(57)【要約】キラルアミノニトリルの効率的な製造法が開示される。概して、この方法は、アミノ保護アルコールのアルコールのエステル化、次いで、当該エステルのシアノ基による求核置換を含む。例示的実施態様では、生成されるキラルアミノニトリルは(R)-3-アミノペンタンニトリルである。
2005504825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-保護キラルアミノアルコールのアルコール基をエステル化し、脱離基を有する親電子炭素をもつN-保護キラルアミノエステルを創作することによるキラルアミノアルコールからN-保護キラルアミノニトリル化合物の製造法であり、ジメチルホルムアミドの共存下で前記脱離基をシアニドと置換しN-保護キラルアミノニトリルを形成することを特徴とする前記N-保護キラルアミノニトリル化合物の製造法。
【請求項２】
N-保護キラルアミノアルコールの保護基がt-ブトキシカルボニルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
N-保護キラルアミノアルコールが式
【化１】
2005504825.tif 000006
である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
エステル化を塩化スルホニルを用い、脱離基がスルホネートを含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
エステル化をメチルスルホニルクロリドを使用して行い、脱離基がメチルスルホネートである請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
N-保護キラルアミノエステルが、式
【化２】
2005504825.tif 000007
（式中、Rは保護基である）である請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
シアニドを塩として加える請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
シアニドがシアン化ナトリウムである請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
N-保護キラルアミノニトリルが、式
【化３】
2005504825.tif 000008
である請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
N-保護キラルアミノニトリルが少なくとも一個のキラル中心を有する請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
N-保護キラルアミノニトリルの保護アミンから保護基を除去し、キラルアミノニトリルを生成する追加工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
保護基を酸の添加により除去する請求項１１に記載の方法。
【請求項１２】
酸がメチルスルホン酸である請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１３】
N-保護キラルアミノニトリルが少なくとも一つのキラル中心を有する請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
キラルアミノニトリルが、式
【化４】
2005504825.tif 000009
である請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、キラルアミノニトリルの製造に関する。より詳細には、本発明はキラルアミノアルコールからキラルアミノニトリルの製造に関する。
【０００２】
発明の背景
少なくとも一個のアミノ基と少なくとも一個のニトリル基を有する有機化合物であるアミノニトリルは、ファインケミカルの有用な出発物質および中間体であることが見いだされてきた。例えば、(R)-3-アミノペンタンニトリルはコレストロール減少剤の合成に特に有用である。これらの化合物製造の最新技術は、相移動シアニド源を利用するか、または中間体ヨード化合物のヨウ素を置換する。残念なことに、この方法論は産業規模において実行できないことが明らかとなっている。
【０００３】
アミノニトリルの製造の一経路は、Caputo等、Synthesis of Enantiopure N- and C-Protected homo-β-Amino Acids by Direct Homologation of the a-Amino Acids、 Tetrahedron Letters, Vol. 51, No. 45, pp. 123337-12350, 1995に開示されている。Caputo氏は、イミダゾールの共存下でトリアリールホスフィン-ヨードポリマー結合コンプレックスを使用し、ヒドロキシル基をヨード基と置き換え、次いで、ヨード基をシアニドと置換することを開示する。ポリマー結合反応物の導入はこの方法の経費高くし、望ましくなくさせる。さらに、Caputo氏は求核試薬としてテトラエチルアンモニウムシアニドを利用し、アミノ基の有意な保護不足を経験した。
【０００４】
別の反応スキームは、Toujas等、Synthesis of homochiral N-Boc-β-aminoaldehydes from N-Boc-b-aminonitriles, Bull. Soc. Chim. Fr. (1997), 134(7), 713-717に開示されているが、高価な溶媒を利用し、低収量をもたらす。Toujas氏等は、アミノ基のN-Boc保護とトリエチルアミンの共存下室温でメタンスルホニルクロリドを用いるヒドロキシルのメシル化を開示する。Toujas氏等によれば、DMSO中のシアン化ナトリウムを用いる求核置換は比較的低収率の56%を与える。
【０００５】
アミノアルコールからのアミノニトリルの産業利用できる製造のための反応スキームが必要である。具体的に、廉価な試薬を使用すると共に高収率を与える反応スキームが必要である。
【０００６】
発明の概要
本発明の一実施態様では、キラルアミノアルコールからキラルアミノニトリル化合物の製造法が提供される。一局面では、該方法はアルコール基と保護アミノ基とを有するキラルアミノアルコールをエステル化して脱離基を持つ親電子炭素を創作し、続いて、ジメチルホルムアミドの共存下脱離基をシアニドに置換し、保護アミン基を有するキラルアミノニトリルを形成する。本発明の別の局面では、アミンの保護基にはt-ブトキシカルボニルが含まれる。
【０００７】
特に有用な実施態様では、ヒドロキシルのエステル化はスルホニルクロリドを使用して行い、脱離基はスルホネートを含む。好適な実施態様では、エステル化はメチルスルホニルクロリドを使用して行い、脱離基はメチルスルホネートである。
【０００８】
さらに別の実施態様では、求核試薬として使用するシアニドは塩として加えられる。好適な実施態様では、有機溶媒と共に与えられるシアン化ナトリウムが求核試薬として使用される。
【０００９】
本発明の別の実施態様では、キラルアミノニトリルの保護アミンから保護基を除去する追加の工程が与えられる。本発明の一局面では、保護基が酸の添加により除去される。好適な実施態様では、メチルスルホン酸を使用して保護基を除去する。さらに別の実施態様では、保護基を有機溶媒の共存下で除去する。
【００１０】
本発明のその他の目的および利点は、下記の記述および添付図面から当業者に明らかとなるであろう。
好適な実施態様の記述
本発明の原理の理解を促進する目的のために、図面および実施例中に例証した実施態様にここで言及し、そして本発明を説明するのに特定の用語を使用する。しかし、それにより本発明の範囲の限定を意図するものでないことを了解すべきである。本発明には、例証したデバイスおよび記載した方法の変更およびさらなる修正、そして本発明に関連する当業者により通常なされるような本発明の原理の応用も本発明に含まれることを意図する。
【００１１】
本発明はアミノニトリルの製造方法および当該製造において有用な中間体を提供する。一実施態様では、キラルアミノアルコールからキラルアミノニトリルの製造法が提供される。概して、本発明はキラルアミノアルコールのアミノ基の保護および保護したキラルアミノアルコールのアルコール基をエステル化して脱離基を有する親電子炭素を作り出す。次に、脱離基をシアニドと置き換え、保護アミノ基を持つキラルアミノニトリルを形成する。その後、保護基を保護アミノ基から除去し、キラルアミノニトリルを形成する。
【００１２】
今、図１に言及すると、ちょうど記載した全反応スキームの一実施態様を論じる。図１に表されているように、化合物(A)はキラル化合物2-アミノ-1-ブタノールである。本明細書中で使用するキラルは、立体異性体を有する化合物を指し、各立体異性体は元の立体異性体と重ね合わせることのできない鏡像を示す。図１の化合物(A)は二種の立体エナンチオマーを有し、ブタノール背骨の２位にキラル炭素原子が位置する。キラル炭素原子は図１、(A)に示されているように、４種の異なる基に結合するような炭素原子として特性化できる。キラルまたは立体化学コンホメーションは多くの化合物で重要であるが、医薬剤または治療剤として使用される化合物に特に重要である。
【００１３】
一実施態様では、本発明の出発物質として利用されるキラルアミノアルコールは2-アミノ-1-ブタノールである。出発物質として利用できるその他のアミノアルコールが決定された。互いに近接する反応基を持つ反応プロセスにおける出発物質は反応時望ましくない副反応物をもたらすことが一般に受け入れらている。本発明は反応性アミノに近接する反応性ヒドロキシルを有するアミノニトリルの使用を例示するので、互いに少ししか近接していないこれらの反応基を有するその他のアミノアルコールは本発明では同様に等しく処理され得る。
【００１４】
一実施態様では、保護基をキラルアミノアルコールのアミノ基に結合させる。電子のローンペアをもつ有機官能基が一定の化学試薬と特に反応性であることは当業界で周知である。アミン基とヒドロキシル基は電子のローンペアをもつ反応基の例である。本発明の一局面では、アミン基を、ヒドロキシル基との反応の候補として選択された試薬との反応から保護する必要がある。アミンを保護することにより、その他の試薬との副反応を避ける。一旦選択した反応が起こると、保護基は、例えば、水素化分解、または酸分解により除去することができる。
【００１５】
具体的な実施態様では、アミンの保護基はt-ブトキシカルボニル(t-BOC)である。中性または塩基性条件下でアミノアルコールとジ-t-ブチルジカルボネート(DiBOC)とを合わせることによりアミノ基を保護できることが確認された。反応完了後、許容される反応混合物クリーンアップ法に従って、保護したアミノアルコールを反応混合物から容易に回収できる。ペプチド化学、すなわち、N-Cbz (ベンゾイルオキシカルボニル)等のようなペプチド化学に利用される通常のアルコキシカルボニルN-保護基が現在のところ同様に利用されることが決定された。
【００１６】
一局面では、保護基は合成プロセスにおいて消極的役割を演じる。しかし、保護基の導入と除去との各操作は合成経路に一工程を加え、このような操作の数をできるだけ少なくするのが望ましい。本発明では、第１および第２級アミンが求核性であり、容易に酸化される。この求核性のためにアミノ反応性は副反応をもたらし得る。このような副反応を制限するために、アミノ基を保護する。一般に、この基の求核性を単離により遮蔽することができる。本発明の一実施態様では、保護したアミノブタノールは、図１の化合物(B)として示されているt-ブトキシカルボニル(2R)-アミノ-1-ブタノール(BOC-ABA)である。カルボベンジルオキシ基を有するカルバメートが特に有用である。カルバメートのベンジルC-O結合を容易に水素化分解し、アミンを再生できる。アミンの保護基はアミンの求核性を遮断するいずれかの保護基であることができ、それにより、交叉反応および副反応を禁止する。
【００１７】
本発明の別の実施態様では、一旦保護すると、保護した化合物のアルコールをエステル化できる。トシルクロリドが、保護アミノアルコールのエステル化に特に有用であることが見いだされた。形成時、サルフェートエステルが、それを結合する親電子炭素からの優れた脱離基である。良好な脱離基は電子吸引性であり、隣接炭素原子上に部分的陽電荷を創る。この僅かの陽電荷が親電子性となる炭素原子をもたらす。通常のルイス酸／塩基原理では、親電子炭素は求核試薬のような陰電荷化合物または元素を容易に受容する。
【００１８】
本発明の特定の実施態様では、メチルスルホニルクロリドをアミノ保護化合物のアルコールと反応させ、図１の化合物(C)として示されているアミノメチルスルホネートである、メタンスルホネート-N-t-ブトキシカルボニル-(2R)-アミノ-1-ブタノール(BOC-ABA-OMs)を形成する。一局面では、中性または塩基性条件下、メチルスルホニルクロリドを比較的低い温度でアルコールと合わせ、試薬の添加終了後、反応混合物を、アミノ保護基が形成されるまで数時間攪拌する。反応混合物からアミノ保護エステルを回収するために、反応混合物を酸で希釈し、水洗し、続いて結晶化させてアミノ保護エステルを得る。
【００１９】
上述アミノ保護エステルは、キラルアミノニトリルの製造のための優れた中間体である。一実施態様では、中間体は、保護アミノ基を有する炭素に対してβの親電子炭素により特徴付けられる。親電子炭素の脱離基は、炭素に対するシアノ基の効率的な添加ができるいずれかの脱離基であることができると結論付けられる。これらの脱離基にはスルホネート（メチルまたはフェニルのいずれか等）があるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明の一実施態様は、ジメチルホルムアミド(DMF)の存在下で、シアニドを親電子炭素の脱離基で置換し、保護したアミノ基を有する高収率のキラルアミノニトリルを得ることを含む。この反応を行うのに使用されるDMFは試薬等級であることができる。本明細書中では、置換は求核置換を指す。上述したように、脱離基は、脱離基が結合されている炭素上に電子吸引効果を有し、それにより、炭素求電子性をもたらす。本発明では、シアニドを保護アミノ化合物と合わせ、ニトリル化合物を形成する。本発明のさらに別の実施態様では、中性または塩基性溶液中でシアニドをナトリウム塩として保護アミノ化合物に加える。シアン化カリウムが同様にこの機能を充分に行うことが考えられる。さらに、この反応は室温または僅かにそれ以上で行うべきであることが考えられる。反応の完了時に、反応混合物をNMRまたはクロマトグラフィーで分析して反応の完了を確かめてから生成物の精製をできる。薄層クロマトグラフィーを現行の反応をモニターするために効率的に使用できる。反応混合物の薄層クロマトグラフィーモニターに特に有用なのはリンモリブデン酸(phosphomolybdic acid：PMA)の使用である。調製した薄層クロマトグラフィー板を加熱する前に施用されるとき、一旦、加熱すると、BOC-ABA-OM出発物質が暗スポットを呈し、BOC-APNが淡黄色スポットを呈する。
【００２１】
反応完了時、生成物を水洗して単離でき、ここで、水は有意なイオン性含量を有しうる。水洗後、有機物をアルコールおよび水が添加される希薄油(thin oil)とし、次いで、得られた化合物を結晶化できる（必要なら種結晶させる）。例示的実施態様では、上述の手順を利用して、キラルニトリル化合物N-t-ブトキシカルボニル-(3R)-アミノペンタンニトリル (BOC-APN)を生成する（図１の化合物（D)として示されている）。
【００２２】
上で示唆したように、保護アミノニトリルは酸分解により脱保護化できる。特に有用な実施態様では、酸化合物はメチルスルホン酸であることができ、設計により前述したニトリル生成物のスルホネート塩副産物として発生できる。本発明の特定の局面では、脱保護用溶媒は有機溶媒である。好適な実施態様では、有機溶媒はアセトニトリルと酢酸エチルの組み合わせである。試薬等級の溶媒が充分に作用することが見出されてきた。メチルスルホン酸での酸分解時、アミノニトリルのメチルスルホン酸を調製する。特定の実施態様では、この化合物は、図1の化合物(E)として示されている(R)-3-アミノペンタンニトリルスルホン酸塩(APN-MsOH)である。酸分解は、室温またはそれより高い温度で反応容器中で行われる。反応完了時、反応混合物を単に室温に冷却することにより固体を回収でき、次いで、濾過により回収する。濾過した固体は、NMRおよび/またはHPLC法により反応生成物として特徴づけることができる。一旦、生成すると、これらの化合物は薬学的に価値のある化合物の中間体として容易に利用できる。
【実施例】
【００２３】
下記の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１．2-アミノ-1-ブタノールからメタンスルホネート-N-t-ブトキシカルボニル-(2R)-アミノ-1-ブタノール (BOC-ABA-OMs)の製造
【００２４】
【化１】
2005504825.tif 000003
L-(-)-2-アミノ-1-ブタノール (50 g, 0.561 モル)を反応容器中に入れ、次いで直ちにトルエン(400 mL)を入れた。この溶液に、トリエチルアミン(82 mL, 59.5 g, 0.588 モル, 1.05当量)を加えた。トルエン(50 mL)中のDiBOC (128.5 g, 0.589モル, 1.05当量)を、反応温度を30℃未満に保ちながら反応容器中に滴加した。DIBOCの添加終了後、反応混合物を室温に戻し、3〜4時間攪拌した。
【００２５】
真空中で25〜30℃、15分間、反応容器からCO2を除去した。得られた溶液を追加のトリエチルアミン(20 mL, 14.52 g, 0.143モル, 0.26当量)で処理し、トルエン(100 mL)および酢酸エチル(300 mL)で稀釈した。反応混合物を0℃に冷却し、反応温度を10℃未満に保ちながらメタンスルホニルクロリド(52 mL, 76.96 g, 0.672モル, 1.2当量)を反応容器に滴加した。添加完了後、得られた混合物を室温に温め、4〜5時間攪拌した。
【００２６】
反応生成物を単離するために、混合物を1 N HCl (300 mL)で稀釈し、水相および有機相からなる二相溶液を形成した。有機相を水相から分離し、集め、水洗(300 mL)した。再度、有機相を水相から分離し、ヘプタン(1 L)で稀釈した。結晶化させるために溶液を攪拌しながら1．5〜2時間、10℃に冷却した。得られた固体を濾過により集め、ヘプタンで洗い(2 x 150 mL)真空中、室温で乾燥させた。
【００２７】
回収した固体物質をBruker AvanceTM 400 mHz Digital NMRを使用して特徴を調べた。得られた結果は次の通りである：CDCl3d=0.91 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 4.14-4.15 (d, 2H), 4.54 (s, 1H)。この物質をガスクロマトグラフィーによりさらに特徴を調べ、得られたクロマトグラムを図２に示す。
【００２８】
図２のクロマトグラムおよびNMRにより、2-アミノ-1-ブタノールが効率的に保護され、エステル化されたことを示す。反応の収率はおおよそ80％だった。
実施例２．BOC-ABA-OMsからN-t-ブトキシカルボニル-(3R)-アミノペンタンニトリル(BOC-APN)の製造
【００２９】
【化２】
2005504825.tif 000004
反応容器にBOC-ABA-OMs (40 g, 0.15 モル)を入れた。これに、ジメチルホルムアミド (DMF, 250 mL)およびシアン化ナトリウム(9.56 g, 0.195モル, 1.3当量)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、11〜18時間攪拌した。反応終了前に完了を確認するためにTLCにより反応を調べた。SilicaGelＲ60 F254 薄層クロマトクラフィー板に反応混合物をスポットし、2:1 EtOAc/ヘキサン移動相で展開した。TLC板を5% (wt/wt)エタノール中リンモリブデン酸の溶液に浸漬した。次いで、TLC板を100℃に加熱した。BOC-ABA-OMs出発物質は暗スポットを示し、BOC-APNは淡黄色スポットを示した。
【００３０】
反応完了後、混合物を室温に冷却し、反応混合物に酢酸エチル(200 mL)および水(150 mL)を加え、それにより、二液相を形成する。有機相を分離し、水(2 x 200 mL)およびブライン(1 x 200 mL)で洗った。真空中で溶媒を除去すると希薄油を得た。この油にメタノール(60 mL)および水(130 mL)を加えた。混合物を-5℃に冷却し、結晶化を完了した（種付け1．5時間以内に結晶が始まった）。洗った固体を濾過により集め、二回水洗した(2 x 100 〜150 mL)。真空中で、室温、一夜、固体を乾燥させた。
【００３１】
次いで、Thomas Hoover uni-meltキャピラリー融点装置を使用して、得られた固体を融点により特性を調べた。融点は59〜63℃だった。次いで、Bruker AvanceTM 400 mHz Digital NMRを使用して、固体の特性を調べた。カーボンおよびプロトンNMR結果は次の通りだった：1H NMR (400 MHz), CDCl3 d=0.94 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.4-2.5 (dd, 1H), 2.6-2.7 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.75 (d, 1H)、 13CNMR (100 MHz); d=10.8, 23.8, 26.9, 28.7, 49.1, 80.4, 117.8, 155.6。
【００３２】
ガスクロマトグラフィーによっても物質の特性を調べ、そのクロマトグラムは図３に示されている。
図３のクロマトグラムおよびNMRにより、保護アミノニトリルが効率的に保護され、エステル化されたことを示す。反応の収率はおおよそ64．4％だった。
【００３３】
実施例３．BOC-APNから(R)-3-アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩 (APN-MsOH)
【００３４】
【化３】
2005504825.tif 000005
反応容器にBOC-APN (10 g, 0.05 モル)を入れ、次いで、アセトニトリル(25 mL)、酢酸エチル(12.5 mL)およびメタンスルホン酸(3.9 mL, 5.77 g, 0.06モル, 1.2当量)を入れた。固体が形成するまでおおよそ30分間室温で反応混合物を攪拌した。次いで、反応混合物を65〜70℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで、おおよそ30〜45分攪拌した。室温まで反応混合物をゆっくりと冷却し、次いで、5〜10℃に冷却した。濾過により得られた固体を集め、アセトニトリル(3 x 50 mL)で洗い、次いで、真空中、40〜45℃で乾燥させた。
【００３５】
Bruker AvanceTM 400 mHz Digital NMRを使用して得られた物質の特性を調べると：1H NMR; DMSO d=0.9 (t, 3H), 1.55-1.75 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.75-3.25 (ddd, 2H), 3.4 (m, 1H), 8.2 (br s, 2H); CNMR (100 MHz) d=9.6, 20.7, 25.3, 48.4, 117.5だった。
【００３６】
キラル、アキラルクロマトグラフィー技法によっても生成物を分析した。双方の例について、UV検出器を備えたHewlett-PackardＲ高速液体クロマトグラフを利用した。キラル分析の結果を図４に示し、アキラル分析の結果を図５に示した。
【００３７】
NMRデータおよび図４および５により、本質的にエナンチオマーとして純粋なアミノ−ニトリルが本発明にしたがって生成することが示された。図６のラセミ混合物と比較することにより、本発明のエナンチオマーとして純粋な生成物を示す。
【００３８】
前述および図面により本発明を詳細に例証しかつ記載したが、例証として考慮すべきで特性の限定と考えるべきでない。好適な実施態様のみが示されかつ記載されたものであり、発明の範囲内に入るすべての変更および修正が保護を求めようとするものと了解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、本発明の一実施態様にしたがうキラルアミノニトリルの製造である。
【図２】本発明にしたがって製造したBOC-ABA-OMsのガスクロマトグラムである。
【図３】本発明にしたがって製造したBOC-APNのガスクロマトグラムである。
【図４】本発明にしたがって製造したAPN-MsOHの液体クロマトグラム（キラル）である。
【図５】本発明にしたがって製造したAPN-MsOHの液体クロマトグラム（アキラル）である。
【図６】ラセミ体APN-MsOHの液体クロマトグラム（キラル）である。
【図２】
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【図３】
2005504825.tif 000011
【図４】
2005504825.tif 000012
【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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2005504825.tif 000016
2005504825.tif 000017
2005504825.tif 000018
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【国際調査報告】
2005504825.tif 000037
2005504825.tif 000038