(57)【要約】生体分解性層によって被覆された抗再狭窄剤を含む薬剤溶出型血管内ステントおよび上記ステントを用いて冠状血管内の脆弱性プラークを治療する方法が開示されている。上記生体分解性層は、上記ステントの薬剤溶出層の少なくとも一部を覆っており、前設定期間にわたって緩慢に侵食されるのに適しており、上記前設定期間中に上記薬剤溶出層からの治療量の上記抗再狭窄剤の放出を防止するものである。抗再狭窄剤の放出を遅くすることによって、新内膜の薄層が上記前設定期間中に成長するはずである。この組織成長は、上記ステントを内部に封入しかつ脆弱性プラークを覆うのに十分であるが、有害な血管の再狭窄あるいは閉塞を引き起こすには著しく足りない。一旦、生体分解性層が侵食されると、上記薬剤溶出層からの抗再狭窄剤の放出が始まり、新内膜の過形成の進行が止まる。
2005537044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの体の血管内の脆弱性プラークを治療する医療装置であって、ａ）近位端開口部と遠位端開口部を有しかつ近位端開口部と遠位端開口部との間に長軸を規定する管状構成の構造的要素を含む血管内ステントと、ｂ）上記血管内ステントの構造的要素の少なくとも一部を覆い、抗再狭窄剤を含有する薬剤溶出層と、ｃ）この薬剤溶出層の少なくとも一部を覆い、前設定期間にわたって緩慢に侵食されるのに適しかつ上記前設定期間中に上記薬剤溶出層からの治療量の抗再狭窄剤の放出をも防止する生体分解性層を含む、医療装置。
【請求項２】
上記生体分解性層は高分子剤を含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項３】
上記高分子剤はポリラクチドを含む、請求項２記載の医療装置。
【請求項４】
上記高分子剤はポリグリコリドを含む、請求項２記載の医療装置。
【請求項５】
上記高分子剤はポリグリコリド共重合体を含む、請求項２記載の医療装置。
【請求項６】
上記高分子剤はポリラクチド共重合体を含む、請求項２記載の医療装置。
【請求項７】
上記高分子剤はポリε−カプロラクトンを含む、請求項２記載の医療装置。
【請求項８】
上記高分子剤は合成された生体分解性デキストラン系ポリサッカライド重合体を含む、請求項２記載の医療装置。
【請求項９】
上記抗再狭窄剤はシロリマスを含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項１０】
上記薬剤溶出層は脂質減少剤を含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項１１】
上記薬剤溶出層はスタチンを含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項１２】
上記生体分解性層は抗トロンボゲン形成剤を含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項１３】
上記抗トロンボゲン形成剤はヘパリンを含む、請求項１２記載の医療装置。
【請求項１４】
上記生体分解性層は抗血小板剤を含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項１５】
上記抗血小板剤はレオプロを含む、請求項１４記載の医療装置。
【請求項１６】
上記生体分解性層は脂質減少剤を含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項１７】
上記生体分解性層はスタチンを含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項１８】
上記生体分解性層の侵食のための上記前設定期間は約１日間から約４週間までである、請求項１記載の医療装置。
【請求項１９】
上記生体分解性層は約１μｍから約５０μｍまでの厚さを有している、請求項１記載の医療装置。
【請求項２０】
上記生体分解性層は、モル％が４５：５５であるε−カプロラクトンとグリコリドとの共重合体系吸収性エラストマーを含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項２１】
上記生体分解性層は約１μｍから約１０μｍまでの厚さを有している、請求項２０記載の医療装置。
【請求項２２】
上記生体分解性層は、モル％が４０：６０であるε−カプロラクトンとＬ−ラクチドの共役溶液系共重合体を含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項２３】
上記生体分解性層は約１μｍから約１０μｍまでの厚さを有している、請求項２２記載の医療装置。
【請求項２４】
上記薬剤溶出層は、この薬剤溶出層の少なくとも一部を覆う徐放性層をさらに含み、この徐放性層は上記薬剤溶出層内の上記抗再狭窄剤が上記徐放性層を通して緩慢に浸透させるのに適している、請求項１記載の医療装置。
【請求項２５】
第２薬剤溶出層をさらに含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項２６】
上記第２薬剤溶出層は脂質減少剤を含む、請求項２５記載の医療装置。
【請求項２７】
上記第２薬剤溶出層はスタチンを含む、請求項２５記載の医療装置。
【請求項２８】
血管内の脆弱性プラークを治療する方法であって、ａ）上記血管内の上記脆弱性プラークの位置を確認するステップと、ｂ）薬剤溶出型血管内ステントがその構造的要素の少なくとも一部上に被覆された薬剤溶出層を含み、この薬剤溶出層が抗再狭窄剤と上記薬剤溶出層の少なくとも一部を覆う生体分解性層を含み、この生体分解性層が前設定期間にわたって緩慢に侵食されるのに適しかつ上記前設定期間中に上記薬剤溶出層からの治療量の抗再狭窄剤の放出をも防止するものであるところにおいて、上記薬剤溶出型血管内ステントを上記脆弱性プラークの位置まで送出するステップと、ｃ）上記薬剤溶出型血管内ステントを上記脆弱性プラークの位置上の血管壁内に配置するステップと、ｄ）上記前設定期間後に、治療量の抗再狭窄剤を上記薬剤溶出層から上記脆弱性プラークの位置に溶出させるステップを含む、方法。
【請求項２９】
上記抗再狭窄剤はシロリマスを含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
上記生体分解性層は抗トロンボゲン形成剤を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
上記抗トロンボゲン形成剤はヘパリンを含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
上記生体分解性層は抗血小板剤を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
上記抗血小板剤はレオプロを含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
上記薬剤溶出層は脂質減少剤を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３５】
上記薬剤溶出層はスタチンを含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
上記生体分解性層は脂質減少剤を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３７】
上記生体分解性層はスタチンを含む、請求項２８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、概ね血管組織を治療するために改良された医療装置および医療方法に関するものであり、より詳細には、改良された薬剤溶出型血管内ステントおよび脆弱性プラークを治療するために改良された血管内ステントの用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管性疾患は、世界の主要な死亡原因の１つである。心臓血管性疾患は、従来から、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈内の非脆弱性プラークの蓄積の進行によって引き起こされた深刻な閉塞に起因するものと考えられてきた。この構成、すなわち侵された血管の狭窄は究極的にはアンギナ、および最終的には冠状動脈閉塞症、急性心臓死および／または血栓性脳卒中を招くことになる。
【０００３】
従来のアテローム性動脈硬化症治療法は、バルーン式血管形成術とステント技術から構成されている。上記治療法は、血管内ステントがバルーン式血管形成術に続いて血管の開存性を維持する優れた手段であると示されてきたが、拡張したステントの開口部を介在する新内膜および／または血管内膜血管形成術は損傷組織がステントの再狭窄を主な原因としたままの結果と整合するものである。
【０００４】
ジョンソン・エンド・ジョンソン・コーディス社（Cordis, a Johnson & Johnson Company）によるサイファー（CYPHER：商品名）シロリマス（sirolimus）溶出型ステント等の薬剤被覆ステントは、再狭窄を引き起こす可能性のあるステント内部における損傷関連組織の成長を事実上解消するものであると示されてきた。シロリマスは、実際のところ、ステント内部で血管内膜の過形成（組織成長）が実質的に存在しないように申し分なく作用する。
【０００５】
最近の研究は、アテローム性動脈硬化症および、未だ見出されておらず未だ十分には治療されていない他の主要な血管の課題に対する理解についての変化をもたらした。科学者らは、少なくともいくつかの冠状動脈疾患が、炎症がプラークを破裂させる炎症性プロセスであるという理論を立てている。この炎症したプラークは、アテローム性動脈硬化症の脆弱性プラークとして知られている。
【０００６】
脆弱性プラークは、炎症性細胞の薄膜によって覆われた脂質を多く含むコアから構成されている。これらのプラークは破裂および侵食を被りやすく、仮に炎症性細胞の薄膜が破裂あるいは腫瘍化する場合にはかなりの梗塞を引き起こす可能性がある。炎症性細胞が侵食されあるいは破裂したときに、溜まっていた脂質は血流に曝され、動脈内部に血栓を形成する。これらの血栓は急速に成長しかつ動脈を遮断するか、あるいは剥がれて下流を移動し、これにより血栓塞栓状態、不安定なアンギナ、心筋梗塞および／または急死に陥る可能性がある。実際のところ、いくつかの最近の研究は、プラークの破裂が全ての致命的な心筋梗塞の６０％から７０％について引き金になっている可能性があることが示唆されてきた。脆弱性プラークに関する更なる記述については、キャンベル（Campbell）に発行された米国特許第５，９２４，９９７号およびキャンベル（Campbell）らに発行された米国特許第６，２４５，０２６号を参照されたい。
【０００７】
初期においては、心臓病患者内の脆弱性プラークを視覚化しかつ確認するための診断器具を欠いた状態でアテローム性動脈硬化症を検出する方法が用いられている。しかしながら、新しい診断技術では、冠状動脈内の脆弱性プラークの位置を確認することは開発途上にある。これらの新しい手段は、改良した核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、炎症性プロセスが発熱するという前提に基づいて動脈壁の温度を測定する熱センサ、弾性センサ、血管内超音波撮影法、光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）、コントラスト剤、および近赤外光および赤外光を含むものである。しかしながら、現在明白でないことは、一旦、脆弱性プラークの位置が確認されたら、これらの脆弱性プラークをどのようにして治療するかということである。
【０００８】
バルーン式血管形成術に続けて従来のステント技術を用いた脆弱性プラークの治療は、満足な結果以下の結果を提供することになるはずである。バルーン式血管形成術はそれ自体、脆弱性プラークを破裂させて、その下にある生の組織細胞（コラーゲンあるいは損傷した内皮）を血流に曝す可能性がある。この状態は、究極的には、血管を部分的に、あるいは完全に閉塞する可能性のある血栓の形成を招くことになる。さらに、露出した（被覆されていない）ステントは、脆弱性プラーク上に保護被膜を与え、再狭窄が最初の脆弱性プラークよりも患者にとって危険性を増大させる可能性のある大きな課題を残すことになる新内膜の過形成を誘発するはずである。
【０００９】
この技術分野において現在知られている、シロリマス被覆ステント等の薬剤溶出型ステントは、再狭窄を防止しかつ新内膜の過形成の可能性を否定するものであり、これによって脆弱性プラークを覆いかつ封止する可能性のある組織成長を阻害および／または防止して、破裂の可能性をより遅い時期にさせることができる。
【００１０】
必要とされることは、炎症性細胞を封止および／または被覆することによって脆弱性プラークを治療して、再狭窄という更なる危険性を有しない将来において侵食あるいは破裂を防止する装置および方法である。
【発明の概要】
【００１１】
この発明の１つの目的は、抗再狭窄剤溶出型ステントを含む点にあり、このステントを被覆して抗再狭窄剤の放出を遅らせる薄い生体分解性層を備えている。
【００１２】
この発明の他の目的は、上記薄い生体分解性層内に組み入れられた抗トロンボゲン形成剤を含む点にある。
【００１３】
この発明のさらに他の目的は、上記薄い生体分解性層内に組み入れられた抗血小板剤を含む点にある。
【００１４】
この発明のさらに他の目的は、改良した薬剤溶出型ステントの移植に続けて脆弱性プラークを検出する第１の検出ステップを含む脆弱性プラークを治療する方法を含む点にある。
【００１５】
この発明は、血管内の脆弱性プラークを治療する医療装置用である。この医療装置は、管状構成の構造的要素を含む血管内ステントを含み、この管状構成は、近位端開口部と遠位端開口部を有しかつ近位端開口部と遠位端開口部との間に長軸を規定するものである。抗再狭窄剤を含有する薬剤溶出層は、上記血管内ステントの構造的要素の少なくとも一部を覆っている。生体分解性層は、上記薬剤溶出層の少なくとも一部を覆っており、前設定期間にわたって緩慢に侵食されるのに適している。また、この生体分解性層は、上記前設定期間中に上記薬剤溶出層からの治療量の抗再狭窄剤の放出を防止するのにも適している。好適な実施の形態では、上記抗再狭窄剤は、任意／全ての擬似体を含むシロリマスを含むものである。さらに、上記薬剤溶出層は、脂質減少剤あるいはスタチン（statins）を単独あるいは組み合わせて含むものである。
【００１６】
さらに、この発明は、血管内の脆弱性プラークを治療する方法を含むものである。この方法を構成するステップは、第１に、上記血管内の上記脆弱性プラークの位置を確認するステップを含む。管状構成の構造的要素を有する薬剤溶出型血管内ステントは、脆弱性プラークの位置まで送出される。この血管内ステントは、構造的要素の少なくとも一部上に被覆された薬剤溶出層を含む。前設定期間にわたって緩慢に侵食されるのに適した生体分解性層は上記薬剤溶出層の少なくとも一部を覆っている。また、生体分解性層は、上記前設定期間中に上記薬剤溶出層からの治療量の抗再狭窄剤の放出を防止するのにも適している。この明細書で使用されているように、用語「治療量」とは、新内膜の過形成を制限あるいは防止することができる抗再狭窄剤の量を意味する。上記血管内ステントは、脆弱性プラークの領域上の血管壁内に配置される。抗再狭窄剤は、その後に上記薬剤溶出層から放出されるように与えられる。
【００１７】
さらに、この発明は、制限された組織成長が配置された上記装置を固定することを可能にすることによって小型化されたステントを補正するシステムおよび方法を意図するものである。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
この発明は、脆弱性プラークを治療するステント系装置を開示するものであり、この装置は薬剤溶出型血管内ステントを含み、このステントの１つまたはそれ以上の構造的要素は、薬剤溶出層からの薬剤の放出を遅らせるために設計された薄い生体分解性層で被覆されている。
【００１９】
図１Ａおよび図１Ｂには、拡張された状態の典型的なステントを示す斜視図が示されている。例示の目的のためにＺ形状パターンあるいはＳ形状パターンのステントが図示されているが、このような図示はこの発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。
【００２０】
ステント１００は、近位端開口部１０２と遠位端開口部１０４を有しかつ近位端開口部１０２と遠位端開口部１０４との間に延在する長軸１０３を規定する管状構成の構造的要素を含むものである。ステント１００は、患者内に挿入しかつ血管を経由して誘導するための第１の直径と、この第１の直径よりも大きく、血管の標的領域内に配置するための第２の直径を有している。ステント１００はバルーン拡張可能型ステントあるいは自己拡張型ステントのいずれであってもよい。
【００２１】
ステント１００の構造は、近位端開口部１０２と遠位端開口部１０４との間に延在する隣接した複数の輪状部材１０６（ａ）〜１０６（ｄ）を含むものである。輪状部材１０６（ａ）〜１０６（ｄ）は、長さ方向に配された複数の支柱部材１０８と、隣接した支柱部材１０８を接続する複数のループ状部材１１０を含むものである。隣接した複数の支柱部材１０８は、複数のセルを形成するように実質的にＳ形状あるいはＺ形状のパターンの両端で接続されている。しかしながら、この技術分野における当業者の１人は、上記支柱によって形づくられたパターンがこの発明における限定要因ではなく、他の形状のパターンも使用される可能性があることを認識するはずである。複数のループ状部材１１０は実質的に半円形構造を有しかつ実質的にそれらの中心に対して対称的である。
【００２２】
ステント１００の構造は、隣接した輪状部材１０６（ａ）〜１０６（ｄ）を接続する複数のブリッジ部材１１４をさらに含むものである。各ブリッジ部材１１４は２つの端部１１６と１１８を含むものである。各ブリッジ部材１１４の一端は１つの輪状部材、例えば輪状部材１０６（ｃ）上の１つのループ状部材１１０に取り付けられると共に、各ブリッジ部材１１４の他端は１つの輪状部材、例えば輪状部材１０６（ｄ）上の１つのループ状部材１１０に取り付けられる。複数のブリッジ部材１１４は、隣接した輪状部材１０６（ａ）〜１０６（ｄ）を一緒に橋状にループ接続領域１２０および１２２に接続する。例として、ブリッジ部材端部１１６は、ループ接続領域１２０への橋のようにループ状部材１１０（ａ）に接続されると共に、ブリッジ部材端部１１８は、ループ接続領域１２２への橋のようにループ状部材１１０（ｂ）に接続される。各ループ接続領域への橋は中心１２４を含むものである。ループ接続領域１２０および１２２への橋は、ステント１００の長軸１０３に対して角度をもって離間している。
【００２３】
血管内ステントの有効性を向上させかつ新内膜および／または内膜の過形成（新内膜の過形成）によって引き起こされる再狭窄を減少させるためには、今日、多くのステントは組織成長を遅らせる薬剤溶出層で被覆されている。そのような抗再狭窄（抗増殖）剤の１つは、他の薬剤と組み合わせたシロリマスを含むものである。この用途の目的のために、用語「薬剤溶出層」は、シロリマスを含む薬剤等の細胞増殖抑制性の抗再狭窄剤を含むが、これに限定されるものではない。
【００２４】
図２Ａおよび図２Ｂには、この技術分野において周知である典型的な薬剤溶出型ステントの支柱１０８の横断面図が示されている。各実施の形態では、ステントの支柱１０８は、１つまたはそれ以上の層で被覆された支柱コア２００を含むものである。先行技術のステントにおける支柱コア２００は、典型的には、ステンレス鋼、タンタルあるいはニチノール等の金属材料で構成されている。
【００２５】
図２Ａに目を向けると、ステントの支柱１０８は薬剤溶出層２０５によって被覆された金属製の支柱コア２００を含むものである。前述したように、薬剤溶出層は、拡張したステントのメッシュの開口を通して新内膜および／または内膜の過形成によって引き起こされる再狭窄を最小限にする薬剤を含むものである。このようなステントは、現在、先の実験的な研究において再狭窄を低減するのに有効であるとされていたパクリタキセルおよびアクチナマイシンＤ等の薬剤と共に使用されている。
【００２６】
図２Ｂは、先行技術の薬剤溶出型ステントの支柱１０８の他の例を図示している。図示された形態では、薬剤溶出型ステントの支柱１０８は、薬剤溶出層２０５によって被覆された金属製の支柱２００を含み、薬剤溶出層２０５は多孔性の徐放性層２１５をさらに含むものである。徐放性層２１５の多孔性は、薬剤溶出層２０５内の薬剤がステント移植時に制御速度で浸透することを可能にする。この組み合わせは、ステントによる再狭窄を引き起こす可能性のある新内膜の過形成を解消するために見出されてきた。現在使用されているこのタイプの薬剤溶出型ステントの一例は、ジョンソン・エンド・ジョンソン・コーディス社（Cordis, a Johnson and Johnson company）によるサイファー（CYPHER：商品名）シロリマス（sirolimus）溶出型ステントである。
【００２７】
前述したように、この発明は、血管性疾患、特に脆弱性プラークを含む心臓血管性疾患を治療するために改良された医療装置および方法を含むものである。図３には、典型的な冠状血管である冠状動脈３００の解剖学的組織を示す部分断面図が示されている。冠状動脈３００は、この冠状動脈３００内の管腔３３０を構成する動脈壁３０５から構成されている。また、図３には、この発明を用いて治療可能であるいくつかの血管性疾患を代表する非脆弱性プラーク３１０および脆弱性プラーク３１５がそれぞれ図示されている。
【００２８】
管腔３３０は、動脈壁によって形成された管状チャンバであり、心臓から体を経由して運ばれる血液の導管を備えるものである。従来、血管性疾患、特に心臓血管性疾患は、アテローム性動脈硬化症、あるいは動脈壁３０５の内表面に沿って形成される非脆弱性プラーク３１０の蓄積の進行によって引き起こされた深刻な閉塞に起因するものと考えられてきた。この技術分野における当業者の１人が認識するように、動脈壁３０５の内表面に沿って形成される非脆弱性プラーク３１０の蓄積は管腔３３０の内径Ｄｉを減少させる。この侵された血管の狭窄は、究極的にはアンギナ、および最終的には冠状動脈閉塞症、急性心臓死および／または血栓性脳卒中を招く可能性がある。
【００２９】
最近の研究は、動脈３００の急性閉塞−脆弱性プラーク３１５の破裂を引き起こす可能性がある他の血管系の大きな課題を突き止めていた。脆弱性プラーク３１５は非脆弱性プラーク３１０と複合化されて存在してもよいが、単独で存在してもよい。脆弱性プラーク３１５は、炎症性細胞３２５の薄い線維性キャップによって覆われた脂質を多く含むコア３２０から構成されている。炎症性細胞３２５は相対的に薄く、破裂および侵食を被りやすい。前述したように、仮に炎症性細胞３２５が破裂した場合には、脂質貯留部３２０は血液に曝され、動脈３００内部に血栓を形成する。これらの血栓は急速に動脈３００を遮断することができ、かつ動脈壁３０５から剥がれて動脈３００を経て移動し、種々の心臓の状況を引き起こす可能性もある。
【００３０】
ステント１００に類似した血管内ステントは、非脆弱性プラークによって部分的に閉塞された血管の開存性を維持するために、単独でもバルーン式血管形成術と組み合わせても成功裏に使用されてきた。図４は、このような用途を例示する、動脈３００内に配された血管内ステント１００を図示している。
【００３１】
図示の目的のために、図４に描写された非脆弱性プラーク３１０は、バルーン式血管形成術によって圧迫されており、ステント１００は圧迫された非脆弱性プラーク３１０内に係合されている。ステント１００の位置を修正することにより、複数の支柱１０８が非脆弱性プラーク３１０内に組み入れられた後に、複数の組織マウンド４００が複数の支柱１０８間に突出することになる。これらの組織マウンド４００は、動脈壁の再内皮化を与えることができる内皮細胞を保持する。動脈壁の内皮再生は、内皮細胞がステントの支柱１０８に向けて、および支柱１０８の上に移動する多中心式で進行する。この申し分のない急速な内皮化により、ステントの支柱１０８を封入する薄い組織層４１５がもたらされることになる。
【００３２】
また、支柱１０８は、非脆弱性プラーク３１０および動脈壁３０５内の浅い溝あるいは凹み４１０を構成する。これらの凹み４１０は動脈壁３０５の損傷の一因となり、血栓および炎症の反応を起こし、新内膜および／または内膜の過形成の形態で望ましくない組織成長を招くことになる。仮に未治療部分が残されている場合には、この新内膜および／または内膜の過形成により、時の経過とともに、ステントによる再狭窄および動脈３００の部分的あるいは完全な閉塞を招くことになる。再狭窄の影響を打ち消すために、図２Ａおよび図２Ｂに示されたシロリマス被覆ステント等の従来のステントは、ステント１００を所定の位置に固定する内皮細胞の再生を阻害することなく、新内膜および／または内膜の過形成を効果的に防止する抗再狭窄剤を利用している。
【００３３】
図２Ａおよび図２Ｂに示された従来の血管内ステントが再狭窄を抑制する可能性があるが、これらの血管内ステントは炎症性細胞３２５を侵食あるいは破裂からあまり保護するものではない。炎症性細胞３２５を侵食あるいは破裂から保護するために、この発明によって考えられている１つの方法は、組織成長の薄層で脆弱性プラークを被覆あるいは封入することである。この組織成長は、組織層が炎症性細胞３２５を侵食あるいは破裂から保護するのに十分な厚さで、動脈３００の閉塞を最小限にするのに十分な薄さになれるように制御されなければならない。また、組織成長は小型化されたステントの固定を容易にする可能性もある。
【００３４】
この発明は、炎症性細胞３２５上に新内膜の薄層を形成できると同時に、内膜の過形成を制御するために改良された薬剤溶出型ステントを利用することをイメージしている。好適な実施の形態では、薬剤溶出型ステントは、前設定期間中に薬剤溶出層から抗再狭窄剤の潅流を防止する１つまたはそれ以上の外層で被覆されている。これらの外層は生体分解性であり、数日あるいは数週間という期間にわたって緩慢に侵食される。この用途の目的のために、上記外層（複数の外層）が侵食される期間を超える期間は遅延放出期間と呼ぶことにする。上記外層が侵食された場合には、薬剤溶出層からの抗再狭窄剤の放出が始まる。
【００３５】
図５Ａおよび図５Ｂに目を向けると、この発明の２つの実施の形態による改良された薬剤溶出型ステントの支柱１０８を示す横断面図が示されている。各実施の形態では、ステントの支柱１０８は１つまたはそれ以上の層で被覆された支柱コア５００を含むものである。この発明の好適な実施の形態では、支柱コア５００は、バルーン式拡張可能ステントにおいてはステンレス鋼あるいはタンタル、あるいは自己拡張型ステントにおいてはニチノール等の金属材料で構成されている。しかしながら、ステント構成に望ましい特性を有するこの技術分野において公知であるいかなる材料も使用可能である。
【００３６】
薬剤溶出層２０５は、この技術分野において公知であるように、図５Ａおよび図５Ｂに示された支柱コア５００を被覆している。薬剤溶出層２０５は、新内膜および／または内膜の過形成によって引き起こされる再狭窄を最小限および／または防止することが見出された抗再狭窄剤を含むものである。好適な実施の形態では、薬剤溶出層２０５は、パクリタキセル（paclitaxel）、アルケラン、シトキサン、ロイケラン、シス−プラチナ、ビクヌ（BiCNU）、アドリアマイシン、ドキソルビシン、セルビジン、イドマイシン（Idamycin）、ミトラシン（Mithracin）、ムタマイシン、フルオロウラシル、メトトレキセート、トグアニン（Thoguanine）、トキソテール（Toxotere）、エトポシド（Etoposide）、ビンクリシチン、イリノテカン（Irinotecan）、ハイカンプチン（Hycamptin）、マツラン（Matulane）、ブモン（Vumon）、ヘキサリン、ヒドロキシ尿素、ゲムザール（Gemzar）、オンコビン、エトホホス（Etophophos）、タクロリマス（ＦＫ５０６）、エベロリマス（Everolimus）、あるいは次のシロリマスの擬似体のいずれか：ＳＤＺ−ＲＡＤ、ＣＣＩ−７７９、７−エピ−ラパマイシン、７−チオメチル−ラパマイシン、７−エピ−トリメトキシフェニル−ラパマイシン、７−エピ−チオメチル−ラパマイシン、７−デメトキシ−ラパマイシン、３２−デメトキシ、２−デスメチルおよびプロリン等の抗増殖剤を含むものである。
【００３７】
また、薬剤溶出層２０５は、脆弱性プラーク内の脂質貯留部の組成に影響を及ぼす脂質減少剤および／またはスタチンを単独あるいは組み合わせて含めてもよい。また、脂質減少剤および／またはスタチンは第２の薬剤溶出層（図示せず）内に含有されてもよい。
【００３８】
さらに、薬剤溶出層２０５は、ヘパリンあるいはクマジン等の抗トロンボゲン形成剤あるいはプラビックス（Plavix）あるいはレオプロ（ReoPro）等の抗血小板剤を含めてもよい。
【００３９】
図５Ｂに図示されたこの発明の実施の形態では、薬剤溶出層２０５は、薬剤溶出層２０５内の抗再狭窄剤を血流に緩慢に浸透させることができる徐放性層２１５をさらに含むものである。この徐放性層２１５は、例えばポリエチレンとビニルアセタートとの共重合体および／またはポリブチルメタクリラートを含めてもよい。
【００４０】
必須の放出遅延を達成するためには、この発明の改良されたステント１００は、薄い生体分解性層５０５で被覆した支柱１０８を含むものである。図５Ａに示されたこの発明の実施の形態では、生体分解性層５０５は、支柱コア５００を被覆する薬剤溶出層２０５からの抗再狭窄剤の放出を遅らせるように設計されている。同様に、図５Ｂに示されたこの発明の実施の形態では、生体分解性層５０５は、徐放性層２１５を経由して薬剤溶出層２０５からの抗再狭窄剤の緩慢な放出を遅らせるように設計されている。また、上記生体分解性層５０５が、放出を完全に防止する場合よりむしろ、治療量の抗再狭窄剤の放出を減少させることができることもイメージされている。
【００４１】
この放出の遅延は、薬剤溶出層２０５が新内膜の過形成を活性しかつ抑制する前に新内膜の組織成長を制御可能にするという更なる利点を与えるものである。
【００４２】
生体分解性層５０５は、例えば高分子剤等の広範囲の生体分解特性を有する材料で構成してもよい。この発明の好適な実施の形態では、生体分解性層５０５は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリグリコリドとポリラクチドとの共重合体、あるいはポリ−ε−カプロラクトンを含むものである。さらに、最近の合成された生体分解性デキストラン系（ポリサッカライド）重合体も検討可能である。ヘパリンあるいはクマジン等の抗トロンボゲン形成剤あるいはプラビックス（Plavix）あるいはレオプロ（ReoPro）等の抗血小板剤は、患者に更なる利点を与えるために薄い生体分解性層５０５に混合可能である。さらに、脂質減少剤および／またはスタチンも、単独あるいは組み合わせて、生体分解性層５０５内に含有されてもよい。
【００４３】
生体分解性層は、任意の周知の手段によってステントの支柱１０８に塗布されてもよい。この発明の１つの実施の形態では、生体分解性層は溶液に注ぎ込まれ、適切な厚さに達するまで支柱１０８上に噴霧されてもよい。これに代えて、ステント１００は、適切な厚さに達するまで液化された生体分解性材料の浴に浸されてもよい。生体分解性材料が乾燥され固形化したときに、その固形物が生体分解性層５０５を構成する。
【００４４】
現在の薬剤溶出型ステントは、典型的には、２週間にわたって抗再狭窄剤を放出するものである。この放出は放出期間および／または緩慢な放出期間になされてもよいが、この発明は、遅延放出期間、典型的には１日間と４週間との間の期間だけ、治療量の抗再狭窄剤の放出開始を遅延させようとするものである。遅延放出期間の長さは、患者の血液化学を含む数種のファクタによって決定されてもよい。好適な実施の形態では、２週間の遅延放出期間は十分な新内膜の組織成長を可能にするはずである。
【００４５】
適切な放出遅延を達成するために必要な生体分解性層５０５の厚さは生体分解性材料の侵食特性に依存する。この発明の１つの実施の形態では、生体分解性層５０５に使用される材料は、アセトン中に５重量％溶解されかつ別に１，１，２−トリクロロエチレン中に１５重量％溶解されて得られたヨウ素価（ＩＶ）１．５８（２５℃でヘキサフルオロイソプロパノール［ＨＦＩＰ］中の濃度０．１ｇ／ｄｌ）を有し、モル％が４５：５５であるε−カプロラクトンとグリコリドとの共重合体系吸収性エラストマーである。上記エラストマーの合成は、ベズワダ（Bezwada）らに発行された米国特許第５，４６８，２５３号に記述されており、その開示内容は参照することによってこの明細書に組み込まれる。
【００４６】
支柱コア５００上に薬剤溶出層２０５（徐放性層２１５を有する場合と有しない場合）を有するステントは、室温で空気乾燥した後に、約１００μｇの高分子被覆で構成された上部被覆５０５が形成されるまで上記５重量％溶液中に浸漬被覆される。ステントの浸漬被覆方法はこの技術分野において公知である。そのような方法の１つは、ホザイニー（Hossainy）らに発行された米国特許第６，１５３，２５２号に記述されており、その開示内容は参照することによってこの明細書に組み込まれる。
【００４７】
この方法は、１μｍと１０μｍとの間の厚さの上部高分子被覆５０５を与えるはずである。この生体分解性高分子被覆の概略構成は、治療量の薬剤が薬剤溶出層２０５から放出される前に約２週間の遅延放出期間を与えるはずである。
【００４８】
この発明の他の実施の形態では、生体分解性層に使用される材料は、モル％が４０：６０であるポリ（ε−カプロラクトンとＬ−ラクチドの共役溶液）系共重合体である。この共重合体の合成は、ホザイニー（Hossainy）らに発行された米国特許第６，１５３，２５２号に記述されており、その開示内容は先に参照することによってこの明細書に組み込まれている。
【００４９】
前述したように、支柱コア５００上に薬剤溶出層２０５（徐放性層２１５を有する場合と有しない場合）を有するステントは、約１００μｇの高分子被覆で構成された上部被覆５０５が形成されるまでモル％が４０：６０であるポリ（ε−カプロラクトンとＬ−ラクチドの共役）溶液中に浸漬被覆される。
【００５０】
この方法は、１μｍと１０μｍとの間の厚さの上部高分子被覆５０５を与えるはずである。この生体分解性高分子被覆の概略構成は、治療量の薬剤が薬剤溶出層２０５から放出される前に約２週間の遅延放出期間を同様に与えるはずである。
【００５１】
遅延放出期間中に薬剤溶出層からの抗再狭窄剤の放出を遅延させることにより、新内膜の薄層を組織成長させることができる。この組織成長は、上記ステントを被覆あるいは封入して脆弱性プラーク３１５上に組織被覆を与えるのに十分であるが、有害な動脈３００の再狭窄あるいは閉塞を引き起こすには著しく足りない。図６は、動脈３００内に配された血管内ステント１００を封入する新内膜の薄層６００を示す部分断面図である。
【００５２】
一旦、生体分解性層５０５が侵食されると、抗再狭窄剤の放出が始まり、新内膜および／または新内膜の過形成の進行が止まる。動脈３００の状態は、新内膜の組織成長に関して実質的に時間が「凍結」されるはずである。残存する新内膜の薄層６００は、脆弱性プラーク３１５を封止しかつ被覆するのに十分であり、炎症性細胞を破裂および侵食に対して十分に保護するものである。
【００５３】
手術中において、この発明の改良された血管内ステントで患者を治療する前提となるステップは、脆弱性プラーク３１５を検出しかつ位置確認することである。多くの装置は脆弱性プラークの存在を検出するのに利用可能になっている。これらの新しい装置は、改良された核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、炎症性プロセスが発熱するという前提に基づいて動脈壁の温度を測定する熱センサ、弾性センサ、血管内超音波撮影法、光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）、コントラスト剤、および近赤外光および赤外光を含むものである。
【００５４】
さらに、患者が他の冠状動脈の損傷について治療されている場合には、特に、左冠状動脈、左前下行枝、冠状動脈回旋枝および右冠状動脈等の大きな血管内の脆弱性プラークを探索するのが明白になるはずである。
【００５５】
脆弱性プラークの領域が発見された場合には、この発明の改良された薬剤溶出型ステントは脆弱性プラークの位置に送出されかつ脆弱性プラークの領域上の血管壁内に配置される。
【００５６】
この発明の上記および他の目的および利点は、関連した図面を含むこの発明の詳細な記述を読むことで、この技術分野における当業者の１人に明白になるはずである。
【００５７】
種々の他の修正、改造および他の設計は上記教示に照らして当然に可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内において、この発明がこの明細書に詳細に記述されている内容とは異なる別の方法で実施されてもよいことはこの時点において理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１Ａ】拡張状態の模範的なステントを示す斜視図である。
【図１Ｂ】図１Ａに図示されたステントの一部を拡大して示す斜視図である。
【図２Ａ】先行技術において公知の薬剤溶出型ステントの支柱を示す横断面図である。
【図２Ｂ】先行技術において公知の薬剤溶出型ステントの支柱の他の例を示す横断面図である。
【図３】多少の血管性疾患を有する典型的な冠状血管の解剖学的組織を示す部分断面図である。
【図４】血管の開存性を維持するために多少の血管性疾患を有する典型的な冠状血管内に配された血管内ステントを示す部分断面図である。
【図５Ａ】この発明の１つの実施の形態による、薬剤溶出層からの薬剤の放出を遅らせるために設計された薄い生体分解性層を有する薬剤溶出ステントの支柱を示す横断面図である。
【図５Ｂ】この発明の１つの実施の形態による、徐放性層からの薬剤の放出を遅らせるために設計された徐放性層および薄い生体分解性層によって被覆された薬剤溶出ステントの支柱を示す横断面図である。
【図６】この発明の１つの実施の形態による、血管内に配された血管内ステントを封入する新内膜の薄層を示す冠状動脈を示す部分断面図である。
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【国際調査報告】
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