(57)【要約】本発明は、新規の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物；医薬化合物を含有するその製剤；及びその製造方法に関し、該可溶化用組成物は１種以上のモノグリセリド化合物４〜９０重量％と１種以上の油０．０１〜９０重量％を含有してなる。本発明は、医薬化合物を含む新規の粘膜吸着性組成物及びその製造方法に関し、ここにおいて該乳化剤を含む可溶化用組成物は１種以上のモノグリセリド化合物４〜９０重量％、１種以上の油０．０１〜９０重量％、及び１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％を含有してなる。本発明の組成物は、常温で液相または半固相として存在するが、体温では粘膜吸着性液体として存在するので、薬物伝達体システムに適している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上のモノグリセリド化合物４〜９０重量％と１種以上の油０．０１〜９０重量％を含有してなる、不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項２】
１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％をさらに含有してなることを特徴とする、請求項１に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項３】
前記モノグリセリド化合物が、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有するモノグリセリドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項４】
前記モノグリセリド化合物が、モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン、モノエライジン及びモノエルシンから選択されるか、あるいは植物性又は動物性油のトリグリセリドから半合成されたモノグリセリドの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項５】
前記油が、トリグイセリド、ヨード化油、植物性油及び動物性油からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１また２に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項６】
前記トリグリセリドが、炭素数２〜２０の飽和又は不飽和の各炭化水素鎖を有するトリグリセリドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項７】
前記トリグリセリドが、トリアセチン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン及びトリオレインからなる群より選択されることを特徴とする、請求項６に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項８】
前記ヨード化油が、リピオドール、ヨード化ケシ油、エチオドール及びヨード化大豆油からなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項９】
前記植物性油が、大豆油、綿実油、オリーブ油、ケシ油、アマニ油及びゴマ油からなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１０】
前記動物性油が、スクアラン及びスクアレンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１１】
前記乳化剤が、燐脂質、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び胆汁酸から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１２】
前記燐脂質がは、ホスファチジルコリン（PC）及びその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（PE）及びその誘導体、ホスファチジルセリン（PS）及びその誘導体、及び親水性高分子が脂質の頭部に結合された高分子脂質からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１３】
前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー（Pluronic；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、ソルビタンエステル（Span）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween）及びポリオキシエチレンエーテル（Brij）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１４】
前記陰イオン性界面活性剤が、ホスファチジルセリン（PS）及びその誘導体、ホスファチジン酸（PA）及びその誘導体、及びドデシル硫酸ナトリウム（SDS）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１５】
前記陽イオン性界面活性剤がは、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（DOTAP）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド（DDAB）、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド（DOTMA）、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン（DOEPC）、及び３β−［Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール（DC-Chol）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１６】
前記胆汁酸が、コール酸とその塩及び誘導体、デオキシコール酸とその塩及び誘導体、ケノコール酸とその塩及び誘導体、及びリトコール酸とその塩及び誘導体からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１７】
他の添加剤０．０１〜５重量％をさらに含有してなることを特徴とする、請求項１又は２に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１８】
前記他の添加剤が、クレモフォア（Cremophor)、トコフェロール、トコフェロールアセテート、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、アルコール及びポリオールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項１９】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項２０】
前記ポリオールが、エチレングリコール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物。
【請求項２１】
１種以上のモノグリセリド化合物４〜９０重量％を１種以上の油０．０１〜９０重量％に溶解して粘稠液を製造する工程を含有してなる、請求項１に記載のの不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物の製造方法。
【請求項２２】
前記溶解混合物を、溶解を促進させるため、５０℃まで加熱することを特徴とする、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
１種以上のモノグリセリド化合物４〜９０重量％及び１種以上の油０．０１〜９０重量％を１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％と混合して粘稠液を製造する工程を含有してなる、請求項２に記載のの不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性組成物の製造方法。
【請求項２４】
前記溶解混合物をは、溶解を促進させるため、５０℃まで加熱することを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
前記溶解混合物を、溶解を促進させるため、浴型ソニケータで超音波処理することを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２６】
１種以上のモノグリセリド化合物４〜９０重量％、１種以上の油０．０１〜９０重量％、及び１種以上の不溶性薬物０．０１〜２０重量％を含有してなる、不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項２７】
１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％をさらに含有してなることを特徴とする、請求項２６に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項２８】
前記モノグリセリド化合物が、モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン（、モノエライジン及びモノエルシン選択されるか、あるいは植物性又は動物性油のトリグリセリドから半合成されたモノグリセリドの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項２９】
前記油が、トリグイセリド、ヨード化油、植物性油及び動物性油からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２６また２７に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項３０】
前記トリグリセリドが、炭素数２〜２０の飽和又は不飽和の各炭化水素鎖を有するトリグリセリドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項３１】
前記トリグリセリドが、トリアセチン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン及びトリオレインからなる群より選択されることを特徴とする、請求項３０に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項３２】
前記ヨード化油が、リピオドール、ヨード化ケシ油、エチオドール及びヨード化大豆油からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項３３】
前記植物性油が、大豆油、綿実油、オリーブ油、ケシ油、アマニ油及びゴマ油からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項３４】
前記動物性油が、スクアラン及びスクアレンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項３５】
前記乳化剤が、燐脂質、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び胆汁酸から選択されることを特徴とする、請求項２７に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤剤形。
【請求項３６】
前記燐脂質が、ホスファチジルコリン（PC）及びその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（PE）及びその誘導体、ホスファチジルセリン（PS）及びその誘導体、及び親水性高分子が脂質の頭部に結合された高分子脂質からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項３７】
前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー（Pluronic；ポチオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、ソルビタンエステル（Span）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween）及びポリオキシエチレンエーテル（Brij）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項３８】
前記陰イオン性界面活性剤が、ホスファチジルセリン（PS）及びその誘導体、ホスファチジン酸（PA）及びその誘導体、及びドデシル硫酸ナトリウム（SDS）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項３９】
前記陽イオン性界面活性剤が、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（DOTAP）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド（DDAB）、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド（DOTMA）、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン（DOEPC）、及び３β−［Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール（DC-Chol）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項４０】
前記胆汁酸が、コール酸とその塩及び誘導体、デオキシコール酸とその塩及び誘導体、ケノコール酸とその塩及び誘導体、及びリトコール酸とその塩及び誘導体からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項４１】
前記生体活性化合物が、抗ウイルス剤、ステロイド性消炎剤（SAID）、非ステロイド性消炎剤（NSAID）、抗生物質、抗真菌剤、ビタミン、ホルモン、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、抗癌剤、代謝拮抗剤、 縮瞳剤、コリン作動薬、 アドレナリン作用性拮抗剤、抗痙攣剤、抗不安剤、強力精神安定剤、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、蛋白同化ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤及び免疫賦活剤からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項４２】
他の添加剤０．０１〜５重量％をさらに含有してなることを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項４３】
前記他の添加剤が、クレモフォア（Cremophor)、トコフェロール、トコフェロールアセテート、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、アルコール及びポリオールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項４２に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項４４】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項４３に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項４５】
前記ポリオールは、エチレングリコール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項４３に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項４６】
前記製剤の投与経路が、経口投与、口腔内投与、粘膜投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、経皮投与及び腫瘍内投与から選択されることを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項４７】
液剤又は半固形剤の形態で存在することを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の不溶性薬物可溶化用粘膜吸着性製剤。
【請求項４８】
１）４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド化合物を０．０１〜９０重量％の１種以上の油に溶解する工程（工程１）；及び
２）前記工程１の混合物に０．０１〜２０重量％の一種以上の不溶性薬物を撹拌で完全に溶解する工程（工程２）を含有してなる、請求項２６に記載のの不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項４９】
前記混合物を、溶解を促進させるため、前記工程１で５０℃まで加熱することを特徴とする、請求項４８に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項５０】
前記混合物を、溶解を促進させるため、前記工程２で、、浴型ソニケータにより超音波処理することを特徴とする、請求項４８に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項５１】
前記方法が１種以上のモノグリセリド化合物、１種以上の油及び不溶性薬物を完全に混合して均質液体を製造する工程を含有してなる、請求項２６に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項５２】
前記混合物を、溶解を促進させるため、５０℃まで加熱し、そして浴型ソニケータにより超音波処理することを特徴とする、請求項５１に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項５３】
前記方法が、
１）４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド化合物、０．０１〜９０重量％の１種以上の油及び０．０１〜９０重量％の１種以上の乳化剤を完全に混合することにより粘稠液を製造する工程（工程１）；及び
１）前記工程１の混合物と不溶性薬物を完全に混合させることにより粘稠液を製造する工程（工程２）を含有してなる、請求項２７に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項５４】
前記液体を、溶解を促進させるため、前記工程１で５０℃まで加熱することを特徴とする、請求項５３に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項５５】
前記液体を、溶解を促進させるため、前記工程２で５０℃まで加熱することを特徴とする、請求項５３に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項５６】
前記液体を、溶解を促進させるため、前記工程２で浴型ソニケータにより超音波処理することを特徴とする、請求項５３に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項５７】
前記方法が
１）０．０１〜２０重量％の不溶性薬物を０．０１〜９０重量％の１種以上の油に完全に溶解させることにより油性液体を製造する工程（工程１）；及び２）前記工程１の液体と４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド化合物及び０．０１〜９０重量％の１種以上の乳化剤を完全に混合させることにより均質液体を製造する工程（工程２）を含有してなる、請求項２７に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【請求項５８】
前記液体を、溶解を促進させるため、前記工程２で５０℃まで加熱し、そして浴型ソニケータにより超音波処理することを特徴とする、請求項５７に記載の不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は不溶性薬物の可溶化のための新規な粘膜吸着性組成物；医薬化合物を含むその製剤；及びこれらの製造方法に関するもので、前記組成物は１種以上のモノグリセリド４〜９０重量％及び１種以上の油０．０１〜９０重量％からなる。また、本発明は乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化のための新規の組成物；医薬化合物を含むその製剤；及びその製造方法に関するもので、前記乳化剤を含む可溶化用組成物は１種以上のモノグリセリド４〜９０重量％、１種以上の油０．０１〜９０重量％及び１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％からなる。本発明の組成物は常温で液相又は半固相として存在するが、体温では粘膜吸着性を有する液相を形成するので、薬物伝達システムとして適合する。
【背景技術】
【０００２】
不溶性薬物の伝達システムの製造において、最も重要な段階は薬物の可溶化である。薬物の可溶化のため、いろいろの脂肪、脂質、油からなる組成物が開発されたが、かかる組成物は、腸内でリパーゼにより分解されるかあるいは胆汁酸塩により可溶化して混合ミセルを形成する過程により、封入された薬物の吸収率が減少する。このような点を克服し吸収率を増大させるため、小さなサイズの粒子が腸細胞に容易に吸収されるため、乳化剤によりナノサイズの脂質粒子を製造した。しかし、本発明者らは、油性組成物が水に均一に分散されなくても、粘膜吸着性があり、不溶性薬物を溶解する油性組成物は、経口投与時に封入された薬物の吸収率を高めることができるという事実を見つけた。
【０００３】
粘膜吸着性を有する薬物伝達システムは、経口、口腔内、鼻腔内投与によち、腸内の吸収細胞上に吸着された後、封入された薬物が吸収された場所の周辺に徐々に吸収されるので、経口投与又は傷口に直接問うよすると吸収率を向上させることができる。
【０００４】
粘膜吸着性薬物伝達システムとしては、ＤＥＡＥデキストラン、ポリカルボフィル、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボポール９３４（Carbopol 934, BF Goodrich, USA）などの高分子を用いる製剤が多く用いられる。脂質のうちには、モノグリセリドが高い粘膜吸着性を有していると知られている。モノグリセリドの粘膜吸着性は、これらが立方相又は六角相の前駆体として存在している場合に最高で。この前駆体のうち、メトロニダゾールベンゾエート、モノグリセリド及び不飽和トリグリセリドと少量（２０％）の水を含有してなる歯周炎治療用のエリゾールゲル（Elyzol  gel）［Norling et. al., Formulation of a drug delivery system based on a mixture of monoglycerides and triglycerides for use in the treatment of periodontal disease （1992） J. Clin. Periodontol. vol. 19, page 687-692］が市販されている。エリゾールを投与すると、歯周嚢内で粘膜吸着性の六角液晶相が形成される。
【０００５】
しかし、このような前駆体は直接粘膜細胞と接触する場合にだけ粘膜吸着性となる。前駆体が粘膜細胞と接触する前に腸液と接して、立方相又は六角相になると、粘膜吸着性の殆どを失ってしまう。仮に、前駆体が腸液を吸収する前に粘膜細胞に到達しても、腸内酵素により分解されてしまう。また、形成された立方相又は六角相は腸の限定された部分のみを覆い、薬物は付着した部位だけで吸収される。この問題は、モノグリセリドと水が形成する立方相が非常に高い粘性をを有するため、腸の下方に移動しないということから生じている。しかし、本発明の組成物は、組成物が腸内に流れるようにし、腸壁をコートする効果がある、粘性の低い油を含有している。したがって、腸全体を考慮すると、粘膜細胞と組成物の接触面積の単位あたりの薬物吸収量は増加する。
【０００６】
また、粘性が低いながらも薬物の溶解度が高い油を含有するため、薬物の含有量を増加させることができる。例えば、モデル薬物であるピレン（pyrene）の場合、モノオレインでの溶解度は４３．６ｍｇ／ｍｌであるが、飽和トリグリセリドであるトリカプリリンでの溶解度は９２．９ｍｇ／ｍｌである。したがって、組成物にトリカプリリンを添加することにより、より多量のピレンを溶解することができる。また、本発明の組成物は水を含有していないので、組成物は成分が酸化及び加水分解されずに、長期間安定である。
【０００７】
モノオレインは、粘性の低い液体であるときに粘膜吸着性である。純度の高い（純度９９．５％）モノオレインの融点は３７℃であり、ミベロール１８−１９（Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−９９）（Ｄａｎｉｓｃｏ社製、デンマーク）の融点は３５〜４０℃である。モノオレインの融点は体温と類似しているので、モノオレインを含有しているソフトカプセルが胃又は腸内に溶解すると、胃液又は腸液をそれぞれ吸収する。モノオレインが水を吸収して形成する立方層は３７℃で粘性が非常に高いゲルであるため、限定された接触部分のみをコートする。これに対して、本発明の組成物は粘性の低い相を形成するため、腸細胞をにコートすることができ、、より広い範囲で薬物吸収が可能となる。
【０００８】
モノグリセリドなしで油にだけ薬物を封入した場合は、組成物は腸に一時吸着されるが、油が吸収前に消化されてしまうので、薬物の吸収には効果的でない。しかし、モノグリセリドは消化されずにに直ちに粘膜細胞に吸収されるので、薬物も共に移送することができる。したがって、本発明のモノグリセリドと油の混合物を含有する組成物は、広範囲な腸の表面をコートでき、高濃度の薬物を封入でき、消化されずにに薬物吸収させることができる。
【０００９】
このようなモノグリセリドと油からなる組成物、又はモノグリセリド、油及び乳化剤からなる単一油相の組成物は、経口又は口腔内投与用の薬物伝達システムとして、未だ使用されたことがない。水と油を含有する組成物は経口投与用に使用されている。これはの場合には、油層に小さな水滴を形成するＬ２相を形成する。、薬物が内部に封入され、水滴から放出される。これらＬ２相の組成物は、本発明の組成物に比べて、いろいろの欠点がある。一旦水がこのシステムに導入されると、成分が酸化及び／又は加水分解されて安定性が損なわれる。不溶性薬物も時間の経過により析出される。また、服用量が添加した水量の分だけ増加する。
【００１０】
本発明の組成物が乳化剤を含有する場合は、乳化剤が、組成物を、腸運動が微粉末化工程を補助するので、直径数μｍの微粒子で腸内に分散させ役立つ。したがって、組成物が乳化剤を含有する場合、より広く腸壁をコートすることが可能である。
【００１１】
本発明者らは、モノグリセリドと油を含有する組成物が、不溶性薬物を溶解でき、薬物析出を阻止するのに役立ち、水に微粒子として分散され、経口投与されるとき、腸壁に吸着されて薬物の生体利用率を増大させることができるという事実を見つけた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、不溶性薬物の可溶化用組成物及びその製造方法を提供することある。本発明の他の目的は、薬物伝達システムとして使用するための、前記不溶性薬物の可溶化組成物に薬物が添加された製剤及びその製造方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、不溶性薬物を可溶化するための、モノグリセリドと油を含有してなる均一な油状の可溶化用組成物、及びその製造方法に関するものである。
【００１４】
また、本発明は前記可溶化組成物に医薬化合物が添加された新規な製剤及びその製造方法に関するものである。
【００１５】
また、本発明は前記の可溶化用組成物及び乳化剤を含有してなる、乳化剤を含む不溶性薬物可溶化用組成物及びその製造方法に関するものである。
【００１６】
また、本発明は乳化剤及び医薬化合物を含む上記の可溶化用組成物を含有してなる他の新規な製剤及びその製造方法に関するものである。
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本発明は不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物に関する。
【００１９】
具体的に、前記組成物は１種以上のモノグリセリド４〜９０重量％及び１種以上の油０．０１〜９０重量％からなる（組成物の総重量を基準）。
【００２０】
前記組成物は１種以上のモノグリセリド及び１種以上の油を常温で又は加温下で混合することにより製造することができる。
【００２１】
前記モノグリセリドは、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する１又はそれ以上のモノグリセリドからなる群より選択される。モノグリセリドとしては、モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン、モノエライジン及びモノエルシンからなる群、又は植物性又は動物性油のトリグリセリドから半合成されたモノグリセリドの混合物から選択されるのが好ましく、モノオレインがさらに好ましい。
【００２２】
前記油は、トリグリセリド、ヨード化油及び植物性又は動物性油からなる群より選択されるのが好ましい。
【００２３】
前記トリグリセリドとしては、炭素数２〜２０の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する１又はそれ以上のトリグリセリドからなる群より選択されるのが好ましい。例えば、トリアセチン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン又はトリオレインを使用することができる。
【００２４】
前記ヨード化油としては、リピオドール（Lipiodol）、エチオドール（Ethiodol)のようなヨード化ケシ油及びヨード化大豆油が含まれる。
【００２５】
前記植物性油としては、大豆油、綿実油、オリーブ油、ケシ油、アマニ油及びゴマ油が含まれる。
【００２６】
前記動物性油としては、スクアラン及びスクアレンが含まれる。
【００２７】
また、前記組成物に他の添加剤を５重量％以下でさらに添加することができる。例えば、不溶性薬物の可溶性を向上させるための、アルコール、ポリオール又はクレモフォア（Cremophor）を、酸化防止のための、トコフェロール又はトコフェロールアセテートを、そして薬物の吸収性を増進させるための、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸アルコールをさらに含有することができる。
【００２８】
前記可溶化用組成物は、４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド及び０．０１〜９０重量％の１種以上の油を５０℃以下の温度で混合して均一な混合物を得ることによって製造することができる。可溶化用組成物の製造で使用されるモノグリセリドと油は前述したようなものである。
【００２９】
前述した製造方法は、多くの可能性のある方法の一例に過ぎなく、その他の方法も上記組成物を製造するために使用することができる。
【００３０】
また、本発明は、乳化剤の添加された不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物を提供する。
【００３１】
より具体的に、前記組成物は、１種以上のモノグリセリド４〜９０重量％、１種以上の油０．０１〜９０重量％及び１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％よりなる（組成物の総重量を基準）。
【００３２】
前記組成物は１種以上のモノグリセリド、１種以上の油、及び１種以上の乳化剤を常温で又は加温下で添加することにより製造することができる。
【００３３】
前記モノグリセリド系化合物は、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する１又はそれ以上のモノグリセリドからなる群より選択される。モノグリセリドとしては、モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン、モノエライジン及びモノエルシンからなる群、又は植物性又は動物性油のトリグリセリドから半合成されたモノグリセリドの混合物から選択されるのが好ましく、モノオレインがさらに好ましい。
【００３４】
前記油としては、不溶性薬物を溶解させ得るトリグリセリド、ヨード化油及び植物性又は動物性油から選択することが好ましい。
【００３５】
前記トリグリセリドとしては、炭素数２〜２０個の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する１又はそれ以上のトリグリセリドからなる群より選択されるのが好ましい。例えば、トリアセチン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン又はトリオレインを使用することができる。
【００３６】
前記植物性油としては、大豆油、綿実油、オリーブ油、ケシ油、アマニ油及びゴマ油が含まれる。
【００３７】
前記植物性油としては、大豆油、綿実油、オリーブ油、ケシ油、アマニ油及びゴマ油が含まれる。
【００３８】
前記動物性油としては、スクアラン及びスクアレンが含まれる。  
【００３９】
前記乳化剤は、燐脂質、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、及び胆汁酸よりなる群より選択される。
【００４０】
前記燐脂質は、ホスファチジルコリン（PC）及びその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（PE）及びその誘導体、ホスファチジルセリン（PS）及びその誘導体、又は親水性高分子が脂質の頭部に結合された高分子脂質よりなる群より選択される。
【００４１】
前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー（poloxamer、Pluronicともいう；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、ソルビタンエステル（Span）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween）又はポリオキシエチレンエーテル（Brij）よりなる群より選択される。
【００４２】
前記陰イオン性界面活性剤は、ホスファチジルセリン（PS）及びその誘導体、ホスファチジン酸（PA）及びその誘導体又はドデシル硫酸ナトリウム（SDS）よりなる群より選択される。
【００４３】
前記陽イオン性界面活性剤は、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（DOTAP）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド（DDAB）、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド（DOTMA）、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン（DOEPC）及び３β−［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール（DC-Chol）よりなる群より選択される。
【００４４】
前記胆汁酸としては、コール酸、その塩及び誘導体；デオキシコール酸、その塩及び誘導体；ケノコール酸、その塩及び誘導体；及びリトコール酸、その塩及び誘導体よりなる群より選択される。
【００４５】
また、前記乳化剤を含有する組成物に他の添加剤を５重量％以内でさらに添加することができ、その例は脂肪酸、脂肪酸エステル及び脂肪酸あるこうーるである（組成物の総重量を基準）。例えば、組成物はさらに、薬物の可溶性をより向上させるため、アルコール、ポリオール又はクレモフォア、酸化防止のため、トコフェロール又はトコフェロールアセテート、薬物の吸収率を増大させるための、脂肪酸、脂肪酸のエステル誘導体又は脂肪酸のアルコール誘導体よりなっていてもよい。
【００４６】
前記乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用組成物は、４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド、０．０１〜９０重量％の１種以上の油及び０．０１〜９０重量％の１種以上の乳化剤を５０℃以下の温度で混合して均一な粘性の混合物を得ることにより製造することができる。可溶化用組成物の製造で使用可されるモノグリセリド、油及び乳化剤は前述したようなものである。
【００４７】
前述した多くの可能性のある製造方法の一例に過ぎず、他の製造方法も乳化剤を含有する上記組成物得るために使用することができる。
【００４８】
本発明による乳化剤を含むか又は含まない不溶性薬物の可溶化用組成物は、経口投与、口腔内投与、粘膜投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、経皮投与、腫瘍内投与より好ましくは経口投与、を含む様々のルートを介して投与することができる。
【００４９】
本発明の不溶性薬物の可溶化用組成物は、常温で保管するとき、その組成によってゲル状又は半固相で存在する。また、本発明の組成物は、組成物の物理的性質が変化せずまた各成分が経時敵に分解されないので、長期間安定である。また、本発明の不溶性薬物の可溶化用組成物は水又は水溶液に簡単に分散して、直径が５００ｎｍ以上の粒子を生じ、４００ｎｍでの吸光度が０．３５以上（好ましくは１〜４）である。上記本発明の不溶性薬物の可溶化用組成物の分散液は長期間経過時にも分散液に沈殿が生じないので、本発明の組成物は不溶性薬物の可溶化有効である。本発明の組成物は、腸内での粘膜吸着性が高いので、これは腸内の吸着細胞に吸着しさ、そこで薬物が細胞内に直接吸収されることができる。この組成物の粘度は腸壁の広い部位にわたって吸着するのに十分な程高い（およそ６０〜２００センチポイズ）ので、単位面積当り薬物吸収率を増大させる。本発明の不溶性薬物の可溶化用組成物中で薬物の生体利用率を向上させる他の要因は、モノグリセリドを含有していることであり、これは消化されずに腸細胞に吸収されることができる。
【００５０】
本発明は薬物伝達システムとして使用できる不溶性薬物の可溶化用製剤を提供する。
【００５１】
具体的に、前記製剤は、１種以上のモノグリセリド４〜９０重量％、１種以上の油０．０１〜９０重量％及び不溶性薬物０．０１〜２０重量％からなる（製剤の総重量を基準）。
【００５２】
前記製剤は、１種以上のモノグリセリド、１種以上の油及び不溶性薬物を常温で又は加温下で混合することにより製造することができる。
【００５３】
前記モノグリセリド系化合物は、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する１又はそれ以上のモノグリセリドからなる群より選択される。モノグリセリドとしては、モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン、モノエライジン及びモノエルシンからなる群、又は植物性又は動物性油のトリグリセリドから半合成されたモノグリセリドの混合物から選択されるのが好ましく、モノオレインがさらに好ましい。
【００５４】
前記油は、トリグリセリド、ヨード化油及び植物性又は動物性油からなる群より選択されるのが好ましい。
【００５５】
前記トリグリセリドとしては、炭素数２〜２０個の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する１又はそれ以上のトリグリセリドからなる群より選択されるのが好ましい。例えば、トリアセチン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン又はトリオレインを使用することができる。
【００５６】
前記ヨード化油としては、リピオドール（Lipiodol）、エチオドール（Ethiodol)のようなヨード化ケシ油及びヨード化大豆油が含まれる。
【００５７】
前記植物性油としては、大豆油、綿実油、オリーブ油、ケシ油、アマニ油及びゴマ油が含まれる。
【００５８】
前記動物性油としては、スクアラン及びスクアレンが含まれる。
【００５９】
本発明で使用することができる不溶性薬物の例は、抗ウイルス剤、ステロイド性消炎剤（SAID）、非ステロイド性消炎剤（NSAID）、抗生物質、抗真菌剤、ビタミン、ホルモン、レチノイン酸、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、抗癌剤、代謝拮抗剤、 縮瞳剤、コリン作動薬、 アドレナリン作用性拮抗剤、抗痙攣剤、抗不安剤、強力精神安定剤、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、蛋白同化ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤及び免疫賦活剤である。
【００６０】
また、前記製剤には他の添加剤を５重量％以内でさらに含有することができる。例えば、この組成物はさらに、不溶性薬物の可溶性を向上させるために、アルコール、ポリオール、クレモフォアなどを、酸化防止のために、トコフェロール、トコフェロールアセテートを、薬物の吸収性を増大させるために、脂肪酸、脂肪酸のエステル、脂肪酸のアルコールを含有することができる。
【００６１】
特に、これらの製剤を薬物伝達システムで投与する場合は、経口投与、口腔内投与、粘膜投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、経皮投与及び腫瘍内投与を含む各種の投与ルートを使用でき、経口投与がより好ましい。
【００６２】
前記不溶性薬物の可溶化用製剤の製造方法は；１）４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド化合物を０．０１〜９０重量％の１種以上の油に５０℃以下の温度で溶解して均一な混合物を得る工程（工程１）；及び２）０．０１〜２０重量％の１種以上の不溶性薬物を前記工程１の混合物に完全に溶解する工程（工程２）を含有してなる。
【００６３】
この可溶化用製剤の製造に用いられるモノグリセリド、油及び不溶性薬物は前述したものと同じである。
【００６４】
前記製造方法の工程２において、該混合は溶解工程を促進するために、撹拌又は浴型ソニケーター中で超音波処理することによって行うことができる。
【００６５】
また、前記製剤はつぎのようなを含有してなる方法によっても製造することができる。
１）４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド化合物、０．０１〜９０重量％の１種以上の油及び０．０１〜２０重量％の１種以上の不溶性薬物を混合する工程（工程１）；、及び２）前記工程１の混合物を完全に溶かして均一な液体を製造する工程（工程２）。
【００６６】
この可溶化用製剤の製造に用いられるモノグリセリド、油及び不溶性薬物は前述したものと同じである。
【００６７】
前記製造方法の工程２において、該混合は溶解工程を促進するために、５０℃以下の温度で撹拌又は浴型ソニケーター中で超音波処理することによって行うことができる。
【００６８】
上記の製造方法は多くの可能な方法の１例に過ぎず、他の製造方法も不溶性薬物の可溶化用製剤を得るために使用することができる。
【００６９】
また、本発明は乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用の粘膜吸着性組成物を薬物伝達システムとして使用する不溶性薬物の可溶化用製剤を提供する。
【００７０】
具体的には、前記製剤は、１種以上のモノグリセリド系化合物４〜９０重量％、１種以上の油０．０１〜９０重量％、１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％及び不溶性薬物０．０１〜２０重量％からなる（製剤の総重量を基準）。
【００７１】
前記製剤は、１種以上のモノグリセリド、１種以上の油、１種以上の乳化剤及び不溶性薬物を常温で又は加温下で添加？混合することにより製造することができる。
【００７２】
前記モノグリセリドは、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する１又はそれ以上のモノグリセリドからなる群より選択される。モノグリセリドは、モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン、モノエライジン、モノエルシン、及び植物性又は動物性油のトリグリセリドから半合成されたモノグリセリド及びそのの混合物からなる群より選択され、より好ましくはモノオレインである。
【００７３】
前記の不溶性薬物を溶解させする油は、トリグリセリド、ヨード化油、植物性又は動物性油から選択されることが好ましい。
【００７４】
前記トリグリセリドは、炭素数２〜２０個の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する１又はそれ以上のトリグリセリド系化合物からなる群より選択される。例えば、トリアセチン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、又はトリオレインを使用することができる。
【００７５】
前記ヨード化油は、リピオドール、エチオドールのようなヨード化ケシ油及びヨード化大豆油を含む。
【００７６】
前記植物性油は、大豆油、綿実油、オリーブ油、ケシ油、アマニ油及びゴマ油を含む。
【００７７】
前記動物性油は、スクアラン及びスクアレンを含む。
【００７８】
前記乳化剤は、燐脂質、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び胆汁酸からなる群より選択される。
【００７９】
前記燐脂質は、ホスファチジルコリン（PC）及びその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（PE）及びその誘導体、ホスファチジルセリン（PS）及びその誘導体及び親水性高分子が脂質の頭部に結合された高分子脂質からなる群より選択されるな。
【００８０】
前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー（Pluronicともいう；ポルオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、ソルビタンエステル（Span）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween）及びポリオキシエチレンエーテル（Brij）からなる群より選択される。
【００８１】
前記陰イオン性界面活性剤は、ホスファチジルセリン（PS）及びその誘導体、ホスファチジン酸（PA）及びその誘導体及びドデシル硫酸ナトリウム（SDS）からなる群より選択される。
【００８２】
前記陽イオン性界面活性剤としては、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（DOTAP）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド（DDAB）、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド（DOTMA）、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン（DOEPC）又は３β−［Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール（DC-Chol）からなる群より選択される。
【００８３】
前記胆汁酸としては、コール酸、その塩及び誘導体、デオキシコール酸、その塩及び誘導体、ケノコール酸、その塩及び誘導体、及びリトコール酸、その塩及び誘導体からなる群より選択される。
【００８４】
本発明で使用される前記不溶性薬物は、抗ウイルス剤、ステロイド性消炎剤（SAID）、非ステロイド性消炎剤（NSAID）、抗生物質、抗真菌剤、ビタミン、ホルモン、レチノイン酸、プロスタグランジン、プロスタサウクリン、抗癌剤、代謝拮抗剤、 縮瞳剤、コリン作動薬、 アドレナリン作用性拮抗剤、抗痙攣剤、抗不安剤、強力精神安定剤、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、蛋白同化ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤及び免疫賦活剤である。
【００８５】
前記乳化剤を含有する製剤に他の添加剤を５重量％以内で添加することができる。例えば、前記組成物はさらに、薬物の可溶性をより向上させるための、アルコール、ポリオール又はクレモフォアを、酸化防止のための、トコフェロール又はトコフェロールアセテートを、及び薬物の吸収性を増大させるための、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸アルコールを含有していてもよい。
本発明による乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用製剤は、経口投与、口腔内投与、粘膜投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、経皮投与、腫瘍内投与及びより好ましくは経口投与を含む多様なルートで投与できる、。
【００８６】
前記乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用の粘膜吸着性組成物を薬物伝達システムとして使用する不溶性薬物の可溶化用製剤の製造方法は、１）４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド化合物、０．０１〜９０重量％の１種以上の油及び０．０１〜９０重量％の１種以上の乳化剤を５０℃以下の温度で溶解しせて粘性の液体を製造して、均一な混合物を得る工程（工程１）；及び２）前記工程１の液体中で０．０１〜２０重量％の１種以上の不溶性薬物と混合して均一な液体製剤を製造する工程（工程２）を含有してなる。
【００８７】
この可溶可用製剤の製造に使用されるなモノグリセリド、油、乳化剤及び不溶性薬物は前述したものと同じである。
【００８８】
例えば、モノグリセリド化合物、油及び乳化剤を完全に溶解して得られる粘性の液体に不溶性薬物を添加した後、溶解工程を促進するために、混合物を常温又は５０℃以下の温度で撹拌するか又は３〜５分間超音波処理することができる。
【００８９】
前記乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用の粘膜吸着性組成物を薬物伝達システムとして使用する不溶性薬物の可溶化用製剤の他の製造方法は、１）０．０１〜９０重量％の１種以上の油と０．０１〜２０重量％の一種以上の不溶性薬物を混合し、浴型ソニケータで超音波処理して不溶性薬物を含有する粘性の液体を製造する（工程１）；及び２）前記工程１の液体中で０．０１〜９０重量％の１種以上の乳化剤及び４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリドを混合して均の液体製剤を製造する（工程２）を含有してなる。
【００９０】
可溶化用製剤の製造で使用されるモノグリセリド、油、乳化剤及び不溶性薬物は前述したものと同じである。
【００９１】
前述した製造方法は多くの可能な方法のうちの２例だけであり、乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用の粘膜吸着性組成物を薬物伝達システムとして使用する上記製剤を得るために、その他の製造方法も使用することができる。
【００９２】
本発明の不溶性薬物の可溶化用組成物は、それらが存在している温度によって液相又は半固相として存在する。このような製剤の物理的な状態は融点によって決まる。たいてい常温程度の温度では半固相として存在し、それ以上の温度では液相として存在する。また、前記製剤の融点は添加物の種類及び量によって決まる。製剤の一般的な性質の一つは、体温では粘性度の液体として存在して腸の広範囲な部位に吸着可能である。
【００９３】
このような粘性の液体、ゲル又は半固相の本発明の製剤は、経時的に組成物の物理的な性質が変化せず、不溶性薬物を含む各成分が変質しないので、長期間安定な製剤である。また、本発明の不溶性薬物の可溶化用液相製剤は、水又は水溶液に容易に分散し、直径３００ｎｍ以上の粒子を生成し、分散は時間が経過しても凝集をけいせいしないので、不溶性薬物をの効率のよい可溶化システムである。
【００９４】
（実施例）
以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００９５】
組成比の変化により製造された不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（１）
（１）不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物の製造
モノオレイン１ｇとトリカプリリン０．５ｇを混合し、４０℃に加温して、粘性の油性溶液である不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物を製造した。実施例１及び下記の実施例において使用したモノオレインはＭｙｖｅｒｏｌ１８−９９Ｋ（Ｄａｎｉｓｃｏ Ａ／Ｓ社製、デンマーク、コペンハーゲン）で、モノオレインの含量は８６．６重量％であった。
【００９６】
（２）製造された可溶化用組成物の特性分析
蒸留水３ｍｌをに前記液体相製剤２μｌに加えてエマルジョンを製造した後、エマルジョン粒子のサイズをマルヴァーン  ゼタサイザー（malvern Zetasizer: Malvern Instruments Limited, イギリス）を用いて測定した。平均粒子サイズ及び多分散性は、与えられた製剤を３回測定した測定値から得た（Orr, Encyclopedia of emulsion technology, 1, 369-404, 1985）。多分散性は、対数正規分布関数の対数メモリで表示される分散値として得た。下記の全ての実施例においても、粒子サイズ及び多分散性の測定に前記方法を使用した。
【００９７】
前記組成物は、常温下及び冷蔵庫中ではそれぞれ、半固形又は固形として存在するが、４０℃以上では液相として存在する。前記組成物を水中で１０秒間渦巻かすと、平均粒子サイズ５３０ｎｍの分散系が得られた。また、４００ｎｍでの吸光度は２．３６であった。
【実施例２】
【００９８】
組成比の変化により製造された不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（２）
モノオレイン１ｇとトリカプリリン１ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造し、粒子サイズ及び多分散性を実施例１の方法と同様に測定した。平均粒子サイズが７３０ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．２３であった。
【実施例３】
【００９９】
組成比の変化により製造されたる不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（３）
モノオレイン０．５ｇとトリカプリリン１ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造し、粒子サイズ及び多分散性を実施例１の方法と同様に測定した。平均粒子サイズは５５４ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．５４であった。
【０１００】
前記実施例１ないし３の結果を要約して下記表１に示した。
【０１０１】
【表１】
2005537280.tif 000003
【０１０２】
比較例１：モノオレインの分散
モノオレイン（純度９９．５％）（Nu-Chek Prep社製、Ｅｌｙｓｉａｎ、ＭＮ、米国）又はＭｙｖｅｒｏ１８−９９Ｋ（モノオレイン含量８６．６重量％）（Danisco A/S 社製、デンマークのコペンハーゲン）を水と混合した。に分散せずにく立方相を形成した。立方相は粘性が非常に大きく水に浮くため、粒子サイズ及び吸光度を測定することができなかった。
【実施例４】
【０１０３】
油及び組成比の変化により製造した不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（１）
モノオレイン１ｇとトリブチリン０．５ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズ及び多分散性を実施例１の方法と同様に測定した。平均粒子サイズ３０３ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は０．７８であった。
【実施例５】
【０１０４】
油及び組成比の変化により製造した不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（２）
モノオレイン１ｇとトリブチリン１ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ３１９ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は０．３７であった。
【実施例６】
【０１０５】
油及び組成比の変化により製造したる不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（３）
モノオレイン０．５ｇとトリブチリン１ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ９１６ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．１９であった。
【０１０６】
前記実施例４ないし６の結果を要約して下記表２に示した。
【０１０７】
【表２】
2005537280.tif 000004
【実施例７】
【０１０８】
油の変化により製造したる不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（１）
モノオレイン１ｇとスクアラン０．５ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズと多分散性をじっしれい１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ１５７０ｎｍの不安定な分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．４８であった。
【実施例８】
【０１０９】
油の変化による不溶性薬物の可溶化用組成物の製造（２）
モノオレイン１ｇとリピオドール（LIpiodol Ultra-fluid, Laboratorire Guerbet社製、フランス、ロジン含量：３８重量％）０．５ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。、粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平気粒子サイズ２４５ｎｍの不安定な分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は０．５７であった。
【０１１０】
前記実施例７及び８の結果を要約して下記表３に示した。
【０１１１】
【表３】
2005537280.tif 000005
【実施例９】
【０１１２】
組成比の変化により製造した乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（１）
モノオレイン１ｇ、トリカプリリン０．５ｇ及びツイン８０ ０．３ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。、粒子サイズ及び多分散性をを実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ５８３ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．６８であった。
【実施例１０】
【０１１３】
組成比の変化により製造した乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（２）
モノオレイン１ｇ、トリカプリリン１ｇ及びツイン８０ ０．３ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ３９７ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は０．９４であった。
【実施例１１】
【０１１４】
組成比の変化により製造した乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（３）
モノオレイン０．５ｇ、トリカプリリン１ｇ及びツイン８０ ０．３ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造た。粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ５８７ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は１．３２であった。
【０１１５】
前記実施例９ないし１１の結果を要約して下記表４に示した。
【０１１６】
【表４】
2005537280.tif 000006
【実施例１２】
【０１１７】
油及び組成比の変化により製造した乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（１）
モノオレイン１ｇ、トリブチリン０．５ｇ及びツイン８０ ０．３ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ１１６８ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．３５であった。
【実施例１３】
【０１１８】
油及び組成比の変化により製造した乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（２）
モノオレイン１ｇ、トリブチリン１ｇ及びツイン８０ ０．３ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ１７０ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は０．４１であった。
【実施例１４】
【０１１９】
油及び組成比の変化により製造した乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（３）
モノオレイン０．５ｇ、トリブチリン１ｇ及びツイン８０ ０．３ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ６５０ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．５６であった。
【０１２０】
前記実施例１２ないし１４の結果を要約してして下記表５に示した。
【０１２１】
【表５】
2005537280.tif 000007
【実施例１５】
【０１２２】
油の変化により製造した乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（１）
モノオレイン１ｇ、スクアラン０．５ｇ、及びツイン８０ ０．３ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ５０６ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は１．７５であった。
【実施例１６】
【０１２３】
油の変化により製造した乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物（２）
モノオレイン１ｇ、リピオドール０．５ｇ及びツイン８０ ０．３ｇを使用したことを除き、実施例１と同様な方法で組成物を製造した。粒子サイズ及び多分散性を実施例１と同様な方法で測定した。平均粒子サイズ９１３ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は３．１０であった。
【０１２４】
前記実施例１５及び１６の結果を要約して下記表６に示した。
【０１２５】
【表６】
2005537280.tif 000008
【実施例１７】
【０１２６】
不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造（１）
モノオレイン１ｇ、トリカプリリン０．５ｇ及び不溶性薬物であるサイクロスポリンＡ １５ｍｇを混合し、４０℃に加音して粘性の油性溶液である不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着用製剤を製造した。実施例１と同様な方法で粒子サイズ及び多分散性を測定した。平均粒子サイズ１５２５ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は１．３９であった。
【実施例１８】
【０１２７】
不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造（２）
モノオレイン１ｇ、トリカプリリン０．５ｇ及び不溶性薬物であるフェロジピン（felodipin）１５ｍｇを使用したことを除き、実施例１７と同様な方法で不溶性薬物の溶解用粘膜吸着性製剤を製造した。実施例１と同様な方法で平均粒子サイズ及び多分散性を測定した。平均粒子サイズ９５３ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は１．８５であった。
【０１２８】
前記実施例１７及び１８の結果を要約して下記表７に示した。
【０１２９】
【表７】
2005537280.tif 000009
【実施例１９】
【０１３０】
不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造（３）
実施例１ないし８で製造した組成物１ｇ及びピレン０．４ｍｇ混合し４０℃に加温して不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤を製造した。実施例１と同様な方法で粒子サイズ及び多分散性を測定した。実施例１９の結果を要約して下記表８に示した。
【０１３１】
【表８】
2005537280.tif 000010
【実施例２０】
【０１３２】
不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造（４）
モノオレイン１ｇ、トリカプリリン０．５ｇ及びピレン５５ｍｇを使用したことを除き、実施例１７と同様な方法で不溶性薬物の溶解用粘膜吸着性液相製剤を製造した。実施例１と同様な方法で粒子サイズ及び多分散性をを測定した。平均粒子サイズ７３８ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．３５であった。
【実施例２１】
【０１３３】
乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造（１）
モノオレイン１ｇ、トリカプリリン０．５ｇ、ツイン８０ ０．３ｇ及びに不溶性薬物であるサイクロスポリンＡ １８ｍｇを混合して粘性の油性溶液である、不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤を製造した。実施例１と同様な方法で粒子サイズ及び多分散性を測定した。平均粒子サイズ１９４０ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．１３であった。
【実施例２２】
【０１３４】
乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造（２）
モノオレイン１ｇ、トリカプリリン０．５ｇ、ツイン８０ ０．３ｇ及び不溶性薬物であるフェロジピン１８ｍｇを使用混合したことを除き、実施例２０と同様な方法で不溶性薬物の溶解用粘膜吸着性製剤を製造した。実施例１と同様な方法で粒子サイズ及び多分散性を測定した。平均粒子サイズ８３８ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．６３であった。
【０１３５】
前記実施例２１及び２２の結果を要約して下記表９に示した。
【０１３６】
【表９】
2005537280.tif 000011
【実施例２３】
【０１３７】
乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造（３）
実施例９ないし１６で製造した組成物１ｇ及びピレン０．４ｍｇを混合し、４０℃に加温熱して不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤を製造した。実施例１と同様な方法で粒子サイズ及び多分散性を測定した。実施例１９の結果を要約して下記表１０に示した。
【０１３８】
【表１０】
2005537280.tif 000012
【実施例２４】
【０１３９】
乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の製造（４）
モノオレイン１ｇ、トリカプリリン０．５ｇ、ツイン８０ ０．３ｇ及び不溶性薬物であるピレン６５．３ｍｇを使用したことを除き、実施例２０と同様な方法で不溶性薬物の溶解用粘膜吸着性製剤を製造した。実施例１と同様な方法で形粒子サイズ及び多分散性を測定した。平均粒子サイズ６９８ｎｍの分散系が得られた。４００ｎｍでの吸光度は２．９３であった。
【実施例２５】
【０１４０】
不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の生体内（In vivo）経口投与
前記実施例２０で製造した不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤を用いて動物実験を行った。
（１）不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の経口投与
ピレン２ｍｇを含む粘膜吸着性製剤５６μｌをＢａｌｂ／Ｃマウス（６〜７週齢、雌性）を４時間絶食させた後、胃ゾンデ（gastric sonde）で経口投与した。比較群として、ピレンを含有したトリカプリリンエマルジョンを製造した。トリカプリリンエマルジョンは、トリカプリリン、ツイン８０及びピレンを８６．５：９．５：４の重量比で混合し、混合物を５０℃に加熱して完全に全く溶解した。この混合物１ｍｌを９ｍｌの水と混合し、プローブタイプのソニケータ（High intensity ultrasonic processor, microprocessor control, 600-Watt model）で２分間超音波処理を行った。製造されたエマルジョンの粒子サイズ及び多分散性はそれぞれ１０３ｎｍ及び０．２であり、４００ｎｍでの吸光度は０．３であった。ピレン２ｍｇを含むトリカプリリンエマルジョン５００μｌを経口投与して比較した。製剤投与後、１時間、２時間、３時間、４時間及び６時間後に血液及び各臓器内のピレンの濃度を測定した。
【０１４１】
（２）血中及び器官内のピレン濃度の側定
動物から採血した血液及び摘出した臓器をメタノール８重量倍）と混合し、１４０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離した。混合物を遠心分離した後、上澄液を取り、ピレンの濃度を蛍光分析（λｅｘ＝３３６ｎｍ、λｅｍ＝３８９ｎｍ）で測定した。。経口投与１時間経過後の、各臓器及び血液中のピレンの濃度を図１に示す。ピレンのような不溶性化学物質は、トリカプリリンエマルジョンのような疎水性粒子可溶化されているときに腸内細胞に吸収されることがよく知られている。本発明の粘性の液相製剤に可溶化されたピレンも体内に吸収されることは特筆すべきことである。また、図２に示すように、腸内のピレン濃度は、比較群のトリカプリリンエマルジョンの場合と同様に、時間経過によって増加する。
【実施例２６】
【０１４２】
乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の生体内経口投与実験１
前記実施例２４で製造した不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤を用いて動物実験を行った。
（１）不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性製剤の経口投与
ピレン２ｍｇを含む粘膜吸着性製剤５６μｌをＢａｌｂ／Ｃマウス（６〜７週齢、雌性）を４時間絶食させた後、胃ゾンデを用いて投与した。実施例２５のようにピレンを含有するトリカプリリンエマルジョンを製造し、比較群として経口投与した。薬物投与後、１時間及び２時間後に血液及び各臓器内のピレン濃度を測定した。
【０１４３】
（２）血中及び器官内のピレン濃度の測定
経口投与１時間経過後、各臓器でのピレンの濃度を実施例２５と同様な方法で定量して図３に示す。ピレンのような不溶性化学物質は、トリカプリリンエマルジョン可溶化されているときに腸内細胞に吸収されることがよく知られている。本発明の製剤、粘性の液相製剤に可溶化されたピレンが体内に吸収されることは特筆すべきことである。また、図４に示すように、腸内のピレン濃度は比較群のトリカプリリンエマルジョンより多く時間経過によって増加する。
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
以上説明したように、本発明による、不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物は不溶性薬物を安定に可溶化させることが可能であるのみならず、水に分散しても不溶性薬物の沈殿を形成しない。本発明による、不溶性薬物の可溶化用粘膜吸着性組成物はカプセル化でき、不溶性薬物の吸収を効果的に増大でき、経口投与及び腹腔内投与に適し、また腫瘍細胞を効率的に消滅できる。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】図１は本発明の実施例２０の不溶性薬物の可溶化用液相製剤を経口投与した後、血中及び臓器内のピレンの濃度を示すグラフである。ピレンの定量分析はＨＰＬＣ法で行った。比較群としてピレンを含有するトリカプリリンエマルジョンを経口投与した。  −■−：本発明の不溶性薬物の可溶化用液相製剤を経口投与した群（ピレン２ｍｇ投与、液相製剤の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：ピレン＝６４．３：３２．２：３．５、実施例２０の液相製剤）  −□−：トリカプリリンエマルジョンを経口投与した群（ピレン２ｍｇ投与、エマルジョンの重量比、トリカプリリン：ツイン８０：ピレン：水＝８．６５：０．９５：０．４：９０、実施例２５の比較群）
【図２】図２は本発明の実施例２０の不溶性薬物の可溶化用液相製剤を経口投与した後、１時間又は２時間経過後の、腸内のピレン濃度を示すグラフである。ピレンの定量分析はＨＰＬＣ法でおこなった。比較群として、ピレンを含有するトリカプリリンエマルジョンを経口投与した。  実験群：本発明の不溶性薬物の可溶化用液相製剤を経口投与した群（ピレン２ｍｇ投与、液相製剤の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：ピレン＝６４．３：３２．２：３．５、実施例２０の液相製剤）  比較群：トリカプリリンエマルジョンを経口投与した群（ピレン２ｍｇ投与、エマルジョンの重量比、トリカプリリン：ツイン８０：ピレン：水＝８．６５：０．９５：０．４：９０、実施例２５の比較群）  −■−：投与後１時間経過後、腸内のピレン濃度  −□−：投与後２時間経過後、腸内のピレン濃度
【図３】図３は本発明の実施例２４の乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用液相製剤を経口投与した後、血中及び臓器内のピレンの濃度を示すグラフである。ピレンの定量分析はＨＰＬＣ法で行った。比較群としてピレンを含有するトリカプリリンエマルジョンを経口投与した。  −■−：本発明の不溶性薬物の可溶化用液相製剤を経口投与した群（ピレン２ｍｇ投与、液相製剤の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：ツイン８０：ピレン＝５３．６：２６．８：１６．１：３．５、実施例２４の液相製剤）  −□−：トリカプリリンエマルジョンを経口投与した群（ピレン２ｍｇ投与、エマルジョンの重量比、トリカプリリン：ツイン８０：ピレン：水＝８．６５：０．９５：０．４：９０、実施例２５の比較群）
【図４】図４は本発明の実施例２４の乳化剤を含む不溶性薬物の可溶化用液相製剤を経口投与した後、１時間又は２時間経過後、腸内のピレン濃度を示すグラフである。ピレンの定量分析はＨＰＬＣ法で行った。比較群として、ピレンを含有するトリカプリリンエマルジョンを経口投与した。  実験群：本発明の不溶性薬物の可溶化用液相製剤を経口投与した群（ピレン２ｍｇ投与、液相の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：ツイン８０：ピレン＝５３．６：２６．８：１６．１：３．５、実施例２４の液相製剤）  比較群：トリカプリリンエマルジョンを経口投与した群（ピレン２ｍｇ投与、エマルジョンの重量比、トリカプリリン：ツイン８０：ピレン：水＝８．６５：０．９５：０．４：９０、実施例２５の比較群）  −■−：投与後１時間経過後、腸内のピレン濃度  −□−：投与後２時間経過後、腸内のピレン濃度
【図１】
2005537280.tif 000013
【図２】
2005537280.tif 000014
【図３】
2005537280.tif 000015
【図４】
2005537280.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月18日(2005.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
【表５】
2005537280.tif 000017
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
【表６】
2005537280.tif 000018
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
【表８】
2005537280.tif 000019
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
【表９】
2005537280.tif 000020
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
【表１０】
2005537280.tif 000021
【国際調査報告】
2005537280.tif 000022
2005537280.tif 000023