(57)【要約】本発明は、哺乳動物における同時造影方法であって、ａ）哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を投与し、ｂ）ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、ｃ）該ビトロネクチンレセプター標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における同時造影（画像診断）方法であって、
ａ）哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影（画像診断）剤および潅流（造影画像診断）剤を投与し、
ｂ）ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、
ｃ）該ビトロネクチン標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法。
【請求項２】
ビトロネクチンレセプターが群：αｖβ３およびαｖβ５から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
ビトロネクチンレセプターがαｖβ３である請求項１記載の方法。
【請求項４】
潅流造影剤が超音波潅流剤、ＭＲＩ潅流造影剤および放射性標識造影剤からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項５】
潅流造影剤がヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム（Ｉ）（９９ｍＴｃ−Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）、２１０Ｔｌ、９９ｍＴｃ−テトロホスミン、９９ｍＴｃ−フリホスミン、または９９ｍＴｃ−ＮＯＥＴである請求項１記載の方法。
【請求項６】
ビトロネクチンレセプター標的造影剤が診断的金属医薬である請求項１記載の方法。
【請求項７】
ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアンタゴニストである請求項６記載の方法。
【請求項８】
ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアゴニストである請求項６記載の方法。
【請求項９】
該診断的金属医薬が、金属、ならびに
ａ）金属をキレートすることができるキレート剤、
ｂ）キレート剤と結合する標的化部分、および
ｃ）標的化部分とキレート剤間の０−１個の連結基、を含む化合物（ここで、標的化部分はビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である）を含む請求項６記載の方法。
【請求項１０】
化合物が式：（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｃｈまたは（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ）ｄ’で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項９記載の方法
［式中、Ｑは、独立して群：
【化１】
2005506952.tif 000088
から選ばれるペプチドである。
Ｋは、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＬ−アミノ酸である。
Ｋ’は、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＤ−アミノ酸である。
Ｌは、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンから選ばれる。
ＭはＬ−アスパラギン酸である。
Ｍ’はＤ−アスパラギン酸である。
Ｒ１は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ２は、それぞれ独立して群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ３は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ４は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ５は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれるＬｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Ｑ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１個がＬｎとの結合で置換されており、Ｒ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫはＮ−メチルアルギニンであり、Ｒ４が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫおよびＫ’はＮ−メチルアルギニンであり、さらに、Ｒ５が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫ’はＮ−メチルアルギニンである。
ｄは１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
Ｌｎは、式：（ＣＲ６Ｒ７）ｇ−（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｚ）ｋ−（Ｗ）ｈ’−（ＣＲ８Ｒ９）ｇ”−（Ｗ）ｈ”−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｇ”’で示される連結基である。ただし、ｇ＋ｈ＋ｇ’＋ｋ＋ｈ’＋ｇ”＋ｈ”＋ｇ”’は０以外である。
Ｗは、それぞれ独立して群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｓ”、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ’から選ばれる。
ａａは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Ｚは、群：０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１０で置換された５−１０員の複素環系から選ばれ、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ独立して群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたベンジル、および０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＣｈとの結合から選ばれる。
Ｒ１０は、それぞれ独立して群：Ｃｈとの結合、ＣＯＯＲ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０−３個のＲ１１で置換されたアリール、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルキル、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルコキシ、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１１で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ１１は、それぞれ独立して群：Ｈ、０−１個のＲ１２で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１２で置換された５−１０員の複素環系、０−１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたポリアルキレングリコール、０−１個のＲ１２で置換された炭水化物、０−１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、０−１個のＲ１２で置換されたアミノ酸、０−１個のＲ１２で置換されたポリカルボキシアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたポリアザアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたペプチド（ここで、該ペプチドは２−１０個のアミノ酸およびＣｈとの結合からなる。）から選ばれる。
Ｒ１２はＣｈとの結合である。
ｋは０、１、および２から選ばれる。
ｈは０、１、および２から選ばれる。
ｈ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｈ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ”は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ”’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｓは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｓ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｓ”は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｔ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
Ｃｈは、群：
【化２】
2005506952.tif 000089
から選ばれる金属結合単位である。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立して群：Ｎ、ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ１３、ＰＲ１３Ｒ１４、Ｐ（Ｏ）Ｒ１５Ｒ１６、およびＬｎとの結合から選ばれる。
Ｅは、結合、ＣＨ、またはそれぞれ独立して群：０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、０−３個のＲ１７で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、０−３個のＲ１７で置換されたヘテロシクロ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル（ここで、ヘテロシクロ基は独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系である。）、０−３個のＲ１７で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−１０アルキル−Ｃ６−１０アリール、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、水素、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、０−３個のＲ１７で置換されたヘテロシクロ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル（ここで、ヘテロシクロ基は独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系である。）、０−３個のＲ１７で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−１０アルキル−Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系、および電子から選ばれる。ただし、Ｒ１３またはＲ１４の一つが電子であるときは、他方も電子であるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成する。
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、−ＯＨ、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、０−３個のＲ１７で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、０−３個のＲ１７で置換されたヘテロシクロ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル（ここで、ヘテロシクロ基は、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系である。）、０−３個のＲ１７で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ６−１０アリール、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ１７は、それぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９Ｃ（−Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＲ１８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ１８、＝ＮＯＲ１８、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ１８Ｒ１８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、０−２個のＲ１８で置換されたアリール、および独立してＮ、ＳおよびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９はそれぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して群：Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）、０−３個のＲ２３で置換されたＣ２−Ｃ１０  １−アルケン、０−３個のＲ２３で置換されたＣ２−Ｃ１０  １−アルキン、０−３個のＲ２３で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯで置換された１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ２３で置換された非置換の５−１０員の複素環系、および０−３個のＲ２３で置換された非置換のＣ３−Ｃ１０炭素環から選ばれるか、または
Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
【化３】
2005506952.tif 000090
を形成する。
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して群：Ｈ、Ｒ２４、０−３個のＲ２４で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ２４で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、０−３個のＲ２４で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、０−３個のＲ２４で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから独立して選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ２４で置換された５−１０員の複素環系、および０−３個のＲ２４で置換されたＣ３−１０炭素環から選ばれるか、または
Ｒ２２とＲ２３が一緒になって独立してＮ、ＳおよびＯから独立して選ばれる１−４個の異種原子を含む融合芳香族もしくは５−１０員の複素環系を形成する。
ａおよびｂは、所望により二重結合の位置を示し、ｎは０または１を示す。
Ｒ２４は、それぞれ独立して群：＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）３＋、−ＣＨ２ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２５ａ、−ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５ａ、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２５ａ、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、＝ＮＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシから選ばれる。
Ｒ２５、Ｒ２５ａ、およびＲ２６は、それぞれ独立して群：水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる。］。
【請求項１１】
Ｌがグリシンであり、
Ｒ１が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、および１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるアミノ酸であり、
Ｒ２が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれ、
Ｒ３が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、およびＤ−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれ、
Ｒ４が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれ、
Ｒ５が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれ、
ｄが１、２、および３から選ばれ、
Ｗが、それぞれ独立して群：Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｓ”、および（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔから選ばれ、
Ｚが群：０−１個のＲ１０で置換されたアリール、０−１個のＲ１０で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１０で置換された５−１０員の複素環系から選ばれ、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａがそれぞれ独立して群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、０−１個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−１個のＲ１０で置換されたアリール、０−１個のＲ１０で置換されたベンジル、および０−１個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＣｈとの結合から選ばれ、
Ｒ１０が、それぞれ独立して群：ＣＯＯＲ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、０−１個のＲ１１で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１１で置換された５−１０員の複素環系、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣｈとの結合から選ばれ、
Ｒ１１が、それぞれ独立して群：Ｈ、０−１個のＲ１２で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１２で置換された５−１０員の複素環系、０−１個のＲ１２で置換されたポリアルキレングリコール、０−１個のＲ１２で置換された炭水化物、０−１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、０−１個のＲ１２で置換されたアミノ酸、およびＣｈとの結合から選ばれ、
ｋが０または１であり、
ｈが０または１であり、
ｈ’が０または１であり、
ｓが０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｓ’が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｓ”が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｔが０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８がそれぞれ独立して群：ＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、ＯＨ、およびＬｎとの結合から選ばれ、
Ｅが、結合、ＣＨ、あるいはそれぞれ独立して群：０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、０−３個のＲ１７で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系から選ばれるスペーサー基であり、
Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、水素、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系、および電子（ただし、Ｒ１３またはＲ１４の一つが電子であるときは、他方も電子である）から選ばれるか、または
Ｒ１３およびＲ１４が一緒になって＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成し、
Ｒ１７がそれぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＨ２ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１８ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ１８、＝ＮＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ１８Ｒ１８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシから選ばれ、
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９がそれぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、Ｈ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ２０およびＲ２１が独立して群：Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＣＯ２Ｒ２５、０−３個のＲ２３で置換されたＣ２−Ｃ５  １−アルケン、０−３個のＲ２３で置換されたＣ２−Ｃ５  １−アルキン、０−３個のＲ２３で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ２３で置換された５−１０員の不飽和複素環系から選ばれるか、または
Ｒ２０およびＲ２１がそれらと結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
【化４】
2005506952.tif 000091
を形成し、
Ｒ２２およびＲ２３が独立して群：ＨおよびＲ２４から選ばれるか、または
Ｒ２２およびＲ２３が融合芳香族環、または独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系を形成し、
Ｒ２４がそれぞれ独立して群：−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＨ２ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＲ２５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（Ｒ２５）２、および−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈから選ばれ、
Ｒ２５がそれぞれ独立して群：ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選ばれる請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｑが、群：
【化５】
2005506952.tif 000092
から選ばれるペプチドであり、
Ｒ１が、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、所望によりεアミノ基がＬｎとの結合で置換されたＤ−リジン、またはεアミノ基がＬｎとの結合で置換されたＬ−リジンであり、
Ｒ２が、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、所望によりεアミノ基がＬｎとの結合またはチロシンで置換されたＬ−リジン、所望によりヒドロキシ基がＬｎとの結合で置換されたチロシンであり、
Ｒ３が、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、またはεアミノ基がＬｎとの結合で置換されたＬ−リジンであり、
Ｒ４が、Ｄ−フェニルアラニン、所望によりヒドロキシ基がＬｎとの結合で置換されたＤ−チロシン、またはεアミノ基がＬｎとの結合で置換されたＬ−リジンであり（ただし、各Ｑ中のＲ１およびＲ２の一つがＬｎとの結合で置換されており、さらに、Ｒ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫがＮ−メチルアルギニンである。）、
ｄが１または２であり、
Ｗが、それぞれ独立して群：ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’および（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔから選ばれ、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａがそれぞれ独立して群：Ｈ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、およびＣｈとの結合から選ばれ、
ｋが０であり、
ｈ”が０、１、２、および３から選ばれ、
ｇが０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｇ’が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｇ”が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｇ”’が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｓ’が１または２であり、
ｔが１または２であり、
Ｃｈが
【化６】
2005506952.tif 000093
であり、
Ａ１が群：ＯＨ、およびＬｎとの結合から選ばれ、
Ａ２、Ａ４、およびＡ６がそれぞれＮであり、
Ａ３、Ａ５、およびＡ８がそれぞれＯＨであり、
Ａ７がＬｎとの結合、またはＬｎとのＮＨ−結合であり、
Ｅが０−１個のＲ１７で置換されたＣ２アルキルであり、
Ｒ１７が＝Ｏであるか、または
Ｃｈが、
【化７】
2005506952.tif 000094
であり、
Ａ１がＮＨ２またはＮ＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり、
Ｅが結合であり、
Ａ２がＮＨＲ１３であり、
Ｒ１３がＲ１７で置換された複素環であり（ここで該複素環はピリジンおよびピリミジンから選ばれる。）、
Ｒ１７がＬｎとの結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選ばれ、
Ｒ１８がＬｎとの結合であり、
Ｒ２４が群：−ＣＯ２Ｒ２５、−ＯＲ２５、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｎ（Ｒ２５）２から選ばれ、
Ｒ２５がそれぞれ独立して群：水素およびメチルから選ばれるか、または
Ｃｈが、
【化８】
2005506952.tif 000095
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４がそれぞれＮであり、
Ａ５、Ａ６、およびＡ８がそれぞれＯＨであり、
Ａ７がＬｎとの結合であり、
Ｅが０−１個のＲ１７で置換されたＣ２アルキルであり、
Ｒ１７が＝Ｏである請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
診断的金属医薬が放射性同位元素を含む請求項６記載の方法。
【請求項１４】
放射性同位元素が９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、および６８Ｇａからなる群から選ばれる請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
放射性同位元素がＩｎ−１１１およびＴｃ−９９ｍからなる群から選ばれる請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
金属医薬が診断的放射性医薬であり、金属が群：９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、および６８Ｇａから選ばれる放射性同位元素である請求項９記載の方法。
【請求項１７】
放射性同位元素が１１１Ｉｎおよび９９ｍＴｃからなる群から選ばれる請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
放射性同位元素が９９ｍＴｃまたは９５Ｔｃであり、放射性医薬がさらに放射性医薬を安定化させることができる第１補助リガンドおよび第２補助リガンドを含む請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
放射性同位元素が９９ｍＴｃである請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
放射性医薬が以下の群から選ばれる請求項１９記載の方法：
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（Ｎ［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ジアゼニド］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル）−３−アミノプロピル）Ｖａｌ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ））−Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））−Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）−Ｄ−Ｖａｌ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［［５［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）｝）；および
９９ｍＴｃ（トリシン）（１，２，４−トリアゾール）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３  アミノプロピル）−Ｖａｌ））。
【請求項２１】
放射性同位元素が１１１Ｉｎである請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
放射性医薬が群：
（ＤＯＴＡ−１１１Ｉｎ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝；
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎ））；および
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）２（ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎ）から選ばれる請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
診断的金属医薬が常磁性金属からなる請求項６記載の方法。
【請求項２４】
常磁性金属がＧｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）からなる群から選ばれる請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
常磁性金属がＧｄ（ＩＩＩ）である請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
金属が群：Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）から選ばれる常磁性金属イオンである請求項９記載の方法。
【請求項２７】
金属イオンがＧｄ（ＩＩＩ）である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
造影剤がシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（Ｇｄ（ＩＩＩ））−３−アミノプロピル）Ｖａｌ）である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
診断的金属医薬がＸ線造影剤である請求項６記載の方法。
【請求項３０】
Ｘ線造影剤がビトロネクチン標的化剤であり、金属が群：Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒから選ばれる請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
診断的金属医薬がＸ線造影剤であり、金属が群：Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒから選ばれる請求項９記載の方法。
【請求項３２】
請求項９記載の化合物と潅流造影剤を含むキット。
【請求項３３】
さらに還元剤を含む請求項３２記載のキット。
【請求項３４】
還元剤がスズ（ＩＩ）である請求項３３記載のキット。
【請求項３５】
さらに１またはそれ以上の補助リガンドを含む請求項３３記載のキット。
【請求項３６】
補助リガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである請求項３５記載のキット。
【請求項３７】
請求項１０記載の化合物と潅流造影剤を含むキット。
【請求項３８】
ビトロネクチン標的造影剤がビトロネクチン標的超音波造影剤である請求項１記載の方法。
【請求項３９】
超音波造影剤が音波発生ガスまたは温度活性化ガス状前駆体ならびに化合物（ここで、該化合物は、ａ）界面活性剤、ｂ）界面活性剤と結合している標的化部分、およびｃ）ビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である標的化部分と界面活性剤の間の０−１個の連結基を含む）を含む請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
化合物が式：
（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｓｆ
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である請求項３９記載の方法
［式中、Ｑは独立して群：
【化９】
2005506952.tif 000096
から選ばれる環状ペンタペプチドである。
Ｋは、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＬ−アミノ酸である。
Ｋ’は、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＤ−アミノ酸である。
Ｌは、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンから選ばれる。
ＭはＬ−アスパラギン酸である。
Ｍ’はＤ−アスパラギン酸である。
Ｒ１は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ２は、それぞれ独立して群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ３は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ４は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ５は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Ｑ中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つがＬｎとの結合で置換されており、Ｒ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫはＮ−メチルアルギニンであり、Ｒ４が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫおよびＫ’はＮ−メチルアルギニンであり、また、Ｒ５が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫ’はＮ−メチルアルギニンである。
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
Ｓｆは、脂質または式：
【化１０】
2005506952.tif 000097
で示される化合物である界面活性剤である。
Ａ９は群：ＯＨおよびＯＲ２７である。
Ａ１０はＯＲ２７である。
Ｒ２７はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキルである。
Ｅ１は、１−３個のＲ２８で置換されたＣ１−１０アルキレンである。
Ｒ２８は、それぞれ独立して群：Ｒ３０、−ＰＯ３Ｈ−Ｒ３０、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２、−ＣＨ２０Ｒ２９、−ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ２９）２、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ２−Ｃ４アルケニルから選ばれる。
Ｒ２９は、それぞれ独立して群：Ｒ２０、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
Ｒ３０はＬｎとの結合である。
Ｌｎは、式：（ＣＲ６Ｒ７）ｇ−（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｚ）ｋ−（Ｗ）ｈ’−（ＣＲ８Ｒ９）ｇ”−（Ｗ）ｈ”−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｇ”’を有する連結基である。
Ｗは、それぞれ独立して群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２０−２００、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０−２００、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２０−２００、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０−２００、および（ａａ）ｔ’から選ばれる。
ａａは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Ｚは、群：０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１０で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ独立して群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたベンジル、および０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＳｆとの結合から選ばれる。
Ｒ１０は、それぞれ独立して群：Ｓｆとの結合、ＣＯＯＲ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０−３個のＲ１１で置換されたアリール、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルキル、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルコキシ、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１１で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ１１は、それぞれ独立して群：Ｈ、０−１個のＲ１２で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１２で置換された５−１０員の複素環系、０−１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたアミノ酸、およびＳｆとの結合から選ばれる。
Ｒ１２はＳｆとの結合である。
ｋは０、１、および２から選ばれる。
ｈは０、１、および２から選ばれる。
ｈ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｈ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ”は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ”’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｔ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。］。
【請求項４１】
化合物が式：
Ｑ−Ｌｎ−Ｓｆ
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である請求項４０記載の方法
［式中、Ｑは群：
【化１１】
2005506952.tif 000098
から選ばれる環状ペンタペプチドである。
Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸。
Ｋ’は、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＤ−アミノ酸である。
Ｌは、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンから選ばれる。
ＭはＬ−アスパラギン酸である。
Ｍ’はＤ−アスパラギン酸である。
Ｒ１は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ２は、それぞれ独立して群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ３は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ４が、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ５が、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Ｑ中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つがＬｎとの結合で置換されており、Ｒ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫはＮ−メチルアルギニンであり、Ｒ４が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫおよびＫ’はＮ−メチルアルギニンであり、また、Ｒ５が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫ’はＮ−メチルアルギニンである。
Ｓｆは、脂質または式：
【化１２】
2005506952.tif 000099
で示される化合物である界面活性剤である。
Ａ９はＯＲ２７である。
Ａ１０はＯＲ２７である。
Ｒ２７はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−１５アルキルである。
Ｅ１は、１−３個のＲ２８で置換されたＣ１−４アルキレンである。
Ｒ２８は、それぞれ独立して群：Ｒ３０、−ＰＯ３Ｈ−Ｒ３０、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＣＨ２ＯＲ２９、−ＯＲ２９、およびＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれる。
Ｒ２９は、それぞれ独立して群：Ｒ３０、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれる。
Ｒ３０はＬｎとの結合である。
Ｌｎは、式：（ＣＲ６Ｒ７）ｇ−（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｚ）ｋ−（Ｗ）ｈ’−（ＣＲ８Ｒ９）ｇ”−（Ｗ）ｈ”−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｇ”’を有する連結基である。
Ｗは、それぞれ独立して群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２０−２００、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０−２００、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２０−２００、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０−２００、および（ａａ）ｔ’から選ばれる。
ａａはそれぞれ独立してアミノ酸である。
Ｚは、群：０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１０で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ独立して群：Ｈ、＝Ｏ、０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、およびＳｆとの結合から選ばれる。
Ｒ１０は、それぞれ独立して群：Ｓｆとの結合  、ＣＯＯＲ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルキル、および０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルコキシから選ばれ、
Ｒ１１は、それぞれ独立して群：Ｈ、０−１個のＲ１２で置換されたアリール、０−１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたアミノ酸、およびＳｆとの結合から選ばれる。
Ｒ１２はＳｆとの結合である。
ｋは０、１、および２から選ばれる。
ｈは０、１、および２から選ばれる。
ｈ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｈ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇは０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇ”’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｓは０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｓ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｓ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｔは０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｔ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。］。
【請求項４２】
化合物が、群：１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）−ドデカン−１，１２−ジオン；
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−ジオン；および
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））２）−ドデカン−１，１２−ジオンから選ばれる請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
さらに、非経口的に許容される、音波発生ガスを含む請求項３９記載の方法。
【請求項４４】
さらに、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、および
Ｎ−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンを含む請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
音波発生ガスがＣ２−５パーフルオロ炭素である請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
請求項３９記載の化合物と潅流造影剤を含むキット。
【請求項４７】
ビトロネクチン標的造影剤および潅流造影剤がスペクトル的に分離可能なγ放射エネルギーである請求項１記載の方法。
【請求項４８】
身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像が並んで表示される請求項１記載の方法。
【請求項４９】
身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像がオーバーレイされる請求項１記載の方法。
【請求項５０】
脈管形成（血管新生）および臓器潅流の同時造影部位に用いるための請求項１記載の方法。
【請求項５１】
血管新生および潅流異常部位の診断および位置決めに用いるための請求項１記載の方法。
【請求項５２】
内皮損傷および潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための請求項１記載の方法。
【請求項５３】
脆弱プラークおよび潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための請求項１記載の方法。
【請求項５４】
ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が同時である請求項１記載の方法。
【請求項５５】
ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が連続的である請求項１記載の方法。
【請求項５６】
ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤が相乗的有効量で投与される請求項１記載の方法。
【請求項５７】
ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤のγ放射エネルギーが波高分析によりスペクトル的に分離可能である請求項１記載の方法。
【請求項５８】
ビトロネクチンアンタゴニスト診断的金属医薬と潅流造影剤のγ放射スペクトルエネルギーの差が＞１ＯＫｅｖである請求項１記載の方法。
【請求項５９】
潅流造影剤がＴｃ−９９ｍまたはＴｌ−２０１で放射性標識されている放射性標識造影剤である請求項１記載の方法。
【請求項６０】
超音波潅流剤がガス状超微粒気泡または液体エマルジョンからなる請求項４記載の方法。
【請求項６１】
超音波潅流剤がパーフルオロ炭素ガスである請求項４記載の方法。
【請求項６２】
超音波潅流剤がパーフルオロ炭素液である請求項４記載の方法。
【請求項６３】
ＭＲＩ潅流造影剤がＧｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、またはＭｎ（ＩＩ）からなる請求項４記載の方法。
【請求項６４】
ビトロネクチンレセプター標的造影剤が１２３Ｉ、１８Ｆ、１３Ｎ、および１１Ｃからなる群から選ばれる放射性同位元素で放射性標識されている化合物Ｑを含む請求項１記載の方法
［ここで、Ｑは独立して群：
【化１３】
2005506952.tif 000100
から選ばれるペプチドである。
Ｋは、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＬ−アミノ酸である。
Ｋ’は、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＤ−アミノ酸である。
Ｌは、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンから選ばれる。
ＭはＬ−アスパラギン酸である。
Ｍ’はＤ−アスパラギン酸である。
Ｒ１は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ２は、それぞれ独立して群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ３は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンから選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ４が、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ５が、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Ｑ中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つが放射性同位元素に対する結合で置換されており、さらにＲ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫはＮ−メチルアルギニンであり、さらにＲ４が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫおよびＫ’はＮ−メチルアルギニンであり、またさらにＲ５が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫ’はＮ−メチルアルギニンである。］。
【請求項６５】
ＭＲＩ潅流造影剤が群：３ナトリウム（２（Ｒ）−（（４，４−ジフェニルシクロヘキシ）（ヒドロキシ）ホスホリルオキシメチル）ジエチレントリアミノペンタアセテート（６−））−ガドリネート（３−）、ガドペンテト酸、ガドジアミド、およびガドテリドールから選ばれる請求項４記載の方法。
【請求項６６】
ＭＲＩ潅流造影剤がビトロネクチンレセプターと結合していないビトロネクチンレセプター標的造影剤である請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、癌の診断と治療に有用な新規医薬、患者の腫瘍の画像診断方法、および患者の癌の治療方法を提供する。また、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的造影（画像診断）剤を潅流造影（画像診断）剤、例えば心臓または脳潅流剤と組み合わせて利用する新規二重造影（画像診断）法を提供する。本発明の同時二重同位元素造影法における造影剤の併用（組み合わせ）は、臓器血流およびαｖβ３上方調節部位の同時造影に有用である。αｖβ３発現の増加は、疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、または血管損傷領域における平滑筋細胞の増殖に関連することが多いか、または心臓、脳または末梢脈管構造の前脈管形成（前血管新生、ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）処置から生じるかもしれない。
【０００２】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と化学療法剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの物質を含む新規医薬組成物および併用療法を目指すものである。本発明は、治療的脈管形成（血管新生）処置および新血管新生脈管構造の破壊をモニターするのに有用な新規医薬も提供する。該医薬は血管新生時に上方制御されるレセプターと結合する標的化部位、所望により連結基、および治療的に有効な放射性同位元素または診断的に有効な造影可能な部分からなる。治療的に有効な放射性同位元素は、十分に細胞毒性がある粒子または電子を放射する。造影可能な部分はγ線または陽電子を放射する放射性同位元素、核磁気共鳴画像診断用造影剤、Ｘ線造影剤、または超音波造影剤がある。
【０００３】
（発明の背景）
癌は、米国および世界中での主な公衆の健康の関心事である。百万以上の新規なクラスの浸潤癌が、１９９８年に米国で診断されるであろうと見積もられている。該疾患の最も蔓延している形態は、肺、乳、前立腺、結腸および直腸の固形腫瘍である。癌は、典型的にインビトロ試験および画像診断法を組みあわせることによって診断される。該画像診断法としては、例えばＸ線コンピュータ断層撮影法、核磁気共鳴画像診断法、超音波画像診断法および放射線核種シンチグラフィー法を含む。造影剤が患者に投与されて、Ｘ線ＣＴ、ＭＲＩおよび超音波によって得られる画像が増大することが多い。腫瘍に局在化する放射性医薬の投与は、放射線核種シンチグラフィー法に必要である。
【０００４】
癌の処置は典型的に、該疾患の種類および大きさにより、外部ビーム放射線治療法および化学療法の単独または組み合わせのいずれかの使用を含む。多数の化学療法剤を入手することができるが、通常それらは全て、正常な組織に対する腫瘍特異性が欠如しており、その結果考慮すべき副作用を生じる。これらの処置様式の有効性はまた限られており、このことは多数の癌の種類、特により蔓延している固形腫瘍疾患についての高い死亡率によって証明される。より有効で特異的な処置方法が必要とされ続けている。
【０００５】
様々な画像診断法を癌の診断にために入手することができるにも関わらず、改善された方法についての要求が存在する。特に、癌と他の病理学的な疾患または良性の生理学的な異常症とをよく区別することができる方法が必要とされている。この所望の改善を得るための１つの方法は、腫瘍においてだけ発現するかまたは他の組織中よりも腫瘍中でより有意な大きさにまで発現する受容体と結合させることによって、該腫瘍中で特異的に局在化する金属医薬を患者に投与することであろう。次いで、該金属医薬の位置を、ある放射性医薬の場合には画像診断可能な放射線によるか、または核磁気共鳴画像診断用造影剤の場合には直ぐ近傍の水の緩和速度に及ぼすその影響によるかいずれかによって、外部から検出することができる。
【０００６】
この腫瘍特異的な金属医薬の方法はまた、該金属医薬が粒子を放射する放射性同位元素を含む場合には、癌の処置に使用することもできる。腫瘍部位での該同位元素の放射能の減衰は、腫瘍細胞にとって毒性となるのに十分な電離放射線を与える。腫瘍に対するこの方法の特異性は、細胞毒性剤に曝露されている正常な組織の量を最小とし、従って副作用がより少ないより有効な処置を与え得る。
【０００７】
癌の画像診断および処置におけるこれらの所望する改善を得るための従来の努力は、腫瘍細胞の表面受容体と結合する放射線核種で標識化したモノクローナル抗体、抗体フラグメントおよび他のタンパク質またはポリペプチド（すなわち、分子量は１０，０００Ｄ以上である）の使用に集中していた。これらの放射性医薬の特異性は非常に高いが、それらはいくつかの欠点を有することが多い。第１に、それらの高い分子量のために、それらは通常血流からゆっくりと取り除かれ、その結果該画像において長期間の血液バックグラウンドを生じる。また、それらの分子量のために、それらは腫瘍部位で容易に血管外遊出せず、次いで血管外腔から腫瘍細胞表面へほんのわずかに拡散される。このために、非常に限られた量の放射性医薬が該受容体に達し、その結果画像診断において非常に低い信号の強度および処置のための不十分な細胞毒性効果を生じる。
【０００８】
癌の画像診断および処置ヘの別の方法は、小分子（例えば、腫瘍細胞の表面の受容体と結合するペプチド）を含む。１１１Ｉｎで標識化したソマトスタチン受容体と結合するペプチドである、ｌｌｌＩｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ１−オクテオチド（ｏｃｔｅｏｔｉｄｅ）は、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍を画像診断するのに、多数の国において臨床的に使用されている  （ＢａｋｅｒらによるＬｉｆｅ  Ｓｃｉ．，  １９９１，  ４９，１５８３−９１；およびＫｒｅｎｎｉｎｇらによるＥｕｒ．  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，  １９９３，２０，７１６−３１）。この放射性医薬のより高い用量は、これらの種類の癌の潜在的な処置について調べられている（ＫｒｅｎｎｉｎｇらによるＤｉｇｅｓｔｉｏｎ，  １９９６，５７，５７−６１）。いくつかのグループが、画像診断のためにＴｃ−９９ｍで標識化されたｌｌｌＩｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ１−オクテオチドのアナログ、および療法のためのＲｅ−１８６で標識化されたアナログの使用について調べられている（Ｆｌａｎａｇａｎらによる米国特許第５，５５６，９３９号；Ｌｙｌｅらによる米国特許第５，３８２，６５４号；およびＡｌｂｅｒｔらによる米国特許第５，６５０，１３４号）。
【０００９】
血管新生は、新しい血管が予め存在する毛細血管または毛細血管細動脈から形成することによるプロセスである。そのものは、様々な生理学的なプロセス（これは、排卵、胚発生、創傷修復および心筋での側枝血管の生成を含む）の重要な構成要素である。そのものはまた、多数の病理学的な症状（例えば、腫瘍の増殖および転移、糖尿病網膜症、並びに黄斑変性症）に集中している。該プロセスは、様々なサイトカインおよび成長因子に応答する存在する血管内皮細胞の活性化で開始する。腫瘍遊離性のサイトカインまたは血管新生因子は、該因子についての特定の細胞表面受容体と相互作用することによって血管内皮細胞を刺激する。該活性化された内皮細胞は血管の基底膜を分解する酵素を分泌する。次いで、該内皮細胞は増殖し、そして腫瘍組織に浸潤する。該内皮細胞は分化して管腔を生成し、予め存在する血管についての新しい血管の支脈を生成する。次いで、該新しい血管は腫瘍に栄養素を与え、更なる増殖および転移経路を与える。
【００１０】
正常な条件下では、内皮細胞の増殖は非常に遅い反応であるが、そのものは胚形成、排卵および創傷治癒の間の短期間で増加する。細胞代謝回転におけるこの一時的な増加は、多数の増殖刺激因子および増殖抑制因子との組み合わせによって支配される。病理学的な血管新生の場合には、この正常なバランスは破壊され、その結果、続けて内皮細胞の増殖が生じる。同定されているいくつかの前血管新生因子（例えば、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、アンジオゲニン、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−βおよび血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含み、一方でインターフェロン−α、インターフェロン−βおよびトロンボスポンジンは血管新生抑制剤の例である。
【００１１】
細胞外マトリックスにおける内皮細胞の増殖および転移（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）は、様々な細胞接着性分子との相互作用によって媒介される（Ｆｏｌｋｍａｎ，  Ｊ．によるＮａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９５，  １，  ２７−３１）。インテグリンは、ヘテロ二量体細胞表面受容体の多様なファミリーであって、このものによって内皮細胞は細胞外マトリックスと互いに結合したり、および他の細胞と結合する。インテグリンαｖβ３とは、曝露されたトリペプチドであるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ分子を有する広範囲にわたる細胞外マトリックスタンパク質に対する受容体であって、このものはそのリガンドであるビトロネクチン、フィブロネクチンおよびフィブリノーゲン等との細胞性接着を媒介する。インテグリンαｖβ３は正常な血管で最小限に発現するが、このものは様々なヒトの腫瘍中の血管細胞を有意に上方制御される。αｖβ３受容体の機能は、内皮細胞と細胞外マトリックスとの相互作用を媒介し、血管新生シグナル、腫瘍細胞個体群の方向ヘの該細胞の転移を促進することである。ｂＦＧＦまたはＴＮＦ−αによって誘発される血管新生は、インテグリンαｖβ３の媒体（ａｇｅｎｃｙ）に依存し、その一方でＶＥＧＦによって誘発される血管新生はインテグリンαｖβ５による（ＣｈｅｒｅｓｈらによるＳｃｉｅｎｃｅ，  １９９５，  ２７０，  １５００−２）。内皮細胞の表面におけるインテグリンα１β１およびα２β１の発現の誘発は、ＶＥＧＦが血管新生を促進することによる別の重要な機構である（ＳｅｎｇｅｒらによるＰｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ，  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  １９９７，  ９４，  １３６１２−７）。
【００１２】
血管新生因子は、内皮細胞表面受容体（例えば、受容体チロシンキナーゼのＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン（ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ）−１、エンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）、エンドシアリン（ｅｎｄｏｓｉａｌｉｎ）およびＡｘ１）と相互作用する。該受容体Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、ニューロピリン−１およびＦｌｔ−１はＶＥＧＦを認識し、これらの相互作用はＶＥＧＦ誘発性の血管新生において重要な役割を果たしている。受容体チロシンキナーゼのＴｉｅサブファミリーもまた血管新生の間に顕著に発現する。
【００１３】
腫瘍の増殖および転移反応にとって血管新生は重要であるために、多数の化学療法的方法がこのプロセスを妨害したりまたは防止するために開発されている。これらの方法の１つは、抗血管新生タンパク質（例えば、アンジオスタチンおよびエンドスタチン）の使用を含む。アンジオスタチンとはプラスミノーゲンの３８ｋＤａのフラグメントであって、このものは動物モデルにおいて内皮細胞増殖の強いインヒビターであると示されている。（Ｏ’ＲｅｉｌｌｙらによるＣｅｌｌ，  １９９４，  ７９，  ３１５−３２８）。エンドスタチンとはコラーゲンＸＶＩＩＩの２０ｋＤａのＣ−末端フラグメントであって、このものはまた強いインビイターであると示されている（Ｏ’ＲｅｉｌｌｙらによるＣｅｌｌ，  １９９７，  ８８，２７７−２８５）。
【００１４】
エンドスタチンを用いる全身療法は、動物モデルにおいて強い抗腫瘍活性を生じることが示されている。しかしながら、生物学的な起源のこれら２つの化学療法剤のヒト臨床トライアルは利用能の欠如によって阻害されてきた。
【００１５】
抗血管新生療法についての別法は、化学療法剤と結合する血管新生脈管構造において発現する内皮細胞表面受容体と相互作用する標的分子を使用することである。ＢｕｒｒｏｗｓおよびＴｈｏｒｐｅ（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ，  ＵＳＡ，  １９９３，  ９０，  ８９９６−９０００）は、抗体−免疫毒素の接合体を用いて、腫瘍の脈管構造を破壊することによってマウスモデルにおける腫瘍を根絶することを記載している。主な組織適合性複合体の内皮細胞のクラスＩＩ抗原に対する抗体を産生して、次いでこのものを細胞毒性剤である脱グリコシル化リシンＡ鎖と接合させた。同じグループ（Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎ．  Ｒｅｓ．，  １９９５，  １，  １６２３−１６３４）は、脱グリコシル化リシンＡ鎖と接合させた、内皮細胞表面受容体、エンドグリンに対して産生させた抗体の使用について調べている。これらの接合体の両方は、マウスモデルにおいて強い抗腫瘍活性を示した。しかしながら、これらは共に通常のヒトの使用に対してはなお欠点を有する。ほとんどの抗体、または他の大きな外来性のタンパク質と同様に、ヒトへの投与を制限したりまたは排除することができる免疫学的な毒性についての考慮すべき危険が存在する。また、脈管構造の標的化は結合した化学療法剤の局所濃度を改善し得るが、該薬物は更に該抗体担体から開裂し、細胞に運搬されるかまたは細胞中に拡散して細胞毒性でなければならない。
【００１６】
すなわち、拡散性や輸送性の乏しさ、免疫学的毒性の可能性、利用可能性の制限、そして／または特異性の欠如という欠点のない抗血管新生医薬および腫瘍または新規脈管構造造影剤を提供することが望ましい。
【００１７】
固形癌の患者に対してより有効な治療の選択肢が求められ続けている。これは特に、最近の標準的化学療法および外部光線照射療法がわずかな生存改善をもたらすだけの転移性癌の場合に特にあてはまる。
【００１８】
細胞毒性化学療法における改良が近年なされてきたが、これら化合物の正常組織に対する毒性はそれらを固形癌の患者の生存性を伸ばすために使用する際に大きな制限となり続けてきた。種々の治療様式、例えば外部光線照射および化学療法（すなわち、化学放射線療法）の最近開発された組み合わせは、腫瘍進行の制御およびクオリティ・オブ・ライフに多少の漸進的利点をもたらしてきた。しかしながら、全身化学療法剤および外部光線照射はいずれも許容される治療指標がなく、正常組織に対する許容されない毒性により制限されることが多い。抗血管新生薬を化学療法剤と組み合わせて用いる癌の併用療法の概念は新しくはない。さらに、放射性標識抗体および抗体断片を用いる標的化ｉｎ  ｖｉｖｏ放射線療法を化学療法と組み合わせる概念が報告されてきた（Ｓｔｅｉｎ  Ｒ、Ｊｕｗｅｉｄ  Ｍ、Ｚｈａｎｇ  Ｃ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５：３１９９ｓ−３２０６ｓ、１９９９）。しかしながら、多くの癌の癌細胞および新生脈管構造を上方調節するレセプターを標的とするαｖβ３標的化治療的放射性医薬の化学療法との組み合わせは以前に記載されていない。したがって、腫瘍の新生脈管構造に局在することを標的とする治療的放射性医薬と化学療法剤もしくは放射線増感剤、またはその医薬的に許容される塩を組み合わせて固形癌の治療における許容されない相加的毒性なしに相加的または相乗的治療反応を提供する必要がある。
【００１９】
各治療様式単独に対する併用化学療法および血管新生標的治療的放射性医薬の主な利点は、いずれの単独治療より毒性を実質的に増加させることなく腫瘍の反応を改善することである。新生脈管特異的放射性医薬の腫瘍細胞標的抗体に対する利点は、治療対象に対する全身放射線被爆がはるかに低いことである。
【００２０】
さらに、この治療方法を用いる放射性医薬化合物のレセプター標的が腫瘍血管の管腔側に発現する場合は、これら化合物は毛細血管ベッドを横切り、腫瘍自身と結合する必要がない。
【００２１】
従って、腫瘍の新脈管構造の管腔面を標的とする、血管新生を標的とする治療的放射性医薬と化学療法剤もしくは放射線増感剤またはそれらの医薬的に許容される塩との組み合わせを提供し、各々の処置様式単独と比較して驚くべき且つ増大した程度の腫瘍の抑制を示し、有意な副次的な毒性を有しないことが望ましい。
【００２２】
虚血または潅流不充分になった体内の領域での血流を改善するために、治療学的な血管新生における関心が増大している。数人の研究者は、局在的に投与した成長因子を用いて、肢または心臓のいずれかにおいて新しい脈管構造を形成させている。該成長因子ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦはこの使用のための最も一般的なものである。最近の刊行物としては、例えばＴａｋｅｓｈｉｔａ，  Ｓ．，らによるＪ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９９４，  ９３，  ６６２−６７０；並びに、Ｓｃｈａｐｅｒ，  Ｗ．およびＳｃｈａｐｅｒ，  Ｊ．によるＣｏｌｌａｔｅｒａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：  Ｈｅａｒｔ，  Ｂｒａｉｎ，  Ｋｉｄｎｅｙ，  Ｌｉｍｂｓ，  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  １９９３を含む。多数の実験室において調べられている主な利用は、心臓血流の改善および肢における末梢性血管血流の改善に関するものである。例えば、Ｈｅｎｒｙ，  Ｔ．ら（Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，  １９９８，  ３１，  ６５Ａ）  は、治療学的な血管新生によって心筋の潅流を改善するための患者における組換えヒトＶＥＧＦの使用について記載している。患者にｒｈＶＥＧＦの注入を与え、そして処置の３０および６０日後に核潅流画像診断法によって追跡して、心筋の潅流の改善を測定した。約５０％の患者が核潅流画像診断法（造影）による改善を示し、一方で５／７が血管造影法によって新しい側枝化（ｃｏｌｌａｔｏｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）を示した。
【００２３】
従って、核潅流画像診断法のように新しい側枝（ｃｏｌｌａｔｏｒａｌ）血管の局所結果ではなく、新しい側枝血管自身を標的とする心臓血流の改善の追跡法を発見することが望まれる。
【００２４】
（発明の要約）
本発明の１つの目的は、哺乳動物における同時造影方法であって、
ａ）該哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を投与し、
ｂ）ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、
ｃ）該ビトロネクチンレセプター標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法を提供する。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
［１］第一の態様において、本発明は、哺乳動物における同時造影方法であって、
ａ）哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を投与し、
ｂ）ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、
ｃ）該ビトロネクチン標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法を開示する。
【００２６】
［２］別の態様において、本発明は、該ビトロネクチンレセプターが群：αｖβ３およびαｖβ５から選ばれる態様［１］の方法を開示する。
【００２７】
［３］別の態様において、本発明は、該ビトロネクチンレセプターがαｖβ３である態様［１］の方法を開示する。
【００２８】
［４］別の態様において、本発明は、潅流造影剤が超音波潅流剤、ＭＲＩ潅流造影剤および放射性標識造影剤からなる群から選ばれる態様［１］記載の方法を開示する。
【００２９】
［５］別の態様において、本発明は、潅流造影剤がヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム（Ｉ）（９９ｍＴｃ−Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）、２１０Ｔｌ、９９ｍＴｃ−テトロホスミン、９９ｍＴｃ−フリホスミン、または９９ｍＴｃ−ＮＯＥＴである態様［１］〜［３］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００３０】
［６］別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的造影剤が診断的金属医薬である態様［１］〜［５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００３１】
［７］別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアンタゴニストである態様［１］〜［６］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００３２】
［８］別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアゴニストである態様［１］〜［６］のいずれかに記載の方法を開示する。
［９］別の態様において、本発明は、該診断的金属医薬が、金属、ならびに
ａ）金属をキレートすることができるキレート剤、
ｂ）キレート剤と結合する標的化部分、および
ｃ）標的化部分とキレート剤間の０−１個の連結基、を含む化合物（ここで、標的化部分はビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である）を含む態様［６］記載の方法を開示する。
【００３３】
［１０］別の態様において、本発明は、化合物が式：（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｃｈまたは（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ）ｄ’で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である態様［９］記載の方法を開示する
［式中、Ｑは、独立して群：
【化１４】
2005506952.tif 000002
から選ばれるペプチドである。
Ｋは、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＬ−アミノ酸である。
Ｋ’は、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＤ−アミノ酸である。
Ｌは、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンから選ばれる。
ＭはＬ−アスパラギン酸である。
Ｍ’はＤ−アスパラギン酸である。
Ｒ１は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ２は、それぞれ独立して群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ３は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ４は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ５は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれるＬｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Ｑ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１個がＬｎとの結合で置換されており、Ｒ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫはＮ−メチルアルギニンであり、Ｒ４が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫおよびＫ’はＮ−メチルアルギニンであり、さらに、Ｒ５が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫ’はＮ−メチルアルギニンである。
ｄは１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
Ｌｎは、式：（ＣＲ６Ｒ７）ｇ−（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｚ）ｋ−（Ｗ）ｈ’−（ＣＲ８Ｒ９）ｇ”−（Ｗ）ｈ”−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｇ”’で示される連結基である。ただし、ｇ＋ｈ＋ｇ’＋ｋ＋ｈ’＋ｇ”＋ｈ”＋ｇ”’は０以外である。
Ｗは、それぞれ独立して群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｓ”、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ’から選ばれる。
ａａは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Ｚは、群：０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１０で置換された５−１０員の複素環系から選ばれ、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ独立して群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたベンジル、および０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＣｈとの結合から選ばれる。
Ｒ１０は、それぞれ独立して群：Ｃｈとの結合、ＣＯＯＲ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０−３個のＲ１１で置換されたアリール、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルキル、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルコキシ、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１１で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ１１は、それぞれ独立して群：Ｈ、０−１個のＲ１２で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１２で置換された５−１０員の複素環系、０−１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたポリアルキレングリコール、０−１個のＲ１２で置換された炭水化物、０−１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、０−１個のＲ１２で置換されたアミノ酸、０−１個のＲ１２で置換されたポリカルボキシアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたポリアザアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたペプチド（ここで、該ペプチドは２−１０個のアミノ酸およびＣｈとの結合からなる。）から選ばれる。
Ｒ１２はＣｈとの結合である。
ｋは０、１、および２から選ばれる。
ｈは０、１、および２から選ばれる。
ｈ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｈ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ”は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ”’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｓは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｓ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｓ”は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｔ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
Ｃｈは、群：
【化１５】
2005506952.tif 000003
から選ばれる金属結合単位である。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立して群：Ｎ、ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ１３、ＰＲ１３Ｒ１４、Ｐ（Ｏ）Ｒ１５Ｒ１６、およびＬｎとの結合から選ばれる。
Ｅは、結合、ＣＨ、またはそれぞれ独立して群：０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、０−３個のＲ１７で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、０−３個のＲ１７で置換されたヘテロシクロ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル（ここで、ヘテロシクロ基は独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系である。）、０−３個のＲ１７で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−１０アルキル−Ｃ６−１０アリール、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、水素、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、０−３個のＲ１７で置換されたヘテロシクロ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル（ここで、ヘテロシクロ基は独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系である。）、０−３個のＲ１７で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−１０アルキル−Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系、および電子から選ばれる。ただし、Ｒ１３またはＲ１４の一つが電子であるときは、他方も電子であるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成する。
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、−ＯＨ、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、０−３個のＲ１７で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、０−３個のＲ１７で置換されたヘテロシクロ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル（ここで、ヘテロシクロ基は、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系である。）、０−３個のＲ１７で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ６−１０アリール、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ１７は、それぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９Ｃ（−Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＲ１８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ１８、＝ＮＯＲ１８、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ１８Ｒ１８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、０−２個のＲ１８で置換されたアリール、および独立してＮ、ＳおよびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９はそれぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して群：Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）、０−３個のＲ２３で置換されたＣ２−Ｃ１０  １−アルケン、０−３個のＲ２３で置換されたＣ２−Ｃ１０  １−アルキン、０−３個のＲ２３で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯで置換された１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ２３で置換された非置換の５−１０員の複素環系、および０−３個のＲ２３で置換された非置換のＣ３−Ｃ１０炭素環から選ばれるか、または
Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
【化１６】
2005506952.tif 000004
を形成する。
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して群：Ｈ、Ｒ２４、０−３個のＲ２４で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ２４で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、０−３個のＲ２４で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、０−３個のＲ２４で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから独立して選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ２４で置換された５−１０員の複素環系、および０−３個のＲ２４で置換されたＣ３−１０炭素環から選ばれるか、または
Ｒ２２とＲ２３が一緒になって独立してＮ、ＳおよびＯから独立して選ばれる１−４個の異種原子を含む融合芳香族もしくは５−１０員の複素環系を形成する。
ａおよびｂは、所望により二重結合の位置を示し、ｎは０または１を示す。
Ｒ２４は、それぞれ独立して群：＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）３＋、−ＣＨ２ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２５ａ、−ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５ａ、−ＮＲ２６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２５ａ、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、＝ＮＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２５、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシから選ばれる。
Ｒ２５、Ｒ２５ａ、およびＲ２６は、それぞれ独立して群：水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる。］。
【００３４】
［１１］別の態様において、本発明は、Ｌがグリシンであり、
Ｒ１が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、および１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるアミノ酸であり、
Ｒ２が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれ、
Ｒ３が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、およびＤ−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれ、
Ｒ４が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれ、
Ｒ５が、所望によりＬｎとの結合で置換された、それぞれ独立して群：Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれ、
ｄが１、２、および３から選ばれ、
Ｗが、それぞれ独立して群：Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｓ”、および（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔから選ばれ、
Ｚが群：０−１個のＲ１０で置換されたアリール、０−１個のＲ１０で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１０で置換された５−１０員の複素環系から選ばれ、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａがそれぞれ独立して群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、０−１個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−１個のＲ１０で置換されたアリール、０−１個のＲ１０で置換されたベンジル、および０−１個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＣｈとの結合から選ばれ、
Ｒ１０が、それぞれ独立して群：ＣＯＯＲ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、０−１個のＲ１１で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１１で置換された５−１０員の複素環系、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣｈとの結合から選ばれ、
Ｒ１１が、それぞれ独立して群：Ｈ、０−１個のＲ１２で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１２で置換された５−１０員の複素環系、０−１個のＲ１２で置換されたポリアルキレングリコール、０−１個のＲ１２で置換された炭水化物、０−１個のＲ１２で置換されたシクロデキストリン、０−１個のＲ１２で置換されたアミノ酸、およびＣｈとの結合から選ばれ、
ｋが０または１であり、
ｈが０または１であり、
ｈ’が０または１であり、
ｓが０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｓ’が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｓ”が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｔが０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８がそれぞれ独立して群：ＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ、ＳＨ、ＯＨ、およびＬｎとの結合から選ばれ、
Ｅが、結合、ＣＨ、あるいはそれぞれ独立して群：０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、０−３個のＲ１７で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系から選ばれるスペーサー基であり、
Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、水素、０−３個のＲ１７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、０−３個のＲ１７で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１７で置換された５−１０員の複素環系、および電子（ただし、Ｒ１３またはＲ１４の一つが電子であるときは、他方も電子である）から選ばれるか、または
Ｒ１３およびＲ１４が一緒になって＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を形成し、
Ｒ１７がそれぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＨ２ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ１８ａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１８ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ１８、＝ＮＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ１８Ｒ１８ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシから選ばれ、
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、およびＲ１９がそれぞれ独立して群：Ｌｎとの結合、Ｈ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ２０およびＲ２１が独立して群：Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＣＯ２Ｒ２５、０−３個のＲ２３で置換されたＣ２−Ｃ５  １−アルケン、０−３個のＲ２３で置換されたＣ２−Ｃ５  １−アルキン、０−３個のＲ２３で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ２３で置換された５−１０員の不飽和複素環系から選ばれるか、または
Ｒ２０およびＲ２１がそれらと結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
【化１７】
2005506952.tif 000005
を形成し、
Ｒ２２およびＲ２３が独立して群：ＨおよびＲ２４から選ばれるか、または
Ｒ２２およびＲ２３が融合芳香族環、または独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系を形成し、
Ｒ２４がそれぞれ独立して群：−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＨ２ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＲ２５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（Ｒ２５）２、および−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈから選ばれ、
Ｒ２５がそれぞれ独立して群：ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選ばれる
態様［９］〜［１０］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００３５】
［１２］別の態様において、本発明は、Ｑが、群：
【化１８】
2005506952.tif 000006
から選ばれるペプチドであり、
Ｒ１が、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、所望によりεアミノ基がＬｎとの結合で置換されたＤ−リジン、またはεアミノ基がＬｎとの結合で置換されたＬ−リジンであり、
Ｒ２が、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、所望によりεアミノ基がＬｎとの結合またはチロシンで置換されたＬ−リジン、所望によりヒドロキシ基がＬｎとの結合で置換されたチロシンであり、
Ｒ３が、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、またはεアミノ基がＬｎとの結合で置換されたＬ−リジンであり、
Ｒ４が、Ｄ−フェニルアラニン、所望によりヒドロキシ基がＬｎとの結合で置換されたＤ−チロシン、またはεアミノ基がＬｎとの結合で置換されたＬ−リジンであり（ただし、各Ｑ中のＲ１およびＲ２の一つがＬｎとの結合で置換されており、さらに、Ｒ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫがＮ−メチルアルギニンである。）、
ｄが１または２であり、
Ｗが、それぞれ独立して群：ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ’および（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔから選ばれ、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａがそれぞれ独立して群：Ｈ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、およびＣｈとの結合から選ばれ、
ｋが０であり、
ｈ”が０、１、２、および３から選ばれ、
ｇが０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｇ’が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｇ”が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｇ”’が０、１、２、３、４、および５から選ばれ、
ｓ’が１または２であり、
ｔが１または２であり、
Ｃｈが
【化１９】
2005506952.tif 000007
であり、
Ａ１が群：ＯＨ、およびＬｎとの結合から選ばれ、
Ａ２、Ａ４、およびＡ６がそれぞれＮであり、
Ａ３、Ａ５、およびＡ８がそれぞれＯＨであり、
Ａ７がＬｎとの結合、またはＬｎとのＮＨ−結合であり、
Ｅが０−１個のＲ１７で置換されたＣ２アルキルであり、
Ｒ１７が＝Ｏであるか、または
Ｃｈが、
【化２０】
2005506952.tif 000008
であり、
Ａ１がＮＨ２またはＮ＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり、
Ｅが結合であり、
Ａ２がＮＨＲ１３であり、
Ｒ１３がＲ１７で置換された複素環であり（ここで該複素環はピリジンおよびピリミジンから選ばれる。）、
Ｒ１７がＬｎとの結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選ばれ、
Ｒ１８がＬｎとの結合であり、
Ｒ２４が群：−ＣＯ２Ｒ２５、−ＯＲ２５、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｎ（Ｒ２５）２から選ばれ、
Ｒ２５がそれぞれ独立して群：水素およびメチルから選ばれるか、または
Ｃｈが、
【化２１】
2005506952.tif 000009
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４がそれぞれＮであり、
Ａ５、Ａ６、およびＡ８がそれぞれＯＨであり、
Ａ７がＬｎとの結合であり、
Ｅが０−１個のＲ１７で置換されたＣ２アルキルであり、
Ｒ１７が＝Ｏである
態様［９］〜［１１］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００３６】
［１３］別の態様において、本発明は、診断的金属医薬が放射性同位元素を含む態様［９］〜［１２］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００３７】
［１４］別の態様において、本発明は、放射性同位元素が９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、および６８Ｇａからなる群から選ばれる態様［９］〜［１３］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００３８】
［１５］別の態様において、本発明は、放射性同位元素がＩｎ−１１１およびＴｃ−９９ｍからなる群から選ばれる態様［９］〜［１４］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００３９】
［１６］別の態様において、本発明は、金属医薬が診断的放射性医薬であり、金属が群：９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、および６８Ｇａから選ばれる放射性同位元素である態様［９］〜［１２］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００４０】
［１７］別の態様において、本発明は、放射性同位元素が１１１Ｉｎおよび９９ｍＴｃからなる群から選ばれる態様［１６］記載の方法を開示する。
【００４１】
［１８］別の態様において、本発明は、放射性同位元素が９９ｍＴｃまたは９５Ｔｃであり、放射性医薬がさらに放射性医薬を安定化させることができる第１補助リガンドおよび第２補助リガンドを含む態様［１６］記載の方法を開示する。
【００４２】
［１９］別の態様において、本発明は、放射性同位元素が９９ｍＴｃである態様［１６］記載の方法を開示する。
【００４３】
［２０］別の態様において、本発明は、放射性医薬が以下の群から選ばれる態様［９］〜［１２］、［１６］および［１９］のいずれかに記載の方法：
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（Ｎ［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ジアゼニド］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル）−３−アミノプロピル）Ｖａｌ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ））−Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））−Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）−Ｄ−Ｖａｌ））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）））；
９９ｍＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［［５［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）｝）；および
９９ｍＴｃ（トリシン）（１，２，４−トリアゾール）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３  アミノプロピル）−Ｖａｌ））。
【００４４】
［２１］別の態様において、本発明は、放射性同位元素が１１１Ｉｎである態様［１６］記載の方法を開示する。
【００４５】
［２２］別の態様において、本発明は、放射性医薬が群：
（ＤＯＴＡ−１１１Ｉｎ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝；
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎ））；および
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）２（ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎ）から選ばれる態様［２１］記載の方法を開示する。
【００４６】
［２３］別の態様において、本発明は、診断的金属医薬が常磁性金属からなる態様［６］記載の方法を開示する。
【００４７】
［２４］別の態様において、本発明は、常磁性金属がＧｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）からなる群から選ばれる態様［２３］記載の方法を開示する。
【００４８】
［２５］別の態様において、本発明は、常磁性金属がＧｄ（ＩＩＩ）である態様［２３］記載の方法を開示する。
【００４９】
［２６］別の態様において、本発明は、金属が群：Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）から選ばれる常磁性金属イオンである態様［９］記載の方法を開示する。
【００５０】
［２７］別の態様において、本発明は、金属イオンがＧｄ（ＩＩＩ）である態様［２６］記載の方法を開示する。
【００５１】
［２８］別の態様において、本発明は、造影剤がシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（Ｇｄ（ＩＩＩ））−３−アミノプロピル）Ｖａｌ）である態様［２７］記載の方法を開示する。
【００５２】
［２９］別の態様において、本発明は、診断的金属医薬がＸ線造影剤である態様［６］記載の方法を開示する。
【００５３】
［３０］別の態様において、本発明は、Ｘ線造影剤がビトロネクチン標的化剤であり、金属が群：Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒから選ばれる態様［２９］記載の方法を開示する。
【００５４】
［３１］別の態様において、本発明は、診断的金属医薬がＸ線造影剤であり、金属が群：Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒから選ばれる態様［９］記載の方法を開示する。
【００５５】
［３２］別の態様において、本発明は、態様［９］〜［１２］のいずれかに記載の化合物と潅流造影剤を含むキットを開示する。
【００５６】
［３３］別の態様において、本発明は、さらに還元剤を含む態様［３２］記載のキットを開示する。
【００５７】
［３４］別の態様において、本発明は、還元剤がスズ（ＩＩ）である態様［３３］記載のキットを開示する。
【００５８】
［３５］別の態様において、本発明は、さらに１またはそれ以上の補助リガンドを含む態様［３３］記載のキットを開示する。
【００５９】
［３６］別の態様において、本発明は、補助リガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである態様［３５］記載のキットを開示する。
【００６０】
［３７］別の態様において、本発明は、態様［１０］記載の化合物と潅流造影剤を含むキットを開示する。
【００６１】
［３８］別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤がビトロネクチン標的超音波造影剤である態様［１］記載の方法を開示する。
【００６２】
［３９］別の態様において、本発明は、超音波造影剤が音波発生ガスまたは温度活性化ガス状前駆体ならびに化合物（ここで、該化合物は、ａ）界面活性剤、ｂ）界面活性剤と結合している標的化部分、およびｃ）ビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である標的化部分と界面活性剤の間の０−１個の連結基を含む）を含む態様［３８］記載の方法を開示する。
【００６３】
［４０］別の態様において、本発明は、化合物が式：
（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｓｆ
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である態様［３９］記載の方法
［式中、Ｑは独立して群：
【化２２】
2005506952.tif 000010
から選ばれる環状ペンタペプチドである。
Ｋは、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＬ−アミノ酸である。
Ｋ’は、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＤ−アミノ酸である。
Ｌは、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンから選ばれる。
ＭはＬ−アスパラギン酸である。
Ｍ’はＤ−アスパラギン酸である。
Ｒ１は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ２は、それぞれ独立して群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ３は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ４は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ５は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Ｑ中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つがＬｎとの結合で置換されており、Ｒ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫはＮ−メチルアルギニンであり、Ｒ４が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫおよびＫ’はＮ−メチルアルギニンであり、また、Ｒ５が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫ’はＮ−メチルアルギニンである。
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
Ｓｆは、脂質または式：
【化２３】
2005506952.tif 000011
で示される化合物である界面活性剤である。
Ａ９は群：ＯＨおよびＯＲ２７である。
Ａ１０はＯＲ２７である。
Ｒ２７はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキルである。
Ｅ１は、１−３個のＲ２８で置換されたＣ１−１０アルキレンである。
Ｒ２８は、それぞれ独立して群：Ｒ３０、−ＰＯ３Ｈ−Ｒ３０、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２、−ＣＨ２０Ｒ２９、−ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ２９）２、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ２−Ｃ４アルケニルから選ばれる。
Ｒ２９は、それぞれ独立して群：Ｒ２０、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
Ｒ３０はＬｎとの結合である。
Ｌｎは、式：（ＣＲ６Ｒ７）ｇ−（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｚ）ｋ−（Ｗ）ｈ’−（ＣＲ８Ｒ９）ｇ”−（Ｗ）ｈ”−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｇ”’を有する連結基である。
Ｗは、それぞれ独立して群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２０−２００、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０−２００、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２０−２００、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０−２００、および（ａａ）ｔ’から選ばれる。
ａａは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Ｚは、群：０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１０で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ独立して群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたベンジル、および０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｒ１１、およびＳｆとの結合から選ばれる。
Ｒ１０は、それぞれ独立して群：Ｓｆとの結合、ＣＯＯＲ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、０−３個のＲ１１で置換されたアリール、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルキル、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルコキシ、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１１で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ１１は、それぞれ独立して群：Ｈ、０−１個のＲ１２で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ１２で置換された５−１０員の複素環系、０−１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたアミノ酸、およびＳｆとの結合から選ばれる。
Ｒ１２はＳｆとの結合である。
ｋは０、１、および２から選ばれる。
ｈは０、１、および２から選ばれる。
ｈ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｈ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ”は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ”’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｔ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。］。
【００６４】
［４１］別の態様において、本発明は、化合物が式：
Ｑ−Ｌｎ−Ｓｆ
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である態様［３９］〜［４０］記載の方法を開示する
［式中、Ｑは群：
【化２４】
2005506952.tif 000012
から選ばれる環状ペンタペプチドである。
Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸。
Ｋ’は、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＤ−アミノ酸である。
Ｌは、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンから選ばれる。
ＭはＬ−アスパラギン酸である。
Ｍ’はＤ−アスパラギン酸である。
Ｒ１は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ２は、それぞれ独立して群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ３は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンから選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ４が、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ５が、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌｎとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Ｑ中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つがＬｎとの結合で置換されており、Ｒ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫはＮ−メチルアルギニンであり、Ｒ４が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫおよびＫ’はＮ−メチルアルギニンであり、また、Ｒ５が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫ’はＮ−メチルアルギニンである。
Ｓｆは、脂質または式：
【化２５】
2005506952.tif 000013
で示される化合物である界面活性剤である。
Ａ９はＯＲ２７である。
Ａ１０はＯＲ２７である。
Ｒ２７はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−１５アルキルである。
Ｅ１は、１−３個のＲ２８で置換されたＣ１−４アルキレンである。
Ｒ２８は、それぞれ独立して群：Ｒ３０、−ＰＯ３Ｈ−Ｒ３０、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＣＨ２ＯＲ２９、−ＯＲ２９、およびＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれる。
Ｒ２９は、それぞれ独立して群：Ｒ３０、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれる。
Ｒ３０はＬｎとの結合である。
Ｌｎは、式：（ＣＲ６Ｒ７）ｇ−（Ｗ）ｈ−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｇ’−（Ｚ）ｋ−（Ｗ）ｈ’−（ＣＲ８Ｒ９）ｇ”−（Ｗ）ｈ”−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｇ”’を有する連結基である。
Ｗは、それぞれ独立して群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２０−２００、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０−２００、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２０−２００、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０−２００、および（ａａ）ｔ’から選ばれる。
ａａはそれぞれ独立してアミノ酸である。
Ｚは、群：０−３個のＲ１０で置換されたアリール、０−３個のＲ１０で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ１０で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ独立して群：Ｈ、＝Ｏ、０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、０−３個のＲ１０で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、およびＳｆとの結合から選ばれる。
Ｒ１０は、それぞれ独立して群：Ｓｆとの結合  、ＣＯＯＲ１１、ＯＨ、ＮＨＲ１１、０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルキル、および０−１個のＲ１２で置換されたＣ１−５アルコキシから選ばれ、
Ｒ１１は、それぞれ独立して群：Ｈ、０−１個のＲ１２で置換されたアリール、０−１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０−１個のＲ１２で置換されたアミノ酸、およびＳｆとの結合から選ばれる。
Ｒ１２はＳｆとの結合である。
ｋは０、１、および２から選ばれる。
ｈは０、１、および２から選ばれる。
ｈ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｈ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇは０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇ”’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｓは０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｓ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｓ”は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｔは０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｔ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。］。
【００６５】
［４２］別の態様において、本発明は、化合物が、群：１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）−ドデカン−１，１２−ジオン；
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−ジオン；および
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））２）−ドデカン−１，１２−ジオンから選ばれる態様［３９］〜［４１］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００６６】
［４３］別の態様において、本発明は、さらに、非経口的に許容される、音波発生ガスを含む態様［３８］〜［４１］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００６７】
［４４］別の態様において、本発明は、さらに、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、および
Ｎ−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンを含む態様［３８］〜［４３］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００６８】
［４５］別の態様において、本発明は、音波発生ガスがＣ２−５パーフルオロ炭素である態様［４３］記載の方法を開示する。
【００６９】
［４６］別の態様において、本発明は、態様［３９］〜［４２］のいずれかに記載の化合物と潅流造影剤を含むキットを開示する。
【００７０】
［４７］別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤および潅流造影剤がスペクトル的に分離可能なγ放射エネルギーである態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００７１】
［４８］別の態様において、本発明は、身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像が並んで表示される態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００７２】
［４９］別の態様において、本発明は、身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像がオーバーレイされる態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００７３】
［５０］別の態様において、本発明は、脈管形成（血管新生）および臓器潅流の同時造影部位に用いるための態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００７４】
［５１］別の態様において、本発明は、血管新生および潅流異常部位の診断および位置決めに用いるための態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００７５】
［５２］別の態様において、本発明は、内皮損傷および潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００７６】
［５３］別の態様において、本発明は、脆弱プラークおよび潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００７７】
［５４］別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が同時である態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００７８】
［５５］別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が連続的である態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００７９】
［５６］別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤が相乗的有効量で投与される態様［１］〜［３１］および［３８］〜［４５］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００８０】
［５７］別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤のγ放射エネルギーが波高分析によりスペクトル的に分離可能である態様［１］記載の方法を開示する。
【００８１】
［５８］別の態様において、本発明は、ビトロネクチンアンタゴニスト診断的金属医薬と潅流造影剤のγ放射スペクトルエネルギーの差が＞１ＯＫｅｖである態様［１］記載の方法を開示する。
【００８２】
［５９］別の態様において、本発明は、潅流造影剤がＴｃ−９９ｍまたはＴｌ−２０１で放射性標識されている放射性標識造影剤である態様［１］〜［３１］、［３８］〜［４５］および［４７］〜［５８］のいずれかに記載の方法を開示する。
【００８３】
［６０］別の態様において、本発明は、超音波潅流剤がガス状超微粒気泡または液体エマルジョンからなる態様［４］記載の方法を開示する。
【００８４】
［６１］別の態様において、本発明は、超音波潅流剤がパーフルオロ炭素ガスである態様［４］記載の方法を開示する。
【００８５】
［６２］別の態様において、本発明は、超音波潅流剤がパーフルオロ炭素液である態様［４］記載の方法を開示する。
【００８６】
［６３］別の態様において、本発明は、ＭＲＩ潅流造影剤がＧｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、またはＭｎ（ＩＩ）からなる態様［４］記載の方法を開示する。
【００８７】
［６４］別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的造影剤が１２３Ｉ、１８Ｆ、１３Ｎ、および１１Ｃからなる群から選ばれる放射性同位元素で放射性標識されている化合物Ｑを含む態様［１］記載の方法を開示する
［ここで、Ｑは独立して群：
【化２６】
2005506952.tif 000014
から選ばれるペプチドである。
Ｋは、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＬ−アミノ酸である。
Ｋ’は、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＤ−アミノ酸である。
Ｌは、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンから選ばれる。
ＭはＬ−アスパラギン酸である。
Ｍ’はＤ−アスパラギン酸である。
Ｒ１は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ２は、それぞれ独立して群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ３は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンから選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ４が、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ５が、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Ｑ中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つが放射性同位元素に対する結合で置換されており、さらにＲ２が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫはＮ−メチルアルギニンであり、さらにＲ４が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫおよびＫ’はＮ−メチルアルギニンであり、またさらにＲ５が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫ’はＮ−メチルアルギニンである。］。
【００８８】
［６５］別の態様において、本発明は、ＭＲＩ潅流造影剤が群：３ナトリウム（２（Ｒ）−（（４，４−ジフェニルシクロヘキシ）（ヒドロキシ）ホスホリルオキシメチル）ジエチレントリアミノペンタアセテート（６−））−ガドリネート（３−）、ガドペンテト酸、ガドジアミド、およびガドテリドールから選ばれる態様［４］記載の方法を開示する。
【００８９】
［６６］別の態様において、本発明は、ＭＲＩ潅流造影剤がビトロネクチンレセプター標的造影剤である態様［４］記載の方法を開示する。
【００９０】
別の態様において、標的化部分は環状ペンタペプチドであり、ビトロネクチンレセプターはαｖβ３である。
【００９１】
本発明の別の態様は、癌の造影剤または新しい血管の形成を造影するための造影剤として有用な放射性医薬を製造するための診断的キットである。本発明の診断的キットは、予め決定された量の本発明化合物、および所望により他の成分、例えば１または２つの補助リガンド、還元剤、トランスファー（転移）リガンド、緩衝剤、凍結乾燥補助剤、安定化剤、可溶化剤および静菌剤からなる無菌、非発熱性製剤を含む１またはそれ以上のバイアルを含む。製剤中に１またはそれ以上の所望の成分を含ませることにより、実施する使用者による放射性医薬の合成し易さ、該キットの製造し易さ、該キットの棚持ち、または該放射性医薬の安定性および棚持ちが改善されることが多いであろう。１または２つの補助リガンドの含有は、ヒドラジンまたはヒドラゾン結合部分を含む試薬を含む診断キットに必要である。該製剤のすべてまたは部分を含む１またはそれ以上のバイアルは、独立して無菌溶液または凍結乾燥固形物の形であり得る。
【００９２】
別の態様において、金属医薬は治療的放射性医薬であり、金属は群：３３Ｐ、１２５Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１２Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、６７Ｃｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、および１９２Ｉｒから選ばれる放射性同位元素であり、標的化部分はペプチドまたはその模倣物であり、該レセプターは、群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、αｖβ３、αｖβ５、α５β１、α４β１、α１β１、およびα２β２から選ばれ、連結基は標的化部分とキレート因子の間に存在し、該レセプターはαｖβ３である。
【００９３】
別の態様において、該金属医薬は治療的放射性医薬であり、該金属は放射性同位元素であり、該放射性同位元素は１５３Ｓｍである。
【００９４】
別の態様において、金属医薬は、群：
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−１５３Ｓｍ））；
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）２（ＤＴＰＡ−１５３Ｓｍ）；および
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（１５３Ｓｍ）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）から選ばれる治療的放射性医薬である。
【００９５】
別の態様において、該金属医薬は治療的放射性医薬であり、該放射性同位元素は１７７Ｌｕである。
【００９６】
別の態様において、該金属医薬は、群：
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−１７７Ｌｕ））、
（ＤＯＴＡ−１７７Ｌｕ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝、
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）２（ＤＴＰＡ−１７７Ｌｕ）、および
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（１７７Ｌｕ）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）から選ばれる治療的放射性医薬である。
【００９７】
別の態様において、該金属医薬は治療的放射性医薬であり、該放射性同位元素は９０Ｙである。
【００９８】
別の態様において、該金属医薬は、式：（ＤＯＴＡ−９ＯＹ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝で示される治療的放射性医薬である。
【００９９】
別の態様において、該金属医薬は放射性標識標的化部分（ここで、該標的化部分は化合物Ｑであり、該放射性標識は群：３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および２１１Ａｔから選ばれる治療的同位元素である。）を含む治療的放射性医薬組成物である。
【０１００】
別の態様において、該金属医薬は放射性標識標的化部分（ここで、該標的化部分は化合物Ｑであり、該放射性標識は１３１Ｉである治療的同位元素である。）を含む治療的放射性医薬組成物である。
【０１０１】
本発明の一つの目的は、腫瘍の新生脈管構造に発現するレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、およびイオン化放射線、例えばβ粒子、α粒子、およびＡｕｇｅｒまたはＣｏｓｔｅｒ−Ｋｒｏｎｉｇ電子を放射する放射性金属イオン、からなる抗血管新生医薬を提供することである。レセプター結合化合物は、腫瘍新生脈管構造に対して放射性同位元素を標的化する。βまたはα粒子を放射する放射性同位元素は、細胞死をもたらす、細胞毒性量のイオン化放射線を放射する。放射線の貫通能力は、細胞毒性物質が細胞毒性をもたらす細胞中に拡散し、または輸送される必要性を除去する。
【０１０２】
本発明の別の目的は、リウマチ性関節炎を治療するための医薬を提供することである。これら医薬は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、および細胞毒性放射線（すなわち、β粒子、α粒子、ＡｕｇｅｒまたはＣｏｓｔｅｒ−Ｋｒｏｎｉｇ電子）を放射する放射性同位元素を含む。リウマチ性関節炎において、高度に血管新生されたパンヌスの内方成長は、浸潤マクロファージ、免疫細胞、または炎症細胞による血管新生因子の過剰生産により生じる。したがって、細胞毒性放射線を放射する本発明の放射性医薬を用い、生じる新しい血管新生脈管構造を破壊し、疾患が治療されるであろう。
【０１０３】
本発明の別の目的は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、および造影可能な部分、例えばγ線もしくは陽電子を放射する放射性同位元素、磁気共鳴画像法用造影剤、Ｘ線造影剤、または超音波造影剤からなる腫瘍造影剤を提供することである。
【０１０４】
本発明の別の目的は、治療的血管新生治療の経過および結果をモニターするための造影剤を提供することである。これら物質は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、および造影可能な部分からなる。成長因子の投与後に本発明の造影剤を定期的に静脈内に投与し、標準的技術を用いて罹患領域、心臓または四肢の造影を行い治療的血管形成処置の経過および結果をモニターする（例えば、新生血管形成の造影）。
【０１０５】
本発明の別の目的は、本発明の医薬を製造するのに有用な化合物を提供することである。該化合物は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物標的化部分、Ｑ、所望の連結基、Ｌｎ、および金属キレート因子または結合部分、Ｃｈからなる。該化合物は、金属キレート因子または結合部分と結合した１またはそれ以上の保護基を有してよい。保護基は、長期間保存に対する試薬の安定性を改善し、放射性医薬の合成直前または合成と同時に除去される。あるいはまた、本発明化合物は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物標的化部分、Ｑ、所望の連結基、Ｌｎ、および界面活性剤、Ｓｆからなる。
【０１０６】
本発明の医薬は診断および／または治療目的に用いてよい。本発明の診断的放射性医薬は、診断的に有用な放射性核種からなる医薬である（すなわち、造影可能なγ線または陽電子を放出する放射性金属イオン）。本発明の治療的放射性医薬は、治療的に有用な放射性核種、イオン化放射線、例えば、β粒子、α粒子およびＡｕｇｅｒまたはＣｏｓｔｅｒ−Ｋｒｏｎｉｇ電子を放出する放射性金属イオンからなる医薬である。
【０１０７】
γ線または陽電子放出放射性金属イオンを含む医薬は、ガンマシンチグラフィまたは陽電子放射トモグラフィにより腫瘍を造影するのに有用である。γ線または陽電子を放射する放射性金属イオンを含む医薬もガンマシンチグラフィまたは陽電子放射トモグラフィにより治療的血管新生を造影するのに有用である。放射性金属イオンを放射する粒子を含む医薬は、腫瘍に細胞毒性線量の放射線を供給することにより癌を治療するのに有用である。放射性金属イオンを放射する粒子を含む医薬は、血管性脈管構造の形成を破壊することによりリウマチ性関節炎を治療するのにも有用である。常磁性金属イオンを含む医薬は核磁気共鳴画像診断法用の造影剤として有用である。１またはそれ以上の、Ｘ線を吸収する、すなわち原子番号２０またはそれ以上の「重」原子を含む医薬はＸ線造影剤として有用である。生体適合性ガスの超微粒気泡、液体担体、および界面活性剤ミクロスフェアを含む医薬は超音波造影剤として有用である。
【０１０８】
本発明のビトロネクチンアンタゴニスト造影剤のある態様において、放射性標識ビトロネクチンアンタゴニスト化合物のシンチグラフィ画像が放射性標識潅流造影剤のシンチグラフィ画像として同時に必要である。この同時二重同位元素造影を、標準的ガンマカメラを用いてスペクトル的に分離可能なγ線放射エネルギーを有するビトロネクチンアンタゴニスト化合物と結合する放射性同位元素および潅流造影剤を用いて実施する。臓器（例えば心臓）潅流および血管新生部位（ビトロネクチンアンタゴニスト（例えばαｖβ３）化合物の局在によりわかる）のこの同時造影は、潅流画像において見られる臓器潅流分布に関連する新生血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｔｙ）部位の位置の解剖学的評価を改善するのにきわめて有用である。さらに、心臓、脳または末梢血管新生における潅流および内皮損傷および関連平滑筋細胞増殖（ビトロネクチンレセプターの上方調節と関連）の同時造影は、患者の１回の造影において、血流変化および内皮損傷またはアテローム性動脈硬化症の両面から基礎脈管疾患のより完全な評価を可能にする。
【０１０９】
本発明は本明細書に記載の特定のおよび好ましいグループ分けおよび態様のすべての適切な組み合わせに及ぶと理解すべきである。
【０１１０】
（定義）
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し得る。特に断わらなければ、全てのキラル形態、ジアステレオ的な形態およびラセミ形態は本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物として存在することができ、それらの安定な異性体の全てを本発明に包含される。本発明の化合物は不斉な置換された炭素中心を含んでおり、そして光学的に活性な形態でまたはラセミ形態で単離することができることが認められるであろう。光学活性な形態の製造法（例えば、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの製造）は当該分野で良く知られる。ペプチド結合における２つの別個の異性体（シスおよびトランス）が生じることが知られており、これらは共に本明細書に記載する化合物として存在することもでき、そしてそれらの安定な異性体の全てを本発明に包含される。特定のアミノ酸のＤ−異性体およびＬ−異性体は、例えばＤ−ＬｅｕまたはＬ−Ｌｅｕによって示す通り、アミノ酸についての一般的な３文字表記を用いて本明細書に示す。
【０１１１】
いずれかの置換基またはいずれの式において改変部分が１つ以上ある場合には、各々の定義はあらゆる他の改変時でのその定義から独立している。従って、例えば基が０〜２個のＲ５２で置換されている場合には、該基は場合により２個以下のＲ５２で置換されており、各Ｒ５２は独立して、可能なＲ５２について定義した表から選ばれる。また、例えば基：−Ｎ（Ｒ５３）２基については、Ｎ上の２つのＲ５３置換基の各々は独立して、可能なＲ５３について定義した表から選ばれる。組み合わせにより安定な化合物を与える場合においてだけ、置換および／または改変の組み合わせが許容され得る。置換基との結合が環内の２つの原子を連結する結合と交わっていると示す場合には、それらの置換基は該環上のいずれかの原子と結合することができる。
【０１１２】
「試薬」とは、本発明の金属医薬に直接に変換することができる本発明の化合物を意味する。試薬は、本発明の金属医薬の製造に直接に使用することができたり、あるいは本発明のキット中の成分であり得る。
【０１１３】
用語「結合剤」とは、ビトロネクチン受容体に対するアフィニティーを有したり、および該受容体と結合することができる本発明の金属医薬を意味する。本発明の結合剤は、Ｋｉが＜１０００ｎＭを有することが好ましい。
【０１１４】
用語「ビトロネクチンレセプター標的造影剤」は、適切な検出器により検出するための手段を有する、ビトロネクチンレセプター、例えばレセプターαｖβ３と結合することができる化合物を意味する。
用語「二重同位元素画像診断（造影）」は、２つのスペクトル的に分離可能なγ線放射（ＰＥＴを含む）同位元素（ここで、１つの同位元素はビトロネクチンアンタゴニスト放射性医薬と結合し、他方の同位元素は臓器潅流造影放射性医薬と結合している）の同時シンチグラフィ画像診断（造影）を意味する。
用語「潅流造影剤」は、臓器の相対潅流像を示す画像を得ることができる、臓器内の局所的血流パターンに応じて臓器（例えば心臓、脳、腎臓）内に分布する診断的金属医薬または超音波造影剤を意味する。常磁性金属を有するビトロネクチンレセプター標的造影剤が、ビトロネクチンレセプターと結合する前に身体全体を潅流している間に潅流造影剤としても作用するであろうことは予測することができる。
用語「放射性標識潅流造影剤」は、臓器の相対潅流像を示すシンチグラフ画像を得るのを可能にする、臓器内の局所的血流パターンに応じて臓器（例えば心臓、脳、腎臓）内に分布する放射性医薬を意味する。
用語「内皮損傷部位」は、内皮細胞が機械的、血流力学的、または生化学的方法により損傷している脈管（血管）内皮の位置を意味する。
用語「脆弱プラークの部位」は、内皮が損傷しており、局所的細胞炎症経過が進行している活動的アテローム性動脈硬化症の血管領域を意味する。
【０１１５】
本明細書において使用する用語「金属医薬」は、金属を含有する医薬的に許容される化合物を意味し、該化合物は画像診断、核磁気共鳴画像診断、造影画像診断またはＸ線画像診断に有効である。該金属は診断上の利用において画像診断可能な信号の原因であり、放射性治療学的な利用における細胞毒性放射線の供給源である。放射性医薬は、金属が放射性同位元素である金属医薬である。
【０１１６】
本明細書における「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な医薬製剤ヘの製剤化に対して耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【０１１７】
本明細書に使用する用語「置換された」とは、示した原子または基の通常の原子価を越えないという条件で、該示す原子または基上の１つ以上の水素原子が示した基からの選択物で置き換わることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２つの水素原子は置き換わっている。
【０１１８】
本明細書において使用する「結合」とは、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
【０１１９】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触の際に過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに使用するのに適当であり、合理的な利点／危険率が釣り合った化合物、物質、組成物および／または用量形態を意味するのに使用する。
【０１２０】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、ヒトおよび下等動物の組織との接触の際に過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応等を伴って使用するのに適当であり、合理的な利点および／危険率が釣り合っており、そしてそれらの目的の用途に有効である化合物のプロドラッグ、並びに可能ならば本発明の化合物の双性イオンを意味する。用語「プロドラッグ」とは、例えば血液中での加水分解によってインビボで容易に変換されて上記の式の親化合物を与える化合物を意味する。代謝による切断によってインビボで容易に変換することができる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性である基のクラスである。それらは例えば、アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、無置換および置換のアロイル（例えば、ベンゾイルおよび置換されたベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル）、ジカルボン酸と一緒に形成するモノエステル（例えば、スクシニル）等を含むが、これらに限定されない。本発明に従って有用な化合物の代謝的に切断可能な基はインビボで切断することが容易であるために、それらの基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。該代謝的に切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在によって、親化合物に与えられている溶解度および／または吸収速度の増大の結果としてバイオアベイラビリティの改善を示すことができるという利点を有する。プロドラッグについての十分な詳細は以下で提示されている：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５；  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒら編，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６，  １９８５  ；  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる編，  ５章；「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，  ｐ．  １１３−１９１，  １９９１；  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａｒｄによる８，  ｐ．  １−３８，  １９９２；  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７，  ｐ．  ２８５，  １９８８；  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  Ｎ．  Ｎａｋｅｙａらによる３２，  ｐ．  ６９２，  １９８４；  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａによる，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；並びに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７（これらは本明細書の一部を構成する）。
【０１２１】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が酸また塩基の塩を生成することによって改変される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩としては、例えば塩基残基（例えば、アミン）の無機酸塩または有機酸塩；酸残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩基塩等を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、それら通常の非毒性塩としては無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導された塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジフルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から製造された塩を含む。
【０１２２】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的な方法によって、塩基部分または酸部分を含む親化合物から製造することができる。通常、それらの塩はこれらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を定量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒質が好ましい）反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８５，  ｐ．  １４１８（これは本明細書の一部を構成する）において知られる。
【０１２３】
本明細書で使用する「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。Ｃ１−１０アルキルとはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。アルキルとは、例えばメチル、エチル、Ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、Ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
「ハロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲンで置換された分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する（例えば、−ＣｖＦｗであって、ここで、ｖは１〜３であり、ｗは１〜（２ｖ＋１）である）。ハロアルキルとしては、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
「アルコキシ」とは、示した数の炭素原子を有する、酸素結合（ｂｒｉｄｇｅ）で連結した上で定義するアルキル基を意味する。Ｃ１−１０アルコキシとは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０のアルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシとは例えば、メトキシ、エトキシ、Ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
「シクロアルキル」とは、飽和環基（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）を含むことを意図する。Ｃ３−７シクロアルキルとは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。
【０１２７】
「アルケニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって、且つ１つ以上の不飽和炭素−炭素結合（これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る）の炭化水素鎖（例えば、エテニルおよびプロペニル）を含むことを意図する。Ｃ２−１０アルケニルとは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルケニル基を含むことを意図する。
【０１２８】
「アルキニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって、１つ以上の三重炭素−炭素結合（これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る）の炭化水素鎖（例えば、エチニルおよびプロピニル）を含むことを意図する。Ｃ２−１０アルキニルとは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキニル基を含むことを意図する。
【０１２９】
本明細書で使用する「炭素環」または「炭素環残基」とは、安定な３、４、５、６もしくは７員の単環もしくは二環、または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環もしくは三環であって、それらのいずれも飽和、一部不飽和、または芳香族であり得ることを意味すると意図する。それらの炭素環としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
本明細書で使用する用語「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」とは、アルキル基を有する、炭素数が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアリール基を意味する。用語「アルアルキル」とは、アリール基を有する、炭素数が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアルキル基を意味する。用語「アリールアルカリール」とは、アリール基を有する、炭素数が１〜１０個のアルキル基を有するアリール基を意味する。そして、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロ環を有する、炭素数が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアルキル基を意味する。
【０１３１】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」とは、安定な５、６もしくは７員の単環もしくは二環のヘテロ環、または７、８、９もしくは１０員の二環のヘテロ環であって、飽和、一部不飽和もしくは不飽和（芳香族）であり、炭素原子および１、２、３もしくは４個のヘテロ原子（これは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）からなり、上で定義したヘテロ環のいずれかはベンゼン環と縮合しているいずれかの二環基を含有する環を意味すると意図する。該窒素原子および硫黄ヘテロ原子は場合により、酸化されていてもよい。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子上でのぶら下がり基と結合して、安定な構造を与えることができる。本明細書に記載するヘテロ環は、得られた化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環中の窒素は場合により四級化され得る。該ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えない場合には、これらのヘテロ原子は互いに近接していないことが好ましい。該ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えないことが好ましい。本明細書で使用する用語「芳香族性ヘテロ環式」または「ヘテロアリール」とは、安定な５、６もしくは７員の単環もしくは二環のヘテロ環式芳香環、または７、８、９もしくは１０員の二環のヘテロ環式芳香環であって、炭原子および１、２、３もしくは４個のヘテロ原子（これは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）からなる環を意味すると意図する。該芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えないことに注意すべきである。
【０１３２】
ヘテロ環とは例えば、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル（ｃｈｒｏｍｅｎｙｌ）、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、チアゾリル、チアニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。好ましいヘテロ環は例えば、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリニルおよびイサチノイルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物をも含む。
【０１３３】
「ポリアルキレングリコール」とは、分子量が約５０００より低く、ヒドロキシまたはアルキエーテル部分のいずれかで終結したポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリブチレングリコールである。
【０１３４】
「炭水化物（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）」とは、ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールもしくは酸、またはそれらの誘導体であって、このものはアセタールタイプの重合連結基を有するポリマーを含む。
【０１３５】
「シクロデキストリン」とは、環状のオリゴ糖である。シクロデキストリンとは、例えばα−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、硫酸化−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリンおよび硫酸化−γ−シクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書において使用する用語「ポリカルボキシアルキル」とは、２〜約１００個の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味する。用語「ポリアザアルキル」とは、２〜約１００個の炭素原子を有し、且つ複数のアミン基によって中断されているかまたは置換されている、直鎖または分枝のアルキル基を意味する。
【０１３７】
「還元剤」とは、電子を放射性核種ヘ移動させることによって、比較的に非反応性な高酸化状態の化合物として得られる該放射性核種と反応してその低酸化状態として、その結果より反応性とする化合物である。放射性医薬の製造においておよび該放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な還元剤は、例えば塩化スズ、フッ化スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィンおよび銅（Ｉ）もしくは鉄（ＩＩ）塩を含むが、これらに限定されない。他の還元剤は、ＢｒｏｄａｃｋらによるＰＣＴ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ９４／２２４９６（これは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１３８】
「運搬リガンド」とは、望まない副反応から防止するのに十分に安定であるが、金属医薬に変換するのに十分に反応活性である金属イオンとの中間体の複合体を形成するリガンドである。該中間体の複合体の生成は速度論的であることが好ましく、一方で金属医薬の生成は熱力学的であることが好ましい。金属医薬の製造において且つ診断用の放射性医薬に製造に有用なキットにおいて有用な運搬リガンドとは、例えばグルコン酸、グルコヘプタン酸、マンニトール、グルカル酸、Ｎ，  Ｎ，  Ｎ’，  Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸、ピロリン酸およびメチレンジホスホン酸を含むが、これらに限定されない。通常、運搬リガンドは酸素供与原子または窒素供与原子を含む。
【０１３９】
用語「供与原子」とは、化学結合によって金属と直接に結合している原子を意味する。
【０１４０】
「付属リガンド（ａｎｃｉｌｌａｒｙ）」または「補助リガンド（ｃｏ−ｌｉｇａｎｄ）」とは、製造の間に放射性医薬に取り込まれるリガンドである。それらは、放射性核種の配位圏を該試薬のキレート因子または放射性核種結合単位で完全なものとするように機能する。２成分のリガンドシステムを含む放射性医薬については、総計で２種類のリガンドであるキレート因子または結合単位が存在するという条件で、該放射性核種の配位圏は１つ以上の試薬由来の１つ以上のキレート因子または試薬由来の結合単位、および１つ以上の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、１つの放射性医薬は、１つの試薬由来の１つのキレート因子または結合単位、および同一の付属リガンドまたは補助リガンドの２つを含む。１つもしくは２つの試薬由来の２つのキレート因子または結合単位、および１つの付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬は、共に２成分のリガンドシステムを含むと考えられる。３成分のリガンドシステムを含む放射性医薬の場合には、総計で３種類のリガンド、キレート因子または結合単位が存在するという条件で、放射性核種の配位圏は１つ以上の試薬由来の１つ以上のキレート因子または結合単位、および１つ以上の２つの異なる種類の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、１つの試薬由来の１つのキレート因子または結合単位、および２つの異なる付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬は、３成分のリガンドシステムを含むと考えられる。
【０１４１】
放射性医薬の製造において、および該放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な付属リガンドまたは補助リガンドは、１つ以上の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、アルシン、セレンおよびテルル供与原子を含む。リガンドは、放射性医薬の製造における移動リガンドであり得て、そしてまた別の放射性医薬における付属リガンドまたは補助リガンドとしても機能する。リガンドを移動リガンド、付属リガンドまたは補助リガンドと呼ぶかどうかは、該リガンドが放射性医薬における放射性核種の配位圏に残っているかどうかによる。このことは、放射性核種の配位化学および、試薬のキレート因子または結合単位によって決まる。
【０１４２】
「キレート因子（ｃｈｅｌａｔｏｒ）」または「結合単位（ｂｏｎｄｉｎｇ  ｕｎｉｔ）」とは、１つ以上の供与原子を用いた化学結合を形成することによって金属イオンと結合する試薬上の分子または基である。
【０１４３】
用語「結合部位」とは、生物学的に活性な分子と結合するインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）またはインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での部位を意味する。
【０１４４】
「診断用キット」または「キット」とは、診断用の放射性医薬を合成するために臨床的な設定または薬学的な設定において実施しているエンドユーザーによって使用される１つ以上のバイアル中の成分の集合（製剤と呼ぶ）を意味する。該キットは、実施しているエンドユーザーにとって通常入手することができるもの、例えば注射のための水または生理食塩水、放射性核種の溶液、放射性医薬の製造の間にキットを加熱するための装置、必要であれば患者に放射性医薬を投与するのに必要な装置（例えば、シリンジ、並びに遮蔽装置および画像診断装置）を除いて、診断用放射性医薬を製造し、使用するのに必要とされる全ての成分を提供する。
【０１４５】
治療的放射性医薬、Ｘ線造影剤医薬、超音波造影剤医薬および核磁気共鳴画像診断用造影剤のための金属医薬は、典型的には１つのバイアル中に凍結乾燥固体または水溶液のいずれかとして含まれる製剤の最終形態でエンドユーザーに提供される。該エンドユーザーは、水または生理食塩水で凍結乾燥したものを再構成し患者の用量を取り出すか、または提供された水性液体製剤から該用量を取り出すだけである。
【０１４６】
「凍結乾燥補助剤」とは、凍結乾燥のために好ましい物理的な性質（例えば、ガラス転移温度）を有する成分であり、製剤に加えて凍結乾燥のための製剤の全成分の組み合わせの物理的特性を改善する。
【０１４７】
「安定化（補助）剤」とは、金属医薬を安定化するためかまたは使用する前の該キットの寿命を延ばすかのいずれかのために、該金属医薬または該診断用キットヘ加える成分である。安定化剤は、抗酸化剤、還元剤またはラジカル捕捉剤であり得て、このものは他の成分を分解する種または金属医薬と優先的に反応させることによって安定性を改善することができる。
【０１４８】
「可溶化（補助）剤」とは、製剤化に必要な媒質中での１つ以上の他の成分の溶解度を改善する成分である。
【０１４９】
「静菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔ）」とは、使用前の貯蔵中、または診断用キットを用いて放射性医薬を製造後のいずれかの間で、該製剤中での細菌の増殖を抑制する成分である。
【０１５０】
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、塩基性アミノ基および酸性カルボキシル基の両方を含有する有機化合物を意味する。該用語は、天然のアミノ酸（例えば、Ｌ−アミノ酸）、改変した非天然アミノ酸（例えば、Ｄ−アミノ酸）、並びに生物学的に遊離な形態もしくは組み合わさった形態で生成するが、通常タンパク質中では生成しないことが知られるアミノ酸（例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ａｎｄ  Ｖｅｌｌａｃｃｉｏ，    Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ５：  ３４２−４２９  （１９８３）（これは、本明細書の一部を構成する）に開示されているアミノ酸）を含む。天然のタンパク質を形成しているアミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、チロシン、チロシン、トリプロファン、プロリンおよびバリンを含むが、これらに限定されない。天然の非タンパク質アミノ酸とは、例えばアルギノコハク酸、シトルリン、システインスルフィン酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシステイン、オルニチン、３−モノヨードチロシン、３，５−ジヨードチロシン、３，５，５’−トリヨードチロシンおよび３，３’，５，５’−テトラヨードチロシンを含むが、これらに限定されない。本発明を実施するのに使用することができる改変されたアミノ酸または異常アミノ酸とは、例えばＤ−アミノ酸、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Ｃｂｚ−保護したアミノ酸、２，４−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチルノルロイシン、３，４−デヒドロプロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、２−，３−および４−（アミノメチル）安息香酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸および２−ベンジル−５−アミノペンタン酸を含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
本明細書で使用する用語「ペプチド」とは、ペプチド結合という形で結合している、２つ以上のアミノ酸（これは、本明細書において定義する通りである）からなる直鎖化合物を意味する。本特許請求の範囲において使用する「ペプチド」とは、分子量が１０，０００ダルトンよりも低い（５，０００ダルトンよりも低いことが好ましく、２，５００ダルトンよりも低いことがより好ましい）分子を意味すると意図する。該用語「ペプチド」はまた、ペプチド成分および非ペプチド成分の両方（例えば、偽ペプチド、ペプチド模倣物残基または非アミノ酸成分）を含有する化合物をも意味する。ペプチド成分および非ペプチド成分の両方を含有するそれらの化合物は、「ペプチドアナログ」と呼ぶこともできる。
【０１５２】
「偽ペプチド」または「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）」とは、ペプチド模倣物とアミノ酸残基との間でのアミド連結以外の連結基（偽ペプチド結合）を用いるか、並びに／あるいは非アミノ酸置換基および／または改変されたアミノ酸残基を用いることによって、アミノ酸残基またはペプチドの構造を模倣する化合物を意味する。「偽ペプチド残基」とは、ペプチド中に存在する偽ペプチドまたはペプチド模倣物の部分を意味する。
【０１５３】
用語「ペプチド結合」とは、アミノ酸のカルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ基の間での１つの水分子の損失によって形成される共有アミド結合を意味する。
【０１５４】
用語「偽ペプチド結合」とは、通常のアミノ結合に対して置換基として置き代えることができるペプチド結合アイソスターを含む。これらの置換基またはアミド「等価性の」結合は、アミド結合の空間的な要件を模倣し、そして該分子が酵素による分解反応に対して安定であるべきであるペプチドまたはタンパク質中に通常見られない原子の組み合わせから形成される結合を意味する。
【０１５５】
以下の略号を本明細書において使用する：
Ａｃｍは、アセトアミドメチルであり；
ｂ−Ａｌａ、ベータ−ＡｌａまたはｂＡｌａは、３−アミノプロピオン酸であり；
ＡＴＡは、２−アミノチアゾール５−酢酸または２−アミノチアゾール５−アセチル基であり；
Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり；
ＣＢｚ、ＣｂｚまたはＺは、カルボベンジルオキシであり；
Ｃｉｔは、シトクリン  であり；
Ｄａｐは、２，３−ジアミノプロピオン酸であり；
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；
ＥＯＥは、エトキシエチルであり；
ＨＢＴＵは、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩であり；
ｈｙｎｉｃは、ｂｏｃ−ヒドラジノニコチニル基または２−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸であり；
ＮＭｅＡｒｇまたはＭｅＡｒｇは、Ｎ−メチルアルギニンであり；
ＮＭｅＡｓｐは、Ｎ−メチルアスパラギン酸であり；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり；
ＯｃＨｅｘは、Ｏ−シクロヘキシルであり；
ＯＢｚｌは、Ｏ−ベンジルであり；
ｏＳｕは、Ｏ−スクシンイミジルであり；
ＴＢＴＵは、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフラニルであり；
ＴＨＰは、テトラヒドロピラニルであり；
Ｔｏｓは、トシルであり；
Ｔｒは、トリチルである。
【０１５６】
以下の通常の３文字表記のアミノ酸の略号を、本明細書に使用する。通常の１文字アミノ酸表記は、本明細書において使用しない：
Ａｌａは、アラニンであり；
Ａｒｇは、アルギニンであり；
Ａｓｐは、アスパラギン酸であり；
Ｃｙｓは、システインであり；
Ｇｌｎは、グルタミンであり；
Ｇｌｕは、グルタミン酸であり；
Ｇｌｙは、グリシンであり；
Ｈｉｓは、ヒスチジンであり；
Ｉｌｅは、イソロイシンであり；
Ｌｅｕは、ロイシンであり；
Ｌｙｓは、リシンであり；
Ｍｅｔは、メチオニンであり；
Ｎｌｅは、ノルロイシンであり；
Ｏｒｎは、オルニチンであり；
Ｐｈｅは、フェニルアラニンであり；
Ｐｈｇは、フェニルグリシンであり；
Ｐｒｏは、プロリンであり；
Ｓａｒは、サルコシンであり；
Ｓｅｒは、セリンであり；
Ｔｈｒは、トレオニンであり；
Ｔｒｐは、トリプロファンであり；
Ｔｙｒは、チロシンであり；
Ｖａｌは、バリンである。
【０１５７】
本発明の医薬は、血管新生腫瘍脈管構造において発現するかまたは上方制御された受容体に対する標的分子を含む。ＶＥＧＦ受容体、Ｆｌｋ１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１およびニューロピリン−１の場合には、標的分子は該受容体と高いアフィニティーで結合するペプチドまたはペプチド模倣物を含む。例えば、ＶＥＧＦとＶＥＧＦＲとの結合を競争的に抑制する、ＶＥＧＦのＣ末端ドメインの２３アミノ酸部分を含むペプチドが製造されている（ＳｏｋｅｒらによるＪ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９７，  ２７２，  ３１５８２−８）。塩基性ＦＧＦ受容体（ｂＦＧＦＲ）と結合する１１〜２３のアミノ酸残基の直鎖ペプチドがＣｏｓｉｃらによるＭｏｌ．  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９４，  １３０，  １−９によって記載されている。該ｂＦＧＦＲの好ましい直鎖ペプチド拮抗薬は、１６アミノ酸のペプチド：
Ｍｅｔ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕである。Ｇｈｏら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９７，  ５７，  ３７３３−４０）は、内皮細胞の表面でのアンジオゲニン受容体に対して高いアフィニティーで結合する小ペプチドの同定について記載している。好ましいペプチドは、Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇであって、ここで２つのＣｙｓ残基は分子内スルフィド結合を形成する。ヤヨン（Ｙａｙｏｎ）ら（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ，  ＵＳＡ，  １９９３，  ９０，  １０６４３−７）は、ランダムファージディスプレイペプチドライブラリーから同定されたＦＧＦＲの他の直鎖ペプチド拮抗薬物を記載している。２つの直鎖オクタペプチドであるＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＧｌｙおよびＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕは、ｂＦＧＦＲとその受容体との結合を抑制するのに好ましい。
【０１５８】
腫瘍脈管構造において発現するインテグリンについての標的分子としては、αｖβ３、αｖβ５、α５β１、α４β１、α１β１およびα２β２と結合するペプチドおよびペプチド模倣物を含む。ＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒおよびＲｏｕｓｌａｈｔｉ  （Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８７，  ２６２，  １７２９４−８）は、α５β１およびαｖβ３と選択的に結合するペプチドを記載している。米国特許第５，５３６，８１４号は、インテグリンα５β１と高いアフィニティーで結合するペプチドを記載している。ＢｕｒｇｅｓｓおよびＬｉｍ  （Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，３９，４５２０−６）は、αｖβ３と高いアフィニティーで結合する３つのペプチド：シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ］、シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｐ］および直鎖ペプチドであるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの製造を記載している。米国特許第５，７７０，５６５号および第５，７６６，５９１号は、αｖβ３と高いアフィニティーで結合するペプチドを開示している。米国特許第５，７６７，０７１号および第５，７８０，４２６号は、αｖβ３に対して高いアフィニティーを有するエキソ環状Ａｒｇアミノ酸を有する環状ペプチドを開示している。Ｓｒｉｖａｔｓａ  ｅｔ．ら（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．，  １９９７，３６，４０８−２８）は、αｖβ３に対する環状ペプチド拮抗薬であるシクロ［Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｍａｍｂ］を記載している。Ｔｒａｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９７，７，９９７−１００２）は、αｖβ３と高いアフィニティーで結合する環状ペプチドであるシクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＢＴＤ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ］を開示している。Ａｒａｐら（Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９８，２７９，３７７−８０）は、αｖβ３およびαｖβ５と結合する環状ペプチドである、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓおよびシクロ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ］を記載している。Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔら（Ｂｉｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９７，  ７，  １３７１−６）は、αｖβ３に選択的なペプチド模倣物の群を記載している。そして、Ｈａｕｂｎｅｒら（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，  １９９７，  ３６，  １３７４−８９）は、ペプチドライブラリーから入手したペプチドおよびペプチド模倣物のαｖβ３拮抗薬を開示している。
【０１５９】
本発明の標的分子は、インテグリンαｖβ３に対して１０００ｎＭよりも小さい結合アフィニティーを有することが好ましい。本発明の標的分子はインテグリンαｖβ３に対して１００ｎＭよりも小さい結合アフィニティーを有することがより好ましい。本発明の標的分子はインテグリンαｖβ３に対して１０ｎＭよりも小さい結合アフィニティーを有することがより一層好ましい。
【０１６０】
本発明の超音波造影剤は、生体適合性ガスの超微粒気泡、液体担体および界面活性なミクロスフェアと結合したりまたはその中にとり込まれる多数の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含む。このものは、更に該標的分子および該超微粒気泡の間に、任意の結合分子のＬｎを含む。本明細書において、用語「液体担体」は水溶液を意味する。そして、用語「界面活性剤」とは、溶液中の界面張力の低下を生じるいずれかの両親媒性物質を意味する。界面ミクロスフェアを生成するための適当な界面活性剤のリストは、Ｕｎｇｅｒらの米国特許第６，１３９，８１９号および第６，１１７，４１４号（これらは、本明細書の一部を構成する）に開示されている。用語「界面活性なミクロスフェア」とは、例えばナノスフェア、リポソーム、小胞（ベジクル）などを含む。該生体適合性ガスは空気またはフッ化炭素（例えば、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタンまたはペルフルオロペンタンなどのＣ３−Ｃ５ペルフルオロアルカン）であってよく、これらはエコー発生性が異なり、従って超音波画像処理において造影を与える。該ガスは、場合により結合基によって生物的に関連する（ｂｉｏｄｉｒｅｃｔｉｎｇ）基と結合するミクロスフェア中にとり込まれたりまたは含まれる。該結合は共有性、イオン性であってもよく、またはファンデルワールス力によってもよい。それらの造影剤の具体的な例としては、複数の腫瘍新血管新生受容体と結合したペプチドまたはペプチド模倣物と一緒に脂質にとり込まれたペルフルオロ炭素を含む。
【０１６１】
本明細書で使用するＳｆは、上で定義する式：Ａ１−Ｅ−Ａ２の脂質または化合物のいずれかである界面活性剤である。該界面活性剤は、音波発生気体を含有することができる小胞（例えば、ミクロスフェア）を形成することを意図する。本発明の該超音波造影剤の組成物は、得られる生成物が音波造影剤として有用となり得るような方法で、かき混ぜ（例えば、振り混ぜ、撹拌など）時に、小胞中に音波発生ガスをとり込むことができることを意図する。
【０１６２】
「小胞」とは、内部空隙の存在を特徴とする球状の物を意味する。好ましい小胞は、脂質（これは、本明細書に記載の様々な脂質を含む）から製剤化される。いずれかのある小胞において、該脂質は単層または二層の形態であり得て、該単層または二層の脂質を用いて、１つ以上の単層または二層を得ることができる。１つ以上の単層または二層の場合には、該単層または二層は通常、短縮性である。本明細書に記載の脂質小胞としては、例えば通常リポソーム、ミセル、泡、超微粒気泡、ミクロスフェア等と呼ばれるものを含む。従って、該脂質を用いて単層小胞（これは、１つの単層または二層を含む）、オリゴ層小胞（これは、約２つまたは約３つの単層または二層を含む）または多重層小胞（これは、約３つよりも大きい単層または二層を含む）を得ることができる。該小胞の内部空隙容量は、例えば水性の液体を含む液体、ガス、温度ガス状前駆体、および／または所望により例えば生理活性物質を含む固体もしくは溶質物質を用いて充填することができる。
【０１６３】
「小胞様組成物」とは、脂質から形成される、小胞を含む組成物を意味する。
【０１６４】
「小胞製剤」とは、小胞および生理活性物質を含む組成物を意味する。
【０１６５】
本明細書において使用するミクロスフェアは、１０ミクロンよりも小さいかまたは同じである球であることが好ましい。本明細書において使用するリポソームは、１個の脂質層（脂質単層）、２個の脂質層（脂質二重層）または２よりも大きい脂質層（脂質多重層）を含み得る。「リポソーム」とは、通常両親媒性化合物（これは、脂質化合物を含む）の球状クラスターまたは集合体を意味する。これらは典型的に、１つ以上の短縮性の層の形態（例えば、二重層）である。それらは、本明細書において脂質小胞と呼ぶこともある。
【０１６６】
本明細書において使用する用語「泡」とは、通常、ガスまたはその前駆体で満たされた内部空隙で囲まれている１つ以上の膜または壁の存在を特徴とする小胞を意味する。典型的な泡としては、例えばリポソーム、ミセル等を含む。
【０１６７】
「脂質」とは、合成または天然に存在する両親媒性の化合物であって、このものは親水性成分および親油性成分を含む。脂質としては、例えば脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、糖脂質、脂肪族アルコール、ワックス、テルペンおよびステロイドを含む。
【０１６８】
「脂質組成物」とは、脂質化合物を含む組成物を意味する。典型的な脂質組成物とは、例えば懸濁液、乳液および小胞性組成物を含む。
【０１６９】
「脂質製剤」とは、脂質化合物および生理活性な薬物を含む組成物を意味する。
【０１７０】
適当な脂質のクラスおよび具体的で適当な脂質としては、例えば
ホスファチジルコリン（例えば、ジオレイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびジスアロイルホスファチジルコリン）；
ホスファチジルエタノールアミン（例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびＮ−スクシニルジオレイルホスファチジルエタノールアミン）；
ホスファチジルセリン；ホスファチジルグリセロール；スフィンゴ脂質；糖脂質（例えば、ガングリオシド（ＧＭ１））；グルコ脂質；スルファチド；糖スフィンゴ脂質；ホスファチジル酸（例えば、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ））；パルミチン脂肪酸；ステアリン脂肪酸；アラキドン脂肪酸；ラウリル脂肪酸；ミリスチン脂肪酸；ラウロオレイン（ｌａｕｒｏｌｅｉｃ）脂肪酸；フィセオレイン（ｐｈｙｓｅｔｅｒｉｃ）脂肪酸；ミリストオレイン（ｍｙｒｉｓｔｏｌｅｉｃ）脂肪酸；パルミトオレイン（ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｃ）脂肪酸；ペトロセリン（ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｉｃ）脂肪酸）；オレイン脂肪酸；  イソラウリル（ｉｓｏｌａｕｒｉｃ）脂肪酸；イソミリスチン（ｉｓｏｍｙｒｉｓｔｉｃ）脂肪酸；イソパルミチン（ｉｓｏｐａｌｍｉｔｉｃ）脂肪酸；イソステアリン（ｉｓｏｓｔｅａｒｉｃ）脂肪酸；
コレステロールおよびコレステロール誘導体（例えば、コレステロールヘミコハク酸、コレステロール硫酸およびコレステリル−（４’−トリメチルアンモニオ）酪酸）；
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン脂肪酸アルコール；ポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル；ポリオキシエチル化したソルビタン脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレングリコールオキシステアリン酸；グリセロールポリオキシエチレングリコールオキシステアリン酸；グリセロールポリエチレングリコールレシノール酸；エトキシル化大豆ステロール；エトキシル化ヒマシ油；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン脂肪酸高分子；ポリオキシエチレン脂肪酸ステアリン酸；１２−（（７’−ジエチルアミノクマリン−３−イル）カルボニル）メチルアミノ）オクタデカン酸；Ｎ−［１２−（（７’−ジエチルアミノクマリン−３−イル）カルボニル）メチルアミノ）オクタデカノイル］−２−アミノパルミチン酸；１，２−ジオレオイル−ｓＮ−グリセロール；１，２−パルミトイル−ｓＮ−３−スクシニルグリセロール；１，３−ジパルミトイル−２−スクシニルグリセロール；および１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンおよびパルミトイルホモシステイン；ラウリルトリメチルアンモニウムブロミド；セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミド；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（ここで、アルキルはＣ１２、Ｃ１４またはＣ１６アルキルである）；ベンジルジメチルドデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド；ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド；ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド；セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド；セチルジメチルエチルアンモニウムクロリド；セチルピリジウムブロミド；セチルピリジウムクロリド；Ｎ−［１，２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジオレオイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）および１，２−ジオレオイル−ｃ−（４’−トリメチルアンモニオ）ブタノイル−ｓＮ−グリセロール（ＤＯＴＢ）を含む。
【０１７１】
音波発生ガスは、１つのガスまたはガス混合物であり得て、例えばＣＦ４、Ｃ２Ｆ６、Ｃ３Ｆ８、シクロ−Ｃ４Ｆ８、Ｃ４Ｆ１０、Ｃ５Ｆ１２、シクロ−Ｃ５Ｆ１０、シクロ−Ｃ４Ｆ７（１−トリフルオロメチル）、プロパン（２−トリフルオロメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロおよびブタン（２−トリフルオロメチル）−１，１，１，３，３，３，４，４，４−ノナフルオロを挙げられる。上記の化合物の対応する不飽和物（例えば、Ｃ２Ｆ４、Ｃ３Ｆ６、Ｃ２Ｆ４の異性体）もまた好ましい。これらのガスの混合物、特に他のペルフルオロ炭素とのペルフルオロ炭素の混合物、および他の不活性ガス（例えば、空気、Ｎ２、Ｏ２、Ｈｅ）とのペルフルオロ炭素の混合物もまた有用である。これらの例は、Ｑｕａｙによる米国特許第５，５９５，７２３号（これは、本明細書の一部を構成する）において知ることができる。
【０１７２】
本発明のＸ線造影剤は、１つ以上のＸ線吸収剤または原子番号が２０以上の重原子と結合した１つ以上の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含み、このものは更に該標的分子とＸ線吸収原子との間に任意の結合分子、Ｌｎを含む。Ｘ線造影剤において用いられることの多い重原子はヨウ素である。最近、金属キレート因子を含むＸ線造影剤（Ｗａｌｌａｃｅ，  Ｒ．による米国特許第５，４１７，９５９号）および複数の金属イオンを含むポリキレート因子（Ｌｏｖｅによる米国特許第５，６７９，８１０号）が開示されている。より最近では、多重核クラスター複合体がＸ線造影剤として開示されている（米国特許第５，８０４，１６１号、ＰＣＴ  Ｗ０９１／１４４６０およびＰＣＴ  ＷＯ  ９２／１７２１５）。Ｘ線薬物の例としては、上記の放射性核種の非放射性アナログまたは天然に存在するアナログと含む（例えば、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、ＡｇおよびＩｒ）。
【０１７３】
本発明のＭＲＩ造影剤は、１つ以上の常磁性金属イオンと結合した１つ以上の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含み、このものは更に該標的分子と該常磁性金属イオンとの間に、任意の結合分子Ｌｎを含む。該常磁性金属イオンは、金属複合体または金属酸化物粒子の形態で存在する。米国特許第５，４１２，１４８号および第５，７６０，１９１号は、ＭＲＩ造影剤において使用するための常磁性金属イオンに対するキレート因子の例を記載している。米国特許第５，８０１，２２８号、第５，５６７，４１１号および第５，２８１，７０４号は、ｍＭＲＩ造影剤において使用するための１より大きい常磁性金属イオンを複合化するのに有用な１より大きいポリキレート因子の例を記載している。米国特許第５，５２０，９０４号は、ＭＲＩ造影剤として使用するための常磁性金属イオンを含む微粒子状の組成物を記載している。
【０１７４】
そのようなさらなる潅流造影剤と組み合わせた本発明のビトロネクチンレセプター標的造影剤の投与および／または造影は、ビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤単独の投与および／または造影の場合よりも有効な利点を与えることができたり、各々のより低い用量の使用を可能としつつ、行なうことができる。より低い用量は副作用を可能性を最少とし、その結果安全性の限度を増大させる。本発明のビトロネクチンレセプター標的造影剤と潅流造影剤との組み合わせは、相乗的な組み合わせであることが好ましい。相乗作用（例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙによるＡｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．  ２２：  ２７−５５  （１９８４）に記載されている）とは、ビトロネクチンレセプター標的造影剤と潅流造影剤を組み合わせて投与した時にそれらを単独で投与したときの相加効果よりも大きい場合に生じる。また、相乗作用として、２つの連続的に得られた画像を比較するより同時に造影法を実施することにより造影が増強され、画像の空間的相関がより正確になるか、または個々の成分に比べて組み合わせによりかなりの他の有益な効果があり得る。
【０１７５】
組み合わせ療法で用いる本発明の化合物および化学療法剤または放射線増感剤は、併用効果が得られるように、別々の製剤もしくは組み合わせた（複合）製剤のいずれかで同時に、または異なる時間に（例えば、連続して）投与することができる。投与の量およびレジメは、好ましくはそれらの標準的な用量で開始し、次いで得られた結果を判定（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）することによって、当該分野の当業者によって調節されるであろう。
【０１７６】
本発明は、癌を処置するのに有用な２つ以上の活性成分を組み合わせたキットまたは単一パッケージをも提供する。キットは、本発明の化合物と、更に化学療法剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物（単独でまたは希釈剤もしくは担体と組み合わせて）を（単独でまたは希釈剤もしくは担体と組み合わせて）提供することができる。
【０１７７】
本明細書で用いている用語「温度活性化ガス状前駆体」は、選択した活性化または転移温度で液体からガスに相が変化する化合物を表す。活性化または転移温度、および同様の用語は、ガス状前駆体の液体からガス相への転移が生じる温度であるガス状前駆体の沸点を表す。有用なガス状前駆体は、約−１００℃〜７０℃の範囲の沸点を有するガスである。活性化温度は、各ガス状前駆体に特有のものである。約３７℃、すなわちヒトの体温の活性化温度が本発明のガス状前駆体に好ましい。すなわち、液体ガス状前駆体は、３７℃で活性化してガスになる。しかしながら、ガス状前駆体は、本発明の方法に用いるために液体またはガス相であってよい。本発明の方法は、液体がミクロスフェアに取込まれるようにガス状前駆体の沸点以下で実施してよい。さらに、該方法は液体がミクロスフェアに取込まれるようにガス状前駆体の沸点で実施してよい。低温度の沸点を有するガス状前駆体では、液体前駆体を低温に冷却した微小流動化装置（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いて乳化することができよう。液体形で前駆体を利用するため液体媒質中の溶媒を用いて沸点を下げてもよい。あるいはまた、約７０℃の上限を集中（ｆｏｃｕｓｅｄ）高エネルギー超音波を用いて達成してよい。さらに、該方法は、温度を該方法を通して増加させ、該方法を液体のガス状前駆体を用いて開始し、ガスで終了するように実施してよい。
【０１７８】
標的組織中ｉｎ  ｓｉｔｕでガスになり、また、患者または動物に入る際のｉｎ  ｖｉｖｏ、使用前、保存中または製造中は液体になるように、ガス状前駆体を選ぶことができよう。温度活性化ガス状前駆体充填マイクロスフェアの製造方法は、ガス状前駆体の沸点以下の温度で実施してよい。この態様において、ガス状前駆体は製造中に相転移が生じないようにマイクロスフェア内に取込まれる。代わりに、ガス状前駆体充填マイクロスフェアをガス状前駆体の液相中で製造する。相転移の活性化は、温度が該前駆体の沸点を超えるあらゆる時に生じてよい。また、液体ガス状前駆体の小滴中の液体量を知り、ガス状態を達成する際のリポソームのサイズを決定することができよう。
【０１７９】
あるいはまた、ガス状前駆体を用いて、使用前に予め形成される安定なガス充填ミクロスフェアを作製することができよう。この態様において、ガス状前駆体は、各ガス状前駆体の液体−ガス状相転移温度以下の温度で懸濁および／または安定化媒質を収容する容器に加える。次に、温度が過剰になり、ガス状前駆体および液体溶液の間にエマルジョンが形成されるにつれ、ガス状前駆体は液体からガス状態に転移する。この加熱およびガス形成の結果、該ガスは液体サスペンジョン上のヘッドスペースの空気と置換し、ガス状前駆体のガス、周囲ガス（例えば空気）を取込むか、またはガス状態のガス状前駆体と周囲空気を同時に取込むガス充填脂質スフェアを形成する。この相転移を造影剤媒質の最適な混合と安定化に用いることができる。例えば、ガス状前駆体、パーフルオロブタンをリポソームに取込むことができ、温度が３℃（パーフルオロブタンの沸点）以上に上昇するにつれ、リポソームに取込まれたフルオロブタンガスが生じる。さらなる例として、ガス状前駆体のフルオロブタンを、乳化剤および安定化剤、例えばグリセロールまたはプロピレングリコールを含む水性懸濁液に懸濁し、市販の撹拌器（ボルテクサー）で撹拌することができる。撹拌を、ガス状前駆体が液体であるように十分低い温度で開始し、試料の温度を液体状態からガス状態への相転移温度以上に上昇させながら継続する。その際、該前駆体はマイクロエマルジョン化（微小乳化）工程中にガス状態に変換する。適切な安定化剤の存在下で、驚くほど安定なガス充填リポソームが生じる。
【０１８０】
本発明は、ビトロネクチンレセプターおよび臓器潅流の新規同時二重同位元素造影方法も提供する（ここで、本発明のビトロネクチンアンタゴニストと結合する同位元素および潅流造影剤の同位元素は、シンチグラフィのカメラを用いてスペクトル的に分離可能である）。本方法は、内皮損傷、血管新生および／または活性アテローム性動脈硬化症の部位の検出および特定とともに臓器潅流の同時造影を可能にするであろう。
【０１８１】
例えば、Ｔｃ９９ｍ心臓潅流造影剤（例えばＴｃ９９ｍ−Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）またはＴ１２０１（塩化第一タリウムとして）、およびＩｎ１１１標識αｖβ３レセプター標的化合物は、標準的ガンマカメラを用いて同時に造影されるであろう。これは、〜１４０ＫｅＶのＴｃ９９ｍガンマエネルギーまたは〜８０ＫｅＶのＴ１２０１ガンマエネルギーが〜１７０ＫｅＶおよび２５０ＫｅＶのＩｎ１１１ガンマエネルギーと容易に分離できるため可能である。内皮損傷、脆弱プラークまたは血管新生部位（αｖβ３化合物の局在により示される）とともに心臓潅流のこの同時造影は、Ｔｃ９９ｍ−ＳｅｓｔａｍｉｂｉまたはＴ１２０１造影を用いて示される潅流分布との比較に基づいて心臓におけるαｖβ３化合物分布の局在の解剖学的評価を改善するのにきわめて有用である。さらに、心臓の潅流および内皮損傷または脆弱プラークの同時造影は、患者の一回の造影で血流変化および内皮損傷または血管新生変化の両方について、基礎心臓疾患のより完全な評価を可能にする。
【０１８２】
心臓潅流およびαｖβ３レセプターの上方調節の同時二重同位元素造影は、１回の造影時に、脆弱プラーク、機械的損傷後介入の部位、または可視化すべき心臓潅流に伴う新たな血管新生部位の特定を可能にする。さらに、治療に対する反応のモニター、例えば心筋潅流とともに治療的血管新生の造影は、２つの放射性医薬の分布を同時に造影すると、連続的に得られる２つの画像に比べて画像の空間的相関がより正確である場合に特に有用である。このようにして、潅流およびαｖβ３レセプター標的化合物の画像は互いに正確に記録される。患者における異なる放射性同位元素標識放射性医薬の同時造影は新規ではない。例えば、Ａｎｔｕｎｅｓ（Ａｎｔｕｎｅｓ  ＭＬ，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＬＬ、Ｓｅｌｄｉｎ  ＤＷら、Ａｍ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９２；  ７０：４２６−４３１）は、Ｔ１２０１による心臓潅流の造影と一緒にＩｎ１１１−抗ミオシン抗体による心筋梗塞の造影を可能にすることを示した。しかしながら、本発明の二重同位元素造影は、放射性標識αｖβ３化合物および心臓潅流造影化合物の同時二重同位体造影について最初に報告されたアプローチであるから新規である。αｖβ３シンチグラフィ造影と潅流造影の組み合わせは、造影する医師に１回の造影で虚血性冠動脈疾患および／または血管形成療法の効果に関する多大な量の臨床情報を提供する。本発明の医薬は式：（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ−Ｘ）、（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ−Ｘ１）ｄ’、（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ−Ｘ２）ｄ’’、および（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−（Ｃｈ−Ｘ３）を有する。該式中、Ｑは血管新生腫瘍脈管構造において発現する受容体と結合するペプチドまたはペプチド模倣物であり、ｄは１〜１０であり、Ｌｎは任意の結合基であり、Ｃｈは金属キレート因子または結合分子であり、Ｘは放射性同位元素であり、Ｘ１は常磁性金属イオンであり、Ｘ２は常磁性金属イオンまたは不溶性固体粒子含有の重原子であり、ｄ’’は１〜１００であって、Ｘ３は音波発生ガスの界面活性なミクロスフェアである。本発明の好ましい医薬は標的分子Ｑを含み、このものはビトロネクチン受容体αｖβ３およびαｖβ５と結合するペプチドおよびペプチド模倣物である。本発明のより好ましい医薬は標的分子Ｑを含み、このものはαｖβ３と結合するペプチドおよびペプチド模倣物である。本発明の最も好ましい医薬は、αｖβ３の標的分子Ｑを含み、このものは独立して治療学的な放射性同位元素または画像診断可能な分子と結合した１〜１０個の環状ペンタペプチドまたはペプチド模倣物を含み、このものは更に該標的分子と治療学的な放射性同位元素または画像診断可能な分子の間での任意の結合分子Ｌｎを含む。該環状ペプチドは、αｖβ３受容体と結合するトリペプチド配列および２つのアミノ酸（それらのうちのいずれか１つはＬｎ、Ｃｈ、Ｘ２、またはＸ３と結合することができる）を含む。該医薬における環状ペプチドまたはペプチド模倣物部分のトリペプチド認識配列と、αｖβ３受容体との相互作用により、αｖβ３受容体を発現する血管新生腫瘍脈管構造において該医薬の局在化が生じる。
【０１８３】
本発明の医薬は、いくつかの方法によって製造することができる。１つの方法は、標的ペプチドまたはペプチド模倣物分子であるＱの製造、並びに１つ以上の分子Ｑと、１つ以上の金属キレート因子または結合分子であるＣｈ、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有の重原子、または音波発生ガス超微粒気泡との直接的な結合を含む。別の方法は、１つ以上の分子Ｑと結合基Ｌｎとの結合、次いでこのものと１つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子であるＣｈ、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生ガス超微粒気泡との結合を含む。ｄが１である医薬の製造に有用な別の方法は、分子：Ｑ−Ｌｎの製造、更に該ペプチドまたはペプチド模倣物の製造に、Ｌｎを有するアミノ酸またはアミノ酸擬態残基を導入することを含む。次いで、得られた分子Ｑ−Ｌｎを１つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子Ｃｈ、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生超微粒気泡と結合させる。別の方法は、連結基Ｌｎのフラグメントを有するペプチドまたはペプチド模倣物Ｑの製造を含み、次いで該ペプチドまたはペプチド模倣物の１つ以上を該結合基の残りと結合させ、次いで１つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子Ｃｈ、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生ガス超微粒気泡と結合させる。
【０１８４】
場合により結合基Ｌｎまたは該結合基のフラグメントを有するペプチドまたはペプチド模倣物は、当該分野の当業者にとって知られる標準的な製造法を用いて製造することができる。好ましい方法は、以下に記載の方法を含むが、これらに限定されない。
【０１８５】
通常、ペプチドおよびペプチド模倣物は、Ｃ末端残基のα−アミンを脱保護し、次いで適当に保護したアミノ酸を上記の方法を用いてペプチド結合によってカップリングさせることによって、伸張する。この脱保護法およびカップリング法は、所望する配列を得るまで繰り返す。このカップリング反応は、構成アミノ酸の逐次様式もしくはフラグメント（２〜いくつかのアミノ酸）の縮合、または両方の方法の組み合わせ、あるいは最初にＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄによるＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ８５，  ２１４９−２１５４  （１９６３）（これは、本明細書の一部を構成する）に記載の方法による固相ペプチド製造によって行なうことができる。
【０１８６】
該ペプチドおよびペプチド模倣物はまた、自動合成装置を用いて製造することもできる。上記に加えて、ペプチドおよびペプチド模倣物の製造についての方法がＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇによる「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  ２ｎｄ  ｅｄ，  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ  （１９８４）；
Ｇｒｏｓｓ，  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，  Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ編「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂｉｏｌｏｇｙ」，  Ｖｏｌ．  １，２，３，５，および９，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９８０−１９８７）；
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙによる「Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ」，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８８）；  および
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  らによる「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８４）（これらは本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１８７】
２つのアミノ酸誘導体の、アミノ酸とペプチドもしくはペプチド模倣物の、２つのペプチドフラグメントもしくはペプチド模倣物フラグメントのカップリング反応、またはペプチドもしくはペプチド模倣物の環化反応は、標準的なカップリング反応を用いて行なうことができる。例えば、アジド法、混合カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、ウッドワードＫ試薬法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬（例えば、ＢＯＰ−Ｃ１）法または酸化還元法を挙げられる。これらの方法のいくつか（特に、カルボジミド）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することによって増大することができる。これらのカップリング反応は、溶液（液相）または固相のいずれかで行なうことができる。
【０１８８】
該構成アミノ酸またはアミノ酸擬態の官能基は、所望しない結合が生成するのを避けるために、カップリング反応の間に保護しなければいけない。使用することができる保護基は、Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８１）および「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂｉｏｌｏｇｙ」，  Ｖｏｌ．  ３，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８１）（これらは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１８９】
Ｃ末端残基のα−カルボキシル基は、通常エステル（これは、切断してカルボン酸を与えることができる）によって保護する。これらの保護基としては、例えば１）アルキルエステル（例えば、メチルエステルおよびｔ−ブチルエステル）、２）アリールエステル（例えば、ベンジルエステルおよび置換ベンジルエステル）、または３）弱塩基の処置または温和な還元方法によって切断することができるエステル（例えば、トリクロロエチルエステルおよびフェナシルエステル）を含む。固相の場合には、Ｃ−末端アミノ酸は不溶性の担体（通常は、ポリスチレン）に結合させる。これらの不溶な担体は、カルボキシ基と反応して、伸張条件に対しては安定であるが、後に容易に切断される基を含む。これらの例としては、オキシム樹脂（ＤｅＧｒａｄｏおよびＫａｉｓｅｒによる（１９８０）  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４５，１２９５−１３００）クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂およびアミノメチル樹脂を挙げられる。所望するＣ−末端アミノ酸が既に包含されているこれらの樹脂の多数は、商業的に入手することができる。
【０１９０】
各々のアミノ酸のα−アミノ基は保護されなければいけない。当該分野で知られるいずれの保護基を使用することができる。これらの例としては、１）アシルタイプ（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニル）；２）芳香族カルバメートタイプ（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；３）脂肪族カルバメートタイプ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル；４）環状アルキルカルバメートタイプ（例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル）；５）アルキルタイプ（例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル）；６）トリアルキルシラン（例えば、トリメチルシラン）；および７）チオール含有タイプ（例えば、メフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル）を挙げられる。好ましいα−アミノ保護基は、ＢｏｃまたはＦｍｏｃのいずれかである。ペプチド合成のために適当に保護された多数のアミノ酸誘導体またはアミノ酸擬態誘導体を、商業的に入手することができる。
【０１９１】
α−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング反応前に切断する。Ｂｏｃ基を使用する場合には、方法の選択はトリフルオロ酢酸のニートもしくはそのジクロロメタン溶液、またはＨＣｌのジオキサン溶液である。次いで、得られたアンモニウム塩を、カップリング反応前もしくはインシトゥーで塩基溶液（例えば、水性緩衝液または３級アミンのジクロロメタン溶液もしくはそのジメチルホルムアミド溶液）のいずれかを用いて中和する。Ｆｍｏｃ基を使用する場合には、試薬の選択はピペリジンまたは置換されたピペリジンのジメチルホルムアミド溶液であるが、いずれかの２級アミンまたは塩基水溶液を使用することができる。該脱保護反応は、温度が０℃〜室温で行なう。
【０１９２】
側鎖の官能基を有するアミノ酸またはアミノ酸擬態のいずれも、上記の基のいずれかを用いて該ペプチドの製造の間に保護しなければいけない。当該分野の当業者は、これらの側鎖の官能基についての適当な保護基の選択およびその使用がアミノ酸またはアミノ酸擬態、並びに該ペプチドまたはペプチド模倣物の他の保護基の存在に依存することを認めるであろう。それらの保護基の選択は、α−アミノ基の脱保護およびカップリング反応の間に除去する必要がない点で重要である。
【０１９３】
例えば、Ｂｏｃ基をα−アミン保護として選択する場合には、以下の保護基を許容することができる：アルギニンの場合には、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）分子およびニトロ；リシンの場合には、ベンジルオキシカルボニル、置換されたベンジルオキシカルボニル、トシルまたはトリフルオロアセチル；グルタミン酸およびアスパラギン酸の場合にはベンジルエステルまたはアルキルエステル（例えば、シクロペンチルエステル）；セリンおよびトレオニンの場合には、ベンジルエーテル；チロシンの場合には、ベンジルエーテル、置換されたベンジルエーテルまたは２−ブロモベンジルオキシカルボニル；システインの場合には、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アセタミドメチル、ベンジルまたはｔ−ブチルスルホニル。そして、トリプトファンのインドールは保護しないままであるか、またはホルミル基で保護するかのいずれかであり得る。
【０１９４】
Ｆｍｏｃをα−アミン保護について選択する場合には、通常ｔｅｒｔ−ブチルベースの保護基を許容することができる。例えば、リシンの場合にＢｏｃを、セリン、トレオニンおよびチロシンの場合にｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、グルタミン酸およびスパラギン酸の場合にはｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することができる。
【０１９５】
環状ペプチドもしくはペプチド模倣物の伸張、または環状ペプチドもしくはペプチド模倣物の伸張および環化反応が完結すれば、全ての保護基を除去する。液相合成の場合には、保護基の選択によって意図するいずれかの方法で該保護基を除去する。これらの方法は、当該分野の当業者にとって良く知られる。
【０１９６】
固相合成を環状ペプチドまたはペプチド模倣物を製造するのに使用する場合には、該ペプチドまたはペプチド模倣物は環化反応を妨害し得る官能基から保護基を同時に除去することなく、該樹脂から取り出すべきである。従って、ペプチドまたはペプチド模倣物を溶液中で環化する場合には、他の保護基を同時に除去することなく遊離なカルボキシレートおよび遊離なアミノ基を得るような切断条件を選択する必要がある。別法として、該ペプチドまたはペプチド模倣物をヒドラジノ分解によって該樹脂から取り出し、次いでアジド法によってカップリングさせることができる。別の非常に便利な方法は、オキシム樹脂上でのペプチドまたはペプド擬態の製造、続く該樹脂からの分子内求核置換反応を含み、これにより環状ペプチドまたはペプチド模倣物を得る（Ｏｓａｐａｙ，  ＰｒｏｆｉｔおよびＴａｙｌｏｒによる（１９９０）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４３，  ６１２１−６１２４）。オキシム樹脂を使用する場合には、Ｂｏｃ保護様式を通常選択する。そこで、側鎖の保護基を除去するのに好ましい方法は、通常、添加物（例えば、ジメチルスルフィド、アニソール、チオアニソールまたはｐ−クレゾール）を含有する無水ＨＦを０℃で用いた処理を含む。該ペプチドまたはペプチド模倣物の切断は、他の酸性試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸の混合物）によって達成することもできる。
【０１９７】
本発明で使用する異常アミノ酸は、当該分野の当業者にとって良く知られている標準的な方法によって製造することができる（「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ５，  ｐｐ．  ３４２−４４９，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８１））」。Ｎ−アルキルアミノ酸は、これまでに記載されている方法（Ｃｈｅｕｎｇらによる  （１９７７）  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ５５，９０６；  Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒらによる（１９８２）  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４８，７７  （１９８２）（これらは、本明細書の一部を構成する））を用いて製造することができる。
【０１９８】
ペプチドおよびペプチド模倣物の標的分子を製造するのに当該分野の当業者によって使用することができる別の製造法が、ＰＣＴ  Ｗ０９４／２２９１０（これは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１９９】
結合基Ｌｎと、該ペプチドおよびペプチド模倣物Ｑとの結合；キレート因子または結合単位Ｃｈと、該ペプチドおよびペプチド模倣物Ｑまたは該結合基Ｌｎとの結合；および分子（Ｑ）ｄ−Ｌｎの組み合わせ製造の場合には、連結基のフラグメントを有するペプチドおよびペプチド模倣物と連結基の残りとの結合、次いで分子Ｃｈとの結合；の全てを、標準的な方法によって行なうことができる。このものとしては、例えばアミド化、エステル化、アルキル化、並びにウレアまたはチオウレアの形成を含むが、これらに限定されない。これらの結合を行なうための方法は、Ｂｒｉｎｋｌｅｙ，  Ｍ．によるＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９２，  ３  （１）（これは、本明細書の一部を構成する）において知ることができる。
【０２００】
該ペプチドおよびペプチド模倣物Ｑと、常磁性金属イオンまたは固体微粒子含有の重原子Ｘ２と結合するために、固体粒子の表面改変の分野における当業者によって、多数の方法を使用することができる。通常、該標的分子Ｑまたは組み合わせ（Ｑ）ｄＬｎは固体粒子の表面の構成成分と反応するカップリング基と結合する。該カップリング基は、同時継続出願Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  Ｎ  ６０／０９２，３６０に記載されている通り、固体粒子の表面での表面ヒドロキシ基と反応する多数のシランのいずれかであり得て、そしてこのものはまた、米国特許第５，５２０，９０４号に記載されている通り、該固体粒子の表面とカップリングするポリホスホネート、ポリカルボキシレート、ポリホスフェートまたはそれらの混合物を含み得る。
【０２０１】
多数の反応式を、該ペプチドおよびペプチド模倣物Ｑを界面活性なミクロスフェアＸ３と結合するのに使用することができる。Ｓｆが界面活性なミクロスフェアを形成する界面活性分子である、以下の反応式を例示する。
【数１】
2005506952.tif 000015
これらの反応式において、置換基ＳｆおよびＱは同様に、逆転させることができる。
【０２０２】
該連結基Ｌｎは、いくつかの機能を果たすことができる。第１に、そのものはＣｈ−Ｘ、Ｃｈ−Ｘ２、Ｘ２およびＸ３が認識配列Ｑと血管新生腫瘍脈管受容体との受容体を妨害する可能性を最小限にするために、金属キレート因子または結合分子との間のスペーシング基Ｃｈ、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有の重原子Ｘ２、界面活性なミクロスフェアＸ３および１つ以上のペプチドまたはペプチド模倣物Ｑを提供する。試薬中に連結基を包含する必要性は、Ｑ、Ｃｈ−Ｘ、Ｃｈ−Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の性質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）による。受容体に対するアフィニティーを実質的に減少させることなく、Ｃｈ−Ｘ、Ｃｈ−Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＱと結合することができない場合に、連結基を使用する。連結基はまた、複数のペプチドおよびペプチド模倣物Ｑと、Ｃｈ−Ｘ、Ｃｈ−Ｘ１、Ｘ２またはＸ３と結合する１つの基とを独立して結合する手段をも提供する。
【０２０３】
該連結基はまた、本発明の医薬ヘ薬物動態学的な修飾因子を取り込ませる手段をも提供する。該薬物動態学的な修飾因子は、該標的分子Ｑと該腫瘍新血管新生において発現する受容体との相互作用による以外に、注入された医薬体内分布（ｂｉｏｄｉｓｔｉｂｕｔｉｏｎ）に関して機能する。広範囲な官能基が薬物動態学的な修飾因子として機能することができ、そのものとしては例えば炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸およびシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。該修飾因子を用いて、親水性を増大させたりまたは減少させたり、および血液クリアランスの速度を増大させたりまたは低下させることができる。該修飾因子を、該医薬の遊離の経路に関して使用することもできる。好ましい薬物動態学的な修飾因子は、弱から速い血液クリアランスおよび肝臓の分泌の増大を生じるものである。
【０２０４】
該金属キレート因子または結合分子のＣｈは、特定の利用のために選択した金属イオンとの安定な複合体を形成するように選択する。診断用の放射性医薬のためのキレート因子または結合分子は、画像診断可能なγ線または陽電子の放射を有する放射性同位元素（例えば、９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１ｌｌＩｎ、６２Ｃｕ、６０Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ）と安定な複合体を形成する。
【０２０５】
テクネチウム、銅およびガリウムの同位元素についてのキレート因子は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミン−モノチオール、ジアミンジオキシムおよびヒドラジンから選択される。該キレート因子は通常、窒素、酸素および硫黄から選ばれる供与原子を有する四座配位子である。好ましい試薬は、アミン窒素およびチオール硫黄の供与原子を有するキレート因子、並びにヒドラジン結合単位を含む。該チオール硫黄原子および該ヒドラジンは、放射性医薬を製造するための該試薬の使用前または、好ましくは該放射性医薬の製造の間のインシトゥーのいずれかに置換され得る保護基を有することができる。
【０２０６】
典型的なチオール保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９１）（これは、本明細書の一部を構成する）を含む。当該分野において知られるいずれかのチオール保護基を使用することができる。チオール保護基の例としては、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、１−エトキシエチル、ベンゾイルおよびトリフェニルメチルを含むが、これらに限定されない。
【０２０７】
ヒドラジン結合単位についての典型的な保護基はヒドラゾンであり、このものは、水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選ばれる置換基を有するアルデヒドまたはケトンのヒドラゾンであり得る。特に好ましいヒドラゾンは、一部継続出願Ｕ．  Ｓ．  Ｓ．  Ｎ．  ０８／４７６，２９６（これは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０２０８】
金属放射性核種と結合する場合のヒドラジン結合単位はヒドラジドまたはジアゼニド基と呼ばれ、このものは放射性核種と放射性医薬の残りとの結合位置として機能する。ジアゼニド基は、末端であるか（該基の１原子だけが該放射性核種と結合している）またはキレート化するかのいずれかである。キレート化するジアゼニド基を有するために、該基の少なくとも１つの他の基もまた、該放射性核種と結合しなければいけない。該金属と結合する原子は、供与原子と呼ばれる。
【０２０９】
１１１Ｉｎおよび８６Ｙについてのキレート因子は、環状および非環状のポリアミノカルボキシレートから選ばれ、このものは例えばＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、Ｄ〇３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン（ｔｅｔｒａａｚａｚｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ）−１−酢酸（ａｃｅｔｉｃ）−４，７，１０−トリス（メチル酢酸）、２−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡおよび６，６’’−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４’−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２’：６’，２’’−テルピリジンを挙げられる。商業的に入手することができないこれらのキレート因子の製造法は、Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，  Ｍ．およびＧａｎｓｏｗ，  ０．によるＪ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １９９２，  １，  １１７５；  Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，  Ｍ．およびＧａｎｓｏｗ，  ０．によるＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９９１，  ２，  １８７；  Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，  Ｓ．らによるＪ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  １９９０，  ３１，  ４７３；  Ｋｒｕｐｅｒ，  Ｊ．による米国特許第５，０６４，９５６号；並びにＴｏｎｅｒ，  Ｊ．による米国特許第４，８５９，７７７号（これらは本明細書の一部を構成する）において知ることができる。
【０２１０】
金属イオンの配位圏は、該金属と結合している全てのリガンドまたは基を含む。安定である遷移金属放射性核種については、そのものは典型的に４以上で且つ８以下の整数を含む配位数（供与原子の数）を含む。すなわち、金属と結合する４〜８原子が存在し、そのものは完全な配位圏を有すると呼ばれる。安定な放射性核種複合体について必須の配位数は、該放射性核種の性質、その酸化状態および供与原子の種類によって決まる。該キレート因子または結合単位がその配位圏を完全とすることによって、該金属放射性核種を安定化するのに必要な全ての原子を与えない場合には、該配位圏は付属リガンドまたは補助リガンド（このものもまた末端であるかまたはキレート化するかのいずれかであり得る）と呼ばれる他のリガンド由来の供与原子によって完全とされる。
【０２１１】
多数のリガンドが付属リガンドまたは補助リガンドとして機能することができ、その選択は様々な事情によって決まる。該事情は、例えば該放射性医薬の製造の容易さ、該付属リガンドの化学的および物理的な性質、製造速度、収率および得られる放射性医薬の異性体の数、患者ヘ有害な生理学的結果を招くことなく該患者に該付属リガンドまたは補助リガンドを投与できる可能性、および凍結乾燥したキット製剤における該リガンドの適合性を挙げられる。該付属リガンドの電荷および親油性は、放射性医薬の電荷および親油性に影響を及ぼすであろう。例えば、スルホネート基は生理学的な条件下でアニオンであろうという理由で、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホネートを使用することにより、別の２つのアニオン性基を有する放射性医薬を得るであろう。Ｎ−アルキル置換された３，４−ヒドロキシピリジノンを使用することにより、アルキル置換キの大きさによって親油性の程度が変わった放射性医薬を得る。
【０２１２】
本発明の好ましいテクネチウム放射性医薬は、ヒドラジドもしくはジアゼニド結合単位および付属リガンドＡＬ１、または結合単位および２種類の付属リガンドのＡＬ１およびＡＬ２、または２つの窒素原子および２つの硫黄原子を含む四座配位キレート因子を含む。付属リガンドであるＡＬ１は、２つ以上のハードな供与原子（例えば、酸素およびアミン窒素（ｓｐ３混成）を含む。該供与原子は、放射性核種の配位圏における少なくとも２つの部位を占有する。該付属リガンドであるＡＬ１は、３成分リガンドシステムにおける３つのリガンドの１つとして機能する。付属リガンドのＡＬ１としては例えば、酸素リガンドおよび官能化されたアミノカルボキシレートを含むが、これらに限定されない。多数のそれらのリガンドを商業的な供給源から入手することができる。
【０２１３】
付属酸素リガンドとしては、金属イオンに少なくとも２つの酸素供与原子で配位するリガンドを含む。例えば、グルコヘプタン酸、グルコン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、乳酸、酒石酸、マンニトール、グルカル酸、マルトール、コウジ酸、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、４，５−ジヒドロキシル−１，３−ベンゼンジスルホン酸または置換もしくは無置換の１，２もしくは３，４ヒドロキシピリジノンを含むが、これらに限定されない（これらの例におけるリガンド名は、該リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかで呼ぶ）。
【０２１４】
官能化されたアミノカルボキシレートは、アミン窒素供与原子および酸素供与原子の配位を有するリガンドを含む。例えば、イミノジ酢酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン三酢酸、およびＮ，Ｎ’−エチレンジアミンビスヒドロキシフェニルグリシンを含むが、これらに限定されない（これらの例におけるリガンド名は、該リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかで呼ぶ）。
【０２１５】
官能化されたアミノカルボキシレートの群は、Ｂｒｉｄｇｅｒらによる米国特許第５，３５０，８３７号（これは、本明細書の一部を構成する）に開示されており、このものはテクネチウム標識のヒドラジノで改変したタンパク質の生成速度を改善する。我々は、これらのアミノカルボキシレートのあるものが本発明の放射性医薬の収率を改善することを決定した。好ましい付属リガンドであるＡＬ１で官能化されたアミノカルボキシレートはグリシン誘導体であり、最も好ましいのはトリシン（トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）である。
【０２１６】
本発明の最も好ましいテクネチウム放射性医薬は、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位、および２種類の付属的に設計されたＡＬ１およびＡＬ２またはジアミンジチオールキレート因子を含む。第２のタイプの付属リガンドであるＡＬ２は、１つ以上のソフト供与原子を含む。このものは、ホスフィンのリン原子、アルシンのヒ素原子、イミンの窒素原子（ｓｐ２混成）、硫黄（ｓｐ２混成）および炭素（ｓｐ混成）；ｐ−酸性を有する原子の群から選ばれる。リガンドＡＬ２は、単座、二座または三座であり得て、座数（ｄｅｎｔｉｃｉｔｙ）はリガンドにおける供与原子の数によって決まる。二座リガンドにおける２つの供与原子の１つおよび三座リガンドにおける３個の供与原子の１つは、ソフト供与原子でなければいけない。我々は、一部継続出願Ｕ．  Ｓ．  Ｓ．  Ｎ．  ０８／４１５，９０８、Ｕ．  Ｓ．  Ｓ．  Ｎ．  ６０／０１３３６０および０８／６４６，８８６（これらは本明細書の一部を構成する）において、付属リガンドまたは補助リガンドであるＡＬ２を１つ以上含む放射性医薬が付属リガンドまたは補助リガンドであるＡＬ２を１つも含まない放射性医薬と比較して安定であること；すなわち、それらは最少数の異性体を有し、その相対的な比率は経時で有意に変化せず、希釈時でも実質的に無傷のままであることを開示している。
【０２１７】
ホスフィンまたはアルシンの供与原子を含むリガンドＡＬ２は、三置換のホスフィン、三置換のアルシン、四置換のジホスフィンおよび四置換のジアルシンを含む。イミン窒素を含むリガンドＡＬ２は、不飽和または芳香族性で窒素含有の５または６員のヘテロ環である。硫黄（ｓｐ２混成）供与原子を含む該リガンドは、分子Ｃ＝Ｓを含むチオカルボニルである。炭素（ｓｐ混成）供与原子を含むリガンドは、分子ＣＮＲ（ここで、Ｒは有機基である）を含むイソニトリルであある。それらのリガンドの多数は、商業的な供給源から入手することができる。イソニトリルは、欧州特許第０１０７７３４号および米国特許第４，９８８，８２７号（これらは本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０２１８】
好ましい付属リガンドであるＡＬ２は、三置換ホスフィンおよび不飽和または芳香族性の５または６員のヘテロ環である。最も好ましい付属リガンドＡＬ２は、三置換ホスフィンおよび不飽和な５員のヘテロ環である。
【０２１９】
該付属リガンドであるＡＬ２は、アルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロ環、アラルキル、アルカリールおよびアリールアルカリール基によって置換され得て、それらはヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、リンまたは硫黄）を含む官能基を有していてもまたは有していなくてもよい。それらの官能基としては例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニウム、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネートおよびホスホンアミドを含むが、これらに限定されない。該官能基は、該リガンドの親油性および水に対する溶解度（これらは、放射性医薬の生物学的な性質に影響を及ぼすことができ、例えば非標識の組織、細胞または体液への分配の改変、並びに体内からの遊離の機構および速度の改変が挙げられる）を変えるように選択することができる。
【０２２０】
治療的放射性医薬についてのキレート因子または結合分子は、アルファ粒子、ベータ粒子、オージェもしくはコスタークローニッヒ電子の放射（例えば、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、  ９０Ｙ、２１２Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、６７Ｃｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇおよび１９２Ｉｒ）を有する放射性同位元素との安定な複合体を形成するように選択する。レニウム、銅、パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、銀および金の同位元素についてのキレート因子は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミンジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシムおよびヒドラジンから選ばれる。イッテリウム、ビスマスおよびランタニド同位元素についてのキレート因子は、環状および非環状のポリアミノカルボキシレート（例えば、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢酸）、２−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸、２−ベンジル−１６−メチル−ＤＴＰＡおよび６，６’’−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４’−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２’：６’，２’’−テルピリジン）から選択される。
【０２２１】
核磁気共鳴画像診断用造影剤についてのキレート因子は、常磁性金属イオン（例えば、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ））と安定な複合体を形成するように選択され、例えば環状および非環状のポリアミノカルボキシレート（例えば、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）−１，４，７，１０−テトラザシクロデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢酸）、２−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミン５酢酸、２−ベンジル−１６−メチル−ＤＴＰＡ、６，６’’−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４’−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２’：６’，２’’−テルピリジン）から選ばれる。
【０２２２】
ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む本発明のテクネチウムおよびレニウムの放射性医薬は、放射性核種、本発明の試薬、付属リガンドのＡＬ１、付属リガンドのＡＬ２および還元剤を、水溶液中、温度が０〜１００℃で混合することによって容易に製造することができる。２つの窒素原子および２つの硫黄原子を有する四座配位キレート因子を含む本発明のテクネチウムおよびレニウムの放射性医薬は、放射性核種、本発明の試薬および還元剤を水溶液中、温度が０〜１００℃で混合することによって容易に製造することができる。
【０２２３】
本発明の試薬における結合単位がヒゾラゾン基として存在する場合には、そのものはまずヒドラジン（これはプロトン化されていてもまたはプロトン化されていなくてもよい）に変換され、その後金属放射性核種と複合体を形成する。該ヒドラゾン基の該ヒドラジンへの変換は、該放射性核種との反応前に（該放射性核種および付属リガンドもしくは補助リガンドまたはリガンドを該試薬と一緒ではなく、キレート因子もしくは結合単位を有する試薬の加水分解形態と一緒に組み合わせる場合）、あるいは該放射性核種の存在下で（該試薬そのものを該放射性核種および付属リガンドもしくは補助リガンドまたはリガンドと一緒に組み合わせる場合）起こり得る。後者の場合には、該反応混合物のｐＨを中性または酸性にしなければいけない。
【０２２４】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む本発明の放射性医薬は、まず放射性核種の塩、付属リガンドのＡＬ１および還元剤を水溶液中、温度が０〜１００℃で混合して該付属リガンドＡＬ１との中間体の放射性核種複合体を得て、次いで本発明の試薬および付属リガンドのＡＬ２を加え、そして更に温度が０〜１００℃で反応させることによって製造することができる。
【０２２５】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む、本発明の放射性医薬は、まず該放射性核種の塩、付属リガンドのＡＬ１、本発明の試薬および還元剤を水溶液中、温度が０〜１００℃で混合して中間体の放射性核種複合体を得て、次いで付属リガンドのＡＬ２を加え、更に温度が０〜１００℃で反応させることによって製造することができる。
【０２２６】
該テクネチウムおよび過レニウムの放射性核種は、過テクネチウム酸または過レニウム酸の化学形態および医薬的に許容されるカチオン形態であることが好ましい。該過テクネチウム酸塩は、過テクネチウム酸のナトリウム塩（例えば、商業的なＴｃ−９９ｍ発生装置から得られるもの）であることが好ましい。本発明の放射性医薬を製造するのに使用する該過テクネチウム酸の量は、０．１ｍＣｉ〜１Ｃｉの範囲であり得て、１〜２００ｍＣｉであることがより好ましい。
【０２２７】
本発明のテクネチウムおよびレニウムの放性医薬を製造するのに使用する本発明の試薬の量は、０．０１〜１０ｍｇの範囲であり得て、０．５μｇ〜２００μｇであることがより好ましい。該使用量は、他の反応物の量および製造する本発明の放射性医薬の性質によって決まるであろう。
【０２２８】
使用する付属リガンドＡＬ１の量は０．１ｍｇ〜１ｇの範囲であり得て、１ｍｇ〜１００ｍｇであることがより好ましい。ある放射性医薬についての正確な量は、製造する本発明の放射性医薬の性質、使用方法および他の反応物の性質の量および性質の関数である。非常に多量のＡＬ１は、生物学的に活性な分子を有しないテクネチウムで標識したＡＬ１を含む副生成物、または付属リガンドＡＬ１を含むが、付属リガンドＡＬ２を含まないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子を生成するであろう。非常に少量のＡＬ１は、他の副生成物（例えば、付属リガンドＡＬ２を有するが、付属リガンドＡＬ２を有しないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子）、または還元されて加水分解されたテクネチウムもしくはテクネチウムコロイドを生成するであろう。
【０２２９】
使用する付属リガンドＡＬ２の量は０．００１ｍｇ〜１ｇの範囲であり得て、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇであることがより好ましい。ある放射性医薬の正確な量は、製造する本発明の放射性医薬の性質、使用方法、並びに他の反応物の量および性質の関数である。非常に多量のＡＬ２は、生物学的に活性な分子を有しないテクネチウムで標識したＡＬ２を含む副生成物、または付属リガンドＡＬ２を含むが、付属リガンドＡＬ１を含まないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子を含む副生成物を生成するであろう。１つ以上の置換基を有する試薬が上記の通り、ソフト供与原子を含む置換基を１つ以上含む場合には、式２の試薬に対して少なくとも１０倍モル過剰量の付属リガンドＡＬ２が、該置換基が該付属リガンドＡＬ２の金属放射性核種ヘの配位を妨害するのを防止するのに必要である。
【０２３０】
本発明の放射性医薬の製造に適当な還元剤としては例えば、スズ（ＩＩ）塩、亜ジチオン酸塩または亜硫酸水素塩、水素化ホウ素塩およびホルムアミジンスルフィン酸を含み、該塩はいずれかの医薬的に許容される形態である。該好ましい還元剤はスズ（ＩＩ）塩である。使用する還元剤の量は０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲であり得て、０．００５ｍｇ〜１ｍｇであることがより好ましい。
【０２３１】
ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位を含む本発明の放射性医薬の特異的な構造は、用いる本発明の試薬の性質、付属リガンドであるＡＬ１の性質、付属リガンドであるＡＬ２の性質、および放射性核種の性質に依存するであろう。濃度が＜１００μｇ／ｍＬの試薬を用いて製造したヒドラジドまたはジアゼニド結合単位を含む放射性医薬は、１つのヒドラジドまたはジアゼニド基を含むであろう。＞１ｍｇ／ｍＬの濃度を用いて製造したそれらの医薬は、２つの試薬分子由来の２つのヒドラジド基またはジアゼニド基を含むであろう。ほとんどの使用の場合には、ほんの限られた量の生物学的に活性な分子を注射することができ、そのために所望しない副作用（例えば、化学的な毒性）が生じることはなく、生物学的な反応または該放射性医薬の体内分布の改変が妨害されることもない。従って、生物学的に活性な分子の一部を含む該試薬のより高濃度を必要とする放射線医薬は、それらの副作用を避けるために製造後に希釈するか、または精製されなければいけないであろう。
【０２３２】
付属リガンドであるＡＬ１およびＡＬ２の性質およびその使用量は、変数ｙおよびｚの値を決めるであろう。ｙおよびｚの値は独立して、１〜２の整数であり得る。組み合わせの場合には、ｙおよびｚの値は少なくとも５で且つ７以下の供与原子からなるテクネチウム配位圏を与えるであろう。単座の付属リガンドであるＡＬ２の場合には、ｚは１〜２の整数であり得る。二座または三座の付属リガンドであるＡＬ２の場合には、ｚは１である。単座リガンドについての好ましい組み合わせは、ｙが１または２であって、ｚが１である。二座または三座のリガンドについての好ましい組み合わせは、ｙが１であって、ｚが１である。
【０２３３】
本発明のインジウム、銅、ガリウム、銀、パラジウム、ロジウム、金、白金、ビスマス、イッテリウムおよびランタニドの放射性医薬は、放射性核種の塩および本発明の試薬を、水溶液中、温度が０〜１００℃で混合することによって容易に製造することができる。これらの放射性核種は典型的に、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸または硫酸）中の希釈水溶液として得る。該放射性核種は、水溶液に溶解した１〜約１０００当量の本発明の試薬と組み合わせる。緩衝液は典型的に、該反応混合物のｐＨを３〜１０の間に維持するために用いられる。
【０２３４】
本発明のガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンの金属放射性医薬は、常磁性金属イオンの塩および本発明の試薬を、水溶液中、温度が０〜１００℃の範囲で混合することによって容易に製造することができる。これらの常磁性金属イオンは典型的に、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸または硫酸）の希釈水溶液として得られる。該常磁性金属イオンは、水溶液に溶解した１〜約１０００当量の本発明の試薬と組み合わせる。緩衝液は典型的に、該反応混合物のｐＨを３〜１０の間に維持するために使用する。
【０２３５】
製造の総時間は、金属イオンの性質、反応物の性質および量、並びに製造に使用する方法によって変わるであろう。該製造は完結して、１分間で放射性医薬の＞８０％収率を得ることができたり、あるいはより長時間を必要とすることもある。より高純度の金属放射性医薬を必要したりまたは所望される場合には、該生成物は当該分野の当業者にとってよく知られる多数の方法のいくつか（例えば、液体クロマトグラフィー法、固相抽出法、溶媒抽出法、透析または限外ろ過）によって精製することができる。
【０２３６】
金属医薬の製造において、および該放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な緩衝液としては、例えばリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩および酢酸塩を含むが、これらに限定されない。より完全なリストは、米国薬局方で知ることができる。
【０２３７】
放射性医薬の製造に有用な診断用キットの製造に有用な凍結乾燥補助剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコールおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むが、これらに限定されない。
【０２３８】
金属医薬の製造において、および放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ゲンチジン酸およびイノシトールを含むが、これらに限定されない。
【０２３９】
金属医薬の製造において、および放射性医薬の製造において有用な診断用キットにおいて有用な可溶化剤としては、例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレイン酸塩、ソルビタン・モノオレイン酸塩、ポリソリベート、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ））およびレシチンを含むが、これらに限定されない。好ましい可溶化剤は、ポリエチレングリコールおよびプルロニックである。
【０２４０】
金属医薬の製造において、および放射性医薬の製造において有用な診断用キットにおいて有用な静菌剤としては、例えばベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、およびメチル、プロピルもしくはブチルパラベンを含むが、これらに限定されない。
【０２４１】
診断用キットにおける成分はまた、１つ以上の機能を果たすことができる。還元剤はまた安定化剤として機能することもでき、緩衝液はまた運搬リガンドとして機能することもでき、凍結乾燥補助剤はまた運搬、付属または補助リガンドなどとして機能することもできる。
【０２４２】
該診断用放射性医薬は、通常生理食塩水溶液中で、体重７０ｋｇ当たり１〜１００ｍＣｉの用量で静脈内注射によって投与する。画像診断は公知の方法を用いて行なう。
【０２４３】
治療的放射性医薬は、通常生理食塩水溶液中で、体重７０ｋｇ当たり０．１〜１００ｍＣｉの用量で、好ましくは体重７０ｋｇ当たり０．５〜５ｍＣｉの用量で静脈内注射によって投与する。
【０２４４】
本発明の核磁気共鳴画像診断用造影剤は、米国特許第５，１５５，２１５号；米国特許第５，０８７，４４０号；ＭａｒｇｅｒｓｔａｄｔらによるＭａｇｎ．  Ｒｅｓｏｎ．  Ｍｅｄ．，  １９８６，  ３，  ８０８；ＲｕｎｇｅらによるＲａｄｉｏｌｏｇｙ，  １９８８，  １６６，  ８３５；およびＢｏｕｓｑｕｅｔらによるＲａｄｉｏｌｏｇｙ，  １９８８，  １６６，  ６９３に記載されている他のＭＲＩ剤と同様な方法で使用することができる。通常、造影剤の減菌した水溶液は、用量が体重ｋｇ当たり０．０１〜１．０ｍｍｏｌの範囲で患者に静脈内投与される。
【０２４５】
Ｘ線造影剤として使用する場合には、本発明の組成物は通常、濃度が１ｍＭ〜５Ｍ、好ましくは０．１Ｍ〜２Ｍの重原子を有する。静脈内注射によって投与される用量は典型的に、０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１．５ｍｍｏｌ／ｋｇであり、好ましくは０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１．２ｍｍｏｌ／ｋｇである。画像診断は、公知の方法を用いて行ない、Ｘ線コンピューターの断層撮影が好ましい。
【０２４６】
本発明の超音波造影剤は、体重ｋｇ当たり音波発生ガスの１０〜３０μＬの用量で静脈内注射によるか、または速度が約３μＬ／ｋｇ／分での注入によって投与する。画像診断は、断層撮影の公知の方法を用いて行なう。
【０２４７】
本発明の他の特徴は、以下の典型的な態様の記載から明白となるであろうが、これらは本発明を例示するものであって、限定することを意図するものではない。
【０２４８】
実施例
本発明の化合物を製造するのに使用することができる代表的な物質および方法を、以下に記載する。
【０２４９】
マニュアル固相ペプチド合成は、２５ｍＬのポリプロピレンろ過チューブ（ＢｉｏＲａｄ社製）または６０ｍＬの時間−ガラス（ｈｏｕｒ−ｇｌａｓｓ）反応容器（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）中で行なった。オキシム樹脂（置換レベルは０．９６  ｍｍｏｌ／ｇ）は、公知の方法（ＤｅＧｒａｄｏおよびＫａｉｓｅｒによるＪ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８０，  ４５，  １２９５）に従って製造するか、あるいはＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社（置換レベルは０．６２  ｍｍｏｌ／ｇ）から購入した。全ての化学品および溶媒（試薬グレード）は、更に精製することなく、引用した売主から供給されたままで使用した。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミノ酸および他の出発アミノ酸は、Ｂａｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．，  Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．  （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ  （Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，  ＫＹ）、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  （Ｂｅｌｍｏｎｔ，  ＣＡ）またはＳｉｇｍａ  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）から商業的に入手した。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＴＢＴＵは、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ社から購入した。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ｍ−クレゾール、Ｄ−２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、トリメチルアセチルクロリド、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１，２，４−トリアゾール、塩化スズ（ＩＩ）二水和物およびトリス（３−スルホネートフェニル）ホスフィントリナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。ビス（３−スルホネートフェニル）フェニルホスフィン二ナトリウム塩（ＴＰＰＤＳ）は、公知の方法（Ｋｕｎｔｚ，  Ｅ．による米国特許第４，２４８，８０２号）によって製造した。（３−スルホネートフェニル）ジフェニルホスフィン・モノナトリウム塩（ＴＰＰＭＳ）は、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，  Ｉｎｃ．から購入した。トリシンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃ，  Ｉｎｃ．から入手した。テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩（９９ｍＴｃＯ４−）は、ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａ  ９９Ｍｏ／９９ｍＴｃ  テクネライト（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ）（登録商標）ｇｅｎｅｒａｔｏｒから入手した。Ｉｎ−１１１クロリド（インジクロール（Ｉｎｄｉｃｈｌｏｒ）（登録商標））は、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｍｅｄｉ−Ｐｈｙｓｉｃｓ，  Ｉｎｃ．から入手した。Ｓｍ−１５３−クロリドおよびルテチウム−１７７−クロリドは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅａｃｔｏｒ  （ＭＵＲＲ）から入手した。イッテリウム−９０−クロリドは、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ピリジンおよび塩酸（ＨＣｌ）は、Ｂａｋｅｒから入手した。アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、エチルエーテル、トリエチルア���ン、アセトンおよび硫酸マグネシウムは商業的に入手した。無水エタノールは、Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手した。
【０２５０】
環状ペプチドの製造のための、オキシム樹脂上でのＢｏｃ化学を用いた固相ペプチド合成の一般的製法
実施例において記載する適当に保護した環状ペプチドは、ｐ−ニトロベンゾフェノンオキシム固体支持体（ＤｅＧｒａｄｏ，  １９８２，  Ｓｃａｒｒ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｅｉｓ，  １９９０）上でＢｏｃ−ティーバッグ（ｔｅａｂａｇ）化学（Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，  １９８５）を用いてマニュアル固相ペプチド固相合成によって製造した。５．０  ｃｍ  ｘ  ５．０  ｃｍのティーバッグは、０．７５  ｍｍメッシュのポリプロピレンフィルター（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｆｉｌｔｅｒｓ）から調製し、該オキシム樹脂の０．５ｇ（または、１ｇ）を用いてろ過した。該カップリング反応および脱保護反応の工程は、かき混ぜのためのテーブル−トップ撹拌器（ｔａｂｌｅ−ｔｏｐ  ｓｈａｋｅｒ）を用いるポリプレピレン反応器中で行なった。該保護したペンタペプチド樹脂中間体の製造は、まずＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをオキシム樹脂（置換は０．６９  ｍｍｏｌ／ｇまたは０．９５  ｍｍｏｌ／ｇ）とカップリングさせた。該オキシム樹脂上へのＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの結合は、アミノ酸、ＨＢＴＵおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の各々５当量をＤＭＦ中で用いることによって達成した。第１のアミノ酸のカップリング反応は通常、２〜３日かけて行なった。洗浄後に、置換レベルをピクリン酸アッセイ（ＳｔｅｗａｒｔおよびＭａｒｔｉｎ）を用いて測定した。次いで、該樹脂上の未反応のオキシム基を、ＤＩＰＥＡおよびトリメチルアセチルクロリドのＤＭＦ溶液を用いてキャップした。該ｂｏｃ基を５０％または２５％のＴＦＡのＤＣＭ溶液を用いて脱保護した（３０分間）。他の保護されたｂｏｃアミノ酸のカップリング反応は、終夜振り混ぜる（１〜２日間）ことによって、同様な方法で行なった。各新たに付加させたアミノ酸についての該カップリング収率は、ピクリン酸アッセイを用いて測定した。
【０２５１】
環状ペプチドの製造のための、ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂上でのＦｍｏｃ−化学を用いた固相ペプチド合成の一般的製法
実施例において記載する適当に保護した直鎖ペプチド前駆体は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ  Ｍｏｄｅｌ  ９０合成機でのＦｍｏｃ化学および固体支持体としてのＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂を用いた自動固相ペプチド製造によっても製造した。該保護されたペンタペプチド樹脂中間体の製造は、アミノ酸、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の各々３〜５当量をＤＭＦ中で使用することによって、商業的に入手可能な（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  製）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＨＭＰＢ  ＢＨＡ樹脂（通常２ｇ、置換は０．４７〜０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）ヘ連続してＦｍｏｃ−アミノ酸をカップリングさせる（３時間）ことによって達成した。該Ｆｍｏｃ−基を、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて脱保護した（３０分間）。該ペプチドを１％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を用いてＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂から切断し、ピリジンのメタノール溶液（１：１０）中の該ペプチド溶液を集めた。該直鎖の保護されたペプチドは、真空下で溶媒および試薬を除去し、該粗残渣のジエチルエーテルをトリチュレートすることによって単離した。
【０２５２】
商業的に入手することができないいくつかのアミノ酸の製造を、以下の製法において記載する。
【０２５３】
Ｔｆａアミノ酸の製造
Ｂｏｃ−ホモＬｙｓ  （Ｔｆａ）−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−ＯＨは、それぞれＢｏｃ−ホモＬｙｓ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−ＯＨをＮａＯＨ水溶液中でチオトリフルオロ酢酸エチルと反応させることによって製造し、エタノールから再結晶することによって精製する。
【０２５４】
Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）の製造
Ｂｏｃ−Ｏｒｎ  （１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ベンジルイソシアネート（２．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、該反応混合物を室温で終夜撹拌する。該揮発物を真空下で除去し、該粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的の生成物を得る。
【０２５５】
Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）の製造
Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨ  （１０ｍｍｏｌ）、１−トシル−２−メチルチオ−２−イミダゾリン（１２ｍｍｏｌ、このものは商業的に入手可能な２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物をトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン（０℃〜ＲＴ）中で反応させることから製造する）およびジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流下で撹拌する。該揮発物を除去し、クロマトグラフィー精製によって目的物を単離する。
【０２５６】
Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンズイミダゾリルアセチル））の製造
１−Ｔｏｓ−２−ベンズイミダゾリル酢酸（１０ｍｍｏｌ、このものはトシルクロリドおよび通常報告されている条件を用いて製造する）およびＮ−メチルモルホリン（１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に、クロロギ酸イソブチル（１０ｍｍｏｌ）を加える。氷浴下で５〜１０分間撹拌後に、Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨ（１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦを１回で加える。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発物を真空下で除去し、該生成物をクロマトグラフィーによって精製する（別法として、Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨを使用して、該単離した生成物をＬｉＯＨ水溶液を用いて処理して該酸を得る）。
【０２５７】
使用するＨＰＬＣ分析法を以下に記載する。
プレパラティブＨＰＬＣ（１法）
2005506952.tif 000016
【０２５８】
実施例１
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化２７】
2005506952.tif 000017
Ａ部：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
ペプチド配列がＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分）。該樹脂をＤＣＭ（×５）を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７４７４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物（４４４．４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：（Ｃ５１Ｈ６３Ｎ９Ｏ１２Ｓとして）計算値：１０２５．４３；実測値：１０２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）Ｒｔ＝１４．３６６分、純度＝７５％。
【０２５９】
Ｂ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
【化２８】
2005506952.tif 000018
シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下し、温度を−１０℃に保った。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却して、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得た該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（２９．７ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＭＳ：（Ｃ２９Ｈ４５Ｎ９Ｏ８として）計算値：６４７．３４；実測値：６４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１０．４３２分、純度＝９１％。
【０２６０】
プレパラティブＨＰＬＣ（１法）
2005506952.tif 000019
【０２６１】
Ｃ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩（０．０２０ｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた・該反応混合物を７日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ１法によって精製して、凍結乾燥した固体の標題生成物（ＴＦＡ塩）（８．９ｍｇ、３７％）を得た。ＨＲＭＳ：（Ｃ４２Ｈ５４Ｎ１２Ｏ１２Ｓ＋Ｈとして）計算値：９５１．３７８３；実測値：９５１．３７６７。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１４．３１７分、純度＝９５％。
【０２６２】
実施例２
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化２９】
2005506952.tif 000020
Ａ部：３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパン酸の製造
Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた。この溶液に、ピリジン（１５ｍＬ）およびコハク酸無水物（０．４７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジメチルアミノピリジン（６２ｍＬ、０．４６８μｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮して、該残渣を水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを２．５とし、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の生成物（１．２４ｇ、６３％）を得た。目的の生成物を更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）  ３．６７−３．４５  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．４１−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０−１．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｃ１９Ｈ３６Ｎ２Ｏ８として計算）計算値：４２０．２４７１；実測値：４１９．３［Ｍ−Ｈ］−１。
【０２６３】
Ｂ部：３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパン酸スクシンイミドエステルの製造
【化３０】
2005506952.tif 000021
３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパン酸（１．１２ｇ、２．６６  ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．４０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノピロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮して、残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、酢酸エチル（×３）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水（２×）、次いで飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の生成物（１．０ｇ、７３％）を得た。該目的の生成物を更に精製することなく使用した。ＥＳＭＳ（Ｃ２３Ｈ３９Ｎ３Ｏ１０として計算）計算値：５１７．２６３５；実測値：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２６４】
Ｃ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化３１】
2005506952.tif 000022
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ・ＴＦＡ塩（０．０４０ｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１９．１μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパン酸スクシンイミドエステル（０．０２８４ｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ２下で４８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートして、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ１法によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（７．４ｍｇ、１４％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４８Ｈ７９Ｎ１１Ｏ１５として計算）計算値：１０４９．５８；実測値：１０５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝２０．４１７分、純度＝１００％。
【０２６５】
Ｄ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝（６．０ｍｇ、０．００５１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。該溶液を２時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で濃縮して目的の生成物（６．０ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４３Ｈ７１Ｎ１１Ｏ１３として計算）計算値：９４９．５２；実測値：９５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１４．８２１分、純度＝７３％。
【０２６６】
Ｅ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソオクタデコイル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝（５．０  ｍｇ、０．００４２４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．８μＬ、０．０１２７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（２．２ｍｇ、０．００５０９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２４時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（２．２ｍｇ、３８％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ５６Ｈ８０Ｎ１４Ｏ１７Ｓとして計算）計算値：１２５２．６；実測値：１２５３．７［Ｍ＋Ｈ＋］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１７．３２８分、純度＝１００％。
【０２６７】
実施例３
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の製造
【化３２】
2005506952.tif 000023
Ａ部：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の製造
シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝  （０．０４０ｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１９．１μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０１０１ｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をＮ２下で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物（３８．０ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ６８Ｈ１０３Ｎ１９Ｏ２０として計算）計算値：１５０５．７６；実測値：１５０４．９［Ｍ−Ｈ］−１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１９．７９７分、純度＝７３％。
【０２６８】
Ｂ部：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝・ＴＦＡ塩の製造
【化３３】
2005506952.tif 000024
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０３５ｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮し、エーテルを用いてトリチュレートした。得られた生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物（３０．７ｍｇ、７６％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ６３Ｈ９５Ｎ１９Ｏ１８として計算）計算値：１４０５．７１；実測値：１４０４．７［Ｍ−Ｈ］−１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１５．９０７分、純度＝７７％。
【０２６９】
Ｃ部：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の製造
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０２５ｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．０μＬ、０．０４２９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００７６ｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した目的生成物（１２．０ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ７６Ｈ１０４Ｎ２２Ｏ２２Ｓとして計算）計算値：１７０８．７；実測値：１７１０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１７．２１８分、純度＝９４％。
【０２７０】
実施例４
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
【化３４】
2005506952.tif 000025
Ａ部：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の製造
ペプチド配列がＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（ｚ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙオキシム樹脂のＮ−末端Ｂｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて脱保護した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．８７１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（４７．１μＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を６０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的物（６５３．７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ５６Ｈ６５Ｎ９Ｏ１２Ｓとして計算）計算値：１０８７．４５；実測値：１０８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒｔ＝１７．５５９分、純度＝８２％。
【０２７１】
Ｂ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ｝の製造
【化３５】
2005506952.tif 000026
シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下し、温度を−１０℃に保った。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−５０℃まで冷却し、１時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄して高真空下で乾燥した。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（１５．２ｍｇ、１０％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２７Ｈ４１Ｎ９Ｏ８＋Ｈとして）計算値：６２０．３１５６；実測値：６２０．３１４５。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝８．１７９分、純度＝１００％。
【０２７２】
Ｃ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ｝・ＴＦＡ塩（０．０１０ｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５．０μＬ、０．０３５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、［２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００６２ｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した目的生成物（６．２ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４０Ｈ５０Ｎ１２Ｏ１２Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９２３．３４７０；実測値：９２３．３４８６。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１１．９５４分、純度＝１００％。
【０２７３】
実施例５
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
【化３６】
2005506952.tif 000027
Ａ部：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の製造
ペプチド配列がＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ｚ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシムのＮ−末端Ｂｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を続けて、ＤＣＭ（×５）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７０５３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（４３．０μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を６０℃まで７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で乾燥して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物（５１０．３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４９Ｈ５９Ｎ９Ｏ１１Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９８１．４０；実測値：９８２．６。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒｔ＝１５．５７４分、純度＝８９％。
【０２７４】
Ｂ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝の製造
【化３７】
2005506952.tif 000028
シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解して、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下し、温度を−１０℃に保った。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−５０℃まで冷却し、１時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した。固体の目的生成物（１２１．１ｍｇ、７１％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｃ２７Ｈ４１Ｎ９Ｏ７＋Ｈとして計算）計算値：６０４．３２０７；実測値：６０４．３２０６。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１１．１９７分、純度＝１００％。
【０２７５】
Ｃ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝・ＴＦＡ塩（０．０４０  ｇ、０．０４８１  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した目的生成物（３８．２ｍｇ、７８％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｃ４０Ｈ５０Ｎ１２Ｏ１１Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９０７．３５２１；実測値：９０７．３５３４。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１４．１２２分、純度＝９１％。
【０２７６】
実施例６
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の製造
【化３８】
2005506952.tif 000029
【０２７７】
Ａ部．Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕの製造
【化３９】
2005506952.tif 000030
【０２７８】
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＨ（８．０ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（８．９４ｇ、７７．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１４．８８ｇ、７７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（ビダックＣ１８カラム、０．１％のＴＦＡを含有する１８〜９０％のアセトニトリル勾配を使用、Ｒｔ＝９．４１３分）によって精製して、白色粉末の目的生成物（８．５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）  ：  ２．９８−２．７０  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．６５−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ１０として）計算値：４４１．１３８３；実測値：４５９．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋１。
【０２７９】
Ｂ部．Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の製造
シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ）（０．０５０ｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５．１μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０１３３ｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ２下で２０時間撹拌して、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物（４３．７ｇ、４４％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｃ６４Ｈ９５Ｎ１９Ｏ１８として計算）計算値：１４１７．７１；実測値：１４１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１９．５２４分、純度＝７３％。
【０２８０】
Ｃ部：Ｇｌｕ（シクロ［Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝・ＴＦＡ塩の製造
【化４０】
2005506952.tif 000031
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（０．０４０ｇ、０．０２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的物（３９．９ｍｇ、１００％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｃ５９Ｈ８７Ｎ１９Ｏ１６として計算）計算値：１３１７．６６；実測値：１３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１５．４１０分、純度＝７３％。
【０２８１】
Ｄ部：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の製造
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ  ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（０．０３０ｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．６μＬ、０．０５４９ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合物を５分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００９６ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（１１．０ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ７２Ｈ９６Ｎ２２Ｏ２０Ｓとして計算）計算値：１６２０．７；実測値：１６２０．１［Ｍ−Ｈ＋］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１６．７５３分、純度＝９１％。
【０２８２】
実施例７
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の製造
【化４１】
2005506952.tif 000032
【０２８３】
Ａ部：Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の製造
【化４２】
2005506952.tif 000033
【０２８４】
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（２３．４  ｍｇ、０．０１４  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間撹拌した。このものに、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ（５．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残渣をＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。該溶液を２時間撹拌し、真空下で濃縮してＴＦＡ塩の目的生成物（３１ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ６８Ｈ９６Ｎ２０Ｏ１７Ｓして計算）計算値：１４６４．７；実測値：１４６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１５．４８分、純度＝９５％。
【０２８５】
Ｂ部：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の製造
Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（０．０３０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００９９ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（７ｍｇ、２２％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ８１Ｈ１９５Ｎ２３Ｏ２１Ｓして計算）計算値：１７６７．８；実測値：１７６８．８［Ｍ−Ｈ＋］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１７．６８分、純度＝９９％。
【０２８６】
実施例８
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
【化４３】
2005506952.tif 000034
【０２８７】
Ａ部：シクロ｛Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝  の製造
【化４４】
2005506952.tif 000035
【０２８８】
ペプチド：Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙは、Ｆｍｏｃ化学を用いた自動固相合成によって得た。丸底フラスコ（１００ｍＬ）をＨＢＴＵ（３４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を用いて満たした。該溶液を６０℃で５分間撹拌した。このものに、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ（０．６８４ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、該溶液を窒素下、６０℃で４時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥して目的の生成物（５２０ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ５０Ｈ７１Ｎ９Ｏ１２Ｓして計算）計算値：１０２１．５；実測値：１０２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒｔ＝１５．９１分、純度＝９９％。
【０２８９】
Ｂ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ｝・ビスＴＨＦ塩の製造
【化４５】
2005506952.tif 000036
【０２９０】
シクロ｛Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝（５００  ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（７ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液を、窒素下、室温で１８時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し（３時間かけて）、残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、ＴＦＡ塩の目的生成物（４２６ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ３１Ｈ４３Ｎ９Ｏ７として計算）計算値：６５３．３；実測値：６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１３．３０分、純度＝９７％。
【０２９１】
Ｃ部：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［（５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノメチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ｝・ＴＦＡ塩（０．０５６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０３９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、終夜撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４９．３ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４４Ｈ５２Ｎ１２Ｏ１１Ｓとして計算）計算値：９５６．４；実測値：９５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１６．１９分、純度＝９８％。
【０２９２】
実施例９
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の製造
【化４６】
2005506952.tif 000037
【０２９３】
Ａ部．Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の製造
シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝（０．０５２ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５μＬ）を加えた。５分間撹拌後に、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０１３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ２下で２０分間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で濃縮して粗形態の目的生成物（３５．２ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ７２Ｈ９９Ｎ１９Ｏ１８としてｋ計算）計算値：１５１７．７；実測値：７６０．１［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝２１．０７分（６５％）。
【０２９４】
Ｂ部：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の製造
【化４７】
2005506952.tif 000038
【０２９５】
粗Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−  Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝（３５．２  ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して粗目的の生成物（ＴＨＦ塩）（３４．９ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ６７Ｈ９１Ｎ１９Ｏ１６として計算）計算値：１４１７．６９；実測値：１４１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１９．１分、純度＝６２％。
【０２９６】
Ｃ部．［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＡｓｐＤ−Ｎａｌ｝の製造
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝（３４．９  ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（１５．２ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、目的の生成物（ＴＨＦ塩）（３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ８０Ｈ１００Ｎ２２Ｏ２０Ｓとして計算）計算値：１７２０．７；実測値：１７２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１９．７８分、純度＝９２％。
【０２９７】
実施例１０
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｖａｌ）の製造
【化４８】
2005506952.tif 000039
【０２９８】
Ａ部．シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｖａｌ｝の製造
ペプチド配列がＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ（ｚ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシムのＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な方法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂をジエチルホルムアミド（１．３２２９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（３３．３μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を６５℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートして、高真空下で乾燥し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（２法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（９３．０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４５Ｈ５９Ｎ９Ｏ１１Ｓとして計算）計算値：９３３．４１；実測値：９３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒｔ＝１４．０７８分、純度＝８５％。
【０２９９】
プレパラティブＨＰＬＣ（２法）
2005506952.tif 000040
【０３００】
Ｂ部．シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ｝の製造
【化４９】
2005506952.tif 000041
【０３０１】
シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｖａｌ｝（０．０８０ｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解して、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍｌ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得られた該粗生成物をろ過し、エーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４４．２ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２３Ｈ４１Ｎ９Ｏ７として計算）計算値：５５５．３１；実測値：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝８．９５９分、純度＝９２％。
【０３０２】
Ｃ部．シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ｝（０．０３６ｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１９．２μＬ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。メチルスルホキシド（０．７ｍＬ）を加え、続いて２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２４３ｇ、０．０５５１ｍｍｏ）を加え、該反応混合物を２０時間撹拌した。該反応混合物を高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（１３．９ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ３６Ｈ５０Ｎ１２Ｏ１１Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：８５９．３４４３；実測値：８５９．３５０３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１３．４７９分、純度＝９２％。
【０３０３】
実施例１１
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の製造
【化５０】
2005506952.tif 000042
【０３０４】
Ａ部．Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の製造
シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．４００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（１１５  ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ２下で２０時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得た。その結果得られた該生成物をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによっていくらか精製して、生成物（１２４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ５６Ｈ９５Ｎ１９Ｏ１８として計算）計算値：１３２１．７１；実測値：１３２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３０５】
Ｂ部．Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の製造
【化５１】
2005506952.tif 000043
【０３０６】
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．１２４ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフロオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後に、目的の生成物（ＴＨＦ塩）（１６．２ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ５１Ｈ８７Ｎ１９Ｏ１６として計算）計算値：１２２１．６６；実測値：１２２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１１．４３分、純度＝９３％。
【０３０７】
Ｃ部．［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の製造
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０１６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．２μＬ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００６３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該残渣をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣ（１法）によって精製して、目的の生成物（ＴＨＦ塩）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ６４Ｈ９６Ｎ２２Ｏ２０Ｓとして計算）計算値：１５２４．７；実測値：１５２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１３．２０分、純度＝９９％。
【０３０８】
実施例１２
｛シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の製造
【化５２】
2005506952.tif 000044
【０３０９】
Ａ部．シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の製造
ペプチド配列がＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭ（×８）を用いて洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて中和した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５５℃まで７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して、油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（ビダックＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１８〜９０％のアセトニトリル勾配を使用、Ｒｔ＝１５．２４３分）によって精製して、白色粉末の生成物（３０％）（１０１ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４４Ｈ５７Ｎ９Ｏ１２Ｓとして計算）計算値：９３５．３８４７；実測値：９３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３１０】
Ｂ部．シクロ｛Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の製造
【化５３】
2005506952.tif 000045
【０３１１】
保護された環状ペプチドであるシクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（９０ｍｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１１６ｍｍｏｌ）、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１６℃で３時間撹拌した。次いで、該ドライアイス／アセトン浴を−３５℃まで冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ビダックＣ１８、０．１％ＴＦＡを含有する１８〜９０％勾配のアセトニトリルを使用、Ｒｔ＝１３．３８３分）によって精製して、標題生成物（１７ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２９Ｈ４５Ｎ９Ｏ８として）計算値：６４７．３３９１；実測値：６４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３１２】
Ｃ部．｛シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の製造
シクロ｛Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（１４ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、このものを室温で１０分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチルベンゼンスルホン酸・モノスルホン酸塩（１１ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、該残渣を逆粗ＨＰＬＣ（ビダックＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％勾配のアセトニトリルを使用、Ｒｔ＝１６．２６４分）によって精製して白色粉末の生成物（１０ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４２Ｈ５４Ｎ１２Ｏ１２Ｓとして計算）計算値：９５０．３７０５；実測値：９５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３１３】
実施例１３
シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の製造
【化５４】
2005506952.tif 000046
【０３１４】
Ａ部．シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝の製造
ペプチド配列がＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙオキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＡＣを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．９３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（７７μＬ）を加え、該反応液を６０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得て、次いでこのものをプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（収量＝２５２ｍｇ）。ＥＳＭＳ（Ｃ４９Ｈ５９Ｎ９Ｏ１１Ｓとして計算）計算値：９８１．４０；実測値：９８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒｔ＝１４．５７７分。
【０３１５】
Ｂ部．シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝・ＴＦＡ塩の製造
【化５５】
2005506952.tif 000047
【０３１６】
シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝（０．１５２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．５５ｍＬ）に溶解して−１６℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１．８６ｍＬ）を温度を−１６℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．３１ｍＬ）を加え、該反応液を−１６℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−３５℃まで冷却し、２０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（６９ｍｇ、〜５３％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２７Ｈ４１Ｎ９Ｏ７＋Ｈとして計算）計算値：６０４．３２０７；実測値：６０４．４。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１０．３５分、純度＝９３％。
【０３１７】
Ｃ部．シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝・ＴＦＡ塩の製造
シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝・ＴＦＡ塩（０．０５６ｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２９ｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＨＦ塩）（１４ｍｇ、７８％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４０Ｈ５０Ｎ１２Ｏ１１Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９０７．３５２１；実測値：９０７．３。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１４．１７分、純度＝９９％。
【０３１８】
実施例１４
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の製造
【化５６】
2005506952.tif 000048
【０３１９】
Ａ部．Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−  Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の製造
シクロ（Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）（０．１９０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９５μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ２下、２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して粗形態の目的生成物（１７２ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ６４Ｈ９５Ｎ１９Ｏ１８として計算）計算値：１４１７．７１；実測値：１４１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１６．８分。
【０３２０】
Ｂ部．Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の製造
【化５７】
2005506952.tif 000049
【０３２１】
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝（０．１７２ｇ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥してＲＰ−ＨＰＬＣ後に凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（３８ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ５９Ｈ８７Ｎ１９Ｏ１６として計算）計算値：１３１７．６６；実測値：１３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１３．０６分。純度＝９３％。
【０３２２】
Ｃ部．［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の製造
【化５８】
2005506952.tif 000050
【０３２３】
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝（０．０２５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．３μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００９２ｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した目的生成物（ＴＦＡ塩）（１２．５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ７２Ｈ９６Ｎ２２Ｏ２０Ｓとして計算）計算値：１６２０．７；実測値：１６２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１４．６２分。純度＝９６％。
【０３２４】
実施例１５
シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の製造
【化５９】
2005506952.tif 000051
【０３２５】
Ａ部．シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝の製造
ペプチド配列がＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６１μＬ）を加え、該反応液を６０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た（収量＝３７０ｍｇ）。ＥＳＭＳ（Ｃ４９Ｈ５９Ｎ９Ｏ１１Ｓとして計算）計算値：９８１．４０；実測値：９８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒｔ＝１４．３２分（純度＝６０％）。
【０３２６】
Ｂ部．シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝・ビスＴＦＡ塩の製造
【化６０】
2005506952.tif 000052
【０３２７】
粗シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝（０．１４６ｇ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、−１６℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１．８ｍＬ）を、温度を−１６℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．３ｍＬ）を加え、該反応液を−１６℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−３５℃まで冷却し、２０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥してプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（１００ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２７Ｈ４１Ｎ９Ｏ７＋Ｈとして計算）計算値：６０４．３；実測値：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１０．２５分、純度＝９０％。
【０３２８】
Ｃ部．シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の製造
シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝・ＴＦＡ塩（０．０９０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４５μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０４８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４０Ｈ５０Ｎ１２Ｏ１１Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９０７．４；実測値：９０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１３．４７分、純度＝８９％。
【０３２９】
実施例１６
シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
【化６１】
2005506952.tif 000053
【０３３０】
Ａ部．シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（ｚ）−Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭ（８×）を用いて洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂（１．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（ビダックＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１８〜９０％のアセトニトリル勾配を使用、Ｒｔ＝１４．１２９分）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４２ｍｇ、９％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４６Ｈ５６Ｎ１０Ｏ１１Ｓ２として計算）計算値：９８８．３５７１；実測値：９８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３３１】
Ｂ部．シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ｝の製造
【化６２】
2005506952.tif 000054
【０３３２】
シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（３６ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．３６４ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてアニソール（７０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。次いで、該ドライアイス／アセトン浴を−３５℃まで冷却し、該溶液に冷エーテル（４０ｍＬ）を加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで更に冷却し、更に３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥して標題生成物（３５ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２４Ｈ３８Ｎ１００Ｏ７Ｓとして計算）計算値：６１０．２６４６；実測値：６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３３３】
Ｃ部．シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ｝（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２８ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ１ピロリジニル）オキシ］カルボニル−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（２７ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（シャンドン（Ｓｈａｎｄｏｎ）ＨＳ−ＢＤＳカラム、３〜１０％のアセトニトリルを使用、Ｒｔ＝１３．７３５分）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４ｍｇ、８．８％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ３７Ｈ４７Ｎ１３Ｏ１１Ｓ２として計算）計算値：９１３．２９５９；実測値：９１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３３４】
実施例１７
シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
【化６３】
2005506952.tif 000055
【０３３５】
Ａ部．シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝の製造
ペプチド：Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｃｉｔ−Ｇｌｙを、Ｆｍｏｃ化学を用いた自動固相ペプチド合成によって得た（一般的な製法を参照）。丸底フラスコ（１００ｍＬ）をＨＢＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で満たした。該溶液を６０℃で５分間撹拌した。このものに、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｃｉｔ−Ｇｌｙ（０．４５６ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、該溶液を窒素下、６０℃で４時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチル（３×６ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥して目的の生成物（３０５ｍｇ、７８％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ３６Ｈ５６Ｎ８Ｏ１０として計算）計算値：７６０．４；実測値：７６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒｔ＝１１．８分（純度＝９９％）。
【０３３６】
Ｂ部．シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝の製造
【化６４】
2005506952.tif 000056
【０３３７】
シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝（２８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）溶液を、窒素下、室温で４時間撹拌した。該溶媒を真空下で（３時間）除去し、該残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、ろ過し、エーテルを用いて洗浄して目的の生成物（ＴＨＦ塩）（３１５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ８として計算）計算値：６０４．３；実測値：６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝９．６分、純度＝９７％。
【０３３８】
Ｃ部．シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝・ＴＦＡ塩（０．０４４ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０３２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下で終夜撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（３７ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４０Ｈ４９Ｎ１１Ｏ１２Ｓとして計算）計算値：９０７．３；実測値：９０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１４．１５分、純度＝９９％。
【０３３９】
実施例１８Ａ
トリス（ｔ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造
【化６５】
2005506952.tif 000057
【０３４０】
Ａ部．２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸フェニルメチルの製造
【化６６】
2005506952.tif 000058
【０３４１】
（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ビス（（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８ｍＬ）およびブロモ酢酸ベンジル（０．８６ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液を、窒素下、周囲温度で２４時間撹拌した。該ＤＭＦを真空下で除去し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液を連続して、水（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してアモルファス固体の標題化合物（１．２６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ６６３．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４２】
Ｂ部．２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）  酢酸の製造
上記のＡ部の生成物（１６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、１０％Ｐｄ−炭素（５０ｍｇ）上で２４時間水素添加（６０ｐｓｉ）を行った。該触媒をフィルターを通してろ過することによって除去し、ＥｔＯＨを用いて洗浄した。該ろ液を濃縮してアモルファス固体の標題化合物（１３４ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５７３．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４３】
実施例１８
２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の製造
【化６７】
2005506952.tif 000059
【０３４４】
Ａ部．２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の製造
【化６８】
2005506952.tif 000060
【０３４５】
トリス（ｔ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１４μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間撹拌した。このものに、Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（５４．１ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、該反応混合物を窒素下、室温で４時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、残渣をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥した固体の生成物（ＴＨＦ塩）（１８．３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：（Ｃ８７Ｈ１３７Ｎ２３Ｏ２３として計算）計算値：１８７２．０；実測値：９３７．２［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１９．９８分、純度＝９９％。
【０３４６】
Ｂ部．２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の製造
２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（１８．３ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液を、窒素下、室温で５時間撹拌した。該反応液を真空下で濃縮し、残渣をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（８ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ７５Ｈ１１３Ｎ２３Ｏ２３として計算）計算値：１７０３．８；実測値：８５３．０［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１３．１３分、純度＝９９％。
【０３４７】
実施例１９
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）｝の製造
【化６９】
2005506952.tif 000061
【０３４８】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝（０．０５０ｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４１．９μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をジエチレントリアミン五酢酸二無水物（０．１０７４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に４時間かけて滴下した。次いで、該反応混合物を１６時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（２９．９ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４１Ｈ６２Ｎ１２Ｏ１６として計算）計算値：９７８．４；実測値：９７７．５［Ｍ−Ｈ＋］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１１．９１６分、純度＝１００％。
【０３４９】
実施例２０
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝２（ＤＴＰＡ）の製造
【化７０】
2005506952.tif 000062
【０３５０】
実施例９のプレパラティブＨＰＬＣ（１法）による精製において得た油状物をまた、凍結乾燥した固体の目的生成物（２１．５ｍｇ、２１％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ６８Ｈ１０１Ｎ２１Ｏ２２として計算）計算値：１５６３．７；実測値：１５６２．８［Ｍ−Ｈ＋］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１５．１３５分、純度＝９３％。
【０３５１】
実施例２１
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化７１】
2005506952.tif 000063
【０３５２】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．０５０ｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３９．８μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（０．１０２０ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に５時間かけて滴下した。該反応混合物を更に１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４１．９ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ４３Ｈ６６Ｎ１２Ｏ１７として計算）計算値：１０２２．５；実測値：１０２１．４［Ｍ−Ｈ＋］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒｔ＝１５．６９０分、純度＝９６％。
【０３５３】
実施例２２
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化７２】
2005506952.tif 000064
【０３５４】
Ａ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（例えば、２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×２０分間）。該樹脂を連続して、ＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【０３５５】
Ｂ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３５６】
Ｃ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３５７】
実施例２３
シクロ｛Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化７３】
2005506952.tif 000065
【０３５８】
Ａ部．シクロ［Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【０３５９】
Ｂ部．シクロ｛Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ｛Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却して、３０分間撹拌した。得られた該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３６０】
Ｃ部．シクロ｛Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解しした。トリエチルアミン（０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物を２０％ピペリジン／ＤＭＦを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３６１】
実施例２４
シクロ｛Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化７４】
2005506952.tif 000066
【０３６２】
Ａ部．シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて脱保護した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（×５）を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【０３６３】
Ｂ部．シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍｌ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。該得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３６４】
Ｃ部．シクロ｛Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を２０％ピペリジンのＤＭＦを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３６５】
実施例２５
シクロ｛ホモＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化７５】
2005506952.tif 000067
【０３６６】
Ａ部．シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（×５）を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【０３６７】
Ｂ部．シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得られる粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３６８】
Ｃ部．シクロ｛ホモＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を２０％ピペリジンのＤＭＦを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３６９】
実施例２６
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化７６】
2005506952.tif 000068
【０３７０】
Ａ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的物を得た。
【０３７１】
Ｂ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３７２】
Ｃ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の精製物を得た。
【０３７３】
実施例２７
シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンズイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
【化７７】
2005506952.tif 000069
Ａ部．シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンズイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンズイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【０３７４】
Ｂ部．シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンズイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンズイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。該得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３７５】
Ｃ部．シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンズイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の製造
シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンズイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を以下に記載の方法によって精製して目的の生成物を得た。
【０３７６】
実施例２８
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
【化７８】
2005506952.tif 000070
【０３７７】
Ａ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を続けて、ＤＣＭ（×５）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【０３７８】
Ｂ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応液を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−５０℃まで冷却し、１時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３７９】
Ｃ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝・ＴＦＡ塩（０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ１ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３８０】
実施例２９
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
【化７９】
2005506952.tif 000071
【０３８１】
Ａ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【０３８２】
Ｂ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応液を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−５０℃まで冷却し、１時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３８３】
Ｃ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］）｝の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝・ＴＦＡ塩（０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３８４】
実施例３０
シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の製造
【化８０】
2005506952.tif 000072
【０３８５】
Ａ部．シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の製造
アミノ配列：Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（５０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて中和した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５５℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３８６】
Ｂ部．シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
保護された環状ペプチドであるシクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１６℃で３時間撹拌した。次いで、ドライアイス／アセトン浴を−３５℃まで冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで冷却し、更に３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３８７】
Ｃ部．シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の製造
シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、油状物を２０％ピペリジンのＤＭＦを用いて処理し、再度真空下で濃縮した。該残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３８８】
実施例３１
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の製造
【化８１】
2005506952.tif 000073
【０３８９】
Ａ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚアミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（５０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭ（×８）を用いて洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて中和した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５５℃まで７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して、油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３９０】
Ｂ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
該保護した環状ペプチドであるシクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１６℃で３時間撹拌した。次いで、該ドライアイス／アセトン浴を−３５℃まで冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで冷却し、更に３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３９１】
Ｃ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（０．２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、該残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３９２】
実施例３２
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の製造
【化８２】
2005506952.tif 000074
【０３９３】
Ａ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の製造
ペプチド配列：Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて除去した。ＤＣＭ（×８）を用いて洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて中和した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５５℃まで７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３９４】
Ｂ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝・トリフルオロ酢酸塩の製造
保護された環状ペプチドであるシクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１６℃で３時間撹拌した。次いで、該ドライアイス／アセトン浴を−３５℃にまで冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで冷却し、更に３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３９５】
Ｃ部．シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の製造
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３９６】
放射性医薬の例
以下の方法（Ａ、Ｂ）は、式：９９ｍＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ホスフィン）である本発明の放射性医薬の製造を記載する。ここで、（ＶｎＡ）はジアゼニド（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド（＝Ｎ−ＮＨ−）部分でＴｃと結合したビトロネクチン受容体拮抗薬化合物である。該ジアゼニドまたはヒドラジド部分は該ヒドラジノニコチンアミド基の反応から生成し、これらはＴｃ−９９ｍと一緒に遊離ヒドラジンとして存在するかまたはヒドラゾンとして保護されている。Ｔｃ配位圏における他の２つのリガンドは、トリシンおよびホスフィンである。
【０３９７】
Ａ法
スズ還元剤を用いた、式：９９ｍＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ホスフィン）であるＴｃ−９９ｍビトロネクチン受容体拮抗薬複合体の製造
生理食塩水または５０％水性エタノールに溶解した本発明の試薬（１０〜３０μｇ、０．２〜０．４ｍＬ）、トリシン（４０ｍｇ、０．４ｍＬ）の水溶液、水またはエタノールに溶解したホスフィン（１〜７ｍｇ、０．１０〜０．３０ｍＬ）、０．１Ｍ  ＨＣｌに溶解したＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２５μｇ、２５μＬ）、０〜０．２５ｍＬのエタノール、および生理食塩水中の５０〜１５０ｍＣｉの９９ｍＴｃＯ４−を、１０ｃｃのバイアル中で混合した。該キットを１００℃の水浴中で１０〜２０分間加熱し、次いで試料（５０μＬ）をＨＰＬＣ（３法）によって分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣに３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽したフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、０〜５容量％のツウィーン８０を含有する生理食塩水に再溶解し、次いでＨＰＬＣ（３法）を用いて再分析した。
【０３９８】
Ｂ法
スズ還元剤を使用しない、式：９９ｍＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）であるＴｃ−９９ｍビトロネクチン受容体拮抗薬複合体の製造
ＴＰＰＴＳ（４．８４ｍｇ）、トリシン（６．３ｍｇ）、マンニトール（４０ｍｇ）およびコハク酸緩衝液（ｐＨ  ４．８、０．２５ｍｍｏｌ）を含有する凍結乾燥したバイアルに、生理食塩水または５０％エタノール水溶液に溶解した本発明の試薬（０．２〜０．４ｍＬ、２０〜４０μｇ）、５０〜１００ｍＣｉの９９ｍＴｃＯ４−の生理食塩水を加え、更に生理食塩水を加えて、総量が１．３〜１．５ｍＬを得た。
該キットを、１００℃の水浴中で１０〜１５分間加熱し、次いで該試料をＨＰＬＣ（３法）によって分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣ上に３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽されたフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、０〜５容量％のツウィーン８０を含有する生理食塩水に再溶解し、次いでＨＰＬＣ（３法）を用いて再分析した。
【０３９９】
表１．９９ｍＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ホスフィン）複合体に関する分析および収率データ
【表１】
2005506952.tif 000075
【０４００】
以下の実施例は、式：９９ｍＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（Ｌ）（ここで、Ｌはイミン窒素を含有するヘテロ環である）である本発明の放射性医薬の製造について記載する。ここで、（ＶｎＡ）はジアゼニド（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド（＝Ｎ−ＮＨ−）部分でＴｃと結合したビトロネクチン受容体拮抗薬化合物である。Ｔｃ配位圏における他の２つのリガンドは、トリシンおよびイミン窒素含有のヘテロ環である。
【０４０１】
実施例５１
Ｔｃ−９９ｍビトロネクチン受容体拮抗薬複合体である９９ｍＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（１，２，４−トリアゾール）の製造
実施例１の試薬（３０μｇ；０．３０ｍＬ  ５０／５０のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）、トリシン（４０ｍｇ；０．２５ｍＬ／Ｈ２Ｏ）、１，２，４−トリアゾール（８ｍｇ；０．２５ｍＬ／Ｈ２Ｏ）、ＳｎＣｌ２（２５μｇ；２５μＬ／０．１Ｎ  ＨＣｌ）、水（０．５０ｍＬ）および５０±５ｍＣｉの９９ｍＴｃＯ４−（０．２０ｍＬ）を遮蔽した１０ｃｃのバイアル中で混合し、１００℃で１０分間加熱した。該キットの内容物（５０μＬ）を以下の方法を用いるＨＰＬＣ法によって分析した。該生成物は保持時間が８．３３分で溶出し、放射化学純度は８８．１％であった。
【０４０２】
ＤＯＴＡ（実施例１８）、ＤＴＰＡモノアミド（実施例１９および２０）またはＤＴＰＡビスアミドキレート因子（実施例２１）のいずれかを含む本発明のし薬は、元素記号が３１、３９，４９および５８〜７１の金属イオンと容易に複合体を形成する。以下の実施例は、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕおよび９０Ｙ（これらは、放射性医薬療法において使用するベータ粒子放射性の同位元素である）、並びに１１１Ｉｎ（これは、放射性医薬造影剤において使用されるガンマ放出性の同位元素である）との複合体の製造を示す。両方のタイプの複合体において、金属イオンは該試薬のＤＯＴＡ、ＤＴＰＡモノアミドまたはＤＴＰＡビスアミドのキレート化部分と結合する。
【０４０３】
実施例５２および５３
Ｙ−９０およびＬｕ−１７７  ＤＯＴＡ含有のビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
透明な封した１０ｍＬバイアルに、実施例１８の試薬（０．５ｍＬ；２００μｇ／ｍＬの０．２５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ  ７．０）を加え、続いて０．０５〜０．１ｍＬのゲンチシン酸（ナトリウム塩、１０ｍｇ／ｍＬの０．２５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ  ７．０）溶液、０．２５Ｍ  酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ  ７．０、０．３ｍＬ）、および１７７ＬｕＣｌ３または９０ＹＣｌ３（１００〜２００ｍＣｉ／ｍＬ）の０．０５Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。該得られた混合物を１００℃で３５分間加熱した。室温まで冷却後に、得られた溶液の試料について放射性ＨＰＬＣおよびＩＴＬＣによって分析した。実施例５３の複合体を、質量分析法によって分析した（（Ｃ７５Ｈ１１０Ｎ２３Ｏ２３Ｌｕとして計算）計算値：１８７７．６。実測値：１８７５．８）。このものは同一であることを確認した。
【０４０４】
実施例５４
１１１Ｉｎ  ＤＯＴＡを含有するビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
鉛で遮蔽したオートサンプラー（３００μＬ）に、ゲンチシン酸（５０μＬ；１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ  ６．７５）溶液を加え、続いて実施例１８の試薬（１００μＬ；２００μｇ／ｍＬの０．２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ  ５．０）および１１１ＩｎＣｌ３（５０μＬ；１０ｍＣｉ／ｍＬ）の０．０４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。該反応混合物のｐＨを約４．０とした。該溶液を１００℃で２５分間加熱した。得られた溶液の試料を放射性ＨＰＬＣおよびＩＴＬＣによって分析した。
表１Ａ：ＤＯＴＡと共役したビトロネクチン受容体拮抗薬のＹ−９０、Ｉｎ−１１１およびＬｕ−１７７複合体についての分析データおよび収率データ
2005506952.tif 000076
【０４０５】
実施例５５および５６
Ｉｎ−１１１  ＤＴＰＡ−モノアミドまたはＤＴＰＡ−ビスアミドを含有するビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
１１１ＩｎＣｌ３（０．２ｍＬ、１．７ｍＣｉ）の０．１Ｎ  ＨＣｌ、１．０Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ  ６．９）および水に溶解した本発明の試薬（０．１ｍＬ）を１０ｃｃのガラスバイアル中で混合し、室温で３０分間反応させた。該反応混合物をＨＰＬＣ（３法）によって分析した。
表２：１１１Ｉｎ複合体についての分析データおよび収率データ
2005506952.tif 000077
【０４０６】
実施例５７〜５９
Ｓｍ−１５３ビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
０．２５ｍＬの１５３ＳｍＣｌ３ストック溶液（５４ｍＣｉ／μｍｏｌのＳｍ、４０ｍＣｉ／ｍＬ）の０．１Ｎ  ＨＣｌを、１Ｎ酢酸アンモニウム緩衝液に溶解した本発明の試薬（５０倍モル過剰量）と、１０ｃｃのガラスバイアル中で混合した。該反応を室温で〜３０分間進行させて、次いでＩＴＬＣおよびＨＰＬＣ（３法）によって分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣ上に３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽したフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、生理食塩水に再溶解し、次いでＨＰＬＣ（３法）を用いて再分析した。
表３：１５３Ｓｍ複合体についての分析データおよび収率データ
2005506952.tif 000078
【０４０７】
実施例５９の放射性医薬の非放射性（天然に存在する）サマリウムアナログは、１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ  ７、２ｍＬ）に溶解した実施例２１の試薬（３．３ｍｇ、２．９μｍｏｌ）および０．０１Ｍ  ＳｍＣｌ３の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２９ｍＬ）とを混合することによって製造した。該反応を室温で〜５時間進行させ、次いで該生成物をＨＰＬＣ（３法）によって単離した。該揮発物を凍結乾燥することによって除去した。該複合体の同定は、質量分析（ＡＰＩ−ＥＳＭＳ：Ｃ４３Ｈ６４Ｎ１２Ｏｌ７Ｓｍとして計算；計算値［Ｍ＋２Ｈ＋  ＝  １１７２．９、実測値１１７２．４］）によって確認した。該複合体のストック溶液を水中で調製し、その濃度をビトロネクチン受容体αｖβ３に対する該複合体の結合アフィニティーを測定するのに使用するためにＩＣＰ分析によって測定した。本発明の代表的なＩｎ−１１１（実施例５６）、Ｙ−９０（実施例５２）およびＳｍ−１５３（実施例５９）の放射性医薬の構造は、以下に示す通りである。
【化８３】
2005506952.tif 000079
【０４０８】
実施例６０〜６２
Ｌｕ−１７７ビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
５×１０−９ｍｏｌの本発明の試薬を０．１Ｎ  酢酸緩衝液（ｐＨ  ６．８、１．０ｍＬ）に溶解した。０．１Ｎ  ＨＣｌに溶解した１×１０−９ｍｏｌのＬｕ−１７７（４０μｌ、３ｍＣｉ）を加え、該反応を室温で３０〜４５分間進行させた。該反応混合物をＨＰＬＣ（３法）によって分析した。
表４：１７７Ｌｕ複合体についての分析データおよび収率データ
2005506952.tif 000080
【０４０９】
実施例６３
実施例２１の試薬のガドリニウム複合体を、以下の方法に従って製造した。該試薬（３３．５ｍｇ）を１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ  ７．０、２ｍＬ）に溶解し、それに１当量のＧｄ（ＮＯ３）３溶液（０．０２Ｍの水溶液）を加えた。該反応混合物を室温で３〜５時間放置し、該生成物をＨＰＬＣ（４法）によって単離した。該複合体を含有する画分を凍結乾燥し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、ＩＣＰ分析によって測定される通り、約２ｍＭのＧｄ溶液を得た。該複合体の同定は、質量分析によって確認した（ＡＰＩ−ＥＳＭＳ：（Ｃ４３Ｈ６４Ｎ１２Ｏ１７Ｇｄとして計算）計算値：１１７６．２  ［Ｍ＋２Ｈ＋］、実測値：１１７６．９）。
【０４１０】
以下の実施例は、αｖβ３受容体拮抗薬である腫瘍血管新生についての標的分子を含む、本発明の超音波造影剤の製造を記載する。
【０４１１】
実施例６４
Ａ部．１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）ドデカン−１，１２−ジオンの製造
【化８４】
2005506952.tif 000081
【０４１２】
ドデカン−１，１２−二酸ジスクシンイミジルドデシル（０．４２４ｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１．４８９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）・ＴＦＡ塩（０．８３１ｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、該粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
【０４１３】
Ｂ部．造影剤組成物の製造
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−３−ホスホノエタノールアミノ）−１２−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）ドデカン−１，１２−ジオンの製造は、３つの他の脂質、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリンおよびＮ−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンと相対量で１重量％、６重量％、５４重量％および４１重量％で一緒に混合した。次いで、この脂質混合物の水溶液（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍｇ／ｍＬ）、プロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液（ｐＨ  ６〜７）を２ｃｃガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換えて、該バイアルを封した。超音波造影剤組成物は、歯科用のアマルガム機中で該封したバイアルを３０〜４５秒間振り混ぜることによって完全なものとして、乳白色溶液を得た。
【０４１４】
実施例６５
Ａ部．（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）の製造
【化８５】
2005506952.tif 000082
【０４１５】
Ｎ−Ｂｏｃ−ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボン酸スクシンイミジルエステル（１ｍｍｏｌ）およびシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、４時間撹拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテル中でトリチュレートすることによって、標題化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４１６】
Ｂ部．１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））ドデカン−１，１２−ジオンの製造
【化８６】
2005506952.tif 000083
【０４１７】
ドデカン酸ジスクシンイミジル（１ｍｍｏｌ）、１，２−ジパルミトイル−ｓＮ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１ｍｍｏｌ）および（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）・ＴＦＡ塩（１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、該粗生成物を精製して標題化合物を得た。
【０４１８】
Ｃ部．造影剤組成物の製造
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））ドデカン−１，１２−ジオンを、３つの他の脂質：１，２−ジパルミトイル−グリセロ−３−ホスホチジン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジルコリンおよびＮ−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンと相対量が１重量％、６重量％、５４重量％、４１重量％で一緒に混合した。次いで、この脂質混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）およびプロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液（ｐＨ  ６〜７）を、２ｃｃのガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換え、該バイアルを封した。該超音波造影剤組成物は、歯科用アマルガム機中で該封したバイアルを３０〜４５秒間振り混ぜることによって完全なものとして、乳白色の溶液を得た。
【０４１９】
実施例６６
Ａ部．（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））２の製造
【化８７】
2005506952.tif 000084
【０４２０】
Ｎ−Ｂｏｃ−ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボン酸スクシンイミジルエステル（１ｍｍｏｌ）およびＧｌｕ（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））２（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、４時間撹拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテル中でトリチュレートすることによって、該標題化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４２１】
Ｂ部．１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））２−ドデカン−１，１２−ジオンの製造
【化８８】
2005506952.tif 000085
【０４２２】
ドデカン酸ジスクシンイミジル（１ｍｍｏｌ）、１，２−ジパルミトル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１ｍｍｏｌ）および（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））２・ＴＦＡ塩（１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、該粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
【０４２３】
Ｃ．造影剤組成物の製造
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ３４００−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））２）−ドデカン−１，１２−ジオンを、３つの他の脂質：１，２−ジパルミトイル−ｓＮ−グリセロ−３−ホスホチジン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリンおよびＮ−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンと相対量が１重量％、６重量％、５４重量％および４１重量％で一緒に混合した。この脂質の混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）、プロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液（ｐＨ  ６〜７）を、２ｃｃのガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換え、該バイアルを封した。超音波造影剤組成物は、歯科用のアマルガム機中で該封したバイアルを３０〜４５秒間振り混ぜることによって完全なものとして乳白色溶液を得た。
【０４２４】
分析法
ＨＰＬＣ（３法）
カラム：ゾルバックスＣ１８（２５ｃｍ  ×  ４．６ｍｍ）または
ビダックＣ１８（２５ｃｍ  ×  ４．６ｍｍ）
カラムの温度：周囲温度
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ  ６）
溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル
検出器：ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）放射測定プローブまたはβ線検出器
【０４２５】
【数２】
2005506952.tif 000086
【０４２６】
【数３】
2005506952.tif 000087
【０４２７】
ＨＰＬＣ法４
カラム：ゾルバックスＣ１８（２５ｃｍ  ×  ４．６ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ：１００％メタノール
勾配：
ｔ（分）    ０      ２３      ２６      ２７
％Ｂ        ８    １００    １００      ８
ＵＶ検出
【０４２８】
ＩＴＬＣ法
ゲルマン（Ｇｅｌｍａｎ）ＩＴＬＣ−ＳＧストリップス（ｓｔｒｉｐｓ）（２ｃｍ×７．５ｃｍ）
溶媒系：アセトン：生理食塩水（１：１）
バイオスキャンシステム２００を用いて検出。
【０４２９】
実施例６７
実施例５４、５５または５６の化合物を、９９ｍＴｃ心臓潅流造影剤（例えば１０−４０ｍＣｉの９９ｍＴｃ−Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）の投与と一緒に、またはその前もしくは後に〜１−１０ｍＣｉの１１１Ｉｎのレベルでヒトに投与する。注射後約０．５〜６時間で、１１１Ｉｎ標識ビトロネクチンレセプター標的診断的放射性医薬は心臓の内皮損傷、脆弱プラークまたは血管新生の領域に局在し、９９ｍＴｃ−Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ潅流剤は、局所的心筋血流に関連して心筋中に分布する。Ｉｎ−１１１標識ビトロネクチンアンタゴニスト化合物およびＴｃ９９ｍ心臓潅流剤の同時造影を、Ｗｈｉｔｅ（Ｗｈｉｔｅ、ＳＡ、Ｍｕｅｌｌｅｒ、ＤＨ、Ｓｍｉｔｈ  ＨＥら、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｔｅｃｈ  １９８４，１２：１２４−１２５）またはＨｉｌｌｅｌ（Ｈｉｌｌｅｌ  ＰＧ、Ｔｉｎｄａｌｅ  ＷＢ、Ｔａｙｌｏｒ  ＣＪら、Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９８，１９，７６１−７６９）が報告しているような方法により実施する。画像を並べて表示するかまたは重ねあわせ、心臓中の９９ｍＴｃ潅流剤の分布に対する心臓中の１１１Ｉｎビトロネクチンアンタゴニストの局在の解釈を容易にする。
【０４３０】
用途
本発明の医薬は、患者における血管新生の腫瘍脈管構造を画像診断するのに、または患者における癌を処置するのに有用である。γ線を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬は、血管新生の新生脈管構造を含む病理学的な反応（例えば、癌、糖尿病網膜症、黄斑変性症、血管新生術後の血管の再狭窄、および創傷治癒を含む）の画像診断に有用である。診断的な用途としてはまた、不安定な冠動脈症候群（例えば、不安定な冠動脈プラーク）を画像診断することをも含む。ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬は、細胞毒性用量の放射線を脈管性新血管新生の部位ヘ運搬することによって、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応の処置に有用である。癌の処置は、腫瘍にとって細胞毒性放射用量を与える放射性医薬を全身投与することによって影響を及ぼす。
【０４３１】
ガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンから選ばれる常磁性金属イオンの１つ以上を含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応の核磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）の造影剤として有用である。
【０４３２】
原子番号が２０以上である重原子の１つ以上を含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応のＸ線画像診断のためのＸ線造影剤として有用である。
【０４３３】
界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生の含む病理学的な反応の断層撮影のための超音波造影剤として有用である。
【０４３４】
本発明の代表的な化合物は、以下のインビトロおよびインビボのアッセイおよびモデルにおいて調べ、このものが活性であることが分かった。
【０４３５】
固定化されたヒト胎盤αｖβ３受容体アッセイ
該アッセイ条件を開発し、［Ｉ−１２５］ビトロネクチンを用いて確認した。アッセイの確認はスキャッチャード型式（ｆｏｒｍａｔ）分析（ｎ＝３）を含め、受容体の数（Ｂ最大値）およびＫｄ（アフィニティー）を測定した。アッセイ型式は、ＩＣ５０測定前に、最終濃度が１０および１００ｎＭで予備的にスクリーニングするようにする。３つの標準品（ビトロネクチン、抗αｖβ３抗体のＬＭ６０９および抗αｖβ５のＰ１Ｆ６）および５つの参照ペプチドを、ＩＣ５０測定について評価した。簡単に言えば、該方法は９６ウェルプレート中で予め単離した受容体を固体化すること、および終夜インキュベートすることを含む。該受容体を正常で新しく非感染性の（ＨＩＶ、Ｂ型およびＣ型肝炎、梅毒、並びにＨＴＬＶなし）ヒト胎盤から単離した。組織を溶解し、組織デブリを遠心分離によって除いた。該溶解液をろ過した。該受容体を固定化したαｖβ３抗体を用いたアフィニティークロマトグラフィーによって単離した。次いで、該プレートを洗浄用緩衝液を用いて洗浄（３×）する。遮断用（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）緩衝液を加え、プレートを室温で１２０分間インキュベートする。この間、被験化合物および［Ｉ−１２５］ビトロネクチンを貯蔵プレート中で予め混合する。遮断用緩衝液を除き、化合物の混合物をピペットする。競争反応は室温で６０分間行なう。次いで、非結合物質を除き、ウェルを分離し、ガンマシンチレーションによってカウントする。
【０４３６】
他の受容体との結合アッセイ
ＶＥＧＦ受容体、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲおよびＦｌｔ−１に対する本発明の医薬の結合アフィニティーの測定のためのホールセルアッセイは、ＯｒｔｅｇａらによるＡｍｅｒ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  １９９７，  １５１，  １２１５−１２２４およびＤｏｕｇｈｅｒらによるＧｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ，  １９９７，  １４，  ２５７−２６８に記載されている。ｂＦＧＦ受容体に対する本発明の医薬のアフィニティーを測定するためのインビトロアッセイは、ＹａｙｏｎらによるＰｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  １９９３，  ９０，  １０６４３−１０６４７に記載されている。ＧｈｏらによるＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９７，  ５７，  ３７３３−４０は、アンジオゲニン受容体結合ペプチドについてのアッセイを記載している。ＳｅｎｇｅｒらによるＰｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  １９９７，  ９４，  １３６１２−１３６１７は、インテグリンａ１Ｂ１およびａ２Ｂ１の拮抗薬についてのアッセイを記載している。米国特許第５，５３６，８１４号は、インテグリンａ５Ｂｌと結合する化合物についてのアッセイを記載している。
【０４３７】
オンコマウス（Ｏｎｃｏｍｏｕｓｅ）（登録商標）の画像診断
該研究は、ｃ−Ｎｅｕオンコマウス（登録商標）および同時にコントロールとしてのＦＶＢマウスの使用を含む。該マウスをペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔をかけ、約０．５ｍＣｉの放射性医薬を注射する。注射前に、各オンコマウス（登録商標）における腫瘍の位置を記録し、腫瘍の大きさをノギスを用いて測定する。該動物の前側または後側を画像診断するためにカメラの前方に、動物を位置させる。２５６×２５６マトリックスおよび２×のズームを用いて２時間かけて連続して、５分間の動的な画像を得る。研究の完結時に、目的の標的領域（ＲＯＩ）としての該腫瘍および頚動脈の唾液腺の下方の頚部領域におけるバックグラウンド部位を取り囲む（ｃｉｒｃｕｍｓｃｒｉｂｉｎｇ）ことによって、画像を評価する。
【０４３８】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬の有効性を評価することもできる。該放射性医薬を適当な量で投与し、該腫瘍における取り込みを非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬の治療学的な効果は、コントロールマウスにおける腫瘍の増殖速度対本発明の放射性医薬を投与したマウスにおける該増殖速度を追跡することによって評価することができる。
【０４３９】
このモデルを使用して、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の該常磁性化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０４４０】
このモデルを用いて、Ｘ線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のＸ線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能なＸ線画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０４４１】
このモデルを用いて、超音波造影剤としての界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の音波発生化合物を投与後に、該動物における腫瘍を、該腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０４４２】
ウサギのマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）モデル
このモデルはマウスにおける血管新生の研究を意図するマトリゲルモデルから適用した。マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ  ＆  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，  ＵＳＡ）は、ラミニン、コラーゲンＩＶ、エンタクチン（ｅｎｔａｃｔｉｎ）、ＨＳＰＧおよび他の成長因子が豊富な基底膜である。成長因子（例えば、ｂＦＧＦ  ［５００  ｎｇ／ｍｌ］またはＶＥＧＦ  ［２  μｇ／ｍｌ］）と一緒に組みあわせ、および該マウスにおける中央の腹腔部位に同時注射した場合には、そのものは凝固してゲルとなり、４〜８日以内に注射部位において血管新生を刺激する。該ウサギモデルにおいて、ニュージーランド白色ウサギ（２．５〜３．０ｋｇ）にマトリゲル（２．０ｍｌ）をｂＦＧＦ（１μｇ）およびＶＥＧＦ（４μｇ）と一緒に注射する。次いで、該放射性医薬を７日後に注射し、画像を得る。
【０４４３】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬の有効性を評価することもできる。該放射性医薬を適当な量で投与し、血管新生部位での取り込みを、非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬の治療学的な効果は、コントロールウサギにおける血管新生部位の増殖速度対本発明の放射性医薬を投与したウサギにおける該速度を追跡することによって評価することができる。
【０４４４】
このモデルを用いて、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の該常磁性化合物を投与した後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、血管新生部位を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０４４５】
このモデルを用いて、Ｘ線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のＸ線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な画像診断装置に置き、血管新生部位を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０４４６】
このモデルを用いて、超音波造影剤としての界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の音波発生化合物を投与後に、該動物における血管新生部位を該腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０４４７】
イヌの自発性腫瘍モデル
自発性の乳腫瘍を有する成体のイヌを、キシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ）／アトロピン（１ｍＬ／ｋｇ）を用いて鎮静化する。鎮静時に、該動物を完全な麻酔のためにケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）／ジアゼパム（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を用いて挿管する。化学的な抑制は、ケタミン（３ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）を用いて続け、必要に応じて滴定する。要求されるならば、研究の間、該動物は気管内のチューブによって室内の空気と換気した（１２動作／分、２５ｍＬ／ｋｇ）。末梢性動脈は、２０Ｇの静脈内注射用のカテーテルを用いてカテーテル処理した。該カテーテルは一方を化合物の注入部分として機能させ、他方を血液試料の取り出し部分（ｅｘｆｕｓｉｏｎ）とした。心拍およびＥＫＧを、心拍タコメーター（Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｇｒａｓｓ  Ｑｕｉｎｃｙ，  ＭＡ）（これは、四肢誘導によって発生した第ＩＩ誘導の心電図からトリガーする）を用いて追跡した。血液試料を通常、〜１０分（コントロール）、注入の最後、（１分）、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分時に、全血の細胞数のカウントのために、採取する。放射性医薬の用量は、生理食塩水を流しながら、静脈内ボーラスとして３００μＣｉ／ｋｇとした。紙のスピードが１０ｍｍ／分または１０ｍｍ／秒でポリグラフ記録計（Ｍｏｄｅｌ  ７Ｅ  Ｇｒａｓｓ）上で、パラメーターを絶え間なく記録した。
【０４４８】
側方の画像診断は、２５６×２５６マトリックス、ズームなしおよび５分間の動的な画像を用いて２時間とした。公知の供給源を、画像場（ｉｍａｇｅ  ｆｉｅｌｄ）（２０〜９０μＣｉ）に置き、目的の領域（ＲＯＩ）での取り込みを評価する。注射の２４時間後に、また画像を得て、該化合物の腫瘍における保持率を測定する。ＲＯＩ／供給源についての記した領域における全カウントの画分を採取し、公知のμＣｉを掛けることによって、該取り込みを測定する。該結果は、ＲＯＩについてのμＣｉである。
【０４４９】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬の有効性を評価することもできる。該放射性医薬を適当な量で投与し、該腫瘍での取り込みを、非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬の治療学的な効果は経時での腫瘍の大きさを追跡することによって評価することができる。
【０４５０】
このモデルを用いて、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の常磁性化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０４５１】
このモデルを用いて、Ｘ線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のＸ線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能なＸ線画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０４５２】
このモデルを用いて、音波造影剤としての界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の造影剤を投与後に、動物における腫瘍を腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０４５３】
明らかに、本発明の多数の修飾および改変は上記の教示に照らして可能である。従って、本明細書において特に断らない限り、本発明は本特許請求の範囲内で実施することができると理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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