(57)【要約】病気の治療方法が提供される。この方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効な量の１種または２種以上のアジリジン化合物を投与することによって、核酸分子の転写および／または複製を予防または抑制することを含む。また、１種または２種以上のアジリジン化合物を含む医薬組成物も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾病の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効な量の１種または２種以上のアジリジン化合物を投与することによって、核酸分子の転写および／または複製を予防または抑制することを含む、前記方法。
【請求項２】
核酸分子が、非自己核酸分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
核酸分子が、突然変異自己核酸分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
核酸分子が、白血球性核酸分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
核酸分子が、ＲＮＡまたはＤＮＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
核酸分子が、一本鎖または二本鎖である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
感染症の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、その感染症を引き起こす感染性病原体の増殖または複製を抑制することによってその感染症を治療するのに有効な量の、アジリジン化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
新生物性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、その新生物性疾患を引き起こす細胞または腫瘍の増殖または複写を抑制することによってその新生物性疾患を治療するのに有効な量の、アジリジン化合物を投与することを含み、このアジリジン化合物は、アジリジニルキノン化合物ではない、前記方法。
【請求項９】
免疫系機能障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、免疫系細胞の増殖または複製を抑制することによって免疫系機能障害を治療するのに十分な量の、アジリジン化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
アジリジン化合物が、直鎖アルキル基を含む、請求項７、８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
アジリジン化合物が、式ＩＩ：
【化１】
2005517023.tif 000033
の構造を有し、ここでＲ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む二価の炭化水素成分であり、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して、Ｈまたは１個以上４個以下の炭素原子を含む一価の炭化水素成分であり、ｎは１以上１０以下の整数である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが、Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アジリジン化合物が、式ＩＩＩ：
【化２】
2005517023.tif 000034
の構造を有し、ここでＲ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む炭化水素成分であり、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈまたは１個以上４個以下の炭素原子を含む一価の炭化水素成分であり、Ｙは薬学的に許容し得る対アニオン、ＷはＹのイオン価、ｎは１以上１０以下の整数である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、Ｈである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アジリジン化合物が、エチレンイミンオリゴマーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
エチレンイミンオリゴマーが、エチレンイミン二量体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
エチレンイミンオリゴマーが、エチレンイミン三量体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
対象に、感染症を治療するのに有効な量の１種または２種以上の非アジリジン抗菌化合物を投与することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１９】
感染症が、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染および真菌感染からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
対象に、新生物性疾患を治療するのに有効な量の１種または２種以上の非アジリジン抗新生物化合物を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
対象に、免疫系機能障害を治療するのに有効な量の１種または２種以上の非アジリジン免疫系調整化合物を投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
対象が、自己免疫性疾患、移植片対宿主病、アレルギー、Ｔ細胞媒介疾患、およびＢ細胞媒介疾患を含む、白血球媒介疾患を有する、または有する疑いのある、請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
免疫系機能障害が、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性筋炎、インシュリン依存性糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、全身性エリテマトーデス、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、混合結合組織病、自己免疫性血小板減少性紫斑症、および強皮症からなる群から選択される、自己免疫性疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アジリジン化合物を、対象に経口投与する、請求項７、８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
アジリジン化合物を、腸溶コーティングを用いて調剤する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
アジリジン化合物を、対象に非経口投与する、請求項７、８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
非経口投与が、動脈内、経口、経皮的、腹腔内、脊髄内、小胞内または静脈内への注入である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アジリジン化合物を、徐放性製剤の移植によって、対象に投与する、請求項７、８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
アジリジン化合物を、少なくとも約０．１μｇ／ｍｌのピーク血中濃度を達成するのに効果的な量で、対象に投与する、請求項７、８または９にいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
アジリジン化合物のピーク血中濃度が、約１μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
アジリジニルキノン化合物ではないアジリジン化合物の、実質的に純粋な製剤と、
薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。 
【請求項３２】
アジリジン化合物が、直鎖アルキル基を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
アジリジン化合物が、式ＩＩ：
【化３】
2005517023.tif 000035
の構造を有し、ここでＲ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む二価の炭化水素成分であり、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して、Ｈまたは１個以上４個以下の炭素原子を含む一価の炭化水素成分であり、ｎは１以上１０以下の整数である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｈである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
アジリジン化合物が、式ＩＩＩ：
【化４】
2005517023.tif 000036
の構造を有し、ここでＲ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む２価の炭化水素成分であり、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈまたは１個以上４個以下の炭素原子を含む一価の炭化水素成分であり、Ｙは薬学的に許容し得る対アニオン、ＷはＹのイオン価、ｎは１以上１０以下の整数である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、Ｈである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
アジリジン化合物が、エチレンイミンオリゴマーである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
エチレンイミンオリゴマーが、エチレンイミン二量体である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
エチレンイミンオリゴマーが、エチレンイミン三量体である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
組成物が、経口送達用に調剤された、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
組成物が、非経口送達用に調剤された、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
１種または２種以上の非アジリジン抗菌化合物をさらに含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
１種または２種以上の非アジリジン抗新生物化合物をさらに含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
１種または２種以上の非アジリジン免疫系調整化合物をさらに含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
アジリジニルキノン化合物ではないアジリジン化合物の、実質的に純粋な製剤を、薬学的に許容し得る担体中に入れることを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項４６】
薬学的に許容し得る担体が、経口投与に適している、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
組成物を、タブレットまたはカプセルに調剤する工程をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
タブレットまたはカプセルが、腸溶コーティングを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
薬学的に許容し得る担体が、非経口投与に適している、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥製剤を形成する工程をさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関係する出願
本発明は、35 U. S. C. § 119および／または35 U. S. C. § 365に基づき、２００１年１１月６日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９９５６号、２００２年３月１８日出願の米国特許仮出願第６０／３６５，６４８号、および２００２年５月９日出願の米国特許仮出願第６０／３７９，１８８号の利益を主張するものであり、それぞれを参照により本明細書に組み入れる。
発明の分野
本発明は、感染症（infectious disease）（例えば、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、寄生虫感染、その他）、新生物性疾患（neoplastic disease）および免疫系機能の障害（disorders of immune system function）を含む疾患の治療における、アジリジン化合物（aziridino compounds）の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
感染症は、世界中における上位の死亡原因の一つである。米国だけでも、感染症による死亡率は、１９８０年から１９９２年の間に５８％増加した。この間に、感染症に対抗するための抗感染症薬療法の応用が大幅に成長し、現在では数十億ドル規模の産業である。このような抗感染症剤使用の増大をもってしても、感染症の治療および予防は、全世界の医学界にとっていまだに課題として残っている。一般に、３つのタイプの抗感染症剤があり、それは抗菌剤、抗ウイルス剤、および抗真菌剤であり、このようなクラスの用剤の中でも、それらが有効に治療できる微生物のタイプについては、ある程度の重複がある。
【０００３】
抗菌剤は、細菌を死滅させるか、または抑制するものであり、抗菌剤には、抗生物質とともに、同様な作用を有する、その他の合成または天然化合物が含まれる。抗生物質は、細胞によって２次代謝物として生成される、低分子量分子である。一般に、抗生物質は、微生物に特有で、宿主細胞には存在しない、１つまたは２つ以上の細菌の作用または構造を妨害する。抗ウイルス剤は、天然資源から分離するか、または合成することが可能であり、ウイルスを死滅させるか、または抑制するのに有用である。抗真菌剤は、表在性真菌感染（superficial fungal infections）とともに、日和見性および原発性の全身性真菌感染（systemic fungal infections）の治療に使用される。
【０００４】
抗感染薬療法の問題の一つに、感染症薬で処置される宿主内に生じる副作用がある。例えば、抗感染症剤の多くは、広範囲の微生物を死滅させるか、または抑制することが可能であり、特定のタイプの種に固有のものではない。このようなタイプの抗感染症剤による処置は、宿主に生存する、正常な微生物フローラ（microbial flora）を、感染性微生物と共に死滅させる結果になる。微生物フローラは感染症病原体と競合し、かつそのバリヤとして作用するので、微生物フローラの喪失は、合併症（disease complications）につながるとともに、宿主を、他の病原体に感染しやすくさせる。宿主の非微生物細胞または組織に対する、これら化学的実体に特有または非特有の作用の結果として、その他の副作用が生じることもある。
【０００５】
抗感染症薬の広範な使用による別の問題として、抗生物質に耐性のある微生物の菌株の出現がある。すでに、バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant enterococci）、ペニシリン耐性肺炎球菌（penicillin-resistant pneumococci）、多剤耐性黄色ブドウ球菌（multi-drug resistant S. aureus）、および多剤耐性結核菌株（multi-drug resistant S. aureus）が出現し、重大な医療問題となりつつある。抗感染症薬の広範な使用によって、多数の抗生物質耐性菌株が生成するであろう。その結果として、このような微生物に対抗するために、新規の抗感染症薬戦略が必要となる。
新生物性疾患の治療も、開業医に対する課題となる。新規療法を使用して、免疫手段（例えば、特定の細胞表面タンパク質、樹状細胞ワクチン（dendritic cell vaccines）、その他を標的にした抗生物質）を介して、また特定の腫瘍の酵素活動を抑制することによって、腫瘍血液供給（例えば、エンドスタチン（endostatin））および様々なタイプの癌を標的にすることが行われている（例えば、Gleevec）。
【０００６】
新しい治療薬および療法が開発されているが、癌は、新規の治療法に対してさえも耐性となることが多い。したがって、多様な新生物性疾患の効果的な治療のための、さらに別の療法に対する要求がある。
免疫系機能障害も、効果的な治療がなく、追加の治療、または改良型の治療によって便益を受けるであろう。
ある種のアジリジン化合物が、米国において癌の治療用として提案されている。米国特許第４，２３３、 ２１５号および同４，７０４，３８４号には、療法使用のための、アジリジニルキノン（aziridinylquinone）化合物が提案されている。これらの特許は、アジリジニルキノン化合物の癌治療薬としての使用を開示している。
【０００７】
アジリジン化合物、特にエチレンイミンオリゴマーは、血液内およびの血液生成物内での感染性病原体（infectious agents）のin vitroでの不活性化に使用されてきた。例えば、米国特許第６，１３６，５８６号では、輸血治療における使用に対する血液の安全性を向上させる目的で、ウイルスを不活性化するのに、エチレンイミンオリゴマーが有用であることが教示されている。これらの化合物は、ウイルスの核酸、および血液中のその他の核酸（例えば、有核血液細胞）を修飾することによって作用し、このために、細胞全般に対して毒性であると考えられる。したがって、アジリジン化合物の使用は、広範囲の核酸含有細胞に対して毒性であり、したがって治療剤としては不適当であると考えられる。
【０００８】
発明の概要
十分な量のアジリジン化合物を、過剰な毒性なしに動物に投与し、感染性病原体、腫瘍細胞または無害性白血球に対して効果的な、そのような化合物の血液レベルを達成できることが、意図せずに発見された。さらに、アジリジン化合物は、予期しない選択的な毒性を、新生物細胞に対して発揮するが、通常細胞には発揮しないことが確認された。したがって、本発明によれば、疾病、特に感染症、新生物性疾患、および免疫系機能障害の予防および／または治療のための、改良型の方法および製品が提供される。これはいくぶん驚くべき結果であり、というのは、アジリジン化合物は、核酸の選択的修飾を介して作用し、必ずしも、様々な種類の宿主細胞に対する毒性なしに、感染性病原体、腫瘍細胞および白血球に影響を与えるとは予期されなかったからである。
【０００９】
本発明の一態様によれば、疾病の治療方法が提供される。この方法は、そのような治療を必要とする対象に、効果的な量のアジリジン化合物を投与することによって、核酸分子の転写および／または複製を予防または抑制することを含む。ある態様においては、核酸分子は、「非自己」核酸分子である。「非自己」核酸分子は、対象の種の天然産生核酸ではないものである（すなわち、対象の種の天然産生核酸分子は、「自己」核酸分子である）。他の態様においては、核酸分子は、突然変異自己核酸分子（muted self nucleic acid molecule）である。さらに別の態様においては、核酸分子は、白血球性核酸分子であり、これには、その対象の白血球の核酸分子である。本明細書において用いるときには、核酸分子には、一本鎖および２本鎖のＲＮＡおよびＤＮＡが含まれる。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、感染症の治療方法が提供される。この方法は、そのような治療を必要とする対象に、その感染症を引き起こす感染性病原体の増殖または複製を抑制することによって、その感染症を治療するのに有効な量のアジリジン化合物を投与することを含む。
本発明のさらに別の態様によれば、新生物性疾患の治療法方が提供される。この方法は、そのような治療を必要とする対象に、その新生物性疾患を引き起こす細胞または腫瘍の増殖または複写を抑制することによって、その新生物性疾患を治療するのに有効な量のアジリジン化合物を投与することを含み、このアジリジン化合物は、アジリジニルキノン化合物ではない。
【００１１】
本発明のさらに別の態様においては、免疫系機能障害を治療する方法が提供される。この方法は、そのような治療を必要とする対象に、免疫系細胞の増殖または複製を抑制することによって、免疫系機能障害の治療に十分な量のアジリジン化合物を投与することを含む。
前記方法のある実施態様においては、アジリジン化合物は、直鎖アルキル基を含む。好ましくは、アジリジン化合物は、式ＩＩ：
【化１】
2005517023.tif 000002
の構造を有し、ここでＲ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む、二価の炭化水素成分であり、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して、Ｈまたは１個以上４個以下の炭素原子を含む一価の炭化水素成分であり、ｎは１以上１０以下の整数である。より好ましくは、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである。
【００１２】
その他の実施態様においては、アジリジン化合物の塩は、式ＩＩＩ：
【化２】
2005517023.tif 000003
の構造を有し、ここでＲ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む炭化水素成分であり、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈまたは１個以上４個以下の炭素原子を含む一価の炭化水素成分であり、Ｙは薬学的に許容し得る対アニオン（counter anion）、ＷはＹのイオン価、そしてｎは１以上１０以下の整数である。好ましくは、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである。
【００１３】
さらに別の実施態様において、アジリジン含有化合物は、式Ｉの化合物に対する開環等価物を含む。一実施例においては、本発明の方法において有用なアジリジン含有化合物は、式（ＩＶ）：
【化３】
2005517023.tif 000004
の構造を有し、ここで各Ｒ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む二価の炭化水素成分であり、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、または１個以上４個以下の炭素原子を含む一価の炭化水素の成分であり、ＸはＣｌまたはＢｒ、Ｙは薬学的に許容し得る対アニオン、ＷはＹのイオン価、そしてｎは１以上１０以下の整数である。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）を満足する化合物の様々な好ましい実施態様において、各Ｒ１は、２個または３個の炭素原子を含み、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれはＨであり、そしてｎは１または２である。好適な対アニオンとしては、硝酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩、およびトシル化物のイオンが挙げられる。
【００１４】
さらに別の実施態様においては、アジリジン化合物は、式（Ｖ）：
【化４】
2005517023.tif 000005
の構造、またはその塩を有し、ここで各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される。特定の実施態様においては、化合物は、１−アジリジンプロパンアミンまたは１−アジリジンブタンアミン（それぞれ、化合物１または２）である。
【化５】
2005517023.tif 000006
別の実施態様においては、アジリジン化合物は、式（ＶＩ）：
【化６】
2005517023.tif 000007
の構造、またはその塩を有し、各Ｒ１は、少なくとも１つのＲ１がフェニルまたはベンジルであることを条件として、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される。
【００１５】
式（ＶＩ）に合致する例示的なアジリジン化合物としては、３−フェニル−１−アジリジンプロパンアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−アジリジンエタンアミン、およびＮ−ベンジル−Ｎ−エチル−１−アジリジンエタンアミン、および２−ベンジル−１−アジリジンエタンアミン（それぞれ、化合物３、４、５および６）がある。
【化７】
2005517023.tif 000008
【００１６】
別の実施態様においては、アジリジン化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2005517023.tif 000009
の構造、またはその塩を有し、ここでＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される
【００１７】
式（ＶＩＩ）の例示的な化合物としては、１，１’−［イミノビス（ジメチレン）］ビスアジリジンおよび１，１’−［イミノビス（トリメチレン）］ビスアジリジン（それぞれ、化合物７および８）がある。
【化９】
2005517023.tif 000010
【００１８】
別の実施態様においては、アジリジン化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2005517023.tif 000011
の構造、またはその塩を有し、ここでＲ１はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の例示的な化合物は以下である。
【化１１】
2005517023.tif 000012
【００１９】
別の態様において、本発明は、以下に示すアジリジン化合物：
【化１２】
2005517023.tif 000013
の内の１つ、またはその塩の治療用使用を含む。
【００２０】
さらに別の実施態様においては、アジリジン化合物は、式（ＩＸ）：
【化１３】
2005517023.tif 000014
の構造を、またはその塩を有する。式（ＩＸ）の例示的な化合物としては、次のものがある。
【化１４】
2005517023.tif 000015
【００２１】
上述のように、態様によっては、本発明の化合物のアジリジン環を置換することができる。本発明の化合物のアジリジン環は、構造Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−と置換することが可能であり、ここでＸは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｏ−Ｓ（＝０）２−ＣＨ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３である。例えば、式（Ｖ）の化合物の置換形態は、次の式（Ｘ）：
Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ２）（３〜５）−Ｎ（Ｒ１）２（Ｘ）
を有し、ここでＸは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｏ−Ｓ（＝０）２−ＣＨ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される
【００２２】
本発明のアジリジン化合物は、生理的ｐＨにおいて、１個または２個以上の窒素において、プロトン化されている（すなわち、正に荷電されている）。したがって、ある態様においては、本発明で使用するアジリジン化合物は、プロトン化されて、１個または２個以上の対イオン、好ましくは薬学的に許容し得るイオンによって、塩として形成することができる。例えば、式（Ｖ）（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）のプロトン化された化合物は、それぞれ以下の式：
【化１５】
2005517023.tif 000016
を有し、ここでＲ１は、独立して、Ｈ、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、Ｘは薬学的に許容し得る対イオン（例えば、硫酸塩、硝酸塩、ハロゲン化物、トシル化物、リン酸塩、およびその他）である。式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）に含まれる化合物に対して、Ｒ１はＣ１〜４アルキルとすることもできる。式（ＸＩＩ）に含まれる化合物は、また、フェニルまたはベンジルである少なくとも１つのＲ１を有する。
【００２３】
好ましくは、薬学的に許容し得る対イオン（例えば、硫酸塩、硝酸塩、ハロゲン化物、トシル化物、リン酸塩）を含み、本明細書において記述する、このようなプロトン化された形態の化合物（「塩」とも呼ぶ）、および本発明の方法におけるそれらの使用は、本発明の部分として明確に定義して含まれる。
本明細書に記載する発明において有用な化合物は、ジアステレオ異性体や鏡像異性体などの異性体、ラセミ混合物を含む異性体の混合物、溶媒化合物、およびそれらの多形体も含む。
【００２４】
上記の方法の特に好ましい実施態様においては、アジリジン化合物は、エチレンイミンオリゴマ−、特にエチレンイミン二量体、三量体、または四量体である。その他の好ましい実施態様においては、アジリジン化合物は、開環型のハロゲン化されて、置換されたアジリジン化合物、すなわち式（Ｘ）の構造を有し、Ｘはハロゲンであるアジリジン化合物ではない。さらに別の好ましい実施態様においては、アジリジン化合物は、２個または３個以上の窒素分子を有する、すなわち式（ＶＩＩＩ）の化合物ではない。さらに別の好ましい実施態様においては、アジリジン化合物は、ベンジルまたはフェニル環を含まない、すなわち式（ＶＩ）の化合物ではない。
【００２５】
感染症を治療する方法のある実施態様において、それらの方法は、感染症を治療するのに有効な量の１種または２種以上の非アジリジン抗菌化合物を、対象に投与することをさらに含む。これらの方法は、好ましい実施態様において、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染および真菌感染に応用可能である。
新生物性疾患の治療方法のある実施態様においては、これらの方法は、新生物性疾患を治療するのに有効な量の１種または２種以上の非アジリジン抗新生物化合物を、対象に投与することをさらに含む。
【００２６】
免疫系機能障害を治療する方法のある実施態様においては、これらの方法は、免疫系機能障害を治療するのに有効な量の１種または２種以上の、非アジリジン免疫系調整化合物（immune system modulating compounds）を、対象に投与することをさらに含む。これらの方法は、好ましい実施態様においては、自己免疫性疾患（autoimmune diseases）、移植片対宿主病（graft versus host diseases）、アレルギー、Ｔ細胞媒介疾患、およびＢ細胞媒介疾患を含む、白血球媒介疾患を有するか、または有する疑いのある対象に応用可能である。
自己免疫性疾患としては、多発性硬化症（multiple sclerosis）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、多発性筋炎（polymyositis）、インシュリン依存性糖尿病（insulin dependent diabetes）、原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、乾癬（psoriasis）、自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia）、混合結合組織病（mixed connective tissue disease）、自己免疫性血小板減少性紫斑症（autoimmune thrombocytopenic purpura）、および強皮症（scleroderma）が挙げられる。
【００２７】
これらの方法は、アジリジン化合物に対する様々な投与経路を用いて実施することができる。実施態様によっては、アジリジン化合物は、好ましくは、腸溶コーティング（enteric coating）を用いて調剤して、対象に経口投与される。他の実施態様においては、アジリジン化合物は、非経口的に、好ましくは、動脈間、経口、経皮、腹腔内（interperitoneal）、脊髄内（intrathecal）、小胞内（intravesicular）または静脈内（intravenous）への注入によって、対象に投与される。さらに別の実施態様においては、アジリジン化合物は、徐放性製剤（sustained release formulation）の移植（implantation）によって、対象に投与される。
【００２８】
アジリジン化合物の投与は、効果的な量の化合物を対象に送達するために実行する。したがって、実施態様によっては、アジリジン化合物は、少なくとも約０．１μｇ／ｍｌのピーク血中濃度を達成するのに有効な量を、対象に投与する。好ましくは、この投与によって、約１μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌのアジリジン化合物のピーク血中濃度を得る。
本発明の別の態様においては、医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、本明細書に記述した、特に上記のアジリジン化合物の実質的に純粋な製剤と、薬学的に許容し得る担体とを含む。好ましくは、アジリジン化合物は、アジリジニルキノン化合物ではない。他の実施態様においては、アジリジン化合物は、開環型の、ハロゲン化され、置換されたアジリジン化合物ではない、すなわち、式（Ｘ）の構造を有し、Ｘがハロゲンであるアジリジン化合物ではない。さらに別の実施態様においては、アジリジン化合物は、２個または３個以上の窒素分子を含む、すなわち式（ＶＩＩＩ）の化合物ではない。さらに別の実施態様においては、アジリジン化合物は、ベンジルまたはフェニル環を含まない、すなわち式（ＶＩ）の化合物ではない。
【００２９】
上記の医薬組成物の特に好ましい実施態様においては、アジリジン化合物は、エチレンイミンオリゴマ−、特にエチレンイミン二量体、またはエチレンイミン三量体、またはエチレンイミン四量体である。
これらの医薬組成物は、ある実施態様においては、経口送達または非経口送達を含む、様々な送達経路用に調剤することが可能である。
さらに他の実施態様においては、医薬組成物は、１種または２種以上の非アジリジン抗菌化合物、１種または２種以上の非アジリジン抗新生物化合物、または１種または２種以上の非アジリジン免疫系調整化合物も含む。
本発明のさらに別の態様においては、医薬組成物の製造方法を提供する。これらの方法は、アジリジニルキノン化合物ではない、アジリジン化合物の実質的に純粋な製剤を、薬学的に許容し得る担体内に入れることを含む。
【００３０】
実施態様によっては、薬学的に許容し得る担体は、経口投与に適している。これらの実施態様においては、これらの方法には、組成物をタブレットまたはカプセルに調剤するステップを含めることが可能であり、このタブレットまたはカプセルは、好ましくは腸溶コーティングを含む。
その他の実施態様においては、薬学的に許容し得る担体は、非経口投与に適している。これらの実施態様においては、これらの方法に、組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥製剤を形成するステップを含めることができる。
本発明の限定のそれぞれは、本発明の様々な態様を包含することができる。したがって、任意の一要素、または要素の組合せを含む、本発明の限定のそれぞれは、本発明のそれぞれの態様に含めることができるものである。
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明は、１種または２種以上のアジリジン化合物を使用する、感染症、新生物性疾患および免疫系機能障害の治療のための、方法および生成物に関する。エチレンイミンオリゴマ−を含む、アジリジン化合物を、これらの疾患の治療にin vivoで使用できることが発見された。ウイルスおよびその他の感染性病原体（infectious agents）を不活性化することが示されている、これらの化合物が持つ核酸修飾特性のために、以前には、これらの化合物をin vivoで使用すると過剰な毒性を伴い、感染性病原体の核酸分子に加えて、宿主核酸が損傷することになると考えられていた。さらに、アジリジン化合物は、予期に反して、新生物細胞に対して選択的に毒性であるが、非新生物性細胞には毒性ではない。
【００３２】
感染症、新生物性疾患および免疫系機能障害を治療するための方法および製品は、アジリジン化学を利用する化合物に基づくものである。このアジリジン化合物は、ある実施態様においては、エチレンイミンオリゴマーなどのアルキル鎖を有するアジリジン化合物を含み、これらの化合物は、化学的には、核酸との選択的反応性を有する２成分エチレンイミンと関係する、正荷電した求電子性分子（electrophilic molecules）である。
本明細書において使用するときには、「エチレンイミンオリゴマー」は、エチレンイミン二量体、エチレンイミン三量体、エチレンイミン四量体またはそれらの誘導体を意味することができる。アジリジン化合物、特にエチレンイミンオリゴマ−の合成方法は、例えば、米国特許第６，２１５，００３号およびKostyanovskii et al., "Oligomer of Aziridines and N-s-Aziridinoethylamides, "Institute of Chemical Physics of the Academy of Sciences of the U. S. S. R. Moscow. Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 11: 2566-2575 (1988)に記載されている。
【００３３】
アジリジン化合物は、核酸複製および／または転写の分断を含む作用方法を有して、所望の生物学的作用を達成する。エチレンイミンオリゴマーなどの、正帯電したアジリジン化合物を、核酸分子に静電結合させると、アジリジン基と、主としてグアニンのＮ−７位置にある、ＤＮＡまたはＲＮＡの求核性基（nucleophilic group）との共有結合反応が生じる。核酸塩基の共有結合修飾は、塩基の喪失、すなわちabasic sitesの形成、または鎖切断（strand breaks）さえも生じさせる可能性がある。エチレンイミンオリゴマーの核酸付加物によって生成される、abasic sitesおよび鎖切断は、核酸ポリメラーゼに対する強力な停止信号として作用する。したがって、修飾された核酸は、複製または転写のための鋳型として作用することはできない。その結果として、アジリジン化合物は、感染性生物体、新生物細胞増殖および免疫系細胞（例えば、リンパ球）の不適当な存在または活動によって生じるものを含む、様々な疾病をin vivoで治療するのに有用である。
【００３４】
本発明の方法に有用なアジリジン含有化合物は、好ましくは、式（Ｉ）：
【化１６】
2005517023.tif 000017
の成分を含む。この三員環においては、２個の炭素が、好ましくは非置換である（すなわち、これらは水素を含む）が、それらは、それぞれが１個以上４個以下の炭素原子を含む、脂肪族または芳香族炭化水素成分で置換することができる。
様々なアジリジン化合物が、米国特許第６，０９３，５６４号、および２００年５月６日付で出願された「Methods and Compositions for the Modification of Nucleic Acids」という名称の米国特許出願番号６０／３７８，１８４号に記載されており、これらの全文を参照により本明細書に組み入れる。本明細書においては、これらの化合物の医療使用を提供する。
【００３５】
１組の実施態様において、アジリジン含有化合物は、式（ＩＩ）：
【化１７】
2005517023.tif 000018
を有し、ここで各Ｒ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む二価の炭化水素成分であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立して、Ｈまたは１個以上４個以下の炭素原子を含む一価の炭化水素であり、ｎは１以上１０以下の整数である。
【００３６】
様々な好ましい実施態様において、各Ｒ１は２個または３個の炭素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、Ｈであり、ｎは１または２である。例えば、エチレンイミン四量体は、Ｒ１が２個の炭素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれがＨであり、ｎが３であるときに、式（ＩＩ）に適合する。同様に、エチレン三量体は、Ｒ１が２個の炭素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれがＨであり、ｎが２であるときに式（ＩＩ）に適合し、エチレン二量体は、Ｒ１が２個の炭素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれがＨであり、ｎが１であるときに式（ＩＩ）に適合する。
【００３７】
別の組の実施例においては、化合物は式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2005517023.tif 000019
を有し、ここで各Ｒ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む、二価炭化水素成分であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈであるか、または１個以上４個以下の炭素原子を有する、一価炭化水素成分であり、Ｙは薬学的に許容し得る対アニオンであり、ＷはＹのイオン価であり、ｎは１以上１０以下の整数である。
【００３８】
アジリジン含有化合物は、また、式（Ｉ）に化合物の、開環相当部分を含む。一実施例においては、本発明の方法に有用な、アジリジン含有化合物は、式（ＩＶ）：
【化１９】
2005517023.tif 000020
を有し、ここで各Ｒ１は、２個以上４個以下の炭素原子を含む、二価炭化水素成分であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈであるか、または１個以上４個以下の炭素原子を有する、一価炭化水素成分であり、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｙは薬学的に許容し得る対アニオンであり、ＷはＹのイオン価であり、ｎは１以上１０以下の整数である。
【００３９】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）を満足する化合物の、様々な好ましい実施態様において、各Ｒ１は、２個または３個の炭素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれはＨであり、ｎは１または２である。好適な対アニオンとしては、硝酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩、およびトシル化物イオンが挙げられる。
さらに別の組の実施態様においては、アジリジン含有化合物は、式（Ｖ）：
【化２０】
2005517023.tif 000021
またはその塩を有し、ここで、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される。特定の実施態様においては、この化合物は、１−アジリジンプロパンアミンまたは１−アジリジンブタンアミン（それぞれ、化合物１および２）である：
【化２１】
2005517023.tif 000022
【００４０】
さらに別の組の実施態様において、アジリジン含有化合物は、式（ＶＩ）：
【化２２】
2005517023.tif 000023
または、その塩を有し、ここでＲ１は、少なくとも１つのＲ１がフェニルまたはベンジルであることを条件として、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される
【００４１】
式（ＶＩ）の範疇に入る例示的なアジリジン含有化合物としては、３−フェニル−１−アジリジンプロパンアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−アジリジンエタンアミン、およびＮ−ベンジル−Ｎ−エチル−１−アジリジンエタンアミン、および２−ベンジル−１−アジリジンエタンアミンがある（それぞれ、化合物３、４、５、および６）。
【００４２】
【化２３】
2005517023.tif 000024
【００４３】
さらなる組の実施態様において、アジリジン含有化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化２４】
2005517023.tif 000025
またはその塩を有し、ここでＲ１は、Ｈ，Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される。
【００４４】
式（ＶＩＩ）を満足する例示的な化合物としては、１，１’−［イミノビス（ジメチレン）］ビスアジリジンおよび１，１’−［イミノビス（トリメチレン）］ビスアジリジンがある（それぞれ、化合物７および８）。
【化２５】
2005517023.tif 000026
【００４５】
さらに別の組の実施態様においては、アジリジン含有化合物は、式：
【化２６】
2005517023.tif 000027
またはその塩を有し、ここでＲ１はＣ１〜４アルキル、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の例示的な化合物として次のものがある。
【化２７】
2005517023.tif 000028
【００４６】
別の実施態様においては、アジリジン含有化合物は、次の化合物： 
【化２８】
2005517023.tif 000029
の内の１つであるか、またはその塩である。 
【００４７】
さらに別の組の実施態様においては、アジリジン含有化合物は、式（ＩＸ）：
【化２９】
2005517023.tif 000030
またはその塩を有する。式（ＩＸ）の例示的な化合物としては次のものがある。
【化３０】
2005517023.tif 000031
【００４８】
本発明の化合物のアジリジン環は、構造Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−で置換することが可能であり、ここでＸは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３である。例えば、式（Ｖ）の化合物の置換された形態は、次式（Ｘ）：
Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ２）（３−５）−Ｎ（Ｒ１）２（Ｘ）
を有し、ここでＸは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３であり、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される。
【００４９】
本発明のアジリジン化合物は、生理学的ｐＨにおいて、１つまたは２つの窒素上でプロトン化（すなわち正に荷電）されている。例えば、式（Ｖ）（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のプロトン化された化合物は、それぞれ次の式：
【化３１】
2005517023.tif 000032
を有し、ここでそれぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、Ｘは薬学的に許容し得る対イオン（例えば、硫酸塩、硝酸塩、ハロゲン化物、トシル化物、リン酸塩、その他）である。式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の範囲の化合物に対しては、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルとすることもできる。式（ＸＩＩ）に含まれる化合物も、フェニルまたはベンジルである、少なくとも１つのＲ１を有する。
【００５０】
本明細書において記述する、これらのプロトン化形態の化合物（「塩」とも呼ぶ）、および本発明の方法におけるそれらの使用は、本発明の一部として明確に含まれるものである。
本明細書において記載するときには、本発明に有用な化合物には、ジアステレオ異性体および鏡像異性体、ラセミ異性体混合物を含む、異性体の混合物、溶媒化合物、およびそれらの多形体も含まれる。
【００５１】
本明細書において使用するときには、「予防する」、「予防された」または「予防している」および「治療する」、「治療された」または「治療している」の用語は、感染症の予防または治療に対して使用する場合には、対象の微生物に対する抵抗力を増大させる、言い換えると、対象がその微生物への感染症にかかる確率を低減する、予防的治療（prophylactic treatment）を意味するとともに、対象が感染した後に、感染症と戦う、例えばそれを軽減またはまとめて排除するか、またはそれが悪化するのを防止するための、治療を意味する。
【００５２】
本明細書において使用する場合には、「予防する」、「予防された」または「予防している」および「治療する」、「治療された」または「治療している」の用語は、新生物性疾患の予防または治療に対して使用する場合には、新生物性疾患を軽減するか、または対象から排除するための、アジリジン化合物の予防的または治療的な使用を意味する。
理論に束縛されることは望まないが、本明細書に記載するアジリジン化合物は、新生物細胞の核酸を修飾して、その細胞を非増殖性にする、とともに／かまたは新生物細胞内にアポトーシス応答（apoptotic response）を誘発すると考えられる。
【００５３】
本明細書において使用する場合には、「予防する」、「予防された」または「予防している」および「治療する」、「治療された」または「治療している」の用語は、免疫系機能障害の予防または治療に関して使用する場合には、免疫系疾患を軽減または対象から排除するためのアジリジン化合物の予防的または治療的な使用を意味する。理論に束縛されることは望まないが、本明細書に記載するアジリジン化合物は、免疫系疾患を生じさせる免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞）の核酸を修飾して、その細胞を非増殖性にする、とともに／かまたは、免疫系細胞中にアポトーシス応答を誘発すると考えられる。
【００５４】
したがって、アジリジン化合物は、対象の感染症、新生物性疾患および免疫系機能障害を治療または予防するのに有用である。本発明の治療方法における、いくつかの実施態様においては、１種または２種以上のアジリジン化合物を単独（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種または１１種以上のアジリジン化合物）で使用する。本発明の方法における、その他の実施態様においては、１種または２種以上のアジリジン化合物を、その他の治療化合物と併用で（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種または１１種以上のアジリジン化合物と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種または１１種以上の非アジリジン化合物と併用で）使用する。
本明細書において使用するときには、「対象（subject）」とは、ヒト、それに限定はされないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはヒト以外の霊長類、例えばサル、または家禽、例えばニワトリを意味するものとする。本発明の範囲には、感染症、新生物性疾患および免疫系機能障害に罹る、すべての動物が含まれる。
【００５５】
アジリジン化合物は、本発明のいくつかの態様においては、感染症、新生物性疾患または免疫系機能障害を発症する危険のある対象を治療するための、予防薬として有用である。例えば、感染症の危険性のある対象とは、微生物への曝露、または微生物への予期される暴露が分かっているか、または疑われる対象である。本明細書において使用するときは、感染症に罹る「危険性のある対象」とは、微生物に曝露される何らかの危険性のある対象であり、例えば感染した対象と接触するもの、または特定の微生物が発見された場所に移動するものである。例えば、危険性のある対象とは、特定の微生物が発見された場所に地域に移動を計画している対象であるか、または微生物が特定された地域に住む任意の対象である場合もある。感染症にかかる危険性のある対象には、微生物、例えばインフルエンザに曝露される一般的な危険性を有するが、本発明の治療中には活性化した疾患にかかっていない対象、および特定の微生物に曝露される医療または環境因子のために感染症にかかる特有の危険性を有すると考えられる対象がある。同様に、新生物性疾患または免疫系機能障害を有する危険性のある対象とは、新生物性疾患または免疫系機能障害の医療経歴（家系経歴を含む）がある対象である。
【００５６】
アジリジン化合物は、本発明の他の態様においては、感染症、新生物性疾患または免疫系機能障害を有するか、または有することが疑われる対象を治療するための治療薬として有用である。「感染症に罹っている、または罹ったと疑われる対象」とは、微生物と接触した対象である。したがって、微生物が、対象の体内に侵入している。本明細書において使用するときには、「侵入する」の用語は、微生物が、対象の外部表面、例えば皮膚または粘膜に接触すること、および／または微生物が対象の外部表面を貫通することを意味する。「新生物性疾患または免疫系機能障害に罹っている、または罹っていると疑われる対象」とは、新生物性疾患または免疫系機能障害に罹っていると診断された対象、新生物性疾患または免疫系機能障害に罹っている対象、または新生物性疾患または免疫系機能障害に罹っていた（例えば、緩解期（remission）にある）対象である。
【００５７】
治療的または予防的処置のためのアジリジン化合物の使用に加えて、本発明は、本明細書にさらに詳しく記述するように、感染症、新生物性疾患または免疫系機能障害に罹った対象を治療するための薬物の併用も包含するものである。特に、１種または２種以上のアジリジン化合物を、本明細書において特定される疾患の１種または２種以上を処置するのに有効な、１種または２種以上の非アジリジン化合物と併用することができる。
本明細書において使用する場合には、「感染症」とは、感染性の微生物による、表皮的、局所的、または全身的な、宿主への侵入から発生する疾患を意味する。
【００５８】
細菌（bacteria）は、二分裂によって無性生殖的に増殖する単細胞微生物である。細菌は、その形態、染色反応（staining reactions）、栄養および代謝要件、抗原構造（antigenic structure）、化学成分、および遺伝的相同性（genetic homology）に基づいて分類される。細菌は、形態学的形態に基づいて３つの群、すなわち球形（球菌（coccus））、棹形（バチルス属（bacillus））および曲線または螺旋棹（ビブリオ属（vibrio）、カンピロバクター属（campylobacter）、スピリリム属（spirillum）およびスピロヘータ属（spirochaete））に分類することができる。細菌は、より一般的には、染色反応に基づいて、２つの分類の組織、すなわちにグラム陽性およびグラム陰性とで特徴づけられる。グラムとは、微生物学実験室において一般的に実施される染色方法を意味する。グラム陽性組織は、染色処理に続いて染色を保持し、深い紫色を呈する。グラム陰性組織は、染色を保持しないが、反対染色を吸収して、ピンク色を呈する。
【００５９】
細菌は、２つの主要構造要素を有し、それは剛体細胞壁および原形体（protoplast）（細胞壁に包囲された物質）を有する。原形体は、細胞質（cytoplasm）および遺伝物質を含む。原形体の回りには、細胞質膜があり、これには細胞呼吸性酵素（cell respiratory enzymes）が含まれ、細菌の透過性および多数の低分子量物質を輸送する役割を担う。
細胞質膜および原形体の回りの細胞壁は、アミノ酸のペプチド鎖によって架橋された糖類の複雑なポリマーを含むムコペプチド（mucopeptides）からなる。この壁は、また、多糖類およびテイコ酸（teichoic acids）からなる。
【００６０】
感染性細菌には、それに限定はされないが、グラム陰性およびグラム陽性細菌がある。グラム陽性細菌には、それに限定はされないが、パスツレラ種（Pasteurella species）、ブドウ球菌種（Staphylococci species）、および連鎖球菌種（Streptococcus species）がある。グラム陰性細菌には、それに限定はされないが、大腸菌種（Escherichia Coli）、シュードモナス種（Pseudomonas Species）、サルモネラ種（Salmonella Species）がある。感染性の細菌の具体的な例としては、それに限定はされないが、ヘリコバクターピロリ菌（Helicobacter pyloris）、ボレリア・ブルグドルフェリ菌（Borelia burgdorferi）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（Legionella pneumophilia）、ミコバクテリウム種（Mycobacteria species）（例えば、M. tuberculosis、M. avium、M. intracellulare、M. kansaii, M gordonae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）（群A連鎖球菌）、連鎖球菌アガラクシア（Streptococcus agalactiae）（群Ｂ連鎖球菌）、連鎖球菌（ビリダンス群（Viridans group））、大便連鎖球菌（Streptococcus faecalis）、ウシ連鎖球菌（Streptococcus bovis）、連鎖球菌（嫌気性種（anaerobic species）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、病原カンピロバクター種（pathogenic Campylobacter species）、腸球菌種（Enterococcus species）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、炭疽菌（Bacillus aratracis）、ジフテリア菌（Corynebacterium diplatheriae）、豚丹毒菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、ウエルチ菌（Clostridium perfringers）、破傷風菌（Clostridium tetani）、腸内細菌（Enterobacter aerogenes）、肺炎桿菌（Klebsiella pneurnoniae）、Pastuella multocida、バクテロイデス種（Bacteroides species）、フソバクテリウムナクレタム（Fusobacterium nucleatum）、Streptobacillus moniliformis、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidium）、Treponema pertenue、レプトスピラ種（Leptospira species）、リケッチシア種（Rickettsia species）、およびイスラエル放線菌（Actinomyces israelli）である。追加の例示的な細菌としては、マイコプラズマ属（mycoplasma）、例えばMycoplasma pneumoniae、クラミドフィラ属（Chlamydophila）、例えばChlamydophila pneumoniae、バルトネラ種（Bartonella species）、およびTropheryma whippeliiがある。
【００６１】
ウイルスは微小な感染性病原体（infectious agents）であり、核酸核心およびタンパク質コーティングを含むが、独立して生きる生物体ではない。ウイルスは、その中で自己複製することのできる、生細胞の存在なしには生存することができない。ウイルスは、エンドサイトーシス（endocytosis）によるか、またはＤＮＡの直接注入（ファージ）によって特定の生細胞に進入、増殖して疾病を引き起こす。次いで、増殖したウイルスが、放出されて、さらに別の細胞に感染することができる。ウイルスには、ＤＮＡ含有ウイルスと、他にはＲＮＡ含有ウイルスがある。
一旦、ウイルスが細胞中に進入すると、ウイルスは様々な生理学的作用を引き起こす。一つの作用は、細胞変性（cell degeneration）があり、この場合には細胞内のウイルスの蓄積によって、細胞が死亡し、断片に破断して、ウイルスを放出する。別の作用は、細胞融合（cell fusion）であり、この場合には、感染した細胞が隣接する細胞と融合して融合細胞（syncytia）を生成する。その他のタイプのウイルスは、細胞増殖を引き起こし、これによって腫瘍形成が起こる。
【００６２】
ヒトにおいて発見されているウイルスの具体的な例としては、それに限定はされないが、レトロウイルス科（Retroviridae）（例えば、ＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶもしくはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ、またはＨＩＶ−ＩＩＩとも呼ばれる）；およびＨＩＶ−ＬＰなどのその他のアイソレートなどのヒト免役不全症ウイルス（human immunodeficiency viruses））；ピコルナウイルス科（Picornaviridae）（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、腸内ウイルス（enteroviruses）、ヒトコクサッキーウイルス（human Coxsackie viruses）、ライノウイルス(rhinoviruses)、エコーウイルス(echoviruses)）；カルシウイルス科(Calciviridae)（例えば、胃腸炎(gastroenteritis)を引き起こす菌株）；トガウイルス科(Togaviridae)（例えば、ウマ脳炎ウイルス(equine encephalitis viruses)、風疹ウイルス（rubella viruses））；フラビウイルス科（Flaviridae）（例えば、デング熱ウイルス(dengue viruses)、脳炎ウイルス(encephalitis viruses)、黄熱病ウイルス(yellow fever viruses)）；コロナウイルス科(Coronoviridae)（例えば、コロナウイルス）；ラブドウイルス科（Rhabdoviradae）（例えば、水泡性口内炎ウイルス(vesicular stomatitis viruses)、狂犬病ウイルス(rabies viruses)）；フィロウイルス科（Filoviridae）（例えば、エボラウイルス(ebola viruses)）；パラミクソウイルス科（Paramyxoviridae）（例えば、パラインフルエンザウイルス(parainfluenza viruses)、流行性耳下腺炎ウイルス(mumps virus)、麻疹ウイルス(measles virus)、呼吸器合胞体ウイルス(respiratory syncytial virus)）；オルソミクソウイルス科（Orthomyxoviridae）（例えば、インフルエンザウイルス）；ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）（例えば、ハンタンウイルス（Hantaan viruses）、ブニヤウイルス（bunyaviruses）、phleboviruses、Nairo viruses）；アレナウイルス科（Arenaviridae）（例えば、出血熱ウイルス（hemorrhagic fever viruses））；レオウイルス科（Reoviridae）（例えば、レオウイルス（reoviruses）、オルビウイルス（orbiviurses）およびロタウイルス（rotaviruses））；ビルナウイルス科（Birnaviridae）；ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae）（例えば、B型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（Parvoviridae）（パルボウイルス）；パポバウイルス科（Papovaviridae）；（乳頭腫ウイルス（papillorna viruses）、ポリオーマウイルス(polyoma viruses)）；アデノウイルス科（Adenoviridae）（ほとんどのアデノウイルス）；ヘルペスウイルス科（Herpesviridae）（１、２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス（varicella zoster viruses）、サイトメガロウイルス（cytomegaloviruses）（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス（herpes viruses））；ポックスウイルス科（Poxviridae）（痘瘡ウイルス（variola viruses）、牛痘ウイルス（vaccinia viruses）、ポックスウイルス（pox viruses））；およびイリドウイルス科（Iridoviridae）（例えば、ブタコレラウイルス（African swine fever virus））；および非分類ウイルス（例えば、デルタ肝炎の因子（Ｂ型肝炎の不完全付随体と考えられる）、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の因子（クラス１＝内部伝染、クラス２＝非経口的に伝染（すなわちＣ型肝炎）；ノーウォークおよび関連ウイルス（Norwalk and related viruses）、およびアストロウイルス）。
【００６３】
ヒト対象に感染してヒト疾患を引き起こすウイルスに加えて、本発明は、非ヒト脊椎動物の治療にも有用である。非ヒト脊椎動物は、本明細書において開示するアジリジン化合物と抗菌剤の併用によって予防または治療することのできる感染を起こすことがある。例えば、感染性のヒト疾患の治療に加えて、本発明の方法は、非ヒト動物の感染を治療または予防するのに有用である。
【００６４】
ヒトおよび非ヒト脊椎動物の両方に感染性のあるウイルスとしては、レトロウイルス、ＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルスがある。このレトロウイルスの群には、単純レトロウイルスと複合レトロウイルスの両方が含まれる。単純レトロウイルスには、Ｂ型レトロウイルス、Ｃ型レトロウイルスおよびＤ型レトロウイルスの亜群が含まれる。Ｂ型レトロウイルスの例として、マウス乳腺癌ウイルス（mouse mammary tumor virus）（ＭＭＴＶ）がある。Ｃ型レトロウイルスには、Ｃ型グループＡ（ラウス肉腫ウイルス（Rous sarcoma virus）（ＲＳＶ）、トリ白血病ウイルス（avian leukemia virus）（ＡＬＶ）、およびトリ骨髄芽球症ウイルス（avian myeloblastosis virus）（ＡＭＶ）を含む）およびＣ型グループＢ（マウス白血病ウイルス（murine leukemia virus）（ＭＬＶ）、ネコ白血病ウイルス（feline leukemia virus）（ＦＥＬＶ）、ネズミ肉腫ウイルス（murine sarcoma virus）（ＭＳＶ）、テナガザル白血病ウイルス（gibbon ape leukemia virus）（ＧＡＬＶ）、膵臓ネクローシスウイルス（spleen necrosis virus）（ＳＮＶ）、細網内皮症ウイルス（reticuloendotheliosis virus）（ＲＶ）および）の亜群がある。Ｄ型レトロウイルスには、メーソンファイザー猿ウイルス（Mason-Pfizer monkey virus）（ＭＰＭＶ）および１型サルレトロウイルス（simian retrovirus type 1）（ＳＲＶ−１）がある。複合レトロウイルスには、レンチウイルス（lentiviruses）、Ｔ細胞白血病ウイルスおよび泡沫状ウイルス（foamy viruses）の亜群がある。レンチウイルスには、ＨＩＶ−１の他に、ＨＩＶ−２、ＳＩＶ、ビスナウイルス(Visna viruses)、ネコ免役不全ウイルス（feline immunodeficiency virus）（ＦＩＶ）、およびウマ感染性貧血ウイルス（equine infectious anemia virus）（ＥＩＡＶ）が含まれる。Ｔ細胞白血病ウイルスには、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−ＩＩ、サルＴ細胞白血病ウイルス（simian T-cell leukemia virus）（ＳＴＬＶ）、およびウシ白血病ウイルス(bovine leukemia virus)（ＢＬＶ）。泡沫状ウイルスには、ヒト泡沫状ウイルス（ＨＦＶ）、サル泡沫状ウイルス（simian foamy virus）（ＳＦＶ）、およびウシ泡沫状ウイルス(bovine foamy virus)（ＢＦＶ）がある。
【００６５】
脊椎動物における病原体である、その他のＲＮＡウイルスの例としては、それに限定はされないが、次のものがある。オルトレオウイルス（Orthoreovirus）属（多重血清型の、哺乳類および鳥類の両方のレトロウイルス）、オルビウイルス（Orbivirus）属（ブルータングウイルス（Bluetongue virus）、Eugenangee virus、Kemerovo virus、アフリカウマ病ウイルス（African horse sickness virus）、およびコロラドダニ熱ウイルス（Colorado Tick Fever virus）、ロタウイルス（Rotavirus）属（ヒトロタウイルス（human rotavirus）、ネブラスカ子ウシ下痢ウイルス（Nebraska calf diarrhea virus）、マウスロタウイルス（murine rotavirus）、サルロタウイルス（simian rotavirus）、ウシまたはヒツジロタウイルス（bovine or ovine rotavirus）、鳥類ロタウイルス（avian rotavirus））を含む、レオウイルス科(Reoviridae)のメンバー；腸内ウイルス（Enterovirus）属（ポリオウイルス（Poliovirus）、コクサッキーウイルス（Coxsackie virus）ＡおよびＢ、エコー（enteric cytopathic human orphan）（ＥＣＨＯ）ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（hepatitis A virus）、サルエンテロウイルス（Simian enteroviruses）、マウス脳脊髄炎（Murine encephalomyelitis）（ＭＥ）ウイルス、マウスポリオウイルス（Poliovirus muris）、ウシエンテロウイルス（Bovine enteroviruses）、ブタエンテロウイルス（Porcine enteroviruses））、カルディオウイルス（Cardiovirus）属（脳心筋炎ウイルス（Encephalomyocarditis virus）（ＥＭＣ）、メンゴウイルス（Mengovirus））、ライノウイルス（Rhinovirus）属（少なくとも１１３のサブタイプを含むヒトライノウイルス（Human rhinoviruses）、その他のライノウイルス）、アプトウイルス（Apthovirus）属（口蹄病（Foot and Mouth disease）（ＦＭＤＶ））を含む、ピコルナウイルス（Picornaviridae）科;
【００６６】
ブタ小水泡性発疹ウイルス（Vesicular exanthema of swine virus）、サンミゲルアシカウイルス（San Miguel sea lion virus）、ネコピコナウイルス（Feline picornavirus）およびノーウォークウイルス（Norwalk virus）を含む、カルシウイルス（Calciviridae）科；アルファウイルス（Alphavirus）属（東部ウマ脳炎ウイルス（Eastern equine encephalitis virus）、セムリキ森林ウイルス（Semliki forest virus）、シンドビスウイルス（Sindbis virus）、チクングニヤウイルス（Chikungunya virus）、オニョンニョン熱ウイルス（O'Nyong-Nyong virus）、ロスリバーウイルス（Ross river virus）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（Venezuelan equine encephalitis virus）、西部ウマ脳炎ウイルス（Western equine encephalitis virus））、フラウイルス（Flavirus）属（蚊黄色病ウイルス（Mosquito borne yellow fever virus）、デング熱ウイルス（Dengue virus）、日本脳炎ウイルス（Japanese encephalitis virus）、セントルイス脳炎ウイルス（St. Louis encephalitis virus）、マーレーバレー脳炎ウイルス（Murray Valley encephalitis virus）、西ナイルウイルス（West Nile virus）、クンジンウイルス（Kunjin virus）、中央ヨーロッパダニウイルス（Central European tick borne virus）、極東ダニウイルス（Far Eastern tick borne virus）、キャサヌール森林ウイルス（Kyasanur forest virus）、跳躍病ウイルス（Louping Ill virus）、ポワサンウイルス（Powassan virus）、オムスク出血熱（Omsk hemorrhagic fever virus）ウイルス）、ルビウイルス（Rubivirus）属（風疹ウイルス（Rubella virus））、ペスチウイルス（Pestivirus）属（粘膜病ウイルス（Mucosal disease virus）、ブタコレラウイルス（Hog cholera virus）、境界病ウイルス（Border disease virus））、を含むトガウイルス科（Togaviridae）；ブニヤウイルス（Bunyavirus）属（（Bunyamwera および関係するウイルス、 カリフォルニア脳炎群ウイルス（California encephalitis group viruses））、フレボウイルス（Phlebovirus）属(シシリアスナバエ熱ウイルス（Sandfly fever Sicilian virus）、リフトバレー熱ウイルス（Rift Valley fever virus））、ナイロビウイルス（Nairovirus）属（クリミア−コンゴ出血熱ウイルス（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus）、ナイロビヒツジ病ウイルス（Nairobi sheep disease virus））、およびウークウイルス（Uukuvirus）属（Uukuniemiおよび関連ウイルス）を含むブニヤウイルス（Bunyaviridae）科；インフルエンザウイルス（influenza virus）属（Ａ型インフルエンザウイルス（influenza virus type A）、多数のヒト亜型）を含むオルソミクソウイルス（Orthomyxoviridae）科；ブタインフルエンザウイルス（Swine influenza virus）、ならびに鳥類およびウマインフルエンザウイルス（Avian and Equine Influenza viruses）；Ｂ型インフルエンザ（influenza type B）（多数のヒト亜型）、およびＣ型インフルエンザ（influenza type C）（可能性のある別属）；
【００６７】
パラミクソウイルス（Paramyxovirus）属(１型パラインフルエンザ（Parainfluenza virus type 1）、センダイウイルス（Sendai virus）、血球吸着ウイルス（Hemadsorption virus）、２〜５型パラインフルエンザ（Parainfluenza viruses types 2 to 5）、ニューカッスル病ウイルス（Newcastle Disease Virus）、流行耳下腺炎ウイルス（Mumps virus））、麻疹ウイルス（Morbillivirus）属（麻疹ウイルス（Measles virus）、亜急性硬化性全脳炎ウイルス（Subacute sclerosing panencephalitis virus）、ジステンパーウイルス（distemper virus）、牛疫ウイルス（Rinderpest virus））、肺炎ウイルス（Pneumovirus）属（呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus）（ＲＳＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（Bovine respiratory syncytial virus）およびマウス結核ウイルス（Pneumonia virus of mice））、を含むパラミクソウイルス（Paramyxoviridae）科；ベシクロウイルス（Vesiculovirus）(VSV)属（Chandipura virus、Flanders-Hart Park virus)、ライサウイルス（Lyssavirus）属(狂犬病ウイルス（Rabies virus））、魚類ラブドウイルス（fish Rhabdoviruses）、および２種の可能なラブドウイルス（two probable Rhabdoviruses）（マルブルウイルス（Marburg virus）およびエボラウイルス（Ebola virus））を含むラブドウイルス（Rhabdoviridae）科；リンパ球脈略髄膜炎ウイルス（Lymphocytic choriomeningitis virus）（ＬＣＭ）、タカリベウイルス群（Tacaribe virus complex）、およびラサウイルス（Lassa virus）を含むアレナウイルス（Arenaviridae）科；伝染性気管支炎ウイルス（Infectious Bronchitis Virus）（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（Mouse Hepatitis virus）、ヒト腸内コロナウイルス（Human enteric corona virus）、およびネコ感染性腹膜炎（Feline infectious peritonitis）（ネココロナウイルス（Feline coronavirus））、を含むコロナウイルス（Coronoaviridae）科である。
【００６８】
脊椎動物に感染する例示的なＤＮＡウイルスとして、それに限定はされないが、次のものがある。オルソポックスウイルス（Orthopoxvirus）属（大痘瘡（Variola major）、小痘瘡（Variola minor）、サル痘（Monkeypox）、ワクシニア（Vaccinia）、牛痘（Cowpox）、野牛痘（Buffalopox）、ウサギ痘（Rabbitpox）、エクトロメリア（Ectromelia））、レポリポックスウイルス（Leporipoxvirus）属（粘液腫（Myxoma）、繊維腫（Fibroma））、アビポックス（Avipoxvirus）属（鶏痘（Fowlpox）、その他の鳥類痘ウイルス（avian poxvirus））、カプリポックスウイルス（Capripoxvirus）属（ヒツジ痘（sheeppox）、ヤギ痘（goatpox））、
スイポックスウイルス（Suipoxvirus）属（ブタ痘）、パラポックスウイルス（Parapoxvirus）属（接触伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス（contagious postular dermatitis virus）、偽牛痘（pseudocowpox）、ウシ丘疹性口炎ウイルス（bovine papular stomatitis virus））、を含むポックスウイルス（Poxviridae）科；イリドウイルス（Iridoviridae）科（アフリカブタ熱ウイルス（African swine fever virus）、カエルウイルス２および３（Frog viruses）、魚類のリンパ球増加ウイルス（Lymphocystis virus of fish））；α−ヘルペスウイルス（alpha-Herpesviruses）（１および２型単純ヘルペス（Herpes Simplex Types 1 and 2）、水痘−帯状疱疹（Varicella-Zoster）、ウマ流産ウイルス（Equine abortion virus）、２および３型ウマヘルペスウイルス（Equine herpes virus 2 and 3）、仮性狂犬病ウイルス（pseudorabies virus）、感染性ウシ角結膜炎ウイルス（infectious bovine keratoconjunctivitis virus）、感染性ウシ鼻気管炎ウイルス（infectious bovine rhinotracheitis virus）、ネコ鼻気管支炎ウイルス（feline rhinotracheitis virus）、感染性咽頭気管炎ウイルス（infectious laryngotracheitis virus））、β−ヘルペスウイルス（Beta-herpesviruses）（ヒトサイトメガロウイルス（Human cytomegalovirus）およびブタ、サルおよびげっ歯類サイトメガロウイルス（cytomegaloviruses of swine, monkeys and rodents））、γ−ヘルペスウイルス（Gamma-Herpesviruses）（エプスタイン−バーウイルス（Epstein-Barr virus）（ＥＢＶ）、マレク病ウイルス（Marek's disease virus）、サイミリヘルペス（Herpes saimiri）、アテレスヘルペス（Herpesvirus ateles）、シルビラガスヘルペス（Herpesvirus sylvilagus）、モルモットヘルペスウイルス（guinea pig herpes virus）、
【００６９】
リュッケ腫瘍ウイルス（Lucke tumor virus））、を含むヘルペスウイルス（Herpesviridae）科；マストアデノウイルス（Mastadenovirus）属（ヒト亜群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅおよび群外（Human subgroups A, B, C, D, E and ungrouped）；シミアンアデノウイルス（simian adenoviruses）（少なくとも２３血清型（serotypes））、伝染性イヌ肝炎（infectious canine hepatitis）、およびウシ、ブタ、ヒツジ、カエルおよびその他多くの種のアデノウイルス（adenoviruses of cattle, pigs, sheep, frogs and many other species）、アビアデノウイルス（Aviadenovirus）属（鳥類アデノウイルス（Avian adenoviruses）、および非培養可能アデノウイルス（non-cultivatable adenoviruses）、を含むアデノウイルス（Adenoviridae）科；パピロマウイルス（Papillomavirus）属（ヒトパピロマウイルス（Human papilloma viruses）、ウシパピロマウイルス（bovine papilloma viruses）、ショープウサギパピロマウイルス（Shope rabbit papilloma virus）、およびその他の種の様々な病原性パピロマウイルス（various pathogenic papilloma viruses））、ポリオマウイルス（Polyomavirus）属（ポリオマウイルス（Polyomavirus）、サル空胞化因子（Simian vacuolating agent）（ＳＶ−４０）、ウサギ空胞化因子（Rabbit vacuolating agent）（ＲＫＶ）、Ｋウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、およびリンパ増殖性パピロマウイルス（Lymphotrophic papilloma virus）などの、その他の霊長類ポリオマウイルス（primate polyoma viruses））、を含むパポウイルス（Papoviridae）科；アデノ関連ウイルス属（Adeno-associated viruses）およびパルボウイルス（Parvovirus）属（ネコ汎白血球減少症ウイルス（Feline panleukopenia virus）、ウシパルボウイルス（bovine parvovirus）、イヌパルボウイルス（canine parvovirus）、アリューシャンミンク病ウイルス（Aleutian mink disease virus）、その他）を含む、パルボウイルス（Parvoviridae）科である。
【００７０】
寄生虫は、生存のために他の生物体に依存する生物体であり、したがってそのライフサイクルを継続するために別の生物体に進入するか、または感染しなくてはならない。感染した生物体、すなわち宿主は、栄養と生育場所の両方を寄生虫に提供する。本明細書において使用するときには、「寄生虫」という用語は、原生動物（protozoa）、蠕虫（helminths）、および外部寄生節足動物（ectoparasitic arthropods）（例えば、マダニ（ticks）、ダニ（mites）など）を意味する。原生動物は、細胞外および細胞内の両方、特に血液、腸管または組織の細胞外マトリックス中で複製することのできる、単細胞の生物体である。
蠕虫は、（旋毛中（Trichinella）は例外として）ほとんど常に細胞外である、多細胞生物体である。蠕虫は、通常、複製するためには、１次宿主から出て、２次宿主に伝播ことが必要である。これら前述のクラスとは異なり、外部寄生節足動物は、宿主本体の外部表面と寄生関係を形成する。
【００７１】
寄生虫は、それらが細胞内または細胞外であるかに基づいて分類することができる。本明細書において使用するときには、「細胞内寄生虫」とは、その全ライフサイクルが細胞内である寄生虫である。ヒト細胞内寄生虫の例としては、リーシュマニア属（Leishmania）、プラスモディウム属（Plasmodium）、Trypanosoma cruzi、Toxoplasma gondii、バベシア属（Babesia）、および旋毛虫（Triclainella Spiralis）が挙げられる。本明細書において使用するときには、「細胞外寄生虫」とは、その全ライフサイクルが細胞外である寄生虫である。ヒトに感染する能力のある細胞外寄生虫としては、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）、Enterocytozoon bieneusi、ネグレリア属（Naegleria）およびアカンソアメーバ（Acanthamoeba）とともにほとんどの蠕虫が挙げられる。寄生虫のさらに別のクラスが、主として細胞外であるが、そのライフサイクルの重要な段階において、真性細胞内存在であるものとして定義される。このような寄生虫は、本明細書においては、「真性細胞内寄生虫（obligate intracellular parasites）」と呼ぶ。これらの寄生虫は、その生命のほとんど、またはその生命のわずかな部分だけ、細胞外環境に存在するが、これらの寄生虫は、すべて、そのライフサイクルの中で少なくとも１つの真性細胞内段階を有する。この寄生虫の後者の範疇としては、Trypanosoma rhodesienseおよびTrypanosoma gambiense、イソスポーラ属（Isospora）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、アイメリア属（Eimeria）、ネオスポーラ（Neospora）、内胞子虫（Sarcocystis）、および住血吸虫（Schistosoma）が含まれる。一態様において、本発明は、細胞内寄生虫および、そのライフサイクルの少なくとも一段階が細胞内である、真性細胞内寄生虫によって引き起こされる感染の予防および治療に関係する。いくつかの実施態様においては、本発明は、主として細胞内である、真性細胞内寄生虫による感染を防止することを目的とする。本明細書には、本発明のいくつかの態様に対する、例示的で、非限定の寄生虫リストを提示する。
【００７２】
血液由来および／または組織寄生虫としては、プラスモディウム属（Plasmodium）、Babesia microti、Babesia divergens、Leishmania tropica、リーシュマニア属（Leishmania）、Leishamania braziliensis、Leishmania donovani、Trypanosoma gambiense、およびTrypanosoma rhodesiense （アフリカ睡眠症（African sleeping sickness））、Trypanosoma cruzi（シャガス病（Chagas'disease））およびToxoplasma gondiiが挙げられる。
ウマに感染する代表的な寄生虫としては、ウマバエ属（Gasterophilus）；Eimeria leuckarti、Giardia；ウマ三鞭毛トリコモナス属（Tritrichomonas equi）;バベシア属（Babesia）（ＲＢＣＳ）、Theileria equi；トリパノサーマ属（Trypanosoma）；Klossiella equi；肉胞子虫属（Sarcocystis）が挙げられる。
ブタに感染する代表的な寄生虫としては、Eimeria bebliecki、Eimeria Scabra、Isospora suis、Giardia；Balantidium coli、Entamoeba histolytica；Toxoplasma gondiiおよび肉胞子虫属（Sarcocystis）、ならびに旋毛虫（Trichinella spiralis）が挙げられる。
【００７３】
乳製品および牛肉用ウシの主要な寄生虫としては、アイメリア属（Eimeria）、クリプトストリジウム（Cryptosporidium）、ギアリダ属（Giardia）；Toxoplasma gondii；ウシバベシア属（Babesia bovis）(RBCS)、Babesia bigetnina (RBCS)、Trypanosoma plasma、タイレリア属（Theileria）（ＲＢＣ）；Tlaeileria parva (Lymphocytes)；胎児三鞭毛トリコモナス属（Tritrichomonas foetus）；および肉胞子虫属（Sarcocystis）が挙げられる。
ヒツジおよびヤギに感染する代表的な寄生虫としては、アイメリア属（Eimeria）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、Giardia；トキソプラズマ（Toxpolasma gondii）；バベシア属（Babesia）(RBC)、トリパノソーマ属（Trypanosoma(plasma)）、Theileria (RBC)；および肉胞子虫属（Sarcocystis）が挙げられる。
【００７４】
家禽における代表的な寄生虫感染としては、Eimeria acervulina、E. necatrix、E. tenella、IsosporaおよびEimeria truncataが引き起こすコクシジウム症（coccidiosis）；Histomoizas meleagridisおよびHistomonas galliraarurraが引き起こすヒストモナス症（histomoniasis）；Trichomonas gallinaeが引き起こすトリコモナス症（trichomoniasis）；およびHexamita meleagridisが引き起こすヘキサミタ症（hexamitiasis）が挙げられる。また、家禽は、Emeria maxima、Emeria meleagridis、Eimeria adenoeides、Eimeria meleagrimitis、Cryptosporidium、Eimeria brunetti、Eineria adenoeides、Leucocytozoon、Plasmodiuni、Hemoproteus meleagridis、Toxoplasma gondiiおよび肉胞子虫属（Sarcocystis）にも感染する。
寄生虫感染は、動物コロニーを含む、実験室環境においても重大な問題をもたらす。本発明の方法によって、治療をしようとする、または寄生虫感染を予防しようとする実験室動物の例としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、非ヒト霊長類、および前述のブタおよびヒツジなどがある。
【００７５】
マウスにおける代表的な寄生虫としては、Leishmania、Plasmodium berghei、 Plasmodium yoelii、Giardia muris、Hexmaita muris；Toxoplasma gondii；Trypanosoma duttofzi (plasma)；Klossiella muris；肉胞子虫属(Sarcocystis)
が挙げられる。
ラットにおける代表的な寄生虫としては、Giardia rrauris、Hexamita muris；Toxoplas gondii；Trypanosoma lewisi (plasma)；旋毛虫（trichinella spiralis）；および肉胞子虫属（Sarcocystis）が挙げられる。
ウサギにおける代表的な寄生虫としては、アイメリア属（Eimeria）；oxoplasfna gondii；Nosema cuniculi；Eimeria stiedae、およびSarcocystisが挙げられる。ハムスターにおける代表的な寄生虫としては、Trichomonas；Toxoplasma gondii；旋毛虫（Trichinella spiralis）；および肉胞子虫属（Sarcocystis）が挙げられる。
モルモット中の代表的な寄生虫としては、Balantidium caviae；Toxoplasma gondii；Klossiella caviae；および肉胞子虫属（Sarcocystis）が挙げられる。
【００７６】
真菌は、真核性の生物体であり、そのうちのわずかのものだけが、脊椎動物中に感染を引き起こす。真菌は、真核性であるので、原核性の細菌とは、寸法、構造組織、ライフサイクル、および増殖機構において大きく異なっている。真菌は、一般に、形態学的特徴、増殖のモード、培養特性に基づいて分類される。真菌は、真菌抗原の吸入後の呼吸器系アレルギー、毒性きのこ類によって生成されるAmatatoxinやファロトキシン（phallotoxin）などの毒性物質の消化による真菌中毒、、およびアスペルギルス（aspergillus）種によって生成されるアフロトキシン（aflotoxin）などの、異なるタイプの病気を対象内に引き起こす可能性があるが、すべての真菌が感染症を引き起こすわけではない。
【００７７】
感染性真菌は、全身性または表層性の感染を引き起こす可能性がある。原発性の全身性感染は、健常な対象に発生する可能性があり、日和見感染は、免役無防備状態（immuno-compromised）の対象において最も頻繁に起こる。原発性全身感染を引き起こす最も一般的な真菌物質としては、ブラストミセス（Blastomyces）、コクシジオイデス（Coccidioides）、およびヒストプラズマ（Histoplasma）が挙げられる。免役無防備状態または免役抑制状態の対象に日和見感染を引き起こす一般的な真菌としては、それに限定はされないが、カンジタアルビカンス（Candida albicans）（通常は呼吸器系管フローラの一部である生物体）、クリプトコックス・ネオフォーマンス（Cryptococcus neoformars）（呼吸器系管の通常フローラ内にあることもある）、および様々なアスペルギルス種（Aspergillus species）が挙げられる。全身性真菌感染は、内部臓器の侵襲性の感染である。その生物体は、通常、肺、消化管、または静脈系を介して体内に入る。これらのタイプの感染は、原発性病原性真菌または日和見真菌によって引き起こされる可能性がある。
【００７８】
表層性真菌感染は、内部組織への侵襲はなしに、外部表面上での真菌の増殖を伴う。代表的な表層性真菌感染としては、皮膚、毛髪、または爪を含む、皮膚真菌感染が挙げられる。皮膚感染の一例として、小胞子菌（Microsporum）またはTraicophyton species、すなわちMicrosporum canis、Microsporum gypsum、Tricofitin rubrumなどの皮膚糸状菌（Dermatophytes）によって引き起こされる、白癬（ringworm）などの白癬感染（Tinea infections）がある。真菌の例としては、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Coccidioides immitis、Blastornyces dermatitidis、Chlamydia trachomatis、Candida albicansが挙げられる。
【００７９】
真菌感染に関係する疾病としては、アスペルギルス症（aspergillosis）、ブラストミセス症（blastomycosis）、カンジダ症（candidiais）、クロモブラストマイコーシス症（chromoblastomycosis）、コクシジオイド症（coccidioidomycosis）、クリプトコックス症（cryptococcosis）、真菌眼球感染（fungal eye infections）、真菌毛髪、爪、皮膚感染（fungal hair、nail、and skin infections）、ヒストプラズマ症（histoplasmosis）、ロボ真菌症（lobomycosis）、菌腫（mycetoma）、耳真菌症（otomycosis）、パラコクシジオイドミコーシス症（paracoccidioidomycosis）、penicilliosis、marneffeii、フェオフィホ真菌症（phaeohyphomycosis）、rhinosporidioisis、スポロトリコーシス症（sporotrichosis）、および接合菌症（zygomycosis）が挙げられる。
アスペルギルス症（Aspergillosis）は、アスペルギルス属の真菌によって引き起こされる疾病であり、これは、一般に宿主免疫系の状態の因子に応じて、軽病または重病となる可能性がある。アスペルギルス症（aspergillosis）は、免役抑制病を有するか、または化学療法を受けている患者において日和見感染として頻繁に発生する。アスペルギルスのいくつかの形態は、プレドニソン（prednisone）、クロモグリク酸ジナトリウム（disodium chromoglycat）、ニスタチン（nystatin）、アンホテリシンＢ（amphotericin B）、イトラコナゾール（itraconazole）、またはボリコナゾール（voriconazole）によって治療が可能である。
【００８０】
ブラストミセス症（blastomycosis）は、生物体ブラストミセス皮膚炎（Blastomyces dermatitis）生物体から発生する真菌感染である。この感染は、肺で始まり、通常、その他の体部位、特に皮膚および骨へと浸透する。この感染は、アンホテリシンＢ（amphotericin B）、ヒドロオキシスチルバミジン（hydroxystilbamidine）、イトラコナゾール（itraconazole）およびボリコナゾール（voriconazole）によって治療することができる。アンホテリシンＢ（amphotericin B）を使用するときには、再発を避けるために、少なくとも１．５ｇを投与しなくてはならない。しかしながら、薬物を、アジリジン化合物と併用して投与するときには、再発を起こすことなく、より少ない投薬とすることができる。一般に、ヒドロオキシスチルバミジンは、この疾病の皮膚形態を治療するのに使用されていたが、その他の形態には使用されていなかった。本発明の併用組成におけるアジリジン化合物と併用すると、その他の形態にも使用できるとともに、皮膚層形態用には少ない用量で使用することができる。
【００８１】
カンジダ症は、カンジダ属のメンバーによって引き起こされる真菌感染である。この病気は、アレルギー性、皮膚性、粘膜皮膚性、または全身性のカンジダの形態をとり得る。皮膚、粘膜皮膚、およびアレルギー症の治療には、ないスタチン（Nystatin）を使用する。アンホテリシンＢ（amphotericin B）は、この全身性疾病を治療するのに有用である。治療に有用なその他の薬物としては、５−フルオロシトシン（5-fluorocytosine）、フルコナゾール（fluconazole）、イトラコナゾール（itraconazole）およびボリコナゾール（voriconazole）が挙げられる。
クロモブラストマイコーシス症（chromoblastomycosis）は、皮膚および皮膚組織の慢性的な感染である。この感染は、通常局所化しているが、局部が、全身および特に脳へと分散する可能性がある。イトラコナゾール（itraconazole）およびテルビナフィン（terbinafine）は、この感染を治療するのに使用する薬品である。この感染を引き起こす主要な真菌としては、Cladophialophora、Carrionii、Fonsecaea、Compacta、Fonsecaea pedrosoi、Phialophora、Verruceosa、Rhinocladiella、およびAquasberaが挙げられる。
【００８２】
コクシジオイド症（coccidioidomycosis）は、呼吸器管の真菌症であり、これは、急性、慢性、重症または致命的となる可能性がある。この疾病は、Coccidioides immitisによって一次的に引き起こされる。この疾患の治療に使用される抗真菌剤に、アンホテリシンB（Amphotericin B）、イトラコナゾール（itraconazole）、フルコナゾール（fluconazole）、ケタコナゾール（ketaconazole）、およびボリコナゾール（voriconazole）がある。クリプトコックス症（cryptococcosis）は、Cryptococcus norformansまたはFilobasidiella neoformansによって引き起こされる真菌疾患である。この疾病は、肺における１次感染に続いて、慢性、亜急性、急性、肺性、全身性、または髄膜炎の形態をとる可能性がある。疾患が肺から中央神経系に広がる場合には、通常は、アンホテリシンＢ（amphotericin B）および／または５−フルオロシトシン（5-fluorocytosine）、また場合によってはフルコナゾール（fluconazole）で直ちに治療を行う。
【００８３】
眼の真菌感染としては、真菌性角膜炎（mycotic keratitis）、および内因性または拡張性の眼球真菌症（oculomycosis）が挙げられる。真菌性角膜炎（mycotic keratitis）は、アクレモニウム（Acremonium）、アスペルギルス（Aspergillus）、バイポラリス（Bipolaris）、カンジダアルビカンス（Candida Albicans）、Curvularia、Exserohilum、Fusarium、およびLasiodiplodiaを含む、様々な真菌によって引き起こされる。アンホテリシンＢ（Amphotericin B）は、感染した組織を刺激するので、使用しない。眼球真菌症（Oculomycosis）は、一般にカンジダアルビカン（Candida albicans）またはrhizopus、 arrhizusによって引き起こされる。アンホテリシンＢ（Amphotericin B）が、治療に使用される抗真菌剤である。
【００８４】
毛髪、爪、および皮膚の真菌感染としては、爪真菌症（onychomycosis）、砂毛症（piedra）、pityriasis versicolor、毛髪白癬（tinea barbae）、頭部白癬（tinea capitis）、躯幹白癬（tinea corporis）、股部白癬（tinea cruris）、tinea faosa、黒色癬（tinea nigra）、爪白癬（tinea unguium）が挙げられる。爪真菌症（onychomycosis）は、一般にアクレモニウム（Acremonium）、アスペルギルス（Aspergillus）、カンジダ（Candida）、フサリウム（Fusarium）、スコプラリオプシス（Scopulariopisis）、オニココラ（Onychocola）、およびシタリジウム（Scytalidium）などの真菌によって引き起こされ、これらはイトラコナゾール（itraconazole）、turbinifine、アンホテリシンＢ（amphotericin B）、gentian violet、レゾルシン（resorcin）、ヨウ素（iodine）、ナイスタチン（nystatin）、チオベンダゾール（thiabendazole）およびグルタルアルデヒド（glutarardehyde）によって治療できる。砂毛症（Piedra）は、ピエドライア属（Piedraia）およびトリコスポリン属（Trichosporin）などの二真菌生物（bifungal organisms）への毛髪幹（hair shaft）のコロニー化であり、角質溶解剤（keratolytic agents）、弱殺真菌剤（mild fungicides）、フルコナゾール（fluconazole）、およびイトラコナゾール（itraconazole）で治療することができる。白癬（tineas）は、異なる体領域にコロニー形成する輪癬（ringworm）の様々な形態である。これらの疾病は、一般に、Microsporum、Triclaophyton、およびEpidermophytonによって引き起こされる。白癬（tineas）は、角質溶解剤（keratolytic agents）、イントラコナゾール（intraconazole）、turbinifine、トルナフテート（tolnaftate）、クロトリマゾール（clotrimazole）、ミコナゾール（miconazole）、エコナゾール（econazole）、およびケタコンゾール（ketaconzole）によって治療が可能である。
【００８５】
ヒストプラズマ症（Histoplasmosis）（capsulati and duboisii）は、ヒストプラズマ（Histoplasma）およびAjellomycesによって引き起こされる。ヒストプラズマ症（Histoplasmosis capsulai）は、アンホテリシンＢ（amphotericin B）、イトラコナゾール（itraconazole）またはボリコナゾール（voriconazole）によって適切に治療が可能である。治療中の対象が、ＡＩＤＳを有する場合には、フルコナゾール（fluconazole）が通常、使用される。ヒストプラズマ症（Histoplasmosis duboisii）は、特に肝臓または脾臓に一旦浸透すると、治療が非常に困難である。アンホテリシンＢ（Amphotericin B）、イトラコナゾール（itraconazole）、フルコナゾール（fluconazole）、およびボリコナゾール（voriconazole）が使用される。これらの化合物を本発明のアジリジン化合物と併用するときには、予後が改善される。
【００８６】
ロボ真菌症（Lobomycosis）は、Lacazia Loboiによって引き起こされる真菌感染である。ロボ真菌症（Lobomycosis）は、手術によって除去することのできる、病巣に発達する皮膚感染である。この疾患に専用に使用される薬物はない。菌腫（Mycetoma）は、Eumycotic、Acromonium、Aspergillus、Exophiala、Leptos phaeria、Madurella、Neotestudina、Pseudallesheria、Pyrenochietaを含む様々な真菌によって引き起こされる感染である。この疾病は、皮膚および皮下組織の病巣を伴い、これは破裂して周囲の組織に広がる可能性がある。菌腫（mycetomas）は、手術を併用して、ケトコナゾール（ketoconazole）で治療が可能である。
オトミコーシス（Otomycosis）は、アスペルギルスまたはカンジダが引き起こす耳の真菌感染である。この感染は、外耳管の表層性感染であり、炎症、かゆみ、鱗片化、および強度の不快感が特徴である。
【００８７】
パラコクシジオイドミコーシス（Paracoccidioidomycosis）は、Paracoccidioides brasiliensisが引き起こす真菌感染である。この疾病は、肺感染として始まり、鼻、頬、および消化管粘膜に浸透する可能性がある。一般に、アンホテリシンＢ（Amphotericin B）およびスルホンアミド（sulfonamides）を用いて、この疾病を治療する。
フェオフィオミコーシス（Phaeohyphomycosis）はCladophialophora、Curvularia、Bipolaris、Exserohilum、Exophiala、Scedosporium、Ochroconis、Coniothyrium、Phialophora、Wangiella、およびLasiodiplodiaを含む、様々な真菌が引き起こす真菌感染である。この感染は、局所化するか、または脳、骨、眼および皮膚を含む様々な組織に侵入する可能性がある。脳または骨への侵入は、致命的になる可能性がある。一般に、フェオフィオミコーシス（phaeohyphomycosis）は、アンホテリシンＢ（amphotericin B）およびphyfluorocytozineまたはintaconazoleによって治療される。リノスポリジウム症（Rhinosporidiosis）は、Rhinosporidium seeberiが引き起こす、粘液膜（mucus membrane）の感染である。アンホテリシンＢの局所注入が治療として使用される。
【００８８】
スポロトリコージス（Sporotrichosis）は、皮膚組織、皮下組織、またはリンパ系の慢性感染である。この感染は、骨、筋肉、ＣＮＳ、肺、および／または泌尿生殖系に広がる場合がある。通常、真菌Sporothrix schenckiiが吸入されるか、または皮膚内の病巣に伝播される。スポロトリコージス（Sporotrichosis）は、経口ヨウ素酸カリウム（potassium iodide）、アンホテリシンＢ（amphotericin B）または５−フルオロシトジン（5-fluorocytozine）によって治療される。
接合菌症（Zygomycosis）は、ConidobolusおよびBasidiobolus ranarumが引き起こす慢性感染である。この疾患は、ヨウ素酸カリウムおよび／またはアンホテリシンＢによって治療される。
その他の医療的に関連する微生物およびそれらが引き起こす疾病は、文献に詳しく記載されており、例えば、その全内容を参照により本明細書に組み入れてある、C. G. A. Thomas，Medical Microbiology，Bailliere Tindall，Great Britain 1983を参照することができる。前述のリストのそれぞれは、説明目的であり、限定することを意図するものではない。
【００８９】
本発明の方法は、いくつかの態様においては、感染症の治療または予防のための、アジリジン化合物と抗菌剤の併用に関係する。本明細書で使用する、抗菌剤とは、感染性微生物を死滅させるか、または抑制することのできる、天然産生または合成化合物を意味する。本発明に有用な抗菌剤のタイプは、対象が感染しているか、または感染の危険性のある、微生物のタイプによって決まる。いくつかの異なる種類の抗菌剤を、アジリジン化合物と併用して、多因子病（例えば、日和見真菌感染を伴うＨＩＶ感染）の治療に有用な組成物を生成することが考えられる。
【００９０】
抗微生物剤（anti-microbial agent）の１つのタイプに、抗菌剤（antibacterial agent）がある。抗菌剤は、細菌を死滅させるか、またはその増殖またはその作用を抑制する。抗菌剤の大きな分類に、抗生物質がある。広範囲の細菌を死滅させるか、または抑止する効果がある抗生物質は、広域抗生物質（broad spectrum antibiotics）と呼ばれる。別のタイプの抗生物質は、主として、グラム陽性またはグラム陰性の細菌に対して有効である。このようなタイプの抗生物質は、狭域抗生物質と呼ばれる。単一の生物体または疾病に対して有効であるが、その他のタイプの細菌に対しては有効ではない、その他の抗生物質は、限定範囲抗生物質と呼ばれる。
【００９１】
抗菌剤は、それらの１次作用モードに基づいて分類されることがある。
一般に、抗菌剤は、細胞壁合成抑制剤、細胞膜抑制剤、タンパク質合成抑制剤、核酸合成または機能抑制剤、競合的抑制剤（competitive inhibitor）である。細胞壁合成抑制剤は、細胞壁合成工程、一般的には細菌のペプチドグリカン合成（peptidoglycan synthesis）における一ステップを抑制する。細胞壁合成抑制剤としては、βラクタム抗生物質(β-lactams antibiotics)、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、アンピシリン（ampicillin）、クラブラン酸（clavulanic acid）、セファロルスポリン（cephalolsporins）およびバシトラシン（bacitracin）が挙げられる。
【００９２】
βラクタムは、ペプチドグリカン合成の最終ステップを抑制する、４員βラクタム環を含む抗生物質である。βラクタム抗生物質は、合成でも、天然でも得られる。天然抗生物質は、一般に、２つの群の真菌、ペニシリウム属およびセファロスポリウム属カビから、生成される。ペニシリウム属によって生成されるβラクタム抗生物質は、ペニシリンＧまたはペニシリンＶなどの天然ペニシリンである。これらは、ペニシリウムクリソゲヌム（Penicillium chrysogenum）の発酵によって生成される。天然ペニシリンは狭域作用を有し、一般的に、連鎖球菌（Streptococcus）、淋菌（Gonococcus）、およびブドウ球菌（Staphylococcus）に対して有効である。グラム陽性細菌に対して有効な、その他のタイプの天然ペニシリンとして、ペニシリンＦ、Ｘ、Ｋ、およびＯがある。
【００９３】
半合成ペニシリンは、一般に、カビによって生成される、分子６−アミノペニシラニック酸（6-aminopenicillanic acid）の修飾である。この６−アミノペニシラニック酸は、天然ペニシリンよりも広域の作用またはその他の様々な有利な特性を有するペニシリンを生成する、側鎖を追加することによって修飾することができる。いくつかのタイプの半合成ペニシリンは、グラム陽性およびグラム陰性細菌に対して広域作用を有するが、ペニシリナーゼ（penicillinase）によって不活性化される。これらの半合成ペニシリンとしては、アンピシリン（ampicillin）、カルベニシリン（carbenicillin）、オキサシリン（oxacillin）、アズロシリン（azlocillin）、メズロシリン（mezlocillin）、およびピペラシリン（piperacillin）が挙げられる。その他のタイプの半合成ペニシリンは、グラム陽性細菌に対して狭域作用を有するが、ペニシリナーゼによって不活性化されない特性を発達させている。これらには、例えば、メチシリン（methicillin）、ジクロキサシリン（dicloxacillin）、およびナフシリン（nafcillin）が挙げられる。広域半合成ペニシリンの中には、クラブラン酸（clavulanic acids）およびスルバクタム（sulbactam）などの、β−ラクタマーゼ（β-lactamase）抑制剤と併用できるものがある。β−ラクタマーゼ抑制剤は、抗菌作用を有さないが、これらはペニシリナーゼを抑制し、半合成ペニシリンが分解するのを保護する作用をする。
【００９４】
もう１つのタイプのβ−ラクタム抗生物質は、セファロスポリン（cephalosporins）である。セファロスポリンは、セファロスポリウムカビ（cephalosporium molds）によって生成されて、ペニシリンと類似の作用モードを有する。セファロスポリンは、細菌性β−ラクタマーゼ（β-lactamases）によって分解されやすく、したがって、単独では常に有効であるとは限らない。しかしながら、セファロスポリンは、ペニシリナーゼに対して耐性である。セファロスポリンは、様々なグラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して有効である。セファロスポリンには、それには限定はされないが、セファロチン（cephalothin）、セファピリン（cephapirin）、セファレキシン（cephalexin）、セファマンドール（cefamandole）、セファクロール（cefaclor）、セファゾリン（cefazolin）、セフロキシム（cefuroxime）、セフォキシチン（cefoxitin）、セフォタキシム（cefotaxime）、セフスロジン（cefsulodin）、セフェタメト（cefetamet）、セフィキシム（cefixime）、セフトリアキソン（ceftriaxone）、セフォペラゾン（cefoperazone）、セフタジジン（ceftazidine）、およびモクサラクタム（moxalactam）がある。
【００９５】
バシトラシン（Bacitracin）は、細胞壁合成を抑制する、別の分類の抗生物質である。バシラス種（Bacillus species）によって生成される、これらの抗生物質は、ムロペプチド（muropeptide）サブユニットまたはペプチドグリカンが、そのサブユニットを膜の外部に送達する分子から放出されるのを抑制することによって、細胞壁の増殖を防止する。バシトラシン（bacitracin）は、グラム陽性細菌には有効であるが、その使用は、その強い毒性のために、一般に、局所投与に限定される。この化合物を本発明によるアジリジン化合物と併用して投与するときには、バシトラシンの用量は、より少量で有効にすることができるので、この化合物を全身的に、毒性を低減した状態で使用することができる。
カルバペネム（Carbapenems）は、細胞壁の合成を抑制することのできる、別のタイプの広域β−ラクタム抗生物質である。カルバペネムの例としては、それに限定はされないが、イミペネム（imipenems）が挙げられる。モノバクタム（Monobactems）も、広域β−ラクタム抗生物質であり、それにはeuztreonamが含まれる。ストレプトマイセス属バンコマイシン（Streptomyces, vancomycin）によって生成される抗生物質も、細胞膜合成を抑制することによって、グラム陽性細菌に対して有効である。
【００９６】
抗菌剤の別の分類に、細胞膜抑制剤である抗菌剤がある。これらの化合物は、細菌膜の構造を解体するか、またはその機能を抑制する。細菌の細胞質膜（cytoplasmic membrane）を変質させると、細胞から細胞物質が漏出することになる。細胞膜を抑制するか、またはそれを妨害する化合物は、細胞質および外部膜の完全性が、細菌にとっては重要であるので、その細胞を死滅させる。細胞膜抑制剤である抗菌剤の一つの問題は、細菌と真核膜におけるリン脂質が類似するために、細菌中とともに真核細胞（eukaryotic cells）で効果を発揮する可能性があることである。したがって、これらの化合物は、全身性として使用することを可能にして、局所投与のための大用量の使用を防止するほど、十分な特効性があることはまれである。
【００９７】
細胞膜抑制剤である、臨床的に有用な抗菌剤の１つに、バシルスポリミキシス（Bacillus polymyxis）によって生成されるポリミキシン（Polymyxin）がある。ポリミキシンは、膜リン脂質に結合することによって膜機能を妨害する。ポリミシンは、主としてグラム陰性細菌に有効であり、一般に重症のシュードモナス感染（pseudomonas infections）か、またはより毒性の少ない抗生物質に対して耐性のある、シュードモナス感染に使用される。また、限定された場合において、局所的に使用されることもある。この用剤の使用が制限されるのは、腎臓またはその他の臓器に与える障害などの、全身性投与に伴う重大な副作用のためである。
【００９８】
その他の細胞膜抑制剤としては、やはり抗真菌剤であるストレプトマイセス菌（bacterium Streptomyces）によって生成され、主として全身性真菌感染およびカンジダイースト（Candida yeast）感染にそれぞれ使用される、アンホテリシンＢ（Amphotericin B）およびナイスタチン（Nystatin）が挙げられる。ストレプトマイセス菌によって生成されるイミダゾール（Imidazoles）は、細胞膜抑制剤である別の分類の抗生物資である。イミダゾールは、細菌剤（bacterial agent）としてとともに、抗真菌剤として、例えばイースト感染、皮膚糸状菌感染（dermatophytic infections）、および全身性真菌感染の治療に使用される。イミダゾールには、それに限定はされないが、クロトリマゾール（clotrimazole）、ミコナゾール（miconazole）、ケトコナゾール（ketoconazole）、イトラコナゾール（itraconazole）、およびフルコナゾール（fluconazole）が挙げられる。
【００９９】
抗菌剤の多くは、タンパク質合成抑制剤である。これらの化合物は、細菌が構造タンパク質および酵素を合成することを防止し、それによって細菌細胞増殖もしくは機能の抑制、または細胞死を引き起こす。一般に、これらの化合物は、転写または翻訳の工程を妨害する。転写を阻止する抗菌剤としては、それに限定はされないが、ストレプトマイセス菌によって生成されるリファンピン（Rifampins）および合成化学物質、エタムブトール（Ethambutol）が挙げられる。酵素ＲＮＡポリメラーゼを抑制するリファンピンは、広域作用を有し、グラム陽性およびグラム陰性細菌とともに、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対して有効である。エタムブトールは、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対して有効である。
翻訳を阻止する抗菌剤は、細菌リボソームを妨害して、ｍＲＮＡがタンパク質に翻訳されるのを防止する。一般に、この分類の化合物としては、それに限定はされないが、テトラサイクリン（tetracyclines）、クロラムフェニコール（chloramphenicol）、マルコライド系（the macrolides）（例えば、エリスロマイシン（erythromycin））およびアミノグリコシド（aminoglycosides）（例えば、ストレプトマイシン）が挙げられる。
【０１００】
これらの化合物の中には、３０Ｓリボソームサブユニットに不可逆的に結合し、ｍＲＮＡ、例えばアミノグリコシドの誤読を引き起こす。アミノグリコシドは、例えば、ストレプトマイシン、カナマイシン（kanamycin）、トブラマイシン（tobramycin）、アミカシン（amikacin）、およびジェンタマイシン（gentamicin）などの、ストレプトマイセス菌によって生成される抗菌薬のクラスである。アミノグリコシドは、グラム陽性およびグラム陰性細菌が引き起こす広範囲の細菌感染に使用されてきた。ストレプトマイシンは、結核の治療における１次薬物として広範囲に使用されている。特にゲンタマイシン（gentamicin）は、シュードモナス感染（Pseudomonas infections）を含む、グラム陽性およびグラム陰性細菌の多くの菌株に対して、特にトブラマイシン（tobramycin）と併用して使用される。カナマイシンは、ペニシリン耐性スタフィロコクシ（Staphylococci）を含む、グラム陽性細菌に対して使用される。その使用を臨床的に限定してきたアミノグリコシドの１つの副作用は、効能の上で必須の用量において、長期に使用すると、腎臓機能を阻害して、聴覚神経に損傷を与え、聴覚障害につながることである。
【０１０１】
別のタイプの翻訳抑制剤抗菌剤として、テトラサイクリン（tetracyclines）がある。テトラサイクリンは、３０Ｓリボソームサブユニットに逆結合し、荷電したｔＲＮＡが、細菌リボソームに結合するのを妨害する。テトラサイクリンは、ストレプトマイセス菌によって生成される分類の抗生物質であり、これは広域性で、様々なグラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して有効である。テトラサイクリンの例としては、テトラサイクリン（tetracycline）、ミノサイクリン（minocycline）、ドキシサイクリン（doxycycline）、およびクロルテトラサイクリン（chlortetracycline）がある。これらは、多種類の細菌の治療に重要であるが、特に、ライム病（Lyme disease）の治療において重要である。
【０１０２】
マクロライド類（macrolides）などの抗菌剤は、５０Ｓリボソームサブユニットに可逆的に結合し、ペプチディルトランスフェラーゼ（peptidyl transferase）によってタンパク質の伸張を抑制するか、または非荷電のｔＲＮＡが、細菌リボソームから放出されるのを防止するか、あるいはその両方である。このマクロライド類は、グリコシド（glycoside）結合を介してアミノ糖（amino sugars）と連結された、大きなラクトン環を含む。これらの化合物としては、エリスロマイシン（erythromycin）、ロキシスロマイシン（roxithromycin）、クラリスロマイシン（clarithromycin）、オレアンドマイシン（oleandomycin）、およびアジスロマイシン（azithromycin）が挙げられる。エリスロマイシン（Erythromycin）は、ほとんどのグラム陽性細菌、ナイセリア属（Neisseria）、レジオネラ属（Legionella）およびヘモフィルス属（Haemophilus）に対して活性であるが、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）に対しては活性ではない。タンパク質合成の間にペプチド結合形成を阻止する、リンコマイシン（lincomycin）およびクリンダマイシン（clindamycin）は、グラム陽性細菌に対して使用される。
【０１０３】
別のタイプの翻訳抑制剤としてクロラムフェニコール（chloramphenicol）がある。クロラムフェニコールは、細菌酵素ペプチディルトランスフェラーゼを抑制する、７０Ｓリボソームを結合し、それによってタンパク質合成の間の、ポリペプチド鎖の発達を防止する。クロラムフェニコール（chloramphenicol）は、ストレプトマイセスから調製するか、または全体を化学合成によって生成することができる。クロラムフェニコールに関連する一つの重大な副作用は、再生不良性貧血（aplastic anemia）である。再生不良性貧血は、少ない割合の患者（１／５０，０００）における細菌を処理するのに有効なクロラムフェニコールの投薬時に、発達する。かつてはよく処方された抗生物質であった、クルラムフェニコールは、貧血による死亡の結果として、めったに使用されることがない。その有効性から、クルラムフェニコールは生命に関わる状況（例えば、腸チフス（typhoid fever））においては、今でも使用される。クロラムフェニコールと本明細書に記述するアジリジン化合物を併用することによって、アジリジン化合物の作用によってクロラムフェニコールの用量を少量にすることが可能となるために、クロラムフェニコールを、抗菌剤、すなわち副作用を生成しない投薬として、再び使用することができる。
【０１０４】
抗菌剤の中には、核酸合成または作用、例えばＤＮＡまたはＲＮＡへの結合を分断して、その結果そのメッセージが読み取り不能となるようにするものがある。これらには、それに限定はされないが、両者とも合成化学製品のキノロン（quinolones）およびコトリモキサゾール（co-trimoxazole）、および天然または半合成化学製品のリファマイシン（rifamycins）がある。キノロンは、細菌がその環状ＤＮＡを生成するのに必要な酵素、ＤＮＡギラーゼを抑制することによって、細菌ＤＮＡ複製を阻止する。キノロンは、広いスペクトルを有し、例としては、ノルフロキサシン（norfloxacin）、シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、エノキサシン（enoxacin）、ナリジキン酸（nalidixic acid）、およびテマフロキサシン（temafloxacin）がある。ナリジキン酸は殺菌剤であり、これは、ＤＮＡ複製に不可欠であるＤＮＡギラーゼ酵素（トポイソマラーゼ（topoisomerase））に結合して、スーパーコイルが弛緩かつ再生することを可能することによって、ＤＮＡギラーゼの活動を抑制する。ナリジキン酸の主要な用途は、下部尿路感染（lower urinary tract infections）（ＵＴＩ）の治療であるが、これはナリジキン酸が、大腸菌（E. coli）、腸内細菌属アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、肺炎（K. pneumoniae）およびプロテウス種（Proteus speices）などの、ＵＴＩの共通の原因である、いくつかの種類のグラム陰性細菌に対して有効であるためである。コトリモキサゾール（co-trimoxazole）は、スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）とトリメトプリム（trimethoprim）の組み合せであり、これはＤＮＡヌクレオチドを作るのに必要な葉酸（folic acid）の細菌合成を阻止する。リファンピシン（Rifampicin）は、グラム陽性細菌（結核菌（mycobacterium tuberculosis）および髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）によって引き起こされる髄膜炎（meningitis））およびいくつかのグラム陰性細菌に活性である、リファマイシン（rifamycin）の誘導体である。リファンピシン（Rifampicin）はポリメラーゼのベータサブユニットに結合し、ポリメラーゼを活性化するのに必要な第１のヌクレオチドの追加を阻止し、それによってｍＲＮＡ合成を阻止する。
【０１０５】
別の分類の抗菌剤として、細菌酵素の競合的抑制剤として機能する化合物がある。競合的抑制剤は、構造的には細菌増殖因子とほとんど類似しており、結合に対して競合するが、細胞中で代謝機能は実行しない。これらの化合物には、スルホンアミド（sulfonamides）および、より高度で広い抗菌作用を有する、化学修飾された形態のスルファニルアミド（sulfanilamide）がある。スルホンアミド（例えば、ガントリシン（gantrisin）およびトリメトプリム（trimethoprim））は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、β型溶血連鎖球菌（beta-hemolytic streptococci）および大腸菌の治療に有用であり、大腸菌に起因する無併発性ＵＴＩの治療、および髄膜炎菌性髄膜炎（meningococcal meningitis）の治療に使用されてきた。
【０１０６】
抗ウイルス物質は、ウイルスによる細胞の感染または細胞内でのウイルスの複製を防止する化合物である。抗ウイルス薬は、抗菌薬よりもはるかに少ないが、これはウイルス複製の過程は、宿主細胞内でのＤＮＡ複製と密接に関係しており、その結果非特異性の抗ウイルス物質は宿主に対して毒性であることが多いことが理由である。ウイルス感染の過程にはいくつかのステップがあり、このステップを抗ウイルス物質によって阻止するか、または抑制することができる。これらのステップとしては、宿主細胞（免疫グロブリン（immunoglobulin）または結合ペプチド（binding peptides））へのウイルスの付着、ウイルスの脱コート（uncoating）（例えば、アマンダジン（amantadine））、ウイルスｍＲＮＡの合成または翻訳（例えば、インターフェロン（interferon））、新ウイルスタンパク質の成熟（例えば、プロテアーゼ抑制剤（protease inhibitors））、およびウイルスの出芽（budding）または放出などがある。
【０１０７】
ヌクレオチド類似物(nucleotide analogues)は、ヌクレオチドに類似するが、不完全または異常なデオキシリボース（deoxyribose）基またはリボース（ribose）基を有する合成化合物である。一旦、ヌクレオチド類似物が細胞内に存在すると、それがリン酸化されて、三リン酸塩形態を生成し、これが正常なヌクレオチドと、ウイルスＤＮＡまたはＲＮＡ中への組み込みに対して競合する。一旦、三リン酸塩形態のヌクレオチド類似物が、増殖する核酸鎖に組み込まれると、これが、ウイルスポリメラーゼとの不可逆的な連合、すなわち連鎖停止を引き起こす。ヌクレオチド類似物には、それに限定はされないが、アシクロビール（acyclovir）（単純疱疹ウイルス（herpes simplex virus）および水痘ウイルス（cytomegalovirus）に使用される）、ガンシクロビール（gancyclovir）（サイトメガロウイルス（cytomegalovirus）の治療に有用）、イドクスウリジン（idoxuridine）、リバヴィリン（ribavirin）（呼吸器系合胞体ウイルス（respiratory syncitial virus）の治療に有用）、ジデオキシイノシン（dideoxyinosine）、ジデオキシシチジン（dideoxycytidine）、およびジドブジン（zidovudine）（アジドチミジン（azidothymidine））が挙げられる。
【０１０８】
インターフェロンは、ウイルス感染細胞とともに免疫細胞によって分泌されるサイトカイン（cytokines）である。インターフェロンは、感染細胞に隣接する細胞上の特定の受容体に結合することによって機能し、細胞内に変化を引き起こし、それがウイルスによる感染から細胞を防護する。αおよびβインターフェロンは、また、感染細胞の表面上にクラスIおよびクラスIIＭＨＣ分子の表現を誘発し、その結果、宿主免役細胞認識のための抗原提示が増加する。αおよびβインターフェロンは、組換え形態として利用可能であり、慢性Ｂ型およびＣ型肝炎感染の治療に使用されてきた。抗ウイルス治療に効果的な用量において、インターフェロンには、熱、倦怠感および体重減少などの重い副作用がある。
【０１０９】
免疫グロブリン療法は、ウイルス感染の予防のために使用される。ウイルス感染に対する免役グロブリン療法は、細菌感染とは異なるものであり、この理由は、免役グロブリン療法は、抗原特異ではなく、細胞外部のビリオン（virion）に結合してそれらが、ウイルス感染を受けやすい細胞に付着、進入することを防止することによって機能するためである。この療法は、抗体が宿主中に存在する間、ウイルス感染の防止に有用である。一般に、２つのタイプの免役グロブリン療法があり、それは正常免疫グロブリン（normal immunoglobulin）療法と過剰免疫グロブリン（hyper-immunoglobulin）療法である。正常免疫グロブリン療法では、正常血液ドナーの血清から調製してプールされる抗体生成物を使用する。このプールされた生成物は、Ａ型肝炎、パルボウイルス（parvovirus）、腸内ウイルス（enterovirus）（特に新生児中）などの、広範囲なヒトウイルスに対する、少量の滴定濃度の抗体を含む。過剰免疫グロブリン療法では、特定のウイルスに対して多量の滴定濃度の抗体を有する個人の血清から調製される抗体を利用する。次いで、これらの抗体を、特定のウイルスに対して使用する。
【０１１０】
過剰免疫グロブリンの例としては、帯状ヘルペス免疫グロブリン（zoster immune globulin）（免疫無防備状態の子供および新生児における水痘（varicella）を予防するのに有用）、ヒト狂犬病免疫グロブリン（狂犬病動物に噛まれた対象の曝露後予防に有用）、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（特にウイルスに曝露された対象における、Ｂ型肝炎ウイルスの予防に有用）、およびＲＳＶ免疫グロブリン（呼吸器系合胞体ウイルス（respiratory syncitial virus infections)感染の治療に有用）が挙げられる。
別のタイプの免疫グロブリン療法は、能動免疫処置である。これには、ウイルス表面タンパク質への、抗体または抗体フラグメントの投与を伴う。Ｂ型肝炎の能動免疫処置に利用可能な２種類のワクチンとして、血清由来Ｂ型肝炎抗体（serum-derived hepatitis B antibodies）および組替えＢ型肝炎抗体（recombinant hepatitis B antibodies）がある。両方とも、ＨＢｓＡｇから調製される。抗体は、医療従事者、慢性キャリヤのセックスパートナー、幼児などの高い感染危険性のある対象に３回で投与する。
【０１１１】
したがって、本発明の治療組成物中のアジリジン化合物と併用可能な、抗ウイルス物質として、ヌクレオチド類似物質、非ヌクレオチド逆転写抑制剤（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors）、プロテアーゼ（protease）抑制剤、およびインテグラ−ゼ（integrase）抑制剤が挙げられる。抗ウイルス化合物の具体例としては、次のものが挙げられる。すなわち、エースマンナン（Acemannan）；アシクロビール（Acyclovir）；アシクロビールナトリウム（Acyclovir Sodium）；アデフォビル（Adefovir）；Alovudine；Alvircept；Sudotox；塩酸アマンタジン（Amantadine Hydrochloride）；Aranotin；Arildone；Atevirdine Mesylate；Avridine；Cidofovir；Cipamfylline；塩酸シタラビン（Cytarabine Hydrochloride）；Delavirdine Mesylate；Desciclovir；Didanosine；Disoxaril；Edoxudine；Enviradene；Enviroxime；Famciclovir；Famotine Hydrochloride；Fiacitabine；フィアルウリジン（Fialuridine）；Fosarilate；フォスカーネットナトリウム（Foscarnet Sodium）；Fosfonet Sodium；ガンシクロビル（Ganciclovir）；ガンシクロビルナトリウム（Ganciclovir Sodium）；イドクスウリジン（Idoxuridine）；インジナビル（Indinavir）；Kethoxal；ラミブジン（Lamivudine）；Lobucavir；Memotine Hydrochloride；メチサゾン（Methisazone）；Nelfinavir；Nevirapine；Penciclovir；Pirodavir；リバビリン（Ribavirin）；Rimantadine Hydrochloride；Ritonavir；サキナビルメシレート（Saquinavir Mesylate）；Somantadine Hydrochloride；ソリブジン（Sorivudine）；スタトロン（Statolon）；Stavudine；Tilorone Hydrochloride；トリフルウリジン（Trifluridine）；Valacyclovir Hydrochloride；ビダラビン（Vidarabine）；リン酸ビダラビン（Vidarabine Phosphate）；リン酸ビダラビンナトリウム（Vidarabine Sodium Phosphate）；Viroxime；ザルシタビン（Zalcitabine）；ジドブジン（Zidovudine）；Zinviroxime、およびインテグラーゼ抑制剤（integrase inhibitors）が挙げられる。
【０１１２】
殺寄生虫薬は、寄生虫を直接殺傷する物質である。そのような化合物は、当該技術において知られており、一般に市販されている。ヒト投与に適した殺寄生虫薬の例としては、それに限定はされないが、アルベンダゾール（albendazole）、アンホテリシンＢ（amphotericin B）、benznidazole、bithionol、chloroquine HCl、chloroquine phosphate、クリンダマイシン（clindamycin）、デヒドロエメチン（dehydroemetine）、ジエチルカルバマジン（diethylcarbamazine）、ジロキサニドフロエート（diloxanide furoate）、eflornithine、furazolidaone、グルココルチコイド（glucocorticoids）、ハロファンタイン（halofantrine）、イオドキノール（iodoquinol）、イベルメクチン（ivermectin）、メベンダゾール（mebendazole）、メフロキン（mefloquine）、meglumine antimoniate、melarsoprol、metrifonate、メトロニダゾール（metronidazole）、ニクロサミド（niclosamide）、nifurtimox、oxamniquine、パロモマイシン（paromomycin）、ペンタミジンイソシアネート（pentamidine isethionate）、ピペラジン（piperazine）、プラジカンテル（praziquantel）、リン酸プリマキン（primaquine phosphate）、proguanil、ピランテルパモエート（pyrantel pamoate）、ピリメタミン−スルホンアミド（pyrimethanmine-sulfonamides）、ピリメタミン−スルファドキシン（pyrimethanmine-sulfadoxine）、キナクリン（quinacrine）ＨＣｌ、硫酸キニーネ（quinine sulfate）、グルコン酸キニジン（quinidine gluconate）、スピラマイシン（spiramycin）、スチボグルコネートナトリウム（stibogluconate sodium）(グルコン酸ナトリウムアンチモン（sodium antimony gluconate）)、スラミン（suramin）、テトラサイクリン（tetracycline）、ドキシサイクリン（doxycycline）、チアベンダゾール（thiabendazole）、チニダゾール（tinidazole）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（trimethroprim-sulfamethoxazole）、およびトリパルサミド（tryparsamide）を挙げることができる。これらのあるものは単独で使用されるか、または他のものと併用される。
【０１１３】
非ヒト対象に使用する殺寄生虫薬としては、ピペラジン（piperazine）、ジエチルカルバマジン（diethylcarbamazine）、チアベンダゾール（thiabendazole）、fenbendazole、アルベンダゾール（albendazole）、oxfendazole、oxibendazole、febantel、レバミゾール（levamisole）、酒石酸ピランテル（pyrantel tartrate）、パモ酸ピランテル（pyrantel pamoate）、ジクロロボス（dichlorvos）、イベルメクチン（ivermectin）、doramectic、ミルベマイシンオキシム（milbemycin oxime）、iprinomectin、モキシデクチン（moxidectin）、塩化Ｎ−ブチル（N-butyl chloride）、トルエン（toluene）、hygromycin B thiacetarsemide sodium、melarsomine、プラジカンテル（praziquantel）、epsiprantel、fenbendazoleなどのベンズイミダゾール類（benzimidazoles）、アルベンダゾール（albendazole）、oxfendazole、clorsulon、アルベンダゾール（albendazole）、amprolium；decoquinate、lasalocid、モネシンスルファジメトキシン（monensin sulfadimethoxine）；スルファメタジン（sulfamethazine）、スルファキノサリン（sulfaquinoxaline）、メトロニダゾール（metronidazole）が挙げられる。
【０１１４】
ウマに使用する殺寄生虫薬としては、メベンダゾール（mebendazole）、oxfendazole、febantel、ピランテル（pyrantel）、ジクロロボス（dichlorvos）、トリクロルホン（trichlorfon）、ivermectin、ピペラジン（piperazine）；S. westeri用:ivermectin；チアベンダゾール（thiabendazole）、カンベンダゾール（cambendazole）、オキシベンダゾール（oxibendazole）およびfenbendazoleなどのベンズイミダゾール類（benzimiddazoles）が挙げられる。イヌに有用な殺寄生虫薬としては、milbemycin oxine、ivermectin、ピランテルパモエート（pyrantel pamoate）およびivermectinとピランテル（pyrantel）の併用が挙げられる。ブタにおける寄生虫の処置として、レバミソール（levamisole）、ピペラジン（piperazine）、ピランテル（pyrantel）、チアベンダゾール（thiabendazole）、ジクロロボス（dichlorvos）およびfenbendazoleの使用を挙げることができる。ヒツジおよびヤギの駆虫薬（anthelmintic agents）としては、レバミゾール（levamisole）またはivermectinがある。Caparsolateは、ネコのD.immitis(heartworm)の治療に、いくぶんの効能がある。
家禽における原生動物病（protozoal diseases）の予防および治療に使用する用剤、特にトリコモナス症（trichomoniasis）は、餌または飲料水中に投与することが可能であり、アミノニトロチアゾール（aminonitrothiazole）などのprotozoacides、ジメトリダゾール（dimetridazole）(Emtryl)、nithiazide (Hepzide)、およびEnheptinが挙げられる。
【０１１５】
抗真菌剤は、感染性真菌の治療および予防に有用である。抗真菌剤は、その作用メカニズムによって分類されることがある。抗真菌剤の中には、グルコース合成酵素（glucose synthase）を抑制することによって、細胞壁抑制剤として作用するものがある。これらには、それに限定はされないが、basiungin/ECBが含まれる。その他の抗真菌剤は、膜完全性を不安定化することによって作用する。これらには、それに限定はされないが、クロトリマゾール（clotrimazole）、sertaconzole、フルコナゾール（fluconazole）、イトラコナゾール（itraconazole）、ketbconazole、ミコナゾール（miconazole）およびvoriconacoleなどのイミダゾール類（imidazoles）、ならびにＦＫ４６３、アンホテリシンＢ（amphotericin B）、ＢＡＹ３８−９５０２、ＭＫ９９１、プラディマイシン（pradimicin）、ＵＫ２９２、ブテナフィン（butenafine）、およびテルビナフィン（terbinafine）がある。その他の抗真菌剤は、キチン（chitin）（例えば、キチナーゼ（chitinase））または免疫抑制(501 cream)を分解することによって作用する。
【０１１６】
いくつかの例示的な抗真菌剤としては、イミダゾール類（imidazoles）、ＦＫ４６３、アンホテリシンＢ（amphotericin B）、BAY 38-9502、ＭＫ９９１、プラディマイシン（pradimicin）、ＵＫ２９２、ブテナフィン（butenafine）、キチナーゼ（chitinase）および501 cream、アクリゾルシン（Acrisorcin）；Ambruticin；Amorolfine、アンホテリシンＢ（Amphotericin B）；Azaconazole；アザセリン（Azaserine）；Basifungin；ビフォナゾール（Bifonazole）；塩酸ビフェネミン（Biphenamine Hydrochloride）；Bispyrithione Magsulfex；Butoconazole Nitrate；ウンデシレン酸カルシウム（Calcium Undecylenate）；カンジシジン（Candicidin）；石炭酸フクシン（Carbol-Fuchsin）；クロルダントイン（Chlordantoin）；Ciclopirox；シクロピロクスオラミン（Ciclopirox Olamine）；Cilofungin；Cisconazole；クロトリマゾール（Clotrimazole）；Cuprimyxin；Denofungin；Dipyrithione；Doconazole；エコナゾール（Econazole）；硝酸エコナゾール（Econazole Nitrate）；Enilconazole；Ethonam Nitrate；Fenticonazole Nitrate；Filipin；フルコナゾール（Fluconazole）；Flucytosine；Fungimycin；Griseofulvin；Hamycin；Isoconazole；Itraconazole；Kalafungin；Ketoconazole；Lomofungin；Lydimycin；Mepartricin；Miconazole；Miconazole Nitrate；モネンシン（Monensin）；モネンシンナトリウム（Monensin Sodium）；Naftifine Hydrochloride；ウンデシレン酸ネオマイシン（Neomycin Undecylenate）；Nifuratel；Nifurmerone；Nitralamine Hydrochloride；ナイスタチン（Nystatin）；オクタン酸（Octanoic Acid）；Orconazole Nitrate；硝酸オキシコナゾール（Oxiconazole Nitrate）；Oxifungin Hydrochloride；Parconazole Hydrochloride；Partricin；ヨウ化カリウム（Potassium Iodide）；Proclonol；Pyrithione Zinc；ピロルニトリン（Pyrrolnitrin）；Rutamycin；塩化サンギナリン（Sanguinarium Chloride）；Saperconazole；Scopafungin；硫化セレニウム（Selenium Sulfide）；Sinefungin；硝酸スルコナゾール（Sulconazole Nitrate）；テルビナフィン（Terbinafine）；Terconazole；チラム（Thiram）；Ticlatone；チオコナゾール（Tioconazole）；トルシクラート（Tolciclate）；Tolindate；トルナフタート（Tolnaftate）；トリアセチン（Triacetin）；Triafungin；ウンデシレン酸（Undecylenic Acid）；Viridofulvin；ウンデシレン酸亜鉛（Zinc Undecylenate）；およびZinoconazole Hydrochlorideが挙げられる。
【０１１７】
新生物性疾患としては、様々なタイプの癌があり、それに限定はされないが、胆道癌（biliary tract cancer）；膀胱癌（bladder cancer）；乳癌（breast cancer）；グリア芽腫（glioblastomas）および髄芽腫（medulloblastomas）を含む脳腫瘍（brain cancer）；子宮頚癌（cervical cancer）；絨毛癌（choriocarcinoma）；大腸癌（colon cancer）；子宮体癌（endometrial cancer）；食堂癌（esophageal cancer）；胃癌（gastric cancer）；head and neck cancer；急性リンパ性白血病（acute lymphocytic）および骨髄性白血病（myelogenous leukemia）を含む血液新生物（hematological neoplasms）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、ＡＩＤＳ関連白血病（AIDS-associated leukemias）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（adult T-cell leukemia lymphoma）；ボーエン病（Bowen's disease）およびパジェット病（Paget's disease）を含む上皮内新生物（intraepithelial neoplasms）；肝臓癌（liver cancer）；小細胞肺癌（small cell lung cancer）および非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）を含む肺癌（lung cancer）；ホジキン病（Hodgkin's disease）およびリンパ球性リンパ腫（lymphocytic lymphomas）を含むリンパ腫（lymphomas）；神経芽細胞腫（neuroblastomas）；偏平上皮細胞癌（squamous cell carcinoma）を含む口腔癌（oral cancer）；上皮細胞（epithelial cells）、間質細胞（stromal cells）、胚芽細胞（germ cells）および間充織細胞（mesenchymal cells）から発生するものを含む卵巣癌（ovarian cancer）；膵臓癌（pancreatic cancer）；前立腺癌（prostate cancer）；
【０１１８】
直腸癌（rectal cancer）；肉腫（sarcomas） including 平滑筋肉腫（leiomyosarcoma）、横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）、脂肪肉腫（liposarcoma）、繊維肉腫（fibrosarcoma）、滑膜肉腫（synovial sarcoma）および骨肉腫（osteosarcoma）；黒色腫（melanoma）、カポージ肉腫（Kaposi's sarcoma）、basocellular cancerおよび偏平上皮細胞癌（squamous cell cancer）を含む皮膚癌（skin cancer）；精上皮腫（seminoma）などの胚芽腫瘍（germinal tumors）、非精上皮腫（non-seminoma）(奇形腫（teratomas）、絨毛癌（choriocarcinomas）)、間質性腫瘍（stromal tumors）および胚芽細胞腫瘍（germ cell tumors）を含む睾丸癌（testicular cancer）；甲状腺癌（thyroid adenocarcinoma）および甲状腺髄様癌（medullar carcinoma）を含む甲状腺癌（thyroid cancer）；移行性癌（transitional cancer）；腺癌（adenocarcinoma）およびウイルムス腫瘍（Wilms tumor）を含む腎臓癌（renal cancer）；およびＢ細胞非ホジキンリンパ腫（B cell non- Hodgkin's lymphoma）（ＮＨＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（B cell acute lymphocytic leukemia）（Ｂ−Ａｌｌ）、Ｂ細胞前駆的急性リンパ性白血病（B cell precursor acute lymphocytic leukemia）（ｐｒｅ−Ｂ−Ａｌｌ）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（B cell chronic lymphocytic leukemia）（Ｂ−ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病（hairy cell leukemia）、前駆体Ｂリンパ球白血病／リンパ腫（precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma）、前リンパ球性白血病（prolymphocytic leukemia）、小リンパ球リンパ腫（small lymphocytic lymphoma）、赤血球無色症様リンパ腫（lymphoplasmacytoid lymphoma）、immunocytoma、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）、胞上皮中央リンパ腫（follicular follicle center lymphoma）、帯域Ｂ細胞リンパ腫（marginal zone B-cell lymphomas）、脾帯域リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）、毛様細胞リンパ腫（hairy cell lymphoma）、形質細胞腫（plasmacytoma）、形質細胞骨髄腫（plasma cell myeloma）、大Ｂ細胞リンパ腫（large B-cell lymphomas）、およびバーケットリンパ腫（Burkett's lymphoma）を含むＢ細胞悪性疾患（B cell malignacies）が挙げられる。
【０１１９】
本明細書で開示するアジリジン化合物と併用することのできる、抗新生物化合物として、それに限定はされないが、次の小分類の化合物が含まれる。特定の癌に対して、アジリジン化合物と併用して投与しようとする抗新生物化合物の用量を決定することは、当業者にとっては、日常業務の範囲内である。
【０１２０】
抗新生物薬（antineoplastic agents）としては、アシビシン（Acivicin）；アクラルビシン（Aclarubicin）；Acodazole Hydrochloride；アクロニン（Acronine）；Adozelesin；アドリアマイシン（Adriamycin）；Aldesleukin；Altretamine；Ambomycin；Ametantrone Acetate；アミノグルテチミド（Aminoglutethimide）；アムサクリン（Amsacrine）；Anastrozole；アントラマイシンAnthramycin；アスパラギンナーゼ（Asparaginase）；Asperlin；アザシチジン（Azacitidine）；Azetepa；Azotomycin；Batimastat；Benzodepa；Bicalutamide；Bisantrene Hydrochloride；Bisnafide Dimesylate；Bizelesin；硫酸ブレオマイシン（Bleomycin Sulfate）；Brequinar Sodium；Bropirimine；ブスルファン（Busulfan）；カクチノマイシン（Cactinomycin）；カルステロン（Calusterone）；Caracemide；Carbetimer；カルボプラチン（Carboplatin）；カルムスチン（Carmustine）；Carubicin Hydrochloride；Carzelesin；Cedefingol；クロランブシル（Chlorambucil）；Cirolemycin；シスプラチン（Cisplatin）；Cladribine；Crisnatol Mesylate；シクロホスファミド（Cyclophosphamide）；シタラビン（Cytarabine）；ダカルバジン（Dacarbazine）；ＤＡＣＡ（Ｎ−２−（ジメチル−アミノ）エチルアクリジン−４−カルボキサミド）；ダクチノマイシン（Dactinomycin）；塩酸ダウノルビシン（Daunorubicin Hydrochloride）；ダウノマイシン（Daunomycin）；Decitabine；Dexormaplatin；Dezaguanine；Dezaguanine Mesylate；Diaziquone；Docetaxel；ドキソルビシン（Doxorubicin）；塩酸ドキソルビシン（Doxorubicin Hydrochloride）；ドロキシフェン（Droloxifene）；クエン酸ドロキシフェン（Droloxifene Citrate）；プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone Propionate）；Duazomycin；Edatrexate；Eflornithine Hydrochloride；Elsamitrucin；Enloplatin；Enpromate；Epipropidine；塩酸エピルビシン（Epirubicin Hydrochloride）；Erbulozole；Esorubicin Hydrochloride；エストラムスチン（Estramustine）；リン酸エストラムスチンナトリウム（Estramustine Phosphate Sodium）；Etanidazole；Ethiodized Oil I 131；エトポシド（Etoposide）；リン酸エトポシド（Etoposide Phosphate）；Etoprine；
【０１２１】
Fadrozole Hydrochloride；Fazarabine；Fenretinide；フロクスウリジン（Floxuridine）；Fludarabine Phosphate；フルオロウラシル（Fluorouracil）；５‐ＦｄＵＭＰ；Flurocitabine；Fosquidone；Fostriecin Sodium；Gemcitabine；Gemcitabine Hydrochloride；Gleevec；Gold Au 198；ヒドロキシユリア（Hydroxyurea）；塩酸イダルビシン（Idarubicin Hydrochloride）；イホスアミド（Ifosfamide）；Ilmofosine；インターフェロン（Interferon）Ａｌｆａ−２Ａ；インターフェロンＡｌｆａ−２ｂ；インターフェロンＡｌｆａ−ｎ１；インターフェロンＡｌｆａ−ｎ３；インターフェロンＢｅｔａ−Ｉａ；インターフェロンＧａｍｍａ−Ｉｂ；Iproplatin；塩酸イリノテカン（Irinotecan Hydrochloride）；Lanreotide Acetate；Letrozole；Leuprolide Acetate；Liarozole Hydrochloride；Lometrexol Sodium；ロムスチン（Lomustine）；Losoxantrone Hydrochloride；Masoprocol；Maytansine；塩酸メクロメタミン（Mechlorethamine Hydrochloride）；酢酸メガストロール（Megestrol Acetate）；酢酸メレンゲストロール（Melengestrol Acetate）；メルファラン（Melphalan）；Menogaril；メルカプトプリン（Mercaptopurine）；メトトレキセート（Methotrexate）；メトトレキセートナトリウム（Methotrexate Sodium）；Metoprine；メツレデパ（Meturedepa）；Mitindomide；Mitocarcin；Mitocromin；Mitogillin；Mitomalcin；ミトマイシン（Mitomycin）；Mitosper；ミトタン（Mitotane）；塩酸ミトキサントロン（Mitoxantrone Hydrochloride）；Mycophenolic Acid；Nocodazole；Nogalamycin；Ormaplatin；Oxisuran；Paclitaxel；Pegaspargase；Peliomycin；Pentamustine；硫酸ペプロマイシン（Peplomycin Sulfate）；Perfosfamide；ピポブロマン（Pipobroman）；ピポスルファン（Piposulfan）；Piroxantrone Hydrochloride；Plicamycin；Plomestane；Porfimer Sodium；ポルフィロマイシン（Porfiromycin）；Prednimustine；塩酸プロカルバジン（Procarbazine Hydrochloride）；プロマイシン（Puromycin）；塩酸プロマイシン（Puromycin Hydrochloride）；Pyrazofurin；
【０１２２】
Riboprine；Rogletimide；Safingol；Safingol Hydrochloride；Semustine；Simtrazene；Sparfosate Sodium；スパルソマイシン（Sparsomycin）；Spirogermanium Hydrochloride；Spiromustine；Spiroplatin；ストレプトニグリン（Streptonigrin）；ストレプトゾシン（Streptozocin）；塩化ストロンチウム（Strontium Chloride）Ｓｒ８９；Sulofenur；Talisomycin；タキサン（Taxane）；Taxoid；Tecogalan Sodium；テガフール（Tegafur）；Teloxantrone Hydrochloride；Temoporfin；Teniposide；Teroxirone；テストラクトン（Testolactone）；Thiamiprine；チオグアニン（Thioguanine）；チオテパ（Thiotepa）；Thymitaq；チアゾフリン（Tiazofurin）；Tirapazamine；Tomudex；ＴＯＰ−５３；Topotecan Hydrochloride；クエン酸トレミフェン（Toremifene Citrate）；Trestolone Acetate；Triciribine Phosphate；トリメトレキセート（Trimetrexate）；グルクロン酸トリメトレキセート（Trimetrexate glucuronate）；Triptorelin；Tubulozole Hydrochloride；ウラシルマスタード（Uracil Mustard）；Uredepa、Vapreotide；Verteporfin；ビンブラスチン（Vinblastine）；硫酸ビンブラスチン（Vinblastine Sulfate）；ビンクリスチン（Vincristine）；硫酸ビンクリスチン（Vincristine Sulfate）；ビンデシン（Vindesine）；硫酸ビンデシン（Vindesine Sulfate）；Vinepidine Sulfate；Vinglycinate Sulfate；硫酸ビンレウロシン（Vinleurosine Sulfate）；Vinorelbine Tartrate；Vinrosidine Sulfate；Vinzolidine Sulfate；Vorozole；Zeniplatin；Zinostatin；Zorubicin Hydrochloride；２−クロロデオキサアデノシン（2-Chlorodeoxyadenosine）；2'-Deoxyformycin；９−アミノカンプトテシン（9-aminocamptothecin）；Raltitrexed；N-propargyl-5、8- dideazafolic acid；2-chloro-2'-arabino-fluoro-2'-deoxyadenosine；２−クロロー２’−デオキシアデノシン（2-chloro-2'- deoxyadenosine）；アニソマイシン（anisomycin）；trichostatin A；ｈＰＲＬ−Ｇ１２９Ｒ；ＣＥＰ−７５１；linomideが挙げられる。
【０１２３】
その他の抗新生物化合物としては、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロオキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル（5-ethynyluracil）；abiraterone；アクラルビシン（aclarubicin）；acylfulvene；adecypenol；adozelesin；aldesleukin；Ａｌｌ−ＴＫ拮抗剤（antagonists）；altretamine；ambamustine；amidox；amifostine；アミノレブリン酸（aminolevulinic acid）；amrubicin；アムサクリン（amsacrine）；anagrelide；anastrozole；andrographolide；血管新生抑制剤（angiogenesis inhibitors）；拮抗剤（antagonist）Ｄ；拮抗剤Ｇ；antarelix；anti-dorsalizing morphogenetic protein-1；抗アンドロゲン（antiandrogen）、前立腺癌（prostatic carcinoma）；抗エストロゲン（antiestrogen）；antineoplaston；アンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotides）；アフィジコリングリシネート（aphidicolin glycinate）；アポトーシス遺伝子修飾物質（apoptosis gene modulators）；アポトーシス調整物質（apoptosis regulators）；アプリン酸（apurinic acid）；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ（arginine deaminase）；asulacrine；atamestane；atrimustine；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；azasetron；azatoxin；azatyrosine；baccatin III derivatives；balanol；batimastat；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤（BCR/ABL antagonists）；benzochlorins；benzoylstaurosporine；ベータラクタム誘導体（beta lactam derivatives）；beta-alethine；betaclamycin B；betulinic acid；bFGF inhibitor；bicalutarnide；bisantrene；bisaziridinylspermine；bisnafide；bistratene A；bizelesin；breflate；bropirimine；budotitane；buthionine sulfoximine；
【０１２４】
calcipotriol；カルフォスチン（calphostin）Ｃ；カンプトセシン誘導体（Camptothecin derivatives） (例えば、１０−ヒドロオキシ−カンプトセシン（10-hydroxy-camptothecin）)；カナリア痘瘡（canarypox）ＩＬ−２；capecitabine；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール（carboxamide-amino-triazole）；カルボキサミドトリアゾール（carboxyamidotriazole）；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来抑制剤（cartilage derived inhibitor）；carzelesin；カゼインキナーゼ抑制剤（casein kinase inhibitors）（ＩＣＯＳ）；castanospennine；cecropin B；cetrorelix；クロリン（chlorins）；chloroquinoxaline sulfonamide；cicaprost；シス−プルフィリン（cis-porphyrin）；cladribine；クロミフェン類似物（clomifene analogues）；クロトリマゾール（clotrimazole）；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin analogue；conagenin；crambescidin 816；crisnatol；cryptophycin 8；cryptophycin A誘導体；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；cytarabine ocfosfate；細胞溶解性因子（cytolytic factor）；cytostatin；dacliximab；decitabine；dehydrodidemnin B；deslorelin；dexifosfamide；dexrazoxane；dexverapamil；diaziquone；didemnin B；didox；diethylnorspermine；ジヒドロ−５‐アザシチジン（dihydro-5-azacytidine）；dihydrotaxol、9-；dioxamycin；diphenyl spiromustine；discodermolide；ドコサノール（docosanol）；dolasetron；doxifluridine；droloxifene；dronabinol；デュオカルマイシン（duocarmycin）ＳＡ；
【０１２５】
ebselen；ecomustine；edelfosine；edrecolomab；eflornithine；elemene；emitefur；エピルビシン（epirubicin）；epothilones (A、R = H；B、R = Me)；epithilones；epristeride；エストラムスチン類似物（estramustine analogue）；エストロゲン作用薬（estrogen agonists）；エストロゲン拮抗剤（estrogen antagonists）；etanidazole；エトポシド（etoposide）；エトポシド４’−フォスフェート（etoposide 4'-phosphate）(etopofos)；exemestane；fadrozole；fazarabine；fenretinide；フィルグラスチム（filgrastim）；finasteride；flavopiridol；flezelastine；fluasterone；fludarabine；fluorodaunorunicin hydrochloride；forfenimex；formestane；fostriecin；fotemustine； gadolinium texaphyrin；硝酸ガリウム（gallium nitrate）；galocitabine；ganirelix；ゼラチナーゼ抑制剤（gelatinase inhibitors）；gemcitabine；グルタチオン抑制剤（glutathione inhibitors）；hepsulfam；heregulin；ヘキサメチレンビスアセトアミド（hexamethylene bisacetamide）；ヒペリシン（hypericin）；ibandronic acid；イダルビシン（idarubicin）；idoxifene；idramantone；ilrnofosine；ilomastat；imidazoacridones；imiquimod；免疫刺激ペプチド（immunostimulant peptides）；インシュリン状成長因子−１受容体（insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor）；インターフェロン作用薬（agonists）；インターフェロン；インターロイキン（interleukins）；iobenguane；iododoxorubicin；ipomeanol、4-；イリノテカン（irinotecan）；iroplact；イソグラジン（irsogladine）；isobengazole；isohomohalicondrin B；itasetron；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；lanreotide；leinamycin；レノグラスチム（lenograstim）；硫酸レンチナン（lentinan sulfate）；leptolstatin；letrozole；白血病抑制因子（leukemia inhibiting factor）；白血球アルファインターフェロン（leukocyte alpha interferon）；leuprolide＋estrogen＋progesterone；leuprorelin；レバミゾール（levamisole）；liarozole；linear polyamine analogue；疎水性ジッサカリドペプチド（lipophilic disaccharide peptide）；疎水性プラチナ化合物（lipophilic platinum compounds）；Lissoclinamide 7；lobaplatin；ロンブリシン（lombricine）；lometrexol；ロニダミン（lonidamine）；losoxantrone；ロバスタチン（lovastatin）；loxoribine；lurtotecan；lutetium texaphyrin；lysofylline；lytic peptides；
【０１２６】
maitansine；mannostatin A；marimastat；masoprocol；maspin；matrilysin inhibitors；マトリックスメタロプロテナーゼ抑制剤（matrix metalloproteinase inhibitors）；menogaril；メルブロミン（merbarone）；meterelin；メチオニアーゼ（methioninase）；メトクロプラミド（metoclopramide）；ＭＩＦ抑制剤；mifepristone；miltefosine；mirimostim；不適正二重らせんＲＮＡ（mismatched double stranded RNA）；ミトラマイシン（mithracin）；mitoguazone；mitolactol；マイトマイシン類似物（mitomycin analogues）；mitonafide；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子mitotoxin fibroblast growth factor-saporin；ミトキサントロン（mitoxantrone）；mofarotene；molgramostim；単クローン抗体（monoclonal antibody）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（human chorionic gonadotrophin）；monophosphoryl lipid A＋myobacterium cell wall sk；mopidamol；多剤耐性遺伝子抑制剤（multiple drug resistance gene inhibitor）；多重腫瘍サプレッサー１使用治療（multiple tumor suppressor 1-based therapy）；マスタード抗癌剤（mustard anticancer agent）；mycaperoxide B；ミコバクテリア細胞壁抽出物（mycobacterial cell wall extract）；myriaporone；N-acetyldinaline；Ｎ−置換ベンズアミド（N-substituted benzamides）；nafarelin；nagrestip；ナロキソン＋ペンタゾシン（naloxone + pentazocine）；napavin；naphterpin；ナルトグラスチム（nartograstim）；nedaplatin；nemorubicin；neridronic acid；中性エンドペプチターゼ（neutral endopeptidase）；nilutamide；nisamycin；酸化窒素調整剤（nitric oxide modulators）；窒素酸化物酸化防止剤（nitroxide antioxidant）；nitrullyn；
【０１２７】
Ｏ６−ベンジルグアニン（O6-benzylguanine）；オクトレオチド（octreotide）；okicenone；オリゴヌクレオチド（oligonucleotides）；onapristone；オンダンセトロン（ondansetron）；ondansetron；oracin；経口サイトカイン誘発剤（oral cytokine inducer）；ormaplatin；osaterone；oxaliplatin；oxaunomycin；paclitaxel analogues；paclitaxel derivatives；palauamine；palmitoylrhizoxin；パミドロン酸（pamidronic acid）；パナキシリトール（panaxytriol）；panomifene；parabactin；pazelliptine；pegaspargase；peldesine；pentosan polysulfate sodium；ペントスタチン（pentostatin）；pentrozole；perflubron；perfosfamide；perillyl alcohol；フェナジノマイシン（phenazinomycin）；フェニル酢酸（phenylacetate）；ホスファターゼ抑制剤（phosphatase inhibitors）；ピシバニール（picibanil）；塩酸ピロカルピン（pilocarpine hydrochloride）；ピラルビシン（pirarubicin）；piritrexim；placetin A；placetin B；プラスミノゲン活性化因子抑制因子（plasminogen activator inhibitor）；platinum complex；プラチナ化合物（platinum compounds）；platinum-triamine complex；podophyllotoxin；porfimer sodium；porfiromycin；propyl bis-acridone；prostaglandin J2；proteasome inhibitors；タンパク質Ａ使用免疫調整剤（protein A-based immune modulator）；タンパク質キナーゼＣ抑制因子（protein kinase C inhibitor）；タンパク質キナーゼＣ抑制因子（protein kinase C inhibitors）、微細藻類（microalgal）；タンパク質チロシンホスファターゼ抑制剤（protein tyrosine phosphatase inhibitors）；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ抑制剤（purine nucleoside phosphorylase inhibitors）；プルプリン（purpurins）；pyrazoloacridine；pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate；
【０１２８】
ｒａｆ拮抗剤（raf antagonists）；raltitrexed；ramosetron；ras famesyl protein transferase inhibitors；ｒａｓ抑制剤（ras inhibitors）；ｒａｓ−ＧＡＰ抑制剤（ras-GAP inhibitor）；retelliptine demethylated；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６（rhenium Re 186 etidronate）；rhizoxin；リボザイム（ribozymes）；RII retinamide；rogletimide；rohitukine；ロムルチド（romurtide）；roquinimex；rubiginone B1；ruboxyl；safingol；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；sargramostim；Sdi 1 mimetics；semustine；老化由来抑制因子１（senescence derived inhibitor 1）；センスオリゴヌクレオチド（sense oligonucleotides）；シグナルトランスダクション抑制剤（signal transduction inhibitors）；シグナルトランスダクション調整剤（signal transduction modulators）；一本鎖抗原結合タンパク質（single chain antigen binding protein）；シゾフィラン（sizofiran）；sobuzoxane；sodium borocaptate；フェニル酢酸ナトリウム（sodium phenylacetate）；solverol；ソマトメジン結合タンパク質（somatomedin binding protein）；sonermin；sparfosic acid；spicamycin D；spiromustine；splenopentin；spongistatin 1；squalamine；幹細胞抑制因子（stem cell inhibitor）；幹細胞分割抑制剤（stem-cell division inhibitors）；stipiamide；ストロメライシン抑制剤（stromelysin inhibitors）；sulfinosine；過度活動性血管活動性腸管ペプチド拮抗剤（superactive vasoactive intestinal peptide antagonist）；suradista；スラミン（suramin）；swainsonine；合成グリコサミノグリカン（synthetic glycosaminoglycans）；
【０１２９】
tallimustine；タモキシフェンメチオジド（tamoxifen methiodide）；タウロムスチン（tauromustine）；tazarotene；tecogalan sodium；テガフール（tegafur）；tellurapyrylium；テロメラーゼ抑制剤（telomerase inhibitors）；temoporfin；temozolomide；teniposide；テトラクロロデカオキサイド（tetrachlorodecaoxide）；tetrazomine；thaliblastine；サリドマイド（thalidomide）；thiocoraline；トロンボポエチン（thrombopoietin）；thrombopoietin mimetic；thymalfasin；サイモポエチン受容体作用薬（thymopoietin receptor agonist）；thymotrinan；甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone）；tin ethyl etiopurpurin；tirapazamine；titanocene dichloride；topotecan；topsentin；トレミフェン（toremifene）；全能性幹細胞因子（totipotent stem cell factor）；翻訳抑制剤（translation inhibitors）；トレチノン（tretinoin）；triacetyluridine；triciribine；トリメトレキセート（trimetrexate）；triptorelin；tropisetron；turosteride；tyrosine kinase inhibitors；tyrphostins；ＵＢＣ抑制剤（UBC inhibitors）；ウベニメクス（ubenimex）；urogenital sinus-derived growth inhibitory factor；ウロキナーゼ受容体拮抗剤（urokinase receptor antagonists）；vapreotide；variolin B；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療（vector system、erythrocyte gene therapy）；velaresol；veramine；verdins；verteporfin；vinorelbine；vinxaltine；vitaxin；vorozole；zanoterone；zeniplatin；zilascorb；zinostatin stimalamerが挙げられる。
【０１３０】
抗癌補充強化剤（Anti-cancer Supplementary Potentiating Agents）としては、三環系抗うつ病薬（Tricyclic anti-depressant drugs）（例えば、イミプラミンimipramine、デシプラミンdesipramine、アミトリプチリンamitryptyline、clomipramine、trimipramine、doxepin、nortriptyline、protriptyline、amoxapineおよびmaprotiline)；非三環系抗うつ病薬（non-tricyclic anti-depressant drugs）（例えば、sertraline、trazodoneおよびcitalopram)；Ｃａ＋＋拮抗薬（Ca antagonists）（例えば、verapamil、nifedipine、nitrendipineおよびcaroverine)；カルモジュリン抑制剤（Calmodulin inhibitors）（例えば、prenylamine、trifluoroperazineおよびclomipramine）；アンホテリシンＢ（Amphotericin B）；トリパラノール類似物（Triparanol analogues）(例えば、tamoxifen)；抗不整脈薬（antiarrhythmic drugs）(例えば、quinidine)；抗高血圧薬（antihypertensive drugs）(例えば、reserpine)；チオール瀉出薬（Thiol depleters）(例えば、buthionineおよびsulfoximine)およびCremaphor ELなどの多重薬剤耐性低減剤（Multiple Drug Resistance reducing agents）が挙げられる。本発明の化合物は、下流細胞コロニー刺激因子などの、サイトカインとともに投与することもできる。
抗造食性剤（Antiproliferative agent）：Piritrexim Isethionate
抗前立腺肥大症薬（Antiprostatic hypertrophy）:Sitogluside
良性前立腺肥厚治療薬（Benign prostatic hyperplasia therapy agent）:塩酸タムスロシン（Tamsulosin Hydrochloride）
前立腺成長抑制剤（Prostate growth inhibitor）:Pentomone
血管新生抑制剤（Angiogenesis inhibitors）:Endostatin、angiostatin、soluble troponin I
【０１３１】
放射性物質としては、フィブリノゲン（Fibrinogen）I１２５；Fludeoxyglucose F 18；Fluorodopa F 18；インシュリン（Insulin）I１２５；インシュリンI１３１；Iobenguane I 123；ヨージパミドナトリウム（Iodipamide Sodium）I１３１；Iodoantipyrine I 131；ヨードコレステロール（Iodocholesterol）I１３１；ヨード馬尿酸ナトリウム（Iodohippurate Sodium）I１２３；ヨード馬尿酸ナトリウムI１２５；ヨード馬尿酸ナトリウムI１３１；ヨードプラセト（Iodopyracet）１１２５；ヨードプラセトI１３１；Iofetamine Hydrochloride I 123；Iomethin I 125；Iomethin I 131；ヨータラム酸ナトリウム（Iothalamate Sodium）I１２５；ヨータラム酸ナトリウムI１３１；チロシン（tyrosine）I１３１；リオチロニン（Liothyronine）I１２５；リオチロニンI１３１；Merisoprol Acetate Hg 197；Merisoprol Acetate Hg 203；Merisoprol Hg 197；セレノメチオニン（Selenomethionine）Se 75；テクネチウムＴｃ９９ｍ Antimony Trisulfide Colloid；テクネチウムＴｃ９９ｍ Bicisate；テクネチウムＴｃ９９ｍ Disofenin；テクネチウムＴｃ９９ｍ Etidronate；テクネチウムＴｃ９９ｍ Exametazime；テクネチウムＴｃ９９ｍ Furifbsmin；テクネチウムＴｃ９９ｍ Gluceptate；Teclmetium Ｔｃ 99m Lidofenin；テクネチウムＴｃ９９ｍ Mebrofenin；テクネチウムＴｃ９９ｍ Medronate；テクネチウムＴｃ９９ｍ Medronate Disodium；テクネチウムＴｃ９９ｍ Mertiatide；テクネチウムＴｃ９９ｍ Oxidronate；テクネチウムＴｃ９９ｍ Pentetate；テクネチウムＴｃ９９ｍ Pentetate Calcium Trisodium；テクネチウムＴｃ９９ｍ Sestamibi；テクネチウムＴｃ９９ｍ Siboroxime；テクネチウムＴｃ９９ｍ Succimer；テクネチウムＴｃ９９ｍ Sulfur Colloid；テクネチウムＴｃ９９ｍ Teboroxime；テクネチウムＴｃ９９ｍ Tetrofosmin；テクネチウムＴｃ９９ｍ Tiatide；チロキシン（Thyroxine）Ｉ１２５；チロキシンＩ１３１；Tolpovidone I 131；トリオレイン（Triolein）Ｉ１２５；トリオレインＩ１３１が挙げられる。
【０１３２】
免疫系機能障害には、Ｔ細胞およびＢ細胞を含む、リンパ球に媒介される疾患が含まれる。Ｔ細胞媒介疾患は、その細胞表面上にＣＤ８抗原を表す細胞毒性Ｔリンパ球、および／またはその細胞表面上にＣＤ４抗原を表すヘルパーＴ細胞の誘発を特徴としている。これらの疾病としては、移植片対宿主病（graft-versus-host disease）、移植拒否（graft rejection）、および多発性硬化症（multiple sclerosis）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、グレーブス病（Graves disease）、アディソン病（Addison’s disease）、多発性筋炎（polymyositis）、インシュリン依存性糖尿病（insulin dependent diabetes）、原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）、全身性紅紋性狼瘡（systemic lupus erythematosus）、乾癬（psoriasis）および強皮症（scleroderma）などの自己免疫性疾患（autoimmune disorders）が挙げられる。
【０１３３】
移植片対宿主病は、幹細胞またはリンパ球などの免疫系の細胞が、強い免疫反応を生じる細胞表面抗原をコード化する主要組織適合抗原複合体において、遺伝子的に異なるものなどの同種異系宿主（allogeneic host）に移植されるときに、発生することがある。免疫系の細胞の移植は、ある形態の白血病、再生不良性貧血（aplastic anemia）、および様々な免疫不全症（immunodeficiency diseases）を治療するために行われる。異質細胞の拒否を防止するために、宿主は、通常、放射薬および／または免疫抑制薬と同様に、免疫抑制されている。移植された免疫適格細胞（immunocompetent cells）は、宿主を異物として認識し、宿主に向けた免疫応答を展開する。ヒトにおいては、この移植片対宿主病の臨床症状としては、熱、発疹、食欲不振、吐き気、嘔吐、水様下痢または観血性下痢、体重減少および死がある。
【０１３４】
輸血関連の移植片対宿主病は、免疫適格輸血受血者にも発生する可能性があることも報告されている（Anderson, K. C., et al., New Eng. J. Med. 323: 315-321, 1990）。
自己免疫性疾患は、自己細胞またはタンハク質を異質と認識し、それによって不適切な自己免疫応答を展開する任意の細胞によって、引き起こされることがある。自己免疫性疾患としては、免疫グロブリンＭ多発性神経障害（IgM polyneuropathies）、免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenias）、および自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemias）などの形質細胞疾患（plasma cell disorders）；シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）；多発性硬化症；間接リウマチ；自己免疫性リンパ球増殖性症候群（autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)）；サルコイドーシス（sarcoidosis）；全身性紅紋性狼瘡（systemic lupus erythematosus）；水泡性類天疱瘡（bullous pemphigoid）；重症性筋無力症（myasthenia gravis）；脳脊髄炎（encephalomyelitis）；アディソン病；グレーブス病（Graves'disease）；強皮症（scleroderma）；多発性筋炎（polymyositis）、インシュリン依存性真性糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎（autoimmune uveoretinitis）；潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）を含む炎症性腸疾患（inflammatory bowel diseases）；尋常性天疱瘡（pemphigus vulgaris）；自己免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis）；原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）；乾癬性関節炎（psoriatic arthritis）；剥脱性乾癬性皮膚炎（exfoliative psoriatic dermatitis）；膿疱性乾癬（postular psoriasis）；自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia）；混合結合組織病（mixed connective tissue disease）；自己免疫性血小板減少性紫斑症（autoimmune thrombocytopenic purpura）；およびその他の細胞媒介の炎症性（inflammatory）、肉芽腫性（granulomatous）、退行性（degenerative）および萎縮性（atrophic）疾患が挙げられる。
【０１３５】
標準実験システムを利用して、本発明のアジリジン含有組成物の有効な量を決定するなど、本発明の方法を最適化することができる。例えば、本発明のアジリジン化合物の、多発性硬化症に与える作用は、認知されて広く使用されている多発性硬化症の動物モデルである、げっ歯類（rodents）における実験的アレルギー性膿脊髄炎（experimental allergic encephalomyelitis）（ＥＡＥ）モデルにおいて試験することが可能である。ＥＡＥは、ミエリン塩基性タンパク（ＭＢＰ）に対する、抗原誘発Ｔ細胞媒介自己免疫性疾患である。ＥＡＥは、ＭＢＰおよび（フロイント完全アジュバント（Freund's complete adjuvant）などの）アジュバントの非経口投与によって誘発される。この治療は、（動物の種および投与の詳細に応じて）多発性硬化症の特徴を有する、脱髄性疾患（demyelinating disease）の単相性または悪化／弛張性のいずれかの形態を誘発する。このようなモデルは、当該技術において認知されており、ヒト臨床効果と相関のあることが知られている、動物in vivoデータを提供する。
【０１３６】
同様な方法で、本発明のアジリジン化合物および組成物は、ＢＢラット株またはＮＯＤマウス株などのよく知られた自然発症性糖尿病モデルを用いて、実験的糖尿病にかかった動物に投与することによって試験することができる。代替手法として、誘発糖尿病、例えばマウスにおけるストレプトゾトシン誘発（streptozotocin-induced）糖尿病をモデルとして使用することができる。
本発明のアジリジン化合物および組成物の間接リウマチに対する作用は、ヒト臨床効果と相関のあることが知られている、コラーゲン誘発関節炎用の標準マウスモデルを用いて試験することができる。
【０１３７】
アジリジン化合物は、リンパ球媒介疾患にかかった哺乳類の治療に使用される免疫系調整化合物などの、免疫系疾患の治療において使用される治療薬と併用して投与することができる。これらの疾患に対してアジリジン化合物が有効であることによって、免疫系調整化合物の投与量を低減することができ、その結果として、一部またはすべての不要な副作用を回避することができる。免疫系調整化合物を本発明のアジリジン化合物を併用して投与する場合には、代替的な薬物療法、例えば本発明の化合物と免疫系調整化合物の投薬を交互に行い、それによって投与回数およびこれらの用剤の有害副作用を軽減することができる。上記の併用に使用することのできる免疫系調整化合物の非限定の例としては、シクロスポリンＡ（cyclosporin A）、Imuran（アザチオプリン（azathioprine））、Cytoxan（シクロホスファミド（cyclophosphamide））、プレドニソン（prednisone）、メチルプレドニソロン（methylprednisolone）、ＯＫＴ−３単クローン抗体、およびＦＫ−５０６が挙げられる。
【０１３８】
（本明細書に記述するように、任意選択で、その他の非アジリジン化合物と併用される）アジリジン化合物の「有効な量」という用語は、所望の生物学的な作用を実現するのに必要または十分な量を意味する。例えば、感染症を治療または予防するためのアジリジン化合物の有効な量は、対象がまだ感染していない場合には、微生物による感染を予防するのに必要な量であるか、または対象内に存在する感染細胞または微生物の増加を防止するのに必要な量であるか、またはアジリジン化合物が不在の場合におこるであろう感染量を低減するのに必要な量である。本明細書の教示を組み合わせると、様々な活性化合物と、効力、相対的生物学的利用能、患者体重、悪性副作用の強度および好ましい投与モードなどの重み付け係数を選択することによって、実質的に毒性を発生させることなく、しかも特定の対象を治療をするのに完全に有効である、効果的な予防的または治療的な療法を計画することができる。特定の応用に対する有効量は、疾病または治療の状態、具体的なアジリジン化合物および／または投与される追加の非アジリジン剤、対象の体格、および／または疾病の強度または状態、などの要因に応じて変わる。
【０１３９】
本発明のいくつかの実施態様においては、アジリジン化合物および１種または２種以上の非アジリジン化合物を、感染症、新生物性疾患または免疫系疾患を治療または予防するのに有効な、相乗作用量（synergistic amount）にして投与する。相乗作用量とは、どちらかの用剤単独による個別作用の合計よりも大きな生理学的な応答を生成する量である。例えば、本発明のいくつかの実施態様においては、この生理学的作用は、微生物に感染する細胞数の減少である。相乗作用量とは、アジリジン化合物または非アジリジン化合物のいずれか単独によって低減される感染細胞の合計よりも、大きい感染細胞数の低減をもたらす量である。その他の実施態様においては、生理学的結果は、体内の微生物数の低減である。この場合の相乗効果量は、アジリジン化合物または非アジリジン化合物のいずれか単独によってもたらされる低減の合計よりも大きい、低減をもたらす量である。別の実施態様においては、生理学的結果は、感染に関連する生理学的パラメータ、例えば真菌病巣またはその他の症状の減少である。例えば、尿路感染の診断は、尿中の細菌の存在および定量化、すなわち１ミリリットル当たり１０５を超える微生物のコロニー数が、中間流の、きれいに採取した尿試料内に検出される場合に基づいている。この数字が１０３に減少、好ましくはミリリットル当たり１０２よりも少なくなるまで減少すると、感染が根絶されたことを示す。
【０１４０】
対象の体重で表した、非経口投与用の、本発明の化合物の対象投与量は、一般に約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には約１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。非全身投与用、例えば皮膚および／または粘膜体表面への適用などの局所投与の対象投与量は、通常、溶液、ローションまたはクリームとして、約０．００１％〜約５０％ｖｏｌ／ｖｏｌまでの濃度、より一般的には約０．０１％〜約１０％ｖｏｌ／ｖｏｌの濃度で投与するか、または気道への吸入を介する投与用には、通常、濃度約０．０１〜約１０００ｐｐｍまでの濃度のエアロゾルとして投与する。
【０１４１】
全身投与されるときには、アジリジン化合物の投与量は、少なくとも約０．１μｇ／ｍｌのピーク血液濃度、より好ましくは少なくとも約０．２５μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約０．５μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約０．７５μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約１μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約２μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約３μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約４μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約５μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約７μｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは少なくとも約１０μｇ／ｍｌとなる。アジリジン化合物のさらに高いピーク血液濃度は、少なくとも約２０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４０μｇ／ｍｌ、少なくとも約５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１００μｇ／ｍｌ、少なくとも約２００μｇ／ｍｌ、少なくとも約３００μｇ／ｍｌ、少なくとも約４００μｇ／ｍｌ、および少なくとも約５００μｇ／ｍｌを含む、全身投与を介して達成することができる。
【０１４２】
アジリジン化合物は、体積率投与量に基づいて投与することもできる。好ましい、体積率濃度としては、約０．０００１％〜約０．００３％ｖｏｌ／ｖｏｌ（すなわち、０．０００１％、０．０００２％、０．０００３％、０．０００４％、０．０００５％、０．０００６％、０．０００７％、０．０００８％、０．０００９％、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１０％、０．０１１％、０．０１２％、０．０１３％、０．０１４％、０．０１５％、０．０１６％、０．０１７％、０．０１８％、０．０１９％、０．０２％、０．０２１％、０．０２２％、０．０２３％、０．０２４％、０．０２５％、０．０２６％、０．０２７％、０．０２８％、０．０２９％、０．０３％およびこれらの間の分数量）が含まれる。
効果的な治療に必要な場合には、より多くの投与量のアジリジン化合物を投与するか、または化合物の投与量をより頻繁に投与することによって、より高い血液濃度を達成することができる。
アジリジン化合物と併用するための、非アジリジン化合物の治療投薬は、疾病治療の医療分野においてよく知られている。
このような投薬については、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１８版、１９９０年発行、などの参考書とともに、医学界で疾病治療の指導書として信頼を得ている、その他の多くの医学文献に詳細に記載されている。
【０１４３】
本発明のある実施態様においては、アジリジン化合物は、定期的スケジュールで投与する。アジリジン化合物と併用する場合には、非アジリジン化合物も、定期的スケジュールで投与することができるが、代替方法としては、症状が発生したときに投与してもよい。本明細書においては、「定期的スケジュール」とは、予め定めた指定の時間を意味する。定期的スケジュールは、スケジュールが予め決められている限り、長さの同じまたは異なる時間を包含する。例えば、定期的スケジュールは、一日に１回または２回以上、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週毎、月毎またはその間に任意の設定の日数または週数、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月に１回などの、アジリジン化合物の投与を伴う。適当なスケジュールがある特定の日の投与を含むことが前もって決定される限り、定期的スケジュールは、任意個別の組み合せを含むことができる。
【０１４４】
その他の態様において、本発明は、疾病の治療に有用なキットに関係する。
本発明の一キットは、１種または２種以上のアジリジン化合物を収容する容器とともに、任意選択で１種または２種以上の非アジリジン化合物を収容する容器を含むとともに、これらの用剤を投与するタイミングの指示を含む。好ましくは、アジリジン化合物は、全身投与として、それに応じてこのための指示を提供する。重要な一実施態様においては、アジリジン化合物（単数または複数）を収容する容器は、持続放出媒体（sustained release vehicle）であり、これは、本明細書においては、アジリジン化合物（単数または複数）を徐々に放出する任意のデバイスの従来技術的な意味で使用する。
【０１４５】
１種又は２種以上のアジリジン化合物を含有する医薬組成物は、少なくとも１つの容器に収容する。この容器は、抗菌剤のすべてをまとめて収容する単一の容器であるか、または抗菌剤の別個の用量を収容する、ブリスタパックなどの多重容器またはチャンバである。キットには、抗菌剤の投与のタイミングの指示も含める。このような指示は、感染症に罹っているか、または感染症の危険にさらされている対象が、適当な時間に抗菌剤を取るようにするためのものである。例えば、医薬品の送達の適切な時間は、症状が発生するときである。代替的には、医薬の投与の適当な時間は、月毎または年毎などの定期スケジュールによってもよい。
【０１４６】
本明細書に記載する任意の化合物に対して、治療的に有効な量は、in vitroアッセイから、および／または既知の用剤の既知の有効量に基づいて、最初に決定することができる。例えば、細菌増殖を抑制すること、または腫瘍細胞の増殖を抑止すること、またはリンパ球活性化または成長を禁止するのに有用なアジリジン化合物の有効量は、標準in vitroアッセイを使用して推定することができる。これらのアッセイを用いて、特定の疾病に対する、特定のアジリジン化合物の有効量を決定することができる。
【０１４７】
治療上有効な量は、当業者にはよく知られており、日常的に実行される動物モデルから決定することもできる。適用する投薬量は、投与する化合物の相対的な生物学的利用能および作用強度に基づいて調整することができる。
上記の方法および当該技術のおいてよく知られているその他の方法に基づいて最大の効能を達成するために投薬量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲である。非アジリジン化合物の投薬量は、それをアジリジン化合物と併用するときには、本明細書の教示に基づいて、定型的な実験によって調整することができる。
【０１４８】
本発明の製剤は、薬学的に許容し得る濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性担体（compatible carriers）、補助剤（adjuvants）、および任意選択でその他の治療用成分を含む、医薬組成物として投与する。アジリジン化合物は、薬剤を投与するための任意通常の経路によって投与することができる。本発明の医薬組成物を「投与する」ことは、当業者に知られている任意の手段によって達成することができる。好ましい投与経路としては、それに限定はされないが、経口、非経口、筋肉内、鼻腔内、局所、気管内、吸入、眼球、腔口、および直腸による経路である。
【０１４９】
経口投与用には、活性化合物と、当該技術においてよく知られている、薬学的に許容し得る担体とを組み合わせることによって、化合物（すなわちアジリジン化合物、任意選択で１種または２種以上の非アジリジン化合物医療剤を併用）を、容易に調剤することができる。そのような担体によって、本発明の化合物を、治療しようとする対象が経口摂取するための、タブレット、ピル、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、その他として調剤することが可能になる。経口使用ための医薬製剤は、任意選択で、結果として得られる混合物を磨砕して、必要であれば適当な補助剤を添加した後に、その粒子の混合物を処理して、固体賦形剤とすることによって、タブレットまたは糖剤コアを得ることができる。好適な賦形剤としては、特に、ラクトーゼ、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類などの充填剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントゴム（gum tragacanth）、メチルセルロース、ヒドロオキシプロピルメチルセルロース、カルボオキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。望ましい場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天（agar）、またはアルギン酸もしくは、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、などの崩壊剤（disintegrating agents）を加えてもよい。任意選択で、経口製剤は、内部酸状態を中和するために、生理食塩水または緩衝液内で調剤するか、または担体を用いることなく投与することもできる。
【０１５０】
糖剤芯（dragee cores）には、適当なコーティングを施す。このために、濃縮砂糖溶液を使用し、これに任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機物溶媒または溶媒混合物を含めてもよい。色素または顔料を添加することによって、タブレットまたは糖剤コーティングを識別するか、または活性化合物用量の異なる配合を特徴付けることができる。
経口使用のできる医薬製剤としては、ゼラチンでできた押し嵌めカプセル（push-fit capsules）、およびゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた、ソフトな、シール付きカプセルが挙げられる。押し嵌めカプセルには、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意選択で安定剤を、活性成分に混合して収納することができる。ソフトカプセルにおいては、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解、または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用に調剤したマイクロスフィアを使用することもできる。このようなマイクロスフィアは、当該技術において詳細に定義されている。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与用に好適な用量にすべきである。経口製剤は、任意選択で、当該技術において知られている従来型コーティングによって腸溶コーティングする（enterically coated）ことができる。
【０１５１】
舌下投与（buccal administration）に対しては、組成物を、従来方式で調剤されたタブレットまたは口内錠（lozenges）の形態にすることができる。
吸入による投与に対しては、本発明による使用のための化合物を、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフロオロエタン、二酸化炭素またはその他の好適な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧提示の形態で、便宜に送達することができる。加圧エアロゾルの場合には、計測した量を送達するためのバルブを設けることによって、用量単位を決定することができる。吸入器または注入器内に使用する、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の混合粉末およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースを含めて調剤することができる。エアロゾル送達システムを調製する技法は、当業者にはよく知られている。一般に、そのようなシステムには、その治療法の生物学的特性を大きく損なうことのない成分を使用すべきである（例えば、参照により組み入れた、Sciarra and Cutie, "Aerosols," in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, pp 1694-1712を参照）。当業者であれば、特別な実験を行うことなく、エアロゾルを製造するための様々なパラメータおよび条件を容易に決定することができる。
【０１５２】
化合物は、それらを全身に送達することが望ましいときには、例えば、大量瞬時注入（bolus injection）などの注射による非経口投与用に、または本発明の化合物および組成物の有効量を送達する（すなわち有効な用量を達成する）ための量と時間での連続注入用に、調剤することができる。注射用の製剤は、アンプルまたは複数用量容器に入れた単位用量形態に、添加保存剤とともに、提示することができる。この組成物は、油性または水性媒体内の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとるとともに、懸濁、安定化および／または分散剤などの調合剤を含めることができる。非経口投与としては、動脈内、口腔（注射）、皮下、腹膜内（interperitoneal）、脊髄内（intrathecal）、小胞内（intravesicular）、または静脈内の投与が挙げられる。
【０１５３】
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液がある。さらに、活性化合物の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒または媒体としては、セサミ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液には、カルボオキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含めることができる。任意選択で、懸濁液には、適当な安定剤、または化合物の溶解度を増大させて、高濃度溶液の調製を可能にする用剤を含めることもできる。
【０１５４】
別の選択肢として、活性化合物は、使用前に適当な媒体、例えば無菌脱発熱性物質水（sterile pyrogen-free water）と構成するための粉末形態とすることができる。
この化合物は、また、座薬あるいは例えば従来式のココアバターまたはその他のグリセリドなどの、従来式の座薬ベースを含有する、座薬または保持浣腸（retention enemas）などの直腸（rectal）または腔口（vaginal）組成物として調剤することもできる。
前述の製剤に加えて、化合物は、デポ製剤として調剤することもできる。そのような長期作用製剤は、適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容し得る油分内に乳濁として）またはイオン交換樹脂、またはわずかに可溶性の誘導体、例えばわずかに可溶性の塩を用いて調剤することができる。
医薬組成物には、適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含めることができる。そのような担体または賦形剤の例としては、それに限定はされないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１５５】
好適な液体または固体医薬製剤剤形としては、例えば、吸入用の水性または食塩水溶液、マイクロカプセル化、渦巻き形化（encochleated）、微細金粒子上へのコーティング、リポソーム内に収納、噴霧化、エアロゾル、皮膚中に移植するためのペレット、または皮膚中に引っ掻いて入れる鋭利な物体上に乾燥させるものが挙げられる。医薬組成物は、また、顆粒、粉末、タブレット、コーティングタブレット、（マイクロ）カプセル、座薬、シロップ、乳濁剤、懸濁剤、クリーム、ドロップまたは活性化合物の遅延性放出による製剤を含み、その製剤中には、賦形剤および添加剤、および／または崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤または溶解補助剤などの補助剤は上記のように習慣的に使用されている。これらの医薬組成物は、様々な薬物送達システムでの使用に好適である。薬物送達方法の簡単なまとめの参照としては、Langer, Science 249: 1527-1533,1990があり、これを参照により本明細書に組み入れてある。
【０１５６】
アジリジン化合物は、時間放出、遅延放出、または持続放出システムを用いて投与することができる。このようなシステムは、化合物の反復投与を避けて、対象および医師の便宜を向上させる。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に知られている。それには、ポリ（ラクチド−グリコライド）、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリヒドロオキシ安息香酸、およびポリ無水物が含まれる。薬物を収容する前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達システムには、非ポリマー系も含み、それには、コレステロール、コレステロールエステル、ならびに脂肪酸またはモノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドなどの中性脂肪を含む脂質；ヒドロゲル放出システム；サイラスチックシステム（silastic system）、ペプチドベースシステム；ワックスコーティング；従来式結合剤および賦形剤を使用する圧縮タブレット；部分融着インプラント；その他がある。具体的な例としては、それに限定はされないが、（ａ）本発明の用剤が、米国特許第４，４５２，７７５号、同４，６７５，１８９号、同５，７３６，１５２号に記載されたもののようなマトリックス内の剤形中に収納される、侵食型システム（erosional systems）、および（ｂ）活性成分が、ある制御された速度で、米国特許第３，８５４，４８０号、５，１３３，９７４号、および第５，４０７，６８６号に記載されているようなポリマーから浸透する、拡散型システム（diffusional systems）である。さらに、ポンプ式ハードウエア送達システムを使用することが可能であり、このいくつかは、移植に適合されている。
【０１５７】
アジリジン化合物は、それ自体で（neat）、または薬学的に許容し得る塩の形態で投与することができる。医療において使用するときには、塩は、薬学的に許容し得るものでなくてはならないが、薬学的に許容し得ない塩も、その塩の薬学的に許容し得る塩を調製するのに、便宜に使用することができる。そのような塩としては、それに限定はされないが、次ような酸から調製されるものがあり、その酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸がある。また、そのような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩など、アルカリ金属またはアルカリ土類の塩として調製することができる。
【０１５８】
好適な緩衝剤としては、酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％、ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。好適な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（thimerosal）（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、有効な量のアジリジン化合物と、任意選択で薬学的に許容し得る担体に含めた、任意選択のその他の医療剤とを含有する。「薬学的に許容し得る担体」という用語は、ヒトまたはその他の脊椎動物に投与するのに好適な、１種または２種以上の整合性のある固体もしくは液体の充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味する。「担体」という用語は、それと活性成分が結合して適用を容易にする、有機または無機成分、天然または合成成分を表す。医薬組成物の成分は、また、所望の薬学的効果を実質的に損なうことになる反応がないように、本発明の化合物と、および相互に混合することができる。
【０１５９】
実施例
実施例１：エチレンイミンオリゴマー治療の異なる細胞系統の生存に与える効果
エチレンイミンオリゴマー治療の異なる起源の真核細胞系統に与える効果を比較する調査を実行した。この調査では、２つの細胞系統、ＲａｍｏｓおよびＦＲｈＫを使用した。Ｒａｍｏｓは、アメリカンバーキットリンパ腫（American Burkitt's lymphoma）（Klein, 1974; Klein, 1975）の組織診断を受けた、３歳の男性白人から抽出した、ＥＢＶ陰性Ｂ細胞リンパ腫である。Ｒａｍｏｓ細胞は、半固体媒体中でin vitroでコロニー、およびマウスに腫瘍を形成する能力がある（Nilsson, 1977）。ＦＲｈＫは、正常なアカゲザル（Macaca mulatta）雌胎児の腎臓組織から採取した、連続細胞系統である（Wallack, 1973）。ＦＲｈＫ細胞は、アガローズゲル（agarose gel）中でコロニーとして成長せず、マウスにおいて腫瘍を形成することができない。
【０１６０】
ＦＲｈＫ細胞を、６穴プレート内の１０％ＦＢＳを補足したダルベッコＭＥＭ媒質（Dulbecco's MEM medium）内で初期のconfluencyまで増殖させる。この段階で、各穴は約２×１０５細胞を収容する。Ｒａｍｏｓ細胞は、ＦＢＳ１０％を補足したＢＰＭＩ１６４０媒質内で、初期confluencyまで増殖させて、ＨＢＳＳで洗浄して、ＦＢＳ５％を補足した、新鮮なＲＰＭＩ１６４０内に再懸濁させて、最終濃度〜１０５細胞／ｍＬを得る。細胞懸濁を等分し、エチレンイミンオリゴマーを添加して、最終濃度０．０２５％、０．００８３％、０．００２８％、０．０００９％、および０．０００３％（Ｖ／Ｖ）を達成する。コントロールとしての目的で、Ｒａｍｏｓ細胞は、０．２５Ｍリン酸ナトリウムで、ｓｈａｍ（模擬の）処理をした。転倒させて穏やかに混合した後に、異なる濃度のエチレンイミンオリゴマーを含有するＲａｍｏｓ細胞と、Ｓｈａｍコントロールを、予めＨＢＳＳで洗浄したＦＲｈＫ細胞の単層に添加する。混合培地を、３７℃で５％ＣＯ２、１００％湿度のインキュベータで、３時間および２４時間培養する。培養の後に、Ｒａｍｏｓ細胞をＦＲｈＫ細胞と分離し、ＨＢＳＳで３回洗浄し、１０％ＦＢＳを補足したＢＰＭＩ１６４０媒質中に再懸濁させ、約１０３細胞／穴のシード濃度（接種濃度）により９６穴プレート中に平板培養する。
【０１６１】
ＦＲｈＫ細胞は、トリプシン処理し、ＨＢＳＳで３度洗浄し、ＦＢＳ１０％を補足したダルベッコＭＥＭ媒質中に再懸濁させ、シード濃度１０３細胞／穴で、９６穴プレート中に平板培養する。両細胞系統を、５％ＣＯ２、１００％湿度のインキュベータ内で、３７℃で維持する。細胞の形態、生存度および増殖を、日毎に目視で観察する。処理から２４時間後、コントロール細胞と処理されたＲａｍｏｓ細胞では、３時間および２４時間の培養の両方に対して、最低濃度（０．０００３％）のエチレンイミンオリゴマーで処理したサンプルにおいて、差異は検出されない。その他のすべての濃度は、細胞致死性（cytocidal）または細胞毒性（cytotoxic）である。ＦＲｈＫ細胞に対しては、０．０００３％、０．０００９％、０．００２５％、および０．００８３％エチレンイミンオリゴマーで、３時間および２４時間処理した両方のサンプルにおいて、コントロールと処理された細胞との間に重大な差異は検出されない。０．０２５％エチレンイミンオリゴマ−で処理されたサンプルだけが、強い細胞毒性を示す。処理の１０日後、生存するＲａｍｏｓ細胞はいずれの処置サンプルに置いても検出されなかったが、完全な単層のＦＲｈＫ細胞が、０．００８３％以下のエチレンイミンオリゴマーで処理されたサンプルにおいて観察される。
【０１６２】
材料／機器
Ｂ−リンパ細胞系統ＲａｍｏｓＲＡ１（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５９６）および上皮状（epithelial-like）連続細胞系統ＦＲｈＫ（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１６８８）はＡＴＣＣから得られる。ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ＃１００８２−１４７）；ダルベッコの最小イーグル培地（ＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ＃１１９６５−０９２）；ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；Ｇｉｂｃｏ＃１４１７５−０９５）；およびＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ＃１１８７５−０９３）を含む、培地をGibco/LifeTechnologiesから取得した。培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃４３０６４１）、培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３５９８および＃３５１６）、ＣＯ２培養器（Forma Scientific、ｍｏｄｅｌ３１１０）、バイオセイフティフード（Forma Scientific、ＴｙｐｅＡ／Ｂ３ｍｏｄｅｌ１１８４）、および位相差顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ、Ｉｎｖｅｒｔｏｓｃｏｐ、４５１２０１）を上記の供給業者から入手した。
【０１６３】
処置方法
両方の細胞系統を、プラスチック７５ｃｍ２フラスコに入れて、３７℃で５％ＣＯ２、１００％湿度の培養器内に維持する。増殖培地は、ダルベッコＭＥＭ（ＦＲｈＫ）またはＲＰＭＩ１６４０（Ｒａｍｏｓ）からなり、両者に１０％ＦＢＳを補足する。実験の前に、新鮮でconfluentなＦＲｈＫ細胞を、トリプシンを用いて分離し、分割比１対２で６穴プレートに平板培養する。Ｒａｍｏｓ細胞は、分割比１：４で、７５ｃｍ２フラスコに移す。ＦＲｈＫ細胞が、confluent（約２×１０５個／穴）に達すると、Ｒａｍｏｓ細胞を７５ｃｍ２フラスコから収集して、ＨＢＳＳで３度洗浄する。その度に、細胞を１０００ｒｐｍで１０分間沈殿させる。洗浄後に、Ｒａｍｏｓ細胞を、ＲＰＭＩ１６４０／５％ＦＢＳ内に再懸濁し、約１０５細胞／ｍｌの最終濃度にする。細胞懸濁液を等分し（各分割量は２ｍｌ）、０．２５Ｍリン酸ナトリウム中のエチレンイミンオリゴマーを添加して、最終濃度を０．０２５％、０．００８３％、０．００２８％、０．０００９％、および０．０００３％（Ｖ／Ｖ）にする。各濃度を３通り用意する。Ｓｈａｍコントロールサンプルには、０．２５Ｍリン酸ナトリウムだけを与える。短時間の混合の後に、Ｒａｍｏｓ細胞を、６穴プレート（２ｍｌ／穴）内のＦＲｈＫ細胞に加え、これも、Ｒａｍｏｓ細胞の添加の前にＨＢＳＳで洗浄する。プレートを、５％ＣＯ２、１００％湿度の培養器内で、３７℃で３時間または２４時間、培養する。培養の後に、Ｒａｍｏｓ細胞を穏やかなピペット操作で懸濁させ、ＦＲｈＫ細胞から分離して、ＨＢＳＳで３度洗浄し、新鮮な増殖培地内で再懸濁させ、９６穴プレート中で、約１０００個／穴の接種濃度で平面培養する。ＦＲｈＫ細胞は、トリプシン処理し、ＨＢＳＳで洗浄し、増殖培地内に再懸濁して、やはり９６穴プレート内で、約１０００細胞／穴の接種濃度で平板培養する。培地の２５％（０．５ｍＬ）は、日毎に交換する。細胞生存度および増殖度（それがある場合）を、Zeiss Invertoskop顕微鏡を用いて位相差で、日毎に観察する。
【０１６４】
結果
細胞をエチレンイミンオリゴマーで処理すると、Ｒａｍｏｓ細胞の場合には、顕著な細胞死亡が発生するのに対して、ＦＲｈＫ細胞に対しては軽い影響しか示さない。これらの結果に基づいて、低温度のエチレンイミンオリゴマーは、腫瘍細胞を効果的に死滅させると結論した。同一条件において、正常細胞の生存度およびその増殖能力は正常なままである。
【０１６５】
参考文献
１．Klein G, Lindahl T, Jondal M, Leibold W, Menezes J, Nilsson K, Sundstrom C: Continuous lymphoid cell lines with characteristics of B cells (bone-marrow-derived), lacking the Eptstein-Barr virus genome and derived from three human lymphomas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 71 (8): 3283-6. 1974. 
２．Klein G, Giovanella B, Westman A, Stehlin JS, Munford D: An EBV-genome- negative cell line established from an American Burkitt lymphoma; receptor characteristics, EBV infectibility and permanent conversion into EBV-positive sublines by in vitro infection. Intervirology, 5 (6): 319-34.1975. 
３．Dalton WS, Bergsagel PL, Kuehl WM, Anderson KC, Harousseau JL : Multiple Myeloma. Hematolog: 157-77.2001. 
４．Appelbaum FR, Rowe JM, Radich J, Dick JE: Acute Myeloid Leukemia.  Hematology: 62-86.2001. 
５．Nillson K, Giovanella BC, Stehlin JS, Klein G: Tumorigenicity of human [HEMATOPOIETIC] cell lines in athymic nude mice. Int. J. Cancer, 19 (3): 337-44.1977. 
６．Wallace RE, Vasington PJ, Petricciani JC, Hopps HE, Lorenz DE, Kadanka Z: Development and characterization of cell lines from subhuman primates. In Vitro, 8 (5): 333-41.1973. 
【０１６６】
前記の明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると考える。提示した実施例は、本発明の一つの観点を単に説明するものであるので、本発明は、それら実施例によってその範囲を限定されるものではなく、また機能的に均等なその他の実施態様は、本発明の範囲内である。本明細書に示して記述した態様に加えて、前述の説明から、当業者に明らかとなる様々な修正態様は、添付のクレームの範囲に入るものである。本発明の利点と目的は、本発明の各実施態様に必ずしも包含されるものではない。本願に記載するすべての参考文献、特許および特許公開は、その全文を参照により本明細書に組み入れてある。
【国際調査報告】
2005517023.tif 000037
2005517023.tif 000038