(57)【要約】本発明は、以下「デスロラタジン」と呼ぶ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの新規な多形ヘミフマレート塩の調製法を提供する。これらの多形塩形態は、親デスロラタジンに比べて、水中、更にプロトン性有機溶媒中においてはるかに高い溶解性を示す。多形形態を調製する方法は：ａ）約５５℃から約７０℃の温度でデスロラタジンとフマル酸とのエタノール溶液を混合し、混合後に３０から４５分間撹拌し、その後に、調製された固体を高温条件下で濾過して、ＤＳＣで２３２℃±２℃を有する多形形態２を得る工程；又は、ｂ）約１５℃から室温（２５℃）の温度でデスロラタジンとフマル酸とのエタノール溶液を混合し、その温度で３０から４５分間撹拌し、次に、室温で濾過して、ＤＳＣで２２４℃±２℃を有する多形形態１を得る工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
間隔「ｄ」及び相対強度（「ＲＩ」）によって表される以下のＸ線粉末回折パターン：
【表１】
2005539010.tif 000003
を有するデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態１及び２。
【請求項２】
請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態の抗アレルギー有効量と、医薬適合性の担体とを含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレート多形形態１の抗アレルギー有効量と、医薬適合性の担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレート多形形態２の抗アレルギー有効量と、医薬適合性の担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態のいずれかの抗アレルギー有効量を、哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物におけるアレルギー反応を治療する方法。
【請求項６】
ａ）約５５℃から約７０℃の温度でデスロラタジンとフマル酸とのエタノール溶液を混合し、混合後に３０から４５分間撹拌し、次に、調製された固体を高温条件下で濾過して、ＤＳＣで２３２℃±２℃を有する多形形態２を得る工程；又は、
ｂ）約１５℃から室温（２５℃）の温度でデスロラタジンとフマル酸とのエタノール溶液を混合し、その温度で３０から４５分間撹拌し、次に、室温で濾過して、ＤＳＣで２２４℃±２℃を有する多形形態１を得る工程
を含む、デスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下「デスロラタジン」と呼ぶ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの新規な多形ヘミフマレート塩の調製法に関する。これらの多形塩形態は、親デスロラタジンに比べて、水中、更にプロトン性有機溶媒中においてはるかに高い溶解性を示す。更に、ヘミフマレート塩の形成は、デスロラタジン分子に対して、デスロラタジンそれ自体に比してより大きな安定性を付与する。デスロラタジンは、非鎮静的抗ヒスタミンとして治療において極めて有望であることが分かった。
【背景技術】
【０００２】
医薬製剤用に実際に用いられるデスロラタジンは、水中において殆ど又は全く溶解性ではないことが知られている。前記薬剤の別の側面は、デスロラタジンが安定ではなく、安定性の研究中に変色を示すということである。この薬剤のこれらの二つの特徴は、分解を防止し、且つ効力を維持するためには、選択余地の無い特別な製剤設計を必要とする。ラクトース一水和物と共に酸性賦形剤を含む固体剤形のデスロラタジンは、温度４０℃及び相対湿度７５％で一週間後には大量に（１４％）分解したことが認められた（米国特許第６，１００，２７４号を参照）。
【０００３】
本発明は、高度の水溶性を有していて且つ医薬製剤用の広範な賦形剤と適合性である安定で新規なデスロラタジンヘミフマレート塩を提供する。デスロラタジンヘミフマレート塩の多形形態の調製法により、高品質な活性医薬配合成分が一貫して製造される。化学量論では、フマル酸１分子は、デスロラタジン２分子と結合する。
【０００４】
本発明は、アレルギー患者に投与される薬剤にとって必要とされる医薬的にエレガントで望ましい特性、すなわち固体剤形のための優れた色調及び熱安定性を有していて且つ水及び有機溶媒のような望ましくない溶媒和剤を含んでいない前記薬剤を提供する。
【０００５】
関連特許としては以下の特許が挙げられる：すなわち、
・実質的に鎮静特性が全くない抗ヒスタミン特性を有するデスカルボニルエトキシロラタジンを開示している米国特許第４，６５９，７１６号。この米国特許は、デスカルボニルエトキシロラタジンを製造する方法、その医薬組成物及びその組成物を用いて哺乳動物におけるアレルギー反応を治療する方法も開示している。その化合物は、他の医薬適合性の酸と共にフマル酸と塩を形成することが教示されている。
【０００６】
・米国特許第５，５９５，９９７号は、デスカルボニルエトキシロラタジンを用いてアレルギー性鼻炎を治療するための医薬組成物及び方法を開示している。
【０００７】
・米国特許第６，１００，２７４号は、デスカルボニルエトキシロラタジンを含む医薬組成物を開示している。
【０００８】
・ＰＣＴ  ＷＯ  ９９／０１４５０は、デスカルボニルエトキシロラタジンの多形体及びそれらを含む医薬組成物を開示している。その多形形態は本発明のものとは異なる。ロラタジンの多形体は米国特許第６，３３５，３４７号で開示されている。
【０００９】
（発明を実施するための最良の形態）
デスロラタジンのヘミフマレート結晶形の多形形態Ｉ及びＩＩの本発明は、ヘミフマレート塩及び前記化合物の２つの新規な多形体の調製に関する。デスロラタジンのこの多形塩形成により、製剤開発の生物学的利用能が更に向上する。
【００１０】
本発明は、様々な範囲のｐＨにおいてより安定であり、また、水中及び／又はプロトン性有機溶媒中により溶解性であるデスロラタジンヘミフマレートの多形形態Ｉ及びＩＩの新しい調製法を開示する。デスロラタジンヘミフマレートの２つの明確に異なる結晶多形体を一貫して生成する特定の溶媒及び実験条件によって、一定の物理的性質を有する化学量論的に一貫している医薬品を商業的に生産できることを発見した。
【００１１】
デスロラタジンヘミフマレートの調製中に、２つの条件セットは一定に保たれる。
【００１２】
その一方では、デスロラタジンとフマル酸とのエタノール溶液を混合しながら、溶液状態混合条件は約５５℃から約７０℃であることができる。その溶液を、混合後３０から４５分間、前記温度で撹拌し、高温条件において固体濾過を行う。この状態では、多形形態２（示差走査熱量測定法、以下「ＤＳＣ」と呼称、２３２℃±２℃）が生成される。
【００１３】
他の条件セットでは、混合は１５℃から室温（２５℃）で行い、そして、その溶液を、前記温度で３０から４５分間、撹拌し、次に、室温で濾過する。結晶多形形態１（ＤＳＣ、２２４℃±２℃）を生成させるには本方法及び室温の使用が好ましい。
【００１４】
反応の２つの成分の量は、化学量論量で、フマル酸１モルに対してデスロラタジン２モルである。
【００１５】
多形形態１は、５０℃において真空下で、多形形態２へと変化し得ることが観察された。しかしながら、両方の多形形態とも安定であり、また、粉砕して固体粉末形態にした後でも、多形形態は変わらない。
【００１６】
図１及び図２は、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）による多形形態１及び多形形態２の違いを示している。１０８５ｃｍ−１、８７５ｃｍ−１、８４５ｃｍ−１、７５５ｃｍ−１、７４５ｃｍ−１、７３０ｃｍ−１及び１２７７ｃｍ−１において形態２の明確に区別できるピークが観察されたのに対して、形態１ではそれらのピークがない。相対湿度（ＲＨ）９０％の範囲にわたって、本発明の多形デスロラタジンヘミフマレート塩（形態１及び２）と標準のデスロラタジン遊離塩基の吸湿性の比較を研究した。その結果は、ＤＶＳにおいて、ヘミフマレート塩の２つの多形形態の吸湿性は、デスロラタジン標準のそれと良好な適合性があることを示している。デスロラタジンヘミフマレート多形形態２及び標準デスロラタジンは、非常に近い吸湿値（０．３％）を示すのに対して、デスロラタジン多形形態１はやや高い吸湿値（０．９％）を示す。
【００１７】
酸性賦形剤が、４０℃及び７５％ＲＨにおいて１週間でデスロラタジンを分解することが報告されている。デスロラタジン標準及び２つの多形形態（多形体１及び２）を、ラクトース一水和物の３倍体積量と混合し、４０℃及び７５％ＲＨに１週間保った。標準デスロラタジンは、変色したのに対して、２つの多形体は、その結晶性、色調及び質感を保持していた。この安定性に関する研究は、多形体１及び２が、ストレス条件下で、遊離塩基デスロラタジンに比べてより安定であることを確証的に示している。また、減圧低温下で多形体１から２へと迅速に転換することは、多形体２が、固体剤形医薬組成物のための適切な候補であることを示している。
【００１８】
溶解性：デスロラタジン標準及びデスロラタジンヘミフマレート多形体１及び２の溶解性を、λｍａｘ２９３ｎＭにおいて、水、アセテート緩衝液（ｐＨ＝５．０）及び０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で、光度計を用いて測定した。
【００１９】
標準デスロラタジン：溶解度、Ｈ２Ｏ中＝０．０１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｎ  ＨＣｌ中＝３８．２４ｍｇ／ｍＬ、アセテート緩衝液（ｐＨ＝５．０）中＝１２．８４ｍｇ／ｍＬ。
【００２０】
デスロラタジンヘミフマレート（多形体１）：溶解度、Ｈ２Ｏ中＝０．４４１ｍｇ／ｍＬ，０．１Ｎ  ＨＣｌ中＝７．４５ｍｇ／ｍＬ、アセテート緩衝液（ｐＨ＝５．０）中＝１．７６ｍｇ／ｍＬ。
【００２１】
デスロラタジンヘミフマレート（多形体２）：溶解度、Ｈ２Ｏ中＝０．５５３ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｎ  ＨＣｌ中＝７．２５ｍｇ／ｍＬ、アセテート緩衝液（ｐＨ＝５．０）中＝１．７４ｍｇ／ｍＬ。
【００２２】
デスロラタジン形態１及び２に関する粉末Ｘ線回折法（ＸＲＤ）による研究を以下のようにして行う。多形体の粉末をアルミニウムホルダーに入れ、広範囲ＸＲＤ（ＭｏｄｅｌＤ５００５，Ｓｉｅｍｅｎｓ）においてＣｕＫα線（４０ｋＶｘ３０ｍＡ）に曝露する。前記装置は、増分０．０２°２θのステップスキャンモードで運転する。角度範囲は５から５０°２θであり、各ステップにおいてカウントを１秒間蓄積した。形態１及び２の典型的なＸ線回折パターンは以下の通りである。ここで、ｄは面間隔を表しており、またＩ／Ｉ０は典型的な相対強度を表している。以下の表（デスロラタジンヘミフマレート形態１及び２）では、相対強度Ｉ／Ｉ０が１０％以上であるピークのみを掲げてある。
【００２３】
【表２】
2005539010.tif 000002
【００２４】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、活性成分としてのデスカルボニルエトキシロラタジンの多形形態の抗アレルギー有効量に加えて、固体又は液体であることができる不活性で医薬適合性の担体を含むことができる。固体形態の組成物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用し得る１種類以上の物質であることができる；また、カプセル形成物質であることもできる。散剤では、担体は、微粉活性化合物と混合されている微粉固体である。錠剤では、活性化合物を、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及び大きさに圧縮する。散剤及び錠剤は、好ましくは活性成分を約５％から約２０％含む。適切な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル・セルロース及び低融点ワックス、又はココアバターなどである。
【００２５】
「組成物」という用語は、活性成分とカプセル形成物質との製剤であって、活性成分（他の担体を伴ってか又は伴わずにか）が担体によって取り囲まれ、従ってそれと合体している、カプセルを提供する製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤も含まれる。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセルは、経口投与に適する固体剤形として用いることができる。
【００２６】
座剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターのような低融点ワックスをまず最初に溶かし、撹拌することによって、その中に活性成分を均一に分散させる。次に、その溶融均一混合物を適宜なサイズの型中に注ぎ、冷却し、凝固させる。
【００２７】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。例えば、局所投与用としての、水又は水・プロピレングリコール溶液が挙げられる。液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することもできる。経口投与に適する水性溶液は、水中に活性成分を加え、更に、適切な着色剤、香料、安定剤、甘味料、可溶化剤及び増粘剤を所望により加えることによって調製できる。経口使用に適する水性懸濁液は、粘性材料、すなわち天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の公知の懸濁剤と一緒に、水中に微粉活性成分を分散させることによって、作ることができる。
【００２８】
経鼻投与又は点眼投与に有用な局所製剤も企図される。経鼻投与に適する局所製剤は、溶液又は懸濁液であることができる。点眼製剤は、溶液、懸濁液又は軟膏であることができる。軟膏は、通常は、鉱油及び／又はワセリンのような親油性担体を含む。点眼投与用の溶液は、塩化ナトリウム、ｐＨを調節するための酸及び／又は塩基、ならびに精製水及び防腐剤を含むことができる。
【００２９】
局所投与用のデスカルボニルエトキシロラタジンの多形形態の抗アレルギー有効量は、医薬組成物の総重量を基準として０．１から５重量％である。好ましい量は、医薬組成物の総重量を基準として０．５から２重量％である。
【００３０】
経口投与用のデスカルボニルエトキシロラタジンの多形形態の抗アレルギー有効量は、単回投与又は分割投与で、約１から５０ｍｇ／日、好ましくは約２．５から２０ｍｇ／日、更に好ましくは約５から１０ｍｇ／日である。最も好ましい量は一日一回５．０ｍｇである。
【００３１】
もちろん、正確な投与量及び投与計画は、患者の要求（例えば、彼又は彼女の性、年齢）ならびに治療されるアレルギー状態の重症度にしたがって変えることができる。特定の患者に関する適切な投与量及び投与計画の決定は、臨床医によって行われる。
【００３２】
（発明の効果）
デスカルボニルエトキシロラタジンの多形形態は抗ヒスタミン特性を有する。
【００３３】
（実施例）
以下の実施例において、デスロラタジンヘミフマレートの新規な多形形態の調製を説明する。
【実施例１】
【００３４】
デスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形体１の調製
デスロラタジン５．０ｇを、無水エタノール５０．０ｍＬ中に加熱して溶かしてから、室温まで冷却する。その明澄な溶液を氷水で冷却してから、そこに、室温で無水エタノール３５．０ｍＬ中に溶解された無水のフマル酸０．８７５ｇを加える。冷却されたエタノール性デスロラタジン（溶液）に対してのエタノールフマル酸溶液の添加は、一度に行う。添加したら、その混合物を１５分間冷却温度で撹拌し、次に、ゆっくりと室温にし、室温で３０分間撹拌する。撹拌後、固体を濾過し、その固体を、濾液が無色になるまで、多量のエタノールで洗浄する。得られた白色固体（４．４  ｇ）は、最初に真空ポンプ中で乾燥させ、次に、２時間３０分間、室温において真空オーブン中で保持する。ＤＳＣは、２２４℃で吸熱反応を示す。
【実施例２】
【００３５】
デスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形体２の調製
デスロラタジン５．０ｇを、無水エタノール５０．０ｍＬ中に加熱して溶かしてから、沸騰させる。その明澄な熱溶液を、エタノールの沸点温度近くで撹拌し、次に、そこに、無水エタノール３５．０ｍＬ中に溶解させた無水のフマル酸０．８７５ｇの熱溶液を加える。熱エタノール性デスロラタジン（溶液）に対しての熱エタノール性フマル酸溶液の添加は一度に行う。添加後、その混合物を、その高温条件下で、４５分間撹拌する。撹拌後、固体を濾過し、その固体を、濾液が無色になるまで、多量の温エタノールで洗浄する。得られた白色固体（４．０ｇ）は、最初に真空ポンプ中で乾燥させ、次に、２時間３０分間、室温において真空オーブン中で保持する。ＤＳＣは２３２℃で吸熱反応を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月5日(2005.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
間隔「ｄ」及び相対強度（「ＲＩ」）によって表される以下のＸ線粉末回折パターン：
【表１】
2005539010.tif 000004
を有するデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレート、すなわち８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンヘミフマレートの多形形態１又は２。
【請求項２】
請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態の抗アレルギー有効量と、医薬適合性の担体とを含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレート多形形態１の抗アレルギー有効量と、医薬適合性の担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレート多形形態２の抗アレルギー有効量と、医薬適合性の担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態のいずれかの抗アレルギー有効量を、哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物におけるアレルギー反応を治療する方法。
【請求項６】
ａ）約５５℃から約７０℃の温度でデスロラタジンとフマル酸とのエタノール溶液を混合し、混合後に３０から４５分間撹拌し、次に、調製された固体を高温条件下で濾過して、ＤＳＣで２３２℃±２℃を有する多形形態２を得る工程；又は、
ｂ）約１５℃から室温（２５℃）の温度でデスロラタジンとフマル酸とのエタノール溶液を混合し、その温度で３０から４５分間撹拌し、次に、室温で濾過して、ＤＳＣで２２４℃±２℃を有する多形形態１を得る工程
を含む、請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態１又は２を調製する方法。
【請求項７】
（ａ）デスカルボニルエトキシロラタジンをエタノール中に溶かして、デスカルボニルエトキシロラタジンのエタノール溶液を作る工程；
（ｂ）フマル酸をエタノール中に溶かして、フマル酸のエタノール溶液を作る工程；
（ｃ）約１５℃から約２５℃の温度で、デスカルボニルエトキシロラタジンのエタノール溶液とフマル酸のエタノール溶液とを混合して、固体を形成させる工程；及び
（ｄ）該固体を濾過して、ＤＳＣにおいて２２４℃±２℃によって特徴付けられるデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態１を形成させる工程
を含む、請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態１を調製する方法。
【請求項８】
工程（ｃ）における混合を、約３０から約４５分間行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）’デスカルボニルエトキシロラタジンをエタノール中に溶かして、デスカルボニルエトキシロラタジンのエタノール溶液を作る工程；
（ｂ）’フマル酸をエタノール中に溶かして、フマル酸のエタノール溶液を作る工程；
（ｃ）’約５５℃から約７０℃の温度で、デスカルボニルエトキシロラタジンのエタノール溶液とフマル酸のエタノール溶液とを混合して、固体を形成させる工程；及び
（ｄ）’該固体を濾過して、ＤＳＣにおいて２３２℃±２℃によって特徴付けられるデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態２を形成させる工程
を含む、請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態２を調製する方法。
【請求項１０】
工程（ｃ）’における混合を、約３０から約４５分間行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ヒトの患者におけるアレルギー状態の治療用薬剤を製造するための、請求項１に記載のデスカルボニルエトキシロラタジンヘミフマレートの多形形態１又は２の使用。
【国際調査報告】
2005539010.tif 000005
2005539010.tif 000006
2005539010.tif 000007
2005539010.tif 000008
2005539010.tif 000009