(57)【要約】酵素的に活性なコンフォーメーションにおけるプロテインキナーゼB/Aktの結晶化可能な突然変異体、これらの突然変異体の結晶、及び該結晶のX線座標データを開示する。プロテインキナーゼ活性のモジュレーターの同定のための及び他のプロテインキナーゼ、特にAGCキナーゼの構造解析のための、該座標データの使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
正方晶形空間群P212121、及びa = 44.94±0.5オングストローム、b = 61.00±0.5オングストローム、c = 131.32±0.5オングストロームの単位格子寸法を有するPKBβの結晶。
【請求項２】
a = 44.94±0.2オングストローム、b = 61.00±0.2オングストローム、c = 131.32±0.2オングストロームの単位格子寸法を有する、請求項1記載の結晶。
【請求項３】
a = 44.94オングストローム、b = 61.00オングストローム、c = 131.32オングストロームの単位格子寸法を有する、請求項1又は2記載の結晶。
【請求項４】
、PKBβがヒトPKBβのS474D変異に対応する変異を含む、請求項1〜3のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項５】
PKBβが他のAGCキナーゼ由来のC末端尾部を有する融合タンパクである、請求項1〜3のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項６】
C末端尾部が配列EEQEMFRDFDYIADWを含む、請求項5に記載の結晶。
【請求項７】
PKBβが基質ペプチドとヌクレオチド又はヌクレオチド類似体との1以上の共複合体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶。
【請求項８】
表6又は7の三次元原子座標を有するPKBβの結晶。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか１項に記載の結晶のX線回折解析の工程を含む、PKB誘導体の構造を決定するための方法。
【請求項１０】
PKBβ-リガンド複合体を解析する方法であって、(i) 該PKBβ-リガンド複合体からのX線結晶回折データーと、(ii) PKBβの三次元構造とを使用して該複合体の差フーリエ電子密度地図を作製する工程を含んでなり、該三次元構造が表6又は表7の原子座標データによって定められることを特徴とする方法。
【請求項１１】
標的キナーゼの三次元構造を決定する方法であって、
（a）未知構造の標的キナーゼのアミノ酸配列の表示をPKBβのアミノ酸配列とアラインメントさせて、それらのアミノ酸配列の相同領域をマッチさせ、
（b）表6又は7により定められるPKBβの対応領域の構造上で、該標的キナーゼのマッチ化相同領域の構造をモデル化し、
（c）該マッチ化相同領域の構造を実質的に維持している標的キナーゼのコンホメーションを決定する工程を含んでなる方法。
【請求項１２】
標的キナーゼの三次元構造を決定するための方法であって、表6又は7の座標を準備し、該標的キナーゼの結晶単位格子内に該座標を配置して該標的キナーゼの構造を得る工程を含んでなる方法。
【請求項１３】
該標的キナーゼがAGCキナーゼ又はその共複合体、誘導体もしくは突然変異体である、請求項11又は請求項12記載の方法。
【請求項１４】
該AGCキナーゼがPKBαもしくはPKBγ又はそれらの共複合体、誘導体もしくは突然変異体である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
（a）表6又は7の原子座標データであって、PKBの三次元構造を定める原子座標データ、又は少なくともその選択された座標、（b）表6又は7の原子座標データから誘導されうるPKBの構造因子データ、（c）表6又は7による原子座標データ又は少なくともその選択された座標のフーリエ変換、（d）表6又は7のデータに基づく該標的の相同性モデリングにより得られた標的キナーゼの原子座標データ、（e）表6又は7のデータを参照してX線結晶データ又はNMRデータを解釈することにより得られた標的キナーゼの原子座標データ、又は（f）（c）、（d）もしくは（e）の原子座標データから誘導されうる構造因子データを含有する、コンピューターシステム又はコンピューター読取り可能媒体。
【請求項１６】
PKBと、PKB活性をモジュレーションする作用化合物との間の相互作用をモデル化するための方法であって、
（a）表6又は7の三次元原子座標データを使用して、少なくとも1つのPKBβ結合部位を特徴づけし、
（b）該作用化合物の構造を準備し、
（c）該作用化合物を該結合部位にフィッティングさせる工程を含んでなる方法。
【請求項１７】
PKBの活性をモジュレーションする作用化合物を同定するための方法であって、
（a）表6又は7による三次元原子座標データを使用して、少なくとも1つのPKBβ結合部位を特徴づけし、
（b）候補作用化合物の構造を準備し、
（c）該候補作用化合物を該結合部位にフィッティングさせ、
（d）該候補作用化合物を選択する工程を含んでなる方法。
【請求項１８】
該結合部位がATP結合部位の全て又は一部を含む、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
該結合部位がヒトPKBβのVal-166、Lys-181、Thr-213、Met-259、 Ala-232、Glu-236、Lys-277、Glu-279、Met-282、Thr-292、Asp-293 に対応する１以上のアミノ酸残基を含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
該候補作用化合物がPKBβ結合部位に対してPKAの対応する結合部位よりも良好にフィットするものである、請求項18又は19に記載の方法。
【請求項２１】
該候補作用化合物の該PKBβ結合部位への結合がヒトPKBβの突然変異T213V、A232V及びM282Lに対応する１以上のアミノ酸の突然変異によって阻害されるものである、請求項20に記載の方法。 
【請求項２２】
該結合部位がPKBβの基質結合部位の全て又は一部を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２３】
該結合部位がヒトPKBβのGlu-279、Tyr-316、Glu-342、Glu-236、Glu-279、Phe-310、Cys-311 及び Leu-317に対応する１以上のアミノ酸残基を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
該候補作用化合物が結合部位にフィットするとき、該候補作用化合物と結合部位との相互作用が、以下の表6又は7の残基のセットの１以上の間の相互作用に類似するものである、請求項23に記載の方法：
GSK-3のArg-4とPKB-PIFのGlu-279、Tyr-316、Glu-342残基;
GSK-3のArg-6とPKB-PIFのGlu-236、Glu-279残基;
GSK-3のThr-7とPKB-PIFのGlu-279残基;
GSK-3のPhe-10とPKB-PIFのPhe-310、Cys-311、Leu-317残基;
GSK-3のGlu-12とPKB-PIFのPhe-310残基。
【請求項２５】
該結合部位がC末端疎水性モチーフ結合を担う触媒ドメインの全て又は一部を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２６】
該結合部位がヒトPKBβのVal-194、Gln-220、Ile-188、Ile-189、Val-198、Arg-202、Gln-205、Ser-201、Ala-218、Leu-225、Phe-227、Arg-208、Leu-215 及び Lys-216のアミノ酸残基の１以上に対応するアミノ酸残基を含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
該候補作用化合物が結合部位にフィットするとき、該候補作用化合物と結合部位との相互作用が、以下のPKB-PIFの残基のセットの１以上の間の相互作用に類似するものである、請求項26に記載の方法：
Met-472 と Val-194、Gln-220;
Phe-473 と Ile-188、Ile-189、Val-194、Val-198;
Asp-475 と Arg-202、Gln-205;
Phe-476 と Ser-201、Ala-218、Leu-225、Phe-227;
Asp-477 と Gln-220;
Tyr-478 と Arg-208、Leu-215;
Ala-480 と Lys-216;
Asp-481 と Arg-208;
Trp-479 と Leu-215、Lys-216.
【請求項２８】
多数の結合部位を特徴づけ、多数の作用化合物を該結合部位にフィットさせる; 及び 
該作用化合物を連結させてモジュレーター能を有する化合物を形成する、請求項17〜27のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
工程(b)が、該結合部位に相互作用する化合物のデータベースからコンピューターを用いて該候補作用化合物をスクリーニングすることによって選択することを特徴とする、請求項17〜28のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
(e) 候補作用化合物を取得するか合成する;及び
(f) 該候補化合物をPKBと接触させ、該候補化合物がPKBと相互作用する能力を決定する工程をさらに含んでなる、請求項17〜29のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
(e) 候補作用化合物を取得するか合成する;
(f) PKBと候補化合物の複合体を形成させ;そして
(g) 前記複合体をX線結晶解析又はNMRスペクトルによって解析して、該候補化合物がPKBと相互作用する能力を決定する工程をさらに含んでなる、請求項17〜29のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
請求項17〜31のいずれか１項に記載の方法によってPKB活性のモジュレーターとして同定された化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素プロテインキナーゼB（PKB/Akt）、特にその結晶構造、及び薬物発見におけるこの構造の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼB（PKB/Akt）は、増殖因子及び生存因子の効果を奏するよう機能しインスリン及び炎症シグナルに対する応答を媒介する基本的に重要な細胞内シグナリング経路の一成分である（Dattaら, 1999; Brazil及びHemmings, 2001）。この酵素は、ホスホイノシチド3-キナーゼの刺激の後及び脂質セカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール3,4,5トリスリン酸 [PtdIns(3,4,5)P3]の生成の後のリン酸化により迅速に活性化される。PKBの活性化は多段階メカニズムにより生じる。PKBはまず、該タンパク質のコンホメーション変化をも誘発する過程において、PtdIns(3,4,5)P3との、そのN末端プレクストリン相同ドメインにより媒介される会合により、膜にリクルートされる。この状態においては、PKBは、膜局在化キナーゼによる2つの調節部位におけるリン酸化の基質である（Meierら, 1997）。PDK1はPKBを活性化セグメント内のThr残基（PKBαのThr-308、PKBβのThr-309、PKBγのThr-305）においてリン酸化して、その活性を30倍増強する（Alessiら, 1996; 1997）。PDK2と称される別のキナーゼの活性は、PKBをC末端疎水性モチーフのSer残基（PKBαのSer 473、PKBβのSer-474、PKBγのSer-472）においてリン酸化する。Ser-474のリン酸化は7〜10倍の刺激を促し（Alessiら, 1996）、これはpThr-309と相乗的であり、その結果、両方の部位のリン酸化はプロテインキナーゼ活性における〜300倍の上昇を引き起こす。PDK1は十分に特徴づけされているが、PDK2（Ser-473キナーゼとも称される）の実体は依然として議論の的となっている。
【０００３】
活性化されたPKBは多数のサイトゾルタンパク質及び核タンパク質をリン酸化して、細胞の代謝、増殖及び生存を調節する。インスリンシグナル伝達経路においては、PKBはGSK-3、PFK2及びmTORをリン酸化してグリコーゲン合成及びタンパク質合成を誘導し、細胞膜へのGlut4の輸送の促進によりグルコースの取り込みを調節する。細胞の生存及びトランスフォーメーションは、増殖を促進し細胞アポトーシスを抑制するBAD、カスパーゼ9、フォークヘッド転写因子及びIκBキナーゼのリン酸化により制御される（Dattaら, 1999）。PKBが細胞周期の進行を促進するメカニズムは、CDKインヒビターp21WAF1及びp27Kip1のリン酸化によるものであり、細胞質におけるそれらの維持をもたらすが（Zhouら, 2001）、これとは対照的に、PKBは、mdm2の核移行及びそれに続くmdm2/p53経路の調節を媒介する（Mayo及びDonner, 2001）。ヒトにおいては、PKBの3つのアイソフォームが高度に保存されており（平均配列同一性は73％である）、それらは、同じ調節リン酸化部位を共有している。しかし、PKBγのスプライス変異体はC末端調節リン酸化部位を欠き、興味深いことに、刺激された細胞から単離されたこのスプライス変異体の比活性は完全長γアイソフォームより〜10倍低く、この値は、PKB活性を刺激するC末端リン酸化部位の役割と符合する（Brodbeckら, 2001）。CTMPはPKBαの負の調節因子であり、それは、該タンパク質のC末端領域に結合することにより、Thr-308及びSer-473のリン酸化を抑制する（Mairaら, 2001）。
【０００４】
PKBはヒトの悪性疾患の発生において重要な役割を果たしている。該酵素は、マウスリンパ腫から単離されたトランスフォーミングマウス白血病ウイルスAKT8の癌遺伝子であるv-Aktの細胞ホモログである（Staalら, 1977）。ウイルスAktは、ウイルスGagタンパク質とPKBα配列との融合体である（Bellacosaら, 1991）。Gag配列のミリストイル化はv-Aktを細胞膜に標的化して、その構成的リン酸化を引き起こす。PKBのα及びβアイソフォームの遺伝子は、卵巣、前立腺、膵臓、胃及び乳腫瘍において過剰発現され増幅される（Testa及びBellacosa, 2001）。PTEN癌抑制遺伝子のメカニズムの解明により、PKBを発癌に関連づける説得力のある証拠が得られている。PTENは、ヒトの癌において最も頻繁に突然変異している遺伝子の1つであり、PTENの体細胞欠失又は突然変異が神経膠芽細胞腫、黒色腫及び前立腺癌において同定されており、乳及び甲状腺腫瘍に対する感受性の増加に関連している（Cantley及びNeel, 1999）。PTENは、PtdIns(3,4,5)P3をD-3位で脱リン酸化することによりPI-3キナーゼ／PKB経路の負の調節を行うため、PTEN活性の喪失は構成的細胞生存刺激を引き起こす（Maehama及びDixon, 1998; Myersら, 1998）。
【０００５】
プロテインキナーゼBは、PKA、PKC、PDK1ならびにp70及びp90 S6キナーゼをも含むセリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼのAGCファミリーのメンバーである（Coffer及びWoodgett, 1991; Jonesら, 1991a）。AGC-プロテインキナーゼは、構造的関連性に加えて、多数の機能的類似性（例えば、セカンドメッセンジャーに対する応答の活性化及びリン酸化依存的な活性）を有する。該ファミリーのメンバーは、それらの活性化セグメント内の保存Thr残基においてリン酸化される。PDK1欠損ES細胞を使用した最近の研究は、PKBと他のAGC-キナーゼのサブセットとのみにPDK1の活性が必要であることを示唆しているが（Williamsら, 2000）、in vitroにおいてPDK1はこの位置でAGC-キナーゼをリン酸化しうる（Vanhaesebroeck及びAlessi, 2000）。PKBのC末端調節性リン酸化の部位（Ser-474）は、AGC-キナーゼの大多数において保存されている疎水性活性化配列モチーフ（F-x-x-F-[S/T]-Y）内に存在する（Keranenら, 1995; Pearsonら, 1995）。PKBにおいては、AspによるSer-474の置換はSer-474リン酸化を模擬し（Alessiら, 1996）、重要なことに、いくつかの異型PKCアイソフォーム及びPRK2（PKC関連キナーゼ2）はこの位置にAsp又はGlu残基を有する。PKAは、活性のためには活性化セグメントのThr残基（Thr-197）のリン酸化を要する（Yonemotoら, 1997）。尤も、これはリン酸化の構成的部位であり、他のAGC-キナーゼの場合とは異なり、プロテインホスファターゼによる脱リン酸化に対して抵抗性である（Shojiら, 1979）。PKAの疎水性モチーフも特異であり、配列-Phe-Thr-Glu-Phe-350（Phe-350はPKA触媒サブユニットのC末端に対応する）を含み、したがって該酵素は調節性リン酸化の部位を欠いている。PKAの構造においては、該モチーフは、N末端ローブ内に形成される表面溝内に位置し、それらの2つのPhe残基の側鎖は該溝内に深く埋もれている（Knightonら, 1991a,b; Bossemeyerら, 1993）。他のAGC-キナーゼも同等の溝を有しているらしく、PDK1においては、該溝は特異的標的キナーゼ基質の認識をそのリン酸化調節性セグメント配列を介して可能にすると考えられている。尤も、この相互作用は、PDK1によるPKBのリン酸化に必須ではないと示唆されている（Biondiら, 2000; 2001）。
【０００６】
リン酸化によるPKBの活性化のメカニズムを理解するためには、また、PKB活性のモジュレーターの論理的開発のための基礎として、PKBタンパク質の構造の知見が極めて重要であろう。そのような知見は、PKBモジュレーターに基づく、例えば糖尿病、癌、神経変性及び勃起不全に対する新規治療剤の論理的設計に非常に有用であろう。
【発明の開示】
【０００７】
定義
以下において、「結合部位」は、候補モジュレーター（例えば、インヒビター）のような化合物に結合しうるPKB結合腔内の部位（例えば、原子、アミノ酸残基の官能基又は複数のそのような原子及び／又は基）を意味する。該腔内の個々の分子に応じて、部位は、電荷、立体的考慮事項などにより生じる誘引性又は反発性結合相互作用を示しうる。
【０００８】
「AGCキナーゼ」は、PKAの触媒サブユニット（Shojiら, 1983）の残基37-350に対してアミノ酸レベルで35％以上の配列同一性を有する配列を含む任意のプロテインキナーゼを意味する。配列同一性（％）の測定は、Barton (1994)に記載のAMPSパッケージで行うことができる。AGCキナーゼは、Hanks及びHunter, FASEB J. (1995) 9: 576 ならびにHardie, G.及びHanks, S. (編) The Protein Kinase Facts Book - Protein-Serine Kinases (1995) Academic Press Ltd., London)にも詳細に記載されている。
【０００９】
「フィッティング」は、作用分子の1以上の原子とPKBの1以上の原子又は結合部位との間の相互作用を手動、自動又は半自動手段により測定し、そのような相互作用が安定である度合を計算することを意味する。コンピューターに基づく種々のフィッティング方法が本明細書中に更に詳しく説明されている。
【００１０】
「根平均2乗偏差（平均2乗偏差の平方根）」は、平均からの偏差の2乗の相加平均の平方根を意味する。
【００１１】
「コンピューターシステム」は、原子座標データを解析するために使用するハードウェア手段、ソフトウェア手段及びデータ記憶手段を意味する。本発明のコンピューターに基づく系の最低限のハードウェア手段は、中央演算処理装置（CPU）、入力手段、出力手段及びデーター記憶手段を含む。望ましくは、構造データーを可視化するためのモニターが備えられている。データ記憶手段は、RAM、又は本発明のコンピューター読取り可能媒体にアクセスするための手段でありうる。そのようなシステムの具体例としては、Unixに基づく、Windows NT又はIBM OS/2オペレーティングシステムを実行するSilicon Graphics Incorporated及びSun Microsystemsから入手可能なマイクロコンピュータワークステーションが挙げられる。
【００１２】
「コンピューター読取り可能媒体」は、コンピューターにより直接的に読取られアクセスされうる任意の媒体を意味し、したがって、例えば、該媒体は、前記コンピューターシステムにおける使用に適している。そのような媒体には、磁気記憶媒体、例えばフロッピーディスク、ハードディスク記憶媒体及び磁気テープ；光記憶媒体、例えば光ディスク又はCD-ROM；電気記憶媒体、例えばRAM及びROM；ならびにこれらの範疇のものの混成体、例えば磁気／光記憶媒体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
発明の開示
本発明は、少なくとも部分的には、いくつかの技術的課題の克服に基づくものである。すなわち、本発明者らは、（i）X線回折解析を行うための適当な質のPKBβ結晶を得、（ii）該結晶からX線回折データを集め、（iii）PKBβの三次元構造を決定し、（iv）酵素反応に関与すると考えられる該酵素上の結合部位を同定した。
【００１４】
PIP3、N末端PHドメインならびに調節性Thr及びSerリン酸化部位のリン酸化によるPKBの調節のメカニズムの性質を理解するために、本発明者らは全長PKBα, PKBβ, PKBγ 及び PDK1のための Sf9/バキュロウイルス発現系、及び3つのPKBアイソフォームの多数の改変体も構築した。彼らは該酵素の不活性及び活性コンフォーメーションの両方について結晶構造の構築に成功した。
【００１５】
Sf9細胞から精製された完全長PKBβの限定トリプシン分解は、ΔPH-PKBと称される、Lys-146にN末端を有するプロテアーゼ抵抗性ドメインの同定をもたらした。Lys-146は、PKAの対応β1鎖のN末端に近い、PKBのプレクストリン相同（PH）ドメインとキナーゼドメインとを連結する構造的に多様な領域内に位置する。該精製の途中に、C末端の3kDa断片の部分開裂が観察され、このことは該タンパク質のC末端におけるコンホメーションの柔軟性を示唆している。ヒトPKBα、PKBβ及びPKBγ配列は、保存PP（D/E）モチーフ（PKBβの残基452-454）のC末端側にありC末端疎水性モチーフに先行しPKBγスプライス変異体のC末端に対応する12残基領域においては構造的に多様である。この情報を用いて、本発明者らは、PKB昆虫細胞／バキュロウイルス発現系の作製のために多数の新規PKBバキュロウイルスFastbac侵入ベクターを構築し、該疎水性調節性セグメントを含むC末端の21残基を伴う及び伴わない、Lys-146にN末端を有する（すなわち、PHドメインを欠く）キナーゼドメインとしてPKBのα及びβアイソフォームを発現させた。これらの2つのキナーゼドメインは、それぞれ、ΔPH-PKB及びΔPH-PKB-ΔCと称される。
【００１６】
したがって、この限定タンパク質分解を用いて、本発明者らは、安定で小さな結晶化可能なPKBドメインを確定した。使用した系は高レベルのタンパク質を発現し、本発明者らは、均一になるまでこれを精製している。さらに、本発明者は、昆虫細胞／バキュロウイルス系を使用してPDK1を、そして大腸菌（E. coli）発現系においてMAPKAPK2を発現させた（これらは、それぞれThr309及びSer474におけるPKBβのリン酸化を可能にする）。
【００１７】
PKBの一定のリン酸化状態を得るために、PDK1（pThr-309のため）及び非特異的γプロテインホスファターゼを使用して、それぞれリン酸化及び脱リン酸化反応を行った。疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて、該タンパク質の別々のリン酸化状態を分離した。
【００１８】
該タンパク質のリン酸化状態を、ホスホ特異的抗体を使用するウエスタンブロットにより解析し、リン酸化の化学量論及び部位を、該タンパク質のトリプシン処理生成ペプチドの質量分析により定量的に評価した。
【００１９】
本発明者らは、リン酸化の状態において異なる、不活性コンフォーメーションにおける3つの形態のPKBβの発現、精製、結晶化及び構造決定に成功した。
【００２０】
ヒトPKBβの3つの結晶形態は、（i）pΔPH-PKB-ΔC（in vitroでThr-309においてリン酸化された残基146-460）、（ii）ΔPH-PKB-ΔC（Thr-309においてリン酸化されていない残基146-460）、及び（iii）ΔPH-PKBβ（in vitroで脱リン酸化された残基146-481）である。
【００２１】
結晶形態（i）、すなわち、pΔPH-PKB-ΔCでは、2つのバッチの結晶を調製した。これらの結晶のそれぞれに関して、種々の分解能の座標データの概要を示す（後述の表１）。かくして、全部で4つの結晶に関するデータを提供する。
【００２２】
PKBの4つの不活性な結晶はすべて、同じ空間群に属し、類似した格子寸法を有する。より高い分解能のpΔPH-PKB-ΔC結晶ならびにΔPH-PKB-ΔC及びΔPH-PKB結晶の概要データを表1に示す。
【００２３】
シンクロトロン放射光にさらされた場合、pΔPH-PKB-ΔCの2つの結晶調製物は2.8及び2.3オングストロームの分解能で回折され、一方、ΔPH-PKB-ΔC及びΔPH-PKBはそれぞれ2.7オングストローム及び2.5オングストロームで回折された。
【００２４】
PKBの構造は、研究対象としてマウスPKAの三成分錯体を使用する分子置換により解明した。精密化の初期段階においては、原子位置の精密化の前に、該キナーゼドメインのN及びC末端ローブ（lobe）の相対配向を精密化した（表1）。
【００２５】
得られた構造は、完全長PKBβ及びその高相同アイソフォームにおける構造活性関係に関する重要な洞察を提供すると考えられる（Brodbeckら, 1999を参照されたい）。簡潔さのために、本明細書においては、文脈から例外であることが明らかである場合を除き、PKBなる語は、リン酸化されていてもリン酸化されていなくてもよいそれらの3つのアイソフォームのいずれかの完全長又は部分長分子を包含するものとして用いられている。例えば、「PKBβ」は、完全長PKBβ分子又は末端切断型（トランケート化）形態、例えばΔPH-PKBβ（残基146-481）又はΔPH-PKBβ-ΔC（残基146-460）を包含する。
【００２６】
本発明者らはPKBβが活性コンフォーメーションをとっているPKBβ結晶も製造した。これはΔPH-PKBを基にした2つのPKBβコンストラクト：１つ(PKB S474Dと表す)は474部位におけるSからDへの突然変異を有し、もう１つ(designated PKB-PIF)はPRK2のC末端の15残基に融合したヒトPKBβの146から467残基を含む融合タンパク、を用いて達成された。それぞれは、AMP-PNP及び基質ペプチドともに3成分からなる複合体として結晶化された。
【００２７】
一般的態様においては、本発明は、PKB活性をモジュレーションするための作用化合物（agent compound）の同定及び入手に関する。好ましい実施形態においては、本発明は、インヒビター又はアクチベーターである実際の作用化合物の同定又は入手に関する。インヒビターの同定又はモデル化（モデリング）の方法が後記で記載されている場合には、それらの方法はアクチベーターのような他のモジュレーターにも同様に適用されうると当業者は理解するであろう。
【００２８】
本明細書に記載の結晶構造情報は、潜在的モジュレーターを設計するのに、及びそれらを又はそれらとPKB結合腔、例えば、PKB基質結合腔、ATP結合部位又は関心のある他の領域（例えば、疎水性モチーフ又は調節性リン酸化部位）、好ましくはATP結合部位との潜在的相互作用をモデル化するのに有用である。PKB結合腔と相互作用する能力を試験するために、潜在的モジュレーターをPKBと接触させることができる。in silicoで行った設計及びモデル化研究後に合成された潜在的モジュレーターから、実際のモジュレーターを同定することができる。本発明を用いて同定されたモジュレーターは、組成物、例えば、製薬上許容される賦形剤を含む組成物に製剤化することが可能であり、治療方法に使用する医薬の製造において使用することが可能である。本発明のこれらの及び他の態様及び実施形態を以下に説明する。
【００２９】
第1の態様において、本発明は、正方晶形空間群P41212、及びa = 149.33オングストローム、b = 149.33オングストローム、c = 39.77オングストローム、又はより一般的には、a = 149.33±0.5オングストローム、b = 149.33±0.5オングストローム, c = 39.77±0.5オングストローム、より好ましくは、a = 149.33±0.2オングストローム、b = 149.33±0.2オングストローム、c = 39.77±0.2オングストロームの単位格子寸法を有するPKBβの結晶を提供する。
【００３０】
本発明は、正方晶形空間群P212121, a = 44.94 オングストローム、b = 61.00 オングストローム、c = 131.32 オングストローム、より一般的にはa = 44.94±0.5 オングストローム、b = 61.00±0.5 オングストローム、c = 131.32±0.5 オングストローム、好ましくはa = 44.94±0.2 オングストローム、b = 61.00±0.2 オングストローム、c = 131.32±0.2 オングストロームの単位格子寸法を有するPKBβの結晶を提供する。
【００３１】
それらの代わりに又はそれらに加えて、該結晶は表6又は7の三次元原子座標を有しうる。表6又は7による構造データの有利な特徴は、それらがそれぞれ約1.6オングストローム及び1.7オングストロームの高分解能を有することである。
【００３２】
さらに、本発明のもう1つの態様は、その範囲内に、約1.6オングストロームの分解能を有する構造データにより定められたプロテインキナーゼBβ（PKBβ）の結晶を含む。
【００３３】
結晶化されたPKBβ分子はヒトPKBβのS474Dの突然変異に対応する突然変異を含んでいてもよい。それらの代わりに又はそれらに加えて、PKBβは他のAGCキナーゼ、好ましくはPRK-2由来のC末端尾部を有していてもよい。好ましくは、C末端尾部は配列 EEQEMFRDFDYIADWを含む。
【００３４】
結晶は基質もしくは基質類似体、又はヌクレオチドもしくはヌクレオチド類似体、あるいはその両方と複合体を形成した関連酵素分子を含んでいてもよい。基質又は基質類似体は、ペプチド、例えば、後述の実施例に記載されたGSK-3ペプチド、あるいはLawlor と Alessi (2001) (具体的には表１参照)もしくはManning ら (2002)に記載されたペプチドであってもよい。ヌクレオチド又はその類似体は、典型的にはATP、又は好ましくは加水分解されないその類似体（例えばAMP-PNPやATP-γS）である。
【００３５】
表6又は7の座標は、オングストローム単位での原子位置の尺度を提供する。該座標は、三次元の形状を定める位置の相対的集合である。したがって、異なる原点及び／又は軸を有する全く異なる座標群が類似又は同一の形状を定めうると当業者は理解するであろう。さらに、該残基バックボーン原子（すなわち、該タンパク質アミノ酸残基の窒素-炭素-炭素バックボーン原子）に与えられた座標上に重ね合わされた場合に該残基バックボーン原子の根平均2乗偏差が1.5オングストローム未満（好ましくは1.0オングストローム未満、より好ましくは0.5オングストローム未満）となるように該構造の原子の相対原子位置を変化させると、一般には、その構造特性と構造に基づく解析（PKBβモジュレーターの設計を含む）のための有用性との両方の点において表6又は7の構造と実質的に同じ構造が生じる、と当業者は理解するであろう。
【００３６】
同様に、これらの構造における水分子（示されている場合）の数及び／又は位置を変化させても、一般には、該構造に基づく解析のための該構造の有用性は影響されない、と当業者は理解するであろう。したがって、本発明の態様として本明細書に記載されている目的においては、該座標が別の原点及び／又は軸に変換され、該残基バックボーン原子に関して表6又は7に示されている座標上に重ね合わされた場合に該残基バックボーン原子の根平均2乗偏差が1.5オングストローム未満（好ましくは1.0オングストローム未満、より好ましくは0.5オングストローム未満）となるように該構造の原子の相対原子位置を変化させることも、本発明の範囲内である。したがって、表6又は7の座標データに対する本明細書中の言及は、これらの表の個々の値の1以上がこのように変化した座標データを包含する。
【００３７】
アミノ酸残基の例えば突然変異、付加、置換及び／又は欠失による天然PKBβ結晶構造における修飾はPKBβ原子座標の変動を招く。PKBβのそのような修飾形態を検討する場合には、PKBβの結合部位の1以上に結合したリガンドが該修飾PKBβの対応結合部位に結合すると予想されるように修飾されたPKBβの原子座標データも、本発明の態様として本明細書に記載されている目的においては、本発明の範囲内である。したがって、表6又は7の座標に対する本明細書中の言及は、このように修飾された座標を包含する。好ましくは、該修飾座標データは少なくとも1つのPKBβ結合部位を定める。
【００３８】
もう1つの実施形態においては、本発明は、PKB誘導体を結晶化するための方法であって、宿主細胞内での組換え的製造によりPKBを製造し、該宿主細胞からPKB誘導体を回収し、回収されたPKB誘導体から1以上の結晶を成長させることを含んでなり、該PKB誘導体がPKBの安定なプロテアーゼ抵抗性形態であることを特徴とする方法を提供する。該宿主細胞は、任意の適当な細胞型のもの、例えば、真核細胞宿主、例えば、酵母細胞、哺乳類細胞又は昆虫細胞でありうる。好ましい実施形態においては、該宿主細胞は昆虫細胞、例えば、Sf9細胞である。
【００３９】
典型的には、該誘導体はPHドメインの全て又は実質的に全てを欠く。したがって、該誘導体は、末端切断型（トランケート化）誘導体、例えば、PKBβの場合には146-460位に、又は他のアイソフォームにおける対応残基にトランケート化されたものでありうる。所望により、該誘導体は、PKBβの460位のC末端側のアミノ酸残基又はその等価体（例えば、PKBβのC末端の21アミノ酸残基）を含むことが可能である。好ましい実施形態においては、該誘導体はヒトPKBβのC末端21アミノ酸 に対応するC末端尾部に１以上の突然変異を含む。したがって、該誘導体はヒトPKBβのS474Dの突然変異に対応する突然変異を含む。それらの代わりに又はそれらに加えて、該誘導体は、本明細書中に記載されたPRK2のような他のAGCキナーゼに由来するC末端残基との融合タンパクとして発現されてもよい。
【００４０】
該方法は更に、1以上のリン酸化可能な残基を適当なキナーゼでin vitroでリン酸化する工程を含みうる。例えば、PDK1を使用して、Thr-309をin vitroでリン酸化することができる。MAPKAP 2キナーゼを使用してPKBβのSer-474／PKBαのSer-473をリン酸化しうることが示唆されている（Alessiら, 1996）。活性コンフォーメーションのキナーゼを生成するためには、該誘導体を好ましくはヒトPKBβのThr-309に対応する位置でリン酸化する。
【００４１】
あるいは、該方法は、発現中に生じうる偶発的リン酸化が除去されることが保証されるようin vitroで脱リン酸化する工程を含みうる。多数の適当な酵素（例えば、λプロテインホスファターゼ）が当業者に公知であろう。
【００４２】
該誘導体は、本明細書に開示されているものに実質的に類似したベクター構築物によりコードされうる。該方法は、得られた結晶のX線回折解析の更なる工程を含みうる。
【００４３】
したがって、PKBβの結晶化により得られたPKBβ（後記の詳細な説明を参照されたい）は、X線回折解析に適した結晶化タンパク質として提供される。
【００４４】
該結晶は、任意の適当な方法（例えば、実施例に記載する油下バッチ（under oil batch）法）により成長させることができる。
【００４５】
本発明は更に、PKBの触媒ドメインを含む組換えポリペプチドであって、該ポリペプチドのN末端がヒトPKBβのLys-146に対応することを特徴とするポリペプチドを提供する。該ポリペプチドは、典型的には、例えばヒトPKBαのアミノ酸残基144-439、PKBβの146-440、又はヒトPKBγの143-436に対応しうる完全キナーゼドメインを含む。好ましい実施形態においては、該ポリペプチドはヒトPKBβのアミノ酸146-460を含み、これはPKBαの残基145-459及びPKBγの143-456に対応する。所望により、それは更に、ヒトPKBβのアミノ酸461-481に対応するC末端領域又はその一部を含むことが可能である。該組換えポリペプチドはヒトPKBβのS474Dに対応する突然変異を含む変異タンパクもしくは融合タンパク、及び／又は他のAGCキナーゼのC末端配列と融合したものであってもよい。好ましい実施形態において、該誘導体は、配列EEQEMFRDFDYIADWと融合したヒトPKBβの146-467残基からなる誘導体である。
【００４６】
PKB触媒ドメインに対する言及は、後記（「相同性モデリング」において記載されている）の突然変異体PKBの触媒ドメインを包含するとみなされるべきである。本明細書中に用いる「触媒ドメイン」なる語は該タンパク質の構造ドメインを意味し、該ポリペプチドが触媒活性を有することが要求されると解釈されるべきではない。例えば、それは、例えば活性部位における活性を損なう又は阻害するが該ドメインの全体的な構造には影響を及ぼさない突然変異を含有しうる。
【００４７】
本発明は更に、前記の組換えポリペプチドを含む結晶化可能な組成物を提供する。
【００４８】
もう1つの態様においては、本発明は、前記のポリペプチドをコードする核酸を提供する。したがって、これらの核酸においては、該触媒ドメインをコードする配列は、PKBのPHドメインをコードする配列とは連続しておらず、好ましくは、Lys-146のN末端側のいずれのアミノ酸をコードする配列とも連続していない。
【００４９】
本発明はまた、開示しているポリペプチドの製造方法であって、該ポリペプチド又はペプチドを、それをコードする核酸（それは、ほとんどの実施形態においては、本発明の核酸である）から発現させる工程を含む製造方法を含む。
【００５０】
もう1つの態様においては、本発明は、PKBβ-リガンド複合体を解析する方法であって、（i）該PKBβ-リガンド複合体からのX線結晶回折データと、（ii）PKBβの三次元構造とを使用して該複合体の差フーリエ電子密度地図を作成する工程を含んでなり、該三次元構造が表6又は7の原子座標により定められることを特徴とする方法を提供する。該PKBβ-リガンド複合体が、本明細書に記載の結晶とは異なる空間群で結晶化された場合には、差フーリエ法の代わりに分子置換法を用いることが可能である。
【００５１】
したがって、本発明の開示を考慮すると、PKBβ-リガンド複合体を結晶化し、X線回折法（例えば、Greerら, J. of Medicinal Chemistry, Vol. 37, (1994), 1035-1054に記載のアプローチ）により解析することが可能であり、浸漬又は共結晶化（co-crystallised）PKBβのX線回折パターン及び未複合体化PKBβの解明構造に基づき、差フーリエ電子密度地図を計算する。ついでこれらの地図を使用して、ある特定のリガンドがPKBβに結合し及び／又はPKBβのコンホメーションを変化させるかどうか或いはどの位置でそれが生じるのかを判定することが可能である。
【００５２】
電子密度地図は、例えばCCP4コンピューティングパッケージ（Collaborative Computational Project 4. The CCP4 Suite: Programs for Protein Crystallography, Acta Crystallographica, D50, (1994), 760-763.）から得られるプログラムを使用して推定することができる。地図の可視化及びモデル構築には、O（Jonesら, Acta Crystallography, A47, (1991), 110-119）のようなプログラムを使用することが可能である。
【００５３】
もう1つの態様においては、本発明は、本明細書に記載のデータセット（表6又は7）のいずれかにおけるPKBβについて得られた構造座標の全部又は一部を使用して、未知構造の標的キナーゼの三次元構造を決定する方法に関する。
【００５４】
該標的キナーゼは、典型的には、AGCファミリーキナーゼ（例えば、SGK）（Hanks及びHunter (1995) FASEB J. 9: 576; Hardie, G.及びHanks, S. (編) The Protein Kinase Facts Book - Protein-Serine Kinases (1995) Academic Press Ltd., London）のようなPKBに相同である。特に、それはPKBのアイソフォーム、例えばPKBα又はPKBγでありうる。本明細書に記載のデータは、PKBβの不活性コンホメーションに関するものであり、したがって、他のキナーゼの対応コンホメーションの構造を決定するのに有用である。しかし、本発明は、別のコンホメーション、例えば、PKBを含むそのような標的キナーゼの活性コンホメーション（PKBβ又はPKB-リガンド複合体の活性コンホメーションを含む）の構造の解明をも含む。
【００５５】
他の標的キナーゼ構造を解明するために本発明の三次元座標データを使用する第1の方法は、以下のとおりである：
PKBに関して本明細書に記載されている三次元座標データを標的キナーゼのアミノ酸配列とアラインメントさせて、それらのアミノ酸配列の相同領域をマッチさせ、相同性モデリングにより標的キナーゼの構造を決定することが可能である。
【００５６】
本発明の三次元座標を使用して、PKBのアミノ酸配列を鋳型キナーゼの既知三次元構造とアラインメントさせて、標的PKB構造、例えば別のPKBコンホメーション（例えば、活性なPKBコンホメーション）の構造を確立することが可能である。
【００５７】
典型的には、これらの選択肢のそれぞれにおいては、標的構造は、標的構造中の原子の一部又は全部に関する一連の三次元座標データの計算により確立される。
【００５８】
相同性モデリング
したがって、本発明は、
（a）未知構造の標的キナーゼのアミノ酸配列の表示（representation）をPKBβのアミノ酸配列とアラインメントさせて、それらのアミノ酸配列の相同領域をマッチさせ、
（b）表6又は7により定められるPKBβの対応領域の構造上で、該標的キナーゼのマッチ化相同領域の構造をモデル化し、
（c）該マッチ化相同領域の構造を実質的に維持している標的キナーゼのコンホメーションを決定する（例えば、それにより、該標的キナーゼにおいて有利な相互作用が形成される及び／又は低エネルギーコンホメーションが形成される）工程を含んでなる、相同性モデリングの方法を提供する。
【００５９】
該標的キナーゼは、典型的には、AGCキナーゼファミリーのメンバーのようなPKBホモログである。特に、そのような方法は、PKBのαアイソフォーム、γアイソフォームもしくは他のアイソフォーム又はAGCキナーゼファミリーのような関連キナーゼの構造を決定するために用いることができる。
【００６０】
「相同領域」なる語は、同一であるか又は類似した（例えば、脂肪族、芳香族、極性、負荷電又は正荷電）側鎖化学基を有する2つの配列内のアミノ酸残基を意味する。相同領域における同一及び類似の残基は、それぞれ「非変異体」及び「保存（体）」と当業者により記載されることもある。
【００６１】
好ましくは、工程（a）〜（c）の1つ又はすべてをコンピューターモデリングにより行う。
【００６２】
相同性モデリングは、当業者によく知られた技術である（例えば、Greer, Science, Vol. 228, (1985), 1055、及びBlundellら, Eur. J. Biochem, Vol. 172, (1988), 513を参照されたい）。「相同性モデリング」は、X線結晶データに基づく関連キナーゼ構造の予測、又は表6又は7の座標データの操作に基づく、構造のコンピューター援用de novo予測を意味する。
【００６３】
本出願のこの節及び他の節に記載の種々のin silicoモデリング技術においては、本明細書に記載の結晶データセットのいずれかからの又はそれらのデータセットにより計算されたいずれかの構造からの座標を利用することが可能である。不必要な繰返しを避けるために、本明細書においては表6又は7の座標データに関して説明されている。
【００６４】
「相同性モデリング」は、記載されている実施例において構造決定されたPKBタンパク質の類似体又はホログである標的キナーゼ、特にAGCに拡張される。それは、PKBタンパク質自体の突然変異体にも拡張される。
【００６５】
一般に、既知構造のポリペプチドのアミノ酸配列を未知構造のポリペプチドのアミノ酸配列とアラインメントさせることにより、アミノ酸配列の比較を行う。ついで、それらの配列中のアミノ酸を比較し、相同であるアミノ酸の集団を一緒にグループ分けする。この方法は該ポリペプチドの保存領域を検出し、アミノ酸の挿入又は欠失を明らかにする。
【００６６】
アミノ酸配列間の相同性は、商業的に入手可能なアルゴリズムを使用して測定することができる。この目的には、プログラムBLAST、ギャップ化（gapped）BLAST、BLASTN、PSI-BLAST及びBLAST 2シークエンス（National Center for Biotechnology Informationにより提供される）が当技術分野において広く使用されており、これらは2つのアミノ酸配列の相同領域をアラインメントすることができる。これらをデフォルトパラメーターで使用して、既知構造のタンパク質と、モデル化される他の標的タンパク質とのアミノ酸配列間の相同性の度合を測定することが可能である。
【００６７】
類似体は、類似した三次元構造及び／又は機能を有し配列レベルでは共通祖先の証拠をほとんど有さないタンパク質と定義される。
【００６８】
ホモログは、共通祖先の証拠を有するタンパク質、すなわち、進化的分岐の産物であると考えられるタンパク質と定義され、配列同一性の度合（通常は％で表される）に基づき遠縁、中縁及び近縁の亜部門に分類される。
【００６９】
本明細書においては、ホモログは、少なくとも15％の配列同一性を有する又はPKBに特徴的な少なくとも1つの機能ドメインを有するタンパク質と定義される。これはPKBの多型形態を含む。
【００７０】
2つのタイプのホモログ、すなわち、オルソログ及びパラログが存在する。オルソログは、異なる生物における相同遺伝子と定義される。すなわち、該遺伝子は、それを生成した種分化事象に合致した共通の祖先を有する。パラログは、遺伝子／染色体／ゲノムの重複に由来する同一生物における相同遺伝子と定義される。すなわち、該遺伝子の共通の祖先は最後の種分化事象以降に生じたことになる。
【００７１】
突然変異体は、野生型AGCキナーゼ（例えば、PKB）からの少なくとも1つのアミノ酸の置換又は欠失により特徴づけられるキナーゼである。そのような突然変異体は、例えば、部位特異的突然変異誘発又は天然もしくは非天然アミノ酸の取り込みにより製造することができる。
【００７２】
本発明は「突然変異体」を含み、「突然変異体」への本発明の方法の適用を含むが、この場合、「突然変異体」は、天然又は合成AGCキナーゼ中の少なくとも1つのアミノ酸残基を別のアミノ酸残基で置換することにより、及び／又は天然ポリペプチド中で又は野生型キナーゼに対応するポリペプチドのN及び／又はC末端においてアミノ酸残基を付加し及び／又は欠失させることにより得られ、それが由来するキナーゼと実質的に同じ三次元構造を有するポリペプチドを意味する。実質的に同じ三次元構造を有するとは、該突然変異体が由来する野生型キナーゼの原子構造座標に重ね合わされ、該重ね合わせに該キナーゼのCα原子の少なくとも約50％〜100％が含まれる場合に、約2.0オングストローム以下の根平均2乗偏差（r.m.s.d.）を有する一組の原子構造座標を有することを意味する。突然変異体は酵素又は触媒活性を有しうるが、それを有していなくてもよい。
【００７３】
ホモログ又は突然変異体を製造するために、該タンパク質中に存在するアミノ酸を、類似した特性（例えば、疎水性、疎水性モーメント、抗原性、αヘリックス又はβシート構造を形成又は破壊する傾向など）を有する他のアミノ酸により置換することができる。タンパク質の置換変異体は、該タンパク質配列中の少なくとも1つのアミノ酸が除去され、異なる残基がその位置に挿入されたものである。アミノ酸の置換は、典型的には、単一の残基のものであるが、機能的拘束（例えば、結晶接触部分におけるもの）に応じて、塊化していることもある。好ましくは、アミノ酸の置換は保存的アミノ酸置換を含む。挿入アミノ酸変異体は、1以上のアミノ酸が導入されたものである。これは、アミノ末端及び／又はカルボキシ末端融合体ならびに配列内部のものでありうる。アミノ末端及び／又はカルボキシ末端融合体としては、アフィニティータグ、MBPタグ及びエピトープタグが挙げられる。
【００７４】
該キナーゼの三次元構造を有意に妨げないアミノ酸の置換、欠失及び付加は、1つには、該置換、付加又は欠失が生じる該分子の領域に応じて様々なものとなるであろう。該分子の高可変領域においては、該分子の三次元構造を有意に破壊することなく非保存的置換及び保存的置換が許容されうる。高保存領域、又は重要な二次構造を含有する領域においては、保存的アミノ酸置換が好ましい。
【００７５】
保存的アミノ酸置換は当技術分野においてよく知られており、関与するアミノ酸残基の極性、電荷、可溶性、疎水性、親水性及び／又は両親媒性における類似性に基づいて施される置換を含む。例えば、負に荷電したアミノ酸には、アスパラギン酸及びグルタミン酸が含まれ、正に荷電したアミノ酸には、リシン及びアルギニンが含まれ、類似した親水性値を有する非荷電極性頭部基を有するアミノ酸には、ロイシン、イソロイシン、バリン；グリシン、アラニン；アスパラギン、グルタミン；セリン、トレオニン；フェニルアラニン、チロシンが含まれる。他の保存的アミノ酸置換も当技術分野においてよく知られている。
【００７６】
いくつかの場合には、該ポリペプチドをコードするcDNA中に簡便なクローニング部位を付与したり該ポリペプチドの精製を容易にするなどのために、特定の結合部位又は触媒残基に対してアミノ酸残基の置換、欠失及び／又は付加を施すことが、特に有利又は簡便かもしれない。野生型キナーゼの三次元構造を実質的に改変しないそのような置換、欠失及び／又は付加は当業者に明らかであろう。
【００７７】
本発明で意図される突然変異体は酵素活性を必ずしも示さなくてもよいことに注目すべきである。実際のところ、該キナーゼの触媒活性を阻害するが触媒領域の三次元構造を実質的に改変しないアミノ酸の置換、付加又は欠失が、本発明で特に意図される。そのような結晶性ポリペプチド、又はそれから得られた原子構造座標は、該タンパク質に結合する化合物を同定するために使用することができる。
【００７８】
既知構造を有するポリペプチドのアミノ酸配列と未知構造を有するポリペプチドのアミノ酸配列とをアラインメントさせたら、既知構造を有するポリペプチドの、コンピューター表示における保存アミノ酸の構造を、未知構造を有するポリペプチドの対応アミノ酸に移す。例えば、既知構造のアミノ酸配列中のチロシンを、未知構造のアミノ酸配列中の対応相同アミノ酸であるフェニルアラニンにより置換することができる。
【００７９】
非保存領域中に位置するアミノ酸の構造は、標準的なペプチド幾何配置を用いることにより手動で又は分子動力学のような分子シミュレーション技術により割り当てることができる。該方法の最終工程は、分子動力学及び／又はエネルギー最小化を用いて全構造を精密化することにより達成される。
【００８０】
構造の解明
もう1つの態様においては、本発明は、標的キナーゼの構造を決定するための方法であって、表6又は7の座標を準備し、該標的キナーゼの結晶単位格子内に該座標を配置して該標的キナーゼの構造を得ることを含んでなる方法を提供する。
【００８１】
本発明の好ましい態様においては、標的キナーゼ（特に、PKBのホモログ、例えば、AGCファミリーキナーゼ、例えば、NDR、p70、S6K、p90、PKCなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない）の構造を解明するために該座標を使用する。
【００８２】
得られたヒトPKBの構造を使用して、他の標的AGCキナーゼ、例えば、PKBの他の形態、突然変異体及びPKBの共複合体の結晶構造を解明することが可能であり、この場合、これらの標的タンパク質のX線回折データが得られており、該構造を得るためには該データの解釈が必要である。
【００８３】
PKBの場合には、このタンパク質は2以上の結晶形態として結晶化しうる。本発明により提供されるPKBの構造座標又はその一部は、PKBのそれらの他の結晶形態（例えば、活性コンホメーションのもの）の構造を解明するのに特に有用である。また、それらを使用して、PKB突然変異体又は共複合体の構造、あるいはAGCキナーゼファミリーメンバーのような、PKBの任意の機能ドメインに対して有意なアミノ酸配列相同性を有する他の任意のタンパク質の結晶形態の構造を解明することが可能である。
【００８４】
他の標的タンパク質（特に、前記のAGCキナーゼ）の場合には、本発明は、生X線回折データが得られる場合には、そのような標的の構造が、より容易に得られることを可能にする。
【００８５】
したがって、未知の三次元構造の標的キナーゼに関するX線結晶データ又はNMR分光データが得られる場合には、表6又は7により定められるPKBの構造を使用して、当技術分野でよく知られた技術、例えば、X線結晶学の場合の位相調整（フェージング）及びNMRスペクトルにおける補助的なピーク帰属により他のキナーゼに関する推定構造を得るためにそのデータを解釈することが可能である。
【００８６】
これらの目的に使用しうる他の方法としては、分子置換が挙げられる。この方法においては、未知結晶構造を、それがPKBの別結晶形態、その突然変異体もしくは共複合体、又はPKBのいずれかの機能ドメインに対してアミノ酸配列相同性を有する標的キナーゼの結晶であるかどうかには無関係に、本明細書に記載の本発明のPKB構造座標のデータセットのいずれかを用いて決定することが可能である。この方法は、未知結晶の正確な構造形態を、そのような情報をab initioで決定することを試みるより迅速かつ効率的に与えるであろう。
【００８７】
分子置換を行うための当技術分野で公知のコンピュータープログラムの具体例としては、CNX（Brunger A.T.; Adams P.D.; Rice L.M., Current Opinion in Structural Biology, Volume 8, Issue 5, October 1998, Pages 606-611 (Accelerys San Diego, CAからの商業的に入手可能である）又はAMORE（Navaza, J. (1994). AMoRe: an automated package for molecular replacement. Acta Cryst. A50, 157-163）が挙げられる。
【００８８】
本発明は、本明細書に記載のデータの操作によりそのようなタンパク質のNMRスペクトルのピークを帰属するために使用することも可能である。
【００８９】
コンピューターシステム
もう1つの態様においては、本発明は、PKBβ、PKBβ-リガンド複合体又はPKBβホモログもしくは突然変異体の構造を得るよう及び／又は論理的薬物設計を行うよう意図されたシステム、特に、コンピューターシステムを提供する。該システムは、（a）それに記録された、表6又は7による、PKBの三次元構造を定める原子座標データ、又は少なくともその選択された座標、（b）それに記録された、表6又は7の原子座標データから誘導されうるPKBの構造因子データ、（c）表6又は7による原子座標データ又は少なくともその選択された座標のフーリエ変換、（d）表6又は7のデータに基づく該標的の相同性モデリングにより得られた標的キナーゼの原子座標データ、（e）表6又は7のデータを参照してX線結晶データ又はNMRデータを解釈することにより得られた標的キナーゼの原子座標データ、又は（f）（d）もしくは（e）の原子座標データから誘導されうる構造因子データを含有する。
【００９０】
本発明はまた、標的キナーゼの原子座標データを含有するそのようなシステムであって、そのようなデータが、表6又は7に示された出発データに基づき本明細書に記載の本発明の方法により得られたことを特徴とするシステムを提供する。
【００９１】
そのようなデータは、キナーゼの作用メカニズムを解析するための及び／又はそれと相互作用する化合物（例えば、キナーゼ活性のモジュレーター、例えば、アクチベーター又はインヒビター）の論理的薬物設計を行うための構造の生成を含む多数の目的に有用である。
【００９２】
もう1つの態様においては、本発明は、コンピューター読取り可能媒体であって、（a）それに記録された、表6又は7による、PKBの三次元構造を定める原子座標データ、又は少なくともその選択された座標、（b）それに記録された、表6又は7の原子座標データから誘導されうるPKBの構造因子データ、（c）表6又は7による原子座標データ又は少なくともその選択された座標のフーリエ変換、（d）表6又は7のデータに基づく該標的の相同性モデリングにより得られた標的キナーゼの原子座標データ、（e）表6又は7のデータを参照してX線結晶データ又はNMRデータを解釈することにより得られた標的キナーゼの原子座標データ、又は（f）（d）もしくは（e）の原子座標データから誘導されうる構造因子データを含有するコンピューター読取り可能媒体を提供する。
【００９３】
そのようなコンピューター読取り可能媒体を提供することにより、PKB又はその選択された座標をモデル化するために該原子座標データに常套的にアクセスすることが可能となる。例えば、RASMOL（Sayleら, TIBS, Vol. 20, (1995), 374）は、構造決定及び／又は論理的薬物設計のための原子座標データのアクセス及び解析を可能にする公に入手可能なコンピューターソフトウェアパッケージである。
【００９４】
一方、構造因子データは、原子座標データから誘導可能であり（例えば、Blundellら, in Protein Crystallography, Academic Press, New York, London and San Francisco, (1976)を参照されたい）、例えば差フーリエ電子密度地図を計算するのに特に有用である。
【００９５】
本発明の構造の用途
もう1つの態様においては、本発明は、PKBとPKB活性のモジュレーターとの間の相互作用のモデル化（モデリング）のための方法を提供する。したがって、PKBと、PKB活性をモジュレーションする作用化合物との間の相互作用をモデル化するための方法であって、
（a）表6又は7のいずれか1つによる三次元原子座標データを使用して、少なくとも1つのPKBβ結合部位を特徴づけし、
（b）該作用化合物の構造を準備し、
（c）該作用化合物を該結合部位にフィッティングさせる工程を含んでなる方法を提供する。
【００９６】
該作用化合物は、PKB活性に影響を及ぼすことが知られている任意の化合物、例えば、後記のペプチド活性化物質、例えば、PIFtideでありうる。
【００９７】
本発明は更に、PKB（例えば、PKBβ）の活性をモジュレーションする作用化合物（例えば、インヒビター）を同定するための方法であって、
（a）表6又は7による三次元原子座標データを使用して、少なくとも1つのPKBβ結合部位を特徴づけし、
（b）候補作用化合物の構造を準備し、
（c）該候補作用化合物を該結合部位にフィッティングさせ、
（d）該候補作用化合物を選択する工程を含んでなる方法を提供する。
【００９８】
好ましくは、複数の結合部位を特徴づけし、好ましくは、触媒部位の一部を形成するATP結合部位及び／又はPKBβ結合腔を定めるのに十分な結合部位を特徴づけする。
【００９９】
参照が容易となるよう及び不必要な繰返しを避けるために、PKB活性のモジュレーターの製造のみをここで考察することとする。しかし、本発明は、本明細書に記載のPKBβの三次元構造座標データを参照して決定された構造を有する任意の標的酵素のモジュレーターの同定に等しく適用されるとみなされる。例えば、本明細書に記載のデータを使用して、関連AGCファミリーキナーゼ、例えば、SGK、p70 S6K、p90 RSK、PKC及びNDR（これらに限定されるものではない）の構造を推定することが可能である。したがって、本発明は、その標的酵素のモジュレーターの同定のための、そのような構造の使用をも含む。
【０１００】
PKBβの不活性コンホメーションにおいては、ATP結合部位へのATPのアデニン部分の結合がPhe-294により妨げられる。本明細書中に示されるデータはPKBβとATPとの相互作用の詳細を示す。プロテインキナーゼの公知の小分子インヒビターのすべてはATPと競合し、したがって、ATP結合部位と相互作用するため、ATPとの相互作用に関与するPKB残基の理解は、このキナーゼの特異的かつ強力なインヒビターの開発を可能にする。したがって、多くの方法でPKBの強力かつ特異的な小分子インヒビターを開発するためにこの情報を用いることが可能である。PKBβは共結晶化されることが可能であり、及び／又は、既存のPKBβ結晶は例えばPKBの公知インヒビター（例えば、スタウロスポリン、又は当業者に公知のハイスループットスクリーニング計画において見出されたもの）に浸漬されることが可能である。その代わりに又はそれに加えて、論理的薬物設計計画においては該結晶座標を最大限に利用することが可能である。これらの技術については後により詳細に論じることとする。
【０１０１】
該酵素の不活性コンホメーションの構造と活性コンホメーションの構造とを比較して、それらのコンホメーションのうちの一方においてのみ存在する結合部位を同定することが望ましいかもしれない。ついで、そのような部位の三次元座標データを使用して、そのコンホメーションに選択的に結合しそれを安定化しうるリガンドを同定することが可能であろう。
【０１０２】
空間を隔てた複数（例えば、2、3又は4個）のPKBβ結合部位を特徴づけし、複数の対応化合物を設計し又は選択することが可能である。ついで、該結合部位における該対応化合物の相対位置及び配向を維持する、より大きな化合物に、該対応化合物を連結することにより、作用化合物を形成させることが可能である。より大きな化合物を、実際の分子として又はコンピューターモデリングにより形成させることが可能である。
【０１０３】
いずれにしても、PKBβの三次元構造の決定は、PKB、例えばPKBβ及び他のAGCファミリーキナーゼメンバー、例えばNDR、p70 S6K、p90、PKCなどに対する新規かつ特異的なリガンドの、例えばコンピューターモデリングによる同定の基礎となる。
【０１０４】
表6及び7の構造はPKBβの活性構造の３成分複合体の座標データを示すので、ATP結合部位又はキナーゼの基質結合部位を競合する化合物をモデル化することにより、PKB又は他のAGCキナーゼの競合的インヒビターの設計を可能にするだろう。
【０１０５】
したがってPKBβ結合部位は、該酵素の活性コンフォーメーションにおいて、ATP（又は表6及び7の加水分解不可能なATP類似体）との相互作用に関与する１以上の残基を含んでいてもよい。
【０１０６】
表6に定められる構造において、AMP-PNPと特に密接な接触を可能にする残基には、Val-166、Lys-181、Thr-213、Met-259、Ala-232、Glu-236、Lys-277、Glu-279、Met-282、Thr-292、Asp-293(表3)が含まれる。したがって、結合部位はこれらの残基又はPKBもしくは他のAGCキナーゼの他のアイソフォームにおける対応する残基の1以上を含む。
【０１０７】
これらの接触の中にはPKAにおいても保存されているものもあるが、PKAとPKBの間には違いがある。特に、Thr-213 と Ala-232 はPKAではValであり、Met-282はPKAではLeuである。
【０１０８】
かくして、本発明により、他のAGCキナーゼ（例えばPKA）よりもPKBに選択的なPKBインヒビターを設計することができる。すなわち、候補作用化合物はPKBβ結合部位に対し、他のキナーゼの対応する残基によって定められる対応する結合部位に対するよりもよくフィットする。したがって、該方法はPKB結合部位への候補作用化合物の結合と、他のキナーゼ（例えばPKA）の対応する残基によって定められる対応する結合部位への結合を比較する工程を含む。
【０１０９】
同様に、AGCキナーゼ上の結合部位に対し、PKB上の対応する結合部位に対するよりもよくフィットする化合物を設計することにより、与えられた構造はPKBよりも他のAGCキナーゼに選択的な候補作用化合物の設計を可能にする。
【０１１０】
あるいは、該方法はPKB又はAGCキナーゼ結合部位への候補作用化合物の結合と、同じキナーゼの変異体（かなりの残基が他のキナーゼの対応部位に存在する残基に変化している）の対応する結合部位への結合を比較する工程を含んでいてもよい。
【０１１１】
例えば、該結合を、PKBβ結合部位とヒトPKBβのT213V、A232V及びM282Lの突然変異に対応する１以上のアミノ酸変化を有する変異PKBβ結合部位との間で比較してもよい。
【０１１２】
候補作用化合物は表6及び7のいずれかに示される加水分解不可能なATP類似体（AMP-PNP）をもとに設計してもよい。
【０１１３】
候補作用化合物と結合部位の残基の間の相互作用は、候補作用化合物の原子が結合部位中の対応する残基と同様の相互作用（例えば、イオン結合、塩橋のような静電的相互作用、水素結合、及びファンデルワールス結合、ならびに疎水相互作用）をする場合は、AMP-PNPと当該残基との間の相互作用に類似することを考慮する。
【０１１４】
好ましくは、結合部位にフィットした候補作用化合物の原子は、結合部位にフィットしたAMP-PNPの原子と、関連する（relevant）残基の原子から同じ距離にある。
【０１１５】
AMP-PNPの原子とPKB ATP結合部位中の残基の原子との間の距離を表3に示す。より具体的には、当該原子が表3に示される +/- 1オングストローム、好ましくは+/- 0.5オングストローム、より好ましくは+/- 0.2オングストロームに匹敵する分離（separations）を有するならば、候補作用化合物と結合部位との相互作用は基質と結合部位との相互作用に類似することを考慮してもよい。
【０１１６】
PKB結合部位は、基質又は基質類似体（例えば、酵素の活性配置における表6又は7に示されるGSK-3 ペプチド）との相互作用に関与する１以上の残基を含んでいてもよい。
【０１１７】
表6又は7に定められる構造において、GSL-3ペプチドと特に密接な接触を有する残基には、Glu-279、Tyr-316、Glu-342、Glu-236、Glu-279、Phe-310、Cys-311及びLeu-317が含まれる。
【０１１８】
候補結合作用物質は表6又は7に示されるGSK-3ペプチドをもとにモデル化してもよい。
【０１１９】
候補作用化合物が結合部位にフィットしているとき、候補作用化合物と結合部位との相互作用は、後出の表6及び7の残基のセットの１以上の間の相互作用に類似しうる：
GSK-3のArg-4とresidues PKB-PIFのGlu-279、Tyr-316、Glu-342;
GSK-3のArg-6 とresidues PKB-PIFのGlu-236、Glu-279;
GSK-3のThr-7 とresidues PKB-PIFのGlu-279;
GSK-3のPhe-10 とresidues PKB-PIFのPhe-310、Cys-311、Leu-317;
GSK-3のGlu-12 とresidues PKB-PIFのPhe-310。
【０１２０】
もし、候補作用化合物の原子が結合部位の対応する残基と同様の相互作用（例えば、イオン結合、塩橋のような静電的相互作用、水素結合、及びファンデルワールス結合、ならびに疎水相互作用）をするのであれば、候補作用化合物と結合部位の残基との相互作用は、基質ペプチドと当該残基の相互作用と類似することを考慮する。
【０１２１】
好ましくは、結合部位にフィットした候補作用化合物の原子は、結合部位にフィットした基質の原子と、関連する残基の原子から同じ距離にある。基質の原子と基質結合部位の残基の原子の間の距離を表4に示す。より一般的には、当該原子が表4に示される +/- 1オングストローム、好ましくは+/- 0.5オングストローム、より好ましくは+/- 0.2オングストロームに匹敵する分離（separations）を有するならば、候補作用化合物と結合部位の間の相互作用は基質と基質結合部位の間の相互作用に類似すると考えられる。
【０１２２】
表6に示される構造は、さらに、PIFtideの残基とPKBの触媒ドメインの間の相互作用を示す。このデータはPKB活性化のためのPIFtideの模擬体を設計するために使用してもよい。
【０１２３】
PRK-2活性化モチーフの残基と特に密接に接触する残基（すなわち、表6で定められる構造中のPIF残基）には、Val-194、Gln-220、Ile-188、Ile-189、Val-198、Arg-202、Gln-205、Ser-201、Ala-218、Leu-225、Phe-227、Arg-208、Leu-215及びLys-216が含まれる。
【０１２４】
候補結合作用物質は表6に示されるPIF残基、好ましくは活性モチーフの残基に基づいてモデル化することができる。
【０１２５】
候補作用化合物が結合部位にフィットしているときは、候補作用化合物と結合部位の相互作用は以下の表6に示されるPKB-PIFの残基のセットの１以上の間の相互作用に類似しうる:
Met-472 とVal-194, Gln-220;
Phe-473 と Ile-188、Ile-189、Val-194、Val-198;
Asp-475 と Arg-202、Gln-205;
Phe-476 と Ser-201、Ala-218、Leu-225、Phe-227;
Asp-477 と Gln-220;
Tyr-478 と Arg-208, Leu-215;
Ala-480 と Lys-216;
Asp-481 と Arg-208;
Trp-479 と Leu-215、Lys-216。
【０１２６】
もし、候補作用化合物の原子が結合部位の対応する残基と同様の相互作用（例えば、イオン結合、塩橋のような静電的相互作用、水素結合、及びファンデルワールス結合、ならびに疎水相互作用）をするのであれば、候補作用化合物と結合部位の残基との相互作用はPIF残基と当該残基との間の相互作用に類似することを考慮する。
【０１２７】
好ましくは、結合部位にフィットした候補作用化合物の原子は、結合部位にフィットしたPIF残基の原子と、関連する残基の原子から同じ距離にある。PIF残基の原子と活性化モチーフ結合部位の残基の原子の間の距離を表5に示す。より一般的には、当該原子が表5に示される +/- 1オングストローム、好ましくは+/- 0.5オングストローム、より好ましくは+/- 0.2オングストロームに匹敵する分離（separations）を有するならば、候補作用化合物と結合部位の間の相互作用はPIF残基と結合部位の間の相互作用に類似すると考えられる。
【０１２８】
表3、4、及び5のデータは、説明を目的としたものであり−当業者は表6及び7のデータから直接同様のデータを得ることができる。表6及び7に示される２つの構造の同一性から、PKB S474DがAMP-PNP及びGSK-3に対してPKB-PIFと基本的に同じ相互作用をすることがわかる。PKB S474DのC末端尾部は、Met-469、Asp-472、Ile-476及びTrp-479と全く接触しないことを除けば、触媒ドメインに対しPKB-PIFの対応する残基と同じ接触をする。当業者は、C末端尾部とPKB S474Dの触媒ドメインとの間の相互作用の精密な細部は表7から得ることができ、表5のデータと全く同じ方法で使用できることを理解できるであろう。
【０１２９】
より詳しくは、GRAM、DOCK又はAUTODOCK（Waltersら, Drug Discovery Today, Vol.3, No.4, (1998), 160-178、及びDunbrackら, Folding and Design, 2, (1997), 27-42を参照されたい）のようなドッキングプログラムを使用するコンピューターモデリングの利用により、PKB活性の潜在的モジュレーターを調べることが可能である。この方法は、候補インヒビターの形状及び化学構造がPKBに如何にうまく結合するかを確認するための、PKBに対する候補インヒビターのコンピューターフィッティングを含みうる。
【０１３０】
また、PKBβの結合腔構造のコンピューター援用手動検査を行うことも可能である。また、種々の官能基を有する分子と該酵素表面との間の有り得る相互作用の部位を決定するプログラムであるGRID（Goodford, J. Med. Chem., 28, (1985), 849-857）のようなプログラムを使用して、結合腔を解析し、阻害性化合物の部分構造を予想することが可能である。
【０１３１】
2つの結合相手（例えば、PKBβ及び候補インヒビター）の誘引、反発及び立体障害を推定するために、コンピュータープログラムを使用することができる。一般には、はまり具合（フィット）が強固になればなるほど、立体障害は小さくなり、引力は大きくなり、潜在的モジュレーターは強力になる。なぜなら、これらの特性は、より強固な結合定数に合致したものだからである。さらに、潜在的薬物の設計において特異性が高くなればなるほど、該薬物が他のタンパク質とも相互作用する可能性は低くなる。これは、他のタンパク質との望ましくない副作用による潜在的な副作用を最小限に抑える結果につながるであろう。
【０１３２】
1つの実施形態においては、複数の候補作用化合物を、結合部位との相互作用に関してスクリーニング又は問合せ（interrogate）する。1つの具体例においては、工程（b）は、該候補作用化合物の構造を準備し、ついで工程（c）において、それらの各々をフィットさせて、化合物のデータベース（例えば、Cambridge Structural Database）を該結合部位との相互作用に関してコンピューターによりスクリーニングする。もう1つの具体例においては、例えば、結合腔の構造及び化学的性質から誘導された幾何学的及び機能的制約を含む、該作用化合物に関する3-D記述子を誘導する。ついで該記述子を使用して、化合物データベースに問合せする。同定された作用化合物は、該記述子の特徴に合致した化合物である。実際には、該記述子は一種の仮想的薬理作用発生団（バーチャル・ファーマコフォア）である。
【０１３３】
例えば、記述因子はATP結合部位と相互作用をするAMP-PNP分子、基質結合部位と相互作用する基質ペプチド、又は触媒ドメインと相互作用するPKB-PIFのC末端尾部の残基やPKB S474に基づくものであってもよい。
【０１３４】
考えられうる結合相手を設計又は選択したら、ついでこれらを活性に関してスクリーニングすることが可能である。したがって、該方法は、好ましくは、さらに、
（e）該候補作用化合物を入手又は合成し、
（f）該候補作用化合物をPKBβと接触させて、PKBβ（又は同様に他の相同アイソフォームもしくはAGCキナーゼファミリーメンバー）と相互作用する該候補作用化合物の能力を測定する工程を含む。
【０１３５】
工程（f）においては、該候補作用化合物を、基質及び典型的にはバッファーの存在下、PKBβと接触させて、PKBβを阻害する該候補作用化合物の能力を測定することができる。該バッファーは、典型的にはATPを含有する。該基質は、例えば、配列GRPRTTSFAEに対応するペプチド又はその塩である。したがって、例えば、該候補インヒビター、基質及びバッファーを含む、PKBのアッセイ混合物を得ることが可能である。
【０１３６】
例えば化学的アッセイを行う代わりに又はそれに加えて、該方法は、さらに、（e）該候補作用化合物を入手又は合成し、
（f）PKBと該候補作用化合物との複合体を形成させ、
（g）該複合体をX線結晶解析又はNMR分光法により（例えば、本発明の前記の態様の方法により）解析して、PKBと相互作用する該候補作用化合物の能力を測定する工程を含みうる。
【０１３７】
ついで、PKBの作用化合物の結合に関する詳細な構造情報を得ることが可能であり、この情報を考慮して、例えば結合腔への結合を向上させるために該化合物の構造又は機能に対する調節を行うことが可能である。必要に応じて、工程（e）〜（g）を反復し、再反復することが可能である。X線結晶解析では、結晶浸漬（crystal soak-in）法又は共結晶化により、該複合体を形成させることができる。
【０１３８】
Greerらは、コンピューターモデリング、タンパク質-リガンド複合体形成及びX線結晶学的又はNMR分光学的解析の連続的反復に基づく、リガンドの設計に対する反復アプローチを記載している。このようにして、Greerらは一連の新規チミジル酸シンターゼインヒビターをde novoで設計した。このようにして、PKBインヒビターも設計することが可能である。より具体的には、解明されたPKBβの3D構造上でGRIDを使用して、PKB結合部位の機能性を相補する、PKBのリガンド（例えば、潜在的インヒビター）を設計することができる。ついで該リガンドを合成し、PKB又は他のAGCファミリーキナーゼとの複合体にし、ついで該複合体をX線結晶解析により解析して、結合リガンドの実際の位置を同定することができる。ついで、必要に応じて、該X線解析の結果を考慮して、該リガンドの構造及び／又は官能基を調節し、最適なリガンドが得られるまで合成及び解析を順次反復することができる。また、構造に基づく薬物設計に対する関連アプローチが、Bohacekら, Medicinal Research Reviews, Vol.16, (1996), 3-50において考察されている。
【０１３９】
PKBβ 3D構造の決定の結果として、論理的薬物設計のための、より純粋にコンピューターによる技術を用いて、PKBモジュレーター、例えばアクチベーター又はインヒビターを設計することも可能である（これらの技術の概要は、例えば、Waltersらを参照されたい）、例えば、標的受容体の原子座標に関する正確な情報を必要とする自動リガンド-受容体ドッキングプログラム（例えば、Jonesらにより、Current Opinion in Biotechnology, Vol.6, (1995), 652-656において考察されている）を使用して、潜在的PKBモジュレーターを設計することが可能である。
【０１４０】
薬物設計に対する連結断片（linked-fragment）アプローチも、標的受容体の原子座標に関する正確な情報を必要とする。これらのアプローチの根底にある基本的構想は、標的分子に対する複数のリガンドの結合位置を（コンピューターにより又は実験的に）決定し、ついで、それらのリガンドの相対結合位置が維持されるようにそれらを互いに連結する分子骨格を構築することである。このように、該連結リガンドは潜在的リード化合物を形成し、例えばGreerらの反復技術を用いて、これを更に精密化することが可能である。仮想的連結断片アプローチに関しては、Verlindeら, J. of Computer-Aided Molecular Design, 6, (1992), 131-147を、NMR及びX線アプローチに関しては、Shukerら, Science, 274, (1996), 1531-1534及びStoutら, Structure, 6, (1998), 839-848を参照されたい。PKBインヒビターを設計するための、これらのアプローチの使用は、PKBβの構造決定により可能となる。
【０１４１】
前記の構造に基づく薬物設計のための技術及びアプローチの多くは、ある段階においては、リガンド-タンパク質複合体中のリガンドの結合位置を同定するためのX線解析に基づいたものである。これを行う一般的方法は、該複合体に関してX線結晶解析を行い、差フーリエ電子密度地図を作成し、電子密度の個々のパターンを該リガンドに関連づけることである。しかし、（例えばBlundellらにより説明されているとおり）該地図を作成するためには、タンパク質の3D構造（又は少なくともタンパク質構造因子）を予め知っておくことが必要である。したがって、PKBβの構造決定はPKBβ-リガンド複合体の差フーリエ電子密度地図の作成をも可能にし、これは論理的薬物設計の過程を著しく促進しうる。
【０１４２】
前記の構造に基づく薬物設計に対するアプローチはすべて、標的生体分子（この場合はPKB）との相互作用が可能な化合物を最初に同定することを要する。これらの化合物は、例えば研究文献から判明することもある。
【０１４３】
したがって、本発明は、PKB活性の既知モジュレーターの模擬体を同定する方法を提供する。該方法は、該既知モジュレーターの結合部位の同定を含みうる。ついで、その結合部位に候補化合物をフィットさせて、該既知モジュレーターの活性を模擬する化合物を同定することが可能である。
【０１４４】
例えば、前記方法を用いて、本明細書に記載の既知モジュレーター（例えば、活性化物質、例えば、PIFtide）とPKBとが相互作用する結合部位をモデル化することが可能である。ついで、その結合部位に候補化合物をフィットさせることにより、該活性化物質の模擬体を設計することが可能である。
【０１４５】
したがって、PKB活性をモジュレーションする作用化合物を同定するための本発明の方法は、前記のとおり既知作用化合物に結合することが予め確認されたPKB結合部位に候補作用化合物をフィットさせることを含みうる。
【０１４６】
適当な既知出発化合物が判明しない場合、又は新規化合物が望まれる場合には、該薬物設計計画の第1段階は、標的生体分子の結合部位と相互作用する化合物を同定するために、化合物データベース（Cambridge Structural Database）をコンピューターに基づいてin silicoでスクリーニングすることを含みうる。スクリーニング選択基準は、代謝安定性及び毒性のような薬物動態学的特性に基づいたものでありうる。しかし、PKBβの構造決定は各PKBβ結合部位の構造及び化学的性質の同定を可能にし、そしてそれは、潜在的インヒビターに関する記述子の幾何学的及び機能的制約の誘導を可能にする。したがって、該記述子は、同様にデータベーススクリーニングのための選択基準又はフィルターとして用いられうる一種の仮想的3-D薬理作用発生団（バーチャル3-Dファーマコフォア）である。
【０１４７】
もう1つの態様においては、本発明は、前記態様の方法によりPKB活性のモジュレーターとして同定された化合物を含む。
【０１４８】
適当なモジュレーター化合物の同定後、それを製造し、及び／又は医薬、医薬組成物もしくは薬物のような組成物の製造（すなわち、生産又は製剤化）において使用することが可能である。これらは、適当な状態の治療のために個体に投与する（例えば、癌の治療にはインヒビターを使用する、あるいは糖尿病、勃起不全又は神経変性にはアクチベーターを使用する）ことが可能である。
【０１４９】
したがって、本発明は、種々の態様において、本発明により提供されるモジュレーターだけではなく、例えば癌のような疾患の治療（これは予防的治療を含みうる）のためのそのようなモジュレーターを含む医薬組成物、医薬、薬物又は他の組成物；例えば癌のような疾患の治療のための、患者へのそのような組成物の投与を含む方法；例えば癌のような疾患の治療のための投与用組成物の製造における、そのようなモジュレーターの使用；及びそのようなモジュレーターを製薬上許容される賦形剤、ビヒクル又は担体及び場合によっては他の成分と混合することを含む、医薬組成物の製造方法をも含む。
【０１５０】
本実施例は、S474D突然変異を有するPKB変異体、及びPRK2由来C末端を有するキメラの結晶に関するものだが、以下に記載するペプチド又は非ペプチド性の作用物質も、結晶化又は他の目的のために、キナーゼの触媒活性ドメインを誘導して触媒活性を有するコンフォーメーションを導入するために使用しうることは明らかである。 
AGCキナーゼの活性化
PKBの結晶構造が提供するキナーゼ活性化のメカニズムの洞察は、AGCキナーゼを活性化するための新規方法、及びいくつかの方法において使用する物質の提供を可能にする。
【０１５１】
本発明は更に、活性コンホメーションをとるようAGCキナーゼの触媒ドメインを誘導する方法であって、該AGCキナーゼがその天然の形態において、該触媒ドメインとは異なるC末端調節性セグメント内の調節性リン酸化部位残基のリン酸化により調節され、該方法が、
（a）該触媒ドメインを含むポリペプチドを準備し、
（b）該ポリペプチドと活性化物質との間で非共有性複合体を形成させる工程を含んでなり、該活性化物質と該触媒ドメインとの接触が、活性コンホメーションをとるよう該触媒ドメインを誘導することを特徴とする方法を提供する。
【０１５２】
該活性化物質は該ポリペプチドの共有性修飾を触媒しない。特に、該活性化物質はキナーゼではなく、該ポリペプチドをリン酸化しない。その代わりに、該活性化物質は該触媒ドメインと相互作用して、PKBのαB及びαCヘリックスならびに活性化セグメントに対応する該キナーゼの領域の秩序化（ordering）を誘導する。完全な活性のためには、ヒトPKBβのThr-309に対応する活性化セグメント内の残基のリン酸化も必要かもしれない。この無秩序（乱れた）状態から秩序状態への変化は、該活性化物質に結合する触媒ドメインのN末端ローブ内に疎水性表面溝を形成する。該相互作用は、該触媒ドメインの残基間の静電的相互作用及び該活性化物質の1以上の負電荷により更に安定化される。
【０１５３】
該触媒ドメインは、該触媒ドメインとは異なるC末端調節性セグメント内の調節性リン酸化部位残基のリン酸化によりその天然の形態において調節される任意のAGCキナーゼのものでありうる。そのようなリン酸化は、典型的には、該キナーゼを活性化する。そのようなキナーゼには、PKB、PKC、NDR、SGKならびにp70及びp90 S6キナーゼが含まれ（これらに限定されるものではない）、また、該調節性リン酸化部位を有しないこれらのキナーゼの変異体、例えば、PKBγのスプライス変異体（Brodbeckら, 2001）が含まれる。しかし、それらには、この種のリン酸化によっては調節されないキナーゼ、例えば、PKA、PRK2及びPDK1は含まれない。
【０１５４】
「AGCキナーゼ」は、PKAの触媒サブユニット（Shojiら, 1983）の残基37-350に対してアミノ酸レベルで35％以上の配列同一性を有する任意のプロテインキナーゼを意味する。配列同一性（％）の測定は、Barton (1994)に記載のAMPSパッケージで行うことができる。AGCキナーゼは、Hanks及びHunter, FASEB J. (1995) 9: 576 ならびにHardie, G.及びHanks, S. (編) The Protein Kinase Facts Book - Protein-Serine Kinases (1995) Academic Press Ltd., London)にも詳細に記載されている。
【０１５５】
したがって、本発明の方法により活性化されうるキナーゼは、該触媒ドメインとは異なる調節性セグメントを有し、これは、PKBにおいては、該触媒ドメインのC末端側のタンパク質部分を構成する。したがって、「C末端調節性セグメント」なる語は、該ポリペプチドのこの部分が該触媒ドメインのC末端側に位置することを示すに過ぎず、該調節性セグメントのいずれかの部分が該ポリペプチドのC末端を形成していなければならないことを示唆するものではない。好ましい実施形態においては、該C末端調節性セグメントは、PKBαのアミノ酸残基440-480、PKBβの441-481、PKBγの438-479又は他のキナーゼ中の対応残基に相当する。
【０１５６】
該調節性セグメントは、少なくとも4アミノ酸残基長、典型的には6アミノ酸残基長の疎水性モチーフを含有し、これは、典型的には配列FXXF、例えばFXXFXY/Fを含有する（ただし、キナーゼNDRはこの位置に配列FXXYを有する）。ここで及び本明細書の全体において、Xは任意のアミノ酸を表す。該調節性セグメントは更に調節性リン酸化部位を含み、これは、典型的には、疎水性モチーフ内に位置する（例えば、PKBαのSer-473、PKBβのSer-474、PKBγのSer 472）。例えば、PKBα、β及びγはすべて、それらの調節性セグメント内に配列FPQFSYを有する。
【０１５７】
本明細書中で用いる「触媒ドメイン」なる語は、折りたたまれた（フォールディングした）場合に特定の特徴的構造を有するタンパク質ドメインを意味し、いずれかの特定の触媒活性を有するドメインを必ずしも意味するものではない。したがって、触媒ドメインは、活性を損なう又は阻害するが該折りたたみドメインの全体的な構造には影響を及ぼさない、活性部位における1以上のアミノ酸残基の置換又は欠失のような突然変異を含有しうる。
【０１５８】
ある与えられたキナーゼの最小触媒ドメインは、独立して発現された場合に適当なコンホメーションに安定に折りたたまれるそのキナーゼ由来の最小ポリペプチド配列であり、例えば、ヒトPKBαのアミノ酸残基144-439、ヒトPKBβの146-440又はヒトPKBγの143-436に対応しうる（図7を参照されたい：PKBα又はβの残基の番号付けに対する本明細書中のすべての言及は、図7に示すヒトPKB配列に対するものである）。
【０１５９】
他の標的AGCキナーゼの触媒ドメインは、該標的配列とPKBβの触媒ドメインとのアライメントにより同定することが可能である。
【０１６０】
一般に、既知構造のポリペプチドのアミノ酸配列を未知構造のポリペプチドのアミノ酸配列とアラインメントさせることにより、アミノ酸配列の比較を行う。ついで、それらの配列中のアミノ酸を比較し、相同であるアミノ酸の集団を一緒にグループ分けする。この方法は該ポリペプチドの保存領域を検出し、アミノ酸の挿入又は欠失を明らかにする。
【０１６１】
アミノ酸配列間の相同性は、商業的に入手可能なアルゴリズムを使用して測定することができる。この目的には、プログラムBLAST、ギャップ化（gapped）BLAST、BLASTN、PSI-BLAST及びBLAST 2シークエンス（National Center for Biotechnology Informationにより提供される）が当技術分野において広く使用されており、これらは2つのアミノ酸配列の相同領域をアラインメントすることができる。これらをデフォルトパラメーターで使用して、既知構造のタンパク質のアミノ酸配列と標的タンパク質のアミノ酸配列との間の相同性の度合を測定することが可能である。
【０１６２】
該ポリペプチドは、専ら又は実質的に、単離された形態の触媒ドメイン（例えば、組換え単一ドメイン）よりなることが可能である。あるいは、該ポリペプチドは、AGCキナーゼの更なるドメイン、融合相手、エピトープタグなどを含有することが可能である。例えば、該触媒ドメインは、該酵素の天然野生型形態で見出される1以上の更なるドメイン、例えばプレクストリン相同（PH）ドメイン又はPKBのC末端調節性セグメントの全部又は一部と連続的でありうる。
【０１６３】
好ましい実施形態においては、該触媒ドメインは、PKBのアイソフォーム、例えば、PKBのα、β又はγアイソフォームに由来する。
【０１６４】
該触媒ドメインは、該触媒ドメインのリン酸化形態、例えば活性化セグメントとして提供されうる。例えば、好ましい実施形態においては、該触媒ドメインはPKBに由来し、Thr-308（PKBα）、Thr-309（PKBβ）又はThr-305（PKBγ）においてリン酸化された状態で提供される。該触媒ドメインが別のAGCキナーゼに由来する別の実施形態においては、それは対応位置においてリン酸化されていることが可能である。
【０１６５】
本発明の方法は更に、該触媒ドメインの1以上のリン酸化可能残基を適当なキナーゼでin vitroでリン酸化する工程を含みうる。例えば、PDK1を使用してThr-309をin vitroでリン酸化することが可能であり、一方、MAPKAP 2キナーゼを使用してSer-474をリン酸化しうることが示唆されている（Alessiら, 1996a）。
【０１６６】
それに加えて又はその代わりに、本発明の方法は、発現中に生じる有り得る偶発的リン酸化が除去されることが保証されるようin vitroで脱リン酸化する工程を含みうる。この目的のための多数の適当な酵素（例えば、λプロテインホスファターゼ）が当業者に公知である。
【０１６７】
該活性化物質はペプチドでありうる。該ペプチドは、該触媒ドメインとの相互作用の媒介を主にもたらす活性化モチーフを含む。該活性化モチーフは、該触媒ドメインと同じAGCキナーゼの天然C末端調節性セグメントに由来する配列、又は異なるAGCキナーゼの天然C末端調節性セグメントに由来する配列を含むことが可能であり、あるいはそれらのいずれかの修飾された又は突然変異した変異体でありうる。あるいは、該活性化モチーフは、AGCキナーゼ中には天然に存在しないが関連触媒ドメインをin vitroで活性化しうる合成配列（例えば、後記のもの）でありうる。
【０１６８】
該活性化モチーフは疎水性モチーフを含みうる。該疎水性モチーフは、典型的には、少なくとも4アミノ酸長、例えば、4、5又は6アミノ酸長であり、そのうちの少なくとも2個のアミノ酸、好ましくは少なくとも3個のアミノ酸は疎水性アミノ酸、好ましくは芳香族アミノ酸（例えば、フェニルアラニン、チロシン）である。好ましくは、該疎水性モチーフは、配列BXXB（ここで、Bは、芳香族アミノ酸、例えばチロシン又はフェニルアラニンを表し、Xは任意のアミノ酸である）を含む。したがって、本明細書に記載の活性化物質のいずれの配列においても、フェニルアラニンはチロシンにより置換されうると理解されるであろう。
【０１６９】
好ましい実施形態においては、該疎水性モチーフは配列FXXF、YXXF、YXXY、FXXFX(Y/F)、YXXFX(Y/F)又はYXXYX(Y/F)を含む。好ましい実施形態においては、該疎水性モチーフは配列FXXFX(Y/F)を含む。
【０１７０】
該活性化モチーフは、好ましくは、生理的pHで負の静電荷を保持するアミノ酸残基を含む。このアミノ酸は、該疎水性モチーフの内部に又はそれに隣接して又はその近く（例えば、該疎水性モチーフから1、2、3、4又は5アミノ酸以内の位置）に、例えばFXXFモチーフの内部又はFXXFモチーフのC末端側（例えば、FXXFモチーフから1、2、3、4又は5アミノ酸以内の位置）に位置しうる。該活性化モチーフは2つのそのようなアミノ酸を含みうる。ある実施形態においては、1つのそのようなアミノ酸がFXXFモチーフの内部に位置することが可能であり、1つがそのC末端側に位置することが可能であり、好ましくは、1つのアミノ酸がそのC末端側に位置する。
【０１７１】
好ましくは、該活性化モチーフは以下の配列：
FXXFX’、FXXFX’(F/Y)、FXX’FX’又はFXX’FX’(F/Y)；
YXXFX’、YXXFX’(F/Y)、YXX’FX’又はYXX’FX’(F/Y)；
FXXYX’、FXXYX’(F/Y)、FXX’YX’又はFXX’YX’(F/Y)；
YXXYX’、YXXYX’(F/Y)、YXX’YX’又はYXX’YX’(F/Y)
（ここで、X’は、生理的pHにおいて負電荷を保持するアミノ酸残基を表す）を含む。これは、天然でイオン化可能な酸性アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸でありうる。あるいは、X’は、化学的誘導体化又は酵素的修飾の結果として荷電していることが可能である。例えば、それは、リン酸化アミノ酸残基、例えばホスホセリン又はホスホトレオニンでありうる。したがって、特にX’がホスホセリン又はホスホトレオニンである場合には、X'は、生理的pHで2以上の負電荷を保持しうる。
【０１７２】
好ましい実施形態においては、該活性化モチーフは配列FXXFX’、FXXFX’(F/Y)、FXX’FX’又はFXX’FX’(F/Y)を含む。
【０１７３】
好ましい実施形態においては、該活性化モチーフは、PKB又はPRK2の調節性セグメントに由来する。好ましくは、該活性化モチーフは配列FPQFpSY（ここで、pSはホスホセリンである）、FPQFDY又はFRDFDYを含む。例えば、該活性化物質は、配列GLLELDQRTHFPQFpSYSASIRE, GLLELDQRTHFPQFDYSASIRE及びREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC（PIFtide - Biondiら, 2000）の1つの全部又は一部を含みうる。
【０１７４】
本発明によるAGCキナーゼの活性化は、in vivo又はin vitroで行うことが可能である。
【０１７５】
in vitroで行う場合には、本発明の方法を、とりわけ、構造解析を目的としてAGCキナーゼ触媒ドメインの活性コンホメーションを形成させるために用いることができる。したがって、本発明は更に、AGCキナーゼの触媒ドメインの活性コンホメーションの構造を決定する方法であって、該AGCキナーゼがその天然の形態において、C末端調節性セグメント内の調節性リン酸化部位残基のリン酸化により調節され、該方法が、本明細書に記載の方法のいずれかにより、活性コンホメーションをとるよう該AGCキナーゼの触媒ドメインを誘導する工程を含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１７６】
該方法は更に、構造の推定を可能にする活性コンホメーションのデータセットを入手する工程を含みうる。さらに、該方法は、その構造を推定（計算）する工程を含みうる。
【０１７７】
好ましい実施形態においては、特に該活性コンホメーションを結晶化する場合には、該触媒ドメインの安定なプロテアーゼ抵抗性形態を、好ましくは組換え形態として使用する。該触媒ドメインはPKB触媒ドメインであることが可能であり、それは、例えばヒトPKBβの残基1-139、1-140、1-141、1-142、1-143、1-144、もしくは1-145又は他のアイソフォームにおけるそれらの対応残基に対応するPHドメインの全部又は実質的に全部を欠いていることが可能である。好ましい実施形態においては、該触媒ドメインはヒトPKBβの残基1-145に対応する残基を欠く。
【０１７８】
それに加えて又はその代わりに、該触媒ドメインは、C末端においてトランケート化（末端切断）されていること、例えば、PKBβの440位又はその等価体のC末端側のアミノ酸残基を欠いていることが可能である。1つの実施形態においては、該触媒ドメインは、PKBβの460位又はその等価体のC末端側のアミノ酸残基、例えば、PKBβのC末端21アミノ酸残基を欠く。したがって、それは、PKBのトランケート化（末端切断型）誘導体、例えば、PKBβの146-460位又は他のアイソフォームにおける対応残基にトランケート化された誘導体でありうる。
【０１７９】
該構造は、任意の適当な方法、例えば、X線結晶解析又はNMRにより決定することが可能である。したがって、該方法は更に、活性コンホメーションのキナーゼの触媒ドメインを結晶化する工程を含みうる。
【０１８０】
該方法は、得られた結晶のX線回折解析の更なる工程を含みうる。
【０１８１】
あるいは、本発明の方法は、AGCキナーゼの活性をモジュレーションする候補物質の能力を評価するためのアッセイにおいて適用することが可能である。
【０１８２】
したがって、本発明は更に、候補化合物がAGCキナーゼの触媒活性をモジュレーションする能力を評価する方法であって、該AGCキナーゼがその天然の形態において、C末端調節性セグメント内の調節性リン酸化部位残基のリン酸化により調節され、該方法が、
（a）該キナーゼの触媒ドメインを含むポリペプチドを準備し、
（b）該ポリペプチドと活性化物質との間で非共有性複合体を形成させ、ここで、該活性化物質と該触媒ドメインとの接触が、活性コンホメーションをとるよう該触媒ドメインを誘導するものであり、
（c）該非共有性複合体を該候補物質と接触させる工程を含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１８３】
該方法は更に、該AGCキナーゼ活性に対する該候補物質の効果を測定する工程を含みうる。
【０１８４】
好ましくは、該AGCキナーゼは、ヒトPKBβのThr-309に対応する位置でリン酸化される。
【０１８５】
該方法は、AGCキナーゼのインヒビター又はアクチベーターのようなモジュレーターを同定するために使用することが可能である。AGCキナーゼ活性に対する候補化合物の効果を測定するための適当な方法は当業者によく知られている。例えば、実施例に記載の例えばペプチド  クロスチド（Crosstide）のような適当な基質のリン酸化をモニターすることにより、PKBの活性をアッセイすることができる。
【０１８６】
もう1つの態様においては、本発明は、AGCキナーゼの触媒ドメインと活性化物質との非共有性複合体であって、該AGCキナーゼがその天然の形態において、C末端調節性セグメント内の調節性リン酸化部位残基のリン酸化により調節され、該触媒ドメインが活性コンホメーションにある（すなわち、PKBのαB及びαCヘリックスならびに活性化セグメントに対応する触媒ドメインの領域が秩序化された（ordered）コンホメーションにある）ことを特徴とする非共有性複合体を提供する。
【０１８７】
AGCキナーゼの触媒ドメインは、前記のような活性化物質に共有結合している場合にも、活性コンホメーションをとりうることが、前記開示から明らかであろう。
【０１８８】
したがって、本発明はまた、活性コンホメーションをとるようAGCキナーゼの触媒ドメインを誘導する方法であって、該AGCキナーゼがその天然の形態において、該触媒ドメインとは異なるC末端調節性セグメント内の調節性リン酸化部位残基のリン酸化により調節され、該方法が、
（a）該触媒ドメインを含むポリペプチドを準備し、
（b）該ポリペプチドを活性化物質に共有結合させる工程を含んでなり、該活性化物質と該触媒ドメインとの接触が、活性コンホメーションをとるよう該触媒ドメインを誘導することを特徴とする方法を提供する。
【０１８９】
典型的には、該ポリペプチドは、工程（b）の前に、C末端調節性ドメインの一部又は全部を欠く。好ましい実施形態においては、該ポリペプチドは、工程（b）の前に、関連調節性リン酸化部位を欠く。
【０１９０】
好ましくは、該活性化物質は、前記の活性化モチーフを含むペプチド、例えば、GLLELDQRTHFPQFDYSASIRE又はREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC（PIFtide）である。ポリペプチドへのペプチドの連結は、天然化学的連結、タンパク質スプライシングにより達成することが可能であり、あるいは異種酵素により触媒されうる。そのような連結を行うための方法は、Cotton, G.J.及びMuir, T.W. (1999) Chemistry and Biology 6(9): R247-R256に概説されている。いくつかの実施形態においては、本発明の全ての態様と同様、ペプチド結合以外の結合を有する、非天然アミノ酸を含むペプチド類似体も好適に利用しうる。
【０１９１】
好ましい実施形態においては、AGCキナーゼのC末端調節性セグメントに由来するホスホペプチドを該触媒ドメインに連結する。好ましくは、該ホスホペプチドは、触媒ドメインと同じAGCキナーゼに由来する。したがって、この技術は、その酵素全体をリン酸化しなくても該酵素の活性なリン酸化形態が模擬されるのを可能にする。これは、in vivoでリン酸化をもたらすキナーゼが明確に同定されていない場合に特に有用であろう。
【０１９２】
好ましい実施形態においては、PKB触媒ドメインを含むポリペプチドを、配列GLLELDQRTHFPQFpSYSASIREの全部又は一部を含むペプチドに連結する。
【０１９３】
もう1つの態様においては、本発明は、AGCキナーゼの触媒ドメインの活性コンホメーションの構造を決定する方法であって、該AGCキナーゼがその天然の形態において、該触媒ドメインとは異なるC末端調節性セグメント内の調節性リン酸化部位残基のリン酸化により調節され、該方法が、
（a）触媒ドメインと、該触媒ドメインとは異なるC末端調節性セグメントとを含む突然変異AGCキナーゼタンパク質を準備し、ここで、該タンパク質は更に、該触媒ドメインに活性コンホメーションが誘導されるよう該調節性セグメントと該触媒ドメインとの間の相互作用を該野生型酵素に比して増強する突然変異を含むものであり、
（b）構造の推定を可能にする該突然変異タンパク質のデータセットを得る工程を含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１９４】
該突然変異は、該調節性セグメント（前記のとおり）と該触媒ドメインとの間の相互作用を増強して、C末端調節性セグメント内の調節性リン酸化部位のリン酸化を伴うことなく、PKBの活性化セグメントならびにαB及びαCヘリックスに対応するキナーゼの領域の秩序化を可能にする。該突然変異は、C末端調節性セグメント内、好ましくは、該疎水性モチーフの内部もしくは周囲、又は該触媒ドメイン内、又はC末端ドメイン及び触媒ドメインの両方に1以上のアミノ酸の挿入、欠失又は置換を含みうる。あるいは、該突然変異は、該C末端調節性セグメントの多数の連続的残基の挿入又は置換（例えば、別のAGCキナーゼ由来の対応残基によるもの）を含みうる。そのような突然変異AGCキナーゼはキメラキナーゼとみなされうる。
【０１９５】
好ましくは、C末端調節性セグメントを突然変異させて、それと野生型触媒ドメインとの相互作用を増強させる。好ましくは、該突然変異は、C末端調節性セグメントの疎水性モチーフ、すなわち、PKBβの配列FPQFSY（アミノ酸残基470-475）に対応する領域の内部又は周囲に施される。該突然変異は、1以上のアミノ酸、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20個のアミノ酸の置換、欠失又は挿入を含みうる。好ましい実施形態においては、該調節性リン酸化部位を突然変異させる。
【０１９６】
好ましい実施形態においては、該突然変異は、静電荷、好ましくは負の静電荷を生理的pHで保持する残基、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸の、C末端調節性セグメント内への導入を含む。
【０１９７】
好ましい実施形態においては、野生型酵素を活性化するようリン酸化されるアミノ酸残基（例えば、PKBβのSer-474に対応する残基）を、負の静電荷を生理的pHで保持する残基、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸に突然変異させる。例えば、AGCキナーゼがPKBβである場合には、該突然変異は配列FPQFSYからFPQFDYへの変化を含みうる。
【０１９８】
他の実施形態においては、該突然変異は、C末端調節性セグメントの多数の連続的残基の置換（例えば、別のAGCキナーゼ由来の対応残基によるもの）を含みうる。したがって、PKBβの配列FPQFSYは、PRK2由来の配列FRDFDYにより置換されうる。該キメラは、その別のキナーゼ由来の更なる配列を含有しうる。例えば、PKBβ由来の配列GLLELDQRTHFPQFDYSASIRE内の隣接残基の1以上が、PRK2由来の配列REPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC（PIFtide）の1以上の対応残基により置換されうる。
【０１９９】
それに加えて又はその代わりに、該触媒ドメインを、それと野生型C末端調節性セグメント又は突然変異C末端調節性セグメントとの相互作用を増強させるために突然変異させることが可能である。したがって、該触媒ドメインを、該C末端調節性セグメントと相互作用する結合溝の内部又は周辺において突然変異させることが可能である。例えば、極性又は荷電残基（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシンなど）を、より疎水性の残基（例えば、フェニルアラニン、チロシンなど）に突然変異させたり、疎水性残基を、より疎水性の又はより大きな疎水性残基により置換して、該触媒ドメインと該調節性セグメントの疎水性モチーフとの間の相互作用を増強することが可能である。
【０２００】
可能な標的残基には、PKBβのV194及びV198が含まれる。これらは、例えば、PKA由来の疎水性溝の対応残基により置換することができる。これは、リン酸化を伴うことなくPKAの調節性セグメントに結合する能力を有し、このことは、関与する疎水性相互作用が、PKBにおいて認められるものより強力であることを示唆する。したがって、可能な置換には、V194T及びV198Lが含まれる。
【０２０１】
それに加えて又はその代わりに、該調節性セグメントの負電荷への該触媒ドメインの結合を増強する（例えば、更なる正電荷を導入する）置換を施すことが可能である。可能な標的残基としては、S201が挙げられ、したがって、可能な置換としては、S201Kが挙げられる。
【０２０２】
あるいは、触媒ドメイン及びC末端調節性セグメントの両方を突然変異させて、それらの間のアフィニティーを増強することが可能である。突然変異体は、例えば部位特異的突然変異誘発又は天然もしくは非天然アミノ酸の導入により製造することができる。
【０２０３】
好ましい実施形態においては、特に突然変異AGCキナーゼを結晶化する場合には、N末端でトランケート化された該触媒ドメインの安定なプロテアーゼ抵抗性形態を使用する。該キナーゼは、該触媒ドメインの上流の野生型残基の一部又は全部、例えば、PKBのPHドメインの全部又は実質的に全部に対応するもの、例えば、ヒトPKBβの残基1-139、1-140、1-141、1-142、1-143、1-144、1-145、1-146、1-147、1-148、1-149もしくは1-150又は他のアイソフォームにおけるそれらの対応残基に対応するものを欠いていることが可能である。好ましい実施形態においては、該キナーゼは、PKBβの残基1-145に対応する残基を欠く。
【０２０４】
もう1つの態様においては、本発明は、突然変異AGCキナーゼタンパク質であって、該AGCキナーゼがその天然の形態においては、C末端調節性セグメント内の調節性リン酸化部位残基のリン酸化により調節され、該突然変異AGCキナーゼタンパク質が、触媒ドメインと、該触媒ドメインとは異なるC末端調節性セグメントとを含み、PKBβの残基139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149もしくは150又は他のアイソフォームにおけるそれらの対応残基に対応するN末端を有し、該突然変異AGCキナーゼタンパク質が、該触媒ドメインに活性コンホメーションが誘導されるよう該調節性セグメントと該触媒ドメインとの間の相互作用を野生型酵素に比して増強する突然変異を含むことを特徴とするタンパク質を提供する。
【０２０５】
該突然変異は、該調節性セグメントと該触媒ドメインとの間の相互作用を増強して、該調節性セグメントのリン酸化を伴うことなくPKBの活性化セグメントならびにαB及びαCヘリックスに対応する該キナーゼの領域の秩序化を可能にし、前記の特性のいずれかを有しうる。
【０２０６】
好ましい実施形態においては、該キナーゼは、PKBβの残基146に対応するN末端を有する。
【０２０７】
もう1つの態様においては、本発明は、本明細書に記載の突然変異AGCキナーゼポリペプチドをコードする核酸を提供する。
【０２０８】
本明細書の全体にわたり、核酸に言及されている場合には、それらの全体又は一部は合成体でありうる。特に、それらは組換え体であることが可能であり、この場合、天然において一緒には見出されない（連続的に位置していない）核酸配列が人工的に連結又は合体されている。あるいは、それらは、例えば自動合成装置を使用して直接的に合成されたものでありうる。
【０２０９】
本発明の核酸はポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドであることが可能であり、cDNA、RNA、ゲノムDNA（gDNA）及び修飾核酸又は核酸類似体を含みうる。
【０２１０】
本明細書中に本発明の核酸（又はヌクレオチド配列）に言及されている場合には、その核酸（又はヌクレオチド配列）の相補体も本発明に含まれる。各場合における「相補体」は、その言及されているものと同じ長さであるが、それに100％相補的であり、したがって、各ヌクレオチドにより、その対応物（すなわち、G対C、及びA対T又はU）と塩基対を形成する。
【０２１１】
本発明の核酸は、本明細書において列挙又は言及されているいずれかの特定の配列とは、示されている配列の1以上のヌクレオチド（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50又はそれ以上のヌクレオチド）の1以上の付加、挿入、欠失及び置換である変化の点で相違していることが可能である。好ましくは、リーディングフレームは維持されている。ヌクレオチド配列に対する変化は、遺伝暗号の縮重により定められるところに応じて、タンパク質レベルでのアミノ酸の変化をもたらすこともあれば、もたらさないこともある。
【０２１２】
本発明の核酸はベクターの一部として提供されうる。また、本発明は、本明細書に記載の核酸を含んでなるベクター、特に、適当な条件下で該ポリペプチドが発現されうるベクター、及び任意のそのようなベクター又は核酸を含有する宿主細胞を提供する。
【０２１３】
「ベクター」は、とりわけ、二本鎖又は一本鎖の直鎖状又は環状形態の任意のウイルス、プラスミド、コスミド又はファージベクターを含むものとして定義され、それらは、自己伝達型又は移行型であってもそうでなくてもよく、細胞ゲノム内への組込みにより原核性もしくは真核性宿主を形質転換し又は染色体外に存在すること（例えば、複製起点を有する自律複製型プラスミド）が可能である。
【０２１４】
一般的に言えば、当業者は組換え遺伝子発現のためにベクターを構築しプロトコールを設計することが十分に可能である。適当な調節配列、例えばプロモーター配列、ターミネーター断片、ポリアデニル化配列、エンハンサー配列、マーカー遺伝子及び他の配列を適宜含有する適当なベクターを選択し構築することができる。さらに詳しくは、例えば、Molecular Cloning: a Laboratory Manual: 2nd edition, Sambrookら, l989, Cold Spring Harbor Laboratory Press or Current Protocols in Molecular Biology, Second Edition, Ausubelら編, John Wiley & Sons, 1992を参照されたい。
【０２１５】
特に挙げられるのはシャトルベクターであり、これは、放線菌及び関連種、細菌ならびに真核生物（例えば、高等植物、哺乳類、昆虫、酵母又は真菌細胞）から選ばれうる2つの異なる宿主生物において天然で又は意図的に複製されうるDNAビヒクルを意味する。
【０２１６】
本発明の核酸を含むベクターは、ゲノム内への組換えのために細胞内に該核酸を導入するために該ベクターを使用する場合には特に、プロモーターや他の調節配列を必ずしも含む必要はない。
【０２１７】
好ましくは、該ベクター内の本発明の核酸配列は、微生物、例えば細菌もしくは酵母細胞、又は昆虫もしくは哺乳類細胞のような宿主細胞内での転写のための適当なプロモーター又は他の調節要素の制御下にあるか又はそれに機能しうる態様で連結されている。該ベクターは、複数の宿主内で機能する二機能（bi-functional）発現ベクターでありうる。ゲノムDNAの場合には、これはそれ自身のプロモーター又は他の調節要素を含有することが可能であり、cDNAの場合には、これは、宿主細胞内での発現のための適当なプロモーター又は他の調節要素の制御下に置かれうる。
【０２１８】
「プロモーター」は、機能しうる態様で下流（すなわち、二本鎖DNAのセンス鎖上の3’方向）に連結されたDNAの転写を開始させうるヌクレオチド配列を意味する。
【０２１９】
「機能しうる態様で連結された」は、プロモーターからの転写が開始されるよう適当に位置し配向した同一核酸分子の一部として連結されていることを意味する。プロモーターに機能しうる態様で連結されたDNAは該プロモーターの「転写開始調節下」にある。
【０２２０】
好ましい実施形態においては、プロモーターは誘導プロモーターである。プロモーターに用いられる「誘導」なる語は当業者に十分に理解されている。本質的には、誘導プロモーターの制御下の発現は、加えられた刺激に応答して「スイッチ・オン」、すなわち、増強される。該刺激の性質はプロモーターによって様々である。いくつかの誘導プロモーターは、適当な刺激の非存在下では、発現をほとんど引き起こさないか又は検出不可能なレベルの発現を引き起こす（又は、発現を全く引き起こさない）。他の誘導プロモーターは、刺激の非存在下、検出可能な構成的発現を引き起こす。刺激の非存在下の発現レベルがどの程度であれ、適切な刺激の存在下では、いずれの誘導プロモーターからの発現も増強される。
【０２２１】
したがって、本発明のこれらの態様は、本発明により提供されるヌクレオチド配列に機能しうる態様で連結されたプロモーター（所望により、誘導プロモーター）を含む遺伝子構築物、好ましくは、複製可能なベクターを提供する。
【０２２２】
好ましくは、発現産物を結晶化する場合には特に、該ベクターは、昆虫細胞、例えばSf9細胞において発現をもたらしうる。該ポリペプチドは、本明細書に開示しているものに実質的に類似したベクター構築物によりコードされうる。
【０２２３】
本発明はまた、開示されているペプチド又はポリペプチドの製造方法であって、該ポリペプチド又はペプチドを、それをコードする核酸（これは、ほとんどの実施形態においては、本発明の核酸である）から発現させる工程を含んでなる製造方法を含む。これは、そのようなベクターを含有する宿主細胞を、該ポリペプチドの発現を引き起こす又は可能にする適当な条件下で培養内で増殖させることにより簡便に達成されうる。当業者により理解されるとおり、ポリペプチド及びペプチドは、網状赤血球溶解液のようなin vitro系においても発現させることが可能である。
【０２２４】
多種多様な宿主細胞におけるポリペプチドのクローニング及び発現のための系がよく知られている。適当な宿主細胞には、細菌、真核細胞、例えば哺乳類細胞及び酵母、ならびにバキュロウイルスに基づく昆虫発現系が含まれる。異種ポリペプチドの発現のために当技術分野において入手可能な哺乳類細胞系には、チャイニーズハムスター卵巣細胞、HeLa細胞、乳仔ハムスター腎細胞、COS細胞、その他多くが含まれる。
【０２２５】
本明細書中では或る特定のアミノ酸配列（例えば、AGCキナーゼを活性化するペプチド）に関して記載されているが、機能的に有意でない変化を有する類似した配列も本発明の実施に同様に適していると理解されるであろう。したがって、該配列中に存在するアミノ酸は、類似した特性（例えば、疎水性、疎水性モーメント、抗原性、αヘリックス又はβシート構造を形成又は破壊する傾向）を有する他のアミノ酸により置換されうる。タンパク質の置換変異体は、該タンパク質配列中の少なくとも1つのアミノ酸が除去され、異なる残基がその位置に挿入されたものである。アミノ酸の置換は、典型的には、単一の残基のものであるが、機能的拘束（例えば、結晶接触部分におけるもの）に応じて、塊化していることもある。好ましくは、アミノ酸の置換は保存的アミノ酸置換を含む。挿入アミノ酸変異体は、1以上のアミノ酸が導入されたものである。これは、アミノ末端及び／又はカルボキシ末端融合体ならびに配列内部のものでありうる。アミノ末端及び／又はカルボキシ末端融合体としては、アフィニティータグ、マルトース結合タンパク質（MBP）タグ及びエピトープタグが挙げられる。
【０２２６】
三次元構造を有意に妨げないアミノ酸の置換、欠失及び付加は、1つには、該置換、付加又は欠失が生じる該分子の領域に応じて様々なものとなるであろう。該分子の高可変領域においては、該分子の三次元構造を有意に破壊することなく非保存的置換及び保存的置換が許容されうる。高保存領域、又は重要な二次構造を含有する領域においては、保存的アミノ酸置換が好ましい。
【０２２７】
保存的アミノ酸置換は当技術分野においてよく知られており、関与するアミノ酸残基の極性、電荷、可溶性、疎水性、親水性及び／又は両親媒性における類似性に基づいて施される置換を含む。例えば、負に荷電したアミノ酸には、アスパラギン酸及びグルタミン酸が含まれ、正に荷電したアミノ酸には、リシン及びアルギニンが含まれ、類似した親水性値を有する非荷電極性頭部基を有するアミノ酸には、ロイシン、イソロイシン、バリン；グリシン、アラニン；アスパラギン、グルタミン；セリン、トレオニン；フェニルアラニン、チロシンが含まれる。他の保存的アミノ酸置換も当技術分野においてよく知られている。
【０２２８】
いくつかの場合には、該ポリペプチドをコードするcDNA中に簡便なクローニング部位を付与したり該ポリペプチドの精製を容易にするなどのために、特定の結合部位又は触媒残基に対してアミノ酸残基の置換、欠失及び／又は付加を施すことが、特に有利又は簡便かもしれない。野生型キナーゼの三次元構造を実質的に改変しないそのような置換、欠失及び／又は付加は当業者に明らかであろう。
【０２２９】
以下、添付の図面を参照しながら、単なる例示として、本発明の特定の実施形態を説明することとする。
【０２３０】
発明の詳細な説明
PKBβの不活性構造
本発明者らは、Sf9細胞から精製された完全長PKBβの限定トリプシン分解により、ΔPH-PKBと称される、Lys-146にN末端を有するプロテアーゼ抵抗性ドメインを同定した。Lys-146は、PKAの対応β1鎖のN末端に近い、PKBのプレクストリン相同（PH）ドメインとキナーゼドメインとを連結する構造的に多様な領域内に位置する。
【０２３１】
該精製の途中に、C末端の3kDa断片の部分開裂が観察され、このことは該タンパク質のC末端におけるコンホメーションの柔軟性を示唆している。ヒトPKBα、PKBβ及びPKBγ配列は、保存PP（D/E）モチーフ（PKBβの残基452-454）のC末端側にありC末端疎水性モチーフに先行しPKBγスプライス変異体のC末端に対応する12残基領域においては構造的に多様である。
【０２３２】
この情報を用いて、本発明者らは、PKB昆虫細胞／バキュロウイルス発現系の作製のために多数の新規PKBバキュロウイルスFastbac侵入ベクターを構築し、該疎水性調節性セグメントを含むC末端の21残基を伴う及び伴わない、Lys-146にN末端を有する（すなわち、PHドメインを欠く）キナーゼドメインとしてPKBのβ及びγアイソフォームを発現させた。これらの2つのキナーゼドメインは、それぞれ、ΔPH-PKB及びΔPH-PKB-ΔCと称される。
【０２３３】
これらの発現系は高レベルのタンパク質を発現し、これは均一になるまで精製されている。さらに、昆虫細胞／バキュロウイルス系を使用してPDK1を、そして大腸菌（E. coli）発現系においてMAPKAPK2を発現させた（これらは、それぞれThr309及びSer474におけるPKBβのリン酸化を可能にする）。
【０２３４】
PKBの一定のリン酸化状態を得るために、PDK1（pThr-309のため）及び非特異的γプロテインホスファターゼを使用して、それぞれリン酸化及び脱リン酸化反応を行った。疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて、該タンパク質の別々のリン酸化状態を分離した。
【０２３５】
該タンパク質のリン酸化状態は、ホスホ特異的抗体を使用するウエスタンブロットにより解析し、リン酸化の化学量論及び部位は、該タンパク質のトリプシン処理生成ペプチドの質量分析により定量的に評価した。
【０２３６】
PKBβ誘導体の結晶を成功裏に入手し、X線結晶学的技術によりpΔPH-PKB-ΔC、ΔPH-PKB-ΔC及びΔPH-PKBβの構造を決定した。不活性コンホメーションにおいてPKBβの触媒ドメインを示していると思われる高分解能構造を得た。
【０２３７】
該タンパク質のリン酸化状態は、ホスホ特異的抗体を使用するウエスタンブロットにより解析し、リン酸化の化学量論及び部位は、該タンパク質のトリプシン処理生成ペプチドの質量分析により定量的に評価した。ヒトPKBβの3つの結晶形態は、（i）pΔPH-PKB-ΔC（in vitroでThr-309においてリン酸化されたもの）、（ii）ΔPH-PKB-ΔC（Thr-309においてリン酸化されていないもの）、及び（iii）ΔPH-PKBβ（in vitroで脱リン酸化されたもの）である。
【０２３８】
結晶形態（i）、すなわち、pΔPH-PKB-ΔCでは、2つの異なるバッチの結晶を調製した。
【０２３９】
結果
結晶のそれぞれは正方晶形空間群P41212に属し、以下の格子パラメータを有する非対称単位当たり1分子のPKBを収容するものであった：
pΔPH-PKB-ΔC（第1バッチ）：a = 149.33オングストローム、b = 149.33オングストローム、c = 39.77オングストローム；
pΔPH-PKB-ΔC（第2バッチ）：a = 148.40オングストローム、b = 148.40オングストローム、c = 38.55オングストローム；
ΔPH-PKB-ΔC：a = 149.70オングストローム、b = 149.70オングストローム、c = 39.19オングストローム；
ΔPH-PKB：a = 149.52オングストローム、b = 149.52オングストローム、c = 39.06。
【０２４０】
分解能は、pΔPH-PKB-ΔCの第1バッチでは2.8オングストローム、第2バッチでは2.3オングストローム、ΔPH-PKB-ΔCでは2.7オングストローム、ΔPH-PKBでは2.5オングストロームと測定された。
【０２４１】
現在の精密化R因子：
(Σ│F0- Fc│/Σ│F0│、ここで、F0 = 実測振幅、及びFc = 理論振幅)は以下のとおりである：
pΔPH-PKBβ-ΔC（第2バッチ）：0.237〜2.3オングストローム分解能。  
ΔPH-PKBβ-ΔC：0.238〜2.7オングストローム分解能。  
ΔPH-PKBβ：0.254〜2.5オングストローム分解能。
【０２４２】
pΔPH-PKBβ-ΔCの第1バッチ以外のすべての結晶に関するデータの収集及び精密化の統計についての更に詳しい情報を、以下の表1に示す。
【表１】
2005525785.tif 000002
【０２４３】
不活性構造及びPKAとの比較の全般的説明
pΔPH-PKB-ΔCの構造はΔPH-PKB-ΔC及びΔPH-PKBの構造と実質的に同一であり（それぞれ0.3オングストローム及び0.4オングストロームのrms偏差）、不活性形態のPKBに対するこの類似性は該構造の特徴と共に、該結晶化条件がpΔPH-PKB-ΔCの不活性コンホメーションに有利であったことを示している。pΔPH-PKB-ΔCの結晶構造が、より高い分解能であったため、この考察のほとんどはこの形態に焦点を合わせている。
【０２４４】
pΔPH-PKBβ-ΔC（残基146-460）の構造は、他のプロテインキナーゼの触媒ドメインに類似している（Johnsonら, 1996に概説されている）。特に、それは、PKAの触媒サブユニットのものに類似している（図1）。該PKB分子はN末端及びC末端ローブに組織化され、該N末端ローブ（残基146-233）は5成分からなるβシート及び隣接αヘリックスαA（PKAのαCと等価である）から形成される。C末端ローブ（残基234-450）は主にαヘリックスであり、単一のポリペプチド鎖連結を介してN末端ローブに結合している。
【０２４５】
PKBの触媒部位はN末端ローブとC末端ローブとの境界に位置し、C末端ローブの触媒ループ（残基274-282）及び活性化セグメント（残基304-312）ならびにN末端ローブのATP結合部位及びαAヘリックスの残基から形成される。該ATP結合部位は、該ヌクレオチドのアデニン環と相互作用する残基（Val158, Val166）により形成される疎水性ポケットと、リボース環及びリン酸基と相互作用する、より親水性の領域とからなる。他のプロテインキナーゼの類推により（Hubbard, 1997）、該活性化セグメントはペプチド基質に対する結合部位となり、この場合、基質アミノ酸はATPのリン酸に向かって配向する。
【０２４６】
すべてのプロテインキナーゼの触媒メカニズムは類似しており、ATPのγリン酸基から基質アミノ酸残基のヒドロキシル基へのホスホリル転移反応を伴う。該反応は、ATPのγリン酸に対する基質アミノ酸残基のヒドロキシル基による求核攻撃で始まる。PKBβ中の触媒塩基Asp265は、基質ヒドロキシル基の求核性を増加させることによりこの攻撃を促進する。ATPのリン酸部分は、N末端ローブのグリシンリッチループ及びLys181により並びにプロテインキナーゼC末端ローブのAsp293と相互作用するMg2+イオンにより配位される。
【０２４７】
PKAとPKBとは、PKBにおいてはPKAのαAヘリックスに対応するものが存在しないこと及びPKBの構造要素のいくつかが乱れていること以外は実質的に同じ二次構造トポロジーを有する。PKAの構造は、2つのαヘリックス（αB及びαCヘリックス）を含有する5本のストランドのβシートに基づくN末端ローブと、活性化セグメントを含有する、より大きな主にαヘリックス状のC末端ローブとからなる。ATPに対する触媒部位はそれらの2つのローブの境界に位置し、一方、基質ペプチド結合部位は、該活性化部位を中心として、Cローブ内に存在する。
【０２４８】
PKBの不活性状態は、多部位リン酸化によるPKBの調節に重要な多数の点において、触媒的に活性な形態のPKAとは構造的に異なる。これらの相違は、該キナーゼのN及びCローブの全体的な配置、ならびにNローブのαB及びαCヘリックス、Cローブの活性化セグメント及びC末端調節性セグメントの構造的乱れを含む。重ね合わせると、PKAの三成分複合体及びPKBの等価なCα原子には2.3オングストロームのrms偏差のずれがある（図1C）。この偏差は、43％の配列同一性を有する1対のタンパク質についての1.2オングストロームの期待値（Cothia及びLesk, 1986）より大きく、PKA及びPKBのN及びC末端ローブの相対配向における相違から生じている。個々に重ね合わせると、PKA及びPKBの等価なN及びCローブ間のコンホメーションにおける相違は、Nローブ内のβ1ストランド及びαCヘリックス、ならびにCローブ内のDFGモチーフ及びαF/αGループに局在していることが認められる。
【０２４９】
PKAは、種々の基質-PKA複合体に伴うN及びCローブの相対的回転から生じる開いた及び閉じたコンホメーション状態をとり、この場合、三成分PKA複合体は、閉じた状態をとり、apo及び二成分（バイナリー）複合体は、より開いている。しかし、PKBのN及びCローブの相対位置は、種々のPKA-リガンド複合体のいずれにも類似していない。PKA-三成分複合体と比較すると、PKBのNローブは、そのCローブに対して20°回転しており、それらの2つのローブからの触媒部位残基のアラインメントミスが生じる。
【０２５０】
多数の活性化プロテインキナーゼ構造の比較は、それらのN及びC末端ローブが、類似した相対立体配置をとることを示している。例えば、PKA三成分複合体中のヌクレオチド結合部位にまたがる2つの残基（Val-57及びLeu-173）のCα-Cαの距離は12.9オングストロームであり、リン酸化インスリン受容体キナーゼの等価残基間の距離（Hubbard, 1997）に等しい。
【０２５１】
PKBにおける構造の乱れ
PKB及びPKAの構造は、それらの全体的な2ローブ（bilobal）立体配置における相違のほかに、未リン酸化及び一リン酸化形態のPKBの触媒活性の減弱に有意である他の点においても異なっている。不活性なPKB構造においては、そのポリペプチド鎖の3つの相互関連領域、すなわち、（i）N末端ローブのαB及びαCヘリックス、（ii）非変異DFG及びAPEモチーフ間の活性化セグメント、ならびに（iii）ΔPH-PKB中のC末端調節性セグメントが乱れている。Thr-309及びSer-474がリン酸化されて触媒的に活性なプロテインキナーゼが生じるためには、活性化セグメントDFGモチーフのコンホメーション変化と結びついたこれらの領域の無秩序状態から秩序状態への協奏的な移行、ならびにN及びCローブの再編成が必要である。
【０２５２】
3つの乱れた領域の構造は相互依存関係にあるが、これらの領域が乱れているという生物学的示唆を考察する前に、各領域について順に説明していくことにする。この解析は、不活性PKB分子と関連活性PKA触媒サブユニットとの構造的相違を比較しうることにより著しく促進され、後者は、PKBの活性リン酸化形態のモデルとして役立つ。
【０２５３】
αB及びαCヘリックスの柔軟性
PKBのN末端ローブ内では、βシートは十分に秩序化されているが、加重2Fo-Fc電子密度における乱れ、コンポジット・シミュレーティッド・アニーリング・オミット・マップ（composite simulated annealing omit map）、及び原子温度因子の解析から判断されるとおり、PKAのαBヘリックス及び大部分のαCヘリックスに等価な残基Ala-189〜Thr-207は非常に可動性である（図2A）。特に、すべての結晶形態に関して、残基Ala-189〜Thr-197（PKAにおけるその対応物は、αB及びαCヘリックスのそれぞれC末端及びN末端を形成している）を説明する可視性電子密度は認められない。
【０２５４】
αCヘリックスの残りの残基の主鎖に対応する電子密度は断片化しており、これらの残基の側鎖は乱れている。βシートの中央β3ストランドとαCヘリックととを連結する短いαBヘリックスはAGCプロテインキナーゼに特有のものであり、αCヘリックスのN末端をβシートのβ4/β5ストランドから解離させる（図1、2）。その結果、αCヘリックスは、他のプロテインキナーゼと比べて、βシートの疎水性側鎖に対してそれほど強固には詰まっておらず、重要なことに、αB/αCヘリックスとβシートとの境界に深い表面溝が生じる。PKAでは、この溝は、N末端ローブとC末端疎水性モチーフとの相互作用を可能にする。
【０２５５】
保存されたαCヘリックスが触媒機能及び調節機能の両方に重要であることは、多数のプロテインキナーゼで証明されている。該ヘリックスのN末端付近に位置する非変異グルタミン酸残基（PKAのGlu-91、PKBのGlu-200）は、非変異リシン側鎖（PKAのLys-72）と水素結合を形成することにより（図3）、その触媒機能をもたらす。そして、Lys-72は、活性プロテインキナーゼにおけるATPのβリン酸に配位する。
【０２５６】
また、αCヘリックスはNローブとCローブとの間の大きな境界面接触を、特にそれと活性化セグメントのDFGモチーフとの相互作用を介してもたらすため、それは、C末端ローブの触媒残基及び基質ペプチド結合残基のアラインメントと、Nローブ及びCローブの全体的な配置の決定との両方において、何らかの役割を果たしている。
【０２５７】
αCヘリックスの運動は、キナーゼ触媒活性のモジュレーション及び多様な調節シグナルの統合の一般的メカニズムを表している。例えば、単量体CDK2サブユニットとサイクリンAとが会合すると、CDK2のαCヘリックスの位置は活性コンホメーションに移行し（Jeffreyら, 1995）、また、インスリン受容体キナーゼ及びERK2がそれらの活性化セグメントのリン酸化により活性化された際に（Hubbard 1997; Canagarajahら, 1997）ならびにSrc及びEphファミリーチロシンキナーゼにおいて（Sicheriら, 1997, Xuら, 1997; Wybenga-Grootら, 2001）、αCヘリックスにおける類似の変化が観察されている。重要なことに、活性化セグメントのリン酸化により調節される多数のプロテインキナーゼにおいては、αCヘリックスは塩基性残基を供与してホスホ-アミノ酸のリン酸基に接触させ、それにより、αCヘリックスの相対位置を活性化セグメントならびにN及びC末端ローブと調和させる。PKAにおいては、該塩基性残基はαCヘリックスのN末端のHis-87であり、これは活性化セグメントのpThr-197と接触する（図2、3）。PKBの不活性状態においては、αCヘリックスのHis-196及びGlu-200（PKAのHis-87及びGlu-91の等価体）は乱れており、Glu-200とLys-181（PKAのLys-72）との接触ならびにHis-196とpThr-309との接触は生じない（図3）。
【０２５８】
αCヘリックスの乱れは、2つの理由により、PKBの不活性状態を招く。第1に、Lys-181の側鎖は適切には位置しておらず、第2に、活性化セグメントの構造ならびにN及びC末端ローブの相対配置における付随的変化が生じる。後記のとおり、PKBのαB及びαCヘリックスの乱れは、その未リン酸化C末端調節性セグメントの乱れと共役している。
【０２５９】
C末端調節性セグメントの役割
他のプロテインキナーゼでは通常は観察されない、PKAに特有の構造的特徴は、該タンパク質の最も端のC末端とそのN末端ローブとの相互作用である。PKAにおいては、該ポリペプチド鎖はC末端ローブから出現し、2ローブ（bi-lobal）構造の全長に沿って伸長する。Nローブの先端においては、該鎖は逆ターンを形成して、PKAの最もC末端の8残基がNローブの表面上の両親媒性／疎水性溝内に位置するのを可能にする（図1A、2B）。重要なことに、これらの相互作用はC末端疎水性モチーフの残基により媒介され、それらは、NローブのαB及びαCヘリックスならびにβ5ストランドの残基により形成される表面溝に接触させる。該境界における優勢な相互作用は、Nローブの疎水性残基により形成されるポケット内に突出する該疎水性モチーフの2つのフェニルアラニン残基（Phe-347及びPhe-350）の側鎖間の相互作用を含む（図2）。特に、Phe-347のフェニル環は5つのアミノ酸（αBヘリックスのLys-76、Val-79及びVal-80、αCヘリックスのIle-85ならびにβ5ストランドのLeu-116）の側鎖に大きく埋もれており、一方、Phe-350の側鎖はαCヘリックスのLeu-89及びLys-92ならびにβ5ストランドのLeu-116及びMet-118と接触している（図2B）。該チャンネルの一方の側においては、αCヘリックスの隣接塩基性残基が疎水性モチーフの2つのカルボン酸基と塩橋相互作用を形成する。
【０２６０】
PKBの全3個の不活性結晶構造においては、疎水性モチーフと相互作用するPKAのαB及びαCヘリックスの領域に対応する残基が乱れており、これは、おそらく、PKBの疎水性モチーフとの相互作用の喪失から生じるのであろう（図2A、C）。ΔPH-PKB-ΔCの結晶構造においては、Ser-460のC末端側の21残基が発現構築物から除去されており、したがって、疎水性モチーフとNローブとの潜在的相互作用は不可能である。さらに、これらの構造においては、Asp-441のC末端側の残基の電子密度は可視化されず、このことは、それらがコンホメーション的に乱れていることを示唆している。しかし、非リン酸化疎水性モチーフを含有ししたがってNローブとの潜在的相互作用能を保有するΔPH-PKB構造においても、Asp-441のC末端側の残基の可視電子密度を検出することはできず、このことは、疎水性モチーフを含むC末端の40残基が可動性であることを示している。
【０２６１】
活性化セグメント及びヌクレオチド結合部位のコンホメーション
活性化セグメントは、プロテインキナーゼの調節及び触媒活性にとって極めて重要である（Johnsonら, 1996）。活性プロテインキナーゼの構造においては、活性化セグメントは、触媒部位及びATP結合残基の適切なコンホメーションに寄与し、ペプチド-基質の認識及び特異性に関与する。NローブとCローブとの連結体として機能することにより、調節性リン酸化から生じる活性化セグメントのコンホメーション変化及び／又はモジュレーターサブユニットのコンホメーション変化はキナーゼ構造の全体的変化と共役する。PKBの全3個の結晶形態においては、非変異DFG及びAPEモチーフ間に位置し(p)Thr-309を含む活性化セグメントの連続的領域（残基297-312）が乱れている。2Fo-Fc又はシミュレーティッド・アニーリング・オミット・マップ（simulated annealling omit map）のいずれにおいても、これらの残基の電子密度は可視化されない。pΔPH-PKB-ΔCはThr-309においてリン酸化されることが、該タンパク質のトリプシン消化物の定量的質量分析により確認された。さらに、pΔPH-PKB-ΔC結晶を形成するタンパク質はリン酸化されることが、pThr-309特異的抗体を使用する溶存結晶のウエスタンブロット分析により証明された。
【０２６２】
不活性PKB構造においては、DFG配列の残基は秩序化されているが、PKAにおけるそれらの対応物とは異なるコンホメーションをとり、ヌクレオチド結合部位の破壊によりPKBを抑制するよう機能する（図3）。活性化プロテインキナーゼのDFGモチーフは重要である。なぜなら、そのAsp残基（PKAのAsp-184）は、ATPのβ及びγリン酸との接触をもたらすMg2+に配位するからである。PKBにおいては、Asp-293（PKAのAsp-184の等価体）の側鎖はATP結合部位の反対側を向いている（図3B）。この構造変化は、DFGモチーフのPhe-294及びGly-295ならびにLeu-296の主鎖の位置の、Nローブのグリシンリッチβ1-β2ヌクレオチド結合ループに向かった移動を伴う。DFGモチーフ残基の移動は、それらとNローブのβ1ストランドとの衝突を避けるための、PKAと比較した場合のPKBのN及びCローブの相対配向における変化を伴う。Phe-294のフェニル残基はPKAの等価残基Phe-185のコンホメーションに対して10オングストロームも移動し、ATPに対する疎水性アデニン結合ポケット内に位置する。PKBのこの構造的特徴は、DFGモチーフのPhe残基がATPアデニン環を模擬することによりヌクレオチド結合部位を遮断するIRKの不活性状態（Hubbardら, 1994）に類似している。したがって、PKBにおいては、リン酸基への配位を引き起こす残基であるLys-181及びAsp-293が移動していること、ならびにPhe-294によりATPの結合が立体的に妨げられることの両方により、ATP結合部位が破壊される。PKAにおいては及び他の活性プロテインキナーゼの構造においては、DFGモチーフのPhe-185は2つのローブの境界内に深く詰め込まれており、NローブのαCヘリックスの疎水性残基との密接な接触を形成する。これらの相互作用は、αCヘリックス及び活性化セグメントの相対位置を安定化するのに役立つ。PKBのPhe-294のコンホメーションの変化は、そのN及びCローブの相対的移動、ならびにαCヘリックスの乱れと相関する。
【０２６３】
プロテインキナーゼ-ペプチド基質複合体の結晶構造は、活性化セグメントの共通の機能が、Ser/Thr又はTyr残基の進入ヒドロキシル基のリン酸化を可能にする適切な幾何配置でペプチド-基質を配置させることであることを示している（Knightonら, 1991b, Bossemeyer, 1993, Hubbard, 1997; Loweら, 1997）。PKAにおいては、pThr-197の直にC末端側の活性化セグメントのP+1領域がペプチド結合に寄与する。AGCキナーゼ間でP+1領域が保存されていることは、PKB-基質複合体のリン酸化活性状態においては、類似したペプチド-タンパク質相互作用が生じることを示唆している。未リン酸化及び一リン酸化（pThr-309）の両方の状態におけるPKBの活性化セグメントの乱れはタンパク質基質との相互作用を妨げるであろう。
【０２６４】
PKBペプチド基質特異性
PKBの基質特異性は、生理的PKBリン酸化部位の解析及び配向（oriented）ペプチドライブラリースクリーニングから知られている（Obataら, 2000）。PKBは、P-3位にアルギニンを含有するペプチドのみをリン酸化し、また、P-5にArg残基を含有しP+1に大きな疎水性残基を含有する基質を好む。この基質特異性の構造的基礎は、PKAの構造上でモデル化された活性化セグメントを含むPKBの本発明者らの構造と三成分PKA複合体とを比較することにより合理化される。PKAの最適なペプチド基質は、PKB及び他のAGCキナーゼのものと同一ではないものの、それらに関連している。三成分PKA構造においては、PKIは配列T-G-R-R-N-A-I-Hを有し、ここで、AlaはP-Oに位置する。P-3のArgはGlu-127と塩橋を形成し（Knightonら, 1991b; Bossemeyerら, 1993）、この残基はPKB及びホスホリラーゼキナーゼにおいて保存されているため（ここで、それはP-3のArgと接触する；Loweら, 1997）、PKB-ペプチド複合体においても同等の相互作用が生じると考えられる。興味深いことに、Arg P-3残基に向かって位置するPKAのTyr-330の側鎖は、PKBにおいては、P-3にArgを含有するペプチドに対するアフィニティーを恐らく増加させるグルタミン酸である。PKBとは異なり、PKAはP-5のArgに対する好みを有さず、PKA構造においては、Arg-133はPKIのP-5 Thr側鎖に接近している。一方、PKBにおいては、Arg-133はセリンにより置換されており、このそれほど嵩高くない残基は、該ペプチドのP-5 Arg残基とPKBのGlu-342との潜在的相互作用を受入れるであろう。最後に、PKBは、P+1における嵩高い疎水性残基を好み、このことは、より小さな脂肪族残基を受入れうるに過ぎないPKAとは対照的である。Phe-359の側鎖はPKAの等価残基Tyr-247のヒドロキシル基を欠くため、PKBにおいては、このP+1疎水性部位は、より大きい。
【０２６５】
リン酸化によるPKBの活性化のメカニズム
PKBの結晶構造はPKBと活性化コンホメーションのPKAとの間の構造的相違の解析と組合されて、Thr-309及びSer-474のリン酸化によるPKBの活性化のメカニズムを理解するための基礎を提供する。
【０２６６】
リン酸化による活性化状態への変換の中心をなすのは、αB及びαCヘリックス、活性化セグメントならびにC末端調節性セグメントの、無秩序状態から秩序状態への協奏的な移行であり、それらはすべて、ATP結合に対する立体障害を軽減し触媒部位残基をアラインメントさせるN及びCローブの再配向化ならびにDFGモチーフのコンホメーション変化と結びついている。活性化されたプロテインキナーゼの公知構造はすべて、触媒部位の配置、ATP及びペプチド結合残基などの同じ全体的特徴を共有するため、PKBのリン酸化は、該酵素を、Thr-197においてリン酸化されたPKAのコンホメーションに類似したコンホメーションに変換すると推定することが可能である。しかし、PKBがPKAとは異なる点は、該キナーゼが最大限に活性化されるためにはC末端調節性セグメント及び活性化セグメントの両方がリン酸化されなければならないことである。Thr-309のリン酸化の役割は、PKA、CDK2及びERK2の活性化セグメントのリン酸化に類似したものであろう。すなわち、該役割は、該プロテインキナーゼの活性化セグメントと、他の構造的要素、特に、（i）NローブのαCヘリックス、（ii）触媒性Asp残基の直前の保存されたアルギニン残基（それぞれAsp166及びArg-165）、及び（iii）DFGモチーフのAspに接近して位置する活性化セグメントの塩基性残基（PKAのLys-189）との協調的（coordinate）接触に類似したものであろう。pThr-197のリン酸基に接触するPKAの3つの塩基性残基が全てのPKBアイソフォームにおいて保存されていることは、PKAにおいて観察されたのと同等の電荷中和がPKBの活性状態において生じることを示唆している。PKBの全3個の結晶形態（これらは、該酵素の低活性形態及び部分活性形態を代表しており、また、Thr-309においてリン酸化されたpΔPH-PKB-ΔCを含む）においては、活性化セグメントは乱れており、該酵素は不活性コンホメーションをとる。したがって、Thr-309のみのリン酸化は、該活性化セグメントを秩序化し該酵素の活性状態を促進するのに十分ではなく、Ser-474の追加的リン酸化が要求される。PKAの疎水性モチーフはリン酸化によっては調節されず、PKA結晶構造においては、PKBの不活性状態のαB及びαCヘリックスにおける対応残基により形成される表面疎水性溝内に位置する。ΔPH-PKBの未リン酸化疎水性モチーフを含むC末端調節性セグメントが乱れていたという知見は、Ser-474のリン酸化による活性化が、該モチーフと誘導化N末端ローブ表面溝との相互作用により媒介される調節性セグメントならびにαB及びαCヘリックスの付随的秩序化により引き起こされることを示唆している。αCヘリックスの定秩化は、該分子のαCヘリックス及び決定的に重要な領域の残基間の相互作用を促進することにより、PKBコンホメーションにおける全体的変化を誘発する。これらの相互作用は、Lys-181とGlu-200との相互作用、及び2つのαCヘリックス活性化セグメントの相互作用；His-196とpThr-309との相互作用、及びDFGモチーフのPhe-294との疎水性接触を含む。活性化セグメントの認識は触媒部位と基質結合残基との適切なアラインメントを可能にする。Ser-474のリン酸化により誘発される調節性セグメントの秩序化による活性化のこのモデルに合致して、PKAのこれまでの研究は、秩序化疎水性モチーフが酵素の活性及び安定性に重要であることを示唆している。アラニンによる該モチーフの保存Phe残基の置換は触媒活性を野生型酵素の僅か0.5％にまで減少させ、熱安定性の減少を招く（Etchebehereら, 1997）。
【０２６７】
疎水性モチーフペプチドによるpThr 309-PKBのアロステリック活性化
Ser 474のリン酸化がN末端ローブの誘導疎水性溝と疎水性モチーフとの相互作用を促進し、それにより該キナーゼのアロステリック活性化を引き起こすというモデルを試験するために、PKBの疎水性モチーフ上でモデル化されたペプチドが該N末端ローブとの分子間会合を介して該酵素を活性化する能力を評価した。
【０２６８】
まず、クロスチド（Crosstide）に対しては、GSK-3のPKBリン酸化部位に由来するペプチド基質（未リン酸化形態のΔPH-PKB-ΔC）は有意な触媒活性を有さないが、そのThr 309リン酸化対応物は活性であることが示された。PKBβのリン酸化疎水性モチーフ上でモデル化されたペプチド（HM-P、残基460-481）の添加はpΔPH-PKB-ΔCを活性化し、該刺激は、本発明者らのアッセイにおいて達成されうるHM-Pペプチドの最高濃度である0.6mMにおいて、最大で4倍に達した（図5A）。重要なことに、HM-PペプチドによるPKBのこの4倍の刺激はSer 474のリン酸化によるPKBの7〜10倍の刺激（Alessiら, 1996a）より低い。HM-PによるPKBの濃度依存的活性化の分析（図5A）は、HM-Pに対するΔPH-PKB-ΔC上の結合部位が0.6mMのペプチド濃度においても完全には滴定されなかったことを示しており、このことは、PKBの活性を完全に刺激するためには、より高濃度のHM-Pが必要であることを示唆している。HM-PペプチドによるPKBの穏やかな活性化は、PKBのN末端ローブに対するペプチドの比較的低いアフィニティーを示唆している。Ser 474がAspにより置換された等価HM-ペプチドもpΔPH-PKB-ΔCを活性化する能力を有していたが、このことは、AspがSer 474のリン酸化を模擬することを示している研究（Alessiら, 1996a）に符合する。しかし、ΔPH-PKB-ΔCに対するこのペプチドのアフィニティーはHM-Pペプチドの場合より低いため、このペプチドによる最大活性化は僅か3倍であった（図5A）。最後に、予想どおり、未リン酸化HM-ペプチドはPKBの活性を刺激しなかった。また、該リン酸化HM-ペプチドは、Thr 309及びSer 474の両方においてリン酸化されたΔPH-PKBをそれ以上は活性化しないことが判明した。さらに、HM-Pペプチドは未リン酸化Thr 309でΔPH-PKB-ΔCを活性化することができなかったが、このことは、増殖因子の刺激がPKBαのT308A突然変異体を活性化しないという従来の知見（Bellacosaら, 1998）と一致しており、PKB活性のためのThr 308/309のリン酸化の必須の役割を示している。
【０２６９】
疎水性モチーフ内のSer又はThr残基のリン酸化は、PKC（Keranenら, 1995）ならびにp70及びp90 S6-キナーゼ（Pearsonら, 1995; Frodinら, 2000）を含む種々のAGCキナーゼの活性化の、保存された特徴である。しかし、いくつかのPKCアイソフォーム及びPKC関連キナーゼPRK2においては、Ser/Thrリン酸化の部位はAsp又はGlu残基により置換されており、このことは、これらのキナーゼにおいては、この部位における永久的な負の電荷のため、PKAと同様に疎水性モチーフが構成的に活性化されることを示唆している。カルボキシ末端疎水性モチーフを含むPRK2のC末端領域はAGCファミリーキナーゼPDK1と密接に相互作用することが、Alessiらにより既に示されている（Balendranら, 1999）。PRK2のC末端の24残基に相当しその疎水性モチーフを含むペプチドであるPIFtideはPDK1の活性を4倍刺激することが観察された（Biondiら, 2000）。注目すべきことに、この場合、PIFtideはpΔPH-PKB-ΔCを15倍（実質的に、リン酸化HM-ペプチドにより達成された活性化より強力に）活性化することが判明した。PIFtideによるpΔPH-PKB-ΔC活性化の濃度依存性の分析は、該ペプチドが該キナーゼに高いアフィニティーで結合して、20μMにおいて最大かつ飽和可能な活性化をもたらし、3μMの対応EC50値を与えることを示した（図5B）。重要なことに、PIFtideにより最大に活性化されたpΔPH-PKB-ΔCの比活性は350 nmol/分/mgであり、これは、Thr 309及びSer 474の両方においてリン酸化されたΔPH-PKBの比活性と実質的に同一であった。これらの比活性データは、PIFtideとの分子間会合によるpΔPH-PKB-ΔCの刺激が、Ser 474のリン酸化、及びPKBのNローブとリン酸化HMとの間で生じた分子内会合と同等であることを示しており、さらに、PKB-PIFtideの相互作用の分析がSer 474のリン酸化による活性化のメカニズムに関する洞察を与えることを示唆している。PIFtideは、Thr 309においてリン酸化されたΔPHPKBの、5倍の活性化を、pΔPH-PKB-ΔCの場合に類似した比活性にまで促進させる。pΔPH-PKB-ΔCで観察された15倍と比較して低いレベルの刺激は、Sf9細胞から精製されたpΔPH-PKB上のSer-474の部分リン酸化により説明されうる。
【０２７０】
等温滴下熱量測定を用いて、pΔPH-PKB-ΔC及びΔPH-PKB-ΔCの両方とPIFtideとの間のアフィニティーを測定した（図5C）。第1に、本発明らは、PIFtideとpΔPH-PKB-ΔCとの相互作用を定める平衡解離定数が6μM（これは、PIFtideによるpΔPH-PKB-ΔCの活性化に関するEC50値と実質的に同一である）であることを見出した（図5B）。この結果は、PKBへのPIFtideの会合が該キナーゼの活性化と相関していることを示唆している。第2に、PIFtideとΔPH-PKB-ΔCとの相互作用が、エネルギー的に不利なエントロピー減少（-9.2 kcal.mol-1のTΔS）を相殺する大きな負のエンタルピー変化（16.0 kcal.mol-1のΔH）により駆動されることが判明した。観察された大きなエントロピー減少は、一般的には、タンパク質-ペプチド相互作用に典型的なものではなく（例えば、SH2-ドメイン-ホスホチロシンペプチド複合体（Ladburyら, 1996））、複合体形成の際の該タンパク質（おそらくはNローブのαB及びαCヘリックス）とペプチドとの両方の秩序化に符合する。PIFtideはΔPH-PKB-ΔCの活性を刺激しないが（図5B）、5.5μMの解離定数を示すITCデータは、PIFtideがこの形態の該酵素と、それがリン酸化ΔPH-PKB-ΔCと相互作用するのと同じくらい強力に相互作用することを示しており、このことは更に、PKB活性のためのThr 309リン酸化の決定的に重要な役割を強調するものである（図5C）。
【０２７１】
PIFtideがPKBと高いアフィニティーで相互作用するという知見は、Ser 474リン酸化の必須の役割がPKBのNローブと疎水性モチーフとの会合を促進することであるという見解を検証するためのモデル系をもたらした。PKBのSer 474と等価なPIFtideの残基はAspであり、これはおそらく、リン酸化Ser 474残基を模擬するのであろう。PKBを活性化するPIFtideの能力にとってのこの残基の重要性を評価するために、AspがAla残基により置換されたPIFtideによるpΔPH-PKB-ΔCの濃度依存的活性化を測定した。pΔPH-PKB-ΔCを活性化するためには野生型PIFtideより高い濃度のこの突然変異PIFtide（D->A）が必要である（より低いアフィニティーを示唆する）が、飽和濃度の該突然変異ペプチドにより達成された該キナーゼの最大活性化は野生型ペプチドの場合と同一である（図5B）。PIFtide（D->A）の推定EC50値は、PIFtideより10倍低いアフィニティーを示す30μMである。ITC実験はまた、PIFtideに比べて約25倍低い、PIFtide（D->A）とpΔPH-PKB-ΔCとの間のアフィニティーを示した。このように、PIFtideが該キナーゼと相互作用する場合に生じ該キナーゼ活性の最大刺激を招く、pΔPH-PKB-ΔCのPIFtide誘発性コンホメーション変化は、該疎水性モチーフのSer 474の等価残基に負荷電残基を必要としないという重要な概念を、これらの実験は示している。この部位における負電荷の主要な役割はPIFtideとPKB Nローブとの会合を増加させることであり、該タンパク質のコンホメーション変化の促進には、他の残基、特に、FxxFモチーフの保存Phe残基（後記を参照されたい）が、より重要である。
【０２７２】
pΔPH-PKB-ΔCとPKB HMペプチドとの間のアフィニティーは低いため、それらとPKBとの相互作用を定めるKD値をITCにより測定することは不可能であった。しかし、pΔPH-PKB-ΔCとPKB HM-ペプチドとの会合が平衡過程であり、ペプチドの飽和濃度においては、pΔPH-PKB-ΔCの活性化は、PIFtideにより誘導されるものに類似していると仮定することにより、図5Aのデータを用いて、該リン酸化及びS474D HM-ペプチドのEC50定数がそれぞれ2.3mM及び3.6mM（PIFtideに対するアフィニティーより〜1000倍低いアフィニティー）であると推定した。
【０２７３】
疎水性モチーフ及びNローブ疎水性溝の突然変異誘発
pΔPH-PKB-ΔCを活性化する修飾PIFtide及びHMペプチドの能力を評価することにより、PKBの活性コンホメーションを誘導するための該疎水性モチーフ（HM）の保存残基の役割を詳細に調べた。これらの実験では、PIFtideの6残基の疎水性モチーフを含む11残基のペプチド（PIFtide1、図6A）を使用した。該ペプチドは、24残基のPIFtideで観察されるpΔPH-PKB-ΔCの活性化を実質的に再現する。若干低い活性化は、HMのN末端側のPIFtideの残基が高いアフィニティーのPKB相互作用に寄与することを示唆している。PKB活性は、野生型PIFtideがPKBを完全に活性化する210〜250μMの範囲のPIFtide濃度で測定された（図5、6A）。HMモチーフの全保存残基がPKBの活性化に寄与するが、重要なことには、該モチーフの2つのフェニルアラニン残基がHM誘導性活性化に必須である。PIFtide及びリン酸化PKB HM-ペプチドの両方においてこれらの残基をAlaにより置換すると、PKBを刺激するこれらのペプチドの潜在能は1.2mMのPKB HM-ペプチド濃度においても完全に消失した（図6A）。PKAに関しても等価Phe残基の同様の必須の役割が提示されており、この場合、Alaによる置換は該酵素の熱安定性を低下させ、触媒活性を実質的に消失させる（Etchebehereら, 1997）。保存Tyr残基かPIFtideモチーフの両Asp残基かのいずれかの突然変異は、これらの残基がPKB活性に対するPIFtideの刺激効果に寄与することを示した（図6A）。PIFtideは、PKBと相互作用し同時にPKBの活性化コンホメーションを安定化することにより、PKBを活性化する。したがって、突然変異PIFtide及びPKBペプチドの、より低い刺激効果は、十中八九は、PKBの活性化コンホメーションに対するアフィニティーの減少から生じるが、突然変異PIFtideペプチドは>200μMにおいても低活性又は無活性であるため、それらのPKB活性化に関するEC50値を測定することはできなかった。
【０２７４】
PIFtide及びPKB HM-ペプチドにより媒介されるPKBの刺激を促進するためには及びPKAの活性のためには疎水性モチーフの保存Phe残基が決定的に重要な役割を果たしているが、このことは、それが、関連した構造メカニズムにより、PKB及びPKAの両方の活性状態を安定化することを示唆している。PKBにおいては、該疎水性モチーフが関与するように及び該キナーゼが活性化されるように疎水性溝が誘導されるという見解を検証するために、一連のHisタグ付きpΔPH-PKB-ΔC疎水性溝突然変異体を調製し、PIFtideに対するそれらの応答性を評価した。PKB突然変異体をHEK細胞内で一過性に発現させ、PDK1でin vitroでリン酸化し、Ni-NTAアガロースを使用して精製した。該精製画分のSDS-PAGE及びウエスタンブロット分析は、野生型タンパク質及び突然変異タンパク質が同様のレベルまで発現されること、ならびに該酵素がリン酸化状態で定量的に単離されることを示した。さらに、野生型タンパク質の基礎キナーゼ活性及び突然変異タンパク質の基礎キナーゼ活性は同様ものであったが、このことは、該突然変異が該タンパク質の全体的な構造を破壊しなかったことを示している。この方法により調製された野生型PKBは、130μM PIFtideにより〜5倍刺激された（図6B）。その若干低い活性化はおそらく、不完全なThr 309リン酸化によるものであろう。その結果、PKB HM-ペプチドは、測定可能な活性化を惹起しなかった。疎水性溝残基の置換は、PKBを刺激するPIFtideの能力を有意に減少させたが完全には消失させなかった（図6B）。2つのαCヘリックス残基Val 194及びVal 198（PKAのIle 85及びLeu 89）の突然変異はPIFtideの活性化を野生型の僅か25％にまで減少させたが、β-5ストランドのLeu 225（PKAのLeu 116）突然変異体はPIFtideに対する応答性のほぼ完全な喪失を引き起こした（図2、4、6B）。
【０２７５】
静電的相互作用は、PIFtide及びPKB HMペプチドとPKBとの高アフィニティー会合（図5B）の特徴づけにおいて重要であり、Nローブに対するHMのアフィニティーの増加、及びそれに続く、Ser 474リン酸化によるPKBの活性化の基礎を形成する。PKA及びPKBの結晶構造の検査は、pSer 474及びPIFtideの対応Asp残基との接触の媒介においてはαCヘリックスのArg 202が重要であるらしいことを示唆している。PKAの等価残基Arg93は、PKC及びPRK2においても保存されており、Glu 349のカルボン酸基への水媒介性塩橋を形成する（図2）。この部位における電荷の逆転（R202D）は、PKBを活性化する130μM PIFtideの能力をほぼ消失させ（図6B）、このことは、Arg 202がPIFtideとの静電的接触をもたらすという見解と符合する。しかし、高濃度ではPIFtide（D->A）突然変異体がPKBを最大限に活性化し得たという知見（図5B）と同様に、R202D PKB突然変異体は、より高い濃度の該ペプチドに対しては、より応答性であった。
【０２７６】
AGCプロテインキナーゼにおける疎水性モチーフ溝の保存
ここで説明している、PKBの活性化のための、リン酸化疎水性モチーフの役割は、おそらく、活性化セグメント残基と疎水性モチーフ残基との二重リン酸化により調節される他のAGCプロテインキナーゼ、例えば、PKC、p70及びp90 S6キナーゼならびにSGK（Parekhら, 2000; Pearsonら, 1995; Frodinら, 2000; Kobayashi及びCohen, 1999）にも当てはまるであろう。プロテインホスファターゼに対して完全リン酸化形態のPKCは抵抗性であるが部分リン酸化形態のPKCは抵抗性でないという場合、及び温度誘発性変性に対するそれらの抵抗性が増強している場合には、リン酸化により誘発されるPKCの無秩序状態から秩序状態への移行が関わっている（Bornancin及びParker, 1997）。PKAの疎水性モチーフのPhe残基の置換は、その熱安定性を低下させ、その触媒活性を実質的に消失させる（Etchebehereら, 1997）。AGCキナーゼの疎水性モチーフの保存は、多種多様なAGCキナーゼ（PKA、PKB、PKC、p70-S6K、p90-S6K、SGK、NDR及びPDK1を含む）における疎水性溝の基礎を形成すると予想されるPKAのLys-76及びLeu-116に等価な残基の非変異性と相関する。Alessiらは、PIFtideの疎水性モチーフが、Nローブに結合してPDK1を活性化するこのペプチドの能力を決定し（Balendranら, 1999）、PIFtideの存在がPDK1の熱安定性を著しく増加させる（Biondiら, 2000）ことを示している。PKBとの類推により、本発明者らは、PIFtideによるPDK1の活性化が、αB及びαCヘリックスの無秩序状態から秩序状態への移行ならびにそれに続く全体的なコンホメーション変化を伴うことを示唆している。
【０２７７】
構造に基づく薬物設計
PKBβの3D構造の決定は、類似した酵素との比較を行った場合には特に、PKBβの結合部位に関する重要な情報を提供する。ついで、例えば、結合部位に対する可能な結合リガンドを同定するコンピューター技術により、ならびに薬物設計に対する連結断片（linked-fragment）アプローチを可能にすることにより、ならびにX線結晶解析を用いて結合リガンドの同定及び位置決定を可能にすることによりPKBβインヒビターを論理的に設計するために、この情報を用いることが可能である。
【０２７８】
プロテインキナーゼの公知小分子インヒビターのすべてはATPと競合し、したがってATP結合部位と相互作用するため、ATPとの相互作用に関与するPKB残基の理解は、このキナーゼの特異的かつ強力なインヒビターの開発を可能にする。したがって、多くの方法でPKBの強力かつ特異的な小分子インヒビターを開発するためにこの情報を用いることが可能である。PKBβは共結晶化されることが可能であり、及び／又は、既存のPKBβ結晶はPKBの公知インヒビター（例えば、スタウロスポリン、又は当業者に公知のハイスループットスクリーニング計画において見出されたもの）に浸漬されることが可能である。その代わりに又はそれに加えて、論理的薬物設計計画においては該結晶座標を最大限に利用することが可能である。
【０２７９】
他のAGCキナーゼに関する考察及び関連性
本研究は、疎水性モチーフのリン酸化によるPKBの調節に関するモデルを提供するものである。HMのリン酸化の役割は、疎水性モチーフと疎水性溝とのアフィニティーの増加の結果としてN末端ローブの秩序化を誘導することが、データから示されている。αCヘリックスの秩序化は構造変化を活性化セグメントに伝達し、N及びCローブを再配向させる。不活性なPKBの結晶構造においては、αB及びαCヘリックスの残基が乱れている。無秩序（乱れた）状態から秩序状態への移行と合致して、PIFtideとPKBとの相互作用は大きな負のエントロピー変化を伴う。Nローブ溝及び疎水性モチーフの鍵疎水性残基の突然変異は、PKBを活性化するPIFtideの能力を減少又は消失させる。PIFtideをモデル系として使用することにより、HM内の負電荷（例えば、PKBのSer 474のリン酸化）の役割はNローブに対するHMのアフィニティーを増加させることであると示されている。PKBキナーゼドメインでは、Ser 474のリン酸化は、分子内会合を介してNローブと相互作用するHMの能力を増加させるだろう。しかし、PIFtide（D->A）は、PIFtideと比べて僅か10倍低い、PKBに対するアフィニティーを有していたため（図5B）、PKBの未リン酸化HMはNローブに対する弱いアフィニティーを尚も保有している可能性がある。したがって、Thr 309において一リン酸化されたPKBが二重リン酸化PKBより7〜10倍低い活性を有するのがどうしてなのかを合理的に説明することが可能である。
【０２８０】
リン酸化によるαCヘリックスの無秩序状態から秩序化状態への移行は、プロテインキナーゼ活性の刺激に関するこれまでに認識されていなかったメカニズムの1つである。しかし、他のAGCキナーゼでも、疎水性モチーフによりモジュレーションされる同様の移行が生じるという証拠がある。例えば、PKCのHMのリン酸化は温度誘発性変性に対するその抵抗性を増加させ（Bornancin及びParker, 1997）、PKA HMモチーフのPhe残基はその安定性及び触媒活性に決定的に重要である（Etchebehereら, 1997）。AGCキナーゼの疎水性モチーフの保存は、多種多様なAGCキナーゼにおける疎水性溝の基礎を形成すると予想されるPKAのLys 76及びLeu 116と等価な残基の非変異性と相関している（図4）。PDK1のN末端ローブ疎水性溝はPIFtideと相互作用すると提示されているが（Biondiら, 2000）、AGCキナーゼのなかで唯一、PDK1はC末端疎水性モチーフを欠く。PKBでの知見と同様に、PIFtideとPDK1との間の高アフィニティー相互作用は、該ペプチドの疎水性モチーフの保存された芳香族残基及びAsp残基を必要とし（Balendranら, 1999）、PDK1 HM溝残基の置換により破壊された（Biondiら, 2000）。
【０２８１】
Ser 474においてリン酸化されていないPKBに対するHM-PペプチドのアフィニティーはPIFtideの場合より〜1000倍低く、Src自身のSH2ドメインに対するSrcのチロシンリン酸化C末端の、最適なホスホチロシン結合配列と比べて低いアフィニティー（Bradshawら, 1998）を連想させる。PKBキナーゼドメインへのリン酸化疎水性モチーフの共有結合はその有効濃度を著しく増加させ、それはおそらく、HM-PペプチドによるPKBの活性化に関して見積もられるEC50値を上回るであろう。しかし、2つの理由により、適度な相互アフィニティーが重要かもしれない。第1に、HMのリン酸化がNローブに対するそのアフィニティーをモジュレーションしうるためには、Nローブに対する未リン酸化HMのアフィニティーが、それがNローブと構成的に会合しないよう十分に低いものでなければならない。例えば、PIFtide（D->A）によるPKB HMモチーフの置換はPKBを完全に活性にし、したがってHMリン酸化に対して不応答性にするであろう。第2に、それは、モジュレータータンパク質が疎水性溝又はリン酸化モチーフに接近することを可能にしたり、あるいはプロテインホスファターゼがpSer 474を脱リン酸化するのを可能にする。PIFtideによるPKBの活性化が、Nローブと相互作用するモジュレータータンパク質によるPKBの刺激のための生物学的に重要な調節メカニズムを反映しているのかどうかは不明である。しかし、PKBに対するPIFtideのアフィニティーは、Ser 474のリン酸化を引き起こすPDK2酵素の性質に関する洞察を与えうる。この酵素の可能な候補は、おそらくPKB又はPIFtideの疎水性モチーフと同様の配列を介してPKBの疎水性結合溝と相互作用するキナーゼである。
【０２８２】
PKBβの活性構造
上記で設定した方針を用いて、本発明者らは、まずPKB HMをPRK2 HM配列で置換し、次にS474D突然変異をΔPH-PKBに導入することにより、PKBの活性化コンフォーメーションを構造研究に使用するために作製した。PKB-PIF及びPKBと称される得られたタンパクをSf9細胞で発現させ、PDK1を用いてin vitro でThr-309をリン酸化した。リン酸化PKB-PIF タンパクは2リン酸化された (すなわち pThr-309, pSer-474)PKBと同等の特異的活性を有し、酵素がキナーゼの活性化状態に対応することが確認される。
【０２８３】
本明細書にGSK-3βペプチドと結合した活性化PKB-PIFキメラ、最初に同定されたPKB基質(Cross ら1995)、及びATP類似体AMP-PNPの３成分複合体の結晶構造を記載する。該構造により、活性のためのThr-309リン酸化の必要性、PIFtide HM（Ser-474リン酸化のモデルとして）がアロステリックメカニズムを経由して、どのように活性化PKBコンフォーメーションを促進させるかがわかる。PKBとGSK-3βペプチド間の相互作用を解析すると、PKAの基質とは異なるタンパク基質をPKBがどのように選択しているのかがわかる。AGCプロテインキナーゼの活性化キナーゼドメイン生成のためのPIFtide HM の有用性を示すことで、３成分PKB S474D-GSK-3/AMP-PNP複合体の結晶構造はPKB-PIF構造と基本的に同じであることがわかり、したがってさらなる議論がPKB-PIF構造に集中する。 
結果
結晶についての詳細な情報とデータの収集と精密化統計を表2に示す。
【表２】
2005525785.tif 000003
【０２８４】
2つの活性結晶の座標データは、以下のとおりに本明細書の最後に示される。
【０２８５】
表6:  PKB-PIF
表7:  PKB S474D
活性PKBβコンフォーメーションの全体構造、及びPIFtideによる活性化
1.6オングストロームの分解能で定められるPKB-PIF３成分複合体の構造は、図8に示すように、PKA３成分複合体と基本的に同一である(Knighton ら1991b; Bossemeyer ら1993)。2つのキナーゼの対応する残基は、同じ相対的配置でそのNローブとCローブで密接に重なり合う(r.m.s.d. 1.2 オングストローム)。PKAの触媒サブユニットに対応する構造は、有意義な方法でPKBに結合するヌクレオチド及びペプチド基質の存在とともに、酵素が活性酵素-基質複合体として結晶化することを示す。活性化PKBコンフォーメーションは不活性状態とは明らかに異なっている。
【０２８６】
活性化PKB-PIF構造では、NローブのαBとαCヘリックスは完全に秩序化されており、活性セグメントと疎水性モチーフも同様である（図8）。PKB-PIFのαCヘリックスは、全ての他の活性プロテインキナーゼに見られるのと同じ配置をとり(Johnson ら1996)、該ヘリックスがその役割を果たして、ヌクレオチド結合部位と活性セグメントが触媒能を有する状態に維持することで、活性キナーゼ構造を組織化する。まず、αCヘリックスのGlu-200はLys-181と塩橋を形成し、AMP-PNPのβフォスファターゼに接触するようにこの残基を配置する。次に、該αCヘリックスは、活性セグメントのpThr-309のリン酸基上の電荷の中和に関連した残基（His-196）の１つに寄与する。PKAの対応する残基に関しては、pThr-309は触媒ループのArg-274や活性セグメントのLys-298にも接触し、キナーゼ触媒部位（図9）を構成するために重要な構造の別個の領域を調整（coordinate）する。最後に、αCヘリックスの疎水性残基はDFGモチーフのPhe-294の芳香族側鎖と相互作用し、触媒ループに隣接したPhe-294の位置を決める。不活性PKB状態に関連したPhe-294のコンフォーメーションのシフトはヌクレオチド結合部位の形成に寄与する。不活性状態において、DFGモチーフの変化したコンフォーメーションは、Phe-294にヌクレオチド-結合ポケットを占有させ、直接的にヌクレオチド結合をブロックするが、Asp-293 (Asp-184 of PKA)の位置のシフトはキナーゼ触媒部位への金属イオン結合を阻止する。AMP-PNP/Mn2+ とPKB-PIFの触媒部位の間の相互作用は、AMP-PNP/Mn2+ とPKAとの間の相互作用を連想させる(図10)。具体的には、PKB構造中の2つのMn2+イオンと結合する水分子は基本的にPKAにみられるものと同じである。しかしながら、アデニン結合ポケットは2つのキナーゼ間で異なっているため、アデニンリングとタンパク結合水分子は異なる相互作用を示す。タンパク構造におけるそのような違いはPKBの特異的インヒビターの開発に重要となるであろう。
【０２８７】
pThr-309のリン酸基をHis-196を介して配し（coordinate）、DFGモチーフのコンフォーメーションのシフトを誘導することで、秩序化したαCヘリックスは、ヌクレオチド結合部位を形成し、基質ペプチド結合部位（以下参照）の形成に関連した触媒能を有するプロテインキナーゼの生成に必要な活性化セグメントを整える。モノリン酸化PKBの不活性なコンフォーマーにおいて、Thr-309はリン酸化されているが、αCヘリックスの乱れはHis-196への接触不良を引き起こし、それはDFGモチーフのコンフォメーションの変化とともに、無秩序な活性セグメントをもたらす。αCヘリックスのコンフォーメーションのシフトはCDK2(Jeffrey ら1995)、Src/Lck (Sicheri ら1997, Xu ら1997)、Ephチロシンキナーゼ(Wybenga-Groot ら2001)等の多様なキナーゼのアロステリック制御と関連していることが知られている。しかしながら、αCヘリックスの無秩序から秩序化への推移によりPKB構造のモジュレーションはプロテインキナーゼ活性の制御の新規なメカニズムを提供する。
【０２８８】
秩序化されたαBとαCヘリックス、及び活性セグメントによって特徴づけられたキナーゼドメインの活性コンフォーメーションを促進及び安定化することにより、疎水性モチーフペプチドはPKBをアロステリックに刺激する。PKB HMの残基474（ホスホセリン又はAspアミノ酸）における負の電荷の誘導は、そのPKBへの親和性を増加させる。PKB-PIF結晶構造において、PIFtideのHMはNローブ（図11）中の溝内に結合する。溝は、αB及びαCヘリックスと中央β-シートのβ-4とβ-5鎖の境界面に形成され、秩序化されたαB及びαCヘリックスによって誘導される。HMモチーフのPhe-470及びPhe-473の不変の芳香属側鎖と該αB及びαCヘリックスならびにβ-5鎖の間の広い疎水性接触は、基本的にPKAで観察されるものと等価であり(Phe-347 and Phe-350)、秩序化されたαB及びαCヘリックス安定化させるよう機能する。HM Phe残基の重要な構造的役割は、αBとαCヘリックスの秩序化を促進することであるが、これはそれらのAlaによる置換によってPIFtideとPKB HMペプチドがPKBを刺激する能力が完全に損なわれるという知見を裏付ける。同様に、PKAにおいては該当するPhe残基もまたその安定性と触媒活性に不可欠である(Etchebehere ら1997)。PKBのHMのC末端は、PKA（Phe-350が触媒サブユニットのC末端残基に対応し、正しく配置され秩序化されたαCヘリックスにおそらく寄与している）の同等物に対して適用される（expand）。PKBでは、残基Tyr-475 から Trp-479がα-CヘリックスのC末端に対して詰め込まれ、中央β-シートの端のβ鎖を形成する。HMモチーフの不変のTyr-475残基芳香族鎖はLeu-215に対して詰め込まれるが、その水酸基はArg-280の側鎖と水素結合を形成する。これらの2つのαCヘリックス残基の保存は同じ相互作用が、他のAGCキナーゼにおけるHM Tyr残基とαCヘリックスの間で生じることを示唆する。
【０２８９】
Asp残基はPKB活性化のためのSer-474リン酸化の特性に類似する。PIFtide残基のHMの対応する部位におけるAlaのAspへの置換はPIFtide変異体のPKBへの親和性を10倍減少させ、この部位の負の電荷の役割（ホスホセリン又はAsp）はHMのN末端ローブへの結合を促進し、付随的にキナーゼを活性化することである。電子密度地図では、Asp-474の側鎖はよく秩序化されており、我々の予測に若干反するものだが、該Aspカルボキシル基はタンパクの塩基性基と塩橋を形成しない。しかしながら、該タンパクとは3つの接触が形成される。第1に、水素結合(3.0 オングストローム)はβ-4鎖のGln-220のアミド側鎖から受容される。第2に、水を解した接触がGln 220の主鎖アミド基から受容される。第3に、興味深いことに、ファンデルワールス接触(3.5 オングストローム)がAsp-474のOD1原子とHM Phe-473芳香族環の端の水素原子が形成される。この相互作用の幾何学（Asp-474のOD1原子がPhe-473の芳香属環と平面上にある）は、この接触がエネルギー的に安定でそれゆえPIFtide HMとPKBの間の相互作用に好適に寄与しうるが、それはNローブの疎水性溝を確保することを可能にするPhe-473側鎖の適切なコンフォーメーションを安定化することによる。PIFtideは、正式なPKB HMよりも〜1000倍タイトにPKBと結合している。１つの可能な説明は、PIF HMのAsp-472(PKBではGln)は、PKAのGlu-349 とArg-93 間と同様に、αC-ヘリックスのArg 202と塩橋を形成するが、Asp-478はArg-208から水素結合を受容する。さらに、Trp-479 (PKBではIle)はαC-ヘリックスのAla-214及びLys-216とforms 広い疎水性接触を形成する(図 11)。
【０２９０】
タンパク-ペプチド  相互作用
PKBの基質特異性は生理的PKBリン酸化部位の解析、志向性（oriented）ペプチドライブラリースクリーニング (Alessi ら1996b; Obata ら2000)によって知ることができる。PKBはP-3とP-5部位のアルギニン残基のみをリン酸化するが、P-1に大きな疎水性残基及びP-2にThrを有する基質が特に好適である。PKBの最適なペプチド基質は（同一ではないが）他のAGCキナーゼにも関連する。PKAは、例えば小さい脂肪族残基をP+1に、かつ塩基性残基をP-3とP-2に有するペプチドをリン酸化する(Kennelly and Krebs, 1991)。この基質特異性の構造的基礎は、3成分PKA複合体をGSK-3βの3-12残基を有する我々のPKBの構造と比較することで理論的に説明されうる。他のプロテインキナーゼについても同様に、基質ペプチド結合部位は活性化セグメントに集約され、それは該活性化セグメントのP+1部位の残基(Cys-311 and Gly-312)と2本鎖非平行βシートを形成する該ペプチドのP+1からP+3の残基の主鎖アミドとカルボニル基を伴う。GSK-3ペプチドのP-3のArgの側鎖はPKBのGlu-236に2歯の塩橋を形成するが、それはPKAとホスホリラーゼキナーゼ−ペプチド複合体で見られるものと同じである(Knighton ら1991b; Lowe ら1997)。また、PKAと同様に、Asp-440はP-3のArgのグアニジニウム基からの長い(4 オングストローム) 水素結合を受容する。しかしながら、PKBとは異なり、PKAではP-5のArgは優先的ではなく、またPKA構造では、Arg-133はPKIのP-5でThr側鎖に近接しており、P-5にArgを有するペプチドは排除されないことを示唆する。対照的に、Arg-133に対応する残基は、PKBではセリンで、このあまりかさ高くない残基はP-5のペプチドArg残基とGlu-279 及び Glu-342との相互作用を可能にする。興味深いことに、PKBに結合したGSK-3 ペプチドのP-5のArgのグアニジニウム基は、PKAに結合したPKIペプチドのP-2のArgのグアニジニウム基に同じ部位を適用する。Thr (P-1)は溶媒に曝されるが、Thr (P-2)側鎖の水酸基はGlu-279のカルボン酸基に提供され、それは今度は（P-5）でArgに接触する。このことは、P-2にThrを有するペプチドが優先的であることを説明する(Alessi ら1996a, Obata ら2000)。最後に、ペプチドのP+1のかさ高い疎水性Phe残基は広いP+1ポケット内に収容されるが、これはPKAの対応する部位のTyrに匹敵する残基359におけるPheの存在から導かれる。
【０２９１】
触媒ドメインと核酸類似体AMP-PNPの間の相互作用、ならびに基質ペプチドGSK-3及び触媒ドメインとPIFtideの間の相互作用は、それぞれ表3から表5に詳述される。
（表３）
【０２９２】
表3. PKB-PIFとAMP-PNP間の接触のリスト
PKB-PIF 原子         AMP-PNP      原子       距離 オングストローム
Gly   159A CA    ... AMP-PNP      500B O4*    ...   3.70    
Val   166A CB    ... AMP-PNP      500B O4*    ...   3.52    
Val   166A CG1   ... AMP-PNP      500B N9     ...   3.81    
Val   166A CG2   ... AMP-PNP      500B O5*    ...   3.35    
... AMP-PNP      500B C5*    ...   3.89    
... AMP-PNP      500B O4*    ...   3.37    
Ala   179A CB    ... AMP-PNP      500B N6     ...   3.78    
... AMP-PNP      500B C6     ...   3.60    
... AMP-PNP      500B N1     ...   3.50    
Lys   181A CD    ... AMP-PNP      500B O1A    ...   3.58    
Lys   181A CE    ... AMP-PNP      500B O2B    ...   3.81    
... AMP-PNP      500B O1A    ...   3.33    
... AMP-PNP      500B O3A    ...   3.67    
Lys   181A NZ    ... AMP-PNP      500B O2B    ...   3.01 ***
... AMP-PNP      500B PB     ...   3.81    
... AMP-PNP      500B O1A    ...   2.83 ***
... AMP-PNP      500B O3A    ...   3.57 *  
... AMP-PNP      500B PA     ...   3.75    
Thr   213A CG2   ... AMP-PNP      500B N6     ...   3.63    
Met   229A SD    ... AMP-PNP      500B N6     ...   3.86    
Met   229A CE    ... AMP-PNP      500B N7     ...   3.48    
... AMP-PNP      500B N6     ...   3.74    
Glu   230A O     ... AMP-PNP      500B N6     ...   3.01 ***
Tyr   231A CD1   ... AMP-PNP      500B C2     ...   3.88    
Ala   232A N     ... AMP-PNP      500B N1     ...   3.20 ***
... AMP-PNP      500B C2     ...   3.75    
Ala   232A CB    ... AMP-PNP      500B N1     ...   3.76    
Glu   236A CG    ... AMP-PNP      500B O2*    ...   3.31    
Glu   236A CD    ... AMP-PNP      500B O2*    ...   3.33    
Glu   236A OE2   ... AMP-PNP      500B C3*    ...   3.76    
... AMP-PNP      500B O3*    ...   2.94 ***
... AMP-PNP      500B C2*    ...   3.63    
... AMP-PNP      500B O2*    ...   2.61 ***
Asp   275A OD2   ... AMP-PNP      500B O2G    ...   3.82 *  
Lys   277A CE    ... AMP-PNP      500B O2G    ...   3.12    
Lys   277A NZ    ... AMP-PNP      500B O2G    ...   2.89 ***
Glu   279A C     ... AMP-PNP      500B O3*    ...   3.76    
Glu   279A O     ... AMP-PNP      500B C3*    ...   3.62    
... AMP-PNP      500B O3*    ...   2.78 ***
Asn   280A OD1   ... AMP-PNP      500B O2G    ...   3.70 *  
... AMP-PNP      500B O2A    ...   3.42 *  
Met   282A SD    ... AMP-PNP      500B C2*    ...   3.84    
Met   282A CE    ... AMP-PNP      500B C2*    ...   3.77    
... AMP-PNP      500B O2*    ...   3.90    
... AMP-PNP      500B C2     ...   3.76    
... AMP-PNP      500B N3     ...   3.31    
... AMP-PNP      500B C4     ...   3.71    
Thr   292A CB    ... AMP-PNP      500B N7     ...   3.66    
Thr   292A OG1   ... AMP-PNP      500B C8     ...   3.65    
... AMP-PNP      500B N7     ...   2.84 ***
... AMP-PNP      500B C5     ...   3.72    
... AMP-PNP      500B N6     ...   3.84 *  
Thr   292A CG2   ... AMP-PNP      500B C8     ...   3.70    
... AMP-PNP      500B N7     ...   3.62    
Asp   293A CA    ... AMP-PNP      500B O1A    ...   3.79    
Asp   293A CB    ... AMP-PNP      500B O1A    ...   3.37    
... AMP-PNP      500B PA     ...   3.82    
... AMP-PNP      500B O2A    ...   3.29    
Asp   293A CG    ... AMP-PNP      500B O2B    ...   3.18    
... AMP-PNP      500B O1A    ...   3.59    
... AMP-PNP      500B PA     ...   3.81    
... AMP-PNP      500B O2A    ...   3.31    
Asp   293A OD1   ... AMP-PNP      500B O2B    ...   2.98 ***
Asp   293A OD2   ... AMP-PNP      500B O1G    ...   3.24 ***
... AMP-PNP      500B O2B    ...   3.05 ***
... AMP-PNP      500B PG     ...   3.47    
... AMP-PNP      500B N3B    ...   3.53 *  
... AMP-PNP      500B O2G    ...   3.07 ***
... AMP-PNP      500B PB     ...   3.79    
... AMP-PNP      500B PA     ...   3.86    
... AMP-PNP      500B O2A    ...   3.02 ***
Phe   439A CE2   ... AMP-PNP      500B N3     ...   3.49    
Phe   439A CZ    ... AMP-PNP      500B C2     ...   3.78    
... AMP-PNP      500B N3     ...   3.75    
接触は、AMP-PNPとPKB-PIF間が3.9オングストローム未満の場合に収載した。
（表４）
【０２９３】
表4. PKB-PIFとGSK-3間の接触のリスト 
GSK-3原子           PKB-PIF   原子     距離 オングストローム
Arg     4C CD    ...   Glu   342A OE2    ...   3.50    
...   Phe   238A CE1    ...   3.77    
Arg     4C NE    ...   Glu   342A OE2    ...   2.88 ***
Arg     4C CZ    ...   Tyr   316A OH     ...   3.81    
...   Glu   342A OE2    ...   3.82    
...   Phe   238A CE1    ...   3.77    
...   Glu   279A OE2    ...   3.57    
Arg     4C NH1   ...   Glu   279A CD     ...   3.80    
...   Phe   238A CD1    ...   3.89    
...   Phe   238A CE1    ...   3.22    
...   Phe   238A CZ     ...   3.37    
...   Glu   279A OE2    ...   2.95 ***
Arg     4C NH2   ...   Glu   279A CD     ...   3.51    
...   Glu   279A OE1    ...   3.05 ***
...   Tyr   316A CE1    ...   3.30    
...   Tyr   316A CZ     ...   3.47    
...   Tyr   316A OH     ...   2.78 ***
...   Glu   279A OE2    ...   3.28 ***
Arg     4C O     ...   Phe   238A CZ     ...   3.44    
Pro     5C CD    ...   Tyr   351A OH     ...   3.87    
Pro     5C CG    ...   Tyr   351A OH     ...   3.75    
Arg     6C CA    ...   Glu   279A OE2    ...   3.65    
Arg     6C CG    ...   Phe   238A CE2    ...   3.72    
Arg     6C CD    ...   Phe   443A CE1    ...   3.88    
...   Phe   443A CZ     ...   3.65    
Arg     6C NE    ...   Phe   443A CZ     ...   3.77    
Arg     6C CZ    ...   Glu   279A CG     ...   3.87    
...   Glu   236A OE2    ...   3.39    
...   Glu   236A OE1    ...   3.83    
Arg     6C NH1   ...   Phe   238A CD2    ...   3.79    
...   Glu   236A CD     ...   3.35    
...   Glu   236A OE2    ...   3.08 ***
...   Glu   236A OE1    ...   2.86 ***
Arg     6C NH2   ...   Glu   279A CB     ...   3.82    
...   Glu   279A CG     ...   3.63    
...   Glu   236A CD     ...   3.76    
...   Glu   236A OE2    ...   2.83 ***
Arg     6C C     ...   Glu   279A OE2    ...   3.72    
Thr     7C N     ...   Glu   279A OE2    ...   2.84 ***
Thr     7C CA    ...   Glu   279A OE2    ...   3.70    
Thr     7C CB    ...   Glu   315A OE1    ...   3.62    
...   Thr   313A CG2    ...   3.56    
...   Glu   279A OE2    ...   3.67    
Thr     7C OG1   ...   Lys   277A CD     ...   3.64    
...   Glu   279A CD     ...   3.34    
...   Glu   279A OE1    ...   3.27 ***
...   Thr   313A CG2    ...   3.47    
...   Glu   279A OE2    ...   2.93 ***
Thr     7C CG2   ...   Glu   315A CD     ...   3.68    
...   Glu   315A OE1    ...   3.41    
Thr     7C C     ...   Lys   277A NZ     ...   3.69    
Thr     7C O     ...   Lys   277A NZ     ...   2.98 ***
...   Glu   279A OE2    ...   3.83 *  
Thr     8C CA    ...   Lys   277A NZ     ...   3.80    
Thr     8C C     ...   Thr   313A OG1    ...   3.89    
...   Lys   277A NZ     ...   3.73    
Thr     8C O     ...   Pro   314A CD     ...   3.39    
...   Thr   313A OG1    ...   3.88 *  
...   Thr   313A CG2    ...   3.72    
Ser     9C N     ...   Thr   313A OG1    ...   3.72 *  
...   Lys   277A NZ     ...   3.54 *  
Ser     9C CA    ...   Gly   312A O      ...   3.23    
...   Thr   313A OG1    ...   3.50    
Ser     9C CB    ...   Asp   275A OD2    ...   3.65    
...   Gly   312A O      ...   3.41    
...   Thr   313A OG1    ...   3.58    
Ser     9C C     ...   Gly   312A O      ...   3.54    
Phe    10C N     ...   Gly   312A O      ...   2.90 ***
Phe    10C CD2   ...   Pro   314A CD     ...   3.75    
...   Gly   312A C      ...   3.85    
...   Gly   312A O      ...   3.14    
Phe    10C CE1   ...   Phe   310A CE1    ...   3.85    
...   Phe   310A CD1    ...   3.84    
...   Phe   310A O      ...   3.59    
Phe    10C CE2   ...   Leu   317A CD1    ...   3.85    
...   Gly   312A C      ...   3.83    
...   Gly   312A O      ...   3.55    
Phe    10C CZ    ...   Leu   317A CD1    ...   3.78    
Phe    10C O     ...   Cys   311A CA     ...   3.42    
...   Cys   311A CB     ...   3.32    
...   Cys   311A C      ...   3.86    
...   Gly   312A N      ...   3.25 ***
...   Leu   296A CD1    ...   3.70    
...   Gly   312A O      ...   3.48 *  
Ala    11C CA    ...   Phe   310A O      ...   3.79    
Ala    11C CB    ...   Glu   193A CD     ...   3.84    
...   Glu   193A OE1    ...   3.48    
...   Glu   193A OE2    ...   3.71    
Ala    11C C     ...   Phe   310A O      ...   3.90    
Glu    12C N     ...   Phe   310A O      ...   3.05 ***
Glu    12C CB    ...   Phe   310A O      ...   3.55    
Glu    12C OE1   ...   Phe   310A CB     ...   3.89    
Glu    12C OE2   ...   Phe   310A CD1    ...   3.56    
接触は、GSK-3ペプチドとPKB-PIF間が3.9オングストローム未満の場合に収載した。
（表５）
【０２９４】
表5. PKB-PIFの触媒ドメインとPIFtide間の接触のリスト 
PIFtide原子             PKB-PIF原子     距離 オングストローム
Met   469A CG    ...   Val   194A CG1    ...   3.89    
Met   469A CE    ...   Ile   189A CD1    ...   3.75    
Phe   470A CB    ...   Gln   220A OE1    ...   3.60    
...   Gln   220A NE2    ...   3.64    
Phe   470A CE1   ...   Val   194A CG1    ...   3.78    
...   Leu   225A CD1    ...   3.71    
Phe   470A O     ...   Gln   220A NE2    ...   2.92 ***
Asp   472A O     ...   Gln   205A NE2    ...   3.03 ***
Asp   472A OD2   ...   Arg   202A NH2    ...   2.47 ***
Phe   473A CA    ...   Ser   201A OG     ...   3.75    
Phe   473A CD1   ...   Ser   201A CB     ...   3.79    
Phe   473A CE1   ...   Phe   227A CE2    ...   3.79    
...   Phe   227A CZ     ...   3.60    
Phe   473A CE2   ...   Phe   219A O      ...   3.42    
...   Leu   225A CD2    ...   3.85    
...   Cys   226A O      ...   3.73    
Phe   473A CZ    ...   Leu   225A CD2    ...   3.85    
...   Leu   225A CB     ...   3.74    
...   Phe   227A CE2    ...   3.75    
...   Phe   227A CZ     ...   3.66    
Phe   473A C     ...   Ser   201A OG     ...   3.64    
Phe   473A O     ...   Ser   201A OG     ...   2.77 ***
...   Gln   205A NE2    ...   3.30 ***
...   Ala   218A CB     ...   3.38    
Asp   474A CA    ...   Ala   218A O      ...   3.34    
Asp   474A CG    ...   Gln   220A NE2    ...   3.90    
Asp   474A OD1   ...   Gln   220A NE2    ...   3.33 *  
...   Gln   220A N      ...   3.84 *  
...   Gln   220A CG     ...   3.64    
...   Phe   219A CA     ...   3.69    
...   Ala   218A O      ...   3.80 *  
Asp   474A C     ...   Ala   218A O      ...   3.63    
Tyr   475A N     ...   Ala   218A CB     ...   3.82    
...   Ala   218A O      ...   2.96 ***
Tyr   475A CB    ...   Gln   205A CG     ...   3.83    
...   Gln   205A CD     ...   3.86    
...   Ala   218A CB     ...   3.86    
Tyr   475A CG    ...   Gln   205A CG     ...   3.67    
Tyr   475A CD1   ...   Gln   205A CG     ...   3.84    
...   Gln   205A OE1    ...   3.88    
Tyr   475A CD2   ...   Leu   215A CD2    ...   3.66    
Tyr   475A CE2   ...   Leu   215A O      ...   3.56    
Tyr   475A OH    ...   Gln   205A O      ...   3.66 *  
...   Arg   208A NH2    ...   3.12 ***
...   Arg   208A CZ     ...   3.65    
...   Arg   208A NH1    ...   3.54 *  
Tyr   475A O     ...   Tyr   217A CA     ...   3.43    
...   Tyr   217A C      ...   3.67    
...   Ala   218A N      ...   2.97 ***
...   Ala   218A O      ...   3.34 *  
Ile   476A C     ...   Lys   216A O      ...   3.88    
Ala   477A N     ...   Lys   216A O      ...   2.98 ***
Ala   477A CA    ...   Lys   216A O      ...   3.71    
Ala   477A CB    ...   Leu   215A O      ...   3.67    
...   Lys   216A O      ...   3.25    
Asp   478A OD1   ...   Arg   208A NH2    ...   3.12 ***
Trp   479A CE2   ...   Leu   215A O      ...   3.87    
Trp   479A NE1   ...   Leu   215A O      ...   3.70 *  
Trp   479A CZ2   ...   Leu   215A C      ...   3.81    
...   Ala   214A CB     ...   3.74    
...   Leu   215A O      ...   3.50    
Trp   479A C     ...   Lys   216A NZ     ...   3.60    
Trp   479A O     ...   Lys   216A NZ     ...   3.73 *  
Trp   479A OXT   ...   Lys   216A CE     ...   3.82    
...   Lys   216A NZ     ...   2.74 ***
接触は、PIFtideとPKB-PIFの触媒ドメイン間が3.9オングストローム未満の場合に収載した。
【０２９５】
材料および方法
PKBアイソフォームのGenebankアクセッション番号は以下のとおりである：α gi 190827 (m63167 ); β gi 178325 ( m95936); γ gi 4757578 (af124141)。
【０２９６】
ΔPH-PKBβ-ΔC（残基146-460）及びΔPH-PKBβ（残基146-481）の発現
GIBCO/ Life Sciences Bacmid系を使用する組換えバキュロウイルスの作製を、標準的な方法を用いて行った。
【０２９７】
ΔPH-PKBβ-ΔCでは、3つのPCR反応を以下のとおりに準備した。  

36.5 μl      H2O
5 μl      10x pfuバッファー
5 μl      dNTP                             0.2 mM
1.5 μl      5’プライマー 36117              60 pmol
1 μl      3’プライマー 36508              60 pmol
1 μl      PfastBacHTa ΔPH PKBβ 2851a     (170 ng)  
50 μl         合計 + 2.5 u pfu                        
【０２９８】
Pfuポリメラーゼ及びバッファーはPromega（M7741）から購入した。すべてのPCR反応はPerkin Elmer Geneamp PCR系9700において行った。
【０２９９】
PCR条件              95℃で60秒、
ついで15サイクル:    95℃で60秒
アニーリング温度62℃で120秒
72℃で180秒。
【０３００】
プライマーは以下のとおりであった：
36117: GCC ATG GAT CCG AAA GTG ACC ATG AAT GAC TTC (5’ BamHI)
36508: GGG GGT ACC TCA CAG GCT GTC ATA GCG GTC AGG (3’ KpnI)。
【０３０１】
ΔPH-PKBβでは、3つのPCR反応を以下のとおりに準備した。  

37 μl      H2O
5 μl      10x pfuバッファー
5 μl      dNTP                              2.5mM
1 μl      5’プライマー 36117               70 pmol
1 μl      3’プライマー 28585               54 pmol
1 μl      pFastBacHTa.ΔPH PKBβ 2702b      (200 ng)  
50 μl          合計 + 2.5 u pfu                        
【０３０２】
Pfuポリメラーゼ及びバッファーはPromega（M7741）から購入した。すべてのPCR反応はPerkin Elmer Geneamp PCR系9700において行った。
【０３０３】
PCR条件              95℃で60秒、
ついで15サイクル:    95℃で60秒
アニーリング温度66℃で120秒
72℃で180秒。
【０３０４】
プライマーは以下のとおりであった：
36117: GCC ATG GAT CCG AAA GTG ACC ATG AAT GAC TTC (5’ BamHI)
28585: GGG GGT ACC TCA CTC GCG GAT GCT GGC CGA GTA GG (3’ KpnI)。
【０３０５】
すべてのPCR断片をプールし、Qiagen PCR精製キット（28106）を使用して精製し、適当な制限酵素で消化し、Gibco BRL life technologiesのpFastBacHTa（10584-027）ベクター内にサブクローニングした。
【０３０６】
連結混合物を使用して大腸菌（E. coli）XL1ブルー（Stratagene）を形質転換し、組換えDNAを含有するコロニーをミニプレップDNA分析のために成長させた。ミニプレップは、Qiagenミニプレップキット27106を使用して調製した。すべての発現構築物をApplied Biosystems 3700自動配列決定装置により完全に配列決定した。
【０３０７】
GIBCO/Life Sciences補足Sf900II培地の培養内で増殖させた昆虫細胞（密度  〜2.0×106細胞/ml、合計体積 2.7 L; 5.4×109個のSf9細胞）に感染多重度（moiety of infection）2で感染させ、該細胞を、回収前に72時間増殖させた。
【０３０８】
ΔPH-PKBβ-ΔC（残基146-460）及びΔPH-PKBβ（残基146-481）の精製
すべての操作は4℃で行った。  
1．細胞溶解：
昆虫細胞をQ-セファロースバッファーA（25 mM Tris.HCl, [pH 7.5], 25 mM NaCl, 25 mM NaF, 25 mM β-グリセロリン酸, 0.1％ (v/v) β-メルカプトエタノール, 2 mM ベンズアミジン, 0.2 mM PMSF, 10％ (v/v) グリセロール, 1 μg/mlのDNアーゼ）中で細胞溶解した。
【０３０９】
2．Q-セファロース陰イオン交換クロマトグラフィー：
該ライセートを遠心分離により清澄化し、バッファーA中で平衡化された50mLのQ-セファロースカラム上にローディングした。該カラムを200mLのバッファーAで洗浄し、100mLのバッファーA + 1M NaClを使用してPKBを溶出した。
【０３１０】
3．Ni-NTAアフィニティークロマトグラフィー：
該溶出物のpHを、1MのTris.HCｌ（pH 9.2）を使用して8.0に上昇させ、このサンプルを、バッファーB（20 mM イミダゾール, 20 mM Tris.HCl (pH 8.0), 25 mM NaF, 25 mM β-グリセロリン酸, 500 mM NaCl, 0.1％ (v/v) β-メルカプトエタノール, 2 mM ベンズアミジン, 0.2 mM PMSF）中で前平衡化された10mLのNi-NTAアガロース樹脂を含有するNi-NTAアガロースカラム上にローディングし、該カラムを洗浄し、バッファーB + 300 mMイミダゾールを使用して該タンパク質を溶出した。直ちに該溶出タンパク質にEDTA及びDTT（最終濃度はそれぞれ0.5 mM及び2 mM）を加えた。この工程の後にリン酸化反応（後記を参照されたい）を行った。
【０３１１】
4．フェニルTSK疎水性相互作用クロマトグラフィー：
該タンパク質を適当な濃度の硫酸アンモニウムに移し、該タンパク質溶液と同じ濃度の硫酸アンモニウムを含有するバッファーC（50 mM Tris.HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 2 mM DTT, 2 mM ベンズアミジン, 0.2 mM PMSF）中で平衡化されたフェニルTSKカラム上にローディングした。該カラムを洗浄し、50 mM Tris.HCl (pH 7.5)、100 mM NaCl、15％ (v/v) グリセロール、2 mM DTT、2 mM ベンズアミジン、0.2 mM PMSFよりなるバッファーDまで展開される直線勾配を使用してPKBを溶出した。
【０３１２】
用いた硫酸アンモニウムの濃度は以下のとおりであった：
pΔPH-PKBβ-ΔC       1.23M硫酸アンモニウム
ΔPH-PKBβ-ΔC        0.63〜0.68M硫酸アンモニウム
ΔPH-PKBβ            0.82〜0.86M硫酸アンモニウム。
【０３１３】
このHIC工程の後、脱リン酸化するタンパク質を、後記のとおりにλプロテインホスファターゼで処理した。
【０３１４】
5．Tevプロテアーゼ切断：
Tev（タバコetchウイルス）プロテアーゼを使用する切断により6×Hisアフィニティータグを除去した。工程4からのPKBにTevプロテアーゼを加え、この溶液をバッファーE（50 mM Tris.HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 5 mM DTT）中に14時間にわたり透析した。
【０３１５】
6．PKBからHisタグを切断した後のPKBからTevプロテアーゼ（ならびに適当な場合にはPDK1及びλプロテインホスファターゼ）を除去するために、PKB及びTevプロテアーゼの溶液をバッファーB（20 mM イミダゾール, 20 mM Tris.HCl (pH 8.0), 25 mM NaF, 25 mM β-グリセロリン酸, 500 mM NaCl, 0.1％ (v/v) β-メルカプトエタノール, 2 mM ベンズアミジン, 0.2 mM PMSF）中に透析し、Ni-NTAアガロースカラム上にローディングした。切断されたPKBをフロースルーで回収した。
【０３１６】
7．Q-セファロース陰イオン交換クロマトグラフィー：
工程6で集めたPKBをQ-セファロースバッファーF（25 mM Tris.HCl (pH 7.5), 25 mM NaCl, 5％ (v/v) グリセロール, 0.5 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.2 mM PMSF）中で透析した。該カラムを前記バッファーで洗浄し、浅い勾配をバッファーF + 0.5M NaClまで展開させることにより該タンパク質を溶出した。
【０３１７】
8．サイズ排除クロマトグラフィー：
工程7からのタンパク質を2 mL未満にまで濃縮し、バッファーG（10 mM Tris.HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 2 mM DTT）中で平衡化されたS75ゲル濾過カラム上にローディングした。
【０３１８】
PDK1の発現
ΔPH-PKβ-ΔCのリン酸化のための組換えPDK1を、標準的な方法により産生した組換えバキュロウイルスから発現させた。
【０３１９】
pCMV5.myc PDK1 fl-1（Pullenら, 1998）を鋳型として使用して、以下のとおりに3つのPCR反応を準備した。  

23 μl      H2O
5 μl      10xTaqバッファー
10 μl      Q-溶液 (5x)
5 μl      dNTP                               0.25mM
4 μl      5’プライマー 30665                60 pmol
1 μl      3’プライマー 22777                60 pmol
2 μl      pCMV5.myc PDK1 fl-1                (200 ng)  
50 μl           合計 + 2.5 u pfu                        
【０３２０】
Taqポリメラーゼ、Q-溶液及びバッファーはQiagen 201203から購入した。すべてのPCR反応はPerkin Elmer Geneamp PCR系9700において行った。
【０３２１】
PCR条件              94℃で60秒、
ついで5サイクル:     94℃で30秒
72℃で4分
ついで5サイクル:     94℃で30秒
70℃で4分
ついで20サイクル:    94℃で30秒
68℃で4分。
【０３２２】
プライマー
30665    CCT GCT AGC ACG GCC AGG ACC ACC AGC CAG CTG TAT GAC NheI
22777    CCC GAA TTC TCA CTG CAC AGC GGC GTC CGG GTG GC EcoRI
すべてのPCR断片をプールし、Qiagen PCR精製キット（28106）を使用して精製し、適当な制限酵素で消化し、後記のベクター内にサブクローニングした。該PCR断片をpRSETA内にNheI/KpnI断片としてサブクローニングし、ついでNdeI/KpnI断片として遊離させ、BamHI-NdeIリンカーを使用してpFastBac1（Gibco BRL life technologiesの10360-014）のBamHI部位とKpnI部位との間にサブクローニングした。
【０３２３】
すべてのPCR断片をプールし、Qiagen PCR精製キット（28106）を使用して精製し、適当な制限酵素で消化し、Gibco BRL life technologiesのpFastBac1（10360-014）内にサブクローニングして、pFastbac1.His PDK1-c（完全長aa 1-556）を得た。
【０３２４】
連結混合物を使用して大腸菌（E. coli）XL1ブルー（Stratagene）を形質転換し、組換えDNAを含有するコロニーをミニプレップDNA分析のために成長させた。
【０３２５】
ミニプレップは、Qiagenミニプレップキット27106を使用して調製した。すべての発現構築物をApplied Biosystems 3700自動配列決定装置により完全に配列決定した。
【０３２６】
GIBCO/Life Sciences補足Sf900II培地の培養内で増殖させた昆虫細胞（密度  〜2.0×106細胞/ml、合計体積 2.7 L; 5.4×109個のSf9細胞）に感染多重度（moiety of infection）2で感染させ、該細胞を、回収前に72時間増殖させた。
【０３２７】
PDK1の精製
組換えPKBについての前記工程1、2、3、5及び6に従い、PDK1を精製した。
【０３２８】
PDK1を使用するThr309におけるΔPH-PKBβ-ΔC（残基146-460）及びΔPH-PKBβ（残基146-481）のリン酸化
前記工程3からのPKBを、50 mM Tris.HCl (pH 7.5)、100 mM NaCl、5 mM DTTを含有するバッファー中に透析した。MgCl2及びATPを最終濃度5mMまで加えた。PDK1を加え、該混合物を4℃で14時間及び20℃で2時間インキュベートした。PDK1をNi-NTAアガロースによりリン酸化PKBから除去した。該PKB-PDK1溶液をバッファーB（工程3）中に透析し、Ni-NTAアガロース上にローディングし、工程3に記載のとおりに溶出した。前記工程4〜8により、該リン酸化PKBを更に精製した。
【０３２９】
λプロテインホスファターゼを使用するΔPH-PKBβ（残基146-481）の脱リン酸化
ΔPH-PKBβ（残基146-481）をバッファー（50 mM Tris.HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 2 mM MnCl2, 5 mM DTT）中に透析した。ΔPH-PKBβ  8mgに対してλプロテインホスファターゼ  1mgの比率でλプロテインホスファターゼを加えた。ΔPH-PKBβをこれらの条件中、20℃で2時間インキュベートした。同時に、TEVプロテアーゼを加えてN末端Hisタグを切断した。2時間後、ΔPH-PKBβをバッファーB（工程3）中に透析し、Ni-NTAカラム上にローディングして、λホスファターゼ及びTEVを除去した。PKBをフロースルーで集めた。Q-セファロース及びゲル濾過クロマトグラフィー（工程7及び8）を用いて、該タンパク質を更に精製した。
【０３３０】
pΔPH-PKBβ-ΔC（残基146-460）-第1バッチの結晶化
該タンパク質を10mg/mlにまで濃縮し、AMPPNP/MgCl2を最終濃度5mMまで加えた。油下（under-oil）バッチ法を用いて結晶を成長させた。少量のタンパク質（3μl）を等量の結晶化バッファー（30％ (w/v) ポリエチレングリコール4000, 0.2 M 硫酸リチウム, 0.1 M Tris.HCl (pH 7.5), 5 mM DTT）と72ウェルポリスチレントレー（Nunc）の個々のウェル内で混合し、5mlのシリコーン油下で浸漬させた。該トレーを20℃でインキュベートしたところ、数日以内に結晶が現れ、1週間で0.1 mm×0.1 mm×0.5 mmの最大サイズにまで成長した。該結晶は棹様長方形の形態を示した。
【０３３１】
pΔPH-PKB-ΔC（第2バッチ）、ΔPH-PKB-ΔC及びΔPH-PKBの結晶化
該タンパク質を10mg/mlにまで濃縮し、AMP-PNP/MgCl2を最終濃度5mMまで加えた。油下（under-oil）バッチ法を用いて結晶を成長させた。少量のタンパク質（1μl）を等量の結晶化バッファー（30％ (w/v) ポリエチレングリコール4000, 0.2 M 硫酸リチウム, 0.1 M Tris.HCl (pH 8.5), 5 mM DTT）と72ウェルポリスチレントレー（Nunc）の個々のウェル内で混合し、シリコーン油下で浸漬させ、20℃でインキュベートした。
【０３３２】
データの収集及び構造決定
X線データの収集のための結晶の調製：
結晶を該結晶化トレーから回収し、18％ (w/v) ポリエチレングリコール4000、120 mM 硫酸リチウム、60 mM Tris.HCl (pH 7.5)、15％ (v/v) ポリエチレングリコール400、5 mM AMPPNP/MgCl2よりなる凍結保護バッファー中で20秒間インキュベートした後、該結晶をライアン・ループ（ryan loop）中にマウントし、100Kの窒素気流中で凍結した。X線回折データをSRS, Daresbury, UK及びEuropean Synchrotron Radiation Facility, Grenoble, Franceにおいて収集した。
【０３３３】
データを収集し、HKL（Otwinowski及びMinor, 1997）及びCCP4（CCP4, 1994）プログラム一式を使用してこれらを解析し処理した。プログラムCNS（Brungerら, 1998）と共にマウスPKAの触媒サブユニットの三成分複合体の座標を検索モデル（Knightonら, 1991）として使用する分子置換により、該構造を解明した。CNSと共に剛体及び最小2乗厳密化を用いて、該原子構造を精密化した。モデルの構築及び解析は、O（Jonesら, 1991）を使用して行った。
【０３３４】
プロテインキナーゼBアッセイ
プロテインキナーゼAインヒビターペプチドを反応に加えないこと以外はAndjelkovicら (1999)に記載のとおりに、基質として30μM クロスチド（GRPRTSSAEG）を使用してPKBをアッセイした。ペプチド刺激実験では、種々のペプチドを水に溶解し、該キナーゼアッセイ混合物に加えた後、PKBタンパク質に加えた。ペプチドは、FMIにおいてFranz Fischerにより合成されたものであるか、又はNeosystem, Strasburg, Franceから購入した。
【０３３５】
使用したペプチドは以下のとおりであった。  
PKB HM-P            GLLELDQRTHFPQFpSYSASIRE
PKB HM-D            GLLELDQRTHFPQFDYSASIRE
PKB HM-S            GLLELDQRTHFPQFSYSASIRE
PKB HM-PF           GLLELDQRTHAPQApSYSASIRE
PIFtide             REPRILSEEEQEMFRDFDYIADW
PIFtide(D->A)       REPRILSEEEQEMFRDFAYIADW
PIFtide1                        MFRDFDYIADW
PIFtide2                        MFRDFAYIADW
PIFtide3                        MFRAFAYIADW
PIFtide4                        MARDADYIADW
PIFtide5                        MFRDFDAIADW  pSを用いてホスホセリンが示されている。  
すべての実験は二重又は三重に行った。
【０３３６】
PKBβ-PIFキメラの生成
PKBβキナーゼドメインは、PIFtideでHMリン酸化部位（以下に示す、PIFに付加したキナーゼの146-467残基を含むC末端配列）を置換することにより生成させた。  
146KVTMNDF……GLLELDQR467 EEQEMFRDFDYIADW 
PKB                   PIF            
【０３３７】
キメラタンパクをコードするプラスミド発現コンストラクトを調製するために、この領域をカバーし、Kpn1サイトを有する3'オリゴヌクレオチドを合成した。用いた5'オリゴヌクレオチドはpFastBac HTaにサブクローニングするためのBamH1サイトを有する146 KVTMNDFをコードするPKBの領域をカバーしていた。
【０３３８】
5’プライマーオリゴヌクレオチドの配列は:
gcc atg gat ccg aaa ctg acc atg aat gac ttc (33mer ID36117)である。
【０３３９】
3’プライマーオリゴヌクレオチドの配列は:
ggg ggt acc tca cca gtc ggc gat gta gtc gaa gtc gcg gaa cat ctc ctg ctc ctc ccg ctg gtc cag ctc cag taa gcc (81mer ID 38408)である。
【０３４０】
PCRのために、我々はさらに以下を添加して3回反応を実施した:
1 μl 200 ng テンプレート (pFastBac HTaΔPH PKBβ 2851a)
5 μl Qiagen Taq X10 バッファー
10 μl Q 溶液 (for difficult templates) 
5 μl デオキシヌクレオチド混合物 (2.5 mM のdATP, dCTP, dGTP 及び TTP)
24 μl ddH2O
1 μl オリゴヌクレオチド 36117 (60 ピコモル)
4 μl オリゴヌクレオチド 38408 (60 ピコモル)
1 μl 2.5 U Taq ポリメラーゼ (Qiagen) 及び 0.2U Pfu (Promega)
タッチダウンPCRは以下のように実施した: 94℃ 1分; 94℃ 30 秒を5サイクル、次いで
72℃ 4 分; 94℃ 30 秒を5サイクル、次いで、 70℃ 4分; 94℃ 30秒を15サイクル、次いで、68℃ 4分。最終サイクルの後、PCR反応物は10分間68℃でインキュベートし、4℃で貯蔵した。
【０３４１】
PCR産物はQiagen Qiaquick PCR 精製カラムにかけ、50 μl ddH2Oで溶出した。精製PCR産物はBamHI (20 units)とKpnI (20 units) で37℃、2時間消化した。酵素消化PCR産物はTris-酢酸バッファー(TAE)中、1%アガロースゲルを用いた電気泳動で精製した。
【０３４２】
精製されたDNAは、Qiagenゲル抽出キットを製造元のプロトコールに従って使用して1%アガロースゲルから単離し、サブクローニングした。
【０３４３】
ベクターpFastBac HTa (Gibco/Invitrogen)はBamHI/KpnIを用いて消化し、PCRフラグメントのサブクローニングに用いた。PCR産物の配列はApplied Biosystem DNA Analyzer 3700を用いて決定した。
【０３４４】
次いでpFastBac HTa.PKBβ146-467/PIF プラスミドを用いてキメラタンパクの製造用ウイルスを作製した。
【０３４５】
PKB (146-481)S474D 変異体の生成
この変異体はpFastBacHTa PKBβ (146-481) プラスミドの Quikchange mutagenesisによって作製した。  
テンプレートpFastBacHTa.PKBβ146-481/2851a
【０３４６】
以下のオリゴを用いた製造元の説明書に従うQuikchange:
PKBβS474D upper: cac ttc ccc cag ttc GAC tac tcg gcc agc atc
PKBβS474D lower: gat gct ggc cga gta GTC gaa ctg ggg gaagtg
【０３４７】
以下を含む反応液:
5 μl 10xPfu 反応バッファー
1 μl DNA テンプレート40 ng
41 μl ddH2O
1 μl upper strand オリゴヌクレオチド (30 ピコモル)
1 μl lower strand オリゴヌクレオチド (30 ピコモル)
1 μl Pfu (2.5 units Stratagene製)
【０３４８】
PCR サイクル条件は以下のとおり:
16サイクル、95℃で30秒, 55℃で60秒、及び68℃で14分
以下のPCR反応物を20 unitsのDpnI 制限酵素で37℃、4 時間処理。処理したDNAはXL-1 Blue(Stratagene)菌に形質転換し、菌をアンピシリンを含むアガープレート上で選抜した。プラスミドDNAはQiagen miniprepキットを用いて、形質転換したE.coliから調製し、Applied Biosystems 3700DNA analyzerで配列を決定した。
【０３４９】
タンパクの発現と精製
PKBβ - PIFの発現 
GIBCO/Life Sciences Bacmid systemを用いた組換えバキュロウイルスの生成は標準手順で実施した。Sf900II 培地を添加したGIBCO/Life Sciences の培養系で増殖させた昆虫細胞（密度〜2.0 x 106 cells/ml、合計量2.7 L; 5.4 x 109 Sf9 cells）を感染多重度2で感染させ、72時間増殖させてから、収集した。
【０３５０】
PKBβ-PIFの精製
全ての手順は4℃で実施する。  
1.  細胞溶解:昆虫細胞はQ-セファロースバッファーA (25 mM Tris.HCl, [pH 7.5], 25 mM NaCl, 25 mM NaF, 25 mM β-グリセロフォスフェート, 0.1% (v/v) β-メルカプトエタノール, 2 mM ベンズアミジン, 0.2 mM PMSF, 10% (v/v) グリセロール, 1 μg/ml of DNAase, 2 μg/ml ペプスタチン, 2μg/ml ロイペプチン, 2 μg/ml アプロチニン A)に溶解させた。
【０３５１】
2.  Q-セファロース、陰イオン交換クロマトグラフィー: 溶解物は遠心分離によって透明化し、バッファーAで平衡化した50 mL Q-セファロースカラムにかけた。カラムは300mLのバッファーAで洗浄し、PKBを100 mLのバッファーA+1 M NaClを用いて溶出した。
【０３５２】
3.  Ni-NTA アフィニティークロマトグラフィー: 溶出液のpHは1 MのTris.HCl (pH 9.5)を用いて8.0まで上げ、このサンプルを予めバッファーB（20 mM イミダゾール, 20 mM Tris.HCl (pH 8.0), 25 mM NaF, 25 mM β-グリセロフォスフェート, 500 mM NaCl, 0.1% (v/v) β-メルカプトエタノール, 2 mM ベンズアミジン, 0.2 mM PMSFを含む）で平衡化した10 mLのNi-NTAアガロース樹脂を含むNi-NTA アガロースカラムにかけた。カラムを洗浄し、タンパクをバッファーB+300 mM イミダゾールのグラジエントで溶出した。溶出したタンパクに、EDTA及び DTT をそれぞれ終濃度0.5 mM及び2 mMとなるようにすみやかに添加した。
【０３５３】
4.  Tevプロテアーゼ分解： 6xHis アフィニティータグをTev (tobacco etch virus) プロテアーゼで除去した。Tev プロテアーゼを工程3のPKB-PIF (PKB-PIF:TEV の比率は15:1)に添加し、この溶液を4 ℃で14時間バッファーC: 50 mM Tris.HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 5 mM DTTに透析した。
【０３５４】
5.  PKB-PIFのリン酸化は発明者らの研究室で精製したPDK1を用いて実施した。MgCl2/ATP を終濃度5mMとなるように工程4のPKBに添加した。PDK1を添加する(PKB-PIF:PDK1の比は8:1)。混合物を20℃で2〜3時間インキュベートし、その後4℃で14時間インキュベートした。ストック溶液を調製するために、50 mM ATP/Mg2+:固形ATP を溶液（50 mM MgCl2 in 100 mM Tris.HCl (pH 9.5), 150 mM NaCl）に添加した。用いたATPはマグネシウム塩である（SIGMAカタログコード:A-9187）。
【０３５５】
TEV及びPDK1の除去: 工程5のタンパクをバッファーB (工程3より)により、4L中、4℃で4時間 透析した。このサンプルはバッファーB（20 mM イミダゾール, 20 mM Tris.HCl (pH 8.0), 25 mM NaF, 25 mM β-グリセロフォスフェート, 500 mM NaCl, 0.1% (v/v) β-メルカプトエタノール, 2 mM ベンズアミジン, 0.2 mM PMSFを含む）で予め平衡化した10 mLのNi-NTAアガロース樹脂を含むNi-NTAアガロースカラムにかけ、PKBを溶出し、最初の画分を洗浄とした。溶出したタンパクに、EDTA及びDTTをそれぞれ終濃度0.5 mM及び2 mMとなるようにすみやかに添加した。
【０３５６】
6.  フェニルTSK疎水性相互作用クロマトグラフィー: 工程6のタンパクに1.5-1.7 Mの範囲の濃度で硫酸アンモニウムを添加し、予めバッファーD（50 mM Tris.HCl (pH 7.5), 1.5-1.7 M 硫酸アンモニウム, 100 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.5 mM EDTA, 2 mM ベンズアミジン, 0.2 mM PMSF）で平衡化したフェニルTSKカラムにかけた。カラムを洗浄し、PKBをバッファーE（50 mM Tris.HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 20% (v/v) グリセロール, 2 mM DTT, 2 mM ベンズアミジン, 0.5 mM EDTA, 0.2 mM PMSFからなる）による直線グラジエントをかけて溶出した。
【０３５７】
7.  Mono-Q, 陰イオン交換クロマトグラフィー： 工程7で収集したPKB-PIF は Mono-Q バッファーF（25 mM Tris.HCl (pH 7.5), 25 mM NaCl, 8% (v/v) グリセロール, 0.5 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.2 mM PMSF）に透析した。カラムは上記バッファーで洗浄し、タンパクをバッファーF + 0.5 M NaClの緩やかなグラジエントで溶出した。
【０３５８】
8.  サイズ排除クロマトグラフィー： 工程8のタンパクは< 3 mLに濃縮し、バッファーG（10 mM Tris.HCl (pH 7.5), 300 mM NaCl, 2 mM DTT）で平衡化したS75ゲルろ過カラムにかけた。
【０３５９】
PKB S474Dの精製
PKB S474D はPKB-PIFについて上述したように精製した、但し:
1.  Phe-TSK カラム: 1.26 mM 硫酸アンモニウムを使用
2.  脱塩はMonoQ バッファーFを使用
3.  結晶化のためのタンパク濃度: 5mg/ml, drop size: 3μl+3l
【０３６０】
PKBβの結晶化-PIF
工程8のタンパクは10 mg/mlに濃縮し、AMPPNP/MnCl2 を終濃度5 mMとなるように添加した(50 mM [以下参照]のストック溶液より)。GSK-3 ペプチドの10-残基 (GRPRTTSFAE)をタンパク溶液に添加し、終濃度0.6 mMとした。結晶は油下（under-oil）バッチ法を用いて成長させた。少量のタンパク/AMP-PNP/GSK-3 (1 μl) を、ポリスチレントレー(Nunc)の72ウェルの各ウェル内で、同量の結晶化バッファー（22% (w/v) ポリエチレングリコール 4000, 10% -14% (v/v) イソプロパノール, 0.1 M Hepes (pH 7.5), 5 mM DTT）と混合し、5 mlのシリコンオイルに浸した。トレイを22℃でインキュベートして、18時間以内で最大サイズ0.05 mm x 0.05 mm x 1.0 mmの針状形態を呈する結晶に成長させた。50 mM AMP-PNP/Mn2+のストック溶液を調製するために、 固形AMP-PNPを 50 mM MnCl2 を含む50 mM Tris.HCl (pH 7.5)に添加した。AMP-PNPはリチウム塩である（SIGMA カタログコード: A-2647）。
【０３６１】
データ収集と構造決定
結晶は結晶化トレーから取り出し、ライアンループ（rian loop）に結晶をのせる前に、凍結防止バッファー（12% (w/v) ポリエチレングリコール4000, 6% (v/v) イソプロパノール, 150 mM NaCl, 50 mM Tris.HCl (pH 7.5), 15% (v/v) メチルペンタンジオール, 0.5 mM AMPPNP/MnCl2, 0.3 mM GSK3 ペプチドを含む）中で20秒インキュベートし、窒素ガス流中100Kで凍結した。X線回折データはEuropean Synchrotron Radiation Facility、グルノーブル、フランスで収集した。 
データを収集し、これらを解析し、CCP4プログラムパッケージソフトを用いて処理した (CCP4, 1994)。構造は、プログラムCNSを用いて、検索モデルとしてPKAの触媒サブユニットの原子座標を用いた分子置換により解析した(Brunger ら1998)。CNSと共に剛体及び最小2乗厳密化を用いて、該原子構造を精密化した。モデルの構築及び解析は、O（Jonesら, 1991）を使用して行った。結晶データの統計は表2に示す。
【０３６２】
本発明は前記の典型的な実施形態に関して説明されているが、本開示が与えられれば多数の等価な修飾及び変更が当業者に明らかであろう。したがって、記載されている本発明の典型的な実施形態は例示であり、限定的なものではないとみなされる。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、記載されている実施形態に対して種々の変更を施すことが可能である。前記における及び以下に列挙する参考文献を参照により本明細書に組み入れることとする。
【０３６３】
参考文献
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（表６）
【０３６４】
表6.  PKB-PIFの座標データ
REMARK Written by O version 8.0.5
REMARK Wed Jul 10 19:14:27 2002
CRYST1   44.936   60.997  131.315  90.00  90.00  90.00
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ATOM     31  O   MET A 149      45.853  40.620  94.084  1.00 31.64   8
ATOM     32  N   ASN A 150      45.024  41.524  92.181  1.00 32.77   7
ATOM     33  CA  ASN A 150      46.238  42.245  91.786  1.00 32.95   6
ATOM     34  CB  ASN A 150      46.190  42.571  90.287  1.00 35.92   6
ATOM     35  CG  ASN A 150      46.393  41.342  89.417  1.00 39.60   6
ATOM     36  OD1 ASN A 150      45.532  40.461  89.351  1.00 41.54   8
ATOM     37  ND2 ASN A 150      47.542  41.274  88.749  1.00 40.47   7
ATOM     38  C   ASN A 150      46.569  43.508  92.590  1.00 31.47   6
ATOM     39  O   ASN A 150      47.624  44.111  92.389  1.00 31.61   8
ATOM     40  N   ASP A 151      45.681  43.890  93.510  1.00 29.83   7
ATOM     41  CA  ASP A 151      45.886  45.067  94.363  1.00 28.23   6
ATOM     42  CB  ASP A 151      44.540  45.598  94.888  1.00 30.09   6
ATOM     43  CG  ASP A 151      43.627  46.119  93.782  1.00 32.08   6
ATOM     44  OD1 ASP A 151      44.130  46.648  92.765  1.00 34.40   8
ATOM     45  OD2 ASP A 151      42.392  46.008  93.941  1.00 33.26   8
ATOM     46  C   ASP A 151      46.795  44.741  95.555  1.00 26.25   6
ATOM     47  O   ASP A 151      47.169  45.633  96.325  1.00 25.26   8
ATOM     48  N   PHE A 152      47.135  43.457  95.694  1.00 24.40   7
ATOM     49  CA  PHE A 152      47.965  42.957  96.792  1.00 24.43   6
ATOM     50  CB  PHE A 152      47.144  42.031  97.713  1.00 22.34   6
ATOM     51  CG  PHE A 152      45.874  42.644  98.242  1.00 21.94   6
ATOM     52  CD1 PHE A 152      45.870  43.347  99.460  1.00 21.86   6
ATOM     53  CD2 PHE A 152      44.670  42.523  97.521  1.00 21.46   6
ATOM     54  CE1 PHE A 152      44.680  43.930  99.960  1.00 21.39   6
ATOM     55  CE2 PHE A 152      43.470  43.098  98.004  1.00 22.63   6
ATOM     56  CZ  PHE A 152      43.473  43.805  99.227  1.00 21.83   6
ATOM     57  C   PHE A 152      49.200  42.169  96.356  1.00 24.57   6
ATOM     58  O   PHE A 152      49.237  41.595  95.267  1.00 24.79   8
ATOM     59  N   GLU A 153      50.196  42.145  97.242  1.00 24.31   7
ATOM     60  CA  GLU A 153      51.441  41.393  97.063  1.00 25.33   6
ATOM     61  CB  GLU A 153      52.655  42.233  97.467  1.00 27.50   6
ATOM     62  CG  GLU A 153      53.038  43.306  96.466  1.00 31.31   6
ATOM     63  CD  GLU A 153      53.959  44.347  97.058  1.00 34.61   6
ATOM     64  OE1 GLU A 153      55.169  44.325  96.743  1.00 38.59   8
ATOM     65  OE2 GLU A 153      53.474  45.191  97.841  1.00 37.31   8
ATOM     66  C   GLU A 153      51.297  40.212  98.019  1.00 25.65   6
ATOM     67  O   GLU A 153      50.870  40.396  99.157  1.00 23.89   8
ATOM     68  N   TYR A 154      51.616  39.010  97.543  1.00 25.47   7
ATOM     69  CA  TYR A 154      51.501  37.782  98.336  1.00 25.80   6
ATOM     70  CB  TYR A 154      50.809  36.687  97.505  1.00 25.23   6
ATOM     71  CG  TYR A 154      49.421  37.102  97.066  1.00 24.77   6
ATOM     72  CD1 TYR A 154      49.233  37.912  95.921  1.00 23.17   6
ATOM     73  CE1 TYR A 154      47.954  38.439  95.593  1.00 23.31   6
ATOM     74  CD2 TYR A 154      48.296  36.808  97.863  1.00 23.33   6
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ATOM     76  CZ  TYR A 154      46.857  38.145  96.416  1.00 23.06   6
ATOM     77  OH  TYR A 154      45.634  38.701  96.145  1.00 23.28   8
ATOM     78  C   TYR A 154      52.874  37.356  98.838  1.00 26.25   6
ATOM     79  O   TYR A 154      53.709  36.861  98.075  1.00 26.40   8
ATOM     80  N   LEU A 155      53.087  37.565 100.138  1.00 26.02   7
ATOM     81  CA  LEU A 155      54.365  37.289 100.794  1.00 26.19   6
ATOM     82  CB  LEU A 155      54.622  38.343 101.875  1.00 25.69   6
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ATOM     84  CD1 LEU A 155      54.496  40.706 102.609  1.00 29.07   6
ATOM     85  CD2 LEU A 155      55.529  40.201 100.397  1.00 28.00   6
ATOM     86  C   LEU A 155      54.598  35.880 101.330  1.00 26.37   6
ATOM     87  O   LEU A 155      55.494  35.184 100.844  1.00 28.06   8
ATOM     88  N   LYS A 156      53.853  35.482 102.366  1.00 25.39   7
ATOM     89  CA  LYS A 156      53.984  34.138 102.946  1.00 25.08   6
ATOM     90  CB  LYS A 156      55.198  34.012 103.888  1.00 28.06   6
ATOM     91  CG  LYS A 156      55.486  35.169 104.830  1.00 29.46   6
ATOM     92  CD  LYS A 156      56.814  34.912 105.521  1.00 30.23   6
ATOM     93  CE  LYS A 156      57.477  36.199 105.942  1.00 32.02   6
ATOM     94  NZ  LYS A 156      58.713  35.963 106.735  1.00 31.98   7
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ATOM     96  O   LYS A 156      51.844  34.298 104.027  1.00 23.61   8
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ATOM    101  CD1 LEU A 157      49.152  29.543 103.379  1.00 18.24   6
ATOM    102  CD2 LEU A 157      50.748  27.682 103.796  1.00 19.54   6
ATOM    103  C   LEU A 157      51.618  31.536 105.772  1.00 19.08   6
ATOM    104  O   LEU A 157      52.634  31.216 106.380  1.00 19.14   8
ATOM    105  N   LEU A 158      50.509  31.962 106.373  1.00 17.83   7
ATOM    106  CA  LEU A 158      50.387  32.054 107.827  1.00 16.37   6
ATOM    107  CB  LEU A 158      49.565  33.286 108.207  1.00 14.71   6
ATOM    108  CG  LEU A 158      50.110  34.646 107.780  1.00 14.55   6
ATOM    109  CD1 LEU A 158      49.076  35.708 108.064  1.00 14.27   6
ATOM    110  CD2 LEU A 158      51.426  34.948 108.490  1.00 15.52   6
ATOM    111  C   LEU A 158      49.712  30.819 108.394  1.00 15.85   6
ATOM    112  O   LEU A 158      50.089  30.329 109.461  1.00 16.43   8
ATOM    113  N   GLY A 159      48.715  30.326 107.664  1.00 16.93   7
ATOM    114  CA  GLY A 159      47.972  29.159 108.099  1.00 18.83   6
ATOM    115  C   GLY A 159      47.282  28.456 106.956  1.00 20.79   6
ATOM    116  O   GLY A 159      46.961  29.071 105.938  1.00 20.77   8
ATOM    117  N   LYS A 160      47.039  27.162 107.142  1.00 24.18   7
ATOM    118  CA  LYS A 160      46.397  26.334 106.131  1.00 28.23   6
ATOM    119  CB  LYS A 160      47.464  25.606 105.297  1.00 29.69   6
ATOM    120  CG  LYS A 160      46.957  24.862 104.065  1.00 31.54   6
ATOM    121  CD  LYS A 160      48.108  24.198 103.329  1.00 34.23   6
ATOM    122  CE  LYS A 160      47.622  23.454 102.098  1.00 36.48   6
ATOM    123  NZ  LYS A 160      48.747  22.794 101.379  1.00 38.35   7
ATOM    124  C   LYS A 160      45.467  25.327 106.793  1.00 31.17   6
ATOM    125  O   LYS A 160      45.800  24.720 107.818  1.00 30.86   8
ATOM    126  N   GLY A 161      44.290  25.185 106.196  1.00 33.09   7
ATOM    127  CA  GLY A 161      43.297  24.249 106.675  1.00 36.29   6
ATOM    128  C   GLY A 161      42.874  23.360 105.528  1.00 37.70   6
ATOM    129  O   GLY A 161      43.416  23.453 104.420  1.00 38.10   8
ATOM    130  N   THR A 162      41.877  22.520 105.788  1.00 39.10   7
ATOM    131  CA  THR A 162      41.344  21.592 104.795  1.00 40.50   6
ATOM    132  CB  THR A 162      40.517  20.466 105.478  1.00 41.35   6
ATOM    133  OG1 THR A 162      41.089  20.149 106.755  1.00 43.24   8
ATOM    134  CG2 THR A 162      40.518  19.206 104.628  1.00 41.85   6
ATOM    135  C   THR A 162      40.446  22.338 103.798  1.00 40.35   6
ATOM    136  O   THR A 162      40.287  21.907 102.656  1.00 41.36   8
ATOM    137  N   PHE A 163      39.899  23.475 104.234  1.00 38.83   7
ATOM    138  CA  PHE A 163      38.991  24.275 103.411  1.00 38.27   6
ATOM    139  CB  PHE A 163      37.619  24.401 104.104  1.00 40.42   6
ATOM    140  CG  PHE A 163      37.072  23.094 104.634  1.00 42.48   6
ATOM    141  CD1 PHE A 163      37.107  22.820 106.016  1.00 43.72   6
ATOM    142  CD2 PHE A 163      36.550  22.119 103.761  1.00 43.33   6
ATOM    143  CE1 PHE A 163      36.632  21.583 106.536  1.00 44.52   6
ATOM    144  CE2 PHE A 163      36.070  20.874 104.262  1.00 43.70   6
ATOM    145  CZ  PHE A 163      36.112  20.606 105.653  1.00 44.30   6
ATOM    146  C   PHE A 163      39.505  25.666 103.017  1.00 36.96   6
ATOM    147  O   PHE A 163      38.818  26.385 102.283  1.00 38.92   8
ATOM    148  N   GLY A 164      40.704  26.038 103.473  1.00 33.83   7
ATOM    149  CA  GLY A 164      41.244  27.349 103.133  1.00 30.04   6
ATOM    150  C   GLY A 164      42.664  27.679 103.553  1.00 27.55   6
ATOM    151  O   GLY A 164      43.257  26.985 104.381  1.00 27.18   8
ATOM    152  N   LYS A 165      43.206  28.742 102.949  1.00 24.49   7
ATOM    153  CA  LYS A 165      44.567  29.231 103.211  1.00 22.73   6
ATOM    154  CB  LYS A 165      45.433  29.142 101.939  1.00 25.16   6
ATOM    155  CG  LYS A 165      45.642  27.740 101.370  1.00 28.79   6
ATOM    156  CD  LYS A 165      46.406  27.765 100.047  1.00 30.63   6
ATOM    157  CE  LYS A 165      47.892  27.494 100.245  1.00 33.30   6
ATOM    158  NZ  LYS A 165      48.640  27.455  98.955  1.00 35.27   7
ATOM    159  C   LYS A 165      44.540  30.694 103.666  1.00 20.60   6
ATOM    160  O   LYS A 165      43.713  31.475 103.195  1.00 19.43   8
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ATOM    173  CD1 ILE A 167      47.939  32.819  99.879  1.00 21.01   6
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ATOM    181  CD2 LEU A 168      53.524  38.624 106.501  1.00 16.81   6
ATOM    182  C   LEU A 168      50.339  38.380 103.374  1.00 17.30   6
ATOM    183  O   LEU A 168      51.116  38.031 102.480  1.00 17.71   8
ATOM    184  N   VAL A 169      49.512  39.416 103.277  1.00 16.99   7
ATOM    185  CA  VAL A 169      49.487  40.280 102.107  1.00 18.02   6
ATOM    186  CB  VAL A 169      48.110  40.215 101.355  1.00 17.58   6
ATOM    187  CG1 VAL A 169      47.826  38.804 100.885  1.00 18.01   6
ATOM    188  CG2 VAL A 169      46.961  40.715 102.224  1.00 18.69   6
ATOM    189  C   VAL A 169      49.836  41.728 102.422  1.00 19.08   6
ATOM    190  O   VAL A 169      49.814  42.145 103.577  1.00 17.29   8
ATOM    191  N   ARG A 170      50.199  42.470 101.379  1.00 20.20   7
ATOM    192  CA  ARG A 170      50.529  43.884 101.498  1.00 22.10   6
ATOM    193  CB  ARG A 170      52.032  44.122 101.273  1.00 24.17   6
ATOM    194  CG  ARG A 170      52.477  45.558 101.549  1.00 28.32   6
ATOM    195  CD  ARG A 170      53.946  45.799 101.240  1.00 31.96   6
ATOM    196  NE  ARG A 170      54.347  47.135 101.685  1.00 36.98   7
ATOM    197  CZ  ARG A 170      55.593  47.513 101.965  1.00 38.93   6
ATOM    198  NH1 ARG A 170      56.608  46.663 101.848  1.00 41.37   7
ATOM    199  NH2 ARG A 170      55.819  48.744 102.403  1.00 40.23   7
ATOM    200  C   ARG A 170      49.727  44.608 100.427  1.00 22.53   6
ATOM    201  O   ARG A 170      49.768  44.215  99.260  1.00 22.11   8
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ATOM    205  CG  GLU A 171      46.025  47.758  99.579  1.00 25.87   6
ATOM    206  CD  GLU A 171      44.955  48.619 100.233  1.00 28.74   6
ATOM    207  OE1 GLU A 171      44.597  48.373 101.405  1.00 30.01   8
ATOM    208  OE2 GLU A 171      44.458  49.548  99.562  1.00 31.24   8
ATOM    209  C   GLU A 171      49.180  47.360  99.199  1.00 22.85   6
ATOM    210  O   GLU A 171      49.881  48.114  99.875  1.00 23.04   8
ATOM    211  N   LYS A 172      49.266  47.259  97.873  1.00 24.15   7
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ATOM    214  CG  LYS A 172      50.561  46.260  95.268  1.00 27.05   6
ATOM    215  CD  LYS A 172      50.379  45.937  93.788  1.00 27.95   6
ATOM    216  CE  LYS A 172      50.842  44.526  93.463  1.00 28.57   6
ATOM    217  NZ  LYS A 172      50.564  44.152  92.045  1.00 29.36   7
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ATOM    219  O   LYS A 172      51.050  50.275  97.362  1.00 24.35   8
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ATOM    225  N   THR A 174      48.653  51.391  99.764  1.00 25.17   7
ATOM    226  CA  THR A 174      48.853  51.923 101.113  1.00 24.98   6
ATOM    227  CB  THR A 174      47.645  51.600 102.022  1.00 25.77   6
ATOM    228  OG1 THR A 174      47.469  50.180 102.096  1.00 26.13   8
ATOM    229  CG2 THR A 174      46.364  52.242 101.492  1.00 26.33   6
ATOM    230  C   THR A 174      50.122  51.450 101.821  1.00 24.30   6
ATOM    231  O   THR A 174      50.628  52.134 102.716  1.00 24.18   8
ATOM    232  N   GLY A 175      50.613  50.272 101.434  1.00 23.34   7
ATOM    233  CA  GLY A 175      51.803  49.701 102.049  1.00 23.13   6
ATOM    234  C   GLY A 175      51.485  48.985 103.354  1.00 23.48   6
ATOM    235  O   GLY A 175      52.392  48.510 104.044  1.00 22.03   8
ATOM    236  N   ARG A 176      50.192  48.914 103.682  1.00 24.06   7
ATOM    237  CA  ARG A 176      49.700  48.268 104.902  1.00 23.49   6
ATOM    238  CB  ARG A 176      48.367  48.886 105.341  1.00 26.59   6
ATOM    239  CG  ARG A 176      48.487  50.325 105.824  1.00 30.97   6
ATOM    240  CD  ARG A 176      47.136  50.918 106.180  1.00 35.94   6
ATOM    241  NE  ARG A 176      47.235  52.350 106.462  1.00 41.42   7
ATOM    242  CZ  ARG A 176      46.257  53.100 106.969  1.00 43.79   6
ATOM    243  NH1 ARG A 176      45.075  52.569 107.269  1.00 45.62   7
ATOM    244  NH2 ARG A 176      46.461  54.395 107.172  1.00 44.85   7
ATOM    245  C   ARG A 176      49.569  46.756 104.752  1.00 22.48   6
ATOM    246  O   ARG A 176      49.192  46.252 103.689  1.00 20.68   8
ATOM    247  N   TYR A 177      49.882  46.047 105.834  1.00 19.60   7
ATOM    248  CA  TYR A 177      49.848  44.589 105.862  1.00 20.49   6
ATOM    249  CB  TYR A 177      51.059  44.046 106.621  1.00 20.40   6
ATOM    250  CG  TYR A 177      52.386  44.338 105.956  1.00 22.09   6
ATOM    251  CD1 TYR A 177      52.962  45.628 106.008  1.00 22.39   6
ATOM    252  CE1 TYR A 177      54.228  45.895 105.418  1.00 24.16   6
ATOM    253  CD2 TYR A 177      53.099  43.318 105.297  1.00 23.49   6
ATOM    254  CE2 TYR A 177      54.365  43.575 104.706  1.00 25.39   6
ATOM    255  CZ  TYR A 177      54.918  44.859 104.773  1.00 25.11   6
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ATOM    258  O   TYR A 177      48.010  44.569 107.400  1.00 19.84   8
ATOM    259  N   TYR A 178      48.066  42.969 105.799  1.00 16.41   7
ATOM    260  CA  TYR A 178      46.831  42.290 106.190  1.00 15.68   6
ATOM    261  CB  TYR A 178      45.665  42.743 105.294  1.00 16.76   6
ATOM    262  CG  TYR A 178      45.330  44.217 105.346  1.00 18.56   6
ATOM    263  CD1 TYR A 178      45.679  45.076 104.279  1.00 18.90   6
ATOM    264  CE1 TYR A 178      45.401  46.470 104.339  1.00 19.66   6
ATOM    265  CD2 TYR A 178      44.692  44.774 106.474  1.00 18.88   6
ATOM    266  CE2 TYR A 178      44.411  46.163 106.548  1.00 20.27   6
ATOM    267  CZ  TYR A 178      44.770  47.000 105.477  1.00 21.34   6
ATOM    268  OH  TYR A 178      44.501  48.343 105.553  1.00 22.68   8
ATOM    269  C   TYR A 178      46.971  40.773 106.056  1.00 15.15   6
ATOM    270  O   TYR A 178      47.951  40.273 105.504  1.00 16.38   8
ATOM    271  N   ALA A 179      45.998  40.048 106.601  1.00 14.45   7
ATOM    272  CA  ALA A 179      45.963  38.593 106.497  1.00 15.00   6
ATOM    273  CB  ALA A 179      45.789  37.960 107.864  1.00 15.67   6
ATOM    274  C   ALA A 179      44.771  38.276 105.601  1.00 16.10   6
ATOM    275  O   ALA A 179      43.641  38.670 105.904  1.00 16.60   8
ATOM    276  N   MET A 180      45.033  37.629 104.466  1.00 15.47   7
ATOM    277  CA  MET A 180      43.965  37.287 103.534  1.00 15.01   6
ATOM    278  CB  MET A 180      44.334  37.676 102.096  1.00 16.40   6
ATOM    279  CG  MET A 180      43.153  37.649 101.127  1.00 17.98   6
ATOM    280  SD  MET A 180      43.635  37.674  99.390  1.00 20.77  16
ATOM    281  CE  MET A 180      44.059  39.348  99.202  1.00 17.71   6
ATOM    282  C   MET A 180      43.592  35.813 103.584  1.00 14.04   6
ATOM    283  O   MET A 180      44.426  34.952 103.318  1.00 14.85   8
ATOM    284  N   LYS A 181      42.332  35.540 103.930  1.00 15.56   7
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ATOM    287  CG  LYS A 181      40.264  32.592 105.300  1.00 15.27   6
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ATOM    290  NZ  LYS A 181      38.114  30.981 108.017  1.00 16.70   7
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ATOM    299  C   ILE A 182      40.573  31.177 100.622  1.00 19.76   6
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ATOM    303  CB  LEU A 183      37.239  30.136 100.905  1.00 23.22   6
ATOM    304  CG  LEU A 183      37.265  30.456 102.408  1.00 24.40   6
ATOM    305  CD1 LEU A 183      35.858  30.412 102.953  1.00 25.40   6
ATOM    306  CD2 LEU A 183      38.120  29.475 103.171  1.00 27.44   6
ATOM    307  C   LEU A 183      38.132  29.701  98.604  1.00 22.11   6
ATOM    308  O   LEU A 183      37.911  30.640  97.842  1.00 21.49   8
ATOM    309  N   ARG A 184      38.076  28.427  98.222  1.00 23.42   7
ATOM    310  CA  ARG A 184      37.724  28.033  96.852  1.00 24.98   6
ATOM    311  CB  ARG A 184      38.509  26.787  96.434  1.00 26.20   6
ATOM    312  CG  ARG A 184      40.015  26.978  96.420  1.00 30.11   6
ATOM    313  CD  ARG A 184      40.730  25.710  96.006  1.00 33.19   6
ATOM    314  NE  ARG A 184      42.181  25.885  96.027  1.00 37.08   7
ATOM    315  CZ  ARG A 184      43.003  25.545  95.036  1.00 37.18   6
ATOM    316  NH1 ARG A 184      42.531  24.999  93.920  1.00 37.82   7
ATOM    317  NH2 ARG A 184      44.306  25.753  95.162  1.00 39.05   7
ATOM    318  C   ARG A 184      36.224  27.778  96.727  1.00 25.20   6
ATOM    319  O   ARG A 184      35.671  26.944  97.449  1.00 25.19   8
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ATOM    321  CA  LYS A 185      34.134  28.379  95.553  1.00 27.69   6
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ATOM    323  CG  LYS A 185      33.676  30.779  94.790  1.00 28.29   6
ATOM    324  CD  LYS A 185      33.089  31.611  93.666  1.00 29.31   6
ATOM    325  CE  LYS A 185      33.089  33.084  94.023  1.00 30.13   6
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ATOM    328  O   LYS A 185      32.593  26.581  95.817  1.00 28.57   8
ATOM    329  N   GLU A 186      34.336  26.229  94.423  1.00 29.72   7
ATOM    330  CA  GLU A 186      33.957  24.868  94.028  1.00 30.93   6
ATOM    331  CB  GLU A 186      34.898  24.352  92.929  1.00 33.98   6
ATOM    332  CG  GLU A 186      34.364  23.142  92.151  1.00 38.41   6
ATOM    333  CD  GLU A 186      35.256  22.739  90.994  1.00 40.85   6
ATOM    334  OE1 GLU A 186      36.267  22.043  91.232  1.00 42.60   8
ATOM    335  OE2 GLU A 186      34.938  23.112  89.844  1.00 43.56   8
ATOM    336  C   GLU A 186      33.893  23.871  95.195  1.00 30.07   6
ATOM    337  O   GLU A 186      32.998  23.026  95.236  1.00 29.75   8
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ATOM    341  CG1 VAL A 187      36.376  22.426  99.300  1.00 28.38   6
ATOM    342  CG2 VAL A 187      37.401  23.106  97.137  1.00 29.33   6
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ATOM    345  N   ILE A 188      33.365  24.739  98.412  1.00 29.71   7
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ATOM    349  CG1 ILE A 188      33.682  27.096 100.198  1.00 30.65   6
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ATOM    356  CG2 ILE A 189      28.000  24.714  94.672  1.00 33.20   6
ATOM    357  CG1 ILE A 189      29.417  26.651  95.370  1.00 32.93   6
ATOM    358  CD1 ILE A 189      29.841  27.263  94.041  1.00 32.11   6
ATOM    359  C   ILE A 189      29.154  23.056  96.875  1.00 33.24   6
ATOM    360  O   ILE A 189      28.045  22.608  97.179  1.00 33.53   8
ATOM    361  N   ALA A 190      30.221  22.286  96.640  1.00 33.49   7
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ATOM    364  C   ALA A 190      29.877  20.210  98.007  1.00 34.08   6
ATOM    365  O   ALA A 190      29.206  19.181  98.103  1.00 33.95   8
ATOM    366  N   LYS A 191      30.366  20.867  99.058  1.00 35.22   7
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ATOM    368  CB  LYS A 191      31.459  20.572 101.237  1.00 37.79   6
ATOM    369  CG  LYS A 191      32.534  19.584 100.803  1.00 41.20   6
ATOM    370  CD  LYS A 191      33.896  19.929 101.356  1.00 43.63   6
ATOM    371  CE  LYS A 191      34.953  18.978 100.813  1.00 45.49   6
ATOM    372  NZ  LYS A 191      36.319  19.306 101.307  1.00 46.74   7
ATOM    373  C   LYS A 191      28.981  21.091 101.130  1.00 35.21   6
ATOM    374  O   LYS A 191      28.750  20.875 102.324  1.00 34.90   8
ATOM    375  N   ASP A 192      28.223  21.876 100.352  1.00 34.34   7
ATOM    376  CA  ASP A 192      27.022  22.618 100.784  1.00 34.64   6
ATOM    377  CB  ASP A 192      25.847  21.640 101.013  1.00 36.56   6
ATOM    378  CG  ASP A 192      24.488  22.275 100.752  1.00 38.94   6
ATOM    379  OD1 ASP A 192      23.760  22.544 101.729  1.00 41.27   8
ATOM    380  OD2 ASP A 192      24.149  22.498  99.569  1.00 41.23   8
ATOM    381  C   ASP A 192      27.261  23.529 102.005  1.00 33.71   6
ATOM    382  O   ASP A 192      26.474  23.552 102.959  1.00 34.09   8
ATOM    383  N   GLU A 193      28.365  24.275 101.951  1.00 31.63   7
ATOM    384  CA  GLU A 193      28.766  25.179 103.028  1.00 30.31   6
ATOM    385  CB  GLU A 193      30.192  24.837 103.492  1.00 30.38   6
ATOM    386  CG  GLU A 193      30.330  23.520 104.262  1.00 30.72   6
ATOM    387  CD  GLU A 193      29.593  23.522 105.594  1.00 31.98   6
ATOM    388  OE1 GLU A 193      29.907  24.374 106.452  1.00 32.63   8
ATOM    389  OE2 GLU A 193      28.700  22.669 105.783  1.00 32.37   8
ATOM    390  C   GLU A 193      28.661  26.671 102.693  1.00 29.34   6
ATOM    391  O   GLU A 193      29.343  27.499 103.310  1.00 29.54   8
ATOM    392  N   VAL A 194      27.788  27.010 101.741  1.00 26.95   7
ATOM    393  CA  VAL A 194      27.573  28.397 101.303  1.00 26.02   6
ATOM    394  CB  VAL A 194      26.683  28.457 100.014  1.00 26.60   6
ATOM    395  CG1 VAL A 194      26.412  29.905  99.583  1.00 26.04   6
ATOM    396  CG2 VAL A 194      27.367  27.711  98.875  1.00 26.87   6
ATOM    397  C   VAL A 194      26.992  29.279 102.415  1.00 24.83   6
ATOM    398  O   VAL A 194      27.488  30.384 102.643  1.00 23.94   8
ATOM    399  N   ALA A 195      26.004  28.750 103.141  1.00 24.47   7
ATOM    400  CA  ALA A 195      25.339  29.463 104.238  1.00 23.92   6
ATOM    401  CB  ALA A 195      24.219  28.608 104.822  1.00 24.42   6
ATOM    402  C   ALA A 195      26.307  29.894 105.342  1.00 23.16   6
ATOM    403  O   ALA A 195      26.259  31.036 105.797  1.00 23.24   8
ATOM    404  N   HIS A 196      27.232  29.001 105.696  1.00 22.24   7
ATOM    405  CA  HIS A 196      28.235  29.265 106.728  1.00 21.09   6
ATOM    406  CB  HIS A 196      28.910  27.962 107.175  1.00 21.72   6
ATOM    407  CG  HIS A 196      28.052  27.098 108.051  1.00 22.17   6
ATOM    408  CD2 HIS A 196      27.028  27.400 108.885  1.00 23.83   6
ATOM    409  ND1 HIS A 196      28.220  25.733 108.133  1.00 23.27   7
ATOM    410  CE1 HIS A 196      27.337  25.232 108.978  1.00 23.89   6
ATOM    411  NE2 HIS A 196      26.601  26.222 109.448  1.00 23.92   7
ATOM    412  C   HIS A 196      29.291  30.279 106.294  1.00 20.95   6
ATOM    413  O   HIS A 196      29.738  31.095 107.103  1.00 20.73   8
ATOM    414  N   THR A 197      29.638  30.250 105.005  1.00 20.34   7
ATOM    415  CA  THR A 197      30.631  31.158 104.422  1.00 20.27   6
ATOM    416  CB  THR A 197      31.092  30.659 103.032  1.00 21.83   6
ATOM    417  OG1 THR A 197      31.473  29.281 103.127  1.00 22.29   8
ATOM    418  CG2 THR A 197      32.294  31.453 102.546  1.00 23.08   6
ATOM    419  C   THR A 197      30.087  32.589 104.316  1.00 19.65   6
ATOM    420  O   THR A 197      30.822  33.552 104.546  1.00 19.14   8
ATOM    421  N   VAL A 198      28.796  32.711 103.996  1.00 20.24   7
ATOM    422  CA  VAL A 198      28.127  34.012 103.885  1.00 20.52   6
ATOM    423  CB  VAL A 198      26.745  33.888 103.153  1.00 22.07   6
ATOM    424  CG1 VAL A 198      26.004  35.231 103.120  1.00 24.56   6
ATOM    425  CG2 VAL A 198      26.961  33.415 101.723  1.00 24.03   6
ATOM    426  C   VAL A 198      27.972  34.615 105.290  1.00 19.88   6
ATOM    427  O   VAL A 198      28.184  35.816 105.475  1.00 18.95   8
ATOM    428  N   THR A 199      27.689  33.756 106.275  1.00 20.08   7
ATOM    429  CA  THR A 199      27.538  34.165 107.676  1.00 19.65   6
ATOM    430  CB  THR A 199      26.976  33.012 108.556  1.00 20.55   6
ATOM    431  OG1 THR A 199      25.710  32.593 108.033  1.00 24.39   8
ATOM    432  CG2 THR A 199      26.769  33.455 110.006  1.00 22.78   6
ATOM    433  C   THR A 199      28.890  34.646 108.216  1.00 18.06   6
ATOM    434  O   THR A 199      28.941  35.624 108.955  1.00 18.63   8
ATOM    435  N   GLU A 200      29.978  34.004 107.775  1.00 17.08   7
ATOM    436  CA  GLU A 200      31.340  34.375 108.185  1.00 17.20   6
ATOM    437  CB  GLU A 200      32.372  33.409 107.589  1.00 17.18   6
ATOM    438  CG  GLU A 200      33.831  33.711 107.975  1.00 17.75   6
ATOM    439  CD  GLU A 200      34.819  32.627 107.568  1.00 18.91   6
ATOM    440  OE1 GLU A 200      34.429  31.648 106.889  1.00 19.30   8
ATOM    441  OE2 GLU A 200      35.997  32.751 107.955  1.00 18.68   8
ATOM    442  C   GLU A 200      31.636  35.806 107.736  1.00 17.74   6
ATOM    443  O   GLU A 200      32.164  36.605 108.509  1.00 17.90   8
ATOM    444  N   SER A 201      31.230  36.131 106.507  1.00 17.42   7
ATOM    445  CA  SER A 201      31.420  37.469 105.956  1.00 19.19   6
ATOM    446  CB  SER A 201      31.127  37.488 104.458  1.00 20.04   6
ATOM    447  OG  SER A 201      31.464  38.745 103.893  1.00 24.22   8
ATOM    448  C   SER A 201      30.535  38.481 106.672  1.00 18.03   6
ATOM    449  O   SER A 201      31.025  39.520 107.091  1.00 19.22   8
ATOM    450  N   ARG A 202      29.265  38.123 106.885  1.00 18.72   7
ATOM    451  CA  ARG A 202      28.285  38.985 107.562  1.00 19.77   6
ATOM    452  CB  ARG A 202      26.901  38.336 107.566  1.00 21.33   6
ATOM    453  CG  ARG A 202      26.153  38.409 106.244  1.00 25.41   6
ATOM    454  CD  ARG A 202      24.773  37.749 106.349  1.00 28.21   6
ATOM    455  NE  ARG A 202      23.947  38.331 107.412  1.00 32.27   7
ATOM    456  CZ  ARG A 202      23.174  39.410 107.282  1.00 34.81   6
ATOM    457  NH1 ARG A 202      22.475  39.847 108.322  1.00 36.21   7
ATOM    458  NH2 ARG A 202      23.088  40.051 106.121  1.00 35.27   7
ATOM    459  C   ARG A 202      28.674  39.354 108.994  1.00 19.14   6
ATOM    460  O   ARG A 202      28.530  40.510 109.396  1.00 18.54   8
ATOM    461  N   VAL A 203      29.213  38.380 109.733  1.00 18.46   7
ATOM    462  CA  VAL A 203      29.650  38.595 111.115  1.00 18.50   6
ATOM    463  CB  VAL A 203      29.955  37.247 111.848  1.00 17.92   6
ATOM    464  CG1 VAL A 203      30.570  37.487 113.228  1.00 17.80   6
ATOM    465  CG2 VAL A 203      28.667  36.466 112.027  1.00 17.41   6
ATOM    466  C   VAL A 203      30.860  39.529 111.123  1.00 19.29   6
ATOM    467  O   VAL A 203      30.896  40.478 111.899  1.00 20.87   8
ATOM    468  N   LEU A 204      31.794  39.306 110.198  1.00 18.77   7
ATOM    469  CA  LEU A 204      32.993  40.137 110.070  1.00 19.46   6
ATOM    470  CB  LEU A 204      33.972  39.500 109.084  1.00 18.79   6
ATOM    471  CG  LEU A 204      34.971  38.473 109.618  1.00 18.35   6
ATOM    472  CD1 LEU A 204      35.506  37.622 108.483  1.00 18.91   6
ATOM    473  CD2 LEU A 204      36.106  39.176 110.364  1.00 19.88   6
ATOM    474  C   LEU A 204      32.658  41.572 109.634  1.00 21.48   6
ATOM    475  O   LEU A 204      33.339  42.517 110.030  1.00 23.72   8
ATOM    476  N   GLN A 205      31.573  41.722 108.870  1.00 21.94   7
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ATOM    479  CG  GLN A 205      30.682  42.303 105.954  1.00 22.92   6
ATOM    480  CD  GLN A 205      29.624  42.116 104.881  1.00 23.61   6
ATOM    481  OE1 GLN A 205      28.788  42.989 104.657  1.00 24.78   8
ATOM    482  NE2 GLN A 205      29.667  40.976 104.203  1.00 23.68   7
ATOM    483  C   GLN A 205      30.399  43.836 109.463  1.00 23.71   6
ATOM    484  O   GLN A 205      30.567  45.056 109.548  1.00 26.35   8
ATOM    485  N   ASN A 206      29.599  43.141 110.272  1.00 23.54   7
ATOM    486  CA  ASN A 206      28.791  43.768 111.314  1.00 22.93   6
ATOM    487  CB  ASN A 206      27.356  43.228 111.241  1.00 25.18   6
ATOM    488  CG  ASN A 206      26.659  43.597 109.938  1.00 27.49   6
ATOM    489  OD1 ASN A 206      26.158  44.713 109.782  1.00 29.50   8
ATOM    490  ND2 ASN A 206      26.650  42.668 108.988  1.00 27.87   7
ATOM    491  C   ASN A 206      29.308  43.751 112.753  1.00 22.84   6
ATOM    492  O   ASN A 206      28.541  44.009 113.690  1.00 23.66   8
ATOM    493  N   THR A 207      30.590  43.434 112.936  1.00 19.60   7
ATOM    494  CA  THR A 207      31.188  43.431 114.276  1.00 18.32   6
ATOM    495  CB  THR A 207      31.697  42.034 114.723  1.00 17.82   6
ATOM    496  OG1 THR A 207      32.561  41.476 113.724  1.00 16.82   8
ATOM    497  CG2 THR A 207      30.534  41.097 115.015  1.00 17.66   6
ATOM    498  C   THR A 207      32.329  44.428 114.406  1.00 17.60   6
ATOM    499  O   THR A 207      33.115  44.617 113.475  1.00 18.46   8
ATOM    500  N   ARG A 208      32.391  45.072 115.569  1.00 18.08   7
ATOM    501  CA  ARG A 208      33.423  46.055 115.883  1.00 19.07   6
ATOM    502  CB  ARG A 208      32.955  47.472 115.492  1.00 22.44   6
ATOM    503  CG  ARG A 208      34.007  48.319 114.759  1.00 28.18   6
ATOM    504  CD  ARG A 208      34.291  47.822 113.334  1.00 29.41   6
ATOM    505  NE  ARG A 208      33.486  48.497 112.311  1.00 31.02   7
ATOM    506  CZ  ARG A 208      32.813  47.884 111.336  1.00 31.40   6
ATOM    507  NH1 ARG A 208      32.818  46.559 111.226  1.00 29.96   7
ATOM    508  NH2 ARG A 208      32.151  48.607 110.440  1.00 32.21   7
ATOM    509  C   ARG A 208      33.710  45.956 117.383  1.00 17.63   6
ATOM    510  O   ARG A 208      32.905  46.383 118.214  1.00 18.31   8
ATOM    511  N   HIS A 209      34.841  45.337 117.716  1.00 15.81   7
ATOM    512  CA  HIS A 209      35.258  45.142 119.107  1.00 15.05   6
ATOM    513  CB  HIS A 209      34.624  43.847 119.657  1.00 15.47   6
ATOM    514  CG  HIS A 209      34.799  43.641 121.132  1.00 15.16   6
ATOM    515  CD2 HIS A 209      35.762  42.999 121.833  1.00 13.71   6
ATOM    516  ND1 HIS A 209      33.919  44.145 122.065  1.00 17.11   7
ATOM    517  CE1 HIS A 209      34.337  43.826 123.277  1.00 12.83   6
ATOM    518  NE2 HIS A 209      35.454  43.131 123.164  1.00 17.36   7
ATOM    519  C   HIS A 209      36.787  45.044 119.132  1.00 15.22   6
ATOM    520  O   HIS A 209      37.382  44.474 118.212  1.00 14.48   8
ATOM    521  N   PRO A 210      37.445  45.591 120.184  1.00 14.91   7
ATOM    522  CD  PRO A 210      36.962  46.482 121.258  1.00 16.37   6
ATOM    523  CA  PRO A 210      38.911  45.512 120.241  1.00 14.27   6
ATOM    524  CB  PRO A 210      39.249  46.304 121.513  1.00 15.83   6
ATOM    525  CG  PRO A 210      37.996  46.263 122.313  1.00 18.36   6
ATOM    526  C   PRO A 210      39.537  44.111 120.259  1.00 12.15   6
ATOM    527  O   PRO A 210      40.696  43.955 119.882  1.00 13.33   8
ATOM    528  N   PHE A 211      38.770  43.095 120.665  1.00 11.27   7
ATOM    529  CA  PHE A 211      39.299  41.732 120.726  1.00  9.95   6
ATOM    530  CB  PHE A 211      39.135  41.142 122.141  1.00 10.98   6
ATOM    531  CG  PHE A 211      39.670  42.042 123.229  1.00  9.84   6
ATOM    532  CD1 PHE A 211      40.959  42.608 123.124  1.00 12.37   6
ATOM    533  CD2 PHE A 211      38.852  42.414 124.308  1.00 13.84   6
ATOM    534  CE1 PHE A 211      41.421  43.543 124.072  1.00 11.66   6
ATOM    535  CE2 PHE A 211      39.304  43.350 125.273  1.00 13.03   6
ATOM    536  CZ  PHE A 211      40.591  43.916 125.149  1.00 12.92   6
ATOM    537  C   PHE A 211      38.802  40.786 119.645  1.00 11.10   6
ATOM    538  O   PHE A 211      38.948  39.566 119.753  1.00 11.16   8
ATOM    539  N   LEU A 212      38.212  41.369 118.604  1.00 11.06   7
ATOM    540  CA  LEU A 212      37.738  40.617 117.448  1.00 11.91   6
ATOM    541  CB  LEU A 212      36.233  40.815 117.204  1.00 12.23   6
ATOM    542  CG  LEU A 212      35.191  40.292 118.199  1.00 11.56   6
ATOM    543  CD1 LEU A 212      33.827  40.576 117.641  1.00 12.46   6
ATOM    544  CD2 LEU A 212      35.333  38.813 118.470  1.00 10.73   6
ATOM    545  C   LEU A 212      38.502  41.150 116.249  1.00 12.30   6
ATOM    546  O   LEU A 212      38.702  42.366 116.122  1.00 13.20   8
ATOM    547  N   THR A 213      38.974  40.235 115.403  1.00 11.37   7
ATOM    548  CA  THR A 213      39.689  40.586 114.176  1.00 12.19   6
ATOM    549  CB  THR A 213      40.194  39.313 113.448  1.00 13.41   6
ATOM    550  OG1 THR A 213      41.133  38.632 114.284  1.00 13.30   8
ATOM    551  CG2 THR A 213      40.874  39.649 112.136  1.00 13.02   6
ATOM    552  C   THR A 213      38.706  41.343 113.279  1.00 12.71   6
ATOM    553  O   THR A 213      37.580  40.888 113.064  1.00 14.89   8
ATOM    554  N   ALA A 214      39.120  42.527 112.831  1.00 13.30   7
ATOM    555  CA  ALA A 214      38.283  43.360 111.975  1.00 14.74   6
ATOM    556  CB  ALA A 214      38.477  44.821 112.315  1.00 16.15   6
ATOM    557  C   ALA A 214      38.558  43.107 110.498  1.00 14.13   6
ATOM    558  O   ALA A 214      39.677  42.739 110.116  1.00 15.15   8
ATOM    559  N   LEU A 215      37.514  43.276 109.687  1.00 14.65   7
ATOM    560  CA  LEU A 215      37.582  43.070 108.242  1.00 15.66   6
ATOM    561  CB  LEU A 215      36.303  42.375 107.753  1.00 17.50   6
ATOM    562  CG  LEU A 215      36.224  41.855 106.309  1.00 18.01   6
ATOM    563  CD1 LEU A 215      37.090  40.625 106.141  1.00 17.63   6
ATOM    564  CD2 LEU A 215      34.788  41.519 105.962  1.00 17.61   6
ATOM    565  C   LEU A 215      37.765  44.389 107.494  1.00 16.79   6
ATOM    566  O   LEU A 215      37.013  45.346 107.706  1.00 16.84   8
ATOM    567  N   LYS A 216      38.772  44.425 106.624  1.00 15.92   7
ATOM    568  CA  LYS A 216      39.059  45.604 105.812  1.00 17.88   6
ATOM    569  CB  LYS A 216      40.568  45.729 105.564  1.00 18.11   6
ATOM    570  CG  LYS A 216      41.015  46.979 104.799  1.00 20.25   6
ATOM    571  CD  LYS A 216      40.861  48.277 105.576  1.00 23.74   6
ATOM    572  CE  LYS A 216      41.327  49.458 104.734  1.00 23.61   6
ATOM    573  NZ  LYS A 216      41.289  50.736 105.492  1.00 27.06   7
ATOM    574  C   LYS A 216      38.277  45.484 104.500  1.00 19.41   6
ATOM    575  O   LYS A 216      37.499  46.375 104.155  1.00 20.52   8
ATOM    576  N   TYR A 217      38.501  44.393 103.767  1.00 20.33   7
ATOM    577  CA  TYR A 217      37.795  44.151 102.504  1.00 21.54   6
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ATOM    579  CG  TYR A 217      39.470  45.689 101.205  1.00 23.42   6
ATOM    580  CD1 TYR A 217      38.831  46.946 101.119  1.00 24.90   6
ATOM    581  CE1 TYR A 217      39.587  48.147 101.033  1.00 25.62   6
ATOM    582  CD2 TYR A 217      40.878  45.654 101.203  1.00 24.52   6
ATOM    583  CE2 TYR A 217      41.645  46.844 101.114  1.00 25.18   6
ATOM    584  CZ  TYR A 217      40.991  48.082 101.032  1.00 25.16   6
ATOM    585  OH  TYR A 217      41.733  49.235 100.966  1.00 26.08   8
ATOM    586  C   TYR A 217      37.335  42.705 102.420  1.00 21.74   6
ATOM    587  O   TYR A 217      37.902  41.815 103.052  1.00 20.96   8
ATOM    588  N   ALA A 218      36.304  42.490 101.613  1.00 22.24   7
ATOM    589  CA  ALA A 218      35.759  41.168 101.344  1.00 23.85   6
ATOM    590  CB  ALA A 218      34.527  40.890 102.192  1.00 25.66   6
ATOM    591  C   ALA A 218      35.397  41.238  99.869  1.00 25.38   6
ATOM    592  O   ALA A 218      34.610  42.096  99.462  1.00 26.61   8
ATOM    593  N   PHE A 219      36.077  40.427  99.060  1.00 25.93   7
ATOM    594  CA  PHE A 219      35.831  40.396  97.622  1.00 26.13   6
ATOM    595  CB  PHE A 219      36.823  41.311  96.857  1.00 26.71   6
ATOM    596  CG  PHE A 219      38.264  40.833  96.857  1.00 27.75   6
ATOM    597  CD1 PHE A 219      39.115  41.108  97.946  1.00 27.52   6
ATOM    598  CD2 PHE A 219      38.791  40.144  95.741  1.00 27.78   6
ATOM    599  CE1 PHE A 219      40.482  40.704  97.925  1.00 28.24   6
ATOM    600  CE2 PHE A 219      40.149  39.732  95.705  1.00 28.11   6
ATOM    601  CZ  PHE A 219      41.000  40.014  96.801  1.00 27.67   6
ATOM    602  C   PHE A 219      35.837  38.983  97.065  1.00 26.63   6
ATOM    603  O   PHE A 219      36.222  38.032  97.750  1.00 26.35   8
ATOM    604  N   GLN A 220      35.445  38.865  95.799  1.00 27.67   7
ATOM    605  CA  GLN A 220      35.406  37.577  95.127  1.00 29.16   6
ATOM    606  CB  GLN A 220      34.012  36.940  95.248  1.00 29.39   6
ATOM    607  CG  GLN A 220      32.849  37.765  94.701  1.00 30.69   6
ATOM    608  CD  GLN A 220      31.507  37.132  94.993  1.00 30.68   6
ATOM    609  OE1 GLN A 220      31.180  36.067  94.466  1.00 31.49   8
ATOM    610  NE2 GLN A 220      30.722  37.778  95.847  1.00 30.59   7
ATOM    611  C   GLN A 220      35.830  37.652  93.670  1.00 30.49   6
ATOM    612  O   GLN A 220      35.779  38.717  93.045  1.00 30.46   8
ATOM    613  N   THR A 221      36.330  36.522  93.176  1.00 31.94   7
ATOM    614  CA  THR A 221      36.753  36.367  91.786  1.00 34.30   6
ATOM    615  CB  THR A 221      38.241  35.921  91.670  1.00 33.98   6
ATOM    616  OG1 THR A 221      38.436  34.687  92.371  1.00 33.81   8
ATOM    617  CG2 THR A 221      39.179  36.986  92.229  1.00 34.65   6
ATOM    618  C   THR A 221      35.820  35.306  91.190  1.00 35.99   6
ATOM    619  O   THR A 221      34.765  35.020  91.766  1.00 36.47   8
ATOM    620  N   HIS A 222      36.211  34.710  90.063  1.00 37.93   7
ATOM    621  CA  HIS A 222      35.403  33.685  89.398  1.00 39.37   6
ATOM    622  CB  HIS A 222      35.832  33.540  87.933  1.00 42.24   6
ATOM    623  CG  HIS A 222      35.609  34.774  87.113  1.00 45.27   6
ATOM    624  CD2 HIS A 222      36.475  35.560  86.431  1.00 46.04   6
ATOM    625  ND1 HIS A 222      34.362  35.336  86.936  1.00 46.16   7
ATOM    626  CE1 HIS A 222      34.470  36.415  86.180  1.00 46.67   6
ATOM    627  NE2 HIS A 222      35.742  36.573  85.860  1.00 46.66   7
ATOM    628  C   HIS A 222      35.436  32.322  90.096  1.00 39.06   6
ATOM    629  O   HIS A 222      34.485  31.543  89.981  1.00 40.15   8
ATOM    630  N   ASP A 223      36.500  32.069  90.861  1.00 37.82   7
ATOM    631  CA  ASP A 223      36.665  30.798  91.569  1.00 36.30   6
ATOM    632  CB  ASP A 223      37.636  29.878  90.794  1.00 38.54   6
ATOM    633  CG  ASP A 223      39.044  30.474  90.625  1.00 40.31   6
ATOM    634  OD1 ASP A 223      39.217  31.711  90.708  1.00 42.05   8
ATOM    635  OD2 ASP A 223      39.986  29.685  90.395  1.00 41.81   8
ATOM    636  C   ASP A 223      37.080  30.888  93.044  1.00 34.41   6
ATOM    637  O   ASP A 223      37.150  29.863  93.728  1.00 32.93   8
ATOM    638  N   ARG A 224      37.344  32.102  93.532  1.00 32.31   7
ATOM    639  CA  ARG A 224      37.777  32.303  94.921  1.00 30.75   6
ATOM    640  CB  ARG A 224      39.278  32.644  94.961  1.00 33.00   6
ATOM    641  CG  ARG A 224      40.210  31.454  94.722  1.00 35.74   6
ATOM    642  CD  ARG A 224      41.614  31.896  94.360  1.00 40.62   6
ATOM    643  NE  ARG A 224      42.535  30.765  94.242  1.00 43.58   7
ATOM    644  CZ  ARG A 224      43.847  30.871  94.040  1.00 44.59   6
ATOM    645  NH1 ARG A 224      44.423  32.063  93.928  1.00 44.53   7
ATOM    646  NH2 ARG A 224      44.591  29.775  93.955  1.00 45.52   7
ATOM    647  C   ARG A 224      36.994  33.339  95.730  1.00 28.53   6
ATOM    648  O   ARG A 224      36.375  34.246  95.173  1.00 27.31   8
ATOM    649  N   LEU A 225      36.999  33.150  97.053  1.00 26.16   7
ATOM    650  CA  LEU A 225      36.349  34.040  98.021  1.00 22.96   6
ATOM    651  CB  LEU A 225      35.297  33.285  98.842  1.00 23.83   6
ATOM    652  CG  LEU A 225      33.989  32.881  98.159  1.00 23.24   6
ATOM    653  CD1 LEU A 225      33.245  31.926  99.030  1.00 24.99   6
ATOM    654  CD2 LEU A 225      33.126  34.085  97.840  1.00 23.77   6
ATOM    655  C   LEU A 225      37.461  34.534  98.937  1.00 21.31   6
ATOM    656  O   LEU A 225      38.182  33.723  99.525  1.00 20.59   8
ATOM    657  N   CYS A 226      37.597  35.853  99.061  1.00 20.16   7
ATOM    658  CA  CYS A 226      38.666  36.435  99.874  1.00 19.26   6
ATOM    659  CB  CYS A 226      39.666  37.152  98.968  1.00 20.69   6
ATOM    660  SG  CYS A 226      40.223  36.209  97.529  1.00 23.93  16
ATOM    661  C   CYS A 226      38.255  37.384 100.995  1.00 18.47   6
ATOM    662  O   CYS A 226      37.469  38.309 100.785  1.00 18.75   8
ATOM    663  N   PHE A 227      38.822  37.151 102.179  1.00 17.78   7
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ATOM    665  CB  PHE A 227      38.223  37.134 104.596  1.00 18.11   6
ATOM    666  CG  PHE A 227      37.031  36.249 104.429  1.00 19.38   6
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ATOM    669  CE1 PHE A 227      36.090  34.034 103.942  1.00 22.75   6
ATOM    670  CE2 PHE A 227      34.646  35.812 104.777  1.00 21.47   6
ATOM    671  CZ  PHE A 227      34.814  34.478 104.341  1.00 21.05   6
ATOM    672  C   PHE A 227      39.905  38.672 103.695  1.00 16.35   6
ATOM    673  O   PHE A 227      40.874  38.000 104.040  1.00 17.04   8
ATOM    674  N   VAL A 228      39.947  39.999 103.593  1.00 14.84   7
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ATOM    677  CG1 VAL A 228      42.698  42.615 103.133  1.00 16.04   6
ATOM    678  CG2 VAL A 228      41.377  41.357 101.469  1.00 17.87   6
ATOM    679  C   VAL A 228      40.947  41.292 105.335  1.00 15.23   6
ATOM    680  O   VAL A 228      40.203  42.246 105.558  1.00 15.67   8
ATOM    681  N   MET A 229      41.566  40.596 106.286  1.00 16.37   7
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ATOM    683  CB  MET A 229      41.332  39.573 108.489  1.00 18.32   6
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ATOM    685  SD  MET A 229      40.494  37.062 108.916  1.00 22.76  16
ATOM    686  CE  MET A 229      41.840  36.338 107.997  1.00 22.29   6
ATOM    687  C   MET A 229      42.689  41.587 108.275  1.00 16.70   6
ATOM    688  O   MET A 229      43.761  41.523 107.672  1.00 16.74   8
ATOM    689  N   GLU A 230      42.556  42.178 109.469  1.00 16.42   7
ATOM    690  CA  GLU A 230      43.704  42.817 110.108  1.00 16.70   6
ATOM    691  CB  GLU A 230      43.300  43.786 111.236  1.00 22.16   6
ATOM    692  CG  GLU A 230      42.577  43.199 112.433  1.00 25.42   6
ATOM    693  CD  GLU A 230      42.077  44.249 113.428  1.00 25.88   6
ATOM    694  OE1 GLU A 230      42.543  45.414 113.419  1.00 26.11   8
ATOM    695  OE2 GLU A 230      41.196  43.897 114.232  1.00 24.20   8
ATOM    696  C   GLU A 230      44.635  41.692 110.578  1.00 15.64   6
ATOM    697  O   GLU A 230      44.178  40.625 111.018  1.00 14.93   8
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ATOM    703  CE1 TYR A 231      50.559  38.203 110.361  1.00 15.67   6
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ATOM    706  CZ  TYR A 231      51.797  38.853 110.485  1.00 17.48   6
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ATOM    708  C   TYR A 231      47.334  40.892 112.114  1.00 12.31   6
ATOM    709  O   TYR A 231      47.705  41.911 112.695  1.00 14.17   8
ATOM    710  N   ALA A 232      47.234  39.699 112.695  1.00 12.54   7
ATOM    711  CA  ALA A 232      47.589  39.482 114.091  1.00 11.51   6
ATOM    712  CB  ALA A 232      46.648  38.477 114.714  1.00 12.28   6
ATOM    713  C   ALA A 232      49.040  38.991 114.119  1.00 11.28   6
ATOM    714  O   ALA A 232      49.313  37.794 113.990  1.00 12.06   8
ATOM    715  N   ASN A 233      49.960  39.952 114.262  1.00 11.06   7
ATOM    716  CA  ASN A 233      51.418  39.733 114.278  1.00 13.60   6
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ATOM    718  CG  ASN A 233      51.891  42.096 113.450  1.00 20.27   6
ATOM    719  OD1 ASN A 233      52.758  42.394 112.626  1.00 21.96   8
ATOM    720  ND2 ASN A 233      50.692  42.666 113.466  1.00 19.96   7
ATOM    721  C   ASN A 233      51.942  38.742 115.308  1.00 13.84   6
ATOM    722  O   ASN A 233      52.962  38.085 115.080  1.00 14.15   8
ATOM    723  N   GLY A 234      51.229  38.641 116.429  1.00 11.74   7
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ATOM    726  O   GLY A 234      51.730  35.561 118.343  1.00 12.22   8
ATOM    727  N   GLY A 235      50.747  35.834 116.338  1.00 10.42   7
ATOM    728  CA  GLY A 235      50.468  34.414 116.168  1.00 12.47   6
ATOM    729  C   GLY A 235      49.352  33.866 117.035  1.00 10.95   6
ATOM    730  O   GLY A 235      48.650  34.623 117.705  1.00 11.78   8
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ATOM    735  CD  GLU A 236      47.608  28.880 115.273  1.00 13.93   6
ATOM    736  OE1 GLU A 236      48.174  28.004 115.964  1.00 15.46   8
ATOM    737  OE2 GLU A 236      47.070  28.623 114.182  1.00 14.90   8
ATOM    738  C   GLU A 236      48.536  31.693 119.213  1.00 12.34   6
ATOM    739  O   GLU A 236      49.717  31.561 119.531  1.00 10.74   8
ATOM    740  N   LEU A 237      47.527  31.596 120.078  1.00 11.55   7
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ATOM    742  CB  LEU A 237      46.419  31.508 122.270  1.00 14.42   6
ATOM    743  CG  LEU A 237      46.438  32.016 123.714  1.00 18.60   6
ATOM    744  CD1 LEU A 237      47.166  33.356 123.818  1.00 16.35   6
ATOM    745  CD2 LEU A 237      45.005  32.156 124.205  1.00 16.85   6
ATOM    746  C   LEU A 237      48.293  29.942 121.629  1.00 12.92   6
ATOM    747  O   LEU A 237      49.074  29.649 122.532  1.00 14.01   8
ATOM    748  N   PHE A 238      47.965  29.113 120.628  1.00 11.90   7
ATOM    749  CA  PHE A 238      48.419  27.724 120.518  1.00 13.50   6
ATOM    750  CB  PHE A 238      47.749  27.047 119.304  1.00 14.41   6
ATOM    751  CG  PHE A 238      48.067  25.572 119.145  1.00 16.03   6
ATOM    752  CD1 PHE A 238      47.996  24.678 120.240  1.00 18.08   6
ATOM    753  CD2 PHE A 238      48.453  25.070 117.887  1.00 17.79   6
ATOM    754  CE1 PHE A 238      48.312  23.304 120.079  1.00 17.35   6
ATOM    755  CE2 PHE A 238      48.768  23.696 117.712  1.00 18.93   6
ATOM    756  CZ  PHE A 238      48.698  22.812 118.812  1.00 17.35   6
ATOM    757  C   PHE A 238      49.941  27.669 120.389  1.00 12.66   6
ATOM    758  O   PHE A 238      50.573  26.827 121.015  1.00 12.96   8
ATOM    759  N   PHE A 239      50.516  28.597 119.620  1.00 12.53   7
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ATOM    763  CD1 PHE A 239      54.208  29.031 116.880  1.00 14.81   6
ATOM    764  CD2 PHE A 239      54.715  30.559 118.698  1.00 13.77   6
ATOM    765  CE1 PHE A 239      55.577  29.016 116.503  1.00 16.72   6
ATOM    766  CE2 PHE A 239      56.090  30.554 118.337  1.00 15.61   6
ATOM    767  CZ  PHE A 239      56.521  29.780 117.237  1.00 17.17   6
ATOM    768  C   PHE A 239      52.700  28.941 120.743  1.00 11.84   6
ATOM    769  O   PHE A 239      53.676  28.261 121.070  1.00 13.11   8
ATOM    770  N   HIS A 240      52.211  29.942 121.476  1.00 11.72   7
ATOM    771  CA  HIS A 240      52.790  30.372 122.747  1.00 11.29   6
ATOM    772  CB  HIS A 240      52.210  31.722 123.156  1.00 11.11   6
ATOM    773  CG  HIS A 240      52.460  32.796 122.149  1.00 11.01   6
ATOM    774  CD2 HIS A 240      51.638  33.376 121.245  1.00 12.50   6
ATOM    775  ND1 HIS A 240      53.712  33.325 121.927  1.00 12.86   7
ATOM    776  CE1 HIS A 240      53.649  34.180 120.923  1.00 13.24   6
ATOM    777  NE2 HIS A 240      52.402  34.228 120.491  1.00 12.17   7
ATOM    778  C   HIS A 240      52.635  29.369 123.867  1.00 12.95   6
ATOM    779  O   HIS A 240      53.583  29.128 124.616  1.00 13.88   8
ATOM    780  N   LEU A 241      51.454  28.756 123.948  1.00 12.02   7
ATOM    781  CA  LEU A 241      51.183  27.758 124.972  1.00 12.51   6
ATOM    782  CB  LEU A 241      49.681  27.489 125.098  1.00 11.91   6
ATOM    783  CG  LEU A 241      49.248  26.637 126.296  1.00 12.53   6
ATOM    784  CD1 LEU A 241      49.621  27.298 127.609  1.00 13.03   6
ATOM    785  CD2 LEU A 241      47.783  26.412 126.227  1.00 12.41   6
ATOM    786  C   LEU A 241      51.950  26.466 124.716  1.00 13.13   6
ATOM    787  O   LEU A 241      52.417  25.843 125.661  1.00 13.58   8
ATOM    788  N   SER A 242      52.119  26.099 123.445  1.00 14.03   7
ATOM    789  CA  SER A 242      52.868  24.889 123.084  1.00 15.82   6
ATOM    790  CB  SER A 242      52.749  24.585 121.592  1.00 15.04   6
ATOM    791  OG  SER A 242      51.418  24.242 121.252  1.00 19.04   8
ATOM    792  C   SER A 242      54.341  25.040 123.459  1.00 16.86   6
ATOM    793  O   SER A 242      54.952  24.096 123.957  1.00 18.49   8
ATOM    794  N   ARG A 243      54.867  26.255 123.292  1.00 15.48   7
ATOM    795  CA  ARG A 243      56.257  26.581 123.612  1.00 16.34   6
ATOM    796  CB  ARG A 243      56.642  27.922 122.955  1.00 16.88   6
ATOM    797  CG  ARG A 243      58.095  28.390 123.168  1.00 18.93   6
ATOM    798  CD  ARG A 243      58.294  29.850 122.748  1.00 19.47   6
ATOM    799  NE  ARG A 243      57.538  30.788 123.585  1.00 22.91   7
ATOM    800  CZ  ARG A 243      56.671  31.696 123.131  1.00 23.62   6
ATOM    801  NH1 ARG A 243      56.425  31.817 121.833  1.00 23.76   7
ATOM    802  NH2 ARG A 243      56.025  32.473 123.987  1.00 24.68   7
ATOM    803  C   ARG A 243      56.494  26.647 125.126  1.00 15.26   6
ATOM    804  O   ARG A 243      57.421  26.014 125.640  1.00 16.98   8
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ATOM    808  CG  GLU A 244      55.886  30.116 127.104  1.00 21.11   6
ATOM    809  CD  GLU A 244      55.344  31.453 127.574  1.00 24.36   6
ATOM    810  OE1 GLU A 244      54.926  31.564 128.747  1.00 27.60   8
ATOM    811  OE2 GLU A 244      55.354  32.409 126.772  1.00 27.59   8
ATOM    812  C   GLU A 244      55.150  26.471 128.158  1.00 12.96   6
ATOM    813  O   GLU A 244      55.410  26.458 129.365  1.00 13.38   8
ATOM    814  N   ARG A 245      54.434  25.525 127.534  1.00 13.94   7
ATOM    815  CA  ARG A 245      53.763  24.360 128.163  1.00 14.01   6
ATOM    816  CB  ARG A 245      54.706  23.493 129.036  1.00 16.24   6
ATOM    817  CG  ARG A 245      56.060  23.080 128.436  1.00 20.52   6
ATOM    818  CD  ARG A 245      55.966  22.358 127.107  1.00 21.96   6
ATOM    819  NE  ARG A 245      57.286  21.861 126.717  1.00 22.92   7
ATOM    820  CZ  ARG A 245      57.900  22.123 125.566  1.00 21.92   6
ATOM    821  NH1 ARG A 245      57.332  22.894 124.647  1.00 21.67   7
ATOM    822  NH2 ARG A 245      59.081  21.575 125.321  1.00 21.94   7
ATOM    823  C   ARG A 245      52.531  24.740 128.987  1.00 14.87   6
ATOM    824  O   ARG A 245      51.468  24.127 128.848  1.00 14.16   8
ATOM    825  N   VAL A 246      52.686  25.768 129.819  1.00 13.22   7
ATOM    826  CA  VAL A 246      51.634  26.246 130.709  1.00 13.49   6
ATOM    827  CB  VAL A 246      51.646  25.409 132.045  1.00 13.87   6
ATOM    828  CG1 VAL A 246      52.913  25.677 132.872  1.00 17.88   6
ATOM    829  CG2 VAL A 246      50.385  25.630 132.849  1.00 14.92   6
ATOM    830  C   VAL A 246      51.817  27.747 130.985  1.00 12.49   6
ATOM    831  O   VAL A 246      52.928  28.272 130.882  1.00 14.56   8
ATOM    832  N   PHE A 247      50.709  28.435 131.268  1.00 12.15   7
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ATOM    837  CD2 PHE A 247      48.707  31.134 128.583  1.00 10.23   6
ATOM    838  CE1 PHE A 247      51.233  30.880 127.369  1.00 13.01   6
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ATOM    842  O   PHE A 247      49.819  29.055 133.669  1.00 13.93   8
ATOM    843  N   THR A 248      50.841  31.072 133.697  1.00 12.27   7
ATOM    844  CA  THR A 248      50.547  31.327 135.110  1.00 12.37   6
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ATOM    846  OG1 THR A 248      50.939  33.729 134.918  1.00 14.64   8
ATOM    847  CG2 THR A 248      52.830  32.350 135.517  1.00 15.18   6
ATOM    848  C   THR A 248      49.046  31.651 135.159  1.00 13.21   6
ATOM    849  O   THR A 248      48.446  31.979 134.124  1.00 12.83   8
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ATOM    853  CG  GLU A 249      46.509  30.020 138.155  1.00 15.22   6
ATOM    854  CD  GLU A 249      45.811  29.660 139.442  1.00 16.83   6
ATOM    855  OE1 GLU A 249      44.944  30.441 139.896  1.00 18.71   8
ATOM    856  OE2 GLU A 249      46.114  28.581 139.995  1.00 16.06   8
ATOM    857  C   GLU A 249      46.685  33.313 136.164  1.00 12.75   6
ATOM    858  O   GLU A 249      45.629  33.581 135.594  1.00 12.67   8
ATOM    859  N   GLU A 250      47.636  34.215 136.426  1.00 12.45   7
ATOM    860  CA  GLU A 250      47.467  35.641 136.152  1.00 13.29   6
ATOM    861  CB  GLU A 250      48.533  36.469 136.886  1.00 17.16   6
ATOM    862  CG  GLU A 250      48.223  37.970 137.002  1.00 22.23   6
ATOM    863  CD  GLU A 250      47.034  38.270 137.911  1.00 24.68   6
ATOM    864  OE1 GLU A 250      47.184  38.164 139.147  1.00 31.36   8
ATOM    865  OE2 GLU A 250      45.953  38.615 137.393  1.00 26.06   8
ATOM    866  C   GLU A 250      47.508  35.918 134.646  1.00 11.94   6
ATOM    867  O   GLU A 250      46.737  36.739 134.144  1.00 13.21   8
ATOM    868  N   ARG A 251      48.364  35.189 133.928  1.00 11.70   7
ATOM    869  CA  ARG A 251      48.482  35.342 132.476  1.00 12.38   6
ATOM    870  CB  ARG A 251      49.755  34.666 131.949  1.00 13.12   6
ATOM    871  CG  ARG A 251      49.908  34.762 130.444  1.00 15.27   6
ATOM    872  CD  ARG A 251      51.325  34.733 129.970  1.00 17.39   6
ATOM    873  NE  ARG A 251      51.365  34.932 128.524  1.00 17.47   7
ATOM    874  CZ  ARG A 251      52.292  34.426 127.717  1.00 17.60   6
ATOM    875  NH1 ARG A 251      53.274  33.690 128.209  1.00 21.21   7
ATOM    876  NH2 ARG A 251      52.213  34.625 126.410  1.00 18.01   7
ATOM    877  C   ARG A 251      47.236  34.780 131.788  1.00 11.76   6
ATOM    878  O   ARG A 251      46.707  35.395 130.856  1.00 12.20   8
ATOM    879  N   ALA A 252      46.746  33.649 132.297  1.00 11.06   7
ATOM    880  CA  ALA A 252      45.543  33.006 131.769  1.00 10.45   6
ATOM    881  CB  ALA A 252      45.372  31.652 132.374  1.00 11.17   6
ATOM    882  C   ALA A 252      44.316  33.868 132.055  1.00 10.89   6
ATOM    883  O   ALA A 252      43.399  33.939 131.235  1.00 11.64   8
ATOM    884  N   ARG A 253      44.339  34.562 133.197  1.00 10.82   7
ATOM    885  CA  ARG A 253      43.249  35.460 133.589  1.00 10.50   6
ATOM    886  CB  ARG A 253      43.446  35.960 135.023  1.00 11.20   6
ATOM    887  CG  ARG A 253      42.408  36.983 135.525  1.00 12.57   6
ATOM    888  CD  ARG A 253      42.253  36.983 137.046  1.00 17.07   6
ATOM    889  NE  ARG A 253      43.523  36.861 137.753  1.00 20.66   7
ATOM    890  CZ  ARG A 253      43.815  35.901 138.629  1.00 18.82   6
ATOM    891  NH1 ARG A 253      42.926  34.964 138.939  1.00 17.58   7
ATOM    892  NH2 ARG A 253      45.037  35.830 139.125  1.00 19.03   7
ATOM    893  C   ARG A 253      43.160  36.637 132.624  1.00 10.05   6
ATOM    894  O   ARG A 253      42.063  37.023 132.240  1.00  9.54   8
ATOM    895  N   PHE A 254      44.316  37.171 132.217  1.00 10.68   7
ATOM    896  CA  PHE A 254      44.365  38.294 131.276  1.00 10.56   6
ATOM    897  CB  PHE A 254      45.813  38.759 131.037  1.00 11.01   6
ATOM    898  CG  PHE A 254      45.930  39.938 130.091  1.00 12.84   6
ATOM    899  CD1 PHE A 254      45.866  41.253 130.583  1.00 15.95   6
ATOM    900  CD2 PHE A 254      46.081  39.738 128.694  1.00 14.78   6
ATOM    901  CE1 PHE A 254      45.945  42.363 129.701  1.00 17.52   6
ATOM    902  CE2 PHE A 254      46.162  40.834 127.800  1.00 15.81   6
ATOM    903  CZ  PHE A 254      46.091  42.153 128.310  1.00 16.73   6
ATOM    904  C   PHE A 254      43.708  37.910 129.947  1.00  9.27   6
ATOM    905  O   PHE A 254      42.827  38.623 129.465  1.00  9.85   8
ATOM    906  N   TYR A 255      44.147  36.791 129.367  1.00  8.55   7
ATOM    907  CA  TYR A 255      43.605  36.311 128.094  1.00  8.18   6
ATOM    908  CB  TYR A 255      44.416  35.127 127.553  1.00  8.20   6
ATOM    909  CG  TYR A 255      45.846  35.466 127.182  1.00  9.18   6
ATOM    910  CD1 TYR A 255      46.173  36.690 126.554  1.00  9.54   6
ATOM    911  CE1 TYR A 255      47.519  37.024 126.246  1.00  9.52   6
ATOM    912  CD2 TYR A 255      46.892  34.578 127.487  1.00  9.66   6
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ATOM    995  CD1 LEU A 266      32.125  36.401 119.073  1.00 13.18   6
ATOM    996  CD2 LEU A 266      30.893  38.051 117.634  1.00 13.08   6
ATOM    997  C   LEU A 266      27.717  38.182 120.604  1.00 11.87   6
ATOM    998  O   LEU A 266      26.795  38.302 119.797  1.00 11.49   8
ATOM    999  N   HIS A 267      27.533  37.786 121.867  1.00 10.93   7
ATOM   1000  CA  HIS A 267      26.223  37.353 122.359  1.00 11.18   6
ATOM   1001  CB  HIS A 267      26.346  36.670 123.726  1.00 10.66   6
ATOM   1002  CG  HIS A 267      26.999  35.319 123.675  1.00 10.63   6
ATOM   1003  CD2 HIS A 267      27.619  34.657 122.666  1.00 11.09   6
ATOM   1004  ND1 HIS A 267      27.064  34.486 124.771  1.00 12.06   7
ATOM   1005  CE1 HIS A 267      27.691  33.372 124.443  1.00 10.44   6
ATOM   1006  NE2 HIS A 267      28.038  33.450 123.170  1.00  8.55   7
ATOM   1007  C   HIS A 267      25.208  38.497 122.406  1.00 11.65   6
ATOM   1008  O   HIS A 267      24.021  38.280 122.146  1.00 13.21   8
ATOM   1009  N   SER A 268      25.695  39.720 122.640  1.00 13.70   7
ATOM   1010  CA  SER A 268      24.837  40.913 122.682  1.00 14.73   6
ATOM   1011  CB  SER A 268      25.562  42.097 123.341  1.00 15.25   6
ATOM   1012  OG  SER A 268      26.495  42.711 122.469  1.00 19.13   8
ATOM   1013  C   SER A 268      24.380  41.286 121.262  1.00 15.80   6
ATOM   1014  O   SER A 268      23.369  41.971 121.087  1.00 17.35   8
ATOM   1015  N   ARG A 269      25.141  40.820 120.267  1.00 15.44   7
ATOM   1016  CA  ARG A 269      24.848  41.044 118.847  1.00 15.62   6
ATOM   1017  CB  ARG A 269      26.145  41.312 118.065  1.00 18.82   6
ATOM   1018  CG  ARG A 269      26.876  42.596 118.446  1.00 22.50   6
ATOM   1019  CD  ARG A 269      26.221  43.847 117.875  1.00 26.13   6
ATOM   1020  NE  ARG A 269      26.827  44.258 116.608  1.00 29.68   7
ATOM   1021  CZ  ARG A 269      26.149  44.529 115.494  1.00 32.99   6
ATOM   1022  NH1 ARG A 269      24.822  44.436 115.468  1.00 35.14   7
ATOM   1023  NH2 ARG A 269      26.799  44.896 114.398  1.00 33.05   7
ATOM   1024  C   ARG A 269      24.124  39.826 118.253  1.00 15.10   6
ATOM   1025  O   ARG A 269      24.019  39.692 117.028  1.00 15.01   8
ATOM   1026  N   ASP A 270      23.631  38.951 119.138  1.00 12.97   7
ATOM   1027  CA  ASP A 270      22.902  37.719 118.792  1.00 13.07   6
ATOM   1028  CB  ASP A 270      21.571  38.029 118.067  1.00 15.55   6
ATOM   1029  CG  ASP A 270      20.628  38.900 118.885  1.00 18.49   6
ATOM   1030  OD1 ASP A 270      20.796  39.022 120.119  1.00 18.80   8
ATOM   1031  OD2 ASP A 270      19.691  39.454 118.278  1.00 19.66   8
ATOM   1032  C   ASP A 270      23.720  36.701 117.984  1.00 12.41   6
ATOM   1033  O   ASP A 270      23.180  35.949 117.169  1.00 12.29   8
ATOM   1034  N   VAL A 271      25.030  36.692 118.220  1.00 11.56   7
ATOM   1035  CA  VAL A 271      25.941  35.786 117.524  1.00 11.24   6
ATOM   1036  CB  VAL A 271      27.086  36.576 116.795  1.00 11.07   6
ATOM   1037  CG1 VAL A 271      28.041  35.628 116.060  1.00 12.56   6
ATOM   1038  CG2 VAL A 271      26.506  37.589 115.808  1.00 12.97   6
ATOM   1039  C   VAL A 271      26.575  34.785 118.487  1.00 11.13   6
ATOM   1040  O   VAL A 271      27.059  35.165 119.549  1.00 13.72   8
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ATOM   1043  CB  VAL A 272      26.211  31.241 119.147  1.00  9.39   6
ATOM   1044  CG1 VAL A 272      26.888  30.171 119.993  1.00 10.60   6
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ATOM   1047  O   VAL A 272      28.191  31.735 116.845  1.00 11.34   8
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ATOM   1051  CG  TYR A 273      33.274  32.247 118.135  1.00  9.82   6
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ATOM   1054  CD2 TYR A 273      34.223  31.352 118.626  1.00  9.97   6
ATOM   1055  CE2 TYR A 273      35.458  31.201 118.012  1.00  9.27   6
ATOM   1056  CZ  TYR A 273      35.771  31.931 116.890  1.00 11.96   6
ATOM   1057  OH  TYR A 273      36.981  31.665 116.319  1.00 12.28   8
ATOM   1058  C   TYR A 273      31.041  30.245 117.559  1.00 11.40   6
ATOM   1059  O   TYR A 273      31.550  29.976 116.463  1.00 10.69   8
ATOM   1060  N   ARG A 274      30.739  29.325 118.481  1.00 11.09   7
ATOM   1061  CA  ARG A 274      30.854  27.862 118.308  1.00 11.21   6
ATOM   1062  CB  ARG A 274      29.832  27.352 117.269  1.00 11.92   6
ATOM   1063  CG  ARG A 274      28.388  27.621 117.649  1.00 12.16   6
ATOM   1064  CD  ARG A 274      27.404  26.886 116.765  1.00 11.71   6
ATOM   1065  NE  ARG A 274      27.395  27.364 115.386  1.00 11.25   7
ATOM   1066  CZ  ARG A 274      26.470  27.037 114.487  1.00 11.43   6
ATOM   1067  NH1 ARG A 274      25.470  26.231 114.819  1.00 12.81   7
ATOM   1068  NH2 ARG A 274      26.546  27.513 113.251  1.00 11.89   7
ATOM   1069  C   ARG A 274      32.205  27.183 118.055  1.00 11.20   6
ATOM   1070  O   ARG A 274      32.274  25.946 118.053  1.00 12.43   8
ATOM   1071  N   ASP A 275      33.274  27.961 117.880  1.00 10.42   7
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ATOM   1074  CG  ASP A 275      35.938  26.414 115.648  1.00 11.03   6
ATOM   1075  OD1 ASP A 275      36.159  25.421 116.368  1.00 11.26   8
ATOM   1076  OD2 ASP A 275      36.543  26.609 114.573  1.00 11.21   8
ATOM   1077  C   ASP A 275      35.747  27.920 118.449  1.00  9.71   6
ATOM   1078  O   ASP A 275      36.847  28.132 117.926  1.00 11.05   8
ATOM   1079  N   ILE A 276      35.508  28.192 119.738  1.00 10.17   7
ATOM   1080  CA  ILE A 276      36.579  28.693 120.616  1.00  8.90   6
ATOM   1081  CB  ILE A 276      36.075  29.076 122.053  1.00  9.50   6
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ATOM   1093  NZ  LYS A 277      39.785  24.276 114.736  1.00 11.88   7
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ATOM   1109  OE1 GLU A 279      43.406  24.937 118.171  1.00 14.16   8
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ATOM   1113  N   ASN A 280      42.297  29.532 117.033  1.00  9.72   7
ATOM   1114  CA  ASN A 280      41.450  30.649 116.606  1.00  9.62   6
ATOM   1115  CB  ASN A 280      39.972  30.243 116.629  1.00  8.79   6
ATOM   1116  CG  ASN A 280      39.606  29.282 115.520  1.00 10.79   6
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ATOM   1118  ND2 ASN A 280      38.361  28.820 115.532  1.00  9.71   7
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ATOM   1123  CB  LEU A 281      42.584  32.494 120.863  1.00  8.74   6
ATOM   1124  CG  LEU A 281      41.199  31.974 121.280  1.00  7.84   6
ATOM   1125  CD1 LEU A 281      41.287  31.256 122.612  1.00  9.65   6
ATOM   1126  CD2 LEU A 281      40.173  33.092 121.327  1.00  9.93   6
ATOM   1127  C   LEU A 281      44.137  33.442 119.114  1.00  9.65   6
ATOM   1128  O   LEU A 281      45.136  32.774 119.384  1.00 12.34   8
ATOM   1129  N   MET A 282      44.187  34.621 118.509  1.00 10.43   7
ATOM   1130  CA  MET A 282      45.444  35.246 118.127  1.00 10.65   6
ATOM   1131  CB  MET A 282      45.329  35.847 116.725  1.00 11.51   6
ATOM   1132  CG  MET A 282      44.652  35.008 115.666  1.00 15.05   6
ATOM   1133  SD  MET A 282      45.488  33.477 115.326  1.00 16.17  16
ATOM   1134  CE  MET A 282      46.894  34.070 114.414  1.00 17.11   6
ATOM   1135  C   MET A 282      45.844  36.371 119.052  1.00 10.69   6
ATOM   1136  O   MET A 282      45.055  36.820 119.882  1.00 10.89   8
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ATOM   1158  CE  LYS A 285      49.821  47.341 115.168  1.00 31.27   6
ATOM   1159  NZ  LYS A 285      50.059  48.053 113.882  1.00 33.40   7
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ATOM   1162  N   ASP A 286      50.531  44.187 120.072  1.00 15.16   7
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ATOM   1164  CB  ASP A 286      49.596  45.787 121.681  1.00 15.77   6
ATOM   1165  CG  ASP A 286      49.817  47.006 120.791  1.00 19.87   6
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ATOM   1205  CG1 ILE A 291      38.253  36.089 120.106  1.00 10.32   6
ATOM   1206  CD1 ILE A 291      36.960  35.736 120.850  1.00 12.30   6
ATOM   1207  C   ILE A 291      39.409  36.286 116.398  1.00 11.06   6
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ATOM   1213  CG2 THR A 292      41.722  33.614 113.806  1.00 12.70   6
ATOM   1214  C   THR A 292      38.818  33.882 113.983  1.00 11.07   6
ATOM   1215  O   THR A 292      38.337  33.224 114.904  1.00 12.85   8
ATOM   1216  N   ASP A 293      38.626  33.599 112.692  1.00 10.36   7
ATOM   1217  CA  ASP A 293      37.830  32.461 112.207  1.00 10.58   6
ATOM   1218  CB  ASP A 293      38.545  31.132 112.540  1.00  9.95   6
ATOM   1219  CG  ASP A 293      37.878  29.913 111.918  1.00  9.97   6
ATOM   1220  OD1 ASP A 293      36.931  30.053 111.109  1.00 11.71   8
ATOM   1221  OD2 ASP A 293      38.297  28.791 112.259  1.00 11.39   8
ATOM   1222  C   ASP A 293      36.371  32.461 112.686  1.00 11.46   6
ATOM   1223  O   ASP A 293      36.004  31.756 113.629  1.00 11.27   8
ATOM   1224  N   PHE A 294      35.540  33.210 111.971  1.00 11.14   7
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ATOM   1227  CG  PHE A 294      34.389  35.706 113.098  1.00 13.15   6
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ATOM   1230  CE1 PHE A 294      36.300  37.155 113.658  1.00 15.10   6
ATOM   1231  CE2 PHE A 294      34.544  36.757 115.317  1.00 15.04   6
ATOM   1232  CZ  PHE A 294      35.769  37.373 114.950  1.00 14.92   6
ATOM   1233  C   PHE A 294      33.306  32.385 111.373  1.00 12.18   6
ATOM   1234  O   PHE A 294      32.102  32.579 111.175  1.00 12.31   8
ATOM   1235  N   GLY A 295      33.984  31.339 110.892  1.00 12.53   7
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ATOM   1243  CD1 LEU A 296      32.690  25.106 113.118  1.00 12.66   6
ATOM   1244  CD2 LEU A 296      31.126  25.574 111.241  1.00 13.98   6
ATOM   1245  C   LEU A 296      30.022  29.327 113.134  1.00 12.78   6
ATOM   1246  O   LEU A 296      29.216  28.749 113.864  1.00 13.00   8
ATOM   1247  N   CYS A 297      30.057  30.654 112.993  1.00 12.11   7
ATOM   1248  CA  CYS A 297      29.157  31.544 113.727  1.00 14.09   6
ATOM   1249  CB  CYS A 297      29.561  33.008 113.539  1.00 13.17   6
ATOM   1250  SG  CYS A 297      30.983  33.555 114.500  1.00 15.37  16
ATOM   1251  C   CYS A 297      27.711  31.391 113.273  1.00 15.46   6
ATOM   1252  O   CYS A 297      27.447  30.988 112.136  1.00 17.26   8
ATOM   1253  N   LYS A 298      26.784  31.647 114.190  1.00 14.89   7
ATOM   1254  CA  LYS A 298      25.364  31.594 113.876  1.00 14.68   6
ATOM   1255  CB  LYS A 298      24.678  30.422 114.588  1.00 15.71   6
ATOM   1256  CG  LYS A 298      23.260  30.112 114.080  1.00 16.39   6
ATOM   1257  CD  LYS A 298      23.236  29.443 112.713  1.00 18.38   6
ATOM   1258  CE  LYS A 298      21.800  29.224 112.259  1.00 20.56   6
ATOM   1259  NZ  LYS A 298      21.733  28.614 110.901  1.00 22.67   7
ATOM   1260  C   LYS A 298      24.764  32.920 114.322  1.00 15.11   6
ATOM   1261  O   LYS A 298      24.996  33.366 115.446  1.00 15.14   8
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ATOM   1265  CG  GLU A 299      24.693  36.203 111.913  1.00 19.83   6
ATOM   1266  CD  GLU A 299      24.567  36.917 110.579  1.00 21.36   6
ATOM   1267  OE1 GLU A 299      24.486  38.161 110.572  1.00 24.32   8
ATOM   1268  OE2 GLU A 299      24.530  36.228 109.539  1.00 23.28   8
ATOM   1269  C   GLU A 299      21.951  34.645 114.136  1.00 16.19   6
ATOM   1270  O   GLU A 299      21.397  33.549 113.998  1.00 16.20   8
ATOM   1271  N   GLY A 300      21.361  35.716 114.670  1.00 15.37   7
ATOM   1272  CA  GLY A 300      19.979  35.706 115.128  1.00 15.60   6
ATOM   1273  C   GLY A 300      19.649  34.854 116.338  1.00 16.36   6
ATOM   1274  O   GLY A 300      18.510  34.404 116.485  1.00 17.71   8
ATOM   1275  N   ILE A 301      20.648  34.608 117.186  1.00 14.10   7
ATOM   1276  CA  ILE A 301      20.469  33.798 118.387  1.00 15.25   6
ATOM   1277  CB  ILE A 301      21.582  32.694 118.517  1.00 15.05   6
ATOM   1278  CG2 ILE A 301      21.308  31.767 119.715  1.00 16.63   6
ATOM   1279  CG1 ILE A 301      21.724  31.881 117.220  1.00 15.98   6
ATOM   1280  CD1 ILE A 301      20.454  31.157 116.727  1.00 17.28   6
ATOM   1281  C   ILE A 301      20.421  34.690 119.630  1.00 17.23   6
ATOM   1282  O   ILE A 301      21.450  34.978 120.250  1.00 17.80   8
ATOM   1283  N   SER A 302      19.215  35.160 119.949  1.00 17.90   7
ATOM   1284  CA  SER A 302      18.978  36.025 121.104  1.00 20.36   6
ATOM   1285  CB  SER A 302      17.955  37.112 120.761  1.00 21.51   6
ATOM   1286  OG  SER A 302      16.768  36.553 120.224  1.00 25.90   8
ATOM   1287  C   SER A 302      18.477  35.240 122.299  1.00 22.09   6
ATOM   1288  O   SER A 302      17.729  34.278 122.141  1.00 21.86   8
ATOM   1289  N   ASP A 303      18.876  35.690 123.492  1.00 23.86   7
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ATOM   1300  O   GLY A 304      16.982  29.474 123.660  1.00 19.90   8
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ATOM   1320  O   MET A 307      20.878  23.760 117.869  1.00 16.29   8
ATOM   1321  N   LYS A 308      20.840  23.965 115.625  1.00 15.35   7
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ATOM   1326  CE  LYS A 308      15.754  21.876 115.494  1.00 34.93   6
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ATOM   1338  O1P PTH A 309      24.752  26.248 111.399  1.00 18.09   8
ATOM   1339  O2P PTH A 309      23.158  25.593 113.310  1.00 15.00   8
ATOM   1340  O3P PTH A 309      22.429  25.765 110.829  1.00 18.47   8
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ATOM   1348  CE2 PHE A 310      28.574  16.509 116.953  1.00 16.19   6
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ATOM   1351  O   PHE A 310      28.137  19.636 112.796  1.00 14.23   8
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ATOM   1375  O   PRO A 314      35.671  17.476 120.436  1.00 12.58   8
ATOM   1376  N   GLU A 315      37.726  18.139 119.790  1.00 11.73   7
ATOM   1377  CA  GLU A 315      38.294  18.232 121.139  1.00 11.65   6
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ATOM   1379  CG  GLU A 315      40.616  17.282 120.459  1.00 14.19   6
ATOM   1380  CD  GLU A 315      40.638  17.168 118.931  1.00 16.37   6
ATOM   1381  OE1 GLU A 315      40.041  18.007 118.221  1.00 14.23   8
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ATOM   1394  OH  TYR A 316      42.145  24.230 122.112  1.00  9.37   8
ATOM   1395  C   TYR A 316      34.799  21.314 122.168  1.00 11.13   6
ATOM   1396  O   TYR A 316      34.194  22.219 122.746  1.00 10.57   8
ATOM   1397  N   LEU A 317      34.183  20.281 121.594  1.00 10.04   7
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ATOM   1400  CG  LEU A 317      32.467  19.008 119.253  1.00 13.09   6
ATOM   1401  CD1 LEU A 317      31.974  17.699 118.683  1.00 14.17   6
ATOM   1402  CD2 LEU A 317      31.748  20.176 118.617  1.00 14.11   6
ATOM   1403  C   LEU A 317      32.121  20.027 122.981  1.00 10.03   6
ATOM   1404  O   LEU A 317      32.657  19.324 123.836  1.00  9.84   8
ATOM   1405  N   ALA A 318      31.028  20.759 123.190  1.00  9.60   7
ATOM   1406  CA  ALA A 318      30.273  20.734 124.436  1.00  9.90   6
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ATOM   1408  C   ALA A 318      29.451  19.441 124.472  1.00 10.07   6
ATOM   1409  O   ALA A 318      29.060  18.947 123.415  1.00 11.23   8
ATOM   1410  N   PRO A 319      29.224  18.847 125.671  1.00 10.24   7
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ATOM   1412  CA  PRO A 319      28.445  17.607 125.798  1.00 11.42   6
ATOM   1413  CB  PRO A 319      28.318  17.442 127.309  1.00 13.43   6
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ATOM   1415  C   PRO A 319      27.076  17.640 125.132  1.00 12.32   6
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ATOM   1448  C   GLU A 323      22.644  15.241 120.850  1.00 15.42   6
ATOM   1449  O   GLU A 323      22.977  16.189 120.130  1.00 16.80   8
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ATOM   1466  N   ASP A 326      18.654  20.204 119.593  1.00 20.82   7
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ATOM   1489  O   GLY A 328      24.359  27.093 122.858  1.00 13.38   8
ATOM   1490  N   ARG A 329      23.417  29.079 123.425  1.00 13.22   7
ATOM   1491  CA  ARG A 329      24.651  29.875 123.434  1.00 11.72   6
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ATOM   1494  CD  ARG A 329      23.310  33.279 124.808  1.00 17.68   6
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ATOM   1498  NH2 ARG A 329      21.399  35.220 127.274  1.00 26.44   7
ATOM   1499  C   ARG A 329      25.725  29.498 124.452  1.00 11.40   6
ATOM   1500  O   ARG A 329      26.879  29.926 124.326  1.00 11.78   8
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ATOM   1504  C   ALA A 330      27.430  27.385 125.994  1.00 10.14   6
ATOM   1505  O   ALA A 330      28.383  27.160 126.742  1.00  8.60   8
ATOM   1506  N   VAL A 331      27.384  26.970 124.724  1.00  9.12   7
ATOM   1507  CA  VAL A 331      28.472  26.191 124.118  1.00  8.63   6
ATOM   1508  CB  VAL A 331      28.113  25.660 122.698  1.00 11.11   6
ATOM   1509  CG1 VAL A 331      26.959  24.696 122.803  1.00 12.10   6
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ATOM   1511  C   VAL A 331      29.778  26.997 124.064  1.00  9.23   6
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ATOM   1542  CD1 TRP A 334      33.133  22.633 125.666  1.00  9.36   6
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ATOM   1594  CE2 TYR A 341      41.279  20.549 133.695  1.00 10.70   6
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ATOM   1604  OE1 GLU A 342      42.683  24.256 124.622  1.00 10.41   8
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ATOM   1619  CG  MET A 344      45.012  28.613 134.232  1.00 13.27   6
ATOM   1620  SD  MET A 344      43.867  29.333 135.412  1.00 13.11  16
ATOM   1621  CE  MET A 344      42.327  28.674 134.857  1.00 13.34   6
ATOM   1622  C   MET A 344      46.820  25.251 133.815  1.00 10.46   6
ATOM   1623  O   MET A 344      47.549  25.110 134.804  1.00 11.06   8
ATOM   1624  N   CYS A 345      46.436  24.234 133.046  1.00 11.99   7
ATOM   1625  CA  CYS A 345      46.818  22.858 133.369  1.00 11.03   6
ATOM   1626  CB  CYS A 345      45.576  21.998 133.584  1.00 10.84   6
ATOM   1627  SG  CYS A 345      44.373  22.685 134.751  1.00 13.23  16
ATOM   1628  C   CYS A 345      47.767  22.190 132.373  1.00 11.63   6
ATOM   1629  O   CYS A 345      48.205  21.059 132.598  1.00 14.38   8
ATOM   1630  N   GLY A 346      48.065  22.875 131.268  1.00 11.83   7
ATOM   1631  CA  GLY A 346      48.998  22.352 130.278  1.00 12.50   6
ATOM   1632  C   GLY A 346      48.575  21.212 129.368  1.00 12.69   6
ATOM   1633  O   GLY A 346      49.428  20.592 128.729  1.00 15.89   8
ATOM   1634  N   ARG A 347      47.276  20.920 129.324  1.00 11.55   7
ATOM   1635  CA  ARG A 347      46.727  19.860 128.472  1.00 11.09   6
ATOM   1636  CB  ARG A 347      46.959  18.458 129.084  1.00 10.99   6
ATOM   1637  CG  ARG A 347      46.334  18.210 130.471  1.00 13.53   6
ATOM   1638  CD  ARG A 347      46.271  16.716 130.754  1.00 13.47   6
ATOM   1639  NE  ARG A 347      45.685  16.370 132.050  1.00 14.43   7
ATOM   1640  CZ  ARG A 347      44.397  16.097 132.253  1.00 14.07   6
ATOM   1641  NH1 ARG A 347      43.531  16.151 131.250  1.00 13.52   7
ATOM   1642  NH2 ARG A 347      43.990  15.663 133.441  1.00 12.66   7
ATOM   1643  C   ARG A 347      45.235  20.073 128.297  1.00 11.67   6
ATOM   1644  O   ARG A 347      44.637  20.876 129.008  1.00 10.21   8
ATOM   1645  N   LEU A 348      44.645  19.346 127.348  1.00 11.53   7
ATOM   1646  CA  LEU A 348      43.201  19.374 127.111  1.00 10.75   6
ATOM   1647  CB  LEU A 348      42.860  18.654 125.800  1.00 11.50   6
ATOM   1648  CG  LEU A 348      42.983  19.406 124.478  1.00  8.45   6
ATOM   1649  CD1 LEU A 348      42.936  18.422 123.336  1.00 11.45   6
ATOM   1650  CD2 LEU A 348      41.860  20.408 124.327  1.00 10.40   6
ATOM   1651  C   LEU A 348      42.561  18.599 128.268  1.00 10.74   6
ATOM   1652  O   LEU A 348      43.202  17.706 128.834  1.00 10.76   8
ATOM   1653  N   PRO A 349      41.328  18.966 128.681  1.00  9.41   7
ATOM   1654  CD  PRO A 349      40.521  20.142 128.299  1.00 10.39   6
ATOM   1655  CA  PRO A 349      40.680  18.237 129.779  1.00 10.53   6
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ATOM   1658  C   PRO A 349      40.349  16.791 129.419  1.00 11.31   6
ATOM   1659  O   PRO A 349      40.373  15.906 130.283  1.00 13.75   8
ATOM   1660  N   PHE A 350      40.078  16.570 128.132  1.00 12.53   7
ATOM   1661  CA  PHE A 350      39.746  15.250 127.586  1.00 13.42   6
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ATOM   1663  CG  PHE A 350      37.355  15.549 128.424  1.00 14.54   6
ATOM   1664  CD1 PHE A 350      37.234  14.752 129.576  1.00 16.30   6
ATOM   1665  CD2 PHE A 350      36.662  16.774 128.360  1.00 15.73   6
ATOM   1666  CE1 PHE A 350      36.431  15.171 130.664  1.00 18.06   6
ATOM   1667  CE2 PHE A 350      35.857  17.208 129.437  1.00 15.86   6
ATOM   1668  CZ  PHE A 350      35.741  16.405 130.591  1.00 16.17   6
ATOM   1669  C   PHE A 350      40.471  15.060 126.267  1.00 12.83   6
ATOM   1670  O   PHE A 350      40.428  15.944 125.403  1.00 13.29   8
ATOM   1671  N   TYR A 351      41.135  13.913 126.105  1.00 12.93   7
ATOM   1672  CA  TYR A 351      41.825  13.614 124.852  1.00 12.91   6
ATOM   1673  CB  TYR A 351      43.209  14.309 124.749  1.00 13.23   6
ATOM   1674  CG  TYR A 351      43.842  14.174 123.364  1.00 13.94   6
ATOM   1675  CD1 TYR A 351      43.268  14.814 122.242  1.00 14.53   6
ATOM   1676  CE1 TYR A 351      43.752  14.576 120.925  1.00 16.62   6
ATOM   1677  CD2 TYR A 351      44.932  13.296 123.144  1.00 15.83   6
ATOM   1678  CE2 TYR A 351      45.423  13.047 121.829  1.00 16.82   6
ATOM   1679  CZ  TYR A 351      44.824  13.689 120.733  1.00 18.28   6
ATOM   1680  OH  TYR A 351      45.272  13.435 119.459  1.00 19.92   8
ATOM   1681  C   TYR A 351      41.985  12.133 124.523  1.00 14.39   6
ATOM   1682  O   TYR A 351      42.246  11.308 125.393  1.00 15.38   8
ATOM   1683  N   ASN A 352      41.842  11.858 123.226  1.00 17.37   7
ATOM   1684  CA  ASN A 352      42.026  10.555 122.593  1.00 17.46   6
ATOM   1685  CB  ASN A 352      40.901   9.566 122.925  1.00 17.47   6
ATOM   1686  CG  ASN A 352      41.277   8.125 122.589  1.00 18.57   6
ATOM   1687  OD1 ASN A 352      41.439   7.767 121.419  1.00 18.31   8
ATOM   1688  ND2 ASN A 352      41.386   7.292 123.611  1.00 17.26   7
ATOM   1689  C   ASN A 352      42.064  10.842 121.089  1.00 18.31   6
ATOM   1690  O   ASN A 352      41.280  11.658 120.591  1.00 17.49   8
ATOM   1691  N   GLN A 353      42.978  10.174 120.379  1.00 19.27   7
ATOM   1692  CA  GLN A 353      43.149  10.338 118.925  1.00 21.81   6
ATOM   1693  CB  GLN A 353      44.433   9.637 118.440  1.00 24.32   6
ATOM   1694  CG  GLN A 353      44.594   8.157 118.836  1.00 30.30   6
ATOM   1695  CD  GLN A 353      44.335   7.188 117.691  1.00 33.66   6
ATOM   1696  OE1 GLN A 353      44.976   7.261 116.640  1.00 37.01   8
ATOM   1697  NE2 GLN A 353      43.402   6.265 117.898  1.00 33.69   7
ATOM   1698  C   GLN A 353      41.942   9.889 118.097  1.00 21.52   6
ATOM   1699  O   GLN A 353      41.704  10.401 117.000  1.00 21.80   8
ATOM   1700  N   ASP A 354      41.191   8.937 118.647  1.00 21.45   7
ATOM   1701  CA  ASP A 354      39.991   8.404 118.012  1.00 22.73   6
ATOM   1702  CB  ASP A 354      39.813   6.928 118.394  1.00 26.02   6
ATOM   1703  CG  ASP A 354      38.641   6.271 117.686  1.00 29.87   6
ATOM   1704  OD1 ASP A 354      37.604   6.066 118.345  1.00 31.99   8
ATOM   1705  OD2 ASP A 354      38.758   5.969 116.478  1.00 33.29   8
ATOM   1706  C   ASP A 354      38.808   9.244 118.497  1.00 21.80   6
ATOM   1707  O   ASP A 354      38.584   9.364 119.708  1.00 20.12   8
ATOM   1708  N   HIS A 355      38.067   9.815 117.545  1.00 21.41   7
ATOM   1709  CA  HIS A 355      36.905  10.666 117.826  1.00 20.97   6
ATOM   1710  CB  HIS A 355      36.333  11.261 116.535  1.00 21.55   6
ATOM   1711  CG  HIS A 355      37.187  12.329 115.916  1.00 22.01   6
ATOM   1712  CD2 HIS A 355      38.287  12.980 116.369  1.00 21.34   6
ATOM   1713  ND1 HIS A 355      36.930  12.845 114.664  1.00 22.26   7
ATOM   1714  CE1 HIS A 355      37.833  13.763 114.372  1.00 21.26   6
ATOM   1715  NE2 HIS A 355      38.668  13.865 115.391  1.00 21.37   7
ATOM   1716  C   HIS A 355      35.789  10.015 118.635  1.00 21.47   6
ATOM   1717  O   HIS A 355      35.186  10.672 119.478  1.00 19.43   8
ATOM   1718  N   GLU A 356      35.556   8.718 118.419  1.00 21.21   7
ATOM   1719  CA  GLU A 356      34.519   7.980 119.148  1.00 22.54   6
ATOM   1720  CB  GLU A 356      34.336   6.568 118.578  1.00 26.75   6
ATOM   1721  CG  GLU A 356      33.796   6.522 117.155  1.00 32.55   6
ATOM   1722  CD  GLU A 356      33.523   5.104 116.682  1.00 35.70   6
ATOM   1723  OE1 GLU A 356      34.381   4.536 115.972  1.00 38.74   8
ATOM   1724  OE2 GLU A 356      32.450   4.558 117.020  1.00 38.53   8
ATOM   1725  C   GLU A 356      34.838   7.901 120.640  1.00 21.22   6
ATOM   1726  O   GLU A 356      33.967   8.145 121.474  1.00 20.29   8
ATOM   1727  N   ARG A 357      36.108   7.641 120.962  1.00 17.62   7
ATOM   1728  CA  ARG A 357      36.560   7.551 122.352  1.00 17.27   6
ATOM   1729  CB  ARG A 357      37.940   6.895 122.440  1.00 18.72   6
ATOM   1730  CG  ARG A 357      38.081   5.493 121.837  1.00 21.62   6
ATOM   1731  CD  ARG A 357      37.375   4.398 122.649  1.00 25.76   6
ATOM   1732  NE  ARG A 357      35.952   4.261 122.321  1.00 28.83   7
ATOM   1733  CZ  ARG A 357      35.469   3.642 121.243  1.00 31.00   6
ATOM   1734  NH1 ARG A 357      34.158   3.585 121.053  1.00 32.78   7
ATOM   1735  NH2 ARG A 357      36.283   3.084 120.351  1.00 31.71   7
ATOM   1736  C   ARG A 357      36.604   8.939 122.997  1.00 14.83   6
ATOM   1737  O   ARG A 357      36.263   9.089 124.168  1.00 15.40   8
ATOM   1738  N   LEU A 358      36.979   9.947 122.205  1.00 14.70   7
ATOM   1739  CA  LEU A 358      37.051  11.344 122.656  1.00 12.81   6
ATOM   1740  CB  LEU A 358      37.616  12.230 121.536  1.00 11.65   6
ATOM   1741  CG  LEU A 358      37.579  13.762 121.633  1.00 13.52   6
ATOM   1742  CD1 LEU A 358      38.508  14.283 122.724  1.00 12.41   6
ATOM   1743  CD2 LEU A 358      37.951  14.336 120.288  1.00 14.63   6
ATOM   1744  C   LEU A 358      35.664  11.855 123.071  1.00 12.62   6
ATOM   1745  O   LEU A 358      35.517  12.476 124.126  1.00 11.73   8
ATOM   1746  N   PHE A 359      34.659  11.544 122.254  1.00 13.10   7
ATOM   1747  CA  PHE A 359      33.275  11.958 122.510  1.00 12.39   6
ATOM   1748  CB  PHE A 359      32.388  11.681 121.289  1.00 13.62   6
ATOM   1749  CG  PHE A 359      32.752  12.492 120.060  1.00 13.81   6
ATOM   1750  CD1 PHE A 359      32.260  12.109 118.799  1.00 17.10   6
ATOM   1751  CD2 PHE A 359      33.574  13.645 120.146  1.00 14.48   6
ATOM   1752  CE1 PHE A 359      32.575  12.857 117.631  1.00 16.66   6
ATOM   1753  CE2 PHE A 359      33.900  14.405 118.989  1.00 14.90   6
ATOM   1754  CZ  PHE A 359      33.397  14.009 117.728  1.00 17.66   6
ATOM   1755  C   PHE A 359      32.696  11.322 123.764  1.00 12.91   6
ATOM   1756  O   PHE A 359      31.934  11.961 124.490  1.00 12.60   8
ATOM   1757  N   GLU A 360      33.121  10.088 124.043  1.00 13.55   7
ATOM   1758  CA  GLU A 360      32.704   9.364 125.241  1.00 13.47   6
ATOM   1759  CB  GLU A 360      33.149   7.901 125.180  1.00 16.22   6
ATOM   1760  CG  GLU A 360      32.388   7.048 124.170  1.00 20.13   6
ATOM   1761  CD  GLU A 360      33.052   5.701 123.883  1.00 24.13   6
ATOM   1762  OE1 GLU A 360      34.175   5.446 124.376  1.00 25.34   8
ATOM   1763  OE2 GLU A 360      32.446   4.896 123.142  1.00 26.73   8
ATOM   1764  C   GLU A 360      33.315  10.043 126.468  1.00 12.66   6
ATOM   1765  O   GLU A 360      32.655  10.174 127.488  1.00 13.30   8
ATOM   1766  N   LEU A 361      34.552  10.533 126.341  1.00 12.65   7
ATOM   1767  CA  LEU A 361      35.223  11.224 127.449  1.00 11.47   6
ATOM   1768  CB  LEU A 361      36.703  11.464 127.139  1.00 12.45   6
ATOM   1769  CG  LEU A 361      37.648  10.264 127.039  1.00 14.17   6
ATOM   1770  CD1 LEU A 361      38.996  10.757 126.560  1.00 17.03   6
ATOM   1771  CD2 LEU A 361      37.779   9.541 128.371  1.00 15.99   6
ATOM   1772  C   LEU A 361      34.538  12.552 127.770  1.00 11.43   6
ATOM   1773  O   LEU A 361      34.242  12.839 128.931  1.00 11.50   8
ATOM   1774  N   ILE A 362      34.219  13.318 126.725  1.00 11.48   7
ATOM   1775  CA  ILE A 362      33.545  14.612 126.877  1.00 10.21   6
ATOM   1776  CB  ILE A 362      33.421  15.345 125.499  1.00  9.29   6
ATOM   1777  CG2 ILE A 362      32.533  16.599 125.610  1.00 10.17   6
ATOM   1778  CG1 ILE A 362      34.811  15.744 124.989  1.00  9.91   6
ATOM   1779  CD1 ILE A 362      34.834  16.247 123.541  1.00  9.88   6
ATOM   1780  C   ILE A 362      32.170  14.442 127.554  1.00 11.21   6
ATOM   1781  O   ILE A 362      31.819  15.214 128.443  1.00 11.78   8
ATOM   1782  N   LEU A 363      31.456  13.379 127.191  1.00 12.20   7
ATOM   1783  CA  LEU A 363      30.137  13.109 127.758  1.00 12.73   6
ATOM   1784  CB  LEU A 363      29.300  12.258 126.794  1.00 14.32   6
ATOM   1785  CG  LEU A 363      28.665  12.880 125.550  1.00 14.53   6
ATOM   1786  CD1 LEU A 363      28.325  11.777 124.567  1.00 14.87   6
ATOM   1787  CD2 LEU A 363      27.426  13.687 125.909  1.00 14.45   6
ATOM   1788  C   LEU A 363      30.122  12.424 129.117  1.00 12.93   6
ATOM   1789  O   LEU A 363      29.303  12.779 129.960  1.00 13.39   8
ATOM   1790  N   MET A 364      31.061  11.498 129.339  1.00 14.47   7
ATOM   1791  CA  MET A 364      31.102  10.678 130.566  1.00 16.00   6
ATOM   1792  CB  MET A 364      31.163   9.180 130.202  1.00 18.46   6
ATOM   1793  CG  MET A 364      30.356   8.707 129.005  1.00 23.38   6
ATOM   1794  SD  MET A 364      28.613   8.855 129.251  1.00 24.01  16
ATOM   1795  CE  MET A 364      28.003   8.551 127.568  1.00 24.53   6
ATOM   1796  C   MET A 364      32.188  10.886 131.620  1.00 15.59   6
ATOM   1797  O   MET A 364      31.963  10.582 132.793  1.00 16.28   8
ATOM   1798  N   GLU A 365      33.378  11.321 131.208  1.00 14.43   7
ATOM   1799  CA  GLU A 365      34.498  11.479 132.145  1.00 16.41   6
ATOM   1800  CB  GLU A 365      35.835  11.325 131.399  1.00 16.07   6
ATOM   1801  CG  GLU A 365      37.082  11.102 132.268  1.00 19.18   6
ATOM   1802  CD  GLU A 365      37.026   9.816 133.067  1.00 21.17   6
ATOM   1803  OE1 GLU A 365      37.349   8.750 132.503  1.00 26.02   8
ATOM   1804  OE2 GLU A 365      36.656   9.877 134.258  1.00 21.86   8
ATOM   1805  C   GLU A 365      34.499  12.761 132.962  1.00 16.84   6
ATOM   1806  O   GLU A 365      34.123  13.818 132.470  1.00 16.32   8
ATOM   1807  N   GLU A 366      34.908  12.650 134.223  1.00 17.73   7
ATOM   1808  CA  GLU A 366      34.987  13.817 135.086  1.00 19.92   6
ATOM   1809  CB  GLU A 366      34.583  13.499 136.532  1.00 24.89   6
ATOM   1810  CG  GLU A 366      35.166  12.236 137.140  1.00 30.53   6
ATOM   1811  CD  GLU A 366      34.581  11.947 138.515  1.00 33.80   6
ATOM   1812  OE1 GLU A 366      33.577  11.203 138.597  1.00 36.28   8
ATOM   1813  OE2 GLU A 366      35.118  12.477 139.511  1.00 37.13   8
ATOM   1814  C   GLU A 366      36.376  14.437 135.001  1.00 18.55   6
ATOM   1815  O   GLU A 366      37.382  13.726 134.861  1.00 17.68   8
ATOM   1816  N   ILE A 367      36.416  15.811 134.833  1.00 18.45   7
ATOM   1817  CA  ILE A 367      37.652  16.582 134.699  1.00 17.54   6
ATOM   1818  CB  ILE A 367      37.394  18.061 134.286  1.00 19.96   6
ATOM   1819  CG2 ILE A 367      36.716  18.114 132.934  1.00 21.02   6
ATOM   1820  CG1 ILE A 367      36.628  18.809 135.385  1.00 22.52   6
ATOM   1821  CD1 ILE A 367      36.540  20.305 135.191  1.00 27.16   6
ATOM   1822  C   ILE A 367      38.483  16.598 135.968  1.00 15.97   6
ATOM   1823  O   ILE A 367      37.955  16.534 137.082  1.00 15.78   8
ATOM   1824  N   ARG A 368      39.803  16.437 135.955  1.00 15.49   7
ATOM   1825  CA  ARG A 368      40.750  16.373 137.054  1.00 13.91   6
ATOM   1826  CB  ARG A 368      41.701  15.190 136.884  1.00 16.07   6
ATOM   1827  CG  ARG A 368      40.996  13.853 137.023  1.00 16.26   6
ATOM   1828  CD  ARG A 368      41.915  12.688 136.772  1.00 18.15   6
ATOM   1829  NE  ARG A 368      42.957  12.546 137.789  1.00 16.36   7
ATOM   1830  CZ  ARG A 368      42.801  11.937 138.964  1.00 15.91   6
ATOM   1831  NH1 ARG A 368      41.630  11.411 139.307  1.00 13.91   7
ATOM   1832  NH2 ARG A 368      43.844  11.788 139.771  1.00 15.42   7
ATOM   1833  C   ARG A 368      41.506  17.686 137.108  1.00 14.00   6
ATOM   1834  O   ARG A 368      41.591  18.396 136.107  1.00 13.74   8
ATOM   1835  N   PHE A 369      41.999  18.036 138.292  1.00 12.44   7
ATOM   1836  CA  PHE A 369      42.733  19.281 138.483  1.00 13.72   6
ATOM   1837  CB  PHE A 369      41.942  20.260 139.374  1.00 16.01   6
ATOM   1838  CG  PHE A 369      40.580  20.606 138.865  1.00 19.40   6
ATOM   1839  CD1 PHE A 369      40.422  21.319 137.663  1.00 21.31   6
ATOM   1840  CD2 PHE A 369      39.441  20.234 139.600  1.00 21.41   6
ATOM   1841  CE1 PHE A 369      39.134  21.660 137.194  1.00 22.27   6
ATOM   1842  CE2 PHE A 369      38.143  20.569 139.147  1.00 22.48   6
ATOM   1843  CZ  PHE A 369      37.993  21.285 137.939  1.00 22.67   6
ATOM   1844  C   PHE A 369      44.048  19.051 139.202  1.00 12.99   6
ATOM   1845  O   PHE A 369      44.107  18.221 140.116  1.00 13.28   8
ATOM   1846  N   PRO A 370      45.122  19.791 138.821  1.00 12.62   7
ATOM   1847  CD  PRO A 370      45.265  20.647 137.623  1.00 12.97   6
ATOM   1848  CA  PRO A 370      46.422  19.644 139.495  1.00 13.27   6
ATOM   1849  CB  PRO A 370      47.305  20.640 138.743  1.00 13.28   6
ATOM   1850  CG  PRO A 370      46.742  20.610 137.366  1.00 12.02   6
ATOM   1851  C   PRO A 370      46.192  20.106 140.947  1.00 14.38   6
ATOM   1852  O   PRO A 370      45.426  21.048 141.170  1.00 13.19   8
ATOM   1853  N   ARG A 371      46.769  19.401 141.922  1.00 14.63   7
ATOM   1854  CA  ARG A 371      46.597  19.738 143.348  1.00 14.85   6
ATOM   1855  CB  ARG A 371      47.450  18.820 144.224  1.00 15.50   6
ATOM   1856  CG  ARG A 371      46.972  17.397 144.280  1.00 15.64   6
ATOM   1857  CD  ARG A 371      47.941  16.522 145.048  1.00 16.52   6
ATOM   1858  NE  ARG A 371      47.656  15.103 144.849  1.00 16.74   7
ATOM   1859  CZ  ARG A 371      46.781  14.386 145.555  1.00 19.95   6
ATOM   1860  NH1 ARG A 371      46.076  14.937 146.536  1.00 20.23   7
ATOM   1861  NH2 ARG A 371      46.638  13.092 145.295  1.00 20.68   7
ATOM   1862  C   ARG A 371      46.916  21.184 143.719  1.00 16.34   6
ATOM   1863  O   ARG A 371      46.215  21.795 144.534  1.00 18.32   8
ATOM   1864  N   THR A 372      47.919  21.730 143.034  1.00 16.70   7
ATOM   1865  CA  THR A 372      48.428  23.082 143.242  1.00 16.75   6
ATOM   1866  CB  THR A 372      49.875  23.187 142.733  1.00 17.33   6
ATOM   1867  OG1 THR A 372      49.920  22.801 141.353  1.00 19.65   8
ATOM   1868  CG2 THR A 372      50.792  22.285 143.548  1.00 18.72   6
ATOM   1869  C   THR A 372      47.629  24.229 142.631  1.00 16.67   6
ATOM   1870  O   THR A 372      47.926  25.397 142.896  1.00 18.53   8
ATOM   1871  N   LEU A 373      46.634  23.902 141.806  1.00 15.88   7
ATOM   1872  CA  LEU A 373      45.789  24.914 141.170  1.00 15.90   6
ATOM   1873  CB  LEU A 373      44.868  24.252 140.138  1.00 15.93   6
ATOM   1874  CG  LEU A 373      44.191  25.081 139.043  1.00 17.27   6
ATOM   1875  CD1 LEU A 373      45.215  25.763 138.140  1.00 16.45   6
ATOM   1876  CD2 LEU A 373      43.282  24.176 138.225  1.00 16.38   6
ATOM   1877  C   LEU A 373      44.983  25.602 142.275  1.00 15.67   6
ATOM   1878  O   LEU A 373      44.515  24.943 143.203  1.00 16.32   8
ATOM   1879  N   SER A 374      44.893  26.930 142.210  1.00 16.49   7
ATOM   1880  CA  SER A 374      44.173  27.721 143.215  1.00 15.44   6
ATOM   1881  CB  SER A 374      44.305  29.214 142.897  1.00 15.83   6
ATOM   1882  OG  SER A 374      43.444  29.598 141.832  1.00 15.83   8
ATOM   1883  C   SER A 374      42.690  27.331 143.310  1.00 15.40   6
ATOM   1884  O   SER A 374      42.124  26.842 142.323  1.00 13.74   8
ATOM   1885  N   PRO A 375      42.059  27.483 144.502  1.00 14.76   7
ATOM   1886  CD  PRO A 375      42.604  27.786 145.841  1.00 17.28   6
ATOM   1887  CA  PRO A 375      40.638  27.120 144.609  1.00 15.31   6
ATOM   1888  CB  PRO A 375      40.321  27.359 146.092  1.00 17.41   6
ATOM   1889  CG  PRO A 375      41.396  28.301 146.554  1.00 19.00   6
ATOM   1890  C   PRO A 375      39.711  27.904 143.671  1.00 13.52   6
ATOM   1891  O   PRO A 375      38.742  27.343 143.160  1.00 14.01   8
ATOM   1892  N   GLU A 376      40.071  29.157 143.378  1.00 13.97   7
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ATOM   1896  CD  GLU A 376      42.012  31.990 143.446  1.00 21.12   6
ATOM   1897  OE1 GLU A 376      41.779  31.324 144.484  1.00 21.38   8
ATOM   1898  OE2 GLU A 376      43.031  32.701 143.313  1.00 21.74   8
ATOM   1899  C   GLU A 376      39.388  29.539 141.015  1.00 12.95   6
ATOM   1900  O   GLU A 376      38.422  29.645 140.256  1.00 12.83   8
ATOM   1901  N   ALA A 377      40.548  28.981 140.653  1.00 13.12   7
ATOM   1902  CA  ALA A 377      40.774  28.464 139.298  1.00 11.85   6
ATOM   1903  CB  ALA A 377      42.257  28.341 139.001  1.00 12.26   6
ATOM   1904  C   ALA A 377      40.064  27.125 139.133  1.00 11.84   6
ATOM   1905  O   ALA A 377      39.432  26.886 138.103  1.00  9.99   8
ATOM   1906  N   LYS A 378      40.092  26.297 140.183  1.00 11.84   7
ATOM   1907  CA  LYS A 378      39.410  24.995 140.183  1.00 13.06   6
ATOM   1908  CB  LYS A 378      39.704  24.213 141.468  1.00 14.52   6
ATOM   1909  CG  LYS A 378      41.101  23.644 141.556  1.00 17.99   6
ATOM   1910  CD  LYS A 378      41.306  22.873 142.855  1.00 19.65   6
ATOM   1911  CE  LYS A 378      42.704  22.287 142.922  1.00 21.10   6
ATOM   1912  NZ  LYS A 378      42.977  21.595 144.209  1.00 22.29   7
ATOM   1913  C   LYS A 378      37.899  25.205 140.057  1.00 13.94   6
ATOM   1914  O   LYS A 378      37.229  24.487 139.315  1.00 14.33   8
ATOM   1915  N   SER A 379      37.401  26.243 140.734  1.00 14.15   7
ATOM   1916  CA  SER A 379      35.982  26.607 140.723  1.00 13.37   6
ATOM   1917  CB  SER A 379      35.685  27.639 141.814  1.00 15.19   6
ATOM   1918  OG  SER A 379      34.330  28.054 141.773  1.00 15.89   8
ATOM   1919  C   SER A 379      35.539  27.138 139.358  1.00 12.93   6
ATOM   1920  O   SER A 379      34.451  26.793 138.885  1.00 13.31   8
ATOM   1921  N   LEU A 380      36.394  27.945 138.723  1.00 11.53   7
ATOM   1922  CA  LEU A 380      36.103  28.502 137.397  1.00 10.62   6
ATOM   1923  CB  LEU A 380      37.180  29.503 136.958  1.00  9.63   6
ATOM   1924  CG  LEU A 380      36.877  30.166 135.603  1.00  8.61   6
ATOM   1925  CD1 LEU A 380      35.950  31.364 135.781  1.00 11.46   6
ATOM   1926  CD2 LEU A 380      38.151  30.554 134.897  1.00  8.47   6
ATOM   1927  C   LEU A 380      36.018  27.389 136.363  1.00 10.95   6
ATOM   1928  O   LEU A 380      35.047  27.305 135.614  1.00 11.23   8
ATOM   1929  N   LEU A 381      37.034  26.526 136.355  1.00 11.57   7
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ATOM   1931  CB  LEU A 381      38.453  24.732 135.468  1.00 11.23   6
ATOM   1932  CG  LEU A 381      39.645  25.610 135.088  1.00 10.95   6
ATOM   1933  CD1 LEU A 381      40.930  24.817 135.194  1.00 12.71   6
ATOM   1934  CD2 LEU A 381      39.458  26.159 133.687  1.00 12.68   6
ATOM   1935  C   LEU A 381      35.954  24.418 135.610  1.00 11.97   6
ATOM   1936  O   LEU A 381      35.336  24.017 134.639  1.00 11.66   8
ATOM   1937  N   ALA A 382      35.614  24.115 136.866  1.00 12.85   7
ATOM   1938  CA  ALA A 382      34.514  23.192 137.182  1.00 13.62   6
ATOM   1939  CB  ALA A 382      34.486  22.889 138.674  1.00 13.28   6
ATOM   1940  C   ALA A 382      33.178  23.794 136.740  1.00 12.66   6
ATOM   1941  O   ALA A 382      32.294  23.086 136.256  1.00 13.18   8
ATOM   1942  N   GLY A 383      33.092  25.122 136.841  1.00 12.74   7
ATOM   1943  CA  GLY A 383      31.895  25.850 136.454  1.00 11.76   6
ATOM   1944  C   GLY A 383      31.718  25.948 134.950  1.00 11.24   6
ATOM   1945  O   GLY A 383      30.631  25.680 134.436  1.00 12.23   8
ATOM   1946  N   LEU A 384      32.789  26.316 134.242  1.00 10.28   7
ATOM   1947  CA  LEU A 384      32.750  26.447 132.785  1.00  8.37   6
ATOM   1948  CB  LEU A 384      33.974  27.211 132.280  1.00  7.94   6
ATOM   1949  CG  LEU A 384      34.093  28.707 132.579  1.00  8.98   6
ATOM   1950  CD1 LEU A 384      35.462  29.193 132.160  1.00  8.46   6
ATOM   1951  CD2 LEU A 384      33.003  29.493 131.861  1.00  8.33   6
ATOM   1952  C   LEU A 384      32.657  25.093 132.097  1.00  9.44   6
ATOM   1953  O   LEU A 384      32.067  24.973 131.022  1.00 10.70   8
ATOM   1954  N   LEU A 385      33.233  24.076 132.737  1.00  9.05   7
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ATOM   1956  CB  LEU A 385      34.598  22.074 132.241  1.00  8.08   6
ATOM   1957  CG  LEU A 385      35.672  22.751 131.388  1.00  9.70   6
ATOM   1958  CD1 LEU A 385      37.020  22.131 131.665  1.00 10.31   6
ATOM   1959  CD2 LEU A 385      35.323  22.662 129.917  1.00 10.87   6
ATOM   1960  C   LEU A 385      32.142  21.813 132.815  1.00  9.69   6
ATOM   1961  O   LEU A 385      32.278  20.584 132.825  1.00 11.63   8
ATOM   1962  N   LYS A 386      31.046  22.422 133.271  1.00 11.61   7
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ATOM   1964  CB  LYS A 386      28.984  22.571 134.604  1.00 15.59   6
ATOM   1965  CG  LYS A 386      28.104  21.864 135.621  1.00 23.17   6
ATOM   1966  CD  LYS A 386      28.838  21.600 136.927  1.00 25.66   6
ATOM   1967  CE  LYS A 386      27.922  20.942 137.945  1.00 30.60   6
ATOM   1968  NZ  LYS A 386      28.605  20.706 139.249  1.00 32.20   7
ATOM   1969  C   LYS A 386      29.227  21.114 132.570  1.00 13.29   6
ATOM   1970  O   LYS A 386      28.979  21.863 131.620  1.00 13.89   8
ATOM   1971  N   LYS A 387      28.977  19.806 132.560  1.00 12.67   7
ATOM   1972  CA  LYS A 387      28.362  19.128 131.418  1.00 12.88   6
ATOM   1973  CB  LYS A 387      28.399  17.611 131.611  1.00 14.28   6
ATOM   1974  CG  LYS A 387      29.816  17.081 131.766  1.00 13.42   6
ATOM   1975  CD  LYS A 387      29.881  15.602 131.494  1.00 13.33   6
ATOM   1976  CE  LYS A 387      31.227  15.024 131.884  1.00 13.20   6
ATOM   1977  NZ  LYS A 387      32.390  15.534 131.080  1.00 12.97   7
ATOM   1978  C   LYS A 387      26.968  19.590 131.025  1.00 12.65   6
ATOM   1979  O   LYS A 387      26.661  19.694 129.833  1.00 12.93   8
ATOM   1980  N   ASP A 388      26.151  19.896 132.031  1.00 12.56   7
ATOM   1981  CA  ASP A 388      24.789  20.381 131.821  1.00 13.55   6
ATOM   1982  CB  ASP A 388      23.944  20.110 133.079  1.00 14.06   6
ATOM   1983  CG  ASP A 388      22.474  20.532 132.937  1.00 18.02   6
ATOM   1984  OD1 ASP A 388      22.077  21.141 131.919  1.00 16.44   8
ATOM   1985  OD2 ASP A 388      21.705  20.251 133.876  1.00 17.76   8
ATOM   1986  C   ASP A 388      24.890  21.885 131.543  1.00 11.33   6
ATOM   1987  O   ASP A 388      25.312  22.646 132.420  1.00 13.17   8
ATOM   1988  N   PRO A 389      24.471  22.336 130.335  1.00 11.84   7
ATOM   1989  CD  PRO A 389      23.942  21.581 129.182  1.00 11.61   6
ATOM   1990  CA  PRO A 389      24.545  23.768 130.013  1.00 12.44   6
ATOM   1991  CB  PRO A 389      24.076  23.826 128.557  1.00 11.08   6
ATOM   1992  CG  PRO A 389      23.183  22.637 128.425  1.00 12.65   6
ATOM   1993  C   PRO A 389      23.727  24.678 130.928  1.00 13.91   6
ATOM   1994  O   PRO A 389      24.099  25.825 131.137  1.00 15.66   8
ATOM   1995  N   LYS A 390      22.669  24.133 131.531  1.00 14.89   7
ATOM   1996  CA  LYS A 390      21.822  24.900 132.447  1.00 18.49   6
ATOM   1997  CB  LYS A 390      20.446  24.240 132.595  1.00 20.36   6
ATOM   1998  CG  LYS A 390      19.608  24.313 131.328  1.00 24.88   6
ATOM   1999  CD  LYS A 390      18.138  24.030 131.603  1.00 31.45   6
ATOM   2000  CE  LYS A 390      17.287  24.269 130.357  1.00 34.46   6
ATOM   2001  NZ  LYS A 390      17.324  25.694 129.893  1.00 36.88   7
ATOM   2002  C   LYS A 390      22.476  25.116 133.818  1.00 18.85   6
ATOM   2003  O   LYS A 390      22.147  26.072 134.523  1.00 21.71   8
ATOM   2004  N   GLN A 391      23.436  24.253 134.155  1.00 18.70   7
ATOM   2005  CA  GLN A 391      24.178  24.319 135.423  1.00 20.29   6
ATOM   2006  CB  GLN A 391      24.394  22.908 135.994  1.00 24.00   6
ATOM   2007  CG  GLN A 391      23.155  22.182 136.536  1.00 28.54   6
ATOM   2008  CD  GLN A 391      23.401  20.689 136.793  1.00 31.33   6
ATOM   2009  OE1 GLN A 391      24.486  20.277 137.219  1.00 33.69   8
ATOM   2010  NE2 GLN A 391      22.391  19.870 136.510  1.00 33.04   7
ATOM   2011  C   GLN A 391      25.548  24.986 135.226  1.00 18.56   6
ATOM   2012  O   GLN A 391      26.238  25.306 136.202  1.00 19.95   8
ATOM   2013  N   ARG A 392      25.921  25.204 133.963  1.00 16.00   7
ATOM   2014  CA  ARG A 392      27.206  25.808 133.586  1.00 13.80   6
ATOM   2015  CB  ARG A 392      27.457  25.592 132.084  1.00 11.11   6
ATOM   2016  CG  ARG A 392      28.849  25.979 131.552  1.00 10.42   6
ATOM   2017  CD  ARG A 392      29.014  25.631 130.085  1.00  9.75   6
ATOM   2018  NE  ARG A 392      28.791  24.203 129.861  1.00  9.17   7
ATOM   2019  CZ  ARG A 392      28.237  23.675 128.776  1.00  9.48   6
ATOM   2020  NH1 ARG A 392      27.855  24.445 127.761  1.00 10.45   7
ATOM   2021  NH2 ARG A 392      27.936  22.384 128.770  1.00  9.49   7
ATOM   2022  C   ARG A 392      27.303  27.292 133.911  1.00 12.49   6
ATOM   2023  O   ARG A 392      26.289  27.996 133.920  1.00 14.31   8
ATOM   2024  N   LEU A 393      28.527  27.740 134.208  1.00 12.22   7
ATOM   2025  CA  LEU A 393      28.818  29.144 134.488  1.00 12.00   6
ATOM   2026  CB  LEU A 393      30.241  29.291 135.032  1.00 11.80   6
ATOM   2027  CG  LEU A 393      30.678  30.635 135.612  1.00 14.98   6
ATOM   2028  CD1 LEU A 393      30.009  30.886 136.957  1.00 14.60   6
ATOM   2029  CD2 LEU A 393      32.181  30.638 135.762  1.00 15.42   6
ATOM   2030  C   LEU A 393      28.682  29.855 133.138  1.00 12.32   6
ATOM   2031  O   LEU A 393      29.406  29.548 132.185  1.00 13.80   8
ATOM   2032  N   GLY A 394      27.688  30.736 133.057  1.00 13.89   7
ATOM   2033  CA  GLY A 394      27.398  31.455 131.832  1.00 13.91   6
ATOM   2034  C   GLY A 394      26.223  30.818 131.109  1.00 13.88   6
ATOM   2035  O   GLY A 394      25.756  31.338 130.096  1.00 14.38   8
ATOM   2036  N   GLY A 395      25.751  29.690 131.642  1.00 16.40   7
ATOM   2037  CA  GLY A 395      24.637  28.959 131.056  1.00 16.57   6
ATOM   2038  C   GLY A 395      23.267  29.427 131.505  1.00 17.44   6
ATOM   2039  O   GLY A 395      22.245  28.979 130.972  1.00 18.00   8
ATOM   2040  N   GLY A 396      23.255  30.316 132.497  1.00 17.83   7
ATOM   2041  CA  GLY A 396      22.015  30.872 133.012  1.00 18.39   6
ATOM   2042  C   GLY A 396      21.526  32.023 132.142  1.00 18.79   6
ATOM   2043  O   GLY A 396      22.216  32.390 131.184  1.00 19.29   8
ATOM   2044  N   PRO A 397      20.358  32.630 132.449  1.00 19.85   7
ATOM   2045  CD  PRO A 397      19.396  32.200 133.483  1.00 20.34   6
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ATOM   2093  C   VAL A 403      32.194  35.616 134.701  1.00 11.20   6
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ATOM   2098  CG  MET A 404      31.906  39.399 132.680  1.00 14.24   6
ATOM   2099  SD  MET A 404      31.446  41.018 132.068  1.00 17.62  16
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ATOM   2103  N   GLU A 405      31.348  37.794 136.981  1.00 13.12   7
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ATOM   2107  CD  GLU A 405      29.996  40.715 138.617  1.00 24.04   6
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ATOM   2109  OE2 GLU A 405      30.549  41.334 137.677  1.00 25.98   8
ATOM   2110  C   GLU A 405      31.814  36.779 139.249  1.00 12.99   6
ATOM   2111  O   GLU A 405      31.746  36.808 140.482  1.00 13.60   8
ATOM   2112  N   HIS A 406      32.425  35.798 138.581  1.00 11.77   7
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ATOM   2115  CG  HIS A 406      33.888  32.303 138.981  1.00 12.88   6
ATOM   2116  CD2 HIS A 406      33.234  31.175 139.343  1.00 12.34   6
ATOM   2117  ND1 HIS A 406      35.182  32.160 139.434  1.00 13.21   7
ATOM   2118  CE1 HIS A 406      35.301  31.001 140.053  1.00 13.57   6
ATOM   2119  NE2 HIS A 406      34.135  30.383 140.011  1.00 11.87   7
ATOM   2120  C   HIS A 406      34.291  35.162 140.032  1.00 12.02   6
ATOM   2121  O   HIS A 406      35.023  36.014 139.516  1.00 12.47   8
ATOM   2122  N   ARG A 407      34.521  34.620 141.235  1.00 12.75   7
ATOM   2123  CA  ARG A 407      35.651  35.003 142.096  1.00 15.93   6
ATOM   2124  CB  ARG A 407      35.633  34.240 143.434  1.00 18.49   6
ATOM   2125  CG  ARG A 407      35.719  32.723 143.345  1.00 25.88   6
ATOM   2126  CD  ARG A 407      35.841  32.085 144.723  1.00 30.52   6
ATOM   2127  NE  ARG A 407      35.743  30.625 144.662  1.00 35.55   7
ATOM   2128  CZ  ARG A 407      36.296  29.785 145.535  1.00 37.67   6
ATOM   2129  NH1 ARG A 407      37.007  30.240 146.562  1.00 39.58   7
ATOM   2130  NH2 ARG A 407      36.127  28.477 145.387  1.00 39.54   7
ATOM   2131  C   ARG A 407      37.046  34.958 141.471  1.00 14.35   6
ATOM   2132  O   ARG A 407      37.942  35.674 141.910  1.00 16.12   8
ATOM   2133  N   PHE A 408      37.206  34.154 140.418  1.00 14.45   7
ATOM   2134  CA  PHE A 408      38.482  34.049 139.700  1.00 13.70   6
ATOM   2135  CB  PHE A 408      38.410  32.940 138.633  1.00 12.40   6
ATOM   2136  CG  PHE A 408      39.674  32.783 137.816  1.00 12.58   6
ATOM   2137  CD1 PHE A 408      40.783  32.096 138.336  1.00 14.90   6
ATOM   2138  CD2 PHE A 408      39.761  33.335 136.526  1.00 13.08   6
ATOM   2139  CE1 PHE A 408      41.979  31.951 137.580  1.00 14.82   6
ATOM   2140  CE2 PHE A 408      40.941  33.203 135.757  1.00 13.94   6
ATOM   2141  CZ  PHE A 408      42.057  32.508 136.285  1.00 12.78   6
ATOM   2142  C   PHE A 408      38.809  35.395 139.042  1.00 13.42   6
ATOM   2143  O   PHE A 408      39.977  35.760 138.923  1.00 13.39   8
ATOM   2144  N   PHE A 409      37.762  36.113 138.634  1.00 13.10   7
ATOM   2145  CA  PHE A 409      37.901  37.407 137.976  1.00 13.41   6
ATOM   2146  CB  PHE A 409      36.951  37.481 136.768  1.00 13.84   6
ATOM   2147  CG  PHE A 409      37.344  36.594 135.611  1.00 12.15   6
ATOM   2148  CD1 PHE A 409      36.496  35.552 135.198  1.00 12.18   6
ATOM   2149  CD2 PHE A 409      38.542  36.815 134.906  1.00 11.87   6
ATOM   2150  CE1 PHE A 409      36.831  34.728 134.086  1.00 11.64   6
ATOM   2151  CE2 PHE A 409      38.899  36.001 133.786  1.00 12.09   6
ATOM   2152  CZ  PHE A 409      38.040  34.956 133.378  1.00 10.57   6
ATOM   2153  C   PHE A 409      37.667  38.618 138.895  1.00 14.52   6
ATOM   2154  O   PHE A 409      37.428  39.722 138.408  1.00 14.19   8
ATOM   2155  N   LEU A 410      37.787  38.421 140.211  1.00 15.05   7
ATOM   2156  CA  LEU A 410      37.579  39.490 141.208  1.00 18.50   6
ATOM   2157  CB  LEU A 410      37.760  38.929 142.628  1.00 21.40   6
ATOM   2158  CG  LEU A 410      37.296  39.735 143.852  1.00 25.18   6
ATOM   2159  CD1 LEU A 410      35.773  39.743 143.935  1.00 26.48   6
ATOM   2160  CD2 LEU A 410      37.886  39.125 145.115  1.00 27.65   6
ATOM   2161  C   LEU A 410      38.478  40.726 141.017  1.00 18.38   6
ATOM   2162  O   LEU A 410      38.024  41.863 141.193  1.00 19.40   8
ATOM   2163  N   SER A 411      39.715  40.491 140.578  1.00 17.42   7
ATOM   2164  CA  SER A 411      40.704  41.551 140.352  1.00 18.35   6
ATOM   2165  CB  SER A 411      42.117  40.956 140.400  1.00 19.31   6
ATOM   2166  OG  SER A 411      42.334  40.058 139.322  1.00 20.74   8
ATOM   2167  C   SER A 411      40.518  42.312 139.034  1.00 17.94   6
ATOM   2168  O   SER A 411      41.209  43.303 138.778  1.00 20.07   8
ATOM   2169  N   ILE A 412      39.584  41.840 138.210  1.00 17.11   7
ATOM   2170  CA  ILE A 412      39.315  42.434 136.905  1.00 16.59   6
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ATOM   2213  OD2 ASP A 416      41.029  49.445 135.046  1.00 21.80   8
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ATOM   2292  CD2 PHE A 426      53.836  37.264 123.962  1.00 22.08   6
ATOM   2293  CE1 PHE A 426      56.604  36.905 124.385  1.00 24.63   6
ATOM   2294  CE2 PHE A 426      54.674  36.893 122.881  1.00 23.50   6
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ATOM   2296  C   PHE A 426      53.400  40.287 125.608  1.00 18.12   6
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ATOM   2370  OG1 THR A 436      56.974  34.595 109.044  1.00 19.37   8
ATOM   2371  CG2 THR A 436      55.015  35.996 109.005  1.00 18.19   6
ATOM   2372  C   THR A 436      56.956  34.709 112.083  1.00 15.69   6
ATOM   2373  O   THR A 436      56.560  33.537 112.038  1.00 14.91   8
ATOM   2374  N   ARG A 437      57.810  35.150 113.010  1.00 15.42   7
ATOM   2375  CA  ARG A 437      58.444  34.264 113.998  1.00 14.40   6
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ATOM   2377  CG  ARG A 437      58.920  36.112 115.723  1.00 16.75   6
ATOM   2378  CD  ARG A 437      59.975  36.735 116.598  1.00 17.36   6
ATOM   2379  NE  ARG A 437      60.808  37.670 115.854  1.00 17.47   7
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ATOM   2381  NH1 ARG A 437      62.527  37.656 117.391  1.00 16.57   7
ATOM   2382  NH2 ARG A 437      62.655  38.986 115.526  1.00 20.39   7
ATOM   2383  C   ARG A 437      57.467  33.557 114.951  1.00 13.96   6
ATOM   2384  O   ARG A 437      57.835  32.585 115.613  1.00 15.31   8
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ATOM   2388  CG  TYR A 438      55.464  35.303 117.641  1.00 12.64   6
ATOM   2389  CD1 TYR A 438      55.630  36.692 117.537  1.00 13.96   6
ATOM   2390  CE1 TYR A 438      56.528  37.382 118.381  1.00 14.91   6
ATOM   2391  CD2 TYR A 438      56.215  34.608 118.617  1.00 14.88   6
ATOM   2392  CE2 TYR A 438      57.114  35.291 119.476  1.00 14.08   6
ATOM   2393  CZ  TYR A 438      57.260  36.676 119.348  1.00 14.78   6
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ATOM   2395  C   TYR A 438      54.225  32.572 115.196  1.00 14.68   6
ATOM   2396  O   TYR A 438      53.168  32.235 115.740  1.00 12.73   8
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ATOM   2404  CE2 PHE A 439      49.951  33.685 112.189  1.00 13.82   6
ATOM   2405  CZ  PHE A 439      50.343  35.022 112.465  1.00 14.08   6
ATOM   2406  C   PHE A 439      54.671  30.070 112.902  1.00 15.29   6
ATOM   2407  O   PHE A 439      55.891  30.210 112.775  1.00 16.46   8
ATOM   2408  N   ASP A 440      54.064  28.883 112.886  1.00 17.46   7
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ATOM   2411  CG  ASP A 440      53.386  26.274 114.283  1.00 25.24   6
ATOM   2412  OD1 ASP A 440      52.170  26.432 114.516  1.00 27.53   8
ATOM   2413  OD2 ASP A 440      54.224  26.011 115.174  1.00 26.15   8
ATOM   2414  C   ASP A 440      55.493  27.539 111.323  1.00 20.61   6
ATOM   2415  O   ASP A 440      54.945  27.961 110.299  1.00 19.75   8
ATOM   2416  N   ASP A 441      56.710  26.989 111.350  1.00 22.10   7
ATOM   2417  CA  ASP A 441      57.548  26.804 110.160  1.00 24.42   6
ATOM   2418  CB  ASP A 441      58.935  26.272 110.551  1.00 27.70   6
ATOM   2419  CG  ASP A 441      59.777  27.300 111.297  1.00 31.13   6
ATOM   2420  OD1 ASP A 441      59.750  28.496 110.925  1.00 33.15   8
ATOM   2421  OD2 ASP A 441      60.479  26.907 112.257  1.00 34.67   8
ATOM   2422  C   ASP A 441      56.910  25.886 109.117  1.00 23.54   6
ATOM   2423  O   ASP A 441      57.206  25.999 107.931  1.00 23.53   8
ATOM   2424  N   GLU A 442      55.981  25.038 109.570  1.00 22.83   7
ATOM   2425  CA  GLU A 442      55.240  24.098 108.721  1.00 24.27   6
ATOM   2426  CB  GLU A 442      54.275  23.260 109.583  1.00 26.34   6
ATOM   2427  CG  GLU A 442      53.650  22.040 108.877  1.00 32.64   6
ATOM   2428  CD  GLU A 442      52.460  21.427 109.624  1.00 35.15   6
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ATOM   2430  OE2 GLU A 442      51.616  20.786 108.959  1.00 37.07   8
ATOM   2431  C   GLU A 442      54.443  24.870 107.659  1.00 23.04   6
ATOM   2432  O   GLU A 442      54.279  24.402 106.533  1.00 23.83   8
ATOM   2433  N   PHE A 443      54.010  26.078 108.024  1.00 22.04   7
ATOM   2434  CA  PHE A 443      53.231  26.940 107.140  1.00 20.72   6
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ATOM   2437  CD1 PHE A 443      51.176  26.511 110.021  1.00 21.78   6
ATOM   2438  CD2 PHE A 443      50.455  25.630 107.877  1.00 21.44   6
ATOM   2439  CE1 PHE A 443      50.431  25.512 110.693  1.00 21.60   6
ATOM   2440  CE2 PHE A 443      49.703  24.623 108.525  1.00 21.37   6
ATOM   2441  CZ  PHE A 443      49.691  24.560 109.935  1.00 20.86   6
ATOM   2442  C   PHE A 443      54.033  28.017 106.412  1.00 20.98   6
ATOM   2443  O   PHE A 443      53.922  28.139 105.193  1.00 21.49   8
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ATOM   2445  CA  THR A 444      55.676  29.844 106.583  1.00 22.58   6
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ATOM   2448  CG2 THR A 444      55.254  31.305 108.595  1.00 21.35   6
ATOM   2449  C   THR A 444      56.749  29.473 105.560  1.00 24.72   6
ATOM   2450  O   THR A 444      57.153  30.319 104.757  1.00 25.44   8
ATOM   2451  N   ALA A 445      57.190  28.216 105.590  1.00 27.35   7
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ATOM   2453  CB  ALA A 445      59.021  26.608 105.329  1.00 29.94   6
ATOM   2454  C   ALA A 445      57.639  27.235 103.335  1.00 31.56   6
ATOM   2455  O   ALA A 445      58.386  27.037 102.373  1.00 31.66   8
ATOM   2456  N   GLN A 446      56.314  27.071 103.283  1.00 33.18   7
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ATOM   2471  N   ILE A 448      53.959  29.624  97.752  1.00 46.01   7
ATOM   2472  CA  ILE A 448      52.643  30.060  97.285  1.00 47.46   6
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ATOM   2475  CG1 ILE A 448      53.105  32.181  98.648  1.00 47.36   6
ATOM   2476  CD1 ILE A 448      52.556  33.471  99.191  1.00 46.46   6
ATOM   2477  C   ILE A 448      52.696  30.500  95.814  1.00 48.18   6
ATOM   2478  O   ILE A 448      53.031  31.648  95.496  1.00 48.99   8
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ATOM   2488  O   ALA A 467      24.986  34.297  91.953  1.00 56.38   8
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ATOM   2490  CA  ALA A 468      23.151  35.924  93.521  1.00 55.79   6
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ATOM   2492  C   ALA A 468      23.314  34.988  94.725  1.00 55.45   6
ATOM   2493  O   ALA A 468      22.611  35.133  95.732  1.00 55.63   8
ATOM   2494  N   MET A 469      24.245  34.042  94.611  1.00 54.52   7
ATOM   2495  CA  MET A 469      24.543  33.059  95.652  1.00 54.01   6
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ATOM   2497  CG  MET A 469      25.428  30.627  95.906  1.00 56.40   6
ATOM   2498  SD  MET A 469      25.584  29.048  95.022  1.00 58.48  16
ATOM   2499  CE  MET A 469      26.801  29.442  93.747  1.00 58.56   6
ATOM   2500  C   MET A 469      25.429  33.677  96.746  1.00 53.03   6
ATOM   2501  O   MET A 469      25.208  33.444  97.939  1.00 53.08   8
ATOM   2502  N   PHE A 470      26.408  34.478  96.321  1.00 51.14   7
ATOM   2503  CA  PHE A 470      27.333  35.167  97.226  1.00 49.71   6
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ATOM   2505  CG  PHE A 470      29.145  33.374  96.948  1.00 47.86   6
ATOM   2506  CD1 PHE A 470      29.304  32.745  98.199  1.00 47.32   6
ATOM   2507  CD2 PHE A 470      29.334  32.616  95.775  1.00 47.25   6
ATOM   2508  CE1 PHE A 470      29.650  31.366  98.288  1.00 46.97   6
ATOM   2509  CE2 PHE A 470      29.680  31.236  95.840  1.00 46.76   6
ATOM   2510  CZ  PHE A 470      29.838  30.610  97.102  1.00 46.81   6
ATOM   2511  C   PHE A 470      27.077  36.681  97.125  1.00 49.28   6
ATOM   2512  O   PHE A 470      28.002  37.478  96.928  1.00 49.59   8
ATOM   2513  N   ALA A 471      25.805  37.060  97.271  1.00 48.79   7
ATOM   2514  CA  ALA A 471      25.357  38.455  97.187  1.00 48.14   6
ATOM   2515  CB  ALA A 471      23.856  38.504  96.915  1.00 48.35   6
ATOM   2516  C   ALA A 471      25.698  39.318  98.403  1.00 47.44   6
ATOM   2517  O   ALA A 471      26.031  40.498  98.258  1.00 47.41   8
ATOM   2518  N   ASP A 472      25.625  38.719  99.591  1.00 46.10   7
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ATOM   2525  O   ASP A 472      27.714  39.448 102.456  1.00 42.36   8
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ATOM   2529  CG  PHE A 473      31.549  36.995 100.115  1.00 32.53   6
ATOM   2530  CD1 PHE A 473      31.574  35.931 101.035  1.00 32.46   6
ATOM   2531  CD2 PHE A 473      32.775  37.545  99.674  1.00 31.94   6
ATOM   2532  CE1 PHE A 473      32.801  35.422 101.522  1.00 30.28   6
ATOM   2533  CE2 PHE A 473      34.014  37.050 100.152  1.00 31.33   6
ATOM   2534  CZ  PHE A 473      34.026  35.987 101.080  1.00 30.07   6
ATOM   2535  C   PHE A 473      30.547  39.904 100.579  1.00 36.31   6
ATOM   2536  O   PHE A 473      31.301  40.148 101.525  1.00 36.19   8
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ATOM   2542  OD2 ASP A 474      31.585  41.529  95.761  1.00 37.81   8
ATOM   2543  C   ASP A 474      31.339  42.805 100.479  1.00 33.28   6
ATOM   2544  O   ASP A 474      30.243  43.070 100.985  1.00 33.00   8
ATOM   2545  N   TYR A 475      32.336  43.598 100.600  1.00 32.50   7
ATOM   2546  CA  TYR A 475      32.443  44.665 101.607  1.00 30.82   6
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ATOM   2548  CG  TYR A 475      32.553  44.941 104.222  1.00 27.41   6
ATOM   2549  CD1 TYR A 475      31.516  45.815 104.617  1.00 27.87   6
ATOM   2550  CE1 TYR A 475      31.628  46.597 105.806  1.00 25.76   6
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ATOM   2581  CG  TRP A 479      38.042  50.527 109.834  1.00 39.18   6
ATOM   2582  CD2 TRP A 479      39.135  49.604 109.696  1.00 38.78   6
ATOM   2583  CE2 TRP A 479      38.577  48.296 109.672  1.00 38.20   6
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ATOM   2587  CZ2 TRP A 479      39.373  47.130 109.543  1.00 37.40   6
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ATOM   2589  CH2 TRP A 479      40.744  47.292 109.439  1.00 37.72   6
ATOM   2590  C   TRP A 479      39.136  52.613 107.653  1.00 42.81   6
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ATOM   2616  N7  ANP B 500      43.250  34.638 110.689  1.00 12.01   7
ATOM   2617  C5  ANP B 500      44.411  35.359 110.903  1.00 10.84   6
ATOM   2618  C6  ANP B 500      44.659  36.746 111.043  1.00 11.91   6
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ATOM   2620  N1  ANP B 500      45.964  37.150 111.254  1.00 11.05   7
ATOM   2621  C2  ANP B 500      46.942  36.227 111.317  1.00 10.77   6
ATOM   2622  N3  ANP B 500      46.817  34.892 111.198  1.00 10.34   7
ATOM   2623  C4  ANP B 500      45.505  34.525 110.992  1.00 11.09   6
ATOM   2624  MN  MN  B 501      40.359  28.039 112.697  1.00 11.36   6
ATOM   2625  MN  MN  B 502      36.921  27.830 110.722  1.00 13.10   6
ATOM   2626  C   GLY C   3      50.969  18.410 122.200  1.00 36.86   6
ATOM   2627  O   GLY C   3      51.016  19.584 121.817  1.00 38.87   8
ATOM   2628  N   GLY C   3      51.781  17.163 124.216  1.00 37.63   7
ATOM   2629  CA  GLY C   3      52.156  17.802 122.925  1.00 37.92   6
ATOM   2630  N   ARG C   4      49.920  17.598 122.012  1.00 34.55   7
ATOM   2631  CA  ARG C   4      48.657  17.957 121.336  1.00 29.66   6
ATOM   2632  CB  ARG C   4      47.836  18.940 122.194  1.00 30.31   6
ATOM   2633  CG  ARG C   4      46.489  19.447 121.626  1.00 28.23   6
ATOM   2634  CD  ARG C   4      46.298  20.867 122.134  1.00 26.41   6
ATOM   2635  NE  ARG C   4      45.096  21.613 121.739  1.00 21.02   7
ATOM   2636  CZ  ARG C   4      44.791  22.028 120.509  1.00 19.94   6
ATOM   2637  NH1 ARG C   4      45.562  21.747 119.468  1.00 18.31   7
ATOM   2638  NH2 ARG C   4      43.795  22.884 120.345  1.00 22.61   7
ATOM   2639  C   ARG C   4      48.792  18.467 119.889  1.00 27.38   6
ATOM   2640  O   ARG C   4      49.335  19.553 119.651  1.00 25.67   8
ATOM   2641  N   PRO C   5      48.333  17.665 118.902  1.00 23.85   7
ATOM   2642  CD  PRO C   5      47.951  16.240 118.995  1.00 24.25   6
ATOM   2643  CA  PRO C   5      48.417  18.091 117.497  1.00 21.43   6
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ATOM   2646  C   PRO C   5      47.356  19.146 117.153  1.00 19.72   6
ATOM   2647  O   PRO C   5      46.430  19.378 117.941  1.00 17.72   8
ATOM   2648  N   ARG C   6      47.509  19.786 115.993  1.00 18.14   7
ATOM   2649  CA  ARG C   6      46.571  20.807 115.514  1.00 18.74   6
ATOM   2650  CB  ARG C   6      47.024  21.393 114.181  1.00 19.45   6
ATOM   2651  CG  ARG C   6      48.194  22.325 114.272  1.00 22.63   6
ATOM   2652  CD  ARG C   6      48.338  23.129 112.992  1.00 22.50   6
ATOM   2653  NE  ARG C   6      47.280  24.125 112.790  1.00 22.01   7
ATOM   2654  CZ  ARG C   6      47.251  25.335 113.354  1.00 20.10   6
ATOM   2655  NH1 ARG C   6      48.222  25.728 114.172  1.00 20.75   7
ATOM   2656  NH2 ARG C   6      46.246  26.160 113.097  1.00 20.44   7
ATOM   2657  C   ARG C   6      45.178  20.227 115.332  1.00 18.25   6
ATOM   2658  O   ARG C   6      45.022  19.090 114.881  1.00 19.16   8
ATOM   2659  N   THR C   7      44.178  21.010 115.719  1.00 18.37   7
ATOM   2660  CA  THR C   7      42.790  20.587 115.628  1.00 18.23   6
ATOM   2661  CB  THR C   7      42.073  20.742 116.993  1.00 18.36   6
ATOM   2662  OG1 THR C   7      41.969  22.129 117.346  1.00 22.70   8
ATOM   2663  CG2 THR C   7      42.811  20.000 118.096  1.00 18.61   6
ATOM   2664  C   THR C   7      42.039  21.343 114.528  1.00 18.62   6
ATOM   2665  O   THR C   7      42.195  22.557 114.375  1.00 19.25   8
ATOM   2666  N   THR C   8      41.234  20.607 113.765  1.00 18.24   7
ATOM   2667  CA  THR C   8      40.458  21.163 112.657  1.00 17.38   6
ATOM   2668  CB  THR C   8      40.724  20.389 111.335  1.00 21.04   6
ATOM   2669  OG1 THR C   8      40.479  18.993 111.541  1.00 25.51   8
ATOM   2670  CG2 THR C   8      42.163  20.580 110.866  1.00 22.39   6
ATOM   2671  C   THR C   8      38.959  21.117 112.937  1.00 15.74   6
ATOM   2672  O   THR C   8      38.470  20.188 113.586  1.00 14.43   8
ATOM   2673  N   SER C   9      38.232  22.101 112.412  1.00 14.11   7
ATOM   2674  CA  SER C   9      36.786  22.161 112.589  1.00 15.02   6
ATOM   2675  CB  SER C   9      36.275  23.606 112.519  1.00 14.75   6
ATOM   2676  OG  SER C   9      36.125  24.060 111.182  1.00 16.19   8
ATOM   2677  C   SER C   9      36.048  21.291 111.572  1.00 15.89   6
ATOM   2678  O   SER C   9      36.647  20.803 110.605  1.00 17.62   8
ATOM   2679  N   PHE C  10      34.758  21.080 111.826  1.00 16.18   7
ATOM   2680  CA  PHE C  10      33.890  20.298 110.946  1.00 16.48   6
ATOM   2681  CB  PHE C  10      33.878  18.796 111.341  1.00 15.78   6
ATOM   2682  CG  PHE C  10      33.088  18.479 112.595  1.00 16.58   6
ATOM   2683  CD1 PHE C  10      31.786  17.932 112.507  1.00 16.68   6
ATOM   2684  CD2 PHE C  10      33.614  18.772 113.866  1.00 16.84   6
ATOM   2685  CE1 PHE C  10      31.015  17.691 113.672  1.00 17.05   6
ATOM   2686  CE2 PHE C  10      32.858  18.536 115.045  1.00 16.94   6
ATOM   2687  CZ  PHE C  10      31.556  17.997 114.946  1.00 16.52   6
ATOM   2688  C   PHE C  10      32.478  20.878 110.987  1.00 17.20   6
ATOM   2689  O   PHE C  10      32.136  21.647 111.890  1.00 15.11   8
ATOM   2690  N   ALA C  11      31.659  20.440 110.036  1.00 18.60   7
ATOM   2691  CA  ALA C  11      30.262  20.835 109.920  1.00 21.47   6
ATOM   2692  CB  ALA C  11      30.123  22.153 109.151  1.00 20.50   6
ATOM   2693  C   ALA C  11      29.561  19.709 109.181  1.00 23.32   6
ATOM   2694  O   ALA C  11      29.986  19.320 108.090  1.00 25.50   8
ATOM   2695  N   GLU C  12      28.527  19.152 109.810  1.00 25.80   7
ATOM   2696  CA  GLU C  12      27.743  18.057 109.235  1.00 29.12   6
ATOM   2697  CB  GLU C  12      26.939  17.360 110.340  1.00 30.62   6
ATOM   2698  CG  GLU C  12      26.281  16.038 109.946  1.00 34.19   6
ATOM   2699  CD  GLU C  12      25.518  15.406 111.095  1.00 35.67   6
ATOM   2700  OE1 GLU C  12      24.457  15.948 111.483  1.00 37.03   8
ATOM   2701  OE2 GLU C  12      25.984  14.368 111.615  1.00 37.50   8
ATOM   2702  C   GLU C  12      26.811  18.584 108.137  1.00 30.90   6
ATOM   2703  O   GLU C  12      26.160  19.629 108.363  1.00 32.72   8
ATOM   2704  OXT GLU C  12      26.772  17.958 107.056  1.00 32.94   8
ATOM   2705  OH2 TIP S   1      50.880  30.829 115.354  1.00 12.37   8
ATOM   2706  OH2 TIP S   2      39.107  18.395 125.671  1.00 13.74   8
ATOM   2707  OH2 TIP S   3      50.067  39.054 125.744  1.00 14.46   8
ATOM   2708  OH2 TIP S   4      33.214  17.947 132.346  1.00 14.31   8
ATOM   2709  OH2 TIP S   5      33.870  23.765 119.066  1.00 12.75   8
ATOM   2710  OH2 TIP S   6      55.058  36.723 114.047  1.00 14.05   8
ATOM   2711  OH2 TIP S   7      35.342  19.387 124.811  1.00 10.52   8
ATOM   2712  OH2 TIP S   8      22.143  27.022 128.885  1.00 15.75   8
ATOM   2713  OH2 TIP S   9      35.369  27.593 112.409  1.00 18.44   8
ATOM   2714  OH2 TIP S  10      34.525  38.856 139.389  1.00 14.38   8
ATOM   2715  OH2 TIP S  11      50.595  23.028 126.483  1.00 21.63   8
ATOM   2716  OH2 TIP S  12      50.109  30.822 138.650  1.00 18.51   8
ATOM   2717  OH2 TIP S  13      48.957  28.883 111.450  1.00 15.57   8
ATOM   2718  OH2 TIP S  14      36.462  44.242 115.382  1.00 16.52   8
ATOM   2719  OH2 TIP S  15      39.815  33.856 109.902  1.00 17.16   8
ATOM   2720  OH2 TIP S  16      35.195  41.517 138.199  1.00 15.86   8
ATOM   2721  OH2 TIP S  17      35.202  42.427 113.616  1.00 19.42   8
ATOM   2722  OH2 TIP S  18      33.376  30.532 114.196  1.00 16.90   8
ATOM   2723  OH2 TIP S  19      22.792  38.265 114.873  1.00 15.62   8
ATOM   2724  OH2 TIP S  20      43.567  40.244 113.918  1.00 16.93   8
ATOM   2725  OH2 TIP S  21      20.810  30.568 123.500  1.00 17.32   8
ATOM   2726  OH2 TIP S  22      41.060  37.798 140.335  1.00 14.56   8
ATOM   2727  OH2 TIP S  23      35.177  46.194 109.346  1.00 21.19   8
ATOM   2728  OH2 TIP S  24      29.447  18.326 135.228  1.00 16.88   8
ATOM   2729  OH2 TIP S  25      30.561  22.975 121.268  1.00 16.64   8
ATOM   2730  OH2 TIP S  26      22.413  18.170 127.955  1.00 14.88   8
ATOM   2731  OH2 TIP S  27      46.214  17.759 125.315  1.00 19.36   8
ATOM   2732  OH2 TIP S  28      19.322  20.943 134.518  1.00 22.03   8
ATOM   2733  OH2 TIP S  29      44.096  32.795 140.620  1.00 23.66   8
ATOM   2734  OH2 TIP S  30      30.206  23.891 118.727  1.00 16.83   8
ATOM   2735  OH2 TIP S  31      32.936  27.738 121.244  1.00 15.40   8
ATOM   2736  OH2 TIP S  32      58.831  31.975 120.394  1.00 18.83   8
ATOM   2737  OH2 TIP S  33      48.566  43.482 115.194  1.00 23.92   8
ATOM   2738  OH2 TIP S  34      40.844  15.752 133.043  1.00 16.61   8
ATOM   2739  OH2 TIP S  35      35.070  43.968 111.120  1.00 17.04   8
ATOM   2740  OH2 TIP S  36      25.259  15.523 128.677  1.00 17.49   8
ATOM   2741  OH2 TIP S  37      28.852  33.859 139.017  1.00 21.63   8
ATOM   2742  OH2 TIP S  38      52.813  32.605 131.982  1.00 17.25   8
ATOM   2743  OH2 TIP S  39      43.349   9.991 135.666  1.00 16.46   8
ATOM   2744  OH2 TIP S  40      48.644  27.596 135.872  1.00 18.69   8
ATOM   2745  OH2 TIP S  41      51.757  46.157 124.741  1.00 19.06   8
ATOM   2746  OH2 TIP S  42      16.342  18.660 124.021  1.00 25.31   8
ATOM   2747  OH2 TIP S  43      35.925  29.248 107.006  1.00 18.94   8
ATOM   2748  OH2 TIP S  44      26.605  13.506 129.590  1.00 20.83   8
ATOM   2749  OH2 TIP S  45      46.526  44.521 109.624  1.00 21.14   8
ATOM   2750  OH2 TIP S  46      59.862  25.385 124.398  1.00 21.24   8
ATOM   2751  OH2 TIP S  47      36.431  24.738 118.944  1.00 12.45   8
ATOM   2752  OH2 TIP S  48      24.275  25.017 125.190  1.00 16.82   8
ATOM   2753  OH2 TIP S  49      26.549  18.879 134.765  1.00 17.15   8
ATOM   2754  OH2 TIP S  50      46.910  22.255 124.892  1.00 19.18   8
ATOM   2755  OH2 TIP S  51      23.048  12.045 127.642  1.00 15.85   8
ATOM   2756  OH2 TIP S  52      46.279  46.528 120.576  1.00 26.09   8
ATOM   2757  OH2 TIP S  53      48.088  19.125 134.329  1.00 19.71   8
ATOM   2758  OH2 TIP S  54      41.201  15.894 140.167  1.00 19.37   8
ATOM   2759  OH2 TIP S  55      32.532  32.821 142.399  1.00 18.79   8
ATOM   2760  OH2 TIP S  56      41.005  13.422 118.526  1.00 22.94   8
ATOM   2761  OH2 TIP S  57      45.423  42.293 114.849  1.00 21.91   8
ATOM   2762  OH2 TIP S  58      34.171  45.681 136.533  1.00 18.22   8
ATOM   2763  OH2 TIP S  59      59.549  36.211 122.042  1.00 21.68   8
ATOM   2764  OH2 TIP S  60      41.715  23.526 109.597  1.00 26.86   8
ATOM   2765  OH2 TIP S  61      59.408  32.626 117.755  1.00 22.58   8
ATOM   2766  OH2 TIP S  62      28.363  12.355 132.625  1.00 21.09   8
ATOM   2767  OH2 TIP S  63      48.570  27.462 139.496  1.00 40.67   8
ATOM   2768  OH2 TIP S  64      14.679  33.201 125.048  1.00 28.70   8
ATOM   2769  OH2 TIP S  65      36.643   6.730 125.886  1.00 28.64   8
ATOM   2770  OH2 TIP S  66      51.055  28.844 113.326  1.00 15.46   8
ATOM   2771  OH2 TIP S  67      32.935  24.342 121.669  1.00 22.64   8
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ATOM   2773  OH2 TIP S  69      23.321  32.418 110.820  1.00 23.93   8
ATOM   2774  OH2 TIP S  70      36.942  34.509 109.717  1.00 16.36   8
ATOM   2775  OH2 TIP S  71      20.536  26.082 113.618  1.00 19.58   8
ATOM   2776  OH2 TIP S  72      44.163  40.980 137.433  1.00 26.23   8
ATOM   2777  OH2 TIP S  73      22.941  35.738 122.535  1.00 21.61   8
ATOM   2778  OH2 TIP S  74      40.478  18.154 115.439  1.00 20.64   8
ATOM   2779  OH2 TIP S  75      32.178  43.404 125.578  1.00 27.41   8
ATOM   2780  OH2 TIP S  76      21.320  38.314 122.781  1.00 34.21   8
ATOM   2781  OH2 TIP S  77      43.735  15.060 128.317  1.00 20.40   8
ATOM   2782  OH2 TIP S  78      47.445  26.751 110.123  1.00 20.45   8
ATOM   2783  OH2 TIP S  79      21.787  24.231 125.522  1.00 22.05   8
ATOM   2784  OH2 TIP S  80      41.670  44.807 136.137  1.00 23.57   8
ATOM   2785  OH2 TIP S  81      58.366  30.315 114.316  1.00 20.06   8
ATOM   2786  OH2 TIP S  82      29.673   9.405 133.896  1.00 31.61   8
ATOM   2787  OH2 TIP S  83      24.775  17.987 129.036  1.00 25.02   8
ATOM   2788  OH2 TIP S  84      46.614  13.440 131.186  1.00 26.06   8
ATOM   2789  OH2 TIP S  85      23.993  39.811 112.790  1.00 34.34   8
ATOM   2790  OH2 TIP S  86      47.303  47.864 126.679  1.00 24.99   8
ATOM   2791  OH2 TIP S  87      53.966  43.943 128.012  1.00 28.55   8
ATOM   2792  OH2 TIP S  88      47.858  23.095 127.099  1.00 22.71   8
ATOM   2793  OH2 TIP S  89      57.786  30.944 110.897  1.00 26.75   8
ATOM   2794  OH2 TIP S  90      39.820  35.599 143.781  1.00 31.44   8
ATOM   2795  OH2 TIP S  91      49.597  33.870 138.671  1.00 22.65   8
ATOM   2796  OH2 TIP S  92      26.763  22.386 107.816  1.00 29.29   8
ATOM   2797  OH2 TIP S  93      42.793  25.932 109.453  1.00 24.89   8
ATOM   2798  OH2 TIP S  94      38.530  11.440 135.902  1.00 27.54   8
ATOM   2799  OH2 TIP S  95      50.004  19.487 126.432  1.00 23.31   8
ATOM   2800  OH2 TIP S  96      43.449   8.768 137.925  1.00 25.25   8
ATOM   2801  OH2 TIP S  97      24.084  36.713 137.240  1.00 32.63   8
ATOM   2802  OH2 TIP S  98      52.169  36.019 135.556  1.00 25.64   8
ATOM   2803  OH2 TIP S  99      54.397  30.590 131.474  1.00 25.34   8
ATOM   2804  OH2 TIP S 100      42.190  47.366 136.555  1.00 28.23   8
ATOM   2805  OH2 TIP S 101      46.582  48.347  96.082  1.00 26.23   8
ATOM   2806  OH2 TIP S 102      28.878  47.284 117.243  1.00 29.18   8
ATOM   2807  OH2 TIP S 103      41.841   4.408 123.418  1.00 38.41   8
ATOM   2808  OH2 TIP S 104      19.590  29.610 130.555  1.00 28.07   8
ATOM   2809  OH2 TIP S 105      37.559  25.439 144.575  1.00 23.58   8
ATOM   2810  OH2 TIP S 106      52.351  47.830 122.793  1.00 26.71   8
ATOM   2811  OH2 TIP S 107      27.772  11.423 120.729  1.00 27.59   8
ATOM   2812  OH2 TIP S 108      37.304  17.824 112.284  1.00 29.31   8
ATOM   2813  OH2 TIP S 109      25.896  40.003 125.964  1.00 44.52   8
ATOM   2814  OH2 TIP S 110      55.255  30.966 102.843  1.00 22.19   8
ATOM   2815  OH2 TIP S 111      54.120  25.349 117.852  1.00 30.54   8
ATOM   2816  OH2 TIP S 112      31.410   8.275 120.685  1.00 24.19   8
ATOM   2817  OH2 TIP S 113      33.439  16.859 134.908  1.00 23.68   8
ATOM   2818  OH2 TIP S 115      26.440  26.129 105.300  1.00 30.80   8
ATOM   2819  OH2 TIP S 116      55.443  26.741 119.663  1.00 22.09   8
ATOM   2820  OH2 TIP S 117      54.494  45.049  93.866  1.00 42.51   8
ATOM   2821  OH2 TIP S 118      40.757  52.771 134.950  1.00 37.87   8
ATOM   2822  OH2 TIP S 119      41.165   7.640 126.430  1.00 23.76   8
ATOM   2823  OH2 TIP S 120      65.214  39.814 115.057  1.00 29.22   8
ATOM   2824  OH2 TIP S 121      50.394  47.451 108.308  1.00 30.19   8
ATOM   2825  OH2 TIP S 122      33.739  23.776 109.559  1.00 28.48   8
ATOM   2826  OH2 TIP S 123      33.200  19.214 107.711  1.00 32.65   8
ATOM   2827  OH2 TIP S 124      16.774  32.211 116.325  1.00 23.24   8
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ATOM   2830  OH2 TIP S 127      43.183  15.839 106.195  1.00 48.46   8
ATOM   2831  OH2 TIP S 128      43.972  16.480 117.930  1.00 37.24   8
ATOM   2832  OH2 TIP S 129      32.264  25.802 140.311  1.00 31.72   8
ATOM   2833  OH2 TIP S 130      58.409  39.864 124.999  1.00 27.79   8
ATOM   2834  OH2 TIP S 131      50.717  27.447 116.398  1.00 28.18   8
ATOM   2835  OH2 TIP S 132      54.524  34.273 124.961  1.00 27.62   8
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ATOM   2838  OH2 TIP S 135      13.939  35.763 126.601  1.00 28.79   8
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ATOM   2849  OH2 TIP S 146      21.913  33.905 135.058  1.00 26.19   8
ATOM   2850  OH2 TIP S 147      24.038  19.019 111.497  1.00 22.27   8
ATOM   2851  OH2 TIP S 148      45.060  11.433 142.503  1.00 23.88   8
ATOM   2852  OH2 TIP S 149      41.063  15.170 115.913  1.00 31.28   8
ATOM   2853  OH2 TIP S 150      21.752  18.570 116.211  1.00 24.20   8
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ATOM   2855  OH2 TIP S 152      58.126  27.185 113.944  1.00 36.35   8
ATOM   2856  OH2 TIP S 153      20.938  13.871 115.607  1.00 46.26   8
ATOM   2857  OH2 TIP S 154      29.637  44.495 124.570  1.00 36.62   8
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ATOM   2859  OH2 TIP S 156      35.452  16.596 138.403  1.00 42.24   8
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ATOM   2881  OH2 TIP S 178      45.757  32.304 144.442  1.00 38.19   8
ATOM   2882  OH2 TIP S 179      45.113  45.502 117.334  1.00 33.86   8
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ATOM   2885  OH2 TIP S 182      38.607  14.869 139.608  1.00 34.71   8
ATOM   2886  OH2 TIP S 183      22.591  26.885 126.261  1.00 33.31   8
ATOM   2887  OH2 TIP S 184      59.021  33.013 110.018  1.00 28.53   8
ATOM   2888  OH2 TIP S 185      43.038  45.888 128.862  1.00 40.36   8
ATOM   2889  OH2 TIP S 186      47.941  12.202 119.338  1.00 37.77   8
ATOM   2890  OH2 TIP S 187      43.234  43.410 120.437  1.00 36.29   8
ATOM   2891  OH2 TIP S 188      39.225  54.856 126.747  1.00 44.07   8
ATOM   2892  OH2 TIP S 189      55.049  40.893 112.016  1.00 27.70   8
ATOM   2893  OH2 TIP S 190      42.257  23.718 146.369  1.00 39.05   8
ATOM   2894  OH2 TIP S 191      53.943  21.613 124.180  1.00 49.22   8
ATOM   2895  OH2 TIP S 192      56.224  33.476  96.599  1.00 53.68   8
ATOM   2896  OH2 TIP S 193      30.824  12.457 134.462  1.00 32.58   8
ATOM   2897  OH2 TIP S 194      23.554  29.013 108.913  1.00 38.73   8
ATOM   2898  OH2 TIP S 195      44.443  14.105 117.031  1.00 35.65   8
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ATOM   2906  OH2 TIP S 203      60.725  47.338 110.308  1.00 49.82   8
ATOM   2907  OH2 TIP S 204      43.100  52.688 126.865  1.00 31.41   8
ATOM   2908  OH2 TIP S 205      50.321  22.195 105.582  1.00 38.95   8
ATOM   2909  OH2 TIP S 206      42.601  41.435 130.811  1.00 22.01   8
ATOM   2910  OH2 TIP S 207      51.144  42.594 132.911  1.00 36.01   8
ATOM   2911  OH2 TIP S 208      44.036  24.667 101.832  1.00 33.33   8
ATOM   2912  OH2 TIP S 209      42.693  27.656 107.080  1.00 39.35   8
ATOM   2913  OH2 TIP S 210      42.399  27.193 113.033  1.00 12.71   8
ATOM   2914  OH2 TIP S 211      43.784  17.104 135.439  1.00 69.38   8
ATOM   2915  OH2 TIP S 213      35.386  27.677 109.183  1.00 13.10   8
ATOM   2916  OH2 TIP S 214      56.955  40.837 126.919  1.00 19.43   8
ATOM   2917  OH2 TIP S 215      47.946  14.090 128.896  1.00 18.54   8
ATOM   2918  OH2 TIP S 216      53.846  46.419 126.577  1.00 23.30   8
ATOM   2919  OH2 TIP S 217      19.952  20.857 130.513  1.00 19.78   8
ATOM   2920  OH2 TIP S 218      40.238  13.147 133.257  1.00 19.07   8
ATOM   2921  OH2 TIP S 219      56.395  43.468 127.546  1.00 21.04   8
ATOM   2922  OH2 TIP S 220      20.558  18.224 129.875  1.00 26.18   8
ATOM   2923  OH2 TIP S 221      20.422  25.115 127.685  1.00 21.85   8
ATOM   2924  OH2 TIP S 222      14.184  31.110 126.427  1.00 28.26   8
ATOM   2925  OH2 TIP S 223      25.553  30.355 110.019  1.00 31.91   8
ATOM   2926  OH2 TIP S 224      47.967  19.947 125.134  1.00 32.19   8
ATOM   2927  OH2 TIP S 225      34.508  43.980 128.863  1.00 22.01   8
ATOM   2928  OH2 TIP S 226      27.521  14.466 134.084  1.00 27.11   8
ATOM   2929  OH2 TIP S 227      21.413  32.875 128.511  1.00 33.82   8
ATOM   2930  OH2 TIP S 228      45.964  14.452 127.083  1.00 22.84   8
ATOM   2931  OH2 TIP S 229      38.587  23.359 108.667  1.00 29.48   8
ATOM   2932  OH2 TIP S 230      20.269  29.207 125.913  1.00 23.24   8
ATOM   2933  OH2 TIP S 231      39.823  12.495 130.497  1.00 25.20   8
ATOM   2934  OH2 TIP S 232      49.950  47.945 125.518  1.00 27.81   8
ATOM   2935  OH2 TIP S 233      32.241  25.732 106.303  1.00 29.22   8
ATOM   2936  OH2 TIP S 234      33.109  40.481 141.226  1.00 29.30   8
ATOM   2937  OH2 TIP S 235      59.831  33.318 107.241  1.00 34.80   8
ATOM   2938  OH2 TIP S 236      28.593  29.974 110.014  1.00 32.06   8
ATOM   2939  OH2 TIP S 237      38.866   9.581 114.598  1.00 33.34   8
ATOM   2940  OH2 TIP S 238      30.617  42.655 135.242  1.00 25.00   8
ATOM   2941  OH2 TIP S 239      59.580  29.369 119.157  1.00 27.41   8
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ATOM   2943  OH2 TIP S 241      52.945  38.826  95.122  1.00 27.00   8
ATOM   2944  OH2 TIP S 242      55.237  48.817 124.217  1.00 26.92   8
ATOM   2945  OH2 TIP S 243      43.729  13.168 130.273  1.00 32.02   8
ATOM   2946  OH2 TIP S 244      30.123  32.187 140.939  1.00 25.60   8
ATOM   2947  OH2 TIP S 245      40.026  24.418 106.879  1.00 32.07   8
ATOM   2948  OH2 TIP S 246      44.986  26.182 110.602  1.00 36.48   8
ATOM   2949  OH2 TIP S 247      43.974  42.983 135.775  1.00 27.66   8
ATOM   2950  OH2 TIP S 248      32.476  29.429 106.822  1.00 22.50   8
ATOM   2951  OH2 TIP S 249      49.297  23.815 123.885  1.00 33.22   8
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ATOM   2957  OH2 TIP S 255      49.287  17.017 125.960  1.00 37.89   8
ATOM   2958  OH2 TIP S 256      28.702  11.672 117.912  1.00 30.33   8
ATOM   2959  OH2 TIP S 257      51.748  20.975 140.597  1.00 27.03   8
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ATOM   2961  OH2 TIP S 259      26.931  31.784 138.867  1.00 35.58   8
ATOM   2962  OH2 TIP S 260      23.147  38.768 125.295  1.00 34.84   8
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ATOM   2966  OH2 TIP S 264      46.648  34.643 140.895  1.00 36.62   8
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ATOM   2970  OH2 TIP S 268      32.549  26.181 143.073  1.00 44.93   8
ATOM   2971  OH2 TIP S 269      22.593  29.195 127.173  1.00 32.06   8
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ATOM   2978  OH2 TIP S 276      29.348  47.316 108.710  1.00 36.21   8
ATOM   2979  OH2 TIP S 277      30.688  49.378 107.456  1.00 43.40   8
ATOM   2980  OH2 TIP S 278      44.190  41.312 133.446  1.00 37.19   8
ATOM   2981  OH2 TIP S 279      45.682  39.402 134.669  1.00 33.11   8
ATOM   2982  OH2 TIP S 280      27.613  45.102 127.615  1.00 32.73   8
ATOM   2983  OH2 TIP S 281      58.132  26.991 119.962  1.00 29.41   8
ATOM   2984  OH2 TIP S 282      45.720  42.763 139.513  1.00 40.70   8
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ATOM   3009  OH2 TIP S 307      63.629  44.256 123.589  1.00 52.83   8
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ATOM   3013  OH2 TIP S 311      47.486  47.348 108.619  1.00 39.39   8
ATOM   3014  OH2 TIP S 312      42.392  28.477  99.281  1.00 30.05   8
ATOM   3015  OH2 TIP S 313      34.981  55.570 128.380  1.00 38.28   8
ATOM   3016  OH2 TIP S 314      55.899  46.231 113.430  1.00 41.35   8
ATOM   3017  OH2 TIP S 315      43.370  52.122 103.406  1.00 47.31   8
ATOM   3018  OH2 TIP S 316      26.984  47.057 119.691  1.00 43.80   8
ATOM   3019  OH2 TIP S 317      52.396  29.647 138.706  1.00 43.39   8
ATOM   3020  OH2 TIP S 318      56.619  23.277 112.370  1.00 41.03   8
ATOM   3021  OH2 TIP S 319      55.762  22.376 105.532  1.00 37.46   8
ATOM   3022  OH2 TIP S 320      28.148  40.281 141.592  1.00 42.50   8
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ATOM   3025  OH2 TIP S 323      40.571  50.534 137.662  1.00 41.60   8
ATOM   3026  OH2 TIP S 324      52.014  20.946 125.658  1.00 42.85   8
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ATOM   3034  OH2 TIP S 332      49.826  20.361 111.604  1.00 43.19   8
ATOM   3035  OH2 TIP S 333      61.140  33.733 111.468  1.00 31.34   8
ATOM   3036  OH2 TIP S 334      47.699  41.062 134.499  1.00 43.66   8
ATOM   3037  OH2 TIP S 335      33.755  41.733  91.691  1.00 53.22   8
ATOM   3038  OH2 TIP S 336      26.364  36.964 138.656  1.00 34.77   8
ATOM   3039  OH2 TIP S 337      52.195  19.821 118.003  1.00 49.79   8
ATOM   3040  OH2 TIP S 338      45.378  39.208 140.928  1.00 44.24   8
ATOM   3041  OH2 TIP S 339      30.964  48.467 118.838  1.00 40.61   8
ATOM   3042  OH2 TIP S 340      41.460  53.913 110.250  1.00 44.09   8
ATOM   3043  OH2 TIP S 341      46.788  21.233 147.348  1.00 41.72   8
ATOM   3044  OH2 TIP S 342      22.262  38.333 138.418  1.00 49.15   8
ATOM   3045  OH2 TIP S 343      18.936  28.397 110.149  1.00 45.05   8
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ATOM   3047  OH2 TIP S 345      42.638  37.542 142.479  1.00 38.82   8
ATOM   3048  OH2 TIP S 346      19.381  32.382 112.620  1.00 37.75   8
ATOM   3049  OH2 TIP S 347      35.543  24.103 143.337  1.00 38.25   8
ATOM   3050  OH2 TIP S 348      17.914  20.835 132.016  1.00 31.74   8
ATOM   3051  OH2 TIP S 349      50.858  24.159 114.717  1.00 30.33   8
ATOM   3052  OH2 TIP S 350      25.663  38.315 127.729  1.00 33.90   8
ATOM   3053  OH2 TIP S 351      62.530  33.961 113.530  1.00 39.16   8
ATOM   3054  OH2 TIP S 352      49.868  55.189  96.937  1.00 36.35   8
ATOM   3055  OH2 TIP S 353      33.170  27.813 104.969  1.00 32.28   8
ATOM   3056  OH2 TIP S 354      27.775  19.637 104.463  1.00 40.73   8
ATOM   3057  OH2 TIP S 355      41.682  54.782 127.482  1.00 36.10   8
ATOM   3058  OH2 TIP S 356      16.595  29.666 117.069  1.00 30.62   8
ATOM   3059  OH2 TIP S 357      59.680  28.085 115.825  1.00 37.77   8
ATOM   3060  OH2 TIP S 358      32.836  42.032 129.432  1.00 40.02   8
ATOM   3061  OH2 TIP S 359      41.357  38.823  90.291  1.00 43.92   8
ATOM   3062  OH2 TIP S 360      30.971  29.187 141.043  1.00 36.54   8
ATOM   3063  OH2 TIP S 361      19.713  30.822 128.240  1.00 45.66   8
ATOM   3064  OH2 TIP S 362      53.174  47.822  91.393  1.00 40.02   8
ATOM   3065  OH2 TIP S 363      22.473  29.992 136.645  1.00 44.49   8
ATOM   3066  OH2 TIP S 364      23.373  26.355 108.348  1.00 42.18   8
ATOM   3067  OH2 TIP S 365      27.229  45.249 105.988  1.00 38.32   8
ATOM   3068  OH2 TIP S 366      48.848  39.125 133.258  1.00 37.04   8
ATOM   3069  OH2 TIP S 367      44.858  46.631 109.978  1.00 42.07   8
ATOM   3070  OH2 TIP S 368      33.891  37.873  90.331  1.00 39.10   8
ATOM   3071  OH2 TIP S 369      29.187   8.473 124.559  1.00 37.63   8
ATOM   3072  OH2 TIP S 370      46.367  17.893 147.746  1.00 40.65   8
ATOM   3073  OH2 TIP S 371      15.377   9.348 119.481  1.00 42.47   8
ATOM   3074  OH2 TIP S 372      36.325  25.547 107.362  1.00 36.43   8
ATOM   3075  OH2 TIP S 373      61.878  36.279 112.169  1.00 36.00   8
ATOM   3076  OH2 TIP S 374      43.865  29.249  96.871  1.00 37.51   8
ATOM   3077  OH2 TIP S 375      56.790  25.252 115.334  1.00 36.46   8
ATOM   3078  OH2 TIP S 376      26.075  42.793 105.991  1.00 39.92   8
ATOM   3079  OH2 TIP S 377      39.040   5.988 126.942  1.00 49.70   8
ATOM   3080  OH2 TIP S 378      60.599  30.306 112.774  1.00 42.51   8
ATOM   3081  OH2 TIP S 379      19.976  29.184 136.540  1.00 39.69   8
ATOM   3082  OH2 TIP S 380      33.867  23.699 105.007  1.00 39.72   8
ATOM   3083  OH2 TIP S 381      44.042  47.505 112.354  1.00 37.26   8
ATOM   3084  OH2 TIP S 382      39.882  57.673 134.187  1.00 49.20   8
ATOM   3085  OH2 TIP S 383      25.014  26.001 138.981  1.00 37.95   8
ATOM   3086  OH2 TIP S 384      31.577  47.522 127.034  1.00 43.68   8
ATOM   3087  OH2 TIP S 385      30.552  23.935 139.612  1.00 43.84   8
ATOM   3088  OH2 TIP S 386      31.270   8.957 117.782  1.00 41.30   8
ATOM   3089  OH2 TIP S 387      27.522  42.586  99.604  1.00 36.81   8
ATOM   3090  OH2 TIP S 388      53.393  35.796 132.475  1.00 45.12   8
ATOM   3091  OH2 TIP S 389      26.111  39.132 140.383  1.00 36.68   8
ATOM   3092  OH2 TIP S 390      41.149  33.935  91.197  1.00 44.11   8
ATOM   3093  OH2 TIP S 391      38.726   9.903 111.935  1.00 48.66   8
ATOM   3094  OH2 TIP S 392      44.037  20.151 107.791  1.00 47.15   8
ATOM   3095  OH2 TIP S 393      24.896  24.586 106.729  1.00 42.31   8
ATOM   3096  OH2 TIP S 394      48.692  42.557 136.545  1.00 47.73   8
ATOM   3097  OH2 TIP S 395      21.809  10.675 116.047  1.00 44.03   8
ATOM   3098  OH2 TIP S 396      42.924  51.849  99.818  1.00 45.40   8
ATOM   3099  OH2 TIP S 397      22.286  25.894 103.808  1.00 39.77   8
ATOM   3100  OH2 TIP S 398      43.206  44.710 140.038  1.00 46.92   8
ATOM   3101  OH2 TIP S 399      34.250  12.341 113.457  1.00 42.73   8
ATOM   3102  OH2 TIP S 400      38.615  29.176 148.856  1.00 40.99   8
ATOM   3103  OH2 TIP S 401      51.556  37.245  93.304  1.00 40.24   8
ATOM   3104  OH2 TIP S 402      36.303  22.463 141.392  1.00 39.99   8
ATOM   3105  OH2 TIP S 403      30.845  49.960 104.846  1.00 49.77   8
ATOM   3106  OH2 TIP S 404      47.708  48.566 134.215  1.00 48.93   8
ATOM   3107  OH2 TIP S 405      46.519  45.968 113.088  1.00 50.74   8
ATOM   3108  OH2 TIP S 406      30.362   6.706 116.525  1.00 46.93   8
ATOM   3109  OH2 TIP S 407      52.034  49.065 118.568  1.00 40.34   8
ATOM   3110  OH2 TIP S 408      36.643  17.245 109.715  1.00 49.93   8
ATOM   3111  OH2 TIP S 409      22.078  31.213 107.031  1.00 44.78   8
ATOM   3112  OH2 TIP S 410      58.653  41.437 102.107  1.00 40.48   8
ATOM   3113  OH2 TIP S 411      32.350  47.045 120.866  1.00 48.98   8
ATOM   3114  OH2 TIP S 412      59.398  33.349 102.328  1.00 47.56   8
ATOM   3115  OH2 TIP S 413      57.462  38.698 128.563  1.00 48.98   8
ATOM   3116  OH2 TIP S 414      34.294  20.012 141.097  1.00 37.72   8
ATOM   3117  OH2 TIP S 415      43.340  50.963 135.774  1.00 44.07   8
ATOM   3118  OH2 TIP S 416      29.810  36.408 142.540  1.00 41.10   8
ATOM   3119  OH2 TIP S 417      46.862  48.645 122.775  1.00 47.51   8
END
（表７）
【０３６５】
表7.  PKB S474Dの座標データ
REMARK coordinates from restrained individual B-factor refinement
REMARK refinement resolution: 500.0 - 1.6 A
REMARK starting r= 0.2057 free_r= 0.2340
REMARK final    r= 0.2049 free_r= 0.2345
REMARK B rmsd for bonded mainchain atoms=  1.267  target= 1.5
REMARK B rmsd for bonded sidechain atoms=  1.886  target= 2.0
REMARK B rmsd for angle mainchain atoms=  2.013  target= 2.0
REMARK B rmsd for angle sidechain atoms=  2.871  target= 2.5
REMARK rweight=  0.1000 (with wa= 1.01586)
REMARK target= mlf  steps= 30
REMARK sg= P2(1)2(1)2(1) a= 44.906 b= 60.998 c= 129.410 alpha= 90 beta= 90 gamma= 90
REMARK parameter file 1  : protein.param
REMARK parameter file 2  : anp.par
REMARK parameter file 3  : CNS_TOPPAR:ion.param
REMARK parameter file 4  : CNS_TOPPAR:water_rep.param
REMARK molecular structure file: generate_easy.mtf
REMARK input coordinates: minimize.pdb
REMARK reflection file= pkb-s474d-free.hkl
REMARK ncs= none
REMARK B-correction resolution: 6.0 - 1.6
REMARK initial B-factor correction applied to fobs :
REMARK   B11=   4.041 B22=   3.016 B33=  -7.057
REMARK   B12=   0.000 B13=   0.000 B23=   0.000
REMARK B-factor correction applied to coordinate array B:   -0.072
REMARK bulk solvent: density level= 0.337514 e/A^3, B-factor= 17.3248 A^2
REMARK reflections with |Fobs|/sigma_F < 0.0 rejected
REMARK reflections with |Fobs| > 10000 * rms(Fobs) rejected
REMARK theoretical total number of refl. in resol. range:     47803 ( 100.0 % )
REMARK number of unobserved reflections (no entry or |F|=0):  17202 (  36.0 % )
REMARK number of reflections rejected:                            0 (   0.0 % )
REMARK total number of reflections used:                      30601 (  64.0 % )
REMARK number of reflections in working set:                  29084 (  60.8 % )
REMARK number of reflections in test set:                      1517 (   3.2 % )
CRYST1   44.906   60.998  129.410  90.00  90.00  90.00 P 21 21 21
REMARK FILENAME="bindividual.pdb"
REMARK DATE:10-Jul-02  12:01:24       created by user: dbarford
REMARK VERSION:1.1
ATOM      1  CB  LYS A 146      35.991  47.970 155.511  1.00 46.78      A
ATOM      2  CG  LYS A 146      35.552  46.519 155.327  1.00 48.24      A
ATOM      3  CD  LYS A 146      35.012  46.271 153.930  1.00 49.40      A
ATOM      4  CE  LYS A 146      34.523  44.840 153.779  1.00 49.88      A
ATOM      5  NZ  LYS A 146      33.881  44.612 152.453  1.00 50.89      A
ATOM      6  C   LYS A 146      37.792  47.796 157.271  1.00 44.89      A
ATOM      7  O   LYS A 146      38.804  48.458 157.011  1.00 45.12      A
ATOM      8  N   LYS A 146      36.358  49.816 157.132  1.00 45.98      A
ATOM      9  CA  LYS A 146      36.396  48.335 156.947  1.00 45.62      A
ATOM     10  N   VAL A 147      37.827  46.598 157.859  1.00 42.77      A
ATOM     11  CA  VAL A 147      39.074  45.936 158.259  1.00 40.74      A
ATOM     12  CB  VAL A 147      39.056  45.539 159.772  1.00 40.55      A
ATOM     13  CG1 VAL A 147      40.474  45.391 160.300  1.00 39.85      A
ATOM     14  CG2 VAL A 147      38.283  46.556 160.605  1.00 40.90      A
ATOM     15  C   VAL A 147      39.307  44.670 157.424  1.00 38.88      A
ATOM     16  O   VAL A 147      38.397  43.851 157.259  1.00 38.52      A
ATOM     17  N   THR A 148      40.528  44.525 156.904  1.00 37.71      A
ATOM     18  CA  THR A 148      40.915  43.370 156.084  1.00 37.31      A
ATOM     19  CB  THR A 148      41.229  43.776 154.611  1.00 37.93      A
ATOM     20  OG1 THR A 148      42.165  44.860 154.591  1.00 39.40      A
ATOM     21  CG2 THR A 148      39.959  44.175 153.862  1.00 37.85      A
ATOM     22  C   THR A 148      42.116  42.611 156.662  1.00 35.95      A
ATOM     23  O   THR A 148      42.756  43.070 157.613  1.00 35.13      A
ATOM     24  N   MET A 149      42.417  41.459 156.061  1.00 35.36      A
ATOM     25  CA  MET A 149      43.520  40.577 156.462  1.00 34.92      A
ATOM     26  CB  MET A 149      43.414  39.255 155.691  1.00 36.33      A
ATOM     27  CG  MET A 149      43.998  38.040 156.391  1.00 38.13      A
ATOM     28  SD  MET A 149      43.030  37.531 157.828  1.00 40.90      A
ATOM     29  CE  MET A 149      42.120  36.200 157.139  1.00 38.85      A
ATOM     30  C   MET A 149      44.907  41.197 156.230  1.00 33.99      A
ATOM     31  O   MET A 149      45.818  41.014 157.043  1.00 32.97      A
ATOM     32  N   ASN A 150      45.032  41.964 155.146  1.00 33.65      A
ATOM     33  CA  ASN A 150      46.287  42.620 154.761  1.00 33.79      A
ATOM     34  CB  ASN A 150      46.310  42.887 153.242  1.00 37.25      A
ATOM     35  CG  ASN A 150      45.099  43.676 152.756  1.00 39.85      A
ATOM     36  OD1 ASN A 150      44.990  44.882 152.990  1.00 42.32      A
ATOM     37  ND2 ASN A 150      44.191  42.996 152.066  1.00 41.41      A
ATOM     38  C   ASN A 150      46.680  43.885 155.543  1.00 31.77      A
ATOM     39  O   ASN A 150      47.716  44.494 155.261  1.00 32.40      A
ATOM     40  N   ASP A 151      45.857  44.272 156.518  1.00 29.24      A
ATOM     41  CA  ASP A 151      46.121  45.449 157.357  1.00 27.13      A
ATOM     42  CB  ASP A 151      44.805  46.053 157.876  1.00 28.08      A
ATOM     43  CG  ASP A 151      43.957  46.667 156.775  1.00 30.02      A
ATOM     44  OD1 ASP A 151      44.517  47.317 155.864  1.00 31.91      A
ATOM     45  OD2 ASP A 151      42.720  46.509 156.833  1.00 30.02      A
ATOM     46  C   ASP A 151      47.005  45.083 158.551  1.00 25.59      A
ATOM     47  O   ASP A 151      47.368  45.944 159.361  1.00 24.48      A
ATOM     48  N   PHE A 152      47.331  43.793 158.652  1.00 24.32      A
ATOM     49  CA  PHE A 152      48.139  43.255 159.745  1.00 23.75      A
ATOM     50  CB  PHE A 152      47.290  42.314 160.624  1.00 22.47      A
ATOM     51  CG  PHE A 152      46.049  42.951 161.191  1.00 22.06      A
ATOM     52  CD1 PHE A 152      46.090  43.627 162.424  1.00 22.19      A
ATOM     53  CD2 PHE A 152      44.835  42.908 160.477  1.00 21.35      A
ATOM     54  CE1 PHE A 152      44.932  44.265 162.947  1.00 21.99      A
ATOM     55  CE2 PHE A 152      43.670  43.537 160.981  1.00 20.95      A
ATOM     56  CZ  PHE A 152      43.719  44.219 162.220  1.00 21.29      A
ATOM     57  C   PHE A 152      49.380  42.492 159.296  1.00 23.26      A
ATOM     58  O   PHE A 152      49.446  41.981 158.173  1.00 23.87      A
ATOM     59  N   GLU A 153      50.355  42.430 160.202  1.00 23.42      A
ATOM     60  CA  GLU A 153      51.610  41.700 160.015  1.00 23.74      A
ATOM     61  CB  GLU A 153      52.808  42.571 160.394  1.00 26.53      A
ATOM     62  CG  GLU A 153      53.159  43.619 159.359  1.00 31.28      A
ATOM     63  CD  GLU A 153      54.006  44.732 159.923  1.00 34.15      A
ATOM     64  OE1 GLU A 153      55.220  44.768 159.627  1.00 38.38      A
ATOM     65  OE2 GLU A 153      53.458  45.575 160.666  1.00 36.09      A
ATOM     66  C   GLU A 153      51.506  40.512 160.966  1.00 23.22      A
ATOM     67  O   GLU A 153      51.255  40.695 162.155  1.00 22.59      A
ATOM     68  N   TYR A 154      51.656  39.304 160.427  1.00 22.72      A
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ATOM     74  CD2 TYR A 154      48.310  37.115 160.717  1.00 21.58      A
ATOM     75  CE2 TYR A 154      47.024  37.650 160.407  1.00 22.01      A
ATOM     76  CZ  TYR A 154      46.878  38.511 159.304  1.00 21.58      A
ATOM     77  OH  TYR A 154      45.660  39.090 159.037  1.00 20.58      A
ATOM     78  C   TYR A 154      52.928  37.617 161.686  1.00 22.76      A
ATOM     79  O   TYR A 154      53.755  37.127 160.913  1.00 22.34      A
ATOM     80  N   LEU A 155      53.156  37.815 162.984  1.00 22.84      A
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ATOM     84  CD1 LEU A 155      54.699  40.891 165.524  1.00 25.47      A
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ATOM     86  C   LEU A 155      54.654  36.095 164.140  1.00 23.77      A
ATOM     87  O   LEU A 155      55.531  35.394 163.627  1.00 25.45      A
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ATOM     90  CB  LYS A 156      55.243  34.177 166.642  1.00 26.51      A
ATOM     91  CG  LYS A 156      55.446  35.236 167.710  1.00 28.39      A
ATOM     92  CD  LYS A 156      56.739  34.935 168.446  1.00 30.20      A
ATOM     93  CE  LYS A 156      57.547  36.187 168.697  1.00 31.27      A
ATOM     94  NZ  LYS A 156      58.763  35.906 169.507  1.00 30.91      A
ATOM     95  C   LYS A 156      52.778  33.759 166.381  1.00 22.12      A
ATOM     96  O   LYS A 156      51.905  34.503 166.832  1.00 20.31      A
ATOM     97  N   LEU A 157      52.713  32.427 166.427  1.00 20.31      A
ATOM     98  CA  LEU A 157      51.596  31.698 167.025  1.00 17.99      A
ATOM     99  CB  LEU A 157      51.590  30.244 166.529  1.00 18.27      A
ATOM    100  CG  LEU A 157      50.460  29.295 166.950  1.00 17.24      A
ATOM    101  CD1 LEU A 157      49.163  29.686 166.272  1.00 18.35      A
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ATOM    103  C   LEU A 157      51.663  31.740 168.551  1.00 17.21      A
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ATOM    111  C   LEU A 158      49.793  31.007 171.200  1.00 15.73      A
ATOM    112  O   LEU A 158      50.201  30.514 172.253  1.00 15.26      A
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ATOM    120  CG  LYS A 160      46.474  25.406 166.902  1.00 37.49      A
ATOM    121  CD  LYS A 160      47.561  24.765 166.051  1.00 39.02      A
ATOM    122  CE  LYS A 160      47.085  24.532 164.623  1.00 40.97      A
ATOM    123  NZ  LYS A 160      48.162  23.969 163.761  1.00 42.36      A
ATOM    124  C   LYS A 160      45.072  25.784 169.841  1.00 34.91      A
ATOM    125  O   LYS A 160      45.374  25.197 170.885  1.00 35.09      A
ATOM    126  N   GLY A 161      43.865  25.733 169.287  1.00 37.41      A
ATOM    127  CA  GLY A 161      42.804  24.908 169.835  1.00 40.92      A
ATOM    128  C   GLY A 161      42.480  23.808 168.842  1.00 42.89      A
ATOM    129  O   GLY A 161      43.197  23.628 167.849  1.00 43.97      A
ATOM    130  N   THR A 162      41.399  23.077 169.101  1.00 44.70      A
ATOM    131  CA  THR A 162      40.957  21.988 168.226  1.00 45.93      A
ATOM    132  CB  THR A 162      40.212  20.882 169.044  1.00 46.60      A
ATOM    133  OG1 THR A 162      40.875  20.686 170.301  1.00 46.54      A
ATOM    134  CG2 THR A 162      40.223  19.546 168.298  1.00 46.54      A
ATOM    135  C   THR A 162      40.044  22.560 167.123  1.00 46.32      A
ATOM    136  O   THR A 162      39.621  21.839 166.215  1.00 47.55      A
ATOM    137  N   PHE A 163      39.763  23.864 167.210  1.00 46.08      A
ATOM    138  CA  PHE A 163      38.908  24.567 166.249  1.00 45.94      A
ATOM    139  CB  PHE A 163      37.654  25.139 166.941  1.00 48.60      A
ATOM    140  CG  PHE A 163      36.868  24.129 167.749  1.00 50.85      A
ATOM    141  CD1 PHE A 163      36.739  24.285 169.144  1.00 51.89      A
ATOM    142  CD2 PHE A 163      36.253  23.019 167.128  1.00 52.06      A
ATOM    143  CE1 PHE A 163      36.006  23.345 169.928  1.00 53.11      A
ATOM    144  CE2 PHE A 163      35.515  22.065 167.892  1.00 52.93      A
ATOM    145  CZ  PHE A 163      35.391  22.230 169.297  1.00 53.36      A
ATOM    146  C   PHE A 163      39.639  25.704 165.522  1.00 44.28      A
ATOM    147  O   PHE A 163      39.503  25.844 164.300  1.00 44.95      A
ATOM    148  N   GLY A 164      40.402  26.506 166.272  1.00 41.78      A
ATOM    149  CA  GLY A 164      41.128  27.628 165.686  1.00 37.51      A
ATOM    150  C   GLY A 164      42.459  28.002 166.319  1.00 34.67      A
ATOM    151  O   GLY A 164      42.857  27.432 167.340  1.00 34.02      A
ATOM    152  N   LYS A 165      43.128  28.989 165.718  1.00 30.49      A
ATOM    153  CA  LYS A 165      44.437  29.464 166.175  1.00 26.36      A
ATOM    154  CB  LYS A 165      45.507  29.144 165.119  1.00 28.07      A
ATOM    155  CG  LYS A 165      45.213  29.664 163.712  1.00 29.66      A
ATOM    156  CD  LYS A 165      46.250  29.187 162.712  1.00 31.90      A
ATOM    157  CE  LYS A 165      45.887  29.629 161.304  1.00 34.12      A
ATOM    158  NZ  LYS A 165      46.866  29.140 160.292  1.00 36.61      A
ATOM    159  C   LYS A 165      44.494  30.949 166.553  1.00 23.30      A
ATOM    160  O   LYS A 165      43.719  31.758 166.041  1.00 22.11      A
ATOM    161  N   VAL A 166      45.405  31.285 167.473  1.00 18.51      A
ATOM    162  CA  VAL A 166      45.605  32.664 167.946  1.00 16.12      A
ATOM    163  CB  VAL A 166      45.335  32.813 169.478  1.00 14.80      A
ATOM    164  CG1 VAL A 166      45.444  34.284 169.914  1.00 13.52      A
ATOM    165  CG2 VAL A 166      43.945  32.289 169.823  1.00 14.78      A
ATOM    166  C   VAL A 166      47.033  33.096 167.602  1.00 14.71      A
ATOM    167  O   VAL A 166      48.002  32.486 168.051  1.00 13.66      A
ATOM    168  N   ILE A 167      47.135  34.146 166.789  1.00 14.33      A
ATOM    169  CA  ILE A 167      48.413  34.683 166.311  1.00 13.86      A
ATOM    170  CB  ILE A 167      48.456  34.630 164.725  1.00 15.99      A
ATOM    171  CG2 ILE A 167      49.737  35.282 164.164  1.00 15.76      A
ATOM    172  CG1 ILE A 167      48.376  33.172 164.237  1.00 17.11      A
ATOM    173  CD1 ILE A 167      48.112  33.004 162.746  1.00 19.50      A
ATOM    174  C   ILE A 167      48.660  36.123 166.789  1.00 12.81      A
ATOM    175  O   ILE A 167      47.738  36.939 166.818  1.00 13.42      A
ATOM    176  N   LEU A 168      49.912  36.421 167.153  1.00 13.57      A
ATOM    177  CA  LEU A 168      50.321  37.769 167.568  1.00 13.34      A
ATOM    178  CB  LEU A 168      51.657  37.741 168.331  1.00 13.85      A
ATOM    179  CG  LEU A 168      52.360  39.064 168.686  1.00 14.31      A
ATOM    180  CD1 LEU A 168      51.474  39.963 169.534  1.00 15.36      A
ATOM    181  CD2 LEU A 168      53.660  38.775 169.396  1.00 15.22      A
ATOM    182  C   LEU A 168      50.480  38.586 166.288  1.00 13.78      A
ATOM    183  O   LEU A 168      51.263  38.219 165.405  1.00 13.96      A
ATOM    184  N   VAL A 169      49.693  39.656 166.188  1.00 13.83      A
ATOM    185  CA  VAL A 169      49.705  40.532 165.020  1.00 16.50      A
ATOM    186  CB  VAL A 169      48.338  40.496 164.242  1.00 15.39      A
ATOM    187  CG1 VAL A 169      48.027  39.095 163.770  1.00 16.18      A
ATOM    188  CG2 VAL A 169      47.183  41.021 165.095  1.00 15.89      A
ATOM    189  C   VAL A 169      50.062  41.980 165.348  1.00 17.03      A
ATOM    190  O   VAL A 169      49.970  42.410 166.497  1.00 16.28      A
ATOM    191  N   ARG A 170      50.493  42.710 164.323  1.00 18.98      A
ATOM    192  CA  ARG A 170      50.835  44.120 164.449  1.00 20.17      A
ATOM    193  CB  ARG A 170      52.344  44.340 164.249  1.00 21.99      A
ATOM    194  CG  ARG A 170      52.798  45.811 164.246  1.00 24.54      A
ATOM    195  CD  ARG A 170      54.319  45.972 164.189  1.00 26.69      A
ATOM    196  NE  ARG A 170      54.944  45.240 163.086  1.00 30.34      A
ATOM    197  CZ  ARG A 170      56.024  44.466 163.202  1.00 31.30      A
ATOM    198  NH1 ARG A 170      56.622  44.305 164.377  1.00 31.59      A
ATOM    199  NH2 ARG A 170      56.503  43.840 162.134  1.00 33.00      A
ATOM    200  C   ARG A 170      50.032  44.846 163.379  1.00 20.88      A
ATOM    201  O   ARG A 170      50.069  44.463 162.207  1.00 21.21      A
ATOM    202  N   GLU A 171      49.264  45.851 163.800  1.00 20.64      A
ATOM    203  CA  GLU A 171      48.459  46.658 162.884  1.00 22.06      A
ATOM    204  CB  GLU A 171      47.360  47.405 163.650  1.00 22.82      A
ATOM    205  CG  GLU A 171      46.315  48.084 162.753  1.00 24.90      A
ATOM    206  CD  GLU A 171      45.188  48.772 163.516  1.00 26.38      A
ATOM    207  OE1 GLU A 171      45.287  48.974 164.748  1.00 28.56      A
ATOM    208  OE2 GLU A 171      44.186  49.126 162.864  1.00 29.84      A
ATOM    209  C   GLU A 171      49.417  47.632 162.196  1.00 22.37      A
ATOM    210  O   GLU A 171      50.087  48.419 162.864  1.00 22.45      A
ATOM    211  N   LYS A 172      49.508  47.525 160.871  1.00 23.08      A
ATOM    212  CA  LYS A 172      50.400  48.350 160.045  1.00 25.36      A
ATOM    213  CB  LYS A 172      50.238  47.985 158.567  1.00 24.67      A
ATOM    214  CG  LYS A 172      50.701  46.585 158.206  1.00 25.16      A
ATOM    215  CD  LYS A 172      50.441  46.283 156.741  1.00 26.03      A
ATOM    216  CE  LYS A 172      50.894  44.882 156.373  1.00 27.30      A
ATOM    217  NZ  LYS A 172      50.627  44.564 154.941  1.00 28.64      A
ATOM    218  C   LYS A 172      50.278  49.865 160.206  1.00 25.97      A
ATOM    219  O   LYS A 172      51.289  50.555 160.371  1.00 27.02      A
ATOM    220  N   ALA A 173      49.039  50.358 160.221  1.00 27.17      A
ATOM    221  CA  ALA A 173      48.744  51.788 160.340  1.00 27.54      A
ATOM    222  CB  ALA A 173      47.296  52.054 159.941  1.00 28.28      A
ATOM    223  C   ALA A 173      49.044  52.437 161.689  1.00 28.27      A
ATOM    224  O   ALA A 173      49.482  53.589 161.734  1.00 29.02      A
ATOM    225  N   THR A 174      48.838  51.687 162.774  1.00 28.12      A
ATOM    226  CA  THR A 174      49.053  52.193 164.133  1.00 26.80      A
ATOM    227  CB  THR A 174      47.841  51.887 165.045  1.00 27.59      A
ATOM    228  OG1 THR A 174      47.652  50.469 165.132  1.00 25.96      A
ATOM    229  CG2 THR A 174      46.568  52.542 164.511  1.00 25.92      A
ATOM    230  C   THR A 174      50.319  51.694 164.839  1.00 27.09      A
ATOM    231  O   THR A 174      50.823  52.356 165.755  1.00 26.75      A
ATOM    232  N   GLY A 175      50.816  50.528 164.425  1.00 26.61      A
ATOM    233  CA  GLY A 175      52.006  49.947 165.034  1.00 27.34      A
ATOM    234  C   GLY A 175      51.710  49.208 166.331  1.00 27.13      A
ATOM    235  O   GLY A 175      52.626  48.705 166.987  1.00 27.15      A
ATOM    236  N   ARG A 176      50.426  49.146 166.690  1.00 26.58      A
ATOM    237  CA  ARG A 176      49.963  48.480 167.909  1.00 25.46      A
ATOM    238  CB  ARG A 176      48.637  49.082 168.377  1.00 28.67      A
ATOM    239  CG  ARG A 176      48.748  50.519 168.855  1.00 32.16      A
ATOM    240  CD  ARG A 176      47.390  51.087 169.205  1.00 35.83      A
ATOM    241  NE  ARG A 176      47.473  52.504 169.554  1.00 40.39      A
ATOM    242  CZ  ARG A 176      46.468  53.372 169.450  1.00 42.09      A
ATOM    243  NH1 ARG A 176      45.279  52.984 169.001  1.00 43.47      A
ATOM    244  NH2 ARG A 176      46.654  54.638 169.796  1.00 43.14      A
ATOM    245  C   ARG A 176      49.828  46.973 167.728  1.00 24.01      A
ATOM    246  O   ARG A 176      49.442  46.495 166.656  1.00 23.61      A
ATOM    247  N   TYR A 177      50.155  46.237 168.790  1.00 21.65      A
ATOM    248  CA  TYR A 177      50.114  44.779 168.787  1.00 20.54      A
ATOM    249  CB  TYR A 177      51.336  44.212 169.514  1.00 20.61      A
ATOM    250  CG  TYR A 177      52.662  44.516 168.843  1.00 22.82      A
ATOM    251  CD1 TYR A 177      53.195  45.828 168.833  1.00 24.24      A
ATOM    252  CE1 TYR A 177      54.457  46.110 168.237  1.00 25.32      A
ATOM    253  CD2 TYR A 177      53.415  43.490 168.241  1.00 23.65      A
ATOM    254  CE2 TYR A 177      54.679  43.761 167.644  1.00 26.72      A
ATOM    255  CZ  TYR A 177      55.187  45.069 167.648  1.00 26.11      A
ATOM    256  OH  TYR A 177      56.406  45.327 167.061  1.00 28.14      A
ATOM    257  C   TYR A 177      48.833  44.211 169.377  1.00 19.07      A
ATOM    258  O   TYR A 177      48.320  44.715 170.379  1.00 19.67      A
ATOM    259  N   TYR A 178      48.297  43.189 168.709  1.00 17.60      A
ATOM    260  CA  TYR A 178      47.057  42.529 169.116  1.00 17.11      A
ATOM    261  CB  TYR A 178      45.877  43.019 168.261  1.00 17.47      A
ATOM    262  CG  TYR A 178      45.579  44.507 168.316  1.00 19.26      A
ATOM    263  CD1 TYR A 178      45.920  45.349 167.234  1.00 19.57      A
ATOM    264  CE1 TYR A 178      45.670  46.749 167.283  1.00 21.58      A
ATOM    265  CD2 TYR A 178      44.977  45.089 169.452  1.00 19.12      A
ATOM    266  CE2 TYR A 178      44.723  46.489 169.516  1.00 22.32      A
ATOM    267  CZ  TYR A 178      45.075  47.307 168.427  1.00 22.02      A
ATOM    268  OH  TYR A 178      44.845  48.660 168.483  1.00 26.18      A
ATOM    269  C   TYR A 178      47.155  41.012 168.964  1.00 15.27      A
ATOM    270  O   TYR A 178      48.116  40.493 168.396  1.00 15.12      A
ATOM    271  N   ALA A 179      46.167  40.307 169.510  1.00 13.73      A
ATOM    272  CA  ALA A 179      46.093  38.856 169.401  1.00 12.88      A
ATOM    273  CB  ALA A 179      45.920  38.224 170.770  1.00 13.44      A
ATOM    274  C   ALA A 179      44.891  38.556 168.513  1.00 12.57      A
ATOM    275  O   ALA A 179      43.766  38.952 168.830  1.00 11.35      A
ATOM    276  N   MET A 180      45.141  37.912 167.376  1.00 12.14      A
ATOM    277  CA  MET A 180      44.070  37.577 166.444  1.00 12.46      A
ATOM    278  CB  MET A 180      44.448  37.959 165.006  1.00 13.41      A
ATOM    279  CG  MET A 180      43.265  37.956 164.032  1.00 16.23      A
ATOM    280  SD  MET A 180      43.740  38.002 162.294  1.00 18.09      A
ATOM    281  CE  MET A 180      44.079  39.712 162.118  1.00 18.60      A
ATOM    282  C   MET A 180      43.656  36.113 166.488  1.00 12.76      A
ATOM    283  O   MET A 180      44.453  35.229 166.180  1.00 11.58      A
ATOM    284  N   LYS A 181      42.404  35.870 166.877  1.00 12.35      A
ATOM    285  CA  LYS A 181      41.858  34.520 166.909  1.00 13.81      A
ATOM    286  CB  LYS A 181      40.824  34.352 168.031  1.00 13.00      A
ATOM    287  CG  LYS A 181      40.321  32.921 168.189  1.00 14.36      A
ATOM    288  CD  LYS A 181      39.412  32.758 169.383  1.00 12.64      A
ATOM    289  CE  LYS A 181      38.950  31.313 169.497  1.00 14.72      A
ATOM    290  NZ  LYS A 181      38.167  31.096 170.745  1.00 13.62      A
ATOM    291  C   LYS A 181      41.219  34.277 165.541  1.00 15.58      A
ATOM    292  O   LYS A 181      40.275  34.975 165.150  1.00 15.91      A
ATOM    293  N   ILE A 182      41.793  33.329 164.804  1.00 16.92      A
ATOM    294  CA  ILE A 182      41.332  32.963 163.467  1.00 18.77      A
ATOM    295  CB  ILE A 182      42.521  32.887 162.455  1.00 18.33      A
ATOM    296  CG2 ILE A 182      42.015  32.506 161.055  1.00 19.77      A
ATOM    297  CG1 ILE A 182      43.251  34.237 162.391  1.00 18.27      A
ATOM    298  CD1 ILE A 182      44.575  34.219 161.643  1.00 19.42      A
ATOM    299  C   ILE A 182      40.587  31.627 163.502  1.00 19.51      A
ATOM    300  O   ILE A 182      41.125  30.611 163.955  1.00 20.62      A
ATOM    301  N   LEU A 183      39.341  31.656 163.035  1.00 19.80      A
ATOM    302  CA  LEU A 183      38.482  30.475 162.980  1.00 20.88      A
ATOM    303  CB  LEU A 183      37.231  30.684 163.846  1.00 22.23      A
ATOM    304  CG  LEU A 183      37.343  30.798 165.375  1.00 22.62      A
ATOM    305  CD1 LEU A 183      36.011  31.217 165.953  1.00 25.26      A
ATOM    306  CD2 LEU A 183      37.779  29.481 165.990  1.00 24.84      A
ATOM    307  C   LEU A 183      38.079  30.193 161.530  1.00 20.98      A
ATOM    308  O   LEU A 183      37.784  31.116 160.770  1.00 20.81      A
ATOM    309  N   ARG A 184      38.100  28.917 161.151  1.00 22.37      A
ATOM    310  CA  ARG A 184      37.745  28.490 159.795  1.00 24.46      A
ATOM    311  CB  ARG A 184      38.528  27.230 159.413  1.00 26.64      A
ATOM    312  CG  ARG A 184      40.037  27.412 159.350  1.00 31.44      A
ATOM    313  CD  ARG A 184      40.737  26.100 159.025  1.00 34.87      A
ATOM    314  NE  ARG A 184      42.175  26.286 158.834  1.00 39.41      A
ATOM    315  CZ  ARG A 184      42.825  26.078 157.689  1.00 40.55      A
ATOM    316  NH1 ARG A 184      42.177  25.665 156.604  1.00 40.86      A
ATOM    317  NH2 ARG A 184      44.131  26.306 157.623  1.00 41.12      A
ATOM    318  C   ARG A 184      36.242  28.236 159.673  1.00 23.47      A
ATOM    319  O   ARG A 184      35.684  27.423 160.418  1.00 23.44      A
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ATOM    321  CA  LYS A 185      34.159  28.824 158.472  1.00 25.34      A
ATOM    322  CB  LYS A 185      33.729  29.765 157.342  1.00 25.67      A
ATOM    323  CG  LYS A 185      33.756  31.234 157.681  1.00 26.84      A
ATOM    324  CD  LYS A 185      33.158  32.059 156.551  1.00 27.13      A
ATOM    325  CE  LYS A 185      33.152  33.535 156.886  1.00 27.10      A
ATOM    326  NZ  LYS A 185      32.548  34.353 155.795  1.00 27.64      A
ATOM    327  C   LYS A 185      33.636  27.428 158.151  1.00 25.95      A
ATOM    328  O   LYS A 185      32.611  27.017 158.694  1.00 26.63      A
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ATOM    333  CD  GLU A 186      35.222  23.568 153.617  1.00 41.05      A
ATOM    334  OE1 GLU A 186      35.835  22.481 153.523  1.00 43.72      A
ATOM    335  OE2 GLU A 186      35.279  24.463 152.743  1.00 42.30      A
ATOM    336  C   GLU A 186      33.876  24.317 158.011  1.00 27.71      A
ATOM    337  O   GLU A 186      32.985  23.466 157.990  1.00 27.55      A
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ATOM    341  CG1 VAL A 187      36.257  22.610 162.027  1.00 27.09      A
ATOM    342  CG2 VAL A 187      37.271  23.717 160.050  1.00 27.39      A
ATOM    343  C   VAL A 187      33.585  23.870 161.133  1.00 25.64      A
ATOM    344  O   VAL A 187      32.925  22.956 161.631  1.00 26.32      A
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ATOM    360  O   ILE A 189      27.996  23.146 160.016  1.00 28.08      A
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ATOM    364  C   ALA A 190      29.807  20.713 160.863  1.00 30.97      A
ATOM    365  O   ALA A 190      29.134  19.683 160.953  1.00 31.74      A
ATOM    366  N   LYS A 191      30.296  21.363 161.920  1.00 31.94      A
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ATOM    369  CG  LYS A 191      32.515  20.271 163.839  1.00 37.34      A
ATOM    370  CD  LYS A 191      33.738  20.646 164.663  1.00 40.00      A
ATOM    371  CE  LYS A 191      34.896  19.688 164.411  1.00 41.29      A
ATOM    372  NZ  LYS A 191      36.125  20.078 165.167  1.00 42.38      A
ATOM    373  C   LYS A 191      28.845  21.523 163.948  1.00 31.73      A
ATOM    374  O   LYS A 191      28.551  21.239 165.115  1.00 31.84      A
ATOM    375  N   ASP A 192      28.116  22.341 163.173  1.00 30.78      A
ATOM    376  CA  ASP A 192      26.884  23.046 163.584  1.00 30.80      A
ATOM    377  CB  ASP A 192      25.731  22.038 163.812  1.00 33.11      A
ATOM    378  CG  ASP A 192      24.352  22.670 163.677  1.00 36.31      A
ATOM    379  OD1 ASP A 192      23.725  22.955 164.719  1.00 39.17      A
ATOM    380  OD2 ASP A 192      23.893  22.874 162.531  1.00 38.75      A
ATOM    381  C   ASP A 192      27.126  23.952 164.811  1.00 29.85      A
ATOM    382  O   ASP A 192      26.313  24.018 165.745  1.00 30.07      A
ATOM    383  N   GLU A 193      28.267  24.643 164.781  1.00 27.44      A
ATOM    384  CA  GLU A 193      28.694  25.538 165.858  1.00 25.61      A
ATOM    385  CB  GLU A 193      30.135  25.197 166.272  1.00 26.55      A
ATOM    386  CG  GLU A 193      30.288  23.902 167.071  1.00 27.57      A
ATOM    387  CD  GLU A 193      29.638  23.968 168.446  1.00 29.06      A
ATOM    388  OE1 GLU A 193      30.037  24.835 169.254  1.00 29.31      A
ATOM    389  OE2 GLU A 193      28.728  23.152 168.713  1.00 29.35      A
ATOM    390  C   GLU A 193      28.577  27.032 165.541  1.00 24.30      A
ATOM    391  O   GLU A 193      29.275  27.858 166.141  1.00 23.23      A
ATOM    392  N   VAL A 194      27.667  27.376 164.627  1.00 22.03      A
ATOM    393  CA  VAL A 194      27.438  28.764 164.204  1.00 21.39      A
ATOM    394  CB  VAL A 194      26.471  28.827 162.972  1.00 21.56      A
ATOM    395  CG1 VAL A 194      26.205  30.276 162.532  1.00 22.36      A
ATOM    396  CG2 VAL A 194      27.062  28.043 161.806  1.00 20.88      A
ATOM    397  C   VAL A 194      26.924  29.656 165.343  1.00 19.90      A
ATOM    398  O   VAL A 194      27.477  30.731 165.573  1.00 18.23      A
ATOM    399  N   ALA A 195      25.932  29.160 166.087  1.00 20.46      A
ATOM    400  CA  ALA A 195      25.311  29.881 167.206  1.00 19.76      A
ATOM    401  CB  ALA A 195      24.161  29.060 167.784  1.00 22.18      A
ATOM    402  C   ALA A 195      26.297  30.270 168.311  1.00 19.00      A
ATOM    403  O   ALA A 195      26.265  31.397 168.804  1.00 18.06      A
ATOM    404  N   HIS A 196      27.208  29.352 168.635  1.00 18.31      A
ATOM    405  CA  HIS A 196      28.232  29.574 169.655  1.00 17.97      A
ATOM    406  CB  HIS A 196      28.915  28.251 170.029  1.00 19.85      A
ATOM    407  CG  HIS A 196      28.093  27.368 170.920  1.00 21.21      A
ATOM    408  CD2 HIS A 196      27.071  27.647 171.765  1.00 22.11      A
ATOM    409  ND1 HIS A 196      28.305  26.010 171.015  1.00 23.75      A
ATOM    410  CE1 HIS A 196      27.450  25.490 171.878  1.00 23.78      A
ATOM    411  NE2 HIS A 196      26.690  26.463 172.347  1.00 22.56      A
ATOM    412  C   HIS A 196      29.279  30.608 169.226  1.00 16.92      A
ATOM    413  O   HIS A 196      29.736  31.409 170.046  1.00 16.75      A
ATOM    414  N   THR A 197      29.601  30.614 167.932  1.00 16.78      A
ATOM    415  CA  THR A 197      30.578  31.541 167.353  1.00 16.32      A
ATOM    416  CB  THR A 197      31.074  31.041 165.966  1.00 18.12      A
ATOM    417  OG1 THR A 197      31.510  29.679 166.084  1.00 19.61      A
ATOM    418  CG2 THR A 197      32.252  31.874 165.472  1.00 18.32      A
ATOM    419  C   THR A 197      30.006  32.967 167.262  1.00 15.64      A
ATOM    420  O   THR A 197      30.734  33.939 167.478  1.00 13.77      A
ATOM    421  N   VAL A 198      28.701  33.075 166.985  1.00 15.52      A
ATOM    422  CA  VAL A 198      28.006  34.372 166.908  1.00 16.32      A
ATOM    423  CB  VAL A 198      26.556  34.239 166.307  1.00 16.75      A
ATOM    424  CG1 VAL A 198      25.839  35.597 166.262  1.00 18.00      A
ATOM    425  CG2 VAL A 198      26.614  33.669 164.904  1.00 18.78      A
ATOM    426  C   VAL A 198      27.933  34.950 168.330  1.00 15.21      A
ATOM    427  O   VAL A 198      28.151  36.145 168.527  1.00 14.31      A
ATOM    428  N   THR A 199      27.704  34.075 169.314  1.00 14.72      A
ATOM    429  CA  THR A 199      27.630  34.471 170.724  1.00 15.19      A
ATOM    430  CB  THR A 199      27.100  33.314 171.614  1.00 16.75      A
ATOM    431  OG1 THR A 199      25.810  32.914 171.141  1.00 20.05      A
ATOM    432  CG2 THR A 199      26.974  33.741 173.077  1.00 15.91      A
ATOM    433  C   THR A 199      29.003  34.953 171.204  1.00 13.44      A
ATOM    434  O   THR A 199      29.086  35.970 171.889  1.00 13.34      A
ATOM    435  N   GLU A 200      30.071  34.281 170.758  1.00 14.14      A
ATOM    436  CA  GLU A 200      31.450  34.655 171.116  1.00 14.99      A
ATOM    437  CB  GLU A 200      32.462  33.672 170.512  1.00 15.69      A
ATOM    438  CG  GLU A 200      33.935  33.968 170.866  1.00 16.14      A
ATOM    439  CD  GLU A 200      34.906  32.871 170.452  1.00 17.37      A
ATOM    440  OE1 GLU A 200      34.503  31.916 169.748  1.00 19.02      A
ATOM    441  OE2 GLU A 200      36.088  32.962 170.847  1.00 18.72      A
ATOM    442  C   GLU A 200      31.742  36.074 170.630  1.00 15.64      A
ATOM    443  O   GLU A 200      32.346  36.868 171.353  1.00 14.99      A
ATOM    444  N   SER A 201      31.230  36.393 169.439  1.00 14.72      A
ATOM    445  CA  SER A 201      31.393  37.714 168.836  1.00 17.30      A
ATOM    446  CB  SER A 201      30.965  37.695 167.366  1.00 17.20      A
ATOM    447  OG  SER A 201      31.340  38.901 166.721  1.00 19.79      A
ATOM    448  C   SER A 201      30.589  38.763 169.586  1.00 15.73      A
ATOM    449  O   SER A 201      31.126  39.807 169.948  1.00 16.20      A
ATOM    450  N   ARG A 202      29.329  38.435 169.879  1.00 16.69      A
ATOM    451  CA  ARG A 202      28.413  39.326 170.595  1.00 15.65      A
ATOM    452  CB  ARG A 202      27.017  38.714 170.647  1.00 17.87      A
ATOM    453  CG  ARG A 202      26.242  38.775 169.337  1.00 19.27      A
ATOM    454  CD  ARG A 202      24.906  38.038 169.458  1.00 23.09      A
ATOM    455  NE  ARG A 202      24.133  38.461 170.629  1.00 23.59      A
ATOM    456  CZ  ARG A 202      23.279  39.484 170.666  1.00 25.15      A
ATOM    457  NH1 ARG A 202      22.645  39.769 171.794  1.00 25.80      A
ATOM    458  NH2 ARG A 202      23.048  40.217 169.586  1.00 26.28      A
ATOM    459  C   ARG A 202      28.883  39.659 172.009  1.00 15.85      A
ATOM    460  O   ARG A 202      28.764  40.804 172.445  1.00 15.35      A
ATOM    461  N   VAL A 203      29.448  38.665 172.701  1.00 14.75      A
ATOM    462  CA  VAL A 203      29.960  38.856 174.061  1.00 15.03      A
ATOM    463  CB  VAL A 203      30.202  37.490 174.797  1.00 13.67      A
ATOM    464  CG1 VAL A 203      30.819  37.705 176.183  1.00 13.44      A
ATOM    465  CG2 VAL A 203      28.877  36.761 174.969  1.00 12.74      A
ATOM    466  C   VAL A 203      31.225  39.723 174.015  1.00 15.83      A
ATOM    467  O   VAL A 203      31.351  40.651 174.802  1.00 16.91      A
ATOM    468  N   LEU A 204      32.100  39.478 173.037  1.00 16.93      A
ATOM    469  CA  LEU A 204      33.333  40.261 172.874  1.00 17.63      A
ATOM    470  CB  LEU A 204      34.250  39.622 171.825  1.00 17.49      A
ATOM    471  CG  LEU A 204      35.279  38.588 172.296  1.00 16.87      A
ATOM    472  CD1 LEU A 204      35.779  37.765 171.125  1.00 16.98      A
ATOM    473  CD2 LEU A 204      36.441  39.277 173.012  1.00 18.10      A
ATOM    474  C   LEU A 204      33.055  41.726 172.507  1.00 19.08      A
ATOM    475  O   LEU A 204      33.753  42.625 172.977  1.00 20.76      A
ATOM    476  N   GLN A 205      31.985  41.950 171.741  1.00 20.36      A
ATOM    477  CA  GLN A 205      31.571  43.289 171.301  1.00 23.06      A
ATOM    478  CB  GLN A 205      30.597  43.197 170.120  1.00 22.83      A
ATOM    479  CG  GLN A 205      31.162  42.674 168.821  1.00 23.09      A
ATOM    480  CD  GLN A 205      30.102  42.558 167.739  1.00 24.54      A
ATOM    481  OE1 GLN A 205      29.446  43.541 167.386  1.00 25.94      A
ATOM    482  NE2 GLN A 205      29.927  41.356 167.209  1.00 24.19      A
ATOM    483  C   GLN A 205      30.873  44.114 172.383  1.00 23.68      A
ATOM    484  O   GLN A 205      31.144  45.309 172.532  1.00 25.54      A
ATOM    485  N   ASN A 206      29.976  43.463 173.123  1.00 24.00      A
ATOM    486  CA  ASN A 206      29.167  44.117 174.151  1.00 24.37      A
ATOM    487  CB  ASN A 206      27.723  43.603 174.068  1.00 25.24      A
ATOM    488  CG  ASN A 206      27.047  43.979 172.761  1.00 26.73      A
ATOM    489  OD1 ASN A 206      26.544  45.092 172.608  1.00 27.81      A
ATOM    490  ND2 ASN A 206      27.054  43.058 171.804  1.00 25.36      A
ATOM    491  C   ASN A 206      29.643  44.134 175.604  1.00 24.23      A
ATOM    492  O   ASN A 206      28.905  44.593 176.485  1.00 25.66      A
ATOM    493  N   THR A 207      30.851  43.635 175.867  1.00 22.36      A
ATOM    494  CA  THR A 207      31.385  43.649 177.231  1.00 20.05      A
ATOM    495  CB  THR A 207      31.894  42.264 177.710  1.00 19.98      A
ATOM    496  OG1 THR A 207      32.833  41.725 176.772  1.00 18.18      A
ATOM    497  CG2 THR A 207      30.729  41.296 177.923  1.00 19.16      A
ATOM    498  C   THR A 207      32.497  44.672 177.415  1.00 19.67      A
ATOM    499  O   THR A 207      33.321  44.881 176.521  1.00 19.51      A
ATOM    500  N   ARG A 208      32.497  45.306 178.585  1.00 19.92      A
ATOM    501  CA  ARG A 208      33.489  46.311 178.945  1.00 20.83      A
ATOM    502  CB  ARG A 208      32.966  47.721 178.614  1.00 24.67      A
ATOM    503  CG  ARG A 208      34.001  48.651 177.973  1.00 28.29      A
ATOM    504  CD  ARG A 208      34.286  48.295 176.510  1.00 31.05      A
ATOM    505  NE  ARG A 208      33.255  48.783 175.589  1.00 32.75      A
ATOM    506  CZ  ARG A 208      32.748  48.089 174.569  1.00 33.94      A
ATOM    507  NH1 ARG A 208      33.157  46.849 174.317  1.00 33.38      A
ATOM    508  NH2 ARG A 208      31.851  48.652 173.770  1.00 34.03      A
ATOM    509  C   ARG A 208      33.794  46.167 180.439  1.00 19.33      A
ATOM    510  O   ARG A 208      33.010  46.589 181.292  1.00 19.36      A
ATOM    511  N   HIS A 209      34.923  45.525 180.738  1.00 17.75      A
ATOM    512  CA  HIS A 209      35.372  45.283 182.112  1.00 15.71      A
ATOM    513  CB  HIS A 209      34.744  43.975 182.634  1.00 13.97      A
ATOM    514  CG  HIS A 209      34.881  43.768 184.113  1.00 14.51      A
ATOM    515  CD2 HIS A 209      35.808  43.099 184.838  1.00 13.07      A
ATOM    516  ND1 HIS A 209      33.986  44.286 185.023  1.00 13.80      A
ATOM    517  CE1 HIS A 209      34.356  43.945 186.244  1.00 13.80      A
ATOM    518  NE2 HIS A 209      35.458  43.225 186.160  1.00 15.21      A
ATOM    519  C   HIS A 209      36.903  45.167 182.096  1.00 15.32      A
ATOM    520  O   HIS A 209      37.466  44.597 181.159  1.00 14.32      A
ATOM    521  N   PRO A 210      37.597  45.700 183.133  1.00 14.63      A
ATOM    522  CD  PRO A 210      37.135  46.571 184.232  1.00 15.85      A
ATOM    523  CA  PRO A 210      39.063  45.611 183.164  1.00 14.76      A
ATOM    524  CB  PRO A 210      39.427  46.386 184.434  1.00 15.04      A
ATOM    525  CG  PRO A 210      38.190  46.335 185.263  1.00 14.72      A
ATOM    526  C   PRO A 210      39.679  44.206 183.164  1.00 12.44      A
ATOM    527  O   PRO A 210      40.830  44.046 182.768  1.00 13.93      A
ATOM    528  N   PHE A 211      38.915  43.199 183.597  1.00 11.98      A
ATOM    529  CA  PHE A 211      39.423  41.826 183.649  1.00 11.07      A
ATOM    530  CB  PHE A 211      39.250  41.226 185.056  1.00 10.17      A
ATOM    531  CG  PHE A 211      39.810  42.097 186.148  1.00 10.42      A
ATOM    532  CD1 PHE A 211      41.098  42.665 186.024  1.00 10.66      A
ATOM    533  CD2 PHE A 211      39.013  42.455 187.247  1.00 11.11      A
ATOM    534  CE1 PHE A 211      41.580  43.593 186.972  1.00 13.04      A
ATOM    535  CE2 PHE A 211      39.482  43.380 188.210  1.00 10.99      A
ATOM    536  CZ  PHE A 211      40.770  43.953 188.068  1.00 11.66      A
ATOM    537  C   PHE A 211      38.922  40.892 182.558  1.00 10.95      A
ATOM    538  O   PHE A 211      39.043  39.670 182.663  1.00 11.34      A
ATOM    539  N   LEU A 212      38.344  41.483 181.515  1.00 10.29      A
ATOM    540  CA  LEU A 212      37.868  40.733 180.359  1.00 10.76      A
ATOM    541  CB  LEU A 212      36.357  40.910 180.141  1.00 11.36      A
ATOM    542  CG  LEU A 212      35.335  40.364 181.145  1.00 12.18      A
ATOM    543  CD1 LEU A 212      33.963  40.658 180.631  1.00 12.06      A
ATOM    544  CD2 LEU A 212      35.481  38.879 181.377  1.00 12.41      A
ATOM    545  C   LEU A 212      38.618  41.292 179.163  1.00 11.97      A
ATOM    546  O   LEU A 212      38.778  42.514 179.040  1.00 12.62      A
ATOM    547  N   THR A 213      39.090  40.394 178.298  1.00 11.57      A
ATOM    548  CA  THR A 213      39.811  40.763 177.082  1.00 12.05      A
ATOM    549  CB  THR A 213      40.289  39.491 176.332  1.00 13.16      A
ATOM    550  OG1 THR A 213      41.159  38.743 177.188  1.00 13.29      A
ATOM    551  CG2 THR A 213      41.043  39.832 175.066  1.00 13.95      A
ATOM    552  C   THR A 213      38.880  41.601 176.196  1.00 11.62      A
ATOM    553  O   THR A 213      37.741  41.209 175.940  1.00 12.81      A
ATOM    554  N   ALA A 214      39.348  42.797 175.841  1.00 13.78      A
ATOM    555  CA  ALA A 214      38.590  43.724 175.004  1.00 15.27      A
ATOM    556  CB  ALA A 214      38.952  45.164 175.345  1.00 16.32      A
ATOM    557  C   ALA A 214      38.832  43.456 173.525  1.00 15.97      A
ATOM    558  O   ALA A 214      39.939  43.082 173.127  1.00 15.74      A
ATOM    559  N   LEU A 215      37.783  43.643 172.727  1.00 15.59      A
ATOM    560  CA  LEU A 215      37.845  43.438 171.284  1.00 16.64      A
ATOM    561  CB  LEU A 215      36.554  42.775 170.787  1.00 16.49      A
ATOM    562  CG  LEU A 215      36.474  42.292 169.329  1.00 16.97      A
ATOM    563  CD1 LEU A 215      37.284  41.017 169.148  1.00 15.18      A
ATOM    564  CD2 LEU A 215      35.032  42.040 168.954  1.00 17.56      A
ATOM    565  C   LEU A 215      38.042  44.769 170.566  1.00 16.85      A
ATOM    566  O   LEU A 215      37.384  45.762 170.883  1.00 18.00      A
ATOM    567  N   LYS A 216      38.967  44.780 169.611  1.00 17.92      A
ATOM    568  CA  LYS A 216      39.248  45.969 168.816  1.00 19.21      A
ATOM    569  CB  LYS A 216      40.758  46.093 168.545  1.00 20.77      A
ATOM    570  CG  LYS A 216      41.204  47.365 167.805  1.00 24.04      A
ATOM    571  CD  LYS A 216      40.977  48.646 168.600  1.00 28.27      A
ATOM    572  CE  LYS A 216      41.317  49.872 167.762  1.00 30.49      A
ATOM    573  NZ  LYS A 216      40.984  51.133 168.484  1.00 34.56      A
ATOM    574  C   LYS A 216      38.447  45.856 167.518  1.00 19.24      A
ATOM    575  O   LYS A 216      37.678  46.759 167.180  1.00 20.53      A
ATOM    576  N   TYR A 217      38.638  44.750 166.796  1.00 19.17      A
ATOM    577  CA  TYR A 217      37.932  44.498 165.537  1.00 20.98      A
ATOM    578  CB  TYR A 217      38.835  44.717 164.306  1.00 21.08      A
ATOM    579  CG  TYR A 217      39.583  46.026 164.212  1.00 22.21      A
ATOM    580  CD1 TYR A 217      38.897  47.258 164.131  1.00 22.98      A
ATOM    581  CE1 TYR A 217      39.601  48.484 164.005  1.00 25.26      A
ATOM    582  CD2 TYR A 217      40.992  46.040 164.166  1.00 23.39      A
ATOM    583  CE2 TYR A 217      41.710  47.258 164.038  1.00 25.07      A
ATOM    584  CZ  TYR A 217      41.005  48.472 163.959  1.00 24.80      A
ATOM    585  OH  TYR A 217      41.691  49.656 163.845  1.00 26.66      A
ATOM    586  C   TYR A 217      37.424  43.065 165.441  1.00 21.24      A
ATOM    587  O   TYR A 217      38.001  42.140 166.012  1.00 21.28      A
ATOM    588  N   ALA A 218      36.329  42.906 164.709  1.00 21.97      A
ATOM    589  CA  ALA A 218      35.730  41.610 164.427  1.00 22.98      A
ATOM    590  CB  ALA A 218      34.458  41.393 165.240  1.00 22.40      A
ATOM    591  C   ALA A 218      35.405  41.712 162.946  1.00 23.21      A
ATOM    592  O   ALA A 218      34.700  42.628 162.537  1.00 23.57      A
ATOM    593  N   PHE A 219      36.026  40.860 162.135  1.00 24.15      A
ATOM    594  CA  PHE A 219      35.778  40.867 160.695  1.00 24.49      A
ATOM    595  CB  PHE A 219      36.751  41.821 159.947  1.00 24.79      A
ATOM    596  CG  PHE A 219      38.203  41.375 159.928  1.00 23.54      A
ATOM    597  CD1 PHE A 219      39.064  41.680 161.000  1.00 23.92      A
ATOM    598  CD2 PHE A 219      38.725  40.681 158.814  1.00 24.61      A
ATOM    599  CE1 PHE A 219      40.438  41.299 160.964  1.00 22.90      A
ATOM    600  CE2 PHE A 219      40.090  40.292 158.762  1.00 23.27      A
ATOM    601  CZ  PHE A 219      40.950  40.604 159.842  1.00 22.95      A
ATOM    602  C   PHE A 219      35.797  39.463 160.113  1.00 25.30      A
ATOM    603  O   PHE A 219      36.140  38.499 160.803  1.00 24.04      A
ATOM    604  N   GLN A 220      35.426  39.361 158.840  1.00 25.71      A
ATOM    605  CA  GLN A 220      35.403  38.085 158.142  1.00 28.27      A
ATOM    606  CB  GLN A 220      34.011  37.437 158.228  1.00 27.42      A
ATOM    607  CG  GLN A 220      32.856  38.245 157.636  1.00 27.25      A
ATOM    608  CD  GLN A 220      31.509  37.614 157.907  1.00 26.81      A
ATOM    609  OE1 GLN A 220      31.233  36.495 157.475  1.00 25.70      A
ATOM    610  NE2 GLN A 220      30.659  38.331 158.633  1.00 28.24      A
ATOM    611  C   GLN A 220      35.841  38.211 156.690  1.00 30.28      A
ATOM    612  O   GLN A 220      35.776  39.292 156.098  1.00 30.47      A
ATOM    613  N   THR A 221      36.359  37.105 156.161  1.00 32.45      A
ATOM    614  CA  THR A 221      36.799  37.008 154.772  1.00 34.77      A
ATOM    615  CB  THR A 221      38.307  36.634 154.660  1.00 34.88      A
ATOM    616  OG1 THR A 221      38.574  35.454 155.425  1.00 34.21      A
ATOM    617  CG2 THR A 221      39.198  37.779 155.140  1.00 34.18      A
ATOM    618  C   THR A 221      35.920  35.932 154.121  1.00 36.77      A
ATOM    619  O   THR A 221      34.880  35.565 154.680  1.00 37.62      A
ATOM    620  N   HIS A 222      36.343  35.410 152.970  1.00 38.37      A
ATOM    621  CA  HIS A 222      35.589  34.383 152.242  1.00 39.93      A
ATOM    622  CB  HIS A 222      36.071  34.305 150.788  1.00 42.29      A
ATOM    623  CG  HIS A 222      35.834  35.559 150.004  1.00 44.96      A
ATOM    624  CD2 HIS A 222      36.684  36.348 149.304  1.00 46.37      A
ATOM    625  ND1 HIS A 222      34.588  36.137 149.881  1.00 45.74      A
ATOM    626  CE1 HIS A 222      34.681  37.227 149.140  1.00 47.02      A
ATOM    627  NE2 HIS A 222      35.943  37.378 148.777  1.00 47.37      A
ATOM    628  C   HIS A 222      35.600  32.987 152.875  1.00 39.47      A
ATOM    629  O   HIS A 222      34.708  32.177 152.605  1.00 41.05      A
ATOM    630  N   ASP A 223      36.581  32.726 153.741  1.00 37.88      A
ATOM    631  CA  ASP A 223      36.710  31.425 154.403  1.00 36.41      A
ATOM    632  CB  ASP A 223      37.702  30.530 153.628  1.00 38.42      A
ATOM    633  CG  ASP A 223      39.125  31.093 153.601  1.00 41.14      A
ATOM    634  OD1 ASP A 223      39.302  32.292 153.290  1.00 43.06      A
ATOM    635  OD2 ASP A 223      40.067  30.327 153.899  1.00 42.28      A
ATOM    636  C   ASP A 223      37.098  31.474 155.888  1.00 34.14      A
ATOM    637  O   ASP A 223      37.108  30.436 156.560  1.00 33.12      A
ATOM    638  N   ARG A 224      37.426  32.665 156.393  1.00 31.65      A
ATOM    639  CA  ARG A 224      37.845  32.828 157.792  1.00 29.25      A
ATOM    640  CB  ARG A 224      39.353  33.133 157.862  1.00 31.08      A
ATOM    641  CG  ARG A 224      40.268  31.957 157.497  1.00 35.01      A
ATOM    642  CD  ARG A 224      41.699  32.401 157.243  1.00 38.26      A
ATOM    643  NE  ARG A 224      42.568  31.285 156.869  1.00 41.99      A
ATOM    644  CZ  ARG A 224      43.894  31.274 157.001  1.00 43.44      A
ATOM    645  NH1 ARG A 224      44.537  32.324 157.504  1.00 44.06      A
ATOM    646  NH2 ARG A 224      44.585  30.204 156.628  1.00 44.49      A
ATOM    647  C   ARG A 224      37.073  33.872 158.605  1.00 27.60      A
ATOM    648  O   ARG A 224      36.478  34.798 158.051  1.00 25.75      A
ATOM    649  N   LEU A 225      37.047  33.659 159.924  1.00 24.26      A
ATOM    650  CA  LEU A 225      36.403  34.551 160.897  1.00 21.38      A
ATOM    651  CB  LEU A 225      35.360  33.801 161.733  1.00 21.18      A
ATOM    652  CG  LEU A 225      34.088  33.324 161.040  1.00 21.51      A
ATOM    653  CD1 LEU A 225      33.358  32.344 161.918  1.00 22.54      A
ATOM    654  CD2 LEU A 225      33.212  34.501 160.686  1.00 21.44      A
ATOM    655  C   LEU A 225      37.523  35.027 161.808  1.00 20.15      A
ATOM    656  O   LEU A 225      38.254  34.205 162.367  1.00 20.04      A
ATOM    657  N   CYS A 226      37.644  36.343 161.974  1.00 19.07      A
ATOM    658  CA  CYS A 226      38.716  36.905 162.790  1.00 19.51      A
ATOM    659  CB  CYS A 226      39.722  37.632 161.896  1.00 19.55      A
ATOM    660  SG  CYS A 226      40.281  36.700 160.448  1.00 23.57      A
ATOM    661  C   CYS A 226      38.306  37.828 163.929  1.00 18.57      A
ATOM    662  O   CYS A 226      37.440  38.692 163.772  1.00 18.39      A
ATOM    663  N   PHE A 227      38.958  37.627 165.074  1.00 17.25      A
ATOM    664  CA  PHE A 227      38.752  38.423 166.283  1.00 16.14      A
ATOM    665  CB  PHE A 227      38.369  37.541 167.480  1.00 17.32      A
ATOM    666  CG  PHE A 227      37.025  36.905 167.380  1.00 17.71      A
ATOM    667  CD1 PHE A 227      36.894  35.513 167.524  1.00 17.96      A
ATOM    668  CD2 PHE A 227      35.873  37.685 167.186  1.00 18.00      A
ATOM    669  CE1 PHE A 227      35.621  34.892 167.483  1.00 19.19      A
ATOM    670  CE2 PHE A 227      34.605  37.084 167.144  1.00 19.33      A
ATOM    671  CZ  PHE A 227      34.472  35.680 167.295  1.00 18.55      A
ATOM    672  C   PHE A 227      40.074  39.090 166.627  1.00 15.62      A
ATOM    673  O   PHE A 227      41.033  38.405 166.973  1.00 15.83      A
ATOM    674  N   VAL A 228      40.127  40.415 166.533  1.00 15.49      A
ATOM    675  CA  VAL A 228      41.340  41.165 166.863  1.00 15.30      A
ATOM    676  CB  VAL A 228      41.592  42.323 165.850  1.00 15.49      A
ATOM    677  CG1 VAL A 228      42.885  43.040 166.151  1.00 14.57      A
ATOM    678  CG2 VAL A 228      41.640  41.785 164.435  1.00 18.30      A
ATOM    679  C   VAL A 228      41.131  41.670 168.294  1.00 14.86      A
ATOM    680  O   VAL A 228      40.414  42.644 168.538  1.00 14.24      A
ATOM    681  N   MET A 229      41.705  40.927 169.236  1.00 15.11      A
ATOM    682  CA  MET A 229      41.594  41.212 170.666  1.00 15.13      A
ATOM    683  CB  MET A 229      41.430  39.902 171.437  1.00 14.74      A
ATOM    684  CG  MET A 229      40.387  38.940 170.934  1.00 17.80      A
ATOM    685  SD  MET A 229      40.569  37.400 171.834  1.00 19.60      A
ATOM    686  CE  MET A 229      41.938  36.649 170.952  1.00 16.89      A
ATOM    687  C   MET A 229      42.846  41.873 171.212  1.00 15.65      A
ATOM    688  O   MET A 229      43.904  41.805 170.589  1.00 16.17      A
ATOM    689  N   GLU A 230      42.740  42.450 172.413  1.00 15.75      A
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ATOM    692  CG  GLU A 230      42.870  43.263 175.453  1.00 24.89      A
ATOM    693  CD  GLU A 230      42.589  44.204 176.615  1.00 26.43      A
ATOM    694  OE1 GLU A 230      43.444  45.060 176.940  1.00 29.81      A
ATOM    695  OE2 GLU A 230      41.510  44.069 177.224  1.00 22.46      A
ATOM    696  C   GLU A 230      44.825  41.896 173.489  1.00 16.10      A
ATOM    697  O   GLU A 230      44.360  40.816 173.891  1.00 15.53      A
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ATOM    701  CG  TYR A 231      49.619  40.562 172.903  1.00 15.22      A
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ATOM    708  C   TYR A 231      47.515  41.041 175.042  1.00 14.32      A
ATOM    709  O   TYR A 231      47.859  42.051 175.657  1.00 15.12      A
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ATOM    711  CA  ALA A 232      47.788  39.572 176.982  1.00 12.20      A
ATOM    712  CB  ALA A 232      46.844  38.556 177.582  1.00 11.96      A
ATOM    713  C   ALA A 232      49.237  39.067 177.007  1.00 13.00      A
ATOM    714  O   ALA A 232      49.496  37.863 176.882  1.00 11.98      A
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ATOM    718  CG  ASN A 233      52.082  42.164 176.387  1.00 18.13      A
ATOM    719  OD1 ASN A 233      52.952  42.495 175.577  1.00 18.88      A
ATOM    720  ND2 ASN A 233      50.868  42.705 176.398  1.00 17.15      A
ATOM    721  C   ASN A 233      52.124  38.794 178.225  1.00 12.73      A
ATOM    722  O   ASN A 233      53.154  38.139 178.019  1.00 13.87      A
ATOM    723  N   GLY A 234      51.392  38.695 179.332  1.00 12.52      A
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ATOM    725  C   GLY A 234      51.504  36.332 180.298  1.00 11.18      A
ATOM    726  O   GLY A 234      51.895  35.584 181.188  1.00 12.45      A
ATOM    727  N   GLY A 235      50.850  35.902 179.221  1.00 11.65      A
ATOM    728  CA  GLY A 235      50.576  34.484 179.034  1.00 12.03      A
ATOM    729  C   GLY A 235      49.470  33.931 179.914  1.00 11.49      A
ATOM    730  O   GLY A 235      48.814  34.674 180.647  1.00 12.06      A
ATOM    731  N   GLU A 236      49.279  32.616 179.840  1.00 10.95      A
ATOM    732  CA  GLU A 236      48.244  31.914 180.598  1.00 10.55      A
ATOM    733  CB  GLU A 236      48.008  30.521 180.019  1.00 11.33      A
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ATOM    735  CD  GLU A 236      47.744  29.013 178.016  1.00 13.60      A
ATOM    736  OE1 GLU A 236      48.240  28.101 178.715  1.00 13.29      A
ATOM    737  OE2 GLU A 236      47.244  28.792 176.898  1.00 13.08      A
ATOM    738  C   GLU A 236      48.638  31.718 182.046  1.00  9.40      A
ATOM    739  O   GLU A 236      49.820  31.612 182.367  1.00  9.30      A
ATOM    740  N   LEU A 237      47.631  31.581 182.908  1.00 10.59      A
ATOM    741  CA  LEU A 237      47.860  31.324 184.326  1.00 12.01      A
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ATOM    743  CG  LEU A 237      46.561  32.014 186.534  1.00 17.84      A
ATOM    744  CD1 LEU A 237      47.318  33.336 186.615  1.00 17.25      A
ATOM    745  CD2 LEU A 237      45.121  32.199 187.007  1.00 14.63      A
ATOM    746  C   LEU A 237      48.421  29.897 184.417  1.00 10.85      A
ATOM    747  O   LEU A 237      49.205  29.584 185.310  1.00 11.83      A
ATOM    748  N   PHE A 238      48.093  29.092 183.399  1.00 10.15      A
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ATOM    750  CB  PHE A 238      47.860  27.054 182.035  1.00 11.19      A
ATOM    751  CG  PHE A 238      48.218  25.600 181.811  1.00 15.22      A
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ATOM    753  CD2 PHE A 238      48.736  25.188 180.569  1.00 15.71      A
ATOM    754  CE1 PHE A 238      48.428  23.283 182.624  1.00 17.50      A
ATOM    755  CE2 PHE A 238      49.103  23.834 180.340  1.00 17.73      A
ATOM    756  CZ  PHE A 238      48.949  22.880 181.373  1.00 17.04      A
ATOM    757  C   PHE A 238      50.076  27.643 183.100  1.00 10.74      A
ATOM    758  O   PHE A 238      50.711  26.766 183.685  1.00 10.07      A
ATOM    759  N   PHE A 239      50.652  28.589 182.353  1.00  9.77      A
ATOM    760  CA  PHE A 239      52.104  28.647 182.147  1.00 10.45      A
ATOM    761  CB  PHE A 239      52.469  29.757 181.134  1.00 11.60      A
ATOM    762  CG  PHE A 239      53.926  29.757 180.719  1.00 12.43      A
ATOM    763  CD1 PHE A 239      54.367  28.925 179.673  1.00 12.74      A
ATOM    764  CD2 PHE A 239      54.877  30.545 181.410  1.00 10.98      A
ATOM    765  CE1 PHE A 239      55.745  28.866 179.315  1.00 16.02      A
ATOM    766  CE2 PHE A 239      56.259  30.496 181.068  1.00 14.21      A
ATOM    767  CZ  PHE A 239      56.691  29.654 180.019  1.00 14.99      A
ATOM    768  C   PHE A 239      52.824  28.899 183.475  1.00 10.20      A
ATOM    769  O   PHE A 239      53.789  28.202 183.810  1.00  9.58      A
ATOM    770  N   HIS A 240      52.329  29.888 184.219  1.00  9.88      A
ATOM    771  CA  HIS A 240      52.901  30.290 185.503  1.00 11.98      A
ATOM    772  CB  HIS A 240      52.319  31.632 185.944  1.00 12.15      A
ATOM    773  CG  HIS A 240      52.584  32.736 184.974  1.00 12.41      A
ATOM    774  CD2 HIS A 240      51.770  33.362 184.094  1.00 12.25      A
ATOM    775  ND1 HIS A 240      53.836  33.282 184.796  1.00 12.84      A
ATOM    776  CE1 HIS A 240      53.780  34.196 183.844  1.00 13.59      A
ATOM    777  NE2 HIS A 240      52.539  34.264 183.402  1.00 12.96      A
ATOM    778  C   HIS A 240      52.751  29.254 186.599  1.00 11.94      A
ATOM    779  O   HIS A 240      53.708  28.989 187.327  1.00 13.30      A
ATOM    780  N   LEU A 241      51.571  28.634 186.676  1.00 13.96      A
ATOM    781  CA  LEU A 241      51.308  27.608 187.681  1.00 12.92      A
ATOM    782  CB  LEU A 241      49.805  27.335 187.818  1.00 14.05      A
ATOM    783  CG  LEU A 241      49.351  26.532 189.043  1.00 13.77      A
ATOM    784  CD1 LEU A 241      49.746  27.213 190.344  1.00 14.38      A
ATOM    785  CD2 LEU A 241      47.874  26.374 188.981  1.00 13.17      A
ATOM    786  C   LEU A 241      52.080  26.318 187.414  1.00 14.44      A
ATOM    787  O   LEU A 241      52.565  25.698 188.356  1.00 14.08      A
ATOM    788  N   SER A 242      52.242  25.956 186.138  1.00 13.96      A
ATOM    789  CA  SER A 242      52.996  24.756 185.753  1.00 15.59      A
ATOM    790  CB  SER A 242      52.880  24.489 184.249  1.00 16.20      A
ATOM    791  OG  SER A 242      51.543  24.187 183.880  1.00 18.65      A
ATOM    792  C   SER A 242      54.472  24.907 186.131  1.00 16.05      A
ATOM    793  O   SER A 242      55.104  23.946 186.561  1.00 17.31      A
ATOM    794  N   ARG A 243      54.980  26.137 186.017  1.00 14.31      A
ATOM    795  CA  ARG A 243      56.369  26.481 186.344  1.00 14.86      A
ATOM    796  CB  ARG A 243      56.729  27.836 185.700  1.00 15.08      A
ATOM    797  CG  ARG A 243      58.152  28.360 185.968  1.00 16.55      A
ATOM    798  CD  ARG A 243      58.311  29.821 185.540  1.00 17.96      A
ATOM    799  NE  ARG A 243      57.546  30.745 186.384  1.00 21.78      A
ATOM    800  CZ  ARG A 243      56.771  31.731 185.929  1.00 22.92      A
ATOM    801  NH1 ARG A 243      56.638  31.947 184.626  1.00 23.68      A
ATOM    802  NH2 ARG A 243      56.112  32.501 186.785  1.00 24.74      A
ATOM    803  C   ARG A 243      56.608  26.545 187.860  1.00 14.72      A
ATOM    804  O   ARG A 243      57.531  25.907 188.378  1.00 14.26      A
ATOM    805  N   GLU A 244      55.755  27.296 188.556  1.00 12.67      A
ATOM    806  CA  GLU A 244      55.861  27.497 190.002  1.00 13.25      A
ATOM    807  CB  GLU A 244      55.263  28.853 190.383  1.00 15.29      A
ATOM    808  CG  GLU A 244      55.997  30.046 189.774  1.00 20.11      A
ATOM    809  CD  GLU A 244      55.456  31.381 190.245  1.00 22.00      A
ATOM    810  OE1 GLU A 244      55.241  31.553 191.465  1.00 25.13      A
ATOM    811  OE2 GLU A 244      55.258  32.273 189.395  1.00 26.82      A
ATOM    812  C   GLU A 244      55.262  26.403 190.889  1.00 12.35      A
ATOM    813  O   GLU A 244      55.461  26.426 192.106  1.00 12.06      A
ATOM    814  N   ARG A 245      54.592  25.424 190.263  1.00 12.65      A
ATOM    815  CA  ARG A 245      53.913  24.267 190.905  1.00 12.33      A
ATOM    816  CB  ARG A 245      54.856  23.388 191.767  1.00 15.96      A
ATOM    817  CG  ARG A 245      56.232  23.022 191.185  1.00 17.57      A
ATOM    818  CD  ARG A 245      56.190  22.359 189.828  1.00 19.78      A
ATOM    819  NE  ARG A 245      57.537  21.940 189.445  1.00 21.49      A
ATOM    820  CZ  ARG A 245      58.108  22.172 188.266  1.00 22.07      A
ATOM    821  NH1 ARG A 245      57.464  22.834 187.314  1.00 21.19      A
ATOM    822  NH2 ARG A 245      59.326  21.705 188.031  1.00 23.54      A
ATOM    823  C   ARG A 245      52.689  24.634 191.750  1.00 12.77      A
ATOM    824  O   ARG A 245      51.650  23.970 191.667  1.00 11.62      A
ATOM    825  N   VAL A 246      52.830  25.678 192.566  1.00 10.78      A
ATOM    826  CA  VAL A 246      51.777  26.148 193.467  1.00 11.80      A
ATOM    827  CB  VAL A 246      51.771  25.295 194.799  1.00 12.61      A
ATOM    828  CG1 VAL A 246      53.016  25.563 195.654  1.00 12.86      A
ATOM    829  CG2 VAL A 246      50.494  25.503 195.587  1.00 12.03      A
ATOM    830  C   VAL A 246      51.968  27.641 193.774  1.00 11.54      A
ATOM    831  O   VAL A 246      53.090  28.150 193.727  1.00 11.04      A
ATOM    832  N   PHE A 247      50.862  28.337 194.046  1.00 11.44      A
ATOM    833  CA  PHE A 247      50.897  29.758 194.394  1.00 11.43      A
ATOM    834  CB  PHE A 247      49.806  30.559 193.654  1.00 10.98      A
ATOM    835  CG  PHE A 247      50.010  30.702 192.162  1.00 10.69      A
ATOM    836  CD1 PHE A 247      51.282  30.578 191.558  1.00  9.91      A
ATOM    837  CD2 PHE A 247      48.903  31.004 191.345  1.00 10.05      A
ATOM    838  CE1 PHE A 247      51.448  30.757 190.152  1.00 10.67      A
ATOM    839  CE2 PHE A 247      49.047  31.184 189.940  1.00 10.23      A
ATOM    840  CZ  PHE A 247      50.325  31.061 189.343  1.00  9.00      A
ATOM    841  C   PHE A 247      50.600  29.876 195.880  1.00 11.50      A
ATOM    842  O   PHE A 247      49.991  28.978 196.473  1.00 11.11      A
ATOM    843  N   THR A 248      51.008  30.998 196.477  1.00 12.66      A
ATOM    844  CA  THR A 248      50.719  31.261 197.888  1.00 12.42      A
ATOM    845  CB  THR A 248      51.525  32.465 198.439  1.00 12.30      A
ATOM    846  OG1 THR A 248      51.186  33.650 197.709  1.00 13.52      A
ATOM    847  CG2 THR A 248      53.025  32.209 198.329  1.00 14.93      A
ATOM    848  C   THR A 248      49.229  31.607 197.950  1.00 12.03      A
ATOM    849  O   THR A 248      48.615  31.915 196.917  1.00 13.38      A
ATOM    850  N   GLU A 249      48.655  31.563 199.146  1.00 12.55      A
ATOM    851  CA  GLU A 249      47.241  31.874 199.327  1.00 12.92      A
ATOM    852  CB  GLU A 249      46.794  31.513 200.734  1.00 13.33      A
ATOM    853  CG  GLU A 249      46.767  30.009 200.966  1.00 15.98      A
ATOM    854  CD  GLU A 249      46.055  29.624 202.235  1.00 15.69      A
ATOM    855  OE1 GLU A 249      45.152  30.378 202.665  1.00 15.93      A
ATOM    856  OE2 GLU A 249      46.390  28.559 202.801  1.00 13.53      A
ATOM    857  C   GLU A 249      46.895  33.323 199.000  1.00 12.47      A
ATOM    858  O   GLU A 249      45.829  33.590 198.451  1.00 11.25      A
ATOM    859  N   GLU A 250      47.844  34.231 199.245  1.00 13.16      A
ATOM    860  CA  GLU A 250      47.657  35.654 198.969  1.00 14.49      A
ATOM    861  CB  GLU A 250      48.710  36.500 199.705  1.00 19.43      A
ATOM    862  CG  GLU A 250      48.371  37.999 199.834  1.00 26.02      A
ATOM    863  CD  GLU A 250      47.109  38.267 200.658  1.00 28.19      A
ATOM    864  OE1 GLU A 250      47.137  38.051 201.889  1.00 33.54      A
ATOM    865  OE2 GLU A 250      46.091  38.692 200.072  1.00 28.94      A
ATOM    866  C   GLU A 250      47.698  35.924 197.463  1.00 13.59      A
ATOM    867  O   GLU A 250      46.941  36.762 196.958  1.00 12.85      A
ATOM    868  N   ARG A 251      48.542  35.173 196.750  1.00 12.93      A
ATOM    869  CA  ARG A 251      48.669  35.315 195.299  1.00 11.46      A
ATOM    870  CB  ARG A 251      49.937  34.628 194.778  1.00 13.58      A
ATOM    871  CG  ARG A 251      50.109  34.767 193.274  1.00 14.49      A
ATOM    872  CD  ARG A 251      51.522  34.658 192.796  1.00 18.51      A
ATOM    873  NE  ARG A 251      51.563  34.773 191.340  1.00 19.55      A
ATOM    874  CZ  ARG A 251      52.558  34.333 190.578  1.00 20.55      A
ATOM    875  NH1 ARG A 251      53.611  33.749 191.128  1.00 23.76      A
ATOM    876  NH2 ARG A 251      52.490  34.459 189.260  1.00 22.77      A
ATOM    877  C   ARG A 251      47.418  34.755 194.615  1.00 10.01      A
ATOM    878  O   ARG A 251      46.904  35.352 193.666  1.00 10.64      A
ATOM    879  N   ALA A 252      46.908  33.647 195.150  1.00 10.04      A
ATOM    880  CA  ALA A 252      45.698  33.010 194.632  1.00 10.06      A
ATOM    881  CB  ALA A 252      45.517  31.660 195.252  1.00 12.46      A
ATOM    882  C   ALA A 252      44.480  33.889 194.907  1.00 10.61      A
ATOM    883  O   ALA A 252      43.577  33.976 194.071  1.00  8.88      A
ATOM    884  N   ARG A 253      44.505  34.594 196.046  1.00  9.47      A
ATOM    885  CA  ARG A 253      43.428  35.507 196.446  1.00 10.22      A
ATOM    886  CB  ARG A 253      43.654  36.009 197.880  1.00 11.58      A
ATOM    887  CG  ARG A 253      42.640  37.044 198.395  1.00 15.79      A
ATOM    888  CD  ARG A 253      42.515  37.073 199.916  1.00 18.19      A
ATOM    889  NE  ARG A 253      43.780  36.884 200.615  1.00 21.67      A
ATOM    890  CZ  ARG A 253      44.006  35.940 201.527  1.00 21.38      A
ATOM    891  NH1 ARG A 253      43.048  35.086 201.874  1.00 22.53      A
ATOM    892  NH2 ARG A 253      45.215  35.814 202.044  1.00 24.22      A
ATOM    893  C   ARG A 253      43.319  36.685 195.481  1.00  9.40      A
ATOM    894  O   ARG A 253      42.215  37.081 195.109  1.00  8.31      A
ATOM    895  N   PHE A 254      44.471  37.194 195.044  1.00  9.39      A
ATOM    896  CA  PHE A 254      44.526  38.311 194.103  1.00  9.66      A
ATOM    897  CB  PHE A 254      45.977  38.773 193.879  1.00  9.36      A
ATOM    898  CG  PHE A 254      46.108  39.931 192.911  1.00 11.36      A
ATOM    899  CD1 PHE A 254      45.963  41.255 193.362  1.00 15.23      A
ATOM    900  CD2 PHE A 254      46.339  39.700 191.531  1.00 15.03      A
ATOM    901  CE1 PHE A 254      46.040  42.345 192.454  1.00 16.82      A
ATOM    902  CE2 PHE A 254      46.418  40.776 190.609  1.00 15.10      A
ATOM    903  CZ  PHE A 254      46.266  42.103 191.078  1.00 16.06      A
ATOM    904  C   PHE A 254      43.878  37.921 192.770  1.00  8.48      A
ATOM    905  O   PHE A 254      43.020  38.643 192.272  1.00  8.74      A
ATOM    906  N   TYR A 255      44.311  36.793 192.202  1.00  8.89      A
ATOM    907  CA  TYR A 255      43.774  36.306 190.928  1.00  9.03      A
ATOM    908  CB  TYR A 255      44.590  35.121 190.396  1.00  9.19      A
ATOM    909  CG  TYR A 255      46.029  35.450 190.040  1.00  9.91      A
ATOM    910  CD1 TYR A 255      46.377  36.685 189.445  1.00  9.09      A
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ATOM    913  CE2 TYR A 255      48.421  34.834 189.988  1.00  9.49      A
ATOM    914  CZ  TYR A 255      48.740  36.069 189.403  1.00 11.34      A
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ATOM    933  OE2 GLU A 258      43.517  42.542 189.431  1.00 15.92      A
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ATOM    942  C   ILE A 259      36.594  36.615 188.819  1.00  9.65      A
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ATOM    947  CG1 VAL A 260      33.801  37.292 192.931  1.00  8.09      A
ATOM    948  CG2 VAL A 260      35.615  35.622 192.847  1.00  7.58      A
ATOM    949  C   VAL A 260      34.451  38.232 190.242  1.00  9.95      A
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ATOM    951  N   SER A 261      35.259  39.292 190.165  1.00 10.95      A
ATOM    952  CA  SER A 261      34.818  40.605 189.680  1.00 10.64      A
ATOM    953  CB  SER A 261      35.967  41.614 189.793  1.00 12.26      A
ATOM    954  OG  SER A 261      35.595  42.886 189.298  1.00 13.27      A
ATOM    955  C   SER A 261      34.333  40.505 188.228  1.00 10.64      A
ATOM    956  O   SER A 261      33.264  41.018 187.889  1.00 10.21      A
ATOM    957  N   ALA A 262      35.082  39.757 187.416  1.00  9.57      A
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ATOM    960  C   ALA A 262      33.512  38.672 185.834  1.00 10.95      A
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ATOM    969  O   LEU A 263      29.859  37.151 186.615  1.00  9.90      A
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ATOM    971  CA  GLU A 264      29.973  39.131 188.646  1.00 11.96      A
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ATOM    973  CG  GLU A 264      29.376  40.752 190.653  1.00 20.37      A
ATOM    974  CD  GLU A 264      28.795  42.031 190.049  1.00 24.02      A
ATOM    975  OE1 GLU A 264      27.588  42.287 190.257  1.00 26.91      A
ATOM    976  OE2 GLU A 264      29.532  42.771 189.363  1.00 26.95      A
ATOM    977  C   GLU A 264      29.425  39.997 187.515  1.00 11.34      A
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ATOM    980  CA  TYR A 265      29.999  41.514 185.667  1.00 11.05      A
ATOM    981  CB  TYR A 265      31.252  42.212 185.108  1.00 12.33      A
ATOM    982  CG  TYR A 265      31.010  43.028 183.843  1.00 12.95      A
ATOM    983  CD1 TYR A 265      30.414  44.310 183.902  1.00 13.79      A
ATOM    984  CE1 TYR A 265      30.107  45.029 182.711  1.00 13.88      A
ATOM    985  CD2 TYR A 265      31.300  42.485 182.573  1.00 12.24      A
ATOM    986  CE2 TYR A 265      30.997  43.189 181.385  1.00 14.47      A
ATOM    987  CZ  TYR A 265      30.402  44.453 181.462  1.00 15.05      A
ATOM    988  OH  TYR A 265      30.102  45.110 180.294  1.00 15.45      A
ATOM    989  C   TYR A 265      29.278  40.734 184.565  1.00 10.82      A
ATOM    990  O   TYR A 265      28.272  41.206 184.046  1.00 12.32      A
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ATOM    994  CG  LEU A 266      31.366  37.737 182.007  1.00 10.46      A
ATOM    995  CD1 LEU A 266      32.222  36.476 182.001  1.00 11.44      A
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ATOM    997  C   LEU A 266      27.813  38.256 183.548  1.00 10.96      A
ATOM    998  O   LEU A 266      26.889  38.385 182.746  1.00  9.27      A
ATOM    999  N   HIS A 267      27.644  37.807 184.794  1.00  9.75      A
ATOM   1000  CA  HIS A 267      26.345  37.350 185.292  1.00 10.52      A
ATOM   1001  CB  HIS A 267      26.488  36.649 186.652  1.00 10.88      A
ATOM   1002  CG  HIS A 267      27.144  35.298 186.585  1.00  9.28      A
ATOM   1003  CD2 HIS A 267      27.781  34.655 185.575  1.00  9.90      A
ATOM   1004  ND1 HIS A 267      27.185  34.441 187.664  1.00 10.19      A
ATOM   1005  CE1 HIS A 267      27.814  33.332 187.324  1.00 10.55      A
ATOM   1006  NE2 HIS A 267      28.186  33.436 186.062  1.00 10.79      A
ATOM   1007  C   HIS A 267      25.315  38.484 185.371  1.00 11.93      A
ATOM   1008  O   HIS A 267      24.127  38.247 185.155  1.00 14.31      A
ATOM   1009  N   SER A 268      25.793  39.715 185.586  1.00 12.99      A
ATOM   1010  CA  SER A 268      24.932  40.906 185.666  1.00 16.08      A
ATOM   1011  CB  SER A 268      25.654  42.063 186.377  1.00 14.97      A
ATOM   1012  OG  SER A 268      26.632  42.678 185.554  1.00 19.70      A
ATOM   1013  C   SER A 268      24.454  41.343 184.271  1.00 17.40      A
ATOM   1014  O   SER A 268      23.441  42.034 184.138  1.00 19.73      A
ATOM   1015  N   ARG A 269      25.196  40.914 183.246  1.00 17.18      A
ATOM   1016  CA  ARG A 269      24.888  41.193 181.841  1.00 17.62      A
ATOM   1017  CB  ARG A 269      26.177  41.498 181.060  1.00 21.11      A
ATOM   1018  CG  ARG A 269      26.888  42.795 181.454  1.00 25.38      A
ATOM   1019  CD  ARG A 269      26.203  44.039 180.904  1.00 27.78      A
ATOM   1020  NE  ARG A 269      26.350  44.157 179.453  1.00 32.09      A
ATOM   1021  CZ  ARG A 269      25.748  45.076 178.699  1.00 33.70      A
ATOM   1022  NH1 ARG A 269      24.939  45.979 179.244  1.00 34.89      A
ATOM   1023  NH2 ARG A 269      25.963  45.097 177.391  1.00 33.61      A
ATOM   1024  C   ARG A 269      24.175  39.977 181.227  1.00 16.92      A
ATOM   1025  O   ARG A 269      24.036  39.872 180.000  1.00 16.31      A
ATOM   1026  N   ASP A 270      23.724  39.074 182.107  1.00 14.40      A
ATOM   1027  CA  ASP A 270      23.005  37.830 181.778  1.00 13.46      A
ATOM   1028  CB  ASP A 270      21.650  38.124 181.092  1.00 14.60      A
ATOM   1029  CG  ASP A 270      20.732  39.018 181.925  1.00 18.26      A
ATOM   1030  OD1 ASP A 270      20.919  39.132 183.158  1.00 18.04      A
ATOM   1031  OD2 ASP A 270      19.802  39.605 181.331  1.00 21.02      A
ATOM   1032  C   ASP A 270      23.815  36.808 180.964  1.00 11.78      A
ATOM   1033  O   ASP A 270      23.257  36.012 180.199  1.00 10.83      A
ATOM   1034  N   VAL A 271      25.131  36.817 181.167  1.00 10.42      A
ATOM   1035  CA  VAL A 271      26.043  35.920 180.457  1.00  9.27      A
ATOM   1036  CB  VAL A 271      27.173  36.721 179.713  1.00 10.84      A
ATOM   1037  CG1 VAL A 271      28.106  35.785 178.950  1.00 11.06      A
ATOM   1038  CG2 VAL A 271      26.575  37.749 178.751  1.00 10.78      A
ATOM   1039  C   VAL A 271      26.700  34.919 181.408  1.00  9.33      A
ATOM   1040  O   VAL A 271      27.217  35.297 182.457  1.00 10.42      A
ATOM   1041  N   VAL A 272      26.643  33.641 181.033  1.00  7.94      A
ATOM   1042  CA  VAL A 272      27.279  32.561 181.790  1.00  6.49      A
ATOM   1043  CB  VAL A 272      26.308  31.377 182.034  1.00  6.42      A
ATOM   1044  CG1 VAL A 272      26.991  30.243 182.811  1.00  8.22      A
ATOM   1045  CG2 VAL A 272      25.153  31.861 182.833  1.00  6.79      A
ATOM   1046  C   VAL A 272      28.463  32.152 180.915  1.00  7.17      A
ATOM   1047  O   VAL A 272      28.299  31.860 179.728  1.00  8.47      A
ATOM   1048  N   TYR A 273      29.646  32.132 181.522  1.00  6.61      A
ATOM   1049  CA  TYR A 273      30.895  31.827 180.830  1.00  8.02      A
ATOM   1050  CB  TYR A 273      32.048  32.422 181.648  1.00  7.65      A
ATOM   1051  CG  TYR A 273      33.395  32.332 181.000  1.00  7.99      A
ATOM   1052  CD1 TYR A 273      33.727  33.105 179.865  1.00  7.18      A
ATOM   1053  CE1 TYR A 273      34.985  32.949 179.229  1.00  6.85      A
ATOM   1054  CD2 TYR A 273      34.338  31.430 181.485  1.00  7.03      A
ATOM   1055  CE2 TYR A 273      35.576  31.280 180.871  1.00  8.23      A
ATOM   1056  CZ  TYR A 273      35.896  32.020 179.755  1.00  6.72      A
ATOM   1057  OH  TYR A 273      37.112  31.765 179.196  1.00  8.95      A
ATOM   1058  C   TYR A 273      31.125  30.351 180.437  1.00  9.03      A
ATOM   1059  O   TYR A 273      31.582  30.077 179.322  1.00  8.84      A
ATOM   1060  N   ARG A 274      30.864  29.428 181.369  1.00  8.63      A
ATOM   1061  CA  ARG A 274      30.977  27.967 181.173  1.00  9.18      A
ATOM   1062  CB  ARG A 274      29.961  27.463 180.122  1.00  9.26      A
ATOM   1063  CG  ARG A 274      28.505  27.591 180.537  1.00 10.03      A
ATOM   1064  CD  ARG A 274      27.570  26.835 179.606  1.00 10.31      A
ATOM   1065  NE  ARG A 274      27.509  27.402 178.258  1.00 10.13      A
ATOM   1066  CZ  ARG A 274      26.604  27.069 177.337  1.00 10.15      A
ATOM   1067  NH1 ARG A 274      25.670  26.164 177.602  1.00 10.43      A
ATOM   1068  NH2 ARG A 274      26.623  27.660 176.151  1.00  8.58      A
ATOM   1069  C   ARG A 274      32.331  27.292 180.912  1.00  9.34      A
ATOM   1070  O   ARG A 274      32.408  26.059 180.946  1.00 11.86      A
ATOM   1071  N   ASP A 275      33.390  28.066 180.679  1.00  8.02      A
ATOM   1072  CA  ASP A 275      34.693  27.459 180.402  1.00  8.04      A
ATOM   1073  CB  ASP A 275      34.995  27.532 178.886  1.00  9.80      A
ATOM   1074  CG  ASP A 275      36.035  26.501 178.433  1.00  7.91      A
ATOM   1075  OD1 ASP A 275      36.271  25.518 179.166  1.00  8.81      A
ATOM   1076  OD2 ASP A 275      36.623  26.680 177.346  1.00  8.43      A
ATOM   1077  C   ASP A 275      35.866  28.002 181.234  1.00  7.00      A
ATOM   1078  O   ASP A 275      36.957  28.240 180.693  1.00  7.47      A
ATOM   1079  N   ILE A 276      35.634  28.252 182.529  1.00  6.51      A
ATOM   1080  CA  ILE A 276      36.699  28.744 183.421  1.00  6.60      A
ATOM   1081  CB  ILE A 276      36.190  29.097 184.868  1.00  7.25      A
ATOM   1082  CG2 ILE A 276      37.383  29.332 185.831  1.00  7.34      A
ATOM   1083  CG1 ILE A 276      35.267  30.326 184.871  1.00  9.05      A
ATOM   1084  CD1 ILE A 276      35.970  31.697 184.676  1.00 12.14      A
ATOM   1085  C   ILE A 276      37.759  27.650 183.522  1.00  8.47      A
ATOM   1086  O   ILE A 276      37.451  26.495 183.833  1.00  8.65      A
ATOM   1087  N   LYS A 277      38.976  28.025 183.142  1.00  7.22      A
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ATOM   1089  CB  LYS A 277      40.106  26.077 182.078  1.00  8.00      A
ATOM   1090  CG  LYS A 277      40.140  26.534 180.648  1.00  6.57      A
ATOM   1091  CD  LYS A 277      40.157  25.310 179.770  1.00  9.85      A
ATOM   1092  CE  LYS A 277      40.085  25.671 178.319  1.00 10.08      A
ATOM   1093  NZ  LYS A 277      39.993  24.460 177.450  1.00 12.92      A
ATOM   1094  C   LYS A 277      41.406  27.968 183.104  1.00  7.80      A
ATOM   1095  O   LYS A 277      41.392  29.091 182.603  1.00  9.59      A
ATOM   1096  N   LEU A 278      42.507  27.392 183.583  1.00  9.89      A
ATOM   1097  CA  LEU A 278      43.797  28.078 183.591  1.00  8.36      A
ATOM   1098  CB  LEU A 278      44.840  27.221 184.295  1.00  8.17      A
ATOM   1099  CG  LEU A 278      44.707  26.894 185.782  1.00  8.04      A
ATOM   1100  CD1 LEU A 278      45.802  25.911 186.112  1.00  8.41      A
ATOM   1101  CD2 LEU A 278      44.818  28.136 186.659  1.00 10.25      A
ATOM   1102  C   LEU A 278      44.309  28.515 182.212  1.00  8.63      A
ATOM   1103  O   LEU A 278      45.001  29.522 182.108  1.00  9.02      A
ATOM   1104  N   GLU A 279      43.920  27.785 181.162  1.00  8.79      A
ATOM   1105  CA  GLU A 279      44.316  28.109 179.784  1.00  8.25      A
ATOM   1106  CB  GLU A 279      44.097  26.910 178.844  1.00  9.40      A
ATOM   1107  CG  GLU A 279      45.007  25.704 179.102  1.00 12.77      A
ATOM   1108  CD  GLU A 279      44.418  24.672 180.057  1.00 13.04      A
ATOM   1109  OE1 GLU A 279      43.599  25.029 180.934  1.00 13.44      A
ATOM   1110  OE2 GLU A 279      44.791  23.486 179.934  1.00 13.66      A
ATOM   1111  C   GLU A 279      43.570  29.326 179.232  1.00  8.31      A
ATOM   1112  O   GLU A 279      44.039  29.970 178.286  1.00  8.54      A
ATOM   1113  N   ASN A 280      42.419  29.632 179.836  1.00  6.31      A
ATOM   1114  CA  ASN A 280      41.575  30.767 179.440  1.00  7.33      A
ATOM   1115  CB  ASN A 280      40.096  30.368 179.453  1.00  6.01      A
ATOM   1116  CG  ASN A 280      39.725  29.456 178.304  1.00  8.77      A
ATOM   1117  OD1 ASN A 280      40.528  29.223 177.402  1.00  8.00      A
ATOM   1118  ND2 ASN A 280      38.495  28.942 178.325  1.00  7.13      A
ATOM   1119  C   ASN A 280      41.755  32.013 180.303  1.00  6.80      A
ATOM   1120  O   ASN A 280      41.158  33.056 180.024  1.00 10.46      A
ATOM   1121  N   LEU A 281      42.545  31.886 181.370  1.00  7.47      A
ATOM   1122  CA  LEU A 281      42.817  32.998 182.287  1.00  8.41      A
ATOM   1123  CB  LEU A 281      42.674  32.534 183.744  1.00  8.16      A
ATOM   1124  CG  LEU A 281      41.296  31.986 184.143  1.00  8.45      A
ATOM   1125  CD1 LEU A 281      41.389  31.184 185.432  1.00  9.90      A
ATOM   1126  CD2 LEU A 281      40.265  33.095 184.246  1.00 11.76      A
ATOM   1127  C   LEU A 281      44.222  33.526 182.001  1.00  9.46      A
ATOM   1128  O   LEU A 281      45.219  32.868 182.292  1.00 10.14      A
ATOM   1129  N   MET A 282      44.281  34.707 181.392  1.00  9.92      A
ATOM   1130  CA  MET A 282      45.548  35.332 181.010  1.00  9.92      A
ATOM   1131  CB  MET A 282      45.442  35.936 179.604  1.00  9.90      A
ATOM   1132  CG  MET A 282      44.780  35.093 178.531  1.00 13.02      A
ATOM   1133  SD  MET A 282      45.649  33.583 178.146  1.00 15.90      A
ATOM   1134  CE  MET A 282      47.048  34.238 177.267  1.00 13.84      A
ATOM   1135  C   MET A 282      45.971  36.464 181.930  1.00 10.24      A
ATOM   1136  O   MET A 282      45.190  36.940 182.745  1.00 11.10      A
ATOM   1137  N   LEU A 283      47.224  36.889 181.777  1.00  9.57      A
ATOM   1138  CA  LEU A 283      47.762  38.018 182.530  1.00  9.80      A
ATOM   1139  CB  LEU A 283      48.981  37.617 183.376  1.00 11.37      A
ATOM   1140  CG  LEU A 283      48.810  36.691 184.587  1.00 11.11      A
ATOM   1141  CD1 LEU A 283      50.123  36.609 185.358  1.00 12.01      A
ATOM   1142  CD2 LEU A 283      47.711  37.212 185.497  1.00 12.37      A
ATOM   1143  C   LEU A 283      48.171  39.075 181.515  1.00 10.80      A
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ATOM   1223  O   ASP A 293      36.118  31.901 176.475  1.00 10.78      A
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ATOM   1227  CG  PHE A 294      34.492  35.850 175.965  1.00 10.40      A
ATOM   1228  CD1 PHE A 294      35.657  36.524 175.545  1.00 10.44      A
ATOM   1229  CD2 PHE A 294      34.037  36.034 177.284  1.00 10.22      A
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ATOM   1231  CE2 PHE A 294      34.734  36.880 178.186  1.00 10.17      A
ATOM   1232  CZ  PHE A 294      35.912  37.556 177.753  1.00  9.39      A
ATOM   1233  C   PHE A 294      33.401  32.528 174.243  1.00 10.59      A
ATOM   1234  O   PHE A 294      32.197  32.718 174.062  1.00 11.98      A
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ATOM   1262  N   GLU A 299      24.146  33.733 176.343  1.00 14.33      A
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ATOM   1264  CB  GLU A 299      23.466  35.897 175.395  1.00 17.68      A
ATOM   1265  CG  GLU A 299      24.812  36.408 174.942  1.00 19.12      A
ATOM   1266  CD  GLU A 299      24.710  37.162 173.631  1.00 21.04      A
ATOM   1267  OE1 GLU A 299      24.554  38.400 173.663  1.00 24.87      A
ATOM   1268  OE2 GLU A 299      24.763  36.510 172.569  1.00 22.96      A
ATOM   1269  C   GLU A 299      22.039  34.780 177.075  1.00 15.92      A
ATOM   1270  O   GLU A 299      21.492  33.688 176.902  1.00 14.96      A
ATOM   1271  N   GLY A 300      21.446  35.826 177.653  1.00 15.75      A
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ATOM   1274  O   GLY A 300      18.566  34.623 179.545  1.00 20.16      A
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ATOM   1280  CD1 ILE A 301      20.506  31.195 179.667  1.00 15.02      A
ATOM   1281  C   ILE A 301      20.545  34.713 182.571  1.00 18.46      A
ATOM   1282  O   ILE A 301      21.584  35.030 183.164  1.00 17.14      A
ATOM   1283  N   SER A 302      19.332  35.132 182.928  1.00 20.13      A
ATOM   1284  CA  SER A 302      19.077  35.983 184.090  1.00 22.53      A
ATOM   1285  CB  SER A 302      18.073  37.083 183.727  1.00 23.18      A
ATOM   1286  OG  SER A 302      16.908  36.542 183.122  1.00 25.28      A
ATOM   1287  C   SER A 302      18.524  35.159 185.245  1.00 23.86      A
ATOM   1288  O   SER A 302      17.776  34.208 185.020  1.00 23.97      A
ATOM   1289  N   ASP A 303      18.886  35.547 186.472  1.00 26.08      A
ATOM   1290  CA  ASP A 303      18.456  34.896 187.721  1.00 27.31      A
ATOM   1291  CB  ASP A 303      17.005  35.281 188.076  1.00 30.01      A
ATOM   1292  CG  ASP A 303      16.838  36.766 188.352  1.00 32.98      A
ATOM   1293  OD1 ASP A 303      16.891  37.163 189.536  1.00 34.13      A
ATOM   1294  OD2 ASP A 303      16.644  37.534 187.385  1.00 36.20      A
ATOM   1295  C   ASP A 303      18.652  33.370 187.737  1.00 26.42      A
ATOM   1296  O   ASP A 303      19.787  32.892 187.664  1.00 27.68      A
ATOM   1297  N   GLY A 304      17.544  32.628 187.755  1.00 24.67      A
ATOM   1298  CA  GLY A 304      17.595  31.177 187.772  1.00 22.31      A
ATOM   1299  C   GLY A 304      17.347  30.513 186.429  1.00 21.41      A
ATOM   1300  O   GLY A 304      16.949  29.346 186.398  1.00 22.36      A
ATOM   1301  N   ALA A 305      17.588  31.234 185.326  1.00 19.38      A
ATOM   1302  CA  ALA A 305      17.400  30.692 183.974  1.00 16.23      A
ATOM   1303  CB  ALA A 305      17.534  31.784 182.923  1.00 18.12      A
ATOM   1304  C   ALA A 305      18.412  29.576 183.723  1.00 15.49      A
ATOM   1305  O   ALA A 305      19.523  29.604 184.259  1.00 16.41      A
ATOM   1306  N   THR A 306      18.008  28.582 182.939  1.00 14.64      A
ATOM   1307  CA  THR A 306      18.857  27.423 182.679  1.00 14.69      A
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ATOM   1309  OG1 THR A 306      16.953  25.939 182.373  1.00 14.38      A
ATOM   1310  CG2 THR A 306      17.801  26.183 184.639  1.00 15.77      A
ATOM   1311  C   THR A 306      19.374  27.222 181.249  1.00 13.86      A
ATOM   1312  O   THR A 306      18.902  27.858 180.305  1.00 13.55      A
ATOM   1313  N   MET A 307      20.379  26.348 181.126  1.00 12.76      A
ATOM   1314  CA  MET A 307      21.030  25.989 179.858  1.00 13.15      A
ATOM   1315  CB  MET A 307      22.487  26.452 179.848  1.00 14.43      A
ATOM   1316  CG  MET A 307      22.665  27.950 179.895  1.00 17.96      A
ATOM   1317  SD  MET A 307      24.155  28.447 180.732  1.00 15.06      A
ATOM   1318  CE  MET A 307      23.609  28.298 182.407  1.00 16.64      A
ATOM   1319  C   MET A 307      20.997  24.475 179.689  1.00 14.21      A
ATOM   1320  O   MET A 307      21.014  23.740 180.679  1.00 13.98      A
ATOM   1321  N   LYS A 308      21.002  24.012 178.438  1.00 13.94      A
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ATOM   1324  CG  LYS A 308      18.356  22.428 178.138  1.00 26.06      A
ATOM   1325  CD  LYS A 308      17.131  22.272 177.254  1.00 29.32      A
ATOM   1326  CE  LYS A 308      15.855  22.516 178.049  1.00 31.48      A
ATOM   1327  NZ  LYS A 308      14.645  22.478 177.180  1.00 34.34      A
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ATOM   1329  O   LYS A 308      22.251  20.714 177.428  1.00 15.41      A
ATOM   1330  N   PTH A 309      22.995  22.753 176.816  1.00 14.40      A
ATOM   1331  CA  PTH A 309      24.145  22.248 176.051  1.00 12.21      A
ATOM   1332  CB  PTH A 309      24.836  23.392 175.261  1.00 13.59      A
ATOM   1333  OG1 PTH A 309      23.864  24.142 174.505  1.00 13.57      A
ATOM   1334  CG2 PTH A 309      25.863  22.833 174.267  1.00 11.34      A
ATOM   1335  C   PTH A 309      25.200  21.515 176.902  1.00 13.43      A
ATOM   1336  O   PTH A 309      25.651  22.046 177.914  1.00 12.16      A
ATOM   1337  P   PTH A 309      23.695  25.504 174.704  1.00 15.40      A
ATOM   1338  O1P PTH A 309      24.865  26.333 174.283  1.00 15.17      A
ATOM   1339  O2P PTH A 309      23.252  25.585 176.140  1.00 15.51      A
ATOM   1340  O3P PTH A 309      22.569  25.829 173.656  1.00 15.33      A
ATOM   1341  N   PHE A 310      25.565  20.297 176.498  1.00 11.60      A
ATOM   1342  CA  PHE A 310      26.607  19.533 177.193  1.00 11.72      A
ATOM   1343  CB  PHE A 310      26.439  18.021 176.927  1.00 12.18      A
ATOM   1344  CG  PHE A 310      27.425  17.127 177.668  1.00 11.43      A
ATOM   1345  CD1 PHE A 310      27.917  15.962 177.046  1.00 14.94      A
ATOM   1346  CD2 PHE A 310      27.840  17.415 178.992  1.00 11.04      A
ATOM   1347  CE1 PHE A 310      28.810  15.083 177.728  1.00 13.98      A
ATOM   1348  CE2 PHE A 310      28.729  16.553 179.688  1.00 11.48      A
ATOM   1349  CZ  PHE A 310      29.216  15.379 179.053  1.00 13.60      A
ATOM   1350  C   PHE A 310      27.919  20.069 176.600  1.00 11.28      A
ATOM   1351  O   PHE A 310      28.305  19.708 175.484  1.00 11.72      A
ATOM   1352  N   CYS A 311      28.550  20.983 177.338  1.00 10.71      A
ATOM   1353  CA  CYS A 311      29.790  21.617 176.905  1.00 11.00      A
ATOM   1354  CB  CYS A 311      29.476  22.836 176.030  1.00 11.91      A
ATOM   1355  SG  CYS A 311      28.629  24.175 176.875  1.00 12.31      A
ATOM   1356  C   CYS A 311      30.689  22.042 178.063  1.00 10.60      A
ATOM   1357  O   CYS A 311      30.269  22.039 179.220  1.00  8.91      A
ATOM   1358  N   GLY A 312      31.911  22.447 177.719  1.00 11.10      A
ATOM   1359  CA  GLY A 312      32.893  22.878 178.705  1.00 11.36      A
ATOM   1360  C   GLY A 312      34.201  22.154 178.454  1.00 10.56      A
ATOM   1361  O   GLY A 312      34.472  21.741 177.329  1.00 11.29      A
ATOM   1362  N   THR A 313      35.017  22.018 179.495  1.00  9.91      A
ATOM   1363  CA  THR A 313      36.294  21.314 179.420  1.00  9.63      A
ATOM   1364  CB  THR A 313      37.469  22.273 179.754  1.00  8.21      A
ATOM   1365  OG1 THR A 313      37.591  23.245 178.710  1.00  8.40      A
ATOM   1366  CG2 THR A 313      38.767  21.538 179.842  1.00  9.49      A
ATOM   1367  C   THR A 313      36.150  20.163 180.427  1.00 10.10      A
ATOM   1368  O   THR A 313      35.793  20.414 181.583  1.00  9.15      A
ATOM   1369  N   PRO A 314      36.419  18.897 180.003  1.00 10.35      A
ATOM   1370  CD  PRO A 314      36.972  18.514 178.683  1.00 12.20      A
ATOM   1371  CA  PRO A 314      36.309  17.692 180.842  1.00 10.55      A
ATOM   1372  CB  PRO A 314      37.131  16.667 180.064  1.00 11.31      A
ATOM   1373  CG  PRO A 314      36.807  17.012 178.677  1.00 11.44      A
ATOM   1374  C   PRO A 314      36.693  17.750 182.321  1.00  9.90      A
ATOM   1375  O   PRO A 314      35.857  17.489 183.190  1.00 10.46      A
ATOM   1376  N   GLU A 315      37.925  18.169 182.595  1.00 10.50      A
ATOM   1377  CA  GLU A 315      38.462  18.264 183.956  1.00  9.77      A
ATOM   1378  CB  GLU A 315      39.981  18.492 183.890  1.00 11.68      A
ATOM   1379  CG  GLU A 315      40.800  17.322 183.303  1.00 12.07      A
ATOM   1380  CD  GLU A 315      40.854  17.269 181.773  1.00 15.42      A
ATOM   1381  OE1 GLU A 315      40.240  18.114 181.084  1.00 14.43      A
ATOM   1382  OE2 GLU A 315      41.543  16.370 181.250  1.00 18.17      A
ATOM   1383  C   GLU A 315      37.821  19.352 184.820  1.00  9.08      A
ATOM   1384  O   GLU A 315      37.923  19.310 186.049  1.00 10.42      A
ATOM   1385  N   TYR A 316      37.125  20.284 184.167  1.00  7.79      A
ATOM   1386  CA  TYR A 316      36.479  21.420 184.824  1.00  8.92      A
ATOM   1387  CB  TYR A 316      36.898  22.718 184.127  1.00  9.19      A
ATOM   1388  CG  TYR A 316      38.344  23.088 184.339  1.00  8.52      A
ATOM   1389  CD1 TYR A 316      39.367  22.514 183.555  1.00  9.47      A
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ATOM   1392  CE2 TYR A 316      40.062  24.348 185.560  1.00  8.85      A
ATOM   1393  CZ  TYR A 316      41.059  23.775 184.765  1.00  9.50      A
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ATOM   1396  O   TYR A 316      34.339  22.274 185.477  1.00 10.39      A
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ATOM   1439  C   LEU A 322      26.093  14.703 184.261  1.00  9.62      A
ATOM   1440  O   LEU A 322      26.117  13.466 184.215  1.00  9.76      A
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ATOM   1449  O   GLU A 323      23.160  16.174 182.864  1.00 15.03      A
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ATOM   1453  CG  ASP A 324      20.371  12.482 181.558  1.00 23.45      A
ATOM   1454  OD1 ASP A 324      21.223  12.558 180.644  1.00 24.22      A
ATOM   1455  OD2 ASP A 324      19.981  11.399 182.032  1.00 24.40      A
ATOM   1456  C   ASP A 324      19.992  16.175 182.608  1.00 19.31      A
ATOM   1457  O   ASP A 324      20.058  16.716 183.715  1.00 18.94      A
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ATOM   1462  OD1 ASN A 325      15.296  18.973 183.133  1.00 31.41      A
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ATOM   1464  C   ASN A 325      19.261  19.189 181.691  1.00 23.60      A
ATOM   1465  O   ASN A 325      20.353  19.283 181.119  1.00 25.24      A
ATOM   1466  N   ASP A 326      18.748  20.167 182.434  1.00 20.49      A
ATOM   1467  CA  ASP A 326      19.349  21.496 182.516  1.00 17.99      A
ATOM   1468  CB  ASP A 326      18.260  22.535 182.202  1.00 18.89      A
ATOM   1469  CG  ASP A 326      17.047  22.458 183.142  1.00 23.31      A
ATOM   1470  OD1 ASP A 326      17.079  21.724 184.155  1.00 26.82      A
ATOM   1471  OD2 ASP A 326      16.055  23.172 182.868  1.00 25.35      A
ATOM   1472  C   ASP A 326      20.168  21.916 183.744  1.00 16.92      A
ATOM   1473  O   ASP A 326      20.117  21.271 184.787  1.00 16.41      A
ATOM   1474  N   TYR A 327      20.902  23.023 183.602  1.00 14.26      A
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ATOM   1476  CB  TYR A 327      23.176  22.999 184.580  1.00 10.53      A
ATOM   1477  CG  TYR A 327      23.885  23.243 183.259  1.00  9.84      A
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ATOM   1480  CD2 TYR A 327      23.784  22.315 182.198  1.00  9.05      A
ATOM   1481  CE2 TYR A 327      24.407  22.562 180.953  1.00  8.79      A
ATOM   1482  CZ  TYR A 327      25.141  23.752 180.771  1.00  9.34      A
ATOM   1483  OH  TYR A 327      25.713  24.039 179.558  1.00 11.63      A
ATOM   1484  C   TYR A 327      21.765  25.100 184.689  1.00 11.84      A
ATOM   1485  O   TYR A 327      21.590  25.735 183.646  1.00 13.50      A
ATOM   1486  N   GLY A 328      22.049  25.671 185.860  1.00 13.42      A
ATOM   1487  CA  GLY A 328      22.086  27.117 186.028  1.00 12.25      A
ATOM   1488  C   GLY A 328      23.457  27.768 185.989  1.00 10.86      A
ATOM   1489  O   GLY A 328      24.462  27.117 185.671  1.00 12.06      A
ATOM   1490  N   ARG A 329      23.492  29.060 186.325  1.00 10.44      A
ATOM   1491  CA  ARG A 329      24.719  29.872 186.321  1.00 11.12      A
ATOM   1492  CB  ARG A 329      24.385  31.369 186.466  1.00 13.08      A
ATOM   1493  CG  ARG A 329      23.730  31.787 187.773  1.00 13.12      A
ATOM   1494  CD  ARG A 329      23.319  33.241 187.706  1.00 17.93      A
ATOM   1495  NE  ARG A 329      22.595  33.662 188.903  1.00 22.88      A
ATOM   1496  CZ  ARG A 329      22.070  34.873 189.082  1.00 25.02      A
ATOM   1497  NH1 ARG A 329      22.180  35.806 188.143  1.00 27.77      A
ATOM   1498  NH2 ARG A 329      21.426  35.150 190.207  1.00 27.77      A
ATOM   1499  C   ARG A 329      25.812  29.488 187.318  1.00 11.17      A
ATOM   1500  O   ARG A 329      26.962  29.906 187.158  1.00  9.66      A
ATOM   1501  N   ALA A 330      25.458  28.653 188.299  1.00 10.24      A
ATOM   1502  CA  ALA A 330      26.382  28.195 189.340  1.00 10.50      A
ATOM   1503  CB  ALA A 330      25.633  27.407 190.407  1.00  9.00      A
ATOM   1504  C   ALA A 330      27.575  27.383 188.831  1.00  8.85      A
ATOM   1505  O   ALA A 330      28.532  27.165 189.576  1.00  8.15      A
ATOM   1506  N   VAL A 331      27.525  26.967 187.561  1.00  8.42      A
ATOM   1507  CA  VAL A 331      28.614  26.202 186.939  1.00  8.41      A
ATOM   1508  CB  VAL A 331      28.253  25.700 185.510  1.00  9.21      A
ATOM   1509  CG1 VAL A 331      27.118  24.714 185.601  1.00  9.28      A
ATOM   1510  CG2 VAL A 331      27.874  26.864 184.575  1.00 12.35      A
ATOM   1511  C   VAL A 331      29.920  27.000 186.901  1.00  6.92      A
ATOM   1512  O   VAL A 331      31.002  26.426 186.998  1.00  7.72      A
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ATOM   1613  CE  MET A 343      43.432  31.110 190.813  1.00 15.26      A
ATOM   1614  C   MET A 343      46.951  27.291 193.910  1.00  9.79      A
ATOM   1615  O   MET A 343      48.130  27.521 194.168  1.00  9.24      A
ATOM   1616  N   MET A 344      46.091  26.812 194.812  1.00  8.11      A
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ATOM   1618  CB  MET A 344      45.378  27.107 197.152  1.00 10.64      A
ATOM   1619  CG  MET A 344      45.118  28.579 197.021  1.00 11.26      A
ATOM   1620  SD  MET A 344      44.052  29.333 198.240  1.00 12.53      A
ATOM   1621  CE  MET A 344      42.443  28.833 197.665  1.00 14.60      A
ATOM   1622  C   MET A 344      46.951  25.242 196.629  1.00 10.10      A
ATOM   1623  O   MET A 344      47.716  25.113 197.594  1.00 11.04      A
ATOM   1624  N   CYS A 345      46.537  24.219 195.884  1.00 10.86      A
ATOM   1625  CA  CYS A 345      46.907  22.840 196.200  1.00  9.73      A
ATOM   1626  CB  CYS A 345      45.655  21.982 196.381  1.00 11.24      A
ATOM   1627  SG  CYS A 345      44.441  22.623 197.568  1.00 11.81      A
ATOM   1628  C   CYS A 345      47.864  22.195 195.193  1.00  9.70      A
ATOM   1629  O   CYS A 345      48.332  21.079 195.414  1.00 11.96      A
ATOM   1630  N   GLY A 346      48.140  22.893 194.090  1.00 10.45      A
ATOM   1631  CA  GLY A 346      49.078  22.401 193.085  1.00 10.92      A
ATOM   1632  C   GLY A 346      48.691  21.245 192.179  1.00 10.71      A
ATOM   1633  O   GLY A 346      49.561  20.638 191.549  1.00 13.43      A
ATOM   1634  N   ARG A 347      47.400  20.929 192.130  1.00  9.02      A
ATOM   1635  CA  ARG A 347      46.867  19.852 191.294  1.00  9.41      A
ATOM   1636  CB  ARG A 347      47.137  18.464 191.922  1.00 10.70      A
ATOM   1637  CG  ARG A 347      46.513  18.208 193.305  1.00 11.11      A
ATOM   1638  CD  ARG A 347      46.485  16.712 193.606  1.00 13.31      A
ATOM   1639  NE  ARG A 347      45.844  16.367 194.878  1.00 13.84      A
ATOM   1640  CZ  ARG A 347      44.553  16.069 195.031  1.00 16.02      A
ATOM   1641  NH1 ARG A 347      43.723  16.087 193.993  1.00 16.77      A
ATOM   1642  NH2 ARG A 347      44.098  15.692 196.221  1.00 15.24      A
ATOM   1643  C   ARG A 347      45.366  20.038 191.118  1.00  9.80      A
ATOM   1644  O   ARG A 347      44.742  20.818 191.839  1.00  7.76      A
ATOM   1645  N   LEU A 348      44.790  19.299 190.170  1.00  8.76      A
ATOM   1646  CA  LEU A 348      43.347  19.322 189.932  1.00  7.77      A
ATOM   1647  CB  LEU A 348      43.016  18.607 188.618  1.00  7.94      A
ATOM   1648  CG  LEU A 348      43.179  19.366 187.307  1.00  4.37      A
ATOM   1649  CD1 LEU A 348      43.207  18.384 186.184  1.00  8.30      A
ATOM   1650  CD2 LEU A 348      42.024  20.348 187.117  1.00  5.26      A
ATOM   1651  C   LEU A 348      42.691  18.556 191.080  1.00  8.12      A
ATOM   1652  O   LEU A 348      43.339  17.691 191.679  1.00  7.63      A
ATOM   1653  N   PRO A 349      41.445  18.918 191.467  1.00  6.62      A
ATOM   1654  CD  PRO A 349      40.641  20.102 191.103  1.00  7.65      A
ATOM   1655  CA  PRO A 349      40.799  18.176 192.562  1.00  8.62      A
ATOM   1656  CB  PRO A 349      39.548  19.012 192.863  1.00  8.60      A
ATOM   1657  CG  PRO A 349      39.268  19.720 191.564  1.00  6.96      A
ATOM   1658  C   PRO A 349      40.468  16.735 192.180  1.00 10.52      A
ATOM   1659  O   PRO A 349      40.465  15.844 193.035  1.00 12.38      A
ATOM   1660  N   PHE A 350      40.215  16.530 190.886  1.00 11.12      A
ATOM   1661  CA  PHE A 350      39.881  15.224 190.312  1.00 11.86      A
ATOM   1662  CB  PHE A 350      38.369  15.104 190.034  1.00 12.02      A
ATOM   1663  CG  PHE A 350      37.494  15.491 191.191  1.00 13.00      A
ATOM   1664  CD1 PHE A 350      37.412  14.675 192.335  1.00 13.23      A
ATOM   1665  CD2 PHE A 350      36.772  16.702 191.162  1.00 14.04      A
ATOM   1666  CE1 PHE A 350      36.622  15.060 193.447  1.00 14.82      A
ATOM   1667  CE2 PHE A 350      35.974  17.101 192.268  1.00 12.10      A
ATOM   1668  CZ  PHE A 350      35.902  16.274 193.412  1.00 13.30      A
ATOM   1669  C   PHE A 350      40.612  15.063 188.987  1.00 11.79      A
ATOM   1670  O   PHE A 350      40.535  15.948 188.125  1.00 10.18      A
ATOM   1671  N   TYR A 351      41.318  13.941 188.823  1.00 12.02      A
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ATOM   1678  CE2 TYR A 351      45.763  13.197 184.671  1.00 17.10      A
ATOM   1679  CZ  TYR A 351      45.189  13.813 183.545  1.00 18.68      A
ATOM   1680  OH  TYR A 351      45.705  13.567 182.296  1.00 19.38      A
ATOM   1681  C   TYR A 351      42.235  12.183 187.258  1.00 10.65      A
ATOM   1682  O   TYR A 351      42.535  11.370 188.133  1.00  9.83      A
ATOM   1683  N   ASN A 352      42.097  11.894 185.964  1.00 13.33      A
ATOM   1684  CA  ASN A 352      42.306  10.589 185.337  1.00 15.06      A
ATOM   1685  CB  ASN A 352      41.179   9.591 185.650  1.00 15.24      A
ATOM   1686  CG  ASN A 352      41.552   8.153 185.284  1.00 16.92      A
ATOM   1687  OD1 ASN A 352      41.586   7.788 184.108  1.00 14.81      A
ATOM   1688  ND2 ASN A 352      41.817   7.334 186.292  1.00 15.78      A
ATOM   1689  C   ASN A 352      42.358  10.881 183.833  1.00 16.14      A
ATOM   1690  O   ASN A 352      41.558  11.677 183.326  1.00 16.48      A
ATOM   1691  N   GLN A 353      43.292  10.233 183.130  1.00 18.24      A
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ATOM   1696  OE1 GLN A 353      46.598   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