(57)【要約】本発明により、結晶粒子、特に吸入療法に好適な医薬物質または担体物質の粒子の調製方法、さらにはそのような粒子を調製するための装置が提供される。
2005525216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の結晶粒子の調製方法であって、超音波放射が存在している連続フローセル中で、物質の液体溶媒中の流動溶液と、該物質に対する流動液体逆溶媒とを混合すること、および、その結果として得られる生成した結晶粒子を回収すること、を含んでなる物質の結晶粒子の調製方法において、前記溶液および逆溶媒を平行接触流れで前記連続フローセルの中に送達することを特徴とする上記方法。
【請求項２】
次の(i)〜(vi)を有してなる、物質の結晶粒子を調製するための装置。
(i) 液体溶媒に溶解された該物質溶液の第１の貯槽；
(ii) 該物質に対する液体逆溶媒の第２の貯槽；
(iii) 第１および第２の流入口、および流出口を有している混合室；
(iv) 第１および第２の貯槽の内容物を独立制御の流量でそれぞれ第１および第２の流入口を経て混合室に送達するための手段であって、その第１および第２の流入口が、第１および第２の貯槽の内容物が平行接触流れで混合室の中に送達されるように配向している手段；
(v) 第１の流入口の近傍に配置された超音波放射発生源；
(vi) 流出口で混合室から排出される液体に懸濁している粒子を回収するための手段。
【請求項３】
前記液体逆溶媒が前記液体溶媒と混和性である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記液体逆溶媒が前記液体溶媒と混和性である請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記第１および第２の流入口が、液体が混合室中の液体本体の中に流出するようフローセルの中に突き出ている請求項２または４に記載の装置。
【請求項６】
前記第１および第２の流入口からの流出液が前記超音波放射発生源に向かって向けられている請求項２、４および５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記第１および第２の流入口が、それぞれの流入口から流出する液体の流れがその流れの１つの側面に沿って接触するよう互いに隣接している請求項２または４〜６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記第１および第２の流入口が、一方の流入口が他方の流入口を完全に囲むように同軸的に配置されている請求項２または４〜６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
前記内側流入口が第１の流入口（すなわち、物質の溶媒溶液のための流入口）である請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
さらに、前記第１および第２の流入口を経て混合室に送達される液体を混合するための手段を有してなる請求項２または４〜９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記混合手段がスタラーを有している請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記第１および第２の貯槽の内容物を独立制御の流量でそれぞれ第１および第２の流入口を経て混合室に送達するための手段が１つ以上のポンプを有している請求項２または４〜１１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１３】
前記流出口が、混合室中の液体が混合室中の低い地点から高い地点に流れてから出て行くように混合室の流入口より上に配置されている請求項２または４〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
前記混合室のX-断面が実質的に円形である請求項２または４〜１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
前記流出口で混合室から排出される液体に懸濁している粒子を回収するための手段がフィルターを有している請求項２または４〜１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
次の(i)〜(iii)を含んでなる、請求項２または４〜１５のいずれか１項に記載の装置を用いた請求項１または３に記載の方法。
(i) 第１および第２の貯槽の内容物を独立制御の流量でそれぞれ第１および第２の流入口を経て混合室に送達すること；
(ii) 前記流入口の近辺に超音波放射を供給すること；
(iii) 前記流出口で混合室から排出される液体に懸濁している結晶粒子を回収すること。
【請求項１７】
前記物質が、吸入療法に好適な医薬物質または担体物質である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記物質が、フルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、サルブタモールまたはこれらのエステル、塩もしくは溶媒和物である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記物質がラクトースである請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記物質がプロピオン酸フルチカゾンである請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記物質がキシナホ酸サルメテロールである請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記物質が混合物である請求項１、３、１６または１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記物質が、プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロールの混合物である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒がアセトンであり、前記逆溶媒が水である請求項２０または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒がメタノールであり、前記逆溶媒が水である請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記物質が塩酸ナラトリプタンである請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１、３または１６〜２６のいずれか１項に記載の方法により得ることができる粒子の集団。
【請求項２８】
請求項２７に記載の粒子の集団を含んでいる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶粒子、詳細には粒子径分布が画定された粒子、特に吸入療法に好適な径を有する治療的に有用な物質または担体物質の粒子を調製するための新規な装置に関する。またこれを調製するための方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
多くの生成物、特に医薬生成物の工業的製造方法では、画定された粒子径分布をもつ純粋物質の調製が必要とされる。純粋物質は多くの場合純度の低いものの溶液から結晶化により調製される。結晶化が比較的ゆっくり（例えば数時間かけて）進む場合、多くの場合不均一な形状でしかも比較的大きな径の結晶が成長する。
【０００３】
吸入療法の分野では、治療に適する分子は一般に「吸入に好適な」粒子径のものが望まれており、前記用語は、一般に1〜10μm、特に1〜5μm、詳細には1〜3μmの空力学直径を意味するととられている。吸入治療用製剤のための担体分子（例えばラクトース）は、それらがこれら活性成分と同じ程度に上部呼吸気道の中に侵入していかないように著しく大きな空力学直径のものが典型的に望まれており、100〜150μmの空力学直径が適切であると一般に考えられている。しかしこれは一般論であって、一部の目的には、前記担体には、もっと小さい粒径のもので、治療用物質のそれと同じくらいのものを使用するのが好ましい場合もある。
【０００４】
吸入の分野以外では、結晶癖および結晶径の改変は、例えば流動特性、溶解速度、バイオアベイラビリティなどの医薬特性および生物学的特性を調節および至適化する上での貴重な手段である。
【０００５】
吸入療法用の、所望の粒子径をもつ粒子は、一般に粉砕または微細化により調製される。これらの方法により、採用される正確な条件にもよるが、適切な径の粒子を有している分画を含む粒子分布をつくることが可能である。粉砕は、上記した大きな径の粒子を調製するのに好適であり、微細化は上記した小さい径の粒子に好適である。しかしながら、粉砕法および微細化法に関してはいくつかの欠点があり、例えば、所望の粒子径を有している分画が相対的に小さい場合があること、所望されているよりも細かい粒子（これは、例えばそれがバイオアベイラビリティに影響を与える場合、有害であり得る）の大きな分画がつくられる場合があること、生成物のロスが一般に大きい（例えば、機械をコーティングしてしまうことにより）場合があることなどである。微細化生成物のもう１つの物性は、生成した粒子の表面が一般に実質的に非晶質（すなわち、結晶化度が低い）であることである。この非晶質領域が結晶質状態に変わる傾向がある場合は、これは望ましくないものであり得る。さらに微細化生成物または粉砕生成物は、結晶質生成物よりも水分を取り込み易い可能性がある。微細化法および粉砕法はまた、それらが比較的エネルギー消費型であること、粉塵爆発の危険性を避けるための防爆やその他の対策を必要とすることなどの欠点を有する。
【０００６】
急速析出（例えば、溶液を逆溶媒で薄めることにより）は、もしうまくいけば適切な径の結晶粒子を生じる可能性があるが、この方法は周知のとおり、コントロールするのが難しく、製薬産業、特に吸入用生成物との関係において、広く受け入れられるには至っていない。
【０００７】
有機物質の精製において、結晶化の効果を大きくするために、超音波放射を使用することがYurhevich, et al. (1972), Primen. Ul’trazvuka Met. Protsessakh, Mosk. Inst. Stali Splavov 67, 103-106に記載されている。
【０００８】
超音波放射が存在している連続フローセルを用いた結晶粒子の調製方法および装置が、特許出願WO 00/38811（Glaxo Group）に記載されている。
【発明の開示】
【０００９】
本発明者は、結晶粒子を調製するための新規な方法および装置を発明した。
【００１０】
よって本発明の第１の態様により、物質の結晶粒子の調製方法であって、超音波放射が存在している連続フローセル中で、物質の液体溶媒中の流動溶液と、該物質に対する流動液体逆溶媒とを混合すること、および、その結果として得られる生成した結晶粒子を回収すること、を含んでなる物質の結晶粒子の調製方法において、前記溶液および逆溶媒を平行接触流れで前記連続フローセルの中に送達することを特徴とする方法が提供される。
【００１１】
本発明の利点としては、特定の用途において、本方法をほんの比較的短い時間だけ運転することが望まれる場合であっても、それを連続運転できる（溶液および逆溶媒の適度の供給を条件として）という事実が挙げられる。また本方法は基本的には「湿式」方法であるので、乾燥粒子物質に関係する危険性を大きく減じる。本方法のもう１つの特徴は、定常状態において、フローセル混合室中の溶解物質濃度が、析出する物質がさらなる溶液の流入によって置き換えられるので、ほぼ一定のままであることである。これにより本方法を連続的にまた再現性よく運転することが可能となる。本発明者は、本発明の方法が、生成物収率が最大95〜98%で、非常に効率的かつ経済的であり得ることを確認した。
【００１２】
本方法は、WO 00/38811に記載されている利点に対して、本方法がより小さい径の粒子、詳細には低ミクロン領域の粒子、特に2ミクロンより小さい径の粒子をつくることができるという点において利点を有する。
【００１３】
本発明の第２の態様により、次の(i)〜(vi)を有してなる、物質の結晶粒子を調製するための装置が提供される。
【００１４】
(i) 液体溶媒に溶解された該物質溶液の第１の貯槽；
(ii) 該物質に対する液体逆溶媒の第２の貯槽；
(iii) 第１および第２の流入口、および流出口を有している混合室；
(iv) 第１および第２の貯槽の内容物を独立制御の流量でそれぞれ第１および第２の流入口を経て混合室に送達するための手段であって、その第１および第２の流入口が、第１および第２の貯槽の内容物が混合室の中に平行接触流れで送達されるように配向している手段；
(v) 第１の流入口の近傍に配置された超音波放射発生源；
(vi) 流出口で混合室から排出される液体に懸濁している結晶粒子を回収するための手段。
【００１５】
本発明の第１の態様および第２の態様の両方において、好ましくは液体逆溶媒は液体溶媒と混和性である。
【００１６】
好ましくは第１および第２の流入口は、液体が混合室中の液体本体の中に流出するようフローセルの中に突き出ている。
【００１７】
好ましくは第１および第２の流入口からの流出液は、超音波放射発生源に向かって向けられている。
【００１８】
第１の例示的な実施形態では、第１および第２の流入口は、それぞれの流入口から流出する液体の流れが、その流れの１つの側面に沿って接触するよう互いに隣接している。この接触は、流入開口部の物理的寸法に依存し、例えば断面で見た場合、基本的に点接触（２つの流入口が円形開口部を有する場合）であってもよいし、あるいは断面で見た場合、線接触（２つの流入口が四角の断面を有する場合）であってもよい。
【００１９】
第２の例示的な実施形態では、第１および第２の流入口は、一方の流入口が他方の流入口を完全に囲むように同軸的に配置される。この配置における流出する流れは、例えば断面で見た場合、同心円状円形接触をもつことになる。この２つの流入口は必ずしも同心円状に配向している必要はないが、そうであるのが好ましい。さらに、流入開口部は必ずしも円形である必要はないが、そうであるのが好ましい。これらの例示的な実施形態では、好ましくは内側流入口が第１の流入口（すなわち、物質の溶媒溶液のための流入口）である。このような同軸配置は、例えば１本の注入筒をもう１本の内側に配置することで形成し得る。
【００２０】
好ましくは本装置は、第１および第２の流入口を経て混合室に送達される液体を全体混合[bulk mixing]するための手段を有する。この好ましい手段はスタラー(撹拌器)である。最も好ましくはこの混合手段は、非磨り混ぜ式[non-grinding]例えば非磨り混ぜ式マグネチックスタラーまたは懸架型スタラーであるべきである。
【００２１】
望ましくは、撹拌スピードは、混合室に効率的な混合を与えるレベルに設定するが、渦効果および粒子剪断効果を引き起こすものであってはならない。渦効果は、超音波放射供給源により引き起こされるキャビテーションを乱す傾向があるので望ましくない。さらにそれらは、液体による微細化と同様の原理で粒子径減少を引き起こす場合がある。
【００２２】
剪断効果は、アジテーター(撹拌棒)のタイプによって変わり、粒子径および粒子形状の予測可能性を下げる傾向があるので望ましくない。
【００２３】
望ましくは第１および第２の貯槽の内容物を独立制御の流量でそれぞれ第１および第２の流入口を経て混合室に送達するための手段は、１つ以上のポンプを有している。好ましくは第１および第２の貯槽それぞれに、ポンプを設ける。様々なポンプが利用可能であり、本発明の装置に好適である可能性がある。このポンプは、例えば蠕動ポンプであってもよい。基本的に、非パルス駆動のポンプが好ましい。
【００２４】
第１および第２の貯槽の内容物は、対象物質の性質、溶媒、逆溶媒ならびに超音波放射供給源の出力および周波数によって選択されまた最適化されることになるようなある範囲の流量で、混合室に送達し得る。逆溶媒と比較しての溶媒に対する物質の溶解度は特に重要な変数である。この比が低いほど、物質/溶媒溶液と比較しての逆溶媒の流量は低くできる可能性がある。普通逆溶媒の流量は、溶媒溶液のそれを超過すると考えられ、その超過程度は典型的には≧2:1、例えば最大10:1である。例えば、4:1の比はプロピオン酸フルチカゾンに特に好適である。典型的には溶媒溶液の流量は、1〜500mL/分、特には100〜400mL/分の範囲にあると考えられる。逆溶媒の典型的な流量は、1〜2000mL/分、特には300〜1200mL/分の範囲にあると考えられる。逆溶媒の流量が高いほど、より小さい平均径の結晶粒子を生じる傾向がある。
【００２５】
好ましくは本装置の流出口は、混合室中の液体が混合室の低い地点から高い地点に流れてから出て行くように、混合室の流入口より上に配置する。この配置により、混合が最適化され、流入量と流出量が容易にバランスする。
【００２６】
好ましくはこの混合室のX-断面は実質的に円形とする。
【００２７】
流入口に対する流出口の位置は、生成される結晶粒子の径に対して影響があると考えられる。理論により束縛を受けるものではないが、流入口と流出口の間の距離が大きいほど、フローセルにおける粒子の平均滞留時間が長くなり、結晶粒子の成長する時間が長くなると考えられる。容器中で粒子成長が促進される場合、それが、下流で詰まりが起る可能性を減ずるのであれば、これは有利なことであり得る。
【００２８】
好ましくは流出口は、混合室の側面のほぼ半分より上に配置する。
【００２９】
本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の装置には、流入口に対しての異なる高さにいくつかの任意的な流出箇所が設けられる。その結果、この異なる流出口から異なる粒子径の分画を「抜き出す[tapped]」ことが可能である。
【００３０】
混合室は、種々の通常の材料から製造し得るが、これらは好ましくは対象の物質、溶媒または逆溶媒と反応性でないものを選ぶ。混合室は、ベンチスケール調製に好適な大きさであれ、工業的パイロットスケール調製に好適な大きさであれ、あるいは工業的製造スケールに好適な大きさであれ、好適な大きさであればどのような大きさであってもよい。物質処理量は、処理する物質、その濃度、およびその流量によって決まる。とは言え例示のため、いくつかの物質の例証的な処理量を以下の表に掲げる。
【表１】
2005525216.tif 000003
【００３１】
流出口で混合室から排出される液体に懸濁している粒子は、多数ある在来の粒子捕集法、例えば濾過、遠心、凍結乾燥またはスプレー乾燥により回収し得る。
【００３２】
濾過手段に関しては、実に様々な、好適なフィルターが当業者には知られている。フィルターの例には、焼結体（例えばガラス焼結体）、繊維状フィルター（例えば紙製フィルターやニトロセルロース製フィルター）および膜フィルターが挙げられる。本発明者は、有利な濾過構成の１つが、ガラス繊維精密フィルターが２枚のWhatman紙製フィルターに挟まれているもの（例えばWhatman 54フィルター）を使用することであることを確認した。このフィルターの粒子径は、回収される生成物に対して適切であると考えられる。微紛末端における粒子分布を、その微紛がフィルターを通過することを可能とするフィルター径を選ぶことで加減することは可能である。
【００３３】
回収の際、粒子間における望ましくない「橋絡[bridging]」の発生率を下げるためには、フィルターケーキを、対象物質の逆溶媒で十分洗うことで、残留している、溶解させるのに使用した溶媒を流し出すのが好ましいことを本発明者は確認した。好ましくはこの逆溶媒は、本方法で使用するのと同じ逆溶媒とする。
【００３４】
フィルターには、例えば真空および／または熱による乾燥装置を設けてもよい。乾燥を容易にするには、特に逆溶媒が比較的非揮発性である場合（例えば水がそうであるように）、逆溶媒をより揮発性の高い逆溶媒で置き換えるのが有利であると本発明者は考える。置き換えは、第２の逆溶媒をフィルターケーキの上に層状に加えることで行ない得る。多くの物質、特にキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンに対して、最初の逆溶媒が水である場合、水をジイソプロピルエーテル（IPE）で置き換えると、このジイソプロピルエーテルの約80%を真空により除去し、残りの20%を40℃の熱により除去し得るので、特に満足のいくものであることを本発明者は確認した。あるいは、結晶質粒子を流動フィルターベッド上に集め、乾燥を温かい、例えば窒素ガスなどの不活性ガスで行なうこともできる。あるいは、溶液からの対象物質の結晶化が実質的に終わっている系においては、混合室からの流出液をスプレー乾燥装置に供給して溶媒/逆溶媒混合物を蒸発させ、目的粒子を乾燥状態で回収することもできる。
【００３５】
あるいは、混合室から出て来る結晶粒子のスラリーを、先ずクロスフロー濾過装置を通過させることで濃縮し、そのあとスプレー乾燥技術または凍結乾燥技術を用いて単離することもできる。
【００３６】
一般に、使用に供する前に、得られた乾燥生成物を、粗い目の篩で緩く篩をかけて、一次粒子の径減少を起こすことなく柔らかいかたまりを壊すのが望ましい場合がある。
【００３７】
凡そ20kHzより高い超音波周波数が一般に好適であり、20〜25kHzの周波数は特に好適であり、具体的には22kHzである。これらよりも低い周波数は、人間の耳に聴こえる範囲に入る可能性があるので、一般に避けるべきである。混合室の幾何構造によっては、特定の周波数が打ち消し合う傾向にある場合がある。一般にこの現象は、プローブの周波数を少し調節することで避けることができる。典型的な出力/プローブ面積比1〜80 W/cm2における5〜5000W、好ましくは10〜1000W、例えば10〜100 Wの超音波出力が好適であり得（とは言え本発明者は、理論的な上限を知っているものではない）、一般に大きい出力を用いると小さい粒子が得られる。低出力/プローブ面積比、例えば1〜８、特に2〜5W/cm2が好ましい。
【００３８】
超音波放射の供給源は、流入口、特に第１の流入口の十分近くに配置して、混合室中の混合液体にキャビテーションを起こすことで物質粒子析出の誘発を効率良く促進させる。上記したように、好ましくはこの供給源は、第１の流入口のごく近傍に配置して第１および第２の流入口からの流出液をそれに向って向かわせる。供給源は、好ましくは１本の超音波プローブ（あるいはおそらくは２本以上のプローブ）を有している。しかしながら、例えば超音波振動子がパイプの中を通して超音波放射を伝送する場合は、巻き囲み型幾何構造も考えられ得る。超音波放射供給源は、音放射伝送流体（例えばシリコーンオイルまたはオリーブオイル）が入っている保護ジャケット（例えばガラスでできたもの）の中に封入してもよい。好ましくは、流入口および流出口の流出流が向いている領域の超音波プローブの幾何構造は、図３に示すようにネガティブゲインホーンに似たものとする。図３には、通常のタイプの超音波プローブも示されている。
【００３９】
本発明のさらなる態様として本発明者は、次の(i)〜(iii)を含んでなる、本発明の装置を用いた物質の結晶粒子の調製方法を提供する。
【００４０】
(i) 第１および第２の貯槽の内容物を独立制御の流量でそれぞれ第１および第２の流入口を経て混合室に送達すること；
(ii) 前記流入口の近辺に超音波放射を供給すること；
(iii) 前記流出口で混合室から排出される液体に懸濁している結晶粒子を回収すること。
【００４１】
この方法は、吸入療法に好適な医薬物質または担体物質である物質の粒子を調製するのに特に好適である。
【００４２】
吸入療法に好適な医薬物質の例としては以下が挙げられる：例えばコデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルフィンのような鎮痛薬；例えばジルチアゼムのような狭心症薬；例えばクロモグリク酸塩（例えばナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例えばナトリウム塩として）のような抗アレルギー症薬；例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、ペンタミジンなどの抗感染症薬；例えばメタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；例えばベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例えばプロピオン酸塩として）フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例えばフロン酸塩として）、シクレソニドまたはトリアムシノロン（例えばアセトニドとして）のような抗炎症薬；例えばノスカピンなどの鎮咳薬；例えばアルブテロール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例えばフマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば酢酸塩として）、レプロテロール（例えば塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロール、または(-)-4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]メチル]ベンゼンメタノールのような気管支拡張薬；例えばシロミラストまたはロフルミラストのようなPDE4阻害薬；例えばモンテルーカスト、プランルーカスト、ザフィルルーカストなどのロイコトリエン拮抗薬；例えばアミロリドなどの利尿薬；例えばイプラトロピウム（例えば臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウムのような抗コリン作用薬；例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンのようなホルモン；例えばアミノフィリン、テオフィリン酸コリン、テオフィリン酸リシンまたはテオフィリンのようなキサンチン類；例えばインスリンまたはグルカゴンのような治療用タンパク質およびペプチド；ならびに上記したものの塩、エステルおよび溶媒和物。その他の例としては、4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]-アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロンまたはブチキシコルトならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４３】
特に興味のある、吸入療法に好適な医薬物質の他の例は次のものである：
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-アミノ-2-(1S-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-プリン-9-イル]-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールまたはその塩（例えばマレイン酸塩）；
(2S)-3-[4-({[4-(アミノカルボニル)-1-ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]-2-[((2S)-4-メチル-2-{[2-(2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロパン酸またはその塩（例えば遊離酸またはカリウム塩として）；および
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル。
【００４４】
本発明の方法が有用である他の医薬物質の例としては、ナラトリプタン（例えば塩酸塩として）などの経口投与される化合物が挙げられる。
【００４５】
上記した医薬物質は、光学異性体（例えばラセミ化合物として）の混合物として、または純粋単一鏡像異性体として存在し得る不斉分子を包含する。
【００４６】
特に興味ある医薬物質としては、フルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、サルブタモールまたはそれらのエステル、塩もしくは溶媒和物が挙げられる。最も興味ある物質は、キシナホ酸サルメテロール（そのラセミ化合物または純粋r-またはs-鏡像異性体を含む)である。プロピオン酸フルチカゾンも特に興味あるものである。
【００４７】
担体物質の例にはラクトースが挙げられる。他の例はマンニトールである。
【００４８】
溶媒液体および逆溶媒液体は、対象物質に対して適切なものであるように選択する。好ましくは、それらは、用いる比において容易に混和するものである。好適な溶媒/逆溶媒の組み合せとしては、アセトン/水、エタノール/IPA、メタノール/IPA、メタノール/水、DMF/水、DMAc/水、DMSO/水、ならびにこの逆の組み合せが挙げられる。メタノール/IPEも好適な組み合せである。
【００４９】
1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン（HFA227）も、例えばエタノールと組み合せてもよい溶媒または逆溶媒である。しかしながら、液化状態にあるこれらの気体を使用するには、低温または高圧装置を使用する必要があると考えられる。
【００５０】
本発明の方法により小さい粒子を生成させるには、溶媒と逆溶媒間の溶解特性の差をできるだけ大きくすることが好ましい。工業的な効率の理由から（特に液体の処理容量を減らすため）、できるだけ高い、溶媒中の物質濃度を用いるのが好ましい。しかしながら、溶液は安定でなければならず、かつ連続フローセルの中に排出される前に結晶化する傾向のあるものであってはならない。このことを考慮すると、高温溶媒中の物質溶液を用いるのが好ましい場合がある。逆溶媒の温度を下げるのが好ましい場合もある。
【００５１】
伝送路における溶解物質の早すぎる析出を防止するには、最初に装置に溶媒をポンプ送入することで装置の水差し（準備、prime）をするのが一般に望ましいと考えられる。特に溶解物質の溶解度がその限界に近い場合は、装置に、加熱した溶媒をポンプ送入することで装置の水差しをするのが好ましい場合がある。
【００５２】
対象物質がプロピオン酸フルチカゾンである場合は、溶媒がアセトンであり、逆溶媒が水であるのが好ましい。
【００５３】
対象物質がキシナホ酸サルメテロールである場合は、溶媒がメタノールまたはアセトン（より好ましくはメタノール）であり、逆溶媒が水またはIMS（より好ましくは水）であるのが好ましい。
【００５４】
対象物質が硫酸サルブタモールである場合は、溶媒が水であり、逆溶媒がIMSであるのが好ましい。対象物質が二プロピオン酸ベクロメタゾンである場合は、溶媒がIMSであり、逆溶媒が水であるのが好ましい。
【００５５】
対象物質がラクトースである場合は、溶媒が水であり、逆溶媒がエタノールであるのが好ましい。
【００５６】
対象物質がブデゾニドである場合は、溶媒がIMSであり、逆溶媒が水であるのが好ましい。
【００５７】
対象物質がフマル酸ホルモテロールまたは硫酸テルブタリンである場合は、溶媒がメタノールまたはアセトンであり、逆溶媒が水またはIMSであるのが好ましい。
【００５８】
対象物質が2,6-ジアミノ-3-(2,3,5-トリクロロフェニル)ピラジンである場合、溶媒がメタノールであり、逆溶媒が水であるのが好ましい。
【００５９】
対象物質が2(S)-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸である場合、溶媒がアセトンであり、逆溶媒が水であるのが好ましい。
【００６０】
対象物質が塩酸ナラトリプタンである場合、溶媒がメタノールであり、逆溶媒がIPEであるのが好ましい。
【００６１】
対象物質が物質の混合物である場合、本発明の方法が、混合物の集団を製造するのに好適であることを本発明者は確認した。対象物質が混合物である場合、本方法はブレンド工程を必要とすることもなく、非常に高均質の結晶粒子の混合物を製造することができるので、特に有利である。対象物質が混合物である場合、その溶媒および逆溶媒は、混合物の全ての成分に対して適切なものである必要があると考えられる。結晶化混合物に溶解度の差があると、最初の溶媒中の溶液における混合物の比とは異なる生成混合物比を生じる傾向があるので、所望の生成比を得るには、投入比を適当に調節することが必要であることがある。
【００６２】
本発明の方法は、サルメテロールとフルチカゾンまたはそれらの塩およびエステル、例えばキシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンの結晶粒子混合物を製造するのに特に好適である。その場合の好ましい溶媒はアセトンである。好ましい逆溶媒は水である。逆溶媒として水を用いるアセトンからの再結晶化は、キシナホ酸サルメテロール対プロピオン酸フルチカゾンの生成比が、アセトン溶液中におけるその比に比較して増大する傾向がある。本方法はまた、ホルモテロールとブデゾニドまたはそれらの塩およびエステル、例えばフマル酸ホルモテロールとブデゾニドの結晶粒子混合物を製造するのに好適であると予想される。
【００６３】
本発明のなおさらなる態様として、本発明の方法により得ることができる粒子の集団が提供される。
【００６４】
吸入療法用の医薬組成物、例えば乾燥粉末組成物（純粋医薬を含有しようと、ラクトースのような担体と混合された医薬を含有しようと）または加圧液体製剤（例えばHFA134aまたはHFA227などのヒドロフルオロアルカン推進剤を含んでいる製剤）に用いるのに好適な医薬物質または担体物質の粒子を得ることもできる。
【００６５】
計量吸入器に好適な加圧液体製剤は、キャニスター中に、典型的には適切な計量容量の計量バルブが付いているアルミニウム製キャニスター（これにはプラスチックライニングが施されていてもよい）中に保持する。
【００６６】
本発明に従って調製された粒子の集団を含んでいる医薬組成物も提供される。
【００６７】
本発明が有しうる利点としては、本方法はバッチ処理を必要とせず連続法で行ない得ること、本方法は比較的容易にスケールアップし得ること、および本装置と方法は非常に高均一性指標（D10/D90×100と定義される）の粒子径分布および低ミクロン領域粒子径を製造し得ることが挙げられる。
【００６８】
本発明を図１ａおよび２ａを参照にしてさらに説明するが、図において、混合室5には、溶媒に溶解された物質の溶液が入っている第１の貯槽3に連結されている第１の流入口と、逆溶媒が入っている第２の貯槽4に連結されている第２の流入口とを有している流入口が設けられている。第１および第２の流入口は、図１ｂに示すように平行幾何構造を有していてもよいし、あるいは図２ｂに示すように同軸幾何構造を有していてもよい。ポンプ1および2により、液体が貯槽3および4から混合室まで制御流量で送達される。超音波プローブ6は、流入口の近辺かつ直ぐ上に配置する。ポンプ1および2を作動させると、貯槽3および4の液体が混合室5に送達され、場合によっては例えばマグネチックスタラーにより撹拌を加えてもよい。このようにして生成された物質粒子を含有する液体は、混合室から流出口を経て流出し、例えばフィルターにより回収される。
【００６９】
１リットル混合容器の典型的な構造は、以下に示すとおりである：
幅：15cm
全高：約38cm
１リットル容量の印しのところにある１つの出口（これは、容器の底部出口から約12cm上のところである）。
【００７０】
略記号の意味
IPA：イソプロピルアルコール
DMAc：ジメチルアセトアミド
IMS：工業用メチレーテッドスピリット
DMF：ジメチルホルムアミド
IPE：イソプロピルエーテル
DMSO：ジメチルスルホキシド
HFA134a：1,1,1,2-テトラフルオロエタン
HFA227：1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン。
【００７１】
特許や特許出願に限らずそれらも含めた、本明細書で引用した全ての刊行物は、あたかも各個々の文献が参照により本明細書に組み込まれると特定的かつ個別的に示されていると全部に渡って記載されているかのように、本明細書に参照により組み込まれる。
【００７２】
本明細書および特許請求の範囲を通して、特に断らない限り、用語「含む」ならびに「含んでなる」および「含んでいる」などの変形体は、記載された単体物または方法段階あるいは単体物の群の包含を意味し、他のいかなる単体物または方法段階あるいは単体物または方法段階の群の排除を意味するものではないと理解する。
【実施例】
【００７３】
以下実施例により本発明を説明する。
【００７４】
全ての実験に対して、基本的には図２ａおよび２ｂに示されているように、底部に同軸型流入口、容器側面の、低部からほぼ半分のところに流出口のある連続流れ反応セルを用いた。用いた、ネガティブゲインホーンの付いた超音波プローブは、図３に細部に亘って示されているように、プローブ先端における直径が5cmのものであった。流入液体の同軸フィードは、内径が凡そ2mmの注入筒の中に、内径が凡そ1mmの注入筒を有している注入筒を用いて行なった。
【００７５】
超音波は周波数20kHzで供給し、超音波プローブ最大出力は500Wであった。
【００７６】
実施例１：結晶化プロピオン酸フルチカゾンの粒子分布
実験手順
対象医薬物質（プロピオン酸フルチカゾン、FP）（1重量）をアセトン（実験では15〜20容量）に、56℃に加熱することで溶解させ、そのあと25〜35℃に冷却させた。このFP/アセトン溶液に第１の蠕動ポンプを連結し、第２の蠕動ポンプを水貯槽に連結したが、この水の温度は3〜30℃であった。ポンプを始動する前に、混合室をアセトンと水（それぞれの比は、対応する２つの貯槽からのポンプ送入速度比と同じにする）の溶液で満たした。こうすることで、混合室中の水対アセトンの相対濃度は、結晶化の間ずっと一定であった。混合室の温度は、容器ジャケットの中に、温調された熱伝達流体を通すことで約-10〜+30℃に維持した。FP/アセトン溶液の流入口と水の流入口は、同軸または平行に並べられた（図１ａ/１ｂ/２ａ/２ｂに示されているように）ものとし、超音波プローブの先端は、それが流入口の直ぐ上に来るように配置した。超音波を強度2〜4 W/cm2（プローブの先端面領域において）で開始すると同時に、非磨り混ぜ式マグネチックスタラーバー(棒)または懸架式撹拌機による撹拌を開始した。超音波プローブは同じ位置に配置するが出力はゼロとする比較実験も行なった。実験デザインのところに掲載されているパラメーターにより決定されるアセトンと水の、いくつかの混合物（それぞれの流量を変えることによる）の再結晶化を行なった。そういうことで、ポンプを同時に始動させた。この再結晶化混合物中に生成した結晶の懸濁液は、オーバーフローを経て直接フィルターベッド上に流出させた。得られたスラリーは単離し、水で洗い、真空中約20〜50℃で乾燥させる。
【００７７】
WO 00/38811に記載されている、直径の反対側に流入フィード部がある装置を用いて比較実験を行なったが、ここでは、上記した流入フィード部の幾何構造と以下の表に記載されている特定のパラメーター、および以下に記載されている容器寸法を除いて、他のパラメーターは、本発明を用いた実験に用いられたものと同様のものであった。
【００７８】
この比較実験において用いられた混合室は、直径が5cmであり、高さが12.5cmであり、底部からの流出口の高さが7cmであり、底部からの流入口の高さが1.5cmのものであった。
【００７９】
サンプルは、Malvernレーザー回折粒子分粒機を用いて大きさに従って分け、得られた結果は、多次元モデルフィッティングソフトウェア（例えばDesign Expert 5）を用いて分析した。
【００８０】
以下の結果が得られた。
【表２】
2005525216.tif 000004
【００８１】
表中の記号の意味
*：FPの濃度は、溶媒（アセトン）mL中のFPグラムとして表わされている。
【００８２】
構造「A」：図１ｂおよび２ｂに示されている、同軸型流入フィード部。
【００８３】
構造「B」：図１ａおよび２ａに示されている、平行型流入フィード部。
【００８４】
構造「C」：超音波プローブがFP/アセトンフィード部の直ぐ上にある、WO00/38811に記載の、直径の反対側に流入フィード部がある構造。
【００８５】
構造「D」：超音波プローブが水フィード部の直ぐ上にある、WO00/38811に記載の、直径の反対側に流入フィード部がある構造。
【００８６】
全ての径の数値は、**と注記されているもの以外は、2つの結果の平均に基づいている。
【００８７】
**：反復実験で、D10、D50およびD90の値が、0.46、1.63および492.49ミクロンであるものが得られた。これらのD10およびD50の値は最初の実験の値と一貫性のあるものであったが、D90に対する492.49ミクロンの値は、誤りでありかつおそらくサンプル中に大きな粒が存在していたことにより引き起こされたと考えられるので、無視した。
【００８８】
これらの結果から、実験番号4の物質は、微細化物質にとっての粒子分布という点において大変良い組み合せのものであると思われる。本発明の構造AまたはBを用いた実験では、先行技術の構造CおよびDを用いた実験と比較して、より優れた粒子径分布（より小さいD10、D50およびD90）の結果が得られた。
【００８９】
実施例２
アルミニウム製キャニスターに、本発明に従って調製されたプロピオン酸フルチカゾンの粒子（例えば実施例１、実験4に記載のもの）を充填することが可能である。その上に計量バルブ（Valois）を圧接し、そのバルブを通して液化HFA134aを加えることも可能である。
【００９０】
実施例３
吸入用乾燥粉末組成物を、本発明に従って調製されたプロピオン酸フルチカゾンの粒子（例えば実施例１、実験4に記載のもの）と粉砕ラクトースを混ぜることで調製することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１ａ】図１ａは、本発明の１つの例示的な装置の図である。
【図１ｂ】図１ｂは、（断面における）流入口幾何構造の細部の図である。
【図２ａ】図２ａは、本発明の１つの例示的な装置の図である。
【図２ｂ】図２ｂは、（断面における）流入口幾何構造の細部の図である。
【図３】図３は、超音波プローブの２つのタイプ（前のほうがネガティブゲインホーンのタイプであり、後のほうが通常のタイプである）の写真である（図に示されている、それぞれの動作末端部における支持用物体は無視できることに注意）。
【図１ａ】
2005525216.tif 000005
【図１ｂ】
2005525216.tif 000006
【図２ａ】
2005525216.tif 000007
【図２ｂ】
2005525216.tif 000008
【図３】
2005525216.tif 000009
【国際調査報告】
2005525216.tif 000010
2005525216.tif 000011
2005525216.tif 000012