(57)【要約】本発明の化合物は、線維筋肉痛の治療に有用な二環式または三環式アミノ酸である。１種以上のこれらの化合物を含有する線維筋肉痛治療用医薬組成物も含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）：
【化１】
2005539092.tif 000127
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルおよびベンジルからそれぞれ独立して選択され、ただし、式（ＸＶＩＩ）のトリシクロオクタン化合物の場合以外は、Ｒ１およびＲ２は同時に水素ではない）
のいずれかの化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒物；またはそのプロドラッグの、線維筋肉痛治療用薬剤製造における使用。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が共に水素またはメチルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物が以下の化合物から選択される、請求項１または２に記載の使用：
（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノメチル−１，５−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−１，５−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−酢酸；
シス−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−２，４−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
トランス−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−２，４−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３−アミノメチル−６，７−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−３−アミノメチル−６，７−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−７−アミノメチル−３，３−ジメチル−トリシクロ［３．３．０．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５．２．０］ノン−８−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５．２．０］ノン−８−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５．２．０］ノン−８−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５．２．０］ノン−８−イル）−酢酸。
【請求項４】
化合物が以下の化合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用：
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸；
［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸；
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸；
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］−酢酸；および
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］−酢酸。
【請求項５】
化合物が［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
治療に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）の化合物を、線維筋肉痛の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、線維筋肉痛の治療方法。
【請求項７】
治療に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む、線維筋肉痛を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、線維筋肉痛の治療における新規な環状アミノ酸の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ガバペンチン（ニューロンチン（登録商標））は、でんかんの治療に有用であり、そして最近では神経性の痛みの治療に有効である可能性が示されている、抗痙攣薬である。それは構造式：
【０００３】
【化１】
2005539092.tif 000002
【０００４】
の１−（アミノメチル）−シクロヘキシル酢酸である。
ガバペンチンは、式：
【０００５】
【化２】
2005539092.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基であり、ｎは４、５または６である）
の一連の化合物の１つである。これらの化合物はＵＳ−Ａ−４０２４１７５およびその分割出願ＵＳ−Ａ−４０８７５４４に記載されている。それらには次の使用が開示されている：チオセミカルバジド誘導痙攣からの防護；カルディアゾール痙攣；大脳疾患、てんかん、失神発作、運動低下症、および頭蓋外傷からの防護：並びに大脳機能の改善。これらの化合物は老人の患者に有用である。上記の２つの特許は参照することによってここに記載されたものとする。
【０００７】
ＷＯ９９／２１８２４（これも参照することによってここに記載されたものとする）には、てんかん、失神発作、神経変性疾患、うつ病、不安、パニック、痛み、神経病理学的疾患、胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症、特に関節炎の治療に有用である別の環状アミノ酸が開示されている。開示されている化合物には式：
【０００８】
【化３】
2005539092.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒは水素または低級アルキルであり；Ｒ１〜Ｒ８は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＲ１５からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ１〜Ｒ８は同時に水素であることはない）
の化合物が含まれる。
【００１０】
国際特許出願公開ＷＯ０１２８９７８（米国特許出願ＵＳ６０／１６０７２５に相当する）には、一連の新規な二環式アミノ酸、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらのプロドラッグが記載されている：
【００１１】
【化４】
2005539092.tif 000005
【００１２】
ここで、ｎは１〜４の整数であり、立体中心がある場合、各中心は独立してＲまたはＳであり、好ましい化合物は、ｎが２〜４の整数である上記式Ｉ〜ＩＶの化合物である。これらの化合物は、てんかん、失神発作、運動低下症、および頭蓋疾患、神経変性疾患、うつ病、不安、パニック、痛み、神経病理学的疾患、および睡眠障害を含む様々な疾患の治療に有用であると記載されている。
【００１３】
特許出願ＥＰ０１４００２１４．１には、内臓の痛みおよび胃腸疾患の予防および治療への上記式Ｉ〜ＩＶの化合物の使用が開示されている。
本発明の優先権主張日には未公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１１４６には、多くの疾患に下記式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）の本発明の化合物が用いられることが開示されている。線維筋肉痛は適当な用途として具体的に挙げられていない。ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１１４６の記載は全て参照することによってここに記載されたものとする。
【００１４】
Farrar等, Pain 94, 149-158 (2001)は、線維筋肉痛の治療における別のα−２−デルタリガンド、プレガバリンの有効性を説明する未公開臨床試験からのデータを参照かつ使用している。
【００１５】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）：
【００１６】
【化５】
2005539092.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルおよびベンジルからそれぞれ独立して選択され、ただし、式（ＸＶＩＩ）のトリシクロオクタン化合物の場合以外は、Ｒ１およびＲ２は同時に水素ではない）
から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒物もしくはそのプロドラッグの、線維筋肉痛治療用薬剤製造における使用を提供するものである。
【００１８】
適した化合物（それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む）は以下の化合物である：
（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノメチル−１，５−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−１，５−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−酢酸；
シス−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−２，４−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
トランス−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−２，４−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３−アミノメチル−６，７−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−３−アミノメチル−６，７−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−７−アミノメチル−３，３−ジメチル−トリシクロ［３．３．０．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５．２．０］ノン−８−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５．２．０］ノン−８−イル）−酢酸；
（（１Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５．２．０］ノン−８−イル）−酢酸；
（（１Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５．２．０］ノン−８−イル）−酢酸。
【００１９】
好ましい化合物（それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む）は以下の化合物である：
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸；
［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸；
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸；
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］−酢酸；
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］−酢酸。
【００２０】
特に好ましい化合物（それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む）は、  ［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸である。
【００２１】
本発明の化合物は、水和形を含む非溶媒和形並びに溶媒和形で存在することができる。一般に、同位体置換を含んでいてもよい水和形を含む溶媒和形（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）は、非溶媒和形と同等であり、本発明の範囲に包含される。
【００２２】
本発明の特定の化合物は１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ（Ｄ）またはＳ（Ｌ）形態で存在しうる。本発明には、全ての光学的対掌体およびエピマー並びにそれらの適切な混合物が含まれる。ジアステレオマーまたはシスおよびトランス異性体の分離は、一般的な技術、例えば、本発明の化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって行うことができる。本発明の化合物個々の光学的対掌体はまた、相当する光学的に純粋な中間体から、あるいは適当なキラル支持体を用いる相当するラセミ化合物のＨＰＬＣによって、または相当するラセミ化合物と適当な光学的に活性な酸もしくは塩基との反応により形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によって適切に製造しうる。
【００２３】
アミノ酸は両性であるので、薬理学的に適合する塩は適切な非毒性無機もしくは有機酸または塩基の塩でありうる。適した酸付加塩は、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、ベシレート、炭酸水素塩／炭酸塩、カムシレート、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エディシレート、メシレート、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルコヘプタン酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシレート、トシレート、ハイベンゼート、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシレート、およびパモエート塩である。適した塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ジオラミン、オラミン、アルギニン、グリシン、トロメタミン、ベンザチン、リシン、メグルミンおよびジエチルアミン塩である。第４アンモニウムイオンとの塩はまた、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンで製造することができる。本発明の化合物はまた双性イオンとして形成しうる。
【００２４】
本発明の化合物の適した塩は塩酸塩である。適当な塩については、Berge等, J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977を参照。
多形体も本発明の化合物の範囲に含まれる。
【００２５】
上記化合物のプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。経口投与薬の有効性は、粘膜上皮を通り抜ける薬剤の効率的な輸送および腸肝循環におけるその安定性による。経口投与ほど有効ではないが非経口投与後に有効である、あるいは血漿半減期が短すぎると考えられる薬剤は、プロドラッグ形に化学的に変えうる。プロドラッグは、化学的に変えられた薬剤であり、作用部位で生物学的に不活性でありうるが、１種以上の酵素または生体内プロセスによって元の生物活性形に分解または変化しうる。この化学的に変えられた薬剤、すなわちプロドラッグは、元の形とは異なる薬物速度論特性を有し、粘膜上皮を通してのより容易な吸収性、より良好な塩の配合および／または溶解性、全身的な安定性の改善（例えば、血漿半減期の増加）を可能にする。これらの化学的な変更を以下に示す：
（１）例えばエステラーゼまたはリパーゼによって、開裂されるエステルまたはアミド誘導体。エステル誘導体の場合、エステルは公知の方法によって薬剤分子のカルボン酸部分から誘導される。アミド誘導体の場合、アミドは公知の方法によって薬剤分子のカルボン酸部分またはアミン部分から誘導される。
【００２６】
（２）特異的または非特異的プロテイナーゼによって認められるペプチド。ペプチドは公知の方法によって薬剤分子のアミンまたはカルボン酸部分とのアミド結合形成により薬剤分子に結合しうる。
【００２７】
（３）プロドラッグ形または変形プロドラッグ形の膜選択により作用部位に蓄積する誘導体。
（４）１〜３のいずれかの組み合わせ。
【００２８】
さらに、H. Bundgaardの「Design of Prodrugs」(Elsevier) 1985に記載のような、「前駆部分（pro-moieties）」として本技術分野における当業者に公知の特定部分を、適切な官能基上に置いて（そのような官能基が本発明の化合物に存在するとき）、同様に「プロドラッグ」を形成しうることは、本技術分野における当業者にとって明らかなことである。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の別の化合物のプロドラッグとしても働きうる。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグはいずれも本発明の範囲に入る。
【００２９】
特定の薬剤の経口吸収が「ソフト」４級塩の製剤によって増加することは研究が示している。この４級塩は、通常の４級塩、例えば、Ｒ−Ｎ＋（ＣＨ３）３とは異なり、加水分解時に活性薬剤を放出することができるので、「ソフト」４級塩と称される。「ソフト」４級塩は基本薬剤またはその塩と比較して有用な物理的性質を有する。塩酸塩のような他の塩と比較して水溶性を高めうるが、腸からの薬剤の吸収を高めうることがより重要である。吸収の増加はおそらく、「ソフト」４級塩が界面活性を有し、そして腸の上皮により効果的に浸透することができるミセルおよび胆汁酸等との非イオン化イオン対を形成することが可能であるという事実によるのであろう。吸収後、プロドラッグは急速に加水分解され、活性な元の薬剤が放たれる。
【００３０】
アミノアセチル−グリコール酸および−乳酸エステルはアミノ酸のプロドラッグとして知られている（Wermuth C. G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435）。アミノ酸のカルボニル基は公知の方法でエステル化することができる。プロドラッグおよびソフトドラッグは本技術分野において知られている（Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361-368）。これらの２つの引例は参照することによってここに記載されたものとする。
【００３１】
本発明の化合物の生物学的活性は、［３Ｈ］ガバペンチンおよびブタの脳組織から誘導されるα２δサブユニットを用いる放射性リガンド結合分析で測定しうる（Gee N. S., Brown J. P., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N. ADVANCEADVANCE J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776）。結果はμＭまたはｎＭ  α２δ結合親和力で表しうる。
【００３２】
治療化合物は、限定されないが、例えば、次のルートで投与することができる：錠剤、カプセル、マルチ−およびナノ−微粒子、ゲル、フィルム（粘膜付着性のものを含む）、粉末、オウビュール、エリキシル、ロゼンジ（液体が充填されたものを含む）、かむもの、溶液、懸濁液およびスプレーの形での経口、口内または舌下ルート。本発明の化合物はまた、LiangおよびChenによるAshley Publications, 2001に記載のような、浸透投与形として、または高エネルギー分散液の形または被覆粒子もしくは速溶解性、速崩壊性投与形として投与しうる。
【００３３】
治療化合物はまた注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、十二指腸内、もしくは腹腔内、動脈内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、脊髄内または皮下注射によって投与することができ、あるいはこれらは注入、針不使用の注射またはインプラント注射法によって投与しうる。
【００３４】
さらに、治療化合物は鼻内投与または吸入投与することもできる。
あるいは、治療化合物は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスティングパウダー、包帯、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエファー、インプラント、スポンジ、ファイバー、帯具、ミクロエマルジョン、およびこれらの組み合わせの形で、皮膚、粘膜への局所投与または経皮投与しうる。
【００３５】
あるいは、治療化合物は、例えば座薬またはペッサリーの形で、直腸投与してもよい。それらはまた、膣ルートで投与してもよい。
治療化合物はまた、眼のルートで投与してもよい。それらはまた、限定されないが、例えば点滴剤を用いて、耳に投与してもよい。
【００３６】
治療化合物はまた、シクロデキストリンと組み合わせて用いてもよい。α−、β−およびγ−シクロデキストリンは最も一般的に用いられており、適当な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【００３７】
「投与」という用語には、ウイルスまたは非ウイルス技術による放出が含まれる。ウイルス放出メカニズムには、限定されないが、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、およびバキュロウイルスベクターが含まれる。非ウイルス放出メカニズムには、脂質仲介形質移入、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、陽イオンフェイシャル両親媒性物質（ＣＦＡ）、およびこれらの組み合わせが含まれる。そのような放出メカニズムのルートには、限定されないが、粘膜、鼻、口、非経口、胃腸、局所または舌下ルートが含まれる。
【００３８】
治療化合物の薬剤は単位用量形であるのが好ましい。そのような形では、製剤は、適量の活性成分を含有する単位投与量に小分けされる。単位用量形はパッケージされた製剤であり、パッケージには、個別量の製剤、例えば、小包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤が入っている。また、単位用量形はカプセル、錠剤またはロゼンジそれ自体でもよく、あるいは適切な数のパッケージされた形のものでもよい。単位投与量製剤中の活性成分の量は、個々の用途および活性成分の効力により、０．１ｍｇ〜１ｇで変化または調整しうる。医療用では、薬剤は、例えば１００または３００ｍｇのカプセルとして、１日に３回投与しうる。治療用では、本発明の薬学的方法で用いられる化合物は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の初期投与量で投与される。１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲が好ましい。しかしながら、投与量は、患者の要件、治療すべき状態の重症度、および用いる化合物により変化させうる。個々の状況に適した用量は、本技術分野に熟知したものによって決定される。一般に、治療は、化合物の最適投与量より少ない容量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させる。望ましいならば、全体の日用量を分割し、その日の間に分けて投与してもよい。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、望ましいならば、１種以上の他の適合する治療薬を含有していてもよい。特に、組成物は、上に挙げたような痛みの治療に有用な１種以上の化合物と組み合わせることもできる。従って、本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）から選択される化合物、１種以上の他の薬理学的に活性な薬剤および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
一般的な方法
上記化合物は以下のケトン（１）〜（１２）から合成することができ、式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有する：
【００４１】
【化６】
2005539092.tif 000007
【００４２】
上記式（１）〜（６）の中間体は新規なものと考えられ、本発明の別の側面を構成する。本発明の特に適した中間体ケトンは：
【００４３】
【化７】
2005539092.tif 000008
【００４４】
から選択される。
上記ケトンの様々な合成法は以下に示す：
Ａ．ケトン１〜１２の合成
（１）タイプ（１）のケトンの合成
【００４５】
【化８】
2005539092.tif 000009
【００４６】
例えば：
【００４７】
【化９】
2005539092.tif 000010
【００４８】
（ａ）公知のジエステル（１３）をジオール（１４）に、例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような有機溶媒中、０℃から還流温度で、水素化リチウムアルミニウムによって還元する。
【００４９】
（ｂ）ジオール（１４）を、−６０℃〜４０℃で、ピリジン中の塩化メチルスルホニルまたはジクロロメタン中のトリエチルアミンに加えて、式（１５）のジメシレートを製造する。
【００５０】
（ｃ）ジメシレート（１５）を、０℃から還流温度で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中の水素化リチウムアルミニウムの溶液に加えて、式（１６）のアルケンを製造する。
【００５１】
（ｄ）上記アルケン（１６）を
・  四塩化炭素または酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物に加え、これに水、過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）を加え、−４０℃〜８０℃で攪拌して、式（１７）のカルボン酸を製造する；あるいは
・  臭化テトラブチルアンモニウムのような相転移触媒の存在下、水およびジクロロメタン中の過マンガン酸カリウムの混合物に加えて、（１７）を製造する。
【００５２】
（ｅ）カルボン酸（１７）を、メタノールのようなアルコールと硫酸または塩酸のような濃縮酸との混合物に室温から還流温度で加えて、式（１８）のジエステルを製造する。
【００５３】
（ｆ）上記ジエステル（１８）を、テトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基に還流温度で加えて、ケトン（１９）を得る。
【００５４】
（ｇ）上記ケトン（１９）を、ジメチルスルホキシドと水との混合物に１００〜１８０℃で加えて、式（２０）のケトンを製造する。
【００５５】
（２）タイプ（４）および（５）のケトンの合成
【００５６】
【化１０】
2005539092.tif 000011
【００５７】
例えば：
【００５８】
【化１１】
2005539092.tif 000012
【００５９】
（ａ）公知のアルケン（２１）（B. D. Kramer, P. D. Bartlett, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 3934参照）をジシアミルボラン、テキシルボランまたは９−ＢＢＮのようなオルガノボランと、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃から室温にて混合する。得られるオルガノボランを濃縮水酸化ナトリウムおよび過酸化水素との溶液と混合して、式（２２）のアルコールを得る。
【００６０】
（ｂ）アルコール（２２）を、例えば、三酸化クロム、ジクロム酸ピリジニウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤を用いて、ジクロロメタンまたはアセトンのような溶媒中で酸化して、式（２３）のケトンを得る。
【００６１】
出発物質が公知のアルケン（２４）（B. D. Kramer, P. D. Bartlett,  上記参照）である以外、同様なプロセスをケトン（２５）について用いることができる。
【００６２】
（３）タイプ（３）のケトンの合成
【００６３】
【化１２】
2005539092.tif 000013
【００６４】
例えば：
【００６５】
【化１３】
2005539092.tif 000014
【００６６】
（ａ）公知のケトン（２７）（特許出願ＵＳ６０／１６０７２５参照）を、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基、次に、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中のヨウ化メチルのようなメチル化剤に−１００℃から室温で加えて、式（２８）のケトンを得る。
【００６７】
（ｂ）上記式（４６）のケトンをヨウ化メチルのようなメチル化剤で、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、−１００℃から室温にてさらにメチル化して、式（２９）のケトンを得る。
【００６８】
（４）タイプ（９）および（１０）のケトンの合成
【００６９】
【化１４】
2005539092.tif 000015
【００７０】
これらのケトンは公知の化合物である。L. Y. Chen, L. Ghosez, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 4467; C. Houge, A. M. Frisque-Hesbain, A. Mockel, L. Ghosez, J. P. Declercq, G. Germain, M. Van Meerssche, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104,2920参照。
【００７１】
これらのケトンはまた、一般式（７９）：
【００７２】
【化１５】
2005539092.tif 000016
【００７３】
の公知の不飽和ケトンから、酢酸エチルのような適当な溶媒中のＰｄ／Ｃのような適当な触媒での水素添加による還元によって製造することもできる。
【００７４】
（５）タイプ（２）のケトンの合成
【００７５】
【化１６】
2005539092.tif 000017
【００７６】
例えば：
【００７７】
【化１７】
2005539092.tif 000018
【００７８】
（ａ）公知のカルバメート（３０）（W. Von der Saal, R. Reinhardt, H. M. Seidenspinner, J. Stawitz, H. Quast, Liebigs Ann, Chem., 1989, 703; Z,. Cekovic, R. Matovic, J. Serb. Chem. Soc., 1988, 53, 595参照）を、水素化アルミニウムリチウムを用いて、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、０℃から還流温度で還元して、ジオール（３１）を得る。
【００７９】
（ｂ）ジオール（３１）をピリジン中の塩化メチルスルホニルまたはジクロロメタン中のトリエチルアミンに、−６０℃〜４０℃の温度で加えて、式（３２）のジメシレートを得る。
【００８０】
（ｃ）ジメシレート（３２）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中のシアン化ナトリウムまたはカリウムに０℃〜還流温度で加えて、構造（３３）のジシアニドを得る。
【００８１】
（ｄ）ジシアニド（３３）を濃縮水酸化カリウムまたはナトリウムに５０℃〜還流温度で加えて、二酸（３４）を得る。
（ｅ）二酸（３４）を
・  ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンまたは１，４−ジオキサンから選択される溶媒中のヨードメタンの混合物に加え、これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）のような塩基を加え、そして−４０℃〜１１０℃で攪拌するか；あるいは
・  メタノールと硫酸または塩酸のような濃縮酸との混合物に０〜１００℃で加えるか；あるいは
・  ベンゼンまたはトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンおよびメタノールに−４０℃〜１００℃で加えるか；あるいは
・  ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンのような溶媒中のジアゾメタンに−４０℃〜４０℃で加える
ことによってジエステル（３５）にエステル化する。
【００８２】
（ｆ）ジエステル（３５）をテトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基に還流温度で加えて、ケトン（３６）を得る。
【００８３】
（ｇ）上記ケトン（３６）をジメチルスルホキシドと水との混合物に１００〜１８０℃で加えて、式（３７）のケトンを得る。
【００８４】
（６）タイプ（７）および（８）のケトンの合成
【００８５】
【化１８】
2005539092.tif 000019
【００８６】
このタイプのケトンはルテニウム錯塩（S-W. Park, J-H. Son, S-G. Kim, K. H. Ahn, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 1903参照）を用いて製造することができる。
例えば：
【００８７】
【化１９】
2005539092.tif 000020
【００８８】
公知のアルケン（３８）（参照）（H. Nishiyama, Y. Itoh, H. Matsumoto, S. B. Park, K. Itoh, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2223参照）をＣｌ２Ｒｕ（ｐｙｂｏｘ−ｉｐ）（ＣＨ２＝ＣＨ２）のようなルテニウム触媒と共に、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶媒中、０℃〜室温で攪拌して、構造（３９）のケトンを得る。
【００８９】
【化２０】
2005539092.tif 000021
【００９０】
（ａ）公知のアルコール（M. Asami, bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 721; T. Sato, Y. Wakabayashi, T. Fujisawa, Tetrahedron Letters, 1983, 24, 4123参照）を、ジヨードメタンおよびアルキル亜鉛、例えばジメチル亜鉛またはジエチル亜鉛または亜鉛−銅カップルと共に、トルエンまたはベンゼンのような溶媒中、−６０℃〜還流温度で混合して、式（４１）のアルコールを得る。
【００９１】
（ｂ）式（４１）のアルコールを、三酸化クロム、ジクロム酸ピリジニウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤にジクロロメタンまたはアセトンのような溶媒中で加えて、式（４２）のケトンを得る。
【００９２】
（７）タイプ（６）のケトンの合成
【００９３】
【化２１】
2005539092.tif 000022
【００９４】
例えば：
【００９５】
【化２２】
2005539092.tif 000023
【００９６】
公知のケトン（４３）（W. A. Wilczak, D. I. Schuster, Tetrahedron Letters, 1986,27,5331; D. I. Schuster, J. Eriksen, J. Org. Chem., 1979, 44, 4254参照）をジヨードメタンおよびアルキル亜鉛、例えばジメチル亜鉛またはジエチル亜鉛または亜鉛−銅カップルと共に、トルエンまたはベンゼンのような溶媒中、−６０℃〜還流温度で混合して、式（４４）のケトンを得る。
【００９７】
（８）タイプ（１１）および（１２）のケトンの合成
【００９８】
【化２３】
2005539092.tif 000024
【００９９】
（１１）の製造は次の引例に見られる：
・  Ogino, Toshio、ビシクロ［４．２．０］オクタン−７−オンの製造、新潟大学教育学部、自然科学編（１９７３）、１５，２６−３３。
【０１００】
・  Marko, Istvan; Ronsmans, Bruno; Hesbain-Frisque, Anne Marie; Dumas, Stephane; Ghosez, Leon; Ernst, Beat; Greuter, Hans, Intramolecular [2+2] cycloadditions of ketenes and keteniminium salts to olefins. J. Am. Chem. Soc. (1985), 107(7), 2192-4。
【０１０１】
・  Chen, Lian Yong; Ghosez, Leon. Study of chiral auxiliaries for the intramolecular [2+2] cycloadditions of a keteniminium salt to an olefinic double bond. A new asymmetric synthesis of cyclobutanones. Tetrahedron Lett. (1990), 31,(31), 4467-70。
【０１０２】
（１２）の製造はMarko等（上記）に見られる。
【０１０３】
Ｂ．ケトン出発物質の本発明のアミノ酸への変換
上記ケトンは、Ｒ１＝Ｒ２＝メチルのケトン（１）の場合は以下に示すように、次の一般的な方法Ａ〜Ｅのいずれか１つを用いてアミノ酸に転換することができる。
【０１０４】
方法Ａ：
【０１０５】
【化２４】
2005539092.tif 000025
【０１０６】
（ａ）ケトン（２０）を、塩基の存在下でのトリエチルホスホノアセテートのようなトリアルキルホスホノアセテートとの反応によって、不飽和エステル（４５ａ）に変換する。適した塩基には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム−またはナトリウム−またはカリウム−ヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。反応は極性中性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルまたはジメチルスルホキシド中で−７８℃〜１００℃にて行う。
【０１０７】
（ｂ）ニトロメタンを、塩基の存在下、極性中性有機溶媒中、−２０℃〜１００℃でのミカエル付加反応によって不飽和エステル（４５ａ）に付加して、ニトロエステル（４５ｂ）を得る。適した塩基には、フッ化テトラブチルアンモニウム、テトラメチルグアニジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはフッ化カリウムが含まれる。適した有機溶媒には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラクロロメタンが含まれる。
【０１０８】
（ｃ）ニトロエステル（４５ｂ）の還元および得られるアミノ基とエステル基との反応による閉環で環状ラクタム（４５ｃ）を得る。水素添加は、ラニーニッケル、パラジウム担持炭もしくはロジウム触媒または他のニッケルもしくはパラジウム含有触媒の存在下、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、１，４−ジオキサン、クロロホルムまたはジエチルエーテル中、２０〜８０℃で行う。
【０１０９】
（ｄ）例えば、１，４−ジオキサン、酢酸または水のような溶媒の任意の存在下での０．０１〜１２Ｍの濃度の水性塩酸を用いる、環状ラクタム（４５ｃ）の加水分解で、アミノ酸（４６）を生成する。
【０１１０】
方法Ｂ：
【０１１１】
【化２５】
2005539092.tif 000026
【０１１２】
（ａ）ケトン（２０）を、トルエン、ベンゼン、キシレンまたはｎ−ヘプタンから選択される有機溶媒中でアルキルシアノアセテート、例えばエチルシアノアセテートと共に縮合し、これに酢酸およびβ−アラニンまたは酢酸アンモニウム、またはピペリジンを加える。混合物を０〜１５０℃で攪拌し、例えばディーン・スタークトラップまたは活性化分子ふるいを用いることによって水を除去して、式（４７）のシアノエステルを得る。
【０１１３】
（ｂ）シアノエステル（４７）を、水およびエタノールまたはメタノール中、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムで処理することによってジシアニド（４８）に変換させる。混合物を還流し、水を例えばディーン・スタークトラップを用いることによって除去する。
【０１１４】
（ｃ）ジシアニド（４８）のシアノメチル基を、ガス状塩酸で飽和したトルエンまたはベンゼン中でエタノールと反応させるによって、エトキシカルボニルメチル基に変換する。反応温度は−３０℃〜４０℃である。
【０１１５】
（ｄ）得られるシアノエステル（４９）のシアノ基を、１５〜６０℃でニッケル、パラジウム、白金またはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸エチル中で水素添加することによって還元し、その後、閉環してラクタム（５０）を得る。
【０１１６】
（ｅ）例えば、０．０１〜１２Ｍの濃度の水性塩酸を用い、１，４−ジオキサン、酢酸または水のような溶媒の任意の存在下、ラクタム（５０）を加水分解して、アミノ酸（５１）を得る。
【０１１７】
方法Ｃ：
【０１１８】
【化２６】
2005539092.tif 000027
【０１１９】
（ａ）シアノエステル（４７）を、乾燥溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル、またはｔ−ブチルメチルエーテル中の塩化、臭化またはヨウ化ベンジルマグネシウムの混合物に−１００℃〜１１０℃で加えて、式（５２）のシアノエステルを得る。
【０１２０】
（ｂ）シアノエステル（５２）のシアノ基を、溶媒、例えばエチレングリコール、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはジエチレングリコール中の塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化セシウムによって除去する。混合物を２５〜２５０℃で攪拌して、式（５３）のカルボン酸を得る。
【０１２１】
（ｃ）酸（５３）のカルボン酸基を、１〜６個の炭素原子を有するエステルのそのアルキル、例えばそのメチルエステル（５４）へ変換することによって保護する。このためには、酸（５３）を、
・  ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンまたは１，４−ジオキサンから選択される溶媒中のヨードメタンの混合物に加え、これに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデクー７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）のような塩基を加え、−４０℃〜１１０℃で攪拌するか；あるいは
・  メタノールと濃縮酸、例えば硫酸または塩酸との混合物に０〜１００℃で加えるか；あるいは
・  ベンゼンまたはトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンおよびメタノールに−４０℃〜１００℃で加えるか；あるいは
・  ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンのような溶媒中のジアゾメタンに−４０℃〜４０℃で加える。
【０１２２】
（ｄ）得られるエステル（５４）のフェニル基を、四塩化炭素または酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物中の過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）で処理することによってカルボン酸基に酸化し、これに水を加える。混合物を−４０℃〜８０℃で攪拌して、カルボン酸（５５）を得る。
【０１２３】
（ｅ）酸（５５）のカルボン酸基を、
・  トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基とトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはｎ−ヘプタンから選択される溶媒との混合物に加え、これに、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を加え、０〜１５０℃で攪拌して、式（２６）のイソシアネートを得るか；あるいは
・  テトラヒドロフランまたはアセトンまたはジエチルエーテル中のクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルおよび塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンに−４０℃〜７８℃で加え、次に、水およびテトラヒドロフランまたはアセトン中のナトリウムアジドを加え、次いで、トルエンまたはベンゼンを加え、還流する
ことによって、イソシアネートに変換する。
【０１２４】
（ｆ）化合物（５６）のイソシアネートおよびエステル基を、例えば、１，４−ジオキサン、酢酸または水のような溶媒の任意の存在下、０．０１〜１２Ｍの濃度の水性塩酸によって、アミノおよびカルボン酸基に同時に加水分解して、アミノ酸（５７）を得る。
【０１２５】
方法Ｄ：
【０１２６】
【化２７】
2005539092.tif 000028
【０１２７】
（ａ）酸（５３）のカルボン酸基を保護する第１段階として、それを、−４０℃〜１１０℃にて、中性有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエンまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で、例えば塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させ、これに０．０１〜１０モル％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えることよって、その塩化物（５８）に変換する。
【０１２８】
（ｂ）塩化物（５８）を、中性有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエンまたはｔ−ブチルメチルエーテル中でアルコールと反応させ、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミンを加えるによって、そのｔ−ブチルエステルに変換する。反応混合物を−４０℃〜１１０℃で攪拌して、式（５９）のエステルを生成する。
【０１２９】
（ｃ）エステル（５９）のフェニル基を、四塩化炭素または酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物中で過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）と反応させ、これに水を加えることによって、カルボン酸基に酸化する。反応混合物を−４０℃〜８０℃で攪拌して、式（６０）のカルボン酸を生成する。
【０１３０】
（ｄ）酸（６０）のカルボキシル基を、
・  ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンまたは１，４−ジオキサンから選択される溶媒中のヨードメタンの混合物に加え、これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデクー７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）を加え、−４０℃〜１１０℃で攪拌して、式（６１）のエステルを生成するか；あるいは
・  メタノールと濃縮酸、例えば硫酸または塩酸との混合物に０〜１００℃で加えるか；あるいは
・  ベンゼンまたはトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンおよびメタノールに−４０℃〜１００℃で加えるか；あるいは
・  ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンのような溶媒中のジアゾメタンに−４０℃〜４０℃で加える
ことによって、エステル基に変換する。
【０１３１】
（ｅ）ｔ−ブトキシ基を、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはｔ−ブチルメチルエーテルのような溶媒中でのトリフルオロ酢酸との反応によって、ジエステル（６１）から除去する。反応混合物を−４０℃〜１００℃で攪拌して、式（６２）のカルボン酸を得る。
【０１３２】
（ｆ）酸（６２）のエステル基を、
・  トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンから選ばれる塩基とトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはｎ−ヘプタンから選択される溶媒との混合物に加え、これにジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を加え、０〜１５０℃で攪拌するか；あるいは
・  テトラヒドロフランまたはアセトンまたはジエチルエーテル中のクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルおよび塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンに−４０℃〜７８℃で加え、次に、水およびテトラヒドロフランまたはアセトン中のナトリウムアジドを加え、次いで、トルエンまたはベンゼンを加え、還流する
ことによって、イソシアネート（６３）に変換する。
【０１３３】
（ｇ）例えば、１，４−ジオキサン、酢酸または水のような溶媒の存在下または不在下で０．０１〜１２Ｍの濃度の水性塩酸によって、化合物（６３）のイソシアネートおよびエステル基を同時加水分解して、アミノ酸（６４）を得る。
【０１３４】
方法Ｅ：
【０１３５】
【化２８】
2005539092.tif 000029
【０１３６】
（ａ）シアノエステル（４７）を、塩化もしくは臭化アリルマグネシウムまたは塩化２−ブテニルマグネシウムおよびジアルキル亜鉛、例えばジメチル亜鉛または銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）もしくはシアン化銅（Ｉ）と、乾燥有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテルのような溶媒中、−１００℃〜１１０℃で反応させて、式（６５）の不飽和付加生成物を得る。
【０１３７】
（ｂ）付加生成物（６５）のシアノ基を、塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化セシウムと、エチレングリコール、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはジエチレングリコールから選択される有機溶媒中で反応させることによって除去する。反応混合物を２５〜２５０℃で攪拌して、式（６６）のカルボン酸を得る。
【０１３８】
（ｃ）酸（６６）のカルボン酸基を、
・  ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンまたは１，４−ジオキサンから選択される溶媒中のヨードメタンの混合物に加え、これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）のような溶媒を加え、そして−４０℃〜１１０℃で攪拌するか；あるいは
・  メタノールと硫酸または塩酸のような濃縮酸との混合物に０〜１００℃で加えるか；あるいは
・  ベンゼンまたはトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンおよびメタノールに−４０℃〜１００℃で加えるか；あるいは
・  ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンのような溶媒中のジアゾメタンに−４０℃〜４０℃で加える
ことによってエステル基に変換する。
【０１３９】
（ｄ）エステル（６７）中の不飽和基を、四塩化炭素または酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物中の過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）によって酸化し、これに水を加える。混合物を−４０℃〜８０℃で攪拌して、式（６８）のカルボン酸を得る。
【０１４０】
（ｅ）カルボン酸（６８）を方法Ｃにおけるようにアミノ酸（６９）に変換する。
上記ケトンはまた、タイプ（９）のケトンについて以下に示すように、次の一般的な方法Ｆ〜Ｇの１つを用いて、アミノ酸に変換することもできる。
【０１４１】
方法Ｆ
【０１４２】
【化２９】
2005539092.tif 000030
【０１４３】
（ａ）このケトンを上記の方法によりニトロエステル（７０）に変換する。
（ｂ）ニトロエステル（７０）を適当な塩基、例えば水性水酸化ナトリウムで加水分解して、ニトロ酸（７１）を得る。これを適当な水素添加、例えば、エタノールのような適当な溶媒中、パラジウム／炭素触媒上のＨ２によって還元して、アミノ酸（７２）を得る。
【０１４４】
方法Ｇ
【０１４５】
【化３０】
2005539092.tif 000031
【０１４６】
（ａ）Ｒがベンジルまたはジフェニルメチルである不飽和エステル（７３）は、上記の一般的な方法のいずれかによりケトンから製造しうる。
（ｂ）ニトロエステル（７４）を、適当な溶媒中での接触水素添加により還元することによってアミノ酸（７５）に変換する。
【０１４７】
あるいは、本発明の化合物は、次の方法Ｈ〜Ｉのようにタイプ（８）のケトンを公知の不飽和変換することによって製造しうる。
【０１４８】
方法Ｈ
【０１４９】
【化３１】
2005539092.tif 000032
【０１５０】
（ａ）ケトン（７６）を上記の一般的な方法により不飽和ニトロエステル（７８）に変換する。
（ｂ）ニトロエステル（７８）を水性水酸化ナトリウムのような適当な塩基で加水分解してニトロ酸（７９）を得る。これを水素添加、例えば、エタノールのような適当な溶媒中、パラジウム／炭素触媒上のＨ２によって還元して、アミノ酸（８０）を得る。
【０１５１】
方法Ｉ
【０１５２】
【化３２】
2005539092.tif 000033
【０１５３】
（ａ）不飽和ニトロエステル（８２）を、上記の一般的な方法によりケトン（７６）から製造しうる。
（ｂ）ニトロエステル（８２）を、適当な溶媒中での接触水素添加により還元することによってアミノ酸（８３）に変換する。
【０１５４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切ならば、本発明の化合物および望ましい酸または塩基の溶液を共に混合することによって容易に製造しうる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収してもよい。
【０１５５】
本技術分野における当業者であれば、上記の一般的な方法を参照して、保護基が存在する場合に、これらを類似の性質を有する他の保護基と一般に互いに変換しうること、例えば、酸基がエチル基で保護されている場合、これを適当なアルキル基（Ｃ１−６アルキル基が適している）と互いに容易に変換しうることは、容易に理解されるであろう。
【０１５６】
上記の一般的な方法における具体的な工程を、示されていない他の方法と適当に組み合わせて本発明の化合物を提供することは、本技術分野における当業者であれば容易に理解されるであろう。
【０１５７】
従って、要するに、本発明は次のことを提供するものである：
（ｉ）  式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグまたは組成物の、線維筋肉痛治療用薬剤製造への使用；
（ｉｉ）  治療に有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグまたは組成物で線維筋肉痛の哺乳動物を治療することを含む、哺乳動物における線維筋肉痛の治療方法。
【０１５８】
（ｉｉｉ）  式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグおよび適した担体を含む、線維筋肉痛を治療するための医薬組成物。
本発明を次の実施例および中間体によって説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１５９】
実施例１
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸塩酸塩
【０１６０】
【化３３】
2005539092.tif 000034
【０１６１】
製造９のイソシアネート（約９．３３ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を１８時間還流した。混合物を冷却し、水（６０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。水性相を減圧濃縮して黄色固体を得た。これを酢酸エチルおよびアセトニトリルで洗浄して、０．９２ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０１６２】
【数１】
2005539092.tif 000035
【０１６３】
ＬＣＭＳ（Prodigy ＯＤＳ３（３μ）１５０ｍｍ×４．６ｍｍｉｄカラム、２０〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間＝４．３４分、純度１００％。
［α］Ｄ（メタノール中でｃ＝０．１２７）＝−１２．４°
微量分析：実験値：Ｃ，５４．６４；Ｈ，８．１９；Ｎ，６．４２。Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌにはＣ，５４．６７；Ｈ，８．２６；Ｎ，６．３８が必要。
融点（パーキン・エルマーＤＳＣ７）：１９８℃
代替法として：
【０１６４】
実施例１Ａ
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸塩酸塩
（１：１  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏまたは）１：１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ；２０ｍｌ／ｇ）中の製造３２のニトロ酸（２．０ｇ；９．４ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ；０．１ｇ／ｇ）を用いて、５０℃および６０ｐｓｉで１８時間水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドを１：１  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏまたは１：１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、真空濃縮し、さらにＩＰＡまたはＭｅＣＮで共沸乾燥して、表題化合物を白色結晶固体（１．５２ｇ）として得た。
【０１６５】
実施例１Ｂ
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸塩酸塩
製造３３のラクタム（４．７０ｇ；２８．４４ｍｍｏｌ）および塩酸（６Ｎ溶液５７ｍｌ）を一緒に６時間還流した。混合物を冷却し、水（６０ｍｌ）で希釈した。水性相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、濾過し、そして減圧蒸発させた。得られたオフホワイトの固体を酢酸エチル中で粉砕し、アセトニトリル：水  １：１を用いて再結晶して、表題化合物（４．５１ｇ）を得た。
【０１６６】
実施例１Ｃ
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸塩（双性イオン）
実施例１のアミノ酸塩酸塩（２．２ｇ）を７．２５ｍｌのＨ２Ｏ（３．３ｍｌ／ｇ）に溶解した。溶液を、最初は約１．６ｍｌの水性ＮａＯＨで、最後は数滴の水性０．１Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ７．５に調整した。沈殿した双性イオンを８時間８℃で攪拌し、スラリーを濾過し、残留物を氷冷水（６ｍｌ）で洗浄した。水で湿った濾過ケークをＩＰＡ（１５ｍｌ）中でスラリーにし、１０分間還流した。周囲温度に冷却した後、スラリーを濾過し、残留物をＩＰＡ（５ｍｌ）で洗浄した。濾過ケークをＩＰＡ（１５ｍｌ）中で再びスラリーにし、還流し、周囲温度に冷却した。スラリーを濾過し、残留物をＩＰＡ（５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して重量を一定にし、表題化合物を結晶固体（１．４ｇ）として得た。
融点（パーキン・エルマーＤＳＣ７）：２０８℃
【０１６７】
実施例２
［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸塩酸塩
【０１６８】
【化３４】
2005539092.tif 000036
【０１６９】
製造１２のイソシアネート（約１１．０ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を１６時間還流した。混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。水性相を減圧濃縮して黄色固体を得た。これを酢酸エチルおよびアセトニトリルで洗浄して、０．９４ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０１７０】
【数２】
2005539092.tif 000037
【０１７１】
ＬＣＭＳ（Prodigy ＯＤＳ３（３μ）１５０ｍｍ×４．６ｍｍｉｄカラム、２０〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間＝４．３４分、純度１００％。
［α］Ｄ（メタノール中でｃ＝０．３５）＝＋１３．０°
【０１７２】
実施例３
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］−酢酸塩酸塩
【０１７３】
【化３５】
2005539092.tif 000038
【０１７４】
製造１７のイソシアネート（約２．７９ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を１８時間還流した。混合物を冷却し、水（６０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。水性相を減圧濃縮して黄色固体を得た。これを酢酸エチルおよびアセトニトリルで洗浄して、０．４５ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０１７５】
【数３】
2005539092.tif 000039
【０１７６】
ＬＣＭＳ（Prodigy ＯＤＳ３（３μ）１５０ｍｍ×４．６ｍｍｉｄカラム、２０〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間＝４．２７分、純度９９．８％。
【０１７７】
実施例４
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−７−（アミノメチル）ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］−酢酸塩酸塩
【０１７８】
【化３６】
2005539092.tif 000040
【０１７９】
製造２２のラクタム（３．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）中で加熱還流した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で洗浄した。水性相を集め、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル中で粉砕し、得られた固体を濾過により集め、真空乾燥して、２．７４ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０１８０】
【数４】
2005539092.tif 000041
【０１８１】
実施例５
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−（アミノメチル）ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］−酢酸塩酸塩
【０１８２】
【化３７】
2005539092.tif 000042
【０１８３】
ジフェニルホスホリルアジド（０．４３ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）および製造２９の酸（約０．４７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中の攪拌溶液に、窒素下、室温で加えた。混合物を１６時間攪拌し、次に３５℃に１時間温めた。混合物を冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色油状物を６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）中で加熱還流した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２×６０ｍｌ）およびジエチルエーテル（６０ｍｌ）で洗浄した。水性相を集め、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル中で粉砕し、得られた固体を濾過により集め、真空乾燥して、０．３０４ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０１８４】
【数５】
2005539092.tif 000043
【０１８５】
製造１
（１ＲＳ，５ＲＳ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン
【０１８６】
【化３８】
2005539092.tif 000044
【０１８７】
パラジウム（１ｇ、炭上に１０％ｗ／ｗ）を、ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン（１２ｍｌ、１１１．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）中の溶液に加え、混合物を６時間３０℃および４８３ｋＰａ（７０ｐ．ｓ．ｉ．）で水素添加した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、１２．１ｇの表題化合物を無色油状物として得た。
【０１８８】
【数６】
2005539092.tif 000045
【０１８９】
製造１Ａ
（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン
【０１９０】
【化３９】
2005539092.tif 000046
【０１９１】
（１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６−オン１（５０．０ｇ、４６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３７５ｍＬ）中の溶液を、５０％の湿った５％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を用いて、６０ｐｓｉ、８時間、周囲温度で水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、４１．３ｇの表題化合物を無色油状物として得た。
【０１９２】
【数７】
2005539092.tif 000047
【０１９３】
製造２
（２Ｅ／Ｚ）−（１ＲＳ，５ＲＳ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イリデン（シアノ）エタン酸エチル
【０１９４】
【化４０】
2005539092.tif 000048
【０１９５】
製造１のケトン（２２．４ｇ、２０４．１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２１．７ｍｌ、２０４．１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５．７ｇ、２０４．１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１１．７ｍｌ、２０４．１ｍｍｏｌ）を、ディーン・スタークトラップを用いて、トルエン（２２０ｍｌ）中で還流した。８時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（３×１５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ９５：５〜７：３）、表題化合物の異性体の６：４混合物３０ｇを黄色固体として得た。
【０１９６】
【数８】
2005539092.tif 000049
【０１９７】
製造３
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ベンジルビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］（シアノ）酢酸エチル
【０１９８】
【化４１】
2005539092.tif 000050
【０１９９】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の製造２のシアノエステル（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の塩化ベンジルマグネシウム（エーテル中の１Ｍ溶液７８ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、−７８℃でアルゴン下、１時間かけて加えた。この温度で２時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）を加えることによって急冷した。混合物を室温に温め、希塩酸（１５０ｍｌ）を加えた。水性層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、表題化合物をジアステレオマーの混合物としておよび黄色油状物として得た。これをそのまま次の工程に用いた。
【０２００】
【数９】
2005539092.tif 000051
【０２０１】
製造４
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−６−ベンジルビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【０２０２】
【化４２】
2005539092.tif 000052
【０２０３】
製造３のジアステレオマーシアノエステル（２０．３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２３．０ｇ、４１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃にエチレングリコール（３５０ｍｌ）中で３８時間加熱した。その後、混合物を冷却し、希塩酸（３００ｍｌ）を注意深く加えた。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ８：２）、１４．６ｇのラセミジアステレオマー表題化合物を白色固体として得た。
【０２０４】
【数１０】
2005539092.tif 000053
【０２０５】
製造５
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【０２０６】
【化４３】
2005539092.tif 000054
【０２０７】
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（６．６７ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルに溶解した製造４のラセミ酸（２４ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。酸塩は白色固体として溶液から析出した。これを酢酸エチルから３回再結晶して、８．５ｇの酸塩を得た。残留物をさらに再結晶して８．５ｇの酸塩の追加バッチを得た。塩の最初のバッチをジクロロメタンに取り、希塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧蒸発させて、５．０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ［キラルセルＯＤ２５０×４．６ｍｍカラム（移動相：９０％ヘキサン、１０％ＩＰＡ（０．５％ＴＦＡ含有）］：保持時間＝５．１分（９４％ｅｅ）
［α］Ｄ（クロロホルム中でｃ＝１．１３）＝−２０．２°
塩の第２のバッチをジクロロメタンに取り、希塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、さらに８６％ｅｅの５ｇの酸を得た。
【０２０８】
同様に次の化合物を製造した：
製造６
［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ベンジルビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【０２０９】
【化４４】
2005539092.tif 000055
【０２１０】
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを加えることによって生じる塩の再結晶による。
ＨＰＬＣ［キラルセルＯＤ２５０×４．６ｍｍカラム（移動相：９０％ヘキサン、１０％ＩＰＡ（０．５％ＴＦＡ含有）］：保持時間＝４．２分（９５％ｅｅ）
［α］Ｄ（クロロホルム中でｃ＝１．０）＝＋１７．３°
【０２１１】
製造７
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸メチル
【０２１２】
【化４５】
2005539092.tif 000056
【０２１３】
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液１７．７ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（９０ｍｌ）とメタノール（２２．５ｍｌ）との混合物中の製造５の酸（７．８５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にてアルゴン下で滴加した。混合物を室温に温め、４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）、希塩酸（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）、７．０ｇの表題化合物を無色油状物として得た。
【０２１４】
【数１１】
2005539092.tif 000057
【０２１５】
［α］Ｄ（メタノール中でｃ＝０．１１）＝−２４．１°
【０２１６】
製造８
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【０２１７】
【化４６】
2005539092.tif 000058
【０２１８】
製造７のエステル（７．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（８１．１ｇ、３７９．３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１００ｍｌ）、アセトニトリル（１００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）の中で５分間一緒に攪拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温に温め、２４時間攪拌した。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を４０分間攪拌した。希塩酸（２００ｍｌ）を混合物に加え、これを酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機フラクションを飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２１９】
【数１２】
2005539092.tif 000059
【０２２０】
製造９
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（イソシアネートメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸メチル
【０２２１】
【化４７】
2005539092.tif 000060
【０２２２】
ジフェニルホスホリルアジド（８．４５ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍｌ）中のトリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０．４ｍｍｏｌ）および製造８の酸（８．７８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温にて窒素下で加えた。混合物を３時間攪拌し、３５℃に１．５時間温めた。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、８．７ｇの表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２２３】
【数１３】
2005539092.tif 000061
【０２２４】
製造１０
［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ベンジルビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸メチル
【０２２５】
【化４８】
2005539092.tif 000062
【０２２６】
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液５．７ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍｌ）とメタノール（７．５ｍｌ）との混合物中の製造６の酸（２．７７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にてアルゴン下で滴加した。混合物を室温に温め、４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、希塩酸（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）、２．８４ｇの表題化合物を無色油状物として得た。
【０２２７】
【数１４】
2005539092.tif 000063
【０２２８】
［α］Ｄ（メタノール中でｃ＝０．１１）＝＋２３．１°
【０２２９】
製造１１
［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【０２３０】
【化４９】
2005539092.tif 000064
【０２３１】
製造１０のエステル（７．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（８１．１ｇ、３７９．３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１００ｍｌ）、アセトニトリル（１００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）の中で５分間一緒に攪拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温に温め、２４時間攪拌した。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を４０分間攪拌した。希塩酸（２００ｍｌ）を混合物に加え、これを酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機フラクションを飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２３２】
【数１５】
2005539092.tif 000065
【０２３３】
製造１２
［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（イソシアネートメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸メチル
【０２３４】
【化５０】
2005539092.tif 000066
【０２３５】
ジフェニルホスホリルアジド（２，４ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）および製造１１の酸（約１１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温にて窒素下で加えた。混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×１５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２３６】
【数１６】
2005539092.tif 000067
【０２３７】
製造１３
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−６−ベンジルビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸ｔ−ブチル
【０２３８】
【化５１】
2005539092.tif 000068
【０２３９】
塩化オキサリル（０．９２ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の製造４の酸（２．３４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にてアルゴン下で滴加した。ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を注意深く加え、混合物を室温に温め、さらに４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−メチルプロパン−１−オール（１０ｍｌ）をアルゴン下で反応混合物に注意深く加え、次にジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間攪拌し、次に酢酸エチルに取り、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ９５：５）、表題化合物（２．４０ｇ）を黄色油状物として得た。
【０２４０】
【数１７】
2005539092.tif 000069
【０２４１】
製造１４
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−６−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【０２４２】
【化５２】
2005539092.tif 000070
【０２４３】
製造１３のエステル（２．４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２３．９３ｇ、１１１．８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２４ｍｌ）、アセトニトリル（２４ｍｌ）および水（３６ｍｌ）の中で５分間一緒に攪拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温に温め、２４時間攪拌した。ジエチルエーテル（６０ｍｌ）を加え、混合物を４０分間攪拌した。希塩酸（１５０ｍｌ）を混合物に加え、これを酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、表題化合物（１．７８ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。
【０２４４】
【数１８】
2005539092.tif 000071
【０２４５】
製造１５
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−６−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸メチルエステル
【０２４６】
【化５３】
2005539092.tif 000072
【０２４７】
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液４．３ｍｌ，８．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２４ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）との混合物中の製造１４の酸（１．７８ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にてアルゴン下で滴加した。混合物を室温に温め、２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、希塩酸（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２４８】
【数１９】
2005539092.tif 000073
【０２４９】
製造１６
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【０２５０】
【化５４】
2005539092.tif 000074
【０２５１】
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の、製造１５のエステル（約６．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で滴加した。混合物を室温に温め、さらに１７時間攪拌した。混合物を、中性ｐＨに達するまで、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。これを希塩酸でｐＨ４に再び酸性化した。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）でさらに抽出した。一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ８：２〜６：４）によって精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
【０２５２】
【数２０】
2005539092.tif 000075
【０２５３】
製造１７
［（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−（イソシアネートメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸メチル
【０２５４】
【化５５】
2005539092.tif 000076
【０２５５】
ジフェニルホスホリルアジド（０．６１ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）、および製造１６の酸（０．６３ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中で６時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得た。
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）＝０．３６
【０２５６】
【数２１】
2005539092.tif 000077
【０２５７】
製造１８
（１ＲＳ，６ＳＲ）−８，８−ジクロロビシクロ［４．２．０］オクタン−７−オン
【０２５８】
【化５６】
2005539092.tif 000078
【０２５９】
硫酸銅（ＩＩ）（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を水（７５ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（３０ｇ）に加えた。混合物を２時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を集め、アセトンで２回洗浄し、１００℃で２４時間真空乾燥した。活性亜鉛（８．０ｇ）の一部を、ジエチルエーテル（１８０ｍｌ）中のシクロヘキサン（１０ｍｌ、９８．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の塩化トリクロロアセチル（１０．４８ｍｌ、９３．９６ｍｍｏｌ）を、混合物の還流を保つような速度で加えた。添加完了後、混合物を４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの水性飽和溶液に注意深く注いだ。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、有機相を分離した。エーテル抽出物を水、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：９）によって精製して、８．６２ｇの表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２６０】
【数２２】
2005539092.tif 000079
【０２６１】
製造１９
（１ＲＳ，６ＲＳ）−ビシクロ［４．２．０］オクタン−７−オン
【０２６２】
【化５７】
2005539092.tif 000080
【０２６３】
（１ＲＳ，６ＳＲ）−８，８−ジクロロビシクロ［４．２．０］オクタン−７−オン（製造１８）（８．６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を亜鉛末（２９．０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）と共に酢酸（１００ｍｌ）中で加熱還流した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（４×１００ｍｌ）で洗浄した。エーテル相を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、４．７９ｇの表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２６４】
【数２３】
2005539092.tif 000081
【０２６５】
製造２０
（２Ｚ／Ｅ）−（１ＲＳ，６ＲＳ）−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イリデンエタン酸エチル
【０２６６】
【化５８】
2005539092.tif 000082
【０２６７】
水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、１．４６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（７．６５ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（１ＲＳ，６ＲＳ）−ビシクロ［４．２．０］オクタン−７−オン（製造１９）（４．７８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を０℃で攪拌した。１時間後、混合物を室温に温め、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２０）によって精製して、５．４９ｇの表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２６８】
【数２４】
2005539092.tif 000083
【０２６９】
製造２１
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−７−（ニトロメチル）ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］酢酸エチル
【０２７０】
【化５９】
2005539092.tif 000084
【０２７１】
（２Ｚ／Ｅ）−（１ＲＳ，６ＲＳ）−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イリデンエタン酸エチル（製造２０）（５．４７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を、ニトロメタン（３．０５ｍｌ、５６．４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、４２ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）と共に、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中で６０℃に加熱した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、次いでブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：９）によって精製して、表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２７２】
【数２５】
2005539092.tif 000085
【０２７３】
製造２２
（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−スピロ［ビシクロ［４．２．０］オクトタン−７，３´−ピロリジン］−５´−オン
【０２７４】
【化６０】
2005539092.tif 000086
【０２７５】
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−７−（ニトロメチル）ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］酢酸エチル（製造２１）（４．７０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、４８３ｋＰａ（７０ｐ．ｓ．ｉ．）の水素雰囲気下、ラニーニッケル触媒上、３０℃のメタノール（１５０ｍｌ）中で振とうした。４時間後、触媒をセライトに通して濾過することにより除去し、溶媒を減圧除去して、３．２３ｇの表題化合物を透明な油状物として得た。これは放置すると固化した。
【０２７６】
【数２６】
2005539092.tif 000087
【０２７７】
製造２３
（２Ｚ／Ｅ）−（１ＲＳ，６ＲＳ）−ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イリデン（シアノ）エタン酸エチル
【０２７８】
【化６１】
2005539092.tif 000088
【０２７９】
製造１９のケトン（２．８５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２．４５ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．７７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．３２ｍｌ）を、ディーン・スタークトラップを用いて、トルエン（４０ｍｌ）中で還流した。６時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）にかけて、２．７６ｇのシアノ−エステルの混合物を黄色固体として得た。
【０２８０】
【数２７】
2005539092.tif 000089
【０２８１】
製造２４
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−ベンジルビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］（シアノ）酢酸エチル
【０２８２】
【化６２】
2005539092.tif 000090
【０２８３】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の製造２３のシアノエステル（２．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の塩化ベンジルマグネシウム（エーテル中の１Ｍ溶液２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃でアルゴン下、１時間かけて加えた。この温度で２時間攪拌した後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加えることによって急冷した。混合物を室温に温め、希塩酸（３０ｍｌ）を加えた。水性層を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、ジアステレオマーシアノ−エステルの混合物を得る。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）にかけて、３．５３ｇのジアステレオマーシアノ−エステルの混合物を透明油状物として得た。
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）＝０．３０
【０２８４】
【数２８】
2005539092.tif 000091
【０２８５】
製造２５
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−７−ベンジルビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］酢酸
【０２８６】
【化６３】
2005539092.tif 000092
【０２８７】
製造２４のジアステレオマーシアノ−エステルの混合物（３．５２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３．８ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（７５ｍｌ）中で７２時間、１６０℃に加熱した。その後、混合物を冷却し、希塩酸を、溶液がｐＨ紙で酸性になるまで注意深く加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン  １：４）にかけて、２．１１ｇのラセミジアステレオマー酸を黄色油状物として得た。
【０２８８】
【数２９】
2005539092.tif 000093
【０２８９】
製造２６
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−７−ベンジルビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］酢酸ｔ−ブチル
【０２９０】
【化６４】
2005539092.tif 000094
【０２９１】
塩化オキサリル（０．６７ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ）を、製造２５の酸（１．７９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下、０℃で滴加した。ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）を注意深く加え、混合物を室温に温め、さらに４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−メチルプロパン−１−オール（９ｍｌ）を注意深く反応混合物へアルゴン下で加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、次に、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ９８：２）にかけて、エステル（２．４２ｇ）を得た。
【０２９２】
【数３０】
2005539092.tif 000095
【０２９３】
製造２７
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−７−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］酢酸
【０２９４】
【化６５】
2005539092.tif 000096
【０２９５】
製造２６のエステル（６．９３ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２０．７５ｇ、９７．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍｌ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の中で５分間一緒に攪拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温に温め、２４時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、混合物を４０分間攪拌した。希塩酸（１５０ｍｌ）を混合物に加え、これを酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、０．６４ｇの酸を得た。
【０２９６】
【数３１】
2005539092.tif 000097
【０２９７】
製造２８
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−６−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］酢酸メチルエステル
【０２９８】
【化６６】
2005539092.tif 000098
【０２９９】
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液１．２ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）とメタノール（２．５ｍｌ）との混合物中の製造２７の酸（０．６４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にてアルゴン下で滴加した。混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、希塩酸（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧蒸発させて、０．６５ｇのエステルを黄色油状物として得た。
【０３００】
【数３２】
2005539092.tif 000099
【０３０１】
製造２９
［（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−７−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．２．０］オクト−７−イル］酢酸
【０３０２】
【化６７】
2005539092.tif 000100
【０３０３】
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を、ジクロロメタン（９ｍｌ）中の、製造２８のエステル（０．６５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で滴加した。混合物を室温に温め、さらに１６時間攪拌した。混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。水性層を希塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  ６：４）によって精製して、０．４７ｇの酸を黄色油状物として得た。
【０３０４】
【数３３】
2005539092.tif 000101
【０３０５】
製造３０
（２Ｅ）−（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イリデン酢酸エチル／（２Ｚ）−（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イリデン酢酸エチル
【０３０６】
【化６８】
2005539092.tif 000102
【０３０７】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテート（５３．４ｇ、２３８．３ｍｍｏｌ）を、５〜１５℃の温度に保ちながら、６０％水素化ナトリウム分散液（９．５３ｇ、２３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（製造１Ａ）（２５ｇ、２２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を５〜１５℃の温度に保ちながら加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次に、水を加えた。相を分離し、表題化合物を含有する有機層を次の工程に直接用いた。
【０３０８】
【数３４】
2005539092.tif 000103
【０３０９】
製造３１
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸エチル
【０３１０】
【化６９】
2005539092.tif 000104
【０３１１】
製造３０の化合物（２２５ｍＬの全体積中４０．９ｇ）のＴＨＦ溶液をＴＨＦ（２７０ｍｌ）で希釈した。ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（９３．１ｇ、２９５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＯ２（４５３．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。トルエン（３３０ｍｌ）を加え、２相混合物を水（１６５ｍｌ）、２Ｍ水性ＨＣｌ（１６５ｍｌ＋１００ｍｌ）、そしてさらに水（１６５ｍｌ）で洗浄した。生成物を含有するトルエン層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物を赤／褐色油状物（９０％（２工程にわたる））を得た。
【０３１２】
【数３５】
2005539092.tif 000105
【０３１３】
製造３２
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【０３１４】
【化７０】
2005539092.tif 000106
【０３１５】
製造３１のニトロエステル（２００ｇ、８２８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）中の溶液を、２Ｍ水性ＮａＯＨ（１．０４Ｌ、２．０８ｍｏｌ）と一緒にし、周囲温度で１８時間攪拌した。２相混合物をトルエン（５００Ｌ）で希釈し、層を分離した。水性層を濃縮水性ＨＣｌでｐＨ１〜３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ＋６００ｍＬ）で抽出した。一緒にした生成物を含有するＣＨ２Ｃｌ２層を減圧濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。これは固化して固体（１６３．４ｇ）となった。
【０３１６】
【数３６】
2005539092.tif 000107
【０３１７】
製造３３
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，３´−ピロリジン］−５´−オン
【０３１８】
【化７１】
2005539092.tif 000108
【０３１９】
製造３１のニトロエステル（１３．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を、３４５ｋＰａ（５０ｐ．ｓ．ｉ．）の水素ガス雰囲気下、ニッケルスポンジ触媒上、２５℃にて、メタノール（２５ｍｌ）中で浸とうした。２４時間後、触媒をアルボセルに通して濾過することによって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）にかけて、ラクタム（４．７６ｇ）を得た。
【０３２０】
【数３７】
2005539092.tif 000109
【０３２１】
微量分析：実験値：Ｃ，７２．４８；Ｈ，９．１５；Ｎ，８．４３。Ｃ１０Ｈ１５ＮＯにはＣ，７２．６９；Ｈ，９．１５；Ｎ，８．４８が必要。
［α］Ｄ−２８．４°（２５℃）
【０３２２】
医薬組成物実施例
次の実施例では、活性化合物は、式Ｉ〜ＸＸＶのいずれかの化合物および／またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能性の誘導体である。
【０３２３】
（ｉ）  錠剤組成物
次の組成物ＡおよびＢは、成分（ａ）〜（ｃ）および（ａ）〜（ｄ）をポビドンの溶液で湿式顆粒化し、その後ステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することによって製造することができる。
組成物Ａ
【０３２４】
【表１】
2005539092.tif 000110
【０３２５】
組成物Ｂ
【０３２６】
【表２】
2005539092.tif 000111
【０３２７】
組成物Ｃ
【０３２８】
【表３】
2005539092.tif 000112
【０３２９】
次の組成物ＤおよびＥは、混合成分の直接圧縮によって製造することができる。製剤Ｅで用いられるラクトースは直接圧縮タイプのものである。
【０３３０】
組成物Ｄ
【０３３１】
【表４】
2005539092.tif 000113
【０３３２】
組成物Ｅ
【０３３３】
【表５】
2005539092.tif 000114
【０３３４】
組成物Ｆ（調整放出組成物）
【０３３５】
【表６】
2005539092.tif 000115
【０３３６】
組成物は、成分（ａ）〜（ｃ）をポビドンの溶液で湿式顆粒化し、その後ステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することによって製造することができる。
【０３３７】
組成物Ｇ（腸内分解性被覆錠剤）
組成物Ｃの腸内分解性被覆錠剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマー（Eudragit L）のような腸内分解性ポリマー２５ｍｇ／錠剤で、錠剤を被覆することによって製造することができる。Eudragit L以外のこれらのポリマーには１０％（使用ポリマーの量の重量に基づく）の可塑剤を含有させて、使用中または貯蔵中に膜の亀裂が生じるのを防止すべきである。適した可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０３３８】
組成物Ｈ（腸内分解性被覆調整放出錠剤）
組成物Ｆの腸内分解性被覆錠剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマー（Eudragit L）のような腸内分解性ポリマー５０ｍｇ／錠剤で、錠剤を被覆することによって製造することができる。Eudragit L以外のこれらのポリマーには１０％（使用ポリマーの量の重量に基づく）の可塑剤を含有させて、使用中または貯蔵中に膜の亀裂が生じるのを防止すべきである。適した可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０３３９】
（ｉｉ）  カプセル組成物
組成物Ａ
カプセルは、上記組成物Ｄの成分を混合し、２つ割りハードゼラチンカプセルに得られた混合物を詰めることによって製造することができる。組成物Ｂ（下記）は同様に製造しうる。
【０３４０】
組成物Ｂ
【０３４１】
【表７】
2005539092.tif 000116
【０３４２】
組成物Ｃ
【０３４３】
【表８】
2005539092.tif 000117
【０３４４】
カプセルは、Macrogol 4000BPを溶融し、上記活性成分を溶融物に分散し、そして２つ割りハードゼラチンカプセルにこれを詰めることによって製造することができる。
【０３４５】
組成物Ｄ
【０３４６】
【表９】
2005539092.tif 000118
【０３４７】
カプセルは、活性成分をレシチンおよびピーナッツ油に分散し、そしてソフト弾性ゼラチンカプセルにこの分散液を詰めることによって製造することができる。
【０３４８】
組成物Ｅ（調整放出カプセル）
【０３４９】
【表１０】
2005539092.tif 000119
【０３５０】
調整放出カプセル製剤は、押出し機を用いて混合した成分（ａ）〜（ｃ）を押出し、次に、押出し物を球状にし、乾燥することによって製造することができる。乾燥ペレットを放出調整膜（ｄ）で被覆し、２つ割りハードゼラチンカプセルに詰めることによって製造することができる。
【０３５１】
組成物Ｆ（腸内分解性カプセル）
【０３５２】
【表１１】
2005539092.tif 000120
【０３５３】
腸内分解性カプセル組成物は、押出し機を用いて混合した成分（ａ）〜（ｃ）を押出し、次に、押出し物を球状にし、乾燥することによって製造することができる。乾燥ペレットを可塑剤（ｅ）を含有する腸内分解性膜（ｄ）で被覆し、２つ割りハードゼラチンカプセルに詰めることによって製造することができる。
【０３５４】
組成物Ｇ（腸内分解性被覆調整放出カプセル）
組成物Ｅの腸内分解性カプセルは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマー（Eudragit L）のような腸内分解性ポリマー５０ｍｇ／カプセルで調整放出ペレットを被覆することによって製造することができる。Eudragit L以外のこれらのポリマーには１０％（使用ポリマーの量の重量に基づく）の可塑剤を含有させて、使用中または貯蔵中に膜の亀裂が生じるのを防止すべきである。適した可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０３５５】
（ｉｉｉ）  静脈内注射用組成物
【０３５６】
【表１２】
2005539092.tif 000121
【０３５７】
活性成分を３５〜４０℃でたいていはリン酸塩バッファーに溶解し、所望量にし、滅菌微孔質フィルターに通して濾過して１０ｍｌガラスバイアル（タイプ１）に詰め、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密閉する。
【０３５８】
（ｉｖ）  筋肉内注射用組成物
【０３５９】
【表１３】
2005539092.tif 000122
【０３６０】
活性成分をグリコフロールに溶解する。次に、ベンジルアルコールを加え、溶解し、水を加えて３ｍｌにする。混合物を滅菌微孔質フィルターに通して濾過し、３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）に密閉する。
【０３６１】
（ｖ）  シロップ組成物
【０３６２】
【表１４】
2005539092.tif 000123
【０３６３】
安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を加える。活性成分を加え、溶解する。得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で所望量にする。
【０３６４】
（ｖｉ）  座薬組成物
【０３６５】
【表１５】
2005539092.tif 000124
【０３６６】
Witepsol H15の１／５を、最高４５℃の蒸気ジャケットパン内で溶融する。活性成分を２００ｌｍふるいにかけ、滑らかな分散物が得られるまで、カッティングヘッドを備えたシルバーソンを用いて、混合しながら溶融基剤に加える。混合物を４５℃で維持し、残りのWitepsol H15を懸濁液に加え、これを攪拌して確実に均質混合物にする。全懸濁液を２５０ｌｍステンレス鋼スクリーンに通し、連続攪拌しながら４０℃に冷却する。３８〜４０℃の温度で、混合物の２．０２ｇアリコートを適当なプラスチック型に満たし、座薬を室温に冷却する。
【０３６７】
（ｖｉｉ）  ペッサリー組成物
【０３６８】
【表１６】
2005539092.tif 000125
【０３６９】
上記成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することによってペッサリーを製造する。
【０３７０】
（ｖｉｉｉ）  経皮組成物
【０３７１】
【表１７】
2005539092.tif 000126
【０３７２】
活性成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースと共にゲル化し、表面積１０ｃｍ２の経皮デバイスに詰める。
【０３７３】
生物学的データ
実施例１および４の化合物をここに記載の放射性リガンド結合分析で試験したところ、それぞれ４６．８および６００ｎＭの結合親和力を有することが分かった。
【国際調査報告】
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2005539092.tif 000129
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