(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、Ｒ1はアリールであり；Ｒ2は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ3は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−であり；Ｒ4はアラルキルであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルから選択され；ｎは１、２、３、４又は５である〕の化合物は、インスリン感作物質であり、特にＰＰＡＲアクチベーターである。
2005535647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005535647.tif 000012
〔式中、
Ｒ1はアリールであり；
Ｒ2は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｒ4はアラルキルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルから選択され；
ｎは１、２、３、４又は５である〕
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がアルキル又はフェニルであり、ここで、フェニルが場合によりハロゲンで一置換又は二置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がプロピル、フェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がアリールメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、カルボキシで置換され、場合によりさらにフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はアルコキシで置換されたベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物：
２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸；
２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピル−アミノ）−メチル］−安息香酸；
２−［（（３−フルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸；
２−［（（３，４−ジフルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸；
３−フルオロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸；及び
５−フルオロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
以下の反応：
ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を得る目的で、式（５）
【化２】
2005535647.tif 000013
の化合物をＲ3−Ｈａｌの存在下で反応させた後、水酸化物の存在下で反応させること（Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を意味し、Ｒ1〜Ｒ8及びｎは請求項１に定義されるとおりである）；
ｂ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を得る目的で、式（５）の化合物を（ＨＯ）2Ｂ−アリールの存在下で反応させた後、水酸化物の存在下で反応させること（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ8及びｎは請求項１に定義されるとおりである）；
ｃ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を得る目的で、式（７）
【化３】
2005535647.tif 000014
の化合物をＲ4−Ｈａｌの存在下で反応させた後、水酸化物の存在下で反応させること（Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を意味し、Ｒ1〜Ｒ8及びｎは請求項１に定義されるとおりである）
のうちの１つを含む方法。
【請求項１３】
治療的に活性な物質として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患の予防及び／又は治療用の医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
治療的に有効量のリパーゼインヒビターをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１２に記載の方法に従って製造される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載される化合物を有効量投与することを含む、ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患を治療及び／又は予防するための方法。
【請求項２１】
治療的に有効量のリパーゼインヒビターをヒトに投与することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
同時投与、別個投与又は連続投与のための、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者において、ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群である、請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の使用及び／又は方法。
【請求項２７】
前記疾患がインスリン非依存性糖尿病である、請求項２６に記載の使用及び／又は方法。
【請求項２８】
明細書中に記載されるような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン感作物質、特にＰＰＡＲアクチベーターとして有用な、新規なオキサゾール誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式Ｉ
【０００３】
【化４】
2005535647.tif 000003
【０００４】
〔式中、
Ｒ1はアリールであり；
Ｒ2は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｒ4はアラルキルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルから選択され；
ｎは１、２、３、４又は５である〕
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
【０００５】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルは新規であり、有用な薬理学的性質を有する。これらの化合物はインスリン感作物質であり、特にＰＰＡＲアクチベーターである。
【０００６】
ペルオキシソーム増殖活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーである。それらの種々のサブタイプは同定され、クローン化されている。これらとしては、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（これはＰＰＡＲδとしても知られる）、及びＰＰＡＲγが挙げられる。ＰＰＡＲγの少なくとも２つの主なイソ型が存在する。ＰＰＡＲγ１はほとんどの組織中で遍在的に発現するが、さらに長いイソ型ＰＰＡＲγ２は、脂肪細胞中にほとんどもっぱら見いだされる。対照的に、ＰＰＡＲαは肝臓、腎臓及び心臓で主に発現する。ＰＰＡＲは、グルコースホメオスタシス及び脂質ホメオスタシス、細胞分化、炎症性応答及び心臓血管事象を含む種々の身体応答を調整する。
【０００７】
糖尿病は、患者がインスリンの作用に対して適切に応答する能力を部分的に失ったため、血中のグルコース濃度を制御する能力が損なわれる疾患である。先進国における糖尿病患者の８０〜９０％を苦しめるII型糖尿病（Ｔ２Ｄ）（しばしばインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と称される）において、膵臓中のランゲルハンス島はなおインスリンを産生する。しかし、標的臓器（主に、筋肉、肝臓及び脂肪組織）は、インスリン刺激に対して顕著な抵抗性を示し、身体は非生理学的に高いレベルのインスリンを産生することによって補う。しかし、疾患の後半段階において、インスリン分泌は、膵臓の消耗に起因して減少する。それに加えて、Ｔ２Ｄは、代謝−心臓血管疾患症候群である。Ｔ２Ｄに関連する合併症のうちで、例えば、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム性動脈硬化症である。
【０００８】
糖尿病のための現在の最初の処置は、一般的に、低脂肪及び低糖の食事並びに運動を含む。しかし、コンプライアンスは中程度であり、疾患が進むにつれて、血糖降下剤（例えば、スルホニルウレア又はメトホルミン）を用いた処置が必要になる。患者を患者自身のインスリン（インスリン感作物質）に再感作させ、それにより血中グルコースレベル及びトリグリセリドレベルを正常に戻し、ひいては外因性インスリンの必要性をなくすか又は少なくとも減らす、有望な新規な種類の薬剤が最近導入されてきた。ピオグリタゾン（Actos（登録商標））及びロシグリタゾン（Avandia（登録商標））はＰＰＡＲγ−アゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）種に属し、これらは、いくつかの国で、ＮＩＤＤＭのために承認された最初の代表例である。しかし、これらの化合物は、まれではあるが（トログリタゾンと用いて見られるような）重篤な肝臓毒性を含む副作用を与えることになり、またヒトにおいて体重を増加させる。それ故に、ＮＩＤＤＭを処置するための新規な、より良好な、より効果的な薬物が緊急に必要である。最近の研究は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに共に作用させることにより、治療的に高い潜在能力を有する、すなわち、グルコースレベル及びインスリンレベルの正常化に加えて改良された脂質プロフィール効果を有する化合物をもたらすという証拠を提供する（Keller及びWahli: Trends Endocrin.Metab.1993; 4: 291〜296ページ、Macdonald及びLane: Current Biology、第5巻、618〜621ページ(1995年)）。
【０００９】
本発明の新規化合物は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの両方に同時にかつ非常に効率よく結合し活性化させるため、当該技術分野で公知の化合物に勝る。それ故に、これらの化合物は、ＰＰＡＲγ活性化の抗血糖効果と、ＰＰＡＲα活性化の抗脂質代謝異常効果とを併せ持つ。結果として、血漿グルコース及びインスリンは減少し（＝インスリン感作）、トリグリセリドは減り、ＨＤＬコレステロールは増加する（改良された脂質プロフィール）。それに加えて、このような化合物は、ＬＤＬコレステロールをさらに下げ、血圧を下げ、炎症性アテローム性硬化症を改善することもできる。Ｔ２Ｄ疾患症候群の複数の面は、ＰＰＡＲα及びγの共アゴニストによって対処されるので、それらは当該分野で既に知られている化合物と比較して高められた治療潜在能力を有すると予想される。
【００１０】
それ故に、式Ｉの化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群の予防及び／又は治療において使用可能である。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの上述の薬学的に許容されうる塩およびエステルそれ自体；及び治療的に活性な基質としてのそれらの使用；上記化合物の製造方法；中間体；医薬組成物；上記化合物、それらの薬学的に許容されうる塩及びエステルを含む医薬；疾病を予防及び／又は治療するための、特に糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群の治療及び／又は予防における、とりわけインスリン非依存性糖尿病を予防及び／又は治療するための上記化合物、エステル及び塩の使用；及び疾病の予防及び／又は治療用の、特に糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、上記化合物、塩及びエステルの使用である。
【００１２】
本明細書の記載において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基を表す。直鎖及び分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル及び異性体のオクチルであり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表し、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表す。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わせて、用語「アルキル」が上に与えられた意味を有する式アルキル−Ｏ−で示される基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１５】
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わせて、用語「アリール」が上に与えられた意味を有する式アリール−Ｏ−で示される基を表し、例えばフェニルオキシである。
【００１６】
用語「アリール」は、単独又は組み合わせて、フェニル又はナフチル基を表し、好ましくはハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ等からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基を場合により有するフェニル基を表し、例えば、フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、アミノフェニル、メチルカルボニルフェニル、メトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルである。好ましくは、フェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、４−メチルカルボニルフェニル、４−メトキシフェニルであり、特にフェニルである。
【００１７】
用語「アラルキル」は、単独又は組み合わせて、１個以上、好ましくは１個の水素原子が上に定義されたアリール基に交換されている、上に定義されるようなアルキル又はシクロアルキル基を表す。好ましくは、ベンジルであり、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲンで置換されたベンジルであり、好ましくはフッ素で置換されたベンジルである。特に好ましくはベンジルである。
【００１８】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わせて、窒素原子を介して結合する一級、二級又は三級アミノ基を表し、その二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、その三級アミノ基は、２個の同じ若しくは異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基を有するか、又は２個の窒素置換基が共に環を形成し、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等であり、好ましくは、アミノ、ジメチルアミノ、及びジエチルアミノであり、特に一級アミノである。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素である。
【００２０】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２１】
用語「シアノ」は、単独又は組み合わせて、−ＣＮ基を表す。
【００２２】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生物学的有効性を保持し、また生物学的ではないか又はそうでなければ所望ではない遊離塩基若しくは遊離酸の性質を保持する、それらの塩をいう。上記塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）を用いて形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基若しくは有機塩基を遊離酸に添加することによって調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、一級、二級及び三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）の塩、環状アミンの塩、塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂の塩等が挙げられる。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、塩酸塩である。
【００２３】
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和可能である。溶媒和は、一連の製造工程中で行われるか、又は式Ｉの最初は無水の化合物の吸湿性の結果として起こる（水和）ことができる。薬学的に許容されうる塩という用語は、生理学的に許容されうる溶媒和物も含む。
【００２４】
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供することを意味する。このような化合物の例としては、生理学的に許容されうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。さらに、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容されうる等価体は、代謝的に不安定なエステルと同様、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができ、本発明の範囲内にある。
【００２５】
用語「リパーゼインヒビター」は、リパーゼ（例えば、胃リパーゼ及び膵臓リパーゼ）の作用を阻害できる化合物をいう。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載されるオルリスタット及びリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微生物起源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼインヒビターとしては、パンクリシン（panclicin）と通常称される種類の化合物が挙げられる。パンクリシンはオルリスタットの類似体である（Mutohら、1994）。用語「リパーゼインヒビター」は、例えば、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ９９／３４７８６号（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されるポリマー結合リパーゼインヒビターのこともいう。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１つ以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼインヒビター」は、さらに、これらの化合物の薬学的に許容されうる塩も含む。用語「リパーゼインヒビター」は、好ましくはオルリスタットをいう。
【００２６】
オルリスタットは、肥満及び高脂血症の制御又は予防のために有用な既知の化合物である。オルリスタットの製造方法も開示する米国特許第４，５９８，０８９号（１９８６年７月１日発行）、及び適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号を参照のこと。さらに適切な医薬組成物は、例えば、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ００／０９１２２号及び同第ＷＯ００／０９１２３号に記載される。オルリスタットのさらなる調製方法は、欧州特許出願第１８５，３５９号、同第１８９，５７７号、同第４４３，４４９号、及び同第５２４，４９５号に開示される。
【００２７】
オルリスタットは、好ましくは、１日あたり６０〜７２０mgを、分割した用量で、１日あたり２〜３回経口投与される。好ましくは、１日あたり１８０〜３６０mg、最も好ましくは１日あたり３６０mgのリパーゼインヒビターを、分割した用量で、好ましくは１日２回、特に１日３回被検体に投与する。被検体は、好ましくは肥満又は過体重のヒト、すなわち、肥満度指数が２５以上のヒトである。一般的に、脂肪含有食の摂取の約１又は２時間以内にリパーゼインヒビターを投与することが好ましい。一般的に、上に定義されるようにリパーゼインヒビターを投与することについて、肥満の強い家族暦をもち、肥満度指数が２５以上得られたヒトに処置を施すことが好ましい。
【００２８】
オルリスタットは、従来の経口組成物、例えば、錠剤、コーティング錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、乳濁剤又は懸濁剤で、ヒトに投与可能である。
【００２９】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤のために使用可能な担体の例は、ラクトース、その他の糖類、及びソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール、又は他の賦形剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ  ９６、又はＴｗｅｅｎ  ８０のような界面活性剤；ナトリウムデンプングリコール、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのようなポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。軟ゼラチンカプセル剤のために好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオール等である。さらに、薬学的調製物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変動させるための塩、バッファー、コーティング剤、及び酸化防止剤を含有することができる。これらの薬学的調製物は、他の治療的に有用な物質もさらに含有することができる。処方は、単位用量形態で簡便に存在してもよく、薬学分野において公知の方法によって調製されてもよい。好ましくは、オルリスタットは、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号のそれぞれにおいて示される処方にしたがって投与される。
【００３０】
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を含有することが可能で、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３１】
好ましくは、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩であり、特に式Ｉの化合物である。
【００３２】
さらに好ましくは、Ｒ1がフェニルである式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ2がアルキル、好ましくはメチルである式Ｉの化合物である。
【００３４】
Ｒ3が、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−である式Ｉの化合物もまた好ましい。さらに好ましくは、Ｒ3がメチル、プロピル、ベンジル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、メチル−Ｓ（Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（Ｏ）2−、フェニル、又はアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル及びアルコキシから独立して選択される１つ以上の、好ましくは１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルである上記化合物である。
【００３５】
本発明のさらに好ましい局面は、Ｒ3がアルキル又はフェニルであり、ここでフェニルが場合によりハロゲンで一置換又は二置換されている式Ｉの化合物である。特に好ましくは、Ｒ3がプロピル、フェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルである式Ｉの化合物である。
【００３６】
Ｒ4がアリールメチルである式Ｉの化合物がさらに好ましい。Ｒ4が、カルボキシで置換され、そして場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はアルコキシでさらに置換されたベンジルである、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００３７】
Ｒ5が水素である式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００３８】
Ｒ6が水素である式Ｉの化合物がさらに好ましい。
【００３９】
本発明の別の好ましい局面は、Ｒ7が水素である式Ｉの化合物である。
【００４０】
Ｒ8が水素である式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４１】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素である化合物である。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施形態は、ｎが１、２又は３である、式Ｉの化合物である。特に好ましい式Ｉの化合物は、ｎが２である化合物である。
【００４３】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例を以下に示す。
１．  ２−〔（アセチル−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
２．  ２−〔（ベンゾイル−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
３．  ２−〔（メタンスルホニル−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
４．  ２−〔（ベンゼンスルホニル−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
５．  ２−〔（メチル−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
６．  ２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
７．  ２−〔（ベンジル−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
８．  ２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−ｏ−トリル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
９．  ２−〔（（３−フルオロ−フェニル）−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
１０．  ２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−ｍ−トリル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
１１．  ２−｛〔｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ〕−メチル｝−安息香酸；
１２．  ２−〔（（４−フルオロ−フェニル）−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
１３．  ２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−ｐ−トリル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
１４．  ２−〔（（４−メトキシ−フェニル）−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
１５．  ２−〔（（３，４−ジメチル−フェニル）−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
１６．  ２−〔（（３，４−ジフルオロ−フェニル）−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
１７．  ２−〔（（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
１８．  ３−フルオロ−２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
１９．  ３−クロロ−２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
２０．  ２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
２１．  ３−メトキシ−２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
２２．  ４−クロロ−２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
２３．  ４−メトキシ−２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；２４．  ５−フルオロ−２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
２５．  ２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；及び
２６．  ２−メトキシ−６−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸。
【００４４】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例を以下に示す。
２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
２−〔（（３−フルオロ−フェニル）−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
２−〔（（３，４−ジフルオロ−フェニル）−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アミノ）−メチル〕−安息香酸；
３−フルオロ−２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸；及び
５−フルオロ−２−〔（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸。
【００４５】
式Ｉの化合物の製造方法は、本発明の１つの目的である。
【００４６】
本工程の以下の記載において使用される置換基及び指数は、逆の意味で示されないかぎり、上述の定義を有する。
【００４７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ8及びｎが上に定義されるとおりであり、Ｒ3が水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−である一般式Ｉの化合物は、スキームＩ及びIIに従って調製可能である：
【００４８】
【化５】
2005535647.tif 000004
【００４９】
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【００５０】
オキサゾールエーテル（３）は、アルコール（１）と一保護されたアニリン（２）とを、ＴＨＦ中Mitsunobu条件下でカップリングさせることによって調製可能である（O.Mitsunobu, Synthesis, 1, 1981）。
【００５１】
（４）を用いた（３）のアルキル化は、ＤＭＳＯ中のＫＯＨを用いた後、ＣＦ3ＣＯＯＨを用いてＢｏｃ基を脱保護し、化合物（５）を得ることによって達成可能である。
【００５２】
【化６】
2005535647.tif 000005
【００５３】
Ｒ’はアルキル又はアリールであり、
Ｒ”はアルキル又はアリールであり、
Ｒ”’はアルキル又はアラルキルである。
【００５４】
アミン（５）のアシル化及びスルホニル化は、対応する塩化物を用いて行うことが可能である。（５）のアルキル化は、好ましくは対応するヨウ化アルキル又は臭化ベンジルを必要とする。全ての反応は、塩基（例えばＴＨＦ中のＮＥｔ3）の存在下で行われ、エステルとして（Ｉ）の前駆体を得ることが可能である。第２のステップにおいて、上記エステルを、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及び水の溶媒混合物中でＬｉＯＨを用いて加水分解し、目的化合物（Ｉ）を得ることが可能である。アミン（５）のアリール化は、Ｌａｍの方法に従って、対応するボロン酸を用いて行うことが可能であり（P.Y.S.Lam ,G.Vincent, C.G.Clark, S.Deudon, P.K.Jadhav, Tetrahedron Lett.42, 3415, 2001）、上述のように加水分解可能な（Ｉ）の前駆体をエステルとして得る。
【００５５】
遊離カルボキシ基が、例えば、置換基Ｒ4に存在する場合には、このカルボキシ基は、当該技術分野で公知の方法により、例えば、エチルエステルとして保護することが可能である。存在するＯＨ残基は、適切な保護基を用いて、例えば、エチルエステルとして保護可能である。
【００５６】
あるいは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ8及びｎが上に定義されるとおりであり、Ｒ3が水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−である一般式Ｉの化合物は、スキームIIIに従って調製可能である：
【００５７】
【化７】
2005535647.tif 000006
【００５８】
スキームIIIによる（Ｉ）の代替的な調製は、Ｒ3が固定され、Ｒ4がスキームＩ及びIIにおいて記載されるような同じ種類の反応に従って変わる場合、優先的に使用される。
【００５９】
遊離カルボキシ基が、例えば置換基Ｒ4に存在する場合には、このカルボキシ基は、当該分野で公知の方法によって、例えばエチルエステルとして保護することが可能である。
【００６０】
出発化合物（１）は、例えば、スキームIV又はＶに従って得ることができる：
【００６１】
【化８】
2005535647.tif 000007
【００６２】
アルデヒド（１ａ）は、市販されているか又は公知である。アルデヒド（１ａ）を、文献中の手順に従ってジケト−モノオキシム（２ａ）と、強酸（典型的にはＨＣｌ）の存在下、ＡｃＯＨのような極性溶媒中で縮合させ（Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull(1971年), 19, 2050）、オキサゾール−Ｎ−オキシド（３ａ）を得る（ステップａ）。次いで、還流下でジクロロメタン中のＰＯＣｌ3を用いて処理し、対応する一級塩化物（４ａ）を得る（Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull(1971), 19, 2050, ステップｂ）。これらの中間体は、いずれもそれ自体使用され、十分に確立された方法に従って、対応するアルコール、又はメシレート若しくはトシレートのような活性化アルコールへと変換されるか、又は臭化物若しくはヨウ化物へと変換されるか、又はＮａＣＮを用いたＳＮ２−反応を介して、ニトリル５（ステップｃ）を介して、完全に加水分解され（ステップｄ）、例えばテトラヒドロフラン中のボランを用いて還元され（ステップｅ）、ビルディングブロック（７ａ）が最終的に合成される。
【００６３】
Ｒ2が水素である４−クロロメチル−２−アリール又は２−ヘテロアリール−オキサゾール（４ａ）は、好ましくは、例えば、Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000), 10(17), 2041〜2044に記載されるように、対応するアリール又はヘテロアリールカルボキサミド及び１，３−ジクロロアセトンから調製される。
【００６４】
ｎが１である式（Ｉ）の化合物は、スキームIIIにおいて示される反応と類似する、式４ａの化合物と式６の化合物との反応によって得ることができる。
【００６５】
【化９】
2005535647.tif 000008
【００６６】
Ｎ−アシル−グリシンエステル（１ｂ）は、市販であるか、公知であるかのいずれかであるか、又はＮ−アシル化の標準的な操作によって調製可能である。モノ−アリル化エステル（２ｂ）は、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、ＬｉＨＭＤＳのような強い非求核性の塩基を用いて、典型的には−７８℃で（１ｂ）を二重に脱保護し、続いて臭化アリルで処理して選択的にＣ−アルキル化生成物（２ｂ）を得ることによって容易に得ることができる（ステップａ）。標準的な加水分解は、中間体の酸（３ｂ）を生成し（ステップｂ）、次いでこの中間体の酸（３ｂ）は、十分に確立された文献の手順に従って、化合物（４ｂ）へと変換される（J.Med.Chem.(1996), 39, 3897)（ステップｃ）。トリフルオロ酢酸及びトリフルオロ酢酸無水物を試薬として用いるオキサゾールへの閉環により、鍵中間体（５ｂ）を生成し（ステップｄ）、これを、最後に、例えばＴＨＦ中の９−ＢＢＮを用い、そしてＨ2Ｏ2及びＮａＯＨで確実に酸化することで、ヒドロホウ素化を介して目的アルコール（６ｂ）を合成する（ステップｅ）。
【００６７】
ｎが４である式（１）の出発化合物は、以下のように得ることができる：
１）式（６ｂ）の化合物のメシル化
２）対応するニトリルを得るための、ＮａＣＮを用いたＳＮ２反応
３）ニトリルの加水分解
４）例えばボランを用いた、還元
【００６８】
ｎが５である式（Ｉ）の出発化合物は、以下のように得ることができる：
１）ｎが４である式Ｉの化合物のメシル化
２）対応するニトリルを得るための、ＮａＣＮを用いたＳＮ２反応
３）ニトリルの加水分解
４）例えばボランを用いた、還元
【００６９】
出発化合物（２）及び（６）は公知であるか、又は当該技術分野で公知の方法、例えば、硫酸及び硝酸（salpetric-acid）を用いてフェノールをニトロ化し、続いて触媒的水素化又は塩酸中の鉄を用いて対応するニトロフェノールに還元することによって合成可能である。一級アミンのＢｏｃ保護は、ピリジン中のＢｏｃ無水物を用いて（２）を得るか、あるいは、Ｌａｍによって開発されたアリール化手順（P.Y.S.Lam, G.Vincent, C.G.Clark, S.Deudon, P.K.Jadhav, Tetrahedron Lett42, 3415, 2001）を用いて、非保護アニリンを化合物（６）に変換することにより達成可能である。
【００７０】
式（４）の化合物及び対応する保護された類似体は、以下のように調製可能である：置換されたトルオールカルボン酸を、周知の手順、例えば、アルコールと塩酸とを用いたエステル化を用いて、エステルとして保護する。さらに、メチル基の臭素化を、十分に確立された手順、例えばＣＣｌ4のようなハロゲン化溶媒中でＮ−ブロモコハク酸イミド及び触媒量のジベンゾイルペルオキシドを用いて行う。
【００７１】
式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩への変換は、このような化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等を用いて、又は有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて処理することによって行うことができる。対応するカルボキシレート塩は、生理学的に適合性の塩基で処理することによって式Ｉの化合物から調製することもできる。
【００７２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容されうるエステル又はアミドへの変換は、例えば、分子中に存在する適切なアミノ基又はヒドロキシル基をカルボン酸（例えば酢酸）で、縮合試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）で処理することによって行うことができ、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを生成する。
【００７３】
さらに好ましいのは、以下の反応のうち１つを含む、式Ｉの化合物の製造方法である：
ａ）式Ｉの化合物を得る目的で、式（５）
【００７４】
【化１０】
2005535647.tif 000009
【００７５】
の化合物をＲ3−Ｈａｌの存在下で反応させた後、水酸化物、好ましくはＬｉＯＨの存在下で反応させること（Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を意味し、Ｒ1〜Ｒ8及びｎは上に定義されるとおりである）。Ｒ3がアルキルカルボニル又はアリールカルボニルを意味し、Ｈａｌが塩素を意味する上記の反応が特に好ましい。Ｒ3がアルキル又はアラルキルを意味し、Ｈａｌが臭素又はヨウ素を意味する上記の反応がさらに好ましい。
ｂ）式Ｉの化合物を得る目的で、式（５）の化合物を（ＨＯ）2Ｂ−アリールの存在下で反応させた後、水酸化物、好ましくはＬｉＯＨの存在下で反応させること（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ8及びｎは上に定義されるとおりである）。
ｃ）式Ｉの化合物を得る目的で、式（７）
【００７６】
【化１１】
2005535647.tif 000010
【００７７】
の化合物をＲ4−Ｈａｌの存在下で反応させた後、水酸化物、好ましくはＬｉＯＨの存在下で反応させること（Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を意味し、Ｒ1〜Ｒ8及びｎは上に定義されるとおりである）。Ｈａｌが臭素を意味する上記反応が好ましい。
【００７８】
好ましい中間体は以下のようになる：
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル
２−（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸エチルエステル、及び
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミン。
【００７９】
治療的に活性な物質として使用するための上述の式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的である。好ましいのは、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病を予防及び／又は治療するための治療的に活性な物質としての使用である。
【００８０】
また、本発明の１つの目的は、ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患の予防及び／又は治療用の医薬を調製するための、好ましくは、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病の予防及び／又は治療用の医薬を調製するための、上述の化合物である。
【００８１】
同様に、本発明の１つの目的は、上述の式Ｉの化合物と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物である。本発明の別の目的は、治療的に有効量のリパーゼインヒビター（特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである）をさらに含む、上述の医薬組成物である。
【００８２】
また、本発明の１つの目的は、医薬を調製するための、特にＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患、とりわけ、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病の処置及び／又は予防用の医薬を調製するための、上述の化合物の使用である。
【００８３】
本発明のさらなる目的は、リパーゼインヒビターを用いた処置も受けている患者において、ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。リパーゼインヒビターがオルリスタットである、上述の使用が好ましい。特に好ましくは、疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病である、上記疾患を治療及び／又は予防するための上述の使用である。
【００８４】
本発明のさらなる目的は、記載された方法の１つによって製造される化合物を含む。
【００８５】
本発明のさらなる目的は、ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患、好ましくは、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群、特に好ましくはインスリン非依存性糖尿病を治療及び／又は予防するための方法であり、この方法により、有効量の式Ｉの化合物が投与される。本発明の別の目的は、治療的に有効量のリパーゼインヒビター（特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである）をヒトに投与することをさらに含む、上記の方法である。同時投与、分離投与又は連続投与のための上述の方法もまた、本発明の１つの目的である。
【００８６】
（アッセイ手順）
式Ｉの化合物の活性を決定するために、以下の試験を使用することができる。
【００８７】
行われるアッセイについての背景情報は、以下に見出すことができる：Nichols JSら、「Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain」, (1998)Anal.Biochem.257:112〜119。
【００８８】
ヒトＰＰＡＲα及びマウスＰＰＡＲγのための全長ｃＤＮＡクローンを、ヒトの脂肪及びマウス肝臓のｃＲＮＡからそれぞれＲＴ−ＰＣＲによって得て、プラスミドベクターへとクローン化し、ＤＮＡ配列決定によって確認した。微生物及び哺乳動物の発現ベクターを構築し、グルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）並びにＰＰＡＲγのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（ａａ１７４〜４７６）及びＰＰＡＲαのＬＢＤ（ａａ１６７〜４６９）に融合させたＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を産生した。このことを達成するために、ＬＢＤをコードするクローン化配列の一部分を、ＰＣＲによって全長クローンから増幅し、次いで、プラスミドベクターへとサブクローン化した。最終的なクローンをＤＮＡ配列決定分析によって確認した。
【００８９】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の導入、発現、及び精製を、標準的な方法によって、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞中で行った（参照：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, Ausubelら編）。
【００９０】
（放射リガンド結合アッセイ）
ＰＰＡＲαレセプター結合をＴＫＥ１０（１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸フリーのＢＳＡ、及び１０mM  ＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウェルについて、２．４ｕｇ当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質及び放射リガンド、例えば、２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸４００００dpmを、１００ul体積中で、室温で２時間インキュベートした。結合したリガンドを、製造者の推奨に沿ってＳＧ２５  ８０ulで充填されたMultiScreenプレート（Millipore）を用いて、固相分離によって結合していないリガンドから除去した。
【００９１】
ＰＰＡＲγレセプター結合をＴＫＥ５０（５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸フリーのＢＳＡ、及び１０mM  ＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウェル反応について、１４０ｎｇ当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、攪拌することによって、最終体積５０ulで、ＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）１０ｕｇに結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間遠心分離した。結合していないタンパク質を含有する上澄みを除去し、レセプターで被覆されたビーズを含有する半乾燥ペレットをＴＫＥ５０ulに溶解した。放射リガンド結合のために、例えば、５０ul中の２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸１００００dpmを添加し、反応物を室温で１時間インキュベートし、シンチレーション近接計測を行った。全ての結合アッセイを９６ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量をOpti Plates(Packard)を用いたPackard Top Countで測定した。１０-4Ｍの標識されていない化合物の存在下で非特異的な結合を決定した。１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲内で、用量応答曲線を三重に作成した。
【００９２】
（ルシフェラーゼ転写リポーター遺伝子アッセイ）
子ハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中で、９５％Ｏ2：５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃で増殖させた。細胞を１０5細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに接種し、次いで、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ又はｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミドのいずれかと、ｐＦＲ−ｌｕｃリポータープラスミド及び正常コントロールとしてアルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）の分泌可能な形態をコードする発現プラスミドとを用いてバッチトランスフェクトした。示唆されたプロトコルに従って、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いてトランスフェクションを達成した。トランスフェクションの６時間後、トリプシン化によって細胞を収穫し、９６ウェルプレートに１０4細胞／ウェルの密度で接種した。細胞の結合を可能にするために２４時間後、培地を除去し、試験物質又はコントロールリガンド（最終０．１％ＤＭＳＯ）を含有するフェノールレッドが存在しない培地１００ulと交換した。細胞を物質とともに２４時間インキュベーションした後、上澄み５０ulを回収し、ＳＥＡＰ活性について分析した（Roche Molecular Biochemicals）。上澄みの残りを捨て、ＰＢＳ５０ulを各ウェルに添加した後、Luciferase Constant-Light試薬(Roche Molecular Biochemicals）１体積部を添加し、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始した。Packard TopCount中で、ＳＥＡＰ及びルシフェラーゼの両方について発光を測定した。ルシフェラーゼ活性をＳＥＡＰコントロールに対して正規化し、試験物質の存在下での転写活性を、物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性の倍数として表した。ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd.UK）を用いてＥＣ５０値を計算した。
【００９３】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγについて、０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μM、特に１〜３５００nM、さらに好ましくは１〜５００nMのＩＣ50値を示す。上記化合物はさらに、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγについて、０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μM、さらに好ましくは１〜３５００nM、特に、１〜５００nMのＥＣ50値を示す。
【００９４】
【表１】
2005535647.tif 000011
【００９５】
式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与又は局所投与のための薬学的調製物の形態で、医薬として使用可能である。これらは、例えば、経口で（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチン及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で）、直腸に（例えば、坐剤の形態で）、非経口で（例えば、注射剤、又は輸液の形態で）、又は局所的に（例えば、軟膏剤、クリーム剤又はオイルの形態で）投与可能である。
【００９６】
薬学的調製物の調製は、上述の式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルを、適切な、無毒性の、不活性な、治療的に適合性の固体又は液体の担体物質とともに、所望な場合、一般的な薬学的佐剤とともに、ガレヌス製剤投与形態にすることによって、当業者によく知られた様式で行うことが可能である。
【００９７】
好適な担体物質は、無機担体物質のみならず、有機担体物質である。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチ若しくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体物質として使用可能である。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪及び半固体ポリオール及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によって、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体は必要とされない）。液剤及びシロップ剤を調製するための好適な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤のための好適な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤のための好適な担体物質は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪及び半液体ポリオール又は液体ポリオールである。局所的調製物のための好適な担体物質は、グリセリド、半合成グリセリド及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００９８】
通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、香味向上剤、浸透圧を変動させるための塩、バッファー物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が、薬学的佐剤として考慮される。
【００９９】
式Ｉの化合物の用量は、制御される疾患、患者の年齢及び個々の状態、並びに投与の様式に依存して広い限定の範囲内で変動可能であり、もちろん、それぞれの特定の症例における個々の必要性に合わせられる。成人患者のために、１日の用量は、約１〜約１０００mg、特に約１〜約１００mgが考慮に入れられる。この用量に依存して、数投与単位で１日分の投与量を投与することが簡便である。
【０１００】
本薬学的調製物は、簡便には、式Ｉの化合物を約０．５〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１０１】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に示すために付される。しかし、以下の実施例は、いかなる様式においても本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１０２】
（実施例）
（実施例１〜１７の出発物質の調製）
ａ）｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ１００ml中の（４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．００ｇ、２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタン−１−オール７．２８ｇ及びトリフェニルホスフィン９．４０ｇの溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート７．２５ｇのＴＨＦ５０ml溶液を３０分かけて添加し、攪拌を２２℃で１６時間続けた。ＴＨＦ１０ml中のトリフェニルホスフィン１．８８ｇ及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．４５ｇを０℃でさらに添加し、攪拌を２２℃で２時間続け、その時間経過後には転化が完結していた。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ４：１）によって精製し、表題化合物７．５ｇを無色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３９５．４。
【０１０３】
ｂ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル
ＤＭＳＯ１１０ml中の粉末状ＫＯＨ３．４１ｇ懸濁液に、｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．００ｇを２２℃で添加し、懸濁液を２５分攪拌した。２−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル７．４０ｇのＤＭＳＯ１０ml溶液を、温度を１５〜２０℃に維持しながらゆっくりと添加し、攪拌を２２℃で２．５時間続けた。暗色混合物を、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液５００mlとＡｃＯＥｔ２００mlとの間で分配し、有機層をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ４：１）によって精製し、表題化合物７．９６ｇを淡黄色油状物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５５７．３。
【０１０４】
ｃ）２−（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸エチルエステル
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル７．００ｇのジクロロメタン４０ml溶液に、トリフルオロ酢酸９．６mlを添加し、攪拌を２２℃で２．５時間続けた。混合物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ４：１）によって精製し、表題化合物３．１４ｇを淡黄色油状物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４５７．５。
【０１０５】
（実施例１〜７を調製するための一般的な記載）
上述のように調製した２−（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸エチルエステル０．２mmol及びトリエチルアミン０．４mmolのＴＨＦ２ml溶液に、対応するアシルクロライド若しくはスルホクロライド０．２２mmol又はヨウ化アルキル若しくは臭化ベンジル０．２２〜２mmolを添加した後、転化が遅い場合には、触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した。転化が完結するまで、反応混合物を２２〜５５℃で攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配）によって残渣を精製して、生成物をエステルとして得た。
【０１０６】
エステル（０．１mmol）を、ＴＨＦ１ml、ＭｅＯＨ０．５ml及び水０．５ml中でＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ０．３mmolを用いて加水分解した後、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配）を用いて精製した。
【０１０７】
（実施例１）
２−［（アセチル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として６６％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４９９．３。加水分解後、２−［（アセチル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を白色結晶として６１％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）４６９．２。
【０１０８】
（実施例２）
２−［（ベンゾイル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを無色ゴム状物として６５％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５６１．４。加水分解後、２−［（ベンゾイル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を白色結晶として７１％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）５３１．１。
【０１０９】
（実施例３）
２−［（メタンスルホニル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを黄色ゴム状物として５７％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３５．３。加水分解後、２−［（メタンスルホニル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を白色結晶として７５％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）５０５．２。
【０１１０】
（実施例４）
２−［（ベンゼンスルホニル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として８９％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５９７．１。加水分解後、２−［（ベンゼンスルホニル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を白色結晶として６６％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）５６７．１。
【０１１１】
（実施例５）
２−［（メチル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを褐色ゴム状物として２９％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４７１．１。加水分解後、２−［（メチル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として６４％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４４３．４。
【０１１２】
（実施例６）
２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピル−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを黄色ゴム状物として５９％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４９９．３。加水分解後、２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピル−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として８３％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４７１．３。
【０１１３】
（実施例７）
２−［（ベンジル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として５５％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５４７．２。加水分解後、２−［（ベンジル−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として５９％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５１９．３。
【０１１４】
（実施例８〜１７を調製するための一般的な記載）
P.Y.S.Lamら、Tetrahedron Letters 42, 3415, 2001によって記載される方法に従って、対応するボロン酸０．４４mmol及びモレキュラーシーブ０．２５ｇのジクロロメタン３ml中の懸濁液を、続けて、上に記載されるように調製される２−（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸エチルエステル０．２２mmol、酢酸銅（II）０．２２mmol、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）０．２４mmol及びＮＥｔ3０．４４mmolを用いて続けて処理し、フラスコを密閉することなく（酸素を必要とした）混合物を２２℃で６時間攪拌した。混合物をシリカ小片上でろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配）によって精製して、生成物をエステルとして得た。このエステルを上述のように加水分解した。
【０１１５】
（実施例８）
２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ｏ−トリル−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを褐色ゴム状物として２２％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５４７．３。加水分解後、２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ｏ−トリル−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として７８％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５１９．３。
【０１１６】
（実施例９）
２−［（（３−フルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として２２％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５５１．１。加水分解後、２−［（（３−フルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として２９％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５２３．２。
【０１１７】
（実施例１０）
２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として３３％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５４７．２。加水分解後、２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として４３％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５１９．３。
【０１１８】
（実施例１１）
２−｛［｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として１９％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+６０１．１。加水分解後、２−｛［｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を淡黄色ゴム状物として３１％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５７３．１。
【０１１９】
（実施例１２）
２−［（（４−フルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として１７％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５５１．３。加水分解後、２−［（（４−フルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として７０％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５２３．２。
【０１２０】
（実施例１３）
２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として３１％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５４７．２。加水分解後、２−［（｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として８１％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５１９．２。
【０１２１】
（実施例１４）
２−［（（４−メトキシ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として３７％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５６３．４。加水分解後、２−［（（４−メトキシ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として４３％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３５．３。
【０１２２】
（実施例１５）
２−［（（３，４−ジメチル−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として３１％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５６１．４。加水分解後、２−［（（３，４−ジメチル−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として１２％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３３．３。
【０１２３】
（実施例１６）
２−［（（３，４−ジフルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として９％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５６９．２。加水分解後、２−［（（３，４−ジフルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色ゴム状物として５７％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５４１．２。
【０１２４】
（実施例１７）
２−［（（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを黄色ゴム状物として１０％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５６５．４。加水分解後、２−［（（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸を白色固体として３９％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３７．５。
【０１２５】
（実施例１８〜２６の出発物質の調製）
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミン
４−ヒドロキシ−フェニルアニリン０．５０ｇ、２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタン−１−オール０．８３ｇ及びトリフェニルホスフィン１．０６ｇのＴＨＦ２０ml溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．８２ｇのＴＨＦ１０ml溶液を０℃で３０分かけて添加し、攪拌を２２℃で５時間続けた。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ６：１）によって精製して、表題化合物０．６２ｇを無色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３７１．４。
【０１２６】
（実施例１８〜２６を調製するための一般的な記載）
ＤＭＳＯ２．５ml中の粉末状ＫＯＨ０．７６mmol懸濁液に、アミン０．１９mmolを２２℃で添加し、懸濁液を５分間攪拌した。対応する臭化ベンジル０．３８mmolのＤＭＳＯ０．５ml溶液を、温度を１５〜２０℃に維持しながらゆっくりと添加し、転化が完結するまで攪拌を２２℃で続けた。ギ酸を用いて反応混合物のｐＨを２〜３に調整し、生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配）によって精製して、生成物をエステルとして得た。
【０１２７】
このエステルを実施例１〜７に記載されるように加水分解した。
【０１２８】
（実施例１８）
アミン及び２−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルから出発して、３−フルオロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを淡黄色油状物として５５％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３７．３。加水分解後、３−フルオロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡褐色固体として９０％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５２３．１。
【０１２９】
（実施例１９）
アミン及び２−ブロモメチル−３−クロロ−安息香酸メチルエステルから出発して、３−クロロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを淡黄色油状物として４３％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５５３．１及び５５５．３（Ｃｌ同位体）。加水分解後、３−クロロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸を無色固体として７４％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）５３７．１及び５３９．３（Ｃｌ同位体）。
【０１３０】
（実施例２０）
アミン及び２−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから出発して、２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを無色油状物として５９％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５８７．２。加水分解後、２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸を無色固体として８７％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）５７１．０。
【０１３１】
（実施例２１）
アミン及び２−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチルエステルから出発して、３−メトキシ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを無色油状物として３６％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５４９．２。加水分解後、３−メトキシ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色固体として７７％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）５３３．２。
【０１３２】
（実施例２２）
アミン及び２−ブロモメチル−４−クロロ−安息香酸メチルエステルから出発して、４−クロロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを淡黄色油状物として１５％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５５３．２及び５５５．１（Ｃｌ同位体）。加水分解後、４−クロロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸を黄色固体として７２％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）５３７．１及び５３９．２（Ｃｌ同位体）。
【０１３３】
（実施例２３）
アミン及び２−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルから出発して、４−メトキシ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを無色油状物として１４％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）+５４９．２。加水分解後、４−メトキシ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡褐色固体として９３％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）５３３．２。
【０１３４】
（実施例２４）
アミン及び２−ブロモメチル−５−フルオロ安息香酸メチルエステルから出発して、５−フルオロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを無色油状物として４４％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３７．３。加水分解後、５−フルオロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸を淡黄色泡状物として９６％収率で得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）５２１．１。
【０１３５】
（実施例２５）
アミン及び２−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルから出発して、２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを淡黄色油状物として４８％収率で得た。（Ｍ＋Ｈ）+５３３．４。加水分解後、２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸を無色固体として２９％収率で得た。（Ｍ−Ｈ）５０３．２。
【０１３６】
（実施例２６）
アミン及び２−ブロモメチル−６−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して、２−メトキシ−６−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを無色油状物として６７％収率で得た。（Ｍ＋Ｈ）+５６３．３。加水分解後、２−メトキシ−６−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸を無色油状物として２９％収率で得た。（Ｍ＋Ｈ）+５３５．３。
【０１３７】
（実施例Ａ）
以下の成分を含む錠剤は、従来の様式で製造することができる。
成分                      錠剤あたり
式Ｉの化合物              １０．０〜１００．０mg
ラクトース                １２５．０mg
トウモロコシデンプン      ７５．０mg
タルク                    ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム  １．０mg
【０１３８】
（実施例Ｂ）
以下の成分を含むカプセル剤は、従来の様式で製造することができる。
成分                      カプセルあたり
式Ｉの化合物              ２５．０mg
ラクトース                １５０．０mg
トウモロコシデンプン      ２０．０mg
タルク                    ５．０mg
【０１３９】
（実施例Ｃ）
注射剤は以下の組成を有することができる。
式Ｉの化合物              ３．０mg
ゼラチン                  １５０．０mg
フェノール                ４．７mg
注射溶液のための水        全量を１．０mlにする量
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月23日(2005.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005535647.tif 000015
〔式中、
Ｒ1はアリールであり；
Ｒ2は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｒ4はアラルキルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルから選択され；
ｎは１、２、３、４又は５である〕
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がアルキル又はフェニルであり、ここで、フェニルが場合によりハロゲンで一置換又は二置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がプロピル、フェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がアリールメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、カルボキシで置換され、場合によりさらにフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はアルコキシで置換されたベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物：
２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸；
２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピル−アミノ）−メチル］−安息香酸；
２−［（（３−フルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸；
２−［（（３，４−ジフルオロ−フェニル）−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸；
３−フルオロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸；及び
５−フルオロ−２−［（｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−フェニル−アミノ）−メチル］−安息香酸。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
以下の反応：
ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を得る目的で、式（５）
【化２】
2005535647.tif 000016
の化合物をＲ3−Ｈａｌの存在下で反応させた後、水酸化物の存在下で反応させること（Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を意味し、Ｒ1〜Ｒ8及びｎは請求項１に定義されるとおりである）；
ｂ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を得る目的で、式（５）の化合物を（ＨＯ）2Ｂ−アリールの存在下で反応させた後、水酸化物の存在下で反応させること（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ8及びｎは請求項１に定義されるとおりである）；
ｃ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を得る目的で、式（７）
【化３】
2005535647.tif 000017
の化合物をＲ4−Ｈａｌの存在下で反応させた後、水酸化物の存在下で反応させること（Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を意味し、Ｒ1〜Ｒ8及びｎは請求項１に定義されるとおりである）
のうちの１つを含む方法。
【請求項１３】
治療的に活性な物質として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患の予防及び／又は治療用の医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
治療的に有効量のリパーゼインヒビターをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１２に記載の方法に従って製造される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患の治療及び／又は予防用の、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載される医薬組成物。
【請求項２１】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者において、ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストによって調整される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、増加した脂質レベル及びコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化症又は代謝症候群である、請求項１８、２１及び２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患がインスリン非依存性糖尿病である、請求項２３に記載の使用。
【国際調査報告】
2005535647.tif 000018
2005535647.tif 000019
2005535647.tif 000020
2005535647.tif 000021