせて、式Ｉの化合物を使用することができる。特に、たとえばファルネシルトランスフェラーゼインヒビターおよび／またはＡＭＬ処置に有用な他の薬物、たとえば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて、式Ｉの化合物を投与することができる。
【０１６５】
コード番号、一般名または商標名で同定される活性剤の構造は、標準的概説「ザ・メルク・インデックス（The Merck Index）」の現行版、またはデータベース、たとえばパテンツ・インターナショナル（Patents International）（たとえば、IMS World Publications）から得られ得る。
【０１６６】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる前記化合物は、当分野において記載されたように、たとえば先に引用した文献に記載されたように製造され、そして投与され得る。
【０１６７】
式Ｉの化合物は、また、既知の治療法、たとえばホルモンの投与またはとりわけ放射線照射と組み合わせて、有利に使用され得る。
式Ｉの化合物は、特に、とりわけ放射線治療に対して低い感受性を示す腫瘍の処置のために、放射線感受性増強物質として使用され得る。
【０１６８】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明する：
【表４】
2005534636.tif 000024
【０１６９】
温度を記載していない場合、反応は環境温度（室温）で行われる。
（たとえば溶出液または溶媒混合物における）溶媒の比を、容積／容積（ｖ／ｖ）の比で表す。
【０１７０】
アビセル（Avicel）は、微晶性セルロース（FMC, Philadelphia, USA）である。
ＰＶＰＰＸＬは、架橋ポリビニルポリピロリドン（BASF, Germany）.
アエロジル（Aerosil）は、二酸化ケイ素（Degussa, Germany）である。
【表５】
2005534636.tif 000025
【０１７１】
検出は、特記しない限り、両方の場合において、２１５ｎｍ、流速１.０ｍｌ／分である。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８逆相カラム（２５０×４.６ｎｍ、５μｍ、１００Å；Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ、Ｄｕｅｒｅｎ、ＦＲＧ）.
【０１７２】
実施例１：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化１９】
2005534636.tif 000026
２０ｍｌのオルトギ酸エチル中の０.５ｇ（１.９７ｍｍｏｌ）のＮ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３，４−ジアミン（実施例１ｄ）を３時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、そして活性炭で１回処理する。活性炭をＨｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ珪藻土で濾過し、そして溶液を真空中で濃縮する。上記の溶液にジエチルエーテル−ヘキサンを添加し、そして氷水で冷却した後に、標題の化合物が結晶性固体として溶液から分離する。融点：１６１−１６２℃；ＭＳ：２６４ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.８３分（Ｇｒａｄ １）.
【０１７３】
実施例１ａ：３−ニトロ−キノリン−４−オール
【化２０】
2005534636.tif 000027
５ｇ（３４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシキノリンを、８５℃に加熱した硝酸（６６％）に少しずつ分割して添加する。反応混合物をこの温度にて５０分間撹拌する。１５０ｍｌの水を１００℃に加熱し、そして反応混合物を滴下漏斗で沸騰した水にゆっくりと添加する。形成した黄色の沈澱を濾取し、そして沸騰水および冷水およびアセトンで洗浄すると、ほとんど無色となる。標題の化合物を６０℃にて真空下で乾燥する。融点：３５７−３５８℃；ＭＳ：１９１ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.７３分（Ｇｒａｄ ３）.
【０１７４】
実施例１ｂ：４−クロロ−３−ニトロ−キノリン
【化２１】
2005534636.tif 000028
２５ｍｌのＰＯＣｌ３中の５.５ｇ（２９ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−キノリン−４−オール（実施例１ａ）を、１３０℃に維持して２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、そして氷水に注ぐ。沈澱を濾取し、氷水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。有機相を冷０.１Ｎ ＮａＯＨ（１×）および冷水（２×）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発乾固させる。残渣をヘキサン中で撹拌する。標題の化合物を粉末として単離し、そして６０℃にて真空下で乾燥する。融点：１２１−１２２℃；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：９．２６／ｓ（１Ｈ）、８．４４／ｄおよび８．２１／ｄ（２Ｈ）、７．９５／ｔおよび７．８２／ｔ（２Ｈ）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１１.６４分（Ｇｒａｄ １）.
【０１７５】
実施例１ｃ：（４−フルオロ−フェニル）−（３−ニトロ−キノリン−４−イル）−アミン
【化２２】
2005534636.tif 000029
８ｍｌの酢酸中の０.４８ｇ（４.８ｍｍｏｌ）の４−フルオロアニリン（Ｆｌｕｋａ）に、１ｇ（４.８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−ニトロ−キノリン（実施例１ｂ）を室温にて一度に添加する。混合物を１３０℃（還流）に維持して加熱し、そして１０分間撹拌する。この混合物に、約３０ｍｌの水を室温にて（撹拌しながら）添加する。黄色の沈澱が形成され、これを濾取する。濾液をさらに水で希釈すると、さらに標題の化合物が反応混合物から析出する。沈澱をプールし、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして有機相を５％ＮａＨＣＯ３（１×）および水（３×）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を部分的に蒸発させ、そしてヘキサンをこの溶液に添加する。標題の化合物の沈澱を、黄色の結晶として単離する。融点：１５３−１５４℃、ＭＳ：２８４ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.９４分（Ｇｒａｄ １）.
【０１７６】
実施例１ｄ：Ｎ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン
【化２３】
2005534636.tif 000030
１０ｍｌのメタノール中の０.１２ｇ（０.４２ｍｍｏｌ）の（４−フルオロ−フェニル）−（３−ニトロ−キノリン−４−イル）−アミン（実施例１ｃ）および０.１ｇのラネーニッケルを、室温および１,０１３ｂａｒにて約１時間水素化する。触媒を濾取し、そしてメタノールで洗浄する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、そしてアセトンに溶かす。ジエチルエーテル−ヘキサンの混合物を添加することにより、標題の化合物を、氷水で冷却しながら沈澱させる。結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして７０℃にて真空下で乾燥する。融点：１９３−１９４℃、ＭＳ：２５４ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.４７分（Ｇｒａｄ １）.
【０１７７】
実施例１と同様に、そして共通の中間体４−クロロ−３−ニトロ−キノリン（実施例１ｂ）から出発して、以下の化合物を合成する：
【表６】
2005534636.tif 000031
【０１７８】
実施例１４：２−（４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニル）−エチルアミン
【化２４】
2005534636.tif 000032
メタノール／ＴＨＦ（１：１）中１０％ＮＨ３（２２０ｍｌ）中の１.３ｇ（４.６ｍｍｏｌ）の（４−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル−フェニル）−アセトニトリル（実施例８）および０.７ｇのラネーニッケルを、４５℃および１.０１２ｂａｒにて６時間水素化する。触媒を濾取し、そしてメタノールで洗浄する。溶媒を部分的に蒸発させ、そしてジエチルエーテルを添加する。沈澱した物質を濾取し、そして捨てる。母液を蒸発乾固させると、標題の化合物を無色の結晶として単離する。ＭＳ：２８９ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.５７分（Ｇｒａｄ ３）.
【０１７９】
実施例１５：７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化２５】
2005534636.tif 000033
２５ｍｌのオルトギ酸エチル中の０.７２ｇ（２.５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン（実施例１５ｄ）を、３.５時間加熱還流する。反応混合物を氷水で３０分間冷却する。形成された結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして７０℃にて高度真空下で１６時間乾燥する。融点：２７３−２７４℃、ＭＳ：２９８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.４６分（Ｇｒａｄ １）.
【０１８０】
実施例１５ａ：７−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−オール
【化２６】
2005534636.tif 000034
２０ｇ（０.１１１ｍｏｌ）の７−クロロ−キノリン−４−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、８５−９０℃に加熱した２００ｍｌの硝酸（６６％）に５分間で添加する。４.５時間後、標題の化合物は結晶性固体として沈澱し始める。反応混合物を、合計５.５時間撹拌する。熱い混合物を濾取し、そして残渣を最初に濃硝酸で、次に沸騰水で、続いてアセトンで洗浄する。さらなる物質を、母液から単離することができる。固体物質を合わせ、そして沸騰したメタノール中で３時間加熱して、未反応の出発物質を溶かす。不溶性の標題化合物を濾取し、そして７０℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：＞３００℃、ＭＳ：２２５ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.３０分（Ｇｒａｄ １）.
【０１８１】
実施例１５ｂ：４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン
【化２７】
2005534636.tif 000035
８.５ｇの７−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−オール（実施例１５ａ）を、８０ｍｌのＰＯＣｌ３中で７時間加熱還流する。一夜静置した後、明黄色の針状晶が形成され、これを濾取し、そして水で洗浄する。ＰＯＣｌ３−濾液を１Ｌの氷水に注ぐ；さらなる化合物を沈澱させ、そして濾取する。固体物質を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして最初に水性水酸化ナトリウム（３００ｍｌの水および３０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ）で、次いで純粋で再び洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。無色の針状晶が形成され、これを濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして６０℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：１６５−１６７℃；ＭＳ：２４４ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１２.８８分（Ｇｒａｄ １）.
【０１８２】
実施例１５ｃ：（７−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
【化２８】
2005534636.tif 000036
１.３ｇ（５.３ｍｍｏｌ）の４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン（実施例１５ｂ）および０.５２５ｇ（５.３ｍｍｏｌ）の４−フルオロアニリンを室温にて１時間撹拌する。反応混合物を１５０ｍｌの水に注ぎ、そして得られた結晶を濾取する。水で洗浄後、固体を約１７０ｍｌのエタノールに溶かし、次いで約３０ｍｌまで濃縮する。溶液を氷水で冷却する。溶液を氷水で冷却する。沈澱した結晶を濾取し、そして７０℃（高度真空）にて一夜乾燥する。融点：１９８−２００℃；ＭＳ：３１８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.９２分（Ｇｒａｄ １）.
【０１８３】
実施例１５ｄ：７−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン
【化２９】
2005534636.tif 000037
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２：１（６０ｍｌ）中の１.３ｇ（４.０９ｍｍｏｌ）の（７−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（実施例１５ｃ）および０.６ｇのラネーニッケルを室温で２時間水素化する。反応溶液を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ珪藻土で濾過し、そして蒸発乾固させる。粗生成物を３０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、そして約４００ｍｌのヘキサンを添加する。標題の化合物が沈澱し、そして濾過により回収する。続いて６５℃にて一夜乾燥する。融点：１９８−２００℃；ＭＳ：２８８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.３８分（Ｇｒａｄ １）.
【０１８４】
実施例１５と同様にして、以下の７−クロロ−イミダゾキノリン誘導体を合成する：
【表７】
2005534636.tif 000038
【０１８５】
実施例１９：８−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化３０】
2005534636.tif 000039
８ｍｌのオルトギ酸エチル中の２００ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−Ｎ４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン（実施例１９ｅ）を１６０℃にて３時間加熱する。冷溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を熱い酢酸エチルに溶かす。この溶液にヘキサンを添加することにより、標題の化合物が沈澱する。化合物を濾取し、そして６０℃（高度真空）にて一夜乾燥する。融点：１６２−１６３℃；ＭＳ：２８２ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.２６分（Ｇｒａｄ １）.
【０１８６】
実施例１９ａ：５−フルオロ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸
【化３１】
2005534636.tif 000040
実施例１９ａおよび１９ｂは、J. Med. Chem., 1989, 32 pg 2474 およびその中の引用文献で報告された手順にしたがって製造する。詳細：８.５８ｇのクラッシュアイス中の４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムに、３.７８ｍｌ（７０.９ｍｍｏｌ）のニトロメタンを、撹拌しながら０℃にて滴下する。ニトロメタンの添加後、冷却浴をはずし、そして温度を室温にする；撹拌をさらに３０分間継続する。この紫色の溶液を濃ＨＣｌ（１１ｍｌ）に注ぎ、そしてクラッシュアイス（１１ｇ）、および２７７ｍｌの水中の５ｇ（３２.３ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−アミノ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）、および８３ｍｌの濃ＨＣｌを添加する。１０分後、溶液は黄色になる。撹拌を一夜継続する。形成された黄色の沈澱を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する。融点：２１２℃。生成物、すなわち５−フルオロ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸を、さらなる精製なしに次の工程で使用する。ＭＳ：２２５ （Ｍ＋−１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.５６分（Ｇｒａｄ １）.
【０１８７】
実施例１９ｂ：６−フルオロ−３−ニトロ−キノリン−４−オール
【化３２】
2005534636.tif 000041
３５ｍｌの無水酢酸中の４ｇ（１７.６ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸（実施例１９ａ）を、透明な溶液が得られるまで、（約１００℃に）加熱する。２ｇ（２１.２ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを添加し、そして撹拌を３０分間継続する（ｔｌｃ−制御）。反応混合物を室温まで冷却し、そして形成された結晶を濾取し、そして酢酸および水で数回洗浄する。融点：３１３℃；ＭＳ：２０７ （Ｍ＋−１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝９.９４分（Ｇｒａｄ ３）.
【０１８８】
実施例１９ｃ：４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ−キノリン
【化３３】
2005534636.tif 000042
１２ｍｌのＰＯＣｌ３中の２.３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ニトロ−キノリン−４−オール（実施例１９ｂ）を、１３０℃に維持しながら、４時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、そして氷水に注ぐ。沈澱が形成され、これを濾取し、そして水で洗浄する。固体物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして０.１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発乾固させる。残渣を数ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そしてヘキサンを添加する。標題の化合物が沈澱し、これを濾取する。乾燥を６０℃（高度真空）にて一夜行う。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３８／ｓ（１Ｈ）、８．３２／ｄ×ｄ（１Ｈ）、８．１８／ｄ×ｄ（１Ｈ）および８．０２／ｄ×ｔ（１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１１.８２分（Ｇｒａｄ １）.
【０１８９】
実施例１９ｄ：（６−フルオロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−アミン
【化３４】
2005534636.tif 000043
５ｍｌの酢酸中の０.４ｇ（１.８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ−キノリン（実施例１９ｃ）および０.１７ｍｌ（１.９８ｍｍｏｌ）の２−フルオロアニリンを室温にて一夜撹拌する。結晶が形成される。混合物を水に注ぎ、この物質を濾取し、そして水で洗浄する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして水で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒の大部分を蒸発させる。標題の化合物を、この溶液から、ヘキサンを添加することにより黄色の結晶として得る。化合物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥（７０℃、高度真空）する。融点：１６１−１６２℃；ＭＳ：３０２ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.２４分（Ｇｒａｄ １）.
【０１９０】
実施例１９ｅ：６−フルオロ−Ｎ４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン
【化３５】
2005534636.tif 000044
メタノール−テトラヒドロフラン ２：１（４０ｍｌ）中の０.３８ｇ（１.３ｍｍｏｌ）の（６−フルオロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−アミン（実施例１９ｄ）および０.２ｇのラネーニッケルを、室温にて１時間水素化する。反応終了後、触媒を濾取し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そしてヘキサンを添加する。分離した結晶を回収し６０℃（高度真空）にて乾燥する。融点：１５２−１５３℃；ＭＳ：２７２ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.７１分（Ｇｒａｄ １）.
【０１９１】
実施例１９と同様に、以下の８−フルオロ−イミダゾキノリン誘導体を合成する：
【表８】
2005534636.tif 000045
【０１９２】
実施例２３：８−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化３６】
2005534636.tif 000046
９ｍｌのオルトギ酸エチル中の０.３ｇ（１.１１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ４−フェニル−キノリン−３,４−ジアミン（実施例２３ｅ）を４.５時間加熱還流する。溶媒を２ｍｌまで蒸発させ、そしてヘキサンをこの混合物に添加する。所望の標題化合物が沈澱し、そしてこれを濾取する。この化合物を６０℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：２４０−２４２℃；ＭＳ：２８０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.０８分（Ｇｒａｄ １）.
【０１９３】
実施例２３ａ：５−クロロ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸
【化３７】
2005534636.tif 000047
実施例２３ａおよび２３ｂを、実施例１９ａおよび１９ｂと同様に製造し、そしてJ. Med. Chem., 1989, 32, p 2474 およびその中の引用文献に報告された手順にしたがう。５０ｇ（０.２９ｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ−安息香酸（Ｆｌｕｋａ）を、２.５Ｌの水および７５０ｍｌの濃ＨＣｌに溶かす。不溶性物質を濾取する（溶液Ａ）。第２の溶液Ｂを以下のように調製する：３８.５ｇ（０.９６ｍｏｌ）のＮａＯＨおよび８０ｇのクラッシュアイス、３４.３ｍｌ（０.６３８ｍｏｌ）のニトロメタンを、氷水で冷却しながらゆっくりと添加する（５０分）。ニトロメタンの添加の間、温度が１５℃を超えないようにする。無色のエマルジョンが形成される。該反応は発熱性であるので、混合物の温度上昇を注意深く監視し、そして温度が決して３０℃を超えないようにする。室温に達した後に、溶液をさらに３０分間撹拌する。その後、これを１００ｍｌの濃ＨＣＬおよび１００ｇのクラッシュアイス（冷却浴を用いる）の混合物にゆっくりと注ぐ。溶液Ｂおよび溶液Ａを合わせ、そして１０分後、黄色の結晶が沈澱し始める。一夜静置した後、混合物を濾取し、そして残渣を水で洗浄する。固体を、９０℃にて青色シリカゲル（blue-indicating silicagel）で乾燥する。融点：２２７−２２９℃. ＭＳ：２４３ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝９.３０分（Ｇｒａｄ １）.
【０１９４】
実施例２３ｂ：６−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−オール
【化３８】
2005534636.tif 000048
１１６ｍｌの無水酢酸中の２６.５ｇ（０.１０９ｍｏｌ）の５−クロロ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸（実施例２３ａ）を加熱し、そして１１０℃に維持する。１２.９２ｇ（０.１３１ｍｏｌ）の酢酸カリウムを２分で添加し、そして加熱を、１３０−１３５℃にて４０分間継続する。１０分後、標題の化合物が結晶化し始める。反応容器を室温まで冷却し、そして固体を濾取し、そして酢酸および水で洗浄する。続いて、９５℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：３４１−３４２℃（分解）. ＭＳ：２２５ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.３３分（Ｇｒａｄ １）.
【０１９５】
実施例２３ｃ：４,６−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン
【化３９】
2005534636.tif 000049
８０ｍｌのＰＯＣｌ３中の１１ｇ（４８.９７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−オール（実施例２３ｂ）を加熱し、そして加熱還流を５時間維持する（ｔｌｃ−制御）。冷却した反応混合物を１.５Ｌの氷水にゆっくりと注ぐ。標題の化合物が固体として分離する。温度が０〜５℃を超えないようにしながら、混合物を１５分間撹拌する。固体を濾取し、水で洗浄し、そして２００ｍｌの酢酸エチルに溶かす。有機相を２００ｍｌの水および３８ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物で、そして再び水で洗浄する。ＭｇＳＯ４での乾燥後、溶媒をほとんど蒸発乾固させる；この残渣に、ヘキサンを添加し、そして生成物を暗灰色の粉末として濾過により単離する。この物質を、さらに精製することなく次の工程において使用する。融点：１１８−１２０℃；ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．４３／ｓ（１Ｈ）；８．４３／ｄ（１Ｈ）、８．２５／ｄ（１Ｈ）、８．１０／ｄ×ｄ（１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１２.８４分（Ｇｒａｄ １）.
【０１９６】
実施例２３ｄ：（６−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−フェニル−アミン
【化４０】
2005534636.tif 000050
４ｍｌの酢酸中の０.６ｇ（２.４６ｍｍｏｌ）の４,６−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン（実施例２３ｃ）および０.２４７ｍｌ（２.７１ｍｍｏｌ）のアニリンを、室温にて４時間撹拌する（ｔｌｃ−制御）。沈澱が形成される。反応混合物を１５０ｍｌの水に注ぐ。固体を濾取し、そして水およびヘキサンで洗浄する。濾液を約５０ｍｌのジエチルエーテルに溶かし、不溶性物質から濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣（黄色結晶）を６０℃にて一夜乾燥する。融点：１７４−１７５℃. ＭＳ：３００ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.５３分（Ｇｒａｄ １）.
【０１９７】
実施例２３ｅ：６−クロロ−Ｎ４−フェニル−キノリン−３,４−ジアミン
【化４１】
2005534636.tif 000051
５０ｍｌのメタノールおよび０.３ｇのラネーニッケル中の５３０ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）の（６−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−フェニル−アミン（実施例２３ｄ）を室温にて３０分間水素化する。反応溶液をＨｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ珪藻土で濾過し、そして蒸発乾固させる。残渣を１５ｍｌのアセトンに溶かし、そしてヘキサンを添加する。標題の化合物は、結晶性固体として分離し、そして濾過し、そして６０℃（高度真空）にて一夜乾燥する。融点：１９８−１９９℃. ＭＳ：２７０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.２５分（Ｇｒａｄ １）.
【０１９８】
実施例２３と同様に、以下の８−クロロ−イミダゾキノリン誘導体を合成する：
【表９】
2005534636.tif 000052
【０１９９】
【表１０】
2005534636.tif 000053
［１］ヒドロキシ官能基を有するすべての化合物の形成の副反応として、ヒドロキシ基のオルトエステルの一定量の形成が観察され得る。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中濃ＨＣｌ数滴で室温にて処理することにより、所望の標題化合物が得られ得る。
【０２００】
実施例４２：３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンジルアミン
【化４２】
2005534636.tif 000054
２０ｍｌのメタノール／ＮＨ３ １０％中の３００ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）の３−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンゾニトリル（実施例３５）および２５０ｍｇのラネーニッケルを室温にて５時間水素化する。反応溶液をＨｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ珪藻土で濾過し、そして蒸発乾固させる。標題の化合物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させると、灰色の粉末を得る。６０℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：１４８−１４９℃；ＭＳ：３０９ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.８７分（Ｇｒａｄ ３）.
【０２０１】
実施例４３：２−［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−エチルアミン
【化４３】
2005534636.tif 000055
実施例４２と同様に、標題の化合物を、６５ｍｌのメタノール／ＮＨ３（水性１０％）および２５０ｍｇのラネーニッケル中の４００ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）の［４−（８−クロロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル（実施例３９）から製造する。融点：１４０−１４１℃；ＭＳ：３２３ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.９８分（Ｇｒａｄ ３）.
【０２０２】
実施例４４：１−（２−クロロ−フェニル）−８−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化４４】
2005534636.tif 000056
６ｍｌのオルトギ酸エチル中の０.２ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）のＮ４−（２−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−キノリン−３,４−ジアミン（実施例４４ｉ）は、４時間加熱還流する。溶媒をほぼ蒸発乾固させ、暗色の残渣を約１ｍｌの酢酸エチルに溶かし、そして約３０ｍｌのヘキサンを添加することにより該化合物を沈澱させる。所望の標題化合物を濾取し、そして６０℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：２０２−２０５℃；ＭＳ：３１０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.５６分（Ｇｒａｄ １）.
【０２０３】
実施例４４ａ：５−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸
１２４.６ｇ（０.６１８ｍｏｌ）の５−クロロ−２−ニトロ−安息香酸（Fluka Buchs, Switzerland）を、水酸化ナトリウム水溶液［１.２３Ｌの水中１９７.８ｇ（４.９４ｍｏｌ）のＮａＯＨ］中で１８時間加熱還流する。冷反応混合物をエーテル−酢酸エチルで数回抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させる。結晶を濾取し、そして５０℃（高度真空）にて乾燥する。融点：１６７−１７１℃；ＭＳ：１８２ （Ｍ＋−１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.３１５分（Ｇｒａｄ １）.
【０２０４】
実施例４４ｂ：５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸 メチルエステル
２０ｇ（０.１０９ｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸（実施例４４ａ）および３２.７ｇ（０.２４７ｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１６３ｍｌのＤＭＦ中で１５分間撹拌する。２３.８ｍｌ（０.３８３ｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加し、そして反応混合物を７５℃にて４時間撹拌する。冷反応混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥後、溶媒を蒸発乾固させる。残渣（黄色のオイル）を、さらに精製することなく次の工程において使用する。ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.０７分（Ｇｒａｄ １）；ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５／ｄ（１Ｈ）、７．２９／ｓ（１Ｈ）、７．２６／ｄｘｄ（１Ｈ）、３．９２／ｓ（３Ｈ）および３．８５／ｓ（３Ｈ）.
【０２０５】
実施例４４ｃ：５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸
実施例４４ｂ（２３.３ｇ）からの粗生成物を、１１０ｍｌのエタノールおよび４４ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨに溶かす。混合物を室温にて１８時間撹拌する。その後、エタノールを蒸発させる。残渣に、水を添加し、そして混合物をジクロロメタンで２回洗浄する。水相に、ｐＨが１になるまで濃ＨＣｌを添加する。標題の化合物は、エーテルでの抽出により得られる。その後、酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により精製する。融点：１３１−１３４℃；ＭＳ：１９６ （Ｍ＋−１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.９０分（Ｇｒａｄ １）.
【０２０６】
実施例４４ｄ：２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸
１７０ｍｌのエタノール中の１７ｇ（８６ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸（実施例４４ｃ）を、０.８５ｇのＰｄ−Ｃ １０％で周囲温度にて８時間水素化（１.０１３ｂａｒ）する。触媒を濾取し、そして約５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを添加する。溶媒を蒸発させることにより、結晶が沈澱し始める。エタノール−ジエチルエーテルから結晶化させる。化合物を濾過により回収し、そして５０℃（高度真空）にて乾燥する。融点：１４３−１４８℃；ＭＳ：１６６ （Ｍ＋−１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.４２分（Ｇｒａｄ ３）.
【０２０７】
実施例４４ｅ：５−メトキシ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸
【化４５】
2005534636.tif 000057
標題の化合物の合成を実施例１９ａと同様に行う：２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸（８.８ｇ；５２.６ｍｍｏｌ；実施例４４ｄ）を、７００ｍｌの水および１３５ｍｌの濃ＨＣｌ（溶液Ａ）に溶かす。第２の溶液Ｂを、１５ｇの氷（１５℃以下に冷却した氷水）中に溶かした６.９５ｇ（０.１７３ｍｏｌ）のＮａＯＨへの６.４ｍｌ（０.１１５ｍｏｌ）のニトロメタンの添加により製造する。氷浴をはずし、撹拌を１時間継続する。反応は発熱性であり、さらなる冷却（３０℃以下の温度）が必要となり得る。次いで、この溶液Ｂを１９ｇの氷中の１８.５ｍｌの濃ＨＣｌに注ぎ、溶液Ｃを得る。溶液Ａおよび溶液Ｃを合わせる。１０分後、黄色の結晶が分離し始める。撹拌を約２．７５時間継続し、最後の３０分は氷水により冷却する。結晶を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、そして８５℃（高度真空）で１６時間乾燥する。融点：１９４−１９６℃；ＭＳ：２３９ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.３７分（Ｇｒａｄ １）.
【０２０８】
実施例４４ｆ：６−メトキシ−３−ニトロ−キノリン−４−オール
【化４６】
2005534636.tif 000058
標題の化合物を、７.１５ｇ（０.０２９ｍｏｌ）の５−メトキシ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸（実施例４４ｅ）、３２ｍｌの無水酢酸、および３.５２ｇ（０.０３５ｍｏｌ）の酢酸カリウムから出発して、実施例１９ｂと同様に製造する。該溶液から沈澱した標題の化合物を濾取し、酢酸で洗浄し、そして８５℃で乾燥する。融点：２７８−２８１℃；ＭＳ：２２１ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.２３分（Ｇｒａｄ １）.
【０２０９】
実施例４４ｇ：４−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−キノリン
【化４７】
2005534636.tif 000059
標題の化合物を、３.５ｇ（１５.８９ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−３−ニトロ−キノリン−４−オール（実施例４４ｆ）および２４ｍｌのＰＯＣｌ３から出発して実施例１９ｃと同様に製造する。融点：２８１−２８３℃；ＭＳ：２３９ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１２.２９分（Ｇｒａｄ １）.
【０２１０】
実施例４４ｈ：（２−クロロ−フェニル）−（６−メトキシ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−アミン
【化４８】
2005534636.tif 000060
標題の化合物は、０.７ｇ（２.９３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−キノリン（実施例４４g）、０.３４ｍｌ（３.２３ｍｍｏｌ）の２−クロロアニリンおよび３ｍｌの酢酸から出発して、実施例１９ｄと同様にして得られる。融点：１６３−１６５℃；ＭＳ：３３０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝９.７３分（Ｇｒａｄ １）.
【０２１１】
実施例４４ｉ：Ｎ４−（２−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−キノリン−３,４−ジアミン
【化４９】
2005534636.tif 000061
標題の化合物は、３０ｍｌのメタノール中の０.８ｇ（２.４ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−フェニル）−（６−メトキシ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−アミン（実施例４４ｈ）および０.４ｇのラネーニッケルから出発して、実施例１９ｅと同様にして製造される。水素化の時間：室温にて１時間。酢酸エチル−ヘキサンから生成物の結晶化。融点：１２０−１２３℃；ＭＳ：３００ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.４１分（Ｇｒａｄ １）.
【０２１２】
実施例４４と同様に、そして共通の中間体４−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−キノリン（実施例４４g）から出発して、以下の化合物を合成する：
【表１１】
2005534636.tif 000062
【０２１３】
実施例４８：８−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化５０】
2005534636.tif 000063
標題の化合物は、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（２：１、ｖ／ｖ）およびＰｄ−Ｃ １０％中での１−（２−クロロ−フェニル）−８−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（実施例４４）の水素化により得られる。ＭＳ：２７６.１；ＨＰＬＣ：tr＝５.２２分.
【０２１４】
実施例４９：１−（２−クロロ−フェニル）−８−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化５１】
2005534636.tif 000064
標題の化合物は、実施例１９と同様にして、２００ｍｇ（０.６７１ｍｏｌ）のＮ−４−（２−クロロ−フェニル）−６−エチル−キノリン−３,４−ジアミン（実施例４９ｇ）および６ｍｌのオルトギ酸エチルから出発して製造される。融点：１５６−１５８℃；ＭＳ：３０８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.５１分（Ｇｒａｄ １）.
【０２１５】
実施例４９ａ：５−エチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン
【化５２】
2005534636.tif 000065
標題の化合物を、８００ｍｌの水中の３０ｇ（０.２４８ｍｏｌ）のｐ−エチルアニリン（Fluka, Buchs, Switzerland）、５４ｇ（０.３２６ｍｏｌ）の抱水クロラール、および７５０ｇの硫酸ナトリウムから出発して、続いて水中の６０ｇ（０.８６３ｍｏｌ）のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌを添加することにより製造する。中間体を濃Ｈ２ＳＯ４で処理することにより、最終生成物を得る（手順に関しては、Ng. Ph. Buu-Hoi et.al., J. Chem. Soc., 4867 (1952) を参照）。粗化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用する。分析目的のために、少量の試料のみをメタノールから結晶化させる。融点：１３５−１３７℃（文献：１３５℃）；ＭＳ：１７４ （Ｍ＋−＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.７４分（Ｇｒａｄ １）.
【０２１６】
実施例４９ｂ：２−アミノ−５−エチル−安息香酸
標題の化合物を、A. Baruffini et.al. in Il Farmaco, Ed. Sc., 23, 3 (1968) による手順にしたがって、２４.７ｇ（０.１４１ｍｏｌ）の５−エチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（実施例４９ａ）を２２６ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液中の３０％Ｈ２Ｏ２ ４０ｍｌで処理することにより製造する。融点：１２８−１２９℃（文献：１２６℃）；ＭＳ：１６６ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.００分（Ｇｒａｄ １）.
【０２１７】
実施例４９ｃ：５−エチル−２−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニルアミノ）−安息香酸
【化５３】
2005534636.tif 000066
標題の化合物は、実施例１９ａと同様に、９.７ｇ（５８.７１ｍｍｏｌ） ２−アミノ−５−エチル−安息香酸（実施例４９ｂ）および７.１２ｍｌのニトロメタンから出発して製造される。融点：１９０−１９１℃；ＭＳ：２３７ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝９.９０分（Ｇｒａｄ １）.
【０２１８】
実施例４９ｄ：６−エチル−３−ニトロ−キノリン−４−オール
【化５４】
2005534636.tif 000067
標題の化合物は、実施例１９ｂと同様に、５０ｍｌの無水酢酸中の１１.２ｇ（４７.４ｍｍｏｌ）の５−エチル−２−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニルアミノ）−安息香酸（実施例４９ｃ）および５.５８ｇ（５６.８ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムから出発して製造される。融点：３０８−３１０℃（分解）；ＭＳ：２１９ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１２.４８分（Ｇｒａｄ ３）.
【０２１９】
実施例４９ｅ：４−クロロ−６−エチル−３−ニトロ−キノリン
【化５５】
2005534636.tif 000068
標題の化合物は、実施例１９ｃと同様にして、３.６ｇ（１６.４９ｍｍｏｌ）の６−エチル−３−ニトロ−キノリン−４−オール（実施例４９ｄ）および２４ｍｌのＰＯＣｌ３から出発して製造される。融点：２９０−２９５℃；ＭＳ：２３７ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１３.７２分（Ｇｒａｄ １）.
【０２２０】
実施例４９ｆ：（２−クロロ−フェニル）−（６−エチル−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−アミン
【化５６】
2005534636.tif 000069
標題の化合物は、実施例１９ｄと同様にして、３ｍｌの酢酸中の０.７ｇ（２.９５７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−エチル−３−ニトロ−キノリン（実施例４９ｅ）および０.３７ｇ（３.５５ｍｍｏｌ）の２−クロロアニリンから出発して製造される。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させる。融点：１３４−１３６℃；ＭＳ：３２８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.６１分（Ｇｒａｄ １）.
【０２２１】
実施例４９ｇ：Ｎ−４−（２−クロロ−フェニル）−６−エチル−キノリン−３,４−ジアミン
【化５７】
2005534636.tif 000070
標題の化合物は、実施例１９ｅと同様にして、３０ｍｌのメタノール中の７２０ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−フェニル）−（６−エチル−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−アミン（実施例４９ｆ）および４００ｍｇのラネーニッケルから出発して製造される。融点：１０５−１０８℃；ＭＳ：２９８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝９.３４分（Ｇｒａｄ １）.
【０２２２】
実施例４９と同様にして、および共通の中間体４−クロロ−６−エチル−３−ニトロ−キノリン（実施例４９ｅ）から出発して、以下の化合物を合成する：
【表１２】
2005534636.tif 000071
【０２２３】
実施例５３：１−（２−ブロモ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化５８】
2005534636.tif 000072
標題の化合物および下記表７記載の化合物は、実施例１９と同様にして、オルトギ酸エチル中の個々のキノリン ３,４−ジアミン誘導体（たとえば実施例５３ｆ）を沸騰させることにより製造される。反応をｔｌｃにより制御する。生成物の精製は、溶媒を蒸発させた後に粗生成物を直接結晶化させることにより、またはシリカゲルのクロマトグラフィーにより行われる。融点：１２８−１２９℃；ＭＳ：４００ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝９.７６分（Ｇｒａｄ １）.
【０２２４】
実施例５３ａ：４−アミノ−ビフェニル−３−カルボン酸
【化５９】
2005534636.tif 000073
１ｇ（４.６２ｍｍｏｌ）の５−ブロモアントラニル酸（Fluka Buchs, Switzerland）および６.９４ｍｌの１Ｍ Ｋ２ＣＯ３を１０ｍｌのＤＭＦ中で撹拌する。該溶液に、アルゴンガスをバブリングする。５０ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（Fluka）および８４６ｍｇ（６.９４ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸（Fluka, Buchs, Switzerland）を添加する。反応混合物を８０℃にて１５時間撹拌する（ｔｌｃ−制御）。溶媒を蒸発させ、５０ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨを残渣に添加する。水相を酢酸エチルで３回洗浄する。塩酸を、ｐＨ＝７になるまで水相に添加し、水相を酢酸エチルで４回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−ヘキサンから結晶化させる。融点：２４５℃（分解）；ＭＳ：２１４ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝９.７４分（Ｇｒａｄ １）.
【０２２５】
実施例５３ｂ：４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸
【化６０】
2005534636.tif 000074
標題の化合物は、実施例１９ａと同様にして、５ｇ（２２.６ｍｍｏｌ）の４−アミノ−ビフェニル−３−カルボン酸（実施例５３ａ）、２.７３ｍｌ（４９.７２ｍｍｏｌ）のニトロメタン、および３.０１ｇ（７４.５９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨから出発して製造される。標題の化合物が反応混合物から沈澱し、そしてそれを濾取する。粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用する。融点：１５０℃（分解）；ＭＳ：２８５ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.９７分（Ｇｒａｄ １）.
【０２２６】
実施例５３ｃ：３−ニトロ−６−フェニル−キノリン−４−オール
【化６１】
2005534636.tif 000075
標題の化合物は、実施例１９ｂと同様にして、１ｇ（３.５１８ｍｍｏｌ）の４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸（実施例５３ｂ）、０.４１８ｇ（４.２５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、および７.８ｍｌの無水酢酸から出発して製造される。融点：２９８℃（分解）；ＭＳ：２６５ （Ｍ＋−１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.９７分（Ｇｒａｄ １）.
【０２２７】
実施例５３ｄ：４−クロロ−３−ニトロ−６−フェニル−キノリン
【化６２】
2005534636.tif 000076
標題の化合物は、実施例１９ｅと同様にして、１０ｍｌのＰＯＣｌ３中の９００ｍｇ（３.３８ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−６−フェニル−キノリン−４−オール（実施例５３ｃ）から出発して製造される。該化合物を、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させる。融点：１４４−１４５℃；ＭＳ：２８４ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１４.５１分（Ｇｒａｄ １）.
【０２２８】
実施例５３ｅ：（２−ブロモ−フェニル）−（３−ニトロ−６−フェニル−キノリン−４−イル）−アミン
【化６３】
2005534636.tif 000077
標題の化合物は、実施例１９ｄと同様にして、３ｍｌの酢酸中の０.５ｇ（１.７５６ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−ニトロ−６−フェニル−キノリン（実施例５３ｄ）および０.３３９ｇ（１.９３２ｍｍｏｌ）の２−ブロモアニリンから出発して製造される。融点：１９８−２０４℃；ＭＳ：４２０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１２.１７分（Ｇｒａｄ １）.
【０２２９】
実施例５３ｆ：Ｎ４−（２−ブロモ−フェニル）−６−フェニル−キノリン−３,４−ジアミン
【化６４】
2005534636.tif 000078
標題の化合物は、実施例１９ｅと同様にして、メタノール−ＴＨＦ ２：１（２５ｍｌ）中の０.６９７ｇ（１.５０２ｍｍｏｌ）の（２−ブロモ−フェニル）−（３−ニトロ−６−フェニル−キノリン−４−イル）−アミン（実施例５３ｅ）および０.２５ｇのラネーニッケルから出発して、０℃にて８６分間水素化することにより製造される。続いて、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン １：１）により精製する。融点：１７４−１７７℃；ＭＳ：３９０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.５０分（Ｇｒａｄ １）.
【０２３０】
実施例５３と同様に、および共通の中間体４−クロロ−３−ニトロ−６−フェニル−キノリン（実施例５３ｄ）から出発して、以下の化合物を合成する：
【表１３】
2005534636.tif 000079
【０２３１】
実施例６５：２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンジルアミン
【化６５】
2005534636.tif 000080
ＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール中１０％アンモニア（６ｍｌ）中の１００ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）の２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンゾニトリル（実施例６３）に、エタノール中約５０ｍｇのラネーニッケルを添加する。溶液を室温にて６時間水素化する。触媒を濾取し、そして粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール ９：１）により精製し、そして結晶化させる（酢酸エチル−ヘキサン）。融点：１６３−１６５℃；ＭＳ：３５１ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.４２分（Ｇｒａｄ １）.
【０２３２】
実施例６６：２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−エチルアミン
【化６６】
2005534636.tif 000081
標題の化合物は、実施例６５と同様にして、１００ｍｇの［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル（実施例６４）から出発して製造される。標題の化合物はアモルファス状の粉末である。ＭＳ：３６５ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.６９０分（Ｇｒａｄ １）.
【０２３３】
実施例６７：Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンズアミジン
【化６７】
2005534636.tif 000082
７ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０.８３２ｍｍｏｌ）の２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンゾニトリル（実施例６３）および３６０ｍｇ（５.１９ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩に、４９０ｍｇ（４.６１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの水（２.６ｍｌ）溶液を、シリンジを用いて３分以内に添加する。数分後、沈澱が現れ始める。７０℃にて撹拌を４時間継続する（ｔｌｃ−制御）。反応混合物を０℃まで冷却し、そして１００ｍｌの氷水に注ぐ。化合物を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、そして６５℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：２４９−２５１℃. ＭＳ：３８０ （Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.９１分（Ｇｒａｄ １）.
【０２３４】
実施例６８：Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトアミジン
【化６８】
2005534636.tif 000083
標題の化合物は、実施例６７と同様にして、７ｍｌのＤＭＦ、および２.５ｍｌの水中の４６５ｍｇの炭酸ナトリウム中の３００ｍｇ（０.８３２ｍｍｏｌ）の［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル（実施例６４）、３４６ｍｇ（０.４９９ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して製造される。当該化合物は、無色の粉末として単離される。融点：２５３−２５４℃；ＭＳ：３９４ （Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.５７分（Ｇｒａｄ １）.
【０２３５】
実施例６９：２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンズアミジン
【化６９】
2005534636.tif 000084
４ｍｌの０.５Ｎ塩酸中の２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−ベンズアミジン（実施例６７）および１００ｍｇの総量のラネーニッケル（２回に分けて添加する。）を５０℃にて４４時間水素化する。触媒を濾取し、そして残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−１Ｎ ＨＣｌ ９０：１０：０.２５）により精製する。化合物をＴＨＦ−酢酸エチルから結晶化させる。融点：２８４−２８５℃；ＭＳ：３６４ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.１８分（Ｇｒａｄ １）.
【０２３６】
実施例７０：２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトアミジン
【化７０】
2005534636.tif 000085
標題の化合物は、実施例６９と同様にして、６ｍｌの０.５Ｎ ＨＣｌ中の２２０ｍｇ（０.５５９ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−２−［２−（８−フェニル−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−アセトアミジン（実施例６８）および１２０ｍｇのラネーニッケルから出発して、５０℃９時間で製造される。化合物をクロマトグラフィー（ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−１Ｎ ＨＣｌ ９０：１０：０.２５）により精製し、そして酢酸エチルから沈澱させる。融点：２６１−２６３℃；ＭＳ：３７８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.６６分（Ｇｒａｄ １）.
【０２３７】
実施例７１：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン ５−オキシド
【化７１】
2005534636.tif 000086
７５ｍｌのクロロホルム中の３.０１ｇ（９.５０８ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（実施例２５）、１.２２ｇ（１１.４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび２.６ｇ（１０.４５ｍｍｏｌ）の３−クロロペルオキシ安息香酸を、室温にて５時間撹拌する。この後に、さらに２５４ｍｇの炭酸ナトリウム、４７２ｍｇの３−クロロペルオキシ安息香酸および５０ｍｌのクロロホルムを添加し、そして撹拌を５０℃にて２時間継続する。冷溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）、０.１Ｎチオ硫酸ナトリウム（２×）およびブライン（２×）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。標題の化合物を、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール ９５：５ → ９０：１０）により精製し、そして結晶化させる（酢酸エチル−ヘキサン）。融点：２４７−２５０℃；ＭＳ：３３０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１１.２５分（Ｇｒａｄ １）.
【０２３８】
実施例７２：Ｎ−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−ベンズアミド
【化７２】
2005534636.tif 000087
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０.６４４ｇ（３.９３９ｍｍｏｌ）のベンゾイルイソシアナートの溶液を、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｇ（３.０２９ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン ５−オキシド（実施例７１）に１０分以内に添加する。反応混合物を加熱し、そして７時間加熱還流を維持する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール ９７.５：２.５）により精製する。化合物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させる。融点：２５５−２５８℃；ＭＳ：４３３ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.９１分（Ｇｒａｄ １）.
【０２３９】
実施例７３：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イルアミン
【化７３】
2005534636.tif 000088
５０μｌのメタノール性ＮａＯＣＨ３−溶液５.４Ｍ（Fluka）を、３０ｍｌのメタノール（乾燥）中の１.１５ｇ（２.６５４ｍｍｏｌ）のＮ−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−ベンズアミド（実施例７２）に添加する。反応混合物を加熱し、そして２．７５時間加熱還流を持続する。溶液を０−５℃に冷却し、そして約２０ｍｌのジ−イソプロピルエーテルを添加する。結晶性沈澱が形成される。撹拌を１時間継続する。結晶を濾過し、そして冷ジ−イソプロピルエーテルで洗浄する。さらなる物質が母液から単離される。メタノール−ジ−イソプロピルエーテルからの結晶化によりさらに精製する。融点：２６２−２６３℃；ＭＳ：３２９ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.６８分（Ｇｒａｄ １）.
【０２４０】
実施例７４：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−カルボニトリル
【化７４】
2005534636.tif 000089
６ｍｌの乾燥ＤＭＦ、１８２μｌのトリメチルクロロシラン（Fluka）中の３８.１ｍｇ（０.５６７９ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムおよび２３９μｌ（１.７０４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（乾燥；Fluka）を、１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン ５−オキシド（実施例７１）の溶液に１０分以内に添加する。反応混合物を約１００−１１０℃（温浴の温度）にて４８時間加熱する。冷溶液を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール ９：１）により精製する。化合物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶化し得る。融点：２４８−２５０℃；ＭＳ：３３９ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１３.１９分（Ｇｒａｄ １）.
【０２４１】
実施例７５：４,８−ジクロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化７５】
2005534636.tif 000090
２ｍｌのトルエン中の１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン ５−オキシド（実施例７１）、５０μｌの乾燥ＤＭＦ、および８６μｌのＰＯＣｌ３の溶液を、７０℃（温浴の温度）にて３．５時間撹拌する。最初に、氷、次いで水および酢酸エチルを冷反応混合物に添加する。相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させる。融点：１９４−２００℃；ＭＳ：３４８ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１３.５４分（Ｇｒａｄ １）.
【０２４２】
実施例７６：［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−イル］−メチル−アミン
【化７６】
2005534636.tif 000091
２ｍｌの３３％メタノール性メチルアミン−溶液（Fluka）中の９０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の４,８−ジクロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（実施例７５）を、密閉管中で１２０℃にて約４時間加熱する。溶媒を蒸発させた後、残渣を温メタノールに溶かす。メタノール性溶液を冷却した後に、最初のバッチの結晶を得る。母液を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール ９７.５：２.５）により精製する。イソプロピルアルコール−ヘキサンからの結晶により、さらに化合物を得る。融点：２１０−２１２℃；ＭＳ：３４３ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.８８分（Ｇｒａｄ １）.
【０２４３】
実施例７６と同様にして、および共通の中間体４,８−ジクロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（実施例７５）から出発して、以下の化合物を合成する（反応温度および時間については脚注を参照すべての場合において溶媒は２−エトキシエタノールである；温度とは、温浴の温度を指す）：
【表１４】
2005534636.tif 000092
【０２４４】
実施例８２：２−ブロモ−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
【化７７】
2005534636.tif 000093
２ｇ（６.３６ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（実施例２５）、６.６ｇ（３７ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド、および１.３２ｇ（４.４５ｍｍｏｌ）のＦｅＢｒ３（９８％；Aldrich）を加熱し、そして５０ｍｌのＣＨＣｌ３中で２．５時間加熱還流を維持する。冷溶液を約３００ｍｌの氷水に注ぐと、沈澱が形成される。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １：１）に付すと、所望の化合物を得る。融点：１８３−１９２℃；ＭＳ：３９２ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１２.４４分（Ｇｒａｄ １）.
【０２４５】
実施例８３：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボン酸アミド
【化７８】
2005534636.tif 000094
５ｇのポリリン酸（８３％、Fluka）中の１ｇ（３.２８７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミンおよび０.６ｇ（０.７３ｍｍｏｌ）のオキサミドを加熱し、そして１２５℃にて５時間維持する。冷却後、５０ｍｌの２５％アンモニア溶液を、撹拌下で冷反応液に注意深く添加する。標題の化合物が部分的に沈澱し、そしてこれを濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして６０℃にて１６時間乾燥する。融点：１９４−１９５℃；ＭＳ：３５７ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.９６分（Ｇｒａｄ １）.  酢酸エチルでの抽出およびクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ４：１）による精製により、無機相からさらに化合物が得られ得る。
【０２４６】
出発物質は以下のように製造される：
ａ）６−クロロ−Ｎ４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミンは、実施例２５の合成のための中間体であり、そして実施例２３ｅと同様にして、４,６−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン（実施例２３ｃ）および２−クロロアニリンから、続いて水素化により製造される。
【０２４７】
実施例８４：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル
【化７９】
2005534636.tif 000095
１８ｍｌの乾燥ピリジンに溶かした５４６ｍｇ（１.５２６ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボン酸アミド（実施例８３）の氷冷溶液に、１ｍｌのＰＯＣｌ３を、シリンジにより３分で添加する。冷浴をはずし、そして反応混合物を７０℃にて５５分間加熱する。溶液を０℃に冷却し、そして氷水に注ぎ、そして１５分間撹拌する。沈澱した固体を濾取し、そして水および冷エタノールで洗浄し、そして高度真空下（６５℃にて１６時間）で乾燥する。融点：２４２−２４４℃；ＭＳ：３３９ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１３.００分（Ｇｒａｄ １）.
【０２４８】
別法として、標題の化合物は、５ｍｌの１,４−ジオキサン中の２−ブロモ−８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ；実施例８２）、ＣｕＣＮ（６８ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ；Fluka, Buchs, Switzerland）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム付加物（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３；２０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ；Aldrich）、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ；４５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ；Aldrich）、およびテトラエチルアンモニウムシアニド（４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ；Fluka, Buchs, Switzerland）から、密閉管中１４０℃にて反応混合物を５時間加熱することにより製造される。
【０２４９】
実施例８５：［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−アセトニトリル
【化８０】
2005534636.tif 000096
３ｇ（９.８９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン（実施例８３ａ））および２.６ｍｌのエチル シアノアセテート（Fluka）を、約１８０℃にて５時間加熱する。Ｔｌｃ−制御により、反応が終了していないことが示される。１ｍｌのエチル シアノアセテートを反応混合物に添加し、そして撹拌を１８０℃にて一夜継続する。冷反応混合物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ２：１）により精製する。ＭＳ：３５３ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１０.０６分（Ｇｒａｄ １）.
【０２５０】
実施例８６：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボキサミジン
【化８１】
2005534636.tif 000097
７.５ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０.８８４ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル（実施例８４）および２４５ｍｇ（３.５３７ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物に、１.８ｍｌの水中の３２６ｍｇ（３.０８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの溶液を、シリンジにより２分以内に添加する。反応混合物を７０℃にて４．５時間加熱する。冷溶液を氷水に注ぎ、そして１時間撹拌する。形成された沈澱を濾取し、そして水およびエタノールで洗浄する。化合物を６０℃（高度真空）にて一夜乾燥する。融点：２６５−２６７℃；ＭＳ：３７２ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.４３分（Ｇｒａｄ １）.
【０２５１】
実施例８７：２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン
【化８２】
2005534636.tif 000098
標題の化合物を、実施例８６と同様にして、２.８ｍｌの水および１１.５ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇ（１.４１５ｍｍｏｌ）の［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−アセトニトリル（実施例８５）、５９０ｍｇ（８.５ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩、４９５ｍｇ（４.６７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムから出発して製造する。融点：１１４℃；ＭＳ：３８６ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.４０分（Ｇｒａｄ １）.
【０２５２】
実施例８８：２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−アセトアミジン
【化８３】
2005534636.tif 000099
７.１ｍｌの水中の３５２ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）の２−［８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（実施例８７）、０.９１ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを、約１９０ｍｇのラネーニッケルの存在下で室温にて水素化する（ｔｌｃ−制御）。触媒を濾取し、そしてメタノールで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２−水−メタノールに溶かす。２相を分離し、そして蒸発させる。水相から、黄色のオイルを分離する。オイルを温メタノールに溶かし、そしてジエチルエーテルを添加する。０−５℃にて撹拌すると、固体が分離する。固体（これは、標題の化合物である。）を濾取し、そして５０℃にて６時間乾燥する。ＭＳ：３７０ （Ｍ＋＋１）；ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.３８分（Ｇｒａｄ １）.
【０２５３】
実施例８９：後続の表において与えられる、実施例９２、９３、９５、１０４、１１３、１１４、１０８、１２８、１３３および１００の化合物の合成の記載：
【０２５４】
Ａ）実施例９２の化合物の合成：
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン（実施例９２）を以下のように合成する：５０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１.２ｇ（３.９５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−４−フェニル−キノリン−３,４−ジアミン（工程ｅ）および０.６８ｍｌ（４.８５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの撹拌溶液に、０℃にて、０.５３ｍｌ（４.４２ｍｍｏｌ）のトリクロロメチルクロロホルメート（Fluka, Buchs, Switzerland）を含有する５０ｍｌの無水ジクロロメタンを滴下する。溶液を室温にて４時間撹拌する。この後、溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶かす。有機相を０.１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール含有ジクロロメタン）により精製すると、このパラグラフの最初に記載した実施例９２の化合物を得る。分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.３４分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３３０.０、３３２.０.
【０２５５】
出発物質は以下のようにして製造される：
［工程ａ）およびｂ）の化合物は、J. Med. Chem. 32, 2474 (1989) およびその中で引用されている文献で報告されている手順と同様に製造する。］
工程ａ）５−クロロ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸：
５０ｇ（０.２９ｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ−安息香酸（Fluka, Buchs, Switzerland）を、２.５Ｌの水および７５０ｍｌの濃ＨＣｌに溶かす。不溶性物質を濾取する（溶液Ａ）。第２の溶液（溶液Ｂ）を以下のように製造する：３８.５ｇ（０.９６ｍｏｌ）のＮａＯＨおよび８０ｇのクラッシュアイスに、３４.３ｍｌ（０.６４ｍｏｌ）のニトロメタンを、氷水で冷却しながら、ゆっくりと添加する（５０分）。ニトロメタンの添加の間、温度が１５℃を超えないようにする。無色の溶液が形成される。当該反応は発熱性であるので、混合物の温度上昇を注意深く監視し、そして温度が決して３０℃を超えないようにする。室温に達した後に、溶液をさらに３０分間撹拌し、そしてその後、それを１００ｍｌの濃ＨＣｌおよび１００ｇのクラッシュアイス（冷却浴を用いる）の混合物にゆっくりと注ぐ。溶液ＡおよびＢを合わせ、そして１０分後、黄色の結晶が分離し始める。一夜静置した後、混合物を濾取し、そして残渣を水で洗浄する。固体（標題の化合物）を、９０℃にて青色シリカゲル（blue-indicating silicagel）で乾燥する。融点：２２７−２２９℃；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝２４３.
【０２５６】
工程ｂ）６−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−オール：
１１６ｍｌの無水酢酸中の２６.５ｇ（０.１０９ｍｏｌ）の５−クロロ−２−［２−ニトロ−エチリデンアミノ］−安息香酸（工程ａ））を１１０℃にて加熱する。１２.９２ｇ（０.１３１ｍｏｌ）の酢酸カリウムを２分で添加し、そして加熱を１３０−１３５℃にて４０分間継続する。１０分後、標題の化合物が結晶化し始める。反応容器を室温まで冷却し、そして固体を濾取し、そして酢酸および水で洗浄する。その後、９５℃（高度真空）にて１６時間乾燥する。融点：３４１−３４２℃（分解）. ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝２２５.
【０２５７】
工程ｃ）４,６−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン：
８０ｍｌのＰＯＣｌ３中の１１ｇ（４８.９７ｍｍｏｌ）の６−クロロ３−ニトロ−キノリン−４−オール（工程ｂ）を５時間加熱還流する（ｔｌｃ−制御）。冷反応混合物を１.５Ｌの氷水にゆっくりと注ぐ。標題の化合物が固体として分離する。混合物を１５分間撹拌し、温度が０−５℃を超えないようにする。固体を濾取し、水で洗浄し、そして２００ｍｌの酢酸エチルに溶かす。有機相を２００ｍｌの水および３８ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合液で、次いで水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をほぼ蒸発乾固させ；ヘキサンを残渣に添加し、そして標題の化合物を暗灰色の粉末として濾過により単離する。この物質を、さらなる精製なしに次の工程において使用する。
【０２５８】
工程ｄ）（６−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−フェニル−アミン：
４ｍｌの酢酸中の０.６ｇ（２.４６ｍｍｏｌ）の４,６−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン（工程ｃ）および０.２４７ｍｌ（２.７１ｍｍｏｌ）のアニリンを室温にて４時間撹拌する（ｔｌｃ−制御）。沈澱が形成される。反応混合物を１５０ｍｌの水に注ぐ。固体を濾取し、そして水およびヘキサンで洗浄する。濾液を約５０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、不溶性物質から濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣（標題化合物、黄色の結晶）を６０℃にて一夜乾燥する。融点：１７４−１７５℃；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３００.
【０２５９】
工程ｅ）６−クロロ−Ｎ−４−フェニル−キノリン−３,４−ジアミン：
５０ｍｌのメタノールおよび０.３ｇのラネーニッケル中の５３０ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）の（６−クロロ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−フェニル−アミン（工程ｄ）を室温にて３０分間水素化する。反応溶液をＨｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ珪藻土で濾過し、そして蒸発乾固させる。残渣を１５ｍｌのアセトンに溶かし、そしてヘキサンを添加する。標題の化合物が結晶性固体として分離し、そして濾取し、そして６０℃（高度真空）にて一夜乾燥すると、標題の化合物を得る。融点：１９８−１９９℃；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝２７０.
【０２６０】
Ｂ）実施例９３の合成：
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
標題の化合物は、出発物質として２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いて実施例９２、工程ａ）からｅ）に記載したように得られる６−ブロモ−Ｎ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミンを用いて、実施例９２に記載したように得られる［上記Ａ）を参照］。標題化合物：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.１８分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３７４.０、３７６.０.
【０２６１】
Ｃ）実施例９５の合成：
１−（２−クロロ−フェニル）−８−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
標題の化合物は、出発物質として２−アミノ−５−メチル−安息香酸（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いて実施例９２、工程ａ）からｅ）に記載したように得られるＮ−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−キノリン−３,４−ジアミンを用いて実施例９２に記載したように得られる。標題化合物：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝５.８０分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３１０.１、３１２.１.
【０２６２】
Ｄ）実施例１０４の合成：
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
３００ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン［Ｂ）を参照］を５ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、そして３５ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）のＮａＨを分割して添加する。懸濁液を室温にて９０分間撹拌し、そして３ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした１１３ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加する。室温にて１８時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、そして２０ｍｌの水を当該撹拌懸濁液にゆっくりと添加する。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、そして水相を捨てる。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール含有ジクロロメタン）により生成すると標題の化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.６４分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３８８.０、３９０.０.
【０２６３】
Ｅ）実施例１１３の合成：
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
標題の化合物は、ヨウ化エチルを用いてＤ）に記載したように得られる。標題化合物：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.２１分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４０２.０、４０４.０.
【０２６４】
Ｆ）実施例１１４の合成：
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
標題の化合物は、ヨウ化イソプロピルを用いてＤ）で記載したように得られる。標題化合物：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.９４分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４１６.０、４１８.０.
【０２６５】
Ｇ）実施例１０８の合成：
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
標題の化合物は、６−クロロ−Ｎ−４−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−３−エチル−キノリン−３,４−ジアミンを用いて、実施例９２に記載したように得られる。標題化合物：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.８０分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３５８.０、３６０.０.
【０２６６】
出発物質を以下のように製造する：
工程ａ）６−クロロ−Ｎ−４−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−３−エチル−キノリン−３,４−ジアミン：
３ｍｌのジクロロメタン中の２００ｍｇ（０.６６ｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン（これは、実施例２３に記載したように得られる。）の撹拌溶液に、８７ｍｇ（１.９８ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒド（Fluka, Buchs, Switzerland）および２５μｌ（０.４４ｍｍｏｌ）の酢酸を添加する。溶液を室温にて５時間撹拌後、溶液を１０℃に冷却し、そして１４６ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）の水素化シアノホウ素ナトリウムを添加する。溶液を室温にて１６時間撹拌し、そして２５ｍｌのジクロロメタンを添加する。溶液を５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製すると、標題の化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝７.９６分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３３２.１、３３４.１.
【０２６７】
Ｈ）実施例１２８の合成：
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−シクロプロピルメチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
標題の化合物は、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（Aldrich, Buch, Switzerland）を用いてＧ）に記載したように得られる。
分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.８６分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝３８４.０、３８６.０.
【０２６８】
Ｉ）実施例１３３の合成：
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−フラン−３−イルメチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
標題の化合物は、３−フルアルデヒド（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いてＧ）に記載したように得られる。分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝６.８８分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４１０.０、４１２.０.
【０２６９】
Ｊ）実施例１００の合成：
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン：
５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−２−オン［Ｂ）を参照］、４８.８ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸（Fluka, Buchs, Switzerland）、５３ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）の無水酢酸銅（Fluka, Buchs, Switzerland）および５６μｌ（０.４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、そして懸濁液を室温にて１６時間撹拌する。この後、さらなるフェニルボロン酸（２４ｍｇ）、無水硫酸銅（２７ｍｇ）およびトリエチルアミン（２８μｌ）を添加し、そして懸濁液を室温にて２４時間撹拌する。懸濁液を蒸発乾固させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０.５％メタノール含有ジクロロメタン）により精製すると、標題の化合物を得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝８.２２分（Ｇｒａｄ. ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４４９.９. ４５１.９.
【０２７０】
実施例８９と同様にまたはそれに記載されたように、そして適当な出発物質および中間体から出発して、以下の化合物を合成する：
【表１５】
2005534636.tif 000100
【０２７１】
【表１６】
2005534636.tif 000101
【０２７２】
【表１７】
2005534636.tif 000102
【０２７３】
【表１８】
2005534636.tif 000103
【０２７４】
実施例１３５：８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
標題の化合物は、出発物質として６−ブロモ−Ｎ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミンを用いて実施例１に記載されたように得られる。６−ブロモ−Ｎ−４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミンは、出発物質として２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いる実施例１ａ−１ｄにおいて記載したように得られる。ＭＳ：３６０.０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０６分（Ｇｒａｄ. ２）.
【０２７５】
実施例１３６：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
標題の化合物は、１２０℃にて４Ｎ ＨＣｌ中の６−クロロ−Ｎ４−（２−クロロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミン（実施例８３ａ）およびマロンアミド酸を用いて実施例８５に記載したように得られる。融点：１７７.５℃. ＭＳ：３２８.１、３３０.１
【０２７６】
実施例１３７：１−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
標題の化合物は、４−メトキシフェニルボロン酸（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いて実施例１４２に記載したように得られる。ＭＳ：３８６.０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０４分（Ｇｒａｄ. ２）.
【０２７７】
実施例１３８：４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−８−イル］−フェノール
標題の化合物は、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（Lancaster, Lancachire, UK）および８−ブロモ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン［これは、出発物質として６−ブロモ−Ｎ４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３,４−ジアミンを用いて実施例１９に記載したように得られる。］を用いて実施例１４０に記載したように得られる。ＭＳ：３５６.４；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６７分（Ｇｒａｄ. ２）.
【０２７８】
実施例１３９：１,８−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
標題の化合物は、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１：１、ｖ／ｖ）およびＰｄ／Ｃ １０％中の１−（２−クロロ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンの水素化により得られる。１−（２−クロロ−フェニル）−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンは、実施例５３において記載したように得られる。ＭＳ：３２２.２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８６分（Ｇｒａｄ. ２）.
【０２７９】
実施例１４０：１−（２−クロロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン［１００ｍｇ、これは、２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸を用いて出発して実施例１に記載したように、ＤＭＦ（２ｍｌ）中で得られる。］の溶液に、３−メトキシフェニルボロン酸（６０ｍｇ；Aldrich, Buchs, Switzerland）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）（１０ｍｇ）および１Ｍ炭酸カリウム（０.７ｍｌ）を添加する。反応を１００℃にて１時間撹拌する。この後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、そして溶液を水で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発乾固させ、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２％）により精製すると、標題の化合物（８３ｍｇ）を得る。ＭＳ：３８６.０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０５分（Ｇｒａｄ. ２）.
【０２８０】
実施例１４１：８−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
標題の化合物は、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（２：１、ｖ／ｖ）およびＰｄ／Ｃ １０％中の１−（２−クロロ−フェニル）−８−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（実施例４９）の水素化により得られる。ＭＳ：２７４.２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６３分（Ｇｒａｄ. ２）.
【０２８１】
実施例１４２：１−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン
標題の化合物は、２−メトキシフェニル ボロン酸（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いて実施例１４０に記載されたように得られる。ＭＳ：３８６.０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８４分.
【０２８２】
先行する実施例の化合物の活性測定を提供する以下の実施例１４３〜１４７において、以下の文字は、以下のＩＣ５０値を表すことを意図する（具体的に測定結果を有する実施例のみ表す）：
【表１９】
2005534636.tif 000104
【０２８３】
実施例１４３：本発明の化合物によるｃ−Ｍｅｔの阻害
式Ｉの以下の試験化合物を用いて上記の試験方法で、ｃ−Ｍｅｔの阻害に関する以下のＩＣ５０値が得られる：
【表２０】
2005534636.tif 000105
【０２８４】
実施例１４４：本発明の化合物によるＣＤＫ１の阻害
式Ｉの以下の試験化合物を用いて上記の試験系で、インビトロでのＣＤＫ１の阻害に関する以下のＩＣ５０値が得られる：
【表２１】
2005534636.tif 000106
【０２８５】
実施例１４５：本発明の化合物によるＫｄｒの阻害
式Ｉの以下の試験化合物を用いて上記の試験系で、インビトロでのＫｄｒの阻害に関する以下のＩＣ５０値が得られる：
【表２２】
2005534636.tif 000107
【０２８６】
実施例１４６：本発明の化合物によるＡｂｌの阻害
式Ｉの以下の試験化合物を用いて上記の試験系で、インビトロでのＡｂｌの阻害に関する以下のＩＣ５０値が得られる：
【表２３】
2005534636.tif 000108
【０２８７】
実施例１４７：本発明の化合物によるＰＫＢ／Ａｋｔの阻害
式Ｉの以下の試験化合物を用いて上記の試験系で、インビトロでのＰＫＢ／Ａｋｔの阻害に関する以下のＩＣ５０値が得られる：
【表２４】
2005534636.tif 000109
【０２８８】
実施例１４８：式Ｉの化合物を含む錠剤１
先行する実施例１〜１４２において記載した５０ｍｇの式Ｉの化合物のいずれかを活性成分として含む錠剤であって、以下の組成のものは、通常の方法を用いて製造される：
【０２８９】
【表２５】
2005534636.tif 000110
【０２９０】
製造：活性成分を、コムギスターチの一部、ラクトースおよびコロイド状シリカと合わせ、そして混合物を、ふるいにかける。コムギスターチのさらなる部分を水浴上で５倍量の水と混合すると、ペーストが形成され、そして最初に形成された混合物を、やや柔軟性のある塊が形成されるまで、このペーストと混和する。
【０２９１】
乾燥顆粒を、３ｍｍのメッシュサイズを有するふるいにかけ、残りのコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび滑沢粉の予めふるいがけ（１ｍｍふるい）した混合物と混合し、そして圧縮すると、やや両凸面の錠剤が形成される。
【０２９２】
実施例１４９：式Ｉの化合物を含んでなる錠剤２
実施例１〜１４２の１００ｍｇの式Ｉの化合物のいずれかを活性成分として含む錠剤は、以下の組成で、標準的手順にしたがって製造される：
【表２６】
2005534636.tif 000111
【０２９３】
製造：活性成分を担体物質と混合し、そして打錠機（Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm）により圧縮する。
【０２９４】
実施例１５０：カプセル剤
実施例１〜１４２で得られた１００ｍｇの式Ｉの化合物のいずれかを活性成分として含むカプセル剤であって、以下の組成のものは、標準的手順にしたがって製造される：
【０２９５】
【表２７】
2005534636.tif 000112
【０２９６】
成分を混合し、そしてそれらを硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填することにより製造される。
【国際調査報告】
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