(57)【要約】本発明は、式（1a）又は（1b）（式中、R1, R2, R3, R4, R5及びR7は本明細書において定義された通りである）で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物のCCR5受容体アンタゴニストに関する。本発明はさらに、そのような化合物のCCR-5−介在患者への使用方法を包含する。    【化１】2005537247.tif 000183
2005537247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の下記式（1a）又は（1b）：
【化１】
2005537247.tif 000173
[式中、R1及びR1*は独立して、水素、置換されているもしくは置換されていないアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又は-C(O)OR9aであり；
R2, R2*, R3及びR3*は独立して、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4及びR4*は独立して、水素、又は１又は複数のアルキル基であり；
R5は、
（１）水素、又は
（２）R9, R9−アミノシクロアルキル、R4−アミノシクロアルケニル、（アルコキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、-SO2-R9,-C(=O)-NR7R9, -C(=O)-NR7-SO2R9, -C(=O)-R6, -C(=O)-R9, -C(=NR10)-R9, -C(=S)-R9, -C(=NR10)-NHR9, -C(=) S-NHR9, 又は - C (=S)-NR7-S02R9であり、それらのいずれも置換されても又は置換されなくても良く；
R6は、下記式：
【化２】
2005537247.tif 000174
で表される基であり；
R7及びR7*は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていないC1-6アルキル、又は置換されているかもしくは置換されていないアリールであり；
R9は、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、それらのいずれも置換されても又は置換されなくても良く；
R9aは、
（１）水素、又は
（２）アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり、それらのいずれも置換されても又は置換されなくても良く；
R10は、
（１）水素又はシアノ；又は
（２）アルキル又はアルコキシであり、それらのいずれも置換されても又は置換されなくても良く；
nは、0, 1, 2又は3であり；そして
n*は、1, 2又は3である]
で表される少なくとも１つの化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩又は溶媒化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、炎症又は免疫調節障害の処理方法。
【請求項２】
前記炎症又は免疫調節障害が、多発生硬化症、関節炎又は乾癬から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、式（1a）の化合物である請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、下記式（2a）：
【化３】
2005537247.tif 000175
[式中、R1は、水素、アミノ又は置換されたアミノであり；
R2はハロであり；
R3は、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4は、水素、又は１もしくは複数のアルキル基であり；
R5は、アルコキシカルボニル、-C(=O)NHR9,-C(=O)-NR7-SO2R9, -C(=S)NHR9 又は -C (=S)-NR7-SO2R9であり；そして
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、それらのいずれかは任意に置換され得る]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物である請求項３記載の方法。
【請求項５】
R1は、水素又はアミノであり；
R5は、-C(=O)NHR9, 又は-C(=S)NHR9であり；
R9は、１又は３個のヒドロキシ、オキソ又はチオキソ基により任意に置換されていてもよく、そしてさらに、１又は複数の下記基により任意に置換されていてもよいヘテロシクロであり；
（ｉ）-(CR20R21)m-C(=O)R15,-(CR20R21)m-C(=O)OR15,-(CR20R21)m-SO2R15a,
-(CR20R21)m-C(=O)NR16R17, -(CR20R21)m-C(=S)NR16R17, -(CR20R21)m-C(=O)NR16-SO2R15b；
（ii）アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル、それらのいずれも任意には、独立して１もしくは複数のハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルキルにより置換され得る；
（iii）シアノ；
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R15aは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであるが、但しmが0である場合、R15aは水素ではなく；
R15bは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R16及びR17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキルであり；又は
R16及びR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができ；
R20及びR21は、個々の存在で、同じか又は異なっており、そして独立して、水素又はアルキルから選択され；
mは、0, 1, 2又は3であり；そして
nは、0である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、下記式（3a）:
【化４】
2005537247.tif 000176
[式中、R1は、水素又はアミノであり；
R2はハロであり；
R3は、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4は、水素、又は１もしくは複数のアルキル基であり；
R1a, R2a及びR3aは独立して、水素、オキソ又はチオキソから選択されるか、あるいは隣接する炭素原子に結合した場合、R2a及びR3aは、一緒になって、融合したアリール又はヘテロシクロ環を形成することができ；
R25は、下記の基であり；
（ｉ）水素又はシアノ；
（ii）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はアリールアルキル、それらのいずれも、任意には、独立して、１〜３個のハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル又はハロアルキルにより置換され得る；又は
（iii）-(CR20R21)m-C(=O)R15,-(CR20R21)m-C(=O)OR15,-(CR20R21)m-SO2R15a,
-(CR20R21)m-C(=O)NR16R17, -(CR20R21)m-C(=S)NR16R17, 又は-(CR20R21)m-C(=O)NR16-SO2R15b；
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R15aは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであるが、但しmが0である場合、R15aは水素ではなく；
R15bは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R16及びR17は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり；又は
R16及びR17は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができ；
R20及びR21は、個々の存在で、同じか又は異なっており、そして独立して、水素又はアルキルから選択され；
Zは、-S-, -S(O)-又は-S(O)2-であり；
pは、１又は２であり；
p*は、0, 1, 2, 3又は４であり；
qは、0又は１であり；そして
mは、0, 1又は2である］
で表される化合物である請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、下記式（4a）：
【化５】
2005537247.tif 000177
［式中、R1は、水素又はアミノであり；
R2はハロであり；
R3は、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4は、水素、又は１もしくは複数のアルキル基であり；
R9は、下記基であり；
（ａ）アルキル、ハロルキル、アルコキシカルボニルアルキル、-CH2-C(=O)OR15, -CH2-C(=O)R15, 又は-CH2-C(=O)NR16R17：
（ｂ）（アルキル、ハロルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、=N-OR15, -(CR20R21) m-C (=O)OR15, -(CR20R21)m-C(=O)R15, -(CR20R21)m-C(=O)NR16R17から独立して選択された）１〜３個の基により任意に置換されたシクロアルキル；
（ｃ）（アルキル、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、=N-OR15, - (CR20R21)m-C(=O)OR15, -(CR20R21)m-C(=O)R15, -(CR20R21)m-C(=O)NR16R17から独立して選択された）１〜３個の基により任意に置換されていてもよいアリール；又は
（ｄ）（アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、=N-OR15,-(CR20R21)m-C(=O)OR15, -(CR20R21)m-C(=O)R15, - (CR20R21)m-C(=O)NR16R17から独立して選択された）１〜３個の基により任意に置換されていてもよいヘテロアリール；
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R16及びR17は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり；又は
R16及びR17は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができ；
R20及びR21は、個々の存在で、同じか又は異なっており、そして独立して、水素又はアルキルから選択され；そして
mは、0, 1又は２である］
で表される化合物である請求項３記載の方法。
【請求項８】
下記式（2a）又は（2b）：
【化６】
2005537247.tif 000178
［式中、R1は、水素、アミノ又は置換されたアミノであり；
R2はハロであり；
R3は、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4は、水素、又は１もしくは複数のアルキル基であり；
R5は、
（１）水素、又は
（２）R9, R9−アミノシクロアルキル、R4−アミノシクロアルケニル、（アルコキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、-SO2-R9,-C(=O)-NR7R9, -C(=O)-NR7-SO2R9, -C(=O)-R6, -C(=O)-R9, -C(=NR10)-R9, -C(=S)-R9, -C(=NR10)-NHR9, -C(=) S-NHR9, 又は - C (=S)-NR7-S02R9であり、それらのいずれも置換されても又は置換されなくても良く；
R6は、下記式：
【化７】
2005537247.tif 000179
で表される基であり；
R7及びR7*は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていないC1-6アルキル、又は置換されているかもしくは置換されていないアリールであり；
R9は、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、それらのいずれも置換されても又は置換されなくても良く；
R10は、
（１）水素又はシアノ；
（２）アルキル又はアルコキシであり、それらのいずれかは置換されても又は置換されなくても良く；
nは、0, 1, 2又は3であり；そして
n*は、1, 2又は3である]
で表される化合物、その鏡像性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物。
【請求項９】
R5は、アルコキシカルボニル、-C(=O)NHR9,-C(=O)-NR7-SO2R9, -C(=S)NHR9 又は -C (=S)-NR7-SO2R9であり；そして
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、それらのいずれかは任意に置換され得る請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1は、水素又はアミノであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素であり；
R5は、-C(=O)NHR9, 又は-C(=S)NHR9であり；
R9は、１又は３個のヒドロキシ、オキソ又はチオキソ基により任意に置換されていてもよく、そしてさらに、１又は複数の下記基により任意に置換されていてもよいヘテロシクロであり；
（ｉ）-(CR20R21)m-C(=O)R15,-(CR20R21)m-C(=O)OR15,-(CR20R21)m-SO2R15a,
-(CR20R21)m-C(=O)NR16R17, -(CR20R21)m-C(=S)NR16R17, -(CR20R21)m-C(=O)NR16-SO2R15b；
（ii）アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル、それらのいずれも任意には、独立して１又は複数のハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルキルにより置換され得る；
（iii）シアノ；
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R15aは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであるが、但しmが0である場合、R15aは水素ではなく；
R15bは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R16及びR17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキルであり；又は
R16及びR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができ；
R20及びR21は、個々の存在で、同じか又は異なっており、そして独立して、水素又はアルキルから選択され；
mは、0, 1, 2又は3であり；
nは、0である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、下記式（3a）：
【化８】
2005537247.tif 000180
［式中、R1は、水素又はアミノであり；
R3は、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4は、水素、又は１もしくは複数のアルキル基であり；
R1a, R2a及びR3aは独立して、水素、オキソ又はチオキソから選択されるか、あるいは隣接する炭素原子に結合される場合、R2a及びR3aは、融合されたアリール又はヘテロシクロ環を形成することができ；
R25は、下記の基であり；
（ｉ）水素又はシアノ；
（ii）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はアリールアルキル、それらのいずれも、任意には、独立して、１〜３個のハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル又はハロアルキルにより置換され得る；又は
（iii）-(CR20R21)m-C(=O)R15,-(CR20R21)m-C(=O)OR15,-(CR20R21)m-SO2R15a,
-(CR20R21)m-C(=O)NR16R17, -(CR20R21)m-C(=S)NR16R17, 又は-(CR20R21)m-C(=O)NR16-SO2R15b；
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R15aは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであるが、但しmが0である場合、R15aは水素ではなく；
R15bは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R16及びR17は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり；又は
R16及びR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができ；
R20及びR21は、個々の存在で、同じか又は異なっており、そして独立して、水素又はアルキルから選択され；
Zは、-S-, -S(O)-又は-S(O)2-であり；
pは、１又は２であり；
p*は、0, 1, 2, 3又は４であり；
qは、0又は１であり；そして
mは、0, 1又は2である］
で表される化合物である請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
下記式：
【化９】
2005537247.tif 000181
［式中、X及びX*は独立して、O又はSである］
で表される構造を有する請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボン酸,1,1-ジメチルエチルエステル; 
4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1- カルボン酸, メチルエステル;
4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒド-1 H-アゼピン-1- カルボン酸, メチルエステル;   
4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1- カルボン酸, フェニルメチルエステル;
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-エチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
(3S)-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-1-アセトアミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (3-ピリジニルメチル)-1 H-アゼピン-3- イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-プロペニル)-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-1- (シクロプロピルメチル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
(3S)-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-1-酢酸, エチルエステル; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[3- (4-モルホリニル) プロピル]-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-5-オキソ-1,4-チアゼピン-6-イル]-1- ピペラジンカルボチオアミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-5-オキソ-1,4-チアゼピン-6-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-1,1-ジオキソ-5-オキソ-1,4-チアゼピン-6-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-2-オキソピロジニル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンズアゼピン- 3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-1- ベンズアゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソキノリニル]-1- ピペラジンカルボキサミド;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3R)-ヘキサヒドロ-2-チオキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-アセチルヘキサヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-(シクロプロピルメチル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-[(2,6-ジメチルフェニル)メチル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(4-ピリジニルメチル)-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル)-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸,メチルエステル; 
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸; 
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-N-(フェニルメチル)-1H-アゼピン-1-アセトアミド;
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-N-メチル-2-オキソ-1H-アゼピン-1-アセトアミド;
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-N-(4-ピリジニル)-1H-アゼピン-1-アセトアミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3R)-1-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-[7-クロロ-2-(メチルアミノ)-4-キノリニル]-N-[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-フェノキシアセチル)-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド;
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-アセチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-アセチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-(シクロプロピルカルボニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-ベンゾイルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-(エチルスルホニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン- 3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (フェニルスルホニル)-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-(シクロヘキシルカルボニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- [[(フェニルスルホニル) アミノ]カルボニル]-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-フェニルアセチル)-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-ホルミルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-(2,2-ジメチル-1-オキソプロピル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[ (3S)-ヘキサヒドロ-1- (メチルスルホニル)-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸,メチルエステル; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸-エチルエステル; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸,2,2,2-トリフルオロエチルエステル;
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸,2-プロペニルエステル; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸フェニルエステル; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸-4-フルオロフェニルエステル;
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸,フェニルメチルエステル; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-シアノヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N- シクロヘキシルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-シクロプロピルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-N-プロピル-1H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(1-ピロリジニルカルボニル)-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] -N- シクロペンチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-シクロブチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3R)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-エチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-N-フェニル-1H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N-(1-メチルエチル)-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-ブチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(1, 1-ジメチルエチル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ- N, N-ジメチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(3-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N-(4-メチルフェニル)-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(2-,6-ジエチルフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[(メチルアミノ)カルボノチオイル]-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[[(1- メチルエチル) アミノ] カルボノチオイル]-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[(2- プロペニルアミノ) カルボノチオイル]-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-N- メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-N-(2-プロペニル)-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(2- クロロエチル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド;及び
(3R)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N-メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドから選択される請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)- N- [ (3S)-1-アセチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸, メチル エステル; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N- エチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N- メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] -N- シクロプロピルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-N- (1-メチルエチル)-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N- (2, 2, 2-トリフルオロエチル)-1H-アゼピン-1-カルボキサミド ;及び 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸-エチル エステルから選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、下記式（4a）：
【化１０】
2005537247.tif 000182
［式中、R1は、水素又はアミノであり；
R2はハロであり；
R3は、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4は、水素、又は１又は複数のアルキル基であり；
R9は、下記基であり；
（ａ）アルキル、ハロルキル、アルコキシカルボニルアルキル、-CH2-C(=O)OR15, -CH2-C(=O)R15, 又は-CH2-C(=O)NR16R17：
（ｂ）（アルキル、ハロルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、=N-OR15, -(CR20R21) m-C (=O)OR15, -(CR20R21)m-C(=O)R15, -(CR20R21)m-C(=O)NR16R17から独立して選択された）１〜３個の基により任意に置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｃ）（アルキル、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、=N-OR15, - (CR20R21)m-C(=O)OR15, -(CR20R21)m-C(=O)R15, -(CR20R21)m-C(=O)NR16R17から独立して選択された）１〜３個の基により任意に置換されていてもよいアリール；又は
（ｄ）（アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、=N-OR15,-(CR20R21)m-C(=O)OR15, -(CR20R21)m-C(=O)R15, - (CR20R21)m-C(=O)NR16R17から独立して選択された）１〜３個の基により任意に置換されていてもよいヘテロアリール；
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R16及びR17は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり；あるいは
R16及びR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができ；
R20及びR21は、個々の存在で、同じか又は異なっており、そして独立して、水素又はアルキルから選択され；そして
mは、0, 1又は２である］
で表される化合物である請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
R9が、少なくとも１つのハロゲンにより置換されたアリールである請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１つの請求項８記載の化合物及びそのための医薬的に許容できるビークル又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの請求項11記載の化合物及びそのための医薬的に許容できるビークル又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの請求項15記載の化合物及びそのための医薬的に許容できるビークル又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２０】
有効量の少なくとも１つの請求項８記載の化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、視神経炎、ぶどう膜炎、卒中、子宮内膜症、皮膚炎、炎症性腸疾患、クローン病、脱髄性疾患、HIV、エイズ痴呆症候群、移植拒絶反応、糖尿病、アルツハイマー病、癌腫、及びGrave病から選択された障害の処理方法。
【請求項２１】
有効量の少なくとも１つの請求項11記載の化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、視神経炎、ぶどう膜炎、卒中、子宮内膜症、皮膚炎、炎症性腸疾患、クローン病、脱髄性疾患、HIV、エイズ痴呆症候群、移植拒絶反応、糖尿病、アルツハイマー病、癌腫、及びGrave病から選択された障害の処理方法。
【請求項２２】
有効量の少なくとも１つの請求項15記載の化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、視神経炎、ぶどう膜炎、卒中、子宮内膜症、皮膚炎、炎症性腸疾患、クローン病、脱髄性疾患、HIV、エイズ痴呆症候群、移植拒絶反応、糖尿病、アルツハイマー病、癌腫、及びGrave病から選択された障害の処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化学誘引性サイトカイン又はケモカインは、白血球（例えば、単球、リンパ球及び顆粒球）の増強及び活性化を促進し、そしてまた、種々の細胞型に対して追加の効果を有する前炎症性メディエーターのファミリーである。それらは、活性化の後、多くの種類の組成細胞により開放され得る。炎症の部位でのケモカインの連続的開放は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の前進性移動を仲介する。今日までに特徴づけられたケモカインは、一次構造に関連している。それらは、ジスルフィド結合を形成する、４個の保存されたシステインを共有する。この保存されたシステインモチーフに基づいて、そのファミリーは、C-X-Cケモカイン（α−ケモカイン）及びC-Cケモカイン（β−ケモカイン）として命名されている２種の主要ブランチに分けられ、ここで最初の２個の保存されたシステインは介在性残基により分離されるか、又はそれぞれ隣接する（Baggiolini, M. and Dahinden, C. A. , Immunology Today, 15: 127-133 (1994)）。
【０００２】
RANTES（Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted）、マクロファージ炎症タンパク質１α及び１β（MIP−１α、及びMIP−１β）、及びヒト単球化学走性タンパク質１−３（MCP-1, MCP-2, MCP-2）は、C-Cケモカインファミリーメンバーであり、そして単球又はリンパ球の化学誘因剤及び活性化因子として特徴づけられて来た。血管から疾患組織への白血球の移動は、正常な疾病−攻撃性炎症応答の開始のために重要である。白血球増強として知られているこの工程はまた、虚弱性及び生命脅威の慢性炎症、アレルギー性炎症及び自己免疫疾患の開始及び進行に包含される。炎症性及び自己免疫疾患における組織を標的化するために白血球増強を阻止する化合物は、非常に効果的な治療介在性である。
【０００３】
ケモカイン、例えばRANTES及びMIP-1αの異常生成は、広範囲のヒト急性及び慢性炎症疾患、例えばリウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、子宮内膜症及び呼吸疾患、例えば喘息及びアレルギー性障害に関連する。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の再考は、Kita, H.,など., J. Exp. Med. 183, 2421-2426 (1996)により提供される。ケモカイン及びそれらの受容体は、多くの神経学的障害、例えば虚血性発作、外傷、アルツハイマー病、多発性硬化症及び癌の病因に関連して来た。
【０００４】
ケモカイン受容体は、シグナルトランスダクションの作用の通常の機構に影響を及ぼす構造特徴を共有するGタンパク質−結合された受容体（GPCR）のスーパーファミリーのメンバーである（Gerard, C. and Gerard, N. P. , Annu Rev. Immunol., 12 : 775-808 (1994); Gerard, C. and Gerard, N. P., Curr. Opin, Immunol. 6: 140-145 (1994)）。クローン化され、そして発現されたC-Cケモカインに対する第１の受容体は、ケモカインMIP-1α及びRANTESを結合する。
【０００５】
従って、このMIP−１α/RANTES受容体は、C-Cケモカイン受容体１（また、CCR-1としても言及される：Neote, K. , など., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R.など., WO 94/11504, May 26, 1994; Gao, J.-l. など., J. Exp. Med. , 177: 1421-1427 (1993)として命名されている。RANTESに応答に結合し、そして/又はシグナル化する次の２種の他の受容体は特徴づけられている：CCR3はケモカイン、例えばエオタキシン、RANTES及びMCM-3の結合及びシグナル化を仲介し（Ponath など., J. Exp. Med. , 183: 2437 (1996)）、そしてCCR5はケモカイン、例えばMIP-1α、RANTES、MIP-1β及びMCP-2を結合する（Samson,など., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)）。
【０００６】
CCR5リガンドRANTESは、種々の細胞型、例えば単球、好酸球、及び種々のT-細胞に対して化学誘引性である。単球の指図された移動及び循環T−細胞の記憶集団を誘発するRANTESの能力（Schall, T. など., Nature, 347: 669-71 (1990)）は、慢性炎症疾患がT細胞及び単球の破壊的な湿潤物により特徴づけられるので、このケモカイン及びその受容体がそれらの疾患において重要な役割を演じることを示唆する。マクロファージ及び小グリア細胞はまた、CCR5を発現し、そしてその発現は組織損傷、例えば特に脱髄の条件下で、活性化に続いてアップレギュレートされる。
【０００７】
RANTES/CCR5が関与している特定の疾患又は、病状は、次のものを包含する：移植片拒絶、多発性硬化症、動脈硬化(心発作と卒中に通じる動脈硬化プラークの形成)、炎症性関節炎、(特に、骨及びリウマチ性関節)、発作、アトピー性皮膚炎、ニワトリ肉腫ウイルス誘発細気管支炎などの気道炎症性疾患、  遅延されたタイプの過敏性(DTH)、糸球体腎炎、喘息、子宮内膜症（Am J Obstet Gyncol 169 (6): 1545-1549)、癌、例えば乳房、頚部癌、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫、骨髄腫、Hodgkin病及びHairy cell白血病。(Cancer Research 62; 1093-1102) (Cancer Research 59; 4681-4687) (Clin Can Res. 7: 285-289)。CCR5の小分子アンタゴニストは、広範囲の疾患状態の処理において有能な治療効用を有する。
【０００８】
ヒト免疫欠損ウィルス（HIV）がケモカイン受容体、たぶんCCR5又はCXCR4、及び標的細胞中への効果的な侵入のための一次受容体CD4を必要とすることが最近、認識されて来た（Levy, N. Engl. J. Med. , 335 (20), 1528-1530 (Nov. 14,1996)）。HIV-1のマクロファージ向性株のエンベロープ糖タンパク質により介在される侵入のための主な補因子は、CCR-5、ケモカインRANTESのための受容体、MIP-1α、MIP-1β及びMCP-2である（Deng, など., Nature, 381, 661-666 (1996)）。従って、ヒトにおけるケモカイン受容体とHIVとの相互作用を拮抗する剤は、健康な個人において感染を妨げ、そして感染された患者におけるウィルス進行を遅延するか又は停止し、HIVによる感染の予防又は処理、及びAIDS及びAIDS関連症候群、例えばHIV痴呆の予防又は処理のための実施可能方法を導く。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、下記式（1a）又は（1b）：
【化１】
2005537247.tif 000003
【００１０】
[式中、R1及びR1*は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又は-C(O)OR9aであり；
R2, R2*, R3及びR3*は独立して、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4及びR4*は独立して、水素、又は１又は複数のアルキル基であり；
R5は、
（１）水素、又は
（２）R9, R9−アミノシクロアルキル、R4−アミノシクロアルケニル、（アルコキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、-SO2-R9,-C(=O)-NR7R9, -C(=O)-NR7-SO2R9, -C(=O)-R6, -C(=O)-R9, -C(=NR10)-R9, -C(=S)-R9, -C(=NR10)-NHR9, -C(=) S-NHR9, 又は - C (=S)-NR7-S02R9であり、それらのいずれも置換されても又は置換されなくても良く；
【００１１】
R6は、下記式：
【化２】
2005537247.tif 000004
で表される基であり；
【００１２】
R7及びR7*は独立して、水素、置換されているかもしくは置換されていないC1-6アルキル、又は置換されているかもしくは置換されていないアリールであり；
R9は、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、それらのいずれかは置換されても又は置換されなくても良く；
R9aは、
（１）水素、又は
（２）アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり、それらのいずれも置換されても又は置換されなくても良く；
R10は、
（１）水素又はシアノ；又は
（２）アルキル又はアルコキシであり、それらのいずれかは置換されても又は置換されなくても良く；
nは、0, 1, 2又は3であり；そして
n*は、1, 2又は3である]
で表されるCCR5受容体アンタゴニスト、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物に関する。
【００１３】
本発明の化合物は、広範囲の種類の炎症及び免疫調節障害及び疾患、アレルギー状態、アトピー状態、並びに自己免疫、免疫欠損及び脱髄病理学の予防及び処理において有用である。
CCR5介在性疾病状態の処理、特に炎症性疾患又は状態、自己免疫障害、脱髄病理学、及び免疫欠損障害、例えばHIV感染の処理のための剤として化合物を用いるための方法もまた、本発明に包含する。
【００１４】
もう１つの観点においては、本発明はCCR-5受容体の特定のアンタゴニストを評価するために使用され得る。従って、本発明は、CCR-5受容体の活性を調節する化合物についてのスクリーニングアッセイの調製及び実施におけるそれらの化合物の使用に向けられる。例えば、本発明の化合物は、より有能な化合物のための卓越したスクリーニング手段である受容体変異体を単離するために有用である。さらに、本発明の化合物は、CCR-5受容体に対する化合物の結合部位を、例えば競争障害により確立するか又は決定することにおいても有用である。
【００１５】
本発明の化合物は、有効量の式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を、任意にはジアステレオマー及び鏡像異性体の形で、その必要な哺乳類、好ましくはヒト投与することを含んで成る、そのような哺乳類の処理に使用され得る。
【００１６】
本発明の範囲内の好ましい化合物は、
R5がアルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、-C(=O)NHR9,-C(=O)-NR7-SO2R9, -C(=S)NHR9 又は -C (=S)-NR7-SO2R9でありであり；
R7が、水素、置換されているかもしくは置換されていないC1-6アルキル、又は置換されているかもしくは置換されていないアリールであり；そして
R9がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それらのいずれも任意に置換され得る（特に好ましい置換基はアルキル及びハロ基から独立して選択される）、化合物を包含する。
【００１７】
式（1a）及び（1b）の範囲内の好ましい化合物は、下記式（2a）及び（2b）：
【化３】
2005537247.tif 000005
【００１８】
[式中、R1は、水素、アミノ又は置換されたアミノであり；
R2はハロ（特に、クロロ）であり；
R3は、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4は、水素、又は１もしくは複数のアルキル基であり；
R5は、アルコキシカルボニル、-C(=O)NHR9,-C(=O)-NR7-SO2R9, -C(=S)NHR9 又は -C (=S)-NR7-SO2R9であり；そして
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、それらのいずれかは任意に置換され得る]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物を包含する。
【００１９】
式（2a）及び（2b）の範囲内の好ましい化合物は、
R1は、水素又はアミノであり；
R2は、ハロであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素であり；
R5は、-C(=O)NHR9, 又は-C(=S)NHR9であり；
R9は、１又は３個のヒドロキシ、オキソ又はチオキソ基により任意に置換されていてもよく、そしてさらに、１又は複数の下記基により任意に置換されていてもよいヘテロシクロ（特に、ピロリジニル、ヘキサヒドロチアゼピニル、テトラヒドロベンズアゼピニル又はヘキサヒドロアゼピニル）であり；
（ｉ）-(CR20R21)m-C(=O)R15,-(CR20R21)m-C(=O)OR15,-(CR20R21)m-SO2R15a,
-(CR20R21)m-C(=O)NR16R17, -(CR20R21)m-C(=S)NR16R17, -(CR20R21)m-C(=O)NR16-SO2R15b；
（ii）アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル、それらのいずれも任意には、独立して１又は複数のハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロアルキルにより置換され得る；
（iii）シアノ；
【００２０】
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R15aは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであるが、但しmが0である場合、R15aは水素ではなく；
R15bは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
【００２１】
R16及びR17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキルであり；あるいは
R16及びR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができ；
R20及びR21は、個々の存在で、同じか又は異なっており、そして独立して、水素又はアルキルから選択され；
mは、0, 1, 2又は3であり；
nは、0である化合物を包含する。
【００２２】
式（2a）の範囲内の好ましい化合物は、
下記式（3a）：
【化４】
2005537247.tif 000006
【００２３】
［式中、R1は、水素又はアミノであり；
R2は、ハロであり；
R3は、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4は、水素、又は１もしくは複数のアルキル基であり；
R1a, R2a及びR3aは独立して、水素、オキソ又はチオキソから選択されるか、あるいは隣接する炭素原子に結合する場合、R2a及びR3aは、一緒になって、融合されたアリール又はヘテロシクロ環を形成するために結合することができ；
【００２４】
R25は、下記の基であり；
（ｉ）水素又はシアノ；
（ii）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はアリールアルキル、それらのいずれも、任意には、独立して、１〜３個のハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル又はハロアルキルにより置換され得る；又は
（iii）-(CR20R21)m-C(=O)R15,-(CR20R21)m-C(=O)OR15,-(CR20R21)m-SO2R15a,
-(CR20R21)m-C(=O)NR16R17, -(CR20R21)m-C(=S)NR16R17, 又は-(CR20R21)m-C(=O)NR16-SO2R15b；
【００２５】
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R15aは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであるが、但しmが0である場合、R15aは水素ではなく；
R15bは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであり；
R16及びR17は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり；あるいは
【００２６】
R16及びR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができ；
R20及びR21は、個々の存在で、同じか又は異なっており、そして独立して、水素又はアルキルから選択され；
Zは、-S-, -S(O)-又は-S(O)2-であり；
pは、１又は２であり；
p*は、0, 1, 2, 3又は４であり；
qは、0又は１であり；そして
mは、0, 1又は2である］で表される化合物を包含する。
【００２７】
式（3a）の範囲内の好ましい化合物は、次の式；
下記式：
【化５】
2005537247.tif 000007
［式中、X及びX*は独立して、O又はSである］で表される化合物を包含する。
【００２８】
式（2a）の範囲内の好ましい化合物は、
下記式（4a）：
【化６】
2005537247.tif 000008
【００２９】
［式中、R1は、水素又はアミノであり；
R2はハロであり；
R3は、水素、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり；
R4は、水素、又は１もしくは複数のアルキル基であり；
R9は、下記基であり；
（ａ）アルキル、ハロルキル、アルコキシカルボニルアルキル、-CH2-C(=O)OR15, -CH2-C(=O)R15, 又は-CH2-C(=O)NR16R17：
（ｂ）（アルキル、ハロルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、=N-OR15, -(CR20R21) m-C (=O)OR15, -(CR20R21)m-C(=O)R15, -(CR20R21)m-C(=O)NR16R17から独立して選択された）１〜３個の基により任意に置換されたシクロアルキル；
（ｃ）（アルキル、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、=N-OR15, - (CR20R21)m-C(=O)OR15, -(CR20R21)m-C(=O)R15, -(CR20R21)m-C(=O)NR16R17から独立して選択された）１〜３個の基により任意に置換されたアリール；又は
（ｄ）（アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、=N-OR15,-(CR20R21)m-C(=O)OR15, -(CR20R21)m-C(=O)R15, - (CR20R21)m-C(=O)NR16R17から独立して選択された）１〜３個の基により任意に置換されたヘテロアリール］で表される化合物を包含する。
【００３０】
式（1a）及び（1b）の範囲内の好ましい化合物は、R5が-C(O)NHR9であり、ここでR9は、２−オキソピロリジニル、５−オキソヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル、５−オキソヘキサヒドロ−１，１−ジオキシド−１，４−チアゼピン−６−イル、（２，３，４，５）−テトラヒドロ−２−オキソ−1H−１−ベンズアゼピン−３−イル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−３−イル、２−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−３−イルであり、それらのいずれかは任意には、下記により独立して選択される置換基により置換されていてよい、化合物を包含する：
【００３１】
ａ）置換されているか又は置換されていないアルキル、アリル、シクロプロピルメチル、
ｂ）置換されたフェニルメチル；
ｃ）２，３、又は４−ピリジニルメチル；
ｄ））置換されたフェニル；
ｅ）シアノ；
ｆ）ホルミル、アルキルカルボニル；
ｇ）シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル（好ましくは、ピロリジニルカルボニル）又はアリールカルボニル；
ｈ）アルキルスルホニル、アリールスルホニル；
【００３２】
ｉ）アルコキシルカルボニル、弗素化されたアルコキシカルボニル、アロキシカルボニル；
ｊ）置換されたフェノキシカルボニル、ベンズオキシカルボニル；
ｋ）アミノカルボニル、置換されているか又は置換されていないアルキルアミノカルボニル、弗素化されたアルキルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル；
ｌ）N, N−アルキルアルキルアミノカルボニル；
ｍ）アルキルアミノカルボノチオニル；
ｎ）置換されているか又は置換されていないフェニルアミノカルボニル；
ｏ）（アリールスルホニル）アミノカルボニル。
【００３３】
特に好ましいR5基の例は、下記のものを包含する：
4-フルオロフェニルアミノカルボニル ; 
4-tert-ブトキシカルボニル ; 
3, 4-ジフルオロフェニルアミノカルボニル ; 
2,3, 4-トリフルオロフェニルアミノカルボニル ; 
4-フェニルアミノカルボニル ; 
4-メチルフェニルアミノカルボニル ; 
3-メチルフェニルアミノカルボニル ; 
2-メチルフェニルアミノカルボニル ; 
(4-n-ブチルフェニルアミノカルボニル) ; 
【００３４】
4-メトキシフェニルアミノカルボニル ; 
4-ベンジルオキシフェニルアミノカルボニル ; 
ベンジルアミノカルボニル ; 
4-フェネチルアミノカルボニル ; 
フェニルプロピルアミノカルボニル ; 
(1-メトキシカルボニル-1-フェニルエチル) アミノカルボニル ; 
1-フェニルエチルアミノカルボニル ; 
2-クロロベンジルアミノカルボニル ; 
2-メチルベンジルアミノカルボニル ; 
2-トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニル ;
【００３５】
1-インダニルアミノカルボニル ;
1,2, 3, 4-テトラヒドロナフチ-1-イルアミノカルボニル ; 
4-ピリジニルアミノカルボニル ; 
3-ピリジニルアミノカルボニル ; 
2-ピリジニルアミノカルボニル ; 
4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル ; 
4-エトキシフェニルアミノカルボニル ; 
4-イソプロピルフェニルアミノカルボニル ;
4-アセチルフェニルアミノカルボニル ; 
4-ジメチルアミノフェニルアミノカルボニル ; 
【００３６】
シクロペンチルアミノカルボニル ; 
3-ピペロニルアミノカルボニル ;
(6-メチルベンゾチアゾール-2-イル) フェニルアミノカルボニル ; 
シクロブチルアミノカルボニル ; 
シクロヘキシルアミノカルボニル ; 
アダマント-1-イルアミノカルボニル ; 
エクソ-ノルボルン-2-イルアミノカルボニル ; 
ベンズイミダゾール-2-イル ; 
ピリミジン-2-イル ; 
シクロヘプチルアミノカルボニル ; 
【００３７】
シクロオクチルアミノカルボニル ; 
(4-メチルシクロヘキシル) アミノカルボニル ; 
(2-メチルシクロヘキシル) アミノカルボニル ; 
フルオロフェニルアミノカルボニル ; 
2, 3-ジメチルシクロヘキシルアミノカルボニル ; 
4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシルアミノカルボニル ; 
シス-4-メチルシクロヘキシルアミノカルボニル ; 
トランス-4-メチルシクロヘキシルアミノカルボニル； 
3, 4-ジメトキシフェニルアミノカルボニル ; 
2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンゾジオキシン-6-イルアミノカルボニル ; 
【００３８】
4-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノカルボニル ; 
3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノカルボニル ; 
3-クロロ-4-メトキシフェニルアミノカルボニル ; 
2-ヒドロキシフェニルアミノカルボニル ; 
3-シクロヘキセン-1-イルアミノカルボニル ;
3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ [α] シクロヘプテン-5-イルアミノカルボニル ; 
6,7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[α]シクロヘプテン-5-イルアミノカルボニル ; 
2-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ [α] シクロヘプテン-7-イルアミノカルボニル ; 
9- (アセチルオキシ)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[α]シクロヘプテン-7-イル-アミノカルボニル ; 
【００３９】
2-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-9-ヒドロキシ-5H-ベンゾ [α] シクロヘプテン-7-イル-アミノカルボニル ; 
4-tert-ブトキシカルボニル-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イルアミノカルボニル ; 
4-メトキシカルボニル-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イルアミノカルボニル ; 
4-ベンゾキシカルボニル-ヘキサヒドロ-1 H-アゼピン-4-イルアミノカルボニル ;
3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノカルボニル ; 
3-オキソシクロヘプチルアミノカルボニル ; 
3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘプチルアミノカルボニル ; 
3-(エトキシイミノ)シクロヘプチルアミノカルボニル ; 
3-メトキシシクロヘプチルアミノカルボニル ; 
3- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ-l-シクロヘプチルアミノカルボニル ; 
【００４０】
2-ピリジニルオキシ) シクロヘプチルアミノカルボニル ; 
3-(2-ピリミジニルオキシ)シクロヘプチルアミノカルボニル ; 
3-[(3-メチル-2-ピリジニル) オキシ] シクロヘプチルアミノカルボニル ; 
3- [ (4-メチル-2-ピリジニル) オキシ] シクロヘプチルアミノカルボニル ; 
(3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-メチル-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (フェニルメチル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[(4-フルオロフェニル) メチル]-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-エチル-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
【００４１】
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-アミノカルボニル)エチル]-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (3-ピリジニルメチル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-プロペニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(シクロプロピルメチル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-エトキシカルボニルエチル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- [ (4-メトキシフェニル) メチル]-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
4-フルオロフェニルメチルカルボニル ; 
2,3, 4,5, 6-ペンタフルオロフェニルアミノカルボニル ;
2-メトキシフェニルアミノカルボニル ; 
1, 2-ジヒドロ-2-オキソ-3-ピリジニルアミノカルボニル ; 
【００４２】
シクロヘキシルアミノカルボノチオニル ; 
2,2, 2-トリフルオロエチルアミノカルボノチオニル ; 
(2-エトキシカルボニル) エチルアミノカルボノチオニル ; 
(1S)-2-メトキシ-1-メチル-2-オキソエチルアミノカルボニル; 
(1S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチルアミノカルボニル ;
2- [N-メチル (フェニルメチル) アミノ]-2-オキソエチルアミノカルボニル ; 
2- [ (4-フルオロフェニル) アミノ]-2-オキソエチルアミノカルボニル ; 
2- (ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノカルボニル ; 
2-(メチルフェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノカルボニル ; 
4-ニトロベンゾキシカルボニル ; 
【００４３】
2-[[(メトキシカルボニル)シクロヘプチル] イミノ] オキシカルボニル ;
2-(メトキシカルボニル) シクロヘプチルアミノカルボニル ; 
(6R) -ヘキサヒドロ-5-オキソ-1, 4-チアゼピン-6-イルアミノカルボノチオニル ; 
(6R) -ヘキサヒドロ-5-オキソ-1, 4-チアゼピン-6-イルアミノカルボニル ; 
(6R) -ヘキサヒドロ-1, 1-ジオキシド-5-オキソ-1, 4-チアゼピン-6-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-2-オキソピロリジニイルアミノカルボニル ; 
(3S) -2,3, 4, 5-テトラヒドロ-2-オキソ-1 H-1-ベンズアゼピン-3-イルアミノカルボニル ;
(3S) -2,3, 4, 5-テトラヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-1-ベンズアゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S) -1,2, 3, 4-テトラヒドロ-2-オキソキノリニイルアミノカルボニル ; 
2-メトキシ-3-ピリジニルアミノカルボニル ; 
1, 2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニルアミノカルボニル ; 
【００４４】
(3R)-ヘキサヒドロ-2-チオキソ-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(9S) -6,7, 8, 9-テトラヒドロ-5H- [1, 2,4] トリアゾロ [4, 3-α] アゼピン-9-イルアミノカルボニル ; 
(9S) -2,5, 6,7, 8, 9-ヘキサヒドロ-3-オキソ-3H- [1, 2,4] トリアゾロ [4, 3-α] アゼピン-9-イルアミノカルボニル ; 
N-[(3S)-1-アセチルヘキサヒドロ-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
2-(メトキシカルボニル)シクロヘキシルアミノカルボニル ; 
2-(ヒドロキシカルボニル)シクロヘキシルアミノカルボニル ; 
2-[(メチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルアミノカルボニル ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニイル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド ; 
(3S)-1-[(2, 6-ジメチルフェニル) メチル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
【００４５】
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (4-ピリジニルメチル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-ヒドロキシ-2-オキソ-エチル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-ベンジルアミノ-2-オキソ-エチル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-メチルアミノ-2-オキソ-エチル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[2-(4-ピリジニル)アミノ-2-オキソ-エチル]-1H-アゼピン-3- イルアミノカルボニル ; 
(3R)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-(4-フルオロフェニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-フェノキシアセチル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
【００４６】
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-アセチル-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-シクロプロピルカルボニル-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-ベンゾイル-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル；   (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-エチルスルホニル-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-フェニルスルホニル-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[[(フェニルスルホニル) アミノ]カルボニル]-1 H-アゼピン-3- イル] アミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-フェニルアセチル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニイル)-1-ピペラジニルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-ホルミル-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ;
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2, 2-ジメチル1-オキソプロピル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
【００４７】
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(メチルスルホニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(メトキシカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(エトキシカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2, 2, 2-トリフルオロエトキシカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-プロペノキシカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (フェノキシカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (4-フルオロフェノキシカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (ベンゾキシカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-シアノ-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル;
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(フェノキシカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
【００４８】
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (シクロヘキシルアミノカルボニル )-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(アミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(2S)-6- [[[(トリクロロアセチル) アミノ] カルボニル] アミノ]-1-メトキシ-1-オキソ-ヘキシル-2- アミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2, 2, 2-トリフルオロエチルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3- イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(シクロプロピルアミノカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(プロピルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(ピロリジニルカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(シクロペンチルアミノカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(シクロブチルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
【００４９】
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(フェニルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(イソプロピルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(n-ブチルアミノカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-メチルプロピルアミノカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ;
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (t-ブチルアミノカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(N, N-ジメチルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (4-トリフルオロメチルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3- イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(3-フルオロフェニルアミノカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (4-メチルフェニルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3- イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-フルオロフェニルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
【００５０】
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(N-2, 6-ジエチルフェニルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3- イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(N-メチルアミノカルボノチオイル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(N-エチルアミノカルボノチオニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(N-イソプロピルアミノカルボノチオニル)-1 H-アゼピン-3- イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(N-2-プロペニルアミノカルボノチオイル)-1 H-アゼピン-3- イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(N-メチルアミノカルボニル)-1 H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[N-(2-プロペニル)アミノカルボニル]-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル ; 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- [N- (2-クロロエチル) アミノカルボニル]-1 H-アゼピン-3- イルアミノカルボニル ; 
(3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (N-メチルアミノカルボニル)-1H-アゼピン-3-イルアミノカルボニル。
【００５１】
R5が、下記基である式1aの化合物もまた好ましい：
フルオロフェニルアミノカルボノチオニル, 
シアンイミノ (フェノキシ) メチル, 
シアンイミノ (エトキシ) メチル, 
シアンイミノ (4-フルオロフェニルアミノ) メチル, 
シアンイミノ (4-フルオロベンジルアミノ) メチル, 
tert-ブチルアミノ (シアンイミノ) メチル, 
シアンイミノ (エチルアミノ) メチル, 
4-フルオロフェニルアミノ-2,3-ジオキソシクロブト-1-エニル, 
エトキシイミノ (4-フルオロフェニルアミノ) メチル, 
メトキシイミノ (4-フルオロフェニルアミノ) メチル ; 
フルオロベンジルアミノ (イミノ) メチル, 又は
フルオロフェニルアミノ (イミノ)メチル。
【００５２】
R1が下記基である化合物もまた好ましい：
ａ）-CO2H；
ｂ）-CONMe2;
ｃ）メチル；
ｄ）-COOエチル；
ｅ）-H ；
ｆ）置換されているか又は置換されていないアミノ；
ｇ）置換された（フェニルアミノ）カルボニルアミノ；又は
ｈ）［２−オキソヘキサヒドロ−１−（ｔ−ブチルカルボニル）−1H−アゼピン−３−イル］カルボニルアミノ。
【００５３】
R2及びR3が同じか又は異なっており、そして下記基から独立して選択された化合物がまた好ましい；
a)-Cl ；
b)-F ；
c)-Br ；
e)-CF3 ；
f)-OCH3 ；
g)-Me ；
h) R2 及び R3 は、隣接する炭素原子上に存在し、そして一緒になって-OCH20- を形成する；
i)-N02； 
j)-NH2 ；
k)-NHAc； 
1)-NHMe 又は 
m)-CN。
【００５４】
本発明の他の好ましい態様は次のものを包含する：
ａ）１又は複数の式（1a）及び/又は（1b）の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
ｂ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物の投与を含んで成る、哺乳類におけるケモカイン受容体活性の調節方法。
ｃ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物を患者に投与することを含んで成る、炎症性及び免疫調節障害又は患者の予防又は処理方法。
ｄ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物を患者に投与することを含んで成る、喘息、アレルギー性関節炎、皮膚炎、結膜炎又はアテローム硬化症の予防又は処理方法。
ｅ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物を患者に投与することを含んで成る、リウマチ様関節炎の予防又は処理方法。
【００５５】
ｆ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物を患者に投与することを含んで成る、HIVによる感染を予防し、HIVによる感染を処理し、AIDSの開始を遅延し、又はAIDS又はAIDS痴呆症候群を処理するための方法。
ｇ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物を患者に投与することを含んで成る、脱髄障害、例えば多発性硬化症又は視神経炎の予防又は処理方法。
ｈ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物を患者に投与することを含んで成る、子宮内膜症の予防又は処理方法。
ｉ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物を患者に投与することを含んで成る、虚血性発作の予防又は処理方法。
ｊ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物を患者に投与することを含んで成る、癌の予防又は処理方法。
ｋ）有効量の少なくとも１つの式（1a）又は（1b）の化合物を患者に投与することを含んで成る、乾癬の予防又は処理方法。
【００５６】
本発明の好ましい化合物は、次のものを包含する。
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
6-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノン ;
7-クロロ-4-[4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2-メチルキノリン ; 
5-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イルl-2-メチルキノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-8-メチルキノリン; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-3-メチルキノリン ; 
4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-メトキシ-2-メチルキノリン ; 
7-クロロ-6-フルオロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-フルオロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
6, 7-ジフルオロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ;
【００５７】
7-シアノ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ;
4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-6, 7-メチレンジオキシキノリン ; 
4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]-7-メチルキノリントリフルオロアセテート ; 
4-[4-(tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-ニトロキノリン ;
4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-ニトロキノリン トリフルオロアセテート ; 
7-アミノ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-アセチルアミノ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテート ; 
エチル 4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イルl-7-クロロキノリン-2-カルボキシレート ; 
エチル 7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン-2- カルボキシレート ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (ヒドロキシメチル) キノリン, トリフルオロアセテート ; 
【００５８】
2-アジドメチル-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2- (メトキシメチル) キノリン, トリフルオロアセテート ;
2-アミノメチル-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテート ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン-2-カルボン酸 ; 
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1- イル] キノリン ; 
2-アミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテート ；
2-アセチルアミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
N-[7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン-2-イル] ウレア;
N- [7-クロロ-4-14- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]キノリン-2-イル]-N'- フェニルウレア ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (メチルアミノ) キノリン, トリフルオロアセテート ; 
【００５９】
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2-キノロン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2-キノロン ; 
7-クロロ-2-ジメチルアミノ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-2-エチルアミノ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ]-4-[4-(4- フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-2-シクロヘキシルアミノ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1- イルキノリン ; 
7-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1- イル] キノリン ; 
7-クロロ-2-シクロプロピルメチルアミノ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1- イル] キノリン ; 
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2- (2-ヒドロキシエチルアミノ) キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- [2- (4- フルオロフェニルアミノカルボニルオキシ) エチルアミノ] キノリン ; 
【００６０】
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (2- ヒドロキシエチルアミノ) キノリン トリフルオロアセテート ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (2- メトキシエチル) アミノキノリン ; 
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2- (n-プロピルアミノ) キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (n- プロピルアミノ) キノリン ; 
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2- (イソプロピルアミノ) キノリン ；
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (イソプロピルアミノ) キノリン ; 
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (n-ブチルアミノ)-7-クロロキノリン ;
2-n-ブチルアミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
4  -[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2-(n-ペンチルアミノ-キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (n- ペンチルアミノ) キノリン ; 
【００６１】
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル-2- [2- (4- フルオロフェニル) エチルアミノ] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル] キノリン ;
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリン ;
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [3, 5-ジメチル-4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [3, 6-ジメチル-4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテート ; 
7-クロロ-4- [5- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-2, 5-ジアザノルボルナン-2-イル] キノリン, トリフルオロアセテート ; 
7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-1,4-ジアゼピン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (3, 4-ジフルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (2, 3, 4-トリフルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
【００６２】
7-クロロ-4-[フェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-メチルフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ;
7-クロロ-4- [4- (3-メチルフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ;
7-クロロ-4- [4- (2-メチルフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
4- [4- (4-n-ブチルフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-メトキシフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
4- [4- (4-ベンジルオキシフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリン ; 
4- [4- (ベンジルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イルl-7-クロロキノリン ; 
7-クロロ-4-[4-(フェネチルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン; 
7-クロロ-4-[4-(フェニルプロピルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
【００６３】
7-クロロ-4- [4- [ (1-メトキシカルボニル-1-フェニルエチル) アミノカルボニル] ピペラジン-1- イル] キノリン ; 
7-クロロ-4-[4-(1-フェニルプロピルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ;  7-クロロ-4-[4-(2-クロロベンジルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ;
7-クロロ-4-[4-(2-メチルベンジルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ;   7-クロロ-4- [4- (2-トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (1-インダニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (1, 2,3, 4-テトラヒドロナフト-1-イルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4-[4-(4-ピリジニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (3-ピリジニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (2-ピリジニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イルキノリン ; 
【００６４】
7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-エトキシフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4-[4-(4-イソプロピルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
4-[4-(4-アセチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリン ;
7-クロロ-4-[4-(4-ジメチルアミノフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4-[4-(シクロペンチルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (3-ピペロニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ;
7-クロロ-4- [4- [4- (6-メチルベンゾチアゾール-2-イル) フェニルアミノカルボニル] ピペラジン-1- イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (シクロブチルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (シクロヘキシルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ;
【００６５】
4- [4- (アダマント-1-イルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリン ;
7-クロロ-4- [4- (エキソ-ノルボルン-2-イルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4-[4- (4-フルオロフェニルスルホニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノチオカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- [シアンイミノ (フェノキシ) メチル] ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- [シアンイミノ (エトキシ) メチル] ピペラジン-1-イル] キノリン ;
7-クロロ-4- [4- (シアンイミノ (4-フルオロフェニルアミノ) メチル) ピペラジン-1-イル] キノリン ;
7-クロロ-4-[4-(シアンイミノ(4-フルオロベンジルアミノ)メチル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
4- [4- (tert-ブチルアミノ (シアンイミノ) メチル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリン ; 
7-クロロ-4- [4- [シアンイミノ (エチルアミノ) メチル] ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
【００６６】
7-クロロ-4-[4-[4-(4-フルオロフェニルアミノ]-2,3-ジオキソシクロブト-1-エニル]ピペラジン-1- イルキノリン ; 
4-[4-(ベンズイミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリン ; 
7-クロロ-4-[4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリン ; 
7-クロロ-4-[4-[エトキシイミノ(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4-[4-[メトキシイミノ(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン ; 
7-クロロ-4-[4-(4-フルオロベンジルアミノ(イミノ)メチル)ピペラジン-1-イル]キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノ (イミノ) メチル) ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (シクロヘプチルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ;  7-クロロ-4- [4- (シクロオクチルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン ;
【００６７】
7-クロロ-4- [4- [ (4-メチルシクロヘキシル) アミノカルボニル] ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- [ (2-メチルシクロヘキシル) アミノカルボニル] ピペラジン-1-イル] キノリン ; 
2-(2-アミノエチルアミノ)-7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1- イル] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- [2- (トリフルオロアセトアミノ) エチルアミノ] キノリン ; 
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル)-2-メトキシキノリン ; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2,3-ジメチルシクロヘキシル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [4- (トリフルオロメチル) シクロヘキシル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (cis-4-メチルシクロヘキシル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-ピペラジンカルボキサミド ；
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3, 4-ジメトキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
【００６８】
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-シクロヘキセン-1-イル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ [α] シクロヘプテン-5-イル)- 1-ピペラジンカルボキサミド ;
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ [α]シクロヘプテン-5-イル)-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (2-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ [a] シクロヘプテン-7-イル)- 1-ピペラジンカルボキサミド; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [9- (アセチルオキシ)-2-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H- ベンゾ [α] シクロヘプテン-7-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
【００６９】
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N (2-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-9-ヒドロキシ-5H- ベンゾ [α] シクロヘプテン-7-イル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1- カルボン酸, 1, 1-ジメチルエチル エステル; 
4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1- カルボン酸, メチル エステル; 
4- [ ( [4- (7-クロロ-4-キノリニル)-l-ピペラジニルlカルボニル] アミノ]ヘキサヒドロ-1 H-アゼピン-1- カルボン酸, フェニルメチル エステル; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-オキソシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3E)-3-(エトキシイミノ)シクロヘプチル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (3-メトキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [3- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ] シクロヘプチル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
【００７０】
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- 3- (2-ピリジニルオキシ) シクロヘプチル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [3- (2-ピリミジニルオキシ) シクロヘプチル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[3-[(3-メチル-2-ピリジニル) オキシ] シクロヘプチル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [3- [ (4-メチル-2-ピリジニル) オキシ] シクロヘプチル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-1H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミド; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-エチル-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
【００７１】
(3S)-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-1-アセトアミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (3-ピリジニルメチル)-1 H-アゼピン-3- イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-プロペニル)-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-1-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (シクロプロピルメチル)-1 H-アゼピン- 3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-1 (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- [ (4-メトキシフェニル) メチル]-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ;
(3S)-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-1-酢酸, エチル エステル; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- [3- (4-モルホリニル) プロピル]-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
7-クロロ-4-(1-ピペラジニル)-2-キノリンアミン ; 
7-クロロ-4- [4- [ (4-フルオロフェニル) アセチル]-1-ピペラジニル]-2-キノリンアミン ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2, 3,4, 5, 6-ペンタフルオロフェニル)-1- ピペラジンカルボキサミド ; 
【００７２】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-エチル-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- (4-メチルフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- [7-クロロ-2- ( ( [ (4-メチルフェニル) アミノlカルボニル] アミノ]-4-キノリニル]-N- (4- メチルフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-トリシクロ [3. 3. 1.13,7]デク-2-イル-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-ピリジニル)-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-シクロヘキシル-1-ピペラジンカルボチオアミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2, 2, 2-トリフルオロエチル)-1-ピペラジンカルボチオアミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジンカルボチオアミド ; 
[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボノチオイル]アミノ]-酢酸, エチル エステル; 
【００７３】
(2S)-2-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] -プロパン酸, メチル エステル; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(1S)-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-1-メチル-2- オキソエチル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[2-[メチル(フェニルメチル)アミノ]-2-オキソエチル]-1- ピペラジンカルボキサミド;
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [2- [ (4-フルオロフェニル) アミノ]-2-オキソエチル]-1- ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[2-(メチルフェニルアミノ)-2-オキソエチル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジンカルボン酸, 4-ニトロフェニル エステル; 
2-[[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]オキシ]イミノ]- シクロヘプタンカルボン酸, メチル エステル; 
2-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]- シクロヘプタンカルボン酸, メチル エステル; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-5-オキソ-1, 4-チアゼピン-6-イル]-1- ピペラジンカルボチオアミド; 
【００７４】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-5-オキソ-1, 4-チアゼピン-6-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-1, 1-ジオキシド-5-オキソ-1, 4-チアゼピン-6-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[ (3S)-2-オキソピロリジニル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンズアゼピン 3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ;
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-2, 3, 4,5-テトラヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-1- ベンズアゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S) -1,2, 3, 4-テトラヒドロ-2-オキソキノリニル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-シクロヘプチル-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2-メトキシ-3-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(1, 2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-1- ピペラジンカルボキサミド; 
【００７５】
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3R)-ヘキサヒドロ-2-チオキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (9S)-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H- [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3-α] アゼピン-9-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド； 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (9S)-2, 5,6, 7,8, 9-ヘキサヒドロ-3-オキソ-3H- [1,2, 4] トリアゾロ [4, 3-α] アゼピン-9-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ；
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-アセチル-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸, メチル エステル; 
3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[3-(メチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-メチル-1H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミド; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (シクロプロピルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
【００７６】
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (フェニルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[(2, 6- ジメチルフェニル) メチル]-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(4-ピリジニルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-ヒドロキシ-3- フェノキシプロピル)-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-ヒドロキシプロピル)-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ;
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン, 1-酢酸, メチル エステル; 
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン, 1-酢酸 ; 
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N- (1-フェニルメチル)-1 H-アゼピン-1-アセトアミド ;
【００７７】
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N- メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-アセトアミド ; 
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-N-(4-ピリジニル)-1 H-アゼピン-1-アセトアミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3R)-1-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- [7-クロロ-2- (メチルアミノ)-4-キノリニル]-N [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-フェノキシアセチル)-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (7-クロロ-4-キノリニル)- N [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-アセチル-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-アセチル-1H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)- ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (シクロプロピルカルボニル)- 1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ;
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-ベンゾイル-1 H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミド; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (エチルスルホニル)-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ;
【００７８】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(シクロヘキシルカルボニル)- 1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- [[(フェニルスルホニル) アミノ] カルボニル]-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-フェニルアセチル)-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4- 4- [ [4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル]-1-ピペラジニル]-7-クロロ- 2-キノリンアミン ; 
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-ホルミル-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2,2-ジメチル-1- オキソプロピル)-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-[7-クロロ-2-[[[(3R)-1-(2,2-ジメチル-1-オキソプロピル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3- イル]アミノ]カルボニル]アミノ]-4-キノリニル]-N-[(3S)-1-(2,2-ジメチル1-オキソプロピル) ヘキサヒドロ- 2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-(メチルスルホニル)-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸, メチル エステル;
【００７９】
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸-エチル エステル;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸, 2, 2, 2-トリフルオロエチル エステル ; 
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸, 2-プロペニル エステル ;
(3S)-3- [[[4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸 フェニル エステル;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸-4-フルオロフェニル エステル ; 
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸, フェニルメチル エステル;
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-シアノヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミド; 
(3S)-3- [[[4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ]-N- シクロヘキシルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-2-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-6- [[[(トリクロロアセチル) アミノ] カルボニル] アミノ] -ヘキサン酸, メチル エステル; 
【００８０】
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-N- (2, 2, 2-トリフルオロエチル)-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ] -N- シクロプロピルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-N-プロピル-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(1-ピロリジニルカルボニル)- 1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-シクロペンチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
（3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-シクロブチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3R)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(4-フルオロフェニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-エチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N-フェニル-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N- (1-メチルエチル)-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
【００８１】
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N- ブチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N- (2-メチルプロピル)-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(1, 1- ジメチルエチル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ- N, N-ジメチル2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N- [4- (トリフルオロメチル) フェニル]-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(3- フルオロフェニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-N- (4-メチルフェニル)-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(2- フルオロフェニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(2, 6- ジエチルフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[(メチルアミノ) カルボノチオイル]- 2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ;
【００８２】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-[(エチルアミノ)カルボノチオイル] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[[(1-メチルエチル) アミノ] カルボノチオイル]-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[(2- プロペニルアミノ) カルボノチオイル]-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド ; 
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-N- メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N-(2-プロペニル)-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ;
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(2- クロロエチル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド ; 
(3R)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N- メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミド; 
4- [3- (tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン 1-イル]-7-クロロキノリン ;
4- [3- (4-フルオロフェニルアミノカルボニルアミノ) ピロリジン1-イル]-7-クロロキノリン ; 
4-[3-[tert-ブトキシカルボニル(メチル) アミノ] ピロリジン1-イル]-7-クロロキノリン ; 
4- [3- [4-フルオロフェニルアミノカルボニル (メチル) アミノ] ピロリジン1-イル]-7-クロロキノリン ; 又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒化合物。
【００８３】
本発明の他の好ましい態様は、次のものを包含する：
ａ）抗炎症的有効量のそのような化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類における炎症の処理方法。
ｂ）本発明の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
ｃ）治療的有効量のそのような化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、MIP-1αのその受容体への結合を阻害するための方法。
ｄ）治療的有効量のそのような化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、RANESのその受容体への結合を阻害するための方法。
ｅ）式（1a）及び/又は（1b）の化合物に対するスクリーニングを含んで成る、CCR-5受容体の活性を調節する化合物のアッセイ方法。
ｆ）治療的有効量のそのような化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、MIP-1βのその受容体への結合を阻害するための方法。
ｇ）治療的有効量のそのような化合物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、MCP-2のその受容体への結合を阻害するための方法。
【００８４】
本発明の受容体アンタゴニストによる処理によりCCR5受容体機構の選択的阻害は、広範囲の炎症及び自己免疫疾患又は病状の処理、特に炎症性疾患又は病状、アテローム性硬化症、再狭窄及び自己免疫障害、例えば関節炎、Graves病及び移植片拒絶の処理に、新規治療的及び予防的アプローチを提供する。
【００８５】
好ましい態様においては、疾病又は病状は、組織へのリンパ球及び/又は単球浸潤（組織における増強及び/又は蓄積を包含する）に関連するもの、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、等）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、特発性肺線維症、及び移植片拒絶（例えば、移植における）、例えば同種移植片拒絶又は対宿主性移植片病である。さらに、好塩基球活性及び/又は好酸球増強により特徴づけられる疾病、例えばアレルギー性過敏性障害、例えば乾癬、喘息及びアレルギー鼻炎が、本発明に従って処理され得る。
【００８６】
式１の化合物により処理され得る他の疾病及び病状は次のものを包含する：視神経炎、ぶどう膜炎、卒中、皮膚炎、脱髄性障害（例えば、Guillian-Barre, 等）、Grave病、癌（例えば、骨髄腫、乳癌、頸部癌、リンパ腫、ホジキン病及びヘアリー・セル白血病）、子宮内膜症、発作、慢性接触性皮膚炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、皮膚phemphigoid、及び関連疾病(例えば、尋常性天疱瘡、尋常性 foliacious、尋常性紅斑性狼瘡)、糸球体腎炎、脈管炎(例えば、壊死性、癌性及び過敏性血管炎)、肝炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、および重症筋無力症。
乾癬の他に、他の炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触性皮膚炎、蕁麻疹、および再潅流損傷がまた処理され得る。
【００８７】
置換基R1, R2, R3, NR9R7及びR4は、置換基が結合される、式（1a）及び/又は（1b）の環上のいずれかの開放位置で存在することが理解されるであろう。さらに、式（I）のいずれかの化合物において１つよりも多くの置換基R4が存在し、そして１つよりも多くの置換基R4が存在する場合、その置換基は同じであっても又は異なっていても良いことが理解されるであろう。
【００８８】
用語“アルキル”とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）を意味するよう、すべての存在で（又は基自体又は基の一部で）本明細書において使用される。置換されたアルキル基は、ハロゲン、アリール、ヒドロキシ、R9-O-、アミノ、置換されたアミノ、ニトロ、カルボニル、アルコキシカルボニル又はシアノにより、１又は複数回、置換され得る。
【００８９】
用語“シクロアルキル”とは、好ましくは３〜８個の炭素の環状基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）を意味するよう、すべての存在で本明細書において使用される。それらの基はまた、本発明の“シクロアルケニル”基を形成するために、１〜３個（適切な場合）の二重結合を含むことができる。適切な置換基は、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、R9-O-、アミノ、置換されたアミノ、オキソ、ニトロ、カルボキシ又はシアノである。
【００９０】
アミノ基上の適切な置換基は、同じであっても又は異なっても良く、そしてR9、アルキル（任意に置換された）、シクロアルキル（任意に置換された）、C1-6アシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル及び（C1-6アルキルアミノ）カルボニルを包含する。典型的な置換基は、OH, C1-6アルコキシ、C1-6アルキル及びR4アミノカルボニルオキシを包含する。
用語“ハロ”又は“ハロゲン”とは、元素の塩素、弗素、ヨウ素及び臭素に由来する基を意味するよう、すべての存在下で本明細書において交換可能的に使用される。“ハロゲン化された”とは、類似し、そして単一〜十分な置換までの程度のハロゲン置換を言及する。
【００９１】
用語“アリール”又は“Ar−”とは、二又は三環式システムを包含する５〜10員の（融合された又は結合された）芳香族環を意味するよう、すべての存在下で本明細書において使用される。代表的な例は、フェニル及びナフチルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。置換されたアリール基は、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、アミノ、置換されたアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アシル又はシアノにより１又は複数回、置換され得る。
【００９２】
用語“ヘテロシクリル”（複素環式又はヘテロシクロ）とは、炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択された１〜５個のヘテロ原子から成る安定した３〜15員の環基を意味する。本発明のためには、ヘテロシクリル基は、融合された又は架橋された環系を包含する単環、二環又は三環系であり得；そしてヘテロシクリル基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意には酸化され得；窒素原子は任意には、四級化され得；そしてヘテロシクリル基は部分的に又は飽和されるか又は芳香族（すなわち、ヘテロアリール）であり得る。ヘテロシクリル基は、安定した化合物の創造をもたらすいずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主要構造体に結合され得る。
【００９３】
そのようなヘテロシクリル基の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロロジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾール、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジル、ピラゾリル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、テトラヒドロフラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、セレナゾール、ベンゾセレナゾール、テルラゾール、チアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、オキサジアゾール、又はチアジアゾール環、好ましい複素環式基はヘキサヒドロアゼピニルである。
【００９４】
ヘテロアリールとは、１又は２つの環及び合計数５〜10の環原子（ここで、少なくとも環原子の１つはヘテロ原子である）を有する十分に不飽和の複素環を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基は、N, O及びSから選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む。適切なヘテロアリール基は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジチアリル、オキサチアリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、イソチオナフテニル、インドリル、イソインドリル、イソダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、プリニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、及びベンゾオキサジニル、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、及び１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル。
【００９５】
置換されたヘテロシクリルとは、R9, COR9, -SO2-R7, ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル又は置換されたアミノにより、１又は複数の位置で置換されている、上記のヘテロシクリル基を言及する。
アルコキシ基とは、アルキル部分（置換されているか又は置換されていない）が前述の通りであるアルキル−O−基を意味する。適切なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシである。
【００９６】
用語“オキソ”とは、基＝Oを意味し、そして用語“チオキソ”とは、基＝Sを意味する。
アシルは、アルキル部分が上記で定義されたように置換され得る、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基を意味する。
任意の置換基は、お互いから独立して選択されることが十分に理解されるであろう。
用語“CCR5介在性疾患状態”とは、CCR5により影響されるか又は調節されるいずれかの疾病状態を意味するよう、すべての存在で本明細書において使用される。
式1a及び1bの化合物及び関連する化合物のいくつかは、医薬的に許容できる酸付加塩及び/又は塩基付加塩の両者を形成することができる。それらの形のすべては、ジアステレオマー及び鏡像異性体のように、本発明の範囲内である。
【００９７】
光学異性体は、従来の方法に従って、例えば光学的活性の酸又は塩基を用いてのジアステレオ異性体の塩の形成により、又は共有ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物の分解により得られる。適切な酸の例は、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトイロイル酒石酸及び樟脳スルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は分析結晶化により、それらの物理的及び/又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。次に、光学的活性塩基又は酸が、その分離されたジアステレオマー塩から生成される。光学異性体の分離のための異なった方法は、鏡像異性体の分離を最大化するために、任意には選択される、従来の誘導体化を伴って又はそれを伴わないで、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を包含する。適切なキラルHPLCカラムは、中でもジacel, 例えばChiracel OD and Chiracel OJにより製造される。誘導体化を伴って又はそれを伴わないでの酵素分離がまた有用である。式１の光学的活性化合物は、光学的活性出発材料を用いることにより得られる。
【００９８】
本発明の化合物は、塩（好ましくは、医薬的に許容できる塩）として存在することができる。式（Ia）及び（Ib）の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、非毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭酸、ヨウ酸、弗化水素酸、亜リン酸、及び同様のものから誘導される塩、及び非毒性有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、２−フェニル−置換されたアルカノン酸、ヒドロキシアルカノン酸、アルカンジオール酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、等から誘導される塩を包含する。
【００９９】
従って、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩及び同様のものを包含する。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩及び同様のもの、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、もまた企画される（例えば、Berge S. M. など.,"Pharmaceutical Salts,"J. Pharma. Sci. , 1977; 66: 1を参照のこと）。
【０１００】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の態様で塩を生成するために十分な量の所望する酸と遊離塩基形とを接触することにより調製され得る。遊離塩基形は、従来の態様で、塩形と塩基とを接触し、そして遊離塩基を単離することにより再生され得る。遊離塩基形は、一定の物性、例えば極性溶媒における溶解性において、それらのそれぞれの塩形とは幾分、異なる。
【０１０１】
医薬的に許容できる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンにより形成され得る。カチオンとして使用されるそのような金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及び同様のものである。適切なアミンの例は、N, N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン及びプロカインである（Berge、前記、1977を参照のこと）。
【０１０２】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、従来の態様で塩を生成するのに十分な量の所望する塩基と遊離酸とを接触することによって調製され得る。遊離酸形は、従来の態様で、塩と酸とを接種し、そして遊離酸を単離することにより再生され得る。遊離酸形は、一定の物性、例えば極性溶媒における溶解性において、それらのそれぞれの塩形とは幾分、異なる。
本発明の一定の化合物は、溶媒化されていない形、及び溶媒化された形、例えば水和化された形で存在することができ、そして本発明の範囲内に包含される。
本発明の一定の化合物は、１又は複数のキラル中心を有し、そして個々の中心は、R(D)又はS(L)形状で存在することができる。本発明は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形、並びにそれらの混合物を包含する。
【０１０３】
本発明の化合物の活性は、適切なアッセイ、例えば受容体結合アッセイ及び化学走性アッセイを用いて評価され得る。例えば、例セクションに記載されるように、本発明のアンタゴニスト化合物は、CCR5受容体MIPIα SPA結合アッセイを用いて同定され、そして0.005μM〜38μMの範囲のIC50値を示すことが見出された。そのような値は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての使用において化合物の固有の活性の表示である。本発明の化合物のCCR5受容体アンタゴニスト活性を決定するために使用され得る、当業者に知られている多くの他のそのようなスクリーニングアッセイが存在する。１つのそのようなスクリーニング技法は、PCT WO92/01810号に記載される。もう１つのアッセイは、CC−CKR5受容体をコードする色素胞細胞と、ケモカインアゴニスト及びスクリーンされるべき化合物の両者とを接触せしめることによって、受容体アンタゴニストをスクリーニングするために使用され得る。リガンドにより生成されるシグナルの阻害は、化合物が受容体の有能なアンタゴニストであり、すなわち受容体の活性化を阻害することを示す。
【０１０４】
他のスクリーニング技法は、引用により本明細書に組み込まれる、Science, Volume 246, Pages 181-296 (October, 1989) に記載されるように、受容体活性化により引き起こされる細胞外pH変化を測定するシステムにおいてCC-CKR5受容体を発現する細胞（例えば、CHO細胞、RBL-2細胞又は他の哺乳類細胞）の使用を包含する。例えば、有能なアンタゴニストは、CC−CKR5受容体を発現する細胞と接触せしめられ、そして第２メセンジャー応答、例えばシグナルトランスダクション又はpH変化、又はレポーター遺伝子システム、例えばルシフェラーゼの使用が、有能なアンタゴニストが効果的であるかどうかを決定するために測定され得る。
【０１０５】
もう１つのそのようなスクリーニング技法は、受容体を一時的に発現するために、哺乳類細胞（アフリカツメガエル卵母細胞、RBL-2又は他の哺乳類細胞）中に、CC−CKR5受容体をコードするmRNAを導入することを包含する。次に、発現された受容体を有する細胞を、アンタゴニストスクリーニングの場合、ケモカインアゴニスト及びスクリーニングされるべき化合物と接触せしめ、続いてカルシウム又はcAMPシグナルの阻害を検出することができる。
【０１０６】
もう１つのスクリーニング技法は、ホスホリパーゼC又はDに結合されるCC-CKR5受容体を発現することを包含する。そのような細胞の代表的な例として、内皮細胞、平滑筋細胞、胚腎細胞、等が存在する。アンタゴニストについてのスクリーニングは、ホスホリパーゼ第２シグナルからの受容体の活性化の阻害を検出することにより、上記のようにして達成され得る。
【０１０７】
もう１つの方法は、その表面上に受容体を有する細胞又は膜へのラベルされたケモカインリガンドの結合の阻害を決定することによるCC−CKR5受容体インヒビターについてのスクリーニングを包含する。そのような方法は、細胞がその表面上で受容体を発現するよう、CC-CKR5受容体をコードするDNAにより、真核細胞、例えばCHO又はRBL-2細胞をトランスフェクトし、そして前記細胞と、有能なアンタゴニストを、ラベルされた形のケモカインリガンドの存在下で接触せしめることを包含する。ケモカインリガンドは、例えば放射能によりラベルされ得る。受容体に結合される、ラベルされたリガンドの量は、例えばトランスフェクトされた細胞又はそれらの細胞からの膜に関連する放射能を測定することにより測定される。有能なアンタゴニストが受容体に結合する場合、受容体に結合する、ラベルされたリガンドの低下により決定されるので、受容体へのラベルされたリガンドの結合が阻害される。
【０１０８】
もう１つの方法は、CC-CKR5−介在性cAMP及び/又はアデニル酸シクラーゼ蓄積の阻害又は刺激を決定することによる、CC-CKR5インヒビターについてのスクリーニングを包含する。そのような方法は、真核細胞、例えばCHO又はRBL-2細胞を、その細胞表面上で受容体を発現するために、CC-CKR5受容体によりトランスフェクトすることを包含する。次に、細胞を、ケモカインアゴニストの存在下で有能なアンタゴニストに暴露する。次に、cAMP蓄積の量を測定する。その有能なアンタゴニストが受容体に結合し、そして従って、CC-CKR5結合を阻害する場合、CC-CKR5−介在性cAMP、又はアデニル酸シクラーゼ活性のレベルは低められるか又は高められるであろう。
【０１０９】
もう１つのそのようなスクリーニング技法は、CC-CKR5受容体を発現する哺乳類細胞と、ケモカインリガンド、例えばRANTESとを、CC-CKR5受容体へのリガンドの結合を可能にする条件下で接触せしめ、受容体に結合するリガンドの存在を検出し、そしてそれにより、リガンドがCC-CKR5受容体に結合するかどうかを決定することを含んで成る、CC-CKR5受容体に結合できることが知られていないリガンドがそのようなリガンドに結合できるかどうかを決定するための方法を提供するUSP第5,928,881号に記載される。
【０１１０】
もう１つの方法は、酵母フェロモン応答に、ケモカインリガンドによる受容体活性化をカップリングするよう修飾された酵母細胞において発現されるCCR5のスクリーニングを包含する。
もう１つの方法は、哺乳類又は酵母細胞において重要な活性を示すよう遺伝子的に修飾されているCCR5受容体についてのスクリーニングを包含する。この場合、活性化するケモカインリガンドは必要とされず、そして受容体調節の性質（アゴニスト、逆作用性、拮抗性、等）が特別に傾注され得る。
本発明のアンタゴニストは、CC-CKR5受容体に結合し、正常な生物学的活性が妨げられるようにリガンドへの接近を可能にする。それらは、CCR5介在性疾病状態の処理の必要な哺乳類に投与され得る。従って、活性成分は、処理決定試験の従来の経路を用いて、哺乳類に投与され得る。
【０１１１】
上記方法において処理される対象は、哺乳類、好ましくはヒト（男性又は女性）であり、ここでケモカイン受容体活性の調節が所望される。“調節”とは、本明細書において使用される場合、拮抗性、作用性、部分的拮抗性、逆作用性及び/又は部分的作用性を包含することが意図される。本発明の好ましい観点においては、本発明の化合物はアンタゴニスト又は逆アゴニストであるので、調節はケモカイン受容体活性の拮抗性又は逆作用性を言及する。
【０１１２】
ケモカイン受容体活性を調節し、そしてそれにより、炎症性及び免疫調節障害及び疾患、例えば子宮内膜症、喘息及びアレルギー性疾患、及び自己免疫病理学、例えばリウマチ様関節炎、Graves病及びアテローム硬化症、及び上記に示されるそれらの病理学を予防し、そして処理するための組合された治療は、本発明の化合物、及びそのような効果が知られている他の化合物の組合せにより例示される。
【０１１３】
例えば、炎症の処理又は予防においては、本発明の化合物は、抗炎症剤又は鎮痛剤、例えばアヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター、例えば５−リポキシゲナーゼのインヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、例えばシクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキンインヒビター、例えばインターロイキン−１インヒビター、NMDAのアンタゴニスト、酸化窒素のインヒビター又は酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば１つの化合物、例えばアセタミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スルフェンタニル、サンリンダック、テニダップ及び同様のものと共に使用され得る。
【０１１４】
同様に、本発明の化合物は、苦痛軽減剤；増強剤、例えばカフェイン、H2−アンタゴニスト；シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；うっ血除去剤、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、偽フェトリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ−デソキシ−エフェドリン；鎮咳剤、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮痛又は非鎮痛抗ヒスタミンと共に投与され得る。同様に、本発明の化合物は、その化合物が有用である疾病又は病状の処理/予防/抑制又は改善に使用される他の薬剤と組合して使用され得る。そのような他の薬剤は、そのために通常使用される経路により及び量で、本発明の化合物と同時に又は連続的に投与され得る。本発明の化合物が１又は複数の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物の他に、そのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。
【０１１５】
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に、１又は複数の他の活性成分を含むそれらの組成物を包含する。別々に又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物と組み合わされ得る他の活性成分の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
（ａ）VLA-4アンタゴニスト、例えばアメリカ特許第5,510,332号に記載されるそれら；
（ｂ）ステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；
（ｃ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリウマス、ラパマイシン及び他のFK-506型免疫抑制剤；
【０１１６】
（ｄ）抗ヒスタミン（HI−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミンジフェニルピラリン、トリペレンナミン、メタジラジン、プロイタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン及び同様のもの；
（ｅ）非ステロイド喘息鎮痛剤、例えばβ2−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、ストロピン、臭化イプラトルピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィリウカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106,203）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジレウトン、BAY-1005）；
【０１１７】
（ｆ）非ステロイド抗炎症剤（NASID）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロン酸（bucluxic acid）、カイプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロン酸（fenclozic acid）、フェンチアサック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシパナック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸及びトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、プロシカム、サドキシカム及びテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；
【０１１８】
（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（COX−２）インヒビター；
（ｈ）ホスホジエステラーゼ型IVのインヒビター（PDE-IV）；
（ｉ）ケモカイン受容体、CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR8, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3及びCX3CR1の他のアンタゴニスト；
（ｊ）コレステロール低減剤、例えばHMG-CoAレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シルンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレステラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィプロジル、クロフィフレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、及びブロブコール；
【０１１９】
（ｋ）抗糖尿病剤、例えばインスリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトルホルミン）、α−グルコンダーゼインヒビター（アカルボース）及びグリタゾーン（トログリタゾン及びピオグルタゾン）；
（ｌ）多発性硬化症のための製剤、例えばインターフェロンβ1b（ベータセロン）、インターフェロン−β1a（アボネックス）、酢酸グラチラマー（コパキソン）、アザチオプリン（Imurek, Imuran）、ミトキサントロン（ノバトロン）、IgG、シクロホスファミド；
（ｍ）皮膚科学的状態のための剤、例えば滑剤、ケリトライチック剤（keritolytic agent）、ビタミンD3誘導体、PUVA、アントラリン；
【０１２０】
（ｎ）他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、抗代謝物、例えばアガチオプリン及び６−メルカプトプリン、及び細胞毒性癌化学療法剤；
（ｏ）エストロゲン受容体アゴニスト、例えばエストリオール、エストラジオール又はいずれかの合成ERαアゴニスト；
（ｐ）IL-2受容体アンタゴニスト、例えば抗−IL-2受容体抗体（Zenapax）; 
（ｑ）IL-12受容体アンタゴニスト；
（ｒ）T−ヘルパーサイトカイン、例えばIL-10；
（ｓ）抗−CD52抗体（Campath）。
【０１２１】
本発明の化合物：第２活性成分の重量比は、変化し、そして個々の成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、個々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば本発明の化合物がNSAIDと共に組み合わされる場合、本発明の化合物：NSAIDの重量比は一般的に、約1000：１〜約１：1000、好ましくは約200：１〜約１：200の範囲内であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組合せはまた一般的に、前述の範囲内であるが、しかし個々の場合、個々の活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１２２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射又は注入、皮下注射又は移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸、舌下又は局部経路により投与され得、そして個々の投与経路のために適切な従来の非毒性の医薬的に許容できるキャリヤー、アジュバント、及びビークルを含む適切な用量単位製剤において、単独で又は一緒に配合され得る。本発明の化合物は、霊長類、例えばヒトへの使用のために、及び温血動物、例えばマウス、ラット、馬、牛、羊、犬、ネコ、モンキー、テンジュクネズミ、齧歯動物又はネズミ種の処理のために効果的である。しかしながら、本発明の化合物はまた、他の種、例えば鳥類種（例えば、ニワトリ）への使用のためにも効果的である。
【０１２３】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便利には、用量単位形で提供され得、そして薬学の分野において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。すべての方法は、１又は複数のアクセサリー成分を構成するキャリヤーと活性成分を結合する段階を包含する。一般的に、医薬組成物は、液体キャリヤー又は微粉砕された固体キャリヤー又は両者と活性成分とを、均等且つ完全に結合し、そして次に、必要なら、生成物を所望する配合物に形状化することにより調製される。医薬組成物においては、目的の活性化合物は、疾病の工程又は状態に対して所望する効果を生成するのに十分な量で包含される。
【０１２４】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用のために適切な形、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散できる粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、又はシロップ又はエリキシルの形で存在することができる。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造について当業界において知られているいずれかの方法に従って調製され得、そしてその組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤から成る群から選択された１又は複数の剤を、医薬的に精密で且つ味のより製剤を提供するために含むことができる。錠剤は、活性成分、及び錠剤の製造のために適切である、非毒性の医薬的に許容できる賦形剤を含む。
【０１２５】
それらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び分解剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されないままであり得るか、又はそれらは胃腸管において分解及び吸収を遅延するために、既知技法により被覆され得、そしてそれにより、長期間にわたっての持効性作用を提供する。例えば、遅延性材料、例えば一ステアリン酸グリセリル、又は二ステアリン酸グリセリルが使用され得る。それらはまた、開放の調節のための浸透治療錠剤を形成するために、アメリカ特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874号に記載される技法により被覆され得る。
【０１２６】
経口使用のための配合物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと共に混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油状媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１２７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と共に活性成分を含む。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタール、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビトールモノオレエートである。水性懸濁液はまた、１又は複数の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は複数の着色剤、１又は複数の風味剤、及び１又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含むことができる。
【０１２８】
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油、又は鉱油、例えば液体パラフィン油に活性成分を懸濁することによって配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に示されるそれら、及び風味剤が風味の良い経口製剤を提供するために添加され得る。それらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１又は複数の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び沈殿防止剤は、すでに上記で言及されているそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤もまた存在できる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形でも存在することができる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はピーナツ油、又は鉱油、例えばパラフィン又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及び無水へキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及びを含むことができる。
【０１３０】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースにより配合され得る。そのような配合はまた、粘滑剤、及び風味及び着色剤も含むことができる。
【０１３１】
医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記で言及されたそれらの適切な分散又は湿潤剤及び沈殿防止剤を用いて、既知の技術に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中、溶液でもあり得る。使用され得る許容できるビークル及び溶媒中で、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液が存在する。さらに、無菌固定油が便利には、溶媒又は沈殿防止媒体として使用され得る。このためには、いずれかのブランドの固定油、例えば合成モノ−又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射用製剤に使用される。
【０１３２】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のために坐剤の形で投与され得る。それらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固形であるが、しかし直腸温度で液体であり、そして従って、薬剤を放出するために直腸において溶融するであろう適切な非賦形剤とを混合することにより調製され得る。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
局部使用のためは、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液、等が使用される。（この適用のためには、局部適用は、マウスウォッシュ及びうがい薬を包含する）。本発明の医薬組成物及び方法はさらに、上記に言及された病理学的状態の処理に通常適用される、本明細書において示されるような他の治療的活性化合物をさらに含んで成ることができる。
【０１３３】
本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、次の種々の要因に依存して変化するであろう治療的有効量で投与される：使用される特定化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的健康性、性別及び食事；投与の態様及び時間；排泄の速度；薬剤の組み合わせ；特定の疾病状態の重症度；及び治療を受ける宿主。一般的には、治療的に有効な毎日の用量は、約0.14mg〜約14.3mg/kg体重/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩；好ましくは約0.7mg〜約10mg/kg体重/日；及び最も好ましくは、約1.4mg〜約7.2mg/kg体重/日である。例えば、70kgの患者への投与のためには、その投与量範囲は、約10mg〜約1.0g/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩、好ましくは約50mg〜約700mg/日、及び最も好ましくは約100mg〜500mg/日である。
【０１３４】
本発明の化合物は、１日当たり１〜４回、投与され得るが、しかしながら、好ましくは、いずれかの患者のための特定の用量レベル及び投与の頻度は種々の要因、例えば使用される特定化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、食事、投与の型及び回数、排泄の速度、薬剤組合せ、特定の状態の重症度、及び治療を受ける宿主に依存するであろう。
【０１３５】
本発明を記載してきたが、次の例は、本発明を実施するために現在知られている最良の態様を包含する、本発明の特定の用途を例示する。それらの特定の例は、本出願に記載される発明の範囲を制限するものではない。さらなる労力を伴わないで、当業者は、前述の記載を用いて、本発明をその十分な程度まで利用できると思われる。従って、次の好ましい特定の態様は、単なる例示目的であり、そして本発明の範囲を制限するものではない。
前述及び次の例において、すべての温度は℃で示され；そして特にことわらない限り、すべての部及び％は重量によってである。
上記又は下記に引用されるすべての出願、特許及び出版物の完全な開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
一般的な調製方法：
特に、本発明の化合物は、次の一般的方法及びスキームに従って調製される：
４−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製のための一般的スキーム：
【化７】
2005537247.tif 000009
【０１３７】
４−（ピロリジン−１−イル）キノリンの調製のための一般的スキーム：
【化８】
2005537247.tif 000010
【０１３８】
方法A：
４−クロロキノリンを、１−tert−ブトキシカルボニルピペラジンと共に、150℃で２時間、加熱する。その反応混合物を、EtOAcにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。残渣をCH2Cl2に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸により１時間、処理する。その混合物を濃縮し、EtOAcにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮する。
【０１３９】
方法B：
４−クロロキノリン及びピペラジンを、還流下でエタノールにおいて、又は150℃でｎ−ブタノールにおいて、密封された管中で18時間、加熱する。反応混合物を濃縮し、そして残渣をEtOAcに溶解する。水による洗浄及び乾燥（硫酸マグネシウム）の後、溶媒を真空下で除去した。
【０１４０】
４−（ピペラジン−１−イル）キノリンとイソシアネートとを反応せしめるための一般的な方法：
方法C：
イソ（チオ）シアネートを、CH2Cl2又はTHF中、４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（及び任意には、トリエチルアミン）の懸濁液に添加する。その反応混合物を、１時間後、濃縮し、そして残渣を、再結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４１】
方法D：
アミン、ニトロフェニルクロロホルメート及びトリエチルアミンを、EtOAc又はCH2Cl2において0.5〜１時間、攪拌する。CH2Cl2溶液の場合、溶媒を除去し、そして残渣をEtOAcに懸濁する。４−（ピペラジン−１−イル）キノリンを添加し、そしてその反応混合物を、還流下で１〜２時間、加熱する。濾過の後、濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４２】
２−キノロンとアミンとを反応せしめるための一般的方法：
方法E：
水素化ナトリウムを、DMSO中、２−キノロンの溶液に添加し、そしてN−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミドが添加される場合、40℃で１時間、攪拌する。１時間後、アミンを添加し、そしてその反応混合物を密封された管において150℃で15時間、加熱する。その混合物をEtOAcにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、CH2Cl2−メタノールを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製する。
【実施例】
【０１４３】
例１：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
エタノール（200ml）中、４，７−ジクロロキノリン（9.9g、50mモル）及びピペラジン（43.1g、500mモル）を、方法Bに従って反応せしめ、8.10gの生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 3.17 (m, 8H), 6.82 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.69 (d, 1H)。
【０１４４】
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
THF（20ml）中、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.89g、3.6mモル）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（409μl、3.6mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の固形物として生成物7.1gを得る。
1H NMR ([D]6-DMSO),δ 3.18 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 7. 06 (t, 2H), 7.46 (dd, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8. 09 (d, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.72 (d, 1H)。
【０１４５】
例２：6-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノンの調製：
６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
４，６−ジクロロキノリン（De, D., Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34,315）（0.34g、1.7mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（1.58g、8.4mモル）を、反応Aに従って反応せしめる。Boc基を、CH2Cl2（5ml）中、トリフルオロ酢酸（5ml）により切断し、0.25gの生成物を得る。
1H NMR (CDCI3), δ 3. 13 (s, 8H), 6.91 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.66 (d, 1 H)。
【０１４６】
6-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノンの調製：
THF（10ml）中、６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.25g、1.0mモル）、４−フルオロフェニルイソシアネート（170μl、1.5mモル）、及びDMAP(2mg)を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の固形物として生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO),δ3.17 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.08 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.72 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.68 (br. s, 1 H), 8.72 (d, 1 H)。
【０１４７】
例３：7-クロロ-4-[4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2-メチルキノリンの調製：
７−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
４，７−ジクロロ−２−メチルキノリン（De, D., Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34,315）（453mg、2.1mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（2.05g、11.0mモル）を、反応Aに従って反応せしめる。Boc基を、CH2Cl2（5ml）中、トリフルオロ酢酸（5ml）により切断し、0.26gのピペラジンを得る。
1H NMR (CDCl3), δ2.62 (s, 3H), 3.12 (s, 8H), 6.67 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)。
【０１４８】
７-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]−２−メチルキノンの調製：
THF（10ml）中、７−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.26g）、４−フルオロフェニルイソシアネート（114μl、1.0mモル）、及びDMAP(2mg)を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の固形物として生成物を得る。
1H NMR ( [D] 6-DMSO),δ 2.58 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 7.06 (t, 2H), 7.46 (m, 3H), 7. 87 (d, 1H), 8. 01 (d, 1H), 8. 68 (br. s, 1H)。
【０１４９】
例４：5-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イルl-2-メチルキノリンの調製：
５−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
POCl3により５−クロロ−２−メチル−４−キノロンを処理することにより得られた４，５−ジクロロ−２−メチルキノリン（De, D. , Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997,34, 315 ; 1H NMR (CDCl3),δ2.68 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H)）（125mg、0.95mモル）、及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（559mg、3.0mモル）を、方法Aに従って反応せしめる。Boc基を、CH2Cl2（5ml）中、トリフルオロ酢酸（3ml）により切断し、0.18gのピペラジンを得る。
1H NMR (CDCI3), 8 2.63 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.04 (d, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.37 (d, 2H), 6.78 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.84 (dd, 1H)。
【０１５０】
5-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イルl-2-メチルキノリンの調製：
THF（10ml）中、５−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.18g、0.7mモル）、４−フルオロフェニルイソシアネート（91μl、0.8mモル）、及びDMAP(５mg)を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の固形物として生成物を得る。
1H NMR (CDCl3), δ2.66 (s, 3H), 2. 80 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 6.45 (br. s, 1H), 6. 80 (s, 1H), 6.98 (t, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H)。
【０１５１】
例５：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-8-メチルキノリンの調製：
７−クロロ−８−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
４，７−ジクロロ−８−メチルキノリン［Krogstad など. (De, D. , Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 315のプロトコールに従って、３−クロロ−２−メチルアニリンから得られた；1H NMR (CDCl3), δ2.88 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.79 (d, 1H)］（212mg、1.0mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（931mg、5.0mモル）を、方法Aに従って反応せしめる。Boc基を、CH2Cl2（5ml）中、トリフルオロ酢酸（5ml）により切断し、80mgのピペラジンを得る。
【０１５２】
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-8-メチルキノリンの調製：
THF（10ml）中、７−クロロ−８−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（80mg、0.31mモル）、４−フルオロフェニルイソシアネート（57μl、0.5mモル）、及びDMAP(２mg)を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、黄色の固形物として生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO), δ 2.71 (s, 3H), 3.65 (br. , 4H), 3.75 (m, 4H), 7.07 (t, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.63 (d, 1H), 8. 68 (br. s, 1 H)。
【０１５３】
例６：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-3-メチルキノリンの調製：
４，７−ジクロロ−２−メチルキノリン（De, D., Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34,315）（0.30g、1.4mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（0.78g、4.2mモル）を、反応Aに従って反応せしめ、但し、反応時間は24時間に延長される。Boc基を、CH2Cl2（３ml）中、トリフルオロ酢酸（３ml）により切断し、0.28gの黄色の油状物を得、これを方法Cに従って、THF(10m)中、４−フルオロフェニルイソシアネート（125μｌ、1.1mモル）により処理し、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の固形物として生成物を得る。
1H NMR ([D] 6-DMSO), δ2.45 (s, 3H), 3.30 (m, 8H), 7.06 (t, 2H), 7. 48 (dd, 2H), 7. 55 (dd, 1 H), 7. 96 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.65 (br. s, 1 H)。
【０１５４】
例７：4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-メトキシ-2-メチルキノリンの調製：
７−メトキシ−８−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
４−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン［Krogstad など. (De, D. , Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 315のプロトコールに従って、ｍ−アニシジンから得られた；1H NMR (CDCI3), δ 2.70 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.20 (dd, 1H), 7.24 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 8. 04 (d, 1 H))］（0.31g、1.5mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（1.49g、8.0mモル）を、方法A（反応時間：3.5時間）に従って反応せしめる。Boc基を、CH2Cl2（5ml）中、トリフルオロ酢酸（5ml）により切断し、0.20gのピペラジンを褐色の油状物として得る。
1H NMR (CDCl3),δ2.61 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 7.02 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.79 (d, 1H)。
【０１５５】
4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-メトキシ-2-メチルキノリンの調製：
THF（10ml）中、７−メトキシ−８−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.20g、0.8mモル）、及び４−フルオロフェニルイソシアネート（102μl、0.9mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、黄色の固形物として生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO),δ2.53 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6. 80 (s, 1H), 7.06 (t, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.67 (br. s, 1H)。
【０１５６】
例８：7-クロロ-6-フルオロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
７−クロロ−６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
４，７−ジクロロ−８−フルオロキノリン［Krogstad など. (De, D. , Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 315のプロトコールに従って、３−クロロ−２−フルオロアニリンから得られた；1H NMR (CDCl3), δ7.51 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.76 (d, 1H)］（0.32g、1.7mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（1.40g、7.5mモル）を、方法Aに従って反応せしめる。Boc基を、CH2Cl2（5ml）中、トリフルオロ酢酸（5ml）により切断し、0.36gのピペラジンを、淡黄色の固形物として得る。
1H NMR (CDCl3), δ3.15 (m, 8H), 6.86 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8. 69 (d, 1H)。
【０１５７】
7-クロロ-6-フルオロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
THF（10ml）中、７−クロロ−６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.36g、1.35mモル）、及び４−フルオロフェニルイソシアネート（171μl、1.5mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の固形物として生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO), δ 3.17 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.07 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8. 68 (br. s, 1H), 8. 72 (d, 1H)。
【０１５８】
例９：7-フルオロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
４−クロロ−７−フルオロキノリン［Krogstad など. (De, D. , Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 315のプロトコールに従って、３−フルオロアニリンから得られた；1H NMR (CDCl3), δ7.43 (ddd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8. 24 (dd, 1H), 8.77 (d, 1 H)］（0.47g、2.6mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（1.45g、7.8mモル）を、方法Aに従って反応せしめる。Boc基を、CH2Cl2（5ml）中、トリフルオロ酢酸（5ml）により切断し、0.30gのピペラジンを、黄色の油状物として得る。
1H NMR (CDCl3), δ3. 14 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 6. 80 (d, 1H), 7. 24 (ddd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8. 02 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H)。
【０１５９】
7-フルオロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
THF（10ml）中、７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.29g、1.25mモル）、及び４−フルオロフェニルイソシアネート（142μl、1.25mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の結晶として生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO), δ 3.18 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7. 01 (d, 1H), 7.07 (t, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.70 (d, 1H)。
【０１６０】
例10：6, 7-ジフルオロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
４−クロロ−６,７−ジフルオロキノリン［Krogstad など. (De, D. , Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 315のプロトコールに従って、３,４−ジフルオロアニリンから得られた；1H NMR (CDCI3), δ 7.50 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H))］（0.32g、1.6mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（0.89g、4.8mモル）を、方法Aに従って反応せしめる。Boc基を、CH2Cl2（5ml）中、トリフルオロ酢酸（5ml）により切断し、これを方法Cに従って、THF(10m)中、４−フルオロフェニルイソシアネート（74μｌ、0.65mモル）により処理する。標記生成物を、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の針状物として生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO)δ3.17 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.06 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.94 (m, 2H), 8.68 (br. s, 1H), 8.71 (d, 1H)。
【０１６１】
例11：7-シアノ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
４−クロロ−７−シアノキノリン［Krogstad など. (De, D. , Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 315のプロトコールに従って、３−アミノベンゾニトリルから得られた；1H NMR (CDCI3), δ 7.63 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8. 35 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8. 90 (d, 1 H))］（0.29g、1.5mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（0.56g、3.0mモル）を、方法Aに従って反応せしめる。Boc基を、CH2Cl2（5ml）中、トリフルオロ酢酸（5ml）により切断し、0.17gのオレンジ色の固形物を得、これを方法Cに従って、THF(10m)中、４−フルオロフェニルイソシアネート（80μｌ、0.67mモル）により処理する。標記生成物を、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、黄色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO)δ3.20 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 7. 06 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7. 83 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.49 (d, 1 H), 8.69 (br. s, 1H), 8.82 (d, 1H)。
【０１６２】
例12：4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-6, 7-メチレンジオキシキノリンの調製：
４−クロロ−６,７−メチレンジフオキシキノリン［Krogstad など. (De, D. , Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 315のプロトコールに従って、３,４−メチレンジオキシアニリンから得られた；1H NMR (CDCI3), δ 6.28 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7. 50 (s, 1H), 7.65 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H))］（0.50g、2.4mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（1.8g、9.6mモル）を、方法Aに従って反応せしめ、391mgの4- [4- (tert−ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-6, 7-メチレンジオキシキノリンを得る。Boc基を、CH2Cl2（1.5ml）中、トリフルオロ酢酸（1.5ml）により切断した後、ピペラジンを方法Cに従って、４−フルオロフェニルイソシアネート（86μｌ）及びトリエチルアミン（0.245ml）により処理し、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ3.20 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1 H)。
【０１６３】
例13：4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]-7-メチルキノリントリフルオロアセテートの調製：
４−クロロ−７−メチルキノリン［Krogstad など. (De, D. , Byers L. D., Krogstad, D. J. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 315のプロトコールに従って、３−トルイジンから得られた；1H NMR ([D]6-DMSO),δ 2.55 (s, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.80 (d, 1H))］（0.80g、4.5mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（3.35g、18mモル）を、方法Aに従って反応せしめ、475mgの4- [4- (tert−ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-７-メチルキノリンを得る。Boc基を、CH2Cl2（1.8ml）中、トリフルオロ酢酸（1.8ml）により切断した後、ピペラジンを方法Cに従って、４−フルオロフェニルイソシアネート及びトリエチルアミン（0.245ml）により処理し、標記生成物を得る。
1H NMR ( [D] 6-DMSO)δ 2.53 (s, 3H), 3.60-3. 95 (m, 8H), 7.05-7. 10 (m, 3H), 7.45-7. 50 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8. 12 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8. 65 (s, 1H)。
【０１６４】
例14：4-[4-(tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-ニトロキノリンの調製：
４−クロロ−７−ニトロキノリン（Ellis, J.; Gellert, E.; Robson, J. Aust. J. Chem. 1973, 26, 907）（1.8g、8.7mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（5.0g、27mモル）を、反応Aに従って反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるカラムクロマトグラフィー処理の後、褐色の油状物としてピペラジン0.36gを得る。
1H NMR (CDCI3), δ 1.5 (s, 9H), 3.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 7.0 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8. 25 (dd, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.95 (d, 1H)。
【０１６５】
例15：4-[4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-ニトロキノリントリフルオロアセテートの調製：
CH2Cl2（1ml）中、4-[4-(tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-ニトロキノリン（360mg、1mモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（1ml）を添加する。室温での1.5時間後、その混合物を濃縮し、そして残渣をCH2Cl2（20ml）に溶解し、そしてトリエチルアミン（0.56ml、4mモル）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（0.16ml、１.4mモル）により処理する。室温で1.5時間の攪拌の後、反応混合物を、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、水−MeCN−TFAによる逆相HPLCにより精製し、表記生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ3.65 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 8. 3 (m, 1H), 8. 4 (d, 1H), 8. 7 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.8 (d, 1H)。
【０１６６】
例16．7-アミノ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
メタノール中、4-[4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-ニトロキノリントリフルオロアセテート（130mg）及び10％Pd/C（20mg）の懸濁液を、水素雰囲気下で30分間、攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮し、標記生成物を得る。
1H NMR (CD30D)δ3.8 (m, 8H), 6.8 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.2 (d, 1H)。
【０１６７】
例17．7-アセチルアミノ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテートの調製：
CH2Cl2（20ml）中、7-アミノ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン（85mg、0.23mモル）及びトリエチルアミン（97μl、0.70mモル）の溶液を、塩化アセチル（0.022ml、0.28mモル）及びDMAPにより処理し、そして室温で２時間、攪拌する。反応混合物を、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、水−MeCN-TFAによる逆相HPLCにより精製し、標記化合物を得る。
1H NMR (CD30D)δ 2.2 (s, 3H), 3.8 (m, 4H), 4. 0 (m, 4H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.6 (s, 1H)。
【０１６８】
例18：エチル 4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イルl-7-クロロキノリン-2-カルボキシレートの調製：
エチル７−クロロ−４−キノロン−２−カルボキシレートの調製：
３−クロロアニリン（28.5g、200mモル）及びジエチルアセチレンジカルボキシレート（37.4g、220mlモル）を、メタノール（300ml）において３時間、還流下で加熱する。反応混合物を濃縮し、黄色の残渣を得、これをフェニルエーテル（400ml）において、3/4時間、加熱する。その混合物を、室温に冷却し、そしてヘキサンにより希釈し、白色固形物が沈殿し、これを濾過する：34.4g。
1H NMR (CDCI3)δ1. 4 (t, 3H), 4.4 (q, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.4 (dd, 1H), 8. 0 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)。
【０１６９】
エチル 4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イルl-7-クロロキノリン-2-カルボキシレートの調製：
エチル７−クロロ−４−キノロン−２−カルボキシレート（1.0g、4mモル）を、DMF（50ml）において水素化ナトリウム（0.144g、6mモル）と共に40℃で１時間、攪拌する。N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（2.0g、5.6mモル）を添加し、そして１時間後、１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（3.0g、6mモル）を添加する。反応混合物を、50℃で15時間、攪拌し、濃縮し、EtOAcにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、CH2Cl2 −メタノールによりカラムクロマトグラフィー処理により精製し、表記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR (CDCl3) δ1.5 (t, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 4.6 (q, 2H), 7.5 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8. 25 (d, 1H)。
【０１７０】
例19：エチル 7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン-2- カルボキシレートの調製：
CH2Cl2（5ml）中、エチル 4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イルl-7-クロロキノリン-2-カルボキシレート（1.0g、2.4mモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5ml）を添加する。室温で１時間後、反応混合物を、10％水性水酸化ナトリウムにより、pH10−11に調節し、そしてEtOAcにより抽出する。組合された抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、CH2Cl2（70ml）に溶解し、そして４−フルオロフェニルイソシアネート（0.32ml、2.8mモル）により室温で15時間、処理する。反応混合物を、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、CH2Cl2 −メタノールによるカラムクロマトグラフィー処理により精製し、表記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ1.5 (t, 3H), 3.4 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 4.6 (q, 2H), 6.4 (s, 1 H), 7.0 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 8.3 (d, 1 H)。
【０１７１】
例20：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (ヒドロキシメチル) キノリン, トリフルオロアセテートの調製：
エチル 7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン-2- カルボキシレート（380mg、0.83mモル）及びスーパー水素化物（6.7ml、6.7mモル）の1M THF溶液を、室温で2/3時間、攪拌する。水（10ml）及び10％水性水酸化ナトリウム（10ml）を添加し、そして攪拌を2/3時間、続ける。その混合物を、5NのHCl（pH5）により酸性化し、そしてEtOAcにより抽出する。抽出物を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、水−MeCN−TFAによる逆相HPLCにより精製し、表記生成物を得る。
1H NMR ( [D] 6-DMSO) δ3.7 (m, 4H), 3. 8 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (s, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 8.7 (m, 2H), 8. 65 (s, 1H)。
【０１７２】
例21：2-アジドメチル-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (ヒドロキシメチル) キノリン, トリフルオロアセテート（100mg、0.24mモル）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA、0.052ml、0.24mモル）、及びDBU（0.036ml、0.24mモル）を、THF（30ml）において室温で２時間、攪拌する。その反応混合物を、EtOAcにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、CH2Cl2−メタノールによるカラムクロマトグラフィー処理により精製し、表記生成物を黄色の油状物として得る。
1H NMR (CDCl3) δ 3.3 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 4.6 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (s, 1H)。
【０１７３】
例22：7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2- (メトキシメチル) キノリン, トリフルオロアセテートの調製：
及び
例23：2-アミノメチル-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテートの調製：
メタノール（5ml）中、2-アジドメチル-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン（24mg、0.055mモル）の溶液を、メタノール（10ml）中、塩化第II錫（32mg、0.055mモル）の懸濁液に添加する。室温での２時間の攪拌の後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水に懸濁する。その混合物を、10％水性水酸化ナトリウムにより調節し（pH11−12）、そしてEtOAcにより抽出する。組合された抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、水−MeCN−TFAによる逆相HPLCにより精製し、7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2- (メトキシメチル) キノリン, トリフルオロアセテート、及び2-アミノメチル-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテートを得る。
【０１７４】
7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2- (メトキシメチル) キノリン, トリフルオロアセテート：
lNMR (CD30D)δ 3.6 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 4.0 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7. 4 (m, 2H), 7. 7 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 8. 3 (d, 1H)。
2-アミノメチル-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテート：
1H NMR (CD30D) δ 3.6 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 4.4 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.2 (d, 1H)。
【０１７５】
例24：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン-2-カルボン酸の調製：
THF−水３：１（5ml）中、エチル 7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン-2- カルボキシレート（389mg、0.85mモル）の溶液を、LiOH×水（126mg、3mlモル）により処理し、そして室温で４時間、攪拌する。反応混合物を、濃縮し、そして1NのHCl（pH4）により酸性化する。無色の沈殿物を濾過により集め、標記化合物を得る。
1H NMR (CD30D) δ 3.50 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.00 (t, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (m, 1 H), 8.20 (m, 2H)。
【０１７６】
例25：2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1- イル] キノリンの調製：
ｔ−ブタノール（5ml）中、7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン-2-カルボン酸（215mg、0.5mモル）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA, 144μl、0.65mモル）及びトリエチルアミン（92μl、0.65mモル）の溶液をAr雰囲気下で３時間、105℃で加熱する。溶媒を除去し、そして残渣をEtOAに溶解し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。CH2Cl2−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記生成物を得る。
1H NMR ([D] 6-DMSO)δ1.35 (s, 9H), 3.05 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 6.95 (t, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.20-7. 40 (m, 3H), 7. 55 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8. 60 (s, 1H)。
【０１７７】
例26：2-アミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテートの調製：
CH2Cl2（1.5ml）中、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1- イル] キノリン（440mg、0.88mモル）を、トリフルオロ酢酸（1.5ml）により、室温で２時間、処理する。溶媒を除去し、そして残渣を、水−MeCN−TFAを用いて逆相HPLCにより精製し、標記生成物を得る。
1H NMR (CD30D) δ 3.45 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6. 35 (s, 1 H), 7.00 (t, 2H), 7.36 (m, 2H), 7. 45 (d, 1 H), 7. 60 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H)。
【０１７８】
例27：2-アセチルアミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
CH2Cl2（１ml）中、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1- イル] キノリン（110mg、0.22mモル）を、トリフルオロ酢酸（１ml）により、室温で２時間、処理する。反応混合物を濃縮する。残渣をCH2Cl2（9ml）に溶解する。トリエチルアミン（154μl、1.1mモル）、塩化アセチル（26μl、0.24mモル）及びDMAP（10mg）を添加する。反応混合物を、室温で３時間、攪拌し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。CH2Cl2−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 2.25 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 7.00 (t, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7. 90 (d, 1H), 7.95 (s, 1H)。
【０１７９】
例28：N-[7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリン-2-イル] ウレア、トリフルオロアセテートの調製：
１，４−ジオキサン−THF３：１（2ml）中、2-アミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン（42mg、0.11mモル）の溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（0.1ml）を添加する。反応混合物を、密封された管において80℃で18時間、過熱する。さらなるイソシアネート（0.2ml）を添加し、そしてその混合物を、さらに18時間、加熱する。溶媒を除去し、そして残渣を、CH2Cl2−メタノールを用いてのフラッシュクロマトグラフィーにより、続く水−MeCN−TFAを用いての逆相HPLCにより精製し、標記生成物を得る。
1H NMR (CD30D)δ 3.65 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H)。
【０１８０】
例29．N- [7-クロロ-4-[4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イルlキノリン-2-イル]-N'- フェニルウレアの調製：
MeCN−１,２−ジクロロエタン１：１（12ml）中、2-アミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン（20mg、0.05mモル）の溶液に、フェニルイソシアネート（17μl、0.11ml）を添加する。反応混合物を、還流下で１時間、加熱する。冷却に基づいて、標記生成物を沈殿し、そして濾過により集める。
1H NMR ([D] 6-DMSO)δ3.16 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.40 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7. 65 (d, 2H), 7.95 (m, 2H)。
【０１８１】
例30：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (メチルアミノ) キノリン, トリフルオロアセテートの調製：
THF（2ml）中、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4- [4- tert -ブトキシカルボニルピペラジン-1- イル] -７-クロロキノリン（150mg、0.35mモル）の溶液に、THF（4ml）中、水素化ナトリウム（25mg、1.1mモル）の懸濁液を添加する。室温での3/4時間の後、ヨードメタン（33μl、0.53mモル）を添加し、そして攪拌を７時間続ける。反応混合物を、CH2Cl2−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィーにより精製し、86mgの2-（N-t-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ）-4- [4- tert -ブトキシカルボニルピペラジン-1- イル] -７-クロロキノリンを得る。これを、TFA-CH2Cl2 １：１（1ml）により処理し、Boc基を切断する。４−フルオロフェニルイソシアネート（30μl）及びトリエチルアミン（0.20ml）を、方法Cに従って添加し、標記生成物を得る。
1H NMR (CD30D) δ 3.10 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.35 (m, 2H), 7. 45 (dd, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (d, 1H)。
【０１８２】
例31：4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2-キノロンの調製：
４，７−ジクロロ−２−キノロンの調製：
４，７−ジクロロキノリン（20.4g）及び過酢酸（32重量％；Aldrichから；24ml）を還流下で８時間、加熱し、そして室温で18時間、維持する。沈殿物を集め、そしてヘキサンにより洗浄し、23gの４，７−ジクロロキノリン−N−オキシドを得る。その1.0g（4.7mモル）を、塩化ホスホリル（3.7ml）において、還流下で1.5時間、加熱する。反応混合物を濃縮し、そして残渣を10％水性水酸化ナトリウム（pH9）により処理する。沈殿物を集め、水により洗浄し、そして乾燥し、1.0gの２，４，７−トリクロロキノリンを得る。その250mgを、密封された管において、15％硫酸（20ml）及び１，４−ジオキサン（10ml）と共に140℃で８時間、加熱する。その混合物を室温で18時間、維持する。沈殿物を集め、水により洗浄し、そして乾燥し、195mgの４，７−ジクロロ−２−キノロンを得る。
1H NMR (CDCl3)δ 7.55 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (d, 1H)。
【０１８３】
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2-キノロンの調製：
ｎ−ブタノール（10ml）中、４，７−ジクロロ−２−キノロン（192mg、0.88mモル）及び１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（580mg、3.1mモル）を密封された管において150℃で２時間、加熱し、追加のピペラジン（200mg）を添加し、そして加熱をさらに18時間、続ける。溶媒の除去の後、残渣を、CH2Cl2−メタノール−NH4OHを用いてのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D] 6-DMSO) δ 1.4 (s, 9H), 3.0 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 5.9 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０１８４】
例32：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2-キノロンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2-キノロン（100mg）を、TFA−CH2Cl2 １：１（0.5ml）により保護解除し、そして方法Cに従って、４−フルオロフェニルイソシアネート（50μl）により標記生成物に転換する。
1H NMR ( [D] 6-DMSO) δ 3.15 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 7.05 (t, 2H), 7. 18 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7. 70 (d, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 11.40 (s, 1 H)。
【０１８５】
例33：7-クロロ-2-ジメチルアミノ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（74mg、0.2mモル）、水素化ナトリウム（8mg、0.3mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（101mg、0.28mモル）及びジメチルアミン（THF中、2M、2ml、4.0mモル）を、方法Eに従って処理し、46mgの4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-２-ジメチルアミノキノリンを得る。これを、TFA−CH2Cl2 １：１（0.6ml）により１時間、処理し、そして濃縮する。残渣を、４−フルオロフェニルイソシアネート（19μl）及びトリエチルアミン（0.11ml）により、標記生成物に転換する。
1H NMR (CDCl3) δ 3.20 (m, 10H), 3.75 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7. 75 (m, 2H)。
【０１８６】
例34：7-クロロ-2-エチルアミノ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
THF（2ml）中、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4- [4- tert -ブトキシカルボニルピペラジン-1- イル] -７-クロロキノリン（135mg、0.29mモル）の溶液に、THF（4ml）中、水素化ナトリウム（21mg、0.87mモル）の懸濁液を添加する。室温での3/4時間の後、ヨードエタン（0.45mモル）を添加し、そして攪拌を18時間続ける。さらに、ヨードエタン（0.42mモル）を添加し、そして攪拌を45℃で18時間続ける。反応混合物を、EtOAcにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。残渣を、CH2Cl2−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィーにより精製し、60mgの2-（N-t-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ）-4- [4- tert -ブトキシカルボニルピペラジン-1- イル] -７-クロロキノリンを得る。これを、TFA-CH2Cl2 １：１（1ml）により処理し、Boc基を切断する。４−フルオロフェニルイソシアネート（24μl）及びトリエチルアミン（0.14ml）を、方法Cに従って添加し、標記生成物を得る。
1H NMR (CD30D) δ 1. 25 (t, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 3.80 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０１８７】
例35：7-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ]-4-[4-(4- フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（145mg、0.4mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（202mg、0.56mモル）及びN,N-ジメチレンアミン（276μl、2.4mモル）を、方法Eに従って処理し、98mgの4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-２-[２-(ジメチルアミノ)エチルアミノ]キノリンを得る。この38mgを、TFA−CH2Cl2 １：１（0.6ml）により１時間、処理し、そして濃縮する。残渣を、４−フルオロフェニルイソシアネート（１６μl）及びトリエチルアミン（120μl）により、標記生成物に転換する。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 2.20 (s, 6H), 2.40 (t, 2H), 3.00 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 6.38 (s, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 7.05 (m, 3H), 7.40 (s, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7. 75 (d, 1 H), 8.65 (s, 1 H)。
【０１８８】
例36：7-クロロ-2-シクロヘキシルアミノ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1- イルキノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.4mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.56mモル）及びシクロヘキシルアミン（286μl、2.4mモル）を、方法Eに従って処理し、21mgの4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-２-（シクロヘキシルアミノ）キノリンを得、これを、TFA−CH2Cl2 １：１（0.6ml）により１時間、処理し、そして濃縮する。残渣を、４−フルオロフェニルイソシアネート（８μl）及びトリエチルアミン（60μl）により、標記生成物に転換する。
1H NMR (CD30D) δ1.30 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 7. 38 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7. 80 (d, 1H)。
【０１８９】
例37：7-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1- イル] キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.4mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.56mモル）及びシクロプロピルアミン（580μl、6.4mモル）を、方法Eに従って処理し、75mgの4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-２-（シクロプロピルアミノ）キノリンを得る。その62mgを、TFA−CH2Cl2 １：１（0.6ml）により１時間、処理し、そして濃縮する。残渣を、４−フルオロフェニルイソシアネート（26μl）及びトリエチルアミン（193μl）により、標記生成物に転換する。
1H NMR (CD30D) δ0.55 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3. 19 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7. 60 (s, 1H), 7.85 (d, 1H)。
【０１９０】
例38：7-クロロ-2-シクロプロピルメチルアミノ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1- イル] キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.4mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.56mモル）及びシクロプロピルメチルアミン（360μl、4.0mモル）を、方法Eに従って処理し、53mgの4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-２-（シクロプロピルメチルアミノ）キノリンを得る。その47mgを、TFA−CH2Cl2 １：１（0.6ml）により１時間、処理し、そして濃縮する。残渣を、４−フルオロフェニルイソシアネート（19μl）及びトリエチルアミン（140μl）により、標記生成物に転換する。
1H NMR (CD30D) δ0.30 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1. 10 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０１９１】
例39：4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2- (2-ヒドロキシエチルアミノ) キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.4mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.56mモル）及びエタノールアミン（100μl、1.65mモル）を、方法Eに従って処理し、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 1. 5 (s, 9H), 3. 1 (m, 4H), 3.7 (m, 6H), 3.9 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 7. 15 (dd, 1H), 7. 65 (d, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０１９２】
例40：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- [2- (4- フルオロフェニルアミノカルボニルオキシ) エチルアミノ] キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2- (2-ヒドロキシエチルアミノ) キノリン（62mg、0.15mモル）を、TFAにより保護解除し、続いて、４−フルオロイソシアネート（24μl、0.21mモル）及びトリエチルアミン（150μl、1.1mモル）と、方法Cに従って反応せしめ、CH2Cl2−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、無色固形物として標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 3.2 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 5.1 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (m, 4H), 7. 15 (dd, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０１９３】
例41：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (2- ヒドロキシエチルアミノ) キノリン トリフルオロアセテートの調製：
エアノール−THF５：１（6ml）中、7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- [2- (4- フルオロフェニルアミノカルボニルオキシ) エチルアミノ] キノリン（39mg、0.07mモル）及び6NのKOH（1.1ml、6.6mモル）を、出発材料が消費されるまで（TLC）、還流下で数時間、加熱する。その反応混合物を、水により希釈し、そしてEtOAcにより抽出する。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。残渣を、水−MeCN−TFAを用いて逆相HPLCにより精製し、標記生成物を得る。
1H NMR (CD3OD) δ 3.40 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.85 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 7.00 (t, 2H),7.35 (m, 2H), 7. 45 (d, 1 H), 7.75 (s, 1H), 8.00 (d, 1 H)。
【０１９４】
例42：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (2- メトキシエチル) アミノキノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.4mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.56mモル）及び２−メトキシエチルアミン（362μl、4.0mモル）を、方法Eに従って処理し、85mgの4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-２-（2-メトキシエチルアミノ）キノリンを得る。その74mgを、TFA−CH2Cl2 １：１（0.6ml）により１時間、処理し、そして濃縮する。残渣を、４−フルオロフェニルイソシアネート（30μl）及びトリエチルアミン（230μl）により、標記生成物に転換する。
1H NMR (CD30D) δ3.15 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (m, 6H), 3.80 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 7. 35 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０１９５】
例43：4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2- (n-プロピルアミノ) キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.4mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.56mモル）及びプロピルアミン（0.14ml、1.65mモル）を、方法Eに従って処理し、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCI3) δ 1. 0 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.4 (q, 2H), 3.7 (m, 4H), 6.1 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０１９６】
例44：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (n- プロピルアミノ) キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2- (ｎ-プロピルアミノ) キノリン（25mg、0.06mモル）を、TCH2Cl2中、TFAにより保護解除し、そして、４−フルオロイソシアネート（10μl、0.09mモル）及びトリエチルアミン（60μl、0.43mモル）を用いて、方法Cに従って標記生成物に転換し、無色の固形物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 1.0 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 6.1 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０１９７】
例45：4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2- (イソプロピルアミノ) キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.41mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.58mモル）及びイソプロピルアミン（0.14ml、1.65mモル）を、方法Eに従って処理し、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCI3) δ 1.25 (d, 6H), 1.5 (s, 9H), 3. 1 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.2 (m, 1H), 6. 0 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０１９８】
例46：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (イソプロピルアミノ) キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2- (イソプロピルアミノ) キノリン（33mg、0.08mモル）を、TCH2Cl2中、TFAにより保護解除し、そして、４−フルオロイソシアネート（13μl、0.11mモル）及びトリエチルアミン（80μl、0.57mモル）を用いて、方法Cに従って標記生成物に転換し、無色の固形物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 1. 2 (d, 6H), 3. 2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 4.2 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０１９９】
例47：4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (n-ブチルアミノ)-7-クロロキノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.41mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.58mモル）及びｎ−ブチルアミン（0.16ml、1.65mモル）を、方法Eに従って処理し、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCI3) δ 1. 0 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 3.1 (m, 4H), 3.4 (q, 2H), 3.7 (m, 4H), 6.0 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０２００】
例48：2-n-ブチルアミノ-7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]- 2- (ｎ−ブチルアミノ) -7-クロロキノリン（47mg、0.11mモル）を、TCH2Cl2中、TFAにより保護解除し、そして、４−フルオロイソシアネート（18 μl、0.16 mモル）及びトリエチルアミン（11 0μl、0.79 mモル）を用いて、方法Cに従って標記生成物に転換し、無色の固形物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 1.0 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3. 4 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H)。
【０２０１】
例49 ：4  -[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2-(n-ペンチルアミノ-キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.41mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.58mモル）及びｎ−ペンチルアミン（0.19ml、1.65mモル）を、方法Eに従って処理し、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCI3) δ 0. 9 (t, 3H), 1.4 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 3. 4 (q, 2H), 3. 7 (m, 4H), 6.1 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０２０２】
例50：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- (n- ペンチルアミノ) キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]- 2- (ｎ−ブチルアミノ) -7-クロロキノリン（68mg、0.11mモル）を、TCH2Cl2中、TFAにより保護解除し、そして、４−フルオロイソシアネート（18 μl、0.16 mモル）及びトリエチルアミン（11 0μl、0.79 mモル）を用いて、方法Cに従って標記生成物に転換し、無色の固形物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 0.9 (t, 3H), 1.4 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.0 (s, 1 H), 6, 4 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.7 (d, 1H)。
【０２０３】
例51 ：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル-2- [2- (4- フルオロフェニル) エチルアミノ] キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノール-2-オン（150mg、0.41mモル）、水素化ナトリウム（15mg、0.6mモル）、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（208mg、0.58mモル）及び４−フルオロフェネチルアミン（0.22ml、1.65mモル）を、方法Eに従って処理し、4- [4-(ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-2-[2- (4- フルオロフェニル) エチルアミノ] キノリンを得、これを、TCH2Cl2中、TFAにより保護解除し、そして、４−フルオロイソシアネート（18 μl、0.16 mモル）及びトリエチルアミン（110μl、0.79 mモル）を用いて、方法Cに従って標記生成物に転換し、無色の固形物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 3.0 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.8 (m, 6H), 6.0 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 7.0 (m, 4H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 2H)。
【０２０４】
例52：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
７−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
４，７−ジクロロキノリン（0.5g、2.5mモル）及び２−メチルピペラジン（1.25g、12.5mモル）を、方法Aに従って反応せしめ、生成物を褐色の油状物として得る。
1H NMR (CDCl3) δ 1. 55 (d, 3H), 2.52 (dd, 1H), 2.88 (td, 1H), 3.19 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 6.82 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.69 (d, 1H)。
【０２０５】
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
CH2Cl2（10ml）中、７−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（0.13g、0.5mモル）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（57μl、0.5mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 1. 41 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.50 (m, 1 H), 7.05 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.59 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.60 (br. s, 1H), 8.71 (d, 1H)。
【０２０６】
例53：4- [4- (tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
水素化ナトリウム（72mg、3mモル）をDMF中、７−クロロ−４−キノロン（359mg、2mモル）の溶液に添加する。40℃での１時間後、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（1.0g、2.8mモル）及び１時間後、１−tert−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン（1.8g、8mモル）を添加する。その反応混合物を80℃で２時間、攪拌し、濃縮し、EtOAcにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、水−MeCN−TFAを用いての逆相HPLCにより精製し、表記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ1. 0 (d, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.9 (m, 1H), 3.3-3. 8 (m, 6H), 6.9 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8. 8 (d, 1H)。
【０２０７】
例54：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
4- [4- (tert-ブトキシカルボニル) ピペラジン-1-イル] -7-クロロキノリン（0.30g、0.8mモル）を、TCH2Cl2中、TFAにより保護解除し、そして、塩基により洗浄した後、４−フルオロイソシアネート（61 μl、0.54 mモル）を用いて、方法Cに従って標記生成物に転換し、無色の固形物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 1.0 (d, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6-3. 9 (m, 4H), 6.4 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.8 (d, 1H)。
【０２０８】
例55：7-クロロ-4- [3, 5-ジメチル4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
７−クロロ−４−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）キノリンの調製：
ｎ-ブタノール（20ml）中、４，７−ジクロロキノリン（0.40g、2.0mモル）及び２,６−ジメチルピペラジン（0.57g、5.0mモル）を、方法Bに従って反応せしめ、CH2Cl2−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 1.2 (d, 6H), 2.5 (t, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.7 (d, 1H)。
【０２０９】
7-クロロ-4- [3, 5-ジメチル4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
７−クロロ−４−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）キノリン（100mg、0.36mモル）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（70ml、0.51mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、CH2Cl2−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 1.5 (d, 6H), 2.9 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.7 (d, 1H)。
【０２１０】
例56：7-クロロ-4- [3, 6-ジメチル-4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリン, トリフルオロアセテートの調製：
水素化ナトリウム（72mg、3mモル）をDMF中、７−クロロ−４−キノロン（359mg、2mモル）の溶液に添加する。40℃での１時間後、N−フェニル（トリフルオロメチルスルホン）イミド（1.0g、2.8mモル）及び１時間後、１−tert−ブトキシカルボニル−２,５−ジメチルピペラジン（1.8g、8mモル）を添加する。その反応混合物を80℃で２日間、攪拌し、濃縮し、EtOAcにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、水−MeCN−TFAを用いての逆相HPLCにより精製し、4- [4- (tert-ブトキシカルボニル)-２,５−ジメチルピペラジン-1-イル] -7-クロロキノリン（188mg、0.5mモル）を得、これを、TCH2Cl2中、TFAにより保護解除し、そして、塩基により洗浄した後、４−フルオロイソシアネート（31 μl、0.27 mモル）を用いて、方法Cに従って標記生成物に転換し、無色の固形物を得る。
1H NMR ( [D] 6-DMSO) δ 1.1 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 3. 6-3.8 (m, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (d, 1H)。
【０２１１】
例57：7-クロロ-4- [5- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-2, 5-ジアザノルボルナン-2-イル] キノリン, トリフルオロアセテートの調製：
７−クロロ−４−（２,５−ジアザノルボルナン-2-イル）キノリンの調製：
ｎ-ブタノール（20ml）中、４，７−ジクロロキノリン（0.38g、1.9mモル）及び２,５−ジアザノルボルナンジヒドロブロミド（1.0g、3.8mモル）及びDABCO(1.3g、11.4mモル)を、方法Bに従って反応せしめ、CH2Cl2−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 2.0 (dd, 2H), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (d, 2H), 3.9 (s, 1H), 4.1 (dd, 2H), 4.5 (s, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.5 (d, 1H)。
【０２１２】
7-クロロ-4- [5- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-2, 5-ジアザノルボルナン-2-イル] キノリンの調製：
７−クロロ−４−（２,５−ジアザノルボルナン-2-イル）キノリン（110mg、0.42mモル）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（67μl、0.59mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、CH2Cl2−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 2.2 (m, 2H), 3.3 (s, 1H), 3.7-4. 1 (m, 4H), 5. 0 (s, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7. 9 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (m, 1H)。
【０２１３】
例58：7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)-1,4-ジアゼピン-1-イル]キノリンの調製：
例１に類似する合成：
1H NMR (CDCl3) δ 2.25 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.90 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8. 00 (d, 1H), 8.05 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H)。
【０２１４】
例59：7-クロロ-4- [4- (3, 4-ジフルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（0.16g、0.65mモル）及び３,４−ジフルオロフェニルイソシアネート（76μl、0.65mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 3.18 (m, 4H), 3. 72 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.29 (q, 1H), 7. 56 (dd, 1 H), 7.62 (ddd, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1 H), 8.70 (d, 1H), 8.85 (br. s, 1H)。
【０２１５】
例60：7-クロロ-4- [4- (2, 3, 4-トリフルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（0.16g、0.65mモル）及び２,３,４−ジフルオロフェニルイソシアネート（79μl、0.65mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 3.18 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7. 04 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8. 68 (br. s, 1H), 8. 72 (d, 1H)。
【０２１６】
例61：7-クロロ-4-[4-(フェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（62mg、0.25mモル）及びフェニルイソシアネート（33μl、0.30mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の針状物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 3.18 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.92 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7. 98 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.64 (br. s, 1H), 8.71 (d, 1H)。
【０２１７】
例62：7-クロロ-4- [4- (4-メチルフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
CH2Cl2(５ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（62mg、0.25mモル）及びｐ−トリルフェニルイソシアネート（32μl、0.25mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 2. 20 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 7. 01 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8. 08 (d, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8. 70 (d, 1H)。
【０２１８】
例63：7-クロロ-4- [4- (3-メチルフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
CH2Cl2(５ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（62mg、0.25mモル）及びｍ−トリルフェニルイソシアネート（32μl、0.25mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 2. 21 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.74 (d, 1H), 7.04 (d, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.29 (d, 1H), 7. 56 (dd, 1 H), 7. 98 (d, 1 H), 8.09 (d, 1H), 8.56 (br. s, 1H), 8.71 (d, 1H)。
【０２１９】
例64：7-クロロ-4- [4- (2-メチルフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
CH2Cl2(５ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（62mg、0.25mモル）及びｏ−トリルフェニルイソシアネート（31μl、0.25mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 7.02 (td, 1H), 7. 05 (d, 1H), 7.11 (td, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.18 (br. s, 1H), 8. 71 I (d, 1H)。
【０２２０】
例65：4- [4- (4-n-ブチルフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロ-キノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（62mg、0.25mモル）及び４−（ｎ−ブチル）フェニルイソシアネート（57μl、0.30mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 0.88 (t, 3H), 1. 25 (sext, 2H), 1.50 (pent, 2H), 2.50 (m, 2H), 3. 17 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.03 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 7. 34 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1 H), 8.55 (br. s, 1H), 8. 71 (d, 1 H)。
【０２２１】
例66：7-クロロ-4- [4- (4-メトキシフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（316mg、1.28mモル）及び４−メトキシフェニルイソシアネート（194μl、1.50mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理およびエーテルからの再結晶化の後、標記生成物を無色の針状物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 3. 18 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3. 71 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.48 (br. s, 1H), 8.71 (d, 1H)。
【０２２２】
例67：4- [4- (4-ベンジルオキシフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（62mg、0.25mモル）及び４−ベンジルオキシフェニルイソシアネート（68ｍｇ、0.30mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を黄色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 3. 18 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 7. 28-7.42 (m, 7H), 7.56 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8. 08 (d, 1H), 8.49 (br. s, 1H), 8. 71 (d, 1H)。
【０２２３】
例68：4- [4- (ベンジルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（62mg、0.25mモル）及びベンジルイソシアネート（37μｌ、0.30mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の油状物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 3.12 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.26 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.16- 7.32 (m, 6H), 7.55 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
【０２２４】
例69：7-クロロ-4-[4-(フェネチルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（62mg、0.25mモル）及びフェネチルイソシアネート（45μｌ、0.30mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の油状物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 2.71 (t, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.26 (q, 2H), 3.57 (m, 4H), 6.74 (t,1H), 7.01 (d, 1H), 7. 10-7. 30 (m, 5H), 7. 55 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
【０２２５】
例70：7-クロロ-4-[4-(フェニルプロピルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
３−フェニル−１−プロピルアミン（71μl、0.5mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（101mg、0.5mモル）、トリエチルアミン（154μl、1.1mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン１−イル）キノリン（124mg、0.5mモル）を、方法Dに従って処理し、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の油状物として標記生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 1.72 (pent, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.05 (q, 2H), 3.11 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 6.63 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8. 06 (d, 1 H), 8.70 (d, 1H)。
【０２２６】
例71：7-クロロ-4- [4- [［ メトキシカルボニル（フェニル）メチル］ アミノカルボニル] ピペラジン-1- イル] キノリンの調製：
フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（606ｍｇ、3.0mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（606mg、3.0mモル）、トリエチルアミン（1.84ｍl、13.2mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン１−イル）キノリン（743mg、3.0mモル）を、方法Dに従って処理し、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の固形物として標記生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 3.12 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 5. 32 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7. 31-7.42 (m, 5H), 7.54 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.06 (d, 1H), 8. 69 (d, 1H)。
【０２２７】
例72：7-クロロ-4-[4-(1-フェニルエチルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（62mg、0.25mモル）及びα−メチルベンジルイソシアネート（42μｌ、0.30mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 1. 36 (d, 3H), 3.12 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 4.84 (pent, 1H), 6.92 (br. d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.28 (m, 4H), 7. 54 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H)。
【０２２８】
例73：7-クロロ-4-[4-(2-クロロベンジルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
２−クロロベンジルアミン（60μl、0.5mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（101mg、0.5mモル）、トリエチルアミン（238μl、1.7mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン１−イル）キノリン（124mg、0.5mモル）を、方法Dに従って処理し、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、淡黄色の固形物として標記生成物147mgを得る。
1H NMR (CDCl3)δ 3.19 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.55 (d, 2H), 5.07 (t, 1H), 6. 82 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.92 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8. 72 (d, 1 H)。
【０２２９】
例74：7-クロロ-4-[4-(2-メチルベンジルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
２−メチルベンジルアミン（62μl、0.5mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（101mg、0.5mモル）、トリエチルアミン（238μl、1.7mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（124mg、0.5mモル）を、方法Dに従って処理し、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、淡黄色の固形物として標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 3.20 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 4.46 (d, 2H), 4.60 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
【０２３０】
例75：7-クロロ-4- [4- (2-トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
２−トリフルオロメチルベンジルアミン（70μl、0.5mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（101mg、0.5mモル）、トリエチルアミン（238μl、1.7mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（124mg、0.5mモル）を、方法Dに従って処理し、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、淡黄色の固形物として標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 3.20 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 4.64 (d, 2H), 4.86 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8. 04 (d, 1H), 8.72 (d, 1 H)。
【０２３１】
例76：7-クロロ-4- [4- (1-インダニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
２−アミノインダン（32μl、0.25mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（51mg、0.25mモル）、トリエチルアミン（140μl、1.0mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（62mg、0.25mモル）を、方法Dに従って処理し、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の固形物として標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 1. 85 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3. 67 (m, 4H), 4.72 (d, 1 H), 5.45 (q, 1H), 6.84 (d, 1 H), 7.23 (m, 3H), 7.34 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
【０２３２】
例77：7-クロロ-4- [4- (1, 2,3, 4-テトラヒドロナフト-1-イルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
1, 2,3, 4-テトラヒドロナフチルアミン（36μl、0.25mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（51mg、0.25mモル）、トリエチルアミン（140μl、1.0mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（62mg、0.25mモル）を、方法Dに従って処理し、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の油状物として標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 1.88 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 4.72 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 6. 84 (d, 1H, 7.10 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.92 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.72 (d, 1H)。
【０２３３】
例78：7-クロロ-4-[4-(4-ピリジニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
窒素下で0℃で、ジクロロメタン（5ml）中、４−アミノピリジン（114mg、1.21mモル）及び４−ニトロフェニルクロロホルムメート（244mg、1.21mモル）の溶液に、ジイソプロピル（エチル）アミン（391mg、3.03mモル）を滴下する。10分後、氷浴を除去し、そして反応混合物を、室温でさらに１時間、攪拌する。真空下での溶媒の除去の後、EtOAc（5ml）、ジイソプロピル（エチル）アミン（261mg、2.02mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（250mg、1.01mモル）を添加する。得られる混合物を、還流下で約５時間、維持し、次に室温に冷却し、EtOAc（10ml）により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（5ml）により停止する。その水溶液を、EtOAc（２×10ml）により抽出し、そして組合された有機相をブライン（10ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去、続くCH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーを通しての精製により標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ8.61 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7. 74 (d, 1H), 3.79 (br. s, 4H), 3.12 (br. s, 4H)。
【０２３４】
例79：7-クロロ-4- [4- (3-ピリジニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
例78に記載されるようにして、３−アミノピリジン（114mg、1.21mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（244mg、1.21mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（650mg、5.05mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（250mg、1.01mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ 9.64 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.46-8. 53 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.81 (m, 4H)。
【０２３５】
例80：7-クロロ-4- [4- (2-ピリジニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イルキノリンの調製：
例78に記載されるようにして、２−アミノピリジン（1424mg、1.51mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（304mg、1.51mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（650mg、5.05mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（250mg、1.01mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ 8.62 (d, 1H), 8. 18 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6. 78 (d, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.2 (m, 4H)。
【０２３６】
例81：7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
窒素下で室温で、アセトニトリル（5ml）中、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（200mg、0.8kmモル）及びジイソプロピル（エチル）アミン（209mg、1.62mモル）の溶液に、４−トリフルオロメチルイソシアネート（197mg、0.97mモル）を添加する。その反応混合物を、室温で２時間、攪拌し、濃縮し、そして残渣を、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理により精製し、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ 9.65 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.53- 7.74 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 4.16 (m, 8H)。
【０２３７】
例82：7-クロロ-4- [4- (4-エトキシフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンについて記載のようにして、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（150mg、0.61mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（158mg、1.22mモル）及び４−エトキシフェニルイソシアネート（119mg、0.73mモル）を反応せしめ、CH2Cl2 −メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ 8.65 (d, 1H), 8. 46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.26-7. 35 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 6.81 (m, 3H), 3.97 (m, 6H), 3.76 (m, 4H), 1.24 (t, 3H)。
【０２３８】
例83：7-クロロ-4-[4-(4-イソプロピルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンについて記載のようにして、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（150mg、0.61mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（158mg、1.22mモル）及び４−イソプロピルフェニルイソシアネート（117mg、0.73mモル）を反応せしめ、CH2Cl2 −メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ 8. 65 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 2.77 (m, 1 H), 1. 18 (d, 6H)。
【０２３９】
例84：4-[4-(4-アセチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンについて記載のようにして、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（250mg、1.01mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（261mg、2.02mモル）及び４−アセチルフェニルイソシアネート（195mg、1.21mモル）を反応せしめ、CH2Cl2 −メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ 9.07 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 2.5 (s, 3H)。
【０２４０】
例85：7-クロロ-4-[4-(4-ジメチルアミノフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンについて記載のようにして、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（200mg、0.81mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（209mg、1.62mモル）及び４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネート（157mg、0.97mモル）を反応せしめ、CH2Cl2 −メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ  9.64 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8. 68 (d, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.82 (m, 4H) 2.42 (s, 6H)。
【０２４１】
例86：7-クロロ-4-[4-(シクロペンチルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンについて記載のようにして、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（180mg、0.73mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（189mg、1.46mモル）及びシクロペンチルイソシアネート（97mg、0.88mモル）を反応せしめ、CH2Cl2 −メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ  8.62 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.86 (m, 5H), 3.58 (m, 4H), 1. 78 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.32-1. 56 (m, 4H)。
【０２４２】
例87：7-クロロ-4- [4- (3-ピペロニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンについて記載のようにして、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（180mg、0.73mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（189mg、1.46mモル）及び３,４−（メチレンジオキシ）フェニルイソシアネート（143mg、0.88mモル）を反応せしめ、CH2Cl2 −メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ  8.64 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.83 (S, 2H), 4.41 (m, 4H), 4. 2 (m, 4H)。
【０２４３】
例88：7-クロロ-4- [4- [4- (6-メチルベンゾチアゾール-2-イル) フェニルアミノカルボニル] ピペラジン-1- イル] キノリンの調製：
7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンについて記載のようにして、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（120mg、0.49mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（127mg、0.98mモル）及び４−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）フェニルイソシアネート（100mg、0.38mモル）を反応せしめ、CH2Cl2 −メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ  8.97 (s, 1H), 8. 62 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.64-7. 71 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)。
【０２４４】
例89：7-クロロ-4- [4- (シクロブチルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
例78に記載されるようにして、シクロブチルアミン（87mg、1.21mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（244mg、1.21mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（２×261mg、２×2.02mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（250mg、1.01mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ 8.65 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7. 57 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.12 (m, 1 H), 3. 58 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)。
【０２４５】
例90：7-クロロ-4- [4- (シクロヘキシルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
7-クロロ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1-イル]キノリンについて記載のようにして、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（200mg、0.81mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（125mg、0.97mモル）及びソクロヘキシルイソシアネート（121mg、0.97mモル）を反応せしめ、CH2Cl2 −メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ  8.62 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3. 92 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 1.4-1. 8 (m, 4H), 1. 0-1. 3 (m, 6H)。
【０２４６】
例91：4- [4- (アダマント-1-イルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
CH2Cl2 (５ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（124mg、0.5mモル）及び１−アダマンチルイソシアネート（89mg、0.5mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 1. 59 (m, 6H), 1.91 (m, 6H), 1.97 (m, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 5.78 (br. s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.68 (d, 1H)。
【０２４７】
例92：7-クロロ-4- [4- (エキソ-ノルボルン-2-イルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
エキソ２−アミノノルボメート（59μl、0.5mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（101mg、0.5mモル）、トリエチルアミン（140μl、1.0mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（124mg、0.5mモル）を、方法Dに従って処理し、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理の後、無色の発泡物として標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ 1. 05 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 6.33 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.54 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.05 (d, 1H), 8.68 (d, 1H)。
【０２４８】
例93：7-クロロ-4-[4- (4-フルオロフェニルスルホニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.25g, 1.0mモル）、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（0.23g、1.2mモル）及びトリエチルアミン（349μl、2.5mモル）を、室温で15時間、攪拌する。その反応混合物をEtOAcにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。残渣を、ヘキサン−EtOAcによるカラムクロマトグラフィー処理により精製し、無色の固形物として標記生物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ3.31 (m, 8H), 6.84 (d, 1H), 7. 28 (dd, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (d, 1 H), 7.85 (dd, 2H), 8.03 (d, 1 H), 8.73 (d, 1H)。
【０２４９】
例94：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノチオカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン-１-イル）キノリン（0.20g、0.8mモル）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（0.14g、0.9mモル）を、方法Cに従って反応せしめ、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を固形物として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 3.29 (m, 4H), 4.18 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 7.12 (t, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8. 13 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【０２５０】
例95：7-クロロ-4- [4- [シアンイミノ (フェノキシ) メチル] ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
THF(10ml)中、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（798mg, 3.22mモル）、及びジフェニルシアノカルボンイミデート（853mg、3.58mモル）を、室温で15時間、攪拌する。その反応混合物をエーテルにより希釈し、そして沈殿物を濾過し、無色の固形物として標記生物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ3.29 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 7. 12 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.76 (d, 1H)。
【０２５１】
例96：7-クロロ-4- [4- [シアンイミノ (エトキシ) メチル] ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
エタノール（5ml）中、7-クロロ-4- [4- （シアンイミノ (フェノキシ) メチル） ピペラジン-1-イル]キノリン（196mg、0.5mモル）及びカリウムtert−ブトキシド（62mg、0.55mモル）を、室温で４時間、攪拌する。その反応混合物を濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCI3)δ1.38 (t, 3H), 3. 23 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.50 (q, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7. 89 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.74 (d, 1H)。
【０２５２】
例97：7-クロロ-4- [4- (シアンイミノ (4-フルオロフェニルアミノ) メチル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
ジフェニルシアノカルボンイミデート（0.24g、1,0mモル）及び４−フルオロアニリン（104μl、1.1mモル）を、イソプロパノール（10ml）において15時間、攪拌する。その反応混合物を濃縮し、そして残渣をEtOAcに溶解する。飽和炭酸水素ナトリウムによる洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）及び溶媒の除去により、無色の固形物として0.34gのN−シアノ−N’−（４−フルオロフェニル）−０−フェニルイソウレアを得る。それをピリジン（15ml）に溶解し、そして７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.25g、1.0mモル）を添加する。その反応混合物を、還流下で４時間、加熱し、そして濃縮する。ヘキサン−EtOAcによる残渣のカラムクロマトグラフィー処理により、標記生成物を無色の固形物として得る。
1H NMR ( [D] 6-DMSO) δ 3.23 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8. 72 (d, 1H), 9.45 (br. s, 1H)。
【０２５３】
例98：7-クロロ-4-[4-(シアンイミノ(4-フルオロベンジルアミノ)メチル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
7-クロロ-4- [4- （シアンイミノ (フェノキシ) メチル） ピペラジン-1-イル]キノリン（107mg、0.27mモル）及び４−フルオロベンジルアミン（62μl、0.54mモル）を、ピリジン（10ml）において還流下で３時間、加熱する。溶媒を除去し、そして残渣を、CH2Cl2−メタノールによるカラムクロマトグラフィー処理により精製し、無色の固形物として標記生成物を得る。
1H NMR (CDCI3)δ3.25 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 4.57 (d, 2H), 5.31 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
【０２５４】
例99：4- [4- (tert-ブチルアミノ (シアンイミノ) メチル) ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
7-クロロ-4- [4- （シアンイミノ (フェノキシ) メチル） ピペラジン-1-イル]キノリン（53mg、0.14mモル）及びtert−ブチルアミン（2.0ml、19mモル）を、ピリジン（10ml）において還流下で６時間、加熱する。溶媒を除去し、そして残渣を、CH2Cl2−メタノールによるカラムクロマトグラフィー処理により精製し、無色の固形物として標記生成物を得る。
1H NMR (CDCI3)δ1.25 (s, 9H), 2.78 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 6.23 (d, 1H), 7.27 (dd, 2H), 7.80 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.69 (d, 1 H)。
【０２５５】
例100：7-クロロ-4- [4- [シアンイミノ (エチルアミノ) メチル] ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
イソプロパノール（20ml）中、7-クロロ-4- [4- （シアンイミノ (フェノキシ) メチル） ピペラジン-1-イル]キノリン（0.39g、1.0mモル）、エチルアミン塩酸塩（1.68g、20.6mモル）及びジアザ［２．２．２］ビシクロオクタン（2.24g、20.0mモル）を密封された管において110℃で４時間、加熱する。その反応混合物を濃縮し、そして残渣をEtOAcに懸濁する。水による洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）及び溶媒の除去により、無色の固形物を得、これを温エーテルにより洗浄し、標記生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO)δ1. 13 (t, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3. 68 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 7.39 (br. t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8. 06 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
【０２５６】
例101：7-クロロ-4-[4-[4-(4-フルオロフェニルアミノ]-2,3-ジオキソシクロブト-1-エニル]ピペラジン-1- イルキノリンの調製：
４−（４−フルオロフェニルアミン）−１−メトキシ−２，３−ジオキソシクロブト−１−エン：
イソプロパノール（10ml）中、ジメチルスクエレート（142mg、1.0mモル）及び４−フルオロアニリン（104μl、1.1mモル）を、室温で60時間、攪拌する。その反応混合物を、EtOAcにより希釈し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、所望する生成物を得る。
1H NMR ([D] 6-DMSO)δ 4.36 (s, 3H), 7.18 (t, 2H), 7.28 (br. m, 1H)。
【０２５７】
7-クロロ-4-[4-[4-(4-フルオロフェニルアミノ)-2,3-ジオキソシクロブト-1-エニル]ピペラジン-1- イル]キノリン：
ピリジン（20ml）中、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（247mg、1.0mモル）及び４−（４−フルオロフェニルアミン）−１−メトキシ−２，３−ジオキソシクロブト−１−エン（218mg、1.0mモル）を、還流下で４時間、加熱する。その反応混合物を濃縮し、そして残渣を、CH2Cl2−メタノールによるカラムクロマトグラフィー処理及びエーテルからの再結晶化により精製し、淡色の固形物として標記生成物を得る。
1H NMR ([D] 6-DMSO)δ3.31 (m, 4H), 4.03 (m, 4H), 7. 06 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
【０２５８】
例102：4-[4-(ベンズイミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（247mg、1.0mモル）及び２−クロロベンズイミダゾール（46mg、0.3mモル）を、150℃で１時間、加熱する。その混合物をEtOAc−水に溶解する。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。ヘキサン−EtOAcによる残渣のカラムクロマトグラフィー処理により、無色の固形物として標記生成物を得る。
1H NMR ([D] 6-DMSO)δ3.30 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 6.88 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。
【０２５９】
例103：7-クロロ-4-[4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
４,７−ジクロロキノリン（0.10g、0.5mモル）及び１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン（0.33g、2.0mモル）を、150℃で2.5時間、加熱する。その混合物をEtOAc−水に溶解する。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。ヘキサン−EtOAcによる残渣のカラムクロマトグラフィー処理により、無色の固形物として標記生成物を得る。
1H NMR ([D] 6-DMSO)δ3.23 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 6.66 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.70 (d, 1H)。
【０２６０】
例104：7-クロロ-4-[4-[エトキシイミノ(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
N−エトキシ−N’−（４−フルオロフェニル）チオウレアの調製：
４−フルオロフェニルイソチオシアネート（306mg、2.0mモル）、O−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（585mg、6.0mモル）及びトリエチルアミン（1.5ml、11.0mモル）を、CH2Cl2（50ml）において2時間、攪拌する。その反応混合物を、エーテルにより希釈し、水及び1MのHClにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。残渣を、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、無色の固形物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ1.15 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 7. 06 (dd, 2H), 7.51 (dd, 2H), 8.41 (br. s, 1H).。
【０２６１】
7-クロロ-4-[4-[エトキシイミノ(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
DMF−水１：１（20ml）中、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（124mg、0.5mモル）、N−エトキシ−N’−（４−フルオロフェニル）チオウレア（105mg、0.49mモル）及び過ヨウ酸ナトリウム（118mg、0.55mモル）を、85℃で１時間、加熱する。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。残渣を、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、淡黄色の結晶として標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ1. 29 (t, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 6. 58 (br. s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.96 (t, 2H), 7.15 (dd, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8. 01 (d, 1H), 8. 69 (d, 1H)。
【０２６２】
例105：7-クロロ-4-[4-[メトキシイミノ(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
N−（４−フルオロフェニル）−N’−メトキシチオウレアの調製：
４−フルオロフェニルイソチオシアネート（306mg、2.0mモル）、O−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（853mg、10.0mモル）及びトリエチルアミン（1.5ml、11.0mモル）を、THF-水（６ml）において2時間、攪拌する。その反応混合物を、エーテルにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、淡黄色の結晶240mgを得る。
1H NMR (CDCl3)δ3.85 (s, 3H), 7.06 (dd, 2H), 7.52 (dd, 2H, 8.41 (br. s, 1H)。
【０２６３】
7-クロロ-4-[4-[メトキシイミノ(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
DMF−水１：１（40ml）中、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（297mg、1.2mモル）、N−（４−フルオロフェニル）−N’−メトキシチオウレア（240mg、1.2mモル）及び過ヨウ酸ナトリウム（278mg、1.3mモル）を、85℃で１時間、加熱する。反応混合物を水により希釈し、そしてエーテルにより抽出する。有機相を、乾燥し〔硫酸マグネシウム〕そして濃縮する。残渣を、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、標記生成物を得る。
1H NMR (CDCl3)δ3.14 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.54 (br. s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.96 (t, 2H), 7.14 (dd, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8. 01 (d, 1H), 8.69 (d, 1H)。
【０２６４】
例106：7-クロロ-4-[4-(4-フルオロベンジルアミノ(イミノ)メチル)ピペラジン-1-イル]キノリンの調製：
７−クロロ−４−（４−シアノピペラジン−１−イル）キノリン：
エタノール中、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（496mg、2.0mモル）及び炭酸水素ナトリウム（504mg、6.0mモル）の懸濁液を、臭化シアン（MeCN中、5M、440μl、2.2mモル）により処理し、そして室温で２時間、攪拌する。溶媒を除去し、そして残渣をCH2Cl2に懸濁し、そして濾過する。濾液を濃縮し、そして残渣を、ヘキサン−EtOAcを用いてのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、無色の固形物として、221mgの生成物を得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ 3.27 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.86 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.76 (d, 1H)。
【０２６５】
7-クロロ-4-[4-(4-フルオロベンジルアミノ(イミノ)メチル)ピペラジン-1-イル]キノリン：
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（5ml）中、７−クロロ−４−（４−シアノピペラジン−１−イル）キノリン（219mg、0,8mモル）及び４−フルオロベンジルアミン（114μl、1.0mモル）を、密封された管において130℃で44時間、加熱する。その反応混合物を濃縮し、そして残渣を、CH2Cl2-NH3−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物を、黄色の発泡体として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ3.17 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 5. 80 (br. , 2H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8. 05 (d, 1H), 8.68 (d, 1 H) ; MS, m/e = 398 (M)。
【０２６６】
例107：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノ (イミノ) メチル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（5ml）中、７−クロロ−４−（４−シアノピペラジン−１−イル）キノリン（150mg、0.55mモル）及び４−フルオロアニリン（66μl、0.7mモル）を、密封された管において150℃で66時間、加熱する。その反応混合物を濃縮し、そして残渣を、CH2Cl2-NH3−メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物を、黄色の発泡体として得る。
1H NMR ([D]6-DMSO) δ3.19 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 5.39 (br. s, 2H), 6.70 (dd, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.70 (d, 1H) ; MS, m/e = 384 (M+)。
【０２６７】
例108：7-クロロ-4- [4- (シクロヘプチルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
例78に記載されるようにして、シクロヘプチルアミン（206mg、1.81mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（366mg、1.82mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（554mg、4.3mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（300mg、1.21mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ 8.62 (d, 1), 8.21 (d, 1), 7.94 (s, 1), 7.63 (d, 1), 7.16 (d, 1), 6.37 (br, 1), 3.85 (m, 4), 3.61 (m, 1), 3. 54 (m, 4), 1.72 (m, 2), 1.24-1. 61 (m, 10)。
【０２６８】
例109：7-クロロ-4- [4- (シクロオクチルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
例78に記載されるようにして、シクロオクチルアミン（234.1mg、1.82mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（366mg、1.82mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（554mg、4.3mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（300mg、1.21mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ8.62 (d, 1), 8.2 (d, 1), 7. 97 (s, 1), 7.63 (d, 1), 7.18 (d, 1), 6.32 (br, 1), 3.85 (m, 4), 3.64 (m, 1), 3.57 (m, 4), 1.38-1. 65 (m, 14)。
【０２６９】
例110：7-クロロ-4- [4- [ (4-メチルシクロヘキシル) アミノカルボニル] ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
例78に記載されるようにして、４−メチルシクロヘキシルアミン（206.1mg、1.82mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（366mg、1.82mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（554mg、4.3mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（300mg、1.21mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ8. 61 (d, 1), 8.2 (d, 1), 7.97 (s, 1), 7.61 (d, 1), 7.19 (d, 1), 3.85 (m, 4), 3.64 (m, 1), 3.37 (m, 4), 1. 71 (m, 1), 1.1-1. 67 (m, 9), 0.75-0. 9 (m, 3)。
【０２７０】
例111：7-クロロ-4- [4- [ (2-メチルシクロヘキシル) アミノカルボニル] ピペラジン-1-イル] キノリンの調製：
例78に記載されるようにして、２−メチルシクロヘキシルアミン（170mg、1.5mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（302mg、1.5mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（469mg、3.7mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（248mg、1.0mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ8.61 (d, 1), 8. 2 (d, 1), 8.0 (s, 1), 7.62 (d, 1), 7.17 (d, 1), 3.91 (m, 4), 3. 75 (m, 1), 3.58 (m, 4), 0.9-1. 8 (m, 9), 0. 86 (m, 3)。
【０２７１】
例112：2-(2-アミノエチルアミノ)-7-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)ピペラジン-1- イル] キノリンの調製：
7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- [2- (トリフルオロアセトアミノ) エチルアミノ] キノリン（13mg、0.024mモル）に、THF（0.5ml）及び0.5NのKOH（2.0当量、0.14ml）を添加し、そしてその反応混合物を50℃で30分間、加熱し、メタノール（0.2ml）を添加し、そして同じ温度で30分間、加熱する。蒸発及びAcOEtによる希釈、ブラインによる洗浄、通常の作業により残渣を得、これを、DCM中、20％メタノール及び0.5％ヒドロキシルアミンによる分離用TLCにより、プレートを２度、展開することにより精製し、標記化合物を得る。
1H NMR (CD30D)δ 3.10 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 6.5 (s. , 1H), 6.95 (m, 2H), 7. 10 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (m, 1H)。
【０２７２】
例113：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル]-2- [2- (トリフルオロアセチルアミノ) エチルアミノ] キノリンの調製：
２−［［（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］アミノ］−７−クロロ−４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］キノリン（31mg、0.062mモル）を、TFA：DCM（１：１、0.2ml）により、室温で40分間、処理した。溶媒の蒸発、DCMによる希釈及び蒸発により、その対応する置換されていないピペラジンを、TFA塩として得、これを、氷浴において冷却されたDCM（15ml）に溶解した。NEt3（79μl、9当量）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（8μl、1.5当量）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、その混合物をDCMにより希釈し、そして水により洗浄し、続いて通常の作業を行った。DCM中、メタノールによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得る。
1H NMR (CD30D)δ 3.0 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 6.2 (s. , 1H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H)。
【０２７３】
例114：7-クロロ-4- [4- (4-フルオロフェニルアミノカルボニル) ピペラジン-1-イル)-2-メトキシキノリンの調製：
トルエン（3ml）中、２，４，７−トリクロロキノリン（150mg、0.685mモル）の溶液に、トルエン（3ml）中、NaOMe（136mg、3.4当量）の懸濁液を添加した。その混合物を130℃で24時間、還流した。室温に冷却した後、固形物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残渣をメタノールに溶解し、そして蒸発し、２−メトキシ−４，７−ジクロロキノリン（139mg）を、オフホワイトの固形物として得た。それに、１−N−Bocピペラジン（455mg、4.0当量）を添加した。その混合物を、密封された管において150℃で３時間、加熱し、追加のピペラジン（６当量）を添加し、そしてｎ−BuOH（2ml）により処理した。反応混合物を、同じ温度で一晩、加熱した。
【０２７４】
真空下での溶媒の蒸発及びヘキサン中、AcOEtによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により、その対応するｔ−ブトキシ−カルボニルピペラジニルキノリン（20mg）を得、これを室温で１時間、TFA：DCM（１：１、0.4ml）により処理した。溶媒の蒸発、DCMによる希釈及び蒸発により、その対応する置換されていないピペラジンを、TFA塩として得、これを、氷浴において冷却されたDCM（15ml）に溶解した。NEt3（７当量）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（9μl、1.5当量）を添加した。室温での３時間の攪拌の後、その混合物をDCMにより希釈し、そして水により洗浄し、続いて通常の作業を行った。DCM中、メタノールによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得る。
1H NMR (CD30D)δ3.20 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.05 (s. , 3H), 6.35 (s, 1H), 6. 45 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.30- (m, 3H), 7. 80 (s, 1H), 7.85 (d, 1H)。
【０２７５】
例115：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2,3-ジメチルシクロヘキシル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化９】
2005537247.tif 000011
【０２７６】
例78に記載されるようにして、２,３−ジメチルシクロヘキサンルアミン（154mg、1.21mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（244mg、1.21mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（209mg、1.62mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（200mg、0.81mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6/TFA) δ0.7-0. 9 (m, 7H), 1.13-1. 92 (m, 8H), 3. 2 (m, 1H), 3.6 (br. s, 4H), 3.9 (br. s, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8. 0 (s, 1H), 8.2 (m, 1H), 8. 6 (m, 1H)。
【０２７７】
例116：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [4- (トリフルオロメチル) シクロヘキシル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０】
2005537247.tif 000012
【０２７８】
例78に記載されるようにして、４−トリフルオロメチルシクロヘキサンルアミン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンを反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
LC-MS: 441 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (d, 1H), 8. 05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6. 85 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.03 (m, 1h), 3.65 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2. 10 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.50-1. 70 (m, 4H)。
【０２７９】
例117：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (cis-4-メチルシクロヘキシル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１１】
2005537247.tif 000013
【０２８０】
シス−４−メチル−１−シクロヘキサンアミンの調製：
0℃でのCH2Cl2中、トランス−４−メチル−１−シクロヘキサノール（5g、44mモル）及びEt3N（8.9g、88mモル）の溶液に、MsCl（6.03g、63mモル）を添加した。0℃での２時間後、反応を、炭酸水素ナトリウム（飽和）により停止し、EtOAcにより抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により、8.9gのトランス−４−メチル−１−メタンスルホネートシクロヘキサノールを得た。DMSO（300ml）中、トランス−４−メチル−１−メタンスルホネートシクロヘキサノール（8.9g）及びNaN3（28.5g、0.44モル）の混合物を、95℃で６時間、維持し、次に室温に冷却し、そして氷水（300ml）中に注いだ。その反応混合物を、EtOAc（３×200ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により、粗シス−１−（４−メチルシクロヘキシル）アジドを得た。THF（100ml）中、LiAlH4（2.5g、66mモル）の懸濁液に、0℃でのTHF（15ml）中、シス−１−（４−メチルシクロヘキシル）アジドを添加した。室温での12時間後、反応を、6Nの水酸化ナトリウム（20ml）により停止し、そして固形物を濾過した。得られる濾液を真空下で濃縮し、7.2gのシス−４−メチル−１−シクロヘキサンアミンを得た。
【０２８１】
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (cis-4-メチルシクロヘキシル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、cis-4-メチル−１−シクロヘキサンアミン（170mg、1.5mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（302mg、1.5mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（258mg、２mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（248mg、１mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6) δ0.92 (d, 3H), 1.2 (m, 2H), 1. 55-1.7 (m, 8H), 3.22 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.02 (br. s, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 6. 82 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.06 (s, 1), 8. 78 (d, 1H)。
【０２８２】
例118：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２】
2005537247.tif 000014
【０２８３】
例78に記載されるようにして、cis-4-メチル−１−シクロヘキサンアミンについてと類似する態様で調製されたトランス−４−メチル−１−シクロヘキサンアミン（170mg、1.5mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（302mg、1.5mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（258mg、２mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（248mg、１mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6) δ0.9 (d, 3H), 1.0-1. 2 (m, 3H), 1.23-1. 4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 4. 38 (m, 1H), 6.83 (d, 1 H), 7.43 (d, 1H), 7.94 (d, 1 H), 8.05 (s, 1H), 8.77 (d, 1 H)。
【０２８４】
例119：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3, 4-ジメトキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１３】
2005537247.tif 000015
【０２８５】
例78に記載されるようにして、３,４−ジメトキシアニリン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 427 (M+1). 1H NMR (CDCI3) δ 8.80 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.85 (d, 1H), 6. 80 (d, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 380 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。
【０２８６】
例120：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１４】
2005537247.tif 000016
【０２８７】
例78に記載されるようにして、５−アミノ−１,４−ベンゾジオキサン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 425 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6)δ 8.70 (d, 1H), 8. 50 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), H), 7. 95 (s, 1H, 7.55 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4. 15 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.20 (m, 4H)。
【０２８８】
例121：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１５】
2005537247.tif 000017
【０２８９】
例78に記載されるようにして、３−メトキシ−４−フルオロ−アニリン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 415 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (d, 1H) 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.3 5 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3. 85 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。
【０２９０】
例122：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１６】
2005537247.tif 000018
【０２９１】
例78に記載されるようにして、４−メトキシ−３−フルオロ−アニリン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 415 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8. 78 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.3 5 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。
【０２９２】
例123：N-(３-クロロ-4-メトキシフェニル)-４-(７-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１７】
2005537247.tif 000019
【０２９３】
例78に記載されるようにして、４−メトキシ−３−クロロ−アニリン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 431 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7. 4 5 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6. 38 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。
【０２９４】
例124：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１８】
2005537247.tif 000020
【０２９５】
４−（７−クロロ−４−キノリニル）−N−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、２−メトキシアニリン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンを反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
【０２９６】
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
CH2Cl2（6ml）中、４−（７−クロロ−４−キノリニル）−N−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド（40mg、0.1mモル）の攪拌された溶液に、室温でBBr3（0.2ml、1.0M）の溶液を添加した。その反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、次に1Nの水酸化ナトリウム溶液により停止した。その反応混合物を、CH2Cl2により抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記生成物を得た。
LC-MS 383 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。
【０２９７】
例125：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-シクロヘキセン-1-イル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１９】
2005537247.tif 000021
【０２９８】
４−（７−クロロ−４−キノリニル）−N−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、４−アミノシクロヘキサノール（84mg、0.73mモル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（146mg、0.73mモル）、ジイソプロピル（エチル）アミン（320mg、2.4mモル）及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（150mg、0.81mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、80mgの標記生成物を得る。
1H NMR (DSMO-d6) δ 1. 17 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.56 (br. s, 4H), 3.82 (br. , s, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 1.97 (d, 1H), 8.2 (d, 1H, 8.62 (d, 1H)。
【０２９９】
【化２０】
2005537247.tif 000022
【０３００】
4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (３-シクロヘキセン−１−イル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
CH2Cl2（6ml）中、４−（７−クロロ−４−キノリニル）−N−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキサミド（100mg）の攪拌された溶液に、DAST（100ml）を添加した。反応を室温に一晩暖め、そして水酸化ナトリウム（飽和）により停止した。その反応混合物を、EtOAcにより抽出し、そして乾燥した。真空下での濃縮、続くCH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記生成物を得た。
1H NMR (DSMO-d6) δ 1. 03 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 2.05 (m, 1H), 2. 1 (m, 1H), 3.1 (br. s, 4H), 3.6 (br. s, 4H), 3.65 (m, 1H), 5.6 (m, 2H), 6.4 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.7 (d, 1H)。
【０３０１】
例126：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ [α] シクロヘプテン-5-イル)- 1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化２１】
2005537247.tif 000023
【０３０２】
例78に記載されるようにして、８−フルオロ−ベンゾシクロヘプチル−１−アミン塩酸塩、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
LC-MS: 453 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8. 76 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6. 95 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.12 (m, 1H, 4. 85 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2. 85 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)。
【０３０３】
例127：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ [α]シクロヘプテン-5-イル)-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化２２】
2005537247.tif 000024
【０３０４】
例78に記載されるようにして、ベンゾイルヘプチル−１−アミン塩酸塩、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 435 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3. 18 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 1. 85 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1. 58 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。
【０３０５】
例128：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (2-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ [α] シクロヘプテン-7-イル)- 1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化２３】
2005537247.tif 000025
【０３０６】
例78に記載されるようにして、８−フルオロ−ベンゾシクロヘプチル−３−アミン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 453 (M++1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.50 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０３０７】
例129：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [9- (アセチルオキシ)-2-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H- ベンゾ [α] シクロヘプテン-7-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化２４】
2005537247.tif 000026
【０３０８】
例78に記載されるようにして、８−フルオロ−ベンゾシクロヘプチル−１−アセチルオキシ−３−アミン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 512 (M++1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.50 (d, 1 H), 8.25 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3. 95 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.26 (m, 1 H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。
【０３０９】
例130：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N (2-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-9-ヒドロキシ-5H- ベンゾ [α] シクロヘプテン-7-イル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化２５】
2005537247.tif 000027
【０３１０】
THF：水（３：１、2ml）中、N- [9- (アセチルオキシ)-2-フルオロ-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H- ベンゾ [α] シクロヘプテン-7-イル]- 4- (7-クロロ-4-キノリニル)-１-ピペラジンカルボキサミドの攪拌された溶液に、LiOH（8mg）を添加した。その反応混合物を室温で30時間、攪拌し、次にTHFを真空下で蒸発した。その反応混合物をAcOEt（100ml）により希釈し、ブラインにより洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記生成物を得た。
LC-MS: 469 (M++1). 1H NMR (CDCI3) δ 8.70 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.45 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.8 (m, 3H)。
【０３１１】
例131：4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1- カルボン酸, 1, 1-ジメチルエチル エステルの調製：
【化２６】
2005537247.tif 000028
【０３１２】
例78に記載されるようにして、４−アミノ−N−１−Boc−アゼピン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 488 (M++1). 1H NMR (CDCl3)δ 8.75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, 1 H), 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1 H), 4.55 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.60-1. 90 (m, 3H), 1. 50 (s, 9H)。
【０３１３】
例132：4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1- カルボン酸, メチル エステルの調製：
【化２７】
2005537247.tif 000029
【０３１４】
DMF（3ml）中、TFA及びCs2CO3（40mg）による4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1- カルボン酸 1, 1-ジメチルエチル エステルの保護解除により得られた４−（７−クロロ−４−キノリニル）−N−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−４−イル）−１−ピペラジンカルボキサミド（40mg、0.082mモル）の混合物に、Mel（11.6mg）を導入した。その反応混合物を50℃で30分間、攪拌し、次にMel（30mg）を添加した。室温での１時間後、その反応混合物を水により希釈し、そしてAcOEtにより抽出し、水及びブラインにより洗浄し、そして乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記生成物を得た。
LC-MS: 446 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8. 78 (d, 1 H), 8. 05 (s, 1H), 7. 95 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6. 85 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.20 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.60-1. 70 (m, 3H), 1.27 (m, 2H)。
【０３１５】
例133：4- [ [ [4- (7-クロロ-4-キノリニル)-l-ピペラジニル]カルボニル] アミノ]ヘキサヒドロ-1 H-アゼピン-1- カルボン酸, フェニルメチル エステルの調製：
【化２８】
2005537247.tif 000030
【０３１６】
例132に記載されるようにして、TFA、Cs2CO3及びCbzClによる4-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1- カルボン酸 1, 1-ジメチルエチル エステルの保護解除により得られた４−（７−クロロ−４−キノリニル）−N−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−４−イル）−１−ピペラジンカルボキサミドを反応せしめ、標記生成物を得た。
LC-MS: 522 (M++1), 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.65-3. 95 (m, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.65-1. 95 (m, 3H), 1.60 (m, 2H)。
【０３１７】
例134：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化２９】
2005537247.tif 000031
【０３１８】
例78に記載されるようにして、３−ヒドロキシシクロヘプチル−アミン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 403 (M++1). 1H NMR (CDCl3)δ 8. 75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6. 84 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2. 38 (m, 1H), 2. 0 (m, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.40 (m, 2H)。
【０３１９】
例135：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-オキソシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３０】
2005537247.tif 000032
【０３２０】
CH2Cl2（20ml）中、4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド（300mg、0.744mモル）の攪拌された溶液に、室温でDess-Martin試薬（348mg、0.82mモル）を添加した。３時間後、その反応混合物を、1gのNa2S2O3及び5mlの炭酸水素ナトリウム（飽和）により停止した。その反応混合物を、CH2Cl2により抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記生成物を得た。
LC-MS ：401 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8. 78 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.70 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.60 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.00 (m, 1 H), 2.45-2. 65 (m, 3H), 1.70-1. 90 (m, 6H)。
【０３２１】
例136：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３１】
2005537247.tif 000033
【０３２２】
THF（３ml）中、4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-オキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド（８mg、0.02mモル）の攪拌された溶液に、０℃でMeMgBr（３M、0.１ml）の溶液を添加した。０℃での５時間後、その反応混合物を、1gのメタノール及び50mlの炭酸ナトリウム（飽和）により停止した。その反応混合物を、CH2Cl2により抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続く分離用TLCにより、標記生成物を得た。
LC-MS ：401 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.05 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 1. 55-1. 95 (m, 10H), 1.35 (s, 3H)。
【０３２３】
例137：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3E)-3-(エトキシイミノ)シクロヘプチル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３２】
2005537247.tif 000034
【０３２４】
エタノール（３ml）中、4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-オキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド（30mg、0.075mモル）の攪拌された溶液に、エトキシアミン塩酸塩（36mg、0.225mモル）、続いてNaOAc（31mg、0.225mモル）を添加した。その反応混合物を、還流下で2時間、加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を、水（100ml）に注ぎ、AcOEtにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記生成物を得た。
LC-MS ：444 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.10 (m, 3H), 3. 6 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2. 90 (m, 4H), 1.50-1. 95 (m, 6H), 1.25 (t, 3H)。
【０３２５】
例138：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- (3-メトキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３３】
2005537247.tif 000035
【０３２６】
DMF（３ml）中、4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド（30mg、0.075mモル）の攪拌された溶液に、室温で、NaH（8.9mg、0.37mモル）を添加した。30分後、Mel(11.5mg、0.09mモル)を添加し、そしてその反応混合物を、室温で2時間、加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を、メタノールにより停止し、次に水（100ml）に注ぎ、EtOAcにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記生成物を得た。
LC-MS ：416 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, 1H), 8. 05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.50-1. 90 (m, 6H), 1. 40 (m, 2H)。
【０３２７】
例139：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [3- [ (4-フルオロフェニル) メトキシ] シクロヘプチル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３４】
2005537247.tif 000036
【０３２８】
例138に記載されるようにして、4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド（50mg、0.124mモル）、NaH（8.9mg、0.37mモル）及び４−フルオロベンジルブロミド（28.2mg、0.15mモル）を反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
LC-MS: 511 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3. 65 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-1. 90 (m, 6H), 1.40 (m, 2H)。
【０３２９】
例140：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- 3- (2-ピリジニルオキシ) シクロヘプチル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３５】
2005537247.tif 000037
【０３３０】
例138に記載されるようにして、4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド、NaH及び２−フルオロピリジンを反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
LC-MS:480 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8. 75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7. 60 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40-1. 60 (m, 3H)。
【０３３１】
例141：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [3- (2-ピリミジンイルオキシ) シクロヘプチル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３６】
2005537247.tif 000038
【０３３２】
例138に記載されるようにして、4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド、NaH及び２−クロロピリミジンを反応せしめ、CH2Cl2−メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー処理の後、標記生成物を得る。
LC-MS:481 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, 1H), 8. 50 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 1.80- 2.25 (m, 7H), 1.50-1. 70 (m, 3H)。
【０３３３】
例142：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[3-[(3-メチル-2-ピリジニル) オキシ] シクロヘプチル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３７】
2005537247.tif 000039
【０３３４】
例138に記載されるようにして、4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド、NaH及び２−ブロモ−３−ピコリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS:494 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, 1H), 8. 05 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7. 85 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.45-1. 90 (m, 7H)。
【０３３５】
例143：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [3- [ (4-メチル-2-ピリジニル) オキシ] シクロヘプチル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３８】
2005537247.tif 000040
【０３３６】
例138に記載されるようにして、4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘプチル)-1-ピペラジンカルボキサミド、NaH及び２−ブロモ−４−ピコリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS:494 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7. 85 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1. 30-1.73 (m, 5H)。
【０３３７】
例144：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化３９】
2005537247.tif 000041
【０３３８】
例78に記載されるようにして、（３S）−アミノ−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 402 (M+1). 1H NMR (CDCI3) δ 8.76 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 6. 00 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。
【０３３９】
例145：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化４０】
2005537247.tif 000042
【０３４０】
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３R）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られた（３R）−３−アミノヘキサヒドロ−２H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 402 (M+1). 1H NMR (CDCI3) δ 8.75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7. 96 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.0 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3. 70 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2. 18 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.4-1. 6 (m, 2H)。
【０３４１】
例146：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化４１】
2005537247.tif 000043
【０３４２】
［（３R）−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−アセピン−３−イル］−カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステルの調製：
室温でのTHF（5ml）中、［（３R）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H−アセピン−３−イル］−カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステル（500mg）の攪拌された溶液に、KHDMS（5.26ml、THF中、1.0M）を添加した。30分後、CH3I（0.26ml）を導入した。反応を室温で一晩、維持し、そして次にブラインにより停止した。その反応混合物を、EtOAcにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により、粗生成物を得、これをさらなる精製を伴わないで、次の段階の反応のために直接的に使用した。
【０３４３】
類似する手段で、次の中間体を調製した：
[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (フェニルメチル)-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1ジメチルエチルエステル；
[(3S)-1-1 (4-フルオロフェニル) メチル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
[ (3S)-1-エチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
[ (3S)-1- (2-アミノ-2-オキソエチル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (3-ピリジニルメチル)-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1,1ジメチルエチルエステル；
[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-プロペニル)-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1,1ジメチルエチルエステル；
[ (3S)-1- (シクロプロピルメチル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
【０３４４】
[ (3S)-ヘキサヒドロ-1- [ (4-メトキシフェニル) メチル]-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
(3S)-3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1- 酢酸, エチルエステル；
(3S)-3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1- 酢酸, メチルエステル；
[ (3S)-ヘキサヒドロ-1- [3- (4-モルホリニル) プロピル]-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
[(3S)-1-[(2,6-ジメチルフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸-1, 1-ジメチルエチルエステル；
［(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1,1- ジメチルエチルエステル；
[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (4-ピリジニルメチル)-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1,1- ジメチルエチルエステル。
【０３４５】
4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３R）−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノヘキサヒドロ−１−メチル−2H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
1H NMR (CDCl3)δ8. 78 (d, 1H), 8. 05 (s, 1H), 7. 95 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 1.80-2. 10 (m, 5H), 1.45 (m, 3H)。
【０３４６】
例147：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-1H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化４２】
2005537247.tif 000044
【０３４７】
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３R）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノヘキサヒドロ−１−ベンジル−2H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 492 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ 8. 78 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H), 7.46 (d, 1H), 7. 35 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.85 (d, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.50 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3. 20 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.70-1. 90 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.26 (m, 1H)。
【０３４８】
例148：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化４３】
2005537247.tif 000045
【０３４９】
例78に記載されるようにして、TFAによる［［（３S）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−2H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 510 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ8.78 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7. 46 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3. 70 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 1.70-1. 95 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。
【０３５０】
例149：4-(7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-エチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化４４】
2005537247.tif 000046
【０３５１】
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３S）−１−エチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノ−１−エチルヘキサヒドロ−2H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 430 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ8.78 (d, 1H), 8. 05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 1. 85-1. 98 (m, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (t, 3H)。
【０３５２】
例150：(3S)-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-1-アセトアミドの調製：
【化４５】
2005537247.tif 000047
【０３５３】
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３S）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン−１−アセトアミド、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 459 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ8. 68 (d, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.40 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.98 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.65 (m, 5H), 3.30 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。
【０３５４】
例151：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (3-ピリジニルメチル)-1 H-アゼピン-3- イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化４６】
2005537247.tif 000048
【０３５５】
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３S）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノヘキサヒドロ−１−（３−ピリジニルメチル）−２H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 493 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ8.70 (d, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7. 40 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4. 65 (m, 1 H), 4.56 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 1. 70-1. 95 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。
【０３５６】
例152：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-プロペニル)-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化４７】
2005537247.tif 000049
【０３５７】
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３S）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（２−プロペニル）−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノヘキサヒドロ−１−（２−プロペニル）−２H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 422 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ8.78 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7. 95 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 5. 80 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.22 (m, 5H), 2. 10 (m, 1H), 1.80-1. 98 (m, 3H), 1. 35-1. 53 (m, 2H)。
【０３５８】
例153：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-1-(シクロプロピルメチル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-1 H-アゼピン- 3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化４８】
2005537247.tif 000050
【０３５９】
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３S）−１−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロ−２H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 456 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ8.78 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7. 46 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 3.70 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.26 (m, 5H), 2.10 (m, 1 H), 1.80-2. 00 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 0.96 (m, 1 H)。
【０３６０】
例154：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N-[ (3S)-ヘキサヒドロ- [ (4-メトキシフェニル) メチル]-2オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化４９】
2005537247.tif 000051
【０３６１】
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３S）−ヘキサヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノヘキサヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 552 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ8.70 (d, 1H), 8. 05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.30 (m, 1 H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.40 (m, 1 H), 3.20 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 1.60-1. 90 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。
【０３６２】
例155：(3S)-[[[4-(7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-1-酢酸, エチル エステルの調製：
【化５０】
2005537247.tif 000052
【０３６３】
例78に記載されるようにして、TFAによる（３S）−３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン−１−酢酸、エチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン−１−酢酸、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 488 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ8.68 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.65 (m, 5H), 3.20 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。
【０３６４】
例156：4- (7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-1- [3- (4-モルホリニル) プロピル]-2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化５１】
2005537247.tif 000053
【０３６５】
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３S）−ヘキサヒドロ−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−オキソ−１H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（3R）−３−アミノヘキサヒドロ−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２H−アゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。
LC-MS 529 (M++1).1H NMR (CDCl3) δ8. 68 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.90 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.20 (d, 1H), 4.50 (m, 1 H), 3.60 (m, 7H), 3.50 (m, 3H), 3. 30 (m, 1H), 3.10 (m, 5H), 2.30-2. 50 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1. 60-1. 80 (m, 4H), 1.25-1. 40 (m, 2H)。
【０３６６】
例157：７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミノ調製：
【化５２】
2005537247.tif 000054
【０３６７】
【化５３】
2005537247.tif 000055
【０３６８】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸メチルエステルの調製（1. Juan C. Jaen, et al, J. Med. Chem. , 1995, 38, 4439-4445. 2. WO 91/01973号）：
室温でのメタノール（500ml）中、３−クロロアニリン（40.8g、320mモル）の攪拌された溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（50g、352mモル）を添加した。添加の後、反応を還流下で２時間、維持し、次に室温に冷却した。真空下でのメタノールの蒸発の後、得られる粗アダクトをPh2O（160ml）に溶解し、そして250℃で三ツ首フラスコにおいてPh2Oの温溶液（800ml）に滴下した。その反応混合物を、さらに30分間、250℃で維持し、そして室温に冷却した。その反応混合物をヘキサンにより希釈し、そして生成物を沈殿した。
【０３６９】
粗混合物を、濾過により集めた（ヘキサン及びエーテルにより洗浄した）。この混合物（78g）を、ピリジン（468ml）に溶解し（注意：再結晶化のための他の溶媒は酢酸であり、そして粗生成物：酢酸の比は、重量に基づいて１：６である）、そして還流下で約30分間、維持した。室温に冷却した後、所望する生成物を濾過により集めた（エーテルにより洗浄した）。固形物を一晩、空気乾燥し、35g（46％）の７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸メチルエステルを得た。LC-MS: 237 (M++1).1H NMR (DMSO-d6) : δ 3. 98 (s, 3H), 6.6 (s, 1), 7.38 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.04 (d, 1), 12.1 (s, 1)。
【０３７０】
【化５４】
2005537247.tif 000056
【０３７１】
４，７−ジクロロ−２−キノリンカルボン酸メチルエステル（D. J. Krogstad など, J. Hetero Chem. , 1997,34, 315-320）：
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸メチルエステル（76g）を、室温でPOCl3（100ml）に添加し、そして140℃で１時間、加熱し、次に室温に冷却した。真空下で過剰のPOCl3を除去した後、冷たい1Nの水酸化ナトリウム溶液を添加し、pH8にし、そして沈殿した固形物を粉砕し、水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、78g（95.2％）の４，７−ジクロロ−２−キノリンカルボン酸メチルエステルを、オフホワイトの粉末として得た。LC-MS, 255 (M++1) 1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.95 (s, 3H), 7. 91 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.26 (d, 1H), 8.33 (s, 1H)。
【０３７２】
【化５５】
2005537247.tif 000057
【０３７３】
７−クロロ−４−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−キノリンカルボン酸メチルエステルの調製（D. J. Krogstad など, J. Hetero. Chem. , 1997,34, 315-320）：
無水ジイソプロピルエチルアミン（300ml）中、４，７−ジクロロ−２−キノリンカルボン酸メチルエステル（90.2g、379mモル）及びN−boc−ピペラジン（60.1g、387mモル）の混合物を、140℃で３時間、維持した。真空下でのジイソプロピルエチルアミンの除去の後、エチルエーテルを添加し、生成物を沈殿した。粗固形物を濾過により集め、そしてEtOAc（500ml）からの再結晶化により精製し、オフホワイトの固形物として、123g（80％）の７−クロロ−４−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−キノリンカルボン酸メチルエステルを得た。1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.42 (s, 18H), 3.18 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 7.47 (s, 1 H), 7.63 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.1 (s, 1H)。
【０３７４】
【化５６】
2005537247.tif 000058
【０３７５】
THF（400ml）中、７−クロロ−４−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−キノリンカルボン酸（100.4g、247mモル）の攪拌溶液に、室温で、LiOH・水（15.6g、371mモル）を添加した。一晩の攪拌の後、THFを真空下で除去し、そして得られる混合物を1NのHClによりpH4にした。固形物を沈殿し、そして濾過により集め、水及び冷エーテルにより洗浄した。固形物を真空下で一晩、乾燥し、淡黄色の固形物として、94.7g（98％）の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 1. 39 (s, 9H), 3.28 (m, 4H), 3. 59 (m, 4H), 7. 51 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (s, 1H)。
【０３７６】
【化５７】
2005537247.tif 000059
【０３７７】
４−［７−クロロ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸−１，１−ジメチルエステルの調製[1) J. W. Gilman, など, Syn. Comm., 1993,23, 335-341; 2) G. M. Coppola など, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10, 1555- 1558]：
ｔ−BuOH（250ml）中、７−クロロ−４−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−キノリンカルボン酸（41g、105mモル）、プロトン−スポンジ（45g、210mモル）、ジフェニルホスホリンアジド（DPPA）37.7g、137mモル）、無水ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）（17.7g、137mモル）の混合物を、還流下で３時間、維持し、次に室温で冷却した。真空下での溶媒の除去の後、粗生成物を、シリカゲルカラム上に負荷し、そしてヘキサン−EtOAc（９：１）により洗浄し、オフホワイトの固形物として、46.2g（95％）の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ1.44 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 3.19 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 1H)。
【０３７８】
７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンの調製：
CH2Cl2（30ml）中、４−［７−クロロ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸−１，１−ジメチルエステル（2g、4.33mモル）の攪拌溶液に、室温でTFA（4ml）を添加した。その反応混合物を還流下で４時間、維持し、次に室温に冷却した。溶媒及び過剰のTFAの除去の後、その混合物をCH2Cl2により希釈し、そして水酸化ナトリウム（10％）により処理し、pH12にした。その混合物をCH2Cl2により抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により、遊離塩基として生成物（1.13g、98％）を得た。LC-MS: 262 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.90 (s, 8H), 6.20 (s, 1 H), 6.4 (s, 2H) 7.08 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.68 (d, 1H)。
【０３７９】
例158：7-クロロ-4- [4- [ (4-フルオロフェニル) アセチル]-1-ピペラジニル]-2-キノリンアミンの調製：
【化５８】
2005537247.tif 000060
【０３８０】
DSMO（10ml）中、４，７−ジクロロ−２−キノリンアミノ（50mg、0.19mモル）の攪拌溶液に、４−フルオロベンゼン酢酸（32mg、0.2mモル）、続いてHATU（94mg、0.24mlモル）及びトリエチルアミン（0.053ml、0.38mモル）を、室温で添加した。一晩の攪拌の後、反応混合物を、氷水（10ml）中に注ぎ、EtOAcにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くTLCによる分類により、生成物を得る。LC-MS: 398 (M++1)). 1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.9-3. 05 (m, 4H), 3.68-3. 85 (m, 6H), 6.22 (s, 1 H), 6.45 (s, 2H), 7.05-7. 2 (m, 3H), 7.22-7. 33 (m, 2H), 7.35-7. 4 (m, 1H), 7.7-7. 8 (d, 1H)。
【０３８１】
例159：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2, 3,4, 5, 6-ペンタフルオロフェニル)-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化５９】
2005537247.tif 000061
【０３８２】
DMF（1ml）中、ペンタフルオロフェニルイソシアネート（0.03ml、0.23m）及びiPr2NEt（0.05ml、0.29mモル）の混合物に、DMF（2ml）中、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン（50mg、0.19mlモル）の温溶液を添加した。室温での一晩の攪拌の後、その混合物を氷水に注いだ。固形物を濾過により集め、そしてCH2Cl2−メタノールに再溶解し、次に分離用TLC（CH2Cl2−メタノール、９：１）により精製した。LC-MS: 472 (M++1) 1HNMR (CDMSO- d6) δ 3.02 (br. s, 4H), 3.70 (br. s, 4H), 6.28 (s, 1H), 6. 50 (s, 2H), 7. 10 (d, 1H), 7.39 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.80 (s, 1H)。
【０３８３】
例160：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化６０】
2005537247.tif 000062
【０３８４】
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、１−イソシアネート−２−メトキシ−ベンゼン及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、標記生成物を得た。LC-MS: 411 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ3.15-3. 25 (m, 4H), 3.7-3. 85 (m, 4H), 3.9 (s, 3H), 4.6-4. 8 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.86-6. 9 (m, 1H), 6.94-7. 02 (m, 2H), 7.16- 7.21 (m, 2H), 7.62-7. 65 (d, 1H), 7. 74-7. 78 (d, 1H), 8.14-8. 19 (m, 1H)。
【０３８５】
例161：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-エチル-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化６１】
2005537247.tif 000063
【０３８６】
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、４−メチルフェニルイソシアネート及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、標記生成物を得た。LC-MS:395 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ2.25 (s, 3H), 3. 0-3.1 (m, 4H), 3.64-3. 75 (m, 4H), 6.3 (s, 1H), 6.5 (s, 2H), 7. 0-7.1 (d, 2H), 7.1-7. 2 (m, 1H), 7.3- 7.45 (m, 3H), 7.75-7. 85 (d, 1H), 8. 5-8. 6 (s, 1H)。
【０３８７】
例162：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- (4-メチルフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化６２】
2005537247.tif 000064
【０３８８】
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、エチル−イソシアネート及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、標記生成物を得た。LC-MS:333 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ1. 0 (t, 3H), 2.8-3. 0 (m, 4H), 3. 0-3. 14 (q, 2H), 3.45-3. 6 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 6.4-6. 55 (s, 2H), 6.55-6. 65 (m, 1H), 7.1-7. 2 (m, 1 H), 7.35-7. 4 (m, 1 H), 7.7-7. 8 (d, 1 H)。
【０３８９】
4- [7-クロロ-2- ［ ［ [ (4-メチルフェニル) アミノ]カルボニル] アミノ]-4-キノリニル]-N- (4- メチルフェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド
【化６３】
2005537247.tif 000065
【０３９０】
標記化合物を、例162の調製の間、生成物をして得た。LC-MS: 529 (M+1).1H NMR (DMSO-d6) δ 2. 18-2.35 (d, 6H), 3.1-3. 3 (m, 4H), 3.6-3. 8 (m, 4H), 6.8-6. 9 (s, 1H), 7.0-7. 1 (d, 2H), 7.1-7. 2 (d, 2H), 7. 3-7. 48 (m, 3H), 7.55-7. 64 (d, 2H), 7.9-8. 0 (m, 2H), 8.5-8. 6 (s, 1 H), 9.8-9. 9 (s, H), 11.62-11. 69 (s, 1 H)。
【０３９１】
例163：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-トリシクロ [3. 3. 1.13,7]デク-2-イル-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化６４】
2005537247.tif 000066
【０３９２】
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、１−アダマンチルイソシアネート及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、標記生成物を得た。LC-MS:440 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ1.60, 1.95 及び 2.11 (each s, 14H), 2.95 (br. s, 4H), 3.49 (m, 4H), 5.25 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.45 (br. s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.74 (d, 1H)。
【０３９３】
例164：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-ピリジニル)-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化６５】
2005537247.tif 000067
【０３９４】
３−イソシアネート−２（1H）−ピリジノンの調製：
１，４−ジオキサン（20ml）中、３−アミノ−ピリドン（220mg、2mモル）の溶液に、0℃でジホスゲン（0.363ml）を添加した。添加の後、その反応混合物を、室温で2.5時間、攪拌し、そして沈殿物を形成した。固形物を濾過し、Et2Oにより洗浄し、真空下で乾燥し、イソシアネート（192mg）を得た。
【０３９５】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-ピリジニル)-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、３−イソシアネート−２（１H)−ピリジノン及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、標記生成物を、白色固形物として得た。LC-MS:399 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ7.95 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.10 (m, 4H)。
【０３９６】
例165：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-シクロヘキシル-1-ピペラジンカルボチオアミドの調製：
【化６６】
2005537247.tif 000068
【０３９７】
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、ヘキシルチオイソシアネート及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、標記生成物を得た。LC-MS:399 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ1.0-1. 4 (m, 5H), 1.5-1. 8 (m, 3H), 1. 8-2. 0 (m, 2H), 2.9-3. 1 (m, 4H), 3.85-4. 05 (m, 4H), 4.1-4. 25 (m, 1H), 6.2-6. 26 (s, 1H), 6.36-6. 52 (s, 2H), 7.04-7. 14 (m, 1 H), 7.32-7. 44 (m, 2H), 7.7-7. 78 (d, 1H)。
【０３９８】
例166：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2, 2, 2-トリフルオロエチル)-1-ピペラジンカルボチオアミドの調製：
【化６７】
2005537247.tif 000069
【０３９９】
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、１,１,１−トリフルオロ−２−イソチオシアネート−エタン及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、標記生成物を得た。LC-MS:466 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ1.0-1. 3 (m, 1H), 3.0-3. 14 (d, 1H), 3.18-3. 38 (m, 6), 3.38-3. 7 (m, 7H), 4.6-4. 8 (m, 1H), 6.2-6. 4 (s, 1H), 6.7-7. 0 (m, 1 H), 7.28-7. 44 (m, 1 H), 7.6-7. 7 (s, 1 H), 7. 8-8. 0 (m, 1 H), 8.1-8. 2 (m, 1 H)。
【０４００】
例167：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジンカルボチオアミドの調製：
【化６８】
2005537247.tif 000070
【０４０１】
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、４−フルオロフェニルイソチオシアネート及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、白色固形物として標記生成物を得た。LC-MS:416 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ3.10 (br. s, 4H), 4.15 (br. s, 4H), 6.20 (s, 1H), 6.45 (br. s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 9.42 (br. s, 1H)。
【０４０２】
例168：[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボノチオイル]アミノ]-酢酸, エチル エステルの調製：
【化６９】
2005537247.tif 000071
【０４０３】
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、イソチオシアネート−酢酸−エチルエステル及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、白色固形物として標記生成物を得た。LC-MS:407 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ1.16 (t, 3H), 3.05 (br. s, 4H), 4.01 (br. s, 4H), 4.06 (q, 2H), 4.20 (d, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.47 (br. s, 2H), 7. 08 (dd, 1H), 7. 36 (d, 1H). 7. 76 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H)。
【０４０４】
例169：(2S)-2-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] -プロパン酸, メチル エステルの調製：
【化７０】
2005537247.tif 000072
【０４０５】
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン、２−イソシアネート−プロパン酸−メチルエステル及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、白色固形物として標記生成物を得た。LC-MS:392 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ1. 30 (d, 3H), 2.96 (br. s, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.45 (br. s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.75 (d, 1H)。
【０４０６】
例170：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(1S)-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-1-メチル-2- オキソエチル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化７１】
2005537247.tif 000073
【０４０７】
(2S)-2-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] -プロパン酸の調製：
THF−水（5ml、５：１）中、(2S)-2-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] -プロパン酸−メチル エステル（50mg、0.13mモル）、LiOH（100mg）の混合物を、室温で３時間、攪拌した。その混合物を、水により希釈し、そして1.0NのHClによりpHを約５に酸性化した。粗酸を、白色固形物として、濾過により得た。
【０４０８】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(1S)-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-1-メチル-2- オキソエチル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
DMF（2ml）中、(2S)-2-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] -プロパン酸（30mg）、４−フルオロアニリン（0.03ml、0.32mモル）、Et3N（0.14ml、0.35mモル）の溶液に、室温でHATU（133mg、0.35mモル）を添加した。室温での一晩の攪拌の後、その反応混合物を氷水に注いだ。粗固形物を濾過により得、そしてCH2Cl2−メタノールに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続く分離TLC（CH2Cl2−メタノール−Et3N、９：１：１％）により、淡黄色の粉末として標記生成物を得た。LC-MS: 471 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.30 (d, 3H), 3.00 (br. s,4H), 3. 58 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.60 (br. s, 2H), 6. 30 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.75 (d, 1H)。
【０４０９】
例171：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[2-[メチル(フェニルメチル)アミノ]-2-オキソエチル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化７２】
2005537247.tif 000074
【０４１０】
［［［４−（２−アミノ−７−クロロ−４−キノリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノ］−酢酸の調製：
例159に記載されるようにして、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン（1.5g、5.7mモル）、イソシアネート−酢酸−エチルエステル（0.7ml、6.3mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（1.5ml、8.6mモル）を反応せしめ、［［［４−（２−アミノ−７−クロロ−４−キノリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノ］−酢酸−エチルエステルを、白色固形物（990mg、40％）として、生成物を得た。THF−水（５：１、45ml）中、前記エステル（990mg）LiOH・水（1g）の混合物を、室温で３時間、攪拌し、次に1.0NのHCl（水性）によりpHを４〜５に酸性化した。真空下でのTHFの除去の後、粗生成物を沈殿した。760mg（76％）の酸を、真空下での３時間の乾燥の後に得た。LC−MS：363（M+＋１）。
【０４１１】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[2-[メチル(フェニルメチル)アミノ]-2-オキソエチル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
DMF（3ml）中、［［［４−（２−アミノ−７−クロロ−４−キノリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノ］−酢酸（50mg、0.14m盛る）、N−メチルベンジルアミン（0.022ml、0.17mモル）iPr2NEt (0.07ml, 0.50mモル)の混合物に、HATU（68mg、0.18mlモル）を添加し、そして室温で一晩、攪拌した。その反応混合物を、氷に注ぎ、そして固形物を濾過により集めた。固形物をCH2Cl2に再溶解し、そして分離用TLC（CH2Cl2−メタノール−ヘキサン、８：２：２）により精製し、淡黄色の粉末として生成物を得た。LC-MS : 467 (M++1). 1H NMR (CDCl3) : δ 2. 92 及び 3.00 (それぞれ s, 3H), 3. 05-3. 12 (m, 4H), 3. 62-3. 72 (m, 4H), 4. 12-4. 20 (m, 2H), 4.52 and 4.62 (each s, 2H), 5. 08 (br. s, 2H), 5.94 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 7. 14-7. 24 (m, 3H), 7. 26-7. 40 (m, 3H), 7. 58-7. 62 (m, 1H), 7. 68-7. 72 (m, 1H).。
【０４１２】
例172：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [2- [ (4-フルオロフェニル) アミノ]-2-オキソエチル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化７３】
2005537247.tif 000075
【０４１３】
例171に記載されるようにして、［［［４−（２−アミノ−７−クロロ−４−キノリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノ］−酢酸、４−フルオロフェニルアニリン、iPr2NE, 及びHATUを反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 456 (M++１) 1H NMR (CDCI3) : δ 3.05-3. 3 (m, 4H), 3. 6-3.8 (m, 4H), 4.0-4. 2 (m, 2H), 4.65-4. 9 (s, 2H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.0-7. 1 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6-7. 7 (s, 1H), 7.7-7. 8 (m, 1H), 8.6-8. 7 (s, 1H)。
【０４１４】
例173：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化７４】
2005537247.tif 000076
【０４１５】
例171に記載されるようにして、［［［４−（２−アミノ−７−クロロ−４−キノリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノ］−酢酸、ジメチルアミン、iPr2NEt, 及びHATUを反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 390 (M++１) 1H NMR (CDCI3) : δ 3.05 (s, 6H),3. 1-3.2 (m, 4H), 3.6-3. 8 (m, 4H), 4.05-4. 15 (d, 2H), 4.9-5. 0 (s, H), 5.8 (m, 1H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.1-7. 2 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7. 7-7. 8 (m, 1H)。
【０４１６】
例174：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[2-(メチルフェニルアミノ)-2-オキソエチル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化７５】
2005537247.tif 000077
【０４１７】
例171に記載されるようにして、［［［４−（２−アミノ−７−クロロ−４−キノリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノ］−酢酸、N−メチル−ベンゼンアミン、iPr2NEt, 及びHATUを反応せしめ、生成物を得た。LC-MS:452 (M++１) 1H NMR (CDCI3) : δ 3.0-3. 2 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.6-3. 76 (m, 4H), 3.76-3. 9 (d, 2H), 4.8-5. 0 (s, 2H), 5.6-5. 8 (m, 1 H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.13-7. 18 (m, 1H), 7.2-7. 25 (m, 2H), 7.36-7. 48 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.68-7. 72 (d, 1 H)。
【０４１８】
例175：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジンカルボン酸, 4-ニトロフェニル エステルの調製：
【化７６】
2005537247.tif 000078
【０４１９】
例78に記載されるようにして、７−クロロ−４−アミノキノリン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 427 (M++1). 1H NMR (CDCl3)δ 3. 0-3. 2 (m, 4H), 3.6-3. 9 ,(m, 4H), 6.2-6. 3 (s, 1 H), 6.4-6. 6 (s, H), 7.05-7. 2 (m, 1 H), 7.35-7. 4 (m, 1H), 7.4-7. 5 (d, 2H), 7.7-7. 8 (d, 1 H), 8. 2-8. 35 (d, 2H)。
【０４２０】
例176：2-[[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]オキシ]イミノ]- シクロヘプタンカルボン酸, メチル エステルの調製：
【化７７】
2005537247.tif 000079
【０４２１】
例78に記載されるようにして、７−メトキシカルボニル−シクロヘプタノン−オキシム、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 474 (M++1). 1H NMR (CDCl3)δ 7.75 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.80 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1. 72 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.45 (m, 1H)。
【０４２２】
例177：2-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]- シクロヘプタンカルボン酸, メチル エステルの調製：
【化７８】
2005537247.tif 000080
【０４２３】
例78に記載されるようにして、２−メトキシカルボニル−シクロヘプタノン−アミン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 460 (M++1). 1H NMR (CDCl3)δ 7.72 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4. 15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.65 (m, 5H), 1.45 (m, 1H)。
【０４２４】
例178：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-5-オキソ-1, 4-チアゼピン-6-イル]-1- ピペラジンカルボチオアミドの調製：
【化７９】
2005537247.tif 000081
【０４２５】
（6R）−６−アミノテトラヒドロ−１，４−チオアゼピン−５（2H）−オンの調製（K. Soda, など, FEBS Letters, 1984,174, 76−79に従って）：
メタノール（30ml）及びEt3N（7ml）中、L−システインメチルエステル塩酸塩（5g）の混合物に、室温でメタノール（10ml）中、２−クロロエチルアミン塩酸塩（5g）をゆっくりと添加した。添加の後、その反応混合物を、還流下で16時間、維持し、次に室温に冷却し、そして濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０４２６】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-5-オキソ-1, 4-チアゼピン6-イル]-1- ピペラジンカルボチオアミドの調製：
DMF（2ml）中、Im2CS（41mg、0.29mモル）の溶液に、0℃で、DMF（5ml）中、（6R）−６−アミノテトラヒドロ−１，４−チオアゼピン−５（2H）−オン（34mg、0.23mモル）の懸濁液をゆっくりと添加した。室温での３時間後、その混合物を、DMF（2ml）中、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミノ（50mg、0.19mモル）の溶液に添加した。室温で一晩の攪拌の後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして生成物を沈殿した。標記生成物を濾過により集め、そして冷DMF及びCH2Cl2により洗浄した。LC-MS : 451 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ 2. 50-2. 56 (m, 1 H), 2. 62-2. 74 (m, 2H), 2. 80-2. 86 (m, 1 H), 3. 40-3. 52 (m, 6H), 4.02 (br. s, 4H), 5.30 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7. 65-7. 70 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.15 (m, 1H)。
【０４２７】
例179：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-5-オキソ-1, 4-チアゼピン-6-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化８０】
2005537247.tif 000082
【０４２８】
例78に記載されるようにして、（６S）-６−アミノテトラヒドロ−１，４−チアゼピン―５（２H）−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート，ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 434 (M++1). 1H NMR (CDCl3)δ 2. 55-2.95 (m, 4), 3.0-3. 25 (m, 4H), 3.6-3. 9 (m, 6H), 4.8-5. 0 (m, 3H), 6.1-6. 2 (s, 1 H), 6.2-6. 4 (m, 2H), 7.1-7. 24 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7-7. 8 (m, 1 H)。
【０４２９】
例180：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-1, 1-ジオキシド-5-オキソ-1, 4-チアゼピン 6-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化８１】
2005537247.tif 000083
【０４３０】
[(6R)-ヘキサヒドロ-1, 1-ジオキシド-5-オキソ-1, 4-チアゼピン− 6-イル]-カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステルの調製：
THF（50ml）及びブライン（50ml）中、（6R）−６−アミノテトラヒドロ−１，４−チオアゼピン−５（2H）−オン（400mg）の溶液に、(Boc)2O(589mg)を室温で添加した。12時間後、反応混合物を、EtOAcにより抽出し、水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により、粗[(6S)-ヘキサヒドロ-5-オキソ-1, 4-チアゼピン− 6-イル]-カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステルを得た。この粗生成物を、メタノールに再溶解し、そしてオキソン（3.71g）により24時間、処理した。ほとんどのメタノールを除去した後、その反応混合物を水により希釈し、そしてEtOAcにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により粗生成物を得、これを、さらなる精製を伴わないで、次の段階に直接的に使用した。
【０４３１】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(6R)-ヘキサヒドロ-1, 1-ジオキシド-5-オキソ-1, 4-チアゼピン 6-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる［（６R）−ヘキサヒドロ−１,１−ジオキシド−５−オキソ−１,４−チアゼピン−６−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（６R）−６−アミノテトラヒドロ−１,４−チアセピン−５（２H）−オン、１,１−ジオキシド、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 466 (M++1). 1H NMR (DMSO-TFA-d3)δ1.0-1. 3 (m, 1H), 3.0-3. 14 (d, 1H), 3.18-3. 38 (m, 6), 3. 38-3.7 (m, 7H), 4. 6-4. 8 (m, 1 H), 6.2-6. 4 (s, 1 H), 6.7-7. 0 (m, 1 H), 7.28-7. 44 (m, 1H), 7. 6-7.7 (s, 1H), 7.8-8. 0 (m, 1H), 8.1-8. 2 (m, 1H)。
【０４３２】
例181：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[ (3S)-2-オキソピロリジニル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化８２】
2005537247.tif 000084
【０４３３】
例78に記載されるようにして、（３S）-３−アミノ−２−ピロリヂノン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、標記生成物を得る。
LC-MS: 388 (M++1). 1H NMR (CDCl3)δ 1.9-2. 1 (m, 1), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.0-3. 2 (m, 4H), 3.35-3. 5 (m, 2H), 3.6-3. 8 (m, 4H), 4.2-4. 4 (m, 1 H), 4.7-5. 0 (s, 2H), 5.3-5. 4 (m, 1 H), 5.7-5. 85 (s, 1 H), 6 1-6 2 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7. 6 (m, 1 H), 7.7-7. 8 (d, 1 H)。
【０４３４】
例182：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンズアゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化８３】
2005537247.tif 000085
【０４３５】
（2S）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ二ル］−アミノ］−４−ヒドロキシ−ブタン酸フェニルメチルエステルの調製（Richard F. W. Jackson, Rebecca J. Moore, and Charles S. Dexter, Jason Elliott and Charles E Mowbray, J. Org. Chem., 63,7875-7884 (1998)）：
THF（80ml）及び水（20ml）中、NaBH4(1.4g, 37mモル)の混合物に、0℃でTHF中、（2S）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ二ル］−アミノ］−４−［（２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−ブタン酸フェニルメチルエステル（10g、24mモル）の溶液を添加した。15分後、反応混合物を、NH4Cl（飽和）により停止し、そしてEtOAcにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−EtOAc, ７：３〜６：４）処理により、無色の油状物をして生成物を得た。LC-MS：310（M+＋１）。
【０４３６】
【化８４】
2005537247.tif 000086
【０４３７】
（2S）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ二ル］−アミノ］−４−ヨード−ブタン酸フェニルメチルエステルの調製の調製：
無水CH2Cl2（40ml）中、PPh3（4.19g、16mモル）及びイミダゾール（1.09g、16モル）の混合物に、室温でヨウ素（4.07g、16モル）をゆっくりと添加した。5分後、CH2Cl2（20ml）中、（2S）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ二ル］−アミノ］−４−ヒドロキシ−ブタン酸フェニルメチルエステル（4.12g、13.3mモル）の溶液、0℃で添加した。室温で２時間後、反応混合物を、短いシリカゲルカラムを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−EtOAc、95：５〜９：１）により精製し、淡黄色の油状物（3.22g、58％）として生成物を得る。1H NMR (CDCI3) δ1. 43 (s, 9H), 2.20 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 4.35 (br. s, 1 H), 5.10 (br. s, 1 H), 5.20 (AB, 2H), 7. 30-7. 40 (m, 5H). LC-MS: 420 (M++1)。
【０４３８】
【化８５】
2005537247.tif 000087
【０４３９】
［（3S）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−1H−１−ベンズアゼピン−３−イル］−カルバミド酸−１，１−ジメチルエチルエステルの調製：
亜鉛ダスト（2.5g、37.08mモル）を含む、窒素パージされたフラスコに、無水DMF（3ml）及び１，２−ジブロモエタン（0.16ml、1.85mモル）を添加した。その反応混合物を60℃で30分間、加熱し、次に室温に冷却し、そしてトリメチルシリルクロリド（0.05ml、0.39mモル）により処理した。室温でさらに30分後、DMF（3ml）中、（2S）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ二ル］−アミノ］−４−ヨード−ブタン酸フェニルメチルエステル（2.62g、6.25mモル）の溶液を添加した。その反応混合物を、35℃に30分間、加熱した。次に室温に冷却した。この反応混合物に、Rd2(dba)3（110mg、0.12mモル）、(O−トリル)3P(144mg、0.47モル)及び２−ヨードアニリン（1.04g、4.74mモル）を連続的に添加した。室温での２日後、反応混合物をブラインにより停止し、EtOAcにより抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−EtOAc、９：１〜８：２〜7.5：2.5）により、生成物を淡黄色の固形物（260mg、15％）として得た。LC-MS: 277 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) δ1.40 (s, 9H), 2.00 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 4.30 (m, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 8.00 (br. s, 1H)。
【０４４０】
【化８６】
2005537247.tif 000088
【０４４１】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンズアゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる［（3S）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−1H−１−ベンズアゼピン−３−イル］−カルバミド酸−１，１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（３R）−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２H−１−ベンズアゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ2.02 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2. 98 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 4.52 (m, 1H), 4.96 (br. s, 2H), 5.69 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.17-7. 3 (m, 5H), 7.58 (br. s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.72 (d, 1H)。
【０４４２】
例183：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-2, 3, 4,5-テトラヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-1- ベンズアゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化８７】
2005537247.tif 000089
【０４４３】
［（３R）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−１−ベンズアゼピン−３−イル］−カルバミド酸−１，１−ジメチルエチルエステルの調製：
例146に記載されるようにして、［（３S）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−1H−１−ベンズアゼピン−３−イル］−カルバミド酸−１，１−ジメチルエチルエステル、LiHDMS及びMelを反応し、生成物を得た。
【０４４４】
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-2, 3, 4,5-テトラヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-1- ベンズアゼピン3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる［（３R）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−１−ベンズアゼピン−３−イル］−カルバミド酸−１，１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（３R）−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−メチル−２H−１−ベンズアゼピン−２−オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 479 (M++1). 1H NMR (CDCI3) :δ 1. 90-2. 00 (m, 1H), 2. 60-2. 74 (m, 2H), 2. 80-2. 90 (m, 1H), 3.10 (dd, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.62 (dd, 4H), 4. 40-4. 48 (br. s, 2H), 5.72 (d, 1H), 6. 13 (s, 1H), 7. 14-7. 26 (m, 4H), 7. 30 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (d, 1H)。
【０４４５】
例184：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S) -1,2, 3, 4-テトラヒドロ-2-オキソキノリニル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化８８】
2005537247.tif 000090
【０４４６】
［（３S）−１,２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキニリニル］−カルバミド酸−１，１−ジメチルエチルエステルの調製：
中間体を、例182における［（３S）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−1H−１−ベンズアゼピン−３−イル］−カルバミド酸−１，１−ジメチルエチルエステルについてと類似する態様で調製した。LC-MS: 263 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) :δ1. 40 (s, 9H), 2. 80-3. 00 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 6.80 (m, 1H) 6.90 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 10.20 (s, 1H)。
【０４４７】
４−(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-１,2, 3, 4-テトラヒドロ-2-オキソキニリニル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる（３R）−１,２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリニル］−カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（３R）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１H）−キノリノン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−ピペラジニルキノリンを、反応せしめ、生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.82 (t, 1H), 3. 1. 7 (m, 4H), 3.58 (dd, 1 H), 3.67 (m, 4H), 4.53 (m, 1H), 4.92 (br. s, 2H), 5.84 (br. s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.05 (t, 1 H), 7.2 (m, 2H), 7.61 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7. 83 (br. s, 1H)。
【０４４８】
例185：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-シクロヘプチル-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化８９】
2005537247.tif 000091
【０４４９】
例78に記載されるようにして、シクロヘプチルアミン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、淡黄色の固形物として標記生成物を得る。LC-MS: 402 (M+1). 1H NMR (CDCI3) δ 7.75 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.40 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 1.95 (m, 2H) 1.40-1. 65 (m, 10 H)。
【０４５０】
例186：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化９０】
2005537247.tif 000092
【０４５１】
例78に記載されるようにして、４−フルオロ−３−メトキシ−アニリン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、淡黄色の固形物として標記生成物を得る。LC-MS: 430 (M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (m, 2H), 7.82 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (d, 2H), 7. 20 (d, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。
【０４５２】
例187：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(2-メトキシ-3-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化９１】
2005537247.tif 000093
【０４５３】
例78に記載されるようにして、３−アミノ−２−メトキシピリジン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、淡黄色の固形物として標記生成物を得る。LC-MS: 413 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.20 (s, 1 H), 4.80 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。
【０４５４】
例188：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-(1, 2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化９２】
2005537247.tif 000094
【０４５５】
例78に記載されるようにして、３−アミノ−１−メチル−２−ピリドン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、標記生成物を得る。LC-MS: 413 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (m, 4H)。
【０４５６】
例189：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3R)-ヘキサヒドロ-2-チオキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化９３】
2005537247.tif 000095
【０４５７】
[ (3R)-ヘキサヒドロ-2-チオキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの調製：
［（3S）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステル（1g、4.24mモル）及びLawesson試薬（2.3g）を窒素下で１時間、還流下でトルエン（10ml）と共に混合した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で濃縮し、そして得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０４５８】
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3R)-ヘキサヒドロ-2-チオキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (3R)-ヘキサヒドロ-2-チオキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる（３R）−３−アミノヘキサヒドロ−２H−アゼピン−２−チオオン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、淡黄色の固形物として生成物を得た。LC-MS: 432 (M++1). 1H NMR (CDCI3) :δ 1.2-1. 65 (m, 2H), 1.8-2. 2 (m, 4H), 3.05-3. 3 (m, 4H), 3.35-3. 5 (m, 1 H), 3.56- 3.9 (m, 5H), 4.6-4. 8 (m, 1H), 4.8-5. 1 (s, 2H), 6.1 (s, 1H), 6.8-7. 0 (d, 1H), 7.14-7. 22 (m, 1 H), 7.6-7. 65 (d, 1 H), 7.7-7. 78 (d, 1 H), 8.56-8. 74 (m, 1 H)。
【０４５９】
例190：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (9S)-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H- [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3- a] アゼピン-9-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化９４】
2005537247.tif 000096
【０４６０】
［（9S）−６，７，８，９−テトラヒドロ−5H−［１，２，４］トリアゾ［４，３−a］アゼピン−９−イル］―カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステルの調製：
MeCN（6ml）中、［（3S）−ヘキサヒドロ−２−チオキソ−1H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステル及びホルムヒドラジン（60mg）の混合物に、Hg(OAc)2（318mg）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を、ブラインにより希釈し、EtOAcにより抽出し、そして乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た。
【０４６１】
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (9S)-6, 7,8, 9-テトラヒドロ-5H- [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3-α] アゼピン-9-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (９S)-６,７,８,９−テトラヒドロ-５H-［１,２,４］チアゾロ-［４,３−α］アゼピン-９-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(９Ｒ)-６,７,８,９−テトラヒドロ-５H-［１,２,４］チアゾロ-［４,３−α］アゼピン-９-アミン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 441 (M++1). 1H NMR (CD30D)δ 1.20 (m, 2H), 1. 50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 3.10 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7. 40 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8. 35 (s, 1 H)。
【０４６２】
例191：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (9S)-2, 5,6, 7,8, 9-ヘキサヒドロ-3-オキソ-3H- [1,2, 4] トリアゾロ [4, 3-α] アゼピン-9-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化９５】
2005537247.tif 000097
【０４６３】
[ (9S)-2, 5,6, 7,8, 9-ヘキサヒドロ-3-オキソ-3H- [1,2, 4] トリアゾロ [4, 3-α] アゼピン-9-イル]- カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの調製：
MeCN（5ml）中、［（3S）−ヘキサヒドロ−２−チオキソ−1H−アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステル（300ｍｇ、1.22ｍモル）及びメチルヒドラジノカルボキシレート（130mg、1.75mモル））の混合物に、Hg(OAc)2（510mg）を室温で添加し、そして反応混合物を室温で２時間、攪拌した。固形物を濾過し、そして濾液をMeCN（10ml）により希釈し、次にK2CO3を添加した。反応混合物をAcOEt（250ml）により希釈し、水（100ml×２）により洗浄し、そして乾燥した。真空下での濃縮により、生成物を得た。
【０４６４】
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (9S)-2, 5,6, 7,8, 9-ヘキサヒドロ-3-オキソ-3H- [1,2, 4] トリアゾロ [4, 3-α] アゼピン-9-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (９S)-２,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ-３−オキソ−３H-［１,２,４］トリアゾロ-［４,３−α］アゼピン-９-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(９Ｒ)- ２,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ-３H-［１,２,４］トリアゾロ-［４,３−α］アゼピン-３-オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 457 (M++1). 1H NMR (CD30D)δ 1.75 (m, 3H), 2.0 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 5H), 3.75 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.30 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.95 (d, 1H)。
【０４６５】
例192：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-１−アセチルヘキサヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化９６】
2005537247.tif 000098
【０４６６】
例78に記載されるようにして、（３R）−１−アセチルヘキサヒドロ−１H−アゼピン−３−アミン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、淡黄色の固形物として標記生成物を得る。LC-MS: 4４５ (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.85 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.60-1. 90 (m, 3H), 1.30-1. 40 (m, 2H)。
【０４６７】
例193：3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸, メチル エステルの調製：
【化９７】
2005537247.tif 000099
【０４６８】
例78に記載されるようにして、２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸−メチルエステル、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、淡黄色の固形物として標記生成物を得る。LC-MS: 446 (M++1). 1H NMR (CD3OD) δ 1. 20-1.40 (m, 4H), 1.90 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1 H), 3.30 (m, 4H), 3.70 (m, 8H), 6.35 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 790 (d, 1 H)。
【０４６９】
例194：3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸の調製：
【化９８】
2005537247.tif 000100
【０４７０】
THF（20ml）及び水（6ml）中、3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸、メチルエステル（150mg、0.33mモル）の溶液に、LiOH・水（28.0mg）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、攪拌し、そして次に、溶媒を真空下で蒸発した。得られる残渣をpH4に酸性化し、沈殿物を濾過により集め、そして乾燥し、標記生成物を得た。LC-MS : 432 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) δ1. 10 (m, 2H), 1. 25 (m, 2H), 1. 75 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 3.50 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7. 50 (s, 1H), 780 (d, 1H)。
【０４７１】
例195：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[3-(メチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化９９】
2005537247.tif 000101
【０４７２】
DMF（3ml）中、3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]- シクロヘキサンカルボン酸（30mg、0.069mモル）、HATU（100mg）、メチルアミン（THF中、1.0M、3ml）及びジイソプロピルエチルアミン（0.5ml）の混合物を、室温で３時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記生成物を得る。LC-MS: 445 (M++1).1H NMR (CD30D) δ1. 10-1.35 (m, 4H), 1.65-1. 90 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.60 (m, 5H), 5.80 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (d, 1H)。
【０４７３】
例196：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１００】
2005537247.tif 000102
【０４７４】
例78に記載されるようにして、（S）−３−アミノ−アゼパン−２−オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、淡黄色の固形物として標記生成物を得る。LC-MS: 417 (M++1). 1H NMR (CD3OD) δ 7.80 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (m, 1H)。
【０４７５】
例197：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０１】
2005537247.tif 000103
【０４７６】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３R)-ヘキサヒドロ-１−メチル−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノヘキサヒドロ-１−メチル−２H-アゼピン-２-オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、淡黄色の固形物として生成物を得た。LC-MS: 431 (M++1). 1H NMR (CD30D)δ  7.70 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 3. 68 (m, 5H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 3. 05 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.46 (m, 2H)。
【０４７７】
例198：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[ (3S)-1- (シクロプロピルメチル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０２】
2005537247.tif 000104
【０４７８】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)-１−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロ-２H-アゼピン-２-オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 471 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2. 05 (m, 1 H), 1.70-1. 90 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 0.90 (m, 1 H), 0.45 (m, 2H), 0.20 (m, 2H)。
【０４７９】
例199：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (フェニルメチル)-1H- アゼピン-3-yIJ-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０３】
2005537247.tif 000105
【０４８０】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)-ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノヘキサヒドロ-１−ベンジル−２H-アゼピン-２-オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 506 (M++1). 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6. 12 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3. 22 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.70- 2.00 (m, 3H), 1.50 (m, 1 H), 1.20 (m, 1 H)。
【０４８１】
例200：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-[(2, 6- ジメチルフェニル) メチル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０４】
2005537247.tif 000106
【０４８２】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)-１−［（２,６−ジメチルフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノ−１−［（２,６−ジメチルフェニル）メチル］ヘキサヒドロ-２H-アゼピン-２-オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 535 (M++1). 
【０４８３】
例201：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０５】
2005537247.tif 000107
【０４８４】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)-ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノヘキサヒドロ−１−（２−ピリジニルメチル）-２H-アゼピン-２-オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 508 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ8. 50 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 6.20 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3. 40 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.60-1. 90 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。
【０４８５】
例202：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０６】
2005537247.tif 000108
【０４８６】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)-ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノヘキサヒドロ−１−（３−ピリジニルメチル）-２H-アゼピン-２-オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 508 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ8.50 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 4. 80 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.65-1. 90 (m, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。
【０４８７】
例203：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(4-ピリジニルメチル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０７】
2005537247.tif 000109
【０４８８】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)-ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノヘキサヒドロ−１−（４−ピリジニルメチル）-２H-アゼピン-２-オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 508 (M++1). 
【０４８９】
例204：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-1- (2-ヒドロキシ-3- フェノキシプロピル) -2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０８】
2005537247.tif 000110
【０４９０】
[ (３S)-ヘキサヒドロ−１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの調製：
-78℃でのTHF中、[ (３S)-ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステル（500mg）の溶液に、LiHMDS（4.4ml、THF中、1.0M）を添加した。添加の後、反応混合物を、室温に暖めた。室温での30分後、反応混合物を、−78℃に再冷却し、次に、２−（フェノキシメチル）−オキシラン（0.6ml）を導入した。反応を室温でさらに１時間、維持し、そして塩化アンモニウム（飽和、20ml）により停止した。反応混合物をEtOAcにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により、粗生成物を得、これを、さらなる精製を伴わないで、次の段階に直接的に使用した。
類似する態様で、[ (３S)-ヘキサヒドロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルを調製した。
【０４９１】
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-1- (2-ヒドロキシ-3- フェノキシプロピル) -2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)-ヘキサヒドロ−１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノヘキサヒドロ−１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）-２H-アゼピン-２-オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、淡黄色の固形物として生成物を得た。LC-MS: 566 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ1. 4-1.65 (m, 2H), 1.7-2. 24 (m, 4H), 3.05-3. 2 (m, 4H), 3.34-3. 5 (m, 2H), 3.56- 3. 74 (m, 6H), 3. 75-4. 04 (m, 3H), 4.13-4. 28 (m, 1H), 4.6-4. 75 (m, 1H), 4.8-5. 0 (s, 2H), 6.1-6. 25 (m, 2H), 6.88-6. 94 (m, 2H), 6. 95-7. 05 (m, 1H), 7.14-7. 2 (m, 1H), 7. 26-7. 33 (m, 2H), 7. 6-7. 63 (d, 1 H), 7.7-7. 75 (d, 1H), 8.56-8. 74 (m, 1 H)。
【０４９２】
例205：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-1- (2-ヒドロキシプロピル) -2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１０９】
2005537247.tif 000111
【０４９３】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)-ヘキサヒドロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノヘキサヒドロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）-２H-アゼピン-２-オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、淡黄色の固形物として生成物を得た。LC-MS: 474 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ0.75-1. 0 (m, 1H), 1.18-1. 3 (m, 3H), 1.3-1. 6 (m, 2H), 1.7-2. 4 (m, 4H), 3.05-3. 2 (m, 4H), 3. 2-3. 36 (m, 3H), 3. 6-3. 8 (m, 4H), 3.9-4. 1 (m, 1 H), 4.45-4. 7 (m, 1H), 4.96-5. 1 (s, 2H), 6.1-6. 3 (m, 3H), 7. 1-7. 2 (m, 1 H), 7.6 (m, 1H), 7.7-7. 8 (m, 1 H)。
【０４９４】
例206：(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン, 1-酢酸, メチル エステルの調製：
【化１１０】
2005537247.tif 000112
【０４９５】
例78に記載されるようにして、TFAによる(3S)-[[（ １,１-ジメチルエトキシ）カルボニル)アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン− 1-酢酸, メチル エステルの保護解除により得られる(３Ｒ)-３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン−１−酢酸、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピルエチルアミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、淡黄色の固形物として生成物を得た。LC-MS: 489 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ7. 70 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6. 15 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 4 H), 2.10 (m, 1 H), 1.80-2. 05 (m, 3H), 1.60 (m, 2H)。
【０４９６】
例207：(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン−1-酢酸の調製：
【化１１１】
2005537247.tif 000113
【０４９７】
THF（3.0ml）中、(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン−1-酢酸、メチルエステル（300mg、0.613mモル）の攪拌混合物に、室温で２Nの水酸化ナトリウム溶液（3ml）を添加した。30分後、THFを真空下で蒸発し、そして得られる残渣をｐH４−５に酸性化した。反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮により、標記生成物〔15mg〕を得た。LC-MS : 475 (M++1). 1H NMR (CD30D) δ7. 82 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6. 25 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4. 10 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.30 (m, 5H), 1.60-1. 96 (m, 6H)。
【０４９８】
例208：(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N- (フェニルメチル)-1 H-アゼピン-1-アセトアミドの調製：
【化１１２】
2005537247.tif 000114
【０４９９】
DMF（3ml）中、(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-１H-アゼピン-1-酢酸（50.0mg、0.1mモル）、ベンジルアミン（0.2ml）、HATU（50mg）及びジイソプロピルエチルアミン（0.3ml）の混合物を、室温で２時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により、標記生成物を得る。LC-MS: 564 (M++1).1H NMR (CD30D) δ7.82 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.25 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０５００】
例209：(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N- メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-アセトアミドの調製：
【化１１３】
2005537247.tif 000115
【０５０１】
例208に記載されるようにして、(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-酢酸、メチルアミン、HATU及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、生成物を得た。LC-MS 488 (M++1). 1H NMR (CD30D)δ 7.86 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7. 30 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 5H), 3.30 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1. 80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０５０２】
例210：(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-N-(4-ピリジニル)-1 H-アゼピン-1-アセトアミドの調製：
【化１１４】
2005537247.tif 000116
【０５０３】
例208に記載されるようにして、(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-酢酸、４−アミノピリジン、HATU及びジイソプロピルエチルアミンを反応せしめ、生成物を得た。LC-MS： 551 (M++1). 1H NMR (CD30D)δ 1. 60-1.80 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.30 (m, 1 H), 3.60 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.60 (d, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7. 75 (d, 2H), 8.30 (m, 2H)。
【０５０４】
例211：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3R)-1-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１１５】
2005537247.tif 000117
【０５０５】
[(3S)-1-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの調製（Tetrahedron Lett., 1998,39, 2933-2936に従って）：
CH2Cl2（5ml）中、[(3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステル（400mg）、４−フルオロフェニル硼酸（200mg）、Et3N(0.3ml)及びCul（150mg）の混合物を、室温で4日間、反応せしめた。その反応混合物をブラインにより希釈し、EtOAcにより抽出し、そして乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー処理により、生成物（180mg）を得た。
【０５０６】
4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3R)-1-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３S)-３−アミノ−1-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−２H-アゼピン-２-オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、淡黄色の固形物として生成物を得た。LC-MS: 511 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ1.62 (m, 2H), 1.83-2. 31 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 3.62 (m 4H), 3.95 (dd, 1H), 4. 81 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (d, 1H)。
【０５０７】
例212：4- [7-クロロ-2- (メチルアミノ)-4-キノリニル]-N [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１１６】
2005537247.tif 000118
【０５０８】
例78に記載されるようにして、（S）−３−アミノヘキシルヒドロ−２H−アゼピン−２−オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、淡黄色の固形物として標記生成物を得る。LC-MS: 431 (M++1). 1H NMR(CDC13) : δ 1. 34-1. 60 (m, 2H), 1. 80-1. 92 (m, 2H), 1. 98-2. 08 (m, 1H), 2. 10-2. 18 (m, 1H), 3.06 (d, 3H), 3.12 (br. s, 4H), 3. 20-3. 38 (m, 2H), 3. 67 (br. s, 4H), 4.52 (br. dd, 1H), 5. 98~6. 06 (m, 2H), 6.12 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.67 (d, 1 H), 7. 70 (d, 1H)。
【０５０９】
例213：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-フェノキシアセチル)-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１１７】
2005537247.tif 000119
【０５１０】
[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (フェノキシアセチル)-1 H- アゼピン-3-イル]−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの調製（A. D. Borthwick, など. J. Med. Chem., 2000,43, 4452- 4464）：
-78℃でのTHF（10ml）中、[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステル（500mg、2.2mモル）の攪拌溶液に、LiHDMS（3ml、3mモル、THF中、1.0M）を添加した。添加の後、ドライアイス槽を除去し、そして反応を室温で約30分間、攪拌した。反応を-78℃に再冷却し、そしてフェノキシアセチルクロリド（0.91ml、6.58mモル）を添加した。
【０５１１】
反応を２時間にわたって室温に暖め、そして塩化アンモニウム（飽和、10ml）により停止した。反応混合物を、EtOAc（３×30ml）により抽出し、ブライン（15ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc、５：１）処理により、標記生成物を得る。1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.77-1. 98 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 3.21 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 5.2 (m, 1H), 5.61 (m, 1 H), 6.9 (m, 3H), 7.28 (m, 2H)。
【０５１２】
【化１１８】
2005537247.tif 000120
【０５１３】
次の中間体を、類似する態様で調製した：
[(3S)-1-アセチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[ (3S)-1- (シクロプロピルカルボニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
[(3S)-1-ベンゾイルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1- ジメチルエチルエステル；
[ (3S)-1- (エチルスルホニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1,1- ジメチルエチルエステル；
[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (フェニルスルホニル)-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1,1- ジメチルエチルエステル；
[ (3S)-1- (シクロヘキシルカルボニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル]-1H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(フェニルアセチル)-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1- ジメチルエチルエステル；
[(3R)-1-ホルミルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル-3-カルバミド酸-1, 1-ジメチルエチルエステル；
[ (3R)-1- (2, 2-ジメチル-1-オキソプロピル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸-1, 1-ジメチルエチルエステル；
【０５１４】
[ (3R)-ヘキサヒドロ-1- (メチルスルホニル)-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸-1,1ジメチルエチルエステル；
（3R)-3- [ [ (1, 1-ジメチルエトキシ) カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1カルボン酸, メチルエステル；
(3R)-3- [[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1- カルボン酸-エチル エステル；
(3R)-3- [[(1, 1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1- カルボン酸, 2,2, 2-トリフルオロエチル エステル；
(3S)-3- [ [ (1, 1-ジメチルエトキシ) カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-1 H-アゼピン-1- カルボン酸 2-オキソ-, 2-プロペニル エステル；
(3R)-3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸, フェニル エステル；
(3R)-3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸-4-フルオロフェニル エステル；
(3S)-3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1- カルボン酸, フェニルメチルエステル；
[ (3S)-1-シアノヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸-1, 1-ジメチルエチルエステル。
【０５１５】
4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-フェノキシアセチル)-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
CH2Cl2（2ml）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、2ml）中、３−アミノヘキサヒドロ−１−（フェノキシアセチル）−2H−アゼピン−２−オン（約0.43mモル）［TFAによる[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-１−（フェノキシアセチル）−1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸-1, 1-ジメチルエチルエステルの保護解除により得られた］の混合物に、0℃でトリホスゲン（42mg、0.14mモル）を添加した。15分後、その混合物を、水により希釈し、そして最初のCH2Cl2により抽出し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、これを次の段階に直接的に使用した。
【０５１６】
この溶液に、７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンの温DMSO溶液（3ml）、続いてPr2NEt（0.1ml、0.57mモル）を添加した。室温での1.5時間後、その混合物を氷水に注いだ。反応混合物をEtOAcにより抽出し、ブラインにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、続く分離用TlC（CH2Cl2−メタノール−Et3N、９：１：１％）処理により、標記生成物を、淡黄色の固形物として得た。LC-MS : 551 (M++1). 1H NMR (CDC13) : δ 1. 32-2. 24 (m, 6H), 3. 14-3. 30 (m, 5H), 3.70 (m, 4H), 4. 76−4.86 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 5. 16 (s, 2H), 5.78 (br. d, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7. 26-7. 32 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1H)。
【０５１７】
例214：4- (7-クロロ-4-キノリニル)- N-[ (3S)- 1-アセチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１１９】
2005537247.tif 000121
【０５１８】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-アセチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-１−アセチル−３−アミノヘキサヒドロ−２H-アゼピン-２-オン、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 511 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ8. 68 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7. 40 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.18 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。
【０５１９】
例215：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)- １-アセチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２０】
2005537247.tif 000122
【０５２０】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-アセチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-１−アセチル−３−アミノヘキサヒドロ−２H-アゼピン-２-オン、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 459 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ7. 65 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。
【０５２１】
例216：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)- 1- (シクロプロピルカルボニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２１】
2005537247.tif 000123
【０５２２】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-（シクロプロピルカルボニル）アセチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−１−（シクロプロピルカルボニル）ヘキサヒドロ−２H-アゼピン-２-オン、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 485 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ7.65 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.12 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 5H), 2.70 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.70-1. 90 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (m, 2H)。
【０５２３】
例217：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)- 1-ベンゾイルヘキサヒドロ-2-オキソ--1 H-アゼピン-3-イル]- 1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２２】
2005537247.tif 000124
【０５２４】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-ベンゾイルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−１−ベンゾイルヘキサヒドロ−２H-アゼピン-２-オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 521 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.75 (d, 1H), 4. 85 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.70 (m, 2H)。
【０５２５】
例218：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)- 1- (エチルスルホニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２３】
2005537247.tif 000125
【０５２６】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-ベンゾイルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−１−ベンゾイルヘキサヒドロ−２H-アゼピン-２-オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 509 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ7.75 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7. 20 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.80 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.45- 3.60 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2. 18 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.35 (t, 3H)。
【０５２７】
例219：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２４】
2005537247.tif 000126
【０５２８】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−１−（フェニルスルホニル）-２H-アゼピン-２-オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 557 (M++1). 
【０５２９】
例220：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)- 1-(シクロヘキシルカルボニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２５】
2005537247.tif 000127
【０５３０】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-（シクロヘキシルカルボニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−1-（シクロヘキシルカルボニル）ヘキサヒドロ−２H-アゼピン-２-オン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 527 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ7.75 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (d, 1 H), 6.15 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.90 (m, 3H), 4.65 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.12 (m, 3H), 2. 20 (m, 1H), 1.60-1. 95 (m, 10H), 1.20-1. 40 (m, 6H)。
【０５３１】
例221：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- [[(フェニルスルホニル) アミノ] カルボニル]-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２６】
2005537247.tif 000128
【０５３２】
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られるN-［［(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１−イル］カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 600 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ8.10 (m, 2H), 7. 80 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.60-3. 80 (m, 5H), 3.30 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1. 80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０５３３】
例222：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (2-フェニルアセチル)-1 H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２７】
2005537247.tif 000129
【０５３４】
例213について記載されるようにして、[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (フェニルアセチル)-1 H- アゼピン-3-イル]-カルバミド酸、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 535 (M++1)。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ1. 20-1. 50 (m, 2H), 1. 80-2. 20 (m, 4H), 3. 10-3. 20 (m, 5H), 3. 60-3. 70 (m, 4H), 4.28 (AB, 2H), 4.75 (dd, 1H), 4. 80-4. 95 (m, 3H), 5.85 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7. 22-7. 36 (m, 5H), 7.62 (d, 1 H), 7.72 (d, 1H)。
【０５３５】
4- 4- [ [4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル]-1-ピペラジニル]-7-クロロ- 2-キノリンアミン：
【化１２８】
2005537247.tif 000130
【０５３６】
標記化合物を、例222における生成物として得た。LC-MS: 551 (M++１)。 1H NMR (DMSO-d6-TFA) :δ2.95 (br. s, 8H), 3.13 (br. s, 8H), 5.98 (s, 2H), 7.06 (dd, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.92 (br. s, 4H)。
【０５３７】
例223：4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N- [ (3S)- 1-ホルミルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１２９】
2005537247.tif 000131
【０５３８】
例213について記載されるようにして、[ (3R)-１−ホルミルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]-カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 445 (M++1)。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ1. 30 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1. 80-2. 30 (m, 4H), 3.09 (dd, 1H), 3.14 (m, 4H), 3. 68 (m, 4H), 4.62 (br. dd, 1H), 4.82 (ddd, 1H), 4.90 (br. s, 2H), 5.84 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 9.47 (s, 1 H)。
【０５３９】
例224：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)- 1-(2,2-ジメチル-1- オキソプロピル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン−３−イル］−１− ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１３０】
2005537247.tif 000132
【０５４０】
例213について記載されるようにして、[ (3R)-１−（2,2-ジメチル-1- オキソプロピル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]-カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 501 (M++1)。 1H NMR (CDCl3) : δ1.30 (s, 9H), 1. 50#1. 70 (m, 1H), 1. 80-2. 08 (m, 3H), 2. 10-2. 20 (m, 1H), 3. 05-3. 20 (m, 4H), 3.45 (dd, 1H), 3. 60-3. 74 (m, 4H), 3.80 (br.dd, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.94 (br. s, 2H), 5.96 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H)。
【０５４１】
4-[7-クロロ-2-[[[(3R)-1-(2,2-ジメチル1-オキソプロピル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3- イル]アミノ]カルボニル]アミノ]-4-キノリニル]-N-[(3S)-1-(2,2-ジメチル-1-オキソプロピル) ヘキサヒドロ- 2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミド：
【化１３１】
2005537247.tif 000133
【０５４２】
標記化合物を、例224における生成物として得た。LC-MS: 739 (M++１)。 1H NMR (DMSO-d6-TFA) :δ1. 10-2. 35 (m, 30H), 3. 10-3. 90 (m, 12H), 4.65 (m, 1H), 4.70 (m, 1 H), 5.95 (d, 1 H), 6.30 (s, 1H), 7.30 (dd, 1 H), 7.60 (br. s, 1H), 7. 80 (d, 1H), 7.95 (s, 1H)。
【０５４３】
例225：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-(メチルスルホニル)-2-オキソ-1H- アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１３２】
2005537247.tif 000134
【０５４４】
例213について記載されるようにして、[ (3R)-ヘキサヒドロ-１−（メチルスルホニル）−2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]-カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 495 (M++1)。 1H NMR (CDCl3) : δ1.52 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1. 95-2. 05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3. 48 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.17 (br. s, 2H), 5.95 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.69 (d, 1H)。
【０５４５】
例226：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸, メチル エステルの調製：
【化１３３】
2005537247.tif 000135
【０５４６】
例213について記載されるようにして、(3R)-３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-１-カルバミド酸−メチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 475 (M++1)。 1H NMR (CDCl3) : δ1. 45-2. 05 (m, 5H), 2.15 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 3.42 (dd, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4. 75#4. 85 (m, 3H), 5. 95 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 1H)。
【０５４７】
例227：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸-エチル エステルの調製：
【化１３４】
2005537247.tif 000136
【０５４８】
例213について記載されるようにして、(3R)-３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-１-カルバミド酸、エチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 489 (M++1)。 1H NMR (CDCl3) : δ1.37 (t, 3H), 1. 44#2.02 (m, 5H), 2. 12−2.20 (m, 1H),3.13 (m, 4H), 3.41 (dd, 1H), 3. 67 (m, 4H), 4.35 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4. 74-4. 86 (m,3H), 6.00 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1H)。
【０５４９】
例228：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸, 2, 2, 2-トリフルオロエチル エステルの調製：
【化１３５】
2005537247.tif 000137
【０５５０】
例213について記載されるようにして、(3R)-３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-１-カルバミド酸、２,２,２−トリフルオロエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、白色の固形物として得た。LC-MS: 543 (M++1)。 1H NMR (DMSO+TFA): δ1. 32−1. 45 (m, 1 H), 1. 56-1. 90 (m, 5H), 3.26 (m, 4H), 3. 54-3. 66 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 4.68 (br. d, 1H), 4.83 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.42 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H)。
【０５５１】
例229：(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸, 2-プロペニル エステルの調製：
【化１３６】
2005537247.tif 000138
【０５５２】
例213について記載されるようにして、(3S)-３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサヒドロ-1 H- アゼピン-１-カルバミド酸２−オキソ,２−プロピニルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、白色の固形物として得た。LC-MS: 501 (M++1)。1H NMR (CDCl3): δ7. 70 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.0 (s, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.30 (m, 2H), 4. 80 (m, 5H), 4.40 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3. 40 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2. 10 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)。
【０５５３】
例230：(3S)-3- [［ [4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H-アゼピン-1-カルボン酸 フェニル エステルの調製：
【化１３７】
2005537247.tif 000139
【０５５４】
例213について記載されるようにして、(3R)-３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサヒドロ-２−オキソ−1 H- アゼピン-１-カルバミド酸、フェニルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 537 (M++1)。1H NMR (CDCl3): δ1. 56-2. 08 (m, 5H), 2. 16-2. 24 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.54 (dd, 1H), 3.68 (m, 4H), 4.54 (br. dd, 1H), 4.84 (br. s, 2H), 4.90 (ddd, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 7. 16-7. 22 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (d, 1H)。
【０５５５】
例231：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボン酸-4-フルオロフェニル エステルの調製：
【化１３８】
2005537247.tif 000140
【０５５６】
例213について記載されるようにして、(3R)-３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサヒドロ-２−オキソ−1 H- アゼピン-１-カルバミド酸−４−フルオロフェニルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 555 (M++1)。1H NMR (CDCl3): δ1. 54-2. 10 (m, 5H), 2. 16#2. 24 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.54 (dd, 1H), 3.68 (m, 4H), 4.52 (dd, 1H), 4.84 (br. s, 2H), 4.90 (ddd, 1H), 5. 94 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.06#7. 13 (m, 2H), 7. 13-7. 20 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (d, 1H)。
【０５５７】
例232：(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H- アゼピン-1-カルボン酸, フェニルメチル エステルの調製：
【化１３９】
2005537247.tif 000141
【０５５８】
例78に記載されるようにして、TFAによる(3S)-３−［[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H- アゼピン-1-カルボン酸, フェニルメチル エステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−２-オキソ、フェニルメチルエステル−１H-アゼピン-１-カルボン酸、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を、白色固形物として得た。LC-MS: 551 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ1.50 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 2.13 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 4.85 (m, 3H), 5. 30 (s, 2H), 6.00 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, 1 H)。
【０５５９】
例233：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-シアノヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-1- ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１４０】
2005537247.tif 000142
【０５６０】
例78に記載されるようにして、TFAによる［［(3S)-１−シアノヘキサヒドロ−２−オキソ-1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸−１,１−ジメチルエチル エステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−１−シアノヘキサヒドロ−２H-アゼピン-２-オン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を、白色固形物として得た。LC-MS: 551 (M++1). 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.6 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 3.23 (br. s, 4H), 3.61 (br. s, 4H), 3.77 (m, 1 H), 3.95 (dd, 1 H), 4.58 (t, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 8.41 (br., s, 1 H)。
【０５６１】
例234：(3S)-3- [ [［4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ]-N- シクロヘキシルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１４１】
2005537247.tif 000143
【０５６２】
[(3S)-１−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]−カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステルの調製（A. D. Borthwick, など. J. Med. Chem., 2000,43, 4452- 4464）：
-78℃でのTHF（10ml）中、[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]−カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステル（500mg、2.2mモル）の攪拌溶液に、LiHDMS（4.4ml、4.4mモル、THF中、1.0M）を添加した。添加の後、ドライアイス槽を除去し、そして反応を室温で約30分間、攪拌した。
【０５６３】
反応を-78℃に再冷却し、そしてシクロヘキシルイソシアネート（554mg、4.4mモル）を添加した。反応を２時間にわたって室温に暖め、そして塩化アンモニウム（飽和、10ml）により停止した。反応混合物を、EtOAc（３×30ml）により抽出し、ブライン（15ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc、５：１）処理により、標記生成物を得る。1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.4 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.5-1. 7 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.28 (dq, 1H), 3.46 (br. s, 1H), 4.41 (br. s, 1H), 4. 51 (tt, 1H)。
【０５６４】
類似する態様で次の中間体を調製した：
[(3R)-1-(アミノカルボニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1,1- ジメチルエチル エステル；
[(3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[[(2, 2, 2-トリフルオロエチル) アミノ]カルボニル]-1H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[ (3R)-1- [ (シクロプロピルアミノ) カルボニル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸-1, 1-ジメチルエチル エステル；
[(3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[(プロピルアミノ) カルボニル]-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- (1-ピロリジニルカルボニル)-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-1-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸-1, 1-ジメチルエチル エステル。1H NMR (CDCI3). δ1. 36 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.5-1. 7 (m, 5H), 1.87 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 5.17 (m, 1H).
【０５６５】
[(3S)-1-[(シクロブチルアミノ)カルボニル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸-1, 1-ジメチルエチル エステル。1H NMR (CDCI3) δ1.4 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.5-1. 98 (m, 6 H), 2.1 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4. 64 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.61 (br. s, 1H), 9.25 (br. s, 1H).
[ (3S)-1-[[(4-フルオロフェニル) アミノ] カルボニル]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-1-[(エチルアミノ) カルボニル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[[(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル]-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-1-[(ブチルアミノ)カルボニル]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
【０５６６】
[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[[(2-メチルプロピル) アミノ] カルボニル]-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[ (3S)-1- [［ (1, 1 ジメチルエチル) アミノ] カルボニル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-1-[(ジメチルアミノ) カルボニル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-カルバミド酸-1, 1-ジメチルエチルエステル； 
(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[[l4-(トリフルオロメチル) フェニル] アミノ] カルボニル]-1 H-アゼピン- 3-イル]-カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル；
[(3S)-1-[[(3-フルオロフェニル) アミノ] カルボニル] ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[[(4-メチルフェニル)アミノ]カルボニル]-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]カルバミド酸 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
【０５６７】
[(3S)-1-[[(2-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-1-[[(2,6-ジエチルフェニル)アミノ]カルボニル]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[ (3S)-ヘキサヒドロ-1- [ (メチルアミノ) カルボノチオイル]-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-1-[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]- カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[[(1-メチルエチル)アミノ]カルボノチオイル]-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル； 
[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1- [ (2-プロペニルアミノ) カルボノチオイル]-1H-アゼピン-3-イルj- カルバミド酸, 1, 1-ジメチルエチルエステル。
【０５６８】
(3S)-3- [ [［4- (2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ]-N- シクロヘキシルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製
例78に記載されるようにして、TFAによる[ (３S)- 1-［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-３-イル]-カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−シクロヘキシルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン-１-カルボキサミド、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、白色固形物として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) : δ 1. 2 (m, 4H), 1. 5 (m, 1H), 1 6-1 8 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 3.4 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.43 (m, 1H), 7. 11 (d, 1 H), 7. 37 (s, 1H), 7.73 (d, 1 H)。
【０５６９】
例235：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１４２】
2005537247.tif 000144
【０５７０】
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
例213について記載されるようにして、[ (3S)-１−（アミノカルボニル）ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H- アゼピン-3-イル]-カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、白色の固形物として得た。LC-MS: 460 (M++1)。 1H NMR (DMSO-d6+TFA) :δ 1.16−1. 30 (m, 1H), 1. 54-1. 88 (m, 5H), 3.26 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.56 (ddd, 1 H), 4.70 (br. dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 7. 38-7. 46 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8. 20-8. 50 (m, 3H)。
【０５７１】
(2S)-2-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-6- [[[(トリクロロアセチル) アミノ] カルボニル] アミノ] -ヘキサン酸, メチル エステル：
【化１４３】
2005537247.tif 000145
【０５７２】
標記化合物を、例222における生成物として得た。LC-MS: 636 (M++１)。 1H NMR (CDCl3) :δ1. 38-1. 98 (m, 6H), 3.14 (m, 4H), 3.37 (dd, 2H), 3.68 (m, 4H), 3. 78 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.98 (br. s, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.26 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.72 (d, 1H), 7.84 (m, 1H)。
【０５７３】
例236：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１４４】
2005537247.tif 000146
【０５７４】
例213について記載されるようにして、[ (3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 - ［［（２,２、２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−１H-アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミン３−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、白色の固形物として得た。LC-MS: 542 (M++1)。 1H NMR (CDCl3) :δ  1.44 (m, 1H), 1. 64 (m, 1H), 1. 82-2. 02 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 3.31 (dd, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 4.84 (dd, 1 H), 4. 88#5. 00 (m, 3H), 5.80 (d, 1 H), 6.03 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.54 (t, 1H)。
【０５７５】
例237：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]−N−シクロプロピルヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１４５】
2005537247.tif 000147
【０５７６】
例213について記載されるようにして、[ (3S)-1−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン−３−イル］−カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、白色の固形物として得た。LC-MS: 500 (M++1)。 1H NMR (CDCl3) :δ 8 0. 50-0. 62 (m, 2H),0. 72-0. 84 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1. 60 (m, 1H), 1. 82-2. 02 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.76 (ddd, 1H), 3.12 (br. dd, 4H), 3.24 (br. dd, 1H), 3.66 (m, 4H), 4. 82-4. 94 (m, 2H), 5.02 (br. s, 2H), 5. 86 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7. 72 (d, 1H), 9.10 (d,1H)。
【０５７７】
例238：(3S)-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-2- オキソ-N-プロピル-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１４６】
2005537247.tif 000148
【０５７８】
例213について記載されるようにして、[ (3R)-ヘキサヒドロ-2-オキソ−１−［（プロピルアミノ）カルボニル］-1 H-アゼピン−３−イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、白色の固形物として得た。LC-MS: 502 (M++1)。 1H NMR (CD30D) δ 0.95 (t, 3H), 1.55 (m, 4H), 1.90 (m, 3H), 2.10 (d, 1H), 3. 10 (m, 4H), 3.25 (m, 3H), 3.65 (m, 4H), 4.80-4. 95 (m, 4H), 5.86 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 9.00 (m, 1H)。
【０５７９】
例239：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-(1-ピロリジニルカルボニル)- 1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１４７】
2005537247.tif 000149
【０５８０】
例78に記載されるようにして、TFAによる(3S)-ヘキサヒドロ-2- オキソ-１−（１−ピロリジニルカルボニル）−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸, １,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−１-（１−ピロリジニルカルボニル）−２H-アゼピン-２-オン、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 514 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7. 18 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.50 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 1. 80-2.20 (m, 7H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 1H)。
【０５８１】
例240：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N- シクロペンチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１４８】
2005537247.tif 000150
【０５８２】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-1−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−シクロペンチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、白色固形物として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) : δ 1. 38 (m, 2H), 1.63 (m, 5H), 2.06 (m, 2H), 3. 15 (m, 4), 3.6 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.78 (br. s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H)。
【０５８３】
例241：（3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N- シクロブチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１４９】
2005537247.tif 000151
【０５８４】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-1−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−シクロブチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.24 (br. s, 1H), 1.5-1. 9 (m, 7H), 2.2 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 6.14 (s, 1H, 6.42 (br. s, 1H), 6.8 (d, 1H), 7. 1 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 9.3 (d, 1H)。
【０５８５】
例242：(3R)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(4- フルオロフェニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５０】
2005537247.tif 000152
【０５８６】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-1−［［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 554 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ 1.4-2. 25 (m, 6H), 3. 25-3. 45 (m, 4H), 3.7-3. 9 (m, 4H), 4.85-5. 1 (m, 2H), 5.85-6. 0 (s, 1H), 6. 1-6.2 (m, 1H), 7.0-7. 08 (m, 2H), 7.32-7. 38 (m, 1H), 7.44-7. 5 (m, 2H), 7.68-7. 76 (m, 2H), 11.2 (s, 1 H)。
【０５８７】
例243：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N- エチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５１】
2005537247.tif 000153
【０５８８】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-1−［（エチルアミノ）カルボニル］ヘキサヒドロ-2- オキソ-1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−エチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 554 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ 1.2 (t, 3H), 1.3-1. 7 (m, 2H), 1.7-2. 2 (m, 4H), 3.15-3. 45 (m, 7H), 3.6-3. 8 (m, 4H), 4. 8-5. 0 (m, 2H), 5. 8-6. 0 (m, 1 H), 6.0-6. 2 (s, 1 H), 7.34-7. 4 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 8.9-9. 0 (m, 1 H)。
【０５８９】
例244：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N-フェニル-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５２】
2005537247.tif 000154
【０５９０】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-ヘキサヒドロ-2- オキソ-１−［（フェニルアミノ）カルボニル］−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−N−フェニル−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 535 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ 1. 3-1.8 (m, 2H), 1.8-2. 3 (m, 4H), 3.1-3. 25 (m, 4H), 3. 26-3.34 (m, 1H), 3.6-3. 8 (m, 4H), 4.76-4. 86 (s, 2H), 4.88-5. 06 (m, 2H), 5. 8-6.1 (m, 1H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.09-7. 15 (m, 1H), 7.16-7. 2 (m, 1H), 7.3-7. 37 (m, 2H), 7.5-7. 55 (m, 1H), 7.62-7. 64 (d, 1 H), 7.72-7. 76 (d, 1 H), 11.2- 11.4 (s, 1H)。
【０５９１】
例245：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N- (1-メチルエチル)-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５３】
2005537247.tif 000155
【０５９２】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-ヘキサヒドロ-１−［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−N−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 501 (M++1). 1H NMR (CDCI3)δ1. 2 (m, 6H), 1.3-1. 5 (m, 1H), 1.5-1. 7 (m, 1H), 1. 8-2.2 (m, 4H), 3.1-3. 3 (m, 5H), 3.6-3. 8 (m, 4H), 3.9- 4.1 (m, 1H), 4.78-5. 0 (m, 4H), 5. 8-5.9 (m, 1H), 6. 1-6. 2 (s, 1H), 7.1-7. 2 (m, 1H), 7.6- 7.64 (d, 1 H), 7.7-7. 76 (m, 1 H), 8.9-8. 96 (d, 1 H)。
【０５９３】
例246：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N- ブチルヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５４】
2005537247.tif 000156
【０５９４】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-１−［（ブチルアミノ）カルボニル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−ブチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。1H NMR (CDCI3)δ0.9-1. 0 (t, 3H), 1.3-2. 4 (m, 10H), 3.1-3. 2 (m, 4H), 3. 2-3.4 (m, 3 H), 3.6-3. 76 (m, 4H), 4.78-5. 0 (m, 4H), 5.8-5. 9 (m, 1H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.14-7. 2 (m, 1H), 7.6-7. 64 (d, 1H), 7.7-7. 8 (d, 1H), 8. 98-9. 06 (m, 1H)。
【０５９５】
例247：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N- (2-メチルプロピル)-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５５】
2005537247.tif 000157
【０５９６】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-ヘキサヒドロ−１−［［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−N−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 515 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ0.9-1. 1 (d, 6H), 1.3-2. 3 (m, 7H), 3.1-3. 3 (m, 3H), 3.3-3. 4 (m, 4 H), 3.64-3. 8 (m, 4H), 4.78-5. 0 (m, 2H), 5.76-5. 84 (m, 1 H), 6. 1-6.2 (s, 1 H), 7.3-7. 4 (m, 1 H), 7.66-7. 74 (d, 1 H), 7. 75-7. 8 (d, 1H), 9.04-9. 14 (m, 1H)。
【０５９７】
例248：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(1, 1- ジメチルエチル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５６】
2005537247.tif 000158
【０５９８】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-１−［［（１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−（１,１−ジメチルエチル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 515 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1.3-1. 5 (s, 9H), 1.5-2. 3 (m, 6H), 3.1-3. 29 (m, 5 H), 3.6-3. 75 (m, 4H), 4.76-5. 0 (m, 4H), 5.8-6. 0 (m, 1H), 6. 1-6. 2 (s, 1 H), 7.15-7. 2 (m, 1H), 7.6-7. 64 (d, 1H), 7.70-7. 75 (d, 1H), 9.0-9. 2 (s, 1H)。
【０５９９】
例249：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ- N, N-ジメチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５７】
2005537247.tif 000159
【０６００】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−N,N−ジメチル−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 587 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1. 36-2.2 (m, 5H), 2.6-3. 2 (m, 8H), 3.22-3. 4 (m, 4H), 3. 4-3. 9 (m, 4H), 4. 4-4. 8 (m, 2H), 5.9-6. 2 (m, 2H), 6.4-6. 6 (m, 1 H), 7.3-7. 4 (m, 1 H), 7. 65-7. 73 (m, 1H), 7.74-7. 8 (m, 1 H)。
【０６０１】
例250：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N- [4- (トリフルオロメチル) フェニル]-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５８】
2005537247.tif 000160
【０６０２】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−N−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS: 603 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1.3-1. 8 (m, 2H), 1.8-2. 3 (m, 4H), 3. 1-3. 25 (m, 4H), 3.26-3. 4 (m, 1H), 3.6-3. 8 (m, 4H), 4.76-5. 1 (m, 4H), 5.7-5. 9 (m, 1H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.16-7. 2 (m, 1H), 7.56-7. 68 (m, 5H), 7.7-7. 76 (d, 1 H), 11.4-11. 6 (s, 1 H)。
【０６０３】
例251：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(3- フルオロフェニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１５９】
2005537247.tif 000161
【０６０４】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)−１−［［［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−（３−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS:553 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1.3-1.8 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 4H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.26-3.4 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 4H), 4.8-5.1 (m, 4H), 5.8-5.9 (m, 1H), 6.1-6.2 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 7.12-7.2 (m, 2H), 7. 22-7. 31 (m, 1H), 7.43-7. 5 (m, 1H), 7.6-7. 64 (d, 1H), 7.7-7. 76 (d, 1H), 11.3-11. 5 (s, 1H)。
【０６０５】
例252：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ] ヘキサヒドロ-N- (4-メチルフェニル)-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１６０】
2005537247.tif 000162
【０６０６】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)−ヘキサヒドロ−１−［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−N−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS:549 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1. 3-2.23 (m, 6H), 2.31-2. 4 (s, 3H), 3.1-3. 22 (m, 4H), 3.28-3. 4 (m, 1H), 3.6-3. 8 (m, 4H), 4.8-5. 1 (m, 4H), 5.8-5. 9 (m, 1H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.1-7. 2 (m, 3H), 7.37-7. 43 (m, 2H), 7.61-7. 64 (d, 1H), 7.7-7. 76 (d, 1H), 11.1-11. 3 (s, 1H)。
【０６０７】
例253：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(2- フルオロフェニル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１６１】
2005537247.tif 000163
【０６０８】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)−１−［［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS:553 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1.2-2. 3 (m, 6H), 3.1-3. 24 (m, 4H), 3.28-3. 44 (m, 1H), 3.6-3. 84 (m, 4H), 4.7-4. 88 (s, 2H), 4.9-5. 1 (m, 2H), 5.8-5. 9 (m, 1H), 6.16-6. 24 (s, 1H), 7.02-7. 24 (m, 4H), 7.61-7. 65 (d, 1H), 7.71-7. 78 (d, 1H), 8.2-8. 28 (m, 1H), 11.5-11. 7 (s, 1H)。
【０６０９】
例254：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(2, 6- ジエチルフェニル)ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１６２】
2005537247.tif 000164
【０６１０】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)−１−［［（２,６−ジエチルフェニル）アミノ］カルボニル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−（２,６−ジエチルフェニル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS:591 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1.2 (t, 6H), 1. 3-2.3 (m, 6H), 2.6 (q, 2H), 3.1-3. 23 (m, 4 H), 3.3-3. 4 (m, 1H), 3.6-3. 8 (m, 4H), 4. 8-5. 1 (m, 4H), 5.8-6. 0 (m, 1H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.1-7. 28 (m, 4H), 7.6-7. 64 (d, 1H), 7.70-7. 75 (d, 1H), 10.36-10. 48 (s, 1H)。
【０６１１】
例255：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[(メチルアミノ) カルボノチオイル]- 2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１６３】
2005537247.tif 000165
【０６１２】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)−ヘキサヒドロ−１−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−N−メチル−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボチオアミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS:489 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1.5-2. 2 (m, 6H), 3.1-3. 17 (m, 4 H), 3.17-3. 22 (d, 3H), 3.46-3. 58 (m, 1H), 3.6-3. 74 (m, 4H), 4.8-4. 9 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.6-5. 8 (m, 2H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.14-7. 2 (m, 1H), 7.6-7. 63 (d, 1 H), 7.7-7. 74 (d, 1 H), 11. 2 (m, 1 H)。
【０６１３】
例256：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-1-[(エチルアミノ)カルボノチオイル] ヘキサヒドロ-2- オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１６４】
2005537247.tif 000166
【０６１４】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)−１−［（エチルアミノ）カルボノチオイル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−N−エチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボチオアミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS:503 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1. 2-1.4 (t, 3H), 1.5-1. 78 (m, 2H), 1.8-2. 2 (m, 4H), 3.12- 3.18 (m, 4H), 3.44-3. 56 (m, 1H), 3.6-3. 76 (m, 6H), 4.8-4. 9 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.64- 5.8 (m, 2H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.14-7. 2 (m, 1H), 7.6-7. 64 (d, 1H), 7.7-7. 76 (d, 1H), 11.1- 11.3 (m, 1H)。
【０６１５】
例257：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-1-[[(1-メチルエチル) アミノ] カルボノチオイル]-2-オキソ-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１６５】
2005537247.tif 000167
【０６１６】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)−ヘキサヒドロ−１−［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボノチオイル］−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−N−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボチオアミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS:517 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1.3 (t, 6H), 1.5-2. 2 (m, 6H), 3.1-3. 17 (m, 4 H), 3.4-3. 53 (m, 1H), 3.6-3. 75 (m, 4H), 4.49- 4.6 (m, 1 H), 4.88-4. 97 (s, 2H), 4. 97-5. 05 (m, 1 H), 5.6-5. 7 (m, 1 H), 5.74-5. 82 (d, 1H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.14-7. 2 (m, 1H), 7.6-7. 63 (d, 1H), 7.69-7. 74 (d, 1H), 11.0-11. 2 (m, 1H)。
【０６１７】
例258：4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-N-[(3S)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1-[(2- プロペニルアミノ) カルボノチオイル]-1 H-アゼピン-3-イル]-1-ピペラジンカルボキサミドの調製：
【化１６６】
2005537247.tif 000168
【０６１８】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［（２−プロペニルアミノ）カルボノチオイル］−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−N−（２−プロペニル）−１H-アゼピン-１-カルボチオアミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を得た。LC-MS:515 (M++1). 1H NMR (CDCl3): δ1.5-2. 3 (m, 6H), 3.1-3. 19 (m, 4 H), 3.48-3. 58 (m, 1H), 3. 6-3. 75 (m, 4H), 4.26-4. 34 (m, 2H), 4.8-4. 9 (s, 2H), 4.99-5. 08 (m, 1H), 5.2-5. 34 (m, 2H), 5.65-5. 78 (m, 2H), 5.9-6. 02 (m, 1H), 6.1-6. 2 (s, 1H), 7.14-7. 2 (m, 1H), 7.6-7. 64 (d, 1H), 7.70-7. 75 (d, 1H), 11.2-11. 4 (m, 1H)。
【０６１９】
例259：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-N- メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１６７】
2005537247.tif 000169
【０６２０】
［(3R)−ヘキサヒドロ−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステルの調製：
密封された管におけるトルエン（20ml）中、［（3R）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H−アゼピン−３−イル］カルバミド酸、１，１−ジメチルエチルエステル（540mg、2.4mモル）及びメチルイソシアネート（200mg、3.51mモル）の混合物を、90℃で５日間、維持し、次に室温に冷却した。真空下での溶媒の除去の後、粗生成物を、CH2Cl2中、１％メタノールを用いてのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、680mg（100％）の生成物を無色のシロップとして得た。LC-MS: 285 (M++1). 1H NMR (CDCl3) :δ1.37 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.91 (d, 3H), 3.18 (dd, 1H), 4.63 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 8.96 (s, 1H)。
【０６２１】
次の中間体を、類似する態様で調製した：
［(3S)−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−［（２−プロペニルアミノ）カルボニル］−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステル。1H NMR (CDCl3) δ 1. 39 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 2. 11 (m, 1H), 3.23 (m, 1 H), 3.97 (br. s, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.2 (m, 2H), 5.62 (br. s, 1H), 5. 89 (m, 1H), 9.23 (br. s 1 H)。
［(3S)−１−［［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H−アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステル。1H NMR (CDCl3) : δ 1.38 (m, 1H), 1. 44 (s, 9H), 1.62 (m, 1H), 1.9 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.63 (m, 5H), 4.7 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5. 68 (br. s, 1H), 9.44 (br. , s, 1H)。
【０６２２】
［(3R)−ヘキサヒドロ−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸、１,１−ジメチルエチルエステル。1H NMR (CDCl3) δ1.38 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.9 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 1HO, 4.68 (m, 1HO, 4.82 (m, 1H, 5. 66 (br. s, 1 H), 8.97 (br. s, 1H)。
【０６２３】
(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル] カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-N- メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
例213について記載されるようにして、[ (3R)-ヘキサヒドロ-１−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ-1 H-アゼピン−３−イル］−カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を、白色の粉末として得た。LC-MS: 473 (M++1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1. 38 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 2.03 (br. d, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.85 (d, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 4.83 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.95 (s, 2H), 5.85 (d, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.91 (q, 1)。
【０６２４】
例260：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル] アミノ] ヘキサヒドロ-2- オキソ-N-(2-プロペニル)-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１６８】
2005537247.tif 000170
【０６２５】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)-ヘキサヒドロ-2- オキソ-１−［（２−プロペニルアミノ）カルボニル］−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸, １,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノヘキサヒドロ−Ｎ−（２−プロペニル）２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンを、反応せしめ、生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.4 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 4.78 (br. , s, 2H), 4.91 (m, 2H), 5.2 (m, 2H), 5.91 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 9.12 (m, 1H)。
【０６２６】
例261：(3S)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]-N-(2- クロロエチル) ヘキサヒドロ-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１６９】
2005537247.tif 000171
【０６２７】
例78に記載されるようにして、TFAによる［(3S)−１−［［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル］ヘキサヒドロ−２−オキサ−1H- アゼピン-３-イル］−カルバミド酸, １,１−ジメチルエチルエステルの保護解除により得られる(３R)-３−アミノ−Ｎ−（２−クロロエチル）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１H-アゼピン-１-カルボキサミド、ｐ−ニトロフェニル、ジイソプロピル（エチル）アミン及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを、反応せしめ、生成物を白色固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) : δ1. 41 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.34 (dd, 1H), 3.68 (m, 8H), 4. 8 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 9.44 (br. s, 1H)。
【０６２８】
例262：(3R)-3-[[[4-(2-アミノ-7-クロロ-4-キノリニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ-N- メチル-2-オキソ-1 H-アゼピン-1-カルボキサミドの調製：
【化１７０】
2005537247.tif 000172
【０６２９】
例213について記載されるようにして、[ (3R)-ヘキサヒドロ−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−オキソ−1 H-アゼピン−３−イル］−カルバミド酸−１,１−ジメチルエチルエステル、TFA、トリホスゲン、炭酸水素ナトリウム（飽和）、及び７−クロロ−４−（１−ピペラジニル）−２−キノリンアミンを反応せしめ、生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.2 (m, 1 H), 1.6 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1. 84 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2. 98 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.45 (br. s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.84 (m, 1H)。
【０６３０】
ピロリジンキノリン
例263：4- [3- (tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン 1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
例Aに類似する方法で、４，７−ジクロロキノリン（0.49g、2.0mモル）、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（1.86g、10.0mモル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（1.12g、10.0mモル）を、エタノールにおいて、還流下で15時間、加熱する。その反応混合物を、濃縮し、EtOAcにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。残渣を、ヘキサン−EtOAcを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、245mgの生成物を、無色の固形物として得た。
1H NMR (CDC13)δ1.42 (s, 9H), 2.03 (sext, 1H), 2. 28 (sext, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.67 (td, 1 H), 3.79 (dt, 1 H), 3.92 (dd, 1 H), 4.39 (br. , 1 H), 4.81 (br. , 1 H), 6.41 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)。
【０６３１】
例264：4- [3- (4-フルオロフェニルアミノカルボニルアミノ) ピロリジン1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
CH2Cl2（5ml）中、４−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−クロロキノリン（214mg、0.62mモル）の溶液を、トリフルオロ酢酸（1ml）により処理する。１時間後、反応混合物を濃縮する。残渣をCH2Cl2（10ml）に溶解し、そして４−フルオロフェニルイソシアネート（70μl、0.62mモル）及びトリエチルアミン（1ml）を添加する。反応混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー及び水性作業段階により精製し、表記生成物を得た。
1H NMR ([D] 6-DMSO) δ2.07 (sext, 1H), 2.28 (sext, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 6. 77 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.02 (t, 2H), 7.36 (dd, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8. 62 (s, 1H)。
【０６３２】
例265：4-[3-[tert-ブトキシカルボニル(メチル) アミノ] ピロリジン1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
４，７−ジクロロキノリン（0.49g、2.0モル）、３−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン（1.96ml、10.0mモル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（1.12g、10.0mモル）を、エタノールにおいて還流下で15時間、加熱する。その反応混合物を濃縮し、EtOAcにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。残渣を、ヘキサン−EtOAcを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物を、無色固形物として得る。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.19 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.64 (q, 1H), 3.70 (m, 3H), 4.83 (br. , 1 H), 6.45 (d, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H)。
【０６３３】
例266：4- [3- [4-フルオロフェニルアミノカルボニル (メチル) アミノ] ピロリジン1-イル]-7-クロロキノリンの調製：
CH2Cl2（5ml）中、４−［３−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル］−７−クロロキノリン（285mg、0.79mモル）の溶液を、トリフルオロ酢酸（1ml）により処理する。１時間後、反応混合物を濃縮する。残渣をCH2Cl2（10ml）に溶解し、そして４−フルオロフェニルイソシアネート（90μl、0.79mモル）及びトリエチルアミン（1ml）を添加する。反応混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー及び水性作業段階により精製し、表記生成物を得た。
1H NMR ([D] 6-DMSO) δ2. 18 (m, 1H), 2. 25 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 4.00 (m, 4H), 4.97 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.06 (t, 2H), 7.44 (dd, 2H), 7.60 (dd, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H)。
【０６３４】
医薬組成物の調製法：
例267：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す。
A.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                20.0％
ラクトース                    79.5％
ステアリン酸マグネシウム       0.5％
上記成分を混合し、そしてそれぞれ100mgを含むようハードシェルゼラチンカプセルに分散し、ここで１つのカプセルは合計の毎日の投与量を近い。
【０６３５】
B.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                20.0％
ステアリン酸マグネシウム       0.9％
澱粉                           8.6％
ラクトース                    69.6%
PVP(ポリビニルピロリジン)      0.9%
上記成分（但し、ステアリン酸マグネシウムを除く）を組合し、そして粒質化液体として水を用いて、粒質化する。次に、配合物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合し、そして適切な錠剤化機械により錠剤を形成した。
【０６３６】
C.   成分
本発明の化合物                 0.1g
プロピレングリコール          20.0g
ポリエチレングリコール400     20.0g
ポリソルベート80               1.0g
水                           100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の水を、攪拌しながら添加し、100mlの溶液を得、これを濾過し、そしてビンに詰める。
【０６３７】
D.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                        20.0％
ピーナツ油                            78.0％
Span60                                 2.0％
上記成分を溶融し、混合し、そしてソフト弾性カプセル中に充填する。
E.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                         1.0％
メチル又はカルボキシメチルセルロース   2.0％
0.9％塩溶液                          100ml（十分）
本発明の化合物を、使用の前、セルロース/塩溶液に溶解し、濾過し、そしてビン詰めする。
【０６３８】
例268：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、非経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分
本発明の化合物                 0.02g
プロピレングリコール400       20.0g
ポリエチレングリコール400     20.0g
ポリソルベート80               1.0g
0.9％塩溶液                  100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の0.9％塩溶液を、攪拌しながら添加し、100mlのI.V.溶液を得、これを0.2μmの膜フィルターを通して濾過し、そして減菌条件下で包装する。
【０６３９】
例269：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、坐剤形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分                          ％wt/wt
本発明の化合物                 1.0％
ポリエチレングリコール1000    74.5％
ポリエチレングリコール4000    24.5％
成分を一緒に融解し、そして蒸気槽上で混合し、そして鋳型中に注ぎ、2.5gの合計重量にする。
【０６４０】
例270：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、吸入剤のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
超部粉砕された本発明の化合物   1.0％
超微粉砕されたラクトース      99.0％
成分を微粉砕し、混合し、そして用量ポンプを備えた吸入器にパッケージする。
【０６４１】
例271：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、噴霧化形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                 0.005％
水                            89.995％
エタノール                    10.000％
本発明の化合物を、エタノールに溶解し、そして水と共にブレンドする。次に、製剤を、用量ポンプを備えたネブライザーにパッケージする。
【０６４２】
例272：
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、エアロゾルのための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                 0.10％
噴射剤11/12                   98.90％
オレイン酸                     1.00％
本発明の化合物を、オレイン酸及び噴射剤に分散する。次に、得られる混合物を計量弁を備えたエアロゾル容器中に注ぐ。
【０６４３】
例273：
CCR5受容体MIP-1aシンチレーション近位結合測定：
A)アッセイ緩衝液：50mMのHepes, 5mMのMgCl2、1mMのCaCl2、30μg/mlのバシトラシン、0.1％BSA、pH7.4。
B)リガンド：20,00-25,000cpm/ウェルでI−125によりラベルされたMIP-1a。非特異的結合（nsb）は、100nMのラベルされていないMIP−1bの存在下で結合されるcpmとして定義される。
【０６４４】
C)細胞：5mMの酪酸ナトリウムにより一晩、前処理された、ヒトCCR5及びCD4を発現するヒト胚腎臓（HEK−293）。カルシウム及びマグネシウムフリーのリン酸緩衝溶液により細胞を収穫する。細胞類は、血球計により計数される。アッセイ点当たりの細胞数を選択し、その結果、結合される合計の計数/分（cpm）は、アッセイ点当たり添加される合計のcpm I-125-MIP-1aの約10％であった。
D）ビーズ：使用の少なくとも１時間前、アッセイ緩衝液により水和化される、小麦麦芽アグルチニン被覆のシンチレーション近位アッセイビーズを使用する。最終ビーズ濃度は、ウェル当たり0.2mgのビーズであった。
【０６４５】
E)シンチレーション近位アッセイ：100μlのアッセイ体積：60μlの細胞/ビーズミックス（少なくとも30分間、予備混合される）、20μlのI−125−MIP−1a、合計結合値に関して20μlのアッセイ緩衝液、又はnsbに関して20μlの0.5μMのMIP-1b、又は20μlの試験化合物。オービタルシェーカー上で30分間、96ウェルプレートを振盪し、次にシンチレーションカウンターによる読み取りの前、30分間それらを沈降せしめる。
前述の例は、本発明の一般的に又は特異的に記載された試薬及び/又は操作条件を、前述の例に使用されるそれらの代わりに置換することにより、類似する好結果を伴って反復され得る。
前述の記載から、当業者は、本発明の実質的な特徴を容易に確めることができ、そして本発明の範囲内で、種々の変更及び修飾を行うことができる。
【国際調査報告】
2005537247.tif 000184
2005537247.tif 000185
2005537247.tif 000186
2005537247.tif 000187
2005537247.tif 000188
2005537247.tif 000189