(57)【要約】麻酔（吸入および静脈）の送出をモニタリングし麻酔の深度を検出するための方法およびシステムが提供され、少なくとも1種の麻酔剤が、麻酔の投与中に患者の血流に吸収されるものであり、これは、吸気および呼気を試料採取することと、センサ技術を使用して、遊離（代謝されていない）麻酔剤またはその代謝産物等の麻酔剤を示す少なくとも1つの物質の濃度に関してガスを分析することと、その濃度に基づいて薬剤の効果を決定することと、それに基づいて麻酔の深度を決定することとを含む。
2005530553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
麻酔の投与中に患者をモニタリングする方法であって、患者が呼吸回路に接続されており、
少なくとも1つのセンサを吸気および呼気に露出することと、
センサで1つまたは複数の標的物質を検出すること
を含む方法。
【請求項２】
標的物質が麻酔ガスである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
標的物質が生理的ガスである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
標的物質が呼吸回路へ供給されるガスである、請求項1記載の方法。
【請求項５】
少なくとも1種の麻酔剤が呼吸回路を介して投与される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
少なくとも1種の麻酔剤が静脈内に送出される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
少なくとも1種の追加麻酔剤が静脈内に送出される、請求項5記載の方法。
【請求項８】
呼気において検出された少なくとも1つの標的物質の濃度に基づいて麻酔の深度を決定することを更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】
別個のセンサが吸気および呼気に露出される、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
所定の期間後に1つまたは複数の標的物質が検出される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも1つのフローセンサを使用してガスの流れを検出する段階を更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
決定された麻酔の深度に基づいて、薬剤を静脈内に送出するための輸液ポンプを制御することを更に含む、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
検出段階が、標的物質の存在と濃度との両方を検出することを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
段階を周期的に繰り返して、経時的な傾向をモニタリングする、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
薬剤が健忘用である、請求項2記載の方法。
【請求項１６】
薬剤が鎮痛用である、請求項2記載の方法。
【請求項１７】
薬剤が筋弛緩用である、請求項2記載の方法。
【請求項１８】
薬剤が鎮静用である、請求項2記載の方法。
【請求項１９】
薬剤の組み合わせが投与される、請求項2記載の方法。
【請求項２０】
濃度を測定して麻酔薬血中濃度を決定する、請求項8記載の方法。
【請求項２１】
濃度を測定して鎮痛薬血中濃度を決定する、請求項8記載の方法。
【請求項２２】
回復を示すレベルに関して濃度を測定する、請求項8記載の方法。
【請求項２３】
検出が連続的である、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
検出が周期的である、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
センサが、半導体ガスセンサ技術、導電性ポリマーガスセンサ技術、アプタマーセンサ技術、増幅蛍光ポリマー（AFP）センサ技術、または、弾性表面波ガスセンサ技術からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
センサ技術が、少なくとも1つの物質の濃度を特徴づけるために独特な電子フィンガープリントを製造する、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
センサからデータを記録する段階を更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
センサからデータを伝達する段階を更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
検出された物質を所定のシグネチャプロファイルと比較することを更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
センサを呼気へ露出する前に呼気の試料を捕らえることを更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項３１】
センサを呼気へ露出する前に呼気を除湿することを更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項３２】
患者の呼吸の呼気をセンサで検出することを更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項３３】
標的物質が、麻酔剤を示す遊離麻酔剤である、請求項1記載の方法。
【請求項３４】
標的物質が、麻酔剤を示す麻酔剤の代謝産物である、請求項1記載の方法。
【請求項３５】
標的物質が、麻酔剤を示す遊離麻酔剤および麻酔剤の代謝産物である、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
患者において麻酔効果のレベルに達した際に分析される濃度に数値を割り当て、その後、その相対的な変化に基づいて濃度により高い値またはより低い値を割り当てることを更に含む、請求項13記載の方法。
【請求項３７】
値の変化をモニタリングすることによって濃度をモニタリングすることと、所望の麻酔効果を維持するために麻酔の投与を調整することと、を更に含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
麻酔の投与中に患者をモニタリングする方法であって、患者が呼吸回路に接続されており、
第1のセンサを吸気に露出し、少なくとも1種の吸気が麻酔剤であることと、
第2のセンサを呼気に露出することと、
第1および第2のセンサで1つまたは複数の標的物質を検出することと、
標的物質の濃度を決定すること
を含む方法。
【請求項３９】
呼吸回路および静脈を介してバランス麻酔を患者に送出するための麻酔剤送出およびモニタリングシステムであって、
呼吸回路への供給によって提供される揮発性麻酔剤の量を制御するためのコントローラを有する麻酔ガス供給と、
患者へ静脈内投与される静脈麻酔剤の量を制御するためのコントローラを有する静脈麻酔剤供給と、
呼吸回路の麻酔剤の濃度を分析するための吸気アナライザと、
患者へ送出された麻酔剤濃度を示すために少なくとも1つの信号を提供する、患者の血流における麻酔剤濃度を示す少なくとも1つの物質の濃度に関して、患者の呼吸を分析するための呼気アナライザと、
信号を受け取り信号に基づいて投与された麻酔剤の量を制御する、麻酔供給の各々に接続されたシステムコントローラ
を具備するシステム。
【請求項４０】
吸気アナライザおよび呼気アナライザが、麻酔剤濃度を示す少なくとも1つの物質の濃度に関してガスを分析するためのセンサと、濃度に基づいて薬剤の効果を計算し麻酔の深度を決定するためのプロセッサと、を具備する、請求項39記載のシステム。
【請求項４１】
センサが、半導体ガスセンサ技術、導電性ポリマーガスセンサ技術、または、弾性表面波ガスセンサ技術から選択される、請求項40記載のシステム。
【請求項４２】
バランス麻酔を患者へ投与するための装置であって、
少なくとも1種の静脈麻酔剤の少なくとも1つの供給と、
少なくとも1種の静脈麻酔剤を患者へ制御可能に静脈内送出するための静脈送出手段と、
少なくとも1種の吸入麻酔剤の少なくとも1つの供給と、
吸入麻酔剤を送出するための呼吸回路と、
該吸入剤用の呼吸回路におけるガスを分析するための吸気アナライザと、
患者へ送出された麻酔剤濃度を示すために信号を提供する、患者の血流における麻酔剤を示す少なくとも1つの物質の濃度に関して患者の呼吸を分析するための呼気アナライザと、
信号を受け取り信号に基づいて麻酔剤の量を制御する、静脈送出手段に接続されたシステムコントローラと、
信号を受け取り信号に基づいて麻酔剤の量を制御する、呼吸回路に接続されたシステムコントローラ
を具備する装置。
【請求項４３】
呼吸回路における標的物質を検出するための装置であって、
吸気および呼気において標的物質の存在を検出することができる少なくとも1つの弾性表面波センサであって、共鳴周波数のシフトによって標的物質に応答する弾性表面波センサと、
アクティブフィードバック要素としてセンサを有するオシレータ回路と、
センサの共鳴周波数に対応する振動周波数を測定するためにオシレータ回路と連絡する周波数カウンタと、
振動周波数を標的物質の先に測定された振動周波数と比較し、それから標的物質の存在および濃度を決定するためのプロセッサ
を具備する装置。
【請求項４４】
呼吸回路における標的物質を検出するための装置であって、
吸気および呼気において標的物質の存在を検出することができるポリマーのアレイを有するセンサであって、各ポリマーの抵抗を変えることによって標的物質に応答し、結果としてセンサアレイのパターン変化をもたらすセンサと、
抵抗の変化を受け取り、抵抗の変化を先に測定された抵抗の変化と比較し、パターン変化から標的物質の存在、および振幅から物質の濃度を識別するプロセッサ
を具備する装置。
【請求項４５】
プロセッサが、最良の整合を見いだすために、抵抗の変化を先に測定された抵抗の変化と比較するための神経回路網を具備する、請求項44記載の装置。
【請求項４６】
患者内の標的物質のウォッシュアウトの速度を決定する方法であって、
第1のインターバルで呼気の試料を得ることと、
試料をセンサ技術で分析して物質の濃度を決定することと、
後のインターバルで呼気の少なくとも1つの追加試料を得ることと、
追加試料をセンサ技術で分析して物質の濃度を決定することと、
第1の試料の濃度を追加試料の濃度と比較して、標的物質のウォッシュアウトの速度を決定すること
を含む方法。
【請求項４７】
標的物質が麻酔剤である、請求項46記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、物質／化合物の濃度を非侵襲的にモニタリングすることに関し、より詳細には、呼気中および呼吸回路内でそのような薬剤の濃度を検出することによって、麻酔剤および呼吸ガスを含む物質／化合物の濃度の検出を行うための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
麻酔の投与中に、麻酔医は、多くの最新式の高価な装置を使用して、外科手術を受けている患者の生命徴候をモニタし、呼吸および心臓血管のサポートを提供する。そのようなモニタは、麻酔医に患者の生理的状態に関する情報を提供し、適切な濃度の送出ガスが投与されることを立証する。
【０００３】
麻酔は、吸入麻酔薬または静脈（IV）麻酔薬のいずれかか、または、その両方の組み合わせを使用することによって、達成することができる。吸入麻酔薬は、肺を経由して身体にもたらされ、血液で異なる組織内に分配される物質である。吸入麻酔薬（いわゆる揮発性麻酔薬）の主たる目標は、脳である。いくつかの一般に使用される吸入麻酔薬として、エンフルレン、ハロタン、イソフルレン、セボフルラン、デスフルレンおよび亜酸化窒素が挙げられる。より古い揮発性麻酔薬として、エーテル、クロロホルムおよびメトキシフルランが挙げられる。臨床で頻繁に使用される静脈（IV）麻酔薬は、バルビツレート、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ケタミン、エトミデートおよびプロポフォールである。しかし、現在、揮発性麻酔薬を単独で使用することは稀である。むしろ、吸入麻酔薬と静脈薬物との組み合わせが、「バランス麻酔」として公知のプロセスで、投与される。バランス麻酔の投与中に、例えば、鎮痛用にオピオイドが、弛緩用の神経筋遮断薬、意識消失用の麻酔薬蒸気および健忘用のベンゾジアゼピンとともに、投与される。
【０００４】
吸入麻酔薬
吸入剤では、送出される薬物の濃度が計量され、吸入剤の既知の濃度から生じる麻酔深度の患者間での変動は比較的狭く、麻酔医は、送出される麻酔ガスの濃度に基づいて麻酔の特定のレベルを自信を持って推測することができる。
【０００５】
一般に、吸入麻酔の投与中に使用されるモニタは、吸気および呼気の濃度を表示する。大半は、サイドストリームモニタリングを使用し、ガス試料は、長いチューブ線を通って呼吸回路から吸引される。試料から水蒸気および結露を除去するために、ウォータートラップ、乾燥剤および／またはフィルタが使用されてもよい。ガス試料はモニタ内に低速で吸引され、呼吸回路から除去されるガスの量、および患者の1回換気量を最小限にする。これらのガスモニタは連続して試料採取し、呼吸ガスの吸気および呼気（呼気終末）の濃度を測定する。モニタされるガスは、患者の呼気に見いだされた生理的ガス（酸素、二酸化炭素および窒素）と、鎮痛および麻酔を誘発し維持するために麻酔医が患者に投与するものと、の両方である。
【０００６】
呼吸ガスをモニタリングするためには多くの技術があり、質量分析、ラマン分光法、赤外線光分光法、赤外線光音響、圧電性物質（Kindlundに付与された米国特許第4,399,686号）、共鳴、ポーラログラフィ、燃料電池、常磁性分析および磁気音響を含む。赤外線検出器システムが、ガス濃度をモニタリングするために最もよく使われるシステムであるように思われる。
【０００７】
従来のガスモニタの主な不利点は、一定の種類のガスまたは限定された数のガスの濃度しか決定せず、大半はN2を測定しないことである。これらのモニタは、脆弱で高価でもあり、較正およびメンテナンスを頻繁に必要とする。この理由のため、麻酔器の購入者のすべてが麻酔ガスモニタを買うわけではなく、したがって、麻酔ガス濃度を制御するために麻酔ガス気化器に依存する。残念ながら、これらの気化器は較正が狂うことが多く、麻酔医が多すぎるかまたは少なすぎる麻酔を投与してしまうおそれがある。
【０００８】
静脈（IV）麻酔薬
麻酔を提供する別の方法として、静脈麻酔薬が挙げられる。現在、吸入麻酔薬ではなく静脈麻酔薬をより広く使用することに対する主な障害は、過剰な量を蓄積せずに十分な「麻酔深度」を提供するのに必要な薬物の量を正確に決定することができないことである。
【０００９】
例えば、プロポフォールは、短期作用静脈麻酔薬として広く使用されている薬剤である。その生理化学特性は、疎水性および揮発性である。これは通常、特定の血漿濃度を送出し維持するために、一定の静脈注入として投与される。新陳代謝は主に肝性であり急激であるが、公知の投与量で達成される血漿濃度には患者間で有意な変動がある。しかし、公知の血漿濃度用の麻酔深度は、あまり変わりやすくはなく、したがって、麻酔効果を正確に維持するためにリアルタイムで血漿濃度を評価することができることが非常に望ましい［「A Simple Method for Detecting Plasma Propofol」、Akihiko Fujita、MDら、2000年2月25日、国際麻酔研究会議（International Anesthesia Research Society）］。著者らは、固相マイクロ抽出法でヘッドスペースガスクロマトグラフィを使用して総プロポフォールではなく血漿を測定する手段を記載している。血漿（遊離）プロポフォールが麻酔効果に責任を負うため、これは好ましい。血液中のプロポフォール濃度をモニタリングする従来の方法は、高速液体クロマトグラフィ（HPLC）およびガスクロマトグラフィ（GC）を含む。静脈注入後、プロポフォールの97％〜99％がアルブミンおよび赤血球に結合され、残余物が遊離型として血液中に存在することが報告された。HPLCおよびGCは、総プロポフォール濃度を検出するが、これは、血漿プロポフォールレベルほど麻酔効果には相関しない。
【００１０】
プロポフォールは、尿中でモニタされてもよい。代謝過程は、プロポフォールの身体からのクリアランスを制御し、肝臓が主な排除器官である［First-pass Uptake and Pulmonary Clearance of Propofol、Jette Kuipers ら、Anesthesiology, V91, No. 6, Dec. 1999］。調査では、ヒドロキシル化され共役した代謝産物として、プロポフォールの投与量の88％が尿で回収された。
【００１１】
麻酔における任意の投与法の目的は、望ましくない毒性の副作用を最小限にしながら個々の患者用に望ましい薬理効果を達成するように、薬剤の送出速度を滴定することである。プロポフォール、アフェンタニルおよびレミフェンタニル等の一定の薬剤は、血中濃度と効果との間に密接な関係がある。したがって、薬剤の投与は、投与法を薬剤の薬物動態学に基づかせることによって改良することができる［Kenny, Gavin、Target-Controlled Infusions - Pharmacokinetics and Pharmodynamic Variations、http://www.anaesthesiologie.med.unierlangen.de/esctaic97/a_Kenny.htm］。目標制御注入法（Target controlled infusion）（TCI）は、輸液ポンプを制御するためにコンピュータを使用して静脈麻酔剤を投与するための1つの手段である。薬物動態学プログラムを備えたコンピュータを使用することによって、プロポフォール等の薬剤の所望の血漿濃度を制御することができる。システムは、血液をリアルタイムに試料採取しないが、先に獲得した個体群速度論を使用して、予想された血中濃度の最良の評価を提供する。しかし、TCIシステムが血中濃度の正確な目標濃度を生成したとしても、その濃度が個人個人の患者に満足なものであるか否か、および外科手術中の異なる点で満足できるものであるか否かを知ることは不可能であると思われる。
【００１２】
電気頭脳信号を処理しモニタリングするのに使用される技術の中に、EEGのBIS（バイスペクタルインデックスモニタ（Bispectral Index Monitor））モニタリングがある。これは、麻酔の深度を間接的にモニタリングする。BISモニタは、脳からのEEG波を、1〜100の尺度で麻酔の深度を示す単一の数字に翻訳する。加えて、神経回路網を使用して、鎮静濃度をEEG信号のパワースペクトルから分類する。しかし、この技術は高価であり、また、完全には予測しない。
【００１３】
麻酔の深度を予測するために、患者の年齢、体重、心拍、呼吸数および血圧を使用する人工神経回路網もまた開発されている。ネットワークは、生理的な信号を統合し、意味のある情報を抽出する。一定のシステムは、中潜時聴覚誘発電位（MLAEP）を使用し、これは、麻酔の深度を決定する際に分類のために小波変換され且つ人工神経回路網に供給される。［Depth of Anesthesia Estimating & Propofol Delivery System、Johnnie W. Huang ら、August 1, 1996, http://www.rpi.edu/~royr/roy_descpt.html］。
【００１４】
総静脈麻酔送出のための装置および方法もまた、Andrewsに付与された米国特許第6,186,977号に開示されている。この特許には、心電図（EKG）、血中酸素モニタ、血中二酸化炭素モニタ、吸気／呼気酸素、吸気／呼気二酸化炭素、血圧モニタ、脈拍数モニタ、呼吸速度モニタ、および患者体温モニタの少なくとも1つを使用して、患者がモニタされる方法が記載されている。
【００１５】
吸入麻酔薬と静脈（IV）麻酔薬との組み合わせ
先に述べたように、麻酔は、吸入麻酔薬または静脈（IV）麻酔薬のいずれかか、または、その両方の組み合わせ（「バランス麻酔」）を使用することによって、達成することができる。吸入麻酔薬用と静脈麻酔薬用とのモニタ技術は、薬剤送出の性質のために異なる。一般に、吸入麻酔薬送出用のモニタは、呼吸回路をモニタリングするシステムを具備する。一般に、静脈麻酔用のモニタは、患者の生理的なモニタリングを具備する。モニタリングシステムのこの分岐に基づいて、麻酔医は、薬剤送出方法を切り替える場合にまたは方法の組み合わせを使用する場合に、別個のシステムを使用しなければならない。
【００１６】
したがって、当技術分野では、特に「バランス麻酔」の送出中に、静脈麻酔薬と吸入麻酔薬との両方の濃度を決定するモニタリングシステムが必要である。
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
本発明は、血液中および呼吸回路（麻酔機械回路等）内の両方における物質／化合物の濃度を非侵襲的にモニタリングするための方法および装置を提供することによって、より詳細には、センサを使用して静脈におよび／または吸入で送出された薬剤濃度を検出し定量化し傾向づけるための方法および装置を提供することによって、当技術分野における必要性を解決する。方法は、静脈麻酔薬および吸入麻酔薬の呼気濃度と、吸入麻酔薬ガスの回路濃度との両方を測定することを含む。方法は、回路濃度を測定する段階と、呼気の1つまたは複数の成分の濃度を測定する段階と、の両方を含む。次いで、これらの測定された成分を使用して回路の麻酔の濃度を定量化し（例えば、ハロタン、イソフルレン、セボフルラン、デスフルレンおよびエンフルレン等）、送出された薬剤を検出し定量化し傾向づけ、最終的に麻酔の深度を決定することができる。
【００１８】
呼気成分、特にガスを集めモニタリングするために様々なシステムが開発されてきている。例えば、Silkoffに付与された米国特許第6,010,459号には、ヒトの呼気の成分を測定するための方法および装置が記載されている。呼気を集め分析するための様々な他の装置として、Glaser らに付与された米国特許第5,081,871号の呼吸試料；Kenny らに付与された米国特許第5,042,501号の装置；Osbornに付与された米国特許第4,202,352号の幼児の呼気を測定するための装置； Ekstromに付与された米国特許第5,971,937の呼吸気から血中アルコール濃度を測定する方法；およびMitsuiらに付与された米国特許第4,734,777号の、ヒトの尿および呼気における代謝産物を平行分析するための器具が挙げられる。コンピュータ化されたデータ分析構成要素を含む肺疾患診断システムも公知であり、例えば、Snow らに付与された米国特許第4,796,639号である。
【００１９】
本発明の1つの具体的な用途は、呼吸検出システムを使用して麻酔の深度を予測することである。麻酔剤（例えばプロポフォール）の血中濃度と麻酔の深度との間には、良好な相関があることが示されている。
【００２０】
薬剤の血中濃度を連続してモニタリングする直接オンライン方法はないため、血液と呼気濃度とは比較的比例するという理由で、本発明の方法は、血液ではなく呼吸をモニタリングすることによって麻酔の深度をモニタリングするより予測的な方法を提供する。
【００２１】
本発明の方法を使用して、パーフルブロン（perflubron）濃度もモニタしてもよい。乳化パーフルブロンは、ヘモグロビンの代替として貧血患者に酸素を送出するために使用される化合物の部類の1つである。
【００２２】
本発明の装置は、先に記載した方法で被験者の呼気の成分を測定するための装置を提供する。この装置は、このような濃度を非侵襲的にモニタリングするために、「人工鼻」または「電子鼻」と称される市販の装置等のセンサ技術を含む。他のセンサとして、金属絶縁体金属集合体（MIME）センサ、交叉反応光学マイクロセンサアレイ、および蛍光ポリマーフィルム、表面増強ラマン分光（SERS）、半導体ガスセンサ技術、導電性ポリマーガスセンサ技術、弾性表面波センサ技術、アプタマー（アプタマーバイオセンサ）、および増幅蛍光ポリマー（AFP）センサ等の当技術分野で公知のいずれのものを含んでもよい。本発明は、濃度をトラッキングすることができ（遠隔または近似）、且つ、必要な出力、制御および警報を提供することができる報告システムを更に含む。
【００２３】
一実施例において、本発明は、麻酔の送出中に使用して、呼吸回路（吸入麻酔用）内と呼気中との両方における麻酔濃度を測定することによって、麻酔の送出をモニタし制御する。
【００２４】
本発明の好ましい装置は、次の2つの部分、すなわち、1）呼吸回路センサと、2）呼気センサとを含む。呼吸回路センサは、ガス流に露出される表面を有するセンサを含み、化学蒸気または蒸気の群を選択的に吸収する材料を具備する。呼気センサは、患者の呼吸および／または気道に露出される表面を有するセンサを含み、化学蒸気または蒸気の群を選択的に吸収する材料もまた具備する。これらのセンサは、蒸気の存在を示す電気信号を生成するためのアナライザに連結される。アナライザは更に、蒸気の適切な濃度、表示結果、信号アラーム等を決定するように作用的である。
【００２５】
センサは、好ましくは、弾性表面波装置であり、例えば、係属中の米国特許出願第09/708,789号、発明の名称「薬剤コンプライアンスをモニタリングするためのマーカー検出方法および装置（Marker Detection Method and Apparatus to Monitor Drug Compliance）」に開示されているものであり、この出願人は共同発明者であり、その記載は、引例として本明細書に組み入れられる。米国特許第5,945,069号に開示されたセンサ装置を使用してもよい。
【００２６】
一態様において、装置は、下記の構成要素を使用して、呼吸回路内と呼気中との両方において標的物質（麻酔ガスおよび／または生理的ガス）を検出する。すなわち、（a）標的物質の存在を検出することができる弾性表面波センサであって、共鳴周波数のシフトによって標的物質に応答するセンサと、（b）アクティブフィードバック要素としてセンサを有するオシレータ回路と、（c）センサの共鳴周波数に対応する振動周波数を測定するためにオシレータ回路と連絡する周波数カウンタと、（d）振動周波数を標的物質の先に測定された振動周波数と比較し、それから標的物質の存在および濃度を決定するためのプロセッサとである。
【００２７】
別の態様において、装置は、下記の構成要素を使用して、呼吸回路内と呼気中との両方において標的物質（麻酔ガスおよび／または生理的ガス）を検出する。すなわち、（a）標的物質の存在を検出することができるポリマーのアレイを有するセンサであって、各ポリマーの抵抗を変えることによって標的物質に応答し、結果としてセンサアレイのパターン変化になるセンサと、（b）抵抗の変化を受け取り、その抵抗の変化を先に測定された抵抗の変化と比較し、パターン変化から標的物質の存在を且つ振幅から物質の濃度を識別するプロセッサとである。プロセッサは、最良の整合を見いだすために、抵抗の変化を先に測定された抵抗の変化と比較するための神経回路網を含むことができる。
【００２８】
別の態様において、本発明は、麻酔の投与中に患者をモニタリングする方法を含み、患者は呼吸回路に接続されている。その方法において、第1のセンサが吸気に露出され、少なくとも1種の吸気が麻酔剤であり、第2のセンサが呼気に露出され、1つまたは複数の標的物質がセンサで検出され、標的物質の濃度が決定される。
【００２９】
別の態様において、本発明は、呼吸回路および静脈を介してバランス型麻酔を患者に送出するための麻酔剤送出システムを含み、それは、（1）呼吸回路への供給によって提供される揮発性麻酔剤の量を制御するためのコントローラを有する麻酔ガス供給と、（2）患者へ静脈内投与される静脈麻酔剤の量を制御するためのコントローラを有する静脈麻酔剤供給と、（3）呼吸回路の麻酔剤の濃度を分析するための吸気アナライザと、（4）患者へ送出された麻酔剤濃度を示すために少なくとも1つの信号を提供する、患者の血流における麻酔剤濃度を示す少なくとも1つの物質の濃度に関して、患者の呼吸を分析するための呼気アナライザと、（5）信号を受け取りその信号に基づいて投与された麻酔剤の量を制御する、麻酔供給の各々に接続されたシステムコントローラとを含む。
【００３０】
更に別の態様において、本発明は、バランス麻酔を患者へ投与するための装置を含み、（1）少なくとも1種の静脈麻酔剤の少なくとも1つの供給と、（2）静脈麻酔剤を患者へ制御可能に送出するための静脈送出手段と、（3）少なくとも1種の吸入麻酔剤の少なくとも1つの供給と、（4）上記吸入麻酔剤を送出するための呼吸回路と、（5）吸入剤用の呼吸回路におけるガスを分析するための吸気アナライザと、（6）患者へ送出された麻酔剤濃度を示すために信号を提供する、患者の血流における麻酔剤を示す少なくとも1つの物質の濃度に関して患者の呼吸を分析するための呼気アナライザと、（7）信号を受け取りその信号に基づいて麻酔剤の量を制御する、静脈送出手段に接続されたシステムコントローラと、（8）信号を受け取りその信号に基づいて麻酔剤の量を制御する、呼吸回路に接続されたシステムコントローラとを含む。
【００３１】
別の態様は、呼吸回路における標的物質を検出するための装置を含み、（1）吸気および／または呼気における標的物質の存在を検出することができる少なくとも1つの弾性表面波センサであって、共鳴周波数のシフトによって標的物質に応答するセンサと、（2）アクティブフィードバック要素としてセンサを有するオシレータ回路と、（3）センサの共鳴周波数に対応する振動周波数を測定するためにオシレータ回路と連絡する周波数カウンタと、（4）振動周波数を標的物質の先に測定された振動周波数と比較し、それから標的物質の存在および濃度を決定するためのプロセッサとを含む。
【００３２】
別の態様は、呼吸回路における標的物質を検出するための装置を含み、（1）吸気および／または呼気における標的物質の存在を検出することができるポリマーのアレイを有するセンサであって、各ポリマーの抵抗を変えることによって標的物質に応答し、結果としてセンサアレイのパターン変化をもたらすセンサと、（2）抵抗の変化を受け取り、その抵抗の変化を先に測定された抵抗の変化と比較し、パターン変化から標的物質の存在を且つ振幅から物質の濃度を識別するプロセッサとを含む。
【００３３】
更に、本発明の呼気検出方法で抗生物質を検知することは、血中抗生物質濃度の代理としてこの方法を使用することを可能にする。これは、血中濃度が価値のある広範囲の医薬品にも当てはまる。本発明の方法を使用する呼気検出は、 薬剤研究および個々の患者の両方に関して薬力学および薬物動態学を評価してもよい。更に、通常、血液中で見られるグルコース、ケトンおよび電解質等の内因性化合物を検知するのに使用されてもよい。
【００３４】
本発明はまた、下記によって、標的物質（麻酔ガス）のウォッシュアウトの速度を決定する方法も含み、すなわち、（a）第1のインターバルで呼気の試料を得ることと、（b）その試料をセンサ技術で分析して物質の濃度を決定することと、（c）後のインターバルで呼気の少なくとも1つの追加試料を得ることと、（d）上記追加試料をセンサ技術で分析して上記物質の濃度を決定することと、（e）第1の試料の濃度を追加試料の濃度と比較して、標的物質のウォッシュアウトの速度を決定することと、である。
【００３５】
したがって、本発明の目的は、センサ技術（例えば、シリコンチップ技術）を含むがこれに限定されない方法によって、物質の濃度を非侵襲的にモニタリングすることである。結果として得られる利点は、特に、吸入麻酔および静脈麻酔が投与されるバランス麻酔時に、よりコスト効果的で、よくあるやり方でこのような濃度をモニタリングすることができることである。この方法は、濃度を測定するために血液を抜く侵襲的なやり方に取って代わってもよい。更に、呼気中の医薬品（および他の物質）を測定することは、様々な薬剤、化合物、自然に発生する代謝産物および分子をモニタリングする際の主たる進歩であるとわかる。
【００３６】
本発明は、添付の図面を参照して、例として、限定としてではなく、説明され、本発明の他の目的、特徴および利点は、この詳細な開示および添付の特許請求の範囲から明らかになる。本願に参照されるか、引用されるか、またはその優先権の利益が請求されているすべての特許、特許出願、予備出願および刊行物は、本願の明白な教示に矛盾しない程度まで、全体が参照として組み入れられる。
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、呼気中のおよび呼吸回路内の濃度を検出し測定するセンサを使用することによって、物質／化合物の濃度を非侵襲的にモニタリングするための方法および装置を提供する。そのようなものとして、本発明は、吸入麻酔薬と静脈麻酔との両方が使用される「バランス麻酔」送出にはきわめて有用である。本発明は、本発明の呼吸検出システムを使用して麻酔の深度を検出するための方法および装置を更に含む。
【００３８】
ガスセンサ技術
本発明の好ましいセンサ技術は、弾性表面波（SAW）センサに基づいている。これらのセンサは、高周波数で振動し、一定の分子の質量負荷に比例して摂動に応答する。これは、センサ表面の気相で発生する。結果として得られる周波数シフトが、コンピュータによって検出され測定される。通常、センサ（4〜6）のアレイが使用され、各々が、特定の分類の分子の蒸気に選択的に結合し且つ／またはこれを吸収する異なる化学選択的ポリマーでコーティングされている。結果として得られるアレイ、すなわち、「シグネチャ」が具体的な化合物を特定する。
【００３９】
本発明は、濃度を非侵襲的にモニタリングするために、「人工鼻」または「電子鼻」と称される市販の装置等のガスセンサ技術を使用することが好ましい（図1）。「電子鼻または人工鼻」は、サンプリングシステムと、異なる選択性を備えた化学ガスセンサのアレイと、単一のまたは複合のガス、蒸気または匂いを定性的および／または定量的に分析することができる適切なパターン分類アルゴリズムを備えたコンピュータとを具備する計器である。電子鼻は、大半が、食品、ワインおよび香水産業で使用されており、その感度が、グレープフルーツ油とオレンジ油とを弁別することを可能にし、生ものの腐敗を、匂いが人間の鼻でわかる前に識別することができる。医学に基づいた研究および適用はほとんどないが、最近の例は、この非侵襲性技術の力を示している。電子鼻は、特定の細菌に特異的な匂いに関して患者の呼気を分析するだけで肺に細菌感染が存在することを決定した[Hanson CW、Steinberger HA：The use of a novel electronic nose to diagnose the presence of intrapulmonary infection]、Anesthesiology, V87, No. 3A, Abstract A269, Sep. 1997）。また、泌尿生殖器科クリニックでは、電子鼻を使用して、細菌性膣炎をスクリーニングし検出したが、訓練後では94％成功率であった[Chandiok S ら：Screening for bacterial vaginosis: a novel application of artificial nose technology、Journal of Clinical Pathology, 50 (9): 790-1, 1997）]。特異な細菌種もまた、有機体によって生成される特別な匂いに基づいて電子鼻で識別することができる[Parry AD ら、Leg ulcer odor detection identifies beta-haemolytic streptococcal infection、Journal of Wound Care, 4: 404- 406,1995]。
【００４０】
ガスセンサ技術を記載する多数の特許として、下記が挙げられる。すなわち、バチラー（Buchler）に付与された米国特許第5,945,069号、発明の名称「ガスセンサ検査チップ（Gas sensor test chip）」、Mifsud らに付与された米国特許第5,918,257号、発明の名称「匂い物質を検出するための方法および装置、および応用（Method and devices for the detection of odorous substances and applications）」、Koda らに付与された米国特許第4,938,928号、発明の名称「ガスセンサ（Gas sensor）」、Grateに付与された米国特許第4,992,244号、発明の名称「ガス検出マイクロセンサにおけるジチオレン錯体のフィルム（Films of dithiolene complexes in gas-detecting microsensors）」、Wrighton らに付与された米国特許第5,034,192号、発明の名称「分子に基づいたマイクロ電子デバイス（Molecule-based microelectronic devices）」、Kolesar, Jr.に付与された米国特許第5,071,770号、発明の名称「#3ポリマーフィルムでガス状構成要素を識別するための方法（Method for gaseous component identification with #3 polymeric film）」、Zakin らに付与された米国特許第5,145,645号、発明の名称「導電性ポリマー選択種センサ（Conductive polymer selective species sensor）」、Hirata らに付与された米国特許第5,252,292号、発明の名称「アンモニアセンサ（Ammonia sensor）」、Park らに付与された米国特許第5,605,612号、発明の名称「ガスセンサおよびその製造方法（Gas sensor and manufacturing method of the same）」、Yamagishi らに付与された米国特許第5,756,879号、発明の名称「揮発性有機化合物センサ（Volatile organic compound sensors）」、Althainz らに付与された米国特許第5,783,154号、発明の名称「還元ガスまたは酸化ガス用のセンサ（Sensor for reducing or oxidizing gases）」、Kimura らに付与された米国特許第5,830,412号、発明の名称「センサ装置、および各々が中に組み込まれたセンサ装置を有する防災システムおよび電子機器（Sensor device, and disaster prevention system and electronic equipment each having sensor device incorporated therein）」、および米国特許第4,361,026号、同第4,399,686号、同第5,060,506号、同第5,325,704号、同第5,351,522号、同第5,528,924号、同第5,900,552号、同第6,085,576号、同第6,244,096号、同第6,305,212号、および欧州特許第0565610号、欧州特許第0760076号であり、これらはすべて、全体が引用例として本明細書に組み入れられる。
【００４１】
本発明に適切な他のセンサとして、金属絶縁体金属集合体（MIME）センサ、交叉反応光学マイクロセンサアレイ、および蛍光ポリマーフィルム、表面増強ラマン分光（SERS）、ダイオードレーザ、選択イオンフローチューブ、プロトン転移反応質量分析、金属酸化物センサ（MOS）、非分散赤外分光計、バルク音響波センサ、比色チューブ、赤外分光法（図2は、プロポフォール（2,6−ジイソプロピルフェノール）のFT-IR信号を表す）が挙げられるが、それに限定されない。
【００４２】
検出の分野における最近の開発として、半導体ガスセンサ、質量分光計、IRまたはUVまたは可視または蛍光の分光光度計が挙げられるが、それに限定されない。物質は、その電気抵抗を変えさせることによって半導体の電気特性を変え、これらの変化を測定することによって、物質の濃度を決定することができる。物質を検出するために使用されるこれらの方法および機器は、比較的短い約数秒の検出時間を使用する。
【００４３】
本発明に含まれる他の最近のガスセンサ技術として、導電性ポリマーガスセンサ（重合体）を有する装置、弾性表面波（SAW）ガスセンサを有する装置、およびアプタマー（アプタマーバイオセンサ）、および増幅蛍光ポリマー（AFP）センサが挙げられる。
【００４４】
導電性ポリマーガスセンサ（「ケモレジスタ」とも称される）は、匂い物質の分子に感受性のある導電性ポリマー製のフィルムを有する。分子に接触すると、センサの電気抵抗が変化し、この抵抗の変化を測定することによって物質の濃度を決定することができる。この種類のセンサの利点は、室温に近い温度で機能するということである。また、選択された導電性ポリマーにしたがって、異なる物質を検出するための異なる感受性を得ることもできる。
【００４５】
重合体ガスセンサは、センサのアレイに内蔵することができ、各センサは異なるガスには異なって応答し、物質の選択性を増大するように設計される。
【００４６】
弾性表面波（SAW）ガスセンサは、一般に、物質を選択的に吸収することができるポリマーコーティングで覆われた圧電特性を備えた基板を含む。結果として得られる質量の変化は、その共鳴周波数の変化を招く。この種類のセンサによって、物質の非常に良好な大量測定が可能である。SAW装置では、基板を使用して、弾性表面波を、互いに噛み合った電極のセットの間に伝播する。化学選択的材料がトランデューサの表面にコーティングされる。化学分析物が、基板にコーティングされた化学選択的材料と相互作用すると、その相互作用が、結果として、伝播する波の速度の振幅等のSAW特性の変化をもたらす。波の特性の検出可能な変化が、化学分析物の存在を示す。SAW装置は、多数の特許および刊行物に記載されており、Wohltjenに付与された米国特許第4,312,228号、Pykeに付与された米国特許第4,895,017号、およびGroves WA ら著、Analyzing organic vapors in exhaled breath using surface acoustic wave sensor array with preconcentration: Selection and characterization of the preconcentrator adsorbent、Analytica Chimica Acta 371 (1988) 131-143、を含み、そのすべてが引用例として本明細書に組み入れられる。本発明の操作に適用可能な化学選択的コーティングを使用する当技術分野で公知の他の種類の化学センサとして、バルク音響波（BAW）装置、プレート音響波装置、互いに噛み合った微小電極（IME）装置、および導光板（OW）装置、電気化学センサ、光学センサ、および電気伝導センサが挙げられる。
【００４７】
ポリマーおよびバイオマテリアルの大面積フィルムを形成するための最新の技術は、高分子および揮発性溶剤の溶液への基板のスピニング、吹き付けまたは浸漬を伴う。これらの方法は、基板全体をコーティングする。小さな面積の生体分子およびポリマー単分子層がパターン化されるのを可能にするマイクロコンタクトプリンティングおよびヒドロゲルスタンピング等の技術もある。パルスレーザ堆積法（PLD）等の他の技術を使用してもよい。この方法によって、コーティング用に使用されるべき材料の化学量論的化学組成を含む標的が、パルスレーザによって切除され、切除された材料の柱状噴出を形成し、それが基板上に堆積する。
【００４８】
ポリマー薄膜は、海軍研究試験所（Naval Research Laboratory）の研究者によって開発されたマトリックス支援パルスレーザ蒸着（Matrix Assisted Pulsed Laser Evaporation）（MAPLE）と呼ばれる新規のレーザに基づいた技術を使用して、最近、化学選択的弾性表面波蒸気センサの感度および特異性を上げることが示されている。好ましくは、この技術の変形、パルスレーザ支援表面官能化（Pulsed Laser Assisted Surface Functionalization）（PLASF）を使用して、本発明用に感度が増加した化合物特異バイオセンサコーティングを設計する。PLASFは、結合受容体を備えたセンサ用途用に類似薄膜を、またはバイオセンサ用途用に抗体を生成する。溶剤蒸発によって誘発される膜不完全部を排除し、特定の抗体への分子接着を検出することによって、改良されたSAWバイオセンサ応答を提供することによって、高い感受性および特異性が可能である。
【００４９】
一定の非常に感度が高い、市販の標準規格品（commercial off-the-shelf）（COTS）の電子鼻、例えば、シラノサイエンス社（Cyrano Sciences, Inc.）（「CSI」）が販売のもの（例えば、CSIのポータブル電子鼻および匂い検知用のCSIのノーズチップ集積回路、米国特許第5,945,069号、図1）を、患者からの呼気をモニタリングするために本発明の方法に使用してもよい。これらの装置は、最小サイクル時間を提供し、複数の化合物を検出することができ、特別な試料調製または隔離状態なしでほぼいずれの環境で作動することができ、高度なセンサ設計または試験の間の洗浄を必要としない。
【００５０】
物質の検出のために、他の技術および方法が本願で考察されている。例えば、質量分光計等の中央計器で後に分析するために、患者の呼吸を容器（入れ物）に捕えることができる。
【００５１】
アプタマー（アプタマーバイオセンサ）を、検知のために本発明に使用してもよい。一定の種類のアプタマーバイオセンサは、結合または解離事象から生じる振動システムの質量の変調による共鳴周波数の微小変化を検出することができる共鳴振動クォーツセンサである。同様に、分子ビーコン（MB）および分子ビーコンアプタマー（MBA）は、蛍光共鳴エネルギー移動に基づく方法を使用し、特定の標的配列の存在で蛍光信号を増加させる。Stojanovic, Milan N., de Prada, Paloma、および Landry, Donald W., 「Aptamer-Based Folding Fluorescent Sensor for Cocaine、J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4928-4931 (2001)； Jayasena, Sumedha D., 「Aptamers : An Emerging Class of Molecules That Rival Antibodies of Diagnostics」, Clinical Chemistry 45: 9, 1628-1650 (1999)を参照のこと。
【００５２】
同様に、増幅蛍光ポリマー（AFP）センサを、検知のために本発明に使用してもよい。AFPセンサは、増幅蛍光ポリマー（AFP）を使用するきわめて高感度で高度に選択的な化学センサ（chemosensor）である。蒸気がポリマーの薄膜に結合すると、フィルムの蛍光は減少する。単一の分子結合事象が多くのポリマー反復単位の蛍光を消失し、結果として、消失の増幅をもたらす。フィルムへの分析物結合は可逆であるため、フィルムを再使用することができる。
【００５３】
図3aは、下記の構成要素を有する、呼吸回路と呼気との両方における物質（麻酔ガス、薬物、および／または、生理的ガス）を検出するための装置の例を示し、構成要素は、（a）標的物質の存在を検出することができる弾性表面波センサ20であって、共鳴周波数のシフトによって標的物質に応答するセンサと、（b）アクティブフィードバック要素としてセンサを有するオシレータ回路22と、（c）センサの共鳴周波数に応答する振動周波数を測定するためにオシレータ回路と連絡する周波数カウンタ24と、（d）振動周波数を標的物質の先に測定された振動周波数と比較し、それから標的物質の存在および濃度を決定するためのプロセッサ26と、である。センサは、測定回路（図示せず）を含むことができ、出力装置（図示せず）を含むこともできる（例えば、スクリーンディスプレイ、可聴出力、プリンタ）。
【００５４】
プロセッサは、パターン認識のために神経回路網（図示せず）を含むことができる。人工神経回路網ANNは、自己学習的であり、より多くのデータが呈されれば呈されるほど、計器はより識別力がつく。多くの標準試料を走らせ結果をコンピュータメモリに格納することによって、ANNの適用は、装置がセンサアレイ出力の重要度をよりよく「理解」して、その後の分析にこの情報を使用することを可能にする。「学習」は、1つのセンサ対別のセンサの出力に置かれる強調または重要度を変えることによって達成される。学習プロセスは、データセットの間の数学的または「ユークリッド」距離に基づいている。ユークリッド距離が大きいことは、試料から試料の芳香特性が有意に異なることを表す。
【００５５】
代替の態様において、図3bは、下記の構成要素を有する標的物質（麻酔ガス、薬物、および／または、生理的ガス）を検出するための装置の例を示し、構成要素は、（a）標的物質の存在を検出することができるポリマー32a〜32nのアレイを有するセンサ30であって、各ポリマーの抵抗を変更し結果としてセンサアレイのパターン変化をもたらすことによって標的物質に応答するセンサと、（b）抵抗の変化を受け取り、その抵抗の変化を先に測定された抵抗の変化と比較し、パターン変化から標的物質の存在を且つ振幅から物質の濃度を識別するためのプロセッサ34と、である。プロセッサは、最良の整合（パターン認識）を見いだすために、抵抗の変化を先に測定された抵抗の変化と比較するための神経回路網40を含むことができる。センサは測定回路36を含むことができ、出力装置38を含むこともできる（例えば、スクリーンディスプレイ、可聴出力、プリンタ）。
【００５６】
静脈IV麻酔送出
静脈麻酔時に、麻酔剤は、呼吸回路を介してガスを投与するのではなく、患者の血流中に直接投与される。投与された薬物は、血液中を循環するタンパク質に結びつくか、脂肪内に吸収されるか、または、「遊離」形態で存在してもよい。タンパク質に結びついたかまたは脂質内に吸収された薬物は、薬理的な効果を発揮せず、結びついていない薬物と均衡して存在する。タンパク質の結合部位を他の薬物との競合、体内の脂肪の量、および生成されるタンパク質の量を含む多数の要因が、結合した薬物と結合しない薬物との間の均衡を決定する。結合しない薬物は、薬理効果に直接参加してもよく、または、効果を発揮する薬物内に代謝されてもよい。活性薬物の代謝は、血流からの除去およびその効果の終了を招くことが多い。薬物効果は、遊離型薬物の排泄によって終了することもある。遊離型薬物または代謝産物は、尿または消化管または呼気に排泄されることができる。このような薬剤（例えば、プロポフォール、アルフェンタニルおよびレミフェンタニル）の血液（または血漿または血清）中の濃度は、薬剤の臨床効果に関連する。
【００５７】
図2は、プロポフォール（2,6−ジイソプロピルフェノール）のFT-IR信号を表す。麻酔剤（例えば、プロポフォール）の血中濃度と麻酔の深度との間に良好な相関関係があることが明確に示されている。したがって、血中濃度を検査することは、薬剤の効果（麻酔の深度）の良好な指標である。残念ながら、血液を直接検査することは、侵襲的であり、時間がかかる。薬物またはその代謝産物が呼吸に排泄される場合には、呼気中の濃度は、血液中の遊離型薬物または代謝産物の濃度に比例し、したがって、麻酔の深度および／または薬物代謝の速度を示す。呼気で測定された代謝産物は、活性代謝産物であるかまたは活性薬物の分解生成物であってもよい。活性薬物と呼吸に排泄される不活性代謝産物との間に均衡がある限り、活性薬物の活性は知られる。本発明の方法は、このような比例濃度を考慮に入れ、患者の呼吸内の結合されていない物質、薬剤および／または活性代謝産物の濃度を測定することによって、麻酔の深度および／または薬物の代謝の速度を決定するのを可能にする。図4参照。したがって、それから適切な投与処方を決定することができる。
【００５８】
一般に、呼気流は、シーケンスまたはステージを含む。息を吐く開始時に初期ステージがあり、それを代表するガスは、呼吸器系の解剖学的に不活発な（死腔）部分、言い換えれば、口および上気道から来るものである。この次は、プラトーステージである。プラトーステージの早期に、ガスは、死腔と代謝的に活性なガスとの混合物である。呼気の最後の部分は、深肺、いわゆる肺胞気ガスに他ならない。このガスは、肺胞から来るものであり、呼気終末ガスと称される。一態様において、呼気試料は、呼気終末呼吸で集められる。呼気終末二酸化炭素モニタリングに使用されるものに類似した技術を使用して、試料が集められる場合を決定することができる。気道内圧測定は、呼吸サイクルの適切なフェーズで試料を集める別の手段を提供する。サイドストリーム方法によって集められた単一または複数の試料が好ましいが、センサ獲得時間が短い場合には、インラインサンプリング使用してもよい。前者では、試料は、気管内チューブの近位端にあるアダプタを通して集められ、細い内腔チューブを通ってセンサチャンバへ引き込まれる。試料のサイズおよび検出器応答時間に依存して、ガスは、連続サイクルで集められてもよい。インラインサンプリングで、センサは、ガス流に直接ETチューブに近接して置かれる。呼気終末ガスを試料採取する代替として、試料は、呼吸の呼気フェーズの全体にわたって取ることができ、平均値が決定され、血中濃度と相関される。
【００５９】
次に図5を参照すると、上の枠は一呼吸サイクルのカプノグラムを例示する。正確な血液レベル相関のために、肺のCO2濃度を反映する「呼気終末PCO2」と標識された点で試料が取られる。下の枠は、閉塞性肺疾患患者からの数呼吸のカプノグラムを示す。再度、呼気終末試料が、血中濃度と最良に相関される。
【００６０】
次に図6aを参照すると、4(4)センサのポリマーコーティングされたSAWアレイからのプロポフォールの特徴的シグネチャが示されている。この例では、1ccのプロポフォールを「ヘッドスペース」ガスクロマトグラフィバイアルに入れた。センサアレイを含むベイパーラボ（VaporLab）(商標）ガス検出器に取り付けられた19ゲージ皮下注射針をバイアルに挿入し、37℃に加熱し、「シグネチャ」を記録した。ベイパーラボ（VaporLab）(商標）ブランド計器は、本発明にしたがって蒸気を検出するのに適切な、携帯型で電池式のSAW系化学蒸気識別計器である。この計器は、揮発性および半揮発性の化合物に感度を示し、より高い精度および弁別のために直交蒸気応答を提供する高安定性SAWセンサアレイを有する。装置は、コンピュータと通信し、高められたパターン分析およびレポート生成を提供する。装置は、容易に「訓練」することができ、高速の「オンザフライ」分析のために、化学蒸気シグネチャパターンを覚える。「シグネチャ」は、振幅と時間分解能との両方を有することに注意されたい。本発明において、蒸気の蒸気濃度測定は、ポリマー薄膜でコーティングされたSAWセンサの表面への分子の吸着を検出することによって行われる。この薄膜は、特異な蒸気への選択性および感度を提供するように特異的にコーティングされる。SAWは、アクティブフィードバック要素としてオシレータ回路に挿入される。周波数カウンタは振動周波数を測定し、これは、SAWセンサの共鳴周波数に対応する。蒸気に対するSAWセンサの応答は、SAWセンサの共鳴周波数のシフトとして測定される。この構成は、オシレータ回路、コーティングされたSAWセンサ、および周波数カウンタを必要とし、これらはすべて、小型のプリント回路基板に収容することができる。
【００６１】
図6bは、患者のプロポフォール相対呼吸濃度プロファイルの例を示す。
【００６２】
別の態様において、試料は、別個のサンプリングポートを備えたチューブを通って気管内チューブ（ETT）の遠位端で集められる。これは、各呼吸サイクル中により大きな試料を可能にすることによって試料採取を改良する可能性がある。
【００６３】
体内の麻酔剤の濃度は、所与の時間期間にわたって投与される薬剤の量と、薬剤が身体から排除される速度（代謝）と、の両方によって規制される。本発明は、薬剤を被験者に投与する段階と、適切な時間期間後の結合していない物質、活性代謝産物または不活性代謝産物の濃度に関して被験者の呼気を分析する段階とを提供し、濃度は、被験者内の薬剤の代謝の特性を示す。この方法は、呼息の開始および完了を検出するためにフローセンサを使用することを更に含んでもよい。この方法は、分析から結果を提供することと、その結果に基づいて静脈麻酔剤を送出するための輸液ポンプを制御することとを更に含んでもよい。更に、呼気の試料採取を制御するためにフローセンサからの信号を自動的に検出するためのデータ処理／制御ユニットとして、CPUが設けられてもよい。CPUは、輸液ポンプまたは他の投与手段の分析および制御を更に提供してもよい。
【００６４】
薬剤を投与するための方法は、当業者には容易に理解される。例えば、輸液ポンプを使用してもよい。化合物は、非経口で、舌下で、経皮的に、静脈内ボーラスによって、および持続注入によって、投与されてもよい。これも当業者には公知であるように、多数の適切な薬剤が投与のために利用可能である（レミフェンタニル−グラクソウエルカム、プロポフォール−ゼネカ）。薬剤は、健忘症、鎮痛、筋弛緩、および鎮静の薬剤であってもよい。薬剤は、当技術分野で公知のように鎮痛、意識下鎮静または意識消失のために一定の量を投与されてもよい。患者の特徴が、薬剤の投与中にモニタされてもよい。
【００６５】
遊離型薬剤または代謝産物に関して本発明の呼吸分析によって測定されるような血液中の濃度は、患者が、麻酔濃度（高投与量）または鎮痛濃度（低投与量）を受け取っている場合、または、完全な回復を可能にするレベルの結果として麻酔から覚醒しつつある場合を示してもよい。代謝または麻酔剤への応答には幅広い変動があるが、呼気濃度を知ることによって、麻酔医は、薬剤が血液中に蓄積して、おそらくは麻酔の危険的に深いレベルおよび／または長い回復時間に招く濃度が落ちて不適切な麻酔および早すぎる覚醒を招くのかを知ることができる。したがって、濃度の変化をモニタリングすることが有用である。
【００６６】
別の態様において、呼気は、遊離型薬剤または代謝産物濃度に関して、連続してかまたは周期的かのいずれかで測定される。呼気から少なくとも1種の測定された遊離型薬剤または代謝産物の濃度値が抽出される。本発明の方法を実行するために、多数の種類の機器が使用されてもよい。一態様において、機器は、従来のフローチャネルを含み、それを通って呼気が流れる。フローチャネルには、遊離型薬剤または代謝産物の濃度を測定するためのセンサ要素が設けられている。更に、必要に応じて、機器は、少なくとも測定された濃度結果をオペレータへ送出するために必要な出力要素を含む。アラーム機構も設けられてもよい。類似の種類の計器が、引用例として本明細書に取り込む米国特許第5,971,937号の図1および2に示されている。
【００６７】
一態様において、ひとたび濃度のレベルが測定されると、数値が与えられる（例えば、1から100のスケールで50）。濃度がその値より下に落ちる場合は、新しい値が濃度の減少を示す。濃度がその値を超えて上昇する場合は、新しい値は濃度の上昇を示す。この数字目盛によって、濃度の変化をより容易にモニタリングすることができる。また、この数字目盛によって、アラーム用の制御信号、出力、記録、および外部装置（例えば、輸液ポンプ）の制御に、より容易に転換することができる。上限および下限は、麻酔効果のないレベルから危険な麻酔レベルまで等の閾値を示すように設定することができる。
【００６８】
一態様において、本発明の装置は、患者が口または鼻を経由して装置内へ直接息を吐くことができるように設計されてもよい。図4参照。
【００６９】
本発明の別の好ましい電子鼻技術は、ポリマー、例えば各々が物質に露出される32の異なるポリマーのアレイを具備する。32の個別のポリマーの各々は、匂いに対して異なる程度に膨潤し、その膜の抵抗を変化させ、その特定の物質（「シグネチャ」）に応答してアナログ電圧を生成する。次いで、抵抗の標準化変化をプロセッサへ伝えることができ、センサアレイのパターン変化に基づいて、物質の種類、量および質を識別する。独特の応答は、結果として、物質を特徴づけるのに使用される明確な電気フィンガープリントになる。アレイの抵抗変化のパターンは試料を診断するものであり、一方、パターンの振幅は試料の濃度を示す。
【００７０】
特定の物質に対する電子鼻の応答は、従来のガスセンサ特徴づけ技術の組み合わせを使用して、完全に特徴づけることができる。例えば、センサをコンピュータに取り付けることができる。結果をコンピュータスクリーンに表示し、格納し、伝達すること等ができる。データアナライザが、応答のパターンを、既知の物質からの先に測定され特徴づけられた応答に比較することができる。これらのパターンの整合は、神経回路網を含む多数の技術を使用して、実行することができる。32ポリマーの各々からのアナログ出力を「ブランク」または対照に比較することによって、例えば神経回路網は、その物質に独特であるパターンを制定することができ、その後その物質を認識するよう学習する。検知されている特定の物質に対する所望の応答を最適化するために、特定のレジスタ形状が選択される。本発明のセンサは、好ましくは、様々な物質の液相または気相の生物学的溶液に同時に適したセルフキャリブレートポリマーシステムである。
【００７１】
本発明のセンサは、ポリマーコーティングのパルスレーザ堆積法用の修正された真空チャンバに製造された集積回路（チップ）を含んでもよい。これは、同時薄膜蒸着波検出を操作し、SAWセンサの高感度に最適な状態を得る。バイオセンサコーティングの形態および微細構造は、プロセスパラメータの関数として特徴づけられる。
【００７２】
本発明に使用されるセンサは、患者が装置内に直接息を吐くことができるように修正されてもよい。例えば、呼気をセンサに容易に伝えるための装置を患者とインターフェースさせるためにマウスピースまたはノーズピースが設けられる（例えば、米国特許第 5,042,501号参照）。修正されたセンサの神経回路網からの出力は、同一の患者が装置内に直接息を吐く場合と、呼気が、センサによって試料採取される前に乾燥することができる場合とで類似しているべきである。
【００７３】
呼気の湿度は、「乾燥」ガスでのみ作用する一定の電子鼻装置（SAWセンサでないにもかかわらず）の場合に問題を表す。このような湿度感受性の装置を使用する場合には、本発明は、試料を除湿するための手段を備えた装置内に患者が直接息を吐くことができるように、このような電子鼻技術を使用してもよい。これは、市販の除湿器または熱湿度交換器（HME）、乾燥ガスで換気中に気道の乾燥を防止するように設計された装置を含むことによって達成される。あるいは、患者は、通常の呼吸中に脱水を防止するために解剖学的、生理学的な除湿器である鼻を通して息を吐き出してもよい。あるいは、センサ装置にはプレコンセントレータを装着することができ、これは、GCカラムの特性のいくつかを有する。ガス試料は、センサアレイに通される前に、プレコンセントレータに回される。このガスを加熱し揮発することによって、湿気を除去し、測定される化合物（分析物）を、潜在的な干渉物質から分離することができる。
【００７４】
好ましくは、操作において、必要に応じて、センサを使用して送出前に患者の基線スペクトルを識別する。これは、患者が一度に2つまたはそれ以上の薬物を受け取る場合に2つまたはそれ以上の薬物、ならびに胃、口、食道および肺内の異なる食物および匂いからの可能な干渉を検出するために有益であることがわかる。
【００７５】
吸入麻酔
吸入剤は、一般に呼吸システムを通って投与される。呼吸システムは、患者の気道を麻酔機械に接続する構成要素の集合体であり、それから且つその中に患者が呼吸する。当技術分野では公知のように、このようなシステムは一般に、新鮮ガス入口ポート／送出チューブであって、ガスがそれを通って機械から送出される入口ポート／送出チューブと、これを患者の気道に接続するポート（口腔気道、マスク、気管内チューブ）と、ガス用の溜と、呼気ポート／弁であって、それを通って呼気が大気へ発散される呼気ポート／弁と、二酸化炭素アブソーバ（再呼吸用）と、これらの構成要素を接続するためのチューブとを含む。流れ方向づけ弁が使用されてもされなくてもよい。
【００７６】
本発明のセンサは、送出されたガス（吸気）および／または呼吸回路の呼気と連絡し、標的物質を適切にモニタリングする。好ましくは、センサは、回路の適切なチューブ、弁等と流通している。図7aおよび7bは、それぞれ呼吸回路から試料採取された吸入麻酔薬イソフルレンおよびセボフルランの独特なシグネチャを示す。センサは、標的物質の測定値を得るために、呼吸回路のいたるところに置かれてもよい。吸気は、本発明のセンサを呼吸回路中の適切な場所に接続することによってモニタされる。同様に、呼気は、本発明のセンサを呼吸回路中の適切な場所に接続することによってモニタされる。一態様において、試料は、別個のサンプリングポートを備えたチューブを通って気管内チューブ（ETT）の遠位端で集められる。これは、各呼吸サイクル中により大きな試料を可能にすることによって試料採取を改良することができる。モニタされた呼気は、例えば、生理的ガスまたは麻酔ガスを含む。「バランス麻酔」の場合のように静脈麻酔も投与される場合には、呼気のモニタは、本発明の呼吸分析によって血中濃度を測定することも含む。
【００７７】
一態様において、サイドストリームモニタリングが使用される。更に、試料から水蒸気および結露を除去するために、ウォータートラップ、乾燥剤および／またはフィルタが使用されてもよい。本発明の装置は、連続して試料採取し、呼吸ガスの吸気および呼気（呼気終末）の濃度を測定する。モニタされるガスは、患者の呼気に見いだされる生理的ガス（酸素、二酸化炭素および窒素）と、鎮痛および麻酔を誘発し維持するために麻酔医が患者に投与するものと、の両方である。
【００７８】
本発明のセンサは、入口ポート（新鮮ガス入口）のガスおよび／または担体ガスの純度もモニタしてもよい。複数の揮発性麻酔薬が回路に接続される場合には、それぞれの入口点でおよび吸息前にこのような薬剤の各々を検出するために、適切な数のセンサが含まれてもよい。
【００７９】
所望のモニタリングを達成するために、回路中の様々な点でいかなる数のセンサが使用されてもよい。分析のために、センサのすべてが単一のプロセッサに接続してもよく、または、複数のプロセッサを使用してもよい。同様に、モニタリングの結果は、所望により、単一のディスプレイ装置または複数のディスプレイ装置を通して表示されてもよい。本発明の方法および装置は、標的物質の濃度を検出し定量する。
【００８０】
下記は、本発明を実施するための手順を例示する実施例である。これらの実施例は、限定として解釈されるべきではない。別途記載のない限り、すべてのパーセンテージは重量により、すべての溶剤混合割合は容量による。
【００８１】
実施例1
呼気プロポフォール蒸気濃度を測定することによる静脈プロポフォール麻酔の深度の評価および追加吸入麻酔のモニタリング
プロポフォールの初期静脈投与は、2〜5mg／kgのボーラスか、または、25〜200mcg／kg／分の持続注入か、のいずれかによってもよく、結果として、血漿濃度は1〜10mcg／mlの範囲になる。達成された麻酔（または鎮静）の深度は、患者の特徴、およびオピオイドおよび亜酸化窒素等の他の薬物の同時使用に依存する。
【００８２】
麻酔深度でプロポフォールの大半を投与するために、患者の換気は、外部フェイスマスク、咽頭マスク（LMA）、または、気管に置かれたチューブによって、患者に取り付けられた呼吸回路を通して発生する。閉鎖回路のこれらの例は、すべて、必要に応じた正圧換気、亜酸化窒素を備えた追加吸入麻酔の投与（これも本発明のセンサによって測定される）、および二酸化炭素測定による換気適切度のモニタリングを容易にする。加えて、閉鎖呼吸回路は、プロポフォール測定センサへ方向転換することができる呼気のサイドストリームサンプリングを可能にする。非閉鎖回路プロポフォール鎮静投与用に、鼻孔または口にサンプリングカテーテルを使用して、プロポフォール蒸気を試料採取してもよい。同時二酸化炭素測定は、サンプリングの正確さを解釈するのを補助する可能性がある。
【００８３】
呼気の呼気終末部分は、体循環から肺へ戻る血液と釣り合っている部分である。1患者呼吸につき複数のプロポフォール蒸気決定を可能にする下記に引用された測定方法では、最高濃度は、呼気終末プロポフォール蒸気濃度とみなされる。より緩徐な分析方法では、平均の吐き出された濃度が使用され、呼気終末から平均の二酸化炭素濃度データを使用して訂正される。あるいは、サンプリングライン圧力または二酸化炭素レベルを使用して、瞬時に呼気終末ガスを規定して試料流のこの部分のみをセンサに送ってもよい。
【００８４】
臨床範囲内で、プロポフォールの血中レベルは、プロポフォール麻酔の深度に直接関係する。プロポフォールの血液から呼気終末への勾配は、理論的に下記の4つの特徴に依存する。すなわち、1）血管から肺胞へのプロポフォール蒸気の移行、2）肺換気量の潅流への整合、3）混合肺胞ガス試料のサンプリング部位への送出、および4）計測正確度および精度である。血管から肺胞への移行は、関与するプロポフォールが少量であり且つその高度な極性のため、安定的且つ予測可能であると予想される。換気量潅流不整合は、プロポフォールの血中レベルの変化が比較的緩徐な時間的経過であるため、二酸化炭素測定よりも少ないプロポフォール測定に影響を与える。同様に、サンプリング部位へ到達する時間までの呼吸ガス試料の適切な混合は、二酸化炭素サンプリングに比較して、問題ではない。プロポフォール蒸気のキャリブレートされた加圧ガスキャニスタが、センサ精度を維持するために必要に応じて頻繁に自動再較正を容易にする。臨床業務におけるプロポフォールの血中レベルの比較的緩徐な変化のため、複数の決定を使用して、精度を改良してもよい。
【００８５】
測定された呼気終末プロポフォール蒸気濃度の解釈は、次の2つの特徴を強調する。すなわち、1）臨床シナリオに必要である可能性が高いものに対する濃度自体、および2）経時プロポフォール蒸気濃度の傾向、である。第1の特徴は、濃度自体の大きさであり、当初は、不正確な投与量、極端な年齢、変化したタンパク質結合、または、他の個別の薬物動態学的逸脱を反映することもある。標的プロポフォール蒸気濃度の範囲が予想されてもよいが、臨床シナリオ用には標的レベルの個別の調整が必要である。気管内挿管、外科的切開、または、折れた手足を動かす等の刺激処置には、穏やかな鎮静、神経損傷患者の麻酔、または、衰弱している老人患者用の麻酔よりも高い範囲を必要とする。オピオイド、または、亜酸化窒素等の他の麻酔剤の存在もまた、プロポフォール蒸気濃度の目標範囲を低くする。
【００８６】
呼気終末プロポフォール蒸気濃度の解釈の第2の主な特徴は、経時濃度の傾向である。当初、十分な麻酔が制定され、プロポフォール注入が開始された場合には、過剰な速度のプロポフォールが不適切に投与されることもあり、血中レベルが、必要であり手堅いレベルを超えて上昇する可能性がある。患者が反応するまで注入速度の試験的減少を臨床シナリオが許すのであれば、過剰な投与速度は除外される。しかし、場合によっては手術中に動く危険、麻痺剤の同時投与、または、手術中に覚醒するリスクが、適切な注入速度と思われるようなものの試験的な低下を妨げる可能性がある。血液中に過剰なプロポフォールの蓄積が、投与が進行する場合に、所与の注入速度で発生していないことがわかった場合には、試験的な注入の低下は必要ではない。同様に、所与の患者におけるプロポフォールのクリアランスが注入速度を超えた場合には、突然の動きまたは覚醒が予期され、現在測定されたプロポフォールレベルを維持するために注入速度を増すことによって回避される。
【００８７】
実施例2
麻酔時に投与された追加薬物の血中濃度の評価および呼気を測定することによるその濃度傾向。オピオイドのレミフェンタニルおよびアルフェンタニルが例として検討される。
レミフェンタニルの静脈投与は、0.05〜1mcg／kgのボーラスか、または、0.0125〜2mcg／kg／分の持続注入か、のいずれかによってもよく、結果として、血漿濃度は0.5〜50ng／mlの範囲になる。同様に、アルフェンタニル、関連オピオイドが、10〜300mcg／kgのボーラスか、または、0.1〜15mcg／kg／分の持続注入か、のいずれかによって投与されてもよく、結果として、血漿濃度は10〜500ng／mlの範囲になる。両薬物用に関して、達成される効果は、服薬量、個別患者の特徴、および他の薬物の同時投与に依存する。広い服薬量範囲が、広い範囲の所望の効果、すなわち、意識下鎮静中の鎮痛から小投与量の催眠剤を追加する場合の深い全身麻酔まで、の結果である。
【００８８】
無意識鎮静または全身麻酔時にレミフェンタニルまたはアルフェンタニルが投与される場合には、患者の換気は、外部フェイスマスク、咽頭マスク（LMA）、または、気管に置かれたチューブによって、患者に取り付けられた呼吸回路を通して発生する。閉鎖回路のこれらの例はすべて、オピオイドの呼吸抑圧効果による陽圧換気、吸入麻酔および酸素の投与（これもまた本発明によってモニタされる）、および二酸化炭素測定による換気適切度のモニタリングを容易にする。加えて、閉鎖呼吸回路は、レミフェンタニルまたはアルフェンタニル測定センサへ方向転換することができる呼気のサイドストリームサンプリングを可能にする。非閉鎖回路レミフェンタニルまたはアルフェンタニル鎮痛投与用に（通常、意識下鎮静中）、鼻孔または口にサンプリングカテーテルを使用して、吐かれた蒸気を試料採取してもよい。同時二酸化炭素測定は、サンプリングの正確さを解釈するのを補助する可能性がある。
【００８９】
呼気の呼気終末部分は、体循環から肺へ戻る血液と釣り合っている部分である。1患者呼吸につき複数のレミフェンタニルまたはアルフェンタニル蒸気決定を可能にする下記に引用された測定方法では、最高濃度は、呼気終末蒸気濃度とみなされる。より緩徐な分析方法では、平均の吐き出された濃度が使用され、呼気終末から平均の二酸化炭素濃度データを使用して訂正される。あるいは、サンプリングライン圧力または二酸化炭素濃度を使用して、瞬時に呼気終末ガスを規定して試料流のこの部分のみをセンサに送ってもよい。
【００９０】
臨床範囲内で、オピオイドのレミフェンタニルおよびアルフェンタニルの血中濃度は、その薬力学的効果に直接関係する。レミフェンタニルおよびアルフェンタニルの血液から呼気終末への勾配は、理論的に下記の4つの特徴に依存する。すなわち、1）薬物の血管から肺胞への移行、2）肺換気量の潅流への整合、3）混合肺胞ガス試料のサンプリング部位への送出、および4）計測正確度および精度、である。血管から肺胞への移行は、関与するレミフェンタニルまたはアルフェンタニルが少量であり且つその高度な極性のため、安定的且つ予測可能であると予想される。換気量潅流不整合は、レミフェンタニルおよびアルフェンタニルの血中濃度の変化が比較的緩徐な時間的経過であるため、二酸化炭素測定よりも少ない測定に影響を与える。同様に、サンプリング部位へ到達する時間までの呼吸ガス試料の適切な混合は、二酸化炭素サンプリングに比較して、問題ではない。薬剤蒸気のキャリブレートされた加圧ガスキャニスタが、センサ精度を維持するために必要に応じて頻繁に自動再較正を容易にする。臨床業務におけるこれらのオピオイドの血中濃度の比較的緩徐な変化のため、複数の決定を使用して、精度を改良してもよい。
【００９１】
測定された呼気終末オピオイド蒸気濃度の解釈は、次の2つの特徴を強調する。すなわち、1）臨床シナリオに必要である可能性が高いものに対する濃度自体（血漿範囲の1mLにつきナノグラムで）、および2）経時オピオイド蒸気濃度の傾向である。第1の特徴は、濃度自体の大きさであり、当初は、不正確な投与量、極端な年齢、変化したタンパク質結合、または、他の個別の薬物動態学的逸脱を反映することもある。標的オピオイド蒸気濃度の範囲が予想されてもよいが、臨床シナリオ用には標的レベルの個別の調整が必要である。薬理学的耐性および広い範囲の強度の痛い外科的刺激が、必要な濃度を大いに変える。吸入麻酔薬または局部麻酔等の他の麻酔剤の存在もまた、オピオイド蒸気濃度の目標範囲を低くする。
【００９２】
呼気終末オピオイド蒸気濃度の解釈の第2の主な特徴は、経時濃度の傾向である。当初、レミフェンタニルまたはアルフェンタニルの静脈内ボーラスで十分なオピオイド効果が制定され、且つ、レミフェンタニルまたはアルフェンタニルの注入が開始された後に、過剰な速度の注入または薬剤相互作用もしくは低薬剤新陳代謝が発生することもあり、血中濃度が、必要であり手堅い濃度を超えて上昇する可能性がある。患者の状態が不適切な投与を示すまで注入速度の試験的減少を臨床シナリオが許すのであれば、過剰な投与速度は除外される。しかし、場合によっては手術中に動く危険、麻痺剤の同時投与、または、手術中の覚醒を伴う軽麻酔のリスクが、適切な注入速度と思われるようなものから試験的な低下を妨げる可能性がある。呼気測定に反映されるように、血液中に過剰なオピオイドの蓄積が、投与が進行する場合に、所与の注入速度で発生していないことを確信することができる場合には、試験的な注入の低下は必要ではない。同様に、所与の患者におけるレミフェンタニルまたはアルフェンタニルのクリアランスが注入速度を超えた場合には、突然の動きまたは不適切な麻酔の兆候が予期され、現在測定されたオピオイド蒸気濃度を維持するために注入速度を増すことによって回避される。
【００９３】
上記に検討された即効性オピオイドのレミフェンタニルおよびアルフェンタニルに加えて、フェンタニルおよびサフェンタニルの類似の吐かれた蒸気評価は、血中濃度を間接的に示すものとして臨床的に有用である可能性がある。他の非オピオイド静脈麻酔薬および麻酔補助薬、例えば、エトミデート、ケタミンおよびバルビツール（特に持続時間が短いもの）もまた、血中濃度の非侵襲的即時評価として吐かれた蒸気濃度をモニタして、より精密に且つ安全に投与されてもよい。
【００９４】
実施例3
呼気中のケトンおよびアンモニア等の内因性および外因性化合物の測定
通常、ヒトの呼気は、水蒸気と、二酸化炭素と、酸素と、窒素と、微濃度の一酸化炭素、水素およびアルゴンとを含み、これらのすべては無臭である。一般的な内科的問題は口臭であり、これは、普通、硫化水素、メチルメルカプタン、ジメチルジスルフィド、インドール等の臭気物質を生成する細菌によって食物が分解することによって引き起こされる。ここに記載されたセンサ技術は、これらの臭気物質用の、および虫歯、歯周病、または、様々な口腔、肺および副鼻腔の状態を診断するための、高感度検出器として使用されてもよい。
【００９５】
他の気相化合物として、ケトアシドーシスである糖尿病患者に存在するアセトン、肝疾患患者に存在するアンモニア、および肺、胃、胆嚢および腎臓の機能障害の場合に存在する様々な臭気物質が挙げられる。これらの化合物を呼気検知することは、これらの疾患を診断し、治療過程に従う高感度の方法である。癌のマーカー用に呼気を評価する可能性が積極的に探索されており、センサ技術はこの領域でも役割を果たす。
【００９６】
呼気検出に基づいた1つの特に価値のある非侵襲的検査は、ヘリコバクターピロリ、すなわち、胃潰瘍の原因である細菌の検査である。被験者は、同位炭素で標識づけされた75mg投与量の尿素を服用し、呼気は、標識づけされた二酸化炭素が評価される。ヘリコバクターピロリは、酵素ウレアーゼを分泌して、胃の酸から有機体を保護する。ウレアーゼは、標識づけされた尿素をアンモニアと二酸化炭素とに分解する。従来の検査は標識づけされた二酸化炭素を測定するが、それは、時間がかかり、高価である。センサ技術を使用して、呼吸中のアンモニアを即座に安価に測定することができ、放射性標識化合物を使用する必要性を軽減する。
【００９７】
胃腸管および体液内の他の病理有機体を検出するための、センサ技術を使用する他の非侵襲的検査を開発することができる。
【００９８】
実施例4
センサの選択
下記は、本発明の方法を実行するために使用されてもよい様々なセンサ技術の例である。
【００９９】
導電性ポリマー
導電性ポリマーセンサは、速い応答時間、低コスト、および良好な感受性および選択制を請け合う。この技術は、概念が比較的簡単である。炭素等の導電性の材料は、特定の非導電性ポリマーに均一に混ぜられ、酸化アルミニウム基板上に薄膜として蒸着される。フィルムは、2本の導線にわたって存在し、ケモレジスタを形成する。ポリマーが様々な化学蒸気を受けると、膨張し、炭素粒子の間の距離を増大し、それによって抵抗を増加する。ポリマーマトリクスは膨潤するが、これは、分析物蒸気が、分析物の分配係数によって決定される程度までフィルム内に吸収されるからである。分配係数は、特定の温度で気層と凝縮相との間における分析物の平衡分布を規定する。各個別の検出器要素は、基線ノイズより上に顕著な応答を引き起こす分析物の最小吸収量を必要とする。異なる蒸気への選択性は、ポリマーの化学組成を変えることによって達成される。これによって各センサは、特定の化学蒸気に合わせることができる。したがって、大半の用途では、選択性を改良するために直交応答センサのアレイが必要である。アレイ内のセンサの数にかかわらず、それからの情報は、当該の化学蒸気を正しく識別するために、パターン認識ソフトウェアで処理されなければならない。感度濃度は、良好であると言われている（数十ppm）。この技術は非常に携帯用（小型且つ低電力消費）であり、応答時間が比較的速く（1分未満）、低コストであり、且つ、頑丈で信頼のできるものである。
【０１００】
電気化学センサ
電気化学センサは、測定するために不可逆化学反応に依存する。特定のガスに反応する電解質を含み、存在するガスの量に比例する出力信号を生成する。電気化学センサは、塩素、一酸化炭素、硫化水素および水素等のガス用に存在するが、炭化水素を測定するのに使用することはできない。この技術を使用して検出することができるガスの数は、比較的少ないが、年々増加している。
【０１０１】
電気化学センサは、100万分の1の低濃度を検出するのに優良である。これも頑丈であり、ほとんど電力を引き出さず、線形であり、重要なサポート電子機器または蒸気ハンドリング（ポンプ、弁等）を必要としない。コストが妥当であり（低容量では50ドルから200ドル）、サイズが小型である。
【０１０２】
ガスクロマトグラフィ／質量分析（GC／MS）
ガスクロマトグラフィ／質量分析（GC／MS）は、実際に2つの技術の組み合わせである。一方の技術が化学成分を分離し（GC）、他方の技術がそれを検出する（MS）。技術的に、ガスクロマトグラフィは、2つのフェーズ、すなわち、移動相と固定相との間の異なる分布に基づいた2つまたはそれ以上の化合物の物理的な分離である。移動相は、固定相がコーティングされたカラムを通って気化した試料を動かすキャリアガスであり、そこで分離が起こる。分離された試料成分がカラムから溶出する場合に、検出器は、カラム溶離液を電気信号に転換し、これが測定され記録される。信号は、クロマトグラムプロットのピークとして記録される。クロマトグラフのピークは、その対応する保持時間から識別することができる。保持時間は、試料注入時間から最大ピーク時間まで測定され、他の試料成分の存在によって影響されない。保持時間は、選択されたカラムおよび成分に依存して、秒から時間の間の範囲である。ピークの高さは、試料混合物の成分の濃度に関係する。
【０１０３】
分離後、化学成分を検出する必要がある。質量分析は、このような検出方法の1つであり、カラムから溶出する場合に、分離された試料成分分子に電子ビームで衝突する。これは、分子に電子を失わせ、正電荷のイオンを形成させる。分子を一緒に保持する結合のいくつかは、その過程で壊れ、結果として得られた小部分は、再配置してもよく、または、更に分解してより安定な小部分を形成してもよい。所与の化合物は、所与のセットの状態下で再生可能なやり方で、イオン化し、細分化し、再配置する。これは、分子の識別を可能にする。質量スペクトルは、試料分子およびその小部分からのイオンに関する質量／電荷比対存在度データを示すプロットである。この比率は、通常、その小部分の質量に等しい。スペクトルの最大ピークは、基準ピークである。GC／MSは、正確で、選択的であり且つ高感度である。
【０１０４】
赤外分光法（FTIR、NDIR）
赤外分光法（IR）は、有機化学者および無機化学者が使用する最も一般的な分光技術の1つである。簡単に、赤外線ビームの経路に位置決めされた試料による異なる赤外線周波数の吸収測定である。赤外線は、0.78〜1000マイクロメートル（ミクロン）の波長を有する電磁スペクトルの広いセクションにわたる。一般に、赤外線吸収は、その波数によって表され、これは、波長を10,000倍した逆数である。赤外分光法を使用して検出されるべき所与の試料に関して試料分子は赤外線領域で活性でなければならず、すなわち、分子は赤外線にさらされる場合に振動しなければならないことを意味する。CRCプレスの「Handbook of Chemistry and Physics」を初めとして、このデータを含む参考図書が数冊市販されている。
【０１０５】
赤外分光計には、2つの全体的な分類があり、分散型と非分散型とである。典型的な分散型赤外分光計では、広域源からの放射線は試料を通って進み、単色光分光器によって成分周波数に分散される。ビームは次いで、検出器、典型的にサーマル検出器またはフォトン検出器に当たり、これは、分析用に電気信号を生成する。フーリエ変換赤外分光計（FTIR）が、その優れた速度および感度のため、分散型赤外分光計に取って代わっている。FTIRは、ムービングミラーマイケルソン干渉計を使用し信号をフーリエ変換することによって、光学成分周波数の物理的分離を排除する。
【０１０６】
逆に、非分散型赤外（NDIR）分光計において、NDIRは、試料ガスの範囲を分析するために広い赤外線スペクトルを供給する代わりに、標的試料の吸収波長に対応する特定の波長を供給する。これは、比較的広い赤外線源を使用し且つスペクトルフィルタを使用して当該波長の放出を制限することによって、達成される。例えば、NDIRは、一酸化炭素（CO）を測定するのに使用されることが多く、これは、4.67ミクロンの波長で赤外線エネルギを吸収する。設計中に赤外線源および検出器を注意深く合わせることによって、高容量生成COセンサが製造される。二酸化炭素は一般的な干渉物であり、4.26ミクロンの吸収波長を有し、COの波長に非常に近いため、これは特に印象的である。
【０１０７】
NDIRセンサは、低コスト（200ドル未満）であり、繰り返し発生するコストが無く、感度および選択性が良好であり、較正が無く、信頼性が高いことを請け合う。これは、小型で、ほとんど電力を引き出さず、応答が早い（1分未満）。ウォームアップタイムはほんのわずかである（5分未満）。残念ながら、1つの標的ガスを検出するのみである。より多くのガスを検出するためには、追加のスペクトルフィルタおよび検出器が必要であり、広帯域赤外線源を方向づけるために追加光学機器も必要である。
【０１０８】
イオン移動度分光分析（IMS）
イオン移動度分光分析（IMS）は、チューブ内で電場を受ける際にその遷移時間に基づいてイオン化された分子試料を分離する。試料が器具内に引き込まれると、弱放射線源によってイオン化される。イオン化された分子は、電場の影響下でセルを通ってドリフトする。電子シャッターグリッドによって、イオンがドリフトチューブ内に周期的に導入されるのを可能にし、そこで、電荷、質量および形状に基づいて分離する。より小さなイオンは、ドリフトチューブを通ってより大きなイオンよりも早く動き、検出器により速く到着する。検出器からの増幅された電流は、時間の関数として測定され、スペクトルが生成される。マイクロプロセッサは、標的化合物用のスペクトルを評価し、ピーク高さに基づいて濃度を決定する。
【０１０９】
IMSは、非常に速い方法であり、ほぼリアルタイムの分析を可能にする。これもまた非常に高感度であり、当該のすべての分析物を測定することができる。IMSは、コストが中程度であり（数千ドル）、サイズおよび電力消費がより大きい。
【０１１０】
金属酸化膜半導体（MOS）センサ
金属酸化膜半導体（MOS）センサは、検知材料として、半導体酸化金属結晶、典型的に酸化スズを使用する。酸化金属結晶は、およそ400℃に加熱され、その点で表面が酸素を吸着する。結晶中のドナー電子は、吸着された酸素へ移動し、正電荷を空間電荷領域に残す。したがって、表面電位が形成され、これは、センサの抵抗を増大する。センサを脱酸素性または還元性ガスに露出すると、表面電位が除去され、これが抵抗を低下させる。最終結果は、脱酸素性ガスへの露出によって電気抵抗を変えるセンサである。抵抗の変化は、ほぼ対数的である。
【０１１１】
MOSセンサは、きわめて低コストであり（低容量では8ドル未満）、分析時間が速い（ミリ秒から秒）という利点を有する。長い作動期間を有し（5年より長い）、報告された貯蔵寿命問題はない。
【０１１２】
光イオン化検出器（PID）
光イオン化検出器は、すべての要素および化学物質をイオン化することができるという事実に依存する。電子を変位してガスを「イオン化」するのに必要なエネルギは、イオン化ポテンシャル（IP）と呼ばれ、電子ボルト（eV）で測定される。PIDは、紫外線（UV）光源を使用して、ガスをイオン化する。UV光源のエネルギは、少なくとも試料ガスのIPと同じほど大きくなければならない。例えば、ベンゼンは9.24eVのIPを有し、一方、一酸化炭素は、14.01leVのIPを有する。ベンゼンを検出するPIDの場合、UV灯は、少なくとも9.24eVのエネルギを有さなければならない。灯が15eVのエネルギを有するならば、ベンゼンと一酸化炭素との両方がイオン化される。ひとたびイオン化されると、検出器は電荷を測定し、信号情報を表示された濃度に転換する。残念ながら、表示は2つのガスを区別せず、単に両方を一緒に合計した総濃度を読み取るだけである。
【０１１３】
3台のUV灯エネルギが一般に利用可能であり、9.8eV、10.6eV、および11.7eVである。最低エネルギの灯を選択しながら当該ガスをイオン化するのに十分なエネルギを依然として有することによって、幾分の選択性を達成することができる。PIDによって測定される化合物の最大の群は、有機物（炭素を含む化合物）であり、典型的に100万分の1の濃度（ppm）で測定することができる。PIDは、11.7eVより大きなIPを備えたいずれのガス、例えば、窒素、酸素、二酸化炭素および水蒸気を測定しない。CRCプレスの「Handbook of Chemistry and Physics」は、様々なガスのIPをリストする表を含む。
【０１１４】
PIDは、高感度があり（低ppm）、低コストで応答が速く、携帯可能な検出器である。また、消費電力も少ない。
【０１１５】
弾性表面波センサ（SAW）
弾性表面波（SAW）センサは、弾性表面波を生成し且つ検出するために、圧電基板上に作られた互いに噛み合った金属電極を備えて製造される。弾性表面波は、表面に最大振幅を有し、そのエネルギはほぼすべてが表面の15〜20波長内に含まれる波である。振幅が表面で最大であるため、このような装置は非常に表面感度が高い。通常、SAW装置は、携帯電話の電子帯域通過フィルタとして使用される。これらは、その性能が、SAWダイの表面に接触する物質によって変化しないことを保証するために、密閉包装される。
【０１１６】
SAW化学センサは、センサとして機能するためにこの表面感度をうまく利用する。特定の化合物に対する特異性を増大するために、SAW装置は、薄いポリマーフィルムでコーティングされることが多く、これは、周期的に且つ再現可能なやり方で、装置の周波数および挿入損失に影響を与える。センサアレイの各センサは、異なるポリマーでコーティングされ、ポリマーコーティングの数および種類は、検出されるべき化学物質に基づいて選択される。ポリマーコーティングを備えた装置は次いで化学蒸気を受け、これはポリマー材料内に吸収され、次いで、装置の周波数および挿入損失が更に変化する。装置が化学センサとして機能するのを可能にするのは、この最終変化である。
【０１１７】
数台のSAW装置の各々が異なるポリマー材料でコーティングされる場合、所与の化学蒸気への応答は、装置によって変動する。ポリマーフィルムは、通常、様々な有機化学分類、すなわち、炭化水素、アルコール、ケトン、酸化、塩素化および窒素化ごとに、各々が異なる化学親和力を有するように、選択される。ポリマーフィルムが適切に選択される場合には、当該の各化学蒸気は、装置のセットに独特な全体的効果を与える。SAW化学センサは、軽く揮発性極限のヘキサンから、重く低揮発極限の半揮発性化合物までの有機化合物の範囲に有用である。
【０１１８】
モータ、ポンプおよび弁を使用して、試料をアレイに送りこれに通す。システムの感度は、アレイの前に化学プレコンセントレータを使用するという選択肢によって、低蒸気濃度で高めることができる。操作において、プレコンセントレータは、一定期間の間、検査蒸気を吸収し、次いで、かなり短いタイムスパンで加熱されて蒸気を放出し、それによってアレイにおける蒸気の効果的な濃縮を増大する。システムは、アレイ用のいくつかの種類の駆動および検出電子機器を使用する。搭載マイクロプロセッサを使用して、システムの配列を制御し、計算能力を提供してアレイからのデータを解釈して分析する。
【０１１９】
SAWセンサは、穏当な価格であり（200ドル未満）、良好な感受性（数十ppm）を有し、非常に良好な選択性を備える。これは、携帯用であり、頑丈で、電力消費はほんのわずかである。ウォームアップは2分未満であり、大半の分析には1分未満しか必要ではない。これは、典型的に、高精度定量用途には使用されず、したがって較正は必要ではない。SAWセンサは、経時ドリフトせず、長い作動期間を有し（5年より長い）、貯蔵寿命問題はない。湿気に対して感度があるが、これは、熱的に脱着されるコンセントレータおよび処理アルゴリズムを使用して対処される。
【０１２０】
本願に記載の実施例および態様は、例示目的のみであり、それを考慮に入れた様々な修正および変更が当業者に対して提案され、本願および添付の特許請求の範囲の精神および範囲に含まれるものであることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】本発明用のセンサとして使用されてもよいガスセンサチップである。
【図２】プロポフォールのFT-IR信号である。
【図３Ａ】本発明の一態様にしたがったガスセンサシステムである。
【図３Ｂ】本発明の別の態様にしたがったガスセンサシステムである。
【図４】センサを使用する患者の呼気を測定する例である。
【図５】単一呼吸サイクルのカプノグラムおよび閉塞性肺疾患患者からの数呼吸のカプノグラムである。
【図６Ａ】プロポフォールの特徴的なシグネチャである。
【図６Ｂ】患者のプロポフォール相対呼吸濃度プロファイルである。
【図７Ａ】SAWセンサから得られたイソフルレンの独特なシグネチャである。
【図７Ｂ】SAWセンサから得られたセボフルランの独特なシグネチャである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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