(57)【要約】エプレレノンおよび溶液としてその中にエプレレノンを有する溶媒液を含む非経口的に送達可能な医薬組成物が提供される。本発明の組成物は貯蔵時に安定である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒液およびエプレレノンを含む非経口的に送達可能な医薬組成物であって、前記エプレレノンのうち少なくとも相当量が前記溶媒液中で溶解および／または可溶化された形態で存在し、かつ前記組成物が約３．５から約６．０のｐＨを有する組成物。
【請求項２】
前記エプレレノンが治療的および／または予防的効果量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記エプレレノンが約０．５ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記エプレレノンが約４ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
約４．０から約５．５のｐＨを有する請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
約４．３から約５．２のｐＨを有する請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記溶媒液が少なくとも１種類の薬学的に許容できる可溶化剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記の少なくとも１種類の可溶化剤が全量で約０．１から約４００ｍｇ／ｍＬ存在する請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記の少なくとも１種類の可溶化剤が全量で約１０から約１５０ｍｇ／ｍＬ存在する請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記の少なくとも１種類の可溶化剤がシクロデキストリン化合物である請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記シクロデキストリン化合物がα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記シクロデキストリン化合物がメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンからなる群から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記シクロデキストリン化合物がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記シクロデキストリン化合物が全量で約１ｍｇ／ｍＬから約１５０ｍｇ／ｍＬ存在する請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記シクロデキストリン化合物が全量で約１０ｍｇ／ｍＬから約１１０ｍｇ／ｍＬ存在する請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物を２５℃に維持した閉鎖容器中で少なくとも３０日間貯蔵するとき、前記エプレレノンが、前記組成物中に当初存在していたエプレレノンの重量の少なくとも約９０％を構成する組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物を２５℃に維持した閉鎖容器中にて少なくとも１８０日間貯蔵するとき、前記エプレレノンが、前記組成物中に当初存在していたエプレレノンの重量の少なくとも約９６％を構成する組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物を２５℃に維持した閉鎖容器中にてして少なくとも３６０日間貯蔵するとき、前記エプレレノンが、前記組成物中に当初存在していたエプレレノンの重量の少なくとも約９６％を構成する組成物。
【請求項１９】
溶媒液およびエプレレノンを含む非経口的に送達可能な医薬組成物であって、前記エプレレノンの少なくとも相当量が前記溶媒液中で溶解および／または可溶化された形態で存在し、前記組成物が約４．０から約５．５のｐＨを有し、かつ２５℃に維持した閉鎖容器中で、少なくとも１８０日間貯蔵するとき、前記エプレレノンが、前記組成物中に当初存在していたエプレレノンの重量の少なくとも９６％を構成する組成物。
【請求項２０】
前記エプレレノンが、前記組成物の調製時に、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
約４．３から約５．２のｐＨを有する請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記溶媒液が少なくとも１種類の薬学的に許容できる可溶化剤を含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記の少なくとも１種類の可溶化剤が全量で約０．１から約４００ｍｇ／ｍＬ存在する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記の少なくとも１種類の可溶化剤がシクロデキストリン化合物である請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記シクロデキストリン化合物がα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記シクロデキストリン化合物がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記シクロデキストリン化合物が全量で約１ｍｇ／ｍＬから約１５０ｍｇ／ｍＬ存在する請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
約２．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬの量のエプレレノン、約１０ｍｇ／ｍＬから約１１０ｍｇ／ｍＬの量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、少なくとも１種類の薬学的に許容できる緩衝剤、少なくとも１種類の薬学的に許容できる等張化剤、および水を含む非経口的に送達可能な医薬組成物であって、前記エプレレノンのうち少なくとも相当部分が溶解および／または可溶化された形態で存在し、かつ前記組成物が約３．５から約６．０のｐＨを有する組成物。
【請求項２９】
アルドステロン受容体遮断薬が適応となる状態または障害を治療および／または予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１，請求項１９または請求項２８のいずれかに記載の組成物をこのような治療および／または予防を必要とする対象者に非経口的に送達することを含む方法。
【請求項３０】
前記状態あるいは障害が心不全、高血圧、肝不全に伴う浮腫、心筋梗塞、肝硬変、および卒中からなる群から選択される請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エプレレノンの医薬品製剤、特に貯蔵時に安定である即時使用可能で非経口に送達可能なエプレレノン製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
非経口薬物製剤は、特に薬物が病院内あるいは入院環境で投与される場合および／または迅速な治療効果の発現が望まれる場合の、入手可能な薬物送達の選択肢の蓄積における非常に重要な構成要素となっている。残念ながら、多くの重要な薬剤は水への溶解度が比較的低く、および／または比較的薬物負荷が高いので、非経口送達に適した水性溶液として製剤化することは困難である。
【０００３】
ステロイドであり、様々な組織のアルドステロン受容体部位においてアルドステロンの競合的阻害物質として作用する細胞核ベースの抗鉱質コルチコイドであるエプレレノン（メチル水素９，１１α−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソプレグン−４−エン−７α，２１−ジカルボン酸，γ−ラクトン）は、高血圧およびうっ血性心不全治療用の経口錠剤製剤として、現在ファルマシア社で開発中である。国際公開番号ＷＯ  ０１／４１７７０号は、エプレレノンは水への溶解度が低いために、水性溶液として製剤化することが困難なことを開示している。またこの出版物は、とりわけシクロデキストリンを含む経口送達可能なエプレレノン水性溶液をも開示している。国際公開番号ＷＯ０１／４１７７０は、さらにエプレレノンが注射薬用に製剤化可能であることを開示している。
【０００４】
エプレレノンは、Ｇｒｏｂらの米国特許第４，５９９，３３２号において初めて報告され、以下に示す式（Ｉ）の構造を有する。
【化１】
2005520856.tif 000002
【０００５】
うっ血性心不全、高血圧を有する患者および／または心筋梗塞から回復しつつある患者の多くが、多くの場合長期間、経口的に送達可能な薬剤を一定して服用できないため、これまで入手不可能であったエプレレノンの非経口送達可能製剤は特に望ましいであろう。そのような剤形は、連続的かつ一定した治療的に有効量のエプレレノンを長期間対象者に供給することが可能であることからも、非経口エプレレノン製剤は望ましいであろう。
【０００６】
一般的に、ある薬物の非経口製剤が望まれる場合、即時使用可能な非経口製剤は、投与の容易さおよび汚染あるいは不適切な服用のリスクの低さ（服用の直前に混合する必要がないため）のために特に有利である。さらに、多くのそのような対象者は大容量の注入に耐えられないので、濃縮および特に高度に濃縮した非経口剤形も、特に心血管系障害および関連した状態の治療にとって望ましい。
【０００７】
水への溶解度の低い薬物の非経口製剤の多くは、薬物を溶解および／または可溶化するために溶媒、共溶媒、および／または可溶化剤を利用している。非経口製剤中の例示的共溶媒は、ポリエチレングリコール４００，プロピレングリコールおよびグリセリンを含む。さらに、シクロデキストリンおよびその誘導体は、水への溶解度の低い薬剤の可溶化の補助を目的として使用されている。ヤンセン社のスポロノックスは、抗真菌薬であるイトラコナゾールおよび４０％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液を含む例示的な市販の静脈内製剤である。スポラノックスは、ある種の真菌感染症に対して適用となっている。しかし、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度が比較的高いため、スポラノックスは一般的に腎不全を有する対象者には推奨されず、かつせいぜい１４日間投与されることになっている。たとえばPhysicians
Desk Reference, Edition 54 (2000), p 1460を参照されたい。
【０００８】
エプレレノンの水への溶解度が低いことは周知である一方で、発明者らは驚くべきことに、非経口製剤において一般的に薬物の可溶化に用いられている多く有機溶媒および／または共溶媒が、純粋な形で用いられている（すなわち、水と混合していない）場合であっても、そのような可溶化剤に対してエプレレノンが非常に低い溶解度を有することも発見している。たとえば、室温におけるエプレレノンは純粋なプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００およびグリセリンに対して、それぞれ０．３ｍｇ／ｍＬ未満、３．３−５．７ｍｇ／ｍＬおよび１．６ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。従って、薬学的に許容できる非経口エプレレノン製剤の調製は、（ａ）他の点では非経口的に許容できる多くの可溶化剤におけるエプレレノンの溶解度が、このような可溶化剤が純粋な形であっても極めて低い、（ｂ）エプレレノンの必要な用量が比較的高い（例：約５０ｍｇ／日あるいはそれ以上）、および（ｃ）対象者に対し安全に非経口的に送達されることのできる非経口的に許容できる可溶化剤の多くの濃度および／または総量が比較的低い、という事実によって困難である。
【０００９】
また驚くべきことに、適した非経口エプレレノン製剤の調製は、水性溶液中におけるエプレレノンの安定性が低ｐＨで最も安定となるｐＨ依存性であるという事実により、さらに複雑になっていることも現在発見されている。残念ながら、低ｐＨ非経口製剤は、特にそのような製剤が静脈内注入によって投与される場合は、注入を受ける対象者に苦痛をもたらし、かつ危険となることがある。一般的に、局所刺激および溶血を最小限とするために、静脈内注入は約３．５−４．０未満のｐＨで行うべきでない。さらに、約３．５−４未満のｐＨを有する酸性溶液の静脈内投与は、化学的静脈炎を引き起こし、かつ内膜を障害することがあるため、対象者の静脈硬化、浸潤および血栓のリスクが増大する。当該製剤の容量オスモル濃度および注入速度などの追加的因子もそのような副作用の有無に寄与することは重要である。それにもかかわらず、一方のエプレレノンの安定性と、もう一方の患者の快適性、安全性および／または薬学的許容性との間のこの交換関係は、適した非経口エプレレノン製剤の調製における実際上の問題を提示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
許容できない疼痛、刺激および／または不快感を伴うことなく対象者に対して投与可能な、貯蔵時に安定であり、高濃度であり、即時使用可能である非経口に送達可能なエプレレノン製剤の開発ができれば、心血管系および関連する疾患および／または障害の治療における顕著な進歩がもたらされるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、溶媒液およびエプレレノンを含む非経口的に送達可能な医薬組成物であって、当該エプレレノンのうち少なくとも相当な部分が溶媒液中で溶解および／または可溶化された形態にあり、かつ当該組成物が約３．５から６．０のｐＨを有する組成物を提供する。好ましくは、当該エプレレノンは約０．５ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００１２】
別の態様では、本発明は溶媒液およびエプレレノンを含む非経口的に送達可能な医薬組成物であって、当該エプレレノンのうち少なくとも相当部分が溶媒液中で溶解および／または可溶化された形態で存在し、当該組成物が約３．５から約６．０のｐＨを有し、かつ２５℃に維持した閉鎖容器中にて少なくとも３０日間貯蔵するとき、当初組成物中に存在していたエプレレノンのうち重量で少なくとも９０％がその中にまだ存在する組成物を提供する。
【００１３】
別の態様において本発明は、約２．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬの量のエプレレノン、約１０ｍｇ／ｍＬから約１１０ｍｇ／ｍＬの量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、少なくとも１種類の薬学的に許容できる緩衝剤、少なくとも１種類の薬学的に許容できる等張化剤、および水を含む非経口的に送達可能な医薬組成物を提供する。この態様においては、少なくとも相当部分当該エプレレノンが溶解および／または可溶化された形態で存在し、かつ組成物は約３．５から約６．０のｐＨを有する。
【００１４】
さらに別の態様において本発明は、溶媒液およびエプレレノンを含む非経口的に送達可能な医薬組成物であって、当該エプレレノンのうち少なくとも相当部分が溶媒液中で溶解および／または可溶化された形態にあり、かつ当該組成物がエプレレノンを化学的に安定化する手段を含む組成物を提供する。本明細書において「エプレレノンを化学的に安定化する手段」という用語は、本発明の組成物中のエプレレノンの化学的分解あるいは反応性を防止、阻害、減速あるいは減少することを目的とした、薬学的に許容できるすべての手段を意味する。
【００１５】
本発明の組成物は、上記の問題を驚くほど効果的に克服する。たとえば、本発明の組成物は（ａ）投与の直前に混合あるいは配合を必要としない即時使用可能な非経口製剤として提供することが可能であり、（ｂ）貯蔵中に優れたエプレレノンの安定性を示し、（ｃ）比較的低容量での投与を可能とするために十分に高いエプレレノン濃度を提供し、かつ（ｄ）幅広い治療用量範囲であっても比較的長期間の投与に適するようにするために使用する可溶化剤および／または他の可溶化賦形剤の量が驚くほど少ない。
【００１６】
本明細書において、賦形剤と関係した「薬学的に許容できる」という用語は、治療を受ける対象者の健康に持続的で有害な作用を示さないということを意味する。賦形剤の薬学的許容性は、問題の特別な賦形剤、投与された組成物中のその濃度、および投与経路に依存している。たとえば、静脈内組成物の賦形剤としてのβシクロデキストリンの使用は溶血および腎毒性により制限されるが、経口投与される場合は一般的に無毒性である。
【００１７】
薬物に関する「実際上の溶解度の限界」という用語は、通常の製造の範囲、包装、貯蔵、取り扱いおよび使用条件において、薬物の沈殿あるいは結晶化のリスクを伴わずに薬物を溶液に製剤化することができる最高濃度を意味している。典型的には、実際上の溶解度の限界は所与の水性溶媒中の真の溶解度の限界をかなり下回り、たとえば真の溶解度限界の約７０％となる。従って、例示的には、所与の水性溶媒において真の溶解度限界０．４ｍｇ／ｍＬを有する薬物については、実際上の溶解度の限界は約０．２８ｍｇ／ｍＬとなる可能性がある。
【００１８】
文脈が他の意味を求める場合を除き、本明細書中で用いる単数形は複数形を包含すると理解される。たとえば、本発明の組成物が「薬学的に許容できるシクロデキストリン化合物」を含むことを上に示すことにより、当該組成物はそのようなシクロデキストリン化合物を１種類あるいはそれ以上含むことができると理解される。
【００１９】
本発明は、本明細書に記載する組成物を用いて、アルドステロン受容体遮断薬が適応となる状態および／または障害を治療または予防するための薬剤の調製法も提供する。
【００２０】
また本発明には、アルドステロン受容体遮断薬が適応となる状態および／または障害を治療あるいは予防する方法であって、治療的および／または予防的に有効な用量で、本明細書に記載された組成物を対象者へ投与することを含む方法も包含される。このような投与は経口的、非経口的あるいは局所的であってもよいが、望ましくは非経口的であり、より好ましくは静脈内注射あるいは注入である。
【００２１】
（エプレレノン）
本発明の組成物中に存在するエプレレノンは、たとえばいずれの開示も参考文献としてその全文を本明細書に組み入れたＧｒｏｂらの米国特許第４，５５９，３３２号およびＮｇらの国際公開番号ＷＯ９８／２５９４８号に説明された方法（特にこの中で説明されたスキーム１）などのいずれかの適切な方法に従って調製することができる。１つの態様においては、エプレレノンは当該薬物の実際上の溶解度の限界を上回る濃度で本発明の組成物中に存在する。好ましくは、エプレレノンは本発明の組成物中に全量で約０．５から約１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１から約７５ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約４から約６０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬ存在する。組成物が投与前の希釈あるいは低容量非経口投与（例：筋肉内あるいは皮下注射）のために意図されている場合、エプレレノンの濃度は、たとえば約１００から約４００ｍｇ／ｍＬのように顕著に高くできる。
【００２２】
本発明の組成物中に存在するエプレレノンのうち、好ましくは少なくとも相当部分、より好ましくは少なくとも約７０％、さらに好ましくは少なくとも約８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、それよりもさらに好ましくは約９５％、それよりもさらにより好ましくはほぼ全量が溶媒液中で溶解および／または可溶化された形態となっている。
【００２３】
（溶媒液）
本発明の組成物は溶媒液を含む。溶媒液は、水、１つまたはそれ以上の有機あるいは無機溶媒、１種類またはそれ以上の共溶媒、１つまたはそれ以上の可溶化剤、および／または他の所望の薬学的に許容できる賦形剤を含むことができる。好ましくは、溶媒液は所望のエプレレノン濃度で溶液中のエプレレノンを維持するよう選択される。
【００２４】
溶媒液中に存在することができる可溶化剤、共溶媒および／または溶媒の限定しない説明のための例は、塩化ベンザルコニウム、ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ポロキシマー、ポロキシエチレン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポロキシエチレン、ソルビタンエステル、ステアリン酸、シクロデキストリンおよびその誘導体、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、ジメチルアセタミドなどを含む。
【００２５】
シクロデキストリンおよびその誘導体（本明細書では「シクロデキストリン化合物」と総称する）は、溶媒液中に存在することが特に好ましい可溶化剤の種類である。典型的シクロデキストリン化合物は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例：メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例：ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシアルキルシクロデキストリン（例：カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。より好ましくは、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、さらに好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンであって、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは現在最も好ましい。
【００２６】
望まれる場合は、ＬｏｆｔｓｓｏｎらのPharmazie, 53,
p 733-740, (1998)に記載されたカルボキシメチルセルロースまたはその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンなどの水溶性ポリマーの添加により、シクロデキストリン化合物によるエプレレノンの錯化を増加させることができる。
【００２７】
特に好ましいシクロデキストリン化合物は平均置換率（ＳＤ）が約０．１から約１０、好ましくは約１から約６，およびより好ましくは約２．５から約５．５を有する。置換されたシクロデキストリン化合物は、たとえば米国特許第３，４５９，７３１号および第４，５３５，１５２号および国際公開番号ＷＯ９０／１２０３５号において説明されているようないずれかの適切な手順に従って調製することができる（それぞれの開示を参考文献として、その全文を本明細書に組み入れる）。
【００２８】
望まれる場合は、当該組成物の重量で、全量で約０．１から約４００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１から約２００ｍｇ／ｍＬ、およびより好ましくは約１０から約１５０ｍｇ／ｍＬの薬学的に許容できる少なくとも１種類の可溶化剤が存在する。可溶化剤がシクロデキストリン化合物である場合、好ましくはエプレレノンの溶解度を増加するのに効果がある量、たとえば全量で約１から約１５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約５から約１２０ｍｇ／ｍＬ、およびさらに好ましくは約１０から約１１０ｍｇ／ｍＬ存在する。組成物が投与前の希釈を意図している場合、シクロデキストリン化合物の濃度は顕著に高く、たとえば約１００から約５００ｍｇ／ｍＬにすることができる。実際上、およびシクロデキストリン化合物のコストが高いことから、本発明の組成物中に存在するシクロデキストリン化合物の量は、エプレレノンを溶液中で所望のエプレレノン濃度に保つのに必要な最小量よりも好ましくはわずかに多いだけであり、たとえばわずか約５０％多く、かつ好ましくはわずか約２０％多いだけである。
【００２９】
別の態様においては、エプレレノンおよび可溶化剤は、本発明の組成物中に重量比で約１：１００から約１：１、好ましくは約１：７５から約１：１、より好ましくは約１：５０から約１：１、さらに好ましくは約１：３０から約１：１で存在する。
【００３０】
（安定性、溶解度およびｐＨ）
薬剤を注射用に製剤化することが可能なｐＨは、すべての所与の薬物について一般的に予測不可能である。たとえば、米国薬局方の注射用レボフォロキサシンは３．８と低いｐＨに調製される一方で、注射用エポプロステノールナトリウムは１０．８と高いｐＨに調製される。さらに、多くの個々の薬物はそれ自身が非経口的送達を目的として幅広いｐＨレベルの範囲にわたって製剤化および投与されることがある。たとえば、米国薬局方の注射用硫酸アトロピンはｐＨ範囲３．０−６．５にわたって投与されるといわれており、米国薬局方の注射用メトクロプロミドおよび注射用硫酸モルヒネはｐＨ範囲２．５−６．５にわたって投与されるといわれており、かつ米国薬局方の注射用メズロシリンナトリウムはｐＨ範囲４．５から８．０にわたって投与されるといわれている。たとえばPhysicians
Desk Reference, Edition 54 (2000)を参照されたい。しかし、ｐＨが約３．５から約８．５，好ましくは約４．０から約８．０の等張ｐＨに保たれた注射製剤は、当該製剤を投与される対象者にとって、特にそのような製剤が相当な時間をかけて静脈内注入される場合に、一般に最も快適で、安全および／または忍容性があると考えられている。
【００３１】
驚くべきことに、発明者らは許容できる貯蔵安定性を有し、かつ静脈内投与時に適した安全性および快適さを提供する水性エプレレノン組成物を調製する方法の１つは、今や組成物のｐＨをこれまで予想不可能な、かつ極度に狭いｐＨ範囲内に調整することであることを見出している。
【００３２】
許容できる貯蔵安定性を有し、かつ静脈投与時に適した安全性および快適さを提供する水性エプレレノン組成物を調製するもう１つの方法は、本明細書の後節に詳述するシクロデキストリン化合物などの可溶化剤を組成物に提供することによる。
【００３３】
さらに本発明の組成物中でエプレレノンを化学的に安定化させるもう１つの方法は、組成物をたとえば約３０℃あるいはそれ以下、好ましくは約２５℃あるいはそれ以下、より好ましくは約１０℃あるいはそれ以下、およびさらに好ましくは約５℃あるいはそれ以下の冷蔵条件で貯蔵することである。本発明の組成物が本明細書に記載したｐＨ範囲（すなわち約６．０を超す）を上回って製剤化された場合、特定の理論に拘束されることなく、製剤の貯蔵時に相当なエプレレノンの分解が発生すると考えられる。ｐＨが約６を上回るそのような組成物を貯蔵すると、理論に拘束されることなく、とりわけ以下の分解化合物のうち１つまたはそれ以上が形成されると考えられている：
（７α，１７α）−９，１７−ジヒドロキシ−３−オキソプレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸ジ−γ−ラクトン（式ＩＩ）
【化２】
2005520856.tif 000003
メチル水素（４α，５α，７α，１１α，１７α）−４，５：９，１１，−ジエポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソプレグナン−７，２１−ジカルボキシレートγ−ラクトン（式ＩＩＩ）
【化３】
2005520856.tif 000004
メチル水素（７α，１１α，１２α，１７α）−１１，１２−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４−エン−７，２１−ジカルボキシレートγ−ラクトン（式ＩＶ）
【化４】
2005520856.tif 000005
および７−メチル水素（７α，１１α，１７α）−９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソプレグン−４−エン−７，２１−ジカルボキシレート（式Ｖ）
【化５】
2005520856.tif 000006
【００３４】
従って、１つの態様において、本発明の組成物はｐＨ約３．５から６．０，好ましくは約４．０から約５．５，より好ましくは約４．１から約５．４，より好ましくは約４．２から約５．３、さらに好ましくは約４．３から約５．２、さらにより好ましくは約４．４から約５．１，より以上に好ましくは約４．５から約５．０に調製する。
【００３５】
もう一つの態様においては、本発明の組成物は、５℃に維持した閉鎖容器中で少なくとも３０日間、より好ましくは少なくとも６０日間、さらに好ましくは少なくとも９０日間、およびさらにより好ましくは少なくとも１８０日間貯蔵する時、なお当初組成物中に存在していたエプレレノンの重量の少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９２．５％、より好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも約９８％、さらにより好ましくは少なくとも約９９％を含有している。好ましくは、５℃を維持した閉鎖容器中にて少なくとも３６０日間貯蔵しても、なお当該組成物は当初組成物中に存在していたエプレレノンのうち少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも９２．５％、およびより好ましくは少なくとも約９６％を含有する。
【００３６】
関連する１つの態様においては、本発明の組成物は、２５℃に維持した閉鎖容器中で少なくとも３０日間、より好ましくは少なくとも６０日間、さらに好ましくは少なくとも９０日間、およびさらにより好ましくは少なくとも１８０日間貯蔵しても、なお当初組成物中に存在しているエプレレノンの重量の少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９２．５％、より好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも約９６％、さらにより好ましくは少なくとも約９８％を含有している。好ましくは、２５℃に維持した閉鎖容器中で少なくとも３６０日間貯蔵しても、なお当該組成物は当初組成物中に存在しているエプレレノンのうち少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも９２．５％、およびより好ましくは少なくとも約９６％を含有する。
【００３７】
（患者の利便性およびコンプライアンスの改善）
シクロデキストリン化合物が本発明の組成物中に存在する場合、理論に拘束されることなく、エプレレノンの溶解度の増加は、少なくともその一部は、エプレレノンの少なくとも一部とシクロデキストリン化合物との会合によると考えられている。さらに、水性溶媒中でエプレレノンがシクロデキストリン化合物と会合してエプレレノンの溶解度を高める機序のうち少なくとも１つは、包接複合体の形成によると考えられている。このような複合体あるいは共役体は、様々な薬物を形成する技術において既知であり、かつ薬学におけるシクロデキストリン−薬物複合体の使用については多くの長所が主張されている。たとえばＢｅｋｅｒｓのDrug
Development and Industrial Pharmacy. 17, p 1503-1549, (1991)，ＳｚｅｊｔｌｉのMedical
Research Reviews, 14, p 353-386, (1994)およびＺｈａｎｇおよびＲｅｅｓらのExpert Opinion on Therapeutic
Patents, 9, p 1697-1717, (1999)による総説を参照されたい。
【００３８】
以下に引用する特許および公報を含む特許文献において、様々なシクロデキストリン類を用いた様々な薬物の製剤化が提唱されている。
【００３９】
ＣｈｅｎおよびＳｈｉｓｈｉｄｏの米国特許第５，６７０，５３０号は、ロダシアニン抗癌剤とシクロデキストリンとを含む組成物を開示している開示している。
【００４０】
Ｐｉｒｏｔｔｅらの米国特許第５，７５６，５４６号は、ニメシミドとシクロデキストリンとを含む組成物を開示している。
【００４１】
Ｓｔｒａｔｔｏｎらの米国特許第５，８０７，８９５号は、プロスタグランジンとシクロデキストリンとを含む組成物を開示している。
【００４２】
Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄらの米国特許第５，８２４，６６８号は、５βステロイド薬物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示している。
【００４３】
国際公開番号ＷＯ．９６／３２１３５号は、プロポフォルとシクロデキストリンとを含む組成物を開示している。
【００４４】
国際公開番号ＷＯ．９６／３８１７５号は、抗潰瘍性ベンズイミダゾール化合物および分枝シクロデキストリンカルボン酸を含む組成物を開示している。
【００４５】
国際公開番号ＷＯ．９７／３９７７０号は、トロンビン阻害薬とシクロデキストリンとを含む組成物を開示している。
【００４６】
国際公開番号ＷＯ．９８／３７８８４号は、３，４−ジアリルクロマン化合物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示している。
【００４７】
国際公開番号ＷＯ．９８／５５１４８号は、発泡性水溶性薬物、シクロデキストリン、水溶性酸および水溶性有機ポリマーを含む組成物を開示している。
【００４８】
国際公開番号ＷＯ．９８／５８６７７号は、ボリコナゾールとシクロデキストリンとを含む組成物を開示している。
【００４９】
国際公開番号ＷＯ．９９／２４０７３号は、パクリタキセルあるいはドセタキセルなどのタキソイドとシクロデキストリンをと含む組成物を開示している。
【００５０】
国際公開番号ＷＯ．９９／２７９３２号は、構造式が判明している抗真菌化合物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示している。
【００５１】
しかしながら、シクロデキストリンとの複合体形成によって達成できる特定の薬物あるいは薬物類の溶解度の増加の程度は、一般的には予測できない。シクロデキストリン化合物は高価な賦形剤であり、多くの場合溶解度の増加あるいは他に得られる利点によって、シクロデキストリンの添加による製剤のコスト上昇は経済的に正当化されない。本発明は、少量のシクロデキストリン化合物の添加がエプレレノンの溶解度を驚くべき程度に上昇させるという発見に部分的に基づいている。他の利点の中でもとりわけこの溶解度の増加は、治療的および／または予防的に効果のある用量のエプレレノンを、高血圧、心臓、腎臓および／または他の問題により大容量の静脈内注入に耐えられない対象者に対しても、臨床的に許容できかつ利便性のある十分小さい容量として静脈内送達することを初めて可能にする。たとえば、本発明の組成物の使用により、用量５０ｍｇのエプレレノンは容量２００ｍＬあるいはそれ以下、たとえば約２０ｍＬとして静脈内送達することができる。
【００５２】
さらに、上記明細書に示すように、現在上市されている、高濃度（例：４０％ｗ／ｖ）のヒドロキプロピル−β−シクロデキストリンを含む静脈内剤形は、腎不全を有する対象者に対して禁忌であり、一般的には長期的使用に適していない。エプレレノンのそのような広範な溶解度の増加が驚くべき低濃度（すなわち約３０％ｗ／ｖ未満）のシクロデキストリン化合物によって達成できるということも、毒性、副作用および患者のコンプライアンスの観点から、特にそのような組成物が長期的に投与される場合（すなわち約１４日間を超す期間投与される）、あるいは比較的高治療用量で投与される場合に有益である。
【００５３】
（追加の賦形剤）
本発明の組成物は、さらに薬学的に許容できるいずれかの望ましい添加物を含むことができる。存在しても良い賦形剤の種類の限定しない説明のための例は、患者の快適さを提供する（例：等張剤）、化学的安定度をさらに高める（例：抗酸化剤）、および／または微生物の成長を防ぐ（例：防腐剤）賦形剤を含む。適した抗微生物剤の限定しない例には、フェニル水銀硝酸塩およびチメロサール、塩化ベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウム、フェノールまたはクレゾール、およびクロロブタノールが含まれる。適した抗酸化剤の限定しない説明のための例には、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン−亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、およびチオ尿素が含まれる。適した緩衝剤の限定しない説明のための例には、クエン酸、酢酸およびリン酸が含まれる。適した等張化剤の限定しない説明のための例には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが含まれる。
【００５４】
（エプレレノン組成物の製法）
本発明の組成物は、適宜、撹拌および／または加熱による成分の単純な混和を含む、いずれかの適した方法により調整することができる。好ましくは、溶媒液がシクロデキストリン化合物を含む場合、シクロデキストリン化合物水性溶液が調製され、かつ細かく分割された粒子形態にあるエプレレノンがその溶液に添加されて完全に溶解するまで撹拌される。
【００５５】
以下は、シクロデキストリン化合物を可溶化剤として含む本発明の組成物を調製するための限定しない説明のための方法である。
Ａ．注射用蒸留水を容器に入れる；
Ｂ．１種類またはそれ以上の等張化剤を撹拌しながら容器に加え、混合液を形成する；
Ｃ．１種類またはそれ以上の緩衝剤を混合液に撹拌しながら加える；
Ｄ．シクロデキストリン化合物を撹拌しながら混合液に加え、かつｐＨを５．０に調整する；
Ｅ．エプレレノンを撹拌しながら混合液に加え、かつ混合液のｐＨを約５．０に調整する；
Ｆ．望ましい追加の注射用蒸留水を混合液に加える；
Ｇ．混合液を、たとえば０．２２ｍｍのフィルターによる濾過で滅菌し、無菌エプレレノン組成物を形成する；
Ｈ．無菌組成物を１個またはそれ以上の密閉バイアルに入れ、かつ使用時まで５℃で貯蔵し、かつ紫外線への曝露から保護する。
【００５６】
（本発明の組成物の有用性）
本発明の組成物は、アルドステロン受容体遮断薬投与が適応とされる場合に有用である。このような組成物は、心不全などの心血管系疾患、高血圧（特に軽度から中等度の高血圧の管理）、肝不全に伴う浮腫、心筋梗塞後、肝硬変、卒中の予防および心拍数の亢進を示している対象者の心拍数の低下の治療において特に有効である。本明細書で提供する１日用量は、とりわけ治療されている個別の状態あるいは疾患、および治療されている対象者の年齢、性別、体重および全般的な健康に依存することが理解されるであろう。
【００５７】
例示的には、心不全の治療には、本発明の組成物は好ましくは約２５ｍｇから約１０００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇから約２００ｍｇおよびさらに好ましくは約３０から約１００ｍｇのエプレレノン１日用量を提供する。約０．３３から約２．６７ｍｇ／ｋｇ体重（平均体重約７５ｋｇに基づく）、好ましくは約０．３３から約１．００ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは０．６７ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量は、典型的に適切である。１日用量は１日当たり約１回から約４回、好ましくは１日１回投与することができる。
【００５８】
例示的には、高血圧の治療には、本発明の組成物は好ましくは約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇから約３００ｍｇおよびさらに好ましくは約１００ｍｇのエプレレノン１日用量を提供する。約０．６７から約４．００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．６７から約２．００ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは１．３３ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量は、典型的に適切である。１日用量は１日当たり約１回から約４回、好ましくは１日１回投与することができる。
【００５９】
例示的には、肝不全に伴う浮腫の治療には、本発明の組成物は好ましくは約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇから約４００ｍｇおよびさらに好ましくは３００ｍｇのエプレレノン１日用量を提供する。約０．６７から約６．６７ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３３から約５．３３ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは約４．００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量は、典型的に適切である。１日用量は１日当たり１回から４回、好ましくは１日１回投与することができる。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
表１に示すエプレレノン溶液製剤であるＳＦ−１は、以下の方法に従って調製された。水を容器に入れ、等張化剤（塩化ナトリウム）を水に加えて混合物を形成し、等張化剤が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。緩衝剤（酢酸ナトリウム三水和物）を容器の内容物に加え、緩衝化剤が完全に溶解するまで内容物を撹拌した。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１０％ｗｔ／ｖｏｌ）を容器の内容物に撹拌しながら加え、ＨＣｌあるいはＮａＯＨを用いて内容物のｐＨを５．０に調整した。エプレレノンを容器の内容物に撹拌しながら加え、ｐＨを再度５．０に調整した。もう１度水を容器に加えて中間溶液を作り、かつ中間溶液の全容量を望ましい最終容量とした。０．２２ｍｍフィルターを用いて中間溶液を濾過して最終溶液を作り、さらに最終溶液を個々のバイアルに移し、栓を用いてふたをして被験サンプルＳＦ−１を作った。
【表１】
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【００６１】
（実施例２）
表２に示す組成を有する４種類のエプレレノン製剤ＳＦ−２からＳＦ−５を調製した。各製剤のｐＨを示したように調整した。
【表２】
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各溶液製剤の一部を４つの異なる温度で１２週間貯蔵した。貯蔵期間を通じて、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によりエプレレノンの分解を監視した。表３に結果を示す。表３の中の「−」という記号の入った升目は、その測定時および貯蔵温度の安定性データが収集されていないことを示す。
【表３】
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【００６２】
これらのデータは、各温度および各期間での貯蔵中、エプレレノンはｐＨ２，７または９よりもｐＨ５で貯蔵された方が安定であることを示している。
【００６３】
（実施例３）
表４に示す組成を有する２種類のエプレレノン溶液製剤ＳＦ−６およびＳＦ−７を、実施例１に記載の一般的手順に従って調製した。各溶液製剤のｐＨは、塩酸あるいは水酸化ナトリウムを用いて５．０に調整した。
【表４】
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【００６４】
実施例１のエプレレノン溶液製剤ＳＦ−１（ｐＨ５），ＳＦ−６，およびＳＦ−７のそれぞれ一部をとって、異なる温度で最長６ヶ月間貯蔵した。表５に示すように、各貯蔵期間後に残留した当初のエプレレノンの量をＨＰＬＣにより測定した。
【表５】
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【００６５】
これらのデータは、ｐＨ５において、シクロデキストリン化合物を含むエプレレノン溶液製剤（ＳＦ−１およびＳＦ−６）は、比較対象であるシクロデキストリン化合物を含まないエプレレノン製剤（ＳＦ−７）と比較して各温度における貯蔵中のエプレレノンの安定性の改善を示すことを示す。
【００６６】
（実施例４）
実施例１のＳＦ−１（ｐＨ５）の一部ずつをとってそれぞれ５℃、２５℃あるいは５０℃で６ヶ月間貯蔵した。表６に示すように、異なる時間において残留している当初のエプレレノンの量をＨＰＬＣにより測定した。
【表６】
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【００６７】
これらのデータは、エプレレノン溶液製剤ＳＦ−１が、少なくとも６ヶ月間にわたって各温度で貯蔵中に良好なエプレレノン安定性を示すことを示している。
【００６８】
（実施例５）
実施例１に記載のエプレレノン溶液製剤ＳＦ−１の４０リットルバッチを、当該実施例の記載に実質的に従って調製した。溶液製剤の初期ｐＨは約５．１であった。ＳＦ−１の一部（１０．８ｍＬ）ずつを数個の１０ｍＬスコットバイアルに入れ、栓によりふたをした。各バイアルを５℃（環境相対湿度）、または２５℃（相対湿度６０％）で最長１２ヶ月間貯蔵した。表７に示すように、異なる貯蔵期間後に残留した当初のエプレレノンの量をＨＰＬＣにより測定した。
【表７】
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【００６９】
表７に示すように、エプレレノン溶液製剤ＳＦ−１は５℃および２５℃の両方の温度で最長１２ヶ月間の貯蔵中優れた安定性を示した。
【国際調査報告】
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