(57)【要約】本発明は、５−アリールテトラゾール化合物、有効量の５−アリールテトラゾール化合物を含有する組成物、および有効量の５−アリールテトラゾール化合物を動物に投与することを含む、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉａの化合物、
【化１】
2005535678.tif 000129
（式中：Ｒ１はＣＯ２Ｒ４であり；
各Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、−フェニル、
−ナフチル、−ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、
またはＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ５、または、
【化２】
2005535678.tif 000130
であり；
Ｒ４は、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、フェニル、
ナフチル、またはベンジルであり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ベンジル、−アダマンチル、−モルホリニル、−ピロリジル、
−ピリジルオキシド、−ピロリジニルジオン、−ピペリジジル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または、
【化３】
2005535678.tif 000131
であり；
各Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）ヘテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ５、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎは０〜４の整数であり；
各ｍは、それぞれ独立して、０〜８の整数であり；かつ
各ｐは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３】
動物の炎症疾患を治療する方法であって、炎症疾患の治療を必要とする動物に、有効量の下記式（Ｉｃ）の化合物、
【化４】
2005535678.tif 000132
（前記式中、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり；
各Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、
−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、
−フェニル、−ナフチル、−ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、またはＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５，
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）へテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ５、または、
【化５】
2005535678.tif 000133
であり；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ベンジル、−アダマンチル、−モルホリニル、−ピロリジル、−ピリジルオキシド、−ピロリジニルジオン、−ピペリジジル、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または、
【化６】
2005535678.tif 000134
であり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＲ４であり；  
各Ｒ６は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）ヘテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎは０〜４の整数であり；
各ｍは、それぞれ独立して、０〜８の整数であり；かつ
各ｐは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項４】
炎症疾患が、関節炎、乾癬、歯肉炎、大腸炎、ブドウ膜炎、糖尿病、成人呼吸逼迫症候群、自己免疫疾患、エリテマトーデス、回腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、歯周炎、眼炎、眼内炎、ネフローゼ、ＡＩＤＳ関連神経変性、脳卒中、神経外傷、アルツハイマー病、脳脊髄炎、心筋症、または移植片拒絶である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
動物の再潅流障害を治療する方法であって、再潅流障害の治療を必要とする動物に、有効量の下記式（Ｉｃ）の化合物、
【化７】
2005535678.tif 000135
（前記式中、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり；
各Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、
−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、
−ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、またはＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）へテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ５、または、
【化８】
2005535678.tif 000136
であり；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ベンジル、−アダマンチル、−モルホリニル、−ピロリジル、−ピリジルオキシド、−ピロリジニルジオン、−ピペリジジ
ル、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または、
【化９】
2005535678.tif 000137
であり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＲ４であり；  
各Ｒ６は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）ヘテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、またはＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎは０〜４の整数であり；
各ｍは、それぞれ独立して、０〜８の整数であり；かつ
各ｐは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項６】
再潅流障害が、出血性ショック、敗血症、敗血性ショック、心筋梗塞、または脳卒中である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
動物のキサンチンオキシダーゼ活性を抑制する方法であって、キサンチンオキシダーゼ活性の抑制を必要とする動物に、有効量の下記式（Ｉｃ）の化合物、
【化１０】
2005535678.tif 000138
（前記式中、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり；
各Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、
−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、
−ナフチル、−ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、
またはＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）へテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ５、または、
【化１１】
2005535678.tif 000139
であり；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ベンジル、−アダマンチル、
−モルホリニル、−ピロリジル、−ピリジルオキシド、−ピロリジニルジオン、−ピペリジジル、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または、
【化１２】
2005535678.tif 000140
であり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＲ４であり；  
各Ｒ６は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）ヘテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、またはＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎは０〜４の整数であり；
各ｍは、それぞれ独立して、０〜８の整数であり；かつ
各ｐは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項８】
動物の高尿酸血症を治療する方法であって、高尿酸血症の治療を必要とする動物に、有効量の下記式（Ｉｃ）の化合物、
【化１３】
2005535678.tif 000141
（前記式中、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり；
各Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、
−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、
−ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、またはＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）へテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ５、または、
【化１４】
2005535678.tif 000142
であり；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ベンジル、−アダマンチル、−モルホリニル、−ピロリジル、−ピリジルオキシド、−ピロリジニルジオン、−ピペリジジル、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または、
【化１５】
2005535678.tif 000143
であり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＲ４であり；  
各Ｒ６は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）ヘテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、またはＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎは０〜４の整数であり；
各ｍは、それぞれ独立して、０〜８の整数であり；かつ
各ｐは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項９】
高尿酸血症が通風である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
動物の腫瘍融解症候群を治療する方法であって、腫瘍融解症候群の治療を必要とする動物に、有効量の下記式（Ｉｃ）の化合物、
【化１６】
2005535678.tif 000144
（前記式中、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり；
各Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、
−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、
−ナフチル、−ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、
またはＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）へテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ５、または、
【化１７】
2005535678.tif 000145
であり；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ベンジル、−アダマンチル、−モルホリニル、−ピロリジル、−ピリジルオキシド、−ピロリジニルジオン、−ピペリジジル、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または、
【化１８】
2005535678.tif 000146
であり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＲ４であり；  
各Ｒ６は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）ヘテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、またはＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎは０〜４の整数であり；
各ｍは、それぞれ独立して、０〜８の整数であり；かつ
各ｐは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
動物の炎症性腸疾患を治療する方法であって、炎症性腸疾患の治療を必要とする動物に、有効量の下記式（Ｉｃ）の化合物、
【化１９】
2005535678.tif 000147
（前記式中、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり；
各Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、
−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、またはＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）へテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ５、または、
【化２０】
2005535678.tif 000148
であり；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ベンジル、−アダマンチル、−モルホリニル、−ピロリジル、−ピリジルオキシド、−ピロリジニルジオン、−ピペリジジル、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または、
【化２１】
2005535678.tif 000149
であり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＲ４であり；  
各Ｒ６は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）ヘテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、またはＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎは０〜４の整数であり；
各ｍは、それぞれ独立して、０〜８の整数であり；かつ
各ｐは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
炎症性腸疾患が、限局性回腸炎、大腸炎、クローン病、または回腸嚢炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
大腸炎が、コラーゲン蓄積もしくは顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、または全腸炎である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
下記式（Ｉｂ）の化合物、
【化２２】
2005535678.tif 000150
（前記式中、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ４は、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、フェニル、ナフチル、またはベンジルであり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ベンジル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
または−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｈである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１６】
動物の炎症疾患を治療する方法であって、炎症疾患の治療を必要とする動物に、有効量の請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
炎症疾患が、関節炎、乾癬、歯肉炎、大腸炎、ブドウ膜炎、糖尿病、成人呼吸逼迫症候群、自己免疫疾患、エリテマトーデス、回腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、歯周炎、眼炎、眼内炎、ネフローゼ、ＡＩＤＳ関連神経変性、脳卒中、神経外傷、アルツハイマー病、脳脊髄炎、心筋症、または移植片拒絶である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
動物の再潅流障害を治療する方法であって、再潅流障害の治療を必要とする動物に、有効量の請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
再潅流障害が、出血性ショック、敗血症、敗血性ショック、心筋梗塞、または脳卒中である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
動物がヒトである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
動物のキサンチンオキシダーゼ活性を抑制する方法であって、キサンチンオキシダーゼ活性の抑制を必要とする動物に、有効量の請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
動物の高尿酸血症を治療する方法であって、高尿酸血症の治療を必要とする動物に、有効量の請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
高尿酸血症が通風である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
動物の腫瘍融解症候群を治療する方法であって、腫瘍融解症候群の治療を必要とする動物に、有効量の請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
動物の炎症性腸疾患を治療する方法であって、炎症性腸疾患の治療を必要とする動物に、有効量の請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年７月１８日に出願され、現在係属中の米国出願番号１０／１９７，６０９号の一部継続出願であり、この米国出願は、全文が本明細書に文献援用される。
政府支援
本発明につながる研究は、少なくとも部分的に、米国立一般医学研究所認可番号１Ｒ４３ＧＭ６３２７４−０１Ａ１；米国立心肺血液研究所認可番号第１Ｒ４３ＨＬ７０３４２−０１号；米国立一般医学研究所認可番号第２Ｒ４４ＧＭ５９０１７−０２号；および米国立一般医学研究所認可番号第１Ｒ４３ＧＭ５９０１７−０１号からの助成金支援を受けたものである。したがって、米国政府は本発明に一定の権利を有し得る。
【０００２】
本発明は、５−アリールテトラゾール化合物、有効量の５−アリールテトラゾール化合物を含有する組成物、および炎症疾患、再潅流障害（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、または高尿酸血症を治療または予防する方法に関する。前記方法は、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防を要する動物に、有効量の５−アリールテトラゾール化合物を投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
動物のキサンチンオキシダーゼ（「ＸＯ」）レベルは、炎症、虚血・再潅流傷害、およびアテローム動脈硬化時に著しく増大する。特に、組織ＸＯが血液循環に溢出することから、成人呼吸窮迫症候群、虚血・再潅流障害、関節炎、敗血症、出血性ショックや他の炎症症状を有する動物では血漿中ＸＯ濃度が検出され得る。肥満細胞からの炎症誘発性ヒスタミンの放出もＸＯの活性を高める。
【０００４】
キサンチンオキシダーゼおよびＮＡＤＰＨオキシダーゼにより酸素分子の部分還元からスーパーオキシドラジカル（Ｏ２）が発生し得る。好中球やマクロファージは、通常、摂取されるか、侵入する微生物の死滅に関与するＯ２や過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を産生することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。生理的条件下では、ＸＯは、キサンチンデヒドロゲナーゼ（ＸＤＨ）の形態で遍在的に存在する。ＸＤＨは、オキシダーゼプリン、ピリミジン、プテリジンおよび他の複素環式含窒素化合物の電子受容体としてＮＡＤ＋を利用するモリブデン・鉄−硫黄・フラビン・デヒドロゲナーゼである。哺乳動物中では、ＸＤＨは、可逆的スルフヒドリル酸化または非可逆的タンパク質分解修飾により、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼ形態から酸素依存性オキシダーゼ形態に変換される（例えば、非特許文献２参照）。その後、キサンチンオキシダーゼはもはや電子受容体としてはＮＡＤ＋を利用しないが、電子を酸素上に移動させて、プリンが尿酸に分解されるときに、Ｏ２−、Ｈ２Ｏ２、ヒドロキシルラジカル（ＯＨ）を生成する（例えば、非特許文献３および４参照）。炎症活性化は、主として構造上重要なチオレートを酸化することによりＸＤＨをＸＯに変換する。また炎症は、キサンチンデヒドロゲナーゼの変換を著しくアップレギュレートする（例えば、非特許文献５参照）。
【０００５】
ＸＯ活性の抑制は、Ｏ２−の形成をブロックし、プリンヌクレオチド損失を防止するので、さまざまなショックおよび虚血・再潅流障害に有益である。遺伝子発現に対するＯ２−の催炎症作用をブロックすることによるＸＯの薬理的抑制も有益であり得る（例えば、非特許文献６参照）。Ｏ２−は、ＮＦκＢの核転座やＮＦｉｃＢ依存性遺伝子の発現に関与すると見なされてきた。出血性ショック状態のマウスでは、タングステンに富む食餌を与えるとＸＯが激減して、ＩＬ−１１３およびＴＮＦ−ａの単核細胞ｍＲＮＡレベルが低下した。アロプリノールをイン・ビボ投与してＸＯを薬理的に抑制した後にも同様な結果が得られた。酸化ストレスにより、催炎症性サイトカインがＯ２−を誘発すると、より多
くのＸＤＨがＸＯに転換され、それによって、Ｏ２−の産生が増大するという悪循環が生じ得る。これは、ＸＯ抑制剤が、このプロセスを多数のポイントで遮断すること、特に催炎症性遺伝子発現をブロックすることにより、重要な抗炎症作用を及ぼし得ることを示唆している。
【０００６】
ＸＯの薬理的抑制は、細胞内ヌクレオチドプールを維持することにより出血性ショックにおいても有益であり得る。低酸素状態またはオキシダント誘発性ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ活性化によって誘発されるエネルギー不全状態下では、高エネルギーリン酸ヌクレオチドが連続的にイノシン１リン酸、キサンチンおよびヒポキサンチンに分解される。ＸＯおよび酸素分子の存在下では、キサンチンとヒポキサンチンは尿酸に分解され、それによって、プリンプールが消耗する。ＡＴＰの形成に利用可能なプリンが無くなると、細胞内エネルギーの損失が速まり、細胞壊死や臓器不全の原因となる。ＸＯ抑制剤はこの最終分解経路をブロックし、細胞を再生させたり、高エネルギーリン酸ヌクレオチドの適切な貯蔵を回復させる。重度出血性ショックのイヌモデルでは、アロプリノールで前治療すると、生存率が６倍に増大した（例えば、非特許文献７参照）。アロプリノールの投与をショック発生後まで遅らせると、アロプリノールは何の効果も得られなかった。ショック発生後にプリンベースヒポキサンチンを注入しても無益であった。しかし、アロプリノールとヒポキサンチンを共注入すると、生存率が劇的に向上した（コントロールグループではショック後１６時間で生存率ゼロであったのに対し、治療グループでは４８時間後の生存率４０％）。出血性ショックのイヌモデルでも同様な結果が得られ、アロプリノールは有意に生存率を改善させたのに対し、フリーラジカルスカベンジャーのカクテル（スーパーオキシド・ジスムターゼ、カタラーゼ、ジメチルスルホキシド、およびアルファトコフェロール）は効果がなかった（例えば、非特許文献８参照）。したがって、ＸＯの抑制は、Ｏ２−形成の抑制、Ｏ２−仲介催炎症性遺伝子発現の抑制、およびＡＴＰ形成に利用可能なヌクレオチドプールの維持という３つの独立した作用によって有益であると思われる。
【非特許文献１】ティー  オダら（Ｔ．Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ），Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２４４巻：ｐ．９７４−９７６
【非特許文献２】エス．タンら（Ｓ．Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ），Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，第１５巻：ｐ．４０７−４１４
【非特許文献３】ジェイ．エム．マッコードら（Ｊ．Ｍ．ＭｃＣｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ），Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，第３１２巻：ｐ．１５９−１６３；
【非特許文献４】アール  ミーズルら（Ｒ．Ｍｉｅｓｅｌ  ｅｌ  ａｌ），Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，第１８巻：ｐ．５９７−６１２
【非特許文献５】ティー．ディー．エンガーソンら（Ｔ．Ｄ．Ｅｎｇｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第７９巻：ｐ．１５６４−１５７０
【非特許文献６】エム．ディー．シュワルツら（Ｍ．Ｄ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ），Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，第１２巻：ｐ．４３４−４４０
【非特許文献７】ジェイ．ダブリュ．クロウエルら（Ｊ．Ｗ．Ｃｒｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ），Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．，第２１６巻：ｐ．７４４−７４８
【非特許文献８】ディー  マニオンら（Ｄ．Ｍａｎｎｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ），Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ，第４２巻：ｐ．３９−４３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、動物のキサンチンオキシダーゼレベルを抑制し、結果的に、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に有用である化合物が明らかに必要とされている。
【０００８】
本願の背景技術の記載において引用したいずれの参考文献も、その文献が本願に対する先行技術であることを認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記式（Ｉａ）を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および水和物を包含する。
【００１０】
【化１】
2005535678.tif 000002
【００１１】
前記式中：Ｒ１はＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、−フェニル、
−ナフチル、−ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、
またはＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ５、または、
【００１２】
【化２】
2005535678.tif 000003
【００１３】
であり；
Ｒ４は、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、フェニル、ナフチル、またはベンジルであり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ベン
ジル、−アダマンチル、−モルホリニル、−ピロリジル、−ピリジルオキシド、−ピロリジニルジオン、−ピペリジジル（ｐｉｐｅｒｄｉｄｙｌ）、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または、
【００１４】
【化３】
2005535678.tif 000004
【００１５】
であり；
各Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）ヘテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＳＯ２ＮＨＲ５、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
各ｍは、それぞれ独立して、０〜８の整数であり；かつ
各ｐは、それぞれ独立して、０〜５の整数である。
【００１６】
式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、動物の炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に有用である。
さらに、本発明は、有効量の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、動物の炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に有用である。
【００１７】
また、本発明は、下記式（Ｉｂ）を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および水和物に関する。
【００１８】
【化４】
2005535678.tif 000005
【００１９】
前記式中：Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ４は、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、フェニル、ナフチル、またはベンジルであり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ベンジル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環である。
【００２０】
式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、動物の炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に有用である。
また、本発明は、有効量の式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、動物の炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に有用である。
【００２１】
さらに、本発明は、炎症疾患を治療または予防する方法に関し、この方法は炎症疾患の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００２２】
本発明はさらに、再潅流障害を治療または予防する方法に関し、この方法は、再潅流障害の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００２３】
本発明はさらに、高尿酸血症を治療または予防する方法に関し、この方法は、高尿酸血症の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００２４】
本発明はさらに、腫瘍融解症候群を治療または予防する方法に関し、この方法は、腫瘍融解症候群の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００２５】
本発明はさらに、炎症性腸疾患を治療または予防する方法に関し、この方法は、炎症性腸疾患の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００２６】
さらに、本発明は、キサンチンオキシダーゼ活性を抑制する方法に関し、この方法は、
キサンチンオキシダーゼ活性の抑制を必要とする動物に、有効量の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００２７】
本発明はさらに、炎症疾患を治療または予防する方法に関し、この方法は、炎症疾患の治療または予防を必要とする動物に、有効量の下記式（Ｉｃ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００２８】
【化５】
2005535678.tif 000006
【００２９】
前記式中：Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり；
各Ｒ２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−ベンジル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、またはＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ５）、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）へテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ５Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ５、または、
【００３０】
【化６】
2005535678.tif 000007
【００３１】
であり；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ベンジル、−アダマンチル、−モルホリニル、−ピロリジル、−ピリジルオキシド、−ピロリジニルジオン、−ピペリジジル、−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または、
【００３２】
【化７】
2005535678.tif 000008
【００３３】
であり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、−ＨまたはＲ４であり；  
各Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、
−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ベンジル、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ５）ヘテロアリール、
−（Ｃ６）へテロアリール、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ５、
またはＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
各ｍは、それぞれ独立して、０〜８の整数であり；かつ
各ｐは、それぞれ独立して、０〜５の整数である。
【００３４】
本発明はさらに、再潅流障害を治療または予防する方法に関し、この方法は、再潅流障害の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００３５】
本発明はさらに、高尿酸血症を治療または予防する方法に関し、この方法は、高尿酸血症の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００３６】
本発明はさらに、腫瘍融解症候群を治療または予防する方法に関し、この方法は、腫瘍融解症候群の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００３７】
本発明はさらに、炎症性腸疾患を治療または予防する方法に関し、この方法は、炎症性腸疾患の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００３８】
本発明はさらに、キサンチンオキシダーゼ活性を抑制する方法に関し、この方法は、キサンチンオキシダーゼ活性の抑制を必要とする動物に、有効量の式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００３９】
また、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは水和物（それぞれ、「５−アリールテトラゾール化合物」である）を含有する容器を含むキットに関する。
【００４０】
本発明は、以下の詳細な説明と説明に役立つ実施例とを参照することにより、さらに理解を深めることができ、これらの実施例は本発明の非限定的実施形態を例示することを目的とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
１．定義
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルおよび−ｎ−デシルが含まれ；飽和分枝アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルベンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが含まれる。さらに、アルキル基の定義に用いられる化学命名法は、当業者には公知の標準的な意味を有し、例えば、「Ｍｅ」はメチルまたは−ＣＨ３を意味し、「Ｅｔ」はエチルまたは−ＣＨ２ＣＨ３を意味し、「ｎ−Ｐｒ」はｎ−プロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を意味し、「ｉ−Ｐｒ」はイソプロピルまたは−ＣＨ（ＣＨ３）２を意味し、「ｎ−Ｂｕ」はｎ−ブチルまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３を意味し、「ｔ−Ｂｕ」はｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｃ（ＣＨ３）３を意味する。
【００４２】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどが含まれる。
【００４３】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分
枝非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルには、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどが含まれる。
【００４４】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルには、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、および−シクロデシルが含まれる。
【００４５】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子と少なくとも１個の飽和環式アルキル環とを有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロシクロアルキルには、−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、−ペルヒドロナフチルなどが含まれる。
【００４６】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル」は、環系中の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合と５〜１０個の炭素原子とを有する環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニルには、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニルなどが含まれる。
【００４７】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環」または「−（Ｃ３−Ｃ１０）へテロシクロ」は、飽和、不飽和の非芳香族または芳香族である３〜１０員単環式複素環を意味する。３員の−（Ｃ３−Ｃ７）複素環は最大３個までのヘテロ原子、４〜１０員の−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環は最大４個までのヘテロ原子を含み得る。ヘテロ原子は、それぞれ独立して、四級化し得る窒素；酸素；およびスルホキシドやスルホンを含めた硫黄から選択される。−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合し得る。代表的な−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環には、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ヒダントイニル（ｈｙｄａｎｔｏｉｎｙｌ）、バレロラクタミル（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｙｌ）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロ原子は、当業者には公知の保護基で置換され得、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されたり、または酸素上の水素がメトキシメチルで置換され得る。
【００４８】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−（Ｃ５）へテロアリール」は、５員の芳香族複素環を意味し、この環の少なくとも１個の炭素原子は、例えば窒素などのヘテロ原子で置換される。代表的な−（Ｃ５）へテロアリールには、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチ
アゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
【００４９】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−（Ｃ６）へテロアリール」は、６員の芳香族複素環を意味し、この環の少なくとも１個の炭素原子は、例えば窒素などのヘテロ原子で置換される。−（Ｃ６）へテロアリール環の１つは少なくとも１個の炭素原子を含む。代表的な（Ｃ６）へテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピリミジルなどが含まれる。
【００５０】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロピルオキシ、−ｎ−ブチルオキシ、−ｎ−ペンチルオキシ、−ｎ−ヘキシルオキシ、−ｎ−ヘプチルオキシ、−ｎ−オクチルオキシ、−ｎ−ノニルオキシおよび−ｎ−デシルオキシが含まれ、飽和分枝アルキルには、−イソプロピルオシキ、−ｓｅｃ−ブチルオキシ、−イソブチルオキシ、−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、−イソペンチルオキシ、−２−メチルブチルオキシ、−３−メチルブチルオキシ、−２−メチルペンチルオキシ、−３−メチルペンチルオキシ、−４−メチルペンチルオキシ、−２−メチルヘキシルオキシ、−３−メチルヘキシルオキシ、−４−メチルヘキシルオキシ、−５−メチルヘキシルオキシ、−２，３−ジメチルブチルオキシ、−２，３−ジメチルペンチルオキシ、−２，４−ジメチルペンチルオキシ、−２，３−ジメチルヘキシルオキシ、−２，４−ジメチルヘキシルオキシ、−２，５−ジメチルヘキシルオキシ、−２，２−ジメチルペンチルオキシ、−２，２−ジメチルヘキシルオキシ、−３，３−ジメチルペンチルオキシ、−３，３−ジメチルヘキシルオキシ、−４，４−ジメチルヘキシルオキシ、−２−エチルペンチルオキシ、−３−エチルペンチルオキシ、−２−エチルヘキシルオキシ、−３−エチルヘキシルオキシ、−４−エチルヘキシルオキシ、−２−メチル−２−エチルペンチルオキシ、−２−メチル−３−エチルペンチルオキシ、−２−メチル−４−エチルペンチルオキシ、−２−メチル−２−エチルヘキシルオキシ、−２−メチル−３−エチルヘキシルオキシ、−２−メチル−４−エチルヘキシルオキシ、−２，２−ジエチルペンチルオキシ、−３，３−ジエチルヘキシルオキシ、−２，２−ジエチルヘキシルオキシ、−３，３−ジエチルヘキシルオキシなどが含まれる。さらに、アルキルオキシ基の定義に用いられる化学命名法は、当業者には公知の標準的な意味を有し、例えば、「ＯＭｅ」は、メトキシ、メトキシル、または−ＯＣＨ３を意味し、「ＯＥｔ」は、エトキシ、エトキシル、または−ＯＣＨ２ＣＨ３を意味し、「ｎ−ＯＰｒ」は、ｎ−プロピルオキシ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を意味し、「ｉ−ＯＰｒ」は、イソ−プロピルオキシまたは−ＯＣＨ（ＣＨ３）２を意味し、「ｎ−ＯＢｕ」は、ｎ−ブチルオキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３を意味し、「ｔ−ＯＢｕ」は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシまたは−ＯＣ（ＣＨ３）３を意味する。
【００５１】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「−ハロゲン」または「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「動物」には、ウシ、サル、チンパンジー、ヒヒ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトが含まれるが、それらには限定されない。
【００５２】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「アダマンチル」には、１−アダマンチル、２−アダマンチル、および３−アダマンチルが含まれる。
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「ナフチル」には、１−ナフチルおよび２−ナフチルが含まれる。
【００５３】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「モルホリニル」には、Ｎ−モルホリニル、２−モルホリニル、および３−モルホリニルが含まれる。
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「ピリジルオキシド」には、２−ピリジルオキシド、３−ピリジルオキシド、および４−ピリジルオキシドが含まれる。
【００５４】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「ピロリジニルジオン」には、Ｎ−ピロリジニル−２，３−ジオン、Ｎ−ピロリジニル−２，４−ジオン、Ｎ−ピロリジニル−２，５−ジオン、Ｎ−ピロリジニル−３，５−ジオン、Ｎ−ピロリジニル−３，４−ジオン、２−ピロリジニル−３，４−ジオン、または３−ピロリジニルジオン−２，４−ジオン、および３−ピロリジニル−２，５−ジオンが含まれる。
【００５５】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）」には、Ｎ−ピペリジニル、２−ピペリジニル、および３−ピペリジニルが含まれる。
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「薬学的に許容される塩」は、酸と、５−アリールテトラゾール化合物の１種の塩基性窒素基とから形成された塩である。例示的塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれるが、それらには限定されない。また、用語「薬学的に許容される塩」は、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基を有する５−アリールテトラゾール化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基とから調製された塩をも表す。適当な塩基には、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ジ−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ジ−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどが含まれるが、それらには限定されない。
【００５６】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「薬学的に許容される水和物」は、１個以上の水分子と５−アリールテトラゾール化合物との結合により形成された水和物である。用語「水和物」には、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などが含まれる。
【００５７】
５−アリールテトラゾール化合物に関連して本明細書に用いられている限りにおいて、用語「有効量」は、（ａ）炎症疾患、再潅流障害、もしくは高尿酸血症の治療もしくは予防；または（ｂ）キサンチンオキシダーゼ活性の抑制に有効な量を意味する。
【００５８】
２．式（Ｉａ）の化合物
上述にように、本発明は、下記式（Ｉａ）の化合物：
【００５９】
【化８】
2005535678.tif 000009
【００６０】
ならびにその薬学的に許容される塩および水和物を包含し、上記式中、Ｒ１、Ｒ２
Ｒ３およびｎは、式（Ｉａ）の化合物に関して上記に定義されている。
１つの実施形態において、ｎは０である。
【００６１】
別の実施形態において、ｎは０であり、かつＲ３は−ハロである。
別の実施形態において、ｎは０であり、かつＲ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
別の実施形態において、ｎは０であり、かつＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である。
【００６２】
別の実施形態において、ｎは０であり、かつＲ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
別の実施形態において、ｎは０であり、かつＲ３は−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）である。
【００６３】
別の実施形態において、ｎは０であり、かつＲ３は−Ｈである。
別の実施形態において、ｎは０であり、かつＲ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
【００６４】
別の実施形態において、ｎは０であり、かつＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
別の実施形態において、ｎは０であり；かつＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００６５】
【化９】
2005535678.tif 000010
【００６６】
である。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００６７】
【化１０】
2005535678.tif 000011
【００６８】
であり；ｐは１〜３の整数である。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００６９】
【化１１】
2005535678.tif 000012
【００７０】
であり；ｐは１または２である。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００７１】
【化１２】
2005535678.tif 000013
【００７２】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はパラ位にある。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００７３】
【化１３】
2005535678.tif 000014
【００７４】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はメタ位にある。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００７５】
【化１４】
2005535678.tif 000015
【００７６】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はオルト位にある。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００７７】
【化１５】
2005535678.tif 000016
【００７８】
であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロである。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００７９】
【化１６】
2005535678.tif 000017
【００８０】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロである。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００８１】
【化１７】
2005535678.tif 000018
【００８２】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立してハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００８３】
【化１８】
2005535678.tif 000019
【００８４】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立してハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はオルト位にある。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００８５】
【化１９】
2005535678.tif 000020
【００８６】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立してハロであり；一方のＲ６はオルト位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００８７】
【化２０】
2005535678.tif 000021
【００８８】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立してハロであり；Ｒ６はそれぞれオルト位にある。
別の実施形態において、ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【００８９】
【化２１】
2005535678.tif 000022
【００９０】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立してハロであり；Ｒ６はそれぞれメタ位にある。
式（Ｉａ）の化合物の例示的サブクラスは、以下の式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、
【００９１】
【化２２】
2005535678.tif 000023
2005535678.tif 000024
2005535678.tif 000025
2005535678.tif 000026
2005535678.tif 000027
2005535678.tif 000028
2005535678.tif 000029
2005535678.tif 000030
2005535678.tif 000031
2005535678.tif 000032
2005535678.tif 000033
2005535678.tif 000034
2005535678.tif 000035
2005535678.tif 000036
2005535678.tif 000037
2005535678.tif 000038
2005535678.tif 000039
2005535678.tif 000040
2005535678.tif 000041
2005535678.tif 000042
2005535678.tif 000043
2005535678.tif 000044
2005535678.tif 000045
【００９２】
上記式中、Ｒ４は−（Ｃ５）へテロアリール、−（Ｃ６）へテロアリール、フェニル、ナフチル、またはベンジルである。
３．式（Ｉｂ）の化合物
本発明はさらに、式（Ｉｂ）の化合物：
【００９３】
【化２３】
2005535678.tif 000046
【００９４】
ならびにその薬学的に許容される塩および水和物を包含し、上記式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｂ）の化合物に関して上記に定義されている。
１つの実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【００９５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はエチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−プロピルである。
【００９７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はイソブチルである。
【００９８】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｓｅｃ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はイソペンチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ヘキシルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ヘプチルである。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−オクチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ノニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−デシルである。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は２−メチルブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は３−メチルブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はメチルである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はエチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−プロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はイソプロピルである。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はイソブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｓｅｃ−ブチルである。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はイソペンチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ヘキシルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ヘプチルである。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−オクチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ノニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−デシルである。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２は２−メチルブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２は３−メチルブチルである。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はエチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−プロピルである。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はイソブチルである。
【０１１０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｓｅｃ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はイソペンチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ヘキシルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ヘプチルである。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−オクチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ノニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−デシルである。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２は２−メチルブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２は３−メチルブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はメチルである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はエチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−プロピルである。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はイソプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ブチルである。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はイソブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｓｅｃ−ブチルである。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はイソペンチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ヘキシルである。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ヘプチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−オク
チルである。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ノニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−デシルである。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２は２−メチルブチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２は３−メチルブチルである。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はメトキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はエトキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−プロピルオキシである。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はイソプロピルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はイソプチルオキシである。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｓｅｃ−ブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ペンチルオキシである。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はイソペンチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ヘキシルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ヘプチルオキシである。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−オクチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−ノニルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はｎ−デシルオキシである。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は２−メチルブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は３−メチルブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はメトキシである。
【０１２８】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はエトキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−プロピルオキシである。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はイソプロピルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ブチルオキシである。
【０１３０】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はイソブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｓｅｃ−ブチルオキシである。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ペンチルオキシである。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はイソペンチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ヘキシルオキシである。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ヘプチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−オクチルオキシである。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−ノニルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２はｎ−デシルオキシである。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２は２−メチルブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ２は３−メチルブチルオキシである。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はメトキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はエトキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−プロピルオキシである。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はイソプロピルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ブチルオキシである。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はイソブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｓｅｃ−ブチルオキシである。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ペンチルオキシである。
【０１４０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はイソペンチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ヘキシルオキシである。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ヘプチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−オクチルオキシである。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−ノニルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２はｎ−デシルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２は２−メチルブチルオキシである。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ２は３−メチルブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はメチルオキシである。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はエチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−プロピルオキシである。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はイソプロピルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ブチルオキシである。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はイソブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｓｅｃ−ブチルオキシである。
【０１４７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ペンチルオキシである。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はイソペンチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ヘキシルオキシである。
【０１４９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ヘプチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−オクチルオキシである。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−ノニルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２はｎ−デシルオキシである。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２は２−メチルブチルオキシである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）であり、Ｒ２は３−メチルブチルオキシである。
【０１５２】
式（Ｉｂ）の例示的化合物は、以下の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および水和物である：。
【０１５３】
【化２４】
2005535678.tif 000047
2005535678.tif 000048
2005535678.tif 000049
2005535678.tif 000050
2005535678.tif 000051
【０１５４】
４．式（Ｉｃ）の化合物
上述のように、本発明はさらに、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症を治療または予防する方法に関し、この方法は、上記疾患の治療または予防を必要とする動物に、有効量の式（Ｉｃ）：
【０１５５】
【化２５】
2005535678.tif 000052
【０１５６】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含み、上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、式（Ｉｃ）の化合物に関して上記に定義されている。
１つの実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５である。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５；Ｒ５は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−ハロである。
【０１５９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である。
【０１６０】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｈである。
【０１６１】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
【０１６２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１６３】
【化２６】
2005535678.tif 000053
【０１６４】
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１６５】
【化２７】
2005535678.tif 000054
【０１６６】
であり；ｐは１〜３の整数である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１６７】
【化２８】
2005535678.tif 000055
【０１６８】
であり；ｐは１または２である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１６９】
【化２９】
2005535678.tif 000056
【０１７０】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつパラ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１７１】
【化３０】
2005535678.tif 000057
【０１７２】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１７３】
【化３１】
2005535678.tif 000058
【０１７４】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつオルト位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１７５】
【化３２】
2005535678.tif 000059
【０１７６】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１７７】
【化３３】
2005535678.tif 000060
【０１７８】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１７９】
【化３４】
2005535678.tif 000061
【０１８０】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はオルト位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１８１】
【化３５】
2005535678.tif 000062
【０１８２】
であり；ｐは２であり；一方のＲ６はオルト位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０である。
【０１８３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−ハロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｈである。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１８８】
【化３６】
2005535678.tif 000063
【０１８９】
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１９０】
【化３７】
2005535678.tif 000064
【０１９１】
であり；ｐは１〜３の整数である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１９２】
【化３８】
2005535678.tif 000065
【０１９３】
であり；ｐは１または２である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１９４】
【化３９】
2005535678.tif 000066
【０１９５】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつパラ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１９６】
【化４０】
2005535678.tif 000067
【０１９７】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０１９８】
【化４１】
2005535678.tif 000068
【０１９９】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつオルト位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２００】
【化４２】
2005535678.tif 000069
【０２０１】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２０２】
【化４３】
2005535678.tif 000070
【０２０３】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立してハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２０４】
【化４４】
2005535678.tif 000071
【０２０５】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立してハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はオルト位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２０６】
【化４５】
2005535678.tif 000072
【０２０７】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立してハロであり；一方のＲ６はオルト位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０２０８】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−ハロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０２０９】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｈである。
【０２１０】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
【０２１１】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
【０２１２】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２１３】
【化４６】
2005535678.tif 000073
【０２１４】
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２１５】
【化４７】
2005535678.tif 000074
【０２１６】
であり；ｐは１〜３の整数である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２１７】
【化４８】
2005535678.tif 000075
【０２１８】
であり；ｐは１または２である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２１９】
【化４９】
2005535678.tif 000076
【０２２０】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつパラ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２２１】
【化５０】
2005535678.tif 000077
【０２２２】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２２３】
【化５１】
2005535678.tif 000078
【０２２４】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつオルト位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２２５】
【化５２】
2005535678.tif 000079
【０２２６】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２２７】
【化５３】
2005535678.tif 000080
【０２２８】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２２９】
【化５４】
2005535678.tif 000081
【０２３０】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はオルト位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２３１】
【化５５】
2005535678.tif 000082
【０２３２】
であり；ｐは２であり；一方のＲ６はオルト位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−ハロである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である。
【０２３４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−ＣＯ２（ＣＨ２）ｍ（Ｒ５）である。
【０２３５】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である。
【０２３６】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２３７】
【化５６】
2005535678.tif 000083
【０２３８】
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２３９】
【化５７】
2005535678.tif 000084
【０２４０】
であり；ｐは１〜３の整数である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２４１】
【化５８】
2005535678.tif 000085
【０２４２】
であり；ｐは１または２である。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２４３】
【化５９】
2005535678.tif 000086
【０２４４】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつパラ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２４５】
【化６０】
2005535678.tif 000087
【０２４６】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２４７】
【化６１】
2005535678.tif 000088
【０２４８】
であり；ｐは１であり；Ｒ６はハロであり、かつオルト位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２４９】
【化６２】
2005535678.tif 000089
【０２５０】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２５１】
【化６３】
2005535678.tif 000090
【０２５２】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２５３】
【化６４】
2005535678.tif 000091
【０２５４】
であり；ｐは２であり；各Ｒ６はそれぞれ独立して−ハロであり；一方のＲ６はパラ位にあり、他方のＲ６はオルト位にある。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり；ｎは０であり；Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；Ｒ５は、
【０２５５】
【化６５】
2005535678.tif 000092
【０２５６】
であり；ｐは２であり；一方のＲ６はオルト位にあり、他方のＲ６はメタ位にある。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、上記の式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および水和物である。
【０２５７】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、上記の式（Ｉｂ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および水和物である。
式（Ｉｃ）の例示的化合物は以下の化合物およびその薬学的に許容される塩または水和物である：
【０２５８】
【化６６】
2005535678.tif 000093
2005535678.tif 000094
2005535678.tif 000095
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2005535678.tif 000099
2005535678.tif 000100
2005535678.tif 000101
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【０２５９】
４．  ５−アリールテトラゾール化合物の製造法
５−アリールテトラゾール化合物は、慣用の有機合成および／または以下の例示的方法
を用いて製造し得る。アリールテトラゾール合成の一般的な手順は、例えば、バトラー  アール  エヌ（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｒ．Ｎ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第ＩＶ巻，ｐ．６６４−６６８（カトリッツキーら（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ）編，１９９６年）に記載されている。
【０２６０】
４．１．  方法Ａ
式（Ｉｃ）においてＲ１が−Ｈである５−アリールテトラゾール化合物は、以下のスキームＡに示されているように、臭化亜鉛（「ＺｎＢｒ２」）の存在下、溶媒として水を用い、式Ａの化合物と、アジ化物（例えば、アジ化ナトリウム（「ＮａＮ３」））とを還流（例えば、約１００℃）下で接触させることにより得ることができる。方式Ａの化合物は、市販品（例えば、シグマ・アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．），ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍから市販されている）から入手可能であり、あるいは当業者であれば容易に製造し得る。アジ化ナトリウムの存在下で置換フェニルニトリルから式（Ｉｃ）の５−アリールテトラゾール化合物を得るための典型的な手順は、例えば、シャープレスら（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｐ．７９４５−７９５０（２００１年）に記載されている。
【０２６１】
【化６７】
2005535678.tif 000116
【０２６２】
式（Ｉｃ）（式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である）の５−アリールテトラゾール化合物は、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）中で、式（Ｉｃ）（式中、Ｒ１は−Ｈである）の５−アリールテトラゾール化合物と、アシル化合物（例えば、ＸＣＯ２Ｒ４、ＸＣ（Ｏ）Ｒ５、またはＸＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）（式中、ＸはＢｒまたはＣｌである））とを接触させることによって得ることができる。
【０２６３】
４．２．  方法Ｂ
別の実施形態において、式（Ｉｃ）（式中、Ｒ１はＨである）の５−アリールテトラゾール化合物は、以下のスキームＢに示されているように、溶媒として還流トルエン中で、式Ａの化合物とアジ化物（例えば、アジドトリメチルシラン（「ＴＭＳＮ３」））および触媒量のジブチルスズオキシド（「ｎ−Ｂｕ２ＳｎＯ」）とを接触させることによって得ることができる。ニトリルおよびＴＭＳＮ３からテトラゾールを得る方法は、例えば、カランら（Ｃｕｒｒａｎ  ｅｔ  ａｌ），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９年，第５５巻，ｐ．８９９７−９００６に記載されている。
【０２６４】
【化６８】
2005535678.tif 000117
【０２６５】
式（Ｉｃ）（式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である）の５−アリールテトラゾール化合物は、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）中で、式（Ｉｃ）（式中、Ｒ１は−Ｈである）の５−アリールテトラゾール化合物とアシル化合物（例えば、ＸＣＯ２Ｒ４、ＸＣ（Ｏ）Ｒ５、またはＸＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）（式中、ＸはＢｒまたはＣｌである））とを接触させることによって得ることができる。Ｒ５が−Ｈである場合、保護基の化学的作用を利用し得る。
【０２６６】
４．３．  方法Ｃ
式（Ｉｃ）（式中、Ｒ１は−Ｈである）の５−アリールテトラゾール化合物は、スキームＣに示されているように、カルバメートの形成に適した条件下で、式（Ｉｃ）（式中、Ｒ１は−Ｈである）の化合物とアルキルクロロカーボネートまたは炭酸無水物とを接触させることによって、式（Ｉａ）の５−アリールテトラゾール化合物に変換することができる。アミンおよびカーボネートからカルバメートを得る方法は、例えば、ラウヒャーら（Ｒａｕｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ），Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８５年，第１５巻，ｐ．１０２５に記載されている。例えば、この方法を用いて、例示的化合物ＡＡ〜ＡＺ、ＢＡ〜ＢＺ、ＣＡ〜ＣＺ、ＤＡ〜ＤＺ、およびＥＡ〜ＥＧを製造することができる。
【０２６７】
【化６９】
2005535678.tif 000118
【０２６８】
４．４．  方法Ｄ
別の実施形態において、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１は−Ｈである）の５−アリールテトラゾール化合物は、式Ｂの化合物と、４−置換アニリン（例えば、４−メチルアニリンまたは４−メトキシアニリン）とを接触させることによって、式Ｄ′の化合物を得、次いで、式Ｄ’の化合物を、以下のスキームＢに示されているように、溶媒としてのトルエンの還流下で、アジ化物（例えば、アジドトリメチルシラン（「ＴＭＳＮ３」）および触媒量のジブチルスズオキシド（「ｎ−Ｂｕ２ＳｎＯ」）と接触させることにより得ることができる。ニトリルおよびＴＭＳＮ３からテトラゾールを得る方法は、例えば、カランら（例え
ば、上記４．２項参照）に記載されている。
【０２６９】
【化７０】
2005535678.tif 000119
【０２７０】
式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）である）の５−アリールテトラゾール化合物を得るためには、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）中で、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１は−Ｈである）の５−アリールテトラゾール化合物をアシル誘導体（例えば、ＸＣＯ２Ｒ４、ＸＣ（Ｏ）Ｒ５、またはＸＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）（式中、ＸはＢｒまたはＣｌである））とを接触させる。Ｒ５が−Ｈの場合、保護基の化学作用を利用し得る。例えば、この方法を用いて、例示的化合物ＥＨ−ＦＥを製造し得る。
【０２７１】
５−アリールテトラゾール化合物は、非対称中心を有し得、したがって、特定の鏡像異性の形態および／またはジアステレオ異性の形態で存在し得る。５−アリールテトラゾール化合物は光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。したがって、本発明は、本明細書に記載されているような光学異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含む混合物の形態にある５−アリールテトラゾール化合物およびそれらの使用を包含する。
【０２７２】
さらに、５−アリールテトラゾール化合物の１個以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。そのような化合物は、本発明に包含され、代謝薬物動態（ｐｈａｒｍｏｋｉｎｅｔｉｃ）研究および結合アッセイにおける調査および診断ツールとして有用である。
【０２７３】
４．５．  ５−アリールテトラゾール化合物の予防的および治療的使用
本発明にしたがって、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防を必要とする動物に、有効量の５−アリールテトラゾール化合物または有効量の５−アリールテトラゾール化合物を含有する医薬組成物を投与する。１つの実施形態において、有効量の５−アリールテトラゾール化合物は、キサンチンオキシダーゼの抑制により治療可能または予防可能な任意の症状の治療または予防に用いられ得る。キサンチンオキシダーゼを発現する細胞の例には、肺、肝臓および腸細胞が含まれるが、それらには限定されない。キサンチンオキシダーゼの抑制により治療可能または予防可能な症状の例としては、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症が挙げられるが、それらには限定されない。別の実施形態において、有効量の５−アリールテトラゾール化合物は、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に用いられ得る。
【０２７４】
炎症疾患の例としては、関節炎、例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症を含む関節の慢性炎症性疾患、；呼吸逼迫症候群；炎症性腸疾患；および炎症性肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性気道疾患；眼の炎症性疾患、例えば、角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎；歯肉の炎症性疾患、例えば、歯周炎および歯肉炎；結核；ハンセン病；糸球体腎炎およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；座瘡、硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹、紫外線による老化およびしわを含む皮膚の炎症性疾患；ＡＩＤＳ関連神経変性、脳卒中、神経外傷、アルツハイマー病、脳脊髄炎およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；免疫複合体性脈管炎、全身性ループスおよびエリテマトーデスを含む自己免疫疾患；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ならびに心筋症などの心臓の炎症性疾患が挙げられるが、それらには限定されない。
【０２７５】
炎症性腸疾患の例としては、限局性回腸炎を含むがそれには限定されない回腸炎；潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積／顕微鏡的大腸炎および全腸炎を含むがそれらには限定されない大腸炎；クローン病；ならびに回腸嚢炎が挙げられるが、それらには限定されない。
【０２７６】
再潅流障害の例としては、ショックおよび敗血症が挙げられるが、それらには限定されない。ショックは、敗血性ショック、例えば、グラム陽性菌性循環性ショック、グラム陰性菌性循環性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、全身炎症関連ショック、催炎症性サイトカイン関連ショック、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）関連ショックであり得る。５−アリールテトラゾール化合物は、循環性ショック、例えば、グラム陰性およびグラム陽性菌敗血症、外傷、出血、火傷、過敏症、サイトカイン免疫療法、臓器不全（特に、腎もしくは肝不全）、または全身性炎症反応症候群の結果として発生するショックの予防または治療にも用い得る。再潅流障害の他の例は、細胞または固形臓器移植、心肺バイパス手術、区画症候群、挫滅外傷、内臓虚血・再潅流、心筋梗塞および脳卒中に起因する病気である。
【０２７７】
高尿酸血症の例としては、通風；腫瘍融解症候群；特発性高尿酸血症；ＰＰ−リボース−Ｐシンターゼ過活性による高尿酸血症；ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症；グルコース−６−ホスフェート欠損症；ギルケ型糖原病を含むがそれらには限定されない遺伝性高尿酸血症；赤血球、骨髄およびリンパ増殖性高尿酸血症を含むがそれには限定されない慢性溶血性高尿酸血症；家族性進行性腎不全、後天性慢性腎不全、薬物関連腎不全、および内因性腎産生異常症（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｒｅｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含むがそれらには限定されない腎性（ｒｅｎａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ）高尿酸血症が挙げられるが、それらには限定されない。
【０２７８】
腫瘍融解症候群の例としては、白血病、リンパ腫、小細胞肺ガンおよび乳ガンを含むがそれらには限定されないガン患者の化学療法治療に起因する腫瘍融解症候群が挙げられるが、それには限定されない。１つの実施形態において、腫瘍融解症候群は、特にガンを治療するための化学療法に起因するものである。
【０２７９】
４．６．  投与法
５−アリールテトラゾール化合物は、それらの活性のゆえに家畜やヒトの薬剤に有用である。上述のように、５−アリールテトラゾール化合物は、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に有用である。
【０２８０】
動物に投与する場合、有効量の５−アリールテトラゾール化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の一成分として投与され得る。５−アリールテトラゾー
ル化合物を含有する本発明の組成物は、１つの実施形態において、経口投与される。また、本発明の組成物は、任意の他の便利な経路、例えば、注入または静脈内ボーラス、上皮または皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸、および腸粘膜など）を介した吸収により投与することもでき、別の治療薬と一緒に投与してもよい。投与は、全身性であってもよいし、局所的であってもよい。種々の送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル封入が公知であり、５−アリールテトラゾール化合物の投与に使用し得る。
【０２８１】
投与法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入、または局所、特に、耳、鼻、眼、もしくは皮膚が含まれるが、それらには限定されない。投与法は医師の裁量に任せられる。大抵の場合、投与されると、５−アリールテトラゾール化合物が血流中に放出されるであろう。
【０２８２】
特定の実施形態においては、５−アリールテトラゾール化合物を局所投与するのが望ましいであろう。これは、例えば、手術中の局所注入、例えば創傷包帯と組み合わせた局所的塗布、注射、カテーテルの使用、座薬の使用、またはインプラントの使用により達成され得るが、それらには限定されない。前記インプラントは、シアラスチック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜または繊維などの膜を含む多孔質または孔の無いゼラチン様物質である。
【０２８３】
特定の実施形態においては、５−アリールテトラゾール化合物は、心室内、鞘内、および硬膜外注入を含む任意の適当な経路を介して中枢神経系に導入するのが望ましいであろう。心室内注入は、例えばオマヤリザーバー槽などの槽に結合された心室内カテーテルを用いると容易になるであろう。
【０２８４】
例えば、インヘイラーもしくはネブライザーの使用、エアゾール剤を含む製剤の使用、またはフルオロカーボンもしくは合成肺表面活性剤中で潅流させることにより、肺投与することもできる。特定の実施形態においては、５−アリールテトラゾール化合物は、慣用のバインダーとトリグリセリドなどの賦形剤と合わせて座薬として調剤され得る。
【０２８５】
別の実施形態において、５−アリールテトラゾール化合物は、小胞、特にリポソームに送達され得る（例えば、ランガー（Ｌａｎｇｅｒ），Ｓｃｉｅｎｃｅ，．第２４９巻：ｐ．１５２７−１５３３（１９９０年）およびトリートら（Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ），Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，ｐ．３１７−３２７およびｐ．３５３−３６５（１９８９年）参照）。
【０２８６】
さらに別の実施形態において、５−アリールテトラゾール化合物は、制御放出システムで送達され得る（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ），Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，前掲，第２巻：ｐ．１１５−１３８（１９８４年）参照）。例えば、ランガー（Ｌａｎｇｅｒ），Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２４９巻：ｐ．１５２７−１５３３（１９９０年）による概説に記載されている他の制御放出製剤を使用してもよい。１つの実施形態においては、ポンプの使用も可能である（例えば、ランガー（Ｌａｎｇｅｒ），Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２４９巻：ｐ．１５２７−１５３３（１９９０年）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ），ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，第１４巻：ｐ．２０１（１９８７年）；ブッフバルトら（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ），Ｓｕｒｇｅｒｙ，第８８巻：ｐ．５０７（１９８０年）；およびソーデックら（Ｓａｕｄｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，第３２１巻：ｐ．５７４（１９８９年）参照）。別の実施形態においては、高分子材料を用い得る（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
Ｒｅｌｅａｓｅ（ランガーおよびワイズ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ）編，１９
７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（スモレンおよびボール（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ）編，１９８４年）；ランガーおよびペパス（Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ），Ｊ．Ｍｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２３巻：ｐ．６１（１９８３年）；レビーら（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ），Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２２８巻：ｐ．１９０（１９８５年）；デュアリングら（Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ），Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，第２５巻：ｐ．３５１（１９８９年）；およびハワードら（Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ），Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，第７１巻：ｐ．１０５（１９８９年）参照）。さらに別の実施形態において、制御放出システムは、５−アリールテトラゾール化合物の標的、例えば、脊柱または脳に近接して配置されることによって、全身投与量の一部しか必要としないで済む。
【０２８７】
本発明の組成物は、場合により、動物に対する適切な投与形態を形成するために、適当量の薬学的に許容される担体または賦形剤を含み得る。
そのような医薬品担体または賦形剤は、水や、石油、動物性、植物性または合成油を含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの液体であり得る。医薬品賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、スターチペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用し得る。動物に投与する場合、薬学的に許容される担体または賦形剤は無菌であるのが好ましい。本発明の５−アリールテトラゾール化合物を静脈内投与する場合、水が特に有用な賦形剤である。特に注射可能溶液の場合、液体賦形剤として、生理食塩水や水性デキストロースおよびグリセロール溶液を使用し得る。適当な医薬品賦形剤には、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脂肪粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども含まれる。本発明の組成物は、必要に応じて、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤をさらに含有し得る。
【０２８８】
本発明の組成物は、溶剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル、散剤、持続放出製剤、座剤、乳剤、エアゾール剤、噴霧剤、懸濁剤の形態、または使用に適した他の任意の形態をとり得る。１つの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書参照）。適当な医薬品賦形剤の他の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｐ．１４４７−１６７６（アルフォンソ  アール．ゲナロ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編，第１９版，１９９５年）に記載されており、この文献は本明細書に文献援用される。
【０２８９】
１つの実施形態において、本発明の５−アリールテトラゾール化合物は、常法にしたがって、人間に経口投与するように適合された組成物として処方される。経口投与用組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤の形態であり得る。経口投与組成物は、医薬品として口当たりのよい製剤を提供するために、１種以上の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウインターグリーン油、またはチェリーなどの矯味矯臭剤；着色剤；および防腐剤を含有し得る。さらに、錠剤または丸剤形態の場合、本発明の組成物は、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて、長時間にわたる持続作用を提供するためにコーティングされ得る。浸透活性を推進する化合物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｄｒｉｖｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を取り囲む選択性透過膜も経口投与組成物に適している。これらの遅延（ｌａｔｅｒ）プラットフォームでは、浸透活性推進化合物がカプセルを取り囲む環境由来の流体を吸収して膨潤し、孔を介して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製
剤の急上昇プロフィールとは対照的に、実質的にゼロ次送達プロフィールを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質を用いてもよい。経口組成物は、標準的な賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムを含有し得る。そのような賦形剤は医薬品グレードのものが好ましい。
【０２９０】
別の実施形態において、本発明の５−アリールテトラゾール化合物は、静脈内投与用に処方され得る。通常、静脈内投与用組成物は滅菌等張水性緩衝液を含有する。必要に応じ、静脈内投与用組成物はさらに可溶化剤を含み得る。静脈内投与用組成物は、場合により、注射部位の痛みを軽減するために、リグノカインなどの局所麻酔薬を含み得る。一般に、これらの成分は、別々に、または単位投薬形態中に混合されて、例えば、活性物質の量を示すアンプルもしくはサッシェなどの密閉容器中に凍結乾燥粉末もしくは無水濃縮物として充填される。本発明の５−アリールテトラゾール化合物を注入投与する場合、化合物は、例えば、医薬品グレードの滅菌水または生理食塩水が入った注入ビンを用いて分注され得る。本発明の５−アリールテトラゾール化合物を注射する場合、投与前に成分を混合し得るように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを用い得る。
【０２９１】
本発明の５−アリールテトラゾール化合物は、当業者には周知の制御放出手段またはデリバリー装置を用いて投与され得る。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；および同第５，７３３，５６６号に記載のものが含まれるが、それらには限定されず、上記特許はいずれも本明細書に文献援用される。そのような投薬形態は、変動比率の所望放出プロフィールを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを用いて、１種以上の活性成分を持続または制御放出するのに用いられ得る。本発明の活性成分に用いるには、本明細書に記載されているものを含む当業者には公知の適当な制御放出製剤を容易に選択し得る。したがって、本発明は、制御放出用に適応した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットを含むがそれらには限定されない経口投与に適した単位投薬形態を包含する。
【０２９２】
炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療もしくは予防および／またはキサンチンオキシダーゼ活性の抑制に有効な本発明の５−アリールテトラゾール化合物の量は、炎症疾患、再潅流障害、もしくは高尿酸血症を引き起こす障害もしくは症状の性質、またはキサンチンオキシダーゼ活性を抑制する必要性に依存し得、標準臨床技術によって決定され得る。さらに、場合により、用量範囲の決定に役立つイン・ビボまたはイン・ビトロ・アッセイを用いてもよい。また、用いられる有効量は、投与経路や、炎症疾患、再潅流障害、もしくは高尿酸血症の重篤度および／またはキサンチンオキシダーゼ活性抑制の必要性に依存し、医師の判断や各患者の事情に応じて決定され得るであろう。本発明の５−アリールテトラゾール化合物は、必要とする動物に、１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇの有効量で投与され得る。適当な有効量は、約４時間毎に約０．１〜約５００ミリグラムであり得るが、通常は、約１００ｍｇ以下である。１つの実施形態において、５−アリールテトラゾール化合物の有効量は、約４時間毎に約０．０１〜約５００ミリグラムであり、別の実施形態では、約４時間毎に約０．０２０〜約５０ミリグラムであり、別の実施形態では、約４時間毎に約０．０２５〜約２０ミリグラムである。本明細書に記載されている有効量は、投与される全量を表す、すなわち、２つ以上の５−アリールテトラゾール化合物が投与される場合、有効量は投与された全量に一致する。
【０２９３】
本発明の５−アリールテトラゾール化合物は、ヒトに使用する前に、所望の治療または予防活性に関して、イン・ビトロまたはイン・ビボ分析され得る。安全性および効力の立証には動物モデル系を使用し得る。
【０２９４】
炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防を必要とする動物の上記疾患を治療または予防するための本発明の方法は、さらに、５−アリールテトラゾール化合物の投与を受ける動物に、有効量の別の治療薬を投与することを含み得る。
【０２９５】
有効量の他の治療薬は当業者には周知である。しかし、他の治療薬の最適な有効量範囲の決定は当業者が対応できる範囲内であろう。動物に別の治療薬を投与する本発明の１つの実施形態において、本発明の５−アリールテトラゾール化合物の有効量は、他の治療薬を投与しない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態において、本発明の５−アリールテトラゾール化合物および他の治療薬は、相乗的に作用して、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症を治療する。当然のことながら、本発明の方法が有効量の５−アリールテトラゾール化合物と別の治療薬との投与を含む場合、他の治療薬がその治療効果を発揮するときに５−アリールテトラゾール化合物を投与するか、または５−アリールテトラゾール化合物がその治療もしくは予防効果を発揮するときに他の治療薬を投与する。
【０２９６】
他の治療薬は、非ステロイド性抗炎症薬であり得る。有用な非ステロイド性抗炎症薬には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（ｆｌｕｂｕｆｅｎ）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（ｐｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、カプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン（ｐｒａｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ムロプロフェン（ｍｕｒｏｐｒｏｆｅｎ）、トリオキサプロフェン（ｔｒｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダックおよびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロファナックおよびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアンスラニン酸（フェナメート）；オキシカム（ｏｘｉｃａｍ）（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンサルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および混合物が含まれるが、それらには限定されない。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明に関しては、例えば、ポール
エー（Ｐａｕｌ  Ａ．），Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ
ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，グッドマンおよびギルマンの（Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ）Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｐ．６１７−５７（ペリー
ビー  モリノフ（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ）およびレイモンド  ダブリュー  ラドン（Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ）編，第９版，１９９６年）ならびにグレン  アール  ハンソン（Ｇｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ），Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ；Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｙ  第ＩＩ巻：ｐ．１１９６−１２２１（エー  アール  ゲナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編，第１９版，１９９５年）を参照されたい。上記文献はその全文が本明細書に文献援用される。
【０２９７】
他の治療薬は抗けいれん薬であり得る。有用な抗けいれん薬には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド（ａｔｒｏｌａｃｔａｍｉｄｅ）、ベクラミド（ｂｅｃｌａｍｉｄｅ）、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド（ｄｅｃｉｍｅｍｉｄｅ）、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（ｄｏｘｅｎｉｔｒｏｉｎ）、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン（ｍｅｔｈｅｔｏｉｎ）、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール（ｐｈｅｎｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）、フェネツリド（ｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド（ｓｕｃｌｏｆｅｎｉｄｅ）、スルチアム、テトラントイン（ｔｅｔｒａｎｔｏｉｎ）、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド（ｖａｌｐｒｏｍｉｄｅ）、ビガバトリン、およびゾニサミドが含まれるが、それらには限定されない。
【０２９８】
他の治療薬は抗うつ薬であり得る。有用な抗うつ薬には、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン（ｄｉｍｅｔｈａｚａｎ）、フェンカミン、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルタリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド（ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン（ｒｏｌｉｃｙｐｒｉｎｅ）、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、ミルトラゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｏｘｉｄｅ）、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン（ｆｌｕａｃｉｚｉｎｅ）、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモル、ピゾチリン、プロピゼピン（ｐｒｏｐｉｚｅｐｉｎｅ）、プロトリプチリン、キヌプラミン（ｑｕｉｎｕｐｕｒａｍｉｎｅ）、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェバルバメート（ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンペンタジオール（ｆｅｎｐｅｎｔａｄｉｏｌ）、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトプロフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メディフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚｅｎｅ）、ピベラリン（ｐｉｂｅｒａｌｉｎｅ）、プロリンタン、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン、ロキシンドール（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが含ま
れるが、それらには限定されない。
【０２９９】
他の治療薬は、抗高尿酸血症薬であり得る。有用な抗高尿酸血症薬にはアロプリノールも含まれるが、それには限定されない。
他の治療薬は、腫瘍融解症候群の治療または予防に有用な薬剤であり得る。腫瘍融解症候群の治療または予防に有用な治療薬には、Ｌａｓｉｘ（商標）またはＺｙｌｏｐｒｉｍ（商標）も含まれるが、それらには限定されない。
【０３００】
他の治療薬は、炎症性腸疾患の治療または予防に有用な薬剤であり得る。炎症性腸疾患の治療または予防に有用な薬剤には、スルファサラジン、オルサラジンおよびメサラミンが含まれるが、それらには限定されない。
【０３０１】
５−アリールテトラゾール化合物および他の治療薬は、付加的に、より好ましくは相乗的に作用し得る。１つの実施形態において、５−アリールテトラゾール化合物は、別の治療薬と同時に投与される。１つの実施形態において、有効量の５−アリールテトラゾール化合物と有効量の別の治療薬とを含有する組成物を投与し得る。あるいは、有効量の５−アリールテトラゾール化合物を含有する組成物と、有効量の別の治療薬を含有する異なる組成物とを同時に投与し得る。別の実施形態において、有効量の５−アリールテトラゾール化合物は、有効量の別の治療薬投与の前または後に投与される。
【０３０２】
４．７．キット
本発明は、動物への５−アリールテトラゾール化合物の投与を簡易化し得るキットを包含する。
【０３０３】
本発明の典型的なキットは、単位投薬形態の５−アリールテトラゾール化合物を含む。１つの実施形態において、単位投薬形態は、有効量の５−アリールテトラゾール化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する滅菌可能な容器である。キットは、さらに、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症を治療または予防するための５−アリールテトラゾール化合物の使用法を説示するラベルまたは印刷説明書を含み得る。また、キットはさらに、単位投薬形態の別の治療薬、例えば、有効量の他の治療薬を含有する容器を含み得る。１つの実施形態において、キットは、有効量の５−アリールテトラゾール化合物と有効量の別の治療薬とを含有する容器を含む。他の治療薬の例には、上記にリストしたものが含まれるが、それらには限定されない。
【０３０４】
本発明のキットは、さらに、単位投薬形態の投与に有用な装置を含み得る。そのような装置の例には、注射器、点滴バッグ、パッチ、浣腸バッグおよびインヘイラーが含まれるが、それらには限定されない。
【０３０５】
以下の実施例は、本発明の理解を深めるために記載されており、本明細書に記載され、権利請求されている本発明を特定的に制限するものと解釈すべきでないことは勿論である。当業者が理解し得る範囲内の現在公知または後に開発されるすべての同等物の代用を含む本発明のそのような変形態様、および処方設計の変更または実験計画の小さな変更は、本明細書に具体的に示されている本発明の範囲内に包含されるものとみなされる。
【０３０６】
５．実施例
５．１．  実施例１：化合物ＩＣの合成
【０３０７】
【化７１】
2005535678.tif 000120
【０３０８】
無水トルエン（２０ｍＬ）中で、４−シアノベンゾイルクロリドＢ（０．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）（シグマ・アルドリッチ社、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍから入手可能）の溶液を攪拌した。アニリン（０．５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、最初の発熱反応後に、懸濁液を２時間還流させた。室温に冷ました後、反応混合物にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、化合物Ｄを得た：収量２．０ｇ（９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ７．１（ｔ、１Ｈ、ｐ−Ｈであり、ＮＨＰｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ、ｍ−Ｈであり、ＮＨＰｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、ｏ−Ｈであり、ＮＨＰｈ）；８．１５（ＡＡ’ＢＢ’、Δ＝２７Ｈｚ、４Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）。
【０３０９】
無水トルエン（４０ｍＬ）中の化合物Ｄ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とアジドトリメチルシラン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）とジブチルスズオキシド（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。反応の進行を薄相クロマトグラフィーで監視した。反応完了後、有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で抽出した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。分離した白色固体を濾過によって回収して、化合物ＩＣを得た：収量１．９５ｇ（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ５７．１（ｔ、１Ｈ、ｐ−Ｈであり、ＮＨＰｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ、ｍ−Ｈであり、ＮＨＰｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ、ｏ−Ｈであり、ＮＨＰｈ）；８．１５（ＡＡ’ＢＢ’、Δ＝１２Ｈｚ、４Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ）、１０．４（ｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ＋  ２６３（Ｍ＋＋１、１００％）。
【０３１０】
５．２．  実施例２：化合物ＩＣの代替合成
【０３１１】
【化７２】
2005535678.tif 000121
【０３１２】
水（２０ｍＬ）の化合物Ｄ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）と臭化亜鉛（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（５ｍＬ）の混合物を４８時間還流攪拌した。混合物を６０℃に冷却した後、５０ｍＬの２Ｍ  Ｎ
ａＯＨを加え、懸濁液をこの温度でさらに３０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、水溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を分離し、２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄して、化合物ＩＣを得た。収量１．３ｇ（５０％）。
【０３１３】
上記と類似の方法を用いて調製した例示的５−アリールテトラゾール化合物の実験データを以下に示す。
５．３．  実施例３：化合物ＥＴ、ＨＡ−ＨＣ、ＨＫ、ＨＬ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ−ＩＭ、ＩＯ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＸ−ＪＡ、ＪＧ−ＪＩおよびＪＫ−ＪＯ
実施例１の方法に従い、アニリンの代わりに対応するアミンを用いて、化合物ＦＴ、ＨＡ〜ＨＣ、ＨＫ、ＨＬ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ〜ＩＦ、ＩＨ〜ＩＭ、ＩＯ、ＩＳ、ＩＸ〜ＪＡ、ＪＧ〜ＪＩおよびＪＫ〜ＪＮを調製した。化合物ＪＯ、ＩＰおよびＩＧは、実施例１および２の方法に従い、アニリンの代わりに対応するアミンを用いて調製した。
【０３１４】
５．１項の方法を用いて調製した例示的５−アリールテトラゾール化合物の実験データを以下に示す。
５．３．１．  化合物ＨＸ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ７．２（ｔ、２Ｈ、ｍ−Ｈであり、ＮＨＡｒ）、７．８（ｑ、２Ｈ、ｏ−Ｈであり、ＮＨＡｒ）、８．０５（ＡＡ’ＢＢ’、Δ＝１０Ｈｚ、４Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ）、１０．４（ｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）。
【０３１５】
５．３．２．  化合物ＩＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ２．６（Ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、７．５（ｄ、１Ｈ、３−Ｈであり、ＮＨＡｒ）、７．７（ｄ、１Ｈ、４−Ｈであり、ＮＨＡｒ）、８．１（ｍ、５Ｈ、２−Ｈであり、ＮＡｒ＋Ｃ（Ｏ）Ａｒ）、８．４（ｓ、１Ｈ、６−Ｈであり、ＮＨＡｒ）、１０．６（ｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）。
【０３１６】
５．３．３．  化合物ＩＰ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．２（ｄ、６Ｈ、２ＣＨ３）、２．８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、７．４（ＡＡ’ＢＢ’、Δ＝１４０Ｈｚ、４Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ）、８．０５（ＡＡ’ＢＢ’、ｍ、４Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ）、１０．６（ｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）。
【０３１７】
５．３．４．  化合物ＩＳ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ６７．９（ｓ、４Ｈ、ＮＨＡｒ）、８．１（ＡＡ’ＢＢ’、Δ＝３４Ｈｚ、４Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ）、１０．６（ｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）。
【０３１８】
５．３．５．  化合物ＪＮ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ２．２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、７．４（ＡＡ’ＢＢ’、Δ＝１５４Ｈｚ、４Ｈ、ＮＨＡｒ）、８．０５（ＡＡ’ＢＢ’、Δ＝１４Ｈｚ、４Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ）、１０．３（ｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）。
【０３１９】
５．４．  実施例４：化合物ＦＶ〜ＦＸ、ＦＺ〜ＧＺ、ＨＯ〜ＨＲおよびＪＱの合成
（上記４．４項に記載の）方法Ｂに従い、４−シアノ安息香酸の対応するエステルから、化合物ＦＸＶ〜ＦＸ、ＦＺ〜ＧＺ、ＨＯ〜ＨＲおよびＪＱを調製した。これらのエステルは、Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第５版，ｐ．６９５に記載されているように、塩化４−シアノベンゾイルとアルコールまたはハロゲン化物とから得た。そのようなアルコールおよびハロゲン化物は市販されている。
【０３２０】
５．５．  実施例５：化合物ＩＮ、ＩＲ、ＩＶ、ＩＷおよびＪＢ〜ＪＥの合成
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−シアノフェノール（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液
に、トリエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）、次いで臭化ｉ−ブチル（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を４Ｍ  ＫＯＨ（３０ｍＬ×３回）、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、１．５ｇ（８５％）の４−イソブトキシベンゾニトリルを得た。これを、さらに精製することなく、次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ０．９５（ｄ、６Ｈ、２ＣＨ３）、２．０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、３．８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．４（ＡＡ’ＢＢ’、Δ＝２７０Ｈｚ、４Ｈ、Ａｒ）。
【０３２１】
無水トルエン（４０ｍＬ）中の４−イソブトキシベンゾニトリル（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）とアジドトリメチルシラン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）とジブチルスズオキシド（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。まだ熱いうちに、有機層を２０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで抽出、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。得られた白色固体を濾過回収して、化合物ＩＲを得た：収量１．２ｇ（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ０．９５（ｄ、６Ｈ、２ＣＨ３）、２．０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、３．８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．５（ＡＡ’ＢＢ’、Δ＝２９５Ｈｚ、４Ｈ、Ａｒ）。
【０３２２】
市販の置換４−シアノフェノールから出発して、同様に、化合物ＩＮ、ＩＶ、ＩＷ、ＪＢ、ＪＣおよびＪＤを調製した。化合物ＪＣの合成に用いた３−ブロモシアノフェノールは、ミノシマら（Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ），ＪＰ１０１３９７７０号（１９９８年）に記載されているように、ブロミンを用いて酢酸中で４−シアノフェノールを臭素化して調製した。化合物ＪＥは、ミノシマらの文献（前掲）に記載されているように、Ｎ−メチルピロリドン中、触媒量のＮｉ［（ＰＰｈ３）４］の存在下で、化合物ＪＣとシアン化カリウムとを反応させて調製した。
【０３２３】
５．６．  実施例６：化合物ＦＦ−ＦＱ、ＦＵ、ＦＹ、ＨＥ、ＨＦ、ＨＧ−ＨＪ、ＨＭ、ＪＰおよびＪＲ
これらの化合物は、市販の置換ベンゾニトリルから方法Ｂを用いて得た。
【０３２４】
５．７．  実施例７：式ＤＬの化合物
式ＤＬ（Ｒ４＝Ｂｚｌ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）の化合物は、化合物ＨＥから、方法Ｃ（４．４項に記載）を用い、それぞれ市販のＣｂｚＣｌ、ＣｌＣＯ２ＥｔおよびＢｏｃ２Ｏを用いて得た。
【０３２５】
５．８．  実施例８：化合物ＦＲ
化合物ＦＲは、Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第５版，ｐ．９１７に記載されているように、市販の４−アミノベンゾニトリルと無水酢酸とを反応させ、次いで、得られた４−アセチルアミノベンゾニトリルを方法Ｂに従って化合物ＦＲに変換して合成した。
【０３２６】
５．９．  実施例９：化合物ＦＳおよびＩＵ
化合物ＦＳおよびＩＵは、ビシュニアコワら（Ｖｉｓｈｎｙａｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ），Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９８５年，第５４巻，ｐ．２４９に記載されているように、４−アミノベンゾニトリルをそれぞれメチルイソシアネートまたはフェニルイソシアネートと反応させ、次いで、得られた尿素誘導体を方法Ｂに従ってそれぞれの５−アリールテトラゾール化合物に変換して合成した。
【０３２７】
５．１０．  実施例１０：化合物ＨＮ
化合物ＨＮは、Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒ
ｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第５版，ｐ．９１７に記載されているように、市販の５−アミノテトラゾールと塩化シンナモイルとを反応させて調製した。
【０３２８】
５．１１．  実施例１１：化合物ＨＵおよびＨＶ
化合物ＨＵおよびＨＶは、市販の４−シアノベンゾイルスルホニルクロライドと、アダマンチルアミンおよびシクロヘキシルアミンとそれぞれ反応させ、次いで、得られたアミドを上記実施例５．１に記載されているようにテトラゾールに変換して調製した。
【０３２９】
５．１２．  実施例１２：化合物ＩＴ
化合物ＩＴは、Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第５版，ｐ．９１７に記載されているように、４−アミノベンゾニトリルをベンゾイル化し、次いで、得られたＮ−ベンゾイル−４−シアノアニリンを方法Ｂ（４．４項）に従って化合物ＩＴに変換して調製した。
【０３３０】
５．１３．  実施例１３：例示的５−アリールテトラゾール化合物のキサンチンオキシダーゼ抑制活性
例示的５−アリールテトラゾール化合物のキサンチンオキシダーゼ抑制活性を示す典型的なアッセイは、９６ウエルプレートセットアップの使用を必要とした。サンプルの分析には、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏｇｒａｍを搭載した分光光度計を使用し、速度読出しを波長２９５ｎｍに設定し、１０分間のランタイムを用いて、１２秒間隔で読出しを行った。最初の読出し前に、サンプルをオートミキサーで５秒間混合し、読出しと読出しの間にサンプルを３秒間混合した。
【０３３１】
サンプルの調製：約１〜２ｍｇの５−アリールテトラゾール化合物を５ｍＬバイアルに入れ、約１ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、２．５ｍＭの溶液を得た。
ウエルプレートの準備：各５−アリールテトラゾール化合物用に４〜８個のウエルを用いた。各ウエルに、２００ｍＬのリン酸緩衝食塩液（５０ｍＭ）、２０ｍＬのキサンチン（０．５ｍｇ／１ｍＬの水）、１０ｍＬの２．５ｍＭ  ５−アリールテトラゾール化合物溶液（上述のように調製）、および２０ｍＬのキサンチンオキシダーゼ（１／１００×４０ｍＬ  ＰＢＳ）を加えた。キサンチンオキシダーゼは氷上に維持し、プレートを分光光度計に入れる直前に加えた。ＤＭＳＯだけを用いたコントロールウエルも作製した。
【０３３２】
以下の表は、キサンチンオキシダーゼ抑制を提供する例示的５−アリールテトラゾール化合物の濃度を示している。理論に制限されることなく、キサンチンオキシダーゼを抑制する化合物は、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に有用である。
【０３３３】
【表１】
2005535678.tif 000122
【０３３４】
【表２】
2005535678.tif 000123
【０３３５】
【表３】
2005535678.tif 000124
【０３３６】
【表４】
2005535678.tif 000125
【０３３７】
用語「ＮＴ」は、化合物を指示されている濃度ではテストされていないことを意味する
。
上記実施例は、例示的５−アリールテトラゾール化合物である化合物ＦＦ〜ＨＫ、ＨＭ〜ＨＴ、ＨＷ〜ＩＬ、ＩＮ、ＩＰ〜ＩＺ、ＪＢ〜ＪＩおよびＪＬ〜ＪＲがキサンチンオキシダーゼ活性を抑制し、結果的に、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に有用であることを立証している。さらに、本出願人らは、例示的５−アリールテトラゾール化合物である化合物ＨＬ、ＨＵ、ＨＶ、ＩＭ、ＩＯ、ＪＡ、ＪＪおよびＪＫが、炎症疾患、再潅流障害、または高尿酸血症の治療または予防に有用であると確信する。
【０３３８】
５．１４．  実施例１４：中毒性肝障害モデル
例示的５−アリールテトラゾール化合物は、肝不全のチオアセトアミドモデルで肝保護作用を発揮する。以下の表は、マウスの肝保護活性に関する種々の例示的５−アリールテトラゾール化合物の効力を示している。例示されているのは、さまざまな用量の５−アリールテトラゾール化合物の単回経口投与（３ｍＬ／ｋｇまたは１０ｍＬ／ｋｇ）後に、チオアセトアミド（４００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した結果生じた血清ＡＳＴレベル増大の抑制％である。結果は、抑制％、平均±ＳＥＭ（ｎ＝７〜１０）として表されている。研究は、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，第１５３６巻（１）：ｐ．２１−３０（２００１年）に記載されているように実施した。
【０３３９】
【表５】
2005535678.tif 000126
【０３４０】
したがって、上記実施例は、例示的５−アリールテトラゾール化合物である化合物ＩＣ、ＩＧ、ＩＰ、ＩＳ、ＪＭ−ＪＯおよびＩＸが血中ＡＳＴレベルを抑制し、それ故に、臓器不全の治療または予防に有用であることを立証している。
【０３４１】
５．１５．  実施例１５：コラーゲン誘発関節炎
例示的５−アリールテトラゾール化合物は、マウスのコラーゲン誘発関節炎モデルで保護作用を発揮する。結果は、経時的発生および重症度として表されている。研究は、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，第５０巻（１１）：ｐ．５６１−５６９（２００１年）に記載されているように実施した。これらの結果は、例示的５−アリールテトラゾール化合物である化合物ＪＯの投与により、マウスのコラーゲン誘発関節炎の発生が減少したことを示している。特に、３３日後には、非治療マウスの１００％が関節炎を示したが、化合物ＪＯを投与したマウスはコラーゲン誘発関節炎の発生が著しく減少した。
【０３４２】
【表６】
2005535678.tif 000127
【０３４３】
上記実施例は、例示的５−アリールテトラゾール化合物である化合物ＪＯが、コラーゲン誘発関節炎を抑制し、それ故に、関節炎の治療または予防に有用であることを立証している。
【０３４４】
５．１６．  実施例１６：再潅流傷害
例示的５−アリールテトラゾール化合物は、種々の臓器虚血・再潅流モデルで保護作用を発揮する。例えば、例示的５−アリールテトラゾール化合物の腹腔内投与は、マウスの腸虚血再潅流惹起性透過性亢進の進行および死亡を遅らせる。結果は、再潅流の６時間後および２日後に観察された腸透過性亢進および死亡数の低下率を表している。研究は、Ｓｈｏｃｋ，第１４巻（２）：ｐ．１３４−１４１（２０００年）に記載されているように実施した。腸透過性亢進に関する顕著な用量依存性効果があり、両レベルの最高用量でテストしたときに、生存ラットの増大が見られた。
【０３４５】
【表７】
2005535678.tif 000128
【０３４６】
上記実施例は、例示的５−アリールテトラゾール化合物である化合物ＩＧおよびＪＯが動物の再潅流障害の治療または予防に有用であることを立証している。
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を目的とする実施例に開示されている特定の実施形態や、機能的同等物が本発明の範囲内である実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際に、当業者には、本明細書に表示・記載されているものの他に本発明のさまざまな変形形態が明らかになるであろうが、それらの変形形態は添付特許請求の範囲の範囲内に包含されるものとする。
【０３４７】
多くの文献が引用されているが、それらの全開示内容はそのまま本明細書に文献援用される。
【国際調査報告】
2005535678.tif 000151
2005535678.tif 000152
2005535678.tif 000153