(57)【要約】本発明は、式Ｉ：    【化１】2005518369.tif 000025〔式中、Ｘ及びＹは独立してＣＨ基又はＮ原子を表し（但し、ＸがＣＨ基を表す場合には、ＹもまたＣＨ基を表すものとする）；Ｒ１は水素原子、炭化水素基、複素環式基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、基−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；Ｒａ及びＲｂは独立して水素原子、炭化水素基又は複素環式基を表し；Ｖ及びＷは独立してＨ原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ基及びＣ１〜６アルコキシ基の中から選択され；ＺはＨ原子、ハロゲン原子、基ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＳＣＦ３、Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ’（ＣＨ２）ｎヘテロアリール又はＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールを表し、前記の基中のヘテロアリール基はＣ１〜６アルキル基、ベンジル基、基（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、ハロゲン原子及びＣＦ３基から選択される基の１個、２個又は３個で場合により置換され、Ｒ’はＣ１〜６アルキル基であり、ｎは１又は２であり且つｐは０、１又は２である；但し、Ｖ、Ｗ及びＺの少なくとも一つはＨ原子以外のものであり；Ｒ２はＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基又はヘテロアリール基を表し、これらの基のいずれもハロゲン原子、基ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＳＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基から選択される置換基を有していてもよく；Ｒ３はＨ原子又はＲ２を表し；又は同じ窒素原子に決された２個の基Ｒ３は５〜７員非芳香族複素環を形成していてもよく；且つＲ４はＲ３又はヘテロアリール基を表すものとする〕で示される化合物又はその医薬適合性の塩を医薬適合性の担体中に含有してなる医薬組成物を提供する；前記化合物は、αサブタイプを含有するＧＡＢＡＡ受容体用のリガンドであり、従ってアルツハイマー病などの病気を患う人において認識力を高めるのに有用である。
2005518369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005518369.tif 000024
〔式中、Ｘ及びＹは独立してＣＨ基又はＮ原子を表し（但し、ＸがＣＨ基を表す場合には、ＹもまたＣＨ基を表すものとする）；
Ｒ１は水素原子、炭化水素基、複素環式基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、基−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；
Ｒａ及びＲｂは独立して水素原子、炭化水素基又は複素環式基を表し；
Ｖ及びＷは独立してＨ原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ基及びＣ１〜６アルコキシ基の中から選択され；
ＺはＨ原子、ハロゲン原子、基ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＳＣＦ３、Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ’（ＣＨ２）ｎヘテロアリール又はＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり、前記の基中のヘテロアリール基はＣ１〜６アルキル基、ベンジル基、基（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、ハロゲン原子及びＣＦ３基から選択される基の１個、２個又は３個で場合により置換され、Ｒ’はＣ１〜６アルキル基であり、ｎは１又は２であり且つｐは０、１又は２である；
但し、Ｖ、Ｗ及びＺの少なくとも一つはＨ原子以外の原子又は基であり；
Ｒ２はＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基又はヘテロアリール基を表し、これらの基のいずれもハロゲン原子、基ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＳＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基から選択される置換基を有していてもよく；
Ｒ３はＨ原子又は基Ｒ２を表すか；あるいは同一の窒素原子に結合された２個の基Ｒ３は５〜７員非芳香族複素環を形成していてもよく；且つ
Ｒ４は基Ｒ３又はヘテロアリール基を表すものとする〕
で示される化合物又はその医薬適合性の塩を医薬適合性の担体中に含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｘ及びＹがＣＨ基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｘ及びＹがＮ原子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＸがＮ原子であり且つＹがＣＨ基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記の化合物が、
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−［３−シアノフェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
７−｛３−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミン；
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］アミン；
７−［４−フルオロ−３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
又はこれらの医薬適合性の塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記の化合物が、
７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
メチル＝３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミン；
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
２−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ベンズアルデヒド；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
７−［３（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
７−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサルデヒドオキシム；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
７−（３−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
３−トリフルオロメチル−７−（３−トリフルオロメチルスルファニルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
又はこれらの医薬適合性の塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記の個人に請求項１に記載の化合物又はその医薬適合性の塩の治療有効量を投与することからなる認識力低下を患う個人を治療する方法。
【請求項８】
前記の個人がアルツハイマー病を患っている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
治療によるヒト又は動物体の治療方法に使用するための、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
認識力を高めるための医薬を製造するための、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の置換縮合イミダゾール誘導体及びその治療における使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体のリガンドであり、従って認識力を高めることを必要とする治療に有用である置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
主要な阻害性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、次の主要な２つの種類：（１）ＧＡＢＡＡ受容体（これは、リガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーである）；及び（２）ＧＡＢＡＢ受容体（これは、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーのメンバーであり得る）に分類される。個々のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードする最初のｃＤＮＡ類がクローン化されて以来、哺乳動物類（ｆａｍｉｌｙ）の知られているメンバーの数は、少なくとも６個のαサブユニット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニット及び２個のρサブユニットを含むまでに増えた。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーの多様性についての知識は、このリガンド依存性イオンチャンネルに関する我々の理解において大きな一歩となるが、サブタイプの多様性の程度についての洞察は未だ初期の段階にある。αサブユニット、βサブユニット及びγサブユニットが、ｃＤＮＡを細胞中に過渡的に移入することによって発現される十分に機能的なＧＡＢＡＡ受容体を形成するための最少要件を構成することが示されている。前記に示すように、δ、ε及びρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡＡ受容体群の狭い範囲のにのみ存在する。
【０００４】
電子顕微鏡検査法による受容体サイズ及び視覚化の研究によって、リガンド依存性イオンチャンネルファミリーの他のメンバーのように、在来の（ｎａｔｉｖｅ）ＧＡＢＡＡ受容体は五量体で存在するという結論が出された。１７個のサブユニットのレパートリーから少なくとも１個のαサブユニット、１個のβサブユニット及び１個のγサブユニットを選択すると、１０，０００を超える五量体構造サブユニットの組み合わせが存在する可能性がある。また、この計算では、イオンチャンネルの周りのサブユニットの配置が制約（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ）を有していない場合に可能であろうさらなる並べ換え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）を見過ごしている（すなわち、５個の異なるサブユニットから構成される受容体について１２０の可能な変形があり得る）。
【０００５】
存在する受容体サブタイプのアセンブリとしては、α１β２γ２、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδ及びα４βδが挙げられる。α１サブユニットを含有するサブタイプのアセンブリは、脳のほとんどの領域に存在し且つラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の４０％を超える割合を占める。α２サブユニット及びα３サブユニットを含有するサブタイプのアセンブリは、それぞれラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の約２５％を及び１７％を占める。α５サブユニットを含有するサブタイプのアセンブリは、主として海馬及び大脳皮質で発現され、しかもラットにおける受容体の約４％に相当すると考えられる。
【０００６】
公知のＧＡＢＡＡ受容体全ての特性は多数の調節部位が存在することであり、その一つはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、多数のＧＡＢＡＡ受容体調節部位の中で最もよく探索されている部位であり、それを介してジアゼパムやテマゼパムなどの抗不安薬がその効果を発揮する部位である。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーのクローニングの前には、ベンゾジアゼピン結合部位は、従来、放射性リガンド結合研究に基づいて２つのサブタイプ、ＢＺ１及びＢＺ２に分けられていた。ＢＺ１サブタイプは、α１サブユニットをβ２及びγ２サブユニットと一緒に含有するＧＡＢＡＡ受容体と薬理学的に同等物であることが明らかにされている。このサブタイプは最も豊富なＧＡＢＡＡ受容体であり、脳内のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプ全体のほぼ半分に相当する。
【０００７】
アルツハイマー病などの多数の痴呆症の特徴は、患者の認識力の進行性の低下にある。このような治療を望む患者において、例えば痴呆症を罹う患者について、認識力を高めることが望ましいことは明らかである。
【０００８】
ＭｃＮａｍａｒａとＳｋｅｌｔｏｎによりＰｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２１：１０１−１０８に、ベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストβ−ＣＣＭがＭｏｒｒｉｓ水迷路において空間学習を高めたことが報告されている。しかし、β−ＣＣＭ及びその他の慣用のベンゾジアゼピン受容体アゴニストは、痙攣誘発性（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）であり、ヒトにおいて認識力増強剤として使用できないことは明らかである。
【０００９】
しかし、本発明者らは、今般、ベンゾジアゼピン受容体の部分又は完全逆アゴニストを用いて、認識力増強効果を有する医薬であって前記の痙攣誘発効果の危険が少ない採用し得る医薬を得ることができることを知見した。
【００１０】
今般、α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位において比較的活性のないα５受容体部分又は完全逆アゴニストを使用すると、認識力を高めるのに有用である医薬であって、しかし痙攣誘発活性を低下させるか又は除いた医薬を提供できることが知見された。また、α１及び／又はα２及び／又はα３で活性がないが、α５に対して機能的に選択性であるα５における逆アゴニストもまた使用できる。α５に対して選択性であり且つα１、α２及びα３受容体結合部位で比較的活性がない逆アゴニストが好ましい。
【００１１】
国際特許出願公開第ＷＯ０１／０３８３２６号明細書には、ある種の３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類がＧＡＢＡＡ受容体のためのリガンドであることが記載されているが、本発明の化合物は記載されていないし、示唆もない。
【発明の開示】
【００１２】
本発明によれば、医薬組成物であって、医薬適合性の担体中に、
式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2005518369.tif 000003
〔式中、Ｘ及びＹは独立してＣＨ基又はＮ原子を表し（但し、ＸがＣＨ基を表す場合には、ＹもまたＣＨ基を表すものとする）；
Ｒ１は水素原子、炭化水素基、複素環式基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、基−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；
Ｒａ及びＲｂは独立して水素原子、炭化水素基又は複素環式基を表し；
Ｖ及びＷは独立してＨ原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ基及びＣ１〜６アルコキシ基の中から選択され；
ＺはＨ原子、ハロゲン原子、基ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＳＣＦ３、Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ’（ＣＨ２）ｎヘテロアリール又はＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり、前記の基中のヘテロアリール基はＣ１〜６アルキル基、ベンジル基、基（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、ハロゲン原子及びＣＦ３基から選択される基の１個、２個又は３個で場合により置換され、Ｒ’はＣ１〜６アルキル基であり、ｎは１又は２であり且つｐは０、１又は２である；
但し、Ｖ、Ｗ及びＺの少なくとも一つはＨ原子以外の原子又は基であり；
Ｒ２はＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基又はヘテロアリール基を表し、これらの基のいずれもハロゲン原子、基ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＳＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基から選択される置換基を有していてもよく；
Ｒ３はＨ原子又は基Ｒ２を表すか；あるいは同一の窒素原子に結合された２個の基Ｒ３は５〜７員非芳香族複素環を形成していてもよく；且つ
Ｒ４は基Ｒ３又はヘテロアリール基を表すものとする〕
で示される化合物又はその医薬適合性の塩を含有してなる医薬組成物が提供される。
【００１４】
前記の式Ｉで示される化合物の一組（ｓｕｂｓｅｔ）においては、ＸはＮ原子を表し、ＹはＮ原子又はＣＨ基を表す。
【００１５】
第二の局面において、本発明は、人体の治療に使用するための前記の式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。前記の治療は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体が関係する病気及び／又は認識力の増強を目的とするものであることが好ましい。好ましくは、前記の病気は、認識障害、例えばアルツハイマー病などの痴呆症に関係した神経障害である。治療されるべきその他の病気としては、外傷性損傷、脳卒中、パーキンソン病、ダウン症候群、老化関連記憶障害、注意力欠陥管障害などによる認識障害が挙げられる。
【００１６】
本発明はまた、好ましくはアルツハイマー病などの痴呆症を患っているヒトにおいて、認識力を高めるための医薬の製造における前記の式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩の使用を提供する。
【００１７】
また、アルツハイマー病などの痴呆症に起因するような認識障害を患う患者の治療方法であって、該患者に本発明の化合物の有効量を投与することからなる認識障害を患う患者の治療方法が提供される。
【００１８】
別の局面において、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物又はその医薬適合性の塩（但し、Ｚはハロゲン原子、ＯＨ基、ＯＣＨ３基又はＮＨ２基以外の置換基である）を提供する。
【００１９】
医薬における使用について、前記の式Ｉで示される化合物の塩は、医薬適合性の塩である。しかし、その他の塩が、本発明の化合物又はその医薬適合性の塩の製造に有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩としては、本発明の化合物の溶液を、医薬適合性の酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することによって形成し得る酸付加塩が挙げられる。また、本発明の化合物が酸部分を有する場合には、その適切な医薬適合性の塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩；及び適切な有機リガンド、例えば四級アンモニウム塩を用いて形成される塩を挙げ得る。
【００２０】
本明細書で使用する「炭化水素」という用語は、最大で１８個の炭素原子、適切には最大で１５個の炭素原子、都合よくは最大で１２個の炭素原子を含有する直鎖、分岐鎖及び環状の基を包含する。適切な炭化水素基としては、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基、インダニル基、アリール基及びアリール（Ｃ１〜６）アルキル基が挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用する「複素環式基」という用語は、最大で１８個の炭素原子と、好ましくは酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１個の異種原子とを含有する環状基を包含する。前記の複素環式基は、適切には最大で１５個の炭素原子、都合よくは最大で１２個の炭素原子を含有し、炭素原子を介して結合されることが好ましい。適切な複素環式基の例としては、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル基が挙げられる。
【００２２】
適切なアルキル基としては、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖及び分岐アルキル基が挙げられる。その代表例としては、メチル基及びエチル基、並びに直鎖又は分岐プロピル基、ブチル基及びペンチル基が挙げられる。具体的なアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及び２，２−ジメチルプロピル基である。「Ｃ１〜６アルコキシ基」、「Ｃ１〜６アルキルアミノ基」及び「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」などの上記から誘導される表現が適宜解釈されるべきである。
【００２３】
適切なアルケニル基としては、２個から６個の炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖アルケニル基が挙げられる。その代表例としては、ビニル基、アリル基及びジメチルアリル基が挙げられる。
【００２４】
適切なアルキニル基としては、２個から６個の炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖アルキニル基が挙げられる。その代表例としては、エチニル基及びプロパルギル基が挙げられる。
【００２５】
適切なシクロアルキル基としては、３個から７個の炭素原子を含有する基が挙げられる。具体的なシクロアルキル基は、シクロプロピル基及びシクロヘキシル基である。
【００２６】
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基の代表例としては、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘキシルエチル基が挙げられる。
【００２７】
具体的なインダニル基としては、インダン−１−イル基及びインダン−２−イル基が挙げられる。
【００２８】
具体的なアリール基としては、フェニル基及びナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられる。
【００２９】
具体的なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基及びナフチルメチル基が挙げられる。
【００３０】
適切なヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基が挙げられる。
【００３１】
代表的なＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基は、モルホリニルメチル基である。
【００３２】
適切なヘテロアリール基としては、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンズチエニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジゾアゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する「ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル基」という表現は、フリルメチル基、フリルエチル基、チエニルメチル基、チエニルエチル基、オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、ピラゾリルメチル基、ピラゾリルエチル基、オキサジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルエチル基、チアジアゾリルメチル基、チアジアゾリルエチル基、トリアゾリルメチル基、トリアゾリルエチル基、テトラゾリルメチル基、テトラゾリルエチル基、ピリジニルメチル基、ピリジニルエチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、キノリニルメチル基及びイソキノリニルメチル基を包含する。
【００３４】
炭化水素基及び複素環式基は、同様に、Ｃ１〜６アルキル基、アダマンチル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アミノアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アリールオキシ基、ケト基、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、基−ＮＲＶＲＷ、−ＮＲＶＣＯＲＷ、−ＮＲＶＣＯ２ＲＷ、−ＮＲＶＳＯ２ＲＷ、−ＣＨ２ＮＲＶＳＯ２ＲＷ、−ＮＨＣＯＮＲＶＲＷ、−ＣＯＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２ＮＲＶＲＷ及び−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲＶＲＷから選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換されていてもよい。前記の基中のＲＶ及びＲＷは、独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、アリール基又はアリール（Ｃ１〜６）アルキル基を表す。
【００３５】
本明細書で使用する「ハロゲン原子」という用語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、特に弗素原子又は塩素原子を包含する。
【００３６】
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合には、該化合物は、鏡像異性体として適宜存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合には、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体及びその任意の割合の混合物の全てが本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。
【００３７】
代表的には、Ｒ１は水素原子、炭化水素基、複素環式基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、基−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す。Ｒ１は炭化水素基、複素環式基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、基−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表すのが適切である。
【００３８】
Ｒａの代表的な定義としては、水素原子及びＣ１〜６アルキル基が挙げられる。適切には、Ｒａは水素原子又はメチル基が挙げられる。
【００３９】
Ｒｂの代表的な定義としては、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル基が挙げられる。Ｒｂは水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基又はジメチルアミノエチル基を表すことが適切である。Ｒｂの具体的な定義としては、水素原子、ヒドロキシエチル基及びジメチルアミノエチル基、特に水素原子又はジメチルアミノエチル基が挙げられる。
【００４０】
Ｒ１の代表的な定義としては、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル基、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、基−ＣＯＮＲａＲｂ及び−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、（式中、Ｒａ及びＲｂ  は前記の意義を有する）が挙げられる。
【００４１】
Ｒ１の代表的な定義としては、Ｃ１〜６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、−ＣＯ２Ｈ基、基−ＣＯＮＲａＲｂ及び−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは前記の意義を有する）が挙げられる。
【００４２】
Ｒ１の詳細な定義としては、水素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジメトキシメチル基、ヒドロキシエチル基（特に、１−ヒドロキシエチル基）、フルオロエチル基（特に、１−フルオロエチル基）、ジフルオロエチル基（特に、１，１−ジフルオロエチル基）、ジメトキシエチル基（特に、１，１−ジメトキシエチル基）、イソプロピル基、ヒドロキシプロピル基（特に、２−ヒドロキシプロパ−２−イル基）、フルオロプロピル基（特に、２−フルオロプロパ−２−イル基）、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、モルホリニルメチル基、ピリジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、メチルチアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、イミダゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、クロロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ホルミル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、−ＣＯ２Ｈ基、カルバモイル基及び基−ＣＲａａ＝ＮＯＲｂｂが挙げられる。前記の基中のＲａａは水素原子又はメチル基を表し且つＲｂｂは水素原子、ヒドロキシエチル基又はジメチルアミノエチル基を表す。
【００４３】
Ｒ１の選択された定義としては、水素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメトキシメチル基、ジメトキシエチル基（特に、１，１−ジメトキシエチル基）、イソプロピル基、ヒドロキシプロピル基（特に、２−ヒドロキシプロパ−２−イル基）、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、モルホリニルメチル基、メチルイソオキサゾリル基、シアノ基、クロロ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ホルミル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、−ＣＯ２Ｈ基及び基−ＣＲａａ＝ＮＯＲｂｂ（式中、Ｒａａ及びＲｂｂは前記の意義を有する）が挙げられる。
【００４４】
Ｒ１の特定の定義としては、シアノ基、クロロ基、トリフルオロメチル基、ホルミル基、−ＣＯ２Ｈ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、−ＣＨ＝ＮＯＨ基及び５−メチルイソキサゾール−３−イル基が挙げられる。
【００４５】
一つの好ましい実施形態においては、Ｒ１はトリフルオロメチル基を表す。
【００４６】
具体的な実施形態において、Ｖ、Ｚ及びＷは、フェニル環上の２位、３位及び４位それぞれを占める。
【００４７】
代表的には、Ｖ及びＷは独立してＨ原子、ハロゲン原子（特に、Ｃｌ原子又はＦ原子）あるいはＣ１〜６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基、特にメチル基）を表す。具体的な実施形態において、ＶはＨ原子、Ｃｌ原子又はＦ原子を表し且つＷはＨ原子、Ｃｌ原子、Ｆ原子又はメチル基を表し、代表的にはＶ及びＷの少なくとも一つはＨ原子を表す。
【００４８】
一つの実施形態において、ＺはＨ原子、ハロゲン原子、基ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＳＣＦ３、Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール又はＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（式中、ｎは１又は２である）を表す。
【００４９】
Ｚは、Ｈ原子、ハロゲン原子、基ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＳＣＦ３、Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール又はＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（式中、ｎは１又は２であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意義を有する）を表す。
【００５０】
Ｖ、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｈ原子以外の原子又は基である。
【００５１】
一つの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基又はＣ２〜６アルキニル基を表し、これらの基はいずれもハロゲン原子、ＣＮ基、ＮＯ２基、ＣＦ３基、ＯＣＦ３基、ＣＦ２Ｈ基、ＳＣＦ３基、ＯＨ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基から選択される置換基を有していてもよい。
【００５２】
Ｒ２は、前記のように場合により置換されたＣ１〜６アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基又はｔ−ブチル基を表すことが好ましい。
【００５３】
代表的な置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びメトキシ基が挙げられる。Ｒ２で表されるアルキル基は、非置換であるか又はメトキシ基で置換されることが好ましい。
【００５４】
Ｒ３はＨ原子又はＲ３を表すか、あるいは同一の窒素原子に結合された２個のＲ３は５〜７員非芳香族複素環を形成できる。このような基Ｎ（Ｒ３）２の例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基及びチオモルホリン−４−イル基が挙げられる。
【００５５】
Ｒ４は、Ｒ３又はヘテロアリール基を表す。Ｒ４で表されるヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、特に３−ピリジル基が挙げられる。
【００５６】
Ｚが基−ＮＨ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール又は−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールを表す場合には、ｎは好ましくは１であり且つヘテロアリール部分は、好ましくはピリジル基、特に３−ピリジル基であるか又は５員環、例えばピラゾール、イミダゾール、トリアゾール及びこれらの置換誘導体である。好ましい置換基としては、アルキル基（特に、メチル基）及びトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００５７】
従って、Ｚで表される基の例としては、Ｈ原子、ハロゲン原子（特に、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦ原子）、ＣＮ基、ＮＯ２基、ＣＦ３基、ＯＣＦ３基、ＣＦ２Ｈ基、ＳＣＦ３基、アミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリン−４−イル基、メチル基、メトキシメチル基、イソプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、アセトアミド基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基、３−ピリジルカルボニル基、（３−ピリジルメチル）アミノ基、（１，５−ジメチルピラゾール−４−イルメチル）アミノ基、（１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イルメチル）アミノ基、（２−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メトキシ基、（１−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メトキシ基及び（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）メトキシ基が挙げられる、Ｚの別の具体例としては、ＣＨＯ基、モルホリン−４−イルメチル基、Ｎ−ｔ−ブチルアミノメチル基、アセチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、ピリダ−２−イルメトキシ基、ピリダ−３−イルメトキシ基、１−メチル−［１，２，３，］トリアゾール−４−イルメトキシ基、ピリダ−４−イルメトキシ基、５−ｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ基、１−メチル−［１，２，４］トリアゾール−５−イルメチルアミノ基、２−メチル−［１，２，４］トリアゾール−５−イルメチルアミノ基、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメトキシ基、５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ基、モルホリン−４−イルエトキシ基、ＯＣＨ２ＣＮ基、２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ基、１−エチル−［１，２，４］トリアゾール−５−イルメトキシ基、１−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−５−イルメトキシ基、１−メチル−５−クロロ−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−イルメトキシ基、１，５−ジメチルピラゾール−３−イルメトキシ基、１，３−ジメチルピラゾール−５−イルメトキシ基、１−メチル−５−クロロピラゾール−４−イルメトキシ基、エトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１−メチルイミダゾール−２−イルメトキシ基、１−メチルテトラゾール−５−イルメトキシ基、ピラジン−２−イルメトキシ基、ピリダ−４−イルメトキシ基、ピリミジン−６−イルメトキシ基、２−クロロチエン−５−イルメトキシ基、イソプロポキシ基、１−ベンジルイミダゾール−２−イルメトキシ基、フラ−２−イルメトキシ基、フラ−３−イルメトキシ基、チエン−３−イルメトキシ基、イソキサゾール−３−イルメトキシ基、イソキサゾール−５−イルメトキシ基、イソキサゾール−４−イルメトキシ基、ピリミジン−５−イルメトキシ基、オキサゾール−５−イルメトキシ基、１−ジメチルアミノエチル−［１，２，４］トリアジン−５−イルメトキシ基、１−メチルイミダゾール−５−イルメトキシ基、１−メチルピラゾール−３−イルメトキシ基、１−メチルピラゾール−５−イルメトキシ基、３−メチルイソチアゾール−５−イルメトキシ基、チエン−２−イルメトキシ基、１−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルアミノ基、チアゾール−４−イルメトキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−１−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルアミノ基、イソキサゾール−５−イルメチルアミノ基、ピリダ−３−イルエトキシ基、ピリダ−４−イルエトキシ基、４−メチルチアゾール−５−イルエトキシ基、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ基、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基、３−トリフルオロメチルピリダ−６−イルメトキシ基、２−トリフルオロメチルピリダ−５−イルメトキシ基、４−メチルチアゾール−５−イルメトキシ基、１−メチルピラゾール−４−イルメトキシ基、オキサゾール−５−イルメチルアミノ基、ＣＨ２ＯＨ基、ピリダ−３−イルメチルアミノ基、ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ基、４−トリフルオロメチルピリダ−６−イルメトキシ基及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメトキシ基が挙げられる。
【００５８】
ｐは好ましくは０又は１である。ｐは０であってもよい。ｐは１であってもよい。
【００５９】
前記の式Ｉの化合物のサブクラスは、式ＩＩＡ：
【００６０】
【化２】
2005518369.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ及びＺは前記の意義と同じ意義を有する）で定義される。
【００６１】
このサブクラスの具体的実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチル基であり、ＶはＨ原子、Ｃｌ原子又はＦ原子であり、且つＷはＨ原子、Ｃｌ原子、Ｆ原子又はメチル基であり、またＶ及びＷの少なくとも一つはＨ原子である。
【００６２】
このサブクラスの中で、Ｚで表される基の例としては、Ｈ原子、Ｂｒ原子、Ｃｌ原子、Ｆ原子、ＣＮ基、ＮＯ２基、ＣＦ３基、ＯＣＦ３基、ＣＦ２Ｈ基、ＳＣＦ３基、アミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリン−４−イル基、メチル基、メトキシメチル基、イソプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、アセトアミド基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基、３−ピリドイル基、（２−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メトキシ基及び（１−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メトキシ基が挙げられる。
【００６３】
Ｚは、本明細書に記載の個々のイミダゾピリミジンにおける定義のいずれかを有し得る。Ｒ１についても同様である。
【００６４】
前記の式Ｉの化合物の第二のサブクラスは、式ＩＩＢ：
【００６５】
【化３】
2005518369.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ及びＺは前記の意義と同じ意義を有する）で定義される。
【００６６】
このサブクラスの具体的実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチル基であり且つＶ及びＷの少なくとも一つはＨ原子であり、他の一つはＨ原子、Ｃｌ原子又はＦ原子である。
【００６７】
このサブクラスの中で、Ｚで表される基の例としては、ヘテロアリールメトキシ基、例えば（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）メトキシ基、並びに（ヘテロアリールメチル）アミノ基、例えば（３−ピリジルメチル）アミノ基、（１，５−ジメチルピラゾール−４−イルメチル）アミノ基及び（１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イルメチル）アミノ基が挙げられる。
【００６８】
Ｚは本明細書に記載の個々のイミダゾトリアジンにおける定義のいずれかを有し得る。Ｒ１についても同様である。
【００６９】
前記の式Ｉの化合物の第三のサブクラスは、式ＩＩＣ：
【００７０】
【化４】
2005518369.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ及びＺは前記の意義と同じ意義を有する）で定義される。
【００７１】
このサブクラスの具体的実施形態において、Ｒ１はシアノ基、クロロ基、トリフルオロメチル基、ホルミル基、−ＣＯ２Ｈ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、−ＣＨ＝ＮＯＨ基及び５−メチルイソキサゾール−３−イル基から選択される。
【００７２】
このサブクラスの中で、Ｖ及びＷは両方共にＨ原子を表すのが適切であり且つＺはトリフルオロメチル基を表すのが適切である。
【００７３】
Ｚは本明細書に記載の個々のイミダゾピリジンの定義のいずれかを有し得る。Ｒ１についても同様である。
【００７４】
本発明の具体的な化合物の例としては、
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−［３−シアノフェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
７−｛３−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミン；
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］アミン；
７−［４−フルオロ−３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
又はこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００７５】
別の例としては、
７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
メチル３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミン；
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
２−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ベンズアルデヒド；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
７−［３（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
７−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサルデヒドオキシム；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
７−（３−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
３−トリフルオロメチル−７−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
又はこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットに対して良好な結合親和性（Ｋｉ）をもつ。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに対するよりもα５サブユニットに対して結合選択性である。別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α５サブユニットに対して部分的又は完全逆アゴニストとして機能的に選択性であり、これに対してα１、α２及びα３サブユニットでは実質的にアンタゴニストである。
【００７７】
本発明は、本発明の化合物の１種又はそれ以上と、医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。前記組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与用の、あるいは吸入又はガス吸入による投与用の単位剤形、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁剤、計量エアゾール又は液状噴霧剤、ドロップ、アンプル剤、経皮貼付剤、自動注入装置又は坐薬であり、錠剤のような固形組成物を調製するためには、主有効成分を、医薬担体、例えば慣用の錠剤形成成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム類あるいは界面活性剤、例えばソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコール、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその医薬適合性の塩の均質混合物を含有する固形予備配合組成物を形成する。前記の予備配合組成物を均質という場合には、これは、有効成分が組成物全体に、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤などのような均一に有効な単位剤形に容易に細分化し得るように均一に分散していることを意味する。次いで、この固形予備配合組成物は、本発明の有効成分０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する前記の種類の単位剤形に細分される。代表的な単位剤形は、有効成分を１ｍｇから１００ｍｇ、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇ含有する。本発明の新規組成物の錠剤又は丸剤は、被覆するか又は混合して長期作用の利点を提供する剤形を提供できる。例えば、上記の錠剤又は丸剤は、内部投薬成分と外部投薬成分とを含有することができ、後者は前者を被覆する外皮の形態である。前記２つの成分は、胃の中で崩壊に耐えるのに役立ち且つ内部成分を十二指腸に無傷で通送させるか又は放出を遅らせる腸溶層で隔てることができる。種々様々な物質がこのような腸溶性の層又は被膜に使用でき、このような物質としては、多数の高分子酸、及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【００７８】
本発明の新規組成物を経口投与又は注射による投与用に配合し得る液剤は、水溶液、適切に味付けされたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び乳化液であって食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油で味付けされた乳化液、並びにエリキシル及び同様の製薬ビヒクルを含有する。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁剤としては、合成及び天然ガム、例えばトラガカントガム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【００７９】
認識力の増強のためには、適切な投薬量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ体重、さらには具体的には１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇ体重である。前記化合物は、１日当たり１回から４回の投与計画で投与し得る。しかし、ある場合には、これらの制限以外の投与を使用してもよい。代表的な体重は７０ｋｇである。
【００８０】
本発明の化合物は、下記の式ＩＩＩの化合物を下記の式ＩＶの化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させることからなる方法により製造し得る：
【００８１】
【化５】
2005518369.tif 000007
〔式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は前記の意義を有し、Ｌ１は適切な脱離性基を表し、且つＭ１はボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２を表すか又はその環状エステルであって有機ジオール、例えばピナコール又はネオペンチルグリコールを用いて形成された環状エステルを表すか、あるいはＭ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を表し、ＡｌｋはＣ１〜６アルキル基、代表的にはｎ−ブチル基を表す〕。
【００８２】
前記の脱離性基Ｌ１は、代表的にはハロゲン原子、例えば臭素原子である。
【００８３】
前記の化合物ＩＩＩと化合物ＩＶの間の反応で使用する遷移金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であることが適切である。反応は、高められた温度で、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン中で、都合よくはリン酸カリウム又は炭酸ナトリウム〔Ｍ１が−Ｂ（ＯＨ）２又はそのエステルである場合〕、あるいはヨウ化銅（Ｉ）〔Ｍ１がＳｎ（Ａｌｋ）３である場合〕の存在下で行うことが都合がよい。また、使用する遷移金属触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］であってもよく、この場合の反応は、高温で、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドのような溶媒中で、代表的にはリン酸カリウムの存在下で都合よく行い得る。
【００８４】
前記の式ＩＶで示される中間体のＭ１がボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２を表すか又はその環状エステルであって有機ジオール、例えばピナコール又はネオペンチルグリコールを用いて形成された環状エステルを表す場合には、関連する化合物ＩＶは、ビス（ピナコラト）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランを、式ＩＶＡ：
【００８５】
【化６】
2005518369.tif 000008
（式中、Ｖ、Ｗ及びＺは前記の意義を有し且つＬ２は適切な脱離性基を表す）で示される化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させることによって調製し得る。
【００８６】
Ｌ２で表される代表的な脱離性基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（トリフリルオキシ基）；又は臭素原子などのハロゲン原子が挙げられる。
【００８７】
ビス（ピナコラト）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランと化合物ＩＶＡとの間の反応で使用する遷移金属触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であるのが適切である。この反応は、高温で、１，４−ジオキサン、場合によってはそのジメチルスルホキシドとの混合物のような溶媒中で、典型的にはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び／又は酢酸カリウムの存在下で行うのが都合がよい。
【００８８】
前記の式ＩＶＡで示される中間体のＬ２がトリフリルオキシ基を表す場合には、関連化合物ＩＶＡは、式ＩＶで表される対応化合物であって式中のＬ２がＯＨ基を表す化合物を、Ｎ−フェニル−トリフリルイミドと典型的にはトリエチルアミンの存在下で反応させるか；又は無水トリフリック酸と典型的にはピリジンの存在下で反応させることによって調製し得る。
【００８９】
前記の式ＩＩＩで示される中間体のＬ１が臭素原子を表す場合には、この化合物は、式Ｖ：
【００９０】
【化７】
2005518369.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ１は前記の意義を有する）で示される対応化合物を、典型的には酢酸に溶解した臭素を用いて、酢酸ナトリウム及び場合によっては臭化カリウムの存在下で臭素化することによって調製し得る。
【００９１】
前記の式Ｖで示される中間体は、クロロアセトアルデヒド又はブロモアセトアルデヒド、あるいはこれらのアセタール誘導体、例えばこれらのジメチル又はジエチルアセタールを、下記の式ＶＩ：
【００９２】
【化８】
2005518369.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ１は前記の意義を有する）で示される必要化合物と反応させることによって調製し得る。
【００９３】
クロロアセトアルデヒド又はブロモアセトアルデヒドが反応剤の一つとして使用される場合には、前記の反応は、適切な溶媒中で塩基性条件下で、例えば低級アルカノール、例えばメタノール及び／又はエタノール中でナトリウムメトキシド又は炭酸水素ナトリウムの存在下で、溶媒の還流温度で前記反応剤を加熱することによって都合よく行われる。クロロアセトアルデヒド又はブロモアセトアルデヒドのアセタール誘導体、例えばジメチル又はジエチルアセタールが反応剤の一つとして使用される場合には、反応は、適切な溶媒中、酸性条件下で、例えばメタノール又はエタノールのような低級アルカノール中で水性臭化水素酸の存在下で、溶媒の還流温度で前記反応剤を加熱することによって都合よく行われる。
【００９４】
さらに別の方法において、本発明の化合物は、前記の式ＶＩの化合物を、下記の式ＶＩＩ：
【００９５】
【化９】
2005518369.tif 000011
（式中、Ｖ、Ｗ及びＺは前記の意義を有し且つＬ３は適切な脱離性基を表す）で示される化合物と、上記でブロモアセトアルデヒドと化合物ＶＩとの間の反応について記載した条件と同様の条件下で反応させることからなる方法で調製し得る。
【００９６】
前記の脱離性基Ｌ３は、ハロゲン原子、例えば臭素原子であることが適切である。
【００９７】
さらに別の方法において、Ｒ１がアリール又はヘテロアリール部分を表す場合の本発明の化合物は、下記の式ＶＩＩＩの化合物と下記の式ＩＸの化合物を遷移金属の存在下で反応させることからなる方法で調製し得る：
【００９８】
【化１０】
2005518369.tif 000012
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＭ１は前記の意義を有し、Ｒ１ａはアリール又はヘテロアリール部分を表し且つＬ４は適切な脱離性基を表す）。
【００９９】
前記の脱離性基Ｌ４は、典型的にはハロゲン原子、例えば塩素原子である。
【０１００】
前記の化合物ＶＩＩＩと化合物ＩＸの間の反応で使用する遷移金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であることが適切であり、その場合には反応は、高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒中で、典型的にはリン酸カリウムの存在下で、あるいは塩化リチウム又はヨウ化銅（Ｉ）の存在下で都合よく行われる。また、前記の遷移金属触媒は、適切にはトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であってもよく、その場合には反応は高温で１，４−ジオキサンのような溶媒中で、典型的にはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及び炭酸セシウムの存在下で都合よく行われる。
【０１０１】
前記の式ＩＸの化合物のＬ４がハロゲン原子を表す場合には、これらの化合物は、Ｒ１がハロゲン原子を表す場合の前記の式Ｉの化合物に対応するので、本発明の化合物の製造に関する前記の方法のいずれかの方法により調製し得る。
【０１０２】
別の方法において、本発明の化合物は、前記の式Ｖの化合物を、次の式Ｘ：
【０１０３】
【化１１】
2005518369.tif 000013
（式中、Ｗ、Ｖ及びＺは前記の意義を有する）で示される化合物と、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン及び炭酸セシウムの存在下で乾燥ジオキサンのような無水溶媒中で約９０℃約２時間反応させることによって製造し得る。
【０１０４】
これらの化合物が商業的に入手できない場合には、式ＩＶ、ＩＶＡ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸで示される出発原料は、実施例に記載の方法と同様の方法で又はこの技術で周知の標準法で製造し得る。
【０１０５】
前記の方法のいずれかにより最初に得られる式Ｉの化合物は、適切ならば、その後にこの技術で知られている方法で式Ｉの別の化合物に変化させ得ることが理解される。例えば、最初に得られる式Ｉの化合物であってＲ１がＣ１〜６アルコキシカルボニル基を表す場合の化合物は、対応するカルボン酸に加水分解してもよいし、あるいはアンモニアと反応させて対応するカルボキサミドを得てもよいし、又は水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して対応する式Ｉの化合物であってＲ１がヒドロキシメチル基を表す化合物を得てもよい。次いで、後者の化合物は、二酸化マンガンで処理することによって対応する式Ｉの化合物であってＲ１がホルミル基を表す化合物に酸化し得る。それによって得られるホルミル誘導体は、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂ  のヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、式Ｉの化合物であってＲ１が基−ＣＨ＝ＮＯＲｂを表す化合物を得てもよい。また、式Ｉの化合物であってＲ１が基−ＣＨ＝ＮＯＨを表す化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下でトリエチルアミンを用いて処理して、対応する式Ｉの化合物であってＲ１がシアノ基を表す化合物を得てもよい。また、式Ｉの化合物であってＲ１がホルミル基を表す化合物は、式ＲａＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させて、式Ｉの化合物であってＲ１が基−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す化合物を得てもよいし、またこの化合物は、次いで二酸化マンガンを用いて式Ｉの化合物であってＲ１が基−ＣＯＲａを表す化合物に酸化してもよい。次いで、後者の化合物を式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、式Ｉの化合物であってＲ１が基−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ−ＣＯＲａを表す化合物を得てもよい。
【０１０６】
同様に、式Ｉの化合物であってＺがＯＣＨ３基を表す化合物は、ＨＢｒを用いて典型的には酢酸中で還流温度で処理するか、又は三臭化ホウ素を用いて典型的にはジクロロメタン中で−７８℃で処理することにより対応するフェノール（Ｉ、Ｚ＝ＯＨ）に転化させ得る。該フェノールは、アゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）及びトリフェニルホスフィンの存在下で、ＨＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールと反応させて、式Ｉの化合物であってＺが基Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールを表し、ｎが前記の意義を有する化合物を得てもよい。反応は、典型的には周囲温度でＴＨＦ中で行われる。また、上記と同じ生成物は、前記フェノール（Ｉ、Ｚ＝ＯＨ）とＬ５−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（式中、Ｌ５は脱離性基、例えばハロゲン原子、トシレート基、メシレート基又はトリフレート基であり且つｎは前記の意義と同じ意義を有する）とを塩基の存在下で反応させることによって得てもよい。
【０１０７】
同様に、式Ｉの化合物であってＺがＮＯ２基を表す化合物は、標準法により〔例えば、塩化スズ（ＩＩ）を使用して〕対応するアニリン類（Ｉ、Ｚ＝ＮＨ２）に還元し、そのアミノ基を、標準法を使用してアルキル化、アシル化又はジアゾ化することにより種々の誘導体に転化させ得る。特に、前記のアニリン類は、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドヘテロアリール（ＣＨ２）ｎＣＨＯと反応させて、式Ｉの化合物であってＺが基−ＮＨ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールを表し、ｎが前記の意義を有する化合物を得てもよい。この方法は、反復してＺが基−ＮＲ’（ＣＨ２）ｎヘテロアリールを表し、ｎが前記の意義を有する化合物を得てもよい。
【０１０８】
本発明の化合物の前記の製造法が立体異性体の混合物を生成する場合には、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの慣用の方法で分離し得る。本発明の新規化合物は、ラセミ体として調製し得るし、又は個々の鏡像異性体はエナンチオ特異的合成法又は分割によって調製し得る。前記新規化合物は、例えば分取ＨＰＬのような標準方法によるか、あるいは光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸を用いる塩形成によりジアステレオマー対を形成し、次いで分別結晶化し及び遊離塩基を再生成させることにより、その成分鏡像異性体に分割し得る。前記の新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、次いでクロマトグラフ分離し、キラル助剤を除去することにより分割してもよい。
【０１０９】
前記の合成順序の間に、関係する分子のいずれかの上の感受性又は反応性の基を保護することが必要であり及び／又は望ましいものであり得る。これは、慣用の保護基、例えば  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載の保護基によって達成し得る。この保護基は、この技術で知られている方法を使用して都合のよい後の工程で除去し得る。
【０１１０】
（実施例）
以下の実施例により本発明の化合物の製造を例証する。
【０１１１】
本発明の化合物は、Ｌｔｋ細胞内で安定的に発現されるα５サブユニットを含有するヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［３Ｈ］−フルマゼニルの結合を強く阻害する。
【０１１２】
試薬
・  リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）。
・  検定用緩衝液：１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、室温でｐＨ７．４。
・  検定用緩衝液に溶解した［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ；α５β３γ２細胞については１０ｎＭ）。
・  検定用緩衝液に溶解したフルニトラゼパム１００μＭ。
・  検定用緩衝液に再懸濁した細胞（１０ｍｌに対して１トレイ）。
【０１１３】
細胞収集
細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。細胞を掻き取り、５０ｍｌ遠心分離管に入れる。この方法をさらに１０ｍｌのＰＢＳを用いて反復して、細胞の大部分を取り出すことを確実にする。得られた細胞を、ベンチトップ型遠心分離機中で３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することによりペレット化し、次いで所望ならば凍結する。得られたペレットを、細胞のトレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たりにつき緩衝液１０ｍｌに再懸濁する。
【０１１４】
検定法
深い９６ウエルプレート中で又は管中で行うことができる。各管には下記のものを入れる：
・  検定用緩衝液３００μｌ。
・  ５０μｌの［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞についての最終濃度：１．８ｎＭ；α２β３γ２細胞についての最終濃度：１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞についての最終濃度：１．０ｎＭ；α５β３γ２細胞についての最終濃度：１．０ｎＭ）。
・  ５０μｌの緩衝液又は溶媒担体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）、化合物を１０％ＤＭＳＯ（全体）に溶解する場合；供試化合物又はフルニトラゼパム（非特異的結合を調べるため）、最終濃度１０μＭ。
・  細胞１００μｌ。
【０１１５】
検定は、４０℃で１時間インキュベートし、次いでＴｏｍｔｅｃ社製又はＢｒａｎｄｅｌ社製の細胞収集装置を使用してＧＦ／Ｂフィルター上で濾過し、次いで氷冷検定用緩衝液３ｍｌを用いて３回洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーションカウンターでカウントする。全結合について期待される値は、液体シンチレーションカウンターによるカウントを使用する場合には、全カウントについては３０００ｄｐｍから４０００ｄｐｍであり且つ非特異的結合については２００ｄｐｍ未満であるか、あるいはｍｅｌｔｉｌｅｘ固体シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を用いてカウントする場合には全カウントについては１５００ｄｐｍから２０００ｄｐｍであり且つ非特異的結合については２００ｄｐｍ未満である。結合パラメーターを非線形最小二乗回帰分析により決定し、それから阻害定数Ｋを各供試化合物について算出できる。
【０１１６】
実施例の化合物を、上記の検定法で試験した。化合物は全て、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットから［３Ｈ］Ｒｏ１５−１７８８の置換について１００ｎＭ以下のＫｉ値をもつことが認められ、幾つかの化合物はＫｉ値は１ｎＭ以下であった。
【０１１７】
本発明の化合物が、ラット水迷路試験（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｌｅａｒｎｉｎｇ及びＭｏｔｉｖａｔｉｏｎ，１９８１，１２，２３９ｆｆ）において認識力を高めることを示すことができる。これは、本明細書に記載の化合物の少なくとも一つについて例証された。本発明の化合物が認識作用を高めることを例証するための別の方法の詳細は、国際出願公開第ＷＯ９６／２５９４８号公報に見出し得る。
【実施例１】
【０１１８】
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
工程１：７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン〔ＺａｎａｔｔａらのＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９７，３４（２），５０９−５１３に従って調製した〕（５００ｍｇ、３．１ミリモル）とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．３８ｍＬ、９．２ミリモル）との混合物をエタノール（１０ｍＬ）中で、臭化水素酸（４８％水溶液０．５ｍＬ）を用いて処理し、次いで７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでシリカ上に予備吸着させた。クロマトグラフィーによりシリカ上をジクロロメタン（１％濃アンモニア含有）でメタノール（１％から５％）の濃度勾配で溶出することにより精製して、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、収率８７％）をクリーム色固体として得た：δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１１９】
工程２：３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２．０ｇ、１０．７ミリモル）と、酢酸ナトリウム（１．１ｇ、１３．４ミリモル）とを、臭化カリウムを飽和させておいたメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、この混合物を１０℃に冷却し、その後に臭素（１．８６ｇ、１１．７ミリモル）を５分間にわたって滴加した。滴加が完結した後に、混合物に１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、次いで溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を水（１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３回）。次いで、得られた有機層を一緒にして食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて灰白色固体を得た。この固体を、シリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン及び１％濃アンモニアを用いてメタノール（１％から２％）の濃度勾配で溶出することにより精製して、３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．９８ｇ）を白色固体として得た：δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１２０】
工程３：３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．１２ミリモル）、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（４２９ｍｇ、２．２４ミリモル）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．２４ｍＬ）及びＴＨＦ（４．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２流を用いて５分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、１０モル％）を加え、この反応混合物を７０℃で９０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、次いで混合物を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いでＭｇＳＯ４上に乾燥装填しながら減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ上をイソヘキサンに溶解した４０％Ｅｔ２Ｏを使用して溶出することにより精製した。得られた物質を、さらにカラムクロマトグラフィーによりシリカ上をイソヘキサンに溶解した３５％Ｅｔ２Ｏを使用して溶出することにより精製して、所望のイミダゾピリミジン（８３ｍｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７６−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０１２１】
３−［３−シアノフェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
工程１：３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル
３−ヨードベンゾニトリル（２．０ｇ、８．７ミリモル）、ビス−（ネオペンチルグリコラト）ジボラン（２．１７ｇ、９．６ミリモル）、ＫＯＡｃ（２．６ｇ、２６．２ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５６ｍｇ、５モル％）の混合物を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中で、Ｎ２流を用いて１０分間脱気し、次いで１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を４Ｎ  ＮａＯＨで抽出し（５０ｍＬ×３回）、塩基性抽出液を一緒にして濃ＨＣｌで中和し、次いでＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３回）。有機抽出液を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、所望のボロン酸エステル（１．８２ｍｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０３（６Ｈ，ｓ），３．７８（４Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）。
【０１２２】
工程２：３−［３−シアノフェニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．１ミリモル）、前記ボロン酸エステル（４８７ｍｇ、２．２ミリモル）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．２ｍＬ）及びＴＨＦ（４．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、１０モル％）を使用して、実施例１の工程３に記載のようにして、反応を７０℃で９０分間行った。後処理後、残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカ上をトルエンに溶解した４０％Ｅｔ２Ｏを使用して溶出し、次にイソヘキサンに溶解した５５％ＥｔＯＡｃを使用して溶出することにより２回精製して、所望のイミダゾピリミジン（４０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２９（ＩＨ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３】
【０１２３】
７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
工程１：３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアジン
酢酸ナトリウム三水和物（２２．６２ｇ、１６６．２ミリモル）を水（８０ｍＬ）に溶解した溶液を攪拌し、これに１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（２１．５７ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下に還流温度で３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、その後に固体アミノグアニジン炭酸水素酸塩（１０．８８ｇ、７９．９ミリモル）を加えた。生成した淡黄色溶液（ｐＨ５）を室温で３時間攪拌し、次いで４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ、１６０ミリモル）を加えて沈殿を生じさせた。得られた混合物（ｐＨ１０）を窒素雰囲気下でさらに３９時間攪拌した。固体を濾過して回収し、水洗し、次いで真空下に６０℃で乾燥して、２種類の異性体の２８：７２の比率の混合物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、次いでエタノールから再結晶して表題化合物３．５３ｇ（収率２７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）。
【０１２４】
工程２：３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
濃臭化水素酸（０．７３ｍＬ）に溶解したブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．３０ｍＬ、１４．８ミリモル）及び水（０．７３ｍＬ）の攪拌混合物を還流温度で２時間加熱し、次いでエタノール（２５ｍＬ）に注加した。得られた溶液を、固形炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ７に中和し、次いで濾過した。濾液に３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアジン（１．０８ｇ、６．１４ミリモル）を加え、混合物を６０℃で２０時間、次いで８０℃で２３時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％から５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物０．２５９ｇ（収率２２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
工程３：７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（３．２ｇ、１７ミリモル）、酢酸パラジウム（１８５ｍｇ、５モル％）、トリフェニルホスフィン（６７２ｍｇ、１５モル％）、炭酸セシウム（８．２ｇ、２５ミリモル）及び４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（４．１ｇ、２０ミリモル）の混合物を乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中で、不活性雰囲気下に９０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチルから結晶化させ、エタノールで洗浄し、次いで乾燥して７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを着色固体（３．５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０１（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．０及び８．６），７．６１−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２及び８．０），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．８１．（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４】
【０１２６】
７−｛［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
工程１：中間体１：（１，５−ジメチル−１Ｈピラゾール−４−イル）−メタノール
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド〔（２．４０ｇ、１９．３ミリモル；Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，（１９７３），９（４），８１５−８１７）〕を乾燥メタノール（３０ｍＬ）に溶解した溶液を不活性雰囲気下で０℃で攪拌し、これに水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、１９．３ミリモル）を少量ずつ１５分間にわたって加えた。１時間後に、溶液を周囲温度まで加温し、次いでジエチルエーテルと水の間で分配した。水性洗浄液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。これらの抽出液を最小限の飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させて、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノールを固体（１．２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（１Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
工程２：２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェノール
７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアジン（２．５ｇ、８ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した溶液を攪拌し、これに−７８℃で三臭化ホウ素（４．５ｍＬ、４７ミリモル）を滴加した。３０分後に冷却浴を取り除き、混合物を周囲温度まで加温した。反応を０℃でメタノールを使用して停止させ、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注加した。沈殿物を濾過し、水洗し、次いで真空中で８０℃で乾燥して、２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−フェノール（中間体１）を橙色固体（１．８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６及び１１．０），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２及び８．４），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
工程３：７−｛［３−（１，５−ジメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−フェノール（１．０ｇ、３．３５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、３．９７ミリモル）及び（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（０．５０ｇ、３．９７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した溶液を攪拌し、これにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８５ｍＬ、３．９９ミリモル）を１０分間にわたって滴加した。周囲温度で一晩攪拌した後に、混合物をシリカに吸着させ、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル−イソヘキサン（２０％から１００％）の濃度勾配で溶出することにより精製し、次いで５０％ジエチルエーテル−イソヘキサンを用いて磨砕して、７−｛［３−（１，５−ジメチル−１Ｈピラゾール−４−イル）メトキシ］−４−フルオロフェニル｝−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを橙色オレンジ固体（０．６８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．２８（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６及び１１．３），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２及び８．０），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５】
【０１２９】
メチル３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート
メチル３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（国際出願公開第ＷＯ０１／３８３２６号明細書）（２５０ｍｇ、０．９８ミリモル）、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（２８０ｍｇ、１．４７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２流を用いて５分間脱気した。
【０１３０】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、１０モル％）を加え、反応混合物を還流温度で３時間加熱した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、得られた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ上をイソヘキサンに溶解した８０％ＥｔＯＡｃを使用して溶出することにより精製して、所望のイミダゾピリジン（１９５ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．３１（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，７．２Ｈｚ），７．８０−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．２１（１Ｈ，ｍ）８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２１（ＭＨ＋）。
【実施例６】
【０１３１】
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
メチル（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）と、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した２Ｍアンモニア溶液との混合物を、密封管中で１００℃で８時間加熱した。冷却した後に、２５％アンモニア水溶液５ｍＬを加え、混合物を密封し、１００℃でさらに１８時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ上をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した５％ＭｅＯＨを使用して溶出することにより精製して、所望のイミダゾピリジン（３２ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０及び７．０），７．５８−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．０５（３Ｈ，ｍ），８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．２７−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．８及び７．０）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０６（ＭＨ＋）。
【実施例７】
【０１３２】
Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミン
工程１：２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルアミン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、０．０４５モル）、酢酸カリウム（１３．３ｇ、０．１３５モル）及びビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１０．６ｇ、０．０４７モル）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した混合物を、Ｎ２を用いて脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭ（１：１）との錯体（０．９２ｇ、１．１ミリモル）を加え、次いで混合物を還流温度で２４時間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭと水の間で分配し、次いで濾過して未溶解黒色固体を除去した。ＤＣＭ層を残し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで蒸発乾固して、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナンを褐色油状物（１７ｇ）として得、これを精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０３（６Ｈ，ｓ），３．７８（４Ｈ，ｓ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．４４−８．４７（１Ｈ，ｍ）。
【０１３３】
７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（１０ｇ、０．０３７モル）、前記のボロン酸エステル（１３．５ｇ、０．０６１モル）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（６１ｍＬ、０．１２モル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した混合物を、Ｎ２を用いて脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１４ｇ、１．８５ミリモル）を加え、次いで混合物を還流温度で２４時間加熱した。この混合物を真空中で蒸発させ、次いで得られた残留物をＤＣＭと水の間で分配した。水性層をＤＣＭで再抽出し、得られた有機抽出液を一緒にして４Ｎ  ＮａＯＨで２回、次いで食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で乾燥させて粗製残留物を得、これをシリカ上をＤＣＭを用いて溶出することにより精製した。エーテルを用いて磨砕し、濾過し、次いで乾燥した後に、７−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを橙色固体（７．２ｇ）として単離した。蒸発させた母液を磨砕することにより、第二の生成量（０．８ｇ、一緒にした合計収率６５％）を単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）３２８（Ｍ＋１）。
【０１３４】
前記のニトロ化合物（１．２５ｇ、３．８ミリモル）と塩化スズ（ＩＩ）（３．０ｇ、１５．８ミリモル）の混合物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で、２５℃で６０時間攪拌した。水性ＮＨ３（３３％）（５０ｍＬ）を加え、５分間攪拌し、次いで蒸発乾固体した。得られた残留物を、ジエチルエーテルを用いて磨砕し、次いで濾過した。この操作を３回反復し、ＭｇＳＯ４を加え、混合物を蒸発させて乾固し、次いでシリカカラムに装填した。このカラムを、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて溶出した。表題化合物を黄色固体として単離した（３００ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．４２（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５及び１１．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．４及び８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２及び８．７Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２９８（Ｍ＋１）。
【０１３５】
工程２：Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジンイルメチル）アミン
前記で得られたアニリン（１５０ｍｇ、０．５１ミリモル）及び３−ピリジンカルボキサルデヒド（５４ｍｇ、０．５１ミリモル）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、２５℃で７時間攪拌した。ナトリウム・トリアセトキシボロハイドライド（１３０ｍｇ、０．６１ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させて乾固し、残留物をＤＣＭと水の間で分配し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いて中和した。ＤＣＭ層を分離し、水性相をＤＣＭで再抽出した。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮して粗製残留物を得、これをシリカクロマトグラフィーにより１０％ジエチルエーテル／ＤＣＭ、次いで１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して溶出することにより精製して、橙色固体を得た（１０２ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．２Ｈｚ），６．６２−６．７０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２及び１１．７Ｈｚ），７．３４−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０及び８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８９（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０１３６】
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］アミン
実施例７、工程２に記載の方法を使用して、３−ピリジンカルボキサルデヒドに代えて１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを使用して表題化合物を赤色固体（５０ｍｇ、収率４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．２７（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７Ｈｚ），５．９２−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４及び１１．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，４．４及び８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，２．１及び８．５Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０１３７】
７−［４−フルオロ−３−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５２ｇ、１１．３ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液を、ジエチルエーテルに溶解した１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（４５ｍＬ、４５ミリモル）の攪拌溶液に加えた。添加完結後に、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物に注意深く水（１０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、次いで混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水性層をＤＣＭで再抽出した。有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出溶出することにより精製して、（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを淡黄色油状物（１．４６ｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９３（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ）。
【０１３８】
前記で得られたアルコールを、実施例４、工程３に記載の方法により、アゾジカルボン酸ジイソプロピルに代えてアゾジカルボン酸ジエチルを使用して、２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェノールと反応させた。表題化合物を橙色固体（６５ｍｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．９３（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６及び１１．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，４．２及び８．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２及び８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４６１（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０１３９】
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
工程１：３−（３−ブロモフェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
３−ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ミリモル）、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩（国際出願公開第ＷＯ９８／５０３８５号明細書）（１．９４ｇ、１１．６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４．７９ｇ、３４．７ミリモル）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、Ｎ２雰囲気下に２５℃で一晩攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機抽出液を一緒にして水洗し（１００ｍＬ×２回）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ上を１００％ＥｔＯＡｃを使用して溶出することにより精製して、標記エーテル（１．３１ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）。
【０１４０】
工程２：３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中で３−（３−ブロモフェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．３１ｇ、４．９ミリモル）、ビス−（ネオペンチルグリコラト）ジボラン（１．１６ｇ、５．２ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．４４ｇ、１４．７ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、５モル％）を使用して、実施例２、工程１に従って反応を行い、所望のボロン酸エステル（１．２２ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．０４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．７７（４Ｈ，ｓ），１．０３（６Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
工程３：３−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．１ミリモル）、前記で得られたボロン酸エステル（６７９ｍｇ、２．２ミリモル）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．２ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、１０モル％）並びにＴＨＦ（４．５ｍＬ）を使用して、実施例１に記載のようにして６５℃で３時間反応を行った。後処理後に、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ上を１％ＭｅＯＨ及び１％Ｅｔ３Ｎを含有する７０％から１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを使用して溶出することにより精製して、所望のイミダゾピリミジン（２５２ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１１】
【０１４２】
３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
工程１：２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン及び２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で１−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼン（１．５ｇ、６．２ミリモル）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン（１．４６ｇ、６．５ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５２ｍｇ、５モル％）を使用して、実施例２、工程１に従って反応を行って、前記のボロン酸とボロン酸エステルの混合物（１：２、４９８ｍｇ、収率約３２％）を得た。
【０１４３】
ボロン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０２（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（１Ｈ，ｍ）。ボロン酸エステル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１７（１Ｈ，ｍ）。３．８０（４Ｈ，ｓ），１．０５（６Ｈ，ｓ）。
【０１４４】
工程２：３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２４０ｍｇ、０．９ミリモル）、前記で得られたボロン酸エステルとボロン酸の混合物（４９８ｍｇ、約１．９８ミリモル）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．８ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ、１０モル％）並びにＴＨＦ（３．６ｍＬ）を使用して、実施例１に記載のようにして反応を６５℃で３時間行った。後処理後に、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカ上を３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを使用して溶出することにより精製して、所望のイミダゾピリミジン（２３２ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．６８−７．５８（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１２】
【０１４６】
３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．１ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（４６５ｍｇ、２．２ミリモル）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、１０モル％）並びにＴＨＦ（４．５ｍＬ）を使用して、実施例１に記載のようにして反応を７０℃で９０分間行った。後処理後に、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ上を３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで３０％Ｅｔ２Ｏ／トルエンを使用して溶出することにより２回精製して、所望のイミダゾピリミジン（１６０ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１３】
【０１４７】
Ｎ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミン
実施例５、工程２に記載の方法を使用して、アミンとしてＮ−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミンを使用し且つ３−ピリジンカルボキサルデヒドに代えてパラホルムアルデヒドを使用して、表題化合物を橙色固体（１８ｍｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８５（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，７及び１．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．３０（ＩＨ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４０３（Ｍ＋１）。
【実施例１４】
【０１４８】
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−フェノール（６０ｍｇ、０．２ミリモル）、重合体に担持させたＰＰｈ３（３ミリモル／ｇで１３３ｍｇ、０．４ミリモル）及び２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（４９ｍｇ、０．４ミリモル）の混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で、アゾジカルボン酸ジエチル（６９ｍｇ、０．４ミリモル）で処理し、２５℃で２時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過して重合体に担持させたＰＰｈ３を除去し、濾液を蒸発させて粗製残留物を得た。得られた残留物をＤＭＳＯに２０ｍｇ／ｍＬで溶解し、この粗製溶液の一部（２ｍＬ）を、質量分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物が単離された（１８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８及び１．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３及び２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ），８．５１−８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４０４（Ｍ＋１）。
【実施例１５】
【０１４９】
２−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ベンズアルデヒド
実施例３、工程３の方法を使用して、４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼンに代えて５−ブロモ−２−フルオロベンザルデヒドを使用して表題化合物を黄色固体（８８０ｍｇ、収率５４％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２及び８．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．９及び２．４Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６及び２．４Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３１１（Ｍ＋１）。
【実施例１６】
【０１５０】
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１、工程３の方法を使用して、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（国際出願公開第ＷＯ０１／９０１０８号明細書）（０．２ｇ、１．０ミリモル）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（０．２５ｇ、１．３ミリモル）を使用して、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを無色固体（１００ｍｇ、収率３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６，９６（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．６０−８．６４（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１７】
【０１５１】
７−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例１０、工程１に記載の方法を使用して２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェノール（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）と、２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール塩酸塩（５２ｍｇ、３０ミリモル）とを連結して、表題化合物を黄色固体（２３ｍｇ、収率２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５７（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝８．０及び２．２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１８】
【０１５２】
７−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
３−ブロモ−７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（国際出願公開第ＷＯ０１／３８３２６号明細書）、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物をＴＨＦ中で実施例５に記載のようにして反応させて、所望のイミダゾピリジン（３１２ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４及び２．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３及び０．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４及び０．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９７（ＭＨ＋）。
【実施例１９】
【０１５３】
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（国際出願公開第ＷＯ０１／３８３２６明細書）、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物をＴＨＦ中で、実施例５に記載のようにして反応させて、所望のイミダゾピリジン（１５０ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３４（１Ｈ，ｄｄ，ＪＪ＝７．０及び１．６Ｈｚ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．４３−８．４５（１Ｈ，ｍ）８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９１（ＭＨ＋）。
【実施例２０】
【０１５４】
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサルデヒドオキシム
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（９１ｍｇ、０．３１ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）に懸濁した懸濁液を攪拌し、これに室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えて溶解した。２分後に、トリエチルアミンを加えることにより溶液のｐＨを７に調節し、次いで沈殿した固体を濾過することにより採取し、エタノールで洗浄し、次いで連続空気流で乾燥して、表題のイミダゾピリジンを白色無定形固体（６０ｍｇ、収率６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２及び１．８Ｈｚ），７．７９−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０１−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０６（ＭＨ＋）。
【実施例２１】
【０１５５】
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（３１ｍｇ、０．１０ミリモル）をピリジン（０．５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）との混合物に溶解した溶液を攪拌し、これに０℃で無水トリフルオロ酢酸（２２μＬ、０．１６ミリモル）を加え、得られた溶液を室温まで加温した。２時間後に、さらに無水トリフルオロ酢酸（２２μＬ、０．１６ミリモル）を加え、攪拌を１６時間続けた。次いで、得られた溶液を真空中で濃縮し、水（２ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配した。水性相をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、得られた有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ上をイソヘキサンに溶解した５０％ＥｔＯＡｃを使用して溶出することにより精製して、所望のイミダゾピリジン（３ｍｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２及び１．６Ｈｚ），７．８０−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８７（ＭＨ＋）。
【実施例２２】
【０１５６】
７−（３−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（３ｇ、１１．２ミリモル）、３−クロロベンゼンボロン酸（３．５１ｇ、２２．５ミリモル）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２２．５ｍＬ）、ＤＭＥ（４０ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５０ｍｇ、０．６ミリモル）を使用して、実施例１、工程３の方法に従って表題化合物（１．１１ｇ、収率３３％）を得ることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９９，３０１  比率３：１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２３】
【０１５７】
３−トリフルオロメチル−７−（３−トリフルオロメチルスルファニルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．１５ｇ、０．５６ミリモル）、５，５−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）−［１，３，２］ジオキサボリナン（０．２４ｇ、０．８４ミリモル）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．８４ｍＬ）、ＤＭＥ（２ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３ミリモル）を使用して、実施例１、工程３の方法に従って表題化合物（８７ｍｇ、収率４３％）を得ることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２４】
【０１５８】
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．１ｇ、０．３６ミリモル）、３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（０．１４ｇ、０．４５ミリモル）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．４５ｍＬ）、ＤＭＥ（２ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２ミリモル）を使用して、実施例１、工程３の方法に従って反応を行い、表題化合物（８３ｍｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１６−  ７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
下記の化合物は、前記の実施例に記載の方法と同様の方法で製造できる。
【０１６０】
【表１】
2005518369.tif 000014
2005518369.tif 000015
2005518369.tif 000016
2005518369.tif 000017
2005518369.tif 000018
2005518369.tif 000019
2005518369.tif 000020
2005518369.tif 000021
2005518369.tif 000022
2005518369.tif 000023
【国際調査報告】
2005518369.tif 000026
2005518369.tif 000027
2005518369.tif 000028