(57)【要約】  本発明は、同時乾燥したラクトースおよびデンプンならびに活性成分から作製した顆粒剤を含むことを特徴とする、固形口腔内分散可能な製剤に関する。本発明は、同時乾燥したラクトースおよびデンプンから作製した顆粒剤を使用して、固形口腔内分散可能な製剤を製造することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内分散可能な固形剤形であって、
同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒剤
少なくとも1種の活性物質
を含むことを特徴とする口腔内分散可能な固形剤形。
【請求項２】
口中で3分未満、好ましくは1分未満で崩壊することを特徴とする、請求項1に記載の固形剤形。
【請求項３】
前記顆粒剤が前記固形剤形の20〜99重量%、好ましくは40〜98重量%であることを特徴とする、請求項1から2のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項４】
前記顆粒剤のラクトース/デンプン比が90/10〜25/75、好ましくは85/15〜50/50であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項５】
前記活性物質が、鎮痛薬、解熱薬、止痢薬、鎮痙薬、抗感染薬、抗生物質、抗ウィルス薬、駆虫薬、消化運動調整剤、血圧調整剤、心冠不全調整剤、心律動調整剤、中枢神経系調整剤、脂質、炭水化物および蛋白質代謝調整剤、骨代謝調整剤、血管保護および静脈収縮剤、ホルモンおよび免疫系調整剤、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬および抗アレルギー薬、抗喘息薬、鎮咳薬、去痰薬、粘液調整剤、鎮吐薬、利尿薬、緩下薬、細胞毒および細胞増殖抑制剤、ビタミンおよび無機要素、植物エキスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項６】
前記活性物質が固形剤形の0.2〜95重量%、好ましくは1〜50重量%であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項７】
前記活性物質がフィルムコーティングまたはハードコーティングによってコーティングされていることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項８】
脆性が2%未満、好ましくは1%以下であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項９】
直接圧縮するためにさらにポリオールを含むことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の固形剤形。
【請求項１０】
前記ポリオールがマンニトールであることを特徴とする、請求項9に記載の固形剤形。
【請求項１１】
口中で1分未満で崩壊する口腔内分散可能な剤形の製造における、同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、口中で速やかに崩壊する固形剤形に関する。
【０００２】
より正確には、本発明の主題は、少なくとも1種の活性物質および特定の賦形剤を含む口腔内分散可能な剤形である。
【背景技術】
【０００３】
現在の多くの生薬剤形のうち口腔内分散可能な剤形が欧州薬局方2001にまだ記載されていないとしても、「口腔内分散可能な錠剤」という用語は今では一般に認められている。これは以下の定義に相当する。
【０００４】
「口の中に入れたときに、嚥下する前にその中で速やかに分散する錠剤」(Pharmeuropa、Vol.10、No.4、1998年12月、547頁)。
【０００５】
口腔内分散可能な剤形は、その投与中に水または咀嚼を必要としないという特徴を有する。これは唾液が存在する場合、通常1分未満で崩壊する。
【０００６】
口腔内分散可能な製剤の設計では、2種の剤形を得ることができる。
【０００７】
-凍結乾燥によって最も頻繁に得られる、分解する剤形であり、これらの非常に多孔質な剤形は、溶解すると構造が破壊される可溶性の賦形剤を含む。
【０００８】
-圧縮によって得られる、破裂する剤形であり、口中でのこれらの剤形の崩壊に関与するメカニズムは、これらが含有する崩壊剤に基づく。
【０００９】
本発明では、圧縮によって得られる剤形だけを対象としており、より具体的には、直接圧縮によって得られる剤形を対象としている。
【００１０】
多くの経口剤形が現在市販されているが、それらは使用者の利便性を必ずしも満たすとは限らない。すなわち、嚥下用の錠剤は水を飲む必要があり、咀嚼用のガムや錠剤は歯の使用を伴う。
【００１１】
多くの人々は、しばしば無視できない大きさの従来の錠剤を嚥下するのに苦労している。医薬品の服用に関連する問題(息切れ、咽頭の閉塞による窒息)は、しばしば製剤のコンプライアンスの低下を引き起こし、または治療を中止する原因にもなる。これらの問題は特に子供、高齢者、嚥下障害または唾液分泌に影響を及ぼす疾患に苦しんでいる患者に関係している。
【００１２】
口腔内分散可能な剤形は、その簡単な投与方法によってこれらの欠点を克服しようとしている。唾液が存在する場合に起こり得る速やかな崩壊によって、口腔内分散可能な錠剤は投与後数十秒以内に小さくなって、嚥下し易い小さいサイズの凝集体になる。活性物質を即座に放出する剤形の製剤の場合、口腔内に分散する製剤では、生理的液体と交換できる表面積を増大させることによって、嚥下すべき剤形と比べて、体内でより速やかに有効性が得られる。活性物質の生体利用率の増加はこれに起因する。
【００１３】
口腔内分散性は、単独の現象に対応するものではない。崩壊のメカニズムはいくつかの原因によるとされており、それは、唾液の存在下での崩壊剤の膨潤、錠剤中の孔の存在によって促進された毛細管網の発達、粒子がその初期形態に戻ろうとする傾向、気圧を増大させる成分の湿潤によって放出される熱、および水と接触している粒子間の反発力である。どんな理論が関係するにせよ、水の浸透が崩壊の第1段階である。したがって、口腔内分散可能な錠剤の成分は、水の浸透を促進すべきであり、または少なくとも妨げるべきではない。したがって、製剤および製造に関して、錠剤の物理的特性と賦形剤の化学的性質の間で妥協を見出す必要がある。
【００１４】
速やかに溶解する多くの剤形が従来技術に記載されている。米国特許第5,464,632号には、活性分子の味をマスクするだけでなく、錠剤の崩壊速度を速める不溶性コーティングをもたらすことも目的とした、活性成分のフィルムコーティングに基づく技術が記載されている。実際には、表面で賦形剤が可溶化すると、入ってくる液体の粘度が増大するので、水の錠剤中への浸透が妨げられる。この処方には、希釈剤(ポリオール)、崩壊剤(架橋ポリビニルピロリドン)、滑剤および従来の補助剤を使用する。
【００１５】
文献PCT/FR00/00495には、水に対する錠剤の親和性を増大させるために、シリカなどの浸透剤の使用によって水の浸透に対するマイナスの作用が補償された、疎水性滑剤の使用が記載されている。この処方には、希釈剤および崩壊剤も含まれる。
【００１６】
文献WO 00/57857では、口中での崩壊を高めるために、発泡剤を崩壊剤と一緒に使用することが記載されている。この処方は、さらに、直接圧縮できない希釈剤を含む。
【００１７】
最後に、文献FR 98/09221(フランス特許第2,781,152号)には、かなり高い崩壊速度をもたらす、崩壊剤とC型アクリルポリマーの間の相乗作用に基づく技術が記載されている。
【００１８】
これらすべての技術には、「超崩壊剤」とも称される少なくとも1種の崩壊剤を使用するという共通点がある。この用語は、崩壊力が高い化合物の総称である。最も効率的な超崩壊剤には、特にKOLLIDON(登録商標)CL(BASFから市販されている架橋ポリビニルピロリドン)、EXPLOTAB(登録商標)(PENWESTから市販されているカルボキシメチル化デンプン)、およびAC DI SOL(登録商標)(FMCから市販されている架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)がある。この超崩壊剤は口腔内分散可能な錠剤の製剤に必須であり、直接圧縮賦形剤と一緒に用いるべきである。
【００１９】
次いで、製剤者は口腔内分散可能な錠剤の製剤に必要な、異なる賦形剤の物理的混合物を調製せざるを得ない。しかし、この物理的混合物では、確実に混合物を均質にし、偏析しないようにするために、その製造および取り扱いに厳しい制約が課される。これらの特性は、一定品質の錠剤を得るために実際に必須であり、これらの混合物を用いると、対象とする用途に応じて硬度が変えられる錠剤の調製が可能にならない。実際には、このような混合物を用いて得られる結果として、非常に硬く、口腔内で速やかに崩壊するのにまったく不適当な錠剤がもたらされる。
【非特許文献１】Pharmeuropa、Vol.10、No.4、1998年12月、547頁
【特許文献１】米国特許第5,464,632号
【特許文献２】PCT/FR00/00495
【特許文献３】WO 00/57857
【特許文献４】FR 98/09221
【特許文献５】フランス特許第2,781,152号
【特許文献６】EP 00402159.8
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、本発明の目的は、この欠点を改善すること、および口中で速やかに崩壊し、有利な目立たない味の、天然に由来する簡単な賦形剤を使用しながら、口当たりの良い、口腔内分散可能な固形剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本出願人は、硬度が広範囲にわたる固形剤形の調製を可能にしながら、同時に結合剤として使用できる特定の賦形剤、崩壊剤および希釈剤を用いて前記固形剤形を調製する場合、この目的が達成できることを発見するという功績を立てた。
【００２２】
したがって、本発明の主題は、以下のものを含むことを特徴とする口腔内分散可能な固形剤形である。
-同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒剤
-少なくとも1種の活性物質
【００２３】
本発明の主題はまた、同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒剤を使用して、口腔内分散可能な固形剤形を調製することである。
【００２４】
固形剤形という表現は、本発明において、粉末の緻密化によって得られる錠剤の形の任意の製剤を意味するものと理解されたい。これらの固形剤形は基本的に、賦形剤という用語で一括される不活性な物質からなり、1種または複数の薬剤活性物質を含む。
【００２５】
「口腔内分散性」という用語は、3分未満で、好ましくは1分未満で口腔内で崩壊する固形剤形を意味するものと理解されたい。
【００２６】
本発明に基づいて固形剤形に含まれる前記顆粒剤は、譲受人が所有する特許出願EP 00402159.8に記載されている組成物に相当する。これらの顆粒剤は、球状構造および有利な圧縮性を特徴としており、譲受人およびMEGGLE GmbH社からSTARLAC(登録商標)の名前で市販されている。
【００２７】
前記顆粒剤の崩壊特性は、攪拌しながら大量の液体中に入れた錠剤の場合には知られている。口腔内分散可能な剤形の製造に用いられるこうした顆粒剤が、口中で崩壊する点で特に満足できる結果をもたらすことは、特に驚くべきことである。これには、2つの理由がある。
【００２８】
第1の理由は、水に最も溶解しない賦形剤が、口腔内分散可能な錠剤の製剤に最も適しているという観察に基づいている(可溶化は水の粘度を増大させ、錠剤中に水が浸透するのを妨げる)。しかし、前記顆粒剤は、非常に水溶性のラクトースを大部分含む。さらに、前記顆粒剤に含まれるデンプンは、従来技術の口腔内分散可能な剤形で使用され記載されているような「超崩壊剤」ではない。
【００２９】
第2の理由は、従来の方法によって水中で評価した賦形剤(錠剤で使用されている)の崩壊特性を拡張して、同じ錠剤のin vivo、すなわち唾液中での挙動を求めることができないという観察に基づいている。実際、水中での崩壊速度は、充分に大量の水の中で測定しているため(欧州薬局方に基づいて)可溶化の点で飽和に達しないが、「in vivo」では、少量の唾液によって、賦形剤は飽和に達する。さらに、従来の試験中に錠剤が受ける攪拌は、口中での崩壊を反映していない。したがって本出願人は、比較試験中に、優れた崩壊剤として知られているいくつかの賦形剤が、口腔内分散可能な剤形の調製に適していないことを認めた。それとは逆に、水中で適度に崩壊するいくつかの賦形剤は、in vivoで有利な特性を有する可能性がある。
【００３０】
次いで本出願人は、特に注目すべき脆性を低く維持しながら、驚くべきことに前記顆粒剤が錠剤に非常に優れた口腔内崩壊能を与えることを発見した。これは、錠剤の硬度が広範囲であるためである。実際には、口中で速やかに崩壊する従来技術の口腔内分散可能な剤形のほとんどは非常に脆いので、手で扱い包装から取り出すとすぐに錠剤が崩壊する。
【００３１】
本発明に基づく口腔内分散可能な剤形、すなわち口中で1分未満で崩壊する口腔内分散可能な剤形は、脆性が2%未満、好ましくは1%以下であると有利である。この脆性は、欧州薬局方第3版の製剤技術法2.9.7に従って測定する。
【００３２】
錠剤の硬度が広範囲の、すなわちERWEKA TBH 30 GMD型デュロメーターで測定した硬度が30〜300ニュートンの錠剤で、上述の低レベルの口腔内分散性および脆性が観察されることが特に注目に値する。
【００３３】
したがって、本発明に基づく口腔内分散可能な剤形は、上記に開示した理由で新規な工業製品を構成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明に基づくこれらの剤形を調製するために、以下のようにしてまたは同等の方法で手順を実施した。
【００３５】
まず所望の活性物質を選択した。これらの活性物質は、経口投与するための多数の薬剤活性剤、具体的には鎮痛薬、解熱薬、止痢薬、鎮痙薬、抗感染薬、抗生物質、抗ウィルス薬、駆虫薬、消化運動調整剤、血圧調整剤、心冠不全調整剤、心律動調整剤、中枢神経系調整剤、脂質、炭水化物および蛋白質代謝調整剤、骨代謝調整剤、血管保護および静脈収縮剤、ホルモンおよび免疫系調整剤、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬および抗アレルギー薬、抗喘息薬、鎮咳薬、去痰薬、粘液調整剤、鎮吐薬、利尿薬、緩下薬、細胞毒および細胞増殖抑制剤、ビタミンおよび無機要素、植物エキスからなる群から選択することができる。
【００３６】
場合によっては、有利には活性物質の苦味または不愉快な味をマスクし、あるいは前記活性物質をフィルムコーティングまたはハードコーティングすることによってその吸着性を改変することができる。フィルムコーティングは、当業者には周知の様々な風味マスキング剤を用いて実施することができる。具体的には、セルロースポリマー(エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース)、EUDRAGIT(登録商標)の名前で市販されているポリメタクリレート、セルロースポリマーとたとえばKOLLIDON(登録商標)の名前で市販されているポリビニルピロリドンなど他のポリマーとの混合物などがあり、これらすべてのポリマーまたはその混合物を、任意選択で具体的にはポリエチレングリコールなどの可塑剤と併用することができる。
【００３７】
活性物質のフィルムコーティングは、たとえば、タービンミキサー中での流動床プロセス、コアセルベーション、マイクロカプセル化、押出球状化など既知の方法によって実施する。
【００３８】
よりまれではあるが、活性物質のコーティング技術としてハードコーティングを使用することもできる。ハードコーティングは、任意選択でフィルム形成ポリマーと混合した様々な糖またはポリオールを用いて、当業者に周知の方法によって実施する。
【００３９】
本発明に基づく固形剤形中の活性物質の量は、選択する活性物質によって決まる。一般に、固形剤形の0.2〜95重量%、好ましくは1〜50重量%である。
【００４０】
この活性物質は、デンプンおよびラクトース顆粒剤からなる賦形剤と混合する。
【００４１】
これらの顆粒剤のラクトース/デンプン比は、好ましくは90/10〜25/75、さらにより好ましくは85/15〜50/50である。
【００４２】
これらの顆粒剤は、様々な方法、特に同時乾燥によって得られる。前記顆粒剤は、前述の特許出願に記載されている方法に従って、ラクトースとデンプンの同時噴霧乾燥によって得ることが好ましい。
【００４３】
本発明に基づく固形剤形中の前記顆粒剤の割合は、調製したい医薬品の種類によって異なる。一般に、これらの顆粒剤は前記固形剤形の20〜99重量%、好ましくは40〜98重量%である。
【００４４】
このようにして調製した混合物に、矯味剤、滑剤、着色剤および甘味料からなる1種または複数の化合物を含めることも可能である。
【００４５】
本発明の有利な実施形態によれば、前記混合物に1種または複数の粉末状の甘味料を最大で50重量%含めて、この混合物の力学的性質および感覚受容特性をさらに向上させることができる。錠剤の口腔内分散特性を妨げないように甘味料の量を選択するのはもちろんである。
【００４６】
甘味料は、たとえばデキストロース、マルトース、フルクトース、マトデキストリンなどの糖、あるいはマンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリトリトールまたはラクチトールなどのポリオールから構成してよい。直接圧縮するためには、好ましくは糖またはポリオール、さらに好ましくはポリオールを使用する。
【００４７】
直接圧縮するために前記混合物にマンニトール、特に譲受人によって市販されているPEARLITOL(登録商標)200SDなどの噴霧乾燥したマンニトールを、特に10〜30重量%、好ましくは15〜25重量%の割合で含めると、非常に優れた結果が得られる。
【００４８】
この混合物に、たとえば有機酸および炭酸化塩基からなる1対の発泡性物質を含めて、軽く発泡する口腔内分散可能な錠剤を調製することも可能である。これは、錠剤の味覚面を最適化しようとする場合に特に有利である。実際には、口中に入れるとすぐに軽く発泡し、錠剤自体が崩壊し始める前に認められる待ち時間を補償する。したがって消費者は、口中での崩壊をより完全で好ましいと感じる。
【００４９】
参考までに言うと、たとえばクエン酸および炭酸ナトリウムからなる約5重量%のこの酸と塩基の対を使用することができる。
【００５０】
次いで、粉末の緻密化によって前記混合物を形成する。具体的には、この操作は直接圧縮によって実施することができる。
【００５１】
その硬度および密度にかかわらず、このようにして得た固形剤形の口腔内分散性は極めて注目に値する。実際に、本発明に基づくラクトースおよびデンプン顆粒剤を使用すると、従来技術の速放出剤形用の賦形剤では認められなかった、最終的に口中で非常に速やかに崩壊するあまり脆くない剤形を確実に得ると同時に、製剤者が非常に幅広いパラメータから選択を行って固形剤形を製造することができる。さらに、前記顆粒剤の特性が得られれば、製剤者は、錠剤処方への超崩壊剤の追加を省くことができ、これは技術および経済の点から非常に有利である。したがって、本発明に基づいて、ラクトースおよびデンプンからなる同時乾燥した顆粒剤を、口の中で1分未満で崩壊する口腔内分散可能な剤形の製造に使用することは、特に革新的である。
【００５２】
本発明に基づく固形剤形は、食物、特に菓子類の分野でも注目され得る。その場合、薬剤活性成分の代わりに他の任意の栄養物質またはたとえば歯科衛生のための物質を使用することが問題になる。
【００５３】
本発明は、それだけには限らないが、有利な実施形態を例示するための、かつ本発明に基づく固形剤形が従来技術に比べて優れていることを示すための以下の実施例およびそれに関連する図を参照すれば、より明確に理解されるであろう。
【実施例１】
【００５４】
本発明に基づく固形剤形の調製
本発明に基づく様々な硬度および重量の錠剤を調製し、口中でのその崩壊時間を測定した。この崩壊時間は、口中に入れた錠剤が崩壊して得られる懸濁液全体が飲み込まれるのに必要な時間に相当する(極度に吸湿性が高いと唾液不足によって嚥下が妨げられる可能性がある、考えられる状況を考慮に入れると、嚥下時間は崩壊時間の不可欠な部分となる)。
【００５５】
崩壊時間を正確なタイミングで測定した。すなわち、口中に錠剤を入れてすぐにタイマーを起動し、懸濁液全体を嚥下した後に停止させた。
【００５６】
ERWEKA TBH 30GMD型デュロメーターを用いて、得られた様々な錠剤の硬度を測定した。
【００５７】
様々な活性物質、すなわちアセトアミノフェン、イブプロフェン、ビタミンCを使用した。
【００５８】
錠剤を調製するために、平らな金型を備えたFETTE EXACTA 21型成形機を使用した。
【００５９】
a)アセトアミノフェン錠
【００６０】
【表１】
2005515240.tif 000002
【００６１】
錠剤の特徴
-直径  16mm
-重量  1g
-Erweka硬度  45N
-口中での崩壊速度  <30秒
【００６２】
b)イブプロフェン錠
【００６３】
【表２】
2005515240.tif 000003
【００６４】
錠剤の特徴
-直径  13mm
-重量  600mg
-Erweka硬度  40N
-口中での崩壊速度  <20秒
【００６５】
【表３】
2005515240.tif 000004
【００６６】
錠剤の特徴
-直径  13mm
-重量  600mg
-Erweka硬度  30N
-口中での崩壊速度  <20秒
【００６７】
c)ビタミンC錠
【００６８】
【表４】
2005515240.tif 000005
【００６９】
錠剤の特徴
-直径  10mm
-重量  400mg
-Erweka硬度  80N
-口中での崩壊速度  30秒
【００７０】
結論
硬度、重量、直径に関する錠剤の特徴に関係なく、硬度が高くても、口中での崩壊時間は常に短く、40秒未満である。錠剤の硬度が高いと、損傷のリスクなしでそれを取り扱うことができるので、このことは特に有利である。
【実施例２】
【００７１】
本発明に基づく固形剤形の調製および従来技術の組成物との比較
口腔内分散可能な剤形を調製するために、本発明に基づく処方(STARLAC(登録商標)+滑剤)を従来技術に基づく処方(直接圧縮するためのマンニトール+崩壊剤+滑剤)と比較した。
【００７２】
面取りした直径16mmの平らな金型を備えたFETTE EXACTA 21成形機で圧縮を行った。
【００７３】
得られた錠剤の様々な特徴を測定した。
-平均重量
-平均厚さ
-密度
-Erweka硬度
-欧州薬局方に基づいた脆性
-口中での崩壊時間
-錠剤を得るために必要な圧縮力
【００７４】
本発明に基づく処方
STARLAC(登録商標):99.4%
ステアリン酸マグネシウム:0.6%
混合:TURBULAミキサー中で5分間
【００７５】
従来技術に基づく処方
マンニトール PARTECK(登録商標)M300(MERCK):95.0%
KOLLIDON(登録商標)CL(BASF):3.0%
ステアリン酸マグネシウム:2.0%
滑剤なしでTURBULA中で5分間混合し、次いで滑剤と一緒に5分間混合した。
【００７６】
様々な錠剤の特徴を以下の表に示す。
【００７７】
【表５】
2005515240.tif 000006
【００７８】
【表６】
2005515240.tif 000007
【００７９】
2つの製剤の比較から以下のことが明らかである。
-2つの処方の圧縮性は同等であり(図1にこれを示す)、
-本発明に基づく組成物を用いて製造した錠剤の特徴に関係なく(適用した圧縮力、硬度、密度、脆性)、口中での崩壊時間は常に短く(40秒未満)ほぼ一定であり、これは極めて注目に値する。図2、3、4および5にこれを示す。
-本発明に基づく組成物を用いると、硬度が高く脆性が低い(<1%)、非常に速く崩壊する錠剤の製造が可能になる。これらの特徴によって、粉々に崩れるリスクなしで標準条件下で錠剤を取り扱うことが可能になり、これは口中での速い崩壊を維持するために硬度が低く脆性が高い従来技術の錠剤の場合と異なる。
【実施例３】
【００８０】
発泡錠の調製
以下の処方に従って、本発明に基づく軽く発泡する口腔内分散可能な錠剤を調製した。
【００８１】
【表７】
2005515240.tif 000008
【００８２】
厚さ5mm、直径1.3cmの錠剤を得るために、上記と同じ装置を用いて混合物を圧縮した。
【００８３】
この錠剤は口中で45秒で完全に崩壊し、かつ口中での口当たりが優れている。直接圧縮するためにマンニトールを追加しても、口腔内分散特性が妨げられず、かつ錠剤の味覚特性は向上する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】実施例の結果を示すグラフである。
【図２】実施例の結果を示すグラフである。
【図３】実施例の結果を示すグラフである。
【図４】実施例の結果を示すグラフである。
【図５】実施例の結果を示すグラフである。
【図１】
2005515240.tif 000009
【図２】
2005515240.tif 000010
【図３】
2005515240.tif 000011
【図４】
2005515240.tif 000012
【図５】
2005515240.tif 000013
【国際調査報告】
2005515240.tif 000014
2005515240.tif 000015
2005515240.tif 000016
2005515240.tif 000017