(57)【要約】顕著な抗男性ホルモン活性を示す１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンおよび１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの１７および／または２１エステルおよびこれらの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005504762.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なってもよく、水素またはＣ３−Ｃ１８アシル基であるが、但し、
−  Ｒ１およびＲ２の中の少なくとも一方が水素とは異なり、
−  Ｒ１が水素の時にはＲ２がブタノイルとは異なる、
ことを条件とする］
で表される化合物。
【請求項２】
抗男性ホルモン薬としての式（ＩＩ）
【化２】
2005504762.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なってもよく、水素またはＣ３−Ｃ１８アシル基であるが、但し、
−  Ｒ１およびＲ２の中の少なくとも一方が水素とは異なる、
ことを条件とする］
で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素でありそしてＲ２がプロピオニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がブタノイルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の両方がアシル基である式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法であって、Ｒ１およびＲ２が水素である相当する化合物と無水カルボン酸もしくは活性エステルを不活性な溶媒の中で−５℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させることを含んで成る方法。
【請求項６】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素でありそしてもう一方がアシルである式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１およびＲ２が水素である相当する化合物と無水Ｃ３−Ｃ１８カルボン酸もしくは活性エステルまたはアリルオキシカルボニルクロライドもしくはイソブテンを不活性な溶媒の中で−５℃から沸騰温度の範囲の温度で反応させることで、Ｒ１がイソブチル、アリルオキシカルボニルまたはＣ３−Ｃ１８アシルである相当する化合物を生じさせ、
ｂ）場合により、段階ａ）で生じさせた化合物と無水Ｃ３−Ｃ１８カルボン酸もしくは活性エステルを不活性な溶媒の中で−５℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させてもよく、
ｃ）場合により、２１−アリルオキシカルボニルまたは２１−イソブチルオキシ基を脱離させてもよい、
ことを含んで成る方法。
【請求項７】
抗男性ホルモン活性を示す薬剤、特にアクネ、脂漏、多毛症、脱毛症、乳房痛、前立腺過形成および癌腫の局所的または全身的治療、女性における男性化症候群、早熟、男性における性的攻撃性の抑制、男性における避妊の目的の薬剤を調製するための請求項１−４記載化合物の使用。
【請求項８】
請求項１−４記載の化合物を有効成分として許容される担体との混合物の状態で含有する薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７α，２１−ジヒドロキシプレグネンエステル類、これらの製造方法、そしてこれらを抗男性ホルモン薬剤（ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）として用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
数多くのコルチコステロイド類が抗炎症剤、抗リューマチ剤、抗アレルギー剤および抗ショック剤として用いられてきた。
【０００３】
特に、１１−デオキシ−ヒドロコルチゾンエステル類およびこれらの誘導体が抗炎症薬として幅広く用いられてきた。
【０００４】
炭素原子数が４以下の等しい脂肪鎖を有する１７および２１アシル誘導体は記述されたが、１７α，２１−ジヒドロキシプレグネンの混合エステルは全く知られていない。
【０００５】
また、炭素原子数が６以下のカルボン酸１７もしくは２１モノエステルも公知である。
【０００６】
例えば、１７α，２１−ジアセトキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの製造が特許文献１に開示されており、これにはまたプロピオニル誘導体および炭素原子数が６以下の鎖を有する一連の脂肪族アシル誘導体の使用も述べられている。
【０００７】
２１−ヒドロキシプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−１７α−ブチレートの製造が特許文献２に開示されており、これは３，２１−ジアシルオキシ−１７α−ブタノイルオキシプレグナ−３，５，９−トリエン−２０−オン（３および２１のアシルは同じでアセチル、プロパノイル、ブタノイルおよびイソブタノイルである）を製造する時の中間体として用いられる。そのような資料に挙げられている実施例は全部が１７αと２１の位置が同じアシル基でエステル化されている化合物に関する。
【０００８】
プロピオン酸２１−アセトキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン−１７α−ジメチルの製造が非特許文献１の中に混合エステルのただ１つの例として記述されており、その著者は、そのような混合エステルの調製が可能なのは２１位の置換基がアセチルの時のみであると述べている。
【０００９】
１１β−１７α−２１−トリヒドロキシステロイドの製造方法が特許文献１に開示されており、その製造方法は、１１−デオキシ−１７α−ＯＲ−２１−ＯＲ’ステロイド［ここで、Ｒは炭素原子数が１−１８のカルボン酸残基であり、そしてＲ’は水素または炭素原子数が１から１８のアシルである］にクルブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）による微生物学的酸化を受けさせて相当する１１β−ヒドロキシステロイドを得ることを含んで成る。
【００１０】
特許文献１に従い、プレグナン、アンドロスタンまたはエストラン系列の化合物が可能な出発ステロイドとして述べられてはいるが、１１−デオキシ−１７α−ＯＲ−２１−ＯＲ’ステロイド［ここで、Ｒは炭素原子数が１−１８のアシルであり、そしてＲ’は水素である］の変換に関しては全く述べられていない。
【００１１】
そのような製品の製造が非特許文献２にプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン−１７α，２１−ジアセテートの製造に関して記述されておりかつ非特許文献３にも記述されている。
【００１２】
最後に、オルトブチレートを用いた２１−ヒドロキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−１７α−ブタノエートの調製そしてそれを６α，９α−ジフルオロプレドニソロン１７−ブタノエート−２１エステル誘導体を調製する時の中間体として用いることが特許文献３に開示されている。
【特許文献１】
米国特許第３，５３０，０３８号
【特許文献２】
米国特許第３，１５２，１５４号
【特許文献３】
米国特許第３，７８０，１７７号
【非特許文献１】
Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８３、７０５−７１１
【非特許文献２】
Ｒ．Ｂ．Ｔｕｒｎｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５（１９５３）３４８９
【非特許文献３】
Ｒ．Ｇａｒｄｉ他、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔ．９３（１９６３）４３１−４５０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要約）
ここに、１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンおよび１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンのある種の１７および／または２１エステルが顕著な抗男性ホルモン活性を示すことを見いだした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
従って、本発明は、１番目の態様に従い、式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2005504762.tif 000002
【００１６】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なってもよく、水素またはＣ３−Ｃ１８アシル基であるが、但し、
−  Ｒ１およびＲ２の中の少なくとも一方が水素とは異なり、
−  Ｒ１が水素の時にはＲ２がブチロイルとは異なる、
ことを条件とする］
で表される化合物に関する。
【００１７】
本発明は、２番目の態様に従い、抗男性ホルモン薬としての式（ＩＩ）
【００１８】
【化２】
2005504762.tif 000003
【００１９】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なってもよく、水素またはＣ３−Ｃ１８アシル基であるが、但し、
−  Ｒ１およびＲ２の中の少なくとも一方が水素とは異なる、
ことを条件とする］
で表される化合物に関する。
【００２０】
本発明は、さらなる態様に従い、Ｒ１およびＲ２の両方がアシル基である式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法にも関し、この方法は、Ｒ１およびＲ２が水素である相当する化合物と無水カルボン酸もしくは活性エステル（ａｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｅｒｓ）を不活性な溶媒の中で−５℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させることを含んで成る。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、Ｒ１またはＲ２の一方が水素でありそしてもう一方がアシルである式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に関し、この方法は、
ａ．Ｒ１およびＲ２が水素である相当する化合物と無水Ｃ３−Ｃ１８カルボン酸もしくは活性エステルまたはアリルオキシカルボニルクロライドもしくはイソブテンを不活性な溶媒の中で−５℃から沸騰温度の範囲の温度で反応させることで、Ｒ１がイソブチル、アリルオキシカルボニルまたはＣ３−Ｃ１８アシルである相当する化合物を得、
ｂ．場合により、段階ａ）で得た化合物と無水Ｃ３−Ｃ１８カルボン酸もしくは活性エステルを不活性な溶媒の中で−５℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させてもよく、
ｃ．場合により、２１−アリルオキシカルボニルまたは２１−イソブチルオキシ基を脱離（ｌｙｓｉｓ）させてもよい、
ことを含んで成る。
【００２２】
最後に、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を活性材料として含有する抗男性ホルモン活性薬剤組成物に関する。
（発明の詳細な開示）
式（Ｉ）で表される好適な化合物は下記である：
−  １７α，２１−ジブタノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；
−  １７α−ヒドロキシ−２１−ブタノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；
−  １７α−ヒドロキシ−２１−ブタノイル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；
−  １７α−ブタノイル−２１−オクタデカノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、
−  １７α−オクタデカノイル−２１−ブタノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン。
【００２３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物が示す抗男性ホルモン活性の評価をＷ．ＶｏｉｇｔおよびＳ．Ｌ．Ｈｓｉａ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９７３；９２：１２１６−１２２２）が記述した通常の局所的抗男性ホルモン活性試験に従って動物を用いて実施した。
【００２４】
この試験を６−８週令で体重が６５−９０グラムの性的に未熟のメスハムスターを用いて実施した。
【００２５】
この試験を開始する時点で、各動物の背中を剃って個々の側腹部器官が左右に現われるようにした。次に、動物を同族群に細分して、連続２１日間に渡って毎日処置した。プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）を４ミクログラムまたはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を４ミクログラム入れておいた５０ミクロリットルのアセトン溶液の中に試験ステロイドを１００から４００ミクログラムの範囲の濃度で溶解させた。これらの溶液を５０ミクロリットルの量で右側腹部器官に塗布する一方、個々の対照として用いる反対側器官にはアセトン（５０ミクロリットル）のみを塗布した。同じ手順を用いて対照群にＴＰまたはＤＨＴを単独で塗布した。
【００２６】
試験終了時に動物をエーテルによる麻酔下で屠殺した後、背中の皮膚全部を採取した。両側腹部の器官領域を個別に透視法で測定した。試験ステロイドによる処置を受けさせた領域と担体単独による処置を受けさせた領域の間の平均差を各群に関して計算し、前記平均差を、ＴＰまたはＤＨＴのいずれかによる処置を受けさせた対照群における領域の間の平均差に対する抑制パーセントとして比較した。
【００２７】
前記局所的抗男性ホルモン活性試験において、例として、１７α−プロピオニル−２１−ヒドロキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンおよび相当する１７α，２１−ジブチレートおよび１７α−ブチレートは、プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の抗男性ホルモン作用を８０％を超える度合で抑制しかつそれの活性誘導体であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の作用を５０から８０％の度合で抑制した。
【００２８】
本発明の化合物は１０から４０００ミクログラムの範囲の用量の時に活性を示すことを確認した。
【００２９】
本発明の化合物は、アクネ（ａｃｎｅ）、脂漏、多毛症、脱毛症、乳房痛、前立腺過形成および癌腫の如き状態の局所的または全身的治療（経口、皮膚または粘膜経由による）、女性における男性化症候群（ｖｉｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｅｍａｌｅ）、早熟（ｅａｒｌｙ  ｐｕｂｅｒｔｙ）、男性における性的攻撃性の抑制、男性における避妊の目的で用いるに適した薬剤組成物として使用可能である。
【００３０】
本発明の方法に従い、Ｒ１およびＲ２の両方がアシル基である式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の調製では、１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンまたは１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンのヒドロキシ基に所望アシル基を含有する活性エステルによるエステル化を受けさせることで調製を行う。これの簡単の手順に従い、障害脂肪鎖（ｈｉｎｄｅｒｉｎｇ  ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｃｈａｉｎｓ）を有するアシル誘導体、例えば炭素原子数が多いか或は分枝しているアシル誘導体を調製することができる。このような反応で用いるに適した活性エステルの例は、酪酸トリフルオロエチルまたはオクタデカン酸トリフルオロエチルであり、これらは両方とも不活性な無水溶媒中でリパーゼを補助で用いて温度を２０から５０℃の範囲にすると２０から１００時間の範囲の反応時間で優れたエステル化収率を達成する。リパーゼの例はＰＰＬ（ブタ膵臓リパーゼ）またはカンジダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）に由来するリパーゼである。
【００３１】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素でありそしてもう一方がアシルである式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法は下記の段階を含んで成る：
１．  ２１ヒドロキシルにアリルオキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルカルボニルクロライド（ジメチルホルムアミド中）またはイソブテンによる選択的エステル化を−５℃から４０℃の温度で受けさせる。
２．  次に、結果として生じた２１モノエステルに炭素原子数が７の無水カルボン酸によるエステル化を触媒としての４−ジメチルアミノピリジンの存在下で受けさせる。１７における前記エステル化の代替として、前記カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で用いる。トリフルオロエチル誘導体またはＮ−アシルフタルイミドまたはＮ−アシルベンゾトリアゾールの如き活性エステルがさらなる代替である。
３．  ２１位の保護を例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄおよびトリフェニルホスフィンなどでジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で除去することで、１７α−アシル−２１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンまたは１７α−アシル−２１−ヒドロキシプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを得る。
４．  次に、段階３）で得た生成物の２１位にエステル化を炭素原子数が７の無水カルボン酸または別法として前記カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で用いるか或はトリフルオロエチル誘導体またはＮ−アシルフタルイミドまたはＮ−アシルベンゾトリアゾールの如き活性エステルを用いて受けさせてもよい。
【実施例１】
【００３２】
１７α，２１−ジブタノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの調製
５０ｍｌのテトラヒドロフランに入れた１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンが１ｇ（２．８７ｍＭ）で酪酸トリフルオロエチルが１０ｍｌの混合物をカンジダ・シリンドラセアのリパーゼを５ｇ存在させて４５℃で８−１０時間反応させたが、ここでは、規則的な時間的間隔でリパーゼを１ｇづつ添加した。この１番目の反応段階が終了した時点で、前記リパーゼを濾別し、その濾液を真空下で濃縮した後、その残留物をテトラヒドロフランで３回取り上げた。その結果として得た残留物に酪酸トリフルオロエチルを更に１０ｍｌおよびテトラヒドロフランを５０ｍｌ加え、その結果として生じた溶液に枯草菌のプロテアーゼを０．８ｇ加え、その懸濁液を４５℃で２日間撹拌し、更にプロテアーゼを規則的な時間的間隔で加えて、全体で８０ｍｇ添加した。前記プロテアーゼを濾別し、その濾液を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン／メタノールが９９：１の混合物を用いた。極性が低い方の画分に蒸発を受けさせることで、１７α，２１−ジブタノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを１ｇ（２．０６ｍＭ）得た。
【００３３】
１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを１ｇ用いて出発して同じ手順に従うことで、１７α，２１−ジブタノイル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを０．９８ｇ（２．０１ｍＭ）得た。
【実施例２】
【００３４】
１７α−ヒドロキシ−２１−ブタノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの調製
１００ｍｌのアセトンに入れた１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンが１ｇ（２．８７９ｍＭ）で酪酸トリフルオロエチルが１０ｍｌの混合物をカンジダ・シリンドラセアのリパーゼを５ｇ存在させて４５℃で８−１０時間反応させたが、ここでは、規則的な時間的間隔でリパーゼを１ｇづつ添加した。この反応が終了した後、前記リパーゼを濾別し、その濾液を真空下で濃縮した後、その残留物をアセトンで３回取り上げた。半固体状の残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノールが９９：１の混合物を用いることで精製を行った。極性が低い方の成分を除去することで、より豊富な画分を得た後、それに蒸発を受けさせることで、１７α−ヒドロキシ−２１−ブタノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを０．９５ｇ（２．２９ｍＭ）得た。
【実施例３】
【００３５】
１７α−ヒドロキシ−２１−ブタノイル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの調製
５０ｍｌのメチルエチルケトンに入れた１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンが１ｇで酪酸トリフルオロエチルが１０ｍｌの混合物をカンジダ・シリンドラセアのリパーゼを５ｇ存在させて４５℃で８−１０時間反応させたが、ここでは、規則的な時間的間隔でリパーゼを１ｇづつ添加した。この反応が終了した後、前記リパーゼを濾別し、その濾液を真空下で濃縮した後、その残留物を溶媒で３回取り上げた。半固体状の残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノールが９９：１の混合物を用いることで精製を行った。豊富な方の画分に蒸発を受けさせることで、１７α−ヒドロキシ−２１−ブタノイル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを０．８９ｇ（２．１４ｍＭ）得た。
【実施例４】
【００３６】
１７α−ブタノイル−２１−オクタデカノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの調製
４ｇ（１１．６ｍＭ）の１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンと２０ｍｇのトリフルオロ酢酸を２０ｍｌのジオキサンと１０ｍｌのオルト酪酸エチルに入れて１００℃で５時間反応させた後、低沸点の塔頂溜分（ｈｅａｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）を留出させた。その溶液を冷却した後、１モル規定の酒石酸溶液を５ｍｌ用いて処理し、そして４０−５０℃に約５分間加熱することで、１７α−ブタノイル−２１−ヒドロキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを得た。溶媒を真空下で蒸発させて除去した後、その残留物をジオキサンで繰り返し取り上げた。その結果として得た残留物を２００ｍｌのアセトンに溶解させた後、オクタデカン酸トリフルオロエチル（オクタデカノイルクロライドとトリフルオロエタノールから調製）を１２ｇ、カンジダ・シリンドラセアのリパーゼを２０ｇ加えて、その結果として生じた懸濁液を５０℃で８−１０時間撹拌したが、ここでは、規則的な時間的間隔でＣ．シリンドラセアのリパーゼを２ｇづつ加えた。前記リパーゼを濾別し、その濾液を真空下で濃縮した後、その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノールが９８．５：１．５の混合物を用いた。混ぜ物が入っていない画分に蒸発を受けさせることで、１７α−ブタノイル−２１−オクタデカノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを４．９ｇ（７．１７ｍＭ）得た。
【００３７】
１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを５ｇ（１４．５ｍＭ）用いて出発して同じ手順に従うことで、１７α−ブタノイル−２１−オクタデカノイル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを５．９ｇ（８．６１ｍＭ）得た。
【実施例５】
【００３８】
１７α−オクタデカノイル−２１−ブタノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの調製
段階ａ：２０ｍｌの水に２ｇのＮａＯＨを入れることで生じさせた溶液にテトラヒドロフランを２５ｍｌおよび１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを５ｇ（１４．５ｍＭ）加えた。この混合物を０℃で撹拌した後、クロロ蟻酸アリルを２．４ｍｌ滴下した。この温度で撹拌を約０．５時間行った後、その混合物を塩酸で注意深く中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物に次の段階の反応を受けさせた。
【００３９】
段階ｂ：粗１７α−ヒドロキシ−２１−アリルカルボニルオキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを１５ｇのオクタデカン酸トリフルオロエチルと１５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、その結果として生じた溶液に枯草菌のプロテアーゼを４ｇ添加し、その懸濁液を４５℃で２日間撹拌しながら、さらなるプロテアーゼを全体で３ｇになるように規則的な時間的間隔で加えた。前記プロテアーゼを濾別し、その濾液に除去を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノールが９９：１の混合物を用いた。極性が低い方の画分に蒸発を受けさせることで、１７α−オクタデカノイル−２１−アリルカルボニルオキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの残留物を得た。
【００４０】
段階ｃ：この上に示した段階で得た残留物を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後、トリフェニルホスフィンを３５ｍｇおよびパラジウムトリフェニルホスフィンを３５ｍｇ加えた。その結果として得た混合物を室温で０．５時間撹拌した。その溶液に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をジクロロメタンで２回取り上げた後、シリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノールが９９：１の混合物を用いた。豊富な方の画分に蒸発を受けさせることで、混ぜ物のない残留物を得て、これをそのまま次の段階で用いた。
【００４１】
段階ｄ：１７α−オクタデカノイル−２１−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの残留物（６．２ｇ）を４ｍｌの無水酪酸に０．５ｇのトリブチルメチルアンモニウムクロライドの存在下で溶解させた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、氷の中に注ぎ込んで、結果として生じた生成物を抽出で水から分離した。その抽出液を水で中性になるまで洗浄し、真空下で濃縮し、その残留物をメタノールから結晶化させることで、１７α−オクタデカノイル−２１−ブタノイル−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを５．５ｇ（８．０５ｍＭ）得た。この化合物を皮膚投与に適したクリーム形態の薬剤調剤の調製で用いた。
【００４２】
１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを５ｇ（１４．５ｍＭ）用いて出発して同じ手順に従うことで、１７α−オクタデカノイル−２１−ブタノイル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを５．１ｇ（７．４４ｍＭ）得た。
【００４３】
実施例１−５の化合物を適切な調剤、例えば経粘膜投与に適したリポソームエマルジョンもしくは懸濁液の形態の調剤に調合することで、全身もしくは局所的作用を示すクリーム、ゲルなどを生じさせた。
【００４４】
典型的なクリーム調剤には例えばセチルアルコール、グリセロールのモノステアレート、液状パラフィン、プロピレングリコール、ジナトリウムモノ−オレオ−アミドスルホスクシネート、クエン酸の一水化物、精製水などが入っているであろう。
【００４５】
この上に示した実施例に開示した方法と実質的に同じ方法を用いて下記の化合物を調製した：
−  １７α，２１−ジブタノイル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（融点１０１℃、イソプロピルエーテル）；
−  １７α−プロピオニル−２１−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（融点１１４℃、イソプロピルエーテル）；
【実施例６】
【００４６】
１７α−プロピオニル−２１−ヒドロキシ−プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（化合物Ａ）が示す局所的抗男性ホルモン活性
局所的治療      １日当たりの投薬量（μｇ）    領域の平均差（ｍｍ２）    阻害％
担体（アセトン）        −                          ０．０              −
ＴＰ                    ４                    ２２．７±２．３          −
ＴＰ＋Ａ            ４＋４００                  ３．７±１．１          ８４
ＤＨＴ                  ４                    ２０．８±２．５          −
ＤＨＴ＋Ａ          ４＋４００                  ９．７±１．８          ５３
【実施例７】
【００４７】
局所的抗男性ホルモン活性（実施例１の化合物）
局所的治療      １日当たりの投薬量（μｇ）    領域の平均差（ｍｍ２）    阻害％
担体（アセトン）        −                          ０．０              −
ＴＰ                    ４                    ２２．７±２．３          −
ＴＰ＋実施例１      ４＋４００                  ２．４±１．１          ８９
ＤＨＴ                  ４                    ２０．８±２．５          −
ＤＨＴ＋実施例１    ４＋４００                  ３．７±０．７          ８２
【実施例８】
【００４８】
局所的抗男性ホルモン活性（実施例２の化合物）
局所的治療      １日当たりの投薬量（μｇ）    領域の平均差（ｍｍ２）    阻害％
担体（アセトン）        −                          ０．０              −
ＴＰ                    ４                    ２２．７±２．３          −
ＴＰ＋実施例２      ４＋４００                  ３．３±１．２          ８５
ＤＨＴ                  ４                    ２０．８±２．５          −
ＤＨＴ＋実施例２    ４＋４００                  ４．１±０．５          ８０
【国際公開パンフレット】
2005504762.tif 000006
2005504762.tif 000007
2005504762.tif 000008
2005504762.tif 000009
2005504762.tif 000010
2005504762.tif 000011
2005504762.tif 000012
2005504762.tif 000013
2005504762.tif 000014
2005504762.tif 000015
2005504762.tif 000016
2005504762.tif 000017
2005504762.tif 000018
2005504762.tif 000019
2005504762.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成15年6月10日(2003.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005504762.tif 000021
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なってもよく、水素またはＣ３−Ｃ１８アシル基であるが、但し、
−  Ｒ１およびＲ２の中の少なくとも一方が水素とは異なり、
−  Ｒ１が水素の時にはＲ２がＣ３−Ｃ１０アシルとは異なり、
−  Ｒ１およびＲ２の両方ともがプロピオニルであることはあり得ない、
ことを条件とする］
で表される化合物。
【請求項２】
抗男性ホルモン薬としての式（ＩＩ）
【化２】
2005504762.tif 000022
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なってもよく、水素またはＣ３−Ｃ１８アシル基であるが、但し、
−  Ｒ１およびＲ２の中の少なくとも一方が水素とは異なる、
ことを条件とする］
で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素でありそしてＲ２がプロピオニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がブタノイルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の両方がアシル基である式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法であって、Ｒ１およびＲ２が水素である相当する化合物と無水カルボン酸もしくは活性エステルを不活性な溶媒の中で−５℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させることを含んで成る方法。
【請求項６】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素でありそしてもう一方がアシルである式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１およびＲ２が水素である相当する化合物と無水Ｃ３−Ｃ１８カルボン酸もしくは活性エステルまたはアリルオキシカルボニルクロライドもしくはイソブテンを不活性な溶媒の中で−５℃から沸騰温度の範囲の温度で反応させることで、Ｒ１がイソブチル、アリルオキシカルボニルまたはＣ３−Ｃ１８アシルである相当する化合物を生じさせ、
ｂ）場合により、段階ａ）で生じさせた化合物と無水Ｃ３−Ｃ１８カルボン酸もしくは活性エステルを不活性な溶媒の中で−５℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させてもよく、
ｃ）場合により、２１−アリルオキシカルボニルまたは２１−イソブチルオキシ基を脱離させてもよい、
ことを含んで成る方法。
【請求項７】
抗男性ホルモン活性を示す薬剤、特にアクネ、脂漏、多毛症、脱毛症、乳房痛、前立腺過形成および癌腫の局所的または全身的治療、女性における男性化症候群、早熟、男性における性的攻撃性の抑制、男性における避妊の目的の薬剤を調製するための請求項１−４記載化合物の使用。
【請求項８】
請求項１−４記載の化合物を有効成分として許容される担体との混合物の状態で含有する薬剤組成物。
【国際調査報告】
2005504762.tif 000023
2005504762.tif 000024
2005504762.tif 000025