(57)【要約】  本発明は、2-ヒドロキシ又は2-アセチルオキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸のそれぞれの、哺乳類特にヒトにおける軽度認識障害(MCI)の治療又は予防のための使用に関する。さらに、本発明は、2-ヒドロキシ又は2-アセチルオキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸のそれぞれの、MCIから痴呆特にアルツハイマー病への変換の遅延又は予防のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005515993.tif 000003
（式中Rは水素又はCOCH3を表す。)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩又はプロドラッグの、軽度認識障害の治療に有用な医薬の製造のための使用。
【請求項２】
式(I)：
【化２】
2005515993.tif 000004
（式中Rは水素又はCOCH3を表す。)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩又はプロドラッグの、軽度認識障害の予防に有用な医薬の製造のための使用。
【請求項３】
式(I)：
【化３】
2005515993.tif 000005
（式中Rは水素又はCOCH3を表す。)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩又はプロドラッグの、軽度認識障害の緩和に有用な医薬の製造のための使用。
【請求項４】
式(I)：
【化４】
2005515993.tif 000006
（式中Rは水素又はCOCH3を表す。)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩又はプロドラッグの、軽度認識障害の安定化に有用な医薬の製造のための使用。
【請求項５】
式(I)：
【化５】
2005515993.tif 000007
（式中Rは水素又はCOCH3を表す。)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩又はプロドラッグの、軽度認識障害の進行の遅延に有用な医薬の製造のための使用。
【請求項６】
式(I)：
【化６】
2005515993.tif 000008
（式中Rは水素又はCOCH3を表す。)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩又はプロドラッグの、軽度認識障害から痴呆への変換の遅延に有用な医薬の製造のための使用。
【請求項７】
前記痴呆がアルツハイマー病である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式(I)：
【化７】
2005515993.tif 000009
（式中Rは水素又はCOCH3を表す。)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩又はプロドラッグの、軽度認識障害から痴呆への変換の予防に有用な医薬の製造のための使用。
【請求項９】
前記痴呆がアルツハイマー病である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記RがCOCH3を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記Rが水素原子を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-ヒドロキシ及び2-アセトキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸誘導体のそれぞれの、哺乳類、特にヒトにおける軽度認識障害の治療及び予防のための使用に関する。さらに、本発明はまた、2-ヒドロキシ及び2-アセトキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸誘導体のそれぞれの、軽度認識障害から痴呆、特にアルツハイマー病への変換の遅延又は予防のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
軽度認識障害(mild cognitive impairment)は、その年齢及び教育から期待される程度を超えた、痴呆又は他の認識機能の顕著な障害を有していない個人における記憶の減少又は他の特定の障害を表すのに用いられる用語である。高齢者人口の38％もがMCIの要件を満たすことが示唆されており、付随する記憶の欠損が軽度ではあるが、MCI患者の15％までもが毎年アルツハイマー病に発展している事実が深刻な注意を喚起している。
【０００３】
上記のADへの高い変換率にもかかわらず、MCIは、初期又は軽度のADとは異なる。それは、ADを有する患者は記憶遂行の障害があるだけでなく他の認識ドメインにも障害を有していること；及びさらに患者らは実際の痴呆の診断的要件をも満たしていることによる。MCIの診断的要件は、記憶テストのカットオフスコアに基づいている；しかしながら最近まで、治療者及び研究者はMCIの治療において困難性を有していた。
【０００４】
専門家等は、MCIの５つの特徴的要件が示唆されうると合意している：
・記憶についての病訴
・年齢にしては異常な記憶
・日常生活の正常な活動を実行する能力
・正常な一般的認識機能
・痴呆がないこと
【０００５】
米国食品医薬品局(FDA)は最近、軽度認識障害は「アルツハイマー病とは別の疾患である」と明確に述べている。FDAはさらに、MCIは新たな薬物治療の有効な標的を構成するものであり、それは薬物が痴呆の進行を遅らせるか否かに拘らないと強調している。専門家は、それら２つの疾患の別々の状況を区別するための特定の生物学的マーカーを提供することの必要性を証明するであろうことに合意している。
【０００６】
今日、特定のMCI治療のため承認された医薬はない。現在、MCI患者におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤による臨床治験が進行中である。専門家により考えられているMCI治療の他の戦略は、フリーラジカルスカベンジャー及び抗酸化剤、エストロゲン置換療法、並びにいくつかの新規な戦略、例えば抗アミロイド剤及び神経成長因子を含む。
【０００７】
国際一般名(INN)トリフルサル(triflusal)としてより良く知られている2-アセチルオキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸は、血栓塞栓疾患治療のために商標ディスグレン(登録商標)として市販されている血小板凝集阻害剤である。その主な代謝物である2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸(略号HTBとしても知られる)もまた、血小板抗凝集剤として著明な活性を有する。両化合物は米国特許明細書第4096252号に記載されている。
【０００８】
【特許文献１】米国特許明細書第4096252号
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、トリフルサル及びその代謝物HTBが、MCIの予防及び/又は治療に効果的であるという驚くべき知見に基づく。特に、トリフルサル及びHTBはMCIの緩和、MCIの進行遅延及び/又はMCIの安定化(即ち、MCI患者の状態のさらなる悪化の防止)に効果的である。さらに本発明は、トリフルサル及びHTBがMCIから痴呆、特にアルツハイマー病への変換の遅延及び/又はMCIから痴呆、特にアルツハイマー病への変換の予防に有用であるという驚くべき知見に基づく。
【００１０】
トリフルサル及びHTBは、一般的に下記式(I)により記述される：
【化１】
2005515993.tif 000002
ここでRは水素又はCOCH3である。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様によればRはCOCH3であり、この実施態様はトリフルサルを示す。さらなる好ましい実施態様によればRはHであり；ここでかかる化合物はHTBを示す。
【００１２】
本発明の目的は、MCIを治療又は緩和するか又はMCIを予防するための、並びにMCIから痴呆、特にアルツハイマー病への変換を遅延又は予防するための医薬の製造に有用な化合物を提供することにある。
【００１３】
この目的は、MCIの、緩和を含む治療又は予防並びにMCIから痴呆へ、特にアルツハイマー病への変換の遅延又は予防のための医薬の調製のための、上記式(I)の化合物又は薬剤学的に許容されうるその塩又はプロドラッグの使用により解決される。好ましい実施態様によれば、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩又はプロドラッグが薬剤組成物に配合され、この組成物はMCIを治療、緩和又は予防することができる。さらに、MCIから痴呆へ、特にアルツハイマー病への遅延又は予防するための、式(I)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物を提供することが可能である。
【００１４】
式(I)の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、薬剤化学において一般的に用いられるいずれの塩をも含み、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等の無機カチオンを有する塩、並びにアンモニア及び他の薬剤学的に許容しうるアミンを伴い形成される塩を挙げることができる。
【００１５】
本明細書を通じて、式(I)の化合物の「プロドラッグ」の用語は、in vivoで代謝され式(I)の化合物すなわちトリフルサル又はHTBを放ちうる、式(I)の化合物のいずれの前駆体化合物をも意味する。そのような化合物は、例えば、ES 2 021 258に開示されている。
【００１６】
トリフルサル又はHTBを調製するプロセスは、上記米国特許である、米国特許明細書第4,096,252号に開示されている。
【００１７】
式(I)の化合物は、哺乳類、好ましくはヒトにおけるMCIの治療又は緩和、又はMCIの発生防止に用いることができる。さらに、式(I)の化合物は、MCIから痴呆へ、特にアルツハイマー病への変換の遅延又は予防に用いることができる。
【００１８】
式(I)の化合物は、軽度認識障害の進行を遅延又は減少させる(すなわち、MCI患者における認識機能のさらなる障害又は増悪を遅延又は減少させる)。例えば、集団全体又は集団のあるサブセットにおいて、試験開始と終了との間の認識機能の減少は、プラセボを受容した患者群よりトリフルサルを受容した患者群においてより小さいことが観察される。この結果は、軽度認識障害の進行の遅延として定義することができる。
【００１９】
さらに、式(I)の化合物は、軽度認識障害の進行を停止させる。例えば、トリフルサルを受容した集団全体又は集団のあるサブセットにおいて、試験開始と終了との間で同じ認識機能が観察されうる一方、プラセボを受容した患者群において認識機能の低下が観察される。この結果は、軽度認識障害の安定化として定義することができる。
【００２０】
式(I)の化合物はまた、ある期間内に痴呆に発展するものであるMCIを有する患者のサブグループにおいて、痴呆の、特にアルツハイマー病の開始を遅延させるのに用いることができる。ここで、２値変数「痴呆への変換」を用いる。トリフルサルを受容する群において、患者が試験に入ってから痴呆の診断までに経過した時間が、プラセボ群においてそのような痴呆の診断に経過した時間より長いことが観察される。この結果はMCIから痴呆へ、特にアルツハイマー病への変換の遅延として定義することができる。
【００２１】
さらに、式(I)の化合物はまた、ある割合のMCI患者が痴呆に、特にアルツハイマー病に進行することを、ある期間回避又は予防するのに用いることができる。ここでは変数「痴呆への変換」が主な変数である。観察される効果は、トリフルサルを受容するMCI患者群において、痴呆患者へと発展する(即ち発達痴呆)患者の百分率が、プラセボ群より低いというものである。
【００２２】
MCIを治療又は緩和又は遅延又は安定化又は予防するのに、又はMCIから痴呆、特にアルツハイマー病への変換を遅延又は予防するのに必要な式(I)の化合物の用量は、徴候の重篤度、患者の年齢及び体重並びに選択された投与ルート等の様々な因子に依存する。当業者であれば誰しも、適切な用量を、これらの因子に応じて容易に、過度の実験の必要性を何ら招くことなしに決定できる立場にある。ヒトの治療において、用量は一般的に、一日あたり式(I)の化合物が約100mgから約3000mgの間の範囲であり、これは１若しくはいくつかの用量単位として投与することができる。しかしながら、治療される状態及び患者の状況に依存し、この範囲外の用量が必要になる場合があり、これは上記の通り、当業者により容易に、過度の実験の必要なしに決定されうる。
【００２３】
式(I)の化合物はまた、１以上の他の活性成分との組み合わせで与えられうる。当該活性成分は、神経伝達物質モジュレーター(例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MNDA受容体アンタゴニスト等)、抗酸化剤又はフリーラジカルスカベンジャー、ヌートロピック剤、β-アミロイドタンパク産生又は分解の阻害剤、抗炎症剤、向神経剤(neurotropic agents)及び二次危険因子のモジュレーター(抗高血圧剤、スタチン、ホルモン置換療法等)等である。化合物は、単一用量単位で製剤化することができ、又は同時、連続又は分離した治療に用いられる分離した製剤製品として提供することもできる。
【００２４】
式(I)の化合物は、いずれの薬剤剤型の形態で投与することもでき、その性質は、周知の通り、投与経路及びそれが製剤化される目的である実際の使用に依存する。これらの薬剤組成物は、配合可能(compatible)な、薬剤学的に許容されうる賦形剤及び担体を用いた慣用の方法で調製することができる。そのような組成物の例は、カプセル、錠剤、シロップ、粉末及び顆粒であって即時調合溶液、注入製剤等の調製のためのものなどを含む。式(I)の化合物の好ましい投与経路は、経口の経路である。それらは例えば、50、100、200、300、400又は500mg等の、式(I)の化合物または薬剤学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグを含む硬ゼラチンカプセルとして投与されうる。
【実施例】
【００２５】
本発明は、当業者によく知られた慣用の方法論を用いた臨床的な調査の実行により説明しうる。典型的には、そのような臨床治験については下記の事項を述べうる：
【００２６】
i)試験のデザイン：多中心性(multicentric)の、ランダム化された、二重盲検の、並行群間の、且つプラセボを対照とした試験
ii)方法：
・採用される総患者数：最少約500
・本試験に含まれる被験者：両性別からの、65〜90歳の間の、MCIと診断された患者
・MCIの診断要件：患者は、下記要件を満たす場合、MCIを有し、本試験に適格であると診断される：a)患者の記憶障害の病訴；b)既知の、信頼でき良く確立した記憶テストを用いて決定される、客観的な記憶障害；c)既知の、信頼でき良く確立された全般的認知機能テスト(global cognitive function tests)を用いて評価した、正常の一般認識機能；d)この目的のための既知の、よく確立したテストを用いて評価した、日常生活での無傷(intact)の活動性；及びe)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)又はNational Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders of Association (NINCDS-ADRDA)の現在の要件等の、痴呆の診断のための、広範に受け入れられている要件を用いて評価した、痴呆の不存在。
【００２７】
・試験の目的：a)MCIの進行の安定化又は遅延についての、トリフルサルの、プラセボに対する有効性を評価する；これは、客観的な評価、即ち認識機能を評価するための既知の、よく確立されたテストを用いて認識障害を決定することにより行われる；及びb)MCIから痴呆、特にアルツハイマー病への変換の遅延についてのトリフルサルの有効性を評価する。これは既知の、広範に受け入れられている神経心理学的及び機能的テストにより評価する。
・薬物治療：患者はランダム化され、300〜1200mg/日の範囲内の用量のトリフルサル又はプラセボを、48ヶ月まで受容する。
【００２８】
そのような試験のプロトコルの例として、下記のものが提供されうる：
「軽度認識障害(MCI)を有する患者におけるトリフルサルのプラセボに対する有効性を評価するための臨床的治験」
【００２９】
試験の形式とそのデザイン
１．試験の目的
−主目的：軽度認識障害(MCI)の進行を安定化又は遅延させる、トリフルサルのプラセボに対する有効性を評価する。
−二次目的：MCIから痴呆、特にアルツハイマー病への変換を遅延させるトリフルサルのプラセボに対する有効性を評価する；機能障害を遅延させる、トリフルサルのプラセボに対する有効性を評価する。
【００３０】
２．試験相
第IV相試験。最少患者数：約500
【００３１】
３．対照の形式
トリフルサル及び／又はHTBの有効性及び安全性を、プラセボと対比する、並行の二重盲検試験。
各患者群は、下記の２種の処置の一つを、ランダムな割り当てにより受容する：
a)トリフルサル900mg：1カプセル300mgを朝に、及び2カプセルを昼食時に
b)プラセボ：1カプセルを朝に、及び2カプセルを昼食時に
【００３２】
４．患者の選択
４．１  試験される病理
軽度認識障害。米国神経学会(American Academy of Neurology：文献１)の要件に従い診断が確立される。
４．２  組み入れ(inclusion)及び排斥(exclusion)の要件
組み入れの要件：
１．両性からの65−90歳の患者、両方含む
２．患者は少なくとも、学校に４年間通っている
３．全てのスケジュール化された来診に患者と共に出席する情報提供者が得られること
４．MCIを有するとの診断
−好ましくは信用できる情報提供者と相まった、患者の記憶障害の病訴
−バルセロナテストの遅延口頭記憶テスト(deferred verbal memory test of the Barcelona test; 文献2)スコアが、対応する正常群においてより、少なくとも1.5SD(標準偏差)低くなければならない、として規定される、客観的な記憶障害。当該分野において知られる使用可能な代替の記憶障害テストは、Buschke Free and Cued Selective Reminding Test; the Logical Memory subtest of the Wechsler Memory Scale (WMS);及びthe Digit Symbol Substitution testを含む。
−adjusted MMSEテストにおけるスコア≧24により客観的に測定される正常な全般的認知機能。
−Blessed Dementia Rating Scale, part Aにおけるスコア＜4により客観的に測定される、日常生活での無傷の活動性。
−DSM-IVの要件による、痴呆の不存在。
【００３３】
除外の要件：
１．重篤な精神病：患者がうつ及び/又は不安症の治療を受けている場合、患者は少なくとも最近３ヶ月間は安定状態にとどまらなければならない。抗うつ剤治療を受けていない患者においては、Hamilton Depressing Rating Scale (文献3)スコア≧11。これは、患者が抗うつ剤治療を必要とし、したがって患者が少なくともその後３ヶ月は試験に包含できないことを意味する。
２．知的不全、文盲、試験の理解及び/又は実行能力の欠如。
３．認識上の症状を起こしうる神経学的病理。
４．Hachinski's ischemia scale(文献4)のスコア＞4により証左される、顕著な血管病理の証拠。
５．脳磁気共鳴イメージングにおける、血管性痴呆を指摘しうる画像の存在。特に：
a)大きな血管の梗塞。これには前、中及び後脳血管梗塞、並びに椎骨脳底領域の梗塞が含まれる。
b)境界域梗塞
c)基底核中の少なくとも2の病巣、及び前部白質中の少なくとも2のラクナ病巣(≧2mm)により示される、小血管(small vessel)の血管障害。
d)前頭葉及び頭頂葉領域における、白質病巣(高信号域)により特徴付けられる小血管の血管障害であって、少なくとも2の前記領域において集族性("Age-Related White Matter Changes"[ARWMC]のレベル3)であり、残りの領域において集族性になり始めている(ARWMCのレベル2)。
e)両側性視床病巣(各視床において少なくとも2の病巣、及び第3脳室からは1cmを超える)
６．重篤及び/又は認識障害と関連する、全身性疾患
７．NSAID治療禁忌
８．アセチルサリチル酸又は他の抗血小板剤、トリフルサル、NSAIDs、経口抗凝血剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による慢性的な治療
９．アルコール依存症又は薬物中毒
１０．前3ヶ月以内に臨床治験に参加
１１．重篤なアレルギー疾患(例えば喘息)
１２．試験期間より短い推定余命
１３．脳出血、消化性潰瘍又はサリチル酸剤過敏の既往のある患者。
【００３４】
４．３  被験者数及びその正当化
主な評価変数は、ADAS-cogテストのスコアにおける変化に関する、群間の差異である。
確立されたアルツハイマー病を有する患者において実行された、様々な薬物の有効性が評価された試験において、治療6月後のADAS-cogテストの約2.5ポイントの差異が、プラセボ群及び薬物治療群の間に観察されている(文献5)。時間に対する認識障害の傾きは、アルツハイマー病患者においてよりもMCI患者において、より少なく現れるはずである。その理由のため、本試験においてはフォローアップ期間として18ヶ月が選択されている。
【００３５】
同様の試験において観察された値に従い、プラセボ群と対比したADAS-cogスコアの2.5ポイントの減少を、臨床的に有意とみなし、標準誤差10と推定する。第１クラスリスクを双方向5%及び統計的検出力80%と推定し、上記と同等又はそれ以上の差異を検出するため、各治療群253人の患者を必要とする。損失／試験中止(withdrawal)の割合10%(253=x-(x/10))を考慮し、集められる患者数は各群282、合計564である。
【００３６】
４．４  試験中止の要件及び試験中止／排斥の分析
・患者はいつでも自由に試験を中止することができる。
・担当調査者の判断により患者の臨床状況の評価に顕著な影響を与えうるとされる、他の疾患の発現。
・臨床的に関連のある有害な事象
・試験の実行に協力しない患者
・DSM-IV要件による、痴呆との診断
・本プロトコルと共に行い得ない薬物治療を必要とする疾患の発現
・本プロトコルで禁止されている医薬又は物質の使用を含む、不満足な治療コンプライアンス(＜85%、＞115%)
【００３７】
５．薬物使用の説明
５．１  治療及び用量
18ヶ月の治療期間：
実験薬物：トリフルサル又はHTB
組成：各カプセルは300mgのトリフルサル又は同等物を含有
用量：朝１カプセル(300mg)＋昼食時2カプセル(600mg)
剤型：硬ゼラチンカプセル
投与経路：経口
【００３８】
対照  プラセボ
組成：各カプセルは300mgマンニトールを含有
用量：朝1カプセル＋昼食時2カプセル
剤型：硬ゼラチンカプセル
投与経路：経口
【００３９】
盲検であるため、カプセルは同一の官能特性を有する。
【００４０】
５．２  試験中に治療を修正する要件
試験期間中患者は各日医薬を服用する。胃が耐えられない場合、患者は昼食時用量を分割することが許される(昼食時1カプセル及び夕食時1カプセル)。患者が薬物治療を15日以上中断した場合その患者は試験対象から除かれる。
【００４１】
５．３  並行治療
a)許容される治療：
患者により服用された並行する投薬は、医師により処方されたか否かに係らず、全てケースレポートフォーム(CRF)に示される。患者が鎮痛剤を必要とする場合パラセタモール又はメタミゾールをとることができる。NSAIDs治療を必要とする場合、CRFに治療的適用、薬物、用量及び治療期間を注記することが必要である。
【００４２】
b)除外される治療：
以下の薬物の並行使用は避けなければならない：
・抗凝血剤：アセノクマロール、ワルファリン
・アセチルサリチル酸又は他の抗血小板剤/NSAIDs
【００４３】
長期間の試験及び包含されるべき患者プロフィールのため、抗血小板剤/NSAIDsの使用は、例外的に許容することができる。いずれにせよ、治療期間は1ヶ月を超えることはできない。また中断された治療の場合、治療期間は全体で3ヶ月を超えることはできない。
【００４４】
患者が、許容可能として確立された期間よりも長期間の治療を必要とする場合、その患者は試験から除外されるが、その終了までフォローアップされる。これらの患者は、治療意図分析(intention-to-treat analysis)に包含される。
【００４５】
６．  試験過程及び応答の評価
６．１  応答の評価
６．１．１  主な評価変数
ADAS-cogテストにおけるスコアにより客観的に評価される認識障害
【００４６】
６．１．２  2次評価変数
痴呆への変換の要件は、DSM-IVに加えて、下記のテストに基づいた精神測定要件による要件に従う：
・ADAS-cog(文献6)
・Mini-Mental State Examination(文献7)
・Blessed Dementia Rating Scale (パートA)(文献8)
・Clinical Dementia Rating Scale(文献9、10)
・CLOXテスト(文献11)
・Buschke cued recall selective reminding test(文献12)
・Rey Complex Figure(文献13、14、15)
・Digit Symbol Substitution test(文献16)
・Verbal fluency test(文献17)
・Benton temporal orientation test(文献18)
・Trail Making test(文献19)
【００４７】
PET(ポジトロン断層撮影)
これは、ベースライン(来診第1日)及び試験終了時(第18月の来診、又は患者が痴呆と診断されたとき)に行われる。これは、高解像度装置(FWHM=4mm)であるECAT EXACT HR+(Siemens, CTI)を用いて行われる。放射トレーサー18Fラベルしたフルオロ-デスオキシ-グルコース(18F-FDG)を用いる。とりわけ、両脳半球の、海馬並びに外側側頭部(lateral temporal)、頭頂部、後部帯状及び前部の皮質を含む、PETイメージ上の被検査領域を区切る。それぞれの被検査領域のグルコース代謝消費をSokoloff mathematical modelで計算する(ml/100gr/min)。さらに、画像をStatistical Parametric Mapping(SPM99; Friston)ソフトウェアを用いて分析し、両群(トリフルサル対プラセボ)を対比する。この技術は、本試験中、予め同意を得た機関における50人の患者のサブグループのみに適用される。
【００４８】
脳の磁気共鳴画像形成(MRI)-体積測定及びMRI-分光
これは、ベースライン(来診第1日)及び試験終了時(第18月の来診、又は患者が痴呆と診断されたとき)に行われる。脳MRI-分光を用いた体積測定的及び分光的な試験は、いくつかの被検査領域における体積及び代謝を、MCIから痴呆への進行のリスクのマーカーの可能性のあるものとして、また起こりうる群間(トリフルサル対プラセボ)の差異を評価するために測定することにより行われる。被検査領域は、とりわけ、嗅内皮質、海馬、帯及び皮質で上側頭溝を区切るものを含む。この技術は、本試験中、予め同意を得た機関における150人の患者のサブグループのみに適用される。
【００４９】
遺伝的なリスクマーカー：アポリポプロテインE、α２マクログロブリン及びインターロイキン-1A遺伝子における多型。決定は、中央化された機関において盲検的条件で実行される。
【００５０】
試験下の病理の、患者及び患者の介護者のクオリティ・オブ・ライフへの影響。患者及び介護者は、患者のMCI状態が彼らのクオリティ・オブ・ライフに与える影響についての質問に答えるよう求められる。
【００５１】
治療の安全性：安全性の評価は、有害な事象のフォローアップ並びに対照分析に基づく。対照分析は、試験の開始時及び第6月及び18月(最終)に実行され、血液学、生化学及び電解質分析を含む。
【００５２】
６．２  試験の過程
６．２．１  対照の来診
来診は、計算の目的で、ランダム化の来診を参照として採用し、スケジュール化される。
【００５３】
・来診1(第-2週及び第0週の間)。スクリーニング
下記の事項が試験される：
・書面の同意の署名
・患者の個体統計的プロフィール(性別、人種、生年月日…)。
・最近2年間の臨床的に関連のある事象を含む、完全な臨床的履歴。
・既に回答されたかもしれない、選択要件の評価
・神経画像試験の実行：単純MRI；サブグループ患者におけるMRI-分光及びPET
・分析のための血液試料(30日前までの間に実行された分析は許容される)
・生物学的マーカーの試験(任意)
【００５４】
・来診2(ベース、第0週)、ランダム化
下記の事項がチェックされる：
・身体検査
・調査に入る1月前からの並行する投薬
・(スクリーニング来診中に始まった)神経心理学的テストバッテリの完結
・研究室での分析の、関連する結果が示される。
・全ての選択要件が満たされなければならない。
・患者は、その日医薬の服用をし始めることを知らされる。
・神経画像試験からの関連するデータが示される。
【００５５】
・来診3(第1月±7日)
下記の事項がチェックされる：
・前回の来診からの、並行する投薬の変化。
・患者は、有害な事象について尋ねられる。
・患者は痴呆に変換したと調査者が考えた場合、CRF中の対応するセクションを(この判断を支持するテストについての情報をもって)完結し、患者が試験から除外される。
【００５６】
・来診4(第3月±7日)
以下の事項がチェックされる：
・前回の来診からの、並行する投薬の変化。
・患者は、有害な事象について尋ねられる。
・患者は痴呆に変換したと調査者が考えた場合、CRF中の対応するセクションを(この判断を支持するテストについての情報をもって)完結し、患者が試験から除外される。
【００５７】
・来診5(第6月±7日)
以下の事項がチェック/実行される：
・前回の来診からの、並行する投薬の変化。
・患者は、有害な事象について尋ねられる。
・ローカルの研究室での分析のための血液試料を得る
・神経心理学的テストバッテリ
・患者は痴呆に変換したと調査者が考えた場合、CRF中の対応するセクションを(この判断を支持するテストについての情報をもって)完結し、患者が試験から除外される。
【００５８】
・来診6(第9月±7日)
下記の事項がチェックされる：
・前回の来診からの、並行する投薬の変化。
・患者は、有害な事象について尋ねられる。
・患者は痴呆に変換したと調査者が考えた場合、CRF中の対応するセクションを(この判断を支持するテストについての情報をもって)完結し、患者が試験から除外される。
【００５９】
・来診7(第12月±7日)
以下の事項がチェック/実行される：
・前回の来診からの、並行する投薬の変化。
・患者は、有害な事象について尋ねられる。
・神経心理学的テストバッテリ
・患者は痴呆に変換したと調査者が考えた場合、CRF中の対応するセクションを(この判断を支持するテストについての情報をもって)完結し、患者が試験から除外される。
【００６０】
・来診8(第15月±7日)
以下の事項がチェックされる：
・前回の来診からの、並行する投薬の変化。
・患者は、有害な事象について尋ねられる。
・患者は痴呆に変換したと調査者が考えた場合、CRF中の対応するセクションを(この判断を支持するテストについての情報をもって)完結し、患者が試験から除外される。
【００６１】
・来診9(第18月±7日)。試験終了
以下の事項がチェック/実行される：
・前回の来診からの、並行する投薬の変化。
・患者は、有害な事象について尋ねられる。
・ローカルの研究室での分析のための血液試料を得る
・神経心理学的テストバッテリ
・患者サブグループにおいては神経画像試験(MRI-分光及びPET)
・試験の完結に対応するセクションが埋められる
【００６２】
上記の情報は説明の目的のみを意図するものであり、いかなる態様にも、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。
【００６３】
文献
1. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1133-1142
2. J. Pena-Casanova. Programa integrado de exploracion neuropsicologica - test Barcelona: bases teoricas, objetivos y contenidos. Rev. Logop., Fon., Audiol., vol XI, n°2(66-79), 1991
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4. Hachinski VC et al. Cerebral blood flow in dementia. Arch Neurol 1975; 32: 632-637
5. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y, Dal-Bianco P et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomized controlled trial. BMJ, 1999, 318:633-640
6. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry. 1984 141(11): 1356-1364
7. Folstein MF, Folstein SE, Mc Hugh PR. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12:189-198
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19. Armitage SG. Psychol Monogr series 1, n°227; 1-48 (1946-69)
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月11日(2004.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
文献
1. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1133-1142
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17. Benton AL and Hamsher R de S. Multilingual Aphasia Examination. Iowa City, Iowa: ASA Associates
18. Benton AL. Neuropsychological assessment. Annu Rev Psychol. 1994; 45: 1-23
19. Armitage SG. Psychol Monogr series 1, n°227; 1-48 (1946-69)
【国際調査報告】
2005515993.tif 000010
2005515993.tif 000011
2005515993.tif 000012
2005515993.tif 000013
2005515993.tif 000014