(57)【要約】  本発明は、二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒を形成する方法であって、二水和物ではないアジスロマイシン粒子を、造粒量の造粒液、及び場合により、１種類以上の賦形剤の粒子と混合して、上記二水和物ではないアジスロマイシンと上記造粒液を含む湿った顆粒を形成するステップを含む方法に関する。次に、前記顆粒は、乾燥されて前記造粒液が除去される。本発明はさらに、二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒と少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒を含む医薬製剤にも関する。本発明はさらに、二水和物アジスロマイシンの顆粒であって、上記顆粒が全重量の９８％以上の二水和物アジスロマイシンと全重量の２％〜０％の１種類以上の医薬として許容される賦形剤を含む顆粒に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）（ｉ）二水和物ではないアジスロマイシン粒子、
（ｉｉ）造粒量の造粒液、及び
（ｉｉｉ）場合により、１種類以上の医薬として許容される賦形剤の粒子、
を混合して、上記二水和物ではないアジスロマイシンと上記造粒液を含む湿った顆粒を形成し；そして
ｂ）上記湿った顆粒を乾燥させて上記造粒液を除去し、それにより二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒を製造する、
を含む前記方法。
【請求項２】
前記二水和物ではないアジスロマイシンが結晶質である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記二水和物ではないアジスロマイシン粒子が、二水和物ではないアジスロマイシン粉末と二水和物ではないアジスロマイシン顆粒から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記二水和物ではないアジスロマイシンが、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｊ型、Ｍ型、Ｎ型、Ｏ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｒ型アジスロマイシン、及びその混合物から成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記二水和物ではないアジスロマイシンがＦ型アジスロマイシンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記造粒液が、水性の液体と非水性の液体から成る群から選択される、請求項１、２、３、４又は５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒、及び少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
前記二水和物ではないアジスロマイシンが、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｊ型、Ｍ型、Ｎ型、Ｏ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｒ型アジスロマイシン、及びその混合物から成る群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記二水和物ではないアジスロマイシンがＦ型アジスロマイシンを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
以下の：
ａ）二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒；及び
ｂ）少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤、
を含む懸濁物の錠剤、サシェ、又は散剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
以下の：
ａ）カプセル；
ｂ）二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒；及び
ｃ）少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤；
を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記二水和物ではないアジスロマイシンが、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｊ型、Ｍ型、Ｎ型、Ｏ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｒ型アジスロマイシン、及びその混合物から成る群から選択される、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記二水和物ではないアジスロマイシンがＦ型アジスロマイシンを含む、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
以下の：
ａ）アジスロマイシン二水和物の顆粒、ここで上記顆粒は、全重量の、９８％以上のアジスロマイシン二水和物、及び２％以下の１種類以上の医薬として許容される賦形剤から本質的に成り；及び
ｂ）少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物におけるバクテリア感染又は原虫感染の治療方法であって、当該哺乳動物に有効量の、請求項１０、１１、１２、１３又は１４のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
造粒とは、バルク薬剤又は製剤の性質を向上させるために、バルクの薬剤物質から賦形剤を用いて又は用いずに顆粒を形成するプロセスである。顆粒とは、粉末粒子の、固体の乾燥した集合体であって、取扱いに耐えるだけの堅牢さを備えた調製物である、通常、顆して、又は錠剤やカプセルの製造プロセスで、そのコンパクタビリティー、流動性、及びダスト発生の抑制という利点を生かして用いられる。顆粒は、湿式造粒などの水分を含む造粒プロセスで大きくすることができる。
【０００２】
湿式造粒は、水、有機液体、又はそれらの混合物などの造粒液が湿式造粒で用いられて顆粒が形成されるという点で乾燥造粒から区別される。湿式造粒の利点は、粉末の付着性とコンパクタビリティーの向上、密度の増加、良好な分布によってミクロ化又は細かく粉砕された低用量薬剤の一様な含有が可能になること、ダスト及び空気に運ばれる汚染の減少、及び成分分離の防止、などである。
【０００３】
アジスロマイシン、又は９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、はエリスロマイシンＡから誘導される広いスペクトルの抗菌化合物である。
【０００４】
アジスロマイシンは多くの異なる形に生成することができる。例えば、現在市販されている形のアジスロマイシンは、安定な結晶の、非吸湿性二水和物であり、本明細書中ではＡ型とも呼ばれ、米国特許第６，２６８，４８９号に記載の方法によって製造される。市販されている錠剤は、その後に水を造粒液として用いてこの二水和物を湿式造粒して製剤される。
【０００５】
アジスロマイシンのいくつかの結晶、二水和物ではない型も知られている。例えば、米国特許第４，４７４，７６８号はアジスロマイシンの吸湿性、結晶水和物を開示しており、それは本明細書ではＢ型とも呼ばれる。この型のアジスロマイシンは、製剤の間に様々な量の水を容易に吸着する性質があるために取扱いが難しい。
【０００６】
湿式造粒によってアジスロマイシンの二水和物ではない型の顆粒を形成することが望ましい。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、二水和物ではないアジスロマイシン顆粒を形成する方法であって、アジスロマイシン二水和物ではないアジスロマイシン粒子を造粒量の造粒液（ｇｒａｈｕｌａｔｉｎｇ  ｌｉｑｕｉｄ）、及び場合により１種類以上の賦形剤の粒子、と混合して、二水和物ではないアジスロマイシンと造粒液を含む湿った顆粒を形成するステップを含む方法に関する。次にこの顆粒を乾燥して造粒液を除去する。
【０００８】
本発明の方法では、二水和物ではないアジスロマイシンは、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｊ型、Ｍ型、Ｎ型、Ｏ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｒ型アジスロマイシン、及びそれらの混合物から選択される。あるいはまた、そのアジスロマイシンはＦ型である。
【０００９】
本発明はさらに、二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒と、場合により少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒を含む医薬製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に関する。
本発明はさらに、二水和物アジスロマイシンの顆粒であって、全重量に対して、９８％以上の二水和物アジスロマイシンと２％〜０％の１種類以上の医薬として許容される賦形剤を含む顆粒に関する。
【００１０】
詳細な説明
本明細書で記述される全てのパーセンテージは、そうでないと断らない限り、重量パーセンテージであると考えなければならない。
本発明は、水性及び非水性湿式造粒によって形成されるアジスロマイシンの顆粒に関する。好ましくは、アジスロマイシンは結晶である。あるいはまた、アジスロマイシンは非結晶又はアモーファスである。
また、アジスロマイシンは、二水和物ではないアジスロマイシンであることが好ましい。さらに好ましくは、アジスロマイシンは結晶、二水和物ではないアジスロマイシンである。
【００１１】
本発明において、「顆粒」とは、付着して一緒になった、又は集合したアジスロマイシンの粒子、及び場合により少なくとも１種類の賦形剤の粒子、として定義される。
本明細書において定義される粒子とは、二水和物ではないアジスロマイシン粉末、医薬として許容される賦形剤の粉末、又は二水和物ではないアジスロマイシン粉末、及び場合により少なくとも１種類の賦形剤の粉末、から前に形成された顆粒、を含む。
二水和物ではないアジスロマイシンとは、二水和物型のアジスロマイシン（Ａ型）以外の全てのアモーファス及び結晶形態のアジスロマイシンを意味し、その全ての多形、同形、包接化合物、塩、溶媒和物、及び水和物を含む。
いくつかの結晶、二水和物ではない型が、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｊ型、Ｍ型、Ｎ型、Ｏ型、Ｐ型、Ｑ型、及びＲ型を含めて、２００２年５月２１日に出願された米国特許出願第１０／１５２，１０６号に開示されており、その教示は参照によって本明細書にその全体が取り込まれる。
【００１２】
本発明のある実施の形態では、顆粒は（１）Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｊ型、Ｍ型、Ｎ型、Ｏ型、Ｐ型、Ｑ型、及びＲ型、又はそれらの混合物、から選択されるアジスロマイシンの二水和物ではない型、及び（２）場合により、１種類以上の医薬として許容される賦形剤、から調製される。これらの二水和物ではないアジスロマイシンの型は次のように定義される。
【００１３】
ファミリーＩとファミリーＩＩアイソモルフはどちらもアジスロマイシンの水和物及び／又は溶媒和物である。空洞内の溶媒分子は特定条件の下で溶媒と水を交換する傾向がある。したがって、アイソモルフの溶媒／水含有量はある程度変化する。Ｂ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｊ型、Ｍ型、Ｎ型、Ｏ型、及びＦ型はファミリーＩアジスロマイシンに属し、単位胞の寸法がａ＝１６．３±０．３Å、ｂ＝１６．２±０．３Å、ｃ＝１８．４±０．３Åでベータ＝１０９±２°の単斜晶系Ｐ２1空間群に属する。Ｄ型、Ｅ型、及びＲ型はファミリーＩＩアジスロマイシンに属し、単位胞の寸法がａ＝８．９±０．４Å、ｂ＝１２．３±０．５Å、ｃ＝４５．８±０．５Åの斜方晶系Ｐ２1２1２1空間群に属する。Ｑ型は、ファミリーＩ及びＩＩと異なる。
【００１４】
Ｄ型アジスロマイシンは、その単結晶構造で化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・Ｃ6Ｈ12であり、アジスロマイシン一水和物一シクロヘキサン溶媒和物である。Ｄ型はさらに、粉末サンプルで重量で２−６％の水と３−１２％のシクロヘキサンを含むと特徴づけられる。単結晶のデータから、Ｄ型の計算される水とシクロヘキサンの含有量は、それぞれ、２．１及び９．９％である。
【００１５】
Ｅ型アジスロマイシンは、化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・Ｃ4Ｈ8Ｏであり、アジスロマイシン一水和物一テトラヒドロフラン溶媒和物である。Ｅ型は、単結晶分析によって一水和物及び一ＴＨＦ溶媒和物である。
【００１６】
Ｇ型アジスロマイシンは、単結晶構造で化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・１．５Ｈ2Ｏであり、アジスロマイシン３／２水和物（ｓｅｓｑｕｉｈｙｄｒａｔｅ）である。Ｇ型はさらに、粉末サンプルで重量で２．５−６％の水と＜１％の有機溶媒を含むと特徴づけられる。Ｇ型の単結晶構造は非対称単位胞（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｕｎｉｔ）あたり２つのアジスロマイシン分子と３つの水分子から成る。これは３／２水和物に対応し、理論的な水含有量は３．５％である。Ｇ型の粉末サンプルの水含有量は、約２．５〜約６％の範囲にある。全残留有機溶媒は結晶化に用いた対応する溶媒の１％未満である。
【００１７】
Ｈ型アジスロマイシンは、化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・Ｃ3Ｈ8Ｏ2であり、アジスロマイシン一水和物ヘミ１，２プロパンジオール溶媒和物である。Ｈ型は、アジスロマイシン遊離塩基の一水和物／ヘミプロピレン・グリコール溶媒和物である。
【００１８】
Ｊ型アジスロマイシンは、単結晶構造で化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・５Ｃ3Ｈ7ＯＨであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−ｎ−プロパノール溶媒和物である。Ｊ型はさらに、粉末サンプルで重量で２−５％の水と１−５％の１−プロパノールを含むと特徴づけられる。計算された溶媒含有量は約３．８％のｎ−プロパノールと約２．３％の水である。
【００１９】
Ｍ型アジスロマイシンは、化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ3Ｈ7ＯＨであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−イソプロパノール溶媒和物である。Ｍ型はさらに、粉末サンプルで重量で２−５％の水と１−４％の２−プロパノールを含むと特徴づけられる。Ｍ型の単結晶構造は、一水和物／ヘミ−イソプロパノレートとなる。
【００２０】
Ｎ型アジスロマイシンは、ファミリーＩのアイソモルフ（同形）の混合物である。この混合物は、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ。及びその他のアイソモルフをいろいろな変動するパーセンテージで含み、水と有機溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、プロピレン・グリコール、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ペンタノール、などをいろいろな変動する量で含む。水の重量パーセントは１−５．３％の範囲にあり、有機溶媒の全重量パーセントは２−５％であり、各溶媒の含有量は０．５〜４％である。
【００２１】
Ｏ型アジスロマイシンは、化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・０．５Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ4Ｈ9ＯＨであり、単結晶構造データによればアジスロマイシン遊離塩基のヘミ水和物ヘミ−ｎ−ブタノール溶媒和物である。
【００２２】
Ｐ型アジスロマイシンは、化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ5Ｈ12Ｏであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−ｎ−ペンタノール溶媒和物である。
【００２３】
Ｑ型アジスロマイシンは、化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ4Ｈ8Ｏであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−テトラヒドロフラン溶媒和物である。これは約４％の水と約４．５％のＴＨＦを含む。
【００２４】
Ｒ型アジスロマイシンは、化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・Ｃ5Ｈ12Ｏであり、アジスロマイシン一水和物モノ−メチル・ｔｅｒｔ−ブチル・エーテル溶媒和物である。Ｒ型は、理論的な水含有量が２．１重量％であり、理論的なメチル・ｔｅｒｔブチル・エーテル含有量が１０．３重量％である。
【００２５】
本発明の別の実施の形態では、顆粒は（１）アジスロマイシンＦ型、及び（２）場合により、１種類以上の医薬として許容される賦形剤、から調製される。Ｆ型アジスロマイシンは、単結晶で化学式がＣ38Ｈ72Ｎ2Ｏ12・Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ2Ｈ5ＯＨであり、アジスロマイシン一水和物ヘミ−エタノール溶媒和物である。Ｆ型はさらに、粉末サンプルでは重量で２−５％の水と１−４％のエタノールを含むことで特徴づけられる。単斜晶系空間群、Ｐ２1，で結晶化するＦ型の単結晶は非対称単位胞に２つのアジスロマイシン、２つの水、そして１つのエタノール分子を一水和物／ヘミ−エタノレートとして含む。これはファミリーＩの全てのアジスロマイシン結晶形態と同形である。理論的な水及びエタノール含有量は、それぞれ、２．３及び２．９％である。
【００２６】
本発明のさらに別の実施の形態では、顆粒は少なくとも約９８％のＡ型アジスロマイシンと約２％〜０％の１種類以上の医薬として許容される賦形剤を含む。この実施の形態はさらに実施例で例示される。
【００２７】
本発明の方法では、造粒液は、アジスロマイシン、及び場合によりの賦形剤粒子、と混合されたときに、顆粒を形成する粒子の付着性、又は集合性、を向上させる液体と定義される。
造粒的な量の造粒液とは、アジスロマイシンの著しい解離なしに粒子の付着、又は凝集を可能にするのに十分な液体の量である。
本発明の造粒液は、非水性であっても水性であってもよい。
【００２８】
本明細書においては、非水性造粒液とは、体積で２５％以下の水を含む有機溶媒と定義される。適当な有機溶媒としては、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチル・ケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチル−ピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルフォラン、テトラリン、トルエン、１，２−トリクロロエタン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、クメン、ジメチルスルフォキシド、酢酸エチル、エチルエーテル、エチル・フォルメート、ギ酸、ヘプタン、イソブチル・アセテート、イソプロピル・アセテート、酢酸メチル、メチルエチル・ケトン、メチルイソブチル・ケトン、ペンタネル、プロピル・アセテート、テトラヒドロフラン、Ｃ１−Ｃ６アルコール、及びそれらの混合物、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００２９】
非水性造粒液は、また、１種類以上の有機溶媒と水の混合可能な混合物であってもよい。
好ましい本発明の非水性造粒液としては、エタノール、イソプロパノール、及びそれらと水の混合可能な混合物などがあげられるが、それについては本明細書の実施例１−８でさらに記述する。非水性造粒液としては、エタノールがＦ型を造粒するのに好ましい。イソプロパノールがＭ型を造粒するのに好ましい。
【００３０】
本明細書で定義される水性造粒液は、２５％よりも多くの水と７５％未満の１種類以上の上で定めるような適当な有機溶媒を含む。好ましい本発明の水性造粒液は、水とエタノールの混合可能な混合物であるが、これについては本明細書における実施例１−８でさらに記述する。
【００３１】
本明細書で定義される「医薬として許容される」という用語は、賦形剤が組成物の他の成分と共用可能であり、そのレシピエント（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）に対して有害ではないということを意味する。
【００３２】
本発明の医薬として許容される賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、充填剤、キャリア、などを含む。さらに、賦形剤は、吸湿性又は非吸湿性である。
【００３３】
結合材は、顆粒に付着性を付与し。顆粒が乾燥及び製粉後も壊れないようにするために用いられる。結合材はまた、顆粒に粒径の一様性と締結性を与えるために重要である。適当な結合剤としては、澱粉（コーンスターチ及びゼラチン化澱粉を含む）、ゼラチン、砂糖（スクロース、グルコース、デキストロース、及びラクトースを含む）、ポリエチレン・グリコール、ワックス、及び天然及び合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル・ピロリドン、セルロース・ポリマー（ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、メチル・セルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、などを含む）、などがあげられるが、それだけに限定されない。水性造粒溶液の場合、好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピル・セルロース、ポリビニル・ピロリドン、ゼラチン化澱粉、及び砂糖、例えばスクロース、などである。
【００３４】
本発明においては、滑剤はいくつかの投薬形態を製造する際に用いることができ、通常、錠剤の製造で用いられる。本発明では、滑剤は普通、打錠の前に加えられる。普通、滑剤は打錠ステップの直前に加えられ、短時間グラニュレートと混合され、良く分散するようにする。典型的な混合時間は約５分程度である。本発明の組成物で用いられる滑剤は１種類以上の化合物である。適当な滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・オキシド・ポリマー（例えば、ポリエチレン・グリコールではＣａｒｂｏｗａｘ、ポリエチレン・オキシドではＰｏｌｙｏｘという登録商標の下でＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ，  Ｉｎｃ．，  Ｄａｎｂｕｒｙ，  ＣＴ，から入手できる）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、その他当業者に公知のもの、などがあげられるが、それだけに限定されない。好ましい滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物、である。滑剤は錠剤重量の約０．２５％〜約１０％；好ましくは好ましい滑剤では約０．２５％〜約３％を占める。
【００３５】
適当な希釈剤は、適当な希釈剤ハ、コンパクタビリティーと良い流動性を与えることができる１種類以上の化合物である。いろいろな物質が充填剤又は希釈剤として用いられる。適当な希釈剤又は充填剤としては、スプレー乾燥される一水和物又は無水物のラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉、セルロース（例えば、微結晶セルロース；Ａｖｉｃｅｌ）、二水和物又は無水物の二塩基性リン酸カルシウム（Ｍｅｎｄｅｌｌ、又はＡ−Ｔａｂ  ｏｒ  Ｄｉ−Ｔａｂという登録商標の下でＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．，から入手できる）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、及び当業者に公知のもの、などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００３６】
本発明では、崩壊剤を顆粒内及び／又は顆粒外に加えることができる。崩壊剤は、投与後の錠剤の崩壊又は「分解」を容易にするために加えられ、一般に、澱粉、粘土、セルロース、アルギン（ａｌｇｉｎｓ）、ガム又は架橋ポリマー、である。適当な崩壊剤としては、架橋ポリビニル・ピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロース・ナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００３７】
望む場合、顆粒又は医薬組成物はまた、少量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタン・モノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミン・オリエート、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチル・スルフォコハク酸ナトリウム（ｄｉｏｃｔｙｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、等を含むことができる。
【００３８】
二水和物ではないアジスロマイシンを含む顆粒を形成する方法において、二水和物ではないアジスロマイシンは、造粒量の適当な造粒液と混合され、顆粒／造粒液混合物（これを以下では「湿った顆粒（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｅ）」と呼ぶ）内で良好な顆粒を形成する。
【００３９】
良好な顆粒は、普通、ほとんど細粒（ｆｉｎｅｓ）がなく、一様なサイズを有し、乾燥及びサイズ調整（ｓｉｚｉｎｇ）の後でも無傷にとどまる。サイズ調整は、例えば、篩又はミル（ｍｉｌｌ）によって行われる。熟練した作業者はしばしば顆粒のコンシステンシー（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を観察して主観的に判定する。
【００４０】
別の実施の形態では、造粒液が二水和物ではないアジスロマイシン及び少なくとも１種類の賦形剤の粒子と混合されて顆粒を形成する。次にこの顆粒が適当な手段で乾燥されて、二水和物ではないアジスロマイシンと医薬として許容される賦形剤を含む顆粒から成る医薬組成物を形成する。
【００４１】
場合により、アジスロマイシンと賦形剤は、造粒液と混合する前に予め混合することができる。この事前のブレンディングは、均一な混合を達成すらための配合、混合、攪拌、振とう、転回、回転その他の方法によって行われる。アジスロマイシンと賦形剤は、適当な装置、例えばＶ−ブレンダー、ｔｏｔｅ−ブレンダー、ダブルコーン・ブレンダー等、又はその他の低剪断条件で機能する装置で、低剪断条件の下で配合することが好ましい。
【００４２】
さらに別の実施の形態では、造粒液と混合させる二水和物ではないアジスロマイシン、及び場合によりの賦形剤、は予め造粒されたアジスロマイシン粒子の形をしている。この予め造粒されたアジスロマイシン粒子は、さらに、粒子内に１種類以上の医薬として許容される賦形剤を含むことがある。
【００４３】
本発明の方法では、粒子は造粒液と約５〜約４５分間混合される。好ましくは、生産スケールでは、混合時間は約２０〜約３５分である。小さなスケールの場合、混合時間は好ましくは約３〜約１０分である。また、湿式造粒は一般に、約２０℃から約３０℃までの間の温度で、好ましくは室温で、行われる。
【００４４】
造粒液を粒子と接触させるには、造粒液の一様な分布と良好な接触が達成される限りどんな装置を用いても良い。例えば、小規模生産は全体をモルタル又はステンレス・ボールで混合し湿らせて実行できるが、大量の場合は、強化バーを備えたＶ−ブレンダー、プラネタリー・ミキサー、ロータリー造粒装置、高剪断ミキサー、及び流動床造粒装置などが使用される。
【００４５】
顆粒形成の程度は、当業界で普通に行われているように、肉眼での観察と手動操作で判定できる。顆粒形成の度合いはまた、篩分析、水分測定、例えば乾燥による重量減少（ＬＯＤ）、その他の適当な方法、例えば、トルクと電力消費の測定を用いる計器によるエンドポイント分析、によって決定することもできる。
【００４６】
特定の造粒液システムの選定は、用いるアジスロマイシンの型などいくつかの因子に依存し、所望の処理特性に基づく。例えば、アジスロマイシンの異なる結晶形態はいろいろな溶媒での溶解度プロフィールに違いがあることが分かった。例えば、Ａ型は、他の型に比べて水とイソプロパノール溶液における溶解度がずっと低かった。しぁし、エタノール中では、調べられた全ての結晶形態が同様の溶解度を有するように思われた。
【００４７】
さらに、多くの有機溶媒をベースとする造粒液、例えば、エタノール／水、イソプロパノール／水、イソプロパノール、及びエタノール、では、アジスロマイシン顆粒は賦形剤を包含せずに、特に結合剤を含めずに形成できる。このように、結合剤を用いないときには、薬剤の高い添加（ｈｉｇｈ  ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ）が可能になる。
逆に、水によるアジスロマイシン造粒では結合剤が含まれることが好ましい。
しかし、水の場合、残っている水は容易に利用できる設備を用いて乾燥によって顆粒から除去することができるが、有機溶媒が使用されるプロセスは、別の溶媒除去ステップを必要とする。
【００４８】
本発明の方法では、１９９７年７月１７日に採択が勧告された、刊行物Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ：Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓにおいて「人間で使用される薬剤の登録のための技術的条件の調和に関する国際会議」が定めたガイドラインに沿った仕方でアジスロマイシンが湿式造粒されることが好ましい。
【００４９】
顆粒の形成の後、湿式造粒中の顆粒は適当な手段によって乾燥されて造粒液が除去される。乾燥の条件及び時間は使用する液体と物質の量によって決まる。適当な乾燥方法の例としては、トレー乾燥、強制空気乾燥、マイクロ波乾燥、真空乾燥、及び流動床乾燥などがあげられるが、それだけに限定されない。場合により湿式造粒はサイズ選別した後に乾燥される。湿式造粒の適当なサイズ選別作業は湿式製粉及び篩分けである。
【００５０】
普通、造粒液と接触させる医薬製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、重量で約３０〜約９８％、さらに好ましくは約５０〜約６０％、のアジスロマイシンと、少なくとも１種類の賦形剤を含む。
【００５１】
湿式造粒に適した医薬製剤は、約２０％〜約９０％のアジスロマイシン、約０．２５％〜約約８５％の結合剤、好ましくは約０．５％〜約約３０％の結合剤、さらに好ましくは約０．５％〜約約６％の結合剤、及び約０％〜約８０％の充填剤及び約０．５％〜約２５％の崩壊剤、さらに好ましくは約０．５％〜約１５％の崩壊剤、最も好ましくは約１％〜約６％の崩壊剤を含む。
【００５２】
結合剤が用いられる場合、それは水性又は非水性造粒液に溶解されてもよい。造粒液に溶解される場合、結合剤は約０．４５％〜約２５％（重量／液体体積）という量で、さらに好ましくは約５％〜約１０％（重量／体積）という量で用いられる。あるいはまた、造粒の前に結合剤を乾燥形態で粉末に組み込むこともできる。造粒の前に粉末に組み込む場合、結合剤は、粉末の重量に対して重量で約０．２５％〜約８５％という量で、好ましくは粉末の重量に対して重量で約０．５％〜約３０％という量で、さらに好ましくは粉末の重量に対して重量で約０．５％〜約６％という量で、用いることができる。結合剤の具体的な重量パーセンテージは、熟練した調剤者には認められるように、選択される個々の結合剤による。あるいはまた、結合剤は、造粒液と粉末の両方に含ませることもできる。
【００５３】
顆粒を調製するのに用いられる造粒液の量は、造粒液と薬剤形態によって異なる。
本発明の方法では、二水和物ではないアジスロマイシンの顆粒を形成するために、良い顆粒を形成するために用いる造粒液の量（粉末の乾燥重量に対するパーセンテージで表される）は、薬剤の添加量、アジスロマイシンがＦ型であるかどうか、吸湿性の賦形剤がふくまれているかどうか、そして液体が水性か非水性か、によって異なる。
【００５４】
例えば、クロスカルメロース・ナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）などの吸湿性の賦形剤が組み込まれる場合は、水性造粒液が多量に必要となる。吸湿性賦形剤とは、クロスカルメロース・ナトリウムなど、３５−５０％という普通の相対湿度で約２０％の水分を超える著しく吸湿性の賦形剤と定義される、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，ｅｄ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  ２０００。加工に使用される設備のタイプも、用いられる造粒液の量に影響を及ぼす。例えば、高剪断の設備や大規模設備は普通、造粒のために必要な液体が少なくなる。
非吸湿性賦形剤の例は：澱粉グリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ＰＶＰ（ＰＶＰ−ＸＬ）、及びヒドロキシプロピルセルロース、である。
【００５５】
さらに、Ｆ型アジスロマイシンの造粒には他の型の二水和物ではないアジスロマイシンよりも多くの造粒液が必要になる。
これらの要素に基づいて、いろいろな型の二水和物ではないアジスロマイシンを造粒するための適当な実施の形態が次のように与えられる。
水性の造粒液を用いる湿式造粒で、Ｆ型を除く二水和物ではない型のアジスロマイシンが約３０％〜約９８％という薬剤添加率（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ）で用いられ、吸湿性の賦形剤が含まれない場合、水性造粒液の量は、普通、約１０％〜約３０％の範囲にあり、好ましくは約１０％〜約２０％の間にある。
【００５６】
水性の造粒液を用いる湿式造粒で、Ｆ型を除く二水和物ではない型のアジスロマイシンが約３０％〜約９８％という薬剤添加率で用いられ、吸湿性の賦形剤が含まれる場合、水性造粒液の量は、普通、約１８％〜約４５％の範囲にあり、好ましくは約３０％〜約４０％の間にある。
【００５７】
非水性の造粒液を用いる湿式造粒で、Ｆ型を除く二水和物ではない型のアジスロマイシンが約３０％〜約９８％という薬剤添加率で用いられる場合、非水性造粒液の量は、普通、約７．５％〜約５０％の範囲にあり、好ましくは約１０％〜約２０％の間にある。
【００５８】
水性の造粒液を用いる湿式造粒で、Ｆ型アジスロマイシンが約３０％〜約９８％という薬剤添加率で用いられ、吸湿性の賦形剤が含まれない場合、水性造粒液の量は、普通、約２０％〜約４０％の範囲にあり、好ましくは約２５％〜約３５％の間にある。
【００５９】
水性の造粒液を用いる湿式造粒で、Ｆ型アジスロマイシンが約３０％〜約９８％という薬剤添加率で用いられ、吸湿性の賦形剤が含まれる場合、水性造粒液の量は、普通、約３０％〜約５５％の範囲にあり、好ましくは約４０％〜約５０％の間にある。
【００６０】
非水性の造粒液を用いる湿式造粒で、Ｆ型アジスロマイシンが約３０％〜約９８％という薬剤添加率で用いられる場合、非水性造粒液の量は、普通、約１０％〜約５５％の範囲にあり、好ましくは約２０％〜約３０％の間にある。
【００６１】
約５０％よりも高い薬剤添加率が用いられる実施の形態では、全てのアジスロマイシンの型で、５０％未満の水を含む造粒液を使用することが一般に良い顆粒を生ずる。アジスロマイシン添加率が１００％である場合、５０％未満の水を含む造粒液が好ましく、５％以下の水を含む非水性造粒液がさらに好ましい。
【００６２】
さらに詳しく言うと、Ｆ型を除くアジスロマイシンの高アジスロマイシン添加率（具体的には９８％を超える）では、非水性造粒液の量は普通約１０％〜約２５％であり、好ましくは約１５％〜約２０％である。
【００６３】
Ｆ型の場合、Ｆ型アジスロマイシンの高アジスロマイシン添加率（具体的には９８％を超える）では、非水性造粒液の量は普通約２０％〜約４０％であり、さらに好ましくは約２５％〜約３５％である。
【００６４】
また、Ｆ型を除くアジスロマイシンの高アジスロマイシン添加率（具体的には９８％を超える）では、水性造粒液の量は普通約１５％〜約３０％であり、好ましくは約１７％〜約２５％である。
【００６５】
Ｆ型の場合、Ｆ型アジスロマイシンの高アジスロマイシン添加率（具体的には９８％を超える）では、水性造粒液の量は普通約４０％〜約６０％であり、さらに好ましくは約４５％〜約５５％である。
【００６６】
本発明の医薬組成物、及び顆粒、は、場合により顆粒内又は顆粒外に酸化防止剤、懸濁剤、増粘剤、などの付加成分を含む。本明細書で用いられる場合、「顆粒外の」又は「顆粒外に」という用語は、言及された物質が造粒後に乾燥成分として加えられる又は加えられたということを意味する。本明細書で用いられる場合、「顆粒内の」又は「顆粒内に」という用語は、言及された物質が造粒の一成分として加えられる又は加えられたということを意味する。
【００６７】
この医薬組成物には、香料（フレーバー）も含めることができる。フレーバーは、人工フレーバー・オイル及び芳香剤、及び／又は天然オイル、植物の葉、花，実からの抽出物、など、及びそれらの組み合わせ、から選ばれる。そのようなフレーバーとしては、桂皮油、冬緑油、薄荷油、丁字油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ、タイム油、スギの葉油、ナツメグ油、セージ油、ビターアーモンド油、及びカッシア油などがあげられる。フレーバーとしては、バニラ、柑橘類、例えば、レモン、オレンジ、グレープ、ライム、及びグレープフルーツ、のオイル、及びリンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラスベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコット、などの果実エッセンス、もフレーバーとして使用できる。フレーバーの量は、所望の感覚刺激効果などいくつかの因子に依存する。錠剤では、フレーバーが錠剤の全重量に対して、普通、０．５重量％から約３．０重量％までの量で存在する。その他の賦形剤や着色剤もアジスロマイシン錠剤に加えることができる。着色剤としては、二酸化チタン、及び／又は食品に適した染料、例えば、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ、染料として知られているもの、アルミニウムレーキ、及び天然着色剤、例えば、ブドウ果皮抽出物、ビート・レッド・パウダー、ベータカロチン、アナット、カーマイン、ウコン、パプリカ、などがあげられるが、それだけに限定されない。着色剤は、本発明の組成物では任意の成分であるが、用いられる場合は一般に、錠剤の全重量に対して約３．５パーセントまでの量で存在する。
【００６８】
本発明の方法で調製されるアジスロマイシン顆粒、及び医薬組成物、は、それだけに限定されないが、錠剤、カプセル、及び液体懸濁物を調製するのに用いられるサシェ（ｓａｃｈｅｔ）、などの医薬製剤を調製するのに用いることができる。
【００６９】
乾燥後、顆粒は場合により、製粉（ｍｉｌｌｉｎｇ）、スクリーニング、又はその他のサイズ調整ステップ、滑剤及び／又はその他の賦形剤の付加、打錠、又はカプセル封入など、それだけに限定されないが、付加的な加工ステップで加工される。
【００７０】
上述のように、顆粒は、場合により、この物質の所望の最終用途によって決まる付加的な加工ステップで加工される。付加的な加工ステップとしては、製粉及び錠剤を形成するための圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）などがあげられるが、それだけに限定されない。
【００７１】
製薬産業においては、しばしば製粉が固体物質の粒径を減少させるために用いられる。いろいろなタイプのミルが利用できるが、最もよく用いられるタイプはハンマー・ミルである。このタイプのミルはいくつかのハンマーが取り付けられた高速ローターを用いている。ハンマーはナイフ面又はハンマー面が物質に接触するように取り付けることができる。物質がミルに送り込まれると、物質は回転するハンマーに衝突してこわれ、粒径が小さくなる。スクリーンがハンマーの下に配置され、小さな粒子はスクリーンの開口を通過することができる。大きな粒子はミルに残され、十分細かくなってスクリーンを通過できるようになるまでハンマーによってこわされ続ける。本発明では、粒径を減少させるための任意の適当な設備が使用できる。
【００７２】
望む場合、顆粒をさらに加工して、砕かれた、篩で分けられた、又は砕かれない物質から錠剤を形成することができる。本明細書で用いられる「錠剤」という用語は、あらゆる形とサイズの圧縮された薬剤投薬形態を包含するものとする。
【００７３】
本発明においては、場合により設備を用いて加工の際にグラニュレート又は粉末を送給するのを助けることができる。グラニュレート又は粉末は、打錠機やカプセル封入装置の送りフレーム内でオーガー（ａｕｇｕｒ）を用いるか、又はパドルを用いることでスクリュー・フィードされる。送給補助手段は特定タイプの設備に限定されず、当業者に公知のどんな設備を用いて粉末やグラニュレートの送給を助けてもよい。
【００７４】
錠剤は、顆粒から圧縮又は成形（ｍｏｌｄｉｎｇ）によって形成される。典型的な圧縮方法は、各サイクルでピストン状のデバイスを次の三段階で利用する；すなわち、１）充填（錠剤の構成成分を圧縮チャンバーに加える）、２）圧縮（錠剤を形成すること）、及び３）排出（錠剤を取り出すこと）、という三段階である。このサイクルが繰り返される。ある実施の形態では、高速回転錠剤プレスが用いられる。適当な高速回転錠剤プレスの例としては、Ｋｉｌｉａｎ  ＬＸ２  （ＩＭＡ−Ｋｉｌｉａｎ，Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）、Ｍａｎｅｓｔｙ  ＢＢ４とＭａｎｅｓｔｙ  Ｍａｒｋ  ＩＶ（どちらもＭａｎｅｓｔｙ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ  Ｌｔｄ．，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）があげられる。
【００７５】
錠剤は、アジスロマイシンと賦形剤の全重量に対するアジスロマイシンの重量で表したパーセンテージで約１０〜約９０％のアジスロマイシン、好ましくは約２５〜約８０％のアジスロマイシン、を含む。カプセルは、アジスロマイシンと賦形剤の全重量に対するアジスロマイシンの重量で表したパーセンテージで約１０〜約１００％のアジスロマイシン、好ましくは約２５〜約９５％のアジスロマイシン、を含む。懸濁用のサシェと粉末は、アジスロマイシンと賦形剤の全重量に対するアジスロマイシンの重量で表したパーセンテージで約０．５〜約９９％のアジスロマイシン、好ましくは約０．７５〜約２０％のアジスロマイシン、さらに好ましくは約１〜約１０％のアジスロマイシン、を含む。
【００７６】
高速回転錠剤プレスでの混合物の流れは、錠剤の良好な重量コントロールのために非常に重要である。しばしば強制フィーダーを使用することによって、流れが良くない混合で錠剤重量のコントロールが改善される。高速錠剤プレスのもう１つの共通の特徴は、予備圧縮（ｐｒｅｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）を使用できることである。ダイが混合物でいっぱいになったときに予備圧縮で混合物を軽くタップして（ｔａｐｓ）、次にメインの圧縮を行って錠剤を形成する。
【００７７】
本発明では、造粒ステップによって、自由に流動し、打錠のための良い特性を有する粒子が得られる。「自由に流れる」という用語は、例えば、測定、パッケージへの導入、打錠機又はカプセル封入装置への送給、などにおける操作の容易さを意味する。自由に流れる物質は、付着製が低く、振とうを加えなくても重力の下で滑らかに（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｌｙ）動き続けることができる。
【００７８】
ある製剤の流動性質は、当業者に公知のいくつかの方法によって評価できる。粉末物質の製剤の性質を表現するある仕方は、バルク密度測定によるものである。バルク密度測定によって流動性質の記述を与える１つの簡単な方法は、カー圧縮指標Ｃａｒｒ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（Ｃａｒｒ’ｓ  Ｉｎｄｅｘ）である。カー圧縮指標は、最初と最後の（タップされた）バルク体積とパッキング・ダウン率を比較することによって流動性を評価する最も簡単なテストである。流動に対する有用な経験的ガイドが、次のカー圧縮指標によって与えられる：
圧縮指標（％）＝［（タップされた密度−最初の密度）／タップされた密度］×１００
本発明の顆粒は、カー圧縮指標が約３４よりも小さいことが好ましい；さらに好ましくは約３１よりも小さい；それよりさらに好ましくは約２８よりも小さい。
【００７９】
本発明の造粒で調製された錠剤は、良好な砕けやすさ（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）と硬度を含めて受容される物理的特性を示す。貯蔵と輸送の条件下でのチッピング（ｃｈｉｐｐｉｎｇ）、ひっかき、又は折損に対する錠剤の抵抗力はその砕けやすさによって決まる。望ましい硬度は、錠剤のサイズや形などの因子によって異なる。
【００８０】
フライアビリティー（砕けやすさｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）は、当業者に公知の標準的テストである。フライアビリティーは、標準化された条件の下で、ある個数の錠剤（一般に、２０以上）を秤量し、回転するプレキシグラスのドラムに入れ、同様な（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ）回転の間にそれをラジアル・レバーで持ち上げ、次に約８インチの距離落下させることによってて測定する。同様な回転の後（普通、２５ｒｐｍで１００回転）、錠剤を再秤量し、引っかかれたり欠けたりして脱落した製剤のパーセンテージが計算される。約０％〜３％という範囲、さらに好ましくは約０％〜１％という範囲、のフライアビリティーは、ほとんどの薬剤及び食品錠剤の場合に受容可能と見なされる。０％に近いフライアビリティーは特に好ましい。
【００８１】
ある特定錠剤の硬度は、錠剤の寸法や重量など、いろいろな因子に依存する。
ある実施の形態では、錠剤は変形されたカプセルの形で、約２５０ｍｇＡを含み、全重量が約４５０ｍｇである。ある実施の形態で、前記錠剤の寸法は０．２６”×０．５３”である。ここで用いられる用語「ｍｇＡ」は、アジスロマイシンの遊離塩基のミリグラムを指す。この錠剤の硬度は約６〜約１８ｋＰである。
【００８２】
別の実施の形態では、錠剤は変形されたカプセルの形で、約５００ｍｇＡを含み、全重量が約９００ｍｇである。ある実施の形態で、この錠剤の寸法は０．３３”×０．６７”である。この錠剤の硬度は約６〜約２６ｋＰである。さらに別の実施の形態では、錠剤は変形された卵形で、約６００ｍｇＡを含み、全重量は約１０７０ｍｇである。ある実施の形態で、前記錠剤の寸法は０．４１”×０．７５”である。この錠剤の硬度は約６〜約２６ｋＰである。錠剤の形への言及は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９９５，刊行のＴａｂｌｅｔｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ，第４版、の５１ページ、図２５に見出される。
【００８３】
錠剤は、場合によりコーティングされることがある。錠剤をコーティングする理由は、薬剤の味をマスクすること、錠剤を飲み込み易くすること、パッケージングのさいに欠けることから保護すること、水分や光に対するバリアとして製品の安定性を向上させること、及び製品の外観を良くし認識し易くすること、などである。
【００８４】
コーティングのプロセスでは、通常は水性の、スプレーするのに適した粘度を有し、塗布されたときに錠剤の表面に付着する性質を有するコーティング溶液又は懸濁液が用いられる。コーティング・プロセスでは、このコーティング溶液又は懸濁液が噴霧化されて細かい液滴になり、錠剤と接触する。液滴が乾燥するにつれて、錠剤の上に膜が形成されてコーティングになる。錠剤をコーティングするのに使用されるコーティング設備にはいくつかのタイプがある。１つのタイプはパン・コーターであり、錠剤がパン（大鍋）の中で回転し、錠剤が転がっている間にコーティング溶液が錠剤に塗布される。別のコーティング・プロセスは錠剤を空気の気柱に浮遊させている間にコーティング溶液が錠剤にスプレーされる（流動床プロセス）。錠剤は、公知のどんなプロセスでコーティングしても良く、塗布の仕方は特定の設備に限定されない。
【００８５】
錠剤のコーティングは、白色又はカラーのＯｐａｄｒｙ（登録商標）  （Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ  ＰＡ）懸濁液又は透明なＯｐａｄｒｙ（登録商標）溶液であってもよい。あるいはまた、典型的なコーティング製剤としては、膜形成ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と付加的成分、例えば可塑剤、遮光乳白剤、着色剤及び／又は酸化防止剤、などから成るものがある。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、バクテリア又は原虫による感染の治療に用いることができる。本明細書で用いられる場合、「治療」という用語は、別に断らない限り、バクテリア又は原虫の感染の治癒、症状の軽減、又は進行の鈍化を含めた治療又は予防を意味する。
【００８７】
本明細書で用いられる場合、別に断らない限り、「バクテリア感染」又は「原虫感染」という用語は、哺乳動物、魚、及び鳥類で発生するバクテリア感染と原虫感染、並びにバクテリア感染と原虫感染に関連した疾患であって、本発明の化合物などの構成物質を投与することによって治療又は予防されるものを含む。
【００８８】
このようなバクテリア感染と原虫感染、及びそれらの感染に関連した疾患としては、これだけに制限されることなく：ストレプトコッカス・プノイモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ハエモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、又はペプトストレプトコッカス種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）による感染に関連した肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突起炎；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、C及びG群ストレプトコッシ（Ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ  ａｎｄ  Ｇ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、クロストリジウム・ジプテリア（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｌｉａｅ）、又はアクチノバシルス・ハエモリチクム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）による感染に関連した咽頭炎、リュウマチ熱、及び糸球体腎炎；
【００８９】
ミコプラスマ・プノイモニア（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・プノイモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ストレプトコッカス・プノイモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ハエモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、又はクラミジア・プノイモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による感染に関連した呼吸気道感染症；スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陽性スタフィルオコッシ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（すなわち、Ｓ．エピデルミジス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ヘモリチクス（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、など）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｃ−Ｆ群ストレプトコッカル（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）（微小コロニー・ストレプトコッシ）、ビリダンス・ストレプトコッシ（Ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウム・ミヌチッシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、又はバルトネラ・ヘンセラ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ）による感染に関連した非合併症の皮膚及び柔組織感染症、膿瘍及び骨髄炎、及び産褥熱；
【００９０】
スタフィロコッカス・サプロフィチクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）による感染に関連した非合併症の急性尿道感染症；尿道炎及び子宮頸管炎；並びにクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ハエモフィルス・ズクレイ（ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｉ）、トレポネマ・パリズム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラスマ・ウレアリチクム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、又はネイッセリア・ゴノロエア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｏｅａｅ）による感染に関連した性感染症；Ｓ．アウロイス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（食品中毒及び毒物ショック症候群）、又はＡ、Ｂ及びＣ群ストレプトコッシによる感染に関連した毒素疾患；
【００９１】
ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）による感染に関連した潰瘍；ボレリア・レクレンチス（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）による感染に関連した全身性熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）による感染に関連したライム病；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ネイッセリア・ゴノロエア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｓ．アウロイス、Ｓ．プノイモニア、Ｓ．ピオゲネス、Ｈ．インフルエンザ、又はリステリア種（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；ミコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、又はミコバクテリウム・イントラセルラル（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）による感染に関連した播種性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）疾患；
【００９２】
カンピルオバクテル・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）による感染に関連した腸プロトゾア；ビリダンス・ストレプトコッシ（Ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）による感染に関連した歯原性感染症；ボルドテラ・ペルツッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）による感染に関連した持続性の咳；クロストリジウム・ペルフリンゲンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）又はバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）又はによる感染に関連したガス壊疽；並びにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）又はクラミジア・プノイモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又はによる感染に関連したアテローム硬化症を含む。
【００９３】
動物において治療又は予防されるバクテリア感染と原虫感染、及びそれらの感染に関連した疾患としては、これだけに制限されることなく：Ｐ．ハエム（Ｐ．ｈａｅｍ．）、Ｐ．ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラズマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓ）、又はボルドテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）による感染に関連したウシ呼吸器疾患；Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）又は・原虫（すなわち、コッシダ（ｃｏｃｃｉｄａ）、クリプトスポリジア（ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、など）による感染に関連したウシ腸疾患；Ｓｔａｐｈ．アウレウス（Ｓｔａｐｈ．Ａｕｒｅｕｓ）、Ｓｔｒｅｐ．ウベリス（Ｓｔｒｅｐ．Ｕｂｅｒｉｓ）、Ｓｔｒｅｐ．アガラクチア（Ｓｔｒｅｐ．Ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｓｔｒｅｐ．ジスガラクチア（Ｓｔｒｅｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、クリネバクテリウム（Ｃｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）による感染に関連した乳牛乳腺炎；
【００９４】
Ａ．プロイロ（Ａ．ｐｌｅｕｒｏ．）、Ｐ．ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、又はマイコプラズマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）による感染に関連したブタ呼吸器疾患；Ｅ．コリ、ラウソニア・イントラセルラリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、又はセルプリナ・ヒオジシンテリア（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ  ｈｙｏｄｉｓｉｎｔｅｒｉａｅ）による感染に関連したブタ腸疾患；フソバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）による感染に関連したウシ腐蹄病；Ｅ．コリによる感染に関連したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネクロホルム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）又はバクテロイデス・ノドサス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｏｄｏｓｕｓ）による感染に関連したウシ毛状いぼ（ｈａｉｒｙ  ｗａｒｔｓ）；
【００９５】
モルキセラ・ボビス（Ｍｏｒｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ）による感染に関連したウシ伝染性結膜炎；原虫（すなわち、ネオスポリウム（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ））による感染に関連したウシ流産；Ｅ．コリによる感染に関連したイヌとネコの尿道感染症；Ｓｔａｐｈ．エピデルミジス（Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓｔａｐｈ．インテルムジウス（Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、コアグラーゼ・ネグ（ｃｏａｇｕｌａｓｅ  ｎｅｇ．）、Ｓｔａｐｈ．又はＰ．ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）による感染に関連したイヌとネコの皮膚及び柔組織感染症；並びにアルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐｐ．）、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、真正細菌（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、又はプレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）による感染に関連したイヌとネコの歯及び口の感染症を含む。
【００９６】
本発明の化合物及び調製物によって治療できるその他の疾病としてはマラリアとアテローム硬化症があげられる。本発明の方法と組成物によって治療又は予防できるその他のバクテリア感染及び原虫感染及びそれらの感染に関連した疾患については、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、２６ｔｈ  Ｅｄ．（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｃ．，１９９６）を参照されたい。
【００９７】
「有効量」という用語は、投与されたときに、哺乳動物におけるバクテリア感染症の発症を防止し、症状を軽減し、進行をストップし、又は排除するアジスロマイシンの量を意味する。
【００９８】
「哺乳動物」という用語は、分類学的なクラスＭａｍｍａｌｉａの一員である個別動物を意味する。クラスＭａｍｍａｌｉａは、例えば、人間、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス及びラット、を含む。
本発明では、好ましい哺乳動物は人間である。
【００９９】
普通、アジスロマイシンは、体重１ｋｇあたり１日約０．２ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で、単一投与又は分割投与（すなわち、１日あたり１〜４回投与）で投与されるが、治療される対象の種、体重、及び状態、及び選ばれた特定の投与ルートによって変動は必然的に生ずる。好ましい投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
アジスロマイシンは、経口的に、又はアジスロマイシン投与のためのその他の公知の手段によって投与することができる。
【実施例】
【０１００】
例示
本発明はさらに以下の実施例によって詳しく説明される。しかし、本発明はそこで記載される細部によって限定されないことは言うまでもない。
実施例１
バルクのＡ型、Ｇ型、Ｊ型、Ｍ型、又はＮ型アジスロマイシンの湿式造粒
いろいろな型のバルク結晶アジスロマイシンから、水性及び非水性造粒液を用いて、湿式造粒が調製された。用いられたアジスロマイシン型はＡ型、Ｇ型、Ｊ型、Ｍ型及びＮ型であった。用いられた造粒液はエタノール９５％（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、及び水（Ｈ2Ｏ）であった。
【０１０１】
３から５ｇの各バルク薬剤物質サンプルが、３０立方センチメートル（ｃｃ）のボトルで、１／２”ブレードをもつ曲げた微小へらを用いて、可変速度ミニドリル・プレス（Ｍｉｃｒｏ−ｄｒｉｌｌ  ｍｏｄｅｌ  １６４Ｃ−７，Ｃａｍｅｒｏｎ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏ．Ｓｏｎｏｒａ，ＣＡ  ９５３７０）で造粒された。使用の前に、造粒している物質を十分に掃き、物質の一部がブレードの上部を超えてあふれることができるような角度にブレードが曲げられた。ブレードは垂直から約３０°という角度に曲げられた。ブレードは、Ｎｉｒｏ  ＳＰ−１高剪断グラニュレーター（Ｎｉｒｏ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）のインペラーの特性を手本にして曲げられた。液体は、ピペットで０．１から０．５ｍＬまで小刻みに加えられ、２−３分、肉眼観察で適当な造粒が形成されるまで湿式混合された。全ての操作（ｒｕｎ）で湿式造粒が形成されたが、造粒液として水を用いたものは、乾燥後、非水性の造粒液の場合ほどよくくっついていなかった。全てのサンプルは、強制熱気流ドライヤー内で１６時間、４０℃で一晩乾燥された。造粒を手で取り扱うのを肉眼で観察すると、水を用いた造粒は非水性の造粒に比べて軟らかく砕け易いことが認められた。この湿式造粒実験の結果は下の表１にまとめられている。
【０１０２】
【表１】
2005515212.tif 000002
【０１０３】
ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、及びＨ2Ｏによるアジスロマイシン薬剤の湿式造粒（Ａ型、Ｇ型、Ｊ型、Ｍ型、及びＮ型）の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）による検査が行われた。用いられた拡大率の範囲は５０−１０００×であった。４×５”ペーパー・フィルムで顕微鏡写真がとられた。造粒の質に肉眼でアクセスした結果が下の表１Ａに示されている。
【０１０４】
【表２】
2005515212.tif 000003
【０１０５】
ＳＥＭの結果は、９５％ＥｔＯＨとＩＰＡを用いて５つの薬剤物質の型全てで良い造粒が形成されることを確証した。薬剤物質結晶の表面は溶解して、顆粒を形成するのを助ける結合剤として作用したように思われた。表面の外観は、顆粒上に薄く広がったコーティングのそれに似ていた。同様に、微粉は、「そのままの」状態で見られる量に比べて減少していた。理論には拘束されないが、溶媒が細粒を溶解したと考えられる。
【０１０６】
水も、湿っている間は、薬剤物質の５つの型全てで良い造粒を形成するように見えたが、顆粒を乾燥させた後では非常に砕け易い傾向があり、結合の弱さが感じられた。Ｊ型は、他の型に比べて少し良い質の顆粒を形成したが、これは多分、他の型よりも高いパーセンテージの水が加えられたためであろう。水で過剰に湿らせると乾燥したときに砕けにくい顆粒ができるように思われるが、それでも非水性造粒液を用いて得られる顆粒に比べて質が劣る。ＳＥＭによる検査は、結晶が最初のバルクのときと同様な外観であることを示した。細粒が減少したり表面が溶解したというはっきりした徴候は見られなかった。結合剤や付加的な賦形剤を用いないで、水だけをバルクのアジスロマイシンの造粒液とすることは拙劣な選択であるように思われた。
【０１０７】
実施例２
バルクのＦ型アジスロマイシンの湿式造粒
水性及び非水性の造粒液を用いて、バルクの結晶、二水和物ではないＦ型アジスロマイシンからウェット・造粒が調製された。用いた造粒液は、９５％エタノール、イソプロパノール、及び水であった。
【０１０８】
Ｆ型のバルク薬剤物質は、軟らかい塊を含んでいたので、１８メッシュ（１．０ｍｍ）の篩を通してから使用した。実施例１で述べたような、小規模造粒プロセスが、５ｇのバルク薬剤物質サンプルで用いられた。液体は、ピペットで０．１から１．０ｍＬまで小刻みに、肉眼観察で造粒が形成されるまで加えられ、その後３−５分間湿式混合された。３つの操作の全てでウェット・造粒が形成されたが、水による操作は非水性造粒液による操作よりもずっと顆粒ができにくかった。全てのサンプルが、４０℃で１６時間、一晩乾燥された。肉眼では、ロットは乾燥後くっついていることができず、結合の弱さが感じられた。２つの非水性造粒液による操作は〜５０％しか顆粒化しておらず、水を用いた操作はほんのわずかしか顆粒化しなかった。造粒の結果を下の表２にまとめ、顆粒密度を表２Ａに示す。別に断らない限り、乾燥造粒の密度は、手作業で１８メッシュ（１．０ｍｍ）の篩を通した後、Ｖａｎ  Ｋｅｌ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ，  Ｍｏｄｅｌ  ５０−１２００，  Ｖａｎ  Ｋｅｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｅｄｉｓｏｎ，  ＮＪ，  で２０００タップして決定された。非水性造粒液を用いた場合だけが、バルク薬剤物質の密度からの変化を示した。
【０１０９】
【表３】
2005515212.tif 000004
【０１１０】
【表４】
2005515212.tif 000005
【０１１１】
造粒液を追加して、造粒がほとんど湿りすぎと見えるまで、そして単一の塊を形成しそうになる限界まで、造粒が繰り返された。同じテストを行って、液体の量を増やすことによって造粒の高密度化が進むかどうかを決定した。調合プロセスは前に述べたものと同じであった。表２と２Ｂに示されているように、Ｆ型は、他の型のアジスロマイシンで作られる造粒（実施例１を見よ）に比べて同程度の質の顆粒を得るために著しく多くの造粒液を必要とした。
【０１１２】
【表５】
2005515212.tif 000006
【０１１３】
【表６】
2005515212.tif 000007
【０１１４】
次に、サンプルは手作業で１８メッシュの篩を通され、密度が上の表２Ｃに示されているように決定された。篩を通す前と後で、乾燥したサンプルについて、評価をたすけるためにＳＥＭがとられた。
【０１１５】
３つのバルク薬剤物質の乾燥造粒を２層の篩スタックに通して顆粒化の差異を定量化することを試みた。肉眼では、それらは全て同じように見えたが、取扱いでの所見から砕け易さは異なるように考えられた。直径が３”の篩スタックは、最上層の＃１８メッシュ（１０００ミクロン）の篩と、それに続く＃４０メッシュ（４２５ミクロン）の篩と、一番下の収集パンから成っていた。約５ｇの各造粒が上の篩に置かれ、１分間手で端から端へおだやかに振られた。その後、２つの篩の各々とパンの造粒が秤量された。データは表２Ｄに示されている。水を造粒液として用いた操作番号６は、造粒が最も砕け易いことが分かった。篩分析（表２Ｄ）は、非水性液体の方が造粒液としては水よりも優れていることを示している。
【０１１６】
【表７】
2005515212.tif 000008
【０１１７】
バルク・ロットのＦ型アジスロマイシンの造粒とバルクのＳＥＭ検査が行われ、粒径、形及び形態的な差異が調べられた。用いた拡大率の範囲は５０−１０００×であった。顕微鏡写真が４×５”ポラロイド・フィルムに撮影された。操作４−６はＳＥＭでは同じように見えた。形成された顆粒は非常に粗く、不規則な形をしており、サイズが大きくばらついていた。プレートが重なった形が多く見られた。水を用いて形成された顆粒は、非水性造粒液を用いて形成された顆粒と同様に見えた。理論には拘束されないが、非水性液体は細粒を溶解したり、その数を減少させたと考えられる。
【０１１８】
実施例３
二水和物ではないアジスロマイシン製剤の湿式造粒
水性及び非水性造粒液を用いて薬剤添加率５８％〜８３％で結晶、二水和物ではないアジスロマイシンの製剤から湿式造粒が調製された。
【０１１９】
アジスロマイシン製剤は、いろいろな異なる型の薬剤物質、薬剤添加率、希釈剤、結合剤、崩壊剤、及び造粒液を用いた。希釈剤は、不溶微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２，  ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）、無水二塩基性リン酸カルシウム、及び可溶の無水物又は水和物ラクトースなどであった。結合剤は、ヒドロキシプロピル・セルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ  ａｎｄ  ＥＸＦ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ａｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、ゼラチン化澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  １５００，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）、及びポビドン（ＰＶＰ，Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｃ−３０，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｙｎｅ，Ｎ．Ｊ．）などであった。崩壊剤は、クロスカルメロース・ナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、澱粉グリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ，  Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，Ｃｅｄａｒ  Ｒａｐｉｄｓ，ＩＡ）、及び架橋ＰＶＰ（ＰＶＰ−ＸＬ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）などであった。使用した造粒液は、水、エタノール９５％、イソプロパノール、及びそれらの混合物であった。全ての製剤は、２％ステアリン酸マグネシウム：ラウリル硫酸ナトリウム（９：１）を滑剤として顆粒外に付加された。製剤の組成は表３に示されている。
【０１２０】
【表８】
2005515212.tif 000009
【０１２１】
実施例１で述べたような小規模プロセスを用いて製剤を顆粒化した。各操作で１０ｇロットを作るための成分（滑剤を除く）が、５分間Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｍｉｘｅｒ（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｎｅｎｆａｂｒｉｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で予備混合された。この混合物が実施例１のように、造粒された。液体は、ピペットで０．１から１．０ｍＬまで小刻みに加えられ、造粒が形成されるまで、２．５−６分間混合された。全てのサンプルが、４０℃で１６時間、一晩乾燥された。高密度化の量は製剤で用いられた賦形剤によって異なっていた。データは表３Ａに示されている。Ｆ型の造粒では（操作７−１０）、バルクのＦ型に比べてほとんど高密度化は認められなかった。これらの４つの造粒操作では、質が良くなかったので錠剤は作られなかった。操作３で、Ｍ型で用いられた賦形剤と造粒液は良い造粒を生じたが、同じ調合がＦ型では良い造粒を生じなかった（操作７）。
【０１２２】
【表９】
2005515212.tif 000010
【０１２３】
造粒は、シングル・ステーション錠剤プレス（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ−Ｐｒｅｓｓ，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）で、１３／３２”標準ラウンドコンカーブ（ＳＲＣ）工具によって圧縮された。薬剤添加率５８％の製剤を用いた〜２５０ｍｇＡの薬剤の錠剤重量は４３１ｍｇであった。テストのためには全ての錠剤ロットが同じサイズと重量であることが望ましかった。製剤が８３％の添加率である場合、４３１ｍｇの錠剤は〜３５８ｍｇＡの薬剤を含む。操作７−１０を除き、各造粒で１０〜１５錠の錠剤が、少量の顆粒しか得られないので手動でＦ−Ｐｒｅｓｓを操作して作られた。錠剤硬度のテストは、Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ錠剤試験機（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ＡＧ，Ｓｏｌｏｔｈｕｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて行われた。操作５（添加率８３％）を除く全ての操作で、〜１１ｋＰ以上の硬度値が得られたが、操作５では最大硬度が〜７ｋＰであった。錠剤崩壊時間は、３７℃の水中で決定された（Ｅｒｗｅｋａ  ＺＴ７２  崩壊錠剤試験機、Ｅｒｗｅｋａ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）。Ｊ型について、錠剤の砕け易さがテストされた。表３はテスト・データを示している。
【０１２４】
【表１０】
2005515212.tif 000011
【０１２５】
いくつかの造粒は、＃０ゼラチン・カプセル殻に４３１ｍｇという標的造粒重量を目指して手で充填された。カプセルがいっぱいになるかどうかは造粒密度に依存した。カプセル崩壊時間が３７℃の水中で決定された（Ｅｒｗｅｋａ  ＺＴ７２  崩壊錠剤試験機、Ｅｒｗｅｋａ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。カプセル・データは表３Ｃに示されている。
【０１２６】
【表１１】
2005515212.tif 000012
【０１２７】
実施例４
他の二水和物ではないアジスロマイシン製剤の湿式造粒
結晶、二水和物ではないＧ型、Ｍ型、及びＮ型アジスロマイシンの薬剤添加率５８％での、水を用いた他の製剤から湿式造粒が調製された。この場合の製剤は、５８．２％のアジスロマイシン、結合剤としての６％のゼラチン化澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  １５００，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）、充填剤としての３０．９％の無水リン酸二カルシウム、崩壊剤としての２％のクロスカルメロース・ナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、及び滑剤としての２．９％ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（９：１）であった。
【０１２８】
成分は（滑剤を除いて）秤量され、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ  Ｍｉｘｅｒ  （Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で一緒にして３０分間混合された。乾燥混合物は、ＪＴ  Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  （０．０２７”スクリーン、前向き刃、高速）で塊がこわされた。塊がこわされた乾燥混合物はミキサーに戻されてさらに３０分間混合された。
【０１２９】
Ｈｏｂａｒｔミキサー（Ｈｏｂａｒｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，ＯＨ）を用いて、約９０ｍＬの水が乾燥混合物に加えられ（〜３００ｇのバッチ・サイズ）、混合されて湿った塊にされた。湿った塊はオーブンで一晩、５０℃で乾燥された。乾燥された造粒は、次に粉砕され（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  ＪＴ，０．０９３”スクリーン、前向き刃、中速）、再び１５分間混合された。滑剤が造粒に加えられ、５分間混合された。
【０１３０】
完成した造粒は、シングル・ステーション錠剤プレス（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ−Ｐｒｅｓｓ，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）で、０．２６２”×０．５３１”カプセル形ツールによって圧縮された。目標の錠剤重量は４５０ｍｇであり、１０個の錠剤について硬度（ｋＰスケール）と砕け易さ（１００回転／４分）がテストされた。ＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒＴａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ  （Ｄｒ．Ｓｃｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ＡＧ，Ｓｏｌｏｔｈｕｒｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）とＶａｎｄｅｒｋａｍｐ  Ｆｒｉａｂｕｌａｔｏｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒ  （Ｖａｎｋｅｌ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いて錠剤がテストされた。造粒と錠剤のデータは表４に示されている。
【０１３１】
【表１２】
2005515212.tif 000013
【０１３２】
次に、錠剤はパン・コーター（モデルＨＣＴ−３０，Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｒｉｏｎ，ＩＡ）を用いて皮膜がコーティングされた。コーティング懸濁液は２０％固体水性ピンクＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）コーティング懸濁液として調製された。コーティング条件は入口温度６０℃、出口温度４０℃、スプレー流量５−７ｍＬ／分、パン・スピード２２ｒｐｍ、そして噴霧量１．５ｋｇ／ｃｍ2であった。
【０１３３】
実施例５
Ｍ型アジスロマイシンの製剤の湿式造粒
水性及び非水性造粒液を用いて薬剤添加率３０％〜６０％で結晶、二水和物ではないＭ型アジスロマイシンの製剤から湿式造粒が調製された。
【０１３４】
これらの製剤では、希釈剤は二塩基性リン酸カルシウムであった。製剤は、結合剤として５％ポビドン（ＰＶＰ，Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｃ−３０，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）を含んでいた。製剤はまた、崩壊剤としてクロスカルメロース・ナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を含んでいた。造粒液は水又はエタノール９５％であった。全ての製剤は、２％のステアリン酸マグネシウム：ラウリル硫酸ナトリウム（９：１）が滑剤として顆粒外に加えられていた。製剤の組成は表５に示されている。
【０１３５】
【表１３】
2005515212.tif 000014
【０１３６】
実施例１で述べたような小規模プロセスを用いて製剤を１０ｇロットで顆粒化した。液体は、ピペットで０．１から１．０ｍＬまで小刻みに加えられ、造粒が形成されるまで、２−５分間混合された。全てのサンプルが、４０℃で１６時間、強制熱気流オーブンで一晩乾燥され、手作業で１８メッシュ（１．０ｍｍ）スクリーンの篩に通された。造粒の密度が表５Ａに示されている。
【０１３７】
【表１４】
2005515212.tif 000015
【０１３８】
造粒に滑剤が加えられ、１５個の錠剤が各操作で圧縮形成され、実施例３で述べたように硬度と崩壊時間がテストされた。４１７ｍｇの錠剤で、薬剤添加率がそれぞれ、６０％、４５％、及び３０％では、薬剤量は約２５０ｍｇＡ、約１８８ｍｇＡ及び約１２５ｍｇＡであった。
【０１３９】
錠剤の砕け易さテスト（１００回転／４分）がＶａｎｄｅｒｋａｍｐ  Ｆｒｉａｂｕｌａｔｏｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒ  （Ｖａｎｋｅｌ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いて行われた。データは表５Ｂに示されている。
【０１４０】
【表１５】
2005515212.tif 000016
【０１４１】
実施例６
Ｆ型アジスロマイシンの製剤の湿式造粒
水性及び非水性造粒液を用いて薬剤添加率５８％で結晶、二水和物ではないＦ型アジスロマイシンの製剤から湿式造粒が調製された。本実施例の各製剤は、希釈剤として２５％のラクトースを含み、２つの結合剤、具体的には乾燥混合物で加えられた１０％スクロース（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｕｇａｒ  Ｒｅｆｉｎｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｄｏｍｉｎｏ  Ｆｏｏｄｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）と造粒液によって加えられたポビドン（ＰＶＰ，Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｃ−３０，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）、を含んでいた。ＰＶＰは、３つの造粒液、すなわち、水、９５％エタノール、及び５０：５０エタノール水混合物、の各に溶解された（１０％ｗ／ｖ）。全ての製剤は、顆粒外の崩壊剤として、５％クロスカルメロース・ナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、そして顆粒外滑剤として２％のステアリン酸マグネシウム：ラウリル硫酸ナトリウム（９：１）を含んでいた。
【０１４２】
実施例１で述べたような小規模プロセスを用いて製剤を顆粒化した。造粒液は、ピペットで０．１から１．０ｍＬまでの小刻みで加えられ、９．３ｇの乾燥混合物と造粒が形成されるまで、３−６分間混合された。エタノール、水、５０：５０エタノール：水混合物によるＰＶＰ造粒液で、それぞれ、３０，２７，及び２９％という造粒量が用いられた。使用した液体の量は２．５−３ｍＬであった。したがって、最終バッチ・サイズ１０ｇでは、溶液で加えられる固体（ＰＶＰ）の量は約０．２５から０．３％であった。全てのサンプルは、一晩、４０℃で１６時間乾燥され、手作業で１６メッシュ（１．２ｍｍ）の篩に通された。造粒の密度は表６に示されている。
【０１４３】
【表１６】
2005515212.tif 000017
【０１４４】
実施例３で述べたように、造粒が圧縮されて１０個の錠剤が作られ、硬度と崩壊時間がテストされた。４３１ｍｇの錠剤では、薬剤添加率５８％で薬剤の量は約２５０ｍｇＡであった。テスト・データは表６Ａに示されている。
【０１４５】
【表１７】
2005515212.tif 000018
【０１４６】
実施例７
Ｆ型アジスロマイシンの製剤の湿式造粒
水性及び非水性造粒液を用いて薬剤添加率４０％及び５８％で結晶、二水和物ではないＦ型アジスロマイシンの別の製剤から湿式造粒が調製された。選ばれた希釈剤はラクトース水和物（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，Ｒｏｔｈｃｈｉｌｄ，ＷＩ）と無水リン酸二カルシウムであった。結合剤はヒドロキシプロピル・セルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ａｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）又はポビドン（ＰＶＰ，Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｃ−３０，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）であった。結合剤は、造粒液で造粒する前に、混合物に乾燥した状態で加えられた。崩壊剤は、クロスカルメロース・ナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）又はクロスポビドン（ＰＶＰ−ＸＬ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）であった。造粒液は、水、エタノール、及びそれらの５０：５０混合物であった。全ての製剤は、２％のステアリン酸マグネシウム：ラウリル硫酸ナトリウム（９：１）が打錠の前に滑剤として顆粒外に加えられた。製剤の組成は表７に示されている。
【０１４７】
【表１８】
2005515212.tif 000019
【０１４８】
実施例１で述べたような小規模プロセスを用いて製剤を顆粒化して、１０ｇロットを作った。各製剤は、５分間Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｍｉｘｅｒ（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｎｅｎｆａｂｒｉｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で予備混合された。この混合物が実施例１のように、造粒された。液体は、ピペットで０．１から１．０ｍＬまでの小刻みで加えられ、造粒が形成されるまで、４−８分間混合された。全てのサンプルが、４０℃で１６時間、一晩乾燥され、その後手作業で１６メッシュ（１．２ｍｍ）の篩を通された。次に、造粒の密度がバルク薬剤と及び互いに比較された。高密度化の量は製剤で用いられた成分によって異なっていた。このデータは表７Ａに示されている。
【０１４９】
【表１９】
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【０１５０】
実施例３で述べたように、造粒が圧縮されて１０個の錠剤が作られ、硬度と崩壊時間がテストされた。４３１ｍｇの錠剤では、薬剤添加率５８％及び４０％では薬剤の量は、それぞれ、約２５０ｍｇＡ及び約１７２ｍｇＡであった。テスト・データは表７Ｂに示されている。
【０１５１】
【表２０】
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【０１５２】
実施例８
Ｂ型アジスロマイシンの湿式造粒
二水和物ではないＢ型アジスロマイシンから高剪断造粒装置でいろいろな造粒量の水を用いて湿式造粒が調製された。４つの製剤は、各々、５８．２％のＢ型アジスロマイシン、結合剤として６％のゼラチン化澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  １５００，  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）、希釈剤として３０．９％の無水二塩基性リン酸カルシウム、崩壊剤として２％のクロスカルメロース・ナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、そして滑剤として２．９％のステアリン酸マグネシウム：ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（９：１）を含んでいた。
【０１５３】
各３３７５ｇの製剤で、アジスロマイシンと澱粉がＰ−Ｋブレンダー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔ  Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ，ＰＡ）で混合された。次に、この混合物はＪＴ  Ｆｉｔｚ  Ｍｉｌｌ  （Ｔｈｅ  Ｆｉｔａｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏ．，Ｅｒｍｈｕｒｓｔ，ＩＬ）で＃０プレート（０．０３３”）を用いて、前向きハンマーにより高速で粉砕された（パート１）。次に、二塩基性リン酸カルシウムとクロスカルメロース・ナトリウムがＰ−Ｋブレンダーで混合された（パート２）。造粒は、Ｎｉｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  （Ｎｉｒｏ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）で生成された。混合は１分間、３００ｒｐｍのインペラーだけで混合された。次に、４つの製剤の各々に、２２から３７％までにわたるいろいろな量の水が加えられ、２分間３００ｒｐｍで混合された。次に、チョッパーを低速で２分間、次の高速で４０秒間動作させた。その後造粒が排出された。乾燥設備（トレー・ドライヤー又は流動床）の研究のために、湿った塊が２つに等分され、５０℃で乾燥された。乾燥された造粒にステアリン酸マグネシウムが加えられ、Ｐ−Ｋブレンダーで５分間混合された。錠剤は、Ｋｉｌｉａｎ回転錠剤プレス（Ｋｉｌｉａｎ−ＩＭＡ，Ｋｏｌｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で１３／３２”標準ラウンド・コンカ−ブ（ＳＲＣ）打錠ツールを用いて作られた。平均錠剤重量は４５１ｍｇで、平均錠剤厚さは０．２００”であった。錠剤の硬度テストは、Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ錠剤試験機（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ＡＧ，Ｓｏｌｏｔｈｕｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて行われた。各操作からの６個の錠剤が、Ｅｒｗｅｋａ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒ  （Ｅｒｗｅｋａ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて崩壊時間がテストされた。造粒及び錠剤のデータは表８に示されている。
【０１５４】
【表２１】
2005515212.tif 000022
【０１５５】
実施例９
アジスロマイシン溶解度テスト
アジスロマイシンのいくつかの異なる型について、湿式造粒プロセスで用いられる典型的な液体における平衡溶解度が次のように評価された。
【０１５６】
Ａ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｊ型、Ｍ型、及びＮ型アジスロマイシンの平衡溶解度が、水、イソプロパノール（ＩＰＡ）、及び９５％エタノール（ＥｔＯＨ）及び６７％及び３３％アルコールの水／アルコール混合物で決定された。過剰なアジスロマイシンが固体としてそれぞれのテスト液体に加えられ、Ｌａｂｑｕａｋｅ  Ｒｏｔａｔｉｎｇ  Ｍｉｘｅｒ（登録商標）を毎分７回転（７ＲＰＭ）で用いて回転で混合された。各条件で、重複サンプルが調べられた。飽和を達成するために過剰な薬剤物質が加えられた。飽和に達した後、サンプルは、２４時と４８時をサンプリング・インターバルとして４８時間回転させた。Ａ型アジスロマイシンは、４８時間を超える平衡を確かめるために、７日間平衡溶解度分析についても準備された。各サンプリング・インターバルでサンプルのほぼ半分（１ｍＬ）がポリエチレン微小遠心分離チューブに移され、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｍｏｄｅｌ  ＃５４０３を用いて、１５，０００ＲＰＭで２０分間、遠心分離された。遠心分離の後、液体層をピペットで取り、０．０４Ｍ二塩基性リン酸カリウム（ｐＨ＝８）：アセトニトリル（４：６）で希釈された。希釈は、ピーク部分が標準の直線範囲に入るようになるまで行われた（０．１５から１．５ｍｇＡ／ｍＬ）。サンプルはＨＰＬＣ（ＨＰ−１１００  ｓｙｓｔｅｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）によって、２１０ｎｍでのＵＶ検出によって調べられた。サンプル・データは、Ａ型アジスロマイシンに基づいて標準曲線に対する直線回帰によって計算された。
アジスロマイシンのいろいろな型についての平衡溶解度の結果は次の通りである。
【０１５７】
Ａ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、２４時間目、は、次の通りであった；水では０．１０，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では１．３０，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．４８，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２１９．７４，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では５．５０，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では６８．７１，そして純ＩＰＡ１００％では２９１．９１。
【０１５８】
Ａ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、４８時間目、は、次の通りであった；水では０．１４，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では１．２３，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．２５，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２１１．５９，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では５．２５，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では６７．７０，そして純ＩＰＡ１００％では２８０．９１。
【０１５９】
Ａ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、７日目、は、次の通りであった；水では０．１１，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では１．２７，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．０２，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２１４．７６，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では５．２５，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では６６．６３，そして純ＩＰＡ１００％では２８６．４５。
【０１６０】
Ｆ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、２４時間目、は、次の通りであった；水では０．１９，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では０．９８，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．８６，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２２８．３４，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では１０．０４，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では９４．０９，そして純ＩＰＡ１００％では３６７．０２。
【０１６１】
Ｆ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、４８時間目、は、次の通りであった；水では０．２１，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では１．０６，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．５６，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２２９．８７，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では９．４１，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では７９．９０，そして純ＩＰＡ１００％では３６２．６４。
【０１６２】
Ｇ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、２４時間目、は、次の通りであった；水では０．２１，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では０．９４，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．５２，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２２１．４６，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では８．２９，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では８８．７４，そして純ＩＰＡ１００％では３１３．０４。
【０１６３】
Ｇ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、４８時間目、は、次の通りであった；水では０．２３，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では１．０５，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．０３，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２２１．４９，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では６．８７，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では７９．８５，そして純ＩＰＡ１００％では３１１．３８。
【０１６４】
Ｊ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、２４時間目、は、次の通りであった；水では０．１８，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では０．９５，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．１５，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２２４．７７，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では９．８１，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では１１３．０５，そして純ＩＰＡ１００％では３１５．９４。
【０１６５】
Ｊ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、４８時間目、は、次の通りであった；水では０．２２，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では０．９９，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２６．３０，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２０８．９９，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では９．４０，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では１０６．５１，そして純ＩＰＡ１００％では２９５．８８。
【０１６６】
Ｍ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、２４時間目、は、次の通りであった；水では０．２２，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では０．９７，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２５．８６，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２１１．３８，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では８．５６，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では１１０．６７，そして純ＩＰＡ１００％では２３３．３９。
【０１６７】
Ｍ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、４８時間目、は、次の通りであった；水では０．２１，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では１．１０，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．００，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２２２．３８，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では８．９２，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では８２．９５，そして純ＩＰＡ１００％では３５３．１９。
【０１６８】
Ｍ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、７２時間目、は、次の通りであった；水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では７１．３５，そして純ＩＰＡ１００％では３２２．５５。
【０１６９】
Ｎ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、２４時間目、は、次の通りであった；水では０．２０，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では１．０６，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．３３，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２２８．１４，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では９．２３，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では１１３．０８，そして純ＩＰＡ１００％では３３４．２２。
【０１７０】
Ｎ型の溶解度、単位ｍｇＡ／ｍＬ、４８時間目、は、次の通りであった；水では０．２４，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ３３％では１．１１，水中ｖ／ｖでＥｔＯＨ６７％では２７．２０，純（ｎｅａｔ）ＥｔＯＨ１００％では２２５．７８，水中ｖ／ｖでＩＰＡ３３％では７．３６，水中ｖ／ｖでＩＰＡ６７％では１０６．４８，そして純ＩＰＡ１００％では３２２．９１。
【０１７１】
アジスロマイシンのいろいろな型の溶解度は、Ａ型（二水和物）を除いて、全体としてほぼ同程度であったが、Ａ型は、純水ではほぼ半分の溶解度を示し、イソプロパノール溶液では他の全ての型と比較して低い溶解度を示した。エタノールでは、全ての型のアジスロマイシンが同様な溶解度を有するように見えた。全ての場合に、エタノールに比べて親油的なイソプロパノールの方がエタノールよりも良い溶媒／共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）であった。
【国際調査報告】
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