(57)【要約】いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つの抗新生物薬剤またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの水性希釈剤において前記少なくとも１つの抗新生物薬剤を実質的に溶解させるために十分な、少なくとも１つの溶解促進剤を含む薬学的処方物、前記薬学的処方物を含む凍結乾燥粉末、ならびにそれらの製品を開示する。ここで、溶解促進剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの抗新生物薬剤またはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水性希釈剤、および該抗新生物薬剤を十分に溶解させるために十分な少なくとも１つの溶解促進剤を含む薬学的処方物であって、溶解促進剤が尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物である、薬学的処方物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的処方物であって、前記抗新生物薬剤が、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド、イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、１７．α．−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、またはそれらの混合物である、薬学的処方物。
【請求項３】
前記抗新生物薬が、テモゾロミドである、請求項２に記載の薬学的処方物。
【請求項４】
ポリソルベート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそれらの混合物から選択された賦形剤をさらに含有する、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項５】
前記賦形剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、またはそれらの混合物である、請求項４に記載の薬学的処方物。
【請求項６】
少なくとも１つの充填剤をさらに含有する、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項７】
前記充填剤が、マンニトール、ラクト−ス、スクロース、塩化ナトリウム、トレハロース、デキストロース、デンプン、ヘタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）、セルロース、シクロデキストリン、グリシン、またはそれらの混合物である、請求項６に記載の薬学的処方物。
【請求項８】
前記充填剤が、マンニトールである、請求項７に記載の薬学的処方物。
【請求項９】
少なくとも１つの緩衝剤をさらに含有する、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬学的処方物であって、前記緩衝剤が、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、クエン酸カルシウム七水和物、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、またはそれらの混合物である、薬学的処方物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の薬学的処方物であって、前記緩衝剤が、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、クエン酸カルシウム七水和物、またはそれらの混合物である、薬学的処方物。
【請求項１２】
ｐＨ調整剤をさらに含有する、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１３】
前記ｐＨ調整剤が、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、リン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、またはそれらの混合物である、請求項１２に記載の薬学的処方物。
【請求項１４】
前記ｐＨ調整剤が、塩酸である、請求項１３に記載の薬学的処方物。
【請求項１５】
前記処方物のｐＨが、約２．５〜約６．０の範囲である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１６】
前記処方物のｐＨが、約３．０〜約４．５の範囲である、請求項１５に記載の薬学的処方物。
【請求項１７】
前記処方物のｐＨが、約３．８〜約４．２である、請求項１６に記載の薬学的処方物。
【請求項１８】
前記水性希釈剤が、水、普通の生理食塩水、５％デキストロース溶液、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１９】
前記溶解促進剤が尿素であり、そして前記薬学的処方物が、塩酸、少なくとも１つのクエン酸緩衝剤およびマンニトールをさらに含有する、請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の薬学的処方物であって、前記抗新生物薬剤が、約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、前記塩酸が、約１重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在し、前記クエン酸緩衝剤が、約５重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、前記尿素が、約４重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、そして前記マンニトールが、約１０重量％〜約８５重量％の範囲の量で存在する、薬学的処方物。
【請求項２１】
前記溶解促進剤が、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物であり、そして前記薬学的処方物が、ポリソルベート、塩酸、少なくとも１つのクエン酸緩衝剤、マンニトール、および水をさらに含有する、請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の薬学的処方物であって、前記テモゾロミドが、約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、前記塩酸が、約１重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在し、前記クエン酸緩衝剤が、約５重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、前記ポリソルベートが、約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、前記Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物が、約２重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、そして前記マンニトールが、約１５重量％〜約８５重量％の範囲の量で存在する、薬学的処方物。
【請求項２３】
薬学的処方物を製造するプロセスであって、以下の工程：
（ｉ）少なくとも１つの水性希釈剤中に、少なくとも１つの溶解促進剤を溶解させる工程であって、該溶解促進剤が、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物である、工程；および
（ｉｉ）少なくとも１つの抗新生物薬剤もしくはその薬学的に受容可能な塩を加える工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２４】
請求項２３に記載のプロセスであって、さらに以下：
ａ）少なくとも１つの充填剤を加える工程；
ｂ）少なくとも１つの緩衝剤を加える工程；
ｃ）少なくとも１つのｐＨ調整剤を加えて、溶液を形成する工程；および
ｄ）該溶液を濾過する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２５】
工程（ｄ）からの前記溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥粉末を形成する工程をさらに包含する、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
請求項２５のプロセスによって製造された、凍結乾燥粉末。
【請求項２７】
請求項２６の凍結乾燥粉末を含む容器を備える、製品。
【請求項２８】
前記容器が注射器もしくはバイアルである、請求項２７に記載の製品。
【請求項２９】
前記凍結乾燥粉末を再構成するのに適した容量の、少なくとも１つの水性希釈剤をさらに含む、請求項２７に記載の製品。
【請求項３０】
患者への投与に適した薬学的処方物であって、ある容量の少なくとも１つの水性希釈剤中で請求項２６に記載の凍結乾燥粉末を再構成することによって調製される、処方物。
【請求項３１】
患者における疾患を処置もしくは予防するためのプロセスであって、該プロセスは、該疾患の処置もしくは予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の薬学的処方物を投与する工程を包含する、プロセス。
【請求項３２】
前記疾患が、癌腫、肉腫、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、脳癌、肺癌、甲状腺濾胞状癌、膵臓癌、乳癌、膀胱癌、脊髄形成異常症、前立腺癌、精巣癌、未分化星状細胞腫、結腸および直腸の癌、リンパ腫、白血病、または菌状息肉腫である、請求項３１に記載の疾患を処置もしくは予防するためのプロセス。
【請求項３３】
前記患者が動物である、請求項３１に記載の疾患を処置もしくは予防するためのプロセス。
【請求項３４】
前記患者が哺乳動物である、請求項３１に記載の疾患を処置もしくは予防するためのプロセス。
【請求項３５】
前記患者がヒトである、請求項３１に記載の疾患を処置もしくは予防するためのプロセス。
【請求項３６】
患者における疾患を処置もしくは予防するためのプロセスであって、該プロセスは、該疾患の処置もしくは予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項３０に記載の薬学的処方物を投与する工程を包含する、プロセス。
【請求項３７】
前記疾患が、癌腫、肉腫、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、脳癌、肺癌、甲状腺濾胞状癌、膵臓癌、乳癌、膀胱癌、脊髄形成異常症、前立腺癌、精巣癌、未分化星状細胞腫、結腸および直腸の癌、リンパ腫、白血病、または菌状息肉腫である、請求項３６に記載の疾患を処置もしくは予防するためのプロセス。
【請求項３８】
前記患者が動物である、請求項３６に記載の疾患を処置もしくは予防するためのプロセス。
【請求項３９】
前記患者が哺乳動物である、請求項３６に記載の疾患を処置もしくは予防するためのプロセス。
【請求項４０】
前記患者がヒトである、請求項３６に記載の疾患を処置もしくは予防するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００２年２月２２日に提出された米国仮特許出願、シリアル番号６０／３５９，１９８からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はテモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）のような抗新生物薬剤、および溶解促進剤を含む薬学的処方物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
抗新生物薬剤は、幅広い癌および他の疾患に対する癌処置において有用である。テモゾロミドはそのような抗新生物薬剤の１つである。米国特許第６，０９６，７５９号は、テモゾロミドを含む様々な抗新生物薬剤を記載しており、その開示は本明細書中で参考として援用される。
【０００４】
テモゾロミドはその抗腫瘍効果のために知られている。例えば、ある研究は、進行した黒色腫を有する患者の１７％において臨床的な応答が達成されたことを示した（Ｎｅｗｌａｎｄｓ  ＥＳら  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ６５（２）２８７−２９８１（１９９２））。別の研究では、進行した黒色腫を有する患者の２１％において臨床的な応答が達成された（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１３（４）  ９１０−９１３（１９９５））。テモゾロミドによる成人における神経膠腫の処置も知られている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２９Ａ  ９４０（１９９３））。テモゾロミドによる成人における次の癌の処置もまた開示されている：転移性の黒色腫；悪性の黒色腫、高度の神経膠腫、グリア芽腫および他の脳癌；肺癌；乳癌；精巣癌；結腸および直腸の癌；腺癌；肉腫；リンパ腫；白血病；未分化星状細胞腫；ならびに菌状息肉腫。
【０００５】
テモゾロミドは水不溶性化合物である。米国特許第６，２５１，８８６号で開示されているように、テモゾロミドは微細化された懸濁液として患者に投与されている。しかし、静脈の詰まりを導き得るため、懸濁液処方物は望ましくない。
【０００６】
薬学的および生物学的薬剤、特に抗新生物薬剤を凍結した溶液として保存することは、その中の活性成分が急速に劣化する原因となり得る。
【０００７】
フリーズドライとしても知られている凍結乾燥は、凍らせた後で組成物から水を昇華させる工程である。この工程において、水溶液中では一定期間をこえると相対的に不安定である薬学的および生物学的薬剤は、容易に処理される液体の状態で投薬用容器に入れられ、損傷を与える熱を使用することなく乾燥され、そして長期間乾燥した状態で保存され得る。抗新生物薬剤を含む、ほとんどの薬学的および生物学的薬剤は、凍結乾燥の間、活性成分を保護するために、さらなる成分を必要とする。さらに、凍結乾燥された抗新生物薬剤を水溶液に再構成することは困難で有り得る。
【０００８】
したがって、テモゾロミドのような抗新生物薬剤を含む処方物であって、水溶性であり、凍結乾燥、長期の保存および凍結乾燥された処方物の水溶液への再構成に対して安定および／または適している処方物の大きな必要性がある。
【０００９】
さらに、テモゾロミドのような抗新生物薬剤を水溶性で安定な処方物として患者に投与する大きな必要性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、少なくとも１つの抗新生物薬剤を含む薬学的処方物、その製造プロセス、この薬学的処方物の凍結乾燥プロセス、その凍結乾燥粉末およびその製品、少なくとも１つの水性希釈剤中に再構成された凍結乾燥粉末を含む薬学的処方物、ならびに必要とする動物に薬学的処方物を投与する工程を包含する疾患を処置または予防する工程に関する。
【００１１】
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの抗新生物薬剤またはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水性希釈剤、およびこの抗新生物薬剤を溶解させるのに十分な少なくとも１つの溶解促進剤を含む薬学的処方物であって、この溶解促進剤が尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物である薬学的処方物に関する。
【００１２】
本発明の別の局面は、本発明の薬学的組成物を製造するプロセスに関する。本プロセスは、少なくとも１つの溶解促進剤を少なくとも１つの水性希釈剤に溶解させる工程、および少なくとも１つの抗新生物薬剤またはその薬学的に受容可能な塩を加える工程を包含する。
【００１３】
本発明の別の局面は、本発明の薬学的処方物の凍結乾燥により製造された凍結乾燥粉末に関する。
【００１４】
本発明の別の局面は、本発明の凍結乾燥粉末を含む容器を含む製品に関する。
【００１５】
本発明の別の局面は、患者への投与に適切な薬学的処方物であって、本発明の凍結乾燥粉末をある容量の水または他の水性希釈剤に再構成（再溶解）させることにより処方物が調製される薬学的処方物に関する。
【００１６】
本発明の別の局面は、必要としている患者に本発明の薬学的処方物の治療的有効量を投与する工程を包含する疾患を処置または予防するプロセスに関する。
【００１７】
本発明の別の局面は、テモゾロミドの薬学的処方物、その製造プロセス、この処方物の凍結乾燥粉末およびその製品、水または他の水性希釈剤中で再構成された凍結乾燥粉末を含む薬学的処方物、ならびに必要としている患者にこの薬学的処方物を投与する工程を包含する、疾患（例えば、癌）を処置または予防するプロセスに関し、それを開示する。
【００１８】
（詳細な説明）
本発明の薬学的処方物は、少なくとも１つの抗新生物薬剤またはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水性希釈剤、および十分に抗新生物薬剤を水性希釈剤に溶解させるのに十分な少なくとも１つの溶解促進剤を含む。薬学的処方物中に溶解された抗新生物薬剤のパーセントは約５０％〜約１００％の範囲、好ましくは約７５％〜約１００％の範囲、更に好ましくは約１００％であり得る。
【００１９】
溶解促進剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物である。溶解促進剤は、抗新生物薬剤が水性希釈剤に溶解する速度を増加させる。２５ｍｇバイアル中の少なくとも１つの水性希釈剤において、溶解剤の存在下で、少なくとも１つの抗新生物薬剤が完全に溶解するのに要する時間は約３０秒〜約９０秒の範囲、好ましくは約３０秒〜約６０秒の範囲、更に好ましくは約３０秒であり得る。
【００２０】
薬学的処方物中で溶解促進剤として尿素が使用される場合、薬学的処方物中のその重量パーセント（ｗｔ％）は約４ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲、好ましくは約８ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の範囲、更に好ましくは約１２ｗｔ％〜約２２ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２１】
薬学的処方物中で、溶解促進剤としてＬ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物が使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は約２ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲、好ましくは約４ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の範囲、更に好ましくは約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２２】
Ｌ−ヒスチジンが、薬学的処方物で溶解促進剤として使用される唯一のアミノ酸である場合、薬学的処方物中のその重量パーセントは好ましいのは約１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の範囲、更に好ましくは約２ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、最も好ましくは約４ｗｔ〜約１０ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２３】
有用な抗新生物薬剤の非限定的な例としては、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから商標ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）で市販されている）、ウラシルマスタード、クロロメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド、イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、５−フルロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、１７α−エチニルエストラジオール（１７α−Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート（Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２４】
好ましい実施形態において、少なくとも１つの抗新生物薬剤はテモゾロミドである。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、抗新生物薬剤はテモゾロミドの治療的有効量である。
【００２６】
薬学的処方物中の抗新生物薬剤のｗｔ％は、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲、好ましくは約２ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の範囲、更に好ましくは約４ｗｔ％〜約１６ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２７】
別の実施形態では、薬学的処方物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。適切な賦形剤の非限定的な例としては、ポリソルベート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの適切な混合物が挙げられる。賦形剤は、抗新生物薬剤の可溶性を増加させるために使用される。
【００２８】
ポリソルベートの平均分子量は約５００ｇ／ｍｏｌｅ〜約１９００ｇ／ｍｏｌｅの範囲、好ましくは約８００ｇ／ｍｏｌｅ〜約１６００ｇ／ｍｏｌｅの範囲、更に好ましくは約１０００ｇ／ｍｏｌｅ〜約１４００ｇ／ｍｏｌｅの範囲であり得る。ポリソルベートの非限定的な例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、およびポリソルベート１２０が挙げられる。好ましいポリソルベートとしては、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００２９】
ＰＥＧの平均分子量は、約２００ｇ／ｍｏｌｅ〜約６００ｇ／ｍｏｌｅの範囲、好ましくは約２００ｇ／ｍｏｌｅ〜約５００ｇ／ｍｏｌｅの範囲、更に好ましくは約２００ｇ／ｍｏｌｅ〜約４００ｇ／ｍｏｌｅの範囲であり得る。ＰＥＧの非限定的な例としては、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５４０、およびＰＥＧ６００が挙げられる。
【００３０】
プロピレングリコールは、約７６．１ｇ／ｍｏｌｅの分子量を有する小さな分子である。
【００３１】
賦形剤が薬学的処方物において使用される場合、薬学的処方物中におけるそのｗｔ％は約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲、好ましくは約２ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の範囲、更に好ましくは約４ｗｔ％〜約１６ｗｔ％の範囲であり得る。
【００３２】
別の実施形態では、薬学的処方物は、少なくとも１つ以上の充填剤をさらに含む。薬学的処方物中に含まれ得る適切な充填剤の非限定的な例としては、マンニトール、ラクト−ス、スクロース、塩化ナトリウム、トレハロース、デキストロース、デンプン、ハイドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、セルロース、シクロデキストリン、グリシン、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００３３】
好ましい実施形態では、薬学的処方物中の充填剤はマンニトールである。
【００３４】
薬学的処方物中に充填剤が使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、好ましくは約３５ｗｔ％〜約６５ｗｔ％、さらに好ましくは約４０ｗｔ％〜約５６ｗｔ％の範囲であり得る。
【００３５】
別の実施形態では、薬学的処方物はさらに少なくとも１つの緩衝剤を含む。
【００３６】
薬学的処方物中に含まれ得る適切な緩衝剤の非限定的な例としては、クエン酸緩衝剤、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００３７】
好ましくは、薬学的処方物に使用される緩衝剤が少なくとも１つのクエン酸緩衝剤である。適切なクエン酸緩衝剤の非限定的な例としては、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物が挙げられる。
【００３８】
薬学的処方物に緩衝剤が使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、好ましくは約１０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、更に好ましくは約１５ｗｔ％〜約２８ｗｔ％の範囲であり得る。
【００３９】
他の実施形態において、薬学的処方物は更にｐＨ調整剤を含む。薬学的処方物中に含まれ得る適切なｐＨ調整剤の非限定的な例としては、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、リン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、またはその混合物が挙げられる。
【００４０】
薬学的処方物にとって好ましいｐＨ調整剤は塩酸である。
【００４１】
ｐＨ調整剤が薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、好ましくは約２ｗｔ％〜約１２ｗｔ％、さらに好ましくは約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％の範囲であり得る。
【００４２】
薬学的処方物のｐＨは、好ましくは、約２．５〜約６．０、更に好ましくは約３．０〜約４．５、最も好ましくは約３．８〜約４．２の範囲である。
【００４３】
薬学的処方物およびその凍結乾燥粉末は、プラスチック容器または標準的ＵＳＰ  Ｉ型のホウケイ酸ガラス容器のようなガラス容器を含み得る、製薬業界で一般に使用されている容器中で保存され得る。例えば，使用される容器は注射器またはバイアルであり得る。
【００４４】
本発明の別の局面は、本発明の薬学的処方物を製造するプロセスに関する。本プロセスは、少なくとも１つの水性希釈剤に少なくとも１つの溶解促進剤を溶解させる工程、少なくとも１つの抗新生物薬剤またはその薬学的に受容可能な塩を加える工程を、好ましくはこの順序で包含する。理想的な実施形態において、溶解促進剤が完全に溶解した後で抗新生物薬剤が加えられる。溶解促進剤は尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはその混合物であり得る。水性希釈剤の量が好ましくは少なくとも全容積の８０％を構成する。
【００４５】
別の実施形態では、プロセスはさらに溶液を形成するために、少なくとも１つの充填剤を加える工程；少なくとも１つの緩衝剤を加える工程；および少なくとも１つのｐＨ調整剤を加える工程を包含し、その順序で行うことが好ましい。ならびに、その溶液を濾過する工程も包含する。
【００４６】
別の実施形態では、プロセスはさらに濾過された溶液を凍結乾燥用容器に充填する工程、および凍結乾燥粉末を製造するために凍結乾燥用容器中に含まれる溶液を凍結乾燥する工程を包含する。本発明の目的のための「凍結乾燥粉末」は凍結乾燥されたケーキを含む全ての凍結乾燥された形態を含むことを意味する。
【００４７】
凍結乾燥粉末の水分含量は約０．１％〜約３％、好ましくは約０．２％〜約０．８％、さらに好ましくは約０．２％〜約０．６％の範囲であり得る。水分含量は水分分析器によって測定され得る；多くの適切な水分分析器が市販されている。
【００４８】
凍結乾燥とは、処方物を凍結させた後で、この処方物から水分を昇華させるプロセスである。この工程において、水溶液中で一定期間以上は相対的に不安定である薬学的および生物学的薬剤は容易に処理される液体の状態で投薬用容器に入れられ得、傷害を与える熱を使用することなく乾燥され得、そして乾燥した状態で長期間保存され得る。
【００４９】
本発明の他の局面は、本発明の薬学的処方物の凍結乾燥により製造される凍結乾燥粉末に関する。
【００５０】
本発明の他の局面は、本発明の薬学的処方物の凍結乾燥により製造された凍結乾燥粉末を含む容器を含む製品に関する。適切な容器は上で議論された。好ましい実施形態では、製品は凍結乾燥粉末中に治療的有効量の抗新生物薬剤を含む。
【００５１】
別の実施形態では、製品は、更に凍結乾燥粉末を再構成するための少なくとも１つの希釈剤をある量で含む。再構成に要する時間は一般的に約３０秒〜約６０秒である。
【００５２】
本発明の他の局面は、患者に投与するのに適した薬学的処方物に関し、該処方物は本発明の凍結乾燥粉末をある量の少なくとも１つの水性希釈剤中に再構成（再溶解）することによって調製される。
【００５３】
薬学的処方物の凍結乾燥された処方物は投与する前に、最終濃度にするために適切な水性希釈剤によって希釈または再構成され得る。例えば，約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ〜約３ｍｇ／ｍｌ、およびさらに好ましくは約２ｍｇ／ｍｌ〜約３ｍｇ／ｍｌの濃度が、テモゾロミドのような抗新生物薬剤を必要とする患者によって使用される輸液用バッグへの移転に適している。
【００５４】
本発明の他の局面は、必要とする患者に治療的有効量の本発明の薬学的処方物を投与する工程を包含する、患者の疾患を処置または予防するプロセスに関する。本発明のこの局面での薬学的処方物とは水または他の水性希釈剤によって再構成された凍結乾燥粉末である処方物、あるいは凍結乾燥粉末を再構成することにより調製されたのではない処方物であり得る。処置または防止され得る疾患の非限定的な例としては、癌、肉腫、黒色腫、神経膠腫、グリオブラストーマ、脳癌、肺癌、甲状腺濾胞状癌、膵臓癌、乳癌、未分化星状細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常症、前立腺癌、精巣癌、結腸および直腸の癌、リンパ腫、白血病、または菌状息肉腫が挙げられる。
【００５５】
本発明の薬学的処方物を使用した投薬による処置法は様々な因子への考慮に基づいて選択される。因子には、患者の種、年齢、体重、性別、および医学的状態；処置すべき特殊な疾患、処置すべき状態の重篤度；投与する経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用される特定の活性成分またはその塩がある。通常の熟練した医者は疾患の状態を予防するか、逆らうか、または進行を止めるのに要する抗新生物薬剤の効果量を容易に決定し、処方し得る。例えば，成人に対するテモゾロミドの成人用投薬量は一般に体の表面積について約１５０ｍｇ／ｍ２である。
【００５６】
本発明の薬学的処方物は、腺癌、肉腫、黒色腫、神経膠腫、グリオ芽腫、脳癌、肺癌、甲状腺小胞癌、膵臓癌、乳癌、膀胱癌、脊髄形成異常症、未分化星状細胞種、前立腺癌、精巣癌、未分化星状細胞種、結腸および直腸の癌、リンパ腫、白血病、および菌状息肉腫のような疾患の１つ以上を処置または予防するために用いられ得る。
【００５７】
薬学的処方物、その凍結乾燥粉末、および凍結乾燥粉末を少なくとも１つの水性希釈剤によって再構成することで形成された薬学的処方物は、増強された化学的安定性を与え得る。薬学的処方物の増強された化学的安定性とは、薬学的処方物が少なくとも６０時間は室温（約２５℃）および周辺光がある状態で溶液中で安定であることを意味する。凍結乾燥粉末の増強された化学的安定性とは、凍結乾燥粉末が好ましくは約１２ヶ月かそれ以上、約４℃〜約４０℃での保存に適していることを意味する。凍結乾燥粉末を水または他の水性希釈剤で再構成することにより形成される薬学的処方物の増強された化学的安定性とは、再構成された凍結乾燥粉末が約４８時間かそれ以上、室温および周辺光がある状態で溶液中で安定であることを意味する。凍結乾燥粉末の安定性の１つの利点は延長された薬学的製品の有効期限である。延長された薬学的有効期限は重要な経済的利点を提供する。
【００５８】
また他の実施形態では、本発明はテモゾロミドおよび少なくとも１つの水性希釈剤に実質的にテモゾロミドを溶解させるのに十分な少なくとも１つの溶解促進剤を含む安定な薬学的処方物について開示している。溶解促進剤は尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物であり得る。テモドロミドを含む薬学的処方物は少なくとも１つの他の成分を含み得る。それは、例えば充填剤、緩衝剤またはｐＨ調節剤のようなものであり、それらの性質および量については両方とも上で議論した。そのような薬学的処方物は前に議論したように安定性を有し得る。加えて、本発明はそのような安定な薬学的処方物を調製するプロセスも記述している。
【００５９】
更なる実施形態では、テモゾロミドを含む上述の処方物は、凍結乾燥され凍結乾燥粉末にされ、先に議論したように処置の必要がある患者に投与するために、後で適当な時に水または他の希釈剤中で再構成されるのに適した状態で、適した容器またはそのような製品に保存され得る。凍結乾燥粉末は上で議論したように長期保存の安定性を有し得る。
【００６０】
テモゾロミドを含む安定な薬学的処方物および凍結乾燥された形態は以下の実施例の節においてより詳細に記述される。
【００６１】
従って、本発明は抗新生物薬剤を含む安定な水溶液が形成されることを可能にする点で有利である。他の利点には凍結乾燥され、水溶液であってそれを必要としている患者に投与されるのに適している溶液として再構成されるのに適した凍結乾燥粉末として保存される薬学的処方物の能力が含まれる。
【００６２】
用語「無菌性の」とは、微生物の汚染を防止することを意味する。
【００６３】
用語「水性希釈剤」とは、患者に注入するのに適した水性流体を意味する。水性希釈剤の非限定的な例としては、水、通常の食塩水、５％ブドウ糖溶液、および患者への注入に適した、好ましくは患者への静脈注入に適した他の流体が挙げられる。
【００６４】
酸付加塩および第４級塩のアニオンを提供する塩として適切な薬学的に受容可能な塩として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、グルタミン酸、パーモイックなど、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）に記載されている薬学的に受容可能な塩に関する他の酸のような酸から調製されるものが挙げられる。
【００６５】
用語「治療的有効量」とは、研究者または臨床医によって観察されている組織、系、または動物の生物学的応答または医学的応答を引き起こす活性成分の量を意味する。
【００６６】
用語「延長された薬学的有効期間」とは、約１２カ月〜約１８カ月の薬学的製品の有効期間を意味することが意図され、推奨される保存条件で保存した場合、活性薬剤の１０％より低い損失が存在する。本発明についての活性薬剤とは、抗新生物薬剤を意味することが意図される。
【００６７】
用語「患者」とは、動物、哺乳動物、ヒト、サル、げっ歯類、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ）を意味ことが意図される。
【００６８】
用語「処置的有効量」とは、投与した者（例えば、研究者、医師、または獣医師）によって観察されている組織、系、動物、または哺乳動物に対する抗新生物効果を有する、テモゾロミドまたは上記の他の抗新生物薬剤のような組成物の処置的薬剤の量を意味することが意図される。ここで抗新生物効果とは、処置されている状態または疾患の症状の緩和および予防、新生物の状態の進行の遅延または停止を含む。
【００６９】
用語「重量パーセント（ｗｔ％）」とは、本発明の目的では薬学的処方物の総重量に基づいて計算される。
【００７０】
用語「テモゾロミド」とは、以下の式を有する化合物を意味することが意図される。
【００７１】
【化１】
2005518434.tif 000002
テモゾロミドの合成は周知である。例えば、本明細書中で参考文献として援用されるＳｔｅｖｅｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２７、１９６−２０１（１９８４）およびＷａｎｇら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１６８７−１６８８（１９９４）を参照のこと。
【実施例】
【００７２】
以下の実施例は、技術者へのガイドとして以下に示されており、どのような場合も本発明の範囲を制限することを意味していない。
【００７３】
（実施例１：）
本発明の薬学的処方物を、一般に以下の手順によって調製する：
１．少なくとも１つの水性希釈剤中に、充填剤であるポリソルベートおよび緩衝剤とともに尿素またはアミノ酸を充填し、そして溶解する。ここでアミノ酸は、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはそれらの混合物である。
２．抗新生物薬剤を工程１の溶液に充填し、そして溶解する。抗新生物薬剤の溶解を、混合することで完了する。
３．水を、工程２の溶液に加え、バッチを所望の溶液濃度を有する容量にする。
４．工程３の溶液を、無菌的に濾過する。
【００７４】
（実施例２：）
＊実施例２〜５のバッチＡ〜Ｄについて、充填されるテモゾロミドの実際の量を、薬物物質のバッチの純度に従って、次式を使用して調整する。
テモゾロミド（ｇ）＝２．５０×１００／純度（％）
（サンプルの計算：）
テモゾロミドの薬物物質＝純度９７．０％
１Ｌのバッチに充填されるテモゾロミドは、２．５０×１００／９７．０  ＝  ２．５８ｇである。
＊＊実施例２〜５のバッチＡ〜Ｄについて、充填される濃塩酸（ＨＣｌ）（ｇ）を次のように計算する。
濃ＨＣｌ（ｇ）＝１００×（必要とされるＨＣｌ（ｇ））／濃ＨＣｌの％ｗ／ｗ
（サンプルの計算）
濃ＨＣｌ＝３８．０％ｗ／ｗ
濃塩酸は、１００×１．４８／３８．０＝３．８９５ｇである。
１ＬのバッチＡを、以下に記述する手順によって調製した。
【００７５】
【表１】
2005518434.tif 000003
（凍結乾燥の前に、１ＬのバッチＡを製造する工程）
１．Ｌ−スレオニン４．００ｇ、ポリソルベート８０  ３．００ｇ、マンニトール１５ｇ、クエン酸ナトリウム二水和物  ５．８８ｇ、および塩酸  １．４８ｇをこの順序で、攪拌しながら水に入れ、溶解させた。水の量は総容量（バッチの容量）の約８０％であった。
２．＊テモゾロミド２．５８ｇを、工程１の溶液に攪拌しながら充填し、溶解した。テモゾロミドの完全な溶解には２時間までの混合が必要であり得る。
３．＊＊水を、このバッチが、２５℃にて１．００８±０．００２ｇ／ｍＬの溶液濃度を有する最終容量になるように加えた。この溶液を、少なくとも１５分間混合した。
４．洗浄し、その完全性について試験した、滅菌された０．２２μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＧＶＷＰ、Ｄｕｒａｐｏｒｅ）を通して、滅菌されたステンレス鋼製の圧力容器中またはそれと同等の物にこの溶液を無菌的に濾過した。１０Ｌ以下のバッチにおいては、２９３ｍｍ膜フィルターまたはそれと同等の物を使用した。１０Ｌより大きいバッチのサイズにおいては、０．２２μｍカートリッジフィルター（ＭＣＧＬ４０Ｓ  Ｍｉｌｌｉｄｉｓｋ、Ｄｕｒａｐｏｒｅ  ＧＶＷＰ）を使用した。
【００７６】
混合したバッチを、密閉され、滅菌されたステンレス鋼製の圧力容器中で８時間まで室温（１９〜２５℃）で保存し得、保存後に、再度濾過し得る。
５．工程４の溶液を、１０．７±０．２ｍＬのアリコートで、無菌的に２０ｍＬの１型フリントガラスバイアルに充填した。このバイアルを、充填前に洗浄し、滅菌した。
６．洗浄し、シリコン化し、そして滅菌した２０ｍｍ  Ｄａｉｋｙｏ  Ｄ−７１３  リオシェイプ（ｌｙｏ−ｓｈａｐｅ）ゴムストッパーを、凍結乾燥位置において、工程５のガラスバイアルに無菌的に挿入した。
【００７７】
（実施例３：）
１ＬのバッチＢを、工程１で４．００ｇのＬ−スレオニンのかわりに２ｇのＬ−ヒスチジンを使用し、１．４８ｇの塩酸のかわりに２．０８ｇの塩酸を使用したという点を除いて、上に記述した手順によって調製した。
【００７８】
【表２】
2005518434.tif 000004
（実施例４：）
１ＬのバッチＣを、工程１で４．００ｇのＬ−スレオニンのかわりに４ｇのＬ−アスパラギンを使用したという点を除いて、上に記載した手順によって調製した。
【００７９】
【表３】
2005518434.tif 000005
（実施例５：）
１ＬのバッチＤを、工程１で４．００ｇのＬ−スレオニンと３．００ｇのポリソルベート８０のかわりに５ｇの尿素を使用したという点を除いて、上に記載した手順によって調製した。
【００８０】
【表４】
2005518434.tif 000006
バッチＡ〜Ｄの凍結乾燥後、得られた粉末を、１週間、４週間、８週間、および１２週間の期間にわたって保存し、分析用水によってそれらのサンプルを再構成した。その結果を、以下の表１に示す。
【００８１】
【表５】
2005518434.tif 000007
これらの結果は、バッチＡ〜Ｄのテモゾロミドが１週間、４週間、８週間、および１２週間にわたって安定であったことを示している。
【００８２】
（実施例６：）
（凍結乾燥の手順）
バッチＡ〜Ｄのうちの１つの溶液を充填した、実施例２〜５の２０ｍＬガラスバイアルを、凍結乾燥の前にトレイに配置した。次いで、以下の手順で凍結乾燥を行った。ＦＴＳシステムによって製造されているリオスターリオフィライザーを凍結乾燥に使用した。
１．リオフィライザーの棚を−５０±５℃に冷却した。
２．充填したバイアルのトレイを、無菌的にリオフィライザーの棚に載せた。
３．リオフィライザーの棚を４．５時間の間、約５０±５℃の温度で保持した。
４．リオフィライザーの棚を１．５時間で約−２２±２℃まで温め、その生成物を少なくとも６時間、約−２２±２℃の温度で維持した。
５．棚を３時間で約−５０℃まで冷却し、３時間の間、−５０±５℃で保持した。
６．コンデンサーの温度を約−４５℃以下に低下し、次いでチャンバーを、約１００μｍＨｇになるまで排気させた。
７．一旦チャンバーが約１００μｍＨｇの圧力に到達すると、完全な真空状態（５０〜７０μｍＨｇ）を適用し、約２時間の間、約−５０±５℃の棚温度で保持した。
８．圧力を約１５０μｍＨｇに変化させ、３０分間の間保持した。
９．棚を１時間４５分で約５℃まで加熱した。次いで、約６時間の間、約１５０μｍＨｇの圧力下で、棚の温度を約５℃で維持した。
１０．棚を約３時間で−２℃まで冷却し、３２時間の間、約１５０μｍＨｇの圧力下で、棚の温度を約−２±２℃で維持した。
１１．棚を８時間で約４５℃まで加熱し、約５時間の間、約１５０μｍＨｇの圧力下で、約４５±２℃の温度で維持した。次いで、その生成物の温度は−１０℃より上に保った。
１２．棚を約１５０μｍのチャンバーの圧力下で約４℃まで冷却し、最低約１時間、約４℃に維持した。
１３．チャンバーを、滅菌濾過された窒素によって、約９３３ｍＢａｒまでガス抜きした。
１４．リオフィライザーの内側でバイアルに栓をした。
１５．チャンバーを滅菌濾過された窒素によって、大気圧までガス抜きした。
１６．バイアルをリオフィライザーから取り外し、２０−ｍｍアルミニウムシールで封をした。
１７．検査が完了するまで、バイアルを約２℃〜約８℃で保存した。
【００８３】
上記の実施形態に対して、その幅広い発明上の概念から離れることなく、変化（化学的変化、立体化学的変化を含む）がなされ得るということが、当業者によって理解される。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって規定されるように、本発明の精神および範囲中にある改変を包含することを意図することが、理解される。
【国際調査報告】
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2005518434.tif 000009
2005518434.tif 000010
2005518434.tif 000011
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