(57)【要約】本発明は、活性成分(AP)の遅延かつ制御された放出のための微小粒子システムであって、そのインビボにおける吸収窓が上部胃腸管に本質的に制限される、経口投与を意図したシステムに関する。本発明は、当該APが「時間依存性」および「pH依存性」放出の2つの機序によって信頼性をもって放出されることを保証するシステムを提供することを目的とする。この目的を達成するために、本発明は、治療の有効性を保証するように設計され、当該APの放出が「時間誘発性」および「pH誘発性」である2つの放出誘発機序によって管理されるマルチマイクロカプセルの経口ガレヌス製剤形態を提案する。このシステムは、親水性ポリマーA(Eudragit(登録商標)L)と疎水性化合物B(植物蝋、融点=40-90℃)を含有し且つB/Aが0.2〜1.5であるフィルム(最大40重量%)でコーティングされた、APのコアを含むマイクロカプセル(200〜600μm)からなる。これらのマイクロカプセルは、1.4の一定したpHにおいて1〜5時間の潜伏段階が観察され、続いて当該APが放出されるようなインビトロでの溶解挙動と、pH1.4からpH6.8への変化がインビトロにおける潜伏期間を伴わない当該APの放出を生じるようなインビトロでの溶解挙動を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
上部胃腸管に本質的に制限されたインビボでの吸収窓を有する少なくとも1のAP(ペルインドプリルを除く)の、遅延かつ制御された放出のための微小粒子経口ガレヌス製剤形態であって：
前記形態は、インビボにおけるその吸収を保証することによりその治療の有効性を保証するように設計され；且つ
− 前記APの放出は2つの異なる誘発機序、即ち、1つはpHの変化を基礎とし、もう1つは予め決められた胃での滞留時間の後でAPの放出を可能にする機序によって管理され、
− インビトロにおけるその溶解行動(欧州薬局方、第3版、表題「固体経口形態のための溶解試験」に示される通りに測定される：SINK条件化で実施され、37℃で維持され、100rpmの攪拌を伴うタイプII溶解試験)は以下の通りである；
・1.4の一定したpHで、当該溶解プロファイルが、5時間以下、好ましくは1〜5時
間の持続を有する潜伏段階を含み、
・前記潜伏段階におけるpH1.4からpH6.8への変化が、潜伏期間を伴わずに始まる
放出段階を引き起こす
ことを特徴とする微小粒子経口ガレヌス製剤形態。
【請求項２】
請求項１に記載のガレヌス製剤形態であって、それが、少なくとも1の活性成分(AP)(ペルインドプリルを除く)を含む「容器」マイクロカプセルを含み：
これらのマイクロカプセルは、
− 少なくとも1のフィルムで各々コーティングされたAPの粒子からなり、このコーティングフィルムは複合物質からなり；
・前記複合物質は以下を含み；
・中性pHでイオン化される基を有する少なくとも1の親水性ポリマーA、
・および少なくとも1の疎水性化合物B、
・且つ前記複合物質は質量比(当該マイクロカプセルの総質量を基礎にした重量％)
が≦40を示す；
− 2000ミクロン以下、好ましくは200〜800ミクロン、特に好ましくは200〜600ミクロンの直径を有するタイプのものであり、
また前記コーティングフィルムは、
・B/Aの重量比が0.2〜1.5、好ましくは0.5〜1.0であり、
・当該疎水性化合物Bが、固体状態で結晶構造を有する生成物から選択され、且つ
TfB≧40℃、好ましくはTfB≧50℃、特に好ましくは40℃≦TfB≦90℃のような融点
TfBを有する、
AおよびBを基礎とする複合物質からなることを特徴とするガレヌス製剤形態。
【請求項３】
請求項２に記載のガレヌス製剤形態であって、前記親水性ポリマーAが以下から選択されることを特徴とするガレヌス製剤形態：
− (メタ)アクリル酸／アルキル(例えば、メチル)(メタ)アクリレートコポリマーおよびその混合物；
− セルロース誘導体、好ましくはセルロースアセテートおよび／またはフタレート、ヒドロオキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートおよび／またはスクシネート；
− およびそれらの混合物。
【請求項４】
請求項２または３に記載のガレヌス製剤形態であって、前記化合物Bが、以下の物質の群より選択されることを特徴とするガレヌス製剤形態：
− それら自身または互いの混合物としての植物蝋類；
− それら自身または互いの混合物としての、水素添加された植物油類、好ましくは、水素添加された綿実油、水素添加された大豆油、水素添加されたヤシ油およびその何れかの混合物を含む群より選択される植物油；
− それら自身または互いの混合物としての、少なくとも1の脂肪酸、好ましくはベヘン酸を含むグリセロールのモノエステルおよび／またはジエステルおよび／またはトリエステル；
− 並びにその混合物。
【請求項５】
請求項１に記載のガレヌス製剤形態であって、1.4の一定したpHにおいて、前記潜伏段階に続く制御された放出段階は、前記APの50％の放出時間(t1/2)が(時間単位で)以下の通りに定義されるような放出段階であることを特徴とするガレヌス製剤形態：
0.25≦t1/2≦35（hour）
好ましくは、0.5≦t1/2≦20（hour）。
【請求項６】
請求項１に記載のガレヌス製剤形態であって、pH1.4からpH6.8への変化に続いて潜伏期間を伴わずに起こる放出段階は、前記APの50％の放出時間(t1/2)が、以下の通りに定義されるような放出段階であることを特徴とするガレヌス製剤形態：
0.25≦t1/2≦20（hour）
好ましくは、0.5≦t1/2≦15（hour）。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載のガレヌス製剤形態であって、前記マイクロカプセルが単一の複合コーティングフィルムABを含むことを特徴とするガレヌス製剤形態。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載のガレヌス製剤形態であって、前記APが200〜800ミクロン、好ましくは200〜600ミクロンの直径を有する中性コア上に堆積されることを特徴とするガレヌス製剤形態。
【請求項９】
請求項８に記載のガレヌス製剤形態であって、前記中性コアがショ糖および／またはデキストロースおよび／または乳糖を含むことを特徴とするガレヌス製剤形態。
【請求項１０】
請求項８に記載のガレヌス製剤形態であって、前記中性コアがセルロースマイクロスフェアであることを特徴とするガレヌス製剤形態。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載のガレヌス製剤形態であって、使用される前記APが少なくとも1の以下の活性物質の群に属することを特徴とするガレヌス製剤形態：抗潰瘍薬、抗糖尿病薬、抗凝固薬、抗血栓薬、抗高脂血症薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗アンギナ薬、抗高血圧薬、血管保護薬、生殖促進薬、陣痛誘発薬および阻害薬、避妊薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、制癌薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗癲癇薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、催眠薬、抗不安薬、精神興奮薬、抗偏頭痛薬、抗欝薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬および抗アレルギー薬。
【請求項１２】
請求項１１に記載のガレヌス製剤形態であって、前記APが以下の化合物から選択されることを特徴とするガレヌス製剤形態：アモキシシリン、メトホルミン、アセチルサリチル酸、ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザク、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シンバスタチン、フルオキセチン、アロプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロバー、ファムシクロバー、スピロノラクトン、5-asa、キニジン、モルヒネ、ペンタゾシン、パラセタモール、オメプラゾール、メトクロプラミド、およびそれらの混合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のガレヌス製剤形態であって、それが錠剤、有利には口腔内で分散する錠剤、粉末またはゼラチンカプセルであることを特徴とするガレヌス製剤形態。
【請求項１４】
微小粒子経口ガレヌス製剤（薬学的または栄養学的）形態、好ましくは錠剤、有利には口腔内で分散する錠剤、粉末またはゼラチンカプセル形態を製造するための、請求項１〜１２の何れか１項に記載のマイクロカプセルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与を目的とした1以上の活性成分(active principle, AP)の遅延かつ制御された放出のための微小粒子システムの分野に関する。
【０００２】
本発明において想定されるAPは、その吸収が結腸よりも上流（回腸と盲腸の接続部よりも上流）に位置する上部胃腸管に本質的に制限されるものであり、且つ大部分の薬学的活性成分を表すものである。
【０００３】
より正確には、本発明は、遅延かつ制御された放出のための微小粒子ガレヌス製剤形態であって、当該制御された放出段階が、以下の2つの機序により確実に引き起こされる微小粒子ガレヌス製剤形態に関する：即ち、第一の機序は、胃における一定の滞留時間の後に引き起こされる「時間依存性」放出であり、第二の機序は、当該粒子が小腸に入った際のｐＨ変化によって引き起こされる、潜伏期間を伴わずに始まる「ｐＨ依存性」放出である。本発明の当該微小粒子は少なくとも１の活性成分(AP)(ペルインドプリル(perindopril)を除く)を含むマイクロカプセルであって、粒子サイズが100〜1200ミクロンであり、個々に当該APの遅延かつ制御された放出を可能にするフィルムでコーティングされている。
【背景技術】
【０００４】
APの遅延かつ制御された放出のためのシステムは、特に、時間生物学的理由から、当該APが、概日性周期と一致するように正確な一日の時間で「生物学的に吸収(bioabsorbed）」されることが望ましい場合に有用である。このアプローチは、悪性新生物若しくは高血圧の治療、抗炎症薬の投与、または糖尿病の治療における血糖の調節に適切である。それは、例えば患者に早過ぎる起床を強要することなく、当該患者が起床する際に治療的な保護を保証するように、朝の非常に早い時間に生物学的に吸収されるべきAPのためには、有利であるかもしれない。これを行うためには、例えば、患者が夕食後に摂取した当該ガレヌス製剤システムは、APの遅延された放出を可能にしなくてはならない。
【０００５】
しかしながら、製薬者に課せられた第1の約束ごとは、処方された薬物が当該患者によって吸収されることが保証されることである。従って、遅延された放出形態の場合には、治療的効果を得るために、所定の時点での活性成分の放出についての全体的な保証を得ることが極めて重要である。現在では、遅延された放出形態は、指定された時間の後にAPが放出されるであろうことを確実に保証することはできないと言わざるを得ない。この問題は、例えば心血管疾患または糖尿病の治療のように、この放出が実際に生じることが患者の生死に関わる場合に特に深刻になる。
【０００６】
実際に、遅延された放出形態は、溶腸性ポリマーの層、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーEUDRAGIT(登録商標)L.でAPをコーティングすることにより慣習的に得られる。この種の溶腸性コーティングは、胃の酸性状態下では透過性が減少することと、小腸での支配的な値の近くにpHが上昇した際には溶解し、それによってAPを放出することが知られている。しかしながら、胃のpH状態と胃が空になる時間の個体内および個体間での多様性が、APが所定時間の後に放出されることを確実に保証することを不可能にしている。
【０００７】
単なる「時間依存的な」遅延された放出システム、即ち、与えられた滞留時間後の胃腸管におけるAPの放出を引き起こすためのシステムは、何れも満足のいくものではない。実際、個体内および個体間の胃滞留時間の多様性のために、上部胃腸管に位置するAPの大部分にとっての吸収窓を通り過ぎた後に、APは放出される。従って、当該生物学的吸収は、極めて低いかゼロにさえなる。
【０００８】
この点に関しては、2つのAP放出誘発機序：pH変化を伴わない胃における制御された時間の後に引き起こされる「時間依存性」放出と、当該ガレヌス製剤が腸に達した際のpHの上昇によって引き起こされる「pH依存性」放出：によりAPの放出を確実に保証することを可能にするAPの遅延かつ制御された放出するためのガレヌス製剤形態を有することが特に有利である。連続したこれらの2つのAP放出誘発因子が、使用時の当該ガレヌス製剤システムに高度な信頼性を与える。それによってAPの放出は、例え、トリガーとしてpHの変化が干渉しなくとも、即ち、当該ガレヌス製剤形態が胃から小腸に通過しなかったとしても、予め調節された潜伏期間の後で保証されるであろう。
【０００９】
AP吸収の個体間の多様性を最小化するために、ヒトにおける胃腸の生理学的状態を考慮することにより、胃へのAPの放出の前の潜伏期間を調節することが必要である。デイビスら(Davis et al., J. of Controlled Release, 2, 27-38(1985))の周知の結果に従うと、製剤の胃内滞留時間は非常に多様であり、約0.5〜10時間である。従って、この0.5-10時間内の一定の潜伏期間後に当該活性成分が胃に放出され、その結果、薬物の作用時間がある個体と他の個体とで等しく、同じ個体においても或る日と翌日で等しいような、ガレヌス製剤形態を得ることが特に有利であろう。
【００１０】
更に、他の状況では、当該APがその吸収窓に放出されなかった結果として患者が治療されないことから、その吸収が主に上部胃腸管に制限されるAPの生物学的吸収を最適化するために、腸への「pH依存性」放出が潜伏期間を伴わずに生じることが有利であろう。
【００１１】
上述のシステムの他の独自の利点は、APの即時の放出のためのガレヌス製剤形態と混合することにより、またはAPの遅延かつ制御された放出のための他のガレヌス製剤形態と混合することにより、幾つかのAP放出の波(1つのAPまたは幾つかの同一若しくは異なるAP)を示す、または異なる部分の適切な調節により一定の血漿AP濃度レベルを保証する放出プロファイルを与えることであろう。
【００１２】
また、遅延かつ制御された放出形態にとって、直径2000ミクロン以下の多数のマイクロカプセルからなることは有利である。実際、そのような形態では、投与されるべきAPの用量は、多数のマイクロカプセル(典型的に500mgの用量には10,000)に分配され、それによって以下のような本質的な利点を有する：
・上部胃腸管における当該マイクロカプセルの滞留時間が延長され、それによって吸収窓を経るAPの通過期間が増加し、それにより、当該APの生物学的利用能が最大になる、
・異なる延長および制御された放出プロファイルを有するマイクロカプセルの混合物を使用することは、幾つかの放出の波を示す放出プロファイル、または夫々に異なる部分を適切に調節することによって一定の血漿AP濃度レベルを保証する放出プロファイルを作り出すことを可能にする、
・多数の粒子に亘って起こる場合の空胃作用は統計学的な再現性が高いため、空胃作用の多様性に対する感受性が減少する。
【００１３】
・当該組織を高用量のAPに接触させること(投与量ダンピング)が回避される。各々のマイクロカプセルは、実際に非常に低用量のAPのみを含む。これは、攻撃的なAPの局所的な過剰濃度に起因する組織損傷の危険を排除する、
・これらの「マルチマイクロカプセル」システムにおいて1以上の活性成分を含む幾つかのガレヌス製剤形態(即時および／または遅延および／または延長された放出)を組み合わせることが可能である、
・これらのマイクロカプセルをサシェット、ゼラチンカプセルまたは錠剤の形態に与えることも可能である。APの用量が高い(500mg以上)場合には、モノリス形態は大きすぎて容易には嚥下できない。更に、当業者が崩壊性錠剤またはサシェットとして製剤化できる、APの遅延かつ制御された放出のための微小粒子形態を有することは極めて価値がある。
【００１４】
最後に、マイクロカプセルを包むコーティングフィルムが薄いことも望ましい。実際に、厚みのあるコーティングは下記のような幾つかの不都合な結果をもたらすであろう：
(a) ガレヌス製剤形態における賦形剤の質量比が高すぎ、薬物の質量が大きくなりすぎて容易には嚥下されず、従って、最終的には、当該治療の成功を危うくするコンプライアンスの問題の原因になる；および
(b) 当該マイクロカプセルは、製造するのに極めて長い時間を要するであろう。
【００１５】
従って、要約すれば、遅延かつ制御されたAPの放出には、同時に以下の特性を有する微小粒子経口ガレヌス製剤形態を得ることが特に価値を有するであろう：
・APの放出が2つの手段で誘発される：
・胃における当該粒子の滞留時間が5時間を越えるときに、時間に依存する放出、また「時間依存性」放出とも称される放出によるものであること；
・当該システムが腸に達してpHが上昇した際に、潜伏時期を伴わずに始まるpH変化に依存する放出、また「pH依存性」放出とも称される放出によること；連続するこれらの2つのAP放出誘発因子は、例え、pHの変化がトリガーとして介入しなくても、当該APが予め調節された潜伏期間の後に放出されることを保証する；
・コーティングされたAPの複数の小型マイクロカプセルからなること；および
・コーティング賦形剤の質量比が制限される。
【００１６】
APの遅延または制御された放出は、非常に多くの研究対象を形成してきた。
【００１７】
例えば、PCT特許出願WO-A-96/11675は、医薬および／または栄養学的活性成分(AP)の経口投与のためのマイクロカプセルであって、その大きさが1000μm以下であるマイクロカプセルを記載している。これらのマイクロカプセルは、フィルム形成ポリマー誘導体(エチルセルロース）、疎水性可塑剤(ひまし油）、界面活性剤および／または滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム）、並びに窒素含有ポリマー(ポリビニルピロリドン：PVP)の混合物からなるコーティング材でコートされた粒子からなる。これらのマイクロカプセルはまた、長時間(少なくとも5時間)に亘って小腸に存在する能力と、この滞留時間に亘り、小腸において自然な通過時間よりも長い時間に亘るAPの吸収を可能にする能力によって特徴付けられる。
【００１８】
前記特許出願に従うマクロカプセルは、APを「時間依存性」および「pH依存性」で誘発することによる、APの遅延かつ制御された放出に特有な問題の解決策を提供するものではない。
【００１９】
特許出願FR-A-00 14876は、二型糖尿病の治療のための薬物であって、各々が少なくとも1の抗高血糖薬を含むコアと、当該コアに適用されたコーティングフィルム(例えば、ステアリン酸およびエチルセルロース)からなる数千の抗高血糖のマイクロカプセル(メトホルミン)を含み、インビボで抗高血糖薬の延長された放出を可能にする薬物を記載している。これらのマイクロカプセルは、50〜1000μｍの粒子サイズを有する。
【００２０】
前記特許出願FR-A-00 14876は、どのようにして、APの「時間依存性」および「pH依存性」の誘発によるAPの遅延かつ制御された放出を得るかについては示してはいない。
【００２１】
欧州特許出願EP-A-0 609 961は、当該APの制御された放出をpHの上昇により促進するための経口モルヒネ顆粒を開示する。
【００２２】
これらの顆粒は、以下からなる：
− 糖コア(φ=100〜1700μm）
− 前記コアはバインダー(PVPまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース：HPMC)に関連する活性成分の層でコートされること、
− 以下を基礎にする外被：
・pH非依存性に不溶性のポリマー(エチルセルロールまたはメタクリル酸エステル／メタクリル酸アンモニウムコポリマー：EUDRAGIT(登録商標)RSまたはRL）、
・酸性pHで不溶性の溶腸性ポリマー(メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー：EUDRAGIT(登録商標)L）、
・酸性pHで部分的に可溶性の成分(ポリエチレングリコール、PVP、HPMC、ポリビニルアルコール：PVA）、
・任意の可塑剤(フタル酸ジエチル）、
・および任意の充填剤(タルク）。
【００２３】
当該APの質量比は、例えば、41重量％、38重量％および29重量％であり、当該外被の質量比は、例えば、14.1重量％、21.5重量％および12.3重量％である。
【００２４】
APの放出は、如何なるpHでも生じ、pHが1.2から7.5へ変化した場合に増加する。従って、これは延長されているが、遅延されない放出のための形態である。
【００２５】
H. YOSHINOによる論文は、有機酸により、およびGITにおける滞留時間により誘導される遅延かつ制御された放出のための多粒子経口ガレヌス製剤システムを記載すしている（「Design and evaluation of time-controlled release systems for site-specific oral drug delivery to the GI tract」という表題で、Current status on targeted drug delivery to the GI tract(カプスゲル・ライブラリー、Symp. Ser.、ショート・ヒルズ 22/04、ロンドン 6/05東京 14/05、pp185-190(1993))に発表された）。これらのシステムは、有機酸（琥珀酸）と混合された活性成分の層でコートされた中性糖コアと、メタクリル酸エステル／メタクリル酸アンモニウムコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)RS）の外層とからなる1000μｍのマイクロカプセルから作られている。当該有機酸は、潜伏段階の後の当該APの迅速な放出を可能にすると記載される。この有機酸は、溶腸性外層を通過して当該マイクロカプセルに入り込んできた水によって輸送される。その後で、それはコーティングの浸透性を変更して、当該マイクロカプセルから外へのAPの迅速な拡散を可能にするために働く。当該APと密に接触するこの酸の存在は後で有害になり得る。
【００２６】
特許US-B-6,033,687は、ジルチアゼムを基礎とする２つの種類の顆粒(φ=1.4mm）、即ち、短い潜伏期間を有する顆粒と長い潜伏期間を有する顆粒、の混合物からなる製剤を記載する。当該放出プロファイルはpH1で測定される。これらの顆粒は、以下を含む：
・ 中性糖コア(φ=0.5-1.5mm）、
・ 結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギネート、EUDRAGIT)と結合したジルチアゼムの層、
・ 並びに滑沢剤(タルク)、2つのメタクリル酸エステル／メタクリル酸アンモニウムコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)RSおよびEUDRAGIT(登録商標)RL）、界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム)および可塑剤(クエン酸トリエチル）。
【００２７】
短い潜伏期間を有する顆粒では、コーティングの質量比は12.3％を示し、これに比べて長い潜伏期間を有する顆粒では30.3％である。しかしながら、この技術は、30％以下のフィルムコーティング率に対しては長い潜伏期間を与えてはいない。更に、胃滞留時間の個体内および個体間での多様性を考慮して、この「時間依存性」の遅延された放出系は、それがその放出窓を通過した後にAPを放出し得る。これは、生物学的利用能を相当に損失する結果となる。
【００２８】
特許EP-B-0 263 083はゼロオーダーで且つ再現性のあるAP放出プロファイルを与えるマイクロカプセルコーティング組成物を記載する。このコーティング組成物は、以下の混合物からなる：
・コーティングの機械的強度を保証するための硬化剤ポリマー、可能な例はエチルセルロースまたはメタクリル酸コポリマー(単数若しくは複数)(EUDRAGIT（登録商標)E、L、S若しくはRS）である、
・親油性化合物、例えば、ステアリン酸またはパラフィン、
・並びにタルク。
【００２９】
このコーティング組成物は、当該マイクロカプセルにおいて、例えば、総量15〜35重量％で存在する。当該硬化剤ポリマー／新油性化合物の割合は、例えば、夫々、例４および５の44および42％である。
【００３０】
得られたプロファイルは、多様な持続時間の潜伏期間を伴わないプロファイルである。前記特許では、潜伏期間の終わりで、および／またはpHの変化によって、誘発される遅延かつ制御された放出を伴うプロファイルをどのように得るかについては教示も言及もない。
【００３１】
特許出願WO-A-01/58424A1は、EUDRAGIT(登録商標)L、ステアリン酸マグネシウム、タクル、およびセバシン酸ジブチルなどの可塑剤を基にした溶腸性コーティングでコーティングされた「浮遊性(floating)」マイクロカプセルを開示している。このコーティングはキトサンを基にした「生物接着剤」フィルムに包まれてもよい。あらゆる溶腸性コーティングと同様に、特許書類WO-A-01/58424に従う溶腸性コーティングの目的は、「時間依存性」放出と「pH依存性」放出の連係ではなく、「pH依存性」放出である。更に、前記特許出願の図１〜３は、「pH依存性」放出の単純な目的を全く不十分にしか達成しておらず、これは当該APの20％までが、専ら2時間に限って一定の酸性pHで放出されるからである。前記特許出願において記載される粒子が胃の中で浮遊し、それらの胃滞留時間は増加すると記載されているので、あるものでは如何なる「pH誘導性」放出も欠如することが懸念されるほどである。結局のところ、当該放出は、APの胃への異常な漏出のために制御されない方法で起こるであろう。
【００３２】
欧州特許出願EP-A-1 101 490は、大腸、より詳しくは結腸への活性成分の放出が可能な薬学的製剤に関する。この製剤は、コアとコーティング剤とを含む錠剤または顆粒からなる。
【００３３】
前記発明の基礎をなす当該技術の問題は、小腸の下部、上行結腸、横行結腸または大腸の下部における標的部位での薬効物質の放出を可能にする能力のある薬学的形態を提案することである。胃での平均滞留時間が５時間であるということと、平均して、更に2時間が小腸の下部に到達するために必要とされるという事実を示していることから、EP-A-1 101 490に従う製剤は、薬効物質は、胃をシミュレートする酸性条件下で5時間は放出されないように設計され、且つ腸のｐＨ条件をシミュレートする液体中で少なくとも２時間の潜伏期間の後に放出されるのみである（特にEP-1-1 101 490の請求項７を比較されたい）。
【００３４】
従って、当該腸（直腸）の下部において吸収される薬効物質を目標とするこのシステムは、上部胃腸管において主に吸収される薬効物質に対しては適切ではないことは明白である。更に、欧州特許出願EP-A-1 101 490に従うシステムは、以下の2つの放出誘導機序の手段によるAPの放出を提供するものではない：
− 0.5-10時間の所定の一定の潜伏期間の後の胃への放出(「時間依存性」機序）、
−および、腸に達した後の潜伏期間を伴わない放出(「pH依存性」機序）。
【００３５】
最終的に、胃滞留時間の個体間または個体内での多様性の問題は、EP-A-1 101 490に従う製造によっては解決されない。
【００３６】
従って、従来技術は、以下の2つの放出機序の手段により、遅延を可能にし、胃腸管の上部における優先的に吸収されるAPの確実な放出を保証することを可能にするガレヌス製剤システムを含むものではない：
− 胃における潜伏期間後の「時間依存性」放出であって、0.5-10時間内の一定の所定の潜伏期間で特徴付けられる放出、
− および潜伏期間を伴わない「pH依存性」放出。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
当該技術のこの状態を考慮して、本発明の本質的な1つの目的は、本質的に上部胃腸管で吸収される活性成分の経口投与のための新規な微小多粒子ガレヌス製剤システムであって、「時間依存性」および「pH依存性」の二重放出機序の手段により、確実に当該APの放出を保証し、これによって前記システムの治療の有効性を保証する遅延かつ制御された放出様式のシステムを提供することである。これらの連続した二つのAP放出誘導因子は、pHの変動がトリガーとして介入しなくとも、予め調節した潜伏期間の後のAPの放出を保証する。
【００３８】
本発明の本質的な1つの目的は、0.5〜10時間の調節可能な所定の持続時間の潜伏期間と、それに続く潜伏期間を伴わずに始まる放出段階とを有する遅延された放出プロファイルに従って、pH1.4で当該APを放出することにより、胃が空になる時間の個体間および個体内の多様性を回避することを可能にする、複数のマイクロカプセルで形成されたガレヌス製剤形態を提供することである。
【００３９】
本発明の本質的な1つの目的は、一方では0.5〜10時間の間の一定の所定の潜伏期間を有するpH1.4での遅延された放出に従い、且つ0.25〜35時間の放出半減期t1/2に従うAPの放出を可能にし、他方では1.4から6.8にpHが変化した際に、潜伏期間を伴わずに、0.25〜20時間のt1/2を有するAPの放出を可能にする複数のマイクロカプセルから作られたガレヌス製剤形態を提案することである。
【００４０】
本発明の本質的な1つの目的は、pHが1.4から6.8に変化した際に制御される。
【００４１】
本発明の1つの目的は、多くのマイクロカプセル、例えば、数千オーダーのマイクロカプセルからなるガレヌス製剤形態であって、これはこの胃腸管の全体に亘る当該APの通過動力学の良好な再現性を多様に統計学的に保証し、当該結果が生物学的利用能のよりよい対照となり、従ってよりより有効性を有するガレヌス製剤形態を提供することである。
【００４２】
本発明の１つの本質的な目的は、大量のコーティング剤の使用を回避し、コーティング剤の質量比がモノリス形態のそれに匹敵する、コーティングされた複数のマイクロカプセルで形成されるガレヌス製剤形態を提供することである。
【００４３】
本発明の本質的な目的は、嚥下の容易な形態、即ち、サシェットまたは崩壊性錠剤に当該APを与えることを可能にする、コーティングされた複数のマイクロカプセルで形成される薬学的形態を提供することである。
【００４４】
本発明の1つの本質的な目的は、幾つかの異なる活性成分の混合を可能にするコーティングされた複数のマイクロカプセルで形成される薬学的形態を提供することである。
【００４５】
本発明のもう1つの目的は、中性コアを各々含むコーティングされた多数のマイクロカプセルで形成される薬学的形態を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４６】
目的は上記の通りであるが、就中、本発明者らの名誉に帰せられるべきものは、胃腸管の上部において主に吸収されるAPの確実な放出と、薬学的活性成分の良好な生物吸収を保証するために、以下のようなマルチマイクロカプセルガレヌス製剤システムを開発したことである。即ち、該製剤システムは、
・その吸収窓におけるAPの吸収であって、主に上部胃腸管に制限される吸収を保証し；
・それによって、このシステムまたはこのガレヌス製剤形態の確実な治療効果を保証し；
・並びに、当該APの放出の二種類の誘導性という本質的な特徴を有する。
【００４７】
これは、これまで知られていたAPの制御された放出システムであって、当該APの放出が単一因子、即ち、幾つかのシステムにとっては胃腸管における滞留時間であり、他のシステムにとってはpHの変化である単一因子によって誘発されるシステムと比較すると、大きな進歩に相当する。
【００４８】
従って、上記の目的を満たす本発明は、就中、少なくとも1のAP(ペルインドプリルを除く)の遅延かつ制御された放出のための微小粒子経口ガレヌス製剤形態であって、前記APが、上部胃腸管に本質的に制限されたインビボにおける吸収窓を有し、前記形態が、インビボにおけるその吸収を保証することによりその治療効果を保証するように設計され、且つ以下の特徴を有する微小粒子経口ガレヌス製剤形態に関する：
− 当該APの放出が2つの異なる誘発機序、1つはpHの変化を基礎にし、もう1つは予め決定された胃での滞留時間の後でAPの放出を可能にする機序によって管理され、
− インビトロにおけるその溶解行動(欧州薬局方、第3版、表題「固体経口形態のための溶解試験」に示される通りに測定される：SINK条件化で実施され、37℃で維持され、100rpmの攪拌を伴うタイプII溶解試験)は以下の通りである：
・1.4の一定したpHにおいて、当該溶解プロファイルが5時間以下、好ましくは1〜5時間
の持続時間を有する潜伏段階を含み、
・当該潜伏段階におけるpH1.4からpH6.8への変化が、潜伏期間なしに始まる放出段階を
引き起こす。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
当該発明の1つの好ましくは態様において、当該微小粒子経口ガレヌス製剤形態は、主に上部胃腸管において吸収される少なくとも1の活性成分(AP)(ペルインドプリルを除く)を含む複数のマイクロカプセルからなり、
これらのマイクロカプセルは以下のタイプであり：
− 少なくとも1のフィルムで各々コートされたAP顆粒からなり、このコーティングフィルムは以下の複合材料からなり：
・当該複合材料は以下を含み：
・中性pHでイオン化される基を有する少なくとも1の親水性ポリマーA、
・および少なくとも1の疎水性化合物B；
・且つ当該複合材料は質量比(当該マイクロカプセルの総質量を基礎にした重量％)
が≦40を示す；
− 並びに2000ミクロン以下、好ましくは200〜800ミクロン、特に好ましくは200〜600ミクロンの直径を有し、
それらのコーティングフィルムが以下のようなAおよびBを基礎とする複合物質からなることを特徴とする：
・ B/Aの重量比が0.2〜1.5、好ましくは0.5〜1であり、
・当該疎水性化合物Bが固体状態で結晶構造を有する生成物から選択され、且つTfB≧40℃、好ましくはTfB≧50℃、特に好ましくは40℃≦TfB≦90℃のような溶解点TfBを有する。
【００５０】
本発明の1つの好ましい特徴に従えば、当該親水性ポリマーAは以下から選択される：
− (メタ)アクリル酸／アルキル(例えばメチル)(メタ)アクリレートコポリマー(EUDRAGIT（登録商標)SまたはL)およびその混合物；
− セルロース誘導体、好ましくはセルロースアセテートおよび／またはフタレート、ヒドロオキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートおよび／またはスクシネート；
− およびその混合物。
【００５１】
好ましくは、ポリマーAは(メタ)アクリル酸／アルキル(例えばメチル)(メタ)アクリレートコポリマーである。これらのコポリマー、例えば、EUDSRAGIT(登録商標)LおよびSシリーズ(例えばEUDRAGIT(登録商標)L100、S100、L30D-55およびL100-55など)の登録商標の下でROHM PHARMA POLYMERSにより市場に出されている種類のものなどは胃において遭遇する以上のpH値での水溶性媒体において溶解可能な陰イオン溶腸性(コ)ポリマーである。
【００５２】
本発明の他の好ましい特徴に従うと、当該化合物Bは以下の生成物の群から選択される：
− それら自身、または互いの混合物としての、植物蝋類、例えば、なかでもDYNASAN(登録商法)P60およびDYNASAN(登録商標)116の商標の下に市場に出されているものである；
− それら自身、または互いの混合物での水素添加された植物油、好ましくは、水素添加された綿実油、水素添加された大豆油、水素添加されたヤシ油およびその混合物を含む群から選択される植物油；
− それら自身、または互いの混合物としての、少なくとも1つの脂肪酸、好ましくはベヘン酸とグリセロールとのモノエステルおよび／またはジエステルおよび／またはトリエステル；
− 並びにその混合物。
【００５３】
pHの変化を伴わない当該AP放出誘発機序は、予め決定された胃での滞留時間の後で、特に当該マイクロカプセルの水和速度および／または当該マイクロカプセルの1以上の成分の溶解速度を制御することによって生じる。例えば、これに制限するのではないが、当該マイクロカプセルの水和は以下により制御できる：
・当該マイクロカプセルにおける、浸透圧の調節または当該マイクロカプセルの膨張の発生を可能にする親水性物質の存在；
・当該コーティングフィルムの水浸透性の調節；
・当該コーティングフィルムの微小多孔性の形成；
・または、更に当該コーティングフィルム中の化合物の水和または溶解。
【００５４】
本発明に従う遅延かつ制御されたAP放出のためのマルチマイクロカプセルガレヌス製剤システムの決定的な利点の1つは、インビボにおいて胃腸管への当該APの放出を誘発する2つの因子、即ち：
− 胃における滞留時間：「時間誘発性」放出、
− およびpH変化：「pH誘発性」放出
を含むことである。
【００５５】
これらの2つのAP放出誘発因子は連続的なものであり、それによりそれらは当該ガレヌス製剤システムに使用時における高度な信頼性を与える。当該APの放出は、従って、予め調節された潜伏期間の後に、例えpH変化がトリガーとして関与しない場合でさえも保証される。従って、個体間の多様性の問題は克服される。そのようなガレヌス製剤システムを含む当該薬物の治療的有効性は、目的とする治療特性に適応された予め決定された時間生物学を観察することによって確認される。
【００５６】
加えて、本発明において考えられる、その吸収窓が上部胃腸管に限られる当該APの場合、遅延され次に制御された放出のための当該形態は、複数のマイクロカプセルからなることが特に有益である。実際、そのような形態については、投与されるべきAPの用量が多くのマイクロカプセル(典型的に500mgの用量には10,000)に亘って分配され、従って以下の固有の利点を有する：
・上部胃腸管における当該マイクロカプセルの滞留時間が延長され、それによって、吸収窓を経るAPの通過時間が増加し、それにより、当該APの生物学的利用能が最大になる；
・異なる遅延かつ制御された放出プロファイルを有するマイクロカプセルの混合物を使用することは、幾つかの放出の波を示す放出プロファイル、または夫々に異なる部分を適切に調節することにより、一定の血漿AP濃度程度を保証する放出プロファイルを作り出すことを可能にする；
・この場合に多くの粒子に亘って生じる空胃作用は統計学的により再現性が高いため、空胃の変動性が減少する；
・当該組織を高用量のAPに接触させること(用量ダンピング)が回避される。各マイクロカプセルは、実際に非常に低用量のAPのみを含む。これは、攻撃的なAPの局所的な過剰濃度に起因する組織損傷の危険を排除する；
・サシェット、ゼラチンカプセルまたは錠剤の形態でこれらのマイクロカプセルを与えることが可能である。APの用量が高い(500mg以上)場合には、モノリス形態は大きすぎて容易には嚥下できない。更に、当該APの遅延かつ制御された放出のための微小粒子形態であって、当業者らが崩壊性錠剤またはサシェットとして製剤化し得る微小粒子を得ることは特別の価値を有する。
【００５７】
本発明に従う当該マルチマイクロカプセルガレヌス製剤システムは、2つのトリガーの手段によりGITへの確実な当該APの遅延かつ制御された放出を保証すること、従って、胃が空になる条件の個体間および個体内での多様性を回避することを可能にするのと同時に、経済的に実行可能であり、且つ摂取が容易である(コンプライアンスを最適化する）。
【００５８】
好ましい態様の1つの特に有利な特徴に従うと、1.4の一定したpHにおいて、当該潜伏段階に続く制御された放出段階は、当該APの50重量％に対する放出時間(t1/2)が、以下の通りに定義される（単位はhour）ような放出段階である：
0.25≦t1/2≦35
好ましくは、0.5≦t1/2≦20。
【００５９】
実際には、1.4の一定したpHでの当該インビトロAP放出プロファイルの放出段階は、調節可能な放出半減期を有する。
【００６０】
好ましい態様のもう1つの有益な特徴に従うと、pH1.4からpH6.8への変化に続いて潜伏期間を伴わずに起こる放出段階は、当該APの50％に対する放出時間(t1/2)が、以下の通りに定義される（単位はhour）ような放出段階である：
0.25≦t1/2≦20
好ましくは、0.5≦t1/2≦15。
【００６１】
好ましくは、本発明に従う当該マイクロカプセルは、単一複合コーティングフィルムABを含む。これは、それらの製造を簡単にし、当該コーティング率を制限する。
【００６２】
好ましくは、当該APは200〜800ミクロン、好ましくは200〜600ミクロンの直径を有する中性コア上におかれる。
【００６３】
これに制限するわけではないが、当該親水性の中性コアはショ糖および／またはデキストロースおよび／または乳糖を含むことが可能であり、或いはそれはセルロースマイクロスフェアからなることも可能である。
【００６４】
有利には、当該マイクロカプセルのコーティングは、必須の要素AおよびBに加えて、当業者に公知の他の慣習的な成分、例えば特に以下の成分を含むことも可能である：
・着色料；
・可塑剤、例えばセバシン酸ジブチル；
・親水性化合物、例えば、セルロースおよびその誘導体、またはポリビニルピロリ
ドンおよびその誘導体；
・並びにその混合物。
【００６５】
有利には、当該APは、当業者に公知の技術により、例えば、流動化された空気ベッドでのスプレーコーティングの技術で、中性コアに対して、直径200〜800ミクロン、好ましくは200〜600ミクロンで堆積される。
【００６６】
量的観点から、一層のコーティング剤は、多くても当該マイクロカプセルの40重量％、好ましくは多くても30重量％に相当する。このように制限されたコーティング率は、嚥下を考慮した際に、嚥下を阻止する大きさを超えることなく、高用量の活性成分を各々に含むガレヌス製剤単位を製造することを可能にする。これは、結局は当該治療のコンプライアンスを改善し、従ってその成功率も改善される。
【００６７】
性質の点において、本発明に従う当該マイクロカプセルのAPは本質的に上部胃腸管で吸収可能であり、有利には以下の活性物質の群の1つから選択される；抗潰瘍薬、抗糖尿病薬、抗凝固薬、抗血栓薬、抗高脂血症薬(hypolipidemics)、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗アンギナ薬、抗高血圧薬、血管保護薬、生殖促進薬、陣痛誘発薬および阻害薬、避妊薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、制癌薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗癲癇薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、催眠薬、抗不安薬、精神興奮薬、抗偏頭痛薬、抗欝薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬および抗アレルギー薬。
【００６８】
また、特許出願EP-A-0 609 961の4〜8頁に与えられた活性成分の表を参照してもよい。
【００６９】
好ましくは、当該APは以下の化合物から選択される：メトホルミン、アセチルサリチル酸、アモキシシリン、ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザク(fentiazac)、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン(terfenadine)、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シンバスタチン、フルオキセチン(fluoxetine)、アロプラゾラム(alprazolam)、ファモチジン、ガンシクロバー(ganciclovir)、ファムシクロバー(famciclovir)、スピロノラクトン、5-asa、キニジン、モルヒネ、ペンタゾシン、パラセタモール、オメプラゾール、メトクロプラミドおよびその混合物。
【００７０】
本発明に従う当該微小粒子経口ガレヌス製剤形態は、錠剤、都合よくは口腔内で分散する錠剤、粉末またはゼラチンカプセルであってよい。
【００７１】
上記のマイクロカプセルは、最適化された治療的または栄養的パフォーマンス特徴を有する種々のAPの新規薬学的または栄養学的製剤の製造のために使用され、好ましくは錠剤、都合よくは崩壊性錠剤、またより好ましくは口腔内で分散する錠剤、粉末またはゼラチンカプセルの形態で与えられる。
【００７２】
これらのマイクロカプセルは、それらが生体、特に胃によっての完全に許容され、更に容易且つ経済的に得られることから、全てがより有益である。
【００７３】
本発明は更に、それらの構造が独創的であるこれらの新規な薬学的および栄養学的製剤自体、それらのプレゼンテーション（presentation）およびそれらの組成物に関する。それらの薬学的または栄養学的製剤は、経口で、好ましくは一日投与量として投与される。
【００７４】
その放出速度は異なるが本発明の枠内にある少なくとも2種類のマイクロカプセルを、1つの同じゼラチンカプセル、錠剤または粉末の中に混合することは価値を有し得ることが指摘される。
【００７５】
また、本発明に従うマイクロカプセルは、一定の量の、生体において直ちに利用可能なAPと混合することも可能である。
【００７６】
また、異なるAPを含有するマイクロカプセル類と組合わせることも想定できる。
【００７７】
加えて、本発明の更なる主題は、好ましくは錠剤の形態、有利には崩壊性錠剤、より好ましくは口腔内で分散する錠剤、粉末またはゼラチンカプセルの形態にあるガレヌス製剤(薬学的または栄養学的)システムであって、上記のようなマイクロカプセルを含むことを特徴とするガレヌス製剤システムである。
【００７８】
更に、本発明は、好ましくは錠剤、有利には口腔内で分散する錠剤、粉末またはゼラチンカプセルとしての、経口の微小粒子ガレヌス製剤(薬学的または栄養学的)形態を製造するための、上記でのべた微小粒子の使用に関する。
【００７９】
最後に、本発明は更に、与えられた用量に従って上記マイクロカプセルを含む薬物を摂取すること含むことを特徴とする、治療的処置の方法に関する。
【００８０】
以下、専ら実例として与えられた例によって本発明を更に明瞭に説明するが、それらは本発明の良好な理解を与え、その手段の変形および／または態様、並びに異なる利点を示すであろう。
【実施例】
【００８１】
例1：2つの機序による遅延および延長されたメトホルミン.HClの放出を可能にするマイクロカプセルの製造
75gのメトホルミン.HCl(ケムソース(Chemsource))および75gのPVPを1350gのイソプロパノールに溶解する。当該溶液を、Glatt(登録商標)GPCG3スプレーコーター中で850gの中性マイクロスフェア（NP ファーマ）に噴霧する。
【００８２】
93.3gの水素付加されたヤシ油(Huls)(B)と140gのEudragit(登録商標)L100(Rohm)(A)を熱いイソプロパノールに溶解する。B/A=0.66。当該溶液を700gの予め用意された微小粒子に噴霧する。当該フィルムコーティング条件は、インレット温度：45℃、噴霧速度：8-12g/min、霧化圧力：1.5barである。
【００８３】
当該マイクロカプセルを、薬局方(Pharmacopeia)に従うタイプII溶解試験で、37℃で、100rpmでの攪拌を行いながら以下の媒体中で試験した：
a) pH1.4でのHCl
b) pH1.4で3時間のHCl、その後、pH6.8でのKH2PO4/NaOH緩衝媒体。
【００８４】
その放出プロファイルを図１に示す。
【００８５】
これらのプロファイルは2つの機序：2時間の放出の不在、続くpH変化のない延長された放出、最後に続くpHの変化により促進された放出：の手段により遅延され、次に延長された放出の特徴を示す。
【００８６】
例2：アシクロビルの2つの機序で遅延および延長された放出を可能にするマイクロカプセルの製造
75gのアシクロビルおよび75gのポリビニルピロリドンPLASDONE(登録商標)K29/32を833gのイソプロパノールに溶解する。当該溶液を、Glatt(登録商標)GPCG3スプレーコーター中の、850gの中性マイクロスフェア(NP ファーム)に噴霧する。
【００８７】
93.3gの水素付加したヤシ油(Huls)(B)と140gのEUDRAGIT(登録商標)L100(Rohm)(A)を熱いイソプロパノールに溶解する。B/A=0.66。当該溶液を700gの予め準備された微小粒子に噴霧する。当該フィルムコーディング条件は、インレット温度：45℃、噴霧速度：8-12g/min、霧化圧力：1.5barである。
【００８８】
当該マイクロカプセルは、薬局方に従うタイプII溶解試験で、37℃で、100rpmでの攪拌を行いながら以下の媒体中で試験した：
c) pH1.4でのHCl
d) pH1.4で3時間のHCl、その後、pH6.8でKH2PO4/NaOH緩衝媒体。
【００８９】
これらの放出プロファイルを図２に示す。
【００９０】
pH1.4で得られたアシクロビル放出プロファイルは、2つの放出誘発機序の手段による遅延および延長された放出の特徴を示す。
【００９１】
例３：2つの機序による遅延および延長されたメトホルミン.HClの放出を可能にするマイクロカプセルの製造
105gの水素添加されたヤシ油(Huls)(B)、30gのセバシン酸ジブチル(dibutyl sebacate)と165gのEudragit(登録商標)L100(Rohm)(A)を熱いイソプロパノールに溶解する。B/A=0.64。当該溶液を700gのメトホルミン顆粒(granule)(95.5％メトホルミン/4.5％PVP)。当該フィルムコーティング条件は、インレット温度：45℃、噴霧速度：8-12g/min、霧化圧力：1.5barである。
当該マイクロカプセルは、薬局方に従うタイプII溶解試験で、37℃で、100rpmでの攪拌を行いながら以下の媒体において試験した：
e) pH1.4でのHCl
f) pH6.8でKH2PO4/NaOH緩衝媒体。
当該放出プロファイルを図３に示す。
【００９２】
これらのプロファイルは、2つの機序：酸性pHで2時間に亘る放出の不在と、中性pHでの迅速な放出の手段による遅延され、次に延長された放出の特徴を示す。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
当該図面の記載は以下の通りである。
【図１】図１は、例１のマイクロカプセルのインビトロ放出プロファイルを、時間T（h）の関数としての溶解したメトホルミンの重量％(％D)によって示している：黒丸はpH1.4における結果であり、白四角は、pH1.4で3時間およびT=3時間からはpH6.8としたときの結果である。
【図２】図２は、例２のマイクロカプセルのインビトロ放出プロファイルを、時間T（h）の関数としての溶解したメトホルミンの重量％(％D)によって示している：黒丸はpH1.4における結果であり、白四角は、pH1.4で2時間およびT=2時間からはpH6.8としたときの結果である。
【図３】図３は、例３のマイクロカプセルのインビトロ放出プロファイルを、時間T（h）の関数としての溶解したメトホルミンの重量％(％D)によって示している：黒四角はpH1.4における結果であり、白四角はpH6.8における結果である。
【図１】
2005506336.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005506336.tif 000031
【国際調査報告】
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2005506336.tif 000033
2005506336.tif 000034
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