(57)【要約】わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの経口投与のための剤形が記載されている。この剤形はＰＶＰを結合剤として含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターを経口投与するための、結合剤としてポリビニルピロリドン及び１種以上の他の適当な製剤学的添加物と一緒に、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターを有する、タブレット又はペレットの形の剤形。
【請求項２】
製剤学的添加物が、充填剤、結合剤及び滑剤又は離型剤のグループからなる添加物である、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
剤形が、活性成分を即時放出する固体の経口剤形（即時放出型固形経口剤形）である、請求項１記載の剤形。
【請求項４】
剤形がタブレットである、請求項１記載の剤形。
【請求項５】
わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターが、水中で１５〜２５℃の温度で１００ミリグラム／リットル以下の可溶性を有する化合物である、請求項１記載の剤形。
【請求項６】
ＰＤＥ４インヒビターは式Ｉ
【化１】
2005517724.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシであり、かつ
Ｒ2は、完全に又は部分的にフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、
又は
Ｒ1は、完全に又は部分的にフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ2は、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシであり、
かつ
Ｒ3は、フェニル、ピリジル、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33二より置換されたフェニル、又はＲ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ31は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ32は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ33は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ34は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はアミノであり、
Ｒ35は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ36は、水素又はハロゲンであり、及び
Ｒ37は、水素又はハロゲンである］の化合物のグループから選択される化合物、前記化合物の塩及びこのピリジンのＮ−酸化物及びその塩である、請求項１記載の剤形。
【請求項７】
Ｒ1はジフルオロメトキシであり、
Ｒ2はシクロプロピルメトキシであり、かつ
Ｒ3は３，５−ジクロロピリド−４−イルである式Ｉの化合物、前記化合物の塩、及びこのピリジンのＮ−酸化物及びその塩を有する、請求項６記載の剤形。
【請求項８】
次の工程：（ａ）  ＰＤＥ４インヒビターと製剤学的添加物との混合物を製造する工程及び（ｂ）  （ａ）で得られた混合物をＰＶＰ水溶液と一緒に顆粒化する工程を有する、請求項１記載の剤形の製造方法。
【請求項９】
次の工程：
（ａ）  製剤学的添加物の混合物を製造する工程及び
（ｂ）  （ａ）で得られた混合物を、ＰＶＰ水溶液中の活性成分の懸濁液と一緒に顆粒化する工程を有する、請求項１記載の剤形の製造方法。
【請求項１０】
ＰＶＰと、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターとの固溶体を製造する工程を有する、請求項１記載の剤形の製造方法。
【請求項１１】
請求項１記載の剤形を投与する、ＰＤＥ４インヒビターにより治療可能又は予防可能と見なされる疾患の治療又は予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤工業の分野に関し、喘息又は気道閉塞のような疾患の治療のための、タブレット又はペレット中の活性成分としてＰＤＥ４インヒビターの経口投与のための剤形を記載する。本発明は更に、剤形の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４のインヒビター）は、炎症性疾患、特に気道の炎症、例えば喘息又は気道閉塞（例えば、ＣＯＰＤ＝慢性閉塞性肺疾患）の治療のための活性成分の新規の世代として現在特に注目されている。ＰＤＥ４インヒビターのいくつかは、現在のところ臨床試験が進められている。
【０００３】
ＰＤＥ４インヒビターの制御された又は持続したデリバリーを示す剤形に関するWO00/50011及びWO01/32165では、不所望なＣＮＳ副作用が高い用量で所定のＰＤＥ４インヒビター、例えばAriflo（Ｒ）（ＩＮＮ：cilomilast）のデリバリーに関して明らかに生じることが指摘されている。WO00/50011及びWO01/32165は、この活性成分の即時放出する剤形では特に危険があるとしていて、そのため制御された又は持続的放出を行う剤形の形でのＰＤＥ４インヒビターAriflo（Ｒ）（ＩＮＮ：チロミラスト（cilomilast））の投与を提案している。
【０００４】
US 5,286,494は、ＰＤＥ４インヒビターの可溶性がわずかであるロリプラムのための制御された又は持続的放出を示す剤形を提案している。しかしながら、わずかな可溶性の活性成分の制御された又は持続的放出を示す剤形の製造は、技術的に複雑である（その製造に関しては例えばUS 5,286,494を参照）。
【０００５】
水及び水性系中でのＰＤＥ４インヒビターのクラスの活性成分の可溶性は、その化学構造に依存して低い。従って、水中での可溶性はＰＤＥ４インヒビターのＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト（roflumilast））（これはW095/01338に記載されている）について、２１℃で０．５３ｍｇ／ｌにすぎない。薬理物質の生物学的利用能は、主にその製剤形からの薬理物質の放出に依存する。急速放出及び調剤からの薬理物質の溶解は、そのより急速な吸収を意味する。水中でわずかに可溶性な薬理物質では、従って生物学的利用能は可溶性又は溶解速度により制限されることが多い。これは、適当な剤形を製造するために極めて困難になる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の対象は、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの低い可溶性を考慮して、技術的に複雑すぎることなしに剤形を製造することができ、かつ明らかな副作用なしで所望の薬理作用を迅速に得るために必要な血清レベルを達成するために、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの迅速で許容可能な生物学的利用能が生じるわずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの経口投与のための剤形を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
意外にも、前記の課題は、剤形のための結合剤としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用する、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの経口投与のための剤形により解決できることが見出された。ＰＶＰを結合剤として使用しない剤形と比較して、本発明の剤形は明らかに改善された薬物導体学的特性を示す。従って、ＰＶＰなしの剤形と比較して、本発明の剤形を用いた場合に、特に、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの生物学的利用能に関して、急速な吸収及び従って薬理作用の迅速な開始が観察される。本発明のこの経口の剤形は、有利にタブレット又はペレットの形の固体の剤形である。この活性成分を即時放出する固体の経口剤形が有利である（即時放出型固形経口剤形）。
【０００８】
従って、本発明は、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターを経口投与するための、結合剤としてポリビニルピロリドン及び１種以上の他の適当な製剤学的添加剤と一緒にわずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターを有する、タブレット又はペレットの形の剤形に関する。
【０００９】
わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターは、有利に本発明により、式Ｉ
【００１０】
【化１】
2005517724.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシであり、かつ
Ｒ2は、完全に又は部分的にフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、
又は
Ｒ1は、完全に又は部分的にフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ2は、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシであり、かつ
Ｒ3は、フェニル、ピリジル、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33により置換されたフェニル、又はＲ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ31は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ32は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ33は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ34は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はアミノであり、
Ｒ35は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ36は、水素又はハロゲンであり、及び
Ｒ37は、水素又はハロゲンである］の化合物のグループからなる化合物、前記化合物の塩及びピリジンのＮ−酸化物及びその塩である。
【００１１】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシであり、その中でシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１２】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシであり、その中でシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１３】
完全に又は部分的にフッ素で置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシの挙げることができる例は、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基及び、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基及びジフルオロメトキシ基である。
【００１４】
本発明の目的で、ハロゲンは臭素、塩素及びフッ素である。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。挙げることができる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に、前記したＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有する基である。挙げることができる例は、メトキシ基及びエトキシ基である。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記したＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の一つが結合したカルボニル基である。挙げることができる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−ＣＯ−）基及びエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、前記したＣ１〜Ｃ４−アルキル基の一つが結合したカルボニル基である。挙げることができる例は、アセチル基（ＣＨ３ＣＯ−）である。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子の他に前記したＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基を有する。挙げることができる例は、アセトキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）である。
【００２０】
挙げることができるモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基である。
【００２１】
挙げることができるＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基の例は、アセチルアミノ基（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３）である。
【００２２】
挙げることができるＲ31、Ｒ32及びＲ33で置換されたフェニル置換基の例は、基２−アセチルフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−カルボキシ−５−クロロフェニル、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル、２−ブロモ−４−カルボキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル、２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル、４−アセチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニルである。
【００２３】
挙げることができるＲ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37により置換されたピリジル基の例は、基３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジアミノピリド−３−イル、４−アミノピリド−３−イル、３−メチルピリド−２−イル、４−メチルピリド−２−イル、５−ヒドロキシピリド−２−イル、４−クロロピリド−３−イル、３−クロロピリド−２−イル、３−クロロピリド−４−イル、２−クロロピリド−３−イル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イル、３，５−ジブロモピリド−２−イル、３，５−ジブロモピリド−４−イル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、２，６−ジクロロピリド−３−イル、３，５−ジメチルピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル及び２，３，５−トリフルオロピリド−４−イルである。
【００２４】
式Ｉの化合物に適した塩は、置換基に依存して、全ての酸付加塩であるが、特に塩基との全ての塩である。特に、製剤工業において通常使用される無機及び有機の酸及び塩基の製剤学的に相容性の塩にすることが言及される。例えば、工業的規模で本発明の化合物を製造する方法の最初の生成物である製剤学的に非相容性の塩は、当業者に公知の方法により製剤学的に相容性の塩に変換される。これは、一方で、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D-グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との、水溶性又は非水溶性の酸付加塩が適していて、この酸は塩基の製造のために、一塩基性又は多塩基性であるかに依存してかつ所望の塩であるかに依存して、等モルの量比又は等モルではない量比で使用される。
【００２５】
他方で、塩基との塩も有利である。挙げることができる塩基性の塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩又はグアニジニウム塩であり、この場合でも、塩の製造のために等モルの量比又は等モルではない量比で使用される。
【００２６】
強調すべき式Ｉの化合物は、
Ｒ1は、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシであり、かつ
Ｒ2は、完全に又は部分的にフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、
又は
Ｒ1は、完全に又は部分的にフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ2は、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシであり、
かつ
Ｒ3は、フェニル、ピリジル、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33により置換されたフェニル、又はＲ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ3１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ32は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ33は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ3４は、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ35は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ36は、水素又はハロゲンであり、及び
Ｒ37は、水素又はハロゲンであるような化合物、前記化合物の塩及びこのピリジンのＮ−酸化物及びその塩である。
【００２７】
特に強調すべき式Ｉの化合物は、
Ｒ1は、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシであり、かつ
Ｒ2は、完全に又は部分的にフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、
又は
Ｒ1は、完全に又は部分的にフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ2は、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシであり、かつ
Ｒ3は、２−ブロモフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、３，５−ジブロモピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イル又は２，６−ジクロロピリド−３−イルであるような化合物、前記化合物の塩及びこのピリジンのＮ−酸化物及びその塩である。
【００２８】
式Ｉの有利な化合物は、
Ｒ1はジフルオロメトキシ、
Ｒ2はシクロプロピルメトキシ及び
Ｒ3は、２−ブロモフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、３，５−ジブロモピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イル又は２，６−ジクロロピリド−３−イルであるような化合物、前記化合物の塩及びこのピリジンのＮ−酸化物及びその塩である。
【００２９】
式Ｉの特に有利な化合物は、
Ｒ1はジフルオロメトキシ、
Ｒ2はシクロプロピルメトキシ及び
Ｒ3は３，５−ジクロロピリド−４−イルであるような化合物、前記化合物の塩及びこのピリジンのＮ−酸化物及びその塩である。
【００３０】
この化合物は化学名Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト）を有する。
【００３１】
わずかな可溶性のこのＰＤＥ４インヒビターは、１５〜２５℃の温度で、有利に２１℃の温度で、有利に水中で１００ミリグラム／リットル以下の可溶性、特に有利に水中で１ミリグラム／リットル以下の可溶性を有するＰＤＥ４インヒビターである。この化合物は特に有利に式Ｉの化合物の一つである。
【００３２】
式Ｉの前記した化合物及びこの化合物のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４インヒビターとしての使用は、国際特許出願WO95/01338に記載されている。
【００３３】
本発明の剤形に使用することができる更に適した製剤学的添加剤は、充填剤、付加的結合剤、錠剤崩壊剤又は滑剤及び離型剤のような製剤学的添加剤である。本発明の剤形に存在することができる他の有利な添加剤は、例えば矯味矯臭剤（例えば香料及び甘味料）、緩衝物質、保存剤、着色剤（例えば酸化鉄イエロー又はレッド）又は乳化剤である。香料は通常０．０５〜１質量％の割合で添加される。例えば他の矯味矯臭剤は酸、例えばクエン酸であり、甘味料、例えばサッカリン、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム又はマルトールであり、これらは所望な結果に応じて添加される。
【００３４】
本発明により使用されるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、特に２０００より大きい、有利に２００００より大きい平均分子量を有する水溶性ＰＶＰである。挙げることができる例は、Kollidon 12 PF（分子量２０００〜３０００）、Kollidon 17 PF（分子量７０００〜１１０００）、Kollidon 25（分子量２８０００〜３４０００）、Kollidon 30（分子量４４０００〜５４０００）、Kollidon 90 F（分子量１００００００〜１５０００００）である。高分子量のＰＶＰ、例えばKollidon 25、Kollidon 30及びKollidon 90 Fは有利なものとして挙げることができる。
【００３５】
所望の場合に、更にＰＶＰに加えて他の結合剤、例えばポリ酢酸ビニル（例えばKollidon（Ｒ） VA 64）、ゼラチン、コーンスターチ粘質物、前膨潤スターチ（Starch 1500）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を使用することができる。
【００３６】
本発明による適当な充填剤は、充填剤、例えば炭酸カルシウム（例えばMagGran（Ｒ) CC又はDestab（Ｒ） 95）及び炭酸ナトリウム、糖アルコール、例えばマンニトール（例えばPerlitol（Ｒ）又はParteck（Ｒ） M）、ソルビトール（例えばKarion（Ｒ））、キシリトール又はマルチトール、デンプン、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン及びコムギデンプン、微結晶性セルロース、糖類、例えばグルコース、ラクトース（例えばラクトース一水和物）、レブロース、スクロース及びデキストロースである。所望の場合にはこの混合物も使用できる。コーンスターチ、微結晶性セルロース及びラクトースが有利なものとして挙げることができる。
【００３７】
挙げることができる適当な滑剤及び離型剤の例は、ナトリウムステアリルフマラート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク及びコロイド無水シリカ（Aerosil）である。
【００３８】
本発明による適当な崩壊剤は、特に不溶性ポリビニルピロリドン（不溶性ＰＶＰ、Crospovidone）、カルボキシメチルデンプンナトリウム［＝ナトリウムデンプングリコラート］、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、及び崩壊剤の機能を担うことができるデンプン（例えばStarch 1500）である。
【００３９】
本発明による剤形中のＰＤＥ４インヒビターの割合（仕上がった剤形に対する質量％）は、一般に、ＰＤＥ４インヒビターの種類に依存して、０．０１〜５０質量％である。ＰＤＥ４インヒビターのこの割合は、有利に２０質量％までである。
【００４０】
結合剤（ＰＶＰ及び場合により他の結合剤）の割合（仕上がった剤形に対する質量％）は、有利に本発明により０．５〜２０質量％である。ＰＶＰのこの割合は有利に１〜５質量％、特に有利に２〜３質量％である。
【００４１】
本発明のタブレット中の充填剤の割合（仕上がった剤形に対する質量％）は、有利に４０〜９９質量％である。充填剤の割合は、有利に６０〜９７質量％である。
【００４２】
急速に崩壊するタブレット中の崩壊剤の割合（仕上がった剤形に対する質量％）は通常では３５質量％までである。崩壊剤の割合は、有利に２〜２０質量％である。崩壊剤の割合は、特に有利に５〜１０質量％である。
【００４３】
急速に崩壊するタブレット中の滑剤又は離型剤の割合（仕上がった剤形に対する質量％）は通常では０．１〜５質量％までである。滑剤又は離型剤のこの割合は、有利に０．３〜３質量％である。滑剤又は離型剤のこの割合は、特に有利に０．５〜２質量％である。
【００４４】
本発明の有利な実施態様において、この剤形はタブレットである。このタブレットにとって、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビター及びＰＶＰの他に、他の製剤学的添加剤として少なくとも１種の充填剤及び少なくとも１種の滑剤又は離型剤を有するのが有利である。
【００４５】
本発明のこの製剤学的調製物は、タブレット及びペレットを製造する当業者に公知の方法により製造することができる。
【００４６】
本発明の一つの実施態様の場合に、本発明のこの製剤学的剤形は、キャリアとしての結合剤ＰＶＰ中の、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの固溶体を製造することにより製造される。この製造は、例えばＰＶＰ、ＰＤＥ４インヒビター及び、場合により他の製剤学的添加物を適当な溶剤中に溶かし、かつこの溶剤を引き続き噴霧乾燥、通常乾燥、真空乾燥又は凍結乾燥により再び除去する溶剤法により行うことができる。意外にも、この固溶体の製造は、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターと、場合により他の製剤学的添加物とをＰＶＰと一緒に強力に混合する混合方法により行うこともできることが見出された。
【００４７】
本発明は、更にキャリアとしての結合剤ＰＶＰ中の、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの固溶体にも関する。キャリアとしての結合剤ＰＶＰ中のＰＤＥ４インヒビターの固溶体は、本発明の場合には、ＰＤＥ４インヒビターがキャリア材料中に分子分散する形で存在する無定型構造を有する固溶体を意味する。
【００４８】
固溶体をタブレット又はペレットに更に加工する場合には、この固溶体を活性成分として、充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑剤の成分と一緒に、当業者に公知の製造方法により加工して、本発明の経口剤形にすることができる。
【００４９】
従って、本発明は、次の工程：（ａ）わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターのＰＶＰ中の固溶体の形の活性成分調剤を製造する工程と、（ｂ）活性成分調剤と製剤学的添加物との混合物を製造する工程と、（ｃ）（ｂ）で得られた混合物をＰＶＰの水溶液と一緒に顆粒化する工程とからなるＰＤＥ４インヒビターを経口投与するためのタブレット又はペレットの形の剤形の製造方法にも関する。
【００５０】
タブレットの形の本発明の剤形の場合には、（ｃ）で得られた顆粒を、乾燥しかつ滑剤又は離型剤と混合した後に、タブレット成形機中で圧縮する。ペレットの形の本発明の剤形の場合には、（ｃ）で得られた湿った顆粒を、押出／球状化プロセスにより適当なペレットに加工することができる。また、活性成分調剤の分散液／懸濁液を、適当な溶剤中のわずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターのＰＶＰ中の固溶体の形で、ペレット状のキャリアに適用することができる（例えば、ノンパレイル又はＨＰＭＣコーティングペレット）。
【００５１】
本発明の他の有利な実施態様の場合には、本発明による剤形を、活性成分と製剤学的添加物との混合物をＰＶＰ水溶液と一緒に顆粒化し、この顆粒を乾燥し、所望の場合に他の製剤学的添加物を混合することにより製造する。顆粒化の後に得られた湿式加工は、更にペレットに加工することができ、かつ引き続きカプセル中に充填することができる。乾燥した顆粒は、所望の場合に他の製剤学的添加物の添加後に、離型剤を混合した後に、タブレット成形機中で圧縮させることができる。この顆粒化は、有利に流動床造粒装置中で適当な条件下で実施される。活性成分にとって所望の場合に、製剤学的添加物（特に充填剤）と一緒に磨砕する形で他の製剤学的添加物を添加することも更に有利である。これは、剤形中の活性成分含有量が５質量％より低い場合に特に有利である。このような磨砕は、通常では活性成分を製剤学的添加物（特に充填剤）と一緒に粉砕することにより達成することができる。
【００５２】
従って、本発明は、次の工程：
（ａ）  活性成分と製剤学的添加物との混合物を製造する工程
（ｂ）  （ａ）で得られた混合物をＰＶＰ水溶液と一緒に顆粒化する工程
からなるＰＤＥ４インヒビターを経口投与するためのタブレット又はペレットの形の剤形の製造方法にも関する。
【００５３】
本発明のこの剤形は、特に有利に、
（ａ）  わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビター、又はわずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターとコーンスターチとの磨砕物、
（ｂ）  コーンスターチ及び
（ｃ）  ラクトース一水和物、
の混合物を、ＰＶＰ水溶液と一緒に顆粒化し、この顆粒を乾燥し、この顆粒を離型剤と混合し、タブレット成形機中で圧縮することにより製造される。わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターはこの場合に特に有利にロフルミラスト、その塩、このピリジンのＮ−酸化物及びその塩である。
【００５４】
また、本発明のこの剤形は、特に有利に、
（ａ）  わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビター、又はわずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターとコーンスターチとの磨砕物、
（ｂ）  コーンスターチ、
（ｃ）  微結晶性セルロース及び
（ｄ）  ナトリウムカルボキシメチルスターチ
の混合物を、ＰＶＰ水溶液と一緒に顆粒化し、この顆粒を乾燥し、この顆粒を離型剤と混合し、タブレット成形機中で圧縮することにより製造される。わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターはこの場合に特に有利にロフルミラスト、その塩、このピリジンのＮ−酸化物及びその塩である。
【００５５】
本発明の他の有利な実施態様の場合には、本発明による剤形は、製剤学的添加物と、ＰＶＰ水溶液中の活性成分の懸濁液と一緒に顆粒化し、この顆粒を乾燥し、所望の場合に他の製剤学的添加物を添加することにより製造される。このようにして得られたこの調製物を、離型剤と混合した後に、タブレット成形機中で圧縮することができる。この顆粒化は、有利に流動床造粒装置中で適当な条件下で実施される。
【００５６】
従って、本発明は、次の工程：
（ａ）  製剤学的添加物との混合物を製造する工程
（ｂ）  （ａ）で得られた混合物を、ＰＶＰ水溶液中の活性成分の懸濁液と一緒に顆粒化する工程
からなるＰＤＥ４インヒビターを経口投与するためのタブレット又はペレットの形の剤形の製造方法にも関する。
【００５７】
本発明のこの剤形は、特に有利に、コーンスターチとラクトース一水和物との混合物を、ＰＶＰの水溶液中の、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの懸濁液と一緒に顆粒化し、この顆粒を乾燥し、この顆粒を離型剤と混合し、タブレット成形機中で圧縮することにより製造される。
【００５８】
意外にも、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターと充填剤との物理的混合又は磨砕（例えば粉砕、強力な混合又は押出）及び引き続くＰＶＰ水溶液を用いた顆粒化により製造されたか、又はＰＶＰ水溶液中のＰＤＥ４インヒビターの造粒懸濁液を用いて製造された本発明の剤形は、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターの生物学的利用能に関して、最初に製造したＰＶＰとＰＤＥ４インヒビターとの固溶体により製造された剤形と同様の有利な特性を有する。これは、わずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターと充填剤とを物理学的混合又は磨砕し、引き続きＰＶＰ水溶液と一緒に顆粒化するか又はＰＶＰ水溶液中のＰＤＥ４インヒビターの造粒懸濁液の製造の際に使用される本発明の剤形の製造の際に、意外にも、ＰＶＰとわずかな可溶性のＰＤＥ４インヒビターとの間に、ＰＶＰとＰＤＥ４インヒビターの固溶体が生じるような相互作用が生じることを示唆する。本発明の剤形の製造の場合に、従って、溶剤法による固溶体を製造する工業的により高価なバリエーションを行わないことも可能である。
【００５９】
図面の説明
図１は、ＰＶＰを含有しない剤形と比較した本発明の剤形のロフルミラスト０．５ｍｇの経口投与後のロフルミラストの平均血清濃度の時間的推移を表す。
【００６０】
本発明のタブレット及び調製物の製造は次に例示的に記載されている。次の実施例は本発明を詳細に説明するが、本発明を制限しない。
【実施例】
【００６１】
本発明のタブレットの製造
実施例Ａ
ロフルミラスト０．１ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト（微細化）  ０．１００ｍｇ
2. ラクトース一水和物  ４９．６６０ｍｇ
3. コーンスターチ  １３．３９０ｍｇ
4. Polyvidone K90  １．３００ｍｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ０．６５０ｍｇ
合計  ６５．１００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）の５％造粒溶液を適当な条件下で吹き付けかつ乾燥した。（５）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６５．１ｍｇのタブレットにした。
【００６２】
実施例Ｂ
ロフルミラスト０．１２５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ０．１２５ｍｇ
2. ラクトース一水和物  ４９．６６０ｍｇ
3. コーンスターチ  １３．３９０ｍｇ
4. Polyvidone K90  １．３００ｍｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ０．６５０ｍｇ
合計  ６５．１２５ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）の５％造粒溶液を適当な条件下で吹き付けかつ乾燥した。（５）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６５．１２５ｍｇのタブレットにした。
【００６３】
実施例Ｃ
ロフルミラスト０．２５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ０．２５０ｍｇ
2. 微結晶性セルロース  ３３．９００ｍｇ
3. コーンスターチ  ２．５００ｍｇ
4. Polyvidone K90  ２．２５０ｍｇ
5. ナトリウムカルボキシメチルデンプン（タイプＡ）  ２．０００ｍｇ
6. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ０．６００ｍｇ
合計  ５９．５００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）、（５）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）の５％造粒溶液を適当な条件下で吹き付けかつ乾燥した。（６）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量５９．５ｍｇのタブレットにした。
【００６４】
実施例Ｄ
ロフルミラスト０．２５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ０．２５０ｍｇ
2. ラクトース一水和物  ４９．６６０ｍｇ
3. コーンスターチ  １３．３９０ｍｇ
4. Polyvidone K90  １．３００ｍｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ０．６５０ｍｇ
合計  ６５．２５０ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）の５％造粒溶液を適当な条件下で吹き付けかつ乾燥した。（５）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６５．２５ｍｇのタブレットにした。
【００６５】
実施例Ｅ
ロフルミラスト０．５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ０．５００ｍｇ
2. ラクトース一水和物  ４９．６６０ｍｇ
3. コーンスターチ  １３．３９０ｍｇ
4. Polyvidone K90  １．３００ｍｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ０．６５０ｍｇ
合計  ６５．５００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）の５％造粒溶液を適当な条件下で吹き付けかつ乾燥した。（５）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６５．５００ｍｇのタブレットにした。
【００６６】
実施例Ｆ
ロフルミラスト０．５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ０．５００ｍｇ
2. ラクトース一水和物  ９９．３２０ｍｇ
3. コーンスターチ  ２６．７８０ｍｇ
4. Polyvidone K90  ２．６００ｍｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  １．３００ｍｇ
合計  １３０．５００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）の５％造粒溶液を適当な条件下で吹き付けかつ乾燥した。（５）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量１３０．５ｍｇのタブレットにした。
【００６７】
実施例Ｇ
ロフルミラスト２．５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ２．５００ｍｇ
2. 微結晶性セルロース  ３３．９００ｍｇ
3. コーンスターチ  ２．５００ｍｇ
4. Polyvidone K90  ２．２５０ｍｇ
5. ナトリウムカルボキシメチルデンプン（タイプＡ）  ２．０００ｍｇ
6. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ０．６００ｍｇ
合計  ６１．７５０ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）、（５）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）の５％造粒溶液を適当な条件下で吹き付けかつ乾燥した。（６）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６１．７５ｍｇのタブレットにした。
【００６８】
実施例Ｈ
活性成分としてロフルミラスト０．１ｍｇを含有するタブレットの製造（７００００個のタブレットのバッチについての質量）
1. ロフルミラスト（微細化）  ７．０００ｇ
2. ラクトース一水和物  ３４７６．２００ｇ
3. コーンスターチ  ９３７．３００ｇ
4. Polyvidone K90  ９１．０００ｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ４５．５００ｇ
合計  ４５５７．０００ｇ
製造：（１）を（３）７０ｇと混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）の５％造粒溶液を吹き付けた。（噴霧圧力：３ｂａｒ；  生成物温度：２８〜３０℃；最初の１／３の空気流量：１００ｍ３／ｈ、引き続く噴霧プロセスの間の空気流量：１５０ｍ３／ｈ；供給空気温度：４０〜７０℃；噴霧速度３０〜４０ｇ／ｍｉｎ）。噴霧が完了した後、生成物温度が３４℃に達するまで乾燥を実施した。この顆粒を、目開き０．８ｍｍのステンレス鋼製の篩を通し、相対的表面湿度を測定し、２０〜５０％の範囲内の値に調節した。（５）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６５．１ｍｇのタブレットにした。
【００６９】
実施例Ｉ
活性成分としてロフルミラスト０．２５ｍｇを含有するタブレットの製造（７００００個のタブレットのバッチについての質量）
1. ロフルミラスト（微細化）  ３５．０００ｇ
2. ラクトース一水和物  ３４７６．２００ｇ
3. コーンスターチ  ９３７．３００ｇ
4. Polyvidone K90  ９１．０００ｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ４５．５００ｇ
合計  ４５８５．０００ｇ
製造：（１）１９．２５ｇを（３）１９２．５ｇと混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）の５％造粒溶液を吹き付けた。（噴霧圧力：３ｂａｒ；  生成物温度：２８〜３０℃；最初の１／３の空気流量：１００ｍ３／ｈ、引き続く噴霧プロセスの間の空気流量：１５０ｍ３／ｈ；供給空気温度：４０〜７０℃；噴霧速度３０〜４０ｇ／ｍｉｎ）。噴霧が完了した後、生成物温度が３４℃に達するまで乾燥を実施した。この顆粒を、目開き０．８ｍｍのステンレス鋼製の篩を通し、相対的表面湿度を測定し、２０〜５０％の範囲内の値に調節した。（５）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６５．５ｍｇのタブレットにした。
【００７０】
実施例Ｊ
活性成分としてロフルミラスト０．１ｍｇを含有するタブレットの製造（７００００個のタブレットのバッチについての質量）
1. ロフルミラスト（微細化）  ７．０００ｇ
2. ラクトース一水和物  ３４７６．２００ｇ
3. コーンスターチ  ９３７．３００ｇ
4. Polyvidone K90  ９１．０００ｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ４５．５００ｇ
合計  ４５５７．０００ｇ
製造：（１）を精製水中の（４）の造粒溶液中に均質に懸濁させた。（２）及び（３）を、流動層造粒システムの生成物容器に入れ、前記した造粒懸濁液と一緒に顆粒化し、次いで乾燥した。（５）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６５．１ｍｇのタブレットにした。
【００７１】
実施例Ｋ
活性成分としてロフルミラスト０．２５ｍｇを含有するタブレットの製造（７００００個のタブレットのバッチについての質量）
1. ロフルミラスト（微細化）  ３５．０００ｇ
2. ラクトース一水和物  ３４７６．２００ｇ
3. コーンスターチ  ９３７．３００ｇ
4. Polyvidone K90  ９１．０００ｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ４５．５００ｇ
合計  ４５８５．０００ｇ
製造：（１）を精製水中の（４）の造粒溶液中に均質に懸濁させた。（２）及び（３）を、流動層造粒システムの生成物容器に入れ、前記した造粒懸濁液と一緒に顆粒化し、次いで乾燥した。（５）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６５．２５ｍｇのタブレットにした。
【００７２】
実施例Ｌ
ロフルミラスト０．２５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ０．２５０ｍｇ
2. ラクトース一水和物  ４９．６６０ｍｇ
3. ジャガイモデンプン  １０．０００ｍｇ
4. コーンスターチ  ３．５９０ｍｇ
5. ＰＶＰ２５  １．５００ｍｇ
6. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ０．６５０ｍｇ
合計  ６５．６５０ｍｇ
製造：分散液を（４）と水とから製造し、（１）をその中に均質に懸濁させた。（５）を水に溶かし、前記の分散液に添加した。（２）及び（３）を、適当な流動層造粒システム中で前記の分散液と共に適当な条件下で顆粒化した。（６）をこの混合物に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６５．６５０ｍｇのタブレットにした。
【００７３】
実施例Ｍ
ロフルミラスト０．２５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ０．２５０ｍｇ
2. ラクトース一水和物  ４９．６６０ｍｇ
3. コーンスターチ  １３．３９０ｍｇ
4. Polyvidone K90  １．３００ｍｇ
5. ゼラチン  １．３００ｍｇ
6. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ０．６５０ｍｇ
合計  ６６．５５０ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、磨砕物を遊星型ミル中で製造した。この磨砕物を（２）及び（３）の残りの部分と一緒に流動層造粒システムの生成物容器中に入れ、精製水中の（４）及び（５）の５％造粒溶液を適当な条件下で吹き付けかつ乾燥した。（６）をこの顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量６６．５５ｍｇのタブレットにした。
【００７４】
実施例Ｍ１
小児科用の調製物
ロフルミラスト０．１２５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ０．１２５ｍｇ
2. ラクトース一水和物  ４９．６６０ｍｇ
3. コーンスターチ  １３．３９０ｍｇ
4. Polyvidone K90  １．３００ｍｇ
5. マンニット  ３２．２３８ｍｇ
6. 香料（Tutti Frutti）  ０．３２９ｍｇ
7. ＰＶＰ（不溶性）  １２．８９５ｍｇ
5. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  １．６４９ｍｇ
合計  １１１．５８６ｍｇ
調製物を前記したプロセスに従って製造した。
【００７５】
物理的調査及び結合剤としてＰＶＰを使用していない剤形との比較試験
実施例Ｎ
崩壊時間及び活性成分の放出を、実施例Ｄに相当する剤形について測定した。
崩壊時間：この崩壊時間は欧州薬局方に記載された方法により崩壊試験機を用いて測定した。
【００７６】
結果：７．０８分。
【００７７】
活性成分の放出：この活性成分の放出は、米国薬局方（ＵＳＰ  ＸＸＶ：装置２）に記載されたと同様に測定した。
【００７８】
結果：７８％の活性成分が１５分後に放出され、定量的放出が６０分後に観察された。
【００７９】
実施例Ｏ
ＰＶＰが使用されていないロフルミラストを含有する剤形の製造
ロフルミラスト０．２５ｍｇを含有するタブレットに対する質量
1. ロフルミラスト  ０．２５０ｍｇ
2. ラクトース一水和物  ７０．３００ｍｇ
3. ジャガイモデンプン  １９．４７５ｍｇ
4. コーンスターチ  ３．５６３ｍｇ
5. ナトリウムカルボキシメチルデンプン（タイプＡ）  １．９００ｍｇ
6. ステアリン酸マグネシウム（植物性）  ０．９５０ｍｇ
合計  ９６．４３８ｍｇ
製造：分散液を（４）と水とから製造し、（１）をその中に均質に懸濁させた。（２）及び（３）を、適当な流動層造粒システム中で前記の分散液と共に適当な条件下で顆粒化した。（５）をこの乾燥顆粒に添加し、均質な混合物を製造した。（５）をこの混合物に添加し、混合後に得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮し、平均重量９６．４３８ｍｇのタブレットにした。
【００８０】
比較試験
計画：２４人の被験者、３周期交代、ランダム化；それぞれ０．５ｍｇの用量（ロフルミラスト０．２５ｍｇをそれぞれ含有するタブレット２つ）ロフルミラスト０．５ｍｇ（０．２５ｍｇをそれぞれ含有するタブレット２つ）の経口投与後のロフルミラストの血清濃度を、次の剤形について試験した：
結合剤としてＰＶＰを含有する：
実施例Ｄに相応するタブレットを、以後「処理Ａ」と表す。
【００８１】
実施例Ｋに相応するタブレットを、以後「処理Ｂ」と表す。
【００８２】
結合剤としてＰＶＰを含有しない：
実施例Ｏに相応するタブレットを、以後「処理Ｃ」と表す。
【００８３】
この結果を図１に示す。結合剤としてＰＶＰを用いた剤形に対して、ＰＶＰを用いない剤形と比較して、経口投与後に明らかに急速で、より高い血漿濃度が観察された。従って、吸収速度は、本発明の剤形について明らかに高められている。
【００８４】
工業的適用
本発明のこの剤形は、ＰＤＥ４インヒビターの使用により治療可能又は予防可能と考えられる全ての疾患の治療又は予防のために使用することができる。選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）は、一方で、気管支治療薬（その喉頭拡張作用並びに呼吸数及び呼吸発動の増大効果による気道閉塞の治療のため）として及び血管拡張作用による勃起機能不全の解消のたに適しており、他方で、特に、ヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−、β−及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼのような媒介物により引き起こされる、例えば気道（喘息予防）、皮膚、中枢神経系、腸、目及び関節の炎症素質の障害の治療のために適している。本発明の製剤学的調製剤は、従って、例えば次の疾患の治療及び予防のためのヒトの医薬及び獣医学的医薬に使用することができる：急性及び慢性（特に炎症性及びアレルギー性）の多様な要因の気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）；皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性）、例えば、乾癬（尋常性）、毒性及びアレルギー性の接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域の掻痒、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリトマトーデス、小胞性及び広汎性膿皮症、内因性及び外因性アクネ、紅斑性座蒼、他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、例えば関節炎型疾患（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊髄炎、骨粗鬆症及び他の関節炎状態）、免疫系の疾患（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、ショック型［敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人型呼吸窮迫症候群）］及び胃腸管領域の汎用性炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上気道領域（咽頭腔、鼻）及び隣接領域（副鼻腔、目）アレルギー性及び／又は慢性の異常免疫反応に基づく疾患、例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ；またＰＤＥインヒビターにより治療することができる心臓疾患、例えば心不全、又はＰＤＥインヒビターにより治療の組織弛緩作用により治療することができる疾患、例えば勃起機能不全又は腎臓結石と関連する腎臓及び尿管の疝痛；又はＣＮＳの疾患、例えば鬱病又は動脈硬化性痴呆。
【００８５】
本発明は更に、前記した疾患の一つを患うヒトを含めた哺乳類の治療方法に関する。この方法は、治療作用量及び薬理有効量のＰＤＥ４インヒビターを、哺乳類の患者に投与し、その際、このＰＤＥ４インヒビターは本発明の剤形で存在することを特徴とする。この疾患は有利に喘息又は気道閉塞、特にＣＯＰＤ（＝慢性閉塞性肺疾患）である。
【００８６】
本発明のこの剤形は、特定の疾患の治療のために通常の用量のＰＤＥ４インヒビターを含有する。活性成分のこの投与は、ＰＤＥインヒビターにとって通常の程度で行われ、その際、１つ以上の投与単位の形で１日量を投与することができる。全身の治療（経口）についての通常の用量は、１日及びキログラム当たり０．００１ｍｇ〜３ｍｇの間である。本発明による有利な剤形は、投与単位当たりロフルミラスト０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、有利に０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ、特に有利に０．１ｍｇ〜０．５ｍｇを含有する。本発明の製剤学的調製物の例は、投与単位当たりロフルミラスト０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ及び０．５ｍｇを含有する。通常では、本発明の１つ以上の投与単位を一日一回投与される。所望の場合には、本発明の１つ以上の投与単位を１日一回以上投与することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】ＰＶＰを含有しない剤形と比較した本発明の剤形のロフルミラスト０．５ｍｇの経口投与後のロフルミラストの平均血清濃度の時間的推移を表すグラフ。
【図１】
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【国際調査報告】
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