(57)【要約】２またはそれ以上の多孔性エレメントを含み、個々の多孔性エレメントが１もしくはそれ以上の層もしくは濾過材料でできており、前記多孔性エレメントを、流入口から流出口へ、当該エレメントを構成する濾過材料の親水性が減少するように、配置することを特徴とする、血液製品から白血球含量を低減させるための濾過デバイス。【特許請求の範囲】
【請求項１】
流入および流出ポートを有するハウジング、ならびに当該ハウジング内に、白血球除去に適合した少なくとも２つの多孔性エレメントを含み、個々の多孔性エレメントが濾過材料の１もしくはそれ以上の層を含み、前記少なくとも２つの多孔性エレメントが異なる親水性を有し、そして当該多孔性エレメントを、第一エレメントが濾過デバイスを通して、流入口から流出口への、血液製品の流れの方向において、それに続く濾過エレメント（複数も可）よりも高い親水性を有するように濾過デバイス内に配置することを特徴とする、血液製品から白血球含量を低減させるための濾過デバイス。
【請求項２】
白血球低減のための２を超える濾過エレメントを含み、任意の所定の濾過エレメントが流入口から流出口へ濾過デバイスを通して血液製品の流れの方向においてそれに続く濾過エレメントより高い親水性を有することを特徴とする、請求項１に記載の濾過デバイス。
【請求項３】
個々の多孔性エレメントが濾過材料の少なくとも２つの隣接する層を含んでなる、請求項１または２に記載の濾過デバイス。
【請求項４】
濾過材料の少なくとも２つの層が同一の親水特性を有する同一の材料でできている、請求項３に記載の濾過デバイス。
【請求項５】
少なくとも２つの層が流入口から流出口へとポアサイズが減少する、請求項３または４に記載の濾過デバイス。
【請求項６】
任意の所定の多孔性エレメントがそれに続く多孔性エレメントのポアサイズよりも大きいポアサイズを有する濾過材料でできている、請求項１〜５のいずれかに記載の濾過デバイス。
【請求項７】
多孔性エレメントがポリエステル、ポリオレフィン、ポリアミドおよび親水性ポリマーで被覆されたポリエステル、ポリオレフィンまたはポリアミドならびにこれらの繊維の混合物からなる群から選択されるポリマー性材料の繊維でできている、請求項１〜６のいずれかに記載の濾過デバイス。
【請求項８】
親水性ポリマーが親水性アクリルポリマーまたはコポリマーおよび親水性ポリウレタンからなる群から選択される、請求項７に記載の濾過デバイス。
【請求項９】
少なくとも、親水性ポリマーまたはコポリマーで被覆されたポリブチレンテレフタレート繊維の層でできた第一多孔性エレメントおよび非被覆ポリブチレンテレフタレートまたはポリプロピレン層でできた第二多孔性エレメントを含む濾過デバイス。
【請求項１０】
濾過材料の１またはそれ以上の層でできた白血球低減のための２またはそれ以上の多孔性エレメントを含み、当該多孔性エレメントは、流入口から流出口へと、構成材料のＣＳＴまたはＣＷＳＴの値の減少にしたがって濾過デバイスに配置されている、請求項１〜９のいずれかに記載の濾過デバイス。
【請求項１１】
構成材料のＣＳＴまたはＣＷＳＴの値により測定される流入口の多孔性エレメントと最終流出口の多孔性エレメントとの親水性の差が、少なくとも１０ｄｙｎ／ｃｍである、請求項１〜１０のいずれかに記載の濾過デバイス。
【請求項１２】
構成材料のＣＳＴまたはＣＷＳＴの値により測定される流入口の多孔性エレメントと最終流出口の多孔性エレメントとの親水性の差が、１０〜２０ｄｙｎ／ｃｍである、請求項１〜１１のいずれか記載の濾過デバイス。
【請求項１３】
第一流入口の多孔性エレメントが、構成材料のＣＳＴまたはＣＷＳＴにより測定される６３ｄｙｎ／ｃｍより高い親水性を有する材料でできている、請求項１〜１２のいずれかに記載の濾過デバイス。
【請求項１４】
ハウジング内に、白血球除去に適合しない、任意の親水性の１もしくはそれ以上の追加的濾過エレメント（たとえばゲル濾過エレメントまたは微小凝集塊濾過エレメント）を含んでなる、請求項１〜８のいずれかに記載の濾過デバイス。
【請求項１５】
白血球除去に適合しない濾過エレメントが白血球除去に適合するエレメントよりも流出口により近くに位置する、請求項１４に記載の濾過デバイス。
【請求項１６】
少なくとも、請求項１〜１３のいずれかに記載の白血球濾過デバイスを通して第二バッグと流体連通するように接続された第一バッグを含む、血液を白血球低減血液成分へと分離するための血液バッグデバイス。
【請求項１７】
血液製品の白血球を低減させる方法であって、請求項１〜１４のいずれかに記載の濾過デバイスを通して当該血液製品を給送することを含む方法。
【請求項１８】
血液製品が全血、多血小板血漿、濃縮赤血球、濃縮血小板および血漿からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、全血および／または血液成分のような血液製品（blood product）から白血球含量を低減させるための濾過デバイス（filter device）に関する。
【０００２】
さらに具体的には、本発明は、全血を白血球低減血液成分（leukocyte depleted hemocomponent）へと分離するために慣用的に使用される血液バッグシステム（blood bag system）における使用に適合した白血球濾過デバイスに関する。
【０００３】
血液バッグシステムは、たとえばＵＳ−４,５９６,６５７、ＥＰ−Ａ−０ ５５６ ３０３およびＥＰ−Ａ−０ ８７９ ６０８から公知である。
【０００４】
ＵＳ−４,５９６,６５７は、第一および第二のサテライトバッグへのフレキシブルホースライン（flexible hose line）により接続された一次バッグを含む血液バッグシステムを記載している；濾過手段は、一次バッグからサテライトバッグへと濾過手段を経由して通過する濃縮赤血球および添加液の混合物から血小板および白血球を除去するために、一次バッグと１つのサテライトバッグの間に一体的に配置されている。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−０ ５５６ ３０３およびＵＳ−５,１００,５６４は、献血された全血から、多血小板血漿（ＰＲＰ）、濃縮赤血球（ＰＲＣ）、濃縮血小板（ＰＣ）および血漿を調製するための、血液捕集および処理システムを記載している；記載されたシステムにおいて、ＰＲＰは、導管内で血液捕集バッグと第一サテライトバッグとの間に、ＰＲＰから白血球を低減させるためのフィルターアセンブリを置くことにより白血球を低減させたものである；同じ方法で、ＰＲＣは、血液捕集バッグおよび第二サテライトバッグの間に、ＰＲＣから白血球を除去するための第二フィルターアセンブリを置くことにより白血球を低減させたものである。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−０ ８７９ ６８０は、白血球フリーのＰＲＣが白血球フィルターを通して添加剤中に再懸濁した赤血球を通過させることにより調製される、血液成分へと血液を分離するための血液バッグシステムを記載している。
【０００７】
本発明に関係する白血球フィルターは、典型的には、流入および流出ポートを有するハウジングならびに少なくとも当該ハウジング内に流入および流出ポートの間に置かれた多孔性エレメントを含む。当該多孔性エレメントは、通常、濾過材料、典型的には不織布（これは、互いに結合（bond）していても、結合していなくてもよい。）の１またはそれ以上の層により形成されていてもよい網またはマットからなる。
【０００８】
従来技術にしたがって、多孔性エレメントを、天然または合成繊維を含む繊維を形成することができる任意の血液適合性材料から製造し得る。好適な材料は、合成ポリマー、たとえば特にポリオレフィン、ポリエステル、およびポリアミドである；ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）は、現在では、好適なポリマーと考えられている。
【０００９】
多孔性エレメントの設計において考慮されるパラメーターは、使用される材料の臨界表面張力（ＣＳＴ）である。表面のＣＳＴは、その表面の撥水特性（repellent property）の尺度である；それは、θ＝０°の接触角を有する液体について、最大の表面張力である。ＣＳＴを、ねじれ繊維（twisted fiber）の複雑な束である織編用糸に対して直接的に測定することはできない；しかしながら、糸のＣＳＴを、化学的に近似する平面について概算し得る。
【００１０】
白血球低減用フィルターにおいて使用される材料に関して、ＥＰ−Ａ−０ ３１３ ３４８は、該文献中で「臨界濡れ表面張力（Critical Wetting Surface Tension）」（ＣＷＳＴ）と定義されている、多孔性媒体の臨界表面張力を測定するための経験的方法を記載している。当該方法にしたがって、多孔性媒体のＣＷＳＴは、その表面に、好ましくは１滴ずつ、２〜４ｄｙｎ／ｃｍ（ｍＮ／ｍ）を変動する表面張力を有する一連の液体をそれぞれ適用し、そして個々の液体の吸着および非吸着を観察することにより決定される。ｄｙｎ／ｃｍの単位で表記される多孔性媒体のＣＷＳＴは、吸着した液体の表面張力と吸着しなかった隣接する表面張力の液体の表面張力との平均値として定義される。多孔性媒体のＣＷＳＴまたは所定の材料のＣＳＴより低い表面張力を有する液体は、接触している媒体または材料を自然発生的に濡らす。水（表面張力：７２ｄｙｎ／ｃｍ）に関して、水の表面張力よりも低いＣＳＴを有する材料は濡れない。したがって、材料のＣＳＴは、材料自体の親水性の尺度として取り扱われ得る；ＣＳＴまたはＣＷＳＴが大きいほど、材料の親水性が大きくなる。
【００１１】
ＥＰ−Ａ−０ ３１３ ３４８は、ゲルを除去するための第一多孔性エレメント、微小凝集塊（micro-aggregate）を除去するための第二多孔性エレメントおよび白血球を除去するための第三エレメントを含んでなる、血液製品の白血球含量を低減させるためのデバイスを記載している。ここで、少なくとも第三エレメントは、５３ｄｙｎ／ｃｍ〜９０ｄｙｎ／ｃｍの範囲の臨海濡れ表面張力に修飾されており、そして個々の連続的エレメントは、流入口から流出口へと、それに先行する部分よりも小さい孔径（pore diameter）を有する。
【００１２】
これらのフィルターにおいて、ゲルおよび微小凝集塊は、白血球を濾過する前に除去される。ＥＰ−Ａ−０ ３１３ ３４８の実施例において、デバイスは、アクリル結合ニードルパンチＰＥＴ（５０のＣＷＳＴを有する）でできているゲル濾過用第一層、および典型的に、そのＣＷＳＴを増加させるために表面グラフト化されたメルトブローン（melt-blown）ＰＢＴでできている増加したＣＷＳＴを有する、微小凝集塊の除去および白血球吸着のための複数の追加層を含んでなる。白血球除去用最終多孔性エレメントが複数の層でできている場合、これらは、通常、同一の材料でできている。
【００１３】
ＵＳ−５,５８０,４６５は、多血小板血漿（ＰＲＰ）から約９９.９９％の白血球を除去するのに十分な条件下で、少なくとも７０ｄｙｎ／ｃｍのＣＷＳＴを有する多孔性媒体を含むフィルターを通して、ＰＲＰを通過させることによる血小板の調製方法を記載している。この文献から、修飾ＰＢＴ濾過エレメントの親水性の増加が血小板の回収を促進することが導かれる。
【００１４】
ＵＳ−４,９６３,２６０は、第一濾過エレメントおよび第一エレメントの下流に位置する第二濾過エレメントを含んでなる白血球分離用液体濾過デバイスを記載している。第二濾過エレメントは、第一濾過エレメントよりも大きい濾過抵抗を有する材料でできている；濾過抵抗は、液体圧も調節しているポアサイズを減少させることにより増加させることができる。
【００１５】
利用可能な先行技術から見て、改善された白血球除去効率およびより良い全体的性能を有する白血球濾過デバイスについての必要性が未だ存在する。
【００１６】
この目的のために、本発明は、流入および流出ポートを有するハウジング、ならびに当該ハウジング内に、白血球除去に適合した少なくとも２つの多孔性エレメントを含み、個々の多孔性エレメントが濾過材料の１もしくはそれ以上の層を含み、前記少なくとも２つの多孔性エレメントが異なる親水性を有し、そして当該多孔性エレメントを、第一エレメントが濾過デバイスを通して、流入口から流出口への、血液製品の流れの方向において、それに続く濾過エレメント（複数も可）よりも高い親水性を有するように濾過デバイス内に配置することを特徴とする、血液製品から白血球含量を低減させるための濾過デバイスを提供する。
【００１７】
本発明による濾過デバイスのさらなる特徴は、添付の特許請求の範囲において定義されている。
【００１８】
前記のように、当該材料でできた濾過材料のＣＳＴまたは多孔布（porous fabric）のＣＷＳＴは、使用された材料の親水性の尺度として取り扱われる。ここで、より高い親水性は、より高いＣＳＴまたはＣＷＳＴに対応する。
【００１９】
本発明の好適な実施態様において、濾過デバイスは２を超える多孔性エレメントを含み、そして任意の所定のエレメントの親水性（ＣＳＴまたはＣＷＳＴ）は、親水性プロフィールの減少（負の勾配）を達成するように、流入口から流出口への流れの方向において、それに続くエレメントの親水性よりも高い。
【００２０】
白血球低減のための個々の多孔性エレメントは、隣接する濾過シート材料の１またはそれ以上の層からなっていてもよく、この層は所望により互いに結合していてもよい。多孔性エレメントが２またはそれ以上の層でできている場合、これらは、通常、同一の濾過および親水特性を有する同一の濾過材料からできている。しかしながら、当該濾過層は、先行技術により示唆されているように、異なるポアサイズ、たとえば所望により流入口から流出口へと減少するポアサイズを有していてもよい。
【００２１】
また、流入口から流出口へ連続する多孔性エレメントは、異なるポアサイズを有していてもよく、たとえば所望によりポアサイズが減少していてもよい。
【００２２】
本発明によるフィルターは、白血球低減のための第一多孔性エレメントの上流のフィルターハウジング内に、血液製品からのゲルまたは微小凝集塊除去に特別に適合化した１またはそれ以上の多孔性エレメントを含み得る。
【００２３】
本発明の基礎をなす構成的原理は、如何なる特定の濾過材料にも限定されることを意図しておらず、そして原則として、血液と適合性である商品として入手可能な任意の濾過材料が使用され得る。しかしながら、濾過材料は、好ましくはポリエステル、たとえばＰＥＴもしくはＰＢＴに、またはさらに疎水性のポリマー、たとえばポリオレフィン、特にポリプロピレン、もしくはポリアミドをベースとするものである。
【００２４】
当該疎水性ポリマー材料は、材料の繊維をさらに親水性のポリマー、たとえば特に親水性アクリルポリマーもしくはコポリマーまたは親水性ポリウレタンで被覆することにより、さらなる親水性を与えられ得る。ポリマー性材料は、また、ＥＰ−Ａ−０ ３１３ ３４８に記載されているように、ポリマー性材料、特にＰＢＴを、エチレン様不飽和基（ethylenically unsaturated group）含有化合物、たとえばヒドロキシル基またはアクリル酸メチルもしくはメタクリル酸メチルおよびこれらの組合せと合わせたアクリル部分と表面グラフト化することにより、さらなる親水性を与えられ得る。濾過エレメントの層は、通常、ポリマー性材料の繊維から得られる不織布でできている；しかしながら、多孔性膜または焼結多孔性媒体も原則として使用され得る。
【００２５】
流入口濾過層およびそれに連続する層のＣＷＳＴの絶対値は、当分野において既知の原理にしたがって、および濾過デバイスを通過させることにより白血球を低減させるべき血液製品（全血または他の血液成分）に依存して、広い範囲で選択され得る。好ましくは、流入口層のＣＷＳＴは、少なくとも５３ｄｙｎ／ｃｍ（純粋なＰＢＴで）であり、そしてさらに好ましくは少なくとも６３ｄｙｎ／ｃｍである。
【００２６】
流入口から流出口への第一フィルター層と最終フィルター層との間の最小および最大濡れ性（ＣＷＳＴ）差は広い範囲を変動し得、そして血液製品を含むバッグと層との間の距離、すなわちフィルターを経由して血液製品を移動させるために利用可能な、該液体のカラムにより生じた圧力に依存し得る。
【００２７】
好適な最小濡れ性（ＣＷＳＴ）差は、特に、流入口層が約６３のＣＷＳＴを有する場合、約１０ｄｙｎ／ｃｍであり、そしてバッグと濾過デバイスとの間の距離とは無関係である。好適な最大濡れ性（ＣＷＳＴ）差は、流出口層のＣＷＳＴが５３ｄｙｎ／ｃｍ（純粋なＰＢＴで）の値を有する場合、約２０ｄｙｎ／ｃｍである。
【００２８】
上記のとおり、本発明の好適な実施態様は、一式のフィルター層、たとえば特に３〜８セット（それぞれ、複数の層、たとえば好ましくは２〜５０層を含んでなる。）からなる複数の濾過エレメントの使用を包含する。層の隣接するセットの濡れ性（ＣＷＳＴ）の差は、２〜５０ｄｙｎ／ｃｍの範囲であり得る。
【００２９】
本発明の発明主題は、また、本発明の濾過デバイスが白血球低減のために可撓性導管（flexible conduit）内に置かれていて、該可撓性導管によりつながれた、少なくとも一次バッグおよびサテライトバッグを含む血液バッグデバイスを含む。
【００３０】
かかるデバイスの好適な実施態様において、一次バッグと濾過エレメントの間の距離は２０〜８０ｃｍ、さらに好ましくは３０〜５０ｃｍである。
【００３１】
本発明のさらなる主題は、血液製品の白血球低減のための前記濾過デバイスの使用である。血液製品としては、全血ならびに他の血液成分、たとえば特に多血小板血漿（ＰＲＰ）、濃縮赤血球（ＰＲＣ）、濃縮血小板（ＰＣ）および血漿（ＰＬ）が挙げられる。
【００３２】
ユーザーによる血液バッグシステム中の本発明の濾過デバイスの適切な設定を可能にするため、濾過デバイスが流入口から流出口への親水性の適当な負の勾配にしたがって取り付けられるように、濾過デバイスのハウジングは、流入および流出ポートの同定を可能にする適当な印（indicia）を含んでいてもよい。
【００３３】
本発明のフィルターにおいて、より親水性の層の第一セット（または濾過エレメント）が液体により容易に濡れ、したがって液圧がその下のさらに親水性の層上で等しく分配されることが見いだされた。このフィルター機構で、フィルターの表面に付着した気泡による部分的圧力差が避けられ、このことはフィルターの微小破壊（micro-rupture）のリスクを減らす。
【００３４】
上記の配置はフィルター材料からの脱気を改善し、血液流路チャネリング（blood flow channeling）を回避し、より優れた白血球除去効率をもたらす；さらに、濾過材料全体をさらに活用することにより、その量は、結果として起こる細胞損失の低減に伴い減少し得る。
【００３５】
上記の濾過エレメントを含む濾過システムのさらなる利点は、流入口層の濡れ性の改善により、フィルターの必要なプライミング圧力ならびにプライミング時間が減少することである。
【００３６】
同じ理由で、液体の効率的な濾過に必要な重力圧力水頭（gravity pressure head）が減少し得る。したがって、一次バッグと濾過エレメントとの間に必要とされる距離はより小さくなり、このことは空間および管材（tubing material）の両方を節約する。
【００３７】
一次バッグまでの距離が少なくとも８０ｃｍ必要とされる５３ｄｙｎ／ｃｍの流入層を有するフィルターと比べて、６８ｄｙｎ／ｃｍの流入層を有するフィルターでは、３０ｃｍの距離で血液または血液成分の効率的な濾過に十分である。
【００３８】
本発明の濾過デバイスのさらなる利点および特徴が、以下の非限定的実施例から明らかとなる。
【００３９】
実施例１
濾過デバイスは、３９層のＰＢＴ（５０ｇ／ｍ２、ＣＷＳＴ  ５３ｄｙｎ／ｃｍ）および１層のポリプロピレン（１０ｇ／ｍ２、ＣＷＳＴ  ３３ｄｙｎ／ｃｍ）からなる。濾過デバイスは慣用的な血液バッグシステムとともに使用され、そして一次バッグから８０ｃｍの距離にて一次バッグを第一サテライトバッグとつなぐ可撓性導管に取り付ける。全血を、濾過デバイスを通して濾過し、そして以下の特徴およびパラメーターが得られる：
フィルタープライミング時間：３分
全血１ユニット（約４５０ｃｍ３）の濾過時間：２８分
血液容積回収率：９２％
残存白血球細胞：２００,０００／ユニット。
【００４０】
比較として、同一のフィルター容積を達成するようにＰＢＴ層により置換した濾過デバイス（これはプロピレン層を有していない）を用いた；白血球細胞混入が９００,０００／ユニットであることが判明した。
【００４１】
実施例２
６８ｄｙｎ／ｃｍの液体で濡れる３５層の被覆ＰＢＴ（５０ｇ／ｍ２）および５層の非被覆ＰＢＴ（５０ｇ／ｍ２、ＣＷＳＴ  ５３ｄｙｎ／ｃｍ）からなるフィルターを用いる；フィルターを、一次バッグから３０ｃｍの距離に置く。
フィルタープライミング時間：１，５分
全血１ユニット（約４５０ｃｍ３）の濾過時間：２０分
血液容積回収率：９２％
残存白血球細胞：１００,０００／ユニット。
【００４２】
親水性勾配のない５３ｄｙｎ／ｃｍのＣＷＳＴを有するフィルターでは、白血球細胞混入が１,１００,０００／ユニットであることが判明した。
【００４３】
実施例３
以下のように積み重ねた被覆および非被覆ＰＢＴの５層ずつの５パッケージからなるフィルターを用いる：
第一セット：６３ｄｙｎ／ｃｍ
第二セット：６１ｄｙｎ／ｃｍ
第三セット：５９ｄｙｎ／ｃｍ
第四セット：５５ｄｙｎ／ｃｍ
第五セット：５２ｄｙｎ／ｃｍ
バッグ／フィルター距離：３０ｃｍ
フィルタープライミング時間：１分
全血１ユニット（約４５０ｃｍ３）の濾過時間：１５分
血液容積回収率：９２％
残存白血球細胞：５０,０００／ユニット。
【国際調査報告】
2005535425.tif 000002
2005535425.tif 000003
2005535425.tif 000004