(57)【要約】本発明は、特定クラスの5,6-ジヒドロ-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンから選択された化合物を含む吸入用配合物であって、固形微粒子として該化合物を肺にデリバリーすることができる吸入用配合物、及び、或る特定の疾患、例えば呼吸器疾患の治療における該配合物の使用に関する。このような配合物を使用することにより、溶液計量式吸入器においてこれらの化合物を使用することに関連する不所望な咳応答を排除することが可能になる。この咳応答は、治療上効果的な用量の投与を妨げ、長期的には患者の服薬遵守を損なうおそれがある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
2005505560.tif 000005
[上記式中R1は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C4)アルケニル、フェニル、ジメチルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキル又は(C1-C6)アシルであり、前記アルキル、フェニル又はアルケニル基が、最大2つのヒドロキシ、(C1-C3)アルキル又はトリフルオロメチル基、又は最大3つのハロゲンで置換されていてよく；
R2及びR3はそれぞれ独立して、水素、(C1-C14)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C7)アルキル、(C2-C14)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C2)アルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄、スルホニル、窒素及びNR4(前記R4は水素又は(C1-C4)アルキルである)から成る群のうちの1又は2つを含有する飽和型又は不飽和型(C4-C7)複素環式(CH2)n基(前記nは0,1又は2である)；又は下記式：
【化２】
2005505560.tif 000006
｛前記式中、aは1〜5の整数であり；b及びcは0又は1であり；R5は水素、ヒドロキシ、(C1-C5)アルキル、(C2-C5)アルケニル、(C1-C5)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2又はSO2NR6R7(前記R6及びR7はそれぞれ独立して、水素又は(C1-C4)アルキルである)であり；Zは酸素、硫黄、SO2、CO又はNR8(前記R8は水素又は(C1-C4)アルキルである)であり；そしてYは、任意には最大2つの(C1-C7)アルキル又は(C3-C7)シクロアルキル基で置換された(C1-C5)アルキレン又は(C2-C6)アルケニルであり；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル又は複素環式基のそれぞれが、(C1-C2)アルキル又はトリフルオロメチル又はハロゲンから成る群のうちの1〜14個で置換されていてよい｝
の基から成る群から選択され、そして、
R9及びR10はそれぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール及び(C6-C10)アリールオキシから成る群から選択される]により表される化合物又は製薬上許容可能なその塩を含む吸入用配合物であって、
該配合物が、固形微粒子として該化合物を肺にデリバリーすることができることを特徴とする、前記吸入用配合物。
【請求項２】
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル及び複素環式基のそれぞれが、(C1-C2)アルキル、トリフルオロメチル及び水素から成る群のうちの1〜5つで置換されていてよい、請求項１に記載の吸入用配合物。
【請求項３】
R1がメチル、エチル又はイソプロピルである、請求項１又は２に記載の吸入用配合物。
【請求項４】
R3が、任意には水素、ヒドロキシ、(C1-C5)アルキル、(C2-C5)アルケニル、(C1-C5)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2又はSO2NR6R7(前記R6及びR7はそれぞれ独立して、水素又は(C1-C4)アルキルである)から成る群のうちの1又は2つと置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C2)アルキル又はフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の吸入用配合物。
【請求項５】
前記式(I)の化合物が：
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-フェニル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(フラン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-ピリジル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(4-ピリジル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(3-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
3-ベンジル-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-プロピル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
3,9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(1-メチルシクロへキス-1-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
3-(tert-ブチル)-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-メチルフェニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-メトキシフェニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
3-(2-クロロフェニル)-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-ヨードフェニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；及び
5,6-ジヒドロ-7-エチル-9-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチルシクロヘキス-1-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；及び
製薬上許容可能なその塩
から選択される、請求項１に記載の吸入用配合物。
【請求項６】
前記式(I)の化合物が、3-(tert-ブチル)-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジンである、請求項１に記載の吸入用配合物。
【請求項７】
前記式(I)の化合物が、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジンである、請求項１に記載の吸入用配合物。
【請求項８】
前記式(I)の化合物が、0.15mg/ml未満の生理的pHにおける水溶度を有している、請求項１に記載の吸入用配合物。
【請求項９】
前記式(I)の化合物が、0.05mg/ml未満の生理的pHにおける水溶度を有している、請求項８に記載の吸入用配合物。
【請求項１０】
前記固形薬剤微粒子が、直径10μm未満の粒度分布90%、及び直径5μm未満の粒度分布50%を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の吸入用配合物。
【請求項１１】
前記固形薬剤微粒子が、直径6μm未満の粒度分布90%、及び直径3μm未満の粒度分布50%を有する、請求項１０に記載の吸入用配合物。
【請求項１２】
前記固形微粒子が、乾燥粉末吸入器によって肺にデリバリーされる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の吸入用配合物。
【請求項１３】
前記乾燥粉末ブレンドが、ラクトースを、好ましくはその一水化形で含む、請求項１２に記載の吸入用配合物。
【請求項１４】
前記固形微粒子が、懸濁液計量式吸入器、懸濁液アトマイザー、又は懸濁液ネブライザーによってデリバリーされる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の吸入用配合物。
【請求項１５】
前記固形微粒子がミクロ球体から成り、前記ミクロ球体がポリ(D,L-乳酸-コ-グリコール酸)を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の吸入用配合物。
【請求項１６】
薬品として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の吸入用配合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の吸入用配合物の使用であって、PDE4の阻害によって治療可能な疾患を治療するための薬品を製造する際に使用することを特徴とする、吸入用配合物の使用。
【請求項１８】
前記疾患が呼吸器疾患である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記呼吸器疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
PDE4の阻害によって治療可能な疾患を治療する方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の吸入用配合物を哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする、PDE4の阻害によって治療可能な疾患を治療する方法。
【請求項２１】
前記疾患が呼吸器疾患である、請求項２０に記載の治療方法。
【請求項２２】
前記呼吸器疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項２１に記載の治療方法。
【請求項２３】
吸入による投与のための薬品を製造する際の、生理的pHにおける水溶度0.15mg/ml未満を有する請求項１に記載の式(I)の化合物の使用であって、前記薬品が乾燥粉末吸入器、又は低溶解度粒子をデリバリーすることができるその他の器具の形を成していることを特徴とする、式(I)の化合物の使用。
【請求項２４】
前記薬品が、低溶解度粒子をデリバリーすることができる乾燥粉末吸入器以外の器具の形を成しており、該器具が、懸濁液計量式吸入器、又は、リポソーム、微粉化/エンジニアリング粒子、又はミクロ球体をデリバリーすることができる器具である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記器具がミクロ流体をデリバリーすることができ、該ミクロ球体がポリ(D,L-乳酸-コ-グリコール酸)を含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
乾燥粉末吸入器であって、請求項２３に記載の式(I)の化合物を含有することを特徴とする、乾燥粉末吸入器。
【請求項２７】
低溶解度粒子をデリバリーすることができる乾燥粉末吸入器以外の器具であって、該器具が、請求項２３に記載の式(I)の化合物を含有することを特徴とする、器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定クラスの5,6-ジヒドロ-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンから選択された化合物を含む吸入用配合物であって、固形微粒子として該化合物を肺にデリバリー（送達）することができる吸入用配合物、及び、特定の疾患、例えば呼吸器疾患の治療における該配合物の使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明において有用な化合物は、下記式(I)：
【化１】
2005505560.tif 000002
の化合物及び製薬上許容可能なその塩であって；
【０００３】
上記式中R1は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C4)アルケニル、フェニル、ジメチルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキル又は(C1-C6)アシルであり、前記アルキル、フェニル又はアルケニル基が、最大2つのヒドロキシ、(C1-C3)アルキル又はトリフルオロメチル基、又は最大3つのハロゲンで置換されていてよく；
【０００４】
R2及びR3はそれぞれ独立して、水素、(C1-C14)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C7)アルキル、(C2-C14)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C2)アルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄、スルホニル、窒素及びNR4(前記R4は水素又は(C1-C4)アルキルである)から成る群のうちの1又は2つを含有する飽和型又は不飽和型(C4-C7)複素環式(CH2)n基(前記nは0,1又は2である)；又は下記式：
【化２】
2005505560.tif 000003
｛前記式中、aは1〜5の整数であり；b及びcは0又は1であり；R5は水素、ヒドロキシ、(C1-C5)アルキル、(C2-C5)アルケニル、(C1-C5)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2又はSO2NR6R7(前記R6及びR7はそれぞれ独立して、水素又は(C1-C4)アルキルである)であり；Zは酸素、硫黄、SO2、CO又はNR8(前記R8は水素又は(C1-C4)アルキルである)であり；そしてYは、任意には最大2つの(C1-C7)アルキル又は(C3-C7)シクロアルキル基で置換された(C1-C5)アルキレン又は(C2-C6)アルケニルであり；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル又は複素環式基のそれぞれが、(C1-C2)アルキル又はトリフルオロメチル又はハロゲンから成る群のうちの1〜14個と置換されていてよい｝
の基から成る群から選択され、そして、
【０００５】
R9及びR10はそれぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール及び(C6-C10)アリールオキシから成る群から選択される。
【０００６】
選択的PDE4阻害剤であるこれらの化合物は、国際公開第96/39408号パンフレットに記載されている。上記パンフレット中に記載された三環系5,6-ジヒドロ-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンの吸入により治療することができる状態は，呼吸器疾患、例えば喘息及び閉塞性気道疾患(COAD、慢性閉塞性肺疾患(COPD)としても知られている)を含む。
【０００７】
前述の出願は、上記パンフレットに記載された化合物の最適治療投与量を、平均的な成人の患者に関しては一般に一日0.1〜400mgの範囲にあると言及している。吸入器投与のための用量が一般に0.1〜1%(w/v)溶液として配合されることが示されている。明確に示されているわけではないが、このような溶液の投与のための典型的な投与形態は、計量式吸入器(MDI)となるはずである。
【０００８】
その日一日にわたって頻繁なインターバルで少量の前記化合物を投与するために、(「スペーサー」を介して投与される)溶液MDIを使用して行った複数回投与・患者研究に基づいて、最大3mgの活性化合物の一日吸入投与量が、喘息及びCOAD双方の治療に効果的であることが計算されている。しかし、より妥当な投与回数、典型的には一日4回以下の回数で溶液MDIによってこのような量を投与しようと試みると、大抵の被験者において即座の咳応答が必ず引き起こされた。しかし咳重症性は治療経過中に変化し、数人の喘息患者は症状を悪化させた。この症状の悪化はより重篤な咳応答に伴う。咳応答は、薬剤が所望の治療効果に十分な量で取込まれるのを妨げ、おそらくこれが最も重要な点であるが、患者の服薬遵守に対して重大な結果を及ぼすおそれがある。
【０００９】
驚くべきことに、活性化合物が固形微粒子の形で具体的には乾燥粉末吸入器を使用して投与されると、被験者は、溶液MDIで咳を引き起こす投与量では咳応答を殆ど又は全く明示しないことが判った。被験者は妥当な、すなわち患者によって遵守される投与回数(典型的には一日4回以下)で、全治療投与量の活性化合物又は有意な比率の活性化合物を許容することができる。これは予期せぬことである。それというのは、咳応答は通常、化合物自体に関連するものであり、粉末配合物又は懸濁液配合物は潜在的には刺激性であるからである。
【００１０】
従って、本発明は上記式(I)の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含む吸入用配合物であって、該配合物が、固形微粒子として該化合物を肺にデリバリーすることができることを特徴とする、吸入用配合物を提供する。
【００１１】
さらに本発明は、このような吸入用配合物の使用であって、PDE4の阻害によって治療可能な疾患、具体的には呼吸器疾患、例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患を治療するための薬品を製造する際に使用する、吸入用配合物の使用を可能にする。
【００１２】
さらに本発明は、PDE4の阻害によって治療可能な疾患、具体的には呼吸器疾患、例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、このような吸入用配合物を哺乳動物に投与することを含む、PDE4の阻害によって治療可能な疾患を治療する方法を提供する。
【００１３】
本発明において使用するための好ましい化合物は、0.15mg/ml未満の生理的pHにおける水溶度を有している。0.05mg/ml未満の生理的pHにおける水溶度を有する化合物が特に好ましい。本発明の目的上、「生理的pH」は、6.0〜8.0のpHと定義される。溶解度は、秤量された量の試験化合物を好適なpH緩衝液で希釈し、混合物を24時間にわたって震盪し、混合物を濾過し、そしてLC-MS(液体クロマトグラフィ-質量分析)を用いて濾液の飽和溶解度を測定することにより測定することができる。
【００１４】
式(I)の好ましい化合物は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル及び複素環式基のそれぞれが、(C1-C2)アルキル、トリフルオロメチル及び水素から成る群のうちの1〜5つと置換されていてよい化合物を含む。
好ましくはR1は、メチル、エチル又はイソプロピルである。
【００１５】
好ましくはR3は、任意には水素、ヒドロキシ、(C1-C5)アルキル、(C2-C5)アルケニル、(C1-C5)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2又はSO2NR6R7(前記R6及びR7はそれぞれ独立して、水素又は(C1-C4)アルキルである)から成る群のうちの1又は2つと置換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C2)アルキル又はフェニルである。
【００１６】
式(I)の好ましい個々の化合物は：
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-フェニル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(フラン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-ピリジル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(4-ピリジル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(3-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
3-ベンジル-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-プロピル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
3,9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
【００１７】
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(1-メチルシクロへキス-1-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
3-(tert-ブチル)-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-メチルフェニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-メトキシフェニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
【００１８】
3-(2-クロロフェニル)-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-ヨードフェニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；及び
5,6-ジヒドロ-7-エチル-9-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチルシクロヘキス-1-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン；及び
製薬上許容可能なその塩である。
【００１９】
式(I)の特に好ましい化合物は、3-(tert-ブチル)-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン、及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン、及び製薬上許容可能なその塩である。
【００２０】
最も好ましいのは、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン、及び製薬上許容可能なその塩、特に遊離塩基である。
【００２１】
本発明の目的上、固形薬剤「微」粒子は、直径20μm未満の粒子であると考えることができる。好ましくは、使用される粉末薬剤が有することになる粒度範囲において、粒子の90%は直径10μm未満であり、粒子の50%は直径5μm未満である。一層好ましくは、使用される粉末薬剤が有することになる粒度範囲において、粒子の90%は直径6μm未満であり、粒子の50%は直径3μm未満である。最も好ましくは、使用される粉末薬剤が有することになる粒度範囲において、粒子の95%は直径5μm未満であり、粒子の50%は直径2.5μm未満である。
【００２２】
バルク薬剤物質を微粉化(ミリング)することにより、又は粒子エンジニアリングによって、好適な粒度分布を得ることができる。粒子エンジニアリングの例は超臨界流体結晶化、及び(例えば噴霧乾燥による)ミクロ球体の調製である。
【００２３】
上記に概略をまとめた技術によって製造された固形微粒子を患者の肺に送達することができる器具は、乾燥粉末吸入器、懸濁液計量式吸入器、懸濁液ネブライザー及び懸濁液アトマイザーを含む。乾燥粉末吸入器が好ましい。本発明において使用するのに好適な乾燥粉末吸入器は、カプセル器具、例えばSpinhaler(登録商標)、Rotahaler(登録商標)、Handihaler(登録商標)、Aerohaler(登録商標)、Eclipse(登録商標)、Turbospin(登録商標)及びFlowcaps(登録商標)吸入器を含む。本発明において使用するのに好適なその他の乾燥粉末吸入器は、複数回投与式吸入器、例えばAccuhaler(登録商標)、Turbuhaler(登録商標)、Ultrahaler(登録商標)、Diskhaler(登録商標)、Novoliser(登録商標)、Easyhaler(登録商標)、Taifun(登録商標)、Clickhaler(登録商標)、Twisthaler(登録商標)及びAspirair(登録商標)を含む。
【００２４】
式(I)の化合物は単独で投与することができるが、しかし一般的には、選ばれた吸入手段及び製薬上の標準措置に関連して選択された好適な製薬的な賦形剤、希釈剤又はキャリヤとの混和物として投与されることになる。
【００２５】
加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(例えば電気流体力学特性を用いることにより微細なミストを生成するアトマイザー)からエアロゾル懸濁液スプレーを提供する場合、好適なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134A(登録商標))又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA(登録商標))、二酸化炭素、別のペルフルオロ化炭化水素、例えばPerflubron(登録商標)又はその他の好適なガスを使用することができる。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量をデリバリーするための弁を設けることにより決定することができる。薬剤は好適な物質、例えば水又は水性エタノール中に分散されることになる。滑剤、例えばソルビタントリオレエートが含まれてもよい。
【００２６】
式(I)の化合物と、好適な粉末ベース、例えばラクトース又は澱粉と、性能改質剤、例えばI-ロイシン、マンニトール、トレハロース又はステアリン酸マグネシウムとの粉末混合物を含有するように、吸入器内で使用するための(例えばゼラチン又はHPMCから形成された)カプセル、ブリスター及びカートリッジを調製することができる。本発明の目的上、好ましい乾燥粉末配合物は、式(I)の化合物又はその塩と、(好ましくはラクトース一水和物としての)ラクトースとの乾燥粉末ブレンドから成る。ラクトースは、ラクトース粒子の90%が直径1000μm未満であり、ラクトース粒子の50%が直径500μm未満であるように十分に微細な等級であることが望ましい。好ましくは、ラクトース粒子の90%が直径300μm未満であり、ラクトース粒子の50%が直径100μm未満である。最も好ましくは、ラクトース粒子の90%が直径100〜200μm未満であり、ラクトース粒子の50%が直径40〜70μm未満であり、そしてラクトース粒子の10%が直径10μm未満である。薬剤ローディング率は、乾燥粉末ブレンドの0.1〜100% w/wであり、好ましくは5〜100% w/wであり、最も好ましくは5〜40% w/wであってよい。
【００２７】
エアロゾル又は乾燥粉末配合物は好ましくは、それぞれの計量投与量又は「一吹き」が、患者への送達のために1〜10000μgの式(I)化合物を含有するように構成されることが好ましい。エアロゾルによる一日全体の投与量は1μg〜20mgの範囲になることになる。この範囲の投与量は単回で投与されてよく、或いは、より一般には、一日全体にわたって数回に分けて投与されてもよい。
【００２８】
薬剤の固形微粒子を肺に送達する別の方法は、ポリ(D,L-乳酸-コ-グリコール酸)を含むミクロ流体を使用することであり、この方法の場合、このようなミクロ流体は、溶液計量式吸入器からのデリバリー後にin situで発生する。
本発明に基づいて送達されるべき薬剤の固形微粒子は、任意にはリポソームの形で送達して、これにより粒子の放出特性を改変することができる。
【００２９】
本発明の配合物は、
(a)  A2aアゴニスト、例えば国際公開第00/23457号、同第00/77018号、同第01/27131号、同第01/27130号、同第01/60835号、同第02/00676号及び同第01/94368号の各パンフレットに一般的且つ具体的に開示された化合物のうちの1つ、好ましくは9-[(2R,3R,4S,5R)]-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2-フラニル]-6-[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-2-カルボキシアミド又は製薬上許容可能なその塩又は溶媒和物、又は、6-[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]-9-｛(2R,3R,4S,5S)-5-[(エチルアミノ)カルボニル]-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロ-2-フラニル｝-N-｛2-[(｛[1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジニル]アミノ｝カルボニル)アミノ]エチル｝-9H-プリン-2-カルボキシアミド又は製薬上許容可能なその塩又は溶媒和物；
【００３０】
(b)  抗コリン薬、例えばチオトロピウム、イプラトロピウム又はオキシトロピウム塩、又はこれらの溶媒和物；
(c)  β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルメテロール又はフォルモテロール又は製薬上許容可能なこれらの塩又は溶媒和物；
(d)  コルチコステロイド；又は
(e)  ドーパミンD2受容体アゴニスト
を含む、薬理学的に活性の1又は2種のさらに別の物質を含んでよい。
【００３１】
治療に言及した場合には全て、治癒的治療、待機治療及び予防的治療を含むことは明らかである。
【実施例】
【００３２】
実施例
実施例1〜3のそれぞれにおいて、ラクトース一水和物の粒度分布は、直径190μm未満が90%、直径55μm未満が50%、そして直径6μm未満が10%であり、薬剤粒度分布は、直径5.8μm未満が90%、直径2.9μm未満が50%、そして直径1.0μm未満が10%であった。
【００３３】
実施例1-乾燥粉末吸入器カプセル(0.5mg)
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(0.5mg、螺旋状エアジェット・ミリングにより微粉化)と、ラクトース一水和物(9.5mg, Pharmatose 150M(DMV) Ph.Eur)との混合物を手によってブレンドし、そしてサイズ3の不透明白色カプセル・シェル(供給元Capsugel,製品コード1505)内に充填した。
【００３４】
実施例2-乾燥粉末吸入器カプセル(1mg)
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(1.0mg、螺旋状エアジェット・ミリングにより微粉化)と、ラクトース一水和物(19mg, Pharmatose 150M(DMV) Ph.Eur)との混合物を手によってブレンドし、そしてサイズ3の不透明白色カプセル・シェル(供給元Capsugel,製品コード1505)内に充填した。
【００３５】
実施例3-乾燥粉末吸入器カプセル(2mg)
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2.0mg、螺旋状エアジェット・ミリングにより微粉化)と、ラクトース一水和物(38mg, Pharmatose 150M(DMV) Ph.Eur)との混合物を手によってブレンドし、そしてサイズ3の不透明白色カプセル・シェル(供給元Capsugel,製品コード1505)内に充填した。
【００３６】
実施例4-乾燥粉末吸入器
実施例1〜3に従って製造されたカプセルを、ヒト患者への投与のために、単回投与用吸入器(供給元Plastiape SpA)内に装填した。
【００３７】
実施例5-臨床データ
実施例1〜3の配合物を、健康な有志の臨床試験において抵抗性及び安全性に関して試験した。実施例4に記載したような乾燥粉末吸入器を使用して、実施例1の0.5mg、実施例2の1mg及び実施例3の2mgの投与量を含有するカプセル、又はラクトースしか含有していないプラセボ・カプセルを有志に投与した。投与量の段階的増大を利用し、いずれの咳も回数、重症性、持続時間及び質に関して評価した。その結果のいくつかを表1に示す。
【００３８】
【表１】
2005505560.tif 000004
【００３９】
1 x 0.5mgの乾燥粉末投与量と等価の投与量を溶液MDIを介して投与すると、ほぼ80〜100%の患者が投与後開始5分間内に咳をする。溶液計量式吸入器と比較して、乾燥粉末吸入器を使用することにより、咳のパーセンテージが大幅に低減されるだけでなく、これらの咳の重症性も大幅に低減される。さらに、乾燥粉末吸入器を用いると、咳の発生率は治療範囲内の投与量においてまだ許容範囲内にあり続ける。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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