(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの薬学上許容される塩およびそれらを含有した薬学上許容される組成物に関する。本発明は、更に詳しくは、一般式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体を提供する。【化１】2005535570.tif 000070
2005535570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化１】
2005535570.tif 000051
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中Ｘは酸素、イオウまたはＮＲを表わし、ここでＲは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表わす；ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１はＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；Ｒ３は水素、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；ここでＲ７はアルキルまたはアリールを表わす；Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；Ｒ５およびＲ６は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはＣＯＲ９を表わし、ここでＲ９はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）。
【請求項２】
ＡおよびＢで表わされる環系が、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体。
【請求項３】
５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルスルホニル‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルスルホニル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
２‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐４‐メチルスルファニル‐６‐オキソ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐５‐カルボン酸；
２‐（４‐メタンスルファニルフェニル）‐４‐メチルスルファニル‐６‐オキソ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐５‐カルボン酸；
２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルスルファニル‐６‐オキソ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐５‐カルボン酸；
５‐カルボキシ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐カルバモイル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐クロロ‐２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
２‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
１‐（４‐メチルフェニル）‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
４‐（５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐６Ｈ‐ピリミジン‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
４‐（５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐６‐オキソ‐２‐（４‐メチルフェニル）‐６Ｈ‐ピリミジン‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４‐（５‐カルボキシ‐４‐メチルチオ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐６Ｈ‐ピリミジン‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体。
【請求項４】
式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化２】
2005535570.tif 000052
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中Ｘは酸素、イオウまたはＮＲを表わし、ここでＲは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表わす；ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１はＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；Ｒ３は水素、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；ここでＲ７はアルキルまたはアリールを表わす；Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；Ｒ５およびＲ６は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはＣＯＲ９を表わし、ここでＲ９はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）の製造方法であって、
酸性条件下で適切な溶媒を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造するために、下記式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
2005535570.tif 000053
（上記式中Ｒは（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基を表わし、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は前記と同義である）を下記式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
2005535570.tif 000054
（上記式中すべての記号が前記と同義である）と反応させることからなる方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化５】
2005535570.tif 000055
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中Ｘは酸素、イオウまたはＮＲを表わし、ここでＲは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表わす；ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１はＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；Ｒ３は水素、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；ここでＲ７はアルキルまたはアリールを表わす；Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；Ｒ５およびＲ６は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはＣＯＲ９を表わし、ここでＲ９はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）の製造方法であって、
酸性条件下で適切な溶媒を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造するために、下記式（Ｉｃ）の化合物：
【化６】
2005535570.tif 000056
（上記式中Ｒは（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基を表わし、すべての他の記号が前記と同義である）を下記式（Ｉｄ）の化合物：
【化７】
2005535570.tif 000057
（上記式中すべての記号が前記と同義である）と反応させることからなる方法。
【請求項６】
請求項１に記載された式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化８】
2005535570.tif 000058
（上記式中基Ｒ１およびＲ３のどちらかがＳＲ７を表わし、ここでＲ７がアルキルまたはアリールを表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である）から、基Ｒ１およびＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでｐが１または２を表わし、Ｒ８がアルキルまたはアリールを表わし、すべての他の記号が前記と同義である、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体への変換方法。
【請求項７】
請求項１に記載された式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化９】
2005535570.tif 000059
（基Ｒ１およびＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでｐが１または２であり、Ｒ８がアルキルまたはアリールを表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である）から、基Ｒ１およびＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでｐが１または２であり、Ｒ８がアミノ基を表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体への変換方法。
【請求項８】
請求項１に記載された式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化１０】
2005535570.tif 000060
（基Ｒ１またはＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでＲ８がアミノ基を表わし、ｐが１または２の整数を表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である）の変換方法であって、
式（Ｉｅ）の化合物：
【化１１】
2005535570.tif 000061
（上記式中Ｒ１またはＲ３は水素を表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である）をクロロスルホン酸およびアンモニアと反応させることからなる方法。
【請求項９】
式（Ｉｂ）の化合物：
【化１２】
2005535570.tif 000062
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１およびＲ３は異なっており、水素、ＳＲ７（Ｒ７はアルキルまたはアリールを表わす）またはＳ（Ｏ）ｐＲ８（Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす）を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）。
【請求項１０】
請求項９に記載された式（Ｉｂ）の化合物の製造方法であって、
メチル化剤を用いて、式（Ｉｂ‐２）の化合物：
【化１３】
2005535570.tif 000063
（上記式中すべての記号が請求項９の記載と同義である）をメチル化することからなる方法。
【請求項１１】
式（Ｉｂ‐２）の中間体の製造方法であって、
式（Ｉｂ‐３）の化合物：
【化１４】
2005535570.tif 000064
（上記式中Ｒ１およびＲ２はすべて請求項９の記載と同義である）を式（Ｉｂ‐４）の化合物：
【化１５】
2005535570.tif 000065
（上記式中すべての記号が請求項９の記載と同義である）と反応させることからなる方法。
【請求項１２】
式（Ｉｄ）の化合物：
【化１６】
2005535570.tif 000066
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１およびＲ３は異なっており、水素、ＳＲ７（Ｒ７はアルキルまたはアリールを表わす）またはＳ（Ｏ）ｐＲ８（Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす）を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）。
【請求項１３】
請求項１２に記載された式（Ｉｄ）の化合物の製造方法であって、
触媒および溶媒の存在下で、式（Ｉｂ‐３）の化合物：
【化１７】
2005535570.tif 000067
（上記式中Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求項１２の記載と同義である）を式（Ｉｄ‐１）の化合物：
【化１８】
2005535570.tif 000068
（上記式中すべての記号が請求項１２の記載と同義である）と反応させることからなる方法。
【請求項１４】
請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物：
【化１９】
2005535570.tif 000069
および製薬上許容されるキャリア、希釈物、賦形剤または溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液の形態をとる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項３に記載された化合物および製薬上許容されるキャリア、希釈物、賦形剤または溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液の形態をとる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
リウマチ様関節炎；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；アテローム性動脈硬化症；癌；虚血誘導性細胞障害；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；Ｉ型およびII型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再灌流傷害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛；ＨＩＶ‐１、ＨＩＶ‐２、ＨＩＶ‐３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ‐１、ＨＳＶ‐２を含む）および帯状疱疹ウイルス感染の予防または治療のための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
リウマチ様関節炎；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；アテローム性動脈硬化症；癌；虚血誘導性細胞障害；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；Ｉ型およびII型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再灌流傷害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛；ＨＩＶ‐１、ＨＩＶ‐２、ＨＩＶ‐３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ‐１、ＨＳＶ‐２を含む）および帯状疱疹ウイルス感染の予防または治療のための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項２０】
リウマチ様関節炎、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性または慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、発作、心筋梗塞、虚血再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒ショック症候群、ＨＩＶ‐１、ＨＩＶ‐２、ＨＩＶ‐３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹ウイルス感染による発熱、筋肉痛の予防または治療のための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項２１】
ＴＮＦ‐αおよびＩＬ‐１の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２２】
ＴＮＦ‐αおよびＩＬ‐１の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項２３】
ＴＮＦ‐αおよびＩＬ‐１の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項２４】
ＩＬ‐６およびＩＬ‐８の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２５】
ＩＬ‐６およびＩＬ‐８の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項２６】
ＩＬ‐６およびＩＬ‐８の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項２７】
痛み障害の予防または治療のための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
痛み障害の予防または治療のための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項２９】
痛み障害の予防または治療のための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項３０】
プロスタグランジン産生を減少させるための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
プロスタグランジン産生を減少させるための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項３２】
プロスタグランジン産生を減少させるための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項３３】
シクロオキシゲナーゼ酵素活性を減少させるための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３４】
シクロオキシゲナーゼ酵素がＣＯＸ‐２またはＣＯＸ‐３である、請求項３３に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
シクロオキシゲナーゼ酵素活性を減少させるための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項３６】
シクロオキシゲナーゼ酵素がＣＯＸ‐２またはＣＯＸ‐３である、請求項３５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの薬学上許容される塩およびそれらを含有した薬学上許容される組成物に関する。本発明は、更に詳しくは、一般式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体を提供する。
【化１】
2005535570.tif 000003
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の上記新規ピリミドン誘導体、薬学上許容される塩、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの薬学上許容される塩およびそれらを含有した医薬組成物の製造方法も提供する。
【０００３】
本発明の新規ピリミドン誘導体は、炎症および免疫疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１、ＩＬ‐６、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐８のようなサイトカイン、ＣＯＸ‐２およびＣＯＸ‐３のようなシクロオキシゲナーゼにより仲介される炎症および免疫疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、リウマチ様関節炎；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；アテローム性動脈硬化症；癌；虚血誘導性細胞障害；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；Ｉ型およびII型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再灌流傷害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛；ＨＩＶ‐１、ＨＩＶ‐２、ＨＩＶ‐３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ‐１、ＨＳＶ‐２を含む）および帯状疱疹ウイルスで仲介される疾患の治療にも有用である。
【発明の背景】
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ酵素は、３種のイソ型、即ちＣＯＸ‐１、ＣＯＸ‐２およびＣＯＸ‐３で存在することが報告された。ＣＯＸ‐１酵素は胃液の調節に必須であって、主にそれに関与しており、ＣＯＸ‐２酵素は基本レベルで存在し、炎症応答にかかわるプロスタグランジン合成で主要な役割を有することが報告されている。これらのプロスタグランジンは体内で炎症を起こすことが知られている。そのため、これらプロスタグランジンの合成がＣＯＸ‐２酵素を阻害することで止められると、炎症およびその関連障害が治療されるのである。ＣＯＸ‐３はグリコシル化依存性シクロオキシゲナーゼ活性を有している。イヌＣＯＸ‐３活性とネズミＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２との比較から、この酵素はアセトアミノフェン、フェナセチン、アンチピリンおよびジピロンのような鎮痛／解熱剤により選択的に阻害され、一部の非ステロイド系抗炎症剤で強く阻害されることを証明した。このように、ＣＯＸ‐３の阻害は主要中枢メカニズムと関連しており、それによりこれらの薬物が痛みとおそらく熱を減少させているのである。最近の報告では、ＣＯＸ‐１酵素のインヒビターが胃潰瘍を引き起こすが、一方で選択的ＣＯＸ‐２およびＣＯＸ‐３酵素インヒビターがこの機能を欠き、そのため安全とわかったことを示している。
【０００５】
本発明は免疫疾患または炎症の治療に関するが、特にこのような疾患はサイトカインまたはシクロオキシゲナーゼにより仲介されている。免疫系の主要素は、マクロファージまたは抗原提示細胞、Ｔ細胞およびＢ細胞である。ＮＫ細胞、好塩基球、マスト細胞および樹状細胞のような他の免疫細胞の役割は知られているが、一次免疫障害におけるそれらの役割は不明である。マクロファージは両炎症の重要な仲介物であり、Ｔ細胞刺激および増殖に必要な“助け”をもたらす。最も重要なことだが、マクロファージはＩＬ‐１、ＩＬ‐１２およびＴＮＦ‐αを産生し、それらすべてが強力な前炎症分子であって、Ｔ細胞も助ける。加えて、マクロファージの活性化は、シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）およびシクロオキシゲナーゼ‐３（ＣＯＸ‐３）、誘導性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）のような酵素の誘導、および正常細胞を損傷しうるラジカルの発生を招く。細菌産物、スーパー抗原およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を含めた多くのファクターが、マクロファージを活性化する。ホスホチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）および他の不特定細胞キナーゼも活性化プロセスに関与していると考えられている。
【０００６】
サイトカインは、免疫応答を仲介する上で重要な免疫細胞により分泌される分子である。サイトカイン産生は、他のサイトカインの分泌、細胞機能の変化、細胞分裂または分化につながることがある。炎症は傷害または感染に対する体の正常応答である。しかしながら、リウマチ様関節炎のような炎症疾患において、病的な炎症プロセスは病気および死につながることがある。サイトカイン腫瘍壊死因子‐α（ＴＮＦ‐α）は炎症応答で中心的役割を果たし、炎症疾患への介入点として標的にされてきた。ＴＮＦ‐αは、活性化されたマクロファージおよび他の細胞により放出されるポリペプチドホルモンである。低濃度のとき、ＴＮＦ‐αは、白血球を活性化して、炎症の脈管外部位へのそれら遊走を促すことにより、防御炎症応答に関与している（Moser et al.,J.Clin.Invest.,83,444-55,1989）。高濃度のとき、ＴＮＦ‐αは強力な発熱物質として作用し、他の前炎症サイトカインの産生を誘導する（Haworth et al.,Eur.J.Immunol.,21,2575-79,1991；Brennan et al.,Lancet,2,244-7,1989）。ＴＮＦ‐αは急性期タンパク質の合成も刺激する。成人ＵＳ人口の約１％に罹患する慢性および進行性炎症疾患、リウマチ様関節炎において、ＴＮＦ‐αは関節傷害および破壊に至るサイトカインカスケードを仲介する（Arend et al.,Arthritis Rheum.,38,151-60,1995）。可溶性ＴＮＦレセプター（etanercept）（Goldenberg,Clin.Ther.,21,75-87,1999）および抗ＴＮＦ‐α抗体（infliximab）（Luong et al.,Ann.Pharmacother.,34,743-60,2000）を含めた、ＴＮＦ‐αのインヒビターが、リウマチ様関節炎の治療剤として、ＵＳ食品医薬品局（ＦＤＡ）により最近承認された。
【０００７】
高レベルのＴＮＦ‐αは、悪液質、敗血症性ショック症候群、骨関節炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎などを含めた、多くの他の障害および病状にも関与していた。
【０００８】
基本レベルより高レベルのＴＮＦ‐αおよび／またはＩＬ‐１は、リウマチ様関節炎；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；Ｉ型およびII型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再灌流傷害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛を含めて、いくつかの病状を仲介するまたは悪化させる上で関与していた。ＨＩＶ‐１、ＨＩＶ‐２、ＨＩＶ‐３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ‐１、ＨＳＶ‐２を含む）および帯状疱疹も、ＴＮＦ‐αにより悪化される。
【０００９】
ＴＮＦ‐αのインヒビターは、様々な疾患の治療で潜在的に有用なことがわかる。ＴＮＦ‐αを阻害する化合物が、いくつかの特許で記載されていた。
【００１０】
ＩＬ‐６の過剰産生はいくつかの病状に関与しているため、ＩＬ‐６分泌を阻害する化合物を開発することが高度に望まれる。ＩＬ‐６を阻害する化合物は、ＵＳ特許Ｎｏ．６，００４，８１３、５，５２７，５４６および５，１６６，１３７で記載されている。
【００１１】
サイトカインＩＬ‐１βも炎症応答に関与している。それは、胸腺細胞増殖、線維芽細胞成長因子活性、および滑膜細胞からプロスタグランジンの放出を刺激する。高または未調節レベルのサイトカインＩＬ‐１βは、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー、アルツハイマー病などに限定されないが、それらを含めたいくつかの炎症疾患および他の病状と関連していた。ＩＬ‐１βの過剰産生が多くの病状に関与しているため、ＩＬ‐１βの産生または活性を阻害する化合物を開発することが望まれる。
【００１２】
動物のリウマチ様関節炎モデルで、ＩＬ‐１の複数回関節内注入が急性および破壊型の関節炎を生じさせた（Chandrasekhar et al.,Clinical Immuno l.Immunopathol.,55,382,1990）。培養リウマチ様滑膜細胞を用いた研究によると、ＩＬ‐１はＴＮＦ‐αよりもストロメリシンの強力な誘導物質である（Firestein,Am.J.Pathol.,140,1309,1992）。局所注入部位で、好中球、リンパ球および単球遊出が観察された。遊出はケモカイン（例えば、ＩＬ‐８）の誘導および接着分子の正調節に寄与している（Dinarello,Eur.Cytokine Netw.,5,517-531,1994）。
【００１３】
リウマチ様関節炎において、ＩＬ‐１およびＴＮＦ‐αは双方とも、滑膜細胞および軟骨細胞を誘導してコラゲナーゼおよび中性プロテアーゼを産生させ、これが関節炎関節内で組織破壊につながっている。関節炎（ラットおよびマウスのコラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ））のモデルにおいて、ＣＩＡの誘導前または後におけるＴＮＦ‐αの関節内投与が、関節炎の開始早期化と、疾患の経過悪化につながった（Brahn et al.,Lymphokine Cytokine Res.,11,253,1992；Cooper,Clin.Exp.Immunol.898,244,1992）。
【００１４】
ＩＬ‐８は多くの病状を悪化および／または誘起する上で関与し、その際に、次の喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症および糸球体腎炎に限定されないが、それらを含めた炎症または傷害（例えば、虚血）の部位中への大量の好中球浸潤がＩＬ‐８の化学走性により仲介される。好中球に対する化学走性作用に加えて、ＩＬ‐８は好中球を活性化させる能力も有している。そのため、ＩＬ‐８レベルの低下が好中球浸潤の減少につながるかもしれない。
【００１５】
最も類似した化合物を開示するいくつか従来の参考文献がここで示されている：
ｉ）ＵＳ特許Ｎｏ．５，７２６，１２４および５，３００，４７７は式(IIａ)の新規除草剤化合物について開示している：
【化２】
2005535570.tif 000004
Ｒ２は置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族基（例えば、４〜５つの炭素原子と、窒素、イオウおよび酸素からなる群より選択される１つのヘテロ原子とを有した、ヘテロ芳香族環構造）である；Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ハロアルケニル、ポリハロアルケニル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、ポリハロアルキニル、アルコキシアルキル、ジアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、オキソアルキル、トリメチルシリルアルキニル、シアノアルキルまたはアリール基である；Ｒ５は水素、ハロ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノ、アルコキシカルボニルアルキル、ジアルコキシアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ、ポリハロアルキル、ポリハロアルケニル、ポリハロアルキニル、ポリハロアルコキシ、トリメチルシリルアルキニル、アルコキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシまたはシアノ基である；およびＲ６は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ポリハロアルキル、ポリハロアルケニル、ポリハロアルキニル、ポリハロアルコキシ、ポリハロアルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アラルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルまたはシアノ基である；およびＸは酸素またはイオウである。
これら化合物の例は式（IIｂ）で示される：
【化３】
2005535570.tif 000005
【００１６】
ii）ＵＳ特許Ｎｏ．５，４７４，９９６は式(IIｃ)の新規化合物について開示している：
【化４】
2005535570.tif 000006
上記式中
【化５】
2005535570.tif 000007
Ｒ５は単結合または‐（ＣＨ２）ｍ‐、‐ＮＨ‐などであり、ｍは０〜４の整数である；ＹはＹ１‐Ｂ‐Ｙ２、５〜６環員の単環式アリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される少くとも１つのヘテロ原子を場合により含有した８〜１０環員の縮合環である；Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってオキソ基を形成している；Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル、ベンゾイル、炭素原子１〜６のアシル、炭素原子１０以下のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、ベンジル、フェニルチオ、ビフェニル、ビフェニルメチルおよびインドールからなる群より選択される；Ｒ３はカルボキシまたはエステル化カルボニルで置換されたアルキルである。
これら化合物の例は式（IIｄ）で示される：
【化６】
2005535570.tif 000008
【００１７】
iii)ＵＳ特許Ｎｏ．６，４２０，３８５および６，４１０，７２９は式(IIｅ)の新規化合物について開示している：
【化７】
2005535570.tif 000009
上記式中
【化８】
2005535570.tif 000010
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ５である；Ｒ１およびＲ２は各々独立して‐Ｙまたは‐Ｚ‐Ｙである；Ｒ３およびＲ４は各々独立して‐Ｚ‐Ｙであるか、またはＲ３は水素である；但し、Ｒ４は置換アリール、（置換アリール）メチルまたは（置換アリール）エチル基以外である；ここで各Ｚは独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである；Ｙは独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロなどである；Ｒ５は独立して水素、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルなどである；Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールを表わす。
これら化合物の例は式（IIｆ）で示される：
【化９】
2005535570.tif 000011
【００１８】
iv）ＵＳ特許Ｎｏ．４，７７１，０４０は６‐オキソピリミジニル（チオノ）ホスフェート農薬化合物および式(IIｇ)の中間体について開示している：
【化１０】
2005535570.tif 000012
上記式中Ｒ２は水素、場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミノまたはアリールを表わす；Ｒ３はアルキルまたはアリールを表わす；Ｒ４は水素、ハロゲンまたはアルキルを表わす。
これら化合物の例は式（IIｈ）で示される：
【化１１】
2005535570.tif 000013
【００１９】
ｖ）ＤＥ２１４２３１７は式(IIｉ)の催眠ウラシル誘導体について開示している：
【化１２】
2005535570.tif 000014
上記式中Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、ジアルキルアミノアルキルまたはアラルキルである；Ｒ２はＨ、アルキル、アリールまたはハロゲンである；Ｒ３はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アルアルケニルまたはアリールである；Ｒ４はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アリールなどである。
これら化合物の例は式（IIｊ）で示される：
【化１３】
2005535570.tif 000015
【００２０】
vi）ＵＳ特許Ｎｏ．５，４７０，９７５は式(IIｋ)のジヒドロピリミジン誘導体について開示している：
【化１４】
2005535570.tif 000016
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＮＲ４Ｒ５などである；Ｒ２は水素、ハロゲン、ＳＲ４などである；Ｒ３はＲ４、‐ＣＯＯＲ、‐ＣＯＮＨ２、ＣＮなどである；Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルなどから選択されるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニルまたはチオカルボニル基を形成している；Ｒ６は‐ＣＮ、アルキル、アシルオキシ、ＳＯ２ＮＨ２、アリール、フリルである；Ｒ７はＨ、ハロゲンなどである；Ｒ８はＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシなどである。
これら化合物の例は式（IIｌ）で示される：
【化１５】
2005535570.tif 000017
【発明の目的】
【００２１】
我々は、抗炎症剤に通常伴う副作用を欠いた選択的ＣＯＸ‐２およびＣＯＸ‐３インヒビターを同定することに、我々の研究を集中させてきた。我々のたゆまぬ努力から、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体を得た。該誘導体は炎症および免疫疾患の治療で有用かもしれない。特に、本発明の化合物は、ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１、ＩＬ‐６、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐８のようなサイトカイン、ＣＯＸ‐２およびＣＯＸ‐３のようなシクロオキシゲナーゼにより仲介される炎症および免疫疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、リウマチ様関節炎；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；アテローム性動脈硬化症；癌；虚血誘導性細胞障害；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；Ｉ型およびII型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再灌流傷害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛；ＨＩＶ‐１、ＨＩＶ‐２、ＨＩＶ‐３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ‐１、ＨＳＶ‐２を含む）および帯状疱疹ウイルスで仲介される疾患の治療にも有用である。
【発明の要旨】
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化１６】
2005535570.tif 000018
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩に関し、上記式中Ｘは酸素、イオウまたはＮＲを表わし、ここでＲは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表わす；ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１はＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；Ｒ３は水素、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；ここでＲ７はアルキルまたはアリールを表わす；Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；Ｒ５およびＲ６は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはＣＯＲ９を表わし、ここでＲ９はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である。
【発明の詳細な説明】
【００２３】
ＡおよびＢで表わされる適切な環系は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリルなどから選択される。
【００２４】
Ｒ１で表わされる適切な基は、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８から選択される。Ｒ３で表わされる適切な基は、水素、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８から選択される。
【００２５】
Ｒ２およびＲ４で表わされる適切な基は、水素、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、直鎖または分岐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；ハロアルキル、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど；アシル基、例えば‐Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ１３、‐Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｓ）Ｃ２Ｈ５、‐Ｃ（＝Ｓ）Ｃ３Ｈ７、‐Ｃ（＝Ｓ）Ｃ６Ｈ１３、ベンゾイル；直鎖または分岐（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシなど；モノアルキルアミノ基、例えばＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣ３Ｈ７、ＮＨＣ６Ｈ１３など；ジアルキルアミノ基、例えばＮ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２など；アシルアミノ基、例えばＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ１３など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ‐プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど；アルキルスルフィニル基、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ‐プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど；アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ‐プロピルチオ、イソプロピルチオなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；カルボン酸またはその誘導体、例えばエステル、アミドおよび酸ハライドから選択される。
【００２６】
Ｒ５およびＲ６で表わされる適切な基は、水素、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、直鎖または分岐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アルキルが前記のようなハロアルキル；アリール、例えばフェニル、ナフチルなど；アラルキル、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなど；アリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフトキシなど；アラルコキシ基、例えばフェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシなど；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；ヘテロシクリル基、例えばピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；アシル基、例えば‐Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ１３、‐Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｓ）Ｃ２Ｈ５、‐Ｃ（＝Ｓ）Ｃ３Ｈ７、‐Ｃ（＝Ｓ）Ｃ６Ｈ１３、ベンゾイル；直鎖または分岐（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシなど；モノアルキルアミノ基、例えばＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣ３Ｈ７、ＮＨＣ６Ｈ１３など；ジアルキルアミノ基、例えばＮ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２など；アシルアミノ基、例えばＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ１３など；アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど；アルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ‐プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど；アルキルスルフィニル基、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ‐プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど；アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ‐プロピルチオ、イソプロピルチオなど；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど；またはＣＯＲ９（Ｒ９はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基を表わす）から選択される。
【００２７】
Ｒ９で表わされる適切な基は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、直鎖または分岐（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシなど；置換してもよいモノアルキルアミノ基、例えばＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣ３Ｈ７、ＮＨＣ６Ｈ１３など；ジアルキルアミノ基、例えばＮ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２など；アリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフトキシなど；アリールアミノ、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなどから選択される。
【００２８】
Ｒ５およびＲ６で表わされる基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体から選択される置換基で置換してもよい。置換基は前記のとおりである。
【００２９】
Ｒ７で表わされる適切な基は、直鎖または分岐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アリール基、例えばフェニルまたはナフチルから選択される。
【００３０】
Ｒ８で表わされる適切な基は、アミノ、直鎖または分岐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；アリール基、例えばフェニルまたはナフチルから選択される。
【００３１】
Ｒで表わされる適切な基は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシルアミノ、直鎖または分岐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど；直鎖または分岐（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシなど；アリール基、例えばフェニル、ナフチルなど；アシル基、例えば‐Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ１３、‐Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｓ）Ｃ２Ｈ５、‐Ｃ（＝Ｓ）Ｃ３Ｈ７、‐Ｃ（＝Ｓ）Ｃ６Ｈ１３、ベンゾイル；アリール基、例えばフェニルまたはナフチル；アルキルアミノ基、例えばＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣ３Ｈ７、ＮＨＣ６Ｈ１３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２など；アシルアミノ基、例えばＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ１３など；アリールアミノ、例えばフェニルアミノ、ナフチルアミノなど；アルコキシアミノ、例えばメトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノなどから選択される。
【００３２】
ｍおよびｎは０〜２の整数である。
【００３３】
本発明の薬学上許容される塩には、Ｌｉ、ＮａおよびＫ塩のようなアルカリ金属塩、ＣａおよびＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基、例えばジエタノールアミン、α‐フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、グアニジン、コリンなどの塩、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、アルミニウム塩がある。塩には、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンなどのようなアミノ酸塩も含む。塩には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などもある。薬学上許容される溶媒和物は水和物でも、または他の結晶化溶媒、例えばアルコールを含有してもよい。
【００３４】
本発明による代表的化合物には以下がある：
５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルスルホニル‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルスルホニル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
２‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐４‐メチルスルファニル‐６‐オキソ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐５‐カルボン酸；
２‐（４‐メタンスルファニルフェニル）‐４‐メチルスルファニル‐６‐オキソ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐５‐カルボン酸；
２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルスルファニル‐６‐オキソ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐５‐カルボン酸；
５‐カルボキシ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐カルバモイル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐クロロ‐２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
２‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
１‐（４‐メチルフェニル）‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
４‐（５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐６Ｈ‐ピリミジン‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
４‐（５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐６‐オキソ‐２‐（４‐メチルフェニル）‐６Ｈ‐ピリミジン‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４‐（５‐カルボキシ‐４‐メチルチオ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐６Ｈ‐ピリミジン‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【００３５】
本発明のもう１つの態様によると、式（Ｉ）の化合物を製造するために、下記式（Ｉａ）の化合物：
【化１７】
2005535570.tif 000019
（上記式中Ｒは（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基を表わし、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は前記と同義である）を下記式（Ｉｂ）の化合物：
【化１８】
2005535570.tif 000020
（上記式中すべての記号が前記と同義である）と反応させることからなる、すべての記号が前記と同義である式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体の製造方法が提供される。
【００３６】
式（Ｉａ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物との反応は、適切な溶媒、例えばトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ‐ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、tert‐ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸など、それらの混合物またはその他などを用いて、またはニート反応により行われる。縮合反応は、鉱酸または有機酸を用いて酸性条件下で、または塩基性条件下、即ちアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、水酸化物、アルキルおよびアルコキシド下で行われる。反応は、相間移動触媒、即ちトリエチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリカプリリルメチルアンモニウムクロリド（aliquat336）などを用いることにより行ってもよい。反応は、通常冷却〜還流条件下で行われる。最終生成物は、クロマトグラフィー技術または再結晶化により精製される。反応は２〜２０時間かけて行われる。
【００３７】
本発明のもう１つの態様によると、式（Ｉ）の化合物を製造するために、下記式（Ｉｃ）の化合物：
【化１９】
2005535570.tif 000021
（上記式中Ｒは（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基を表わし、すべての他の記号が前記と同義である）を下記式（Ｉｄ）の化合物：
【化２０】
2005535570.tif 000022
（上記式中すべての記号が前記と同義である）と反応させることからなる、すべての記号が前記と同義である式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体の製造方法が提供される。
【００３８】
式（Ｉｃ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物との反応は、適切な溶媒、例えばトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ‐ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、tert‐ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸など、それらの混合物またはその他などを用いて、またはニート反応により行われる。縮合反応は、鉱酸または有機酸を用いて酸性条件下で、または塩基性条件下、即ちアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、水酸化物、アルキルおよびアルコキシド下で行われる。反応は、相間移動触媒、即ちトリエチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリカプリリルメチルアンモニウムクロリド（aliquat336）などを用いることにより行ってもよい。反応は、通常冷却〜還流条件下で行われる。最終生成物は、クロマトグラフィー技術または再結晶化により精製される。反応は３０分間〜１０時間かけて行われる。
【００３９】
本発明の更にもう１つの態様によると、適切な酸化剤を用いることによる、基Ｒ１またはＲ３のどちらかがＳＲ７を表わし、ここでＲ７がアルキルまたはアリールを表わす、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体から、基Ｒ１またはＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでｐが１または２を表わし、Ｒ８がアルキルまたはアリールを表わす、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体への変換方法が提供される。酸化剤は、過酸化一硫酸カリウム（Oxone）、過酸化水素、過酸化tert‐ブチル、ジョーンズ試薬、過酸〔例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ‐クロロ過安息香酸など〕、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸アルカリ金属〔例えば、過ヨウ素酸ナトリウムなど〕、一過酸化フタル酸マグネシウム、四酸化オスミウム／Ｎ‐メチルモルホリン‐Ｎ‐オキシド、タングステン酸ナトリウムなどから選択される。酸化は、反応に悪影響を与えない溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコール〔例えば、メタノール、エタノールなど〕、それらの混合物などの中で通常行われる。反応温度は、通常冷却〜還流条件下で行われる。
【００４０】
本発明の更にもう１つの態様によると、文献（Huang et al.,Tetrahedron Lett.,39,7201,1994）で記載された操作を用いることにより、Ｒ１またはＲ３がＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでｐが１または２であり、Ｒ８がアルキルまたはアリールを表わす、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体から、Ｒ１またはＲ３がＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでｐが１または２であり、Ｒ８がアミノを表わす、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体への変換方法が提供される。
【００４１】
本発明の更にもう１つの態様によると、：
【化２１】
2005535570.tif 000023
（上記式中Ｒ１は水素を表わし、すべての記号が前記と同義である）をクロロスルホン酸およびアンモニアと反応させることからなる、Ｒ１またはＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、Ｒ８がアミノ基を表わし、ｐが１または２の整数を表わし、すべての他の記号が前記と同義である、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体の製造方法が提供される。
【００４２】
式（Ｉｅ）の化合物とクロロスルホン酸およびアンモニアとの反応は、酢酸、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコールなどまたはそれらの混合物のような溶媒の存在下で行われる。反応は、５０℃〜還流温度範囲の温度で２〜１２時間かけて行われる。
【００４３】
本発明の更にもう１つの態様によると、式（Ｉｂ）の新規中間体：
【化２２】
2005535570.tif 000024
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩が提供され、上記式中ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１およびＲ３は異なっており、水素、ＳＲ７（Ｒ７はアルキルまたはアリールを表わす）またはＳ（Ｏ）ｐＲ８（Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす）を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である。
【００４４】
本発明の更にもう１つの態様によると、式（Ｉｂ‐２）の化合物：
【化２３】
2005535570.tif 000025
をメチル化することからなる、式（Ｉｂ）の新規中間体の製造方法が提供される。
【００４５】
Ｉｂ‐２のメチル化は、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔ‐ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール、水などのような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ‐ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのような塩基の存在下、ヨウ化メチル、硫酸ジメチルおよびジアゾメタンなどのようなメチル化剤で処理することにより行われる。
【００４６】
本発明の更にもう１つの態様によると、式（Ｉｂ‐３）の化合物：
【化２４】
2005535570.tif 000026
（上記式中Ｒ１およびＲ２はすべて前記と同義である）を式（Ｉｂ‐４）の化合物：
【化２５】
2005535570.tif 000027
（上記式中すべての記号は前記と同義である）と反応させることからなる、式（Ｉｂ‐２）の新規中間体の製造方法が提供される。
【００４７】
式（Ｉｂ‐３）の化合物と式（Ｉｂ‐４）の化合物との反応は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ‐ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、tert‐ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸など、それらの混合物またはその他のような溶媒中で、またはニート反応により行われる。反応は、０〜２００℃範囲の温度で３０分間〜５時間かけて行われる。
【００４８】
本発明の更にもう１つの態様によると、式（Ｉｄ）の新規中間体：
【化２６】
2005535570.tif 000028
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩が提供され、上記式中ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１およびＲ３は異なっており、水素、ＳＲ７（Ｒ７はアルキルまたはアリールを表わす）またはＳ（Ｏ）ｐＲ８（Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす）を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である。
【００４９】
本発明の更にもう１つの態様によると、式（Ｉｂ‐３）の化合物：
【化２７】
2005535570.tif 000029
（上記式中Ｒ１およびＲ２はすべて前記と同義である）を式（Ｉｄ‐１）の化合物：
【化２８】
2005535570.tif 000030
（上記式中すべての記号は前記と同義である）と反応させることからなる、式（Ｉｄ）の新規中間体の製造方法が提供される。
【００５０】
式（Ｉｂ‐３）の化合物と式（Ｉｄ‐１）の化合物との反応は、塩化アルミニウム、トリエチルアルミニウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドのような触媒の存在下で、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ‐ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、tert‐ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸など、それらの混合物またはその他のような溶媒を用いて、またはニート反応により行われる。反応は、５０〜２００℃範囲の温度で３０分間〜１０時間かけて行われる。
【００５１】
上記いずれの反応でも、基質分子のどの反応基も化学的慣習に従い保護されることは明らかである。上記反応で適した保護基は、当業界で常用されるものである。このような保護基の形成および除去方法は、保護される分子に適した常法である。
【００５２】
薬学上許容される塩は、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔ‐ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどのような溶媒中で、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ‐ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのような塩基１〜４当量と式（Ｉ）の化合物を反応させることにより製造される。溶媒の混合物も用いてよい。ジエタノールアミン、α‐フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリン、グアニジンなどのような有機塩基、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、アルミニウム塩。グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンなどのようなアミノ酸も、アミノ酸塩の製造に用いてよい。一方、酸付加塩は、適用できれば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのような溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸のような酸との処理により製造される。溶媒の混合物も用いてよい。
【００５３】
本発明の一部を構成する化合物の立体異性体は、可能であればプロセスにおいて単一エナンチオマー形の反応剤を用いるか、または単一エナンチオマー形の試薬または触媒の存在下で反応を行うか、または常法により立体異性体の混合物を分割することにより製造される。好ましい方法の一部として、微生物分割の使用、適用できればマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸などのようなキラル酸、またはブルシン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導体などのようなキラル塩基と形成されたジアステレオマー塩の分割がある。常用される方法は”Enantiomers,Racemates and Resolution”(Wiley Interscience,1981)でJaquesらにより列挙されている。更に詳しくは、式（Ｉ）の化合物はキラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来アミノアルコールとの処理によりジアステレオマーアミドの１：１混合物へ変換される；酸をアミドへ変換するために慣用的な反応条件が用いられる；ジアステレオマーは分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離され、式（Ｉ）の化合物の立体異性体は純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより製造される。
【００５４】
本発明の一部を構成する一般式（Ｉ）の化合物の様々な多形体は、様々な条件下で式（Ｉ）の化合物の結晶化により製造される。例えば、再結晶化に常用される様々な溶媒またはそれらの混合物；様々な温度の結晶化；結晶化に際して非常に速い冷却〜非常に遅い冷却の様々な様式を用いる。多形体は、化合物の加熱または溶融、次いで徐々のまたは速い冷却により得てもよい。多形体の存在は、固体プローブｎｍｒスペクトロスコピー、ｉｒスペクトロスコピー、示差走査カロリメトリー、粉末Ｘ線回折またはこのような技術により測定される。
【００５５】
本発明の一部を構成する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される溶媒和物は、水、メタノール、エタノール、溶媒の混合物、例えばアセトン：水、ジオキサン：水、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド：水などのような溶媒、好ましくは水に式（Ｉ）の化合物を溶解させ、異なる結晶化技術を用いて再結晶化させるような、常法により製造される。
【００５６】
本発明は、炎症、関節炎、痛み、発熱、乾癬、アレルギー疾患、喘息、炎症性腸疾患、胃腸潰瘍、虚血性心疾患を含めた心血管系障害、アテローム性動脈硬化症、癌、虚血誘導性細胞障害、特に発作による脳障害、ラジカル関連の他の病的障害の治療に有用な、製薬上常用されるキャリア、希釈物などと一緒に、前記のような一般式（Ｉ）の化合物、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学上許容される水和物および溶媒和物を含有した医薬組成物を提供する。
【００５７】
医薬組成物は錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアゾル、懸濁液などのような常用される形態をとることができ、注射用溶液または懸濁液を形成するために、適切な固体または液体キャリアまたは希釈物、または適切な無菌媒体中に香味剤、甘味剤などを含有させてもよい。このような組成物は典型的には１〜２０重量％、好ましくは１〜１０％の活性化合物を含有し、組成物の残部は製薬上常用されるキャリア、希釈物または溶媒である。
【００５８】
本発明は下記例で示されているが、これらは説明のためのみにあり、本発明の範囲を限定するとみなすべきではない。
【００５９】
製造１
Ｎ‐（４‐メチルチオフェニル）‐４‐クロロベンズアミジンの合成
【化２９】
2005535570.tif 000031
微細無水塩化アルミニウム（０．８３ｇ、６mmol）を４‐クロロベンゾニトリル（０．６８７５ｇ、５mmol）および４‐メチルチオアニリン（０．６９５ｇ、５mmol）の攪拌混合物へ３０分間かけて加えた。反応混合物を攪拌しながら１８０〜１９０℃で３時間加熱し、５０℃に冷却させた。得られた混合物を酢酸エチルで摩砕し、水酸化ナトリウム（２０％）溶液で塩基性化させた。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．６ｇ、４３．４％、ＨＰＬＣによる純度９８．８％）、ｍｐ１４８‐１５０℃を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４８（ｓ，３Ｈ），６．９０‐６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１１‐７．４１（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７．０（Ｍ＋）．
【００６０】
製造２
Ｎ‐（４‐メチルチオフェニル）‐４‐フルオロベンズアミジンの合成
【化３０】
2005535570.tif 000032
標題化合物を、製造１で記載された操作に従い、４‐フルオロベンゾニトリル（２．１７６ｇ、１７．９８mmol）および４‐メチルチオアニリン（２．５ｇ、１７．９８mmol）から製造した（２．０６ｇ、４４．１％、ＨＰＬＣによる純度９８．８％）、ｍｐ１２１‐１２４℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４８（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．９１‐６．９３（ｄ，２Ｈ），７．１‐７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２６‐７．３０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１．１（Ｍ＋）．
【００６１】
製造３
Ｎ‐（４‐メチルチオフェニル）ベンズアミジンの合成
【化３１】
2005535570.tif 000033
標題化合物を、製造１で記載された操作に従い、ベンゾニトリル（３．７０５ｇ、３５．９７mmol）および４‐メチルチオアニリン（５．０ｇ、３５．９７mmol）から製造した（３．６６ｇ、４２．１％、ＨＰＬＣによる純度９９．８％）、ｍｐ１２９‐１３１℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４９（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｂｓ，２Ｈ），６．９４‐６．９６（ｄ，２Ｈ），７．２６‐７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４５‐７．４９（ｍ，３Ｈ），７．８７‐７．８８（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３．２（Ｍ＋）．
【００６２】
製造４
Ｎ‐（４‐メチルチオフェニル）‐４‐トリフルオロメチルベンズアミジンの合成
【化３２】
2005535570.tif 000034
標題化合物を、製造１で記載された操作に従い、４‐トリフルオロメチルベンゾニトリル（０．６２ｇ、３．６mmol）および４‐メチルチオアニリン（０．５ｇ、３．６mmol）から製造した（０．４９５ｇ、４４．４％、ＨＰＬＣによる純度９８．３％）、ｍｐ１４４‐１４６℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４９（ｓ，３Ｈ），４．８（ｂｓ，２Ｈ），６．９３‐６．９５（ｄ，２Ｈ），７．２６‐７．３２（ｍ，２Ｈ），７．７０‐７．７２（ｄ，２Ｈ），７．９９‐８．０１（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．１（Ｍ＋）．
【００６３】
製造５
Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオベンズアミジンの合成
【化３３】
2005535570.tif 000035
標題化合物を、製造１で記載された操作に従い、４‐メチルチオベンゾニトリル（０．５０ｇ、３３．６mmol）および４‐フルオロアニリン（０．３７２ｇ、３３．６mmol）から製造した（０．４３ｇ、４９．３％、ｍｐ１４５‐１４７℃、ＨＰＬＣによる純度９４．７％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２（ｓ，３Ｈ），６．９３‐６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１７‐７．３２（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１．１（Ｍ＋）．
【００６４】
製造６
Ｎ‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオベンズアミジンの合成
【化３４】
2005535570.tif 000036
標題化合物を、製造１で記載された操作に従い、４‐メチルチオベンゾニトリル（２．５０ｇ、１６．７８mmol）および４‐メチルアニリン（１．７８９ｇ、１６．７８mmol）から製造した（２．０５ｇ、４７．６％、ＨＰＬＣによる純度７９％）、ｍｐ１４３‐１４５℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．８７‐６．８９（ｄ，２Ｈ），７．１４‐７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２７‐７．２９（ｄ，２Ｈ），７．７‐７．７９（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２５７．１（Ｍ＋）．
【００６５】
製造７
４‐メチルスルホニルベンゾニトリルの合成
【化３５】
2005535570.tif 000037
水（７０ｍｌ）中オキソン（１８．４２ｇ、０．０３mol）の溶液を、２０℃でメタノール（５０ｍｌ）中４‐メチルチオベンゾニトリル（１．４９ｇ、０．０１mol）の激しい攪拌溶液へ滴下し、攪拌を３時間続けた。反応混合液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．３ｇ、７２．２％）、ｍｐ１４５‐１４９℃を得た。該化合物は全く精製せずに次のステップで用いた。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１（ｓ，３Ｈ），７．８‐７．９（ｄ，２Ｈ），８．０８‐８．１（ｄ，２Ｈ）．
【００６６】
製造８
Ｎ‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルスルホニルベンズアミジンの合成
【化３６】
2005535570.tif 000038
標題化合物を、製造１で記載された操作に従い、４‐メチルスルホニルベンゾニトリル（２．００ｇ、１１mmol）（製造７で記載された操作に従い得られた）および４‐メチルアニリン（１．１８ｇ、１１mmol）から得た（１．２５ｇ、３９．３％、ＨＰＬＣによる純度９０．７％）、ｍｐ１８７‐１８９℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．８７‐６．８９（ｄ，２Ｈ），７．１８‐７．２０（ｄ，２Ｈ），８．０１‐８．０３（ｄ，２Ｈ），８．０８‐８．１（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９．１（Ｍ＋）．
【００６７】
例１
５‐シアノ‐２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オンの合成
【化３７】
2005535570.tif 000039
２‐シアノ‐３，３‐ジメチルチオアクリル酸エチル（１．３４５ｇ、６．２mmol）およびＮ‐（４‐メチルチオフェニル）‐４‐クロロベンズアミジン（１．７ｇ、６．２mmol）（製造１で記載された操作に従い得られた）の混合物を１１０〜１２０℃で２時間加熱した。こうして得られたゴム状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．１ｇ、収率４４．４％、ＨＰＬＣによる純度９４．６％）、ｍｐ２０６‐２０７℃を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），６．９９‐７．０１（ｄ，２Ｈ），７．１８‐７．３０（ｍ，６Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１８（‐ＣＮ），１６７２（‐Ｃ＝Ｏ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋）．
【００６８】
例２
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オンの合成
【化３８】
2005535570.tif 000040
標題化合物を、例１で記載された操作に従い、２‐シアノ‐３，３‐ジメチルチオアクリル酸エチル（１．２５ｇ、５．７６mmol）およびＮ‐（４‐メチルチオフェニル）‐４‐フルオロベンズアミジン（１．５０ｇ、５．７６mmol）（製造２で得られた）から製造した（１．８ｇ、８１．８％、ＨＰＬＣによる純度９９．４％）、ｍｐ２０４‐２０７℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），６．９４‐７．０１（ｍ，４Ｈ），７．１７‐７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５‐７．３８（ｍ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１８（‐ＣＮ），１６７８（‐Ｃ＝Ｏ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋）．
【００６９】
例３
５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オンの合成
【化３９】
2005535570.tif 000041
標題化合物を、例１で記載された操作に従い、２‐シアノ‐３，３‐ジメチルチオアクリル酸エチル（１．３４５ｇ、６．２mmol）およびＮ‐（４‐メチルチオフェニル）ベンズアミジン（１．５０ｇ、６．２mmol）（製造３で得られた）から製造した（１．２８ｇ、収率５６．６％、ＨＰＬＣによる純度９８．８％）、ｍｐ２０４‐２０５℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），６．９９‐７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１５‐７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２６‐７．３７（ｍ，５Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１８（‐ＣＮ），１６８２（‐Ｃ＝Ｏ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋）．
【００７０】
例４
５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オンの合成
【化４０】
2005535570.tif 000042
標題化合物を、例１で記載された操作に従い、２‐シアノ‐３，３‐ジメチルチオアクリル酸エチル（１．０ｇ、４．６mmol）およびＮ‐（４‐メチルチオフェニル）‐４‐トリフルオロメチルベンズアミジン（１．５０ｇ、４．８mmol）（製造４で記載された操作に従い得られた）から製造した（１．６ｇ、８０．１％、ＨＰＬＣによる純度９９．３％）、ｍｐ２２８‐２２９℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），６．９９‐７．０１（ｄ，２Ｈ），７．１７‐７．１９（ｄ，２Ｈ），７．４６‐７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５４‐７．５６（ｄ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１５（‐ＣＮ），１６８０（‐Ｃ＝Ｏ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．２（Ｍ＋）．
【００７１】
例５
５‐シアノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オンの合成
【化４１】
2005535570.tif 000043
標題化合物を、例１で記載された操作に従い、２‐シアノ‐３，３‐ジメチルチオアクリル酸エチル（０．３３４ｇ、１．５４mmol）およびＮ‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオベンズアミジン（０．４０ｇ、１．５４mmol）（製造５で得られた）から製造した（０．３２ｇ、５４．３％、ＨＰＬＣによる純度９９．２％）、ｍｐ２１９‐２２１℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），７．０５‐７．１２（ｍ，６Ｈ），７．２３‐７．２７（ｍ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１８（‐ＣＮ），１６６７（‐Ｃ＝Ｏ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋）．
【００７２】
例６
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オンの合成
【化４２】
2005535570.tif 000044
標題化合物を、例１で記載された操作に従い、２‐シアノ‐３，３‐ジメチルチオアクリル酸エチル（０．８４８ｇ、３．９mmol）およびＮ‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオベンズアミジン（１．０ｇ、３．９mmol）（製造６で得られた）から製造した（０．６８ｇ、４６％、ＨＰＬＣによる純度９９．３％）、ｍｐ１９６‐１９８℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），６．９９‐７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０４‐７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４‐７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２６‐７．２８（ｍ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１５（‐ＣＮ），１６８８（‐Ｃ＝Ｏ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．４（Ｍ＋）．
【００７３】
例７
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オンの合成
【化４３】
2005535570.tif 000045
標題化合物を、例１で記載された操作に従い、２‐シアノ‐３，３‐ジメチルチオアクリル酸エチル（０．３７８ｇ、１．７４mmol）およびＮ‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルスルホニルベンズアミジン（０．５ｇ、１．７４mmol）（製造８で得られた）から製造した（０．４３ｇ、５９．６％、ＨＰＬＣによる純度９９．１％）、ｍｐ２４２‐２４４℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），６．９５‐６．９７（ｄ，２Ｈ），７．１５‐７．１７（ｄ，２Ｈ），７．５１‐７．５４（ｄ，２Ｈ），７．８２‐７．８４（ｄ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１７（‐ＣＮ），１６９６（‐Ｃ＝Ｏ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋）．
【００７４】
例８
５‐カルボキシ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オンの合成
【化４４】
2005535570.tif 000046
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン（２．５ｇ、６．５９mmol）（例６で記載された操作に従い得られた）および水酸化カリウム（４０％、２５ｍｌ）溶液の混合液を２時間還流した。反応混合液を氷水へ注ぎ、希塩酸で中和し、濾過した。こうして得られた固体物を水洗し、乾燥させ、標題化合物（２．１２ｇ、８０．８％、ＨＰＬＣによる純度９１．６％）、ｍｐ１７３‐１７５℃を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），７．１６‐７．１８（ｄ，２Ｈ），７．２６‐７．３７（ｍ，４Ｈ），７．９２‐７．９４（ｄ，２Ｈ），１４．０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３１１（‐ＣＯＯＨ），１７０２（‐Ｃ＝Ｏ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．５（Ｍ＋）．
【００７５】
本発明の化合物の効力を調べるため用いられる薬理アッセイの例が以下で記載されており、そこではそれらのプロトコールおよび結果も示されている。
【００７６】
ラットカラゲナン足蹠浮腫試験
カラゲナン足蹠浮腫試験をWinter et al（Proc.Soc.Exp.Biol.Me.,111,544,1962）で記載されたように行った。雄性Wistarラットを選択し、体重を各群で同等にした。ラットを１８時間絶食させたが、水へは自由に近づけるようにした。ラットに０．５％メチルセルロース含有ビヒクルに懸濁された試験化合物を経口投与した。コントロールラットへはビヒクル単独で投与した。１時間後、ラットの右後足蹠の足裏下表面に０．９％塩水中１％カラゲナン溶液０．１ｍｌを注射した。０時間目、２および３時間後に、ノギスを用いて足蹠厚さを測定した。薬物処理動物における足腫脹の平均をコントロール動物のものと比較した。抗炎症活性は、コントロール群と比較した浮腫の抑制率として表示した〔Arzneim-Forsch/Drug Res.,43(I),1,44-50,1993；Otterness and Bliven,Laboratory Models for Testing NSAIDs,In Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs,(J.Lombardino,ed.1985)〕。本発明で選択された化合物のデータは表Ｉでまとめられている。潰瘍形成に際するそれらの役割を評価するために、動物を頸部脱臼で犠牲にし、胃を摘出し、１％ホルマリン（１０ｍｌ）で洗い流した。胃を大弯に沿い開いた。出血点および溝を肉眼で確認した。胃病変の存在または不在を評点した。潰瘍の発生率を、少くとも１つの胃潰瘍または出血性びらんを示したラットの数から計算した。
【００７７】
【表１】
2005535570.tif 000047
【００７８】
シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）阻害活性のインビトロ評価
本発明の化合物はＣＯＸ‐２のインビトロ阻害を示した。例中で記載された化合物のＣＯＸ‐２阻害活性を下記方法で調べた。
【００７９】
ヒト全血アッセイ
ヒト全血は、選択ＣＯＸ‐２インヒビターのような抗炎症化合物の生化学効力の試験に適した、タンパク質および細胞に富む環境を提供する。リポ多糖（ＬＰＳ）含有のヒト血液は、血中でＣＯＸ‐２産生を誘導する。
【００８０】
方法
鮮血を男性ボランティアから血管穿刺によりＥＤＴＡカリウム含有管へ集めた。被験者は、見掛け上炎症症状を有してはならず、採血前に少くとも７日間はＮＳＡＩＤの投与を受けてはならない。ＣＯＸ‐１を不活性化するためにインビトロでアスピリン（ゼロ時に１０μｇ／ｍｌ）、次いで試験剤またはビヒクルと一緒にＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）で、血液を処理した。血液を３７℃で２４時間インキュベートし、次いで管を遠心し、血漿を分離させ、−８０℃で貯蔵した（J.Pharmacol.Exp.Ther.,271,1705,1994；Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96,7563,1999）。製造業者（Cayman Chemicals,Ann Arbor,USA）により示された操作に従い、Cayman ＥＬＩＳＡキットを用いて、ＰＧＥ２について血漿を試験した。製造業者（Cayman Chemicals,Ann Arbor,USA）の操作に従い、適切なヒトＥＬＩＳＡキットを用いて、ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１βおよびＩＬ‐６についても血漿を試験した。ＣＯＸ‐２阻害の代表的結果が表IIで示されている。
【００８１】
【表２】
2005535570.tif 000048
【００８２】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ‐α）
このアッセイでは、ヒト単球からＴＮＦ‐αの産生に関して、試験化合物の効果を調べる。活性化単球でＴＮＦ‐αの産生を負調節しうる能力について、化合物を試験した。試験化合物をヒト単球と一緒に３、６および２４時間インキュベートした。単球を刺激するためにリポ多糖を用いた。ＴＮＦ‐αのレベルを、９６ウェルフォーマットで酵素結合免疫吸着剤アッセイを用いて定量した。ＴＮＦ‐α阻害の代表的結果が表IIIで示されている。
【００８３】
【表３】
2005535570.tif 000049
【００８４】
インターロイキン‐６（ＩＬ‐６）
このアッセイでは、ヒト単球からＩＬ‐６の産生に関して、試験化合物の効果を調べる。活性化単球でＩＬ‐６の産生を負調節しうる能力について、化合物を試験する。試験化合物をヒト単球と一緒に３、６および２４時間インキュベートした。単球を刺激するためにリポ多糖を用いた。インターロイキン‐６のレベルを、９６ウェルフォーマットで酵素結合免疫吸着剤アッセイを用いて定量した。ＩＬ‐６阻害の代表的結果が表IVで示されている。
【００８５】
【表４】
2005535570.tif 000050
【００８６】
アジュバント関節炎の阻害作用
化合物を、Theisen-Popp et al.,（Agents Actions,42,50-55,1994）に従い、ラットアジュバント誘導性関節炎でそれらの活性についてアッセイした。６〜７週齢Wistarラットを体重測定し、印を付け、各群に割り当てた〔関節炎が誘導されなかった陰性コントロール群（非アジュバントコントロール）、ビヒクル処理関節炎コントロール群、試験物質処理関節炎群〕。右後足蹠の足裏下領域への、液体パラフィンに懸濁されたMycobacterium butyricum（Difco）の注射により、アジュバント誘導性関節炎を誘導した（J.Pharmacol.Exp.Ther.,284,714,1998）。体重、中側面足蹠容積をすべての群で様々な日（０、４、１４、２１日目）に測定した。試験化合物またはビヒクルをアジュバントの注射後から経口投与し始め、２１日間続けた。２１日目に、体重および左右両後足蹠の容積、脾臓および胸腺重量を測定した。加えて、両後足蹠のＸ線写真をとり、脛‐足根骨関節の完全性を評価した。膝関節下の後肢を摘出し、１％ホルマリン塩水で固定した。実験の最後に、血漿サンプルをサイトカイン、インターロイキンおよびプロスタグランジンについて分析した。胃で病変の存在または不在も観察した。
‘時間’で反復測定しながら、２要因（‘処理’および‘時間’）分散分析を体重および足容積の変化％に適用した。事後ダネット検定を行い、ビヒクルに対する処理の効果を比較した。一元分散分析を胸腺および脾臓重量に適用し、次いでダネット検定により、ビヒクルに対する処理の効果を比較した。４、１４および２１日目における足容積の抑制％に関する用量‐応答曲線を、非直線最小二乗回帰法を用いて、４パラメーターロジスティック関数により当てはめた。ＩＤ５０はビヒクルから５０％減少に相当する用量として定義され、適用４パラメーター式から補間により求めた。
【００８７】
インビトロ抗癌活性
本発明の化合物を抗癌活性についても試験した。各試験化合物を８臓器から得られた一連の６０種ヒト細胞系に対してスクリーニングした。細胞懸濁物を具体的細胞タイプに応じて希釈し、標的細胞をある密度（細胞増殖特性に基づき５０００〜４０，０００細胞／ウェル）で９６ウェルマイクロタイタープレート中へ加えた。接種後、安定化のため３７℃で２４時間プレインキュベートした。所定試験濃度の希釈液を、２回にわけて、ゼロ時にマイクロタイタープレートウェルへ１００μＬずつ加えた。通常、試験化合物を５回の１０倍希釈で評価した。試験に用いられた最高ウェル濃度は１０−４Ｍである。次いで、細胞を５％ＣＯ２雰囲気および１００％湿度中試験化合物の存在下で更に４８時間インキュベートした。インキュベート終了後、付着細胞をトリクロロ酢酸によりプレートへ固定させた。３〜５回の洗浄後、細胞層をタンパク質色素Sulforhodamine Ｂで処理した。次いで、タンパク質質量に比例する光学濃度を、５１５ｎｍの波長で分光光度計プレートリーダーにより読み取った。抗癌活性は図１〜４で示されている。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】ＭＣＦ‐７乳癌細胞における細胞増殖の阻害。
【図２】ＭＣＦ‐７乳癌細胞における細胞増殖の阻害。
【図３】ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１乳癌細胞における細胞増殖の阻害。
【図４】ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１乳癌細胞における細胞増殖の阻害。
【図１】
2005535570.tif 000071
【図２】
2005535570.tif 000072
【図３】
2005535570.tif 000073
【図４】
2005535570.tif 000074
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月14日(2004.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化１】
2005535570.tif 000075
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中Ｘは酸素、イオウまたはＮＲを表わし、ここでＲは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表わす；ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１はＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；Ｒ３は水素、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；ここでＲ７はアルキルまたはアリールを表わす；Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；Ｒ５およびＲ６は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはＣＯＲ９を表わし、ここでＲ９はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）。
【請求項２】
ＡおよびＢで表わされる環系が、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体。
【請求項３】
５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルスルホニル‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルスルホニル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
２‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐４‐メチルスルファニル‐６‐オキソ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐５‐カルボン酸；
２‐（４‐メタンスルファニルフェニル）‐４‐メチルスルファニル‐６‐オキソ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐５‐カルボン酸；
２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルスルファニル‐６‐オキソ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐５‐カルボン酸；
５‐カルボキシ‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐カルバモイル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐クロロ‐２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルチオ‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
２‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
１‐（４‐メチルフェニル）‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
４‐（５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐６Ｈ‐ピリミジン‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
４‐（５‐シアノ‐４‐メチルチオ‐６‐オキソ‐２‐（４‐メチルフェニル）‐６Ｈ‐ピリミジン‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４‐（５‐カルボキシ‐４‐メチルチオ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐６Ｈ‐ピリミジン‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体。
【請求項４】
式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化２】
2005535570.tif 000076
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中Ｘは酸素、イオウまたはＮＲを表わし、ここでＲは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表わす；ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１はＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；Ｒ３は水素、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；ここでＲ７はアルキルまたはアリールを表わす；Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；Ｒ５およびＲ６は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはＣＯＲ９を表わし、ここでＲ９はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）の製造方法であって、
酸性条件下で適切な溶媒を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造するために、下記式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
2005535570.tif 000077
（上記式中Ｒは（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基を表わし、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は前記と同義である）を下記式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
2005535570.tif 000078
（上記式中すべての記号が前記と同義である）と反応させることからなる方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化５】
2005535570.tif 000079
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中Ｘは酸素、イオウまたはＮＲを表わし、ここでＲは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表わす；ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１はＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；Ｒ３は水素、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；ここでＲ７はアルキルまたはアリールを表わす；Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；Ｒ５およびＲ６は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはＣＯＲ９を表わし、ここでＲ９はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）の製造方法であって、
酸性条件下で適切な溶媒を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造するために、下記式（Ｉｃ）の化合物：
【化６】
2005535570.tif 000080
（上記式中Ｒは（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基を表わし、すべての他の記号が前記と同義である）を下記式（Ｉｄ）の化合物：
【化７】
2005535570.tif 000081
（上記式中すべての記号が前記と同義である）と反応させることからなる方法。
【請求項６】
請求項１に記載された式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化８】
2005535570.tif 000082
（上記式中基Ｒ１およびＲ３のどちらかがＳＲ７を表わし、ここでＲ７がアルキルまたはアリールを表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である）から、基Ｒ１およびＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでｐが１または２を表わし、Ｒ８がアルキルまたはアリールを表わし、すべての他の記号が前記と同義である、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体への変換方法。
【請求項７】
請求項１に記載された式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化９】
2005535570.tif 000083
（基Ｒ１およびＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでｐが１または２であり、Ｒ８がアルキルまたはアリールを表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である）から、基Ｒ１およびＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでｐが１または２であり、Ｒ８がアミノ基を表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である、式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体への変換方法。
【請求項８】
請求項１に記載された式（Ｉ）の新規ピリミドン誘導体：
【化１０】
2005535570.tif 000084
（基Ｒ１またはＲ３のどちらかがＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わし、ここでＲ８がアミノ基を表わし、ｐが１または２の整数を表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である）の変換方法であって、
式（Ｉｅ）の化合物：
【化１１】
2005535570.tif 000085
（上記式中Ｒ１またはＲ３は水素を表わし、すべての他の記号が請求項１の記載と同義である）をクロロスルホン酸およびアンモニアと反応させることからなる方法。
【請求項９】
式（Ｉｂ）の化合物：
【化１２】
2005535570.tif 000086
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１およびＲ３は異なっており、水素、ＳＲ７（Ｒ７はアルキルまたはアリールを表わす）またはＳ（Ｏ）ｐＲ８（Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす）を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）。
【請求項１０】
請求項９に記載された式（Ｉｂ）の化合物の製造方法であって、
メチル化剤を用いて、式（Ｉｂ‐２）の化合物：
【化１３】
2005535570.tif 000087
（上記式中すべての記号が請求項９の記載と同義である）をメチル化することからなる方法。
【請求項１１】
式（Ｉｂ‐２）の中間体の製造方法であって、
式（Ｉｂ‐３）の化合物：
【化１４】
2005535570.tif 000088
（上記式中Ｒ１およびＲ２はすべて請求項９の記載と同義である）を式（Ｉｂ‐４）の化合物：
【化１５】
2005535570.tif 000089
（上記式中すべての記号が請求項９の記載と同義である）と反応させることからなる方法。
【請求項１２】
式（Ｉｄ）の化合物：
【化１６】
2005535570.tif 000090
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１およびＲ３は異なっており、水素、ＳＲ７（Ｒ７はアルキルまたはアリールを表わす）またはＳ（Ｏ）ｐＲ８（Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす）を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）。
【請求項１３】
請求項１２に記載された式（Ｉｄ）の化合物の製造方法であって、
触媒および溶媒の存在下で、式（Ｉｂ‐３）の化合物：
【化１７】
2005535570.tif 000091
（上記式中Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求項１２の記載と同義である）を式（Ｉｄ‐１）の化合物：
【化１８】
2005535570.tif 000092
（上記式中すべての記号が請求項１２の記載と同義である）と反応させることからなる方法。
【請求項１４】
請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物：
【化１９】
2005535570.tif 000093
および製薬上許容されるキャリア、希釈物、賦形剤または溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液の形態をとる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項３に記載された化合物および製薬上許容されるキャリア、希釈物、賦形剤または溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液の形態をとる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
リウマチ様関節炎；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；アテローム性動脈硬化症；癌；虚血誘導性細胞障害；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；Ｉ型およびII型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再灌流傷害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛；ＨＩＶ‐１、ＨＩＶ‐２、ＨＩＶ‐３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ‐１、ＨＳＶ‐２を含む）および帯状疱疹ウイルス感染の予防または治療のための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
リウマチ様関節炎；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；アテローム性動脈硬化症；癌；虚血誘導性細胞障害；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；Ｉ型およびII型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再灌流傷害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛；ＨＩＶ‐１、ＨＩＶ‐２、ＨＩＶ‐３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ‐１、ＨＳＶ‐２を含む）および帯状疱疹ウイルス感染の予防または治療のための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項２０】
リウマチ様関節炎、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性または慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、発作、心筋梗塞、虚血再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒ショック症候群、ＨＩＶ‐１、ＨＩＶ‐２、ＨＩＶ‐３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹ウイルス感染による発熱、筋肉痛の予防または治療のための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項２１】
ＴＮＦ‐αおよびＩＬ‐１の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２２】
ＴＮＦ‐αおよびＩＬ‐１の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項２３】
ＴＮＦ‐αおよびＩＬ‐１の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項２４】
ＩＬ‐６およびＩＬ‐８の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２５】
ＩＬ‐６およびＩＬ‐８の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項２６】
ＩＬ‐６およびＩＬ‐８の一方または双方の血漿濃度を低下させるための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項２７】
痛み障害の予防または治療のための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
痛み障害の予防または治療のための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項２９】
痛み障害の予防または治療のための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項３０】
プロスタグランジン産生を減少させるための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
プロスタグランジン産生を減少させるための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項３２】
プロスタグランジン産生を減少させるための、請求項１４に記載された組成物の使用。
【請求項３３】
シクロオキシゲナーゼ酵素活性を減少させるための、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３４】
シクロオキシゲナーゼ酵素がＣＯＸ‐２またはＣＯＸ‐３である、請求項３３に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
シクロオキシゲナーゼ酵素活性を減少させるための、請求項３に記載された化合物の使用。
【請求項３６】
シクロオキシゲナーゼ酵素がＣＯＸ‐２またはＣＯＸ‐３である、請求項３５に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
式（Ｉｅ）の化合物：
【化２０】
2005535570.tif 000094
それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体およびそれらの薬学上許容される塩（上記式中Ｘは酸素、イオウまたはＮＲを表わし、ここでＲは水素、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ基を表わす；ＡおよびＢで表わされる環はアリールまたはヘテロアリールから選択される；Ｒ１は水素を表わす；Ｒ３は水素、ＳＲ７またはＳ（Ｏ）ｐＲ８を表わす；ここでＲ７はアルキルまたはアリールを表わす；Ｒ８はアルキル、アミノまたはアリール基を表わす；ｐは１または２の整数を表わす；Ｒ２およびＲ４は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはカルボン酸またはその誘導体を表わす；Ｒ５およびＲ６は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ホルミル、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、スルファモイル、アルコキシアルキル基またはＣＯＲ９を表わし、ここでＲ９はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基を表わす；ｍは整数であり、０〜２の範囲である；ｎは整数であり、０〜２の範囲である）。
【請求項３８】
５‐シアノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；
５‐シアノ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐２‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐４‐メチルチオ‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン；および
５‐カルボキシ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐４‐メチルチオ‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１，６‐ジヒドロピリミジン‐６‐オン
から選択される、請求項３７に記載の式（Ｉｅ）の新規ピリミドン誘導体。
【国際調査報告】
2005535570.tif 000095
2005535570.tif 000096
2005535570.tif 000097
2005535570.tif 000098
2005535570.tif 000099
2005535570.tif 000100