(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物が、１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤と混合されて、ナノ粒子形態の固体粒子の形で存在している、前記化合物およびその医薬的に許容される塩を含有している医薬組成物を提供する。【化１】2005520824.tif 000010
2005520824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤と混合されて、化合物(I)
【化１】
2005520824.tif 000009
およびその医薬的に許容される塩を含有しており、その化合物がナノ粒子形態の固体粒子の形で存在している医薬組成物。
【請求項２】
さらに、15重量%未満の量で存在するHPMCを含んでいる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらに、30〜45重量%の量で存在するマンニトールを含んでいる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに、約0.6重量%の量で存在するラウリル硫酸ナトリウムを含んでいる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのチャンバーおよび撹拌手段を有しているミル中で化合物(I)の懸濁液を湿式ミリングすることを含んでなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製方法において、該チャンバーおよび／または該撹拌手段が潤滑剤入りナイロンを含んでいる上記方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、COX-2が介在する病態を病むヒト被験者または動物被験体の治療方法。
【請求項７】
COX-2が介在する病態の治療用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害物質を含有しているある種の新規な医薬組成物、それの調製方法、被験者にそのような組成物を投与することを含んでなるシクロオキシゲナーゼ-2介在疾患の治療方法、および医薬の製造におけるそのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
W099/12930（Glaxo Group Limited）には、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の有効かつ選択的阻害物質として2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン(I)が開示されている。
【化１】
2005520824.tif 000003
【０００３】
溶解試験[dissolution testing]は、化合物のバイオアベイラビリティ(生体利用効率)についてのインビトロデータとインビボデータ間の相関関係を得るための充分確立された手法である。微細形態の化合物(I)を用いた予備的な溶解実験により、それのバイオアベイラビリティが良くないことが予測された。その結果、化合物(I)のバイオアベイラビリティを改善する試みがなされた。W001/41760（Pharmacia Corporation）には、水溶性の低いこの選択的COX-2阻害薬のバイオアベイラビリティは、その医薬粒子径を、その大部分を1μmより小さくすることで高めることができると開示されている。しかしながら、化合物(I)がナノ粒子形態で存在している、この医薬を含有してなる医薬組成物を用いた溶解実験では、それでもなお溶解プロファイルの良くない結果が得られ、その結果この医薬組成物は、ヒトにおけるバイオアベイラビリティが良くないことが予測された。別の溶解実験により、化合物(I)のバイオアベイラビリティは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース-コハク酸アセチル（HPMC-AS）と共に非晶質分散物として製剤化することで高めることができることが示唆された。さらに、化合物(I)とHPMC-ASの1：1比が最適であることも判明した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
その結果、1:1の比の化合物(I)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース-コハク酸アセチル（HPMC-AS）を非晶質分散物として含有する医薬組成物がヒトに対して35mg o.d.で投与されている。得られたこの医薬の最高血清濃度(Cmax)、この医薬の最高血清濃度に到達するまでの時間(Tmax)、および血漿濃度対時間曲線の下の面積(AUC)により測定されるこの医薬への被験ボランティアの曝露量などの薬理速度論的なパラメーターはいずれも化合物(I)のさらなる開発に貢献した。しかしながら、これらのパラメーターについては、許容できない程度に大きい、被験者間変動[inter-subject variability]があった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
パラメーターCmax、TmaxおよびAUCについてのこの大きい被験者間変動の問題は、化合物(I)がナノ粒子形態で存在している、この医薬を含有してなる医薬組成物を提供することにより解決できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤と混合されて、次の式(I)で表わされる化合物
【化２】
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【０００７】
およびその医薬的に許容される塩を含有している医薬組成物であって、その化合物がナノ粒子形態の固体粒子として存在している医薬組成物を提供する。
【０００８】
驚くべきことに、本発明者は、上記で定義された医薬組成物をヒト被験ボランティアに投与したとき、Cmax、Tmax、およびAUCにおける被験者間変動が顕著に低減されることを見出した。さらに、そして予期に反して、この医薬組成物は、1:1比の化合物(I)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース-コハク酸アセチル（HPMC-AS）を非晶質分散液として含有している医薬組成物の薬理速度論プロファイルと比較して、それより短いTmax、より高いCmax、およびより大きいAUCという、ヒトにおける薬理速度論プロファイルを示した。このような薬理速度論プロファイルは、痛みやその他の症状の早期かつ迅速な軽減が望まれている急性疼痛疾患の治療に特に有益である。
【０００９】
本発明の目的のためには、「ナノ粒子」は、体積メジアン径[D(v, 0.5)]が0.4〜1.8μmである固体粒子と定義される。
【００１０】
本発明のもう１つの態様では、化合物(I)は、D(v, 0.5)が0.4〜1.5μmである固体粒子の形で存在する。
【００１１】
本発明のもう１つの態様では、化合物(I)は、D(v, 0.5)が0.45〜1.05μmである固体粒子の形で存在する。
【００１２】
本発明のもう１つの態様では、化合物(I)は、D(v, 0.5)が0.8μmである固体粒子の形で存在する。
【００１３】
化合物(I)の固体粒子の粒子径は、レーザー回折により測定することが可能である。レーザー回折により粒子径を測定するための好適な機器の１つが、QUIXEL散乱装置が装着されたHELOS光学ベンチを用いるSympatecレーザー回折装置である。本明細書で用いる場合、粒子の体積メジアン直径［D(v, 0.5)］は、上記したレーザー回折によって測定されたものである。
【００１４】
多数のナノ粒子形態固体粒子の合成方法が公知である。典型的にはこれらの方法にはミリング(粉砕)工程が含まれ、好ましくは、一旦生成したナノ粒子の凝集および／または結晶成長を防ぐ表面修飾剤の存在下に行われる湿式ミリング工程が含まれる。別法として、これらの方法に析出工程が含まれる場合があり、好ましくは、非水性溶媒中の本医薬の溶液からの、水性媒体中への析出工程が含まれる。
【００１５】
従って、さらなる態様において、本発明は、上記したナノ粒子形態の化合物(I)の調製方法を提供するものであり、その方法は、粉砕することまたは析出させることを含んでなる。
【００１６】
ナノ粒子径態の固体粒子を調製するための代表的な方法は、以下に掲げる特許および刊行物に記載されている。
【００１７】
米国特許第4,826,689号（Violant & Fischer）
米国特許第5,145,684号（Liversidge et al）
米国特許第5,298,262号（Na & Rajagopalan）
米国特許第5,302,401（Liversidge et al）
米国特許第5,336,507号（Na & Rajagopalan）
米国特許第5,340,564号（lllig & Sarpotdar）
米国特許第5,346,702号（Na Rajagopalan）
米国特許第5,352,459号（Hollister et al）
米国特許第5,354,560号（Lovrecich）
米国特許第5,384,124号（Courteille et al）
米国特許第5,429,824号（June）
米国特許第5,503,723号（Ruddy et al）
米国特許第5,510,118号（Bosch et al）
米国特許第5,518号（Bruno et al）
米国特許第5,518,738号（Eickhoff et al）
米国特許第5,534,270号（De Castro）
米国特許第5,536,508号（Canal et al）
米国特許第5,552,160号（Liversidge et al）
米国特許第5,560,931号（Eickhoff et al）
米国特許第5,560,932号（Bagchi et al）
米国特許第5,565,188号（Wong et al）
米国特許第5,571,536号（Eickhoff et al）
米国特許第5,573,783号（Desieno & Stetsko）
米国特許第5,580,579号（Ruddy et al）
米国特許第5,585,108号（Ruddy et al）
米国特許第5,587,143号（Wong）
米国特許第5,591456号（Franson et al）
米国特許第5,622,938号（Wong）
米国特許第 5,662,883号（Bagchi et al）
米国特許第5,665,331号（Bagchi et al）
米国特許第5,718,919号（Ruddy et al）
米国特許第5,747,001号（Wiedmann et al）
国際特許公開番号WO93/25190
国際特許公開番号WO96/24336
国際特許公開番号WO97/14407
国際特許公開番号WO98/35666
国際特許公開番号WO99/65469
国際特許公開番号WO00/18374
国際特許公開番号WO00/27369
国際特許公開番号WO00/30615
国際特許公開番号WO01/41760。
【００１８】
このような方法を用いて、ナノ粒子形態の化合物(I)を、容易に調製することが可能である。そのような方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００１９】
本発明の方法では、本化合物のナノ粒子形態を生成させるには、好ましくはディスパージョンミルなどのミル(粉砕器)中で行なう湿式ミリング法を用いる。本発明は、慣用の湿式ミリング法、例えばLachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling" p. 45 (1986)に記載されている方法を用いて実施することができる。
【００２０】
さらに改良されたものとして、PCT/EP01/07085（SmithKline Beecham plc）には、ナノ粒子形態の医薬物質の固体粒子の調製で用いるための、ミル表面の少なくとも一部が、１以上の内部潤滑剤を含有しているナイロン（ポリアミド）からできているミルを用いる湿式ミリング法が記載されている。
【００２１】
もう１つの態様において、本発明は、少なくとも１つのチャンバーと撹拌手段とを有しているミルであって、該チャンバーおよび／または該撹拌手段がPCT/EP01/07085に記載されている潤滑剤入りナイロンを含んでいるミル中で、化合物(I)の懸濁液を湿式ミリングすることを含んでなる、ナノ粒子形態の化合物(I)の調製方法を提供する。
【００２２】
この湿式ミリングで用いるための化合物(I)の懸濁液は典型的には、液体媒体中の粗い化合物の液体懸濁液である。「懸濁液」により、本発明化合物が基本的には水性媒体に不溶であることが意味される。代表的な液体媒体としては、水性媒体が挙げられる。本発明の方法を用いる場合、粗い化合物(I)の平均粒子径は直径が最大1mmであってもよい。これにより、有利なことに、本化合物を前処理するという必要性が避けられる。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、ミリングに付される水性媒体は、約1重量%〜約40重量%、好ましくは約10重量%〜約30重量%、より好ましくは約20重量%の量で存在する化合物(1)を含む。
【００２４】
水性媒体はさらに、立体安定化に好適であり且つ、ミリングした後の化合物(I)を医薬組成物に加工する処理（例えば、スプレー乾燥による）に好適である１以上の医薬的に許容される水溶性担体を含んでいてもよい。
【００２５】
立体安定化およびスプレー乾燥に最も好適である医薬的に許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどの表面活性剤；セルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの安定化剤；糖質（例えばマンニトール）などの担体；である。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、ミリングに付される水性媒体はさらに、ミリングに付される水性媒体中約0.1〜約10重量%、好ましくは約5重量%の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を含んでいてもよい。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、ミリングに付される水性媒体はさらに約3重量%または1重量%の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を含んでいてもよい。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、ミリングに付される水性媒体はさらに、ミリングに付される水性媒体中約1〜約15重量%、好ましくは約10重量%の量で存在するマンニトールを含んでいてもよい。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、ミリングに付される水性媒体はさらに約0.2重量%の量で存在するラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【００３０】
本発明の方法は、粉末を得るために化合物(I)を乾燥する後工程を有していてもよい。
【００３１】
従って、さらなる態様において、本発明は、本明細書のここまでに定義した医薬組成物の調製方法であって、その方法が、ナノ粒子形態の化合物(I)を生成させ、そのあと場合によっては乾燥させて粉末を得ることを含んでなる医薬組成物の調製方法を提供する。
【００３２】
「乾燥」とは、本方法の間、化合物(I)を液体懸濁液または溶液中に保つために使用された水または他の液体媒体の除去を意味する。この乾燥工程は、凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥などの、当技術分野で知られているいずれの乾燥方法であってもよい。これらの方法のうち、スプレー乾燥が特に好ましい。これらの方法のいずれも当技術分野で周知である。ミル処理された組成物のスプレー乾燥/流動床造粒は、最も適切にはMobile Minor Spray Dryer［Niro, Denmark］のようなスプレー乾燥機、またはGlatt, Germanyが製造するもののような流動床乾燥機を用いて行なう。
【００３３】
さらなる態様において本発明は、化合物(I)の固体粒子を湿式ミリングし、そのあと、得られる懸濁液をスプレー乾燥することにより得ることができる、乾燥粉末形態にある、本明細書のここまでに定義された医薬組成物を提供する。
【００３４】
好ましくは、本明細書のここまでに定義された医薬組成物はさらに、15重量%未満、好ましくは0.1〜10重量%、より好ましくは約5重量%の量で存在するHPMCを含む。
【００３５】
好ましくは、本明細書のここまでに定義された医薬組成物はさらに、約3重量%または8重量%の量で存在するHPMCを含む。
【００３６】
好ましくは、乾燥粉末形態にある、本明細書のここまでに定義された医薬組成物はさらに、30重量%未満、好ましくは1〜15重量%、より好ましくは約10重量%の量で存在するマンニトールを含む。
【００３７】
好ましくは、乾燥粉末形態にある、本明細書のここまでに定義された医薬組成物はさらに、30〜45重量%、より好ましくは約34重量%または43重量%の量で存在するマンニトールを含む。
【００３８】
好ましくは、乾燥粉末形態にある、本明細書のここまでに定義された医薬組成物はさらに、約0.6重量%の量で存在するラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００３９】
好ましくは、乾燥粉末形態にある、本明細書のここまでに定義された医薬組成物はさらに、15重量%未満、好ましくは0.1〜10重量%の量で存在するHPMC、および30重量%未満、好ましくは1〜15重量%の量で存在するマンニトールを含む。
【００４０】
好ましくは、乾燥粉末形態にある、本明細書のここまでに定義された医薬組成物はさらに、約3重量%の量で存在するHPMC、30〜45重量%、より好ましくは約34重量%の量で存在するマンニトール、および約0.6重量%の量で存在するラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００４１】
本発明による、場合によってはスプレー乾燥工程が後続する湿式ミリングにより得ることが可能な化合物(I)の固体粒子は、例えば錠剤（例えばスワロー錠、ディスパーシブル錠およびチュアブル錠）、カプセル剤、水性シロップ剤、サシェイ剤[sachets]などの色々な最終製剤の形で提供することができる。これらは、本発明の医薬組成物と、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、湿潤化剤、結合剤、香味剤、甘味料、着色剤、保存剤、懸濁化剤、コーティング剤、充填剤などのそのような製剤で慣用的に使用される賦形剤とを組み合せ、さらに最終製剤に加工することにより調製することができる。従って、さらなる態様において、本発明の医薬製剤は、場合によっては崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、湿潤化剤、結合剤、香味剤、甘味料、着色剤、保存剤、懸濁化剤、コーティング剤、充填剤などの１以上の賦形剤と一緒に、本明細書のここまでに定義された医薬組成物を含む。
【００４２】
本発明で用いるための代表的な崩壊剤としては例示的には、トウモロコシデンプンとコメデンプン、架橋N-ビニル-2-ピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース[croscarmellose]ナトリウム、微結晶または微細セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（すなわち、2-ヒドロキシプロピル基で部分置換［例えば25%未満置換］されたセルロース）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、膨潤性イオン交換樹脂、ホルムアルデヒド-カゼイン、またはアルギン酸塩が挙げられる。
【００４３】
本発明で用いるための代表的な滑沢剤としては例示的には、ステアリン酸などの長鎖脂肪酸、またはその塩（例えばステアリン酸マグネシウム）が挙げられる。
【００４４】
本発明で用いるための代表的な増量剤としては例示的には、二酸化ケイ素、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、ソルビトール、炭酸カルシウム、または炭酸マグネシウムが挙げられる。
【００４５】
もう１つの態様において本発明は、メジアンTmaxが0.75〜1.25時間であり、メジアンCmaxが130〜170ng/mLであり、AUC（持続量）が800〜900ng/mL・hである、健康な男性被験ボランティア実験における薬理速度論プロファイルを生じる形で化合物(I)を含有している医薬組成物を提供する。
【００４６】
もう１つの態様において本発明は、COX-2が介在する病態を病むヒトまたは動物被験体の治療方法に関し、その方法は、ナノ粒子形態の固体粒子の形で存在している式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有している医薬組成物を投与することを含んでなる。
【００４７】
もう１つの態様において本発明は、COX-2介在病態治療用医薬の製造のための、ナノ粒子形態の固体粒子の形で存在している化合物(I)またはその医薬的に許容される塩を含有している医薬組成物の使用に関する。
【００４８】
本明細書で引用された、限定することはないが特許および特許出願などの刊行物および参考文献のすべては、本明細書では、それぞれの個々の刊行物または参考文献が、全部が記載されているとして、本明細書に参照により組み込まれると具体的に且つ個々に記載されているごとくに、その全内容が参照により組み込まれる。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、決して本発明を限定するものではない。
【００５０】
実施例１（医薬組成物２）
2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン20重量%およびヒドロキシプロピルメチルセルロース5重量%を含有している水性懸濁液の1kgバッチをDena DM-100ビーズミルに通した。Nylacast Nylubeから作製された１個の100mLチャンバーを、チャンバーに85体積%のイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ（Tosoh, Japan）を入れて循環構成で使用した。バッチを、４つの異なるビーズ径（直径1mmビーズサンプル、直径0.65mmビーズサンプル、直径0.4mmビーズサンプル、直径0.3mmビーズサンプル）を順次に用いて処理した。バッチは、各ビーズサンプルにつき１時間処理した。収率は81.3%であった。この細かくミリングされた懸濁液にマンニトール10重量%を加え、得られた懸濁液をこのあとスプレー乾燥させて医薬組成物２を得た。
【００５１】
このスプレー乾燥された粉末（医薬組成物２）中の粉砕媒体のコンタミネーションレベルは、ジルコニウム（Zr）7ppm、イットリウム（Y） < 1ppmであった。
【００５２】
得られた生成物のメジアン粒子径は、QUIXEL散乱装置が装着されたHELOS光学ベンチを有しているSympatecレーザー回折装置を用いるレーザー回折サイズ分析で測定して1.01ミクロンであった。
【００５３】
実施例２
2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン20重量%、ラウリル硫酸ナトリウム0.2重量%、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース1重量%を含有している水性懸濁液の5kgバッチをDrais Cosmo 5ビーズミルに通した。Sustaplast Nylon 6Gから作製された１個の500mLチャンバーを、チャンバーにイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ（Tosoh, Japan）570mLを入れて循環構成で使用した。このバッチを、２つの異なるビーズサイズ（0.8mm直径ビーズサンプルと0.3mm直径ビーズサンプル）で順次に処理した。バッチを、大きいビーズ径に対しては23分間、小さいビーズ径に対しては80分間処理した。収率は90%であった。得られた細かくミリングされた懸濁液にマンニトール10重量%を加え、得られた懸濁液をこのあとスプレー乾燥させて実施例２を得た。
【００５４】
得られた生成物のメジアン粒子径は、QUIXEL散乱装置が装着されたHELOS光学ベンチを有しているSympatecレーザー回折装置を用いるレーザー回折サイズ分析で測定して0.8ミクロンであった。
【００５５】
実験１
2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンの２つの医薬組成物それぞれ35mgの１回の経口投与間における無作為、開放ラベル式交差比較を、24人の健康な男性被験ボランティアに行った。2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンの２つの医薬組成物のそれぞれ35mgの１回の経口投与は、絶食したボランティアに投与した。各投与の間には７日間の間隔を置いた。各医薬組成物の薬理速度論特性は、48時間の期間で測定した。
【００５６】
医薬組成物１：慣用のスプレー乾燥法により生成された2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース-コハク酸アセチルを1：1の比で含有している非晶質スプレー乾燥医薬組成物。
【００５７】
医薬組成物２：上記実施例１と同じ。
【００５８】
表１：24人の健康な男性被験ボランティアの実験から得た、2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5b]ピリダジンの医薬組成物１および２についてのメジアン血清誘導薬理速度論パラメーターのまとめ
【表１】
2005520824.tif 000005
【００５９】
グラフ１
【表２】
2005520824.tif 000006
【００６０】
グラフ２
【表３】
2005520824.tif 000007
【００６１】
グラフ３
【表４】
2005520824.tif 000008
【国際調査報告】
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2005520824.tif 000012
2005520824.tif 000013