(57)【要約】  本発明は、癌治療におけるＮ，Ｎ−ジエチル−２−［−４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミンモノハイドロクロライド（ＤＰＰＥ）の使用を提供する。ＤＰＰＥを、悪性の癌に罹患している患者、またはその疑いがある患者の治療に使用する。本発明は、さらに、既存の癌に罹患している疑いがある患者の治療におけるＤＰＰＥの使用であって、エストロゲン受容体陰性である原発性癌を治療する手術に続く使用を提供する。悪性の癌に罹患している患者、またはその疑いがある患者の治療に使用するＤＰＰＥを含む薬剤組成物、およびそのような組成物を含む医薬品キットも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪性の癌に罹患している患者、または罹患している疑いがある癌患者を治療し、それによって前記患者を延命させるＤＰＰＥの使用。
【請求項２】
前記悪性の癌が乳癌であり、または乳癌から転移した、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記悪性の癌が、前記患者が原発性癌の最初の診断から４０カ月以内に進行性疾患の化学療法を必要とすることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記患者が診断から３６カ月以内に化学療法を必要とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記乳癌がエストロゲン受容体陰性である、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
前記原発性癌がエストロゲン受容体陰性である、請求項３または４に記載の使用。
【請求項７】
前記原発性癌がエストロゲン受容体陽性である、請求項３または４に記載の使用。
【請求項８】
ＤＰＰＥが、１つまたは複数の他の化学療法薬と組み合わせて投与するように処方されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
ＤＰＰＥが、前記１つまたは複数の他の化学療法薬を投与する前に投与するように処方されている、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記１つまたは複数の他の化学療法薬がアントラサイクリンまたはタキサンである、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
前記１つまたは複数の他の化学療法薬がドキソルビシンまたはエピルビシンである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記使用が、悪性の癌に罹患している疑いがある癌患者を治療するアジュバント療法である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
ＤＰＰＥが、８ｍｇ／Ｍ2〜２４０ｍｇ／Ｍ2の濃度で約３０分〜約９０分にわたって注入投与するように処方されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
既存の癌に罹患している疑いがある患者を治療し、それによって前記患者を延命させるＤＰＰＥの使用であって、エストロゲン受容体陰性癌である原発性癌を治療する手術に続く使用。
【請求項１５】
前記悪性の癌が乳癌であり、または乳癌から転移した、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記悪性の癌が、前記患者が原発性癌の最初の診断から４０カ月以内に進行性疾患の化学療法を必要とすることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記患者が診断から３６カ月以内に化学療法を必要とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ＤＰＰＥが、１つまたは複数の他の化学療法薬と組み合わせて投与するように処方されている、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
ＤＰＰＥが、前記１つまたは複数の他の化学療法薬を投与する前に投与するように処方されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記１つまたは複数の他の化学療法薬がアントラサイクリンまたはタキサンである、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記１つまたは複数の他の化学療法薬がドキソルビシンまたはエピルビシンである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ＤＰＰＥが、８ｍｇ／Ｍ2〜２４０ｍｇ／Ｍ2の濃度で約３０分〜約９０分にわたって注入投与するように処方されている、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
悪性の癌に罹患している患者、または罹患している疑いがある癌患者を治療し、それによって前記患者を延命させる医薬品の製造におけるＤＰＰＥの使用。
【請求項２４】
前記悪性の癌が乳癌であり、または乳癌から転移した、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記悪性の癌が、前記患者が原発性癌の最初の診断から４０カ月以内に進行性疾患の化学療法を必要とすることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記患者が診断から３６カ月以内に化学療法を必要とする、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
既存の癌に罹患している疑いがある患者を治療し、それによって前記患者を延命させるための医薬品の製造におけるＤＰＰＥの使用であって、エストロゲン受容体陰性癌である原発性癌を治療する手術に続く使用。
【請求項２８】
前記悪性の癌が乳癌であり、または乳癌から転移した、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記悪性の癌が、前記患者が原発性癌の最初の診断から４０カ月以内に進行性疾患の化学療法を必要とすることを特徴とする、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記患者が診断から３６カ月以内に化学療法を必要とする、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
悪性の癌に罹患している患者、または罹患している疑いがある患者を治療するための医薬品キットであって、ＤＰＰＥおよび場合によっては１つまたは複数の他の化学療法薬を含む医薬品キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療における、一般にＴｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅとして知られるＮ，Ｎ−ジエチル−２−［−４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミンモノハイドロクロライド（ＤＰＰＥ）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの癌に対する初期治療は、癌組織を除去する何らかの手術の形式をとる。初期治療後に、再発のリスクがある患者では、再発を遅らせ、かつ／または延命させるために初期治療後すぐに開始されるアジュバント療法を実施することが多い。アジュバント全身治療の一種は、アジュバント化学療法であり、これは、１つまたは複数の化学療法薬を投与するものである。
【０００３】
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−２−［（４−フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミンおよびＮ−モルフォリノ−２−［（４−フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミン化合物およびそれらの塩を抗癌剤として使用することは、すでに記述されている。これらのエタナミン化合物とドキソルビシンなどの治療上活性な抗癌化合物との混合物を含めた組成物は、特に有益であることが判明しており、乳癌および大腸癌の治療に使用されることがすでに記述されている。
【０００４】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［−４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミンモノハイドロクロライド（ＤＰＰＥ）は、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）／ＡＥＢＳ＋またはＥＲ＋／ＡＥＢＳ＋であるＭＣＦ−７乳癌細胞のインビトロでの増殖を阻害することが判明している（米国特許第４，８０３，２２７号）。
【０００５】
ＤＰＰＥは、動物モデルにおいてインビボで正常細胞の増殖を阻害する一方、悪性細胞の増殖を促進させることも判明している。ＤＰＰＥは、正常細胞および悪性細胞において、細胞内ヒスタミンが受容体に結合するのに十分な量で投与されたときに、細胞内ヒスタミン受容体に選択的な強力な拮抗薬である。同じ研究から、ＤＰＰＥが、同時にＤＰＰＥによる治療を受けている腫瘍を有する動物においてドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））と相乗的に作用し得ることが示された（国際特許出願Ｗ０９２／１１０３５号；米国特許第５，８５９，０６５号）。この効果は、正常細胞の増殖を阻害するが腫瘍細胞の増殖を促進させる用量のＤＰＰＥを使用することによって得られ、したがって後者をより化学療法薬の細胞毒性作用に影響され易くすると推論された（米国特許第５，８５９，０６５号）。
【０００６】
さらに最近では、競合アッセイに基づいて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（４’−フルオロフェノン）−フェノキシ］エタナミン（ＤＦＰＥ）などの化合物が、ＤＰＰＥと同じように、ただしそれよりも大きな効力で作用することが示された。これらの研究は、ＤＦＰＥも、適切な量で、正常細胞の増殖を阻害し、悪性細胞の増殖を促進させる作用をすることを示唆している。このような化合物を使用して従来の化学療法薬物の治療指数を高くできることが想定された（米国特許第６，２８４，７９９号）。
【０００７】
急速に増殖する悪性の癌または転移性の癌は、特に治療が困難であり、このタイプの癌患者の生存率はかなり低くなる。一般に、このような患者の治療においては、癌の増殖を遅らせるために化学療法薬が併用される。
【０００８】
最近、ＤＰＰＥが、ホルモン不応性転移性前立腺癌の治療における化学療法薬の効果を高めるのに有用であることが実証された。シクロホスファミドによる治療の前に最初に約１時間にわたってＤＰＰＥを静脈内注入すると、抗癌活性が増強され、シクロホスファミドやこのタイプの癌に対して通常不活性である他の化学療法薬の使用に伴う毒性を和らげることが示された（米国特許第５，８６３，９１２号）。
【０００９】
第２の化学療法薬と組み合わせたＤＰＰＥの効果を試験する小規模臨床試験の設定において、様々な癌に対して有望な結果が得られたにもかかわらず（米国特許第５，８５９，０６５号）、乳癌に対する最近の第三フェーズ臨床試験では、治療期間中または治療直後のドキソルビシンの有意な相乗効果または増強は現れなかった。したがって、急速に増殖する悪性の癌または転移性の癌の有効的な治療法に対する要望が依然として存在する。
【００１０】
この背景情報は、本出願人が本発明に関係し得ると考える情報を知らせるために提供される。あらゆる先行情報が本発明に対する従来技術を構成することを必ずしも認めるものではなく、またそのように解釈すべきでない。本明細書を通して参照する出版物は、その全体を参照により本明細書に援用する。
発明の概要
本発明の一目的は、癌治療におけるＮ，Ｎ−ジエチル−２−［−４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミンモノハイドロクロライド（ＤＰＰＥ）の使用を提供することである。本発明の一態様によれば、悪性の癌に罹患した癌患者、またはその疑いがある癌患者の治療におけるＤＰＰＥの使用が提供され、それによって患者が延命される。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、癌に現在罹っている疑いのある患者の治療において、エストロゲン受容体陰性癌である原発性癌を治療する手術に続くＤＰＰＥの使用が提供され、それによって患者が延命される。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、悪性の癌に罹患している患者、またはその疑いがある患者の治療用医薬品を製造するためのＤＰＰＥの使用が提供され、それによって患者が延命される。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、癌に現在罹っている癌患者の治療用医薬品を製造するために、エストロゲン受容体陰性癌である原発性癌を治療する手術に続くＤＰＰＥの使用が提供され、それによって患者が延命される。
発明の詳細な説明
本発明は、第三フェーズ臨床試験においてＤＰＰＥおよび第２の化学療法薬を用いて治療した癌患者の生存が驚くほど予想外に伸びたことに基づいている。この延命効果は、暫定的な分析によって明らかになる無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）（ＰＦＳ）またはオブジェクティ
ブ反応率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ）が統計的に有意な増加を何ら先行して示すことなく観察された。一般に、当業者であれば、特に二次治療、または三次治療でさえ引き続き有効な状況においては、オブジェクティブ反応のかなりの差があり、ＰＦＳに適度な差があり、また、あるとしてもごくわずかな延命しかないと考えるはずである。
【００１４】
また、本発明によって、癌患者の特定の部分母集団が、ＤＰＰＥによってもたらされる延命効果から驚くべき利点を引き出せることが初めて実証された。ある研究では、最初の乳房手術／診断から３６カ月以内に再発した乳癌患者において、ＤＰＰＥによって媒介される延命効果の利点があったことが示され、一方、３６カ月後に初めて再発した患者ではＤＰＰＥによる治療の利点がなかったことは注目に値する。エストロゲン受容体の状態（すなわち、ホルモン感受性乳癌とホルモン療法抵抗性乳癌を意味する）などの他の要因も、乳癌患者において観察されたＤＰＰＥによってもたらされる延命効果と初めて相関した。
【００１５】
このような部分母集団を同定することによって、癌治療のより効果的な設計および開発が可能になる。本発明は、ＤＰＰＥ治療から最大の利点を引き出す患者の部分母集団を同定する方法を提供する。これらの部分母集団は、特定の癌に対するＤＰＰＥの効果を研究する臨床試験における患者の中から同定される。
この方法は、治験の各群（すなわち、ＤＰＰＥ治療群と対照群群）を、癌の持続期間によるサブグループ、または癌の攻撃力を予測するマーカーの有無によるサブグループに分け、各サブグループの生存期間を解析するものである。ＤＰＰＥ群のサブグループと、対照群の対応するサブグループとの間の統計的有意差によって、ＤＰＰＥ治療から利点を引き出せる部分母集団が示される。
【００１６】
本発明は、このようにして同定された癌患者の部分母集団における進行性疾患の治療、ならびにアジュバントの設定において、化学療法、内分泌治療および放射線療法の代替療法または補足的療法を提供する。また、本発明は、エストロゲン受容体陰性乳癌患者に対する化学療法またはタモキシフェン治療の代替療法または補足的療法を提供する。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術的用語および科学的用語は、本発明が関係する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
【００１７】
本明細書で使用する「無増悪期間」または「無増悪生存期間」は、治療開始（または、場合によっては無作為化）から増悪時間まで、または原因に関係なく増悪せずに死亡した患者の死亡時間までの時間を指す。
【００１８】
本明細書で使用する「増悪」は、測定可能な病変部の合計が最下点（すなわち、最高の反応）に対して少なくとも２５％増加すること、および／または新しい病変部が出現することを指す。
【００１９】
本明細書で使用する「反応状態」は、化学療法の下での腫瘍または病変部の挙動、すなわち、観察されるあらゆる増殖（疾患の増悪）、安定化（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）または縮小（完全寛解または部分寛解）の測定結果を指す。
【００２０】
本明細書で使用する「進行性疾患」は、患者の手術、放射線療法など局所的な治療モダリティーによる治癒に適していない顕性疾患を指す。
【００２１】
本明細書で使用する「持続期間」は、原発性癌の最初の病理診断から化学療法（例えば、アントラサイクリン化学療法）を開始することが必要となり得る進行性、転移性または局所進行性疾患の出現までの時間を指す。
【００２２】
本明細書で使用する「再発」は、進行性疾患患者の再発を指す。本明細書で使用する「再発時間」は、原発性癌の最初の出現から化学療法を必要とする進行性疾患の出現までの時間を指す。
【００２３】
本明細書で使用する「無痛性癌」は、所与の癌の再発時間範囲の後期約１／３において再発した癌を指す。乳癌の場合、乳癌に関連して本明細書で使用する「無痛性」は、最初の診断から３６〜４０カ月後に再発した癌を指し、そこで患者は進行性疾患に罹り、初めて（アントラサイクリン化学療法などの）化学療法の候補になる。
【００２４】
本明細書で使用する「悪性の癌」という用語は、急速に増殖する癌を指す。当業者は、乳癌、前立腺癌などのいくつかの癌では、「悪性の癌」という用語は、所与の癌の再発時間範囲の前期約２／３において再発した進行性癌を指すことを理解されたい。これに対し、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの他のタイプの癌の場合、ほとんどすべての症例で、悪性と考えられる急速に増殖する癌が生じる。したがって、この用語は、ある種の癌タイプの小区分を網羅し、または他の癌タイプのすべてを包含し得る。
【００２５】
本明細書で使用する「悪性の癌に罹患した疑いがある」と言う句は、患者が、進行性疾患の進行に相関する特徴、例えば、悪性の疾患の前兆となるマーカーを有する腫瘍または病変部を有する状況を指す。具体例では、悪性の乳癌の指標は、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）の腫瘍である。あるいは、腫瘍はＥＲ陽性でもよいが、患者は、おそらく、リンパ節陽性（ｎｏｄｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙ）などの悪性の疾患の前兆となる他のマーカーを示す。これらの状況において、アジュバント療法を適用することができる。
【００２６】
本明細書で使用する「アジュバント療法」という用語は、初期治療の効果を増大させるために追加される治療である。癌においては、アジュバント療法は、通常、手術（初期治療）後の、全癌細胞を死滅させる可能性を高める化学療法、ホルモン療法または放射線療法を指す。
【００２７】
本明細書で使用する「ネオアジュバント療法」は、初期治療前に施される治療を指す。ネオアジュバント療法の例は、化学療法、放射線療法およびホルモン療法である。
【００２８】
本明細書で使用する「ホルモン療法」という用語は、体の天然ホルモンを遮断することによって、（前立腺、乳癌などの）ある種の癌の増殖を遅らせまたは停止させるために、ホルモンまたは抗ホルモン薬物を患者に投与する治療を指す。
【００２９】
本明細書で使用する「ホルモン療法抵抗性癌」という用語は、ホルモン療法に反応しない癌を指すのに対し、「ホルモン感受性癌」という用語は、ホルモン療法に反応する癌を指す。
治療へのＤＰＰＥの使用
本発明は、癌患者の治療において、延命のための１つまたは複数の他の化学療法薬と組み合わせたＤＰＰＥの使用を提供する。
【００３０】
本発明の一実施形態においては、患者は、急速に増殖する癌または悪性の癌に罹っている。この癌は、局所的な進行性癌でもよいし、転移性の癌でもよい。当業者は、悪性の癌を定義するために再発時間を使用するとき、この時間は癌のタイプに応じて変動し、さらに、同じタイプの癌に罹っている患者の部分母集団内でも変動し得ることを理解されたい。例えば、乳癌は、最初の診断から４０カ月以内に再発したとき悪性であると見なすことができる。
【００３１】
本発明の一実施形態においては、ＤＰＰＥは、最初の診断から４０カ月以内に再発した悪性の癌の治療に使用される。別の実施形態においては、ＤＰＰＥは、最初の診断から３８カ月以内に再発した悪性の癌の治療に使用される。別の実施形態においては、ＤＰＰＥは、最初の診断から３６カ月以内に再発した悪性の癌の治療に使用される。別の実施形態においては、ＤＰＰＥは、最初の診断から３４カ月以内または３２カ月以内に再発した悪性の癌の治療に使用される。
【００３２】
ＤＰＰＥ治療による利点があり得る患者は、白血病、リンパ腫、肉腫、癌腫などに罹った患者であるが、これらだけに限定されない。具体例としては、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、すい臓癌、食道癌、頭部癌、頚部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫などがあるが、これらだけに限定されない。
【００３３】
「白血病」という用語は、広く造血器官の進行性、悪性疾患を指す。白血病は、一般に、血液および骨髄における白血球およびその前駆体の変形増殖および発達を特徴とするが、未成熟な赤血球を冒す赤白血病など他の血球の悪性疾患も指す。白血病としては、例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病（ａｌｅｕｋａｅｍｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、非白血性白血病（ａｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、好塩基性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性の骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血球芽白血病（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、血球芽細胞白血病（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病（ｍｉｃｒｏｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、前骨髄球性白血病、リーダー球性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血病性白血病、および未分化細胞性白血病がある。
【００３４】
「肉腫」という用語は、筋肉、骨、軟骨、脂肪などの結合組織に発生し、胚性結合組織のような物質でできており、一般に、原線維物質または均一物質中に密集した細胞で構成される腫瘍を指す。肉腫としては、骨癌、軟部組織肉腫、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、骨原性肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、じゅう毛癌、胚性肉腫（ｅｍｂｒｙｏｎａｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性肉腫出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉細胞腫肉腫（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａ）、傍骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、しょう液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、紡錘細胞肉腫、血管拡張性肉腫（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｌｔｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）などがある。
【００３５】
「癌腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を起こし易い上皮細胞でできた悪性新生物を指す。癌腫の例は、例えば、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、すい臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、甲状腺癌、子宮癌、外陰癌、細葉細胞癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺癌、副腎皮質癌、胞巣状癌、肺胞上皮細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支癌、脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、結腸直腸癌、膠様癌（ｃｏｌｌｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、面ぽう癌、子宮体部癌、篩状癌、よろい状癌、皮膚癌、円柱癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞癌、管癌、硬性癌、胎生癌、脳様癌、類表皮癌、腺上皮癌、外向発育癌、潰よう癌、線維癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母組織癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルツル細胞癌、硝子状癌、副腎様癌（ｈｙｐｅｍｅｐｈｅｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小児型胎生癌（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｅｍｂｒｙｏｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッヘル癌、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ’−ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌、レンズ様癌、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、非小細胞癌、骨化性癌、類骨癌（ｏｓｔｅｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、軟性癌（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌（ｒｅｓｅｒｖｅ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、スフェロイド細胞癌（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング癌（ｓｔｒｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張癌、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、いぼ状癌および絨毛癌である。
【００３６】
本発明が包含する別の癌は、例えば、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、悪性膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド、神経こう腫、精巣癌、尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮体癌および副腎皮質癌である。
【００３７】
腺癌は、腺性（分泌性）の諸性質を有する器官を作る細胞内で発生する癌、または消化管、気管支上皮などの中空臓器に沿って並ぶ細胞内で発生する癌である。例えば、乳癌、前立腺癌などは腺癌である。本発明の一実施形態においては、１つまたは複数の他の化学療法薬と組み合わせたＤＰＰＥを使用して腺癌患者を治療する。別の実施形態においては、腺癌は乳癌である。別の実施形態においては、乳癌は悪性の癌である。別の実施形態においては、乳癌は局所的な進行性癌である。さらに別の実施形態においては、乳癌は転移性の乳癌である。
【００３８】
本発明の別の実施形態においては、単体または１つもしくは複数の他の化学療法薬と組み合わせたＤＰＰＥを使用して、診断から４０カ月以内の進行性乳癌患者を治療する。別の実施形態においては、ＤＰＰＥを使用して、診断から３６カ月以内の乳癌患者を治療する。
【００３９】
当分野で知られているように、乳癌、前立腺癌などの内分泌腺に生じる癌は、ホルモン療法に抵抗性である場合と感受性である場合がある。ホルモン療法抵抗性癌は、一般に、ホルモン感受性癌よりも悪性である。本発明は、ホルモン抵抗性癌とホルモン感受性癌の両方を治療する、１つまたは複数の他の化学療法薬と組み合わせたＤＰＰＥの使用を企図する。
【００４０】
ホルモン療法抵抗性乳癌は、機能的なエストロゲン受容体（ＥＲ）を欠いていることが知られている。したがって、本発明の一実施形態においては、ＤＰＰＥを使用してＥＲ陰性（ＥＲ−）乳癌を治療する。別の実施形態においては、ＤＰＰＥを使用してＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌を治療する。「エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳癌」という用語は、本明細書では、初期治療前にＥＲ−乳癌腫瘍を有する患者の障害を示すのに使用され、「エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌」という用語は、本明細書では、初期治療前にＥＲ＋乳癌腫瘍を有する患者の障害を示すのに使用される。腫瘍をＥＲ＋またはＥＲ−として分類する方法は、当業者には周知であり、ステロイド結合アッセイ、免疫化学アッセイ、または受容体タンパク質に対応するｍＲＮＡのノーザンブロット分析による測定のいずれかによって細胞内受容体タンパク質を測定することが含まれるが、これらだけに限定されない。
【００４１】
本発明は、１つまたは複数の化学療法薬と組み合わせたＤＰＰＥを、ネオアジュバント療法の一部またはアジュバント療法の一部として使用して悪性の癌に罹患している疑いのある患者を治療することを企図する。あるいは、ＤＰＰＥを１つまたは複数の化学療法薬と組み合わせて使用して再発性の癌および／または悪性の癌、転移性または進行性疾患を治療することができる。ＤＰＰＥを使用して、前に化学療法を受けた患者を治療することができ、または化学療法を受けていない患者を治療することができる。したがって、本発明の一実施形態においては、ＤＰＰＥをアジュバント療法の一部として使用する。別の実施形態においては、ＤＰＰＥを二次治療として使用する。別の実施形態においては、ＤＰＰＥを使用して、すでに１つまたは複数の事前の化学療法コースを受けた患者を治療する。
【００４２】
アジュバントまたはネオアジュバントの設定では、患者が悪性の癌または進行性疾患に罹っているか否かを明らかにするのは容易ではない。様々なマーカーが当分野で既知であり、腫瘍関連マーカーの有無は、攻撃力または進行性疾患の手がかりになる。１つまたは複数のこれらのマーカーは、癌が悪性であるかどうか、したがって、患者が、ネオアジュバントまたはアジュバント療法の一部としてＤＰＰＥを使用することから利点を引き出せるかどうかを決定するために、悪性の癌に罹患している疑いのある患者の評価に使用するのに適切である。例えば、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）である乳癌は、悪性の乳癌である可能性が高い。しかし、ＥＲ＋乳癌が悪性であり得ることも知られている。したがって、ＥＲ＋癌の患者を、その存在が悪性の疾患の指標であることが広く受け容れられているリンパ節陽性などの他のマーカーの有無を決定することによって、さらに評価することができる。
【００４３】
本発明の一実施形態においては、ＤＰＰＥが、ネオアジュバントまたはアジュバント療法の一部としてＥＲ−乳癌患者の治療に使用される。別の実施形態においては、ＤＰＰＥが、ネオアジュバントまたはアジュバント療法の一部として、ＥＲ＋でありリンパ節陽性を示す乳癌患者の治療に使用される。
【００４４】
上述したように、ＤＰＰＥは、１つまたは複数の化学療法的な薬剤と組み合わせて使用される。多様な癌化学療法薬が当分野で知られており、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）など特定のタイプの癌の治療に特異的である化学療法薬、ならびに一連の癌に適用可能な化学療法薬などがある。本発明は、ＤＰＰＥと組み合わせた両方のタイプの化学療法薬の使用を企図する。標準の癌化学療法薬を用いた併用療法も当分野で周知であり、ＤＰＰＥと組み合わせて使用することができる。乳癌の治療に適切な化学療法薬の例は、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン、およびドキソルビシン、エピ−ドキソルビシン（エピルビシンとしても知られる）などの様々なアントラサイクリンなどであるが、これらだけに限定されない。標準癌化学療法薬を用いた併用療法も、ＤＰＰＥと組み合わせて使用することができ、やはり当分野で周知である。例えば、乳癌治療に使用される、エピルビシンとパクリタキセルまたはドセタキセルとの併用、またはドキソルビシンまたはエピルビシンとシクロホスファミドとの併用などがある。多種化学療法も有用であり、例えば、ドキソルビシン／シクロホスファミド／５−フルオロウラシルまたはシクロホスファミド／エピルビシン／５−フルオロウラシルからなる。
【００４５】
シクロホスファミド、ミトキサントロンおよびエストラムスチンは、前立腺癌の治療に適切であることが知られている。シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびエトポシドは、エトポシドとシスプラチンまたはカルボプラチンとの併用のように、小細胞肺癌の治療に使用される。胃癌または食道癌の治療においては、ドキソルビシンまたはエピルビシンとシスプラチンおよび５−フルオロウラシルとの併用が有用である。結腸直腸癌の場合、ＣＰＴ−１１単体、またはＣＰＴ−１１と５−フルオロウラシル系薬物との組み合せ、またはオキサリプラチンと５−フルオロウラシル系薬物との組み合せを使用することができる。他の例としては、非ホジキンリンパ腫の治療におけるシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンの併用、ホジキン病の治療におけるドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびＤＴＩＣの併用、非小細胞肺癌の治療におけるシスプラチンまたはカルボプラチンとゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンまたはエトポシドのいずれか１つまたはそれらの組み合せとの併用がある。
【００４６】
本発明の一実施形態においては、他の化学療法薬とともにまたは他の化学療法薬なしでＤＰＰＥがドキソルビシン、エピルビシンなどのアントラサイクリンと併用される。別の実施形態においては、他の化学療法薬とともにまたは他の化学療法薬なしでＤＰＰＥがタキサンと併用される。
薬学的組成物
ＤＰＰＥおよびその塩の合成は、当分野ですでに記述されている。例えば、米国特許第４，８０３，２２７号を参照されたい。薬剤として活性な化合物またはその塩は、薬剤としても生理的にも許容される適切な担体、希釈剤、賦形剤またはビヒクルとともに薬学的組成物として投与することができる。薬剤組成物は、ＤＰＰＥと、患者に同時投与する１つまたは複数の他の化学療法薬とを含有するように処方することもできる。
【００４７】
本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位用量製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として経口、局所、非経口、吸入、噴霧または直腸投与することができる。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。
【００４８】
薬剤組成物は、経口での使用に適切な形、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性または油状懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルジョンハードまたはソフトカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤とすることができる。経口用組成物は、当分野で既知の薬剤組成物製造方法に従って調製することができ、薬剤として優れた口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、アルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤を含めた薬剤として許容される適切な無毒の賦形剤との混合物として活性成分を含有する。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または消化管中での分解および吸収を遅らせ、それによって長期間の持続作用をもたらすために既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。
【００４９】
経口用薬剤組成物は、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されたハードゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくはピーナッツオイル、液体パラフィン、オリーブオイルなどの油媒体と混合されたソフトゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【００５０】
水性懸濁液剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの懸濁剤；天然のリン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散剤または湿潤剤を含めた適切な賦形剤と混合された活性化合物を含有する。水性懸濁液は、１つまたは複数の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の矯味矯臭剤、あるいはスクロース、サッカリンなどの１つまたは複数の甘味剤を含有することもできる。
【００５１】
油状懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油もしくはやし油、または液体パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁させることによって処方することができる。油状懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上述したものなどの甘味剤および／または矯味矯臭剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存することができる。
【００５２】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合された活性化合物を与える。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤の例は、すでに上述したものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤も添加することができる。
【００５３】
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの形にすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブオイルもしくは落花生油、または鉱油、例えば、液体パラフィンとすることができ、またはこれらのオイルの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム；天然のリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン；脂肪酸とヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノレート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノレートとすることができる。エマルジョンは、甘味剤および矯味矯臭剤も含有することができる。
【００５４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤、および／または矯味矯臭剤および着色剤を含有することもできる。
【００５５】
この薬剤組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述したものなどの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の方法に従って処方することができる。無菌の注射用製剤は、無毒の親が許可する（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）希釈剤または溶媒の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、乳酸加リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液などがあるが、これらだけに限定されない。他の例は、例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている無菌不揮発性油、および様々な刺激の少ない不揮発性油である。また、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤を調製するのに使用される。
【００５６】
他の薬剤組成物、および薬剤組成物を調製する方法が当分野で知られており、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（２０００）（以前の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」）に記載されている。
投与および投薬手順
本発明によれば、悪性の癌を治療するために、ＤＰＰＥ、またはＤＰＰＥを含む薬剤組成物が患者に投与される。ＤＰＰＥ、またはＤＰＰＥを含む薬剤組成物は、従来の化学療法的な実務に従う通常の投与方法にかなう方法で投与することができる。一般に、ＤＰＰＥは、静脈内注入によって溶液として投与される。
【００５７】
本発明の一実施形態においては、ＤＰＰＥは、１つまたは複数の化学療法薬と組み合わせて患者に投与される。ＤＰＰＥは、１つまたは複数の他の化学療法薬を投与する前または投与した後に投与することができ、あるいは同時に投与することができる。
【００５８】
ＤＰＰＥを、１つまたは複数の他の化学療法薬の前に投与するときには、ＤＰＰＥと他の化合物の投与間隔は、投与形式および患者のサイズによって決まる。一般に、ＤＰＰＥは、他の化学療法薬を投与する約３０分〜約９０分前に患者に投与される。一実施形態においては、ＤＰＰＥは、他の化学療法薬を投与する約６０分前に患者に投与される。
【００５９】
ＤＰＰＥと１つまたは複数の他の化学療法薬を同時に投与するときには、各化合物の投与を同時に開始することができ、またはＤＰＰＥの投与を開始した後適切な時間で他の化学療法薬の投与を開始することができる。一般に、ＤＰＰＥの投与を開始してから約３０分〜約９０分後に他の化学療法薬の投与を開始する。本発明の一実施形態においては、ＤＰＰＥの投与を開始してから約６０分後に他の化学療法薬の投与を開始する。
【００６０】
投与すべきＤＰＰＥの投与量は、治療する癌のタイプおよび患者のサイズによって決まり、熟練した開業医は容易に決定することができる。１時間（静脈内）にわたり投与される４ｍｇ／ｋｇ（１６０ｍｇ／Ｍ2）のＤＰＰＥ用量は、無毒であることが判明しており、２４〜７２時間にわたるわずか８ｍｇ／Ｍ2の用量は臨床的な副作用を起こさず、一方、１時間にわたり投与される２４０ｍｇ／Ｍ2の用量はＣＮＳ毒性を引き起こす恐れがある（例えば、米国特許第５，８５９，０６５号参照）。一般に、ＤＰＰＥの投与量範囲は、約８ｍｇ／Ｍ2〜約３２０ｍｇ／Ｍ2である。しかし、最高１２００ｍｇ／Ｍ2／日の投与量が適切な場合もある。
【００６１】
本発明の一実施形態においては、８ｍｇ／Ｍ2〜２４０ｍｇ／Ｍ2の用量のＤＰＰＥを、３０分〜９０分間にわたり患者に投与する。別の実施形態においては、４ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇの用量のＤＰＰＥを８０分間にわたり患者に投与する。別の実施形態においては、約６ｍｇ／ｋｇ（または２４０ｍｇ／Ｍ2）または約５．３ｍｇ／ｋｇの用量のＤＰＰＥを８０分間にわたり患者に投与する。別の実施形態においては、ＤＰＰＥを、最後の２０分にわたり、１つまたは複数の他の化学療法薬の投与と同時に投与する。さらに別の実施形態においては、他の化学療法薬はドキソルビシンである。関係する実施形態においては、ドキソルビシンは、６０〜９０ｍｇ／Ｍ2の用量で投与される。
【００６２】
治療計画は、一般に、患者にＤＰＰＥを周期的に投与するように設計される。本発明によるＤＰＰＥを用いた治療は、１サイクルの投与を含む治療計画の一部とすることができ、または投与計画は１サイクルを超えて含むことができる。一般に、治療計画は、約２〜約１０サイクルを含む。本発明の一実施形態においては、治療計画は、約２〜約８サイクルを含む。別の実施形態においては、治療計画は約４サイクルを含む。一般に、１サイクルは、約１〜約４週間である。一実施形態においては、サイクルは約３週間である。
【００６３】
シクロホスムアミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｍａｍｉｄｅ）は、そのような治療計画において化学療法薬としてＤＰＰＥとともに含まれる場合、約６００ｍｇ／Ｍ2の用量で投与することができる。しかし、投与量および投与頻度は、様々な癌の治療に対して当分野で既知の実務に従って状況に合わせることができることを理解されたい。
医薬品キット
本発明は、さらに、癌治療に使用する薬剤組成物中にＤＰＰＥを含む治療キットを提供する。キットの個々の成分は、個別の容器に包装され、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を管理する政府機関によって規定された形式の、ヒト投与に対する製造、使用または販売の政府機関による認可を示す注意書きをこのような容器に添付することができる。
【００６４】
キットの各成分を１つまたは複数の溶液で提供するときには、溶液を水性溶液、例えば無菌水性溶液とすることができる。この場合、容器手段自体を、吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器、または組成物をそこから患者に投与することができる他の類似の装置とすることができる。
【００６５】
キットの各成分は、乾燥または凍結乾燥された形で提供することもでき、キットは、さらに、凍結乾燥成分を戻す適切な溶媒を含むことができる。容器の数またはタイプにかかわらず、本発明のキットは、患者への組成物の投与を助ける装置を備えることもできる。このような装置は、吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、または医用に認可されたあらゆるこのような送達手段とすることができる。
【００６６】
キットは、さらに、ＤＰＰＥと組み合わせて患者に投与する１つまたは複数の他の化学療法薬を含むことができる。
【００６７】
本明細書に記載する本発明をより良く理解するために以下の例を示す。これらの例は説明のためだけにあることを理解すべきである。したがって、これらの例は、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６８】
手術後再発し、アントラサイクリン化学療法を必要とする乳癌患者が関与する（以下の実施例でその結果を解析する）第三フェーズ臨床試験を実施した。手術後から治験に入るまでに、患者は、アントラサイクリンを用いた治療以外の放射線療法、ホルモン療法、他の化学療法などの治療を受けていてもいなくてもよい。
【００６９】
この治験には２群の治療が含まれた。患者は、無作為に選択されて各群に参加した。一方の群の患者はＤＰＰＥとドキソルビシンを用いた治療を受け、もう一方の群の患者はドキソルビシン単体を用いた治療を受けた。
【００７０】
治験においては、患者は、最長約７サイクル（５カ月）にわたってドキソルビシンを継続することを許された。患者の多くはドキソルビシンを止める前にＤＰＰＥを止め、したがってＤＰＰＥサイクルの中央値は４（すなわち３カ月、１〜８サイクル）であったのに対し、ＤＰＰＥ群のドキソルビシンサイクルの中央値は６（すなわち４  １／２カ月、１〜少なくとも８サイクル）であった。ＤＰＰＥを８０分にわたり６ｍｇ／ｋｇ（または２４０ｍｇ／Ｍ2）の量で患者に投与し、最後の２０分間はドキソルビシンを６０〜９０ｍｇ／Ｍ2の用量で同時投与した。
【００７１】
実施例Ｉ：ＤＰＰＥによってもたらされる延命効果の実証
患者の治療開始後３〜８カ月の間、ＤＰＰＥ生存曲線と対照曲線の差はほんのわずかであり拡大しなかった。しかし、約８カ月で、ＤＰＰＥ曲線は、対照曲線と平行でなくなり、明らかに平坦化し始める。８カ月における曲線のこの急激な変曲は、乳癌による死亡率が減少していることを示しており、ＤＰＰＥに関係する延命効果を示唆するものである。要約すると、標準化学療法の乳癌患者は平均１５カ月生存し、標準化学療法とともにＤＰＰＥを服用した患者はちょうど平均２３カ月を経過したところである。また、ＤＰＰＥ群の患者の多くが依然として生存しており、対照グループの生存者はこれよりも少ない。したがって、真の生存度の差は拡大すると予想される。
実施例ＩＩ：エストロゲン受容体陰性癌患者に対するＤＰＰＥの効果
サブグループ（図１、２、３および４参照）による生存分析は、既知のＥＲ−患者においてＤＰＰＥによる利点があることを示している。ＥＲ＋患者においても利点は認められるが、より小さく、現れるのが遅い（約１１カ月）。ＥＲ分析から、対照ＥＲ＋／−の差がＤＰＰＥによって不明瞭になり、ＥＲ−をかなり延命させ、ＥＲ＋をわずかしか延命させないことがわかる。全体として、無痛性（持続期間＞３６カ月）癌患者の多くが実際にＥＲ＋であり、ＤＰＰＥは、より急速な進行性疾患であるＥＲ−乳癌の患者に主として役立つと考えられる。
【００７２】
ＥＲの状態は、試料のほぼ半数においてのみ確認された（表２参照）。治験前に内分泌治療を受けたかどうかを分析することによって、ホルモン療法を受けた患者をＥＲ＋と見なし、受けていない患者をＥＲ−と見なすように、ＥＲ状態を未知患者に帰属させることができる。
【００７３】
このＥＲ差は極めて大きく（ｐ＝０．００３）、このｐ値はあらゆるサブグループにおいて最も目立ち、試料の半数のみで得られたことからますます目立つ。図３および４は、ＤＯＸ群の場合のＥＲ＋（長い方）とＥＲ−（短い方）の生存の大きな差を示しており（ｐ＝０．００２１）、ＥＲ−患者が相対的に改善されるために、その差はＤＰＰＥの影響下では著しく縮小される（ｐ＝０．１１２１）。
【００７４】
表１は、各グループにおいて、ＥＲ＋患者がＥＲ−患者よりも良好であるが、この差が対照グループでは大きく、ＤＰＰＥグループではほんのわずかであることを示している。また、ＥＲ＋／−の生存差が不明瞭になった理由は、ＤＰＰＥ群においてＥＲ−の生存が大きく改善されることに関係している。ＥＲ状態による極めて非対称的な効果は、根底にある生物学的実体（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅａｌｉｔｙ）を指し示すものであり、この実体は、乳癌の特異な部分母集団においてＤＰＰＥによってもたらされる延命効果のさらなる証拠となる。
【００７５】
既知のＥＲと帰属させたＥＲの両方（すなわち、試料全体）を含めても、結果は実質的に変わらず、ＥＲ−生存のｐ値は０．００５４（ＤＯＸ群の８１人のＥＲ−患者とＤＰＰＥ／ＤＯＸ群の８５人）であり、ＥＲ＋生存のｐ値は０．３９３４である（ＤＯＸの６９人とＤＯＸ／ＤＰＰＥの６８人）。無増悪期間（ＴＴＰ）ではＥＲ＋のグラフが有意であることは興味深い（ｐ＝０．０４４５）。これらのデータは、さらに、ＤＰＰＥがＥＲ＋腫瘍に役立ち得ることを示している。
実施例ＩＩＩ：術後３年以内に癌と診断された患者に対するＤＰＰＥの効果
治験患者を、持続期間、すなわち最初の乳癌診断から進行性疾患の出現までの時間に基づいてサブグループに割り当てた。すなわち、（ｉ）６カ月以内、（ｉｉ）６カ月から３６カ月、および（ｉｉｉ）３６カ月を超えるサブグループである。
【００７６】
持続期間サブグループ別の生存分析によって、６カ月以内、および６カ月から３６カ月のサブグループでは大きな差がありＤＰＰＥに有利であり、持続期間が３６カ月を超える患者においては差がないように見えることが明らかになった（それぞれ図５、６および７）。これらの結果を表３に示す。
【００７７】
これらのデータは、より急速に疾患を再発する患者にはかなりの利点があるのに対し、より無痛性の疾患には利点がないことを統計的に示している。１９１／３０３の患者（６３％）が３６カ月未満で再発し、その結果、ＤＰＰＥによってもたらされる延命効果の利点がある部分母集団は、治験患者の約２／３を占め、類推から進行性疾患の乳癌候補患者の約２／３を占めることに留意されたい。
【００７８】
ドキソルビシン単体群（ＤＯＸ）においては、３つの持続期間サブグループで生存期間に統計的に有意な隔たりがある（ｐ＝０．０１６３；図１９参照）。無痛性癌患者（３６カ月）では、持続期間の短い２つのグループ（これらは類似している）よりも大きな利点がある。しかし、ＤＰＰＥ／ＤＯＸグループにおいては、持続期間の短い２つのグループは、持続期間の長い（無痛性）グループに極めて類似した挙動を示すので、３つの持続期間サブグループは、ほぼ同じ生存期間を示し、ｐ値は損なわれる（０．９９０３；図２０参照）。この点で、無痛性患者は、持続期間が短くＤＰＰＥ治療による利点がないと考えられる患者とは異なる。
【００７９】
診断後＜６カ月および６〜３６カ月で疾患が再発した患者において認められるＤＰＰＥの効果に有意差はない（図２０参照）。したがって、これら２つの部分母集団は、１つのグループと見なすことができる。
【００８０】
悪性の癌と無痛性癌の持続期間の最適な分割は、異なる癌、または特定の癌患者グループの部分母集団内では異なり得ることに留意されたい。例えば、乳癌患者におけるＤＰＰＥ効力の最適なカットオフポイントは、３２カ月、４０カ月、その間の別の月、すなわち３２〜４０カ月であり得る。また、最適なカットオフポイントまたは範囲は、ＥＲ−患者とＥＲ＋患者では変わり得る。所与の例における最適な分割は、様々な時点、例えば、＜３２カ月と≧３２カ月、＜３３カ月と≧３３カ月などに沿った臨床試験において患者を２つに分けることによって見出すことができる。
持続期間別の無増悪期間（ＴＴＰ）
持続期間別のＴＴＰのｐ値は、持続期間別の生存結果と相関がある。綿密に見ると、＜６カ月と６〜３６カ月の各サブグループの曲線は、約８〜９カ月で分かれる（図１４、１５および１６参照）。無痛性＞３６カ月サブグループでは分かれない。この持続期間別生存との相関パターン、およびｐ値は、延命をもたらすものが何であろうと、ＤＯＸとＤＰＰＥの同時投与中に作用していることを示している。この結論のさらなる確証は、図１７および１８に示すグラフから得られる。これらのグラフは、ＤＯＸ群の３つのサブグループ（持続期間）による統計的に有意なＴＴＰの隔たり（ｐ＝０．０２１５；図１７）が、ＤＯＸ／ＤＰＰＥ群においては失われる（ｐ＝０．９２３２；図１８）ことを示している。これもまた、２つの短期再発サブグループにおける改善のためであり、ＤＰＰＥの影響下では、これらの２つのグループのＴＴＰ経過は、無痛性グループのそれに極めて類似している。
【００８１】
本発明の実施形態で使用する３６カ月の時点は、癌患者へＤＰＰＥを有効に投与するための特定の持続期間マーカーの１つに過ぎないことを理解すべきである。上述したように、どれが悪性の癌でどれが無痛性であるかを決定するカットオフは、この治験で選択された値よりも早くても遅くてもよい。
実施例ＩＶ：反応状態別の生存および無増悪期間
この試験において初めて、生存およびＴＴＰデータが、化学療法に対する反応の関数として提示された。表４に示すデータは、ドキソルビシンに反応する患者はおそらくＤＰＰＥの添加による利点があり（ｐ＝０．１２０１）、疾患が安定化する患者には明確な利点がある（ｐ＝０．００７５）ことを示している（図５、６および７も参照されたい）。これに対し、疾患の進行が速い患者には利点がない（ｐ＝０．９２３２）。
【００８２】
したがって、全体として、ＤＰＰＥの利点は、疾患がドキソルビシンに反応し、またはドキソルビシンで安定化し、かつＥＲ−であり、３６カ月以内に再発する患者に集中していると考えられる。しかし、ＥＲ＋患者においても利点は認められる。
実施例Ｖ：持続期間別およびエストロゲン受容体状態別生存期間
表５および６は、ＥＲ−患者の割合が、２つの短期再発サブグループ（≦６カ月および６〜３６カ月患者）では、６７．９％および６０．７％で比較的一定しているが、＞３６カ月無痛性サブグループでは２９．２％に低下することを示している。このパターンは、ＥＲ状態がＤＰＰＥによってもたらされる延命効果の重要で有用なマーカーであることと一致する。
【００８３】
持続期間の短い（すなわち＜３６カ月）ＥＲ＋患者および持続期間の長い（すなわち≧３６カ月）ＥＲ−患者（表７、２つの短期再発グループ（すなわち≦６カ月および６〜３６カ月）は、１つの＜３６カ月グループに一体化されたことに注意されたい）を綿密に調べると、ＤＰＰＥによってもたらされる効果の要因はＥＲではなく、持続期間であることが示唆される。＜３６カ月  ＥＲ−サブグループは、予想通り大きな差がある。＞３６カ月  ＥＲ＋サブグループは、予想通り差がない。＞３６カ月  ＥＲ−サブグループは、少なすぎて意味がない。帰属値が加えられたこのサブグループを一見すると、ｐ値は０．９００８であり、ほとんど差がないことがわかる。この分析から、持続期間がおそらくＥＲ状態よりも重要な要因であり、持続期間＜３６カ月のＥＲ＋患者にもＤＰＰＥ治療の利点があることが示唆される。ＴＴＰデータも、この結論と一致しており、ＥＲ＋患者に対する幾分の利点を示している（図１２および１３参照）。
実施例ＶＩ：持続期間別および治療タイプ別生存期間
図２３および２４は、（ｉ）持続期間が３６カ月以内のサブグループと、（ｉｉ）持続期間が３６カ月を超えるサブグループに分けたときの、ＤＰＰＥ群（図２３）またはＤＯＸ群（図２４）における患者の生存の比較を示している。
【００８４】
これらのデータは、ＤＯＸ群においては、＞３６カ月持続期間の患者が＜３６カ月グループよりも延命されることを示している。これは周知であり、再発の遅い患者（ｌａｔｅ  ｒｅｌａｐｓｅｒ）における癌に固有の無痛性の結果である。ＤＰＰＥによる治療を受けた患者においては、＜３６カ月グループの患者は、あたかも再発の遅い患者のように振る舞い、すなわち、癌が悪性であるよりも無痛である＞３６カ月グループに似るようになる。
実施例ＶＩＩ：事前の治療別の生存期間
このサブグループ分析の場合、３つの持続期間サブグループ（＜６カ月、６〜３６カ月および＞３６カ月）をさらに（ｉ）事前に化学療法を受けた患者グループと、（ｉｉ）事前に化学療法を受けていない患者グループに分けた。化学療法を受けた治験患者数の全明細を表８に示す。分析結果を図２５〜３２に示す。
【００８５】
大きな利点を示す＜６カ月グループは、ほぼ全員が化学療法を受けていない（ｃｈｅｍｏ−ｎａｉｖｅ）患者からなり、したがって、この分析では何の情報も得られない（図２５および２６参照）。しかし、６〜３６カ月グループは、「化学療法を受けたグループ」においてより大きな利点があり、ＤＰＰＥを添加するとこのグループの生存期間中央値（ＭＳＴ）が１０．７カ月から「未達（ｎｏｔ  ｙｅｔ  ａｃｈｉｅｖｅｄ）」（ただし＞１７．５カ月）まで延長され、１年生存が４０％からちょうど７０％近くまでになる（ｐ＝０．０３３５；図２７参照）。「化学療法を受けていない」グループ（６〜３６カ月）は、あったとしてもごくわずかの利点しかない（ｐ＝０．４４０３）。＞３６カ月グループにおいては、どちらのサブグループも、上記実施例から予想されるように、ＤＰＰＥ添加による利点を何ら示さない（図２９および３０参照）。
【００８６】
これらのデータは、ＤＰＰＥ治療の利点が、３６カ月以内に再発する患者、すなわち悪性の疾患の患者において最大になるという上記結論と完全に一致する。
【００８７】
化学療法を受けていない患者と比較した化学療法を受けた患者に関する統計的知見は、腫瘍の攻撃力、および再発日に対するｃバント療法の影響に関係している可能性が最も高い。したがって、（偶然に）アジュバント化学療法を受けておらず極めて悪性の腫瘍を有する患者は、＜６カ月内に再発する。一方、アジュバント化学療法が利用可能である場合、これらの極めて悪性の腫瘍は再発が、例えば６〜３６カ月遅れる。したがって、（ほぼ全員が極めて悪性の腫瘍を有する）＜６カ月グループにおいてはＤＰＰＥ治療の利点は極めて大きく、（終了するまで最長６カ月を要することが多い）アジュバント化学療法のために極めて悪性の腫瘍が６カ月以上遅延される「化学療法を受けた」グループ（６〜３６カ月）においても極めて大きな利点がある。
【００８８】
６〜３６カ月の「化学療法を受けていない」グループにおいてＤＰＰＥ治療の利点がないのは、このサブグループがより悪性でない癌（すなわち、＜６カ月内に再発しなかった癌）を有するためである。両方のサブグループにおいて＞３６カ月の利点がないことは、これらのサブグループは、３６カ月よりも前には再発しなかった無痛性癌を有するので、やはり一致している。
実施例ＶＩＩＩ：ＥＣＯＧ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ別生存
この分析では、治験患者を、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）に基づくサブグループに分けた。ＥＣＯＧ  ＰＳは、患者における機能障害によって測定される疾患進行を評価するための広く受け容れられた基準である。ＥＣＯＧ  ＰＳ  １は、機能障害がないことを示し、ＥＣＯＧ  ＰＳ  １および２は、患者が次第に大きくなる機能障害を有するが依然として歩行できることを示す。
【００８９】
この分析の結果を表９に示す（ＰＳ  ２サブグループにおける試料サイズは小さすぎて意味がないことに注意されたい）。ＤＰＰＥ／ＤＯＸ群におけるＰＳ  ０患者は少し多いが（６９対６０）、このサブグループにおける統計的有意差（ｐ＝０．０４５９）が維持されることから、治験全体におけるＤＰＰＥの全体的な延命効果をもたらすものとしては、このわずかな偏在が無視されることをこの分析は示している。ＥＣＯＧ  ＰＳ  １サブグループにおいては、ＤＰＰＥに利点がある傾向にあり、ＰＳ２患者における大きなＭＳＴ差は、試料サイズが極めて小さいために有意ではない。
【００９０】
実施例ＩＸ：地理的分布別生存
この実施例においては、患者は、東ヨーロッパ出身の患者のサブグループと、主に西ヨーロッパおよび北アメリカ出身の患者のサブグループとに分けられた。東ヨーロッパ出身の患者を除外して、上記分析（実施例ＩＩ〜ＶおよびＶＩＩＩ）を第２のサブグループについて実施した。結果を表１０に要約し、治験に登録されたすべての患者の結果と比較する。
【００９１】
治験全体と比較すると、地理的に限定されたサブグループでは同様な生存率であることが判明した。東ヨーロッパサブグループの患者を除外すると、分析した患者数が減少したので、ｐ値の変動はわずかである。特に生存を含めて、大部分のパラメータは、西ヨーロッパの患者（表１０における「地理的に限定されたサブセット」）と治験全体とでは変わらない。登録前またはＤＰＰＥ治療の中断後に患者が利用可能な治療および／またはケアのタイプによって治験結果が影響を受ける可能性が排除されるので、これは重要な結論である。
【００９２】
本発明をこうして説明したが、本発明が様々な形式で変わり得ることは明らかである。このような変動は、本発明の精神および範囲を逸脱するとは見なされず、このような改変形態は、当業者には明らかなように、以下の特許請求の範囲内に含まれる。
【００９３】
【表１】
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【００９４】
【表２】
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【００９５】
【表３】
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【００９６】
【表４】
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【００９７】
【表５】
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【００９８】
【表６】
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【００９９】
【表７】
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【０１００】
【表８】
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【０１０１】
【表９】
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【０１０２】
【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用したＥＲ陰性患者の生存期間を示すグラフである。
【図２】ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用したＥＲ陽性患者の生存期間を示すグラフである。
【図３】ドキソルビシン単体を服用した患者の生存期間を、ＥＲ陰性患者とＥＲ陽性患者を比較して示すグラフである。
【図４】ＤＰＰＥとドキソルビシンを服用した患者の生存期間を、ＥＲ陰性患者とＥＲ陽性患者を比較して示すグラフである。
【図５】持続期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）が６カ月以下であり、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図６】持続期間が６カ月を超え３６カ月以下であり、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図７】持続期間が３６カ月を超えており、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図８】持続期間が３６カ月以下であり、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用したＥＲ陽性患者の生存期間を示すグラフである。
【図９】持続期間が３６カ月以下であり、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用したＥＲ陰性患者の生存期間を示すグラフである。
【図１０】持続期間が３６カ月を超えており、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用したＥＲ陽性患者の生存期間を示すグラフである。
【図１１】持続期間が３６カ月を超えており、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用したＥＲ陰性患者の生存期間を示すグラフである。
【図１２】ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用したＥＲ陰性患者の無増悪期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）を示すグラフである。
【図１３】ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用したＥＲ陽性患者の無増悪期間を示すグラフである。
【図１４】持続期間が６カ月以下であり、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の無増悪期間を示すグラフである。
【図１５】持続期間が６カ月を超え３６カ月以下であり、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の無増悪期間を示すグラフである。
【図１６】持続期間が３６カ月を超えており、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の無増悪期間を示すグラフである。
【図１７】ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）を服用した患者の無増悪期間を、持続期間が６カ月以下の患者、６カ月を超え３６カ月以下の患者、３６カ月を超える患者を比較して示すグラフである。
【図１８】ドキソルビシン（ＤＯＸ）単体を服用した患者の無増悪期間を、持続期間が６カ月以下の患者、６カ月を超え３６カ月以下の患者、３６カ月を超える患者を比較して示すグラフである。
【図１９】ドキソルビシン（ＤＯＸ）単体を服用した患者の生存期間を、持続期間が６カ月以下の患者、６カ月を超え３６カ月以下の患者、３６カ月を超える患者を比較して示すグラフである。
【図２０】ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を、持続期間が６カ月以下の患者、６カ月を超え３６カ月以下の患者、３６カ月を超える患者を比較して示すグラフである。
【図２１】持続期間が３６カ月以下であり、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。ＤＯＸ群においては、ｎ＝１００であり、中央値は１２．１９７３である。ＤＰＰＥ／ＤＯＸ群においては、ｎ＝９１であり、中央値は２９．６５４８である。ｐ＝０．００１６。
【図２２】持続期間が３６カ月を超えており、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。ＤＯＸ群においては、ｎ＝５０であり、中央値は２８．６３５６である。ＤＰＰＥ／ＤＯＸ群においては、ｎ＝６２であり、中央値は１９．８２４７である。ｐ＝０．７４８５。
【図２３】持続期間が３６カ月以下または３６カ月を超えており、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図２４】持続期間が３６カ月以下または３６カ月を超えており、ドキソルビシン（ＤＯＸ）単体を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図２５】持続期間が６カ月未満であり、治験前に化学療法を受け、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図２６】持続期間が６カ月未満であり、治験前に化学療法を受けず、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図２７】持続期間が６カ月を超え３６カ月以下であり、治験前に化学療法を受け、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図２８】持続期間が６カ月を超え３６カ月以下であり、治験前に化学療法を受けず、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図２９】持続期間が３６カ月を超えており、治験前に化学療法を受け、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図３０】持続期間が３６カ月を超えており、治験前に化学療法を受けず、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図３１】持続期間が３６カ月以下であり、治験前に化学療法を受け、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図３２】持続期間が３６カ月以下であり、治験前に化学療法を受けず、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＰＰＥ／ＤＯＸ）またはドキソルビシン単体（ＤＯＸ）を服用した患者の生存期間を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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