(57)【要約】本発明は、下記の化学式１の構造を有する新規のピラゾロピリミジンチオン化合物、その薬理学的に許容可能な塩又は水化物及びその製造方法に関するものであり、これを含有する薬剤組成物は勃起不全症の治療に使用されることができる。【化１】2005505509.tif 000011（前記式において、Ｒ1とＲ2は各々水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基又はＣ3−Ｃ6のシクロアルキル基であり、Ｒ3は置換又は非置換のＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル基又はＣ3−Ｃ6のアルケニル基であり、ＸはＯ又はＮＲ4であり、Ｒ4は水素原子であるか、ＯＨ又はアルコキシ基で置換されるか、又は非置換のＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル基又はＣ3−Ｃ6のアルケニル基である。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１のピラゾロピリミジンチオン化合物又はこれらの薬理学的に許容可能な塩又は水化物。
【化１】
2005505509.tif 000008
（前記式において、Ｒ1とＲ2は各々水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基又はＣ3−Ｃ6のシクロアルキル基であり、
Ｒ3は置換又は非置換のＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル基又は  Ｃ3−Ｃ6のアルケニル基であり、
ＸはＯ又はＮＲ4であり、
Ｒ4は水素原子であるか、ＯＨ又はアルコキシ基で置換されるか、又は非置換されたＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル基又はＣ3−Ｃ6のアルケニル基である。
【請求項２】
前記化学式１の化合物が、
１）５−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニルフェニル］−１−メチル−３−ピロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
２）５−［２−メトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ  ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
３）５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジン−１−スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
４）５−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
５）５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
６）５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
７）５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
８）５−［２−エトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
９）５−［２−エトキシ−５−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１０）１−メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１１）５−［５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１２）５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］−２−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１３）１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１４）５−［２−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１５）５−［２−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１６）５−｛２−ブトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１７）５−［２−ブトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１８）５−［２−イソブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
１９）５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
２０）５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］−２−イソブトキシフェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
２１）５−［２−イソブトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
２２）１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
２３）１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
２４）５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
２５）１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンでなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記反応式２のように、構造式２のピラゾロピリミジノン化合物をチオン化反応によって構造式３のピラゾロピリミジンチオン化合物に転換させる段階；前記構造式３のピラゾロピリミジンチオン化合物をクロロスルホン化反応によって構造式４のクロロスルホン化化合物に転換させる段階；及び前記構造式４のクロロスルホン化化合物を溶媒の中で反応させる段階で構成されることを特徴とするピラゾロピリミジンチオン化合物の製造方法。
【化２】
2005505509.tif 000009
（前記反応式で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは請求項１の定義と同様である。）
【請求項４】
前記チオン化反応は、常温又は還流温度で五硫化リン、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスペタン−２，４−ジスルフィド）又はその誘導体の存在下でテトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ベンゼン、キシレン又はトルエンの溶媒の中で行われることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記クロロスルホン化反応は、０℃乃至室温で前記構造式３のピラゾロピリミジンチオン化合物と５当量〜２０当量のクロロスルホン酸及び２当量〜１０当量の塩化チオニルとを攪拌することによって行われることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
前記構造式４のクロロスルホン化された化合物とアミンとの反応は常温でをアルカノール、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの溶媒下で２当量〜５当量の２次アミンと、又は１当量の２次アミン及び１当量〜５当量の３次アミンとを反応させることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項７】
前記２次アミンは、ピペラジン、モルホリン又はピペラジン誘導体であり、前記３次アミンは、トリエチルアミン又はピリジンであることを特徴とする請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
下記反応式３のように、構造式５の化合物であるピラゾロピリミジノンをチオン化反応させることを特徴とするピラゾロピリミジンチオン化合物の製造方法。
【化３】
2005505509.tif 000010
（前記反応式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは請求項１の定義と同様である。）
【請求項９】
前記チオン化反応は、常温又は還流温度で五硫化リン、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスペタン−２，４−ジスルフィド）又はその誘導体の存在下でテトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン又はトルエンの溶媒中で行われることを特徴とする請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項１記載のピラゾロピリミジンチオン化合物又はこれらの薬理学的に許容可能な塩又は水化物を有効成分として含有することを特徴とする勃起不全治療用薬剤組成物。
【請求項１１】
前記薬剤組成物は、経口投与用であることを特徴とする請求項１０記載の勃起不全治療用薬剤組成物。
【請求項１２】
前記薬剤組成物は、注射剤用であるであることを特徴とする請求項１０記載の勃起不全治療用薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、男性の勃起不全治療に効果を有するホスホジエステラーゼＶ阻害剤として、下記化学式１の構造を有する化合物、その薬理学的に許容可能な塩又は水化物、その製法及びこれを含有する勃起不全治療用薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
【化１】
2005505509.tif 000002
（前記式において、Ｒ1とＲ2は各々水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基又はＣ3−Ｃ6のシクロアルキル基であり、
Ｒ3は置換又は非置換のＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル基又はＣ3−Ｃ6のアルケニル基であり、
ＸはＯ又はＮＲ4であり、
Ｒ4は水素原子であるか、ＯＨ又はアルコキシ基で置換されたか又は非置換のＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル基又はＣ3−Ｃ6のアルケニル基である。）
これらの化合物は、下記の反応式１に表されたように互変異性平衡（tautomeric equilibrium）で存在することもできる。
【０００３】
【化２】
2005505509.tif 000003
【背景技術】
【０００４】
勃起不全（erectile dysfunction）とは、性的欲求を充足する程の勃起状態をなすか、維持することができない疾患で、その原因として器質的、精神的要因又はこの二つの要因が混成されて現れる。従来、勃起不全は、真空吸入器（vacuum-constriction device）の利用、アルプロスタジル（alprostadil）などの勃起誘発剤（vasoactive agent）を陰茎海綿体内に注射するか尿道内に投与する方法、又は陰茎補形物（penile prosthesis）の移植、靜脈や動脈手術などの方法等で治療しており、その他、ヨヒンビン（yohimbin）等種々の薬物が勃起不全の治療剤として利用されてきたが、その投与が不便でかつ効果も満足でなかった。
【０００５】
最近、勃起不全治療剤として開発されたシルデナフィル（sildenafil）は、陰茎海綿体に存在するホスホジエステラーゼＶ（phosphodiesterase V）を阻害する阻害剤として勃起不全治療の新しい可能性を見せている。シルデナフィルの基本構造であるピラゾロピリミジンに対する先行技術（ＷＯ９６／２８，４４８、ＥＰ６３６，６２６、ＷＯ９３／０６１０４、ＷＯ９３／７１４９、ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９８／４９１６６）にホスホジエステラーゼＶに対する抑制効果が報告されている。
【０００６】
しかし、シルデナフィルは高い治療効果にも拘わらず心筋梗塞、腦卒中、心不全、不整脈疾患者や低血圧又は高血圧患者の場合には、急性心筋梗塞のような副作用が生じる可能性があるため、その使用には格別な注意を要する。
【０００７】
このような好ましくない副作用は、ホスホジエステラーゼが１０余種のアイソザイム（isozyme）を有していることに起因すると知られている。特に、目に存在するホスホジエステラーゼＶＩ又は心臓に存在するホスホジエステラーゼＩＩＩ等に対するシルデナフィルの非選択的な作用は、シルデナフィルの副作用と密接な関連がある。
【特許文献１】
国際公開第９６／２８，４４８号パンフレット
【特許文献２】
欧州特許公報第６３６６２６号明細書
【特許文献３】
国際公開第９３／０６１０４号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第９３／７１４９号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第９４／２８９０２号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第９８／４９１６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、勃起不全の治療効果を維持しながら副作用が少ないホスホジエステラーゼＶ阻害剤として、ピラゾロピリミジンチオン化合物とその製法及びこれを含有する勃起不全治療用薬剤組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤として、勃起不全治療効果を維持しながら副作用が少ないピラゾロピリミジンチオン化合物とこれを含有する勃起不全治療用薬剤組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、勃起不全の治療効果を維持しながら副作用が少ないホスホジエステラーゼＶ阻害剤として、ピラゾロピリミジンチオン化合物とその製法及びこれを含有する勃起不全治療用薬剤組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、男性勃起不全治療に効果を有するホスホジエステラーゼＶ阻害剤として、下記化学式１の構造を有する化合物、その薬理学的に許容可能な塩又は水化物、その製法及びこれを含有する勃起不全治療用薬剤組成物に関するものである。
【００１２】
【化３】
2005505509.tif 000004
（前記式において、Ｒ1とＲ2は各々水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基又はＣ3−Ｃ6のシクロアルキル基であり、
Ｒ3は置換又は非置換のＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル基又はＣ3−Ｃ6のアルケニル基であり、
ＸはＯ又はＮＲ4であり、
Ｒ4は水素原子であるか、ＯＨ又はアルコキシ基で置換されたか、又は非置換のＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル基又はＣ3−Ｃ6のアルケニル基である。）
【００１３】
前記化学式１の化合物のなかで、特に好ましい化合物は下記の化合物である。
１）５−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１の化合物）、
２）５−［２−メトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ  ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例２の化合物）、
３）５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジン−１−スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例３の化合物）、
４）５−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例４の化合物）、
５）５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例５の化合物）、
６）５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例６の化合物）、
７）５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例７の化合物）、
８）５−［２−エトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例８の化合物）、
９）５−［２−エトキシ−５−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例９の化合物）、
１０）１−メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１０の化合物）、
１１）５−［５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１１の化合物）、
１２）５−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］−２−プロポキシフェニル−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１２の化合物）、
１３）１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１３の化合物）、
１４）５−［２−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１４の化合物）、
１５）５−［２−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１５の化合物）、
１６）５−｛２−ブトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］フェニル−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１６の化合物）、
１７）５−［２−ブトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１７の化合物）、
１８）５−［２−イソブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１８の化合物）、
１９）５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例１９の化合物）、
２０）５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］−２−イソブトキシフェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例２０の化合物）、
２１）５−［２−イソブトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例２１の化合物）、
２２）１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例２２の化合物）、
２３）１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例２３の化合物）、
２４）５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例２４の化合物）、
２５）１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（実施例２５の化合物）、
【００１４】
本発明の化学式１の化合物は、薬理学的に許容される塩の形態で使用可能であり、塩としては、塩酸、臭素化水素酸、硫酸及び燐酸等の無機酸又は有機カルボキシル酸、有機スルホン酸による酸付加塩が好ましい。また、薬理学的に許容される金属塩、特にアルカリ金属塩が好ましく、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩がある。
【００１５】
また、本発明は下記の反応式２又は反応式３のような段階を経て前記化学式１の構造を有する化合物を合成する方法を提供する。
【００１６】
【化４】
2005505509.tif 000005
【００１７】
【化５】
2005505509.tif 000006
【００１８】
前記反応式２と３において、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、前記化学式１の定義と同様である。
【００１９】
反応式２の構造式２の化合物は、公知された方法（ＷＯ９８／４９１６６）によって合成することができ、ピラゾロピリミジノン化合物を構造式３のピラゾロピリミジンチオン化合物に変換させるには多様な公知方法の中いずれか一つを利用することができる。チオン化反応（thionation）は、例えば、五硫化リンや２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−−２，４−ジホスペタン−２，４−ジスルフィド（ロッソン試薬： Lawesson's reagent）又はその誘導体を使用してテトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ベンゼン、キシレン又はトルエンの溶媒中で室温乃至還流温度で反応させる方法がある。好ましくは五硫化リンを使用しトルエンにて常温又は還流温度で反応させる。
【００２０】
チオン化反応を通じて得られた構造式３の化合物のクロロスルホン化反応は、５当量−２０当量のクロロスルホン酸と２当量−１０当量の塩化チオニルを０℃乃至室温で攪拌することによってなる。このクロロスルホン化された化合物に相応する２次アミンと適当な溶媒によって反応させ化学式１の化合物が得られる。この場合、２当量−５当量の２次アミンを単独で使用するか、１当量の２次アミン及び１当量−５当量の３次アミンを混用することもできる。前記反応に使用される２次アミンとしては、ピぺラジン、モルホリン及びピぺラジン誘導体が挙げられ、３次アミンとしては、トリエチルアミン及びピリジンを挙げることができる。溶媒としては、アルカノール、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを使用することができる。好ましくは、２当量−５当量の２次アミンを使用し、エタノール溶媒下の常温で攪拌させる。
【００２１】
また、化学式１の化合物は、反応式３の構造式５の化合物を利用して反応式２の段階１であるチオン化反応を利用して得ることができる。
【００２２】
更に、本発明は一つ以上の化学式１の化合物を有効成分として含有する勃起不全治療用薬剤組成物に関するものである。化学式１の化合物を含有する薬剤組成物は、液相又は固相形態で経口又は非経口投与することができる。経口投与用の薬剤組成物を製造するために、化学式１の化合物を公知の方法で適当な薬理学的担体物質、芳香剤、香味料及び色素類と混合して、例えば、錠剤又はコーティング錠剤を形成することができる。固相担体物質の例としては、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルカム、珪酸、高分子脂肪酸、ゼラチン、寒天、カルシウムホスペート、マグネシウムステアレート、動植物性脂肪又は固体高分子重合体があり、経口投与用剤形の場合には、必要に応じて香味料及び甘味料を含有することができる。
【００２３】
また、化学式１の化合物を水又はオリブ油のような油液に適当な補助物質を添加して懸濁させるか、溶解させた懸濁液剤又は液剤を形成することができる。
【００２４】
また、化学式１の化合物を含有する薬剤組成物は、一般的に使用される安定化剤、溶解剤、緩衝液と共に化学式１の化合物を含有する注射剤の形態で使用することができ、注射剤に使用される添加剤は、例えば、錫酸塩又は硼酸塩緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯剤、粘度を調節するための高分子重合体又はソルビトール無水物のポリエチレン誘導体がある。
【００２５】
化学式１の化合物の投与量は、患者の健康状態及び体重、並用して実施することができる施療の類形、施療の頻度及び所望する効果の類形によって決定されるとともに、化学式１の化合物の有効容量は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．１−５０ｍｇ／ｋｇである。
【００２６】
本発明による化学式１の化合物は、既存の勃起不全治療剤として使用されているシルデナフィルよりホスホジエステラーゼＶに対する抑制活性が高いばかりでなく、シルデナフィルの副作用と密接な関連がある他のホスホジエステラーゼアイソザイムに対する抑制活性が非常に低いため、副作用が軽減された勃起不全治療剤として有効的に利用されることができる。
【００２７】
以下に、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２８】
５−［２−メトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
【００２９】
（段階１）
５−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
５−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（６９６．４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）と五硫化リン（１１４．５ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）とを、トルエン（２３ｍｌ）に懸濁させた後、１時間の間加熱還流反応させた。溶媒を減圧蒸発させ、残った残滓にジクロロメタン（５０ｍｌ）と６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を入れ、有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで無水化してろ過した後、減圧乾燥させて黄色固体相の標題化合物（６７５．１ｍｇ，９２．１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.34 (bs, 1H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.75, 157.37, 148.01, 146.39, 134.58, 133.05, 132.42, 131.06, 122.20, 119.17, 112.09, 56.64, 39.66, 28.01, 22.66, 14.49
【００３０】
（段階２）
４−メトキシ−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロリドの製造
５−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン（５７１．３ｍｇ，１．８１７ｍｍｏｌ）にクロロスルホン酸（２．００ｍｌ，３０．１ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくり滴加した後、塩化チオニル（０．２０ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応混合物を氷にゆっくり滴加して得られた固体をろ過した後、減圧乾燥して黄色固体相の標題化合物（７２４．３ｍｇ，９６．５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.31 (bs, 1H), 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9 Hz, J' = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 3H), 4.47 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.23, 161.32, 147.19, 145.66, 138.11, 134.09, 132.77, 131.63, 131.08, 120.92, 114.01, 67.39, 39.85, 27.87, 22.68, 15.02, 14.41
【００３１】
（段階３）
５−［２−メトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
４−メトキシ−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（１０４．６ｍｇ，０．２５３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、１−メチルピぺラジン（０．１０ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えて１２時間の間常温で攪拌した。硝酸エチル（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過させ減圧蒸溜して得られた残滓をシリカゲル相のカラムクロマトグラフィで精製して黄色固体相の標題化合物（１０４．３ｍｇ，８６．４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.18 (bs, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.10 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.08, 160.31, 146.85, 146.35, 134.22, 132.64, 132.47, 131.21, 129.51, 120.47, 112.84, 57.51, 54.37, 46.30, 46.09, 39.81, 27.96, 22.55, 14.49
【実施例２】
【００３２】
５−［２−メトキシ−５−（４−エチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階２の標題化合物と、１−エチルピぺラジンを利用して実施例１の段階３のような方法によって標題化合物  （９２．３  ％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.15 (bs, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.11 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.10, 160.31, 146.88, 146.34, 134.25, 132.65, 132.54, 131.31, 129.43, 120.46, 112.81, 57.52, 52.27, 52.15, 46.44, 39.83, 27.97, 22.57, 14.42, 12.32
【実施例３】
【００３３】
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジン−１−スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階２の標題化合物と１−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（７８．０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.12 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.40 (bs, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.11, 160.38, 146.87, 146.37, 134.23, 132.66, 132.46, 131.26, 129.49, 120.61, 112.90, 59.34, 58.17, 57.51, 52.34, 46.50, 39.84, 27.95, 22.56, 14.43
【実施例４】
【００３４】
５−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階２の標題化合物とモルホリンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（９１．４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.10 (bs, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.17, 160.44, 146.93, 146.31, 134.25, 132.71, 132.51, 131.35, 129.46, 120.67, 112.91, 66.49, 57.53, 46.39, 39.86, 27.97, 22.58, 14.41
【実施例５】
【００３５】
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
（段階１）
５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階１と同様の方法によって５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから標題化合物（９４．４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.71 (bs, 1H), 8.47 (dd, J = 7.9 Hz, J' = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.02, 157.02, 148.31, 146.53, 134.78, 133.17, 132.60, 131.09, 122.24, 119.17, 113.09, 65.86, 39.73, 28.07, 22.74, 15.28, 14.50
【００３６】
（段階２）
４−メトキシ−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロリドの製造
実施例１の段階２と同様の方法によって５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンから標題化合物（９３．４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.01 (bs, 1H), 9.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9 Hz, J' = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 4.26 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.07, 161.81, 147.09, 145.53, 138.16, 133.95, 132.67, 131.69, 131.04, 121.17, 113.48, 57.97, 46.39, 39.87, 27.85, 22.62, 14.41
【００３７】
（段階３）
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
方法Ａ：実施例１の段階３と同様の方法によって、４−メトキシ−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロリドと１−メチルピぺラジンとを使用して標題化合物（９６．０％）を得た。
方法Ｂ：５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６）（０．２００ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）と五硫化リン（０．０２０６ｇ，０．０９６２ｍｍｏｌ）とをトルエン（５．０ｍｌ）に懸濁させた後、２時間の間加熱還流反応させた。溶媒を減圧蒸発させて残った残滓にジクロロメタン（５０ｍｌ）と６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とを入れ有機層を分離させた後、無水硫酸マグネシウムで無水化し、ろ過した後、減圧乾燥させて黄色固体相の標題化合物（０．１６０ｇ，７７．７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.41 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 4.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.27 (s, 3H),  1.86 (m, 2H), 1.72 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.09, 159.83, 146.81, 146.43, 134.23, 132.64, 132.35, 131.03, 129.29, 120.09, 113.56, 66.81, 54.38, 46.31, 46.09, 39.74, 27.97, 22.53, 15.05, 14.41
【実施例６】
【００３８】
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン
実施例５の段階２の標題化合物と１−エチルピぺラジンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（６３．６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.41 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H),  1.86 (m, 2H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05-0.99 (m, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.15, 159.83, 146.88, 146.44, 134.30, 132.68, 132.45, 131.19, 129.22, 120.14, 113.51, 66.83, 52.29, 52.18, 46.48, 39.77, 27.98, 22.57, 15.08, 12.35
【実施例７】
【００３９】
５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジン−１−スルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例５の段階２の標題化合物と１−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジンとを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（５６．６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.41 (bs, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.09 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.40 (bs, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 3H) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.14, 159.91, 146.85, 146.47, 134.26, 132.67, 132.37, 131.11, 129.16, 120.25, 113.58, 66.82, 59.33, 58.16, 52.33, 46.51, 39.78, 27.96, 22.56, 15.08, 14.43
【実施例８】
【００４０】
５−［２−エトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例５の段階２の標題化合物とモルホリンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（６３．４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.39 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.42 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 3H) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.16, 159.99, 146.86, 146.41, 134.25, 132.69, 132.38, 131.13, 129.11, 120.33, 113.64, 66.85, 66.47, 46.39, 39.78, 27.97, 22.56, 15.08, 14.41
【実施例９】
【００４１】
５−［２−エトキシ−５−（ピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階２の標題化合物とピぺラジンとを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（８０．５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H) 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.24, 159.82, 146.91, 146.52, 134.33, 132.74, 132.36, 131.16, 129.79, 120.33, 113.51, 66.81, 47.24, 45.70, 39.77, 27.98, 22.55, 15.07, 14.38
【実施例１０】
【００４２】
１−メチル−５−［５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
（段階１）
１−メチル−５−（２−プロポキシフェニル）−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階１と同様の方法によって、１−メチル−５−（２−プロポキシフェニル）−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから標題化合物（８８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.64 (bs, 1H), 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.90, 157.17, 148.34, 146.52, 134.74, 133.14, 132.63, 131.14, 122.18, 119.33, 113.06, 71.80, 39.71, 28.05, 22.90, 22.70, 14.45, 11.27
【００４３】
（段階２）
３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホニルクロリドの製造
実施例１の段階２と同様の方法によって、１−メチル−５−（２−プロポキシフェニル）−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンから標題化合物（９９．８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.28 (bs, 1H), 9.12 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.3 Hz, 6.5 Hz, 1H) 7.2 (s, 1H), 4.53 (s, 3H) 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.32, 161.56, 147.07, 145.92, 138.00, 133.72, 132.78, 131.72, 131.07, 120.82, 114.12, 73.25, 39.81, 27.76, 22.69, 22.63, 14.37, 11.16
【００４４】
（段階３）
５−［５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階３と同様の方法によって３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホニルクロリドと１−メチルピぺラジンとを使用して標題化合物（６９．９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.35 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (d J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.28 (t, 6.4 Hz, 2H), 3.09 (bs, 4H), 2.94 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.49 (bs 4H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.21, 159.99, 146.87, 146.48, 134.26, 132.71, 132.37, 131.18, 129.42, 120.28, 113.51, 72.69, 54.42, 46.35, 46.12, 39.77, 27.98, 22.73, 22.56, 14.40, 11.18
【実施例１１】
【００４５】
５−［５−（４−エチルピぺラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１０の段階２の標題化合物と１−エチルピぺラジンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（６７．０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.35 (bs, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.28 (t, 6.5 Hz, 2H), 3.11 (bs, 4H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.54 (bs 4H), 2.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (m,  2H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (m, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.27, 159.99, 146.93, 146.49, 134.31, 132.76, 132.45, 131.33, 129.42, 120.35, 113.46, 72.72, 52.30, 52.20, 46.49, 39.79, 27.99, 22.75, 22.58, 14.40, 12.33, 11.18
【実施例１２】
【００４６】
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジン−１−スルホニル］−２−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１０の段階２の標題化合物と１−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（７４  ％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.35 (bs, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.29 (t, 6.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.09 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (bs, 4H), 2.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.19, 160.06, 146.85, 146.50, 134.23, 132.70, 132.38, 131.16, 129.16, 120.37, 113.58, 72.68, 59.32, 58.15, 52.33, 46.51, 39.79, 27.96, 22.75, 22.57, 14.42, 11.22
【実施例１３】
【００４７】
１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１０の段階２の標題化合物とモルホリンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（６４．３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.34 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.23, 160.16, 146.88, 146.45, 134.23, 132.72, 132.40, 131.20, 129.07, 120.45, 113.63, 72.72, 66.48, 46.40, 39.80, 27.98, 22.76, 22.58, 14.41, 11.22
【実施例１４】
【００４８】
５−［２−ブトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
（段階１）
５−（２−ブトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階１と同様の方法によって、５−（２−ブトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから標題化合物  （９２．０  ％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.68 (s, 1H), 8.50 (dd, J =7.9 Hz, J' = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J =8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.20, 157.25, 148.39, 146.57, 134.79, 133.17, 132.70, 131.20, 122.21, 119.41, 113.08, 70.03, 39.72, 31.50, 28.07, 22.71, 20.04, 14.44, 14.19
【００４９】
（段階２）
４−ブトキシ−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造
実施例１の段階２と同様の方法によって、５−（２−ブトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンから標題化合物（１００．０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.27 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.0 Hz, J' = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.30, 161.55, 147.15, 145.73, 138.03, 133.97, 132.79, 131.62, 131.06, 120.95, 114.04, 71.52, 39.82, 31.21, 27.85, 22.66, 19.96, 14.38, 14.11
【００５０】
（段階３）
５−［２−ブトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階３と同様の方法によって、４−ブトキシ−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホニルクロリドと１−メチルピぺラジンとを使用して標題化合物（７８．９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.38 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.33 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10 (bs, 4H), 3.00 (t, J = 7.5Hz, 2H) 2.50 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.19, 160.03, 146.84, 146.47, 134.22, 132.70, 132.37, 131.10, 129.27, 120.19, 113.52, 70.93, 54.41, 46.34, 46.12, 39.75, 31.26, 27.98, 22.55, 19.95, 14.41, 14.13
【実施例１５】
【００５１】
５−［２−ブトキシ５−（４−エチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１４の段階２の標題化合物と１−エチルピぺラジンを利用して実施例  １の段階３と同様の方法によって標題化合物（７４．４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.38 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.11 (bs, 4H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 9H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.21, 160.03, 146.86, 146.47, 134.24, 132.71, 132.44, 131.19, 129.13, 120.19, 113.49, 70.94, 52.28, 52.17, 46.48, 39.76, 31.26, 27.98, 22.56, 19.95, 14.41, 14.13, 12.34
【実施例１６】
【００５２】
５−｛２−ブトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジン−１−スルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１４の段階２の標題化合物と１−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（６７．８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.38 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 8.7Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.39 (bs, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.25, 160.11, 146.88, 146.50, 134.25, 132.74, 132.38, 131.17, 129.25, 120.37, 113.54, 70.95, 59.33, 58.16, 52.35, 39.78, 31.29, 27.97, 22.58, 19.98, 14.42, 14.14
【実施例１７】
【００５３】
５−［２−ブトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１４の段階２の標題化合物とモルホリンとを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（８２．９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.36 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.23, 160.20, 146.86, 146.45, 134.20, 132.73, 132.39, 131.15, 129.03, 120.40, 113.62, 70.97, 66.47, 46.39, 39.77, 31.28, 27.97, 22.56, 19.97, 14.10, 14.14
【実施例１８】
【００５４】
５−［２−イソブトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
（段階１）
５−（２−イソブトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階１と同様の方法によって５−（２−イソブトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから標題化合物（８１．８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.53 (bs, 1H), 8.44 (dd, J = 7.9 Hz, J' = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 3H), 3.96 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.17 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.07, 157.21, 148.30, 146.46, 134.62, 133.08, 132.59, 131.13, 122.08, 119.30, 113.00, 76.66, 39.71, 28.66, 28.06, 22.71, 20.04, 14.49
【００５５】
（段階２）
４−イソブトキシ−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホニル  クロリドの製造
実施例１の段階２と同様の方法によって５−（２−イソブトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンから標題化合物（１００．０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.17 (bs, 1H), 9.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.9 Hz, J' = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.27, 161.61, 147.12, 145.70, 137.99, 133.94, 132.76, 131.59, 131.08, 121.10, 114.13, 76.14, 39.84, 28.61, 27.86, 22.66, 19.89, 14.40
【００５６】
（段階３）
５−［２−イソブトキシ−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階３と同様の方法によって４−イソブトキシ−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
ベンゼンスルホニルクロリドと１−メチルピぺラジンを使用して標題化合物（５１．２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.28 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 77.85 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.11 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.20 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.31, 160.10, 146.92, 146.51, 134.25, 132.76, 132.39, 131.30, 129.45, 120.45, 113.52, 77.52, 54.40, 46.30, 46.07, 39.81, 28.61, 27.99, 22.60, 19.91, 14.42
【実施例１９】
【００５７】
５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１８の段階２の標題化合物と１−エチルピぺラジンとを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（５３．０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.28 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.11 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.20 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.06-0.99 (m, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.32, 160.10, 146.92, 146.51, 134.25, 132.76, 132.45, 131.37, 129.31, 120.44, 113.50, 77.53, 52.31, 52.19, 46.46, 39.81, 28.61, 27.99, 22.29, 19.91, 14.41, 12.30
【実施例２０】
【００５８】
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジン−１−スルホニル］−２−イソブトキシ−フェニル｝−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１８の段階２の標題化合物と１−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（５６．９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.28 (bs, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.30 (bs, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.29, 160.16, 146.88, 146.53, 134.20, 132.74, 132.39, 131.26, 129.20, 120.53, 113.59, 59.31, 58.14, 52.34, 46.52, 39.82, 28.63, 27.97, 22.59, 19.93, 14.43
【実施例２１】
【００５９】
５−［２−イソブトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１８の段階２の標題化合物とモルホリンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（５３．３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.27 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.7 Hz, 4H) 3.06 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.31, 160.23, 146.90, 146.47, 134.20, 132.76, 132.41, 131.31, 129.11, 120.60, 113.63, 77.53, 66.49, 46.40, 39.82, 28.64, 27.98, 22.60, 19.93, 14.42
【実施例２２】
【００６０】
１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
（段階１）
１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ  ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階１と同様の方法によって１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから標題化合物（８８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.47 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 3H), 4.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-1.83 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 6.3 Hz, 6H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.06, 157.17, 148.27, 146.47, 134.66, 133.08, 132.60, 131.07, 122.10, 119.19, 112.95, 68.44, 39.37, 38.06, 28.06, 25.47, 22.84, 22.70, 14.48
【００６１】
（段階２）
４−（３−メチルブトキシ）−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホニル  クロリドの製造
実施例１の段階２と同様の方法によって１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンから標題化合物（９７．５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.25 (bs, 1H), 9.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.9 Hz, J' = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 9H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.18, 161.56, 147.07, 145.66, 137.89, 133.94, 132.73, 131.59, 130.93, 120.88, 114.13, 70.04, 39.80, 37.75, 27.86, 25.43, 22.75, 22.64, 14.41
【００６２】
（段階３）
１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（４−メチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例１の段階３と同様の方法によって４−（３−メチルブトキシ）−３−（１−メチル−３−プロピル−７−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホニルクロリドと１−メチルピぺラジンを使用して標題化合物（７５．３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.36 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 (bs, 4H) 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 9H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.22, 160.02, 146.87, 146.47, 134.24, 132.73, 132.39, 131.17, 129.34, 120.24, 113.48, 69.43, 54.40, 46.32, 46.09, 39.76, 37.82, 27.98, 25.43, 22.76, 22.57, 14.41
【実施例２３】
【００６３】
１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（４−エチルピぺラジン−１−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例２２の段階２の標題化合物とエチルピぺラジンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（８０．４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ12.36 (bs, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.11 (bs, 4H) 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 12H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.23, 160.02, 146.88, 146.47, 134.25, 132.73, 132.46, 131.24, 129.17, 120.23, 113.47, 69.43, 52.29, 52.18, 46.47, 39.76, 37.82, 27.98, 25.43, 22.76, 22.57, 14.42, 12.33
【実施例２４】
【００６４】
５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジン−１−スルホニル］−２−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例２２の段階２の標題化合物と１−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（８５．８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.36 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.36 (bs, 1H), 2.08-1.94(m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 9H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.23, 160.10, 146.87, 146.49, 134.22, 132.73, 132.39, 131.17, 129.18, 120.35, 113.54, 69.43, 59.33, 58.16, 52.3, 46.51, 39.78, 37.84, 27.97, 25.43, 22.78, 22.58, 14.43
【実施例２５】
【００６５】
１−メチル−５−［２−（３−メチルブトキシ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの製造
実施例２２の段階２の標題化合物とモルホリンを利用して実施例１の段階３と同様の方法によって標題化合物（８６．０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.35 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, J' = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.6 Hz, 4H) 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.24, 160.17, 146.88, 146.43, 134.21, 132.74, 132.42, 131.20, 129.06, 120.41, 113.59, 69.46, 66.48, 46.39, 39.79, 37.84, 27.98, 25.44, 22.78, 22.58, 14.41
【００６６】
［実験例１］
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）Ｉ，III，Ｖ及びVIに対する阻害活性実験
本発明の化学式１の化合物の勃起不全治療に対する効果を確認するために、ホスホジエステラーゼＶと相違するアイソザイム（Ｉ，III及びVI）に対する阻害活性を下記の方法によって測定した。ホスホジエステラーゼＩとIIIは、心血関係の副作用と関連があり、VIは目に対する副作用と関連があることが知られているため、ホスホジエステラーゼＶに対しては高い阻害活性を有しながらＩ、III及びVIに対しては低い阻害活性を有するということが優れた勃起不全治療剤の条件である。
【００６７】
ホスホジエステラーゼＩ、III及びＶは、ラット（rat）のダイアフラム（diaphragm）腎皮質（kidney cortex）から分離し、ＶＩはラットの網膜（retina）から分離した。分離された酵素に対する阻害活性試験は修正されたトムソンとアップルマン方法（Tompson and Appleman, Biochemistry, 1971, 10, 311-316）を利用した。酵素活性試験混合物［総体積１００μｌ：ＰＤＥ酵素（カラム分画２０〜４０μｌ）、１０ｎＭＣａＣｌ2と２０μＭカルモジュリン（ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ）（ＰＤＥ Ｉ 測定時、各々１０μｌ添加）、［3Ｈ］−ｃＡＭＰ、［3Ｈ］−ｃＧＭＰ（１μＣｉ／μｌ）、測定化合物溶液（０．０１ｎＭ〜１μＭ），５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、１５ｍＭ ＭｇＣｌ2，蒸溜水］を３０℃の水槽で３０分間反応させた後、１００℃の水槽で２分間の間熱変性させて活性を除去した。この溶液を氷冷した後、２５０μｇ／ｍｌの毒液（venom）を添加して３０℃の水槽で１０分間反応させ、０．５ｍｌ氷冷のｄ−Ｈ2Ｏを添加した。この試料を陰イオン交換樹脂（DEAE-Sephacel A-25陰イオン交換カラム）を利用して反応産物であるグアニンを分離し、ここに１０ｍｌシンチレーションカクテル（scintillation cocktail）  溶液を添加して放射能（radioactivity）をβ−カウンター（βcounter）で測定した。
【００６８】
【表１】
2005505509.tif 000007
【００６９】
前記表１に記載されたように、本発明の化学式１で表されるピラゾロピリミジンチオン化合物は、ホスホジエステラーゼＶに対しては高い阻害活性を有する反面、ホスホジエステラーゼＶのアイソザイムであるホスホジエステラーゼＩ、III及びVIに対しては低い活性を示すため、副作用が少ない勃起不全治療剤として非常に有用な化合物であることを分かる。
【００７０】
［実験例２］
マウスに対する経口投与による急性毒性試験
本発明の化学式１の化合物の急性毒性を調べるために下記のような実験を実施した。
化学式１の代表的な化合物である前記実施例５の化合物を１２８、３２０、８００、２０００及び５０００ｍｇ／ｋｇの容量でＩＣＲ系統のマウス雌雄各々２匹に対して１回の経口投与した後、７日間の死亡率、一般症状、体重変化及び剖検所見を観察した。試験の結果、医薬品の単回経口投与毒性試験の時、限界試験容量として使用される５０００ｍｇ／ｋｇにおいても雌雄マウスの死亡率、一般症状、体重変化及び剖検所見において如何なる異常所見も無かった。
【００７１】
結論的に、実施例５の化合物は、単回の経口投与時５０００ｍｇ／ｋｇ以下の容量においてはいかなる毒性影響もないと判断され、マウスに対する本発明の試験物質の最小致死量（minimal lethal dose）は雌雄のいずれにおいても５０００ｍｇ／ｋｇを遙かに上回るため、非常に安全な物質で判断された。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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