(57)【要約】本発明は、式IIで表される17-ヒドロキシ-21-エステルエポキシドを、立体選択的なフッ素化剤と反応させて、立体選択的に式VIIで表される21-エステル-17-ジヒドロキシ-6α-フッ素化化合物を形成することによる6α-フッ化コルチコステロイド又はそれらの誘導体の製造方法であって、式中、R1は、OC(O)-Rdでよく、R4はC(O)-Rdでよく、R3はH又はRdでよい。各Rdは、同一でも異なっていてもよくまた、独立して(C1-4)アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。破線は、単結合でも二重結合でもよい。R4は、例えばアセチルでもよく、R3は、例えばα又はβメチルでもよく、R1は、例えばアセテート又はプロピオネートでもよい。本反応で用いられた立体選択的なフッ素化剤は、例えばフルオロピリジニウム、フルオロキヌクリジウム化合物、例えばセレクトフルオール（登録商標）でもよい。
2005530679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
6α-フッ素化コルチコステロイド又はその誘導体を製造する方法であって、下式II、
2005530679.tif 000019
で示される21-エステル-17-ヒドロキシエポキシドを、立体選択的なフッ素化剤と反応させて、立体選択的に下式VII、
2005530679.tif 000020
で示される21-エステル-17-ヒドロキシ6α-フッ化化合物を形成し、
上記式中、R1はOC(O)-Rdを表し、
R4はC(O)-Rdを表し、
破線は、単結合又は二重結合を表し、及び
R3はH及びRdから選択され、該Rdはそれぞれ同一でも異なっていてもよくまた、独立して(C1-4)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記立体選択的なフッ素化剤が、フルオロピリジニウム化合物及びフルオロキヌクリジニウム化合物から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記立体選択的なフッ素化剤が、1-フルオロピリジニウムトリフレート、1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、及び1-フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレートから成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記立体選択的なフッ素化剤が、セレクトフルオール（登録商標）である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びアルコールから成る群から選択される溶媒中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記反応が、アセトニトリル中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、室温で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記反応が、室温より高く、溶媒の環流温度以下で行われる請求項５に記載の方法。
【請求項９】
R4が、アセチルである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
R3が、メチルである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記メチルが、αである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記メチルが、βである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
R1が、アセテートである請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
R1が、プロピオネートである請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ジフロラゾン又はその誘導体を調製する方法であって、下式XX、
2005530679.tif 000021
で示されるエポキシドを、立体選択的なフッ素化剤と反応させて、下式XXI、
2005530679.tif 000022
で示される化合物を立体選択的に形成する工程、及び
式XXIの化合物をジフロラゾン又はその誘導体に変換させる工程、
を含み、
上記式中、R1はOC(O)-Rdを表し、R4はC(O)-Rdを表し、及びそれぞれRdは同一でも異なっていてもよく及び独立して(C1-4)アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
R1がアセテートであり、R4がアセチルであり、前記立体選択的フッ素化剤がセレクトフルオール（登録商標）であり、また、式XXIの化合物からジフロラゾン又はその誘導体への変換が9α-フッ素化及びHFとの反応によるエポキシ環開環、及び弱塩基を使用したエステル加水分解を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
フルメタゾン又はその誘導体を調製する方法であって、下式XXII、
2005530679.tif 000023
で示されるエポキシドを、立体選択的なフッ素化剤と反応させて、式XXIII、
2005530679.tif 000024
で示される化合物を立体選択的に形成する工程、及び、式XXIIIの化合物からフルメタゾン又はその誘導体に変換する工程、
を含み、
上記式中、R1はOC(O)-Rdを表し、R4はC(O)-Rdを表し、及びそれぞれRdは同一でも異なっていてもよく及び独立して(C1-4)アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
R1がアセテートであり、R4がアセチルであり、前記立体選択的フッ素化剤がセレクトフルオール（登録商標）であり、また、式XXIIIの化合物からフルメタゾン又はその誘導体へ変換が9α-フッ素化及びHFとの反応によるエポキシ環開環、及び弱塩基を使用したエステル加水分解を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ハロベタゾールプロピオネートを調製する方法であって、下式XX、
2005530679.tif 000025
で示されるエポキシドを、立体選択的なフッ素化剤と反応させて、立体選択的に式XXI、
2005530679.tif 000026
で示される化合物を形成する工程、及び、
式XXIの化合物をハロベタゾールプロピオネートに変換する工程を含み、
上記式中、R1は、OC(O)-Rdを表し、R4は、C(O)-Rdを表し、及び各Rdは、同一でも異なっていてもよく及び独立して(C1-4)アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
R1は、アセテートであり、R4はアセチルであり、立体選択的フッ素化剤はセレクトフルオール（登録商標）であり及び式XXIの化合物からハロベタゾールプロピオネートへ変換が、
9α-フッ素化及びHFとの反応によるエポキシ環開環、及び弱塩基を使用したエステル加水分解、
トリメチルオルトアセテートとの反応による17-プロピオネートエステルの形成、
メシルクロリドとの反応による21-メシレートの形成、及び
前記21-メシレートと塩化物含有塩との反応、
を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
穏やかなエステル化剤との反応により式VIIの化合物の17-エステルの形成をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記穏やかなエステル化剤が、トリアルキルオルトエステルである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記トリアルキルオルトエステルが、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトプロピオネート、及びトリメチルオルトアセテートから選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
HFを用いたエポキシドの開環により9α-フルオロ基及び11-水酸基を形成する工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
21-エステルを加水分解して、21-ヒドロキシを形成する工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
21-位をエステル化する工程をさらに含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
21-エステルを加水分解して、21-ヒドロキシを形成する工程をさらに含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
21-位をエステル化する工程をさらに含む請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式IIのエポキシドを現場で生じさせる請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
式IIのエポキシドが、式V、
2005530679.tif 000027
（式中、R1は、OC(O)-Rdを表し、R4は、C(O)-Rdを表し、破線Bは、単結合又は二重結合を表し、R3はH及びRdから選択され、及び各Rdは、同一でも異なっていてもよく及び独立して(C1-4)アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。）
を有する組成物を、アシル化剤と反応させて生じる請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記アシル化剤が、イソプロペニルアセテートであり、かつR4が、アセチルである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
6α-フッ素化コルチコステロイドを製造する方法であって、下式XXV、
2005530679.tif 000028
で示される21-エステル-17-ヒドロキシエポキシドを、立体選択的フッ素化剤と反応させて、下式XXVI、
2005530679.tif 000029
で示される21-エステル-17-ヒドロキシ-6α-フッ素化化合物を立体選択的に形成する工程、
式XXVIで示される21-エステル-17-ヒドロキシ-6α-フッ素化化合物を、フッ化水素酸と反応させて、下式XXVII、
2005530679.tif 000030
で示される21-エステル-11,17-ジヒドロキシ-6α,9α-ジフッ素化化合物を形成する工程、及び
式XXVIIで示される21-エステル-11,17-ジヒドロキシ-6α,9α-フッ素化化合物を弱塩基と反応させて、下式XXVIII、
2005530679.tif 000031
で示される11,17,21-トリヒドロキシ-6α,9α-ジフッ素化化合物を形成する工程、
を含み、上記式中、R3は、メチルを表し、nは、1又は2であり、及び前記立体選択的フッ素化剤が、セレクトフルオール（登録商標）、1-フルオロピリジニウムトリフレート、1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、及び1-フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレートから成る群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項３３】
式XXVの21-エステル-17-ヒドロキシエポキシドと、立体選択的フッ素化剤との反応をアセトニトリル中で行う請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
メチル基がβであり、かつ式XXVIIIの化合物がジフロラゾンである請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
メチル基がαであり、かつ式XXVIIIの化合物がフルメタゾンである請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
さらに以下の工程：
式XXVIIIの11,17,21-トリヒドロキシ-6α,9α-フッ素化化合物をトリメチルオルトアセテートと反応させて17-プロピオネートエステルを形成する工程、
前記形成した17-プロピオネートエステルをメシルクロリドと反応させて21-メシレートを形成する工程、
前記形成した21-メシレートを、塩化物含有塩と反応させて、ハロベタゾールプロピオネートを形成する工程
を含む請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
発明の分野
本発明は、6α-フッ素化コルチコステロイドの製造に関する。特に、本発明は、6α,9α-ジフルオロ-11β,17α,21-トリヒドロキシ-16α(又はβ)-メチル-プレドニソロン及び、その17-及び/又は21-置換誘導体の製造に関する。
関連技術
特定のハロゲン化コルチコステロイド、特に以下の化合物I(R3=Me)により一般的に表される6α,9α-ジフルオロ-11β,17α,21-トリヒドロキシ-16α(又はβ)-メチル-プレドニソロン及びその17-及び/又は21-置換誘導体は、明白な活性を有する公知の抗炎症剤である。
2005530679.tif 000003
この部類の化合物の例は、ジフロラゾン(R1=OH、R3=β-メチル)、フルメタゾン(R1=OH、R3=α-メチル)、及びハロベタゾール(halobetasol)プロピオネートを含む。これらの薬剤は、専らα-（エカトリアル）配座で6-フルオロ置換基を有する。これらの化合物、例えばジフロラゾンジアセテート、ハロベタゾールプロピオネート、フルメタゾンアセテート等の誘導体も、高められた抗炎症活性を有することが示されている。
【０００２】
ステロイド分子の6-位にフッ素を挿入する従来法は、対応する3-ケトステロイドを適当な3-エノラートに変換し、これらの不安定な中間体を求電子的フッ素源と反応させる工程を含む。使用されてきた通常の求電子的フッ素源は、例えば、ペルフルオリル過塩素酸塩のようにしばしば有毒でありまた気体状、である。これらの公知の手法は一般的に、6-α及び6-βジアステレオマー両方の混合物をもたらすし、この混合物は次いで、例えば結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより分離しなければならない。プレグン-4-エンについて、α-エピマーの相対量は、不活性有機溶媒中の異性体の混合物を通して無水塩化水素をバブルすることで増加しうる（例えば米国特許第4,036,831号明細書を参照のこと）。
米国特許第4,255,331号明細書は、ジフロラゾン誘導体を調製する方法を開示し、これは重要なステップとして9β,11β-エポキシ-16-β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン17,21-ジエステルの6-フッ素化を含む。この変換は、不安定な3-エノールアセテートの形成と、この誘導体とフルオロ過塩素酸塩との反応との二段階で行われる。
第二の方法（Kavolda et al. Chimia 46,1992,pp.338-344;スイス特許第631185号;GB1563638）は、プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジエンの1,2-二重結合の水素化、3-エチルエノラートの調製、フルオロ過塩素酸塩によるエノラートの6-フッ素化、及びDDQにより6-フルオロプレグ-4-エンの酸化によるプレグナ-1,4-ジエン配座を回復することを含む。この反応がいくらかの立体選択性を有して進行するが、求電子性フッ素化物源として爆発性で有毒な気体のフルオロ過塩素酸塩も使用する。この反応試剤は「制限された魅力を有する試剤となっている。人気の減少は、困難な操作、恐しい爆発、望まない塩素化副生成物、及び入手困難から生じる」 (M.Hudlicky,A.E.Pavlath(ed.),”Chemistry of Organic Fluorine CompoundsII”,ACS,Washington,DC1995,pp.163,164)。
【０００３】
従って、抗炎症剤として有用なフッ素化ステロイドの安全かつ効果的な調製方法が求められている。これらの化合物を立体選択的な方法で形成する方法も継続して求められている。
（発明の概要）
要するに、本発明は、立体選択的なフッ素化剤を、17-位をエステル化することなく、21-位でエステル化されたエポキシ化コルチコイドと反応させて、6-α-フルオロ誘導体を立体選択的に得るものである。その後、これらの有用な中間体は、他の誘導体及び類縁体、例えば6α-フルオロ及び6α,9α-ジフルオロコルチコステロイド等に転換してもよい。従って、本発明は、強力な抗炎症剤として潜在的な用途を有する広い範囲の化合物への安全で、効果的かつ立体選択的なルートである。
【０００４】
6α-フッ素化コルチコステロイド、例えば6α,9α-ジフルオロ-11β,17α,21-トリヒドロキシ-16(α又はβ)-メチル-プレドンイソロン及びその17-及び/又は21-置換誘導体等の安全で、効果的かつ立体選択的合成を提供することにより以前の努力が失敗したところに、本発明は、成功した。従来の方法は、爆発性で、有毒かつ気体の反応試剤及び/又はエピマー又はジアステレオマーの混合物特に6-β-フルオロエピマーの分離を必要とした。
この発明は、6α-フルオロコルチコステロイド合成の新方法を開発させることによって従来公知の又は示唆された改良において、先行技術と異なる。
本発明は、効力が高められた公知のコルチコステロイド抗炎症剤の調製のための安全で、効果的かつ立体選択的な手順に対する長く必要とされてきた要望を満たす。本発明は、他の新規なステロイド誘導体の合成の開発にさらに用いられてよい。
本発明は、6α-フッ素化コルチコステロイド又はその誘導体の製造方法であって、式II、
2005530679.tif 000004
のエポキシドを、立体選択的なフッ素化剤と反応させて、立体選択的に下式VII、
2005530679.tif 000005
の化合物を形成する方法である。
上記式中、R1は、OC(O)-Rdを表し、R4は、C(O)-Rdを表し、R3は、H又はRdであり、破線は、単結合か二重結合であり、また各Rdは、同一でも異なっていてもよくまた、独立して(C1-4)アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R4は、例えばアセチルでもよく、R3は、例えばα又はβメチルでもよく、R1は、例えばアセテート又はプロピオネートでもよい。本反応で用いられる立体選択的なフッ素化剤は、例えばフルオロピリジニウム、フルオロキヌクリジウム化合物、例えばセレクトフルオール(Selectfluor)（登録商標）、1-フルオロピリジニウムトリフレート、1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、又は1-フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレートでもよい。
【０００５】
更に誘導体が調製されうる。例えば、17-エステルは、穏やかなエステル化剤、例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトプロピオネート又はトリメチルオルトアセテート等トリアルキルオルトエステルとの反応によって形成されうる。9α-フルオロ基及び11-水酸基は、HFを使用してエポキシ開環により形成してもよい。21-エステルも、酸無水物を使用して加水分解及び再エステル化してよい。
本発明の例示的な態様において、ジフロラゾン及びその誘導体は、下式XX、
2005530679.tif 000006
2005530679.tif 000007
のエポキシドを立体選択的フッ素化剤を反応させて、下式XXI、
2005530679.tif 000008
の化合物を立体選択的に形成する工程であって、上記式中、R1=OC(O)-Rd及び、R4=C(O)-Rdであり、各Rdは、同一でも異なっていてもよくまた、独立して(C1-4)アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される工程、次いで、式XXIの化合物をジフロラゾン又はその誘導体の化合物に変換する工程によって調製されうる。例えばR1はアセテートでもよく、R4はアセチルでもよく及び立体選択的フッ素化剤は、セレクトフルオール（登録商標）でもよい。式XXIの化合物は、HFによる9α-フッ素化及びエポキシ環開環、及び弱塩基を使用したエステル加水分解によってジフロラゾン又はその誘導体に変換されうる。
【０００６】
別の例示的な態様において、本発明は、フルメタゾン及びその誘導体の調製方法として使用されてよく、その方法は、下式XXII、
2005530679.tif 000009
のエポキシドを立体選択的なフッ素化剤と反応させ、下式XXIII、
2005530679.tif 000010
の化合物を立体選択的に形成させる工程であって、上記式中、R1=OC(O)-Rd及び、R4=C(O)-Rdであり、各Rdは、同一でも異なっていてもよくまた、独立して(C1-4)アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される工程、及び、式XXIIIの化合物をフルメタゾン又はその誘導体に変換させる工程からなる。例えば、R1はアセテートでもよく、R4はアセチルでもよく及び立体選択的フッ素化剤は、セレクトフルオール（登録商標）でもよい。式XXIIIの化合物は、HFによる9α-フッ素化及びエポキシ環開環、及び弱塩基を使用したエステル加水分解によってフルメタゾン又はその誘導体に変換されうる。
【０００７】
さらに今一つの態様において、ハロベタゾールプロピオネートは式XXIの化合物から調製されうる。R1は、例えばアセテートでよく、R4は例えばアセチルでよく、また式XXIの化合物は、例えば、(1)HFとの反応による9α-フッ素化及びエポキシ環開環、(2)弱塩基を用いたエステル加水分解、(3)トリメチルオルトアセテートとの反応による17-プロピオネートエステルの形成、(4)メシルクロリドとの反応による21-メシレートの形成、及び(5)21-メシレートと塩化物含有塩との反応によって、ハロベタゾールプロピオネートに変換される。
本発明の更に別の特徴は、反応から得られた式Iの6α-フルオロ誘導体をジフロラゾン又はフルメタゾンに変換するための方法である。
本発明はジフロラゾン又はフルメタゾン及び21-及び/又は17-位で置換された対応する誘導体の合成方法も提供する。
更なる目的及び利点及び好ましい態様の構造及び機能は、詳細な説明及び実施例の考慮から、明白になるであろう。
（詳細な説明）
本発明の態様は、以下で詳細に議論される。態様を記載する際、明確にするため、具体的な専門用語が使用される。しかし、本発明は、そのように選択された具体的な専門用語に制限されることを企図していない。
【０００８】
関連技術の当業者であれば他の化合物及び誘導体を、本発明の意図及び範囲と離別せずに調製しうることを認知できるであろう。本発明は、立体選択的フッ素化剤による、17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16-β-メチル-プレグナ-3,5-ジエン-3,20-ジオンのエノール化21-エステルの高立体選択的6-フッ素化である。これらの基質をフッ素化すると、従来の技術で観測されなかった高立体選択的反応となる。形成する6α-フッ素化化合物は、6α-フルオロコルチコステロイドの改良された合成において中間体として有用であり、例えばジフロラゾン及び関連化合物及びその類縁体及び誘導体を含む。
6α-フルオロ中間体の調製
驚くべきことに、セレクトフルオール（登録商標）及び関連フッ素化剤を使用する17-ヒドロキシ-21-エステルステロイド化合物のフッ素化は、類似の基質との公知のフッ素化反応と大きく異なる。本発明に従う基質を使用すると、6α-フッ素化が有利な非常に立体選択的な収率が得られる。17-エステル基を有さず、かつ式II（R1=OCO-C1-C4-アルキル、アリール、ヘテロアリール；R3=α又はβ-Me；R4=Ac）を有する21-エステルエノール、例えば17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16(α又はβ)-メチルプレグナ-3,5-ジエン-20-ジオン21-プロピオネートは、主に一般式VII(R1=OCO-C1-C4-アルキル、アリール、ヘテロアリール；R3=α又はβ-Me)の6α-エピマーを導く。
【０００９】
2005530679.tif 000011
2005530679.tif 000012
95:5(α: β)と同程度の高い比率が典型的に得られた。
セレクトフルオール（登録商標）は、安全なフッ素化剤であって、フッ素(fluorine)過塩素酸塩を置換する。フッ素過塩素酸塩は、従来からコルチコステロイドの6α-フルオロ誘導体の調製に使用されており、取り扱いが困難である。他の類似のフッ素化剤は既知であり及び例えば米国特許第5,086,178号明細書に開示されており、ここに参考として完全に組み込まれている。
【００１０】
本発明による立体選択的フッ素化反応は、アセトニトリル中で行うことができる。用いることのできる他の溶媒は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、及びテトラヒドロフランを含む。アルコールも用いられ得る。しかし、アルコールを含む混合溶媒系は、ビシナルアルコキシのフッ素化に用いられ、またビシナルアルコキシフッ素化化合物は、そのような溶媒系では予想される副生成物となりうる。ほとんどの基質は、室温で直ちに反応する。ここで用いられるように、室温は17-25℃の範囲の温度を意味する。反応性の低い基質はその溶媒の環流温度までの温度を含む温度とすることが必要となるかもしれない。
本発明の重要性は、17-ヒドロキシ-21-エステル化合物の非常に立体選択的な6α-フッ素化を提供し、同一又は類似のフッ素化剤を使用するステロイドの6-位フッ素化に対する従来の試みは一般的に置換された6-フッ素に関して非立体選択的な生成物を生成したという事実によって強調される。立体選択的フッ素化が達成されたとき、6β-フッ素配座が優位であった。特に、17-位にエステル基を有するコルチコステロイド化合物のフッ素化は、6α-フッ素化エピマーを強く有利とはしない。例えば、一般式VI（ここで、R1=OAc;R2=R4=Ac;R3=Me及びBは単結合）の9β,11β-エポキシ-16βメチルプレグナ-3,5-ジエン-3,20-ジエン17,21-ジアセテートのフッ素化は、セレクトフルオール（登録商標）によって6α-及び6β-フッ素誘導体の混合物を、約4:6(α: β)の比率で導く。観測された反応は、ステロイド化合物がセレクトフルオール（登録商標）と反応した場合の以前の研究と一致している。例えば、R.E.Banksの“作用におけるセレクトフルオール（商標）試薬F-TEDA-BF4：柔順なフッ素を自由に”（ヒドロコルチゾンエノールアセテート及びプレドンイソロンエノールアセテートの反応により6α及び6β異性体をそれぞれ47:53及び53:47の比率の混合物を得ることを記載している。）を参照されたい。この文献をここに参考として全体として組み込まれる。参考として全体に組み込まれるG.S.Lal,J.Org.Chem.1993,58,2791に記載されている通り、ラル(Lal)は、6-位における3,17α-ジアセトキシ-3,5-プレグナジン-3,20-ジオンのフッ素化に対して立体選択性を達成したが、β-フッ素化が優位であり、ステレオイソマーの比率は30:70(α: β)であった。セレクトフルオール（登録商標）及び類似試薬を使用する化合物のフッ素化研究も、以下の印刷物に示されている。:R.E.Banks et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1992,595;G.S.Lal,Synth.Commun.1995,25(5),725;R.E.Banks et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1994,343;Zupan,M.et al.,J.Fluorine Chem.,1995,70,7;D.P.Matthews et al.,Tetrahedron Lett.1993,34(19),3057;Mbrunavs et al.,J.Fluorine Chem.1994,201;M.A.McClinton et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1992,1891;H.F.Hodson et al.,Tetrahedron,1994,50(6),1899;S.Stavber et al.,Yetrahedron Lett.1994,35(7),1105、これらの文献はここに参考として全体として組み込まれる。本発明と比較して、これらの参考文献は、これらの薬剤を使用するとき一般的にどんな特別な立体選択性を示さない。
【００１１】
反応性のエノール型を形成するために用いられる17-ヒドロキシ-21-エステルステロイドは、フッ素化段階において基質としての役目を果たし、R1=OCORd、Rdは(C1-4)アルキル、アリール又はヘテロアリールでもよい一般式Vを有する。好適なアリール及びヘテロアリール化合物は、6員環を有する芳香族部分、例えばフェニル及び2-又は4-ピリジルを含み、また二環式芳香族置換基、例えばナフチル、キノリニル、イソキニリニル及び類似の置換基も含む。R3は、Hであっても又は先に定義されているように(C1-4)アルキル、アリール又はヘテロアリールを有するα又はβエピマーとして置換されていてもよい。メチルは、R3の例示的な有用物である。Bにおける破線は、単結合又は二重結合である。これら21-エステルは市場において入手可能なステロイドから、当業者であれば確かめられる公知の方法によって直ちに調製される。
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式Vの21-エステルのエノール化は、公知の方法により達成され、R1及びR3が、上記の通りであり、またR4がC(O)Rdであり、ここでRdが(C1-4)アルキル、アリール又はヘテロアリールでもよい式IIの化合物を生じる。好適なアリール及びヘテロアリール化合物は、6員環を有する芳香族部分、例えばフェニル、2-又は4-ピリジル、及び二環式芳香族置換基、例えばナフチル、キノリニル、イソキニリニル、及びその類似置換基も有する。触媒はこのエノール化段階で用いられることができ、触媒の例は、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はピリジニウムトシレートである。
例示的な方法において、3-アセテート(R4=Ac)は、穏やかな酸性条件下イソプロペニルアセテートを反応させて、式II(R1=OCO-C1-4-アルキル、アリール、ヘテロアリール;R3=α又はβ-Me;R4=Ac)のエノールアセテートを形成することにより生成される。更に厳しい条件下（高温、過剰量の強酸等）で行われるイソプロペニルアセテートの反応により、一般式VI(R1=OCO-C1-C4-アルキル、アリール、ヘテロアリール;R2=R4=Ac、R3=α又はβ-Me)の17,21-ジエステルエノールアセテートが得られる。
【００１２】
2005530679.tif 000014
ここで用いられるように、用語“立体選択的フッ素化剤”は、17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16-β-メチル-プレグナ-3,5-ジエン-3,20-ジオンのエノール化された21-エステル及び関連化合物を6-位においてフッ素化して、α-エピマーを立体選択的に生成する化合物である。典型的に、立体選択的フッ素化剤は、求電子フッ素部分を提供する。もし6α-F:6β-Fの比率が例えば、約60:40以上、約70:30以上、約80:20以上、約95:5以上、又はもしα-エピマーが独占的に生成される場合、α-エピマーは、立体選択的に生成されると考えられる。
本発明において有用な立体選択的フッ素化剤の例は、N-F結合を有する正に荷電した種の塩を含む。そのような化合物のいくつかは、公知であり、また本発明の目的で、二つの部類に広く分類できる。即ち、それぞれ一般構造III及びIVで表されるフルオロピリジニウム及びフルオロキヌクリジニウムである。本発明の実施に有効な式IIIの公知のフルオロピリジニウム化合物は、以下の構造を有する。
【化１】
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式中、Rx=Ry=Rz=H; Rx=Ry=Rz=CH3;及びRx=Rz=CH3,Ry=Hである。本発明の実施に有用な式IVの公知のフルオロキヌクリジニウム化合物は、A=CH及びA=N+-CH2ClX-を有する化合物を含む。フルオロピリジニウム及びフルオロキヌクリジウム化合物の両方に対する対イオン(X-)は、非求核性アニオン、例えばテトラフルオロボレート(BF4-)、ホスホラスヘキサフルオリデート(PF6-)及びトリフレート等の有機スルホネートである。フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレートも本発明の実施に有用である。ここで用いられているように、フルオロピリジニウム及びフルオロキヌクリジニウムの用語は、もし特に記載がなければ好適な対イオンの存在を示すことが理解されている。本発明の実施に有用なフッ素化剤の具体的な例は、セレクトフルオール（登録商標）であり、Air Products,Incから商業的に入手可能である。セレクトフルオール（登録商標）は、A=N-CH2ClBF4-及びX=BF4-を有するフルオロキヌクリジニウム塩であり、F-TEDAとしても示されている。
【００１３】
6α-フッ素化中間体の反応
一般式VII(R1=OCO-C1-C4-アルキル、アリール、ヘテロアリール;R3=Me(α又はβ))は、公知の6α-フルオロコルチコステロイド及びその誘導体に容易に変換される。典型的な誘導化経路の例は、図式Ｉに概説されている。例えば、70%フッ化水素酸との低温反応により、同時に9αフッ素化及びエポキシ環開環が生じ、式VIIIのジフッ素化コルチコステロイドが生ずる。この技術を用いて、ジフロラゾン(R1=OCOR;R3=β-Me) 及びフルメタゾン(R3=α-Me)の21-エステルが、21-アセテート及び21-プロピオネートエステルを含めて、調製された。上記とは別に、式VIIの6α-フルオロコルチコステロイドを弱塩基(mild base)例えば、炭酸カリウムで加水分解して、式IXの脱エステル化エポキシドを生成することができる。式VIIIのジフルオライドのエステルは類似の様式で加水分解して、式Xのジフルオロコルチコステロイドを生成することもできる。別の経路において、式IXのエポキシドを、9α-フッ素化/開環反応に付し、式Xの同一のジフルオロコルチコステロイドを生成することができる。これらの合成経路のいずれかを用いて、ジフロラゾン(R3=β-Me)及びフルメタゾン(R3=α-Me)が調製された。
【００１４】
【化２】
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式Xのコルチコステロイドは、広範囲の6α-フッ素化コルチコステロイド誘導体を調製するための出発物質として用いることができる。制限されることなく、この手法を用いて調製できる最も一般的な誘導体は、17、21、及び/又は11-水酸基においてさらなる反応によって形成される化合物である。そのような誘導体は、例えば、カルボキシレート、スルホネート、スルフェート、スルフィット、ホスフェート、ホスフィット、ホスホニル及びホスホネートエステル、カルボネート、カルバメート、エーテル等を含む。さらに、誘導体は、当業者に公知の化学を用いて1以上の水酸基を、他の反応性基、例えばハロゲン原子（F、Cl、Br、I）、ニトリル、アミン等で置換することによって調製してもよい。
6α-フッ素化ベタメタゾン9,11-オキシド21-アセテート(VII、R1=OAc、R3=β-メチル)は、酸又は塩基性触媒存在下、イソプロピルアセテートによる作用によって対応する17,21-アセテートに変換することができる。この17,21-ジアセテートを、フッ化水素酸と反応にさせるとジフロラゾンジアセテートが得られる。
公知の9αフッ素化コルチコステロイドのさらなる類縁体は、中間体VIIを通して調製することもできる。１つの通常の処理は、エポキシド開環反応においてF以外の求核剤を使用することである。例えば、塩化物又は臭化物は、それぞれ塩化水素酸又は臭化水素酸を用いて導入できる。これにより、9-位における他の置換基を好ましくは立体選択的又は立体特異的方法で置換し得る。次いでこれらの化合物は、生成する水酸基のいずれにおいて誘導し得、又は開環反応に用いられる求核剤をさらに置換することができる。一群の6α-フッ素化コルチコステロイドにおいて見られる改善された抗炎症活性が提供されるので、この群の化合物は効果的で強力な抗-炎症剤となり得る。
【００１５】
コルチコステロイドの誘導体及び類縁体の例及びそれらの調製物は、図式II及びIIIに示される。例えば、一般式XI(R2=CO-C1-C4-アルキル、アリール、ヘテロアリール)の17-エステル誘導体は、穏やかなエステル化剤、例えば適当なトリアルキルオルトエステル等との反応によって、式Xのコルチコステロイドから形成されうる。（図式II）これらの生成物は、酸無水物との反応によって21位でさらにエステル化して、式XIIの17,21-ジエステル(R1=CO-C1-C4-アルキル、アリール、ヘテロアリール)を形成してもよい。この方法を使用して、同一又は異なる酸からの広範囲のジエステル誘導体が調製できる。
例えば、DMA中、p-トルエンスルホン酸(PTSA)の存在下、ジフロラゾンとトリメチルオルトアセテートとの反応によって、ジフロラゾン17-アセテート（式XI;R2=Ac、R3=β-Me）が生成する。この17-アセテートは、酢酸カリウムの存在下、無水酢酸との反応を通じて容易にジフロラゾン17,21-ジアセテートに変換される（式XII;R2=R1=Ac、R3=β-Me）。
【化３】
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他の17-エステルは、同様に得られうる。例えば、ジフロラゾン17-プロピオネートは、フロラゾンとトリメチルオルトプロピオネートとの反応によって得られうる。用いてもよい別のエステル化剤は、トリメチルオルトホルメートである。
17-エステル及び他の誘導体の反応は、さらにエステル化することに対して制限されないが、追加の誘導体の生成のために用いてもよい。例えば、図式IIIに示される通り、前述のように調製されたジフロラゾン17-プロピオネート(XIII)とメチルスルホニルクロリド(MesCl)との反応によってメシラート(XIV)が生成する。次いで、このメシラートは、DMA中、LiClと一緒に加熱されてハロベタゾールプロピオネート(XV)が生成する。
【００１６】
【化４】
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以下の制限されない例は、本発明の新規特徴を説明する。当業者であれば異なる誘導体を公知の合成方法を用いて本発明から離れることなく調製できるであろう。構造は、分光学的に、又は公知サンプルとの比較によって確認した。
当業者であれば、広範囲のエステル誘導体を調製するために他の酸又は酸誘導体を用いうることは理解される。これらは、他のスルホン酸エステル、カルボキシレートエステル、ホスフェート、リン酸及びリン酸エステル等を含む。これらは、R1=R2（例えば式XIIを参照されたい。）を有するエステル又は混合酸エステルR1及びR2が異なるものでもよい。他の誘導体は、ここで記載のエステル及びその他のものとの反応によって同様に得ることができる。このように公知の6α-フッ素化コルチコステロイドの調製における有用性に加えて、本発明は、広範囲の新規6α-フッ素化コルチコステロイド誘導体の調製に対して有用である。
【実施例】
【００１７】
実施例１
17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16-β-メチル-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-アセテート(5.0g)のイソプロピリデンアセテート(50ml)溶液に、濃硫酸(0.25ml)を加えた。この混合物を、2時間攪拌し、過剰量の硫酸をトリエチルアミンで中和した。得られた溶液を真空蒸発し、残渣をアセトニトリル(50ml)に溶解し、F-TEDA(8.0g)を添加した。得られた混合物を1時間攪拌し、水で希釈しまた酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、また真空濃縮した。残渣をメタノールとともに粉砕して、純粋な6-α-フルオロ-17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16-β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-アセテートを得た。
下記の一般式VIIのステロイドは、類似の方法で調製した。
6-フルオロ-17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-プロピオネート；
6-フルオロ-17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-アセテート；及び
6-フルオロ-17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-プロピオネート
【００１８】
実施例２（比較）
9β,11β-エポキシ-16-β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン17,21-アセテート(4g)のイソプロピリジンアセテート(50ml)溶液をPTSA(0.4g)とともに2時間加熱した。反応が完了したとき、酢酸カリウム(4g)を加え、また溶媒を真空条件下除去した。残渣をエタノール(40ml)に溶解し、またF-TEDA(4g)と16時間反応させた。反応混合物を水に注ぎ、2時間攪拌した。形成した白色沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。
このように得られた生成物は、60%6β-及び40%6α-フルオロ異性体の混合物であることが分かった。メタノールから3回結晶化した後、実質的にβ-異性体がないサンプルを得た。
実施例３
6-フルオロ-17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-アセテート(1.62g)の70%フッ化水素酸(25ml)の冷(-10〜-15℃)溶液を3.5時間攪拌した。この溶液を250mlの水で希釈した後、1時間攪拌し、そしてジフロラゾン21-アセテートの沈殿を濾過した。
【００１９】
下記のステロイドは、類似の方法で調製した。
ジフロラゾン21-プロピオネート；
フルメタゾン21-アセテート；及び
フルメタゾン21-プロピオネート
実施例４
炭酸カリウム(0.7g)及び水(7ml)から調製した溶液を攪拌しながら、ジフラゾン21-アセテート(1.4g)のメタノール(15ml)懸濁液に加えた。3時間攪拌を続け、この溶液を真空濃縮し、そして残渣を水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、ジフラゾンを得、これを水で洗浄し、乾燥した。
フルメタゾンは、フルメタゾン21-プロピオネートから類似の方法で調製した。
【００２０】
実施例５
ジフロラゾン(1g)及びPTSA(0.3g)の混合物をN,N-ジメチルアセトアミド(10ml)に加え、溶解するまで攪拌した。この溶液に、トリメチルオルトアセテート(1ml)を加え、そして溶液を5時間攪拌した。次に、該溶液を40mlの水で希釈し、さらに3時間攪拌した。沈殿として形成したジフロラゾン17-アセテートを濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
ジフロラゾン17-プロピオネートは類似の方法によって調製した。
実施例６
ジフロラゾン17-アセテート(2.5g)のN,N-ジメチルアセトアミド(25ml)の溶液に、無水酢酸(3ml)を加え、次いで酢酸カリウム(2.5g)を加えた。この混合物を2時間攪拌し、水(100ml)で希釈し、さらに2時間攪拌した。得られたジフロラゾンジアセテートの沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥した。
実施例７
トリエチルアミン(4ml)を、ジフロラゾン17-プロピオネート(3g)のN,N-ジメチルアセトアミド(30ml)溶液に加えた後、メタンスルホニルクロリド(1.4ml)を添加した。得られた懸濁液を1時間攪拌し、そして塩酸(10ml,2N)を添加した。この懸濁液をさらに1時間攪拌し、形成したジフロラゾン17-プロピオネート-21-メシレートの沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥した。
【００２１】
実施例８
ジフロラゾン17-プロピオネート-21-メシレート(1.5g)をDMA(10ml)に溶解した後、塩化リチウム(0.2g)を添加した。この混合物を100-110℃で加熱し、そして3時間攪拌した。次に、この溶液を50-55℃に冷却し、10mlの水で希釈し、更に2時間攪拌した。ハロベタゾールプロピオネートの沈殿が形成し、これを濾過し、水で洗浄し、また乾燥した。
実施例９
炭酸カリウム(1.35g)の水(7ml)の溶液を6α-フルオロ-17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-アセテート(3g)のメタノール(30ml)懸濁液に加えた。反応混合物を10時間攪拌し、6α-フルオロ-17,21-ジヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの沈殿物が形成した。この生成物を濾過し、水で洗浄し、また乾燥した。
実施例１０
6α-フルオロ-17,21-ジヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン(2.4g)の70%塩酸(25ml)溶液を5時間、-10℃〜-15℃で攪拌した。次に、この溶液を250mlの水で希釈し、更に1時間攪拌し、ジフロラゾンの沈殿を濾過した。
【００２２】
実施例１１
6α-フルオロ-17,21-ジヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン(1.0g)及びPTSA(0.78g)の混合物をN,N-ジメチルアセトアミド(10ml)に加え、溶解するまで攪拌した。トリメチルオルトアセテート(0.7ml)を加え、得られた溶液を3時間攪拌した。次に、この溶液を水(40ml)で希釈し、更に3時間攪拌して、6α-フルオロ-17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-17-アセテートを沈殿として形成し、これを濾過し、水で洗浄し、また乾燥した。
実施例１２
6α-フルオロ-21-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-17-アセテート(2.5g)のN,N-ジメチルアセトアミド(25ml)溶液に、酢酸カリウム(2.5g)を加えた後、無水酢酸(3ml)を加えた。この反応混合物を4時間攪拌し、水(100ml)で希釈し、更に2時間攪拌した。6α-フルオロ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-17,21-ジアセテートの沈殿が形成し、これを濾過し、洗浄し、また乾燥した。
【００２３】
実施例１３
濃硫酸(0.1ml)を、6α-フルオロ-17-ヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-アセテート(1.0g)のイソプロピリデン(10ml)アセテート(10ml)溶液に加え、またこの混合物を50℃の下6時間攪拌した。次にこの溶液をトリエチルアミンで中和し、真空濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を除去した。乾燥した残渣をメタノール(10ml)とともに、粉砕し、6α-フルオロ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン17,21-ジアセテートを得た。
実施例１４
予め-10℃〜-15℃に冷却した、6α-フルオロ-17,21-ジヒドロキシ-9β,11β-エポキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンジアセテート(2.0g)の70%フッ化水素酸(30ml)溶液を、3.5時間攪拌した。次いでこの溶液を水(250ml)で希釈し、1時間攪拌し、ジフロラゾンジアセテート（化合物XIIここで、R1=Ac、R2=Ac、及びR3=β-Meを表す。）の沈殿を濾過した。
この明細書で説明され及び議論された態様は、本発明を行い及び使用するための発明者に公知の最善の方法を当業者に教示することのみを意図されている。この明細書は、本発明の範囲の限定として参酌されるべきではない。示されたすべての実施例は、例示であって、非限定的なものである。本発明の上記態様は上記教示の観点で当業者から評価されるように、本発明から離れない限り、変更又は修正が可能である。従って、特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内で、本発明は具体的に記載されたものとは別に実施することができる。
【国際調査報告】
2005530679.tif 000032