(57)【要約】9-ニトロカンプトテシン(9NC)の多形体を提供する。9NCの明確な結晶形を、種々の溶媒系中および種々の条件下での結晶化から得、さらに、各種分析方法を使用して特性決定している。例えば、示差走査熱量測定による175.5〜177.2℃での吸熱、181.7〜183.7℃での発熱、および3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収の無いIRスペクトルを有することを特徴とする9NCの特定の結晶形を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
示差走査熱量測定による175.5〜177.5℃での吸熱、181.7〜183.7℃での発熱、および3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収の無いIRスペクトルを有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項２】
前記多形体が痕跡量よりも多い水分を含む、請求項１記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項３】
示差走査熱量測定による176〜177℃での吸熱および182.2〜183.2℃での発熱を有する、請求項１記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項４】
示差走査熱量測定による176.3〜176.7℃での吸熱および182.5〜182.9℃での発熱を有する、請求項１記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項５】
示差走査熱量測定による176.4〜176.6℃での吸熱および182.6〜182.8℃での発熱を有する、請求項１記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項６】
前記多形体が粉砕によって得られる、請求項１記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７】
波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値8.0および25.7での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項８】
前記多形体がアセトンまたはジクロロメタンから結晶化されている、9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項９】
前記多形体が、示差走査熱量測定による175.5〜177.5℃での吸熱、181.7〜183.7℃での発熱、および3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収の無いIRスペクトルを有する、請求項８記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項１０】
波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値8.0および25.7での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項８記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項１１】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が示差走査熱量測定による175.5〜177.5℃での吸熱、181.7〜183.7℃での発熱、および3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収の無いIRスペクトルを有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項１２】
前記多形体が痕跡量よりも多い水分を含む、請求項１１記載の製薬組成物。
【請求項１３】
示差走査熱量測定による176〜177℃での吸熱および182.2〜183.2℃での発熱を有する、請求項１１記載の製薬組成物。
【請求項１４】
示差走査熱量測定による176.3〜176.7℃での吸熱および182.5〜182.9℃での発熱を有する、請求項１１記載の製薬組成物。
【請求項１５】
示差走査熱量測定による176.4〜176.6℃での吸熱および182.6〜182.8℃での発熱を有する、請求項１１記載の製薬組成物。
【請求項１６】
前記多形体が粉砕によって得られる、請求項１１記載の製薬組成物。
【請求項１７】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値8.0および25.7での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項１８】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体がアセトンまたはジクロロメタンから結晶化されている、製薬組成物。
【請求項１９】
前記多形体が、示差走査熱量測定による175.5〜177.5℃での吸熱、181.7〜183.7℃での発熱、および3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収の無いIRスペクトルを有する、請求項１８記載の製薬組成物。
【請求項２０】
前記多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値8.0および25.7での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項１８記載の製薬組成物。
【請求項２１】
9-ニトロカンプトテシンをアセトンまたはジクロロメタンから結晶化させることを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体の製造方法。
【請求項２２】
得られる多形体が、該多形体が示差走査熱量測定による175.5〜177.5℃での吸熱、181.7〜183.7℃での発熱、および3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収の無いIRスペクトルを有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
得られる多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値8.0および25.7での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
示差走査熱量測定による273.6〜275.6℃の観察し得る吸熱および発熱を有さず、1.7および3.7 ppmシフトにおいて多重項を有する溶液NMRスペクトルを有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項２５】
前記多形体が、274.1〜275.1℃の示差走査熱量測定による発熱を有する、請求項２４記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項２６】
前記多形体が、274.4〜274.8℃の示差走査熱量測定による発熱を有する、請求項２４記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項２７】
前記多形体が、274.5〜274.7℃の示差走査熱量測定による発熱を有する、請求項２４記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項２８】
前記多形体が粉砕によって得られる、請求項２４記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項２９】
波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項３０】
波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項３１】
波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項３２】
テトラヒドロフランから結晶化させた形状の9-ニトロカンプトテシン。
【請求項３３】
前記多形体が、示差走査熱量測定による273.6〜275.6℃の観察し得る吸熱および発熱を有さず、1.7および3.7 ppmシフトにおいて多重項を有する溶液NMRスペクトルを有する、請求項３２記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項３４】
前記多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする、請求項３２記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項３５】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、示差走査熱量測定による273.6〜275.6℃の観察し得る吸熱および発熱を有さず、1.7および3.7 ppmシフトにおいて多重項を有する溶液NMRスペクトルを有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項３６】
前記多形体が、274.1〜275.1℃の示差走査熱量測定による発熱を有する、請求項３５記載の製薬組成物。
【請求項３７】
前記多形体が、274.4〜274.8℃の示差走査熱量測定による発熱を有する、請求項３５記載の製薬組成物。
【請求項３８】
前記多形体が、274.5〜274.7℃の示差走査熱量測定による発熱を有する、請求項３５記載の製薬組成物。
【請求項３９】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項４０】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項４１】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項４２】
製薬用担体とテトラヒドロフランから結晶化させた形状の多形体 9-ニトロカンプトテシンとを含むことを特徴とする製薬組成物。
【請求項４３】
前記多形体が、示差走査熱量測定による273.6〜275.6℃の観察し得る吸熱および発熱を有さず、1.7および3.7 ppmシフトにおいて多重項を有する溶液NMRスペクトルを有する、請求項４２記載の製薬組成物。
【請求項４４】
前記多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項４２記載の製薬組成物。
【請求項４５】
9-ニトロカンプトテシンをテトラヒドロフランから結晶化させることを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体の製造方法。
【請求項４６】
前記多形体が、示差走査熱量測定による273.6〜275.6℃の観察し得る吸熱および発熱を有さず、1.7および3.7 ppmシフトにおいて多重項を有する溶液NMRスペクトルを有する、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
示差走査熱量測定による273.9〜275.9℃での吸熱および279.3〜281.3℃での発熱を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項４９】
前記多形体が、示差走査熱量測定による274.4〜275.3℃での吸熱および279.8〜280.8℃での発熱を有する、請求項４８記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項５０】
前記多形体が、示差走査熱量測定による274.7〜275.1℃での吸熱および280.1〜280.5℃での発熱を有する、請求項４８記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項５１】
前記多形体が、示差走査熱量測定による274.8〜275.0℃での吸熱および280.2〜280.4℃での発熱を有する、請求項４８記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項５２】
示差走査熱量測定による273.9〜275.9℃での吸熱および279.3〜281.3℃での発熱を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項５３】
波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、°2θ値4.8、14.2、19.1および26.8での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項５４】
アセトニトリルから結晶化された形状の9-ニトロカンプトテシン。
【請求項５５】
前記多形体が、示差走査熱量測定による273.9〜275.9℃での吸熱および279.3〜281.3℃での発熱を有する、請求項５４記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項５６】
前記多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値4.8、14.2、19.1および26.8での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項５４記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項５７】
前記多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、°2θ値4.8、14.2、19.1および26.8での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項５４記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項５８】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、示差走査熱量測定による273.9〜275.9℃での吸熱および279.3〜281.3℃での発熱を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項５９】
前記多形体が、示差走査熱量測定による274.4〜275.3℃での吸熱および279.8〜280.8℃での発熱を有する、請求項５８記載の製薬組成物。
【請求項６０】
前記多形体が、示差走査熱量測定による274.7〜275.1℃での吸熱および280.1〜280.5℃での発熱を有する、請求項５８記載の製薬組成物。
【請求項６１】
前記多形体が、示差走査熱量測定による274.8〜275.0℃での吸熱および280.2〜280.4℃での発熱を有する、請求項５８記載の製薬組成物。
【請求項６２】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、示差走査熱量測定による273.9〜275.9℃での吸熱および279.3〜281.3℃での発熱を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項６３】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、°2θ値4.8、14.2、19.1および26.8での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項６４】
製薬用担体とアセトニトリルから結晶化された9-ニトロカンプトテシンの多形体とを含むことを特徴とする製薬組成物。
【請求項６５】
前記多形体が、示差走査熱量測定による273.9〜275.9℃での吸熱および279.3〜281.3℃での発熱を有する、請求項６４記載の製薬組成物。
【請求項６６】
前記形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値4.8、14.2、19.1および26.8での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項６４記載の製薬組成物。
【請求項６７】
9-ニトロカンプトテシンをアセトニトリルから結晶化させることを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体の製造方法。
【請求項６８】
前記多形体が、示差走査熱量測定による273.9〜275.9℃での吸熱および279.3〜281.3℃での発熱を有する、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値4.8、14.2、19.1および26.8での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有し、且つ痕跡量よりも多い水分を含有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７１】
前記多形体が、3630 cm-1〜3670 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項７０記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７２】
前記多形体が、3640 cm-1〜3660 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項７０記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７３】
前記多形体が、3645 cm-1〜3655 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項７０記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７４】
波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、°2θ値11.0、14.0、16.4および27.0での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７５】
(i) 9-ニトロカンプトテシンをアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルから結晶化させ；そして、(ii) 工程(i)の生成物をジメチルホルムアミドと水の混合物を含む溶媒から再結晶化させる各工程によって調製された9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７６】
前記多形体が、3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有し且つ痕跡量よりも多い水分を含有する、請求項７０記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７７】
前記多形体が、3630 cm-1〜3670 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項７６記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７８】
前記多形体が、3640 cm-1〜3660 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項７６記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項７９】
前記多形体が、3645 cm-1〜3655 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項７６記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項８０】
前記多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、°2θ値11.0、14.0、16.4および27.0での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項７５記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項８１】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有し且つ痕跡量よりも多い水分を含有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項８２】
前記多形体が、3630 cm-1〜3670 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項８１記載の製薬組成物。
【請求項８３】
前記多形体が、3640 cm-1〜3660 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項８１記載の製薬組成物。
【請求項８４】
前記多形体が、3645 cm-1〜3655 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項８１記載の製薬組成物。
【請求項８５】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、°2θ値11.0、14.0、16.4および27.0での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項８６】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、(i) 9-ニトロカンプトテシンをアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルから結晶化させ；そして、(ii) 工程(i)の生成物をジメチルホルムアミドと水の混合物を含む溶媒から再結晶化させる各工程によって調製されることを特徴とする製薬組成物。
【請求項８７】
前記形体が、3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有し且つ痕跡量よりも多い水分を含有する、請求項８６記載の製薬組成物。
【請求項８８】
前記多形体が、3630 cm-1〜3670 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項８７記載の製薬組成物。
【請求項８９】
前記多形体が、3640 cm-1〜3660 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項８７記載の製薬組成物。
【請求項９０】
前記多形体が、3645 cm-1〜3655 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトルを有する、請求項８７記載の製薬組成物。
【請求項９１】
前記多形体が、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、°2θ値11.0、14.0、16.4および27.0での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項８６記載の製薬組成物。
【請求項９２】
(i) 9-ニトロカンプトテシンをアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルから結晶化させ；そして、(ii) 工程(i)の生成物をジメチルホルムアミドと水の混合物を含む溶媒から再結晶化させることを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体の製造方法。
【請求項９３】
示差走査熱量測定による149.2〜151.2℃での吸熱、162.6〜164.6℃での発熱、および272〜274℃での発熱を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項９４】
前記多形体が、示差走査熱量測定による149.7〜150.7℃での吸熱、163.1〜164.1℃での発熱、および272.5〜273.5℃での発熱を有する、請求項９３記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項９５】
前記多形体が、示差走査熱量測定による150.0〜150.4℃での吸熱、163.4〜163.8℃での発熱、および272.8〜273.2℃での発熱を有する、請求項９３記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項９６】
前記多形体が、示差走査熱量測定による150.1〜150.3℃での吸熱、163.5〜163.7℃での発熱、および272.9〜273.1℃での発熱を有する、請求項９３記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項９７】
1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において°2θ値5.4、10.6および26.5での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項９８】
実質的に無水のジメチルホルムアミドから結晶化させた形状の9-ニトロカンプトテシン。
【請求項９９】
前記多形体が、示差走査熱量測定による149.2〜151.2℃での吸熱、162.6〜164.6℃での発熱、および272〜274℃での発熱を有する、請求項９８記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項１００】
前記多形体が、示差走査熱量測定による149.7〜150.7℃での吸熱、163.1〜164.1℃での発熱、および272.5〜273.5℃での発熱を有する、請求項９９記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項１０１】
前記多形体が、示差走査熱量測定による150.0〜150.4℃での吸熱、163.4〜163.8℃での発熱、および272.8〜273.2℃での発熱を有する、請求項９９記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項１０２】
前記多形体が、示差走査熱量測定による150.1〜150.3℃での吸熱、163.5〜163.7℃での発熱、および272.9〜273.1℃での発熱を有する、請求項９８記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項１０３】
前記多形体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において°2θ値5.4、10.6および26.5での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項９８記載の9-ニトロカンプトテシンの多形体。
【請求項１０４】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、示差走査熱量測定による149.2〜151.2℃での吸熱、162.6〜164.6℃での発熱、および272〜274℃での発熱を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項１０５】
前記多形体が、示差走査熱量測定による149.7〜150.7℃での吸熱、163.1〜164.1℃での発熱、および272.5〜273.5℃での発熱を有する、請求項１０４記載の製薬組成物。
【請求項１０６】
前記多形体が、示差走査熱量測定による150.0〜150.4℃での吸熱、163.4〜163.8℃での発熱、および272.8〜273.2℃での発熱を有する、請求項１０４記載の製薬組成物。
【請求項１０７】
前記多形体が、示差走査熱量測定による150.1〜150.3℃での吸熱、163.5〜163.7℃での発熱、および272.9〜273.1℃での発熱を有する、請求項１０４記載の製薬組成物。
【請求項１０８】
製薬用担体と9-ニトロカンプトテシンの多形体を含み、該多形体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において°2θ値5.4、10.6および26.5での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項１０９】
製薬用担体と実質的に無水のジメチルホルムアミドから結晶化させた形状の9-ニトロカンプトテシンとを含むことを特徴とする製薬組成物。
【請求項１１０】
前記多形体が、示差走査熱量測定による149.2〜151.2℃での吸熱、162.6〜164.6℃での発熱、および272〜274℃での発熱を有する、請求項１０９記載の組成物。
【請求項１１１】
前記多形体が、示差走査熱量測定による149.7〜150.7℃での吸熱、163.1〜164.1℃での発熱、および272.5〜273.5℃での発熱を有する、請求項１０９記載の製薬組成物。
【請求項１１２】
前記多形体が、示差走査熱量測定による150.0〜150.4℃での吸熱、163.4〜163.8℃での発熱、および272.8〜273.2℃での発熱を有する、請求項１０９記載の製薬組成物。
【請求項１１３】
前記多形体が、示差走査熱量測定による150.1〜150.3℃での吸熱、163.5〜163.7℃での発熱、および272.9〜273.1℃での発熱を有する、請求項１０９記載の製薬組成物。
【請求項１１４】
前記多形体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において02θ値5.4、10.6および26.5での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項１０９記載の製薬組成物。
【請求項１１５】
波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体を粉砕または粉末化することによって製造した9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１１６】
前記非晶質体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において、前記多形体の相応する回折線よりも実質的に広い°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項１１５記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１１７】
前記非晶質体が、ノイズを越える認識し得る回折線の無いX線粉末回折像を有する、請求項１１５記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１１８】
製薬用担体と請求項１１５記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体とを含む製薬組成物。
【請求項１１９】
1.5406オングストロームの波長のCu Kα放射線において°2θ値4.8、14.2、19.1および26.8での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体を粉砕または粉末化することによって製造した9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１２０】
前記非晶質体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において、前記多形体の相応する回折線よりも実質的に広い°2θ値4.8、14.2、19.1および26.8での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項１１９記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１２１】
前記非晶質体が、ノイズを越える認識し得る回折線の無いX線粉末回折像を有する、請求項１１９記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１２２】
製薬用担体と請求項１１９記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体とを含む製薬組成物。
【請求項１２３】
1.5406オングストロームの波長のCu Kα放射線において°2θ値11.0、14.0、16.4および27.0での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体を粉砕または粉末化することによって製造した9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１２４】
前記非晶質体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において、前記多形体の相応する回折線よりも実質的に広い°2θ値11.0、14.0、16.4および27.0での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項１２３記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１２５】
前記非晶質体が、ノイズを越える認識し得る回折線の無いX線粉末回折像を有する、請求項１２３記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１２６】
製薬用担体と請求項１２３記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体とを含む製薬組成物。
【請求項１２７】
1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において°2θ値5.4、10.6および26.5での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体を粉砕または粉末化することによって製造した9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１２８】
前記非晶質体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において、前記多形体の相応する回折線よりも実質的に広い°2θ値5.4、10.6および26.5での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項１２７記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１２９】
前記非晶質体が、ノイズを越える認識し得る回折線の無いX線粉末回折像を有する、請求項１２７記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１３０】
製薬用担体と請求項１２７記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体とを含む製薬組成物。
【請求項１３１】
1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において°2θ値10.5、12、13.25、16.0および24.5での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体を粉砕または粉末化することによって製造した9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１３２】
前記非晶質体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において、前記多形体の相応する回折線よりも実質的に広い°2θ値10.5、12、13.25、16.0および24.5での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項１３１記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１３３】
前記非晶質体が、ノイズを越える認識し得る回折線の無いX線粉末回折像を有する、請求項１３１記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１３４】
製薬用担体と請求項１２７記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体とを含む製薬組成物。
【請求項１３５】
1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において°2θ値7.4および22.5での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体を粉砕または粉末化することによって製造した9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１３６】
前記非晶質体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において、前記多形体の相応する回折線よりも実質的に広い°2θ値7.4および22.5での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項１３５記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１３７】
前記非晶質体が、ノイズを越える認識し得る回折線の無いX線粉末回折像を有する、請求項１３５記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１３８】
製薬用担体と請求項１３５記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体とを含む製薬組成物。
【請求項１３９】
1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において°2θ値8.0および25.7での回折線を有するX線粉末回折像を有することを特徴とする9-ニトロカンプトテシンの多形体を粉砕または粉末化することによって製造した9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１４０】
前記非晶質体が、1.5406オングストロームの波長を有するCu Kα放射線において、前記多形体の相応する回折線よりも実質的に広い°2θ値8.0および25.7での回折線を有するX線粉末回折像を有する、請求項１３９記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１４１】
前記非晶質体が、ノイズを越える認識し得る回折線の無いX線粉末回折像を有する、請求項１３９記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１４２】
製薬用担体と請求項１３９記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体とを含む製薬組成物。
【請求項１４３】
メタノール溶液中の9-ニトロカンプトテシンから蒸発によりメタノールを除去することによって製造した9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１４４】
前記非晶質体が、ノイズを越える認識し得る回折線の無いX線粉末回折像を有する、請求項１４３記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体。
【請求項１４５】
製薬用担体と請求項１４３記載の9-ニトロカンプトテシンの非晶質体とを含む製薬組成物。
【請求項１４６】
医薬有効量の請求項１１８、１２２、１２６、１３０、１３４、１３８、１４２または１４５の製薬組成物を患者に投与することを特徴とする新生物疾病を有する患者の治療方法。
【請求項１４７】
前記新生物疾病が、再狭窄、良性腫瘍、癌、血液障害およびアテローム性動脈硬化から選ばれる、請求項１４６記載の方法。
【請求項１４８】
前記良性腫瘍が、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、巣状結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管シスタノーマ、繊維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫からなる群から選ばれる、請求項１４７記載の方法。
【請求項１４９】
癌が、乳がん、皮膚がん、骨肉腫、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、胆嚢がん、膵臓がん、直腸がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、副腎がん、神経組織がん、頭頚部がん、結腸がん、胃がん、気管支がん、腎臓がん、基底細胞がん、潰瘍および乳頭タイプ双方の扁平細胞がん、転移性皮膚がん、骨肉腫、ユービング肉腫、網状細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺がん、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性リンパ球および顆粒球腫、ヘアリー細胞腫、腺腫、過形成、髄様がん、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸内ガングロ神経腫、過形成性角膜神経腫、マルファノイド体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頚部形成異常および現場癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨形成性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺がん、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、および類表皮がんからなる群から選ばれる、請求項１４７記載の方法。
【請求項１５０】
血液障害が、急性骨髄性白血病、急性前骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血からなる群から選ばれる、請求項１４７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、9-ニトロ-20-カンプトテシン多形体類の組成物および調合物、並びにそれらの生体内伝達方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンプトテシンは、植物のヌマミズキ科カンレンボク(Camptotheca acuminata)から1960年代において分離された(Wall, M. et al., (1966) J. Am. Chem. Soc. 88:3888-3890)。カンプトテシンは、20(S)-形状を有する環E中の１個のみの不斉中心を有する５環状系を有する。この５環状系は、ピロールキノリン成分(環A、BおよびC)、共役ピリドン(環D)、およびα-ヒドロキシル基を有する６員ラクトン(環E)を含む。
カンプトテシン自体は、高度に親油性であり水溶性に乏しい。水酸化ナトリウムにより水中に溶解させたカンプトテシンナトリウムが1970年代早期に臨床試験に使用されて、抗新生物活性は有するものの、静脈内投与したとき、骨髄抑制および出血性膀胱炎のような予期し得ない副作用を有することが判明した。カンプトテシンナトリウムによる臨床試験は、これらの毒性および一貫した抗腫瘍活性の欠如故に、最終的には中止された。
カンプトテシンの継続的な評価において、カルボン酸ナトリウム塩は、閉環α-ヒドロキシラクトン環完全体を有する天然カンプトテシンの僅か10％程の効能しかないことが明らかになった(Wall et al. “International Symposium on Biochemistry and Physiology of the Alkaloids, Mothes et al. eds. (1969) Academic Verlag, Berlin, 77；Giovanella et al. (1991) Cancer Res. 51:3052)。幾つかの研究においては、カンプトテシンおよびその誘導体はE環α-ヒドロキシラクトンのアルカリ性加水分解を受けてカンプトテシンのカルボキシレート形を生ずるが、7.0よりも低いpHでは、カンプトテシンのα-ヒドロキシラクトンE環形が支配的であることが実証されている。完全ラクトン環Eとα-ヒドロキシル基がカンプトテシンおよびその誘導体の抗腫瘍活性に不可欠であることは、明らかにされてきている。
【０００３】
カンプトテシンおよびその誘導体は、DNAトポイソメラーゼIを酵素およびストランド開裂DNAの共有複合体(“開裂性複合体”)を安定化させることにによって抑制することが明らかになっている。カンプトテシンによるトポイソメラーゼIの抑制はたんぱく質結合DNAの一重鎖破壊を誘発させ、この破壊は、細胞サイクルのS期において起る。S期は他の細胞サイクル期に比較して短いため、細胞サイクル当りの毒性は、比較的低く、従って、遅分裂性の細胞においてはより許容し得るものとなる。特定の期間におけるカンプトテシンへの暴露は、より速い速度で分裂する腫瘍細胞の細胞毒性の増大をもたらすであろう。
幾つかの研究によれば、上記薬物の閉環α-ヒドロキシラクトン形のみが上記開裂性複合体を安定化させて細胞サイクルの抑制およびアポトーシスをもたらすことが示唆されている。カンプトテシンの上記α-ヒドロキシラクトン形を維持するためには、カンプトテシンおよびその水不溶性性誘導体を、酸の存在下にN-メチル-2-ピロリジノン中に溶解させている(Hausheer等の米国特許第5,859,023号)。許容し得る非経口ビヒクルで希釈することによって、安定なカンプトテシン溶液が得られている。また、カンプトテシンの濃縮溶液が経口投与用のゲルカプセル中に充填されている。そのような調合物は、腫瘍細胞内の細胞膜および核膜を通って拡散する親油性のカンプトテシンα-ヒドロキシラクトン形の量を増大させるものと信じている。
【０００４】
20(S)-カンプトテシンの種々の置換形が抗新生物活性について評価されている。良好な活性は、20(S)-カンプトテシン骨格に対する種々の置換体において見出されている。例えば、9-アミノ-20(S)-カンプトテシン(“9AC”)および10,11-メチレンジオキシ-20(S)-カンプトテシン(“10,11,MD”)は、ヒト結腸がん異種移植片に対して高抗癌活性を有し得る(Giovanella, B.C. et al., “Highly effective topoisomerase-I-targeted chemotherapy of human  colon cancer in xenografts.” (1989) Science 246:1046-1048)。
さらに、ニトロ成分によって置換された9位の水素を有する9-ニトロ-20(S)-カンプトテシン(本明細書においては、“9-ニトロカンプトテシン”と称し、文献においては“9-NC”としばしば略記されている)は、ヒト腫瘍異種移植モデルに対して高活性を示している。9-ニトロカンプトテシンは、例えば、前出のWall等(1966年)の方法に従って植物のヌマミズキ科カンレンボクから天然産化合物を抽出し、そして、公知の合成有機方法(例えば、Caoの米国特許第5,922,877号参照)により、9位の環位置の水素をニトロ成分で置換することによって得ることができる。9-ニトロカンプトテシンは、免疫不全ヌードマウス中のヒト腫瘍異種移植片の増殖を抑制し、さらにまた、ヌードマウス中で異種移植片として確立されたヒト腫瘍の退行を、何ら確認し得る毒性を殆どまたは全く発現することなく誘発している(D. Chatterjee et al., “Induction of Apoptosis in Malignant and Camptothecin-resistant Human Cells,” (1996) Annals of the New York Academy of Sciences 803:143)。このように、9-ニトロカンプトテシン並びにその誘導体およびアナログ類の上記有用な治療活性を活用する新規で改良された方法が継続して求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、結晶形および非晶質形の双方を包含する9-ニトロカンプトテシンの新規な多形体、並びにこれら多形体を含む製薬組成物および調合物を提供する。１つの変形においては、上記製薬組成物および調合物を経口、注射および吸入による投与に適応させる。また、上記9-ニトロカンプトテシン多形体の製造方法、上記多形体を含む製薬調合物および組成物の製造方法、並びに上記医薬調合物の各種疾病を治療するための使用方法を含む種々の方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの実施態様においては、アセトンまたはジクロロメタンから結晶化させ得る9-ニトロカンプトテシン多形体を提供する。この多形体は、１つ以上の次の物理的特性によって特性決定し得る。この多形体は、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線においての°2θ値8.0および25.7での主要回折線であるという顕著な特徴を有するX線粉末回折像を示す。この多形体の特性決定データの他の注目すべき特徴としては、示差走査熱量測定による約175.5〜177.5℃での吸熱、約181.7〜183.7℃での発熱；および約3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収の無いIRスペクトルがある。
もう１つの実施態様においては、テトラヒドロフランから結晶化させ得る9-ニトロカンプトテシン多形体を提供する。この多形体は、１つ以上の次の物理的特性によって特性決定し得る。この多形体は、顕著な特徴が波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線においての°2θ値6.7、12.5、14.0および23.9での主要回折線であるというX線粉末回折像を示す。この多形体の特性決定データの他の注目すべき特徴としては、示差走査熱量測定による約273.6〜275.6℃での吸熱および発熱が無いこと；および約1.7および3.7 ppmシフトでの多重項を有する溶液NMRスペクトルがある。
もう１つの実施態様においては、アセトニトリルから結晶化させ得る9-ニトロカンプトテシン多形体を提供する。この多形体は、１つ以上の次の物理的特性によって特性決定し得る。この多形体は、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、顕著な特徴が°2θ値4.8、14.2、19.1および26.8での主要回折線であるというX線粉末回折像を示す。この多形体の特性決定データの他の注目すべき特徴としては、示差走査熱量測定による約273.9〜275.9℃での吸熱、および約279.3〜281.3℃での発熱がある。
【０００７】
もう１つの実施態様においては、9-ニトロカンプトテシンをアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルから結晶化させて初期生成物を調製し、次いで、この初期生成物をジメチルホルムアミドと水の混合物を含む溶媒から再結晶化させることによって形成させ得る9-ニトロカンプトテシン多形体を提供する。この多形体は、１つ以上の次の物理的特性によって特性決定し得る。この多形体は、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、顕著な特徴が°2θ値11.0、14.0、16.4および27.0での主要回折線であるというX線粉末回折像を示す。この多形体の特性決定データの他の注目すべき特徴としては、約3625 cm-1〜3675 cm-1を中心とする吸収を有するIRスペクトル、および痕跡量よりも多い水分含有量がある。
もう１つの実施態様においては、実質的に無水のジメチルホルムアミドから結晶化させ得る9-ニトロカンプトテシン多形体を提供する。この多形体は、１つ以上の次の物理的特性によって特性決定し得る。この多形体は、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において顕著な特徴が°2θ値5.4、10.6および26.5での回折線であるというX線粉末回折像を示す。この多形体の特性決定データの他の注目すべき特徴としては、示差走査熱量測定による約149.2〜151.2℃での吸熱、約162.6〜164.6℃での発熱、および272〜274℃での発熱である。
粉砕または粉末化の結果として、全体的に非晶質であるかあるいは直接の結晶化多形体に比較して増大した非晶質含有量を有して結晶性であるさらに別の9-ニトロカンプトテシン多形体も提供する。全体的に非晶質の多形体は、メタノール中9-ニトロカンプトテシン溶液からの溶媒の急速蒸発によって得ることができる。この多形体は、識別し得るX線粉末回折像を示さず、ガラス状物を含む。増大した非晶質含有量の多形体は、エタノールからの結晶化およびその後の粉砕によって得られた多形体を含み、波長1.5406オングストロームのCu Kα放射線において、顕著な特徴が°2θ値10.5および12.2での主要回折線であるというX線粉末回折像を示し、これらの各線は、9-ニトロカンプトテシンをエタノールから結晶化させて得られたX線粉末回折像の半放射線シグナル増幅における幅の少なくとも1.2倍広い。
【０００８】
本発明は、結晶形および非晶質形の双方を包含する9-ニトロカンプトテシンの新規な多形体、並びにこれら多形体を含む製薬組成物および調合物を提供する。１つの変形においては、上記製薬組成物および調合物を経口、注射および吸入による投与に適応させる。また、上記9-ニトロカンプトテシン多形体の製造方法、上記多形体を含む製薬調合物および組成物の製造方法、並びに上記医薬調合物の各種疾病を治療するための使用方法を含む種々の方法も提供する。
定義
本明細書において使用するとき、“非晶質”とは、XRPDまたは他の回折方法によって識別し得る像を得るには低過ぎる結晶分を含有する物質を称する。ガラス状物質は、非晶質であると考えられる。非晶質物質は、真の結晶格子を含まず、従って、真の固形物よりもむしろガラス状であり、極めて粘稠な非結晶性液体に技術的に類似する。真の固形物よりはむしろ、ガラス類は、準固形非晶質物質としてより良好に説明し得る。即ち、非晶質物質は、準固形ガラス状物質を称する。多くの場合溶媒の急速蒸発によって実施する溶液からの化合物の沈降は、化合物の非晶質体に有利に作用することが知られている。
XRPD、NMRおよびIR分光線のようなスペクトル線を説明するために本明細書において使用するときの“広い”または“拡大した”なる用語は、ベースラインスペクトルの線幅に関する相対的用語である。ベースラインスペクトルは、多くの場合、溶媒組成並びに温度および圧力のような特性を含む与えられた１群の物理的および化学的条件から直接得られるような特定の化合物の未処理結晶性(後で定義する)形状体のスペクトルであり、例えば、粉砕前の結晶性物質に対比して粉砕または粉末化結晶性物質のXRPDスペクトルを説明する。溶媒和または水和したときの構成分子、イオンまたは原子が急速にタンブリングしない物質においては、線の拡大は、その化合物の化学成分の配向のランダム性の増大を示唆し得、従って、増大した非晶質含有量を示唆し得る。異なる結晶化条件によって得られた結晶性物質間の比較を行う場合、拡大化は、拡大したスペクトル線を有するサンプルの増大した非晶質含有量、またはおそらくは、同様ではあるが同一ではないスペクトルを有する結晶混合物のいずれかを示唆する。
【０００９】
本明細書において使用するとき、“結晶性”とは、水和および/または溶媒和し得、十分な結晶含有量を有してXRPDまたは他の回折方法によって識別し得る回折像を示す特定の化合物を含有する物質を称する。多くの場合、溶液中に溶解させた化合物の直接結晶化または異なる結晶化条件下で得られた結晶の相互交換によって溶媒から得られた結晶性物質は、結晶性溶媒和と称する溶媒を含有する結晶を有するであろう。また、結晶化の特定の溶媒組成および物理的特性は、集合的に結晶化条件と称するが、その結晶化条件に対して特異的である物理的および化学的性質を有する結晶性物質を生じ得る。結晶特性の例としては、結晶内での化合物の各化学成分の相互に対する配向、並びに溶媒組成物中の酸の存在によって有利に作用する化合物の特定形状、例えば、9-ニトロカンプトテシンのラクトン形状の優勢性がある。
結晶の熱力学的安定性を決定する存在結晶の特定タイプの形状次第で、特定の化合物を含有する種々の量の非晶質固形材料が初期結晶化の副生成物および/または結晶性物質を含む結晶の分解生成物として存在するであろう。即ち、本明細書において使用するときの結晶性は、その材料が識別し得る回折像を有する限り、変化度合の非晶質含有量を意図する。多くの場合、結晶性物質の非晶質含有量は、その物質を粉砕または粉末化することによって増大させることができ、未粉砕結晶性物質に対比しての回折線および他のスペクトル線の拡大化によって明らかである。十分な粉砕および/または粉末化により、XRPDまたは他の結晶特異性スペクトルが識別し得なくなり得る程度まで上記の線を未粉砕結晶性物質に対比して拡大化し、その物質を準非晶質と称し得る実質的に非晶質あるいは辛うじて識別し得るものにすることできる。
本明細書において意図するとき、用語“痕跡量”とは、本発明において使用する物理的および化学的検出方法によって検出し得る量を称するが、結晶中に存在する特定の化合物の当量の0.03未満を含む。例えば、9-ニトロカンプトテシン１分子当り１H2O分子、例えば、1当量のH2Oを含有する結晶がおよそ4.4%(質量/質量)H2Oである.04％(質量/質量)未満のH2Oを含有する9-ニトロカンプトテシンの結晶性多形体は、痕跡量の水を含有するものとして正確に説明される。
【００１０】
１．9-ニトロカンプトテシンの多形体
本発明に従う各種多形体をここで説明する。これらの多形体は、結晶性(例えば、真の固形物)および非晶質(例えば、ガラス状または準固形物)多形体を包含する。簡略化のため、ここで説明する多形体の幾つかは、A〜Gで表示し、一貫してそれによって説明する。各多形体を物理的に特性決定するために、X線粉末回折(“XRPD”)、示差走査熱量測定(“DSC”)、熱重量分析(“TGA”)、高熱期顕微鏡測定、赤外線分光測定(“IR”)、ラマン分光測定およびカール・フィッシャー分析を含む各種の試験を実施した。可能な場合は、異なる多形体の各々の試験結果を提示する。
A．9-ニトロカンプトテシン多形体の製造において使用する一般的な沈降、結晶化および相互交換方法
本発明に従う多形体は、9-ニトロカンプトテシンの直接結晶化または結晶化およびその後の相互交換によって得ることができる。多形体は、ある場合は結晶性であり、他の場合は非晶質である。非晶質多形体は、溶媒和9-ニトロカンプトテシンから溶媒を急速に蒸発させることによってあるいはここで説明する各種結晶性多形体を粉砕し、粉末化しまたは物理的に加圧もしくは磨耗させるによっても誘導し得る。有機化合物を沈降させ結晶化させるための一般的な有機方法は、上記各種9-ニトロカンプトテシン多形体を製造するのに応用し得る。これらの一般的方法は、合成有機化学および製薬調合物の技術の熟練者にとっては既知であり、例えば、J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure,” 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)。
【００１１】
B．9-ニトロカンプトテシンの形状A多形体
9-ニトロカンプトテシンの形状A多形体は、9-ニトロカンプトテシンを試薬またはHPLC級エタノールから結晶化させることによって製造し得る。例えば、エタノール中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を調製し得る。その後、エタノールの飽和または飽和に近い溶液中の9-ニトロカンプトテシンを、有機化合物を有機溶媒から結晶化させる通常の方法を使用して結晶化させ得る。
図１は、形状体AのXRPD像を示す。主要回折線10および12がおよそ10.5および12 °2θ各々において観察される。鋭敏であるが弱めの線14、16および18が13.25、16および24.5 °2θにおいて観察され、さらに、複数のより広めで弱い線も同様に観察される。
形状体Aは、針状多形性を示している。このことと一致して、形状体AにおけるXRPDデータの殆どは、針状または板状多形性を有する結晶性物質においてしばしば観察される、相対的ピーク強度の変化として観察された好ましい配向効果を示している。
形状体Aにおける熱重力分析およびDSCデータを下記の表１に要約し、図２にプロットしている。
表１：結晶形状体Aの熱的データ
2005520819.tif 000002
*  endo：吸熱、exo：発熱、転移において報告された最高温度
** 35℃から200℃までの%質量変化
【００１２】
図２を参照するに、重量損失は、250℃よりも高い分解前では観察されなかった。微少な発熱20が278.3℃の溶融吸熱22の直下の温度でDSC曲線において観察され、これは、溶融中または溶融直前の幾分かの分解または結晶再配列に基づき得る。この溶融は、下記の表２に要約した高熱期データによって確認される。
表２：高熱期顕微鏡観察
2005520819.tif 000003
形状体AにおけるIRスペクトルを図３にプロットしている。このスペクトルは、3430 cm-1辺りでの比較的鋭敏なOHストレッチ30、3100〜2800 cm-1での芳香族および脂肪族CHストレッチ32、並びに1700〜400 cm-1での極めて複雑な指紋状領域34を示している。
形状体Aにおけるラマンスペクトルを図４に示す。このラマンスペクトルは、3100〜2800 cm-1での比較的弱い芳香族および脂肪族CHストレッチ40、並びに1700〜1300 cm-1の領域における強いバンド42を示している。
【００１３】
形状体Aにおける水分吸着/脱着データは、下記の表３に要約している。
表３：形状体Aにおける水分吸着/脱着データ
2005520819.tif 000004
形状体Aは、5%RHに平衡時に最少量の水分(0.01%)を獲得している。この物質は、5〜95％RTの領域において総計で僅かに約0.03%しか獲得してなく、この物質が吸湿性で無いことを示唆していた。少量のヒステリシスが水和と脱水和間で存在している。形状体Aにおいて得られた特性決定データは、形状体Aが結晶性の溶媒和していない物質であり、吸湿性でなく約278℃で溶融することを示している。
【００１４】
C．9-ニトロカンプトテシンの形状B多形体
9-ニトロカンプトテシンの形状B多形体は、9-ニトロカンプトテシンを試薬またはHPLC級アセトンまたはジクロロメタンから結晶化させることによって製造し得る。例えば、アセトンまたはジクロロメタン中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を調製する。その後、アセトンまたはジクロロメタンの飽和または飽和に近い溶液中の9-ニトロカンプトテシンを、有機化合物を有機溶媒から結晶化させる通常の方法を使用して溶液から結晶化させる。
形状体BのXRPD像を図５に示す。形状体BにおけるこのXRPD像は、約8.0および25.7 °2θそれぞれにおける２つの主要回折線50および52を有する。また、複数のさらなる広く弱い線も存在する。このXRPD像は、形状体Bが高度に結晶性ではないことを示唆する傾向にある。
XRPD像は、閉じたバイアル内で周囲条件にて31日間保存した形状体Bのサンプルからも得られ、この像は図５と異なっておらず、形状Bの結晶性多形体が比較的安定であることを示唆していた。以下で説明する残りの特性決定データは、この形状体Bが9-ニトロカンプトテシンの半水和物であることを示唆している。
形状体Bにおける熱重力分析およびDSCデータを下記の表４に示し、図６にプロットしている。
表４：結晶形状体Bの熱的データ
2005520819.tif 000005
*  endo：吸熱、exo：発熱、転移において報告された最高温度
** 35℃から200℃までの%質量変化
【００１５】
上記データは、200℃での1.3%の漸次的な重量損失を示し、分解は225℃以上で起っている。形状体Bにおけるカール・フィッシャー水分分析の結果は、2.66%であった。このことは、形状体Bが約2.7質量％の水分を含有し、従って、水和されていることを実証する傾向にある。TGAとカール・フィッシャー分析間の幾分かの相違は水分損失に基づき得るが、サンプルはTGA試験開始時の35℃で平衡化していた。一水和物の理論量は、およそ4.4%である。カール・フィッシャーデータによれば、形状体Bは、半水和物であるようである。
形状体BにおけるDSC曲線を図６に示している。この曲線は、水分損失に当る68.7℃での広い吸熱60を示している。この後、恐らくは溶融/再結晶化によるであろう176.5℃での鋭敏な吸熱62および182.7℃での発熱と続く。高温期顕微鏡データを表５に要約する。
表５：高熱期顕微鏡観察
2005520819.tif 000006
高熱期顕微鏡データは、159℃での複屈折の変化を示したが、明白な溶融/再結晶化はこれらの条件において観察されなかった。高熱期は、200℃での溶融開始を示した。このことは、DSCにおいて明白には観察されず、265.4℃の最高値68を有する広い発熱66を示しており、恐らくはこの温度範囲内で観察された活発な分解によるものであろう。
形状体BにおけるIRスペクトルを図７に示す。このIRスペクトルは、3400 cm-1辺りでの比較的広いOHストレッチ70を示している。3100〜2800 cm-1での芳香族および脂肪族CHストレッチ72は、1700〜400 cm-1での複雑な指紋状領域74同様に、形状体Aにおけるストレッチに比較して拡大化されており、1710 cm-1での少なくとも１つの新しい吸光度を示している。
形状体Bにおけるラマンスペクトルを図８に示す。ラマンスペクトルは、3100〜2900 cm-1での比較的弱い芳香族および脂肪族CHストレッチ80、および1700〜1200 cm-1の領域内での強いバンド82を示している。
【００１６】
形状体Bにおける水分吸着/脱着データは、下記の表６に示す。
表６：形状体Bにおける水分吸着/脱着データ
2005520819.tif 000007
このデータは、形状体Bが5%RHでの平衡化時に有意量の水分(0.98%)を損失していることを示唆している。その後、この物質は、5〜95%RHの領域において総計で2.21%を獲得しており、この物質が比較的吸湿性であることを示唆している。水和および脱水和曲線間ヒステリシスは、本質的に存在していない。上記特性決定データによれば、形状体Bは、結晶形内での最少の変化により水分を獲得あるいは喪失し得る9-ニトロカンプトテシンの半水和物であるようである。
【００１７】
C．9-ニトロカンプトテシンの形状C多形体
9-ニトロカンプトテシンの形状C多形体は、9-ニトロカンプトテシンを試薬またはHPLC級テトラヒドロフランから結晶化させることによって製造し得る。例えば、テトラヒドロフラン中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を調製する。その後、テトラヒドロフラン中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を、有機化合物を有機溶媒から結晶化させる通常の方法を使用して溶液から結晶化させる。
形状体CのXRPD像を図９に示す。形状体C像は、約6.7、12.5、14.0および23.9 °2θのそれぞれにおいて主要回折線90、92、94、96を有する。このXRPD像は、この物質が高度に結晶性でなく、幾分かの非晶質物質を含有し得ることを示唆している。この像は、テトラヒドロフランから産生させたサンプルにおいてのみ得られた。
形状体CにおけるTGAデータを下記の表７に示す。
表７：結晶形状体Cの熱的データ
2005520819.tif 000008
*  endo：吸熱、exo：発熱、転移において報告された最高温度
** 35℃から200℃までの%質量変化
上記のデータは、200℃以下での15.7%の重量損失を示し、分解は250℃以上で起っている。これは、モノTHF溶媒和物における理論量(15.5%)に匹敵し得る。このTHF溶媒としての重量損失の特性決定は、1H NMRデータによって裏付けされている。この形状体を真空下に脱溶媒和させる試みは、この形状体がこれらの条件下で非晶質になることを示唆していた。
【００１８】
形状体Cにおける熱重力分析およびDSCデータを図１０にプロットしている。溶媒または水分の損失に相当する明白な吸熱転移は、観察されなかった。しかしながら、156.5℃での広い発熱100が134.1℃での肩部102を伴なって観察された。高熱期顕微鏡によれば、これは、溶媒が出るときに起る再結晶化に相応し得る。この場合も、溶融(吸熱)は274.6℃での分解発熱前には観察されなかったが、溶融は高熱期顕微鏡によって明らかである。このことは、溶融物吸熱が高度に活発な分解によって現れるためにDSCにおいては明らかでないことを示唆している。高熱期顕微鏡結果を下記の表８に要約する。
表８：形状体Cにおける高熱期顕微鏡観察
2005520819.tif 000009
形状体CにおけるIRスペクトルを図１１に示す。この形状体において集めたIRデータは、3400 cm-1辺りで極めて広いOHストレッチ110を示している。THFによる明白な吸収バンドは、生じてなかった。各ピーク位置は概して形状体Aのピーク位置と相応するが、スペクトル全体における全てのピークが有意に拡大している。形状体Cにおけるラマンスペクトルを図１２に示す。このラマンスペクトルは、3100〜2800 cm-1において比較的弱い芳香族および脂肪族CHストレッチ120、並びに1700〜1300 cm-1の領域における強いバンド122を示している。
カール・フィッシャー水分分析の結果は、1.06%であった。これらの結果は、形状体Cがサンプルの非晶質部分と結合し得る約1.1質量％の水分を含有していることを示している。上記特性決定データによれば、形状体Cは、貧弱な結晶性のTHF溶媒和物であり、主として非晶質物質に脱溶媒和しているようである。
【００１９】
E．9-ニトロカンプトテシンの形状D多形体
9-ニトロカンプトテシンの形状D多形体は、9-ニトロカンプトテシンを試薬またはHPLC級アセトニトリルから結晶化させることによって製造し得る。例えば、アセトニトリル中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を調製する。その後、アセトニトリル中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を、有機化合物を有機溶媒から結晶化させる通常の方法を使用して溶液から結晶化させる。
形状体DのXRPD像を図１３に示す。形状体D像は、約4.8、14.2、19.1および26.8 °2θのそれぞれにおいて主要回折線130、132、134、136を有する。幾つかのさらなる広くて弱い線が同様に観察される。この像は、アセトニトリルと接触させた物質からのみ得られた。
形状体DにおけるTGAデータを下記の表９に要約する。
表９：結晶形状体Dの熱的データ
2005520819.tif 000010
*  endo：吸熱、exo：発熱、転移において報告された最高温度
** 35℃から200℃までの%質量変化
このデータは、200℃以下での8.7%の重量損失を示し、分解は250℃以上で起っている。これは、モノアセトニトリル溶媒和物における理論量(9.4%)に匹敵し得る。カール・フィッシャー水分分析は、形状体Dが0.9質量％未満の水を含有していることを示唆している。これらのデータは、TGA観察重量損失がアセトニトリルによることを確証している。
【００２０】
形状体DにおけるDSC曲線を図１４に示す。この曲線は、177.6℃での溶媒損失に相当する広い吸熱転移140を示している。これは、下記の表１０に要約する高熱期データと一致しており、183℃で暗色化する固形分を例示している。
表１０：形状体Dにおける高熱期顕微鏡観察
2005520819.tif 000011
以下図１４を参照するに、広い吸熱転移140の後に、201.2℃での広い発熱142が続く。これは、溶媒が出るときに起り小針状物成長の244℃での高熱期観察と一致しているであろう再結晶化に相応しているようである。小溶融吸熱は144は280.3℃での分解発熱146直前の274.9℃で観察され、一方、溶融開始は高熱期顕微鏡測定により262℃で観察される。
IRスペクトルを図１５にプロットしている。形状体DにおけるIRデータは、3265cm-1辺りへシフトした極めて広いOHストレッチ150、および3470 cm-1辺りの小さい鋭敏な共鳴152を示している。２つの鋭敏な共鳴154と156が2253および2290 cm-1でのアセトニトリルCNストレッチにおいて観察される。スペクトル全体における全てのピークは、形状体Aのピークから有意に拡大している。
ラマンスペクトルを図１６にプロットしている。このラマンスペクトルは、3100〜2800 cm-1において比較的弱い芳香族および脂肪族CHストレッチ160、並びに1700〜1300 cm-1の領域における強いバンド162を示している。また、2250 cm-1でのCN共鳴164も存在する。上記特性決定データによれば、形状体Dは、加熱および/または溶媒損失によって形状を変化し得る結晶性アセトニトリル溶媒和物である。
【００２１】
F．9-ニトロカンプトテシンの形状E多形体
9-ニトロカンプトテシンの形状E多形体は、9-ニトロカンプトテシンを試薬またはHPLC級クロロホルムから結晶化させることによって製造し得る。例えば、クロロホルム中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を調製する。その後、クロロホルム中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を、有機化合物を有機溶媒から結晶化させる通常の方法を使用して溶液から結晶化させる。
形状体EのXRPD像を図１７に示す。このXRPD像は、約7.4および22.5 °2θのそれぞれにおいて主要回折線170および172を有する。形状体Eにおいて得られたXRPD像の幾つかは、8.1および20.9 °2θにおいてさらなる広い線を示している。これらのさらなる線は、好ましい配向効果に基づき得る。このXRPD像は、クロロホルムからのみ得られており、この物質が高度に結晶性ではないことを示唆している。
形状体EにおけるTGAデータを下記の表１１に要約する。このデータは、200℃以下で8.5%の重量損失を示し、分解は250℃以上で起っている。これは、9-ニトロカンプトテシン1モル当り約0.3モルのクロロホルムに相当し、一方、１当量のクロロホルム溶媒における理論量は23.3%である。
表１１：結晶形状体Eの熱的データ
2005520819.tif 000012
*  endo：吸熱、exo：発熱、転移において報告された最高温度
** 35℃から200℃までの%質量変化
カール・フィッシャー水分分析の結果は、0.67%未満であった。これらの結果は、形状体Eがおよそ0.7質量％未満の水分を含有していることを示唆している。即ち、形状体Eは、およそ1/4モル、例えば、1/5〜1/3当量のクロロホルム溶媒を含有しているようである。
【００２２】
DSC曲線を図１８に示す。形状体Cにおける温度よりも僅かに高い温度で生ずる２つの発熱転移が存在する。溶媒または水分の損失に相当する明白な吸熱転移は、観察されていない。しかしながら、２つの広い発熱180および182が181.6℃と200.9℃で観察されている。これらの転移は、溶媒が欠損するときに起きる再結晶化に相応し得る。
このことは、下記の表１２に要約する高熱期顕微鏡測定データと一致しており、197℃で溶融する小針状物、次いで239℃で再び成長する針状物を示唆している。形状体Cとは対照的に、小溶融物吸熱184は、281.9℃での鋭敏な分解発熱186直前の276.2℃において観察されている。このことは、最終的に265℃で溶融する針状物を示す高熱期データによって裏付けされている。
表１２：形状体Eにおける高熱期顕微鏡観察
2005520819.tif 000013
形状EにおけるIRスペクトルを図１９にプロットしている。1710 cm-1でのカルボニルストレッチ190は、形状体Bにおけるカルボニルストレッチからはシフトしている。クロロホルム溶媒に基づくさらなるピークは観察されなかった。ピーク位置は形状体Aのピーク位置と一般に相応しているものの、スペクトル全体における全てのピークが有意に拡大していた。
形状体Eにおけるラマンスペクトルを図２０に示している。このラマンスペクトルは、3100〜2800 cm-1において比較的弱い芳香族および脂肪族CHストレッチ200、並びに1700〜1300 cm-1の領域における強いバンド202を示している。上記特性決定データによれば、形状体Eは、1/4クロロホルム溶媒和物であり得る貧弱な結晶性の物質である。
【００２３】
G．9-ニトロカンプトテシンの形状F多形体
9-ニトロカンプトテシンの形状F多形体は、9-ニトロカンプトテシンを試薬またはHPLC級エタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルから結晶化させて形状体B、CおよびDにおいて説明したような初期結晶性生成物を形成させ、該初期結晶性生成物を、該初期結晶性物質を含む過剰の未溶解物質を含有するジメチルホルムアミド(DMF)と水(DMF/H2O = 75%/25%(容量/容量))の飽和溶液から再結晶化させることによって製造し得る。初期結晶性物質を含有する飽和溶液からの再結晶化は、相互交換として知られている。その後、DMF/H2O = 75%/25%(容量/容量)中の9-ニトロカンプトテシンの溶解度を確認する。次に、目視し得る過剰の初期結晶性物質含むDMF/H2O：75%/25%(容量/容量)中の9-ニトロカンプトテシン飽和溶液、例えば、スラリーを調製する。その後、初期結晶性物質のDMF/H2O = 75%/25%(容量/容量)9-ニトロカンプトテシン飽和溶液スラリーを溶液から再結晶化(相互交換)させる。このスラリーからの再結晶化は、シェーカーブロックまたは回転車輪を使用して、スラリーを7日間周囲温度で攪拌することによって実施する。7日間の攪拌後、不溶性固形分を濾過によりスラリーから回収する。この再結晶化即ち相互交換は、初期結晶性物質の結晶化に比較して比較的長時間で得られる。この場合も、高品質の結晶は、温度のような反応動力学に直接影響する条件を含む遅めの結晶形成を好む条件に一般によることが結晶成長技術において一般に知られているので、上記の再結晶化条件は、必要に応じてより高品質の結晶性物質を得るように適切に調整し得る。即ち、例えば、貧弱な結晶が初期の相互交換条件群において形成された場合、初期の相互交換条件群に対比して、溶媒温度を下げ、攪拌期間を短縮することができる。
【００２４】
形状体FのXRPD像を図２１に示す。このXRPD像は、約11.0、14.0、16.4および27.0 °2θのそれぞれにおいて主要回折線210、212、214および216を有する。幾つかの鋭敏であるが弱い線も同様に観察される。上記像は、この物質が比較的高結晶性であることを示唆している。この像は、溶媒としてDMF/H2O(75%/25%(容量/容量))を使用した相互交換試験からの物質から得られた。
形状体FにおけるTGAデータを下記の表１３に要約し、図２２に示している。このデータは、100〜230℃において僅かに1.2%の重量損失を示し、分解が250℃以上で起きていることを示している。図２２に関しては、形状体FにおけるTGA曲線は、水和形状体Bにおいて観察された曲線に類似している。１当量の水のおける理論量は、約4.4%である。
表１３：結晶形状体Fの熱的データ
2005520819.tif 000014
* 100℃から230℃までの%質量変化
形状体FにおけるIRスペクトルを図２３にプロットしている。このIRデータは、3400 cm-1辺りでの極めて広いOHストレッチ230、および3650 cm-1での鋭敏な結晶性OHストレッチ232を示している。
形状体Fにおけるラマンスペクトルを図２４に示す。このラマンスペクトルは、3100〜2800 cm-1において比較的弱い芳香族および脂肪族CHストレッチ240、並びに1700〜1300 cm-1の領域における強いバンド242を示している。上記の特性決定データは、この形状体を1/4〜1/3当量の水を含有する水和物として説明したことと一致している。
【００２５】
H．9-ニトロカンプトテシンの形状G多形体
9-ニトロカンプトテシンの形状B多形体は、9-ニトロカンプトテシンを試薬またはHPLC級ジメチルホルムアミドから結晶化させることによって製造し得る(試薬またはHPLC級DMFは、痕跡量よりも多い水分を含有しないものとして定義され、実質的に無水である)。例えば、DMF中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を調製する。その後、DMF中の9-ニトロカンプトテシンの飽和または飽和に近い溶液を、有機化合物を有機溶媒から結晶化させる通常の方法を使用して溶液から結晶化させる。
高品質の結晶、例えば、格子欠陥が少なく比例して少ないガラス状物質を含む結晶を形成させることは、溶媒蒸発を遅らせる条件および一般に反応動力学に影響する条件を含む遅めの結晶形成を好む条件に一般によることが結晶成長技術において一般に知られているので、上記の結晶化条件は、必要に応じてより高品質の結晶性物質を得るように適切に調整し得る。即ち、例えば、貧弱な結晶が初期の結晶化条件群において形成された場合、初期の結晶化条件群に対比して、溶媒温度を下げ、溶液上の周囲圧力を上げることができる。
【００２６】
形状体GのXRPD像を図２５に示す。このXRPD像は、約5.4、10.6および26.5 °2θのそれぞれにおいて主要回折線250、252および254を有する。幾つかのさらなる広い線も同様に観察される。この像は、DMFから得られた。
形状体GにおけるTGAデータを下記の表１４に要約する。このデータは、かなり漸次的な約135℃での0.9%の重量損失、その後の235℃での5.5%の有意な重量損失を示し、分解はこの温度以上で起きることを示している。１当量のDMF溶媒における理論量は、約15.7%である。
表１４：結晶形状体Gの熱的データ
2005520819.tif 000015
*  endo：吸熱、exo：発熱、転移において報告された最高温度
** 35℃から230℃までの%質量変化
形状体GにおけるDSC曲線を図２６に示す。この曲線は、形状体BにおけるDSC曲線に類似しており、82.2℃において広い吸熱260を示す。この広い吸熱は揮発分の損失に基づき得、溶媒損失または再結晶化後の溶融物のいずれかによる約150.2℃での鋭敏な吸熱262および163.6度での発熱264が続く。溶融吸熱は、約273℃での分解発熱266前には観察されていない。このデータは、混合水和物/溶媒和物形状体と一致している。
形状体GにおけるIRスペクトルを図２７にプロットしており、ラマンスペクトルを図２８にプロットしている。このラマンスペクトルは、3100〜2800 cm-1において比較的弱い芳香族および脂肪族CHストレッチ280、並びに1700〜1300 cm-1の領域における強いバンド282を示している。上記のデータにより特性決定されているように、形状体Gは、9-ニトロカンプトテシンの比較的貧弱な結晶性の混合水和物/溶媒和物多形体であるようである。
【００２７】
I．非晶質または非晶質含有量の増大した物質
結晶性多形体を粉砕することによって得られた非晶質含有量の増大した物質におけるXRPDデータを図２９にプロットしている。この物質は、形状体Aを粉砕することによって得られる。粉砕形状体Aは、識別し得るXRPD像を有し、従って、本明細書において定義する結晶性である。粉砕形状体Aは、形状体AのXRPD像の識別し得る拡大化を示し、エタノールから結晶化させたような形状体Aに対比して、増大した非晶質含有量を示唆し得る。さらなる粉砕は、非晶質含有量を増大させ、XRPD像をノイズ以上には識別できないように拡大されたXRPD像の限界を有するXRPD像をさらに拡大化することが予想される。XRPD像が識別できない限界まで拡大された場合、その物質は、もはや、未粉砕結晶化物質に対しての増大された非晶質含有量を有する結晶性物質ではなく、本明細書において定義するような全体的に非晶質である物質である。存在する各ピークは形状体A物質と一致するが、それらのピークは非晶質ハロー部分の外観に沿って著しく広がっており、この物質が粉砕後に結晶性を失っていることを示唆している。粉砕が別の形状を発生させていることを示唆するピークは、観察されなかった。
非晶質物質は、ロトバップ(rotovap；回転蒸発器)上でメタノール溶液中の9-ニトロカンプトテシンから蒸発させることによるメタノールの急速除去後にも得られた。メタノール中に溶解させた9-ニトロカンプトテシンの急速蒸発から誘導された非晶質物質(本明細書において定義するような全体的に非晶質；形状体Xと表示する)のXRPDデータは、図２９に示している。
【００２８】
２．調合物および投与方式
本発明は、本発明の１種以上の9-ニトロカンプトテシン多形体と製薬用担体または希釈剤を含み、該9-ニトロカンプトテシンがその多形体形状のままである製薬調合物も包含する。
本発明に従う調合物は、薬物の固形粒子を投与するのに適する任意の投与タイプに適応させ得る。例えば、上記調合物は、経口により、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、口腔内に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、腟内に、眼内に、局所伝達により(例えば、カテーテルまたはステントにより)、皮下に、脂質内に、関節内にまたはくも膜下内に、必要に応じて遅延放出投与量剤形で投与することができる。特定の実施態様においては、上記9-ニトロカンプトテシン多形体は、経口により、吸入により、または皮下、筋肉内、静脈内もしくは脳脊髄液中への直接注入により投与する。
【００２９】
A．経口および非経口調合物
1つの実施態様によれば、１種以上の多形体形状物を経口投与用に調合し得る。任意の経口調合物において与えられる上記多形体の濃度は、最終の所望調合物によって決定する。調合物中に存在する全ての多形体の合計量は、好ましくは、推奨投与量を好都合に投与可能にする量である。１回の経口投与量に含有させる多形体(１種以上)の量を決定する１つの要因は、伝達ビヒクルの要求サイズである。
経口投与用の固型投与量剤形としては、カプセル剤、錠剤、ピル剤、粉末剤および顆粒剤がある。固形投与量剤形においては、活性剤を少なくとも１種のサクロース、ラクトースまたは澱粉のような製薬上許容し得る不活性担体と混合する。そのような投与量剤形は、慣用であるような、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含み得る。カプセル剤、錠剤およびピル剤においても、その投与量剤形は、緩衝剤を含み得る。錠剤およびピル剤は、腸溶性コーティーングによってさらに調製し得る。
経口投与用の液体投与量剤形としては、製薬上許容し得る懸濁液およびシロップ類があり、これらのエリキシル剤は、当該技術において一般的に使用する不活性希釈剤、例えば、水を含有する。これらの組成物は、表面安定剤、懸濁剤、甘味化剤、風味料または香料剤のような１種以上のアジュバント類も含み得る。9-ニトロカンプトテシンは、本発明を液体投与量剤形として具現化するときに、任意の開示された多形体形で維持される。
この局面によれば、9-ニトロカンプトテシン多形体を他の化合物または伝達手段と混合して、増強された治療活性を有する安定な組成物を調製する。これらの調合物は、がんを有するヒト患者のような腫瘍担持対象者への経口投与を可能にする。例えば、１つの実施態様においては、9-ニトロカンプトテシン多形体形は、製薬上許容し得る粉末化賦形剤、担体および/または希釈剤と混合し得る。調合物中の各追加物質の組成と量は、投与速度、調合物投与後の薬物伝達のタイミングおよび最終所望濃度のような種々の要因によるであろう。そのような調合物中に含ませ得る賦形剤の例としては、典型的には製薬上許容し得る酸または塩基のいずれかであるpH調整化合物、および/またはおよそ等モル比の弱酸または塩基とその共役塩を含む緩衝剤がある。
【００３０】
１つの実施態様においては、上記調合物は、隣接粒子間の物理的バリヤーを形成する表面相互作用抑制剤と混合した多形体を含み得る。この調合物においては、9-ニトロカンプトテシンは、好ましくは、比較的小粒度を有する結晶性多形体(例えば、真の固形物)であり、同じ粒度を有するガラス状または非晶質の準固形物質よりも良好に9-ニトロカンプトテシンを安定化させることが期待される。この組成物において伝達される上記の小且つ安定な粒子9-ニトロカンプトテシンは、大きい粒度を有する投与量剤形に比較して、経口投与したときにより良好な生体利用性とより高い治療活性を有すると共に、小ガラス状粒子を含む製剤よりも長い保存安定性を有することが期待される。
非経口投与用の製剤としては、滅菌した水性または非水性懸濁液または微細懸濁液がある。非水性ビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油またはトウモロコシ油のような植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類である。薬製剤を調合する技術における熟練者であれば、結晶性または非晶質固形物の完全溶媒和は本発明に包含されず、上記多形体は、担体中で不溶性であって特定の調合物において使用されるべき多形体を保持しなければならないことを認識されたい。そのような投与量剤形は、１種以上の保存剤のようなアジュバント類、例えば、表面相互作用抑制剤、湿潤剤および分散剤も含有し得る。これらの投与量剤形は、例えば、細菌保持性フィルターによる濾過により、殺菌剤を組成物に混入することにより、組成物を照射することにより、あるいは組成物を加熱することにより滅菌し得る。また、これらの投与量剤形は、使用前に、滅菌水またはある種の他の滅菌注射可能媒質を使用して製造することも可能である。
経口または非経口投与用の製薬調合物は、9-ニトロカンプトテシン多形体含有微細懸濁液も含み得、さらに、経口または非経口薬物投与にとりわけ適する別の製薬上許容し得る担体、ビヒクル、添加剤等も含有し得る。また、9-ニトロカンプトテシン多形体含有微細懸濁液は、修正すること無しに経口または非経口投与することもできる。微細懸濁液は、微結晶の熱力学的に安定な分散液であり、分散剤として機能する界面活性剤分子の界面膜によって安定化し得る(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New YorK: Marcel Dekker, 1992), Volume 9)。
【００３１】
B．肺投与
上記9-ニトロカンプトテシン多形体のいずれも肺投与において使用し得る。結晶が真の固形物質である結晶性多形体および全体的に非晶質のガラス状準固形多形体の双方とも、それら自体を、乾燥およびエアゾール化液体粒子タイプの肺伝達用の適切な粒度にするのに適応する。9-ニトロカンプトテシンの上記結晶性またはガラス状多形体形は、9-ニトロカンプトテシン分子が、9-ニトロカンプトテシン分子を溶媒和させたときのような、固形物または準固形物を含まない製剤よりも経時的に安定である。限定するよりはむしろ例として、任意の結晶性多形体9-ニトロカンプトテシンを、微結晶形に結晶化されている場合、肺伝達用の乾燥粉末調合物において使用し得る。また、9-ニトロカンプトテシンの結晶性多形体を粉砕または粉末化して十分な小粒度を得ることができ、これを、増大した非晶質含有量を有する相応する多形体とすることができ、あるいは溶媒の急速蒸発による主として非晶質の沈降物を粉末化ガラス形状体として粉砕することもできる。
肺伝達用の乾燥粉末調合物は、上記結晶性または非晶質多形体と肺薬物投与に適する任意の担体を含むが、担体としては、製薬用砂糖類、例えば、フラクトース、ガラクトース、グルコース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、メレジトース、ミオイノシトール、パラチナイト(palatinite)、ラフィノース、スタキオース、サクロース、トレハロース、キシリトール、およびこれらの水和物および組合せが一般に好ましい。選定した成分を最初一緒にし、次いで混合して均質で均一な粉末混合物を調製する。そのような粉末の調製方法は、当該技術において周知であり；簡単に述べれば、そのような調製は、各成分の粒度を低減し(必要に応じて)、個々の成分を一緒にし、混合する各工程を典型的に含む。粒度低減方法は、例えば、エアージェットミルまたはボールミルのようなミル類を使用する。約0.1μm〜約6.5μmの直径を有する粒度を肺投与においては必要とする。混合方法は、一緒にした粉末を篩いに通し、個々の粉末を“二重円錐”ブレンダーまたは“V-ブレンダー”のような粉末ブレンダー内で混合することを含む。使用する特定の方法の如何にかかわらず、得られる粉末は、均質且つ均一の双方でなければならない。典型的には、活性剤は、調合物全体の約0.10%〜約99％(質量/質量)を構成する。
【００３２】
本発明の肺調合物は、エアゾール組成物としても投与し得る。エアゾール調合物は、当業者にとって公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed. (Easton, PA:Mack Publishing Company, 1995)に記載されている。簡単に述べれば、本発明のエアゾール組成物は、活性剤が担体(例えば、推進剤)中に溶解している溶液エアゾール、または活性剤を担体(１種以上)および必要に応じての溶媒中に分散または懸濁させた分散液エアゾールである。エアゾール調合物においては、担体は、典型的には推進剤、通常は液化ガスまたは液化ガス混合物である。例えば、担体はフッ素化炭化水素であり得る。好ましいフッ素化炭化水素は、トリクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、クロロペンタフルオロエタン、1-クロロ-1,1-ジフルオロエタン、1,1-ジフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、1,1,1,2-トラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)およびこれらの組合せから選択する。当業者であれば容易に認識しているように、本発明のエアゾール調合物は、１種以上の賦形剤を含み得る。本発明のエアゾール調合物は、例えば、活性剤の酸化性分解を抑制するための酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)；粒子の凝集を阻止するための分散剤(例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチン、トウモロコシ油およびこれらの組合せ)；および/または粒子間に滑りを与え、吸入器のコンポーネント、例えば、バルブおよびスプリングを潤滑させるための潤滑剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)を含有し得る。
乾燥粉末調合物に関して説明したように、エアゾール調合物から放出させる粒度は、肺投与に適しなければならない。溶液エアゾールは、活性剤が担体即ち推進剤の溶液と一緒に推進剤が蒸発するときに発出されるので、吸入器の作動時に小粒子を固有的に精製させる。結果として、溶液エアゾール投与は、活性剤の十分に小さな、例えば、約0.1μm〜約65μmの範囲内の粒子を生成させる。本発明の9-ニトロカンプトテシンの結晶性および非晶質多形体は、液体担体中の固形物の分散液としてのエアゾールによってのみ伝達させ得る。
【００３３】
分散液エアゾールは、粒度が一定のままである未溶解活性剤を含有する、即ち、分散液エアゾール中の粒子サイズは、活性剤の伝達中変化しないままである。従って、活性剤は、分散液エアゾール中に配合する前に適切な粒度を有しなければならない。即ち、乾燥粉末調合物に関して上述したような活性剤粒度の低減方法は、分散液エアゾール中で適切な粒度を有する活性剤を調製するのに等しく応用し得る。さらに、乾燥粉末調合物において好ましい同じ粒度範囲を分散液エアゾールにも応用し得る。
本発明のエアゾール調合物は、寒冷充填方法を使用して製造し得る。先ず、エアゾール調合物の各成分とエアゾール容器を約−40℃に冷却して、担体、即ち、推進剤が液体になるようにする。その後、担体を除く全ての成分をエアゾール容器中に入れる。次に、担体を添加し、各成分を混合する。その後、バルブアッセンブリを適所に挿入する。最後に、バルブアッセンブリを捲縮して、容器を気密にする。組立てた吸入調合物を含む容器は、組立後に周囲温度に戻し得る。寒冷充填方法の別法として、エアゾール調合物は、担体を除く全ての成分をエアゾール容器に入れた後、担体をバルク容器から移すことにことによっても製造し得、その後、バルブアッセンブリを適所に挿入し捲縮する。液体担体は、その時、バルク容器またはタンクからのバルブアセンブリにより圧力下に計量する。担体を計り入れた後、容器をチェックし、加圧内容物が漏出しないことを確保する。エアゾール調合物を製造するこれら方法の双方において、活性剤は、調合物全体の約0.1質量％〜約40質量％を構成する。好ましくは、活性剤は、調合物全体の約1質量％〜約15質量％を構成する。
【００３４】
また、本発明の肺調合物は、当該技術において周知であるような、吸入用の液体組成物でもあり得る。例えば、前出のRemington: The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい。本発明の9-ニトロカンプトテシン多形体においては、液体組成物は、微細懸濁液でなければならない。そのような液体調合物は、活性剤以外に１種以上の担体を含む。上述したように、担体が使用する多形体を溶媒和させないように注意すべきである。担体の例は、調合物を正常体液に対して等張性にする濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。担体以外に、液体調合物は、水および/または抗菌性保存剤(例えば、ベンズアルコニウムクロライド、ベンズエトニウムクロライド、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールおよびこれらの組合せ)、緩衝剤(例えば、クエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの組合せ)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート 80、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミテートおよびこれらの組合せ)および/または懸濁剤(例えば、寒天、ベントナイト、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーガム(veegum)およびこれらの組合せ)のような賦形剤を含有し得る。各成分を一緒にしその後通常に混合することにより、吸入に適する液体調合物が得られる。典型的には、活性剤は、調合物全体の約0.01〜約40％を構成する。
各種の公知の装置を使用して、乾燥粉末、エアゾールまたは液体いずれかの肺調合物を投与し得る。乾燥粉末吸入器は、当業者にとって周知であり、上述の乾燥粉末調合物を投与するのに使用する。本発明の調合物を投与するのに適する乾燥粉末吸入装置としては、例えば、TURBOHALERR (マサチューセッツ州ウェストバラのAstra Pharmaceutical Products社)、ROTAHALERR (英国ロンドンのAllen & Hanburys社)がある。エアゾール調合物は、加圧計量投与量吸入器によって投与し得る。本発明の液体調合物は、ポンプスプレーボトルまたはネブライザーによって投与し得る。
【００３５】
他の抗増殖剤、抗新生物剤もしくは抗炎症剤、または気道を拡張し且つ気管支または肺胞の炎症または気道障害、例えば、肺がんおよび気管支肺胞がんに関与する病原に対してとりわけより深い伝達を達成する気管支拡張剤のような他の活性剤も、本発明の調合物に含ませ得る。キシナホ酸サルメテロールのような長期作用βアドレナリン作動薬、およびテオフィリンおよび他のヒポキサンチンのようなホスホジエステラーゼ抑制剤のような、これらの機能双方を奏する薬剤が、肺内の炎症性病態生理学過程において相乗的な抗炎症作用を発揮することは、Pang et al., (2000) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23(1):79-85において証明されている。
炎症および/または障害に関与する増殖性呼吸器疾患の治療において9-ニトロカンプトテシンと併用投与するのに適するさらなる活性剤の例としては、限定するものではないが、βアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、吸入に適するホスホジエステラーゼ抑制剤およびコルチコステロイド類のような気管支拡張剤がある。気管支拡張剤の組合せも使用し得る。長期作用βアドレナリン作動薬は、呼吸器系の新生物病原の治療においてしばしば重要である抗炎症作用を与えるのみならず、肺へのより深い伝達を達成し得るので、とりわけ好ましい；このことは、肺胞炎症に関与する肺がんおよび気管支肺胞がんにおいてとりわけ重要である。同様に、吸入による投与に治療上適する任意のグルココルチコイドまたはその製薬上適する塩、エステルまたは他の誘導体も吸入による併用投与のために含ませ得る。
【００３６】
上記で少し触れたように、気管支拡張剤は、肺中への深い活性剤伝達を確保するのに有用である。抗コリン作動薬タイプの典型的な気管支拡張剤としては、限定よりはむしろ例として挙げれば、イサトロピウムのようなアトロピン系化合物があり、これら化合物は、急性喘息における気管支拡張においてβ作動薬、とりわけβ2作動薬と強く相乗作用性であることが明らかにされており(Dusser (1998) Ann. Fr. Anesth. Reanim. 17(Suppl. 2):40s-42s)、抗炎症剤の伝達において肺胞への深い伝達を確保するために気道を開放するのに使用するときに、同様の効果を奏することが期待される。βアドレナリン作動薬群の典型的な気管支拡張剤としては、限定するものではないが、アルブテロール、ビトルテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォーモテロール、レバルブテロール(即ち、ホモキラル(R)-アルブテロール)、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルメテロールおよびテルブタリンがある。気管支拡張剤は、塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは他の誘導体として調合物中に存在させ得、あるいは当業者が認識しているような種々の方法で官能化させ得る。
他の抗炎症薬も9-ニトロカンプトテシンと併用し得る。コルチコステロイド類および非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)は、強力な併用治療薬であり、一般の炎症性気道疾病および新生物の治療において既に使用されている。硫酸クロモリンおよび新規な群のロイコトリエン抑制剤も、炎症性疾病において使用されており、従って、炎症を伴なう新生物および原発性炎症性増殖性肺病原双方の吸入治療において上記9-ニトロカンプトテシン結晶性および非晶質多形体と併用して使用し得る。抗炎症活性を有することが証明されているが基本的には抗炎症性ではない薬剤としては、上述したような長期作用作動薬およびテオフィリン、並びにエリスロマイシンおよびその誘導体、例えば、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含むマクロライド抗生剤(Cazzola et al. (2000) Monaldi Arch. Chest Dis. 55(3):231-6)がある。抗炎症活性を有する抗生剤を含む抗生剤、または抗ウイルス剤と本発明の結晶性および非晶質多形体との併用投与は、肺を感染症に罹患し易くする肺新生物の治療および肺結核およびウイルス性肺炎のような感染性病因の増殖性炎症疾病の治療において望ましい。
【００３７】
C．経皮投与
肺投与に適する粒度を含む粒状物懸濁液、微細懸濁液およびナノ懸濁液、並びに各種粒度の乳化物は、9-ニトロカンプトテシンの経皮伝達に転用し得る。また、本発明の大きめの粒度の結晶性および非晶質多形体は、適切な乳化剤の添加による微細乳化分散液を含む乳化物として調合し得る。しかしながら、肺投与において得られた粒度は、粒子を維持すると共に皮膚への投与時に9-ニトロカンプトテシン分子の拡散をその粒子により且つ経皮的に可能にする適切な薬剤と直接混合し得る。
【００３８】
３．適応症
上記9-ニトロカンプトテシン多形体は、9-ニトロカンプトテシンが治療上有効であるあらゆる疾病症状の治療に使用し得る。本発明の新規な多形体の利益を得るためには、該多形体を混入し投与する製薬調合物は、その多形体形状を保持しなければならない。
１つの実施態様によれば、１種以上の9-ニトロカンプトテシン多形体を含む調合物を患者に投与することを含む疾病症状の治療方法が提供される。
１つの変法においては、9-ニトロカンプトテシン多形体を含む調合物を、望ましくないまたは制御されていない細胞増殖に関連する疾病症状を有する患者に投与する。そのような適応症としては、例えば、再狭窄(例えば、冠動脈、頸動脈および脳病変)、良性腫瘍、原発性腫瘍および腫瘍転移のような各種タイプのがん、内皮細胞の異常刺激(アテローム性動脈硬化症)、瘢痕組織の形成に至る手術または他の事象による身体組織への損傷、異常創傷治癒、異常脈管形成、組織の線維症を生ずる疾病、反復運動障害、高度に血管形成されてない組織障害、臓器移植に関連する増殖性応答、および各種炎症性増殖性疾病がある。
【００３９】
一般に、良性腫瘍中の細胞は、その分化特性を保持しており、完全に制御されていない形では分裂しない。良性腫瘍は、通常局在化し非転移性である。本発明を使用して治療し得る特定タイプの良性腫瘍としては、限定するものではないが、海綿状血管腫のような血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、巣状結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管シスタノーマ(cystanoma)、繊維腫、脂肪腫、良性骨腫瘍、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、並びに化膿性肉芽腫のような感染性およびサルコイドーシスおよびベリリウム症のような非感染性または特発性双方の肉芽腫性炎症性疾病がある。
悪性腫瘍のような新生物においては、細胞は、未分化となり、生理学的細胞増殖制御シグナルの応答せず、制御されていない形で増殖する。悪性腫瘍は、侵略性であり、離れた部位に拡散し得る(転移する)。悪性腫瘍および他の新生物は、通常一次および二次新生物に分裂し得る。一次新生物は、起源組織から直接生じ、局所侵入によって連続する組織および器官に拡散し得る。二次新生物、即ち転移は、身体内の他の場所に由来する腫瘍によって例示されるが、今や離れた器官に拡散している。新生物の一般的拡散経路は、隣接構造体への直接増殖、血管またはリンパ系を介しての転移性拡散、並びに組織面および腹水、脳脊髄液等のような身体空間に沿うトラッキングである。
本発明を使用して治療し得る一次性および二次性双方のがんまたは新生物の特定のタイプとしては、癌腫および肉腫の双方がある。特定の癌腫および肉腫の例としては、白血病、乳がん、皮膚がん、骨肉腫(bone cancer)、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳の神経腫瘍；喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頚部、結腸、胃、気管支、腎臓のがん；基底細胞がん、潰瘍および乳頭タイプ双方の扁平細胞がん、転移性皮膚がん、骨肉腫(osteosarcoma)、ユービング肉腫、網状細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺がん、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球および顆粒球腫、ヘアリー細胞腫、腺腫、過形成、髄様がん、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸内ガングロ神経腫、過形成性角膜神経腫、マルファノイド体質性腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頚部形成異常および他の現場癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺がん、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、類表皮がんがある。
【００４０】
手術中の体内組織への損傷に基づく異常細胞増殖の治療は、関節手術、腸管手術およびケロイド瘢痕化のような種々の外科処置において可能であり得る。線維性組織を生成させる疾病としては気腫がある。本発明を使用して治療し得る反復運動障害としては、手根管症候群がある。
本発明を使用して治療し得る臓器移植に関連する増殖性応答には、潜在的な臓器拒絶および関連合併症に寄与する増殖性応答がある。とりわけ、これらの増殖性応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、およびいずれかの外来または非自己の細胞、組織、器官または器官系の移植中に生じ得る。
本発明を使用して治療し得る異常血管形成には、リウマチ様関節炎、虚血性再灌流関連脳浮腫および損傷、副腎皮質虚血、卵巣過形成および過血管分布、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、並びに未熟児網膜症(水晶体後線維増殖性疾病)、黄斑変性症、角膜移植片拒絶症、目神経性緑内障およびオスター・ウェーバー症候群のような他の目の血管由来疾病を伴なう異常血管形成がある。
異常血管形成に関連する疾病は、血管増殖を必要とするかあるいは誘発させる。例えば、角膜血管形成は３つの期に関連する：血管前潜伏期、活性新血管形成期、並びに血管成熟および退行期。白血球、血小板、サイトカインおよびエイコサノイド、または未確認血漿構成成分のような炎症応答の要素を含む各種血管形成因子の正体とメカニズムは、いまだ解明されていない。
【００４１】
本発明のもう１つの実施態様においては、望ましくない制御されていない血管形成に関連する疾病の治療方法を提供する。この方法は、制御されていない血管形成で悩んでいる患者に血管の形成を抑制するような治療上有効量の9-ニトロカンプトテシンを投与することを含む。血管形成および/または血管形成性疾病を抑制するのに必要とする9-ニトロカンプトテシンの特定の投与量は、症状の重篤度、投与経路、および主治医によって決定され得る関連要因により得る。一般に、許容され且つ有効な投与日量は、血管形成および/または血管形成性疾病を有効に抑制するのに十分な量である。
この実施態様によれば、本発明の組成物は、網膜/脈絡膜新血管形成および角膜新血管形成のような制御されていない血管形成に関連する各種疾病を治療するのに使用し得る。網膜/脈絡膜新血管形成の例としては、限定するものではないが、ベスト病、近視、視窩、スタルガルト病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮生黄色腫頚動脈アボストラクチブ病(abostructive diseases)、慢性ブドウ膜炎/ビトリチス(vitritis)、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を起す感染症、目ヒストプラスマ症、パース プラニチス(pars planitis)、慢性網膜はく離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症、ルベシス(rubesis)に関連する疾病(隅部の新血管形成)、および増殖性硝子体網膜症の全てのタイプを含む血管結合組織または線維組織の異常増殖によって生ずる疾病がある。角膜新血管形成の例としては、限定するものではないが、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズ過装着、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片角膜乾燥炎、シェーグレン症候群、赤鼻、フィレクテニュロシス(phylectenulosis)、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性症、周辺表皮剥離、多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、サルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡、放射状角膜切除術、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性症、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原虫感染症およびカポシ肉腫がある。
【００４２】
本発明のさらにもう１つの実施態様においては、制御されていない血管形成に関連する慢性炎症性疾病の治療方法を提供する。この方法は、制御されていない血管形成に関連する慢性炎症性疾病で悩んでいる患者に、血管の形成を抑制するような治療上有効量の本発明の組成物を投与することを含む。慢性炎症は、炎症性細胞の流入を維持する毛管芽の連続形成による。炎症性細胞の流入および存在は、肉芽腫を生成させ、従って、慢性炎症症状を維持する、本発明の組成物を単独または他の抗炎症剤と組合せて使用しての血管形成の抑制は、肉芽腫の形成を阻止して、それによって疾病を軽減させ得る。慢性炎症性疾病の例としては、限定するものではないが、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、およびリウマチ様関節炎がある。
クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸管疾病は、胃腸管内の種々の部位における慢性炎症および血管形成に特徴を有する。例えば、クローン病は、末端回腸および上行結腸に最も一般的に影響を与えるが口から肛門および肛門周辺領域までのあらゆる胃腸管内の部分おいても生じ得る慢性全層性炎症性疾病として起る。クローン病患者は、腹痛を伴なう慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減および腹部膨張を一般に有する。また、潰瘍性大腸炎も、結腸粘膜内で生ずる慢性で非特異性の炎症性潰瘍性疾病であり、出血性下痢に特徴を有する。
これらの炎症性腸管疾病は、慢性肉芽腫性炎症性病理生理学過程によって一般に生ずる。炎症性腸管疾病は、胃腸管全体に影響を与え、炎症細胞の円筒体によって囲まれた新たな毛管芽に典型的に関与し得る。本発明の組成物による血管形成の抑制は、毛管芽の形成を抑制し肉芽腫の形成を阻止しなければならない。また、炎症性腸管疾病は、皮膚病変のような腸管外症状も発症する。そのような病変は、炎症と血管形成に特徴を有し、胃腸管以外の多くの部位に生じ得る。本発明の組成物による血管形成の抑制は、炎症細胞の流入を低減させ、病変の病原を阻止、停止または遅延させなければならない。
【００４３】
サルコイドーシス、即ち、もう１つの慢性炎症性疾病は、特発性多系統肉芽腫障害として特性決定されている。ベリリウム症は、組織病理学的にサルコイドーシスに類似しているが、元素ベリリウムによって生ずることが知られている。サルコイドーシスとベリリウム症は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の非カゼイン化性肉芽腫およびマイコバクテリアによって生ずる他の疾病に組織病理学的に似ているが、結核菌感染症において見出されるカゼイン化性肉芽腫は、ベリリウム症とサルコイドーシスの双方においては存在しない。この疾病の肉芽腫は体内の至る所に発生し、従って、その症状は、肉芽腫の部位さらには疾病が活性であるかどうかによる。サルコイドーシス肉芽腫の形成は血管形成毛管芽によって容易になり、炎症細胞の一定の供給を与える。本発明の組成物を使用して血管形成を抑制することにより、そのような肉芽腫形成は抑制し得る。
慢性且つ再発性の炎症性疾病でもある乾癬は、種々の大きさの丘疹およびプラークに特徴を有する。本発明の組成物を単独または他の抗炎症薬と組合せて使用しての治療は、上記特徴的病変を維持するのに必要な新たな血管の形成を阻止し、患者にこれら症状からの救済を提供しなければならない。
また、リウマチ様関節炎(RA)も、関節周辺部の非特異性炎症に特徴を有する慢性炎症性疾病である。関節の滑膜内の血管が血管形成を受けるものと信じられている。新たな血管ネットワークを形成する以外に、内皮細胞は、パヌス増殖および軟骨破壊をもたらす因子および反応性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、リウマチ様関節炎の慢性炎症状態に活発に寄与し、その状態の維持を助長する。本発明の組成物を単独または他の抗RA薬と組合せて使用しての治療は、上記慢性炎症を維持するのに必要な新たな血管の形成を阻止し、RA患者にこれら症状からの救済を提供しなければならない。
【００４４】
また、本発明の組成物は、望ましくない制御されていない血管形成を抑制するのに、他の抗血管形成剤と組合せても使用し得る。抗血管形成剤の例としては、限定するものではないが、レチノイン酸およびその誘導体、2-メトキシエストラジオール、ANGIOSTATINTMプロテイン、ENDOSTATINTMプロテイン、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ-1の組織抑制剤、メタロプロテイナーゼ-2の組織抑制剤、プラスミノーゲンアクチベーター抑制剤-1、プラスミノーゲンアクチベーター抑制剤-2、軟骨由来抑制剤、パクリタキセル、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニの殻から調製)、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体(sp-pg)、スタウロースポリン；例えば、プロリンアナログ類(1-アゼチジン-2-カルボン酸(LACA)、シスヒドロキシプロリン、d-1,3,4-デヒドロプロリン、チアプロリン)のような、マトリックス代謝モジュレーター；α,α-ジピリジル,β-アミノプロピオニトリルフマレート、4-プロピル-5-(4-ピリジニル)-2(3h)-オキサゾロン、メトトレキサート、ミトザントロン、ヘパリン、インターフェロン類、2マクログロブリン-血清-3、チンプ-3、キモスタチン、β-シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン、フマギリン、チオリンゴ酸金ナトリウム、d-ペニシラミン(CDPT)、β-1-アンチコラゲナーゼ-血清、α-2-アンチプラスミン、ビサントレン、ロベンザリット2ナトリウム、n-(2-カルボキシフェニル-4-クロロアンスロニリン酸(chloroanthronilic acid)二ナトリウムまたは“CCA”、タリドマイド、血管由来ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、BB94のようなメタロプロテイナーゼ(メタロプロテアーゼ)抑制剤がある。他の抗血管形成剤としては、上記血管形成性増殖因子に対する抗体類、好ましくはモノクローナル抗体類：bFGF、aFGF、FGF-5、VEGFイソフォーム類、VEGF-C、HGF/SFおよびAng-1/Ang-2がある。Ferrara N. and Alitalo, K. “Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors” (1999) Nature Medicine 5:1359-64。
全ての実施態様において、“有効量”なる用語は、医療技術用語、即ち、患者に最良の治療価値と便宜性を提供する薬物の投与量スケジュールおよび投与経路として理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
以下の実施例は、本発明の組成物の分析方法、これら組成物の物理および化学特性の特性決定に関する試験、および本発明に従う調合物の製造方法を説明する。
【実施例】
【００４６】
１．サンプル調製
9-ニトロカンプトテシンの３つのサンプルを、SuperGen Pharmaceutical Research Instituteから受入れた。これらのサンプルが示した代表的なXRPD像を図１に示している。この像を示す多形体を形状体Aと表示した。
２．各形状体の相互交換による溶媒中での安定の特性決定
特性決定した初期物質は、形状体Aと表示し、9-ニトロカンプトテシンのアセトン/エタノール溶媒混合物からの直接結晶化によって単離されていた。形状体Bは、アセトンまたはジクロロメタンのいずれかから得られ、半水和物のようである。形状体Cは、モノテトラヒドロフラン(THF)溶媒和物のようである。形状体Dは、アセトニトリル系溶媒からの結晶化から得られ、アセトニトリルモノ溶媒和物のようである。形状体Eは、クロロホルム系溶媒からの結晶化により得られたものであり、1/4当量クロロホルム溶媒和物のようである。形状体Fは、ある種の多形体、とりわけ形状体B、CおよびDからの典型的にはジメチルホルムアミドと水(75%/25%、容量/容量)中での相互交換によって得られている(前出参照)。形状体Fも、アセトン/H2O (80%/20%、容量/容量)からの結晶化によって得られている。形状体Gは、9-ニトロカンプトテシンのジメチルホルムアミドからの直接結晶化によって得られ、溶媒和物/水和物のようである。
【００４７】
A．溶解度の特性決定
9-ニトロカンプトテシンの秤量したサンプル(典型的には、10〜20 mg)を試験溶媒の各アリコートで処理した。溶媒は、試薬またはHPLC級のいずれかであった。各アリコートは、150μLまたは1 mLのいずれかであった。添加する間、混合物を典型的に振盪または超音波処理した。固形分が溶解しているかどうかを目視検査によって判断し、おおよその溶解度を得た。これらおおよその溶解度を下記の表１５に示す。
溶液を濾過し、次いで、下記の表１６に条件として報告する幾つかの異なる最終処理工程の１つに供した。
表１５：9-ニトロカンプトテシンのおよその溶解度
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a. 手順は、計量した部分(通常、各々150μL)の試験溶媒を9-ニトロカンプトテシンの正確に秤量したサンプル(通常、約15 mg)に透明溶液が生ずるまで振盪、攪拌または超音波処理により周囲温度で添加することであった。透明溶液が得られなかった場合、溶解度の値は、“未満”として示している。
b. 溶媒は、アルファベット順にリストしている。
c. 溶解度は、溶液を得るのに使用した総溶媒に基づき算出し、最も近い整数に四捨五入している；実際の溶解度は、使用した溶媒分の容量または遅い溶解速度故に、それより高めであり得る。
【００４８】
表１６：9-ニトロカンプトテシンの多形体スクリーニング
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a. FE = 急速蒸発；SE = ゆっくり蒸発；SC = ゆっくり冷却；SH = シェーカー；SL = スラリー；RV = ロトバップ。
b. Nd = 多形性測定せず。
c. am = 非晶質サンプル；ins = 不十分サンプル；lxt = 低結晶度；PO = 好ましい配向；psk = 余分なピーク観察。
【００４９】
急速蒸発(FE)は、濾過溶液が周囲条件において開放バイアル内に残存していたことを示している。ゆっくり蒸発(SE)は、得られた溶液がピンホールを含むアルミニウムホイルで覆ったバイアル内に周囲条件において残存したことを示している。幾つかの場合、溶媒は、50℃のサンプル浴温で回転蒸発器(RV)を使用して除去した。
同じ手順を、所望温度のホットプレート上に混合物を保つことにより、昇温(45または60℃)において繰返した。得られた溶液を同じホットプレート上に保ったバイアル中に急速濾過した。熱源を切り、ホットプレートとバイアルを周囲温度に冷却した。その後、バイアルを周囲温度で１夜放置した。固形物の有無に注目した。十分な固形物が存在する場合は、溶液を濾過し、固形物を集めた。不十分な固形物が存在する場合は、バイアルを１夜冷蔵庫内に置いた。再び、固形物の有無に注目し、何もない場合、バイアルを１夜冷蔵庫内に置いた。固形物を濾過により除去し、風乾させた。
溶解度を、これらの実験から、溶液を得るのに使用した溶媒総量に基づき求めた。反復試験を平均した。実際の溶解度は、使用した溶媒アリコートサイズ故にあるいは遅い溶解速度故に算出した溶解度よりも大であり得る。溶解が試験中に生じなかった場合、溶解度は、“未満”として表している。
9-ニトロカンプトテシンスラリーは、周囲温度のシェーカーブロック内で3〜4日間攪拌した(スラリー)。固形物を濾過により除去し風乾させた。残りの透明な黄色溶液を急速蒸発のために残した。
【００５０】
逆溶媒の添加による結晶化を、DMS中の9-ニトロカンプトテシン飽和溶液を5 mlの逆溶媒中に滴下して濾過することによって実施した。この結晶化試験において使用した逆溶媒は、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トルエンおよび水を含んでいた。固形沈降物がフィルターを介しての滴下による添加後に存在しなかった場合、溶液にふたをして冷蔵した。サンプルを冷蔵開始後定期的にモニターし、沈降物が出現した場合、沈降物を濾過により取出し風乾させた。
吸湿性を、サンプルを室温および95%相対湿度の密閉チャンバー内に20日間おくことによって試験した。重量獲得/損失またはTGAは、この吸湿性試験の途中では測定しなかった。XRPD像は、20日後に残った固形物において得て、出発物質と比較した。
脱水和/脱溶媒和試験を、サンプルを室温で14日間連続真空下に置くことによって実施した。XRPD像を残った固形物において得て、出発物質と比較した。
9-ニトロカンプトテシンの固化溶融物を、サンプルをホットベンチ上で明らかな溶融物が観察されるまでゆっくり加熱し、次いでサンプルを周囲温度に急速冷却することによって生成させた。物質が溶融し始めたとき、物質は暗色に変り発泡した。得られた暗色物質は、分解故に、さらに分析することはなかった。
受入れたままの9-ニトロカンプトテシン、例えば、形状体Aをアマルガム機内で10分間粉砕した。その後、サンプルをXRPDを使用して分析した。粉砕形状体Aの観察XRPD像は、未粉砕形状体Aに対比して増大した割合のガラス状物質を示唆する顕著な線広がりを有する形状体AのXRPD像であった。
【００５１】
B．溶解度の特性決定および各形状体の相互交換
相互交換試験を、2つの溶媒系、トルエンおよびジメチルホルムアミド/水(75%/25%、容量/容量)中で形状体A、B、C、DおよびEを使用して実施した。試験データは、トルエン中では、形状体Aが最も安定な多形体であり、形状体Bは形状体Cまたは形状体Eよりも安定であることを示唆していた。DMF/H2O溶媒混合物においては、形状体Fはもっとも安定な水和形であるようであったが、形状体Aはこの溶媒混合物からも単離した。
これらの相互交換試験は、飽和トルエンまたはDMF/水(75/25)溶液中に２種以上の形状体を含有するスラリーを調製することによって実施した。各スラリーをシェーカーブロック内または回転車輪上のいずれかで7日間周囲温度で攪拌した。攪拌後に存在する不溶性固形物を濾過によって回収し、XRPDを使用して分析した。
【００５２】
３．特性決定
A．X線粉末回折
X線粉末回折分析を、1.5406Åの波長を有するCu Kα放射線を使用して、Shimadzu XRD-6000 X線粉末回折計において実施した。この計器は、高精度焦点X線チューブを備えている。チューブ出力を、電位差を40 kVに電流を40 mAにセッティングすることにより設定した。発散および散乱スリットを1°にセットし、受入れスリットを0.15 mmにセットした。回折放射線は、NaIシンチレーション検出器により検出した。2.5〜40 °2θからの3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)でのシータ-2シータ連続走査を実施した。シリコン標準を日毎に分析して計器の位置合せをチェックした。各サンプルは、石英サンプルホルダー内で分析した。可変温度(VT-XRPD)試験を１つの形状体において実施した。サンプルは、可変温度ホルダー中にサンプルを押込むことによって分析に備えた。粉末像は、最初に35℃で、加熱後、再び200℃で収集した。
B．熱および熱重量測定分析
熱重量測定分析(TGA)をTA Instruments TGA 2050において実施した。較正標準は、ニッケルとアルメルであった。およそ2〜7 mgのサンプルを清浄な白金パン上に置き、正確に秤量し、TGA炉中に挿入した。各サンプルを窒素中で10℃/分の速度で35℃から375℃の最終温度まで加熱した。
DSCデータは、TA Instruments DSC 2920において得た。較正標準はインジウムであった。およそ1.5〜2.5 mgのサンプルをDSCパン中に入れ、重量を正確に記録した。各パンを圧力放出を可能にするピンホール有して密封した。観察揮発温度は、開放パン内で得られた温度よりも圧力効果によって高いことに留意されたい。
各サンプルは、窒素下に10℃/分の速度で25℃から350℃の最終温度まで加熱した。
高熱期顕微鏡測定を、Leica顕微鏡に取付けたKoflerステージからなるWagner & Munz装置を使用して実施した。ステージ温度は、サンプルを試験する前の日毎に、バニリンおよびカフェインUSP標準を使用して較正した。各サンプルにおいて、少量を顕微鏡スライド上に置き、カバーした。各サンプルを約4℃/分で加熱し、像を10Xの対物レンズとCCDカメラを使用して定期的に記録した。交差分極フィルターを使用して複屈折を観察した。
【００５３】
C．赤外分光分析
Mid-IRスペクトルは、グローバー源、Ge/KBrビームスプリッターおよびデューテロ化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を備えたNicolet model 860 フーリエ変換IR分光分析計において獲得した。Spectra-Tech社の拡散反射率付属装置をサンプリングにおいて使用した。各スペクトルは、2 cm-1のスペクトル解像度で128の同時加算スキャン数を示すが、サンプル270-86-01においては、スペクトルを4 cm-1の解像度で256のスキャン数で得た。背景データ群は、適所の配置ミラーによって得た。その後、単一ビームサンプルデータ群を得た。引き続き、対数1/R (R = 反射率)スペクトルを、上記2つのデータ群の互いに対する比を取ることによって得た。分光分析計波長は、使用時においてポリスチレンによって較正した。
D．ラマン分光分析
ラマンスペクトルは、Nicolet Magna 860フーリエ変換赤外線分光分析計に接続したラマン付属装置において、1064 nmの励起波長およびおよそ0.5 WのNd:YAGレーザー出力を使用して得た。一般的なスペクトルは、4 cm-1のスペクトル解像度で128の同時加算スキャン数を示す。各サンプルを、サンプルを5 mm直径のガラスチューブに入れ、このチューブを分光分析計中に置くことによって分析に備えた。分光分析計は、使用時にイオウおよびシクロヘキサンで較正した(波長)。
【００５４】
E．NMR分光分析
溶液状態1H NMRデータは、400 MHz Varian分光分析計を使用して、イリノイ州シャンぺーンのSpecial Data Servicesにより得た。約15〜30 mgの各形状体をd6-DMSO中に溶解し、分子ふるい上で乾燥させ、250℃で6時間乾燥させた5 mm NMRチューブ中に入れた。データは、7 kHzの走査幅/フィルター、32Kのデータ点および40の獲得数により、399.789 MHzの1H共鳴周波数において集めた。さらなるパラメーターは、7μsの1Hパルス幅および5秒のパルス遅延であった。FIDデータは、フーリエ変換前に、64Kデータ点までゼロ化し0.2 Hz指数線拡大を掛けることによって加工した。予測化学シフト値は、ChemDraw Proを使用してのteh構造に基づいていた。
F．水分平衡
水分吸着/脱着データは、VTI SGA-100水分平衡システムにおいて収集した。吸着等温線において、10%RH増分における5〜95％相対湿度(RH)の吸着範囲および95〜5%RHの脱着範囲を分析において使用した。各サンプルは、分析前には乾燥させなかった。分析において使用した平衡基準は、重量基準が満たされなかった場合、3時間の最高平衡時間における5分内での0.0100質量％未満の変化であった。データは、サンプルの初期水分含有量に対し補正しなかった。
G．カール・フィッシャー水分分析
カール・フィッシャー(滴定)水分分析は、U.S. Pharmacopoeia, Vol. 24, method 921, U.P.S (Pharmacopeial Convention社、メリーランド州ロックビル)に従い、テネシー州ノックスビルのGalbraith Laboratories社によって実施された。多形体を、公表された手順および製造業者のクーロメーター説明書に従ってクーロメーターを使用し、カール・フィッシャー滴定による水分含有量について試験した。
【００５５】
種々の修正および変更が、本発明の精神または範囲を逸脱することなしに、本発明の化合物、組成物および方法に対してなし得ることは、当業者にとって明白であろう。即ち、本発明は、本発明の修正および変更が特許請求の範囲またはその等価物に属する限り、それらの修正および変更を包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】回折線の強度のプロットである形状体AにおけるXRPD像(“XRPD像”)を示す。
【図２】形状体AにおけるTGAデータおよびDSCデータのプロットである。
【図３】形状体AにおけるIR吸収スペクトルのプロットである。
【図４】形状体Aにおけるラマン吸収スペクトルのプロットである。
【図５】形状体BのXRPD像のプロットである。
【図６】形状体BにおけるTGAデータおよびDSCデータのプロットである。
【図７】形状体BにおけるIR吸収スペクトルのプロットである。
【図８】形状体Bにおけるラマン吸収スペクトルのプロットである。
【図９】形状体CのXRPD像のプロットである。
【図１０】形状体CにおけるTGAデータおよびDSCデータのプロットである。
【図１１】形状体CにおけるIR吸収スペクトルのプロットである。
【図１２】形状体Cにおけるラマン吸収スペクトルのプロットである。
【図１３】形状体DのXRPD像のプロットである。
【図１４】形状体DにおけるTGAデータおよびDSCデータのプロットである。
【図１５】形状体DにおけるIR吸収スペクトルのプロットである。
【図１６】形状体Dにおけるラマン吸収スペクトルのプロットである。
【図１７】形状体EのXRPD像のプロットである。
【図１８】形状体EにおけるTGAデータおよびDSCデータのプロットである。
【図１９】形状体EにおけるIR吸収スペクトルのプロットである。
【図２０】形状体Eにおけるラマン吸収スペクトルのプロットである。
【図２１】形状体FのXRPD像のプロットである。
【図２２】形状体FにおけるTGAデータのプロットである。
【図２３】形状体FにおけるIR吸収スペクトルのプロットである。
【図２４】形状体Fにおけるラマン吸収スペクトルのプロットである。
【図２５】形状体GのXRPD像のプロットである。
【図２６】形状体GにおけるTGAデータおよびDSCデータのプロットである。
【図２７】形状体GにおけるIR吸収スペクトルのプロットである。
【図２８】形状体Gにおけるラマン吸収スペクトルのプロットである。
【図２９】未粉砕形状体Aに比較して増大した非晶質含有量を有する粉砕物質を示唆する広いスペクトル線を示す粉砕9-ニトロカンプトテシン形状体AのXRPD像のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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