(57)【要約】  本発明は、粘膜表面を介した親油性薬品の投与に使用するための医薬製剤に関する。特に、本発明は、水和時に、粘膜表面に付着できる親油性薬品を含有するエマルションを形成し、薬品を制御放出できる、粘膜表面を介した親油性薬品の投与に使用するための医薬製剤を提供する。本発明はさらに、活性成分として、予め規定した比のカンナビノイドの特定の組合せを含む、医薬製剤を提供する。
2005512943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜表面を介した親油性薬品の投与に使用する医薬製剤であって、少なくとも１種の親油性薬品および少なくとも１種の自己乳化剤を含み、水和時に、前記製剤は、粘膜表面に付着でき且つ薬品を制御放出できる親油性薬品含有エマルションを形成する、前記製剤。
【請求項２】
噴射剤により推進されるエアゾールまたは噴射剤により推進される液体スプレーの形態ではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
１種以上の粘稠剤をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
粘稠剤（群）が、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロックコポリマーではない、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
粘稠剤（群）が、非イオン性界面活性剤ではない、請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
水和時に、正の表面電荷を有するゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤、および、水和時に、負の表面電荷を有するゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤を含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
水和時に、正の表面電荷を有する、ゼラチンまたはグリコゼラチンである、ゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤、および、水和時に、負の表面電荷を有する、ゼラチン化前のスターチ、アカシアまたはポリデキストロースである、ゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤を含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
粘稠剤の少なくとも１種は、唾液に存在する酵素の作用により可溶化される、請求項３〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
固体投与形、好ましくはゲル、圧縮錠剤またはカプセル剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
親油性薬品を舌下粘膜および／または頬側粘膜を介して投与するためのゲル形態であり、唾液との接触時に、ゲルまたはゲルスプレーは、舌下粘膜および／または頬側粘膜に付着する親油性薬品含有エマルションを形成する、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
親油性薬品を舌下粘膜および／または頬側粘膜を介して投与するための圧縮錠剤の形態であり、唾液との接触時に、錠剤は完全に崩壊し、舌下粘膜および／または頬側粘膜に可逆的に付着する親油性薬品含有エマルションを形成する、請求項９に記載の製剤。
【請求項１２】
製剤に含有される粘稠剤（群）の全量は、製剤の６０重量％よりも多い、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
自己乳化剤（群）は、製剤の少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％で存在する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
少なくとも１種の溶媒をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の製剤。
【請求項１５】
少なくとも１種の共溶媒をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の製剤。
【請求項１６】
共溶媒は可溶化剤である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
可溶化剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体である、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、クレモホール、好ましくはクレモホールＲＨ４０である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
ゲルスプレーである、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
親油性薬品を舌下粘膜および／または頬側粘膜を介して投与するためのゲルスプレー形態であり、唾液との接触時に、ゲルまたはゲルスプレーは、舌下粘膜および／または頬側粘膜に付着する親油性薬品含有エマルションを形成する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
１種以上の粘稠剤をさらに含み、製剤に含有される粘稠剤（群）の全量は、製剤の少なくとも１重量％である、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
自己乳化剤（群）は、製剤の少なくとも２重量％、好ましくは少なくとも５重量％の量で存在する、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレートおよび自己乳化等級のグリセリルモノステアレートから選択される少なくとも１種の自己乳化剤を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
親油性薬品は、少なくとも１種のカンナビス抽出物を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
親油性薬品は、１種以上の天然または合成カンナビノイドを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
親油性薬品は、テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロールまたはそのいずれかの混合物を含む、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
粘膜表面を介した親油性薬品の投与に使用する医薬製剤であって、少なくとも１種の親油性薬品および少なくとも１種の自己乳化剤を含み、水和時に、前記製剤は、粘膜表面に付着でき且つ薬品を制御放出できる親油性薬品含有エマルションを形成し、前記親油性薬品は、少なくとも１種のカンナビス植物に由来する少なくとも１種の抽出物である、前記製剤。
【請求項２８】
粘膜表面を介した親油性薬品の投与に使用する医薬製剤であって、少なくとも１種の親油性薬品および少なくとも１種の自己乳化剤を含み、水和時に、前記製剤は、粘膜表面に付着でき且つ薬品を制御放出できる親油性薬品含有エマルションを形成し、前記親油性薬品は、２種以上の天然または合成カンナビノイドの組合せを含む、前記製剤。
【請求項２９】
親油性薬品は、テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体およびカンナビゲロールから選択される２種以上のカンナビノイドの任意の組合せを含む、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
粘膜表面を介した親油性薬品の投与に使用する医薬製剤であって、少なくとも１種の親油性薬品、少なくとも１種の溶媒、少なくとも１種の共溶媒、および少なくとも１種の自己乳化剤を含み、水和時に、前記製剤は、粘膜表面に付着でき且つ薬品を制御放出できる親油性薬品含有エマルションを形成し、製剤に存在する溶媒と共溶媒の全量は、製剤の５５重量％より多いことを特徴とする、前記製剤。
【請求項３１】
製剤に存在する溶媒と共溶媒の全量は、製剤の６５重量％より多い、好ましくは７０重量％より多い、より好ましくは７５重量％より多い、より好ましくは８０重量％より多い、より好ましくは８５重量％より多い、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
溶媒と共溶媒を８０重量％ないし９５重量％含む、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
溶媒は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールであり、共溶媒はプロピレングリコール、グリセロール、マクロゴールまたはポリオキシ硬化ヒマシ油である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３４】
溶媒はエタノールであり、共溶媒はプロピレングリコールである、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
製剤に存在するエタノールとプロピレングリコールの比は、４：１から１：４である、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
製剤に存在するエタノールとプロピレングリコールの比は約１：１である、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
溶媒はエタノールであり、共溶媒はポリオキシ硬化ヒマシ油、好ましくはクレモホールＲＨ４０（登録商標）である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３８】
製剤に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油の量は、製剤に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油とエタノールの全量の５ないし５５重量％である、請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
製剤に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油の量は、製剤に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油とエタノールの全量の２０ないし４０重量％である、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
製剤に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油の量は、製剤に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油とエタノールの全量の約３０重量％である、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
自己乳化剤（群）は、製剤の１重量％より多い量で存在する、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４２】
自己乳化剤としてグリセリルモノオレエートを含む、請求項３０〜４１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４３】
親油性薬品は、少なくとも１種のカンナビス抽出物を含む、請求項３０〜４２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４４】
親油性薬品は、１種以上の天然または合成カンナビノイドを含む、請求項３０〜４２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４５】
親油性薬品は、テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロールまたはそのいずれかの混合物を含む、請求項４４に記載の製剤。
【請求項４６】
カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両方、または、カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）を、予め規定した重量比で含む、カンナビス系医薬製剤。
【請求項４７】
カンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを、ほぼ等しい重量で含む、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
カンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを含み、ＴＨＣは、ＣＢＤの重量よりも多い重量で存在する、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
カンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを含み、ＣＢＤは、ＴＨＣの重量よりも多い重量で存在する、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比は、２．５：１よりも大きい、請求項４９に記載の製剤。
【請求項５１】
ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比は、９９：１ないし２．５：１、好ましくは約２０：１ないし約２．５：１である、請求項４９または請求項５０に記載の製剤。
【請求項５２】
ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比は、約１９：１である、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５３】
ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比は、約５：１から約３：１の範囲にある、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５４】
ＣＢＤおよびＴＨＣ以外のカンナビノイドを実質的に含まない、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５５】
カンナビス属に見られる他のカンナビノイドを実質的に含まない、請求項５４に記載の製剤。
【請求項５６】
前記ＣＢＤおよびＴＨＣは、実質的に純粋な形態である、請求項４９〜５５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５７】
１種以上の他のカンナビノイドをさらに含む、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５８】
１種以上の他のカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）および／またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）である、請求項５７に記載の製剤。
【請求項５９】
ＣＢＤおよびＴＨＣは、少なくとも１種のカンナビス植物に由来する少なくとも１種の抽出物から得られ、前記の少なくとも１種の抽出物は、前記植物中の全ての天然のカンナビノイドを含む、請求項４９〜５３、５７または５８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６０】
カンナビス植物は、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、それらの間の遺伝的交雑、自己交雑、またはそのハイブリッドから選択される、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６１】
カンナビス植物は、カンナビス・サティバ、亜種インディカであり、ｖａｒ．ｉｎｄｉｃａおよびｖａｒ．ｋａｆｉｒｉｓｔａｎｉｃａから選択される、請求項６０に記載の製剤。
【請求項６２】
２種以上の異なるカンナビス品種に由来する抽出物を含み、最終製剤中のＣＢＤの重量は、ＴＨＣよりも多い、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６３】
前記抽出物は、乾燥カンナビス植物の超臨界または亜臨界流体抽出により調製される、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６４】
ＣＢＤおよびＴＨＣを予め規定した比で含む、カンナビス系医薬製剤の調製法であって、前記方法は、
ａ）ＣＢＤおよびＴＨＣの重量が既知である少なくとも１種の乾燥カンナビス植物を準備し；
ｂ）前記の少なくとも１種のカンナビス植物の抽出物を調製し；
ｃ）ＣＢＤとＴＨＣの前記予め規定した比を示す、工程（ｂ）で調製した前記抽出物または抽出物群から材料を製剤化し；そして
ｄ）工程（ｃ）の製品を、医薬的に許容される担体または希釈剤を用いて医薬製剤へと、さらに製剤化する工程を含む、前記方法。
【請求項６５】
工程（ｂ）の抽出物が、
（i）マセレーション
（ii）パーコレーション
（iii）Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ノルフルランまたはＨＦＡ２２７などの溶媒で抽出
（iv）亜臨界または超臨界流体抽出
の手順の少なくとも１つを使用して調製する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
抽出前に、前記の乾燥カンナビスを、約６０℃から約２２５℃まで、好ましくは約１００℃から約１５０℃の温度まで加熱し、抽出物に存在する酸性形態の全てのカンナビノイドを脱炭酸する、請求項６４または請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記の少なくとも１種のカンナビス植物を、超臨界または亜臨界ＣＯ２で抽出することを含む、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記の超臨界または亜臨界流体で抽出した後、前記抽出物を「冬化（ｗｉｎｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ）」し、抽出物からワックスを除去する、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
製剤中のＣＢＤの重量は、ＴＨＣの重量よりも多い、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ＣＢＤとＴＨＣの予め規定された重量比は、９９：１ないし２．５：１、好ましくは約２０：１ないし２．５：１である、請求項６４〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
ＣＢＤとＴＨＣの予め規定された重量比は、約１９：１である、請求項６４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
ＣＢＤとＴＨＣの予め規定された重量比は、約５：１から３：１の範囲にある、請求項６４〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
製剤は、ＣＢＤおよびＴＨＣをほぼ等しい重量で含む、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記製剤中のＴＨＣの重量は、ＣＢＤの重量より多い、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
ＣＢＤとＴＨＣの前記予め規定された重量比は、１：９９ないし１：１．５である、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
ＣＢＤとＴＨＣの前記予め規定された重量比は、約１：３９である、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ＣＢＤとＴＨＣの前記予め規定された重量比は、約１：２である、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記製剤は、鼻腔内、舌下、頬側、局所、口腔内、直腸内、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経皮、膣内、尿道内に、噴霧器により、吸入蒸気として、または、膀胱に直接設置することにより送達するために製剤化されている、請求項６４〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記製剤は、ＴＨＣ送達前にＣＢＤを送達するように、および／または、放出制御製剤を供給するように製剤化されている、請求項６４〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
請求項６４〜７９のいずれか一項の方法により得ることができる、カンナビス系医薬製剤。
【請求項８１】
テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の両カンナビノイドを含み、ＣＢＤＶは、ＴＨＣＶの重量よりも多い重量で存在する、請求項４６に記載の医薬製剤。
【請求項８２】
ＣＢＤおよび／またはＴＨＣをさらに含む、請求項８１に記載の製剤。
【請求項８３】
ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比は、１．５：１よりも大きい、請求項８１または８２に記載の製剤。
【請求項８４】
ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比は、約９９：１から約１．５：１の範囲、好ましくは約２０：１から約２．５：１の範囲である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８５】
ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比は、約９：１である、請求項８１〜８４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８６】
ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比は、約５：１から３：１である、請求項８１〜８４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８７】
カンナビス属に見られる他のカンナビノイドを実質的に含まない、請求項８１または請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８８】
ＣＢＤＶおよびＴＨＣＶは、カンナビス植物の抽出物の一部を形成し、前記抽出物は、前記植物中の全ての天然カンナビノイドを含んでいる、請求項８１〜８７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８９】
カンナビス植物は、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカまたはそれらの間の遺伝的交雑、自己交雑またはそのハイブリッドから選択される、請求項８８に記載の製剤。
【請求項９０】
工程（ａ）において、ＣＢＤＶとＴＨＣＶの量が既知である少なくとも１種の乾燥カンナビス植物を準備し、ＣＢＤおよびＴＨＣの代わりに、ＣＢＤＶとＴＨＣＶを予め規定された重量比で含んで医薬製剤を調製する、請求項６４〜７９のいずれか一項に記載の方法の改変。
【請求項９１】
ＴＨＣおよびＴＨＣＶの両カンナビノイドを含み、ＴＨＣＶは、ＴＨＣの重量とほぼ同じかまたはより多い重量で存在する、医薬製剤。
【請求項９２】
ＴＨＣＶのＴＨＣに対する重量比は、９９：１ないし１．５：１である、請求項９１に記載の医薬製剤。
【請求項９３】
ＴＨＣＶのＴＨＣに対する重量比は、約１７：３である、請求項９１または９２に記載の製剤。
【請求項９４】
ＴＨＣＶの重量よりも少ない重量の、ＣＢＤおよび／またはＣＢＤＶも含む、請求項９１〜９３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９５】
ＴＨＣＶおよびＴＨＣは、カンナビス植物由来の抽出物の一部を形成し、前記抽出物は、前記植物中の全ての天然カンナビノイドを含んでいる、請求項９１〜９４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９６】
前記カンナビス植物は、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、またはそれらの間の遺伝的交雑、自己交雑またはそのハイブリッドから選択される、請求項９５に記載の製剤。
【請求項９７】
工程（ａ）において、ＴＨＣＶおよびＴＨＣの量が既知である少なくとも１種の乾燥カンナビス植物を準備し、ＣＢＤおよびＴＨＣの代わりに、ＴＨＣＶとＴＨＣを予め規定された重量比で含んで医薬製剤を調製する、請求項６４〜７９のいずれか一項に記載の方法の改変。
【請求項９８】
請求項９０または９７の方法により得ることができる、カンナビス系医薬製剤。
【請求項９９】
炎症疾患または酸化的ストレスが一部役割を果たしている過程中の任意の疾患もしくは容態に使用するための、請求項４６〜６３、８０〜８９、９１〜９５または９８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１００】
関節リウマチまたは炎症性腸疾患またはクローン病の処置に使用する、請求項５３または８６に記載の医薬製剤。
【請求項１０１】
製剤中のＣＢＤとＴＨＣおよび／またはＣＢＤＶとＴＨＣＶが、カンナビス植物由来の抽出物の一部を形成し、前記抽出物は、前記植物中の全ての天然カンナビノイドを含んでいる、請求項１００に記載の用途のための医薬製剤。
【請求項１０２】
精神病疾患、癲癇、運動障害、卒中発作、頭部損傷、または食欲抑制が必要条件の疾患の処置に使用するための、請求項５２または８５に記載の医薬製剤。
【請求項１０３】
製剤中のＣＢＤとＴＨＣおよび／またはＣＢＤＶとＴＨＣＶが、カンナビス植物由来の抽出物の一部を形成し、前記抽出物は、前記植物中の全ての天然カンナビノイドを含んでいる、請求項１０２に記載の用途のための医薬製剤。
【請求項１０４】
多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害または他の神経原性疼痛の処置のための、ＣＢＤおよびＴＨＣ、または、ＴＨＣＶおよびＣＢＤＶをほぼ等しい量で含んでいる、請求項６４または９０の方法により得ることができる医薬製剤。
【請求項１０５】
癌疼痛または片頭痛の処置に使用するための、または食欲を刺激するための、ＴＨＤとＣＢＤまたはＴＨＣＶとＣＶＤＢを重量比約３９：１から約９９：１で含む、医薬製剤。
【請求項１０６】
ＴＨＣとＣＢＤまたはＴＨＣＶとＣＢＤＶの重量比が約３９：１である、請求項１０５に記載の用途のための医薬製剤。
【請求項１０７】
製剤中のＴＨＣとＣＢＤおよび／またはＴＨＣＶとＣＢＤＶは、カンナビス植物に由来する抽出物の一部を形成し、前記抽出物は、前記植物中の全ての天然カンナビノイドを含む、請求項１０５または１０６に記載の用途のための医薬製剤。
【請求項１０８】
癌疼痛または片頭痛の処置に使用するための、または食欲刺激のための、請求項９１〜９５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０９】
１種以上の他の生物学的活性な成分を含む、医薬的製品の貯蔵期間を延長するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用。
【請求項１１０】
生物学的に活性な成分は、親油性物質である、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１１】
生物学的に活性な分子は、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、ＴＨＣ、ＣＢＤＶおよびＴＨＣＶから選択される、請求項１１０に記載の使用。
【請求項１１２】
請求項４６〜６３、８０〜８９、９１〜９６または９８のいずれか一項の特性をさらに含む、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１３】
請求項１〜４５、４６〜６３、８０〜８９、９１〜９６または９８のいずれか一項に記載の医薬製剤を含むポンプ作動スプレー。
【請求項１１４】
生成した粒子の空気力学的直径平均が、１５ないし４５ミクロンとなるように、製剤がノズルを通して送達される、請求項１１３に記載のポンプ作動スプレー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬品、特に親油性薬品を粘膜表面を介して投与するのに使用する医薬製剤に関する。
【０００２】
口から服用され嚥下された薬品は、最初に、消化管を灌流している血中に吸収される。胃腸管から出た静脈血は、肝臓を灌流している血中へと流れ込む。これは、消化管の管腔から吸収された薬品が、即座に、肝臓（生体の主な解毒臓器である）に送られることを意味する。摂取された毒素から生物を保護する他に、肝臓は、薬品も代謝し、これも同じように処理する。その後、肝臓から出た血液は、肝門脈を通って、心臓の左側に戻り、全身循環の残りの部分へと移動する。この肝臓初回通過により、摂取された薬品のかなりの部分が除去され得る。初回通過効果は、薬物によっては、その他の薬物に比べ顕著であり、カンナビノイドの場合には、摂取された用量の９０％を超える量が、初回通過中に除去される。
【０００３】
消化管の特定の領域から出る静脈血は、肝臓初回通過に関係してない。これらの領域（頬側口腔粘膜、舌下粘膜および上咽頭粘膜、また遠位直腸粘膜も）は、心臓の左側に直接流れ込む。初回通過効果を回避できることが、頬側、鼻腔および舌下の製剤、また坐剤を使用する理論的根拠である。これらの各タイプの製剤は、以下のような利点と欠点がある。
【０００４】
坐剤は、衛生規制および服薬遵守規制の対象となる。
【０００５】
鼻腔粘膜投与用の製剤は、痛みまたは反射性くしゃみを引き起こす場合があり、極端な場合では、鼻腔粘膜への刺激および傷害を引き起こす場合がある。
【０００６】
舌下製剤は、唾液の流出を刺激する場合があり、かなりの量の唾液が分泌される場合には、患者は嚥下を回避することが困難である。頬側製剤にも、同じ制限があり得る。
【０００７】
舌下製剤および頬側製剤は両方共、親水性ビヒクルから薬品が、舌下粘膜または頬側粘膜に効率的に移動するかどうかに依存する。上皮細胞間の間質または上皮細胞を通っての薬品の移動は、主に、薬品の脂質への溶解度に支配される。薬物が水不溶性である場合、舌下領域からの吸収において他の障壁がある。それ故、口から投与し嚥下する親油性薬品（例えばカンナビスおよびカンナビノイド）の治療上の有用性に関して、物理的および生物学的制限がある。
【０００８】
本発明は、親油性薬品を粘膜表面（例えば舌下粘膜または頬側粘膜）を介して投与するのに使用するに特に適している製剤に関する。
【０００９】
それ故、本発明の第一の態様によれば、少なくとも１種の親油性試薬および少なくとも１種の自己乳化剤を含む親油性薬品を、粘膜表面を介して投与するのに使用する医薬製剤を提供し、前記製剤は、水和時に、粘膜表面に付着でき、薬品を制御放出できる親油性薬品含有エマルションを形成する。
【００１０】
直接的な実験により、親油性薬品は、自己乳化製剤の中へ製剤化すれば、吸収粘膜と効果的に密接に接触できることが示された。
【００１１】
本発明の内容では、以下の用語は、以下の意味を有すると理解する：
「自己乳化剤」は、別の相に送られると、最小限のエネルギー必要量でエマルションを形成する、薬剤である。これに対し、乳化剤は、自己乳化剤とは逆に、エマルションを形成するのに追加のエネルギーを必要とする薬剤である。本明細書に開示したスプレー製剤の場合、別の相（唾液）との接触時に自己乳化が生じる。
【００１２】
「一次」（自己）乳化剤は、その主な機能が（自己）乳化剤であるものである。
【００１３】
二次（自己）乳化剤は、その二次的機能が（自己）乳化剤であるものである。二次（自己）乳化剤は、別の機能、例えば、可溶化剤または粘稠剤としての機能を有することができる。
【００１４】
一般に、自己乳化剤は、可溶性石鹸、塩または硫化アルコール、特に非イオン性界面活性剤または４級化合物である。これらは、自己乳化（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）等級（ＳＥ等級）（例えばＳＥ等級グリセリルモノオレエートおよびＳＥ等級グリセリルモノステアレート）として知られている。
【００１５】
「親水性−親油性バランス」（ＨＬＢ）システム（界面活性分子の親水性部分と親油性部分の間の平衡）が、乳化剤を選択および分類する合理的な手段の基本として使用されている。ＨＬＢシステムでは、各乳化剤は、１から２０までの番号を割り当てられる（医薬品集参照）。ＨＬＢ値が３〜６の乳化剤は、親油性であり、油中水滴型エマルションを形成し、一方、値が８〜１８では、主に親水性特性および水中油滴型エマルションの形成が示される。本発明に使用するに好適な乳化剤は、一般に、ＨＬＢ値８〜１８を示す。
【００１６】
驚くことに、本発明に記載の製剤は、唾液分泌液が投与単位内に誘引されるので、反射性唾液分泌液を生じず、インサイツで乳化塊を形成する。さらに、このように形成された塊は、粘膜表面（典型的には頬側粘膜および／または舌下粘膜）に付着して、粘膜表面上に層を形成し、これにより放出制御製剤が提供される。
【００１７】
好適な実施態様において、本発明に記載の製剤は、噴射剤で推進するエアゾールまたは液体スプレーではない。
【００１８】
口咽頭送達用のカンナビノイドの液体製剤の調製には、多くの問題がある。最初に、１単位量で治療効果を達成するには、液体製剤０．１ｍｌあたり、少なくとも１．０ｍｇ、より好適には少なくとも２．５ｍｇ、さらにより好適には少なくとも５ｍｇのカンナビノイドを送達することが必要である。これに関して、患者は、１日あたり１２０ｍｇまでのカンナビノイドを、平均して約４０ｍｇ／日を、最大６回に分割して服用する必要があり得る。
【００１９】
舌下送達または頬側送達の場合、これは、この量の活性成分を、患者により嚥下されない製剤量で（活性成分を経皮吸収させたい場合）送達することを意味する。
【００２０】
このような量は、カンナビノイドを、溶媒であるエタノールに溶かすことにより得られるが、高濃度のエタノールは刺痛感を誘起し、耐容性の限界を超える。
【００２１】
従って、エタノールの量を減少させ、依然として十分量のカンナビノイドを可溶化できるようにするために、共溶媒を使用することが必要である。
【００２２】
出願人は、共溶媒の選択は限定され、以下から選択するべきであることを見出した：
i）溶解度増強剤として作用する共溶媒、または
ii）十分なカンナビノイド（すなわち、製剤０．１ｍｌあたり少なくとも１．０ｍｇ）を単位量中に可溶化するに十分な可溶化作用を有し、存在する溶媒量を、患者の耐容性の限界内のレベルまで減少させることのできる、共溶媒。
【００２３】
前記のi）に関する特に適切な共溶媒は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、特にクレモホールである。
【００２４】
ii）に関して特に適切な共溶媒は、プロピレングリコールおよびグリセロールである。
【００２５】
最も好適には、本発明に記載の製剤は、固体投与形、例えば、固体ゲル（例えば、屈曲性であるが、寸法安定性を示すゲル）、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、圧縮錠剤、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、カプセル剤等、あるいは、ゲルスプレーである。
【００２６】
投与単位は、好適には、組成が均一であるが、本発明の範囲内には、添付実施例に示したような、組成の異なる層から形成された多層投与単位、例えば二層錠剤およびゲルも含まれ、異なる層が、異なる活性成分を含み、および／または異なる放出特性を示す。
【００２７】
ゲルスプレー製剤はまた、１種以上の溶媒を含み、所望により、１種以上の共溶媒も含み得る。
【００２８】
ゲルスプレー製剤に使用するに適した溶媒には、エタノールが含まれる。適切な共溶媒剤には、グリセロールが含まれる。
【００２９】
ゲルスプレーは、粘度に基づき、「液体」製剤から区別できる。ゲルスプレーは、一般に、単純なエタノール性溶液よりも粘度が高い。典型的には、ゲルスプレーの粘度は、１０，０００〜２０，０００センチポアズである。
【００３０】
本発明の製剤に含め得る適切な自己乳化剤には、とりわけ、表２の一次および二次乳化剤として示される物質が含まれる。好適な自己乳化剤には、グリセリルモノオレエートおよびグリセリルモノステアレート（特に自己乳化等級）が含まれる。グリセリルモノオレエートおよびグリセリルモノステアレート（自己乳化剤以外）の場合、「自己乳化」剤を生成するために、例えば、少量のアルカリを通常加える。
【００３１】
固体投与製剤では、製剤に含める自己乳化剤（群）の全量は、好適には少なくとも製剤の５重量％、より好適には少なくとも１０重量％である。
【００３２】
ゲルスプレー製剤では、製剤に含める自己乳化剤（群）の全量は、好適には製剤の少なくとも製剤の２重量％、より好適には少なくとも５重量％である。
【００３３】
自己乳化剤の全量は、一般に、製剤に含める活性成分（親油性薬品）の全量に比例して変更し；活性成分の量が多ければ多いほど、自己乳化剤の量も多い。本発明に記載の製剤は、１％を超える量の活性成分に対応するものとする。最も好適には、自己乳化剤と活性成分の相対的比率は、１０％活性成分における１％自己乳化剤から５％活性成分における１％自己乳化剤までとするべきである。自己乳化剤の全量も、口内において所望の溶出／崩壊特性を示す製剤を作成するために変更し得る。なぜなら、実験により、自己乳化剤の量を増やすと、溶出／崩壊時間が増大される作用があることが観察されているからである（実施例１４参照）。
【００３４】
製剤はさらに、１種以上の粘稠剤（粘度を上昇させる薬剤）を含み得る。適切な粘稠剤には、以下の表２に列挙したものが含まれる。
【００３５】
好適には、粘稠剤（群）は、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロックコポリマーではない。より好適には、粘稠剤は、非イオン界面活性剤ではない。後者の場合、これらの製剤は、非イオン性界面活性剤である自己乳化剤を含み得るが、非界面活性剤ではない少なくとも１種の粘稠剤をさらに含む。
【００３６】
好適な実施態様において、製剤は、唾液中に存在する酵素の作用により可溶化される、少なくとも１種の粘稠剤を含み得る。このような粘稠剤の例には、スターチ、例えば、ゼラチン化前のスターチ（これは唾液アミラーゼの作用により可溶化される）が含まれる。
【００３７】
酵素的分解を受けやすい粘稠剤の包含により、頬側口腔および舌下粘膜からの吸収を最適化する特性を有する親油性薬品含有塊が、インサイツで形成され得る。これは、固体ゲルを急速に（例えば分単位で）溶解できるという利点がある。
【００３８】
多種多様な親水性粘稠剤が、医薬調製物に使用されており、これらの物質の水和により形成されたゲルは、表面電荷を有し得る。表２は、この特性を有するいくつかの薬剤（しかし、本発明の範囲を制限しない）を列挙し、経口投与用調製物の規制当局の認可を受けたものを示す。表はまた、表面荷電（既知の場合）の表示を示す。
【００３９】
好適な実施態様において、製剤は、水和時に、正の表面荷電を有するゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤、および、水和時に、負の表面荷電を有するゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤を含み得る。最も好適な実施態様において、製剤は、水和時に、正の表面電荷を有する、ゼラチンまたはグリコゼラチンである、ゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤、および、水和時に、負の表面電荷を有する、スターチ、ゼラチン化前のスターチ、アカシアまたはポリデキストロースである、ゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤を含み得る。
【００４０】
驚くことには、反対の電荷のゲルを生じる材料を選択的に混合することにより、特に、少なくとも１種の成分を、唾液に存在するデンプン分解酵素により可溶化することにより、得られる混合物の溶解度特性を改変し、この製剤からの薬品の放出速度を制御することが可能であると見出されている。
【００４１】
粘稠剤の全量を変更することにより、また正および負の表面荷電を有するゲルを形成する材料の比率を変更することにより、投与形の物理的特性を改変することができる。一般に、正に荷電した粘稠剤（例えばゼラチンまたはグリコゼラチン）の相対量の増加は、口内における溶出／分散を減速する作用があり、一方、負に荷電した粘稠剤（例えばスターチまたはゼラチン化前スターチ）の相対量の増加は、口内の溶出／分散を加速する作用がある（実施例１４参照）。それ故、製剤中に含有される正に荷電した粘稠剤と負に荷電した粘稠剤の比率を変更して、所望の放出特性を示す投与形を作成し得る。
【００４２】
固体投与形では、製剤中に含有される粘稠剤（群）（あらゆるゲル化剤を含む）の全量は、好適には、製剤の６０重量％より多い。
【００４３】
ゲルスプレー投与形では、製剤中に含有される粘稠剤（群）の全量は、好適には、製剤の１重量％より多く、最も好適には２重量％より多い。ゲルスプレー製剤に包含するに好適な粘稠剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースが含まれる。
【００４４】
さらに他の賦形剤も、適宜、本発明に記載の製剤に含め得る。例えば、製剤は、１種以上の抗酸化剤を含み得る。好適な抗酸化剤は、α−トコフェロール、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等を含む。製剤は、１種以上の着色剤も含み得る。適切な着色剤には、例えば、クルクミンまたはクロロフィルが含まれる。
【００４５】
添付の実施例は、頬側粘膜および舌下上皮を通る強親油性の薬品の吸収を最適化し、最適な治療作用に必要とされる薬物動態プロファイルが得られる、製剤を説明する。前記製剤は、唾液と接触すると粘性エマルションを形成し、これは、刺激または傷害を引き起こしたり、過剰な唾液分泌を刺激することなく、粘膜に可逆的に付着する、少なくとも１種の自己乳化成分を含む。投与形を、下顎窩または上顎窩に入れるか、または舌下に配置した場合、水和し粘膜に付着する。このようにして形成した水和し乳化した塊は、頬側粘膜および舌下粘膜の広い領域と接触したままで、薬品を、一定期間かけて放出する。
【００４６】
製剤の放出制御特性、すなわち崩壊時間は、製剤に含める賦形剤の相対量、特に、自己乳化剤および粘稠剤（存在する場合）の量を変更することにより、変更させ得る。それ故、崩壊特性は、製剤に含める親油性薬品のタイプに適合するように変更し得る。なぜなら、実質的に全ての親油性薬品を粘膜表面を通って全身循環中へと吸収できるに十分な期間、製剤が粘膜表面と接触したままであることが望ましいからである。親油性薬品の吸収速度は、明らかに、薬品の性質に依存する。カンナビノイドの場合、頬側粘膜または舌下粘膜を通るかなりの吸収が、約１０分間の期間内に達成される。それ故、カンナビノイド送達用のあらゆる製剤は、少なくともこの時間にわたって、実質的に変化せずに、粘膜表面と接触したままであることが望ましい。
【００４７】
最も好適には、本発明に記載の製剤は、０．１〜６０分間、より好適には０．５〜１５分間の期間内に完全に崩壊するが、崩壊時間が少なくとも９０分間である本発明の範囲内の製剤も作成された。
【００４８】
表１は、本発明に記載の製剤に含めることのできる薬品の例を列挙する。化合物のクラスは、太字で示す。化合物例は、本発明の限定のためではなく、説明のためのものである。当業者は、１０ｍｇ未満の単位量を有する化合物が、実施例６に記載したような小さな錠剤形では、最も簡便に投与されると認識しよう。単位量のより多い化合物は、最も簡便には、より多い単位量の薬品に対応できる、ゲル製剤に含まれる。
【００４９】
【表１】
2005512943.tif 000003
【００５０】
表２は、投与単位を唾液と接触させて配置した場合に適切な粘度となるように含めることのできる、医薬的に許容される賦形剤および賦形剤のタイプを列挙する。投与形は、融合または圧縮により封をして、光および空気を排除できる型に成形し得る。
【００５１】
表２は、乳化、粘膜付着および粘度増加を引き起こすために使用できる化合物のクラスおよび薬剤の例を列挙する。一次（１°）および二次（２°）乳化剤の名称は、便宜のためである。多くの薬剤は、単独でまたは組合せて使用し、一次または二次乳化剤の役割を果たすことができる。
【００５２】
【表２】
2005512943.tif 000004
【００５３】
本発明の第二の態様によると、親油性薬品を粘膜表面を介して投与する医薬製剤を提供し、前記製剤は、少なくとも１種の親油性薬品、少なくとも１種の溶媒、少なくとも１種の共溶媒（これは好ましくは可溶化剤でもある）、および少なくとも１種の自己乳化剤を含み、水和時に、前記製剤は、粘膜表面に付着でき、薬品を制御放出できる親油性薬品含有エマルションを形成し、製剤中に存在する溶媒と共溶媒の全量は、製剤の５５重量％より多いことを特徴とする。
【００５４】
好適な実施態様において、この製剤は、液体投与形であり、例えばエアゾール、液体スプレーまたは滴剤であり得る。よって、親油性薬品が吸収されるに十分な時間にわたって粘膜に付着する自己乳化製剤にて、親油性乳化剤を、粘膜表面に送達する技術的原理を、液体投与形にも拡張できる。好適な実施態様は、ポンプ作動スプレーを介して投与する液体製剤である。
【００５５】
ポンプ作動スプレーは、カンナビノイドの送達となると、特に利点のあることが判明した。実際に、以前には、人々は、ポンプ作動スプレーを、薬物送達には不適切であると考え、噴射剤を含む溶媒システムに注意を集中していた。
【００５６】
このようなシステムには、送達速度を含む欠点があると認識されていたが、当業者は、ノズルを変更することによって、噴射を緩徐にすることにより、これに対処しようと試みていた。出願人は、その製剤にポンプスプレーを使用することにより、粒子の空気力学的平均粒子サイズが１５ないし４５ミクロン、より特定すると２０ないし４０ミクロン、平均約３３ミクロンである、スプレーを作成できることを見出した。これらは、加圧システムを使用して送達する場合の、空気力学的平均粒子サイズが５ないし１０ミクロンである粒子と対照的である。
【００５７】
事実、出願人による比較試験により、このようなポンプ作動スプレーシステムは、標的面積内のより広い表面積に活性成分を送達できる点で利点があることが示された。これは、添付実施例１２を参照して説明する。
【００５８】
粒子分布および噴霧領域の変動は、直接的な実験により実証された。添付実施例１２に記載した製剤を、ポンプ作動スプレーアセンブリ（ＶａｌｏｉｓバイアルタイプＶＰ７１００駆動）に充填した。同製剤を、ＨＦＡ１３４ａにより加圧された容器に充填した。
【００５９】
両方の容器共に、噴流の進む方向に対して直角の角度に保たれた、１枚の薄い紙から５０ｍｌの距離で噴射した。その後、両場合で１００μｌの噴射により生じるスプレーのパターンを、光で眼認した。両場合共に、噴射のパターンは、環状であり、測定は以下の通りであった：
平均直径（ｍｍ）     平均面積（ｍｍ2）
ポンプ作動スプレー ２３   ４２５．５
加圧スプレー       １６   ２０１．１
加圧スプレーにより、領域の中心に液体がプールされた。ポンプ作動スプレーにより、より均一なプールパターンが得られ、「跳ね返る」ことが少なかった。また、ポンプ作動スプレーにより、かなり広い領域が網羅された。この試験の実施条件は、実際問題としての装置の使用に関連する。加圧スプレーと比較して、ＰＡＳは、頬側粘膜のより広い領域に達することができる。
【００６０】
好適な実施態様において、噴射剤を含まない、製剤中に存在する溶媒と共溶媒の全量は、製剤の６５重量％より多く、より好適には７０重量％より多く、より好適には７５重量％より多く、より好適には８０重量％より多く、より好適には８５重量％より多い。最も好適には、製剤中に存在する溶媒と共溶媒の全量は、製剤の８０重量％から９５重量％の範囲にある。
【００６１】
本製剤に使用するに好適な溶媒は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコール、最も好適にはエタノールである。
【００６２】
本製剤に使用するに好適な共溶媒には、プロピレングリコール、グリセロール、マクロゴール、並びに、可溶化剤でもある共溶媒も含まれ、この好適な例は、ポリオキシ硬化ヒマシ油である。製剤に含まれる「可溶化剤」および「自己乳化剤」は、同じ化学物質であることは本発明の範囲内である。
【００６３】
本出願の内容では、「可溶化剤」なる用語は、好適には製剤中の活性成分（すなわち親油性薬品）の溶解度を上げる物質を意味する。本発明のこの第二の態様による製剤において、可溶化剤は、少量のエタノールを含む製剤中の活性成分（親油性薬品）の溶解度を向上する問題を克服するために含め得る。従って、可溶化剤の添加には、一般に、患者の耐容性を維持しつつ、製剤に取り込むことのできる活性成分の量を増加できる効果がある。
【００６４】
共溶媒を含める利点は、特に、親油性薬品が１種以上のカンナビノイドを含む製剤を参照して例示される。カンナビノイドは、一般に、多くの溶媒にあまり溶けず、これにより、医薬製剤に取り込み得るカンナビノイドの量は制限される。例えば、エタノールと噴射剤を含むエアゾールスプレーでは、０．１ｍｌの液体製剤あたり、０．７ｍｇのＴＨＣしか安定化できない。結果として、医薬的に有意な用量の活性カンナビノイドをもたらすためには、これらの製剤の複数回の適用を、患者に行なわなければならない。標準的な噴射剤よりも良好な可溶化剤である共溶媒（例えば、本発明に教示したようなプロピレングリコール、グリセロール、マクロゴールまたはポリオキシ硬化ヒマシ油）の添加により、より多くの活性カンナビノイドを取り込むことができ、このことは、１回の製剤の適用で、医薬的に妥当な用量のカンナビノイドを投与できることを意味する。
【００６５】
好適な実施態様において、製剤は、溶媒としてエタノールを、共溶媒としてプロピレングリコールを含む。本実施態様において、製剤中に存在するエタノールとプロピレングリコールの比は、好適には、４：１から１：４であり、最も好適には１：１である。
【００６６】
さらに他の好適な実施態様において、製剤は、溶媒としてエタノールを、共溶媒／可溶化剤としてポリオキシ硬化ヒマシ油（最も好適にはクレモホールＲＨ４０）を含む。本実施態様において、製剤中に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油の量は、製剤中に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油とエタノールの全量（重量％）の、好適には５重量％〜５５重量％、より好適には２０重量％〜４０重量％であり、最も好適には３０重量％であり、より好適には、製剤中に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油とエタノールの全量（重量％）の重量％である。ポリオキシ硬化ヒマシ油とエタノールの全量は、製剤の９７重量％までであり得る。
【００６７】
本製剤中に含め得る適切な自己乳化剤は、表２に列挙したものであり、本発明の第一の態様に関連して前記したものである。最も好適なのは、グリセリルモノオレエートおよびグリセリルモノステアレート（好適には自己乳化等級）である。
【００６８】
本製剤中の、自己乳化剤の全量は、好適には、製剤の１重量％より多い。
【００６９】
他の賦形剤、例えば前記したような抗酸化剤、芳香剤なども製剤に含め得る。最も好適には、製剤は、噴射剤により推進されるエアゾール製剤に一般的に存在するような、噴射剤を全く含まない。
【００７０】
好適な実施態様において、本発明に記載の液体およびゲルスプレー製剤は、頬側粘膜に施薬するのに適し得る。
【００７１】
直接的な研究の結果、環境によっては、舌下の粘膜表面への薬品の施薬に限界があり得、これにより、舌下適用の有用性は限定されることが判明した。特定の脂質可溶性の高い薬品（カンナビノイドおよびカンナビスの抽出物を含む）は、（原則的に）非水性溶媒に溶かすことによってのみ、溶液にすることができる。これらの溶媒（例えばプロピレングリコール）、エタノール（グリコール添加または非添加）および可溶化剤は、医薬的に許容され得るが、舌下粘膜に滴下または噴霧した場合、（エタノールの濃度に依存して）、熱刺痛感を起こす場合がある。このように生じた刺痛感は、反射性嚥下を引き起こす場合がある。結果は、ある割合の用量が、その後、嚥下反射の刺激により嚥下され得る。変動的な比率で用量が、口咽頭レベル下の胃腸管から吸収され、初回通過効果に因り吸収は変動する。これらの因子により、舌下経路で推定されるものと比べて、薬品の吸収は変動する。
【００７２】
滴剤としてまたは好適にはポンプ作動スプレーとして頬側表面に向けて、溶液または乳化性製剤を施薬することにより、初回通過問題は解決し、以下（１）〜（５）のような多くの他の意外な利点がある。
【００７３】
（１）従来の加圧エアゾールを、口咽頭空間に向けた場合、雲のように多くの粒子が口から突飛し、これは薬品の消失を示す。これは、舌下の領域から離れた、頬側表面に直接噴霧することにより回避できる。問題は、ポンプ作動の自動操作スプレー（ＰＡＳ）を使用することにより完全に対処できる。ＰＡＳは、より低圧で動作し、より大きな空気力学的平均直径（例えば１５ないし４５ミクロン）のスプレーを生じ、口の舌下領域ではなく頬側に向けることができる。
【００７４】
（２）許容不可能な刺痛感は回避または最小限となる（これに関して、頬側粘膜は、舌下領域よりも感受性が低い）。
【００７５】
（３）頬側表面に接触する薬品の用量が実質的に固定され、正常な唾液分泌を妨害しない部位からの吸収が可能である。施薬後、頬側粘膜を、上顎または下顎骨の外歯肉表面の定常位に戻し、吸収表面と接触したポケット内に保持する。
【００７６】
（４）嚥下による用量の消失を最小限化する。嚥下反射は、頬側への施薬により刺激されない。薬品は、閉じた空間にあるので、患者は、頬側ポケットを妨害することなく、通常分泌される唾液を嚥下できる。
【００７７】
（５）吸収曲線下面積（Area Under the absorption Curve）（ＡＵＣ）は、カンナビノイドの舌下製剤と頬側製剤において類似している。頬側投与後、カンナビノイドの一次（１１−ヒドロキシ−）代謝物の量はかなり減少する。これにより、かなりの比率のカンナビノイド／活性物質が、舌下領域ではなく経粘膜的に吸収される。以下に記載した頬側製剤の使用に引き続き、舌下粘膜よりも頬側粘膜から、多くの吸収が行われる（実施例１２参照）。
【００７８】
親油性薬品の性質
実施例は、舌下製剤および頬側製剤を、カンナビノイドまたは三硝酸グリセリド（ＧＴＮ）などの取り扱いにくい親油性薬物物質から製造できる方法を示す。しかし、本発明の有用性は、このクラスの活性成分に限定されず、表１は、クラスを参照したいくつかの活性成分、および本発明に従って製剤化できる個々の薬物を列挙する。
【００７９】
薬品が水溶性である場合、薬品を、頬側口腔上皮および舌下粘膜上に分散できる。薬品分子（イオン化されている場合）が、適切なイオン化定数を有する場合、上皮を貫通し、全身循環中へと吸収される。非荷電の脂質分子は、粘膜と密接に接触させた場合に、口咽頭粘膜中に入るか、または口咽頭粘膜を通るのみである。
【００８０】
薬品が水に不溶性の場合、水性口内環境への油状材料の分散は不均一である。油状薬品が粘膜と密接に接触すると、上皮を通って吸収される機会がある。しかし、油状物質は、一般に口感触が不快であり、この問題を克服するためにそれらを製剤化する必要がある。エマルションは、大半の患者にとって油状物よりも許容され易い口感触を有する。それ故、服薬遵守（すなわち嚥下からの一次的離脱）は向上する。
【００８１】
カンナビノイド（カンナビスの活性構成成分）は、高度の非極性溶媒に（すなわち、クロロホルム、ジクロロメタンおよび高濃度アルコールなどの物質中に）可溶性であり；また、グリコールへの溶解度は制限される。これらの中のいくつかの溶媒は医薬的に許容不可能であり、口腔粘膜に施薬できる溶液を作成するために、医薬的に許容される溶媒を、高濃度で使用する必要がある。これらの中のいくつかの溶媒の溶解性から、従来の製剤の医薬法を使用して、投与できる用量に上限がある。
【００８２】
舌下／頬側粘膜から吸収されるためには、カンナビノイドを、粘膜細胞の表面と密接に接触させることが必須である。この点で、製剤は「湿潤性」でなければならない。テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、室温で油状液体であり；カンナビジオールは、油溶性の固体である。両方共に、水性賦形剤中の溶解度が極めて低い。
【００８３】
直接的な実験により、少なくとも１種の自己乳化界面活性剤を含むカンナビノイド製剤は、驚くことには、数秒で（すなわち、唾液により製品が湿潤するとすぐに）、水中油滴型（ｏ／ｗ）エマルションを生成することが判明した。粘稠剤（所望により、付着特性を有する）を製剤に加えて、このように形成したエマルションが、頬側口腔の上皮に確実に付着させることができる。炭水化物系粘稠剤は、唾液中のデンプン分解酵素により分解し、頬側口腔での滞留時間の経過と共に粘度が次第に減少するような、粘稠剤の組合せを考案することができる。例えば、エタノールレベルを減少させることにより、カンナビノイド含有製剤を増強する、特定のグリコールと糖アルコールの作用を利用することができる。急速に溶解する糖は、溶出を加速する。非う食性（non-cariogenic）可溶化剤の使用が必要な場合、糖アルコールを優先的に使用する。
【００８４】
それ故、本発明の第三の態様によると、親油性薬品を粘膜表面を介して投与するのに使用する医薬製剤を提供し、この製剤は、少なくとも１種の親油性薬品および少なくとも１種の乳化剤を含み、水和時に、前記製剤は、粘膜表面に付着でき、薬品を制御放出できる親油性薬品含有エマルションを形成し、親油性薬品は、カンナビス植物由来の少なくとも１種の抽出物である。
【００８５】
「植物抽出物」は、産業的植物製品のガイダンス（ドラフトガイダンス）（２０００年８月、米国保険福祉省、食品・医薬品庁、医薬品評価・研究センター）に定義されたような植物材料由来の抽出物である。
【００８６】
「植物材料」は、植物または植物の一部（例えば、樹皮、木、葉、幹、根、花、果実、種子、液果、またはその一部）並びに滲出液として定義される。
【００８７】
「カンナビス植物（群）」なる用語は、野生型カンナビス・サティバおよびその変異体（個々のカンナビノイドが種々の量で天然に含まれているカンナビス変種を含む）、カンナビス・サティバ亜種インディカ（変異体のｖａｒ．ｉｎｄｉｃａおよびｖａｒ．ｋａｆｉｒｉｓｔａｎｉｃａを含む）、カンナビス・インディカ、およびまた遺伝子交雑、自己交雑またはそのハイブリッドの結果である植物も包含する。「カンナビス植物材料」なる用語は、従って、１種以上のカンナビス植物から得られた植物材料を包含すると解釈する。疑いを回避するために、本明細書では、「カンナビス植物材料」は、乾燥カンナビスバイオマスも含むと記載されている。
【００８８】
本出願の内容では、用語「カンナビス抽出物」または用語「カンナビス植物由来の抽出物」は、同義語として使用するが、これは、カンナビス植物材料から得られた「植物性薬物」を包含する。植物性薬物は、産業的植物製品のガイダンス（ドラフトガイダンス）（２０００年８月、米国保険福祉省、食品・医薬品庁、医薬品評価・研究センター）に、「１種以上の植物、藻、または肉眼的真菌から得た薬物。植物性原料から、以下の１つ以上のプロセスにより調製される：粉砕、煎じる、圧出、水による抽出、エタノールによる抽出、または他の類似したプロセス」と定義されている。植物性薬物は、天然源から得た高度に精製または化学的に修飾された物質を含まない。従って、カンナビスの場合、カンナビス植物から得た「植物性薬物」は、高度に精製された局方等級のカンナビノイドを含まない。
【００８９】
カンナビス植物から得られた「植物性薬物」は、例えばマルセレーション、パーコレーション、Ｃ１〜Ｃ５アルコール（例えばエタノール）、ノルフルラン（ＨＦＡ１３４ａ）、ＨＦＡ２２７および液状二酸化炭素などの溶媒での加圧下抽出などのプロセスにより調製した一次抽出物を含む。一次抽出物はさらに、例えば超臨界または亜臨界抽出、蒸発、およびクロマトグラフィーにより精製し得る。前記に列挙したような溶媒を使用する場合、得られた抽出物は、非特異的な脂質に可溶性の材料を含む。これは、「冬化」（−２０℃まで冷凍し、その後、ろ過して、ワックス状の砕けだ石状物を取りだし、液体二酸化窒素で抽出し、蒸留することを含む）を含む種々のプロセスにより除去できる。
【００９０】
好適な「カンナビス抽出物」は、カンナビス植物材料から抽出物を調製するのに本明細書で特に開示した方法またはプロセスのいずれかを使用することにより得ることのできるものを含む。抽出物は、好適には、ワックスおよび他の非特異的な脂質可溶性材料を実質的に含まないが、好適には、植物に天然に存在するカンナビノイドを実質的に全部、最も好適には、無傷のカンナビス植物に存在するのと実質的に同じ比率のものを含む。
【００９１】
植物性薬物は、産業的植物製品のガイダンス（ドラフトガイダンス）（２０００年８月、米国保険福祉省、食品・医薬品庁、医薬品評価・研究センター）に、「薬物として使用する目的の植物性製品；植物性薬物から調製された薬物製品」として定義されている、「植物性薬物製品」に製剤化される。
【００９２】
本発明の第四の態様に従って、親油性薬品を粘膜表面を介して投与するのに使用する医薬製剤を提供し、前記製剤は、少なくとも１種の親油性薬品および少なくとも１種の自己乳化剤を含み、前記製剤は、水和時に、粘膜表面に付着でき、薬品を制御放出できる親油性薬品含有エマルションを形成し、親油性薬品は２種以上の天然または合成カンナビノイドの組合せを含む。
【００９３】
本実施態様において、「カンナビノイド」は、高度に精製された局方等級の物質であり得、天然源からの精製により、または合成手段を介して得られる。カンナビノイドには、テトラヒドロカンナビノイド、その前駆体、アルキル（特にプロピル）類似体、カンナビジオール、その前駆体、アルキル（特にプロピル）類似体およびカンナビノールが含まれるがこれに限定されない。
【００９４】
好適な実施態様において、親油性薬品は、テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体およびカンナビゲロールから選択される２種以上のカンナビノイドのいずれかの組合せを含む。
【００９５】
カンナビス抽出物およびカンナビノイドの投与に適した製剤の原理も、アルカロイド、塩基および酸などの他の薬品にも適用できる。必要条件は、薬品が唾液に不溶性であれば、緩衝化塩の添加およびｐＨ調整により、可溶化する、および／または適切な非イオン化形にすべきことである。
【００９６】
本発明に記載の製剤は、カンナビス植物の抽出物、および個々のカンナビノイド、またはその合成類似体（カンナビス植物由来か否かに関係なく）およびカンナビノイドの組合せの送達に使用し得る。「カンナビス植物」は、野生型カンナビス・サティバおよびその変異体（個々のカンナビノイドが種々の量で天然に含まれているカンナビス変種を含む）を含む。特に、本発明は、カンナビス系薬品抽出物（ＣＢＭＥ）の製剤を提供する。
【００９７】
カンナビスは、長年、医学に使用されており、ビクトリア時代には、広く使用されていた処方箋薬の成分であった。「ヒステリー、譫妄、癲癇、神経性不眠、偏頭痛、疼痛および月経困難症」の処置用の催眠鎮静剤として使用されていた。カンナビスの使用は、２０世紀中頃まで続き、その処方箋薬としての有用性は、現在、再評価されている。特異的なカンナビノイド受容体の発見および新規投与法により、カンナビス系薬品を、従来の適応症と新規な適応症への使用に拡張できるようになった。
【００９８】
カンナビスが娯楽に使用されたことから、法律制定が促され、その結果その使用が禁止された。歴史的には、カンナビスは、多くの医師がユニークと捉えており；脊髄損傷および他の形態の神経因性疼痛（多発性硬化症の疼痛および攣縮を含む）などの容態における、アヘン鎮痛薬に耐性である痛みを打ち消す効力がある。
【００９９】
米国およびカリブでは、娯楽使用に生育したカンナビスは、高含量のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含んでいるために、他のカンナビノイドの対価として、選択されてきた。メルクインデックス（１９９６）では、カンナビスに存在することが知られる他のカンナビノイド（例えばカンナビジオールおよびカンナビノール）は、不活性物質として捉えられていた。カンナビジオールは、正式には、不活性成分と捉えられていたが、いくつかの側面でＴＨＣとは異なる薬理活性を有しているということが次第に明らかになってきている。カンナビスの治療効果は、１種または他の「活性」成分の点だけでは満足に説明できない。
【０１００】
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）単独では、カンナビス抽出物として投与した同量のＴＨＣと比べて、疼痛寛解度が低いことが示された。この現象の根本にある薬理的基礎は研究中である。ＴＨＣおよびカンナビジオール（ＣＢＤ）は、同じ前臨床試験で、反対の作用の薬理特性を有す場合があり、同じ作用を示す場合もある。例えば、いくつかの臨床試験における、逸話的報告から、ＣＢＤは、ＴＨＣの精神賦活作用を改変すると認識されている。２つのこのカンナビノイドの活性スペクトルにより、世界中の異なる領域で生育されたカンナビスの治療利点のいくつかを説明するのを助け得る。ＴＨＣとＣＢＤの組合せから有用な作用が生じるとも指摘されている。これは出願人が研究した。以下の表３は、２つのカンナビノイドの薬理特性の差異を示す。
【０１０１】
【表３】
2005512943.tif 000005
【０１０２】
これらの薬理特性および出願人の実施した直接的実験から、驚くことに、ＴＨＣとＣＢＤの種々の比率での組合せは、特定の治療すべき容態の処置に特に有用であることが示された。さらに、ＴＨＣとＣＢＤの混合物の毒性は、ＴＨＣ単独よりも低いことが臨床的に示された。
【０１０３】
従って、本発明の第五の態様において、特定の疾患または医学容態の処置または管理に臨床的に有用であることが判明した、ＣＢＤとＴＨＣを特定の比で有する、カンナビノイドを含む医薬製剤を提供する。
【０１０４】
さらに他の態様において、本発明はまた、テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）を特定の比で有する、医薬製剤を提供する。ＴＨＣＶおよびＣＢＤＶ（それぞれＴＨＣおよびＣＢＤのプロピル類似体）は、特にカンナビス植物品種に主に発現される既知のカンナビノイドであり、ＴＨＣＶは、それぞれＴＨＣおよびＣＢＤと比べて、質的に有利な特性を有することが判明した。ＴＨＣＶを服用した被検者は、ＴＨＣＶにより生じる気分改善は、ＴＨＣにより生じるよりも障害が少ないと報告した。軽度の宿酔しか生じない。
【０１０５】
さらに他の態様において、本発明は、ＴＨＣＶとＴＨＣを特定の比で有する医薬製剤を提供する。このような製剤は、疼痛寛解および食欲刺激の分野において特に有用であることが判明した。
【０１０６】
好適な実施態様において、本発明の第五態様およびその後の態様に従って提供した製剤、例えば特定の比のカンナビノイドを含む製剤はまた、前記した「自己乳化」製剤の全ての必須な特徴を有し得る。
【０１０７】
本発明はまた、前記の医薬製剤の製造法だけでなく、それらを使用して特定の疾患または容態を処置または管理する方法も提供する。製剤の実施態様、本発明の方法および使用は、添付の特許請求の範囲に示す。
【０１０８】
特に、本出願人により、特定のカンナビノイドの組合せは、個々のいずれか１つのカンナビノイド単独よりも有益であることが観察された。好適な実施態様は、ＣＢＤの重量が、ＴＨＣの重量よりも多い製剤である。このような製剤は、「比が逆である」製剤と称され、新規でユニークである。なぜなら、世界中で入手できる医学用および娯楽用の様々な種類のカンナビス植物において、ＣＢＤが、ＴＨＣと比べて、カンナビノイドの少数派成分であるからである。他の実施態様において、ＴＨＣとＣＢＤまたはＴＨＣＶとＣＢＤＶは、ほぼ等量で存在するか、あるいは、ＴＨＣまたはＴＨＣＶは、主成分であり、存在する全カンナビノイドの９５．５％までになり得る。
【０１０９】
特に好適な実施態様およびそれに適している標的医学容態を、以下の表４に示す。
【０１１０】
【表４】
2005512943.tif 000006
【０１１１】
本発明の医薬製剤は、純粋なカンナビノイドから、当業者に周知である医薬的担体および賦形剤と組合せて製剤化し得る。例えば、ＣＢＤおよびＴＨＣは、シグマ・アルドリッチ社、ファンシー・ロード、プール・ドーセット、ＢＨ１２  ４ＱＨから購入できる。ＣＢＤＶおよびＴＨＣＶは、当業者に周知の技術を使用して、カンナビス植物から抽出し得る。カンナビス植物およびカンナビノイドを用いての作業は、いくつかの地域では政府の免許が必要である場合があるが、医学研究および商業的薬品開発の目的で申請した者には、政府はこのような免許を敏速に発行する。英国では、免許は、内務省から得ることができる。
【０１１２】
本発明の好適な実施態様において、製剤は、カンナビス植物全体の１種以上の品種、特にカンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、または遺伝的交雑、自己交雑またはそのハイブリッドの結果である植物の抽出物を含む。任意の特定のカンナビス品種の正確なカンナビノイド含量は、当業者に周知の方法（例えばＴＬＣまたはＨＰＬＣ）を使用して、定性的および定量的に決定し得る。従って、カンナビス品種を選択し、これから、ＣＢＤとＴＨＣまたはＣＢＤＶとＴＨＣＶまたはＴＨＣＶとＴＨＣを所望の比でもたらす抽出物を調製し得る。別法として、２種以上の異なる品種からの抽出物を混合またはブレンドして、医薬製剤に製剤化するのに好適なカンナビノイド比を有する材料を製造し得る。
【０１１３】
簡便な比のＴＨＣ含有薬品およびＣＢＤ含有薬品の調製は、特定のカンナビス化学変種を栽培することにより可能となる。これらの化学変種（植物は、植物の形態学的特徴ではなく、生成されるカンナビノイドにより識別される）は、当業者に周知である多種多様な植物育種技術により育種できる。生殖材料用の切り枝による植物の繁殖により、遺伝子型が固定され、各植物の作物が、実質的に同じ比でカンナビノイドを確実に含むようにする。
【０１１４】
さらに、園芸選択のプロセスにより、そのカンナビノイド含量を、主にテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）として発現している他の化学変種も得ることができると判明した。
【０１１５】
園芸的には、主なカンナビノイドとして、ＴＨＣ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤおよびＣＢＤＶを生成する化学変種を、切り枝から成長させるのが簡便である。これにより、各作物の遺伝子型は同一となり、製剤の質（バイオマス中の各カンナビノイドの比率）は同じとなる。これらの化学変種から、類似の抽出法により抽出物を調製できる。一次抽出物を調製する簡便な方法には、マルセレーション、パーコレーション、Ｃ１〜Ｃ５アルコール（エタノール）、ノルフルラン（ＨＦＡ１３４ａ）、ＨＦＡ２２７および液状二酸化炭素などの溶媒での加圧下抽出が含まれる。一次抽出物はさらに、例えば、超臨界または亜臨界抽出、蒸発およびクロマトグラフィーにより精製し得る。前記に列挙したような溶媒を使用する場合、得られた抽出物は、非特異的な脂質に可溶性の材料を含む。これは、−２０℃まで冷凍し、その後、ろ過して、ワックス状の砕けだ石状物を取りだし、液体二酸化窒素で抽出し、蒸留することを含む種々のプロセスにより除去できる。好適な植物栽培法および抽出物調製法を実施例に示す。得られた抽出物は、医薬調製物に取り込むのに適している。投与法は、舌下滴剤、舌下錠剤、ゲルおよびスプレー、エアゾール吸入、蒸発器、他の従来の医薬的な経口投与形、浣腸および直腸坐剤に基づき得る。他の可能な製剤は、添付の特許請求の範囲に列挙する。最も好適には、抽出物は、本発明の第一および第二態様に従って、自己乳化製剤中へと製剤化し得る。
【０１１６】
これらの各投与経路には利点および欠点がある。一般に、気道、口腔／鼻腔路、および端部直腸を介して投与した調製物の肝臓初回通過効果は回避される。嚥下した薬品は、肝臓初回通過中にかなり代謝され、生じる代謝物のパターンは、投与経路に応じて変化し得る。
【０１１７】
カンナビスにより効果的に処置し得る、多くの治療すべき容態が存在する。このような調製物中の種々のカンナビノイドの比により、最善に処置される具体的な治療すべき容態が決まり、本発明により、この目的に最も適した製剤が分かる。前記したように、本発明の教示は、特定の比のカンナビノイドを含む調製物の使用により説明され（表４）、さらに実施例により説明される。
【０１１８】
直接的な実験により、ＴＨＣ投与前のＣＢＤ（またはＣＢＤＶ）の投与は、受ける認知作用を改変することが示された。ＴＨＣの精神賦活作用は消失し、その後の鎮静は延長され軽減される。この減少は、ＴＨＣをＣＢＤの前に投与した場合には観察されない。従って、本発明の１つの好適な実施態様は、急速に溶けるＣＢＤまたはＣＢＤＶの層、および、それほど急速には溶けないＴＨＣまたはＴＨＣＶの第二層を有する、頬側または舌下投与用の錠剤である。従って、製剤は、時間的に順番に、薬品を吸収させることのできる手段を提供する。実際に、少なくとも２つの相を含む放出プロファイルの改変された多種多様な製剤を製剤化できる。
【０１１９】
本出願人がさらに他に観察したことは、ＣＢＤは、医薬製剤の医薬的安定剤として作用でき、従って貯蔵期間を延長できることである。理論に縛られることなしに、これは、ＣＢＤの抗酸化特性に起因し得ると考えられる。その抗酸化特性は、生物に関連した薬理的設定で有用であることが知られているが、医薬的安定剤としてのその作用は以前には観察されていない。
【０１２０】
従って、別のその態様において、本発明は、１種以上の生物学的に活性な成分を含む医薬的製品の貯蔵期間を延長するための、ＣＢＤの使用に関する。好適な生物学的に活性な成分は、添付の特許請求の範囲に示し、前記の表１に示した薬品および特定の薬品の１つ以上のクラスであり得る。
【０１２１】
本発明は、さらに、添付の図面と、以下の実施例を参照して理解される。
【０１２２】
実施例１
ゼラチン化前のスターチ（成分Ａ）１０％溶液を、粉末化したゼラチン化前スターチ１部を、水９部に分散し、ゼラチン化するまで加熱し、その後、冷却することにより製造する。ゼラチン化前コーンスターチは、米国医薬品集の対象である。この製品は、後の実施例に記載した他の製剤の一成分として使用し、「スターチゲル」と称する。これは負の表面荷電を有する。
【０１２３】
実施例２
ホップ抽出物（油状の樹脂性材料である）を、代理の活性成分として使用する、本発明に記載の製剤の調製を記載する。苦い味があり、これにより、活性成分が味蕾を刺激し、それとなく粘膜と相互作用すると、患者は即座に識別できる。製剤が頬側粘膜および舌下粘膜に分散されるのは、色の広がりにより分かる。患者の側の製剤を嚥下したい願望の増加も、直接的な観察により測定できる。
【０１２４】
本実施例では、ゲル（負の表面荷電を有する少なくとも１種の活性成分を含む）を、反対の表面荷電を有するゲルと一緒に合わせることにより製剤を製造する。反対の表面荷電のゲルは、所望により、少なくとも１種の活性成分（反対荷電のゲルと同じでも、別の活性成分でもよい）を含み得る。反対の表面荷電のゲルを一緒に合わせると、コアセルベーションが起こり、粘度が変化するが、得られたゲルは、依然として熱可塑性であり、型に分配できる。冷却時に、ゲルは屈曲性であるが、堅いゲルとなる。
【０１２５】
グリコゼラチンは、ウシまたはブタゼラチンまたは魚ゼラチン（寒天）１８部、およびグリセロール２部を、水浴上で、最終重量が１００重量部となるに十分な蒸留水と共に加熱することにより調製する。このように生成されたグリコゼラチンは、透明で堅いゲルであり、これは驚くべきことに、生来安定である。微生物による攻撃にも抵抗性であり、相対湿度６０〜７０％の空気と平衡にある。製剤は、以下から調製する：
グリセリルモノステアレート（ＳＥ）          ５部
大豆レシチン                                ７部
クロロフィル（油溶性）                      ３部
成分Ａ                                    ３０部
α−トコフェロールＢＰ                    ０．１部
ホップ抽出物                              １０部
グリコゼラチンで１００部にする。
【０１２６】
混合物を、攪拌しながら、温度９０℃まで加熱した（水浴を使用して、またはマイクロウェーブオーブン中で）。混合物を十分に攪拌し、依然として融解している２ｇのアリコートをアルミニウムホイル型に分配し、これを解除剤で処理した。一連の解除剤がこの目的に適しており；シリコンまたは蜜蝋の標準ヘキサン溶液を、凹型に噴霧し、溶媒を蒸発させた。最終製品の重量は、カンナビス抽出物の量に合わせて、約１５０ｍｇのＴＨＣまたはＣＢＤの含量を示す１ピースあたり、約２５０ｍｇまで変更できる。
【０１２７】
冷却時に、アルミホイルを、型上に配置し、熱をかけて封をする。空気の排出と窒素による置換は、最終の封をする前に行ない、よって、最終投与単位中の小さな残留空間は不活性で非酸化的雰囲気である。
【０１２８】
このように形成した製品は、１つの凸表面および１つの平面表面を有する、レンズ状の卵形ゲルである。それは油溶性の着色剤を含み、頬側口腔上にエマルションの分布パターンを示す。クロロフィルを歯垢検出剤として取り込むのは任意選択の特色であり；使用した場合には、薬品含有製品の広がる頬側粘膜の領域を示す。本発明のこれらの特色を図１〜４に示す。当業者には、乳化剤および物理的な形および包装形の変更は、本発明の教示内であることは明らかである。
【０１２９】
実施例３
前記した製剤から、弾性であるが堅いゲルである、製品が得られる。錠剤の半分を、いずれかの側の上顎と口の内側（下顎窩）の間に配置した場合、１分以内に融解し始め、２分間後には、乳化した塊が生じ、これが頬側粘膜を覆う。ゲルは下顎粘膜と頬側粘膜の間に配置した場合には、識別可能な感覚を生じず、被検者側に、調製物を嚥下したいという願望を誘発しない。覆われた頬側粘膜領域は、投与前、１分後、２分後、５分後および１０分後に、または、投与後の他の便利な時間間隔で撮影した写真記録により実証できる。
【０１３０】
この製剤には、クロロフィルおよびホップ抽出物に特徴的な僅かな味があり、これは、ゲルをインサイツで配置した後１０分間の間識別でき、従って、この期間中には口咽頭中の「放出薬品」の存在が実証される。
【０１３１】
色の分布（１分以内、味の持続は１０分まで）は、このタイプの製剤が、非常に脂質に溶け易い薬品（例えばカンナビス抽出物またはカンナビノイド）を投与するためのビヒクルとして適していることを示す。製剤化したので、臨床試験で、自己指示プラセボ調製物として使用できる。添付図面は、口内に配置した製品の片方の半分の分布を示す。製品の立体配置およびインサイツで乳化した場合の製品の分布面積を、図１〜４に示す。図３は、デバイスを最初に配置した位置を示す。実証を明瞭にするために、図は、口の一方の側上に配置した製品を示す。しかし、最大限分布するために、それを分割して、両側に配置してもよい。別法として、異なる活性成分を含む製品は、同時に、しかし口の別々の側に配置することができる。
【０１３２】
実施例４
実施例１に記載したデバイスを、２つのナイロンメッシュ片の間に固定し、温度３５℃の錠剤崩壊デバイス（ＢＰデザイン）のバスケットに取りつけた。ゲルは、１〜２分以内に分散して、微細な均一な構成のエマルションが得られた。
【０１３３】
実施例５
本実施例は、カンナビス抽出物の混合物を含む投与形の調製に関する。カンナビス抽出物は、参照し易くするために、カンナビス系薬品抽出物（ＣＢＭＥ）と称する。その全カンナビノイドの９０％より多くをカンナビジオール（ＣＢＤ）として生じるカンナビス化学変種からの抽出物は、乾燥カンナビス薬草の超臨界流体抽出により調製し得る。これは、ＣＢＭＥ−Ｇ５と称する。同様に、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）としての全カンナビノイドの比率の高い（９５％より高い）抽出物は、ＣＢＭＥ−Ｇ１と称する。本実施例の処方は、より多くまたは少ないンナビノイド含量と伴にＣＢＭＥに応じて変更でき、所望のＴＨＣとＣＢＤおよび他のカンナビノイドの比を達成することができる。ＴＨＣとＣＢＤを異なる比で含む製品が、特定の治療すべき容態の処置に有用である。
【０１３４】
以下の成分を共に融解することにより混合物を作成する：
グリセリルモノオレエート              １０部
大豆レシチン                          １０部
クルクミン                            ０．１部
成分Ａ                                ２０部
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ−Ｇ５            １部
ＴＨＣを生じるＣＢＭＥ−Ｇ１            ２部
α−トコフェロール                    ０．１部
アスコルビルパルミテートＢＰ          ０．１部
グリコゼラチンで１００部とする。
【０１３５】
成分を、穏和に熱をかけながら、水浴上で混合し、攪拌し、熱いうちに型に注ぐ。型中の製品は、実施例１に記載のように仕上げ、不活性ガスの雰囲気下で封をする。
【０１３６】
この製剤では、クルクミンは、明るい黄色を付与し、これにより、口内の製品の分布領域を同定できる。α−トコフェロールおよびアスコルビルパルミテートは抗酸化剤であり、これはグリセリルモノオレエートと共に、効果的な抗酸化系をもたらす。
【０１３７】
この投与形は、比較的大きなサイズ（１〜２ｇ）であることから、比較的大量の活性成分を、投与形に取り込むことができる。カンナビジオールは、９００ｍｇ／日の用量で投与し得、記載の投与形により、この用量を、１日あたり２〜９回（好ましくは２〜４回）に分割して投与できる。
【０１３８】
テトラヒドロカンナビノールは、重量基準で、カンナビジオールよりも活性が高く、より小さな単位量のＴＨＣが必要である場合には、この用量を、従来のサイズの舌下錠剤に含めることができる。実施例６は、このような錠剤の製剤を示す。
【０１３９】
実施例６
グリセリルモノステアレート              ５部
（自己乳化等級）
ポリソルベート８０                      ０．５部
ラクトース（直接圧縮等級）              ７９．３部
可溶性スターチ                          １０部
テトラヒドロカンナビノール                ５部
アスコルビルパルミテート                ０．１部
α−トコフェロール                      ０．１部
エタノール（無水）ＢＰ                  １０部
ＧＭＣ、ポリソルベート、アスコルビルパルミテート、α−トコフェロール、およびＴＨＣを、アルコール中に分散し溶解する。アルコール性溶液を、十分に混合しておいた乾燥粉末成分に噴霧する。エタノールを蒸発させ、顆粒に、１％のタルクをまぶし、従来の錠剤プレスで標的錠剤重量１０１ｍｇまで圧縮する。直径７ｍｍまたは９ｍｍの両凸面のパンチ穴により、表面／重量比の高い錠剤が製造される。これらは、舌下粘膜または頬側粘膜と接触すると水分を吸収する。溶出相℃は、圧縮度を変更することにより調整できる。１〜３ニュートンの圧力まで圧縮された錠剤は、０．５〜５分間の機関で分散する錠剤となる。崩壊は、実施例４に記載の方法により決定し、これらの錠剤では、４分間未満である。
【０１４０】
実施例７
自己乳化製剤からのエマルションの作成は、固体投与形に限定されない。以下の実施例において、舌下に施薬するのに適した３つの液体製剤を例示する。溶液を、以下の成分（量は重量部で示す）を共に（５０℃を超えない温度で）融解することにより作成する：
Ａ      Ｂ      Ｃ                                                                          
グリセリルモノオレエート              ２      ２      ２      
（自己乳化）           
中鎖トリグリセリド                    ５      −       −     
クレモホールＲＨ４０                ３０    ２６.５    −
ＣＢＭＥ                            １０    １０
ＴＨＣを生じるＣＢＭＥ−Ｇ１                            ５
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ−Ｇ５                            ５
α−トコフェロール                  ０.１      −      −
アスコルビルパルミテート            ０.１      −      −
プロピレングリコール                  −       −      ４４
エタノールＢＰ                    ５２.８   ６１.５    ４４
合計                                １００  １００   １００
これらの成分を混合することにより形成された製品を、１０ｍｌの量で、ガラスバイアル中に分配し、ポンプ作動スプレーブレークアップボタンで閉じた。各１ｍｌの製品は、１００ｍｇのＴＨＣを含み、１回ポンプを作動する毎に、微細なスプレーが送達され、これは、舌下の粘膜領域に向けることができる。
【０１４１】
ＣＢＭＥのエタノール溶液のみは、一般的に、スプレーとして使用するに適していない。溶媒としての純粋なエタノールの攻撃的な性質により、患者に不快感を与えることなく、粘膜に適用できる量はさらに限定される。驚くことには、自己乳化一次界面活性剤および可溶化剤の添加により、より多くの量のカンナビノイドを、１単位用量中に含めることができる。少量を舌下粘膜または頬側粘膜に噴霧することにより、かなりの量のエタノールが蒸発し、このように生じたエマルションは、非刺激性であり、嚥下反射を刺激しない。これにより、インサイツで形成されたエマルションが、舌下粘膜または頬側粘膜と接触している滞留時間はより長くなる。この製剤の特定の特性は、中鎖トリグリセリドの補助溶媒活性であり、これは、二次乳化剤としても作用する。
【０１４２】
前記に列挙した製剤「Ｂ」は、１００〜３５０センチポアズの範囲内の粘度を示す。
【０１４３】
実施例８
固体投与形は、軟ゼラチンカプセルであり得、これは、破砕すると薬品を放出して、エマルションを生成できる。その後、カプセルは嚥下され、残りの用量は残りの消化管に吸収される。軟ゼラチンカプセルは、乳化形の薬品を生じ、これは消化管のいずれかの部分からも吸収できる。カプセル塊は、以下の成分から製造し得る：
グリセリルモノステアレート（自己乳化）      ５部
ポリソルベート８０                          １部
蜜蝋                                        ５部
ＴＨＣを生じるＣＢＭＥ  Ｇ１              １０部
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ  Ｇ５              １０部
α−トコフェロール                        ０．１部
アスコルビルパルミテート                  ０．１部
カンナビス油で１００重量部とする。
【０１４４】
実施例９
動物性ゲル化剤ではなく植物性ゲル化剤を使用した、頬側に使用する投与形は、以下のように製造し得る：
ソルビトール                              ３５部
アカシアゴム                              ２０部
グリセリルモノオレエート                  １０部
卵黄レシチン                              １０部
５ｍｇのＴＨＣを生じるＣＢＭＥ−１          ５部
５ｍｇのＣＢＤを生じるＣＢＭＥ−５          ５部
トコフェロール                            ０．１部
アスコルビルパルミテート                  ０．１部
バニリン                                  ０．１部
ＢＨＴ                                  ０．０１部
グリセロール                              ５．０部
水                                          適量。
【０１４５】
脂肪に可溶性の成分を、温度７０℃で一緒に融解する。ソルビトールをアカシアゴムと混合し、グリセロール中に分散し、他の固体成分に加える。水を加え、塊を煮沸水浴上で、均一に分散／溶解するまで加熱する。依然として温度６０℃の間に、塊を型に分配する（実施例１に記載の通り）。塊はまた、鋳込みまたは圧延してシートにし、好ましくは２．５ｍｍの厚さにすることができる。面積４０ｍｍ２を有する卵円形または六方晶形の片を切り出し、片を、片より大きい非粘着性の裏紙にあて、非付着保護膜で覆う。このように形成したパッチを、不活性ガスブランケット下で、熱で封のできるアルミホイルから形成したポケットに封をする。このように作成した製品は、一定時間、薬品を放出する必要がある、偏頭痛、関節リウマチ、癲癇、多発性硬化症、および他のタイプの神経因性疼痛および神経原性疼痛の罹患患者の処置に適している。この製剤の崩壊時間は、９０分間より長い。
【０１４６】
実施例１０
構成成分を急速に放出し、長時間におよび構成成分をさらに放出する製品は、組合せ投与単位を作成することにより製造できる。実施例８に記載の製剤を使用して、ある量の加熱した塊を型に充填するか、またはフィルムに圧延し、設置できる。その後、実施例５に記載したような材料の層を、実施例９に記載したゲル表面に鋳込む。その後、複合ゲルを、これらの実施例に記載のように包装する。２層の塊の比率を変動させることにより、投与単位から得られる反応速度プロファイルが改変される。
【０１４７】
いくつかの環境では、時間依存的な順序で２つの薬物を投与することが望ましくあり得る。これは、対の一方の薬物が、他方に対して保護作用がある場合に生じ得る。実施例１０は、先行実施例に記載したタイプの複合ゲル製剤を記載する。実施例１１に記載した製剤は、ＴＨＣに対する保護作用を有することが知られる抗酸化剤であり、ＴＨＣ直前に頬側粘膜／舌下粘膜を通した吸収に利用できるＣＢＤを提供する。カンナビジオールは、放出の急速な層に含まれ、ＴＨＣは、放出の遅い層から溶出する。実施例１１は、溶出特性の異なる２つの層からなる投与単位を記載する。
【０１４８】
実施例１１
（ａ）グリセリルモノオレエート              ７部
大豆レシチン                          ７部
アカシアゴム                        １５部
テトラヒドロカンナビノール          １０部
α−トコフェロール                ０．１部
キシリトール                      ５．１部
グリセロール                          ３部
精製水で１００部とする。
【０１４９】
融解された塊は、先行実施例に記載のように調製し、アリコートを、型またはシートとして鋳込む。
【０１５０】
（ｂ）グリセリルモノオレエート            １５部
大豆レシチン                        １０部
成分Ａ                              ２０部
α−トコフェロール                    ０．１部
カンナビジオール                    ２０部
グリコゼラチンで右記とする        １００部
塊は、実施例２に記載のように調製する。塊は、第二層として、製剤（ａ）のアリコートを含む型に鋳込む。界面では、僅かに融解し、２つの成分が結合して、互いに密着した製品を生じる。ゲルを凹型に鋳込む場合、製品は平らな表面を有し、これは粘膜と接触して配置させた場合、最初に分散するものであり、従って、吸収において、必要な順序で成分が提示される。
【０１５１】
製剤（ｂ）の層は、製剤（ａ）のシート表面上に鋳込み得る。２つの製剤は、反対の表示を有するコロイド成分を含み、融合帯では、コアセルベーションにより良好に付着している。その後、複合層を、口腔粘膜に施薬するのに適した形状に切断する。製品は、実施例３に記載のように包装し、空気および光から保護する。
【０１５２】
実施例１２
以下の実施例は、頬側粘膜にスプレー施薬する目的の製剤の際立った特色、施薬法、および、舌下投与と比較した頬側吸収により生じる血中レベルを示す。
【０１５３】
以下は、頬側投与に適した液体製剤の例である。溶液は、以下の成分を溶解（温度は５０℃を超えない）することにより作成する（量の詳細は、重量部で表現する）：
a     b     c     d       e
グリセリルモノステアレート（自己乳化）      ２    −    ２     −      ２
グリセリルモノオレエート（自己乳化）        −    ２    −     ２      −
クレモホールＲＨ４０                       ２０   ３０  ３０   ２０    ３０     
ＴＨＣを生じるＣＢＭＥ−Ｇ１                ５    １０  −     −      −
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ−Ｇ５                −    −    ５     １０    −
ＴＨＣ＆ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ−Ｇ１        −    −    −     −     各１０
およびＧ５  
α−トコフェロール                        ０．１ ０．１ ０．１ ０．１  ０．１
アスコルビルパルミテート                  ０．１ ０．１ ０．１ ０．１  ０．１
エタノールＢＰで右記とする               １００  １００ １００ １００  １００
カンナビス系薬品抽出物（ＣＢＭＥ）は、カンナビスの抽出物であり、これは、例えば、液体二酸化炭素でのパーコレーション、濃エタノール性溶液を温度−２０℃まで冷却することによる砕けた石状物の除去、ろ過または遠心分離による沈降した不活性植物構成成分の除去により調製し得る、カンナビス抽出物である。
【０１５４】
これらの成分の混合により形成した製品を、６ｍｌの量でガラスバイアルに分配し、ポンプ作動スプレーで閉じた。使用時に、用量を、ブレークアップボタンまたは従来のデザインを通して放出する。この目的に適した商標登録されているデバイスは、Ｖａｌｏｉｓ製のＶ７タイプであるが、類似のデザインも他の製造業者から入手できる。バイアルを二次包装で囲み、頬側粘膜の特定の領域にスプレーを向けるようにすることができる。別法として、伸長した商標登録されたボタンを使用して、頬側粘膜の好適な領域にスプレーを向けることができる。
【０１５５】
各１ｍｌの製品は、５０〜１００ｍｇのΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および／またはカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む。ポンプを１回作動する毎に、スプレーが送達され、これは頬側粘膜に向けることができる。前記製剤で、カンナビノイド強度が既知であるＣＢＭＥを使用する。ＣＢＭＥ−Ｇ１は、ＴＨＣを高収量で生成するカンナビス株由来の抽出物であり、ＣＢＭＥ−Ｇ５は、ＣＢＤを高収量で生成する品種に由来する。当業者には、精製カンナビノイド、およびカンナビノイドを含む抽出物は、前記のように、量の調整により製剤化できることが明らかである。
【０１５６】
ＣＢＭＥのエタノール溶液のみが、スプレーとして使用できるが、送達できるカンナビノイドの量は、溶媒としての高濃度の純エタノールの攻撃的性質から限定される。これにより、患者に不快を引き起こすことなく、粘膜に施薬できる量は限定される。患者群が、スプレーを舌下または頬側粘膜に向けた、前記タイプのＴＨＣまたはＣＢＤ溶液を受けた場合、患者は、舌下に施薬された場合には刺痛感を一様に報告したが、同溶液を頬側粘膜に噴霧した場合には軽度か全く不快感がないと報告した。さらに、驚くことに、可溶化剤としての、自己乳化一次界面活性剤の添加により、より多くの量のカンナビノイドを、単位用量中に含めることができることが判明した。少量のこのタイプの製剤を、頬側粘膜に噴霧しても、嚥下反射を認め得るほど刺激しない。これにより、インサイツで形成されたエマルションが、頬側表面と接触している滞留時間はより長くなる。
【０１５７】
製剤を、１３名のヒト被検者の群に投与し、４ｍｇのＴＨＣ、４ｍｇのＣＢＤまたはプラセボ（ビヒクルのみ）を、舌下錠剤、舌下ポンプ作動スプレーまたは頬側経路により投与された。
【０１５８】
カンナビノイドおよび一次代謝物の吸収［吸収曲線下面積（ＡＵＣ）］は、投与後に採取した血液試料で決定した。以下の表５は、これらを標準化した平均値として記載する。
【０１５９】
【表５】
2005512943.tif 000007
【０１６０】
これらの結果は、舌下および頬側（口咽頭）経路により吸収されるカンナビノイドの全量は、類似しているが、口咽頭（頬側）投与後に検出された１１ＯＨ代謝物の量がかなり（約２５％）減少していることが示される。この知見は、頬側製剤の嚥下減少（およびその後の肝代謝減少）とは矛盾しない。
【０１６１】
ＴＨＣの１１−ヒドロキシ代謝物は、おそらく、親化合物よりも精神賦活作用が高いであろうことが知られている。それ故、投与中にこの代謝物の量を最小限にすることが望ましく、これは、嚥下される頬側用量または舌下用量を減少する製剤および施薬法を使用して達成できるようである。ポンプ作動スプレーは、嚥下され、口咽頭の水準より下の腸管からの吸収により代謝される、材料の量を減少する簡単な手段を与えるようである。
【０１６２】
実施例１３
ポンプ作動ディスペンサーの使用により、必要な正確さと医薬的施薬の再現性をもって、一定量のゲルを施薬することができる。ゲルは、以下の成分から調製する（重量部）：
カルボキシメチルセルロースナトリウム                  ２
グリセリルモノステアレート                          １０
グリセロール                                        １０
ＴＨＣおよびＣＢＤを生じるＣＢＭＥ−Ｇ１およびＧ５    ５
エタノール                                          ４０
アスコルビン酸                                        ０．１
トコフェロール                                        ０．１
水で右記とする                                    １００
非水性成分を、均一に懸濁されるまで、５０℃以下の温度で一緒に融解する。その後、水を加え、粘性のクリーム状のゲルを作成し、混合中に空気が入らないように注意する。製品を、依然として温かい間に容器に分配し、Ｖａｌｏｉｓにより提供されたポンプディスペンサーヘッド（タイプ２５１／３３１）で封をする。このデバイスのヘッドから、リボン状のゲルが送達され、圧力を取り除くと、ゲルは十分に引っ込み、ゲルの粒子は暴露されたままで残らない。ゲルの量は、接近し易い頬側表面に向け、そこに付着させることができる。頬側表面をその正常位に戻すと、ゲルの塊は、利用可能な唾液から、より多くの水分を吸収し、その薬品の荷電を生じる。
【０１６３】
実施例１４
実験により、自己乳化剤の量、並びに負に荷電した粘稠剤と正に荷電した粘稠剤の比率を変更することの、口内中の溶出／崩壊に対する作用が示された。
【０１６４】
実施例１および２に記載した固体ゲル製剤は、成分を、マイクロウェーブオーブンで加熱し、均一な融解塊が生じるまで溶解することにより調製した。融解塊は、ギルソンタイプのピペットを使用して、７０％アルコールで洗浄し風乾しておいたリサイクル・ブリスターに直接分配した。崩壊時間を、ＢＰタイプのデバイスで測定した。
【０１６５】
その作用を以下に記載する：
崩壊時間は、塊の増加と共に増加する：
Ｇ００１／Ａ（i） Ｇ００１／Ａ（ii） Ｇ００１（iii）
塊（ｍｇ）               ５８６            ８０７             ２１４０
Ｔｄｉｓ（ｍ、ｓ）           ９２０           １２３０            ２１１０
乳化剤含量の増加は、Ｔｄｉｓを増加させる：
Ｇ００１Ａ        Ｇ００１Ｂ
乳化剤％                  １０               ２０
Ｔｄｉｓ                   ３４５           ８７３０
ゲルのゼラチン含量の増加は、Ｔｄｉｓに対してほとんど影響を及ぼさない：
Ｇ００１／Ａ      Ｇ００１／Ｂ      
塊（ｍｇ）              １１４５            ８０７
ゼラチン％                  １４              ２５
Ｔｄｉｓ                  １３４５          １２３０
ゼラチン化前メイズスターチ（ＰＧＭＳ）の添加はＴｄｉｓを減少させる：
Ｇ００２／Ａ（ii）     Ｇ００３
塊（ｍｇ）               ８０７              ７５１
ＰＧＭＳ％                   ０                  ２
Ｔｄｉｓ                   ９２０              ４０５
【０１６６】
実施例１５ 薬用カンナビスの生育
植物は、芝生の下で、２５℃±１．５℃の温度で、２４時間の日光で、３週間、発芽種子からクローンとして生育し；これにより、植物は増殖状態で維持される。開花は、１２時間の日中の長さで、８〜９週間暴露することにより誘導される。
【０１６７】
人工的農薬、除草剤、殺虫剤、または燻蒸剤は全く使用しない。植物は、害虫を生物学的に抑制しながら、有機的に生育する。
【０１６８】
種子獲得から、乾燥薬用カンナビスの作成までの重要段階を、以下のように要約する：
[スキーム１]
2005512943.tif 000008
【０１６９】
実施例１６ 植物および抽出物中のカンナビノイド含量の決定
ＴＬＣによる同定
ａ）材料および方法
正確に制御された容量の溶液を送達できる装置施薬デバイス、すなわち、１μｌのキャピラリーピペットまたはマイクロリットルシリンジ。
【０１７０】
蓋のついたＴＬＣ展開槽
温風送風機
シリカゲルＧＴＬＣプレート（ＳＩＬ  Ｎ−ＨＲ／ＵＶ２５４）、ポリエステル支持体上に蛍光指示薬を含む２００μｌの層
可視化試薬用の浸漬槽
移動相  ８０％石油エーテル６０：８０／２０％ジエチルエーテル
可視化試薬  ０．１％ｗ／ｖファーストブルーＢ水（１００ｍｌの脱イオン水中の１００ｍｇ）。任意選択の方法は、ＵＶ２５４および３６５ｎｍで走査することである。
【０１７１】
ｂ）試料調製
i）薬草原料
約２００ｍｇの細かく粉砕した乾燥カンナビスを、１０ｍｌのメスフラスコに秤り入れる。メタノール：クロロホルム（９：１）抽出溶媒を使用して容量を合わせる。
【０１７２】
超音波処理で１５分間抽出する。上清をデカントし、直接クロマトグラフィーに使用する。
【０１７３】
ii）生薬抽出
約５０ｍｇの抽出物を、２５ｍｌのメスフラスコに秤り入れる。メタノール溶媒を使用して容量を合わせる。激しく振盪して溶かし、その後、直接クロマトグラフィーに使用する。
【０１７４】
ｃ）標準物質
０．１ｍｇ／ｍｌのΔ−９−ＴＨＣのメタノール溶液
０．１ｍｇ／ｍｌのＣＢＤのメタノール溶液
標準物質溶液を、使用していない間は−２０℃で凍結して保存し、初回調製後１２ヶ月間まで使用する。
【０１７５】
ｄ）試験溶液および試験法
最小１０ｍｍ離れた点に適用する。
i）適宜、５μｌの薬草抽出物または１μｌの薬草抽出物溶液
ii）１０μｌの０．１ｍｇ／ｍｌのΔ−９−ＴＨＣのメタノール標準溶液、
iii）１０μｌの０．１ｍｇ／ｍｌのＣＢＤのメタノール標準溶液。
【０１７６】
ＴＬＣプレートを８ｃｍの距離まで溶出し、その後、プレートを取り出す。溶媒をプレートから蒸発し、その後、２回溶出を繰り返す（二重展開）。
【０１７７】
プレートを、特徴的なカンナビノイドの再度／オレンジ色が発色するまで、ファーストブルーＢ試薬中に簡潔に浸漬する。プレートを取りだし、暗闇中で周囲条件下で乾燥させる。
【０１７８】
結果の永久的な記録は、デジタルスキャナー（好適な選択肢）により像を再生するか、または、トレーシングペーパー上のスポット位置および色を記載することにより行なう。
【０１７９】
ＨＰＬＣにより、ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤ、ＣＢＤＡおよびＣＢＮをアッセイする
ａ）材料および方法
装置：            ダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーの装備されたＨＰ１１００ＨＰＬＣ。デバイスを、標準的な自家標準操作手順（ＳＯＰｌａｂ０３７）に従って設定および操作する。
ＨＰＬＣカラム    Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ８  ５μｍ、１５×０．４６ｃｍとＫｉｎｇｓｏｒｂ  ＯＤＳ２プレカラム５μｍ３×０．４６ｃｍ
移動相            アセトニトリル：メタノール：０．２５％酢酸水（１６：７：６、容量基準）
カラム操作温度    ２５℃
温度
流速              １．０ｍｌ／分
注射容量          １０μｌ
操作時間          ２５分間
検出              中性および酸性カンナビノイド２２０ｎｍ（バンド幅１６ｎｍ）
参照波長４００ｎｍ／バンド幅１６ｎｍ
スリット  ４ｎｍ
酸性カンナビノイドは、慣用的に、定性的確認および同定目的のみでは、３１０ｎｍ（バンド幅１６ｎｍ）でモニタリングする。
データ捕獲  バージョンＡ７．０１ソフトウェアのＨＰケミステーション。
【０１８０】
ｂ）試料調製
約４０ｍｇのカンナビス系薬用抽出物を、２５ｍｌのメタノールに溶かし、この溶液を、１：１０（メタノール）で希釈する。この希釈液を、クロマトグラフィーに使用する。
【０１８１】
ポンプ作動舌下スプレー単位内に含まれる、充填溶液０．５ｍｌを、ガラスピペットによりサンプリングする。溶液を、メタノールで２５ｍｌフラスコ中に希釈し、マークに合わせる。２００μｌのこの溶液を、８００μｌのメタノールで希釈する。
【０１８２】
薬草または樹脂試料は、１００ｍｇの試料を採取し、これを、５または１０ｍｌのメタノール／クロロホルム（９／１ｗ／ｖ）で処理することにより調製する。分散液を、封管して１０分間超音波処理し、冷却し、アリコートを遠心分離し、クロマトグラフィー前にメタノールで適切に希釈する。
【０１８３】
ｃ）標準物質
外部標準化を、この方法に使用する。ＴＨＣ、ＣＢＤおよびＣＢＮのメタノールまたはエタノール溶液の貯蔵標準物質の希釈液を作成し、ほぼ正確に約０．１ｍｇ／ｍｌの最終の常用標準物質を得る。常用標準物質は−２０℃で貯蔵し、初回調製後１２ヶ月間まで使用する。
【０１８４】
各標準物質の注入は、いずれかの試験溶液の注入前に三重に行なう。試験溶液の処理中に適切な間隔で、標準物質の反復注入を行なう。信頼性のあるＣＢＤＡおよびＴＨＣＡ標準物質が存在しない場合、これらの化合物は、ＣＢＤおよびＴＨＣ標準応答因子をそれぞれ使用して分析する。
【０１８５】
溶出順は、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＮ、ＴＨＣ、およびＴＨＣＡと決定した。他のカンナビノイドも、この方法を使用して検出し、必要時に同定および決定し得る。
【０１８６】
ｄ）試験溶液
希釈した試験溶液をメタノール中で作成し、０．０２〜０．２ｍｇ／ｍｌの線形常用範囲の分析物を含むべきである。
【０１８７】
ｅ）クロマトグラフィー許容基準：
以下の許容基準を、これらは全ての分析物（２つの最も密接して溶出される分析物であるＣＢＤおよびＣＢＤＡを含む）を適切に分割することが判明したので、各系列の結果に適用する。
【０１８８】
i）各分析物の保持時間窓：
ＣＢＤ  ５．４〜５．９分間
ＣＢＮ  ７．９〜８．７分間
ＴＨＣ  ９．６〜１０．６分間
ii）ピーク形状（ＢＰ法に従った対称因子）
ＣＢＤ＜１．３０
ＣＢＮ＜１．２５
ＴＨＣ＜１．３５
iii）標準法を改変した多くの方法が、溶出の遅い不純物ピークを含む試料を扱うために開発され、例えば、ＣＢＤ２Ａは、操作時間を５０分間に延長する。全ての溶液を、遠心分離により透明にし、その後、テフロンを上塗りした隔離シールおよびキャップで封をしたオートサンプラーバイアルに移すべきである。
【０１８９】
iv）プレカラムは、クロマトグラフィーの品質に重要であり、背圧が約７１バールを超えた場合、および／または保持時間および分割に関する許容基準が、その特定の限界外に降下した場合に、変更すべきである。
【０１９０】
ｆ）データ処理
カンナビノイドは、中性および酸性にさらに分けることができ、定性的同定は、ＤＡＤ二波長モードを使用して実施できる。酸性カンナビノイドは、２２０ｎｍ〜３１０ｎｍの領域で強く吸収する。中性カンナビノイドは、２２０ｎｍの領域でしか強く吸収しない。
【０１９１】
慣用的には、２２０ｎｍで記録されたデータのみを、定量的分析に使用する。
【０１９２】
ＤＡＤはまた、各ピークのＵＶスペクトルスキャンをとるために設定でき、これはその後、スペクトルライブラリーに貯蔵し、同定目的で使用できる。
【０１９３】
定量のためのデータ処理は、ヒューレット・パッカード・ケミステーションのバッチ処理ソフトウェアを利用する。
【０１９４】
ａ）試料クロマトグラム
ＴＨＣおよびＣＢＤの生薬抽出物のＨＰＬＣ試料クロマトグラムを、添付図面に提供する。
【０１９５】
実施例１７ 生薬抽出物の調製
ＴＨＣ高含量およびＣＢＤ高含量の化学変種由来の抽出物の製造プロセスを示すフローチャートを以下に示す：
[スキーム２]
2005512943.tif 000009
【０１９６】
実施例１８
ＴＨＣ高含量カンナビスを、平均温度２１＋２℃、相対湿度５０〜６０℃で芝生の下で生育した。薬草を収穫し、周囲温度で相対湿度４０〜４５％で暗闇中で乾燥させた。乾燥すると、葉および花頭部を幹から剥ぎ取り、この乾燥したバイオマスは、「薬用カンナビス」と称する。
【０１９７】
薬用カンナビスを、粗末（３ｍｍメッシュを通過する粒子）まで小さくし、超臨界流体抽出機のチャンバーに詰めた。詰め込み密度は０．３であり、６００バールの圧力の液体二酸化炭素を、３５℃の温度で塊に通した。超臨界抽出は、４時間実施し、抽出物は、段階的な減圧により収集容器に回収した。得られた緑−茶色の油状樹脂様抽出物をさらに精製する。エタノールＢＰ（２部）に溶かし、−２０℃の温度に２４時間かけると、沈着物（脂肪に可溶のワックス状材料からなる）が溶液から析出し、ろ過により除去した。溶媒を低圧で回転エバポレーターで除去した。得られた抽出物は、約６０％のＴＨＣおよび約６％の他のカンナビノイド（この中の１〜２％はカンナビジオールであり、残りはカンナビノールを含む少数派のカンナビノイドである）を含む、軟抽出物である。収量は、乾燥薬用カンナビスの重量に基づいて９重量％であった。
【０１９８】
ＣＢＤ高含量の化学変種を同様に処理し、約６０％のＣＢＤを含み、テトラヒドロカンナビノールは４％までであり、他のカンナビノイドの合計は６％以内である抽出物が得られた。前記した一般的な方法を使用して、ＴＨＣＶおよびＣＢＤＶ化学変種を使用して抽出物を製造した。
【０１９９】
当業者は、温度および圧力の他の組合せ（＋１０℃〜３５℃および６０〜６００バール）を使用しても、超臨界および亜臨界条件下で抽出物を調製できる。
【０２００】
実施例１９
米国およびカリブで生育されているストリート・カンナビス（マリファナ）は、典型的には、ＴＨＣとしての全カンナビノイドの比率が高く；欧州物（通常、「モロッコ」カンナビスと記載される）は、ＴＨＣおよびＣＢＤをほぼ等量で含む。これは、ある臨床試験におけるカンナビスの効力に関する矛盾した報告を説明し得る。出願人は、規定した抽出物の混合物を使用することにより、また、適切な比のカンナビノイドを生じる単一の化学変種からの抽出物を作成することによるという、２つの方法で規定された比のカンナビノイドを作成する上で正確さを導入しようと試みた。そのカンナビノイド含量を主に１つの化合物として発現する化学変種を使用して、本発明に製剤を調製したが、特許の教示は、合成で製造したカンナビノイドまたはカンナビノイドの精製により得られたカンナビノイドに応用できる。
【０２０１】
特定の化学変種は、約５０：５０の比のＴＨＣＶ／ＣＢＤＶを発現する。それ故、カンナビノイド比を得るために、単一の植物抽出物を使用することが簡便である。植物を切り枝から育成する場合、遺伝子型を固定し、カンナビノイドの比は一定である。全体的な収量は変化し得るが、これは、規定量のカンナビノイドを得るために使用する抽出物の量に要因がある。多発性硬化症の処置に特に適した製剤は、以下の式で作成する：
化学変種Ｇ１０のＣＢＭＥ抽出物は以下を与える。
５ａ        ５ｂ         ５ｃ
ＴＨＣＶ                  ０．１       ２．５         １０     部
ＣＢＤＶ                  ０．１       ２．５         １０     部
スプレー乾燥ラクトース      ６０        ６０          ５０     部
デキストレート           ３７．７    ２１．５       １６．５   部
レシチン                    １          １０          １０     部
α−トコフェロール        ０．１       ２．５        ２．５    部
ステアリン酸マグネシウム    １           １            １      部 
ＣＢＭＥ−Ｇ１０抽出物を、５部のエタノールに溶かし、この溶液を使用して、他の成分を塊形成させる。塊をふるいに通し、顆粒を低温で乾燥する。乾燥すると、顆粒をステアリン酸マグネシウムでまぶし、１．５ニュートンまで圧縮すると、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害または他の神経原性疼痛患者に舌下投与するに適した錠剤が得られる。
【０２０２】
実施例２０
ＴＨＣ前にカンナビジオールを入手できるようにするために、多層投与形を開発した。本例示では、合成源または天然源から得たＴＨＣがコアに含まれる。カンナビス化学変種抽出物などの天然源から、または合成材料から得たＣＢＤは、外コーティングに存在し、これは最初に溶け、その後ＴＨＣが溶ける。
【０２０３】
２層錠剤を、以下の成分から製剤化する。
内部コア：
ＴＨＣを生じるＣＢＭＥ−Ｇ１                  ２部
直接圧縮ラクトース                          ６６．９部
ゼラチン化前スターチ                          ３０部
α−トコフェロール                            ０．１部
ステアリン酸マグネシウム                      １部
他の乾燥成分上に噴霧すべきＣＢＭＥの全体を、十分なエタノールに溶かした。粉末を室温で乾燥させ、十分に混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、錠剤を圧縮して硬度を６ニュートンとした。これらのコアを簡便には７ｍｍの両凸面鋳型を含む錠剤プレスで圧縮した。ＢＰタイプ崩壊装置で試験した場合、これらのコア錠剤の崩壊時間は、５〜１０分間であった。
【０２０４】
外層：
錠剤の外層は、以下の成分から調製した：
ＣＢＭＥ−Ｇ５                        ８部
グリセロールモノステアレート          ５部
レシチン                              ５部
直接圧縮ラクトース                  ５５部
ゼラチン化前スターチ                ２６．７部
α−トコフェロール                    ０．２部
ペパーミント油                        ０．１部
十分なエタノールＢＰを使用して、ＣＢＭＥ抽出物を溶かし、これをその後、他の乾燥成分上に噴霧する。エタノールを室温で蒸発させ、乾燥顆粒を十分に混合し、打錠機を装填量の半分が９ｍｍの錠剤鋳型に送達されるように手配する。装填量を軽く圧縮し（０．２５ニュートン）、前記したコアを各鋳型に加え、残りの錠剤顆粒を鋳型に加える。錠剤を硬度１．５ニュートンの硬度まで圧縮する。
【０２０５】
このように作成した錠剤は、限定された取り扱いに耐えるに十分なほど硬く圧縮された軟外コーティングを有し、ブリスターパックに個々に包装して、破砕を低減する。錠剤を舌下に配置した場合、軟外コアは急速に崩壊し、僅かにゼラチン質の塊が形成され、これはＣＢＤを生じる。ＢＰモデル崩壊装置で試験した場合の、このコーティングの崩壊は、１〜４分間である。ＣＢＤが舌下または頬側粘膜にすでに提示された後にＴＨＣを含むより硬いコアがその後溶出し、その後、吸収にＴＨＣが供される。２層錠剤をこのように使用することにより、カンナビノイドの提示順序を最適化することができる。最初に吸収されたＣＢＤは、インビトロおよびインビボの抗酸化活性を有し、これは、ＴＨＣの安定性を増強しその吸収を補助する上で有益である。ＴＨＣ成分を供給するのに使用した抽出物のＣＢＤ成分は、比較的少量のＣＢＤ（これは抗酸化剤として作用する）を含み、化学的抗酸化剤として作用する他のトコフェロールを含める。このようにして作成した錠剤は、多発性硬化症および他の神経原性疼痛の処置に有用である。
【０２０６】
硬度６ニュートンまで圧縮した場合の同じ錠剤ミックスも、嚥下する経口調製物として投与した場合に、関節リウマチおよび他の炎症性腸疾患の処置に適している。
【０２０７】
驚くことに、カンナビスは食欲を刺激すると報告されたが、ＣＢＤ高含量の抽出物は、食物摂取およびマウスの体重増加を減少させることが直接実験により示された。それ故、ＣＢＤ高含量製剤は、ヒトの食欲を低減する手段として有用である。
【０２０８】
実施例２１
特定の化学変種（Ｇ９と称する）は、２つの基本的なカンナビノイド、ＴＨＣＶ：ＴＨＣを８５：１５の比で生じる。この化学変種は比較的ほとんどＣＢＤを生じず、これは、極端な高いＴＨＣ：ＣＢＤ比を例示する。ＴＨＣＶは、ＴＨＣよりも急速な鎮痛作用を生じ、効力持ち越しの可能性が低い。それ故、この抽出物から調製した医薬調製物は、急速な作用の開始が必要とされるオピオイド耐性疼痛の処置に望ましい。舌下スプレー製剤は、以下の処方を有する。
ＴＨＣＶ８５部およびＴＨＣ１５部を生じる、ＣＢＭＥ−Ｇ９抽出物
クレモホールＲＨ４０                    ３００部
α−トコフェロール                          １部
エタノールＢＰで右記とする            １，０００部
成分をエタノールに溶かし、１０ｍｌの量でガラスバイアルに分配し、ポンプ作動スプレーブレークアップボタンで閉じる。製品各１ｍｌは、１００ｍｇのカンナビノイドを含み、ポンプを作動する毎に、微細スプレーで１００μｌが送達され、これは、舌下粘膜領域に向けられる。
【０２０９】
この調製物は、偏頭痛、癌疼痛および多発性硬化症罹患患者の処置の一部として使用する。
【０２１０】
実施例２２
前の実施例に記載した製剤は、ＣＢＭＥ−Ｇ５（ＣＢＤ高含量）を置換して製造する。このスプレーを使用して、ＴＨＣ／ＴＨＣＶ高含量製剤の投与の５〜１０分前に、ＣＢＤ用量を投与することにより、患者に対して準備できる。
【０２１１】
登録商標を有する２区画／二重圧力ボタンを利用可能であり、複合包装は、本実施例および前の実施例に記載した溶液を含む。２つの舌下溶液を簡便な包装で入手できることにより、患者は、いずれかの成分の用量を滴定して、必要とされる治療効果を最適化できる。
【０２１２】
インビトロでのＣＢＤの抗酸化作用は、５±３℃で貯蔵した後に、以下のアッセイレベルにより実証される。データは、最初のアッセイ値の比率として報告する。
【０２１３】
【表６】
2005512943.tif 000010
【０２１４】
前記の表から、この製剤中のＣＢＤは、良好な安定性を示し、一方、ＴＨＣは安定性がより低いことが明らかである。治療的に関心のある濃度のＣＢＤおよびＴＨＣの両方を含む調製物は、保護作用を示し、比均一スプレーおよび錠剤製品の安定性を増強するようである。
【０２１５】
前記の実施例は、本発明の教示を説明し、当業者には、異なる製剤の構成要素を適応させて、多種多様な製剤を作成できることは明らかである。これらは、一連の治療上の適応症の処置に適している。構成要素は、前記実施例のいずれかから採用し、記載の制限内で、所望の開始時間と作用持続時間を有する特定の製剤を作成し得る。
【０２１６】
実施例２３
カンナビノイドは、炎症性腸疾患の処置に有用であることが知られている。しかし、下部腸（遠位回腸および結腸）に達するカンナビノイドの量は不明である。浣腸は、起炎した腸に局所適用するのに適している。以下の製剤は、起泡性浣腸に基づき、局所適用のための幅広い比のカンナビノイドの組合せを提供する。
ＴＨＣを生じるＣＢＭＥ−Ｇ１            ４ｍｇ
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ−Ｇ５          ２０ｍｇ
ドクセート・ナトリウム                １００ｍｇ
グリセロールモノステアレート            ２．５ｇ
カルボキシメチルセルロース            ２５０ｍｇ
水                                    ２５０ｍｌ。
【０２１７】
ＣＢＭＥ抽出物を成分中に溶かし、前記に示した順序で混合する。５０ｍｌの量を、末端にバルブを有する１５０ｍｌの浣腸ノズルを装着した圧縮プラスチック容器に分配する。使用前に、容器を激しく振盪して、泡を形成する。泡状物を、ノズルにより注入し、生成した泡状物の量は、典型的には、下部腸に１〜２ｍ進む。泡状物は圧縮可能であり、圧縮不可能な浣腸に比べると、患者への不快感も最小限である。処置法は、炎症性腸疾患の処置のための、全身投与または浣腸で投与するステロイドと併用できる。
【０２１８】
実施例２４
実施例１０に記載した製品は、上顎窩に配置した場合、構成成分を頬側粘膜に放出するが、口内に存在する唾液にも放出する。ゲルの凸表面を、ゲル物質よりも溶解度の低い材料でコーティングすると、唾液中に失われる構成成分の量は減少し、これにより、頬側粘膜と接触する濃度は減少する。実施例１０に記載した製剤は、ゲルの凸面上のコーティング（近位または内部に面する表面）が、製品の完全な部分を形成しているゲルを提供するように、さらに改変できる。追加された層はゲルの溶出を遅滞し、簡便のために、水不溶性層（ＷＩＬ）と称する。ＷＩＬは、温度５０〜８０℃で型に最初に分配される、熱硬化性ゲルである。依然として温かい間に、実施例１０または１１に記載した製剤を、その後、本明細書に記載した様式および順序で分配する。ＷＩＬが依然として融解している間に融解塊を分配することにより、ＷＩＬは、凸型の周りに広がり、封じ込め鋳造したゲルの凸面上の層が得られる。
【０２１９】
実施例４に記載した方法で試験した場合、ゲルの遠位部分は溶出するが、ＷＩＬは未溶解のままである。
【０２２０】
ＷＩＬは、以下の組成から形成し得、実施例１１のアカシアゴムの濃度を増加して、より堅く構造的な成分のゲルを得る。
グリセリルモノオレエート                    ５部
大豆レシチン                                ５部
アカシアゴム                              ３０部
テトラヒドロカンナビノール                １０部
α−トコフェロール                          ０．１部
ジリトール（ｚｙｌｉｔｏｌ）                      ３部
グリセロール                                ３部
精製水で１００部を作成する。
【０２２１】
成分を実施例１１に記載のように混合し、溶けるまで加熱する。アリコートを型にまたはシートとして分配する。
【０２２２】
ＷＩＬ中の製剤と実施例１１に記載の層との類似性により、界面で僅かな程度の混合と、成分の結合が生じ、互いに密着した製品が得られる。
【０２２３】
他の実施例に記載したタイプのカンナビノイドおよび比率のカンナビノイドを、本実施例に記載の多層製品に導入できる。
【０２２４】
実施例２５
例えば、実施例１０に記載した第一成分を導入する前に、５％エチルセルロースのエタノール溶液を、型の内表面上に噴霧することにより、水不溶層も、ゲル上に形成できる。アルコール性溶液を、マスク（シール用フィルムの付着層を施す予定である型の表面を保護する）を通して噴霧する。溶媒を蒸発させ、その後、実施例１０に記載したゲルを導入する。この手順には、必要であれば、型の内表面上の微生物負荷を減少するという、利点が追加される。型組成物を、型に導入した場合、それはエチルセルロースに強力に付着し、水不溶性層を形成する。そこで薬品が、平面表面上に材料層を鋳込むことにより形成され、５％エチルセルロース溶液を表面上に噴霧する。溶媒を蒸発した後、実施例１０に記載の複合層をその上に形成する。
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Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１４、６５９−６７３
（Smiley K.A., Karber R. and Turkanis S.A. (1976) Effect of Cannabinoids on the Perfussed Rat Heart. Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol, 14, 659-673）
Ｔａｓｈｋｉｎ  Ｄ  Ｐ、Ｓｈａｐｉｒｏ  Ｂ  Ｊ、およびＦｒａｎｋ  Ｉ  Ｍ
健常な若い男性における、マリファナ喫煙および経口Δ−９−ＴＨＣの急性の肺作用および生理的作用
Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ、２８９、３３６−３４１
（Tashkin D P, Shapiro B J, and Frank I M. Acute pulmonary and physiological effects of smoked marijuana and oral delta-9-THC in healthy young men. N Eng J Med, 289, 336-341）
Ｔｏｕｉｔｏｕ  Ｅ
米国特許第５，５４０，９３４号（１９９６年７月３０日）
（Touitou E. US Patent 5,540,934 (July 30, 1996)）
Ｔｏｕｉｔｏｕ  Ｅ、Ｆａｂｉｎ  Ｂ、Ｄａｎｎｙ  ＳおよびＡｌｍｏｇ  Ｓ
テトラヒドロカンナビノールの経皮送達
Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８８）４３：９−１５
（Touitou E, Fabin B, Danny S and Almog S. Transdermal Delivery of Tetrahydrocannabinol. Int. J. of Pharmaceutics (1988) 43:  9-15）
Ｗｈｉｔｔｌｅ  Ｂ  ＡおよびＧｕｙ  Ｇ  Ｗ
舌下送達用製剤
英国特許出願番号１０３６３８．３、２００１年２月１４日
（Whittle B A and Guy G W. Formulations for sublingual delivery. GB Patent Application 103638.3, Feb 14, 2001）
Ｚｕａｒｄｉ  Ａ．Ｗ．およびＧｕｉｍａｒｅｓ  Ｆ．Ｓ．（１９９１）
抗不安薬および抗精神病薬としてのカンナビジオール
カンナビス：薬用植物
マックファーランド・アンド・カンパニー、ロンドン：１３３−１４１
（Zuardi A.W. and Guimares F.S.  (1991) Cannabidiol as an Anxiolytic and Antipsychotic in Cannabis: The Medicine Plant. McFarland & Co, London: 133-141）
【図面の簡単な説明】
【０２２５】
【図１】本発明に記載の投与形の一例の包装を図解する。（ａ）Ａ−Ａの横断面、（ｂ）ホイル包装で封をした製品、（ｃ）ミシン目、（ｄ）包装開封、（ｅ）使用準備のできた製品。
【図２】本発明に記載の投与形の、上顎窩への施薬を図解する。
【図３】投与形の配置場所を図解する。
【図４】投与形を１分間配置した後に観察される、典型的な粘膜の染色を図解する。
【図５】ＣＢＤ生薬抽出物の試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】ＴＨＣ生薬抽出物の試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１】
2005512943.tif 000011
【図２】
2005512943.tif 000012
【図３】
2005512943.tif 000013
【図４】
2005512943.tif 000014
【図５】
2005512943.tif 000015
【図６】
2005512943.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成15年5月12日(2003.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両方、またはカンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）を、予め規定した重量比で含む、カンナビス系医薬製剤。
【請求項２】
カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両方を、ほぼ等しい重量で含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両方を含み、ＴＨＣは、ＣＢＤの重量よりも多い重量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両方を含み、ＣＢＤは、ＴＨＣの重量より多い重量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
製剤は、空気力学的平均粒子サイズが１５ないし４５ミクロンである粒子を生じる液体投与形である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
粒子サイズが２０ないし４０ミクロンである、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
平均粒子サイズが約３３ミクロンである、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項８】
ＣＢＤとＴＨＣの重量比は、約５：１から約３：１の範囲にある、請求項４に記載の製剤。
【請求項９】
ＣＢＤおよびＴＨＣ以外のカンナビノイドを実質的に含まない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
カンナビス属に見られる他のカンナビノイドを実質的に含まない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ＣＢＤおよびＴＨＣは実質的に純粋な形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
１種以上の他のカンナビノイドをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
１種以上の他のカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）および／またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
ＣＢＤおよびＴＨＣは、少なくとも１種のカンナビス植物由来の少なくとも１種の抽出物から得られ、前記の少なくとも１種の抽出物は、前記植物に存在する全ての天然カンナビノイドを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
カンナビス植物は、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、それらの間の遺伝的交雑、自己交雑、またはそのハイブリッドから選択される、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
カンナビス植物は、カンナビス・サティバ、亜種インディカであり、ｖａｒ．ｉｎｄｉｃａおよびｖａｒ．ｋａｆｉｒｉｓｔａｎｉｃａから選択される、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
２種以上の異なるカンナビス品種に由来する抽出物を含み、最終製剤中のＣＢＤの重量は、ＴＨＣの重量よりも多い、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１８】
前記抽出物は、乾燥カンナビス植物の超臨界または亜臨界流体抽出により調製する、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１９】
ＣＢＤおよびＴＨＣを予め規定した重量比で、または、ＣＢＤＶおよびＴＨＣＶを予め規定した重量比で含む、カンナビス系医薬製剤の調製法であって、前記方法は、
ａ）ＣＢＤおよびＴＨＣまたはＣＢＤＶおよびＴＨＣＶの重量が既知の、少なくとも１種の乾燥カンナビス植物を準備し；
ｂ）前記の少なくとも１種のカンナビス植物の抽出物を調製し；
ｃ）予め規定したＣＢＤとＴＨＣまたはＣＢＤＶおよびＴＨＣＶの比を示す、工程（ｂ）で調製した抽出物または抽出物群から材料を製剤化し；そして
ｄ）工程（ｃ）の製品を、医薬的に許容される担体または希釈剤を用いて医薬製剤へと、さらに製剤化する工程を含む、前記方法。
【請求項２０】
医薬的に許容される担体または希釈剤は液体であり、製剤は、空気力学的平均粒子サイズが１５ないし４５ミクロンである粒子を生じる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
粒子サイズは２０ないし４０ミクロンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
平均粒子サイズは約３３ミクロンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｂ）の抽出物は、以下
（i）マセレーション
（ii）パーコレーション
（iii）Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ノルフルランまたはＨＦＡ２２７などの溶媒で抽出
（iv）亜臨界または超臨界流体抽出
の手順の少なくとも１つを使用して調製する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
抽出前に、前記の乾燥カンナビスを、約６０℃から約２２５℃まで、好ましくは約１００℃から約１５０℃の温度まで加熱し、抽出物に存在する酸性形態の全てのカンナビノイドを脱炭酸する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記の少なくとも１種のカンナビス植物を、超臨界または亜臨界ＣＯ２で抽出することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記の超臨界または亜臨界流体で抽出した後、前記抽出物を「冬化（ｗｉｎｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ）」し、抽出物からワックスを除去する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
液体製剤１．０ｍｌあたり、少なくとも１．０ｍｇのカンナビノイドを送達できる、請求項１に記載の製剤。
【請求項２８】
植物性薬物物質から調製した植物性薬物製品である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２９】
各抽出物は、特定の化学変種に由来する、請求項１４に記載の製剤。
【請求項３０】
植物性薬物物質は、ＴＨＣ、ＣＢＤおよびＣＢＮの保持時間がそれぞれ９．６〜１０．６分間、５．４〜５．９分間および７．９〜８．７分間である、ＨＰＬＣプロファイルを有する、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３１】
抽出物は、以下に示したようなクロマトグラフィープロファイルを有するＣＢＤ生薬抽出物を含む、請求項３０に記載の製剤。
2005512943.tif 000017
【請求項３２】
抽出物は、以下に示したようなクロマトグラフィープロファイルを有するＴＨＣ生薬抽出物を含む、請求項３０に記載の製剤。
2005512943.tif 000018
【請求項３３】
製剤は、ＣＢＤおよびＴＨＣをほぼ等しい重量で含む、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記製剤中のＴＨＣの重量は、ＣＢＤの重量より多い、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両方を含み、ＣＢＤは、ＴＨＣの重量よりも多い重量で存在する、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
ＣＢＤとＴＨＣの予め規定した重量比は、約５：１から３：１の範囲にある、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記製剤は、鼻腔内、舌下、頬側、局所、口腔内、直腸内、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経皮、膣内、尿道内に、噴霧器により、吸入蒸気として、または、膀胱に直接設置することにより送達する、請求項１９〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記製剤は、ＴＨＣ送達前にＣＢＤを送達するように、および／または、放出制御製剤となるように製剤化されている、請求項１９〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１９〜３８のいずれか一項に記載の方法により得ることのできる、カンナビス系医薬製剤。
【請求項４０】
カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の両方を含み、ＣＢＤＶは、ＴＨＣＶの重量よりも多い重量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
ＣＢＤおよび／またはＴＨＣをさらに含む、請求項４０に記載の製剤。
【請求項４２】
ＣＢＤＶとＴＨＣＶの重量比は、１．５：１より大きい、請求項４０または４１に記載の製剤。
【請求項４３】
ＣＢＤＶとＴＨＣＶの重量比は、約９９：１から約１．５：１、好ましくは約２０：１から約２．５：１の範囲にある、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４４】
ＣＢＤＶとＴＨＣＶの重量比は約９：１である、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４５】
ＣＢＤＶとＴＨＣＶの重量比は、約５：１から３：１である、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４６】
カンナビス属に見られる他のカンナビノイドを実質的に含まない、請求項４０または請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４７】
ＣＢＤＶおよびＴＨＣＶは、カンナビス植物由来の抽出物の一部を形成し、前記抽出物は、前記植物中の全ての天然カンナビノイドを含む、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４８】
カンナビス植物は、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、またはそれらの間の遺伝的交雑、自己交雑、またはそのハイブリッドから選択される、請求項４７に記載の製剤。
【請求項４９】
液体製剤１．０ｍｌあたり、少なくとも１．０ｍｇのカンナビノイドを送達できる、請求項４０に記載の製剤。
【請求項５０】
植物性薬物物質から調製した植物性薬物製品である、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５１】
各抽出物は特定の化学変種に由来する、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５２】
カンナビノイドであるＴＨＣおよびＴＨＣＶの両方を含み、ＴＨＣＶは、ＴＨＣの重量とほぼ等しいかまたはより多い重量で存在する、医薬製剤。
【請求項５３】
ＴＨＣＶとＴＨＣの重量比は９９：１ないし１．５：１である、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
ＴＨＣＶとＴＨＣの重量比は、約１７：３である、請求項５２または５３に記載の製剤。
【請求項５５】
ＴＨＣＶの重量よりも少ない重量のＣＢＤおよび／またはＣＢＤＶも含む、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５６】
ＴＨＣＶおよびＴＨＣは、カンナビス植物由来の抽出物の一部を形成し、前記抽出物は、前記植物中の全ての天然カンナビノイドを含む、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５７】
前記カンナビス植物は、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、またはそれらの間の遺伝的交雑、自己交雑、もしくはそのハイブリッドの結果から選択される、請求項５６に記載の製剤。
【請求項５８】
ＴＨＣＶとＴＨＣを予め規定された重量比で含む、カンナビス系医薬製剤の調製法であって、前記方法は、
ａ）ＴＨＣＶおよびＴＨＣの重量が既知である、少なくとも１種の乾燥カンナビス植物を準備し；
ｂ）前記の少なくとも１種のカンナビス植物の抽出物を調製し；
ｃ）予め規定したＣＢＤとＴＨＣの比を示す、工程（ｃ）で調製した抽出物または抽出物群から材料を製剤化し；そして
ｄ）工程（ｃ）の製品を、医薬的に許容される担体または希釈剤を用いて医薬製剤へと、さらに製剤化する工程を含む、前記方法。
【請求項５９】
工程（ｂ）の抽出物は、以下
（i）マセレーション
（ii）パーコレーション
（iii）Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ノルフルランまたはＨＦＡ２２７などの溶媒で抽出
（iv）亜臨界または超臨界流体抽出
の手順の少なくとも１つを使用して調製する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
抽出前に、前記の乾燥カンナビスを、約６０℃から約２２５℃まで、好ましくは約１００℃から約１５０℃の温度まで加熱し、抽出物に存在する酸性形態の全てのカンナビノイドを脱炭酸する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記の少なくとも１種のカンナビス植物を、超臨界または亜臨界ＣＯ２で抽出することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記の超臨界または亜臨界流体で抽出した後、前記抽出物を「冬化（ｗｉｎｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ）」し、抽出物からワックスを除去する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
請求項５８の方法により得ることのできる、カンナビス系医薬製剤。
【請求項６４】
炎症疾患または酸化的ストレスが一部役割を果たしている過程中の任意の疾患または容態に使用するための、請求項１〜１８、３９〜４８、５２〜５６または６３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６５】
関節リウマチまたは炎症性腸疾患またはクローン病の処置に使用する、請求項８または４５に記載の医薬製剤。
【請求項６６】
精神病疾患、癲癇、運動障害、卒中発作、頭部損傷、または食欲抑制を必要とする疾患の処置に使用するための、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項６７】
多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害または他の神経原性疼痛の処置のための、ＣＢＤおよびＴＨＣあるいはＴＨＣＶおよびＣＢＤＶをほぼ等しい量で含んでいる、請求項１９の方法により得ることのできる医薬製剤。
【請求項６８】
癌疼痛または片頭痛の処置に使用するための、または食欲を刺激するための、ＴＨＤとＣＢＤまたはＴＨＣＶとＣＶＤＢを重量比約３９：１から約９９：１で含む、医薬製剤。
【請求項６９】
癌疼痛または片頭痛の処置に使用するための、または食欲を刺激するための、請求項５２〜５６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７０】
請求項１〜１８、３９〜４８、５２〜５７、６３、または７４〜１１８のいずれか一項に記載の医薬製剤を含むポンプ作動スプレー。
【請求項７１】
生じた粒子の空気力学的平均直径が、１５ないし４５ミクロンとなるように、ノズルを通して送達する、請求項７０に記載のポンプ作動スプレー。
【請求項７２】
液体製剤１．０ｍｌあたり、少なくとも１．０ｍｇのカンナビノイドを送達できる、請求項７０または７１に記載のポンプ作動スプレー。
【請求項７３】
噴射剤推進エアゾールまたは噴射剤推進液体スプレーの形態ではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項７４】
少なくとも１種の自己乳化剤をさらに含み、水和時に、前記製剤は、粘膜表面に付着でき、薬品を制御放出できる、親油性薬品含有エマルションを形成する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７５】
噴射剤推進エアゾールまたは噴射剤推進液体スプレーの形態ではない、請求項７４に記載の製剤。
【請求項７６】
１種以上の粘稠剤を含む、請求項７４または７５に記載の製剤。
【請求項７７】
粘稠剤（群）は、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロックコポリマーではない、請求項７６に記載の製剤。
【請求項７８】
粘稠剤（群）は、非イオン性界面活性剤ではない、請求項７６に記載の製剤。
【請求項７９】
水和時に、正の表面電荷を有するゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤、および、水和時に、負の表面電荷を有するゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤を含む、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８０】
水和時に、正の表面電荷を有する、ゼラチンまたはグリコゼラチンである、ゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤、および、水和時に、負の表面電荷を有する、スターチ、ゼラチン化前のスターチ、アカシアまたはポリデキストロースである、ゲルを形成する少なくとも１種の粘稠剤を含む、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８１】
粘稠剤の少なくとも１種は、唾液に存在する酵素の作用により可溶化される、請求項７６〜８０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８２】
固体投与形、好ましくはゲル、圧縮錠剤またはカプセル剤である、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８３】
親油性薬品を舌下粘膜および／または頬側粘膜を介して投与するためのゲル形態であり、唾液との接触時に、ゲルまたはゲルスプレーは、舌下粘膜および／または頬側粘膜に可逆的に付着する親油性薬品含有エマルションを形成する、請求項８２に記載の製剤。
【請求項８４】
親油性薬品を舌下粘膜および／または頬側粘膜を介して投与するための圧縮錠剤の形態であり、唾液との接触時に、錠剤は完全に崩壊し、舌下粘膜および／または頬側粘膜に付着する親油性薬品含有エマルションを形成する、請求項８２に記載の製剤。
【請求項８５】
製剤に含有される粘稠剤（群）の全量は、製剤の６０重量％よりも多い、請求項８２〜８４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８６】
自己乳化剤（群）は、製剤の少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％で存在する、請求項８２〜８４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８７】
少なくとも１種の溶媒をさらに含む、請求項７４または７５に記載の製剤。
【請求項８８】
少なくとも１種の共溶媒をさらに含む、請求項７４または７５に記載の製剤。
【請求項８９】
共溶媒は可溶化剤である、請求項８８に記載の製剤。
【請求項９０】
可溶化剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体である、請求項８９に記載の製剤。
【請求項９１】
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、クレモホール、好ましくはクレモホールＲＨ４０である、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９２】
ゲルスプレーである、請求項８７〜９０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９３】
親油性薬品を舌下粘膜および／または頬側粘膜を介して投与するためのゲルスプレー形態であり、唾液との接触時に、ゲルまたはゲルスプレーは、舌下粘膜および／または頬側粘膜に付着する親油性薬品含有エマルションを形成する、請求項９２に記載の製剤。
【請求項９４】
１種以上の粘稠剤をさらに含み、製剤に含有される粘稠剤（群）の全量は、製剤の少なくとも１重量％である、請求項８７〜９３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９５】
自己乳化剤（群）は、製剤の少なくとも２重量％、好ましくは５重量％の量で存在する、請求項８７〜９４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９６】
グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレートおよび自己乳化等級のグリセリルモノステアレートから選択された少なくとも１種の自己乳化剤を含む、請求項７４〜９５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９７】
親油性薬品は、少なくとも１種のカンナビス抽出物である、請求項７４〜９６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９８】
親油性薬品は、１種以上の天然または合成カンナビノイドを含む、請求項７４〜９６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９９】
親油性薬品は、テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロールまたはそのいずれかの混合物を含む、請求項９８に記載の製剤。
【請求項１００】
親油性薬品を粘膜表面を介して投与するのに使用する医薬製剤であって、前記親油性薬品は、少なくとも１種のカンナビス植物由来の少なくとも１種の抽出物である、請求項７４に記載の医薬製剤。
【請求項１０１】
親油性薬品を粘膜表面を介して投与するのに使用する医薬製剤であって、前記親油性薬品は、２種以上の天然または合成カンナビノイドの組合せを含む、請求項７４に記載の医薬製剤。
【請求項１０２】
親油性薬品は、テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体およびカンナビゲロールから選択された２種以上のカンナビノイドの任意の組合せを含む、請求項１０１に記載の製剤。
【請求項１０３】
親油性薬品を粘膜表面を介して投与するのに使用する医薬製剤であって、前記親油性薬品は、少なくとも１種の溶媒、少なくとも１種の共溶媒、および少なくとも１種の自己乳化溶媒をさらに含み、水和時に、前記製剤は、粘膜表面に付着し、薬品を制御放出することができる親油性薬品含有エマルションを形成し、製剤中に存在する溶媒と共溶媒の全量は、製剤の５５重量％より多いことを特徴とする、請求項７４に記載の医薬製剤。
【請求項１０４】
製剤中に存在する溶媒と共溶媒の全量は、製剤の６５重量％より多い、好ましくは７０重量％より多い、より好ましくは７５重量％より多い、より好ましくは８０重量％より多い、より好ましくは８５重量％より多い、請求項１０３に記載の製剤。
【請求項１０５】
溶媒と共溶媒を８０重量％ないし９５重量％で含む、請求項１０４に記載の製剤。
【請求項１０６】
溶媒は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールであり、共溶媒は、プロピレングリコール、グリセロール、マクロゴールまたはポリオキシ硬化ヒマシ油である、請求項１０３〜１０５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０７】
溶媒はエタノールであり、共溶媒はプロピレングリコールである、請求項１０６に記載の製剤。
【請求項１０８】
製剤中に存在するエタノールとプロピレングリコールの比は、４：１ないし１：４である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１０９】
製剤中に存在するエタノールとプロピレングリコールの比は約１：１である、請求項１０８に記載の製剤。
【請求項１１０】
溶媒はエタノールであり、共溶媒はポリオキシ硬化ヒマシ油、好ましくはクレモホールＲＨ４０（登録商標）である、請求項１０６に記載の製剤。
【請求項１１１】
製剤中に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油の量は、製剤中に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油とエタノールの全量の５ないし５５重量％である、請求項１１０に記載の製剤。
【請求項１１２】
製剤中に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油の量は、製剤中に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油とエタノールの全量の２０ないし４０重量％である、請求項１１１に記載の製剤。
【請求項１１３】
製剤中に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油の量は、製剤中に存在するポリオキシ硬化ヒマシ油とエタノールの全量の約３０重量％である、請求項１１２に記載の製剤。
【請求項１１４】
自己乳化剤（群）は、製剤の１重量％より多い量で存在する、請求項１０３〜１１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１５】
グリセリルモノオレエートを自己乳化剤として含む、請求項１０３〜１１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１６】
親油性薬品は、少なくとも１種のカンナビス抽出物を含む、請求項１０３〜１１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１７】
親油性薬品は、１種以上の天然または合成カンナビノイドを含む、請求項１０３〜１１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１８】
親油性薬品は、テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロールまたはその任意の混合物を含む、請求項１１７に記載の製剤。
【国際調査報告】
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