(57)【要約】【課題】ＧＡＢＡアナログのＣＮＳ障害治療活性が非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤により相乗的に増強されるＣＮＳ障害治療組成物及び方法の提供。【解決手段】ＣＮＳ障害の治療の必要のある哺乳動物に、ＣＮＳ障害治療量の（ａ）少なくとも１つのＧＡＢＡアナログ及び（ｂ）ＮＭＤＡ受容体に対する少なくとも１つの非毒性の拮抗剤を含む製薬組成物を投与することからなり、組成物中の（ａ）及び（ｂ）の組み合わせた量は、ＣＮＳ障害治療の量であり、そして組成物中の（ｂ）の量は（ａ）のＣＮＳ障害治療の有効性を相乗的に増強するのに充分であるＣＮＳ障害を治療する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳ障害の治療を要する哺乳動物に、ＣＮＳ障害治療量の
（ａ）少なくとも１つのＧＡＢＡアナログ及び
（ｂ）ＮＭＤＡ受容体に対する少なくとも１つの非毒性の拮抗剤
を含む製薬組成物を投与することからなり、組成物中の（ａ）及び（ｂ）の合計量は、ＣＮＳ障害治療の量であり、そして組成物中の（ｂ）の量は（ａ）のＣＮＳ障害治療の有効性を相乗的に増強するのに充分であることを特徴とするＣＮＳ障害を治療する方法。
【請求項２】
ＧＡＢＡアナログが、
【化１】
2005518411.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、そしてｎは４−６の整数である）
の構造並びにその製薬上許容できる塩を有する請求項１の方法。
【請求項３】
ＧＡＢＡアナログがガバペンチンである請求項１の方法。
【請求項４】
ＧＡＢＡアナログが、
【化２】
2005518411.tif 000006
（式中、Ｒ１は１−６炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたは３−６炭素原子のシクロアルキルであり、Ｒ２は水素またはメチルであり、そしてＲ３は水素、メチルまたはカルボキシルである）
の構造並びにその製薬上許容できる塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーを有する請求項１の方法。
【請求項５】
ＧＡＢＡアナログがプレガバリンである請求項１の方法。
【請求項６】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項１の方法。
【請求項７】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項２の方法。
【請求項８】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項３の方法。
【請求項９】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項４の方法。
【請求項１０】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項５の方法。
【請求項１１】
製薬組成物の（ａ）及び（ｂ）が、組み合わされた徐放担体中に存在する請求項１の方法。
【請求項１２】
製薬組成物の（ａ）及び（ｂ）が、別々の徐放担体中に存在する請求項１の方法。
【請求項１３】
製薬組成物が、治療上有効量の少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質（ｃ）を含む請求項１の方法。
【請求項１４】
製薬組成物が、ＣＮＳ障害を治療する医薬である他の薬理学的に活性な物質（ｃ）の少なくとも１つを治療上有効量で含む請求項１の方法。
【請求項１５】
製薬組成物が、ニコチン、ニコチン化合物、タクリン、ドンゼピル、レボドーパと組み合わされたカルビドーパ、セレギリン、ブロモクリプチン、ハロペリドール、クロニジン、ピモジド、フルフェナジン、ベンゾジアゼピン、クロロプロマジン、フルオキセチン、クロロニプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン塩酸塩、ベンラファキシン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、パロキセチン、セルトラリン、リルゾール、トラゾドン、ドキセピン及びメチルフェニデートからなる群から選ばれるＣＮＳ障害の治療用の医薬または医薬の組み合わせである他の薬理学的に活性な物質（ｃ）の少なくとも１つを治療有効量で含む請求項１の方法。
【請求項１６】
ＣＮＳ障害が、世界保健機関の疾患の国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に分類されている請求項１の方法。
【請求項１７】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項１の方法。
【請求項１８】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項２の方法。
【請求項１９】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項３の方法。
【請求項２０】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項４の方法。
【請求項２１】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項５の方法。
【請求項２２】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項６の方法。
【請求項２３】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項７の方法。
【請求項２４】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項８の方法。
【請求項２５】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項９の方法。
【請求項２６】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項１０の方法。
【請求項２７】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項１１の方法。
【請求項２８】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項１２の方法。
【請求項２９】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項１３の方法。
【請求項３０】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項１４の方法。
【請求項３１】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項１５の方法。
【請求項３２】
ＣＮＳ障害の治療を要する哺乳動物に、（ｂ）即時放出形のＮＭＤＡ受容体に対する少なくとも１つの非毒性拮抗剤と組み合わされた（ａ）徐放形の少なくとも１つのＧＡＢＡアナログを含む製薬組成物をＣＮＳ障害治療量で投与し、組成物中の（ａ）及び（ｂ）の合計量はＣＮＳ治療量であり、そして組成物中の（ｂ）の量は（ａ）のＣＮＳ障害治療の有効性を相乗的に増強するのに充分であることを特徴とするＣＮＳ障害を治療する方法。
【請求項３３】
ＧＡＢＡアナログが、
【化３】
2005518411.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、そしてｎは４−６の整数である）
の構造並びにその製薬上許容できる塩を有する請求項３２の方法。
【請求項３４】
ＧＡＢＡアナログがガバペンチンである請求項３２の方法。
【請求項３５】
ＧＡＢＡアナログが、
【化４】
2005518411.tif 000008
（式中、Ｒ１は１−６炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたは３−６炭素原子のシクロアルキルであり、Ｒ２は水素またはメチルであり、そしてＲ３は水素、メチルまたはカルボキシルである）
の構造並びにその製薬上許容できる塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーを有する請求項３２の方法。
【請求項３６】
ＧＡＢＡアナログがプレガバリンである請求項３２の方法。
【請求項３７】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項３２の方法。
【請求項３８】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項３３の方法。
【請求項３９】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項３４の方法。
【請求項４０】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項３５の方法。
【請求項４１】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、デキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも１員である請求項３６の方法。
【請求項４２】
少なくとも１つの非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、即時放出担体中に存在する請求項３２の方法。
【請求項４３】
徐放形が、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、長鎖炭化水素、ポリアルキレングリコール、高級脂肪族アルコール、アクリル系樹脂及びこれらの混合物からなる群から選ばれる基礎材料からなる徐放性担体である請求項３２の方法。
【請求項４４】
少なくとも１つの非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、徐放性担体の外側の表面に適用される請求項４３の方法。
【請求項４５】
徐放形が、ＧＡＢＡアナログの放出をコントロールするコーティングを有する基礎材料からなる請求項３２の方法。
【請求項４６】
コーティングが少なくとも１つの非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤を含む請求項４５の方法。
【請求項４７】
製薬組成物が、治療上有効量の（ｃ）少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質を含む請求項３２の方法。
【請求項４８】
薬理学的に活性な物質（ｃ）が徐放形に含まれる請求項４７の方法。
【請求項４９】
薬理学的に活性な物質（ｃ）が即時放出形に含まれる請求項４７の方法。
【請求項５０】
薬理学的に活性な物質（ｃ）が、徐放形と即時放出形との両者に含まれる請求項４７の方法。
【請求項５１】
製薬組成物が、治療上有効量のＣＮＳ障害を治療する医薬である少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質（ｃ）を含む請求項３２の方法。
【請求項５２】
製薬組成物が、ニコチン、ニコチン化合物、タクリン、ドンゼピル、レボドーパと組み合わされたカルビドーパ、セレギリン、ブロモクリプチン、ハロペリドール、クロニジン、ピモジド、フルフェナジン、ベンゾジアゼピン、クロロプロマジン、フルオキセチン、クロロニプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン塩酸塩、ベンラファキシン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、パロキセチン、セルトラリン、リルゾール、トラゾドン、ドキセピン及びメチルフェニデートからなる群から選ばれるＣＮＳ障害の治療用の医薬または医薬の組み合わせである他の薬理学的に活性な物質（ｃ）の少なくとも１つをＣＮＳ障害治療量で含む請求項３２の方法。
【請求項５３】
ＣＮＳ障害が、世界保健機関の疾患の国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に分類されている請求項３２の方法。
【請求項５４】
ＣＮＳ障害が、初老性痴呆、老人性痴呆、運動障害、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害、てんかん、トウレット症候群またはアスペルガー症候群である請求項３２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を治療する製薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ障害は、神経学的な障害のタイプである。ＣＮＳ障害は、医薬により誘導されるか、遺伝学的な素因、感染または外傷に起因するか、または未知の病因による。ＣＮＳ障害は、神経精神病学の障害、神経学の疾患及び精神病からなり、そして神経退行疾患、行動障害、認知障害及び認知情動障害を含む。それらの臨床上の発現がＣＮＳの機能障害に起因するいくつかのＣＮＳ障害、すなわち不適切なレベルの神経伝達物質の放出、神経伝達物質の受容体の不適切な性質、及び／または神経伝達物質と神経伝達物質受容体との間の不適切な相互反応による障害が存在する。いくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠乏症、アドレナリン作動性欠乏症及び／またはセロトニン作動性欠乏症に起因する。比較的普通に生ずるＣＮＳ障害は、初老性痴呆（アルツハイマー病の初めの開始）、老人性痴呆（アルツハイマー病の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群に伴う運動障害、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、レヴィ小体疾患（ＬＢＤ）、核上麻痺（ＳＮＰ）、ハッチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、多動、躁病、注意欠陥障害、うつ病、不安、強迫障害、失読症、精神分裂病、頭痛障害例えば偏頭痛及び群発性頭痛、てんかん及びトウレット症候群を含む。
【０００３】
ＧＡＢＡアナログは、当業者にとり周知であり、そして例えば特許文献１−３（これらのそれぞれの内容は本明細書で参考として引用される）に開示されたものを含む。
【０００４】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤は、当業者にとり周知であり、そして例えばデキストロメトルファン、デキストロファン、アマンタジン、メマンチン、ｄ−メタドン及びその製薬上許容できる塩を包含する。ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、特許文献４−５に開示されているように、習慣性薬物例えば麻薬性鎮痛薬例えばモルヒネ、コデインなどへの耐性及び／または依存性の進行を阻害し、そして特許文献６に開示されているように慢性の痛みを治療することが知られている。これらの特許文献のそれぞれの内容は、本明細書において参考として引用される。
【０００５】
非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤例えばデキストロメトルファンは、またいくつかの医薬特にオピオイド鎮痛薬の作用を増強することも知られている。例えば特許文献７−８参照。これらの特許文献のそれぞれの内容は、本明細書において参考として引用される。いくつかの場合には、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、局所鎮痛薬と一緒に投与される。特許文献９（その内容は本明細書において参考として引用される）参照。
【０００６】
【特許文献１】米国特許４０２４１７５
【特許文献２】米国特許４０８７５４４
【特許文献３】米国特許５５６３１７５
【特許文献４】米国特許５３２１０１２
【特許文献５】米国特許５５５６８３８
【特許文献６】米国特許５５０２０５８
【特許文献７】米国特許５５０２０５８
【特許文献８】米国特許５８４０７３１
【特許文献９】米国特許５３５２６８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＧＡＢＡアナログのＣＮＳ障害治療活性が非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤により相乗的に増強されるＣＮＳ障害治療組成物及び方法を提供するのが本発明の目的である。
【０００８】
ＧＡＢＡアナログ、少なくとも１つの非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤そして任意に１つ以上の追加の薬理学的に活性な物質例えばＣＮＳ障害の治療に有効な他の医薬を含むＣＮＳ障害治療の単一の単位投与物を提供するのが本発明の他の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の前記の目的並びに他の目的を満足するために、提供されるのは、ＣＮＳ障害の治療の必要がある哺乳動物に、（ａ）少なくとも１つのＧＡＢＡアナログ及び（ｂ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体に対する少なくとも１つの非毒性拮抗剤またはブロッカーを投与することからなり、組成物中の（ａ）及び（ｂ）の組み合わされた量は、ＣＮＳ障害治療の量であり、そして組成物中の（ｂ）の量は（ａ）のＣＮＳ障害治療の有効性を相乗的に増強するのに充分であるＣＮＳ障害の治療法である。任意に、本発明の方法で利用される製薬組成物は、第三の成分（ｃ）を含むことができ、それは治療上有効な量の少なくとも１つの他のＣＮＳ障害治療医薬または他の薬理学的に活性な物質である。
【００１０】
用語「ＮＭＤＡ受容体拮抗剤」は、用語「ＮＭＤＡ受容体に対する拮抗剤」及び「ＮＭＤＡ受容体に対するブロッカー」と同義であってそれらを含むものと本明細書で理解すべきであり、さらにＮＭＤＡ受容体結合部位をブロックするすべての非毒性物質を含むものと理解すべきである。
【００１１】
用語「非毒性」は、本明細書で使用されるとき、相対的な意味で理解すべきであり、そしてヒトへの投与について米国のＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（「ＦＤＡ」）により承認されているか、または確立された行政の基準及びプラクチスに合致して、ヒトへの投与についてＦＤＡにより承認されるだろうと思われるすべての物質を指名しようとするものである。用語「非毒性」は、またそれらの毒性がそれらの治療上の使用を実際に排除するＮＭＤＡ受容体拮抗剤例えばＭＫ８０１（化合物５−メチル−１０、１１−ジヒドロ−ＳＨ−ジベンゼ［ａ、ｄ］シクロヘプテン−５、１０−イミン）、ＣＰＰ（化合物３−［２−カルボキシピペラジン−４−イル］プロピル−１−ホスホン酸）及びＰＣＰ（化合物１−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン）から本発明の実施に有用なＮＭＤＡ受容体拮抗剤を区別するのに本明細書で使用される。
【００１２】
本発明のＣＮＳ障害治療法が、この障害を発現していることが知られている患者において、存在するＣＮＳ障害の軽減並びにＣＮＳ障害の抑制または阻害に適用できるため、用語「ＣＮＳ−治療」は、用語「ＣＮＳ障害−軽減」、「ＣＮＳ障害−抑制」及び「ＣＮＳ障害−阻害」と同義でありそれらを含むものと本明細書では理解すべきである。
【００１３】
用語「相乗的に増強」は、本発明の製薬組成物及びＣＮＳ障害治療法に適用されるとき、ＣＮＳ障害治療組成物中の非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の存在が、以下の１つであることを意味すべきである。（ｉ）本発明の組成物からのＣＮＳ障害治療効果が、これらの成分のそれぞれが単独で投与されたとき、ＣＮＳ障害治療効果が増大して、そのＧＡＢＡアナログ及び非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤成分に起因するＣＮＳ障害治療効果の合計より大きくなること、（ｉｉ）ＧＡＢＡアナログ単独に比較して少ない量のＧＡＢＡアナログを使用して同じレベルのＣＮＳ障害治療効果が得られること、（ｉｉｉ）本発明のＣＮＳ障害治療組成物が投与されるとき、ＧＡＢＡアナログを投与することにより相乗作用が生じてＣＮＳ障害治療効果が得られるが、もし非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤及びＧＡＢＡアナログが単独で投与されしかも他を除外するならば、その効果が得られないこと、（ｉｖ）ＧＡＢＡアナログのすべての有害な作用を抑制または最小にすること。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、上記のものを含む多くのＣＮＳ障害を治療するのに有用である。本発明による製薬組成物により治療されることのできるＣＮＳ障害のいくつかは、世界保健機関の疾患の国際分類で分類されると、以下の通りである。
アルツハイマー病における痴呆
【００１５】
Ｆ０１      脳血管系痴呆
Ｆ０２      他に分類された他の疾患の痴呆
Ｆ０５      アルコール及び他の精神興奮物質により誘導されないせん妄
Ｆ０６      脳の損傷及び機能不全、及び身体疾患による他の精神障害
Ｆ０６．０  器質性幻覚
Ｆ０６．２  器質性妄想（精神分裂性）障害
Ｆ０６．３  器質性気分（情動）障害
Ｆ０６．４  器質性不安障害
Ｆ０６．７  軽度認知障害
Ｆ０７．１  脳炎後症候群
Ｆ０７．２  脳震盪後症候群
Ｆ１１      オピオイドの使用による精神及び行動の障害
Ｆ１２      大麻の使用による精神及び行動の障害
Ｆ１３      鎮静薬または催眠薬の使用による精神及び行動の障害
Ｆ１４      コカインの使用による精神及び行動の障害
Ｆ１６      幻覚剤の使用による精神及び行動の障害
Ｆ１７      タバコの使用による精神及び行動の障害
精神分裂症
躁病の再現
Ｆ３０．０  軽躁病
Ｆ３０．１  精神病性の徴候のない躁病
Ｆ３０．２  精神病性の徴候のある躁病
Ｆ３０．８  他の躁病の再現
Ｆ３０．９  特定されない躁病の再現
Ｆ３１      双極情動障害
Ｆ３１．０  最近の軽躁病の双極情動障害
Ｆ３１．１  精神病性の徴候のない最近の軽躁病の双極情動障害
Ｆ３１．２  精神病性の徴候のある最近の軽躁病の双極情動障害
Ｆ３１．３  軽度または中程度のうつ病の最近の再現の双極情動障害
Ｆ３１．４  精神病性の徴候のない強度のうつ病の最近の再現の双極情動障害
Ｆ３１．５  精神病性の徴候のある強度のうつ病の最近の再現の双極情動障害
Ｆ３２      うつ病の再現
Ｆ３４      遺残気分［精神病性］障害
Ｆ３４．０  循環気質
Ｆ３４．１  胸腺障害
Ｆ４１      他の不安障害
Ｆ４１．０  パニック症候群［再現性の発作性不安］
Ｆ４１．１  一般化不安障害
Ｆ４１．２  不安及びうつ病の混合障害
Ｆ４１．３  他の混合した不安障害
Ｆ４１．８  他の特定の不安障害
Ｆ４１．９  不特定の不安障害
Ｆ４２      強迫障害
Ｆ４３．１  外傷後ストレス障害
Ｆ４３．２  調整障害
Ｆ５１      非器質性睡眠障害
Ｆ５５      非依存性生成物質の乱用
Ｆ５５．０  抗うつ薬
Ｆ５５．２  鎮痛薬
Ｆ６１      混合及び他の人格障害
Ｆ６３      習慣及び欲求障害
神経系の疾患（Ｇ００−Ｇ９９）
季節性の情動障害
【００１６】
本発明により治療可能な追加のＣＮＳ障害は以下のものを含む。
ＡＩＤＳ−神経学的発現
後天性てんかん性失語
筋萎縮性側索硬化
無酸素症または低酸素症
失行
注意欠陥多動症
自閉
脳障害
脳性麻痺
舞踏病
レヴィ小体による痴呆
脳炎及び髄膜炎
脳ヘルニア
てんかん
頭部の損傷
帯状ヘルペス
低酸素症
免疫媒介脳脊髄炎
クール
レノックス・ガストー症候群
白質萎縮
レヴィ小体痴呆
滑脳症
とじこめ症候群
ルーゲーリック症候群
ループス−神経学的後遺症
ライム病−神経学的後遺症
髄膜炎
運動ニューロン疾患
もやもや病
起立性低血圧による複合全身萎縮
発作睡眠
神経線維腫症
ＡＩＤＳの神経学的発現
ループスの神経学的後遺症
ライム病の神経学的後遺症
ニーマン・ピック病
パーキンソン病
ピック病
ポリオ後遺症
感染後脳脊髄炎
進行性核上麻痺
偽性脳腫瘍
下肢静止不能症候群
シルダー病
シデナム舞踏病
失神
全身性エリテマトーデス
遅発性ジスキネジー
ふるえ
ウィルソン病
【００１７】
前記のＣＮＳ障害に加えて、本発明の製薬組成物により有用に治療できる他のＣＮＳ障害または神経学的疾患は、トウレット症候群、アスペルガー症候群、並びに脳及び／または脊髄に影響する同様な遺伝学的疾患及び感染症を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
有用なＧＡＢＡアナログは、例えば米国特許４０２４１７５、４０８７５４４及び５５６３１７５に開示されているものを含む。本発明の治療組成物の好ましい態様は、式Ｉ
【００１９】
【化５】
2005518411.tif 000002
【００２０】
（式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、そしてｎは４−６の整数である）
のＧＡＢＡアナログ及びこの製薬上許容できる塩を利用する。
【００２１】
Ｒ１は水素でありそしてｎが５である式Ｉの好ましいＧＡＢＡアナログは、一般名でガバペンチンとして知られている化合物１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である。環が例えばメチルまたはエチルのようなアルキルにより置換されている式Ｉの他の好ましいＧＡＢＡアナログは、（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸及び（１−アミノメチル−３、４−ジメチルシクロペンチル）酢酸のような化合物を含む。
本発明の治療組成物の他の好ましい態様は、式ＩＩ
【００２２】
【化６】
2005518411.tif 000003
【００２３】
（式中、Ｒ１は１−６炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたは３−６炭素原子のシクロアルキルであり、Ｒ２は水素またはメチルであり、そしてＲ３は水素、メチルまたはカルボキシルである）
【００２４】
のＧＡＢＡアナログ並びにその製薬上許容できる塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーを利用する。
【００２５】
式ＩＩの好ましいＧＡＢＡアナログは、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ、Ｓ）異性体としてＲ２及びＲ３がともに水素であり、そしてＲ１が−（ＣＨ２）０−２−ｉＣ４Ｈ９であるものである。このタイプの好ましい化合物は、３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸であり、特に一般名でプレガバリンとして知られている（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸である。プレガバリンは、また「ＣＩ−１００８」及び「Ｓ−（＋）−３−ＩＢＧ」として知られている。式ＩＩの他の好ましい化合物は、３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘプタン酸である。
【００２６】
上記のものを含むＧＡＢＡアナログは、市販されているかまたは有機化学の当業者にとり周知の合成法により容易に入手できる。
【００２７】
ＮＭＤＡ受容体をブロックする非毒性の物質のなかでそしてそれ自体本発明によりＧＡＢＡアナログのＣＮＳ障害治療活性を相乗的に増強するのに有用なものは、デキストロメトロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、その代謝物デキストロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、アマンタジン（１−アミノアダマンチン）、メマンチン（３、５−ジメチルアミノアダマントン）、ｄ−メタドン（６−ジメチルアミノ−４、４−ジフェニル−３−ヘプタノン塩酸塩のｄ形）、それらの混合物及びそれらの製薬上許容できる塩である。
【００２８】
前記のＮＭＤＡ受容体拮抗剤のなかで、デキストロメトルファンは、それが鎮咳薬として作用するとき非処方薬として広く使用されているために、好ましい。
本明細書では、「徐放」は、「コントロール放出」及び「抑制された放出」を含み、そして長期間にわたって限定されたレベルで薬剤を放出することに関する。
【００２９】
用語「投与形」は、「単位投与形」を含むものと理解されるべきである。用語「単位投与形」は、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤及び任意の他の薬理学的に活性な物質または製薬助剤と組み合わされた特定量のＧＡＢＡアナログを含む物理的に別々の単位を意味し、その量は、単位の固定された数例えば１つが所望の治療上の効果を達成するのに好適であるように選択される。
【００３０】
本発明の製薬組成物では、ＧＡＢＡアナログと非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の組み合わされた量は、ＣＮＳ障害治療の量でなければならず、組成物中のＮＭＤＡ受容体拮抗剤の量は、組成物のＧＡＢＡアナログ成分のＣＮＳ障害治療活性を相乗的に増強するのに充分な量である。ＧＡＢＡアナログは、もしそれ単独で投与されたならばＣＮＳ障害治療の量を構成する量で製薬組成物中に存在できるか、またはそれはそのなかに存在する非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の量が有効なＣＮＳ障害治療投与量をもたらすのに充分であるならば、この量より少ない量で組成物中に存在する。
【００３１】
上記のように、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、ＧＡＢＡアナログのＣＮＳ障害治療活性を相乗的に増強するのに充分な量で製薬組成物中に存在しなければならない。この量が、存在するＧＡＢＡアナログの量及びそのＣＮＳ障害治療能力、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の性質及びＣＮＳ障害治療効果を増強するその能力、並びに活性物質を含む特定の処方に関することは、当業者により認識されるだろう。当業者が認識するように、本発明の活性物質の作用を改変する多くのファクター、例えば治療される宿主の状態及び環境は、治療する医師により考慮に入れられ、そして例えば、年令、体重、性別、患者の食事及び症状（代謝の状態を含む）、投与の時間、投与の速度及び経路などを含む。所定の症状のセットに関する最適な投与量は、従来の投与量決定のテストを使用して当業者によって確かめられる。
【００３２】
有用な静脈内の組み合わせた投与形は、例えば約５−約５０ｍｇの選択されたＧＡＢＡアナログを含み、有用な経口投与形は、約１０−約８００ｍｇのＧＡＢＡアナログを含む。ＧＡＢＡアナログ成分の投与レベルに広い変化があり、同様に非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の投与量レベルにおいて広い変化がある。好ましい非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤であるその臭化水素酸塩の形のデキストロメトロファンでは、投与量は、一般に、体重７０ｋｇあたり約１０−約７５０ｍｇ、好ましくは体重７０ｋｇあたり約３０−約５００ｍｇに及ぶ。
【００３３】
ＧＡＢＡアナログ及び少なくとも１つの非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤に加えて、本発明の製薬組成物は、所望により、上記の特定のＣＮＳ障害の任意のものを含むＣＮＳ障害の治療に有用な少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質を含むことができる。このような他の製薬上活性な物質及びそれらが有用であると指示されている特定のＣＮＳ障害の例示（しかし限定するものではない）は、以下のものである。
【００３４】
＊トラゾドンを含む抗うつ薬
アミトリプチリン（Ｅｌｅｖｉｌ（商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（商標））、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（商標）またはＡｄａｐｉｎ（商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（商標））、ノルトリプチリン（Ａｖｅｎｔｙｌ（商標）またはＰａｍｅｌｏｒ（商標））、クロミプリミン（商標）を含む三環系。
【００３５】
シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、テマゼパム（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ（商標））を含む選択性セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）。
ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標））、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（商標））、ミルナシプラン及びデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標））を含むノルエピネフリンセロトニン再取り込み阻害剤（「ＮＳＲＩｓ」）。
【００３６】
ブスピロン（ＢｕＳｐａｒ（商標））。
ブプロピオン塩酸塩（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標））。
レボドーパ、及びカルビドーパと組み合わされたレボドーパを含むドーパミン作動薬。
【００３７】
＊記憶増強薬または記憶安定薬
タクリン及びドネゼピル；セレギリンを含むアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。
【００３８】
＊クロロプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ（商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（商標））、ピモジド、フルフェナジンを含む抗精神病薬及び／または抗精神分裂病薬。
＊抗嗜癖薬
オピオイド拮抗剤。
ドーパミン作動薬。
ニコチン及びニコチン化合物を含むニコチン作動薬。
【００３９】
＊リルゾール
＊メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）
＊パーキンソン病薬
メチルドーパ。
抗コリン作動薬。
ブロモクリプチンを含むドーパミン作動薬。
＊クロニジンを含むアドレナリン作動薬
＊ベンゾジアゼピン及びクロナゼパムを含む抗不安薬
【００４０】
ＣＮＳ障害を治療するこれらの薬及び他の薬は、周知かつ従来の投与量のレベルで本発明の製薬組成物中に含まれる。上記の薬の多くが１つより多い用途について１つより多いカテゴリーに分類できることも、当業者に明らかであろう。従って、例えば、高血圧の治療のために元来市販されているクロニジンは、オピエート断薬、不安及び注意欠陥障害を治療するのに使用できることが分かっている。
【００４１】
本発明の製薬組成物は、初め、周知かつ確立された実地に従って１つ以上の製薬上許容できる成分とともに処方される。従って、製薬組成物は、液体、粉末、エリキシル、注射用溶液などとして処方できる。経口用の処方物は、錠剤またはハードカプセル（薬理学的に活性な成分が、不活性な固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合される）として、またはソフトゼラチンカプセル（活性成分が、油性の媒体例えば液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される）として提供される。処方物は、即時放出製剤のもの、並びに改変された放出または徐放の特性をもたらすもの、例えば６時間毎、８時間毎、１２時間毎、２４時間毎そして１月以内のベースの投与間隔をもたらすものまでのものを含む。
【００４２】
ＣＮＳ障害を治療するためにＧＡＢＡアナログ及び非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の別々の投与形を同時に投与することは本発明の範囲内にあるが、便宜のために、これらの薬剤は好ましくは単一または組み合わされた投与形として投与される。すべての投与態様例えば経口、直腸内、非経口、くも膜下、鼻腔内、経皮及び局所が包含される。用語非経口は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨内の注射または点滴の技術を含む。温血動物例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療に有効である。
【００４３】
本発明の製薬組成物は少なくとも２つの化合物を含んでいるので、製薬組成物は、ＧＡＢＡアナログ及びＮＭＤＡ受容体拮抗剤の即時放出または同じまたは異なる徐放担体の１つ以上を含むことによる２つの成分の徐放を提供するか、または或る場合には、１つの成分の即時放出及び他の成分の徐放を提供する。同様に、ＣＮＳ障害を治療するための少なくとも１つの他の医薬または治療上有効な量の少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質が、ＧＡＢＡアナログ及び少なくとも１つの非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤に加えて製薬組成物に含まれるとき、製薬組成物は、成分の即時放出、同じまたは異なる徐放担体の１つ以上に含まれることによる成分の徐放、またはいくつかの成分の即時放出及び他の成分の徐放を提供する。
【００４４】
製薬組成物の徐放は、例えば徐放担体への製薬組成物の配合により、または製薬組成物を含む担体のコントロールされた放出コーティングをへて、製薬の処方の当業者に周知の処方／製造法に従って達成できる。
【００４５】
１つの態様では、製薬組成物は、即時放出の可能な改変されていない状態の少なくとも１つの非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤と組み合わされた徐放の形のＧＡＢＡアナログからなる。他の態様では、ＧＡＢＡアナログを含む徐放担体は、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤を含む即時放出担体と組み合わされる。非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、また徐放担体の外側の表面に適用され、従って即時放出を可能にする。別の態様では、ＧＡＢＡアナログは、医薬の放出をコントロールするコーティングを有する通常の放出担体中に含まれる。この場合、コーティングは、即時放出に利用できる非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤を含むことができる。ＣＮＳ障害を治療する少なくとも１つの他の医薬または１つの他の治療上有効な量の少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質が、ＧＡＢＡアナログ及び少なくとも１つの非毒性ＧＡＢＡ受容体拮抗剤に加えて鎮痛組成物中に含まれるとき、他の医薬は、薬理学的に活性な物質及びその所望の作用の１つ以上に応じて、徐放担体または即時放出担体の何れかまたはその両者に含まれる。
【００４６】
コントロールされた放出の担体用の好適な基礎材料は、高級脂肪族アルコールとアクリル樹脂との組み合わせを含む。これらの高級脂肪族アルコールとアクリル樹脂とから製造された基礎組成物は、ヒトまたは動物において投与一般に経口投与後、５時間から約２４時間の期間にわたって治療上活性の成分の徐放をもたらす。
【００４７】
これらの基礎材料は、製薬上許容できる高級脂肪族アルコールから製造でき、最も好ましいのは１０−１８個の炭素原子の脂肪族アルコール、特にステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール及びこれらの混合物である。
【００４８】
製薬上許容できる任意のアクリルポリマーは、本発明の目的に使用できる。アクリルポリマーは、カチオン性、アニオン性または非イオン性のポリマーであり、そしてアクリレートまたはメタクリレート（メタクリル酸またはメタクリル酸エステルから形成される）である。これらのポリマーは、カチオン性、アニオン性または非イオン性に上記で指示されたように合成され、次にポリマーをｐＨ依存にし、その結果広い範囲のｐＨにわたって溶液に溶解するかまたは溶解しないようになる。
【００４９】
さらに、コントロールされた放出担体に含まれるための好適な物質は、以下のものを含む。
（ａ）親水性ポリマー例えばガム、セルローズエーテル、アクリル樹脂及び蛋白由来物質。これらのポリマーのなかで、セルローズエーテル特にヒドロキシルアルキルセルローズ及びカルボキシアルキルセルローズが好ましい。鎮痛組成物は、１−８０重量％の少なくとも１つの親水性または疎水性のポリマーを含む。
【００５０】
（ｂ）消化性の長鎖（Ｃ８−Ｃ５０特にＣ１２−Ｃ４０）の置換または未置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油及び植物油及びワックス。２５−９０℃の融点を有する炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素物質のなかで、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口投与形は、６０重量％までの少なくとも１つの消化性の長鎖炭化水素を含むことができる。
【００５１】
（ｃ）ポリアルキレングリコール。経口投与形は、６０重量％までの少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含むことができる。
１つの特に好適な担体は、少なくとも１つの水溶性のヒドロキシアルキルセルローズ、少なくとも１つのＣ１２−Ｃ３６好ましくはＣ１４−Ｃ２２の脂肪族アルコールそして所望により少なくとも１つのポリアルキレングリコールからなる。
【００５２】
少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルローズは、好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルセルローズ、例えばヒドロキシプロピルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルローズそして特にヒドロキシエチルセルローズである。本発明の製薬組成物中の少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルローズの量は、特に、必要な医薬の放出の精密な速度によって決定されるだろう。しかし好ましくは、経口投与形は、１−４５重量％特に５−２５重量％の少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルローズを含む。
【００５３】
少なくとも１つの脂肪族アルコールは例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであるが、特に好ましい態様では、少なくとも１つの脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の投与形中の少なくとも１つの脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要な医薬の放出の精密な速度によって決定されるだろう。それは、また少なくとも１つのポリアルキレングリコールが投与形に存在するかまたは存在しないかによるだろう。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの不存在では、投与形は好ましくは２０−５０重量％の少なくとも１つの脂肪族アルコールを含む。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが投与形に存在しているとき、少なくとも１つの脂肪族アルコールと少なくとも１つのポリアルキレングリコールとの組み合わされた重量は、全投与物の２０−５０重量％を好ましくは占める。
【００５４】
本発明の好ましい投与形では、例えば少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルローズまたはアクリル樹脂対少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比は、かなりな程度、処方からの医薬の放出速度を決定する。１：２−１：４の少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルローズ対少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比が好ましく、１：３−１：４の比が特に好ましい。
【００５５】
少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、例えば、好ましくはポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は、１０００−１５０００が好ましく、さらに好ましくは１５００−１２０００である。
【００５６】
他の好適なコントロールされた放出担体は、アルキルセルローズ（特にエチルセルローズ）、Ｃ１２−Ｃ３６脂肪族アルコールそして好ましくはポリアルキレングリコールからなる。
【００５７】
上記の成分に加えて、コントロールされた放出担体は、また、製薬業界で従来行われている好適な量の他の物質、例えば希釈剤、潤滑剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、香料及び滑り剤を含むことができる。
【００５８】
コントロールされた放出担体の別のものとして、製薬組成物は、組成物の放出をコントロールするコーティングを有する通常の放出担体中に存在する。本発明のこの構成の特に好ましい態様では、本発明の投与形は、製薬組成物及び非水溶性球形化剤を含むフィルムコーティングされた球状顆粒からなる。用語球状顆粒（ｓｐｈｅｒｏｉｄ）は、製薬業界で周知であり、そして０．５−２．５ｍｍ特に０．５−２．０ｍｍの直径を有する球状の顆粒を意味する。
【００５９】
球形化剤は、活性成分とともに、球状顆粒化されて球状顆粒を形成する任意の製薬上許容できる物質である。微結晶セルローズが好ましい。本発明の好ましい構成によれば、フィルムコーティングされた球状顆粒は、７０−９０重量％特に８０−９５重量％の球状化剤、特に微結晶セルローズを含む。
【００６０】
１つ以上の活性成分と球状化剤に加えて、球状顆粒は、また結合剤を含むことができる。好適な結合剤例えば低粘度かつ水溶性のポリマーは、製薬業の当事者に周知である。しかし、水溶性のヒドロキシ低級アルキルセルローズ例えばヒドロキシプロピルセルローズが好ましい。さらに（または別に）球状顆粒は、水不溶性のポリマー特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーまたはエチルセルローズを含むことができる。
【００６１】
球状顆粒は、好ましくは、水性媒体中でコントロールされた速度で製薬組成物の放出を可能にする物質によりフィルムコーティングされる。フィルムコーティングは、他の成分と組み合わされて、望ましい生体外の放出速度、好ましくは１時間後約１２．５−約４２．５重量％を達成するように選ばれる。
【００６２】
フィルムコーティングは、一般に、水不溶性物質、例えば（ａ）ワックス単独または脂肪アルコールと組み合わされたワックス、（ｂ）シェラックまたはゼイン、（ｃ）水不法性セルローズ特にエチルセルローズ、（ｄ）ポリメタクリレートを含むだろう。
【００６３】
好ましくは、フィルムコーティングは、水不溶性物質と水溶性物質との混合物からなる。水不溶性物質対水溶性物質の比は、特に必要な放出速度及び選択された物質の溶解性によって決定される。
【００６４】
水溶性物質は、例えば、ポリビニルピロリドン、または好ましくは水溶性のセルローズ特にヒドロキシプロピルメチルセルローズである。
【００６５】
フィルムコーティング用の水不溶性物質と水溶性物質との好適な組み合わせは、シェラックとポリビニルピロリドン、またはさらに好ましくは、エチルセルローズとヒドロキシプロピルセルローズである。非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、フィルムコーティングの外側の表面に適用されるかまたはその内側に含まれて、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の即時放出をし、一方同時に球状顆粒からのＧＡＢＡアナログの徐放をする。
【００６６】
他の態様では、長期にわたってＣＮＳ障害治療効果をもたらすのに充分な製薬組成物の徐放を得るために、製薬組成物を含む基体は、約２−約３０％の重量増加レベルを得るのに充分な量の疎水性物質によりコーティングされるが、オーバーコーティングは、特に製薬組成物の物理的性質及び所望の放出速度に応じて多くなる。この場合、ＧＡＢＡアナログは、基体中に含まれ、そして非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、疎水性コーティングの外側の表面に適用されるかまたはその内部に含まれて、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の即時放出をし、一方同時にＧＡＢＡアナログの徐放を行う。
【００６７】
疎水性物質に使用される溶媒は、任意の製薬上許容できる溶媒であり、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン及びこれらの混合物を含む。しかし、コーティングが疎水性物質の水性分散物に依存することが好ましい。
【００６８】
本発明の或る好ましい態様では、徐放コーティングを含む疎水性ポリマーは、製薬上許容できるアクリルポリマーであり、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
他の好ましい態様では、本発明の基体をコーティングするのに使用できる疎水性ポリマーは、疎水性セルローズ性物質例えばエチルセルローズである。当業者は、他のセルローズ性ポリマー（他のアルキルセルローズ性ポリマーを含む）が、本発明の疎水性ポリマーコーティングに含まれるエチルセルローズの一部またはすべてを置換できることを理解するだろう。
【００７０】
コーティングが疎水性ポリマーの水性分散物からなる本発明の態様では、疎水性ポリマーの水性分散物中に有効な量の可塑剤を含むことは、フィルムの物理的性質をさらに改善するだろう。例えば、エチルセルローズは比較的高いガラス転移温度を有しそして通常のコーティング条件下で可撓性のフィルムを形成しないため、コーティング物質としてそれを使用する前にエチルセルローズを可塑化する必要がある。一般に、コーティング溶液中に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度に基づき、例えばほとんどしばしば、フィルム形成剤の約１−約５０重量％である。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液及び適用方法により注意深い実験後に、適切に決定されるにすぎない。
【００７１】
エチルセルローズに好適な可塑剤の例は、水不溶性可塑剤、例えばセバシン酸ジブチル、フタール酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンを含むが、他の水不溶性可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ひまし油など）も使用できる。クエン酸トリエチルが特に好ましい。
【００７２】
本発明のアクリルポリマー用の好適な可塑剤の例は、クエン酸エステル例えばクエン酸トリエチルＮＦ  ＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタール酸ジブチルそして恐らく１、２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタール酸ジエチル及びトリアセチンを含むが、他の水不溶性可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ひまし油など）も使用できる。クエン酸トリエチルが特に好ましい。
【００７３】
治療上活性な剤すなわち製薬組成物によりコーティングされた徐放球状顆粒またはビードは、例えば水中に製薬組成物を溶解し次にＷｕｒｓｔｅｒインサートを使用して溶液を基体上に噴霧することによって製造される。所望により、追加の成分は、また、基体への製薬組成物の結合を助けるため及び／または溶液を着色するためなどに、ビードのコーティング前に添加される。例えば、着色剤を含むかまたは含まないヒドロキシプロピルメチルセルローズを含む製品は、溶液に添加されそして溶液は、ビート上へのそれの適用前に混合（例えば約１時間）される。得られるコーティングされた基体は、この例ではビードであるが、次に所望によりバリヤー剤によりオーバーコーティングされて、疎水性徐放コーティングから製薬組成物を分離する。好適なバリヤー剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルローズを含むものである。しかし、当業者に周知の任意のフィルム形成剤が使用できる。バリヤー剤が最終の製品の溶解速度に影響しないことが好ましい。
【００７４】
疎水性ポリマーの可塑化された水性分散物は、当業者に周知の任意の好適な噴霧装置を使用して製薬組成物を含む基体上に適用される。好ましい方法では、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床システムが使用され、下方から注入されるエアジェットが、芯となる物質を流動化しそしてアクリルポリマーコーティングがその上に噴霧されている間、乾燥を行う。該コーティングされた基体が水溶液例えば胃液に曝されたとき、該製薬組成物の予定された徐放を得るのに充分量の疎水性ポリマーの水性分散物が、製薬組成物の物理的特性、可塑剤の配合の方法などを考慮にいれて、好ましくは適用される。疎水性ポリマーのコーティング後、フィルム形成剤のさらなるオーバーコーティングが、所望によりビードに適用される。このオーバーコーティングは、もしあるならば、ビードの凝集を実質的に減少させるためにもたらされる。
【００７５】
次に、コーティングされたビードは、製薬組成物の安定した放出速度を得るために硬化される。
本発明の処方物の徐放のプロフィルは、例えば、疎水性コーティングの厚さの変化、使用される特定の疎水性物質の変更、または例えば異なるアクリル樹脂ラッカーの相対的量の変更、可塑剤が添加される方法の変更（例えば徐放コーティングが疎水性ポリマーの水性分散物から由来するとき）、疎水性ポリマーに関連する可塑剤の量の変化、追加の成分または助剤の含有、製造方法の変更などにより、変更される。上述のように、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、ＧＡＢＡアナログを含む担体の任意のコーティングの外側に適用されるかまたはその内に含まれて、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の即時放出を行い、一方同時にＧＡＢＡアナログの徐放をもたらす。
【００７６】
本発明のコーティング溶液は、フィルム形成剤、可塑剤及び溶媒系（すなわち水）に加えて、着色剤を含み、優美さと製品の区別とをもたらすことができる。着色剤は、疎水性ポリマーの水性分散物の代わりにまたはそれに加えて、製薬組成物の溶液に添加できる。
【００７７】
他の態様では、本発明の製薬組成物は、水性の懸濁物である。水性の懸濁物は、製薬上許容できる助剤、例えば沈澱防止剤例えばナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム及びアラビアガム；分散または湿潤剤例えば天然のホスファチド例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから由来する部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から由来する部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。水性懸濁物は、また１つ以上の保存料例えばエチル−またはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香料及び１つ以上の甘味料例えば砂糖、サッカリンまたはカルシウムシクラメートを含むことができる。
【００７８】
本発明の製薬組成物は、固体、液体、粉末、エリキシル、注射用溶液などに処方できる。経口伝達用に処方されるとき、本発明の医薬の組み合わせは、錠剤、液体、トローチ、ドロップ、急速に溶解する錠剤、水性または油性の懸濁物、分散可能な粉末を含むマルチ細粒処方物、顆粒、担体球状顆粒またはコーティングされた不活性ビード、エマルション、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシル、微粉末（例えばミクロカプセル、ミクロスフェアなど）、口腔内錠剤などの形である。製薬調製物は、滅菌され、そしてもし所望ならば補助剤例えば潤滑剤、保存料、安定剤、乳化剤、浸透圧バッファーに影響する塩、着色剤、香料及び／または芳香物質などと混合される。それらは、また所望ならば、他の活性剤例えば他の鎮痛薬と混合される。経口投与には、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、座薬、カプセル、小さいカプセル及びゲルキャップである。経口用を目的とする組成物は、当業者に周知の方法によって製造できる。錠剤として製造されるとき、錠剤は、コーティングされないか、またはそれらは優美さのためにまたは活性成分のさらなる遅延のために周知の技術によってコーティングされる。経口用の処方物は、またハードゼラチンカプセルとして提供でき、活性成分は不活性希釈剤と混合される。
以下の例は、本発明によるＣＮＳ障害の治療のための製薬組成物の例である。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
本明細書で開示された態様に種々の改変ができることは理解されるだろう。それゆえ、上述は、制限するものと考えてはならず、単に好ましい態様の例示と考えるべきである。例えば、デキストロメトルファン以外のＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、本明細書で記述されたＣＮＳ障害治療製薬組成物で利用できる。当業者は、請求の範囲の範囲及び趣旨内の他の改変を考えるだろう。
【国際調査報告】
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