(57)【要約】本発明は、一般式（１）の化合物［式中、Ｒ１＝Ｈ、ＦまたはＯＣＨ３であり、芳香族炭素環上の２、３、４または５位にあってよく、Ｒ２＝ＨまたはＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、ＣＨ３、ＯＨまたはＯＣＨ３であり、Ｒ４＝Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）であり得る］、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体に関する。
2005525342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2005525342.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子またはメトキシル（ＯＣＨ３）基を表し、この芳香族炭素環上の置換基Ｒ１は、２、３、４または５位にあってよく、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、ヒドロキシル基（ＯＨ）またはメトキシル基（ＯＣＨ３）を表し、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表す］
の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体。
【請求項２】
下記の化合物：
２−（１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２−フルオロ−１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−フルオロ−１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（５−フルオロ−１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（６−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
６ａ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ａ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６−オン；
６ａ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］インデン−６−オール；
２−（６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２，６−ジメトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−フルオロ−６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；および
２−（５−フルオロ−６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
から選択される請求項１に記載の誘導体、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（１）の化合物を製造する方法であって、
使用する合成中間体が、式（VII）：
【化２】
2005525342.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］
の化合物であり、これを、
−  塩基の存在下でメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させ、得られた化合物を次にジイミドで還元し、生じた生成物を次にエチレンジアミンで処理して、式（１）の特定の形態である式（Ｘ）：
【化３】
2005525342.tif 000018
［式中、Ｒ１は式（１）と同義であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基である］
の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得るか、
−  あるいは、還元剤と反応させ、生じた化合物をエチレンジアミンで処理して、式（１）の特定の形態である式（XII）：
【化４】
2005525342.tif 000019
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得るか、さらに、この式（XII）の化合物を酸化して、式（１）の特定の形態である式（XIII）：
【化５】
2005525342.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得るか、
−  あるいは、還元剤と反応させ、得られた化合物をヨウ化メチルおよび銀塩の存在下でメチル化し、生じた生成物を次にエチレンジアミンで処理して、式（１）の特定の形態である式（XV）：
【化６】
2005525342.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得るか、
−  あるいは、強酸性媒体中で還元剤と反応させ、生じた化合物をエチレンジアミンで処理して、式（１）の特定の形態である式（XVII）：
【化７】
2005525342.tif 000022
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得ることを含んでなる、方法。
【請求項４】
式（１）の化合物の合成における中間体としての、式（VII）の化合物：
【化８】
2005525342.tif 000023
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］。
【請求項５】
請求項４に記載の式（VII）の化合物を製造する方法であって、
式（VI）：
【化９】
2005525342.tif 000024
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］
の化合物を出発物質として分子内環化反応を行うことを含んでなる、方法。
【請求項６】
置換基Ｒ２および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが、シクロプロパン環によって規定される平面に対してシンペリプラナー(syn-periplanar)の位置にあり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が式（１）と同義であり、Ｒ２がメチル基（ＣＨ３）である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項７】
置換基Ｒ３および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが、インダン環系によって規定される平面に対してアンチペリプラナー(anti-periplanar)の位置にあり、Ｒ１およびＲ２が式（１）中と同義であり、Ｒ３がメチル基、ヒドロキシル基（ＯＨ）またはメトキシル基（ＯＣＨ３）を表し、Ｒ４が水素原子である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項８】
一般式（１）の化合物の左旋性鏡像異性体または右旋性鏡像異性体から選択される、請求項１、２、６および７のいずれか一項に記載の一般式（１）の誘導体。
【請求項９】
医薬品としての、請求項１、２、６、７および８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
有効成分として請求項１、２、６、７および８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を、不活性な医薬用支持体またはその他の医薬上許容されるビヒクルおよび所望により別の医薬品と組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病の治療、またはアルツハイマー病の進行の治療に有用な医薬品の製造のための、請求項１、２および６〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病または卒中の治療またはその進行の治療に有用な医薬品の製造のための、請求項１、２および６〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール基で置換した新規な三環式誘導体に関する。本発明による化合物は、シナプス前および／またはシナプス後のα２型アドレナリン受容体(J. Neurochem. 2001, 78, 685-93)と選択的に相互作用し、受容体上で部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストのように挙動する。従って、本発明による化合物はそれ自体、アドレナリンα２受容体により制御されるアドレナリン作動性の調節に感受性がある病態または症状の治療に有用であると考えられる。このような調節に感受性があると考えられる病態の一覧は膨大なものである。しかし、本発明の分野は、神経変性疾患の治療および該疾病の進行の治療(Psychopharmacology 1996, 123(3), 239-49; Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999, 23(7), 1237-46; FR 2 789 681; WO 98/35670; WO 98/06393; WO 95/00145; WO 94/13285)、特にアルツハイマー病の治療またはアルツハイマー病の進行の治療(米国特許第5,281,607号; FR 2 795 727; WO 95/01791; WO 94/15603)に限定される。
【０００２】
アルツハイマー病は、高齢者世代に最も広まっている進行性の変性疾患である。この疾患に１５００万人を超える人が罹患していると推定されている(New Engl. J. Med. 1999, 341(22), 1670-79; Drug Benefit Trends 2001, 13/7, 27-40)。現時点では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）が主な治療戦略を成している。しかし、この治療アプローチは、純粋に対症的であり、得られる治療上の利点は、良く言っても中程度である(Drugs 2001, 61/1, 41-52)。アルツハイマー病に対する有効な治療上の選択肢は限られているため(Curr. Opin. Invest. Drugs 2001, 2(5), 654-56)、現在臨床上利用可能な分子のものとは異なる作用機構を付与された、疾病の治療または疾病の進行の遅延が可能な分子に関係する新規な治療の発見が極めて望ましい。
【発明の開示】
【０００３】
in vitroおよび動物では、ノルアドレナリン系を活性化させる物質が神経変性の進行に対抗することができ(J. Neurophysiol. 1998, 79(6), 2941-63; Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 56(4), 649-55; J. Cereb. Blood Flow Metabolism 1990, 10(6), 885-94)、さらに、神経細胞の増殖を刺激する特性を有する(J. Comp. Neurol. 1974, 155(1), 15-42; Neuroscience 1979, 4(11), 1569-82; Neuroreport 1991,  2, 528-8)ことが示されている。従って、アドレナリンα２受容体、特にシナプス前のα２受容体上でアンタゴニストまたは逆アゴニスト特性を有する化合物は、神経変性疾患の治療に有用である可能性がある。アドレナリンα２受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニスト活性を付与した化合物に治療上の可能性があるとすれば、このような特性を付与した新規な構造の発見が極めて望ましい。この点で、本発明者は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール基で置換した三環式誘導体が、アドレナリン受容体α２サブタイプと選択的に相互作用し、受容体上でアンタゴニストまたは逆アゴニストのように挙動することを発見した。
【０００４】
アドレナリンα２受容体の多くのシナプス前および／またはシナプス後のアンタゴニストおよび／または部分的アンタゴニストが公知であり、文献に記載されている。考慮中の化合物は異なる化学種(Idrugs 2001, 4(6), 662-76)に属するとはいえ、いくつかはその化学構造中に４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール型の共通ユニットを含んでなる。このような化合物の例としては、
ジヒドロイソインドールメチル− (EP 275 639; EP 313 288; EP 413 433;米国特許第4,959,374号; WO 93/09113およびEur. J. Pharmacol. 1989, 168(3), 381-6)；
２，３−ジヒドロインドール−(FR 2 577 223;米国特許第4,908,376号および同第4,912,125号)；
５，６−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピロールメチル−(EP 682 028);
１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１］インドール−(FR 2 583 048; FR 2 611 717; DE 4 325 491およびLife Sci. 1998, 62(9), 839-52)
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンメチル−(J. Med. Chem. 1990, 33(2), 596-600)；
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−(米国特許第5,017,584号；JP 60-058 976およびFR 2 576 308)；
２，３−ジヒドロベンゾクロメン−(Heterocycles 2001, 55(2), 387-92)；
１，４−ベンゾジオキサン−(EP 33 655;EP 58 006;EP 92 328; Neurochem. Int. 1996, 30(1), 47-53およびMol. Neuropharmacol. 1992, 1(4), 219-24)；
１，４−ベンゾジオキサンメチル−(EP 74 711)；
４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 272(2), 681-8)；
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチン−(Eur. J. Med. Chem.1987, 22(4), 273-6)；
２Ｈ−１−ベンゾピラン−  およびナフタレン−  および３，４−ジヒドロナフタレン−(Bioorg. Med. Chem. 1997, 5(5), 843-56)；
ジベンゾ［１，４］ジオキセピン−  およびジベンゾピラン−(Eur. J. Med. Chem. 1991, 26(2) 207-13);
２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−(米国特許第4,411,908号およびWO 92/05171)；
フロピリジン−エファロキサン類似体(Heterocycles 1998, 48(12), 2529-34)；
２−ベンゾフラン−(Eur. J. Pharmacol. 1996, 304(1-3),221-29およびEur. J. Pharmacol. 1998, 353(1), 123-35)；
１−ヒドロキシ−２−フェノキシ−２−フェニルエチル−  (Eur. J. Med. Chem. 1990, 25(9), 757-63)；
フェノキシフェニルエチル(EP 423 802)；
シラゾリン類似体(Bioorg. Med. Chem. 2000, 8(5), 883-88)；
フェントラミン類似体(Med. Chem. Res. 1997, 7(1), 53-65);
メデトジミン類似体(J. Med. Chem. 1992, 35(4) 750-5)；
２−ヒドロキシインダン−(Bioorg. Med. Chem. 2000, 8(8), 1861-69)；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(FR 2 542 738およびJ. Med. Chem. 1988, 31(5), 944-48)；
３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンメチル−  および２−ナフタレンメチル−  および２Ｈ−１−ベンゾピランメチル−  およびベンゾフランメチル−  およびインデンメチル−  およびインダンメチル−(EP 1 010 693)；
キノキサリン−(ES 2 009 246)；
ベンゾスピロアルケン−(EP 0 635 497)；
ビシクロ［４，２，０］−１，３，５−オクタトリエン(米国特許第4,567,181号)
型の化合物が挙げられる。
【０００５】
また、上述の化合物のうちのいくつかは比較的小さな構造の違いしかないものがあることも注目に値する。J. Med. Chem. 2002, 44(5), 787-805の刊行物には、その炭素骨格が、１ａ，２，３，３ａ，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］−ナフタレン型である化合物が記載されている(図ａ）。
【化１】
2005525342.tif 000003
【０００６】
この炭素ベースの多環は、モノメチレン（ＣＨ２）橋によって４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール）型の複素環と結合している。本発明による化合物は全て、２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール）型の複素環と直接結合した１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン型の炭素ベース骨格を有する。これらの構造上の違い（すなわち、炭素ベースの多環系の大きさ、炭素環−複素環接合部の結合員の数、窒素複素環の異性）が、それらの薬理学的プロフィールに有意な差異を生じさせる。例えば、通常の温度条件下では、図ａによって表される化合物の構造に固有のコンホメーション可動性は、本発明による化合物のものよりもはるかに高い。この結果、異なる活性プロフィールをもたらす。従って、例えば、本発明による化合物は、アドレナリンα２受容体と選択的に相互作用するが、J. Med. Chem. 2002, 44(5), 787-805に記載の化合物もセロトニン取り込み部位と相互作用する。
【０００７】
本技術に最も近い技術は、下式（図ｂ）：
【化２】
2005525342.tif 000004
［式中、特に、
Ａは、それが結合する２つの炭素原子と共に、３員の炭素ベースの単環を形成してもよく、
ｍは、０または１であってよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル基であってよく、
ｔは、０または１であってよく、
ｔが１のとき、Ｒ１はハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルオキシ基であってよく、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルキルオキシであってよい］
に対応する多環式インダニルイミダゾール型の化合物(WO 01/85698)によって表され、従って、上に表した化合物と本発明による化合物は、その窒素複素環の性質において異なる。この点で、窒素複素環の性質がリガンドの薬理活性プロフィールの主な決定因子の一つをなすことは当分野に精通した当業者に公知である。そのアドレナリンα２特性がすでに公知である、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール単位を含む構造は多数生じるので、２−（１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール単位が本発明による化合物にまったく独特な薬理学的プロフィールを与えるというのは驚くべきことである。具体的には、in vitroでは下記のことが示されている。
【０００８】
・本発明による化合物の、ヒトα−２Ａとヒトα−２Ｂサブタイプに対する選択性。意図される指標は、α−２Ｂ部位が優先的に分布すると思われない脳構造で生成物の中枢作用に関与するため、この特徴は重要である(Eur. J. Pharmacol. 1999, 366(1), 35-39; Nature 1999, 402, 181-83)。従ってα−２Ｂサブタイプとの相互作用は前記の全ての逆の効果を表す可能性を高める傾向がある。
【０００９】
・  α−２Ａ受容体上での本発明による化合物の逆アゴニスト型の固有活性。従ってこれはWO 01/85698に記載の化合物のものとは異なる。
【００１０】
さらに、in vivoで本発明による生成物は、アルツハイマー病の際に現れる記憶障害の代表的な動物モデルと考えられる記憶障害試験でのスコポラミンの効果に対抗することができる(Psychopharmacology 1992, 106, 26-30; Exp. Neurol. 2000, 163, 495-529)。このような活性プロフィールを付与した本発明による化合物は、従ってアドレナリンα２受容体の部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストの作用に感受性のある疾病または疾患、例えば、治療上の必要が高い神経変性疾患の治療に有用である可能性がある。
【００１１】
最後に、本発明による化合物の製造方法は、WO 01/85698に記載の化合物の製造方法とは異なり、新規な反応中間体を含む。
【００１２】
より具体的には、本発明は、新規な２−（１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール誘導体に関し、これは塩基形態として一般式（１）：
【化３】
2005525342.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子またはメトキシル（ＯＣＨ３）基を表し、この芳香族炭素環上の置換基Ｒ１は、２、３、４または５位にあってよく、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、ヒドロキシル基（ＯＨ）またはメトキシル基（ＯＣＨ３）を表し、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表す］、
その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体、鏡像異性体および鏡像異性体の混合物、ならびに純粋形態の、あるいはラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態の立体異性体に相当する。
【００１３】
本発明のある特定の実施態様では、式（１）：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、前記と同義であり、
Ｒ３は、メチル基、ヒドロキシル基（ＯＨ）またはメトキシル基（ＯＣＨ３）を表し、
Ｒ４は、水素原子であり、
置換基Ｒ３および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが、インダン環系によって規定される平面に対してアンチペリプラナー(anti-periplanar)の位置にある］
の化合物は、どのような場合でも本発明による生成物の好ましい立体異性体である。
【００１４】
本発明のもう一つの特定の実施態様では、式（１）：
［式中、
Ｒ１は、前記と同義であり、
Ｒ２は、メチル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、ヒドロキシル基（ＯＨ）またはメトキシル基（ＯＣＨ３）を表し、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表し、
置換基Ｒ２および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが、シクロプロパン環によって規定される平面に対してシンペリプラナー(syn-periplanar)の位置にある］
の化合物は、どのような場合でも本発明による生成物の好ましい立体異性体である。
【００１５】
「アンチペリプラナー」とは、置換基Ｒ３および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが、インダン環系によって規定される平面の反対側にある分子（１）の相対配置を意味する。「シンペリプラナー」とは、置換基Ｒ２および４，５−ジヒドロイミダゾールが、シクロプロパン環によって規定される平面の同じ側にある、分子（１）の相対配置を意味する。
【００１６】
一般式（１）の化合物は複数の互変体として存在し得る。構造式の図示を簡単にするため、本明細書では明記されていないものの、このような互変体はそれでもなお本発明の範囲に含まれる。本発明による化合物はその構造中に複数の不斉炭素原子を含んでなる。
【００１７】
結果として、それらは鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態で存在する。本発明は、純粋な立体異性体、すなわち５％未満の別の立体異性体またはその他の立体異性体の混合物しか含まないものの各々だけでなく、あらゆる比率の一以上の立体異性体の混合物にも関する。従って、本発明による化合物は、純粋な立体異性体あるいは立体異性体のラセミまたは非ラセミ混合物として介在してもよい。
【００１８】
最後に、本発明は一般式（１）の誘導体の製造方法を包含する。
【００１９】
一般式（１）の誘導体は、添付図面１に示されるスキームに記載の方法によって得ることができる。本発明による化合物の製造には出発物質として好適な式（１）の２−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用するが、これらは市販されており、また文献でも公知である（すなわち、RN 6630-33-7; RN 10401-18-0; RN 43192-31-0; RN 7507-80-0; RN 126712-07-0; RN 59142-68-6; RN 94569-84-3; RN 360575-28-6または対応する酸RN l32715-69-6を還元させて製造) 。式（II−１）の２−エテニル型の誘導体は、塩基性媒体中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて行うＷｉｔｔｉｇ反応によって得られる。式（II−２）および（Ｅ）立体化学の２−（１−プロペニル）−型の誘導体は、Tetrahedron 1995, 51(37), 10115-24に記載の方法に従って２段階で、すなわち、エチルマグネシウムブロミドをアルデヒド官能基へ付加した後、酸性媒体中で、得られた第２級アルコールの脱水反応を行い、選択的に製造される。式（II）の誘導体へのカルボン酸官能基の導入は、臭素−リチウム交換反応の後、生じた有機リチウム試薬をＣＯ２を用いてトラップすることによって行う。２−エテニル安息香酸（III−１）および（Ｅ）−２−（１−プロペニル）安息香酸（III−２）は、文献で公知の化合物である（それぞれ、RN 27326-43-8およびRN 68692-67-1）。塩化アシル形態またはアミド形態のどちらかでの活性化した式（III）の誘導体（IV）Synlett 1994, 2, 105-6を、Synthesis 1993, 3, 290-92に記載のものと類似の方法を用いてβ−ケトエステルへ変換する。本発明による化合物の製造において重要な中間体は、式（VII）の６−オキソ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−カルボン酸エステルである。このエステルは、Doyle, M.P.; McKervey, M.A.; Ye, T. Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds, John Wiley & Sons, Inc. 1998, chapter 5, pages 238-288に従って二重結合上にカルベノイドを分子内付加することによって得られる。このカルベノイドはジアゾ型（VI）の前駆体を分解して得られ、これ自体はSynth. Commun. 1987, 17(4), 1709-16に記載の方法に従って式（Ｖ）の３−オキソ−３−（２−エニル−アリール）プロピオン酸エステルから製造する。
【００２０】
式（VII）の化合物から出発すれば、本発明による全ての化合物が製造される。従って、化合物（Ｘ）[式中、Ｒ１はＨ、ＦまたはＯＣＨ３であり；Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４はＨである］は、標準的なＷｉｔｔｉｇ反応に従って、塩基の存在下でメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて（VII）のメチレン化；Tetrahedron 1976, 32, 2157-62に記載のものと類似の方法に従う、生じた環外二重結合のジイミドを用いた還元；およびJ. Org. Chem. 1987, 46, 2824-26に記載の技術に従う、エステル（IX）上のトリメチルアルミニウムの存在下でのエチレンジアミンの縮合によって得られる。
【００２１】
式（XII、XIIIおよびXV）の化合物［式中、Ｒ１はＨ、ＦまたはＯＣＨ３であり；Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ３はＯＨ、ＯＣＨ３であり；Ｒ４はＨであるかまたはＲ３およびＲ４は一緒になってカルボニル基（＝Ｏ）を形成する］は、あるいはそれらの部分は、中間体（VII）から製造される。従って、例えば、水素化物供与体によって（VII）の６−オキソ官能基を還元してアルコール（XI）としてもよい。冷エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムでの還元はジアステレオ選択的であり、つまり考慮中の反応では、ヒドロキシル（ＯＨ）およびシクロプロパン基がインダン環系によって規定される平面に対してシンペリプラナーの位置にあるこの異性体だけが見られる。この第２級アルコール（XI）は、次に添付図面１の経路ａの予測される複素環（XII）へ直接変換してもよいし、あるいはエーテル（XIV）へメチル化した後、添付図面１の経路ｂの予測される複素環（XV）へ変換してもよい。式（XII）のアルコールの酸化により式（XIII）の化合物が得られる。
【００２２】
式（XVI）の化合物［式中、Ｒ１はＨ、ＦまたはＯＣＨ３であり；Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ３およびＲ４はＨである］は、J. Org. Cem. 1973, 38(15), 2675-81に記載のものと類似の方法に従って、式（VII）の化合物の６−オキソ官能基を完全に還元することで得られる。次に（XVII）に含まれる窒素複素環はこれまでに記載されているようにして生成される。
【００２３】
式（Ｘ）、（XII）、（XIII）、（XV）および（XVII）の化合物は、本発明による全ての化合物を構成する。
【００２４】
本発明はまた、有効成分として少なくとも１種の一般式（１）の誘導体またはその塩またはその塩の水和物を、１以上の不活性な支持体またはその他の医薬上許容されるビヒクルと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明による医薬組成物は、例えば、経口、経鼻、舌下、直腸または非経口投与のための組成物であってよい。経口投与のための組成物の例としては、錠剤、ゲルカプセル、顆粒、粉末および経口溶液または懸濁液が挙げられる。
【００２６】
選択される投与形態に好適な製剤は公知であり、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, Mack Publishing Companyなどに記載されている。
【００２７】
本発明による化合物の有効量は、例えば選択される投与経路、体重、年齢、性別、治療される病態の進行の程度、および治療される個体の感受性など、多くのパラメーターによって変化する。このため、最適な投与量は、当技術分野の専門家によって適切と思われるパラメーターの関数として決定すべきべきである。本発明による化合物の有効量は幅広い割合の範囲内で変化するが、一日量は治療される個体の体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間の範囲にあってよい。しかしながら、本発明による化合物の一日量は、治療される個体の体重１ｋｇあたり０．１０ｍｇ〜５０ｍｇの間が好ましい。
【００２８】
本発明による医薬組成物は、神経変性疾患の治療に有用である。
【実施例】
【００２９】
以下、限定されるものではないが、実施例により本発明を説明する。
【００３０】
実施例および比較例では、
（ｉ）反応の進行は薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視し、従って指標としては反応時間だけを記載する；
【００３１】
（ii）結晶形態が異なると融点が異なることがある。つまり、本特許出願中に報告される融点は、記載の方法に従って製造される生成物のものであって、補正されていない。
【００３２】
（iii）本発明に従って得られる生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および赤外線（ＩＲ）スペクトルならびに元素分析によって確認し、最終生成物の純度はＴＬＣによりチェックし、反応中間体および最終生成物の鏡像異性体の純度はキラル相ＨＰＬＣによって測定する。
【００３３】
（iv）ＮＭＲスペクトルは示されている溶媒において記録されたものである。化学シフト（δ）はテトラメチルシランに対して１００万分の１（ｐｐｍ）で表す。このシグナルの多重度は、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、幅広で示す。
【００３４】
（ｖ）種々の単位記号は通常の意味を持つ。μｇ（マイクログラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｇ（グラム）；ｍｌ(ミリリットル）；ｍＶ（ミリボルト）；℃（摂氏）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｎｍｏｌ（ナノモル）；ｃｍ（センチメートル）；ｎｍ（ナノメートル）；ｍｉｎ（分）；ｍｓ（ミリ秒）；Ｈｚ（ヘルツ）；[α]（５８９ｎｍ、２５℃および濃度ｃで測定された比旋光度、本発明では常に単位ｄｅｇ  ｃｍ２  ｇ−１の意味を含む）；圧力はミリバール（ｍｂ）で示す。
【００３５】
（vi）略語は以下の意味を有する：ｍｐ（融点）；ｂｐ（沸点）；ＡＵＣ（曲線下面積）。
【００３６】
（vii）「室温」とは、２０℃〜２５℃の温度を意味する。
【００３７】
実施例１：６−オキソ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−カルボン酸エチル（VII−１）
無水ＴＨＦ３５ｍｌ中のＤＥＵ２３．０６ｍｌ（０．１５３ｍｏｌ）溶液を、窒素下氷浴中で攪拌しながら、オルト−ビニルベンゾイル酢酸エチル（Ｖ−１）３３．４２ｇ（０．１５３ｍｏｌ）、パラ−アセタミドベンゼンスルホニルアジド３６．７６ｇ（０．１５３  ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ３００ｍｌの溶液中へ滴下する。室温で１６時間攪拌した後、深紅色の溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と氷の混合物へ注ぐ。混合物を酢酸エチルで２回抽出する。沈降により有機相を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空蒸発させる（温度は４０℃未満）。得られた結晶塊を５０／５０  シクロヘキサン／酢酸エチル混合物にとり、パラ−アセタミドベンゼンスルホニルアミドを濾去する。母液を真空下で蒸発乾固させる（Ｔ°＜４０℃）。得られた褐色のオイルを、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて２００ｇのシリカで急速濾過して精製する。溶媒を除去すると（Ｔ°＜４０℃）、橙色のオイル３５．８１ｇ（９５．８％）が得られ、これを付加環化反応に直接用いる。
【００３８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍｌ中に既に得られたジアゾアセテート（VI−１）の溶液を、室温で攪拌しながら酢酸ロジウム１．１８ｇおよび無水ＣＨ２Ｃｌ２  ２５０ｍｌの懸濁液に滴下導入する。室温で一晩攪拌した後、触媒を濾去し、溶媒を真空除去する。粗生成物を、溶媒として１０％酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いるシリカ３２０ｇのクロマトグラフィーによって精製する。
【００３９】
標題化合物が得られる（２３．９ｇ）；
収率: 75.7 %
C13H12O3: 216.24
IR (フィルム) ν: 1720 および 1746 cm-1 (C=O)
1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 1.74 (t, 1H); 2.39 (dd, 1H); 3.37 (dd, 1H); 4.29 (q, 2H); 7.35 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.70 (d, 1H)
13C NMR (CDCl3): 14.13; 32.04; 38.61; 39.77; 61.56; 124.43; 125.31; 127.63; 134.11; 134.13; 151.46; 168.50; 195.44.
【００４０】
実施例２：１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−カルボン酸エチル（XVI−１）
トリエチルシラン１．７ｍｌ（１０．６４ｍｍｏｌ）を、窒素下および氷浴上で、トリフルオロ酢酸４ｍｌ中の（VII−ｌ）０．９２ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）溶液へ攪拌しながら滴下する。室温で４時間攪拌した後、この溶液を氷／水混合物へ注ぐ。酢酸エチルを添加した後、混合物を激しく攪拌しながら重炭酸ナトリウムを添加して塩基性化する。沈降により有機相を分離した後、水で洗浄し、その後ブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥および濾過した後、得られた褐色のオイルを、２％酢酸エチルを含むシクロヘキサンを溶出剤として用いるシリカのクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物が得られる（０．４７ｇ）；
収率: 54.6 %
C13H14O2: 202.24
IR (フィルム) ν: 1721 cm-1 (C=O)
1H NMR (CDCl3): 0.68 (t, 1H); 1.27 (t, 3H); 1.98 (dd, 1H); 2.95 (ddd, 1H); 3.06 (d, 1H); 3.72 (d, 1H); 4.18 (q, 2H); 7.13 (m, 2H); 7.18 (m, 1H); 7.27 (m, 1H).
【００４１】
実施例３：１−エキソ−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−カルボン酸エチル（XVI−２）
C14H16O2: 216.28
IR (フィルム) ν: 1717 cm-1 (C=O)
1H NMR (CDCl3): 1.04 (m, 1H); 1.29 (t, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.77 (d, 1H, J = 4.4 Hz); 3.14 (d, 1H); 3.58 (d, 1H); 4.21 (m, 2H); 7.11 (m, 3H); 7.24 (m, 1H).
【００４２】
実施例４：６−メチレン−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−カルボン酸エチル（VIII）
ＫＯｔＢｕ２．５６ｇ（２１ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド７．５ｇ（２１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ４５ｍｌの懸濁液へ室温で攪拌しながら少量ずつ添加する。懸濁液を１時間３０分間攪拌し、無水ＴＨＦ５ｍｌ中の（VII−１）３．０２ｇ（１４ｍｍｏｌ）を、次に氷浴上で冷却しながら滴下導入する。室温で一晩攪拌した後、懸濁液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空除去する。トリフェニルホスフィンオキシドがイソプロピルエーテルから結晶化され、母液を真空で蒸発乾固する。残ったオイルを、３％酢酸エチルを含むシクロヘキサンを溶出剤として用いるシリカのクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物が得られる（１．８ｇ）；
収率: 59 %
C14H14O2: 214.25
1H NMR (CDCl3): 1.04 (t, 1H); 1.30 (t, 3H); 2.16 (dd, 1H); 3.16 (dd, 1H); 4.21 (m, 2H); 5.73 (s, 1H); 5.84 (s, 1H); 7.19 (m, 2H); 7.30 (m, IH); 7.47 (m, 1H).
【００４３】
実施例５：６−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−カルボン酸エチル（IX）
トリエチルアミン３．６５ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら（ＶＩＩＩ）２．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルヒドラジド５．６ｇ（２６ｍｍｏｌ）および無水メタノール２０ｍｌの懸濁液へ滴下し、混合物を次に５時間還流する。メタノールを真空除去し、；飽和１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をエーテルで２回抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾固させる。残ったオイルを、５０％ジクロロメタンを含むシクロヘキサンを溶出剤として用いるシリカのクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物が得られる（２．１９ｇ）；
収率: 78 %
C14H16O2: 216.27
1H NMR (CDCl3): 0.64 (t, 1H); 1.27 (t, 3H); 1.36 (d, 3H); 1.77 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H); 4.04 (q, 1H); 4.19 (q, 2H); 7.14 (m, 3H); 7.25 (d, 1H).
【００４４】
実施例６：６−ヒドロキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−カルボン酸エチル（XI−１）
ＫＢＨ４１．９７ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を、無水エタノール５０ｍｌ中の（VII−１）５．２５ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）の溶液へ氷浴上で攪拌しながら少量ずつ添加し、次に混合物を浴槽が室温に戻しつつ一晩攪拌する。エタノールを真空除去し、残渣を氷／水混合物にとり、酢酸エチルで２回抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾固させる。残渣を、２０％酢酸エチルを含むシクロヘキサンを溶出剤として用いる、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物が得られる（４．９８ｇ）；
収率: 95 %
C13H14O3: 218.24
IR (フィルム) ν: 3440 cm-1 (OH); 1720 cm-1 (C=O)
1H NMR (CDCl3): 1.67 (t, 1H); 1.29 (t, 3H); 1.83 (dd, 1H); 2.34 (d, 1H); 3.01 (dd, 1H); 4.22 (m, 2H); 6.03 (d, 1H); 7.22 (m, 3H); 7.31 (m, 1H).
【００４５】
実施例７：６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−カルボン酸エチル（XIV−１）
Ａｇ２Ｏ  ２６．５３ｇ（１１４．５ｍｍｏｌ）を、（XI−１）５ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル８０ｍｌの溶液へ室温で攪拌しながら添加し、その後ヨウ化メチル７．１３ｍｌ（１１４．５ｍｍｏｌ）を急速に滴下した。この懸濁液を、光の当たらない場所で４８時間室温で攪拌する。懸濁液を濾過し、溶媒を真空除去する。残ったオイルを、５％酢酸エチルを含むシクロヘキサンを溶出剤として用いる、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物が得られる（４．３ｇ）；
収率: 81 %
C14H16O3: 232.27
1H NMR (CDCl3): 1.29 (m, 4H); 1.92 (dd, 1H); 2.79 (dd, 1H); 3.57 (s, 3H); 4.21 (m, 2H); 5.73 (s, 1H); 7.20 (m, 3H); 7.28 (m, 1H).
【００４６】
実施例８：２−(１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（XVII−１）
【化４】
2005525342.tif 000006
【００４７】
エチレンジアミン０．２３ｍｌ（３．４５ｍｍｏｌ）を、トルエン中トリメチルアルミニウム２Ｍ溶液１．５ｍｌ（３ｍｍｏｌ）および無水トルエン１０ｍｌの溶液へ、−１０℃で激しく攪拌しながら滴下導入する。攪拌を室温で３０分間続けた後、無水トルエン２ｍｌ中の（XVI−１）０．４７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。混合物を２時間還流する。氷浴上で激しく攪拌しながら水１．３ｍｌを徐々に加え、混合物を室温で３０分間置く。有機相を沈降により分離し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）真空下で蒸発乾固させる。粗生成物を、２％メタノールを含むジクロロメタンを用いるアルミナのクロマトグラフィーによって精製する。標題生成物が得られる（０．３１ｇ）；
収率: 67 %
C13H14N2: 198.26
1H NMR (CDCl3): 0.70 (t, 1H); 1.51 (dd, 1H); 2.89 (dd, 1H); 3.20 (d, 1H); 3.62 (d, 1H); 3.66 (s, 4H); 7.12 (m, 2H); 7.17 (m, 1H); 7.25 (m, 1H).
【００４８】
標題化合物のシュウ酸塩：
融点: 164-166℃
C15H16N2O4: 288.29
計算値（%）: C 62.49, H 5.59, N 9.72
実測値（%）: C 62.46, H 5.72, N 9.66
1H NMR (DMSOd6): 0.93 (t, 1H); 2.03 (dd, 1H); 3.24 (d, 1H); 3.29 (dd, 1H); 3.54 (d, 1H); 3.83 (s, 4H); 7.18 (m, 2H); 7.25 (m, 1H); 7.36 (m, 1H).
【００４９】
式（XVII−１）の化合物を、（Ｒ）−（−）−パントラクトン(RN 599-04-2)のジアステレオ異性体ケトエステル（VII−３）をクロマトグラフィー分離により分離する：
【化５】
2005525342.tif 000007
【００５０】
実施例９：（＋）−２−(１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（＋）−（XVII−１）
標題化合物の塩酸塩：
融点: 245-247℃
C13H15CIN2: 234.73
計算値（%）: C 66.52, H 6.44, N 11.93
実測値（%）: C 66.34, H 6.65, N 11.71
1H NMR (D2O): 1.01 (t, 1H); 1.92 (dd, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.34 (d, 1H); 3.47 (d, 1H); 3.93 (s, 4H); 7.28 (m, 2H); 7.32 (m, 1H); 7.42 (m, 1H).
[α]25D: + 218.2℃ (c = 0.369, メタノール).
【００５１】
実施例１０：（−）−２−(１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（−）−XVII−１）
標題化合物の塩酸塩：
融点: 245-247℃
C13H15CIN2: 234.73
計算値（%）: C 66.52, H 6.44, N 11.63
実測値（%）: C 65.85, H 6.45, N 11.69
1H NMR (D2O): 1.01 (t, 1H); 1.92 (dd, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.34 (d, 1H); 3.47 (d, 1H); 3.93 (s, 4H); 7.28 (m, 2H); 7.32 (m, 1H); 7.42 (m, 1H).
[α]25D: - 219.9° (c = 0.467, メタノール).
【００５２】
実施例１１：２−(１−エキソ−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（XVII−２）
【化６】
2005525342.tif 000008
【００５３】
式（XVI−１）の化合物の代わりに化合物（XVI−２）を使用すること以外は実施例８と同様に操作すると、標題化合物が得られる。
収率: 30 %
C14H16N2: 212.28
1H NMR (CDCl3): 0.88 (m, 1H); 1.22 (d, 3H); 2.57 (d, 1H); 3.19 (d, 1H); 3.35 (d, 1H); 3.63 (s, 4H); 7.10 (m, 3H); 7.25 (d, 1H).
【００５４】
標題化合物のフマル酸塩：
融点: 133-135℃
C18H20N2O4: 328.37
計算値（%）: C 65.84, H 6.14, N 8.53
実測値（%）: C 65.51, H 6.35, N 8.65
1H NMR (DMSOd6): 1.08 (m, 1H); 1.17 (d, 3H); 3.15 (d, 1H); 3.29 (d, 1H); 3.35 (d, 1H); 3.82 (s, 4H); 6.43 (s, 2H); 7.13 (m, 2H); 7.19 (m, 1H); 7.32 (m, 1H).
【００５５】
実施例１２：２−(６−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（Ｘ）
【化７】
2005525342.tif 000009
【００５６】
式（XVI−１）の化合物の代わりに化合物（IX）を使用すること以外は実施例８と同様に操作すると、標題化合物が得られる。
収率: 68 %
C14H16N2: 212.28
1H NMR (CDCl3): 0.65 (t, 1H); 1.40 (d, 3H); 1.63 (dd, 1H); 2.81 (dd, 1H); 3.65 (s, 4H); 3.97 (q, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.23 (m, 1H).
【００５７】
標題化合物の塩酸塩：
昇華: 250℃
C14H17CIN2: 248.76
計算値（%）: C 67.60, H 6.89, N 11.26
実測値（%）: C 67.18, H 6.96, N 11.04
1H NMR (D2O): 0.97 (t, 1H); 1.38 (d, 3H); 1.75 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 3.82 (q, 1H); 3.92 (s, 4H); 7.27 (m, 3H); 7.31 (m, 1H).
【００５８】
実施例１３：６ａ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−６−β−オール（XII−１）
【化８】
2005525342.tif 000010
【００５９】
式（XVI−１）の化合物の代わりに化合物（XI−１）を使用すること以外は実施例８と同様に操作すると、標題化合物が得られる。
収率: 27 %
C13H14N2O: 214.26
1H NMR (DMSOd6): 1.29 (t, 1H); 1.85 (dd, 1H); 3.19 (dd, 1H); 3.81 (s, 4H); 5.76 (s, 1H); 7.22 (m, 2H); 7.28 (m, 2H).
【００６０】
標題化合物の塩酸塩：
融点: 229-231℃
C13H15CIN2O: 250.73
計算値（%）: C 62.28.H 6.03.N 11.17
実測値（%）: C 62.36, H 6.05, N 11.29
1H NMR (D2O): 1.41 (t, 1H); 1.84 (dd, 1H); 3.30 (dd, 1H); 3.97 (s, 4H); 5.85 (s, 1H); 7.36 (m, 4H).
【００６１】
実施例１４：２−(６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（XV−１）
【化９】
2005525342.tif 000011
【００６２】
式（XVI−１）の化合物の代わりに化合物（XIV−１）を使用すること以外は実施例８と同様に操作すると、標題化合物が得られる。
収率: 51 %
C4H16N2O: 228.28
1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 1H); 1.66 (dd, 1H); 2.75 (dd, 1H); 3.59 (s, 3H); 3.64 (s, 4H); 5.61 (s, 1H); 7.18 (m, 3H); 7.27 (m, 1H).
【００６３】
標題化合物のフマル酸塩：
融点: 173-175℃
C18H20N2O5: 344.37
計算値（%）: C 62.78, H 5.85, N 8.13
実測値（%）: C 62.64, H 5.94, N 8.15
1H NMR (DMSOd6): 1.18 (t, 1H); 2.09 (dd, 1H); 3.08 (dd, 1H); 3.44 (s, 3H); 3.75 (s, 4H); 5.68 (s, 1H); 6.44 (s, 2H); 7.17-7.31 (m, 4H).
【００６４】
キラル支持体でのクロマトグラフ分離によって分離を行う（キラルパック(Chiralpack)ＡＤ、溶出剤：５％メタノール含有ヘキサン）。
【００６５】
実施例１５：（＋）−２−(６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール  （＋）−（XV−１）
標題化合物のフマル酸塩：
融点: 170-172℃
C18H20N2O5: 344.37
計算値（%）: C 62.78, H 5.85, N 8.13
実測値（%）: C 62.55, H 5.89, N 8.05
1H NMR (DMSOd6): 1.19 (t, 1H); 2.09 (dd, 1H); 3.09 (dd, 1H); 3.44 (s, 3H); 3.75 (s, 4H); 5.67 (s, 1H); 6.44 (s, 2H); 7.19-7.31 (m, 4H)
[α]25D: + 174.15° (c = 0.16.メタノール).
【００６６】
実施例１６：（−）−２−(６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール  （−）−（XV−１）
標題化合物のフマル酸塩：
融点: 170-172℃
C18H20N2O5: 344.37
計算値（%）: C 62.78, H 5.85.N 8.13
実測値（%）: C 62.45, H 5.92, N 8.05
1H NMR (DMSOd6): 1.19 (t, 1H); 2.09 (dd, 1H); 3.09 (dd, 1H); 3.44 (s, 3H); 3.75 (s, 4H); 5.67 (s, 1H); 6.44 (s, 2H); 7.19-7.31 (m, 4H)
[α]25D: -164.16° (c = 0.14.メタノール)
【００６７】
実施例１７：２−(２，６−ジメトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（XV−１ａ）
【化１０】
2005525342.tif 000012
【００６８】
式（XVI−１）の化合物の代わりに化合物（XIV−１ａ）を使用すること以外は実施例８と同様に操作すると、標題化合物が得られる。
収率: 55 %
C15H18N2O2: 258.31
1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 1H); 1.68 (dd, 1H); 2.84 (dd, 1H); 3.58 (s, 3H); 3.63 (s, ブロード, 4H); 3.83 (s, 3H); 5.68 (s, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.14 (t, 1H).
【００６９】
標題化合物のフマル酸塩：
融点: 177-179℃
C19H22N2O6: 374.39
計算値（%）: C 60.95, H 5.92, N 7.48
実測値（%）: C 60.24, H 6.39, N 7.08
1H NMR (DMSOd6): 1.19 (t, 1H); 2.03 (dd, 1H); 3.05 (dd, 1H); 3.43 (s, 3H); 3.74 (s, 4H); 3.80 (s, 3H); 5.64 (s, 1H); 6.45 (s, 2H); 6.86 (m, 2H); 7.19 (t, 1H).
【００７０】
実施例１８：２−(３−フルオロ−６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（XV−１ｂ）
【化１１】
2005525342.tif 000013
【００７１】
式（XVI−１）の化合物の代わりに化合物（XIV−１ｂ）を使用すること以外は実施例８と同様に操作すると、標題化合物が得られる。
【００７２】
実施例１９：２−(３−フルオロ−１−エキソ−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（XVII−２ｂ）
【化１２】
2005525342.tif 000014
【００７３】
式（XVI−１）の化合物の代わりに化合物（XIV−２）を使用すること以外は実施例８と同様に操作すると、標題化合物が得られる。
【００７４】
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩には有利な薬理学的特性がある。
【００７５】
試験結果を下表にまとめる。
【００７６】
【表１】
2005525342.tif 000015
【００７７】
アドレナリンα２受容体との結合：
ヒトα−２Ａまたはα−２Ｂ受容体のいずれかを恒常的に発現するＣ６細胞の膜をＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）中に調製する。２ｎＭ［３Ｈ］ＲＸ  ８２１００２を用いて結合試験を行う。非特異的結合を測定するためのインキュベーション培地は、細胞膜（タンパク質１０μｇ）０．４ｍｌ、放射性リガンド０．０５ｍｌおよび試験生成物またはフェントラミン（１０μＭ）０．０５ｍｌからなる。２５℃で３０分間インキュベーションした後、５０ｍＭ冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）３ｍｌを添加することで反応をクエンチし、その後、Ｂｒａｎｄｅｌを用いてＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターで濾過する。Ｋｉ値を、等式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｃ／Ｋｄ）［式中、Ｃは濃度、Ｋｄは解離定数、ｐＫｉ＝−ｌｏｇＫｉ］に基づいて計算する。これらの条件下で、本発明による化合物は、ヒトアドレナリンα２Ａサブタイプの受容体に対して高い親和性を有するのに対して、ヒトアドレナリンα２Ｂサブタイプの受容体に対して親和性がほとんどないか、または全くないことがわかる（上表参照）。本発明による化合物のこの予期せぬ受容体選択性は、従来技術の化合物と比較して、その耐性において好ましい影響を有するであろう。
【００７８】
アドレナリンα２受容体の活性化の測定：
ＧＤＰ３０μＭ、ＮａＣｌ１００ｍＭ、ＭｇＣｌ２３ｍＭおよびアスコルビン酸０．２ｍＭを含むＨＥＰＥＳ２０ｍＭ（ｐＨ＝７．４）中の膜調製物に対してＧＴＰγＳとしての応答を行った。ＧＴＰγＳの最大刺激を、（−）−アドレナリン１０ｍＭの存在下で測定し、ＧＴＰγＳの基底応答と対比して算出した。結果をアドレナリンまたはＲＸ  ８１１０５９と対比して表す。このような条件下で、本発明による化合物は、ヒトα２Ａアドレナリン受容体上でむしろ逆アゴニストとして挙動する従来技術の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールおよび／または１Ｈ−イミダゾール型の化合物の大部分と区別される（上表参照）。
【００７９】
スコポラミン誘発性記憶障害試験：
スコポラミンはヒトおよび動物において健忘性(amnesiant properties)を有する。従って、健康な人間にこれを投与するとアルツハイマー病に認められるものと類似したある種の症状が生じる。従ってスコポラミンに誘発される記憶障害は、この病態の実験的薬理学モデルとして用いられる。スコポラミンはラットにおける受動的回避試験で獲得、記銘、および想起能力を低下させる。この試験では、学習後、動物が刺激の少ない電気ショックを受ける暗室へ入ることに関して示す沈黙を測定することを含む。スコポラミンの投与はこの沈黙を抑制し、試験化合物はスコポラミンの効果に対抗する。用いる実験プロトコールはPsychophamacol. 1992, 106, 26-30に記載されている。
【００８０】
本発明による化合物はこの試験で相当な活性を示した（上表参照）。本発明による化合物で得た効果の大きさは、例えば、アルツハイマー病の治療に臨床的に用いられるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のドネペジル(chem. Rec. 2001, 1(1), 63-73)よりも高かった。従って本発明による化合物はスコポラミンに誘発される記憶障害に効果的に対抗することができる。
【００８１】
従って、試験結果は、式（１）の化合物が
ヒトアドレナリン受容体α２Ａサブタイプに対して親和性が高く、
ヒトα２Ｂアドレナリン受容体に対してほとんどまたは全く親和性がなく、
一般にヒトα２Ａアドレナリン受容体上で逆アゴニストのように挙動し、
in vivoで、アルツハイマー病の間に現れる記憶障害の代表と考えられる動物モデルにおいて活性がある
ことを示す。
【００８２】
結果として、本発明による化合物およびその医薬上許容される塩は、医薬品、特に特定の進行性の神経変性病理、例えばアルツハイマー病の治療において有用である可能性がある。
【００８３】
本発明による化合物の投与は、経口、経鼻、舌下、直腸または非経口経路を介して行ってよい。本発明による化合物の調製を、限定されない処方例として下に示す。成分およびその他の医薬上許容される成分は、本発明の範囲を改変することなくその他の比率で導入してもよい。下の処方例で用いる「有効成分」とは、式（１）の化合物または式（１）の化合物の医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩あるいは該付加塩の水和物をさす。
【００８４】
医薬組成物の例
それぞれ有効成分１０ｍｇを含む１０００錠に対する製剤処方：
有効成分                    １０ｇ
ラクトース                １００ｇ
コムギデンプン              １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム      ３ｇ
タルク                        ３ｇ
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】一般式（１）の誘導体を得るためのスキームを示す図である。
【図１】
2005525342.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月12日(2004.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2005525342.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子またはメトキシル（ＯＣＨ３）基を表し、この芳香族炭素環上の置換基Ｒ１は、２、３、４または５位にあってよく、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、ヒドロキシル基（ＯＨ）またはメトキシル基（ＯＣＨ３）を表し、
Ｒ４は、水素原子であり、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表してもよい］
の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体。
【請求項２】
下記の化合物：
２−（１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２−フルオロ−１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−フルオロ−１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（５−フルオロ−１−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（６−メチル−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
６ａ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ａ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６−オン；
６ａ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］インデン−６−オール；
２−（６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２，６−ジメトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−フルオロ−６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；および
２−（５−フルオロ−６−メトキシ−１ａ，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］インデン−６ａ−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール；
から選択される請求項１に記載の誘導体、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（１）の化合物を製造する方法であって、
使用する合成中間体が、式（VII）：
【化２】
2005525342.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］
の化合物であり、これを、
−  塩基の存在下でメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させ、得られた化合物を次にジイミドで還元し、生じた生成物を次にエチレンジアミンで処理して、式（１）の特定の形態である式（Ｘ）：
【化３】
2005525342.tif 000028
［式中、Ｒ１は式（１）と同義であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基である］
の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得るか、
−  あるいは、還元剤と反応させ、生じた化合物をエチレンジアミンで処理して、式（１）の特定の形態である式（XII）：
【化４】
2005525342.tif 000029
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得るか、さらに、この式（XII）の化合物を酸化して、式（１）の特定の形態である式（XIII）：
【化５】
2005525342.tif 000030
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得るか、
−  あるいは、還元剤と反応させ、得られた化合物をヨウ化メチルおよび銀塩の存在下でメチル化し、生じた生成物を次にエチレンジアミンで処理して、式（１）の特定の形態である式（XV）：
【化６】
2005525342.tif 000031
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得るか、
−  あるいは、強酸性媒体中で還元剤と反応させ、生じた化合物をエチレンジアミンで処理して、式（１）の特定の形態である式（XVII）：
【化７】
2005525342.tif 000032
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］の化合物、その医薬上許容される無機酸または有機酸との付加塩、および所望により該付加塩の水和物、ならびにその互変体および異性体を得ることを含んでなる、方法。
【請求項４】
式（１）の化合物の合成における中間体としての、式（VII）の化合物：
【化８】
2005525342.tif 000033
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］。
【請求項５】
請求項４に記載の式（VII）の化合物を製造する方法であって、
式（VI）：
【化９】
2005525342.tif 000034
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）と同義である］
の化合物を出発物質として分子内環化反応を行うことを含んでなる、方法。
【請求項６】
置換基Ｒ２および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが、シクロプロパン環によって規定される平面に対してシンペリプラナー(syn-periplanar)の位置にあり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が式（１）と同義であり、Ｒ２がメチル基（ＣＨ３）である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項７】
置換基Ｒ３および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが、インダン環系によって規定される平面に対してアンチペリプラナー(anti-periplanar)の位置にあり、Ｒ１およびＲ２が式（１）中と同義であり、Ｒ３がメチル基、ヒドロキシル基（ＯＨ）またはメトキシル基（ＯＣＨ３）を表し、Ｒ４が水素原子である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項８】
一般式（１）の化合物の左旋性鏡像異性体または右旋性鏡像異性体から選択される、請求項１、２、６および７のいずれか一項に記載の一般式（１）の誘導体。
【請求項９】
医薬品としての、請求項１、２、６、７および８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
有効成分として請求項１、２、６、７および８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を、不活性な医薬用支持体またはその他の医薬上許容されるビヒクルおよび所望により別の医薬品と組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病の治療、またはアルツハイマー病の進行の治療に有用な医薬品の製造のための、請求項１、２および６〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病または卒中の治療またはその進行の治療に有用な医薬品の製造のための、請求項１、２および６〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2005525342.tif 000035
2005525342.tif 000036
2005525342.tif 000037
2005525342.tif 000038