(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ａ、Ｌ及びＸは、明細書で定義するとおりである）の化合物に関する。この化合物は、ＣＣＲ−３受容体拮抗物質として有用であり、したがって、ＣＣＲ−３媒介疾患の処置に使用することができる。
2005515193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005515193.tif 000102
（式中、
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンであり、
Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール又はアリールＣ1-6アルキルであり、
環Ａは、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル又は場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−であり（ここで、Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである）、
Ｘは、存在しないか、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｏ−、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｓ−、−（ＣＲ′Ｒ″）ＮＲb−又はＣ1-6アルキレンであり（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒbは、水素又はＣ1-6アルキルである）、
Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5は、水素又はＣ1-6アルキルである。
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2−であり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ5が水素であり、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘが存在しない場合、Ｒ4は２，５−ジフルオロフェニルではない）
の化合物又はそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ及び非ラセミ混合物ならびに薬学的に許容しうる塩
（ただし、
「場合によっては置換されているフェニル」とは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合によっては置換されているフェニル基をいい、
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-6アルキルである）をいい、
「アリール」とは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2Ｎ′Ｒ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合によっては置換されている、環原子６〜１０個の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基をいい、
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式の基をいい、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあると理解され、ヘテロアリール環が、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又は場合によっては置換されているフェニルから選択される１個以上の置換基によって独立して置換されており、
「ヘテロアルキル」とは、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されているＣ1-6アルキル基をいい、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介すると理解され（ここで、Ｒaは、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが０である場合、Ｒdは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒdは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ又はジＣ1-6アルキルアミノである）、
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子が、ＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）スルホニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニルＣ1-6アルキル又はジＣ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルである｝、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の飽和又は不飽和の非芳香族環式基をいい、ヘテロシクリル環が、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アリールＣ1-6アルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ′は、水素又はＣ1-6アルキルである）、−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（ｎは、０〜２の整数であり、Ｒdは、水素（ただしｎが０である）、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又はヒドロキシＣ1-6アルキルである）から選択される１、２又は３個の置換基によって独立して置換されていてもよい）。
【請求項２】
式（II）
【化２】
2005515193.tif 000103
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（III）
【化３】
2005515193.tif 000104
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、メチレンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（IV）
【化４】
2005515193.tif 000105
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式（VI）
【化５】
2005515193.tif 000106
（式中、Ｘ及びＲ4は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが存在しないか、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が３，４−ジクロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシナフタレン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−アセチルフェニル、２−メチルフェニル、インドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、５−クロロインドール−２−イル、２−メトキシカルボニルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−チエニル、３−エトキシフェニル、３−イソキノリル、２−メチルキノリン−６−イル、３−メチルアミノフェニル、３−キノリル、２−キノリル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、５，７−ジメチル−[１，８]ナフチリジン−２−イル、６−キノリル、３−（アセチルアミノ）フェニル又は２，３，４−トリメトキシフェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アセチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＣＨ2Ｓ−であり、Ｒ4が５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリジミン−２−イル又は５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである、請求項８記載の化合物及びその塩。
【請求項１５】
環Ａが、Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクリル又は置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2が、置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−（Ｒaは水素である）である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉａ）
【化６】
2005515193.tif 000107
の化合物を式Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることを含む方法。
【請求項１９】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉａ）
【化７】
2005515193.tif 000108
の化合物を式Ｒ4−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの化合物と反応させることを含む方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物又はその塩及び賦形剤を含有する組成物。
【請求項２１】
医学的治療又は診断で使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
ＣＣＲ−３受容体拮抗物質によって処置可能な疾病の処置のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の１種以上の化合物又はその塩を含む医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
【請求項２３】
前記疾病が喘息である、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
特に新規な化合物、中間体、薬、使用及び方法を参照しながら明細書で記載するとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗物質であるピペリジン誘導体、それを含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法に関する。
【０００２】
組織好酸球増加は、喘息、鼻炎、湿疹及び寄生虫感染のような多数の疾病状態の特徴である（Bousquet, J. et al., N. Eng. J. Med. 323:1033-1039 (1990)及びKay, A. B. and Corrigan, C. J., Br. Med. Bull. 48:51-64 (1992)を参照）。喘息では、好酸球集積及び活性化は、気管支上皮への損傷及び収縮性媒介物質に対する応答性亢進と関連している。ケモカイン、たとえばＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン及びＭＣＰ−３は、好酸球を活性化することが知られている（Baggiolini, M. and Dahinden, C. A., Immunol. Today. 15:127-133 (1994)、Rot, A. M. et al., J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992)及びPonath, P. D. et al., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参照）。しかし、他の白血球タイプの移動をも誘発するＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選択的に化学走性である（Griffith-Johnson, D. A. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)及びJose, P. J. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)を参照）。皮内又は腹腔内注射によるか、エアゾール吸入によるかを問わず、エオタキシンの投与部位で特定の好酸球集積が認められた（Griffith-Johnson, D. A. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)、Jose, P. J. et al., J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994)、Rothenberg. M. E. et al., J. Exp. Med. 181, 1211 (1995)及びPonath, P. D., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参照）。
【０００３】
気管支喘息をはじめとする多くの好酸球関連障害を治療するために、デキサメタゾン、メトプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンのようなグルココルチコイドが使用されてきた（R. P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)）。グルココルチコイドは、これらの疾病におけるＩＬ−５及びＩＬ−３媒介好酸球生存を阻害すると考えられている。しかし、グルココルチコイドの長期連用は、緑内障、骨粗しょう症及び成長遅延のような副作用を患者に招くおそれがある（Hanania, N. A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995)及びSaha, M. T. et al., Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142 (1997)を参照）。したがって、これらの望ましくない副作用を被らせることなく好酸球関連の疾病を治療する代替手段を有することが望ましい。
【０００４】
最近、ＣＣＲ−３受容体は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する応答のために好酸球が使用する主要なケモカイン受容体として同定された。ネズミpre-Bリンパ腫系にトランスフェクトされると、ＣＣＲ−３結合エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する化学走性応答をこれらの細胞に与えた（Ponath, P. D. et al., J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)を参照）。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球及び肥満細胞の表面で発現し、エオタキシンに対して選択性が高い。抗ＣＣＲ−３  ｍＡｂによる好酸球の前処理が、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する好酸球化学走性を完全に阻害するということを研究が示した（Heath, H. et al., J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997)を参照）。発行されている出願人の米国特許第６，１４０，３４４号及び第６，１６６，０１５号ならびに１９９９年３月２４日に公開されたＥＰ出願ＥＰ９０３３４９は、エオタキシンのようなケモカインによる好酸球漸増を阻害するＣＣＲ−３拮抗物質を開示している。
【０００５】
したがって、ＣＣＲ−３受容体がＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３及びエオタキシンと結合する能力を阻止し、それにより、好酸球の漸増を防ぐことは、好酸球媒介炎症性疾患の治療を考慮することになるはずである。
【０００６】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体に対するエオタキシンの結合を阻害することができ、それにより、喘息のような好酸球誘発疾患と戦うための手段を提供する新規なピペリジン誘導体に関する。
【０００７】
第一の態様で、本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化８】
2005515193.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンであり、
Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アリール又はアリールアルキルであり、
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−であり（ここで、Ｒaは、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである）、
Ｘは、存在しないか、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｏ−、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｓ−、−（ＣＲ′Ｒ″）ＮＲb−又はアルキレンであり（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒbは、水素又はアルキルである）、
Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5は、水素又はアルキルである。
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2−であり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ5が水素であり、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｘが存在しない場合、Ｒ4は２，５−ジフルオロフェニルではない）
の化合物又はそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ及び非ラセミ混合物ならびに薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
また、先に定義した化合物（以下（ｉ）として参照する）のうち、好ましいものは以下の化合物である。
【００１１】
（ii）式（II）
【００１２】
【化９】
2005515193.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｌ及びＸは、（ｉ）で定義したとおりである）
の化合物である、（ｉ）の化合物。
【００１４】
（iii）式（III）
【００１５】
【化１０】
2005515193.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｌ及びＸは、（ｉ）で定義したとおりである）
の化合物である、（ｉ）の化合物。
【００１７】
（iv）Ｒ1がメチレンである、（ｉ）〜（iii）のいずれかの化合物。
【００１８】
（ｖ）Ｒ2が４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、（ｉ）〜（iii）のいずれかの化合物。
【００１９】
（vi）Ｒ3が水素である、（ｉ）〜（iii）のいずれかの化合物。
【００２０】
（vii）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、（ｉ）〜（iii）のいずれかの化合物。
【００２１】
（viii）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−である、（vii）の化合物。
【００２２】
（ix）式（IV）
【００２３】
【化１１】
2005515193.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、（ｉ）で定義したとおりである）
の化合物である、（ｉ）の化合物。
【００２５】
（ｘ）式（VI）
【００２６】
【化１２】
2005515193.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｘ及びＲ4は、（ｉ）で定義したとおりである）
の化合物である、（ｉ）の化合物。
【００２８】
（xi）Ｘが存在しないか、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである、（vii）の化合物。
【００２９】
（xii）Ｒ4が３，４−ジクロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシナフタレン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−アセチルフェニル、２−メチルフェニル、インドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、５−クロロインドール−２−イル、２−メトキシカルボニルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−チエニル、３−エトキシフェニル、３−イソキノリル、２−メチルキノリン−６−イル、３−メチルアミノフェニル、３−キノリル、２−キノリル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、５，７−ジメチル−[１，８]ナフチリジン−２−イル、６−キノリル、３−（アセチルアミノ）フェニル又は２，３，４−トリメトキシフェニルである、（xi）の化合物。
【００３０】
（xiii）Ｒ4が３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アセチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである、（xii）の化合物。
【００３１】
（xiv）Ｘが−ＣＨ2Ｓ−であり、Ｒ4が５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリジミン−２−イル又は５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである、（viii）の化合物及びその塩。
【００３２】
（xv）環Ａがシクロアルキル又はヘテロシクリル又は置換フェニルである、（ｉ）の化合物。
【００３３】
（xvi）環Ａがシクロアルキル又はヘテロシクリルである、（xv）の化合物。
【００３４】
（xvii）Ｒ2が置換フェニルである、（ｉ）の化合物。
【００３５】
第二の態様で、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００３６】
第三の態様で、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための、本明細書で開示する方法を提供する。
【００３７】
第四の態様で、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用である、本明細書で開示する新規な中間体を提供する。
【００３８】
第五の態様で、本発明は、医学的医療又は診断（たとえば喘息の処置）で使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００３９】
第六の態様で、本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗物質の投与によって処置可能な哺乳動物における疾病（たとえば喘息）の処置に有用な医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【００４０】
断りない限り、明細書及び請求の範囲で使用する以下の語は、以下に記す意味を有する。
【００４１】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルは、本明細書で定義するとおりである）をいう。代表例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
「アシルアルキル」とは、基−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているフェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）をいう。代表例は、メチルカルボニルメチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、２−カルボキシエチルを含む。
【００４３】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルは、本明細書で定義するとおりである）をいう。代表例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキルである）、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシをいう。
【００４５】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルコキシである）をいう。
【００４６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含有する、炭素原子２〜６個の一価の直鎖状炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状炭化水素基、たとえばエテニル、プロペニルをいう。
【００４７】
「アルキル」とは、炭素原子１〜６個の一価の直鎖状飽和炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状飽和炭化水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルをいう。
【００４８】
「アルキルアミノ」又は「モノアルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表す）をいう。代表例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個の二価の直鎖状飽和炭化水素基又は炭素原子３〜６個の二価の分岐鎖状飽和炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンをいう。
【００５０】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含む、炭素原子２〜６個の一価の直鎖状炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニルをいう。
【００５１】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基である）、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルをいう。
【００５２】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基である）、たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルをいう。
【００５３】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、先に定義したアルキルである）、たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオをいう。
【００５４】
「アリール」とは、好ましくはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2Ｎ′Ｒ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基によって場合によっては置換されている、好ましくは環原子６〜１０個の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基をいう。より具体的には、アリールという語は、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
「アリーレン」とは、二価の、先に定義したアリール基である。
【００５６】
「アリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個がアリール基によって置換されている、本明細書で定義したアルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
「アリールオキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義したアリール基である）をいう。
【００５８】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2をいう。
【００５９】
「シクロアルキル」とは、環炭素３〜７個の一価の飽和環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルをいう。
【００６０】
「シクロアルキルアルキル」とは、基−ＲxＲy（ここで、Ｒxはアルキレン基であり、Ｒyは、本明細書で定義したシクロアルキル基である）、たとえばシクロヘキシルメチルをいう。
【００６１】
「ジアルキルアミノ」とは、基−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、独立して、本明細書で定義したアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表す）をいう。代表例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロをいう。
【００６３】
「ハロアルキル」とは、１個以上の同じ又は異なるハロ原子によって置換されているアルキル、たとえば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3をいう。
【００６４】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式の基であって、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあると理解されているものをいう。ヘテロアリール環は、場合によっては、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又は場合によっては置換されているフェニルから選択される１個以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基によって独立して置換されている。より具体的には、ヘテロアリールという語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル又はベンゾチエニル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
「ヘテロアリーレン」とは、二価の、先に定義したヘテロアリール基をいう。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個がヘテロアリール基によって置換されている、本明細書で定義したアルキル基をいう。
【００６７】
「ヘテロアルキル」とは、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されている、本明細書で定義したアルキル基であって、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介すると理解されるもの（ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）をいう。代表例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子が、ＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立して、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、（ジアルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）アルキル、（アルキルアミノ）カルボニルアルキル又はジアルキルアミノカルボニルアルキルである｝、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の飽和又は不飽和の非芳香族環式基をいう。ヘテロシクリル環は、場合によっては、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ′は、水素又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒdは、水素（ただしｎが０である）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシアルキルである）から選択される１、２又は３個の置換基によって独立して置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという語は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
「ヒドロキシアルキル」とは、同じ炭素原子が２個以上のヒドロキシ基を担持しないという条件で、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基によって置換されている、本明細書で定義したアルキル基をいう。代表例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」とは、ヘテロアルキル基の一部を定義するために使用される。
【００７０】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からそれに伴う意味を有し、すなわち求核性基によって置換されることができる原子又は基をいい、ハロ（たとえばクロロ、ブロモ及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（たとえばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを含む。
【００７１】
「場合によっては置換されているフェニル」とは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より好ましくは選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基によって場合によっては置換されているフェニル基をいう。より具体的には、この語句は、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
「場合による」又は「場合によっては」とは、その後に記載される事象又は状況が起きても起こらなくてもよく、その記載が、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことをいう。たとえば、「場合によってはアルキル基によってモノ又はジ置換されているアリール」とは、アルキルが存在しても存在しなくてもよく、その記載が、アリール基がアルキル基によってモノ又はジ置換されている状況及びアリール基がアルキル基によって置換されていない状況を含むことをいう。
【００７３】
「薬学的に許容しうる賦形剤」とは、一般に安全かつ非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤をいい、ヒト薬学的用途だけでなく獣医学的用途にも許容可能である賦形剤を含む。明細書及び請求の範囲で使用する「薬学的に許容しうる賦形剤」は、そのような賦形剤１種及び２種以上の両方を含む。
【００７４】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を有する塩をいう。このような塩は、（１）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとで形成される、又は有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとで形成される酸付加塩、又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンによって置換されるか、有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルアミンとで配位する場合に形成される塩を含む。
【００７５】
「フェニルアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個が場合によっては置換されているフェニルによって置換されている、本明細書で定義するアルキル基をいう。
【００７６】
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性を遮蔽、減退又は阻止する原子群をいう。保護基の例は、T. W. Green and P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991)及びHarrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見いだすことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）を含む。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されたもの、たとえばベンジル及びトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルを含む。
【００７７】
疾病の「処置」は、（１）疾病を防ぐ、すなわち、その疾病に暴露されている又はその疾病の素因を有するおそれがあるが、まだその疾病の症候を経験していない又は示していない哺乳動物中で疾病の臨床症候が発現しないようにすること、（２）疾病を抑制する、すなわち、その疾病又はその臨床症候の発現を阻止又は軽減すること、又は（３）疾病を緩和する、すなわち、その疾病又はその臨床症候の後退を生じさせることを含む。
【００７８】
「治療有効量」とは、疾病の処置のために哺乳動物に投与された場合、その疾病に対して当該処置を生じさせるのに十分である化合物の量をいう。「治療有効量」は、化合物、疾病及びその重篤度ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して異なる。
【００７９】
「プロドラッグ」とは、哺乳動物対象に投与された場合に式Ｉの活性親薬物をインビボで放出する化合物をいう。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する官能基を変性し、その変性された基をインビボで開裂させて親化合物を放出することができるようにすることによって調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生することができる基に結合している式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシル官能基のエステル（たとえば酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順位又はその原子の空間中の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。空間中の原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、たとえば炭素原子が４個の異なる基に結合しているならば、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴づけることができ、Cahn及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって又は分子が偏光面を回転させるやり方によって記述され、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）指定される。キラルな化合物は、個々のエナンチオマーとして存在することもできるし、その混合物として存在することもできる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００８１】
本発明の化合物は、一以上の不斉中心を有することができる。したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）又は（Ｓ）立体異性体として製造することもできるし、それらの混合物として製造することもできる。断りない限り、明細書及び請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、個々の化合物及びそれらの混合物（ラセミであろうと他のものであろうと）の両方を包含することを意図する。立体化学構造の決定及び立体異性体の分割の方法は当該技術で周知である（”Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章の記載を参照）。本明細書で使用する命名法は一般にＩＵＰＡＣの推奨に基づくものである。たとえば、Ｒ1がメチレンであり、Ｒ2が４−クロロフェニルであり、ＬがＣ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｘが存在せず、Ａがシクロペンチルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が２−キノリルである式（Ｉ）の化合物（表１の化合物１）は、（±）−トランス−１−｛２−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］シクロペンチル｝−３−キノリン−２−イル−ウレアと命名される。
【００８２】
式（Ｉ）の代表的な化合物を以下の表に示す。
【００８３】
【表１】
2005515193.tif 000008
2005515193.tif 000009
【００８４】
本発明のもっとも広い定義を先に記載したが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
【００８５】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1がメチレンである式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
本発明の一つの態様は、環Ａがシクロアルキル、ヘテロシクリル又は置換フェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。本発明のもう一つの好ましい化合物は、環Ａがシクロペンチルである式（Ｉ）の化合物である。環Ａがシクロペンチルである化合物は、ＣＣＲ−３受容体に対して予想外に強力に結合する。本発明の他の好ましい化合物は、環Ａがヘテロシクリル（特にテトラヒドロピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル又はピロリジニル）である式（Ｉ）の化合物又は環Ａが置換フェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、シアノ又はニトロ、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ又はブロモ、から選択される１又は２個の置換基によって置換されているフェニル環、もっとも好ましくは４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいものは、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである。
【００８８】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ3が水素又はメチル、好ましくは水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
本発明の好ましい化合物は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物である。より好ましいものは、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、もっとも好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−である化合物である。前記中、Ｒaは、好ましくは水素又はメチル、もっとも好ましくは水素である。
【００９０】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが存在しないか、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ4が、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリール環がインドリル、チエニル、キノリニル、置換ピリミジン−２−イル、たとえば（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシ）−ピリジミン−２−イル又は５−（４−メトキシフェニル）ピリジミン−２−イル）又は１，８−ナフチリジニルである式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、Ｒ4は、３，４−ジクロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシナフタレン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジミン−２−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−アセチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−アセチルフェニル、２−メチルフェニル、インドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、５−クロロインドール−２−イル、２−メトキシカルボニルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−チエニル、３−エトキシフェニル、３−イソキノリル、２−メチルキノリン−６−イル、３−メチルアミノフェニル、３−キノリル、２−キノリル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、５，７−ジメチル−［１，８］ナフチリジン−２−イル、６−キノリル、３−（アセチルアミノ）フェニル又は２，３，４−トリメトキシフェニルから選択される。特に好ましいものは、トリメトキシフェニル、たとえば３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキサミドフェニル及び４−メタンスルホニルフェニルであるＲ4である。
【００９２】
同じく好ましいものは、Ｘが−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ4がヘテロアリール、好ましくは場合によっては置換されているピリミジニル、ピラゾリル又はチエニルである化合物である。特に好ましいものは、Ｘが−ＣＨ2Ｓ−であり、Ｒ4が５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリジミン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである化合物である。
【００９３】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（II）
【００９４】
【化１３】
2005515193.tif 000010
【００９５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｌ及びＸは、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【００９６】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（III）
【００９７】
【化１４】
2005515193.tif 000011
【００９８】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｌ及びＸは、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【００９９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（IV）
【０１００】
【化１５】
2005515193.tif 000012
【０１０１】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１０２】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｖ）
【０１０３】
【化１６】
2005515193.tif 000013
【０１０４】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１０５】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（VI）
【０１０６】
【化１７】
2005515193.tif 000014
【０１０７】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１０８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（VII）
【０１０９】
【化１８】
2005515193.tif 000015
【０１１０】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１１１】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（VIII）
【０１１２】
【化１９】
2005515193.tif 000016
【０１１３】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有し、Ｒxは、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、（ジアルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）アルキル、（アルキルアミノ）カルボニルアルキル又はジアルキルアミノカルボニルアルキルである）
の化合物である。
【０１１４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（IX）
【０１１５】
【化２０】
2005515193.tif 000017
【０１１６】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１１７】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｘ）
【０１１８】
【化２１】
2005515193.tif 000018
【０１１９】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１２０】
本発明の特に好ましい化合物は、
トランス−１−｛２−［４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリド、
トランス−１−｛４−［４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）ウレア、
（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、
（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、及び
（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−４−メトキシメチル−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア
又はこれらのプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ及び非ラセミ混合物ならびに薬学的に許容しうる塩である。
【０１２１】
本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体拮抗物質であり、ＣＣＲ−３ケモカイン、たとえばＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４による好酸球漸増を阻害する。本発明の化合物及びそれを含有する組成物は、好酸球誘発疾患、たとえば呼吸器系アレルギー性疾患、たとえば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（たとえば慢性好酸球性肺炎）、炎症性腸疾患（たとえばクローン病及び潰瘍性大腸炎）ならびに乾癬及び炎症性皮膚疾患、たとえば皮膚炎及び湿疹をはじめとする炎症性又はアレルギー性疾患の処置に有用である。
【０１２２】
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性は、インビトロアッセイ、たとえば例４５、４６及び４７でさらに詳細に記載するようなリガンド結合及び化学走性アッセイによって計測することができる。インビボ活性は、例４８でさらに詳細に記載するようなBALC/c系マウスモデルにおける卵白アルブミン誘発喘息でアッセイした。
【０１２３】
一般に、本発明の化合物は、同様な用途に役立つ薬剤に関して受け入れられている投与形態のいずれかによって治療有効量で投与することができる。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、多数の要因、たとえば処置される疾病の重篤度、対象者の年齢及び相対的健康度、使用される化合物の効力、投与経路及び形態ならびに他の要因に依存する。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日あたり被投与者の体重１キログラムあたり約０．０１〜２０mg、好ましくは約０．１〜１０mgの範囲であることができる。たとえば、７０kgのヒトに投与する場合、用量範囲は、もっとも好ましくは１日に約７mg〜０．７gであろう。
【０１２５】
一般に、本発明の化合物は、医薬組成物として、以下の経路、すなわち経口、経皮、吸入（たとえば鼻腔内又は経口吸入）又は非経口（たとえば筋肉内、静脈内又は皮下）投与のいずれか一つによって投与される。好ましい投与方法は、病気の程度に応じて調節することができる好都合な一日量方式を使用する経口投与方法である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半流動体、粉末、徐放性製剤、液剤、懸濁液、リポソーム、エリキシル剤又は他の適切な組成の形態をとることができる。本発明の化合物を投与するためのもう一つの好ましい方法は吸入法である。これは、喘息のような疾病及び他の同様な又は関連の気道障害の処置のために治療剤を直接気道に送達するのに効果的な手段である（たとえば米国特許第５，６０７，９１５号を参照）。
【０１２６】
処方の選択は、種々の要因、たとえば薬物の投与形態及び薬物のバイオアベイラビリティに依存する。吸入による送達の場合、化合物は、液剤もしくは懸濁液、エアゾール噴射剤又は乾燥粉末として処方し、投与のための適当なディスペンサに装填することができる。三つのタイプの医薬品吸入装置―噴霧吸入器、計量吸入器（ＭＤＩ）及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）―がある。噴霧装置が高速気流を発生させ、この気流が治療剤（液状形態で処方されている）をミストとして噴射し、このミストが患者の気道に運び込まれる。ＭＤＩは通常、処方物を圧縮ガスで包装した状態で有している。装置は、動かされると、計った量の治療剤を圧縮ガスによって放出し、それにより、一定量の薬剤を投与する確実な方法を与える。ＤＰＩは、呼吸の際に装置によって患者の吸気流中に分散させることができるさらさらした粉末の形態で治療剤を投与する。さらさらした粉末を達成するために、治療剤は、賦形剤、たとえばラクトースと共に処方されている。計った量の治療剤は、カプセル形態で貯蔵され、作動ごとに患者に小出しされる。最近、表面積を増す、すなわち粒径を減らすことによってバイオアベイラビリティを高めることができるという原理に基づき、特に、不十分なバイオアベイラビリティしか示さない薬のための医薬製剤が開発された。たとえば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている粒径範囲１０〜１，０００nmの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で薬物をナノ粒子（平均粒径４００nm）まで微粉砕したのち液状媒体中に分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造を記載している。
【０１２７】
組成物は一般に、少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物から構成されている。許容しうる添加物は、非毒性であり、投与を支援し、式（Ｉ）の化合物の治療上の有益さに悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者にとって一般に利用可能である固体、液体、半流動体又は、エアゾール組成物の場合には、気体賦形剤であることができる。
【０１２８】
固体医薬品賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクを含む。液体及び半流動体添加物は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールならびに石油、動物、植物又は合成起源のものを含む種々の油脂、たとえばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液に好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールを含む。
【０１２９】
圧縮ガスを使用して本発明の化合物をエアゾール形態で分散させてもよい。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１３０】
非経口又は経口送達のための薬物のリポソーム製剤の場合、薬物及び脂質を適当な有機溶媒、たとえばtert−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）に溶解させる。この溶液を凍結乾燥させ、脂質混合物を水性緩衝液中に懸濁させ、リポソームを形成させる。必要ならば、音波処理によってリポソームサイズを縮小することもできる（Frank Szoka, Jr. and Demetrios Papahadjopoulos, “Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)”, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508 (1980)及びD. D. Lasic, “Novel Applications of Liposomes”, Trends in Biotech., 16:467-608, (1998)を参照）。
【０１３１】
他の適当な医薬品添加物及びそれらの製剤は、E. W. Martin編集のRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
【０１３２】
製剤中の化合物の濃度は、当業者によって使用される全範囲内で異なることができる。通常、製剤は、式（Ｉ）の化合物を、全製剤に基づく重量％ベースで約０．０１〜９９．９９重量％含有し、残りが１種以上の適当な医薬品賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％の濃度で存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤が例４４で記載されている。
【０１３３】
本発明の化合物は、当業者に公知の多数の方法で調製することができる。好ましい方法は、以下に記載する一般的な合成手順を含むが、これに限定されない。
【０１３４】
これらの化合物の調製に使用される出発原料及び試薬は、供給業者、たとえばAldrich  Chemical社（米ウィスコンシン州Milwaukee）、Bachem（米カリフォルニア州Torrance）、Enika  Chemie又はSigma（米ミズーリ州St. Louis）、Maybridge（Dist: Ryan Scientific, P. O. Box 6496, Columbia, S. C. 92960）、Bionet  Research社（英Cornwall PL32 9QZ）、Menai  Organics社（英Gwynedd, N. Wales）、Butt  Park社（仏Dist. Interchim, Montlucon Cedex）から市販されているか、当業者に公知の方法によって、参考文献、たとえばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplements (Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992)及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に記載されている手順にしたがって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつか方法を例示するだけであり、これらのスキームに対して種々の変更が可能であり、本開示を参照した当業者に対して示唆されよう。
【０１３５】
出発原料及び反応の中間体は、望むならば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーをはじめとする通常の技術を使用して単離し、精製することができる。このような原料は、物理定数及びスペクトルデータを含む通常の手段を使用して特性決定することができる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は一般に、以下に示すように、式（Ｉａ）の前駆体アミンから調製される。
【０１３７】
【化２２】
2005515193.tif 000019
【０１３８】
式（Ｉａ）の化合物の調製及び式Ｉの化合物へのその転換を以下のスキーム１〜８に示す。
【０１３９】
スキーム１〜５は、異なる環Ａを有する式Ｉａの化合物を調製する方法を示す。調製１〜６には、Ｒ1〜Ｒ2が４−クロロベンジルである場合に関して具体例が提示されている。Ｒ1及びＲ2が本発明の全範囲内で異なる類似化合物の調製は、当業者が、本明細書及び中に取り込まれている引用例を参考にして、容易に実施することができる。
【０１４０】
スキーム１  シクロブチルアミンの合成―環Ａ＝フェニル
【０１４１】
【化２３】
2005515193.tif 000020
【０１４２】
スキーム２  シスジアミンの合成―環Ａ＝シクロペンチル及びシクロヘキシル
【０１４３】
【化２４】
2005515193.tif 000021
【０１４４】
スキーム３  トランスジアミンの合成―環Ａ＝シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はテトラヒドロチオフェニル
【０１４５】
【化２５】
2005515193.tif 000022
【０１４６】
一般的手順Ａ：（エポキシドによるアミンアルキル化）
ＥｔＯＨ中アミンＲ2ＮＨの０．５〜１．５Ｍ溶液（１当量）及び指定のエポキシド３ａ（１．１〜１０当量）を８０〜９５℃で２〜４．５日間攪拌し、室温まで放冷し、濃縮する。粗アミノアルコールをクロマトグラフィー又は再結晶によって精製する。
【０１４７】
一般的手順Ｂ：（メタンスルホニルクロリド及び水酸化アンモニウムを使用するアミン形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中アミノアルコール（１当量）の０．２〜０．３Ｍ溶液をＥｔ3Ｎ（２当量）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（２当量）で順次に処理し、０℃で１〜２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１０〜１５％ＮＨ4ＯＨとに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。２．５：１のジオキサン：２８〜３０重量％ＮＨ4ＯＨ中残渣の０．１３Ｍ溶液を７０〜８０℃で２．５〜１８時間攪拌し、室温まで放冷し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製するか、さらに精製することなく使用する。
【０１４８】
スキーム４  スルホンの合成―環Ａ＝スルホラン（これで正しいか？）
【０１４９】
【化２６】
2005515193.tif 000023
【０１５０】
スキーム５  アニリンの合成―環Ａ＝フェニル
【０１５１】
【化２７】
2005515193.tif 000024
【０１５２】
スキーム６及び７は、環Ａが置換されている式Ｉａの化合物の調製を示す。スキーム６は、シクロペンチル環Ａが置換されている式Ｉａの化合物の調製を示す。スキーム７は、非置換のピロリジン７ａ（Ｒ＝Ｈ）を適切な試薬で処理して置換ピロリジン７ｂを生成することによる、ピロリジン環Ａが置換されている式Ｉａの化合物の調製を示す。
【０１５３】
スキーム６  シクロアルキル誘導体の合成
【０１５４】
【化２８】
2005515193.tif 000025
【０１５５】
スキーム７  ピロリジン誘導体の合成
【０１５６】
【化２９】
2005515193.tif 000026
【０１５７】
スキーム８及び９は、式（Ｉａ）の化合物を、Ｌ及びＡが異なっている式（Ｉ）の化合物に転換する方法を示す。
【０１５８】
スキーム８  第一級アミンのウレア及びベンズアミドへの転換
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaであり、Ｘが存在しない式（Ｉ）の化合物を、以下、スキーム８（Ｒ4が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合で例示）ならびに一般的手順Ｃ及びＤに示すように製造する。Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが存在しない式（Ｉ）の化合物を、以下、スキーム８（Ｒ4が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合で例示）ならびに一般的手順Ｅ及びＦに示すように製造する。
【０１５９】
【化３０】
2005515193.tif 000027
【０１６０】
一般的手順Ｃ：（イソシアネートを使用するウレア形成）
０〜２０℃のＣＨ2Ｃｌ2又はＣＨ2Ｃｌ2とＤＭＦ中アミン（１当量）の０．１〜０．６Ｍ溶液を指定のイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗ウレアをカラムクロマトグラフィー又は分取ＴＬＣによって精製するか、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【０１６１】
一般的手順Ｄ：（イソシアネートを使用するウレア形成、続いて塩形成）
０〜２０℃のＣＨ2Ｃｌ2又はＣＨ2Ｃｌ2とＤＭＦ中アミン（１当量）の０．１〜０．６Ｍ溶液を指定のイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗ウレアをカラムクロマトグラフィー又は分取ＴＬＣによって精製するか、さらに精製することなく次の工程に使用する。ＣＨ2Ｃｌ2中遊離塩基の溶液をＥｔ2Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して塩酸塩を得る。
【０１６２】
一般的手順Ｅ：（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを使用するアミド形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中アミン（１当量）及び指定のカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４Ｍ溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で順次に処理し、０〜２０℃で２〜７２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗アミドをカラムクロマトグラフィー及び／又は分取ＴＬＣによって精製する。
【０１６３】
一般的手順Ｆ：（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを使用するアミド形成、続いて塩形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中アミン（１当量）及び指定のカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４Ｍ溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で順次に処理し、０〜２０℃で２〜７２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗アミドをカラムクロマトグラフィー及び／又は分取ＴＬＣによって精製する。ＣＨ2Ｃｌ2中遊離塩基の溶液をＥｔ2Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して塩酸塩を得る。
【０１６４】
スキーム９及び以下の手順Ｇ〜Ｏは、式Ｉａの化合物を、Ｌが異なる式Ｉの化合物に転換するために使用される種々の方法を記載する。
【０１６５】
【表２】
2005515193.tif 000028
【０１６６】
一般的手順Ｇ（スルホンアミドの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）、適切な塩化スルホニル（１．５当量）及びアンバーライト  IRA67（２当量）の混合物を一夜回転させた。混合物をＰＳ−トリスアミン（１．２当量）（Argonaut  Technologies社、米カリフォルニア州San  Carlos）で処理し、一夜回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
【０１６７】
一般的手順Ｈ（酸塩化物からのアミドの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）、適切な酸塩化物（１．５当量）及びアンバーライト  IRA67（２当量）の混合物を一夜回転させた。混合物をＰＳ−トリスアミン（１．２当量）及びＭＰ−カーボネート（２当量）（Argonaut  Technologies社、米カリフォルニア州San  Carlos）で処理し、一夜回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
【０１６８】
一般的手順Ｉ（カルボン酸からのアミドの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）、適切なカルボン酸（１．５当量）及びＰＳ−カルボジイミド（２当量）（Argonaut  Technologies社、米カリフォルニア州San  Carlos）の混合物を一夜回転させた。混合物をＭＰ−カーボネート（２当量）で処理し、一夜回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
【０１６９】
一般的手順Ｊ（イソシアネートからのウレアの平行合成及び平行クロマトグラフィーによる精製）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）及び適切なイソシアネート（１．２当量）の混合物を一夜攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、それを、段階勾配（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用する平行クロマトグラフィーによって精製した。
【０１７０】
一般的手順Ｋ（イソシアネートからのウレアの平行合成及びキャッチアンドリリーススカベンジャによる精製）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）及び適切なイソシアネート（１．２当量）の混合物を一夜攪拌した。混合物をＭＰ−ＴｓＯＨで処理し、３時間回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。固体をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3で２時間回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して精製された生成物を得た。
【０１７１】
一般的手順Ｌ（Phoxime樹脂を使用するアニリンからのウレアの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中適切なアニリン（３当量）及びPhoxime樹脂（１当量）の混合物を３時間回転させた。アニリンが溶解していなかったならば、トリエチルアミン（３．５当量）を加えた。混合物を一夜回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ml）及びトルエン（１．５ml）中その固体及び必要なアミンＩａ（１．１当量）の混合物を８０℃で振とうしながら一夜加熱し、室温まで放冷した。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
【０１７２】
一般的手順Ｍ（トリホスゲンを使用するアニリンからのウレアの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2中適切なアニリン（１．２当量）、トリホスゲン（０．４当量）及びトリエチルアミン（１．４当量）の混合物を３５℃で１時間加熱した。室温まで放冷したのち、必要なアミンＩａ（１当量）を加えた。混合物を一夜攪拌し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通し、濃縮して粗生成物を得て、それを平行クロマトグラフィーによって精製した。
【０１７３】
一般的手順Ｎ（チオイソシアネートからのチオウレアの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）及び適切なチオイソシアネート（１．２当量）の混合物を一夜攪拌した。混合物をＭＰ−ＴｓＯＨで処理し、３時間回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。固体をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3で２時間回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨそしてＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して精製された生成物を得た。
【０１７４】
一般的手順Ｏ（カルバメートの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）及び適切なスクシンイミド（１．５当量）の混合物を一夜攪拌した。反応が完了していなかったならば、３８℃で１時間加熱した。混合物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通し、濃縮して粗生成物を得て、それを平行精製（段階勾配、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。
【０１７５】
実験部
概要
断りない限り、すべての非水性反応は窒素雰囲気下で実施し、Ｎａ2ＳＯ4を使用してすべての有機層を乾燥させた。精製は通常、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー又はAnaltech社（米デラウェア州Newark）のUniplateシリカゲルGF  PLCプレート（２０×２０cm、１０００ミクロン）上での分取ＴＬＣによって実施した。使用したアルミナは塩基性であり、６重量％Ｈ2Ｏを含有するものであった（Brockmann  III）。毛管中で記録された融点は補正していない。ＩＲスペクトルはＫＢｒ中で測定した。断りない限り、ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ3中で実施した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは３００MHz計器で記録し、13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは７５．５MHzで記録した。マススペクトル分析は、エレクトロスプレー電離を使用して達成した。分析逆相ＨＰＬＣは、ダイオードアレイ分光計（範囲１９０〜３００nm、Hewlett  Packard）を備えた島津システムで実施した。固定相はZorbax  SB−フェニル高速分解カラム（４．６mm×５０mm、Hewlett  Packard）であり、移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸であり、移動相ＢはＣＨ3ＣＮであった。２０〜５５％Ｂを５分間、次いで５５〜２０％Ｂを５分間の線形勾配で２．５ml/minの流量を使用した。他の物理及び分析データは、Roche  Bioscienceの物理・分析化学グループによって得られた。すべて平行合成反応は、一夜回転させる前に通気した封止管の中で実施した。アンバーライト  IRA67（Aldrich  Chemical社、米ウィスコンシン州Milwaukee）は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で順次に洗浄したのち、使用の前に真空下で乾燥させた。平行合成反応から誘導されたすべての生成物は、ＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。
【０１７６】
例
下記の例に記載するように、下記の調製（１〜６）が、本発明の化合物を調製するために使用することができる合成中間体の調製に有用である。
【０１７７】
調製１：（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミンの調製
【０１７８】
【化３１】
2005515193.tif 000029
【０１７９】
工程Ａ：（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキサノールの調製
【０１８０】
【化３２】
2005515193.tif 000030
【０１８１】
手順Ａに従って、ＥｔＯＨ（０．５ml）中７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン（０．２５ml、２．５mmol）を用いて、４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（調製７を参照）（５２mg、０．２５mmol）を、８０℃で３日間アルキル化した。粗生成物を９０：９．５：０．５〜８０：１９：１、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（６８mg、８８％）を黄褐色の油状物として得、これを放置すると、クリーム色の固体として凝固した。融点１００〜１０１．３℃；IR 3379, 2929 cm-1; 1H NMR δ 1.05-1.76 (m, 12H), 2.02 (dt, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51-2.64 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.24 (m, 2H); MS m/z 308 (M + H)+。分析 (C18H26ClNO) C, H, N。
【０１８２】
工程Ｂ：（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミンの調製
【０１８３】
【化３３】
2005515193.tif 000031
【０１８４】
ＣＨ2Ｃｌ2（６ml）中（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキサノール（３９０mg、１．２７mmol）の溶液を、０℃でＥｔ3Ｎ（３５０μl、２．５３mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（１９４μl、２．５３mmol）で順次に処理し、０℃で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１０％  ＮＨ4ＯＨに分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＴＨＦ（３ml）及び２８〜３０重量％  ＮＨ4ＯＨ（１．２ml）中の残渣の溶液を、７０℃で２４時間攪拌し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、アルミナ上、１：３  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ〜１００％ＭｅＯＨによって、次にアルミナ上、２０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃによってクロマトグラフィーにかけ、続いて３：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ〜１００％ＭｅＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（２６０mg、６７％）を黄褐色の油状物として得、これを放置すると凝固した；融点６９．１〜７０．４℃；1H NMR δ 1.03-1.34 (m, 6H), 1.37-1.52 (m, 1H), 1.57-1.77 (m, 5H), 1.92-2.05 (m, 3H), 2.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45-2.64 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 307 (M + H)+。
【０１８５】
調製２：（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０１８６】
【化３４】
2005515193.tif 000032
【０１８７】
工程Ａ：（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンタノールの調製
【０１８８】
【化３５】
2005515193.tif 000033
【０１８９】
一般的手順Ａに従って、ＥｔＯＨ（１７０ml）中４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（１７．８６ｇ、８５．０５mmol）及び６−オキサ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（５０ｇ、０．６mol）の溶液を、９５℃で４０時間攪拌し、室温に冷まし、濃縮した。残渣を高温ＣＨ2Ｃｌ2（８０ml）中で結晶化し、結晶化混合物を半分の容量に濃縮し、０℃で一夜保持し、濾過し、沈殿物を冷ヘキサンですすぎ、生成物（１８．２ｇ、７３％）を黄褐色の固体として得た。母液を半分の容量に濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、−１０℃で１時間保持し、沈澱物を冷ＣＨ2Ｃｌ2及びヘキサンですすぎ、さらなる生成物（１．８ｇ、７％）を黄褐色の固体として得た：融点１０４．１〜１０５．５℃；ＩＲ  ３４３６，２９２８cm-1；1H NMR δ 1.19-1.75 (m, 8H), 1.81-1.99 (m, 4H), 2.06 (dt, J = 2.5, 11.7 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H) ; 13C NMR δ 21.63, 27.35, 32.01, 32.15, 34.31, 37.87, 42.47, 50.47, 52.97, 75.15, 75.22, 128.27, 130.43, 131.55, 139.04 ; MS m/z 294 (M + H)+。分析 (C17H24ClNO・0.1H2O) C, H, N。
【０１９０】
工程Ｂ：（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０１９１】
【化３６】
2005515193.tif 000034
【０１９２】
一般的手順Ｂに従って、ＣＨ2Ｃｌ2（２．８ml）中（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンタノール（２０５mg、０．６９７mmol）の溶液を０℃で、Ｅｔ3Ｎ（１９０μl、１．４mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（１１０μl、１．４mmol）で順次に処理し、０℃で１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１０％ ＮＨ4ＯＨに分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を、乾燥させ、濃縮して油状物２２０mgを得た。ジオキサン（２ml）及び２８〜３０重量％ ＮＨ4ＯＨ（０．８ml）中の残渣の溶液を７０〜８０℃で一夜攪拌し、室温に冷まし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、アルミナ上、１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃによって、続いて９５：４．７５：０．２５〜６０：３８：２  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（８７mg、８５％）を油状物として得た：1H NMR δ 1.18-1.71 (m, 9H), 1.76-2.00 (m, 3H), 2.07 (dt, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 293.2 (M + H)+。
【０１９３】
調製３：（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０１９４】
【化３７】
2005515193.tif 000035
【０１９５】
工程Ａ：（±）−トランス−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸  ２−アジド−シクロペンチルエステルの調製
【０１９６】
【化３８】
2005515193.tif 000036
【０１９７】
ＣＨ2Ｃｌ2（１４ml）中（±）−トランス−２−アジド−シクロペンタノール（１．２７ｇ、１０．０mmol）（Zhang, Z. da; Scheffold, R. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2602）の溶液を０℃で、ピリジン（０．８８ml、１０．９mmol）及び４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２．２２ｇ、１０．０mmol）で順次に処理し、ゆっくりと室温に温めた。反応を４日間撹拌し、その間にさらなるピリジン（０．９ml、１１mmol）及び４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸（２．２ｇ、１０mmol）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ  ＨＣｌに分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、１０：１〜４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（２．６３ｇ、８４％）を黄色の油状物として得た：1H NMR δ 1.61-1.90 (m, 4H), 2.00-2.16 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.43 (m, 2H)。
【０１９８】
工程Ｂ：（±）−シス−１−（２−アジド−シクロペンチル）−４−（４−クロロベンジル）−ピペリジンの調製
【０１９９】
【化３９】
2005515193.tif 000037
【０２００】
ＣＨ3ＣＮ（４ml）中（±）−トランス−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−アジド−シクロペンチルエステル（６３０mg、２．０mmol）、４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（４２０mg、２．０mmol）及びＥｔ3Ｎ（２８０μl、２．０mmol）の濃い水溶液を、室温で１０日間、さらに６５℃で２日間攪拌し、室温に冷まし、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ  ＮａＯＨに分配し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、２０：１〜１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃによってクロマトグラフィーにかけ、続いて１００％ ＣＨ2Ｃｌ2〜９５：４．７５：０．２５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（１４５mg、２２％）を黄褐色の油状物として得た：1H NMR δ 1.32-1.90 (m, 13H), 2.33 (m, 1H), 2.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 4.04 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 319.2 (M-H)-。
【０２０１】
工程Ｃ：（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０２０２】
【化４０】
2005515193.tif 000038
【０２０３】
ＴＨＦ（２．５ml）中（±）−シス−１−（２−アジド−シクロペンチル）−４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（２１０mg、０．６５mmol）の溶液を、ＰＰｈ3（５１４mg、１．９６mmol）及びＨ2Ｏ（１４１μl、７．８３mmol）で、順次に処理し、３．５時間還流し、室温に冷まし、濃縮した。残渣を、９０：９．５：０．５〜７５：２３．７５：１．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（１８３mg、９５％）を無色の油状物として得、これを放置するとクリーム色の固体として凝固した：融点６９．６〜７１．３℃；1H NMR δ 1.20-1.35 (m, 2H), 1.43-1.93 (m, 11H), 2.17 (m, 1H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.34 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); 13C NMR δ 20.72, 27.08, 32.48, 32.61, 38.32, 42.95, 52.14, 53.09, 53.61, 71.49, 128.63, 130.80, 131.88, 139.58 ; MS m/z 293.2 (M + H)+。
【０２０４】
調製４：（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミンの調製
【０２０５】
【化４１】
2005515193.tif 000039
【０２０６】
工程Ａ：（±）−トランス−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−アジド−シクロヘキシルエステルの調製
【０２０７】
【化４２】
2005515193.tif 000040
【０２０８】
ＣＨ2Ｃｌ2（１１０ml）中（±）−トランス−２−アジドシクロヘキサン−１−オール（１１．３ｇ、８０．０mmol）（Zhang, Z. da; Scheffold, R. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2602）の溶液を０℃で、ピリジン（１４．２ml、１７６mmol）及び４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３５．６ｇ、１６０mmol）で順次に処理し、ゆっくり室温に温め、４時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ  ＨＣｌに分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、１０：１〜１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（１９ｇ、７２％）をクリーム色の固体として得た：1H NMR δ 1.19-1.39 (m, 3H), 1.53-1.82 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.35 (ddd, J = 4.7, 9.2, 10.8 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.41 (m, 2H)。
【０２０９】
工程Ｂ：（±）−シス−１−（２−アジド−シクロヘキシル）−４−（４−クロロベンジル）−ピペリジンの調製
【０２１０】
【化４３】
2005515193.tif 000041
【０２１１】
ＣＨ3ＣＮ（１１．２ml）中（±）−トランス−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−アジド−シクロヘキシルエステル（１．７７ｇ、５．４１mmol）、４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（１．１４ｇ、５．４３mmol）及びＥｔ3Ｎ（０．７５ml、５．４mmol）の濃い溶液を、室温で１７時間、６５℃で３１時間、さらに８０℃で５日間攪拌し、室温に冷まし、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ  ＮａＯＨに分配し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、９８：１．９：０．１〜９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ〜１００％ＭｅＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、次に１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃによってクロマトグラフィーにかけ、続いて９５：５  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨによってクロマトグラフィーにかけて、溶離の順に、出発物質（±）−トランス−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−アジドシクロヘキシルエステル（１．２ｇ、６８％）、目的生成物（１５５mg、９％）、及び出発物質４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（８１０mg、７１％）を得た。生成物：1H NMR δ 1.19-1.81 (m, 12H), 1.92-2.08 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.48 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 333.2 (M + H)+。
【０２１２】
工程Ｃ：（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミンの調製
【０２１３】
【化４４】
2005515193.tif 000042
【０２１４】
ＴＨＦ（１．８ml）中（±）−シス−１−（２−アジド−シクロヘキシル）−４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（１５５mg、０．４６３mmol）の溶液を、ＰＰｈ3（３６４mg、１．３９mmol）及びＨ2Ｏ（１４１μl、５．５６mmol）で順次に処理し、３時間還流し、室温に冷まし、濃縮した。残渣を、９５：４．７５：０．２５〜７５：２３．７５：１．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（１２１mg、８５％）をクリーム色の固体として得た：1H NMR δ 1.14-1.93 (m, 15H), 1.96 (dt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 307.2 (M + H)+。
【０２１５】
調製５：（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミンの調製
【０２１６】
【化４５】
2005515193.tif 000043
【０２１７】
工程Ａ：（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノンの調製
【０２１８】
【化４６】
2005515193.tif 000044
【０２１９】
１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロブテン（５．０ｇ、２２mmol）をアルゴン下０℃で、ＭｅＯＨ（１０．９ml）中４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（４．５６ｇ、２１．７mmol）の溶液で、１５分間滴下により処理し、室温に温めた。反応を、５時間かけて攪拌し、その間にさらなる１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）−シクロブテン（０．９９ｇ、４．３mmol）を加え、濃縮した。残渣を、９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（４．８ｇ、８０％）を黄色の油状物として得た： 1H NMR δ 1.20-1.35 (m, 2H), 1.43-1.64 (m, 3H), 1.93-2.18 (m, 4H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64-2.91 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 278.1 (M + H)+。
【０２２０】
工程Ｂ：（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノン  Ｏ−メチル−オキシムの調製
【０２２１】
【化４７】
2005515193.tif 000045
【０２２２】
ＭｅＯＨ（２０ml）中（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノン（１．７４ｇ、６．２６mmol）及びＭｅＯＮＨ2・ＨＣｌ（２．６３ｇ、３１．３mmol）の溶液を、アルゴン下で、６５℃で３時間攪拌し、室温に冷まし、濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（１．５ｇ、７８％）を茶色の油状物及び主に一方の立体異性体として得た：1H NMR δ 1.05-1.65 (m, 4.5H), 1.92-2.11 (m, 4H), 2.45-2.65 (m, 3H), 2.73-2.96 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 4.57 (m, 0.5H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 307.1 (M + H)+。
【０２２３】
工程Ｃ：（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミンの調製
【０２２４】
【化４８】
2005515193.tif 000046
【０２２５】
ＴＨＦ（１３ml）中ＮａＢＨ4（６０４mg、１６．０mmol）の混合物を、アルゴン下で、トリフルオロ酢酸（１．２３ml，１６．０mmol）を用いて、滴下により処理し、５分間攪拌し、ＴＨＦ（３５ml）中（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノン Ｏ−メチル−オキシム（９８５mg、３．２１mmol）の溶液を用いて、滴下により処理し、５時間室温で攪拌した。混合物を６Ｎ  ＨＣｌ（１．５ml）でｐＨ約２まで慎重に処理し、１０分間攪拌し、８Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ml）及び１Ｎ  ＨＣｌ（３ml）中の残渣の溶液を、５０℃で１時間、さらに７５℃で５時間攪拌し、室温に冷まし、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ  ＮａＯＨに分配し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、アルミナ上、１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃによってクロマトグラフィーにかけ、続いて９８：１．９：０．１〜９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物４００mg（1Ｈ  ＮＭＲによる純度８０％）を黄色の油状物として得、これを更に精製しないで使用した：1H NMR δ 1.19-1.90 (m, 9H), 2.11 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 279.2 (M + H)+。
【０２２６】
調製６：（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミンの調製
【０２２７】
【化４９】
2005515193.tif 000047
【０２２８】
ＴＨＦ（１３ml）中（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノン Ｏ−メチル−オキシム（４３８mg、１．４３mmol）の溶液をアルゴン下で、ＴＨＦ（８．６ml、８．６mmol）中１Ｍ  ＢＨ3・ＴＨＦ錯体で、滴下により処理し、室温で３時間、さらに７５℃で２０時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（１ml）でｐＨ約２まで慎重に処理した。ＴＨＦを蒸発させ、ＥｔＯＨ（９ml）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１ml）中の残渣の溶液を、７５℃で１時間攪拌した。それから室温に冷まし、８Ｎ  ＮａＯＨ（４ml）でｐＨ約１０まで塩基性化し、Ｈ2Ｏ（５ml）で希釈して、得られた白色の沈澱物を溶解し、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ  ＮａＯＨに分配し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、９０：９．５：０．５〜６０：３８：２  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、溶離の順に、目的生成物７０mg（1Ｈ  ＮＭＲによる純度８０％）を無色の油状物として（これは更に精製しないで使用した）、純粋な目的生成物４８mg（１２％）を無色の油状物として、そして目的生成物、立体異性体の（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミン及び同定されていない不純物の混合物１２５mgを得た。生成物：1H NMR δ 1.19-1.70 (m, 8H), 1.89-2.05 (m, 3H), 2.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H) ; 13C NMR δ 24.39, 25.56, 31.63, 31.76, 38.01, 42.61, 49.17, 49.63, 51.74, 62.51, 128.25, 130.42, 131.50, 139.16 ; MS m/z 279.2 (M + 1)+。
【０２２９】
調製７：４−（４−クロロベンジル）−ピペリジンの調製
【０２３０】
【化５０】
2005515193.tif 000048
【０２３１】
工程Ａ：４−（４−クロロ−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化５１】
2005515193.tif 000049
【０２３２】
ホスホリウム塩（１０ｇ）をＴＨＦに取って、氷浴中に置いた。ＫＨＭＤＳ（４２ml）をゆっくり加えて、氷浴を取り外し、反応物を室温で４５分間攪拌した。反応溶液を、その後−７８℃に冷却し、ケトン（４．２ｇ）をゆっくり加えた。反応物を３０分間攪拌し、冷却浴を取り外し、反応物を室温で一夜攪拌した。反応溶液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ml）溶液に注いで、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、約４０mlに濃縮した。溶液をヘキサンで希釈し、濾過して大半のＰｈ3ＰＯを取り除いた。粗生成物を、２０：１〜１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃによってクロマトグラフィーにかけ、生成物を無色の油状物として得た（４．７ｇ）。
【０２３３】
工程Ｂ：４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【０２３４】
【化５２】
2005515193.tif 000050
【０２３５】
保護されたピペリジン（１０ｇ）をＥｔＯＡｃ（１００ml）中に溶解し、ＰｔＯ2を加え、混合物をＨ2下で、３時間高速で攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、高温ヘキサンに取り、濾過し、結晶化した。生成物を、高温ヘキサンで再結晶させて、清浄な生成物（８．０ｇ）を得た。さらなる生成物を、母液から単離した。
【０２３６】
工程Ｃ：４−（クロロベンジル）ピペリジンの調製
【０２３７】
【化５３】
2005515193.tif 000051
【０２３８】
メタノール（４００ml）を氷浴中に置き、ＡｃＣｌ（６０ml）を加えた。添加が完了した後、溶液を室温で１時間攪拌した。保護されたピペリジン（６２．８ｇ）を加えて、溶液を室温で一夜攪拌した。反応溶液を約７０mlに濃縮し（このとき生成物が初めて沈澱し始めた）、エーテル（５００ml）で希釈し、生成物を濾過により収集した（４４．９ｇ）。さらなる生成物３．１ｇを母液から収集した。
【０２３９】
例１：（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアの調製
【０２４０】
【化５４】
2005515193.tif 000052
【０２４１】
一般的手順Ｃに従って、（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミン（５６mg、０．１８mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（７６mg、０．３６mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）及びＤＭＦ（１ml）中、室温で１．５時間カップリングした。合わせた抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨで、続いて９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣで、次に９３：６．６５：０．３５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣにより、生成物（５２mg、５５％）を灰色の固体として得た：融点１９６．９〜２００．０℃；IR 1670, 1606, 1545, 1505 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO, 87℃] δ 1.00-1.25 (m, 6H), 1.38-1.63 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 5.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 8.28 (s, 1H) ; MS m/z 516 (M + H)+。
【０２４２】
例２：（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミドの調製
【０２４３】
【化５５】
2005515193.tif 000053
【０２４４】
一般的手順Ｅに従って、（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミン（９２mg、０．３０mmol）及び４−メタンスルホニル安息香酸（７２mg、０．３６mmol）を、ＨＯＢｔ（８mg、０．０６mmol）及びＤＥＣ（８６mg、０．４５mmol）を使用して、ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中、室温で１６時間カップリングした。９３：６．６５：０．３５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる粗生成物の精製によって、生成物（１０５mg、７２％）を黄褐色の固体として得た：融点１８４．５〜１８６．７℃；IR 1637 cm-1; 1H NMR δ 0.94 (ddd, J = 3.9, 11.7, 23.9 Hz, 1H), 1.09-1.93 (m, 12H), 2.05 (dt, J = 2.4,11.5 Hz, 1H), 2.35-2.74 (m, 6H), 3.10 (m, 3H), 3.55-3.66 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.04 (m, 2H); MS m/z 489 (M + H)+。分析 (C26H33ClN2O3S) H, N; C: 計算値, 63.85 ; 実測値, 60.83。HPLC 純度: 99.4%。
【０２４５】
例３：（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシル−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０２４６】
【化５６】
2005515193.tif 000054
【０２４７】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中トリホスゲン（６０mg、０．２mmol）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中３−メタンスルホニル−フェニルアミン（１２０mg、０．７mmol）及びＥｔ3Ｎ（１２５μl、０．９０mmol）の溶液で処理し、４０℃で１．５時間攪拌し、室温に冷まし、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミン（８８mg、０．２９mmol）の溶液に３０分間２回に分けて加えた。反応物を１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2及び飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離塩基（１４０mg、０．２８mmol）をクリーム色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．５ml、０．５mmol）及びＥｔＯＡｃ中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で３日間、０℃で一夜、さらに−２０℃で一夜放置し、濾過して、生成物（８０mg、５０％）を白色の固体として得た：融点１５０．２〜１５１．６℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４８】
例４：（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０２４９】
【化５７】
2005515193.tif 000055
【０２５０】
一般的手順Ｄに従って、（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミン（２５０mg、０．８５mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（３５５mg、１．７０mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中、室温で１時間カップリングした。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した後、残渣を９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎによってクロマトグラフィーにかけ、次に９８：１．９：０．１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎによってクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基（２４８mg、０．４９４mmol）を白色の泡状物として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基（１００mg、０．２mmol）の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．５ml，０．５mmol）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（１０４mg、５６％）を黄褐色の粉末として得た：融点１３６．１〜１３８．０℃；IR 1690, 1607, 1555, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.40-2.15 (m, 11H), 2.53 (m, 1.6H), 2.70 (m, 0.4H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.33-3.60 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 4.24-4.38 (m, 1H), 6.74 (s, 1.6H), 6.77 (s, 0.4H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 0.8H), 6.91 (m, 0.2H), 7.21 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 8.77 (s, 0.8H), 8.86 (s, 0.2H), 10.10-10.23 (m, 0.8H), 10.45 (m, 0.2H) ; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 21.82, 26.88, 29.06, 32.57, 34.82, 40.68, 50.73, 51.01, 51.82, 56.02, 60.52, 71.47, 96.26, 128.51, 131.07, 131.27, 132.61, 136.25, 138.62, 153.10, 155.10 ; MS m/z 502 (M + H)+。
【０２５１】
例５：（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０２５２】
【化５８】
2005515193.tif 000056
【０２５３】
一般的手順Ｄに従って、（±）−トランス−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−テトラヒドロフラン−３−イルアミン（３．０３ｇ、１０．３mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（２．３７ｇ、１１．３mol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）中、０℃で１時間カップリングした。粗生成物を、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃによって、続いて５０：０．９５：０．０５〜１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基（４．６２ｇ、９．２mmol）を白色の泡状物として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基（３．６２ｇ、７．２mmol）の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（１０ml，１０mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して、生成物（３．６１ｇ、８３％）を白色の固体として得た：融点２２９．２〜２３０．９℃；IR 3273 (br), 2937, 1690, 1606, 1554, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.54-1.74 (m, 7H), 2.52 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.49-3.71 (m, 11H), 4.06 (m, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 10.8 (br s, 1H) ; MS m/z 504 (M + H)+。
【０２５４】
工程Ａ：（±）−トランス−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−テトラヒドロフラン−３−オールの調製
【０２５５】
【化５９】
2005515193.tif 000057
【０２５６】
一般的手順Ａに従って、４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（１０．１ｇ、４８mmol）を、ＥｔＯＨ（７５ml）中、９０〜９５℃で３，６−ジオキサ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（２４．７ｇ，２８８mol）（Barili, P. L.; Berti, G.; Mastrorilli, E.; Tetrahedron 1993,49, 6263）で、４５時間アルキル化した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2によって、続いて９９：０．９５：０．０５〜９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（１０．７ｇ、７６％）を白色の固体として得た：1H NMR δ 1.21 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 2.03 (tt, J = 2.5, 11.6 Hz, 2H), 2.19 (br, 1H), 2.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 6.9, 9.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 3.1, 10.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 5.7, 10.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.0, 9.3 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 3.0, 5.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.24 (m, 2H); MS m/z 296.2 (M + H)+。
【０２５７】
工程Ｂ：（±）−トランス−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−テトラヒドロフラン−３−イルアミンの調製
【０２５８】
【化６０】
2005515193.tif 000058
【０２５９】
一般的手順Ｂに従って、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）中（±）−トランス−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−テトラヒドロフラン−３−オール（１０．６５ｇ、３６mmol）を、Ｅｔ3Ｎ（１０．２ml、７２mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（５．５３ml，７２mol）で１．２５時間処理し、反応生成物をジオキサン（２０５ml）及びＮＨ4ＯＨ（８３ml）中、４時間加熱した。粗生成物を、１００：１．９：０．１〜１００：１９：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（９．５８ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た： 1H NMR δ 1.21-1.68 (m, 7H), 2.01 (m, 2H), 2.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58 (dt, J = 3.4, 6.8 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.64 (dd, J= 6.5, 9.3 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.25 (m, 2H); MS m/z 295.2 (M + H)+。
【０２６０】
例６：（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアの調製
【０２６１】
【化６１】
2005515193.tif 000059
【０２６２】
１％  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（８０ml）中（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（６０５mg、０．９６mmol）の溶液を、室温で一夜攪拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。残渣を、９５：４．７５：０．２５〜９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（４４０mg、８９％）を黄色の固体として得た：融点９８．７〜１０２．０℃；MS m/z 518(M+H)+。
【０２６３】
工程Ａ：（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンタノールの調製
【０２６４】
【化６２】
2005515193.tif 000060
【０２６５】
一般的手順Ａに従って、４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（７４１mg、３．５３mmol）をＥｔＯＨ（５ml）中９０〜９５℃でシス−tert−ブチル−ジメチル−（６−オキサ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イルオキシ）−シラン（１．５１ｇ、７．０６mmol）（Asami, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990,63, 1402）によって、８２時間アルキル化した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2によって、続いて９９：０．９５：０．０５〜９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（１．１６ｇ、７８％）を黄色の泡状物として得た：1H NMR δ 0.00 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.19-1.99 (m, 12H), 2.44 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.17 (m, 2H); 13C NMR δ -4.55, -4.50, 18.3, 26.1, 32.1, 32.2, 38.1, 39.8, 42.3, 44.0, 52.1, 53.0, 74.0, 75.7, 75.8, 128.7, 130.8, 131.9, 139.2 ; MS m/z 424.2 (M + H)+。HPLC 純度 98.5%。
【０２６６】
工程Ｂ：（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０２６７】
【化６３】
2005515193.tif 000061
【０２６８】
一般的手順Ｂに従って、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンタノール（１．１４ｇ、２．６８mmol）を、Ｅｔ3Ｎ（７４０μl、５．３６mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（４１０μl、５．３６mmol）で２時間処理し、得られた生成物をジオキサン（１５．６ml）及びＮＨ4ＯＨ（６．２ml）中、６時間加熱した。粗生成物を、９８：１．９：０．１〜８０：１９：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（６２０mg、５５％）を無色の油状物として得た：1H NMR δ 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.15-1.32 (m, 2H), 1.40-2.11 (m, 11H), 2.45 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.19 (m, 2H); 13C NMR δ -4.85, -4.87, 17.9, 25.8, 32.0, 32.1, 37.8, 39.2, 42.4, 44.8, 51.0, 52.8, 54.8, 72.8, 75.8, 128.2, 130.4, 131.5, 139.0 ; MS m/z 423.2 (M + H)+。HPLC 純度 99.2%。
【０２６９】
工程Ｃ：（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアの調製
【０２７０】
【化６４】
2005515193.tif 000062
【０２７１】
一般的手順Ｃに従って、（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミン（６１０mg、１．４４mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（６０３mg、２．８８mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（８．５ml）中、０℃で１時間カップリングした。粗生成物を、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（６６５mg、７３％）を黄色の固体として得た：融点８１．０〜８４．０℃；IR 3379 (br), 2929, 1653, 1608, 1555, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 0.03 (d, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.12-1.69 (m, 8H), 1.95 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.93 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.94 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 8.43 (s, 1H) ; MS m/z 632 (M + H)+。
【０２７２】
例７：（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−ヒドロキシシクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０２７３】
【化６５】
2005515193.tif 000063
【０２７４】
ＣＨ2Ｃｌ2中（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（１０２mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．５ml、０．５mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（１１０mg、１００％）を黄色の固体として得た：融点１３７．０〜１４３．０℃；IR 3405 (br), 2935, 1685, 1606, 1554, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.48-2.12 (m, 11H), 2.54 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 4.22 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 6.42 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 10.19 (br s, 1H); MS m/z 518 (M + H)+。
【０２７５】
例８：（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０２７６】
【化６６】
2005515193.tif 000064
【０２７７】
１％  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１２０ml）中（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（１．１３ｇ、１．７５mmol）の溶液を、室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。残渣を、９５：４．７５：０．２５〜９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（６９０mg、１．３０mmol）を、黄色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基（１０５mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．５ml、０．５mmol）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（１１２mg、７４％）を黄色の固体として得た：融点１３８．０〜１４３．０℃；IR 3417 (br), 2936, 1687, 1606, 1554, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.28-2.12 (m, 10H), 2.54 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.26-3.59 (m, 8H), 3.71 (s, 6H), 4.34 (m, 1H), 4.70 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 10.13 (br s, 1H); MS m/z 532 (M + H)+。
【０２７８】
工程Ａ：（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンタノールの調製
【０２７９】
【化６７】
2005515193.tif 000065
【０２８０】
一般的手順Ａに従って、４−（４−クロロベンジル）ピペリジン（９４６mg、４．５０mmol）をＥｔＯＨ（４ml）中９５℃でシス−tert−ブチル−ジメチル−（６−オキサ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イルメトキシ）シラン（１．１３ｇ、４．９６mmol）（Asami, M. Takahashi, J.; Inoue, S. Tetrahedron Asymmetry 1994,5, 1649）によって、４．５日間アルキル化した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2によって、続いて９９：０．９５：０．０５〜９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（１．３８ｇ、７４％）を茶色の油状物として得た：1H NMR δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.34-1.86 (m, 8H), 2.08-2.31 (m, 5H), 2.48 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.19 (m, 2H); MS m/z 438.2 (M + H)+。
【０２８１】
工程Ｂ：（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０２８２】
【化６８】
2005515193.tif 000066
【０２８３】
一般的手順Ｂに従って、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンタノール（１．３６ｇ、３．０mmol）の溶液を、Ｅｔ3Ｎ（０．８３ml、６．０mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（０．４６ml、６．０mmol）で１時間処理し、得られた生成物をジオキサン（１７．２ml）及びＮＨ4ＯＨ（６．９ml）中で２．５時間加熱した。粗生成物を、９８：１．９：０．１〜９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（７８０mg、５７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92-1.70 (m, 11H), 1.96-2.21 (m, 3H), 2.44 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.19 (m, 2H); MS m/z 438.2 (M + H)+。HPLC 純度: 96.4%
【０２８４】
工程Ｃ：（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアの調製
【０２８５】
【化６９】
2005515193.tif 000067
【０２８６】
一般的手順Ｃに従って、（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−メチル）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミン（７７０mg、１．７６mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（４４２mg、２．１１mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中、０℃で３０分間カップリングし、１．１９ｇの生成物を黄色の固体として得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８７】
例９：（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアジヒドロクロリドの調製
【０２８８】
【化７０】
2005515193.tif 000068
【０２８９】
２％ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７０ml）中（±）−トランス−３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ウレイド〕−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４１０mg、０．６８mmol）の溶液を、室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2及び飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液をブラインによって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。残渣を、アルミナ上、ＣＨ2Ｃｌ2によってクロマトグラフィーにかけ、次いで５０：０．９５：０．０５〜５：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（２２５mg、０．４５mmol）を白色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基（２５mg、０．０５mmol）の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．１５ml、０．１５mmol）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（２７mg、６８％）を黄色の固体として得た：融点１５７．０〜１７０．０℃；IR 3416 (br), 2935, 1686, 1606, 1554, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.50-1.81 (m, 5H), 2.60 (d, J = 6.6Hz, 2H), 3.00-3.99 (m, 20H), 4.68 (m, 1H}, 6.76 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.32 (m, 2H); MS m/z 504 (M + H)+。
【０２９０】
工程Ａ：（±）−トランス−３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
【化７１】
2005515193.tif 000069
【０２９１】
一般的手順Ａに従って、４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（１．７２ｇ、８．１９mmol）を、ＥｔＯＨ（５．５ml）中９５℃で６−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−３−カルボン酸 tert-ブチルエステル（１．８２ｇ、９．８２mmol）〔Okada, T.; Sato, H.; Tsuji, T.; Tsushima, T.; Nakai, H.; Yoshida, T.; Matsuura, S. Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1993, 41, 132〕によって６０時間アルキル化した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2によって、続いて１００：０．９５：０．０５〜３０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（１．８５ｇ、５４％）を黄色の固体として得た：融点６１．９〜６４．５℃；IR 3421 (br) cm-1; 1H NMR δ 1.26-1.69 (m, 14H), 1.94 (br s, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.05-3.33 (m, 3H), 3.60-3.79 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.28 (m, 2H); MS m/z 395.2 (M + H)+。
【０２９２】
工程Ｂ：（±）−トランス−３−アミノ−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【０２９３】
【化７２】
2005515193.tif 000070
【０２９４】
一般的手順Ｂに従って、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中（±）−トランス−３−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．８０ｇ、４．５６mmol）の溶液を、Ｅｔ3Ｎ（１．２６ml、９．１２mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（０．７０ml、９．１２mmol）中、１時間処理し、得られた生成物をジオキサン（２６．０ml）及びＮＨ4ＯＨ（１０．５ml）中６時間加熱し、１．９１ｇの生成物（ＨＰＬＣによる純度９１％）を黄色の油状物として得て、これを次の工程に直接使用した：1H NMR δ 1.21-1.65 (m, 17H), 2.17 (m, 2H), 2.49 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.73-3.43 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 7.25 (m, 2H); MS m/z 394.2 (M + H)+。
【０２９５】
工程Ｃ：（±）−トランス−３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
【０２９６】
【化７３】
2005515193.tif 000071
【０２９７】
一般的手順Ｃに従って、（±）−トランス−３−アミノ−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３９４mg、〜０．９mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（２５０mg、１．２mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６．０ml）中、０℃で１時間カップリングした。粗生成物を、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃによってクロマトグラフィーにかけ、生成物（４４５mg、７７％（±）−トランス−３−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから）を白色の固体として得た：融点９９．０〜１０２．５℃；IR 3371 (br), 2932, 1655, 1607, 1552, 1507 cm-1; 1H NMR δ 1.17-1.80 (m, 14H), 2.18 (m, 2H), 2.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95-3.51 (m, 8H), 3.81 (m, 9H), 4.32 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.20 (m, 2H); MS m/z 603.2 (M + H)+。
【０２９８】
例１０：（±）−シス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０２９９】
【化７４】
2005515193.tif 000072
【０３００】
一般的手順Ｄに従って、ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミン（１１０mg、０．３８mmol）の溶液を０℃で、５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（９８mg、０．４７mmol）で処理し、１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃによって、続いて９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、次に１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃによって、続いて９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基（１９０mg、０．３８mmol）を無色の油状物として得た。ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（１ml、１mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（１９３mg、９６％）を白色の固体として得た：融点１１７．５〜１２２．５℃；IR 1692, 1606, 1557, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.33-2.15 (m, 11H), 2.51 (m, 2H), 2.64 (br d, J = 7.8 Hz, 0.5H), 2.80-2.95 (m, 1.5H), 3.15-3.90 (m, 12H), 4.41 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 9.01 (br s, 0.7H), 9.06 (br s, 0.3H), 9.25-9.47 (m, 1H); HRMS (FAB) C27H37ClN3O4の計算値 502.2473 (M + H)+, 実測値 502.2471。
【０３０１】
例１１：（±）−シス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミドヒドロクロリドの調製
【０３０２】
【化７５】
2005515193.tif 000073
【０３０３】
一般的手順Ｆに従って、（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミン（１０５mg、０．３５８mmol）及び４−メタンスルホニル安息香酸（８６mg、０．４３mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中ＨＯＢｔ（１０mg、０．０７mmol）及びＤＥＣ（１３８mg、０．７１９mmol）を使用して、０℃で２．５時間、カップリングした。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2によって、続いて９８：１．９：０．１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基（１７６mg、０．３６mmol）を無色の油状物として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．８ml、０．８mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（１８３mg、１００％）をクリーム色の泡状物として得た：融点１２５．３〜１３１．９℃；IR 1660 cm-1; 1H NMR δ 1.63-2.23 (m, 11H), 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56-2.85 (m, 2H), 3.05 (s, 0.3H), 3.06 (s, 2.7H), 3.20-3.34 (m, 1H), 3.60 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.78 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.50 (m, 2H), 8.95 (m, 0.1H), 9.06 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 11.65-11.90 (m, 1H); 13C NMR δ 21.06, 26.85, 29.18, 29.38, 33.31, 36.77, 41.57, 44.76, 50.69, 53.67, 54.39, 68.88, 127.87, 129.08, 129.85, 130.64, 132.72, 137.61, 138.20, 143.57, 166.50 ; HRMS (FAB) C25H31ClN2O3Sの計算値 475.1822 (M + H)+、実測値 475.1823。
【０３０４】
例１２：（±）−トランス−１−｛１−アセチル−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０３０５】
【化７６】
2005515193.tif 000074
【０３０６】
ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（８０mg、０．１６mmol）及びＥｔ3Ｎ（２６μ1、０．１９mmol）の溶液を、０℃で無水酢酸（１５μ1、０．１６mmol）で滴下により処理し、０℃で１０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離塩基を白色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．２ml、０．２mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して、生成物（８４mg、９１％）を黄褐色の固体として得た：融点１５５．０〜１６１．０℃；IR 3415 (br), 2936, 1691, 1608, 1554, 1508 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.56-1.97 (m, 8H), 2.50-3.94 (m, 20H), 4.70 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 10.72 (s, 1H) ; MS m/z 545 (M + H)+。
【０３０７】
例１３：（±）−シス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０３０８】
【化７７】
2005515193.tif 000075
【０３０９】
一般的手順Ｄに従って、（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミン（５３mg、０．１７mmoｌ）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（４０mg、０．１９mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中、０℃で１時間カップリングした。９３：６．６５：０．３５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる粗生成物の精製によって、遊離塩基（７５mg、０．１５mmol）を黄褐色の泡状物として得た。ＣＨ2Ｃｌ2の遊離塩基（１００mg、０．２mmol）の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（８３mg、８５％）を黄褐色の泡状物として得た。融点１２０．１〜１３７．３℃；IR 1691, 1607, 1558, 1507 cm-1; 1H NMR (CD3OD) δ 1.35-2.15 (m, 13H), 2.58 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 2.72 (m, 0.2H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.70 (s, 0.3H), 3.73 (s, 2.7H), 3.78 (s, 0.6H), 3.82 (s, 5.4H), 3.92 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.76 (s, 1.8H), 6.77 (s, 0.2H), 7.17 (m, 2H), 7.27 (m, 2H); MS m/z 516 (M + H)+。分析 (C28H39Cl2N3O4・1.15H2O) C, H, N。
【０３１０】
例１４：（±）−シス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミドヒドロクロリドの調製
【０３１１】
【化７８】
2005515193.tif 000076
【０３１２】
一般的手順Ｆに従って、（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミン（３０mg、０．１０mmol）及び４−メタンスルホニル安息香酸（２４mg、０．１２mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中、ＨＯＢｔ（３mg、０．０２mmol）及びＤＥＣ（３０mg、０．１６mmol）を使用して、０℃で２時間、さらに室温で２時間カップリングした。９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる粗生成物の精製によって、遊離塩基（４６mg、０．０９mmol）を白色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．２ml、０．２mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して、生成物（４７mg、８８％）をクリーム色の固体として得た：融点１２３．７〜１４９．４℃；IR 1659 cm-1; 1H NMR (CD3OD) δ 1.28-2.20 (m, 13H), 2.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.90-3.03 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.47-4.91 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 8.10 (m, 4H); MS m/z 489 (M + H)+。分析 (C26H34Cl2N2O3S); 計算値: C, 59.42 ; H, 6.52 ; N, 5.33; 実測値: C, 55.39 ; H, 5.94 ; N, 4.88。HPLC 純度: 98.6%。
【０３１３】
例１５：（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０３１４】
【化７９】
2005515193.tif 000077
【０３１５】
ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ml）中（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（７８mg、０．１５mmol）及びピリジン（１３μl、０．１５mmol）の溶液を０℃で、ＭｅＳＯ2Ｃｌ（１２μl、０．１５mmol）を用いて、滴下により処理し、ゆっくり室温に温めた。反応物を１時間攪拌し、その間にさらなるピリジン（３μl、０．０４mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（３μl、０．０４mmol）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2と１０％ＮａＯＨ水溶液に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離塩基を黄色の半固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して、生成物（８７mg、９１％）を黄褐色の固体として得た：融点１４８．０〜１５８．０℃；IR 3405 (br), 2933, 1691, 1608, 1554, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.51-1.78 (m, 5H), 2.50 (m, 2H), 3.05-3.71 (m, 21H), 4.66 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.91 (br d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 10.75 (s, 1H) ; MS m/z 581 (M + H)+。分析 (C27H38C12N4O6S・1.35H2O) C, H, N。
【０３１６】
例１６：（±）−トランス−３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ウレイド〕−ピロリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドヒドロクロリドの調製
【０３１７】
【化８０】
2005515193.tif 000078
【０３１８】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（８０mg、０．１６mmol）及びＥｔ3Ｎ（３３μl、０．２４mmol）の溶液を、ジメチルスルファモイルクロリド（２１μl、０．２０mmol）で処理し、室温で２０時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離塩基を白色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．３５ml、０．３５mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（９３mg、９３％）を白色の固体として得た：融点１４１．０〜１４３．０℃；IR 3378 (br), 2937,1691, 1607, 1555, 1508 cm-1; 1H NMR ([(CD3)2SO], D2O 添加, 87℃) δ 1.53 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 2.58 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 3.07-3.86 (m, 18H), 4.60 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.34 (m, 2H); MS m/z 610 (M + H)+。分析 (C28H41Cl2N5O6S・1H2O) C, H, N。
【０３１９】
例１７：（±）−トランス−３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ウレイド〕−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドヒドロクロリドの調製
【０３２０】
【化８１】
2005515193.tif 000079
【０３２１】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（９０mg、０．１８mmol）及びＥｔ3Ｎ（３７μl、０．２７mmol）の溶液を０℃で、ジメチルカルバミルクロリド（２０μｌ、０．２２mmol）で処理し、ゆっくり室温に温め、７５分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。６：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離アミンを白色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．２ml、０．２mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して、生成物（７０mg、６９％）を黄色の固体として得た：融点１４２．０〜１４４．５℃； IR 3272 (br), 2936, 1685, 1608, 1555, 1507 cm-1; 1H NMR ([(CD3)2SO], D2O 添加, 87℃) δ 1.54 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.05-3.76 (m, 18H), 4.55 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.34 (m, 2H); MS m/z 574 (M + H)+。分析 (C29H41Cl2N5O5・1.1H2O) C, H, N。
【０３２２】
例１８：（±）−トランス−３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ウレイド〕−ピロリジン−１−カルボン酸アミドヒドロクロリドの調製
【０３２３】
【化８２】
2005515193.tif 000080
【０３２４】
ＣＨ3ＣＮ（２ml）中（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（１２０mg、０．２４mmol）及びＮａＯＣＮ（３６mg、０．５５mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３６μl、０．４８mmol）で処理した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。５：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離塩基を白色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．２ml、０．２mmoｌ）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（７０mg、５４％）を黄色の固体として得た：融点１５８．０〜１６２．０℃；IR 3390 (br), 2935, 1654, 1605, 1554, 1508 cm-1; 1H NMR ([(CD3)2SO], D2O 添加, 87℃) δ 1.53-1.86 (m, 5H), 2.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07-3.86 (m, 18H), 4.60 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.34 (m, 2H); MS m/z 546 (M + H)+。分析 (C27H37C12N5O5・1.1H2O) C, H, N。
【０３２５】
例１９：（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−メトキシメチル−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０３２６】
【化８３】
2005515193.tif 000081
【０３２７】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（１６０mg、０．３０mmol）及びシリカゲル（１．５ｇ）の混合物を０℃で、Ｅｔ2Ｏ（６０ml、３０mmol）中ジアゾメタンの新鮮な０．５Ｎ溶液でゆっくり処理し、室温に温め、４時間攪拌し、濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。１００：１９：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、続いて１００：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた別の分取ＴＬＣによって、遊離塩基（５０mg、０．０９mmol）を白色の泡状物として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して、生成物（４８mg、３０％）を白色の固体として得た：融点１０９．０〜１１２．０℃；IR 3420 (br), 2934, 1686, 1606, 1554, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.32-2.28 (m, 10H), 2.54 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.26-3.50 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 4.33 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H) ; MS m/z 546 (M + H)+。分析 (C29H41Cl2N3O5・0.9H2O) C, H, N。
【０３２８】
例２０：（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−メトキシ−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０３２９】
【化８４】
2005515193.tif 000082
【０３３０】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中（±）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（１０５mg、０．２０mmol）及びシリカゲル（１．０ｇ）の混合物を０℃で、Ｅｔ2Ｏ（４５ml、２２．５mmol）中ジアゾメタンの新鮮な０．５Ｎ溶液でゆっくり処理し、ゆっくり室温に温め、４時間攪拌し、濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。１００：１９：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離塩基（４３mg、０．０８mmol）を黄色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（４６mg、４０％）を黄褐色の固体として得た：融点１１２．５〜１１９．５℃；IR 3390 (br), 2935, 1686, 1607, 1555, 1506 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.46-1.98 (m, 7H), 2.22 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.58-3.85 (m, 11H), 4.50 (m, 1H), 6.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 10.10 (s, 1H); MS m/z 532 (M + H)+。分析 (C28H39Cl2N3O5・0.7H2O) C, H, N。
【０３３１】
例２１：（±）−トランス−２−｛３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ウレイド〕−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミドジヒドロクロリドの調製
【０３３２】
【化８５】
2005515193.tif 000083
【０３３３】
無水ＤＭＦ（２．５ml）中（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（９０mg、０．１８mmol）の溶液を、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（４７μl、０．２７mmol）及び２−ヨードアセトアミド（４０mg、０．２２mmol）で順次に処理し、室温で２４時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離アミンを黄色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（５４mg、５０％）を黄褐色の固体として得た：融点１６０．０〜１６５．０℃；IR 3414 (br), 2933, 1691, 1607, 1557, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.55-1.77 (m, 5H), 2.49 (m, 2H), 3.00-3.71 (m, 20H), 4.72 (br s, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.01 (br d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H); MS m/z 560 (M + H)+。分析 (C28H40Cl3N5O5・1.3H2O) C, H, N。
【０３３４】
例２２：（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル）ウレアの調製
【０３３５】
【化８６】
2005515193.tif 000084
【０３３６】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中トリホスゲン（４７mg、０．１６mmol）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミン（１４０mg、０．４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μl、１．０mmol）の溶液で、滴下により処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中４−メトキシ−ナフタレン−２−イルアミン（８３mg、０．４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μl、１．０mmol）の溶液に加えた。反応物を４時間攪拌し、１Ｎ  ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１００：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、生成物（１００mg、４３％）を黄色の固体として得た：融点１７５〜１９０℃；MS m/z 492(M+H)+。
【０３３７】
例２３：（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアジヒドロクロリドの調製
【０３３８】
【化８７】
2005515193.tif 000085
【０３３９】
ＭｅＯＨ（１ml）中（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（１００mg、０．２０mmol）の溶液を、メチルビニルスルホン（１８μl、０．２１mmol）で処理した。混合物を、室温で一夜攪拌し、濃縮した。７：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離アミンを白色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．５ml、０．５mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（１１０mg、８３％）を白色の固体として得た：融点２１０．２〜２１１．８℃；IR 3422 (br), 2930, 1686, 1607, 1556, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.54-1.77 (m, 5H), 2.51 (m, 2H), 3.05-3.71 (m, 25H), 4.71 (br s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.92 (br d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 9.01 (s, 1H); MS m/z 609 (M + H)+。分析 (C29H43Cl3N4O6S・1.15H2O) C, H, N。
【０３４０】
例２４：（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチル〕ウレアヒドロクロリドの調製
【０３４１】
【化８８】
2005515193.tif 000086
【０３４２】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中トリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６mmol）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミン（１４０mg、０．４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μl、１．０mmol）の溶液で滴下により処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチルアミン（１０１mg、０．４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μl、１．０mmoｌ）の溶液に加えた。反応物を一夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離塩基（８３mg、０．１６mmol）を黄色の油状物として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（８６mg、３２％）を黄色の固体として得た：融点９０．３〜９５℃；MS m/z 530(M+H)+。
【０３４３】
例２５：（±）−トランス−３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ウレイド〕−ピロリジン−１−スルホン酸アミドヒドロクロリドの調製
【０３４４】
【化８９】
2005515193.tif 000087
【０３４５】
ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中クロロスルホニルイソシアネート（２３μl、０．２６mmol）の溶液を、ｔ−ＢｕＯＨ（２１μl、０．２２mmol）で処理し、室温で１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（１１０mg、０．２２mmol）及びピリジン（１９μｌ、０．２４mmol）の溶液で処理した。反応物を室温で２日間攪拌し、その間にさらなるクロロスルホニルイソシアネート（４６μl、０．５２mmol）及びｔ−ＢｕＯＨ（４２μl、０．４４mmol）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、黄色の固体５５mgを得た。
【０３４６】
１０％ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ml）中の固体の溶液を、室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。５：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離塩基を黄色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．１ml、０．１mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（２０mg、４８％）を黄褐色の固体として得た：融点１５５．７〜１６０．０℃；IR 3404 (br), 1686, 1607, 1554, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.48-1.77 (m, 5H), 2.54 (m, 2H), 3.00-3.83 (m, 18H), 4.60 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.11 (br s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 10.41 (s, 1H) ; MS m/z 582 (M + H)+。分析 (C26H37Cl2N5O6S・1.1H2O) C, H, N。
【０３４７】
例２６：（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミドヒドロクロリドの調製
【０３４８】
【化９０】
2005515193.tif 000088
【０３４９】
一般的手順Ｆに従って、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミン（１３０mg、８０％純度、〜０．３８mmol）及び４−メタンスルホニル−安息香酸（１１５mg、０．５７５mmol）の溶液を０℃で、１−ヒドロキベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１３mg、０．１０mmol）及び１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＥＣ）（１３８mg、０．７１９mmol）で順次に処理し、ゆっくりと室温に温め、３日間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、遊離塩基（１１８mg、０．２６mmol）を白色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中、遊離塩基（９３mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．５ml、０．５mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（９０mg、２１％（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノン Ｏ−メチル−オキシムから）を黄褐色の粉末として得た：融点１７３．２〜１８４．１℃；IR 1657 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.45-2.20 (m, 9H), 2.52 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 5H), 3.68-3.79 (m, 1H), 4.79-4.92 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 8.00-8.19 (m, 4H), 9.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.04-11.30 (m, 1H); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 17.86, 21.23, 28.00, 34.70, 40.50, 43.21, 46.54, 48.69, 49.15, 64.74, 126.90, 128.07, 128.34, 130.60, 130.78, 138.20, 138.35, 143.08, 164.24 ; MS m/z 461 (M + H)+。分析 (C24H30Cl2N2O3S・0.4 CH2Cl2) C, H, N。
【０３５０】
例２７：（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ6−チオフェン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０３５１】
【化９１】
2005515193.tif 000089
【０３５２】
一般的手順Ｃに従って、（±）−トランス−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−１．１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ6−チオフェン−３−イルアミン（６０mg、０．１８mmol）及び５−イソシアナート−１，２，３−トリメトキシベンゼン（４４mg、０．２１mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ml）中、０℃で１時間カップリングした。９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる、次にＥｔＯＡｃを用いた分取ＴＬＣによる粗生成物の精製によって、遊離塩基（５５mg、０．１０mmol）を黄色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（５９mg、５７％）を黄色の固体として得た：融点１６２．０〜１６６．０℃；IR 3377 (br), 2935, 1690, 1606, 1556, 1506 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.48 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 2.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.21-3.60 (m, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.99 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 2H); MS m/z 552 (M + H)+。分析 (C27H37Cl2N3O・0.4H2O) C, H, N。
【０３５３】
工程Ａ：（±）−トランス−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ6−チオフェン−３−イル〕−カルバミン酸エチルエステルの調製
【０３５４】
【化９２】
2005515193.tif 000090
【０３５５】
ＥｔＯＨ（５ml）中（４−クロロ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ6−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸エチルエステル（５００mg、２．０７mmol）（Ohba, K.; Mori, K.; Kitahara, T.; Kitamura, S.; Matsui, M. Agr. Biol. Chem. 1974, 38, 1679）及び４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（５９９mg、２．８５mg）の溶液を、２２時間還流し、室温に冷まし、濃縮した。残渣を、シリカゲル上、９５：４．７５：０．２５〜９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、次に１０：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを用いた分取ＴＬＣによって、生成物（１７１mg、２０％）を黄色の固体として得た：1H NMR δ 1.16-1.33 (m, 5H), 1.45-1.68 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.24 (br, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.21 (m, 2H); MS m/z 415.2 (M + H)+。
【０３５６】
工程Ｂ：（±）−トランス−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ6−チオフェン−３−イルアミンの調製
【０３５７】
【化９３】
2005515193.tif 000091
【０３５８】
４８％ＨＢｒ水溶液（３ml）中（±）−トランス−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ6−チオフェン−３−イル〕−カルバミン酸エチルエステル（１７０mg、０．４１mmol）の溶液を、１６時間還流し、室温に冷まし、氷と粒状のＮａ2ＣＯ3の混合物に注いだ。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で完全に中和及び抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１００：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、生成物（６０mg、４３％）を黄色の固体として得た：1H NMR δ 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.50 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.77-2.91 (m, 3H), 3.00-3.22 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.26 (m, 2H); MS m/z 343.1 (M + H)+。
【０３５９】
例２８：（±）−トランス−３−｛３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ウレイド〕−ピロリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオン酸の調製
【０３６０】
【化９４】
2005515193.tif 000092
【０３６１】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中（±）−トランス−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（８２mg、０．１６mmol）の溶液を０℃で、Ｅｔ3Ｎ（２７μl、０．２０mmol）及びメチルマロニルクロリド（１９μ1、０．１８mmol）で順次に処理し、ゆっくりと室温に温めた。反応物を１９時間攪拌し、その間にさらなるＥｔ3Ｎ（２７μl、０．２０mmol）及びメチルマロニルクロリド（１９μl、０．１８mmol）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮し、黄色の固体としてエステル８７mgを得て、これを次の工程に直接使用した：1H NMR δ 1.08-1.61 (m, 5H), 2.03-2.48 (m, 4H), 2.74-3.93 (m, 21H), 4.50 (m, 1H), 5.82 (m,1H), 6.70 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.49 (br s, 1H) ; MS m/z 603.2 (M + H)+。
【０３６２】
５％ ＫＯＨ／ＭｅＯＨ（６ml）中、エステルの溶液を、室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約７まで慎重に処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる、次に４：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる残渣の精製によって、生成物（４０mｇ、４２％）を黄色の固体として得た：融点１８４．０〜１８４．９℃；IR 3377, 2924, 1607, 1554, 1506 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.15-1.49 (m, 5H), 2.15 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.00-3.71 (m, 18H), 4.62 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 8.87 (m, 1H) ; MS m/z 589 (M + H)+。
【０３６３】
例２９：（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０３６４】
【化９５】
2005515193.tif 000093
【０３６５】
ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中（±）−トランス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミン（１３０mg、８０％純度、〜０．３８mmol）の溶液を０℃で、５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（１１０mg、０．５３mmol）で処理した。反応物を０℃で２時間攪拌し、その間にさらなる５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（２５mg、０．１２mmol）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃによって、続いて９５：４．７５：０．２５〜５０：４７．５：２．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによってクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基（１３８mg、０．２８mmol）をガラス性の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基（７４mg、０．１５mmol）の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．５ml、０．５mmol）中１Ｎ ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブノタン Ｏ−メチル−オキシムから７６mg、２５％）を黄色の粉末として得た：融点１２７．４〜１２８．２℃；IR 1691, 1607, 1555, 1507 cm-1; 1H NMR [(CD3)2SO, 77℃] δ 1.45-1.85 (m, 6H), 1.93-2.20 (m, 3H), 2.54 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.07 (br s, 0.5H), 3.28 (m, 1H), 3.47-3.62 (m, 1.5H), 3.62 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 4.45-4.58 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 8.67 (br s, 0.8H), 8.76 (br s, 0.2H), 10.70-11.00 (m, 1H) ; MS m/z 488 (M + H)+。分析 (C26H34Cl2N3O4・0.65H2O) C, H, N。
【０３６６】
例３０：（±）−シス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミドヒドロクロリドの調製
【０３６７】
【化９６】
2005515193.tif 000094
【０３６８】
一般的手順Ｆに従って、（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミン（１００mg、９０％純度、〜０．３３mmol）及び４−メタンスルホニル安息香酸（８８mg、０．４４mmol）を、ＨＯＢｔ（２５mg、０．１８mmol）及びＤＥＣ（１０６mg、０．５５mmol）を使用して、ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中、０℃で３．５時間カップリングした。１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる粗生成物の精製によって、遊離塩基（１０２mg、０．２２mmol）を無色の油状物として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基（８２mg、０．１８mmol）の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．５ml、０．５mmol）中１Ｎ  ＨＣｌを用いて処理し、濃縮して生成物（８３mg、６４％）を白色の固体として得た：融点１３０．０〜１３２．５℃；IR 3438, 2924, 1662, 1541 cm-1; MS m/z 461 (M + H)+。分析 (C24H30Cl2N2O3S・0.35H2O) C, H, N。
【０３６９】
例３１：（±）−シス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレアヒドロクロリドの調製
【０３７０】
【化９７】
2005515193.tif 000095
【０３７１】
一般的手順Ｄに従って、（±）−シス−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミン（４０mｇ、０．１５mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（３７mg、０．１８mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中、０℃で１時間カップリングした。１００：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた分取ＴＬＣによる、次にＥｔＯＡｃを用いた分取ＴＬＣによる粗生成物の精製によって、遊離塩基を黄色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．１ml、０．１mmol）中、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して生成物（２６mg、３４％）を黄褐色の固体として得た：融点１２３．７〜１２７．９℃；IR 3423, 2925, 1690, 1607, 1556, 1507。分析 (C26H35Cl2N3O4・0.7H2O) C, H, N。
【０３７２】
例３２：適切なアミン及びイソシアネートを用いて、一般的手順Ｃを使用して、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア。
【０３７３】
例３３：適切なアミン及びカルボン酸を用いて、一般的手順Ｅを使用して、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕シクロヘキシル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；及び
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド。
【０３７４】
例３４：適切なアミン及びカルボン酸を用いて、一般的手順Ｆを使用して、下記化合物を調製した。
（±）−シス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミドヒドロクロリド；
（±）−シス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミドヒドロクロリド；及び
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミドヒドロクロリド。
【０３７５】
例３５：適切なアミン及び塩化スルホニルスルホニルクロリドを使用して、一般的手順Ｇに従って、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−２−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−４−アセチル−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−３−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド；
（±）−トランス−２−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−２，３−ジクロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；及び
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド。
【０３７６】
例３６：適切なアミン及び酸塩化物を使用して、一般的手順Ｈに従って、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−フルオロ−ベンズアミド；
（±）−トランス−２−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
（±）−トランス−３−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−メチル−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
（±）−トランス−３−ブロモ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−ベンズアミド；
（±）−トランス−２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（±）−トランス−４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−エトキシ−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−シアノ−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−シアノ−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ニトロ−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
（±）−トランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
（±）−トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンズアミド；及び
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−ヨード−ベンズアミド。
【０３７７】
例３７：適切なアミン及びカルボン酸を使用して、一般的手順Ｉに従って、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−４−イソプロピル−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−イソフタルアミド酸メチルエステル；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル−シクロペンチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
（±）−トランス−３−アセチル−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−ｍ−トリル−アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−ｐ−トリル−アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
（±）−トランス−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド；
（±）−トランス−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−アミド；
（±）−トランス−２−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アセトアミド；
（±）−トランス−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド；
（±）−トランス−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド；及び
（±）−トランス−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド。
【０３７８】
例３８：適切なアミン及びイソシアネートを使用して、一般的手順Ｊに従って、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−クロロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ｏ−トリル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２−クロロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−クロロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−（３−ブロモ−フェニル）−３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ｐ−トリル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ｍ−トリル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２−メトキシ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−シクロヘキシル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−エトキシ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−イソプロピル−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−シアノ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−（３−アセチル−フェニル）−３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−ニトロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−ニトロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−２−（３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレイド）−安息香酸メチルエステル；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−（４−ブロモ−フェニル）−３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２−フルオロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−フルオロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−エチル−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ナフタレン−１−イル−ウレア；
（±）−トランス−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２−ニトロ−フェニル）ウレア；及び
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−ヨード−フェニル）ウレア。
【０３７９】
例３９：適切なアミン及びイソシアネートを使用して、一般的手順Ｋに従って、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−１−（４−アセチル−フェニル）−３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−フェニル−ウレア；
（±）−トランス−１−ベンジル−３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−フェネチル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−フェネチル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２，５−ジメチル−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−メチル−ベンジル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−フルオロ−ベンジル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２−メチル−ベンジル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−メチル−ベンジル）ウレア；
（±）−トランス−１−（２−クロロベンジル）−３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−メトキシ−ベンジル）ウレア；及び
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３，４−ジクロロベンジル）ウレア。
【０３８０】
例４０：適切なアニリン及びPhoxime樹脂を使用して、一般的手順Ｌに従って、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−エトキシ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ナフタレン−２−イル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−イソキノリン−３−イル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２−メチルキノリン−６−イル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−メチルアミノ−フェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−キノリン−３−イル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−キノリン−２−イル−ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）ウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル）ウレア；及び
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（５，７−ジメチル−〔１，８〕ナフチリジン−２−イル）ウレア。
【０３８１】
例４１：適切なアニリンを使用して、一般的手順Ｍに従って、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−キノリン−６−イル−ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−〔３−（３−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレイド）−フェニル〕−アセトアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ウレア；及び
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）ウレア。
【０３８２】
例４２：適切なチオイソシアネートを使用して、一般的手順Ｎに従って、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ｏ−トリル−チオウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ｍ−トリル−チオウレア；
１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（３−クロロ−フェニル）−チオウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−ｐ−トリル−チオウレア；
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−チオウレア；及び
（±）−トランス−１−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−チオウレア。
【０３８３】
例４３：適切なスクシンイミドを使用して、一般的手順Ｏに従って、下記化合物を調製した。
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸４−フルオロ−ベンジルエステル；
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸３−クロロベンジルエステル；
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸４−クロロベンジルエステル；
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−カルバミン酸２−クロロベンジルエステル；
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル；
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸３，４−ジクロロベンジルエステル；
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸３，５−ジクロロベンジルエステル；
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；及び
（±）−トランス−｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル。
【０３８４】
例４４：処方例
下記は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬配合物である。
【０３８５】
錠剤処方物
下記成分を、よく混合し、圧縮して、シングルスコア錠とした。
【０３８６】
【表３】
2005515193.tif 000096
【０３８７】
カプセル処方物
下記の成分をよく混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
【０３８８】
【表４】
2005515193.tif 000097
【０３８９】
懸濁剤処方物
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０３９０】
【表５】
2005515193.tif 000098
【０３９１】
注射用処方物
下記の成分を混合して、注射用配合物を形成した。
【０３９２】
【表６】
2005515193.tif 000099
【０３９３】
リポゾーム処方物
下記の成分を混合して、リポゾーム処方物を形成した。
【０３９４】
【表７】
2005515193.tif 000100
【０３９５】
試料をフリーズドライし、一夜凍結乾燥させた。試料を０．９％生理食塩水１mlで再構成した。リポソームサイズは音波処理によって縮小することができる。
【０３９６】
例４５：ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ―インビトロ
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性を、ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞に対する125Ｉエオタキシンの結合を阻害するその能力によって測定した（Ponath, P. D. et al., J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448 (1996)を参照）。
【０３９７】
アッセイは、Costar  ９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解したのち、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように結合緩衝液（５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＣａＣｌ2、５mM  ＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．２４）で希釈した。試験溶液又は緩衝液のみとＤＭＳＯ（対照試料）２５μlを各穴に加えたのち、結合緩衝液２５μl中125Ｉエオタキシン（１００pmol）（NEX314, New England Nuclear、米マサチューセッツ州Boston）２５μl及びトランスフェクトしたＣＣＲ−３Ｌ１．２細胞１．５×１０5個を添加した。最終反応量は７５μlであった。
【０３９８】
反応混合物を室温で１時間インキュベートしたのち、反応混合物をポリエチレンイミン処理したPackard  Unifilter  GF/Cフィルタプレート（Packard、米イリノイ州Chigago）に通してろ過することにより、反応を終了させた。フィルタを、１０mm  ＨＥＰＥＳ及び０．５Ｍ塩化ナトリウムを含有する氷冷洗浄緩衝液（ｐＨ７．２）で４回洗浄し、６５℃で約１０分間乾燥させた。Microscint-20（登録商標）シンチレーション液（Packard）２５μl／穴を加え、Packard  TopCount（登録商標）を使用することにより、フィルタに保持された放射能を測定した。
【０３９９】
本発明の化合物はこのアッセイでは活性であった。
【０４００】
【表８】
2005515193.tif 000101
【０４０１】
例４６：ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタキシン媒介化学走性の阻害―インビトロアッセイ
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性は、Ponath, P. D. et al., J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996)に記載されている方法をわずかに変形して使用して、ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタキシン媒介化学走性の阻害を計測することによって測定することができる。アッセイは、２４穴化学走性プレート（Costar社、米マサチューセッツ州Cambridge）で実施した。ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を、ＲＰＭＩ  １６４０、１０％Hyclone（登録商標）ウシ胎児血清、５５mM２−メルカプトエタノール及びGeneticin  418（０．８mg/ml）を含有する培地中で増殖させた。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェクトした細胞を、５mM／１×１０6個／mlの最終濃度でｎ−酪酸で処理し、単離し、ＲＰＭＩ  １６４０及び１９９培地（Ｍ１９９）同等部を０．５％ウシ血清アルブミンとともに含有するアッセイ培地中に１×１０7個／mlで再懸濁させた。
【０４０２】
リン酸緩衝生理食塩水中に１mg／mlで懸濁させたヒトエオタキシンを最終濃度１００nmでボトムチャンバに加えた。孔径３ミクロンのTranswell培養インサート（Costar社、米マサチューセッツ州Cambridge）を各穴に挿入し、Ｌ１．２細胞（１×１０6）を最終量１００μlでトップチャンバに加えた。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、最終ＤＭＳＯ量が０．５％になるよう、トップ及びボトムの両チャンバに加えた。２組の対照に照らしてアッセイを実施した。正の対照は、トップチャンバ中に試験化合物なしで細胞を含有し、下チャンバ中にエオタキシンのみを含有するものであった。負の対照は、トップチャンバ中に試験化合物なしで細胞を含有し、下チャンバ中にエオタキシン又は試験化合物のいずれをも含有しないものであった。プレートを３７℃でインキュベートした。４時間後、インサートをチャンバから取り出し、下チャンバから細胞懸濁液５００μlを１．２ml  Cluster管（Costar）にピペットで移し、ＦＡＣＳ上で３０秒間計数することにより、ボトムチャンバに移動した細胞を計数した。
【０４０３】
例４７：ヒト好酸球のエオタキシン媒介化学走性の阻害―インビトロアッセイ
本発明の化合物がヒト好酸球のエオタキシン媒介化学走性を阻害する能力は、Carr, M. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:3652-3656 (1994)に記載されている手順をわずかに変形して使用して評価することができる。実験は、２４穴化学走性プレート（Costar社、米マサチューセッツ州Cambridge）を使用して実施した。ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９６／２２３７１に記載されている手順を使用して、血液から好酸球を単離した。使用した内皮細胞は、European  Collection  of  Animal  Cell  Cultures（英国Porton  Down、Salisbury）から得た内皮細胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を直径６．５mmのBiocoat（登録商標）上で培養した。孔径３．０μMのTranswell組織培養インサート（Costar社、米マサチューセッツ州Cambridge）。ＥＣＶ304細胞の培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン及び抗生物質からなるものであった。アッセイ培地は、ＲＰＭＩ  １６４０及びＭ１９９同等部からなり、ＢＳＡを０．５％含むものであった。アッセイの２４時間前に、ＥＣＶ３０４細胞２×１０5個を２４穴化学走性プレートの各インサート上で平板培養し、３７℃でインキュベートした。アッセイ培地中で希釈したエオタキシン２０nMをボトムチャンバに加えた。ボトムチャンバ中の最終量は６００μlであった。内皮細胞で被覆した組織培養インサートを各穴に挿入した。アッセイ緩衝液１００μl中に懸濁させた好酸球１０6個をトップチャンバに加えた。ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物を、各穴の最終ＤＭＳＯ量が０．５％になるよう、トップ及びボトムの両チャンバに加えた。２組の対照に照らしてアッセイを実施した。正の対照は、トップチャンバ中に細胞を含有し、下チャンバ中にエオタキシンを含有するものであった。負の対照は、トップチャンバ中に細胞を含有し、下チャンバ中にアッセイ緩衝液のみを含有するものであった。プレートを、５％ＣＯ2／９５％空気中３７℃で１〜１．５時間インキュベートした。
【０４０４】
フローサイトメトリーを使用して、ボトムチャンバに移動した細胞を計数した。下チャンバから細胞懸濁液５００μlを管に入れ、３０秒の設定期間、イベントを取得することによって相対細胞計数値を得た。
【０４０５】
例４８：ＣＣＲ−３拮抗物質によるオボアルブミン感作Balb/cマウスの肺への好酸球流入の阻害−インビボアッセイ
本発明の化合物が肺への白血球浸潤を阻害する能力は、エアゾールによる抗原投与攻撃誘発ののちオボアルブミン（ＯＡ）感作Balb/cマウスの細気管支肺胞（ＢＡＬ）液への好酸球集積の阻害を計測することによって測定することができる。簡潔に言うと、１日目及び１４日目に、体重２０〜２５gのオスBalb/cマウスをＯＡ（０．２ml水酸化アルミニウム溶液中１０μg）で腹腔内的に感作させた。１週間後、マウスを１０グループに分割した。試験化合物又はビヒクルのみ（対照グループ）又は抗エオタキシン抗体（正の対照グループ）を腹腔内投与、皮下投与又は経口投与した。１時間後、マウスをPlexiglassボックスに入れ、PARISTAR（商標）噴霧器（PARI、米バージニア州Richmond）によって発生させたＯＡエアゾールに２０分間暴露した。感作又は攻撃誘発を受けていないマウスを負の対照として含めた。２４又は７２時間後、マウスを麻酔処理し（ウレタン、約１g／kg、腹腔内）、気道カニューレ（ＰＥ６０管）を挿入し、肺をＰＢＳ０．３mlで４回洗浄した。ＢＡＬ液をプラスチック管に移し、氷上に維持した。ＢＡＬ液の２０μlアリコート中の総白血球をコールター計数器（商標）（Coulter、米フロリダ州Miami）によって測定した。変性ライト染色液（DiffQuick、商標）で染色しておいたCytospin（商標）標本に対し、光学顕微鏡により、標準形態学的規準を使用して白血球分画を実施した。
【０４０６】
明瞭かつ理解しやすいものにするため、前記発明を実例としていくらか詳細に記載した。請求の範囲の範囲内で変更及び変形を実施しうるということが当業者には自明であろう。したがって、上記記載は、例を示すことを意図し、限定を加えることを意図しないということが理解されよう。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるのではなく、請求の範囲及びその等価物の全範囲を参照することによって決定されるべきである。
【０４０７】
本出願で引用するすべての特許、特許出願及び公開特許を、全体として、個々の特許、特許出願及び公開特許それぞれが個別に示された場合と同じ程度にすべての目的に関して引用例として本明細書に取り込む。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月28日(2004.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005515193.tif 000109
（式中、
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンであり、
Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール又はアリールＣ1-6アルキルであり、
環Ａは、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル又は場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−であり（ここで、Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである）、
Ｘは、存在しないか、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｏ−、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｓ−、−（ＣＲ′Ｒ″）ＮＲb−又はＣ1-6アルキレンであり（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒbは、水素又はＣ1-6アルキルである）、
Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5は、水素又はＣ1-6アルキルである。
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2−であり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ5が水素であり、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘが存在しない場合、Ｒ4は２，５−ジフルオロフェニルではない）
の化合物又はそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ及び非ラセミ混合物ならびに薬学的に許容しうる塩
（ただし、
「場合によっては置換されているフェニル」とは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合によっては置換されているフェニル基をいい、
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-6アルキルである）をいい、
「アリール」とは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2Ｎ′Ｒ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合によっては置換されている、環原子６〜１０個の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基をいい、
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式の基をいい、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあると理解され、ヘテロアリール環が、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又は場合によっては置換されているフェニルから選択される１個以上の置換基によって独立して置換されており、
「ヘテロアルキル」とは、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されているＣ1-6アルキル基をいい、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介すると理解され（ここで、Ｒaは、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが０である場合、Ｒdは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒdは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ又はジＣ1-6アルキルアミノである）、
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子が、ＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）スルホニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニルＣ1-6アルキル又はジＣ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルである｝、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の飽和又は不飽和の非芳香族環式基をいい、ヘテロシクリル環が、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アリールＣ1-6アルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ′は、水素又はＣ1-6アルキルである）、−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（ｎは、０〜２の整数であり、Ｒdは、水素（ただしｎが０である）、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又はヒドロキシＣ1-6アルキルである）から選択される１、２又は３個の置換基によって独立して置換されていてもよい）。
【請求項２】
式（II）
【化２】
2005515193.tif 000110
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（III）
【化３】
2005515193.tif 000111
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、メチレンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（IV）
【化４】
2005515193.tif 000112
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式（VI）
【化５】
2005515193.tif 000113
（式中、Ｘ及びＲ4は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが存在しないか、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が３，４−ジクロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシナフタレン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−アセチルフェニル、２−メチルフェニル、インドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、５−クロロインドール−２−イル、２−メトキシカルボニルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−チエニル、３−エトキシフェニル、３−イソキノリル、２−メチルキノリン−６−イル、３−メチルアミノフェニル、３−キノリル、２−キノリル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、５，７−ジメチル−[１，８]ナフチリジン−２−イル、６−キノリル、３−（アセチルアミノ）フェニル又は２，３，４−トリメトキシフェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アセチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＣＨ2Ｓ−であり、Ｒ4が５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリジミン−２−イル又は５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである、請求項８記載の化合物及びその塩。
【請求項１５】
環Ａが、Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクリル又は置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2が、置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−（Ｒaは水素である）である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉａ）
【化６】
2005515193.tif 000114
の化合物を式Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることを含む方法。
【請求項１９】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉａ）
【化７】
2005515193.tif 000115
の化合物を式Ｒ4−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの化合物と反応させることを含む方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物又はその塩及び賦形剤を含有する組成物。
【請求項２１】
医学的治療又は診断で使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
ＣＣＲ−３受容体拮抗物質によって処置可能な疾病の処置のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の１種以上の化合物又はその塩を含む医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
【請求項２３】
前記疾病が喘息である、請求項２２記載の使用。
【国際調査報告】
2005515193.tif 000116
2005515193.tif 000117