(57)【要約】投与の前に溶液または懸濁液を形成するために薬学的溶媒中に可溶化または懸濁されなければならない、薬学的に活性な成分を含浸または沈着された、不活性な支持物質（７ａ）の噴霧を介しての経口投与のための、薬学的送達システム。各薬学的送達単位投薬形態は、一種以上の治療的に有効かつ安全な量の、薬学的に苛性な成分を含有し、個の成分は、支持物質に均一に含浸または沈着されており、この支持物質は、シートまたはストリップまたはフィルムの形態の単層または多層の積層体、あるいは膜またはスポンジまたはカップまたはウェルの、天然または合成のポリマー、織布または不織布、不活性な紙、無機材料（例えば、箔）およびこれらの組み合わせである。この投薬形態は、再構成溶媒での再構成後に、ネブライザを使用して、経口または経鼻の吸入を介して患者に投与される。
2005537870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴霧化を介する呼吸性投与のための経鼻吸入または経口吸入のための薬学的送達システムであって、該システムは、以下：
（ａ）加圧空気のジェットを受容するか、または超音波周波数において振動し得るプレートを備えるための入口および開口部を有する防水容器であって、該開口部を通って噴霧化ミストが該容器を出る、防水容器；
（ｂ）不活性支持物質を有する薬学的単位投薬形態であって、該不活性支持物質は、ぬれている場合に、その内容物を維持し、経口吸入が可能な、治療上有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な成分が、該不活性支持物質の上に堆積されるか、または該不活性支持物質中に浸漬され、ここで該不活性支持物質は、該少なくとも１つの薬学的に活性な成分を吸収または保持することができ、かつ再構成溶媒で再構成した実質的に直後に、該少なくとも１つの薬学的に活性な成分を放出し得る、不活性支持物質；
（ｃ）該少なくとも１つの薬学的に活性な成分が浸漬または堆積された該不活性支持物質と接触して、該再構成溶媒中で該薬学的に活性な成分の溶液または懸濁液を形成する該再構成溶媒を含む、再構成溶液；ならびに
（ｄ）加圧空気または超音波振動空気を、該入口を通って、該防水容器へと導入して、該再構成溶媒中で経口吸入が可能な該少なくとも１つの薬学的に活性な成分の該溶液または懸濁液を噴霧化し、該防水容器から、患者の鼻または口へと出る噴霧化ミストを形成する手段、
を備える、薬学的送達システム。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的送達システムであって、さらに以下：
（ｅ）前記超音波振動プレートの上または前記加圧空気入口の上に前記防水容器内に位置して、導入された前記振動周波数の空気または加圧空気を、前記再構成溶媒中の前記少なくとも１つの薬学的に活性な成分の前記再構成された溶液または懸濁液全体に分布させて、噴霧化ミストを形成する手段、
を備える、薬学的送達システム。
【請求項３】
請求項１に記載の薬学的送達システムであって、前記少なくとも１つの薬学的に活性な成分を有する溶液または懸濁液を形成する前記再構成溶媒は、水、水性生理食塩水溶液、水性ブドウ糖溶液、または３〜８のｐＨにおいて緩衝化された水性緩衝溶液からなる群より選択される、薬学的送達システム。
【請求項４】
経口吸入が可能な治療上有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な成分が不活性支持物質の上に堆積されるか、または不活性支持物質中に浸漬される、不活性支持物質を含む単位投薬形態の薬学的組成物であって、ここで該不活性支持物質は、少なくとも１つの薬学的に活性な成分を吸収または保持することができ、かつ再構成溶媒で再構成された実質的に直後に、該少なくとも１つの薬学的に活性な成分を放出し得る、薬学的組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記経口吸入が可能な少なくとも１つの薬学的に活性な成分は、乾燥固体状態または半固体状態で前記不活性支持物質中に含浸されるかまたは該不活性支持物質上に堆積される、薬学的組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記不活性支持物質は、シート、ストリップ、フィルム、膜、カップ、またはウェル中に、単層またはもしくは多層積層体として、またはスポンジ様積層対として、天然ポリマーもしくは合成ポリマー、不織布もしくは織布、紙、綿、ガーゼ、または箔、あるいはこれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記天然ポリマーもしくは合成ポリマーは、ポリビニルアセテート、水不溶性ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリイソブチレン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ＰＶＣ、レーヨン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンフルオリド、およびガラスマイクロファイバー、または該天然ポリマーもしくは合成ポリマーのうちの１つ以上の組み合わせからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記紙は、シリコーンまたはワックスでコーティングしたクラフト紙、濾紙、またはセルロース繊維で作られた紙である、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項４に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記経口吸入が可能な少なくとも１つの薬学的に活性な成分は、張度調節剤、ｐＨ調節剤もしくは緩衝化剤、湿潤剤および分散剤、安定化剤、ならびに抗菌剤および防腐剤からなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに薬学的溶媒とともに処方される、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記張度調節剤は、塩化ナトリウム、ブドウ糖、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびアミノ酸、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記ｐＨ調節剤もしくは緩衝化剤は、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アンモニア水溶液、炭酸アンモニウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項９に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記湿潤剤および分散剤は、ポリソルベート、オレイン酸、レシチン、三オレイン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポロキサマー、リン脂質、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシプロピレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオール脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、エトキシル化ラノリン、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、プロピレングリコールアルギネート、ジアリールジメチルアンモニウムクロリド、ポリオキシ４０ステアレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン植物性油、アミノ酸の脂肪酸誘導体、酸のグリセロール誘導体、塩化ベンザルコニウム、および胆汁酸またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項９に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記安定化剤は、少なくとも１つのキレート化剤または抗酸化剤あるいはこれらの組み合わせであり、該キレート化剤は、ＥＤＴＡおよびその塩、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、からなる群より選択され、抗酸化剤は、ビタミンＥ、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、次亜硫酸ナトリウム、メタ次亜硫酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、およびチオウレアからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項９に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記抗菌剤および防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、およびプロピルパラベンまたはそれらの組み合わせからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項９に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記薬学的溶媒は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチルアルコール、および水からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１６】
個々の単位用量パウチまたは個々の密封カップまたは複数用量の薬学的に受容可能な閉鎖容器、密封パウチ、または分配デバイスにパッケージされている、請求項４に記載の単位投薬形態の薬学的組成物。
【請求項１７】
滅菌され得るかまたは無菌状態下で調製され得る、請求項４に記載の単位投薬形態の薬学的組成物。
【請求項１８】
患者に噴霧化ミストとして経鼻吸入または経口吸入が可能な、薬学的に活性な成分の経鼻経路または呼吸経路の投与のための方法であって、該方法は、以下の工程：
（１）噴霧化を介する経口吸入のための薬学的送達システムを提供する工程であって、該薬学的送達システムは、以下：
（ａ）超音波周波数で振動する小さなプレートによって、または入口を通して該容器に送達される加圧空気のジェットによってミストが生成される防水容器、および噴霧化ミストが該容器を出る開口部；
（ｂ）不活性支持物質を含む薬学的単位投薬形態であって、該不活性支持物質は、ぬれている場合に、その完全性を維持し、治療上有効量の経口吸入が可能な少なくとも１つの薬学的に活性な成分が該不活性支持物質上に堆積されるかまたは該不活性物質中に浸漬され、ここで該不活性支持物質は、少なくとも１つの薬学的に活性な成分を吸収または保持することが可能であり、再構成溶媒で再構成された実質的に直後に、該少なくとも１つの薬学的に活性な成分を放出することができる、薬学的単位投薬形態；
（ｃ）少なくとも１つの薬学的に活性な成分で浸漬される不活性支持物質と接触して、該再構成溶媒中の該薬学的に活性な成分の溶液または懸濁液を形成する、該防水容器中の、該再構成溶媒を含む再構成溶液；および
（ｄ）超音波周波数振動または加圧空気を、該入口を通って該防水容器へと導入して、該再構成溶媒中の該経口吸入が可能な少なくとも１つの薬学的に活性な成分の該溶液または懸濁液を噴霧化し、該開口部を通って、患者の鼻または口へと該防水容器を出る噴霧化ミストを形成する手段；
を備える、工程；
（２）該不活性支持物質を該再構成溶媒で処理して混合物を形成する工程であって、治療上有効量の経口吸入が可能な、少なくとも１つの薬学的に活性な成分が該不活性支持物質上に堆積されるかまたは該不活性物質中に浸漬され、該混合物を攪拌または超音波処理して、該再構成溶媒中の該薬学的に活性な成分の溶液または懸濁液を形成し、それによって、該不活性支持物質から該薬学的に活性な成分を放出する、工程；
（３）超音波周波数振動または加圧空気を、該入口を介して該防水容器へと導入して、該再構成薬学的溶媒中の該薬学的に活性な成分の該溶液または懸濁液を噴霧化し、該薬学的に活性な成分を含む噴霧化ミストを形成する工程；ならびに
（４）該薬学的に活性な成分を含む該噴霧化ミストを該患者の鼻または口に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の経鼻経路または呼吸経路の投与のための方法であって、工程（２）に従って、治療上有効量の経口吸入が可能な、少なくとも１つの薬学的に活性な成分が堆積されるかまたは浸漬される前記不活性支持物質は、前記防水容器中で前記再構成溶媒で処理されて、混合物が形成される、方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の経鼻経路または呼吸経路の投与のための方法であって、工程（２）に従って、治療上有効量の経口吸入が可能な、少なくとも１つの薬学的に活性な成分が堆積されるかまたは浸漬される前記不活性支持物質は、前記防水容器とは別個の容器中で前記再構成溶媒で処理されて、再構成された溶液または懸濁液を形成し、該溶液または懸濁液は、次いで、該防水容器に移される、方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の経鼻経路または呼吸経路の投与のための方法であって、前記不活性支持物質から前記薬学的に活性な成分を放出した後に、該不活性支持物質は、前記開口部を通って前記薬学的送達システムから除去されても除去されなくてもよく、該支持物質は、吸入の間に除去される必要はない、方法。
【請求項２２】
ぬれた場合にその完全性を維持する、不活性支持物質を含み、治療上有効量の経口吸入が可能な少なくとも１つの薬学的に活性な成分が、該不活性支持物質上に堆積されるか、または該不活性物質中に浸漬され、該不活性支持物質は、該少なくとも１つの薬学的に活性な成分を吸収または保持することが可能であり、かつ再構成溶媒で再構成された実質的に直後に、該少なくとも１つの薬学的に活性な成分を放出することが可能な、単位投薬形態の薬学的組成物を調製する方法であって、以下の工程：
（ａ）少なくとも１つの薬学的賦形剤および溶媒中に、治療上有効量の経口吸入が可能な少なくとも１つの薬学的に活性な成分を溶解するかまたは均一に懸濁して、処方物濃縮液を形成する工程；
（ｂ）該処方物濃縮液を該不活性支持物質に適用して、経口吸入が可能な薬学的に活性な成分を、該不活性支持物質上に堆積させるかまたは該不活性支持物質中に浸漬する工程；
（ｃ）該経口吸入が可能な薬学的に活性な成分が、該不活性支持物質上に堆積されるかまたは該不活性支持物質中に浸漬される該不活性支持物質を乾燥させて、該薬学的溶媒を除去する工程；ならびに
（ｄ）該経口吸入が可能な薬学的に活性な成分が、該不活性支持物質上に堆積されるかまたは該不活性支持物質中に浸漬される該不活性支持物質を切断、分割または穿孔して、規定された経口吸入が可能な、治療上有効量の薬学的に活性な成分を保持する投薬量単位を得る工程、
を包含する、方法。
【請求項２３】
請求項２０に記載の単位投薬形態の薬学的組成物を調製する方法であって、工程（ｂ）の前に、前記不活性支持物質は、切断、分割または穿孔されて、該経口吸入が可能な薬学的に活性な成分投薬量単位を保持することができるサイズの、予備整形されかつ予備サイズ調節された不活性支持物質を得る工程であって、該薬学的に活性な成分を含む該処方物濃縮液は、該予備サイズ調節された不活性支持物質上に適用されて、該薬学的に活性な成分が該支持物質上に堆積されるかまたは該支持物質中に該薬学的に活性な成分が該支持物質中に浸漬され、次いで、該支持物質が乾燥されて、規定された治療上有効量の該経口吸入が可能な薬学的に活性な成分を保持する投薬量単位を得る、方法。
【請求項２４】
請求項２０に記載の単位投薬形態の薬学的組成物を調製する方法であって、工程（ｂ）に従って、前記処方物濃縮液は、噴霧するか、分配するか、ピペッティングするか、インクジェットプリントするか、または前記不活性支持物質を処方物濃縮液の浴に浸すことによって、該不活性支持物質に適用される、方法。
【請求項２５】
請求項４に記載の単位投薬形態の薬学的組成物であって、前記薬学的に活性な成分は、喘息薬、呼吸障害用薬物、および抗菌剤からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項２６】
患者に噴霧化ミストとして経鼻吸入または経口吸入が可能な、薬学的に活性な成分の経鼻経路または経口呼吸経路の投与のための方法であって、以下の工程：
（ａ）ぬれた場合に、その完全性を維持し、単位投薬量のエアロゾル投与可能な薬学的に活性な成分を有する不活性支持物質と、該薬学的に活性な成分のための再構成溶媒とを接触させ、それにより、該薬学的に活性な成分は、該支持物質から該再構成溶媒に漏出して、該薬学的に活性な成分を含む再構成溶液を形成する工程；
（ｂ）該再構成溶液をエアロゾルに分散させる工程；ならびに
（ｃ）該エアロゾルを、該薬学的に活性な成分を必要とする患者の気道に送達する工程、
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、噴霧器による経口吸入または経鼻吸入のための液体を介する呼吸器系への薬学的に活性な物質の送達に関連する。本発明はさらに、経口吸入のための１つ以上の治療的有効量の薬学的活性成分を含む薬学的投薬単位のための組成物、調製方法、および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版、第５０章は、「吸入治療は、何年間も使用されており、この投与経路による薬物の送達において関心が復活している」ことを教示している。新規の薬物実態の数は、最近５〜１０年にわたって増加しており、多くの既存の薬物が、呼吸器系を介して身体に送達されている。このタイプの治療はまた、鼻粘膜および頬吸収のための口腔を介する薬物の送達に適用されている。
【０００３】
経口吸入は、経口呼吸器系経路によって投与される薬物または薬物の溶液である。この薬物は、気管支樹での局所的な作用のために、または肺からの吸収による全身の効果のために投与され得る。吸入された薬物物質または溶液が気管支樹に達するために、吸入された粒子は、ちょうど数ミクロメートル（０．５〜１０、好ましくは、０．５〜５ミクロメートル）の大きさでなければならない。吸入療法は、主に、大部分、気管支痙攣、粘膜浮腫、および肺感染の処置のために呼吸器系に直接薬物を投与するために使用される。罹患した呼吸器官に直接的に治療剤を送達することは、いくつかの利点を有する。薬物は、全身循環（ここで、薬物分子は、希釈、代謝、分布および排泄に供される）に最初に入ることなく、標的組織に達する。高い局所濃度の薬物が肺に達し、一方、全身濃度（これは、有害な副作用を生じ得る）は低く維持される。吸入療法はまた、薬物が血流に送達され、最終的に所望の作用部位に送達されるために使用されている。タンパク質、ステロイド、心臓用薬剤、免疫剤などのための経口吸入投薬形態は、開発されているかまたは現在市販されているかのいずれかである。
【０００４】
経口吸入は、３つのタイプのデバイスによって投与され得る（１）定量用量エアロゾル（ＭＤＩ）のような圧力パッケージ吸入エアロゾル、（２）乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）のための乾燥粉末吸入器、または（３）噴霧器（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）または噴霧器（ａｔｏｍｉｚｅｒ）（最も一般的には、圧縮器駆動ジェット噴霧器または超音波噴霧器のいずれか）。ジェット噴霧器は、乱流、従って噴霧を作製する圧縮空気によって駆動され、一方、超音波噴霧器は、超音波周波数で振動して噴霧を作製する小さなプレートを有する。
【０００５】
ＭＤＩを用いて、薬物は、定量用量弁を有する加圧容器内に処方され、予めパッケージングされる。このユニットは、経口アダプター（マウスピース）内に配置される。このユニットが作動する場合、正確な量の薬物が、患者が吸入する間、薬物の肺内への最大の吸収を達成するために、適切な粒子サイズ分布で駆出される。ＤＰＩを用いて、１用量のための治療的有効量の微粉された薬物粉末が、予めパッケージングされたカプセルから、またはＤＰＩデバイスの薬物保持チャンバから送達される。微粉化薬物が処方され、ゼラチンまたはセルロースカプセルまたはＤＰＩデバイスの薬物保持チャンバ内に予めパッケージングされる。カプセルからまたは薬物保持チャンバからの薬物粒子の放出および送達は、患者による呼吸器吸入によって作動される。噴霧器は、校正された点滴器で点滴するかあるいは溶液または懸濁液中に吸入された規定液体量の薬物を噴霧器デバイスのチャンバまたはレザバ内に注ぐことによって作動する。噴霧化空気または超音波力の適用の際に、薬物溶液は、微細な噴霧を形成し、これは、マウスピースまたはマスクを介して患者によって、あるいは医療スタッフによって指示されるように吸入される。
【０００６】
定量用量吸入エアロゾル投薬形態は、一般的であるが、一般的に、患者に対して最も複雑な薬物システムのうちの１つと考えられている。加圧エアロゾルの投与は、（１）エアロゾルの起動と吸気との間の患者の調整を必要とし、そして（２）エアロゾルの吸気後の数秒間、呼吸を保持することを必要とする。多くの場合において、患者は、空または装填されたＭＤＩデバイスの間で区別することができず、結果として、吸入は、医薬の送達無しでなされ得る。同様に、乾燥粉末吸入の投与は、吸気から吸い、続いて、同じ呼吸の保持による装置の起動を必要とする。患者が正確に操作することおよび吸引することを失敗すると、起動の適切な部位への薬物の堆積に有意に変化がもたらされ得る。従って、（１）若すぎる子供について、または（２）加圧エアロゾルおよび乾燥吸入器を効果的に作動および吸入するのに弱すぎる患者、および（３）加圧エアロゾルまたは乾燥粉末吸引器から吸引された医薬を咳払いして出すほど気道が敏感である患者について、医薬の微細な噴霧または液滴を生成し、吸入技術を必要とすることなく正常に患者の呼吸としてマウスピースまたはマスクのいずれかを介して吸入される噴霧器が、選択される吸入デバイスである。
【０００７】
緩衝化生理食塩水および類似のビヒクル中の薬学的に活性な成分の溶液または懸濁液は、噴霧器においてエアロゾル噴霧を生成するために通常使用される。吸入溶液または懸濁液は、さらなる希釈無しで投与のために処方され、調製され得るか、あるいは濃縮物として調製され、噴霧の前に所望の濃度に希釈され得る。一般的に、１〜１０ｍＬの薬物処方物を、５〜３０分間続く、吸入プロセスで噴霧のために適用される。代表的な噴霧器は、医薬溶液を保持するレザバおよび噴霧化ユニット（圧縮器駆動または超音波駆動であり得る）を備える。薬物レザバに対する圧縮空気または超音波の適用は、０．５〜５ミクロンの粒子サイズを有する薬剤溶液の微細な噴霧を生成する。噴霧のより大きくより重い液滴は、装置をでないで、医薬液体のレザバに戻り落ちる。より軽い粒子は、エアストリームとともに逃れ、マウスピースまたはマスクを通して患者によって吸入される。噴霧器の設計および機能は、当該分野において周知であり、市場から容易に商業的に入手できる。
【０００８】
一般的に、噴霧器とともに使用される医薬は、水溶性医薬のための水溶液中で調製され、水不溶性医薬のための水性懸濁液で調製される。経口吸入製品についての市販される溶液の例としては、硫酸アルブテロール、アセチルシステイン、ビトルテロールメシレート、クロモリンナトリウム、硫酸メタプロテレノール、エピネヒリン塩酸塩、レバルブテロール塩酸塩、および臭化イプラトロピウムのような水溶性薬物が挙げられる。吸入溶液の大部分は、等張性調節剤として塩化ナトリウムとともに処方される。この溶液は、しばしば、多用量パッケージのために、ＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸緩衝液および抗菌補助剤を含む。溶液および懸濁液の使用のユニットは、市販され、抗菌保存剤は、生成物が無菌条件化で製造される必要があるので、通常、必要とされない。
【０００９】
水性媒体中で粒子を安定化させることにおける困難性のため、水不溶性または乏しい水溶性の医薬（例えば、コルチコステロイド）は、通常、クロロフルロロカーボン中で、またはクロロフルロロカーボンを含まない噴霧剤で微粉化薬物粉末の懸濁液として処方され、定量用量吸入器によって送達されているか、または乾燥粉末吸入器として処方されている。現在、噴霧器による経口吸入のための１つのみのコルチコステロイド懸濁液は、Ａｓｔｒａ  Ｐｈａｒｍにより、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）で市販される。経口吸入のための懸濁液は、ブデソニド（微粉化）ならびに不活性成分エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ポリソルベート８０および注入のための水を含む。生成物は、２ｍＬの滅菌単位用量プラスチック容器中で入手可能であり、空気圧縮器に接続されたジェット噴霧器によってさらなる希釈無しに直接的に使用され得る。懸濁液は、無菌条件下で製造され、単位用量容器でパッケージされ、これは、次いで、光から生成物を保護するために、アルミニウム箔中に包装される。
【００１０】
レスプール（ｒｅｓｐｕｌｅ）は、アルミニウムポーチ当たり５用量をパッケージされ、これは、開放後、光から保護される場合、２週間の貯蔵寿命を有する。この短い貯蔵寿命は、患者が使用しない単位を捨てなければならない場合、高価になる。
【００１１】
水性噴霧溶液の処方の間に生じる多くの問題が存在する：
水性媒体中で化学的に不安定な医薬について、水性投薬形態は、短い貯蔵寿命または満了日を有することを被る。種々の方法が、安定性の問題を克服するために試みられており、これには、（ａ）処方物への安定化剤（例えば、酸化防止剤）の添加、（ｂ）不活性ガス条件下での生成物の製造およびパッケージング、および（ｃ）冷凍〜室温の範囲の低下した制御温度で生成物を保存することが挙げられる。さらに、（ｄ）光、空気または水分に対して影響しないパッケージングシステムが、生成物の不安定性を克服するために試みられている。しかし、上記アプローチの全てが、処方物への化合物（例えば、酸化防止剤または他の安定化剤）の添加を必要とするか、あるいは不活性ガス条件での製造および／または低温での保存（全て高価である）を必要とするかのいずれかの欠点を有する。酸化防止剤または他の安定化剤の生成物処方物への添加は、潜在的に、気管支痙攣を含む副作用を引き起こし得る。Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，Ａ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｃｈ２７，ｐｇ４９８，Ｐｕｂｉｓｈｅｒ，Ａｐｐｌｅｔｉｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ  １９９９；Ｍａｔｈｉｓｏｎ  ＤＡ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ＤＤ，Ｓｉｍｏｎ  ＲＡ，Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ：Ａｓｐｉｒｉｎ，ｓｕｌｆｉｔｅ，ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．Ｃｈｅｓｔ  １９８５；８７（補遺）：５０−５４；Ｂｒｕｓｈ  ＲＫ，Ｔａｙｌｏｒ  ＳＬ，Ｂｕｓｓｅ  Ｗ．Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｓｕｌｆｉｔｅ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  １９８６；７８：１９１−２０２を参照のこと。
【００１２】
これらの水溶液および懸濁液は、しばしば、点滴器を使用して、患者または医療スタッフによって分配される多用量容器で供給される。この容器が複数回、開閉されるので、抗菌剤が、微生物混入から生成物を保存するために添加される。保存剤の添加は、しばしば、患者が保存剤に対する過敏症の反応を発症し得るという欠点を有する。さらに、保存剤の添加は、多用量容器に関連する微生物混入の問題を必ずしも解決し得ない。患者は、容器内への複数の再入の間、保存剤系を不注意に過剰装填し得る。さらに、製造プロセスの間、最終的に生成物の欠陥を生じ得る、保存剤系の分解の可能性が常に存在する。
【００１３】
多用量容器からの正確な投薬量の医薬分配は、投与の際にメニスカスで読まれる校正された点滴器の使用によって必ずしも達成され得ない。
【００１４】
保存剤による過敏症の問題を克服するため、および多用量容器からの潜在的に不正確な投薬の問題を克服するために、吸入溶液を含む滅菌用量パッケージが市場で導入されている。これらの単位用量調製物が、抗菌性保存剤を必要としないものの、単位用量調製物は、費用のかかる滅菌条件下で製造される必要があり、パッケージング、輸送、保存および使用の間、パッケージの滅菌性の維持のための心配がある。一般的に、これらの単位用量は、投薬量を同時に形成、充填、および密封する押し出しプロセスによって製造されるプラスチック容器である。このパッケージングプロセスは、ピンホール形成またはウイッキング（ｗｉｃｋｉｎｇ）に供され、これは、長期のプラスチック不完全な密封を生じ得る。
【００１５】
水性懸濁液中で調製された水不溶性医薬について、薬物粒子が長期にわたってより大きな凝集した粒子に凝集し、生成物を不安定にするという可能性がある。
【００１６】
寒冷な地方において、液体投薬形態は、輸送の間、凍結および解凍を交互することに遭遇し得、これは、潜在的に、沈殿のような物理的不安定性を生じ得る。
【００１７】
光感受性であり、そして／またはプラスチック溶液と適合性でない生成物について、特別なＩＩ型アンバーガラス容器が使用されなければならない。これらのガラス容器は、注意して操作されなければならず、そして蒸気またはガンマ線のいずれかによって滅菌されなければならない。さらに、キャップ閉鎖および点滴器システムは、適切な方法によって滅菌にされなければならない。パッケージングシステムの全ての成分は、生物汚染度について周期的にモニターされなければならない。微生物設備を必要とするこれらの手順は、高価であるが、必要である。
【００１８】
さらに、高速パッケージングラインに充填されるガラス容器の操作は、生じる断片について注意深くモニターしなければならない破壊を生じ得る。さらに、ガラスは、不便であり、操作、輸送、分配、および保存には費用がかかる。患者に分配される前に生成物の日付が満了する場合、製造業者に戻されなければならず、次いで、特別な設備に運搬され、焼却によって破壊される。
【００１９】
いくつかの水性単位用量調製物は、アルミニウム箔パウチ内にパッケージされる。一旦、このパウチが開かれると、単位用量は、２週間以内に使用されなければならない。２週間後に使用されない全てのものは、処分されなければならない。このことは、患者に対して過度に費用をかけさせ得る。液体産物を取り扱い、輸送し、分配し、貯蔵し、そして廃棄することは、重量および空間の要件に起因して、不便であり、そして費用がかかる。
【００２０】
経口吸入のための水性調製物に付随する上述の問題を克服するために、多数の解決策が示されている：
Ｒｅｄｍａｎに対する米国特許第６，１６１，５３６号は、正確な投薬量の水感受性医薬を、噴霧された水性エアロゾルとして投与するために提供するための投薬形態に関する。この特許は、医薬が、水溶性または水分散性キャリア物質を含有する固相オープンマトリックス中に懸濁されることを必要とする。このキャリアは、ゼラチンのようなタンパク質、またはアルギネートのような多糖類、あるいはアカシアのような他のキャリアから形成される。さらに、このマトリックスは、着色剤、矯味矯臭剤、および防腐剤を組み込み得る。この固相マトリックスは、医薬および溶媒中のキャリア物質の溶液を含有する組成物から、溶媒を凍結乾燥することによって調製される。この溶媒は、主として水であるが、これはまた、溶解度を改善するために必要とされる場合に、１−ブタノールのような共溶媒を含有し得る。医薬およびキャリアの水溶性または水分散可能なマトリックスの特性を達成するために、凍結乾燥が必須である。理想的には、噴霧溶液は、最小量の賦形剤を用いて、可能な限り最小量で処方され、所望でない反応または有害な反応の可能性を最小にするべきである。Ｒｅｄｍａｎの特許は、ゼラチン、アルギネートおよびアカシアのような不要な賦形剤が添加されて、オープンマトリックス網目構造および嵩を提供し、最終の凍結乾燥製品を形成することを必要とする。ＳｏｎｏｋｅにたいするＷＯ９９／４４５９４は、水不溶性の薬物が脂質−水エマルジョンとして調製され、凍結乾燥され、そして噴霧のために水中に分散される、薬物送達径を開示する。懸濁液と同様に、エマルジョンは、物理的に不安定になるという一般的な問題を有する。エマルジョンは、相分離と共に破壊されて、医薬粒子はもはや、処方物中に均一に分散していない。エマルジョンは、真の溶液に関して存在する、全ての同じ安定性の問題を有する。油および十分な量の界面活性剤が、エマルジョンの処方のために必要とされ、従って、薬理学的意味で不必要な賦形剤がこの組成物に導入されて、呼吸管内に吸入される。さらに、Ｓｏｎｏｋｅは、必要に応じて、エマルジョンの凍結乾燥を提供する；従って、マトリックスを形成する物質は、マトリックスの嵩を提供するために組み込まれた。他の凍結乾燥産物と同様に、凍結乾燥されたエマルジョンの調製は、高価であり得る。
【００２１】
Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｍａｎに対する米国特許第５，１９２，５２８号は、水不溶性または水難溶性のコルチコステロイドを、吸入によって患者に送達されるリポソーム処方物として開示する。キャリアは、薬物を含有するサイズ決めされたリポソームの水性懸濁液からなる。このリポソームにトラップされた薬物形態は、次いで、肺への薬物送達のために、ネブライザを使用してエアロゾル化される。リポソーム自体は、噴霧懸濁液の一部になる。
【００２２】
リポソームに関して生じ得る最も通常言及される問題は、製造プロセスの問題として報告される。Ｒｅｍｉｎｇｕｔｏｎ，ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版、第４７章、９１９頁、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔは、リポソームを使用する場合の処方物において考慮されなければならない懸念および問題の、簡単な概説を提示する。現在まで、コルチコステロイドおよび他の薬物の肺送達のために利用可能な噴霧のための、市販のエアロゾル化リポソーム調製物は存在しない。さらに、毒性の観点での、リポソームを吸入する際の患者に対する欠点が存在し得る。
【００２３】
Ｓａｉｄｉに対する米国特許第６，２４１，９６９号は、コルチコステロイド化合物を、呼吸管の病気および疾患の処置のための活性薬剤として含有する水性処方物を開示する。コルチコステロイド化合物は、送達を容易にするために、水ベースの溶液中に、溶解状態で存在する。この組成物は、高ＨＬＢの界面活性剤、張度調整剤、緩衝剤、共溶媒、および防腐剤を含有し得る。希釈された、送達の準備ができた処方物は、これらを０．２２ミクロンの滅菌フィルタに通すことによって滅菌され得、そして単位投薬容器に充填され得る。
【００２４】
米国特許第５，１９２，５２８号および米国特許第６，２４１，９６９号は、噴霧のための、使用の準備ができた水性処方物を提供するが、以前に記載された他の水性処方物と同じ欠点を提示する。
【００２５】
ＷＯ０１／４７４９１は、水性ビヒクル中でのネブライザ吸入のための、局所的に作用するコルチコステロイドおよび他の水不溶性薬物の処方物を開示する。水不溶性薬物は、十分に高い濃度で、非水性溶媒中に溶解される。測定された小体積の非水性濃縮溶液中の処置用量は、噴霧の直前に、より大きい体積の水性ビヒクル（例えば、１〜５ｍＬの市販の滅菌生理食塩水）と混合されて、２相液−液懸濁液を形成し得、これは、市販のネブライザを介して効果的に投与され得る。このことは、多用量容器からの小体積（０．５〜０．５ｍＬ９の非水性医薬濃縮物の測定を必要とする。このことは、多用量容器および滴下システムに関して以前に取り組まれた全ての問題を有する。具体的には、これらのシステムは、投与される薬物の量に関して不正確であり、そして医薬の過剰投薬または過少投薬を生じる。
【００２６】
液体処方物および懸濁液の欠点、ならびに経口吸入のための凍結乾燥された製品の調製の費用のかかるプロセスの欠点を考慮して、ならびに不必要かつ所望でない可溶性マトリックス成分の負荷を考慮して、液体投薬形態および凍結乾燥製品についての上述の欠点を克服するための投薬形態を開発することが、非常に望ましくなっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
（発明の目的）
本発明の目的は、ネブライザによる経口または経鼻吸入のための液体を介して、呼吸器系に、薬学的に活性な物質を送達するためのシステムを提供することである。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、ネブライザによって、呼吸管に、薬学的に活性な物質を送達するためのシステムを提供することであり、ここで、薬学的に活性な物質は、治療的に必要ではない賦形剤を含まない。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、ネブライザによって呼吸管に薬学的に活性な物質を送達するためのシステムを提供することであり、ここで、薬学的に活性な物質は、繰り返し信頼性のある、正確な投薬量で、患者に投与される。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
（発明の要旨）
１つ以上の治療有効量の薬学的に活性な成分を含有する、薬学的投薬単位のための、経口または経鼻吸入のための組成物、調製方法、および使用方法が開発された。薬学的に活性な成分は、不活性支持物質中に均一に、乾燥固体状態または半固体状態で、含浸または沈着される。この不活性支持物質は、ぬれた場合に、その一体性を維持しなければならない。不活性支持物質は、投薬形態の薬学的活性に影響を与えない物質である。投薬形態は、ネブライザを介して患者に投与される前に、滅菌水または滅菌生理食塩水溶液で再構成され得る。
【００３１】
投薬形態は、支持物質を含有し得、この物質は、薬学的に活性な成分および処方賦形剤を含浸または沈着するために使用される不活性物質であり、そして以下の特徴を有する：
ａ）薬学的に活性な成分および処方賦形剤と相互作用しない；
ｂ）製品の保存の間、医薬粒子を吸着および保持し得る；
ｃ）吸入のための滅菌溶液での再構成の実質的に直後に、薬学的に活性な成分を放出し得る；
ｄ）噴霧の間、微細なミストと一緒に移動し得る細片に分解しない。すなわち、ぬれた場合にその一体性を維持し、そして水溶性でも水分散可能でもない；
ｅ）再構成後、噴霧のために利用可能な溶液の体積を減少させないように、実質的に水を吸着しない；ならびに
ｆ）必要であれば、滅菌され得る。
【００３２】
少なくとも医薬および処方賦形剤の治療有効量が、不活性支持部室に沈着されるか、または含浸される。薬学的に活性な成分は、水または他の薬学的溶媒あるいはその他の賦形剤との混合物中に溶解され得るか、または微細な粒子として分散されて、処方濃縮物を形成し得る。
【００３３】
処方濃縮物の調製のための１つの実施形態において、水溶性の薬学的に活性な成分が、適切な量のｐＨ調整剤と一緒に水中に溶解されて、望ましいｐＨ（３〜８）にすることが好ましい。ブドウ糖、ラクトース、万位トール、またはソルビトールのような賦形剤が添加されて、乾燥後に支持物質に薬物を吸着させることを補助し得る。安定化薬剤および／または防腐剤が、必要であれば、投薬形態のより良好な化学的安定性および微生物安定性のために、低レベルで添加され得る。処方濃縮物中の水の一部分は、より迅速な溶媒蒸発のために、エチルアルコールで置き換えられ得る。
【００３４】
水に不溶性または水に難溶性の薬学的に活性な成分についての処方濃縮物の調製のために、この処方濃縮物は、薬学的に活性な成分を、薬学適用外混合物（水および有機溶媒（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコール、あるいはその組み合わせ）を、他の賦形剤（例えば、ブドウ糖、ラクトース、およびスクロース）と一緒に含有する）に溶解することによって、調製され得る。安定化剤または防腐財が、必要であれば、製品のより良好な化学的安定性および微生物的安定性のために、低レベルで添加され得る。ｐＨ調整剤が、ｐＨを所望の範囲に調整するために添加され得る。湿潤剤および分散剤が、処方濃縮物に添加され得る。その理由は、この薬剤が、水に難溶性の粒子のぬれ性を増加させ、そして構築の際に、支持物質からの薬物粒子の放出を補助することである。湿潤剤または分散剤はまた、再構成された溶液中での薬物粒子のより良好な分散を形成する際に補助する。
【００３５】
水溶性または水に難溶性の薬学的に活性な成分の処方濃縮物の調製のための代替の手順において、微細化された粒子サイズ（１０ミクロンより小さい、好ましくは、５ミクロンより小さい）の、水不溶性の薬学的に活性な成分の粒子が、水溶液中に分散され得る。ブドウ糖、ラクトース、またはスクロースのような賦形剤が添加されて、投薬形態が乾燥した後に、医薬を支持物質に接着させ得る。上記処方物と同様に、安定化剤または防腐剤が、必要であれば、製品のより良好な化学的安定性および微生物的安定性のために、低レベルで添加され得る。ｐＨ調整剤が、ｐＨを所望の範囲に調整するために添加され得る。湿潤剤および分散剤が、処方濃縮物に添加され得る。その理由は、この薬剤が、水に難溶性の粒子のぬれ性を増加させ、そして構築の際に、支持物質からの薬物粒子の放出を補助することである。湿潤剤または分散剤はまた、再構成された溶液中での薬物粒子のより良好な分散を形成する際に補助する。
【００３６】
処方濃縮物は、張度調整剤を含有しても含有しなくてもよい。張度調整剤は、投薬形態が水で再構成される場合に、２５４〜３２５ｍＯｓｍｏｌ／Ｋｇの範囲の張度の溶液を生じる量で添加され得る。主要な張度調整剤が処方濃縮物に含有されない場合、再構成された溶液の張度の調整は、通常の生理食塩水溶液または５％ブドウ糖溶液を用いてその投薬形態を再構成することによって、達成される。
【００３７】
次いで、処方濃縮物は、スプレー、ピペッティングによって、または液体分散デバイスを使用して、支持物質上に移動され、特定の体積の処方濃縮物を、支持物質（例えば、濾紙片または予め決定された大きさのウェルもしくはカップ内）上に送達する。
【００３８】
次いで、処方濃縮物が沈着される支持物質は、上昇温度ありまたはなしで、および／あるいは減圧力ありまたはなしで、および／あるいは窒素ガス流ありまたはなしで乾燥されて、蒸発可能な溶媒を除去される。蒸発可能な溶媒のほとんどが除去された後に、医薬処方物は、支持物質に含浸されたかまたは沈着された乾燥粉末成分を形成する。次いで、乾燥医薬を含有する支持物質は、単位用量使用のための治療有効量の薬学的に活性な成分を含む大きさに切断または穿孔される。この投薬形態は、さらなるパッケージングが容易である。
【００３９】
あるいは、治療有効量の１単位用量に等価な体積の処方濃縮物溶液が、単位用量使用のために予め決定された大きさの支持物質に移動され得る。次いで、この医薬を含む支持物質が乾燥されて、さらなるサイズ減少なしで、最終投薬形態を得る。このような予め決定された大きさの支持物質は、濾紙、フィルム、カップまたはウェルの片であり得る。
【００４０】
この投薬形態は、先行技術において公知の放射線のような滅菌手順を使用して、滅菌され得る。乾燥した支持物質−医薬は、個々の単位用量を含むカードとして、または個々の投薬単位として、箔で包まれるかまたはシールされ得る。多単位用量は、コンテナまたは分散デバイスにパッケージされ得、そこから、単一単位用量が分配され得る。処方濃縮物を支持物質に移動させる代替の方法は、支持物質が処方濃縮物で飽和されるまで支持物質を処方濃縮物中に浸漬し、次いで乾燥させることである。
【００４１】
投与の前に、投薬単位は、処方濃縮物に添加した張度調整剤に依存して、特定の用量の滅菌水もしくは滅菌正常生理食塩水または滅菌ブドウ糖溶液で再構成される。次いで、この溶液を、浸透するかまたは撹拌し、薬学的活性成分粒子を、支持物質から遊離させる。撹拌を、手動または超音波力のような機械的手段を用いて行うか、または空中に微粒化する。よく分散した薬剤粒子を含有する溶液または懸濁液が、作製される。次いで、得られた溶液または懸濁液を、経鼻投与または経口投与のために、噴霧器を使用して患者に投与する。溶液の再構成は、噴霧器の薬物レザバ内で行われ得るか、または、別々の容器内で調製され得、次に、経口投与の前に噴霧器の薬物レザバに移され得る。少なくとも１つの薬学的活性成分を有する溶液または懸濁液を形成する再構成溶媒は、好ましくは水、生理食塩水溶液、デキストラン水溶液、または好ましくはｐＨ３〜８で緩衝化された緩衝化水溶液である。不活性支持物質（一片の濾紙またはフィルムまたはストリップもしくはスポンジ、または小さなプラスチックウェルであり得、再構成溶液中に溶解も崩壊もしない）は、噴霧の間薬物レザバ内に保持され得るか、または薬物が溶解するか、または支持物質から放出された後、投与の前に、再構成溶液または懸濁液から採りだされ得る。
【００４２】
呼吸投与のための、噴霧を介した経鼻吸入または経口吸入のための薬学的送達システムは、以下を備える：
（ａ）超音波振幅での振動が可能な板、および噴霧した霧が容器から通って出るための開口部を備えた、圧縮空気のジェットを受けるための入口を有する防水コンテナ；
（ｂ）不活性支持物質を含む薬学的単位投薬形態であって、濡れたときにその完全性を維持し、経口吸入が可能な治療的有効量の少なくとも１つの薬学的活性成分が、この不活性支持物質の上に堆積するかまたはこれに含浸され、ここで、不活性支持物質が、少なくとも１つの薬学的活性成分を吸収するかまたは保持し得、かつ、再構成溶媒での再構成の実質的に直後に、少なくとも１つの薬学的活性成分を放出し得る、薬学的単位投薬形態；
（ｃ）少なくとも１つの薬学的活性成分をその中に含浸するかまたはその上に堆積する不活性支持物質と接触し、再構成溶媒中に薬学的活性成分の溶液または懸濁液を作製する、再構成溶媒を含有する再構成溶液；および
（ｄ）入口から防水レザバ内へ圧縮空気または超音波的に振動した空気を導入し、再構成溶媒中の経口吸入が可能な少なくとも１つの薬学的活性成分の溶液または懸濁液を噴霧し、防水コンテナから患者の鼻または口に出る噴霧した霧を作製する手段。
【００４３】
この薬学的送達システムは、さらに以下を備え得る：
（ｅ）防水容器内の超音波振動板より上かまたは圧縮空気入口の上に位置し、少なくとも１つの薬学的活性成分の再構成溶媒中再構成溶液または懸濁液を介して導入された振動頻度空気または圧縮空気を分散させ、噴霧した霧を形成する手段。
【００４４】
噴霧を介した吸入投与のための経鼻吸入または経口吸入のための薬学的送達システムは、呼吸吸入治療に適切であり得る任意の薬物を送達するために使用され得、局所的または全身的な薬物送達（例えば、化学治療、疼痛、感染の処置、または呼吸障害の処置のため）を提供する。インスリンのようなタンパク質およびペプチドもまた、送達され得る。好ましくは、投薬形態に含まれる抗生物質の用量は、通常有効な用量の５０％を超えず、より好ましくは、通常有効用量の１０〜３０％である。
【００４５】
（図面の詳細な説明）
（１．送達されるべき薬物）
タンパク質、ペプチドおよび有機分子を含む多くの薬物（例えば、アデノシン三リン酸、アセフィリン、アンレキサノクス、−抗トリプシン、ｎ−アセチルシステイン、硫酸アルブテロール、アンブフィリン、塩酸アンブロキソール、アミロリド、アミノフィリン、アトロピンサルフェート、バンブテロール（ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）、バニフィリン（ｂａｎｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベボニウムメチルサルフェート、ビトルテロールメシレート、塩酸ブロムヘキシン、ブロキサテロール（ｂｒｏｘａｔｅｒｏｌ）、ブデソニド、カルブテロール、コリンテオフィリン、クレンブテロール、クロプレナリン（ｃｌｏｐｒｅｎａｌｉｎｅ）、コリスチン、クロモリンナトリウム、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、ジオキセテドリン（ｄｉｏｘｅｔｈｅｄｒｉｎｅ）、ドキサプラム、ドキソフィリン（ｄｏｘｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ドキソルビシン、ドルナーゼα、ダイフィリン、エフェドリン、エポジノール（ｅｐｏｚｉｎｏｌ）、エタフェドリン、エタミフィリン（ｅｔａｍｉｐｈｙｌｌｉｎｅ）、エチルノルエピネフリン、エトフィリン（ｅｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）、フェノテロール、フェンスピリド（ｆｅｎｓｐｉｒｉｄｅ）、フェンチル（ｆｅｎｔｙｌ）、フォルモテロールフマレート、フルニソリド、フルチカゾンプロピオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルトロピウムブロミド、フォルモテロールタートレート、フロセミド、ゲニステイン、ゲンタマイシン、グリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｒｙｒｒｏｌａｔｅ）、グアイフェネシン、ヘパリン、ヘキソプレナリン、ヒドロコルチゾン、ヨウ化グリセロール（ｉｏｄｉｏｎａｔｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｏｌ）、イブジラスト、インスリン、イプラトロピウムブロミド、塩酸イソエタリン、イソエタリンメシレート、塩酸イソプロテレノール、イスラパファント（ｉｓｒａｐａｆａｎｔ）、ケトチフェン、塩酸レバブテロール（ｌｅｖａｂｕｔｅｒｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、レブメタンフェタミン（ｌｅｖｍｅｔａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、リドカイン、リクラ（ｌｉｋｕｒａ）、ロドキサミンドトロメタノール（ｌｏｄｏｘａｍｉｎｄｅ  ｔｒｏｍｅｔａｎｏｌ）、マブテロール、硫酸マグネシウム、メジバジン（ｍｅｄｉｂａｚｉｎｅ）、メタプロテレノールサルフェート（ｍｅｔａｐｒｏｐｅｒｅｎｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、イプラトロピウムブロミドメトキシフェナミン、メチルプレドニゾロン、ミルリノン、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、モンテルカスト、モルヒネ、ネドクロミルナトリウム、ネチルマイシン、正常生理食塩水、オキサトミド、オルシプレナリンナトリウム、オキシトロピウムブロミド、ペンタミジン、ペプチド、フェニルブチラート（ｐｈｅｎｙｌｂｔｙｒａｔｅ）、塩酸ピルブテロール、ポリミキシン（ｐｏｌｙｍｉｘｉｎ  Ｂ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、プレドニゾン、塩酸プロカテロール、プロトキロール、プロキシフィリン、ラセミエピエフリン（ｒａｃｅｍｉｃ  ｅｐｉｅｐｈｒｉｎｅ）、ラマトロバン（ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）、組換えヒトＤ−ナーゼ、塩酸レプロテロール（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ  ｈｙ���ｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸リミテロール、サルメテロールキシナホルト（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏｒｔｅ）、セラトロダスト（ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ）、炭酸水素ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、ソテレノール、スパタストトシレート（ｓｕｐａｔａｓｔ  ｔｏｌｓｙｌａｔｅ）、テルブタリンサルフェート、テオブロミン、１−テオブロミン酢酸、テオフィリン、チアラミド、チオトロピウムブロミド（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、ピルブテロールアセテート、塩酸レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、サロメテロールキシナフォエート（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、フルニソリドプロピオネート、トブラマイシン、トラキサノックス（ｔｒａｘａｎｏｘ）、トレトキノール（ｔｒｅｔｏｑｕｉｎｏｌ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、塩酸ツロブテロール、トラニラスト、ウリジン三リン酸、ザフィルルーカスト、ジレウチン（ｚｉｌｅｕｔｉｎ）、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチコソン（ｆｌｕｔｉｃｏｓｏｎｅ）；抗感染剤（例えば、テトラサイクリン、ペニシリン、トリメトプリム、アンピシリン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、であるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない）が、単独または他のβ−ラクタマーゼインヒビター（例えば、クラブラネート）と併用して、本明細書中で記載した処方物および送達システムを使用して、送達され得る。
【００４６】
（ＩＩ．不活性キャリア）
投薬形態は、不活性物質である支持物質を含み得る。この支持物質は、薬学的活性成分および処方賦形剤を含浸または堆積するために使用され、以下の特徴を有し得る：
ａ）薬学的活性成分および処方賦形剤と相互作用しない；
ｂ）製品の有効期間中医薬粒子を吸収および保持可能である；
ｃ）吸入のための滅菌溶液での再構成後実質的に直ちに薬学的活性成分を放出可能である；
ｄ）噴霧の間微小な霧と共に移動し得る破片に分解されず（すなわち、濡れたときにその完全性を維持する）、かつ水溶性でも水崩壊性でもない；
ｅ）実質的に水を吸収せず、再構成後、噴霧に必要な溶液の容積を減らさない；そして
ｆ）必要な場合滅菌可能である。
【００４７】
医薬および賦形剤（加える場合）は、水または非水溶性溶媒中に、分散可能であるかまたは可溶である。この薬学的活性化合物は、溶液または懸濁液の形態で最初から存在しないが、乾燥状態の不活性支持体上の残基は、患者に投与される時にのみ、溶液または懸濁液に再構成される。
【００４８】
支持物質は、天然または合成のポリマー、織物または非織物線維、紙、無機物質（例えば、ホイル）およびこれらの組み合わせから、シートもしくはストリップもしくはホイルもしくは膜もしくはカップ、ウェルの形状、またはスポンジ様形状の単層または多層積層で形成され得る。ポリマーは、ポリビニルアセテート、水不溶性ポリビニルアルコール、酸化ポリエチレン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリイソブチレン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリアクリルレーヨン、セルロースアセテート、セルロースニトレート、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンフルオリド、ガラスマイクロファイバーから選択される。紙は、クラフト紙または濾紙またはセルロース線維（木のパルプ繊維、綿繊維、麻線維、ジュート繊維、およびこれらの混合物からなる群から選択される）で作製された紙であり得る。この紙は、シリコンまたはワックスでコートされ得る。支持物質は、単層から作製され得るか、多層であり得るか、または多層のポリマーを含浸し得るか、および／または線維および／または紙および／または綿および／またはレーヨンおよび／またはガーゼおよび／または無機物質であり得る。支持物質の組成、大きさおよび厚さは、支持物質が、処方濃縮物を吸収または保持可能であるように決定され、一方で処方濃縮物は、支持物質に含浸および／または堆積し、支持物質内に含浸または堆積された乾燥処方物を、製品の使用期限の間、維持可能である。
【００４９】
（ＩＩＩ．賦形剤）
不活性支持物質は、再構成溶液中に分散可能でも可溶でもなく、そして主要な処方賦形剤は低分子（例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖、ラクトース、ｐＨ調整剤など）であり、巨大分子（例えば、ゼラチン、アルギネートおよびアカシア）ではない。これらの巨大分子は、気道内に吸入されるために必要でないか、所望でないことある。費用のかかる処理工程である凍結乾燥は、必要でない。
【００５０】
投薬形態は、投薬形態の安定性を改善するかまたは投与の間の快適さを提供するための薬学的賦形剤を含み得る。このような賦形剤としては、張力調整剤、ｐＨ調整剤または緩衝剤、安定化剤、抗生物質保存剤、分散化剤および湿潤剤、ならびに薬学的溶媒が挙げられる。
【００５１】
張力調整剤は、再構成投薬形態の投与に際し、患者に全体の快適さを増大するために使用される。再構成吸入溶液の浸透圧を２７５〜３０５（２５４〜３２５の範囲）ｍＯｓｍｏｌ／Ｋｇに調整することが望ましい。吸入使用のための代表的な張力調整剤は、投薬形態が１〜１０ｍｌの滅菌水で噴霧のために再構成された後、等張溶液を作製する濃度における、塩化ナトリウム、ブドウ糖、ラクトース、リン酸ナトリウム、ソルビトール、マンニトールおよびスクロースまたはこれらの組み合わせである。糖（例えば、ブドウ糖およびショ糖）の添加は、処方物に粘性および粘着性の特徴を付加し、それにより、乾燥医薬および処方賦形剤は、処方濃縮物が乾燥された後、固体支持体上によりよく維持される。張力調整剤はまた、処方物が固体支持体に含浸されるかまたは堆積された後で、薬学的活性成分の粒子サイズを小さくし、薬学的溶媒の再構成の際に、薬学的活性成分粒子の分散または溶解を助けるための粒子分割剤としても作用する。あるいは、投薬形態は、主要な張力調整剤の添加なしに処方され得る。投薬形態の所望の張力は、滅菌等張生理食塩水での再構成によって達成され得る。
【００５２】
ｐＨ調整剤または緩衝剤は、薬学的投薬形態のｐＨを、以下の理由で、所望の範囲まで調整または維持するために使用される：薬学的活性成分がよりよい化学的安定性を発揮する特定のｐＨ範囲内である、製品安定性のためのよりよい環境を提供し、投与に際し患者によりよい快適さを提供するため。高すぎるｐＨは、投与の部位に刺激および／または不快をもたらし得、そしてよりよい抗生物質保存活性のためのｐＨ範囲を提供する。安息香酸およびソルビン酸のような幾つかの保存剤が、よりよい抗生物質活性のためにｐＨを下げるために必要である。本発明の投薬形態は、１種以上の薬学的に受容可能なｐＨ調整剤または緩衝剤と共に処方され得、従って、再構成後、所望のｐＨは、約３〜薬８の間である。薬学的に受容可能なｐＨ調整剤および緩衝剤としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンおよび水酸化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
安定化剤は、抗酸化剤およびキレート化剤であり、これらは、それぞれ、酸化反応を阻害し得、そして金属をキレート化して、薬学的に活性な成分および賦形剤の安定性を改善し得る。投薬形態は、意図された薬学的用途に適した濃度の１つ以上の薬学的に受容可能な安定化剤とともに処方され得、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡおよびそのナトリウム塩、クエン酸およびクエン酸ナトリウム）、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、次亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、およびチオウレアであり得るが、これらに限定されない。
【００５４】
投薬形態に安定化剤を添加すると、その薬学的に活性な基質の安定化を改善し得、その有効期限を長期化し得る。安定化剤は、その投薬形態の安定性を改善するために添加され得るが、従って、その薬学的に活性な成分が乾燥形態で分散され、かつ乾燥形態で分散される投薬形態は、安定化剤を必要としなくてもよいか、または一般に、安定化剤のより高いレベルを必要として、不安定な薬学的に活性な成分もしくは賦形剤を酸化から保護する、液状投薬形態が必要とされることと比較して、より低いレベルの安定化剤を必要とするにすぎないことが明らかである。
【００５５】
抗菌防腐剤は、微生物の増殖を阻害するために、薬学的調製物中で使用される。投薬形態は、微生物増殖を防止するに適切な濃度の、１つ以上の薬学的に受容可能な抗菌防腐剤とともに処方され得る。経口吸入または経鼻吸入に適した薬学的に受容可能な防腐剤の例としては、パラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
抗菌防腐剤が、その投薬形態のよりよい安定性のために添加され得るが、防腐剤は、しばしば、患者に毒性であり、そして／または過敏感反応を引き起こす。薬学的に活性な成分が乾燥形態に分散される投薬形態は、抗菌防腐剤を必要としなくてもよいか、または微生物増殖の防止において液状投薬量のために必要とされるものと比較して、より低いレベルの防腐剤しか必要とされないことが明らかである。薬学的処方物からの抗菌防腐剤の排除は、過敏感反応の潜在的危険性を減少させる。
【００５７】
湿潤剤または分散剤は、湿潤性を増大し、水不溶性または水溶性に乏しい粒子の分散を補助するために使用される。水不溶性および水溶性に乏しい医薬品に関しては、１つ以上の湿潤剤または分散剤を投薬量処方物に添加すると、その浸漬された薬学的に活性な成分の粒子がその支持材料からその再構成溶液へと放出することを補助し得、その粒子の分散を補助して、微細な懸濁液を形成し得る。経口吸入剤または経鼻吸入剤に適した、薬学的に受容可能な湿潤剤および分散剤の例としては、ポロキサマー、オレイン酸およびその塩、レシチンおよび水素化レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、オレイルアルコール、リン脂質（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリンなどが挙げられるが、それらに限定されない）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシプロピレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質（例えば、スフィンゴ脂質およびスフィンゴミエリン）、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、エトキシル化ラノリン誘導体、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、プロピレングリコールアルギネート、ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド、Ｄ−α−トコフェリル−ＰＥＧ１０００スクシネート、ポリオキシ４０ステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン植物性油、アミノ酸の脂肪酸誘導体、アミノ酸のグリセリド誘導体、塩化ベンザルコニウム、胆汁酸である。
【００５８】
薬学的溶媒は、薬学的に活性な医薬品および賦形剤を溶解または分散させるために使用される。その溶媒は、水性であっても非水性であってもよい。投薬形態は、１つまたは１つを超える薬学的に受容可能な溶媒の混合物とともに処方され得、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、水、鉱油、ピーナッツ油、およびコーン油であり得るが、これらに限定されない。薬学的溶媒は、処方物濃縮液を調製するために使用され得、また、投薬形態の再構成のために使用され得る。薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）は、蒸発可能であり、通常、処方物濃縮液に医薬品および賦形剤を溶解または分散するために使用される。グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールは、共溶媒であり、処方物濃縮液中の水不溶性または水溶性に乏しい医薬品の溶解を補助するために使用される。薬学的に受容可能な再構成溶媒（例えば、注射用滅菌水、滅菌生理食塩水溶液、滅菌リン酸緩衝溶液および滅菌５％ブドウ糖溶液）は、投薬形態の再構成のために使用されて、ネブライザを解する経口吸入または経鼻吸入の前に、薬学的に活性な成分の溶液または微細な粒子懸濁液を形成する。
【００５９】
その再構成溶媒は、個々のアンプルもしくは使用単位用の単位投薬のプラスチック溶液中にパッケージされ得るか、または大容量の滅菌容器中にパッケージされ得、それらの容器から、特定の容量の再構成溶媒が、その溶媒を汚染することなく除去し得る。
【００６０】
（ＩＶ．投薬形態の調製）
水不溶性または水溶性に乏しい薬学的に活性な成分のための処方物濃縮液の調製について、その処方物濃縮液は、他の賦形剤（例えば、ブドウ糖、ラクトース、およびスクロース）とともに、水および有機溶媒（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールまたはこれらの組み合わせ）を含む薬学的溶媒混合物中に薬学的に活性な成分を溶解することによって調製され得る。安定化剤または防腐剤は、必要である場合、その生成物のよりよい化学的安定性および抗菌的安定性のために低レベルで添加され得る。ｐＨ調節剤は、ｐＨを所望の範囲に調節するために添加され得る。湿潤剤および分散剤は、水溶性が乏しい粒子の湿潤性を増大させるという理由でその処方物濃縮液に添加され得、構成において薬物粒子をその支持物質から放出することを補助し得る。湿潤剤または分散剤はまた、再構成された溶液中の薬物粒子のより良好な分散物を形成する際に補助する。
【００６１】
水に不溶性または水に難溶性の薬学的に活性な成分についての初歩濃縮物の調製のための代替の手順において、微細化された粒子サイズ（１０ミクロンより小さい、好ましくは、５ミクロンより小さい）の水に不溶性の薬学的に活性な成分の粒子が、水溶液中に分散され得る。ブドウ糖、ラクトース、またはスクロースのような賦形剤が添加されて、投薬形態が乾燥した後に、医薬を支持物質に接着させ得る。上記処方物と同様に、安定化剤または防腐剤が、必要であれば、製品のより良好な化学的安定性および微生物的安定性のために、低レベルで添加され得る。ｐＨ調整剤が、ｐＨを所望の範囲に調整するために添加され得る。湿潤剤および分散剤が、処方濃縮物に添加され得る。その理由は、この薬剤が、水に難溶性の粒子のぬれ性を増加させ、そして構築の際に、支持物質からの薬物粒子の放出を補助することである。湿潤剤または分散剤はまた、再構成された溶液中での薬物粒子のより良好な分散を形成する際に補助する。
【００６２】
処方濃縮物は、張度調整剤を含有しても含有しなくてもよい。張度調整剤は、投薬形態が水で再構成される場合に、２５４〜３２５ｍＯｓｍｏｌ／Ｋｇの範囲の張度の溶液を生じる量で添加され得る。主要な張度調整剤が処方濃縮物に含有されない場合、再構成された溶液の張度の調整は、通常の生理食塩水溶液または５％ブドウ糖溶液を用いてその投薬形態を再構成することによって、達成される。
【００６３】
次いで、処方濃縮物は、スプレー、ピペッティングによって、または液体分散デバイスを使用して、支持物質上に移動され、特定の体積の処方濃縮物を、支持物質（例えば、濾紙片または予め決定された大きさのウェルもしくはカップ内）上に送達する。
【００６４】
次いで、処方濃縮物が沈着される支持物質は、上昇温度ありまたはなしで、および／あるいは減圧力ありまたはなしで、および／あるいは窒素ガス流ありまたはなしで乾燥されて、蒸発可能な溶媒を除去される。蒸発可能な溶媒のほとんどが除去された後に、医薬処方物は、支持物質に含浸されたかまたは沈着された乾燥粉末成分を形成する。次いで、乾燥医薬を含有する支持物質は、単位用量使用のための治療有効量の薬学的に活性な成分を含む大きさに切断または穿孔される。この投薬形態は、さらなるパッケージングが容易である。
【００６５】
あるいは、治療有効量の１単位用量に等価な体積の処方濃縮物溶液が、単位用量使用のために予め決定された大きさの支持物質に移動され得る。次いで、この医薬を含む支持物質が乾燥されて、さらなるサイズ減少なしで、最終投薬形態を得る。このような予め決定された大きさの支持物質は、濾紙、フィルム、カップまたはウェルの片であり得る。
【００６６】
この投薬形態は、先行技術において公知の放射線のような滅菌手順を使用して、滅菌され得る。乾燥した支持物質−医薬は、個々の単位用量を含むカードとして、または個々の投薬単位として、箔で包まれるかまたはシールされ得る。多単位用量は、コンテナまたは分散デバイスにパッケージされ得、そこから、単一単位用量が分配され得る。処方濃縮物を支持物質に移動させる代替の方法は、支持物質が処方濃縮物で飽和されるまで支持物質を処方濃縮物中に浸漬し、次いで乾燥させることである。
【００６７】
（Ｖ．投薬形態の再構成）
投与の前に、投与単位は、処方濃縮物に添加された張度調整剤の量に依存して、特定の体積の滅菌水または滅菌された通常の生理食塩水もしくは滅菌されたブドウ糖溶液のいずれかで、特定の体積で再構成される。次いで、個の溶液は、振盪されるかまたは拡販されて、薬学的に活性な成分の粒子を支持物質から放出する。この拡販は、手動でなされても、機械的手段（例えば、超音波力もしくは噴霧された空気）の補助でなされてもよい。微細に分散した医薬粒子を含有する溶液または懸濁液が形成される。次いで、得られる溶液または懸濁液は、経鼻または経口吸入のためのネブライザを使用して、患者に投与される。溶液の再構成は、ネブライザの薬物容器内で起こり得るか、または別の容器内で調製され、次いで経口吸入の前に、ネブライザの薬物容器に移され得る。少なくとも１種の薬学的に活性な成分と、溶液または懸濁液を形成する再構成溶媒は、好ましくは、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、または好ましくは３〜８のｐＨに緩衝された緩衝水溶液であり得る。不活性支持物質（これは、濾紙またはフィルムの片、あるいはストリップまたはスポンジ様あるいは小さいプラスチックウェルであり得、そして再構成溶液に溶解も分解もしない）は、噴霧の間、薬物容器を保持し得るか、あるいは薬物が溶解されるかまたは支持物質から放出された後であって投与の前に、再構成溶液または懸濁液から除去され得る。
【００６８】
（ＩＶ．送達システム）
ネブライザを介しての呼吸投与のための経鼻または経口吸入のための薬学的送達システムは、以下を備える：
（ａ）加圧空気のジェットを受容するか、または超音波周波数において振動し得るプレートを備えるための入口および開口部を有する防水容器であって、この開口部を通って噴霧化ミストが容器を出る、防水容器；
（ｂ）不活性支持物質を有する薬学的単位投薬形態であって、この不活性支持物質は、ぬれている場合に、その内容物を維持し、経口吸入が可能な、治療上有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な成分が、この不活性支持物質の上に堆積されるか、またはこの不活性支持物質中に浸漬され、ここでこの不活性支持物質は、少なくとも１つの薬学的に活性な成分を吸収または保持することができ、かつ再構成溶媒で再構成した実質的に直後に、少なくとも１つの薬学的に活性な成分を放出し得る、不活性支持物質；
（ｃ）少なくとも１つの薬学的に活性な成分が浸漬または堆積された不活性支持物質と接触して、再構成溶媒中で薬学的に活性な成分の溶液または懸濁液を形成する再構成溶媒を含む、再構成溶液；ならびに
（ｄ）加圧空気または超音波振動空気を、入口を通って、防水容器へと導入して、再構成溶媒中で経口吸入が可能な少なくとも１つの薬学的に活性な成分の溶液または懸濁液を噴霧化し、防水容器から、患者の鼻または口へと出る噴霧化ミストを形成する手段。
【００６９】
上記薬学的送達系は、さらに、
（ｅ）導入された振動周波数空気または圧縮空気を、再構成溶媒中の少なくとも１種の薬学的活性成分の再構成された溶液または懸濁物全体にわたって分布させて、噴霧ミストを形成するための手段であって、防水容器内の超音波振動プレートの上または圧縮空気入口の上に位置する、手段、
を備え得る。
【００７０】
図１における薬学的送達系は、再構成溶媒または薬学的活性成分の再構成された溶液もしくは懸濁物を保持可能な防水溶液または薬物レザバ１を備える。防水溶液の一面には、上記容器中への入口であるホースフィッティング３を介して防水容器に圧縮空気を提供するためのホース２が、取り付けられている。圧縮空気は、コンプレッサ４によって上記入口に提供される。上記防水容器の別の面には、ネジ山６によって上記容器中の開口部に固定され得る、マウスピース５が取り付けられている。上記容器の内側には、薬学的単位投与形態７が、配置され得る。上記薬学的投与形態は、ぬれた場合にその完全性を維持する不活性支持材料を備え、治療上有効な量の経口吸入または経鼻吸入により投与可能な少なくとも１種の薬学的活性成分が、この不活性支持材料の上に配置されるかまたはこの不活性支持材料中に浸漬される。この薬学的活性成分は、再構成溶媒と接触した場合に、上記不活性支持材料から放出される。この再構成溶媒は、上記薬学的活性成分の溶液または懸濁物を形成可能でなければならない。
【００７１】
この再構成溶媒は、薬学的単位投与形態を保持する防水容器に添加され、圧縮空気が、コンプレッサ４において生成され、ホース２を通り、ホースフィッティング３を通って防水容器へと通り、医薬ミストの形態で経口吸入または経鼻吸入のために適切な薬学的活性成分を含む再構成された溶液が提供される。この医薬ミストは、マウスピースと連絡している開口部を通り、その後、マウスピース自体を通って防水溶液を出て、経口吸入または経鼻吸入により薬学的活性成分を患者に投与するために、患者の鼻または口に到達する。
【００７２】
あるいは、薬学的単位投与量７が、薬学的送達系中に配置され得、再構成溶媒が、別個の容器に添加されて、経口吸入または経鼻吸入のために適切な薬学的活性成分を含む再構成された容器が形成される。中に溶解または分散した薬学的に受容可能な活性成分を含む再構成された溶液は、その後、防水チャンバに直接添加されて、医薬ミストが形成され得る。
【００７３】
図２である薬学的単位投与形態は、不活性支持体７ａを備え、ぬれた場合にその完全性を維持する薬学的活性成分が、この不活性支持体７ａ上に配置されるかまたはこの不活性支持体７ａ中に浸漬される。この不活性支持体は、箔ラッピング７ｂをさらに備え、このホイルラッピングは、不活性支持体７ａを、気密防水エンベロープで囲んで、薬学的活性成分の安定な保存を可能にする。使用準備が出来た場合、このホイルラッピングは、薬学的単位投与形態から取り出され、その後、不活性支持体７ａが、再構成溶媒と接触されて、経口吸入または経鼻吸入のために適切な薬学的活性成分を含む再構成された溶液が形成される。上記不活性支持材料は、薬学的活性成分を吸入または保持することが可能であり、かつ再構成溶媒を用いて再構成された実質的に直後にその薬学的活性成分を放出可能ではなければならない。
【００７４】
図３に示されるアンプル８は、当該分野で周知の従来のアンプルである。このアンプルは、気密防水シールを有し、そして滅菌した再構成溶媒（例えば、水または生理食塩水溶液）を含む。このシールが破壊された場合、上記滅菌した再構成溶媒が、アンプルから放出され、不活性支持材料と直接接触し、ここで、薬学的活性成分が、図２に示される薬学的単位投与形態中に吸収されるかまたは少なくとも保持されて、薬学的活性成分の再構成された溶液が形成される。
【実施例】
【００７５】
本発明は、以下の実施例を参照してより具体的に示され得る。この実施例は、本発明の例示のために提供され、本発明の限定であるとは解釈されるべきではない。
【００７６】
（実施例１）
（経口吸入のために適切なアルブテロール）
アルブテロールは、比較的選択的なβ−２アドレナリン作動性気管支拡張剤である。β−アドレナリン作動性アゴニスト薬物の薬理学的効果は、少なくとも部分的には、細胞内アデニルシクラーゼのβ−アドレナリン作動性レセプターを介する刺激に帰せられ得る。細胞内アデニルシクラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からサイクリック−３’，５’−アデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰ）への変換を触媒する酵素である。サイクリックＡＭＰレベルの増加は、気管支平滑筋の弛緩および細胞（特に、肥満細胞）からの即時型過敏症媒介因子の放出阻害に関係する。アルブテロールは、可逆的閉塞性気道疾患および気管支痙攣の急性発作を有する患者において、気管支痙攣を軽減するために使用されている。アルブテロールは、投与形態（例えば、計量加圧吸入器、乾燥粉末吸入器、および吸入用溶液）で利用可能である。吸入用の計量した溶液は、硫酸アルブテロール０．５％および０．０８３％を含む。多回使用０．５％溶液は、滅菌した通常の生理食塩水溶液で希釈される必要があり、抗菌剤とともに処方される。上記０．０８３％溶液は、投与前に希釈する必要はない。この溶液は、使用容器単位中に抗菌防腐剤を含む。さらに、低密度ポリエチレン容器中にパッケージングした、防腐剤を含まない滅菌単位容量が、利用可能である。
【００７７】
本実施例は、上記の送達系を使用する、硫酸アルブテロールの処方物を提供する。この処方物は、保存剤を含まず、滅菌する必要もなく、無菌条件下で調製する必要もない。
【００７８】
（代表的処方および手順）
（支持材料上に適用されるべき硫酸アルブテロール処方濃縮物）
【００７９】
【表１】
2005537870.tif 000003
（投与単位の調製のための手順）
ａ．処方濃縮物の調製：硫酸アルブテロールおよびブドウ糖を、純水中に溶解する。必要な場合は、その溶液のｐＨを３〜５に調整し、純水を用いて望ましい体積にする。
【００８０】
ｂ．この処方濃縮物を、０．４５ミクロン以下の滅菌フィルタに通して濾過する。
【００８１】
ｃ．この処方濃縮物溶液を、約１０００ｃｍ２の支持材料（セルロース濾紙）上に均一に噴霧する。この支持材料が事実上乾燥するまで、この支持材料を約２５〜５０℃にて乾燥する。必要な場合には、空気流または窒素気体流を適用して、この乾燥プロセスを促進する。
【００８２】
ｄ．この投与形態が乾燥した後、これを、穿孔処理または小型化して、約１ｃｍ２の大きさにし得る。
【００８３】
ｅ．このようにして得られた各投与単位は、３ｍｇの硫酸アルブテロールを含む。
【００８４】
ｆ．この投与単位を、アルミニウムホイルでさらに個別に巻き得る。この穿孔処理した投与単位を、１投与単位を提供可能な提供デバイス中にパッケージングし得る。
【００８５】
（使用および投与のための方法）
経口吸入の前に、１単位容量を、ネブライザの薬物レザバ中に配置する。約３〜５ｍｌの滅菌生理食塩水溶液を、この薬物レザバに添加する。このデバイスを水平に回転して、薬物レザバ内の溶液が渦巻き、投与単位が溶液中に現れるようにする。このデバイスを約１分間回転し続ける。噴霧状空気または超音波力を点けて、経口吸入用のミストを生成する。望ましい量の医薬が患者によって吸入されるまで、このミストを生成し続ける。
【００８６】
（実施例２）
（経口吸入のためのブデソニド）
ブデソニドは、強力な糖質コルチコイド活性および弱い鉱質コルチコイド活性を示す、抗炎症コルチコステロイドである。喘息における炎症に対するコルチコステロイドの正確な機構は、公知ではない。コルチコステロイドは、複数の細胞型（例えば、肥満細胞、好酸球、好中球、マクロファージ、およびリンパ球）およびアレルギー媒介性炎症および非アレルギー媒介性炎症に関与する媒介因子（例えば、ヒスタミン、エイコサノイド、ロイコトリエン、およびサイトカイン）に対して広範な阻害活性を有することが示されている。コルチコステロイドのこれらの抗炎症作用は、喘息におけるその効力に寄与し得る。ブデソニドは、乾燥粉末吸入物として市販されており（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）、そして噴霧を介する経口吸入のための懸濁物として市販されている（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅ  ０．２５ｍｇおよび０．５ｍｇ）。上記Ｒｅｓｐｕｌｅは、低密度ポリエチレン容器中にパッケージされた滅菌単位容量の状態で入手可能である。本実施例は、上記送達系を使用するブデソニドの処方を提供する。
【００８７】
（代表的な処方および手順）
（支持材料上に適用されるべきブデソニド処方濃縮物）
【００８８】
【表２】
2005537870.tif 000004
＊ブデソニドは、粉末状態で微粉化され得るか、または噴霧空気技術もしくは他の手段を使用して液体状態で微粉化され得る。
【００８９】
（投与単位の調製用手順）
ａ．処方濃縮物の調製：Ｔｗｅｅｎ  ８０およびブドウ糖を、純水中に溶解する。この溶液を、０．４５ミクロン以下のフィルタに通して滅菌する。この溶液中に微粉化ブデソニドを分散させ、均一な分散物を形成するように攪拌する。
【００９０】
ｂ．３０μｌの上記処方濃縮物を、直径１ｃｍで深さ約１ｍｍの小さいポリスチレンウェル中に移す。この溶液を、空気中でか、または空気流もしくは窒素気体流で補助してか、または減圧を用いて、乾燥させる。
【００９１】
ｃ．各ウェルは、約０．２５ｍｇのブデソニドを含む。そのウェルを、ホイル中に個別に巻いて、上記処方物を保護し得る。複数の小さいウェルを備えて成形されたポリスチレンカードを、個々のウェルの代わりに調製用に使用し得る。
【００９２】
（使用および投与の方法）
経口吸入の前に、１単位容量を、パッケージから取り出し、ネブライザの薬物レザバ中に配置する。約２〜４ｍｌの滅菌生理食塩水溶液を、この薬物レザバに添加する。このデバイスを水平に回転して、薬物レザバ内の溶液が渦巻き、投与単位が溶液中に現れるようにする。このデバイスを約１分間渦巻きし続ける。噴霧状空気または超音波力を点けて、経口吸入用のミストを生成する。望ましい量の医薬が患者によって吸入されるまで、このミストを生成し続ける。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】図１は、薬学的活性成分を含有する霧を経鼻吸入または経口吸入のために提供するの、好ましいバージョンの薬学的送達システムの透視図である。
【図２】図２は、不活性支持物質を含む薬学的単位投薬形態の図であり、この不活性支持物質は、濡れたときにその完全性を維持し、薬学的活性成分を堆積するかまたは含浸し、この薬学的単位投薬形態は、この薬学的送達システム内に薬学的活性成分を提供する。
【図３】図３は、再構成溶媒を含有するアンプルの図であり、この際構築溶媒は、アンプルから放出されて薬学的投薬形態の薬学的活性成分に接触するとき、薬学的活性成分の再構成溶液または懸濁液を産生する。
【図１】
2005537870.tif 000005
【図２】
2005537870.tif 000006
【図３】
2005537870.tif 000007
【国際調査報告】
2005537870.tif 000008