(57)【要約】本発明は大環状金属錯体並びに生体分子との結合体の製造のための製造及び使用に関する。該結合体はＮＭＲ診断及び放射性診断における造影剤として及び放射線治療のために適当である。本発明によれば高い緩和度及び緩和度の微調整は大環状環の特定の配位子形成によって達成できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005504745.tif 000023
［式中、
Ｚは水素原子を表すか、又は少なくとも２つのＺは金属イオン当量を表し、
Ｂは水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表し、
Ｒは水素原子又は直鎖状、分枝鎖状又は環式の飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ１０−アルキル基又はアリール基を表し、前記基はカルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２で置換されていてよく、かつその際、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基のアルキル鎖はアリール基及び／又は１〜２個の酸素原子を有してよいが、但し、
基Ｂ及びＲは両者とも同時に水素原子ではなく、
Ａは直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭化水素鎖を表し、該鎖は１〜５個の酸素原子、１〜５個の窒素原子及び／又は１〜５個の−ＮＲ′−基を有してよく、その際、Ｒ′はＲと同様に定義されるが、無関係に選択されてよく、該鎖は１〜３個のカルボキシル基、１〜３個の−ＳＯ３Ｈ、１〜３個の−ＰＯ３Ｈ２及び／又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてよく、該鎖には１〜３個の炭素原子がカルボニル基として存在してよく、その際、該鎖又は鎖の一部は環状に配列されていてよく、かつ該鎖はＸが少なくとも３つの原子を介して、Ａが結合されている窒素原子と結合されるように構成されており、かつ
Ｘは生体分子と反応しうる基を意味する］の化合物並びにその塩、但し、
ａ）Ｂが水素原子であり、かつＲが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである場合には、Ａ−Ｘは一緒になって−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈではなく、
ｂ）Ｂが水素原子であり、かつＲがカルボキシ基で置換されていてよいメチル又はエチル基である場合には、Ａは基−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ−ＮＲ２−Ｕ６−を表さず、その際、Ｒ２は水素原子、１個のカルボキシ基で置換されていてよいメチル基又はエチル基を表し、Ｒ４は直鎖状、分枝鎖状の飽和又は不飽和の、１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニレンオキシ基によって中断されているか及び／又は１〜５個のヒドロキシ基、１〜３個のカルボキシ基、１個のフェニル基で置換されていてよいＣ１〜Ｃ３０−アルキル鎖を表し、かつＵ６は１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び／又は１〜５個の窒素原子を含有してよい及び／又は１〜５個のヒドロキシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエステル基及び／又は１〜３個のアミノ基で置換されていてよい直鎖状、分枝鎖状の飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ２０−アルキレン基を表し、その際、場合により含まれるフェニレン基は１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒドロキシ基によって置換されてよく、かつ
ｃ）Ｂが水素原子であり、かつＲがＣ１〜Ｃ４−アルキル基である場合には、Ａは基
【化２】
2005504745.tif 000024
ではなく、その際、Ｒ３は水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、Ｄは飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、前記基はカルボニル基によって中断又は置換されていてよく、かつＤはＸに結合されている。
【請求項２】
Ｒが水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０−アルキル基、シクロヘキシル基、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、フェニル基又は式−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−（フェニレン）ｐ−Ｙの基であり、その際、ｍは１〜５の整数であり、ｎは０又は１であり、ｐは０又は１であり、かつＹは水素原子、メトキシ基、カルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが水素原子である場合に、Ｒがイソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、直鎖状又は分枝鎖状のＣ５〜Ｃ１０−アルキル基、シクロヘキシル基、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、フェニル基又は式−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−（フェニレン）ｐ−Ｙの基であり、その際、ｍは１〜５の整数であり、ｎは０又は１であり、ｐは０又は１であり、かつＹは水素原子、メトキシ基、カルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが水素原子である場合に、Ｒはイソプロピル基、シクロヘキシル基又はフェニル基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａが基Ａ′−Ｕであり、その際、Ａ′が大環状環の窒素原子に結合され、かつＵがＸに結合されており、かつＡ′は
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−、
ｃ）式
【化３】
2005504745.tif 000025
［式中、Ｑは水素原子、カルボキシル基によって置換されていてよいＣ１〜Ｃ１０−アルキル基又は、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ１５−アルコキシ基、アリールオキシ基又はハロゲン原子によって置換されていてよいアリール基を表し、かつＲ′は請求項１記載のＲと同様に定義されているが、無関係に選択されてよい］の基又は
ｄ）式
【化４】
2005504745.tif 000026
［式中、ｏは０又は１であり、かつ環はベンゼン環と縮合されていてよく、その際、該ベンゼン環は存在する場合にはメトキシ基又はカルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２で置換されていてよい］の基を表し、その際、前記のｃ）及びｄ）の基では、
【化５】
2005504745.tif 000027
で特徴付けられる位置は隣接する基と結合されており、かつ位置αは大環状環の窒素原子に、かつ位置βはＵに結合されており、かつ
Ｕは直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭化水素鎖を表し、該鎖は１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜３個の−ＮＲ′′−基を有してよく、その際、Ｒ′′は請求項１記載のＲと同様に定義されるが、無関係に選択され、かつ該鎖において１〜３個の炭素原子がカルボニル基として存在してよく、その際、該鎖又は鎖の一部は環状に配列されていてよいが、但し、Ａ′及びＵは一緒になって、Ｘが少なくとも３つの原子を介して、Ａ′が結合されている窒素原子と結合されるように構成されている、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａ′について式
【化６】
2005504745.tif 000028
の基は−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ（フェニル）Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−及び−Ｃ（ｐ−ドデカンオキシフェニル）Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａ′について式
【化７】
2005504745.tif 000029
の基は
【化８】
2005504745.tif 000030
［式中、Ｒ１は−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２である］から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｕが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）１０−、−フェニレン−Ｏ−ＣＨ２−、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）１０−、−ＣＨ２−フェニレン−、−シクロヘキシレン−Ｏ−ＣＨ２−、−フェニレン−、−Ｃ（フェニル）Ｈ−、−ＣＨ２−ピリジレン−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ピリジレン−及び−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される、請求項５から７までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがカルボキシル、活性化カルボキシル、アミノ、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジン、セミカルバジド、チオセミカルバジド、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、アシルアミノ、混合無水物、アジド、ヒドロキシド、スルホニルクロリド、カルボジイミド及び式
【化９】
2005504745.tif 000031
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子である］の基からなる群から選択される、請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
活性化カルボキシル基が
【化１０】
2005504745.tif 000032
から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−［α−（４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル）メトキシカルボニルメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−［α−（４−（エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル）メトキシカルボニルメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−［α−（４−（エトキシカルボニルデシルオキシ）フェニル）メトキシカルボニルメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリフェニル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリフェニル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−ｔ−ブチルエステル、１０−［８−（Ｎ−マレイミド）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３，６−ジアザオクチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び１０−［８−（Ｎ−マレイミド）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３，６−ジアザオクチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン。
【請求項１２】
基Ｚの少なくとも２つが原子番号２１〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４６、４７、４９、５８〜７１、７５、７７、８２又は８３の放射性又は常磁性の元素の金属イオン当量を表す、請求項１から１１までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ
【化１１】
2005504745.tif 000033
［式中、Ｚ、Ｂ、Ｒ、Ａ及びＸは請求項１記載のように定義されるが、但し、Ｂ及びＲは同時に水素原子を表さず、かつＢが水素原子であり、ＲがＣ１〜Ｃ４−アルキル基である場合に、Ａは基
【化１２】
2005504745.tif 000034
ではなく、その際、Ｒ３は水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、Ｄは飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、前記基はカルボニル基によって中断又は置換されていてよく、かつＤはＸに結合されている］の化合物の、生体分子との結合体の製造のための使用。
【請求項１４】
生体分子が生体ポリマー、タンパク質、人工的に変性された生体ポリマー、炭化水素、抗体、ＤＮＡ及びＲＮＡ断片、β−アミノ酸、細胞に通過させるためのベクトルアミン、生体原アミン、医薬品、癌原調製物、生物学的標的に向けられる合成ポリマー、ステロイド、プロスタグランジン、タキソール及びその誘導体、エンドセリン、アルカロイド、葉酸及びその誘導体、生体活性脂質、脂肪、脂肪酸エステル、人工的に変性されたモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、表面上で誘導体化されているリポソーム、天然の脂肪酸又はペルフルオロアルキル化合物からなるミセル、ポリフィリン、テキサフリン、拡張ポルフィリン、シトクロム、インヒビター、ノイラミダーゼ、神経ペプチド、免疫調節剤、エンドグリコシダーゼ、酵素カルモジュリンキナーゼ、カゼインキナーゼＩＩ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、ヘパリナーゼ、基質−メタロプロテアーゼ、β−インスリン−レセプター−キナーゼ、ＵＤＰ−ガラクトース−４−エピメラーゼ、フコシダーゼ、Ｇ−タンパク質、ガラクトシダーゼ、グリコシダーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ及びキシロシダーゼによって攻撃される基質、抗生物質、ビタミン及びビタミン類似体、ホルモン、ＤＮＡ−インターカレーター、ヌクレオシド、ヌクレオチド、レクチン、ビタミンＢ１２、ルイスＸ及び類似物、ソラーレン、ジエントリエン抗生物質、カルバシクリン、ＶＥＧＦ、ソマトスタチン及びその誘導体、ビオチン誘導体、抗ホルモン、腫瘍特異的タンパク質及び合成薬、生体の酸性又は塩基性の領域に集積するポリマー、ミオグロビン、アポミオグロビン、神経伝達ペプチド、腫瘍壊死因子、炎症組織に集積するペプチド、血液プール試薬、アニオン及びカチオン−輸送タンパク質、ポリエステル、ポリアミド及びポリホスフェートからなる群から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉ
【化１３】
2005504745.tif 000035
［式中、Ｚ、Ｂ、Ｒ、Ａ及びＸは請求項１記載のように定義されるが、但し、Ｂ及びＲは同時に水素原子を表さず、かつＢが水素原子であり、ＲがＣ１〜Ｃ４−アルキル基である場合には、Ａは基
【化１４】
2005504745.tif 000036
ではなく、その際、Ｒ３は水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、Ｄは飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、前記基はカルボニル基によって中断又は置換されていてよく、かつＤはＸに結合されている］の化合物の製造にあたり、式ＩＩ
【化１５】
2005504745.tif 000037
［式中、Ｂは請求項１記載のように定義される］の化合物を場合により窒素原子のための保護基の導入後にＮｕ−Ａ−Ｘ′及びＮｕ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｚ′［式中、Ａ及びＲは請求項１と同様に定義され、かつＮｕは脱離基であり、Ｘ′はＸ又はＸの保護された形を表し、かつＸは請求項１記載のように定義され、かつＺ′は水素原子、金属イオン当量又はカルボキシルのための保護基を表す］と反応させ、引き続き場合により存在する保護基を除去し、かつ所望であれば公知のように所望の元素の少なくとも１つの金属酸化物又は金属塩と反応させ、かつ場合により引き続きこうして得られた錯体中になおも存在する酸性水素原子を完全に又は部分的に無機及び／又は有機の塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンによって置換する製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特許請求の範囲に特徴付けられた対象、すなわち大環状金属錯体並びに生体分子との結合体の製造のためのその使用に関する。該結合体はＮＭＲ診断及び放射線診断のための造影剤の製造のため並びに放射線治療のための薬剤の製造のために適当である。
【０００２】
目的とする治療及び必要な治療のための前提条件は正確な診断である。特に診断の分野では近年にこれらの可能性は非常に強く増しており、その際、例えばＮＭＲ診断は、事実上全ての解剖学的詳細を選択的にかつより高い精度で表すことを可能にしている。しかしながら多くの場合において相応の構造は造影剤の使用によってはじめて可視化することができる。更に造影剤を、これらが選択的に所望の目的構造中に集積されるように作成する可能性が存在する。これによって造影の精度を同時に必要な造影剤量を低下させて高めることができる。
【０００３】
ＮＭＲ診断のための造影剤としては常磁性金属のキレート錯体が適当である。ＮＭＲ造影剤としてのガドニウム（ＩＩＩ）キレートの理論及び使用はChem. Rev. 1999, 99, 2293-2352中のＰ．キャラバン他（P.Caravan et al.）の概要文献において詳細に説明されている。
【０００４】
プロトン−ＮＭＲでの撮像強度は実質的に水プロトンによって規定される。該強度は核緩和時間に依存する。常磁性遷移金属及びランタノイドの錯体は双極子相互作用によって隣接するプロトンの緩和時間を短縮する。常磁性造影剤は直接検出できないが、造影剤が隣接するプロトン、例えば水プロトンの緩和時間を変更しうるという事実に基づいて間接的な検出が行われる。その高いモーメント及び緩和率に基づいてＧｄ３＋、Ｆｅ３＋及びＭｎ２＋はＮＭＲ診断における有利な常磁性金属カチオンである。
【０００５】
プロトンの緩和挙動を説明する重要な物理量は縦緩和時間Ｔ１である。短い緩和時間Ｔ１を有する組織は一般に、より長い緩和時間によるイメージよりも高い強度のイメージを提供する。規定の常磁性イオンについては測定される緩和時間Ｔ１の相対値が濃度ｃに依存して指定されるので、勾配Ｒの直線が得られる。この勾配は緩和度とも呼ばれ、これは隣接するプロトンの緩和時間を短縮する相応の常磁性イオンの能力についての量である。
【０００６】
診断目的及び治療目的のための放射線医薬の使用は同様に生物学的及び薬学的な研究の分野で長い間知られている。特に放射線医薬は、規定の構造、例えば骨格、器官又は組織を表すために用いられる。診断的使用は、適用後に、検査されるべき患者の構造中に特異的に集積するかかる放射活性剤の処方を必要とする。局所的に集積される放射活性剤を次いで適当な検出器、例えばシンチレーションカメラ又は別の適当な撮影法を用いて探り、プロットし又はシンチグラフィーを行ってよい。検出される放射活性剤の分布及び相対強度は放射活性剤が存在する構造の位置を示し、かつ構造及び機能の異常、病理学的変化等の存在を表しうる。
【０００７】
類似のように放射性医薬は、規定の罹患した組織又は領域を照射するための治療剤として使用してよい。かかる治療は、規定の構造、器官又は組織中に集積する放射活性治療剤の製造を必要とする。
【０００８】
その部分的に相対的に高い有毒性に基づいて、必要なイオンは一般に水溶性塩の形で投与されず、キレート錯体の形で投与される。該イオンは実質的に未変化で生体から排除できる。より少量の錯体が溶液中に存在すればするほど、その慣性モーメントは低くなり、かつ溶液中でより迅速に回転するようになる（回転運動時間）。錯体が迅速に回転すればするほど、その緩和度はより低くなる。緩和度は従って全ての錯体の分子量と共に増大する。高い分子量は巨大分子の結合によって達成できる。良好なＮＭＲ造影剤は、とりわけ緩和度について高い値を有することに優れている。
【０００９】
Ｇｄ−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）とアルブミンとの結合体は、例えばＭ．Ｄ．オガン他（M. D. Ogan et al.）によってInvest. Radiol. 1987, 22, 665-671に記載され、かつＵ．シュミードル他（U. Schmiedl et al.）によってRadiology 1987, 162, 205-210に記載されている。大環状金属錯体及び生体分子からなる結合体はＷＯ９５／３１４４４号に開示されている。造影剤の選択性の改善のために、ＷＯ０１／０８７１２号は、少なくとも２つの金属キレート単位を像改善基として、かつ生体内の所望の目的分子又は目的器官に造影剤を結合させるための少なくとも２つの「目的結合単位」を有する造影剤を提案している。
【００１０】
高いモル質量を有する大きな造影剤分子はＷＯ９７／０２０５１号によれば大環状金属錯体をカスケードポリマー中に導入することによって得られる。
【００１１】
生体分子への結合のために適当な不足した電荷に基づいて高い安定性及び良好な可溶性のテトラアザシクロドデカン五酢酸誘導体は、ＥＰ−Ａ０５６５９３０号に記載されている。
【００１２】
大環状金属錯体の生体分子への前記の結合は緩和度の増大も造影剤の選択性の増加もいずれも可能にする。造影剤の緩和度が高ければ高いほど、増粘剤をほとんど患者に投与する必要がなく、かつ造影におけるコントラスト付与はより高くなる。この結果から、更にできる限り高い緩和度を有するＮＭＲ造影剤を提供することが望まれる。
【００１３】
従って本発明の課題は、ＮＭＲ診断及び放射性診断のための改善された造影剤並びに放射線治療のための薬剤を提供することにある。特にＮＭＲ造影剤はできる限り高い緩和度を有すべきであり、かつ生体内の所望の位置にできる限り選択的に集積するべきである。
【００１４】
前記課題は、意想外にも１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン大環状化合物が特異的配位子を備えることによって解決されることが判明した。本発明による化合物の新規の品質は生体分子に結合されるときに明らかとなる。大環状化合物の特異的配位によって、得られる造影剤の緩和度は高まり、かつ更に所望の使用のために緩和度を微調整することが可能である。
【００１５】
従って本発明は式Ｉ
【００１６】
【化１】
2005504745.tif 000002
［式中、Ｚは水素原子を表し、又は少なくとも２つのＺは金属イオン当量を表し、
Ｂは水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表し、
Ｒは水素原子又は直鎖状、分枝鎖状又は環式の飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ１０−アルキル基又はアリール基を表し、前記基は場合によりカルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２によって置換されており、かつＣ１〜Ｃ１０−アルキル基のアルキル鎖は場合によりアリール基及び／又は１〜２個の酸素原子を有するが、
但し、基Ｂ及びＲは両者が同時に水素原子を表さず、
Ａは直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭化水素基を表し、前記基は場合により１〜５個の酸素原子、１〜５個の窒素原子及び／又は１〜５個の−ＮＲ′−基を有し、その際、Ｒ′はＲと同様に定義されているが、無関係に選択されていてよく、前記基は場合により１〜３個のカルボキシル基、１〜３個の−ＳＯ３Ｈ、１〜３個の−ＰＯ３Ｈ２及び／又は１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてよく、その場合によりカルボニル基として１〜３個の炭素原子が存在し、その際、鎖又は鎖の一部は環状に配置されていてよく、かつＸが少なくとも３個の原子を介してＡが結合されている窒素原子と結合されているように構成され、かつ
Ｘは生体分子と反応しうる基を表す］の化合物並びにその塩及び生体分子との結合体の製造のためのその使用に関する。
【００１７】
大環状環の４つの窒素原子がそれぞれ置換基−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈによって置換されている相応の大環状化合物はＰ．キャラバン他、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２に開示されている。しかしながら生体分子との結合体の製造のための前記化合物の可能な使用は開示されていない。ＷＯ９７／０２０５１号は、Ａが基−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ−ＮＲ２−Ｕ６−である大環状化合物をカスケードポリマーの製造のための中間化合物として開示している。ＥＰ−Ａ０５６５９３０号はＡが基−ＣＨ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１〜６−ＮＨ−Ｄである大環状化合物を開示している。規定の置換基による緩和度の向上は開示されていない。前記の化合物はそれに相応して式Ｉの化合物の定義において請求項１で除外されている。
【００１８】
特に記載がない限り、前記の「アルキル基」とは飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝鎖状又は環式の前記の炭素原子数を有するアルキル基を意味する。前記の基が他の基又は原子を有してよい場合には、本願では既に前記の基の原子の他に更なる基又は原子が存在してよく、かつ該基の末端位を含む任意の位置に挿入されていてよいと解されるべきである。
【００１９】
「アリール」とは本願では有利にはフェニル、ビスフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリル及びイミダゾリルを意味する。フェニルが特に有利である。
【００２０】
完全に又は部分的に環状に配置されていてよい「炭化水素鎖」とは、本願では有利には炭化水素鎖、例えばアルキル鎖を意味し、例えば脂肪族又は芳香族の、この場合に、場合により複素環式の５又は６員環（例えばフェニル（フェニレン）、ピリジル（ピリジレン）又はシクロヘキシル（シクロヘキシレン））を含んでよいか又はそれから構成されるアルキル鎖を意味する。
【００２１】
本発明による式Ｉの化合物において大環状環の４つの窒素原子の３つは場合により置換された酢酸基もしくはカルボキシレートメチル基によって置換されている。前記の基は配位のためもしくは配位された金属イオンの電荷補償に役立つ。従ってＺは水素原子又は金属イオン当量のいずれかを意味する。
【００２２】
大環状環の窒素原子の３つの上の酢酸基もしくはカルボキシレートメチル基は付加的に置換基Ｒを有してよい。更に大環状環はその炭素原子の４つに更なる置換基Ｂを有してよい。本発明による化合物の特性は、Ｂ及びＲが両者とも同時に水素原子ではない、すなわち大環状環がその環原子に直接的に及び／又はその窒素原子の酢酸基もしくはカルボキシレートメチル置換基において他の置換基を有さねばならないことにある。前記の付加的な置換基の適当な選択によって、本発明による化合物を使用して製造される造影剤の緩和度の所望の微調整が行われる。
【００２３】
Ｂは水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基であってよい。有利なＣ１〜Ｃ４−アルキル基はメチル、エチル及びイソプロピルである。
【００２４】
式Ｉの本発明による化合物においてＢが水素原子である場合に、Ｒは直鎖状、分枝鎖状及び／又は環式の飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ１０−アルキル基（有利にはＣ５〜Ｃ１０−アルキル基）又はアリール基を表し、前記基は場合によりカルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２で置換されていてよく、その際、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基のアルキル鎖は場合によりアリール基及び／又は１〜２個の酸素原子を有する。アルキル基としては、直鎖状又は分枝鎖状の、有利には飽和のＣ１〜Ｃ１０−、特にＣ１〜Ｃ４−アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル並びにシクロヘキシルが有利である。選択的に直鎖状、分枝鎖状又は環式の、有利には飽和のＣ５〜Ｃ１０−アルキル基、例えばペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが有利である。Ｒに関するＣ１〜Ｃ１０−アルキル基は場合によりカルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２で置換されていてよい。かかる置換されたアルキル基の有利な例は−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨである。更にＣ１〜Ｃ１０−アルキル基のアルキル鎖はアリール基及び／又は１〜２個の酸素原子を有してよい。アリール基及び酸素原子はアルキル鎖内の任意の位置に存在してよい。アリール基は更にアルキル鎖の末端にも配置されていてよく、かつ酸素原子と一緒にアリールオキシ基を形成してよい。アリール基としては、特にフェニル基が適当である。
【００２５】
場合によりアリール基及び１〜２個の酸素原子を有するＲに関する有利なアルキル鎖は式−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−（フェニレン）ｐ−Ｙ［式中、ｍは１〜５の整数であり、ｎは０又は１であり、ｐは０又は１であり、かつＹは水素原子、メトキシ基、カルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２である］の基である。置換基Ｙはこの場合に有利にはパラ位に存在する。
【００２６】
Ｒに関するアリール基は、有利には場合によりカルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２で置換されているフェニル基である。
【００２７】
有利にはＲは、Ｂが水素原子である場合にはイソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ５〜Ｃ１０−アルキル基、シクロヘキシル、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、フェニル基又は式−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−（フェニレン）ｐ−Ｙ［式中、ｍは１〜５の整数であり、ｎは０又は１であり、ｐは０又は１であり、かつＹは水素原子、メトキシ基、カルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２を表す］を表し、特に有利にはイソプロピル、シクロヘキシル又はフェニルを表す。
【００２８】
式Ｉの化合物の置換された大環状環は、生体分子と反応しうる基ＸによってスペーサーＡを介して生体分子に結合してよい。
【００２９】
スペーサーＡは直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭化水素鎖を表し、前記基は場合により１〜５個の酸素原子、１〜５個の窒素原子及び／又は１〜５個の−ＮＲ′−基［式中、Ｒ′は前記のＲと同様に定義されるものであるが、無関係に選択されてよい］を有し、これは場合により１〜３個のカルボキシル基、１〜３個の−ＳＯ３Ｈ、１〜３個の−ＰＯ３Ｈ２及び／又は１〜３個のハロゲン原子によって置換されており、この場合に、場合により１〜３個の炭素原子はカルボニル基として存在し、その際、該鎖又は鎖の一部は環状に配置されていてよく、かつＸが少なくとも３個の原子を介して、Ａが結合されている窒素原子と結合されているように構成されている。
【００３０】
該スペーサーは少なくとも３つの原子、有利には少なくとも４つの原子を大環状環の窒素原子とＸとの間の鎖中に有するべきである。原子の鎖としては、この場合に大環状環の窒素原子とＸとの間の環も超えて最短の結合を意味する。前記の定義の範囲において、例えばパラ−フェニレン基は鎖中に４つの原子を有するスペーサーと見なされ、かつメタ−フェニレンは鎖中に３つの原子を有するスペーサーとして見なされる。原子鎖の長さの規定に際して、炭素原子、窒素原子及び酸素原子は同時にそれぞれ１原子として計算される。前記の原子又は側鎖における置換基は鎖内の原子の数に属さない。
【００３１】
有利には−Ａ−Ｘは異なって置換基−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｚから選択される。
【００３２】
有利にはスペーサーＡは基Ａ′−Ｕとして表すことができ、その際、Ａ′は大環状環の窒素原子に結合され、かつＵはＸに結合されている。ここでＡ′は有利には
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−、
ｃ）式
【００３３】
【化２】
2005504745.tif 000003
［式中、Ｑは水素原子、場合によりカルボキシル基によって置換されているＣ１〜Ｃ１０−アルキル基又は場合によりカルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ基、アリールオキシ基又はハロゲン原子によって置換されているアリール基を表し、かつＲ′はＲと同様に定義されているが、無関係に選択されていてよい］又は
ｄ）式
【００３４】
【化３】
2005504745.tif 000004
［式中、ｏは０又は１であり、かつ環は場合によりベンゼン環と縮合されており、その際、該ベンゼン環は存在するのであればメトキシ基又はカルボキシル基、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２によって置換されていてよい］の基
である。
【００３５】
ｃ）及びｄ）の前記の基において
【００３６】
【化４】
2005504745.tif 000005
で特徴付けられている位置で隣接した基に結合され、位置αは大環状環のＮであり、位置βはＵと結合される。
【００３７】
式
【００３８】
【化５】
2005504745.tif 000006
の基において、Ｑは有利には直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０−、特にＣ１〜Ｃ４−アルキル基、例えばメチル、エチル又はイソプロピル又はシクロヘキシル基である。前記基は場合によりカルボキシル基で置換されていてよく、その際、カルボキシメチル基が有利である。有利なＱのためのアリール基はフェニルである。前記のアリール基はカルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ１５−アルコキシ基、アリールオキシ基、例えば特にフェノキシ基又はハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素によって置換されていてよい。アリール基がフェニル基である場合には、フェニル基は有利にはパラ位において前記の基の１つによって置換されている。特に有利なＱのための基はメチル、フェニル及びｐ−ドデカンオキシフェニルである。
【００３９】
Ｒ′は、前記のＲと同様に定義されるが、Ｒとは無関係に選択してよい。特に有利にはＲ′は水素原子である。
【００４０】
有利にはＡ′は結合、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−、−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ（フェニル）Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ（ｐ−ドデカンオキシフェニル）Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、
【００４１】
【化６】
2005504745.tif 000007
［式中、Ｒ１は−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ又は−ＰＯ３Ｈ２である］から選択される。
【００４２】
スペーサーＡが基Ａ′−Ｕとして表され、Ａ′が前記に定義される意味を有する場合に、Ｕは有利には直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和の、場合により１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子及び／又は１〜３個の−ＮＲ′′−基［式中、Ｒ′′は前記のＲと同様に定義されるが、無関係に選択してよい］を有するＣ１〜Ｃ３０−炭化水素鎖であり、そこでは、場合により１〜３個の炭素原子はカルボニル基として存在し、その際、鎖又は鎖の一部は環状に配置されていてよい。特に有利にはＵはアリール基又はＣ１〜Ｃ２０−アルキル基（有利には直鎖状又は少なくとも部分的に環式及び飽和の）であり、前記基は場合により１〜３個の酸素原子、１〜３個の−ＮＲ′′−基、１〜２個のフェニレン基及び／又はピリジレン基を有し、そこでは、場合により１〜３個の炭素原子がカルボニル基として存在し、かつ場合によりアリール基（例えばフェニル）によって置換されている。Ａ′及びＵは一緒になって、Ｘが少なくとも３つの原子を介してＡ′が結合されている窒素原子と結合されるように構成されていなければならない。少なくとも３つの原子の鎖は前記のＡと同様に定義される。
【００４３】
Ｕのためのアリール基は、有利にはフェニル基であるＵのためのＣ１〜Ｃ２０−アルキル基は、有利には直鎖状の、飽和のＣ１〜Ｃ１０−アルキル基、シクロヘキシル基又はシクロヘキシル−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基である。前記基のアルキル基は、場合により１個の酸素原子、１個のフェニレン基及び／又は１個のピリジレン基によって中断されているか、又は−ＣＯ−ＮＲ′′−基を有するか、又はフェニルによって置換されていてよい。有利にはＵは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）１０−、−フェニレン−Ｏ−ＣＨ２−、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）１０−、−ＣＨ２−フェニレン−、−シクロヘキシレン−Ｏ−ＣＨ２−、−フェニレン−、−Ｃ（フェニル）Ｈ−、−ＣＨ２−ピリジレン−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ピリジレン−及び−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される。前記の有利なＵのための基において、フェニレン基は有利にはパラ位で置換されており、かつピリジレン基は有利にはピリジ−２，５−イレン基又はピリジ−２，４−イレン基である。
【００４４】
有利なスペーサーＡのための基は：
【００４５】
【化７】
2005504745.tif 000008
である。
【００４６】
スペーサーＡを介して基Ｘは式Ｉの化合物中の大環状環に結合されている。前記の基Ｘは生体分子と反応しうる基である。このためには例えば、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、活性化カルボキシル、アミノ（−ＮＨ２）、イソシアネート（−ＮＣＯ）、イソチオシアネート（−ＮＣＳ）、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）、セミカルバジド（−ＮＨＣＯＮＨＮＨ２）、チオセミカルバジド（−ＮＨＣＳＮＨＮＨ２）、クロロアセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ）、ブロムアセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ）、ヨードアセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ２Ｉ）、アシルアミノ、例えばアセチルアミノ（−ＮＨＣＯＣＨ３）、混合無水物、アジド、ヒドロキシド、スルホニルクロリド、カルボジイミド又は式
【００４７】
【化８】
2005504745.tif 000009
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］の基が適当である。
【００４８】
活性化カルボキシル基とは、生体分子との反応を容易にするように誘導体化された前記の係るカルボキシル基を意味する。どの基を活性化のために使用できるかは公知であり、例えば M. und A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springerverlag 1984に指摘される。例はカルボン酸とカルボジイミド又は活性化エステル、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールエステルとの付加物である。
【００４９】
特に有利にはＸのための活性化カルボキシル基は
【００５０】
【化９】
2005504745.tif 000010
から選択される。
【００５１】
式Ｉにおいて、Ｚは水素原子又は金属当量を表す。どの金属イオンが本発明による化合物において錯形成して存在すべきかは本発明による方法で製造された生体分子との結合体の意図される使用に依存する。相応の結合体は、例えばＮＭＲ診断、放射性診断及び放射線治療及び中性子捕捉療法のために適当である。特に有利には該結合体はＮＭＲ診断において造影剤として使用される。
【００５２】
ＮＭＲ診断のための錯体の製造は、特許文献ＥＰ７１５６４号、ＥＰ１３０９３４及びＤＥ−ＯＳ３４０１０５２号に開示されているように行ってよい。更に所望の元素の金属酸化物又は金属塩（例えば塩化物、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩又は硫酸塩）を水及び／又は低級アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に溶解させるか又は懸濁させ、かつ該溶液又は懸濁液と当量の本発明による錯形成剤とを反応させる。
【００５３】
該錯形成剤を放射線診断薬又は治療薬の製造のために使用すべきであれば、該錯体の製造は前記錯形成剤から"Radiotracers for Medical Applications", Vol I, CRC Press, Boca Raton, Floridaに記載の方法により行ってよい。
【００５４】
本発明による化合物は、以下のように使用される。
【００５５】
１．原子番号２１〜２９、４２、４４及び５８〜７０を有する常磁性元素のイオンとのその錯体の形でＮＭＲ診断のために
適当なイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン及びイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。その強力な磁気モーメントのため、ＮＭＲ診断のためにガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、マンガン（ＩＩ）イオン及び鉄（ＩＩＩ）イオンが特に有利である。
【００５６】
２．原子番号２６、２７、２９、３１、３２、３７〜３９、４３、４６、４７、４９、６１、６２、６４、６７、７０、７１、７５、７７、８２及び８３を有する元素の放射性同位体とのその錯体の形で放射性診断及び放射性治療のために
本発明による化合物並びに特に生体分子とのその結合体は核スピン断層撮影法のための造影剤としての適性に関する多くの前提条件を満たす。従ってこれらは卓越して、経口又は非経口の適用の後に信号強度の増大によって、核スピン断層撮影法を用いて得られる撮像をその表現力（Aussagekraft）において改善するために適当である。更にこれらは、できる限り少量の外来物質で生体を負荷するために必要な高い作用並びに検査の非侵襲性の特性を保持するために必要な良好な適合性を示す。
【００５７】
本発明による化合物並びに生体分子とのその結合体の良好な水溶性及び低い浸透圧は、高濃縮された溶液の製造を可能にし、それにより許容される範囲内の循環系の容量負荷を保持し、体液による希釈を補うことができる、すなわちＮＭＲ診断薬はＮＭＲ分光法のためよりも１００〜１０００倍良好に水溶性でなければならない。更に本発明による化合物はインビトロで高い安定性を有するだけでなく、インビボで意想外に高い安定性を有するので、錯体中で非共有的に結合される（それ自体有毒の）イオンの遊離又は交換は、新規の造影剤が完全に再び排除される時間内に極めて緩慢にのみ行われるにすぎない。
【００５８】
更に本発明による錯体化合物は有利には増感試薬として、かつインビボＮＭＲ分光法のためのシフト試薬として使用できる。
【００５９】
本発明による化合物及び生体分子とのその結合体はその優れた放射活性及び該結合体に含まれる錯体化合物の良好な安定性に基づいて放射性診断薬及び放射性治療薬としても適当である。その使用及び投与の詳細は、例えば"Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida 1983並びにEur.j.nucl.med.17 (1990) 346-364及びChem. Rev. 93 (1993) 1137-1156に記載されている。
【００６０】
ＳＰＥＣＴのために１１１Ｉｎ及び９９ｍＴｃの同位体との錯体が適当である。
【００６１】
放射性同位体による更なる撮像法は、例えば４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８６Ｙ及び９４ｍＴｃのような陽電子放出同位体を使用する陽電子放出型断層撮影法である（Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983）。
【００６２】
本発明による化合物及び生体分子とのその結合体は意想外にも悪性及び良性の腫瘍の分化のために血液脳関門を有さない範囲で好適である。
【００６３】
これらは、完全に生体から排除されることに優れ、従って良好に認容性である。
【００６４】
本発明による化合物及び、特に生体分子とのその結合体は悪性腫瘍中に集積するので（健康な組織では拡散しないが、腫瘍血管の高い透過性）、これらは悪性腫瘍の照射治療も促進する。前記化合物は、使用される同位体の量及び種類でのみ相応の診断薬と異なるにすぎない。この場合に目的は、できる限り低い到達距離を有する高エネルギーの短波長線によって腫瘍細胞を撲滅することである。このために錯体中に含まれる金属（例えば鉄又はガドリニウム）の電離放射線（例えばＸ線）又は中性子線との相互作用を利用する。前記の効果によって金属錯体が存在する場所（例えば腫瘍）での局所的線量は極めて高くなる。同様の線量を悪性組織に発生させるために、かかる金属錯体の使用において健康な組織のために放射線負荷をかなり低減でき、かつそれにより患者について負担される副作用は回避できる。本発明による金属錯体−結合体は、従って悪性腫瘍の照射治療における放射線感受性物質としても適当である（例えばメスバウアー効果の利用又は中性子捕捉療法で）。適当なβ−放出イオンは、例えば４６Ｓｃ、４７Ｓｃ、４８Ｓｃ、７２Ｇａ、７３Ｇａ、９０Ｙ、６７Ｃｕ，１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ及び１８８Ｒｅである。有利には９０Ｙ、１７７Ｌｕ、７２Ｇａ、１５３Ｓｍ及び６７Ｃｕである。少ない半減期を有する適当なα−放出イオンは、例えば２１１Ａｔ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ及び２１４Ｂｉであり、その際、２１２Ｂｉが有利である。適当な光子放出イオン及び電子放出イオンは１５８Ｇｄであり、これは１５７Ｇｄから中性子捕捉によって得ることができる。
【００６５】
本発明による化合物又は生体分子とのその結合体がR. L. Mills et al. [Nature Vol.336, (1988), S. 787]によって提案される放射治療のために規定される場合に、中心イオンはメスバウアー同位体、例えば５７Ｆｅ又は１５１Ｅｕから誘導されねばならない。
【００６６】
事実上なおも存在する遊離のカルボキシ基の中和は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えば水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）及び／又は有機塩基、例えばとりわけ第一級、第二級及び第三級のアミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン及びＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン並びに塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニン及びオルニチン又は本来は中性又は酸性のアミノ酸のアミドによって行われる。
【００６７】
中性錯体化合物を製造するために、例えば酸性錯塩中に水溶液又は懸濁液で、中和点に達する程度の量の所望の塩基を添加してよい。得られた溶液は引き続き真空中で乾燥濃縮してよい。しばしば、形成された中性塩を水と混和可能な溶液、例えば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）の添加によって沈殿させ、かつこうして容易に単離されかつ良好に精製される結晶化物が得られることが有利である。所望の塩基は既に反応混合物の錯体形成の間に添加され、それによりプロセス工程が省かれることが特に有利であると見なされる。
【００６８】
本発明による式Ｉの化合物は当業者に公知の方法により製造できる。例えば式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【００６９】
【化１０】
2005504745.tif 000011
［式中、Ｂは前記のように定義される］の化合物を場合により窒素原子のための保護基の導入の後にＮｕ−Ａ−Ｘ′及びＮｕ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｚ′［式中、Ａ及びＲは前記に定義したものであり、かつＮｕは脱離基であり、Ｘ′はＸまたはＸの保護された形を表し、かつＸは前記に定義したものであり、かつＺ′は水素原子、金属イオン当量、有利にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばナトリウム又はカリウムの当量を表すか、又は保護基はカルボキシルを表す］と反応させる方法によって得られる。引き続き場合により存在する保護基を除去し、かつ自体公知の方法で所望の元素の少なくとも１つの金属酸化物又は金属塩と反応させてよい。場合により引き続きこうして得られた錯体中になおも存在する酸性水素原子は完全に又は部分的に無機及び／又は有機の塩基のカチオン、アミノ酸又はアミノ酸アミドによって置換されていてよい。
【００７０】
有利な変法を以下に詳細に記載する：
第１の変法においては、まず窒素において非置換の巨大環を保護された単位ＡＸ′と反応させる。基Ａはこの場合に離脱基として脱離基を有する。化学量論的反応制御によって巨大環中の４つの窒素原子の１つは基Ａと離脱基の放出下に反応する。前記のように基Ｘを保護された形（Ｘ′）で有する一官能化された巨大環が得られる。第二の反応工程で、巨大環の残りの３つの求核性窒素原子をそれぞれ、カルボキシル基に対してα−位に脱離基を有する保護されたカルボン酸と反応させる。カルボン酸官能性による保護基の離脱の後に、常磁性金属イオン及びキレート配位子からなる錯体を金属酸化物又は金属塩の添加によって完成させる。この変法を以下に概略的に示し、その際、式中の基は前記に定義したものである：
【００７１】
【化１１】
2005504745.tif 000012
【００７２】
第二の変法において、出発材料としては、４つの窒素原子の３つに既に適当な保護基ＳＧを有する巨大環を使用する。保護基としては本願では、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ＣＯＣＦ３、カルボベンゾキシ（Ｃｂｏ）又はフルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などが適当である。保護基の存在によって、４つの窒素原子の１つだけが求核性であり、かつ前記の変法でのように脱離基Ｎｕを有するＡ−Ｘ′と反応できる。離脱基の離脱下に両者の分子が結合した後に３つの保護基を窒素原子から離脱することが行われる。引き続きカルボン酸誘導体を用いた誘導体化が、既に前記の変法に記載されたように行われる。この第二の変法を以下に概略的に示し、その際、式中の基は前記に定義したものである：
【００７３】
【化１２】
2005504745.tif 000013
【００７４】
第三の変法においてまず大環状環の４つの窒素原子の１つを相応の保護基ＳＧによって遮断する。適当な保護基のための例はホルミル、ベンジル、Ｂｏｃトリチル等である。目下、３つの残りの求核性窒素原子においてα位に相応の脱離基を有する相応に保護されたカルボン酸誘導体と反応が行われる。引き続きまず第一の窒素原子に導入された保護基ＳＧの離脱並びに同様に脱離基を有するＡＸ′による誘導体化が行われる。この第三の変法を以下に概略的に示し、その際、式中の基は前記に定義したものである：
【００７５】
【化１３】
2005504745.tif 000014
【００７６】
脱離基として有利には基：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−トリフレート、メシレート及びトシレートが用いられる。
【００７７】
該反応は水と有機溶剤、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド又はジクロロメタンとの混合物中で実施される。水、イソプロパノール及びジクロロメタンからなる三成分混合物が有利である。
【００７８】
反応は−１０℃〜１００℃、有利には０℃〜３０℃の間の温度範囲で実施される。
【００７９】
前記に挙げられる基の保護は当業者に公知の種々の様式で行ってよい。以下に記載される実施形は前記の保護基技術の説明のために用いられ、この合成経路に制限するものではない。
【００８０】
保護基としてＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール基及びＣ６〜Ｃ１０−Ａｒ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基並びにトリアルキルシリル基が該当する。メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基及びｔ−ブチル基が有利である。
【００８１】
前記の酸保護基の脱離は当業者に公知の方法、例えば加水分解、水素化分解、温度０〜５０℃の温度での水性アルコール性溶液中でのアルカリによるエステルのアルカリ性鹸化、鉱酸による酸性鹸化又はｔ−ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸を用いた酸性鹸化によって実施される。
【００８２】
ＮＨ基は多様に保護され、かつ再び遊離されてよい。トリフルオロアセチル誘導体は水中の炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムによって（H. Newman, J. Org. Chem., 30:287(1965), M. A. Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc., 95 G12(1973)）又はアンモニア溶液によって簡単に（M. Imazama u. F. Eckstein, J. Org. Chem., 44:2039(1979)）分解できる。同様にｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体も緩慢に分離できる：トリフルオロ酢酸との撹拌で十分である（B. F. Lundt et al., J. Org. Chem., 43:2285(1978)）。水素化分解的に又は還元的に分解されるべきＮＨ保護基の基は非常に大きい：Ｎ−ベンジル基は水素／Ｐｄ−Ｃによって容易に分解でき（W. H. Hartung u. R. Rimonoff, Org. Reactions VII, 262(1953)）、これはまたトリチル基（L. Zervas et al., J. Am. Chem. Soc., 78: 1359(1956)）についても、ベンジルオキシカルボニル基についてもいえることである（M. Bergmann u. L. Zervas Ber. 65:1192(1932)）。
【００８３】
前記の化合物の活性化されたエステルは当業者に公知のように製造される。イソシアネート又はα−ハロゲンアセテートの場合については、相応の末端アミン前駆体は文献から公知の方法によりチオホスゲン又は２−ハロ酢酸−ハロゲン化物と反応される。また相応のＮ−ヒドロキシスクシンイミドの誘導体化されたエステル、例えば
【００８４】
【化１４】
2005504745.tif 000015
（Ｈａｌ＝ハロゲン）との反応も可能である。
【００８５】
一般に前記の目的のためにカルボン酸のための全ての慣用の活性化法が使用でき、該方法は従来技術において公知である。分子Ｎｕ−Ａ−Ｘ′は有利にはまず無関係に合成される。該分子がアミド基を有するのであれば、該分子は、活性化されたカルボン酸とアミンとを反応させることによって製造される。カルボン酸の活性化は慣用の方法により行われる。適当な性化剤のための例はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）及び０−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、有利にはＤＣＣである。Ｏ−求核性触媒、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加も可能である。
【００８６】
基Ｘがカルボン酸官能基であれば、該基は保護された形（例えばベンジルエステルの形で）使用され、保護基の分解は次いで水素化分解的に行われる。
【００８７】
前記のカルボン酸官能基が適当な生体分子の適当な官能基に結合するために、該基を一般にまず活性化させるべきである。有利にはそのために活性化されたエステルを中間的に作成し、これを次いで生体分子の求核性基によって攻撃する。前記のように生体分子と本発明による式Ｉの化合物との間の共有結合が存在する。有利な活性化されたエステルはＮ−ヒドロキシスクシンイミドのエステル、パラニトロフェノールのエステル又はペンタフルオロフェノールのエステルである。基Ｘをイソシアネートの形で生体分子に結合すべき場合には、有利には先ず、必要であれば適当な保護基を備えていてよい第三級アミンを使用する。適当な保護基はペプチド化学から公知である。保護基の分解の後に、第１級末端アミンとチオホスゲンとの反応によってイソチオシアネートを製造してよい。そこに生体分子の求核性基を付加してよい。
【００８８】
１つの実施形において基Ｘは、例えば選択的に生体分子のチオール官能基と反応しうるマレインイミドである。
【００８９】
もう１つの実施形において基Ｘは生体分子の適当な官能性（活性化エステル、マレインイミド等）に攻撃する求核性基（ＮＨ２、ＳＨ）である。マレインイミドで多重に官能化された生体分子は市販されている。
【００９０】
更に本発明は、生体分子との結合体の製造のための前記の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９１】
該結合体の合成は、一般に、まず誘導体化されかつ官能化されたキレート錯体を製造し、次いで生体分子に結合させるように行われる。しかしながら、合成により製造された生体分子を使用する場合に本発明によるキレート錯体は生体分子の合成の間に生体分子中に組み込んでもよい。これは、例えば合成ロボットでのオリゴペプチドの連続的な合成の間に実施してよい。必要に応じて、このために相応の生体分子の合成において慣用の保護基を本発明による化合物に導入してもよい。これを次いで慣用の合成アルゴリズムの経過において再び分解してよい。
【００９２】
「生体分子」とは本願では、天然に例えば生体で生じるか、又は類似の構造で合成により製造されるあらゆる分子を意味する。更に生体分子とは、生物学的に、例えば生体に生じる分子又はそこに生じる構造において相互作用する分子を意味するので、例えば規定の所望の生体部位に該結合体が集積する。「生体」とは本願では植物又は動物の生体をそれぞれ意味し、その際、動物、特にヒトの生体が有利である。
【００９３】
生体分子は、特に生物中に生じる分子であり、該分子は進化的淘汰の産物として秩序的かつ複雑な作用によって生物に特異的な課題を満たし、かつその生命機能（物質代謝及び形態代謝、繁殖、エネルギー収支）の基礎に影響する。生体分子においてまず簡単な構成単位（アミノ酸、核酸塩基、単糖類、脂肪酸等）からより大きな分子（タンパク質、核酸、多糖類、脂質等）が合成される。相応の巨大分子は生体ポリマーとも呼称される。
【００９４】
有利には生体分子は、例えば式Ｉの本発明による化合物の反応性基Ｘと反応しうる側鎖を有するアミノ酸からなるポリペプチド骨格を有してよい。かかる側鎖は、例えばアスパラギン酸残基及びグルタミン酸残基のカルボキシル基、リジン残基のアミノ基、チロシン残基及びヒスチジン残基の芳香族基並びにシステイン残基のスルフヒドリル基を含む。
【００９５】
多くの例による生体分子の概要は、「ＴＵ−Ｇｒａｚの草案「生体分子の化学」（H. Berthold et al., Institut fuer Organische Chemie, TU-Graz, 2001）」に見られ、これはまたインターネットを介してｗｗｗ．ｏｒｇｃ．ｔｕ−ｇｒａｚ．ａｃ．ａｔで閲覧できる。この文献の内容は引用することにより本願の詳細な説明に記載されたものとする。
【００９６】
本発明による化合物との結合体の結合のために、以下の生体分子が特に適当である：
生体ポリマー、タンパク質、例えば生物学的機能を有するタンパク質、ＨＳＡ、ＢＳＡ等、生物の規定の部位に集積するタンパク質及びペプチド（例えばレセプター、細胞膜、チャンネル等に）、プロテアーゼによって分解されるペプチド、合成による目的開裂部位を有するペプチド（例えば反応性エステル、アミドなど）、メタロプロテアーゼによって分解されるペプチド、光分解性リンカーを有するペプチド、酸化剤（オキシダーゼ）によって分解可能な基を有するペプチド、天然及び非天然のアミノ酸を有するペプチド、糖タンパク質（糖ペプチド）、シグナルタンパク質、抗ウイルス性タンパク質及びアポクトーシス（Apoktosis）、人工的に変性された生体ポリマー、例えばリンカーで誘導体化された生体ポリマー、変性されたメタロプロテアーゼ及び誘導体化されたオキシダーゼ等、炭化水素（単糖類ないし多糖類）、例えば誘導体化された糖類、生物中で分解可能な糖類、シクロデキストリン及びその誘導体、アミノ糖類、キトサン、ポリスルフェート及びアセチルニューラミン酸誘導体、抗体、例えばモノクローナル抗体、抗体フラグメント、ポリクローナル抗体、ミニ抗体、単鎖（多くのフラグメントにリンカーで結合されている単鎖）、赤血球及び別の血球成分、癌マーカー（例えばＣＡＡ）及び細胞接着物質（例えばルイスＸ及び抗ルイスＸ誘導体）、ＤＮＡ及びＲＮＡ断片、例えば誘導体化されたＤＮＡ及びＲＮＡ（例えばＳＥＬＥＸ法によって見いだされたもの）、合成ＲＮＡ及びＤＮＡ（非天然塩基を有するものも）、ＰＮＡ（ヘキスト）及びアンチセンス、β−アミノ酸（Ｓｅｅｂａｃｈ）、細胞に通過させるためのベクトルアミン、生体原アミン、医薬品、癌原調製物、生物学的標的（例えばレセプター）に向けられる合成ポリマー、ステロイド（天然及び変性）、プロスタグランジン、タキソール及びその誘導体、エンドセリン、アルカロイド、葉酸及びその誘導体、生体活性脂質、脂肪、脂肪酸エステル、人工的に変性されたモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、表面上で誘導体化されているリポソーム、天然の脂肪酸又はペルフルオロアルキル化合物からなるミセル、ポリフィリン、テキサフリン、拡張ポルフィリン、シトクロム、インヒビター、ノイラミダーゼ、ニューロペプチド、免疫調節剤、例えばＦＫ５０６、ＣＡＰＥ及びグリオトキシン、エンドグリコシダーゼ、酵素によって活性化される基質、例えばカルモジュリンキナーゼ、カゼインキナーゼＩＩ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、ヘパリナーゼ、基質−メタロプロテアーゼ、β−インスリン−レセプター−キナーゼ、ＵＤＰ−ガラクトース−４−エピメラーゼ、フコシダーゼ、Ｇ−タンパク質、ガラクトシダーゼ、グリコシダーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ及びキシロシダーゼ、抗生物質、ビタミン及びビタミン類似体、ホルモン、ＤＮＡ−インターカレーター、ヌクレオシド、ヌクレオチド、レクチン、ビタミンＢ１２、ルイスＸ及び類似物、ソラーレン、ジエントリエン抗生物質、カルバシクリン、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ソマトスタチン及びその誘導体、ビオチン誘導体、抗ホルモン、腫瘍特異的タンパク質及び合成薬、生体の酸性又は塩基性の領域に集積するポリマー（ｐＨ調整��れた分布）、ミオグロビン、アポミオグロビン等、神経伝達ペプチド、腫瘍壊死因子、炎症組織に集積するペプチド、血液プール試薬、アニオン及びカチオン−輸送タンパク質、ポリエステル（例えば乳酸の）、ポリアミド及びポリホスフェート。
【００９７】
前記の生体分子の殆どは、例えばＭｅｒｃｋ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｌｉｂｏｃｈｅｍ又はＢａｃｈｅｍで市販されている。
【００９８】
更に生体分子としてはＷＯ９６／２３５２６号及びＷＯ０１／０８７１２号に開示される全ての「血漿タンパク質結合基」もしくは「標的結合基」を使用してよい。前記の両者の公開公報の内容は引用することにより本願の詳細な説明に記載されたものとする。
【００９９】
本発明による式Ｉの化合物の生体分子あたりの数は原則的に任意であるが、有利には分子比０．１：１〜１０：１、特に０．５：１〜７：１である。
【０１００】
更に本発明による化合物は、先行技術で蛍光色素物質と反応される全ての同じ分子への結合のために、例えば細胞内の落射蛍光顕微鏡によるその局在を観察するために適当である。また該化合物は原則的に任意の医薬品と結合でき、次いで該医薬品の投与の後に生物内の輸送をＮＭＲ技術によって追跡できる。更に、本発明による化合物と生体分子とからなる結合体は、生体分子に結合されている他の付加的な分子を有してもよい。本発明の範囲内での「生体分子」の概念では、従って生物学的系に存在する全ての分子、及び生体適合性な全ての分子を含む。
【０１０１】
有利には本発明による化合物により得られる結合体をＮＭＲ診断における造影剤として使用する。従って該結合体は水溶性であるべきである。本発明による化合物により得られる結合体をＮＭＲ造影剤として使用すべきであれば、該造影剤は有利には０．０００１〜５ミリモル／ｋｇ体重の量で投与され、かつ特に有利には０．００５〜０．５ミリモル／ｋｇ体重の量で投与される。使用の詳細は、例えばH.- J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619(1984)に記載されている。前記化合物により得られる結合体の同時の標的特異性における本発明による化合物の意想外に高い緩和度によって、該造影剤は例えば腫瘍の検出のために特に少量を投与することができる。
【０１０２】
放射線治療薬の使用の詳細は、例えばR.. W. Kozak et al. TIBTEC, Oktober 1986, 262に記載されている（Bioconjugate Chem. 12(2001)7-34を参照）。
【０１０３】
以下の実施例によって本発明を詳細に説明するが、これらの実施例に制限されるものではない。
【０１０４】
実施例
例１
ａ）１０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された２７．９ｇ（１６２．２ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、２５ｇ（８１．１ミリモル）の２−ブロモプロピオニルグリシン−ベンジルエステル（ＷＯ９８／２４７７４号の例１ｅ）を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶出剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水＝１０／５／１）。こうして得られた１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（１９．６ｇ、５０ミリモル、理論値の６２％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１０５】
収量：３２．０ｇ（理論値の７３％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６８．３９Ｈ７．２３Ｎ７．９８
実測値：Ｃ６７．９５Ｈ７．４１Ｎ８．２２
ｂ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２６．３ｇ（３０ミリモル）の例１ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１０６】
収量：１５．７ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５１．０５Ｈ７．６０Ｎ１３．５３
実測値：Ｃ５０．７１Ｈ７．８３Ｎ１３．２５
ｃ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１０．４ｇ（２０ミリモル）の例１ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カ
ラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１０７】
収量：１０．１ｇ（理論値の６９％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．３％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ３９．３３Ｈ５．４０Ｇｄ２３．４１Ｎ１０．４２
実測値：Ｃ３９．２１Ｈ５．８８Ｇｄ２２．９３Ｎ１０．１１
例２
ａ）１０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ａに中間生成物として記載される１９．６ｇ（５０ミリモル）の１−［４−（ベンジルオキシ−カルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の６８．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソ吉草酸ベンジルエステル（Walker et al., Tetrahedron (1997), 53(43), 14591）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１０８】
収量：３３．７ｇ（理論値の７０％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６９．９０Ｈ７．８６Ｎ７．２８
実測値：Ｃ６９．７７Ｈ７．５１Ｎ７．２２
ｂ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２８．９ｇ（３０ミリモル）の例２ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１０９】
収量：１８．０ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５５．８９Ｈ８．５４Ｎ１１．６４
実測値：Ｃ５５．６３Ｈ８．８３Ｎ１１．３１
ｃ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１２．０ｇ（２０ミリモル）の例２ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１１０】
収量：１２．０ｇ（理論値の７２％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：９．１％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４４．４９Ｈ６．４０Ｇｄ２０．８０Ｎ９．２６
実測値：Ｃ４４．２１Ｈ６．７２Ｇｄ２０．２３Ｎ９．１１
例３
ａ）１０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ａに中間生成物として記載される１９．６ｇ（５０ミリモル）の１−［４−（ベンジルオキシ−カルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の７６．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−シクロヘキシル酢酸ベンジルエステル（Qabar et al, Tetrahedron Letters (1998), 39(33), 5895）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１１１】
収量：４１．１ｇ（理論値の７６％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７２．１３Ｈ８．１０Ｎ６．４７
実測値：Ｃ７１．８８Ｈ８．２１Ｎ６．２５
ｂ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３２．５ｇ（３０ミリモル）の例３ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１１２】
収量：２２．０ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６１．５６Ｈ８．８０Ｎ９．７０
実測値：Ｃ６１．１７Ｈ８．９８Ｎ９．４１
ｃ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１４．４ｇ（２０ミリモル）の例３ｂに記載される配位子を１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発乾涸させた。残留物をギ酸と一緒に取り、かつジクロロメタンを添加して複数回蒸発乾涸させ、かつ引き続き質量が一定になるまで真空中で乾燥させた。
収量：１２．４ｇ（理論値の６５％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５０．７２Ｈ６．９０Ｇｄ１７．９５Ｎ７．９９
実測値：Ｃ５１．０３Ｈ７．０８Ｇｄ１７．４２Ｎ８．１１
例４
ａ）１０−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された２７．９ｇ（１６２．２ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、２６．６ｇ（８１．１ミリモル）のＮ−［２−ブロモ−２−フェニルアセチル］グリシン−ｔ−ブチルエステル（ＷＯ９８／２４７７５号の例６ａ）を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶出剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水＝１０／５／１）。こうして得られた１−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２１．０ｇ、５０ミリモル、理論値の６２％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１１３】
収量：３４．０ｇ（理論値の７５％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６８．９３Ｈ７．４５Ｎ７．７３
実測値：Ｃ６９．１２Ｈ７．５７Ｎ７．６０
ｂ）１０−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２７．２ｇ（３０ミリモル）の例４ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１１４】
収量：１７．５ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５５．９５Ｈ７．１３Ｎ１２．０８
実測値：Ｃ５６．２１Ｈ６．９９Ｎ１１．８３
ｃ）１０−（４−カルボキシ−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
例４ｂに記載される１１．６ｇ（２０ミリモル）のｔ−ブチルエステルを非常に僅かなトリフルオロ酢酸中に溶解させ、かつ室温で１５分間撹拌した。２５０ｍＬのジエチルエーテルを添加した後に、引き続き２時間撹拌し、沈殿物を吸引分離し、かつ真空中で乾燥させた。こうして得られた遊離の配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中で溶解させ、希釈アンモニアでｐＨ７に調整し、かつ５ｍＬの酢酸の添加によって酸性化した。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１１５】
収量：１１．６ｇ（理論値の７２％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：９．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４４．１９Ｈ５．２２Ｇｄ２１．４３Ｎ９．５４
実測値：Ｃ４３．９１Ｈ５．２７Ｇｄ２１．０９Ｎ９．７７
例５
ａ）４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル酢酸メチルエステル
１０ｇ（６０．２ミリモル）のヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を７５ｍＬのアセトン中に溶解させた。１８．４ｇ（１３３ミリモル）の固体の炭酸カリウムを添加し、１７．８ｍＬ（１２３ミリモル）のブロモ酢酸エチルエステルを１５分以内に還流下に滴加し、前記温度で更に４時間保持し、かつ室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過分離し、該溶液を蒸発乾涸させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（ヘキサン／酢酸エステル  ３：１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１１６】
収量：１４．６ｇ（理論値の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ６１．９０Ｈ６．３９
実測値：Ｃ６１．６７Ｈ６．５０
ｂ）α−ブロモ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル酢酸メチルエステル
例５ａからの１３．５ｇ（５３．５ミリモル）の表題化合物を７５ｍＬの四塩化炭素中に溶解させた。９．５２ｇ（５３．５ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド及び４８ｍｇのジベンゾイルペルオキシドを添加し、還流下に５時間加熱し、かつ室温で一晩撹拌した。該懸濁液を炭酸水素ナトリウム溶液で２回、かつ水で１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過分離し、かつ溶出液を真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（ヘキサン／酢酸：３／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１１７】
収量：１５．４ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ４７．１５Ｈ４．５７Ｂｒ２４．１３
実測値：Ｃ４７．０１Ｈ４．７６Ｂｒ２３．７０
ｃ）１０−［α−（４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル）メトキシカルボニルメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された２７．９ｇ（１６２．２ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、２６．９ｇ（８１．１ミリモル）の前記の例５ｂに記載されるブロモ化合物を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝１０／５／０．１）。こうして得られた１−［α−（４−（エトキシ−カルボニルメトキシ）フェニル）−メトキシカルボニルメチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２１．１ｇ、５０ミリモル、理論値の６２％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１１８】
収量：３４．１ｇ（理論値の７５％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６７．３８Ｈ７．１０Ｎ６．１６
実測値：Ｃ６７．２０Ｈ７．３３Ｎ６．３１
ｄ）１０−［α−（４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル）メトキシカルボニルメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２７．３ｇ（３０ミリモル）の例５ｃからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１１９】
収量：１９．３ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５６．４２Ｈ７．２６Ｎ８．７７
実測値：Ｃ５６．２１Ｈ７．５６Ｎ８．４７
ｅ）１０−［α−（４−（カルボキシメトキシ）フェニル）カルボキシメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１３．３ｇ（２０ミリモル）の例５ｄからの表題化合物を２５０ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に取り、かつ４０℃で５日間撹拌した。引き続き水相をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｒ）（Ｈ＋形）でｐＨ７に調整し、８０ｍＬのイソプロパノールを添加し、かつ５ｍＬの酢酸の添加によって酸性化した。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１２０】
収量：８．６ｇ（理論値の６１％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：９．３％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４３．１９Ｈ４．９７Ｇｄ２０．９４Ｎ７．４６
実測値：Ｃ４３．２２Ｈ５．２９Ｇｄ２０．４２Ｎ７．１１
例６
ａ）４−（エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル酢酸メチルエステル
１０ｇ（６０．２ミリモル）のヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を７５ｍＬのアセトン中に溶解させた。１８．４ｇ（１３３ミリモル）の固体の炭酸カリウムを添加し、１７．８ｍＬ（１２３ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチルエステルを１５分以内に還流下に滴加し、前記温度で更に４時間保持し、かつ室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過分離し、該溶液を蒸発乾涸させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（ヘキサン／酢酸エステル  ３：１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１２１】
収量：１６．４ｇ（理論値の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ６４．２７Ｈ７．１９
実測値：Ｃ６４．４１Ｈ６．９２
ｂ）α−ブロモ−［４−（エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル］酢酸メチルエステル
例６ａからの１５．０ｇ（５３．５ミリモル）の表題化合物を７５ｍＬの四塩化炭素中に溶解させた。９．５２ｇ（５３．５ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド及び４８ｍｇのジベンゾイルペルオキシドを添加し、還流下に５時間加熱し、かつ室温で一晩撹拌した。該懸濁液を炭酸水素ナトリウム溶液で２回、かつ水で１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過分離し、かつ該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（ヘキサン／酢酸：３／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１２２】
収量：１５．９ｇ（理論値の８３％）
元素分析：
計算値：Ｃ５０．１６Ｈ５．３３Ｂｒ２２．２４
実測値：Ｃ５０．３３Ｈ５．０４Ｂｒ２１．９４
ｃ）１０−［α−（４−（エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル）メトキシカルボニルメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された２７．９ｇ（１６２．２ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、２９．１ｇ（８１．１ミリモル）の前記の例６ｂに記載されるブロモ化合物を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝１０／５／０．１）。こうして得られた１−［α−（４−（エトキシ−カルボニルプロポキシ）フェニル）−メトキシカルボニルメチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２２．５ｇ、５０ミリモル、理論値の６２％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１２３】
収量：３０．５ｇ（理論値の６５％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６７．９３Ｈ７．３１Ｎ５．９８
実測値：Ｃ６７．９５Ｈ７．２２Ｎ６．１３
ｄ）１０−［α−（４−（エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル）メトキシカルボニルメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２８．１ｇ（３０ミリモル）の例６ｃからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１２４】
収量：２０．０ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：計算値：
Ｃ５７．６４Ｈ７．５６Ｎ８．４０
実測値：Ｃ５７．４３Ｈ７．７７Ｎ８．６９
ｅ）１０−［α−（４−カルボキシプロポキシフェニル）カルボキシメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１３．３ｇ（２０ミリモル）の例６ｄからの表題化合物を２５０ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に取り、かつ４０℃で５日間撹拌した。引き続き水相をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｒ）（Ｈ＋形）でｐＨ７に調整し、８０ｍＬのイソプロパノールを添加し、かつ５ｍＬの酢酸の添加によって酸性化した。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１２５】
収量：９．３ｇ（理論値の５５％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４４．７２Ｈ５．３１Ｇｄ２０．１９Ｎ７．１９
実測値：Ｃ４４．３１Ｈ５．８８Ｇｄ１９．９３Ｎ７．１１
例７
ａ）４−（エトキシカルボニルデシルオキシ）フェニル酢酸メチルエステル
１０ｇ（６０．２ミリモル）のヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を７５ｍＬのアセトン中に溶解させた。１８．４ｇ（１３３ミリモル）の固体の炭酸カリウムを添加し、５０ｍＬのアセトン中の３６．１ｇ（１２３ミリモル）のω−ブロモウンデカン酸エチルエステルを滴加し、還流下に８時間沸騰させ、かつ室温で一晩撹拌した。未溶解物を濾過分離し、該溶液を蒸発乾涸させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（ヘキサン／酢酸エステル  ３：１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１２６】
収量：２０．３ｇ（理論値の８９％）
元素分析：
計算値：Ｃ６９．８１Ｈ９．０５
実測値：Ｃ６９．５０Ｈ８．９１
ｂ）α−ブロモ−［４−（エトキシカルボニルデシルオキシ）フェニル］酢酸メチルエステル
例７ａからの２０．２ｇ（５３．５ミリモル）の表題化合物を７５ｍＬの四塩化炭素中に溶解させた。９．５２ｇ（５３．５ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド及び４８ｍｇのジベンゾイルペルオキシドを添加し、還流下に５時間加熱し、かつ室温で一晩撹拌した。該懸濁液を炭酸水素ナトリウム溶液で２回、かつ水で１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過分離し、かつ該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（ヘキサン／酢酸：３／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１２７】
収量：２１．０ｇ（理論値の８６％）
元素分析：
計算値：Ｃ５７．７７Ｈ７．２７Ｂｒ１７．４７
実測値：Ｃ５７．９５Ｈ７．４１Ｂｒ１７．０２
ｃ）１０−［α−（４−（エトキシカルボニルデシルオキシ）フェニル）メトキシカルボニルメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された２７．９ｇ（１６２．２ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、３７．１ｇ（８１．１ミリモル）の前記の例７ｂに記載されるブロモ化合物を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝１０／５／０．１）。こうして得られた１−［α−（４−（エトキシ−カルボニルデシルオキシ）フェニル）−メトキシカルボニルメチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２７．４ｇ、５０ミリモル、理論値の６２％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１２８】
収量：３３．６ｇ（理論値の６５％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６９．６１Ｈ７．９８Ｎ５．４１
実測値：Ｃ６９．７５Ｈ７．８８Ｎ５．１２
ｄ）１０−［α−（４−（エトキシカルボニルデシルオキシ）フェニル）メトキシカルボニルメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３１．１ｇ（３０ミリモル）の例７ｃからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１２９】
収量：２３．０ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６１．２４Ｈ８．４３Ｎ７．３２
実測値：Ｃ６０．９６Ｈ８．６１Ｎ７．２２
ｅ）１０−［α−（４−カルボキシデシルオキシフェニル）カルボキシメチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１５．３ｇ（２０ミリモル）の例７ｄからの表題化合物を２５０ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に取り、かつ４０℃で５日間撹拌した。引き続き水相をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｒ）（Ｈ＋形）でｐＨ７に調整し、８０ｍＬのイソプロパノールを添加し、かつ５ｍＬの酢酸の添加によって酸性化した。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１３０】
収量：１１．５ｇ（理論値の６０％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．５％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４９．３０Ｈ６．３２Ｇｄ１７．９３Ｎ６．３９
実測値：Ｃ４９．５６Ｈ６．１０Ｇｄ１７．５２Ｎ６．６３
例８
ａ）１０−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された２７．９ｇ（１６２．２ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、１５０ｍＬのクロロホルム中の１８．６ｇ（８１．１ミリモル）の４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：メタノール／２５％アンモニア水＝８／１）。こうして得られた１−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２１．６ｇ、６７．３ミリモル、理論値の８３％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１３１】
収量：４１．８ｇ（理論値の７７％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６９．９５Ｈ７．２４Ｎ６．９４
実測値：Ｃ６９．５７Ｈ７．３９Ｎ７．１２
ｂ）１０−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２４．２ｇ（３０ミリモル）の例８ａからの表題化合物を４００ｍＬのメタノール中に溶解させ、１００ｍＬの１５Ｎの水酸化ナトリウム溶液と混合し、還流下に６時間沸騰させ、かつ室温で一晩撹拌した。真空中で蒸発濃縮させた後に、残留物を２００ｍＬの水中に溶解させ、ＩＲ１２０（Ｒ）カチオン交換体（Ｈ＋形）を添加することによってｐＨ７に調整した。交換体を真空中で濾過分離して、蒸発乾涸させた。残留物は更に特徴付けることなく錯形成された。
【０１３２】
薄層系：ｎ−ブタノール／アンモニア水／エタノール／水  １２／６／３／３
収量：１６ｇ
ｃ）１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１１ｇ（２０ミリモル）の例８ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１３３】
収量：８．９ｇ（理論値の６１％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．２％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４４．３７Ｈ５．２１Ｇｄ２３．２３Ｎ８．２８
実測値：Ｃ４４．１２Ｈ５．４６Ｇｄ２２．９３Ｎ８．５１
例９
ａ）１０−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ａに中間生成物として記載される２１．６ｇ（６７．３ミリモル）の１−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の８５．１ｇ（０．２５モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソ吉草酸ベンジルエステル（Walker et al., Tetrahedron (1997), 53(43), 14591）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１３４】
収量：４８．５ｇ（理論値の８１％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７１．４３Ｈ７．９２Ｎ６．２９
実測値：Ｃ７１．１２Ｈ７．７９Ｎ６．５５
ｂ）１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２６．７ｇ（３０ミリモル）の例９ａからの表題化合物を４００ｍＬのメタノール中に溶解させ、１００ｍＬの１５Ｎの水酸化ナトリウム溶液と混合し、還流下に６時間沸騰させ、かつ室温で一晩撹拌した。真空中で蒸発濃縮させた後に、残留物を２００ｍＬの水中に溶解させ、ＩＲ１２０（Ｒ）カチオン交換体（Ｈ＋形）を添加することによってｐＨ７に調整した。交換体を真空中で濾過分離して、蒸発乾涸させた。残留物を更に特徴付けることなく錯形成された。
【０１３５】
薄層系：ｎ−ブタノール／アンモニア水／エタノール／水  １２／６／３／３
収量：１９ｇ
ｃ）１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１２．６ｇ（２０ミリモル）の例９ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１３６】
収量：１０．９ｇ（理論値の６５％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：９．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４８．９３Ｈ６．２３Ｇｄ２０．６６Ｎ７．３６
実測値：Ｃ４８．８７Ｈ６．０１Ｇｄ２０．２２Ｎ７．５９
例１０
ａ）１０−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ａに中間生成物として記載される２１．６ｇ（６７．３ミリモル）の１−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の９５．１ｇ（０．２５モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−シクロヘキシル酢酸ベンジルエステル（Qabar et al., Tetrahedron Letters (1998), 39(33), 5895）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１３７】
収量：４８．３ｇ（理論値の７１％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７３．６３Ｈ８．１７Ｎ５．５４
実測値：Ｃ７３．４２Ｈ８．３９Ｎ５．７５
ｂ）１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３０．３ｇ（３０ミリモル）の例１０ａからの表題化合物を４００ｍＬのメタノール中に溶解させ、１００ｍＬの１５Ｎの水酸化ナトリウム溶液と混合し、還流下に６時間沸騰させ、かつ室温で一晩撹拌した。真空中で蒸発濃縮させた後に、残留物を２００ｍＬの水中に溶解させ、ＩＲ１２０（Ｒ）カチオン交換体（Ｈ＋形）を添加することによってｐＨ７に調整した。交換体を真空中で濾過分離して、蒸発乾涸させた。残留物は更に特徴付けることなく錯形成された。
【０１３８】
薄層系：ｎ−ブタノール／アンモニア水／エタノール／水  １２／６／３／３
収量：２２．５ｇ
ｃ）１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１５．０ｇ（２０ミリモル）の例１０ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発乾涸させた。残留物をギ酸と一緒に取り、かつジクロロメタンを添加して複数回蒸発乾涸させ、かつ引き続き質量が一定になるまで真空中で乾燥させた。
【０１３９】
収量：１１．９ｇ（理論値の６３％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５４．５２Ｈ６．７５Ｇｄ１７．８５Ｎ６．３６
実測値：Ｃ５４．１９Ｈ６．８３Ｇｄ１７．６１Ｎ６．６９
例１１
ａ）１０−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリフェニル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ａに中間生成物として記載される２１．６ｇ（６７．３ミリモル）の１−（ｐ−メトキシカルボニルベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の９３．６ｇ（０．２５モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（Qabar et al., Tetrahedron Letters (1998), 39(33), 5895）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１４０】
収量：５０．８ｇ（理論値の７６％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７４．９８Ｈ６．４９Ｎ５．６４
実測値：Ｃ７５．２２Ｈ６．６１Ｎ５．４７
ｂ）１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリフェニル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２９．８ｇ（３０ミリモル）の例１１ａからの表題化合物を４００ｍＬのメタノール中に溶解させ、１００ｍＬの１５Ｎの水酸化ナトリウム溶液と混合し、還流下に６時間沸騰させ、かつ室温で一晩撹拌した。真空中で蒸発濃縮させた後に、残留物を２００ｍＬの水中に溶解させ、ＩＲ１２０（Ｒ）カチオン交換体（Ｈ＋形）を添加することによってｐＨ７に調整した。交換体を真空中で濾過分離して、蒸発乾涸させた。残留物は更に特徴付けることなく錯形成された。
【０１４１】
薄層系：ｎ−ブタノール／アンモニア水／エタノール／水  １２／６／３／３
収量：２２．０ｇ
ｃ）１０−（ｐ−カルボキシベンジル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリフェニル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１４．６ｇ（２０ミリモル）の例１１ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発乾涸させた。残留物をギ酸と一緒に取り、かつジクロロメタンを添加して複数回蒸発乾涸させ、かつ引き続き質量が一定になるまで真空中で乾燥させた。
【０１４２】
収量：１３．１ｇ（理論値の７０％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．１％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５５．６７Ｈ４．７９Ｇｄ１８．２２Ｎ６．４９
実測値：Ｃ５５．３３Ｈ４．９７Ｇｄ１７．９２Ｎ６．５４
例１２
ａ）１０−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリフェニル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された２７．９ｇ（１６２．２ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、２６．６ｇ（８１．１ミリモル）のＮ−［２−ブロモ−２−フェニルアセチル］グリシン−ｔ−ブチルエステル（ＷＯ９８／２４７７５号の例６ａ）を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶出剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水＝１０／５／１）。こうして得られた１−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２１．０ｇ、５０ミリモル、理論値の６２％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の７４．９ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−フェニル酢酸ベンジルエステル（Qabar et al., Tetrahedron Letters (1998), 39(33),5895）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：３０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１４３】
収量：３７．７ｇ（理論値の６９％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７３．６７Ｈ６．７４Ｎ６．４１
実測値：Ｃ７３．４４Ｈ６．４３Ｎ６．７９
ｂ）１０−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリフェニル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３２．８ｇ（３０ミリモル）の例１２ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１４４】
収量：２４．８ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６７．２２Ｈ６．７４Ｎ８．５２
実測値：Ｃ６７．００Ｈ６．８５Ｎ８．２３
ｃ）１０−（４−カルボキシ−１−フェニル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリフェニル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
例１２ｂに記載される１６．４ｇ（２０ミリモル）のｔ−ブチルエステルを非常に僅かなトリフルオロ酢酸中に溶解させ、かつ室温で１５分間撹拌した。２５０ｍＬのジエチルエーテルを添加した後に、引き続き２時間撹拌し、沈殿物を吸引分離し、かつ真空中で乾燥させた。こうして得られた遊離の配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中で溶解させ、希釈アンモニアでｐＨ７に調整し、かつ５ｍＬの酢酸の添加によって酸性化した。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２５／１５／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１４５】
収量：１１．７ｇ（理論値の５９％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．５％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５４．８３Ｈ４．８２Ｇｄ１７．０９Ｎ７．６１
実測値：Ｃ５４．９１Ｈ４．６７Ｇｄ１６．６２Ｎ７．３３
例１３
ａ）１０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された３４．４ｇ（０．２ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、２３．２ｇ（８１．１ミリモル）の２−ブロモアセチルグリシン−ベンジルエステル（Teger-Nilsson et al, ＷＯ93／11152号,３８頁）を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶出剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水＝１０／５／１）。こうして得られた１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（１９．６ｇ、５０ミリモル、理論値の６２％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６８．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソ吉草酸ベンジルエステル（Walker et al., Tetrahedron (1997), 53(43),14591）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１４６】
収量：３７．０ｇ（理論値の７８％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６９．６７Ｈ７．７６Ｎ７．３９
実測値：Ｃ６９．５１Ｈ７．８８Ｎ７．３９
ｂ）１０−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２８．４ｇ（３０ミリモル）の例１３ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１４７】
収量：１７．７ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５５．１８Ｈ８．４０Ｎ１１．９２
実測値：Ｃ５４．９７Ｈ８．７０Ｎ１１．８８
ｃ）１０−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１１．８ｇ（２０ミリモル）の例１３ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１４８】
収量：１２．１ｇ（理論値の７５％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４３．７１Ｈ６．２５Ｇｄ２１．１９Ｎ９．４４
実測値：Ｃ４３．９０Ｈ６．４０Ｇｄ２０．８０Ｎ９．３３
例１４
ａ）１０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１３ａに中間生成物として記載される１８．９ｇ（５０ミリモル）の１−［４−（ベンジルオキシ−カルボニル）−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の７６．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−シクロヘキシル酢酸ベンジルエステル（Qabar et al, Tetrahedron Letters (1998), 39(33), 5895）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１４９】
収量：３８．５ｇ（理論値の７２％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７１．９５Ｈ８．０２Ｎ６．５６
実測値：Ｃ７１．９０Ｈ８．２１Ｎ６．７３
ｂ）１０−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３２．１ｇ（３０ミリモル）の例１４ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１５０】
収量：２１．２ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６１．０８Ｈ８．６９Ｎ９．８９
実測値：Ｃ６１．２７Ｈ８．５５Ｎ９．４１
ｃ）１０−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１４．２ｇ（２０ミリモル）の例１４ｂに記載される配位子を１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発乾涸させた。残留物をギ酸と一緒に取り、かつジクロロメタンを添加して複数回蒸発乾涸させ、かつ引き続き質量が一定になるまで真空中で乾燥させた。
【０１５１】
収量：１３．５ｇ（理論値の７１％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：９．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５０．１５Ｈ６．７８Ｇｄ１８．２４Ｎ８．１２
実測値：Ｃ４９．９２Ｈ６．５１Ｇｄ１８．０１Ｎ８．３１
例１５
ａ）１０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−ｔ−ブチルエステル、臭化ナトリウム錯体
１０ｍＬのクロロホルム中に溶解された１．１４ｇ（５ミリモル）の２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Petrov et al., ＤＥ１９６０８３０７号；Ranganathan et al., ＷＯ９５／３１４４４号）に０．５０ｇ（１．６７ミリモル）の２−ブロモプロピオニルグリシン−ベンジルエステル（ＷＯ９８／２４７７４号の例１ｅ）を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶出剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水＝１０／５／１）。こうして得られた５ｍＬのアセトニトリル中の１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（０．７０ｇ；１．２７ミリモル；理論値の７６％）及び５４１ｍｇ（５．１ミリモル）の炭酸ナトリウムに８２２ｍｇ（４．２ミリモル）のブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステルを添加し、かつ６０℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ塩を濾過分離した。該濾液を蒸発乾涸させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：塩化メチレン／メタノール＝２０：１）。
【０１５２】
収量：９６４ｍｇ（理論値の８５％）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５６．４９Ｈ８．０１Ｎ７．８４Ｎａ２．５７Ｂｒ８．９５
実測値：Ｃ５６．３７Ｈ７．８８Ｎ７．６１Ｎａ２．３３Ｂｒ８．５９
ｂ）１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−ｔ−ブチルエステル（臭化ナトリウム錯体）
８９３ｍｇ（１．０ミリモル）の例１５ａからの表題化合物を１０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつへら先のパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。室温で一晩水素添加させた。触媒を濾過分離し、かつ濾液を蒸発乾涸させた。残留物をジオキサンから再結晶させた。
【０１５３】
収量：５６２ｍｇ（理論値の７０％）の結晶性固体
元素分析：
計算値：Ｃ５２．３６Ｈ８．１６Ｎ８．７２Ｎａ２．８６Ｂｒ９．９５
実測値：Ｃ５２．５１Ｈ８．３０Ｎ８．９３Ｎａ２．７１Ｂｒ９．４４
ｃ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
８０３ｍｇ（１．０ミリモル）の例１５ｂからの表題化合物を５ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌した。蒸発乾涸させ、残留物を３００ｍＬの水に取り、かつ該溶液をＲｅｉｌｌｅｘｓ（Ｒ）４２５ＰＶＰで充填されたカラムに添加した。水で溶出させた。生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発乾涸させた（４４６ｍｇ、０．８４ミリモル）、再び４ｍＬの水中に溶解させた。１５２ｍｇ（０．４２ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、９０℃に３時間加熱した。蒸発乾涸（真空）させ、かつ残留物を９０％の水性エタノールから晶出させた。該結晶を吸引分離し、エタノールで、次いでアセトンで、かつ最後にジメチルエーテルで洗浄し、かつ１３０℃において真空炉中で乾燥させた（２４時間）。
【０１５４】
収量：４６９ｍｇ（理論値の６５％）の無色の結晶性粉末
含水率：５％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４０．２８Ｈ５．５８Ｎ１０．２１Ｇｄ２２．９３
実測値：Ｃ４０．０６Ｈ５．７５Ｎ１０．４３Ｇｄ２２．４０
例１６
１０−（８−（Ｎ−マレイミド）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３，６−ジアザオクチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
２．２７ｇ（３ミリモル）の例２に記載されるＧｄ錯体酸を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、氷冷下に３８０ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び６８１ｍｇ（３．３ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと混合し、かつ１時間氷中で前活性化させた。引き続き１０ｍＬのＤＭＦ中の８３９ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−（２−アミノエチル）マレイミド−トリフルオロ酢酸塩（Arano et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3458）及び０．７ｍＬ（４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる混合物を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。該反応混合物を再び氷浴中で冷却し、濾過し、かつ該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：１／１）。
【０１５５】
収量：９９７ｍｇ（理論値の３５％）
含水率（カール−フィッシャー）：７．５％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４６．５１Ｈ６．２０Ｇｄ１７．９１Ｎ１１．１７
実測値：Ｃ４６．２８Ｈ６．４４Ｇｄ１７．３１Ｎ１１．２６
例１７
１０−［８−（Ｎ−マレイミド）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３，６−ジアザオクチル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
２．６３ｇ（３ミリモル）の例３に記載されるＧｄ錯体酸を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、氷冷下に３８０ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び６８１ｍｇ（３．３ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと混合し、かつ１時間氷中で前活性化させた。引き続き１０ｍＬのＤＭＦ中の８３９ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−（２−アミノエチル）マレイミド−トリフルオロ酢酸塩（Arano et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3458）及び０．７ｍＬ（４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる混合物を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。該反応混合物を再び氷浴中で冷却し、濾過し、かつ該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：１／１）。
【０１５６】
収量：１．２４ｇ（理論値の３９％）
含水率（カール−フィッシャー）：６．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５１．７４Ｈ６．６６Ｇｄ１５．７５Ｎ９．８２
実測値：Ｃ５１．７７Ｈ６．４１Ｇｄ１５．２５Ｎ１０．０２
例１８
ａ）（３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）酢酸ベンジルエステル
６７．７ｇ（０．２モル）のグリシンベンジルエステル  トシレート及び６１．２ｍｌ（０．４４モル）のトリエチルアミンを２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、かつ０℃において２００ｍｌの塩化メチレン中の５２．９ｇ（０．２モル）の２，４−ジブロモ酪酸塩化物（Gramain et al. Synth. Commun. (1997), (27), 1827）の溶液に４５分以内に滴加し、かつ室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を目下、０℃において４００ｍｌの水性の３２％水酸化ナトリウム及び２ｇの炭酸水素テトラブチルアンモニウムの溶液に滴加し（約１５分）、かつ３０分撹拌した。引き続き相分離し、かつ水相をそれぞれ２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶液を蒸発乾涸させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（塩化メチレン）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１５７】
収量：２９．３ｇ（理論値の４７％）
元素分析：
計算値：Ｃ５０．０２Ｈ４．５２Ｎ４．４９
実測値：Ｃ５０．３４Ｈ４．４４Ｎ４．４１
ｂ）１０−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された２８．７ｇ（１６５．８ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、２０．７ｇ（６６．３ミリモル）の（３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）酢酸ベンジルエステルを添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶出剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水＝１０／５／１）。こうして得られた１−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２０．９ｇ、５１．８ミリモル、理論値の７８％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１５８】
収量：３２．７ｇ（理論値の７１％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６８．８２Ｈ７．１３Ｎ７．８７
実測値：Ｃ６８．５４Ｈ７．２８Ｎ８．０１
ｃ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２６．７ｇ（３０ミリモル）の例１８ｂからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１５９】
収量：１５．８ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５２．１６Ｈ７．４２Ｎ１３．２２
実測値：Ｃ５２．３２Ｈ７．３５Ｎ１３．１１
ｄ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１０．６ｇ（２０ミリモル）の例１８ｃに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１６０】
収量：９．７ｇ（理論値の６７％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．３％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４０．４０Ｈ５．３１Ｇｄ２３．００Ｎ１０．２４
実測値：Ｃ３９．９９Ｈ５．５５Ｇｄ２２．９３Ｎ１０．４５
例１９
ａ）１０−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１８ｂに中間生成物として記載される２０．２ｇ（５０ミリモル）の１−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の６８．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソ吉草酸ベンジルエステル（Walker et al., Tetrahedron (1997), 53(43), 14591）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１６１】
収量：３４．１ｇ（理論値の７０％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７０．２７Ｈ７．７６Ｎ７．１９
実測値：Ｃ７０．４５Ｈ７．６１Ｎ７．１１
ｂ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２９．２ｇ（３０ミリモル）の例１９ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１６２】
収量：１８．４ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５６．７５Ｈ８．３８Ｎ１１．４１
実測値：Ｃ５６．８９Ｈ８．３１Ｎ１１．３７
ｃ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１２．３ｇ（２０ミリモル）の例１９ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１６３】
収量：１１．９ｇ（理論値の７５％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．２％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４５．３６Ｈ６．３０Ｇｄ２０．４８Ｎ９．１２
実測値：Ｃ４５．８９Ｈ６．２２Ｇｄ２０．２３Ｎ９．０１
同様に１２．３ｇ（２０ミリモル）の例１９ｂに記載される配位子及び３．３７ｇ（１０ミリモル）の酸化ジスプロシウムを酸化ガドリニウムの代わりに使用して１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＤｙ錯体が得られた。
【０１６４】
収量：１１．４ｇ（理論値の７１％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４５．０５Ｈ６．２６Ｄｙ２１．０２Ｎ９．０６
実測値：Ｃ４５．３５Ｈ６．２２Ｄｙ２０．８８Ｎ９．０４
例２０
ａ）１０−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１８ｂに中間生成物として記載される２０．２ｇ（５０ミリモル）の１−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の７６．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−シクロヘキシル酢酸ベンジルエステル（Qabar et al., Tetrahedron Letters -(1998), 39(33), 5895）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１６５】
収量：３７．２ｇ（理論値の６８％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７２．４３Ｈ８．０１Ｎ６．４０
実測値：Ｃ７２．５５Ｈ７．９８Ｎ６．３５
ｂ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３２．８ｇ（３０ミリモル）の例２０ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１６６】
収量：２２．０ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６２．１９Ｈ８．６５Ｎ９．５４
実測値：Ｃ６２．４４Ｈ８．５６Ｎ９．４６
ｃ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１４．６ｇ（２０ミリモル）の例２０ｂに記載される配位子を１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、８時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発乾涸させた。残留物をギ酸と一緒に取り、かつジクロロメタンを添加して複数回蒸発乾涸させ、かつ引き続き質量が一定になるまで真空中で乾燥させた。
【０１６７】
収量：１２．１ｇ（理論値の６５％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５１．３９Ｈ６．８１Ｇｄ１７．７０Ｎ７．８９
実測値：Ｃ５１．６４Ｈ６．７７Ｇｄ１７．４４Ｎ７．７７
例２１
ａ）（３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）安息香酸ベンジルエステル
４５．５ｇ（０．２モル）の４−アミノ安息香酸ベンジルエステル及び３０．６ｍｌ（０．２２モル）のトリエチルアミンを２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、かつ０℃において２００ｍｌの塩化メチレン中の５２．９ｇ（０．２モル）の２，４−ジブロモ酪酸塩化物（Gramain et al. Synth. Commun. (1997), (27), 1827）の溶液に４５分以内に滴加し、かつ室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を目下、０℃において４００ｍｌの水性の３２％水酸化ナトリウム及び２ｇの炭酸水素テトラブチルアンモニウムの溶液に滴加し（約１５分）、かつ３０分撹拌した。引き続き相分離し、かつ水相をそれぞれ２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶液を蒸発乾涸させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（塩化メチレン）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１６８】
収量：３８．２ｇ（理論値の５１％）
元素分析：
計算値：Ｃ５７．７７Ｈ４．３１Ｎ３．７４
実測値：Ｃ５７．９９Ｈ４．２７Ｎ３．６６
ｂ）１０−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された３１．２ｇ（１８０ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、２６．９ｇ（７１．９ミリモル）の（３−ブロモ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）安息香酸ベンジルエステルを添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶出剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水＝１０／５／１）。こうして得られた１−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２６．１ｇ、５６．１ミリモル、理論値の７８％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１６９】
収量：３６．３ｇ（理論値の６８％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７０．６４Ｈ６．８８Ｎ７．３６
実測値：Ｃ７０．８９Ｈ６．８１Ｎ７．２９
ｃ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２８．６ｇ（３０ミリモル）の例２１ｂからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１７０】
収量：１７．７ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５６．８４Ｈ６．９８Ｎ１１．８４
実測値：Ｃ５７．０４Ｈ６．９１Ｎ１１．７９
ｄ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１１．８ｇ（２０ミリモル）の例２１ｃに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１７１】
収量：１１．１ｇ（理論値の７１％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．５％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４５．０９Ｈ５．１３Ｇｄ２１．０８Ｎ９．３９
実測値：Ｃ４５．４５Ｈ５．１１Ｇｄ２０．７８Ｎ９．４０
例２２
ａ）１０−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２１ｂに中間生成物として記載される２３．３ｇ（５０ミリモル）の１−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の６８．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソ吉草酸ベンジルエステル（Walker et al., Tetrahedron (1997), 53(43), 14591）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１７２】
収量：３５．３ｇ（理論値の６８％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７１．８６Ｈ７．４９Ｎ６．７６
実測値：Ｃ７１．９９Ｈ７．４６Ｎ６．７１
ｂ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３１．１ｇ（３０ミリモル）の例２２ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１７３】
収量：２０．２ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６０．４３Ｈ７．９０Ｎ１０．３６
実測値：Ｃ６０．５９Ｈ７．８２Ｎ１０．３１
ｃ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１３．５ｇ（２０ミリモル）の例２２ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１７４】
収量：１２．４ｇ（理論値の７２％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．８％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４９．２０Ｈ６．０７Ｇｄ１８．９４Ｎ８．４４
実測値：Ｃ４９．５１Ｈ６．０４Ｇｄ１８．７１Ｎ８．４５
同様に１３．５ｇ（２０ミリモル）の例２２ｂに記載される配位子及び３．７３ｇ（１０ミリモル）の酸化ジスプロシウムを酸化ガドリニウムの代わりに使用して１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＤｙ錯体が得られた。
【０１７５】
収量：１３．０ｇ（理論値の７５％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．５％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４８．８９Ｈ６．０３Ｄｙ１９．４５Ｎ８．３８
実測値：Ｃ４９．１１Ｈ６．０４Ｄｙ１９．２２Ｎ８．３６
例２３
ａ）１０−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２１ｂに中間生成物として記載される２３．３ｇ（５０ミリモル）の１−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の７６．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−シクロヘキシル酢酸ベンジルエステル（Qabar et al., Tetrahedron Letters -(1998), 39(33), 5895）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１７６】
収量：４１．１ｇ（理論値の７１％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７３．７４Ｈ７．７６Ｎ６．０６
実測値：Ｃ７３．９１Ｈ７．６９Ｎ６．０１
ｂ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３４．７ｇ（３０ミリモル）の例２３ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１７７】
収量：２３．８ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６４．８８Ｈ８．２３Ｎ８．８０
実測値：Ｃ６５．０４Ｈ８．１９Ｎ８．７０
ｃ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１５．９ｇ（２０ミリモル）の例２３ｂに記載される配位子を１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発乾涸させた。残留物をギ酸と一緒に取り、かつジクロロメタンを添加して複数回蒸発乾涸させ、かつ引き続き質量が一定になるまで真空中で乾燥させた。
【０１７８】
収量：１２．９ｇ（理論値の６５％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．０％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５４．３５Ｈ６．５８Ｇｄ１６．５５Ｎ７．３７
実測値：Ｃ５４．６６Ｈ６．５７Ｇｄ１６．３２Ｎ７．３２
例２４
ａ）（３−ブロモ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）酢酸ベンジルエステル
６７．７ｇ（０．２モル）のグリシンベンジルエステル  トシレート及び６１．２ｍｌ（０．４４モル）のトリエチルアミンを２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、かつ０℃において２００ｍｌの塩化メチレン中の５５．７ｇ（０．２モル）の２，５−ジブロモ吉草酸塩化物（Gramain et al. Synth. Commun. (1982), (30), 1225）の溶液に４５分以内に滴加し、かつ室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を目下、０℃において４００ｍｌの水性の３２％水酸化ナトリウム及び２ｇの炭酸水素テトラブチルアンモニウムの溶液に滴加し（約１５分）、かつ３０分撹拌した。引き続き相分離し、かつ水相をそれぞれ２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶液を蒸発乾涸させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（塩化メチレン）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１７９】
収量：３３．２ｇ（理論値の５１％）
元素分析：
計算値：Ｃ５１．５５Ｈ４．９４Ｎ４．２９
実測値：Ｃ５１．８６Ｈ４．９１Ｎ４．１８
ｂ）１０−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された３０．３ｇ（１７５ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、１８．９ｇ（５８ミリモル）の（３−ブロモ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）酢酸ベンジルエステルを添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更にそれぞれ２００ｍＬの水で２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶出剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水＝１０／５／１）。こうして得られた１−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２０．３ｇ、４８．６ミリモル、理論値の８４％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１８０】
収量：３２．５ｇ（理論値の７４％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６９．０８Ｈ７．２５Ｎ７．７５
実測値：Ｃ６９．３４Ｈ７．１９Ｎ７．６６
ｃ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２７．１ｇ（３０ミリモル）の例２４ｂからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１８１】
収量：１６．３ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５３．０３Ｈ７．６０Ｎ１２．８８
実測値：Ｃ５３．３４Ｈ７．５４Ｎ１２．７９
ｄ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１０．９ｇ（２０ミリモル）の例２４ｃに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１８２】
収量：９．６ｇ（理論値の６５％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．２％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４１．３１Ｈ５．４９Ｇｄ２２．５３Ｎ１０．０４
実測値：Ｃ４１．６７Ｈ５．４８Ｇｄ２２．２１Ｎ９．９７
例２５
ａ）１０−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２４ｂに中間生成物として記載される２０．９ｇ（５０ミリモル）の１−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の６８．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソ吉草酸ベンジルエステル（Walker et al., Tetrahedron (1997), 53(43), 14591）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１８３】
収量：３６．２ｇ（理論値の７３％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７０．４９Ｈ７．８５Ｎ７．０９
実測値：Ｃ７０．６１Ｈ７．８３Ｎ７．０１
ｂ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２９．６ｇ（３０ミリモル）の例２５ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１８４】
収量：１８．８ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５７．４０Ｈ８．５１Ｎ１１．１６
実測値：Ｃ５７．６４Ｈ８．４５Ｎ１１．０９
ｃ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１２．６ｇ（２０ミリモル）の例２５ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１８５】
収量：１１．７ｇ（理論値の７１％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：８．１％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４６．０８Ｈ６．４４Ｇｄ２０．１１Ｎ８．９６
実測値：Ｃ４６．３４Ｈ６．４１Ｇｄ１９．９９Ｎ８．９１
同様に１２．６ｇ（２０ミリモル）の例２５ｂに記載される配位子及び３．７３ｇ（１０ミリモル）の酸化ジスプロシウムを酸化ガドリニウムの代わりに使用して１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＤｙ錯体が得られた。
【０１８６】
収量：１０．８ｇ（理論値の６６％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．６％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４５．７７Ｈ６．４０Ｄｙ２０．６４Ｎ８．９０
実測値：Ｃ４６．０１Ｈ６．４６Ｄｙ２０．３４Ｎ８．９１
例２６
ａ）１０−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２４ｂに中間生成物として記載される２０．９ｇ（５０ミリモル）の１−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の７６．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−シクロヘキシル酢酸ベンジルエステル（Qabar et al., Tetrahedron Letters -(1998), 39(33), 5895）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１８７】
収量：３９．８ｇ（理論値の７２％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７２．６０Ｈ８．０９Ｎ６．３２
実測値：Ｃ７２．８９Ｈ７．９８Ｎ６．２７
ｂ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３３．３ｇ（３０ミリモル）の例２６ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１８８】
収量：２２．４ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６２．６３Ｈ８．７６Ｎ９．３６
実測値：Ｃ６２．７７Ｈ８．７１Ｎ９．２９
ｃ）１０−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１４．９ｇ（２０ミリモル）の例２６ｂに記載される配位子を１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発乾涸させた。残留物をギ酸と一緒に取り、かつジクロロメタンを添加して複数回蒸発乾涸させ、かつ引き続き質量が一定になるまで真空中で乾燥させた。
【０１８９】
収量：１２．９ｇ（理論値の６８％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．６％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５１．９２Ｈ６．９３Ｇｄ１７．４３Ｎ７．７６
実測値：Ｃ５２．０９Ｈ６．８８Ｇｄ１７．２１Ｎ７．７７
例２７
ａ）（３−ブロモ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジルエステル
４５．５ｇ（０．２モル）の４−アミノ安息香酸ベンジルエステル及び３０．６ｍｌ（０．２２モル）のトリエチルアミンを２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、かつ０℃において２００ｍｌの塩化メチレン中の５５．３ｇ（０．２モル）の２，５−ジブロモ吉草酸塩化物（Okawara et al. Chem. Pharm. Bull. (1982), (30), 1225）の溶液に４５分以内に滴加し、かつ室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を目下、０℃において４００ｍｌの水性の３２％水酸化ナトリウム及び２ｇの炭酸水素テトラブチルアンモニウムの溶液に滴加し（約１５分）、かつ３０分撹拌した。引き続き相分離し、かつ水相をそれぞれ２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶液を蒸発乾涸させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（塩化メチレン）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１９０】
収量：３８．８ｇ（理論値の５０％）
元素分析：
計算値：Ｃ５８．７８Ｈ４．６７Ｎ３．６１
実測値：Ｃ５９．０１Ｈ４．５０Ｎ３．５９
ｂ）１０−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３００ｍＬのクロロホルム中に溶解された３１．２ｇ（１８０ミリモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに、２６．６ｇ（６８．５ミリモル）の（３−ブロモ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジルエステルを添加し、かつ室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、かつ該相を更に２００ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶出剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水＝１０／５／１）。こうして得られた１−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２７．６ｇ、５７．５ミリモル、理論値の８４％）及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを４００ｍＬのジクロロメタン中の６２．４５ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロパン酸ベンジルエステル（Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. (1999), 47(3),360）に添加し、還流下に６時間撹拌し、かつ引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１９１】
収量：３９．４ｇ（理論値の７１％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７０．８６Ｈ６．９９Ｎ７．２５
実測値：Ｃ７１．１１Ｈ６．８１Ｎ７．１７
ｃ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
２９．０ｇ（３０ミリモル）の例２７ｂからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１９２】
収量：１８．１ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ５７．５１Ｈ７．１６Ｎ１１．５６
実測値：Ｃ５７．７２Ｈ７．１１Ｎ１１．５０
ｄ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリメチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１２．１ｇ（２０ミリモル）の例２７ｃに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１９３】
収量：１１．４ｇ（理論値の７２％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．１％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４５．８４Ｈ５．３１Ｇｄ２０．６９Ｎ９．２２
実測値：Ｃ４５．９９Ｈ５．２６Ｇｄ２０．５５Ｎ９．２１
例２８
ａ）１０−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２７ｂに中間生成物として記載される２４．０ｇ（５０ミリモル）の１−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の６８．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソ吉草酸ベンジルエステル（Walker et al., Tetrahedron (1997), 53(43), 14591）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１９４】
収量：３７．８ｇ（理論値の７２％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７２．０４Ｈ７．５８Ｎ６．６７
実測値：Ｃ７２．３２Ｈ７．４９Ｎ６．５９
ｂ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３１．５ｇ（３０ミリモル）の例２８ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１９５】
収量：２０．７ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６０．９４Ｈ８．０４Ｎ１０．１５
実測値：Ｃ６０．８７Ｈ８．０５Ｎ１０．１１
ｃ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１３．８ｇ（２０ミリモル）の例２８ｂに記載される配位子を２００ｍＬの水及び８０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、３時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつＩＲ−１２０（Ｒ）カチオン交換カラム（Ｈ＋形）に添加した。酸性の溶出物を凍結乾燥させた。
【０１９６】
収量：１２．０ｇ（理論値の６８％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．５％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４９．８０Ｈ６．２１Ｇｄ１８．６３Ｎ８．３０
実測値：Ｃ４９．９９Ｈ６．１７Ｇｄ１８．５１Ｎ８．２１
同様に１３．８ｇ（２０ミリモル）の例２８ｂに記載される配位子及び３．７３ｇ（１０ミリモル）の酸化ジスプロシウムを酸化ガドリニウムの代わりに使用して１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（イソプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＤｙ錯体が得られた。
【０１９７】
収量：１２．４ｇ（理論値の７０％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．５％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ４９．５０Ｈ６．１７Ｄｙ１９．１３Ｎ８．２５
実測値：Ｃ４９．７７Ｈ６．１８Ｄｙ１８．８９Ｎ８．２７
例２９
ａ）１０−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２７ｂに中間生成物として記載される２４．０ｇ（５０ミリモル）の１−［１−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン及び２００ｍＬのジクロロメタン中の６０ｍＬ（０．３５モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、４００ｍＬのジクロロメタン中の７６．１ｇ（０．２モル）の２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−シクロヘキシル酢酸ベンジルエステル（Qabar et al., Tetrahedron Letters -(1998), 39(33), 5895）に添加し、かつ還流下に６時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。それをそれぞれ５００ｍＬの水で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾涸させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発濃縮させた。
【０１９８】
収量：４０．９ｇ（理論値の７０％）の無色の結晶性粉末
元素分析：
計算値：Ｃ７３．８８Ｈ７．８４Ｎ５．９８
実測値：Ｃ７４．１２Ｈ７．６９Ｎ５．８９
ｂ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３５．１ｇ（３０ミリモル）の例２９ａからの表題化合物を４００ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、４０ｍＬの水と混合し、かつ３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。５０℃で８時間水素添加させた。触媒を濾過分離し、該濾液を真空中で蒸発乾涸させた。
【０１９９】
収量：２４．３ｇ（定量）の無色の粉末
元素分析：
計算値：Ｃ６５．２４Ｈ８．３４Ｎ８．６５
実測値：Ｃ６５．４８Ｈ８．２２Ｎ８．６０
ｃ）１０−［１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，４，７−α，α′，α′′−トリス（シクロヘキシル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ錯体
１６．２ｇ（２０ミリモル）の例２９ｂに記載される配位子を１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬのイソプロパノール中に溶解させ、かつ５ｍＬの酢酸を添加することによって酸性化させた。３．６ｇ（１０ミリモル）の酸化ガドリニウムを添加し、８時間還流下に加熱した。錯形成の完了後にアンモニアでもう一度ｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。該生成物を含有するフラクションを合し、かつ蒸発乾涸させた。残留物をギ酸と一緒に取り、かつジクロロメタンを添加して複数回蒸発乾涸させ、かつ引き続き質量が一定になるまで真空中で乾燥させた。
【０２００】
収量：１３．６ｇ（理論値の６８％）の無色の粉末
含水率（カール−フィッシャー）：７．５％
元素分析（水不含の物質に対する）：
計算値：Ｃ５４．８１Ｈ６．６９Ｇｄ１６．３１Ｎ７．２６
実測値：Ｃ５５．１１Ｈ６．５７Ｇｄ１６．０９Ｎ７．２４
例３０〜９０
例３０〜９０は前記のガドリニウム錯体と生体分子との結合体を記載している。該結合体は以下の一般的な作業手順Ｉ〜ＩＶにより製造された。結果を第１表にまとめる。本願では「ＡＡＶ」は一般的な作業手順を表し、「ＡＣＴＨ」は副腎皮質刺激ホルモンを表し、「ＲＰ−１８」は「逆相」固定相クロマトグラフィー段階を呼称する。１生体分子あたりの錯体の数はＩＣＰ（誘導結合プラズマ原子放出分光法）によって測定した。
【０２０１】
一般的な作業手順（ＡＡＶ）Ｉ：アルブミン−アミド−結合体
３ミリモルのＧｄ錯体酸を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、氷冷下に３８０ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び６８１ｍｇ（３．３ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと混合し、かつ１時間氷中で前活性化させた。活性化エステル混合物を１５０ｍＬのリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の１６．７５ｇ（０．２５ミリモル）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の溶液に３０分以内で滴加し、かつ室温で２時間撹拌した。配合溶液を濾過し、該濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ３０（カットオフ３００００Ｄａ）上で限外濾過し、濃縮物をセファデックス（Ｒ）Ｇ５０カラム上でクロマトグラフィーし、かつ生成物フラクションを凍結乾燥させた。
【０２０２】
一般的な作業手順（ＡＡＶ）ＩＩ：アルブミン−マレイミド−結合体
１ｍＬのＤＭＦ中の０．０４３８ミリモルのＧｄ錯体マレイミドを１５ｍＬのリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中に溶解された０．８４ｇ（０．０１２５ミリモル）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に添加し、かつ室温で１時間撹拌した。配合溶液を濾過し、該濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ３０（カットオフ３００００Ｄａ）上で限外濾過し、濃縮物をセファデックス（Ｒ）Ｇ５０カラム上でクロマトグラフィーし、かつ生成物フラクションを凍結乾燥させた。
【０２０３】
一般的な作業手順（ＡＡＶ）ＩＩＩ：アミド−結合体の製造
３ミリモルのＧｄ錯体酸を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、氷冷下に３８０ｍｇ（３．３ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び６８１ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドと混合し、かつ１時間氷中で前活性化させた。活性化エステル混合物を１５〜１５０ｍＬのＤＭＦ中の２．５ミリモルのアミン成分の溶液に滴加し、かつ室温で一晩撹拌した。配合溶液を濾過し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーした。
【０２０４】
一般的な作業手順（ＡＡＶ）ＩＶ：マレイミド−ＳＨ−結合体の製造
１５ｍＬのＤＭＦ中の３ミリモルのＧｄ錯体マレイミドを１５〜１５０ｍＬのＤＭＦ中の２．５ミリモルＳＨ−成分に滴加し、かつ室温で１時間撹拌した。配合溶液をシリカゲル上でクロマトグラフィーした。
【０２０５】
【表１】
2005504745.tif 000016
【０２０６】
【表２】
2005504745.tif 000017
【０２０７】
【表３】
2005504745.tif 000018
【０２０８】
【表４】
2005504745.tif 000019
【０２０９】
例９１
前記の例において例３０〜３８からの結合体の緩和度を２つの比較物質の緩和度と比較した。比較物質として、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））とそれぞれ反応された式
【０２１０】
【化１５】
2005504745.tif 000020
のＧｄ−ＤＴＰＡ（１）及び式
【０２１１】
【化１６】
2005504745.tif 000021
を有するＧｄ−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ（２）を使用した。
【０２１２】
測定はそれぞれ水溶液中及び血漿中で＋３７℃において２０ＭＨｚの周波数で行った。結果を以下の第２表にまとめる、その際、１モルあたりの示される緩和度は測定値から計算された：
第２表
【０２１３】
【表５】
2005504745.tif 000022
【０２１４】
前記の例は、本発明による化合物で製造された結合体が、１生体分子あたりのその少ないガドリニウム原子の数にもかかわらず意想外にも比較物質より高い緩和度を有することを示す。比較物質２に対して緩和度は大環状環の特定の配位によって高めることができた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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