(57)【要約】本発明は、有効量の以下の構造式（Ｉ）：  【化１】2005530779.tif 000010［式中、Ａは式（ＩＩ）：  【化２】2005530779.tif 000011の部分であり、ここに  点線は、任意の不飽和であり；  Ｒ１は水素またはアルキルであり；  Ｒ２はアルキルであり；  Ｒ４は水素、アルキル、ホルミルまたはアルカノールであり；  Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、ハロ、トリフルオロメチル、または一緒になって、メチレンジオキシであり；  Ｒ７はハロゲンまたはアルキルであり；および  ｎは０、１、２、３または４である］で示されるヒドロキシシクロアルカンフェネチルアミンまたはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物における機能性胃腸または尿生殖器障害の治療方法を提供する。
2005530779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における機能性胃腸または尿生殖器障害の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式： 
【化１】
2005530779.tif 000006
［式中、Ａは式：
【化２】
2005530779.tif 000007
で示される部分であり；
ここに、
点線は任意の不飽和であり；
Ｒ１は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ２は炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ４は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ホルミルまたは炭素原子２〜７個のアルカノールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、炭素原子１〜６個のアルキルメルカプト、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６個であるジアルキルアミノ、炭素原子２〜７個のアルカンアミド、ハロ、トリフルオロメチルであるか、一緒になって、メチレンジオキシであり；
Ｒ７は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり；および
ｎは０、１、２、３または４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
化合物が式：
【化３】
2005530779.tif 000008
［式中、Ａは式：
【化４】
2005530779.tif 000009
点線は任意の不飽和であり；
Ｒ１は水素または炭素原子１〜３個のアルキルであり；
Ｒ２は炭素原子１〜３個のアルキルであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、炭素原子１〜３個のアルコキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたは炭素原子１〜３個のアルキルであり；
Ｒ６は、炭素原子１〜３個のアルキル、炭素原子１〜３個のアルコキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、炭素原子２〜３個のアルカノイルオキシであり；
Ｒ７は水素または炭素原子１〜３個のアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６がいずれもメタ位にあるか、Ｒ５かＲ６のうちの１つがパラ位にあり、かつｎが２である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物が、１−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールまたはその医薬上許容される塩である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールまたはその医薬上許容される塩である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
有効量が、一日量３５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
有効量が、一日量約５０ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
有効量が、一日量約７５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
対象がヒトである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
機能性胃腸障害が過敏性腸症候群である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
機能性胃腸障害が症候性ＧＥＲＤである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
機能性胃腸障害が食道過敏症である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
機能性胃腸障害が非潰瘍性消化不良である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
機能性胃腸障害が非心性胸痛である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
機能性胃腸障害が胆管ジスキネジアである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
機能性胃腸障害がオッディ括約筋機能障害である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
機能性胃腸障害が慢性骨盤痛である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
機能性胃腸障害が間質性膀胱炎 である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物における機能性胃腸または尿生殖器障害の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜５のいずれか１項で定義される化合物の使用。
【請求項２０】
障害が請求項１０〜１８のいずれか１項で定義される、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール、またはその治療上許容される塩は、ベンラファキシン（venlafaxine）として知られており、その類似体は米国特許第4,535,186号(Husbands et al.)に開示されている。これらの化合物は抗鬱剤として有用であることが以前に報告されている。米国特許第4,535,186号ではベンラファキシンおよびその類似体の製造を教示するものであり、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ベンラファキシンとその活性代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシンは、臨床的抗鬱活性と関連する機構であるモノアミン神経伝達物質の取り込みの強力な阻害剤であることが示された。その新規構造のために、ベンラファキシンは、他の入手可能な三環系抗鬱剤、例えば、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミンおよびドキセピンとは無関係の作用機序を有する。
【０００３】
ベンラファキシンの作用機序は、モノアミン神経伝達物質であるセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みの強力な阻害に関連していると考えられている。それほどではないものの、ベンラファキシンはドーパミンの再取り込みも阻害するが、モノアミンオキシダーゼに対する阻害活性はない。Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、ヒトにおけるベンラファキシンの主な代謝産物であり、同様の薬理学的特徴を示す。ベンラファキシンのノルエピネフリンおよびセロトニン取り込み阻害能は、三環式抗鬱剤に匹敵するかそれ以上に有効であると予想された (Stuart A. Montgomery, M.D., J. Clin. Psychiatry, 54:3, March 1993)。
【０００４】
古典的な三環式抗鬱剤に対して、ベンラファキシンには、インビトロでのムスカリン性、ヒスタミン性、またはアドレナリン性受容体への親和性が実質的に全くない。これらの受容体における薬理学的活性は、三環式抗鬱剤で見られる、様々な抗コリン性、鎮静および心臓血管効果に関連している。
【０００５】
機能性胃腸および尿生殖器障害は、過敏性腸症候群、症候性ＧＥＲＤ、食道過敏症、非潰瘍性消化不良、非心性胸痛、胆管ジスキネジア、オッディ括約筋機能障害、間質性膀胱炎（過敏性膀胱）、ならびに慢性骨盤痛（外陰痛、前立腺痛および直腸痛を含むがそれらに限定されない）を含む。
【０００６】
機能性胃腸および尿生殖器障害は慢性障害であり、特定の構造的、生化学的、または感染性の病因は見つかっていない。 
【０００７】
過敏性腸症候群は、「痙攣性結腸」としても知られており、腹痛の症状と排便習慣の変化によって定義される、一般的な大腸および小腸の障害である。ＩＢＳの患者は典型的には交互に下痢と便秘になると訴えるが、患者の中には、一方が他方に対して優勢に悩む者もいる。他の胃腸障害に比べてＩＢＳでより一般的な他の症状は、腹部膨張、排便に伴う痛みの軽減、痛みの発症時の頻繁な便通、痛みの発症時の軟便、粘液の排出、および不完全な排泄感を含む。
【０００８】
非潰瘍性消化不良は、胃十二指腸の機能障害であり、下痢または便秘と関連しない持続性または再発性の上腹部の不快感と痛みによって特徴づけられる。不快感は、早期満腹感、食後の満腹感または膨満感を含むいくつかの症状のうちの１つまたはそれ以上によって特徴づけられる負の感覚である。
【０００９】
非心性胸痛患者では、無症候者で痛みが生じるのに必要な容量よりも小さな容量の食道のバルーン膨満で痛みの複製を経験することが多い。内臓の過敏症が患者の痛みを説明する一因となる。
【００１０】
胆管ジスキネジアの患者では、日常生活に支障をきたしうる右上腹部痛または上腹部痛が起こり、数分から数時間続く。その痛みは断続的な悪化を伴い繰り返しうる。その痛みは背中または肩に放散し、悪心と嘔吐を伴いうる。
【００１１】
ＩＢＳ患者は、一次診療医を訪れる者の１２％、胃腸科専門医の訪れる者の２５〜５０％を占める。ＩＢＳは良性だと考えられているが、生活の質に大きく影響を及ぼす慢性再発性障害であり、通院、検査、投薬を含む高額な直接費と労働時間の減少に関連している。
【００１２】
アミトリプチリン、ドキセピンおよびイミプラミンのごとき三環式抗鬱剤は、過敏性腸症候群の治療に有効であることが示された。しかし、ＴＣＡの用途は、鎮静や便秘のごとき副作用によって限定されており、安全性が懸念されている。
【００１３】
ＳＳＲＩによるＩＢＳの治療も報告されている。しかし、ＳＳＲＩは、小腸通過を延長させるイミプラミンのごときＴＣＡと比べると、健康な対象とＩＢＳ患者のいずれにおいても全腸通過時間に効果を及ぼさないようである。
【００１４】
（発明の記載）
本発明の方法に従って、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、過敏性腸症候群、慢性腹痛および非潰瘍性消化不良を含む機能性胃腸障害、ならびにそれに付随する症状を治療、予防または抑制する方法が提供される
【００１５】
本発明の方法は、有効量の１つまたはそれ以上の置換フェネチルアミンの群の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の化合物は、以下の構造式：
【化１】
2005530779.tif 000003
［式中、Ａは式：
【化２】
2005530779.tif 000004
で示される部分であり、
ここに、
点線は、任意の不飽和であり；
Ｒ１は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ２は炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ４は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ホルミル、または炭素原子２〜７個のアルカノールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、炭素原子１〜６個のアルキルメルカプト、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６個であるジアルキルアミノ、炭素原子２〜７個のアルカンアミド、ハロ、トリフルオロメチルであるか、一緒になって、メチレンジオキシであり；
Ｒ７は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり；および
ｎは整数０、１、２、３または４のうちの１つである］
またはその医薬上許容される塩である。
【００１６】
本発明の方法において有用なより好ましい化合物は、以下の式：
【化３】
2005530779.tif 000005
［式中：
Ａは前に定義されたものであり；
Ｒ１は水素または炭素原子１〜３個のアルキルであり；
Ｒ２は炭素原子１〜３個のアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、炭素原子１〜３個のアルコキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、または炭素原子１〜３個のアルキルであり；
Ｒ６は、炭素原子１〜３個のアルキル、炭素原子１〜３個のアルコキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたは炭素原子２〜３個のアルカノイルオキシであり；
Ｒ７は、水素または炭素原子１〜３個のアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１７】
本発明の方法において有用な最も好ましい化合物は、Ｒ５とＲ６がいずれもメタ位にあるか、Ｒ５かＲ６のうちの１つがパラ位にあり、かつｎが２である化合物である。
【００１８】
特に興味深い化合物は、１−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールおよび１−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールまたはそのエナンチオマーならびに医薬上許容される塩である。
【００１９】
Ｒ４がホルミルまたは炭素原子２〜７個のアルカノイルである化合物は、その対応遊離ヒドロキシを有する誘導体ほど強力ではないことが見出された。しかし、長期治療において、アシルオキシ誘導体はプロドラッグとして働き、インビボでは、胃での酸加水分解を介して、または酵素的にアシル基が除去される。
【００２０】
本発明の塩基性化合物の医薬上許容される酸付加塩を、等量の非毒性塩を形成するあらゆる酸と遊離塩基を等量反応させることによって得る。酸の一例としては、無機か有機のいずれかであり、塩酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、硫酸、リン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸および類似の酸を含む。非経口投与の場合には、水可溶性の塩が好ましいが、遊離塩基または医薬上許容される塩のいずれかを本発明の抗鬱剤の経口または非経口投与に適用できる。Ｒ５またはＲ６のハロ置換基は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロ置換基を含むとされる。
【００２１】
本発明の化合物を含有する医薬組成物を、本発明に従って対象に投与してもよい。有効成分を調合して、錠剤、カプセル、およびエリキシルのごとき液体製剤を含む通常の経口剤形、ならびに様々な着色料、着香料、安定化剤およびフレーバーマスキング剤を含む懸濁物のいずれかにすることができる。経口剤形を調合するために、活性成分を、デンプン、炭酸カルシウム、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムのごとき従来の様々な打錠用剤と混合し、錠剤化およびカプセル化工程を補助することができる。ステアリン酸マグネシウムは、添加物として、必要なときに有用な潤滑剤の機能を提供する。
【００２２】
有効成分を、医薬上許容される滅菌された液体担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物中に溶解または懸濁することができる。好ましくは、液体担体は注射剤に適当なものである。有効成分が十分に可溶である場合、担体としての生理食塩水に溶解することができるが；これが不溶である場合、しばしば適当な有機溶媒、例えば、水性プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール溶液に溶解する。通常１０〜７５重量％のグリコールを含む水性プロピレングリコールが適当である。他の例においては、微粉化した有効成分を、水性デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、または適当な油、例えば落花生油中に分散させることによって、他の組成物を作製することができる。無菌溶液または懸濁物の液体医薬組成物を、筋肉内、腹腔内、皮下注射により使用することができる。
【００２３】
好ましくは、該医薬組成物は単位剤形、例えば、錠剤またはカプセルとする。かかる剤形では、該組成物は適量の有効成分を含む投薬単位に細分される；該投薬単位は、パック入りの組成物、例えば、パック入りの散剤またはバイアルまたはアンプルであってもよい。該投薬単位剤形はそれ自体がカプセル、カシェ剤または錠剤であっても、あるいはパック入りの剤形にこれらが適当な数量入ったものであってもよい。個々の要求や有効成分の活性によって、組成物の投薬単位中の有効成分量を変化させるか、２ｍｇ以下〜５０ｍｇ以上に調製してもよい。ベンラファキシンの通常の経口推奨用量は、ヒトでは、約７５〜２００ｍｇ／日とされ、この用量を２または３回に分けて、経口投与であれば好ましくは食品と共に投与されうる。ヒトの最大推奨用量は、約３７５ｍｇとされるが、本発明の用量は各患者を取り巻く個々の状況によって決定されることは当業者であれば理解されよう。
【００２４】
当業者は、本発明の化合物の投与経路も大きく変化することにも留意する。他の経口投与に加えて、徐放性組成物も好ましい。他の許容される経路は、静脈内、筋内および腹膜内注射、ならびに口腔内、舌下、経皮、局所、直腸、膣および鼻腔内投与を含むが限定されない。生体腐食性（bioerodible）、非生体腐食性（non-bioerodible）、生分解性および非生分解性投与系も使用されうる。
【００２５】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける過敏性腸症候群の症状を治療するための全ての方法、理由を含むことも理解されるべきである。本発明の目的について、過敏性腸症候群の処置は、本発明の化合物を投与される哺乳動物において所望の効果が得られるベンラファキシンの、あるいはベンラファキシンとの、全ての予防的、治療的、進行抑制的、改善的、維持的、治癒的等の処置、投薬計画もしくは投与を含むものとして理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005530779.tif 000012
2005530779.tif 000013
2005530779.tif 000014
2005530779.tif 000015
2005530779.tif 000016
2005530779.tif 000017