(57)【要約】ビスホスホネート、ＣＯＸ−２阻害剤、および／またはタキソールまたはその誘導体、の組合せを、同時的、逐次的または個別的な使用のために含有する、悪性腫瘍、特に骨転移または骨再吸収過多の進行に関連する悪性疾患を処置するための医薬組成物。また、有効量のビスホスホネート、有効量のＣＯＸ−２阻害剤、および／または有効量のタキソールまたはその誘導体、を投与することを含んでなる、悪性疾患に罹患した患者を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時的、逐次的または個別的使用のために、ビスホスホネートおよびＣＯＸ−２阻害剤を組合せて含んでなる悪性腫瘍処置用の医薬組成物。
【請求項２】
悪性疾患を処置するための、ビスホスホネートと組合せて使用する薬剤製造のためのＣＯＸ−２阻害剤の使用。
【請求項３】
ビスホスホネートの有効量およびＣＯＸ−２阻害剤の有効量を投与することを含んでなる、悪性疾患に罹患した患者を処置する方法。
【請求項４】
癌細胞増殖の阻害または癌細胞へのアポトーシス誘導のための、請求項１に記載の医薬組成物、請求項２に記載の使用、または請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有効量のビスホスホネート、有効量のＣＯＸ−２阻害剤、および有効量のタキソールまたはその誘導体、を投与することを含んでなる、悪性疾患に罹患した患者を処置する方法。
【請求項６】
ビスホスホネートがＮ−ビスホスホネートである請求項３または５に記載の方法。
【請求項７】
タキソールまたはその誘導体の有効量を、ビスホスホネートの有効量またはＣＯＸ−２阻害剤の有効量と組合せて投与することを含んでなる、悪性疾患に罹患した患者を処置する方法。
【請求項８】
ビスホスホネートが式Ｉ：
【化１】
2005506371.tif 000034
［式中、
Ｘは水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ４−アルキルもしくはアルカノイルで置換されたアミノ基であり；
Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒｘは所望により置換されていてもよいアミノ基、または窒素含有ヘテロ環（芳香族窒素含有ヘテロ環を包含する）を含有する側鎖である。］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩またはその任意の水和物である請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
ビスホスホネートが２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）またはその薬理学的に許容される塩である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＯＸ−２阻害作用に関してＩＣ５０が約２μＭ未満であって、ＣＯＸ−１阻害作用に関してＩＣ５０が約５μＭより大きい、ＣＯＸ−２阻害剤である請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＯＸ−２阻害剤がロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬的に許容される塩または水和物からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
有効量のタキソール、パクリタキセル、タキソテル、ドセタキセル、タキサン、タキシンまたは他の適当なタキソール誘導体のいずれかを含んでなる請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
タキソールまたはその誘導体がタキソール、パクリタキセル、タキソテル、ドセタキセル、タキサン、タキシンまたは他の適当なタキソール誘導体である請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明はビスホスホネート、特にビスホスホネートの新規な医薬的使用、およびビスホスホネートを含有する組成物に関する。
【０００２】
ビスホスホネートは過剰なまたは不適正な骨再吸収を伴う様々な良性および悪性の両疾患において破骨作用を阻害するために広く用いられている。これらのピロ燐酸類似体は骨格に関連する事象の発生を減弱するのみならず、患者に臨床的利益およびその後の生活改善をも提供する。ビスホスホネートはインビボで骨再吸収を予防できる；ビスホスホネートの治療効果は骨粗しょう症、骨減少症、骨のページェット病、腫瘍誘発過カルシウム血症（ＴＩＨ）および最近には骨転移（ＢＭ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置で証明されている（総説としてFleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds： The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68163を参照）。ビスホスホネートが骨再吸収を阻害する機序はまだ完全な理解はされておらず、研究対象のビスホスホネートによって変化するように思われる。ビスホスホネートは、骨のヒドロキシアパタイト結晶に強力に結合すること；骨の回転率および再吸収を減弱すること；血中のヒドロキシプロリンまたはアルカリホスファターゼのレベルを低下させること；およびそれに加えて破骨細胞の形成、漸増、活性化、および活性を阻害すること；が証明されている。
【０００３】
最近の研究で、ある種のビスホスホネートは腫瘍細胞に直接的効果を有するかもしれないことも判明した。そこで、例えば比較的高濃度のビスホスホネート（ゾレドロネートを含む）はインビトロで乳癌および前立腺癌および骨髄腫細胞のアポト−シスを誘導することが見出された（Senaratne et al. Br. J. Cancer, 82： 1459-1468, 2000； Lee et al., Cancer Res., 61： 2602-2608, 2001, Shipman et al. Br. J. Cancer, 98： 665-672 （1997））。
【０００４】
今ではインビトロで癌細胞を処置するためにある種のビスホスホネートをある種のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤と組合せて使用すれば、そのビスホスホネートまたはＣＯＸ−２阻害剤のいずれか単独と比較して強化され、場合によっては相乗的な、細胞増殖阻害が達成されることが見出されている。
【０００５】
従って、本発明は同時的、逐次的または個別的な使用のためのビスホスホネートおよびＣＯＸ−２阻害剤の組合せて含んでなる、悪性腫瘍を処置するための医薬組成物を提供する。
【０００６】
さらに本発明は悪性疾患を処置するためにビスホスホネートと組合せて使用する目的の薬剤を製造するためのＣＯＸ−２阻害剤の使用を提供する。
【０００７】
これとは別に本発明は悪性疾患を処置するためにＣＯＸ−２阻害剤と組合せて使用する目的の薬剤を製造するためのビスホスホネートの使用を提供する。
【０００８】
さらに別な側面では、本発明は患者に有効量のビスホスホネートおよび有効量のＣＯＸ−２阻害剤を投与することを含んでなる、悪性疾患に罹患している患者を処置する方法を提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、癌細胞の増殖阻害または癌細胞アポトーシス誘発のためのビスホスホネートと組合せた、ＣＯＸ−２阻害剤の使用を提供する。
【００１０】
従ってまた本発明はさらに、癌細胞の増殖阻害または癌細胞アポトーシス誘発のための医薬組成物であって、同時的、逐次的または個別的に使用するための、ビスホスホネートおよびＣＯＸ−２阻害剤を組合せて含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらに本発明は癌細胞の増殖阻害または癌細胞アポトーシス誘発を目的とする薬剤を製造するための、ＣＯＸ−２阻害剤との組合せにおける、ビスホスホネートの使用を提供する。
【００１２】
好適な態様では、ビスホスホネートおよびＣＯＸ−２阻害剤はタキソールまたはその誘導体と組合せて使用される。
【００１３】
従ってさらに別な側面では、本発明は同時的、逐次的または個別的な使用により、悪性腫瘍を処置するために、ビスホスホネート、タキソールまたはその誘導体、およびＣＯＸ−２阻害剤を組合せて含んでなる、医薬組成物も提供する。
【００１４】
さらに本発明は悪性疾患を処置するために、ビスホスホネートおよびＣＯＸ−２阻害剤と組合せて使用する目的の薬剤を製造するためのタキソール（taxol）またはその誘導体の使用を提供する。
【００１５】
さらにその上、本発明は、ビスホスホネートの有効量、ＣＯＸ−２阻害剤の有効量、およびタキソールまたはその誘導体の有効量を投与することを含んでなる、悪性疾患に罹患した患者を処置する方法を提供する。
【００１６】
本発明に従って、試験されたように、ａ）ビスホスホネート；ｂ）ＣＯＸ−２阻害剤；およびｃ）タキソールまたはその誘導体；の可能な二つの組合せでは全て各薬剤を個別的に使用した時と比較して癌細胞の増殖阻害が強化されていることが見出された。
【００１７】
そこでさらに別な態様では本発明は：
ビスホスホネートの有効量またはＣＯＸ−２阻害剤の有効量と組合せたタキソールまたはその誘導体の有効量を投与することを含んでなる悪性疾患に罹患した患者の処置方法；
同時的、逐次的または個別的に使用するための対応する医薬組成物；および
抗癌剤を製造するための対応する二つの組合せ剤、すなわちタキソールまたはその誘導体＋ビスホスホネート、またはタキソールまたはその誘導体＋ＣＯＸ−２阻害剤の使用；
を提供する。
【００１８】
本明細書では用語「処置」は予防的または防止的処置ならびに治療的または疾患緩和的処置の双方を含み、その疾患に罹患する危険があるかまたはその疾患への罹患が疑われる患者ならびに罹患患者の処置も包含する。
【００１９】
本発明は一般にビスホスホネートによる処置が処方される悪性疾患の処置に適用できる。そこで、典型的にはこの疾患は骨転移または骨再吸収過多の進行に関連する悪性疾患である。そのような疾患の例にはたとえば乳癌および前立腺癌、多発性骨髄腫（ＭＭ）、癌誘発高血圧（ＴＩＨ）のような癌および同様な疾患および病状を包含する。特に本発明はたとえば乳癌、肺癌、結腸癌または前立腺癌のような癌に関連する骨転移（ＢＭ）の処置に適用できる。
【００２０】
本発明の組成物、使用および方法は、ビスホスホネートが骨転移または骨再吸収過多の予防または進行阻止に使用される悪性疾患、および（本発明で発見されたように）ビスホスホネートが癌細胞の増殖を阻止しまたは癌細胞にアポトーシスを誘導する悪性疾患、の現存する治療に対する改善を代表する。ビスホスホネートとＣＯＸ−２阻害剤、特にタキソールまたはその誘導体との組合せは強化された、相乗的でさえあるレベルの癌細胞増殖の阻害または癌細胞のアポトーシスを起こす。
【００２１】
本発明で使用するビスホスホネートは好ましくはＮ−ビスホスホネートである。
【００２２】
本明細書の目的では、Ｎ−ビスホスホネートは特徴的なジェミナルビスホスフェート部分に加えて窒素含有側鎖を有する化合物であって、たとえば式Ｉ：
【化１】
2005506371.tif 000002
［式中、
Ｘは水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ４−アルキルもしくはアルカノイルで置換されたアミノ基であり；
Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；そして
ＲＸは所望により置換されていてもよいアミノ基または含窒素ヘテロ環（芳香族含窒素ヘテロ環を含む）を有する側鎖である。］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩またはその任意の水和物である。
【００２３】
ここで例えば、本発明で使用する適当なＮ−ビスホスホネートは次の化合物またはその医薬的に許容される塩またはその水和物を含みうる：３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸（パミドロン酸、pamidronic acid）、たとえばパミドロネート（pamidronate）（APD）；３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸、たとえばジメチルAPD；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１,１−ジホスホン酸（アレンドロン酸、alendronic acid）、たとえばアレンドロネート（alendronate）；１−ヒドロキシ−３−（メチル−ペンチルアミノ）−プロピリデンビスホスホン酸（イバンドロン酸、ibandronic acid）、たとえばイバンドロネート（ibandronate）；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１,１−ジホスホン酸、たとえばアミノヘキシル-BP；３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸、たとえばメチルペンチル-APD（=BM 21.0955）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸、たとえばゾレドロン酸（zoledronic acid）；１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エタン−１,１−ジホスホン酸（リセドロン酸、risedronic acid）、たとえばリセドロネート（risedronate）これにはそのＮ−メチルピリジニウム塩（例えばNE-10244またはNE-10446のようなヨウ化Ｎ−メチルピリジニウムなど）を含む；３−［Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１,１−ジホスホン酸、たとえばEB 1053（Leo）；１−（Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル）メタン−１,１−ジホスホン酸、たとえばFR 78844（Fujisawa）；５−ベンゾイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３,３−ジホスホン酸テトラエチルエステル、たとえばU-81581（Upjohn）；および１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸、たとえばYM 529。
【００２４】
態様の一つでは、本発明で使用する特に好適なＮ−ビスホスホネートには式ＩＩ：
【化２】
2005506371.tif 000003
［式中、
Ｈｅｔはイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾールまたはベンズイミダゾール残基であって、これらの残基は、所望によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、所望によりアルキルもしくはアルカノイル残基で置換されていてもよいアミノ基、または所望によりアルキル、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルで置換されていてもよいベンジル残基により置換されていてもよく；
Ａは直鎖状または分枝状の飽和または不飽和の炭素原子１〜８個を含有する炭化水素部分であり；
Ｘ'は水素原子、所望によりアルカノイルで置換されていてもよく、またはアルキルもしくはアルカノイル残基で置換されていてもよいアミノ基であり；そして
Ｒは水素原子またはアルキル残基である。］
で示される化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩が含まれる。
【００２５】
さらなる態様では、本発明に使用する特に好適なビスホスホネートには式ＩＩＩ：
【化３】
2005506371.tif 000004
［式中、
Ｈｅｔ'はイミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、チアゾリル、チアゾリニル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換または非置換のヘテロ芳香族５員環であって、この環は部分的に水素化されることができ、その置換基はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロゲンおよびアミノからなる群の少なくとも一つから選択され、およびＨｅｔ上にある隣接するアルキル置換基２個が一緒になって第二の環を形成できるものとする；
Ｙは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｘ''は水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルで置換されたアミノ基であり；そして
Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。］
で示される化合物ならびにそれらの薬理学的に許容される塩およびそれらの異性体が含まれる。
【００２６】
さらに別の態様では、本発明で使用する殊に好適なビスホスホネートには式ＩＶ：
【化４】
2005506371.tif 000005
［式中、
Ｈｅｔ'''はイミダゾリル、２Ｈ−１,２,３−、１Ｈ−１,２,４−または４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル残基であって、この残基は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニル（低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンでモノ置換またはジ置換されていてもよい）、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオおよび／またはハロゲンによってＣ−モノ置換またはジ置換されている；および置換可能なＮ−原子が低級アルキルまたはフェニル低級アルキルによりＮ−置換されているが、この置換基はフェニル部分が低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンでモノ置換またはジ置換されていてもよく；そして
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルチオまたはハロゲンであり；
ここに低級残基は７個まで（７個を含む）のＣ原子を有する。］
で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩が含まれる。
【００２７】
本発明に使用する殊に好適なＮ−ビスホスホネートの例には：
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（チアゾール−２−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−２−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（２−フェニルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（４,５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；および
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
およびそれらの薬理学的に許容される塩が含まれる。
【００２８】
本発明で使用するために最も好適なＮ−ビスホスホネートは２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）またはその薬理学的に許容される塩である。
【００２９】
前記のＮ−ビスホスホン酸誘導体は全て文献既知である。これにはその製法（たとえばEP-A-513760, pp. 13-48参照）も記載がある。例えば、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸はたとえばU.S. Pat. No. 3,962,432などに記載のようにして製造され、ならびにそのジナトリウム塩はU.S. Pat. No. 4,639,338；No. 4,711,880に記載のようにして製造され、また１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸はたとえばU.S. Pat. No. 4,939,130などに記載のようにして製造される。U.S. Pat. No. 4,777,163；No. 4,687,767も参照。
【００３０】
Ｎ−ビスホスホネートは異性体の形でまたは適当であれば異性体混合物の形で典型的にはたとえばエナンチオマーまたはジアステレオマー異性体のような光学異性体または幾何異性体、典型的にはシス−トランス異性体として使用してもよい。光学異性体は純粋な鏡像体の形でおよび／またはラセミ体の形で得られる。
【００３１】
Ｎ−ビスホスホネートはまたその水和物の形で使用でき、またはその結晶化に使用した溶媒を含む形態でも使用できる。
【００３２】
本発明の医薬組成物および処置法において使用するＣＯＸ−２阻害剤は典型的には、たとえばBrideau et al. in Inflamm. Res. 45: 68-74 (1996) に記載された検定法で測定した時、ＣＯＸ−２阻害作用に関してＩＣ５０が約２μＭ未満であり、ＣＯＸ−１阻害作用に関してＩＣ５０が約５μＭより大きいＣＯＸ−２阻害剤である。好ましくはＣＯＸ−２阻害剤がＣＯＸ−１阻害と比べてＣＯＸ−２阻害の選択性比が少なくとも１０、より好ましくは少なくとも４０を有する。
【００３３】
そこで例えば、本発明に使用するために適するＣＯＸ−２阻害剤は次の化合物：ロフェコキシブ（rofecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２阻害剤、たとえば前記式Ｖで示される化合物またはその誘導体またはその医薬的に許容される塩またはその水和物を含みうる。
【００３４】
一態様では、本発明で使用するＣＯＸ−２阻害剤は式Ｖ：
【化５】
2005506371.tif 000006
［式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。］
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグエステルである。
【００３５】
式Ｖで示される特定な化合物は、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がクロロまたはフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロ、フルオロまたはメチルである；ものまたはそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるエステルである。
【００３６】
特異的な態様は、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、フルオロまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５はクロロである、式Vの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩および医薬的に許容されるそれらのプロドラッグエステルに関する。
【００３７】
本発明の別の特異的態様は、Ｒがエチルまたはメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素またはフルオロであり；Ｒ３が水素、フルオロ、エトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素またはフルオロであり；そしてＲ５がクロロ、フルオロまたはメチルである式Vの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
【００３８】
さらに本化合物では、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２〜Ｒ４が水素またはフルオロであり；そしてＲ５がクロロまたはフルオロである化合物またはそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグエステルがある。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２がフルオロであり；Ｒ３が水素、エトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ４がフルオロであり；そしてＲ５がフルオロである式Vの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
【００４０】
本発明の別の態様は、Ｒがメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素またはフルオロであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである式Ｖの化合物またはその医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
【００４１】
本発明の特異的な態様は、式Ｖで示される化合物に関するが、ここに：
（ａ）Ｒがメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである化合物またはその医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグエステル；
（ｂ）Ｒがメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がフルオロであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである化合物またはその医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグエステル；
（ｃ）Ｒがエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２がフルオロであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がフルオロであり；そしてＲ５がフルオロである化合物またはその医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグエステル；および
（ｄ）Ｒがエチルであり；Ｒ１がクロロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がクロロであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ６がメチルである化合物またはその医薬的に許容される塩およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグエステル。
【００４２】
ビスホスホネートおよびＣＯＸ−２阻害剤の薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩、簡便には元素の周期律表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族に由来する金属塩、たとえばアルカリ金属塩、たとえばカリウムおよび特にナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムもしくはマグネシウム塩、およびまたアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩である。
【００４３】
Ｎ−ビスホスホネートの殊に好適な医薬的に許容される塩はビスホスホン酸の酸性水素１個、２個、３個または４個、殊に１個または２個が医薬的に許容されるカチオン、殊にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム、第一にナトリウムで置換された塩である。
【００４４】
Ｎ−ビスホスホネートの医薬的に許容される塩の非常に好適な基は燐酸基の各々で酸性水素１個と医薬的に許容されるカチオン、特にナトリウムイオン１個とを有することによって特徴付けられる。
【００４５】
本発明で使用するＣＯＸ−２阻害剤化合物の別な群は、メタンスルホンアミド類の阻害剤であり、例としてNS-398、フロスリド（flosulide）、ニメスリド（nimesulide）および（ｉ）がある。
【化６】
2005506371.tif 000007
【００４６】
ＣＯＸ−２阻害剤の別な類には三環性阻害剤があり、これはさらに中心に炭素環を持つもの（例えば、SC-57666、化合物１および２がある）；中心に単環ヘテロ環を持つもの（例えば、DuP 697、SC-58125、SC-58635、SC 236および化合物３、４および５がある）；および中心に二環性へテロ環を持つもの（例には化合物６、７、８、９、１０がある）に副分類される。化合物３、４および５はU.S. Pat. No. 5,474,995に記載されている。
【化７】
2005506371.tif 000008
【化８】
2005506371.tif 000009
【００４７】
ＣＯＸ−２阻害剤のさらに別な群には構造的には修飾されたＮＳＡＩＤＳと言えるものがあり、その例には化合物１１ａおよび構造１１がある。
【化９】
2005506371.tif 000010
【００４８】
構造の分類、副分類、特定ＣＯＸ−２阻害剤化合物の例に加え、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物の例は全て参考のために本明細書に引用する次の特許文献に記載されている：U.S. Pat. Nos. 5,344,991, 5,380,738, 5,393,790, 5,409,944, 5,434,178, 5,436,265, 5,466,823, 5,474,995, 5,510,368, 5,536,752, 5,550,142, 5,552,422, 5,604,253, 5,604,260, 5,639,780；International Patent Specification Nos. 94/13635, 94/15932, 94/20480, 94/26731, 94/27980, 95/00501, 95/15316, 96/03387, 96/03388, 96/06840；International Publication Nos. WO 94/20480, WO 96/21667, WO 96/31509, WO 96/36623, WO 97/14691, WO 97/16435。
【００４９】
この発明の範囲に包含される別なＣＯＸ−２阻害剤化合物には次の化合物が含まれる：
【化１０】
2005506371.tif 000011
【化１１】
2005506371.tif 000012
【００５０】
前記化合物のいくつかは以下の名称によっても確認できる：
３：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
４：３−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
５：５,５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｈ−フラン−２−オン；
１２：５,５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
１４：２−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン；
１５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１７：３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５,５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
１８：３−プロピルオキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５,５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
１９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５,５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
２０：２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム；
２１：３−（シクロプロピルメトキシ）−５,５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
２２：３−（シクロプロピルメトキシ）−５,５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２,５−ジヒドロフラン−２−オール；
２３：３−イソプロポキシ−５,５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２,５−ジヒドロフラン−２−オール；
２４：５,５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２,５−ジヒドロフラン；
２５：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン。
【００５１】
下記の文献は前記化合物を製造する方法を記載および／または提供する：化合物１２，１５，１７，１８，１９および２１、WO 97/14691；化合物２２、２３および２４、WO 97/16435；化合物２０、WO 96/36623；化合物１４、U.S. Pat. No. 5,536,752； 化合物１６, U.S. Pat. No. 5,474, 995。化合物１３および２５の実施例も参照。
【００５２】
また、参考としてWO 96/41645 に記載されている下記構造式ＶＩ、各定義、好適な定義および分子種を持つ化合物を本明細書に引用する。：
【化１２】
2005506371.tif 000013
式（ＶＩ）で示される、殊に好適な化合物には以下の化合物を含む：
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトドキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３,５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３,５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００５３】
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトドキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２.４］ヘプタン−５−エン；
４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプタン−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［３.４］オクタン−６−エン；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２.４］ヘプタン−５−エン；
４−（６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２.４］ヘプタン−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（３,５−ジクロロ−４−メトドキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２.４］ヘプタン−５−エン；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２.４］ヘプタン−５−エン；
４−（６−（３,４−ジクロロフェニル）スピロ［２.４］ヘプタン−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
２−（（３,５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
【００５４】
１−メチルスルホニル−４−（１,１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル）ベンゼン；
４−（４−（４−フルオロフェニル−１,１−ジメチルシクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン；
４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン；
２−メチル−４−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン；
２−メチル−６−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン；
４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
【００５５】
４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−メトドキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル；
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトドキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
【００５６】
４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４,５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル）ベンゼン；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
４−（３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（２,４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル） ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（４−クロロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
【００５７】
４−（２−（３−フルオロ−４−メトドキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール−２−イル）−２−ベンジル酢酸エチル；
２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール−２−イル）酢酸；
２−（３級ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルオキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール；および
４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド；
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【００５８】
Ｎ−ビスホスホネートは、好ましくは、所望により無機または有機の固体または液体の投与に適する医薬的に許容される担体とともにまたは混合されていてもよい、治療的有効量の活性成分を含有する医薬組成物の形で使用される。
【００５９】
Ｎ−ビスホスホネート医薬組成物は、例えば経腸投与（たとえば経口的、経直腸的、エアロゾル吸入的または経鼻的投与）用組成物、非経口（たとえば静脈内または皮下）投与用組成物または経皮投与（たとえば受動的または電離療法）用組成物などであることができる。
【００６０】
好ましくは、Ｎ−ビスホスホネート医薬組成物は経口または非経口（特に静脈内、動脈内または経皮）投与に適合させる。静脈内および経口投与、第一次および初期には静脈内投与が特に重要であると考えられる。好ましくはこのＮ−ビスホスホネート活性成分は非経口投与型であり、最も好ましくは静脈投与型である。
【００６１】
個々の投与形態および投薬は特に患者の年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルおよび病状など適当な特性を考慮して担当医が選択してもよい。しかしながら、最も好ましくは、Ｎ−ビスホスホネートを静脈内投与する。
【００６２】
本発明に使用するＮ−ビスホスホネートの投薬は、たとえば活性成分の有効性および作用持続時間、投与形態、温血動物および／または性、年齢、体重およびその動物個々の病状のような様々な因子に依存しうる。
【００６３】
タキソールは［２ａＲ−［２ａα,４β,４αβ,６β,９α（αＲ＊,βＳ＊）−１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα］］−β−（ベンゾイルアミノ）−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸 ６,１２ｂ−ビス（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２α,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−４,１１−ジヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オキソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロドデカ［３,４］ベンズ［１,２−ｂ］オキセタン−９−イルエステル化合物あるいは別名パクリタキセル（paclitaxel）であって、これは抗白血病剤および抗癌剤であり、最初にイチイ科のパシフィックユーツリー（イチイ）Taxus brevifoliaの樹皮からＬ−形で分離された。本発明での使用に適当なタキソールの誘導体にはタキソテル（taxotere:すなわち［２ａＲ−［２ａα,４β,４αβ,６β,９α（αＲ＊,βＳ＊）−１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα］］−β−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ］−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸１２ｂ−（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２α,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−４,６,１１−トリヒドロキシ--４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オキソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１,２−ｂ］オキセタン−９−イルエステル化合物（別名ドセタキセル（docetaxel））、タキサン（taxane）類、タキシン（taxine）類（たとえばタキシンＩ、タキシンＩＩ、タキシンＡまたはタキシンＢ）またはその他の適当なタキソール誘導体を含む。タキソールおよびその適当な誘導体は本発明のビスホスホネートおよびＣＯＸ−２阻害剤と組合せて使用してもよい。タキソテルは本発明で使用するために好適なタキソール誘導体である。タキソールまたはタキソール誘導体の医薬組成物は例えば経腸投与（たとえば経口投与、経直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与）用組成物、非経口投与（たとえば静脈内投与または皮下投与）用組成物、または経皮投与（たとえば受動的または電離療法）用組成物などであってもよい。
【００６４】
本発明の薬剤（ＣＯＸ−２阻害剤およびビスホスホネートまたはｂ）。このＣＯＸ−２阻害剤、ビスホスホネートおよびタキソールまたはその誘導体は、好ましくは、所望により無機または有機の、固体または液体の、医薬的に許容される、投与に適する担体とともにまたはその担体と混合されていてもよい、関連する治療的有効量の各活性成分（個別的にまたは組合せのどちらかで）を含有する医薬的製剤の形で使用される。このＣＯＸ−２阻害剤およびビスホスホネートの両活性成分は同じ医薬組成物の中に存在してもよいが、好ましくは個別的な医薬組成物として存在する。そこで両活性成分は同時（たとえば同時的）にまたは別の時点（たとえば逐次的に）でおよび相互に別々にまたは重複可能な、異なる期間にわたって投与してもよい。
【００６５】
ＣＯＸ−２医薬組成物は、例えば経腸投与用組成物（たとえば経口投与、経直腸投与、エアロゾル吸入投与または経鼻投与）、非経腸投与用組成物（たとえば静脈内投与または皮下投与）または経皮投与用組成物（たとえば受動的投与または電離療法など）であってもよい。
【００６６】
好ましくは、ＣＯＸ−２医薬組成物は経口または非経口（特に経口）投与に適合させる。静脈内および経口投与（第一次および初期には経口投与）が特に重要であると考えられる。好ましくは、ＣＯＸ−２阻害剤活性成分は経口投与型である。
【００６７】
特定の投与および投薬様式は、特に年令、体重、ライフスタイル、活動レベルなど、患者の特性を考慮して担当医師が選択してもよい。
【００６８】
本発明薬剤の用量は様々な因子（たとえば活性成分の有効性および作用期間、投与様式、温血動物種および／またはその温血動物の性、年齢、体重および個々の病状）に依存しうる。
【００６９】
さらに特定的には、本医薬組成物はシクロオキシゲナーゼ−２阻害に有効であるが、実質的にシクロオキシゲナーゼ−１阻害活性およびそれに伴う副作用がない用量のＣＯＸ−２阻害剤または式Ｉで示される化合物を含んでなる。
【００７０】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、その有効量を経口投与または非経口投与のいずれかに適する賦形剤または担体とともにまたは組合せて含んでなる医薬組成物の製造に有用である。次に列挙するものと活性成分とを含んでなる錠剤およびゼラチンカプセルは好適である：ａ）希釈剤（たとえば乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）；ｂ）滑沢剤（たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールなど）；また錠剤にｃ）結合剤（たとえばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンなど）；所望ならｄ）崩壊剤（たとえば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または発泡性混合物など）；および／またはｅ）吸着剤、着色剤、矯味剤および甘味剤。注射可能な組成物は好ましくは水性の等張液剤または懸濁剤であり、また坐剤は脂肪性の乳濁剤または懸濁剤から有利に調製される。この組成物を滅菌し、および／またはアジュバント（たとえば保存剤、安定化剤、湿潤化剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液）と混合してもよい。これに加え、組成物には治療に有効な他の物質を加えてもよい。この組成物は各々常用の混合法、顆粒化法またはコーティング法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％含有する。
【００７１】
錠剤は当業者に知られている方法でフィルムコーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。
【００７２】
経皮投与に適する製剤には有効量の本発明化合物と担体とを含む。有利な担体には宿主の皮膚を経る通過を補助する、吸収可能で薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば経皮投与用品は、裏打部材（backing member）、化合物を含有するリザーバー（reservoir）、要すれば担体、要すれば速度制御バリアー（宿主の皮膚に制御された、計画された速度で、長期間にわたって、化合物を送達する）および皮膚に用品を保持する手段からなる、バンデージ（bandage）の形態である。
【００７３】
局所投与用（たとえば皮膚および眼など）に適する剤型には水溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または例えばエアロゾルその他による送達のためのスプレー剤が含まれる。このような局所送達システムは経皮投与用（たとえば皮膚癌の処置用に、例えばクリーム剤、ローション剤、スプレー剤、その他の形で、予防的使用のために）には特に適当であろう。
【００７４】
投与するＣＯＸ−２阻害剤の用量は温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢および個々の病状および投与形態に依存する。経口投与用単位用量は、約５０〜７０ｋｇの哺乳類では活性成分約５〜１０００ｍｇ、たとえば１００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇの間である。
【００７５】
１回用量単位剤型のＣＯＸ−２阻害剤製剤は好ましくは活性成分約１％〜約９０％を含み、および１回用量でない単位剤型製剤は好ましくは活性成分約０.１％〜約２０％を含有する。１回用量単位剤型（たとえばカプセル、錠剤または糖衣錠）は活性成分をたとえば約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有する。
【００７６】
ＣＯＸ−２阻害剤の経口投与および非経口投与用医薬的製剤は例えば用量単位剤型（たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤およびアンプル剤）のものである。これらは例えば常用の混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法または凍結乾燥法など、それ自体知られている様式で製造される。例えば経口投与用医薬的製剤は活性成分と固体担体を混合し、適当ならば得られる混合物を顆粒化し、所望または必要であれば錠剤または糖衣錠のコアに適当な添加剤を加えた後に混合物または顆粒を処理して、製造することができる。
【００７７】
その他の経口投与用医薬製剤はゼラチン製の乾燥充填カプセル剤、およびゼラチンおよび可塑剤（たとえばグリセリンまたはソルビトール）製の密封軟カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は活性成分を例えば、たとえば乳糖のような増量剤、たとえば澱粉のような結合剤および／またはたとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および適当であれば安定化剤などとともに顆粒の形で含有しうる。軟カプセル剤では活性成分を好ましくは適当な液体（たとえば油脂、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁させるが、安定化剤を含ませてもよい。
【００７８】
非経口製剤は特に様々な投与様式（たとえば静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、皮内または皮下）で有効な注射可能な液体である。このような液体は、好ましくは例えば活性成分を単独でまたは医薬的に許容される担体とともに含有する凍結乾燥製剤から使用前に調製できる等張性の水溶液または懸濁液である。医薬調製物は滅菌してもよくおよび／または添加物（例えば保存剤、安定化剤、湿潤化剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧制御用塩類および／または緩衝剤など）を含ませてもよい。
【００７９】
経皮投与用に適当な製剤には有効量の活性成分を担体とともに含む。有益な担体には宿主の皮膚を経る通過を援助する吸収可能で薬理学的に許容される溶媒が含まれる。特質的には、経皮投与用品は裏打部材、化合物を含有するリザーバー、要すれば担体、要すれば速度制御バリアー（宿主の皮膚に制御された計画された速度で、長期間にわたって、化合物を送達する）および皮膚に該デバイスを固定する手段からなるバンデージの形態である。
【００８０】
以下の実施例は本発明の例示を意図して提供するものであって、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００８１】
Ａ．製剤例
実施例１
湿式顆粒化錠剤組成物
【表１】
2005506371.tif 000014
【００８２】
５ｍｇと１２５ｍｇとの間の用量強度を持つ錠剤は全重量および最初の３成分の比率を変えれば調整できる。一般に微結晶セルロース：乳糖一水和物の比率１：１を維持するのが好ましい。
【００８３】
実施例２
湿式顆粒化錠剤組成物
【表２】
2005506371.tif 000015
【００８４】
実施例３
湿式顆粒化錠剤組成物
【表３】
2005506371.tif 000016
【００８５】
実施例４
湿式顆粒化錠剤組成物
【表４】
2005506371.tif 000017
【００８６】
実施例５
直接打錠錠剤組成物
【表５】
2005506371.tif 000018
【００８７】
５ｍｇと１２５ｍｇとの間の用量強度を持つ錠剤は全錠剤重量および最初の３成分の比率を変えれば調整できる。一般に微結晶セルロース：乳糖一水和物の比率１：１を維持するのが好ましい。
【００８８】
実施例６
直接打錠錠剤組成物
【表６】
2005506371.tif 000019
【００８９】
実施例７
直接打錠錠剤組成物
【表７】
2005506371.tif 000020
【００９０】
実施例８
直接打錠錠剤組成物
【表８】
2005506371.tif 000021
【００９１】
実施例９
硬ゼラチンカプセル組成物
【表９】
2005506371.tif 000022
【００９２】
５ｍｇと５０ｍｇとの間の用量強度を持つカプセル剤は全充填量および最初の３成分の比率を変えれば調整できる。一般に微結晶セルロース：乳糖一水和物の比率１：１を維持するのが好ましい。
【００９３】
実施例１０
経口溶液
【表１０】
2005506371.tif 000023
【００９４】
実施例１１
経口懸濁液
【表１１】
2005506371.tif 000024
経口懸濁液
【表１２】
2005506371.tif 000025
１ｍｇと５０ｍｇ／５ｍＬとの間の用量強度を持つ懸濁液は最初の二成分の比率を変えれば調製できる。
【００９５】
実施例１２  静脈内点滴用液
【表１３】
2005506371.tif 000026
【００９６】
実施例１３  配合錠製剤
タキソール各々２５.０、５０.０および１００.０ｍｇとＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇとを含有する錠剤は以下に例示するようにして製造する：
タキソール２５〜２００ｍｇおよびＣＯＸ−２ 阻害剤２５ｍｇを含有する錠剤：
【表１４】
2005506371.tif 000027
活性化合物、セルロースおよび一部のコーンスターチを混合し、顆粒化して１０％コーンスターチペーストとする。得られる顆粒を篩過し、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。得られる顆粒を次に打錠して１錠当りタキソール各２５.０、５０.０および１００.０ｍｇおよび１錠当りＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇを含有する錠剤とする。
【００９７】
実施例１４
表１
【表１５】
2005506371.tif 000028
** 薬剤物質の重量は検定値（ファクター）に基づいて乾燥物質（１００％）重量に換算したものである。重量の差は使用する微結晶セルロースの量で調整する。
***操作中に除去される。
****コーティング中の損失に備えて５０％過剰とする。
【００９８】
前記表１は５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の即時放出型フィルムコーテイング錠約２５００００個バッチの処方を示す。錠剤製造のために, 二酸化チタンを水に分散し、続いてポビドンを加え、２０分間混合してポビドン／二酸化チタン懸濁液とする。薬剤物質、乳糖、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースを高せん断ミキサー（たとえばCollette Gral）で５分間混合して薬剤混合物とする。薬剤混合物を高せん断ミキサー中、ポビドン／二酸化チタン懸濁液とともに顆粒化する。懸濁液は薬剤混合物中に３ｋｇ／分の速度でポンプを用いて圧入する。全懸濁液を加えた後、得られる混合物をさらに９０秒間混合する。湿った顆粒は温度５０℃の入口空気を用いて流動床乾燥機で乾燥する。残留水の目標は３.５％（許容範囲２.５〜４.５％）である。乾燥した顆粒はミル（振動器）と３０メッシュの篩を用いて篩過する。前記工程を反復して第二の顆粒を製造する。
【００９９】
顆粒外の二酸化チタンは６０メッシュ手動篩を通しておく。乾燥顆粒を顆粒外微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化チタンと混合する。二シェルミキサー中で３００回転して混合物とする。ステアリン酸マグネシウムは６０メッシュ手動篩を通し、前記の混合物とツインシェルミキサー中で５０回転混合して打錠混合物とする。錠剤製造用混合物を錠剤プレスと長円形パンチで圧縮して錠剤とする。
【０１００】
コーティング粉末（Opadry）を精製水と混合して１５重量％コーティング懸濁液とする。入口空気温度６０℃〜７５℃のコーティングパン中、コーティング懸濁液で錠剤をフィルムコーティングする。
【０１０１】
表２は５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸のフィルムコーティング２００ｍｇ錠剤の内容を示す。
表２
【表１６】
2005506371.tif 000029
* 製造工程の間に除去される。
加えて、錠剤は５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）安息香酸を約０.０１〜２重量％、特に約０.１〜１重量単位の間の量で含んでもよい。
【０１０２】
実施例１５  例えば活性成分としてパミドロネート二ナトリウム塩五水和物を含んでなる、活性成分のコーティングしたペレットを含んでなるカプセル：
【表１７】
2005506371.tif 000030
Avicel（登録商標）PH105とパミドロネートジナトリウムとの混合物を水で湿らせ、捏ね、成型し、球形にする。乾燥ペレットをセルロース HP-M603、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）8000およびタルクからなる内部コーティングならびに Eudragit(登録商標)L30D、クエン酸トリエチル およびAntifoam(登録商標)AFからなる水性胃液抵抗性コーティングとともに流動床乾燥機で逐次コーティングする。コーティングしたペレットをタルクとともに粉砕し、（カプセルサイズ０）市販のカプセル充填機（例えば Hofliger and Karg）でカプセルに充填する。
【０１０３】
実施例１６  例えば１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）−エタン−１,１−ジホスホン酸を活性成分として含んでなるMonolith 接着経皮システム：
組成物：
【表１８】
2005506371.tif 000031
製造：前記成分をローラーギアベッド上に回転させて特定沸点１００〜１２５の石油画分１５０ｇに混合溶解する。延展器３００ｍｍドクターブレードを用いて溶液をポリエステルフィルム（Hostaphan, Kalle）につけて、約７５ｇ／ｍ２のコーティングとする。乾燥後（６０℃で１５分間）、シリコン処理ポリエステル膜（厚さ７５ｍｍ、Laufenberg）を剥離フィルムとして適用する。完成したシステムは打抜器を用いて所望の形とサイズに打ち抜いて５〜３０ｃｍ２とする。完成したシステムをそれぞれアルミニウム紙製の分包包装に封入する。
【０１０４】
実施例１７  凍結乾燥１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸（混合ナトリウム塩）１.０ｍｇ入りバイアル製剤
水１ｍＬで希釈（濃度１ｍｇ／ｍＬ）して、静脈内点滴用溶液とする。
組成物：
【表１９】
2005506371.tif 000032
水１ｍＬ中、活性成分をクエン酸三ナトリウム×２Ｈ２Ｏで滴定し、ｐＨ６.０とする。次にマンニトールを加え、溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥物をバイアルに充填する。
【０１０５】
実施例１８  活性成分、例えばパミドロネートジナトリウム五水和物水溶液（濃度３ｍｇ／ｍＬ）入りアンプル製剤
希釈後静脈内点滴用溶液とする。
組成物：
【表２０】
2005506371.tif 000033
【０１０６】
実施例１９  ゾレドロン酸とＣＯＸ−２阻害剤の配合によるヒト乳癌細胞系統の増殖阻害
目的：シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）はプロスタノイド（プロスタサイクリン、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの総称）の形成を媒介する重要な酵素、プロスタグランジンＨシンターゼである。ＣＯＸ−２は通常ヒト癌中で高率に上方に制御され、腫瘍の侵襲的および転移的行動に関連している。ＣＯＸ−２阻害剤は試験管内ではアポトーシス誘導によって結腸癌の増殖を抑制する。乳癌誘導骨疾患の処置に用いられている新世代ビスホスホネートであるゾレドロン酸はヒト乳癌細胞では細胞数をかなり減少させ、アポトーシスを誘導する。この研究の目的は乳癌細胞増殖に対するＣＯＸ−２阻害剤とゾレドロン酸との組合せ効果を評価することにあった。
【０１０７】
方法：ＣＯＸ−２阻害剤（ＳＣ２３６）とゾレドロン酸との配合効果を各薬剤単独と比較してＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトしたヒト乳癌細胞系統（ＭＣＦ／１８）と対照ベクターをトランスフェクトした細胞系統（ＭＣＦ／ｎｅｏ）とで試験した。細胞数は３日間インキュベーション後、ＭＴＴテトラゾリウム色素検定法で測定した。
【０１０８】
結果：ＣＯＸ−２阻害剤（Ｃ２３６：１〜１０μＭ）で処置するとＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトしたＭＣＦ／１８および対照ＭＣＦ／ｎｅｏ細胞系統では用量依存性の増殖阻害（おのおの１５〜４１％阻害および１８〜５３％阻害）が観測された。ゾレドロン酸（１〜１０μＭ）による処理も用量依存性増殖阻害を示した。しかしながら、ＨＥＲ−２／ｎｅｕを過剰発現するＭＣＦ／１８細胞はＭＣＦ／ｎｅｏ細胞（８〜６７％阻害）よりもゾレドロン酸に対する感受性が少ない（９〜５３％阻害）。ゾレドロン酸（５μＭ）とＳＣ２３６（５μＭ）との組合せはＭＣＦ／ｎｅｏ細胞には強化された阻害効果（相加効果以下）を、ＭＣＦ／１８細胞には相加的効果を有すると思われる。
【０１０９】
結論：ＣＯＸ−２阻害剤（ＳＣ２３６）単独またはゾレドロン酸単独による処理はＨＥＲ−２／ｎｅｕトランスフェクトヒト乳癌細胞系統（ＭＣＦ／１８）と対照ベクターをトランスフェクトした細胞系統（ＭＣＦ／ｎｅｏ）との両方で用量依存性の増殖阻害を示した。しかしながら、ＭＣＦ／１８細胞系統はゾレドロン酸に対しては感受性が弱かった。ゾレドロン酸とＣＯＸ−２阻害剤（ＳＣ２３６）との配合はいずれの薬剤単独と比べても対照ＭＣＦ／ｎｅｏ乳癌細胞には強化された阻害効果を、ＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトしたＭＣＦ／１８細胞には相加的効果を、示した。
【０１１０】
実施例２０  ＣＯＸ−２阻害剤、ゾレドロン酸およびドセタキセルの配合によるヒト乳癌細胞系統の増殖阻害
ドセタキセルはタキサン族に属する抗新生物剤である。ドセタキセルはｂｃｌ−２燐酸化、続いてアポトーシスを誘導し、乳癌患者の処置に有効である。この研究の目的は乳癌細胞増殖に対するＣＯＸ−２阻害剤とゾレドロン酸および／またはタキソテル配合の効果を評価することにある。
【０１１１】
方法：ＣＯＸ−２阻害剤（ＳＣ２３６）、ゾレドロン酸および／またはタキソテルの配合効果はＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトしたヒト乳癌細胞系統（ＭＣＦ／１８）と対照ベクターをトランスフェクトした系統（ＭＣＦ／ｎｅｏ）で試験した。インキュベーションの３日後にＭＴＴテトラゾリウム色素検定を用いて細胞数を測定した。
【０１１２】
結果：ＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトしたＭＣＦ／１８および対照をトランスフェクトしたＭＣＦ／ｎｅｏ細胞系統の処理は各薬剤による処置は用量依存性増殖阻害を起した。しかしながら、ＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトしたＭＣＦ／１８細胞はゾレドロン酸に対して対照ＭＣＦ／ｎｅｏ細胞よりも感度が低く、おのおの９％〜５３％阻害と１８％〜６７％であった。ＳＣ２３６（５μＭ）とタキソテル （２ｎＭ）との配合による処理は、ＭＣＦ／１８系統のもＭＣＦ／ｎｅｏ系統にも強化された増殖阻害を示した。ゾレドロン酸（５μＭ）とタキソテル（２ｎＭ）とによる処置も、両細胞系統に強化された増殖阻害を示した。ＳＣ２３６（５μＭ）とゾレドロン酸（５μＭ）との配合はＭＣＦ／ｎｅｏ細胞に強化された増殖阻害効果を示し、ＭＣＦ／１８細胞に相加的効果を示した。この三薬剤の三重配合の増殖阻害は二重配合のどれよりも増加が見られたがその増加は小さかった。
【０１１３】
結論：ＣＯＸ−２阻害剤、ゾレドロン酸および／またはタキソテルの可能な全ての二重配合は各薬剤単独と比べてＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトした乳癌細胞系統ＭＣＦ／１８および対照ベクターをトランスフェクトした乳癌細胞系統ＭＣＦ／ｎｅｏに強化された増殖阻害を示した。ＣＯＸ−２阻害剤（ＳＣ２３６）とゾレドロン酸との配合はＨＥＲ−２／ｎｅｕをトランスフェクトした細胞系統では相加的であった。三重配合の増殖阻害は二重配合のどれよりも増加が見られたがその増加は小さかった。
【０１１４】
実施例２１  ＣＯＸ−２阻害剤とゾレドロン酸との配合によるヒト前立腺癌細胞系統の増殖阻害
目的：この研究の目的は前立腺癌細胞増殖に対するＣＯＸ−２阻害剤とゾレドロン酸との配合効果の評価にある。
方法：ＣＯＸ−２阻害剤（ＳＣ２３６）とゾレドロン酸との配合の効果を両剤単独と比較してＤＵ−１４５前立腺癌細胞系統で試験した。３日間処理後、ＭＴＴテトラゾリウム色素検定を用いて細胞数を測定した。
【０１１５】
結果：ＣＯＸ−２阻害剤（ＳＣ２３６：１〜２５μＭ）による処理は用量依存性の増殖阻害（０〜７７％）を示した。ゾレドロン酸（１〜１０μＭ）による処理も用量依存性の増殖阻害（８〜７０％）を示した。３μＭ−ゾレドロン酸（２３％阻害）と５μＭ−ＳＣ２３６（４０％阻害）との配合はＤＵ−１４５前立腺細胞系統に相加的阻害効果（６０％阻害）を示した。
【０１１６】
結論：ビスホスホネート、ゾレドロン酸およびＣＯＸ−２阻害剤（ＳＣ２３６）は薬剤単独よりも用量依存性増殖阻害を示した。ＤＵ−１４５前立腺癌細胞系統に対するこの二薬剤を用いる処理は、いずれかの薬剤単独の効果と比べて相加的阻害効果を示した。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年6月20日(2003.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時的、逐次的または個別的使用のために、ビスホスホネートおよびＣＯＸ−２阻害剤を組合せて含んでなる悪性腫瘍処置用の医薬組成物。
【請求項２】
悪性疾患を処置するための、ビスホスホネートと組合せて使用する薬剤製造のためのＣＯＸ−２阻害剤の使用。
【請求項３】
ビスホスホネートの有効量およびＣＯＸ−２阻害剤の有効量を投与することを含んでなる、悪性疾患に罹患した患者を処置する方法。
【請求項４】
癌細胞増殖の阻害または癌細胞へのアポトーシス誘導のための、請求項１に記載の医薬組成物、請求項２に記載の使用、または請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有効量のビスホスホネート、有効量のＣＯＸ−２阻害剤、および有効量のタキソールまたはその誘導体、を投与することを含んでなる、悪性疾患に罹患した患者を処置する方法。
【請求項６】
ビスホスホネートがＮ−ビスホスホネートである請求項３または５に記載の方法。
【請求項７】
ビスホスホネートが式Ｉ：
【化１】
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［式中、
Ｘは水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ４−アルキルもしくはアルカノイルで置換されたアミノ基であり；
Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒｘは所望により置換されていてもよいアミノ基、または窒素含有ヘテロ環（芳香族窒素含有ヘテロ環を包含する）を含有する側鎖である。］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩またはその任意の水和物である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ビスホスホネートが２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）またはその薬理学的に許容される塩である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＣＯＸ−２阻害作用に関してＩＣ５０が約２μＭ未満であって、ＣＯＸ−１阻害作用に関してＩＣ５０が約５μＭより大きい、ＣＯＸ−２阻害剤である請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＯＸ−２阻害剤がロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬的に許容される塩または水和物からなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有効量のタキソール、パクリタキセル、タキソテル、ドセタキセル、タキサン、タキシンまたは他の適当なタキソール誘導体のいずれかを含んでなる請求項１に記載の組成物。
【国際調査報告】
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