(57)【要約】医療機器のコーティング、特に薬物を放出するステントについて記載する。コーティングはポリアクリレート、ポリアクリレート混合物、またはポリアクリレートと他の高分子の混合物を有し、例えばポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
埋め込み可能な医療機器用コーティングであって、酢酸塩類を含まない熱可塑性ポリアクリレート材料及び前記ポリアクリレート材料に取り込まれる治療活性のある試薬を有する、コーティング。
【請求項２】
前記埋め込み可能な医療機器はステントである、請求項１に記載のコーティング。
【請求項３】
前記治療活性のある試薬はラパマイシン並びにその派生物及び類似化合物である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項４】
前記ポリアクリレート材料はアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートのホモポリマー、コポリマーまたはターポリマー、及びこれらの混合物を有する、請求項１に記載のコーティング。
【請求項５】
前記アルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートのアルキルはＣ１からＣ１２の直鎖または分岐アルキル類からなる群より選択される、請求項４に記載のコーティング。
【請求項６】
前記ポリアクリレート材料はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項７】
前記ポリアクリレート材料はアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートのホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーと、非アクリレート高分子との混合物を有する、請求項１に記載のコーティング。
【請求項８】
前記非アクリレート高分子はフッ素高分子またはポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）から選択される、請求項７に記載のコーティング。
【請求項９】
前記フッ素高分子はポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）からなる群より選択される、請求項８に記載のコーティング。
【請求項１０】
埋め込み可能な医療機器用コーティングであって、前記コーティングは活性のある試薬を取り込んだ第１の層と、前記第１の層の上に備えられる第２の層を有し、前記第２の層は前記試薬の放出速度を変化させる熱可塑性ポリアクリレート材料である、コーティング。
【請求項１１】
前記埋め込み可能な医療機器はステントである、請求項１０に記載のコーティング。
【請求項１２】
前記試薬は再狭窄を減少、阻害または抑制する試薬である、請求項１０に記載のコーティング。
【請求項１３】
前記ポリアクリレート材料はアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートのホモポリマー、コポリマーまたはターポリマー、及びこれらの混合物を有する、請求項１０に記載のコーティング。
【請求項１４】
前記アルキルアクリレートまたは前記アルキルメタクリレートのアルキルはＣ１からＣ１２の直鎖または分岐アルキル類からなる群より選択される、請求項１３に記載のコーティング。
【請求項１５】
前記ポリアクリレート材料はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項１０に記載のコーティング。
【請求項１６】
前記第２の層はさらに非アクリレート高分子を有する、請求項１０に記載のコーティング。
【請求項１７】
前記非アクリレート高分子はフッ素高分子またはポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）から選択される、請求項１６に記載のコーティング。
【請求項１８】
前記フッ素高分子はポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）からなる群より選択される、請求項１７に記載のコーティング。
【請求項１９】
埋め込み可能な医療機器をコーティングする方法であって、前記機器に持続的に放出される試薬を有する第１の層を付与することと、前記第１の層の上に前記試薬の放出速度を変化させる熱可塑性ポリアクリレート材料を有する第２の層を付与することを有する、コーティングの方法。
【請求項２０】
前記埋め込み可能な医療機器はステントである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療活性のある試薬はラパマイシン並びにその派生物及び類似化合物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリアクリレート材料はアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートのホモポリマー、コポリマーまたはターポリマー、及びこれらの混合物を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記アルキルアクリレートまたは前記アルキルメタクリレートのアルキルはＣ１からＣ１２の直鎖または分岐アルキル類からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリアクリレート材料はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の層はさらに非アクリレート高分子を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記非アクリレート高分子はフッ素高分子またはポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記フッ素高分子はポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を溶出する血管ステント等の埋め込み可能な医療機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮内腔貫通冠状血管形成（ＰＴＣＡ）は、心臓疾患治療のための処置である。バルーンを有するカテーテルは、上腕または大腿の動脈を通じて患者の心血管系へ経皮導入される。カテーテルは、そのバルーン部分が閉塞傷害にまたがって位置するまで冠状血管を通じて進められる。障害部分にまたがる位置になると、バルーンを所定の寸法にふくらませ、アテローム硬化性プラークを放射方向に加圧して血管壁を整形する。次いで、バルーンをしぼませて小型化して、カテーテルを患者の脈管から抜き取る。
【０００３】
上記の手順における問題点としては、バルーンをしぼませた後に道管がつぶれたり閉塞したりする原因となる脈管内膜のはがれや動脈管壁の破れの問題が挙げられる。さらに、動脈の血栓や再狭窄は、術後数ヶ月経ってから起こることもあり、さらなる血管形成術や外科的なバイパス手術が必要となることもある。動脈管壁のつぶれによる部分的または完全な動脈の閉塞を減らすために、及び血栓や再狭窄が形成される可能性を減らすために、ステントが血管の通導性を維持するように内腔に埋め込まれる。
【０００４】
ステントは機械的な処置だけでなく生物学的な治療を供給する輸送手段としても使用される。機械的な処置としては、ステントは物理的な開放状態の保持するよう、及び必要に応じて通路の壁の拡張するよう機能する足場となる。典型的には、ステントは圧縮することができるので、カテーテルを介して小さな血管内に挿入し、所望の位置に達した後その直径を広げることができる。ＰＣＴＡ術に適用されてきたステントが開示されている特許文献の例としては、特許文献１から特許文献３に示されるステントが挙げられる。
【特許文献１】米国特許４７３３６６５
【特許文献２】米国特許４８００８８２
【特許文献３】米国特許４８８６０６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
生物学的な治療は、ステントに薬物を添加することによって行うことができる。薬物を添加したステントにより、疾患部位に対する治療薬の局所的な適用が可能となる。治療部位に対して効果的な濃度にしようとすると、そのような薬物療法の全身への適用はしばしば患者に副作用もしくは有害な作用をもたらす。局所的な配送は、全身投薬と比較して総量としてより低レベルな薬物治療でありながら特定の部位では濃縮されているという点で好ましい治療方法である。従って、局所的な配送により副作用はより少なくなり、より好ましい結果が得られる。ステントに薬物を添加する方法の一案として、ステントの表面を覆う高分子キャリアの使用が挙げられる。溶媒、溶媒に溶解させた高分子、及びそこに分散させた治療薬を含む溶液をステントに塗布する。溶媒を蒸発させると、高分子と高分子中に含浸させた治療薬からなる被覆がステント表面に残る。本発明の実施例では、ステントなどの埋め込み可能な機器用コーティング及びそのコーティング方法が示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
埋め込み可能な医療機器用コーティングであり、アセテート類を含まない熱可塑性ポリアクリレート材料及びそこに取り込まれる治療活性のある試薬を有するコーティングである。ポリアクリレート材料はアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートのホモポリマー、コポリマーまたはターポリマー、及びこれらの混合物であってよい。前記ポリアクリレート材料は、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）であってよい。前記ポリアクリレート材料は、フッ素高分子またはポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）等の非アクリレート高分子を含んでもよい。
【０００７】
本発明の他の実施例によると、埋め込み可能な医療機器用コーティングであって、前記コーティングは活性のある試薬を取り込んだ第１の層と、前記第１の層の上に備えられる第２の層を有し、前記第２の層は前記試薬の放出速度を変化させる熱可塑性ポリアクリレート材料である、コーティング。
【０００８】
本発明のさらに他の実施例によると、埋め込み可能な医療機器をコーティングする方法であって、前記機器に持続的に放出される試薬を有する第１の層を付与することと、前記第１の層の上に前記試薬の放出速度を変化させる熱可塑性ポリアクリレート材料を有する第２の層を付与することを有する、コーティングの方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の一実施例によるステントなどの埋め込み可能な医療機器用コーティングは、薬物−高分子層、任意の上塗層、及び任意の下塗層を有してもよい。
【００１０】
薬物−高分子層は、直接ステント表面に塗布して薬物−高分子層に取り込ませた治療活性のある試薬または薬物の保持体として作用させてもよい。仕上層は、実質的に治療薬または薬物を含んでいなくてもよく、薬物の放出速度を調節する速度制限膜として作用する。任意の下塗層はステントと薬物−高分子層の間に塗布することができ、薬物−高分子層のステントへの接着を改善する。
【００１１】
本発明の一実施例によると、一般式（Ｉ）、−［ＣＨ２−Ｃ（Ｘ）（ＣＯＯＲ）］ｍ−［ＣＨ２−Ｃ（Ｘ′）（  ＣＯＯＲ′）］ｎ−［ＣＨ２−Ｃ（Ｘ″）（ＣＯＯＲ″）］ｐ−（式Ｉ）を有するエステルポリマーまたはその混合物をステントコーティングの作製に用いることができる。
【００１２】
式（Ｉ）において、Ｘ、Ｘ’及びＸ”はそれぞれ独立して水素原子（アクリレート）またはメチル基ＣＨ３（メタクリレート）などのアルキル基であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立してＣ１からＣ１２の直鎖または分岐したラジカルであり、“ｍ”は１よりも大きい整数であり、“ｎ”及び“ｐ”はそれぞれ０または整数である。ｎ＝０かつｐ＝０の場合、式（Ｉ）の高分子はホモポリマー（すなわちＰＢＭＡ）である。ｎ≠０かつｐ＝０、またはｎ＝０かつｐ≠０の場合、式（Ｉ）の高分子はコポリマーであり、ｎ≠０かつｐ≠０の場合、式（Ｉ）の高分子はターポリマーである。
【００１３】
式（Ｉ）の高分子は薬物−高分子層、上塗膜、任意の下塗層またはこれらの組み合わせのいずれの作製にも使用することができる。本発明では、このような高分子またはその混合物を“ポリアクリレート”または“ポリアクリレート材料”と定義する。
【００１４】
薬物−高分子層または上塗膜のいずれかを作製するのに好適なポリアクリレートの一例が、式（１）においてＸ＝ＣＨ３、ｎ＝０、ｐ＝０及び“Ｒ”はｎ−ブチル基のラジカルＣ４Ｈ９（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）で表されるポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）である。ＰＢＭＡは良好な生物適合性を有し、多くの一般的な溶媒に可溶であり、良好な機械的及び物理的な特性を有し、基礎となるステント表面や下塗層によく接着する。ＰＢＭＡは、アルドリッチケミカル社（ウィスコンシン、ミルウォーキー）及びＥｓｓｈｃｅｍ社（ペンシルバニア、リンウッド）により市販されている。
【００１５】
仕上膜などの高分子を通じて薬物が放出される速度は、基剤を通じて薬物が拡散する速度に関係している。拡散速度が遅ければ、それだけ放出速度を引きのばし、埋め込み部位に試薬がとどまる時間を長くするという高分子の特性が高くなる。そして拡散速度は、高分子の吸水速度、結晶化度（あれば）及びガラス転移温度（Ｔｇ）に関係している。
【００１６】
一般的な法則として、体温において高分子が水を吸収すればするほど薬物はより速く高分子から拡散され、高分子構造の結晶化度が高ければ高いほど高分子からの薬物が拡散は遅くなる。これらのポリアクリレートのＲ、Ｒ’及びＲ”基はすべて脂質であるため、吸水性は低くなる。これらの高分子を作製する一般的な方法の一つがフリーラジカル重合により結晶性のないアモルファス高分子を得る方法である。従って、これらの高分子においてはガラス転移温度が重要な特徴的な特性となる。
【００１７】
結果として、本発明によれば、薬物−高分子層及び／または膜の高分子もしくは高分子混合物のＴｇを変化させることによって血流への薬物の放出速度を操作することができる。典型的には、放出速度は低下させることが望ましい。そのために、Ｔｇの値が高いポリアクリレートを用いることができる。そのようなポリアクリレートの例としては、ポリ（メチルメタクリレート）（Ｔｇ＝１０５℃）及びポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）（Ｔｇ＝１０７℃）を挙げることができる。
【００１８】
しかしながら、放出速度を上げることが望ましいのであれば、Ｔｇの値が低いポリアクリレートを用いることができる。ＰＢＭＡは、そのようなポリアクリレートのひとつであり、Ｔｇは約２０℃である。Ｔｇが低い好適なポリアクリレートの他の例としては、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）（Ｔｇ＝−５℃）及びポリ（メチルアクリレート）（Ｔｇ＝９℃）が挙げられる。
【００１９】
このようなポリアクリレートのコポリマーのＴｇ（ケルビン温度）は、通常コポリマーの構成成分の重量比に基づく平均値となる。従って、所定の高いまたは低いＴｇ値を示す式（Ｉ）のコポリマーまたはターポリマーは、薬物−高分子層及び／または上塗膜として用いることができ、それぞれ低いまたは高い望ましい薬物の放出速度が得られる。例えば、ランダムなポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−ｎ−ブチルメタクリレート）  ［Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）］であり、メチルメタクリレート由来のユニットが約３０モル％、ｎ−ブチルメタクリレート由来のユニットが約７０モル％であるものは、理論上約４５．５℃のＴｇを有する。従って、ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）からなる上塗膜は、ＰＭＭＡ単体よりも速いがＰＢＭＡ単体よりも遅い薬物の放出速度を与える。同様に、各ポリアクリレートの混合物、例えばＰＢＭＡとＰＭＭＡを用いることができる。
【００２０】
例えば薬物−高分子層及び／または上塗膜といったコーティングの作製に好適なポリアクリレートの例のうちのいくつかについて表１に要約する。
【００２１】
【表１】
2005530552.tif 000002
【００２２】
表１にはホモポリマー及びコポリマーのみしか記載されていないが（すなわち、ｐ＝０である式（Ｉ）の高分子）、当然ながら式（Ｉ）に対応するターポリマー（ｎ≠０及びｐ≠０）も用いることができる。
【００２３】
コーティングを作製するにあたり、ポリアクリレートまたはその混合物は当業者に周知である一般的な技術を用いてステントに塗布することができる。例えば、高分子を溶媒または溶媒の混合物に溶解させて、その溶液をステントにスプレーするまたはステントをその溶液に浸漬することによって塗布することにより、ポリアクリレートをステントに塗布することができる。
【００２４】
好適な溶媒の代表例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、酢酸エチル、ｎ−酢酸ブチルおよびジオキサンが挙げられる。好適な溶媒混合物の例としては、ＤＭＡＣとメタノール（例えば重量混合比５０：５０）、シクロヘキサノンとアセトン（例えば重量混合比８０：２０、５０：５０、２０：８０）、アセトンとキシレン（例えば重量混合比５０：５０）、およびアセトンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳとキシレン（例えば重量混合比１０：５０：４０）が挙げられる。  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳとはＴｅｃｈ  Ｓｐｒａｙ社（テキサス、アマリロ）が製造する溶媒の商品名であり、３、３−ジクロロ−１、１、１、２、２−ペンタフルオロペンタンおよび１、３−ジクロロ−１、１、２、２、３−ペンタフルオロペンタンの混合物を約９３．７％及び残余分のメタノール並びに微量のニトロメタンを含んでいる。
【００２５】
さらに、ポリアクリレートとポリアクリレート以外の他の高分子との混合物もコーティングの作製に用いることができる。実施例のひとつとして、ポリアクリレートと非アクリレート材料との混合物は酢酸塩類を含まない。ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）は好適な非アクリレート高分子の一例である。ＥＶＡＬは一般式−［ＣＨ２−ＣＨ２］ｑ−［ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）］ｒ−で表される。ここで、“ｑ”及び“ｒ”はそれぞれ整数である。ＥＶＡＬはスチレン、プロピレン及び他の好適な不飽和モノマーから派生したユニットを５モル％まで含んでいてもよい。アルドリッチケミカル株式会社により市販、またはＥＶＡＬ社（イリノイ、ライル、アメリカ）により製造される、ＥＶＡＬという商品名で販売されているエチレンとビニルアルコールのコポリマーのブレンドを用いることができる。
【００２６】
ポリアクリレートと混合できる高分子の他の例としては、ポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）等のフッ素高分子が挙げられる。ポリアクリレートとフッ素化高分子の混合物は、フッ素化高分子を約１０％から９５％（質量）含有することができる。
【００２７】
ポリアクリレートは下塗層、薬物−高分子層、上塗膜またはこれら３層すべての製造に用いることができる。例えば、ポリアクリレートを薬物−高分子層及び上塗膜の両方の作製に用いるが下塗層には用いないことが可能である。３層のどのような組み合わせでも、少なくともいずれか１層が材料を含有していればポリアクリレートを用いることができる。ポリアクリレートを１層の作製にのみ用いる場合、他の層は代替の高分子で作製することができる。
【００２８】
好適な代替高分子の代表例としては、ＥＶＡＬ、ポリ（ヒドロキシ吉草酸塩）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸塩−ｃｏ−吉草酸塩）、ポリジオキサン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン；ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリフォスファゼン、生体分子（例えば繊維素、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレンα‐オレフィン共重合体、ポリアクリレート以外のアクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリビニルエーテル（例えばポリビニルメチルエーテル）、ハロゲン化ポリビニリデン（例えばポリフッ化ビニリデンとポリ塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（例えばポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば酢酸ビニル樹脂）、アクリロニトリル‐スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド（例えばナイロン６６とポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン・トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、ニトロセルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、並びにカルボキシメチルセルロース、が挙げられる。
【００２９】
本発明のコーティングはステントに関連して説明される。しかしながら、コーティングは他の種々の医療機器にも用いることができる。本発明の実施例に関連して用いることのできる埋め込み可能な医療機器の例としては、ステント−移植片、移植片（例えば大動脈移植片）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、ａｘｉｕｓ冠状シャント、及び心臓内リード線（例えばＧｕｉｄａｎｔ社より市販されるＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）が挙げられる。こうした機器の基礎となる構造は実質上いかなるものであってもよい。また、こうした機器は金属性の素材または合金製であってよく、これらに限定されるわけではないが、コバルト−クロム合金（例えばＥＬＩＧＩＬＯＹ）、ステンレス（３１６Ｌ）、“ＭＰ３５Ｎ”、“ＭＰ２０Ｎ”、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、タンタル合金、ニッケル−チタン合金、プラチナ、プラチナ−イリジウム合金などのプラチナ合金、イリジウム、金、チタン、チタン合金、ジルコニウム合金、またはこれらの組み合わせなどが挙げられる。生物吸収性または生物安定性の高分子製の機器も、本発明の実施例と共に用いることができる。
【００３０】
“ＭＰ３５Ｎ”及び“ＭＰ２０Ｎ”は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ社（ジェンキンタウン、ペンシルバニア）より市販されるコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商品名である。“ＭＰ３５Ｎ”は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％及びモリブデン１０％より構成される。”ＭＰ２０Ｎ”はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％及び１０％モリブデンより構成される。
【００３１】
活性のある試薬または薬剤には、患者に対して治療効果または予防効果のあるあらゆる物質を含むことができる。薬剤には、小分子薬剤、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド等が含まれてよい。活性のある試薬は、例えば血管平滑筋細胞の活動を阻害するように設計されている。そして、平滑筋細胞の異常または不適当な転移及び／または増殖によって再狭窄が起こるのを防止することができる。薬物の例としては、アクチオマイシンＤ、またはその派生物や類似物などの増殖抑制薬などが挙げられる。アクチオマイシンＤの類似物としては、ダクチオマイシン、アクチオマイシンＩＶ、アクチオマイシンＩ１，アクチオマイシンＸ１及びアクチオマイシンＣ１が挙げられる。活性のある試薬は、抗腫瘍薬、抗炎症剤、抗血小板物質、抗凝血剤、反繊維素、アンチトロンビン、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗アレルギー剤及び酸化防止剤等に分類されるものであってよい。抗腫瘍薬及び／または抗有糸分裂薬の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、塩酸塩およびマイトマイシンが挙げられる。抗血小板物質、抗凝血剤、反繊維素およびアンチトロンビンの例としては、ナトリウム・ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、ｖａｐｉｐｒｏｓｔ、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似物、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体抑制因子抗体、組み換えのヒルジンおよびトロンビンが挙げられる。細胞成長抑制または増抑制殖の薬剤の例としては、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、カプトプリル、シラザプリルまたはリシノプリル等のアンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬（例えばニフェジピン）、コルヒチン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（ω−３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制薬、コレステロール低下剤）、単クローン抗体（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的な抗体など）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン抑制薬、スラミン、セロトニン・ブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ抑制薬、チアゾピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）および酸化窒素等が挙げられる。アレルギー治療薬の一例は、パーミロラストカリウム（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）である。他の適切な治療物質あるいは薬剤としては、アルファ・インターフェロン；遺伝子的に操作された上皮細胞；４０−Ｏ―（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（商品名Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ノバルティスより市販）４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピルラパマイシン、および４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンなどのラパマイシンおよびその構造誘導体及び機能類似物；タクロリムス；及びデキサメタゾン、等が挙げられる。
【実施例】
【００３２】
以下の実施例において、本発明の実施形態のいくつかを示す。
【００３３】
実施例１
約質量０．１％から約質量１５％、例えば約質量２％のＥＶＡＬを含み、溶媒としてＤＭＡＣを用いた高分子溶液を調製してもよい。前記高分子溶液をステントに塗布し、下塗層とすることができる。下塗層の塗布には、ＥＦＤ７８０Ｓスプレーノズルを装着したＶＡＬＶＥＭＡＴＥ７０４０制御装置（ＥＦＤ社製、イーストプロビデンス、ロードアイランド）を用いることができる。ＥＦＤ７８０Ｓスプレーノズルは、エアー補助型外部混合アトマイザーである。上記混合物は空気により噴霧され、ステント表面に塗布される。混合物を塗布する工程の際、ステントをその長軸を中心に５０から１５０ｒｐｍの速度で任意に回転させてもよい。また、塗布の際にステントの長軸に沿って直線的に移動させてもよい。
【００３４】
ＥＶＡＬ溶液を１３ｍｍＴＥＴＲＡステント（Ｇｕｉｄａｎｔ社より市販）に、一連の１０秒間の処理により、噴霧処理毎に例えば１０μｇのコーティングを堆積させることができる。１３ｍｍＴＥＴＲＡステントに替えて、他の好適なステント、例えば１２ｍｍＶＩＳＩＯＮステント（同じくＧｕｉｄａｎｔ社より市販）を用いることができる。各噴霧処理の間に、約６０℃の気流を用いて１０秒間程度ステントを乾燥させてもよい。噴霧処理を５回行い、続いて下塗層を１４０℃で１時間焼成する。こうして、固体含有量５０μｇの下塗層を作製することができる。“固体”とは、すべての揮発性有機化合物（例えば溶媒）を除去した後のステントに堆積した乾燥残渣の量を意味する。
【００３５】
薬物を含有する処方は以下を有するように調製してもよい。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬ、
（ｂ）約０．１質量％から約２質量％、例えば１質量％の活性のある試薬、例えばＥｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、及び
（ｃ）残余分として約８０（質量）％のＤＭＡＣと約２０（質量）％のペンタンからなる溶媒混合物である、ＤＭＡＣとペンタンの混用溶媒。
【００３６】
下塗層の塗布と同一な方法で５回の噴霧処理を行い、続いて薬物−高分子層を５０℃で２時間焼成して、３０μｇから７５０μｇ、例えば９０μｇの固体含有量で１０μｇから２５０μｇ、例えば３０μｇの薬物−高分子層の薬物−高分子層を作製することができる。
【００３７】
最後に薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製してもよい。上塗混合物は０．１質量％から１５質量％、例えば２．０％のＰＢＭＡを含み、１０：５０：４０（質量）でアセトン：ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ：キシレンをブレンドした溶媒系等を溶媒として有していてもよい。
【００３８】
下塗層及び薬物−高分子層の塗布と同一の方法で数回の噴霧処理を行い、続いて５０℃で２時間最終焼成を行う。こうして、上塗膜を作製することができる。上塗膜は約３０μｇから３５０μｇ、例えば約５０μｇの固体含有量であってよい。
【００３９】
実施例２
Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓの代わりにエストラジオールを用いた以外は実施例１と同様にステントをコーティングした。コーティングしたステントについて、薬物放出を調査する試験を行った。ステントをウシ血清中に２４時間浸漬した。薬物を抽出し、２４時間処理後に放出されたエストラジオールの量をクロマトグラフィーにより（ＨＰＬＣ）測定した。この調査の結果の概要を表２に示す。
【００４０】
【表２】
2005530552.tif 000003
【００４１】
また、薬物放出の動力学的なプロフィールについて調査した。ステントの上塗膜の固体総量は１６０μｇであり、薬物−高分子層のエストラジオールの総量は約３０μｇであった。ステントを１質量％のドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水に浸漬した。試料溶液を２０分ごとに採取し、放出されたエストラジオールの量をＨＰＬＣにより分析した。
【００４２】
図１に示す異なる３つのコーティングしたステントの放出プロフィールより、１０日後には５０質量％のエストラジオールがほぼ完璧に直線的に放出されており、上塗層により調節された０次型の放出であることが示唆された。最初の２４時間における小規模な噴出は、上塗層の薬物による飽和のためである。一度安定状態が確立されれば、放出速度は２４０時間にわたって一定である。２４時間から２４０時間までの間の直線相関係数は０．９９７であった。
【００４３】
実施例３
Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓの代わりにエトポシドを用いた以外は実施例１と同様にしてステントをコーティングした。コーティングしたステントは実施例２にならって薬物放出を調査する試験に供した。この調査による結果の概要を表３に示す。
【００４４】
【表３】
2005530552.tif 000004
【００４５】
また、薬物放出の動力学的なプロフィールについて調査した。ステントを約１質量％のドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水に浸漬した。試料溶液を頻繁に採取し、放出されたエストラジオールの量をＨＰＬＣにより測定した。ステントの上塗膜の固体総量は約３０μｇであり、試薬−薬物層のエストラジオールの総量は約１６０μｇであった。図２に示す３つの異なるコーティングをしたステントの放出プロフィールに示すように、プロフィールはほぼ直線であり、優れた再現性を有していた。
【００４６】
実施例４
実施例１に示すように下塗層をステントに塗布することができる。薬物の処方は以下を有するように調製してもよい。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰＢＭＡ、
（ｂ）約０．１質量％から約２質量％、例えば１．６質量％の治療活性のある試薬、例えばＥｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、及び
（ｃ）残余分として、例えば６０：４０（質量）のアセトン：キシレンの混合溶媒系。
【００４７】
上記の薬物を含む処方をステントに塗布し、実施例１に記載したのと同一の方法で薬物−高分子層を作製してもよい。薬物−高分子層の固体含有量は１２００μｇであってよい。
【００４８】
最後に薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製してもよい。上塗混合物は約０．１質量％から１５質量％、例えば２．０％のＰＢＭＡを含み、１０：５０：４０（質量）でアセトン：ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ：キシレンをブレンドした溶媒系等を溶媒として有している。こうして、実施例１に記載したのと同一の方法で上塗層を作製することができる。上塗膜の固体含有量は約２０μｇから２００μｇ、例えば約３０μｇのであってよい。
【００４９】
実施例５
実施例１と同様に下塗層を８ｍｍのステントに塗布することができる。薬物の処方は以下を有するように調製してもよい。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰＢＭＡ、
（ｂ）約０．１質量％から約２質量％、例えば１．６質量％の治療活性のある試薬、例えばＥｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、及び
（ｃ）残余分として、例えば６０：４０（質量）のアセトン：キシレンの溶媒系。
【００５０】
続いて上記薬物の処方をステントに塗布し、実施例１に記載するのと同一の方法により薬物−ステント層を作製することができる。薬物−高分子層の固体含有量は１２００μｇであってよい。本実施例では、ステントコーティングは独立した上塗膜を持たない。
【００５１】
実施例６
実施例１と同様にして下塗層を８ｍｍステントに塗布することができる。薬物の処方は以下を有するように調製してもよい。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％、例えばアルドリッチ化学より商品名ＰＢＭ１５０として市販される約２．０質量％の重量平均分子量Ｍｗが１５００００のＰ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）、
（ｂ）約０．１質量％から約２質量％、例えば１質量％の活性のある試薬、例えばＥｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、及び
（ｃ）残余分として、例えば１０：５０：４０（質量）でアセトン：ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ：キシレンをブレンドした溶媒系。
【００５２】
ＰＢＭ１５０は、ＢＭＡ由来のユニットを７９．２質量％含有する。次いで、上記薬物の処方を乾燥させた下塗層に塗布して実施例１と同一の方法で薬物−高分子層を作製することができる。薬物−高分子層は約３００から６００μｇ、例えば約５２０μｇの固体含有総量であってよい。本実施例では、ステントコーティングは独立した上塗膜を持たない。
【００５３】
実施例７
下塗層と薬物−高分子層を実施例１と同様にしてステントに塗布することができる。薬物−高分子層は総量で約３００μｇから８００μｇ、例えば約３２５μｇのＥＶＡＬを有する。薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製する。上塗混合物は約０．１質量％から１５質量％、例えば２．０％のＢＭＡ由来のユニットを約６６．５％有するＰ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）を含み、１０：５０：４０（質量）でアセトン：ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ：キシレンをブレンドした溶媒系等を溶媒として有していてもよい。固体の総量が約２０μｇから２００μｇ、例えば３０μｇの上塗層を作製することができる。
【００５４】
実施例８
下塗層と薬物−高分子層を実施例１と同様にしてステントに塗布することができる。薬物−高分子層は総量で３００μｇから８００μｇ、例えば約３８０μｇのＥＶＡＬを有していてもよい。薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製する。上塗混合物は約０．１質量％から１５質量％、例えば約２．０％のＢＭＡ由来のＰ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）：ＰＢＭＡの１：１（質量）混合物を含み、１０：５０：４０（質量）でアセトン：ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ：キシレンをブレンドした溶媒系等を残余分の溶媒として有していてもよい。Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）／ＰＢＭＡ混合物はＢＭＡ由来のユニットを約８３．３質量％含有していてもよい。固体の総量が約２０μｇから２００μｇ、例えば３０μｇの上塗層を作製することができる。
【００５５】
実施例９
下塗層と薬物−高分子層を実施例１と同様にしてステントに塗布することができる。薬物−高分子層は総量で３００μｇから８００μｇ、例えば約３５０μｇのＥＶＡＬを有していてもよい。薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製する。上塗混合物は約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）とＰＢＭＡの１：１（質量）混合物を含み、１０：５０：４０（質量）でアセトン：ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ：キシレンをブレンドした溶媒系を残余分の溶媒として有していてもよい。Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）／ＰＢＭＡ混合物は、ＢＭＡ由来のユニットを約７７．８％含有していてもよい。薬物−高分子層は約２０から２００μｇ、例えば約２８μｇの固体含有総量であってよい。
【００５６】
実施例１０
実施例９と同様にして下塗層及び薬物−高分子層をステントに塗布することができる。薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製する。上塗混合物は約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）とＰＢＭＡの４：１（質量）混合物を含み、例えば１０：５０：４０（質量）でアセトン：ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ：キシレンをブレンドした溶媒系を残余分の溶媒として有していてもよい。Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ）／ＰＢＭＡ混合物は、ＢＭＡ由来のユニットを約７３．３％含有する。薬物−高分子層は約２０から２００μｇ、例えば約３２μｇの固体含有総量である。
【００５７】
実施例１１
実施例９と同様にして下塗層及び薬物−高分子層をステントに塗布することができる。薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製する。上塗混合物は約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰＥＭＡを含み、８０：２０（質量）でアセトン：シクロヘキサノンをブレンドした溶媒系を残余分の溶媒として有していてもよい。使用可能なＰＥＭＡの一例として、アルドリッチ化学より市販の重量平均分子量Ｍｗが約１０１，４００のＰＥＭＡが挙げられる。下塗層及び薬物−高分子層と同一の方法で上塗液を乾燥させた薬物−高分子層の上に塗布することができる。数回の噴霧処理を行った後、６０℃で２時間続いて１４０℃で１時間の最終焼成を行う。こうして、上塗膜を作製することができる。上塗膜は約２０μｇから３００μｇ、例えば約４０μｇの固体含有量である。
【００５８】
実施例１２
実施例９と同様にして下塗層及び薬物−高分子層をステントに塗布することができる。薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製する。上塗混合物は約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰＥＭＡとフッ素高分子を含み、５０：５０（質量）でアセトン：シクロヘキサノンをブレンドした溶媒系を残余分の溶媒として有していてもよい。実施例１０と同様のＰＥＭＡを用いることができる。ＰＥＭＡと混合して用いることのできるフッ素高分子の一例としては、約８５質量％のフッ化ビニリデン由来のユニットと、約１５質量％のヘキサフルオロプロペン由来のユニットを含むＳＯＬＥＦ２１５０８が挙げられる。ＳＯＬＥＦ２１５０８は、Ｓｏｌｖａｙ  Ｆｌｕｏｒｏｐｏｌｙｍｅｒｓ社（ヒューストン、テキサス）より市販されている。ＰＥＭＡ／ＳＯＬＥＦ２１５０８混合物の混合比は３：１（質量）であってよい（約７５質量％のＰＥＭＡと約２５質量％のＳＯＬＥＦ２１５０８を含む）。下塗層及び薬物−高分子層の塗布と同一の方法で、上塗液をｐ薬物−高分子層の上に塗布することができる。数回の噴霧処理を行った後、６０℃で２時間続いて１００℃で１時間の最終焼成を行ってよい。上塗膜の固体含有量は約２０μｇから３００μｇであってよく、例えば約４２μｇである。
【００５９】
実施例１３
３：１のＰＥＭＡ／ＳＯＬＥＦ２１５０８混合物の代わりにＰＥＭＡ／ＰＢＭＡの３：１（質量）混合物を上塗層の作製に用いた以外は実施例１２と同様にしてステントをコーティングした。乾燥させた上塗膜の固体含有量は約２０μｇから３００μｇであってよく、例えば約５０μｇである。
【００６０】
実施例１４
３：１のＰＥＭＡ／ＰＢＭＡ混合物の代わりにＰＥＭＡ／ＰＢＭＡの１：１（質量）混合物（約５０質量％のＰＥＭＡと約５０質量％のＰＢＭＡを含有する）を上塗層の作製に用いた以外は実施例１３と同様にしてステントをコーティングした。
【００６１】
実施例１５
実施例４と同様にして薬物−高分子層をステントに塗布することができる。薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製する。上塗混合物は約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰＢＭＡとＥＶＡＬの１：１（質量）混合物を含んでよく、８０：２０（質量）でＤＭＡＣとペンタンをブレンドした溶媒系を残余分の溶媒として有しててもよい。薬物−高分子層の固体含有総量は約２０から２００μｇであってよく、例えば約３０μｇである。
【００６２】
実施例１６
実施例１と同様にして下塗層をステントに塗布することができる。薬物の処方は以下を有するように調製してもよい。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰＢＭＡとＥＶＡＬの１：１（質量）混合物、
（ｂ）約０．１質量％から約２質量％、例えば約１．６質量％の治療活性のある試薬、例えばＥｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、及び
（ｃ）残余分として、例えばＤＭＡＣとペンタンの８０：２０混合物を含む溶媒系の溶媒。
【００６３】
薬物を含有する処方をステントに塗布してもよい。薬物−高分子層の固体含有量は１２００μｇであってよい。
【００６４】
実施例１７
実施例１６と同様にして、下塗層及び薬物−高分子層をステントに塗布することができる。薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製する。上塗混合物は約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰＢＭＡを含み、例えば１０：５０：４０（質量）でアセトン：ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ：キシレンをブレンドした溶媒系を残余分の溶媒として有していてもよい。上塗膜の固体含有量は約２０μｇから２００μｇであってよく、例えば約３０μｇである。
【００６５】
実施例１８
実施例１６と同様にして下塗層及び薬物−高分子層をステントに塗布することができる。実施例１５と同様にして薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製することができる。薬物−高分子層の固体含有総量は約２０から２００μｇであってよく、例えば約３０μｇである。
【００６６】
実施例１９
実施例１と同様にして下塗層及び薬物−高分子層をステントに塗布することができる。薬物の放出速度を調節する上塗混合物は実施例１５と同様に調製することができる。上塗膜は実施例１と同一の方法で作成することができる。上塗膜の固体総量は約２０から２００μｇであってよく、例えば約３０μｇである。
【００６７】
実施例２０
実施例１６と同様にして下塗層をステントに塗布することができる。薬物の放出速度を調節する上塗混合物を調製する。上塗混合物は約０．１質量％から約１５質量％、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬを含み、ＤＭＡＣを残余分の溶媒として有していてもよい。上塗膜は実施例１と同一の方法で作製することができる。
【００６８】
実施例１〜２０において考察した事項の概要を表４に示す。
【００６９】
【表４】
2005530552.tif 000005
【００７０】
本発明の特定の実施例について表示及び記載しているが、当業者は本発明から逸脱することなくより広い概念にて変形及び改良を加えることができるのは言うまでもない。従って請求の範囲は、そうした変形及び改良のすべてを本発明の真の精神の範囲内において包含するものである。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本発明の方法によりコーティングされたステントからの薬物の放出速度のプロフィールを示すグラフである。
【図２】本発明の方法によりコーティングされたステントからの薬物の放出速度のプロフィールを示すグラフである。
【図１】
2005530552.tif 000006
【図２】
2005530552.tif 000007
【国際調査報告】
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2005530552.tif 000009
2005530552.tif 000010
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