(57)【要約】５０−５００℃で、１５−５，５００ｐｓｉｇの圧力下、０．１−１０ｈ-1の重量空間速度で、貴金属触媒含浸無機酸化物担体を充填した固定床反応器を用いて、溶媒中で２−５０ｗｔ％の置換カルボン酸誘導体を水素化することからなる、光学活性を一定に維持した、光学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法を開示する。ここで、カルボン酸誘導体に対する水素のモル比は２−１０の範囲である。従来の方法に比べて比較的簡単かつ環境的に安全である本方法により、より高い光学純度およびより高い収率で、所望の材料を製造することができる。また、製造効率が向上するため、所望の材料を大規模に製造することができる。
2005539078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所望の光学活性を有する化学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法であって、
有機または無機酸を添加した溶媒に、２−５０ｗｔ％の量で、カルボン酸エステル誘導体を溶解すること；
貴金属触媒含浸無機酸化物担体を充填した固定床反応器において、５０−５００℃、１５−５，５００ｐｓｉｇの圧力下、時間当たりの重量空間速度０．１−１０ｈ-1で、２−１０の範囲のカルボン酸エステル誘導体に対する水素のモル比で、溶媒中でカルボン酸エステル誘導体を水素化すること；および、
酸触媒の存在下、水素化生成物に含まれるメチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステルのような反応中間体を環化すること、
を含む前記方法。
【請求項２】
貴金属触媒は、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
貴金属触媒は、０．５−１５ｗｔ％の量で含浸される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
貴金属触媒はルテニウム（Ｒｕ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
触媒中の貴金属の分散度を２−２５％の範囲に調整し、それにより時間当たりの製造効率を高める、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
水素化段階は、６０−２００℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
水素化段階は、１，２００−４，５００ｐｓｉｇの圧力下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
水素化段階は、０．２−６．０ｈ-1の重量空間速度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
溶媒中の有機または無機酸添加剤は、溶媒の重量に基づき０．１−２０ｗｔ％の量で添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、γ−ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
酸添加剤は、蟻酸、シュウ酸、硝酸、ＤＬ−リンゴ酸、酢酸、硫酸、燐酸、塩酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１または９に記載の方法。
【請求項１２】
無機酸化物担体は、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト、およびモレュラーシーブからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
カルボン酸エステル誘導体は、温度５０−１５０℃、圧力１．０−３００ｐｓｉｇ、および時間当たりの重量空間速度０．１−１０ｈ-1の条件下、固体酸触媒の存在下で、１−１０の炭素原子を有する直鎖、環状、または芳香族アルコールとカルボン酸を反応させることにより得られ、アルコールは、カルボン酸に基づき２．０−４０当量の量で使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記カルボン酸はＬ−リンゴ酸またはＬ−シトラマル酸である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、カルボン酸誘導体の水素化により、所望の光学活性を有する化学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造するための連続法に関する。
【０００２】
従来技術
光学的に純粋な、置換(substituted)γ−ブチロラクトンは、Ｌ−カルニチン、ＥＣＨＢ（エチル（Ｓ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブチレート）、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールなどの医薬品、農薬、調味料および芳香剤の製造のための中間体として多様に使用されている（米国特許第５，４７３，１０４号）。
【０００３】
（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造のための様々な技術が、従来技術文献に説明されている。この点について、米国特許第５，２９２，９３９号、同第５，３１９，１１０号、および同第５，３７４，７７３号は、水溶性炭水化物反応物質の酸化により、置換γ−ブチロラクトンを製造する方法を開示する。しかし、かかる方法は、反応熱のため、酸化中には低濃度の反応物質だけを使用すべきであり不利である。更に、クロマトグラフィー技術以外、反応生成物を単離するための単離方法は、何ら言及されていない。更に、生成物の収率も記載されていない。従って、前記方法は大規模の生産には適さない。
【０００４】
置換γ−ブチロラクトン化合物の製造のため、Ｌ−リンゴ酸またはＬ−アスパラギン酸を出発物質として使用する多段工程が報告されている（J. Org. Chem. 1981, 46, 4319, Synth. Commun. 1986, 16, 183）。しかし、この技術は、反応工程中に生成される反応中間体の光学活性が維持されないという、重大な問題点を有する。更に、この方法は、工業スケールへの適用が困難である。
【０００５】
一方、ボラン−ジメチルスルファイドおよびソジウムボロハイドライドを使用することにより、出発物質として（Ｓ）−リンゴ酸エステル誘導体を還元することを含む他の方法が報告された（Chem. Lett. 1984, 1389）。しかし、この方法は、バッチ式反応であるため、高い製造コストが要求されるという点で不利である。更に、多量の廃棄物が必然的に発生するため、この方法は環境的に有害であり、工業的使用には適さない。
【０００６】
米国特許第５，８０８，１０７号には、リチウムクロライドとソジウムボロハイドライドによってＬ−リンゴ酸ジメチルエステルを還元して（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸を得て、次いで、これをメタノール溶媒下で酸（ＨＣｌ）で処理することにより、（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造する方法が開示されている。上記特許によれば、反応中、光学純度が維持される。しかし、この方法は、環境的に有害であり、かつ、複雑なバッチ式製造法に起因する欠点を有する。更に、高価な爆発性還元剤を使用するため、その方法は、コストの点では実施し難い。従って、上記方法は、大規模な製造には適さない。更に、反応溶媒として使用されるエーテルは、大量に使用すると人体に有害であり、かつ、爆発性である。
【０００７】
米国特許第５，９９８，６３３号には、炭水化物の酸化により得られたアセトニド中間体を、無機酸（ＨＣｌ水溶液）で処理することにより、置換γ−ブチロラクトンを製造する製造方法が開示されている。この技術は、反応機構が複雑であり、多量の廃棄物が生成されるという問題があるため、工業的に適用することは困難である。
【０００８】
米国特許第６，１２２，１２２号には、酵素を用いてアミロペクチンを反応させてオリゴ糖を得て、次いで、これをアルカリ性陰イオン交換樹脂および酸化剤と反応させることにより、（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−酪酸を得て、これを脱着し、エステル化反応と環化反応に付すことを含む、高い光学純度を有する（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造する方法が開示されている。しかし、この方法は、反応機構が複雑なため製造収率が低いという欠点があり、かつ、大規模に適用する場合には、コストが高いことが問題となる。
【０００９】
前述のように、従来の製造方法は、酸化剤または還元剤のような固体または液体試薬を使用するバッチ式工程を採用するため、製造効率の点で不利である。特に、工程中に多量の廃棄物が生成され、かつ、工程の複雑さは、製造収率低下の主な原因となる。従って、そのような方法は、大規模な製造には適さず、それらの工業的適用には限界がある。
【００１０】
発明の開示
本発明に先立ち、従来技術が直面していた問題を解決するため、本発明者らによって、（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法について徹底的な研究が行われ、それにより、容易に製造可能であり、かつ、目的生成物の製造収率を向上し得る触媒（それにより製造収率が向上され得る）、および、所望の光学純度を維持し得る反応系が開発された。
【００１１】
従って、本発明の目的は、出発材料として用いる光学的に純粋なカルボン酸エステル誘導体から、光学活性を所望のレベルに維持しつつ、化学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを効率的に製造する連続法であって、それにより、工程の容易さおよび環境的安全性が保証され得る方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の一態様により、所望の光学活性を有する化学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法であって、有機または無機酸を添加した溶媒に、２−５０ｗｔ％の量で、カルボン酸エステル誘導体を溶解すること；貴金属触媒含浸(impregnated)無機酸化物担体を充填した固定床反応器において、５０−５００℃、１５−５，５００ｐｓｉｇの圧力下、時間当たりの重量空間速度(weight-hourly-space-velocity)０．１−１０ｈ-1で、２−１０の範囲のカルボン酸エステル誘導体に対する水素のモル比で、溶媒中でカルボン酸エステル誘導体を水素化すること；および、酸触媒の存在下、水素化生成物に含まれるメチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステルのような反応中間体を環化すること、を含む前記方法が提供される。
【００１３】
図面の簡単な説明
図１は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した、本発明によりカルボン酸エステル誘導体を水素化することによって製造された、（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの光学純度を示すグラフである（実施例１１）。
【００１４】
発明を実施するための最良の形態
本発明によれば、カルボン酸エステル誘導体を、貴金属含浸担体を含む触媒を充填した固定床反応器に連続して通過させながら水素化することにより、光学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンが連続して製造される。この方法は、光学純度を所望のレベルに維持しつつ、目的生成物をより高収率で得ることができ、かつ、触媒の再生および連続使用が保証されるため有利である。更に、フィルターを使用する触媒の除去のような複雑な後処理段階を行う必要がない。
【００１５】
本発明の（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法を、以下の反応スキーム１に示す。固体酸触媒の存在下、カルボン酸１をカルボン酸エステル誘導体２に転換し、次いで、それを有機または無機酸を添加した溶媒に溶解する。その溶液を、固定床反応器に供給し、そこに含まれるカルボン酸エステル誘導体２を、無機酸化物担体上に高度に分散された貴金属を有する触媒の存在下、水素化に付す。その結果、目的生成物である、（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンが直接生成され得るか、または、メチル−ジ−ヒドロキシ−γ−酪酸エステル３のような反応中間体が形成され得る。同時に、反応物質であるカルボン酸エステル誘導体２が部分的に加水分解され、カルボン酸１に再度転換され得る。
【００１６】
水素化後、そのような再形成されたカルボン酸１（得られた反応生成物中に存在する）は、酸触媒の存在下、アルコールの使用によるエステル化によって除去され得る。また、メチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステル３のような反応中間体は、環化反応によって、あらかじめ分離を行うことなく、光学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンに転換され得る。以下、“カルボン酸エステル誘導体２”という用語は、置換カルボン酸エステル化合物、置換カルボン酸エステル誘導体、または置換カルボン酸エステルを含む意味で使用される。
【００１７】
【化１】
2005539078.tif 000003
【００１８】
式中、Ｒは、炭素数１−１０の直鎖もしくは環状アルキルまたはアリール基を示し、Ｒ’は、水素またはメチルを示す。
【００１９】
本発明に好適な貴金属系触媒は、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。担体としては、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト、またはモレュラーシーブ(molecular sieve)製のものを使用することができる。
【００２０】
光学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造のための出発材料として使用されるカルボン酸エステル誘導体２は、炭素数１−１０の、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール等のような直鎖アルコール、環状または芳香族アルコールに例示されるアルコールによってカルボン酸をエステル化することによって得られる。アルコール成分は、カルボン酸１に基づき２−４０当量の量で使用されることが好ましい。固体酸触媒において、エステル化は、５０−１５０℃において、１−３００ｐｓｉｇの圧力下、時間当たりの重量空間速度（ＷＨＳＶ）０．１−１０ｈ-1において行われることが好ましい。また、固体酸触媒は、強酸性を有するスルホネート置換(sulfonate-substituted)樹脂であることが好ましい。例えば、カルボン酸１は、Ｌ−リンゴ酸またはＬ−シトラマル酸である。
【００２１】
反応が上記条件外で行われると、カルボン酸エステル誘導体２の収率が低下することがあり、触媒の失活速度(deactivation rate)が上昇し、それにより、連続製造の利点が低下する。
【００２２】
置換γ−ブチロラクトンの製造のためのカルボン酸エステル誘導体２の水素化は、５０−５００℃、１５−５，５００ｐｓｉｇの水素分圧下、時間当たりの重量空間速度（ＷＨＳＶ）０．１−１０ｈ-1において、好ましくは、６０−２５０℃、１，０００−５，０００ｐｓｉｇにおいて、０．２−１０ｈ-1のＷＨＳＶで、より好ましくは、６０−２００℃、１，２００−４，５００ｐｓｉｇにおいて、０．２−６ｈ-1のＷＨＳＶで行われる。
【００２３】
反応が上記条件外で行われると、置換γ−ブチロラクトン生成物の製造収率が低下し、または、触媒の失活速度が上昇し、それにより、連続製造の利点が失われる。
【００２４】
カルボン酸エステル誘導体２を水素化によって完全に転換するために、カルボン酸エステル誘導体に対する水素のモル比は、１．０以上にすべきである。しかし、方法の経済的利点を考慮すると、かかるモル比は、２−１０の範囲に調整することが好ましい。また、反応容器を通過する未反応の水素は、再度圧縮され、反応器に循環される。反応条件によっては、目的生成物は、得られた反応混合物から分離によって直接除去され得る。または、転換率を更に高めるために、得られた反応生成物を反応器に再度循環させることができ、その後、目的生成物が、分離によって回収される。
【００２５】
水素化では、その光学活性を維持するカルボン酸エステル誘導体２の転換を行うためには、特定の溶媒を使用する必要がある。この点で、溶媒は、高い粘度を有するカルボン酸エステル誘導体を溶解して、そのようなカルボン酸エステル誘導体を反応器へ円滑に供給できるべきである。また、溶媒は、その後の水素化およびエステル化中に発生する反応熱の除去を容易にする役割を有し(responsible for easy removal)、カルボン酸エステル誘導体２および水素を含む反応物質と反応しないべきである。
【００２６】
上記を考慮して、水素化に必要な溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、γ−ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。溶媒中のカルボン酸エステル誘導体の濃度は、１−５０ｗｔ％であることが好ましい。
【００２７】
一方、酸化的脱水素化に関する従来技術文献には、強酸性条件下では酸化（脱水素化）は起こらないことが報告されている（Cord. Chem. Rev. 1999, 187, 121）。しかし、本発明において使用されるカルボン酸エステル誘導体は、その中に２級アルコール部を含むので、金属触媒による水素化中、２級アルコール部の酸化（脱水素化）および還元（水素化）によって部分的ラセミ化が起こり、これにより、光学純度が低下する。ラセミ化に関連する問題を解決するために、添加剤として溶媒に酸を導入する。高い光学純度（ｅｅ＞９９．０％）を有する（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造について、このように、カルボン酸エステル誘導体の水素化のために酸を使用することは、どの従来技術文献にも報告されていない。
【００２８】
即ち、初期生成物の光学純度は、前述のように、連続水素化工程において、有機または無機酸添加剤を溶媒に添加することによって向上され得る。そのような酸は、蟻酸、シュウ酸、リンゴ酸、酢酸、硝酸、硫酸、燐酸、塩酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。それらの中でも、蟻酸、シュウ酸、または硝酸が好ましく使用される。酸は、溶媒重量に基づき、０．１−５０ｗｔ％の量で、好ましくは０．１−２０ｗｔ％の量で使用される。更に、所望の酸性度を有するように、酸をあらかじめ水で希釈することもできる。酸の量が前記範囲外であると、置換γ−ブチロラクトン生成物の光学純度が低下し、酸添加剤に含まれる不純物（例えば硫黄）により、触媒の失活速度が上昇する。
【００２９】
水素化に使用される触媒は、金属または金属含浸担体の状態で使用される。ここで使用され得る金属としては、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、およびそれらの組み合わせが例示される。それらの中でも、ルテニウムが最も好ましい。ルテニウム触媒の製造において、その塩化物、窒化物、またはアセチルアセトネートの状態の前駆体が使用され得る。使用する金属の濃度および分散度を適切に制御するためには、塩化物およびアセチルアセトネートが最も好ましい。担体としては、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト、またはモレキュラーシーブのような無機酸化物が適当である。特に、シリカが最も好ましい。担体として使用されるシリカの窒素吸着のＢＥＴ法によって測定される表面積は、貴金属の分散度を高めるためには、１００ｍ2／ｇ以上、好ましくは２００〜６００ｍ2／ｇである。
【００３０】
担体上の貴金属の分散度は、２〜５０％、より好ましくは２〜２５％の範囲である。分散度が２％未満では、触媒活性が低下する。一方、分散度が５０％を超えると光学純度の低下が引き起こされる。
【００３１】
担体粒子の形状には、円形、円柱状、および粒状が含まれるが、それらに限定されない。適当な機械的性質を示すためには、円形または円筒状の形状に形成された担体が好ましく使用される。
【００３２】
触媒中の貴金属は、０．１−１５ｗｔ％、より好ましくは０．５−１０ｗｔ％の量で使用される。量が０．１ｗｔ％未満の場合、水素化のための活性および選択度が低下する。一方、量が１５ｗｔ％を超える場合、高価な貴金属を使用するためプロセスコストが増大する。初期湿式含浸法（incipient wetness impregnation）、過剰水含浸法（excess water impregnation）、スプレー法、または物理的混合法のような通常の方法によって、貴金属を担体上に含浸させる。貴金属を担体上に含浸させた後、空気または不活性ガス雰囲気下で２時間以上焼成を行う。また、焼成温度は、３００−７００℃、より好ましくは３００−６００℃の範囲内にすべきである。焼成温度が３００℃より低いと、含浸時に金属の前駆体分解が不十分になるため、焼成が不完全になり得る。一方、温度が６００℃より高いと、金属の分散度が低いため、十分な触媒性能が発揮され得ない。
【００３３】
焼成した触媒を固定床反応器内に充填した後、触媒を水素によって還元することが好ましい。また、還元は、含浸させた金属の種類に応じて、５０−５００℃で少なくとも２時間行われ得る。
【００３４】
前述のように、本発明は、金属含浸担体の触媒系の存在下、カルボン酸エステル誘導体化合物２の水素化が行われる、光学的に純粋な置換γ−ブチロラクトンの高収率での連続製造方法に関する。この方法は、固定床反応器の使用による連続反応を採用するため、目的生成物の収率がより高く、容易に再生可能な触媒を使用するため経済的利点があり、そして、フィルターによる触媒の除去段階を必要とせず回収工程が簡単であるという点で有利である。
【００３５】
本発明では、前述の方法を実施するために固定床反応系が採用される。固定床反応系は、特定のタイプの反応器または反応物質の添加および流れ方向に限定されないが、反応物質を円滑に接触させるように、反応物質を反応器中で上部から下部へ流しつつ、全反応系中で反応物質としての炭化水素および水素を均一に分散し得る装置を備えた滴下床型反応器(trickle-bed type reactor)を使用することが好ましい。
【００３６】
反応器から排出された、得られた反応混合物は、溶媒回収装置へ流され、そこで、少なくとも一部の溶媒が反応生成物から分離される。例えば、溶媒回収は、蒸留塔およびフラッシュ蒸留装置(flash vaporizer)によって行われ得る。溶媒回収装置の下部から排出された生成物または濃縮された材料は、真空蒸留装置に移される。
【００３７】
本発明によれば、（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造のために、改良された触媒が使用される。そのような触媒の使用により、反応収率および生産性が向上され得る。更に、無機または有機酸添加剤の導入により、連続水素化工程によって、優れた光学純度を有する（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンが製造される。
【００３８】
以下の実施例を参照して本発明を更に理解することができるが、それら実施例は、説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００３９】
実施例１
触媒の製造
５００ｃｃのフラスコに、二次蒸留水、次いで１８ｇの塩化ルテニウム（ＲｕＣｌ2）を導入し、塩化ルテニウム水溶液を得た。回転速度を調節し得るモーターを備えた、回転可能な金属含浸容器へ、円形シリカ１００ｇ（１／８”）を添加し、次いで、容器を回転させながら、ルテニウム溶液をシリカに均一に分散させた。ルテニウム溶液の添加が終了した後にも、約６０分間、同じ回転速度でモーターを更に回転させた。次いで、ルテニウム含浸シリカをマッフルファーネス（muffle furnace）に移し、空気雰囲気下、５００℃で３時間焼成させた。Ｘ線蛍光分析によって測定した、焼結させた触媒中のルテニウムの含有量は、３．０ｗｔ％であった。
【００４０】
実施例２
ジメチル（Ｓ）−マレート(malate)の連続製造
固体酸触媒２５gを、３１６ステンレス鋼材製の自動高圧固定床反応器内に充填し、次いで、窒素ガスでパージした。その後、反応器中の温度を室温から１０５℃に昇温し、反応圧力を１００ｐｓｉｇに維持した。次いで、Ｌ−リンゴ酸をメチルアルコール８当量に溶解し、ＷＨＳＶ４．０ｈ-1で反応器内に導入し、転換効率９３％、反応選択度９８％、および収率９１％で反応生成物を得た。
【００４１】
上記の連続法によって得られた反応混合物を減圧下で蒸留し、純度９９．８％、光学純度９９．９％以上のジメチル（Ｓ）−マレートを単離収率９０％で得た。この生成物は、２−４時間の反応時間を要するバッチ式反応でも得ることができる。
【００４２】
実施例３−６
（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造
実施例１の方法によって製造された触媒１０ｇを、３１６ステンレス鋼材製の連続高圧反応器内に充填した。反応器中の温度を、速度２℃／分で３５０℃に昇温した後、水素雰囲気下で６時間、触媒を還元し、次いで、室温に冷却した反応器に窒素ガスをパージした。反応器中の温度を、速度１℃／分で室温から反応温度に昇温しながら、そこへ１００ｓｃｃｍの水素を導入した。導入した水素の量は、反応に必要な量の２倍であり、そして、ジメチル−（Ｓ）−マレートを、酸添加剤を添加した水に溶解した。２０ｗｔ％のジメチル（Ｓ）−マレートを含む反応物質溶液を反応器に供給し、９５−１２５℃で、水素圧力３，３８０ｐｓｉｇにおいて、ＷＨＳＶ１．５ｈ-1で水素化した。酸添加剤（*）を含む水を使用した場合には、初期反応段階（反応開始６時間後）に所望の光学純度が確認された。結果を下記表１に示す。酸を添加しなかった水を使用した場合には、５０時間後まで、９９％以上のｅｅ値は得られなかった。反応生成物を、ガスクトマトグラフィー後（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｍ ＨＰ−５カラム）のＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）によって分析し、そのｅｅ値をガスクトマトグラフィー（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｍ beta-DEXカラム）で測定した。
【００４３】
【表１】
2005539078.tif 000004
注：１）（Ｓ）−ＨＧＢ選択度は反応中間体としてのメチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステルと（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの各選択度の和を表す；および
２）反応開始から試料回収までの時間
Ａ*：蟻酸、Ｂ*：シュウ酸、Ｃ*：硝酸
【００４４】
実施例７−１０
２％蟻酸添加剤を混合したアルコールまたは水のような溶媒を使用するジメチル（S）−マレートの水素化では、アルコール中より水中の方が高い光学純度が保証された。これら実施例は、実施例３に記載の方法で、温度１００−１３５℃、水素圧力３，３８０ｐｓｉｇ、およびＷＨＳＶ１．５ｈ-1の条件下で行われた。使用した溶媒および反応結果を下記表２に示す。
【００４５】
【表２】
2005539078.tif 000005
注：１）触媒：実施例１；および
２）（Ｓ）−ＨＧＢ：（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
【００４６】
実施例１１−１３
（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造
実施例３に記載の方法で、温度１１０℃、水素圧力３，３８０ｐｓｉｇ、およびＷＨＳＶ０．５−１．５ｈ-1の条件下で、蟻酸を添加した水溶媒系において触媒の種類を変えて、ジメチル（Ｓ）−マレートの水素化を行った。下記表３中の結果は、製造効率の点での貴金属の分散度の影響を示す。一酸化炭素の化学吸着によって測定した分散度は、式（１つの金属原子に吸着した一酸化炭素の分子×１００）から算出された値を示す。表３に示すように、分散度が増加すると、ｅｅ値を維持しつつ、時空収率(space-time yield)は劇的に増加する。
【００４７】
【表３】
2005539078.tif 000006
注：１）（Ｓ）−ＨＧＢ選択度は反応中間体としてのメチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステルと（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの各選択度の和を表す。
【００４８】
実施例１４
実施例３に記載の方法で、温度１００℃、およびＷＨＳＶ１．５ｈ-1の条件下で、実施例１１において使用したＲｕ／ＳｉＯ2-Ａ触媒の存在下、蟻酸を添加した水溶媒系を用いて、ジメチル（Ｓ）−マレートの水素化を行った。適用する水素圧力を変えた反応結果を下記表４に示す。
【００４９】
【表４】
2005539078.tif 000007
【００５０】
実施例１５−２２
実施例３に記載の方法で、ジメチル（Ｓ）−マレートの水素化を行った。このとき、酸添加剤を使用することなく、溶媒および反応条件を様々に変化させた。酸添加剤を使用しない場合、酸添加剤を使用する場合と比べて、光学純度は低下した。反応結果を下記表５に示す。
【００５１】
【表５】
2005539078.tif 000008
注：１）触媒：実施例１
２）（Ｓ）−ＨＧＢ選択度は反応中間体としてのメチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステルと（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの各選択度の和を表す。
【００５２】
実施例２３
（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの長期連続反応
実施例１において製造した触媒を使用し、実施例３で説明した反応器と同様の反応器で長期連続反応を行った。６００時間以上反応を行ったにもかかわらず、触媒の失活は観察されなかった。これら結果を下記表６に示す。
【００５３】
【表６】
2005539078.tif 000009
【００５４】
実施例２４
（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造および単離
実施例１において製造した触媒５０ｇを使用し、実施例３で説明した反応器と同様の反応器で水素化反応を行った。反応中、圧力は３，３８０ｐｓｉｇに維持し、反応温度とＷＨＳＶを様々に変化させた。２００時間反応を行った後、選択度８４．１％の（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを含む溶液３０リットルを得た。（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを回収するため、溶液を濃縮し溶媒を除去し、そして、酸触媒の存在下でのアルコールを使用するエステル化によって、その中に存在する酸を除去した。次いで、反応中間体としてのメチル−ジ−ヒドロキシ酪酸エステルを、単離なしに酸触媒の存在下で環化させた。このとき、溶媒を添加することなく、環化を行った。次いで、得られた反応生成物を、クロロホルムによって３回繰り返し抽出した。抽出された材料を、真空蒸留装置を備えた１０リットル容量のガラス反応器内に導入し、６０℃、１００ｍｂａｒにおいて真空蒸留して溶媒を除去した後に濃縮した。薄膜蒸発器を使用し、濃縮した生成物を、１００−１２０℃、０．６−１．７ｔｏｒｒにおいて更に真空蒸留した。その結果、単離収率６５％、純度９８．００％、および光学純度９９．３２％の（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンが得られた。
【００５５】
産業上の利用可能性
前述のように、本発明の製造方法によれば、金属含浸担体を含む触媒系の存在下、カルボン酸エステル誘導体を水素化することによって、所望の光学活性を有する化学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを得ることができる。従って、本発明の方法は、従来の方法よりも、所望の生成物の純度、光学純度、および収率が高く、かつ、比較的簡単であり環境的に安全な方法であるという点で有利である。また、製造効率が高いため、所望の生成物を大規模に製造することができる。
【００５６】
本発明は、例示的に記載され、使用された専門用語は限定するよりもむしろ説明することを目的としている。本発明の多くの修正および変形は、上記の教示に照らして可能である。それ故、添付の特許請求の範囲内で、本発明は具体的に説明された以外の別の方法で実施することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した、本発明によりカルボン酸エステル誘導体を水素化することによって製造された、（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの光学純度を示すグラフである（実施例１１）。
【図１】
2005539078.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月14日(2004.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】所望の光学活性を有する化学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法であって、
ａ）有機または無機酸を添加した溶媒に、２−５０ｗｔ％の量で、下記式２を有するカルボン酸エステル誘導体を溶解すること；
【化１】
2005539078.tif 000011
ｂ）金属触媒含浸無機酸化物担体を充填した固定床反応器において、５０−５００℃、１５−５，５００ｐｓｉｇの圧力下、時間当たりの重量空間速度０．１−１０ｈ-1で、２−１０の範囲のカルボン酸エステル誘導体に対する水素のモル比で、カルボン酸エステル誘導体溶液を水素化に付すこと；および、
ｃ）下記式４を有する（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを水素化生成物から回収すること
【化２】
2005539078.tif 000012
（式中、Ｒは、炭素数１−１０の直鎖もしくは環状アルキル、またはアリール基を示し、Ｒ’は、水素またはメチルを示す。）
を含む前記方法。
【請求項２】所望の光学活性を有する化学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法であって、
ａ）有機または無機酸を添加した溶媒に、２−５０ｗｔ％の量で、下記式２を有するカルボン酸エステル誘導体を溶解すること；
【化３】
2005539078.tif 000013
ｂ）金属触媒含浸無機酸化物担体を充填した固定床反応器において、５０−５００℃、１５−５，５００ｐｓｉｇの圧力下、時間当たりの重量空間速度０．１−１０ｈ-1で、２−１０の範囲のカルボン酸エステル誘導体に対する水素のモル比で、カルボン酸エステル誘導体溶液を水素化に付し、下記式３を有する中間体および下記式４を有する（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを含む水素化生成物を得ること；
【化４】
2005539078.tif 000014
【化５】
2005539078.tif 000015
および、
ｃ）固体酸触媒の存在下、水素化生成物を環化に付すことにより、その中に存在する中間体を（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンに転換すること；および、
ｄ）得られた生成物から、前記（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを回収すること
（式中、Ｒは、炭素数１−１０の直鎖もしくは環状アルキル、またはアリール基を示し、Ｒ’は、水素またはメチルを示す。）
を含む前記方法。
【請求項３】金属触媒は、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】金属触媒は、０．５−１５ｗｔ％の量で含浸される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】金属触媒はルテニウム（Ｒｕ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】触媒中の金属の分散度を２−５０％の範囲に調整する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】水素化段階は、６０−２００℃で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】水素化段階は、１，２００−４，５００ｐｓｉｇの圧力下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】水素化段階は、０．２−６．０ｈ-1の時間当たりの重量空間速度で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】溶媒中の有機または無機酸添加剤は、溶媒の重量に基づき０．１−２０ｗｔ％の量で添加される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、γ−ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】酸添加剤は、蟻酸、シュウ酸、硝酸、ＤＬ−リンゴ酸、酢酸、硫酸、燐酸、塩酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】無機酸化物担体は、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト、およびモレュラーシーブからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】カルボン酸エステル誘導体は、温度５０−１５０℃、圧力１．０−３００ｐｓｉｇ、および時間当たりの重量空間速度０．１−１０ｈ-1の条件下、固体酸触媒の存在下で、１−１０の炭素原子を有する直鎖、環状、または芳香族アルコールとカルボン酸を反応させることにより得られ、アルコールは、カルボン酸に基づき２．０−４０当量の量で使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】前記カルボン酸はＬ−リンゴ酸またはＬ−シトラマル酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】段階ｃ）の前に、酸触媒の存在下、アルコールによるエステル化によって、段階ｂ）の水素化生成物中に存在し得るカルボン酸を除去することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
米国特許第６，２２１，６３９号には、酵素を用いてアミロペクチンを反応させてオリゴ糖を得て、次いで、これをアルカリ性陰イオン交換樹脂および酸化剤と反応させることにより、（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−酪酸を得て、これを脱着し、エステル化反応と環化反応に付すことを含む、高い光学純度を有する（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造する方法が開示されている。しかし、この方法は、反応機構が複雑なため製造収率が低いという欠点があり、かつ、大規模に適用する場合には、コストが高いことが問題となる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明の一態様により、所望の光学活性を有する化学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法であって、
ａ）有機または無機酸を添加した溶媒に、２−５０ｗｔ％の量で、下記式２を有するカルボン酸エステル誘導体を溶解すること；
【化２】
2005539078.tif 000016
ｂ）金属触媒含浸無機酸化物担体を充填した固定床反応器において、５０−５００℃、１５−５，５００ｐｓｉｇの圧力下、時間当たりの重量空間速度０．１−１０ｈ-1で、２−１０の範囲のカルボン酸エステル誘導体に対する水素のモル比で、カルボン酸エステル誘導体溶液を水素化に付すこと；および、
ｃ）下記式４を有する（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを水素化生成物から回収すること
【化３】
2005539078.tif 000017
（式中、Ｒは、炭素数１−１０の直鎖もしくは環状アルキル、またはアリール基を示し、Ｒ’は、水素またはメチルを示す。）
を含む前記方法が提供される。
本発明の好ましい態様により、所望の光学活性を有する化学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法であって、
ａ）有機または無機酸を添加した溶媒に、２−５０ｗｔ％の量で、下記式２を有するカルボン酸エステル誘導体を溶解すること；
【化４】
2005539078.tif 000018
ｂ）金属触媒含浸無機酸化物担体を充填した固定床反応器において、５０−５００℃、１５−５，５００ｐｓｉｇの圧力下、時間当たりの重量空間速度０．１−１０ｈ-1で、２−１０の範囲のカルボン酸エステル誘導体に対する水素のモル比で、カルボン酸エステル誘導体溶液を水素化に付し、下記式３を有する中間体および下記式４を有する（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを含む水素化生成物を得ること；
【化５】
2005539078.tif 000019
【化６】
2005539078.tif 000020
および、
ｃ）固体酸触媒の存在下、水素化生成物を環化に付すことにより、その中に存在する中間体を（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンに転換すること；および、
ｄ）得られた生成物から、前記（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを回収すること
（式中、Ｒは、炭素数１−１０の直鎖もしくは環状アルキル、またはアリール基を示し、Ｒ’は、水素またはメチルを示す。）
を含む前記方法が提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
発明を実施するための最良の形態
本発明によれば、カルボン酸エステル誘導体を、金属含浸担体を含む触媒を充填した固定床反応器に連続して通過させながら水素化することにより、光学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンが連続して製造される。この方法は、光学純度を所望のレベルに維持しつつ、目的生成物をより高収率で得ることができ、かつ、触媒の再生および連続使用が保証されるため有利である。更に、フィルターを使用する触媒の除去のような複雑な後処理段階を行う必要がない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造方法を、以下の反応スキーム１に示す。固体酸触媒の存在下、カルボン酸１をカルボン酸エステル誘導体２に転換し、次いで、それを有機または無機酸を添加した溶媒に溶解する。その溶液を、固定床反応器に供給し、そこに含まれるカルボン酸エステル誘導体２を、無機酸化物担体上に高度に分散された金属成分を有する触媒の存在下、水素化に付す。その結果、目的生成物である、（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンが直接生成され得るか、または、メチル−ジ−ヒドロキシ−γ−酪酸エステル３のような反応中間体が形成され得る。同時に、反応物質であるカルボン酸エステル誘導体２が部分的に加水分解され、カルボン酸１に再度転換され得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明に好適な水素化触媒中の金属成分は、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。担体としては、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト、またはモレュラーシーブ(molecular sieve)製のものを使用することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
光学的に純粋な（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造のための出発材料として使用されるカルボン酸エステル誘導体２は、炭素数１−１０の、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール等のような直鎖アルコール、環状または芳香族アルコールに例示されるアルコールによってカルボン酸をエステル化することによって得られる。アルコール成分は、カルボン酸１に基づき２−４０当量の量で使用されることが好ましい。固体酸触媒において、エステル化は、５０−１５０℃において、１−３００ｐｓｉｇの圧力下、時間当たりの重量空間速度（ＷＨＳＶ）０．１−１０ｈ-1において行われることが好ましい。また、固体酸触媒は、強酸性を有するスルホネート置換(sulfonate-substituted)樹脂であることが好ましい。更に、カルボン酸１として、Ｌ−リンゴ酸またはＬ−シトラマル酸を使用することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
水素化では、その光学活性を維持するカルボン酸エステル誘導体２の転換を行うためには、特定の溶媒を使用する必要がある。この点で、溶媒は、高い粘度を有するカルボン酸エステル誘導体を溶解して、そのようなカルボン酸エステル誘導体を反応器へ円滑に供給できるべきである。また、溶媒は、その後の水素化（およびエステル化）中に発生する反応熱の除去を容易にする役割を有し(responsible for easy removal)、カルボン酸エステル誘導体２および水素を含む反応物質と反応しないべきである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
上記を考慮して、水素化に必要な溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、γ−ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。溶媒中のカルボン酸エステル誘導体の濃度は、２−５０ｗｔ％であることが好ましい。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
即ち、初期生成物の光学純度は、前述のように、連続水素化工程において、有機または無機酸添加剤を溶媒に添加することによって向上され得る。そのような酸は、蟻酸、シュウ酸、ＤＬ−リンゴ酸、酢酸、硝酸、硫酸、燐酸、塩酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。それらの中でも、蟻酸、シュウ酸、または硝酸が好ましく使用される。酸は、溶媒重量に基づき、０．１−５０ｗｔ％の量で、好ましくは０．１−２０ｗｔ％の量で使用される。更に、所望の酸性度を有するように、酸をあらかじめ水で希釈することもできる。酸の量が前記範囲外であると、置換γ−ブチロラクトン生成物の光学純度が低下し、酸添加剤に含まれる不純物（例えば硫黄）により、触媒の失活速度が上昇する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
水素化に使用される触媒は、金属含浸担体の状態で使用される。ここで使用され得る金属としては、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、およびそれらの組み合わせが例示される。それらの中でも、ルテニウムが最も好ましい。触媒の製造のために、その塩化物、窒化物、またはアセチルアセトネートの状態の前駆体が使用され得る。使用する金属の濃度および分散度を適切に制御するためには、塩化物およびアセチルアセトネートが最も好ましい。担体としては、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト、またはモレキュラーシーブのような無機酸化物が適当である。特に、シリカが最も好ましい。担体として有用なシリカの窒素吸着のＢＥＴ法によって測定される表面積は、金属の分散度を高めるためには、１００ｍ2／ｇ以上、好ましくは２００〜６００ｍ2／ｇである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
触媒中の金属は、０．１−１５ｗｔ％、より好ましくは０．５−１０ｗｔ％の量で使用される。量が０．１ｗｔ％未満の場合、水素化のための活性および選択度が低下する。一方、量が１５ｗｔ％を超える場合、高価な金属を使用するためプロセスコストが増大する。初期湿式含浸法（incipient wetness impregnation）、過剰水含浸法（excess water impregnation）、スプレー法、または物理的混合法のような通常の方法によって、金属を担体上に含浸させる。金属を担体上に含浸させた後、空気または不活性ガス雰囲気下で２時間以上焼成を行う。また、焼成温度は、３００−７００℃、より好ましくは３００−６００℃の範囲内にすべきである。焼成温度が３００℃より低いと、含浸時に金属の前駆体分解が不十分になるため、焼成が不完全になり得る。一方、温度が６００℃より高いと、金属の分散度が低いため、十分な触媒性能が発揮され得ない。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
【表２】
2005539078.tif 000021
注：１）触媒：実施例１；および
２）選択度は、反応中間体としてのメチル−ジ−ヒドロキシ酪酸エステルと（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの各選択度の和を表す。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
実施例１１−１３
（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続製造
実施例３に記載の方法で、温度１１０℃、水素圧力３，３８０ｐｓｉｇ、およびＷＨＳＶ０．５−１．５ｈ-1の条件下で、蟻酸を添加した水溶媒系において触媒の種類を変えて、ジメチル（Ｓ）−マレートの水素化を行った。下記表３中の結果は、製造効率の点での金属の分散度の影響を示す。一酸化炭素の化学吸着によって測定した分散度は、式（１つの金属原子に吸着した一酸化炭素の分子×１００）から算出された値を示す。表３に示すように、分散度が増加すると、ｅｅ値を維持しつつ、時空収率(space-time yield)は劇的に増加する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
【表３】
2005539078.tif 000022
注：１）選択度は反応中間体としてのメチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステルと（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの各選択度の和を表す。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
【表４】
2005539078.tif 000023
注：１）選択度は反応中間体としてのメチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステルと（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの各選択度の和を表す。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【表５】
2005539078.tif 000024
注：１）触媒：実施例１
２）選択度は反応中間体としてのメチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステルと（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの各選択度の和を表す。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
【表６】
2005539078.tif 000025
注：１）選択度は反応中間体としてのメチル−ジ−ヒドロキシ−酪酸エステルと（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの各選択度の和を表す。
【国際調査報告】
2005539078.tif 000026
2005539078.tif 000027