(57)【要約】本発明は、置換された又は置換されていないヒドロカルビル環に連結される４置換ピペリジン環を含む化合物に関する。化合物は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態ならびに製薬上許容できるそれらの塩を含み、次式（Ｉ）：    【化１】2005525410.tif 000093を有し、：式中、好ましくは、Ｒは置換されたアリールであり、Ｗ1は炭素環単位であり、Ｗ2は複素環を含む単位である。化合物は摂食異常の治療において有用なメラノコルチン受容体リガンドである。
2005525410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2005525410.tif 000065
を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態ならびに製薬上許容できるそれらの塩を含む化合物であって、式中、Ｒは：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；
ｄ）芳香族複素環；
からなる群より選択される置換された又は置換されていないヒドロカルビル単位であり、Ｗ1は次式：
【化２】
2005525410.tif 000066
を有するペンダント単位であり、Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環； 及び
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
からなる群より選択され、Ｒ3a及びＲ3bはそれぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；及び
ｉｉｉ）Ｒ3a及びＲ3bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；
からなる群より選択され、添字ｘは０〜１０の値を有し；
Ｗ2は次式：
【化３】
2005525410.tif 000067
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ4；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ4Ｎ（Ｒ4）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ4）2］Ｃ（Ｒ4）2；
ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ4ＣＮ；
ｘｉｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｘｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｖｉ）−ＮＨＮ（Ｒ4）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＯＲ4；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｉｘ）−ＯＲ4；
ｘｘ）及びこれらの混合物；
からなる群より選択され、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ4、−Ｒ4、及びこれらの混合物であり；Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル、−ＯＨ、及びこれらの混合物であり；Ｒ5は水素、ハロゲン、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するカチオンであり；
Ｒ3a及びＲ3bは上述と同じであり；
添字ｙは０〜１０の値を有することを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ単位は、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、及び４−アセトキシフェニルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ1は次式：
【化４】
2005525410.tif 000068
を有し、Ｒ1は、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、２−シクロペンタノン、シクロペンタノン−２−イルメチル、２−メチレンシクロペンチルメチル、及びチオフェン−２−イルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；及びＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群より選択される置換された又は置換されていない短鎖アミドであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ2単位は次式：
【化５】
2005525410.tif 000069
を有し、添字ｙは１、２、又は３であり、
Ｒ2は、Ａ）２個の窒素原子を含む５員環と、
Ｂ）２個よりも多い窒素原子を有する５員環とから選択される、
請求項１に記載の化合物であって、
Ａ）２個の窒素原子を含む５員環は、
ｉ）次式：
【化６】
2005525410.tif 000070
を有する、チアゾリル、２−メチルチアゾリル、４−メンチルチアゾリル、５−メチルチアゾリル、
ｉｉ）次式：
【化７】
2005525410.tif 000071
を有する、１，３，４−チアジアゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、
ｉｉｉ）次式：
【化８】
2005525410.tif 000072
を有する、１，２，５−チアジアゾリル、３−メチル−１，２，５−チアジアゾリル、
ｉｖ）次式：
【化９】
2005525410.tif 000073
を有する、オキサゾリル、２−メチルオキサゾリル、４−メチルオキサゾリル、５−メチルオキサゾリル、
ｖ）次式：
【化１０】
2005525410.tif 000074
を有する、イミダゾリル、２−メチルイミダゾリル、５−メチルイミダゾリル、
ｖｉ）次式：
【化１１】
2005525410.tif 000075
を有する、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾリル、
Ｖｉｉ）次式：
【化１２】
2005525410.tif 000076
を有する、１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール３−オン−１−イル、２−メチル−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール３−オン−５−イル、
ｖｉｉｉ）次式：
【化１３】
2005525410.tif 000077
を有する、オキサゾリジン−２−オン−３−イル；４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル；イミダゾリジン−２−オン−１−イル；１−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル、
又は
ｉｘ）次式：
【化１４】
2005525410.tif 000078
を有する、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾリル、であり、
Ｂ）２個よりも多い窒素原子を有する５員環は、
ｉ）次式：
【化１５】
2005525410.tif 000079
を有する、トリアゾール、
又は
ｉｉ）次式：
【化１６】
2005525410.tif 000080
を有する、テトラゾール、であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
次式：
【化１７】
2005525410.tif 000081
を有する化合物であって、式中、Ｒは、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、及び４−アセトキシフェニルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ1は次式：
【化１８】
2005525410.tif 000082
を有し、Ｒ1は、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、２−シクロペンタノン、シクロペンタノン−２−イルメチル、２−メチレンシクロペンチルメチル、及びチオフェン−２−イルからなる群より選択され；Ｗ2単位は次式：
【化１９】
2005525410.tif 000083
を有し、添字ｙは、１、２、又は３であり、及びＲ2は：
ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｎ（Ｒ4）2；
ｃ）−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2；及び
ｄ）−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ4）Ｎ（Ｒ4）2
からなる群より選択されＲ4は、水素、メチル、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次式：
【化２０】
2005525410.tif 000084
を有する化合物であって、式中、Ｒは、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、及び４−アセトキシ−フェニルからなる群より選択され、Ｒ4は水素、メチル、−ＣＮ、−ＮＯ2、及びこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
次式：
【化２１】
2005525410.tif 000085
を有する化合物、又は製薬上許容できるその塩であって、式中、Ｒは置換された又は置換されていない芳香族炭素環であり；
Ｗ2は次式：
【化２２】
2005525410.tif 000086
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
Ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ4；
Ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ4Ｎ（Ｒ4）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ4）2］Ｃ（Ｒ4）2；
ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ4ＣＮ；
ｘｉｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｘｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｖｉ）−ＮＨＮ（Ｒ4）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＯＲ4；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｉｘ）−ＯＲ4；
ｘｘ）及びこれらの混合物；
からなる群より選択され、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ4、−Ｒ4、及びこれらの混合物であり；Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状、分枝鎖状、又は環状アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、及びこれらの混合物であり；Ｒ5は水素、ハロゲン、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するカチオンであり；ｙは１、２、又は３の値を有する添字であることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
Ａ）有効な量の１つ以上のメラノコルチン受容体リガンドと、
Ｂ）１つ以上の製薬上許容できる賦形剤と、を含む化合物であって、
該リガンドは全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態ならびにそれらの製薬上許容できる塩を有し、該リガンドは次式：
【化２３】
2005525410.tif 000087
を有し、式中、Ｒは：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；
ｄ）芳香族複素環；
からなる群より選択される置換された又は置換されていないヒドロカルビル単位であり、Ｗ1は次式：
【化２４】
2005525410.tif 000088
を有するペンダント単位であり、Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；及び
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
からなる群より選択され、Ｒ3a及びＲ3bはそれぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；及び
ｉｉｉ）Ｒ3a及びＲ3bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；
からなる群より選択され、
添字ｘは、０〜１０の値であり；
Ｗ2は次式：
【化２５】
2005525410.tif 000089
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；及び
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ4；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ4Ｎ（Ｒ4）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ4）2］Ｃ（Ｒ4）2；
ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ4ＣＮ；
ｘｉｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｘｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｖｉ）−ＮＨＮ（Ｒ4）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＯＲ4；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｉｘ）−ＯＲ4；
ｘｘ）及びこれらの混合物；
からなる群より選択され、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ4、−Ｒ4、及びこれらの混合物であり；Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル、−ＯＨ、及びこれらの混合物であり；Ｒ5は水素、ハロゲン、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するカチオンであり；
Ｒ3a及びＲ3bは上述と同じであり；
添字ｙは０〜１０の値を有することを特徴とする化合物。
【請求項１１】
ヒト又は高等哺乳動物において体重増加を制御する方法であって、該方法は、該ヒト又は高等哺乳動物に有効な量の１つ以上のメラノコルチン受容体リガンドを投与する工程を含み、該リガンドは全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態、ならびにそれらの製薬上許容できる塩を有し、該リガンドは次式：
【化２６】
2005525410.tif 000090
を有し、式中、Ｒは：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；
ｄ）芳香族複素環；
からなる群より選択される置換された又は置換されていないヒドロカルビル単位であり、Ｗ1は次式：
【化２７】
2005525410.tif 000091
を有するペンダント単位であり、Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；及び
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
からなる群より選択され、Ｒ3a及びＲ3bはそれぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；及び
ｉｉｉ）Ｒ3a及びＲ3bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；
からなる群より選択され、
添字ｘは、０〜１０の値であり；
Ｗ2は次式：
【化２８】
2005525410.tif 000092
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；及び
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ4；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ4Ｎ（Ｒ4）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ4）2］Ｃ（Ｒ4）2；
ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ4ＣＮ；
ｘｉｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｘｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｖｉ）−ＮＨＮ（Ｒ4）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＯＲ4；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｉｘ）−ＯＲ4；
ｘｘ）及びこれらの混合物；
からなる群より選択され、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ4、−Ｒ4、及びこれらの混合物であり；Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、及びこれらの混合物であり；Ｒ5は水素、ハロゲン、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するカチオンであり；
Ｒ3a及びＲ3bは上述と同じであり；
添字ｙは０〜１０の値を有することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４置換されたピペリジン環を有するメラノコルチン（ＭＣ）受容体に関し、これは増強された活性を提供する。このようなリガンドは、好ましくは、他のメラノコルチン受容体（特にＭＣ−１受容体）と比較してＭＣ−３受容体及び／又はＭＣ−４受容体に選択性を示し、医薬組成物及び治療方法において使用するのに好適である。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチンペプチド（メラノコルチン）は、ＭＣ受容体に結合してそれを刺激する、動物及びヒトにおける天然のペプチドホルモンである。メラノコルチンの例が、α−ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、及びこれらのペプチド断片である。ＭＳＨは、主として末梢の色素形成を調節する能力で既知であり、ＡＣＴＨは、ステロイド新生を誘発することで既知である。メラノコルチンペプチドはまた、その他の多数の生理的効果を媒介する。それらは、意欲、学習、記憶、行動、炎症、体温、痛みの感知、血圧、心拍数、血管の調子、ナトリウム利尿、脳の血流、神経成長及び修復、胎盤の発達、アルドステロン合成及び放出、サイロキシン放出、精子形成、卵巣重量、プロラクチン及びＦＳＨ分泌、女性における子宮出血、皮脂及びフェロモンの分泌、性活動、ペニスの勃起、血糖レベル、子宮内胎児成長、食物に動機付けられた行動、ならびに分娩に関連したその他の事象に影響を及ぼすことが報告されている。
【０００３】
ＭＣ−４受容体及びＭＣ−３受容体の両方は、摂食行動の調節に関与すると考えられている脳の領域である視床下部に局在している。ＭＣ−３受容体／ＭＣ−４受容体に選択性を示す化合物は、げっ歯類において脳血管内及び末梢に注入すると食物摂取を変化させることが示された。具体的には、作用物質は摂食を低下させることが示され、拮抗物質は摂食を増加させることが示された。ＭＣ−４受容体及びＭＣ−３受容体の役割は、哺乳類の体重調節の制御にあるものと定義された。ＭＣ−３受容体は、摂食効率及び脂肪への燃料保存の区分に影響する一方、ＭＣ−４受容体は、食糧摂取及び潜在的にエネルギー支出を調節すると考えられる。ゆえに、これらの受容体のサブタイプは、独特の相補的な経路を通じて体重を減少させるものと思われる。したがって、ＭＣ−３受容体及びＭＣ−４受容体の両方を刺激する化合物は、ＭＣ−３受容体又はＭＣ−４受容体のいずれかに対して選択的な化合物よりも体重減少効果が高いことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
肥満症、摂食障害、及び悪液質のような体重異常は、重大な公衆衛生の問題として広範に認識され、そしてこれらの異常を治療し得る化合物及び薬学的組成物についての必要性がある。
本出願人らは、意外なことにＭＣ−４受容体及び／又はＭＣ−３受容体のサブタイプに高い親和性を有し、典型的には、その他のメラノコルチン受容体サブタイプ、特にＭＣ−１サブタイプと比較して、これらのＭＣ受容体に対して選択的な化合物の部類を発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
４，４−二置換アミノ−ピペリジンは、メラノコルチン受容体リガンドとして有効であることが意外なことに今や発見された。これらのＭＣ−４アゴニストは、次式：
【０００６】
【化１】
2005525410.tif 000003
を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態ならびに製薬上許容できるそれらの塩を含む化合物であって、式中、Ｒは：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；
ｄ）芳香族複素環；
からなる群より選択される置換された又は置換されていないヒドロカルビル単位であり、Ｗ1は次式：
【０００７】
【化２】
2005525410.tif 000004
を有するペンダント単位であり、Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；及び
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
からなる群より選択され、Ｒ3a及びＲ3bはそれぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；及び
ｉｉｉ）Ｒ3a及びＲ3bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；
からなる群より選択され、添字ｘは０〜１０の値を有し；
Ｗ2は次式：
【０００８】
【化３】
2005525410.tif 000005
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ4；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ4Ｎ（Ｒ4）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ4）2］Ｃ（Ｒ4）2；
ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ4ＣＮ；
ｘｉｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｘｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｖｉ）−ＮＨＮ（Ｒ4）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＯＲ4；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｉｘ）−ＯＲ4；
ｘｘ）及びこれらの混合物；
からなる群より選択され、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ4、−Ｒ4、及びこれらの混合物であり；Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＨ、及びこれらの混合物であり；Ｒ5は水素、ハロゲン、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するカチオンであり；
Ｒ3a及びＲ3bは上述と同じであり；
添字ｙは０〜１０の値を有する。
【０００９】
本発明はさらに：
Ａ）本発明による１つ以上のメラノコルチン受容体リガンドの有効な量；及び
Ｂ）１つ以上の製薬上許容できる賦形剤
を含む薬学的組成物に関する。
本発明はまた、ヒト又は高等哺乳動物における体重増加を制御するための方法に関し、当該方法は、本発明による１つ以上のメラノコルチン受容体リガンドの有効量を当該ヒト又は高等哺乳動物に投与する工程を含む。
【００１０】
前述及びその他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び添付の請求項を読むことによって当業者には明らかになる。本明細書におけるすべての百分率、比率、及び割合は、特に指示がない限り、重量による。全ての温度は、特に指示がない限り摂氏（℃）で表す。関連部分で取り上げる文献はすべて、参照文献として本明細書中に組み込まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、メラノコルチン（ＭＣ）受容体リガンドに関する。ペプチドのメラノコルチン（ＭＣ）の部類は、広範囲の生理学的効果を媒介する。天然ＭＣリガンドの相互作用を調節する合成ペプチド及びペプチド模倣物質は、様々な程度の選択性及び結合性を有する。本発明は、ＭＣ１受容体、ＭＣ２受容体、及びＭＣ５受容体における相互作用を最小限に抑える一方で、ＭＣ４受容体に対して選択的な、又はＭＣ４受容体及びＭＣ３受容体の両方に対して選択的なリガンドを対象とする。
【００１２】
本明細書中に記載されるような４，４−二置換アミノ−ピペリジンが、メラノコルチン受容体リガンドとして、特にＭＣ４受容体リガンドとして有効であることが、意外なことに今や見出された。本発明の化合物は、４−ピペリジン環の、ヒドロキシカルボニル環である位置置換を含む。さらに、本発明の化合物は、以下の式によって定義されるような遊離アミノ基を含む。
【００１３】
本発明の目的では、用語「ヒドロカルビル」とは、本明細書では、炭素原子及び水素原子で構成されるあらゆる有機ユニット又は有機部分として定義される。このヒドロカルビルという用語には、本明細書で後述する複素環が含まれる。様々な非置換の非複素環式ヒドロカルビルユニットの例としては、ペンチル、３−エチルオクタニル、１，３−ジメチルフェニル、シクロヘキシル、シス−３−ヘキシル、７，７−ジメチルバイシクロ［２．２．１］−ヘプタン−１−イル、及びナフト−２−イルが挙げられる。
【００１４】
「ヒドロカルビル」の定義には、芳香族（アリール）及び非芳香族炭素環が含まれるが、これらの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサン、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、バイシクロ−［０．１．１］−ブタニル、バイシクロ−［０．１．２］−ペンタニル、バイシクロ−［０．１．３］−ヘキサニル（ツジャニル）、バイシクロ−［０．２．２］−ヘキサニル、バイシクロ−［０．１．４］−ヘプタニル（カラニル）、バイシクロ−［２．２．１］−ヘプタニル（ノルボラニル）、バイシクロ−［０．２．４］−オクタニル（カリオフィレニル（caryophyllenyl））、スピロペンタニル、ジシクロペンタンスピラニル（diclyclopentanespiranyl）、デカリニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、２Ｈ−インデニル、アズレニル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００１５】
用語「複素環」には、芳香族（ヘテロアリール）及び非芳香族複素環の両方が含まれ、これらの非限定例としては：ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、１，２，４−オキサジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル、インデニル２Ｈ−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インドリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられるが、これらはそれぞれ置換されていても又は置換されていなくてもよい。
【００１６】
用語「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、連結基の部分として作用し得るアリール及びヘテロアリール単位、例えば次式：
【００１７】
【化４】
2005525410.tif 000006
を有する単位に関するが、これらはアリーレン及びヘテロアリーレン単位をそれぞれ示す。
【００１８】
用語「置換（された）」は、本明細書全体を通して使用される。用語「置換」とは、「ヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、又は３個の水素原子と置き換えることのできる部分又はユニットを包含するものとして本明細書で定義される。また置換（された）とは、「新しい部分又はユニットを形成するために２つの隣接する炭素上の水素原子の置き換え」を含むことができる。例えば単一の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットには、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接炭素原子からの２個の水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。３個の水素原子の置き換えとしては、シアノなどが挙げられる。エポキシドユニットは、隣接炭素上の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットの一例である。置換（された）という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、特に、芳香族環、アルキル鎖が、置換基によって置き換えられた１個又は複数個の水素原子をもち得ることを示すために使用される。ある部分が「置換（された）」として記述されるときには、いずれの数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換（された）芳香族炭素環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換（された）Ｃ8のアルキルユニット」であり、３−グアニジノプロピルは、「置換（された）Ｃ3のアルキルユニット」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換（された）ヘテロアリールユニット」である。以下は、ヒドロカルビルユニットが「置換（された）」として記述されているときに水素原子を置き換える働きをすることのできるユニットの非限定例である。
【００１９】
ｉ）−［Ｃ（Ｒ4）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）qＲ4；式中、ｐは０〜１２であり；ｑは０〜１２であり；
ｉｉ）−Ｃ（Ｘ）Ｒ4；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｘ）2Ｒ4；
ｉｖ）−Ｃ（Ｘ）ＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ4Ｎ（Ｒ4）2；
ｖｉｉ）−ＣＮ；
ｖｉｉｉ）−ＣＮＯ；
ｉｘ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
ｘ）−Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｉ）−ＮＲ4ＣＮ；
ｘｉｉ）−ＮＲ4Ｃ（Ｘ）Ｒ4；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ4Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｉｖ）−ＮＨＮ（Ｒ4）2；
ｘｖ）−ＮＨＯＲ4；
ｘｖｉ）−ＮＣＳ；
ｘｖｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｖｉｉｉ）−ＯＲ4；
ｘｉｘ）−ＯＣＮ；
ｘｘ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ及びこれらの混合物；
ｘｘｉｉ）−ＳＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｖ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ2Ｒ4；
ｘｘｖｉｉ）−［Ｃ（Ｒ4）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ4）Ｒ4；
ｘｘｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ4）2］nＰ（Ｏ）（ＯＲ4）2；
ｘｘｉｘ）及びこれらの混合物；
ここで、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状、分枝鎖状、又は環状のアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素、又は塩を形成するカチオンであり；Ｘは本明細書中で以下に記載される。好適な塩生成カチオン類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。アルキレンアリール単位の非限定例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルが挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物としては、次式：
【００２１】
【化５】
2005525410.tif 000007
によって表されるコア骨格を有する、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態ならびに製薬上許容できるそれらの塩を含む化合物が挙げられ、式中、Ｒは：
ａ）非芳香族炭素環；
ｂ）芳香族炭素環；
ｃ）非芳香族複素環；
ｄ）芳香族複素環；
からなる群より選択される置換された又は置換されていないヒドロカルボニル単位である。
【００２２】
Ｒ単位の最初の態様は、置換された及び置換されていないアリール単位に関し、ここでＲ単位は、置換された又は置換されていないフェニル、ベンジル、ナフチル、及びナフタレン−２−イルメチルである。
【００２３】
この態様の最初の反復は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、及び４−メチルフェニルからなる群より選択されるＲ単位を包含する。ＭＣ−４活性を増強することにおいて特に効果的であるこの態様の例は、特に炭素環、例えば、シクロヘキシルを含むＷ1単位と組合わされた場合、４−クロロフェニルである。
【００２４】
この態様の第２の反復は、１−ナフチル、２−ナフチル、ナフタレン−１−イルメチル、ナフタレン−２−イルメチル、及び１−ヒドロキシナフタレン−２−イルメチルからなる群より選択されるＲ単位を包含する。
【００２５】
Ｒ単位の第２の態様は、置換された及び置換されていないヘテロアリール単位に関し、ここでＲ単位は置換された又は置換されていないキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロキノリニルを含む。
【００２６】
この態様の第１の反復は、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルであるＲ単位を包含する。
【００２７】
この態様の第２の反復は、６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル及び６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルであるＲ単位を包含する。
【００２８】
Ｒの別の態様は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル単位を含むフェニル環に関し、その非限定例としては、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ならびに混合型アルキル環、特に、２−メチル−４−イソプロピルが挙げられる。
【００２９】
Ｒのなおさらなる態様は、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、及びピリジニルからなる群より選択される、置換された又は置換されていないヘテロアリール環に関する。
【００３０】
Ｗ1は次式：
【００３１】
【化６】
2005525410.tif 000008
を有するペンダント単位であり、式中、Ｒ1は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；及び
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
からなる群より選択され、Ｒ3a及びＲ3bはそれぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；及び
ｉｉｉ）Ｒ3a及びＲ3bは一緒になってカルボニル単位を形成し得る；
からなる群より選択され、
添字ｘは０〜１０の値を有する。
【００３２】
Ｗ1の第１の態様は、次式：
【００３３】
【化７】
2005525410.tif 000009
を有する単位に関し、式中、添字ｘは０である。この態様の第１の実施形態はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチレンシクロペンチル、及びシクロヘプチルからなる群より選択される、置換された及び置換されていない炭素環である、Ｒ1単位に関する。
【００３４】
この態様の第２の実施形態は、チオフェン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、及びモルホリン−４−イルからなる群より選択される芳香族又は非芳香族複素環であるＲ1単位に関する。
【００３５】
Ｗ1の第２の態様は、次式：
【００３６】
【化８】
2005525410.tif 000010
を有する単位に関し、式中、添字ｘは１である。この態様の第１の実施形態は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチレンシクロペンチル、及びシクロヘプチルからなる群より選択される、置換された及び置換されていない炭素環であるＲ1単位に関する。
【００３７】
この態様の第２の実施形態は、チオフェン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、及びモルホリン−４−イルからなる群より選択される芳香族又は非芳香族の複素環であるＲ1単位に関する。
【００３８】
Ｗ2は次式：
【００３９】
【化９】
2005525410.tif 000011
を有するペンダント単位であり、Ｒ2は：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ8の非芳香族炭素環；
ｉｉｉ）Ｃ6〜Ｃ14の芳香族炭素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ7の非芳香族複素環；
ｖ）Ｃ3〜Ｃ13の芳香族複素環；
ｖｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｙ）2Ｒ4；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｙ）ＮＲ4Ｎ（Ｒ4）2；
ｘ）−ＣＮ；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ4）2］Ｃ（Ｒ4）2；
ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ4ＣＮ；
ｘｉｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｒ4；
ｘｖ）−ＮＲ5Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｘｖｉ）−ＮＨＮ（Ｒ4）2；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＯＲ4；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｉｘ）−ＯＲ4；
ｘｘ）及びこれらの混合物；
からなる群より選択され、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ4、−Ｒ4、及びこれらの混合物であり；Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4の直鎖状、分枝鎖状、又は環状のアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物であり；Ｒ5は水素、ハロゲン、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩を形成するカチオンである。
Ｒ3a及びＲ3bは本明細書において上述で定義されるものと同じである。
添字ｙは０〜１０の値を有する。
【００４０】
本発明の１つの態様は、次式：
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4；
を有する短鎖アルキル又はアルケニル（低級ヒドロカルビル）エステルであるＷ2単位に関し、その非限定例は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；などである。
【００４１】
本発明の別の態様は、次式：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4
を有する置換された又は置換されていない短鎖アミドであるＷ2単位に関し、その非限定例は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3； −Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；などである。.
本発明の別の態様は、それがＷ2単位に関するので、次式：
【００４２】
【化１０】
2005525410.tif 000012
を有する単位を包含し、式中、添字ｙは１〜３である。
【００４３】
この態様の第１の反復は：
ｉ）次式：
【００４４】
【化１１】
2005525410.tif 000013
を有する、チアゾリル、２−メチルチアゾリル、４−メンチルチアゾリル、５−メチルチアゾリル、
ｉｉ）次式：
【００４５】
【化１２】
2005525410.tif 000014
を有する、１，３，４−チアジアゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、
ｉｉｉ）次式：
【００４６】
【化１３】
2005525410.tif 000015
を有する、１，２，５−チアジアゾリル、３−メチル−１，２，５−チアジアゾリル、
ｉｖ）次式：
【００４７】
【化１４】
2005525410.tif 000016
を有する、オキサゾリル、２−メチルオキサゾリル、４−メチルオキサゾリル、５−メチルオキサゾリル、
ｖ）次式：
【００４８】
【化１５】
2005525410.tif 000017
を有する、イミダゾリル、２−メチルイミダゾリル、５−メチルイミダゾリル、
ｖｉ）次式：
【００４９】
【化１６】
2005525410.tif 000018
を有する、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾリル、
ｖｉｉ）次式：
【００５０】
【化１７】
2005525410.tif 000019
を有する、１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール３−オン−１−イル、２−メチル−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール３−オン−５−イル、
ｖｉｉｉ）次式：
【００５１】
【化１８】
2005525410.tif 000020
を有する、オキサゾリジン−２−オン−３−イル；４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル；イミダゾリジン−２−オン−１−イル；１−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル、及び
ｉｘ）次式：
【００５２】
【化１９】
2005525410.tif 000021
を有する、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾリル
からなる群より選択される複素環であるＲ2単位に関する。
【００５３】
この態様の第２の反復は：
ｉ）次式：
【００５４】
【化２０】
2005525410.tif 000022
を有する、トリアゾール、及び
ｉｉ）次式：
【００５５】
【化２１】
2005525410.tif 000023
を有する、テトラゾール
からなる群より選択されるＲ2単位に関する。
【００５６】
この態様の複素環を含む骨格の非限定例としては：
【００５７】
【化２２】
2005525410.tif 000024
が挙げられる。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、次式：
【００５９】
【化２３】
2005525410.tif 000025
を有するＷ2単位に関し、添字ｙは１、２、又は３であり、Ｒ2は：
ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｎ（Ｒ4）2；
ｃ）−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2；及び
ｄ）−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ4）Ｎ（Ｒ4）2；
からなる群より選択され、Ｒ4は水素、メチル、及びこれらの混合物であり；Ｒ4は、水素、メチル、−ＮＯ2、−ＣＮ、及びこれらの混合物である。
【００６０】
この態様を含むＷ2単位の非限定例は：
ａ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2；
ｂ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｃ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨＣＮ；
ｄ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＮＯ2）ＮＨＣＮ；
ｅ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＣＨ3）ＮＨＮＯ2；
ｆ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＮＯ2；及び
ｇ）−（ＣＨ2）yＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ2；
の式を含み、式中、ｙは１、２、又は３である。第１の反復は、Ｗ2単位を含むが、ここでｙは３であり、及びＲ2は次式：
【００６１】
【化２４】
2005525410.tif 000026
を有する。
【００６２】
Ｒ2のさらなる態様としては、ピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、１，４−ジチアニル、及びチオモルホルニルからなる群より選択される、置換された又は置換されていない６−員環の複素環が挙げられる。
【００６３】
本明細書において以下にさらに記載されるように、本発明によるメラノコルチン受容体リガンドの１つの部類は：
ｉ）
【００６４】
【化２５】
2005525410.tif 000027
ｉｉ）
【００６５】
【化２６】
2005525410.tif 000028
ｉｉｉ）
【００６６】
【化２７】
2005525410.tif 000029
及び
ｉｖ）
【００６７】
【化２８】
2005525410.tif 000030
からなる群より選択される化合物に関し、式中、Ｒは、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、及びフェニルを含む。全てのエナンチオマー及びジアステレオマーは、本発明中に描かれる構造内に含まれるが、以下の取り決めが本明細書を通じて適用される。
【００６８】
化学名：
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
は、以下を十分に等しく表す：
２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
及び：
２−（Ｓ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
と同様に、その製薬上許容できるそれらの塩、特にトリフルオロアセテート。
【００６９】
この取り決めの更なる例は：
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
の化学名を有するアナログに関し、以下を等しく表す：
２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
及び：
２−（Ｓ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン。
【００７０】
さらに、以下の例におけるキラル中心は、逆の配座を有し得、ならびに手順及び反応は、例えばＲ及びＳを十分に等しく作用し、また逆もそうである。
【００７１】
（メラノコルチン受容体リガンドの調製）
本発明のメラノコルチン受容体リガンドは次式：
【００７２】
【化２９】
2005525410.tif 000031
を有し、当該リガンドは、４，４−二置換ピペリジン又はその保護されたバージョンを含む下部と、分子の遊離アミノ酸を含む上部とをカップリングすることによって、典型的に窒素保護された前駆体として調製され得る。この戦略は、次のスキームにおいてまとめられる：
【００７３】
【化３０】
2005525410.tif 000032
ここで、４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾールイルメチルピペリジン及びＮ−ＢＯＣ−（４−クロロフェニル）アラニンは、通常の条件下で濃縮される。アミノを含有する上部におけるＮ−保護基の除去は、最終のメラノコルチン受容体リガンドをもたらす。
【００７４】
最終分子の４，４−二置換ピペリジン部分は、濃縮工程の前に調製され得る。４−シクロヘキシルピペリジン骨格は、本発明のアナログを調製するための簡便な手順を説明するために従う例において使用される。これらの例は、Ｗ1単位の種々の形態を含む中間体が単純で簡便な合成経路にどのように取り込まれ得るのかを説明する。
【００７５】
メラノコルチン受容体リガンドを調製するにおいて有用な１つの前駆体は、以下に概説されるスキームを介するヒドロキシ添加物：４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する。
【００７６】
【化３１】
2005525410.tif 000033
試薬及び条件：（ａ）Ｈ2：ＰｔＯ2；（ｂ）ＬＡＨ；（ｃ）（Ｂｏｃ）2Ｏ
【００７７】
４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１）の調製：ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、プラチナ（ＩＶ）オキシド（１０．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び濃縮された塩酸を添加する。フラスコを窒素で浄化し、Ｐａｒｒ水素化装置において、４０ｐｓｉｇ（２７５．８ｋＰａ）にて１８時間、振とうする。フラスコを取り出し、さらなるＰｔＯ2（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、水素化を、４０ｐｓｉｇ（２７５．８ｋＰａ）にてさらに６時間継続する。反応溶液を触媒を除くために濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ＮａＨＣＯ3と塩化メチレンとの間で区分される残基を得る。有機相を除去し、水相を数回塩化メチレンで洗浄する。有機相を合わせて、乾燥させ、真空下で濃縮して、蝋状の固体としてほぼ定量的な収率において目的産物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．９０−１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．２５−１．３２（ｔ、３Ｈ）、１．５５−１．８５（ｍ、７Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４０、（ｍ＋Ｈ+）。
【００７８】
（４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−メタノール（２）の調製：水素化リチウムアルミニウム（９００ｍＬ、０．９０モル、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）の冷却された（−５℃）溶液に、テトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）及び４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、１、（５９．５ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を、−５℃〜＋３℃で１時間攪拌し、次いで室温に加温して、さらに６６時間攪拌する。次いで反応物を０℃に再冷却し、飽和化塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で注意深く反応を停止させる。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで８７：１０：３の酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（５００ｍＬ）を添加する。次いで、懸濁液を室温で２０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過する。固体を１：１のＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）中で室温にて１時間、再懸濁し、懸濁液を再度、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過する。濾液を合わせ、真空下で濃縮して、目的化合物及び４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルバルデヒド（carbaldehyde）の５３．６ｇの混合物を得る。この粗製混合物を、さらに精製することなく直接使用する。
【００７９】
４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）の調製：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７９ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を、０℃にてＭｅＯＨ（１６００ｍＬ）中の（４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−メタノール、２、（５３．６ｇ）及びトリエチルアミン（１８０ｍＬ）の攪拌溶液に添加する。得られた溶液を室温に加温して、さらに４時間攪拌する。溶液を真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：２で溶出するクロマトグラフィーを介して精製し、３５．８ ｇ （４８％の収率）の目的生成物を白色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．００−１．３２（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．６０（ｍ、１４Ｈ）、１．６５−１．８８（ｍ、５Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８、（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８０】
中間体化合物３から、メラノコルチン受容体リガンドを調製するにおいて有用な一連の他の前駆体を得ることができる。メシレート４は、多様な４位で置換されるピペリジン、例えば、トリアゾール５を導入するために使用され得る：
【００８１】
【化３２】
2005525410.tif 000034
試薬及び条件：（ａ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ3Ｎ；（ｂ）ナトリウムトリアゾール、（ＤＭＦ）
又は本明細書中以下にさらに記載されるような多様な官能基を導入するために使用され得るアジド６。
【００８２】
【化３３】
2005525410.tif 000035
試薬及び条件：（ａ）ＮａＮ3、ＤＭＦ
【００８３】
４−シクロヘキシル−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）：塩化メタンスルホニル（１．８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）は、０℃にてジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３、（３．４２ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌される溶液に添加する。次いで、反応混合物を室温に加温して、１時間攪拌する。ＮａＨＣＯ3の飽和化溶液で反応を停止し、得られた混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出する。有機層を合わせて、乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、定量的な収率において目的生成物を生じさせる。材料は精製の必要を伴わずに次の工程に使用される。
【００８４】
４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリアゾールナトリウム（３８ｇ、４１５．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を、１００℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却する。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物をシリカ（８０：２０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上で精製し、２８．７ｇ（７９．７％の収率）の目的化合物を無色の固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．９５−１．９０（ｍ、１５Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、７．９９、（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９、（Ｍ＋Ｈ+）、３７１（Ｍ＋Ｎａ+）。
【００８５】
４−シクロヘキシル−４−アジドメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４、（２．４２ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）にアジ化ナトリウム（１．３２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して、１００℃にて一晩攪拌する。反応物を冷却し、次いで水で反応を停止させる。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出して、乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、茶色の油として粗生成物を得るが、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーを介して精製して、７６％の収率（１．９１ｇ）において目的生成物を無色の油として得る。
【００８６】
中間体アルデヒド７は種々のＷ2単位を調製するために使用され得る。
【００８７】
【化３４】
2005525410.tif 000036
試薬及び条件：（ａ）（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2）4ＮＲｕＯ4；４−メチルモルホリンＮ−オキシド；３Åシーブ；室温、１時間。
【００８８】
４−シクロヘキシル−４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）の調製：アルゴン大気下、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３、（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．５４ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）と分子シーブ（０．５ｇ）との混合物に、室温でテトラプロピルアンモニウムペルテネート（３５．５ｍｇ）を添加する。混合物を３０分〜１時間攪拌し、その後溶液をシリカのパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、目的生成物を無色の油として得るが、これはさらなる精製を伴わずに使用される。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８、（Ｍ＋Ｎａ+）。
【００８９】
以下は、アルデヒド７から調製され得る官能基及び官能基前駆体の非限定例である。
【００９０】
【化３５】
2005525410.tif 000037
試薬及び条件：（ａ）（ＣＨ3Ｏ）3Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＤＢＵ、ＣＨ3ＣＮ；室温、１時間。（ｂ）Ｈ2：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、２時間。（ｃ）ＤＩＢＡＬ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、４０分間。（ｄ）ＴｏｓＭＩＣ、ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ；室温、３時間。
【００９１】
４−シクロヘキシル−４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）：無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中のトリメチルホスホノアセテート（１．４１ｍｌ，８．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４７７ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン（ＤＢＵ）（１．５５ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シクロヘキシル−４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７、（２．５８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にて、添加する。混合物を１時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカ（塩化メチレン：メタノール＝１５：１、Ｒｆ＝０．７８）上で精製して、２．６４ｇ（８６％の収率）の目的化合物を得る。
【００９２】
４−シクロヘキシル−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）：メタノール（３０ｍｌ）中の４−シクロヘキシル−４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８、（２．６４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１２０ｍｇ）をアルゴン下で添加する。混合物を水素で浄化し、次いで２時間、水素大気下で大気圧にて攪拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパットを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ上で精製して２．５７ｇ（９７％の収率）の目的化合物を得る。
【００９３】
４−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）の調製：４０ｍｌの無水塩化メチルレン中の４−シクロヘキシル−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９、（１．０ｇ、２．８３３ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５．７５ｍｌ、１Ｍ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加する。メタノール（３ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を添加することによって反応を停止する前に、室温で４０分間攪拌する。反応混合物を室温に加温し、有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、９１５ｍｇ（９９％を上回る収率）の目的化合物を無色の油として得る。
【００９４】
４−シクロヘキシル−４−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）の調製：エタノール（１０ｍｌ）中の４−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０、（３００ｍｇ，０．９３）の溶液を、イソシアン化トシルメチル（ｔｏｓＭＩＣ）（１７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（６ｍｇ）で、室温にて３時間処理する。溶媒を減圧下で除去し、メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍｌ）を添加する。混合物を密封されたチューブ中で一晩攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム中に採取し、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、赤色の油に濃縮する。残渣を、シリカ（塩化メチレン：メタノール＝１５：１、Ｒｆ＝０．５８）上で精製して１４１ｍｇ（４２％の収率）の目的生成物を得る。
【００９５】
本発明のメラノコルチン受容体リガンドの部類Ｉを含む化合物は、次の一般骨格：
【００９６】
【化３６】
2005525410.tif 000038
を有する４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール１−イルピペリジンであり、
ここでＲ及びＲ2は本明細書中の次の表１において定義される。
【００９７】
【表１】
2005525410.tif 000039
【００９８】
以下は、本発明のメラノコルチン受容体リガンドの部類Ｉによって包含されるアナログを調製するためのスキ−ムである。
【００９９】
【化３７】
2005525410.tif 000040
試薬及び条件：（ａ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１００】
【化３８】
2005525410.tif 000041
試薬及び条件：（ｂ）ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＤＭＦ；室温、６時間。
【０１０１】
【化３９】
2005525410.tif 000042
試薬及び条件：（ｃ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【実施例】
【０１０２】
（実施例１）
（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１４））
４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルピペリジン（１２）の調製：トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／水（１：１：０．１、１０ｍＬ）の溶液に、４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５、（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を本明細書中の上述の手順において得られた残渣に添加し、反応混合物を３０〜６０分間攪拌する。次いで、反応溶液を真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でＨＰＬＣによって精製して目的生成物を得る。
【０１０３】
［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）の調製：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルピペリジン、１２、（２．１６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−アミノ−３−（４−クロロ）フェニル−プロパン酸［Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈ（ｐ−Ｃｌ）−ＯＨ］（２．６５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２．３６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３５．０ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩化水素（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を分けて添加する。反応を６時間攪拌し、その後ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により反応を停止する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた層を乾燥させて、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上で精製して、目的生成物を得る。
【０１０４】
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１４）の調製：トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／水（１：１：０．１、５ ｍＬ）の溶液を、［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３，（３．５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を、３０〜６０分間攪拌する。次いで、反応溶液を、真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ3とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でＨＰＬＣを介して精製して、目的生成物を得る。
【０１０５】
下記のスキームでは、中間体６を使用して、他の部類Ｉのアナログを調製する。
【０１０６】
【化４０】
2005525410.tif 000043
試薬及び条件：（ａ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１０７】
【化４１】
2005525410.tif 000044
試薬及び条件：（ｂ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ；室温、１８時間。
【０１０８】
【化４２】
2005525410.tif 000045
試薬及び条件：（ｃ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１０９】
【化４３】
2005525410.tif 000046
試薬及び条件：（ｄ）Ｈ2：Ｐｄ／Ｃ、ピリジン、ＭｅＯＨ；室温、２時間。
【０１１０】
（実施例２）
（２−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン（１８））
４−アジドメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン（１５）の調製：トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水（１：１：０．１、２０ｍＬ）の調製済み溶液を、４−アジドメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６、（１．９１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を０．５〜１．０時間室温で攪拌する。次いで、反応を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機物を分離し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を調製ＨＰＬＣによって精製し、１．３２ｇ（１００％の収率）の目的生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２３、（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１１】
［２−（４−アジドメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−１−Ｒ−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）の調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−アジドメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン、１５、（１．９５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、２−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（２．６５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、４−メチル−モルホリン（３５．０ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ）の溶液に、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌する。次いで、塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、３．３５ｇ（７６％の収率）の表題の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４、（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１２】
２−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アジドメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン（１７）の調製：トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水（１：１：０．１、１５ｍＬ）の調製済み溶液を、［２−（４−アジドメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−１−Ｒ−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６、（３．３５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を０．５〜１．０時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機物を分離し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、調製ＨＰＬＣによって精製して、２．６８ｇ（９９％の収率）の目的生成物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４、（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１３】
２−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン（１８）の調製：メタノール（２５ｍＬ）中の２−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アジドメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン、１７、（２．６８、６．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ ｍＬ）の溶液に、アルゴン下で炭素上のパラジウム（５％、１５０ｇ）を添加する。混合物を水素流で浄化し、次いで大気圧にて水素大気下で２時間攪拌する。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパッドを介して濾過し、濾液を濃縮して、２．４ｇ（９６％）の目的化合物を得る。
【０１１４】
下記の反応スキームでは、中間体１６を使用して、他の部類Ｉのアナログを調製する。
【０１１５】
【化４４】
2005525410.tif 000047
試薬及び条件：（ａ）Ｈ2：Ｐｄ／Ｃ、ピリジン、ＭｅＯＨ；室温、２時間。
【０１１６】
【化４５】
2005525410.tif 000048
試薬及び条件：（ｂ）ＣＨ3ＮＣＳ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、２時間。
【０１１７】
【化４６】
2005525410.tif 000049
試薬及び条件：（ｃ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１１８】
（実施例３）
（（１−｛１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメチル｝−３−メチルチオウレア（２１））
［２−（４−アミノエチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−１−Ｒ−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の調製：メタノール（５０ｍＬ）中の［２−（４−アジドメチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６、（５．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液に、アルゴン下で炭素上のパラジウム（５％、３００ｍｇ）を添加する。次いで、混合物を水素流で浄化し、次いで大気圧にて水素大気下で２時間攪拌する。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパッドを介して濾過し、濾液を濃縮して、４．６ｇ（９６％）の目的化合物を得る。
【０１１９】
（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−シクロヘキシル−４−［（３−メチルチオウレイド）−メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０）の調製：塩化メチレン（６ｍＬ）中の［２−（４−アミノエチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−１−Ｒ−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９、（４６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、イソシアン酸メチル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間室温で継続する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエステルで洗浄して目的化合物を得る。
【０１２０】
１−｛１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメチル｝−３−メチルチオウレア（２１）の調製：トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水（１：１：０．１，２ｍＬ）の調製済み溶液を、（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−シクロヘキシル−４−［（３−メチルチオ−ウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２０、（０．５ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を０．５〜１．０時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機物を分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を調製ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物をトリフルオロ酢酸塩（１００％）として得た。
【０１２１】
下記のスキームでは、中間体６を使用して、他の部類Ｉのアナログを調製する。
【０１２２】
【化４７】
2005525410.tif 000050
試薬及び条件：（ｂ）Ｐｄ；室温、１８時間。
【０１２３】
【化４８】
2005525410.tif 000051
試薬及び条件：（ｃ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１２４】
（実施例４）
（Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメチル｝−グアニジン（２４））
｛２−［４−シクロヘキシル−４−（ジ−カルボベンジルオキシグアニジル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）の調製：塩化水銀（ＩＩ）（４０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の［２−（４−アミノエチル−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−１−Ｒ−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９、（５８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−チオシュード尿素（４４１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６２ ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）に添加する。反応混合物を１時間攪拌し、ＥｔｏＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過する。濾液を、真空下で濃縮し、残渣をシリカ上で精製して、目的生成物を得る。
【０１２５】
［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−グニジノメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）の調製：｛２−［４−シクロヘキシル−４−（ジ−カルボベンジルオキシグアニジニル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２２、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液（１００ｍｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｇ）をアルゴンブランケッティングの下で添加する。得られたスラリーを、水素流で浄化し、次いで水素の大気の下で２時間攪拌する。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅの短い基盤を介して濾過して、触媒を取り除き、濾液を真空下で濃縮して、目的生成物を得る。
【０１２６】
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメチル｝−グアニジン（２４）の調製：トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／水（１：１：０．１、２０ｍＬ）の溶液に、［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−４−グアジニノメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２３、（５．２４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０〜６０分間攪拌する。次いで反応溶液を真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でＨＰＬＣを介して精製して、目的生成物を得る。
【０１２７】
下記のスキームでは、中間体３を使用して、他の部類Ｉのアナログを調製する。
【０１２８】
【化４９】
2005525410.tif 000052
試薬及び条件：（ａ）（ｉ）２−アミノチアゾール、トルエン；灌流、１８時間；（ｉｉ）ＨＢ（ＡｃＯ）3、室温３時間。
【０１２９】
【化５０】
2005525410.tif 000053
試薬及び条件：（ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１３０】
【化５１】
2005525410.tif 000054
試薬及び条件：（ｃ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ；室温、１８時間。
【０１３１】
【化５２】
2005525410.tif 000055
試薬及び条件：（ｄ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１３２】
（実施例５）
（２−Ｒ−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロヘキシル−４−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（２８））
４−シクロヘキシル−４−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５）の調製：４−シクロヘキシル−４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３、（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノチアゾール（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、トルエン中に溶解し（１５ｍＬ）、混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して一晩灌流した。次いで、溶液を室温に冷却し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加する。反応を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液及びかん水で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を調製ＨＰＬＣによって精製して、３１２ｍｇ（８２％の収率）の所望の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３３】
（４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメチル）−チアゾール−２−イル−アミン（２６）の調製：トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水（１：１：０．１、７ｍＬ）の調製済み溶液を、４−シクロヘキシル−４−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２５、（３１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を、０．５〜１．０時間攪拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸と酢酸エチルとの間で区分する。有機物を分離し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、調製ＨＰＬＣによって精製して、２２０ｍｇ（９６％の収率）の目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１３４】
｛１−（Ｒ）−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）の調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の（４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメチル）−チアゾール−２−イル−アミン、２６、（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（４４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．５６ｍｍｏｌ、６２□Ｌ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌する。次いで、塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応を、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ上で精製して、４８ｍｇ（６１％の収率）の目的化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３５】
２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロヘキシル−４−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（２８）の調製：トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水（１：１：０．１、３ｍｌ）の調製済み溶液を、｛１−Ｒ−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２７、（４８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を０．５〜１．０時間攪拌する。次いで混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を調製ＨＰＬＣによって精製して、４０ｍｇ（９９％の収率）の目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
本発明のメラノコルチン受容体リガンドの部類ＩＩを含む化合物は、次の一般骨格を有する４−シクロヘキシル−４−［１，２，４］トリアゾール１−イルピペリジンである：
【０１３７】
【化５３】
2005525410.tif 000056
ここで、Ｒ及びＲ2は、表ＩＩにおいて本明細書中で定義される。
【０１３８】
【表２】
2005525410.tif 000057
【０１３９】
以下は本発明のメラノコルチン受容体リガンドの部類ＩＩによって包含されるアナログを調整するためのスキームである。
【０１４０】
【化５４】
2005525410.tif 000058
試薬及び条件：（ａ）ジメチルホスホノアセトニトリル、ＬｉＣｌ、ＤＢＵ；室温、１時間。
【０１４１】
【化５５】
2005525410.tif 000059
試薬及び条件：（ｂ）Ｈ2、ＮＨ3、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ；室温、６時間。
【０１４２】
【化５６】
2005525410.tif 000060
試薬及び条件：（ｃ）ＨｇＣｌ2、ＣｂｚＮＨＣ（ＳＣＨ3）＝ＮＣｂｚ、ＴＥＡ、ＤＭＦ；室温、１時間。
【０１４３】
【化５７】
2005525410.tif 000061
試薬及び条件：（ｄ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１４４】
【化５８】
2005525410.tif 000062
試薬及び条件：（ｅ）ＥＤＣＩ、ＮＭＭ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１４５】
【化５９】
2005525410.tif 000063
試薬及び条件：（ｆ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ  ＭｅＯＨ；室温、２時間。
【０１４６】
【化６０】
2005525410.tif 000064
試薬及び条件：（ｇ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１４７】
（実施例６）
（［２−［４−シクロヘキシル−４−（３−グアニジノ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−１−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）の調製）：
４−（２−シアノビニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）の調製：無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中のジメチルホスホノアセトニトリル（０．７８ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１８４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、及び ＤＢＵ（０．５５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シクロヘキシル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７、（９９２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、アルゴンの大気の下に室温にて添加する。混合物を１時間攪拌し、溶媒を真空下で除去する。得られた粗生成物をジクロロメタン／メタノール１５：１で溶出してシリカゲル上で精製し、目的生成物を定量的な収率において得る。
【０１４８】
４−（３−アミノプロピル）−４−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）の調製：ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中の４−（２−シアノビニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２９、（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（１６ｍＬ）及びＲａｎｅｙＮｉ（５０ｍｇ）を添加する。反応混合物を窒素で脱ガスし、水素ガスで浄化して、標準的な水素化装置において室温で６時間、水素（４５ｐｓｉ（３１０ｋＰａ）の大気下で振とうする。反応溶液を濾過して触媒を除去し、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を無色の、粘着性の油として定量的な収率において得る。
【０１４９】
４−シクロヘキシル−４−（３−ジカルボベンジルオキシ−グアニジノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）の調製：塩化水銀（ＩＩ）（４０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−（３−アミノプロピル）−４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３０、（４２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌｅ）、１，３−ビス（ベンゾキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（４４１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。反応混合物を１．０時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ（塩化メチレン／酢酸、３：１）上で精製して、６２９ｍｇ（７８％の収率）の目的化合物を無色の固体として得る。
【０１５０】
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ジカルボベンジルオキシ−グアニジン（３２）の調製：トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水（１：１：０．１、１１ｍＬ）の調製済み溶液を、４−シクロヘキシル−４−（３−ジカルボベンジルオキシ−グアニジノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３１、（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を０．５〜１．０時間攪拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で区分する。有機物を分離し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、調製ＨＰＬＣによって精製して、２５４ｍｇ（９９％を上回る収率）の目的化合物を得る。
【０１５１】
［２−［４−シクロヘキシル−４−（３−ジカルボベンジルオキシ−グアニジノ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−１−Ｒ−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３）の調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ−［３−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ジカルボベンジルオキシ−グアニジン、３２、（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオン酸（１８．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．２２ｍｍｏｌ、２４μｌ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を一晩攪拌する。次いで塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ上で精製して、３５ｍｇ（７７％の収率）の目的化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８００、（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５２】
［２−［４−シクロヘキシル−４−（３−グアニジノ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−１−Ｒ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）の調製：メタノール（３ｍＬ）中の［２−［４−シクロヘキシル−４−（３−ジカルボベンジルオキシ−グアニジノ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−１−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３３、（１００ｍｇ）の溶液に、アルゴン下で炭素上の１０％パラジウム（１２ｍｇ）を添加する。混合物を水素流で浄化し、次いで水素の大気の下、大気圧にて２時間、攪拌する。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物を調製ＨＰＬＣによって精製し、１８ｍｇ（９８％の収率）の目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２、（Ｍ+Ｈ+）。
【０１５３】
Ｎ−（３−｛１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオニル］−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル｝−プロピル）−グアニジン（３５）の調製：トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水（１：１：０．１、１１ｍＬ）の調製済みの溶液を、［２−［４−シクロヘキシル−４−（３−グアニジノ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−１−Ｒ−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３４、（３５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を０．５〜１．０時間攪拌する。混合物を、減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機物を分離し、減圧下で濃縮する。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２、（Ｍ+Ｈ+）。
【０１５４】
以下は本発明によるメラノコルチン受容体リガンドの非限定例である。
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（１’メタンスルホニル−４−［１，２，４］トリアゾ−ル１−ｙ−［４，４’］ビピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［１’−メタンスルホニル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル）−プロパン１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−ピロール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロヘキシル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロペンチル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロペンチル−４−ピロール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロペンチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロペンチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロペンチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロプロピル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロプロピル−４−ピロール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロプロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロプロピル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロプロピルメチル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘプチル−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４’−イミダゾール−１−イルメチル−［１，４’］ビピペリジン−１’−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−イミダゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−イミダゾール−１−イルメチル−１’−メタンスルホニル−［４，４’］ビピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（１’−アセチル−ｌ−４−イミダゾール−１−イルメチル−［４，４’］ビピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４’−（５Ｈ−［１，２，４］トリアゾールイル−３−イルメチル）−［１，４’］ビピペリジン−１’−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−１’−メタンスルホニル−［４，４’］ビピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸［１，２，４］トリアゾール４−イルアミド；
１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミド；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロヘキシル−４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロプロピル−４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−シクロプロピルメチル−４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−チオフェン−２−イル−４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メチレン−シクロペンチル）メチル−４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−｛１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）ピペリジン−４−イルメチル｝−シクロペンタノン；
２−｛１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル｝−シクロペンタノン；
２−｛１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール３−イル）アミド；
２−｛１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸（１−アセチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール３−イル）アミド；
２−｛１−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸（１−メタンスルホニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール３−イル）アミド；
【０１５５】
（配合）
本発明はまた、本発明によるメラノコルチン受容体リガンドを含む、組成物又は配合に関する。一般に、本発明の組成物には：
ａ）有効量の１つ以上の本発明によるメラノコルチン受容体リガンド；及び
ｂ）１つ以上の製薬上許容できる賦形剤
を含む。
【０１５６】
本発明の組成物は典型的には、単位剤形で提供される。本発明の目的において、「単位剤形」という用語は、本明細書においては、有効量の１つ以上のメラノコルチン受容体リガンドを含むことと定義する。本発明の組成物は、１つの実施形態において、約１ｍｇ〜約７５０ｍｇの１つ以上のメラノコルチン受容体リガンドを含有するのに対し、他の実施形態においては、その組成物は、約３ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約３００ｍｇの量をそれぞれ含有する。
【０１５７】
本発明の目的において、「賦形剤（excipient）」及び「担体（carrier）」という用語は、本発明の説明全体を通して、相互に同意語として使用されており、前記の用語は本明細書においては、「安全で有効な医薬組成物の配合を実施するために使用する成分」と定義される。
【０１５８】
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の送給の際に役立つように使用されており、送給のための総合的なビヒクルの一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性充填剤と同様の単純及び直接的な役割を果たしてもよいし、又は本明細書で使用される賦形剤は、成分を確実に胃まで安全に送給するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が高い細胞活性、薬物動態学的特性と同様に、高い経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
【０１５９】
製薬上許容できる賦形剤又はその成分として使用することが可能な物質の非限定例は、糖、特に、ラクトース、グルコース、及びスクロース、ソルビトール、マンニトール；スターチ、特に、コーンスターチ及びジャガイモスターチ；セルロース及びその誘導体、特に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロース；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤；植物油、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコール；寒天；アルギン酸；湿潤剤、及び潤滑剤、特に、ラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；香料；タブレット形成剤、安定化剤；抗酸化剤；保存剤；ピロゲン非含有水；等張生理食塩水；及び緩衝剤である。
【０１６０】
標準的な製剤処方技術は、『レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）』、マック出版社（Mack Publishing Company）、ペンシルバニア州イーストン（Easton,Pa）、最新版、『ペプチド及びタンパク質薬物送給（Peptide and Protein Drug Delivery,Marcel Dekker）』、ＮＹ、１９９１年において開示される。本発明の組成物を製造するために有用な剤形、又は本明細書において以下に記載されるような使用方法に適合する剤形は、以下の参考文献において記載されるが、その全てを本明細書中に参考として組み込む：『現代の薬剤学（Modern Pharmaceutics）』第９章及び第１０章（バンカー及びローデス（Banker & Rhodes）編、１９７９年）；リーベルマン（Lieberman）ら、『医薬用剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms:  Tablets）』（１９８１年）；及びアンセル（Ansel）、『医薬用剤形入門（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）』第２版（１９７６年）。
【０１６１】
本発明は、さらに、ヒト又は高等哺乳類の通常の生理条件下で本明細書に記載の化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。この態様の１つの組には、本明細書に記載された類似体の製薬上許容できる塩が含まれる。化合物自体が本明細書に記載の疾患過程を緩和する活性種であるので、配合者は、送給方式や賦形剤などと適合させる目的で、他の形態ではなく特定の塩の形態をした本発明の類似体を選択することができる。
【０１６２】
この態様に関連するのが、本発明の類似体の様々な前駆体又は「プロ−ドラッグ」の形態である。そのもの自体は本明細書に記載したようなメラノコルチン受容体リガンドではないが、その代わりに、本発明の類似体の形態であって、それをヒト又は高等哺乳類の身体に送給したときに、身体の正常な機能、特に、胃や血清の中に存在する酵素が触媒として働く化学反応が起きて、前記化学反応によって親化合物類似体が放出されるような、化学種として本発明の化合物を配合するのが望ましい場合もあり得る。あるいはまた別な方法で、前記「プロ−ドラッグ」の形態が血液／脳関門を通過してから、メラノコルチン受容体リガンドをその活性な形で放出する変化を受けてもよい。「プロ−ドラッグ」という用語は、インビボで活性な医薬品に転換されるそれら化学種のことを指している。
【０１６３】
（使用方法）
本発明はさらに、１つ以上のメラノコルチン受容体、ＭＣ−３又はＭＣ−４で仲介されるか、又はメラノコルチン受容体で調節される哺乳類の疾患又は疾患状態を調節するための方法にも関し、前記方法には、ヒト又は高等哺乳類に、本発明による１つ以上のメラノコルチン受容体リガンドを含む組成物の有効量を投与する工程が含まれる。
【０１６４】
本発明のメラノコルチン受容体リガンドは、２カ所以上の調節サイトに到達できるような方法で送給することが可能であるので、同時に２種以上の疾患状態を調節することも可能である。ＭＣ−３又はＭＣ−４受容体を刺激する拮抗物質又は作用物質の影響を受ける疾患の例を非限定的に挙げれば、肥満症及びその他の体重障害、特に、食欲不振症及びカヘキシーがある。したがって、本発明のメラノコルチン受容体リガンドを使用することによって、体重障害が原因の各種の疾患、疾患状態、容態、症候群、特に、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、ＩＩ型糖尿病、冠状動脈疾患、血圧上昇、高血圧症、異常脂肪血症、癌（例えば、子宮内膜癌、子宮頸管癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌）、月経不順、男性型多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束性肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、骨関節炎、及び血栓閉塞疾患などに作用する。
【０１６５】
ＭＣ−３及びＭＣ−４受容体リガンドは、行動、記憶（学習を含む）、心臓血管機能、炎症、敗血症、心原性ショック及び血液量減少性ショック、性的機能不全、ペニスの勃起、筋収縮症、神経成長及び修復、子宮内胎児成長などに関連する障害を治療するのにも有効である。
【０１６６】
本発明のメラノコルチン受容体リガンドは、個別の化学物質ではあるが、その送給方法や使用方法は、他の好適な薬物送給システムと組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物に有用な薬物送給技術は、生物バリアを通じて輸送可能な活性分子に対する化合物の共役である（例えば、ツロコビッチ（Zlokovic）Ｂ．Ｖ．の薬学研究（Pharmaceutical Research）、第１２巻、１３９５〜１４０６ページ（１９９５）を参照）。具体的な例は、本発明の化合物とインスリン断片とのカップリングを構築し、血液脳関門をまたぐ輸送を達成するものである（フクタ（Fukuta）Ｍ．らの薬学研究（Pharmaceutical Res.）第１１巻、１６８１〜１６８８ページ（１９９４年））。本発明の化合物に適した薬物送給のための技術についての一般的な総説については、ツロコビッチ（Zlokovic）Ｂ．Ｖ．の薬学研究（Pharmaceutical Res.）、第１２巻、１３９５〜１４０６ページ（１９９５年）、及びパードリッジ（Pardridge）Ｗ．Ｍ．のファーマコロジカル・トキシコロジー（Pharmacol. Toxicol.）、第７１巻、３〜１０ページ（１９９２年）を参照されたい。
【０１６７】
（手順）
本発明の化合物は、有効性について評価することができ、例えば、サイトカイン阻害定数Ｋｉ、及びＩＣ50の測定値を、配合者によって選択されるいずれかの方法によって取得することができる。適切な試験法の非限定例としては、以下のようなものがある：
ｉ）ＵＶ−ビジブル・サブストレート・エンザイム・アッセイ（UV−visible substrate enzyme assay）、Ｌ．アル・ライター（Reiter）、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ（Int. J. Peptide Protein Res.）、第４３巻、８７〜９６ページ（１９９４年）。
ｉｉ）フルオレセント・サブストレート・エンザイム・アッセイ（Fluorescent substrate enzyme assay）、ソーンベリー（Thornberry）ら、ネイチャー（Nature）、第３５６巻、７６８〜７７４ページ（１９９２年）。
ｉｉｉ）ＰＢＭＣ・セル・アッセイ（PBMC Cell assay）、米国特許第６，２０４，２６１Ｂ１号（バチェラー（Batchelor）ら、発行２００１年３月２０日）。
ｉｖ）「アキュムレーション・オブ・セカンド・メッセンジャー・エレメント・サッチ・アズ・ｃＡＭＰ（accumulation of second messenger elements such as cAMP）」、チェン（Chen）ら、アナリティカル・バイオケミストリー（Anal Biochem.）、第２２６巻、３４９〜５４ページ（１９９５年）。
上記引用文献のそれぞれを本明細書に参考として組み込む。
【０１６８】
機能活性（インビトロのプレスクリーニング）は、当業者既知の様々な方法を使用して評価することができる。例えば、上記文献ｉｖ）に記載されている二次メッセンジャー、ｃＡＭＰの測定、サイトセンサー・マイクロフィジオメーター（Cytosensor Microphysiometer）技術（ボイフィールド（Boyfield）ら、１９９６年）による評価。本発明の化合物を単独で使用するか、又は天然もしくは合成ＭＳＨ−ペプチドと組み合わせて評価する。
【０１６９】
本発明の化合物は、その他のメラノコルチン受容体と比較して、ＭＣ−４及び／又はＭＣ−３と優先的に（すなわち、選択的に）相互作用する。化合物をヒト又は動物に投与するときには、投与に随伴する副作用の数を最小限に抑えるために、選択性が特に重要になる。化合物のＭＣ−３／ＭＣ−４選択性は、本明細書では、ＭＣ−３（ＥＣ50−ＭＣ−３）／ＭＣ−４（ＥＣ50−ＭＣ−４）受容体に関する化合物のＥＣ50に対する、ＭＣ−１受容体（「ＥＣ50−ＭＣ−１」）に関する化合物のＥＣ50の比率として定義され、ＥＣ50の値は前述のように測定される。その式は以下の通りである：
ＭＣ−３選択性＝［ＥＣ50−ＭＣ−１］／［ＥＣ50−ＭＣ−３］
ＭＣ−４選択性＝［ＥＣ50−ＭＣ−１］／［ＥＣ50−ＭＣ−４］
本発明の目的において、受容体リガンド（類似体）は、本明細書においては、上記の比率の「ＭＣ−３選択性」が少なくとも約１０である場合には、「ＭＣ−３受容体に対して選択的」であると定義される。他の治療、方法、又は組成においては、この数値は少なくとも約１００であり、またさらに本発明の他の実施形態では、その選択性は少なくとも約５００である。上記の比率の「ＭＣ−３選択性」が少なくとも約１０である場合には、その化合物は本明細書においては「ＭＣ−４受容体に対して選択的」であると定義される。他の治療、方法、又は組成においては、この数値は少なくとも約１００であり、またさらに本発明の他の実施形態では、その選択性は少なくとも約５００である。
【０１７０】
本発明の特定の態様及びその実施形態が説明及び記載されたが、種々の他の変化及び改変が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることが当業者には明白である。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際調査報告】
2005525410.tif 000094
2005525410.tif 000095
2005525410.tif 000096
2005525410.tif 000097
2005525410.tif 000098
2005525410.tif 000099