(57)【要約】【課題】【解決手段】  抹消神経・血管疾患を治療するための組成物及びその方法が開示されている。前記方法は、抗酸化作用を有する治療に効果的な量のフラボノイドと、選択的に、許容されうる担体と、を含む組成物を投与する工程を有する。この組成物若しくは成分の混合物は、抹消神経・血管疾患に関して顕著でかつ効果的な治癒をもたらす。加えて、この組成は、この発明の方法に従って使用する場合、そのような疾患を治療するために提案されてきた多くの従来技術の組成物のような深刻な副作用を示さない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢神経・血管疾患を治療する方法であって、抗酸化作用を有する治療に効果的な量のフラボノイドと、選択的に、許容されうる担体と、を含む組成物を投与する工程を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、末梢神経・血管疾患の治療は、末梢神経・血管疾患の全身的な効果を治療するものである。
【請求項３】
請求項１記載の方法であって、末梢神経・血管疾患の治療は、末梢神経・血管疾患の局部的な効果を治療するものである。
【請求項４】
請求項１記載の方法であって、末梢神経・血管疾患の治療は、傷みの減少、ひりひり痛の減少、寒熱に対する感覚の正常化、痙攣の減少、筋肉弱の減少、痺れの減少、髪抜の減少、脈管形成の増進、損傷した神経の再形成、新たな神経の形成、末梢循環の改善からなるグループから選択される。
【請求項５】
請求項１記載の方法であって、前記前記抗酸化作用を有するフラボノイドは、（−）−エピガロカテキン;（−）−エピガロカテキン−カリウム酸塩;１，２，３，６−テトラ−ｏ−ギャロル−β−ｄ−グルコース;３，３’，４−トリ−ｏ−メチル−カリウム酸塩；２'−ｏ−アセチルアセトシド;６，３'，４'−トリヒドロキシ−５，７，８−トリメトキシフラボン;６−ヒドロキシ−ルテオリン;６−ヒドロキシケンフェロール−３，６−ジメチルエーテル;７−ｏ−アセチル−８−エピ−ロガニック酸;アカセチン（ａｃａｃｅｔｉｎ）;アセトシド;アセチルトリサルフェートケルセチン;アメントフラボン;アピゲニン;アピイン;アストラガリン;アビクラリン;アキシラリン;バイカレン;ブラジリン;ブレビフォリン;カルボン酸;カリオフィレン;カテキン;クリシン;クリシン−５，７−ジヒドロキシフラボン;クリソエリオール;クリソスプレノール;クリソスプレノシド−ａ;クリソスプレノシド−ｄ;コスモシイン;δ−カジネン;クルクミン;シアニジン;ジヒドロケルセチン;ジメチルムッサエノシド;ジアセリルサーシマリチン;ジオスミン;ジオスメチン;ドスメチン;エビニン;エピカテキン;エチルブレビフォリンカルボキシレート;フラボカンニビシド;フラボサチバシド;ガランジン;ゲニスチン;ギンコフラボングリコシド;ギンコヘテロシド;ゴシペチン;ゴシペチン−８−グルコシド;ヘマトキシン;へスペルジン;ヒスピデュロシド;ハイペリン;インドール;イリジン;イソリクイレチゲニン;イソリクイリチン;イソクエルチトリン;ジオノシド;ジュグラニン;ケンフェロール;ケンフェロール−３−ラムノシド;ケンフェロール−３−ネオヘスペリドシド;コラビロン;リクラシド;リナリイン;リナリン;ロニセリン;ルテオリン;ルテオリン−７−グルコシド;ルテオリン−７−グルコロニド;マクロカルパル−ａ;マクロカルパル−ｂ;マクロカルパル−ｄ;マクロカルパル−ｇ;マニフラボン;モリン;メチルスクテラレイン;モノヒドロキシエチルルトシド、ジヒドロキシエチルルトシド、トリヒドロキシエチルルトシド、テトラヒドロキシエチルルトシド、ミリセチン;ナリンゲニン;ナリンジン;ネルモボシド;ネペチン;ネペトリン;ネロリドール;オリゴメリックプロアントシアニジン;オキシアヤニン−ａ;ペクトリナリゲニン;ペクトリナリン;ぺラルゴニジン;フロレチン;フロリジン;ケルセタゲチン;ケルセチン;クエルシメルトリン;クエルシトリン;クエルシトリル−２"アセテート;レイノウトリン;ラムネチン;ロイフォリン;ルチン;スクテラレイン;シデリトフラボン;シリビン;シリダイアニン;シリクリスチン;シリマリン;ソフォリコシド;ソルバリン;スピレオシド;タクフォリン;トリフォリン;ビテキシン;オウゴニン、緑茶の成分、およびそれらの薬学的に許容され得る塩からなるグループから選択される。
【請求項６】
請求項１記載の方法であって、前記抗酸化作用を有するフラボノイドは、（−）−エピガロカテキン−３−カリウム酸塩；カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）；ルチン（ｒｕｔｉｎ）；ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）;ルテオリン（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）;モリン（ｍｏｒｉｎ）; フィセチン（ｆｉｓｅｔｉｎ）、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、アピゲニン（ａｐｉｇｅｎｉｎ）、ヘスペリチン（ｈｅｓｐｅｒｉｔｉｎ）、ヘスペリジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ）、シトリン（ｃｉｔｒｉｎ）、ゴシペチン（ｇｏｓｓｙｐｅｔｉｎ）、クリシン（ｃｈｒｙｓｉｎ）、オリゴマリックプロアントシアニジン（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ）、ポリフェノール（ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ）；ビアカレイン（ｂｉａｃａｌｅｉｎ）；クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）；エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、ジヒドロキナゾリン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、ギンナン・フラボン配糖体、ギンナンヘテロシド（ｇｉｎｋｇｏ  ｈｅｔｅｒｏｓｉｄｅｓ）、シリビン（ｓｉｌｉｂｉｎ）、シリデアニン（ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ）、シリクリスチン（ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎｅ）、緑茶成分及びそれらの薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、抗酸化作用を有するフラボノイドは、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）;ガランギン（ｇａｌａｎｇｉｎ）、モノヒドロキシエチルルトシド（ｍｏｎｏＨＥＲ）、ジヒドロキシエチルルトシド（ｄｉＨＥＲ）、トリヒドロキシエチルルトシド（ｔｒｉＨＥＲ）、テトラヒドロキシエチルルトシド（ｔｅｔｒａＨＥＲ）、;ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）;ナリンジン（ｎａｒｉｎｇｉｎ）;タクフォリン（ｔａｘｕｆｏｌｉｎ）、ジオスミン（ｄｉｏｓｍｉｎ）、フロレチン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）、フロリドジン（ｐｈｌｏｒｉｄｚｉｎ）、シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）、ペラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）、緑茶成分及びその薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、抗酸化作用を有するフラボノイドは、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）、緑茶成分及びそれらの薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項９】
請求項１記載の方法において、抗酸化作用を有するフラボノイドは、緑茶成分を有する。
【請求項１０】
請求項１の方法において、前記組成物はさらに非フラボノイド抗酸化化合物から調合される。
【請求項１１】
請求項１０の方法において、前記非フラボノイド抗酸化化合物は、アスコビル・パルミターテ、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥおよび薬学的に許容され得るエステル；α−リポ酸、特にＤＬ−α−リポ酸、コエンザイムＱ１０；グルタチオン；ポリフェノール、緑茶成分、及びそれらの薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項１２】
請求項１０の方法において、前記非フラボノイド抗酸化化合物は、グルタチオンを有する。
【請求項１３】
請求項１０の方法において、前記非フラボノイド抗酸化化合物は、緑茶成分を有する。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかの方法において、前記組成物は、さらに、ビタミンＤ３；１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（１（Ｓ），３（Ｒ）−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２０（Ｒ）−（１−ｅｔｈｏｘｙ−５−ｅｔｈｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｈｅｐｔｙｎ−１−ｙｌ）−９，１０−ｓｅｃｏ−ｐｒｅｇｎａ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−ｔｒｉｅｎｅ；若しくはそれらの薬学的に許容される塩から調合される。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかの方法において、前記許容される担体は、十分な量のＤ−パンテノール及びＤＬ−パンテノールを有し、前記組成物の１若しくはそれ以上の成分を皮膚中に浸透させることを促進する。
【請求項１６】
請求項１の方法において、投与は経口投与を有するものである。
【請求項１７】
請求項１６の方法において、前記末梢神経・血管疾患の治療は、神経の健康を維持および／またはサポート、血管の健康を維持および／またはサポート、循環を維持および／またはサポート、筋肉の健康を維持および／またはサポート、官能の完全性を維持することの少なくとも１つを有する。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれかの方法において、前記許容される担体は十分な量の少なくとも１つの非Ｕ．Ｓ．Ｐ.親水性軟膏基剤を有し、実質的に局所的な組成物を形成する。
【請求項１９】
請求項１３の方法において、前記末梢神経・血管疾患の治療は、皮膚の発赤を減らすか若しくは防ぐこと、皮膚の変色を減らすか若しくは防ぐこと、皮膚を美しくすること、皮膚の外観を改善すること、皮膚の魅力効果を進めること、皮膚をクレンジングすること、皮膚から死んでいるか損傷を受けている皮膚または皮膚細胞を除去すること、皮膚に潤いを与えること、からなるグループから選択される。
【請求項２０】
請求項１３の方法において、前記適用の工程は、こすりつけ、注ぎ、スプレー、若しくは撒き散らしである。
【請求項２１】
請求項１８の方法において、前記組成物は、保湿剤、ＤＬ−パンテノール、ケルセルチン及び更なる抗酸化剤を有する。
【請求項２２】
請求項１８の方法において、前記組成物は、親水性軟膏基剤と、組成物１ポンドにつき２〜１００ｇのナトリウムＬ−ピロリドンカルボン酸と、組成物１ポンドにつき１〜１０ｃｃのＤＬ−パンテノールと、組成物１ポンドにつき１０ｇ〜５０ｇのケセルチンと、組成物１ポンドにつき１８ｇ〜５０ｇの、グラタディオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）及びルチンからなるグループから選択された化合物と、を有する。
【請求項２３】
糖尿病性神経疾患を治療する方法であって、糖尿病性神経疾患を有する患者に、抗酸化作用を有し治療に効果的な量のフラボノイドと、許容される担体とを含む組成物を投与する工程を有する方法。
【請求項２４】
糖尿病性神経疾患を治療する方法であって、糖尿病性神経疾患を有する患者に、抗酸化作用を有し治療に効果的な量のフラボノイドと、選択的に、許容される担体とを含む組成物を投与するが、前記組成物はビタミンＤ３及びビタミンＤ３類似体は含まない。
【請求項２５】
請求項２３の方法において、抗酸化作用を有するフラボノイドは、
ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）;ガランギン（ｇａｌａｎｇｉｎ）、モノヒドロキシエチルルトシド（ｍｏｎｏＨＥＲ）、ジヒドロキシエチルルトシド（ｄｉＨＥＲ）、トリヒドロキシエチルルトシド（ｔｒｉＨＥＲ）、テトラヒドロキシエチルルトシド（ｔｅｔｒａＨＥＲ）、;ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）;ナリンジン（ｎａｒｉｎｇｉｎ）;タクフォリン（ｔａｘｕｆｏｌｉｎ）、ジオスミン（ｄｉｏｓｍｉｎ）、フロレチン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）、フロリドジン（ｐｈｌｏｒｉｄｚｉｎ）、シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）、ペラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）、緑茶成分及びその薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項２６】
請求項２３記載の方法において、抗酸化作用を有するフラボノイドは、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）、緑茶成分及びそれらの薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項２７】
請求項２３記載の方法において、前記組成物はさらに非フラボノイド抗酸化剤を有する。
【請求項２８】
請求項２３の方法において、前記非フラボノイド抗酸化化合物は、アスコビル・パルミターテ、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥおよび薬学的に許容され得るエステル；α−リポ酸、特にＤＬ−α−リポ酸、コエンザイムＱ１０；グルタチオン、及びそれらの薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項２９】
請求項２３の方法において、前記許容できる担体はさらに保湿剤及びＤＬ−パンテノールを有する。
【請求項３０】
小径繊維神経疾患若しくは抹消血管疾患を治療するための組成物であって、小径繊維神経疾患若しくは抹消血管疾患を治療するために治療上有効な量の抗酸化作用を有するフラボノイドと、小径繊維神経疾患若しくは抹消血管疾患を治療するために治療上有効な量の非フラボノイド抗酸化剤と、の混合物を有し、前記組成物はさらに浸透剤を有する経口用調合若しくは局所用調合である。
【請求項３１】
請求項３０の組成物であって、前記前記抗酸化作用を有するフラボノイドは、（−）−エピガロカテキン;（−）−エピガロカテキン−カリウム酸塩;１，２，３，６−テトラ−ｏ−ギャロル−β−ｄ−グルコース（１，２，３，６−ｔｅｔｒａ−ｏ−ｇａｌｌｙｏｌ−ｄ−ｇｌｕｃｏｓ）;３，３’，４−トリ−ｏ−メチル−カリウム酸塩；２'−ｏ−アセチルアセトシド（２'−ｏ−ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｓｉｄｅ）;６，３'，４'−トリヒドロキシ−５，７，８−トリメトキシフラボン（６，３'，４'−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−５，７，８−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）;６−ヒドロキシ−ルテオリン（６−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｌｕｔｅｏｌｉｎ）;６−ヒドロキシケンフェロール−３，６−ジメチルエーテル（６−ｈｙｄｒｏｘｙｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ−３，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）;７−ｏ−アセチル−８−エピ−ロガニック酸（７−ｏ−ａｃｅｔｙｌ−８−ｅｐｉ−ｌｏｇａｎｉｃａｃｉｄ）;アカセチン（ａｃａｃｅｔｉｎ）;アセトシド（ａｃｅｔｏｓｉｄｅ）;アセチルトリサルフェートケルセチン（ａｃｅｔｙｌｔｒｉｓｕｌｆａｔｅｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）;アメントフラボン（ａｍｅｎｔｏｆｌａｖｏｎｅ）;アピゲニン（ａｐｉｇｅｎｉｎ）;アピイン（ａｐｉｉｎ）;アストラガリン（ａｓｔｒａｇａｌｉｎ）;アビクラリン（ａｖｉｃｕｌａｒｉｎ）;アキシラリン（ａｘｉｌｌａｒｉｎ）;バイカレン（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）;ブラジリン（ｂｒａｚｉｌｉｎ）;ブレビフォリン（ｂｒｅｖｉｆｏｌｉｎ）;カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）;カリオフィレン（ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｅｎｅ）;カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）;クリシン（ｃｈｒｙｓｉｎ）;クリシン−５，７−ジヒドロキシフラボン（ｃｈｒｙｓｉｎ−５，７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）;クリソエリオール（ｃｈｒｙｓｏｅｒｉｏｌ）;クリソスプレノール（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎｏｌ）;クリソスプレノシド−ａ（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎｏｓｉｄｅ−ａ）;クリソスプレノシド−ｄ（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎｏｓｉｄｅ−ｄ）;コスモシイン（ｃｏｓｍｏｓｉｉｎ）;δ−カジネン（δ−ｃａｄｉｎｅｎｅ）;クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）;シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）;ジヒドロケルセチン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）;ジメチルムッサエノシド(ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｕｓｓａｅｎｏｓｉｄｅ);ジアセリルサーシマリチン（ｄｉａｃｅｒｙｌｃｉｒｓｉｍａｒｉｔｉｎ）;ジオスミン（ｄｉｏｓｍｉｎ）;ジオスメチン（ｄｉｏｓｍｅｔｉｎ）;ドスメチン（ｄｏｓｍｅｔｉｎ）;エビニン（ｅｂｉｎｉｎ）;エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）;エチルブレビフォリンカルボキシレート（ｅｔｈｙｌｂｒｅｖｉｆｏｌｉｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）;フラボカンニビシド（ｆｌａｖｏｃａｎｎｉｂｉｓｉｄｅ）;フラボサチバシド（ｆｌａｖｏｓａｔｉｖａｓｉｄｅ）;ガランジン（ｇａｌａｎｇｉｎ）;ゲニスチン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）;ギンコフラボングリコシド（ｇｉｎｋｇｏｆｌａｖｏｎｅｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）;ギンコヘテロシド（ｇｉｎｋｏｈｅｔｅｒｏｓｉｄｅｓ）;ゴシペチン（ｇｏｓｓｙｐｅｔｉｎ）;ゴシペチン−８−グルコシド（ｇｏｓｓｙｐｅｔｉｎ−８−ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）;ヘマトキシ��（ｈａｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）;へスペルジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）;ヒスピデュロシド（ｈｉｓｐｉｄｕｌｏｓｉｄｅ）;ハイペリン（ｈｙｐｅｒｉｎ）;インドール（ｉｎｄｏｌｅ）;イリジン（ｉｒｉｄｉｎｅ）;イソリクイレチゲニン（ｉｓｏｌｉｑｕｉｒｉｔｉｇｅｎｉｎ）;イソリクイリチン（ｉｓｏｌｉｑｕｉｒｉｔｉｎ）;イソクエルチトリン（ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）;ジオノシド（ｊｉｏｎｏｓｉｄｅ）;ジュグラニン（ｊｕｇｌａｎｉｎ）;ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ケンフェロール−３−ラムノシド（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ−３−ｒｈａｍｎｏｓｉｄｅ）;ケンフェロール−３−ネオヘスペリドシド（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ−３−ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｏｓｉｄｅ）;コラビロン（ｋｏｌａｖｉｒｏｎ）;リクラシド（ｌｉｃｕｒａｓｉｄｅ）;リナリイン（ｌｉｎａｒｉｉｎ）;リナリン（ｌｉｎａｒｉｎ）;ロニセリン（ｌｏｎｉｃｅｒｉｎ）;ルテオリン（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）;ルテオリン−７−グルコシド（ｌｕｔｅｏｌｉｎ−７−ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）;ルテオリン−７−グルコロニド（ｌｕｔｅｏｌｉｎ−７−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）;マクロカルパル−ａ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ａ）;マクロカルパル−ｂ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ｂ）;マクロカルパル−ｄ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ｄ）;マクロカルパル−ｇ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ｇ）;マニフラボン（ｍａｎｉｆｌａｖｏｎｅ）;モリン（ｍｏｒｉｎ）;メチルスクテラレイン（ｍｅｔｈｙｌｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ）;モノヒドロキシエチルルトシド（ｍｏｎｏＨＥＲ）、ジヒドロキシエチルルトシド（ｄｉＨＥＲ）、トリヒドロキシエチルルトシド（ｔｒｉＨＥＲ）、テトラヒドロキシエチルルトシド（ｔｅｔｒａＨＥＲ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）;ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）;ナリンジン（ｎａｒｉｎｇｉｎ）;ネルモボシド（ｎｅｌｕｍｏｂｏｓｉｄｅ）;ネペチン（ｎｅｐｅｔｉｎ）;ネペトリン（ｎｅｐｅｔｒｉｎ）;ネロリドール（ｎｅｒｏｌｉｄｏｌ）;オリゴメリックプロアントシアニジン（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ）;オキシアヤニン−ａ（ｏｘｙａｙａｎｉｎ−a）;ペクトリナリゲニン（ｐｅｃｔｏｌｉｎａｒｉｇｅｎｉｎ）;ペクトリナリン（ｐｅｃｔｏｌｉｎａｒｉｎ）;ぺラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）;フロレチン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）;フロリジン（ｐｈｌｏｒｉｄｚｉｎ）;ケルセタゲチン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）;ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）;クエルシメルトリン（ｑｕｅｒｃｉｍｅｒｔｒｉｎ）;クエルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）;クエルシトリル−２"アセテート（ｑｕｅｒｃｉｔｒｙｌ−２"ａｃｅｔａｔｅ）;レイノウトリン（ｒｅｙｎｏｕｔｒｉｎ）;ラムネチン（ｒｈａｍｎｅｔｉｎ）;ロイフォリン（ｒｈｏｉｆｏｌｉｎ）;ルチン（ｒｕｔｉｎ）;スクテラレイン（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ）;シデリトフラボン（ｓｉｄｅｒｉｔｏｆｌａｖｏｎｅ）;シリビン（ｓｉｌｉｂｉｎ）;シリダイアニン（ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ）;シリクリスチン（ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎｅ）;シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）;ソフォリコシド（ｓｏｐｈｏｒｉｃｏｓｉｄｅ）;ソルバリン（ｓｏｒｂａｒｉｎ）;スピレ��シド（ｓｐｉｒａｅｏｓｉｄｅ）;タクフォリン（ｔａｘｕｆｏｌｉｎ）;トリフォリン（ｔｒｉｆｏｌｉｎ）;ビテキシン（ｖｉｔｅｘｉｎ）;オウゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）、緑茶の成分、およびその薬学的に許容され得る塩からなるグループから選択される。
【請求項３２】
請求項２９の組成物において、前記抗酸化作用を有するフラボノイドは、（−）−エピガロカテキン−３−カリウム酸塩；カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）；ルチン（ｒｕｔｉｎ）；ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）;ルテオリン（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）;モリン（ｍｏｒｉｎ）; フィセチン（ｆｉｓｅｔｉｎ）、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、アピゲニン（ａｐｉｇｅｎｉｎ）、ヘスペリチン（ｈｅｓｐｅｒｉｔｉｎ）、ヘスペリジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ）、シトリン（ｃｉｔｒｉｎ）、ゴシペチン（ｇｏｓｓｙｐｅｔｉｎ）、クリシン（ｃｈｒｙｓｉｎ）、オリゴマリックプロアントシアニジン（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ）、ポリフェノール（ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ）；ビアカレイン（ｂｉａｃａｌｅｉｎ）；クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）；エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、ジヒドロキナゾリン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、ギンナン・フラボン配糖体、ギンナンヘテロシド（ｇｉｎｋｇｏ  ｈｅｔｅｒｏｓｉｄｅｓ）、シリビン（ｓｉｌｉｂｉｎ）、シリデアニン（ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ）、シリクリスチン（ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎｅ）、緑茶成分及びそれらの薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項３３】
請求項２９の組成物において、抗酸化作用を有するフラボノイドは、
ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）;ガランギン（ｇａｌａｎｇｉｎ）、モノヒドロキシエチルルトシド（ｍｏｎｏＨＥＲ）、ジヒドロキシエチルルトシド（ｄｉＨＥＲ）、トリヒドロキシエチルルトシド（ｔｒｉＨＥＲ）、テトラヒドロキシエチルルトシド（ｔｅｔｒａＨＥＲ）、;ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）;ナリンジン（ｎａｒｉｎｇｉｎ）;タクフォリン（ｔａｘｕｆｏｌｉｎ）、ジオスミン（ｄｉｏｓｍｉｎ）、フロレチン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）、フロリドジン（ｐｈｌｏｒｉｄｚｉｎ）、シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）、ペラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）、緑茶成分及びその薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項３４】
請求項２９の組成物において、抗酸化作用を有するフラボノイドは、
ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ルチン（ｒｕｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）、緑茶成分及びそれらの薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項３５】
請求項２９の組成物において、前記非フラボノイド抗酸化化合物は、アスコビル・パルミターテ、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥおよび薬学的に許容され得るエステル；α−リポ酸、特にＤＬ−α−リポ酸、コエンザイムＱ１０；グルタチオン；ポリフェノール、緑茶成分、及びそれらの薬学的に許容される塩とからなるグループから選択される。
【請求項３６】
請求項２９の方法において、前記非フラボノイド抗酸化化合物は、グルタチオンを有する。
【請求項３７】
請求項２９の方法において、前記非フラボノイド抗酸化化合物は、緑茶成分を有する。
【請求項３８】
請求項２９〜３６のいずれかの組成物において、前記組成物は、さらに、ビタミンＤ３；１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（１（Ｓ），３（Ｒ）−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２０（Ｒ）−（１−ｅｔｈｏｘｙ−５−ｅｔｈｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｈｅｐｔｙｎ−１−ｙｌ）−９，１０−ｓｅｃｏ−ｐｒｅｇｎａ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−ｔｒｉｅｎｅ；若しくはそれらの薬学的に許容される塩から調合される。
【請求項３９】
請求項２９〜３６のいずれかの組成物において、前記許容される担体は、十分な量のＤ−パンテノール及びＤＬ−パンテノールを有し、前記組成物の１若しくはそれ以上の成分を皮膚中に浸透させることを促進する。
【請求項４０】
請求項３８の組成物において、前記組成物は、保湿剤、ＤＬ−パンテノール、ケルセルチン及び更なる抗酸化剤を有する。
【請求項４１】
請求項３８の組成物において、前記組成物は、親水性軟膏基剤と、組成物１ポンドにつき２〜１００ｇのナトリウムＬ−ピロリドンカルボン酸と、組成物１ポンドにつき１〜１０ｃｃのＤＬ−パンテノールと、組成物１ポンドにつき１０ｇ〜５０ｇのケセルチンと、組成物１ポンドにつき１８ｇ〜５０ｇの、グラタディオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）及びルチンからなるグループから選択された化合物と、を有する。
【請求項４２】
皮膚の概観を向上させる方法であって、抹消神経・抹消血管疾患に苦しむ哺乳類の皮膚に、皮膚の外観を向上させるのに効果的な、許容できる担体中に調合された少なくとも１つのフラボノイドを有する局所組成物を適用する方法。
【請求項４３】
請求項４２の方法において、前記皮膚の外観の向上は、皮膚の発赤を減らすか若しくは防ぐこと、皮膚の変色を減らすか若しくは防ぐこと、皮膚を美しくすること、皮膚の外観を改善すること、皮膚の魅力効果を進めること、皮膚をクレンジングすること、皮膚から死んでいるか損傷を受けている皮膚または皮膚細胞を除去すること、皮膚に潤いを与えること、からなるグループから選択される。
【請求項４４】
請求項４２の方法において、前記適用の工程は、こすりつけ、注ぎ、スプレー、若しくは撒き散らしである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末梢神経及び抹消血管の疾患の治療のための組成物及びその方法に関する。本発明の方法によれば、フラボノイドが末梢神経若しくは抹消血管の疾患で苦しんでいる患者に投与される。
【背景技術】
【０００２】
「末梢神経疾患」および「小径線維神経疾患」の語は、この明細書において、相互互換的に使用され、末梢神経系の、小径の、髄鞘がない神経繊維における機能的変化または病理変化によって特徴づけられる一連の状態を示す目的で使用される。本出願の目的において、糖尿病性神経疾患は、抹消小径繊維神経疾患には含まれない。
【０００３】
末梢若しくは小径繊維神経疾患は、神経損傷を生じる約１００の特定された因子のいずれかによって引き起こされる。その原因は、たとえば過トリグリセリド血症又はペラグラ等の代謝性のものである。有毒物質露出は、また、小径繊維神経疾患であり、たとえばそれらは、アルコール中毒症、過度のビタミン１３６の服用、タリウムのような毒性金属に対する露出または特定の化学療法剤（例えばビンカアルカロイド）に対する露出によって引き起される。アミロイド沈着症、（タンジールの）α−リポプロテインミア（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）および（ファブリーの）アガラクトシダーゼ（ａｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ）含む特定の先天性の状態、が、小径繊維神経疾患を生じさせることが知られている。小径繊維神経疾患は、らい病のような感染や、エイズ、単純ヘルペス、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、細胞拡大ウイルス、Ｂ型及びＣ型肝炎、ライム病、自己免疫性疾患、ファブリー疾患、ジフテリア、脈管炎、ポルフィリン症のような病気によって引き起こされる。ほぼ１５％の症例において、小径繊維神経疾患の原因は決定されることができない。その場合その神経疾患は原因不明とされる。
【０００４】
末梢神経疾患で苦しむ患者は、その手足に痛みを有する。痛みは、最初は指または足指の刺痛感覚として認められることができる。温熱または冷熱に対する感応性の減少は、また、一般的に早期の徴候である。しかし、検診においては、度々、患者の反射、力、感覚レベルおよび電気生理現象が正常であることが示される。これは、歴史的に末梢神経疾患の診断を複雑にするか、または、特に初期の神経疾患において診断不顕性に至ることとなった。最近の技術は、しかしながら、表皮の異なる神経繊維タイプの密度の肌生体組織検査法および計測等のように、末梢神経疾患を検出する確率を改善している。
【０００５】
小繊維または末梢神経疾患は、上方へ広がることで進行する傾向があり、患者は激痛および／または灼熱感を進行させそれは衰弱させる程に過酷である。これらの神経障害の他の徴候は、寒冷手または足、痙攣、筋衰弱および／または萎縮症、圧力、痛みおよび／または温度の知覚の最終的な喪失、神経病的潰瘍、発汗の欠如、ドライアイ、口渇、インポテンスおよび足レストレス・シンドロームを含む。
【０００６】
場合によっては、根底にある原因の治療は、また、小径繊維神経疾患を後退させることができるかまたは軽減することができる。根底にある原因が同定できないか、一方、処置不能のときには、しかしながら、治療は神経障害の徴候を減らすことから成り、それは、典型的に、神経障害および関連した条件から痛みを減少させることが知られている薬剤を処方することによる。これらの薬剤投与は三環系抗うつ薬、抗痙攣剤、オピオイド薬剤投与、痛みのある領域に適用される局所麻酔薬を含む。苦しんだ患者は、また、運動性および機能を改善するために物理的および作業療法を経験する。
【０００７】
しばしば、末梢神経疾患の症状は、それらの根底にある原因のために異ならない。たとえば、化学療法剤に露出によって引き起こされる神経障害は、ほとんどライム病によって生じるそれらの神経障害と同一の症状を示す。更なる例として、糖尿病性ニューロパシは、末梢神経疾患の症状の多くを共有する真性糖尿病のかなり共通の長期の併発症である。しかし、糖尿病性ニューロパシの原因は、グルコース代謝産物ソルビトールの全身における慢性的な過剰であると考えられる。更に、糖尿病性ニューロパシの根底の原因の治療、すなわち血糖コントロールの改善は、しばしば症状が悪化するのを防止する。糖尿病性ニューロパシは、また、状態が初期段階にある間に良好な血糖コントロールがなされたならば、後退させることが可能であることは知られている。
【０００８】
糖尿病性ニューロパシを含む、末梢神経障害は、また、影響を受けている領域の循環を弱くする。損なわれた循環は、肌の外観に悪影響を及ぼすことがある。放射線傷害によって引き起こされる肌の外観上の悪影響は、たとえば発赤、変色、肌の乾きを含む。
【０００９】
「末梢の血管疾患」は、血管の制限または妨害に至る心臓の外側の血管の疾患である。アテローム性動脈硬化症は、それが冠状動脈よりむしろ四肢に影響を及ぼすときに、末梢血管疾患の例である。末梢血管疾患は、また、他疾患（例えばレクチン刺激、レイノー現象、高血圧またはバーガー病（Ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｔｉｓ  ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ））の長期の併発症である。
【００１０】
痛みを含む抹消血管疾患の早期症状は、休養によって癒される運動による痛みを含む。これらの疾患は、しかしながら、進行性であり、患者は、また、しびれ感、筋衰弱または痛み、影響を受けた四肢上の毛の喪失、チアノーゼ、影響を受けた四肢の脈拍が弱くなるか無くなる、歩行異常状態、休んでいるときの痛み、皮膚潰よう、そして、結果的な壊疽を経験する。末梢血管疾患によって引き起こされる損なわれた循環は、また、肌の外観に悪影響を及ぼすことができる。放射線傷害によって引き起こされる肌の外観上の悪影響は、たとえば発赤、変色、肌の乾きを含む。
【００１１】
一般に、脈管形成を進めるかまたは誘発する薬剤、または、少なくとも部分的にブロックされた若しくは制限された管脈をクリアする薬剤、または、他の手段、すなわち細胞の凝着を現象させることによって末梢循環を容易にする薬剤、は、末梢血管疾患を治療するのに効果的である。
【００１２】
減少された微小循環は、また、糖尿病の長期の併発症である。一般に、末梢血管疾患のために効果的である療法は、また、糖尿によって引き起こされる減少された微小循環系に対抗するのに効果的である。
【００１３】
神経障害の根底にある原因が未知のときに臨床的に効果的であるような小径繊維神経疾患の治療に対するニーズが残っている。また、苛酷な副作用を引き起こす不利な点がないような小径繊維神経疾患に対する効果的な治療方法に対するニーズが残っている。
【００１４】
加えて、末梢血管疾患に対する臨床的に効果的な治療方法のニーズが残っている。
【００１５】
したがって、小径繊維神経疾患および末梢血管疾患の治療のために効果的である方法を提供することは、本発明の実施例の目的である。
【００１６】
本発明の特定の実施例の他の目的は、小径繊維神経疾患の治療または患者の苛酷副作用を引き起こさない組成物を処方することによる末梢血管疾患のための方法を提供することである。
【００１７】
本発明の特定の実施例の他の目的は、末梢神経疾患または末梢血管疾患治療のための組成物を提供することである。
【００１８】
これらの、そしてまた他の、本発明の目的はこの後に続く発明の概要および発明の詳細な説明から明確となる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、治療に効果的な量の抗酸化剤性質を有するフラボノイドと選択的に許容される担体とを含む組成物を投与することによって、末梢神経・血管疾患を治療する方法を提供する。
【００２０】
他の一つの実施例では、本発明は末梢神経・血管疾患を治療する組成物に関する。前記組成物は、治療に効果的な量の抗酸化剤性質を有するフラボノイドの混合物と、治療に効果的な量の非フラボノイド抗酸化剤化合物と、選択に、許容できる担体とを有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の組成および方法は、抹消神経・血管疾患の症状の顕著で、効果的な緩和をもたらすと共に、ケースによっては、失われた微小循環系または神経機能の部分的な回復を提供する。驚くべきことに、本発明の有効性は、抹消神経・血管疾患の根底の原因に依存していない。加えて、本発明の方法で使用される組成物は、抹消神経・血管疾患を治療するために治療として効果的量において投与されるときに、ひどい副作用を引き起こさない。
【００２２】
本発明の局所的組成物および方法は、また、末梢神経疾患および／または末梢血管疾患によって引き起こされる皮膚（肌）の外観上の悪影響を治療する。これらの審美的な利点は、この種の不調を有する患者において得られる。たとえば、肌の外観上の悪影響は、発赤、変色、乾燥を含む。この種の審美的な効果は組成物および方法を使用している人々の肌の外観に関するものであるが、この効果は「疾患の治療」の意味の範囲内に含まれることを意図するものである。このように、本発明は、末梢血管・神経疾患を有する人の外観を治療するかまたは美容的に改善するものであり、これは、例えば、肌の発赤を減らすか若しくは防ぐこと、肌の変色を減らすか若しくは防ぐこと、肌を美しくすること、肌の外観を改善すること、肌の魅力効果を進めること、肌をクレンジングすること、肌から死んでいるか損傷を受けている肌または肌細胞を除去すること、肌に湿気を含ませること、によってなされる。
【００２３】
本発明の経口用の組成物および方法は、また、栄養上のおよび／またはダイエット上の利点を提供する。これらの栄養上若しくはダイエット上の審美的な利点は、末梢神経疾患および／または末梢血管疾患を有する患者において得られる。そのような栄養上若しくはダイエット上の効果は、また、「疾患を治療する」ことの意味の範囲内で含まれることを意図する。
【００２４】
このように、本発明は、神経、血管及び筋肉の健康の支持および／または維持する際のダイエット上若しくは栄養上の利点を提供し、官能完全性、すなわち熱・冷の感覚の維持、及び、肌健康の維持を支持する。
【００２５】
用語「派生物」は、本願明細書において使われるように、共通の活性（例えば抗酸化剤）を呈し、それが誘導される化合物と少なくとも一つの重要な共通の構造上の要素を含み、共通の構造上の要素が共通の活性に提供するところの、構造的に類似した化合物を意味する。
【００２６】
本願明細書において使われるように、表現「治療として効果的な量」は小径繊維神経疾患または抹消血管病を防止するために所望の療法を提供するのに十分である化合物の非毒性の量を指す。治療の量は、たとえば、痛みを減らすことができるか、感覚の繊維喪失または2頭2頚接着双胎を後退させることができるか、脈管形成を進めることができるか、微小循環を増大することができるかまたは感覚認知を増大することができる。必要とされる正確な量は、患者の種属、加齢および一般的な状態、併発症の性質、化合物の特定の組み合わせ、管理のモード、等等に応じて異なる。用語「治療として」は、医療効果だけでなく、有益な審美的な効果および改善された栄養上の効果を含むことを意図する。
【００２７】
本発明の方法で使用される組成物は、少なくとも一つのフラボノイドを含む。フラボノイドは、フェニール・ベンゾピロン構造を有する小さい有機化合物である。それらは、全ての維管束植物の葉、果実、種、基部または花で見つけられる。柑橘類果実は、プラント・ソースに由来すると確認された４０００以上のフラボノイドの、顕著な供給源である。平均して、日常食する西洋の食物は、約１グラムの混合フラボノイドを含む。
【００２８】
フラボノイドの例としては、フラボノン（ｆｌａｖｏｎｏｎｅｓ）、フラバノール、アントシアニジン、プロアントシアニジン、プロクケナイドリック（ｐｒｏｃｙａｎｉｄｏｌｉｃ）なオリゴマ、ビフラボン（ｂｉｆｌａｖａｎｓ）、ポリフェノール、ルチノサイド（ｒｕｔｉｎｏｓｉｄｅｓ）、ヒドロキシエチルルチノサイド（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｒｕｔｉｎｏｓｉｄｅｓ）およびルイコアントシアニン（ｌｅｕｃｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｎｓ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２９】
本発明に用いられる適切なフラボノイドは治療として効果的な量を哺乳類に投与したときに、重要な、有害な副作用を誘発しないものを含み、それは、本発明において使用する組成物の他の成分と反応せず前記組成物の１若しくはそれ以上の化合物の活性に実質的な喪失を引き起こさないものである。好適なフラボノイドは、天然から得られたものである。しかし、この種の化合物の派生物は、また、本発明ために、適切である場合がある。治療として効果的量において使われるときに、好適なフラボノイドは重要な、有害副作用なく、人間に投与されることができる。
【００３０】
組成物に含まれるフラボノイド（ｓ）の選択は、例えば毒性、生体有用性、溶解性または分配性などのファクターによって決定される。本発明のために、適切なフラボノイドの例としては、以下が挙げられるが、これに限定されるものではない：（−）−エピガロカテキン;（−）−エピガロカテキン−カリウム酸塩;１，２，３，６−テトラ−ｏ−ギャロル−β−ｄ−グルコース（１，２，３，６−ｔｅｔｒａ−ｏ−ｇａｌｌｙｏｌ−ｄ−ｇｌｕｃｏｓ）;３，３’，４−トリ−ｏ−メチル−カリウム酸塩；２'−ｏ−アセチルアセトシド（２'−ｏ−ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｓｉｄｅ）;６，３'，４'−トリヒドロキシ−５，７，８−トリメトキシフラボン（６，３'，４'−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−５，７，８−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）;６−ヒドロキシ−ルテオリン（６−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｌｕｔｅｏｌｉｎ）;６−ヒドロキシケンフェロール−３，６−ジメチルエーテル（６−ｈｙｄｒｏｘｙｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ−３，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）;７−ｏ−アセチル−８−エピ−ロガニック酸（７−ｏ−ａｃｅｔｙｌ−８−ｅｐｉ−ｌｏｇａｎｉｃａｃｉｄ）;アカセチン（ａｃａｃｅｔｉｎ）;アセトシド（ａｃｅｔｏｓｉｄｅ）;アセチルトリサルフェートケルセチン（ａｃｅｔｙｌｔｒｉｓｕｌｆａｔｅｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）;アメントフラボン（ａｍｅｎｔｏｆｌａｖｏｎｅ）;アピゲニン（ａｐｉｇｅｎｉｎ）;アピイン（ａｐｉｉｎ）;アストラガリン（ａｓｔｒａｇａｌｉｎ）;アビクラリン（ａｖｉｃｕｌａｒｉｎ）;アキシラリン（ａｘｉｌｌａｒｉｎ）;バイカレン（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）;ブラジリン（ｂｒａｚｉｌｉｎ）;ブレビフォリン（ｂｒｅｖｉｆｏｌｉｎ）;カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）;カリオフィレン（ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｅｎｅ）;カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）;クリシン（ｃｈｒｙｓｉｎ）;クリシン−５，７−ジヒドロキシフラボン（ｃｈｒｙｓｉｎ−５，７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）;クリソエリオール（ｃｈｒｙｓｏｅｒｉｏｌ）;クリソスプレノール（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎｏｌ）;クリソスプレノシド−ａ（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎｏｓｉｄｅ−ａ）;クリソスプレノシド−ｄ（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎｏｓｉｄｅ−ｄ）;コスモシイン（ｃｏｓｍｏｓｉｉｎ）;δ−カジネン（δ−ｃａｄｉｎｅｎｅ）;クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）;シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）;ジヒドロケルセチン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）;ジメチルムッサエノシド(ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｕｓｓａｅｎｏｓｉｄｅ);ジアセリルサーシマリチン（ｄｉａｃｅｒｙｌｃｉｒｓｉｍａｒｉｔｉｎ）;ジオスミン（ｄｉｏｓｍｉｎ）;ジオスメチン（ｄｉｏｓｍｅｔｉｎ）;ドスメチン（ｄｏｓｍｅｔｉｎ）;エビニン（ｅｂｉｎｉｎ）;エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）;エチルブレビフォリンカルボキシレート（ｅｔｈｙｌｂｒｅｖｉｆｏｌｉｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）;フラボカンニビシド（ｆｌａｖｏｃａｎｎｉｂｉｓｉｄｅ）;フラボサチバシド（ｆｌａｖｏｓａｔｉｖａｓｉｄｅ）;ガランジン（ｇａｌａｎｇｉｎ）;ゲニスチン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）;ギンコフラボングリコシド（ｇｉｎｋｇｏｆｌａｖｏｎｅｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）;ギンコヘテロシド（ｇｉ��ｋｏｈｅｔｅｒｏｓｉｄｅｓ）;ゴシペチン（ｇｏｓｓｙｐｅｔｉｎ）;ゴシペチン−８−グルコシド（ｇｏｓｓｙｐｅｔｉｎ−８−ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）;ヘマトキシン（ｈａｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）;へスペルジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）;ヒスピデュロシド（ｈｉｓｐｉｄｕｌｏｓｉｄｅ）;ハイペリン（ｈｙｐｅｒｉｎ）;インドール（ｉｎｄｏｌｅ）;イリジン（ｉｒｉｄｉｎｅ）;イソリクイレチゲニン（ｉｓｏｌｉｑｕｉｒｉｔｉｇｅｎｉｎ）;イソリクイリチン（ｉｓｏｌｉｑｕｉｒｉｔｉｎ）;イソクエルチトリン（ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）;ジオノシド（ｊｉｏｎｏｓｉｄｅ）;ジュグラニン（ｊｕｇｌａｎｉｎ）;ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ケンフェロール−３−ラムノシド（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ−３−ｒｈａｍｎｏｓｉｄｅ）;ケンフェロール−３−ネオヘスペリドシド（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ−３−ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｏｓｉｄｅ）;コラビロン（ｋｏｌａｖｉｒｏｎ）;リクラシド（ｌｉｃｕｒａｓｉｄｅ）;リナリイン（ｌｉｎａｒｉｉｎ）;リナリン（ｌｉｎａｒｉｎ）;ロニセリン（ｌｏｎｉｃｅｒｉｎ）;ルテオリン（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）;ルテオリン−７−グルコシド（ｌｕｔｅｏｌｉｎ−７−ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）;ルテオリン−７−グルコロニド（ｌｕｔｅｏｌｉｎ−７−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）;マクロカルパル−ａ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ａ）;マクロカルパル−ｂ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ｂ）;マクロカルパル−ｄ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ｄ）;マクロカルパル−ｇ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ｇ）;マニフラボン（ｍａｎｉｆｌａｖｏｎｅ）;モリン（ｍｏｒｉｎ）;メチルスクテラレイン（ｍｅｔｈｙｌｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ）;モノヒドロキシエチルルトシド（ｍｏｎｏＨＥＲ）、ジヒドロキシエチルルトシド（ｄｉＨＥＲ）、トリヒドロキシエチルルトシド（ｔｒｉＨＥＲ）、テトラヒドロキシエチルルトシド（ｔｅｔｒａＨＥＲ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）;ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）;ナリンジン（ｎａｒｉｎｇｉｎ）;ネルモボシド（ｎｅｌｕｍｏｂｏｓｉｄｅ）;ネペチン（ｎｅｐｅｔｉｎ）;ネペトリン（ｎｅｐｅｔｒｉｎ）;ネロリドール（ｎｅｒｏｌｉｄｏｌ）;オリゴメリックプロアントシアニジン（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ）;オキシアヤニン−ａ（ｏｘｙａｙａｎｉｎ−a）;ペクトリナリゲニン（ｐｅｃｔｏｌｉｎａｒｉｇｅｎｉｎ）;ペクトリナリン（ｐｅｃｔｏｌｉｎａｒｉｎ）;ぺラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）;フロレチン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）;フロリジン（ｐｈｌｏｒｉｄｚｉｎ）;ケルセタゲチン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）;ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）;クエルシメルトリン（ｑｕｅｒｃｉｍｅｒｔｒｉｎ）;クエルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）;クエルシトリル−２"アセテート（ｑｕｅｒｃｉｔｒｙｌ−２"ａｃｅｔａｔｅ）;レイノウトリン（ｒｅｙｎｏｕｔｒｉｎ）;ラムネチン（ｒｈａｍｎｅｔｉｎ）;ロイフォリン（ｒｈｏｉｆｏｌｉｎ）;ルチン（ｒｕｔｉｎ）;スクテラレイン（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ）;シデリトフラボン（ｓｉｄｅｒｉｔｏｆｌａｖｏｎｅ）;シリビン（ｓｉｌｉｂｉｎ）;シリダイアニン（ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ）;シリクリスチン（ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎｅ）;シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）;ソフォリコシド（ｓｏｐｈｏｒｉｃｏｓｉｄｅ）;ソルバリン（ｓｏｒｂａｒｉｎ）;スピレオシド（ｓｐｉｒａｅｏｓｉｄｅ）;タクフォリン（ｔａｘｕｆｏｌｉｎ）;トリフォリン（ｔｒｉｆｏｌｉｎ）;ビテキシン（ｖｉｔｅｘｉｎ）;オウゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）、およびその薬学的に許容され得る塩；溶媒化合物；それらの派生物。
【００３１】
好適なフラボノイドは、また、強い抗酸化剤性質を有するものである。好ましいフラボノイドの例としては、これに限定されるものではないが、（−）−エピガロカテキン−３−カリウム酸塩；カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）；ルチン（ｒｕｔｉｎ）；ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）;ルテオリン（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）;モリン（ｍｏｒｉｎ）; フィセチン（ｆｉｓｅｔｉｎ）、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、アピゲニン（ａｐｉｇｅｎｉｎ）、ヘスペリチン（ｈｅｓｐｅｒｉｔｉｎ）、ヘスペリジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ）、シトリン（ｃｉｔｒｉｎ）、ゴシペチン（ｇｏｓｓｙｐｅｔｉｎ）、クリシン（ｃｈｒｙｓｉｎ）、オリゴマリックプロアントシアニジン（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ）、ビアカレイン（ｂｉａｃａｌｅｉｎ）、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）、没食子酸、エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、ジヒドロキナゾリン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、ギンナン・フラボン配糖体、ギンナンヘテロシド（ｇｉｎｋｇｏ  ｈｅｔｅｒｏｓｉｄｅｓ）、シリビン（ｓｉｌｉｂｉｎ）、シリデアニンシリクリスチン（ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ  ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎｅ）、ガランギン（ｇａｌａｎｇｉｎ）、モノヒドロキシエチルルトシド（ｍｏｎｏＨＥＲ）、ジヒドロキシエチルルトシド（ｄｉＨＥＲ）、トリヒドロキシエチルルトシド（ｔｒｉＨＥＲ）、テトラヒドロキシエチルルトシド（ｔｅｔｒａＨＥＲ）、;ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）;ナリンジン（ｎａｒｉｎｇｉｎ）;タクフォリン（ｔａｘｕｆｏｌｉｎ）、ジオスミン（ｄｉｏｓｍｉｎ）、フロレチン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）、フロリドジン（ｐｈｌｏｒｉｄｚｉｎ）、シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）、ペラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）、およびその薬学的に許容され得る塩；溶媒化合物；それらの派生物。
【００３２】
さらに好ましいフラボノイドの例としては、これに限定されるものではないが、（−）−エピガロカテキン−３−カリウム酸塩;カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）;ルチン（ｒｕｔｉｎ）；ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；ケルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）、ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ミルセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）を含む。これらの化合物は、比較的低い毒性と相まって良好な抗酸化剤性質を呈する。
【００３３】
好都合に、フラボノイドおよびフラボノイド派生物は、本発明の組成物の追加の有益効果を提供することができる。たとえば、ケルセチンは遷移金属のためのキレータとして作用する。フラボノイドは、また、抗炎症作用及び細胞膜安定化を補助する機能を備えると考えられていて、それら両方とも小径繊維神経疾患の治療を進めるものである。ケルセチンは、また、非傷害性（ａｎｔｉｃｌａｓｔｏｇｅｎｉｃ）な性質を有すると考えられる。加えて、若干のフラボノイドおよびフラボノイド派生物はラジカル中和剤として作用し、水酸ラジカルの集中を減らし、例えば、そして、それにより、本発明において使用される組成物の抗酸化剤効果を強化する。
【００３４】
本発明に用いられる適切な非フラボノイド抗酸化剤は、治療として効果的量において投与されるときに、いかなるひどい有害側面情動も引き起こさずに抗酸化剤活性を呈するものを含み、そして、本発明において使用する組成物の他の成分と反応して１若しくはそれ以上の化合物の活性の実質的な喪失を引き起さないものである。好適な抗酸化剤は、自然に人体で生ずるものおよび植物または動物から得られる材料、または、そのような化合物の派生物を含む。
【００３５】
理想的な非フラボノイド抗酸化物質は、アスコビル・パルミターテ、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥおよび薬学的に許容され得るエステル（アセテートを含むがこれに限定されるものではない）；α−リポ酸、特にＤＬ−α−リポ酸、コエンザイムＱ１０；グルタチオン（ＧＳＨ）；ガランギン、ギンコリード（ｇｉｎｇｋｏｌｉｄｅｓ）、トコトリエノール（ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ）、カロチノイド（Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｅｓ）、シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ）、及びその抗酸化作用を示す派生物を含む。
【００３６】
さらに好ましくは、２若しくはそれ以上の抗酸化剤の混合物が、本発明において使用される組成物において使用される。本発明の組成物において投与されるときに、抗酸化剤活性を呈するこれらの化合物の１若しくはそれ以上の派生物が、また、ここで採用することができる。抗酸化剤は、また、それらの薬学的に許容できる塩の形で使われることができる。塩は、場合によって、例えば溶解性または拡散性を増やすかまたは有害副作用を減らすために、好まれる。
【００３７】
好適な実施例において、本発明の組成物において使用される抗酸化剤は、１若しくはそれ以上の抗酸化剤酵素から成ることが可能である。本発明に役立つ抗酸化剤酵素は、ラジカル除去するか、ラジカル中和剤を活性化するか、又ラジカル発生を防止することができるものである。１若しくはそれ以上の抗酸化剤酵素は、組成物内の１若しくはそれ以上の他の抗酸化剤と共同して作用し、フリーラジカルをより効率的に除去し、それにより皮ふの細胞障害を防止することを助ける。より多くの好適な実施例において、本発明において使用する抗酸化剤酵素は皮膚を通して生体吸収されうるものである。本発明に用いられる好適な抗酸化剤酵素は、超酸化物不均化酵素、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、Ｍレダクターゼ、等を含む。
【００３８】
より多くの好適な実施例において、クエルセチンおよび抗酸化剤は、本発明の組成物に含まれる。このクエルセチンおよび抗酸化剤の組み合わせは、強化された抗酸化作用に結果としてなる。抗酸化剤は、フラボノイドまたは非フラボノイドであってもよい。
【００３９】
その他の化合物は、また、例えば局所的に適用された場合の被吸収性、フリーラジカル捕食性、遷移金属キレート化、一酸化窒素安定化、痛覚欠如および消炎作用等の追加の利益を提供するために本発明の組成物に含まれることができる。これらの性質は、繊維筋肉痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）のような他の関連した疾患の痛み上の有益な効果を有することができる。任意に本発明において使用される組成物に含まれることができる追加の物質は、イノシトールおよび他のＢ−錯体ビタミンを含む。
【００４０】
本発明で使用する好適ないくつかの組成物は、また、ビタミンＤ３，ビタミンＤ３類似化合物、体内でビタミンＤ３に変換または代謝される成分、およびビタミンＤ３の代謝産物を含む。
【００４１】
コレカルシフェロールとしても知られるビタミンＤ３は、ＮＡＤＰＨの存在でのミトコンドリアのヒドロキシラーゼと酸素分子によって肝臓でさらにもう１つのビタミンＤ３中間体の、２５−ヒドロキシコレカルシフェロールに変換される。
【００４２】
【化１】
2005518381.tif 000002
【００４３】
より活性の高いビタミンＤ３が必要な場合、２５−ヒドロキシコレカルシフェロールが、新しい加水分解酵素が合成されている腎臓に運ばれる。この酵素は炭素の位置１にもう１つのヒドロキシル基を導入し、ビタミンＤ３のカルシトリオールの生物活性形が生成される。
【００４４】
【化２】
2005518381.tif 000003
【００４５】
典型的なビタミンＤ３類似体は１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（１（Ｓ），３（Ｒ）−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２０（Ｒ）−（１−ｅｔｈｏｘｙ−５−ｅｔｈｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｈｅｐｔｙｎ−１−ｙｌ）−９，１０−ｓｅｃｏ−ｐｒｅｇｎａ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−ｔｒｉｅｎｅ）を含む。典型的なビタミンＤ３代謝産物には１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が含まれる。また、薬剤として許容される、細胞分化および／または細胞増殖を調節する成分の塩が使用される。ビタミンＤ３は、この発明において特に好まれて使用される。
【００４６】
前記ビタミンＤ３若しくは関連する化合物の生成を容易にするために分散剤を使用することが望ましい。適当な分散剤は、この分野の専門家には良く知られている。細胞分化およびまたは細胞増殖を調節する成分に特に合っている分散剤はコーンオイルである。コーンオイルはまた、天然物という長所がある。コーンオイルは、ビタミンＤ３若しくは関連する化合物を分配するのに十分な量で使用される。
【００４７】
治療に効果的な量において投与されるとき、本発明において使用される組成物は患者に以下の局在性または浸透移行性有益効果のうちの1つ以上を提供することができる：痛み、やけど、刺痛、電気過敏および／または痛覚過敏からの解放;増加する微小循環;一酸化窒素安定化;皮膚潰ようおよび傷害の治癒の増進;プロテインキナーゼＣ阻害;酸性ストレスの減少;抗炎症活性;ロイコトリエンの化成の封鎖;細胞膜の安定化;神経成長因子の合成の増進。
【００４８】
本発明による組成物は、皮膚の外観を改善する追加の効果を提供することができる。皮膚の外観は、糖尿病性神経障害および／または末梢血管疾患を含む末梢神経疾患によって、または治療中の末梢神経疾患および／または抹消血管病に無関係なその他の原因によって悪影響を受ける。本発明の組成物が効果的量において局所的に投与されるときに、以下の有益な性質の１若しくはそれ以上を実現することができる：皮膚の発赤の減少または防止、皮膚の変色の減少又は防止、皮膚を美しくすること、皮膚の外観を改善すること、皮膚の魅力を増進すること、皮膚のクレンジング、皮膚から死んでいるか損害を受けている皮膚または皮膚細胞を除去すること、および皮膚に潤いを与えること。
【００４９】
特定の理論に保持されることを望まずに、小径繊維神経疾患のための効果的治療によって影響を受けるかもしれない生理学的ないくつかのプロセスがある。たとえば、効果的な治療は、末梢神経の退化を遅くするか停止させる可能性がある。あるいは、効果的な治療は、損傷を受けた神経の治癒または再生を誘発するかもしれない。効果的な治療は、また、新規な神経の世代の生成を引き起こし、損傷を受けた神経を交換するかもしれない。
【００５０】
したがって、小径繊維神経疾患のための効果的な治療が末梢神経に影響を及ぼしている他の疾患または状態に適用できると思われる。神経を再生する方法は、神経損傷で苦しんでいるいかなる患者、たとえば皮膚移植患者や神経−切断しているトラウマの被害者を治療するために有益である。実際、多くのフラボノイドは、強力アルドースレダクターゼ阻害剤である。アルドースレダクターゼ阻害剤の経口投与が末梢神経束の直径を増やすことが示された。このように、本発明の方法が神経の生成および再生に及ぶことが期待される。
【００５１】
糖尿病性神経障害の根底にある原因が、具体的には、小径繊維神経疾患の他の原因とは異なることが公知であるにもかかわらず、症状および病理学は共有される。したがって、小径繊維神経疾患のための効果的な治療が糖尿病性神経障害の特定の症状を止めるか、後退させるかまたは軽減すると期待される。また、糖尿病性神経障害の治療のため、前記任意の成分、ビタミンＤ３またはその派生物またはそれの代謝産物が、前記組成物から除かれ、そして、前記組成物が他の適切な成分を含むことを条件として、前記組成物は依然として有益な効果を提供するということが見出されている。
【００５２】
フラボノイドは、微小循環を活性化し、したがって、また、末梢の血管疾患を治療するために用いることができる。たとえば、前記フラボノイド・クエルセチンは、一般に血管機能を支え、したがって、末梢血管疾患のための効果的な治療である。減少された微小循環は、少なくとも、フリーラジカルの過剰から生じている酸性ストレスによって、部分的に、引き起こされると考えられる。クエルセチン、これは抗酸化剤性質を有するフラボノイドの例であり、したがって、この状態に対する効果的治療である。クエルセチンのようなフラボノイドの前記キレート特性は、その有効性に貢献する。糖尿病患者患者の前記血流中のソルビトールの過剰は金属イオンを引きつけ、それは、それはキレート化によって隔離される。
【００５３】
本発明において使用される前記組成物は、許容できる担体によって好ましくは調製される。非担体の成分は、担体材料と混合され特定の剤形を形成することができ、又は特定の治療措置のためにカスタマイズされることができる。このように、各々の成分の量は、投与のモード、使用される前記特定の化合物の活動、年齢、体重、公衆衛生、性、患者の体重、投与の時間、排出の速度、化合物の組み合わせまたは、他のファクターの中で、疾患への敏感度、などに応じて変化することができる。
【００５４】
医薬品調合に関する標準の参考書、レミントンの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８エディション、マック・パンパブリッシング社１９９０年発行、は、この参照により本願明細書に組み込まれたものとする。
【００５５】
調合された製品の個々の成分が各々相互に作用するかもしれないことは、公知である。たとえば、これらの相互作用は、化学平衡および他科学的又は物理的なプロセスを含む。これらの相互作用は、時間がたつと、調合された製品の元の個々の成分を変化させる。この種の変化は、化学的若しくは物理的である。たとえば、また、基本的な成分を含む調合において、酸性成分は脱プロトンされることができる。あるいは、一つ以上の成分は、調製された生成物から、凝固若しくは結晶化する。平衡およびその他プロセスは、当該組成における成分の数の増加と共に、数および複雑度が増大すると期待される。そのような平衡およびその他のプロセスは、前記調製された産物の活動に対して無害若しくは有害である。
【００５６】
本明細書において使用される用語「安定」は、意図された活動の少なくとも一部を所定の期間に亘って維持する性質を意味する。
【００５７】
本明細書において使用される用語「混合（物）」、「組成（物）」、そして、「調合（物）」は、それぞれ、安定した混合物、組成物及び調合物を意味する。好適な混合物、組成物および調合物は、少なくとも約３ヵ月の期間にわたって安定している。
【００５８】
本発明の方法では、前記組成物はいくつかの経路、これらに限定されるものではないが、局所的に、経口的に、移植されたリザーバーを経て、若しくは吸引を経る経路等を含む経路によって投与されることができる。
【００５９】
本発明の方法で、前記組成物は、経口投与される。本発明に用いられる経口用の組成物は、１日１回〜６回若しくは、痛みおよびその他の小径繊維神経疾患の症状を緩和する必要に応じて、投与される。好ましくは、経口投与されるときに、前記組成物は、痛みのための必要に応じて、１日２回から４回投与される。上記した前記組成物の前記有益な効果のうちの1つ以上を提供するために、十分な量が投与されなければならない。前記方法は、まず最初に急性の症状を治療するが、痛みを和らげるためにいつまでも継続していてもよくて、症状が戻るのを防止し、おそらくいくつかの神経および／または皮膚の機能を元に戻す。
【００６０】
本発明の経口用組成物および方法は、ダイエット上若しくは栄養上のサプリメントとして機能する。本発明のこの側面によれば、経口用組成物および方法は、神経の健康を維持および／またはサポートすることができ、血管の健康および循環を維持および／またはサポートすることができ、筋肉の健康を維持および／またはサポートすることができ、官能の完全性、すなわち熱さ及び冷たさに対する感覚を維持し、そして、前記皮膚の健康をサポートする。
【００６１】
本発明において使用する前記経口用の組成物は、これに限定されるものではないが、カプセル、錠剤、ロゼンジ、トローチ、硬いキャンディ、粉末、噴霧、エリキシル、シロップおよび懸濁若しくは液体を含む、いかなる許容できる剤形において、経口投与される。
【００６２】
錠剤のための適切な許容できる担体は、例えば、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を含む。なめらかにするための薬剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、前記錠剤に添加されることができる。錠剤は、また、賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム、を含むことができる。崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸および合成物ケイ酸エステル、を採用することができる。錠剤は、また、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアラビアゴム、を含むことができる。
【００６３】
希釈剤の有無にかかわらず、本発明で使用する前記組成物は、カプセルの形態で投与することができる。カプセルのための役立つ希釈剤としては、これに限定されるものではないが、ラクトース及び乾燥コーンスターチがある。加えて、上記の前記錠剤に類似した固形の組成物は、軟質及び硬質のゼラチン・カプセルにおいて投与されることができる。
【００６４】
本発明で使用される前記組成物は、カプセルの若しくは非カプセルの懸濁剤として経口投与することができ、そして、それらは例えば当業者にとって知られた乳化剤及び／又は懸濁剤を有することができる。補助成分、例えば、甘味料、フラボラント（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）、着色剤、色素、水のような希釈剤、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらのさまざまな組み合わせ、が経口組成物に含まれ得る。
【００６５】
本発明において使用される組成物は、また、鼻のエアロゾルによる吸入によって投与されることができる。適当な調合は、周知の技術を使用して調製されることができる。この投与法のため、好ましい担体は、例えば、塩及び／またはその他の従来の可溶化若しくは分散化剤、任意に１若しくはそれ以上の防腐剤と共に調製され、生体有用性を強化する生体吸収促進因子、および／またはフルオロカーボンを含む。
【００６６】
本発明の好ましい方法において、前記小径繊維神経疾患の痛みおよびその他症状を和らげるために、小径繊維神経疾患を被っている組織の近くの皮膚の領域に、前記組成物は、局所的に適用される。そのような領域は概して前記患者の手足（例えば前記指、指、手部および足）を含み、そのような領域に神経障害はしばしば最も広がる。
【００６７】
好ましくは、本発明の局所的組成物の適切な量は、必要に応じて、一日に１回〜６回である。より好ましくは、前記局所的組成物は、１日、必要に応じ、２〜４回適用される。また、好ましくは、前記局所的組成物の充分な量は、前記苦しむ領域を前記組成物の薄層でおおうように適用される、そして、ほとんど残留物が前記皮膚に残らない程度まで前記組成物は前記皮膚にすりこまれる。前記治療は、ほとんど直ちに急性の症状を軽減するのに効果的であるが、痛みを和らげ、小径繊維神経疾患の症状の戻り防ぎ、おそらくいくつかの神経および／または皮膚機能を元に戻すために、予め定められた期間又は永続的に続けても良い。
【００６８】
好ましくは本発明で使用される前記組成物の局所製剤は、許容できる局所的担体を含む。多くの許容できる局所的担体は、当該技術分野の通常の知識を有する者にとって公知である。前記組成物中の前記化合物は、局所担体において、溶解、分散及び懸濁されることができる。
【００６９】
適切な親水性軟膏基剤は、当業者にとって公知である。本発明ために、適切で典型的な親水性軟膏基剤は、ニューヨーク州、メルヴィルのアルタナ（Ａｌｔａｎａ）社の一部門であるＦｏｕｇｅｒａ社によって製造されるもののような非Ｕ．Ｓ．Ｐ.親水性軟膏基剤である。充分な親水性軟膏基剤が、前記組成物の前記化合物のための担体として働くように採用される。一般的に、前記親水性軟膏基剤は前記全体の組成物の８０％以上を形成する、そして、より好ましくは、前記組成物の８０〜９０％は前記親水性軟膏基剤である。前記親水性軟膏基剤は、担体として機能して、好ましくは前記化合物の前記皮膚への浸透を強化する。
【００７０】
１つの好適な局所的担体は、ヒドロキシメチル繊維素から成る。好適な許容できる他の担体は、非水溶媒系のアクリル・コポリマーの溶液を含む。非水溶媒系は、好ましくはポリエチレングリコール、例えばメトキシ・ポリエチレングリコール５５０（ＭＰＥＧ）を含む。１つの好適なＭＰＥＧはセントリー・カーボワックスＭＰＥＧ５５０（ダウ社、ミッドランド、ミシンガン州）であり、そして、それは食品、医薬品および化粧品に使用するのに適している。前記アクリル・コポリマーは、濃度範囲が溶液の重量比で好ましくは３〜６％の範囲で存在する。また、好ましくは、前記アクリル・コポリマーは、２０，０００以上の分子量を有する。より好ましくは、前記人体による皮膚を通しての前記アクリル・コポリマーの実質的な生体吸収を防ぐために、前記アクリル・コポリマーは、１００，０００以上の分子量を有する。
【００７１】
好ましくは、前記許容できる局所的担体は、個別に、前記患者に利点を提供する。たとえば、前記局所的担体は、パンテノールまたはパンテノール派生物から成ることができる。本発明で使用できるパンテノールまたはパンテノールの派生物には、少なくともＤ−パンテノール、ＤＬ−パンテノール、およびそれらの混合物が含まれる。この担体には、肌をしっとりさせる特性を持つ非担体成分を、皮膚を通して治療領域に運ぶのを助け、すばやく深く浸透させる成分として働く。また、治癒効果を損傷上皮に加え得る。使用されるパンテノールまたはパンテノール派生体の所定量は、局所薬剤組成物の全重所定量中の約０．２５から約１０パーセントである。より望ましいのは、約０．５から約５パーセントでる。最も望ましいのは、約１から約２パーセントである。
【００７２】
本発明の局所的担体は、パンテノールに加えてまたはパンテノールに代わるものとして他の浸透剤を使用することができる。典型的な浸透剤はエタノール、オレイン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、イソプロピル・ミリスチン酸エステル、グリセリル・モノオレフィン、カプリル酸／カプリック・トリグリセリド、クロダルノル（ｃｒｏｄａｒｎｏｌ）ＧＴＣ／Ｃ、グリセリル・トリカプリレート（ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ）／カプリン酸、ミグマ８１０、ミグマ８１２、ＭＣＴオイル、ネオビー（Ｎｅｏｂｅｅ）Ｍ５、ネサトール（Ｎｅｓａｔｏｌ）、オレウム・ニュートラーレ（ｏｌｅｕｍ  ｎｅｕｔｒａｌｅ）、オレウム野菜テニュー（ｏｌｅｕｍ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｔｅｎｕｅ）、希薄植物油、光鉱油、ステアリルアルコールおよび適切な植物油若しくは軟らかいパラフィンと混合されたラノリンを含む。これらの浸透剤は、緩和性の効果を有することができて、前記皮膚に本発明の前記局所的組成物の成分の前記吸収を容易にすることができる。
【００７３】
局所剤担体には、少なくとも１つの親水性の軟膏剤、パンテノールまたはパンテノール派生体、およびもし必要なら担体内の１つまたはそれ以上の不溶性または部分的不溶性の有効成分を分散するための分散剤が含まれ得る。
【００７４】
本発明の局所的担体は、また、当業者にとって周知の追加の成分、例えば、他の担体材料、他のモイスチャライザ、湿潤剤、緩和性、放散ブロッキング化合物、特にＵＶ−ブロッカ、また、同様に他の使用される量の局所的組成物の動作に顕著な悪影響を与えない他の材料を含むことができる。前記担体の含有物のための好適な追加の成分は、ナトリウム酸性リン酸エステル（モイスチャライザ）である。
【００７５】
本発明の前記局所的組成物は、前記局所組成物に採用される１若しくはそれ以上の化合物が熱に敏感である場合には、好ましくは冷間調剤によって製造される。このように、場合によっては、前記組成物の前記安定度または活性は、その他の調合方法の結果として、有害な影響を受けることがある。好ましくは、実質的に均一なクリームまたは軟膏を提供するために、十分な量の前記局所的担体が使われる。それは、前記組成物の前記成分のうちの１つ以上を実質的に均一に分散させることを確実にするために、調合の前に１若しくはそれ以上の成分を溶かし、分散し、若しくは懸濁する必要がある。
【００７６】
上記したように、投与量は前記化合物の調製方法に応じて異なることができる。一般に、前記組成物の成分、前記フラボノイドおよび任意の抗酸化剤を含む、前記毎日の所望の投与量を提供するために、前記全体の組成物の０．５〜９０重量パーセントでメイクアップする。ここでの体重投与量は、標準化されていない場合、７０ｋｇの患者に基づく。適当なユニット投与量は、１日のユニット使用量を投与の回数で割ることで決定される。
【００７７】
本発明の少なくとも１つのフラボノイドは安全で有効な量で投与される。本発明の好ましい局所用組成物は、１ポンド毎に、約１から約１５０グラムの、１あるいはそれ以上のフラボノイドと、約０．１から約５０グラムの非フラボノイド抗酸化物質、および局所投与剤として使用するのに適当な担体成分を含む。
【００７８】
好ましくは、組成物１ポンド毎に約２から約１００グラムの量のフラボノイドを使用する。それよりもさらに、組成物１ポンド毎に約１０から約５０グラムの量を使用することが望ましい。できれば組成物１ポンド毎に約１５から約４０グラムの量が最適である。
【００７９】
ビタミンＤ３，若しくはその派生物若しくは代謝物をこの組成物に使用するときには、本発明の組成物において採用されるフラボノイドの量に対する化合物の量の比は、１グラムの抗酸化剤に対して約２００ＩＵから１グラムのフラボノイドにつき３００万ＩＵである。より好ましくは、前記組成物は、１グラムのフラボノイドにつき、役１８００ＩＵ〜約１００万ＩＵの神経成長因子合成促進因子を含み、さらにより好ましくは、１グラムのフラボノイドにつき、約５０００ＩＵ〜約２００，０００ＩＵの神経成長因子合成促進因子を含む。
【００８０】
ビタミンＡおよびビタミンＤ３の両方を含む組成物を処方するときは、コーンオイルの分散で行うのが望ましい。一般的に、１立方センチメータ（ｃｃ）すなわち、１ミリリッター（ｍＬ）当り約５００，０００から約２，０００，０００ＩＵのビタミンＡと約５０，０００から約２００，０００ＩＵのビタミンＤ３がコーンオイルに分散されて使用される。理想的には、１ミリリットル毎に約８００，０００から約１，２００，０００ＩＵのビタミンＡと約８０，０００から約１２０，０００ＩＵのビタミンＤ３を含むコーンオイルが望ましい。更に理想的なのは、前記発明で使用する組成物には約１，０００，０００のビタミンＡと約１００，０００ＩＵのビタミンＤ３を含むコーンオイルが望ましい。
【００８１】
ビタミンＤ３、またはビタミンＤ３の派生体もしくは代謝産物を含む組成物を投与するとき、ビタミンＤ３、またはビタミンＤ３の派生体もしくは代謝産物は安全で効果的な所定量で使用される。理想的には、一回の投与で患者の体重ｋｇ当り約６から約１４．３ＩＵの所定量である。さらに望ましいのは、患者の体重ｋｇ当り約８から約１４．３ＩＵの所定量である。更にそれよりも望ましいのは、患者の体重ｋｇ当り約１０から約１３ＩＵの所定量を投与することである。
【００８２】
前記フラボノイドは、ケルセチンの体重に対する１３から２２ｍｇ／Ｋｇの１日の投与量と同じ活動のレベルを実質提供する量で用いられる。より好ましくは、前記フラボノイドは、ケルセチンの体重に対する１７．２から２１．４ｍｇ／Ｋｇの１日の投与量と同じ活動のレベルを実質提供する量で用いられ、そして、さらに好ましくは、ケルセチンの体重に対する１８から２１ｍｇ／Ｋｇの１日の投与量と同じ活動のレベルを実質提供する量で用いられる。
【００８３】
約１１〜約２９ｍｇ／ｋｇ体重／日のアスコルビルパルミテートが投与される。より好ましくは、約１４．３〜２８．６ｍｇ／ｋｇ体重／日が投与される。
【００８４】
ビタミンＥが混合トコフェロールの形で投与されるときには、前記毎日の用量は好ましくは１ｋｇにつき約４〜約１２である。より好ましくは、前記毎日の用量は、体重１ｋｇにつきに約５．７〜１１．４ＩＵである。さらに好ましくは、混合トコフェロールの前記毎日の用量は、体重１ｋｇにつき６〜１０ＩＵである。ビタミンＥが別の形態で投与される場合には、前述した量の混合トコフェロールと同様の効果を提供する量で投与される。
【００８５】
ビタミンＡを投与する場合の用量は、一日体重ｋｇ当り約１７０から約３６０ＩＵが望ましい。理想的には、一日体重ｋｇ当り約２１４．３から約３５７．１ＩＵが望ましい。更に理想的なのは、一日体重ｋｇ当り約２２０から約３４０ＩＵである。
【００８６】
本発明の好ましい局所用組成物は、１ポンド毎に、約２から約５０グラムの、１あるいはそれ以上のフラボノイドと、約１から約５０グラムの非フラボノイド抗酸化物質、および局所投与剤として使用するのに適当な担体成分を含む。
【００８７】
アメリカマンサク抽出エキスは、局所剤１ポンド当り約２．５〜４０ｃｃの所定量であり、より望ましいのは約５〜３０ｃｃである。最も望ましいのは約１０〜２０ｃｃである。高潤質グリセリンは、局所剤１ポンド当り約２〜２０ｃｃの所定量であり、より望ましいのは約３．５〜１５ｃｃである。最も望ましいのは約５〜１０ｃｃである。アプリコットカーネル油は、局所剤１ポンド当り約０．５〜５ｃｃの所定量であり、より望ましいのは約０．５〜４ｃｃである。最も望ましいのは約１〜３ｃｃである。ＡＪＩＤＥＷ  ＮＬ−５０ＮａＰＣＡ（５０％水性溶液）は、１ポンド当り約１５〜４５ｃｃの所定量であり、より望ましいのは約２０〜４０ｃｃである。最も望ましいのは約２５〜３５ｃｃである。
【００８８】
本発明のより好適な局所的組成物は、前記以下の成分を使用して製造することができる：ＡＲＤＥＷ  ＮＬ−５０  ＮａＰＣＡ（５０％の水溶液）モイスチャライズ剤の５０％の水溶液約２５ｃｃ〜３５ｃｃ、Ｄ−またはＤＬ−パンテノール約５ｃｃ〜約１０ｃｃ、クエルセチン粉末約１０〜約５０グラム。
【００８９】
前記上記の量は、1ポンドの親水性軟膏基剤との組み合わせが適当である。公知技術にあるように、同じタイプ若しくは動作のタイプが類似した他の成分の量を減らすことで、より多い量の１若しくはそれ以上の成分（例えば抗酸化剤）を採用することができる。
【００９０】
好適な実施例において、１０ｇ／ｋｇ体重のクエルセチンが使用される。他の好適な実施例においては、約５ｇ／ｋｇ体重〜約２５ｇ／Ｋｇ体重、さらに好ましくは約５ｇ／ｋｇ体重のルチンが前記組成物に添加される。他の好適な実施例において、約５ｇ／ｋｇ体重〜約２５ｇ／Ｋｇ体重、さらに好ましくは約５ｇ／ｋｇ体重のグルタチオン前記組成物に添加される。
【００９１】
本発明の実施例において、前記組成物は、以下の化学式のニッケイ酸派生物が実質的にない。
【００９２】
【化３】
2005518381.tif 000004
【００９３】
ここで、前記Ｘ、ＹおよびＲは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び１〜１８の炭素原子を有する分岐若しくは非分岐のアルキル、それらの酸、およびそれの生理学的に許容される塩からなるグループから選択することができる。
【００９４】
以下の実施例は、本発明を更なる詳細に記載するために提供される。これらは、本発明を実行するために現在考慮されている好適な態様を記載する実施例であるが、これらはあくまでも例であり、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００９５】
親水性軟膏基剤、ナトリウム酸性リン酸エステル保湿剤およびＤＬ−パンテノールを含み前記許容できる担体と一緒に調製された局所用組成物であって、さらにクエルセチンを含み、冷間調整によって用意された。前記組成物の組成は、表１において与えられる。前記組成物は、任意にコエンザイムＱ１０（５００ｍｇ）を補充されることができ、任意に他の抗酸化剤を含むことができる。
【００９６】
前記組成物は、ステンレス・ボウルに前記親水性軟膏基剤を最初に入れ、そして、活発に前記軟膏がクリーム状になるまで混合することによって用意された。ナトリウム酸性リン酸エステル、パンテノール、クエルセチンおよびその他の抗酸化剤は、もしあれば、次にその順序で添加された。各々の成分が添加されたあと、乾いた成分の痕跡が見えなくなり、実質的に均一な混合が得られるまで継続的に混ぜられた。最終的な色は安定した黄色であり、クリームはケーキ・フロスティングの硬さを有する。混合物は、無菌の容器において貯蔵された。たとえば、混合の間、組成と接触する全ての容器および道具は、また、ゼフィラン・クロライド、漂白液またはベータダインによって殺菌されなければならない。
【００９７】
医師の監督下で、この組成物は、小径繊維神経疾患と診断された患者に対して局所的に投与することができる。前記局所用組成物は、例えば、１日、午前及び午後の２回、又は１日に６回まで、傷み治癒の必要に応じて、２、３日の間に亘って投与する。治療された患者は、治療を中止した後１日若しくは２日の間、ポジティブな結果を経験すると予測される。
【００９８】
【表１】
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【００９９】
本発明の方法での使用に適切な化合物のその他の組み合わせは実施例２〜７に記載される。前記化合物は、局所的投与のために、約１ポンドの親水性軟膏基剤と混合されても良い。
【実施例２】
【０１００】
局所的組成物は、以下の表２に挙げられた成分を使用して調製された。
【０１０１】
【表２】
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【０１０２】
表２の前記組成物は、フランスにおいて行われたプラシーボコントロールのダブルブラインド機能検証においてタイプ１とタイプ２の真性糖尿病を持った結果、少なくとも１つの足に糖尿病性神経障害を負った２４人の患者に４週間に亘り１日３回局所投与された１２人の患者がアスコルビルパルミテートおよびケルセチン二水化物を除き前記表２の組成物からなるフラセボを受けた。適格な患者は前記ミシガン・ニューロパシー・スクリーニング・インスティテュート（ＭＮＳＩ）、フェルドマンらによる、「Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｔｗｏ−Ｓｔｅｐ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ」、糖尿病治療、１９９４、１２８１ページ〜１２８９ページを使ってスクリーニングされた。
【０１０３】
局所的軟膏５．３ｍｌが１日３回、前記影響を受けている領域に局所的に投与された。治療は、詳細な症状アセスメントおよび命の質の質問表を使用して査定された。テストの結果は、ポジティブだった。前記調合は糖尿病性の末梢神経疾患痛みおよび不快感の顕著な減少および、赤みの減少を含む皮膚の外観およびテクスチャの改善をもたらした。アスコルビルパルミテートのない類似した調合も、また、糖尿病性皮膚および加齢皮膚に効果的である戸ともに、糖尿病患者末梢神経疾患および小径繊維末梢神経疾患の不快感からの開放も提供する。
【実施例３】
【０１０４】
【表３】
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【実施例４】
【０１０５】
【表４】
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【実施例５】
【０１０６】
【表５】
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【実施例６】
【０１０７】
【表６】
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【実施例７】
【０１０８】
【表７】
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【実施例８】
【０１０９】
【表８】
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【０１１０】
以上、本発明が説明され、特定の好適な実施例を例として説明されたが、その他の実施例も当業者にとって明らかである。本発明は、したがって、上記した特定の実施例に限定されるものではなく、修正及び変更が可能である。本発明の範囲は、添付の請求の範囲に詳細に記載されている。
【国際調査報告】
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