(57)【要約】本発明は化合物6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン、6-[4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン、6-[4-(N-メチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン、6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン及び6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン並びにそれらの製薬上許容しうる塩に、またそうした化合物を含む製剤組成物に、さらにはそうした化合物の中枢神経系等の疾患の治療予防への使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物類:
6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
6-[4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
6-[4-(N-メチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン; 及び
6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン及びその製薬上許容しうる塩類より選択される化合物及びその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
前記化合物が6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンである、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項３】
前記化合物が6-[4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンである、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項４】
前記化合物が6-[4-(N-メチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンである、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項５】
前記化合物が6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンである、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項６】
前記化合物が6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンである、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項７】
哺乳動物の片頭痛、炎症性疾患、卒中、急性・慢性・神経障害性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経中毒、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、てんかん、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、モルヒネ耐性及び禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節炎、リュウマチ性関節炎、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー及び癌からなる群より選択される症状を治療するための製剤組成物であって、そうした症状を治療するうえでの有効量の請求項1〜6のいずれかの項に記載の化合物と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物。
【請求項８】
哺乳動物の片頭痛、炎症性疾患、卒中、急性・慢性・神経障害性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経中毒、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、てんかん、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、モルヒネ耐性及び禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節炎、リュウマチ性関節炎、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー及び癌からなる群より選択される症状を治療する方法であって、そうした症状を治療するうえでの有効量の請求項1〜6のいずれかの項に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項９】
哺乳動物の酸化窒素シンターゼ(NOS)を阻害するための製剤組成物であって、NOS阻害有効量の請求項1〜6のいずれかの項に記載の化合物と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物。
【請求項１０】
哺乳動物のNOSを阻害する方法であって、NOS阻害有効量の請求項1〜6のいずれかの項に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物の片頭痛、炎症性疾患、卒中、急性・慢性・神経障害性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経中毒、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、てんかん、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、モルヒネ耐性及び禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節炎、リュウマチ性関節炎、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー及び癌からなる群より選択される症状を治療するための製剤組成物であって、NOS有効量の請求項1〜6のいずれかの項に記載の化合物と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物。
【請求項１２】
哺乳動物の片頭痛、炎症性疾患、卒中、急性・慢性・神経障害性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経中毒、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、てんかん、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、モルヒネ耐性及び禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節炎、リュウマチ性関節炎、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー及び癌からなる群より選択される症状を治療する方法であって、NOS阻害有効量の請求項1〜6のいずれかの項に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
化合物4-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール及びその製薬上許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の2-アミノ-6-(2,4,5-置換フェニル)-ピリジン類に、それらを含む製剤組成物に、また中枢神経系障害等の治療予防へのそれらの使用方法に関する。本発明の化合物は酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害物質としての活性を示す。
【背景技術】
【０００２】
NOSには3つの既知アイソフォームが存在する。すなわち誘導型(I-NOS)が1つと構成型が2つであり、構成型はそれぞれ神経型(N-NOS)、内皮型(E-NOS)と呼ばれる。これらの酵素は各々、種々の刺激に応じて酸化窒素(NO)分子を産生しながら、アルギニンをシトルリンへと変換する。NOSが産生する過剰NOは哺乳動物の数多くの疾患や障害の病理に関与すると考えられている。たとえばI-NOSが産生するNOは全身性低血圧を伴う疾患たとえば毒素性ショックやある種のサイトカイン療法に関与すると考えられる。がん患者はサイトカイン療法たとえばインターロイキン1 (IL-1)、インターロイキン2 (IL-2)又は腫瘍壊死因子(TNF)療法を受けるとサイトカイン誘発性ショック及び低血圧を起こすが、これはマクロファージ産生NOすなわち誘導型NOS(I-NOS)によって産生されるNOに起因すると判明している[Chemical & Engineering News, Dec. 20, p.33 (1993)]。I-NOS阻害物質はこれを逆転することができる。I-NOSはまた中枢神経系の疾患たとえば虚血などの病理にも関与すると考えられる。たとえばI-NOSの阻害はラットの脳虚血性傷害を改善することが判明している[Am. J. Physiol., 268, p.R286 (1995)]。Eur. J. Pharmacol., 273, pp. 15-24 (1995)ではI-NOSの選択的阻害によるアジュバント関節炎の鎮静が報告されている。
【０００３】
N-NOSが産生するNOは脳虚血、疼痛、オピエート耐性などの疾患に関与すると考えられている。たとえばN-NOSの阻害はラットの近位中大脳動脈閉塞後の梗塞容積を減少させる[J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, pp. 924-929 (1994)]。N-NOS阻害は侵害刺激抑制作用にも有効であり、それはホルマリン誘発後足舐め及び酢酸誘発腹部狭窄試験の後期における活性で裏付けられている[Br. J. Pharmacol., 110, pp.219-224 (1993)]。最後に、N-NOS阻害によるオピオイド禁断症状の緩和がげっ歯類で報告されている[Neuropsychopharmacol., 13, pp. 269-293 (1995)]。
【０００４】
他のNOS阻害物質及び中枢神経系疾患等の治療薬としてのその効用については以下の文献で開示されている: 米国特許第6,235,750号(2001年5月22日発行)明細書; 米国特許出願第09/802,086号(2001年3月8日提出)及びその対応国際出願WO 98/24766号(1998年6月11日公開)明細書; 米国特許第6,235,747号(2001年5月22日発行)、米国特許出願第09/826,132号及び対応国際出願WO 97/36871号(1997年10月9日公開)明細書; 米国特許出願第09/740,385号(2000年12月20日提出)及び対応国際出願WO 99/10339号(1999年3月4日公開)明細書; 米国特許出願第09/381,887号(2000年3月28日提出)及び対応国際出願WO 99/11620号(1999年3月11日公開)明細書; 米国特許出願第09/127,158号(1998年7月31日提出)及び対応国際出願WO 98/34919号(1998年8月13日公開)明細書; 米国特許出願第09/403,177号(1999年10月18日提出)及び対応国際出願WO 99/62883号(1999年12月9日公開)明細書。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は以下の化合物類及びその製薬上許容しうる塩類より選択される化合物又は製薬上許容しうる塩に関する:
(a)  次の構造をもつ6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン
【化１】
2005506337.tif 000002
【０００６】
(b)  次の構造をもつ6-[4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン
【化２】
2005506337.tif 000003
【０００７】
(c)  次の構造をもつ6-[4-(N-メチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン
【化３】
2005506337.tif 000004
【０００８】
(d)  次の構造をもつ6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン
【化４】
2005506337.tif 000005
及び
【０００９】
(e)  次の構造をもつ6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン
【化５】
2005506337.tif 000006
【００１０】
本発明の式Ｉ、II、III 、IV及びＶで示される化合物は塩基性基を含む限りで、種々の有機及び無機酸と酸付加塩を形成することができる。本発明はまた式Ｉ、II、III 、IV及びＶで示される化合物の製薬上許容しうる酸付加塩に関する。そうした塩は動物に投与するには製薬上許容しうるものでなければならないが、実際にはまず反応混合物から塩基化合物を製薬上許容しえない塩として単離し、次いで単にアルカリ試薬による処理で遊離塩基化合物へと変換した後に該遊離塩基を製薬上許容しうる塩へと変換するのが望ましい場合も多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒又は好適な有機溶媒たとえばメタノール又はエタノールに溶解した実質的に当量の特定無機又は有機酸で処理することにより、容易に調製される。後は溶媒を慎重に留去すれば、目的の固形塩が容易に得られる。本発明の前記塩基化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の調製に使用する酸は、無害の酸付加塩すなわち製薬上許容しうる陰イオンを含む塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸[すなわち1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸)]塩を形成するような酸である。
【００１１】
本発明はまた、1つ又は複数の原子が通常天然に存在する原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号をもつ原子に置き換わっている点を除けば式Ｉ、II、III 、IV及びＶで示される化合物と同じである同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素及び酸素の同位体たとえば2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17Oなどである。前記同位体及び/又は他同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ及びそうした化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩もまた本発明の範囲に包含される。そうした化合物は代謝薬物動態研究や結合試験の研究診断手段として有用であろう。本発明のある種の同位体標識化合物たとえば3H及び14C放射性同位体標識化合物は薬物及び/又は基質の組織分布試験に有用である。三重水素すなわち3H及び炭素14すなわち14Cは調製し易さと検出適性の点で特に好ましい。さらに、もっと重い同位体たとえば重水素すなわち2Hによる置換は代謝安定性に由来するある種の治療上の利点たとえばin vivo半減期の延長又は所要用量の減少などをもたらしうるので、好ましい場合もあろう。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、本書のスキームとスキームの説明及び/又は実施例と合成例で開示した方法を実行する際に、入手し易い同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代りに使用すれば、調製することができる。
【００１２】
本発明の実施態様は特に、6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンの化学名をもつ式Ｉの化合物とその製薬上許容しうる塩に関する。
【００１３】
本発明の他の実施態様は特に、6-[4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンの化学名をもつ式IIの化合物とその製薬上許容しうる塩に関する。
【００１４】
本発明の他の実施態様は特に、6-[4-(N-メチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンの化学名をもつ式III の化合物とその製薬上許容しうる塩に関する。
【００１５】
本発明の他の実施態様は特に、6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンの化学名をもつ式IVの化合物とその製薬上許容しうる塩に関する。
【００１６】
本発明の他の実施態様は特に、6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンの化学名をもつ式Ｖの化合物とその製薬上許容しうる塩に関する。
【００１７】
本発明の式Ｉ、II、III 、IV、Ｖの化合物とその製薬上許容しうる塩は有用な製剤特性と薬効を有する。式Ｉ、II、III 、IV、Ｖの化合物とその製薬上許容しうる塩はNOS阻害物質として有用である。すなわちそれらは哺乳動物のNOSを阻害する能力を示すため、後述のような哺乳動物の疾患や障害の治療薬として作用しうる。
【００１８】
用語「治療」は本書では、対象となる疾患、障害又は状態の進行を、又はそうした疾患、障害又は状態の1以上の症状を、逆転、緩和又は阻止することをいう。この用語は患者の状態次第で、疾患、障害又は状態を予防することをもいい、それには疾患、障害又は状態の起始の予防又は疾患、障害又は状態に関連する症状の予防も含まれる。この用語は本書では、疾患、障害又は状態の重篤度を、又はそうした疾患、障害又は状態に関連する兆候を、罹患前に軽減することをもいう。罹患前の、そうした疾患、障害又は状態の重篤度の予防又は軽減とは、未だ罹患していない対象動物に対する本発明組成物の、本書で開示するような投与をいう。「予防」は疾患、障害又は状態の再発を、又はそうした疾患、障害又は状態の1以上の症状の再発を、予防することをいう。「治療処置」、「治療上の」は本書では前述の意味での「治療」行為をいう。
【００１９】
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の片頭痛、炎症性疾患(喘息、乾癬、湿疹・皮膚炎、関節炎など)、卒中、急性・慢性・神経障害性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経中毒、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒(麻薬、アルコール及びニコチン依存など)、嘔吐、てんかん、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、モルヒネ耐性及び禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節炎、リュウマチ性関節炎、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー及びがんからなる群より選択される状態を治療するための製剤組成物であって、そうした状態を治療するうえでの有効量の式Ｉ、II、III 、IV又はＶ化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物に関する。
【００２０】
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の片頭痛、炎症性疾患(喘息、乾癬、湿疹・皮膚炎、関節炎など)、卒中、急性・慢性・神経障害性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経中毒、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒(麻薬、アルコール及びニコチン依存など)、嘔吐、てんかん、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、モルヒネ耐性及び禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節炎、リュウマチ性関節炎、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー及び癌からなる群より選択される症状を治療する方法であって、そうした状態を治療するうえでの有効量の式Ｉ、II、III 、IV又はＶ化合物又はその製薬上許容しうる塩を該哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の酸化窒素シンターゼ(NOS)を阻害するための製剤組成物であって、NOS阻害有効量の式Ｉ、II、III 、IV又はＶ化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物に関する。
【００２２】
本発明はまた、人間を含む哺乳動物のNOSを阻害する方法であって、NOS阻害有効量の式Ｉ、II、III 、IV又はＶ化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の片頭痛、炎症性疾患(喘息、乾癬、湿疹・皮膚炎、関節炎など)、卒中、急性・慢性・神経障害性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経中毒、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒(麻薬、アルコール及びニコチン依存など)、嘔吐、てんかん、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、モルヒネ耐性及び禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節炎、リュウマチ性関節炎、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー及び癌からなる群より選択される症状を治療するための製剤組成物であって、NOS阻害有効量の式Ｉ、II、III 、IV又はＶ化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物に関する。
【００２４】
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の片頭痛、炎症性疾患(喘息、乾癬、湿疹・皮膚炎、関節炎など)、卒中、急性・慢性・神経障害性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経中毒、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒(麻薬、アルコール及びニコチン依存など)、嘔吐、てんかん、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、モルヒネ耐性及び禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節炎、リュウマチ性関節炎、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー及び癌からなる群より選択される症状を治療する方法であって、NOS阻害有効量の式Ｉ、II、III 、IV又はＶ化合物又はその製薬上許容しうる塩を該哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、次の構造：
【化６】
2005506337.tif 000007
をもつ化合物4-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール及びその製薬上許容しうる塩に関する。
式VIで示される化合物は式Ｉ、IV及びＶ(それにII及びIII )で示される化合物の合成中間物として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
反応スキームとそれに続く説明の式Ｉ、II、III 、IV及びＶは「発明の概要」で定義したとおりである。
【００２７】
式Ｖの化合物とその製薬上許容しうる塩(及び式VIの化合物とその製薬上許容しうる塩)は次の反応スキームと説明で開示する要領で、また「2-アミノ-6-(2-置換-4-フェノキシ)-置換-ピリジン」という名称の米国特許出願09/127,158号(1998年7月31日提出)及び対応国際出願WO 98/34919号(1998年8月13日公開)明細書で開示されている要領で、合成してよい。前記の特許出願明細書を全体として本願明細書に援用する。
【００２８】
【化７】
2005506337.tif 000008
【化８】
2005506337.tif 000009
【化９】
2005506337.tif 000010
【００２９】
スキーム1は式Ｖの化合物6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンの合成方法の図解である。この化合物はスキーム1では式(V)又は(9)で表示している。
【００３０】
[また、スキーム1は式VIの化合物4-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノールの合成方法も図解している。この化合物はスキーム1では式(VI)[又は(8)]で表記している。]
【００３１】
スキーム1に図解した以下の反応は(特に断らない限り)窒素雰囲気下で行うのが好ましい。
スキーム1を参照すると、2-アセチル-5-メトキシフェノール(1)を2-エチル-5-メトキシフェノール(2)へと還元するが、それにはChem. Pharm. Bull. (Japan), 27 (1979), 1490-94に開示の方法を用いてもよい。たとえば2-アセチル-5-メトキシフェノール(1)はテトラヒドロフラン(THF)を溶媒として還元剤たとえば水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基及びクロロギ酸エチルなどのアシル化剤を用いて処理することができる。他の第三級アミンやクロロギ酸エステルを使用してもよい。THFは好ましい溶媒であるが、ジエチルエーテルを使用してもよい。反応温度は約0℃〜約10℃好ましくは約0℃とすることができる。
【００３２】
2-エチル-5-メトキシフェノール(2)のアルコール基は3-ベンジルオキシ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(3)への変換により保護する。具体的には、極性溶媒たとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)又はアセトン好ましくはアセトン中で2-エチル-5-メトキシフェノール(2)を臭化ベンジル及び炭酸カリウムと反応させる。この反応で3-ベンジルオキシ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(3)が得られる。反応温度はほぼ室温〜約60℃好ましくは約60℃とすることができる。
【００３３】
あるいは極性溶媒たとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)又はアセトン好ましくはアセトン中で2-エチル-5-メトキシフェノール(2)を臭化ベンジル及び水酸化カリウムと反応させてもよい。この代替反応ではジベンゾ-18-クラウン-6などの触媒を使用してもよい。この反応で3-ベンジルオキシ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(3)が得られる。反応は一般にほぼ室温〜反応混合物の還流温度好ましくはほぼ反応混合物の還流温度で行うことができる。
【００３４】
臭素化反応では、3-ベンジルオキシ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(3)をN-ブロモスクシンイミド(NBS)及びシリカゲル60 [EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027; Merck KGaA (Darmstadt, Germany)の米国子会社]と、無極性溶媒たとえば四塩化炭素中、約0℃〜ほぼ室温で混合する。反応温度はほぼ室温とするのが好ましい。この反応系を暗所で撹拌すると、5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(4)が得られる。
【００３５】
生成した5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(4)をn-ブチルリチウムと、極性溶媒たとえばエーテル、グリム又はテトラヒドロフラン(THF)好ましくはTHF中、約-78℃で反応させる。次いで反応混合物にホウ酸トリエチルを加え、約-78℃で撹拌する。次いで反応混合物をほぼ室温に戻す。この反応で4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニルボロン酸(5)が得られる。
【００３６】
4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニルボロン酸(5)を、極性溶媒[たとえばメタノール/水、エタノール/水又はTHF/水など]中、2-ブロモ-6-(2,5-ジメチルピロール1-イル)ピリジン、炭酸ナトリウム及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)とほぼ室温〜反応混合物の還流温度好ましくはほぼ還流温度で反応させると、2-(4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-ピリジン(6)が得られる。
【００３７】
あるいは前記反応で2-ブロモ-6-(2,5-ジメチルピロール1-イル)ピリジンの代りに次の構造式：
【化１０】
2005506337.tif 000011
で示される化合物を使用してもよい。式中Pは窒素保護基たとえばトリメチルアセチル又は他の好適な窒素保護基である。そうした保護基は技術上周知であり、たとえばGreene, Theodora W. and Wuts, Peter G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, pp. 309-405で開示されている。該化合物は市販品があるか、学術文献で開示されているか、又は周知の方法と試薬と使用して容易に合成することができる。
【００３８】
2-(4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-ピリジン(6)のベンジル保護基は、この化合物をギ酸アンモニウムと、水、低アルコール(メタノール又はエタノールなど)、又は1以上のこれらの溶媒好ましくはメタノールの混合物などの極性溶媒中、ほぼ室温〜反応混合物の還流温度で反応させることにより、除去することができる。この反応は約20%水酸化パラジウム-炭素の存在下にほぼ還流温度で行うのが好ましい。次いで、生成した4-[6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-6エチル-3-メトキシフェノール(7)を4-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール(8)へと変換してアミノピリジン保護基を除去する。4-[6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-6エチル-3-メトキシフェノール(7)の4-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール(8)への変換は水、低アルコール(メタノール又はエタノールなど)、又はこれらの溶媒の混合物好ましくはメタノール/水などの極性溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させて行う。この反応はほぼ室温〜ほぼ溶媒還流温度好ましくはほぼ還流温度で行う。
【００３９】
4-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール(8)はN-(クロロエチル)-ジメチルアミン塩酸塩及び塩基好ましくは炭酸セシウムと極性溶媒たとえばアセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMF)好ましくはアセトン中で反応させて6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(9)へと変換する。他の好適な塩基は炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどである。この反応は一般に、約0℃〜ほぼ反応混合物の還流温度好ましくはほぼ反応混合物の還流温度で行う。
【００４０】
スキーム1の手順で使用される出発原料は、その合成方法を開示していないが、市販品があるか、技術上周知であるか、又は当業者に自明となる方法により既知化合物から容易に合成することができる。
【００４１】
スキーム1に示す式Ｖの化合物及びその中間物は式VIの化合物を含めて、再結晶又はクロマトグラフィー分離などのような通常の方法で単離、精製することができる。
式Ｉ及びIVの化合物及びそれらの製薬上許容しうる塩は次の反応スキームと説明で開示する要領で、また「2-アミノ-6-(2-置換-4-フェノキシ)-置換-ピリジン」という名称の米国特許出願09/127,158号(1998年7月31日提出)及び対応国際出願WO 98/34919号(1998年8月13日公開)明細書に開示されている要領で、合成してよい。前記の特許出願明細書はその全体を本願明細書に援用する。
【化１１】
2005506337.tif 000012
【００４２】
スキーム2は式Ｉの化合物6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン及び式IVの化合物6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンの合成方法の図解である。これら化合物はスキーム2ではそれぞれ式(Ｉ)[又は(12)]、式(IV)[又は(11)]で表記している。
【００４３】
スキーム2で図解した以下の反応は(特に断らない限り)窒素雰囲気下で行うのが好ましい。
スキーム2を参照すると、4-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール(8)をカリウムt-ブトキシドで処理し、また極性溶媒たとえばジメチルスルホキシド(MDSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)又は1-メチル-2-ピロリジノン好ましくはDMSO中で3-メタンスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルと反応させて6-[4-(3-アゼチジノキシ-1-カルボン酸t-ブチルエステル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(10)を形成する。アゼチジン窒素の保護には他の窒素保護基たとえば-C(=O)OCH2C6H5、トリフルオロアセチル及びCOOR(式中Rはベンジル、フェニル、アルキル、ホルミル基又は類似の基である)などを使用してもよい。また、メシラート脱離基の代りに他の好適な脱離基たとえばトシラート、トリフルオロ酢酸又はトリフラートなどを使用してもよい。他の塩基たとえばリチウムt-ブトキシドなどを使用してもよい。反応混合物には触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI)を加えるのが好ましい。他の触媒たとえばヨウ化テトラベンゼンアンモニウムやヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウムなどを使用してもよい。このアルキル化反応は一般にアルカリ金属アルコキシドたとえばリチウム(又はカリウム)t-ブトキシド好ましくはカリウムt-ブトキシドの存在下に、高沸点極性溶媒たとえばDMSO、DMF又は1-メチル-2-ピロリジノン好ましくはDMSO中で行う。反応温度は約50℃〜約100℃であるが、約100℃であるのが好ましい。
【００４４】
あるいはトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラート又は水溶性アゾジカルボキシラート/THFを使用して、4-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール(8)を次の構造式
【化１２】
2005506337.tif 000013
をもつ化合物と、標準光延反応条件下に、反応させて6-[4-(3-アゼチジノキシ-1-カルボン酸t-ブチルエステル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(10)を形成してもよい。一般にこれらの反応物は約0℃で混合した後、室温に戻す。
【００４５】
6-[4-(3-アゼチジノキシ-1-カルボン酸t-ブチルエステル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(10)の還元により式Ｉの化合物6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(12)が得られる。この還元は水素化アルミニウムリチウムを還元剤として、またテトラヒドロフラン(THF)又は他の有機エーテル(エチルエーテル又はグリムなど)を溶媒として、それぞれ使用して行うのが好ましい。他の水素化アルミニウム還元剤たとえば水素化アルミニウムジイソプロピルなどを使用してもよい。還元剤にはジボランを使用してもよい。この反応は一般にほぼ室温〜反応混合物の還流温度で、好ましくはほぼ還流温度で行う。
【００４６】
あるいは、6-[4-(3-アゼチジノキシ-1-カルボン酸t-ブチルエステル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(10)を脱保護して式IVの化合物6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(11)を生成してもよい。この変換はトリフルオロ酢酸(TFA)を酸触媒として使用してニートで、又は極性溶媒たとえばジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタン好ましくはジクロロメタン中で、行うのが好ましい。他の酸触媒たとえば塩酸、臭化水素酸又はトルエンスルホン酸を使用してもよい。この反応は一般に約0℃〜ほぼ室温で、好ましくはほぼ室温で行う。
【００４７】
式IVの化合物6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(11)はそれ自身、還元的アミン化により式Ｉの化合物6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(12)へと変換することができる。この還元的アミン化はホルムアルデヒド、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として、またアセトニトリル/水、ジクロロメタン又はメタノール好ましくはアセトニトリル/水を溶媒として、それぞれ使用して行うのが好ましい。他の還元剤たとえばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどを使用してもよい。この反応は一般に約0℃〜ほぼ室温で、好ましくはほぼ室温で行う。
【００４８】
スキーム2の手順で使用される出発原料は、その合成方法を開示していないが、市販品があるか、技術上周知であるか、又は当業者に自明となる方法により既知化合物から容易に合成することができる。
【００４９】
スキーム2に示す式Ｉ、IVの化合物及びその中間物は再結晶又はクロマトグラフィー分離などのような通常の方法で単離、精製することができる。
式II及びIII の化合物とそれらの製薬上許容しうる塩は次の反応スキーム3とその説明で開示する要領で合成してよい。
【００５０】
【化１３】
2005506337.tif 000014
【化１４】
2005506337.tif 000015
【化１５】
2005506337.tif 000016
【化１６】
2005506337.tif 000017
スキーム3は式IIの化合物6-[4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン及び式III の化合物6-[4-(N-メチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミンの合成方法の図解である。これらの化合物はスキーム3ではそれぞれ式(II)[又は(23)]、式(III )[又は(25)]で表記している。
【００５１】
スキーム3で図解した以下の反応は(特に断らない限り)窒素雰囲気下で行うのが好ましい。
【００５２】
スキーム3を参照すると、1Mボラン/テトラヒドロフラン(THF)を使用して2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸をTHF、ジエチルエーテルまたはグリムなどの溶媒好ましくはTHF中で2-ブロモ-5-メトキシベンジルアルコール(13)へと還元する。この変換には他の好適な還元剤たとえばBH3・SMe2や水素化アルミニウムリチウム/塩化アルミニウムなどを使用してもよい。反応温度は約0℃〜ほぼ室温でよいが、好ましくは約0℃である。
【００５３】
2-ブロモ-5-メトキシベンジルアルコール(13)のアルコール基は(2-ブロモ-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-t-ブチル-ジメチル-シラン(14)への変換により保護する。具体的には、2-ブロモ-5-メトキシベンジルアルコール(13)の(2-ブロモ-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-t-ブチル-ジメチル-シラン(14)への変換をテトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)又は塩化メチレンなどの溶媒好ましくは無水THF中、約0℃〜ほぼ室温好ましくはほぼ室温で行う。
【００５４】
Stilleカップリング反応で(2-ブロモ-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-t-ブチル-ジメチル-シラン(14)をt-ブチル-ジメチル-(2-ビニル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(15)へと変換する。この変換はトリブチルビニル=スズを使用して、トルエン、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、キシレン又はベンゼンなどの溶媒好ましくはトルエン中、ほぼ室温〜約100℃好ましくは約100℃で行う。パラジウム触媒たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4]、BnPdCl(PPh3)2又はPdCl2(PPh3)2好ましくはPd(PPh3)4を使用してもよい。
【００５５】
t-ブチル-ジメチル-(2-ビニル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(15)をt-ブチル-ジメチル(2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(16)へと還元する。この還元は水素化触媒好ましくは酸化プラチナを使用して、約1〜4気圧好ましくは約2気圧の水素圧下で行う。好適な溶媒はメタノール、エタノール、酢酸エチル及び酢酸などであり、好ましくは酢酸エチルである。10%パラジウム(Pd)-炭酸カルシウム、Rh-C又はPd-Cなどの触媒を使用してもよい。反応は一般にほぼ室温で行う。
【００５６】
t-ブチル-ジメチル(2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(16)は臭素化反応により、N-ブロモスクシンイミド(NBS)を使用して、次いでシリカゲル60 [EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027; Merck KGaA(Darmstadt, Germany)の米国子会社]を添加して、t-ブチル-ジメチル(4-ブロモ-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(17)へと変換する。この反応は暗所で撹拌しながら行うが、NBSを使用してシリカゲル無添加で、又はNBSの代りに臭素を使用して行ってもよい。好適な溶媒は四塩化炭素、クロロホルム、酢酸及び二硫化炭素などであるが、好ましくは四塩化炭素である。反応はほぼ室温で行ってよい。
【００５７】
生成したt-ブチル-ジメチル(4-ブロモ-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(17)はテトラヒドロフラン(THF)中、約-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムで処理する。次いで反応混合物を約-78℃でホウ酸トリエチルにより処理し、次いで冷却をやめ反応混合物をほぼ室温に戻す。酸調製後、反応混合物からt-ブチル-ジメチル(4-ボロン酸-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(18)が得られる。THFは好ましい溶媒であるが、ジエチルエーテルなど他の好適な溶媒を使用してもよい。同様に、n-ブチルリチウムは好ましい試薬であるが、t-ブチルリチウムなど他の好適な試薬を使用してもよい。
【００５８】
t-ブチル-ジメチル(4-ボロン酸-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(18)は2-ブロモ-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)ピリジンと共に鈴木カップリング反応により、エタノール/水中、炭酸ナトリウム及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4]で処理する。この反応系を加熱還流し2-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(19)を生成する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)は好ましい溶媒であるが、他にもPd(OAc)2、Pd2(dba)3及び[(アリル)PdCl]2などの好適な溶媒がある。同様に、エタノール/水は好適な溶媒であるが、他の好適な溶媒たとえばTHF、アセトン、ベンゼン及びジメトキシエタン(DME)などを使用してもよい。
【００５９】
2-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(19)のt-ブチルジメチルシリル基はほぼ室温で1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)/THFにより処理して除去する。この反応により2-(4-ヒドロキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(20)が得られる。TBAFは好ましい試薬ではあるが、KF/18-クラウン-6やTBACl/KFなど他の試薬を使用してもよい。同様に、THFは好ましい溶媒ではあるが、ジエチルエーテルやアセトニトリルなど他の溶媒を使用してもよい。
【００６０】
アルコール、2-(4-ヒドロキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(20)は二酸化マンガン/トルエンで酸化処理し、対応するアルデヒド、2-(4-ホルミル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(21)とする。好ましい触媒である二酸化マンガンに加えて、BaMnO4やAgMnO4も好適な触媒である。この反応では、好ましい溶媒はトルエンであるが、ベンゼンを使用してもよい。反応温度はほぼ室温〜約100℃であるが、約90%であるのが好ましい。
【００６１】
アルデヒド、2-(4-ホルミル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(21)のN,N-ジメチルアミンによる還元的アミン化で、アミン、2-(4-N,N-ジメチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(22)が得られる。この還元的アミン化はジクロロメタンに溶解した2-(4-ホルミル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(21)をTHF、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸中、ほぼ室温でN,N-ジメチルアミンにより処理して行う。他の好適な還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどである。
【００６２】
2-(4-N,N-ジメチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(22)のアミノピリジン保護基は6N塩酸/ジオキサンで処理して除去する。その反応温度はほぼ室温〜ほぼ還流温度であり、ほぼ還流温度であるのが好ましい。この反応により、式IIの化合物6-[4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(23)が得られる。この反応に使用してもよい試薬には好ましい6N塩酸の他に、水酸化ナトリウム/メタノールや水酸化バリウム/メタノールなどがある。溶媒としてはやはり好ましいジオキサンの他に、メタノール/水やエタノール/水も使用可能である。
【００６３】
あるいは、N-メチルアミンによるアルデヒド2-(4-ホルミル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(21)の還元的アミン化で、アミン2-(4-N-メチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(24)を生成させる。この還元的アミン化はジクロロメタンに溶解した2-(4-ホルミル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(21)をN-メチルアミンと、THF、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸中で混合して行う。この反応は約0℃〜ほぼ室温で、好ましくはほぼ室温で行う。他の好適な還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどである。
【００６４】
2-(4-N-メチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(24)のアミノピリジン保護基は、ほぼ室温〜ほぼ還流温度好ましくはほぼ還流温度で、ジオキサンと6N塩酸で処理して除去する。この反応により式III の化合物6-[4-(N-メチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(25)が得られる。この反応に使用してもよい試薬には好ましい6N塩酸の他に、水酸化ナトリウム/メタノールや水酸化バリウム/メタノールなどがある。溶媒としてはやはり好ましいジオキサンの他に、メタノール/水やエタノール/水も使用可能である。
【００６５】
スキーム3の手順で使用される出発原料は、その合成方法を開示していないが、市販品があるか、技術上周知であるか、又は当業者に自明となる方法により既知化合物から容易に合成することができる。
【００６６】
スキーム3に示す式II、III の化合物及びその中間物は再結晶又はクロマトグラフィー分離などのような通常の方法で単離、精製することができる。
【００６７】
以上説明又は図解した各反応では、特に断らない限り圧力は決定的ではない。圧力は約0.5気圧〜約5気圧であれば一般に無難であり、便宜上、大気圧すなわち約1気圧が好ましい。
【００６８】
本発明は式Ｉ、II、III 、IV及びＶ化合物とそれらの製薬上許容しうる塩に関する。式Ｉ、II、III 、IV及びＶ化合物とそれらの製薬上許容しうる塩は以下、一括して「本発明の活性化合物」という。本発明の活性化合物は哺乳動物に、経口、腸管外(たとえば皮下、静脈内、筋内、胸骨内及び注入法)、直腸、鼻内又は局所の各経路で投与することができる。一般に、これらの化合物は約0.01mg〜約1500mgの日用量を、単回又は分割(すなわち1日1〜4回)投与するのが最も望ましいが、これは治療対象動物の種、体重、全身状態、それに採用する特定の投与経路に応じて必然的に変動しよう。しかし、約0.5〜500mg/kg-体重/日の範囲内の用量レベルとするのが最も望ましい。それにもかかわらず、これは治療対象動物の種と個別の薬効、使用製剤の種類、投与期間及び間隔に応じて必然的に変動しよう。前記範囲の下限を下回る用量レベルでも十分すぎる場合もあろうし、また有害な副作用を及ぼさない限りで前記の上限を上回る用量が1日数回に分割して投与される場合もあろう。
【００６９】
本発明の活性化合物は単独で、又は製薬上許容しうる担体又は賦形剤と組み合せて、前記経路のいずれかにより、単回又は頻回投与してよい。特に、本発明の活性化合物は多種多様な剤形で投与することができる。すなわち本発明の活性化合物は製薬上許容しうる種々の不活性担体と組み合せて、錠剤、カプセル剤、舐剤、トローチ剤、ドロップ剤、散剤、噴霧剤、クリーム、軟膏類(salves, ointments)、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップなどの剤形としてよい。そうした担体の例は固形の賦形剤又は増量剤、滅菌水性媒質、及び種々の無害な溶媒などである。さらに、経口製剤組成物には甘味料及び/又は香料を適宜加えることができる。一般に、そうした剤形中の本発明の活性化合物の含量は約5.0重量%〜約70重量%である。
【００７０】
経口投与には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなど種々の賦形剤を含む錠剤を、デンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカのデンプン)、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、それにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアゴムなどの造粒結合剤などと共に用いてよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ及びタルクなどの潤滑剤もしばしば打錠目的のために有用である。類似タイプの固形組成物もまたしばしばゼラチンカプセルの増量剤として大いに有用である。これとの関連で好ましい原料はラクトースすなわち乳糖、それに高分子量のポリエチレングリコールなどである。経口投与用として水性懸濁液及び/又はエリキシルが望ましいときは活性成分を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせなどの希釈剤や種々の甘味料、香料、色素又は染料、それに必要なら乳化及び/又は懸濁化剤と組み合せてよい。
【００７１】
腸管外投与には、本発明の活性化合物のゴマ油かラッカセイ油溶液又は水性ポリエチレングリコール溶液を使用してよい。水溶液は必要ならpHを適当に(好ましくは8超に)緩衝し、また希釈液を予め等張にしておくのがよい。これらの水溶液は静脈内注射に好適である。油性溶液は関節内、筋内及び皮下注射に好適である。これらすべての注射液の調製は滅菌条件下に技術上周知の標準製剤法によって容易に実現される。
【００７２】
さらに、本発明の活性化合物は皮膚炎・湿疹の治療で局所投与することもできる。これには、標準製剤法によるクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などを用いてよい。
【００７３】
本発明の活性化合物はNOS阻害物質として有用である。すなわちそれらの化合物は哺乳動物のNOSを阻害する能力を示すため、前述のような哺乳動物の疾患や障害の治療薬として作用しうる。
【００７４】
本発明の活性化合物のNOS阻害能は文献で開示されている方法で測定してもよい。本発明の活性化合物の内皮型NOS阻害能はSchmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 365-369 (1991)及びPollock et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 10480-10484 (1991)が開示している方法で測定してもよい。本発明の活性化合物の誘発型NOS阻害能はSchmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 365-369 (1991)及びGarvey et al., J. Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994)が開示している方法で測定してもよい。本発明の活性化合物の神経型NOS阻害能はBredt and Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, pp. 682-685 (1990)が開示している方法で測定してもよい。
【００７５】
前述のとおり、NOS活性の阻害はBredt and Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, pp. 682-685 (1990)が開示している要領で、ただし若干の修正を加えて、[3H]アルギニンの[3H]シトルリンへの変換から測定してもよい。具体的には、96穴プレートを使用して、緩衝液[10mM Hepes、0.32Mスクロース、0.75mM NADPH、0.1mM EDTA、0.63mM CaCl2、1mMジチオスレイトール、30nMカルモジュリン(CaM)、2μMフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、2μMフラビンモノヌクレオチド(FMN)、3μMテトラヒドロビオプテリン(H4B)及び微量ウシ血清アルブミンを含む]に粗酵素溶解液10μlと350nM [3H]アルギニン10μlを加える。30℃、50分間のインキュベーション後、BioRex-70レジン(H+型) 70μlへの添加と水90μlによる溶出で試験を終える。[3H]シトルリンは全フロースルーの液体シンチレーション・スペクトロスコピーで定量してもよい。
【００７６】
以下の実施例1〜5の表題化合物を上記の方法で試験したが、いずれも神経型NOS阻害でIC50<1μMを示した。各表題化合物のIC50値は次のとおりであった: 実施例1、60nM; 実施例2、59nM; 実施例3、36nM; 実施例4、112nM; 実施例5、30nM。
【００７７】
以下、実施例をもって本発明を説明する。ただし、本発明は以下の実施例の具体的な詳細に限定されるものではない。融点は未補正である。プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)及び13C核磁気共鳴スペクトルは重水素化クロロホルム(CDCl3)溶液又はCD3OD又はCD3SOCD3溶液で測定したが、化学シフトはテトラメチルシラン(TMS)から低磁場側にppm単位で表示している。ピーク形状の略語は次のとおりとする: s=一重線; d=二重線、t=三重線; q=四重線; m=多重線; b=広幅。
【実施例】
【００７８】
合成例1
2-エチル-5-メトキシフェノール(2)
2-アセチル-5-メトキシフェノール(1) 36.70g(120.4mmol)とトリエチルアミン20.13ml(144.4mmol)/無水THF 150mlを窒素雰囲気下に混合した。この反応混合物を0℃に冷却し、反応混合物にクロロギ酸エチル13.81ml(144.4ml)を30分間かけて滴下した。反応混合物をさらに30分間撹拌した。生成した白色固形物をろ去した。ろ液に水素化ホウ素ナトリウム13.64g(361.1mmol)/水200ml溶液を5〜10℃で45分間かけて滴下した。反応混合物を自然に室温に戻し、1.5時間撹拌した。生成した溶液を1M HClでpH 2に酸性化し、エーテルで抽出した(1×250ml)。次にエーテル層を10%水酸化ナトリウムで抽出した(5×100ml)。塩基性抽出物を合わせ、濃塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、洗浄を水(1×100ml)、低濃度NaHCO3(1×100ml)及び食塩水(1×100ml)で行い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物2-エチル-5-メトキシフェノール(2) 18.37gを無色油として得た。この粗生成物を次の合成例2に使用した。
【化１７】
2005506337.tif 000018
【００７９】
合成例2
3-ベンジルオキシ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(3)
窒素雰囲気下、2-エチル-5-メトキシフェノール(2) 18.30g (120.2 mmol)をアセトン150mlに溶解した。この溶液に炭酸カリウム33.24g(240.5mmol)と臭化ベンジル15.02ml(126.3mmo)を順次加えた。得られた混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(300ml)と水(300ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、1M NaOH(2×200ml)と食塩水(1×200ml)で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物3-ベンジルオキシ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(3) 29.70gを得た。粗生成物をクロマトグラフィー[シリカゲル60 (EM Science) 400g、ヘキサン:酢酸エチル97:3]で精製し3-ベンジルオキシ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(3) 12.62g(43%)を得た。
【化１８】
2005506337.tif 000019
【００８０】
合成例3
5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(4)
窒素雰囲気下、3-ベンジルオキシ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(3) 12.60g (52.00mmol)とNBS 9.72g (54.60mmol)を四塩化炭素350mlに混合し、次にシリカゲル60 (EM Science) 50gを加えた。反応系を暗所で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、シリカゲルをジクロロメタンで洗った。ろ液を酢酸エチルで洗った(1×300ml)。有機抽出物を合わせ、洗浄を1M NaOH(2×300ml)、低濃度NaHSO3(1×200ml)及び食塩水(1×200ml)で順次行い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(4) 16.82g(100%)を無色油として得た。
【化１９】
2005506337.tif 000020
【００８１】
合成例4
4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニルボロン酸(5)
窒素雰囲気下、5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-1-メトキシベンゼン(4) 16.70g(52.00mmol)を無水THF 110mlに加えた。この溶液を-78℃に冷却し、ブチルリチウム2.5M溶液22.88ml (57.19 mmol)を、温度を-70℃未満に保ちながら、滴下した。反応混合物を-78℃で45分間撹拌した。次いでホウ酸トリエチル9.73ml(57.19 mmol)を加え、反応系を-78℃でさらに2時間撹拌した。次いで反応混合物を30分間かけて23℃に戻し、飽和NH4Cl 100mlでクエンチした。1M HClでpHを5.0に調整し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した(2×200ml)。抽出物を合わせ、食塩水で洗い(1×100ml)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を緑色がかった固形物として得た。粗生成物をヘキサンで解砕し、ろ過して4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニルボロン酸(5)10.65g (64%)をオフホワイトの固形物として得た。
【化２０】
2005506337.tif 000021
【００８２】
合成例5
2-(4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-ピリジン(6)
窒素雰囲気下、2-ブロモ-6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ピリジン5.00g(19.91mmol)、4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニルボロン酸(5) 5.98g(20.91mmol)、炭酸ナトリウム8.44g(79.64 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 1.15g (0.996mmol)を、エタノール90ml+水10mlに混合した。溶液を64時間還流させ、次いで反応混合物を減圧濃縮した。生成した黄色残渣を酢酸エチル(200ml)と水(200ml)に分配した。水層をやはり酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い(1×200ml)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を黄色油として得た。これは静置しておくと結晶化した。この固形物を無水エタノールから再結晶させ2-(4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-ピリジン(6) 6.00g(73%)を黄褐色固形物として得た。
【化２１】
2005506337.tif 000022
【００８３】
合成例6
4-[6-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-6-エチル-3-メトキシフェノール(7)
窒素雰囲気下、2-(4-ベンジルオキシ-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-ピリジン(6) 5.90g(14.30 mmol)とギ酸アンモニウム27.06g(429.1mmol)をメタノール125mlと20% Pd(OH)2-C 500mgに混合した。得られた懸濁液を45分間還流させた。20% Pd(OH)2-C 500mgをさらに2回加え、得られた懸濁液を45分間還流させた。次いで反応混合物を周囲温度に冷まし、セライトパッドに通して触媒をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、黄色残渣を酢酸エチル(200ml)と水(200ml)に分配した。水層をやはり酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い(1×200ml)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して4-[6-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-6-エチル-3-メトキシフェノール(7) 4.52g(98%)を黄褐色固形物として得た。
【化２２】
2005506337.tif 000023
【００８４】
合成例7
4-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール(8)
窒素雰囲気下、4-[6-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-6-エチル-3-メトキシフェノール(7) 4.50g(13.96mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン11.64g(167.5mmol)をエタノール84ml+水14mlに混合した。得られた混合物を16時間還流させた。次いで反応混合物を周囲温度に冷まし、減圧濃縮した。生成した黄色残渣を酢酸エチル(200ml)と低濃度炭酸ナトリウム(200ml)に分配した。水層をやはり酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い(1×200ml)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を褐色固形物として得た。粗生成物をクロマトグラフィー[シリカゲル60 (EM Science) 250g、酢酸エチル:ヘキサン4:1]で精製し4-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール(8) 1.86g(55%)を鮭肉色固形物として得た。
【化２３】
2005506337.tif 000024
【００８５】
実施例1
6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(9)
窒素雰囲気下、4-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール(8) 125mg(0.51mmol)と炭酸セシウム722mg(2.047 mmol)をアセトン20mlに混合し、次いでN-(2-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩110mg(0.77mmol)を加えた。反応系を撹拌しながら16時間還流させ、減圧濃縮した。残渣固形物を酢酸エチルと1M NaOHに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した(1×200ml)。有機抽出物を合わせ、1M NaOH(2×100ml)と食塩水(1×100ml)で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー[シリカゲル60 (EM Science) 35g、ジクロロエタン:メタノール:水酸化アンモニウム95:5:0.05]で精製し6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシフェニル]-ピリジン-2-イルアミン(9) 149mg(93%)をオフホワイ固形物として得た。アミノピリジン(9)をジクロロメタンに溶解しHCl飽和エーテル溶液を加えて、6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(9)の対応する二塩酸塩185mgを合成した。
【化２４】
2005506337.tif 000025
【００８６】
合成例8
6-[4-(3-アゼチジノキシ-1-カルボン酸t-ブチルエステル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(10)
窒素雰囲気下、4-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-エチル-5-メトキシフェノール(8) 100mg(0.41mmol)とカリウムt-ブトキシド92mg (0.82mmol)を無水DMSO 8mlに混合した。反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物に3-メタンスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル206mg(0.82mmol)/無水DMSO 2mlを加え、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウム50mgを加えた。反応混合物を100℃に加熱し、18.5時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷ました。酢酸エチル(100ml)を加え、溶液を1N NaOHで洗い(1×100ml)、食塩水で洗った(1×100ml)後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(Flash 12Mシリカゲルカラム、100%酢酸エチル)にかけた。次いで粗生成物を減圧濃縮し、クロマトグラフィー(0〜3%メタノール/ジクロロメタン)に再びかけて6-[4-(3-アゼチジノキシ-1-カルボン酸t-ブチルエステル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(10) 142mg(87%)をオフホワイト固形物として得た。
【化２５】
2005506337.tif 000026
【００８７】
実施例2
6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(12)
窒素雰囲気下、粗製6-[4-(3-アゼチジノキシ-1-カルボン酸t-ブチルエステル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(10) 357mg(0.92mmol)と水素化アルミニウムリチウム39mg(1.02  mmol)を無水THF 15mlに加えた。反応混合物を16時間加熱還流し、次いで追加の水素化アルミニウムリチウム75mg(2.04mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を周囲温度に冷ました。次いで水114μl、1N NaOH 114μl及び水342μlを順次慎重に加えてクエンチした。アルミニウム塩をろ取して酢酸エチルで洗い、ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(Flash 12Mシリカゲルカラム、5〜10%メタノール/ジクロロメタン)にかけて6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(12) 48mg(38%)を得た。このアミノピリジン(12)をジクロロメタンに溶解し、HCl飽和エーテル溶液1mlを加えて、6-[4-(N-メチル-3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(12)を二塩酸塩に変換した。生成した残渣を濃縮し、酢酸エチルで解砕した。
【化２６】
2005506337.tif 000027
【００８８】
実施例3
6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(11)
窒素雰囲気下、6-[4-(3-アゼチジノキシ-1-カルボン酸t-ブチルエステル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(10) 82mg(0.21mmol)とTFA 10mlをジクロロメタン20mlに加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで減圧濃縮して粗生成物のアミンを得た。この粗生成物を飽和NaHCO3 (25ml)とジクロロメタン(100ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮した。これをクロマトグラフィー(Flash 12Mシリカゲルカラム、1→10%メタノール/ジクロロメタンのグラジエント)で精製し、6-[4-(3-アゼチジノキシ)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(11) 26mg(43%)を得た。
【化２７】
2005506337.tif 000028
【００８９】
合成例9
2-ブロモ-5-メトキシベンジルアルコール(13)
窒素雰囲気下、2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸25mg (0.11mol)を無水THF 100mlに溶解した。この溶液に1Mボラン/THF 140ml (0.14mol)を1時間かけて加えた。反応系を撹拌し、1:1 THF:飽和K2CO3により慎重にクエンチした。エーテルを加え、水層と有機層を分離した。水層をやはりエーテルで抽出した(2×100ml)。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して2-ブロモ-5-メトキシベンジルアルコール(13) 23.0g(96%)を得た。
【化２８】
2005506337.tif 000029
【００９０】
合成例10
(2-ブロモ-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-t-ブチル-ジメチル-シラン(14)
窒素雰囲気下、2-ブロモ-5-メトキシベンジルアルコール(13) 23.0g(0.11mol)を無水THF 100mlに溶解した。イミダゾール14.43g(0.21mol)を加え、次いでt-ブチルジメチルシリルクロリド17.6g(0.12mol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。エーテルを加え、反応系を水(200ml)で希釈した。水層を分離し、エーテルで抽出した(2×300ml)。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を4インチ×4インチのシリカゲルカラムに添加した。40%エーテル/ヘキサンを溶離液として、(2-ブロモ-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-t-ブチル-ジメチル-シラン(14) 33.63g(96%)を溶出した。
【化２９】
2005506337.tif 000030
【００９１】
合成例11
t-ブチル-ジメチル-(2-ビニル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(15)
窒素雰囲気下、(2-ブロモ-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-t-ブチル-ジメチル-シラン(14) 33.63g(0.10mol)、トリブチルビニル=スズ32.18g(0.10mol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 4.7g(0.004mol)をトルエン250mlに混合し、溶液を6時間加熱還流した。反応系を周囲温度に冷まし、5% NH4OH(2×100ml)でクエンチした。有機層を水(1×200ml)と食塩水(1×200ml)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、まずヘキサンで、次いで20% CHCl3/ヘキサンで、最後に40% CHCl3/ヘキサンで順次溶出してt-ブチル-ジメチル-(2-ビニル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(15) 25.0g(89%)を得た。
【化３０】
2005506337.tif 000031
【００９２】
合成例12
t-ブチル-ジメチル-(2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(16)
窒素雰囲気下、t-ブチル-ジメチル-(2-ビニル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(15) 25.0g(0.0899mol)を酢酸エチル100mlに溶解し、1L Parr Shakerボトルに入れた。触媒(PtO2) 1.93g(0.0084mol)を加え、溶液を25分間、30 PSIの水素下に置いた。反応混合物をセライトパッドでろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、40% CHCl3/ヘキサン)にかけてt-ブチル-ジメチル-(2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(16) 24.85g(99%)を得た。
【化３１】
2005506337.tif 000032
【００９３】
合成例13
t-ブチル-ジメチル-(4-ブロモ-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(17)
窒素雰囲気下、t-ブチル-ジメチル-(2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(16) 24.85g(0.0885mol)とNBS 15.77g(0.0885mol)を四塩化炭素500mlに混合し、次いでシリカゲル60 (EM Science) 100gを加えた。反応系を暗所で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、シリカゲルをジクロロメタンで洗い、ろ液をジクロロメタンで洗った(1×300ml)。有機抽出物を合わせ、1M NaOH (2×300ml)、低濃度NaHSO3(1×200ml)、食塩水(1×200ml)で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製t-ブチル-ジメチル-(4-ブロモ-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(17)を得た。粗製t-ブチル-ジメチル-(4-ブロモ-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(17)をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、20% CHCl3/ヘキサン)にかけてt-ブチル-ジメチル-(4-ブロモ-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(17) 19.70g(62%)を得た。
【化３２】
2005506337.tif 000033
【００９４】
合成例14
t-ブチル-ジメチル-(4-ボロン酸-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(18)
窒素雰囲気下、t-ブチル-ジメチル-(4-ブロモ-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(17) 10.00g(0.027mol)を無水THF 250mlに加えた。溶液を-78℃に冷却し、2.5Mブチルリチウム溶液12.25ml(0.031mol)を、温度を-70℃未満に維持しながら、滴下した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで温度を-30℃にひき上げた。ホウ酸トリエチル5.21ml(0.031mol)を反応混合物に加えた。反応系を2時間かけて23℃に戻し、飽和NH4Cl 100mlでクエンチした。1M HClでpHを5.0に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した(2×200ml)。抽出物を合わせ、食塩水で洗い(1×100ml)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製t-ブチル-ジメチル-(4-ボロン酸-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(18) 9.0g(100%)を得た。これをそのまま合成例14に使用した。
【化３３】
2005506337.tif 000034
【００９５】
合成例15
2-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(19)
窒素雰囲気下、2-ブロモ-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)ピリジン6.49g(0.025mol)、t-ブチル-ジメチル-(4-ボロン酸-2-エチル-5-メトキシ-ベンジルオキシ)-シラン(18) 9.0g(0.027mol)、炭酸ナトリウム10.6g(0.10mol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 5.85g(0.005mol)をエタノール180ml+水20mlに混合した。溶液を18時間還流させた。次いで反応混合物を減圧濃縮した。生成した黄色残渣を酢酸エチル(200ml)と水(200ml)に分配した。水層をやはり酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗い(1×200ml)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製2-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(19)を得た。粗製2-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(19)をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、20% エーテル/ヘキサン)にかけてなお粗製の2-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(19) 13.93gを得た。これをそのまま合成例15に使用した。
【化３４】
2005506337.tif 000035
【００９６】
合成例16
2-(4-ヒドロキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(20)
窒素雰囲気下、1M TBAF/THF 76.34ml(0.76mol)を粗製2-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(19) 13.93g/THF(100ml)溶液に加えた。溶液を18時間撹拌し、次に反応混合物を減圧濃縮した。生成した残渣を酢酸エチル(200ml)と水(200ml)に分配した。水層をやはり酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(1×100ml)と食塩水(1×100ml)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して2-(4-ヒドロキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(20) 3.88g(以上の3ステップで35%)を白色半固形物として得た。2-(4-ヒドロキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(20)をエーテルで洗い、乾燥させた。
【化３５】
2005506337.tif 000036
【００９７】
合成例17
2-(4-ホルミル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(21)
窒素雰囲気下、MnO2 1.98g(2.28mmol)を2-(4-ヒドロキシメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(20) 1.56g(4.56mmol)/トルエン(50mL)溶液に加えた。この溶液を90℃で18時間撹拌した。次いで反応混合物を冷まし、減圧濃縮した。生成した残渣を酢酸エチル(200ml)と水(200ml)に分配した。水層をやはり酢酸エチルで抽出した(2×200ml)。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、20%エーテル/ヘキサン、次いで50%エーテル/ヘキサン)にかけて2-(4-ホルミル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(21) 1.29g(83%)を得た。
【化３６】
2005506337.tif 000037
【００９８】
合成例18
2-(4-N,N-ジメチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(22)
窒素雰囲気下、2-(4-ホルミル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(21) 330mg(0.97mmol)、2M N,N-ジメチルアミン/THF 3ml(6.00mmol)及び酢酸120μl(1.94 mmol)をジクロロメタン(5ml)に混合した。溶液を23℃で5時間撹拌した。次いで反応混合物を1M NaOHで洗った。水層をやはりジクロロメタンで抽出した(2×50ml)。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、10%メタノール/ジクロロメタン)にかけて2-(4-N,N-ジメチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(22) 367mg(100%)を得た。
【化３７】
2005506337.tif 000038
【００９９】
実施例4
6-[4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(23)
窒素雰囲気下、2-(4-N,N-ジメチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(22) 367mg(0.97mmol)と6N HCl 10mlをジオキサン10mlに混合した。反応系を16時間、撹拌しながら加熱還流し、次いで周囲温度に冷まし、1M NaOHで希釈して塩基性溶液とした。生成した溶液をジクロロメタンで抽出した(3×50ml)。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、80%酢酸エチル/ヘキサン、次いで10%メタノール/ジクロロメタン)にかけて6-[4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(23) 137mg(49%)を得た。
【化３８】
2005506337.tif 000039
【０１００】
合成例19
2-(4-N-メチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(24)
窒素雰囲気下、2-(4-ホルミル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(21) 830mg(2.44mmol)、2M N-メチルアミン/THF 12.2ml(24.4mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム979mg(4.62 mmol)をジクロロメタン(25ml)に混合した。この溶液を12時間撹拌した。酢酸1.82ml(32.9mmol)を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに979mg (4.62 mmol)加えた。溶液を23℃でさらに12時間撹拌した。反応混合物を1N NaOHで洗った。水層をやはりジクロロメタンで抽出した(3×50ml)。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、5〜10%メタノール/ジクロロメタン)にかけて2-(4-N-メチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(24) 551mg(64%)を得た。
【化３９】
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【０１０１】
実施例5
6-[4-(N-メチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(25)
窒素雰囲気下、2-(4-N-メチルアミノメチル-5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-6-(N-2,2-ジメチルプロパミド)-ピリジン(24) 550mg (1.55 mmol)と6N HCl 30mlをジオキサン30mlに混合した。反応系を48時間、撹拌しながら加熱還流し、周囲温度に冷まし、1N NaOHで希釈して溶液が塩基性になるようにした。生成した溶液をジクロロメタンで抽出した(3×50ml)。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、80%酢酸エチル/ヘキサン、次いで10〜15%メタノール/ジクロロメタン)にかけて6-[4-(N-メチルアミノメチル)-5-エチル-2-メトキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン(25) 290mg(69%)を得た。
【化４０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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