(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩に関し、式中、Ｒ1及びＲ2は互いに独立して、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル又はＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）を示し、但し、Ｒ1又はＲ2のうち１つだけは、ヒドロキシであってもよく；Ｒ3及びＲ4は互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル又はシクロアルキルを示し；又はＲ1及びＲ2はともに炭素原子を形成し、それらは結合基Ｘに結合し、ここでＸは、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）mＯ−であり；ｎは１、２又は３であり；そしてｍは４〜８である。本発明の化合物は、血清アミロイドＰ成分の減少が有利な効果を有する疾患の処置、特に中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスのすべての形態の処置又は予防において使用可能である。
2005515211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2005515211.tif 000012
〔式中、Ｒ1及びＲ2は互いに独立して、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル又は−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）を示し、但し、Ｒ1又はＲ2のうち１つだけは、ヒドロキシであってもよく；
Ｒ3及びＲ4は互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル又はシクロアルキルを示し；又は
Ｒ1及びＲ2はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、連結基Ｘを形成し、ここで
Ｘは、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）mＯ−であり；
ｎは１、２又は３であり；そして
ｍは４〜８である化合物、ならびに前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が同一である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1／Ｒ2が両方とも、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）であり、Ｒ3及びＲ4が請求項１に記載されるとおりである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチルエステル、
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−アリルカルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸アリルカルバモイルメチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（イソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルカルバモイル−メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（tert−ブチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルカルバモイル−メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（シクロプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルカルバモイル−メチルエステル又は
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジエチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルカルバモイル−メチルエステル
である、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1／Ｒ2が両方とも低級アルコキシである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル又は
（Ｒ）−１−｛６−オキソ−６−［（Ｒ）−２−プロポキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルエステル
である、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＯ−である、請求項７に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項９】
化合物が
（１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０  ８，１２］テトラコサ−１６−エン−２，７，１３，２０−テトラオン、
（１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０  ８，１２］ヘキサコサ−１７−エン−２，７，１３，２２−テトラオン又は
（１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０  ８，１２］オクタコサ−１８−エン−２，７，１３，２４−テトラオン
である、請求項８に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｏ（ＣＨ2）mＯ−である、請求項７に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１１】
化合物が
（１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０  ８，１２］テトラコサン−２，７，１３，２０−テトラオン、
（１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０  ８，１２］ヘキサコサン−２，７，１３，２２−テトラオン又は
（１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０  ８，１２］オクタコサン−２，７，１３，２４−テトラオン
である、請求項１０に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１２】
中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態の処置又は予防において、プロドラッグとして使用するための請求項１に記載の式Ｉ及び式ＩＡの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉ及び式ＩＡの１つ以上の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬品。
【請求項１４】
中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態に関連する疾患を処置するための請求項１３に記載の医薬品。
【請求項１５】
疾患を処置するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態に関連する疾患を処置又は予防するための対応する医薬品を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
明細書中に記載されるような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下式：
【化２】
2005515211.tif 000003
〔式中、Ｒ1及びＲ2は互いに独立して、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル又は−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）を示し、但し、Ｒ1又はＲ2のうち１つだけは、ヒドロキシであってもよく；
Ｒ3及びＲ4は互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル又はシクロアルキルを示し；又は
Ｒ1及びＲ2はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、連結基Ｘを形成し、ここで
Ｘは、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）mＯ−であり；
ｎは１、２又は３であり；そして
ｍは４〜８である新規なＤ−プロリン、ならびに前記化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、血清アミロイドＰ成分の欠損が有益な効果を有する疾患の処置のために、特に、中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態の処置又は予防において使用可能である。アミロイドーシスに関連する最も一般的な障害は、アルツハイマー病、成人発症型糖尿病、又は
−非虚血性心臓疾患の顕著な原因として
−腎不全における長期間の血液透析の合併症として
−モノクローナル免疫グロブリン血症の合併症として
−慢性炎症性障害から
−慢性感染から
−又は特定の型の癌から
のアミロイドーシスである。
【０００３】
さらに、アミロイドーシスは、遺伝性アミロイドーシスの形態、最も一般的な家族性アミロイドポリニューロパシー（ＦＡＰ）、スクラピー及びクロイツフェルト−ヤコブ病のような多くの異なる疾患を含む。
【０００４】
本発明の化合物はまた、特定の細菌性感染において使用されてもよい（M. Noursadeghiら、Proc. Natal. Acad. Sci. USA97(2000)14584〜14589）。
【０００５】
驚くべきことに、式Ｉ及びＩＡの化合物が、インビトロ及びインビボで、式
【化３】
2005515211.tif 000004
の親化合物に容易に変換され、それ故にプロドラッグとして使用可能であることがわかった。
【０００６】
式IIのＤ−プロリン（親化合物）は、公知の化合物であり、ＥＰ９１５０８８中に開示されている。
【０００７】
式IIの化合物は、バイオアベイラビリティが制限されている。それ故に、経口適用に適切な式IIの化合物の誘導体を提供するためにこれらを見い出すことが有用であった。
【０００８】
標的部位において所望な治療的応答を引き出すための最適構造配位及び物理化学的性質を有する分子は、最終的な作用点に送達するための最適な分子形態及び性質を必ずしも有さない。通常は、標的領域に到達するのは、投与される用量のよりも少ないフラクションのみである。というのは、ほとんどの薬剤は、標的でない部位とも同様に相互作用し、非効率な送達が所望でない副作用を生じることがあるからである。多くのドラッグ分子に特徴的な輸送及びその場での（in situ）効果において違いの事実が、ドラッグの生体可逆的な化学誘導体化の基本的理由であり、すなわち、プロドラッグ形成が、達成可能なドラッグの最終的な効力を実質的に向上させる手段である。
【０００９】
それ故に、プロドラッグアプローチにおいて、
１．種々の生物学的障壁を介するバイオアベイラビリティ及び通過を高めること
２．薬学的効果の持続時間を増やすこと
３．部位特異性を高めること
４．毒性及び副作用を下げること
５．官能特性の向上、及び
６．安定性及び溶解性の向上
が必要とされる。
【００１０】
プロドラッグは、ほとんどの場合において、活性薬物を放出するために、体内で同時又は酵素的な形質転換を必要とし、親薬物分子を超えて改良された送達特性を有する、親ドラッグ分子の薬理学的に不活性な誘導体である。プロドラッグは、そうしないと薬物の臨床的有用性が限定されてしまう親薬物分子に関連する、薬学的問題及び／又は薬動力学的問題に基づく問題を克服するように設計される。
【００１１】
近年では、いくつかの型の生体可逆性誘導体が、プロドラッグの設計における有用性について開発された。カルボキシル又はヒドロキシル官能基を含むドラッグのプロドラッグとしてエステルを用いることが最も一般的である。さらに周知なのは、Drugs of the Future, 1991, 16(5), 443〜458中に記載される、ペプチド、４−イミダゾリジノン等、又は、例えば米国特許第５，６９１，３３６号に記載されるＮ−オキシドのプロドラッグ誘導体である。
【００１２】
本発明の目的は、薬物の臨床的有用性を限定している、式IIの親薬物分子に関連する、薬学的問題及び／又は薬動力学的問題に基づく問題を克服するような式Ｉ及びＩＡの新規化合物である。
【００１３】
最も好ましいのは式Ｉのプロドラッグである。例示的に好ましいのは、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ1及びＲ2は同じであり、Ｒ1／Ｒ2は、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）又は低級アルコキシであり、Ｒ3及びＲ4は互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル又はシクロアルキルである。
【００１４】
Ｒ1／Ｒ2が−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）である好ましい化合物は、以下に示される：
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチルエステル、
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−アリルカルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸アリルカルバモイルメチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（イソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルカルバモイル−メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（tert−ブチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルカルバモイル−メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（シクロプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−｛（Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−ｌ−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルカルバモイル−メチルエステル又は
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジエチルカルバモイル−−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルカルバモイル−メチルエステル
【００１５】
Ｒ1／Ｒ2が低級アルコキシである好ましい化合物は、以下に示される：
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル又は
（Ｒ）−１−｛６−オキソ−６−［（Ｒ）−２−プロポキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルエステル
【００１６】
本発明はさらに、式ＩＡの化合物に関し、式中、Ｘは−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）mＯ−である。
【００１７】
Ｘが−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＯである化合物は、以下に示される：
（１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０  ８，１２］テトラコサ−１６−エン−２，７，１３，２０−テトラオン、
（１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０  ８，１２］ヘキサコサ−１７−エン−２，７，１３，２２−テトラオン又は
（１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０  ８，１２］オクタコサ−１８−エン−２，７，１３，２４−テトラオン
【００１８】
Ｘが−Ｏ（ＣＨ2）mＯ−である化合物は、例えば、以下に示される：
（１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０  ８，１２］テトラコサン−２，７，１３，２０−テトラオン、
（１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０  ８，１２］ヘキサコサン−２，７，１３，２２−テトラオン又は
（１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０  ８，１２］オクタコサン−２，７，１３，２４−テトラオン
【００１９】
本明細書中で使用される場合、本発明において有用な「薬学的に受容可能な塩」としては、金属から誘導される塩、アミノ酸から誘導される塩、及び鉱物酸又は有機酸の塩が挙げられる。好ましい金属塩の例は、アルカリ金属、例えば、リチウム（Ｌｉ＋）、ナトリウム（Ｎａ＋）及びカリウム（Ｋ＋）から誘導される塩である。特に好ましいのはナトリウムである。他の塩は、例えば、アルギニン又はリシンとの塩のように、アミノ酸から誘導される。
【００２０】
本明細書中で表される式において、置換基が、
【化４】
2005515211.tif 000005
で原子核に結合するものとして示される場合、実線は置換基がβ配置であること、すなわち、分子平面よりも上にあることを示す。破線
【化５】
2005515211.tif 000006
は、置換基がα配置であることを示す。
【００２１】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基をいい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチルなどである。
【００２２】
用語「シクロアルキル」とは、３〜６員環の飽和炭素環部分、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、特にシクロペンチルを意味する。
【００２３】
式Ｉの化合物又はその塩は、それ自体が公知のプロセスによって製造可能である。さらに、式Ｉの化合物は、式IIの化合物又はその塩を下式
Ｙ−Ｒ5        III
〔式中、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素原子であり、Ｒ5は低級アルキル、低級アルケニル、ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル又は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）であり、Ｒ3及びＲ4は上述のとおりである〕
の化合物を用いてエステル化することによって調製可能である。
【００２４】
エステル化反応においては、出発化合物IIIは、出発化合物II又はその塩のそれぞれ１当量に対して、約１〜３モル当量の比率で使用される。
【００２５】
式IIIの化合物の例は以下に示される：２−クロロアセトアミド，Ｎ−（クロロアセチル）アリルアミン、Ｎ−（クロロアセチル）イソプロピルアミン、Ｎ−（クロロアセチル）−ｔ−ブチル−アミン、Ｎ−（クロロアセチル）−シクロプロピルアミン、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド又は２−クロロ−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアセトアミド。
【００２６】
この反応は、反応に対して不活性な溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられる。実施例１〜９は、このような様式で調製されている。
【００２７】
Ｒ1及びＲ2が両方メトキシである式Ｉの化合物（実施例１０）は、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液と、式IIの化合物のテトラヒドロフラン溶液とを反応させることによって調製できる。
【００２８】
さらに、実施例１１〜１６の化合物は、式IIの化合物及びAmberlite（登録商標）IR120（イオン交換樹脂、触媒的な適用において有用である）の溶液と、エタノール、プロパノール、ブタノール、アリルアルコール、３−ブテン−１−オール及び４−ペンテン−１−オールとを従来の様式で反応させることによって調製される。
【００２９】
Ｒ1がエトキシであり、Ｒ2がベンジルオキシである式Ｉの化合物（実施例１７）は、無水アジピン酸、Ｄ−プロリン−Ｏ−ベンジル塩酸塩及びＮ−メチル−モルホリンのジクロロメタン中の混合物と、ポリマーに結合する一級アミンと、Ｎ−メチル−モルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及びＨ−Ｄ−プロリン−Ｏ−エチルの混合物とから調製される。
【００３０】
次いで、ベンジルオキシ基は、酢酸エチル中のパラジウム／炭素の存在下、ヒドロキシル基に水素化されてもよい（実施例１８）。
【００３１】
Ｒ1及びＲ2が両方−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチルである式Ｉの化合物（実施例１９）は、式IIの化合物と、ジアザビシクロウンデカンと、２，２−ジメチル−プロピオン酸（ＲＳ）−１−ブロモ−エチルエステルとの溶液から室温で調製されてもよい。
【００３２】
さらに、式ＩＡの化合物は、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−アルコキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アリルエステル（実施例２０）、又は（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−ブタ−３−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル（実施例２１）、又は（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−ペンタ−４−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ペンタ−４−エニルエステル（実施例２２）と、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムとをジクロロメタン中で反応させることによって調製されてもよい。反応は約５０℃で行われる。
【００３３】
次いで、実施例２０、２１及び２２の化合物中の二重結合は、酢酸エチル中のパラジウム／炭素を用いて従来の方法で、実施例２３、２４及び２５の化合物へと水素化されてもよい。
【００３４】
前述のように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な添加塩は、価値ある薬理学的性質を有する式IIの親化合物のプロドラッグとして使用されてもよい。
【００３５】
これらの化合物は、後に示す試験に基づいて調べられた。
【００３６】
式Ｉの化合物が式IIの親化合物のプロドラッグとして使用されてもよいという根拠は、後の記載によって示される。
【００３７】
プロドラッグの対応する親化合物への変換は、加水分解機構に起因しており、同様の反応がインビボで起こる文献から周知の根拠が存在する。
【００３８】
試験に関する記載
血液及び血漿サンプル中のプロドラッグの安定性
異なる種由来の血漿及び血液サンプルに、ＤＭＳＯ中の当モル量（１０μM）のプロドラッグ及び親薬物を混合し、３７℃で異なる時間間隔（６０分まで）インキュベートした。アセトニトリルを用いてタンパク質を析出させることによって反応を停止させ、遠心分離にかけた（２０分、１８００ｇ、１０℃）。上清を迅速に分析にかけた。
【００３９】
形成された親の濃度を、ＬＣ−ＭＳによって決定した：クロマトグラフィーシステムは、ターボイオンスプレーインターフェースを備えたSCIEX API 2000  トリプルクアドルポール（triplequadrupole）マススペクトルメーターに接続した、トラッピングカラム（X-TerraTM MS C8  ３．５μm、内部１０×２．１mm、Waters）及び分析カラム（Symmetry C8  ３．５μm、内部５０×２．１mm、Waters）からなる。移動相は、１％ギ酸水溶液及びアセトニトリルであった。親化合物を、重水素標識された内部標準とともに、トラッピングカラム上で濃縮し、迅速な勾配で溶出した。（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸の保持時間は、約２．１分であった。分解することなく、溶出液（３００μl・min-1）をターボイオンスプレーインターフェースに通し、そして窒素を用いて噴霧した。マススペクトルメーター検出のためにポジティブモードにおける複数の反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いた。親についての遷移は、３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋〜２２６．１［Fragment］＋であり、内部標準については３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋〜２３４．１［Fragment］＋であった。０％値として、０分でのプロドラッグのデータを用いて、結果を半減期（プロドラッグの５０％変換率）として表した。
【００４０】
ミクロソームインキュベーションについての試験の記載
作業中のプロドラッグの分解を避けるために、ラット及びヒト肝臓ミクロソームのインキュベーションを、ＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー中で、オンラインで行った。インキュベーション混合物は、肝臓ミクロソーム（ラット１．０mg prot/mL又はヒト２．０mg prot/mL）、プロドラッグ１０μM、ＭｇＣｌ2（３．３mM）からなり、ＮＡＤＰＨ再生システムは、リン酸カリウムバッファー１００mM、pH７．４の全量１．０mL中の、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰＨ及びグルコース−６−ホスフェート（１mMのＮＡＤＰＨと等価）からなる。３７℃でＮＡＤＰＨ再生システムを添加することによって、反応を開始した。１、５、９、１３、１７、２１、２５、及び２９分で、脱気装置を備える４つ１組みのＨＰ  １１００ポンプ及びＰＥ−Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−２０００ＭＳ／ＭＳスペクトルメーターからなるＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム上で、５μＬアリコートを直接分析した。分析カラムは、Waters Symmetry Shield RP8（３．５μM粒子径を有する２．１＊５０mm）であった。相Ａ（ＭｅＯＨ／Ａｃ．Ｆｏｒｍ．１％２０／８０）から相Ｂ（ＭｅＯＨ）への直線的でない極性勾配を、全走査時間２分間に０．２５mL／分の流速で適用した。PE-Sciex API-2000 MS/MSスペクトルメーターを、プロドラッグ及び親化合物（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸の両方を検出するために使用した。インビボ代謝クリアランスを、公開された手法に従って予想した（Houston, J.B., Biochem. Pharmacol., 47: 1469〜1479, 1994）。要するに、固有のクリアランス（クリアランス、表１）を、インビトロインキュベーションのために使用されるインキュベーション体積及びミクロソームのタンパク質を考慮に入れて測定したインビトロ半減期から計算する。固有クリアランスは、ul／分／mgミクロソームタンパク質として表される。インビボ外挿のために、肝抽出率（Ｅ）を計算した。ここで、１−Ｅに等しい％ＭＡＢ値を報告する。
【００４１】
結果
【表１】
2005515211.tif 000007
【００４２】
式Ｉの化合物が、親化合物IIのための潜在的なプロドラッグであることが表１からわかる。
【００４３】
式Ｉの化合物が、血漿中で低い安定性を示し、親化合物IIの形成を生じさせることがわかる。ミクロソームを用いると、式Ｉの化合物は、化合物IIの形成とともに、中程度から低い安定性を示す。バイオアベイラビリティを、選択した実施例について測定した：実施例１２（１００％）、実施例３（８％）、実施例５（８％）及び実施例１３（１０％）。比較として、式IIの親化合物：４％。
【００４４】
これらの発見は、式Ｉの化合物が増加した経口バイオアベイラビリティを示し、それ故に、ＳＡＰ欠損が特に上述のような有利な効果を有する疾患の処置のために潜在的な価値を有することを示唆する。
【００４５】
上記試験によれば、式Ｉの化合物は、式IIの親化合物のプロドラッグとして機能可能である。
【００４６】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、例えば、薬学的調製物の形態における医薬品として使用可能である。薬学的調製物は、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で、経口投与可能である。しかし、投与はまた、例えば、座薬の形態での直腸投与、又は例えば注射溶液の形態での非経口投与でも効果がある。
【００４７】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルを製造するために、薬学的に不活性な、無機又は有機の賦形剤を用いて加工可能である。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのための賦形剤として使用可能である。
【００４８】
軟質ゼラチンカプセルのために好適な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオール等である。
【００４９】
溶液及びシロップの製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００５０】
注射溶液のための好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００５１】
座剤のための好適な賦形剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール又は液体ポリオール等である。
【００５２】
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、バッファー、マスキング薬剤又は酸化防止剤を含んでもよい。薬学的調製物はまた、他の治療的に価値のある基質をさらに含んでもよい。
【００５３】
投与量は、広い限界内で変動可能であり、もちろん、各々の特定の場合における個々の要求に合わせることができる。一般的には、経口投与の場合には、一般式Ｉの化合物の１日の投与量が約１０〜１０００mg／人であることが適切であるべきだが、上述の上限はまた、必要な場合には超えることも可能である。
【００５４】
以下の実施例１〜２５は、本発明を限定することなく、本発明を説明する。全ての温度は摂氏で与えられる。
【００５５】
以下のプロドラッグを調製した。
【００５６】
実施例１  （Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及び２−クロロアセトアミド９３．５mg（１mmol）のジメチルホルムアミド２ml溶液に、ヨウ化ナトリウム１４．９mg（０．１mmol）及びトリエチルアミン１３９ml（１mmol）を添加した。９０℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水、２％炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−（６−［（Ｒ）−２−カルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチルエステル１００mg（４４％）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４５５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００５７】
実施例２  （Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−アリルカルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸アリルカルバモイルメチルエステル
（Ｒ）−１−（６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及びＮ−（クロロアセチル）アリルアミン１３４mg（１mmol）のジメチルホルムアミド３ml溶液に、ヨウ化ナトリウム１４．９mg（０．１mmol）及びトリエチルアミン１３９ml（１mmol）を添加した。９０℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−アリルカルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸アリルカルバモイルメチルエステル２００mg（７５％）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：５３５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００５８】
実施例３  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（イソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルカルバモイル−メチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及びＮ−（クロロアセチル）イソプロピル−アミン１３６mg（１mmol）のジメチルホルムアミド３ml溶液に、ヨウ化ナトリウム１４．９mg（０．１mmol）及びトリエチルアミン１３９ml（１mmol）を添加した。９０℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（イソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルカルバモイル−メチルエステル２００mg（７４％）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：５３９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００５９】
実施例４  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（tert−ブチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルカルバモイル−メチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及びＮ−（クロロアセチル）−ｔ−ブチル−アミン１４９mg（１mmol）のジメチルホルムアミド３ml溶液に、ヨウ化ナトリウム１４．９mg（０．１mmol）及びトリエチルアミン１３９ml（１mmol）を添加した。９０℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（tert−ブチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルカルバモイル−メチルエステル２０５mg（７２％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：５６７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００６０】
実施例５  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（シクロプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及びＮ−（クロロアセチル）−シクロプロピル−アミン１３４mg（１mmol）のジメチルホルムアミド３ml溶液に、ヨウ化ナトリウム１４．９mg（０．１mmol）及びトリエチルアミン１３９ml（１mmol）を添加した。９０℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（シクロプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル１９０mg（７１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：５３５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００６１】
実施例６  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルカルバモイル−メチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０３ml（１mmol）のジメチルホルムアミド２．５ml溶液に、ヨウ化ナトリウム１４．９mg（０．１mmol）及びトリエチルアミン１３９ml（１mmol）を添加した。１００℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルカルバモイル−メチルエステル１９０mg（８４％）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：５１１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００６２】
実施例７  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジエチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルカルバモイル−メチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド１３７ml（１mmol）のジメチルホルムアミド３ml溶液に、ヨウ化ナトリウム１４．９mg（０．１mmol）及びトリエチルアミン１３９ml（１mmol）を添加した。９０℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジエチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルカルバモイル−メチルエステル２６０mg（９２％）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：５６７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００６３】
実施例８  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジイソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルカルバモイル−メチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸６８０mg（２．０mmol）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド７０８mg（４mmol）のジメチルホルムアミド１０ml溶液に、ヨウ化ナトリウム６０．０mg（０．４mmol）及びトリエチルアミン５５７ml（４mmol）を添加した。９０℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、２％炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジイソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルカルバモイル−メチルエステル８８５mg（７１％）を油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：６２３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００６４】
実施例９  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（tert−ブチルメチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルメチルカルバモイル−メチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸６８０mg（２．０mmol）及び２−クロロ−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアセトアミド６５２mg（４mmol）のジメチルホルムアミド１０ml溶液に、ヨウ化ナトリウム６０．０mg（０．４mmol）及びトリエチルアミン５５７ml（４mmol）を添加した。９０℃で週末中攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、２％炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（tert−ブチルメチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルメチルカルバモイル−メチルエステル１．０２ｇ（８５％）を固体として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：５９５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００６５】
実施例１０  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジアゾメタンのジエチルエーテル（〜６mmol）溶液を、（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸５００mg（１．５mmol）のテトラヒドロフラン１０ml溶液に添加した。一晩攪拌した後、メタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に取り、食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒から分離した後、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル４００mg（７２％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：３６９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００６６】
実施例１１  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及びAmberlite（登録商標）IR120  ５４mgのエタノール１０ml中の混合物を、室温で４８時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、２％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル１０５mg（５３％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：３９７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００６７】
実施例１２  （Ｒ）−１−｛６−オキソ−６−［（Ｒ）−２−プロポキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及びAmberlite（登録商標）IR120  ５４mgのプロパノール１０ml中の混合物を、室温で４８時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、２％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−オキソ−６−［（Ｒ）−２−プロポキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルエステル６５mg（３１％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４２４（Ｍ＋、３）、２６８（１００）、１５６（２１）、７０（６９）。
【００６８】
実施例１３  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及びAmberlite（登録商標）IR120  ５４mgのブタノール１０ml中の混合物を、室温で４８時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、２％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル７０mg（３１％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４５３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００６９】
実施例１４  （Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−アロキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アリルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１．０２ｇ（３mmol）及びAmberlite（登録商標）IR120  ３ｇのアリルアルコール３０ml中の混合物を、室温で９６時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、２％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−アロキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アリルエステル６２０mg（４９％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４２１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７０】
実施例１５  （Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−ブタ−３−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１．０２ｇ（３mmol）及びAmberlite（登録商標）IR120  ３ｇの３−ブテン−１−オール２５ml中の混合物を、室温で７２時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、２％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−ブタ−３−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル４９０mg（３７％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４４９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７１】
実施例１６  （Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−ペンタ−４−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸ペンタ−４−エニルエステル
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸２．０４ｇ（６mmol）及びAmberlite（登録商標）IR120  ５ｇの４−ペンテン−１−オール２５ml中の混合物を、室温で４８時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、２％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−ペンタ−４−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸ペンタ−４−エニルエステル１．６ｇ（５８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４７７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７２】
実施例１７  （Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
無水アジピン酸４０３mg（３．１５mmol）、Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ塩酸塩６０４mg（２．５mmol）及びＮ−メチル−モルホリン２７４ml（２．５mmol）のジクロロメタン１０ml中の混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、ポリマーに結合した一級アミン０．５ｇ（２meq/g）を添加し、攪拌を１時間続けた。ろ過した後、Ｎ−メチル−モルホリン８２３ml（７．５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３３８mg（２．５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４７９mg（２．５mmol）及びＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＥｔ４５０mg（２．５mmol）を添加し、混合物をさらに４８時間攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル１３５mg（１２％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４５９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７３】
実施例１８  （Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル９２mg（０．２mmol）及び１０％パラジウム／炭素３０mgの酢酸エチル５ml中の混合物を、一晩水素化した。ろ過し、溶媒を除去して、（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸７０mgを淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：３６９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７４】
実施例１９  （Ｒ）−１−（６−｛（Ｒ）−２−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシカルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エチルエステル（ジアステレオマー混合物）
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸１７０mg（０．５mmol）及びジアザビシクロウンデカン１４９ml（１mmol）のジメチルホルムアミド４ml溶液に、２，２−ジメチル−プロピオン酸（ＲＳ）−１−ブロモ−エチルエステル２０９mg（１mmol）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を２％炭酸水素ナトリウム水溶液及びバッファーpH７で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、酢酸エチルを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、（Ｒ）−１−（６−｛（Ｒ）−２−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシカルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エチルエステル（ジアステレオマー混合物）５５mg（１８％）を無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：５９７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７５】
実施例２０  （１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０８，１２］テトラコサ−１６−エン−２，７，１３，２０−テトラオン
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−アロキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アリルエステル４２０mg（１mmol）及びベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム４０mgの乾燥ジクロロメタン３０ml中の混合物を、５０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル／アセトン８／２を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、（１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０８，１２］テトラコサ−１６−エン−２，７，１３，２０−テトラオン１１０mg（２８％））を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：３９３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７６】
実施例２１  （１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０８，１２］ヘキサコサ−１７−エン−２，７，１３，２２−テトラオン
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−ブタ−３−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル４１０mg（０．９２mmol）及びベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム４０mgの乾燥ジクロロメタン３０ml中の混合物を、５０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル／アセトン８／２を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、（１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０８，１２］ヘキサコサ−１７−エン−２，７，１３，２２−テトラオン２００mg（５１％）を油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４２１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７７】
実施例２２  （１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０８，１２］オクタコサ−１８−エン−２，７，１３，２４−テトラオン
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−ペンタ−４−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸ペンタ−４−エニルエステル１．２０ｇ（２．５mmol）及びベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム４０mgの乾燥ジクロロメタン３０ml中の混合物を、５０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル／アセトン８／２を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、（１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０８，１２］オクタコサ−１８−エン−２，７，１３，２４−テトラオン４３０mg（３８％）を油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４４９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７８】
実施例２３  （１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０８，１２］テトラコサン−２，７，１３，２０−テトラオン
（１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０８，１２］テトラコサ−１６−エン−２，７，１３，２０−テトラオン２６０mg（０．６６mmol）及び１０％パラジウム／炭素３０mgの酢酸エチル１０ml中の混合物を一晩水素化した。ろ過し、溶媒を除去して、（１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０８，１２］テトラコサン−２，７，１３，２０−テトラオン２５５mg（９８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：３９５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００７９】
実施例２４  （１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ（２１．３．０．０８，１２）ヘキサコサン−２，７，１３，２２−テトラオン
（１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０８，１２］ヘキサコサ−１７−エン−２，７，１３，２２−テトラオン１５０mg（０．３６mmol）及び１０％パラジウム／炭素２０mgの酢酸エチル５ml中の混合物を、一晩水素化した。ろ過し、溶媒を除去して、（１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０８，１２］ヘキサコサン−２，７，１３，２２−テトラオン１２０mg（７９％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４２３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００８０】
実施例２５  （１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０８，１２］オクタコサン−２，７，１３，２４−テトラオン
（１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０８，１２］オクタコサ−１８−エン−２，７，１３，２４−テトラオン４００mg（０．９mmol）及び１０％パラジウム／炭素４０mgの酢酸エチル１０ml中の混合物を、一晩水素化した。ろ過し、溶媒を除去して、（１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０８，１２］オクタコサン−２，７，１３，２４−テトラオン２４５mg（６１％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００８１】
実施例Ａ
以下の組成物の錠剤を、通常の様式で製造した。
【表２】
2005515211.tif 000008
【００８２】
実施例Ｂ
以下の組成物のカプセルを製造した。
【表３】
2005515211.tif 000009
活性基質、ラクトース及びコーンスターチを最初に混合機中で混合し、次いで、粉砕機中で混合した。混合物を混合機に戻し、タルクを添加し、十分に混合した。機械によって、混合物を硬質ゼラチンカプセル内に充填した。
【００８３】
実施例Ｃ
以下の組成物の座剤を製造した。
【表４】
2005515211.tif 000010
座剤の固まりをガラス製容器又はステンレス製容器中で溶かし、十分に混合し、４５℃まで冷却した。直ちに、細かく粉末化された活性基質をそれらに添加し、完全に分散するまで攪拌した。混合物を適切なサイズの座剤の型に入れ、冷却するまで放置し、次いで、座剤を型から取り出し、ワックス紙又は金属ホイル中に１個ずつ包んだ。
【００８４】
実施例Ｄ
注射溶液は以下の組成物を有していてもよく、注射溶液を通常の様式で製造した。
【表５】
2005515211.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月2日(2004.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2005515211.tif 000013
〔式中、Ｒ1及びＲ2は互いに独立して、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル又は−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）を示し、但し、Ｒ1又はＲ2のうち１つだけは、ヒドロキシであってもよく；
Ｒ3及びＲ4は互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル又はシクロアルキルを示し；又は
Ｒ1及びＲ2はそれらに結合している炭素原子と一緒になって連結基Ｘを形成し、ここで
Ｘは、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）mＯ−であり；
ｎは１、２又は３であり；そして
ｍは４〜８である化合物、ならびに前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が同一である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1／Ｒ2が両方とも、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）であり、Ｒ3及びＲ4が請求項１に記載されるとおりである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−カルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチルエステル、
（Ｒ）−１−［６−［（Ｒ）−２−アリルカルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸アリルカルバモイルメチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（イソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルカルバモイル−メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（tert−ブチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルカルバモイル−メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（シクロプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルカルバモイル−メチルエステル又は
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−（ジエチルカルバモイル−メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルカルバモイル−メチルエステル
である、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1／Ｒ2が両方とも低級アルコキシである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル又は
（Ｒ）−１−｛６−オキソ−６−［（Ｒ）−２−プロポキシカルボニル−ピロリジン−１−イル］−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルエステル
である、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＯ−である、請求項７に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項９】
化合物が
（１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０  ８，１２］テトラコサ−１６−エン−２，７，１３，２０−テトラオン、
（１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０  ８，１２］ヘキサコサ−１７−エン−２，７，１３，２２−テトラオン又は
（１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０  ８，１２］オクタコサ−１８−エン−２，７，１３，２４−テトラオン
である、請求項８に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｏ（ＣＨ2）mＯ−である、請求項７に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１１】
化合物が
（１２Ｒ，２１Ｒ）−１４，１９−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１９．３．０．０  ８，１２］テトラコサン−２，７，１３，２０−テトラオン、
（１２Ｒ，２３Ｒ）−１４，２１−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２１．３．０．０  ８，１２］ヘキサコサン−２，７，１３，２２−テトラオン又は
（１２Ｒ，２５Ｒ）−１４，２３−ジオキサ−１，８−ジアザ−トリシクロ［２３．３．０．０  ８，１２］オクタコサン−２，７，１３，２４−テトラオン
である、請求項１０に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１２】
中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態の処置又は予防において、プロドラッグとして使用するための請求項１に記載の式Ｉ及び式ＩＡの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉ及び式ＩＡの１つ以上の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬品。
【請求項１４】
中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態に関連する疾患を処置するための請求項１３に記載の医薬品。
【請求項１５】
疾患を処置するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態に関連する疾患を処置又は予防するための対応する医薬品を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
明細書中に記載されるような発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明の目的は、薬物の臨床的有用性を限定している、Ｄ−プロリンに関連する薬学的問題及び／又は薬動力学的問題に基づく問題を克服するような式Ｉ及びＩＡの新規化合物である。


【国際調査報告】
2005515211.tif 000014
2005515211.tif 000015
2005515211.tif 000016