(57)【要約】 望ましくない副作用を最小にする方法で不整脈を処置する方法を提供し、その方法は治療的に有効な最小用量のＡ１アデノシン受容体アゴニストを治療的に有効な最小用量のβブロッカー、カルシウムチャネルブロッカーまたは心臓グリコシドを投与することを含む。
2005530736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要としている哺乳動物に対し、治療上効果のある最少用量のベーターブロッカー，カルシウムチャンネルブロッカーまたは心臓グリコシドと共に治療上効果のある最少用量のＡ１アデノシン受容体アゴニストの投与を含む哺乳動物における不整脈の治療方法。
【請求項２】
Ａ１アデノシン受容体が、Ｒ１が場合により置換された複素環式の基とする化学式Ｉ：
【化１】
2005530736.tif 000016
の化合物である請求項１の方法。
【請求項３】
化学式Ｉの化合物が治療上効果的な最少用量のベーターブロッカーと共に投与される請求項２の方法。
【請求項４】
化学式Ｉ中のＲ１が３−テトラビトロフラニル，３−テトラヒドロチオフラニル，４−ピラニルまたは４−チオピラニルである請求項３の方法。
【請求項５】
ベーターブロッカーがアテノロール，エスモロール，ソタロールまたはプロプラノロールである請求項４の方法。
【請求項６】
化学式Ｉの化合物が６−（３−（Ｒ）−Ｎ−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド、即ちＣＶＴ−５１０である請求項５の方法。
【請求項７】
ＣＶＴ−５１０が約０．０００１から０．０５ｍｇ／ｋｇの量である請求項６の方法。
【請求項８】
ベーターブロッカーが０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの量である請求項６の方法。
【請求項９】
ベーターブロッカーがエスモロールである請求項８の方法。
【請求項１０】
ＣＶＴ−５１０が約０．０００５から０．０２０ｍｇ／ｋｇの量であり、およびエスモロールが約０．１から１０ｍｇ／ｋｇの量である請求項９の方法。
【請求項１１】
Ａ１アデノシン受容体アゴニストが、化学式ＩＩ：
【化２】
2005530736.tif 000017
（式中：
Ｒ１が場合により置換されたアルキル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が水素，ハロ，トリフルオロメチル，場合により置換されたアシルまたはシアノであり；
Ｒ３が場合により置換されたアルキル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換された複素環であり；
Ｒ４およびＲ５が独立に水素または場合により置換されたアシルであり；並びに
ＸおよびＹが独立に共有結合または場合により置換されたアルキレンである）
の化合物である請求項１の方法。
【請求項１２】
化学式ＩＩの化合物が治療上有効な最少用量のベーターブロッカーと共に投与される請求項１１の方法。
【請求項１３】
ベーターブロッカーがアテノロール，エスモロール，ソタロールまたはプロプラノロールである請求項１２の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が（Ｒ）−２−ヒドロキシペンチルであり、ＸおよびＹが共有結合であり、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が水素であり、並びにＲ５が２−フルオロフェニルである、即ち２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（ＣＶＴ−３６１９）である請求項１３の方法。
【請求項１５】
ＣＶＴ−３６１９が約０．１から２００ｍｇ／ｋｇの量である請求項１４の方法。
【請求項１６】
ベーターブロッカーが約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの量である請求項１４の方法。
【請求項１７】
ベーターブロッカーがエスモロールである請求項１６の方法。
【請求項１８】
ＣＶＴ−３６１９が約０．５から５０ｍｇ／ｋｇの量であり、およびエスモロールが約０．１から１０ｍｇ／ｋｇの量である請求項１７の方法。
【請求項１９】
治療上効果のある最少用量のＡ１アデノシン受容体アゴニストおよび治療上効果のある最少用量のベーターブロッカーが並びに少なくとも一つの医薬的に受容し得る賦形剤を含む医薬的な組成物。
【請求項２０】
Ａ１アデノシン受容体アゴニストが、Ｒ１が場合により置換された複素環式の基である化学式Ｉ：
【化３】
2005530736.tif 000018
の化合物の化合物である請求項１９の医薬的な組成物。
【請求項２１】
化学式Ｉの化合物が治療上効果のある最少用量のベーターブロッカーを共に投与される請求項２０の医薬的な組成物。
【請求項２２】
化学式ＩにおいてＲ１が３−テトラヒドロフラニル，３−テトラヒドロフラニル，４−ピラニルまたは４−チオピラニルである請求項２１の医薬的な組成物。
【請求項２３】
ベーターブロッカーがアニノロール，エスモロール，スタロールまたはプロプラノロールである請求項２２の医薬的な組成物。
【請求項２４】
化学式１の化合物においてＲ１が６−（３−（Ｒ）−Ｎ−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド、即ちＣＶＴ−５１０である請求項２３の医薬的な組成物。
【請求項２５】
ＣＶＴ−５１０が約０．０００１から０．０５ｍｇ／ｋｇの量である請求項２４の医薬的な組成物。
【請求項２６】
ベーターブロッカーが約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの量である請求項２４の医薬的な組成物。
【請求項２７】
ベーターブロッカーがエスモロールである請求項２６の医薬的な組成物。
【請求項２８】
ＣＶＴ−５１０が約０．０００５から０．０２ｍｇ／ｋｇの量であり、およびエスモロールが約０．１から１０ｍｇ／ｋｇの量である請求項２７の医薬的な組成物。
【請求項２９】
Ａ１アデノシン受容体アゴニストが、化学式ＩＩ：
【化４】
2005530736.tif 000019
（式中：
Ｒ１が場合によりアルキル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が水素，ハロ，トリフルオロメチル，場合により置換されたアシルまたはシアノであり；
Ｒ３が場合により置換されたアルキル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換された複素環式であり、
Ｒ４およびＲ５が独立に水素または場合により置換されたアシルであり；並びに
ＸおよびＹが独立に共有結合でありまたは場合により置換されたアルキレンである）
の化合物である請求項１９の医薬的な組成物。
【請求項３０】
化学式ＩＩの化合物が治療上効果のある最少用量のベーターブロッカーと共に投与される請求項２９の医薬的な組成物。
【請求項３１】
ベーターブロッカーがアテノロール，エスモロール，ソタロールまたはプロプラノロールである請求項３０の医薬的な組成物。
【請求項３２】
Ｒ１が（Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルであり、ＸおよびＹが共有結合であり、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が水素であり並びにＲ５がフルオロフェニルである、即ち２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（ＣＶＴ−３６１９）である請求項３１の医薬的な組成物。
【請求項３３】
ＣＶＴ−３６１９が約０．１から２００ｍｇ／ｋｇの量にある請求項３２の医薬的な組成物。
【請求項３４】
ベーターブロッカーが約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの量にある請求項３２の医薬的な組成物。
【請求項３５】
ベーカーブロッカーがエスモロールである請求項３４の医薬的な組成物。
【請求項３６】
ＣＶＴ−３６１９が約０．５から２５ｍｇ／ｋｇの量にあり、およびエスモロールが約０．１から１０ｍｇ／ｋｇの量にある請求項３５の医薬的な組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
【０００２】
本発明は望ましくない副作用を最小限にする方法で不整脈および心臓欠陥を処置する方法に関する。
背景技術
【０００３】
不整脈は心房または心室で起こる異常な心臓のリズムである。心房でおこる不整脈は心房不整脈と呼ばれ、これらの障害は心房細動、心房動悸、心房の発作的頻博（ＰＳＶＴ）を含む。心室不整脈として知られる心室で生ずる不整脈は突発性の心室頻脈、心室細動、多形性心室頻拍 (TdP)を含む種種の病因を有する一群の病気である。不整脈は偶発的な、無症候性の臨床的発見から、生命を脅かす異常までにわたる。不整脈はヒトの死の原因の相当なパーセントの理由となる。従って、不整脈の影響を緩和する方法を開発することが望ましい。
【０００４】
様々な抗不整脈剤療法が現在利用可能であり、以下に分類される。ナトリウムチャネルブロッカーを含むクラスＩ抗不整脈剤；βブロッカーを含むクラスＩＩ抗不整脈剤；（通常はカリウムチャネルをブロックすることにより）作用可能性を長くする薬剤を含むクラスＩＩＩ抗不整脈剤；カルシウムチャネルブロッカークラスＩＶ抗不整脈剤。心臓グリコシド例えば、ジギタリスも不整脈の処置のための薬剤として用いられるが、作用開始が遅く（約３０分）、そのピーク効果は投与後３〜４時間である。さらにジギタリスは治療用量に近い用量で毒性であり、これがこの化合物の利用を限定する。
【０００５】
実際、上のすべてのクラスは相当な限界を有する。例えばプロプラノールおよびエスモロール等のβブロッカー、およびカルシウムチャネルブロッカー、例えばベラパミル、ベプリジル、およびジルチアジンは低血圧を起こし、負の変力性の影響を有する可能性を有し、ＴｄＰを含む新しい不整脈に急に陥らせるかもしれない。
【０００６】
天然に広く見出されるアデノシンは、ある用量レベルで房室間の結節における伝導を遅くする能力という理由で抗不整脈活性を有する、他の化合物である。アデノシンの抗不整脈効果はアデノシンＡ１レセプターサブタイプとのその相互作用に専ら依る。しかしながら、アデノシンは不整脈を改善するのに有効であるが。他のアデノシンレセプターサブタイプ（Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ，およびＡ３）にも同時に結合し、それが、血管拡張、心拍数変化、マスト細胞崩壊等の望ましくない副作用を生ずる。アデノシンは短い半減期（約１０秒）を有し、それが長い作用を必要とする状態を処置するのに効果がないものにする。
【０００７】
アデノシンＡ１レセプターに対する選択的アゴニストである化合物が知られている。例えば、アデノシンＡ１レセプターに結合し、不整脈を治療するに有用な新しい種類のアゴニストが米国特許第５７８９４１６号および米国特許出願第１０／１９４３３５号に開示されている。その全体は本明細書の一部を構成する。これらの化合物はＡ１レセプターサブタイプに高い特異性を有するがすべての治療剤と同様副作用を起こす可能性がある。
【０００８】
抗不整脈剤は一般に所望の抗不整脈効果を生じるに必要な容量と副作用を生ずる用量の間に狭い余裕しかない。従って、活性化剤を低用量で（または最小用量で）使用して有効な不整脈を処置する方法を見出し、副作用の影響を減少させることが望ましい。我々は、低用量のアデノシンＡ１受容体アゴニスト、好ましくは部分アゴニスト、より好ましくは選択的アデノシンＡ１受容体アゴニストが、低用量のβブロッカー、およびカルシウムチャネルブロッカーまたは心臓グリコシドと組み合わせて用い、個別に投与した場合には起こる可能性のあるβブロッカー、およびカルシウムチャネルブロッカー、心臓グリコシド、およびＡ１アデノシン受容体アゴニストの副作用を最小にする不整脈の効果的な治療を提供することを見出した、低用量でのこれらの薬剤の組み合わせは協同的な方法で作用し、副作用の機会を更に減少させることも見いだした。Ａ１アデノシン受容体アンタゴニストとβブロッカーの組み合わせは虚血性心臓病、鬱血性の心臓障害、心臓障害症候群、高血圧等を含む心臓障害の治療に用いることができる。
【０００９】
従って、静脈洞速度を遅くすることなく静脈洞リズムを回復させ、平均動脈圧、血圧の変化、心拍数の増加、ＴｄＰまたは他の副作用等の望ましくない副作用の事実上ない、不整脈を治療する新規で効果的な方法を提供する。
発明の開示
【００１０】
本発明の目的は好ましくない副作用を最小限にすると共に、哺乳動物における不整脈を治療する有効な方法を与えるものである。従って最初の態様において、該発明は、それらを必要としている哺乳動物に対し、β−ブロッカー，カルシウムチャンネルブロッカーまたは心臓グルコシドの治療上有効な最少用量と共にＡ１アデノシン受容体アゴニストの治療上有効な最少用量の投与を含む哺乳動物における不整脈を治療する方法に関するものである。
【００１１】
一つの態様において、本発明に対して有用なＡ１−アデノシン受容体アゴニストは化学式Ｉ：
【化１】
2005530736.tif 000003
の化合物であり、
式中：Ｒ１は場合により複素環式の基、好ましくは単環式である。その効果的な用量は、好ましくは０．０００１−０．０５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０００５−０．０２ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００１２】
好ましい態様において、Ｒ１は３−テトラヒドロフラニル，３−テトラヒドロチオフラニル，４−ピラニルまたは４−チオピラニルである。化学式Ｉの最も好ましい化合物は６−（３−（Ｒ）−Ｎ−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド（以下ＣＶＴ−５１０として示す）である。
【００１３】
もう一つの態様において、本発明に対し有用なＡ１−アデノシン受容体は化学式ＩＩ：
【化２】
2005530736.tif 000004
の化合物であり、
式中：
Ｒ１が場合により置換されたアルキル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が水素，ハロゲン，場合により置換されたアシルまたはシアノであり；
Ｒ３が場合により置換されたアルキル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたアリールであり；場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたヘテロシクロであり
Ｒ４およびＲ５が独立に水素または場合により置換されたアシルであり；並びに
ＸおよびＹが独立に共有結合または場合により置換されたアルキレンである。その効果的な用量は好ましくは０．１から２００ｍｇ／ｋｇで、より好ましくは０．５から５０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００１４】
化学式２に最も好ましい化合物は、Ｒ１が２−ヒドロキシシクロペンチルであり、ＸおよびＹが共有結合であり、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が水素であり、並びにＲ５が２−フルオロフェニル、最も好ましくは２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール、以下ＣＶＴ−３６１９として示すところの化合物である。
【００１５】
好ましいベーターブロッカーはアテノロール，エスモロール，ソタロールおよびプロプラノロールを含む。より好ましいのはエスモロールである。好ましい有効な容量は０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００１６】
好ましいカルシウムチャンネルブロッカーはアムロジピン，ベプリジル，ジルチアゼム，フェロジピン，イスラジピン，ニカルジピン，ニフェジピン，ニモジピンおよびベラパミルを含む。好ましい効果的な用量は０．０１から５０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、より好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００１７】
好ましい心臓のグリコシドはジゴキシムおよびジジトキシンを含む。
【００１８】
該発明の一つの好ましい態様は、それらを必要としている哺乳動物に対して、ベーターブロッカー，好ましくはエスモロール，アテノロール，ソトロールまたはプロプラノロール，より好ましくはエスモロールの治療上有効な最少用量と共にＣＶＴ−５１０の治療上有効な最少用量を投与することを含む哺乳動物における不整脈を治療する方法である。
【００１９】
該発明のもう一つの態様は、それらを必要としている哺乳動物に対して、ＣＶＴ−３６１９の治療上有効な最少量およびベーターブロッカー，好ましくはエスモロール，アテノロール，ソトールまたはプロプラノロール，より好ましくはエスモールの治療上有効な最少用量を投与することを含む哺乳動物における不整脈を治療する方法である。
【００２０】
該発明のもう一つの態様は、それらを必要としている哺乳動物に対して、カルシウムチャンネルブロッカー，好ましくはベラパミルの治療上有効な最少用量と共にＣＶＴ−５１０の治療上有効な最少用量またはＣＶＴ−３６１９の治療上有効な最少用量の投与を含む哺乳動物における不整脈を治療する方法である。
【００２１】
該発明の第３の好ましい態様は、それらを必要としている哺乳動物に対して、心臓のグルコシド，好ましくはジゴキシンの治療上有効な最少用量と共に、ＣＶＴ−５１０の治療上有効な最少用量またはＣＶＴ−３６１９の治療上有効な最少用量の投与を含む哺乳動物における不整脈を治療する方法である。
【００２２】
該発明のもう一つの態様は、それらを必要としている哺乳動物に対して、化学式Ｉの化合物、より好ましくはＣＶＴ−５１０の治療上有効な最少用量およびベーターブロッカー，好ましくはエスモロール，アテノロール，ソトロールまたはプロプラノロール，より好ましくはエスモロールの治療上有効な最少用量を含む哺乳動物における不整脈を治療する医薬的組成物である。化学式１の用量は、好ましくは０．０００１から０．０５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０００５から０．０２ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、ベーターブロッカーの用量は０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲に、より好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００２３】
該発明のもう一つの態様は、それらを必要とする哺乳動物に対して、化学式ＩＩの化合物，より好ましくはＣＶＴ−３６１９の治療上有効な最少用量およびベーターブロッカー，好ましくはエスモロール，アテノロール，ソトロールまたはプロプラノロール，より好ましくはエスモロールの治療上有効な最少用量を含む哺乳動物における不整脈を治療するための医薬的組成物である。その用量は好ましくは０．１から２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．５から２５ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、およびベーターブロッカーの用量は０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲に、より好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００２４】
もう一つの態様において、該発明は、それを必要としている哺乳動物に対して、ベーターブロッカーの治療上有効な最少用量と共にＡ１アデノシン受容体アゴニストの治療上有効な最少用量の投与を含む哺乳動物の心不全の治療方法に関係する。
略語
【００２５】
ＢＰＭ：１分間当りの鼓動
ＨＲ：心拍数
ＳＨ：Ｈｉｓ（動静脈の結節を通じる伝導電流に関する時間の長さ）に対する刺激
ＰＳＶＴ：けいれん性心房頻拍
定義および一般的なパラメーター
【００２６】
本明細書に用いる以下の単語および熟語は、それらが用いられる情況が他のものを指す範囲を除き、以下に述べるような意味を有することを一般的に意図する。
【００２７】
用語「アルキル」は１から２０個の炭素原子を有するモノラジカルな分岐したまたは分岐のない飽和の炭化水素を言う。この用語はメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソ−プロピル，ｎ−ブチル，イソ−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−デシル，テトラデシルおよび類似のもののような基で例示される。
【００２８】
用語「置換されたアルキル」は：
１）１から５個の置換基、好ましくは１から３の置換を有し、それらはアルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルケニル，アシル，アシルアミノ，アシルオキシ，アミノ，アミノカルボニル，アルコキシカルボニルアミノ，アジド，シアノ，ハロゲン，ヒドロキシ，ケト，チオカルボニル，カルボキシ，カルボキシアルキル，アリールチオ，ヘテロアリールチオ，ヘテロシクリルチオ，チオール，アルキルチオ，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，アミノスルフォニル，アミノカルボニルアミノ，ヘテロアリールオキシ，ヘテロシクリル，ヘテロシクロオキシ，ヒドロキシアミノ，アルコキシアミノ，ニトロ，−ＳＯ−アルキル，−ＳＯ−アリール，−ＳＯ２−ヘテロアリール，−ＳＯ２−アルキル，−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る基から選ばれる先に定義したようなアルキル基（さもなければもし定義に束縛されないとすると、すべての置換基は場合によりアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノもしくはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールで、ｎが０．１もしくは２である−Ｓ(Ｏ)ｎＲによりさらに置換されることが可能となる）；または
２）酸素，硫黄、並びにＲａが水素，アルキル，シクロアルキル，アルケニル，シクロアルケニル，アルキニル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選ばれる−ＮＲａ−から独立に選択される１−５個の原子または基が組込まれるところの先に定義されたようなアルキル基（すべての置換基は場合によりさらにアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノまたはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールであり、ｎが０．１もしくは２なる−Ｓ(Ｏ) ｎＲによって置換されることが可能である）；または
３）先に定義した１から５個の置換基の両方を有し、また先に定義した１から５個の原子または基が組込まれた先に定義したようなアルキル基
に対して言う。
用語「低級アルキル」は、１から６個の原子を有するモノラジカルな側鎖および側鎖のない飽和した炭化水素を言う。この用語はメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉｓｏ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉｓｏ−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ヘキシルおよびそれらの類似のものような基によって例示される。
【００２９】
用語「置換された低級アルキル」は、置換されたアルキルに対して定義したような１から５個の置換基を、好ましくは１から３個の置換基を有するところの先に定義したような低級アルキル、または置換したアルキルに対して定義したような１−５個の原子を組込んだ先に定義したような低級アルキル基、または先に定義したような１−５個の原子のどちらも有し、先に定義したような１−５個の原子がやはり組込まれたところの先に定義したような低級アルキル基に対して言う。
【００３０】
用語「アルキレン」は、好ましくは１から２０個の炭素原子を、好ましくは１から１０個の原子を、より好ましくは１から６個の原子を有する側鎖のまたは側鎖のない飽和した炭化水素のジラジカルに対して言う。この用語はメチレン（−ＣＨ２−），エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−），プロピレン異性体（例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−）および類似のもののような基によって例示される。
【００３１】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは１から６個の原子を有する側鎖または側鎖のない飽和炭化水素のラジカルに対して言う。
【００３２】
用語「置換されたアルキレン」は：
（１）アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルケニル，アシル，アシルアミノ，アシルオキシ，アミノ，アミノカルボニル，アルコキシカルボニルアミノ，アジド，シアノ，ハロゲン，ヒドロキシ，ケト，チオカルボニル，カルボキシ，カルボキシアリル，アリールチオ，ヘテロアリールチオ，ヘテロシクリルチオ，チオール，アルキルチオール，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，アミノスルフォニル，アミノカルボニルアミノ，ヘテロアリールオキシ，ヘテロシクリル，ヘテロシクロオキシ，ヒドロキシアミノ，アルコキシアミノ，ニトロ，−ＳＯ−アルキル，−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール，−ＳＯ２−アルキル，ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールより成る基から選択される１から５個の置換基を有する先に定義したアルケニル基（さもなければもしその定義により束縛されないとすると、すべての置換基は場合によりアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノまたはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールおよびｎが０，１もしくは２なる−Ｓ(Ｏ)ｎＲによってさらに置換することが可能になる）；または
（２）酸素，硫黄並びにＲａが酸素，場合により置換されたアルキル，シクロアルケニル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクロ，またはカルボニル，カルボキシエステル，カルボキシアミドおよびスルフォニルから選ばれる基から選択されるＮＲ２−より独立に選択されるところの１から５個の原子もしくは基が組込まれる先に定義されたようなアルキレン基；または
（３）先に定義されたような１から５個の置換基のどちらも有し、およびやはり先に定義されたような１から２０個の原子が組込まれたところの先に定義するようなアルキレン基（置換されたアルキレンの例はクロロメチレン（−ＣＨ(Ｃｌ)−），アミノエチレン（−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２−），メチルアミノエチレン（−ＣＨ(ＮＨＭｅ)ＣＨ２−），２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)ＣＨ２−），エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−），エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２−），１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）および類似のものである）
に対して言う。
【００３３】
用語「アラルキル」は、アリールおよびアルキレンが本明細書で定義されているアルキレン基に共有結合をしたアリール基に対して言う。「場合により置換されたアラルキル」は場合により置換されたアルキレン基に共有結合した場合によっては置換されているアリール基に対して言う。そのようなアラルキル基はベンジル，フェニルエチル，３−（４−メトキシフェニル）プロピルおよび類似のものにより例示される。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、Ｒが場合により置換されたアルキルもしくは場合により置換されたシクロアルキルであるかまたはＲが、Ｙが場合により置換されたアルキレンでありＺが場合により置換されたアルケニル，場合によっては置換されたアルキニルであるか，もしくは場合により置換されたシクロアルケニル（ここでのアルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書で定義されようなもの）であるところの基−Ｙ−Ｚなる基Ｒ−Ｏ−に対して言う。好ましいアルコキシ基はアルキル−Ｏ−であり、例としてメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，ｉｓｏ−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｔｅｒ−ブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，ｎ−ヘキソキシ，１，２−ジメチルブトキシおよび類似のものを含む。
【００３５】
用語「アルキルチオ」はＲがアルコキシに対して定義されたような基Ｒ−Ｓ−に対して言う。
【００３６】
用語「アルケニル」は、好ましくは２から２０個の炭素原子、より好ましくは２から１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２から６個の炭素原子を有しおよび１から６個の、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する分岐または分岐しない飽和炭化水素基のモノラジカルに対して言う。好ましいアルケニル基はエテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２），１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），イソプロピレン（−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２），ビシクロ［２．２．１］ヘプテンおよび類似のものを含む。アルケニルが窒素に結合している場合には、その二重結合は窒素に対してアルファになることは出来ない。
【００３７】
用語「低級アルケニル」は先に定義したように２から６個の炭素原子を有するアルケニルに対して言う。
【００３８】
用語「置換されたアルケニル」は、アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルケニル，アシル，アシルアミノ，アシルオキシ，アミノ，アミノカルボニル，アルコキシカルボニルアミノ，アジド，シアノ，ハロゲン，ヒドロキシ，ケト，チオカルボニル，カルボキシ，カルボキシアルキル，アリールチオ，ヘテロアリールチオ，ヘテロシクリルチオ，チオール，アルキルチオール，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，アミノスルフォニル，アミノカルボニルアミノ，ヘテロアリールオキシ，ヘテロシクリル，ヘテロシクロオキシ，ヒドロキシアミノ，アルコキシアミノ，ニトロ，−ＳＯ−アルキル，−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール，−ＳＯ２−アルキル，ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る基より選択された１から５個の置換基および好ましくは１から３個の置換基を有する先に定義されたアルケニル基に対して言う。すべての置換基は場合により好ましくは、アルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノまたはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールでありｎが０，１もしくは２なる−Ｓ(Ｏ)ｎＲで置換されることが出来る。
【００３９】
用語「アルキニル」は、好ましくは２から２０個の炭素原子、より好ましくは２から１０個の炭素原子、さらに好ましくは２から６個の炭素原子を有していて、および１から６個のアセチレン（三重結合）不飽和を有する不飽和の炭化水素のモノラジカルに対して言う。好ましいアルキニル基はエチニル，（−Ｃ≡ＣＨ），プロパギル（またはプロピニル，−Ｃ≡ＣＯＨ３）および類似のものを含む。アルキニルが窒素に結合している場合は三重結合は窒素に対してアルファになることは出来ない。
【００４０】
用語「置換されたアルキニル」は、アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルケニル，アシル，アシルアミノ，アシルオキシ，アミノ，アミノカルボニル，アルコキシカルボニルアミノ，アジド，シアノ，ハロゲン，ヒドロキシ，ケト，チオカルボニル，カルボキシ，カルボキシアルキル，アリールチオ，ヘテロアリールチオ，ヘテロシクリルチオ，チオール，アルキルチオ，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，アミノスルフォニル，アミノカルボニルアミノ，ヘテロアリールオキシ，ヘテロシクリル，ヘテロシクロオキシ，ヒドロキシアミノ，アルコキシアミノ，ニトロ，−ＳＯ−アルキル，−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール，−ＳＯ２−アルキル，ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２ヘテロアリールから成る基より選択された１から５個の置換基および好ましくは１から３個の置換基を有する先に定義されたようなアルキル基に対して言う。すべての置換基は場合によりさらにアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノまたはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールであり、ｎが０，１もしくは２なる−Ｓ(Ｏ)ｎＲによって置換することが出来る。
【００４１】
用語「アミノカルボニル」は各Ｒが独立に水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリルであるかまたは両Ｒ基が結合してヘテロシクロ基（例えばモルフォリノ）を形成する基−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲに対して言う。
【００４２】
用語「アシルアミノ」は、Ｒが独立して水素，アルキル，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである基−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒに対して言う。すべての置換基は場合によりさらにアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノまたはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールおよびｎが０，１もしくは２なる‐Ｓ(Ｏ)ｎＲに置換することが出来る。
【００４３】
用語「アシルオキシ」は基−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アルキル，−Ｏ(Ｏ)Ｃ−シクロアルキル，−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アリール，−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロアリールおよび−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロシクリルに対して言う。すべての置換基は場合によりさらにアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノまたはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールであり、ｎが０，１もしくは２なる−Ｓ(Ｏ)ｎＲによって置換するとが出来る。
【００４４】
用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）または多重環（例えばビフェニル）または多重縮合環（例えばナフチルまたはアンスリル）を有する６から２０個の炭素原子の芳香族炭素環式の基に対して言う。好ましいアリールはフェニル，ナフチルおよび類似のものを含む。
【００４５】
さもなければもしアリール置換基に対する定義に束縛されないとするならば、そのようなアリール基は場合によりアルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルケニル，アシル，アシルアミノ，アシルオキシ，アミノ，アミノカルボニル，アルコキシカルボニルアミノ，アジド，シアノ，ハロゲン，ヒドロキシ，ケト，チオカルボニル，カルボキシ，カルボキシアルキル，アリールチオ，ヘテロアリールチオ，ヘテロシクリルチオ，チオール，アルキルチオ，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，アミノスルフォニル，アミノカルボニルアミノ，ヘテロアリールオキシ，ヘテロシクリル，ヘテロシクロオキシ，ヒドロキシアミノ，アルコキシアミノ，−ＳＯ２−アルキル，−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール，−ＳＯ２−アルキル，ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る基より選択された１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で置換することが出来る。すべての置換基は場合によりアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノ，またはＲがアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり、ｎが０，１もしくは２である−Ｓ(Ｏ)ｎＲでさらに置換することが出来る。
【００４６】
用語「アルキルオキシ」は、基アリール−Ｏ−が先に定義されたようなものであり、場合によってはやはり先に定義されたような置換されたアリール基を含む。用語「アリールチオ」はＲがアリールで定義したような基Ｒ−Ｓ−に対して言う。
【００４７】
用語「アミノ」は基−ＮＨ２に対して言う。
【００４８】
用語「置換されたアミノ」は、両方のＲ基が水素またはＹが場合により置換されたアルキレンであり、Ｚがアルケニル，シクロアルケニルもしくはアルキニルである基−Ｙ−Ｚでないと言うことを条件とし、各Ｒが独立に水素，アルキル，シクロアルキル，カルボキシアルキル（例えばベンジルオキシカルボニル），アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る基より選択されるところの基−ＮＲＲに対して言う。すべての置換基は場合によりさらにアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノまたはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールおよびｎが０，１もしくは２なる−Ｓ(Ｏ)ｎＲによって置換することが出来る。
【００４９】
用語「カルボキシアルキル」は、アルキルおよびシクロアルキルが本明細書で定義されたようなものであり、並びに場合によりアルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノ，またはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールであり、ｎが０，１もしくは２なる−Ｓ(Ｏ)ｎＲによってさらに置換することが出来る。
【００５０】
用語「シクロアルキル」は単環のリングまたは多重縮合のリングを有する３から２０個の炭素原子からの環式アルキル基に対して言う。そのようなシクロアルキル基は、例としてシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロオクチルおよび類似のもののような単環構造を、またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンもしくは例えばインダンおよび類似のもののようなアリール基が縮合している環式アルキルのような多重環構造を含む。
【００５１】
用語「置換されたシクロアルキル」は、アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルケニル，アシル，アシルアミノ，アシルオキシ，アミノ，アミノカルボニル，アルコキシカルボニルアミノ，アジド，シアノ，ハロゲン，ヒドロキシ，ケト，チオカルボニル，カルボキシ，カルボキシアルキル，アリールチオ，ヘテロアリールチオ，ヘテロシクリルチオ，チオール，アルキルチオ，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，アミノスルフォニル，アミノカルボニルアミノ，ヘテロアリールオキシ，ヘテロシクリル，ヘテロシクロオキシ，ヒドロキシアミノ，アルコキシアミノ，ニトロ，−ＳＯ−アルキル，−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール，−ＳＯ２−アルキル，ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る基より選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換を有するシクロアルキル基に対して言う。すべての置換基は場合によってはアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換したアミノ，シアノまたはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールおよびｎが０，１もしくは２なる−Ｓ(Ｏ)ｎＲによって置換することが出来る。
【００５２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素，臭素，塩素およびヨウ素に対して言う。
【００５３】
用語「アシル」は、Ｒが水素，場合により置換されたアルキル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクリル，場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールである基−Ｃ(Ｏ)Ｒを示す。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は１から１５個の炭素原子並びに少なくとも１個のリング内に酸素，窒素および硫黄から選ばれた１から４個のヘテロ原子を含む芳香族の基（すなわち不飽和の）に対して言う。
【００５５】
さもなければもしヘテロアリール置換基に対する定義に束縛されないとするならば、そのようなヘテロアリール基は場合により、アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルケニル，アシル，アシルアミノ，アシルオキシ，アミノ，アミノカルボニル，アルコキシカルボニルアミノ，アジド，シアノ，ハロゲン，ヒドロキシ，ケト，チオカルボニル，カルボキシ，カルボキシアルキル，アリールチオ，ヘテロアリールチオ，ヘテロシクリルチオ，チオール，アルキルチオ，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，アミノカルボニルアミノ，ヘテロアリールオキシ，ヘテロシクリル，ヘテロシクロオキシ，ヒドロキシアミノ，アルコキシアミノ，ニトロ，−ＳＯ−アルキル，−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール，−ＳＯ２−アルキル，ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る基より選択された１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で置換することが出来る。すべての置換基は場合によりアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノまたはＲがアルキルもしくはヘテロアリールであり、ｎが０，１もしくは２なる−Ｓ(Ｏ)ｎＲによりさらに置換することが出来る。そのようなヘテロアリール基は単環（例えばピリジルもしくはフリル）または多重縮合環（例えばインドリジニル，ベンゾチアゾールもしくはベンゾチエニル）を有することが出来る。窒素複素環式およびヘテロアリールの例は、これらに限定されるものではないがピロール，イミダゾール，ピラゾール，ピリジン，ピラジン，ピリミジン，ピリダジン，インドリジン，イソインドール，インドール，インダゾール，プリン，キノリジン，イソキノリン，キノリン，フタラジン，ナフチルピリジン，キノクサリン，キナゾリン，シンノリン，プチリジン，カルバゾール，カルボリン，フェナンスリジン，アクリジン，フェナンスロリン，イソチアゾール，フェナジン，イソキサゾール，フェノキサジン，フェノチアジン，イミダゾリジン，イミダゾリンおよびヘテロアリール化合物を含むＮ−アルコキシ−窒素のようなものを含む。
【００５６】
用語「ヘテロアリールオキシ」は基ヘテロアリール−Ｏ−に対して言う。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は、１から４０個の炭素原子およびリング内に窒素，硫黄，燐および／または酸素から選ばれた１から１０個のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子を有する単環または多重縮合環を有するモノラジカルな飽和または分別的な不飽和の基に対して言う。
【００５８】
さもなければもし複素環式の置換基に対する定義に束縛されないとするならば、そのような複素環式の基は場合によりアルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルケニル，アシル，アシルアミノ，アシルオキシ，アミノ，アミノカルボニル，アルコキシカルボニルアミノ，アジド，シアノ，ハロゲン，ヒドロキシ，ケト，チオカルボニル，カルボキシ，カルボキシアルキル，アリルチオ，ヘテロアリルチオ，ヘテロシクリルチオ，チオール，アルキルチオ，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，アミノスルフォニル，アミノカルボニルアミノ，ヘテロアリールオキシ，ヘテロシクリル，ヘテロシクロオキシ，ヒドロキシアミノ，アルコキシアミノ，ニトロ，−ＳＯ−アルキル，−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール，−ＳＯ２−アルキル，ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る基より選択された１から５個、好ましくは１から３個の置換基で置換することが出来る。すべての置換基は場合によりアルキル，アルコキシ，ハロゲン，ＣＦ３，アミノ，置換されたアミノ，シアノまたはＲがアルキル，アリールもしくはヘテロアリールであり、ｎが０，１もしくは２である−Ｓ(Ｏ)ｎＲによってさらに置換することが出来る。複素環式の基は単環または多重縮合環を有することが出来る。好ましい複素環式はテトラヒドロフラン，モリフォリノ，ピペリジニルおよび類似のものを含む。
【００５９】
用語「チオール」は基−ＳＨに対して言う。
【００６０】
用語「置換されたアルキルチオ」は基−Ｓ−置換されたアルキルに対して言う。
【００６１】
用語「ヘテロアリールチオール」は、ヘテロアリール基がやはり先に定義された場合によっては置換されたヘテロアリール基を含む先に定義されたようなものである。
【００６２】
用語「スルフォキシド」は、Ｒがアルキル，アリールまたはヘテロアリールである基−Ｓ(Ｏ)Ｒに対して言う。「置換されたスルフォキシド」はＲが本明細書で定義されたような置換されたアルキル，置換されたアリール，または置換されたヘテロアリールである基−Ｓ(Ｏ)Ｒに対して言う。
【００６３】
用語「スルフォン」は、Ｒはアルキル，アリールまたはヘテロアリールである基−Ｓ(Ｏ)２Ｒに対して言う。「置換されたスルフォン」はＲが本明細書で定義されたような置換されたアルキル，置換されたアリール，置換されたヘテロアリールである基−Ｓ(Ｏ)２Ｒに対して言う。
【００６４】
用語「ケト」は基−Ｃ(Ｏ)−に対して言う。用語「チオカルボニル」は基−Ｃ(Ｓ)−に対して言う。用語「カルボキシ」は基−Ｃ(Ｏ)−ＯＨに対して言う。
【００６５】
用語「場合による」または「場合によっては」は、その続きに記述した事象もしくは情況が生じるかもしれないし、生じないかも知れない事を、並びにその記述が該事象もしくは情況が生じた場所の事実およびそれが生じなかった場所の事実を含む事を意味する。
【００６６】
用語「化学式Ｉの化合物」および「化学式ＩＩの化合物」は、開示した該発明の化合物並びにその医薬的に受容し得る塩、医薬的に受容し得るエステルおよびそれら化合物のプロドラッグを含めることを意図する。
【００６７】
用語「医薬的に効果のある量」は、そのような治療を必要としている哺乳動物に対して投与する場合、以下に定義するように治療を達成するに十分な活性成分（Ａ１−アゴニスト，ベーターブロッカー，カルシウムチャンネルブロッカー，心臓のグリコシド）の量に対して言う。治療上効果的な量は治療をされる患者および病状、患者の体重および年令、病状の重篤性、投与の方法などによって変るものであり、それらは処方する医者によって容易に決定することが出来る。
【００６８】
用語、Ａ１アデノシン受容体アゴニストの「治療上十分な最低用量」または「低用量」は、一般的には先に定義されたような治療上有効な量を下まわるものと考えられるが、ベーターブロッカー，カルシウムチャンネルブロッカーもしくは心臓のグリコシドの「治療上有効な最低用量」または「低用量」と共に投与される場合に有効な治療をするに十分なるＡ１アデノシン受容体アゴニストの用量水準に対して言う。例えば、ＣＶＴ−３６１９の治療上有効な最低用量は、通常では不整脈の治療において有用であるとは考えられないものであるが、ベーターブロッカーの治療上有効な最少用量と共に投与される場合、ベーターブロッカーとのＡ１−アゴニストの組合せにおいて得られる協同的効果の故、不整脈の治療において今や有用であると見られている。治療上有効な最低用量は治療を受ける患者および病状、患者の体重および年令、病状の重篤性、投与の方法などに応じて変わり、それらは処方する医者によって容易に決定することが出来る。
【００６９】
アデノシンＡ１受容体アゴニストの治療上有効な最低用量が、ベーターブロッカーまたはカルシウムチャンネルブロッカーまたは心臓のグリコシドの治療上有効な最少用量「と共に」投与される。このような関係においては、用語「共に」は、その用量が同時に共に、例えば単一の丸薬もしくは溶液に投与され、または同時に別々に投与され、または異なった時刻に投与され得ることを意味する。
【００７０】
用語「治療」または「治療する」は：
（1）疾病を予防すること、即ち疾患の臨床的症状の進展を起さないこと；
（2）疾病を抑制すること、即ち臨床的症状の進展を引き止めること；および／または
（3）疾病を緩和すること、即ち臨床的症状から回復させること
を含む哺乳動物における疾病の如何なる治療をも意味する。
【００７１】
本明細書で用いる用語「アゴニスト」は受容体と相互作用し最大効果を喚起させる化合物の能力に対して言う。この効果は固有の効力として知られている。対照的に「パーシャルアゴニスト」はアデノシンＡ１受容体と作用するが、最大の反応以下の反応を得る化合物をいう。
【００７２】
用語「アデノシンＡ１受容体アゴニスト」は、アデノシンＡ１受容体に結合し、それによって負の変伝導(dromotropic)効果をもたらす薬剤に対して言う。例えば、ＣＶＴ−３６１９はパーシャルＡ１−アデノシン受容体アゴニストであり,それはＡＶ結節の誘導に対する速度依存の効果を有する。ＡＶ−結節の抗療性を増加させ、従って心房の不整頻搏中の心室速度（ventricular rate）を減少させる。Ａ１アゴニストはまた前シナプス神経末端からのノルエピネフリンの放出を抑制し、後シナプス神経末端におけるノルエピネフリンの摂取を抑制する働きをする。
【００７３】
用語「ベーターブロッカー」は、ベーターアドネラリン作用性の受容体に結合し、ベーターアドネラリン作用性の刺激の影響を抑制する薬剤に対して言う。ベーターブロッカーはＡＶ結節の誘導を増加させる。加えてベーターブロッカーは、心拍数を制御する後シナプスの神経末端に対するノルエピネフリンの影響をブロックすることによって心拍数を減数させる。ベーターブロッカーはまた、後脱分極が介在する自動性を抑制する細胞内Ｃａ＋＋過負荷を減少させる。ベーターブロッカーの例はアテノロール，エスモロール，ソタロール，プロプラノロール，ボピンドロール，カテオロール，オックスプレノロール，ペンブトロール，カーベジロール，メドロクサロール，ブシンドロール，レバボブノロール，メチプラノロール，ベタクソロール，セリプロロールおよびプロパフェノンを含む。
【００７４】
用語「カルシウムチャンネルブロッカー」は、電圧依存性のＬ−型カルシウムチャンネルをブロックする薬剤に対して言う。それらは心臓の不整脈を含む心疾患の治療に使用され−それらはＡＶ結節の誘導に対し速度依存の効果を有する。カルシウムチャンネルブロッカーの例はアムロジピン，ベブリジル，ジルチアゼン，フェロジピン，イスラジピン，ニカルジピン，ニフェジピン，ニモジピンおよびベラパミルを含む。
【００７５】
用語「心臓のグリコシド」は、ステロイドの核およびラクトン環を持つ化合物に対して言い、通常は１個またはそれ以上の糖残基を有する。それらは心臓の不整脈を含む心疾患の治療に使用され−それらはＡＶ結節の誘導に対し速度依存性の効果を有する。心臓のグリコシドの例はジゴキシンおよびジジトキシンを含む。
【００７６】
用語「協同的」効果は、各薬剤単独によって作り出されるものより大きくなるのであるが、薬の組合せにより作り出される結果を意味する。
【００７７】
多く場合本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在によって酸および／または塩基の塩を形成することが出来る。用語「医薬的に受容し得る塩」は、化学式１の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、並びにそれらは生物学的にもそれ以外においても好ましからざるものではない塩に対して言う。無機の塩基から誘導される塩は、単なる例ではあるが、ナトリウム，カリウム，リチウム，アンモニウム，カルシウムおよびマグネシウムの塩を含む。有機塩から誘導される塩は、これらに限定されるものではないが、アルキルアミン，ジアルキルアミン，トリアルキルアミン，置換されたアルキルアミン，ジ（置換されたアルキル）アミン，トリ（置換されたアルキル）アミン，アルケニルアミン，ジアルケニルアミン，トリアルケニルアミン，置換されたアルケニルアミン，ジ（置換されたアルケニル）アミン，トリ（置換されたアルケニル）アミン，シクロアルキルアミン，ジ（シクロアルキル）アミン，トリ（シクロアルキル）アミン，置換されたシクロアルキルアミン，ジ置換シクロアルキルアミン，トリ置換シクロアルキルアミン，シクロアルケニルアミン，ジ（シクロアルケニル）アミン，トリ（シクロアルケニル）アミン，置換されたシクロアルケニルアミン，ジ置換シクロアルケニルアミン，トリ置換シクロアルケニルアミン，アリールアミン，ジアリールアミン，トリアリールアミン，ヘテロアリールアミン，ジヘテロアリールアミン，トリヘテロアリールアミン，複素環式アミン，二複素環式アミン，三複素環式アミン，アミン上の少なくとも２個の置換基が異なっていて、アルキル，置換されたアルキル，アルケニル，置換されたアルケニル，シクロアルキル，置換されたシクロアルキル，シクロアルケニル，置換されたシクロアルケニル，アリール，ヘテロアリール，複素環式および類似のものから選択されるジ−およびトリ−混合アミンを含む。アミノ窒素と共に２または３個の置換基が複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた含まれる。
【００７８】
適切なアミンの具体的な例は、単なる例ではあるが、イソプピルアミン，トリメチルアミン，ジエチルアミン，トリ（イソ−プロピル）アミン，トリ（ｎ−プロピル）アミン，エタノールアミン，２−ジメチルアミノエタノール，トロメタミン，リジン，アグリニン，ヒスチジン，カフェイン，プロカイン，ヒドラバミン，コリン，ベタイン，エチレンジアミン，グルコサミン，Ｎ−アルキルグルカミンズ，カオプロミン，プリンズ，ピペラジン，ピペリジン，モルフォリン，Ｎ−エチルピペリジンおよび類似のものを含む。
【００７９】
医薬的に受容し得る酸付加塩は無機および有機の酸から製造し得る。無機の酸から誘導される塩は、塩酸，臭酸，硫酸，硝酸，燐酸および類似のものを含む。有機の酸から誘導される塩は、酢酸，プロピオン酸，グリコール酸，ピルビン酸，蓚酸，リンゴ酸，マロン酸，琥珀酸，マレイン酸，フマール酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，桂皮酸，アンデル酸，メタンスルフォン酸，エタンスルフォン酸，ｐ−トルエン−スルフォン酸，サリチル酸および類似のものを含む。
【００８０】
本明細書で用いる「医薬的に受容し得る担体」または「医薬的に受容し得る賦形剤」は、いかなるおよびすべての溶媒，分散剤，被覆剤，抗バクテリアおよび抗真菌剤，等張性のおよび吸収遅延剤並びに類似のものを含む。医薬的活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は当業界に於ては周知のものである。通常の如何なる媒体または薬剤であっても活性成分と配合禁忌でない限り、治療組成中にそれを使用することが意図される。補充的な活性成分はまた該組成物中に組込むことが出来る。
【００８１】
用語「化学式１の化合物」または「化学式２の化合物」は、開示された該発明の化合物並びにその化合物の医薬的に受容し得る塩，医薬的に受容し得るエステルおよびプロドラッグを含む。更に該発明の化合物は１またはそれ以上の不斉の中心点を有しラセミ混合体としてまたは個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして製造される。該発明の与えられたいずれの化合物においても存在する立体異性体の数は、存在する不斉の中心の数に依存する（ｎを不斉の中心の数とすると２ｎ個の立体異性体が存在することが出来る）。個々の立体異性体は合成のある適当な段階で中間体のラセミもしくは非ラセミの混合物を分割することによって、または通常の手段による化学式１もしくは化学式２の化合物の分割によって入手出来る。立体異性体のラセミおよび非ラセミの混合物と同様にその個々の立体異性体は本発明の範囲内に包含され、それらのすべては特記しない限り本明細書の構成により叙述されるものである。
【００８２】
「異性体」は同じ分子式を有する異なった化合物である。
【００８３】
「立体異性体」は、原子が空間中に配列する仕方のみが異なる異性体である。
【００８４】
「鏡像異性体」は、お互いに重ね合わせることが出来ない鏡像となる立体異性体の一対である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は「ラセミの」混合物である。用語「（±）は適切なラセミ混合物を示すために用いられる。
【００８５】
「ジアステレオ異性体」とは、互いに鏡像ではないが少なくとも２個の不斉な原子を有する立体異性体である。
【００８６】
純粋な立体化学はＣahn−Ｉngold−Ｐrelog  Ｒ−Ｓシステムに従って特定される。該化合物が純粋な鏡像体である場合、各キラル炭素における立体化学はＲまたはＳによって明記することが出来る。絶対的な立体配置が未知なる分割された化合物は、ナトリウムのＤ線の波長に於て偏光面を廻転させる方向（右施光性のまたは左施光性の）に依存して（＋）または（−）と示される。
医薬的組成物
【００８７】
該発明、Ａ１−アデノシン受容体アゴニストおよびベーターブロッカー，カルシウムチャンネルブロッカーまたは心臓のグルコシドの二つの成分が、二成分の物理的混合物を含む医薬的な組成物として投与することが出来るが、好ましくは２つを分々に医薬的組成物として投与する。好ましくはそのように分けた組成物を同時に投与するが、また異なった時間に投与してもよい。それ故に本発明は、１もしくは２個の該成分、または医薬的に受容し得るそれらの塩もしくはエステルを活性成分として含み、並びに不活性な固体希釈剤および充填剤を含む１またはそれ以上の医薬的に受容し得る賦形剤，担体を、滅菌された水溶液および種々の有機溶剤を含む希釈剤を、浸透増強剤を、可溶化剤並びにアジェバントを含む医薬的な組成物を与えるものである。かかる組成物は医薬の業界で周知な方法により製造される（例えばＲemington's  Ｐharmaceutical  Ｓciences，Ｍace  Ｐublishing  Ｃo．，Ｐhiladelphia，ＰＡ１７ｔｈＥｄ．(1985)および“Ｍodern  Ｐharmaceutics”，Ｍarcel  Ｄekker，Ｉnc．３ｒｄＥｄ（Ｇ．Ｓ．Ｂanker  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒhodes，Ｅds）を参照）。
投与
該組成は、例えば本明細書の一部を構成する特許または特許出願に記載されているのと同様な有用性を持つ薬剤の受容されている投与形式のいずれかにより単一または多重な用量で投与することが出来て、それらは吸入としてまたは例えばステントもしくは動脈に挿入したシリンダー状のポリマーのような注入もしくは被覆装置によって静脈的な腹腔内的な，非経口的な，筋肉内的な，皮下的な，経口的な，局所的な，動脈内注入による直腸の，頬の，鼻腔および経皮の経路を含む。
【００８８】
投与に関する一つの形式は特に注射による非経口的なものである。本発明の新規な組成物が注射による投与に組込まれる形態は、ごま油、とうもろこし油，綿実油またはエリキシル，マニトール，デキストローズと同様にピーナツ油または滅菌水溶液および同様な医薬的ビヒクルを用いる水もしくはオイルの懸濁液またはエマルジョンを含む。生理食塩水の水溶液は、また通常注射に用いられるが本発明の関係においては好まれない。エタール，グルセロール，プロピレングリコール，液体のポリエチレングリコールおよび類似のもの（および適当なそれらの混合物），シクロデキストリン誘導体および植物油もまたよく用いられる。適切な流動性は、例えばレシチンのような被覆を用いること，分散の場合必要とされる粒子のサイズの管理および表面活性剤の使用によって維持することが出来る。微生物の働きの防止は、例えばパラベンス，クロロブタノール，フェノール，ソルビン酸，チメロサールおよび類似のもののような種々の抗バクテリアおよび抗真菌剤によってなし遂げられる。
【００８９】
滅菌した注射可能な溶液は、必要なものとして先に列挙した種々の他成分と共に適切な溶媒中に必要とする量を組み込んで製造し、その後濾過滅菌を行う。一般的には、分散には、薬剤となる分散剤および先に列挙したものの中から必要とする他の成分を含む滅菌されたビヒクル中に種々の滅菌された活性成分を組み込むことによって調整される。滅菌された注射可能な溶液の製造のための滅菌した粉末の場合には、その好ましい製造方法は真空乾燥および凍結乾燥の技術であって、それによりすでに滅菌濾過された溶液から得られる他に追加された望ましい成分を含む活性成分の粉末を与える。
【００９０】
経口投与は該成分の投与に関するもう一つの方法である。投与はカプセルまたは腸溶性に被覆された錠剤または類似のものによって行われる。化学式１または２の少なくとも一つの成分を含む医薬的な組成物を製造するに当っては、通常活性成分が賦形剤により希釈されおよび／またはカプセル，サシエ，ベーパーまたは他の包材の形体となるような担体中に包込まれる。賦形剤が希釈剤として働く場合、活性成分に対しビヒクル，担体または媒体として作用する固体，半固体または液体（上述のような）の形を取る。かくの如く該組成物は、錠剤，丸薬，粉末，薬用ドロップ，サシエ，カシエ剤，エリキシル，懸濁液、エマルジョン，溶液，シロップ，エアゾール（同体としてまたは液体中の形で），例えば活性化合物の１０重量％まで含む軟骨，軟質および硬質のゼラチンカプセル，滅菌した注射可能な溶液および滅菌した包込まれた粉末の形体にすることが出来る。
【００９１】
いくつかの適当な賦形剤の例は乳糖，ブドウ糖，しょ糖，ソルビトール，マニトール，でん粉，アカシアゴム，燐酸カルシウム，アルジネート，トラガカント，ゼラチン，ケイ酸カルシウム，微結晶セルロース，ポリビニルピロリドン，セルロース，滅菌水，シロップおよびメチルセルロースを含む。更にその製剤は以下を含む：タルク，ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油のような潤滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチルおよびプロピオヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；または芳香剤。
【００９２】
該発明の化合物は、当業界で公知なる方法を用いることによって患者に投与した後、活性成分を迅速な、持続的またはゆっくりとした放出を行うように製剤することが出来る。経口投与に対する放出を制御したデリバリーシステムは浸透ポンプシステムおよびポリマーコートリザーバーまたはドラッグポリマーマトリックス製剤を含む溶解システムを含む。制御放出システムは米国特許番号３，８４５，７７０；４，３２６，５２５；４，９０２，５１４および５，６１６，３４５に与えられている。本発明の方法で用いられるもう一つの製剤は経皮のデリバリーの策（パッチ）が用いられる。そのような経皮パッチは本発明の化合物を制御した量に連続的または非連続的に点滴するために用いることが出来る。医薬的に薬剤のデリバリーに対する経皮パッチの製造と使用は当業界では周知である。米国特許番号５，０２３，２５２、４，９９２，４４５および５，００１，１３９を参照。そのようなパッチは医薬的な薬剤の連続的に、脈動的にまたは必要なデリバリーに適するよう組立てることが出来る。
【００９３】
該組成物は、好ましくは単一の用量形態に製剤される。用語「単一の用量形態」は、ヒトの患者および他の動物に対する単一用量として適した物理的に分離された単位に対して言い、各単位は適当な医薬的な賦形剤（例えば錠剤，カプセル，アンプル）と共に望まれる治療効果を生み出すよう計算された活性物質の予定の量を含むものである。化学式１および２の化合物は広い用量範囲に亘って有効であり、一般的には医薬的に有効な量にて投与される。しかしながら実際に投与される化学式１の化合物の量は、治療される条件，投与の選択された方法，実際に投与される化合物およびその相対的な活性，年令，体重および個々の患者の反応性，患者の症状その他を含む適切な環境に照らして医師によって決定されるであろう。
【００９４】
錠剤のような固体組成物を製造するためには、主活性成分を医薬的な賦形剤と混合して本発明の化合物の均質な混合物を含む前製剤組成物を製造する。これらの前製剤組成物を均質なと言う場合は、該組成物を錠剤，丸薬およびカプセルのような等しい効用を有する単一用量の形に容易に再分化出来るような組成物へと該活性成分を平等に分散させることを意味する。
【００９５】
本発明の錠剤または丸薬は、作用を延ばすと言う優位性を与える用量形態を提供するようにまたは胃酸の状態から保護するように被膜化するかまたは別に調合することが出来る。例えば錠剤または丸薬は内部の用量成分および外部の用量成分を含むことが出来、後者は前者を包込む形態を取る。その二成分は、胃での分解に耐え、内部成物をもととのままに十二指腸へ通化させるか徐放されるようされた腸溶性の層に分かれる。種々の物質がそのような溶腸性の層または被膜として用いることが出来、そのような物質は、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質と合せた多くの高分子の酸および高分子の酸の混合物を含む。
【００９６】
吸入または吹入れに対する組成物は、溶液および医薬的に受容し得る水もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の懸濁液並びに粉末を含む。液体または固体の組成物は上に記載したような適切な医薬的に受容し得る賦形材を含む。好ましくは該組成物は、局所または全身の効果に適した経口または鼻呼吸により投与される。好ましい医薬的に受容し得る溶媒中の組成物は不活性ガスを用い噴霧療法にすることが出来る。霧状にした溶液は噴霧装置から直接に吸引されるか、噴霧装置を顔マスクテントまたは間歇的な陽圧の呼吸器に結接してもよい。溶液，懸濁液または粉末の組成は、好ましくは経口的にまたは鼻から適切な方法で製剤を供給する装置を通して投与され得る。
【００９７】
次の実施例は該発明の好ましい態様を示すために入れる。以下の実施例中に開示した技術は発明の実施において十分機能を果すことが該発明者により発見された技術であると当業者により認識されるべきであり、従ってその実施に対しては好ましいやり方を選定することが考えられ得る。しかしながら本発明の開示に照らして、開示された具体的な態様において多くの変更が行われ得ること、および該発明の精神および範囲から離れることなく類似のまたは同様な結果が得られることを当業者は認識している。
実施例
【００９８】
本発明のベーターブロッカー，カルシウムチャンネルブロッカーおよび心臓のグルコシドは当業界で周知であり商業的にも入手が可能である。化学式１の化合物はその全開示が本明細書の一部を構成する米国特許番号５，７８９，４１６に開示された方法で通常の方で製造することが出来る。例えば好ましい化合物ＣＶＴ−５１０は次の如く製造される。
実施例１
Ａ．（３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド
工程１  ．３−（Ｓ）−アミノテトラフランの分割
【００９９】
ピリジン（１０ｍｌ）中の３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（０．５ＧＭ，４mmol）および（Ｓ）−（＋）−１０カンファスルフォニル塩化物（１．１ｇｍ，４．４mmol）混合物を室温で４時間攪拌した後濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解して０．５Ｎ塩酸で、続いて重炭酸ナトリウムおよびその後ブラインで洗滌した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で濾液より除去し、１．１７ｇの褐色の油状のものを得てシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた（２５％−７０％酢酸エチル／ヘキサン）。得られた白色固体を繰返してアセトンから再結晶し３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフランの（Ｓ）−カンファスルフォネートを得た。
工程２．  ３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩の製造
【０１００】
３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフランの（Ｓ）−カンファスルフォネート（１７０ｍｇ，０．５６mmol）を濃塩酸／酢酸（各２ｍＬ）中に溶解し室温で２０時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで３回洗滌し、合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾燥し７５ｍｇの３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフランを白色の固体として得た。
工程３．  ６−（３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドの製造
【０１０１】
メタノール（０．５ｍｌ）中の６−クロロプリンリボシド（３０ｍｇ，０．１０mmol），３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（１９ｍｇ，０．１５mmol）およびトリエチルアミン（４５ｍｌ，０．３２mmol）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却、濃縮し９５／５（塩化メチレン／メタノール）でクロマトグラフィーにかけ８ｍｇの６−（３−（Ｓ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシドを白色の固体として得た。
Ｂ．（３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド（ＣＶＴ−５１０）の製造
【０１０２】
段階上の１−３に続いて同様に、しかし（Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルフォニル塩化物を（Ｒ）−（−）−１０カンファスルフォニル塩化物に置きかえて次の化合物が製造された：６−（３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフラニル）プリンリボシド（ＣＶＴ−５１０）。
【０１０３】
同様に化学式１の化合物の他の鏡像異性体が製造される。
【０１０４】
化学式２の化合物は、その全開示が本明細書の一部を構成する米国仮特許出願番号第１０／１９４，３３５に開示された方法中の通常の方法によって製造することが出来る。例えば好ましい化合物ＣＶＴ−３６１９は次のように製造される：
実施例２
６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール
【化３】
2005530736.tif 000005
の製造
【０１０５】
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−（６−クロロプリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化学式（１）の化合物）（４．９ｇ，１７．１mmol）および２，２−ジメチルオキシプロパン（１０．５ｍＬ，８４．７mmol）の溶液に対しｐ−トルエンスルフォン酸（３２５ｍｇ，１．７１mmol）を加えた。７０℃で２４時間攪拌した後、その反応を真空内で濃縮し、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール，化学式（２）の化合物を，灰色がかった白色固体として得た（３．８ｇ，６８％）。
【数１】
2005530736.tif 000006
実施例３
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼンの製造
【化４】
2005530736.tif 000007
【０１０６】
２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノールの溶液に対し、トリフェニルホスフィン（０．７７ｇ，２．９４mmoles）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．４７ｍＬ，２．９４mmoles）を加え、その混合物を５分間攪拌した。２−フルオロチオフェノール（０．３１ｍＬ，２．９４mmoles）をその後に加え、その混合物を還流下で攪拌した。７２時間還流した後、反応物を真空内で濃縮し、その残渣をフラッシュカラクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し１−｛（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼン，化学式（３）の化合物，を透明な粘性の油状のも（３）として得た（０．２５ｇ，〜４０％）。
【数２】
2005530736.tif 000008
実施例４
（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオルフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミンの製造
【０１０７】
１０ｍＬのエタノールおよび１ｍＬのトリエチルアミン中の１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼン，化学式（３）の化合物（０．１２５ｇ，２．８６mmoles）にシクロペンチルアミンを過剰に加え、混合物を窒素下で２４時間還流した。その溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いた分取ＴＬＣにより精製し（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミン，化学式（４）の化合物，を黄色の油状のものとして得た（８０ｍｇ，５６％）。
【数３】
2005530736.tif 000009
実施例５
（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−２−［６−（シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールの製造
【化５】
2005530736.tif 000010
【０１０８】
（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル｝
プリン−６−イル）シクロペンチルアミン，化学式（４）の化合物（５０ｍｇ）を酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ［メタノール−ジクロロメタン（１：９）］で精製し（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−２−［６−（シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール，化学式Ｉの化合物を得た。
【数４】
2005530736.tif 000011
【０１０９】
実施例６
起きているラットでの研究
方法
重さ３００−４００ｇのラット（Sprague Dawley）をSimonssn laboratories から得た。ＣＶＴ−３６１９はDMSOに溶解し、生理的食塩水で更に希釈した。CVT-510は、生理的食塩水に溶解した。ケタミンはFort Dodge Animal health から、キシラジンは、Bayerから、アセプロマジンマレイン酸塩はFermenta Animal health Co. から、メトプロロールおよびプロプラノールはSIGMAから購入した。エスモロールは地方薬局から得た。
【０１１０】
遠隔測定法研究
これらの研究のために、ラットにラジオテレメーター送信機（Data Sciences）を実験の少なくとも３週間前に取り付けた。動物をケタミン（７５ｍｇ／ｍｌ）、キシラジン（５ｍｇ／ｍｌ）およびアセプロマジン（１ｍｇ／ｍｌ）を含む「カクテル」（１ｍｌ／ｋｇ）の腹膜注入により、麻酔をかけた。麻酔の誘導の２０−３０分後、中線開腹を行った。ECG、血圧、体温の記録のための送信機を腹部の腔に置き、腹部の筋肉に対し安全にした。２つの心電計の導線を皮下を通してトンネルを掘った。１つは上左肩の方へ、他は右腿の方へ。そして縫い糸で安全にした。液体を満たしたセンサーカテーテルを血圧測定のために腸骨分岐点の上の下降大動脈に挿入した。遠隔測定法カテーテルのチップを心臓動脈に対してちょうど尾部の腹部大動脈に置いた。送信機および導線を所定の場所に置き、適当に機能することを決定したら、腹部を縫合した。麻酔から回復した後、ラットをそれぞれの受信機上に置いたかご中に収容した。ECG、血圧、体温を記録し、Dataquest ART Gold system(Version2.2; Data sciences Intl)により心拍数を測定した。システムは、送信機、即ちバイオポテンシャルセンサー（Model TL11M2-C50-PXT)、受信機、硬化マトリックス (Compaq DeskPro Series 3574)およびDataquest 4 ソフトウエアよりなった。心拍数、血圧、温度を５分間隔で記録した。各記録は１０秒続け、この期間内のすべての心臓のサイクルを平均した。動物は、少なくとも２時間のベースラインデータ記録後、ランダムな方法で様々な薬剤を与えた。
【０１１１】
浸透ポンプの移植
動物のサブグループに組み合わせ実験のためにCVT-510を含む浸透ポンプを移植した。ECGを記録するラジオテレメーター送信機（L-2)を移植し、送信機が機能していることを確かめた７日以上後、各ラットにAlzetミニ浸透ポンプを移植した。麻酔（上記）および滅菌条件下、１つのAlzetミニ浸透ポンプを各ラットの肩胛骨間の領域に皮下（SC)移植した。その浸透ポンプをビークルまたはCVT-510で満たした（２０μｇ／ｋｇ／時間の用量を運搬するために）。
【０１１２】
血漿濃度測定のためのカテーテルの外科的挿入
頸動脈にカテーテルを入れてCVT-510血漿濃度の分析のための連続的血漿サンプルを得た。ケタミン（７５ｍｇ／ｍｌ）、キシラジン（５ｍｇ／ｍｌ）およびアセロマジン（１ｍｇ／ｍｌ）を含む「カクテル｝（１ｍｌ／ｋｇ）の腹膜注入によって動物を麻酔にかけた。麻酔誘導の２０−３０分後、中線切開を頸領域で行い、外部頸動脈を露出させた。外面化された頸の背側の部分の皮下ポケットのブラント切開を用いてカテーテルのためのトンネルを作った。頸動脈にCVT-510の血漿レベルの測定のための血液をサンプリングする２４ゲージのカテーテルを有するカニューレ挿入した。外部ではそのカテーテルは頸の後ろで結び、皮膚の下から回復のために約２インチ両端を残して結び目の周りに縫糸を結んだ。結ばれたカテーテルは皮膚から引っ込め、ラットにより引っ張り出されるのを防止した。次に切開を生理的食塩水できれいにし、傷クリップで閉じ、抗生物質（ジェンタマイシンの４０ｍｇ／ｍｌ溶液の０．４ｍｌ）を静脈内注射により投与した。動物は実験を行う前に少なくとも４８時間回復させた。実験の当日、注入栓を１９ゲージIVセットに結合し、０．１％ヘパリン化生理的食塩水で満たし、針の末端をカテーテルに挿入した。CVT-510注入の１時間前に生理的食塩水またはメトプロロール注入を動物に行った。約４００μｌの血液を頸動脈のラインから引き出し、４００μｌの生理的食塩水をどっと流し、所定の時点で血液容積を置き換えた。
【０１１３】
CVT-510の血漿濃度の測定
CVT-510の血漿レベル分析を以下のように行った：簡単に言えば、５０μLの血漿サンプルを内部標準を含むアセトニトリル：メタノール（９０：１０）４００μｌで沈澱させた。濾液を絶乾し、アセトニトリル：メタノール（９０：１０）１００μｌで再構築した。タンパク質沈澱濾液中のCVT-510の濃度は、Waters/Micromass Quattro Ultima の  ３重の４重極質量分析計(Millford, MA)に結合したWaters Alliance 2690 HPLC (Millford, MA)を用いて、LC-MS-MSにより分析した。検量線は、ウエートを与えた（１／ｘ)直線回帰モデルを用いて、濃度に対して、分析物の内部標準に対するピーク面積比をプロットすることにより作った。
【０１１４】
データ分析
各処理により起こされた心拍数の低下を計算のための台形法を用いてその曲線（AUC)の下の面積を測定することにより定量化した。分析に用いたデータはベースライン（未処理動物）からの変化を用いて計算した曲線の下／上の面積であった。そのデータは大きさ、そしてまた各処理により起こされる徐脈の持続時間について分析した。各単一治療について様々な用量についてのAUC価を、一方向ANOVAに続く、多数の比較のためのTukeyテストを用いて比較した。有意レベルはすべての比較についてｐ＜０．０５であった。
上の研究から得られた結果は次のように図で示した。
【０１１５】
図１は、起きているラットにおいて「プロパラノール」と共にまたはなしに、心拍数に及ぼすCVT-3619(部分A1受容体アゴニスト)の影響を示す。用量（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹膜腔内）のCVT-3619それ自体は心拍数に極小の影響を有する。しかしながら、βブロッカー（プロパラノール、１０ｍｇ／ｋｇ）の存在下に与えると、CVT-3619単独に比べてベースライン以下の心拍数の顕著な低下がある。プロパラノールはCVT-3519注入の１０分前に与えた。
【０１１６】
図２は、遠隔操作の起きているラットから得たデータの要約である。そのデータは、曲線（AUC)下の面積として定量化され、２つの異なった用量におけるCVT-3619（腹膜腔内注入）単独により起こされる２時間の期間の間の心拍の全数の減少として示した。CVT-3619とプロパラノールの組み合わせは心拍数に及ぼす協同的効果をもたらす。なぜなら組み合わせで得られた結果は各薬剤の効果の計算した和よりずっと大きいからである。
【０１１７】
図３は、遠隔操作ラジオ送信機を装着した、起きているラットに対する腹膜腔注入による、CVT-510およびエスモロール単独、および混合物として一緒に与えた効果を示す。２０μｇ／ｋｇ用量でのCVT-510は、心拍数をベースライン以下に一時的に下げ、一方、エスモロール（１０μｇ／ｋｇ、腹膜腔内へ）は心拍数の増加をほんの僅か減少させる（これは動物に手を触れることにより起こる）。２つの薬剤を組み合わせて与えた場合、心拍数に及ぼす効果はずっと大きい。組み合わせは応答の大きさを増加させるばかりでなく、徐脈の持続時間も増加させる。
【０１１８】
図４は、遠隔操作ラジオ送信機を装着した、起きているラットにおける心拍数に及ぼす効果を観察することによって、ＣＶＴ−５１０単独の効果、およびβブロッカー、メトプロロールと組み合わせた場合の効果を示す。ＣＶＴ−５１０（２０μｇ／ｋｇ、腹膜腔内）は用量依存的に心拍数を遅くする。メトプロロール（３ｍｇ／ｋｇ、腹膜腔内）の存在下では心拍数のより大きい低下があった。
【０１１９】
図５  ＣＶＴ−５１０により起こされる徐脈の持続を、心拍数が所定のレベルの９０％に戻る時間を観察することにより、分析した。徐脈の大きさの増加に加えて、ＣＶＴ−５１０およびメトプロロールの組み合わせは、ＣＶＴ−５１０単独により起こされるそれに比べて、徐脈の持続の顕著な増加をもたらした。
【０１２０】
図６  ＣＶＴ−５１０の血漿レベルを別のグループの動物（図６）におけるメトプロロール非存在下および存在下で測定した。ＣＶＴ−５１により起こされる心拍数の低下はメトプロロール存在下で大きく、ＣＶＴ−５１０の代謝はメトプロロール存在下で変化しないことを示すが、ＣＶＴ−５１０の血漿レベルは、両グループで同様であることが見出された。
【０１２１】
図７  ＣＶＴ−５１０およびβブロッカーの相互作用の機構を更に調べるために、他のシリーズの実験を行い、その実験では、ＣＶＴ−５１０の用量を一定に保ち、メトプロロールの用量を変化させた。最初に、メトプロロール（０．１−１０ｍｇ／ｋｇ、腹膜腔内）単独についての全用量応答曲線を得た（図７，）。研究の第二フェーズでは、動物にＣＶＴ−５１０を含む浸透ポンプを皮下に埋め込んだ。ＣＶＴ−５１０は２０μｇ／ｋｇ／時間の速度で運ばれ、７．５±１nｇ／ｍｌの血漿濃度を生じた。メトプロロール用量応答曲線をこれらの動物で繰り返した。ＣＶＴ−５１０の存在下で、メトプロロール用量応答曲線は左および下方にシフトした（図７，●印）。
【０１２２】
図８は、図７に示したデータを示す。ＣＶＴ−５１０およびメトプロロールにより起こされた心拍数の減少を、各処理について６０分の期間の間の曲線下の面積（AUC）を測定することにより定量化した。心拍数に及ぼすＣＶＴ−５１０およびメトプロロールの合わさった効果は協同的であることが解った。
【０１２３】
図９−１０：麻酔をかけたモルモットでの研究
重量４００−４５０ｇのモルモットをSimonsen labs から得、制度上の実験室動物設備に収容した。動物を麻酔箱の中でイソフルランで麻酔した。動物に適当に麻酔がかかったことを決定した後（足さわりにより）、動物に気管内チューブを挿管し、麻酔ワークステーションを用いて、イソフルランおよび酸素混合物を供給した。滅菌した装置および無菌の技術を用いて、右の頸動脈を曝露し、カテーテルを血圧（ＢＰ）の記録のために挿入した。４重極電極カテーテルを右の頸部の静脈を介して導入し、心房および心室ペーシングのため右心房および心室に置いた。心臓は一定速度でペースされ、動物間の心拍数の変化性の影響を除いた。他のカテーテルを左の頸部の静脈に挿入し、薬剤および生理的食塩水の投与のために右心房に置いた。皮下の針を心電図（ＥＣＧ）を記録するため標準心電計のリード線として用いた。手術および装着の完了後、実験プロトコールを始める前に２０分の平衡時間をおいた。データはPower Lab データ取得システムを用いて記録した。
【０１２４】
図９  静脈内ボーラスとして与えた、ＣＶＴ−５１０（０．５μｇ／ｋｇ）およびメトプロロール（０．１ｍｇ／ｋｇ）は、各麻酔をかけたモルモットにおいて5msecだけPR間隔の増加を証明した。２つの薬剤を組み合わせて与えると、PR間隔は１５msecまで増加した。観測された効果が各薬剤の代数的和より大きいのでこれは協同効果である。
【０１２５】
図１０  ＣＶＴ−５１０を他のβブロッカー、エスモロールの存在下に与えた。エスモロールは３つの異なった注入速度で投与した。  CVT-510はエスモロールの注入開始１５分後に与えた。CVT-510のPR間隔に及ぼす影響はエスモロールの用量を増加させるとともに増加した。効果の持続は用量依存的に顕著に長くなった。
【０１２６】
従って、βブロッカーとA1アゴニストの組み合わせはラットにおける心拍数、モルモットにおけるPR間隔に協同的な効果をもたらす。あわされた効果はどちらかの薬剤の用量に依存的である。即ち、１つの薬剤を一定に保ち、他を変えることにより同様の応答を達成できる。薬剤の投与の様々な経路を試み、異なった組む合わせを試みた。例えば
１つの薬剤を最初の薬剤の投与１０分後、および最初の薬剤の投与１時間後に投与した。薬剤は混合物として、または同時に別に与えた、応答は大きさが変わるが全体の効果は同じである。組み合わせは完全A1アデノシン受容体アゴニストおよび部分A1アデノシン受容体アゴニストを用いて有効である。
【０１２７】
組み合わせは２つの異なるモデルにおいて有効であることが示された。
１）起きているラットの心拍数の測定。これはA1アゴニストの標的ではないが、A1アゴニストの効果の代理として用いられた。このモデルの利点は多くの型の不整脈で見られる高交感的正常な感受性(sympathetic tone)がシミュレートされることである。
２）麻酔をかけたモルモットにおいて、AV誘導方法はA1アゴニストの標的であるPR間隔を測定するのに有用である。しかしながら、交感的正常な感受性はこのモデルでは麻酔のために鈍くなる。
【表１】
2005530736.tif 000012
【表２】
2005530736.tif 000013
【表３】
2005530736.tif 000014
【表４】
2005530736.tif 000015
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】心拍数に対するＣＶＴ−３６１９単独とプロプラノロールとの組合せたＣＶＴ−３６１９の効果の比較。
【０１２９】
【図２】心拍数に対するＣＶＴ−３６１９単独とプロプラノロールと組合せたＣＶＴ−３６１９の効果の比較。
【０１３０】
【図３】心拍数に対する２０μｇ／ｋｇのＣＶＴ−５１０，１０ｍｇ／ｋｇのエスモロール並びに２０μｇ／ｋｇのＣＶＴ−５１０および１０ｍｇ／ｋｇのエスモロールの効果の比較。
【０１３１】
【図４】心拍数に対する２０μｇ／ｋｇのＣＶＴ−５１０，３ｍｇ／ｋｇのエスモロール並びに２０μｇ／ｋｇのＣＶＴ−５１０および３ｍｇ／ｋｇのエスモロールの効果の比較。
【０１３２】
【図５】徐脈期間に対する１０μｇ／ｋｇ，２０μｇ／ｋｇおよび３０μｇ／ｋｇ用量のＣＶＴ−５１０  １ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇのエスモロールと２０μｇ／ｋｇのＣＶＴ−５１０並びに１および３ｍｇ／ｋｇのエスモロールの効果の比較
【０１３３】
【図６】ＣＶＴ−５１０単独とＣＶＴ−５１０およびメトプロロールの組合せのプラズマ水準の比較。
【０１３４】
【図７】ＣＶＴ−５１０の有無におけるメトプロロールに対する用量反応曲線。
【０１３５】
【図８】この図は図７に示されたデーターを表わしている。
【０１３６】
【図９】ＰＲインターバルに対する静脈のボーラス投与として与えられたＣＶＴ−５１０（０．５μｇ／ｋｇ）およびメトプロロール（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果。
【０１３７】
【図１０】ＰＲインターバルに対するＣＶＴ−５１０（０．５μｇ／ｋ）とエスモロールの効果。
【図１】
2005530736.tif 000020
【図２】
2005530736.tif 000021
【図３】
2005530736.tif 000022
【図４】
2005530736.tif 000023
【図５】
2005530736.tif 000024
【図６】
2005530736.tif 000025
【図７】
2005530736.tif 000026
【図８】
2005530736.tif 000027
【図９】
2005530736.tif 000028
【図１０】
2005530736.tif 000029
【国際調査報告】
2005530736.tif 000030
2005530736.tif 000031
2005530736.tif 000032
2005530736.tif 000033
2005530736.tif 000034