(57)【要約】痴呆を発症する危険のある患者に有効量のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することからなる、患者の痴呆を防止する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痴呆を発症する危険のある患者に有効量のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することからなる患者の痴呆を防止する方法。
【請求項２】
痴呆を発症する危険のある患者に投与する医薬の製造のためのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロバスタチンによる痴呆を防止する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロスバスタチン（米国特許番号５,２６０,４４０号のそれぞれ実施例１および７に記載されるように、その薬学的に許容される塩例えばナトリウム塩またはカルシウム塩を含むものと定義する）。ロスバスタチンのカルシウム塩は、化学名ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ,５Ｓ）−３,５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩により示され、そして本願明細書に記載される本発明の好適な化合物である。米国特許番号５,２６０,４４０号は、本願明細書に参照により加入される。ロスバスタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害するスタチンである。ロスバスタチンは、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症およびアテローム性動脈硬化症のような疾患の治療に有用である。
【０００３】
最近の研究は、スタチンの使用が実質的に年輩者の痴呆の危険を減少させ得るという結論を出している。ZornbergほかDA. Statins and the Risk of Dementia Lancet 356：1627-1631（2000年11月11日）。この著者らは、彼らが確認したものが関連のあるものであって偶然の関連でないことを述べている。ロスバスタチンを用いた高コレステロール血症の治療では、注意力および精神運動速度の神経心理学的試験において、わずかな能力の減少を生じることが観察された。Am J.：Med. 2000：108：538-547 (2000)。他の研究では、スタチンを用いた治療後の認識機能における影響を全く見出さなかった。同上542。痴呆の防止のためのロスバスタチンの使用は、これまでに文献に記載されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
痴呆を発症する危険のある患者に有効量のロスバスタチンを投与することからなる患者の痴呆を防止する方法、および痴呆を発症する危険のある患者に投与する医薬の製造のためのロスバスタチンおよびその薬学的に許容される塩の使用を本発明は提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的のための痴呆は、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性痴呆および混合した症例を含む。痴呆の初期はある程度まで解明され、そして明確にされている。例えば研究において痴呆を発症する危険のある個体群を確立した。これらの個体は、軽度の認識障害（ＭＣＩ）を患う。ＭＣＩは、個体が記憶力を損なってはいるが痴呆の臨床基準を満たさない臨床状態を指す。Petersenほか, Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impanment (an evidence-based review), Neurology, 56：1133-1142 (2001)。ＭＣＩを確定するために使用される基準は次の通りである：１）好ましくは情報提供者によって確証される主観的な記憶力に関する病訴の存在、；２）ボキャブラリー試験の成績によって推定される、保持された一般的知的機能；３）認識テストによる記憶低下の立証；４）損なわれていない日常生活の活動；および５）痴呆の不存在。
【０００６】
痴呆を発症する危険のある別の個体群は、加齢に関連した認識低下（ＡＡＣＤ）を伴って見られる前痴呆状態の個体であり、ＡＡＣＤは年齢にマッチする対照と比較して認識機能のいずれかにおける１より大きい標準偏差の低下により一般に定義されるものである。K. Ritchieほか, Classification criteria for mild cognitive impairment: A population-based validation study, Neurology 56：37-42 (2001). Ritchieらは、ＡＡＣＤが痴呆開始に関するより高い前兆となる有効性を有すると主張する。同上40。
【０００７】
更なる前痴呆状態は、以下の基準を調べることにより測定することができる：１）主観的な認識力に関する病訴：患者および代理の者によって報告される実質的な認識障害が関係し、そしてそれは１つまたはそれ以上の認識範囲を含むが必ずしも記憶力を含まない；２）客観的な認識障害：神経心理学的検査の総合テスト、好ましくは少なくとも２年間続けることができるテストにより確立され、そしてこの試験は、記憶力、注意力、視覚空間に関する能力および実行機能を網羅すべきである；３）全体的な認識スケール：３のスコアによって示唆されるGlobal Deterioration Scale(GDS)；および４）ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ基準によって痴呆でない。
【０００８】
もう一つの前痴呆状態が、Grahamら, Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population, Lancet 349：1793-6 (1997)において記載されている。
【０００９】
前痴呆状態はまた、Wentzelほか, Progression of impairment in patients with vascular cognitive impairmeiit without dementia, Neurology 2001；57：714-6 （2001）により記載される血管性認識障害の測定を使用して評価することができる。この研究において、４６％の参加者が血管ＣＩＮＤで発症した痴呆を患っていることがわかった。
【００１０】
本発明を実施するに当たって、臨床医は例えば患者が痴呆を発症する危険があるかどうかを決定する上記方法のうちの１つを使用する。本発明の別の態様において、例えば上記のような前痴呆状態の基準に合致することがわかった患者は、有効量のロスバスタチンの投与に適当な患者の特定の例である。有効量のロスバスタチンは、患者の認識症状を症候的に軽減するのに十分な量である。これは、例えば認識症状の進行もしくは悪化の遅延により、または認識症状の様態が悪化する（痴呆の進行）患者の危険を低減させることにより、示すことができる。
【００１１】
専門家は、痴呆を防止するためのロスバスタチンの使用を最適化するため、公知の方法を使用することができる。例えば、熟練した専門家は、薬物の効能を最大にするための方法として臨床研究を使用してもよい。したがって、ロスバスタチンの用量および治療的効果は、前痴呆状態の被検者における従来の管理された臨床試験によって示されてもよい。これらの患者のロスバスタチンの治療的効果は、認識症状の症状軽減、認識症状の悪化の進行の遅延、または認識症状の様態が悪化している（痴呆への進行または痴呆の程度の悪化）危険の低減を経て示される。
【００１２】
ロスバスタチンは、公知の方法を使用して経口的または非経口的投与することができる。経口的に投与される場合、ロスバスタチンは錠剤、粉剤、カプセル、顆粒、水性もしくは油性懸濁剤または液体状態例えばシロップまたはエリキシルの形で提供することができる。非経口的に投与される場合、典型的には水性または油性懸濁剤の形で提供することができる。慣用の方法が、ロスバスタチンもしくはその薬学的に許容される塩例えば賦形剤、結合剤、潤滑油、水性もしくは油性可溶化剤、乳化剤、および沈澱防止剤を処方するために使用できる。保存剤およびスタビライザを更に使用することができる。好適な処方が、例えばＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０１／５４６６８において見ることができるが、参照によって本願明細書中に加入される。投薬量は、患者の、投与経路、年齢、体重、状態および疾患の種類によって変更することができるが、典型的には０.５〜２００ｍｇ／日である。経口投薬様式が用いられる場合、１〜１００ｍｇ／日、好ましくは１〜８０ｍｇ／日の投薬量が使用される。非経口で与えられる場合、投薬量は０.５〜５０ｍｇであってもよい。投薬量は、単一または分割した用量であってもよい。ロスバスタチンに対する典型的投与の処方計画は、患者に対し１日、１回１〜８０ｍｇである。
【００１３】
マウスの研究は、２または２０ｍｇ／ｋｇのロスバスタチン（カルシウム塩）の１４日間の皮下投与が、ｅＮＯＳの発現および活性を増加させ、そして中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）により引き起こされるその後の脳虚血から生じる梗塞部の体積を減少させることを示した。この研究は、M. Endresほか, Stroke protection by 3-hydroiy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:8880-8885（1998）に記載される方法に従って実施された。多くの場合痴呆が発作（strokes）の累積的な神経変性効果から生じることが知られている。これらは、重大な発作または無症状発作であり、そして血管性痴呆（ＶＡＤ）と一般に呼ばれている痴呆の異種グループを生じ得る。この研究において、ロスバスタチンは脳虚血からマウスの脳を保護した。ロスバスタチンが痴呆を防止することができる機構は、脳虚血から脳を保護することによる。
【００１４】
いかなる理論に拘束されることも望まないが、ロスバスタチンが痴呆を防止することができるいくつかの作用機構があると考えられている。内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）は動脈の脈管系の内皮細胞によって発現される。ｅＮＯＳはアミノ酸アルギニンをシトルリンに変換することによって一酸化窒素（ＮＯ）を遊離させる。ＮＯは内皮細胞に近接して配置される血管平滑筋の弛緩を生じさせることから、強力な血管拡張剤である。脳の脈管系の拡張は脳の血流の増加をもたらし、そして脳を虚血性傷害から保護する。
【００１５】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）およびプレセニリン−１（ＰＳ−１）の遺伝子の変異は、ペプチドアミロイド−β（Ａβ）の脳レベルの増加を生じさせるもので、家族性アルツハイマー病（ｆＡＤ）の原因である。これらの遺伝子の突然変異を欠いているアルツハイマー患者の脳は、ｆＡＤ患者の脳が示すのとちょうど同じように、主にＡβからなる線維プラークを表す。このように、脳におけるＡｂレベルの増加は、プラークへのＡβの沈着（アミロイド沈着症）およびアルツハイマー痴呆（ＡＤ）の両方を引き起こすと考えられる。痴呆患者の大半は、アミロイド沈着症および脳虚血の両方の兆候を示す。事実、アミロイドプラークおよび軽微な血管性虚血（小さい「ラクナの」梗塞）の兆候の両方により死亡した、ＡＤの可能性があると診断された患者は、同じ数のアミロイドプラークをもつ他の患者より認識機能がずっと悪化していた。このように、上記した機構による脳虚血に対する防御により、ロスバスタチンはＶＡＤ、ＡＤ、および混合ＡＤ／ＶＡＤのいずれも防止することができる。
【００１６】
ロスバスタチンが痴呆を防止し得る他の機構は、脳のＡβレベルを減少させることによる。ロスバスタチンが脳Ａβレベルを減少させ得る１つの機構は、脳からのＡβの除去を増加させることによる。細胞表面レセプタＬＲＰ−１（ＬＤＬレセプタ関連タンパク質−１）は、ＬＲＰ−１リガンドアポリポタンパクＥ（ＡｐｏＥ）およびβ−２マクログロブリン（β２Ｍ）に結合するＡβの輸送を仲介することが示されている。ＬＲＰ−１の発現の減少に関係する多型性は、ＡＤの危険度の増加と関係している。ＬＲＰ−１リガンドＡｐｏＥのＡｐｏＥ４対立遺伝子の対立遺伝子遺伝は、ＡＤの危険度の増加にも関連づけられた。更なる証拠は、ＬＲＰ−１が脳の脈管系の内皮細胞において発現されることを示唆し、そしてＡβはＬＲＰ−１の機能に依存した内皮細胞層全体の輸送によって脳から通常排出される。このようにＬＲＰ−１／ＡｐｏＥは脳からのＡβの除去に重要な経路を示すことができる。密接に関連したＬＤＬＲ遺伝子のようなＬＲＰ−１遺伝子は、ステロール応答エレメント（ＳＲＥ１）と呼ばれているＤＮＡ配列を含む。この遺伝子配列は、コレステロールに関連したステロールの細胞レベルに応答性である遺伝子の転写を引き起こす。細胞ステロールレベルが減少する場合、ＳＲＥを含む遺伝子の転写は増加する。事実、肝臓ＬＲＰ−１ｍＲＮＡレベルは、スタチンの用量を低下させたコレステロールの投与後に増加することが示された。ロスバスタチンは、コレステロールの生合成を減少させる。コレステロールの生合成を減らすことによって、ロスバスタチンは内皮細胞ステロールレベルを減少させ、それによってＬＲＰ−１遺伝子の転写を増加させ得る。結果として生じるＬＲＰ−１細胞表面レセプタの発現増加は、脳からのＡβのリガンド仲介排出を増加させることができる。スタチンはさらにＡｐｏＥの発現を増加させることが公知である。ＡｐｏＥの発現増加はさらに、脳からのＡβの、ＡｐｏＥ／ＬＲＰ−１仲介排出を増加させることができる。このように、ロスバスタチンが痴呆を防止することができる他の機構は、脳からのＡβのＬＲＰ−１／ＡｐｏＥ依存性排出を増加させることによる。
【００１７】
ロスバスタチンは、痴呆を防止するその能力が特に期待できない患者のコレステロールを減少させることにおいて、他のコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤より優れていることを示した。このようにロスバスタチンが、痴呆を発症する危険のある患者例えば前痴呆状態が認められると示された患者における痴呆を防止する方法を提供することは、驚くべきことでありかつ予期されないことである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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