(57)【要約】下式の化合物は血管形成に起因するか又はそれによって悪化する病態を治療するために有用である。前記化合物を含有する医薬組成物、前記化合物を使用する治療方法、血管形成の抑制方法、及び癌の治療方法も開示する。    【化６６】2005534702.tif 000068
2005534702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005534702.tif 000067
［式中、Ｒ１はアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（複素環）アルキル、及びヒドロキシアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、複素環、及び（複素環）アルキルから構成される群から選択される］の化合物又は治療薬として許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルスルファニルアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルファニル）ペンタン酸；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸；及び
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸から構成される群から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びヒドロキシアルキルから構成される群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパン酸；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチルオクタン酸；及び
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン酸から構成される群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアリールアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキルスルファニルアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）プロピル；及び
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジルから構成される群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がアリールアルキル、シクロアルキル、及び（シクロアルキル）アルキルから構成される群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパン酸ベンジル；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロヘプチル−２−ヒドロキシプロパン酸ベンジル；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル；及び
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチルから構成される群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
（３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルファニル）ペンタン酸メチル；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸メチル；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸メチル；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチル；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸イソプロピル；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸イソプロピル；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ｓｅｃ−ブチル；及び
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸ｓｅｃ−ブチルから構成される群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がアルキルカルボニルオキシアルキル、アリール、複素環、及び（複素環）アルキルから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル；及び
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イルから構成される群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物又は治療薬として許容可能なその塩と治療薬として許容可能なキャリヤーを併有する医薬組成物。
【請求項１７】
医薬的に許容可能な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、治療を要すると認められる哺乳動物における血管形成の抑制方法。
【請求項１８】
治療薬として許容可能な量の請求項１に記載の化合物又は治療薬として許容可能なその塩を患者に投与することを含む、治療を要すると認められる患者における癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管形成に起因するか又はそれによって悪化する病態を治療するために有用なメチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害（ＭｅｔＡＰ２）活性をもつ新規化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、前記化合物を使用する治療方法、血管形成の抑制方法、及び癌の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管形成は新生血管が形成される基本プロセスであり、種々の正常生体活動（例えば生殖、発生、及び創傷修復）に不可欠である。このプロセスは完全には解明されていないが、毛細血管の主要細胞である内皮細胞の増殖の刺激と抑制の両者を行う複雑な分子間の相互作用を伴うと考えられる。正常状態では、これらの分子は数週間、又は場合によっては数十年間に及ぶ長期間にわたって微小血管系を静止状態（即ち毛細血管が増殖しない状態）に維持すると思われる。しかし、創傷修復時等の必要時には、これらの同一細胞は５日間程度の短期間に迅速な増殖とターンオーバーを行うことができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
血管形成は正常状態では高度に制御されたプロセスであるが、持続的な無制御血管形成により多くの疾病（「血管新生病」と言う）が誘発される。換言するならば、無制御な血管形成は特定疾病を直接誘発したり、既存病態を悪化させる恐れがある。従って、抗血管形成活性を示す化合物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
その主態様において、本発明は式（Ｉ）：
【０００５】
【化２】
2005534702.tif 000003
［式中、Ｒ１はアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（複素環）アルキル、及びヒドロキシアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、複素環、及び（複素環）アルキルから構成される群から選択される］の化合物又は治療薬として許容可能なその塩を提供する。
【０００６】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、又は治療薬として許容可能なその塩と、治療薬として許容可能なキャリヤーを併有する医薬組成物を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は医薬的に許容可能な量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、治療を要すると認められる哺乳動物における血管形成の抑制方法を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は治療薬として許容可能な量の式（Ｉ）の化合物、又は治療薬として許容可能なその塩を患者に投与することを含む、治療を要すると認められる患者における癌の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書で使用する単数形は文脈からそうでないことが明白である場合を除き、複数も含む。
【００１０】
本明細書で使用する以下の用語は以下の意味をもつ。
【００１１】
本明細書で使用する「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数１〜１０の一価直鎖又は分枝鎖基を意味する。
【００１２】
本明細書で使用する「アルコキシ」なる用語は酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００１３】
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される基を意味する。
【００１４】
本明細書で使用する「アルキルカルボニル」なる用語はカルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００１５】
本明細書で使用する「アルキルカルボニルオキシ」なる用語は酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を意味する。
【００１６】
本明細書で使用する「アルキルカルボニルオキシアルキル」なる用語はアルキル基を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニルオキシ基を意味する。
【００１７】
本明細書で使用する「アルキルスルファニル」なる用語は硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する「アルキルスルファニルアルキル」なる用語はアルキル基を介して親分子部分に結合したアルキルスルファニル基を意味する。
【００１９】
本明細書で使用する「アミノ」なる用語は−ＮＲaＲb基（式中、ＲaとＲbは水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル及び未置換アリールから構成される群から独立して選択される）を意味する。
【００２０】
本明細書で使用する「アリール」なる用語はフェニル基、又は縮合環の１個以上がフェニル基である二環式もしくは三環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系の例としては、本明細書に定義する単環式シクロアルケニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルキル基、又は別のフェニル基に縮合したフェニル基が挙げられる。三環式縮合環系の例としては、本明細書に定義する単環式シクロアルケニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルキル基、又は別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系が挙げられる。アリールの代表例としては限定されないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、及びオキソから構成される群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換することができる。
【００２１】
本明細書で使用する「アリールアルキル」なる用語はアルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を意味する。アリールアルキルのアルキル部分は場合によりアミノ基で置換することができる。
【００２２】
本明細書で使用する「カルボニル」なる用語は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００２３】
本明細書で使用する「カルボキシ」なる用語は−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００２４】
本明細書で使用する「シアノ」なる用語は−ＣＮを意味する。
【００２５】
本明細書で使用する「シクロアルケニル」なる用語は炭素原子数３〜１０で環数１〜３の非芳香族環系又は二環系を意味し、各５員環は１個の二重結合をもち、各６員環は１又は２個の二重結合をもち、各７及び８員環は１〜３個の二重結合をもち、各９〜１０員環は１〜４個の二重結合をもつ。シクロアルケニル基の例としては限定されないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、及びノルボルニレニルが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は炭素原子数３〜１２の飽和単環、二環、又は三環式炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基の例としては限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用する「（シクロアルキル）アルキル」なる用語はアルキル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００２９】
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」なる用語は酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する「ハロアルキル」なる用語は１、２、３、又は４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する「複素環」なる用語は窒素、酸素及び硫黄から構成される群から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５、６又は７員環を意味する。５員環は０〜２個の二重結合をもち、６及び７員環は０〜３個の二重結合をもつ。「複素環」なる用語は複素環がフェニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルケニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルキル基、又は本明細書に定義する別の単環式複素環基に縮合した二環式基と；二環系がフェニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルケニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルキル基、又は別の単環式複素環基に縮合した三環式基も含む。本発明の複素環基は基内の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。複素環の例としては限定されないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、及びチオモルホリニルが挙げられる。本発明の複素環基は場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、及びオキソから構成される群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換することができる。
【００３２】
本明細書で使用する「（複素環）アルキル」なる用語はアルキル基を介して親分子部分に結合した複素環基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する「ニトロ」なる用語は−ＮＯ２を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「オキソ」なる用語は＝Ｏを意味する。
【００３５】
本発明の化合物は治療薬として許容可能な塩として存在することができる。本明細書で使用する「治療薬として許容可能な塩」なる用語は水又は油に溶解性又は分散性であり、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴うことなく疾病の治療に適しており、妥当なメリット／リスク比に見合い、その所期用途に有効な本発明の化合物の塩又は両性イオン形を意味する。塩は化合物の最終単離精製中に製造することもできるし、アミノ基を適切な酸と反応させることにより別途製造することもできる。酸付加塩の代表例としては酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本発明の化合物のアミノ基を塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、及びヨウ化ステアリル；並びに臭化ベンジル及び臭化フェネチルで４級化することもできる。治療薬として許容可能な酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸等の無機酸と、酢酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。
【００３６】
塩基付加塩はカルボキシ基を適切な塩基（例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）又はアンモニア又は有機第１、第２もしくは第３級アミンと反応させることにより化合物の最終単離精製中に製造することができる。治療薬として許容可能な塩のカチオンとしてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムと、非毒性第４級アミンカチオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンとしてはエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが挙げられる。
【００３７】
本発明の化合物は治療薬として許容可能なプロドラッグとして存在することができる。「治療薬として許容可能なプロドラッグ」なる用語は過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴うことなく患者の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合い、その所期用途に有効なプロドラッグ又は両性イオンを意味する。「プロドラッグ」なる用語は例えば血中加水分解により式（Ｉ）の親化合物に迅速にｉｎ  ｖｉｖｏ変換される化合物を意味する。本発明のプロドラッグはＲ２が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物（即ちカルボン酸エステル）である。代表的なプロドラッグとしては限定されないが、（３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルファニル）ペンタン酸メチル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸メチル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル；（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパン酸ベンジル；（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロヘプチル−２−ヒドロキシプロパン酸ベンジル；（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル；（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル；（３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）プロピル；（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル；（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸メチル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチル；（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸イソプロピル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸イソプロピル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ｓｅｃ−ブチル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル；（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸ｓｅｃ−ブチル；（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルフ���ニル）ペンタン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル；及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イルが挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これらの中心はキラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」により表される。当然のことながら、本発明は血管形成を抑制する能力をもつ全立体化学異性形、又はその混合物を包含する。化合物の個々の立体異性体はキラル中心を含む市販出発材料から合成することもできるし、エナンチオマー生成物の混合物を製造した後に分離（例えばジアステレオマーの混合物に変換後に分離もしくは再結晶させるか、クロマトグラフィー技術を用いるか、又はキラルクロマトグラフィーカラムでエナンチオマーを直接分離）することにより製造することもできる。特定立体化学の出発化合物は市販品でもよいし、当分野で公知の技術により製造及び分割することもできる。
【００３９】
本発明の治療方法及び医薬組成物によると、化合物は単独投与してもよいし、他の抗癌剤と併用投与してもよい。化合物を使用する場合には、任意特定患者の特定治療有効用量レベルは治療する疾患や疾患の重篤度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、及び食事；投与時間；投与経路；使用する化合物の排泄速度；治療期間；並びに使用する化合物と併用又は同時投与する薬剤等の因子により異なる。化合物はキャリヤー、アジュバント、希釈剤、賦形剤、又はその組み合わせを含む単位用量製剤として経口、非経口、浸透（鼻腔スプレー）、直腸、膣、又は局所投与することができる。「非経口」なる用語は輸液と、皮下、静脈内、筋肉内、及び胸骨内注射を含む。
【００４０】
化合物の非経口投与水性又は油性懸濁液は分散剤、湿潤剤又は懸濁剤を添加することができる。注射用製剤は更に希釈剤又は溶剤中の注射用溶液又は懸濁液とすることができる。使用される許容可能な希釈剤又は溶剤としては水、食塩水、リンゲル液、緩衝液、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸（例えばオレイン酸）、及び不揮発油（例えばモノグリセリド又はジグリセリド）が挙げられる。
【００４１】
非経口投与化合物の抗血管形成作用はその吸収を遅らせることにより長引かせることができる。特定化合物の吸収を遅らせる１つの方法は化合物の結晶質、非晶質、又は他の非水溶性形態の懸濁液を含む注射用デポー剤を投与する方法である。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度はその物理的状態に依存する。特定化合物の吸収を遅らせる別の方法は油性溶液又は懸濁液として化合物を含む注射用デポー剤を投与する方法である。特定化合物の吸収を遅らせる更に別の方法はリポソーム、マイクロエマルション、又は生分解性ポリマー（例えばポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステル又はポリ酸無水物）内にトラップした化合物のマイクロカプセルマトリックスを含む注射用デポー剤を投与する方法である。薬剤とポリマーの比とポリマーの組成に応じて薬剤放出速度を調節することができる。
【００４２】
経皮パッチも化合物を制御送達することができる。律速膜を使用するか又は化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内にトラップすることにより吸収速度を遅らせることができる。逆に、吸収促進剤を使用して吸収を増進することもできる。
【００４３】
経口投与用固体剤形としてはカプセル、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤が挙げられる。これらの固体剤形では、活性化合物に場合により希釈剤（例えばスクロース、ラクトース、澱粉、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、ポリアミド粉末）、錠剤化滑沢剤、及び錠剤化助剤（例えばステアリン酸マグネシウム又は微結晶セルロース）を加えることができる。カプセル、錠剤、及びピルは更に緩衝剤を加えることができ、錠剤とピルは腸溶コーティングや他の放出制御用コーティングを付けて製造することができる。散剤とスプレーは更にタルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、ポリアミド粉末、又はその混合物等の賦形剤を加えることができる。スプレーは更にクロロフルオロハイドロカーボン又はその代用物等の慣用噴射剤を加えることができる。
【００４４】
経口投与用液体剤形としては水等の不活性希釈剤を加えたエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。これらの組成物は更に湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤等のアジュバントを加えることができる。
【００４５】
局所剤形としては軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤、及び経皮パッチが挙げられる。化合物を無菌条件下にキャリヤー及び必要に応じて防腐剤又は緩衝液と混合する。これらの剤形は更に動物及び植物油脂、油、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛、又はその混合物等の賦形剤を加えることができる。直腸又は膣投与用座剤は各々常温では固体であるが、直腸又は膣内で液体となる適切な非刺激性賦形剤（例えばカカオバター又はポリエチレングリコール）と化合物を混合することにより製造することができる。点眼剤、眼用軟膏、散剤及び溶液剤等の眼科用製剤も本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
宿主に単回又は分割投与する化合物の合計１日用量は約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、又は好ましくは約０．２５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重とすることができる。単回投与組成物にこれらの量を含有させてもよいし、合計が１日用量となるようにその約数の量を含有させてもよい。
【００４７】
生物活性の測定
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：６０９９−６１０３（１９９７）とＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．４（６）：４６１−４７１（１９９７）はＡＧＭ−１４７０と真菌Ｐｓｅｕｄｏｒｏｔｉｕｍ  ｏｖａｌｉｓから単離されたセスキテルペンであるオバリシンが一般的な二官能性蛋白質である２型メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ−２）と結合することを報告しており、ＭｅｔＡＰ２が内皮細胞の増殖に重要な役割を果たしており、新規抗血管形成薬の開発の有望なターゲットになり得ると結論している。
【００４８】
９６ウェルマイクロタイタープレートでＭｅｔＡＰ２の触媒活性の阻害アッセイを実施した。被験化合物（Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物）をジメチルスルホキシドに１０ｍＭ溶かし、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ）で１０倍に希釈した。阻害試験の対象とする各化合物の溶液１０μｌをプレートの各セルに導入した。アッセイ緩衝液１０ｍＬを入れたセルで得られた結果を酵素活性阻害ゼロとみなした。１００ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含有するアッセイ緩衝液８４ｍＬ、Ｌ−アミノ酸オキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．Ａ−９３７８，〜１１ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬ、西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．Ｐ−８４５１，アッセイ緩衝液に濃度１０ｍｇ／ｍＬで溶解）１ｍＬ、アッセイ緩衝液に濃度５０ｍＭで溶解したトリペプチドＭｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（Ｂａｃｈｅｍ）１ｍＬ、オルト−ジアニシジン（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．Ｄ−１９５４，濃度１０ｍｇ／ｍＬの新規に調製した水溶液）１ｍＬ、及び終濃度１．５ｍｇ／ｍＬのＭｅｔＡＰ２から構成される総量９０ｍＬ／ウェルの混合物を迅速に混合し、試験化合物又は対照化合物を入れた各セルに加えた。自動プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ，米国）を使用して４５０ｎｍの吸光度を２０秒おきに２０分間測定した。ウェル毎に計算したＶｍａｘ（ｍＯＤ／ｍｉｎ）を使用してＭｅｔＡＰ２活性を表した。残留活性を阻害剤濃度に対してプロットすることにより各阻害剤のＩＣ５０を求めた。本発明の代表的化合物のＩＣ５０は約０．０３０μＭ〜約１．８０μＭであった。本発明の好適化合物のＩＣ５０は約０．０３０〜約０．０５μＭであった。
【００４９】
ＭｅｔＡＰ２の阻害とその結果として得られる内皮細胞増殖及び血管形成の阻害の偶然の関係が文献に記載されているので、本発明の化合物（限定されないが、実施例に記載する化合物等）は抗血管形成活性をもつと推論することができる。このような化合物は血管形成阻害剤として原発性及び転移性両者の固形癌、例えば乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、中咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢及び胆管癌、小腸癌、尿路（腎臓、膀胱、及び尿路系上皮細胞を含む）癌、女性生殖管癌（子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、絨毛癌及び妊娠絨毛性疾患を含む）、男性生殖管癌（前立腺、精嚢、精巣、及び生殖細胞腫瘍を含む）、内分泌腺（甲状腺、副腎、及び胸腺を含む）癌、皮膚癌、血管腫、黒色腫、肉腫（骨及び軟組織に起因するものとカポジ肉腫を含む）、脳腫瘍、神経腫瘍、眼腫瘍、髄膜腫瘍（星状細胞腫、神経膠腫、グリア芽腫、網膜芽腫、神経腫、神経芽腫、シュワン細胞腫、及び髄膜腫を含む）の治療に有用である。このような化合物は白血病（即ち緑色腫、形質細胞腫並びに菌状息肉腫及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫／白血病のプラークと腫瘍）等の造血系悪性腫瘍に起因する固形癌の治療や、リンパ腫（ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の両者）の治療にも有用であると思われる。更に、これらの化合物は単独使用又は放射線療法及び／又は他の化学療法剤と併用した場合に上記腫瘍の転移の予防にも有用であると思われる。本発明の化合物は血管形成の抑制以外のメカニズムによる上記病態の治療にも有用であると思われる。
【００５０】
他の用途としては、リウマチ様、免疫及び変性関節炎等の自己免疫疾患；糖尿病性網膜病、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性に起因する網膜血管新生、低酸素症、感染又は外科手術に関連する眼内血管形成、及び他の異常眼血管新生状態等の各種眼病；乾癬等の皮膚病；血管腫、及びアテローム斑内の毛細血管増殖等の血管病；オスラー・ウェバー症候群；心筋血管形成；プラーク血管新生；毛細血管拡張症；血友病性関節；血管線維腫；及び創傷肉芽形成の治療と予防が挙げられる。他の用途としては内皮細胞の過剰又は異常刺激により特徴付けられる疾病の治療が挙げられ、限定されないが、腸管癒着症、クローン病、アテローム性動脈硬化症、強皮症、及び肥厚性瘢痕（即ちケロイド）が挙げられる。排卵や胎盤形成を抑制することにより避妊薬としても利用できる。本発明の化合物はネコ引っ掻き病（Ｒｏｃｈｅｌｅ  ｍｉｎｕｔｅｓａｌｉａ  ｑｕｉｎｔｏｓａ）や潰瘍（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）等の病理的帰結として血管形成を伴う疾病の治療にも有用である。本発明の化合物は特に切除可能な腫瘍の治療を目的とする外科手術の前に投与することにより出血を抑えるためにも有用である。
【００５１】
合成方法
スキームの説明と後記実施例で使用した略語は以下の意味である。ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム；ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＢＯＣ−ＯＮ＝［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル；ＴＥＰ＝テトラヒドロフラン。
【００５２】
本発明の化合物と製法は本発明の化合物の製造方法を示す以下の合成スキームを参照すると、よりよく理解されよう。出発材料は市販品でもよいし、当業者に公知の確立された文献法により製造することもできる。以下、特に指定しない限り、Ｒ１及びＲ２基は上記に定義した通りである。
【００５３】
本発明は合成法又は代謝法により製造した場合に式（Ｉ）をもつ化合物を包含するものとする。代謝法による本発明の化合物の製法としては、ヒトもしくは動物体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で行われる方法又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ法が挙げられる。
【００５４】
【化３】
2005534702.tif 000004
スキーム１に示すように、還元剤で処理することにより式（２）の化合物を式（３）の化合物に変換することができる。還元剤の例としては水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））、水素化アルミニウムリチウム、及びボランが挙げられる。三酸化硫黄ピリジン錯体、ＰＣＣ、又はデス・マーチンペルヨージナン等の酸化剤で処理することにより式（３）の化合物を酸化し、式（４）の化合物を得ることができる。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとＤＣＣ又はＥＤＣＩ等の活性化剤を使用してＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに変換した後に水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で処理することにより式（２）の化合物を式（４）の化合物に変換することもできる。式（４）の化合物をシアン化トリメチルシリル又は亜硫酸水素ナトリウムとシアン化カリウムと反応させると、シアノヒドリンが得られ、それをＨＣｌ等の強酸でｉｎ  ｓｉｔｕ処理し、シアノ基を加水分解すると同時に保護基を除去し、式（Ｉａ）の化合物（Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物）を得ることができる。
【００５５】
【化４】
2005534702.tif 000005
式（２ａ）の化合物はスキーム２に示す方法に従って製造することができる。式（６）の化合物を液体アンモニアとナトリウムで還元した後にアルキルハロゲン化物で処理すると、Ｒ３がアルキルである式（２ａ）の化合物が得られる。あるいは、式（６）の化合物を液体アンモニアとナトリウムで処理した後に強酸（例えばＨＣｌ）と適宜置換したアルコール（Ｒ３ＯＨ）で処理することにより式（２ａ）の化合物を製造することもできる。
【００５６】
【化５】
2005534702.tif 000006
スキーム３は式（Ｉａ）の化合物の合成を示す。水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はリチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下に適宜置換したホスホン酸塩で処理することにより式（７）の化合物を式（８）（Ｒ４はアルキル基である）の化合物に変換することができる。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、及びＮａＯＨで処理した後にオスミウム酸カリウムと（どちらのエナンチオマーが所望されるかに応じて）ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル又は１，４−フタラジンジイルジエーテルで処理することにより式（８）の化合物を式（９）の化合物に変換することができる。当業者に公知の方法（例えば水酸化リチウムと過酸化水素）によりエステルを加水分解し、式（１０）の化合物を得ることができ、それに当業者に公知の条件（例えばＨＣｌ）を使用して脱保護すると、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【００５７】
【化６】
2005534702.tif 000007
式（Ｉｂ）の化合物はスキーム４に示す方法により製造することができる。式（５）の化合物をトリメチルシリルジアゾメタン等のアルキル化剤で処理するか又はＥＤＣとＨＯＡＴ又はＤＣＣとＨＯＢＴ等のカップリング剤の存在下に対応するアルコール（Ｒ２ＯＨ）とカップリングすることによりエステル化すると、式（１１）の化合物が得られる。当業者に公知の方法（例えばＨＣｌによる処理）により式（１１）の化合物を式（Ｉｂ）の化合物（Ｒ２が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物）に変換することができる。
【００５８】
【化７】
2005534702.tif 000008
式（Ｉｂ）の化合物はスキーム５に示す方法により製造することもできる。メチルベンゼンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下に式（１１）の化合物を２，２−ジメトキシプロパンで処理すると、式（１２）の化合物が得られる。当業者に公知の条件（例えば水酸化リチウム）を使用してエステルを加水分解すると、式（１３）の化合物が得られる。適宜置換したアルコール（Ｒ２ＯＨ）とＥＤＣとＨＯＡＴ又はＤＣＣとＨＯＢＴ等のカップリング剤で処理することにより式（１３）の化合物をエステル化することができる。式（１４）の化合物を水の存在下にＨＣｌ等の強酸で処理すると、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【００５９】
以下、所定の好適態様について本発明を記載するが、これらの態様により発明の範囲を限定するものではない。逆に、本発明は特許請求の範囲に含まれると考えられる全代替、変形、及び等価物を包含する。従って、好適態様に関する以下の実施例は本発明の好適実施の例証であり、これらの実施例は所定の好適態様の例証を目的とし、その手順と概念的側面に関する最も有用で理解し易い説明であると考えられるものを提供するために記載するものである。
【００６０】
本発明の化合物はＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，カナダにより開発）により命名するか、又はＡＣＤ命名法に合致すると思われる名称を付けた。
【００６１】
（実施例１）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルファニル）ペンタン酸
【００６２】
（実施例１Ａ）
（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルファニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−メチオニン（１２．４７ｇ，５０ｍｍｏｌ）と水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））（５０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１２５ｍＬ）溶液を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。混合物をロシェル塩水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液をブラインとＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物（９．０５ｇ）が得られた。
【００６３】
（実施例１Ｂ）
（１Ｒ）−１−ホルミル−３−（メチルスルファニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ａ（９．０５ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（３０．６４ｇ，１９２．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２６．８ｍＬ，１９２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）と飽和ＫＨＳＯ４水溶液（１２０ｍＬ）で順次処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和ＫＨＳＯ４水溶液とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物（９．００ｇ）が得られた。
【００６４】
（実施例１Ｃ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルファニル）ペンタン酸
実施例１Ｂ（９．００ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）と亜硫酸水素ナトリウム（３．８０ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液を５℃で７２時間撹拌し、周囲温度まで昇温させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）中のシアン化カリウム（２．５１ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）の混合物で処理し、４時間撹拌した。酢酸エチル層を分離して水とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮液をジオキサン（７５ｍＬ）と１２Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）に溶かし、１６時間加熱還流し、濃縮し、水（８ｍＬ）とアセトン（３００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ５．５に調整し、濾過した。フィルターケーキを減圧乾燥すると、所望生成物（５．８１ｇ）が得られた。
【００６５】
【化８】
2005534702.tif 000009
【００６６】
（実施例２）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【００６７】
（実施例２Ａ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸
実施例３Ａ〜３Ｃで（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（エチルスルファニル）ブタン酸を使用することにより所望生成物を製造した。
【００６８】
【化９】
2005534702.tif 000010
【００６９】
（実施例２Ｂ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸
実施例３Ｄで実施例３Ｃの代わりに実施例２Ａを使用することにより所望生成物を製造した。
【００７０】
【化１０】
2005534702.tif 000011
【００７１】
（実施例３）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸
【００７２】
（実施例３Ａ）
（１Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸（３０．４ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の０℃トルエン（３００ｍＬ）溶液を水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））（１１５ｍｍｏｌ）で４５分間処理した。混合物を３０分間撹拌し、室温まで昇温させ、１時間撹拌し、ロシェル塩水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液をブラインとＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００７３】
（実施例３Ｂ）
（１Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−ホルミルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３Ａ（２５．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（７９．６ｇ，５００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６９．７ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）の室温ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）溶液を３０分間撹拌し、０℃まで冷却し、水と飽和ＫＨＳＯ４水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和ＫＨＳＯ４水溶液とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００７４】
（実施例３Ｃ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸
【００７５】
実施例３Ｂ（１９．７ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）と亜硫酸水素ナトリウム（８．０ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）の５℃水（５００ｍＬ）溶液を２４時間撹拌し、室温まで昇温させ、シアン化カリウム（５．１ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５０ｍＬ）溶液で処理し、５時間撹拌した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮液をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶かし、１２Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理し、加熱還流し、２１時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）とアセトン（２００ｍＬ）の混合物に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ５．５に調整し、アセトン（３．５Ｌ）で処理し、０℃まで４時間冷却した。得られた沈殿を濾取した。フィルターケーキを乾燥し、１：１水／ジオキサンに溶かし、ＢＯＣ−ＯＮ（１．２当量）とトリエチルアミン（２当量）で処理し、４５℃まで加熱し、１５時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００７６】
（実施例３Ｄ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸
実施例３Ｃ（７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の室温ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を１時間撹拌し、濃縮した後、アセトニトリル／水を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【００７７】
【化１１】
2005534702.tif 000012
【００７８】
（実施例５）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパン酸
実施例３Ａ〜３Ｄで（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（シクロヘキシル）エタン酸を使用することにより所望生成物を製造した。
【００７９】
【化１２】
2005534702.tif 000013
【００８０】
（実施例６）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸
【００８１】
（実施例６Ａ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸
実施例３Ａ〜３Ｃで（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（フェニル）ブタン酸を使用することにより所望生成物を製造した。
【００８２】
【化１３】
2005534702.tif 000014
【００８３】
（実施例６Ｂ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸
実施例３Ｄで実施例３Ｃの代わりに実施例６Ａを使用することにより所望生成物を製造した。
【００８４】
【化１４】
2005534702.tif 000015
【００８５】
（実施例７）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸
【００８６】
（実施例７Ａ）
（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（イソプロピルスルファニル）ブタン酸
Ｄ−ホモシスチン（２０ｇ，７５ｍｍｏｌ）の液体アンモニア（６００ｍＬ）溶液をナトリウム（８．９ｇ，３９０ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロパン（２０ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）で順次処理した。アンモニアを窒素流下に蒸発させ、残渣を１：１の２−プロパノール／水（５００ｍＬ）に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水に溶かし、５０％ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。溶液をジエチルエーテルで２回洗浄し、１２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した後に濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００８７】
【化１５】
2005534702.tif 000016
【００８８】
（実施例７Ｂ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸
実施例３Ａ〜３Ｃで（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸の代わりに実施例７Ａを使用することにより所望生成物を製造した。
【００８９】
【化１６】
2005534702.tif 000017
【００９０】
（実施例７Ｃ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸
実施例３Ｄで実施例３Ｃの代わりに実施例７Ｂを使用することにより所望生成物を製造した。
【００９１】
【化１７】
2005534702.tif 000018
【００９２】
（実施例８）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチルオクタン酸
【００９３】
（実施例８Ａ）
塩化５−メチルヘキサノイル
５−メチルヘキサン酸（２５ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５０ｍＬ，０．６９ｍｏｌ）の混合物を９０分間還流下に撹拌した。混合物を濃縮した後、減圧蒸留すると、所望生成物（２２．３５ｇ）が得られた。
【００９４】
（実施例８Ｂ）
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（５−メチルヘキサノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２１．２８ｇ，０．１２ｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（４８ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に実施例８Ａ（１９．７６ｇ，０．１３４ｍｏｌ）を加えた。３０分後に混合物を０℃まで昇温させ、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。上清をデカントし、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルで分配し、有機層を水、１Ｍ重炭酸ナトリウム、水、及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００９５】
【化１８】
2005534702.tif 000019
【００９６】
（実施例８Ｃ）
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−（３−メチルブチル）−４−ペンテノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例８Ｂ（１５．６５ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に撹拌下にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、臭化アリル（５．３ｍＬ，６０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分間撹拌し、０℃まで昇温させ、更に９０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、濃縮し、水と酢酸エチルで分配した。有機層を水、１Ｍ重炭酸ナトリウム、水、及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００９７】
【化１９】
2005534702.tif 000020
【００９８】
（実施例８Ｄ）
（２Ｓ）−２−（３−メチルブチル）−４−ペンテン酸
実施例８Ｃ（１７．３ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に水（２５ｍＬ）と３０％過酸化水素（２５ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化リチウム・１水和物（４．３８ｇ，１０４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を１２時間撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチした後、濃縮し、５Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にした。水相を酢酸エチルで洗浄した後、濃ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００９９】
【化２０】
2005534702.tif 000021
【０１００】
（実施例８Ｅ）
（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（３−メチルブチル）−４−ペンテンアミド
実施例８Ｄ（４．５４ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６ｇ，５７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．１９ｇ，２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．１２ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（７．０ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）の室温ジクロロメタン（２７０ｍＬ）溶液を４時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、１０％ＫＨＳＯ４、及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望生成物が得られた。
【０１０１】
【化２１】
2005534702.tif 000022
【０１０２】
（実施例８Ｆ）
（２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルヘキサンアミド
実施例８Ｅ（２．３１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ−ボラン錯体（１２．０ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）の０℃ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を２．５時間撹拌し、３０％過酸化水素水（１０ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）とｐＨ７緩衝液（２０ｍＬ）で処理し、９０分間激しく撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ｐＨ７緩衝液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１０３】
【化２２】
2005534702.tif 000023
【０１０４】
（実施例８Ｇ）
（２Ｓ）−２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルヘキサンアミド
実施例８Ｆ（２．５８ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）、及び２，６−ルチジン（１．５ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１０５】
【化２３】
2005534702.tif 000024
【０１０６】
（実施例８Ｈ）
（２Ｓ）−２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−メチルヘキサナール
実施例８Ｆ（３．１６ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）と水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の室温ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を３０分間撹拌し、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で処理し、ジエチルエーテルで希釈し、１０％ＮａＨＳＯ４とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１０７】
【化２４】
2005534702.tif 000025
【０１０８】
（実施例８Ｉ）
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−７−メチル−２−オクテン酸ベンジル
実施例８Ｈ（２．６１ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホノ酢酸ベンジル（２．８３ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）、及び水素化ナトリウム（０．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の室温ベンゼン（４０ｍＬ）溶液を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とｐＨ７緩衝液で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）により所望生成物が得られた。
【０１０９】
【化２５】
2005534702.tif 000026
【０１１０】
（実施例８Ｊ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−ヒドロキシ−７−メチルオクタン酸ベンジル
実施例９Ｃで実施例９Ｂの代わりに実施例８Ｉを使用することにより所望生成物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製物が得られた。
【０１１１】
【化２６】
2005534702.tif 000027
【０１１２】
（実施例８Ｋ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチルオクタン酸
室温水素雰囲気下のＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例８Ｊ（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を３．５時間撹拌し、濾過した。濾液を弗化テトラブチルアンモニウム（０．２５ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）で１８時間処理し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮液をジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに溶かし、１時間撹拌し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１１３】
【化２７】
2005534702.tif 000028
【０１１４】
（実施例９）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン酸
【０１１５】
（実施例９Ａ）
４−フェニルブタナール
４−フェニル酪酸（１．６４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５８ｇ，１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（２．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の室温ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、１０％ＫＨＳＯ４、及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。室温のジエチルエーテル（４９ｍＬ）中の濃縮液と水素化アルミニウムリチウム（９．０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を９０分間撹拌し、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で処理し、ジエチルエーテルで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１１６】
【化２８】
2005534702.tif 000029
【０１１７】
（実施例９Ｂ）
（２Ｅ）−６−フェニル−２−ヘキセン酸エチル
実施例９Ａ（１．１７ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（１．０５ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０．７０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）の室温ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を１６時間撹拌し、水でクエンチし、１５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７緩衝液とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１：１／ジクロロメタン：ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１１８】
【化２９】
2005534702.tif 000030
【０１１９】
（実施例９Ｃ）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン酸エチル
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）、及び０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１７ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）の室温１−プロパノール（３０ｍＬ）溶液を１５分間撹拌した。実施例９Ｂ（０．６１４ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム・２水和物（０．０３０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル（０．１０９ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水，１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１：４／酢酸エチル：ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１２０】
【化３０】
2005534702.tif 000031
【０１２１】
（実施例９Ｄ）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン酸
実施例９Ｃ（０．３１６ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素（０．４０ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）、及び水酸化リチウム・１水和物（０．０７６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の３：１テトラヒドロフラン／水（８ｍＬ）溶液を０℃で３時間撹拌し、濃縮した。濃縮液を水に溶かした後、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。溶液をジエチルエーテルで２回洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１２２】
【化３１】
2005534702.tif 000032
【０１２３】
（実施例９Ｅ）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン酸
実施例９Ｄ（２５．７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１２４】
【化３２】
2005534702.tif 000033
【０１２５】
（実施例１０）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０１２６】
（実施例１０Ａ）
（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）ブタン酸
Ｄ−ホモシスチン（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）の液体アンモニア（１００ｍＬ）溶液をナトリウム（１．３ｇ，５６ｍｍｏｌ）で処理した。アンモニアを窒素流下に蒸発させ、残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌでｐＨを０に調整し、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間加熱還流し、濃縮した。濃縮液を１：１の２−プロパノール／水（８０ｍＬ）に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．２ｇ，９２．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌し、濃縮した。濃縮液を水に溶かし、５０％ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。溶液をジエチルエーテルで２回洗浄し、ＨＣｌでｐＨ２に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した後に濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１２７】
【化３３】
2005534702.tif 000034
【０１２８】
（実施例１０Ｂ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸
実施例３Ａ〜３Ｄで（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸の代わりに実施例１０Ａを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１２９】
【化３４】
2005534702.tif 000035
【０１３０】
（実施例１１）
（３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルファニル）ペンタン酸メチル
【０１３１】
（実施例１１Ａ）
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルファニル）ペンタン酸
実施例１Ｃ（２．６８ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４７ｍｌ，７５．０ｍｍｏｌ）、及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（３．２２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の３０％水性ジオキサン溶液を５０℃まで６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液（０．２５Ｍ，５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。水層を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４でｐＨ３まで酸性化し、クロロホルムで５回抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物（１．６２ｇ）が得られた。
【０１３２】
【化３５】
2005534702.tif 000036
【０１３３】
（実施例１１Ｂ）
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（メチルスルファニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタン酸
実施例１１Ａ（１．６２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６４ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１５ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を３５℃まで１６時間加熱し、濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液（０．２５Ｍ，１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。水層をＨ３ＰＯ４水溶液（１．０Ｍ）でｐＨ３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。これらの３抽出液を合わせて水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物（０．６１ｇ）が得られた。
【０１３４】
【化３６】
2005534702.tif 000037
【０１３５】
（実施例１１Ｃ）
（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ペンタン酸メチル
実施例１１Ｂ（０．２５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，１５ｍＬ）の室温ＴＨＦ溶液を４時間撹拌し、酢酸（１ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）で処理し、５５℃まで１６時間加熱した。混合物を濃縮し、２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１３６】
【化３７】
2005534702.tif 000038
【０１３７】
（実施例１１Ｄ）
（３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（メチルスルファニル）ペンタン酸メチル
実施例１１Ｃの室温ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を４時間撹拌し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１３８】
【化３８】
2005534702.tif 000039
【０１３９】
（実施例１２）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸メチル
【０１４０】
（実施例１２Ａ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸メチル
実施例３Ｃ（１０．２３４ｇ，３４ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，２５ｍＬ）の室温３．５：１ベンゼン／メタノール（２３２ｍＬ）溶液を０℃で１時間撹拌し、周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌し、酢酸滴下によりクエンチし、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１４１】
【化３９】
2005534702.tif 000040
【０１４２】
（実施例１２Ｂ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸メチル
実施例３Ｄで実施例３Ｃの代わりに実施例１２Ａを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１４３】
【化４０】
2005534702.tif 000041
【０１４４】
（実施例１３）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
実施例３Ｃ（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン（０．０８６ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）の室温３：１ジクロロメタン／ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、１０％ＫＨＳＯ４、及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をジオキサン（３ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに溶かし、１時間撹拌し、濃縮した後、アセトニトリル／水を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１４５】
【化４１】
2005534702.tif 000042
【０１４６】
（実施例１４）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパン酸ベンジル
【０１４７】
（実施例１４Ａ）
（２Ｅ）−３−シクロペンチルアクリル酸ベンジル
シクロペンタンカルボキシアルデヒド（０．０６９ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、（ジエチルエチルホスホノ）酢酸ベンジル（０．１００ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０．０３０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）の室温ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を１６時間撹拌し、水でクエンチし、１５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７緩衝液とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１４８】
【化４２】
2005534702.tif 000043
【０１４９】
（実施例１４Ｂ）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパン酸ベンジル
実施例９Ｃで実施例９Ｂの代わりに実施例１４Ａを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１５０】
【化４３】
2005534702.tif 000044
【０１５１】
（実施例１４Ｃ）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパン酸ベンジル
実施例３Ｄで実施例３Ｃの代わりに実施例１４Ｂを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１５２】
【化４４】
2005534702.tif 000045
【０１５３】
（実施例１５）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロヘプチル−２−ヒドロキシプロパン酸ベンジル
実施例１４Ａ〜Ｃでシクロペンタンカルボキシアルデヒドの代わりにシクロヘプタンカルボキシアルデヒドを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１５４】
【化４５】
2005534702.tif 000046
【０１５５】
（実施例１６）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル
【０１５６】
（実施例１６Ａ）
（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１−ナフチル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（１ＲＳ）−２−ヒドロキシ−Ｉ−メチル−１−（１−ナフチル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，４４０ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（１−ナフチル）酢酸メチル（１．４３ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１５分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．９７８ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌し、室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、モノ−及びジ−メチル化物の混合物（比４：１）が得られた。混合物（２．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））（６ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、室温まで昇温させ、１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせてブラインで２回、１０％ＫＨＳＯ４で２回、ブラインで更に１回、１０％炭酸水素ナトリウムで２回、ブラインで更に３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１５７】
【化４６】
2005534702.tif 000047
【０１５８】
（実施例１６Ｂ）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル
実施例１３で（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンと実施例３Ｃの代わりに夫々実施例１６Ａからの（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１−ナフチル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと実施例２Ａを使用することにより所望生成物を製造した。アセトニトリル／水を使用して粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１５９】
【化４７】
2005534702.tif 000048
【０１６０】
（実施例１７）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル
実施例１６Ａ〜Ｂで（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（１−ナフチル）酢酸メチルの代わりに（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（１−ナフチル）酢酸メチルを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１６１】
【化４８】
2005534702.tif 000049
【０１６２】
（実施例１８）
（３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）プロピル
実施例１３で（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンと実施例３Ｃの代わりに夫々実施例１６Ａからの（１ＲＳ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−１−（１−ナフチル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと実施例２Ａを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１６３】
【化４９】
2005534702.tif 000050
【０１６４】
（実施例１９）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル
実施例１３で（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンの代わりに実施例１６Ａからの（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１−ナフチル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより所望生成物を製造した。アセトニトリル／水を使用して粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１６５】
【化５０】
2005534702.tif 000051
【０１６６】
（実施例２０）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−（１−ナフチル）エチル
実施例１３で（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンと実施例３Ｃの代わりに夫々実施例１６Ａからの（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１−ナフチル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと実施例６Ａを使用することにより所望生成物を製造した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１６７】
【化５１】
2005534702.tif 000052
【０１６８】
（実施例２１）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸メチル
【０１６９】
（実施例２１Ａ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸メチル
実施例１２Ａで実施例３Ｃとトリメチルシリルジアゾメタンの代わりに夫々実施例７Ｂとジアゾメタンを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１７０】
（実施例２１Ｂ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸メチル
実施例３Ｄで実施例３Ｃの代わりに実施例２１Ａを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１７１】
【化５２】
2005534702.tif 000053
【０１７２】
（実施例２２）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジル
【０１７３】
（実施例２２Ａ）
（４Ｒ，５ＲＳ）−４−［２−（エチルスルファニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３，５−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル
周囲温度の２，２−ジメトキシプロパン（３５ｍＬ）中の実施例２１Ａ（１．１２ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）と触媒４−メチルベンゼンスルホン酸（１５ｍｇ）の混合物を３６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液とｐＨ７緩衝液で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％アセトン／ヘキサン）により所望生成物が得られた。
【０１７４】
【化５３】
2005534702.tif 000054
【０１７５】
（実施例２２Ｂ）
（４Ｒ，５ＲＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−（エチルスルファニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸
実施例２２Ａ（０．６５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を水酸化リチウム・１水和物（０．０８８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液で処理し、２時間撹拌し、濃縮し、水で希釈した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、０．５Ｍクエン酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望生成物が得られた。
【０１７６】
【化５４】
2005534702.tif 000055
【０１７７】
（実施例２２Ｃ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジル
実施例２２Ｂ（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．０７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０４５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．０５５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）の室温３：１ジクロロメタン／ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、０．５Ｍクエン酸、及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに溶かし、１時間撹拌し、水（１ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、濃縮し、アセトニトリル／水を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１７８】
【化５５】
2005534702.tif 000056
【０１７９】
（実施例２３）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチル
実施例２２Ｃでベンジルアルコールの代わりに１−ブタノールを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１８０】
【化５６】
2005534702.tif 000057
【０１８１】
（実施例２４）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸イソプロピル
実施例１３で（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンと実施例３Ｃの代わりに夫々２−プロパノールと実施例７Ｂを使用することにより所望生成物を製造した。アセトニトリル／水を使用して粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１８２】
【化５７】
2005534702.tif 000058
【０１８３】
（実施例２５）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸イソプロピル
実施例２２Ｃでベンジルアルコールの代わりに２−プロパノールを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１８４】
【化５８】
2005534702.tif 000059
【０１８５】
（実施例２６）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル
実施例２２Ｂ（０．１０２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、及びピバル酸クロロメチル（０．０５５ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ｐＨ７緩衝液、及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに溶かし、１時間撹拌し、水（１ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、濃縮し、アセトニトリル／水を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１８６】
【化５９】
2005534702.tif 000060
【０１８７】
（実施例２７）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸ｓｅｃ−ブチル
実施例２２Ｃでベンジルアルコールの代わりに２−ブタノールを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１８８】
【化６０】
2005534702.tif 000061
【０１８９】
（実施例２８）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−２−ヒドロキシペンタン酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル
実施例２６でピバル酸クロロメチルの代わりにＮ−（ブロモメチル）フタルイミドを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１９０】
【化６１】
2005534702.tif 000062
【０１９１】
（実施例２９）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸ｓｅｃ−ブチル
【０１９２】
（実施例２９Ａ）
（４Ｒ，５ＲＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−（イソプロピルスルファニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸
実施例２２Ａ及び２２Ｂで実施例２１Ａの代わりに実施例７Ｂを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１９３】
（実施例２９Ｂ）
（２ＲＳ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸ｓｅｃ−ブチル
実施例２２Ｃでベンジルアルコールと実施例２２Ｂの代わりに夫々２−ブタノールと実施例２９Ａを使用することにより所望生成物を製造した。
【０１９４】
【化６２】
2005534702.tif 000063
【０１９５】
（実施例３０）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル
実施例２６で実施例２２Ｂの代わりに実施例２９Ａを使用することにより所望生成物を製造した。アセトニトリル／水を使用して粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１９６】
【化６３】
2005534702.tif 000064
【０１９７】
（実施例３１）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル
実施例２６でピバル酸クロロメチルと実施例２２Ｂの代わりに夫々Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミドと実施例２９Ａを使用することにより所望生成物を製造した。アセトニトリル／水を使用して粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０１９８】
【化６４】
2005534702.tif 000065
【０１９９】
（実施例３２）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル
実施例２６でピバル酸クロロメチルと実施例２２Ｂの代わりに夫々３−ブロモフタルイミドと実施例２９Ａを使用することにより所望生成物を製造した。アセトニトリル／水を使用して粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。
【０２００】
【化６５】
2005534702.tif 000066
【０２０１】
当業者に自明の通り、本発明は上記実施例に限定されず、その本質的属性から逸脱せずに他の特定形態で実施することができる。従って、上記実施例はあらゆる点で限定的ではなく例証とみなし、上記実施例よりも特許請求の範囲を参照することが望まれ、従って、特許請求の範囲の均等の意味と範囲に属する全変形も特許請求の範囲に含むものとする。
【国際調査報告】
2005534702.tif 000069
2005534702.tif 000070
2005534702.tif 000071
2005534702.tif 000072
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2005534702.tif 000074
2005534702.tif 000075
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