(57)【要約】本発明は、過排卵誘起（ＣＯＨ）における卵胞発育を助けることを目的とするＬＨ及びＬＨ活性をもつ類似体の新しい使用において、ＬＨ又はその類似体がＣＯＨ内の刺激期の１日目から約４日目まで持続する。プライミング期間中に投与される使用を提供している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの患者における多重卵胞発育を誘発するための薬剤を製造するための黄体形成ホルモン（ＬＨ）又はその類似体の使用において、該薬剤がＣＯＨにおける刺激期の１日目からおよそ４日目まで持続するプライミング期間中に投与される、使用。
【請求項２】
プライミング期間中に外因性ＦＳＨの投与抜きで前記薬剤が投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が、１日あたり約２０〜４００ＩＵ、約１００〜２００ＩＵ又は約１５０ＩＵのＬＨという用量で投与される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
プライミング期間が刺激期の１日目から３日目まで持続する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
プライミング期間が刺激期の１日目から２日目まで持続している、請求項１〜３のいずれか１項目に記載の使用。
【請求項６】
投薬は、刺激期の１日目に単回投与として行なわれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
ＬＨが等価用量のｈＣＧで置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
ＬＨがｒｈＬＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
ヒトの患者における多重卵胞発育を誘発するための黄体形成ホルモン（ＬＨ）又はその類似体の使用において、ＬＨが、ＣＯＨの刺激期の一日目からおよそ４日目まで持続するプライミング期間中に投与される、使用。
【請求項１０】
ＬＨ又はその類似体が請求項２〜８のいずれか１項に記載の通りに投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ＣＯＨにおける刺激期の１日目からおよそ４日目までに投与される、２０〜４００ＩＵのＬＨという毎日用量でＬＨ又はその類似体を含んで成る、卵胞発育を増強するための薬学組成物。
【請求項１２】
ＣＯＨにおけるＦＳＨに対する患者の応答を決定するための方法において：
（Ａ）  患者の体内のアンドロゲン濃度を測定して基底値Ａ1を供する段階；
（Ｂ）  患者に対し約２０〜約４００ＩＵでＬＨを投与する段階；
（Ｃ）  ＬＨの投与後少なくとも１回、ＬＨ投与から約６時間以上後に、患者の体内のアンドロゲン濃度を測定して値Ａ2を供する段階；
（Ｄ）  アンドロゲンレベルの変化に基づいて、低有効性、最適以下又は著効の応答者として患者を分類する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１３】
段階（Ｂ）で投与されているＬＨの量が約１５０ＩＵである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
段階（Ｃ）において、アンドロゲン濃度が２４時間の期間全体にわたり数回測定される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
測定されるアンドロゲンがアンドロステンジオンである、請求項１２、１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
著効の応答者が、約２ｎｍｏｌ／Ｌ以上という２４時間後の血清アンドロステンジオンレベルの増加を示す患者である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＯＨにおけるＦＳＨに対する患者の応答を決定するための方法において：
（Ａ）  患者の体内のエストロゲン濃度を測定して基底値Ｅ1を供する段階；
（Ｂ）  患者に対し約２０〜約４００ＩＵでＬＨを投与する段階；
（Ｃ）  ＬＨ投与から少なくとも約６時間後に、患者に対して約５０〜約３００ＩＵでＦＳＨを投与する段階；
（Ｄ）  ＦＳＨの投与から少なくとも約１２時間後に、患者の体内のエストロゲン濃度を測定して値Ｅ2を供する段階；
（Ｅ）  エストロゲンレベル（Ｅ2−Ｅ1）の変化に基づいて、低有効性、最適以下又は著効の応答者として患者を分類する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１８】
段階（Ｂ）で投与されているＬＨの量が約１５０ＩＵである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
段階（Ｃ）において投与されるＦＳＨの量が約１５０ＩＵである、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
エストロゲン濃度が２４時間の期間全体にわたり数回測定される、請求項１７、１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
測定されるエストロゲンがエストラジオールである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
著効の応答者が、約５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上という２４時間後の血清エストラジオールレベルの増加を示す患者である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ヒトの患者における卵胞発育の誘発のためのキットにおいて、２０〜４００ＩＵのＬＨという毎日用量を１〜５日分、又は等価用量の類似体及び約６日以上分のＦＳＨ又はその類似体の毎日用量を含んで成るキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボ及びインビトロでの補助生殖技術（ＡＲＴ）、特にゴナドトロピンを用いた過排卵誘起（ＣＯＨ）の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
数多くの不妊症患者が毎年排卵誘発処置を受けている。２０年前まで、排卵誘発は無排卵性不妊症のためのみに使用されていた。しかしながら、補助生殖技術（ＡＲＴ）が導入されたことにより、多重卵胞発育を達成することを最終目標として正常月経の女性までこれらの処置の使用が拡大された。インビトロ受精（ＩＶＦ）及び卵細胞質内精子注入（ＩＶＦ／ＩＣＳＩ）及び受精卵移植（ＥＴ）を併用したＩＶＦといったような補助生殖技術（ＡＲＴ）のためには、卵母細胞が排卵直前の女性患者から収集される。卵母細胞は、インビトロで受精され、結果として得られた受精卵が評価されて、着床のために選択される。全ての卵母細胞について受精が起こるわけではなく、全ての受精卵母細胞が生存可能な受精卵へ発達するわけでもない。その上、着床に失敗することもある。失敗という結果がもたらされる可能性が多く存在すること、そして卵母細胞収集には比較的侵襲性があることから、収集される卵母細胞の数を最大限にすることが望ましい。
【０００３】
このような理由から、ＡＲＴは、標準的に、卵母細胞の数を増大させるべく過排卵誘起（ＣＯＨ）を用いて実施される。ＣＯＨのための標準的投薬計画2には、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストの投与によって、内因性黄体形成ホルモン（ＬＨ）がダウンレギュレートされるダウンレギュレーション期、及びそれに続いて、通常は約１５０〜２２５ＩＵ／日の割合で卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を毎日投与することにより卵胞の発達（卵胞発育）が誘発される刺激期が内含されている。ＦＳＨ活性をもつその他の分子も同様に使用可能である。代替的には、刺激は、自然発生的又は誘発された月経の後にＦＳＨで開始され、その後ＧｎＲＨ−アンタゴニストが投与される（標準的には刺激期の６日目前後に開始）。１６ｍｍを超える卵胞が少なくとも３つ（１つは１８ｍｍ）存在する場合、天然のＬＨ急増を模倣し、排卵を惹起するのに単一ボーラス（５〜１０，０００ＩＵ）のｈＣＧが与えられる。卵母細胞回復のタイミングは、ｈＣＧ注入から３６〜３８時間後に調節される。
【０００４】
この状況下での例えばアゴニスト及びアンタゴニストといったＧｎＲＨ類似物の使用の理論的根拠は、早尚な排卵及び卵胞黄体形成を惹起し得る時機を得ないＬＨ急上昇の予防にある3。長期ＧｎＲＨアゴニスト投薬計画（すなわち排卵誘発に先立つ周期の中黄体期中又はそれ以前に開始されるもの）には、より容易な患者計画、より大きい卵胞収量及び全体的なより優れた臨床結果が付随するということが一貫して発見されてきている4。アンタゴニストの使用は、診療所にとって比較的新しいことであるが、より短かい投薬期間という利点と共に類似の恩恵をもたらすことが期待されている。
【０００５】
ＧｎＲＨアゴニストの長期投与又はＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、アゴニストの場合は周期全体を通して、又アンタゴニストでは晩期刺激期において、内因性ＬＨの深刻な抑制を結果としてもたらす。この刺激は、卵胞の発生と相容れないものではないものの、自然の周期を模倣していない。自然の周期内では、ＬＨレベルは月経中期における大きいピークより数日前に漸進的増加を示す。
【０００６】
数多くのグループが、ＣＯＨの刺激期及び排卵誘発投薬計画の間のＬＨの重要性について調査してきた。当該技術分野において周知でありかつ認知されているように、排卵誘発（ＯＩ）の技術又は方法は、ＣＯＨの方法とは全く異なるが、両方共にＦＳＨの投与が関与し得る。
【０００７】
Filicori et al.は、卵胞発育及び排卵誘発における、ＬＨの代理としての低用量のｈＣＧの役割について調査した5。ｈＣＧ（一日あたり５０ＩＵのｈＣＧ）は、ＦＳＨ投与と同期的に開始して投与された。この投与計画は、１ボーラスのｈＣＧで排卵が惹起されるまで毎日続行された。
【０００８】
小（＜１０ｍｍ）、中（１０〜１４ｍｍ）及び大（＞１４ｍｍ）卵胞の数は、ｈＣＧの投与を受けたグループとＦＳＨのみの投与を受けた対照グループの間で比較可能であったが、ＦＳＨの累積的用量及びＦＳＨ刺激の持続時間は、ｈＣＧ治療対象グループで短縮された。ＷＯ００／６７７７８（Applied Research Systems）は、刺激期中のＬＨの使用を提案している。１つの研究においては、患者には、早期刺激期においてＦＳＨ及びＬＨが投与され、次にＦＳＨとＬＨの両方又はＬＨのみが晩期刺激期に投与された。もう１つの研究では、患者は、早期刺激期にＦＳＨ単独の投与を受け、次に晩期刺激期にＬＨの投与を受けた。晩期刺激期においてＬＨが非優性卵胞の閉鎖の原因であるということが示唆された。投薬計画は、単一の優性卵胞の発達を促進するように提案されている。
【０００９】
低ゴナドトロピン性性機能低下症の女性におけるｒｈＦＳＨで誘発された卵胞発達を支援するためのｒｈＬＨ（７５−２２５ＩＵ／日）の投与は、ＦＳＨ単独の投薬計画と比較して、エストラジオールの分泌を促進し卵胞の成長に対するＦＳＨの効果を増強し、ｈＣＧに露呈された時点で卵胞の黄体形成を成功させることができるようにするものであることが、European Recombinant Human LH Study Group（欧州組換え型ヒトＬＨ研究班）によって報告されている6。ＬＨは、ＦＳＨの刺激と同じ日に投与が開始され、排卵を惹起するべくｈＣＧが投与されるまで続行された。
【００１０】
Sullivan et al.は、ＦＳＨが除去された場合、晩期刺激期において、ＬＨが卵胞エストラジオール産生を持続するということを報告している。
【００１１】
Silis et al.は、さまざまなタイプの不妊症を患う患者が刺激期全体を通してＦＳＨ又はＦＳＨと７５ＩＵのｒｈＬＨのいずれかで治療された１つの研究を報告している。著者らは、排卵誘発全体を通して外因性ＬＨの添加が周期の性能を大きく改変しないという結論を下している。
【００１２】
Ben-Amor et al.9及びWerlin et al.10は、長期ダウンレギュレーション投薬計画を伴う正常排卵状態の患者における卵胞期の後半の間にｒｈＬＨを投与することの効果を検討し、Wiliams et al.11は、ＦＳＨ刺激全体の間にｒ−ｈＬＨを異なる用量で投与することの効果を研究した。これらの患者グループでは、実質的な臨床的利点は全く報告されなかった。
【００１３】
ＦＳＨを用いたＣＯＨ投薬計画では、一部の患者（「低有効性応答者」）はＦＳＨの初期用量に応答できず、治療周期が放棄され、より高い用量のＦＳＨで新しい周期が開始される可能性がある。その他の患者グループは、卵母細胞回収が成功したとしても妊娠状態になることができないために周期の反復を必要とする。周期の反復が必要とされる場合には、患者に対し肉体的及び情緒的に不利な効果が存在するかもしれない。周期を反復する毎に、不妊症の夫婦の生活には途方もない混乱がひき起こされることになる。
【００１４】
削減したＦＳＨ用量又は短縮された投与期間を使用して、ＣＯＨに対する同じ又は改善された卵胞応答を可能にすることになる方法を入手することが望ましいと思われる。同様に、どの患者が低有効性又は最適以下の応答者でありうるか、又どの患者が削減したＦＳＨ用量で応答しうるかを決定することのできる診断テストを入手することも望ましい。
【発明の開示】
【００１５】
ＣＯＨに対する改善された投薬計画を提供することが本発明の目的である。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、ＡＲＴのための多重卵母細胞回収用に多数の卵胞を提供するための方法を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、どの患者がＣＯＨにおいてＦＳＨに対する著効の、低有効性の又は最適以下の応答を示す可能性があるかを決定するための方法を提供することにある。
【００１８】
第１の態様においては、本発明は、ヒトの患者における多重卵胞発育を誘発するための薬剤の製造のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）又はその類似体の使用において、該薬剤がＣＯＨにおける刺激期の１日目から４日目又はその前後まで投与されるようになっている使用を提供している。
【００１９】
別の観点から見た場合、本発明は、ヒトの患者における多重卵胞発育を誘発するための薬剤の製造のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）又はその類似体の使用において、該薬剤がＣＯＨにおける刺激期の１日目から４日目又はその前後まで持続するプライミング期間中に投与されるようになっている使用を提供する。
【００２０】
第２の態様においては、本発明は、ヒトの患者における多重卵胞発育を誘発するための黄体形成ホルモン（ＬＨ）又はその類似体の使用において、ＬＨが、ＣＯＨの刺激期の一日目から４日目又はその前後まで投与されるようになっている使用を提供している。
【００２１】
別の観点から見ると、本発明は、ヒトの患者における多重卵胞発育を誘発するための黄体形成ホルモン（ＬＨ）又はその類似体の使用において、ＬＨが、ＣＯＨの刺激期の一日目から４日目又はその前後まで持続するプライミング期間中に投与されるようになっている使用を提供している。
【００２２】
第３の態様においては、本発明は、ＣＯＨにおける刺激期の１日目から４日目又はその前後までに投与されるべき、２０〜４００ＩＵのＬＨという毎日用量でＬＨ又はその類似体を含んで成る薬学組成物を提供している。
【００２３】
好ましくは、薬剤又は薬学組成物（ＬＨ又はその類似体を含む）は、刺激期の１日目から４日目まで、好ましくは１日目から３日目まで又は最も好ましくは１日目から２日目まで投与されることになる。単一の毎日用量の薬剤又は薬学組成物を投与することもできる。代替的には、薬剤又は薬学組成物を刺激期の１日目に単回投与として投与することができる。好ましくは本発明の薬学組成物は、本発明の方法及び使用において用いるように設計される。
【００２４】
第４の態様において、本発明は、ヒトの患者における卵胞発育の誘発のためのキットにおいて、２０〜４００ＩＵのＬＨという毎日用量を１〜５日分、又は等価用量の類似体及び６日又はその前後以上の分のＦＳＨ又はその類似体の毎日用量を含んで成るキットを提供している。かくして、本発明のキットは、１日、２日、３日、４日又は５日分のＬＨ又はその類似体の毎日用量又は６日又はその前後以上の分のＦＳＨ又はその類似体の毎日用量を含むか又はそれで構成され得る。ＬＨ及びＦＳＨの適切な毎日用量については、本書の他の箇所で記述されている。好ましいキットは、１５０ＩＵ又はその前後のＬＨ又は２２５ＩＵ又はその前後のＬＨという毎日用量を２日、３日又は４日分と、１５０ＩＵ又はその前後のＦＳＨという毎日用量を８〜１２日分含むことができる。好ましくは、本発明のキットは、本発明の方法及び使用において用いるように設計されている。
【００２５】
第５の態様においては、本発明は、ＣＯＨにおけるＦＳＨに対する患者の応答を決定するための方法において：
（Ａ）  患者の体内のアンドロゲン濃度を測定して基底値Ａ1を供する段階；
（Ｂ）  患者に対し約２０〜約４００ＩＵでＬＨを投与する段階；
（Ｃ）  ＬＨの投与後少なくとも１回、ＬＨ投与から６時間又は約６時間前後以上後、又は好ましくは１２時間又は約１２時間以上後に患者の体内のアンドロゲン濃度を測定して値Ａ2を供する段階；
（Ｄ）  アンドロゲンレベルの変化に基づいて、低有効性、最適以下又は著効の応答者として患者を分類する段階、
を含んで成る方法を提供している。
【００２６】
代替的には、以下でさらに詳述するように、上述の方法の段階（Ｃ）では、アンドロゲンレベル／濃度は、ＬＨ投与後一定時間全体にわたり少なくとも一回監視／測定され得、ＬＨ投与後６時間以内、例えば１時間後に、これらのアンドロゲンレベル測定１回又は複数回を行なうことができ、その後、値Ａ2を得るべく後の１時点又は複数の時点でひきつづき測定を行なうことができる。一般に、測定はＬＨ投与後２４時間にわたり行なわれる。
【００２７】
第６の態様においては、本発明は、ＣＯＨにおけるＦＳＨに対する患者の応答を決定するための方法において：
（Ａ）  患者の体内のエストロゲン濃度を測定して基底値Ｅ1を供する段階；
（Ｂ）  患者に対し約２０〜約４００ＩＵでＬＨを投与する段階；
（Ｃ）  ＬＨ投与から少なくとも６時間又は約６時間前後以上後、好ましくは１２時間又は約１２時間前後以上後、より好ましくは２４時間又は約２４時間前後以上後に、患者に対して約５０〜約３００ＩＵでＦＳＨを投与する段階；
（Ｄ）  ＦＳＨの投与から１２時間後又は約１２時間以上後に、患者の体内のエストロゲン濃度を測定して値Ｅ2を供する段階；
（Ｅ）  エストロゲンレベル（Ｅ2−Ｅ1）の変化に基づいて、低有効性、最適以下又は著効の応答者として患者を分類する段階、
を含んで成る方法を提供している。
【００２８】
代替的には、以下でさらに詳述するように、上述の方法の段階（Ｄ）では、エストロゲンレベル／濃度は、ＦＳＨ投与後一定時間全体にわたり少なくとも一回監視／測定され得、ＬＨ投与後１２時間以内、例えば６時間後に、これらのアンドロゲンレベル測定のうち１回又は複数回を行なうことができ、その後、値Ｅ2を得るべく、後の１時点又は複数の時点でひきつづき測定を行なうことができる。
【００２９】
決定のための上述の全ての方法において、エストロゲン及びアントロゲンレベルの測定は、好ましくは、該当する患者から取られた標本上でインビトロで実施される。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、ヒトの患者の体内で多重卵胞発育を誘発するための、ＣＯＨにおける刺激期の１日目から４日目又はその前後まで投与されるようになっているＬＨ又はその類似体を提供する。
【００３１】
本発明のさらなる態様は、ヒトの患者の体内で多重卵胞発育を誘発するための、ＣＯＨにおける刺激期の１日目から４日目又はその前後まで持続するプライミング期間中に投与されるようになっているＬＨ又はその類似体を提供している。
【００３２】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、患者の体内で多重卵胞発育を誘発する方法において、患者に対しＬＨ又はその類似体を投与することが含まれ、この投与がＣＯＨ内の刺激期の１日目から４日目又はその前後までに実施される方法を提供している。
【００３３】
さらなる態様においては、本発明は、患者の体内で多重卵胞発育を誘発する方法において、患者に対しＬＨ又はその類似体を投与することが含まれ、この投与がＣＯＨ内の刺激期の１日目から４日目又はその前後まで持続するプライミング期間中実施される方法を提供している。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、多重卵胞発育を誘発するか、又は例えば早期卵割を示しかくしてより高い着床及び妊娠確率、排卵惹起の日の１５ｍｍ以上の卵胞の数の増大、排卵惹起の日の大卵胞対小卵胞のさらに高い比率及びより多い卵母細胞数をもつ回収受精卵の数を増大させることなどに関してヒトの患者の体内でのＣＯＨ投薬計画をその他の形で改善するＬＨ（又はその類似体の投与）に関する。かくして、本発明は同様に、例えば従来のＣＯＨ投薬計画を受けている一人の患者又は患者グループに比べて、ヒトの患者の体内での着床及び／又は妊娠率を結果として増大又は改善する改良されたＣＯＨ投薬計画を提供するものとみなすこともできる。
【００３５】
驚くべきことに、ＣＯＨ治療における刺激期の始めに開始されるＬＨの比較的短期の投薬計画の投与及びその後に続くＦＳＨ投与は、多重卵胞発育を増強させかつ、例えば、早期卵割を示しかくしてより高い着床及び妊娠確率、排卵惹起の日の１５ｍｍ以上の卵胞の数の増大、排卵惹起の日の大卵胞対小卵胞のさらに高い比率及びより多い卵母細胞数をもつ回収受精卵の数を増大させることに関して、ＣＯＨ投薬計画を全般的に改善する効果を有する、ということが発見されてきた。さらに、患者の体内で多重卵胞の発達を達成するのに必要とされるＦＳＨの用量を増大させることも可能である。この技術は「ＬＨプライミング」と呼ばれてきた。
【００３６】
ＬＨが投与される期間は、プライミング期間と呼ばれる。当該記述の目的では、プライミング期間の始めが刺激期の始めを規定する。
【００３７】
ＬＨは、発達中の卵胞の胞膜細胞上の受容体と相互作用と、アンドロゲンの産生を刺激すると考えられている。エストロゲン合成には、アロマターゼ基質としてアンドロゲンを利用できることが必要である。
【００３８】
ＬＨにより誘発されるアンドロゲンの局所的濃度の増大が、成長する卵胞に対するＦＳＨの作用を増強すると考えられている。
【００３９】
本書で記述されている本発明の各態様においてＬＨが使用又は投与される場合、用量は、２０ＩＵ又はその前後から４００ＩＵ又はその前後まで、好ましくは５０ＩＵ又はその前後から３００ＩＵ又はその前後まで、又は７５ＩＵ又はその前後から２２５ＩＵ又はその前後まで、より好ましくは１００ＩＵ又はその前後から２００ＩＵ又はその前後まで、又は７５ＩＵ又はその前後から１５０ＩＵまでの範囲内のＬＨ、最も好ましくは、１５０ＩＵ又はその前後でありうる。代替的な用量は、１５０ＩＵ又はその前後から、３００ＩＵまで、好ましくは２２５ＩＵ又はその前後のＬＨであり得る。好ましくは、これらの用量は毎日用量である。ＬＨの類似体が使用される場合、これらのＬＨ用量に対する当量を計算し投与することができる。
【００４０】
本書に記述されている本発明の態様においてＦＳＨが使用されるか又は投与される場合、用量は、５０ＩＵ又はその前後から３００又はその前後まで、好ましくは１００ＩＵ又はその前後から２５０ＩＵ又はその前後までの範囲内、最も好ましくは１５０ＩＵ又はその前後である。ＦＳＨの代替的用量は、７５〜６００ＩＵ又はその前後、７５〜４５０ＩＵ又はその前後、好ましくは１５０〜３７５ＩＵ又はその前後、より好ましくは３００ＩＵ又はその前後である。好ましくは、これらの用量は毎日用量である。ＦＳＨ類似体が用いられる場合、これらの用量に対する当量を計算し投与することができる。
【００４１】
好ましいプロトコルでは、ＧｎＲＨアゴニストが、卵巣機能の抑制を達成するのに充分な用量で患者に投与される。かかる抑制を得るための適切な方法は当該技術分野において周知で充分立証されており、これらのうちのどれでも使用することができ、例えば３．７５ｍｇのトリプトレリンデポー剤の単一注射又はブセレリン又は酢酸ロイプロリドの毎日用量を使用することができる。卵巣機能の抑制は、ＬＨ又はエストラジオールレベル（ＬＨ＜５ＩＵ／Ｌ、Ｅ2＜５０ｐｇ／ｍｇは一般に休止を示す）を監視することによって監視可能である。ＬＨの毎日の注射で刺激期を開始することができる（例えば、上述の用量、例えば約２０〜４００ＩＵ好ましくは１５０ＩＵ又は２２５ＩＵで）。約３〜４日後、例えば、２．５日、３日、３．５日、４日又は４．５日後に、ＬＨ投与は休止され、ＦＳＨが与えられる（例えば、上述の用量で、通常は約５０〜３００ＩＵ／日）。ＦＳＨ投与は、一般に、超音波画像形成が１６ｍｍ以上の卵胞を少なくとも３つ（１つは１７ｍｍ又は１８ｍｍ以上）明らかにするまで続行される。排卵は、ｈＣＧの１ボーラス（５´０００、１０´０００ＩＵ）で惹起される。代替的な１つの好ましいプロトコルにおいては、ＦＳＨ及びＬＨ投与は、１日だけ重複させることができる。すなわちＦＳＨは、ＬＨ投与の最後の日に投与することができる。
【００４２】
ＬＨ又はその類似体の単一回の投与で充分である可能性があり、ＦＳＨ投与は同時に又は好ましくは翌日に開始することができる。単一用量のＬＨが投与される場合、それは好ましくは約２０〜４００ＩＵのＬＨとすべきである。代替的には、ＬＨは合計最高４日間で投与され得、例えば、ＬＨ（又は類似体）を、１日目から４日目又はその前後まで又は１日目から３日目又はその前後まで、又は１日目から２日目又はその前後まで投与することができる。このような場合、好ましくは、ＬＨは毎日又は一日に２回、例えば上述の用量で投与される。ＦＳＨの投与は、ＬＨ投与と同時に開始されてよく、そうでなければ、３日、２日又は１日重複できるが、好ましくはＬＨ投与が休止した後又はわずか１日の重複で始まる。換言すると、好ましい実施形態においては、ＬＨは、プライミング期間内外因性ＦＳＨの投与が無い状態で投与される。この点に関してＦＳＨ及びＬＨの好ましい用量は、ここでも以上で記述されたものである。
【００４３】
毎日用量は、等しくなくてもよい。例えば好ましい投薬計画においては、１日目に１５０〜３００ＩＵ、好ましくは２２５ＩＵのＬＨ用量を与えることができ、２日目には、７５〜２２５、好ましくは１５０ＩＵのＬＨ用量を与えることができ、３日目及び４日目には、７５〜２２５好ましくは７５〜１５０ＩＵのＬＨ用量を与えることができる。代替的には、毎日用量は等しくてもよく、代替的な好ましい投薬計画においては、２２５ＩＵのＬＨという毎日用量を与えることができる。
【００４４】
ゴナドトロピン投与の好ましい経路は、当該技術分野において周知で充分立証されており、皮下、筋内又は静脈内注射である。類似体は問題の類似体に該当する通りに皮下、筋内又は静脈内注射又は経口、経皮、直腸内、又は鼻腔内投与できる。
【００４５】
ＬＨプライミング投薬計画を、ＧｎＲＨアゴニストではなくＧｎＲＨアンタゴニストでの治療と併用することも可能である。刺激期は、先行周期の晩期黄体期にＬＨの投与（前述の通り）によって開始させられる（好ましくは２３〜２６日目又は、予期された月経開始より約３日前）。その後、上述のように、（ＧｎＲＨアンタゴニストを先行投与することなく）月経の１〜３日目から開始してＦＳＨが与えられる。このとき、ＦＳＨ刺激６日目前後に、例えばAntide、Azaline B、Cefrorelix、Ganirelix又はAntarelixといったＧｎＲＨアンタゴニストが投与される。排卵は、ｈＣＧのボーラスで惹起される。通常アンタゴニストは、ｈＣＧ投与の日まで投与される。好ましくは、ＬＨ及びＦＳＨ投与は実質的に重複せず、例えば、３日以上より好ましくは２日以上、そして最も好ましくは１日以上重複することがないことが好ましい。より好ましくは、ＦＳＨ投与は、ＬＨ投与が停止した後に開始し、重複することは全くない。
【００４６】
月経開始をより良く予測するためには、ＬＨプライミング投薬計画を開始する前に約１ヵ月間患者に避妊用ピルを投与することが望ましいかもしれない。避妊薬を中止した後、通常約２〜３日目に月経が開始する。避妊用ピルが使用される場合、ピルが中止される日にＬＨプライミングを開始することができる。卵胞の発達を監視するために刺激期を通して超音波画像形成を使用することができる。
【００４７】
ＣＯＨ投薬計画の早期刺激期におけるＬＨの使用は、ＬＨ無しのＣＯＨ投薬計画に比較して、使用される合計ＦＳＨ用量の低減を可能にすることができる。例えば、先行するＬＨ投与無く使用されるＦＳＨの通常用量は、１００〜２５０ＩＵ／日、通常は約１５０ＩＵ／日である。ＬＨのプライミングを用いて、卵胞応答が充分であると判断された場合、ＦＳＨ用量は、例えば１５０ＩＵ／日未満又は１００ＩＵ／日未満の用量、例えば５０〜１４０ＩＵ／日又は５０〜９０ＩＵ／日の用量まで低減させることができる。代替的には、同じ又はより低い毎日用量を用い、ＬＨプライミングの無い場合よりも早く排卵を惹起させることができ、このことはすなわち、累積的ＦＳＨ用量がより少ないものであることを意味している。
【００４８】
本発明は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）に関して記述されてきたが、当業者であれば、ＬＨ活性をもつ化合物すなわち、ＬＨと同じ生理学的、生化学的又は生物学的効果を及ぼすＬＨ類似体も同様に使用可能であることを理解するだろう。例えば、絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）がＬＨの代用として役立ち得るということは周知である。概して、１ＩＵのｈＣＧは、薬局方ヴァン・ヘル生物検定12における５〜７ＩＵのＬＨと等価であり、かくして、当業者は等価のｈＣＧ用量を計算することができる。
【００４９】
ＬＨ類似体のその他の例が、例えば欧州特許ＥＰ０３２２２２６号（Applied Research Systems）、ＷＯ９９／２５８４９、ＷＯ９０／０６８４４、ＷＯ９３／０６８４４及びＷＯ９６／０５２２４（全てワシントン大学に対するもの）及びＷＯ００／６１５８６（Akzo Nobel）において開示されている。
【００５０】
本発明は、主要卵胞刺激剤としてＦＳＨという背景の中で論述されてきた。当業者であればＦＳＨを生物学的に活性な類似体で、又は内因性ＦＳＨ分泌を刺激する化合物によって置換できるということを理解するであろう。この後者の分類には、アロマターゼ阻害物質及びタモキシフェン及びクエン酸クロミフェン（ＣＣ）といったような抗エストロゲンが含まれる。これらの化合物は、（ＣＣ及びタモキシフェンの場合にそうであるようにエストロゲン受容体を中和することによってか又はアロマターゼ阻害物質の場合にそうであるようにエストロゲン濃度を大幅に減少させることによって）視床下部に対し、エストロゲンが及ぼす負のフィードバックを除去することによって、内因性ＦＳＨ分泌を刺激する。刺激期中これらの作用物質とＦＳＨを併用することも可能である。
【００５１】
本発明に従ったＬＨの使用と併用するためのＦＳＨの特に好ましい形態は、ＦＳＨ−ＣＴＰとして知られている。この長時間作用するヒトＦＳＨについては、ＷＯ９３／０６８４４の中で記述されており、これは野生型ＦＳＨα−サブユニット及び、そのカルボキシ末端でｈＣＧのβサブユニットのカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）に融合されている野生型ＦＳＨβ−サブユニットから成るβサブユニット（未変性ｈＣＧβ配列の位置１４５に対する残基１１２−１１８）を有している。その他のタイプのＦＳＨ類似体には、例えば、ＷＯ９６／０５２２４に記述されているようなそれ自体ＦＳＨα−サブユニットに融合されているｈＣＧのＣＴＰにβサブユニットが融合されている１本鎖ＦＳＨ類似体が内含されている（１本鎖ＦＳＨ−ＣＴＰ）。刺激期中これらの類似体とＦＳＨを併用することも可能である。
【００５２】
ＬＨの投与は、好ましくは、刺激期の１日目に開始し、４日目を越えて続行されない。患者が著効応答者と判断された場合、１日目及び２日目のＬＨの約２０〜４００ＩＵという毎日用量で充分であり得る。患者が低有効性応答者又は最適以下の応答者と判断された場合、２０〜４００ＩＵのＬＨという毎日用量を続行し、３日目又は４日目のいずれかで停止することが可能である。患者が著効、最適以下又は低有効性応答者のいずれかであるかの決定は、以下で記述するように、先行するＡＲＴ周期の結果又は診断テストの結果に基づいたものであり得る。
【００５３】
以上で言及した通り、ｈＣＧは、ＬＨと同じ生物学的効果の多くを及ぼす。ｈＣＧは、ＬＨよりもはるかに長い半減期を有し、ＬＨの代りにｈＣＧが使用される場合、１日目のｈＣＧの単一の投与（約３〜１００ＩＵのｈＣＧ）で充分でありうる。
【００５４】
前述のように、もう１つの態様では、本発明は、ＣＯＨにおけるＦＳＨに対する患者の応答を決定する方法を提供している。このことにより、患者に合わせてＣＯＨ投薬計画を調整し、著効応答者においてはＦＳＨの過剰用量を回避し、最適以下及び低有効性応答者については成功の確率を増大させることが可能となる。該方法は、胞膜細胞によるアンドロゲン合成を刺激するための「抗原投与」として、ＣＯＨ投薬計画の刺激期の始めにおいて、ＬＨの単一の投与、例えば注射（例えば上述の用量、例えば約５０〜３００ＩＵ、好ましくは１００〜２００ＩＵ、より好ましくは約１５０ＩＵ）を使用する。ＬＨ注射は、刺激期の１日目に行なわれる。その後血清アンドロゲンレベルがＬＨ投与後少なくとも１回、少なくとも６時間後又はその前後に、好ましくはＬＨ投与から少なくとも１２時間後又はその前後に測定される。６時間後までは、ＬＨの抗原投与に対する応答は有意なものとならないと思われる。より好ましくは、抗原レベルが、例えばＬＨ注射後０、１、６、１２及び２４時間という期間全体にわたり監視され、ＬＨ注射に応答したアンドロゲン濃度の増大の実態が得られる。ＬＨ抗原投与後のアンドロゲンレベルが、抗原投与の前のレベルと比較される。例えば、ＬＨ注射に先立つアンドロゲンレベルがＡ1であり、注射後のアンドロゲンレベルがＡ2である場合、これら２つの値の間の差異△Ａが計算される（すなわち△Ａ＝Ａ2−Ａ1）。△Ａの値は、アンドロゲン血清レベルの変化を表わす一般的パラメータを代表するよう意図されている。それは、２つの値から計算される単なる差異に制限されず、数多くの点からの複合的結果でもあり得る。
【００５５】
アンドロゲンレベルの単一の測定が行なわれる場合、アンドロゲンレベルにはＬＨ抗原投与に応答する時間が無いことから、約６時間が経過するまではそれを行なうべきではない。単一の測定が行なわれる場合には、それは好ましくは１２時間目、より好ましくは、１８時間目又はその前後から２４時間目又はその前後に行なわれる。
【００５６】
ＬＨ抗原投与方法は、好ましくは、ＬＨ投与前にＧｎＲＨアゴニストで少なくとも約３日間好ましくは約７日間治療することが関与する下垂体ダウンレギュレーションを受けている患者において使用される。
【００５７】
著効アンドロゲン応答を示す患者は、ＦＳＨ単独でＣＯＨ投薬計画を続行することができる。低有効性又は最適以下の応答を示す患者は、最高約３日間以上、ＬＨ注射（例えば上述の用量、例えば５０〜３００ＩＵ、好ましくは７５〜２２５ＩＵ、より好ましくは約１５０ＩＵ／日の用量）を受けることができ、例えば、患者は、例えば著効のアンドロゲン応答が見られるまで、１、２又は３日間以上注射を受けることになる。その後、ＦＳＨは、毎日、約７５〜６００又は７５〜４５０ＩＵ／日、好ましくは約１５０〜３７５ＩＵ／日、より好ましくは約３００ＩＵ／日の割合で投与される。
【００５８】
好ましくは監視されるアンドロゲンは、アンドロステンジオン及びテストステロン、より好ましくはアンドロステンジオンである。さらに、これらに対する前駆体例えば１７−α−ヒドロキシプロゲストロン（１７２ＯＨＰ）を測定することも可能である。
【００５９】
著効応答者は、２４時間後に２ｎｍｏｌ／Ｌ又は約２ｎｍｏｌ／Ｌ以上という血清アンドロステンジオン濃度増加（△Ａ）を示す患者である。低有効性応答者及び最適以下の応答者は、２ｎｍｏｌ／Ｌ又は約２ｎｍｏｌ／Ｌ未満の増加しか示さない。テストステロン濃度が測定される場合、著効応答者は２４時間後に、０．２５又は約０．２５〜０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上のテストステロン血清レベル増加を示すことになり、一方低有効性及び最適以下の応答者は、０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ未満の増大しか示さない。
【００６０】
著効の、低有効性の又は最適以下のアントロゲン応答を示す患者は、それぞれ、その患者自体がそれぞれＣＯＨにおいてＦＳＨに対する著効、低有効性又は最適以下の応答を示す確率が高いものとして決定されることになる。かくして、例えば、著効のアンドロゲン応答を示す患者は、その患者自体本書に記述されている本発明の方法においてＣＯＨでＦＳＨに対する著効の応答を示す確率が高いものとして決定されることになる。
【００６１】
該方法の感度を増大させるため、アンドロゲンの背景レベルは基本的に、副腎アンドロゲン分泌の阻害物質例えばデキサメタゾンをＬＨ抗原投与の前に患者に投与することによって基本的に除去され得る。
【００６２】
上述のＬＨ抗原投与の一変形形態では、アンドロゲンレベルではなく血清エストロゲンレベルが監視される。ＬＨは、胞膜細胞によるアンドロゲンの産生を刺激し、その後アンドロゲンはアロマターゼによりエストロゲンに変換される。
【００６３】
アンドロゲンからエストロゲンへの変換はＦＳＨによって増強されることから、ＬＨ抗体投与方法のさらなる変形形態においては、ＬＨ抗体投与の後にＦＳＨ注射が続き、その後エストロゲンレベルを測定することができる。ここでも又、ＬＨの単一注射（例えば上述の用量、例えば約５０〜３００ＩＵ、好ましくは７５〜２２５ＩＵ、より好ましくは約１５０ＩＵ）が、胞膜細胞によるアンドロゲン合成を刺激するための「抗体投与」として、ＣＯＨ投薬計画の刺激期の１日目に与えられる。ＬＨ注射の後に、ＦＳＨ注射（約５０〜３００ＩＵ、好ましくは約１５０ＩＵ）が与えられる。ＦＳＨ注射は、ＬＨの抗体投与から６時間後又はその前後、好ましくは１２時間後又はその前後、より好ましくは２４時間後又はその前後までは与えられない。ＦＳＨはアロマターゼ産生を刺激し、かくして胞膜細胞のＬＨ刺激によりひき起こされるアンドロゲンの増大は、アロマターゼによりエストロゲンに変換されることになる。エストロゲンレベルはその後、ＦＳＨの投与後、少なくとも一回、好ましくは１２時間後又はその前後以降に測定される。１２時間の間隔は、ＦＳＨに応答してアロマターゼアップレギュレーションが起こることを可能にする。より好ましくは、エストロゲンレベルは、例えばＦＳＨ注射から０、６、１２又は２４時間後に、一定の期間にわたって監視される。ＬＨ抗体投与の後のエストロゲンレベルは、抗体投与の前のレベルと比較される。例えば、ＬＨ注射に先立つエストロゲンレベルがＥ1であり、注射後のエストロゲンレベルがＥ2である場合、これら２つの値の間の差異△Ｅが計算される（すなわち△Ｅ＝Ｅ2−Ｅ1）。△Ｅの値は、エストロゲン血清レベルの変化を表わす一般的パラメータを代表するよう意図されている。それは、２つの値から計算される単なる差異に制限されず、数多くの点からの複合的結果でもあり得る。
【００６４】
エストロゲンレベルの単一の測定が行なわれる場合、エストロゲンレベルにはＬＨ／ＦＳＨ抗原投与に応答する時間が無いことから、ＦＳＨのＣＨＧ注射から約１２時間が経過するまではそれを行なうべきではない。単一の測定が行なわれる場合には、それは好ましくは１８時間後、より好ましくは、２４時間後に行なわれる。
【００６５】
ＬＨ＋ＦＳＨの抗原投与方法は、好ましくは、ＬＨ投与前にＧｎＲＨアゴニストで少なくとも約３日間好ましくは約７日間治療することが関与する下垂体ダウンレギュレーションを受けている患者において使用される。
【００６６】
著効エストロゲン応答を示す患者は、ＦＳＨ単独で（約１００〜２２５ＦＳＨ  ＩＵ／日、好ましくは約１５０ＩＵ  ＦＳＨ／日）ＣＯＨ投薬計画を続行することができる。低有効性又は最適以下の応答を示す患者は、最高約３日間以上、ＬＨ注射（例えば上述の用量、例えば５０〜３００ＩＵ、好ましくは７５〜２２５ＩＵ、より好ましくは約１５０ＩＵ／日の用量）を受けることができ、例えば、患者は、例えば著効のエストロゲン応答が見られるまで、１、２又は３日間以上注射を受けることになり、その後、ＦＳＨが開始される（例えば上述の用量で又は例えば、約７５〜４５０ＩＵ／日、好ましくは約１５０〜３７５ＩＵ／日、より好ましくは約３００ＩＵ／日のＦＳＨの用量で）。
【００６７】
好ましくは監視されるエストロゲンは、エストラジオール（Ｅ2）である。
【００６８】
著効応答者は、２４時間後に５０ｐｍｏｌ／Ｌ又は約５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上というエストラジオール血清濃度増加を示す患者である。低有効性応答者及び最適以下の応答者は、これより低い応答しか示さない。
【００６９】
著効の、低有効性又は最適以下のエストロゲン応答を示す患者は、それぞれ、その患者自体がそれぞれＣＯＨにおいてＦＳＨに対する著効、低有効性又は最適以下の応答を示す確率が高いものとして決定されることになる。かくして、例えば、著効のエストロゲン応答を示す患者は、その患者自体本書に記述されている本発明の方法においてＣＯＨでＦＳＨに対する著効の応答を示す確率が高いものとして決定されることになる。
【００７０】
該方法の感度を増大させるため、アンドロゲンの背景レベルは基本的に、副腎アンドロゲン分泌の阻害物質例えばデキサメタゾンをＬＨ抗原投与の前に患者に投与することによって基本的に除去され得る。
【００７１】
上述の抗体投与のいずれも刺激期の経過中に反復することができる。
【００７２】
上述の抗体投与のいずれにおいても、アンドロゲン及びエストロゲンの両方が好ましくは監視される。アンドロゲン及びエステロゲンを監視する方法は当該技術分野において周知であり、これらのうちのいずれを使用することも可能である。
【００７３】
テストステロンレベルは、例えば固相被覆管放射性免疫検定（Coast-A-CountTM、Diagnotic Products Corporation, Los Angeles, USA）を用いて測定可能である。
【００７４】
アンドロステンジオンレベルは、例えば放射性免疫検定を用いて測定することができる（Diagnotic Laboratories Inc. Webster, USA）。
【００７５】
１７β−エストラジオールは、例えば放射性免疫検定（Diagnotic Products Corporation, Los Angeles, USA）を用いて測定することができる。
【００７６】
本発明の方法及び使用において用いられるゴナドトロピンは、好ましくはヒトゴナドトロピンでなくてはならず、実質的にその作用に影響を及ぼすことになるいかなる物質（特にその他のゴナドトロピン）でも汚染されていないことを条件として、あらゆる供給源に由来するものであってよい。尿中ゴナドトロピンを使用することもできるが、その高い純度を理由として組換え型ＦＳＨ及びＬＨ（ｒｈＦＳＨ及びｒｈＬＨ）を使用することが好ましい。ｒｈＬＨを使用することが特に好ましい。
【００７７】
ｒｈＬＨの薬物動態学は、下垂体ＬＨのものと非常に類似している。１時間の初期ｔ1/2での急速分布期の後、ｒｈＬＨは、約１０時間の後期ｔ1/2で消失する。合計体内クリアランスは２Ｌ／時であり、用量の５％未満が腎臓で排泄される。定常状態体積は８Ｌである。これらのＰＫ特性は、尿誘導のｈＣＧＰＫ特性と好対照をなす。後者は、３０時間を超える後期ｔ1/2を有することが示されてきた。ｈＣＧは、ＬＨに比べて２〜３倍長く循環し続けるものと予想されている。
【００７８】
例えば卵胞発育を誘発又は増強するべく本発明の方法で使用するための、ＬＨ又はその類似体及び薬学的に受容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含んで成る薬学組成物も同様に本発明の範囲内に入っている。当業者は、薬学組成物を処方するのに適したこのようなさまざまな希釈剤又は賦形剤全体を認識している。好ましくは、前記薬学組成物は、ＣＯＨ内における刺激期の１日目から４日目前後まで、好ましくは１日目から４日目まで、より好ましくは１日目から３日目まで、最も好ましくは１日目から２日目まで又は１日目のみに投与されるべきＬＨの毎日用量（例えば２０〜４００ＩＵ、好ましくは５０〜３００ＩＵ、より好ましくは７５〜２２５ＩＵ又は１００〜２００ＩＵ、又は最も好ましくは１５０ＩＵのＬＨという用量）を含んで成る。本書の他の箇所で、その他の該当するＬＨ用量が記述されている。
【００７９】
ＬＨは、標準的には、筋内又は皮下での使用のための無菌注射用溶液を形成するべく容易に溶解できる固体の形をした単位用量として処方される。固体は通常、凍結乾燥の結果として得られる。標準的な賦形剤及び担体には、第１リン酸ナトリウム及び第２リン酸ナトリウムといったような緩衝剤、スクロース、ラクトース、塩化ナトリウムが含まれる。溶液は、使用の直前に注射するため水で希釈することによって調製可能である。
【００８０】
ＬＨは又、以上に列挙した賦形剤及び緩衝液のいずれか及び当業者にとって既知のその他のものを含む注射用溶液としても処方され得る。
【００８１】
ＷＯ００／６１５８６（Akzo Nobel）の中で報告されているもののような小分子ＬＨアゴニストを、適切な賦形剤と混和した後、シロップ、錠剤又はカプセルの形で経口投与することができる。代替的には、これらを、噴霧用に適した溶液又は細粉末の形で経鼻投与することもできる。
【００８２】
本発明について、ここで以下の制限的意味のない例の中でさらに詳細に記述する。
【００８３】
例
患者は、以下のように選択される。
【００８４】
内含基準
・  不妊症タイプ：卵管ＩＶＦ及び説明のつかない不妊症（合計ｎ＝１２０）
・  正常な月経リズム
・  年齢３７歳未満
・  肥満度指数（ＢＭＩ）≦３０
・  最近のホルモン投与無し
・  機能が正常な卵巣２個
排除基準
・  ＰＣＯの超音波決定
・  ＢＭＩ＞３０
・  機能が正常な卵巣１個
・  その他の危険な疾病有り
プロトコル
患者は、開始前に１４〜１８日間、Lupron（登録商標）、Synarel（登録商標）又はZalades（登録商標）の注射を用いて（月経周期１８〜２３日目に開始して）ダウンレギュレートされる。プライミング期間の出発点（Ｌ１日）では、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ（５０ｐｇ／ｍｌ）未満のエストラジオール（Ｅ2）血清レベル及び直径３０ｍｍ未満の卵巣嚢胞１つ以下が要求される。
【００８５】
Ｌ１−Ｌ４日目（プライミング期間）に、患者はプラシーボ又は２２５ＩＵのｒｈＬＨの投与を毎日受ける。
【００８６】
プライミング期間の最後の日に開始して、患者は７日間（Ｓ１〜Ｓ７）１５０ＩＵのＦＳＨの投与を毎日受ける（ＬＨ投与はＬ４後に中止される）。過剰刺激の危険がある場合は、Ｓ７以降、用量を低減させることができる。Ｓ７で、Ｅ2の循環濃度が４５０ｐｍｏｌ／Ｌ未満でありかつ／又は直径８ｍｍを上回る卵胞が６個未満存在する場合、用量は３００ＩＵ／日のＦＳＨまで増大される。
【００８７】
ＦＳＨ投与は、最大の卵胞が少なくとも１７ｍｍの平均直径に達し、平均直径１６ｍｍ以上のその他の卵胞が２つ存在するまで続けられ、その時点で、ｈＣＧが排卵惹起用量（５´０００〜１０´０００ＩＵのｈＣＧ）だけ投与される。卵母細胞の回収は、ｈＣＧの注射後約３６時間のタイミングで行なわれる。卵母細胞は、インビトロで受精される。早期卵割（精液注入後２５時間まで）を示す受精卵は、はるかに高い着床及び妊娠の確率をもつとみなされる。早期卵割（ＥＣ）検査を、精液注入から２５時間後に実施し、卵割した受精卵の数、配偶子合体（精子と卵子の融合）及び未卵割受精卵が記録される。
【００８８】
同じく記録されるのは、次のような内容である：
ｈＣＧの日の卵胞の数と直径、特に直径１５ｍｍ以上の卵胞の数；
卵母細胞収量；
使用されたｒＦＳＨのアンプル数；
卵母細胞１個あたりの使用ｒＦＳＨアンプル数；
Ｓ７上のエストラジオールの循環濃度；
臨床母集団内での標準的用量療法（１５０ＩＵ／日のＦＳＨ）に対する「低有効性応答」の発生率の低減；
ｈＣＧ投与時点での大卵胞対小卵胞の比；
Ｓ７で平均直径１０ｍｍを上回る卵胞の数；
Ｓ７での循環するインヒビンＢ濃度。
【００８９】
参考文献：
1 Healy et al.; Lancet 343 1994: 1539-1544
2 例えばEP 0170502 (Serono Laboratories, Inc.)内に従来の技術が記述されている。
3 Filicori, M.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 1996: 2413-6
4 Filicori, M. et al.: Fertil. Steril. 65 1996: 387-93
5 Filicori et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 1999: 2659-2663
6 The European Recombinant Human LH Study Group: J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 1998: 1507-1514
7 Sullivan, M.W. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 1999: 228-232
8 Sills et al.: Human Reproduction 14 1999: 2230-2235
9 Ben-Arnor A-F, 研究グループ（Tarlatzis B, Tavmergen E, Shoham Z, Szamotowicz M, Barash A, Amit A, Levitas I, 及びGeva E）向け。インビトロ受精を受けている正常排卵女性における後期卵胞期中に投与された黄体形成ホルモンの効果。Hum Reprod 2000: 15 (摘要書 1): 46 (要約書第0-116)
10 Werlin L., Kelly, E, Weathersbee P., Nebiolo L., Ferrande L, ＩＣＳＩを受けている患者におけるＧｏｎａｌ−Ｆ（ｒ−ｈＦＳＨ）対Ｇｏｎａｌ−Ｆ及び組換え型ヒト黄体形成ホルモン（ｒ−ｈＬＨ）の安全性及び効力を査定するための多中心性無作為比較公開試験；予備データFertil, Steril, 1999 72:3 補遺 1) (要約書第0-032)
11 Wiliams R. S., 補助生殖技術のための過排卵誘起を受けている患者における組換え型ヒトＦＳＨ（Ｇｏｎａｌ−Ｆ）対ｒ−ｈＦＳＨ及び組換え型ヒトＬＨの効力を比較する多中心性研究。Fertil. Steril 2000, 74: 3 (補遺１)(要約書第P-428)
12 Van Hell et al.: Acta Endocrin, 47 1964: 409-418
【国際公開パンフレット】
2005504072.tif 000002
2005504072.tif 000003
2005504072.tif 000004
2005504072.tif 000005
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2005504072.tif 000010
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2005504072.tif 000016
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2005504072.tif 000023
2005504072.tif 000024
2005504072.tif 000025
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504072.tif 000026
【国際調査報告】
2005504072.tif 000027
2005504072.tif 000028
2005504072.tif 000029
2005504072.tif 000030
2005504072.tif 000031
2005504072.tif 000032