(57)【要約】Ｎ−ビアリールメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体は、ブラジキニンＢ１経路に関連する疼痛および炎症のような症状の治療または予防において有用なブラジキニンＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005537323.tif 000031
（ここで、
Ｈｅｔは、ピリミジニルもしくはピリジルまたはそれらのＮ−酸化物であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素および１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロゲン、並びに、ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される１から４個の基で場合により置換されるＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが両者とも結合する炭素原子と共に、１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから選択される１から２個の基で場合により置換されるエキソ環状メチレンを形成し；
Ｒ５は、（１）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−８シクロアルキルから独立に選択される１から５個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキル、（２）ハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから独立に選択される１から５個の基で場合により置換されるＣ３−８シクロアルキル、（３）Ｃ３−６アルキニル、（４）ヒドロキシエチルで場合により置換されるＣ２−６アルケニル、（５）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１から３個の基で場合により置換され、アリールがフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される（ＣＨ２）ｋ−アリール、（６）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１から３個の基で場合により置換され、複素環が（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個までのさらなる環窒素原子を場合により有し、環が場合によりベンゾ融合する５員ヘテロ芳香族環；（ｂ）１から３個の環窒素原子およびそれらのＮ−酸化物を含み、環が場合によりベンゾ融合する６員ヘテロ芳香族環；および（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニルおよび６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５もしくは６員非芳香族複素環、から選択される（ＣＨ２）ｋ−複素環、（７）Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、並びに（９）ＮＲｂＣＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ６ａは、（１）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、およびＮＲｂＣＯ２Ｒａから独立に選択される１−５の基で場合により置換されるＣ１−８アルキル、（２）Ｃ３−８シクロアルキル、（３）ＣＯ２Ｒａで場合により置換されるＣ２−８アルケニル、（４）ハロゲン、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、（９）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、（１０）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（Ｈ）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、（１２）ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、（１３）ＣＯ２Ｒａ、（１４）ＣＯＲａ、（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（１６）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（１７）Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、（１８）Ｃ（＝ＮＯＲａ）ＮＲｂＲｃ、（１９）ＯＲａ、（２０）ＯＣ（Ｏ）ｋＲａ、（２１）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、（２２）ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および（２３）（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、かつ３個までのさらなる環窒素原子を場合により有する５員ヘテロ芳香族環、（ｂ）４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび（３）４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルから選択され、１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキル、ＯＲａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒａから独立に選択される１から３個の基で場合により置換される複素環、から選択され、
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、水素およびＲ６ａよりの基から独立に選択され；ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃのうちの１つのみが複素環であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２Ｒｄおよび（置換基が１から５個のハロゲン原子で場合により置換される）Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒａは、（１）水素、（２）１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキル、（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび（１から５個のハロゲン原子で場合により置換される）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１から３個の基で場合により置換されるフェニル、（４）Ｃ３−６シクロアルキル並びに（５）ピリジルから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、（１）水素、（２）ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびＳＯ２Ｒｄから独立に選択される１から５個の基で場合により置換されるＣ１−４アルキル、（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび（１から５個のハロゲン原子で場合により置換される）Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の基で場合により置換される（ＣＨ２）ｋ−フェニル並びに（４）Ｃ３−６シクロアルキルから独立に選択されるか、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する４、５、もしくは６員環を形成するか；または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と共に、環状イミドを形成し；
Ｒｄは、（１）１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキル、（２）Ｃ１−４アルキルオキシおよび（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび（１から５個のハロゲン原子で場合により置換される）Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の基で場合により置換されるフェニルから選択され；
ｋは、０、１または２であり；並びに
ｍは、０、１、２または３である。）、
の化合物およびそれらの医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ５がハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＣ３−８シクロアルキルから独立に選択される１から５個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキル、１，２，５−チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルまたはピリミジニルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−３アルキルであり、該ハロゲンがクロロまたはフルオロである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がジフルオロメチル、ジクロロメチル、クロロジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がピリミジニルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が１，２，５−チアジアゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ６ａがＯＲａ、ＣＯ２ＲａまたはＣ１−４アルキルで場合により置換されているテトラゾリルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ６ａがＯＲａ、ＣＯ２ＲａまたはＣ１−４アルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり、Ｒ６ｂが水素またはハロゲンであり、かつＲ６ｃが水素またはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ６ａがメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルコキシ、または２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イルであり、Ｒ６ｂがフルオロまたはクロロであり、かつＲ６ｃが水素、クロロまたはフルオロである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔが２．５−ピリジンジイルであり、かつＲ７ａおよびＲ７ｂが独立に水素またはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの一方が水素であり、かつ他方がフルオロまたはクロロである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
ｍが０または１である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
式Ｉａ：
【化２】
2005537323.tif 000032
（ここで、Ｘは炭素または窒素であり、他の全ての可変因子は請求項１に定義される通りである。）、
を有する請求項１の化合物。
【請求項１４】
ｍが０または１であり、かつＲ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方が水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｘが炭素であり、Ｒ７ａが水素またはクロロまたはフルオロであり、かつＲ７ｂが水素である、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｘが窒素であり、かつＲ７ａおよびＲ７ｂが各々水素である、請求項１３の化合物。
【請求項１７】
式Ｉｂ：
【化３】
2005537323.tif 000033
（ここで、ｍは０または１であり、Ｒ３ａは水素またはメチルであり、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に水素、クロロまたはフルオロであり、Ｒ７ａは水素、クロロまたはフルオロであり、並びに他の全ての可変因子は請求項１において定義される通りである。）、
を有する請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３ａが水素であり、かつＲ６ｂおよびＲ７ａが各々独立にクロロまたはフルオロである、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３ａが水素であり、Ｒ６ｂおよびＲ７ａが各々独立にクロロまたはフルオロであり、Ｒ５がイソキサゾリル、チアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、５−ピリミジニルおよび（クロロおよびフルオロから選択される１から３個のハロゲン原子で置換される）Ｃ１−２アルキルであり、かつＲ６ａがＯＲａ、ＣＯ２Ｒａまたは２−メチル−５−テトラゾリルである、請求項１７の化合物。
【請求項２０】
式Ｉｃ：
【化４】
2005537323.tif 000034
（ここで、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ７ａは請求項１において定義される通りである。）、
を有する、請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６ｂがハロゲンであり、かつＲ６ｃおよびＲ７ａが独立に水素またはハロゲンである、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５がイソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、５−ピリミジニルおよび（１から５個のハロゲン原子で置換される）Ｃ１−２アルキルから選択される、請求項２０の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５がイソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、５−ピリミジニルおよび（１から５個のハロゲン原子で置換される）Ｃ１−２アルキルから選択される、請求項２１の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６ａがＣＯ２Ｃ１−４アルキル、１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルコキシおよび２−メチル−５−テトラゾリルから選択される、請求項２０の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６ａがＣＯ２Ｃ１−４アルキル、１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルコキシおよび２−メチル−５−テトラゾリルから選択される、請求項２３の化合物。
【請求項２６】
治療上有効な量の請求項１の化合物および医薬適合性の賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
疼痛および炎症の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする被検体に有効量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項２８】
骨関節炎、反復性の運動痛、歯痛、癌の痛み、筋筋膜痛、筋肉傷害、線維筋痛、術中の痛みの治療方法であって、そのような治療を必要とする被検体に有効量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項２９】
慢性閉塞性肺疾患によって生じる炎症性疼痛、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患、関節リウマチ、火傷、捻挫もしくは骨折に関連する外傷の結果生じる浮腫、術後処置、骨関節炎、リウマチ性疾患、腱鞘炎または痛風の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする被検体に有効量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
狭心症、月経もしくは癌に関連する疼痛の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする被検体に有効量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項３１】
糖尿病性脈管障害、毛細血管抵抗後、膵島炎に関連する糖尿病症状、乾癬、湿疹、消化管もしくは子宮の痙攣、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療方法であって、そのような治療を必要とする被検体に有効量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項３２】
アルミニウム肺、炭症、アスベスト肺、石症、縦裂症、鉄症、ケイ肺、タバコ肺、綿肺を含む塵肺、成人呼吸促進症候群、気管支炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、肝疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、敗血症性ショック、脳浮腫、頭痛、偏頭痛、閉鎖性頭部外傷、過敏性腸症候群または腎炎の治療または予防方法であって、そのような疼痛の治療または予防を必要とする被検体に有効量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミノシクロアルカンカルボキサミド化合物に向けられている。特に、本発明はブラジキニンアンタゴニストまたはインバースアゴニストであるアミノシクロアルカンカルボキサミド化合物に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン（「ＢＫ」）は、急性および慢性の疼痛および炎症を伴う病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすキニンである。ブラジキニン（ＢＫ）は、他のキニンと同様に、キニノゲンと呼ばれる血漿および組織前駆体に対するカリクレイン酵素の触媒作用によって生成される局所ホルモンペプチドである。ＢＫの生物学的作用にはＢ１およびＢ２と呼ばれる少なくとも２つの主要Ｇ−プロテイン共役ＢＫ受容体が介在する。Ｂ１受容体ではなくＢ２受容体が正常組織において発現し、炎症、組織損傷または細菌感染がＢ１受容体の発現を急速に誘導し得るものと一般に信じられている。このことがＢ１受容体を特に魅力的な薬物標的としている。疼痛および炎症の管理におけるキニン、特にＢＫの推定上の役割は、強力かつ選択的なＢＫアンタゴニストの開発の推進力を提供している。近年、鎮痛および抗炎症特性を有する有用な治療薬が、ＢＫ受容体経路が介在する疾患の軽減をもたらすという期待でこの試みが強調されている（例えば、Ｍ．Ｇ．  Ｂｏｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｌｏｎｇｍｏｒｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ；  ４：４０１−４０６  （２０００）を参照）。したがって、ブラジキニン受容体の活性化の遮断または逆転において有効である新規化合物に対する必要が存在する。そのような化合物は、疼痛および炎症の管理の他に、ブラジキニンが介在する疾患および障害の治療または予防において有用である；さらに、そのような化合物は研究ツール（イン・ビボおよびイン・ビトロ）としても有用である。
【０００３】
カナダ公開出願第２，０５０，７６９号は式：
【０００４】
【化５】
2005537323.tif 000002
の化合物を開示し、これはアンジオテンシンＩＩアンタゴニストの調製における中間体である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ブラジキニンアンタゴニストまたはインバースアゴニストであるビアリールシクロアルカンカルボキサミド誘導体、そのような化合物を含有する医薬組成物、および治療薬としてのそれらの使用方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式Ｉの化合物およびそれらの医薬適合性の塩：
【０００７】
【化６】
2005537323.tif 000003
を提供し、ここで、
Ｈｅｔは、ピリミジニルもしくはピリジルまたはそれらのＮ−酸化物であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素および１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロゲン、並びに、ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される１から４個の基で場合により置換されるＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが両者とも結合する炭素原子と共に、１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから選択される１から２個の基で場合により置換されるエキソ環状メチレンを形成し；
Ｒ５は、（１）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−８シクロアルキルから独立に選択される１から５個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキル、（２）ハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから独立に選択される１から５個の基で場合により置換されるＣ３−８シクロアルキル、（３）Ｃ３−６アルキニル、（４）ヒドロキシエチルで場合により置換されるＣ２−６アルケニル、（５）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１から３個の基で場合により置換され、アリールがフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される（ＣＨ２）ｋ−アリール、（６）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１から３個の基で場合により置換され、複素環が（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個までのさらなる環窒素原子を場合により有し、環が場合によりベンゾ融合する５員ヘテロ芳香族環；（ｂ）１から３個の環窒素原子およびそれらのＮ−酸化物を含み、環が場合によりベンゾ融合する６員ヘテロ芳香族環；および（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、および６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５もしくは６員非芳香族複素環、から選択される（ＣＨ２）ｋ−複素環、（７）Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、並びに（９）ＮＲｂＣＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ６ａは、（１）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、およびＮＲｂＣＯ２Ｒａから独立に選択される１−５の基で場合により置換されるＣ１−８アルキル、（２）Ｃ３−８シクロアルキル、（３）ＣＯ２Ｒａで場合により置換されるＣ２−８アルケニル、（４）ハロゲン、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、（９）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、（１０）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（Ｈ）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、（１２）ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、（１３）ＣＯ２Ｒａ、（１４）ＣＯＲａ、（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（１６）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（１７）Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、（１８）Ｃ（＝ＮＯＲａ）ＮＲｂＲｃ、（１９）ＯＲａ、（２０）ＯＣ（Ｏ）ｋＲａ、（２１）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、（２２）ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および（２３）（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、かつ３個までのさらなる環窒素原子を場合により有する５員ヘテロ芳香族環、（ｂ）４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび（３）４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルから選択され、１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキル、ＯＲａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒａから独立に選択される１から３個の基で場合により置換される複素環、から選択され、
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、水素およびＲ６ａよりの基から独立に選択され；ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃのうちの１つのみが複素環であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、およびＳＯ２Ｒｄから独立に選択され；
Ｒａは、（１）水素、（２）１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキル、（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび（１から５個のハロゲン原子で場合により置換される）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１から３個の基で場合により置換されるフェニル、（４）Ｃ３−６シクロアルキル並びに（５）ピリジルから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、（１）水素、（２）ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびＳＯ２Ｒｄから独立に選択される１から５個の基で場合により置換されるＣ１−４アルキル、（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび（１から５個のハロゲン原子で場合により置換される）Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の基で場合により置換される（ＣＨ２）ｋ−フェニル並びに（４）Ｃ３−６シクロアルキルから独立に選択されるか、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する４、５、もしくは６員環を形成するか；または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と共に、環状イミドを形成し；
Ｒｄは、（１）１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルキル、（２）Ｃ１−４アルキルオキシおよび（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび（１から５個のハロゲン原子で場合により置換される）Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の基で場合により置換されるフェニルから選択され；
ｋは、０、１または２であり；並びに
ｍは、０、１、２または３である。
【０００８】
式Ｉにおいて、「Ｈｅｔ」には２，３−ピリジンジイル、２，４−ピリジンジイル、２，５−ピリジンジイル、２，６−ピリジンジイル、３，４−ピリジンジイル、３，５−ピリジンジイル、２，４−ピリミジンジイルおよび２，５−ピリミジンジイルが含まれる。一実施態様において、「Ｈｅｔ」基は２，５−ピリジンジイル（ａ）であり；別の実施態様においては、「Ｈｅｔ」基は２，５−ピリミジンジイル（ｂ）である。
【０００９】
【化７】
2005537323.tif 000004
【００１０】
式Ｉの化合物について、Ｒ１およびＲ２の例には水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルが含まれる。式Ｉの一実施態様は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である化合物である。
【００１１】
式Ｉの化合物のＲ３ａおよびＲ３ｂの例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル等が含まれる。式Ｉの一実施態様は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、かつ他方が水素またはＣ１−４アルキルである化合物である。下位集合の１つにおいては、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ水素であり、別の下位集合においては、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、かつ他方がメチルである。
【００１２】
式Ｉの化合物のＲ４ａおよびＲ４ｂの例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、クロロメチル、１−クロロエチル、ヒドロキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、アセチルオキシメチル、メチルチオメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、（メチルスルホニル）オキシメチル等が含まれ；または、同じ炭素原子上のＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってメチレンを表す。式Ｉの一実施態様は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方が水素であり、かつ他方が水素、ハロゲン、並びにハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される基で場合により置換されるＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４ａおよびＲ４ｂが、それらが両者とも結合する炭素原子と共に、エキソ環状メチレンを形成する化合物である。下位集合の１つにおいて、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ水素であり；別の下位集合においては、Ｒ４ａが水素であり、かつＲ４ｂがＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２−ＯＲａ、ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＣＨ２−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、およびＣＨ２−ＮＲ１Ｒ２から選択され；さらなる下位集合において、Ｒ４ａが水素であり、かつＲ４ｂがヒドロキシメチル、アセチルオキシメチル、クロロメチル、（メタンスルホニル）オキシメチル、（メチルチオ）メチルおよび（ジメチルアミノ）メチルから選択される。
【００１３】
式Ｉの化合物のＲ５の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブロモメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、シアノメチル、アミノメチル、アセチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルスルホニルメチル、フェニルチオメチル、フェノキシメチル、１−アミノエチル、１−アセチルアミノメチル、１−イミダゾリルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、３−ピリジルカルボニルメチル、１−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−メトキシエチル、２−フェニルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−カルボキシエチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−ニトロエチル、１，１−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピル、３−メトキシ−３−オキソプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、シクロペンチル、２−フェニルシクロプロピル、アリル、エテニル、１−（１−ヒドロキシエチル）ビニル、３−ブチニル、プロパルギル、フェニル、ベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル，４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、２−ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−イソキサゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、２−ベンゾチエニル、２−チエニルメチル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、３−テトラヒドロフラニル、４−メチル−１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、５−カルボキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキシ−２−ピリジル、５−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−メチルオキシ−３−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、５−クロロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メチル−３−ピリジル、３−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、１−メチル−４−ピラゾリル、１−ピラゾリルメチル、１−メチル−２−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル、４−チアゾリル、５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル、２−オキソ−５−ピラニル、３−イソキサゾリル、３−ピリダジニル、５−ピリミジニル、４−ピリミジニル、１−メチル−５−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−チアゾリル、５−メチル−１−ピラゾリルメチル、（３−メチル−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、５−メチル−４−チアゾリル、２−キノキサリニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、２−フェネチルアミノカルボニルが含まれる。
【００１４】
式Ｉの一実施態様は、Ｒ５がハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、およびＣ３−８シクロアルキルから独立に選択される１から５個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキルである化合物である。下位集合の１は、Ｒ５が１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−３アルキルである化合物である。さらなる下位集合は、Ｒ５が１から３個のハロゲン原子で置換されるＣ１−３アルキルから選択され、ここで該ハロゲンがクロロまたはフルオロである化合物である。さらなる下位集合は、Ｒ５がジフルオロメチル、ジクロロメチル、クロロジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択される化合物である。
【００１５】
式Ｉの別の実施態様は、Ｒ５がピリミジニル、１，２，６−チアジアゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルである化合物である。
【００１６】
式Ｉの化合物について、Ｒ６ａの例には、１−メチルエチル、１−ヒドロキシエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２−フルオロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、４−トリフルオロメチルフェノキシカルボニル、メトキシアミノカルボニル、メトキシカルボニルメチル、ホルミル、ヒドロキシ、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１−メチル−５−テトラゾリル、２−メチル−５−テトラゾリル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，３−ジフルオロプロポキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、２−フルオロエトキシカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルおよびメトキシカルボニルオキシが含まれ；式Ｉの化合物のＲ６ｂの例には、水素、クロロ、フルオロおよびメトキシカルボニルが含まれ；Ｒ６ｃの例には、水素、クロロ、フルオロおよびメチルが含まれる。
【００１７】
式Ｉの一実施態様は、Ｒ６ａがＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−４アルキルで場合により置換されているテトラゾリルまたはＣ１−４アルキルで場合により置換されているオキサジアゾリルであり、Ｒ６ｂが水素またはハロゲンであり、かつＲ６ｃが水素またはハロゲンである化合物である。下位集合の１つにおいて、Ｒ６ａはＣ１−３アルコキシカルボニルであり、Ｒ６ｂはハロゲンであり、かつＲ６ｃは水素またはハロゲンである。別の下位集合において、Ｒ６ａは２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イルであり、Ｒ６ｂはハロゲンであり、かつＲ６ｃは水素またはハロゲンである。さらに別の下位集合において、Ｒ６ａは１から５個のハロゲン原子で場合により置換されているＣ１−３アルコキシであり、Ｒ６ｂはハロゲンであり、かつＲ６ｃは水素またはハロゲンである。
【００１８】
式Ｉの化合物について、Ｒ７ａまたはＲ７ｂの例には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メタンスルホニル等が含まれる。一実施態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立に水素またはハロゲンである。それらの下位集合の１つにおいては、Ｒ７ａは塩素またはフッ素であり、かつＲ７ｂば水素である。
【００１９】
式Ｉの別の実施態様は、式Ｉａの化合物：
【００２０】
【化８】
2005537323.tif 000005
であり、ここで、Ｘは炭素または窒素であり、他の全ての可変因子は式Ｉの下で定義される通りである。
【００２１】
式Ｉａの下位集合の１つは、ｍが０または１である化合物である。式Ｉａの第２の下位集団は、Ｘが炭素であり、Ｒ７ａが水素またはクロロまたはフルオロであり、かつＲ７ｂが水素である化合物である。式Ｉａの第３の下位集団においては、Ｘは窒素であり、かつＲ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ水素である。式Ｉａの第４の下位集団は、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃのうちの一方がハロゲンであり、かつ他方が水素またはハロゲンである化合物である。
【００２２】
式Ｉの別の実施態様は、式Ｉｂの化合物：
【００２３】
【化９】
2005537323.tif 000006
であり、ここで、ｍは０または１であり、Ｒ３ａは水素またはメチルであり、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に水素、クロロまたはフルオロであり、Ｒ７ａは水素、クロロまたはフルオロであり、並びに他の可変因子は式Ｉの下で定義される通りである。
【００２４】
式Ｉｂの下位集合の１つは、Ｒ３ａが水素であり、かつＲ６ｂおよびＲ７ａが各々独立にクロロまたはフルオロである化合物である。さらなる下位集合は、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ６ｂおよびＲ７ａが各々独立にクロロまたはフルオロであり、Ｒ５がイソキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、５−ピリミジニル、並びにクロロおよびフルオロから選択される１から３個のハロゲン原子で置換されるＣ１−２アルキルより選択され、かつＲ６ａがＯＲａ、ＣＯ２Ｒａまたは２−メチル−５−テトラゾリルである化合物である。式Ｉｂの別の下位集合は、ｍが０であり、Ｒ５がクロロおよびフルオロから選択される１から３個のハロゲン原子で置換されるＣ１−２アルキルであり、かつＲ６ａがＣＯ２Ｒａまたは２−メチル−５−テトラゾリルである化合物である。
【００２５】
式Ｉの別の実施態様には、式Ｉｃの化合物：
【００２６】
【化１０】
2005537323.tif 000007
が存在し、ここで、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ７ａは式Ｉの下で定義される通りである。式Ｉｃの下位集合の１つは、Ｒ６ｂがハロゲン原子であり、かつＲ６ｃおよびＲ７ａが独立に水素またはハロゲン原子である化合物である。別の下位集合において、Ｒ５はイソキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、５−ピリミジニル、および１から５個のハロゲン原子で置換されているＣ１−２アルキルから選択される。別の下位集合において、Ｒ６ａはＣＯ２Ｃ１−４アルキル、１から５個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−４アルコキシおよび２−メチル−５−テトラゾリルから選択される。式Ｉｃのさらに別の下位集合には、Ｒ５がイソキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、５−ピリミジニルおよび１から５個のハロゲン原子で置換されているＣ１−２アルキルから選択され；Ｒ６ｂがクロロまたはフルオロであり；Ｒ６ｃおよびＲ７ａが独立に水素、クロロまたはフルオロであり；並びにＲ６ａが２−メチル−５−テトラゾリル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルおよび（１から５個のハロゲン原子で場合により置換される）Ｃ１−４アルコキシから選択される化合物が存在する。
【００２７】
他に明言されない限り、以下の用語は以下に示される意味を有する：
「アルキル」に加えて前置詞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等は、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。
【００２８】
「アルケニル」は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含む直線または分岐炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル等が含まれる。
【００２９】
「アルキニル」は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含む直線または分岐炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル等が含まれる。
【００３０】
「環状イミド」には、スクシンイミド、マレイミド、フタルイミド等が含まれる。
【００３１】
「シクロアルキル」はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、これには一、二および三環式飽和炭素環に加えて、融合環系が含まれる。そのような融合環系は、部分的に、もしくは完全に不飽和である１つの環、例えば、ベンゾ融合炭素環のような融合環系を形成するベンゼン環を含むことができる。シクロアルキルにはスピロ融合環系のような融合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン等が含まれる。
【００３２】
「ハロアルキル」は、少なくとも１つの、かつ全てまでの水素原子がハロゲンで置換されている、上で定義されるアルキル基を意味する。そのようなハロアルキル基の例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等が含まれる。
【００３３】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３４】
「場合により置換される」は置換および非置換の両者を含むことが意図される。したがって、例えば、場合により置換されるアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができる。
【００３５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
ここで説明される化合物は、非対称中心を含むことができ、したがって、鏡像異性体として存在することができる。本発明による化合物が２つ以上の非対称中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、実質的に純粋な分解された鏡像異性体、それらのラセミ混合物に加えてジアステレオマーの混合物のような可能な立体異性体の全てを含む。上記式Ｉは特定の位置での確定された立体化学なしに示される。本発明は式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの医薬適合性の塩を含む。鏡像異性体のジアステレオ異性対は、例えば、適切な溶媒からの分画結晶化によって分離することができ、そのようにして得られる鏡像異性体の対は通常の手段、例えば、光学的に活性の酸もしくは塩基を分解剤として用いることにより、またはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離することができる。さらに、一般式Ｉの化合物のいかなる鏡像異性体またはジアステレオマーも、光学的に純粋な出発物質または既知立体配置の試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００３６】
ここで説明される化合物の幾つかは、オレフィン性二重結合を含み、他に指定されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両者を含むものとされる。
【００３７】
ここで説明される化合物の幾つかは異なる水素結合点をもって存在することができ、これは互変異性体と呼ばれる。ケト−エノール型互変異性体として知られるケトンおよびそのエノール形態がそのような例であり得る。個々の互変異性体に加えてそれらの混合物が式Ｉの化合物に包含される。
【００３８】
塩
「医薬適合性の塩」という用語は、医薬適合性の非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性の非毒性塩基から都合よく調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から調製される塩には、天然および合成源の両者から誘導される一級、二級、および三級アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる医薬適合性の有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００３９】
本発明の化合物が塩基性であるとき、その対応する塩は医薬適合性の非毒性無機および有機酸から都合よく調製することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が好ましい。
【００４０】
プロドラッグ
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般には、そのようなプロドラッグは、イン・ビボで必要とされる化合物に容易に変換可能である本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与」という用語は、具体的に指定され、または具体的には指定されないかもしれないが患者への投与の後にイン・ビボで指定された化合物に変換される化合物を用いる、記載される様々な状態の治療を包含しなければならない。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入した際に産生される活性種が含まれる。
【００４１】
医薬組成物
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分（１種類以上）、および担体を形成する不活性成分（１種類以上）（医薬適合性の賦形剤）を含有する製品の他に、２種類以上の成分の組合せ、複合体生成もしくは凝集から、直接もしくは間接的に、生じるか、または１種類以上の成分の解離から生じるか、または１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じるあらゆる製品を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加活性成分（１種類以上）、および医薬適合性の賦形剤を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれらの医薬適合性の塩）、医薬適合性の担体および、場合により、他の治療用成分または補助剤を含有する。所定の場合における最も適切な経路はその宿主、並びにそれに対して活性成分が投与されている状態の性質および重篤性に依存するものの、これらの組成物には経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内）投与に適する組成物が含まれる。医薬組成物は単位投与形態で都合よく提示することができ、医薬技術分野において公知の方法のいずれによっても調製することができる。
【００４３】
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩を活性成分として接触混合で医薬担体と通常の医薬配合技術に従って組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい調製品の形態に依存して広範囲の形態をとることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に適する個別単位、例えば、各々が予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシュー、または錠剤として提示することができる。さらに、これらの組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、または油中水液体エマルジョンとして提示することができる。上述の通常の投薬形態に加えて、式Ｉによって表される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩は、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。これらの組成物は薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般には、そのような方法は、活性成分を、１種類以上の必要成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般には、これらの組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細化固体担体またはその両者と均一かつ緊密に混合することによって調製される。次に、その生成物を望ましい提示品に都合よく成形することができる。
【００４４】
したがって、本発明の医薬組成物は医薬適合性の担体および式Ｉの化合物または医薬適合性の塩を含む。式Ｉの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩は、１種類以上の他の治療用／活性化合物との組合せで医薬組成物中に含まれていてもよい。
【００４５】
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は糖液、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体状担体の例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００４６】
経口投薬形態用の組成物の調製において、あらゆる都合のよい医薬媒体を用いることができる。例えば、経口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液の形成に水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色料等を用いることができ；これに対して、経口固体調製品、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤の形成にデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、分散剤のような担体を用いることができる。それらの投与の容易性のため、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、それにより固体医薬担体が用いられる。場合により、錠剤は標準水性または非水性技術によってコートされていてもよい。
【００４７】
本発明の組成物を含有する錠剤は圧縮または成型により、場合により１種類以上の補助成分または補助剤を含めて、調製することができる。圧縮錠は、適切な機械において、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合された、自由流動形態、例えば、粉末または顆粒中の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成型錠は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化化合物の混合物を成型することによって製造することができる。各々の錠剤は、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各々のカシューまたはカプセルは、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００４８】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。適切な表面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれ得る。油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合液において分散液を調製することもできる。さらに、微生物の有害な成長を防止するため、保存剤を含めることができる。
【００４９】
注射用途に適する本発明の医薬組成物には無菌水性溶液または分散液が含まれる。さらに、これらの組成物は、そのような無菌注射溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末の形態であってもよい。すべての場合において、最終注射用形態は無菌でなければならず、かつ安易な注入性に有効な流動性でなければならない。医薬組成物は製造および保存の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されているべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、および適切なそれらの混合液を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００５０】
本発明の医薬組成物は局所用途に適する形態、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤等であり得る。さらに、これらの組成物は経皮装置における使用に適する形態であり得る。これらの処方は、本発明の式Ｉによって表される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩を用いて、通常の処理法によって調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の化合物と共に混合して所望の硬度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製される。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適する形態であり得る。混合物が単位投薬座剤を形成することが好ましい。適切な担体にはカカオ脂および当該技術分野において通常用いられる材料が含まれる。座剤は、まず組成物を軟化もしくは溶融担体（１種類以上）と混合した後、型内で冷却および成型することによって都合よく形成される。
【００５２】
前記担体成分に加えて、上記医薬組成物は、適切であるならば、１種類以上の追加担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等を含むことができる。さらに、他の補助剤を含めてその処方を目的とするレシピエントの血液と等張にすることができる。式Ｉによって表される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩を含有する組成物は粉末または液体濃縮形態で調製することもできる。
【００５３】
以下は式Ｉの化合物の代表的な医薬投薬形態の例である：
注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．）  ｍｇ／ｍＬ
式Ｉの化合物              １０
メチルセルロース          ５．０
Ｔｗｅｅｎ８０            ０．５
ベンジルアルコール        ９．０
塩化ベンズアルコニウム    １．０
１ｍＬの合計容量までの注射用水
錠剤                    ｍｇ／錠剤
式Ｉの化合物              ２５
微結晶セルロース          ４１５
ポビドン                  １４．０
予備ゼラチン化デンプン    ４３．５
ステアリン酸マグネシウム  ２．５
５００
カプセル                ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物              ２５
ラクトース粉末            ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム  １．５
６００
【００５４】
有用性
本発明の化合物は、ブラジキニン受容体、特に、ブラジキニンＢ１受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、およびアゴニストとして、ブラジキニン受容体経路が介在する疾患および状態、例えば疼痛および炎症、の治療および予防において有用である。これらの化合物は、例えば、内臓の痛み（例えば、膵臓炎、間質性膀胱炎、腎臓の疝痛）、神経障害性の痛み（例えば、ヘルペス後の神経痛、神経傷害、「疼痛」、例えば、会陰部痛、幻肢痛、神経根ひきぬき損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害）、中枢疼痛症候群（事実上、神経系のあらゆるレベルのあらゆる病変によって潜在的に生じる）、および術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸後症候群、断端痛）、骨および関節の痛み（骨関節炎）、反復性の運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜疼痛（筋肉傷害、線維筋痛）、術中の痛み（一般的な手術、婦人科学的）、慢性の痛み、月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｎｏｒｈｅａ）、それに加えて狭心症に関連する痛み、並びに様々な器官の炎症性の痛み（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風）を含む疼痛の治療または予防において有効である。
【００５５】
さらに、本発明の化合物は、反応亢進性気道の治療並びに気道疾患に関連する炎症性現象、例えばアレルギー性喘息（アトピー性および非アトピー性）を含む喘息の他に、運動誘導気管支収縮、職業性喘息、ウイルスもしくは細菌性の喘息の悪化、他の非アレルギー性喘息および「ｗｈｅｅｚｙ−ｉｎｆａｎｔ症候群（ｗｈｅｅｚｙ−ｉｎｆａｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」、の治療に用いることもできる。本発明の化合物は、肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節性および永続性）および血管運動性鼻炎の治療に用いることもできる。これらは、アルミニウム肺、炭症、アスベスト肺、石症、縦裂症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、ケイ肺、タバコ肺（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺を含む塵肺に対しても有効であり得る。
【００５６】
本発明の化合物は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚障害、例えば、乾癬および湿疹、関節リウマチ並びに火傷、捻挫もしくは骨折に関連する外傷の結果生じる浮腫、脳浮腫および血管性浮腫の治療に用いることもできる。これらは糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、毛細血管抵抗後（ｐｏｓｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）または膵島炎に関連する糖尿病症状（例えば、高血糖症、多尿症、タンパク尿症並びに硝酸塩およびカリクレイン尿排出の増加）の治療に用いることができる。これらは、平滑筋弛緩薬として、消化管または子宮の痙攣の治療に用いることができる。加えて、これらは、肝疾患、多発性硬化症、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、心筋梗塞；神経変性疾患、例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病、てんかん、敗血症性ショック、例えば、抗血液減少剤および／または抗降圧剤として、群発性頭痛を含む頭痛、予防的および緊急用途を含む偏頭痛、閉鎖性頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺肥大および機能亢進性膀胱に対して有効であり得る。これらの疾患および状態の動物モデルは当該技術分野において一般に公知であり、本発明の化合物をそれらの潜在的な有用性について評価するのに適するものであり得る。最後に、本発明の化合物は研究ツール（イン・ビボおよびイン・ビトロ）としても有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、疼痛および炎症の治療において有用である。
【００５８】
これらの化合物は、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、骨および関節の痛み（骨関節炎）、反復性の運動痛、歯痛、癌の痛み、筋筋膜痛（筋肉傷害、線維筋痛）、術中の痛み（一般的な手術、婦人科学的）および慢性の痛みを含む疼痛の治療または予防において有効である。
【００５９】
例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、特に、炎症性疼痛、例えば、炎症性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患）が本発明の化合物によって有効に治療される。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患、関節リウマチおよび火傷、捻挫もしくは骨折に関連する外傷の結果生じる浮腫の治療に加えて用いることができる。
【００６１】
これらは、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、手術処置に続いて（例えば、術後鎮痛剤として）、並びに様々な器官の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風）の治療に加えて狭心症、月経もしくは癌に関連する疼痛の治療に用いることができる。
【００６２】
これらは、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、糖尿病性脈管障害、毛細血管抵抗後（ｐｏｓｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）または膵島炎に関連する糖尿病症状（例えば、高血糖症、多尿症、タンパク尿症並びに硝酸塩およびカリクレイン尿排出の増加）の治療に用いることができる。
【００６３】
これらは、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、炎症性皮膚障害、例えば、乾癬および湿疹の治療に用いることができる。
【００６４】
これらは、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、平滑筋弛緩薬として消化管もしくは子宮の痙攣の治療に用いることができ、またはクローン病、潰瘍性大腸炎もしくは膵炎の治療において用いることができる。
【００６５】
このような化合物は、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、反応亢進性気道の治療および気道疾患に関連する炎症性現象、例えば、喘息、並びに喘息における気道反応亢進の制御、制限もしくは逆転に治療的に用いることができる。
【００６６】
これらは、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、アレルギー性喘息（アトピー性および非アトピー性）を含む内因性および外因性喘息の他に、運動誘導気管支収縮、職業性喘息、ウイルスもしくは細菌性悪化喘息、他の非アレルギー性喘息および「ｗｈｅｅｚｙ−ｉｎｆａｎｔ症候群」の治療に用いることができる。
【００６７】
これらは、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、アルミニウム肺、炭症、アスベスト肺、石症、縦裂症、鉄症、ケイ肺、タバコ肺および綿肺を含む塵肺の他に、成人呼吸促進症候群、慢性閉塞性肺疾患または器官疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎、および血管運動性鼻炎に対しても有効であり得る。
【００６８】
加えて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの、本発明の化合物を各々含有する錠剤、カシュー、またはカプセルを３から４時間毎に１回、１日１、２もしくは３回、または（拡張された放出処方で）毎週１、２もしくは３回投与することにより、これらは肝疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、敗血症性ショック、例えば、抗血液減少剤および／または抗降圧剤として、脳浮腫、群発性頭痛を含む頭痛、予防的および緊急用途を含む偏頭痛、過敏性腸症候群および腎炎に対しても有効であり得る。
【００６９】
組合せ療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または緩和において用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、そのために通常用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与することができる。式Ｉの化合物が１種類以上の他の薬物と同時に用いられるとき、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。別々に、または同じ医薬組成物中でのいずれかで投与される、式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
（１）モルヒネおよびプロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）を含む他のオピエート受容体アゴニスト；（２）ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＥＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブシオキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサールおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、およびコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）；（３）副腎皮質ステロイド、例えば、ベタメタゾン、ブデゾニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン；（４）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジン；（５）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ファモチジンおよびラニチジン；（６）プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾール；（７）ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジロイトン；（８）硝酸塩、例えば、ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビド、ベータブロッカー、例えば、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロールおよびチモロール、並びにカルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ジルチアザム、ベラパニル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピンおよびニモジピンを含む、狭心症、心筋性虚血に用いられる薬物；（９）抗ムスカリン薬、例えば、トルテロジンおよびオキシブチニンのような失禁処方；（１０）胃腸鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミン、ジシクロミン、抗ムスカリン薬、それに加えてジフェノキシレート）；骨格筋弛緩剤（シクロベンザプリン、カルイソプロドール、クロロフェネシン、クロロゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパム、またはオルフェナドリン）；（１１）痛風処方、例えば、アロプリノール、プロベニシドおよびコルキシン；（１２）関節リウマチ用薬物、例えば、メトトレキセート、オーラノフィン、オーロチオグルコースおよび金ナトリウムチオマレート；（１３）骨粗鬆症用薬物、例えば、アレンドロネートおよびラロキシフェン；消炎剤、例えば、シュードエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミン；（１４）局所麻酔剤；（１５）抗ヘルペス剤、例えば、アシクロビル、バラシクロビルおよびファムシクロビル；並びに（１５）制吐剤、例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン。
【００７０】
生物学的評価
選択された化合物の、ブラジキニンＢ１またはＢ２受容体に結合する親和性の評価
ヒト、ウサギ、ラット、もしくはイヌＢ１受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞またはヒトＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞に由来する膜を用いて放射性リガンド結合アッセイを行う。全ての受容体型について、細胞をＰＢＳ／１ｍＭ  ＥＤＴＡ中の培養フラスコから収穫し、１０００×ｇで１０分間遠心する。それらの細胞ペレットを、ポリトロンを用いて氷冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（溶解バッファ）中でホモジナイズし、２０，０００×ｇで２０分間遠心する。膜ペレットを溶解バッファ中で再ホモジナイズして２０，０００×ｇで再度遠心し、最終ペレットを５ｍｇタンパク質／ｍｌで、１％ＢＳＡを補足したアッセイバッファ（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、−８０℃で凍結する。
【００７１】
アッセイ当日、膜を１４，０００×ｇで５分間遠心し、１００ｎＭエナリプリラト、１４０μｇ／ｍＬバシトラシンおよび０．１％ＢＳＡを含有するアッセイバッファ中に所望のタンパク濃度まで再懸濁させる。３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０，ｌｅｕ９カリジンがヒトおよびウサギＢ１受容体に用いられる放射性リガンドであり、３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンがラットおよびイヌＢ１受容体に用いられ、並びに３Ｈ−ブラジキニンがヒトＢ２受容体の標識に用いられる。
【００７２】
全てのアッセイについて、化合物は、ＤＭＳＯ貯蔵溶液から４μＬをアッセイチューブに添加して２％の最終ＤＭＳＯ濃度まで希釈する。これに続いて、１００μＬ放射性リガンドおよび１００μＬの膜懸濁液を添加する。Ｂ１受容体結合アッセイに関する非特異的結合は１μＭ  ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンを用いて決定し、Ｂ２受容体に関する非特異的結合は１μＭブラジキニンで決定する。チューブを室温（２２℃）で６０分間インキュベートした後、Ｔｏｍｔｅｃ  ９６ウェル収穫システムを用いて濾過する。フィルターに保持された放射能を、Ｗａｌｌａｃ  Ｂｅｔａ−ｐｌａｔｅシンチレーションカウンタを用いてカウントする。
【００７３】
本発明の化合物は、上記アッセイにおいて５μＭ未満の結果によって示されるように、Ｂ１受容体に対する親和性を有する。アッセイ結果は１μＭ未満であることが有利であり、結果が０．５μＭ未満であることがより有利である。本発明の化合物がブラジキニンＢ２受容体を上回るブラジキニンＢ１受容体に対する親和性を有することがさらに有利である；より有利には、Ｂ１受容体に対する親和性がＢ２受容体に対するものを少なくとも１０倍、好ましくは１００倍上回る。
【００７４】
ブラジキニンＢ１アンタゴニストのアッセイ
Ｂ１アゴニスト誘導カルシウム流動化を、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いて監視した。Ｂ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を９６もしくは３８４ウェルプレートに塗布し、Ｉｓｃｏｖｅ改変ＤＭＥＭにおいて一晩インキュベートした。ウェルを生理学的緩衝塩溶液で２回洗浄した後、４μＭ  Ｆｌｕｏ−３と共に３７℃で１時間インキュベートした。次に、プレートを緩衝塩溶液で２回洗浄し、１００μＬのバッファを各ウェルに添加した。プレートをＦＬＩＰＲユニット内に置き、２分間平衡化した。その後、試験化合物を５０μｌ容積で、次いで５分後に５０μｌのアゴニスト（ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジン）を添加した。アンタゴニストの不在下および存在下での相対蛍光ピーク高さを用いて試験化合物によるＢ１受容体アゴニスト応答の阻害の程度を算出した。典型的には、８から１０の試験化合物の濃縮物を評価して阻害曲線を構築し、４パラメータ非線形回帰曲線フィッティングルーチンを用いてＩＣ５０値を決定した。
【００７５】
ブラジキニンインバースアゴニストのアッセイ
一時的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を用いてヒトＢ１受容体でのインバースアゴニスト活性を評価した。トランスフェクションの翌日、細胞フラスコを６μＣｉ／ｍｌ［３Ｈ］ミオ−イノシトールで一晩標識した。アッセイの当日、培地を除去し、結合した細胞を２×２０ｍｌのリン酸緩衝生理ブラインで穏やかにすすいだ。アッセイバッファ（ＨＥＰＥＳ緩衝生理学的塩、ｐＨ７．４）を添加し、フラスコをタップすることによって細胞を脱着させた。それらの細胞を８００×ｇで５分間遠心し、１０ｍＭ塩化リチウムを補足したアッセイバッファ中に１×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させた。室温で１０分後、０．５ｍｌアリコートを、試験化合物またはビヒクルを収容するチューブ内に分配した。さらに１０分後、それらのチューブを３７℃水浴に３０分間移した。１２％過塩素酸溶液を添加することによってインキュベーションを停止し、チューブを氷上に３０分間置いた。その後、酸をＫＯＨで中和し、チューブを遠心して沈殿物質をペレット化した。形成された［３Ｈ］イノシトール一リン酸を標準イオン交換クロマトグラフィー技術によって回収し、液体シンチレーション計数によって定量した。試験化合物が［３Ｈ］イノシトール一リン酸蓄積の基底（ビヒクルと共にインキュベートした細胞）レベルを低下させる程度によってインバースアゴニスト活性を決定した。
【００７６】
用いられる略語
以下の略語は、明細書中で他に明言されない限り、指示される意味を有する：
ＢＯＣ（ｂｏｃ）                  ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ                            ジクロロメタン
ＤＥＡ                            ジエチルアミン
ＤＭＦ                            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ              １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ｅｑ．                            当量
ＥＳ（またはＥＳＩ）−ＭＳ        電子スプレーイオン化−質量分析
Ｅｔ                              エチル
ＥｔＯＡｃ                        酢酸エチル
ＥｔＯＨ                          エタノール
ＦＡＢ−ＭＳ                      高速原子衝撃−質量分析
ＨＯＢｔ                          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ                          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                          液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                            リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ                        リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ                              メチル
ＭｅＯＨ                          メタノール
ＭＨｚ                            メガヘルツ
ＭｓＣｌ                          塩化メシル
ＮＥｔ３                          トリエチルアミン
ＮＭＲ                            核磁気共鳴
ＴＦＡ                            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                            テトラヒドロフラン
【００７７】
式Ｉの化合物は図示スキームおよび例に従って調製することができる。
【００７８】
【化１１】
2005537323.tif 000008
【００７９】
スキーム１において、化合物（Ｉａ）の構築は、標準的なペプチドカップリング試薬の組合せ、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔを用いて、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でビアリールメタンアミン誘導体（１）を保護されたアミノシクロアルカン酸（２）にカップリングさせて（３）を得ることによって行う。次に、ＨＣｌのような酸の作用により、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中でＢｏｃ保護基を除去してアンモニウム塩を得、そこから、適切な塩基、例えば、アンモニアおよび適切な溶媒、例えば、クロロホルムを用いて遊離塩基誘導体（４）を得ることができる。次いで、このアミン誘導体（４）をカルボン酸またはカルボン酸等価物と反応させて表題の化合物（Ｉａ）を得る。その代わりに、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンを添加するという条件で、（４）の酸塩を最終反応において用いて表題の化合物（１ａ）を得ることができる。
【００８０】
あるいは、スキーム１ａに示されるように、ビアリールメタンアミン誘導体（１）をアシル化アミノシクロアルカン酸（５）とカップリングさせることによって化合物（Ｉａ）を構築することができる。
【００８１】
【化１２】
2005537323.tif 000009
【００８２】
スキーム２ａ−２ｃに示されるように、幾つかの合成方策を用いて中間体ビアリールメタンアミン誘導体（１）を構築することができる。
【００８３】
【化１３】
2005537323.tif 000010
【００８４】
スキーム２ａにおいて、シアノビアリール誘導体（８）の構築は、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンおよび酢酸パラジウムのような金属触媒の存在下、芳香族ボロン酸誘導体（６）または適切なボロンエステル誘導体の間でＳｕｚｕｋｉ反応を用いて行う。次に、生じるシアノビアリール中間体（８）を、水素および金属、例えば、ラネーＮｉを用いて適切な溶媒中で、対応するアミンビアリール誘導体（１ａ）に触媒的に還元する。
【００８５】
あるいは、スキーム２ｂに図示されるように、メタンアミン誘導体（９）を、Ｂｏｃのような適切な保護基での一級アミン保護の後、パラジウム触媒を用いてジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で、ピナコールボロンエステル（１１）に入念に仕上げる。このボロンエステル（１１）を、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件を用いて、ハロゲン化アリール誘導体（７）とカップリングさせて（１）を得る。
【００８６】
【化１４】
2005537323.tif 000011
【００８７】
ビアリールメタンアミン誘導体を調製するための第３の方法がスキーム２ｃに示される。まず、示されるように、（１２）とアリール亜鉛化合物（１３）とのパラジウム触媒カップリングを用いてビアリール部分（１４）を構築する。次に、ビアリール（１４）のメチル基を、ハロゲン化、アジドでのハロゲンの求核性置換、および還元の３工程系列に従って入念に仕上げ、対応するアミン中間体（１ａ）を得る。その代わりに、ビアリールメタンアミン（１ａ）は、前に考察されるように、アリールカルボニトリル（１６）およびアリール亜鉛化合物（１３）から出発して調製することもできる。次いで、生じるビアリールカルボニトリル（８）を水素を用いて還元して（１ａ）を得る。
【００８８】
【化１５】
2005537323.tif 000012
【００８９】
ビアリールメタンアミン誘導体を調製するための第４の方法がスキーム２ｄに示される。ニトロ基の還元および公知ピリジン（２６）のニトリル加水分解（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，（１９５２），２０４２−２０４６．）に続いて、生じるアミンをフッ化物に変換して（２７）を得る。そのアミドを３工程系列でアルデヒド（２８）に変換する。ｔ−ブチルスルフィンアミドでのイミン形成に続いてメチルグリニヤールを添加して（３０）を生成し、スキーム２ｂに示されるように、それをさらに入念に仕上げてビアリールメタンアミンを得ることができる。
【００９０】
【化１６】
2005537323.tif 000013
【００９１】
当業者は、式Ｉの様々な化合物を得るのに官能基相互変換を用いることができることを理解する。スキーム３に示されるように、まずＴＦＡのような強力な酸の作用により、次に、水および有機溶媒、例えば、メタノールの適切な混合液中、２５から１００℃の温度でのアルカリ加水分解により、誘導体（３ａ）をビス−脱保護してアミノ酸誘導体（１７）を得る。ペプチドカップリング試薬の適切な組、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔでのカルボン酸（Ｒ５ＣＯＯＨ）の活性化に先立ち、「活性エステル」を形成し、次にそれをアミノ酸誘導体（１７）と反応させて（１８）を得る。後者の化合物をアミン（ＨＮＲｂＲｃ）またはアルキルオキシアミン（Ｈ２ＮＯＲａ）のいずれかとペプチドカップリング試薬の適切な組、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔの作用の下で反応させ、それぞれ、請求される化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）を形成することができる。
【００９２】
【化１７】
2005537323.tif 000014
【００９３】
Ｎ−アルキル化がスキーム４において説明される、アミン（４）を過剰のヨウ化アルキル（Ｉ−Ｒ１）で、ＴＨＦのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような酸スカベンジャーの存在下、昇温でアルキル化し、ビス−アルキル化物質と共に（１９）を得る。次に、カルボン酸またはカルボン酸等価物と反応させて（Ｉｄ）を得ることにより、二級アミン（１９）を表題の化合物に変換する。
【００９４】
【化１８】
2005537323.tif 000015
【００９５】
１，２−シス−または１，２−トランス−シクロプロピル部分を有する式Ｉの化合物の調製がスキーム５および６において説明される。公知手順（Ｋ．  Ｂｕｒｇｅｓｓら．，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，５７：５９３１−５９３６  （１９９２））に従い、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネートを誘導体（２０）まで入念に仕上げる。Ｌ．  Ｓ．  Ｌｉｎら．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１：７０１３−７０１６  （２０００）に従い、メタンスルホン酸を用いてＮ−Ｂｏｃ基を除去し、アミン（２１）を得る。このアミンをカルボン酸またはカルボン酸等価物と適切なペプチドカップリング条件下で反応させて（２２）を得る。次に、このｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡのような酸で、ＤＣＭのような適切な溶媒中で開裂し、酸（２３）を得る。次いで、ビアリールメタンアミン（１）をＥＤＣＩ／ＨＯＢｔのようなペプチドカップリング試薬の適切な組を用いて酸（２３）とカップリングさせ、表題の化合物（Ｉｅ）を生成させる。式Ｉのさらなる化合物への（Ｉｅ）のさらなる加工は、当業者に公知の手順を用いて達成することができる。例えば、アセチル基を加水分解によって除去して対応するアルコールを得ることができ；このアルコールを塩化スルホニルで処理することによって対応するスルホネートに変換することができ、そのスルホネートをハロゲン化物源で処理することによって対応するハロゲン化物に変換することができる。式Ｉの化合物を得るためのこれらの、および他の官能基変換は典型的な有機化学の教科書、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０００に記載されている。
【００９６】
【化１９】
2005537323.tif 000016
【００９７】
スキーム６においては、公知手順（Ｋ．  Ｂｕｒｇｅｓｓら．，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，５７：５９３１−５９３６  （１９９２））に従い、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネートを誘導体（２４）に仕上げる。Ｎ−Ｂｏｃ基は、ＴＦＡのような酸を用い、ＤＣＭのような適切な溶媒中で除去する。このアミンをカルボン酸またはカルボン酸等価物と、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＥｔ３のような適切なペプチドカップリング条件の下で反応させて（２５）を得る。次に、ビアリールメタンアミン（１）に、ＤＭＦのような適切な非プロトン性溶媒中、２０から１００℃の温度でラクトン（２５）を開環させ、表題の化合物（Ｉｆ）を生成する。さらなる表題の化合物への（Ｉｆ）のさらなる仕上げは、前に考察されるように、当業者に公知の手順を用いて達成することができる。
【００９８】
【化２０】
2005537323.tif 000017
【００９９】
以下の例は、本発明をこれらの例の特定のものに限定することなしに本発明を説明するために提示される。化合物は：ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．５３（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．  （著作権）  １９９４−２０００）を用いて命名した。住所：９０  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｓｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ  ３Ｖ９，Ｃａｎａｄａ。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
メチル２−フルオロ−６−（２−｛［（｛１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルボニル）−アミノ］−メチル｝ピリミジン−５−イル）ベンゾエート
【０１０１】
【化２１】
2005537323.tif 000018
【０１０２】
ナトリウムアジド（３．１４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を、窒素の下、周囲温度で乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に部分的に溶解した。次に、エチル１−ブロモシクロブタンカルボキシレート（３．９１ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をシリンジによって添加した。４０℃に７時間加熱した後、その均質溶液を周囲温度に冷却し、攪拌を一晩継続した。その後、その反応混合物を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）と共に、水（７００ｍＬ）に注ぎ入れた。エーテル層を半ブラインで３回、次いでブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で蒸発させてエチル１−アジトシクロブタンカルボキシレート（４．００ｇ）を透明油として得た。
【０１０３】
エチル１−アジドシクロブタンカルボキシレート（４．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を窒素の下でメタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。次に、パラジウム付着炭素（８４０ｍｇ、１０％ｗｔ／ｗｔ）を添加した後、窒素を水素に交換した。３時間後、反応は完了したものと判定された（ＬＣＭＳ）。反応混合物をセライトを通して濾過し、そのセライトをさらなるメタノールで洗浄した。合わせたメタノール性溶液を、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中に２．０Ｍ）を添加することによって酸性化した後、減圧下で溶媒を除去した。そのようにして得られた塩酸エチル１−アミノシクロブタン−カルボキシレート（４．７０ｇ）は低融点ワックス状固体に徐々に固化し、これは、プロトンＮＭＲによって決定されるように、かなりの量のメタノールを保持していた。
【０１０４】
ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の上記塩酸アミン（１．０３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の室温攪拌溶液にＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．８７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−カルボン酸（０．７８３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および、最後に、トリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌（約１５時間）した後、減圧下で大部分の溶媒を除去した。次に、残滓をＥｔＯＡｃおよび５％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を飽和硫酸銅（ＩＩ）、半ブライン（２回）および、続いて、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させて残滓を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分の収集および溶媒の除去でエチル１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］−シクロブタンカルボキシレート（０．９３９ｇ）を、理論と一致するプロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータを示す白色結晶性固体として得た。
【０１０５】
エチル１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート（０．９３９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６．０ｍＬ）に溶解した後、水酸化ナトリウム水溶液（６．０３ｍＬ、１Ｍ）を添加した。その後、その反応混合物を周囲温度で週末にわたって（約６４時間）攪拌した。次に、大部分のＴＨＦを減圧下で除去して油性水層を得、それをさらなる水で希釈した後、ジエチルエーテルで３倍抽出した。続いて、ＨＣｌ（６．００ｍＬ、１Ｈ）を添加することによって水層を中性にした後、塩化ナトリウムで飽和させた。この水層をＥｔＯＡｃ（合計約５００ｍＬ）で反復抽出した後、有機層を濃縮することで、１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）−アミノ］シクロブタンカルボン酸（０．７５６ｇ）を、理論と一致するプロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータを示す白色固体として得た。
【０１０６】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．０２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の室温ＤＭＳＯ溶液（２０．０ｍＬ）にシアン化ナトリウム（０．２８４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。７０分後、その反応混合物を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を半ブラインで３回、次いでブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させて残滓を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分の収集および溶媒の除去で５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（０．８００ｇ）を、理論と一致するプロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータを示す白色結晶性固体として得た。
【０１０７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＲｉｅｋｅ亜鉛（５．０ｇ、７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−フルオロ−６−ヨードベンゾエート（１６．１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を乾燥反応容器に移した。次に、その不均一混合物を窒素下で１時間還流させ（ＬＣ／ＭＳは出発ヨウ化物の完全な消費を示した）、ＴＨＦ中の［３−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（ヨード）亜鉛の約０．４３Ｍ溶液を形成した。その後、この溶液の一部（５．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、既に５−ブロモピリミジン−２−カルボニルトリル（０．４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を収容する乾燥フラスコに添加した。この混合物を３０分間還流した後、反応は完了したものと判定され（ＬＣ／ＭＳ）、それを周囲温度に冷却した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で２回、次いでブラインで１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した後、減圧下で蒸発させて残滓を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分の収集および溶媒の除去でメチル２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−６−フルオロベンゾエート（０．３７ｇ）を、理論と一致するプロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータを示す白色固体として得た。
【０１０８】
メチル２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−６−フルオロベンゾエート（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を窒素の下でメタノール（４．０ｍＬ）に溶解した。次に、パラジウム付着炭素（８４０ｍｇ、１０％ｗｔ／ｗｔ）および濃ＨＣｌ（３２μＬ）を添加した後、窒素を水素に交換した。３０分後、反応は完了したものと判定された（ＬＣＭＳ）。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そのセライトをさらなるメタノールで洗浄した。減圧下での溶媒の除去で、プロトンＮＭＲおよびＬＣＭＳによる決定で純度９０％の物質の塩酸メチル２−［２−（アミノメチル｝ピリミジン−５−イル］−６−フルオロベンゾエート（１０４ｍｇ）を得た。
【０１０９】
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の上記塩酸アミン（１０４ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の室温攪拌溶液にＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５９．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸（８５．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および、最後に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後（約１５時間）、その反応混合物を水（７０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および５％重炭酸ナトリウム水溶液（約５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和硫酸銅（ＩＩ）、半ブライン（３回）、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させて残滓を得、それをＤＣＭ中１−１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分の収集および溶媒の除去で、５３．４ｍｇ（３３％）の表題の化合物を発泡性固体として得た。純度は以下によって決定した。ＬＣＭＳ（ＥＳ  ＭＳ，Ｍ＋Ｈ＋実測値：４６５）およびプロトン  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：δ９．２８７，９．２４３，８．６６９，７．６６９，７．６５５，７．６５０，７．６４８，７．６３６，７．６３４，７．６２９，７．６１５，７．３６０，７．３５８，７．３７７，７．３３４，７．３１５，７．２９７，７．２９６，４．６６２，３．７１２，２．８６６，２．８４９，２．８４５，２．８４１，２．８３３，２．８２９，２．８２０，２．８１５，２．７９７，２．４６４，２．４４３，２．４２１，２．４１２，２．４０８，２．３８９，２．０８８，２．０６７，２．０４８，２．０４３）。
【０１１０】
（実施例２）
Ｎ−（｛３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【０１１１】
【化２２】
2005537323.tif 000019
【０１１２】
１５０ｍＬトルエン中の２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（１７．８２ｇ、７２．１５ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルスズ（１５．００ｇ、７２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃に７２時間加熱した。その溶液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび０．５Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について２９１．０１の質量イオン（ＥＳ＋）を示す５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾールを得た。  
２５ｍＬ  ＤＭＦ中の５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２３．４８ｇ、８０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．７９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）、およびヨードメタン（１６．０９ｇ、０．１１３ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中０−１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について３０５．０６の質量イオン（ＥＳ＋）を示す５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを得た。
【０１１３】
３０ｍＬ  ＤＭＦ中の５−クロロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（６．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（６．１２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．７５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）、および二塩化［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．６０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２の下で８０℃に２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（４．８８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２Ｍ、３４．４ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）、および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．６０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃に一晩加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について２９０．１１の質量イオン（ＥＳ＋）を示す３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジンを得た。
【０１１４】
４０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジン（２．９０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（２．２３８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。翌朝、さらなる３−クロロペルオキシ安息香酸（８６１ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了に向けて追い込んだ。その溶液を０．５Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について３０６．１３の質量イオン（ＥＳ＋）を示す３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジン１−酸化物を得た。
【０１１５】
１０ｍＬ  ＤＭＦ中の３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−ピリジン１−酸化物（１．８３５ｇ、５．９８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８１６ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化トリメチルシリル（１．７８１ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃に３時間加熱し（この時点でさらなる０．５９２ｇ、２．９８ｍｍｏｌのＴＭＳ−ＣＮを添加し、さらに１時間攪拌した）、次いで室温に冷却して酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について３１５．１４の質量イオン（ＥＳ＋）を示す粗製３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲは、異性５−クロロ−３−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボにニトリルが約２０％存在していたことも示す。これは後の工程で分離した。
【０１１６】
メタノール中のアンモニウム中の（４０ｍＬ、２．０Ｍ）中の３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液にラネー２８００ニッケル（水中スラリー）を添加した。その反応混合物をＨ２雰囲気下で３時間攪拌し、ガラス濾紙を通して濾過し、真空下で濃縮した。その残滓をトルエンと共に３回共沸し、Ｍ＋Ｈ＋について３１９．１８の質量イオン（ＥＳ＋）を示す粗製１−｛３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メタンアミンを得た。
【０１１７】
１５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の１−｛３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−ピリジン−２−イル｝メタンアミン（０．６３９ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノシクロプロパンカルボン酸（０．４２４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドカルボン酸（０．７６９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間攪拌した。その溶液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓を、ヘキサン中１０−５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について５０２．２８の質量イオン（ＥＳ＋）を示すｔｅｒｔ−ブチル１−｛［（｛３−クロロ−５−［フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−メチル）アミノ］カルボニル）シクロプロピルカルバメートを得た。その化合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム１５−３０％イソプロパノール／ヘキサン（０．１％ＤＥＡを含有）でさらに精製し、ＴＭＳＣＮ工程から生じる副生物であるｔｅｒｔ−ブチル１−｛［（｛５−クロロ−３−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−カルボニル｝シクロプロピルカルバメートを除去した。その生成物を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌガスで飽和した。その溶液を真空中で濃縮し、トルエンと共に３回共沸して、Ｍ＋Ｈ＋について４０２．２３の質量イオン（ＥＳ＋）を示す二塩化２−（｛［（１−アンモニオシクロプロピル）−カルボニル］アミノ｝−メチル）−３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジニウムを得た。
【０１１８】
０℃の、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の二塩化２−（｛［（１−アンモニオシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジニウム（０．３９０ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２４９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．１７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で希釈して重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−２％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について４９８．２の質量イオン（ＥＳ＋）を示すＮ−（｛３−クロロ−５−［３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
（実施例３）
メチル２−フルオロ−６−（５−フルオロ−６−｛［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）ベンゾエート
【０１２０】
【化２３】
2005537323.tif 000020
【０１２１】
−７８℃の、２００ｍＬ  ＴＨＦ中のＬＤＡ（４０．９ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬのジイソプロピルアミンおよび１６．４ｍＬの、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムから調製）の溶液をＴＨＦ５０ｍＬ中の２−シアノ−３−フルオロピリジン（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。１０分後、ＴＨＦ１０ｍＬ中のヨウ素（１０．４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分後、４０ｍＬの水で反応を停止させ、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液でワークアップした。その混合物をエーテルで希釈してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを示す３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−カルボニトリルを得た。
【０１２２】
−７８℃の、２００ｍＬ  ＴＨＦ中のＬＤＡ（１６．９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ５０ｍＬ中の３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−カルボにニトリル（４．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。２時間後、水で反応を停止させ、室温に暖めた。その混合物をエーテルで希釈してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを示す３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−カルボニトリルを得た。
【０１２３】
ＴＨＦ１０ｍＬ中の３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−カルボニトリル（１．０８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して、ＴＨＦ２０ｍＬ中の［３−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（ヨード）亜鉛（メチル２−フルオロ−６−ヨードベンゾエートおよびＲｅｉｋｅ亜鉛から調製）の溶液に添加した。その混合物を加熱して１時間還流させ、冷却して酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中０−２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを示すメチル２−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾエートを得た。
【０１２４】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、２．０Ｍ）中のメチル２−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロベンゾエート（０．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にラネー２８００ニッケル（水中スラリー）を添加した。その混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下、室温で６時間攪拌した。次に、その混合物をガラス濾紙を通して濾過し、さらなるＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、トルエンと共に３回共沸した。５ｍＬ  ＤＭＦ中の粗製メチル２−［６−（アミノメチル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−６−フルオロベンゾエート（０．６５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（０．６１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド（０．５８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。その溶液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓を、ヘキサン中４０−６５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について４６２．２の質量イオン（ＥＳ＋）を示すメチル２−（６−｛［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−ベンゾエートを得た。
【０１２５】
上記生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌガスで飽和させた。その溶液を真空中で濃縮し、Ｍ＋Ｈ＋について３６２．２の質量イオン（ＥＳ＋）を示す二塩化２−（｛［（１−アンモニオシクロ−プロピル）カルボニル］アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−５−［３−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］−ピリジニウムを得た。
【０１２６】
５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の上記化合物（０．１１０ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．０８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で希釈して重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓を、ヘキサン中２０−６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について４５８．１の質量イオン（ＥＳ＋）を示す表題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
以下の表１中の化合物は、実施例２または実施例３において説明されるものに類似する方法により、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−シクロプロパンカルボン酸の代わりに商業的に入手可能な１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸を用いて調製した。
【０１２８】
【表１】
2005537323.tif 000021
【０１２９】
以下の表２中の化合物は実施例２および実施例３において説明されるものに類似する方法によって調製した。
【０１３０】
【表２】
2005537323.tif 000022
【０１３１】
以下の表３、４および５中の化合物は実施例２および実施例３に説明されるものに類似する方法によって調製した。
【０１３２】
【表３】
2005537323.tif 000023
【０１３３】
【表４】
2005537323.tif 000024
【０１３４】
【表５】
2005537323.tif 000025
【０１３５】
（実施例５２）
メチル２，４−ジクロロ−６−（５−フルオロ−６−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝ピリジン−３−イル）ベンゾエート
【０１３６】
【化２５】
2005537323.tif 000026
【０１３７】
１２５ｍＬメタノール中の２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。過塩素酸（７０％、１．４７ｍＬ、１６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１０分間攪拌した。別のフラスコに、酸化バナジウム（Ｖ）（０．１９０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で過酸化水素溶液（Ｈ２Ｏ中３０％、１１．９０ｍＬ、１０４．７ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を触媒が溶解して透明オレンジ色溶液を生じるまで攪拌し、それをメタノール溶液に滴下により添加した。その反応物を室温まで徐々に暖め、一晩攪拌した。その溶液を真空下で濃縮し、残滓を酢酸エチルに溶解した。その有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓をヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いてシリカゲル栓を通して濾過し、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを示す２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシベンゾエートを得た。
【０１３８】
１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシベンゾエート（４．６４ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８７ｍＬ、２３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（４．９４ｍＬ、２９．３９ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２時間攪拌した。その反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液、硫酸銅水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを示すメチル２，４−ジクロロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−ベンゾエートを得た。
【０１３９】
ＭｅＯＨ（３１９ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（４．７１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２７．９７ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を４０℃に４０分間加熱して真空中で濃縮し、トルエンと共に共沸した。その残滓を酢酸エチルに溶解し、溶液が塩基性になるまで１０％重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水層をＣＨＣｌ３で３×抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、Ｍ＋Ｈ＋（８１Ｂｒ）について２１８．２の質量イオン（ＥＳ＋）を示す３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミドを得た。
【０１４０】
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド（４０．０ｇ、１８５．２ｍｍｏｌ）の溶液にニトロソニウムテトラフルオロボレート（２２．７１ｇ、１９１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で４．５時間攪拌した後、真空中で濃縮し、トルエンと共に共沸した。その残滓をトルエン（１１００ｍＬ）に懸濁させ、１００℃に２時間加熱した。その反応物を真空中で濃縮し、残滓をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。固体を集め、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋（７９Ｂｒ）について２１９．１の質量イオン（ＥＳ＋）を示す５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミドを得た。
【０１４１】
ＨＣｌ（１２Ｎ、５３９．４ｍＬ、６．４７２ｍｏｌ）中の粗製５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（４０．５０ｇ、１８４．９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に１時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、ｐＨ〜６までＮａＯＨ（２０％）を徐々に添加した。その溶液を真空中で濃縮し、トルエンと共に３×共沸した。残滓を４０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で完全に抽出し、濾過した。これを３回反復した。合わせた濾液を濃縮し、トルエンと共に３×共沸して、Ｍ＋Ｈ＋（７９Ｂｒ）について２１８．１の質量イオン（ＥＳ＋）を示す５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸を得た。
【０１４２】
２００ｍＬ  ＤＭＦ中の粗製５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４０．６５ｇ、１８４．８ｍｍｏｌ）、塩酸Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（２１．６３ｇ、２２１．７ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミド（７０．８５ｇ、３６９．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２．４９７ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６．４８ｍＬ、１１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。その溶液を真空中で部分的に濃縮し、酢酸エチルおよび１０％重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで４×抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋（７９Ｂｒ）について２６３．０１の質量イオン（ＥＳ＋）を示す５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを得た。
【０１４３】
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の粗製５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２７．９４ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４５．６７ｍＬ、４５．６７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その反応物を−７８℃で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を添加した。その混合物をＲＴに暖め、真空中で部分的に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。水層を酢酸エチルで４×抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルでシリカゲル栓を通して濾過し、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを示す５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドを得た。
【０１４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（９．８９８ｇ、８１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（１６．６６ｇ、８１．６７ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．０２６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、および硫酸マグネシウム（４９．１５ｇ、４０８．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌した後、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中０から１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋（８１Ｂｒ）について３０７．０の質量イオン（ＥＳ＋）を示すＮ−［（１Ｅ）−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｅ）−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１８．６３ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２の下で−５０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、３０．３２ｍＬ、９０．９７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、その反応物を１時間攪拌した。さらなる塩化メチルマグネシウム（５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を３０分後に添加し、反応を完了まで追い込んだ。水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を添加し、その反応物を室温に暖めた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で４×抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中１０−４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋（８１Ｂｒ）について３２５．０の質量イオン（ＥＳ＋）を示すＮ−［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１４６】
５ｍＬ  ＤＭＦ中のＮ−［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（０．４１２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．４５６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）の混合物を、Ｎ２の下、９０℃に４時間加熱した。さらなるビス（ピナコレート）ジボロン（０．２９５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（８６１ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了に追い込んだ。反応混合物を室温に冷却し、メチル２，４−ジクロロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（０．５４６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、２．３２ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９０℃に１．５時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを示すメチル２−（６−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−エチル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４，６−ジクロロベンゾエートを得た。
【０１４７】
メタノール（１．２ｍＬ）中の上記生成物の溶液にＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、１．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で３０分間攪拌した後、真空中で濃縮して、Ｍ＋Ｈ＋について３４３．０１の質量イオン（ＥＳ＋）を示す塩化（１Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エタナミニウムを得た。
【０１４８】
５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化（１Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル）エタナミニウム（０．２７７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（０．１６０ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．３１１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３日間攪拌した。その溶液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓を、ヘキサン中１０−３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋について５２２．０５の質量イオン（ＥＳ＋）を示すメチル２，４−ジクロロ−６−（５−フルオロ−６−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ピリジン−３−イル）ベンゾエートを得た。
【０１４９】
表６に列挙される化合物は実施例５２において説明されるものに類似する方法によって調製した。
【０１５０】
【表６】
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【国際調査報告】
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