(57)【要約】  本発明は、放射標識トレーサーを生産するための、特に陽電子放射断層撮影法(ＰＥＴ)放射トレーサーとして用いるために適当であり得るところの１８Ｆ−標識化号物を生産するための、新規な固相方法に関する。本発明はまた、これらの新規な方法を用いる放射性医薬品キットを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１８Ｆ−標識トレーサーを生産するための方法であって、
式(Ｉ)：
固体支持体−リンカー−Ｘ−トレーサー            (Ｉ)
[式中、Ｘは付着されたトレーサー上の特定部位において求核置換を促進する基である]の樹脂に結合された前駆体を
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩ)
１８Ｆ−トレーサー        (ＩＩ)
の標識トレーサーを製造すること
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の１８Ｆ−標識トレーサーを生産するための方法であって、
式(Ｉａ)：
固体支持体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−トレーサー      (Ｉａ)
の樹脂に結合された前駆体を
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩ)
１８Ｆ−トレーサー      (ＩＩ)
の標識トレーサーを製造すること、
任意に続いて
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法。
【請求項３】
２−１８Ｆ−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース(１８Ｆ−ＦＤＧ)を生産するための請求項１もしくは２に記載の方法であって、
式(Ｉｂ)：
【化１】
2005512952.tif 000037
[式中、Ｐ１ｂ、Ｐ２ｂ、Ｐ３ｂおよびＰ４ｂはそれぞれ独立して水素もしくは保護基である]の固体支持体に結合された前駆体を； 
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｂ)
【化２】
2005512952.tif 000038
[式中、Ｐ１ｂ、Ｐ２ｂ、Ｐ３ｂおよびＰ４ｂはそれぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを生産すること；
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩｂ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法。
【請求項４】
３’−デオキシ−３’−１８Ｆ−フルオロチミジン(１８Ｆ−ＦＬＴ)を生産するための請求項１もしくは２に記載の方法であって、
式(Ｉｃ)：
【化３】
2005512952.tif 000039
[式中、Ｐ１ｃおよびＰ２ｃはそれぞれ独立して水素もしくは保護基である]の固体支持体に結合された前駆体を； 
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｃ)
【化４】
2005512952.tif 000040
[式中、Ｐ１ｃおよびＰ２ｃはそれぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを生産すること；
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩｃ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法。
【請求項５】
２−(１,１−ジシアノプロペン−２−イル)−６−(２−フルオロエチル)−(メチルアミノ)−ナフタレン(ＦＤＤＮＰ)を生産するための請求項１もしくは２に記載の方法であって、
式(Ｉｈ)：
【化５】
2005512952.tif 000041
の固体支持体に結合された前駆体を
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｈ)：
【化６】
2005512952.tif 000042
の標識トレーサーを生産すること、
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、未反応の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iii)得られた式(ＩＩｈ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法。
【請求項６】
１８Ｆ−標識トレーサーを生産するための請求項１に記載の方法であって、
式(Ｉｄ)
固体支持体−リンカー−I＋−トレーサー      (Ｉｄ)
Ｙ−
[Ｙ−は陰イオン、好ましくはトリフルオロメチルスルホネート(トリフレート)陰イオンである]
の固体支持体に結合された前駆体を
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｄ)
１８Ｆ−トレーサー      (ＩＩｄ)
の標識トレーサーを生産すること、
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩｄ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法。
【請求項７】
６−Ｌ−１８Ｆ−フルオロドーパ(１８Ｆ−ＦＤＯＰＡ)を生産するための請求項１もしくは６に記載の方法であって、
式(Ｉｅ)：
【化７】
2005512952.tif 000043
[式中、Ｐ１ｅ、Ｐ２ｅ、Ｐ３ｅおよびＰ４ｅはそれぞれ独立して水素もしくは保護基であり、Ｙ−は陰イオン、好ましくはトリフルオロメチルスルホネート(トリフレート)陰イオンである]の固体支持体に結合された前駆体を； 
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｅ)
【化８】
2005512952.tif 000044
[式中、Ｐ１ｅ、Ｐ２ｅ、Ｐ３ｅおよびＰ４ｅはそれぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを生産すること：
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩｅ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法。
【請求項８】
ＰＥＴにおいて使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の、式(ＩＩ)の１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法。
【請求項９】
式(Ｉｂ)
【化９】
2005512952.tif 000045
[式中、Ｐ１ｂ、Ｐ２ｂ、Ｐ３ｂおよびＰ４ｂはそれぞれ独立して水素もしくは保護基である]
の化合物。
【請求項１０】
式(Ｉｃ)：
【化１０】
2005512952.tif 000046
[式中、Ｐ１ｃおよびＰ２ｃはそれぞれ独立して水素もしくは保護基である]
の化合物。
【請求項１１】
式(Ｉｈ)：
【化１１】
2005512952.tif 000047
の化合物。
【請求項１２】
式(Ｉｅ)：
【化１２】
2005512952.tif 000048
[式中、Ｐ１ｅ、Ｐ２ｅ、Ｐ３ｅおよびＰ４ｅはそれぞれ独立して水素もしくは保護基であり、Ｙ−はトリフレートのような陰イオンである]
の化合物。
【請求項１３】
ＰＥＴで使用するための１８Ｆ−標識トレーサーを作製するための放射性医薬品キットであって、
(i)請求項１〜７のいずれか一項において定義されたような式(Ｉ)または(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、もしくは(Ｉｈ)の化合物を含有する容器：および
(ii)その容器を１８Ｆ−の供給源で溶出するための手段；
(iii)過剰の１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジ；ならびに任意に
(iv)請求項１〜７いずれか一項において定義されたような式(ＩＩ)または(ＩＩａ)、(ＩＩｂ)、(ＩＩｃ)、(ＩＩｄ)、(ＩＩｅ)、もしくは(ＩＩｈ)の得られた生成物の固相脱保護のためのカートリッジ： 
を含む、キット。
【請求項１４】
ＰＥＴで使用するための１８Ｆ−標識トレーサーを作製するための放射性医薬品キット用のカートリッジであって、
(i)請求項１〜７のいずれか一項において定義されたような式(Ｉ)または(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、もしくは(Ｉｈ)の化合物を含有する容器；および
(ii)その容器を１８Ｆ−の供給源で溶出するための手段：
を含む、カートリッジ。
【請求項１５】
請求項１３に記載の放射性医薬品キットもしくは請求項１４に記載の放射性医薬品キット用のカートリッジを使用する工程を含む、診断的ＰＥＴ画像を得るための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、放射標識トレーサーを生産するための、特に陽電子放射断層撮影法(ＰＥＴ)放射トレーサーとして用いるために適当であり得るところの１８Ｆ−標識化合物を生産するための、新規な固相方法に関する。本発明はまた、これらの新規な方法を用いる放射性医薬品キットを含む。
【０００２】
ＰＥＴに好都合な同位元素の１８Ｆは、１１０分の比較的短い半減期を有する。それ故に、ＰＥＴ用の１８Ｆ−標識トレーサーは、できる限り迅速にかつ理想的には臨床的使用の１時間以内に合成されて、精製されなければならない。フッ素−１８を導入するための標準的な合成法は、比較的遅速であってかつ反応後の精製(例えば、ＨＰＬＣによる)を必要とし、そのことは臨床的に使用するための１８Ｆ−標識トレーサーを良好な放射化学的収率で得ることが困難であることを意味する。また、操作者を放射被爆から保護するための自動化の必要性がある。多くの放射性フッ素化は複雑な手順であって、自動化を促進するためにはそれらを単純化することが必要である。
【０００３】
本発明は、得られた１８Ｆ−標識トレーサーがＰＥＴでの使用に適当であるように、１８Ｆ−標識トレーサーを迅速かつ高い比活性で生産し、さらに時間を浪費する精製工程を回避するための固相方法を、提供する。固相方法はまた、生産の容易さおよびさらに大きい処理量の利点を持って、自動化に向いている。本発明はまた、そのような方法を用いる放射性医薬品キットを含み、かくして放射線薬剤師もしくは臨床家に１８Ｆ−標識トレーサーを作製する簡便な手段を提供する。
【０００４】
一般的な態様においては、本発明は、１８Ｆ標識トレーサーを生産するための方法であって、
式(Ｉ)
固体支持体−リンカー−Ｘ−トレーサー            (Ｉ)
の樹脂に結合された前駆体を
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩ)
１８Ｆ−トレーサー        (ＩＩ)
の標識トレーサーを製造すること
を含む、方法を提供する。
【０００５】
式(ＩＩ)の１８Ｆ−標識トレーサーは、固相から溶液中へと除去されるので、全ての未反応の前駆体は、樹脂に結合されたままで残りかつ単純なろ過で分離され得て、かくして、例えばＨＰＬＣによる、複雑な精製の必要性を不要にする。式(ＩＩ)の１８Ｆ−標識トレーサーは、例えば、イオン交換クロマトグラフィーによる過剰な１８Ｆ−の除去および／もしくはもしあれば有機溶媒の除去により清浄化され得る。次いで、得られた式(ＩＩ)の１８Ｆ−標識トレーサーは、臨床的に使用するための水性製剤にさらに調合され得る。
【０００６】
本発明の様式で１８Ｆ−標識され得るところのトレーサーの例としては、２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース(ＦＤＧ)、６−フルオロ−Ｌ−ＤＯＰＡ(ＦＤＯＰＡ)、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン(ＦＬＴ)、２−(１,１−ジシアノプロペン−２−イル)−６−(２−フルオロエチル)−(メチルアミノ)−ナフタレン(ＦＤＤＮＰ)、２−、５−、および６−フルオロ(２(Ｓ)−アゼチニルメトキシ)ピリジン、Ｎ−スクシニミジル−４−[１８Ｆ]フルオロベンゾエート([１８Ｆ]−ＳＦＢ)およびペプチドが挙げられる。本発明の好ましい態様においては、生産されるトレーサーは、ＦＤＧ、ＦＤＯＰＡ、ＦＬＴおよびＦＤＤＮＰから選択され、最も好ましくはＦＤＧもしくはＦＤＯＰＡである。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物においては、Ｘは、付着されたトレーサー上の特定の部位における求核置換を促進する基である。Ｘの例としては、下の式(Ｉａ)におけるような−ＳＯ２Ｏ−、下の式(Ｉｄ)におけるようなＩ＋、もしくは下の式(Ｉｆ)におけるような−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２＋−、が挙げられる。
【０００８】
さらなる態様においては、本発明は、１８Ｆ標識トレーサーを生産するための方法であって、
式(Ｉａ)
固体支持体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−トレーサー      (Ｉａ)
の樹脂に結合された前駆体を
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩ)
１８Ｆ−トレーサー      (ＩＩ)
の標識トレーサーを製造すること、
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩ)の化合物の水溶液としての調剤、
を含む、方法を提供する。
【０００９】
式(Ｉａ)の化合物においては、トレーサーは、適当には、その中で一つもしくはそれ以上の官能基が保護されているところのＦＤＧ、ＦＬＴ、ＦＤＤＮＰもしくはその前駆体、またはＦＤＯＰＡの活性化された前駆体である。最も適当には、式(Ｉａ)の化合物におけるトレーサーは、ＦＤＧもしくはその前駆体である。
【００１０】
反応式１に示されるように、式(Ｉａ)の化合物は、Merrifield Resin、NovaSyn[登録商標]TG Bromo Resin、(ブロモメチル)フェノキシメチルポリスチレン、もしくは塩素化剤と反応して対応する塩化スルホニル樹脂を与えるWang Resinのような、任意のスルホン酸で官能基化された商業的に入手可能な樹脂から、簡便に作製され得る。これは、樹脂を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくはアセトニトリルのような適切な不活性溶媒中で、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキサリルもしくは塩化チオニルで処理して、ある時間高温で加熱することによって行われ得る。次いで、過剰の試薬は、さらなる部分の不活性溶媒で洗浄することによって樹脂から除去され得る。次いで、塩化スルホニル樹脂を、トレーサーのアルコール類似体と反応させて、式(Ｉａ)の樹脂に結合された前駆体を生産し得る。これは、水素化ナトリウムまたはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、のような非求核的な可溶性の塩基を含有するクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中のアルコールの溶液で樹脂を処理することによって行われ得る。反応は、１０〜８０℃の温度で、最適には環境温度において約１〜２４時間の間、行われ得る。次いで、過剰のアルコールおよび塩基は、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒のさらなる部分で洗浄することによって固体支持体から除去され得る。
【化１】
2005512952.tif 000002
【００１１】
式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物においてならびに本発明の以下のさらに特異的な態様においては、“固体支持体”は、方法において使用される任意の溶媒に不溶性であるが、しかしそれにリンカーおよび／もしくはトレーサーが共役結合的に結合され得るところの、任意の適当な固相支持体であり得る。適当な固体支持体の例としては、ポリスチレン(例えば、ポリエチレングリコールでもってブロックグラフトされ得るところの)、ポリアクリルアミドもしくはポリプロピレンのようなポリマー、またはそのようなポリマーでコーティングされたガラスもしくは珪素、が挙げられる。固体支持体は、ビーズもしくはピンのような、またはカートリッジの内部表面上もしくは微細加工された容器上のコーティングとして、小さな別個の粒子の形態であり得る
【００１２】
式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物においてならびに本発明の以下のさらに特異的な態様においては、“リンカー”は、反応性を最大化するように固体支持体構造から反応部位の間隔を十分に置くために役立つところの任意の適当な有機基であり得る。適当には、リンカーは、０〜４個のアリール基(適当にはフェニル)および／またはＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキル(適当にはＣ１〜６フルオロアルキル)、もしくは任意にアミドもしくはスルホンアミド基のような１〜４個の追加的な官能基を含む。そのようなリンカーの例は、固相化学の当業者には周知であるが、しかし、
以下の式：
【化２】
2005512952.tif 000003
[式中、それぞれの出現において、ｎは０〜３の整数である]
が挙げられる。
【００１３】
当業者には明白であるであろうように、放射標識方法の間での望ましくない反応を避けるためにトレーサー中の官能基を保護することが必要となり得る。そのような保護は、保護基化学の標準的な方法を用いて達成され得る。放射標識が完結した後に、もしあれば保護基を、当分野においてまた標準的であり得る簡単な手順により除去し得る。適当な保護および脱保護の方法論は、例えば、「有機合成における保護基」、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts、出版元：John Wiley & Sons inc.、において見出され得る。
【００１４】
１８Ｆ−による式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)の化合物の処理は、Ｎａ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、Ｃｓ１８Ｆ、１８Ｆフッ化テトラアルキルアンモニウムもしくは１８Ｆフッ化テトラアルキルホスホニウムのような任意の適当な１８Ｆ−の供給源で処理することによって、達成され得る。フッ化物の反応性を増加させるために、４,７,１３,１６,２１,２４−ヘキサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ[８,８,８]ヘキサコサンのような相間移動触媒を加えて、反応を非プロトン性溶媒中で実施し得る。これらの条件は、反応性のフッ素イオンを与える。１８Ｆ−による処理は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジニンオンのような適当な有機溶媒の存在下で、極端でない温度、例えば、１５℃〜１８０℃、において、好ましくは高温において、達成される。反応が完結すると、溶媒中に溶解された式(ＩＩ)の１８Ｆ−標識トレーサーは、ろ過により固相から簡便に分離される。同じフッ素化技法は、本発明の以下のさらに特異的な態様において使用され得る。
【００１５】
もしあれば過剰な１８Ｆ−を、任意の適当な手段によって、例えば、イオン交換クロマトグラフィーもしくは固相吸着剤によって、１８Ｆ−トレーサーの溶液から除去し得る。適当なイオン交換樹脂としては、BIO-RAD AG 1-X8もしくはWaters ＱＭＡが挙げられ、適当な固相吸着剤としては、アルミナが挙げられる。過剰の１８Ｆ−は、室温にて非プロトン性溶媒中で、そのような固相を用いて除去され得る。
もしあれば有機溶媒は、真空中高温で留去することによりまたは溶液上を窒素もしくはアルゴンのような不活性気体の気流を通過させることによるような、任意の標準的な方法によって除去され得る。
【００１６】
１８Ｆ−標識トレーサーの使用以前に、例えば、１８Ｆ−標識トレーサーを、エタノールのような適当な有機溶媒もしくはリン酸緩衝液のような適当な緩衝溶液を１０％まで含有し得るところの無菌等張生理食塩液中に溶解させることにより水溶液として、それを調剤することが適切であり得る。アスコルビン酸のような他の添加剤を添加して、放射線分解を減少し得る。
【００１７】
さらなる態様においては、本発明は、２−１８Ｆ−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース(１８Ｆ−ＦＤＧ)を生産するための方法であって、
式(Ｉｂ)：
【化３】
2005512952.tif 000004
[式中、Ｐ１ｂ、Ｐ２ｂ、Ｐ３ｂおよびＰ４ｂは、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の固体支持体に結合された前駆体を；
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｂ)
【化４】
2005512952.tif 000005
[式中、Ｐ１ｂ、Ｐ２ｂ、Ｐ３ｂおよびＰ４ｂは、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを生産すること：
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩｂ)の化合物の水溶液としての調剤
を提供する。
【００１８】
式(Ｉｂ)の化合物においては、リンカーは好ましくは、
【化５】
2005512952.tif 000006
[式中、ｎは０〜３である]であり、そしてより好ましくは
【化６】
2005512952.tif 000007
であり、
そして固体支持体は適当にはポリスチレン樹脂である。
【００１９】
もしあれば保護基の式(ＩＩｂ)の化合物からの除去は、上で参照したような標準的方法によって達成され得る。本発明のこの態様の好ましい実施態様においては、糖のヒドロキシル基は、エステル、適当にはＣ１〜６アルカン酸エステル、好ましくは酢酸エステルとして、またはエーテル、好ましくはＣ１〜６アルコキシメチルエーテルもしくはアセタールとして保護される。エステル、アセタールもしくはエーテルの保護基は、例えば、酸もしくは塩基の存在下で、加水分解により簡便に除去され得る。そのような脱保護は、脱保護後の中和の必要性を不要とするところの固体に支持された酸もしくは塩基の触媒を使用して達成され得る。
ｐ９
【００２０】
さらなる態様においては、本発明は、３’−デオキシ−３’−１８Ｆ−フルオロチミジン(１８Ｆ−ＦＬＴ)を生産するための方法であって、
式(Ｉｃ)：
【化７】
2005512952.tif 000008
[式中、Ｐ１ｃおよびＰ２ｃは、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の固体支持体に結合された前駆体を； 
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｃ)
【化８】
2005512952.tif 000009
[式中、Ｐ１ｃおよびＰ２ｃは、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを生産すること：
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩｃ)の化合物の水溶液としての調剤
を提供する。
【００２１】
本発明のこの態様においては、チミジン前駆体中のアミンおよびヒドロキシルの官能基は、上で参照したような標準的な方法を用いて適当に保護される。適当には、アミンおよびヒドロキシ基は、エステル、適当にはＣ１〜６アルキルエステル、好ましくはアシルエステル、として保護される。エステル保護基は、例えば、酸もしくは塩基の存在下で、加水分解により簡便に除去され得る。そのような脱保護は、脱保護後の中和の必要性を不要とするところの固体に支持された酸もしくは塩基の触媒を使用して達成され得る。
【００２２】
式(Ｉｃ)の化合物においては、リンカーは好ましくは：
【化９】
2005512952.tif 000010
[式中、ｎは０〜３である]
である。
本発明のさらなる態様においては、式(Ｉａ)の化合物中のトレーサーは、２〜１０００個のアミノ酸を含むペプチドのようなペプチドもしくはタンパク質であり得る。
【００２３】
本発明のさらなる態様においては、６−Ｌ−１８Ｆ−フルオロドーパ(１８Ｆ−ＦＤＯＰＡ)を生産するための方法であって、
式(Ｉｇ)：
【化１０】
2005512952.tif 000011
[式中、Ｐ１ｇ、Ｐ３ｇおよびＰ４ｇは、それぞれ独立して水素もしくはｔ−ブトキシカルボニルのような保護基である]の固体支持体に結合された前駆体を； 
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｇ)：
【化１１】
2005512952.tif 000012
[式中、Ｐ１ｇ、Ｐ３ｇおよびＰ４ｇは、それぞれ独立して水素もしくはｔ−ブトキシカルボニルのような保護基である]の標識トレーサーを生産すること；
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)−Ｃ(Ｏ)ＣＦ３基のヒドロキシ基への変換；ならびに／または
(iii)もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iv)有機溶媒の除去；ならびに／または
(v)得られたＦＤＯＰＡの水溶液としての調剤
が提供される。
【００２４】
本発明のこの態様において、ＤＯＰＡ出発原料のヒドロキシル官能基は、エステル、適当にはＣ１〜６アルカン酸エステル、好ましくは酢酸エステル、として、またはｔ−ブトキシカルボニルエステルのような炭酸エステルとして、簡便に保護される。酸官能基は、Ｃ１〜６アルキルエステル、好ましくはエチルエステル、として保護され、そしてアミン官能基は、アミド、好ましくはホルミルとして、もしくはウレタンとして、好ましくはｔ−ブトキシカルボニルウレタンとして、保護され得る。エステル、ホルミルおよびウレタンの保護基は、例えば、酸もしくは塩基の存在下で、加水分解により簡便に除去され得る。そのような脱保護は、脱保護後の中和の必要性を不要とするところの固体に支持された酸もしくは塩基の触媒を使用して達成され得る。
【００２５】
−Ｃ(Ｏ)ＣＦ３基のヒドロキシル基への変換は、メタクロロ過安息香酸のような酸化剤で処理し、続いて穏かな加水分解を行うことにより達成され得る。本発明のこの態様においては、特に適当なリンカーは、
【化１２】
2005512952.tif 000013
であり、
そして固体支持体は、適当にはポリスチレン樹脂である。
【００２６】
さらなる態様においては、本発明は、２−(１,１−ジシアノプロペン−２−イル)−６−(２−フルオロエチル)−(メチルアミノ)−ナフタレン(ＦＤＤＮＰ)を生産するための方法であって、
式(Ｉｈ)：
【化１３】
2005512952.tif 000014
の固体支持体に結合された前駆体を； 
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｈ)
【化１４】
2005512952.tif 000015
の標識トレーサーを生産すること、
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、未反応の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iii)得られた式(ＩＩｈ)の化合物の水溶液としての調剤
を含む、方法を提供する。
【００２７】
さらなる態様においては、本発明は、１８Ｆ−標識トレーサーを生産するための方法であって、
式(Ｉｄ)
固体支持体−リンカー−I＋−トレーサー      (Ｉｄ)
Ｙ−
の固体支持体に結合された前駆体を； 
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｄ)
１８Ｆ−トレーサー      (ＩＩｄ)
の標識トレーサーを生産すること、
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩｄ)の化合物の水溶液としての調剤
を含む、方法を提供する。
【００２８】
式(Ｉｄ)の化合物においては、トレーサーは、適当には、フェニル含有化合物、好ましくは置換フェニル環、のようなアリール含有化合物である。一つのそのような好ましい態様においては、作製されたトレーサーは、ＦＤＯＰＡである。
【００２９】
式(Ｉｄ)の化合物は、Merrifield ResinもしくはWang Resinのような、官能基化された商業的に入手可能な樹脂から、簡便に作製され得る。適当には、リンカー基を含有するヒドロキシヨードアリール(ヨードフェノールのような)を、炭酸セシウムのような無機塩基で処理し、次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒で前−膨潤化された樹脂に加えて、例えば３０〜８０℃の高温で反応させる。過剰の試薬は、樹脂をさらなる不活性溶媒で洗浄することにより除去され得る。次いで、得られたヨードフェノールで官能基化された樹脂を、過酸化水素のような酸化剤の存在下で、酢酸陰イオンの供給源(酢酸、無水酢酸もしくは塩化アセチル)で処理して、対応するジアセトキシ−ヨードフェニルで官能基化された樹脂を提供し得る。次いで、ジアセトキシ−ヨードフェニルで官能基化された樹脂を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくは酢酸のような酸の存在下で、低温、適当には−４０℃〜１０℃において撹拌し、その後に極端でない温度で樹脂にカップリングされ得るところの、ボロン酸もしくはトリアルキルスズ誘導体として適当に官能基化された、トレサーを添加し得る。先の工程におけるように、所望される式(Ｉｄ)の化合物は、ろ過および不活性溶媒での洗浄によって分離され得る。
【００３０】
式(Ｉｄ)の化合物においては、リンカーは、上で定義されたとおりであるが、しかしＩ＋に隣接するアリール基(適当にはフェニル)を含む。好ましい例としては、
【化１５】
2005512952.tif 000016
が挙げられる。
式(Ｉｄ)の化合物においては、Ｙ−は陰イオン、好ましくはトリフルオロメチルスルホネート(トリフレート)陰イオン、である。
【００３１】
さらなる態様においては、本発明は、６−Ｌ−１８Ｆ−フルオロドーパ(１８Ｆ−ＦＤＯＰＡ)を生産するための方法であって、
式(Ｉｅ)：
【化１６】
2005512952.tif 000017
[式中、Ｐ１ｅ、Ｐ２ｅ、Ｐ３ｅおよびＰ４ｅは、それぞれ独立して水素もしくは保護基であり、Ｙ−はトリフレートのような陰イオンである]の固体支持体に結合された前駆体を； 
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｅ)
【化１７】
2005512952.tif 000018
[式中、Ｐ１ｅ、Ｐ２ｅ、Ｐ３ｅおよびＰ４ｅは、それぞれ独立して水素もしくは保護基である]の標識トレーサーを生産すること；
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)もしあれば保護基の除去；ならびに／または
(iii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iv)得られた式(ＩＩｅ)の化合物の水溶液としての調剤
を含む、方法を提供する。
【００３２】
本発明のこの態様において、ＤＯＰＡ出発原料のヒドロキシル、アミンおよび酸の官能基は、エステル、適当にはＣ１〜６アルキルエステル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニルのようなアシルエステルとして、もしくはエーテル、好ましくはＣ１〜６アルキルエーテルとして、またはアミド、として簡便に保護される。これらの保護基は、例えば酸もしくは塩基の存在下で、加水分解により簡便に除去され得る。そのような脱保護は、脱保護後の中和の必要性を不要とするところの固体に支持された酸もしくは塩基の触媒を使用して達成され得る。
【００３３】
式(Ｉｅ)の化合物においては、好ましいリンカー基は、式(Ｉｄ)の化合物に対して説明されたとおりであり、固体支持体は、適当にはポリスチレン樹脂である。
【００３４】
さらなる態様においては、本発明は、２−、５−もしくは６−フルオロ−３−(２(ｓ)−アゼチジニルメトキシ)ピリジンを生産するための方法であって、
式(Ｉｆ)：
【化１８】
2005512952.tif 000019
[式中、基Ｒｆは、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルから選択される]の固体支持体に結合された前駆体を； 
１８Ｆ−で処理して、
式(ＩＩｆ)
【化１９】
2005512952.tif 000020
の標識トレーサーを生産すること、
任意に続いて、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによる、過剰の１８Ｆ−の除去；および／もしくは
(ii)有機溶媒の除去；ならびに／または
(iii)得られた式(ＩＩｆ)の化合物の水溶液としての調剤
を含む、方法を提供する。
【００３５】
式(Ｉ)の化合物の或る物は新規であり、かくして本発明のさらなる態様を形成する。かくして、例えば、全てが上で説明されたような、式(Ｉａ)の化合物、特に式(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｇ)および(Ｉｈ)のもの、ならびに式(Ｉｄ)の化合物、特に式(Ｉｅ)のもの、は本発明の別個の態様を形成する。
【００３６】
上で説明したように、１８Ｆ−標識トレーサーの作製のためのそのような固相方法の利点としては、方法の相対的な敏速さ、単純化された精製方法および自動化の容易さが挙げられるが、それらの全ては、方法はＰＥＴで使用するための１８Ｆ−標識トレーサーの作製にとって適当であることを意味する。したがって、本発明は、ＰＥＴで使用するための式(ＩＩ)もしくは(ＩＩａ〜ＩＩｈ)の１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法の使用を提供する。
【００３７】
簡便には、式(Ｉ)の固体支持体に結合された前駆体は、放射性医薬品へのキットの部分として提供されることができるであろう。キットは、適当に改造された自動合成機に差し込まれることができるカートリッジを含有し得る。カートリッジは、固体支持体に結合された前駆体とは別に、望ましくないフッ素イオンを除去するためのカラムならびに反応混合液を蒸発させてそして生成物を必要に応じて調剤させるように連結されている適切な容器を含有し得る。試薬および溶媒ならびに合成に必要とされる他の消耗品がまた、放射活性濃度、容積、納品の時間などについて消費者の要求に沿うような方式で合成機を運転させるところのソフトウェアを保持するコンパクトディスクと一緒に含まれ得る。
簡便には、キットの全ての構成部分は、運転の間における汚染の可能性を最小にするために使い捨てであって、そして無菌であり、品質は保証され得る。
【００３８】
本発明はさらに、ＰＥＴで使用するための１８Ｆ−標識トレーサーを作製するための放射性医薬品キットであって、
(i)式(Ｉ)もしくは(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物を含有する容器：および
(ii)その容器を１８Ｆ−の供給源で溶出するための手段；
(iii)過剰の１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジ；ならびに任意に
(iv)式(ＩＩ)もしくは(ＩＩａ〜ＩＩｈ)の得られた生成物の固相脱保護のためのカートリッジ： 
を含む、キットを提供する。
【００３９】
本発明はさらに、ＰＥＴで使用するための１８Ｆ−標識トレーサーを作製するための放射性医薬品キット用のカートリッジであって、
(i)式(Ｉ)もしくは(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物を含有する容器；および
(ii)その容器を１８Ｆ−の供給源で溶出するための手段：
を含む、カートリッジを提供する。
本発明のさらなる態様においては、上で説明したような放射性医薬品キットもしくは放射性医薬品キット用のカートリッジを使用する工程を含む、診断的ＰＥＴ画像を得るための方法が提供される。
【００４０】
ここで本発明を以下の実施例によって例示する。実施例全体を通して使用される略語は、以下の通りである：
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ｗ／ｖ：重量／容積
ｈ：時間(複数を含む)
ｔｌｃ：薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｅｑ：当量
【００４１】
実施例
実施例１
２[１８Ｆ]−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース(ＦＤＧ)の合成
中間体１
メチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−３−エトキシメチル−α−Ｄ−マンノピラノシドの作製
第１工程：メチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−α−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【化２０】
2005512952.tif 000021
文献Evans, M. E. Carbohydrate Research (1972), 21(3), 473-5にしたがって、ＤＭＦ(２００ｍｌ)中のメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド(Aldrich、２５７ｍｍｏｌ)を、１ｌの丸底フラスコ中でα,α−ジメトキシトルエン(３９.０ｇ  ２５７ｍｍｏｌ)およびトルエンスルホン酸一水和物１００ｍｇで処理した。フラスコをBuchiに取り付け、真空にし、回転した。フラスコを６５℃の水浴中に降ろし、ＤＭＦを蒸気導管中へ穏かに還流させたが、留去させないようにした。次いで、水浴の温度を１００℃にまで上げ、ＤＭＦを反応液から蒸留した。反応液の蒸留が完結したときに、反応液を冷却し、水(７５０ｍｌ)およびエチルアルコール(２５０ｍｌ)の中の炭酸水素ナトリウム(５ｇ)の溶液で処理した。反応液を水浴上で９５℃に加熱し、生成物が細かく分散したようになるまで撹拌した。反応液を次いで４℃に下げ、生成物をろ別し水でよく洗浄し、真空中で乾燥した。
ｍ.ｐ.  ２０７〜２０８.５
【００４２】
第２工程  メチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−３−エトキシメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの作製
【化２１】
2005512952.tif 000022
ジクロロメタン(１５０ｍｌ)中のメチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−α−Ｄ−グルコピラノシド、(１９.２ｇ、６８ｍｍｏｌｅ)、塩化エトキシメチル(９.７ｇ、８１.６ｍｍｏｌ)および水酸化テトラブチルアンモニウム(４０％ｗ／ｖ溶液５ｍｌ)を、室温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液(２００ｍｌ)とともに激しく撹拌した。５時間後、それに水酸化テトラブチルアンモニウム(４０％ｗ／ｖ溶液５ｍｌ)を加えたところの新しい１０％水酸化ナトリウム水溶液(２００ｍｌ)で水相を置き替えて、急速撹拌を終夜継続した。次いで、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で蒸発させた。モリブデン酸セリウムアンモニウム(上を参照)をスプレーすることによって染色された、シリカ上における残渣の薄層クロマトグラフィー(４０〜６０へキサン−酢酸エチル２：１)は、三つの新しいアルキル化された生成物の存在を示唆した。４０〜６０ヘキサン−酢酸エチル２：１〜１：１のグラジェントにおけるシリカ(１ｋｇ、乾燥重量)上のクロマトグラフィーは三つのフラクションを与え、それらはＮＭＲにより、
第１フラクション：メチル−２,３−ジメトキシメチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−α−Ｄ−グルコピラノシド
第２フラクション：メチル−２−エトキシメチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−α−Ｄ−グルコピラノシド
第３フラクション：メチル−３−エトキシメチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−α−Ｄ−グルコピラノシド
であることが示された。
【００４３】
第３工程  メチル２−ケト−３−エトキシメチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−α−Ｄ−グルコピラノシドの作製
【化２２】
2005512952.tif 000023
メチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−３−エトキシメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド(３ｇ、８.０ｍｍｏｌ)を、反応がモリブデン酸セリウムアンモニウムで発色されたｔｌｃ(石油エーテル／酢酸エチル１：１)によって完結したと判断されるまで、室温にて２４時間、メチルスルホキシド(５０ｍｌ)および無水酢酸(２５ｍｌ)で処理した。次いで、溶液をジエチルエーテル(２００ｍｌ)で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄して過剰の無水酢酸を加水分解した。エーテル層を分離し、水(１００ｍｌ)で洗浄した。エーテル層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中にて濃縮すると、結晶性固体を与えた。エーテル／石油エーテルから再結晶すると、メチル２−ケト−３−エトキシメチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−α−Ｄ−グルコピラノシド１.５ｇを与えた。
【００４４】
第４工程  メチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−３−エトキシメチル−α−Ｄ−マンノピラノシドの作製
【化２３】
2005512952.tif 000024
メタノール(５０ｍｌ)、ＴＨＦ(１０ｍｌ)中のメチル２−ケト−３−エトキシメチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−α−Ｄ−グルコピラノシド(０.５ｇ、１.３ｍｍｏｌ)を、室温にて連続的撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(２００ｍｇ、５.３ｍｍｏｌ)で処理した。次いで、反応液を真空中にてガムにまで濃縮し、生成物を酢酸エチル(５０ｍｌ)と１０％炭酸カリウム水溶液(５０ｍｌ)との間に分配した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中にて濃縮するとメチル３−エトキシメチル４,６−Ｏ−ベンジリジン−α−Ｄ−マンノピラノシドを与えた。
【００４５】
実施例１(i)
塩化パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホニルの作製
(Weiming Qiu and Donald J. Burton, Journal of fluorine chemistry, 60(1993) 93-100の方法にしたがって)
【化２４】
2005512952.tif 000025
水Ｈ２Ｏ(３６ｍｌ)／アセトニトリルＣＨ３ＣＮ(３６ｍｌ)中の１,４−ジヨードパーフルオロブタン(Ｉ(ＣＦ２)４Ｉ)(２４.１４ｇ、５３.２ｍｍｏｌ)、亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４(２４ｇ、１１７.２ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウムＮａＨＣＯ３(１２.８ｇ、１５２.４ｍｍｏｌ)の混合液を、室温にて２時間撹拌した。それをろ過し、ろ液を減圧下濃縮してアセトニトリルを除去した。残渣にＨ２Ｏ(１００ｍｌ)を加えた。そのようにして得られた溶液を激しく撹拌し、Ｉ２の色が消失するまで０℃にて塩素ガスＣｌ２で処理した。ジクロロメタンＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍｌ)を加え、混合液を激しく振り混ぜた。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を水Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮すると、ワックス状黄色結晶性固体を与えた。(１５.４ｇ、７４％)。ヘキサンより再結晶すると、灰白色針状晶の塩化パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホニルを与えた。
１９Ｆ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、ＣＦＣｌ３基準)δ：−１０４.４、−１１９.１。
【００４６】
実施例１(ii)
パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホン酸二カリウム塩の作製
【化２５】
2005512952.tif 000026
水酸化カリウムＫＯＨ(９.８ｇ、５ｅｑ)の水Ｈ２Ｏ(１９ｍｌ)中の溶液に、塩化パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホニル(１４ｇ、３５ｍｍｏｌ)を、８５℃〜９０℃で撹拌しながらゆっくりと加えた。添加後、反応を同じ温度でさらに４時間続け、次いで、それを終夜冷却した。それをろ過し、固体を少しの冷水で洗浄して、真空中で乾燥すると、パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホン酸二カリウム塩を与えた。
１９Ｆ  ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、ＣＦＣｌ３基準)δ：−１１４.００、−１２０.１１。
【００４７】
実施例１(iii)
パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホン酸の作製
(米国特許第４３２９,４７８号、Fred E. Behr、に記載された方法にしたがって)
【化２６】
2005512952.tif 000027
パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホン酸二カリウム塩(１５ｇ、３４.２ｍｍｏｌ)を熱水(１００ｍｌ)に溶解した。それを、前もって過剰の６Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、蒸留水ですすぎ洗いしていたところの、Amberlyst１５樹脂のイオン交換カラム(４０×４ｃｍ)に加えた。次いで、カラムを蒸留水でゆっくりと洗浄して、水溶液の最初の３００ｍｌを収集した。溶液を真空にて濃縮し、残渣を減圧下に８０℃で乾燥すると、パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホン酸(１１.０ｇ、３０ｍｍｏｌ、８８％)を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：８.００
１９Ｆ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、ＣＦＣｌ３基準)δ：−１１４.７、−１２1.３。
【００４８】
実施例１(iv)
パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホン酸無水物の作製
(米国特許第４３２９,４７８号、Fred E. Behr、に記載された方法にしたがって)
【化２７】
2005512952.tif 000028
パーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホン酸(１１.０ｇ、約３０ｍｍｏｌ)を、Ｐ２Ｏ５(４０ｇ、約１０ｅｑ)および砂と混合した。混合物を１４０〜１８０℃に加熱し、減圧下、ドライアイスで冷却する受器を付けて蒸留すると、粗生成物(５.１２ｇ)を与えた。再蒸留すると、純粋なパーフルオロブタン−１,４−ビス−スルホン酸無水物を与える。
１９Ｆ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、ＣＦＣｌ３基準)δ：−１０５.７、−１２1.８。
【００４９】
実施例１(v)
ＰＳ−４−(ベンジル−エチル−スルホンアミド)オクタフルオロ−ブタン−１−スルホン酸の合成
【化２８】
2005512952.tif 000029
先にジクロロメタン(２ｍｌ)で膨潤され、次いでさらなるジクロロメタンのアリコート(２ｍｌ)に懸濁されていたところのポリスチレン樹脂(Novabiochem, Novasyn樹脂)(２０２ｍｇ)の部分に、パーフルオロブチル−１,４−環状−スルホン酸無水物(１１６ｍｇ、５ｅｑ)を加えた。この後、ジイソプロピルエチルアミン(０.１７４ｍｌ)を加え、懸濁液を室温で終夜撹拌した。溶媒をろ過により除去し、樹脂をジクロロメタン(５ｍｌ)、メタノール(５ｍｌ)、ＤＭＦ(５ｍｌ)、水(５ｍｌ)、メタノール(５ｍｌ)およびジクロロメタン(５ｍｌ)の逐次的な添加およびろ過により洗浄した。次いで、得られた樹脂を、ＴＨＦ／水(２×２ｍｌ)中のＮａＯＨ(１Ｍ)で処理し、その後に、再びメタノール(５ｍｌ)、ジクロロメタン(５ｍｌ)およびメタノール(５ｍｌ)の逐次的な部分で洗浄した。次いで、樹脂を高度真空下で乾燥した。
ゲル相１９Ｆ  ＮＭＲ(ＣＦＣｌ３基準、３００Ｋ)δ：−１２１.０、−１１４.８、−１１３.４
【００５０】
実施例１(vi)
塩化ＰＳ−４−(ベンジル−エチル−スルホンアミド)オクタフルオロ−ブタン−１−スルホニルの合成
【化２９】
2005512952.tif 000030
上の実施例１(v)の様式で作製された樹脂の部分を、ジクロロメタンで(２ｍｌ)で膨潤し、次いで、ＴＨＦ／水(１０×５ｍｌ)中のＨＣｌ(１Ｍ)で逐次的に洗浄すると、遊離スルホン酸を与える。樹脂をジクロロメタン、メタノールおよびＴＨＦで逐次的に洗浄し、その後に、高度真空下で乾燥する。
【００５１】
次いで、樹脂をジクロロメタンに懸濁し、それに五塩化リン、三塩化リンもしくは塩化チオニルのような普通の塩素化剤を過剰に加える。懸濁液を２時間撹拌し、その後に、ろ過し、次いで、樹脂をジクロロメタンおよび次いで、ＴＨＦで洗浄する。
【００５２】
実施例１(vii)
保護化マンノピラノース樹脂の合成
【化３０】
2005512952.tif 000031
中間体１のＴＨＦ中の溶液を、先にＴＨＦで膨潤されていたところの、上の実施例１(vi)で説明されたように作製された樹脂の部分に加えた。これに、ｔ−ブトキシカリウムのＴＨＦ中の溶液を加えて、懸濁液を終夜撹拌する。ろ過後、樹脂を逐次的にジクロロメタンおよびＴＨＦで洗浄し、その後に、高度真空で乾燥する。
【００５３】
実施例１(viii)
[１８Ｆ]−ＦＤＧを作製するための放射フッ素化
カートリッジ中に保たれた樹脂(実施例１(vii)で説明されたように作製された)の部分に、kryptofix、炭酸カリウムおよび[１８Ｆ]−フッ化物の乾燥アセトニトリル中の溶液を加える。懸濁液を８５℃に１０分間加熱し、次いで、溶液をろ別する。次いで、溶液をＣ１８固相抽出カートリッジ上に通して、水で洗浄して、アセトニトリル、kryptofixおよび炭酸カリウムを除去する。多くのアセトニトリルを添加すると、カートリッジの放射フッ素化された生成物を０.１Ｍ  ＨＣｌの溶液の中に洗い込む。この溶液を５分間加熱し、その後に、中和および分析を行う。
【００５４】
実施例２
２−(１,１−ジシアノプロペン−２−イル)−６−(２−[１８Ｆ]−フルオロエチル)−(メチルアミノ)−ナフタレン(ＦＤＤＮＰ)の合成
実施例２(i)
塩化ＰＳ−４−(ベンジル−エチル−スルホンアミド)−ブタン−１−スルホニルの合成
【化３１】
2005512952.tif 000032
ジクロロメタン(５ｍｌ)中で膨潤されているところの樹脂の懸濁液に、ジクロロメタン中の過剰の塩化１,４−ブタン−ジスルホニルを、過剰のトリエチルアミンと一緒に加える。懸濁液を室温で終夜撹拌する。ろ過後、樹脂を、逐次的に、ジクロロメタン、メタノール、ＴＨＦ、水、メタノール、およびもう一つの部分のジクロロメタンで洗浄する。最終洗浄後、樹脂を真空下乾燥する。
【００５５】
実施例２(ii)
２−(１,１−ジシアノプロペン−２−イル)−６−(２−エチル)−(メチルアミノ)−ナフタレン樹脂の合成
【化３２】
2005512952.tif 000033
ジクロロメタン(２ｍｌ)中で膨潤されているところの上の樹脂の懸濁液に、ジクロロメタン中の過剰の２−(１,１−ジシアノプロペン−２−イル)−６−(２−ヒドロキシエチル)−(メチルアミノ)−ナフタレンを、過剰のトリエチルアミンと一緒に加える。懸濁液を室温で終夜撹拌する。ろ過後、樹脂を、逐次的に、ジクロロメタンおよびＴＨＦで洗浄する。最終洗浄後、樹脂を真空下乾燥する。
【００５６】
実施例２(iii)
[１８Ｆ]−ＦＤＤＮＰを作製するための放射フッ素化
カートリッジ中に保たれた樹脂の部分に、kryptofix、炭酸カリウムおよび[１８Ｆ]−フッ化物の乾燥アセトニトリル中の溶液を加える。懸濁液を８５℃に１０分間加熱し、次いで、溶液をろ別する。樹脂をアセトニトリル(１ｍｌ)で洗浄し、全ての内容物を収集し、その後に、調剤に先立って溶媒を留去する。
【００５７】
実施例３
[１８Ｆ]−フルオロベンゼンの合成
実施例３(i)
ＰＳヨード−フェニルベンジルエーテルの合成
【化３３】
2005512952.tif 000034
ＤＭＦ(２ｍｌ)中で前膨潤されたWang Resinの懸濁液に、ＤＭＦ中の炭酸セシウムおよび沃化フェノールの溶液を加えた。混合液を６０℃で３時間撹拌し、次いで、室温で終夜放置した。ろ過後、樹脂を、逐次的に、メタノール、ジクロロメタン、ＤＭＦおよびＴＨＦで洗浄し、その後に、高度真空下で十分に乾燥した。
【００５８】
実施例３(ii)
ＰＳジアセトキシ−ヨード−フェニルベンジルエーテルの合成
【化３４】
2005512952.tif 000035
上の樹脂の懸濁液を、４：１の比率の無水酢酸および過酸化水素(S. Ficht, Tetrahedron, 57 (2001) 4863の方法を参照)で、４０℃にて終夜処理した。次いで、樹脂をろ過して、メタノールで十分に洗浄し、次いで乾燥するまで高度真空下で乾燥した。
【００５９】
実施例３(iii)
ＰＳ(フェニル)(４−フェニルベンジルエーテル)ヨードニウムトリフレートの合成
【化３５】
2005512952.tif 000036
ジクロロメタン中の上からの樹脂の懸濁液に、トリフオロメタンスルホン酸を、−３０℃の温度にて１５分間で滴加する。次いで、混合液を０℃にさらなる１５分間で加温し、その後に、室温で終夜撹拌する。次いで、懸濁液を、−３０℃に冷却し、フェニルボロン酸を加えて、懸濁液を１時間撹拌し、その後に、室温にまで加温し、さらに終夜撹拌する。次いで、混合液をろ過し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで十分に洗浄し、その後に、真空下で乾燥する。
【００６０】
実施例３(iv)
[１８Ｆ]−フルオロベンゼンを作製するための放射フッ素化
カートリッジ中に保たれた樹脂の部分に、kryptofix、炭酸カリウムおよび[１８Ｆ]−フッ化物の乾燥アセトニトリル中の溶液を加える。懸濁液を８５℃に１０分間加熱し、次いで、溶液をろ別する。樹脂をアセトニトリル(１ｍｌ)で洗浄して、全ての内容物を収集し、その後に、調剤に先立って溶媒を留去する。
【国際調査報告】
2005512952.tif 000049
2005512952.tif 000050
2005512952.tif 000051