(57)【要約】本発明は、多孔性ビーズおよびその製造方法に関し、具体的には、水中油型(O/W)エマルションの連続相中の、ポリマー材料を含む液滴を凍結乾燥することによって親水性ポリマービーズを製造する方法に関する。
2005534741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリマー材料の三次元オープンセル格子を含む親水性の多孔性ポリマービーズであり、前記格子がビーズ中に少なくとも約3ml/gの貫入体積を形成する多孔性構造を有する親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項２】
前記貫入体積が少なくとも約3.5ml/gである請求項1に記載の親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項３】
前記貫入体積が少なくとも約4ml/gである請求項2に記載の親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項４】
前記貫入体積が少なくとも約4.5ml/gである請求項3に記載の親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項５】
前記貫入体積が少なくとも約5ml/gである請求項4に記載の親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項６】
エマルションから形成した請求項1から5のいずれか一項に記載の親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項７】
前記エマルションが約50%〜約80%の範囲の内部相を有する請求項6に記載の親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項８】
前記格子が2種以上の別の細孔タイプを含む請求項1から7のいずれか一項に記載の親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項９】
前記ビーズが格子全体にわたって分散された界面活性剤部分を含む請求項1から8のいずれが一項に記載の親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項１０】
活性成分が格子中に配置されている請求項1から9のいずれか一項に記載の親水性の多孔性ポリマービーズ。
【請求項１１】
実質上均一な粒度分布を有する請求項1から10のいずれか一項に記載の親水性の多孔性ポリマービーズの集合体。
【請求項１２】
請求項11に記載の多孔性の親水性ポリマービーズの集合体の製造方法であって、
a) 水相、有機相および親水性ポリマー材料を含むエマルションを用意する工程と、
b) エマルションを凍結するために有効な温度で、流体媒体を用意する工程と、
c) エマルションを流体媒体に注入して凍結した液滴を形成する工程と
d) 液滴を単離する工程と、さらに
e) 液滴を凍結乾燥してビーズを形成する工程と
を含む方法。
【請求項１３】
凍結乾燥後、架橋剤によってビーズを化学的に架橋させる請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記エマルションが乳化剤を含む請求項12または13に記載の方法。
【請求項１５】
前記エマルションが親水性ポリマー材料を溶解した連続水相および不連続有機相を含む請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマー材料が、以下のポリマー群;ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリル酸)-ナトリウム塩、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリ(2-アクリルアミド-2-メチル-1-プロパンスルホン酸)および多糖類の1種または複数から選択される請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機相が、ヘプタン、n-ヘキサン、イソオクタン、ドデカン、デカン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、鉱油、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラクロロエタンの1種または複数から選択された溶媒を含む請求項12から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記水相がビーズに組み込むための活性成分を含む請求項12から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記有機相がビーズに組み込むための疎水性の活性成分を含む請求項12から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
凍結媒体がビーズに組み込むための活性成分を含む請求項12から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記活性成分が、以下の群;医薬活性物質、医薬品塩、酵素、染料、酸化剤、洗浄剤、繊維柔軟剤、衣類手入れ剤、漂白剤、還元剤、フレーバー、芳香剤、金属ナノ粒子、ビタミンおよび栄養補助食品からの1種または複数から選択された請求項18から20のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔性ビーズおよびその製造方法に関し、具体的には、水中油型(O/W)エマルションの連続相中の、ポリマー材料を含む液滴を凍結乾燥することによって親水性ポリマービーズを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多孔性ポリマー材料は、様々な用途で使用されており、生物医学分野、例えば、ラベルまたは検出デバイス用担体、アフィニティークロマトグラフィー剤として、酵素の固定用、および薬物送達において特に有用であることが分かった。ある種の多孔性ポリマー材料は、高内部相エマルション(HIPE)を使用して製造することができる。これらは、一般に内部相の体積パーセントが74.05%より大きいエマルションである(P. Hainey等、Macromolecules 1991, 24, 117; N.R. Cameron等、Adv. Polym. Sci. 1996, 126, 163; A. Barobtainta等、Chem Commun., 2000, 221)。米国特許第6048908号; 第6100306号; 第6218440号は、HIPE液滴の懸濁液を重合させることによってHIPEマイクロビーズを直接合成することを開示している。HIPEによって製造された構造は、しばしば「鋳型構造」(template structure)と呼ばれる。この方法の一般的欠点は、比較的広い範囲の粒度を有する粒子が生成されることである。この欠点に加えて、比較的長時間懸濁重合する間に、エマルションが相分離する場合がある。また、生成物が高度に架橋しており、水不溶性であるので、この方法により水溶性材料を生成することはできない。
【０００３】
エマルションから多孔性材料を製造する別の方法は、エマルションを非常に速く凍結して、その構造を「閉じ込める」ことである。ホモジナイザーを使用して、溶解されたポリマーを含む極性溶媒を非極性溶媒中で分散させることによりエマルションを作製することができ、これらエマルションは鋳型に注入することによって形づくることができる。鋳型を液体窒素に接触させることによってエマルションを凍結し、次いで、真空にかける。凍結乾燥後、乾燥多孔性材料を収集することができる。米国特許第5723508号は、エマルションを鋳型に導入し、次いで凍結および凍結乾燥工程にかけることによって、エマルションの凍結乾燥スキャフォールド本体を加工する方法を開示している。スキャフォールドは、鉱物質を除去した骨組織粒子を調製する際など、組織工学において利用することができる(Khang等、Korea Polymer Journal, 2001, 9, 267)。組織工学における一時的なスキャフォールドを製造する別の方法は、多孔質形成材料として氷粒子を使用する「氷浸出」(ice leaching)と呼ばれる方法を利用することによるものである。例えば、氷の懸濁液を凍結乾燥すると、多孔性の、氷で鋳型をとった材料の生成を可能にする(Chen等、Materials. Science & Engineering C, 2001, 17, 63)。
【０００４】
米国特許第3932943号は、生物学的活性成分を含有する溶液またはコロイド懸濁液を、フッ化炭化水素冷媒の移動している槽中に噴霧して、得られた凍結液滴を凍結乾燥することによって凍結乾燥された生物学的生成物を調製する方法を開示している。さらに、米国特許第4848094号は、液体であり生物学的または有機体の性質を具備する組成物の、本質的に球状の凍結液滴を生成するための方法および装置を開示している。
【０００５】
非常に精密にビーズの粒度を制御した球状ポリマービーズを製造する1つの方法は、沈殿重合によるものである(E. Ruckenstein等、Polymer, 1995, 36, 2857;E. Ruckenstein等、J. Appl. Polym. Sci., 1996, 61, 1949)。この方法では、モノマー液滴を、不混和性の媒体から沈殿する間に部分的に重合させる。そのようにして生成したビーズの粒度分布は、沈殿する間、液滴は空間的に互いに単離されているので非常に狭いものであることができる。米国特許第6277932号は、逆相ビーズ形成方法を開示している。再び、これらの方法はいずれも、ポリマーが高度に化学的に架橋されているので、水溶性材料を生成することはできない。
【非特許文献１】P. Hainey等、Macromolecules 1991, 24, 117
【非特許文献２】N. R. Cameron等、Adv. Polym. Sci. 1996, 126, 163
【非特許文献３】A. Barobtainta等、Chem Commun., 2000, 221
【特許文献１】米国特許第6048908号
【特許文献２】米国特許第6100306号
【特許文献３】米国特許第6218440号
【特許文献４】米国特許第5723508号
【非特許文献４】Khang等、Korea Polymer Journal, 2001, 9, 267
【非特許文献５】Chen等、Materials. Science & Engineering C, 2001, 17, 63
【特許文献５】米国特許第3932943号
【特許文献６】米国特許第4848094号
【非特許文献６】E. Ruckenstein等、Polymer, 1995, 36, 2857
【非特許文献７】E. Ruckenstein等、J. Appl. Polym. Sci., 1996, 61, 1949
【特許文献７】米国特許第6277932号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、高貫入体積(または、逆に言えば、低かさ密度)、均一粒度分布、均一形状分布、およびビーズの最終用途に応じて、水溶解度などの望ましい特性を有する高度に多孔性のビーズを提供することである。本発明のさらなる目的は、このようなビーズを製造するための簡単で効果的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第1の態様に従えば、親水性の多孔性ポリマービーズの集合体が提供され、集合体中の各ビーズは、格子(Lattice)が各ビーズ中に少なくとも約3ml/gの貫入体積を形成する多孔性構造を有する水溶性ポリマー材料の三次元オープンセル格子を含み、集合体中の各ビーズは、実質上均一な形状および均一な粒度分布を有する。
【０００８】
また、本発明に従えば、格子がビーズ中に少なくとも約3ml/gの貫入体積を形成する多孔性構造を有する水溶性ポリマー材料の三次元オープンセル格子を含む親水性の多孔性ポリマービーズが提供される。
【０００９】
好ましくは各ビーズ中の貫入体積は、少なくとも約3.5ml/g、より好ましくは少なくとも約4ml/g、さらにより好ましくは少なくとも約4.5ml/g、最も好ましくは少なくとも約5ml/gである。例えば、貫入体積は、約3ml/g〜約20ml/g、好ましくは約3.5ml/g〜約18.0ml/g、より好ましくは約4ml/g〜約17ml/g、さらにより好ましくは約4.5ml/g〜約16.5ml/g、最も好ましくは約5ml/g〜約16ml/gであってよい。本発明による特に好ましいビーズの貫入体積は、約4ml/g〜約7ml/g、さらにより好ましくは約4.5ml/g〜約6.5ml/g、最も好ましくは約5ml/g〜約6ml/gである。
【００１０】
本発明の第1の態様によるビーズは親水性であり、水溶性ポリマー材料から形成したポリマーフレーム構造である。しかし、本発明の他の態様では、ビーズ集合体を化学的架橋剤で処理して、共有結合的に架橋されたビーズを提供する。このビーズは、水不溶性で高い機械的強度を有するが、その他の点では非架橋ビーズと同じまたはほぼ同じ特徴の、貫入体積、形状分布および粒度分布を維持する。
【００１１】
本発明の多孔性親水性ビーズは、エマルションから、好ましくは約50%〜約80%の範囲の内部相を有するエマルションから形成することができる。
【００１２】
本発明のビーズのかさ密度は、好ましくは、約0.05〜約1.0g/cm3、より好ましくは約0.1〜約0.75g/cm3、最も好ましくは約0.2〜約0.5g/cm3の範囲にある。
【００１３】
本発明のビーズは、以下に記載する方法によってエマルションから得ることができる。一般に、これらのビーズは、2種以上の別のタイプの細孔、ビーズ格子からエマルションの水性成分を排気することから生じる少なくとも1種の細孔タイプおよびビーズ格子からエマルションの有機成分を排気することから生じる少なくとも1種の別の細孔タイプを示す。細孔のタイプは、形状、粒度または他の特性が異なる。出発エマルションはしばしば、界面活性剤である乳化剤を含む筈であり、この場合、ビーズの格子は界面活性剤部分をさらに含むことができる。かかる界面活性剤部分は、格子全体にわたって分布されてもよく、格子に化学的または物理的に結合されてもよい。
【００１４】
好ましくは本発明のビーズは、少なくとも実質上球状である。従って、本発明の好ましい実施形態では、複数の多孔性親水性ビーズが提供され、各ビーズは、界面活性剤部分で連続した鋳型構造を有し、ビーズは、実質上均一粒度分布、5〜6ml/gの範囲内の貫入体積、0.2〜0.5g/cm3の範囲内のかさ密度を有し、さらに各ビーズは、50%〜80%の範囲の内部相を有するエマルションから形成される。
【００１５】
本発明の多孔性の親水性ポリマービーズは、性質が親水性であることに加えて、HIPE‐鋳型による
多孔率および標準粒度分布などの従来技術のポリマービーズの望ましい特性を多数持っている。ビーズは、高内部相エマルション(HIPE)からまたは、内部相体積が、HIPE限界74.05%より小さいエマルションから作製することができる。詳しくは、親水性多孔性ビーズは水などの溶媒に容易に溶解することができ、フレーム構造内に含まれるどのような活性物質も非常に速く放出することができる。親水性高分子量ビーズは、使用の際にビーズの溶解を助けることができるマクロ多孔性構造を含む。このように得られたビーズは規則的細孔を有し、高多孔性である。細孔は、連続し、表面に開放していることが好ましい。ビーズを、球状にでき、ビーズの粒度を非常に綿密に制御することができる。他のHIPEベースの多孔性ビーズと異なり、本発明のビーズは、架橋されている必要はない、とはいえある種の適用分野では、架橋剤によって高分子量成分を化学的に架橋することが望ましいことがある。本発明の1つの好ましい実施形態では、このビーズ形態は界面活性剤部分を含み、界面活性剤は、ビーズ構造全体を通じて組み込まれている。このビーズ形態は、例えば、同位体トレーサーまたは検出器の運搬体、アフィニティークロマトグラフィー、酵素固定、薬物送達および洗浄剤などの生物医学および化学分野で、いくつかの用途に適していることは明らかであろう。
【００１６】
本発明の他の態様に従えば、多孔性の親水性ポリマービーズの製造方法を提供するものであって、
a) 水相、有機相および親水性ポリマー材料を含むエマルションを用意する工程と、
b) エマルションを凍結するために有効な温度で、流体媒体を用意する工程と、
c) エマルションの液滴と流体媒体を、凍結液滴を形成するのに有効な時間、接触させる工程と、
d) 凍結した液滴を単離する工程と、さらに
e) 液滴を凍結乾燥してビーズを形成する工程とを含む方法である。
【００１７】
さらにまた、多孔性の親水性ビーズの上記製造方法には、ビーズを架橋剤によって化学的に架橋する架橋工程を含むことができる。機械的強度を向上させるため、または溶解特性値を変化させるために、多孔性ビーズを凍結乾燥後に架橋させることができる。架橋剤の選択は、ポリマー材料と共に変わるであろう。また架橋剤の量は、ビーズ中に存在するポリマー材料の量および所望の架橋の程度に伴って変化し得る。架橋工程では、いくつかのよく知られた化学的架橋剤が使用に利用できる。例えば、架橋剤は、ポリマー骨格に沿ったヒドロキシルおよび/またはカルボキシル部分を架橋するジアミンおよびポリアミンから選択することができる。好ましい架橋剤には、ジイソシアナート化合物が含まれ、これらは脂肪族、脂環族または芳香族でありうる。特に好ましい架橋剤には、2,4-トリレンジイソシアナート、4,4-ジフェニルメタンジイソシアナートおよび1,4-フェニレンジイソシアナートが含まれる。
【００１８】
好ましくは、エマルションは、乳化剤を含む。エマルションは、溶解された親水性ポリマー材料を含む連続水相および不連続有機相を含むことができる。また、エマルションは、水中油型の中高内部相エマルションを含むことができる。別法として、エマルションは、油中水型の高内部相エマルションを含むことができる。さらに、乳化剤は、以下の界面活性剤の1種または複数から選択することができる;非イオン性、カチオン性、アニオン性または両性界面活性剤。界面活性剤は、洗浄または、か焼(有機/無機複合材料の場合)によってビーズ形成後に、除去することができる。
【００１９】
安定なエマルション、特に安定な水中油型のHIPEの形成を促進することが知られている物質もまた、使用できることは、当業者に明らかであろう。好ましい乳化剤はドデシル硫酸ナトリウムである。乳化剤は約1重量%〜約60重量%の濃度で連続相に存在することが好ましい。より好ましくは乳化剤は、約2重量%〜約40重量%の濃度で連続層に存在し、さらにより好ましい濃度は、約5重量%〜約25重量%である。
【００２０】
本発明のさらなる態様に従えば、前記のように多孔性の親水性ポリマービーズの製造方法が提供され、ここでポリマー材料は、以下のポリマー群;ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリル酸)-ナトリウム塩、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリ(2-アクリルアミド-2-メチル-1-プロパンスルホン酸)および多糖類の、1種または複数から選択される。ビーズの強度、親水度または、他の特性は、異なるポリマー、異なるポリマー濃度または、内部相の異なる体積比を選ぶことによって調整することができる。ポリマーは、広範囲の実質的に油溶性のポリマー、例えば、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリ酪酸、ポリグリコール酸、およびポリカプロラクトンから選択することができる。複合材料ビーズを溶解すると、油溶性ポリマーの、水性分散液または「ラテックス」を水中に生じさせることができる。好ましくは、ポリマー材料は、連続相中に約1重量%〜50重量%の濃度で存在する。さらにより好ましくはポリマー材料は、連続相中に約3重量%〜10重量%の濃度で存在する。
【００２１】
本発明の他の態様は、前記のように、不連続有機相が有機溶媒を含む多孔性の親水性ポリマービーズの製造方法を提供する。有機溶媒は、有機溶媒の以下の群の1種または複数から選択することができる;ヘプタン、n-ヘキサン、イソオクタン、ドデカン、デカン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、鉱油、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラクロロエタン。好ましくは有機溶媒は、エマルションの約20%〜約95%v/v、より好ましくは約50%〜約90%である。例えば、有機溶媒は、エマルション中に、約50%v/v以上の量で存在してよい。より好ましくは有機溶媒は、エマルション中に、約74%v/v以上の量で存在する。内部相中の有機溶媒は、油溶性染料および/または他の油溶性分子を含むことができる。好ましくはジクロロメタンは、沸点が低く、蒸気圧が高いために溶媒として使用される。シクロヘキサンの融点が水の融点よりも高く、シクロヘキサンに対する比熱容量が水の比熱容量よりかなり低いので、他の好ましい溶媒は、シクロヘキサンである。このことは、エマルション液滴の急速な凍結を誘発する。シクロヘキサンの融点が高いために、凍結エマルション液滴を約-196℃〜約-10℃の範囲内で様々な温度で凍結乾燥させることができる。
【００２２】
本発明のさらに他の態様に従えば、水相が無機塩またはシリカコロイドを含むことができる、多孔性の親水性ポリマービーズの製造方法が提供される。別法としては、水相は、水溶性染料または他の水溶性分子または金属ナノ粒子を含むことができる。水溶液に金属ナノ粒子を添加する場合には、ナノ粒子/ポリマー複合材料ビーズを得ることができる。次いでナノ粒子が、選択的に抽出される場合には、ナノサイズの気泡が、鋳型細孔構造内に残される。別法としては、多孔性ポリマービーズを急速に溶解することによって金属ナノ粒子を水溶液中に再分散させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
ビーズの最終用途においては、ビーズの多孔性構造に活性成分を組み込むことが望ましいことがある。これは、1種または複数の水溶液、有機溶媒、エマルションまたは凍結媒体に、1種または複数のかかる添加剤を供給することによって達成することができる。かかる添加剤には、例えば、医薬薬剤、酵素、染料、洗浄剤、漂白剤、織物柔軟剤、衣類手入れ剤、酸化剤、還元剤、フレーバー、芳香剤、金属ナノ粒子、ビタミンおよび栄養補助食品が含まれる。本方法において、生物学的および化学的分野の他の添加剤もまた利用されることは、当業者には明らかであろう。好ましくは、添加剤の濃度は、水溶液、有機溶媒、エマルションまたは凍結媒体の約1重量%〜約50重量%であり、場合によっては、さらにより好ましくはそれらの約10重量%〜約30重量%である。酵素を添加剤として使用する場合には、水溶液または油相に添加することができる。酵素は、得られた多孔性ビーズのポリマーマトリックス内に閉じ込められるようになるであろうし、酵素の活性度は、凍結および凍結乾燥後にも保持される筈である。
【００２４】
ポリマービーズの強度を向上するため、または次の、高温でのか焼の後に、高度に多孔性の無機骨組を形成するために、実質上水溶性の無機または有機添加剤は、水性連続相に溶解するのがよい。水溶性構造的添加剤には、これらに限定はしないが、部分加水分解シリカ前駆体(すなわち、シリガ「ゾル」)、他のアルコキシドゾル、およびケイ酸ナトリウムが含まれる。別法としては、水溶性添加剤を、ビーズ溶解時にこの添加剤を水溶液中に送り出す目的で添加することができる。水溶性添加剤は、医薬活性物質、染料、酸化剤、還元剤、フレーバー、芳香剤、およびビタミンまたは栄養補助食品などの非常に広範囲の実質上水溶性化合物から選択することができる。水溶性添加剤は、単独または混合物として使用することができる。
【００２５】
別法として、ポリマービーズの強度を向上させるためまたは、か焼後に、高度に多孔性の無機骨組を形成するために、実質上水不溶性の無機または有機添加剤は、水性連続相に溶解するのがよい。水不溶性構造的添加剤には、シリカナノ粒子、金属ナノ粒子、クレー分散液、および微粒無機充填剤の他の分散液が含まれる。別法として、水不溶性添加剤をビーズ溶解時に、この添加剤を水溶液中に分散する目的で添加することができる。不水溶性添加剤は、エマルションの水相中に分散させることのできる非常に広範囲の実質上水不溶性化合物から選択することができる。かかる水不溶性添加剤は、以下の群の1種または複数から選択することができる;水不溶性、医薬活性物質、水不溶性染料、水不溶性酸化剤、水不溶性還元剤、水不溶性フレーバー、および水不溶性芳香剤。
【００２６】
実質上油溶性の無機または有機添加剤は、ビーズ溶解時にこの添加剤を水溶液中に送り出す目的で、油不連続相に溶解することができる。油溶性添加剤は、凍結乾燥後に多孔性ビーズ構造内に微細粒子として折出することができる。油溶性添加剤は、非常に広範囲の実質上油可溶性化合物から選択することができ、以下の群の1種または複数から選択することができる;医薬活性物質、染料、酸化剤、還元剤、フレーバー、芳香剤、油溶性金属ナノ粒子、およびビタミンまたは栄養補給剤。別法として、油相それ自体、ビーズ溶解時にこの油を水溶液中に微細液滴として送り出す目的で選ばれた高沸点液体であってよい。
【００２７】
実質上油不溶性の無機または有機添加剤は、ビーズ溶解時にこの添加剤を水溶液中に送り出す目的で、油不連続相に分散させることができる(例えば、ベオブティナブル(veobtainable)油、食用油、香油)。油不溶性添加剤は、凍結乾燥後、多孔性ビーズ構造内に微細粒子として折出することができる。油不溶性添加剤は、広範囲の実質上油不溶性の化合物から選択することができ、以下の群の1種または複数を含むことができる;油不溶性医薬活性物質、油不溶性染料、油不溶性酸化剤、油不溶性還元剤、油不溶性フレーバー、および油不溶性芳香剤。
【００２８】
本発明の方法においては、流体媒体は、ポリマー材料に対して好ましくは不活性である。好ましくは流体媒体は、エマルションの様々な成分の凝固点未満の温度にあり、急速な凍結を容易にするために、さらに低温であることが好ましい。流体媒体は、標準温度および標準圧力において、気体または蒸気である液化物質であることが好ましい。流体媒体は、-10℃〜-196℃の範囲の温度で維持される。流体媒体は、以下の群の1種または複数から選択することができる;液体窒素、液体アンモニア、アルゴンなどの液化希ガス、トリクロロエチレンなどの液化塩素化炭化水素、クロロフルオロカーボン、フレオン、ヘキサン、ジメチルブテン、イソヘプタンまたはキュメン。凍結ビーズは、液体窒素と接触させて、直接乾燥させることができる。さらに、凍結ビーズを直接乾燥させる間、真空に接触させることができる。別法として、凍結ビーズは、乾燥のために凍結乾燥機中に移動してもよい。非常に低い沸点、不活性さ、排除の容易さ、および経済性により液体窒素が、好ましい流体媒体である。
【００２９】
一般にエマルションは、電磁攪拌棒、ホモジナイザーまたは、回転体機械的攪拌機を使って強いせん断条件下で調整される。細孔径、細孔径分布およびウィンドウの数などの本発明の多孔性ビーズの特性は、エマルションを作製するために使用される攪拌方法または攪拌速度によって、および界面活性剤濃度によって影響され得る。
【００３０】
エマルションを調製した後、凍結流体媒体中に注入するか、または噴霧する。かかる液滴の噴霧は、知られている方法、例えばエマルションを、回転円盤噴霧機、振動音響変調ノズル、同軸ブローノズルを通過させるか、簡単な自然滴下供給によって形成される。振動音響変調ノズルを使用する場合には、液滴を荷電によって横方向に曲げて、液滴の衝突を防止することが好ましい。本発明の1つの好ましい方法では、エマルションを、流体凍結媒体を含む垂直に取り付けたガラス容器中に注入する。注入は、注入ポンプを使って横針を通して連続的に実施する。液滴径は、横針の直径を変更することによって変えることができる。明確な個々のビーズを得るために、注入速度を調整することがある。平均ビーズ直径は、好ましくは0.2〜5mm、より好ましくは0.5〜4mm、最も好ましくは0.5〜3mmである。ビーズ直径の標準偏差は、好ましくは0.2〜15%、より好ましくは0.5〜10%、最も好ましくは1〜3%である。
【００３１】
本発明では、恒温容器を流体媒体で充填する。この恒温容器内により小さいガラス容器を入れる。小ガラス容器を流体媒体で充填する。次いで、小ガラス容器中にエマルションを注入するか、または噴霧する。エマルションを液体窒素中に注入すると、液滴は、沸騰液体のメニスカス上に短時間浮く。完全に凍結後に、液滴は、液体媒体中で、小ガラス容器の底に沈む。
【００３２】
周囲の恒温にした容器を冷却しながら、小ガラス容器を高真空にさらすことによって凍結ビーズを凍結乾燥することができる。別法として、小ガラス容器から凍結ビーズを移動することによって、様々な温度で、市販の凍結乾燥機中で凍結乾燥することができる。乾燥多孔性ビーズを得るためには、凍結乾燥工程を72時間位、実施することができる。
【００３３】
通常生成される多孔性ビーズは、2種のタイプの細孔を有する。1種は、固体氷の昇華からのものである。この細孔構造は、ポリマー、ポリマー分子量、ポリマー濃度、内部相の性質、凍結温度または、凍結乾燥温度を変えることによって変更することができる。別の種類の細孔構造は、凍結されたエマルション鋳型の構造から生じる。これらの構造は、上記のように鋳型エマルションの構造を制御することによって変更することができる。
【００３４】
ビーズ表面には、2つの粒度の細孔がある。その1つは、エマルション鋳型から生じ、他は、固体氷の昇華からのものである。細孔は、ビーズ構造内で連続しているのみならず、開放多孔性表面につながっている。
【００３５】
乾燥後、化学架橋がない場合には、高度に多孔性の親水性ビーズは、周囲温度で、非常に迅速に(<1秒)水に溶解する。このことは、細孔構造内に閉じ込められている添加剤の迅速な放出にとって有用であることがあり、これらの特定の例は、上述されている。
【００３６】
無機物質/ポリマー複合材料多孔性ビーズ(無機塩またはコロイド状シリカを含む)は、凍結乾燥の後に、か焼して有機相を除去することができる。この方法で枠組構造の多孔性無機ビーズが得られる。適切な用途には、化学薬品の貯蔵および輸送や支持材用途、例えば、触媒反応またはフィルター媒体および、絶縁材ならびに分離材用途が含まれる。
【００３７】
次に、本発明による多孔性ビーズの製造方法を、例示のみにより、付属の実施例および画像を参照しながらさらに具体的に記載する。
【００３８】
光学顕微鏡によるビーズの画像作製は、低倍率(通常、×10)を使用して実施した。実施例中の全てのビーズは、全く均一で球形であることが分かった。
【００３９】
ビーズの走査型電子顕微鏡写真は、日立(Hitachi)の装置、走査型電子顕微鏡により作製された。SEMによってビーズ表面を観察するに先立って、およそ10nmの金によるコーティングを除いて、ビーズを何ら処理しなかった。内部多孔性構造を観察するために、ビーズを安全かみそりの刃で半分に切断した。
【００４０】
ビーズかさ密度、細孔体積および平均細孔直径は、水銀ポロシメトリー(porosimetry)によって決定した。まず試料を、室温で高真空中、少なくとも24時間脱泡した。Micrometricsによって製造された水銀ポロシメータ(porosimeter)Autopore 9500により測定を記録した。
【実施例１】
【００４１】
内部相75%を含むPVA多孔性ビーズを生成するために、実験を実施した。親水性ポリマー多孔性ビーズを、エマルションを液体窒素中に注入することによって調製した。エマルションは、水性連続相(ポリマーを含む)および油不連続相を含んでいた。この研究における成分および量を表1に示す。
【００４２】
表1
PVA5重量%水溶液:                                                     2.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                         0.31g
ジクロロメタン:                                                      6.0ml
【００４３】
ポリ(ビニルアルコール)(PVA、Mw=9,000〜10,000g/mol、加水分解度80%)を、最初に脱イオン水に添加して5重量%のPVA溶液を生成した。タイプRW11ベーシックIKAパドル攪拌機で攪拌する間に、界面活性剤およびジクロロメタンを添加して高内部相エマルション(HIPE)を形成した。
【００４４】
恒温容器中に小丸底ボトルを設置し、次いで、両方の容器に液体窒素を注いだ。次いで、A-99FZRazel注入ポンプを使用して、0.6mm×25mm針を介して小ボトルの液体窒素中にエマルションを注入した。注入を調整して分離したビーズを得た。
【００４５】
注入後、恒温容器中に液体窒素を維持しながら、小ボトルを真空系に直接接続した。凍結乾燥を少なくとも72時間続けて、収率100%で生成した乾燥白色ビーズを得た。
【００４６】
図1は、生成したビーズの光学顕微鏡画像を示す。平均ビーズ直径は、2.52mm、ビーズ直径の標準偏差は、2.83%であることが分かった。かさ密度は、0.0754g/cm3であった。
【００４７】
図2は、高倍率でのビーズの表面を示す。図3は、また、高倍率での切断したビーズの内部構造を示す。図4は、切断されたビーズの表面界面を示す。これらの結果から、ビーズの細孔は、連続しており、表面開放していることが明らかである。
【００４８】
これらのビーズを25℃で、蒸留水中に滴下すると、攪拌なしで非常に急速に溶解して、透明で均一な溶液となった。図5は、単一ビーズの溶解プロセスを監視した一連の微速度光学顕微鏡画像を示す。第一画像(t=0秒)は、水が最初にビーズに接触する時間に相当し、最終画像(t=3.8秒)は、ビーズがほとんど完全に溶解してしまったことを示す。この非常に急速な溶解プロセスは、特別な多孔性構造、大きい細孔体積、および細孔が連続しており、ビーズ表面に開放していることが、組み合わさって生じる。空隙率の水準が低い比較試料は、溶解がかなり遅い(実施例2および3参照)。
【００４９】
さらなる実験を実施し、実施例2〜22の結果となった。各実験は、同じ大きさの針および同じ注入ポンプで実施した。
【実施例２】
【００５０】
内部相50%を含むPVA多孔性ビーズを生成するために、実験を実施した。表2は、この実験における成分を示す。PVA(Mw=9,000〜10,000g/mol、加水分解度80%)。(特別に示さない限り、以下の全ての実施例では、同一品種のPVAを使用する)。実施例1と同様の手順を使用してビーズを調製した。
【００５１】
表2
PVA5重量%水溶液:                                              4.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                  0.60g
ジクロロメタン:                                               4.0ml
【００５２】
図6は、切断されたビーズの内部構造を示す。2種類の細孔が観察された。小さい粒度の魚骨形細孔構造は、固体氷の昇華から生じ、また、この特徴は、エマルション相なしで調製された試料にも観察された(実施例3参照)。大きい球形構造は、凍結したエマルション液滴を鋳型にして得られる。
【実施例３】
【００５３】
(比較例)
エマルション鋳型なしにPVA多孔性ビーズを生成するために、実験を実施した。PVA(9,000〜10,000g/mol、10重量%)の水溶液を調製し、溶液を直接液体窒素中に注入した。この実験では、エマルション相は存在しなかった。凍結乾燥後、白色の均一PVAビーズが得られた。再び、ビーズは25℃で水に溶解することはできたが、溶解は実施例1で形成しより高多孔性のエマルション鋳型のビーズよりも著しく遅かった。
【００５４】
図7は、低倍率の走査型電子顕微鏡画像であり、これは、この実験で生成したビーズ中の整列した細孔の配列を示す。さらに図8は、魚骨形細孔構造をより詳細に示す。このタイプの多孔性は、実施例1および2で観察されたエマルション鋳型構造とは別であって、凍結乾燥の間に、材料中の凍結氷結晶の昇華から生じる。
【実施例４】
【００５５】
50%内部相を有するPEG多孔性ビーズを生成するために、実験を実施した。表3にこの実験で使用された成分および量を示す。ポリ(エチレングリコール)(PEG、平均 Mw=8.000g/mol)を脱イオン水に溶解して15.35重量%溶液を調製した。前記と同様の手順を使用して、ジクロロメタンで溶液を乳化し、液体窒素中に注入した。
【００５６】
表3
PEG15.35重量%水溶液:                                           4.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                   0.60g
ジクロロメタン:                                                4.0ml
【００５７】
凍結ビーズを、液体窒素と48時間、接触状態にすることによって凍結乾燥し、次いで、48時間さらにドライアイス上で凍結乾燥した。次いで、真空下で、温度を室温に上昇させた。均一な乾燥白色ビーズを生成した。
【００５８】
ビーズは、25℃で蒸留水に非常に容易に溶解した。ビーズの内部構造は、実施例2に記載されている試料で観察される構造と同様の2種類の細孔を含んでいた。また、表面上の細孔は、内部構造により連続していることが分かった。
【００５９】
平均ビーズ粒度は、2.51mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、6.57%であった。かさ密度は、0.182g/cm3であった。
【実施例５】
【００６０】
80%内部相を有するPEG多孔性ビーズを生成し、ビーズ中に水溶性染料をカプセル化するために実験を実施した。実施例1に従って手順をすすめ、表4は、この実験で使用された成分および量を示す。
【００６１】
表4
PEG15.35重量%水溶液:                                          2.0ml
メチルオレンジ:                                               0.006g
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                  0.30g
ジクロロメタン:                                               8.0ml
【００６２】
水溶性染料、メチルオレンジを水溶液に添加した。攪拌しながら、水溶液にジクロロメタンを徐々に添加すると、安定な黄色エマルションが形成した。次いで、エマルションを液体窒素中にゆっくりと注入した。凍結ビーズを液体窒素に接触させて凍結乾燥すると、収率100%で、乾燥した均一粒度の淡黄色ビーズが生成した。
【００６３】
図9は、ビーズの低倍率の光学画像を示す。ビーズは、水に急速に溶解して、均一な明るいオレンジ色溶液が得られることが分かった。
【００６４】
ビーズは、有機溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタンには溶解性がなかった。ビーズ試料を計量した。8個のビーズの重量は、0.0058gであって、次いで、ビーズを軽油中に入れた。30分間浸漬後、油からビーズを取り出し、薄葉紙で、過剰の油をビーズ表面から拭った。次いで、ビーズを再度計量し、油浸漬ビーズの質量は、0.0416gであった。これは、717%の質量増加に相当し、このビーズを含む材料が、非常に能力のある吸収剤であったことを示している。
【００６５】
次いで、油浸漬ビーズを25℃で蒸留水2ml中に入れた。ビーズは、図10に示されているように、水溶性染料と油相を共に放出しながら黄色溶液を形成し、非常に迅速に溶解することが観察された。油は、分離相として分離することは観察されず、攪拌なしで安定な、高度に分散された水中油型懸濁液を形成するように思われた。溶解されたポリ(エチレングリコール)は、界面活性剤の役割を果たすことができる。ビーズ構造内でミクロンサイズのエマルション鋳型領域に油がカプセル化されていることは、溶解するときに微細分散液として油が放出されるのを助け得ることは、当然のことに思われた。この実施例は、多孔性ビーズ複合材料から親水性および疎水性添加剤が同時に放出されることを示す。
【００６６】
平均ビーズ粒度は、2.56mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、2.93%であった。かさ密度は、0.079g/cm3であった。貫入体積は、8.96ml/gである。
【実施例６】
【００６７】
(比較例)
PE-PEO多孔性ビーズをエマルション鋳型なしに生成するために、実験を実施した。原則的に、両親媒性ブロック共重合体を、界面活性剤(エマルションを安定化するため)としても、ポリマーマトリックス自体としても使用することができる。ポリ(エチレン-b-エチレンオキシド)(EO含有量50%、Mw1,400g/mol)を、15℃で水に溶解して、飽和溶液を形成した。この溶液を液体窒素中に直接注入した(エマルション鋳型相なし)。凍結乾燥後、白色均一ビーズが得られた。
【００６８】
図11は、ビーズの内部構造を示す。構造は、同様の条件下で調製されたPVAビーズの構造とは非常に異なっていることが分かった。
【実施例７】
【００６９】
50%内部相を有するPVA/PAA-Na多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表5は、この実験で使用された成分および量を示す。
【００７０】
表5
ポリ(アクリル酸、ナトリウム塩)10重量%溶液:                     2.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                   0.40g
5重量%のPVA溶液:                                               2.0ml
Dispersion Red 1/ジクロロメタン溶液:                           4.0ml
【００７１】
油溶性染料Disperse Red 1の溶液を、ジクロロメタン中で調製した(染料0.11重量%)。PVA溶液(5重量%、2.0ml)を、ドデシル硫酸ナトリウム(0.40g)およびポリ(アクリル酸ナトリウム)溶液(2ml、水中10重量%、Mw=5,100g/mol)と混合した。深赤色のジクロロメタン溶液を内部相として使用し、混合することによって深赤色エマルションを得た。エマルションを液体窒素中に、ゆっくりと注入し、エマルション構造を急速凍結によって閉じ込めた。凍結乾燥後、均一な赤色ビーズを得た。図12は、これらビーズの光学的画像を示す。
【００７２】
次いで、ビーズを25℃で水に入れると、ビーズは非常に速く溶解した。1時間内には沈降しない非常に微細な粒子として、水不溶性染料を水に分散させた。
【００７３】
次いで、他のビーズを25℃でジクロロメタンに入れたが、ビーズは溶解しなかった。ビーズはジクロロメタンのメニスカス上に浮く傾向を有することが分かった。ビーズ表面は、有機溶媒に接触して、急速に非常に深い赤色になった。赤色は時間とともに、ジクロロメタン全体に拡散して、均一な赤色溶液が得られた。
【００７４】
平均ビーズ粒度は、2.38mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、4.67%であった。かさ密度は、0.1316g/cm3であった。
【実施例８】
【００７５】
液体窒素中に注入した場合、多孔性シリカビーズの内部構造を評価するために実験を実施した。LUDOXコロイド状シリカ(シリカ含有量=50%)溶液を直接液体窒素中に注入した。凍結乾燥後、均一な白色ビーズが得られた。内部構造を、図13に示す。これらのビーズは、水に不溶性であることが分かった。ビーズの表面積は119m2/gであり、これはコロイドシリカで観察された面積に類似していた(約140m2/g)。平均ビーズ粒度は、2.92mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、7.54%であった。かさ密度は、0.65g/cm3であった。
【実施例９】
【００７６】
内部相66%を有するPVA/Zn(NO3)2複合材料多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表6は、この実施例でのエマルションの組成を示す。
【００７７】
表6
PVA5重量%水溶液:                                              1.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                  0.30g
Zn(NO3)2・6H2O  20重量%溶液:                                   1.0ml
シクロヘキサン:                                               4.0ml
【００７８】
前記の実施例に記載されているように、エマルション鋳型によって無機物質/ポリマー多孔性複合材料ビーズを調製した。その高融点(6.5℃)のために、シクロヘキサンを内部相として使用した。このためエマルション含有液滴は、ジクロロメタンを使用して調製された試料よりも速く凍結することが分かった。これに加えて、市販の凍結乾燥ユニットを使用してより高温で凍結乾燥プロセスを実施することもできる筈である。
【００７９】
図14は、ビーズの内部構造を示し、これは凍結に先立つ、エマルション構造の複製である。
【００８０】
平均ビーズ粒度は、2.36mmであった。標準偏差は、5.61%であった。かさ密度は、0.159g/cm3であった。
【実施例１０】
【００８１】
内部相75%を有するPVP多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表7は、この実施例でのエマルションの組成を示す。
【００８２】
表7
ポリビニルピロリドン10重量%溶液:                              2.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                  0.30g
シクロヘキサン:                                               6.0ml
【００８３】
前記の実施例で概説したのと同じプロセスを使用し、他の水溶性ポリマー、ポリビニルピロリドン(PVPK12、Mw=3,500g/mol)を使用して、多孔性ビーズを作製した。
【００８４】
エマルションを液体窒素中に注入し、次いで、凍結されている間に、-60℃で凍結乾燥機中に移した。白色均一の多孔性ビーズが、この方法によって得られた。
【００８５】
平均ビーズ粒度は、2.64mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、4.10%であった。かさ密度は、0.061g/cm3であった。
【実施例１１】
【００８６】
PEG/金属ナノ粒子複合材料多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。金ナノ粒子/ポリ(エチレングリコール)複合材料ビーズをこの実験で調製した。金ナノ粒子(50mg)を脱イオン水10mlに溶解した。得られた溶液の色は、暗赤色であった。次に、ポリ(エチレングリコール)(250mg、Mw=8,000g/mol)を ナノ粒子溶液4mlに溶解した。この溶液を液体窒素中に直接注入し、次いで、凍結乾燥機中に移した。
【００８７】
収集した乾燥ビーズは、色が紫であった。この色は、ナノ粒子が構造内で凝集していないことを示唆していた。図15は、紫色のビーズの画像を示し、色がビーズ全体にわたって、むらなく拡がっていることを示しており、このことはまた、金ナノ粒子およびポリ(エチレングリコール)がビーズ全体にわたって、むらなく混合されていることを示唆していた。単一ビーズをメタノールに溶解し得られた淡赤色溶液を透過型電子顕微鏡法(TEM)グリッド上に蒸着した。図16は、このグリッドから得られたTEM画像を示し、粒子が凝集することなしにビーズから溶液中へ再分散されたことを示す。平均ナノ粒子直径は、10nm前後であった。これら複合材料ビーズは、水にすぐに溶解した。平均ビーズ直径は、3.13mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、4.51%であった。かさ密度は、0.060g/cm3であった。
【実施例１２】
【００８８】
内部相50%を有するPVP/シリカ-粒子複合材料多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表8は、この実験でのエマルションの組成を示す。
【００８９】
表8
5重量%のPVA溶液:                                               2.5ml+2.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                   0.45g
LUDOXコロイド状シリカ:                                         0.5ml
シクロヘキサン:                                                6.0ml
【００９０】
ドデシル硫酸ナトリウム0.45gおよびLUDOXシリカコロイド溶液(SiO2、50%)0.5mlを、水性のPVA溶液(5重量%、2.5ml)中に溶解した。得られた溶液は、ペーストの外観を有していた。次いで、さらにPVA溶液(5重量%)2.0mlを溶液に添加した。攪拌することによってシクロヘキサン(6.0ml)をこの溶液中に乳化して、安定な白色エマルションを形成した。
【００９１】
エマルションを液体窒素中に注入し、凍結したビーズを凍結乾燥機中に移した。SEM画像解析は、エマルション構造が、ビーズの中に鋳込まれていることを示した。ビーズは、水に急速に溶解して、シリカコロイド粒子を放出した。平均ビーズ直径は、2.58mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、4.89%であった。かさ密度は、0.108g/cm3であった。
【実施例１３】
【００９２】
内部相75%を有するシリカ-粒子多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表9は、この実験で使用されたエマルションの組成を示す。
【００９３】
表9
脱イオン水:                                                    2.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                   0.30g
LUDOXコロイド状シリカ:                                         0.2ml
シクロヘキサン:                                                7.0ml
【００９４】
LUDOXシリカコロイド(SiO2、50%)溶液を、SDS/水溶液に添加した。得られた溶液は、青色の外観を有していた。実施例12で概説したように、この溶液をシクロヘキサンで乳化した。
【００９５】
エマルションを液体窒素中に注入し、凍結したビーズを凍結乾燥機中に移した。
【００９６】
図17は、収集されたビーズの光学的画像を示す。SEMを使用したさらなる解析は、エマルション構造が鋳込まれていて、高多孔性材料を形成していることを示した。また、これらビーズは、水に急速に溶解して、シリカコロイドを放出することが分かった。平均ビーズ直径は、3.04mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、4.14%であった。かさ密度は、0.047g/cm3であった。貫入体積は、16.03ml/gである。
【実施例１４】
【００９７】
内部相75%を有するPVP/シリカ-粒子多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表10は、この実験でのエマルションの組成を示す。
【００９８】
表10
脱イオン水:                                                     1.5ml
LUDOXコロイド状シリカ:                                          0.2ml
5重量%のPVA溶液:                                                0.5ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                    0.30g
シクロヘキサン:                                                 7.0ml
【００９９】
均一な白色ビーズが、収集された。エマルション構造が、鋳込まれていて、高多孔性ビーズを形成していた。これらビーズは、水に不溶性であることが分かった。平均ビーズ粒度は、2.50mmであった。粒子直径の標準偏差は、5.21%であった。かさ密度は、0.078g/cm3であった。貫入体積は、9.78ml/gである。
【実施例１５】
【０１００】
内部相75%を有するPVA/Zn(NO3)2多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表11は、この実験で生成したエマルションの組成を示す。
【０１０１】
表11
5重量%のPVA溶液:                                                1.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                    0.30g
Zn(NO3)2・6H2O20重量%溶液:                                       1.0ml
シクロヘキサン:                                                 7.0ml
【０１０２】
エマルションを液体窒素中に注入し、次いで、凍結したビーズを凍結乾燥機中に移した。
【０１０３】
収集されたビーズは、白色であり、ビーズ表面上に多数の開放細孔を有する、開放した多孔性のエマルション鋳込み内部構造を示した。ビーズは、水に容易に溶解することが分かった。平均ビーズ直径は、2.15mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、7.01%であった。かさ密度は、0.159g/cm3であった。
【実施例１６】
【０１０４】
内部相80%を有するPVA/PAA-Na多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表12は、この実施例におけるエマルションの組成を示す。
【０１０５】
表12
5重量%のPVA溶液:                                                1.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                    0.30g
ポリ(アクリル酸、Na塩)(Mw=5,100g/mol)、10重量%溶液:             1.0ml
シクロヘキサン:                                                 8.0ml
【０１０６】
エマルションを液体窒素中に注入し、次いで、凍結したビーズを凍結乾燥機中に移した。収集されたビーズは、白色であり、ビーズ表面上に多数の開放細孔を有する開放、多孔性のエマルション鋳込み内部構造を示した。ビーズは、水に容易に溶解することが分かった。平均ビーズ直径は、2.70mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、4.96%であった。かさ密度は、0.071g/cm3であった。
【実施例１７】
【０１０７】
内部相80%を有するPAA、Na多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表13は、この実施例におけるエマルションの組成を示す。
【０１０８】
表13
脱イオン水:                                                     1.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                    0.30g
ポリ(アクリル酸、Na塩)(Mw=5,100g/mol)、10重量%溶液:             1.0ml
シクロヘキサン:                                                 8.0ml
【０１０９】
エマルションを液体窒素中に注入し、次いで、凍結したビーズを凍結乾燥機中に移した。収集されたビーズは、白色であり、ビーズ表面上に多数の開放細孔を有する開放、多孔性のエマルション鋳込み内部構造を示した。ビーズは、水に容易に溶解することが分かった。平均ビーズ直径は、2.79mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、3.22%であった。かさ密度は、0.046g/cm3であった。貫入体積は、17.24ml/gである。
【実施例１８】
【０１１０】
(比較例)
エマルション鋳型なしに、PSS多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)(PSS、水中20重量%)の水溶液を液体窒素中に直接注入した。次いで、凍結乾燥後、ビーズを収集した。図18は、ビーズの光学的画像を示す。ビーズの内部構造は、実施例3で調製されたPVAビーズの内部構造に類似しているが、いくぶん多孔性が少ない。ビーズは機械的に硬質で、水にゆっくりと溶解した。平均ビーズ直径は、2.74mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、4.07%であった。かさ密度は、0.247g/cm3であった。
【実施例１９】
【０１１１】
内部相80%を有するPSS多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表14は、この実施例におけるエマルションの組成を示す。
【０１１２】
表14
脱イオン水:                                                     1.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                    0.20g
PSS 20重量%溶液:                                                1.0ml
シクロヘキサン:                                                 8.0ml
【０１１３】
エマルションを表14によって調製した。エマルションは、非常に安定で、非常に淡黄色の外観を有していた。エマルションを液体窒素中に注入し、次いで、凍結したビーズを市販の凍結乾燥機中で凍結乾燥した。多孔性のエマルション鋳込み構造を有する均一ビーズを収集した。ビーズは、水に非常に容易に溶解することが分かった。平均ビーズ直径は、2.93mmであった。標準偏差は、6.23%であった。かさ密度は、0.049g/cm3であった。貫入体積は、15.94ml/gである
【実施例２０】
【０１１４】
テトラエチルオルトケイ酸エステル(TEOS)溶液からビーズを生成するために実験を実施した。表15は、この実施例におけるエマルションの組成を示す。
【０１１５】
表15
脱イオン水:                                                      1.0ml
ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物:                        0.12g
TEOS溶液:                                                        1.0ml
シクロヘキサン:                                                  7.0ml
【０１１６】
TEOS溶液は、音波発生法によって調製され、約-20℃で冷凍庫に貯蔵した。エマルションを調製する間に、少量のHCl溶液を添加した。エマルションは、安定性が不十分であることが分かり、この方法によっては、ほんの僅かのビーズが調製されたに過ぎない。凍結乾燥後のビーズの内部構造を図19に示す。
【実施例２１】
【０１１７】
内部相75%を有するPVA/Na2SiO3多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表16は、この実施例で生成したエマルションの組成を示す。
【０１１８】
表16
脱イオン水:                                                      1.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                     0.20g
Na2SiO3溶液:                                                     1.0ml
5重量%のPVA溶液:                                                 1.0ml
シクロヘキサン:                                                  9.0ml
【０１１９】
Na2SiO3溶液は、アルドリッチ(Aldrich)から入手したままで、使用した。安定なエマルションを表16に示された処方によって調製した。液体窒素中に注入した場合、エマルション含有液滴は、非常に速く凍結された。凍結乾燥後、均一な白色ビーズが収集された。ビーズは水に不溶性であることが分かったが、内部および表面構造は、前記の実施例と同様であった。平均ビーズ直径は、2.71mmであった。ビーズ直径の標準偏差は、4.67%であった。かさ密度は、0.104g/cm3であった。貫入体積は、7.09ml/gである。
【実施例２２】
【０１２０】
PVAおよびPEG多孔性ビーズのための架橋プロセスを開発するために実験を実施した。この方法によって調製された大部分のビーズは、比較的低い機械的強度を有し、高度に水溶性であった。ポリマーを化学的に架橋することによって、機械的強度を増大させることができ、材料は、不溶性となる。
【０１２１】
実施例1で調製された多孔性PVAビーズの試料(0.0815g)を、トルエン(50ml)に添加した。架橋剤トリレン2,4-ジイソシアナートを触媒(トリエチルアミン、0.0188g)と共に添加(0.7236g)した。溶液を85℃で3日間還流させた。PVAビーズを濾過によって回収し、トルエンで洗浄して、真空下で乾燥した。架橋ビーズは、向上した機械的強度を有していることが分かり、また、水に不溶性であることも分かった。球形形状も内部多孔性構造も、架橋後に保持されていた。また、ビーズ表面上の開放細孔も保持されていた。
【０１２２】
実施例5で調製された黄色PEG多孔性ビーズの試料(0.0634g)を、トルエン(50ml)に添加した。架橋剤トリレン2,4-ジイソシアナートを触媒(トリエチルアミン、0.012g)と共に添加(0.60g)した。溶液を85℃で3日間還流させた。次いで、黄色ビーズを濾過によって回収し、トルエンで洗浄して、真空下で乾燥した。架橋ビーズは、向上した機械的強度を有していることが分かり、および水に不溶性であることが分かった。球形形状も内部多孔性構造も、架橋後に保持されていた。また、ビーズ表面上の開放細孔も保持されていた。
【実施例２３】
【０１２３】
PVA/PS複合材料多孔性ビーズを生成するために実験を実施した。表17は、この実施例で使用されたエマルションの組成を示す。
【０１２４】
表17
5重量%のPVA溶液:                                                3.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                    0.40g
PS/シクロヘキサン溶液:                                          3.0ml
【０１２５】
ポリスチレン(PS、Mw=30,000g/mol)の溶液をシクロヘキサン中で調製して13.25重量%のPS濃度を得た。これを、表17により5重量%のPVA溶液で乳化した。エマルションを液体窒素中に注入し、次いで、凍結ビーズを市販の凍結乾燥機で凍結乾燥した。凍結乾燥後、均一な白色乾燥ビーズが収集された。
【０１２６】
図20は、複合材料ビーズの内部構造の電子顕微鏡写真を示す。凍結乾燥後、PSを多孔性PVA構造内に、微細粒子の形態でシクロヘキサン相から析出させた。ビーズは、25℃で、蒸留水に容易に溶解することが分かった。このことが、図21に示すように、PVAマトリックスから沈殿しているPS粒子を放出して、均一な不透明白色PSラテックスを形成した。このラテックスは、少なくとも24時間、沈降することなしに安定であることが観察された。これは、PVAビーズ多孔性構造内にポリマーが沈殿する実施例であって、次に水中に、引き続き放出することによって、塗料または他の同様な用途に使用することができるこのタイプの安定なラテックスを形成する。
【０１２７】
ラテックスは、数日にわたって安定であったが、日数を経ると沈降が観察された。少量のラテックスをアルミニウムスタブ上に蒸着させた。図22は、このラテックスから形成したフィルムのSEM画像を示す。約2mmの平均直径を有する比較的均一なマイクロメートルサイズのポリスチレン粒子が観察された。これは一段階ビーズ製造プロセスにおいて、複雑な階層構造が形成したことを示す。
【実施例２４】
【０１２８】
PVA/ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)多孔性複合材料ビーズを生成するために実験を実施した。表18は、この実験で使用されたエマルションの組成を示す。
【０１２９】
表18
5重量%のPVA溶液:                                                3.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                    0.42g
PLGA/C2Cl2溶液:                                                 3.5ml
【０１３０】
ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA、50/50、Birmingham Polymers, Inc.)の溶液をCH2Cl2中で調製して、濃度24.04重量%のPLGAを得た。次いで、この溶液を表18によって5重量%PVA溶液で乳化した。エマルションを液体窒素中に注入して、凍結乾燥後、均一な白色乾燥ビーズを収集した。
【０１３１】
SEMの結果は、ビーズ内部で、ある程度の相分離が起きていたことを示す。PLGA粒子は、多孔性PVAマトリックス中に埋め込まれていることが観察された。ビーズは、水に急速に溶解して、不十分な安定性を示すPLGAの水中ラテックスを形成した。少量のこのラテックスをアルミニウムスタブ上に蒸着した。マイクロメートルサイズのPLGA粒子が、SEM分析によって観察された。これは、一段階ビーズ製造方法において、複雑な階層構造が形成したことを示す
【実施例２５】
【０１３２】
染料を含むPVA/ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)多孔性複合材料ビーズを生成するために実験を実施した。表19は、この実験で使用されたエマルションの組成を示す。
【０１３３】
表19
5重量%のPVA溶液:                                                3.0ml
ドデシル硫酸ナトリウム(98%):                                    0.42g
PLGA/C2Cl2/染料溶液:                                            2.0ml
【０１３４】
CH2Cl2中でDisperse Red 1の溶液を調製し、次いで、ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA、50/50、Birmingham Polymers, Inc.)をこの溶液に添加して、濃度13.40重量%のPLGAを得た。前と同様に水性のPVA溶液でエマルションが形成され、凍結されてビーズを形成した。凍結乾燥後、赤色ビーズが収集された。
【０１３５】
ビーズを水に溶解させた場合に、赤色ラテックスが、観察された。少量のこのラテックスをアルミニウムスタブ上に蒸着した。マイクロメートルサイズのPLGA粒子が、SEM分析によって観察された。これは、一段階ビーズ製造プロセスにおいて、複雑な階層構造が形成したことを示した。図23は、PVAの溶解によってビーズから放出されたラテックス粒子のSEM画像を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】実施例1で生成したビーズの光学顕微鏡画像を示す図である。
【図２】実施例1で生成したビーズの表面の高倍率(×4000)電子顕微鏡写真である。
【図３】実施例1で生成したビーズの内部構造の低倍率(×1500)電子顕微鏡写真である。
【図４】実施例1で生成した切断されたビーズの表面界面の低倍率(×1000)電子顕微鏡写真である。
【図５】実施例1で生成した単一ビーズの溶解プロセスを記録した一連の微速度光学顕微鏡画像を示す図である。
【図６】実施例2で生成した切断されたビーズの内部構造の高倍率(×2500)電子顕微鏡写真である。
【図７】実施例3で生成した切断されたビーズの内部構造の低倍率(×1250)電子顕微鏡写真である。
【図８】実施例3で生成した切断されたビーズの内部構造の高倍率(×2500)電子顕微鏡写真である。
【図９】実施例5で生成したビーズの低倍率の光学的画像を示す図である。
【図１０】試験管中で蒸留水に溶解している、実施例5で生成した油浸漬ビーズの画像を示す図である。
【図１１】実施例6で生成したビーズの内部構造の低倍率(×1000)電子顕微鏡写真である。
【図１２】実施例7で生成したビーズの画像を示す図である。
【図１３】実施例8で生成したビーズの内部構造の低倍率(×200)電子顕微鏡写真である。
【図１４】実施例9で生成したビーズの内部構造の低倍率(×500)電子顕微鏡写真である。
【図１５】実施例11で生成したビーズの画像を示す図である。
【図１６】溶液を蒸着させた後、実施例11で生成したビーズを溶解した結果、放出された金属ナノ粒子の透過型電子顕微鏡グリッド画像を示す図である。
【図１７】実施例13で生成したビーズの画像を示す図である。
【図１８】実施例18で生成したビーズの画像を示す図である。
【図１９】実施例20で生成したビーズの内部構造の低倍率(×100)電子顕微鏡写真である。
【図２０】実施例23で生成したビーズの内部構造の高倍率(×2000)電子顕微鏡写真である。
【図２１】実施例23で生成したビーズを溶解した結果、放出されたPS粒子の水性ラテックスの画像を示す図である。
【図２２】図21に示されたラテックスの蒸着後、アルミニウムスタブ上に析出されたPS粒子の電子顕微鏡写真である。
【図２３】実施例25で形成したラテックスの蒸着後、アルミニウムスタブ上に析出されたポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)粒子の電子顕微鏡写真である。
【図１】
2005534741.tif 000003
【図２】
2005534741.tif 000004
【図３】
2005534741.tif 000005
【図４】
2005534741.tif 000006
【図５】
2005534741.tif 000007
【図６】
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【図７】
2005534741.tif 000009
【図８】
2005534741.tif 000010
【図９】
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【図１０】
2005534741.tif 000012
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2005534741.tif 000015
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2005534741.tif 000019
【図１８】
2005534741.tif 000020
【図１９】
2005534741.tif 000021
【図２０】
2005534741.tif 000022
【図２１】
2005534741.tif 000023
【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
2005534741.tif 000026
2005534741.tif 000027