(57)【要約】本発明は、一般式(I)の1-置換ピペラジニルアシルピペリジン誘導体(ここで、ｎは１または２であり；pは1または2であり；R1はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ基を表し；R2は水素原子またはハロゲン原子を表し；R3は水素原子、-OR5基、-CH2OR5基、-NR6R7基、-NR8COR9基、-NR8CONR10R11基、-CH2NR12R13基、-CH2NR8CONR14R15基；C1〜C4アルコキシカルボニル； -CONR16R17基を表すか；または、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を形成し；R4は(II)の間から選択される芳香族基を表し、該芳香族基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル基から独立して選択される置換基によりまたはモノ-もしくはジ置換されている)に関する。本発明は、該化合物の製造方法およびそれらの治療的用途にも関する。【化１】2005534661.tif 000074
2005534661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005534661.tif 000063
［式中、
−  ｎは１または２であり
−  pは1または2であり；
−  R1はハロゲン原子；トリフルオロメチル基；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
−  R2は水素原子またはハロゲン原子を表し；
−  R3は水素原子；基-OR5；基-CH2OR5；基-NR6R7；基-NR8COR9；基-NR8CONR10R11；基-CH2NR12R13；基-CH2NR8CONR14R15；(C1〜C4)アルコキシカルボニル；基-CONR16R17を表すか；
−  あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
−  R4は、
【化２】
2005534661.tif 000064
から選択される芳香族基を表し；
−  該芳香族基は、無置換であるか、またはハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメチル基から独立して選択される置換基によりモノ-もしくはジ置換されており；
−  R5は水素原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルキルカルボニルを表し；
−  R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
−  R8は水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
−  R9は、(C1〜C4)アルキルまたは基-(CH2)m-NR6R7を表し；
−  ｍは１、２または３であり
−  R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
−  R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C5)アルキルを表し；
R13は、基-(CH2)q-OHまたは基-(CH2)q-S-CH3を表わしてもよく；
−  あるいは、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される複素環を構成し；
−  ｑは２または３であり；
−  R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
−  R16およびR17は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
R17は基-(CH2)q-NR6R7を表してもよく；
−  あるいは、R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、および未置換もしくは(C1〜C4)アルキルにより4位で置換されたピペラジンから選択される複素環を構成する］
の、塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項２】
−  R1が、フェニルの2、3または4位にあって、トリフルオロメチル基、塩素原子、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシ基を表し、R2が水素原子を表すか；あるいは、R1がフェニルの3位にあってトリフルオロメチル基を表し、R2がフェニルの4位にあって塩素原子を表す；
ことを特徴とする、請求項１に記載の式(I)の、塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項３】
−  R3が、水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、(アセチルオキシ)メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、(ジエチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(N-メチルイソプロピルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(N-メチルイソブチルアミノ)メチル、(イソペンチルアミノ)メチル、（N-メチルイソペンチルアミノ）メチル、アミノカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニルを表すか；
あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成している；
ことを特徴とする、請求項１に記載の式(I)の、塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項４】
−  R4が、2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3,5-ジクロロ-4-ピリジル、2-ピラジニル、5-クロロ-2-ピラジニル、6-クロロ-2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-(トリフルオロメチル)-2-ピリミジニル、6-クロロ-2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、6-クロロ-4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、6-クロロ-3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3(2H)-ピリダジノン-5-イルまたは3(2H)-ピリダジノン-4-イルを表す；
ことを特徴とする、請求項１に記載の式(I)の、塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項５】
−  ｎが１または２であり
−  pが1または2であり；
−  R1がフェニルの2、3または4位にあって、トリフルオロメチル基、塩素原子、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシ基を表し、R2が水素原子を表し；
あるいは、R1がフェニルの3位にあって、トリフルオロメチル基を表し、R2がフェニルの4位にあって塩素原子を表し；
−  R3が水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、(アセチルオキシ)メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、(ジエチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(N-メチルイソプロピルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(N-メチルイソブチルアミノ)メチル、(イソペンチルアミノ)メチル、（N-メチルイソペンチルアミノ）メチル、アミノカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニルを表すか；
あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
−  R4が2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3,5-ジクロロ-4-ピリジル、2-ピラジニル、5-クロロ-2-ピラジニル、6-クロロ-2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-(トリフルオロメチル)-2-ピリミジニル、6-クロロ-2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、6-クロロ-4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、6-クロロ-3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3(2H)-ピリダジノン-5-イル、3(2H)-ピリダジノン-4-イルを表す；
ことを特徴とする、請求項１に記載の式(I)の、塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項６】
−  nが1であり；
−  pが1であり；
−  R1がフェニルの2、3または4位にあってトリフルオロメチル基、塩素原子、メトキシまたはトリフルオロメトキシ基を表し、R2が水素原子を表すか；
あるいは、R1がフェニルの3位にあってトリフルオロメチル基を表し、R2がフェニルの4位にあって塩素原子を表し；
−  R3がヒドロキシ、ジメチルアミノ、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、(ジエチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(イソペンチルアミノ)メチル、(N-メチルイソペンチルアミノ)メチルまたはアミノカルボニルを表すか；
あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
−  R4が2-ピラジニル、4-ピリミジニル、3(2H)-ピリダジノン-5-イルまたは5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジルを表す；
ことを特徴とする、請求項１に記載の式(I)の、塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項７】
a1)  式：
【化３】
2005534661.tif 000065
［式中、R1、R2およびR3は、請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表すが、但し、R3がヒドロキシまたはアミン官能基を含むとき、これらの官能基は保護されていてもよい］
の化合物を、式：
【化４】
2005534661.tif 000066
［式中、pおよびR4は、請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させ；
b1)  そして、適切な場合には、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基の脱保護の後に、式(I)の化合物を得る
ことを特徴とする、n = 1である請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項８】
a2)  式：
【化５】
2005534661.tif 000067
［式中、R1、R2およびR3は請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりであるが、但し、R3がヒドロキシまたはアミン官能基を含むとき、これらの官能基は保護されていてもよい］
の化合物を、式：
【化６】
2005534661.tif 000068
［式中、pおよびR4は請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させ、
b2)  そして、適切な場合には、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基の脱保護の後に、式(I)の化合物を得る
ことを特徴とする、n = 2である請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項９】
a3)  式：
【化７】
2005534661.tif 000069
［式中、R1およびR2は請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す］
の化合物を、式：
【化８】
2005534661.tif 000070
［式中、pおよびR4は請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式：
【化９】
2005534661.tif 000071
の化合物を得、
b3)  式(Ia)の化合物のシアノ基を還元して、R3 = CH2NH2である請求項１に記載の式(I)の化合物を得る
ことを特徴とする、R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13はそれぞれ水素を表す)を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式：
【化１０】
2005534661.tif 000072
［式中、
−  ｎは１または２であり；
−  pは1または2であり；
−  R1はハロゲン原子；トリフルオロメチル基；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
−  R2は水素原子またはハロゲン原子を表し；
−  R4は、芳香族基が無置換であるか、またはハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基によりモノ-もしくはジ置換されている
【化１１】
2005534661.tif 000073
から選択される芳香族基を表す］
の、塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合
物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の式(I)の化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、あるいは式(I)の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
中枢または末梢性神経変性病；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症；心臓血管病；末梢神経疾患；視神経および網膜損傷；脊髄損傷および頭蓋損傷；アテローム性動脈硬化症；狭窄；瘢痕形成；脱毛症；癌；腫瘍；転移；白血病；慢性神経性および炎症性疼痛；自己免疫疾患；骨折；骨疾患の予防または治療を対象とする医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の式(I)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換1-ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療的用途に関する。
本発明による化合物は、ニューロトロフィンレセプターｐ75NTRに対して親和性を示す。
【０００２】
ニューロトロフィンは、類似の構造および類似の機能を有し、神経成長因子(NGF)、BDNF (脳由来神経栄養因子)、ニューロトロフィン-3 (NT-3)、ニューロトロフィン-4/5 (NT-4/5)およびニューロトロフィン-6 (NT-6)を含む蛋白質の群に属する。これらの蛋白質の生化学的効果(生存および分化)は、チロシンキナーゼ活性(trk-A、trk-Bおよびtrk-C)を有する膜レセプターとの相互作用を通して発揮される(H. THOENEN、Science、1995、270、593-598；G.R. LEWINおよびY.A. BARDE、Annu. Rev. Neurosci.、1996、19、289-317；M.V. CHAO、J.、Neurobiol.、1994、25、1373-1385；M. BOTHWELL、Annu. Rev. Neurosci.、1995、18、223-253；G. DECHANTおよびY.A. BARDE、Curr. Opin. Neurobiol.、1997、7、413-418)。しかしながら、多くの研究は、ニューロトロフィンの活性におけるｐ75NTRレセプターの圧倒的な役割を示している。
【０００３】
p75NTRレセプター、全ニューロトロフィンに対するレセプターは、腫瘍壊死因子(TNF)レセプター群の膜貫通型糖蛋白質である(W.J. FRIEDMANおよびL.A. GREENE、Exp. Cell. Res.、1999、253、131-142；J. MELDOSISら、Trends Pharmacol. Sci.、2000、21、242-243)。いくつかの生化学的機能は、p75NTRレセプターに帰される：一方では、trkレセプターに対するニューロトロフィンの親和性の調節であり；他方では、trkを欠くときは、レセプターのホモ二量化およびセラミド経路の活性化を通して生じるアポトーシスによる細胞死に対するシグナルの誘発である。
【０００４】
アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、多数の組織における細胞の削除に対する生理学的メカニズムである。とりわけアポトーシスは、胚形成、形態形成および細胞再生において、圧倒的な役割を果たす。アポトーシスは、細胞損傷の進んだ段階および不可逆的な段階においてのみ生じる遺伝的に制御された現象である。
【０００５】
多くの研究は、アポトーシスが、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー、パーキンソンおよびハンチントン舞踏病ならびにプリオン病のような中枢神経系の種々の病状において生じることを示している。その上、アポトーシスを介した神経細胞死も、脳および心虚血症後に非常に早く生じる。細胞死は、アテローム性動脈硬化症において圧倒的な現象でもある；実際に、ヒトにおける第1次アテローム性動脈硬化性損傷における壊死領域は、80％において評価される(M.L. BOCHATON-PIALATら、Am. J. Pathol.、1995、146、1-6；H. PERLMAN、Circulation、1997、95、981-987)。アポトーシスは、心虚血-再還流に続く細胞死を導くメカニズムにも関与している(H. YAOITAら、Cardiovasc. Res.、2000、45、630-641)。
【０００６】
いくつかの研究は、p75NTR-依存性前アポトーシスシグナルが、神経細胞、乏突起神経膠細胞、シュワン細胞ならびに肝、心および平滑筋細胞も含む種々の細胞タイプで観察されることを示している(J.M. FRADEら、Nature、1996、383、166-168；P. LASACCIA-BONNEFILら、Nature、1996、383、716-719；M. SOILU-HANNINENら、J. Neurosci.、1999、19、4828-4838；N. TRIMら、Am. J. Pathol.、2000、156、1235-1243；S.Y. WANGら、Am. J. Pathol.、2000、157、1247-1258)。さらに、インビボで行ったいくつかの実験は、大規模
なアポトーシスが記録された脳および心臓の領域における虚血に続くp75NTRの発現の増加を示している。したがって、これらの結果は、p75NTRが、虚血後のアポトーシスを通して神経細胞死を導くメカニズムにおいて圧倒的な役割を果たし得ることを示唆している(P.P. ROUXら、J. Neurosci.、1999、19、6887-6896；J.A. PARKら、J. Neurosci.、2000、20、9096-9103)。
【０００７】
p75NTRレセプターは、プリオンペプチド(V. DELLA-BIANCAら、J. Biol. Chem.、2001、in press)およびβ-アミロイドペプチド(S. RABIZADEHら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1994、91、10703-10706)に対する細胞標的として記載されており、したがって、これらの化合物により誘発されるアポプトーシス性の現象に関与する。これらの結果は、p75NTRが、感染性のプリオン蛋白質(伝染性海綿状脳症)またはベータ-アミロイド蛋白質(アルツハイマー病)により誘発される神経細胞死において重要な役割を果たすという仮説を支持している。
【０００８】
最近の研究は、p75NTRレセプターが、Nogoレセプターに対するコ-レセプターとしてのその機能を介して、軸索再生において重要な役割を果たし得ることを示唆している(WONGら、Nature Neurosci.、2002、5、1302-1308；KerracherおよびWinton、Neuron、2002、36、345-348)。実際に、いくつかのミエリン関連蛋白質(ミエリン-関連糖蛋白質、MAG、Nogo-Aおよび乏突起神経膠細胞ミエリン糖蛋白質OMgp)は、脊髄または頭蓋損傷の間の中枢レベルにおいて神経再生を阻害する。これらの蛋白質は、軸索に直接隣接する乏突起神経膠細胞の膜内に位置しており、軸索の膜上に位置するNogoレセプターに対して高い親和性を有する結合により神経突起成長を阻害する。p75NTRレセプターはNogoレセプターに関連しており、軸索の成長との関連において、これらのミエリン蛋白質の阻害効果のシグナルを出すことに関与している。結果として、p75NTRレセプターは神経細胞形成の調節およびニューロン-グリア相互作用において主要な役割を果たしており、神経再生促進のための選択の治療的な標的を表す。
【０００９】
末梢レベルにおいて、最近の研究は、p75NTRおよびニューロトロフィンの発現における増加ならびにアテローム性動脈硬化性損傷における大規模なアポトーシスを示している。その上、NGFの前-脈管形成および血管拡張効果も記録されている。最後に、細胞外部分で切断されたp75NTRの新しい形態が、その確立された脈管形成における主要な役割と同様に、確認された(D. VON SHACKら、Nature Neuroscience、2001、4、977-978)。すべてのこれら最近のデータは、その全部または切断された形態にあるp75NTRが、脈管症状において圧倒的な役割を果たすことができることも示唆している。
【００１０】
いくつかの化合物は、trkA/NGF/p75NTRシステムと相互作用し、NGF-タイプの活性を有することで知られている。したがって、特許出願WO 00/59893は、NGF-タイプの活性を実証し、そして/またはPC12細胞に対するNGFの活性を増強する置換ピリミジン誘導体を記載している。特許出願WO 00/69828およびWO 00/69829は、trkAレセプターを発現しない細胞内において、p75NTRレセプターへのNGFの結合を阻害する多環式化合物を記載している。出願WO 94/11373は、ニューロトロフィンレセプターp75NTRに結合するピリダジノキナゾロン誘導体を記載している。出願WO 94/22866は、p75NTRレセプターに対する付着は防ぐが、trkレセプターとの相互作用はさせておくために、NGFに対して特異的に結合するピラゾロキナゾロン誘導体を記載している。出願WO 01/49684は、TNF-アルファの調節に関して活性を有する置換テトラヒドロピリジン誘導体を記載している。
【００１１】
今回、レセプターp75NTRに対して親和性を示す、新しい1-ピペラジニルアシルピペリジン誘導体が見出された。
【００１２】
本発明は、式(I)：
【化１】
2005534661.tif 000003
［式中、
−  ｎは１または２であり
−  pは1または2であり；
−  R1はハロゲン原子；トリフルオロメチル基；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
【００１３】
−  R2は水素原子またはハロゲン原子を表し；
−  R3は水素原子；基-OR5；基-CH2OR5；基-NR6R7；基-NR8COR9；基-NR8CONR10R11；基-CH2NR12R13；基-CH2NR8CONR14R15；(C1〜C4)アルコキシカルボニル；基-CONR16R17を表すか；
−  あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
−  R4は、
【００１４】
【化２】
2005534661.tif 000004
から選択される芳香族基を表し；
−  該芳香族基は、無置換であるか、またはハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメチル基から独立して選択される置換基によりモノ-もしくはジ置換されており；
【００１５】
−  R5は水素原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルキルカルボニルを表し；
−  R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
−  R8は水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
−  R9は、(C1〜C4)アルキルまたは基-(CH2)m-NR6R7を表し；
【００１６】
−  ｍは１、２または３であり
−  R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
−  R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C5)アルキルを表し；
R13は、基-(CH2)q-OHまたは基-(CH2)q-S-CH3を表わしてもよく；
−  あるいは、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される複素環を構
成し；
【００１７】
−  ｑは２または３であり；
−  R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
−  R16およびR17は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
R17は基-(CH2)q-NR6R7を表してもよく；
−  あるいは、R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、および未置換もしくは(C1〜C4)アルキルにより4位で置換されたピペラジンから選択される複素環を構成する］
の化合物を提供する。
【００１８】
式(I)の化合物は、塩基、または酸との付加塩の形態で存在することができる。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。
これらの塩は医薬的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、式(I)の化合物の精製または単離のために有用なその他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【００１９】
式(I)の化合物は、1分子以上の水または溶媒との会合または結合の特定の形態にある水和物または溶媒和物の形態で存在することもできる。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
ハロゲン原子は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子である。
【００２０】
(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C5)アルキルは、それぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはtert-ペンチル基のような、炭素原子1〜4または炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖のアルキル基である。
(C1〜C4)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシまたはtert-ブトキシ基のような、炭素原子1〜4の直鎖または分枝鎖アルコキシ基である。
【００２１】
本発明により提供される式(I)の化合物のうち、次のように定義されるものが好ましい化合物として挙げられる：
−  R1が、フェニルの2、3または4位にあって、トリフルオロメチル基、塩素原子、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシ基を表し、R2が水素原子を表すか；あるいは、R1がフェニルの3位にあってトリフルオロメチル基を表し、R2がフェニルの4位にあって塩素原子を表し；
【００２２】
−  および/またはR3が、水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、(アセチルオキシ)メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、(ジエチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(N-メチルイソプロピルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(N-メチルイソブチルアミノ)メチル、(イソペンチルアミノ)メチル、（N-メチルイソペンチルアミノ）メチル、アミノカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニルを表すか；
あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成しており；
【００２３】
−  および/またはR4が、2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3,5-ジクロロ-4-ピリジル、2-ピラジニル、5-クロロ-2-ピラジニル、6-クロロ-2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-(トリフルオロメチル)-2-ピリミジニル、6-クロロ-2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、6-クロロ-4-ピリミジニル
、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、6-クロロ-3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3(2H)-ピリダジノン-5-イルまたは3(2H)-ピリダジノン-4-イルを表す；
【００２４】
特に好ましいのは：
−  ｎが１または２であり
−  pが1または2であり；
−  R1がフェニルの2、3または4位にあって、トリフルオロメチル基、塩素原子、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシ基を表し、R2が水素原子を表し；
あるいは、R1がフェニルの3位にあって、トリフルオロメチル基を表し、R2がフェニルの4位にあって塩素原子を表し；
【００２５】
−  R3が水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、(アセチルオキシ)メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、(ジエチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(N-メチルイソプロピルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(N-メチルイソブチルアミノ)メチル、(イソペンチルアミノ)メチル、（N-メチルイソペンチルアミノ）メチル、アミノカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニルを表すか；
あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
【００２６】
−  R4が2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3,5-ジクロロ-4-ピリジル、2-ピラジニル、5-クロロ-2-ピラジニル、6-クロロ-2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-(トリフルオロメチル)-2-ピリミジニル、6-クロロ-2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、6-クロロ-4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、6-クロロ-3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3(2H)-ピリダジノン-5-イル、3(2H)-ピリダジノン-4-イルを表す；
塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある式(I)の化合物である。
【００２７】
さらに好ましいのは：
−  nが1であり；
−  pが1であり；
−  R1がフェニルの2、3または4位にあってトリフルオロメチル基、塩素原子、メトキシまたはトリフルオロメトキシ基を表し、R2が水素原子を表すか；
あるいは、R1がフェニルの3位にあってトリフルオロメチル基を表し、R2がフェニルの4位にあって塩素原子を表し；
【００２８】
−  R3がヒドロキシ、ジメチルアミノ、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、(ジエチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(イソペンチルアミノ)メチル、(N-メチルイソペンチルアミノ)メチルまたはアミノカルボニルを表すか；
あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
【００２９】
−  R4が2-ピラジニル、4-ピリミジニル、3(2H)-ピリダジノン-5-イルまたは5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジルを表す；
塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、式(I)の化合物である。
【００３０】
本発明により提供される式(I)の化合物のうち、塩基、または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態にある、次の化合物が、特に挙げられる：
−  1-[4-(アミノメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  5-[4-[2-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-オキソエチル]-1-ピペラジニル]-3(2H)-ピリダジノン；
−  1-[4-ヒドロキシ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  2-[4-(4-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-1-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]-1-エタノン；
−  2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-[4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]-1-エタノン；
【００３１】
−  1-[2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシアミド；
−  1-[4-(ジメチルアミノ)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
【００３２】
−  1-[4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-[(メチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-[(ジエチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
【００３３】
−  1-[4-[(イソプロピルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-[(イソブチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-[(イソペンチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-[(N-メチルイソペンチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
−  1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン。
【００３４】
もう一つの観点において、本発明は：
a1)  式：
【化３】
2005534661.tif 000005
［式中、R1、R2およびR3は、式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表すが、但し、R3がヒドロキシまたはアミン官能基を含むとき、これらの官能基は保護されていてもよい］
の化合物を、式：
【００３５】
【化４】
2005534661.tif 000006
［式中、pおよびR4は、式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させ；
b1)  そして、適切な場合には、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基の脱保護の後に、式(I)の化合物を得る
ことを特徴とする、n = 1である式(I)の化合物の製造方法を提供する。
適切な場合には、式(I)の化合物は、その酸付加塩の一つに変換される。
【００３６】
もう一つの観点において、本発明は：
a2)  式：
【化５】
2005534661.tif 000007
［式中、R1、R2およびR3は、式(I)の化合物で定義したとおりであるが、但し、R3がヒドロキシまたはアミン官能基を含むとき、これらの官能基は保護されていてもよい］
の化合物を、式：
【００３７】
【化６】
2005534661.tif 000008
［式中、pおよびR4は式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させ、
【００３８】
b2)  そして、適切な場合には、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基の脱保護の後に、式(I)の化合物を得る
ことを特徴とする、n = 2である式(I)の化合物の製造方法を提供する。
適切な場合には、式(I)の化合物は、その酸付加塩の一つに変換される。
【００３９】
工程a1)または工程a2)において、式(IIa)または(IIb)の化合物を式(III)の化合物と反応させるとき、この反応は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンもしくはN-メチルモルホリンのような有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような炭酸もしくは炭酸水素アルカリ金属から選択される塩基の存在下、およびヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムのようなヨウ化アルカリ金属の非存在または存在下で行われる。この反応は、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエンまたはプロパン-2-オールのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【００４０】
適切な場合には、工程b1)または工程b2)において、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基は、当業者に周知の常法に従って脱保護される。
本方法の一つのバージョンにおいて、R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13はそれぞれ水素を表す)を表すとき、
【００４１】
a3)  式：
【化７】
2005534661.tif 000009
［式中、R1およびR2は式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す］
の化合物を、式：
【００４２】
【化８】
2005534661.tif 000010
［式中、pおよびR4は式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式：
【化９】
2005534661.tif 000011
の化合物を得、
【００４３】
b3)  式(Ia)の化合物のシアノ基を還元して、R3 = CH2NH2である式(I)の化合物を得る。
適切な場合には、式(I)の化合物は、その酸との付加塩の一つに変換される。
工程a3)における式(IIc)または(IId)の化合物と、式(III)の化合物との反応は、本発明による方法の上記の工程a1)またはa2)における記載のように行われる。
【００４４】
工程b3)における式(Ia)の化合物のシアノ基の還元は通常の方法に従って行われる。したがって、この反応は、例えばメタノール、N,N-ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランまたはこれら溶媒の混合物のような溶媒中、アンモニアの存在または非存在下、ラネー(商標)ニッケルまたはアルミナ上のロジウムのような触媒の存在下、室温と60℃の間の温度における水素添加により行われる。
【００４５】
本方法のもう一つの変法において、R3が、それが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成するとき、式：
【化１０】
2005534661.tif 000012
［式中、R1、R2、n、pおよびR4は式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物を脱水して、式：
【００４６】
【化１１】
2005534661.tif 000013
の化合物を得る。
適切な場合には、式(I)の化合物は、その酸付加塩の一つに変換される。
この脱水は、例えば酢酸/塩酸混液または酢酸/硫酸混液を用い、室温と140℃の間の温度で行われる。この反応は、トルエンのような溶媒中、室温と沸点の間の温度で、p-トルエンスルホン酸を用いても行われる。
【００４７】
R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12 = HそしてR13 = (C1〜C5)アルキルである)を表す式(I)の化合物は、R3 = -CH2NH2である式(I)の化合物と、(C1〜C5)アルキルハライドを、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属のような塩基の存在下、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることによっても製造される。同じ反応は、R12およびR13がそれぞれ同一または異なる(C1〜C5)アルキルを表す式(I)の化合物の製造に用いられる。
【００４８】
R3が基-CH2NR12R13 (ここで、それぞれR12 = Hまたは(C1〜C5)アルキル、そしてR13 = (C1〜C5)アルキル、基-(CH2)q-OHまたは基-(CH2)q-S-CH3)を表す式(I)の化合物は、R3 = -CH2-NHR12である式(I)の化合物と、ホルムアルデヒドまたはそれぞれ式OHC-(C1〜C4)アルキル、OHC-(CH2)q-1-OHもしくはOHC-(CH2)q-1-S-CH3のアルデヒド、あるいは対応す
るケトンを、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、および酢酸のような酸の存在下に、0℃と室温の間の温度で反応させることにより製造することもできる。
【００４９】
R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアジリジンを構成する)を表す式(I)の化合物は、R3が基-CH2NH-CH2CH2-Clを表す対応する中間体を、アセトニトリルのような溶媒中、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属のような塩基の存在下およびヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属の存在下、室温と溶媒の沸点の間の温度で環化させることにより製造することもできる；対応する中間体は、上記の方法により、R3 = -CH2NH2である式(I)の化合物をクロロアセトアルデヒドと反応させることにより製造される。
【００５０】
R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12とR13はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンを構成する)を表す式(I)の化合物は、R3 = -CH2NH2である式(I)の化合物と、式Hal-(CH2)3-Hal、Hal-(CH2)4-Hal、Hal-(CH2)5-HalまたはHal-CH2CH2-O-CH2CH2-Hal (ここで、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す)の化合物を、アセトニトリル、エチレングリコールまたはこれらの溶媒の混合物のような溶媒中、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属のような塩基の存在下、またはヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属の存在下、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより製造することもできる。
【００５１】
R3が基-CH2NR8CONR14R15 (ここで、R8 = R14 = R15 = H)を表す式(I)の化合物は、R3
= -CH2NH2である式(I)の化合物と、トリメチルシリルイソシアネートとを、ジクロロメタンのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させ、続いて酸性媒体中で加水分解することにより製造することもできる。
【００５２】
R3が基-CONR16R17を表す式(I)の化合物は、R3がカルボキシを表す対応する中間体と、式HNR16R17とを、ペプチドカップリングの通常の方法により反応させることにより製造することもできる；この対応する中間体は、R3が(C1〜C4)アルコキシカルボニルを表す式(I)の化合物の酸または塩基処理による通常の方法により、または式(Ia)の化合物を、トルエンまたはエチレングリコールのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属のような強塩基と反応させることにより製造される。
【００５３】
R3が基-NR8COR9 (ここで、R9 = -(CH2)m-NR6R7)を表す式(I)の化合物は、R3が基-NR8CO(CH2)m-Halを表し、Halがハロゲン原子、好ましくは塩素を表す、対応する中間体を、ジクロロメタンまたはエタノールのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で、過剰の式HNR6R7の化合物と反応させることにより製造することもできる；この対応する中間体は、R3 = -NHR8である式(I)の化合物と、Halがハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す式Hal-CO-(CH2)m-Halの化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、0℃と室温の間の温度で反応させることにより製造される。
【００５４】
R3が基-CH2OR5 (ここで、R5は水素原子を表す)を表す式(I)の化合物は、R3が基-CH2OR5
(ここで、R5は(C1〜C4)アルキルカルボニルを表す)を表す式(I)の化合物を、酸または塩基で処理することにより製造することもできる。
このようにして得られる式(I)の化合物は、次いで反応媒体から分離され、通常の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより精製される。
このようにして得られる式(I)の化合物は、通常の技術により、遊離塩基または塩の形態で単離される。
【００５５】
式(IIa)の化合物は、式：
【化１２】
2005534661.tif 000014
［式中、R1、R2およびR3は式(I)の化合物で定義したとおりである］
のピペリジン誘導体を、式：
【００５６】
【化１３】
2005534661.tif 000015
［式中、HalおよびHal'はそれぞれ独立してハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す］
の化合物と反応させることにより製造される。この反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物のような溶媒中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはN-メチルモルホリンのような塩基の存在下、0℃と室温の間の温度で行われる。
【００５７】
式(IIb)の化合物は、式(IV)の化合物を、式：
【化１４】
2005534661.tif 000016
［式中、HalおよびHal'は上記で定義したとおりである］
の化合物と、上記の操作条件下に反応させることにより製造される。
【００５８】
同様にして、式(IIc)または(IId)の化合物は、式：
【化１５】
2005534661.tif 000017
［式中、R1およびR2は式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、式(V)または(VI)の化合物と、それぞれ上記と同じ操作条件に従って反応させることにより製造される。
【００５９】
式(V)または(VI)の化合物は、市場で入手可能であるか、公知であるか、または公知の方法により製造される。
式(III)の化合物は、J. Org. Chem.、1953、18、1484-1488、J. Med. Chem.、1978、21
(6)、536-542、Chem. Pharm. Bull.、1991、39 (9)、2288-2300、Tetrahedron Letters、1998、39、617-620またはWO 97/28129に記載されているような公知の方法により製造される。
【００６０】
例えば、式(III)の化合物は、式：
【化１６】
2005534661.tif 000018
［式中、pは式(I)の化合物で定義したとおりであり、Wは水素またはN-保護基を表す］
の化合物を、式
Hal- R4       (VIII)
［式中、R4は、式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表す］
の化合物と反応させることにより製造される。
【００６１】
この反応は、エタノール、プロパン-2-オール、n-ブタノール、アセトニトリルまたはトルエンのような不活性溶媒中、塩基の存在または非存在下、0℃と溶媒の沸点の間の温度で行われる。塩基が用いられるとき、それはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基または炭酸ナトリウムもしくはカリウムのような炭酸アルカリ金属から選択される。塩基がない場合、この反応は過剰の式(VII)の化合物を用いて行われる。この反応は、溶媒を用いないで、化合物(VII)および(VIII)を、約140℃〜180℃の温度で加熱することにより行なうこともできる。
WがN-保護基を表すとき、適切ならば、それを通常の方法により除去して式(III)の所期の化合物が得られる。
【００６２】
式(VII)または式(VIII)の化合物は公知であるか、または公知の方法により製造される。
式(IV)の化合物は、市場で入手可能であるか、公知であるか、またはEP-0 474 561、EP-0 673 928またはWO 96/23787に記載されているような公知の方法により製造される。
式(IV)の化合物は、一般に、ピペリジンの窒素原子が保護されている形態で製造される；脱保護工程の後に、式(IV)の化合物自体が得られる。
【００６３】
とりわけ、R3が基-OR5 (ここで、R5 = H)を表す式(IV)の化合物は、式：
【化１７】
2005534661.tif 000019
［式中、R1およびR2は式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す］
の有機マグネシウム誘導体と、1-ベンジル-4-ピペリジノンとを、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることに
より製造される。
【００６４】
式(IX)の有機マグネシウム誘導体は、対応するハロゲン化誘導体から、当業者に周知の常法により製造される。
R3 = -OHである式(IV)の化合物から、R3 = -OR5 (ここで、R5は(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルキルカルボニルを表す)である式(IV)の化合物は、当業者に公知の方法により、アルキル化またはアシル化反応によりそれぞれ製造される。
【００６５】
R3 = OHであり、ピペリジンの窒素原子に保護基を有する式(IV)の化合物は、EP-0 474 561に記載の方法により、R3 = -NHCOCH3CH3である式(IV)の化合物を製造するために、酸性媒体中で、アセトニトリルの作用によるリッター(Ritter)反応に付すことができる。
【００６６】
次いで、強酸性媒体中の加水分解を用いて、R3 = -NR6R7 (ここで、R6 = R7 = H)である式(IV)の化合物を製造する。
EP-0 673 928またはWO 96/23787に記載の方法を用いて、R3 = -NR6R7 (ここで、R6および/またはR7は(C1〜C4)アルキルを表す)である式(IV)の化合物を製造する。
【００６７】
式(IV)の化合物［式中、R3 = -NR8COR9 (ここで、R9は(C1〜C4)アルキルである)、あるいはR3 = -NR8CONR10R11、あるいはR3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素または(C1〜C4)アルキルを表す)、あるいはR3 = -CH2NR8CONR14R15、あるいはR3 = (C1〜C4)アルコキシカルボニル、あるいはR3 = -CONR16R17である］は、WO 96/23787に記載の方法により製造される。
【００６８】
R3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12 = R13 = H)である式(IV)の化合物は、上記の式(I)の化合物について記載された方法により、式(IVa)の化合物から製造される。
R3 = -NR8COR9 (ここで、R9 = -(CH2)mNR6R7 )である式(IV)の化合物は、上記の式(I)の化合物について記載された方法により製造される。
R3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12 = Hまたは(C1〜C5)アルキル、そしてR13 = (C1〜C5)アルキル、基-(CH2)q-OHまたは基-(CH2)q-S-CH3 )である式(IV)の化合物は、上記の式(I)の化合物について記載された方法により製造される。
【００６９】
R3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12 = HそしてR13 = -CH3 )である式(IV)の化合物は、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を用いて室温と溶媒の沸点の間の温度で、R3 = -CH2NHCHOである対応する中間体を還元することにより製造することもできる。この対応する中間体は、R3 = - CH2NH2である式(IV)の化合物を、エチルホルメートと、室温と60℃の間の温度で反応させることにより製造される。
【００７０】
R3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンを構成する)である式(IV)の化合物は、上記の式(I)の化合物について記載された方法により製造される。
R3 = -CONR16R17 (ここで、R16 = R17 = H)である式(IV)の化合物は、ピペリジンの窒素原子が保護された式(IVa)の化合物と、過酸化水素とを、水と混合したトルエン中、室温と溶媒の沸点の間の温度で、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属のような強塩基および置換第4級アンモニウム塩、例えばトリオクチルメチルアンモニウムクロライドのような相間移動触媒の存在下に反応させることにより製造することもできる。
【００７１】
式(IVa)の化合物は、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1999、9、3273-3276およびJ. Med. Chem.、1999、42 (23)、4778-4793に記載のような公知の方法により製造される。
R3 = -CH2OHである式(IV)の化合物から、R3 = -CH2OR5 (ここで、R5は(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルキルカルボニルを表す)である式(IV)の化合物は、当業者に公知の方法により、アルキル化またはアシル化反応により、それぞれ製造される。
【００７２】
R3 = -CH2OR5 (ここで、R5は水素原子を表す)である式(IV)の化合物は、当業者に公知の方法により、R3がメトキシカルボニルを表す式(IV)の化合物を還元することにより製造される。
【００７３】
R3が(C1〜C4)アルコキシカルボニルを表す式(IV)の化合物は、当業者に公知の方法により、R3がカルボキシを表す対応する中間体のエステル化反応により製造される；この対応する中間体は、式(VIa)の化合物を水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属のような強塩基と、トルエンまたはエチレングリコールのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより製造される。
【００７４】
式(I)の化合物、または式(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)もしくは(IV)の中間体の製造工程のいずれかの間に、関連する分子のいずれかに存在するアミン、ヒドロキシまたはカルボキシ基のような、敏感なまたは反応性の官能基を保護することが必要および/または望ましいかもしれない。この保護は、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973；Protective Groups in Organic Synthesis、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts編、John Wiley & Sons、1991またはProtecting Groups、Kocienski P.J.、1994、Georg Thieme Verlagに記載されているもののような、通常の保護基を用いて行うことができる。これらの保護基は、当業者に公知であって、当該分子の残りに害を与えない方法を用いて、その後の適当な工程で除去することができる。
【００７５】
適宜用いられるN-保護基は、例えばtert-ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリリデンまたはベンジルオキシカルボニル基のような、当業者に周知の通常のN-保護基である。
【００７６】
もう一つの観点において、本発明は式(Ia)の化合物をさらに提供する。これらの化合物は、式(I)の化合物のための合成中間体として有用である。
したがって、もう一つの観点において、本発明は、式：
【化１８】
2005534661.tif 000020
［式中、
−  ｎは１または２であり；
−  pは1または2であり；
【００７７】
−  R1はハロゲン原子；トリフルオロメチル基；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
−  R2は水素原子またはハロゲン原子を表し；
−  R4は、芳香族基が無置換であるか、またはハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基によりモノ-もしくはジ置換されている
【００７８】
【化１９】
2005534661.tif 000021
から選択される芳香族基を表す］
の、塩基、または酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物を提供する。
【００７９】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造を記載する。これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、単に説明するものである。例示された化合物の番号は、以下の表1に記載された番号を示しており、表1には本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を示す。
【００８０】
製造例および実施例において次の略語が用いられている：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
DMSO：ジメチルスルホキサイド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
【００８１】
DCM：ジクロロメタン
AcOEt：酢酸エチル
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PyBOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
【００８２】
2N塩酸性エーテル：塩酸の2Nジエチルエーテル溶液
m.p.：融点
AT：室温
b.p.：沸点
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー
シリカH：メルク(ダルムシュタット)製シリカゲル60 H
pH = 2緩衝液：KHSO4 16.66 gおよびK2SO4 32.32 gの水(1 L)溶液
【００８３】
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、DMSO-d6のピークをリファレンスとして用いて、DMSO-d6中、200 MHzで記録した。化学シフトδは百万分の一(ppm)で表示した。観測されたシグナルは、次のように表示される： s：シングレット；bs：幅広いシングレッ
ト；d：ダブレット；sd：分裂したダブレット；t：トリプレット；st：分裂したトリプレット；q；クァルテット；unres. comp.：解析不能複合体；mt：マルチプレット。
NMRスペクトルは化合物の構造を確認する。
【００８４】
本発明による化合物は、LC/UV/MS (液体クロマトグラフィー/UV検出/質量分析計)連結により分析される。
化合物に対するチェックは、ポジティブエレクトロンスプレーモード(ESI＋)において得られたそれらのマススペクトルを、計算分子量と比較することによりなされた。
一般に、本発明による化合物のマススペクトルは、分子イオンMH+をそれらの基本ピークとして有する。
【実施例】
【００８５】
製造例
１．式(IV)および(IVa)の化合物の製造
製造例 1.1
4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
(IV)、HCl：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OH
A)  1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
THF  2670 ml中のマグネシウム180 gの混合物を30℃に加熱し、1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン1670 gのTHF (1330 ml)溶液33 mlと混合し、次いでTHFの沸点になりかつ維持するように、この残りの溶液とゆっくり混合し、撹拌しながら2時間還流する。引き続き、1-ベンジル-4-ピペリジノン1000 gのTHF (3200 ml)溶液をゆっくり加え、混合物を2時間加熱還流する。ATに冷却後、反応混合物を30分間で塩化アンモニウム1870 gの水(6700 ml)溶液に加え、混合物を20〜25℃で2時間撹拌放置する。傾瀉後、有機相を水5330 mlで洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をエーテル5330 ml中に採取し、温度を25℃以下に保ちながらHClガス210 gのプロパン-2-オール(800 ml)溶液をゆっくり加え、混合物を40分間撹拌放置し、生成した結晶を吸引して分離する。結晶をエーテル2000 ml中に採取し、再び吸引して分離する。プロパン-2-オール/EtOH (70/30；v/v)混液から再結晶して、所期の物質1080 gを得る。
【００８６】
B)  4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
EtOH 2910 mlおよびMeOH 2910 ml中の先の工程で得られた化合物1000 gおよび10％パラジウム炭素(50％含水) 83 gの混合物を、2バールの圧力下、50℃で水素添加する。触媒をろ去し、MeOH 660 mlで2回洗浄し、ろ液と洗液を真空下に濃縮する。残渣をエーテル3320
ml中に採取し、ATで1時間30分間撹拌放置する。生成した析出物を吸引して分離し、エーテル280 mlで洗浄し、40℃で真空下に乾燥する。所期の物質726 gを得る。
【００８７】
製造例 1.2
4-メトキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OCH3
A)  tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DCM 80 ml中の製造例 1.1で得られた化合物20 gを、トリエチルアミン17.92 gと混合し、次いでジ-tert-ブチルジカルボネート16.3 gのDCM (20 ml)溶液と1滴ずつATで混合し、混合物をATで18時間撹拌放置する。水を反応混合物に加え、次いでDCMで抽出し、有機相を水および5％KHSO4溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。イソエーテル/ヘキサン混液から再結晶して、所期の物質13 gを得る。
【００８８】
B)  tert-ブチル 4-メトキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
先の工程で得られた化合物2 gのDMF (15 ml)およびTHF (20 ml)の溶液を、ATで少しずつ、油中60％の濃度の水素化ナトリウム0.277 gと混合し、混合物を40分間撹拌放置する。引き続き、ヨウ化メチル1.3 gを加え、混合物を2時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水で採取し、AcOEtで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。黄色油状の形態にある所期の物質2 gを得る。
【００８９】
C)  4-メトキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
DCM 15 ml中の、先の工程で得られた化合物2 gおよびTFA  5 mlの混合物を、ATで1時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を5％Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。オレンジ色の油状の形態にある所期の物質1.7 gを得る。
【００９０】
製造例 1.3
N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンアミン
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -N(CH3)2
A)  1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
製造例 1.1得られた化合物(遊離塩基) 20 gおよびトリエチルアミン11.3 ml のDCM (200 ml)溶液の冷却に氷浴を用い、ベンジルブロマイド11 mlを滴下し、混合物をATで終夜撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を飽和K2CO3溶液中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。油状残渣をペンタン中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質17 gを得る。
【００９１】
B)  N-[1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド
濃H2SO4 60 ml、の冷却に氷浴を用い、先の工程で得られた化合物16 gのアセトニトリル(120 ml)溶液を滴下し、その間反応媒体の温度を30℃以下に保持し、混合物を終夜撹拌放置して、その間に温度をATに戻させる。反応混合物を氷に注ぎ、濃NaOH溶液の添加によりアルカリ性にし、生成した析出物を吸引して分離する。析出物をDCMに溶解し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。アセトニトリルから再結晶して所期の物質9.7 gを得る。
【００９２】
C)  1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンアミン
先の工程で得られた化合物9.6 g、濃HCl溶液250 mlおよび水250 mlの混合物を150℃で終夜加熱する。真空下に反応混合物の半分を濃縮し、得られる酸性の水相を濃NaOH溶液の添加によりアルカリ性にし、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質8.1 gを得、そのまま用いる。
D)  1-ベンジル-N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンアミン
THF 250 ml中の、先の工程で得られた化合物8.1 g、ホルムアルデヒドの37％水溶液3.5
mlおよび酢酸10 mlの混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム50 gとATで少しずつ混合し、混合物をATで終夜撹拌放置する。MeOH 200 mlを加え、反応混合物を70℃で1時間加熱し、真空下に濃縮する。残渣を1N NaOH溶液で採取し、DCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。固化する油状の形態にある所期の物質8.7 gを得る。
【００９３】
E)  N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンアミン
MeOH 100 ml中の、先の工程で得られた化合物8.2 g、ギ酸アンモニウム5 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物をATで1時間撹拌放置する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を飽和K2CO3溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相をで乾燥しNa2SO4 、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質4.8 g を得る。
【００９４】
製造例 1.4
4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
(IVa)、HCl：R1 = 3-CF3；R2 = H
A)  2-(2,2-ジエトキシエチル)-4,4-ジエトキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル
トルエン400 ml中の、3-(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル30 gおよびナトリウムアミド14.4 gの混合物をATで5分間撹拌放置し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール66 mlを加え、次いで混合物を60℃で3時間加熱する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、エーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/AcOEt (100/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質を26 g得る。
【００９５】
B)  4-オキソ-2-(2-オキソエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル
ギ酸90 ml中の先の工程で得られた化合物23.9 gの混合物を50℃で1時間撹拌放置する。水を反応混合物に加え、次いでAcOEtで抽出し、有機相を水および10％NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質16 gを得、それを直ちに次の工程で用いる。
【００９６】
C)  1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
DCM 150 ml中の、先の工程で得られた化合物16 g、ベンジルアミン6.25 ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム48.6 gおよび酢酸5滴の混合物を、ATで終夜撹拌放置する。引き続き、MeOH 40 mlを滴下し、次いで混合物を60℃で1時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を10％NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をHClガスの飽和エーテル溶液中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質を18 g得る。
【００９７】
D)  4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
MeOH 30 ml中の、先の工程で得られた化合物2 gおよび10％パラジウム炭素0.2 gの混合物を、大気圧においてATで3時間水素添加する。触媒をセライト(商標)ろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質1.5 gを得る。
【００９８】
この化合物は以下の3工程に従って製造することもできる：
A')   tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバメート
DCM 1500 ml中のN,N-ビス(2-クロロエチル)アミン 塩酸塩106 gおよびジ-tert-ブチルジカルボネート130 gの混合物を、トリエチルアミン83 mlとATで、1時間30分間にわたって1滴ずつ混合し、次いでATで終夜撹拌放置する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。所期の物質150 gを得、そのまま用いる。
【００９９】
B')  tert-ブチル 4-シアノ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DMSO 750 mlおよびTHF 250 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム56 gの懸濁液を、3-(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル120 gのDMSO (250 ml)溶液と、不活性雰囲気下、ATで1滴ずつ、次いで先の工程で得られた化合物150 gのDMSO (250 ml)溶液とゆっくり混合し、60℃で終夜加熱する。反応混合物を氷/H2O混合物に注ぎ込み、エーテルで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM、次いでDCM/AcOEt (80/20；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質191 gを得、結晶化させる；m.p. = 72〜73℃
【０１００】
C')  4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
先の工程で得られた化合物115 g、HClの2Nエーテル溶液500 mlおよびMeOH 150 mlの混合物をATで4時間撹拌放置する。生成した結晶性物質を吸引して分離し、乾燥する。所期の物質75 gを得る。m.p. = 259℃
【０１０１】
製造例 1.5
tert-ブチル [4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルカルバメート
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2NH-COOC(CH3)3
A)  [1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアミン
MeOH 20 ml中の、製造例 1.4工程Cで得られた化合物1.5 g、ラネー(商標)ニッケル0.15
gおよびアンモニア水5 mlの混合物を、大気圧下、ATで終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質1.45 gを得る。
【０１０２】
B)  tert-ブチル [1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルカルバメート
先の工程で得られた化合物1.45 gおよびAcOEt 20 mlの混合物を、40℃に加熱し、ジ-tert-ブチルジカルボネート0.9 gを加え、次いで混合物を30分間加熱還流する。ATに冷却後、水と混合し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.86 gを得る。
【０１０３】
C)  tert-ブチル [4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルカルバメート
MeOH 20 ml中の、先の工程で得られた化合物1.8 gおよび10％パラジウム炭素0.18 gの混合物を、大気圧においてATで終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。油状の形態にある所期の物質1.3 gを得る。
【０１０４】
製造例 1.6
4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシアミド
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CONH2
【０１０５】
A)  1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシアミド
製造例 1.4工程Cで得られた化合物5 g、トルエン30 ml、30％H2O2溶液30 ml、30％NaOH溶液30 mlおよびアリコート(aliquot) 336 (トリオクチルメチルアンモニウムクロライド) 0.5 gの混合物を、100℃で48時間加熱する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (100/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質2.5 gを得る。
【０１０６】
B)  4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシアミド
MeOH 30 ml中の、先の工程で得られた化合物2.5 gおよび10％パラジウム炭素0.25 gの混合物を、大気圧下、ATで48時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質1.7 gを得る。
【０１０７】
製造例 1.7
4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
(IV)：R1 = 2-CF3；R2 = H；R3 = -OH
A)  1-ベンジル-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
THF 25 ml中のマグネシウム1.52 gの混合物を、1-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン14.25 gのTHF (15 ml)溶液と1滴ずつ20分間にわたって混合し、混合物を30分間加熱還流する。氷浴上で冷却後に、1-ベンジル-4-ピペリジノン10 gのTHF (30 ml)の溶液とゆ
っくり混合し、ATで3時間撹拌放置する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出し、合わせた有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/AcOEt (70/30；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質4.5 gを得る。
【０１０８】
B)  4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
MeOH 100 ml中の、先の工程で得られた化合物4.5 gおよび10％パラジウム炭素0.5 gの混合物を大気圧下、35℃で終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。イソエーテルから再結晶して所期の物質2.7 gを得る。
【０１０９】
製造例 1.8
4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
(IVa)、HCl：R1 = 2-CF3；R2 = H
A)  tert-ブチル 4-シアノ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DMSO 125 mlおよびTHF 125 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム9 gの懸濁液を、2-(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル20 gのDMSO (50 ml)溶液と、ATで1滴ずつ混合し、次いで製造例 1.4の工程A'で得られた化合物25 gのDMSO (70 ml)溶液とゆっくり混合し、この混合物を60℃で24時間加熱する。反応混合物を、水2リットルに注ぎ込み、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM、次いでDCM/AcOEt (70/30；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質16 gを得る。
【０１１０】
B)  4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
先の工程で得られた化合物6 g、2N塩酸性エーテル150 mlおよびMeOH 20 mlの混合物をATで2時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質2.3 gを得る。
【０１１１】
製造例 1.9
メチル 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩
(IV)、HCl：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -COOCH3
A)  1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボン酸
エチレングリコール80 ml中の、製造例 1.4の工程Cで得られた化合物5 gおよび粒状KOH4.25 gの混合物を3時間加熱還流する。ATに冷却し、水100 mlと混合し、10％HCl溶液の添加によりpH = 6.5に酸性化し、生成した析出物を吸引して分離し、真空下に乾燥する。所期の物質3.9 gを得る。m.p. = 243℃
B)  メチル 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩
DCM 100 ml中の、先の工程で得られた化合物3 gおよびチオニルクロライド50 mlの混合物を60℃で3時間加熱する。真空下に濃縮し、残渣をMeOH 100 ml中に採取し、60℃で終夜加熱する。真空下に濃縮して所期の物質4 gを得る。m.p. = 230℃
C)  メチル 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩
MeOH 200 ml中の先の工程で得られた化合物4 gおよび10％パラジウム炭素0.4 gの混合物を大気圧下、ATで終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質2.5 gを得る。
【０１１２】
製造例 1.10
[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアセテート
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2-O-CO-CH3
A)  1-(tert-ブチル)-4-メチル 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ピペリジンジカルボキシレート
DCM 100 ml中の製造例 1.9で得られた化合物7 g、ジ-tert-ブチルジカルボネート5.33 gおよびトリエチルアミン3.5 mlの混合物をATで2時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質9.3 gを得る。
【０１１３】
B)  tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
エーテル150 ml中の先の工程で得られた化合物9.27 gの混合物を、0℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム1 gを加え、混合物を0℃で4時間撹拌放置する。反応混合物を飽和NH4Cl溶液と混合し、無機塩をろ去し、ろ液をAcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。エーテルから再結晶して所期の物質5.5 gを得る。
【０１１４】
C)  tert-ブチル 4-[(アセチルオキシ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DCM 50 ml中の先の工程で得られた化合物5.5 gおよびトリエチルアミン2 mlの混合物を-70℃に冷却し、アセチルクロライド1.1 mlを加え、混合物を終夜撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。反応混合物に氷を加え、次いでDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質6 gを得る。
【０１１５】
D)  [4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアセテート
DCM 50 ml中の先の工程で得られた化合物6 gおよびTFA 30 mlの混合物を、ATで1時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を氷で、次いで10％NaHCO3溶液で採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質4.5 gを得る。
【０１１６】
製造例 1.11
4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
(IV)：R1 = 4-CF3；R2 = H；R3 = -OH
A)  1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
この化合物を、THF 25 ml中のマグネシウム1.55 g、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン14.25 gのTHF (15 ml)溶液および1-ベンジル-4-ピペリジノン10 gのTHF (30 ml)溶液から、製造例 1.7の工程Aに記載の方法により製造する。所期の物質7.3 gを得る。
【０１１７】
B)  4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
MeOH 50 ml中の先の工程で得られた化合物4.8 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物を大気圧下、30℃で2時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。イソエーテルから再結晶して所期の物質2.4 gを得る。
【０１１８】
製造例 1.12
4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
(IVa)、HCl：R1 = 4-Cl；R2 = H
A)  tert-ブチル 4-(4-クロロフェニル)-4-シアノ-1-ピペリジンカルボキシレート
THF 300 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム4.4 gの懸濁液を、4-クロロフェニルアセトニトリル7.51 g、次いでtert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバメート12 gと、ATですばやく混合し、40℃で28時間加熱し、次いでATで終夜撹拌放置する。飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加え、次いで真空下に濃縮してTHFを除去し、その後、残った水相をエーテルで抽出し、有機相を緩衝液pH = 2および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質12 gを得、そのまま用いる。
【０１１９】
B)  4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
MeOH 100 mlおよび濃HCl溶液20 ml中の先の工程で得られた化合物18 gの混合物を40〜50℃で3時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をMeOH中に2回採取し、毎回溶媒を真空下に蒸発させる。アセトンから再結晶して所期の物質5.85 gを得る。
【０１２０】
製造例 1.13
4-(3-メチルフェニル)-4-ピペリジノール
(IV)：R1 = 3-CH3；R2 = H；R3 = -OH
A)  1-ベンジル-4-(3-メチルフェニル)-4-ピペリジノール
この化合物を、THF 25 ml中のマグネシウム1.55 g、3-ブロモトルエン11 gのTHF (15 ml)溶液および1-ベンジル-4-ピペリドン10 gのTHF (30 ml)溶液から、製造例 1.7の工程Aに記載の方法により製造する。得られた物質を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質14.5 gを得る。
B)  4-(3-メチルフェニル)-4-ピペリジノール
MeOH 500 ml中の先の工程で得られた化合物14.5 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物を大気圧下、25℃で48時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質8.9 gを得る。
【０１２１】
製造例 1.14
4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジノール
(IV)：R1 = 3-OCH3；R2 = H；R3 = -OH
A)  1-ベンジル-4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジノール
この化合物を、THF 25 ml中のマグネシウム1.55 g、3-ブロモアニソール12 gのTHF (15
ml)溶液および1-ベンジル-4-ピペリドン10 gのTHF (30 ml)溶液から、製造例 1.7の工程Aに記載の方法により製造する。得られた物質を、DCM/MeOH (97/3〜95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質13.7 gを得る。
【０１２２】
B)  4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジノール
EtOH 500 ml中の、先の工程で得られた化合物13.7 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物を大気圧下、25℃で48時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質10.8 gを得る。
【０１２３】
製造例 1.15
N-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド 塩酸塩
(IV)、HCl：R1 = 3-CF3；R2 = 4-Cl；R3 = -NHCOCH3
A)  1-ベンジル-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
DMF 80 ml中の、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール15 g、K2CO3 8.3 gおよびベンジルブロマイド7.18 mlの混合物をATで2日間撹拌放置する。反応混合物を水に注ぎ込み、AcOEtで抽出し、不溶物をろ別し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質14.6 gを得る。
【０１２４】
B)  N-[1-ベンジル-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド
氷浴を用いて濃H2SO4 30 mlを冷却し、先の工程で得られた化合物7.98 gのアセトニトリル(60 ml)溶液を、15℃より低い温度で滴下し、混合物を15℃で2日間撹拌放置する。反応混合物を氷に注ぎ、粒状NaOHの添加によりアルカリ性にし、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、不純な固体(7.86 g)を得る。残渣を、DCM/MeOH (97/3〜95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。DCM/イソエーテ
ル混液から再結晶して、所期の物質4.26 gを得る。m.p. = 198〜199℃
C)  N-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド 塩酸塩
DCM 25 ml中の先の工程で得られた化合物3.1 gおよびK2CO3 1.05 gの混合物を、ATで15分間撹拌放置し、次いで氷浴で冷却し、1-クロロエチルクロロホルメート1.2 mlのDCM (5
ml)溶液を1滴ずつ混合し、4℃で2時間撹拌放置する。不溶物をろ別し、ろ液を真空下に濃縮し、残渣をMeOH中に採取し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をMeOH 80 mlで採取し、15分間加熱還流し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質2.7 gを得る。
D)  tert-ブチル 4-(アセチルアミノ)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DCM 20 ml中の、先の工程で得られた化合物2.7 g、DIPEA1.9 mlおよびジ-tert-ブチルジカルボネート1.64 gの混合物をATで2時間撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を、DCM/MeOH 98/2；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質1.4 gを得る。
E)  N-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド 塩酸塩.
ジオキサン20 ml中の先の工程で得られた化合物1.4 gの懸濁液を2N塩酸性エーテル溶液4 mlと混合し、ATで2時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮して、所期の物質を得、そのまま用いる。
【０１２５】
製造例 1.16
4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
(IV)、HCl：R1 = 3-OCF3；R2 = H；R3 = -OH
A)   1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
この化合物を、THF 25 ml中のマグネシウム2 g、1-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン20 gのTHF (15 ml)溶液および1-ベンジル-4-ピペリドン13 gのTHF (30 ml)溶液から、製造例 1.7の工程Aに記載の方法により製造する。得られた物質の塩酸塩を2N塩酸性エーテル溶液中で生成させる。所期の物質24.4 gを得る。
【０１２６】
B)   4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
MeOH 500 ml中の先の工程で得られた化合物24 g、ギ酸アンモニウム16 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物をATで4時間撹拌放置する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を飽和K2CO3溶液で採取し、エーテルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を2N塩酸性エーテル溶液で採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質6.2 gを得る。m.p. = 145〜146℃
【０１２７】
製造例 1.17
tert-ブチルメチル [[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル]カルバメート
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2N(CH3)-COOC(CH3)3
A)  N,N-ビス(2-クロロエチル)ベンジルアミン
氷浴を用いてDMF 1 000 ml中のN,N-ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩150 gおよびベンジルブロマイド100 mlの混合物を冷却し、次いでトリエチルアミン120 mlを滴下し、混合物をATで終夜撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、エーテルで3回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質113
gを得る。
【０１２８】
B)  1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
DMSO 100 mlおよびTHF 100 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム23.24 gの懸濁液
を、不活性雰囲気下ATで、3-(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル50 gのDMSO (150 ml)溶液と1滴ずつ混合し、混合物を15分間撹拌放置する。先の工程で得られた化合物62.43 gのDMSO (150 ml)溶液を、引き続き1時間にわたって加え、混合物をATで終夜撹拌放置する。氷/水混合物を加え、この系をエーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を熱EtOH 1 000 ml中に採取し、この系をATで48時間撹拌放置し、生成した結晶性物質を吸引して分離する。所期の物質50 gを得る。
【０１２９】
C)   [1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアミン
先の工程で得られた化合物30 gを10％NaOH溶液に溶解し、エーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。遊離塩基の形態にある物質をMeOH 500 mlおよび20％アンモニア水溶液30 ml中に採取し、ラネー(商標)ニッケル3 gを加え、この系を大気圧下、ATで終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質27 gを得る。
【０１３０】
D)  [[1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ホルムアミド
先の工程で得られた化合物27 gおよびエチルホルメート300 mlの混合物をATで終夜撹拌放置し、次いで60℃で6時間加熱し、ATで48時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を10％HCl溶液で採取し、酸性の水相をエーテルで洗浄し、氷を加え、混合物を10％NaOH溶液の添加によりアルカリ性にし、エーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM、次いでDCM/MeOH (100/4；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質20 gを得る。
【０１３１】
E)  [[1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチル]メチルアミン
エーテル400 ml中の水素化リチウムアルミニウム4 gの懸濁液を、先の工程で得られた化合物20 gとATで混合し、次いでATで16時間撹拌放置する。引き続き、水3 ml、30％NaOH
3 mlおよび水1 mlを連続して加え、混合物を撹拌放置する。無機塩をセライトろ去し、ろ液を傾斜し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質18 gを得る。
【０１３２】
F)  tert-ブチル [[1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチル]メチルカルバメート
DCM 300 ml中の、先の工程で得られた化合物18 gおよびジ-tert-ブチルジカルボネート9.6 gの混合物をATで1時間撹拌放置する。水を反応混合物に加え、次いでDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (100/2；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質21 gを得る。
【０１３３】
G)   tert-ブチルメチル [4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル]カルバメート
MeOH 300 ml中の先の工程で得られた化合物21 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物を大気圧下、ATで12時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質16 gを得る。
【０１３４】
製造例 1.18
4-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
(IVa)、HCl：R1 = 3-Cl；R2 = H
A)  tert-ブチル-4-(3-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート
DMSO 400 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム15.8 gの懸濁液を、不活性雰囲気
下、ATで3-クロロフェニルアセトニトリル30 gのTHF (200 ml)溶液、次いでtert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバメート45.5 gのDMSO (200 ml)溶液と1滴ずつ混合し、60℃で終夜加熱する。反応混合物を氷/水混合物に注ぎ込み、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質33 gを得る。
【０１３５】
B)  4-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
先の工程で得られた化合物6.7 g、2N塩酸性エーテル溶液100 mlおよびMeOH 20 mlの混合物をATで3時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質4.65 gを得る。m.p. = 198℃
【０１３６】
製造例 1.19
4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
(IVa)、HCl：R1 = 3-OCH3；R2 = H
A)  tert-ブチル 4-(3-メトキシフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物を、DMSO 400 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム16.3 g、THF 150 ml中の3-メトキシフェニルアセトニトリル30 gおよびDMSO 100 ml中のtert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバメート47 gから、製造例 1.8の工程Aに記載の方法により製造する。所期の物質54 gを得る。
【０１３７】
B)  4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
先の工程で得られた化合物48 g、2N塩酸性エーテル溶液300 mlおよびMeOH 50 mlの混合物をATで2時間撹拌放置する。生成した析出物を吸引して分離し、所期の物質30.5 gを得る。m.p. = 172℃
【０１３８】
製造例 1.20
4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
【化２０】
2005534661.tif 000022
A)  4-(クロロホルミル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン 塩酸塩
DCM 10 ml中の製造例 1.9の工程Aで得られた化合物1 gおよびチオニルクロライド10 mlの混合物を60℃で2時間加熱する。真空下に濃縮して所期の物質1.05 gを得、そのまま用いる。
【０１３９】
B)  4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物1.05 g、アゼチジン0.283 gおよびトリエチルアミン1.15 mlの混合物を、ATで終夜撹拌放置する。飽和K2CO3溶液を反応混合物に加え、次いでDCMで抽出し、この抽出液をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質0.43 gを得る。
C)  4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
先の工程で得られた化合物0.43 g、10％パラジウム炭素1 gおよびMeOH 20 mlの混合物を大気圧下、25℃で終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質0.33 gを得、そのまま用いる。
【０１４０】
２．式(II)の化合物の製造
製造例 2.1
2-クロロ-1-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = H；Hal = Cl
DCM 30 ml中の4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン2.5 gおよびトリエチルアミン4 mlの混合物を、氷浴を用いて冷却し、2-クロロアセチルクロライド0.85 mlと1滴ずつ混合し、3時間撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。それを真空下に濃縮し、残渣を1N HCl溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質3.1 gを得、そのまま用いる。
【０１４１】
製造例 2.2
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
DCM 40 ml中の製造例 1.1で得られた化合物5 gおよびDIPEA 10 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド1.63 mlと1滴ずつ混合し、30分間撹拌放置する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH
(97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質5.5 gを得、そのまま用いる。
【０１４２】
製造例 2.3
1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-プロペン-1-オン
(IIb)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OH
DCM 50 ml中の製造例 1.1で得られた化合物5 gおよびトリエチルアミン8 mlの混合物を、氷浴を用いて冷却し、3-ブロモプロピオニルクロライド2.07 mlと1滴ずつ混合し、2時間撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。反応混合物を飽和K2CO3溶液および水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (98.5/1.5〜97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質4.6 gを得、そのまま用いる。
製造例 2.4
2-クロロ-1-[4-メトキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OCH3；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.2で得られた化合物1 gおよびトリエチルアミン1.4 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド0.3 mlと1滴ずつ混合し、3時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を1N HCl溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.2 gを得、そのまま用いる。
【０１４３】
製造例 2.5
2-クロロ-1-[4-(ジメチルアミノ)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -N(CH3)2；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.3で得られた化合物1 gおよびトリエチルアミン1 mlの混合物を氷浴を用いて冷却し、次いで2-クロロアセチルクロライド0.35 mlと 1滴ずつ混合し、撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。それを真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、混合物を真空下に蒸発させる。所期の物質1.4 gを得、そのまま用いる。
【０１４４】
製造例 2.6
1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 3-CF3；R2 = H；Hal = Cl
DCM 50 ml中の製造例 1.4で得られた化合物、遊離塩基4.8 gおよびトリエチルアミン2.7 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド1.5 ml と1滴ずつ混合し、ATで1時間撹拌放置する。10％HCl溶液を反応混合物に加え、次いで傾斜し、有機相を10％NaOH溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。エーテルから再結晶して所期の物質3.42 gを得る。；m.p. = 120℃
【０１４５】
製造例 2.7
tert-ブチル [1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルカルバメート
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2NHCOOC(CH3)3、Hal = Cl
DCM 50 ml中の製造例 1.5で得られた化合物4.95 gおよびトリエチルアミン6.8 mlの混合物を、氷浴を用いて冷却し、次いで2-クロロアセチルクロライド1.65 mlと1滴ずつ混合し、撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。それを真空下に濃縮し、残渣を飽和K2CO3溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液、緩衝液pH = 2および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、混合物を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/AcOEt (80/20；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質1.8 gを得、そのまま用いる。
【０１４６】
製造例 2.8
1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシアミド
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CONH2；Hal = Cl
DCM 10 mlおよびジオキサン10 ml中の製造例 1.6で得られた化合物0.7 gおよびトリエチルアミン0.37 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド0.21 mlと1滴ずつ混合し、ATで2時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、生成した析出物を吸引して分離し、乾燥する。所期の物質 0.82 gを得る。m.p. = 195〜198℃
【０１４７】
製造例 2.9
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 2-CF3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.7で得られた化合物1.8 gおよびトリエチルアミン1 mlの混合物を氷浴を用いて冷却し、次いで2-クロロアセチルクロライド0.65 mlと1滴ずつ混合し、1時間撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。水を反応混合物に加え、それを真空下に濃縮してDCMを除去し、AcOEtで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.8 gを得、そのまま用いる。
【０１４８】
製造例 2.10
1-(2-クロロアセチル)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 2-CF3；R2 = H；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.8で得られた化合物2.1 gおよびトリエチルアミン2 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド0.6 mlと混合し、30分間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を10％HCl溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相を水、飽和K2CO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質2.3 gを得る。
【０１４９】
製造例 2.11
[1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアセテート
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2OCOCH3；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.10で得られた化合物1 gおよびトリエチルアミン0.46 mlの混合物を0℃に冷却し、2-クロロアセチルクロライド0.27 mlを加え、混合物を0℃で30分間撹拌放置する。水を反応混合物に加え、それをDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質0.9 gを得る。
【０１５０】
製造例 2.12
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル)-1-エタノン
(IIa)：R1 = 4-CF3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.11で得られた化合物1.2 gおよびトリエチルアミン1.2 mlの混合物を氷浴を用いて冷却し、次いで2-クロロアセチルクロライド0.38 mlと1滴ずつ混合し、1時間撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。水を反応混合物に加え、それをDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.36 gを得、そのまま用いる。
【０１５１】
製造例 2.13
2-クロロ-1-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 4-Cl；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジノール(市場で入手可能)および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.12に記載の方法により製造する。
【０１５２】
製造例 2.14
1-(2-クロロアセチル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 4-Cl；R2 = H；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.12で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
【０１５３】
製造例 2.15
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CH3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.13で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
【０１５４】
製造例 2.16
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-OCH3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.14で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
【０１５５】
製造例 2.17
2-クロロ-1-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = 4-Cl；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノールおよび2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
【０１５６】
製造例 2.18
N-[1-(2-クロロアセチル)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = 4-Cl；R3 = -NHCOCH3；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.15で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.2に記載の方法により製造する。
【０１５７】
製造例 2.19
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-OCF3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.16で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
【０１５８】
製造例 2.20
tert-ブチル [[1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチル]メチルカルバメート
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2N(CH3)COOC(CH3)3；Hal = Cl
製造例 1.17で得られた化合物14 gおよびトリエチルアミン5.5 mlのDCM (300 ml）溶液を-40℃に冷却し、2-クロロアセチルクロライド3.1 mlをゆっくり加え、混合物を撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をバッファーpH = 2および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質15.33 gを得る。
【０１５９】
製造例 2.21
1-(2-クロロアセチル)-4-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 3-Cl；R2 = H；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.18で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
【０１６０】
製造例 2.22
1-(2-クロロアセチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 3-OCH3；R2 = H；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.19で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
【０１６１】
製造例 2.23
4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
【化２１】
2005534661.tif 000023
この化合物を、製造例 1.20で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
【０１６２】
３．式(III)の化合物の製造
製造例 3.1
1-(2-ピラジニル)ピペラジン
【化２２】
2005534661.tif 000024
EtOH 100 ml中のピペラジン3 g、2-クロロピラジン1.04 mlおよびK2CO3 1.85 gの混合物を、48時間加熱還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、この系を10％NaOHの添加によりpH = 10までアルカリ性にし、クロロホルムを用いる抽出に付し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。ヘキサンから再結晶して所期の物質1.8 gを得る。
【０１６３】
製造例 3.2
1-(3-ピリジル)ピペラジン
【化２３】
2005534661.tif 000025
この化合物を、Tetrahedron Letters、1998、39、617-620に記載の方法により製造する。
【０１６４】
製造例 3.3
3-(1-ピペラジニル)ピリダジン 3塩酸塩
【化２４】
2005534661.tif 000026
A)  tert-ブチル 4-(6-クロロ-3-ピリダジニル)-1-ピペラジンカルボキシレート
n-ブタノール100 ml中のtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート13.52 g、3,6-ジクロロピリダジン10.81 gおよびトリエチルアミン20 mlの混合物を5時間加熱還流する。真空下に濃縮し、残渣を、DCM/AcOEt (90/10；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質14 gを得、そのまま用いる。
B)  tert-ブチル 4-(3-ピリダジニル)-1-ピペラジンカルボキシレート
DMF 30 mlおよびEtOH 250 ml中の先の工程で得られた化合物10.5 gおよび10％パラジウム炭素2.5 gの混合物を、大気圧下、ATで終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を、DCM/MeOH (97/3〜90/10；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質9.1 gを得、そのまま用いる。
C)  3-(1-ピペラジニル)ピリダジン 3塩酸塩
先の工程で得られた化合物3.8 g、HClの2Nエーテル溶液50 mlおよびMeOH 20 mlの混合物を、ATで終夜撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質3 gを得、そのまま用いる。
【０１６５】
製造例 3.4
3-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピリダジン 3塩酸塩
【化２５】
2005534661.tif 000027
製造例 3.3の工程Aで得られた化合物2.96 gおよびHClの6N MeOH溶液30 mlの混合物を室温で終夜撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM中に数回採取し、毎回溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質2.6 gを得、そのまま用いる。
【０１６６】
製造例 3.5
4-(1-ピペラジニル)ピリミジン 2塩酸塩
【化２６】
2005534661.tif 000028
A)  tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ピペラジンカルボキシレート
EtOH 50 ml中のtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート9.55 g、2,4-ジクロロピリミジン7.64 gおよびNaHCO3 8.6 gの混合物を1時間加熱還流する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/AcOEt (90/10〜60/40；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。2つの化合物を分離する：
−  tert-ブチル 4-(4-クロロ-2-ピリミジニル)-1-ピペラジンカルボキシレートに対応する、より極性が低い化合物1.75 gが得られる；
−  工程 A)の化合物に対応する、より極性が高い化合物12.9 gが得られ、そのまま用いる。
【０１６７】
B)  tert-ブチル 4-(4-ピリミジニル)-1-ピペラジンカルボキシレート 塩酸塩
MeOH 300 mlおよびDMF 100 ml中の先の工程で得られた化合物12.9 gおよび10％パラジウム炭素3.2 gの混合物を、大気圧下、ATで2時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質13 gを得、そのまま用いる。
【０１６８】
C)  4-(1-ピペラジニル)ピリミジン 2塩酸塩
先の工程で得られた化合物4 g、HClの2Nエーテル溶液50 mlおよびMeOH 30 mlの混合物をATで2時間撹拌放置する。生成した析出物を吸引して分離し、エーテルで洗浄する。所期の物質3 gを得、そのまま用いる。
【０１６９】
製造例 3.6
5-(1-ピペラジニル)ピリミジン x 塩酸塩
【化２７】
2005534661.tif 000029
A)  tert-ブチル 4-(5-ピリミジニル)-1-ピペラジンカルボキシレート
トルエン250 ml中のtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート9.3 g、5-ブロモピリミジン7.95 gおよびナトリウムtert-ブトキシド6.5 gの混合物中に、アルゴンを15分間泡
立たせて通気し、次いで加熱還流し、酢酸パラジウム0.277 gおよびトリ-tert-ブチルホスフィン1.7 mlを加え、還流を24時間継続する。酢酸パラジウム0.277 gを加え、混合物を8時間加熱還流する。反応混合物をATに冷却し、水を加え、混合物を、AcOEtで抽出し、有機相をろ過し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM、次いでDCM/AcOEt (50/50；v/v)混液、そして最後にDCM/MeOH (95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。DCM/ヘキサン/イソエーテル混液から再結晶して、所期の物質3.95 gを得る。
【０１７０】
B)  5-(1-ピペラジニル)ピリミジンx 塩酸塩
ジオキサン20 ml中の先の工程で得られた化合物3.5 gの混合物を、ATでHClの2Nエーテル溶液50 mlと混合し、それをATで1時間撹拌放置し、真空下に濃縮する。黄色固体を得、そのまま用いる。
【０１７１】
製造例 3.7
4-(1-ピペラジニル)ピリダジン
【化２８】
2005534661.tif 000030
A)  5-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-4-クロロ-3(2H)-ピリダジノン
DMF 150 ml中の1-ベンジルピペラジン7 g、4,5-ジクロロ-3(2H)-ピリダジノン6.55 gおよびK2CO3 11 gの混合物を110℃で4時間加熱し、次いで真空下に濃縮する。残渣を、DCM/MeOH (95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。得られた生成物をイソエーテル中に採取して粉砕し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質7 gを得、イソエーテルから再結晶する；m.p. = 173〜175℃
B)  5-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-3,4-ジクロロピリダジン
先の工程で得られた化合物1.7 gおよびオキシ塩化リン20 mlの混合物を85℃で4時間加熱する。ATに冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、水相を濃NaOH溶液の添加によりアルカリ性にし、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (97/3〜90/10；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質1.5 gを得、そのまま用いる。
【０１７２】
C)  4-(1-ピペラジニル)ピリダジン
MeOH 20 ml中の先の工程で得られた化合物1.3 gおよび10％パラジウム炭素0.13 gの混合物を大気圧下、30℃で3時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質0.85 gを得、そのまま用いる。
【０１７３】
製造例 3.8
5-(1-ピペラジニル)-3(2H)-ピリダジノン 塩酸塩
【化２９】
2005534661.tif 000031
MeOH 30 ml中の製造例 3.8の工程Aで得られた化合物0.8 gおよび10％パラジウム炭素0.3 gの混合物を大気圧下、30℃で2時間水素添加する。触媒をろ別し、ろ液を真空下に濃縮
する。所期の物質0.38 gを得、そのまま用いる。
【０１７４】
製造例 3.9
4-(1-ピペラジニル)-3(2H)-ピリダジノン 塩酸塩
【化３０】
2005534661.tif 000032
A)  4-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-5-クロロ-3(2H)-ピリダジノンおよび5-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-4-クロロ-3(2H)-ピリダジノン
ジオキサン300 ml中の1-ベンジルピペラジン2.77 g、NaHCO3 1.3 gおよび4,5-ジクロロ-3(2H)-ピリダジノン2.6 gの混合物を100℃で終夜加熱し、次いで真空下に濃縮する。残渣を、DCM/MeOH (98/2；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。2つの化合物を分離する：
−  より極性が低い化合物、4-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-5-クロロ-3(2H)-ピリダジノン0.8 gを得る；
−  より極性が高い化合物、5-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-4-クロロ-3(2H)-ピリダジノン1.2 gを得る。
【０１７５】
B)  4-(1-ピペラジニル)-3(2H)-ピリダジノン 塩酸塩
MeOH 20 mlおよびDMF 10 ml中の先の工程で得られたより極性が低い化合物0.75 gおよび10％パラジウム炭素0.2 gの混合物を、大気圧下、30℃で3時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質0.46 gを得、そのまま用いる。
【０１７６】
製造例 3.10
1-(2-ピリミジニル)-1,4-ジアゼパン
【化３１】
2005534661.tif 000033
2-クロロピリミジン3 gのEtOH (20 ml)溶液を氷浴を用いて冷却し、次いで1,4-ジアゼパン13 gのEtOH (50 ml)溶液と1滴ずつ混合し、冷却下に30分間、次いでATで24時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣をAcOEt 100 mlおよび飽和K2CO3溶液100 mlで採取し、この系を傾斜し、有機相をAcOEt 100 mlの添加により希釈し、有機相を飽和K2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質を得、そのまま用いる。
【０１７７】
製造例 3.11
2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジン 塩酸塩
【化３２】
2005534661.tif 000034
A)  tert-ブチル 4-(6-クロロピラジン-2-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート
n-ブタノール40 ml中のtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート5 g、2,6-ジクロロピラジン4 gおよびDIPEA 9.5 mlの混合物を3時間加熱還流する。それを真空下に濃縮し、残渣をEtOH 100 ml中に採取し、この系を終夜静置し、生成した結晶性物質を吸引して分離する。所期の物質4.7 gを得る。m.p. = 108℃
【０１７８】
B)  2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジン 塩酸塩
MeOH 10 ml中の先の工程で得られた化合物1.5 gおよび2N塩酸性エーテル溶液100 mlの混合物を、ATで終夜撹拌放置する。生成した析出物を吸引して分離し、エーテルで洗浄する。所期の物質1.2 gを得る。
【０１７９】
製造例 3.12
4-クロロ-2-(1-ピペラジニル)ピリミジン x 塩酸塩
【化３３】
2005534661.tif 000035
A)  tert-ブチル 4-(4-クロロピリミジン-2-イル)-1-ピペラジンカルボキシレートおよびtert-ブチル 4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート
EtOH 90 ml中のtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート9.55 g、2,4-ジクロロピリミジン7.64 gおよびNaHCO3 8.6 gの混合物を100℃で1時間加熱する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/AcOEt (90/10〜60/40；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。2つの化合物を分離する：
−  より極性が低い化合物、tert-ブチル 4-(4-クロロピリミジン-2-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート1.75 gを得る；
−  より極性が高い化合物、tert-ブチル 4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート12.9 gを得る。
【０１８０】
B)  4-クロロ-2-(1-ピペラジニル)ピリミジン x 塩酸塩
MeOH 10 ml中の先の工程で得られたより極性が低い化合物1.75 gおよび2N塩酸性エーテル溶液100 mlの混合物をATで18時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、生成した結晶性物質を吸引して分離する。所期の物質1.6 gを得る。
【０１８１】
製造例 3.13
6-クロロ-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン 塩酸塩
【化３４】
2005534661.tif 000036
4,6-ジクロロピリミジン14.8 gのアセトニトリル(100 ml)溶液を0〜5℃に冷却し、無水ピペラジン20 gのアセトニトリル(200 ml)溶液を、30分間で加え、混合物を0〜5℃で2時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を2N NaOH 100 mlで採取し、エーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。塩酸塩を形成させて、所期の物質15 gを得る。
【０１８２】
実施例 1：化合物番号 1
2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン 塩酸塩、2 H2O
【化３５】
2005534661.tif 000037
アセトニトリル30 ml中の製造例 2.1で得られた化合物0.7 g、製造例 3.1で得られた化合物0.39 g、ヨウ化カリウム0.39 gおよびK2CO3 0.635 gの混合物を、ATで終夜撹拌放置する。水を反応混合物に加え、それをAcOEtで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。得られた物質を2N塩酸性エーテル溶液中に採取し、粉砕後、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質0.42 gを得る。
質量スペクトル：MH+ = 434.3
【０１８３】
実施例 2：化合物番号 2
1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-[5-トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-1-ピペラジニル]-1-エタノン 2シュウ酸塩
【化３６】
2005534661.tif 000038
アセトニトリル20 ml中の製造例 2.2で得られた化合物0.8 g、1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピペラジン0.575 g、ヨウ化カリウム0.413 gおよびK2CO3 0.688 gの混合物をATで2時間撹拌放置する。飽和K2CO3溶液を加え、この混合物をAcOEtで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (96/4；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。得られた物質をエーテルに採取し、シュウ酸0.384 gを加え、この系を粉砕し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質1.27 gを得る。m.p. = 173℃
【０１８４】
実施例 3：化合物番号 3
1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-3-[4-(2-ピラジニル]-1-ピペラジニル]-1-プロパノン 1.5シュウ酸塩、1.5 H2O
【化３７】
2005534661.tif 000039
アセトニトリル10 ml中の製造例 2.3で得られた化合物0.5 g、製造例 3.1で得られた化合物0.660 g、トリエチルアミン0.4 mlおよびヨウ化カリウム0.23 gの混合物を70℃で60時間加熱する。水を反応混合物に加え、それをAcOEtで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (94/6；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。得られた物質0.77 gをエーテル中に採取し、シュウ酸0.28 gを加え、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質0.762 gを得る。m.p. = 113℃
【０１８５】
実施例 4：化合物番号 4
1-[4-(アミノメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
【化３８】
2005534661.tif 000040
A)  1-[2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル
アセトニトリル50 ml中の製造例 2.6で得られた化合物3.42 g、製造例 3.1で得られた化合物1.7 g、ヨウ化カリウム1.7 gおよびK2CO3 1.42 gの混合物をATで18時間撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を無水EtOH中に採取し、生成した結晶を吸引して単離し、エーテルで洗浄する。所期の物質3.5 gを得る。m.p. = 138℃
【０１８６】
B)  1-[4-(アミノメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
先の工程で得られた化合物3 g、ラネー(商標)ニッケル0.3 g、20％アンモニア水20 mlおよびMeOH 200 mlの混合物を大気圧下、ATで16時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。AcOEtから再結晶して、所期の物質2.17 gを得る；m.p. = 155℃
質量スペクトル：MH+ = 463.4
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.0〜1.2：m：2H；1.6〜2.2：m：4H；2.4〜4.0：m：16H；7.4〜7.7：m：4H；7.79：d：1H；8.06：dd：1H；8.29：d：1H
【０１８７】
実施例 4の化合物番号 4は、以下の2工程に従うことにより得ることもできる：
A')  tert-ブチル [1-[2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルカルバメート
アセトニトリル30 ml中の製造例 2.7で得られた化合物2.8 g、製造例 3.1で得られた化合物1.25 g、ヨウ化カリウム1.1 gおよびK2CO3 1.8 gの混合物をATで3時間撹拌放置する。飽和K2CO3溶液を加え、混合物をAcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフに付すDCM/MeOH (97/3：v/v)混液で溶出する。所期の物質1.75 gを得る。
【０１８８】
B')  1-[4-(アミノメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
先の工程で得られた化合物1.7 g、HClの2Nエーテル溶液50 mlおよびMeOH 30 mlの混合物をATで4時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、水相をAcOEtで洗浄し、水相をK2CO3の添加によりアルカリ性にし、混合物をAcOEtで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。この物質が、蒸発でAcOEt中に生成物が結晶化し、生成した結晶を吸引して分離する。所期の物質1.05 gを得る。m.p. = 152〜153℃
質量スペクトル：MH+ = 463.3
【０１８９】
実施例 5：化合物番号 5
1-[4-(アミノメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン 3塩酸塩
【化３９】
2005534661.tif 000041
A)  1-[2-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル
アセトニトリル30 ml中の製造例 2.6で得られた化合物1.28 g、2-(1-ピペラジニル)ピリミジン1.1 g、K2CO3 1.23 gおよびヨウ化カリウム0.79 gの混合物をATで4時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (100/1；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質0.9 gを得る。
【０１９０】
B)  1-[4-(アミノメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン 3塩酸塩
先の工程で得られた化合物0.9 g、ラネー(商標)ニッケル0.1 g、20％アンモニア水10 mlおよびMeOH 50 mlの混合物を大気圧下、ATで4時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を水中に採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をHClの2Nエーテル溶液中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。真空下で乾燥後に所期の物質0.74 gを得る。m.p. = 198〜202℃
実施例 6：化合物番号 27 
2-[4-(4-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-1-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]-1-エタノン 2シュウ酸塩
【化４０】
2005534661.tif 000042
化合物番号11 0.87 g、35％HCl溶液5 mlおよび酢酸9 mlの混合物を110℃で1時間加熱する。ATに冷却後、5％K2CO3溶液を加え、混合物をAcOEtで抽出し、有機相を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。得られた物質0.7 gをMeOH中に採取し、シュウ酸0.12 gを加え、この系を結晶化の状態で放置し、生成した析出物を吸引して分離す
る。所期の物質0.502 gを得る。m.p. = 160℃
質量スペクトル：MH+ = 432.3
【０１９１】
実施例 7：化合物番号 30 
1-[4-(アミノメチル)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン 1.5シュウ酸塩、0.5 H2O
【化４１】
2005534661.tif 000043
A)  1-[2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 1.5シュウ酸塩
アセトニトリル20 ml中の製造例 2.10で得られた化合物1 g、製造例 3.1で得られた化合物0.496 g、ヨウ化カリウム0.51 gおよびK2CO3 0.836 gの混合物を、ATで終夜撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH
(97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。得られた物質0.29 gをMeOH中に採取し、シュウ酸0.057 gを加え、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質0.081 gを得る。m.p. = 125〜126℃
【０１９２】
B)  1-[4-(アミノメチル)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン 1.5シュウ酸塩、0.5 H2O
先の工程で得られた化合物0.8 g、ラネー(商標)ニッケル0.08 g、20％アンモニア水20 mlおよびMeOH 100 mlの混合物を大気圧下、ATで36時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。この生成物を、DCM/MeOH (90/10；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。得られた物質0.28 gをAcOEt中に採取し、シュウ酸0.054 gを加え、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質0.26 gを得る。
質量スペクトル：MH+ = 463.4
【０１９３】
実施例 8：化合物番号 32 
1-[4-(ヒドロキシメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
【化４２】
2005534661.tif 000044
MeOH 10 mlおよび水5 ml中の化合物番号31 0.6 gおよび粒状KOH 0.14 gの混合物を70℃で10分間加熱する。ATに冷却後、生成した結晶性物質を吸引して単離し、水洗して乾燥する。所期の物質0.3 gを得る。m.p. = 223℃
質量スペクトル：MH+ = 464.4
【０１９４】
実施例 9：化合物番号 33 
1-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
【化４３】
2005534661.tif 000045
THF 50 ml中の実施例 4で得られた化合物番号 4 0.85 g、37％ホルムアルデヒド液0.28
ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.8 gおよび酢酸3滴の混合物を、ATで終夜撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水100 ml中に採取し、この系を80℃で30分間加熱する。ATに冷却後、反応混合物を10％NaOH溶液の添加によりpH = 9までアルカリ性にし、DCMで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。エーテルから再結晶して所期の物質0.55 gを得る。m.p. = 118℃
質量スペクトル：MH+ = 491.4
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.6-2.3：m：10 H；2.35〜2.7：m：6H；2.8〜3.3：m：4H；3.4〜4.0：m：6H；7.4-8.4：m：7H
【０１９５】
実施例 10：化合物番号 36 
1-[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
【化４４】
2005534661.tif 000046
トルエン20 ml中の化合物番号 35 0.907 gおよびp-トルエンスルホン酸0.913 gの混合物を118℃で24時間加熱する。ATに冷却後、5％K2CO3溶液を加え、この系をAcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。DCM/イソエーテル混液から再結晶して、所期の物質0.55 gを得る。m.p. = 139〜141℃
【０１９６】
実施例 11：化合物番号 37 
1-[4-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン トリフルオロアセテート
【化４５】
2005534661.tif 000047
A)  4-(4-クロロフェニル)-1-[2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル
アセトニトリル20 ml中の製造例 2.14で得られた化合物1 g、製造例 3.1で得られた化合物0.56 g、ヨウ化カリウム0.56 gおよびK2CO3 0.47 gの混合物をATで終夜撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.51 gを得、そのまま用いる。
【０１９７】
B)  1-[4-(アミノメチル)-4-フェニル-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン トリフルオロアセテートおよび1-[4-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェ
ニル)-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン トリフルオロアセテート
MeOH 100 ml中の先の工程で得られた化合物1.51 g、およびアルミナ上のロジウム0.15 gの混合物を大気圧下、ATで36時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を、DCM/MeOH (100/5；v/v)混液、次いでDCM/MeOH/H2O (100/5/0.5；v/v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。得られた2つの混合物の形態にある生成物をEtOH中に採取し、2N塩酸性エーテル溶液を加え、生成した析出物を吸引して分離する。析出物を水に溶解し、水相をDCMで洗浄し、水相を10％NaOH溶液の添加によりアルカリ性にし、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をAcOEtから再結晶し、1方の化合物21.6％および化合物番号37 75.5％を含む、2つの化合物の混合物0.14 gを得る。分取HPLCを用いて2つの化合物を分離する。直径50 mmで、70バールの圧力下で圧縮したクロマシル(Kromasil (商標)) C18固定相380 gを有し、動的軸方向圧縮を備えるプロクロム(PROCHROM)カラムを備えるデルタプレプ(Delta Prep) 4000分取HPLC装置を用いる。移動相は溶離剤A (H2O + TFA 0.1％)の混合物〜溶離剤B (アセトニトリル/ H2O (90％+ 10％) + TFA 0.1％)の混合物の勾配であり、流速は122 ml/分である。UV検出は254 nmの波長で行う。混合物0.122 gを分離した後に、物質は：
−  1-[4-(アミノメチル)-4-フェニル-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン トリフルオロアセテートであると同定された化合物0.037 g：RT = 13 分；
質量スペクトルMH+ = 395.4
−  化合物番号 37 0.15 g：RT = 15.9分；
質量スペクトルMH+ = 429.4.
【０１９８】
実施例 12：化合物番号 57 
1-[4-[(メチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
【化４６】
2005534661.tif 000048
A)  tert-ブチルメチル [[1-[2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチル]カルバメート
アセトニトリル200 ml中の製造例 2.20で得られた化合物10 g、製造例 3.1で得られた化合物3.7 g、ヨウ化カリウム3.7 gおよびK2CO3 6.2 gの混合物をATで5時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM、次いでDCM/MeOH (100/2；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質10.7 gを得る。
B)  1-[4-[(メチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
先の工程で得られた化合物8 gのMeOH (100 ml)溶液を2N塩酸性エーテル溶液300 mlと混合し、ATで終夜撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を10％NaOH溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (100/2；v/v)混液、次いでDCM/MeOH/水(100/5/0.5；v/v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。イソエーテルから再結晶して所期の物質4.5 gを得る。m.p. = 137〜139℃
質量スペクトルMH+ = 477.4
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.10：s：1H；1.6〜2.3：m：7H；2.4〜3.8：m：16H；7.4〜7.75：m：4H；7.8：d：1H；8.15：dd：1H；8.3：d：1H
【０１９９】
実施例 13：化合物番号 58 
1-[4-(イソプロピルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
【化４７】
2005534661.tif 000049
THF 10 ml中の化合物番号 4 1 g、アセトン0.16 mlおよび酢酸5滴の混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.5 gとATで混合し、ATで終夜撹拌放置する。引き続き、MeOH 20 mlを加え、混合物を55℃で1時間加熱する。それを真空下に濃縮し、残渣を30％NaOH溶液で採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/MeOH (93/7；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。エーテルから再結晶して所期の物質0.511 gを得る。m.p. = 140〜141℃
質量スペクトル：MH+ = 505.3
【０２００】
実施例 14：化合物番号 59 
1-[4-[(N-メチルイソプロピルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン 3塩酸塩
【化４８】
2005534661.tif 000050
THF 10 ml中の化合物番号 58 0.36 g、37％ホルムアルデヒド溶液0.08 mlおよび酢酸5滴の混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.605 g とATで混合し、ATで4時間撹拌放置する。引き続き、MeOH 10 mlを加え、混合物を60℃で1時間加熱する。それを真空下に濃縮し、残渣を30％NaOH溶液で採取し、DCMで抽出し、この抽出液をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。この残渣を、DCM/MeOH (96/4；v/v)混液を用いるクロマトグラフに付す。得られた物質を2N塩酸性エーテル溶液中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質0.233 gを得る。m.p. = 185〜200℃
質量スペクトル：MH+ = 519.3
【０２０１】
実施例 15：化合物番号 65 
1-[4-(アミノメチル)-4-(3-クロロフェニル)-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
【化４９】
2005534661.tif 000051
A)  4-(3-クロロフェニル)-1-[2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル.
アセトニトリル40 ml中の製造例 2.21で得られた化合物2.3 g、製造例 3.1で得られた化合物1.3 g、ヨウ化カリウム1.3 gおよびK2CO3の混合物2.2 gを、ATで終夜撹拌放置する。水を反応混合物に加え、それをAcOEtで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で
溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質2.3 gを得る。
【０２０２】
B)  1-[4-(アミノメチル)-4-(3-クロロフェニル)-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
MeOH 30 ml中の先の工程で得られた化合物0.62 gおよびラネー(商標)ニッケル0.6 gの混合物を大気圧下、28℃で8時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で溶出するアルミナクロマトグラフに付す。DCM/イソエーテル混液から再結晶して、所期の物質0.121 gを得る。m.p. = 138〜139℃
質量スペクトル：MH+ = 429.3
【０２０３】
実施例 16：化合物番号 69 
1-[4-(アミノメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン 2シュウ酸塩
【化５０】
2005534661.tif 000052
A) 4-(3-メトキシフェニル)-1-[2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル
アセトニトリル30 ml中の製造例 2.22で得られた化合物1.2 g、製造例 3.1で得られた化合物0.675 g、ヨウ化カリウム0.68 gおよびK2CO3 1.2 gの混合物をATで4時間撹拌放置する。水を加え、混合物をDCMで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質1.5 gを得、その一部をイソエーテルから再結晶する。m.p. = 108℃
【０２０４】
B)  1-[4-(アミノメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]-2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン 2シュウ酸塩
MeOH 70 ml中の先の工程で得られた化合物1.3 g、ラネー(商標)ニッケル 0.2 gおよび濃アンモニア水溶液10 mlの混合物を大気圧下、31℃で30時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に蒸発させる。残渣を1N HCl溶液中に採取し、水相をAcOEtで洗浄し、水相を10％NaOH溶液の添加によりアルカリ性にし、混合物をDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。得られた物質0.2 gをエーテル中に採取し、シュウ酸0.042 gを加え、粉砕後に生成した析出物を吸引して単離する。所期の物質0.19 gを得る。m.p. = 120℃
質量スペクトル：MH+ = 425.4
【０２０５】
以下の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的特性を示す。
この表において、
−  R3 = 二重結合は、実施例 6に記載のように、R3が、ピペリジン環の隣接した炭素原子と一緒になって二重結合を形成することを示す；
−  Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、n-Peおよびi-Peは、それぞれ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、n-ペンチルおよびイソペンチル基を表す。
【０２０６】
【化５１】
2005534661.tif 000053
【０２０７】
【表１】
2005534661.tif 000054
【０２０８】
【表１−１】
2005534661.tif 000055
【０２０９】
【表１−２】
2005534661.tif 000056
【０２１０】
【表１−３】
2005534661.tif 000057
【０２１１】
【表１−４】
2005534661.tif 000058
【０２１２】
【表１−５】
2005534661.tif 000059
【０２１３】
【表１−６】
2005534661.tif 000060
【０２１４】
【表１−７】
2005534661.tif 000061
【０２１５】
【表１−８】
2005534661.tif 000062
【０２１６】
(a)  製造例 2.2で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(b)  製造例 2.2で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 2に記載の方法により得られた化合物。
(c)  製造例 2.3で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 3に記載の方法により得られた化合物。
(d)  製造例 2.4で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(e)  製造例 2.5で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 2に記載の方法により得られた化合物。
【０２１７】
(f)  製造例 2.8で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(g)  製造例 2.9で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(h)  化合物番号 11から、実施例 6に記載の方法により得られた化合物。
(i)  化合物番号 12から、実施例 6に記載の方法により得られた化合物。
(j)  化合物番号 26から、実施例 6に記載の方法により得られた化合物。
【０２１８】
(k)  製造例 2.11で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(l)  製造例 2.12で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の
方法により得られた化合物。
(m)  製造例 2.13で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(n)  製造例 2.15で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(o)  化合物番号 38から、実施例 6に記載の方法により得られた化合物。
【０２１９】
(p)  製造例 2.16で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(q)  化合物番号 40から、実施例 6に記載の方法により得られた化合物。
(r)  製造例 2.17で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(s)  化合物番号 42から、実施例 6に記載の方法により得られた化合物。
(t)  化合物番号 44から、実施例 10に記載の方法により得られた化合物。
【０２２０】
(u)  化合物番号 46の化合物から、実施例 10に記載の方法により得られた化合物。
(v)  化合物番号 48から、実施例 6に記載の方法により得られた化合物。
(w)  製造例 2.18で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 2に記載の方法により得られた化合物。
(x)  製造例 2.19で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(y)  化合物番号 52から、実施例 6に記載の方法により得られた化合物。
【０２２１】
(z)  製造例 2.7で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 4の工程A'次いでB'に記載の方法により得られた化合物。
(aa)  化合物番号 4および対応するアルデヒドから、実施例 13に記載の方法により得られた化合物。
(ab)  実施例 14に記載の方法により得られた化合物。
(ac)  製造例 2.23で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
【０２２２】
本発明による化合物を生化学的試験に付した。
細胞培養：
SH-SY-5Y細胞株(ヒト神経芽腫)を、コラーゲン被覆培養フラスコ(Becton Dickinson、France)中、FCS (5％) (ウシ胎児血清) (Boehringer Mannheim、Germany)、ピルビン酸ナトリウム(1 mM)、抗-PPLO (5 ml) (抗マイコプラズマ剤：生理食塩水6 000μg/ml中に調製したタイロシン(Tylocine） (商標))、ゲンタマイシン(0.1 mg/ml)およびグルタミン(4
mM)を含むDMEM培地(ダルベッコ変法イーグル培地) (Gibco BRL、France)中で常法に従って培養する。
貯蔵細胞株SK-N-BE (ヒト神経芽腫)およびヒトp75NTRレセプター (SK-N-BE Bep 75)を発現するクローンBep 75を、FCS (5％)、ピルビン酸ナトリウム(1 mM)、抗-PPLO (5 ml)、ゲンタマイシン(0.1 mg/ml)およびグルタミン(4 mM)を含むDMEM培地で常法に従って培養する。
【０２２３】
125I-NGFのp75NTRレセプターへの結合試験
Weskamp (Neuron、1991、6、649-663)により記載されている方法に従って、2つの細胞株 SH-SY-5YおよびSK-N-BE Bep 75の細胞懸濁液に対する、125I-NGF (ヨウ素-125で放射性同位元素標識した神経成長因子)の結合の試験を行う。非特異的結合を、非放射性同位元素標識NGF (1μM)の存在下、37℃で細胞とプレインキュベーションの1時間後の全結合を測ることにより測定する。特異的結合を、全結合の測定値と、非特異的結合の測定値と
の間の差により計算する。競合実験を濃度0.3 nMの125I-NGFを用いて行う。本発明による化合物のp75NTRレセプターに対する125I-NGFの結合の50％(IC50)阻害濃度は低く、10-6〜10-11 Mの間を変動する。
【０２２４】
アポトーシスの測定：
細胞(ヒト神経芽腫細胞株SH-SY-5YおよびSK-N-BE Bep 75)を、5％FCSを含むDMEM培地中、直径35 mmのペトリ皿(Biocoat collagen I) (105細胞/ウェル)中で24時間固定する。次いで培地を除去し、細胞をPBS (ダルベッコのリン酸バッファー生理食塩水)で洗浄し、5％FCSを含む新鮮な培地か、または10 ng/mlの濃度のNGFを含む培地のどちらかを、本発明による化合物の存在下または非存在下に加える。アポトーシスのレベルを、細胞株SH-SY-5Yの場合は処置後48時間、細胞株SK-N-BE Bep 75の場合は24時間後にDNAフラグメント関連する細胞質ヒストン(細胞死検出ELISA、Boehringer Mannheim、Germany)の量を測ることにより測定する。アポトーシスのレベルをオリゴヌクレオソーム/105細胞± SDの量として表す。各値は、3つの独立した実験に割り当てられている9つの実験点の平均に対応する。式(I)の化合物は、10-6〜10-11 Mの間を変動するIC50値を有するNGF-誘発性アポトーシス阻害活性値を示す。
【０２２５】
したがって、p75NTRレセプターに対する本発明による化合物の結合は、一方では、生化学的レベルにおいて、ニューロトロフィンにより誘発されるレセプターの二量化の阻害に帰結し、他方では、細胞レベルにおいて、p75NTRレセプターにより媒介されるプロアポトーシス効果の阻害に帰結する。
【０２２６】
したがって、本発明による化合物は、医薬、とりわけp75NTRレセプターが関与するすべての病状の予防または治療を意図する医薬の製造に使用できる。
【０２２７】
したがって、もう一つの観点において、本発明は、式(I)の化合物、または医薬的に許容される酸とのそれらの付加塩、あるいは式(I)の化合物の溶媒和物または水和物を含む医薬を提供する。
【０２２８】
したがって、本発明による化合物は、老人性痴呆症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、健忘症、精神分裂病；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症のような中枢および末梢性神経変性病；虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血症、脳梗塞のような心臓血管病；(糖尿病性、外傷性または医療行為が原因の)末梢神経疾患；視神経および網膜損傷；脊髄損傷および頭蓋損傷；アテローム性動脈硬化症；狭窄；瘢痕形成；脱毛症のような、様々なp75NTR-依存症状の治療または予防において、ヒトまたは動物に用いることができる。
【０２２９】
本発明の化合物は、肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、小腸および結腸癌、乳癌のような癌の治療、腫瘍、転移および白血病の治療において用いることもできる。
【０２３０】
本発明による化合物は、慢性神経性および炎症性疼痛の治療、ならびにリューマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療において用いることもできる。
【０２３１】
本発明による化合物は、骨折の治療および骨粗鬆症のような骨疾患の治療または予防において用いることもできる。
【０２３２】
もう一つの観点において、本発明は、本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による化合物、または医薬的に許容される塩、該化合物の溶媒和物もしくは水和物の少なくとも一つの有効量、および医薬的に許容される賦形剤の少なくとも一つを含む。
【０２３３】
賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の慣習的な賦形剤から選択される。
【０２３４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式(I)の有効成分、またはその塩、溶媒和物または水和物は、適切な場合には、通常の医薬賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物またはヒトに対して投与単位形態で投与され得る。
【０２３５】
適当な投与用単位形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口投与用形態、舌下、バッカル、気管内、眼内または鼻腔内投与用形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与用形態、直腸内投与および埋植用形態を含む。局所適用のためには、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで用いられ得る。
【０２３６】
一例として、錠剤の形態にある本発明による化合物の投与単位形態は、次の成分を含むことができる：
本発明の化合物                      ：  50.0 mg
マンニトール                        ： 223.75 mg
クロスカルメロースナトリウム        ：     6.0 mg
トウモロコシ澱粉                    ：   15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ：     2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム            ：     3.0 mg
【０２３７】
経口投与用に、1日当たり投与される有効成分の投与量は、単回または分割投与において0.01〜100 mg/kg、好ましくは0.02〜50 mg/kgであり得る。
【０２３８】
より多いかまたはより少ない投与量が適当である特別な場合もあり得る；そのような投与量は、本発明の範囲外ではない。慣行に従って、それぞれの患者に対する好適な投与量は、投与形態、当該患者の体重および応答に従って医師により決定される。
【０２３９】
本発明は、もう一つの観点において、本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはその水和物もしくは溶媒和物の一つの有効量を、患者に投与することを含む、上記の症状の治療方法にも関する。
【国際調査報告】
2005534661.tif 000075
2005534661.tif 000076
2005534661.tif 000077
2005534661.tif 000078