(57)【要約】ステントのような植え込み可能な医療器具の被覆及び被覆を形成する方法が記載される。前記被覆は、治療用薬剤又は薬物の持続的な放出のために使用される。
2005530551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被覆を有するステントであって、前記被覆は、熱可塑性ポリアクリレート材料と治療用物質とを含む第１の領域と、当該ステントの表面上にかつ前記第１の領域の下に配置され、いかなる治療用物質も含まない第２の領域と、を備えるステント。
【請求項２】
前記熱可塑性ポリアクリレート材料は、アルキルアクリレート類又はアルキルメタクリレート類のオリゴマー、プレポリマー、ホモポリマー、コポリマー、又はターポリマーを有する、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記アルキルアクリレート又はアルキルメタクリレートにおけるアルキルはＣ1〜Ｃ12の直鎖又は分岐アルキルである、請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記ポリアクリレート材料はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記第２の領域は非アクリレートポリマーを含む請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記第２の領域はエチレンビニルアルコールコポリマーを含む請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記第２の領域は熱可塑性ポリアクリレート材料を含む請求項１に記載のステント。
【請求項８】
前記ポリアクリレート材料はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である請求項７に記載のステント。
【請求項９】
前記第１の領域は更に前記熱可塑性ポリアクリレート材料と混合された非アクリレートポリマーを含む請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
更に、前記第１の領域の上に配置された第３の領域を含み、前記第３の領域は、熱可塑性ポリアクリレート材料と、任意で治療用物質と、を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１１】
前記第１の領域は前記ステントの長さの少なくとも一部分に沿った可変の厚さを有する請求項１に記載のステント。
【請求項１２】
前記第１の領域の第２のエリア内よりも前記第１の領域の第１のエリア内で、前記物質の濃度が大きい請求項１に記載のステント。
【請求項１３】
被覆を備え、前記被覆は互いの上に配置された第１、第２及び第３の層を備え、前記層の少なくとも２層は熱可塑性ポリアクリレート材料を含み、前記層の少なくとも１層は治療用物質を含む、ステント。
【請求項１４】
前記第１の層がステントの外側表面上に配置され、前記第２及び第３の層が前記熱可塑性ポリアクリレート材料を含み、前記治療用物質が前記第２の層及び任意で前記第３の層の中に含有されるが第１の層には含有されない、請求項１３に記載のステント。
【請求項１５】
前記第１の層及び前記第３の層は前記治療用物質を含むが前記第２の層は前記治療用物質を含まず、前記第２の層及び前記第３の層は前記熱可塑性ポリアクリレート材料を含む、請求項１３に記載のステント。
【請求項１６】
前記第１の層は下塗層上に配置され、前記下塗層は前記ステントの表面上に配置される請求項１５に記載のステント。
【請求項１７】
前記第１、第２及び第３の層は前記熱可塑性ポリアクリレート材料を含み、前記層の少なくとも１層はいかなる治療用物質も含まない請求項１３に記載のステント。
【請求項１８】
前記第１の層は前記ステントの外側表面上に配置され、いかなる治療用物質も含まない請求項１７に記載のステント。
【請求項１９】
有効剤又は有効剤の組み合わせを含有する被覆を備え、前記被覆は、前記被覆の薄い領域から前記被覆の厚い領域に沿って前記有効剤の濃度勾配を設けるようにステントの長さの少なくとも一部に沿った可変の厚さを有するステント。
【請求項２０】
ステント上に被覆を形成する工程を有するステント被覆方法であって、前記被覆は、熱可塑性ポリアクリレート材料と治療用物質とを含む第１の領域と、前記ステントの表面上で前記第１の領域の下に配置され、いかなる治療用物質も含まない第２の領域と、を含むステント被覆方法。
【請求項２１】
ステント上に少なくとも３層の被覆を形成する工程を有するステント被覆方法であって、前記層の少なくとも２層は熱可塑性ポリアクリレート材料を含み、前記層の少なくとも１層は治療用物質を含むステント被覆方法。
【請求項２２】
ステント上に被覆を被着する工程を有するステント被覆方法であって、前記被覆は、前記ステントの長さの少なくとも一部分に沿った可変の厚さを有するステント被覆方法。
【請求項２３】
第１の治療用物質を包含する第１層をステント上に被着する工程と、
前記第１層の一領域をマスキングする工程と、
第２の治療用物質を包含する第２層をマスキング層によって覆われていない前記第１層上に被着する工程と、を有するステント被覆方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステントのような植え込み可能な医療器具に関する。特に、本発明はステントの被覆に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は心疾患を治療するための処置である。バルーン部を有するカテーテル組立品が上腕又は大腿動脈から経皮的に患者の循環系に導入される。カテーテル組立品は、バルーン部が閉塞した病変部の位置に来るまで、冠状血管系内を推進する。病変部の位置に来るとすぐ、バルーンは所定の大きさまで膨張され病変部のアテローム斑に対して半径方向に押圧し血管壁を再構築する。その後バルーンはより小さい外形に縮小して、カテーテルが患者の血管系から除去できるようにする。
【０００３】
上記処置に関する問題としては、内膜の弁の形成や動脈内壁の破れが挙げられ、これらはバルーンが縮小した後に管を虚脱及び閉塞させうる。さらに、動脈の血栓形成や再狭窄が処置後数ヶ月以上経って発症するかもしれず、再度の血管形成処置や外科的なバイパス手術が必要になるかもしれない。動脈内壁の虚脱による動脈の部分的あるいは全体的閉塞を緩和し、血栓形成や再狭窄の進行の可能性を減少させるために、ステントを管腔内に植え込み、血管の開通性を維持する。
【０００４】
ステントは機械的な処置のためだけに使われるのではなく、生物療法を提供するための運搬手段としても使われる。医学的な発明として、ステントは足場として働き、物理的に開いた状態を保ち、望むならば、通路の壁を拡張するために機能する。典型的には、ステントは、カテーテルを通じて小さな管腔中に挿入できその後所望の位置に到れば直ちにより大きな直径まで拡張することが出来るように、圧縮することが可能である。ＰＴＣＡ処置において適用されているステントを開示している特許文献における例としては、特許文献１〜３が挙げられる。
【０００５】
生物療法はステントに薬を添加することによってなしえる。薬を添加されたステントは患部における治療用物質の局所投与に供する。治療箇所に有効な濃度を供給するために、そのような薬物の全身投与がしばしば反対の、又は有害な副作用を患者に引き起こす。全身投与に比べ、全体でより低いレベルの薬物が投与され、しかし特定の個所に集中するという点で、局所的な送達が治療の好ましい方法である。局所的な送達はこのように副作用はほとんど生じず、より良好な結果を達成する。
【０００６】
ステントに薬を添加する１つの提案された方法は、ステントの表面の上に塗布されるポリマーキャリアの使用を必要とする。溶媒と、溶媒に溶解したポリマーと、その混合物中に分散された治療用物質と、を含む溶液が、ステントに塗設される。その溶媒は蒸発してもよく、ステントストラット表面上にポリマーとポリマー中に含浸された治療用物質の被覆が残る。
【特許文献１】Ｐａｌｍａｚに発行された米国特許第４，７３３，６６５号
【特許文献２】Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに発行された米国特許第４，８００，８８２号
【特許文献３】Ｗｉｋｔｏｒに発行された米国特許第４，８８６，０６２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
技術の現状は治療用物質の持続的な送達のために使用することが可能である様々なポリマー材料を開示している。しかし、欠如しているものが、調整された薬物送達能を規定する被覆構成及び積層設計である。本発明の実施の態様は、ステント又は他の植え込み可能な医療器具のための改良された被覆パターンを規定する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
実施の一態様によれば、被覆を有するステントが提供される。その被覆は、熱可塑性ポリアクリレート材料と治療用物質とを含む第１の領域と、当該ステントの表面上にかつ前記第１の領域の下に配置され、いかなる治療用物質も含まない第２の領域と、を備える。前記熱可塑性ポリアクリレート材料は、アルキルアクリレート類又はアルキルメタクリレート類のオリゴマー、プレポリマー、ホモポリマー、コポリマー、又はターポリマーを有することができる。実施の一態様において、ポリアクリレート材料はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である。
【０００９】
前記第２の領域はエチレンビニルアルコールコポリマーのような非アクリレートポリマーを含むことができる。実施の一態様において、前記被覆は前記第１の領域の上に配置された第３の領域を含むことができ、前記第３の領域は、熱可塑性ポリアクリレート材料と、任意で治療用物質と、を含む。前記第１の領域は、前記ステントの長さに沿って前記物質の濃度が変化するように前記ステントの長さの少なくとも一部分に沿った可変の厚さを有する。
【００１０】
本発明の別の実施の態様によれば、被覆を備え、前記被覆は互いの上に配置された第１、第２及び第３の層を備え、前記層の少なくとも２層は熱可塑性ポリアクリレート材料を含み、前記層の少なくとも１層は治療用物質を含む、ステントが提供される。実施の一態様において、前記第１の層がステントの外側表面上に配置され、前記第２及び第３の層が前記熱可塑性ポリアクリレート材料を含み、前記治療用物質が前記第２の層及び任意で前記第３の層の中に含有されるが第１の層には含有されない。別の実施の態様によれば、前記第１の層及び前記第３の層は前記治療用物質を含むが前記第２の層は前記治療用物質を含まず、前記第２の層及び前記第３の層は前記熱可塑性ポリアクリレート材料を含む。更に別の実施の態様によれば、前記第１、第２及び第３の層は前記熱可塑性ポリアクリレート材料を含み、前記層の少なくとも１層はいかなる治療用物質も含まない。
【００１１】
また、被覆の薄い領域から被覆のより厚い領域に沿って有効剤又は有効剤の組み合わせの濃度勾配を設けるように、ステントの長さの少なくとも一部に沿った可変の厚さを有する被覆を備えるステントも提供される。
【００１２】
本発明の更に別の実施の態様によれば、ステント上に被覆を形成する工程を有するステント被覆方法であって、前記被覆は、熱可塑性ポリアクリレート材料と治療用物質とを含む第１の領域と、前記ステントの表面上で前記第１の領域の下に配置され、いかなる治療用物質も含まない第２の領域と、を含むステント被覆方法が提供される。
【００１３】
本発明の更に別の実施の態様によれば、ステント上に少なくとも３層の被覆を形成する工程を有するステント被覆方法であって、前記層の少なくとも２層は熱可塑性ポリアクリレート材料を含み、前記層の少なくとも１層は治療用物質を含むステント被覆方法が提供される。
【００１４】
本発明の更に別の実施の態様によれば、ステント上に被覆を被着する工程を有するステント被覆方法であって、前記被覆は、前記ステントの長さの少なくとも一部分に沿った可変の厚さを有するステント被覆方法が提供される。
【００１５】
本発明の更に別の実施の態様によれば、第１の治療用物質を包含する第１層をステント上に被着する工程と、前記第１層の一領域をマスキングする工程と、第２の治療用物質を包含する第２層をマスキング層によって覆われていない前記第１層上に被着する工程と、を有するステント被覆方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
設計された薬物放出速度を有するステント被覆は、被覆においてなくてはならない貯蔵層を別にすれば、次の層：下地層；有効剤又は薬物の、又はこれらを含有する貯蔵層；速度減少膜として機能するためにいかなる剤又は薬物も含まない上塗層；及び仕上塗層、の任意の組み合わせをステント上に被着することによって製造可能である。もし使われるならば被覆構成において血管組織に接触する最も外側の層になるであろう仕上塗層は、有効剤を含むことが可能であるか又はその表面に付着され又は接合されたヘパリンのような治療材料を有するように修正することが可能である。あるいは、その仕上塗層はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のように非常に生体親和性の高い材料殻作ることが可能である。仕上塗層の目的は許容できる度合いを超えた炎症や血栓累積のような、被覆されたステントの存在によって引き起こされかねないいかなる副作用をも低減又は防止することである。仕上塗層はまた、貯蔵層からの剤の放出速度の低減のための速度制限膜として機能することができる。
【００１７】
被覆層の何れかを被着するために、当業者に知られた技術を使用することが可能である。例えば、ポリマーは、溶媒又は溶媒の混合物に溶解することができ、その結果できた配合物をステントに吹き付けることが可能であり、又ステントをその配合物の中に浸漬することが可能である。実施の一態様において、後述する層の何れか又は層の組み合わせに熱可塑性材料を使用することが可能である。「熱可塑性材料」は熱可塑性ポリアクリレート類を含む材料として広く定義されている。「ポリアクリレート類」はアルキルアクリレート類又はアルキルメタクリレート類及びそれらの混合物のオリゴマー、プレポリマー、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、等を含むように定義される。熱可塑性材料は、熱可塑性ポリアクリレート類の非アクリル材料との混合物を含むことも可能である。
【００１８】
アルキルアクリレート類又はアルキルメタクリレート類における代表的なアルキル基としては、Ｃ1−Ｃ12直鎖又は分岐アルキル類が挙げられる。使用することが可能なアルキルアクリレート類又はアルキルメタクリレート類の例としては、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、及びポリ（エチルメタクリレート−コ−ブチルメタクリレート）［Ｐ（ＥＭＡ−ＢＭＡ）］が挙げられる。
【００１９】
熱可塑性ポリアクリレート類と混合可能な適切な非アクリル材料の例としては、ポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）やポリ（フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）のようなフッ化ポリマー及び／又はコポリマーが挙げられる。商業的に入手可能な使用することのできるフッ化ポリマーの一例がＰＶＤＦ樹脂であり、ペンシルベニア州フィラデルフィアのＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社によって商品名ＫＹＮＡＲで流通している。熱可塑性ポリアクリレートとフッ化ポリマーの適切な混合物は、約１０〜９５質量％の間のフッ化ポリマーを含有することが可能である。別の実施の態様では、非アクリルポリマーはポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）であってもよい（ＥＶＡＬ又はＥＶＯＨとしても知られる）。ポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）はウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｄｒｉｃｈ社や、イリノイ州ライルのＥＶＡＬ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａから入手可能である。これら非アクリルポリマーはしかしながら、熱可塑性ポリアクリレートと共に使用する必要はなく、被覆層の何れかを形成するために単独か又は他のポリマーと組み合わせて使用することが可能である。
【００２０】
被覆層のいずれにも使用可能な他のポリマーの代表例としては、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリアミノ酸類、シアノアクリレート類、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コ−ポリ（エーテル−エステル）類（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート類、ポリホスファゼン類、（フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コラーゲン及びヒアルロン酸のような）生体分子、ポリウレタン類、シリコン類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレンとエチレン−アルファオレフィンとのコポリマー、（ポリ塩化ビニルのような）ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、（ポリビニルメチルエーテルのような）ポリビニルエーテル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン類、（ポリスチレンのような）ポリビニル芳香族化合物、（ポリ酢酸ビニルのような）ポリビニルエステル類、（エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーのような）ビニルモノマー同士及びオレフィン類とのコポリマー、（ナイロン６６及びポリカプロラクタムのような）ポリアミド類、アルキド樹脂、ポリカーボネート類、ポリオキシメチレン類、ポリイミド類、ポリエーテル類、エポキシ樹脂、ポリウレタン類、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエステル類、並びにカルボキシメチルセルロース、が挙げられる。
【００２１】
前記配合物を作成するのに適切ないくつかの溶媒の代表例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−dジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン及びアセトンが挙げられる。溶媒混合物もまた同様に使用することができる。適切な混合物の１つの代表例はテキサス州アマリロのＴｅｃｈｓｐｒａｙにより製造されている溶媒混合物の商品名であるＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳであり、３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物約９３．７％と残りの分のメタノールを痕跡量のニトロメタンとともに有している。
【００２２】
実施の態様において、貯蔵層及び仕上塗層を作成するために剤又は薬物を配合物に溶解することができ、又は、配合物の中に微粒子として分散することができる。剤は本発明の実施において治療又は予防効果を発揮できるいかなる物質も含めることができる。薬物は小分子薬、ペプチド、たんぱく質及びオリゴヌクレオチドを含んでもよい。仕上塗層又は貯蔵層中に組み込むことによって使用可能な剤の一例はエストラジオールである。一例としてエストラジオールとポリマーとの間の質量比は、仕上塗層で約５：１から０．２：１の間、貯蔵層で約１：２から１：０．６の間であることが可能である。他の薬物の例としては、抗増殖性、抗腫瘍性、抗炎症剤、抗血小板、抗凝血剤、抗フィブリン、アンチトロンビン、抗有糸分裂、抗生、抗アレルギー性及び抗酸化性物質の種類に該当するものが挙げられる。具体例としては、アクチノマイシンＤ、パクリタクセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン塩酸塩、マイトマイシン、ナトリウム・ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタシクリン及びプロスタシクリンの類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプターアンタゴニスト抗体、組み換えヒルジン、アンギオペプチン、カプトプリルやシラザプリルやリシノプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、（ニフェジピンのような）カルシウムチャネル遮断薬、コルヒチン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（ω−３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤、コレステロール低下薬）、（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容器に対して特異的であるもののような）単クローン抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン抑制剤、スラミン、セロトニン・ブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ抑制剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）及び一酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例はペミロラストカリウムである。適当であるかもしれない他の治療用物質又は剤としては、アルファ−インターフェロン、遺伝子組換えした上皮細胞、ラパマイシン、及びその構造的な誘導体又は機能的な類似体、例えば（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能なＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳの商品名で知られる）４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン；タクロリムス及びデキサメタゾンのようなもの、が挙げられる。
【００２３】
薬物はステントの微小貯蔵エリア内に包含されることも可能である。異なる薬物を同一のステントで使用することが可能である。例えば、パクリタキセルを微小貯蔵エリア内に、ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳを薬物貯蔵層内に、そしてデキサメタゾンを仕上塗層内に装填することが可能である。
【００２４】
他の実施の態様によれば、エストラジオールのような薬物は、ポリマーの貯蔵層又は任意的な仕上塗層の中に、ミクロンからサブミクロンサイズの微粒子の形で内包させることができる。例えば、その微粒子は約０．５〜４．０μｍの間の直径を有することができる。薬物を微粒子の内部に封じ込めることが可能であり、その後微粒子をポリマー溶液中に懸濁させる。それから懸濁液をステントに塗布することが可能である。一例として、懸濁液におけるミクロ又はナノ微粒子とポリマーとの間の質量比は、約１：５〜１：１０の間の範囲内であることが可能である。
【００２５】
微粒子を、薬物に満たされた内側の空間を包含するカプセル化ポリマーでできている球形外殻によって規定することができる。ステントが体液と接触している時、微粒子の外殻を形成しているポリマーが加水分解し劣化して薬物を放出することが可能である。微粒子は当業者に知られている技術に従って乳濁液により作成することが可能である。適切なカプセル化ポリマーの例としては、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（ブチレンテレフタレート−コ−エチレングリコール）（ＰＢＴ−ＰＥＧ）、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２６】
発明の実施の一態様に従って、貯蔵層は、ステントの長さの少なくとも一部分に沿った可変の厚さを持つことができる。図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃを参照すると、ステント基板１０の長さの一部が図示されている。任意的な下地層１２は基盤１０の外側表面１４上に被着される下地層１２は、典型的にはステンレススチールのような金属材料でできているステントの表面１４と、貯蔵層１６と、の間の接着性結合層として働くように、いかなる治療用物質も含まないべきである。貯蔵層１６の第１層１６ａを下地層１２上に被着することが可能であり、その後第１層１６ａの部分はマスキングされる。マスキングはプラスチックテープのような、当業者に知られているいかなる種類の方法によってなされることも可能である。一例として、第１層１６ａの長さの少なくとも５０％を覆うことができ、その後第２層１６ｂの被着が続く。マスキング及び被着の工程は任意の適切な数の副層を形成するために繰り返すことが可能である。図１Ｂ及び１Ｃは、さらに、第３及び第４層１６ｃ及び１６ｄを形成するためのマスキング及び被着を図説している。それぞれの副層１６ａ〜１６ｄは、同一の薬物、異なる薬物又は異なる組み合わせの薬物を含有することができる。実施の一態様において、より水溶性のある薬物を貯蔵層１６のより深いエリア（例えば層１６ａ又は１６ｂ）に、より水溶性に乏しい薬物を浅い領域（例えば、１６ｃ又は１６ｄ）に、組み込むことが可能である。
【００２７】
貯蔵層１６の最後の所望の副層が形成された時、マスキング材料は除去され廃棄されて、上塗層１８又は仕上塗層２０を貯蔵層上に被着することができる。上塗層が使用される場合、仕上塗層を上塗層の上に塗布することができる。図２は被覆構成の完成品の一部分の断面図を図説している。図２において図説されるように、貯蔵層１６は、ステントの少なくとも一部分の長手方向の長さに沿った可変の厚さを有し、貯蔵層１６中の薬物の濃度勾配を提供する。貯蔵層１６のより厚い部分は、より薄い部分より多くの量の薬物又は薬物の組み合わせを有するだろう。貯蔵層１６の厚さは階段状の構成においてステントの一領域から基板１０の第２の領域に向かって増加する。しかし、上塗層１８又は仕上塗層２０の追加により、完成品には平坦な形が形成される。
【００２８】
発明の実施の一態様によれば、ステント拡張後直ちに亀裂が成長するステント被覆を製造することができる。この被覆は、薬物の高い放出速度が望まれる場合に使用することができる。典型的に被覆全体に成長する亀裂は、薬物が容易且つ迅速に薬物−ポリマー層から上塗膜を通って拡散する通路を提供することによって、このような高い放出速度を達成することに役立つことができる。
【００２９】
本発明の被覆及び方法はステントに関連して説明されている。ステントはバルーン拡張可能又は自己拡張可能であり、又は薬物を含有するための微小貯蔵エリアを含むことができる。しかし、被覆の使用はステントに限られず、被覆は他の様々な医療器具に使用することも可能である。本発明の実施の態様と関連して使用することのできる植え込み可能な医療器具の例としては、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、及び心内膜リード（例えば、ガイダント社より入手可能なファインライン及びエンドタック）が挙げられる。
【００３０】
器具の基礎構造は事実上どのようなデザインでも良い。器具は、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、タンタル系合金、ニッケルチタン合金、白金、例えば白金イリジウム合金のような白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金又はこれらの組み合わせのような、これらに限定されるものではないが、金属素材あるいは合金で構成することが可能である。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。
【００３１】
本発明の様々な実施の態様が以下の実施例によって更に説明される。
【実施例】
【００３２】
実施例１
第１の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）約１．０質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＥＶＡＬと、
（ｂ）残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００３３】
第１の配合物を裸の１３ｍｍＴＥＴＲＡステント（ガイダント社から入手可能）の表面に吹き付けることができる。吹き付けは、約０．２ａｔｍ（約３ｐｓｉ）のフィード圧及び約１．３ａｔｍ（約２０ｐｓｉ）の噴霧圧で約６０℃に維持された０．０１４ファンノズルによることができる。約４０μｇから１００μｇの間、例えば、約７０μｇの液状塗料を塗布することができる。配合物を約１４０℃で約２時間焼成することができ、乾燥下地層を得る。
【００３４】
第２の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｃ）約１．０質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＥＶＡＬと、
（ｄ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｅ）残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００３５】
下地層の塗布に使用されたものと同一の塗布技術及び装置を使用して、第２の配合物を乾燥した下地層上に塗布し薬物−ポリマー、即ち貯蔵層を形成することができる。約３００μｇから５００μｇの間の液状塗料を塗布し、その後ステントを焼成することによって乾燥することができる。乾燥薬物−ポリマー層は、約３０から７０質量％、例えば約３４から６３質量％の薬物を含有することができ、乾燥貯蔵層における、約１：２．３から約１：０．４の間、例えば約１：１．９から１：０．６の間の薬物／ポリマー分配量に相当する。
【００３６】
第３の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｆ）約１．０質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｇ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ（「ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ」）とアセトンとを約２５：１９：５の質量比で含む溶媒の混合物。
【００３７】
第３の配合物を乾燥した薬物−ポリマー層上に塗布して上塗層を形成することができる。１５０μｇから３００μｇの間、例えば約２００μｇの液状塗料を塗布してその後乾燥することができる。
【００３８】
第４の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｈ）約１．０質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｉ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１質量％のエストラジオールと、
（ｊ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約２５：１９：５の質量比で含む溶媒の混合物。
【００３９】
第４の配合物を乾燥した上塗層上に塗布して仕上塗層を形成することができる。約１００μｇから１７５μｇの間、例えば、約１００μｇの液状塗料を塗布してその後乾燥することができる。乾燥仕上塗層は約３３から７０質量％の間の薬物を含有することができ、仕上塗層における、約１：２から約１：０．４の間の薬剤／ポリマー分配量に相当する。
【００４０】
実施例１の手順に従って被覆された様々なステントからのエストラジオールの放出速度を当業者に知られている標準的な技術を使用して測定した。図３は、実施例１に記載された範囲内の様々な配合物で被覆した５つのステントのエストラジオールの放出速度（曲線１〜５）を示す。図３の示すように、５つのステントのそれぞれについて、初期段階でエストラジオールの放出速度における「バースト」があった。後の段階においては、放出速度は直線的に近くなっていた。
【００４１】
実施例２
実施例１に記載されたように下地層を形成することができる。第１の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．０質量％のＥＶＡＬと、
（ｂ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｃ）残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００４２】
約２５０μｇの液状配合物を乾燥した下地層上に塗布して、その後乾燥し、薬剤−ポリマー層を形成することができる。
【００４３】
第２の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｄ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｅ）残りは、シクロヘキサノンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとを約３０：１９の質量比で含む溶媒の混合物。
【００４４】
約３００μｇの液状配合物を薬剤−ポリマー層上に塗布して、その後乾燥し、上塗層を形成することができる。
【００４５】
第３の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｆ）約１．０質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．５質量％のＰＢＭＡと、
（ｇ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１質量％のエストラジオールと、
（ｈ）残りは、アセトンとシクロヘキサンノンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとを約１６：１２：１１の質量比で含む溶媒の混合物。
【００４６】
約７５μｇの液状配合物を乾燥した上塗層に塗布して、その後乾燥し、仕上塗層を形成することができる。
【００４７】
実施例３
実施例２に記載されたように任意的な下地層の上に薬物−ポリマー層を形成することができる。第１の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＫＹＮＡＲと、
（ｂ）残りは、アセトンとシクロヘキサノンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとを約５０：２５：２３の質量比で含む溶媒の混合物。
【００４８】
約３００μｇの液状配合物を薬剤−ポリマー層上に塗布して、その後乾燥することができる。
【００４９】
第２の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｃ）約０．５質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．０質量％のＫＹＮＡＲと、
（ｄ）約０．０５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｅ）残りは、アセトンとシクロヘキサノンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとを約５０：２５０：２３の質量比で含む溶媒の混合物。
【００５０】
約１００μｇから１７５μｇの間の液状塗料を塗布して、その後乾燥することができる。乾燥仕上塗層は約３３から５６質量％の間の薬物を含有することができ、仕上塗層における、約１：２から約１：０．８の間の薬剤／ポリマー分配量に相当する。
【００５１】
実施例４
実施例１に記載されたように下地層を形成することができる。第１の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＥＶＡＬと、
（ｂ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｃ）残りは、ＤＭＡＣとエタノール（ＥｔＯＨ）とを約５７：４０の質量比で含む溶媒混合物。
【００５２】
約３００μｇの液状配合物を乾燥した下地層上に塗布して、その後乾燥し、薬剤−ポリマー層の第１の副層を形成することができる。
【００５３】
第２の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｄ）約０．５質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｅ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約２．０質量％の薬物装填粒子（ＤＬＰ）であって、ＰＬＬＡでできた殻に組み込まれたエストラジオールを有するＤＬＰと、
（ｆ）残りは、エタノールとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約４０：３７：２０の質量比で含む溶媒の混合物。
【００５４】
約３００μｇの懸濁液を薬剤−ポリマー層の第１の副層上に塗布して薬剤−ポリマー層の第２の副層を形成し、薬剤−ポリマー層の形成を完成する。
【００５５】
第３の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｇ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｈ）残りは、ＤＭＡＣとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとを約３０：１９の質量比で含む溶媒の混合物。
【００５６】
約２００μｇの液状配合物を薬剤−ポリマー層上に塗布して、その後乾燥し、上塗層を形成することができる。
【００５７】
第４の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｉ）約０．５質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｊ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｋ）残りは、アセトンとシクロヘキサノンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとを約２０：１５：１４の質量比で含む溶媒の混合物。
【００５８】
約１００μｇの液状配合物を乾燥した上塗層に塗布して、その後乾燥し、仕上塗層を形成することができる。
【００５９】
実施例５
実施例１に記載されたように任意的な下地層を形成することができる。第１の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．０質量％のＥＶＡＬと、
（ｂ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｃ）残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００６０】
約２５０μｇの液状配合物を乾燥した下地層上に塗布して、その後乾燥し、薬剤−ポリマー層の第１の副層を形成することができる。
【００６１】
実施例４に記載されたように懸濁液を含む第２の配合物を調製して第１の副層上に塗布し、薬剤−ポリマー層の第２の副層を形成して薬物−ポリマー層の形成を完成することができる。薬物−ポリマー層の形成に続いて、実施例４に記載されたように、上塗層及び仕上塗層塗料が調製されて塗布され上塗及び仕上塗層を形成することができる。
【００６２】
実施例６
第１の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）約１．０質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｂ）残りは、シクロヘキサノン溶媒。
【００６３】
約７０μｇの液状配合物を裸のステントの表面上に塗布して任意的な下地層を形成することができる。
【００６４】
第２の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｃ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｄ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｅ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約２０：１９：１０の質量比で含む溶媒の混合物。
【００６５】
約７５μｇの液状の第２の配合物を乾燥した下地層上に塗布して、その後乾燥し、薬剤−ポリマー層の第１の副層を形成することができる。薬物−ポリマー層の第１の副層の形成に続いて、第１の副層の一部をマスクすることができる（第１の副層の長さの約５０％をマスクすることができる）。
【００６６】
第３の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｆ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．５質量％のＰＢＭＡと、
（ｇ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｈ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約１６：１５：８の質量比で含む溶媒の混合物。
【００６７】
約７５μｇの液状の第３の配合物を乾燥した第１の副層上に塗布して、その後乾燥し、薬剤−ポリマー層の第２の副層を形成することができる。薬物−ポリマー層の第２の副層の形成に続いて、第２の副層の一部をマスクして薬物−ポリマー被覆が合計約３００μｇのＰＢＭＡ及び約２００μｇのエストラジオールを有するまでこれら工程を繰り返すことができる。
【００６８】
最終配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｉ）約１．０質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｊ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約２０：１９：１０の質量比で含む溶媒の混合物。
【００６９】
約２００μｇの液状最終配合物を薬剤−ポリマー層上に塗布して、その後乾燥し、上塗層を形成することができる。
【００７０】
実施例７
実施例１に記載されたように任意的な下地層を形成することができる。第１の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．５質量％のＰＢＭＡと、
（ｂ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｃ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約１６：１５：８の質量比で含む溶媒の混合物。
【００７１】
約７５μｇの液状の第１の配合物を乾燥した下地層上に塗布して、その後乾燥し、薬剤−ポリマー層の第１層を形成することができる。薬物−ポリマー層の第１層の形成に続いて、第１層の一部、例えば第１層の長さの５０％を、マスクすることができる。
【００７２】
第２の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｄ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｅ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約２０：１９：１０の質量比で含む溶媒の混合物。
【００７３】
約２００μｇの液状の第２の配合物を第１層上に塗布して、その後乾燥し、第２層を形成することができる。
【００７４】
第３の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｆ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｇ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｈ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約２０：１９：１０の質量比で含む溶媒の混合物。
【００７５】
約７５μｇの液状の第３の配合物をステントに塗布して、その後乾燥し、第３層を形成することができる。第３層の形成に続いて、第３層の一部、例えば第３層の長さの約５０％をマスクすることができる。
【００７６】
第４の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｉ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｊ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約２０：１９：１０の質量比で含む溶媒の混合物。
【００７７】
約１００μｇの液状の第４の配合物をステントに塗布して、その後乾燥し、第４層を形成することができる。
【００７８】
第５の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｋ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約１．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｌ）約０．５質量％から約２．０質量％の間、例えば、約１．０質量％のエストラジオールと、
（ｍ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約２０：１９：１０の質量比で含む溶媒の混合物。
【００７９】
約７５μｇの液状の第５の配合物をステントに塗布して、その後乾燥し、第５層を形成することができる。
【００８０】
第６の配合物は以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ｎ）約０．１質量％から約１５質量％の間、例えば、約２．０質量％のＰＢＭＡと、
（ｏ）残りは、キシレンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとアセトンとを約２０：１９：１０の質量比で含む溶媒の混合物。
【００８１】
約２００μｇの液状の第６の配合物を塗布して、その後乾燥し、上塗層を形成することができる。
【００８２】
実施例８
第１の配合物は以下の成分を混合することにより調製した。
（ａ）約３．０質量％のＥＶＡＬと、
（ｂ）約２５質量％のエタノールと、
（ｃ）残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００８３】
実施例１に記載されたように、第１配合物をステント上に塗布して下地層を形成した。下地層は約４０μｇの固体を有した。
【００８４】
第２の配合物は以下の成分を混合することにより調製した。
（ｄ）約２．０質量％のＥＶＡＬと、
（ｅ）約１．０質量％のＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳと、
（ｆ）約２５質量％のペンタンと、
（ｇ）残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００８５】
実施例１に記載されたように、第２配合物を乾燥した下地層上に塗布して薬物−ポリマー層を形成した。薬物−ポリマー層は約８０℃の温度で約１時間乾燥して約８３４μｇの固体を有する乾燥貯蔵層を形成した。
【００８６】
第３の配合物は以下の成分を混合することにより調製した。
（ｈ）約４．０質量％のＥＶＡＬと、
（ｉ）約２０質量％のペンタンと、
（ｊ）残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００８７】
実施例１に記載されたように、第３配合物を乾燥した薬物−ポリマー層上に塗布して上塗層を形成した。薬物−ポリマー層は約８０℃の温度で約１時間乾燥して約１００μｇの固体を有する乾燥貯蔵層を形成した。
【００８８】
実施例８に記載されたように被覆されたステントを拡張した。拡張して直ちに、図４にある顕微鏡写真の示すように、被覆全体にわたって亀裂が成長した。
【００８９】
本発明の特定の実施の態様を示し説明したが、本発明のより広い側面において本発明から逸脱せずに変更及び修正をなし得るのは当業者には明らかであろう。それゆえ、添付したクレームは、本発明の真の精神及び範囲内にあるような全ての変更及び修正を、それらの範囲の中に包含するべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは本発明の実施の一態様に係るステント被覆を製造する工程を図示する。
【図２】図２は本発明のステント被覆の実施の一態様の断面図を図示する。
【図３】図３は本発明の実施の態様に従い被覆された様々なステントからの薬物の放出速度を示すチャートである。
【図４】図４は本発明の実施の一態様に係るステント中の亀裂を示す顕微鏡写真である。
2005530551.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2005530551.tif 000008