(57)【要約】本発明は、少なくとも１種の水溶性活性物質、中性オイル、そして場合により少なくとも１種の可溶化剤を含む、鼻に投与する医薬組成物に関するものである。ただしその組成により、保存薬および噴射剤の添加を省くことができ、この製剤は本質的に水を含まない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の水溶性活性物質、中性オイル、そして場合により少なくとも１種の可溶化剤を含む、鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物が本質的に無水であることを特徴とする請求項１に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項３】
中性オイルとして中鎖トリグリセリドを含むこと特徴とする請求項１または２に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項４】
中鎖トリグリセリドとして、カプロン酸（ｃａｐｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カプリン酸、カプリル酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、リノール酸そして／またはコハク酸と、グリセリンまたはプロピレングリコールとのエステル化により生成される、エステルを含むことを特徴とする請求項３に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項５】
中鎖トリグリセリドとして、カプリン酸、カプリル酸、リノール酸そして／またはコハク酸と、グリセリンまたはプロピレングリコールとのエステル化により生成される、エステルを含むことを特徴とする請求項３または４に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項６】
中性オイルの粘性が１−４０ｍＰａ  ｓであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項７】
中性オイルの粘性が５−２０ｍＰａ  ｓであることを特徴とする請求項６に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項８】
中性オイルの粘性が８−１５ｍＰａ  ｓであることを特徴とする請求項６または７に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項９】
水溶性活性物質として、水溶性コルチコイド、５−ＨＴ１アンタゴニスト、交感神経遮断性／交感神経作用性薬剤、抗コリン作用薬、解毒薬、鎮痛薬、カルシウムアンタゴニスト、制吐薬、下垂体／視床下部ホルモン、アヘン剤アンタゴニスト、抗凝固薬、抗パーキンソン薬剤、ＡＣＥ阻害剤、インスリン、ポリヘキサニド（ｐｏｌｉｈｅｘａｎｉｄｅ）、アリシン、シルデナフィルシトラート（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌｃｉｔｒａｔｅ）、リドカインＨＣｌ、オキシトシンそして／またはコエンザイムＱ１０を含むことを特徴とする請求項１に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１０】
活性物質としてニコチン、ポリヘキサニド（ｐｏｌｉｈｅｘａｎｉｄｅ）および／またはナロキソンを含むことを特徴とする請求項９に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物の総重量を基準として各場合において、活性物質含有量を０．０１−１５重量％とすることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物の総重量を基準として各場合において、活性物質含有量を０．０８−５重量％とすることを特徴とする請求項１１に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物の総重量を基準として各場合において、活性物質含有量を０．１、０．２、０．５または１重量％とすることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の抗酸化薬を含むことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１５】
抗酸化薬として、α−トコフェロール、α−トコフェロールエステル、アスコルビン酸、アスコルビン酸エステル、β−カロチン、システイン、アセチルシステイン、葉酸、フィチン酸、 ｃｉｓ−そして／またはｔｒａｎｓ−ウロカニン酸、カルノシン（ｋａｒｎｏｓｉｎｅ）、ヒスチジン、 フラボン、フラボノイド、 リコピン（ｌｙｃｏｐｉｎ）、チロシン、グルタチオン、グルタチオンエステル、α−リポ酸 、ユビキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸エステル、リン酸誘導体、ブチルヒドロキシトルエン 、ブチルヒドロキシアニソール、テトラオキシジメチルビフェニル 、ポリアルコール、クエン酸、酒石酸、エデト酸（ＥＤＴＡ 、Ｄｉ−Ｎａ またはＤｉ−Ｎａ−Ｃａ塩として）、コニフェリルベンゾアート （ｃｏｎｉｆｅｒｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ ）そして／またはその誘導体を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１種の可溶化剤を含むことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１７】
可溶化剤として、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、 ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシット（イノシトール）、スピンゴホスフォリピッド（ｓｐｉｎｇｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、ドデシル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、セチルステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、コレステロール、 ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタントリオレアート、ソルビタントリステアラート、ソルビタンモノラウラート、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０、マクロゴール−１５００−グリセロールトリリシンオレアート（ｍａｃｒｏｇｏｌ−１５００−ｇｌｙｃｅｒｏｌｔｒｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、マクロゴール−グリセロールヒドロキシステアラート（ｍａｃｒｏｇｏｌ−ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｔｅ）、マクロゴール−１０００−グリセロールモノラウラート（ｍａｃｒｏｇｏｌ−１０００−ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、マクロゴール−１０００−グリセロールモノオレアート（ｍａｃｒｏｇｏｌ−１０００−ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、マクロゴールステアラート（ｍａｃｒｏｇｏｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ポリオキシ１４０ステアラート、ポリオキシ１５０ステアラート、ポリオキシ１２３ラウリルエーテル、ポリオキシ１２０セトステアリルエーテル、ポリオキシ１１０オレイルエーテル（ ｐｏｌｙｏｘｙ １１０ ｏｌｙｌｅｔｈｅｒ）、グリセロールモノステアラートそして／またはポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも１種の吸収増強剤を含むことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１９】
吸収増強剤として、ジメチル−β−シクロデキストリン、ペルメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、無作為にメチル化したβ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、マルトシル（ ｍａｌｔｏｓｙｌ）−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、タウロフシジン酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、ラウレス（ｌａｕｒｅｔｈ）−９そして／またはα−レシチンを含むことを特徴とする、請求項１８に記載の鼻腔内投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は鼻腔内投与を意図した医薬組成物に関する。当該組成物は少なくとも１種の水溶性活性物質、中性オイル、そして場合により含まれてもよい少なくとも１種の可溶化剤から成り、その組成において保存薬および噴射剤の添加を省くことができる。
【０００２】
活性物質の鼻腔内投与用にこれまで使用されている医薬組成物は、正確な投与量を確実にするため、しばしば噴射剤を必要とする。クロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボンの代表的なものが、従来の噴射剤である。これら噴射剤はオゾン層を破壊するため、環境保護の理由から今日その使用が回避されている。その上経済的側面からも噴射剤の使用は、付加的なコストの要因となる。
【０００３】
点鼻薬と同様、投与のための噴射剤を全く必要としない、市販の入手可能なポンプと弁スプレーは、水溶液中に活性物質を含む。これらの水溶液に伴う問題は、滅菌製品の製造が高いコストを必要とし、難しいことである。開封後の汚染は保存薬の添加なしにはほとんど避けられない。アレルギーの可能性の高いのはしばしば保存薬であり、アレルギー体質の人が上記医薬を利用できない頻度は高い。その上従来の認可されたすべての保存薬は細胞毒性があり、線毛機能を損ない、したがってクリアランスを低下させる。さらに保存薬の添加により、十分な保存性を保証するため、この医薬組成物に関する保存性ストレステストを行わなければならないことになる。これらのテストは膨大な時間、努力、そしてコストを要する。さらに水溶液は一般にその安全性に比較的問題がある。
【０００４】
水溶液からの活性物質の鼻からの吸収はｐＨ値に依存するという事実が、さらなる問題を提示する。鼻粘膜線毛の最適環境はｐＨ値７から９の間である。しかし最大の吸収はｐＨ値＜６で起こる。ｐＨ値４は線毛の破壊をもたらす。加えて多くの活性物質は酸で不安定であり、したがって最適吸収のｐＨ値では、活性物質の大半にその化学構造の修飾をきたす。この化学的に修飾された活性物質は何ら医薬的有効性を示さず、したがって製剤の生物学的有用性および治療的有効性はかなり低下する。そのため酸に不安定な活性物質の鼻腔内投与は、これまでほとんど不可能だった。
【０００５】
活性物質の鼻腔内投与をさらに可能にするのは、リポソーム中に活性物質を内包し、スプレーポンプおよび同様の手段で、または噴射剤の助けを借りて、鼻腔内にこのリポソーム製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を投与することにある。リポソーム製剤はオイル／水または水／オイルのエマルジョンである。このリポソーム製剤の製造には努力と時間の膨大な消費を必要とする。リポソームに内包された活性物質は時間を経てこれらから溶け出すため、この安定性は非常に低く、活性物質の実質的投与量は減少してしまう。水溶液の場合と同様、かなりの割合の水がリポソームに含まれているため、保存薬を添加せずに比較的長期間無菌を維持することはほとんど不可能である。この水の含有ゆえに、バクテリア、真菌およびウイルスによるかなりの汚染のリスクがある。鼻粘膜を通して取り込むためには、粘膜を通過するためのリポソーム小胞から、まず最初に活性物質が放出されなければならないため、さらに困難になる。鼻の主な空間の自然の浄化システムにより、鼻粘膜に投与された活性物質は１０分から２０分以内に咽頭方向に移送され、その後咽頭から喀出されるか嚥下されることになる。したがってリポソーム製剤により十分な吸収が常に保証されることにはならない。
【０００６】
本発明の基本的な問題は、水溶性活性物質を鼻腔内投与するための医薬組成物を、分散物または溶液という形で提供することである。ただしその場合、噴射剤および保存薬の使用を省くことができ、その製剤は本質的に無水である。
【０００７】
この問題は、本発明が少なくとも１種の水溶性活性物質、中性オイル、そして場合により安定剤を含む医薬組成物であることにより解決される。
本発明の医薬組成物は、正確に規定投与量を供給できる器具を用いることにより、噴射剤を添加せずに鼻粘膜に投与することができる。好ましい器具は点鼻薬と同様の従来のポンプとスプレーバルブを含むものである。
【０００８】
中性オイルにより、この溶液は鼻粘膜によく付着する上、細胞が膨張し、したがって活性物質が鼻粘膜により製剤から非常に容易に吸収されるため、本製剤は良好に吸収される。最適吸収に関する水溶液のｐＨ値の問題は、本発明による製剤においては提起されない。線毛を破壊することなく、その機能を損なったりあるいは活性物質の化学構造の修飾の原因となったりすることなく、最大の吸収を達成することができる。
【０００９】
溶液の場合、本製剤を容易に濾過できるため、濾過滅菌（ポアサイズ０．２μｍ）により滅菌溶液を容易に製造できる。分散物の場合、最初に中性オイルを濾過滅菌した後、閉鎖回路内で分散物が調製されることにおいて、何ら問題なく無菌を維持できる。
【００１０】
後に汚染された場合でさえも、バクテリア、真菌およびウイルスのようなヒトの病理学的微生物が成長し生き残ることは中性オイル中では不可能であるため、その安定性は非常に高い。この事実により保存薬の添加は必要ない。したがって特に長期治療の場合、保存薬による鼻粘膜の障害および線毛機能の損傷を回避でき、高価で長期間の保存ストレステストが省略できる。
【００１１】
その上本発明による組成物の鼻粘膜上での耐性が非常に良好であるため、活性物質そして／またはアジュバントに起因する粘膜のかゆみを最小にでき、したがって患者のコンプライアンスが高まる。
【００１２】
さらに添加物を加える必要がなく、キャリアーとしての中性オイルが安価であるため、その製造は平易で低価格である。
以上により、中性オイル、活性物質そして／またはアジュバントの水和、結晶の水そして／または残存する湿度による、存在し得る製剤の水の含有量は本質的に無いと理解される。
【００１３】
中性オイルという用語により中鎖トリグリセリドを意味する。これらは中鎖脂肪酸、例えばカプロン酸（ｃａｐｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸およびコハク酸、特にカプリン酸、カプリル酸、リノール酸およびコハク酸と、グリセリンそして／またはプロピレングリコールとのエステル結合により得られる（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０，８１２，８１８，８４０）。
【００１４】
使用する中性オイルの粘性は１−４０ｍＰａ  ｓ、特に５−２０ｍＰａ  ｓであり、８−１５ｍＰａ  ｓの粘性が好ましい。
本発明により使用する好ましい中性オイルはＭｉｇｌｙｏｌ８４０である。
【００１５】
可能な活性物質成分として、本発明による医薬組成物は水溶性コルチコイド、５−ＨＴ１アンタゴニスト、交感神経遮断性／交感神経作用性薬剤、抗コリン作用薬、解毒薬、鎮痛薬、カルシウムアンタゴニスト、制吐薬、下垂体／視床下部ホルモン、アヘン剤アンタゴニスト、抗凝固薬、抗パーキンソン薬剤、ＡＣＥ阻害剤、インスリン、ポリヘキサニド（ｐｏｌｉｈｅｘａｎｉｄｅ）、アリシン、シルデナフィルシトラート（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌｃｉｔｒａｔｅ）、塩酸リドカイン、オキシトシンそして／またはコエンザイムＱ１０を含むことができる。
【００１６】
コルチコイドのグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えばベクロメタゾン（ ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プロピオン酸ブデソニド、酢酸フルニソリド、トリアムシノロン、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ベタメタソン１７−吉草酸塩、グルシニン酸 （ ｇｌｙｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フルオコルトロンそして／またはその誘導体を含むことができる。
【００１７】
５−ＨＴ１アンタゴニストのグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えばコハク酸水素スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、 リザトリプタンベンゾエート（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ ｂｅｎｚｏａｔｅ）そして／またはその誘導体を含むことができる。
【００１８】
交感神経遮断性／交感神経作用性薬剤のグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えばアセブトロール塩酸塩、アジモロール塩酸塩（ａｄｉｍｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アドレナリン酒石酸水素塩、 アモスラロール塩酸塩（ａｍｏｓｕｌａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アロチノロール一塩酸塩（ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、 ベタキソロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ビソプロロールフマル酸塩（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、ボピンドロ−ルマロン酸水素塩（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｍａｌｏｎａｔｅ）、ブロクサテロールマレイン酸塩（ｂｒｏｘａｔｅｒｏｌ ｍａｌｅｓｔｅ）、ブシンドロール塩酸塩（ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブクモロール塩酸塩、ブフラロール塩酸塩（ｂｕｆｕｒａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブニトロロール塩酸塩 、ブプラノロール塩酸塩（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブトフィロロール塩酸塩（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カラゾロール塩酸塩（ｃａｒａｚｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ） 、カルブテロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、カルベジロール塩酸塩（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セリプロロオール塩酸塩 、セタモロール塩酸塩（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シクロプロロール塩酸塩（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クレンブテロール塩酸塩 、クロラノロール塩酸塩、クラテオロール塩酸塩（ｃｒａｔｅｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ） 、セリプロロール塩酸塩、ドーパミン、ドブタミン塩酸塩 、エチレフリン塩酸塩、エパノロール塩酸塩（ｅｐａｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）エサテノール塩酸塩（ｅｓａｔｅｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エスモロール塩酸塩（ｅｓｍｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エフェドリン、フェネチリン塩酸塩（ｆｅｎｅｔｙｌｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ） フェネテロール臭化水素酸塩（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ホルモテロールフマル酸塩（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、イソプレナリン硫酸塩、ラベタロール塩酸塩、ランジオロール塩酸塩（ｌａｎｄｉｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ） 、ラボベタクソロール塩酸塩（ｌｅｖｏｂｅｔａｘｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ラボブノロール塩酸塩（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、レボサルブタモール塩酸塩（ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔａｍｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ） 、メピンドロール塩酸塩（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メチプラノロール塩酸塩（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メトプロロール酒石酸塩、モラゾン塩酸塩（ｍｏｒａｚｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ナドロール塩酸塩、ネビボロール塩酸塩（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ニプラジロオール塩酸塩（ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈ��ｏｒｉｄｅ）、ノルフェネフリン塩酸塩、ノルアドレナリン塩酸塩、ノルアドレナリン酒石酸水素塩、オキシプレノロール塩酸塩（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ペンブトロール塩酸塩、ピクメテロール塩酸塩（ｐｉｃｕｍｅｔｅｒｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピモロール塩酸塩（ｐｉｍｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピンドロール塩酸塩、ピルブテロール二塩酸塩、フェンメトラジン塩酸塩、フェニルフリン塩酸塩、フェントラミン塩酸塩、フェノキシベンズアミン塩酸塩、プラゾシン塩酸塩、プロカテロール塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、レプロテロール塩酸塩（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、サルブタモール硫酸塩、サルメテロールキシナフォエート（ ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、ソタロール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、テルタトロール塩酸塩（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チモロールマレイン酸水素塩、トリプロール塩酸塩（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ウラピジール塩酸塩そして／またはその誘導体を含むことができる。
【００１９】
抗コリン作用薬のグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えばイプラトロピウムブロミド、 オキシトロピウムブロミド（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、アトロピンメチルブロミド、アトロピンメチルニトラート、アトロピン硫酸塩 、アトロピンバレリネート（ａｔｒｏｐｉｎｅ ｖａｌｅｒｉｎａｔｅ）、スコポラミン臭化水素酸塩、スコポラミン塩酸塩、スコポラミンヨウ化水素酸塩そして／またはその誘導体を含むことができる。
【００２０】
解毒物質のグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えばニコチン、ジスルフィラムそして／またはその誘導体、特にニコチンを含むことができる。
【００２１】
鎮痛薬のグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えばコデイン、塩酸コデイン、リン酸コデイン、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）メシラート、塩酸チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）、メタミゾールナトリウム（ｍｅｔａｍｉｚｏｌｅ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸デキストロプロポキシフェン、ジクロフェナクナトリウム、アセクロフェナッナトリウム（ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、アンフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、クリダナクナトリウム、エトドラクナトリウム（ｅｔｏｄｏｌａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、フェルビナクナトリウム（ｆｅｌｂｉｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、フェンチアザクナトリウム、ロナゾラクナトリウム（ｌｏｎａｚｏｌａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、メフェゾラクナトリウム（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、オキシンダナクナトリウム（ｏｘｉｎｄａｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、チフラクナトリウム（ｔｉｆｕｒａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、インドメタシンナトリウム、アセメタシンナトリウム、ピロキシカム、アンピロキシカム（ａｍｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、メロキシカムシクロデキシトリン（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、イソキサカム、ロルノキサカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）、テノキサカム、塩酸ブプレノルフィリン、酢酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、塩酸オキシコドン、酒石酸水素ピリトルアミド（ｐｉｒｉｔｒａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｔａｒｔｒａｔｅ）、塩酸レボメタドン（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｏｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クエン酸二水素フェンタニールそして／またはその誘導体を含むことができる。
【００２２】
カルシウムアンタゴニストのグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えばジルチアゼム塩酸塩、クレンチアゼム塩酸塩（ｃｌｅｎｔｉａｚｅｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）そして／またはその誘導体を含むことができる。
【００２３】
制吐薬のグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えばアリザプリド塩酸塩（ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸塩バタノプリド（ｂａｔａｎｏｐｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クレボプリド塩酸塩、ダゾプリド塩酸塩（ｄａｚｏｐｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メトクロプラミド塩酸塩（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、パンコプリド塩酸塩（ｐａｎｃｏｐｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）そして／またはその誘導体を含むことができる。
【００２４】
下垂体／視床下部ホルモンのグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えば、テトラコサクチド酢酸塩、絨毛膜ゴナドトロフィン（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ）、ホリトロピン、メノトロピン、ソマトロピン（ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ）、デスモプレシンアセテート、ナファレリン酢酸塩（ｎａｆａｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ロオイプロレリン酢酸塩（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ブセレリン酢酸塩、デスロレリン酢酸塩（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ゴセレリン酢酸塩（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、トリプトレリン酢酸塩（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）そして／またはその誘導体を含むことができる。
【００２５】
アヘン剤アンタゴニストのグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、そして／またはその誘導体、特にナロキソンを含むことができる。
【００２６】
抗凝固薬のグループから、本発明による医薬組成物は活性成分として例えば、ヘパリンナトリウム、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）、デルタパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）、ダナパロイド（ｄａｎａｐａｒｏｉｄ）、エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）、ナドロパリン（ｎａｄｒｏｐａｒｉｎ）、レビパリン（ｒｅｖｉｐａｒｉｎ）、チンザパリン（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ）、ヘパリノイド（ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄｓ）そして／またはその誘導体を含むことができる。
【００２７】
抗パーキンソン薬のグループから、本発明による医薬組成物は活性成分の水溶性塩として例えば、アプチガネル（ａｐｔｉｇａｎｅｌ）、バジピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ドロキシドパ（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）、エタカポン（ｅｔａｃａｐｏｎ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）、ミルアセミド（ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ）、モフェジリン（ｍｏｆｅｇｉｌｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ ）（ペルゴリドメシラート（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ペルゴリド塩酸塩（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））、プラミペキソル（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌ）、クインローラン（ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎ）、ラサゲリン（ｒａｓａｇｅｌｉｎｅ）、ラマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄ）、ロピノロール（ｒｏｐｉｎｏｒｏｌ）、セレギリン（塩酸セレギリン）、タリペキソール（ｔａｌｉｐｅｘｏｌ）、トルカポン（ ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）そして／またはその誘導体を含むことができる。
【００２８】
ＡＣＥ阻害剤のグループから本発明による医薬組成物は活性成分として、例えば アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デナプリル（ｄｅｎａｐｒｉｌ）、エナラプリル、エナラプリルマレイン酸塩、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リジノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、モベルプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、クイナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ラミプリラート（ｒａｍｉｐｒｉｌａｔ）、レンチアプリル（ｒｅｎｔｉａｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）そして／またはその誘導体を含むことができる。
【００２９】
本発明による医薬組成物は、活性物質含有量を０．０１−１５重量％、特に０．０８−５重量％、好ましくは０．１、０．２、０．５および１重量％とすることができる。パーセント値は医薬組成物の総重量を基準とする。
【００３０】
本発明による医薬組成物はまた、場合により抗酸化薬例えばα−トコフェロール、α−トコフェロールエステル、アスコルビン酸、アスコルビン酸エステル（−ミリスタート、パルミタート、およびステアラート）、β−カロチン、システイン、アセチルシステイン、葉酸（ビタミンＢ２グループ）、フィチン酸、 ｃｉｓ−そして／またはｔｒａｎｓ−ウロカニン酸、カルノシン（ｋａｒｎｏｓｉｎｅ）（Ｎ−β−アラニン−Ｌ−ヒスチジン）、ヒスチジン、 フラボン、フラボノイド、 リコピン（ｌｙｃｏｐｉｎ）、チロシン、グルタチオン、グルタチオンエステル、α−リポ酸 、ユビキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、没食子酸エステル（没食子酸エチル、プロピル、オクチル、ドデシル）、リン酸誘導体（モノホスフェート、ポリホスフェート）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、テトラオキシジメチルビフェニル（ＴＤＢＰ）、ポリアルコール、クエン酸、酒石酸、エデト酸（ＥＤＴＡ 、Ｄｉ−Ｎａ またはＤｉ−Ｎａ−Ｃａ塩として）、コニフェリルベンゾアート そして／またはその誘導体を含んでもよく、これらの抗酸化薬は鼻腔粘膜を通しての取り込みを高め、そして／または付加的に中性オイルを安定化する。
【００３１】
場合により添加される抗酸化薬の含有量を、医薬組成物の総重量を基準として０．００１−１重量％ とすることができる。
本発明による医薬組成物はまた場合により可溶化剤、例えばリゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、 ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシット（イノシトール）、スピンゴホスフォリピッド（ｓｐｉｎｇｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、ドデシル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、セチルステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、コレステロール、 ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタントリオレアート、ソルビタントリステアラート、ソルビタンモノラウラート、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０、マクロゴール−１５００−グリセロールトリリシンオレアート（ｍａｃｒｏｇｏｌ−１５００−ｇｌｙｃｅｒｏｌｔｒｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、マクロゴール−グリセロールヒドロキシステアラート（ｍａｃｒｏｇｏｌ−ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｔｅ）、マクロゴール−１０００−グリセロールモノラウラート（ｍａｃｒｏｇｏｌ−１０００−ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、マクロゴール−１０００−グリセロールモノオレアート（ｍａｃｒｏｇｏｌ−１０００−ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、マクロゴールステアラート（ｍａｃｒｏｇｏｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ポリオキシ１４０ステアラート、ポリオキシ１５０ステアラート、ポリオキシ１２３ラウリルエーテル、ポリオキシ１２０セトステアリルエーテル、ポリオキシ１１０オレイルエーテル（ ｐｏｌｙｏｘｙ １１０ ｏｌｙｌｅｔｈｅｒ）、グリセロールモノステアラートそして／またはポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）を含んでもよい。
【００３２】
これらの可溶化剤は、水溶性の活性物質を中性オイルに溶かす溶液の生成を助け、あるいは可能にすることができ、可溶化剤がなければおそらく起こる、活性物質の容器内壁への吸着（沈着物）を防ぐことができる。
【００３３】
本発明による医薬組成物はまた場合により吸収増強剤、例えばジメチル−β−シクロデキストリン、ペルメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、無作為にメチル化したβ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、マルトシル（ ｍａｌｔｏｓｙｌ）−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、タウロフシジン酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、ラウレス（ｌａｕｒｅｔｈ）−９そして／またはα−レシチンを含んでいてもよい。
【００３４】
本発明を以下の実施例により、より詳細に説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１：
１ｇのニコチンを１００ｍｌのＭｉｎｇｌｙｏｌ８４０に添加する。この製剤を滅菌し、一投与量５０μｌのスプレーポンプに充填する。１回の噴霧量５０μｌ中の活性物質濃度は５００μｇ（−）−ニコチンである。
実施例２：
２０ｍｇのポリヘキサニド（ｐｏｌｉｈｅｘａｎｉｄｅ）を１００ｍｌのＭｉｎｇｌｙｏｌ８４０（０．０２％製剤）に添加する。この製剤を滅菌し、スプレーポンプに充填する。
実施例３：
４０ｍｇのポリヘキサニド（ｐｏｌｉｈｅｘａｎｉｄｅ）を１００ｍｌのＭｉｎｇｌｙｏｌ８４０（０．０４％製剤）に添加する。この製剤を滅菌し、スプレーポンプに充填する。
実施例４：
ポリヘキサニド（ｐｏｌｉｈｅｘａｎｉｄｅ）濃縮液：
２０ｇのポリヘキサニドを１００ｍｌのＭｉｎｇｌｙｏｌ８４０（２０％製剤）に添加する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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