(57)【要約】本発明は種々の多価アルコールおよび一定の断熱性の物質を含有している実質的に無水で加温性の無毒性で無刺激性の潤滑性の組成物に関連している。本発明はまた潤滑用の上記のような組成物を使用する方法、種々の活性成分を投与する方法、および月経困難症を予防または治療するための方法に関連している。
2005530747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の多価アルコールおよび一定の断熱性の物質を含有している実質的に無水の潤滑剤組成物。
【請求項２】
前記組成物がさらに一定の保存剤を含有している請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物がさらに一定の生体接着剤を含有している請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記多価アルコールがグリセリン、アルキレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールおよびこれらの一定の混合物から成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記アルキレン・グリコールがプロピレン・グリコール、ブチレン・グリコールおよびヘキサレン・グリコールから成る群から選択される請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリエチレン・グリコールがポリエチレン・グリコール３００、ポリエチレン・グリコール４００およびこれらの一定の混合物から成る群から選択される請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記断熱性の物質が蜂蜜、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルから成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記断熱性の物質が蜂蜜である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物がさらに一定の抗菌剤を含有している請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗菌剤が一定の抗真菌剤である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗菌剤が一定の抗細菌剤である請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗菌剤が一定の抗ウイルス剤である請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物がさらに一定の殺精子薬を含有している請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物がさらに一定の局所麻酔薬を含有している請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の一定の組成物を膣内に適用する処理を含む月経困難症を治療および予防する方法。
【請求項１６】
約８０重量％乃至約９８重量％の多価アルコールおよび約１重量％乃至約５重量％の断熱性の物質および約２０重量％よりも少ない水を含有している組成物。
【請求項１７】
約８０重量％乃至約９８重量％の多価アルコールおよび約１重量％乃至約５重量％の断熱性の物質および約５重量％よりも少ない水を含有している請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
約８０重量％乃至約９８重量％の多価アルコールおよび約１重量％乃至約５重量％の断熱性の物質および約１重量％よりも少ない水を含有している請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の内容の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は皮膚または種々の粘膜、特に膣または口内の粘膜に対して適用する時に加温性で無刺激性である個人用の潤滑剤組成物に関連している。本発明の組成物は実質的に無水であり、１種類以上の多価アルコールを含有している。本発明はまた本発明の組成物および当業界において知られている別の個人用の潤滑剤の刺激を試験および比較するために使用できる方法に関連している。
【０００２】
発明の背景
種々の粘膜に適用する個人用の潤滑剤および薬剤の分野において、冷温の知覚の問題を解消するために種々の試みが時々に行なわれてきた。一定の個人が上記のような組成物等の個人用の潤滑剤または薬剤を種々の内部の粘膜に適用する場合に、その個人が一定の不快感、すなわち、体温と周囲の温度との間の温度差による冷たい感覚を経験する場合が多い。
【０００３】
相当数の個人用の潤滑剤組成物が当業界において知られている。これらの組成物は種々のゼリーから種々の液体または膣用の坐薬までの範囲に及び、水性から種々のオイル乃至シリコーン基材のものまで多様である。今日において実際に使用されている組成物の大部分は水性のゼリーまたは水性の液体である。また、今日における使用において既知の入手可能なほとんど全ての個人用の潤滑剤は触れると冷たく、不快になる可能性のある一定の感覚を有している。
【０００４】
多数の組成物が当業界において知られており、皮膚または粘膜への適用時に一定の加温性の感覚を賦与することを主張している文献の中において記載されている。これらの組成物の一部は種々の植物抽出物を使用しており、これらの抽出物は皮膚および種々の粘膜に対して刺激性であり、それぞれの刺激作用により温かさの一定の感覚または知覚を与える。また、別の組成物は組織の加温を生じるために血流を促進することを主張している。さらに別の組成物は凝固点降下の原理に基づいて作用することを主張しており、一定のマイクロ波内における加熱または一定の冷却装置内における冷却に十分に適している。また、水により発熱的に反応する一定のホウ素−ホウ素結合を含む化合物を含有することにより自己発熱性を賦与されている一例の化粧品用の組成物が存在している。
【０００５】
当業界において知られている組成物の一例であるニュージャージー州、フェアロウのレキシー・トレイディング社（Lexie Trading, Inc.）により配給されているプロセンシュアル（Prosensual）（商標）はシナモン・カッシア（シナモン）、ジンギバー・オフィシナリス（ジンジャー）、ミント、ビャクダン、オレンジおよびチョウジノキ等のような種々の植物抽出物を含有しており、これらの植物は全て皮膚に対する刺激物質として知られている。しかしながら、このような組成物は粘膜に対して刺激を生じると言う不都合を有しており、このことはその刺激が望ましくない細菌の増殖を促進して感染を生じる可能性があるので膣または粘膜の粘液に関して問題になる可能性がある。
【０００６】
別の流通しているカリフォルニア州、バレンシアのインターナショナル社（International）により配給されているウエット（WET）（商標）ヒーティング・マッサージ・オイルはパルミチン酸レチニル（ビタミンＡパルミテート）、プルナス・アミグダリス（スモモ）、アマラ（アーモンド）、ペルシカ・グラチシマ（アバカド油）、マクダミア・テルニフリアの種油、カケリ・ナッツ油、ヘリアンサス・アヌス（雑種ヒマワリ）、カンナビス・サチバ（アサ）の種油およびバルバドス・アロエを用いている。これらの成分の大部分は種々の粘膜における使用に適していない既知の刺激物質である。
【０００７】
また、「デリバリー・オブ・Ｌ−アルギニン・トゥ・コウズ・ティシュー・ウォーミング，サステインド・リリース・オブ・ナイトリック・オキシド・トゥ・トリート・エフェクツ・オブ・ダイアベーツ，スティミュレイト・ヘア・グロウス・アンド・ヒール・ウウンズ（Delivery of L-Arginine to Cause Tissue Warming, Sustained Release of Nitric Oxide to treat effects of Diabetes, Stimulate Hair Growth and Heal Wounds）」を発明の名称とする米国特許第５，８９５，６５８号は組織内における促進された血流により手および足等の冷温の組織を加温する等のような有益的な作用を生じるための一定の製剤を記載している。
【０００８】
また、「マイクロウェイバブル・ヒート・リリーシング・アンド・アブソービング・コンポジションズ・アンド・コンテナ，プライアブル・ゲル・コンプライジング・フメクタント，フリージング・ポイント・デプレッサント，ゲル・シーラー，ポリアクリルアミド・アブソーベント，コーン・スターチ・バインダー・ミネラル・オイル・アンド・プラスチサイザーズ，デューラビリテイ，エフィカシー（Microwavable Heat Releasing and Absorbing Compositions and Container, Pliable Gel Comprising Humectant, Freezing Point Depressant, Gel Sealer, Polyacrylamide Absorbent, Corn Starch Binder, Mineral Oil and Plasticizers, Durability, Efficacy）」を発明の名称とする米国特許第５，５１３，６２９号は一定の高い沸点を有していて、それゆえ、一定のマイクロ波オーブンの中における加熱または一定の冷却装置の中における冷却および一定のホット−アンド−クール・パック等のような適当な容器またはビニル・パッケージの中における配置に適しているが、人間の消費または使用に適していない種々の組成物を記載している。
【０００９】
しかしながら、上記の組成物はいずれも実際に「温かく（warm）」、あるいは、その製品の周囲温度またはその周囲環境よりも比較的に高い温度である。
【００１０】
また、「メソッド・オブ・トリーティング・スキン・アンド・ヘア・ウィズ・ア・セルフ・ヒーテド・コスメチック，オーガニック・ボロン−オキシジェン−ボロン・コンパウンズ（Method of Treating Skin and Hair with a Self Heated Cosmetic, Organic Boron-Oxygen-Boron Compounds）」を発明の名称とする米国特許第４，１１０，４２６号は種々のシェービング・クリーム等のような非水性の組成物を記載しており、これらはトリエトキシボロキシン等のような少なくとも１個のホウ素−酸素−ホウ素結合を含む一定の化合物をその内部に含むことにより自己発熱性を賦与されている。このホウ素含有化合物は水またはその他のプロトン性の物質により発熱的に反応して温度を高める。このような組成物は人間の生殖器系に対する種々のホウ素含有化合物の潜在的な毒性のために膣または口内における使用に適していない（フェイル，ＰＡ（Fail PA）他，ジェネラル・リプロダクティブ・ディベロプメンタル・アンド・エンドクリン・トキシティ・オブ・ボロネイテド・コンパウンズ（general, reproductive, developmental, and endocrine toxicity of boronated compounds），リプロダクティブ・トキシコロジー（Reprod toxicol）１２：１，１−１８，１月−２月，１９９８年）。
【００１１】
治療の種々の目的において一定の膜の中を通る物質の輸送を促進するために種々の物理的なエネルギーの形態が利用されている。このようなエネルギーの形態は電気、超音波および熱エネルギー（例えば、熱補助型の薬物配給）を含む（サン（Sun）により、「スキン・アブソープション・エンハンスメント・バイ・フィジカル・ミーンズ：ヒート，ウルトラサウンド，アンド・エレクトリシティ（Skin Absorption Enhancement by Physical Means: Heat, Ultrasound, and Electricity）」，トランスダーマル・アンド・トピカル・ドラッグ・デリバリー・システムズ（Transdermal and Topical Drug Delivery Systems），インターファーム・プレス，インコーポレイテッド（Interpharm Press, Inc.），１９９７年，ｐ．３２７−３５５において概説されている）。一定の薬物配給システムまたは配合物、ならびに皮膚または粘膜の種々の組織の局所的な加熱処理は種々の薬物分子の熱力学的なエネルギーおよび膜の透過性を高めて一定のバリア膜の中を通る薬物の移動を容易にするだけでなく、その組織内の血液循環を改善して薬物の局所的な組織からの全身の循環系の中への除去を促進する。これらの両方の過程はその薬物の一定の促進された吸収をもたらす。さらに、実験的な証拠により、低レベルの加熱処理（すなわち、約４２℃以下の一定の組織温度）が有意義に経皮的な薬物吸収を改善することが立証されている。
【００１２】
また、米国特許第５，６５８，５８３号は改善された種々の薬剤の皮膚における浸透のための一定の熱発生用の装置を記載している。この装置は一定の細い薬物配合物の貯蔵器および一定の非浸透性の壁部により分離されている一定の酸化反応の熱発生用のチャンバーを含む。さらに、上記薬物配合物の貯蔵器は種々の薬剤を含有している所定量の一定の配合物を収容している。また、上記熱発生用／温度調整用のチャンバーは炭素、イオン、水および／または空気中の酸素との接触時に活性化する塩により構成されている一定の熱発生用の媒体を含む。しかしながら、このような一定の複雑な加熱装置は明らか安全性の問題により膣または口腔内における使用に適していない。
【００１３】
局所的に供給される熱（一定の腹部加熱用のパッチ等）はまた立証されている効果を伴って月経困難症または月経痙攣症を治療するためにも使用されている（アキン，ＭＤ（Akin MD）他，コンテイニュアス・ロー−レベル・トピカル・ヒート・イン・ザ・トリートメント・オブ・ディスメノレア（Continuous low-level topical heat in the treatment of dysmenorrhea），オブステット・ジネコロジー（Obstet Gynecol），９７：３，３４３−９，３月，２００１年）。
【００１４】
また、米国特許第６，０１９，７８２号は腹部の皮膚に適用する場合に月経痛を軽減することを目的としている一定の酸化反応による熱の発生を伴う携帯用の熱式のボディ・パッドを記載している。また、腹部の加熱に基づく月経困難症の治療のために米国の市場において一定の商業製品であるプロクター・アンド・ギャンブル社（Procter & Gamble）（シンシナティ、オハイオ州）により製造されているサーマケア（ThermaCare）（登録商標）と言う空気活性化型ヒートラップの月経痙攣軽減用のパッチが現在において存在している。しかしながら、月経困難症を治療するための内部における局在化した加熱処理の製品または文献は全く存在していない。
【００１５】
発明の概要
本発明の組成物および方法は無毒性で無刺激性であり、皮膚または粘膜に接触するように設計されている個人用の潤滑剤として使用できる種々の加温用の潤滑剤組成物に関連している。水と混合されると、この本発明の組成物は温度が上昇するか温かさを発生する。このことはこれらの組成物が適用される種々の組織における一定の鎮静作用を有している。
【００１６】
本発明の組成物は皮膚または種々の粘膜、好ましくは膣または口内の粘膜に対して適用できる。また、本発明の組成物は好ましくは実質的に無水であり、好ましくは少なくとも１種類の多価アルコールを含有している。
【００１７】
本発明者は、本発明の組成物の中に含まれている多価アルコールが水または人間の体内の水分に接触する時に、これらの多価アルコールが周囲の水分子と反応して温度の一定の上昇を生じるか温かさを発生して、これらの組成物が適用される組織において一定の鎮静作用を有すると理論付けている。
【００１８】
予想外に、さらに、種々の組成物中における多価アルコールが粘膜に対して刺激性であると言う一般的な概念に反して、このような多価アルコールを含有している本発明の組成物は無刺激性であることが分かっている。実際に、これらの組成物は皮膚および種々の粘膜に対して極めて穏やかである。また、本発明の組成物は口内の粘膜に適用される場合に鎮静作用を有しており、口およびのどの軽症の刺激を軽減するように機能できる。
【００１９】
また、本発明の組成物における種々の多価アルコールの組み合わせ物は種々の抗真菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、鎮静薬、抗炎症性ステロイド、避妊薬、局所麻酔薬、ホルモン等を含むがこれらに限定されない他の場合において不溶性の種々の薬物を可溶化するための一定のビヒクルとして使用することも可能である。
【００２０】
本発明の組成物はまた一定の断熱性の物質も含むことが好ましく、この物質は本発明の組成物が皮膚または粘膜に供給された後にその組成物内の熱を維持することにより温度の増加を保つように機能する。さらに好ましくは、蜂蜜が一定の断熱性の物質として利用できる。
【００２１】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の組成物は実質的に無水であり、好ましくは約２０％よりも少ない水を含有しており、さらに好ましくは約５％よりも少ない水を含有しており、最も好ましくは約３％よりも少ない水を含有している。好ましくは、本発明の組成物は少なくとも１種類の多価アルコールを含有しており、さらに好ましくは２種類の多価アルコールを含有している。さらに、好ましくは、本発明の組成物における多価アルコールの部分は種々のアルキレン・グリコール等のような１種類以上の多価アルコールおよび以下の群、すなわち、グリセリン、プロピレン・グリコール、ブチレン・グリコール、ヘキサレン・グリコールまたは種々の分子量のポリエチレン・グリコール等および／またはこれらの組み合わせ物から選択される別の物質を含む。さらに好ましくは、本発明の組成物は一定のポリエチレン・グリコールを含有しており、最も好ましくは、このポリエチレン・グリコールは以下の群、すなわち、ポリエチレン・グリコール４００またはポリエチレン・グリコール３００から選択できる。さらに、本発明の組成物はこの組成物の約８０重量％乃至約９８重量％の一定の量で種々の多価アルコールを含有している必要がある。
【００２２】
本発明の組成物は好ましくは一定の断熱性の物質も含有している。さらに好ましくは、この断熱性の物質は蜂蜜またはイソプロピル・アルコールおよびミリスチン酸またはパルミチン酸等のような飽和した高分子量の種々の脂肪酸のエステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルにする必要がある。さらに、この断熱性の物質は上記組成物の約１重量％乃至約５重量％の一定の量で本発明の組成物中において存在している必要がある。
【００２３】
本発明の組成物は予想外に自己保存性であり、一定の保存剤を必要としなくてもよい。しかしながら、微生物の増殖に対して一定の付加的な保証を与えるために一定の保存剤を加えることも可能である。このような保存剤は以下の物質、すなわち、メチルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、没食子酸、プロピルパラベン等の内の１種類以上を含むがこれらに限定されない当該技術分野における熟練者において知られている種々の保存剤から選択できる。さらに、この保存剤は本発明の組成物の約０．０１重量％乃至約０．７５重量％の一定の量で本発明の組成物の中に存在できる。
【００２４】
本発明の組成物は好ましくは一定のエステルを含むこともできる。さらに好ましくは、このエステルは一定の脂肪酸エステルである。最も好ましくは、このエステルはステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピル等を含むことができるがこれらに限定されない。なお、最も好ましくは、このエステルはミリスチン酸イソプロピルである。
【００２５】
本発明の組成物は１種類以上の水溶性のセルロース誘導型ポリマー、ゴム、キトサン等を含有できる。上記のようなポリマーは本発明の組成物の粘度および生体付着性を賦与する。好ましくは、上記のようなセルロース誘導型のポリマーはヒドロキシアルキルセルロースの種々のポリマーである。さらに好ましくは、このヒドロキシアルキルセルロース・ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースまたはデラウエア州、ウィルミントンのヘルクレス・インコーポレイテッド社（Hercules Incorporated）から市場において入手可能なクルセル（Klucel）（登録商標）である。
【００２６】
本発明の組成物において使用する上記の多価アルコールは加温性および熱発生性の物質として有用であると理論付けられている。また、蜂蜜は一定の断熱性の物質として機能して、上記の組成物が過度に冷温にならないように保護する。また、上記エステルは好ましくは一定の脂肪酸エステルであり、一定の軟化剤および潤滑剤として機能する。また、上記セルロース・ポリマーは一定の粘度増加剤として有用である。本発明の組成物はこれらが使用者の種々の組織、特に口内および膣の粘膜を、一定の冷温の感覚を伝えることなく、潤滑にして加温および鎮静することにおいて特異的である。さらに、これらの組成物は滑らかで潤滑性である。
【００２７】
本発明の組成物はその特定の目的用途に応じて一定の液体、半固体、または固体にすることができる。また、本発明の組成物は軟質または硬質の種々のゼラチン・カプセル、坐薬に配合することができ、種々の布地またはポリマーに含浸することも可能である。
【００２８】
本発明の組成物は一定の温かさの感覚を伝える個人用の潤滑剤として使用できる。この本発明の組成物により発生される温かさの感覚はこれらの組成物が供給される皮膚または種々の粘膜を鎮静することである。また、本発明の組成物は一定の甘くて快い味覚も有しており、この味覚はこれらの組成物が口内において用いられる場合に特に有益的である。
【００２９】
本発明の組成物はまた種々の個人用の湿潤化剤としても使用することができ、これらは膣または口内の粘膜に供給される場合に一定の温かさの感覚を伝える。
【００３０】
本発明の組成物はまた種々のホルモン、抗菌剤または抗真菌剤等を含むがこれらに限定されない薬剤またはその他の治療剤を種々の生体膜に配給するための一定のビヒクルとして使用することもできる。これらの抗真菌剤は好ましくはミコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、サペルコナゾール、イトラコナゾール、ブタコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、フルコナゾールおよびケトコナゾール、ベリコナゾール、フェンチコナゾール、セルタコナゾール、ポサコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、エルビオール、ボルコナゾール、イソコナゾール、フルトリマゾール、チオコナゾールおよびこれらの薬剤として許容可能な塩類等を含むがこれらに限定されない種々のアゾールまたはイミダゾールである。また、別の抗真菌剤は一定のアリルアミンまたはテルナフィン、ナフチフィン、アモロルフィン、ブテナフィン、シクロピロクス、グリセオフルビン、ウンデシクレン酸（undecyclenic acid）、ハロプロジン、トルナフテート、ナイスタチン、ヨウ素、リロピロクス、ベイ（ＢＡＹ）１０８８８８、プルプロマイシンおよびこれらの薬剤として許容可能な塩類を含むがこれらに限定されない別の化学的な系統群からの１種類を含むことができる。
【００３１】
本発明の別の実施形態は１種類以上の抗生物質を含有している陰門膣の用途のための組成物である。この抗生物質はメトロニダゾール、クリンダマイシン、チニダゾール、オルニダゾール、セクニダゾール、レファキシミン、トロスペクトマイシン、プルプロマイシン、およびこれらの薬剤として許容可能な塩類等を含むがこれらに限定されない群から選択できる。
【００３２】
本発明の組成物の別の実施形態は１種類以上の抗ウイルス剤を含有している陰門膣の用途のための組成物を含む。この抗ウイルス剤は好ましくは種々の免疫調節薬、さらに好ましくはイミキモド（imiquimod）、その種々の誘導体、ポドフィロックス、ポドフィリン、インターフェロン・アルファ、レチコロス（reticolos）、シドフォビル、ノノキシノール−９およびこれらの薬剤として許容可能な塩類等を含むことができるがこれらに限定されない。
【００３３】
本発明の組成物のさらに別の実施形態は１種類以上の殺精子薬を含有している組成物である。これらの殺精子薬は好ましくはノノキシノール−９、オクトキシノール−９、ドデカエチレングリコール・モノラウレート、ラウレス１０Ｓ、メトキシポリオキシエチレングリコール５５０ラウレート等を含むことができるがこれらに限定されない。
【００３４】
本発明の組成物のさらに別の実施形態は種々の抗菌剤を含有している組成物である。これらの抗菌剤は好ましくはクロロヘキシジン・グルコネート、ポリスチレン・スルホン酸ナトリウム、セルロール硫酸ナトリウム、マイクロメートルおよびマイクロメートル以下の大きさの銀粒子、種々の銀の塩類およびその他の当業界において知られている抗菌性の物質を含むことができるがこれらに限定されない。
【００３５】
本発明の組成物のさらに別の実施形態は種々の局所麻酔薬を含有できる組成物である。これらの局所麻酔薬は好ましくはベンゾカイン、リドカイン、ジブカイン、ベンジル・アルコール、樟脳、レゾルシノール、メントールおよび塩酸ジフェニルヒドラミン等を含むことができるがこれらに限定されない。
【００３６】
本発明の組成物はまたアロエ、アメリカマンサク、カミルレ、水素添加ダイズ油およびコロイド状オートミール、ビタミンＡ、ＤまたはＥ等のような種々のビタミンおよびヒドロコルチゾン・アセテート等のような種々のコルチコステロイド等の種々の植物抽出物も含むことができる。
【００３７】
本発明の組成物および方法の別の実施形態は膣萎縮症を伴う女性等のようなエストロゲンの補充を必要としている女性におけるエストロゲン分泌の減少を治療するために１種類以上のホルモンを含有している陰門膣の用途のための種々の組成物を含む。これらのホルモンは好ましくはエストラジオール、エストラジオール・ベンゾエート、エストラジオール・シピオネート、エストラジオール・ジプロピオネート、エストラジオール・エナンテート、抱合卵胞ホルモン、エストリオール、エストロン、硫酸エストロン、エチニル・エストラジオール、エストロフレート、キネストロールおよびメストラノールから成る群から選択されるエストロゲンを含むことができるがこれらに限定されない。
【００３８】
本発明の組成物および方法の別の実施形態は月経困難症または月経痙攣症を治療するために１種類以上の鎮痛薬および／または非ステロイド系の抗炎症剤を含有している陰門膣の用途のための種々の組成物を含む。これらの鎮痛薬および非ステロイド系の抗炎症剤は好ましくはアスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、ブロムフェナク、フェナメート、スリンダク、ナブメトン、ケトロラク、およびナプロキセン等を含むことができるがこれらに限定されない。
【００３９】
本発明組成物および方法のさらに別の実施形態は口内および陰門膣またはその他の粘膜における用途のための組成物を含み、この実施形態はその組成物の中における種々の多価アルコールおよび粘膜における水分の相互作用およびその後に放出される熱によりこれらの組成物および粘膜組織の温度を高めることによりその粘膜の中に供給されている組成物からの種々の活性物質の吸収を促進する一定の方法に関連している。
【００４０】
本発明の組成物のさらに別の実施形態は陰門膣の用途のための組成物を含み、膣内の加温または加熱により月経困難症を予防および／または治療するための種々の組成物および方法に関連している。好ましくは、これらの組成物は膣内の領域を好ましくは約３７℃乃至約４２℃、さらに好ましくは約３８℃乃至約４１℃の一定の温度に加熱する。このような方法において使用するための本発明の組成物は月経困難症の治療のための種々の鎮痛薬および非ステロイド系の抗炎症剤等のような種々の活性物質を随意的に含有できる。本発明の組成物は一定のアプリケータにより膣の中に直接的に投与することができ、あるいは、膣内において適用するためのタンポン等のような膣用の装置の中に含浸できる。
【００４１】
本発明の組成物は一定のタンポンの被膜として製造するか、吸収性のタンポン材料の全体に分散するか、一定のタンポンの芯として内部に封入することができる。上記の月経困難症を予防および／または治療するための加温用タンポンのための本発明の組成物は好ましくはカルボワックス・セントリー・ＰＥＧ３００ＮＦ（CARBOWAX SENTRY PEG 300 NF）、カルボワックス・セントリー・ＰＥＧ４００ＮＦ、カルボワックス・セントリー・ＰＥＧ６００ＮＦ、カルボワックス・セントリー・ＰＥＧ９００ＮＦ、カルボワックス・セントリー・ＰＥＧ１０００ＮＦ、カルボワックス・セントリー・ＰＥＧ１４５０ＮＦ、カルボワックス・セントリー・ＰＥＧ３５００ＮＦ、カルボワックス・セントリー・ＰＥＧ４０００ＮＦ、カルボワックス・セントリー・ＰＥＧ４６００ＮＦ、およびカルボワックス・セントリー・ＰＥＧ８０００ＮＦを商品名としてザ・ダウ・ケミカル・カンパニー社（The Dow Chemical Company）（ミッドランド、ミシガン州）により製造されている種々の分子量のポリエチレン・グリコールの一定の混合物を含む。さらに、上記の月経困難症の予防および治療のための本発明の組成物は１種類以上の水溶性のセルロース誘導型のポリマーおよびゴムを含有することができ、これらのポリマーおよびゴムはグリセリン、プロピレン・グリコールおよびポリエチレン・グリコール等のような種々の多価アルコールの周囲にゲルを形成することにより、これらの多価アルコールの溶解を抑えて、溶媒和の熱の放出を長期化し、その上昇温度を好ましい温度範囲内に調整する。
【００４２】
本発明はまた、実施例１において説明されているエピダーム（EpiDerm）（商標）スキン・モデル・アッセイを用いて、皮膚または粘膜の細胞に適用される種々の組成物等のような特定の種々の供給源により生じる刺激の相対的な量を決定および比較する一定の方法にも関連している。以下の実施例１は本発明の方法の使用例を示している。
【００４３】
実施例１：種々の潤滑剤の刺激を試験するためのエピダーム（EpiDerm）（商標）スキン・モデル・アッセイ
エピダーム（EpiDerm）（商標）スキン・モデル・アッセイとして指定されている方法は標的細胞として人間の皮膚からの上皮細胞を使用し、マットテック・コーポレーション社（MatTek Corporation）から市場において入手可能である。このアッセイはベリッジ，Ｍ．Ｖ．（Berridge, M. V.）他，（１９９６年），ザ・バイオケミカル・アンド・セルラー・ベイシス・オブ・セル・プロリファレーション・アッセイズ・ザット・ユース・テトラゾリウム・ソルツ（The Biochemical and Cellular Basis of Cell Proliferation Assays That Use Tetrazolium Salts），バイオケミカ（Biochemica），４巻，ｐ．１４−１９において記載されている。それぞれの試験材料は上皮細胞の培養表面に直接的に供給される。また、この試験は種々の試験材料の毒性を決定するためにこれまでに用いられていない。この試験材料の毒性は相対的な組織の生存可能性対時間に基づいて評価されている。実際の組織の生存可能性は対照および試験物品の処理した培養物中におけるＭＴＴのＮＡＤ（Ｐ）Ｈ−依存性ミクロソーム酵素の減少により決定されている。このアッセイにおいて用いた陰性の対照は脱イオン水であり、陽性の対照はトリトンＸ−１００である。曝露したそれぞれの細胞培養物を４，８，１６および２４時間にわたりそれぞれインキュベートしてＭＴＴの減少についてアッセイした。これらのデータが相対的な生存率（相対的なＭＴＴの減少率）対曝露時間の形態で図１乃至図４において以下に示されている。また、このアッセイにおける相対的な刺激が２４時間の一定期間にわたる表皮細胞の生存率により表現されている。この結果、比較的に高い相対的な生存率を有する製品は毒性が比較的に低く、刺激性が低いが、比較的に低い生存率を有する製品は毒性または刺激性が比較的に高い。
【００４４】
図１乃至図４は表皮モデルのバイオアッセイの結果をそれぞれまとめている。これらのデータは生存可能な細胞の割合（％）対４時間乃至２４時間の範囲における曝露時間としてプロットされている。図１および図２は本発明の２種類の組成物である組成物１および組成物２の結果をそれぞれ示している。図３は市場において一定の確立されている個人用の潤滑剤であるＫ−Ｙ（K-Y）（登録商標）リキッドの結果を示している。このＫ−Ｙ（K-Y）（登録商標）リキッドは動物および人間の試験および長期間の人間の使用経験において安全で無刺激性であるとして確立されている。このＫ−Ｙ（K-Y）（登録商標）リキッドの結果は２４時間の曝露後において１００．３％の生存可能な細胞を示している（図３）。
【００４５】
本発明の実施例１（図１）および本発明の実施例２（図２）はそれぞれ９１．１％および９６．９％の生存可能な細胞を示している。また、図４は当業界において知られている一定の加温用の組成物の結果をしめしている。この製品はシナモン、チョウジノキ、ジンジャー・クローブおよびオレンジ等の一定の加温の感覚のための植物抽出物を使用している。この結果はこの製品に対する曝露の２４時間後において３７．６％だけの生存可能な細胞を示している。このことはこのような組成物が皮膚および種々の粘膜に対して刺激性になることを示している。一方、それぞれ９１．１％および９６．９％の生存可能な細胞を伴う本発明の組成物１および２は実際に無刺激性である。また、陽性の対照（トリトンＸ−１００）は８時間の間隔において２２．４％だけの生存可能な細胞を有していた。
【００４６】
実施例２：温かさの発生
本発明の組成物は無水であり、１種類以上の多価アルコールを含有している。水と混合すると、これらの本発明の組成物において用いられている多価アルコールがこれらの組成物が供給される組織において一定の鎮静作用を有する一定の温度上昇を生じる。実際の使用において、本発明の組成物は膣または口内の粘膜の水分に対して相互作用することにより、温度を高めるか温かさの感覚を生じる。
【００４７】
以下の表１においてまとめられている上記の「温かさの発生（generation of warmth）」のデータは本発明の組成物１および組成物１における成分のそれぞれの２０ｍｌを２０ｍｌの水と混同することにより得られている。これらの製品の温度および水の温度が水をその製品に対して加えるまえにそれぞれ記録されている。さらに、水の添加後に、その混合物が２分間にわたり混合されて、その実際の温度が記録されている。グリセリン、プロピレン・グリコールおよび蜂蜜は組成物１の成分である。表１から、水と混合されるとその混合物の温度がグリセリンの場合に９．０°Ｆ、プロピレン・グリコールの場合に１３．５°Ｆ、ポリエチレン・グリコール４００の場合に１７．０°Ｆおよび本発明の実施例１の組成物の場合に１２．５°Ｆだけそれぞれ上昇することが明らかである。さらに、組成物１におけるそれぞれの個々の成分の温度における上昇および％（重量／重量）の量に基づくこの組成物について計算した温度上昇は１０．８７５°Ｆであった。また、この組成物１の場合の実際の記録されている温度上昇は１２．５°Ｆであるので、予測された温度よりも１．６２５°Ｆだけ高く、このことはそれぞれの成分の組み合わせにより生じている予想外の温度上昇が存在していることを示している。
【表１】
2005530747.tif 000003
【００４８】
計算された温度の上昇：それぞれの組成物による予測される温度の上昇を決定するために、その組成物におけるそれぞれの成分の割合をその成分の単独により発生する温度上昇と掛け合わせることによりその温度上昇に対する予測される寄与を得ている。さらに、これらの値を一緒に加えてその合計の予測される温度上昇を計算している。その後、これらの値をそれぞれの組成物により生じた実際の温度上昇と比較している。例えば、上記の表中の「Ｋ−Ｙウォーム（K-Y Warm）（登録商標）」組成物により生じる計算された温度上昇が以下のように求められて実際の温度上昇と比較されることによりその組成物の温かさの予想外に高い発生が決定されている。
プロピレン・グリコール（１３．５の５０％）＝６．７５
グリセリン（９．０の４５％）              ＝４．０５
蜂蜜（１．５の５％）                      ＝０．０７５
合計                                      １０．８７５
差：１２．５−１０．８７５＝１．６２５
【００４９】
実施例３：温かさの発生における含水量の影響
水分または水との接触時において、その溶液の熱が本発明の組成物の加温作用の原因になる。一方、水との偶発的な混合または過剰な水分に対する長期間の曝露により上記製品の加温能力に悪影響が及ぶ可能性があると言う問題が存在している。この実施例に従って、水は以下の表２において概説されているように約１％乃至約１０％で変化しながら本発明の組成物に添加されている。それぞれの内容物は完全に混合されて、それぞれのサンプルは２４時間にわたり室温において放置された後に、温かさの発生が以下のパラグラフにおいて概説されているように決定されている。これらの結果は温度における上昇が加えられた水の量に応じて比例的に減少しているが、約１０％の水の添加において８．５°Ｆの温度上昇が依然として存在していることを示している。
【表２】
2005530747.tif 000004
【００５０】
実施例４：人間の使用における温かさの知覚
２４６人の被験者により人間の使用の調査を行なった。この調査により得られたデータが以下の表３においてまとめられている。それぞれの被験者は本発明の組成物を使用するように要求されている。さらに、彼らは製品を使用している間に、以下のような、温かさの知覚に関する３種類の質問により尋ねられている。
１．接触時に温かいですか？
２．温かく感じますか？
３．冷たく感じなかったですか？
【００５１】
さらに、それぞれの被験者は優れている、極めて良い、良い、まずまずである、不十分である、としてそれぞれの応答を記録するように要求されている。この内の肯定的な応答が以下の表３においてまとめられている。
【表３】
2005530747.tif 000005
【００５２】
上記の表３において記載されているように、被験者の８１．６４％が上記の製品が「接触時に温かい」と言う肯定的な応答を記録しており、８５．７８％の被験者が上記の製品が「温かく感じる」と感じており、９４．５３％の被験者が上記の製品が「冷たく感じない」と記録している。
【００５３】
実施例４：潤滑性の比較
アーマド（Ahmad）他は本明細書に参考文献として含まれる米国特許第６，１３９，８４８号において当業界において知られている種々の個人用の潤滑剤の潤滑性を試験するための一定の方法を記載している。この記載されている試験方法において、種々の販売されている個人用の潤滑剤の潤滑性が３００秒（５分）の一定期間にわたり決定されている。この特許において開示されている潤滑性は上記のＫ−Ｙリキッド（K-Y Liquid）（登録商標）が一定の比較的に高い潤滑性を有していて、種々の競合製品よりも３００秒の試験期間の間において比較的に長く持続していることを示している。この米国特許第６，１３９，８４８号において記載されている潤滑性のデータはその実験における「押し出し（push）」の段階において一定の負（−）の徴候が見られ、「引き込み（pull）」の段階において一定の正（＋）の徴候が見られる。さらに、本発明の組成物が上記米国特許第６，１２９，８４８号において記載されている潤滑性の試験により試験されている。しかしながら、この試験の持続時間は１６分（９６０秒）まで有効に延長されて、そのデータは負（−）の徴候を排除するために「曲線に適合する（curve-fit）」ように処理されている。この本発明の組成物１についての潤滑性のデータは図５において上記Ｋ−Ｙリキッド（K-Y Liquid）（登録商標）についてのデータに比較されている。この結果、このデータは本発明の組成物１がＫ−Ｙリキッド（K-Y Liquid）（登録商標）に比して一定の高い潤滑性を有していること、およびこの組成物１が１６分（９６０秒）の一定の延長された期間にわたり高い潤滑性を維持していて、それゆえ、比較的に長く持続していることを示している。
【００５４】
実施例５乃至９
本発明の組成物
本発明の以下の組成物を以下のようにして作成した。先ず、プロピレン・グリコールおよびグリセリンを混合した。その後、一定の保存剤および断熱性の物質を同一の容器内において上記の混合物に加えた。次に、この混合物を約３５℃乃至約４５℃まで加熱して保存剤を完全に溶かした。その後、この混合物を冷却した。
【００５５】
組成物１：
プロピレン・グリコール    ５０．００％
グリセリン                ４５．００％
蜂蜜                        ５．００％
【００５６】
組成物２：
プロピレン・グリコール    ５０．００％
グリセリン                ２０．００％
ミリスチン酸イソプロピル  ２７．００％
ポリソルベート６０          ３．００％
【００５７】
組成物３：
プロピレン・グリコール    ９５．００％
蜂蜜                        ５．００％
【００５８】
組成物４：
プロピレン・グリコール    ５０．００％
グリセリン                ２０．００％
ミリスチン酸イソプロピル  ２９．５０％
クルセルＨＦ                ０．５０％
【００５９】
組成物５：
プロピレン・グリコール    ９９．５０％
クルセルＨＦ                ０．５０％
【００６０】
組成物６：
プロピレン・グリコール    ４９．８０％
グリセリン                ４５．００％
蜂蜜                        ５．００％
保存剤                      ０．２０％
【００６１】
組成物７：
硝酸ミコナゾール            ２．００％
プロピレン・グリコール    ４９．８０％
グリセリン                ４３．００％
蜂蜜                        ５．００％
保存剤                      ０．２０％
【００６２】
組成物８：
フルコナゾール              ２．００％
プロピレン・グリコール    ４９．８０％
グリセリン                ４３．００％
蜂蜜                        ５．００％
保存剤                      ０．２０％
【００６３】
組成物９：
メトロニダゾール            ３．００％
プロピレン・グリコール    ４９．８０％
グリセリン                ４２．００％
蜂蜜                        ５．００％
保存剤                      ０．２０％
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】実施例１の組成物を使用している生活可能な表皮細胞の存在率（％）対曝露時間を示しているグラフである。
【図２】実施例２の組成物を使用している生活可能な表皮細胞の存在率（％）対曝露時間を示しているグラフである。
【図３】一定の最高技術水準の無刺激性の製品（Ｋ−Ｙリキッド（K-Y Liquid）（登録商標））を使用している生活可能な表皮細胞の存在率（％）対曝露時間を示しているグラフである。
【図４】一定の最高技術水準の加温性の製品（プロセンシュアル（Prosensual）（登録商標））を使用している生活可能な表皮細胞の存在率（％）対曝露時間を示しているグラフである。
【図５】実施例１の組成物および市場における３種類の最先端の個人用潤滑剤の潤滑性対時間（秒）を比較しているグラフである。
【図１】
2005530747.tif 000006
【図２】
2005530747.tif 000007
【図３】
2005530747.tif 000008
【図４】
2005530747.tif 000009
【図５】
2005530747.tif 000010
【国際調査報告】
2005530747.tif 000011
2005530747.tif 000012
2005530747.tif 000013
2005530747.tif 000014