(57)【要約】本発明は、一般式（１）の化合物に関する（上記式中、ＸおよびＹは水素原子と結合した炭素原子（ＣＨ）または窒素原子を表し、Ａはメチル、フルオロメチル、シアノ、水酸基、メトキシ、または塩素原子またはフッ素原子を表すが、Ａがメチル基（ＣＨ３）を表し、かつ、ＸおよびＹがともに水素原子と結合した炭素原子を表す場合は、Ｂは塩素原子を表し、Ｂは塩素原子またはフッ素原子を表し、Ｄは、水素原子、塩素原子、フッ素原子、またはシアノ、またはトリフルオロメチルを表し、Ｅは水素原子、フッ素原子、または塩素原子を表す）。【化１】2005534668.tif 000023
2005534668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物、その薬学上許容される無機酸または有機酸との付加塩および場合によっては該付加塩の水和物、ならびにその互変異性体：
【化１】
2005534668.tif 000022
［式中、
Ｘは、水素原子と結合した炭素原子（ＣＨ）または窒素原子を表し、
Ｙは、水素原子と結合した炭素原子（ＣＨ）または窒素原子を表し、
Ａは、メチル基（ＣＨ３）、フルオロメチル基（ＣＨ２Ｆ）、シアノ基（ＣＮ）、水酸基（ＯＨ）、またはメトキシ基（ＯＣＨ３）、または塩素原子またはフッ素原子を表し（ただし、Ａがメチル基（ＣＨ３）を表し、かつ、ＸおよびＹがともに水素原子と結合した炭素原子を表す場合は、Ｂは、塩素原子を表す）、
Ｂは、塩素原子またはフッ素原子を表し、
Ｄは、水素原子、塩素原子、フッ素原子、シアノ基（Ｃ≡Ｎ）、またはトリフルオロメチル基（ＣＦ３）を表し、
Ｅは、水素原子、フッ素原子、または塩素原子を表す］
【請求項２】
ＢおよびＥがそれぞれフッ素原子を表し、Ｄが塩素原子を表す、請求項１に記載の一般式（１）の化合物。
【請求項３】
下記の化合物：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−シアノピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−クロロピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−フルオロメチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３，４―ジクロロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３，４―ジクロロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−クロロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３，４―ジフルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−４−クロロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−シアノ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−トリフルオロメチルフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン；
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
薬剤としての、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
有効成分として、請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と、不活性の医薬品支持体または他の薬学上許容される担体ならびに場合によっては他の医薬品とを組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
うつ病の治療に用いられる薬剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
痛みの治療に用いられる薬剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
薬物依存の治療に用いられる薬剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
５−HT１Aアゴニストは中枢神経系障害の治療に有用である（CNS Drugs 1998,10(5),343-353）。しかし、多くの化合物が５−HT１Aサブタイプの受容体に対しアゴニストとしての性質を持つものとして特許請求されているにもかかわらず、臨床的に利用できるものはわずかに２種類のみである（すなわち、ブスピロン：ヨーロッパおよびアメリカ合衆国、およびタンドスピロン：日本）。しかしながら、この２種類の化合物は同じ化学群（すなわち、アリールピペラジン）に属し、比較的似た薬理学的特性を持つ。
【０００２】
候補物質の数と臨床上利用可能な化合物の数を対比すると、とりわけ、親和性、選択性、標準薬力学的評価などの評価を用いた５−HT１Aアゴニストの薬理学的特徴付けの限界が示されている。一方、５−HT１A受容体に対するリガンドの効果についての報告はほとんどされていない。現在、リガンド固有の活性および５−HT１A受容体への効果は、潜在的な５−HT１Aの適用分野における活性の治療範囲のみならず、既知の治療適用における活性のレベルを決定することが明らかとなってきている（Eur.J.Pharmacol.2001,420,103-112）。しかしながら、理論上は、５−HT１Aのリガンドの固有の活性（およびこのような効果）は重要なパラメーターではあるが、実際は、当該測定は用いられている実験条件に左右されるものである。しかし、この状況は利用されており、固有の活性のスペクトルの特定領域の分解能を上げることで、５−HT１Aのリガンドの相対的効果を評価するシステム開発の基礎が構築されている（J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,292(2),684-91;Naunyn-Schmiedeberg’Arch.Pharmacol.1997,356,551-61）。前述のシステムを使用することにより２つの重要な特徴が明らかとなる。アンタゴニストと完全なアゴニスト間において、効果を試験していない分野の範囲は非常に大きく、多くが５−HT１Aアゴニストとして特許請求されているリガンドであるにもかかわらず、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノテトラリン）より効果の大きいリガンドはほとんどない。例えば、５−HT１Aアゴニストの基準とされている８−ＯＨ−ＤＰＡＴがセロトニンの効果と比較して平凡なことが顕著である。
【０００３】
５−HT１A受容体に対してアゴニストとしての活性を持つ化合物の治療上の大きな可能性と、セロトニンと同程度の効果を有するリガンドが存在しないことを考えると、既知のリガンドより優れた５−HT１Aアゴニストの特徴を有する新規の構造を見いだすことが望まれている。出願人はアリール−｛４−ハロ−４−〔（ヘテロアリールメチルアミノ）メチル〕ピペリジン−１−イル｝−メタノンから誘導されるいくつかの化合物が５−HT１Aサブタイプであるセロトニン作動性受容体と選択的に相互作用し、これらがアゴニストとして効果的に働くことを見いだした。したがって、本発明の化合物は、５−HT１A受容体により制御されるセロトニン作動性の制御に対して感受性がある障害の治療に有用な可能性がある。このような制御感受性の結果として考えられている障害、疾患および病理は多い。しかし、我々は、本発明による出願の範囲を、うつ病、薬物依存および痛みの治療に限定するものである。
【０００４】
もっとも近い先行技術として、下記の式に対応する、ピリジン―２―イルメチルアミン型化合物（ＷＯ９８／２２４５９）が挙げられる。
【化１】
2005534668.tif 000003
式中：
Ａは、特に、水素原子を表し、
Ｕは、特に、メチル基を表し、
Ｖは、特に、水素原子を表し、
Ｗは、特に、水素原子を表し、
Ｘは、特に、フッ素原子を表し、
Ｙは、特に、塩素原子を表し、
Ｚは、特に、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０００５】
検討する化合物は、抗うつ剤または鎮痛剤として有用な、選択的な５−HT１Aアゴニストとして特許請求されている。
【０００６】
ＷＯ９８／２２４５９に記載されている化合物と本発明の化合物は、窒素含有複素環である性質および／または上記複素環上の置換基の性質および／またはピペリジン環の４位の水素原子の性質および／またはアリール基上の置換基の性質において異なる。本発明の化合物は、ＷＯ９８／２２４５９に記載されている化合物のように、５−HT１A受容体に対し高い親和性および選択性を持つ（特に、ドーパミン性受容体Ｄ２サブタイプに対して）。しかし、非常に驚くべきことに、本発明の化合物に導入した構造の改良により、ＷＯ９８／２２４５９に記載されている化合物よりも一様に高い効果がもたらされる。したがって親和性および選択性は実質的には等しいが、いくつかの本発明の化合物のエフェクタータンパク質複合体活性化能は、ＷＯ９８／２２４５９に記載されている中で最も効果の高いアゴニストである（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ−６６）よりも高いことがインビトロにおいて示されている。本発明の化合物について最も興味深い点は、５−HT１Aサブタイプの受容体を活性化する特有かつ比類がない能力にある；この特性は、治療上の必要性が高いながら、臨床上利用できる５−HT１Aアゴニストが存在しなかったヒト臨床医学の分野、例えばうつ病、薬物依存および痛みの治療、における新しい治療の展望を切り開くものであり、有利なものである。
【０００７】
より具体的には、本発明は、基本骨格が一般式（１）で表される、新規なアリール−｛４−ハロ−４−〔（ヘテロアリールメチルアミノ）メチル〕ピペリジン−１−イル｝−メタノンの誘導体：
【化２】
2005534668.tif 000004
［式中：
Ｘは、水素原子と結合した炭素原子（ＣＨ）または窒素原子を表し、
Ｙは、水素原子と結合した炭素原子（ＣＨ）または窒素原子を表し、
Ａは、メチル基（ＣＨ３）、フルオロメチル基（ＣＨ２Ｆ）、シアノ基（ＣＮ）、水酸基（ＯＨ）、またはメトキシ基（ＯＣＨ３）、または塩素原子またはフッ素原子を表し（ただし、Ａがメチル基（ＣＨ３）を表し、かつ、ＸおよびＹがともに水素原子と結合した炭素原子を表す場合は、Ｂは、塩素原子を表す）、
Ｂは、塩素原子またはフッ素原子を表し、
Ｄは、水素原子、塩素原子、フッ素原子、シアノ基（Ｃ≡Ｎ）、またはトリフルオロメチル基（ＣＦ３）を表し、
Ｅは、水素原子、フッ素原子、または塩素原子を表す］
その薬学上許容される無機酸または有機酸との付加塩、場合によっては該付加塩の水和物、ならびにその互変異性型に関する。
本発明は特に、ＢおよびＥがそれぞれフッ素原子を表し、Ｄが塩素原子を表す、一般式（１）の化合物に向けられる。
【０００８】
一般式（１）の誘導体はスキームＡに記載の工程により得ることができる。
【化３】
2005534668.tif 000005
【０００９】
スキームＡ
式（１）の化合物は、ＷＯ９８／２２４５９に記載の方法と同様の方法に従って、式（II）のアルデヒドと式（III）の第一級アミンの還元的アミノ化反応を介して製造される。式（１）の化合物は、結晶化および／または液層クロマトグラフィーの技術から選択される１またはそれ以上の方法によって精製される。また、必要であれば、薬学上許容される無機酸または有機酸を用いて塩化する。
【００１０】
式（II）の化合物アルデヒドの製造方法は、Ｘ基、Ｙ基およびＡ基の性質による。ＸおよびＹがともにＣＨ基でＡがＣＨ３基、ＣＮ基、ＯＣＨ３基またはＯＰＭＢ基（略記ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを意味する）、塩素原子またはフッ素原子であるアルデヒド（IIa１−６）の製造方法は文献に記載されている。従って、ＡがＣＨ３基であるアルデヒド（IIa−１）の製造方法はArch.Pharm.(Weinheim,Ger.),1977,310(2),128-36に記載された方法にしたがって製造する。
【００１１】
ＡがＣＮ基であるアルデヒド（IIa−２）は、ＷＯ９８／１６５２６の記載にしたがって製造する。
【００１２】
ＡがＯＣＨ３基またはＯＰＭＢ基であるアルデヒド（IIa−３）および（IIa−４）はそれぞれ、Tetrahedron:Asymmetry 2001,12,1047-51の記載にしたがって製造する。
【００１３】
Ａが塩素原子またはフッ素原子であるアルデヒド（IIa−５）および（IIa−６）はそれぞれ、J.Med.Chem.1970,13(6),1124-30の記載にしたがって製造する。
【００１４】
ＡがＣＨ２Ｆ基であるアルデヒド（IIa−７）は、スキームＢに記載された工程にしたがって製造する。
【化４】
2005534668.tif 000006
【００１５】
スキームＢ
アルデヒド（IIa−７）の製造は、出発物質である６−ヒドロキシメチルニコチン酸エチルを用いる（Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6(24)3025-28）。第一級アルコール官能基はメトキシメチルエーテル基の形で保護し、式（２）の化合物のエステル基は水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、式（３）のアルコールが得られる。フッ素原子は、低温においてジクロロメタンに溶解したＨＦ−ピリジン複合体の存在下でモルフォリノサルファートリフルオライド(morpholinosulfur trifluoride)を用いてヒドロキシル基から導入される。式（４）の化合物からのメトキシメチルエーテル基の開裂が、酸性媒質で行われると、式（５）のアルコールが導かれ、ＷＯ９８／２２４５９に記載の方法と同様の方法に従って二酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用いて酸化すると、目的のアルデヒド（IIa−７）が得られる。
【００１６】
Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ基そしてＡがＣＨ３基であるアルデヒド（IIb）の製造は、米国特許第４９２３９８９号に記載されている。
【００１７】
ＸがＣＨ基、Ｙが窒素原子そしてＡがＣＨ３基であるアルデヒド（IIc）は、有機化学の分野でよく知られている標準的な方法に従って、低温においてテトラヒドロフランに溶かした水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、シアノ基の還元によって６−メチルピリダジン−３−カルボニトリル（Heterocycles 1986,24(3),793-7）から製造してもよい。Ｂがフッ素原子であり、ＤおよびＥが前記と同様の意味を有する式（IIIa）の第一級アミンの製造は、ＷＯ９８／２２４５９およびJ.Med.Chem.1992,42(9),1648-60に記載の方法と同様の方法に従って行う。
【００１８】
Ｂが塩素原子であり、ＤおよびＥが前記と同様の意味を有する式（IIIb）の第一級アミンは、式（IIIa）の第一級アミンの製造と同様の方法に従って製造する（J.Med.Chem.1992,42(9),1648-60およびＷＯ９８／２２４５９）。しかし、スピロ−エポキシドの最初の工程は、（IIIa）のアミンの製造においてフッ化水素酸−ピリジン複合体よりもジオキサンに溶かした塩酸（４Ｍ）を用いる方がよい。
【００１９】
前記のスピロ−エポキシドの製造において出発物質として用いる安息香酸は市販のものを用いることができるが、３−シアノ−４−フルオロ安息香酸は、Tetrahedron Lett.1997,38(18),3131-34に記載の方法に従う。
【００２０】
本発明はまた、有効成分として少なくとも１種の一般式（１）の誘導体またはその塩またはこれらの塩の水和物を、１以上の不活性の医薬品支持体または他の薬学上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明による医薬組成物は、例えば、経口、経鼻、舌下、直腸または非経口で投与されるための組成物であってよい。経口投与のための組成物の例として、錠剤、ゲルカプセル、顆粒、粉末および経口溶液または経口懸濁液が挙げられる。
【００２２】
選択される投与形態に適した製剤は公知であり、例えば、Remington,The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition,1995,Mack Publishing Company. に記載されている。
【００２３】
本発明の有効量は、例えば、選択した投与経路、体重、年齢、性別、治療される病態の進行程度および治療を受ける個体の感受性等、多くのパラメーターによって異なる。このため、最適投与量は、当該分野の専門家が適切であると考えるパラメーターの関数として決定される。本発明の化合物の有効量は、大部分の人の間で異なるが、１日の投与量は、治療を受ける個体の体重１kgあたり０．０１mgから１００mgの間の範囲である。しかしながら、本発明の化合物の１日の投与量は、治療を受ける個体の体重１kgあたり０．０５mgから５０mgの間の範囲が好ましい。
【００２４】
本発明による医薬組成物はうつ病、薬物依存および痛みの治療に用いられる。
【実施例】
【００２５】
下記の実施例により、本発明を説明するが、これに限定されるものではない。
以下の実施例では、
（ｉ）反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察し、その結果、参考程度に反応時間が与えられる。
（ii）結晶形態が異なると融点が異なることがあり、本特許出願書類中に報告される融点は、記載された方法に従って製造される生成物のものであって、補正されていない。
（iii）本発明に従って得られる生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび元素分析によって確認し、最終生成物の純度はＴＬＣにより点検する。
（iv）ＮＭＲスペクトルは示されている溶媒おいて記録されたものである。化学シフト（δ）はテトラメチルシランに対し、１００万分の一単位（ｐｐｍ）で示される。このシグナルの多重度は、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｂ、幅広で示す。
（ｖ）様々な単位記号は通常の意味を有する：μg（マイクログラム）；mg（ミリグラム）；ｇ（グラム）；ml（ミリリットル）；℃（摂氏）；mmol（ミリモル）；nmol（ナノモル）；cm（センチメートル）；nm（ナノメートル）；min（秒）；気圧はミリバール（mb）
（vi）略語は以下の意味を有する：m.p.（融点）；b.p.（沸点）；「室温」とは２０℃〜２５℃の温度を意味する。
【００２６】
中間体（IIa−７）の製造
工程１：６−メトキシメトキシメチルニコチン酸エチル（２）
−１５℃に冷却したＤＭＦ（２５０ml）に水酸化ナトリウム（８g、１．９８×１０−１mol）を懸濁した懸濁液へ、６−ヒドロキシメチルニコチン酸エチル（３０g、１．６５×１０−１mol）を滴下し、窒素雰囲気の下で維持し、混合物を１０分間撹拌し、その後−２３℃で冷却する。次にクロロメチルメチルエーテルを滴下し、滴下終了後、混合物を５分間撹拌し、その後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液６００mlへ注ぐ。混合物は石油エーテルで抽出し、合わせた有機相を、中性になるまで水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を蒸留すると（P：４．２×１０−２mb；b.p.：120-130℃）、黄色の油状物質である標題の生成物が得られ（２１g）、この生成物は、更なる精製を行わずに次の工程で用いる。
【００２７】
工程２：（６−メトキシメトキシメチルピリジン−３−イル）メタノール（３）
−８０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２００ml）に水素化アルミニウムリチウム（９g、２．１８×１０−１mol）を懸濁した懸濁液へ、テトラヒドロフラン（１００ml）に溶解した化合物（２）を滴下し、不活性雰囲気下で維持する。滴下終了後、反応混合物を−８０℃で３０分間撹拌する。水（１８ml）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２３ml）、ＴＨＦ（２００ml）そして更に水（５３ml）を加える。温度を室温に戻し、続けて懸濁液に酢酸アンモニウム（２０g、２．６×１０−１mol）を加える。１５分後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、相を沈降法により分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、減圧下で、残渣をシリカで濾過することにより精製する（溶出液：９６／４  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。得られた生成物（１４．２g）は更なる精製を行わずに次の工程で用いる。
【００２８】
工程３：５−フルオロメチル−２−メトキシメトキシメチルピリジン（４）
−７８℃に冷却したジクロロメタン（３２ml）にモルフォリノサルファートリフルオライド(morpholinosulfur trifluoride)（２ml、１．６３×１０−２mol）を溶解した溶液へ、７０％ＨＦ−ピリジン複合溶液（０．３ml）を添加し、不活性雰囲気下で維持し、続けて１g（５．４mmol）の化合物（３）をジクロロメタン（１０ml）に溶かした溶液を滴下する。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注ぐ（７５ml）。水相をジクロロメタンで抽出し、結合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をバルブ−トゥ−バルブ(bulb-to-bulb)で蒸留する（P：４．７×１０−２mb；b.p.：110-130℃）。標題の化合物は無色の油状物質として分離し（０．３g）、これを次の工程で直接用いる。
【００２９】
工程４：（５−フルオロメチルピリジン−２−イル）メタノール（５）
０℃に冷却したエタノール（５．５ml）に塩酸（４．２Ｎ）を溶解した溶液へ、０．４５gの化合物（４）をメタノールに溶解したものを、滴下する。滴下終了後、混合物の温度を室温に戻し、１２時間撹拌し続ける。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をイソプロピルエーテルを加えた水で洗浄する。エーテル相を取り除き、残渣をジクロロメタン／メタノール溶液（７５／２５）に溶解し、炭酸ナトリウム（１．２g）で撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発して、無色の油状物質が得られる（０．３g）。これを更なる精製を行わずに次の工程で用いる。
【００３０】
工程５：５−フルオロメチルピリジン−２−カルバルデヒド（IIa−７）
クロロホルム（５ml）に化合物（５）（０．３g）を溶解した溶液に、室温において、二酸化マンガン（１．４g）を一度に加える。懸濁液を７時間激しく撹拌し、その後クロロホルムに溶解し、セライトで濾過する。溶液を真空下で濃縮し、得られた黄色の油状物質（０．２５g）をこの現在の形態で次の還元的アミノ化の工程に用いる。
1H NMR (CDCl3) δ: 5. 53 (d, 2H) ; 7. 90 (d, 1H) ; 8. 01 (d, 1H) ; 8.79 (s, 1H) ; 10. 09 (s, 1H) .
【００３１】
実施例１：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−１）の製造
工程１：（４−｛［（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル−メチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン（１−１a）の製造
２g（８．２２mmol）のアルデヒド（IIa−４）を６０mlの１，２−ジクロロエタンに溶かした溶液に、２．４２g（８．３８mmol）の（４−アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタン（IIIa−１）を加える。混合物が均一になったところで、５gの４Åのモレキュラーシーブを加え、混合物を３０分間攪拌する。２．１gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．８６mmol）を数回に分けて加え、引き続き室温で２時間撹拌する。１０mlのメタノールを加え、反応混合物を濾過する。濾液を真空下で濃縮し、得られた油状物質をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、その後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製する（溶出液：９８／２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）。標題の化合物は無色の油状物質として得られる（３g）。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.62-191 (m, 4H) ; 2.33 (s, 1H) ; 2. 67 (d, 2H) ; 3. 05-3.39 (m, 3H) ; 3. 75 (s, 5H) ; 4.25 (s, 1H) ; 5. 07 (s, 2H) ; 6. 94 (d, 2H) ; 7.32-7.51 (m, 6H) ; 7. 66 (d, 1H) ; 8 .24 (s, 1H) .
【００３２】
工程２：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−１）の製造
【化５】
2005534668.tif 000007
０℃に冷却した５０mlのジクロロメタンに３g（５．８８mmol）の化合物（１−１a）を溶かした溶液に、４．５mlのトリフルオロ酢酸（５８mmol）を加え、不活性雰囲気下で維持する。室温に戻した後、混合物を２時間攪拌し、その後真空下で濃縮する。残渣をエチルエーテルに溶解し、形成された沈殿物を濾去し、エチルエーテルで洗浄する。そして沈殿物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、２．２gの淡黄色の油状物質が得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.66-1.98 （m, 4H) ; 2.22 （s, 1H) ; 2. 67 (d, 2H); 3.15-3.50 (m, 3H); 3.71 (s, 2H); 4.20 (s, 1H); 7.12（dd, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.42-7.51 (m, 2H) ; 7.66 (dd, 1H) ; 8.03 (d, 1H) ; 9.69 (s, 1H) . 
標題の化合物のフマル酸塩:
融点: 225-227℃
C23H2４ClF2N306 : 511.91 
計算値％: C 53.97; H 4.73; N 8.21 
実測値％: C 53.73; H 4.97; N 8.01 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.66 (m, 1H) ; 1.77 (m, 2H) ; 1.91 (m, 1H) ; 2.74 (d, 2H) ; 3.05 (m, 1H) ; 3.25 {m, 1H) ; 3.41 (m, 1H) ; 3.76 (s, 2H) ; 4.25 (m, 1H) ; 6.60 (s, 2H) ; 7.13 (dd, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.66 (dd, 1H); 8.05 (d, 1H).
【００３３】
実施例２：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−シアノピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−２）の製造
【化６】
2005534668.tif 000008
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を６−ホルミルニコチノニトリル（IIa−２）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のフマル酸塩：
融点: 170-172℃
C24H23ClF2N405: 520.93
計算値％: C 55.34; H 4.45; N 10.76
実測値％: C 55.32; H 4.50; N 10.73 
1H NMR (DMSOd6) δ : 1.68 (m, 1H) ; 1.78 (m, 2H) ; 1.91 (m, 1H) ; 2.73 (d, H) ; 3.06 (m, 1H) ; 3.26（m, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.94 (s, 2H) ; 4.26 (m, 1H) ; 6.62 (s, 2H) ; 7.47 (m, 2H) ; 7.67 (m, 2H) ; 8.27 (dd, 1H) : 8.94 (s, 1H) .
【００３４】
実施例３：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−クロロピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−３）の製造
【化７】
2005534668.tif 000009
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（IIa−５）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のフマル酸塩：
融点: 160-162℃
C23H23Cl2F2N304 : 530.35
計算値％: C: 52.09; H 4.37; N 7.92 
実測値％: C 51.89; H 4.41; N 7.84 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1. 65 (m, 1H) ; 1.78 (m, 2H) ; 1.78 (m, 1H) ; 2.72 (d, 2H) ; 3.06 (rn, 1H) ; 3.25 (m, 1H) ; 3. 39 (m, 1H); 3.85 (s, 2H); 4.25 (m, 1H); 6.62 (s, 2H); 7.44 (m, 1H) ; 7.49 (t, 2H) ; 7. 66 (dd, 1H) ; 7.89 (dd, 1H) ; 8 . 54 ( d, 1H) .
【００３５】
実施例４：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−フルオロメチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−４）の製造
【化８】
2005534668.tif 000010
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−フルオロメチルピリジン−２−カルバルデヒド（IIa−７）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のフマル酸塩：
融点: 157-159℃
C24H25ClF3N3O5: 527.92 
計算値％: C 54.60; H 4.77; N 7,96
実測値％: C 54.42; H 4.65; N 7.75 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.67 (m, 1H) ; 1.77 (m, 2H) ; 1.91 (m, 1H) ; 2.75 (d, 1H) ; 3.06 (m, 1H) ; 3.26 (m, 1H) ; 3.42 (m, 1H); 3.89 (s, 2H); 4.25 (m, 1H); 5.46 (d, 2H; J = 48 Hz) ; 6.61 (s, 2H) ; 7.44 (m, 1H) ; 7.50 (d, lH) ; 7.66 (dd, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.57 (s, 1H) .
【００３６】
実施例５：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノンの製造（１−５）
【化９】
2005534668.tif 000011
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−メチルピリミジン−２−カルバルデヒド（IIb）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のフマル酸塩：
融点: 105℃ (分解) 
C23H25ClF2N4O5: 510.93 
計算値％: C 53.39; H 4.85; N 10.38 
実測値％: C 53.20; H 5.11; N 10.52 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1. 67-1.91 (m, 4H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.60 (d, 2H); 3.10-3.40 (m, 3H); 3.92 (s, 2H); 4.24 (s, 1H); 6.61 (s, 2H) ; 7.42-7.51 (m, 2H) ; 7.66 (d, 1H) ; 8.62 (s, 2H) .
【００３７】
実施例６：（３，４―ジクロロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−６）の製造
【化１０】
2005534668.tif 000012
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−メチルピリミジン−２−カルバルデヒド（IIb）に置き換えることおよび第一級アミン（IIIa−１）を（４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン−１−イル）（３，４―ジクロロフェニル）メタノン（IIIa−２）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のヘミフマル酸塩：
融点: 161℃ 
C21H23Cl2FN4O3: 469.35 
計算値％: C: 53.74; H 4.94; N 11.94 
実測値％: C: 53.54; H 4.95; N 12.06 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1. 65-1.98 (m, 4H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.80 (d, 2H) ; 3.07-3.51 (m, 3H) ; 3.89 (s, 2H) ; 4.24 (s, 1H) ; 6.61 (s, 1H) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.70 (s, 1H) ; 7 .71 (d, 1H) ; 8.62 (s, 2H) .
【００３８】
実施例７：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−７）の製造
【化１１】
2005534668.tif 000013
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒド（IIc）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物の二塩酸塩：
融点: 205℃ (分解) 
C19H23Cl3F3N4O: 467.78 
計算値％: C: 48.79; H 4.96; N 11.98 
実測値％: C: 48.60; H 4.92; N 11.88 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.79-2.04 (m, 4H) ; 2.68 (s, 3H) ; 3.07-3.51 (m, 3H) ; 3.35 (d, 2H) ; 4.26 (s, 1H) ; 4.53 (s, 2H) ; 7.43-7.46 (m, 1H) ; 7.52 (t, 1H) ; 7.67 (d, 1H) ; 7.76 (d, 1H) ; 7.92 (d, 1H) .
【００３９】
実施例８：（３，４―ジクロロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−８）の製造
【化１２】
2005534668.tif 000014
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒド（IIc）に置き換えることおよび第一級アミン（IIIa−１）を（４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン−１−イル）（３，４―ジクロロフェニル）メタノン（IIIa−２）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のシュウ酸塩：
融点: 203℃ (分解) 
C21H23Cl2FN4O5: 501.35 
計算値％: C 50.31; H 4.62; N 11.18 
実測値％: C 50.34; H 4.69; N 11.14 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.68-1.96 (m, 4H) ; 2.61 (s, 3H) ; 2.94(d, 2H) ; 3.05-3.57 (m, 3H) ; 4.19 (s, 2H) ; 4 .28 (s, 1H) ; 7.39 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.69-7.73 (m, 2H) .
【００４０】
実施例９：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−クロロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−９）の製造
【化１３】
2005534668.tif 000015
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（IIa−１）に置き換えることおよび第一級アミン（IIIa−１）を（４−アミノメチル−４−クロロピペリジン−１−イル）（３−クロロ−４―フルオロフェニル）メタノン（IIIb−１）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物の二塩酸塩：
融点: 190℃ (分解) 
C20H24Cl4FN3O: 483.35 
計算値％: C: 49.71; H 5.O1; N 8.70
実測値％: C: 49.62; H 4.99; N 8.72 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.85-2.O1 (m, 4 H) ; 2.34 (s, 3H) ; 3.07-3.55 (m, 3H) ; 4.18 (s, 1H) ; 4.37 (s, 2H) ; 7.40-7.54 (m, 3H) ; 7.67 (d, 1H) ; 7.74 (d, 1H) .
【００４１】
実施例１０：（４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−１０）の製造
【化１４】
2005534668.tif 000016
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（IIa−１）に置き換えることおよび第一級アミン（IIIa−１）を（４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン−１−イル）（４―フルオロフェニル）メタノン（IIIa−３）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のフマル酸塩：
融点: 154-156℃ 
C24H27F2N3O5: 475.49 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.66 (m, 1H) ; 1.77 (m, 2H) ; 1.86 (m, 1H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.75 (d, 2H) ; 3.08 (m, 1H) ; 3.23 (m, 1H) ; 3.43 (m, 1H) ; 3.83 (s, 2H) ; 4.26 (m, 1H) ; 6.42 (s, 2H) ; 7.29 (m, 3H) ; 7.48 (dd, 2H) ; 7.57 (d, 1H) ; 8.34 (s, 1H) .
【００４２】
実施例１１：（３，４―ジフルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−１１）の製造
【化１５】
2005534668.tif 000017
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（IIa−１）に置き換えることおよび第一級アミン（IIIa−１）を（４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン−１−イル）（３，４―ジフルオロフェニル）メタノン（IIIa−４）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のフマル酸塩：
融点: 158℃ 
C24H26F3N3O5: 493.49 
計算値％: C: 58.41; H 5.31; N 8.52 
実測値％: C: 58.45; H 5.35; N 8.41 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.64-1.91 (m, 4H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.73 (d, 2H); 3.06-3.41 (m, 3H); 3.82 (s, 2H); 6.61 (s, 2H); 7.26-7.31 (m, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.48-7.58 (m, 3H); 8.33 (s, 1H) .
【００４３】
実施例１２：（３−フルオロ−４−クロロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−１２）の製造
【化１６】
2005534668.tif 000018
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（IIa−１）に置き換えることおよび第一級アミン（IIIa−１）を（４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−クロロフェニル）メタノン（IIIa−５）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のフマル酸塩：
融点: 150℃
C24H26ClF2N3O5: 509.94 
計算値％: C 56.53; H 5.14; N 8.24
実測値％: C 56.58; H 5.24; N 8.19 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.64-1.92 (m, 4H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.72 (d, 2H); 3.05-3.51 (m, 3H); 3.82 (s, 2H); 4.25 (s, 1H); 6.61 (s, 2H) ; 7.26-7.32 (m, 2H) ; 7.53 (d, 1H) ; 7.56 (d, 5 1H) ; 7.67 (m, 1H) ; 8.33 (s, 1H) .
【００４４】
実施例１３：（３−シアノ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−１３）の製造
【化１７】
2005534668.tif 000019
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（IIa−１）に置き換えることおよび第一級アミン（IIIa−１）を（４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン−１−イル）（３−シアノ−４−フルオロフェニル）メタノン（IIIa−６）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物のフマル酸塩：
融点：175℃ 
C25H26F2N4O5: 500.51 
計算値％: C 59.99; H 5.24; N 11.19 
実測値％: C 59.99; H 5.32; N 10.85 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1. 69-1.81 (m, 4H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.83 (d, 2H); 3.28-3.48 (m, 3H); 3.91 (s, 2H); 4.28 (s, 1H); 6.61 (s, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.58-7.63 (m, 2H); 7.82-7.87 (m, 1H) ; 8.04 (m, 1H) ; 8.36 (s, 1H) .
【００４５】
実施例１４：（３−トリフルオロメチルフェニル）（４−フルオロ−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（１−１４）の製造
【化１８】
2005534668.tif 000020
工程１におけるアルデヒド（IIa−４）を５−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（IIa−１）に置き換えることおよび第一級アミン（IIIa−１）を（４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン−１−イル）（３−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（IIIa−７）に置き換えること以外は実施例１と同様に操作すると、標題の化合物が得られる。
標題の化合物の二塩酸塩：
融点: 172°C (昇華) 
C21H25Cl2F4N3O: 482.35
計算値％: C 52.29; H 5.22; N 8.71 
実測値％: C 52.56; H 5.47; N 8.51 
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.83-2.08 (m, 4H) ; 2.37 (s, 3H) ; 3.08-3.51 (m, 3H) ; 3.28 (d, 2H) ; 4.36 (s, 1H) ; 4.37 (s, 2H) ; 7.66-7.88 (m, 6H) ; 8.57 (s, 1H) .
【００４６】
本発明による生成物の薬理試験
５−HT１A受容体に対する本発明の化合物の親和性の測定
プロトコール
インビトロにおける５−HT１A受容体に対する本発明の化合物の親和性は〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ＴＲＫ  ８５０；１６０−２４０  Ｃｉ／mmol）の置換を測定することにより決定した。
【００４７】
５−HT１A受容体に対する結合試験はSleightとPeroutkaによる記載（Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmaco.1991,343,106）と同様に行う。これらの試験は、ラットの大脳皮質を使用する。２５℃のTris-HCl緩衝液（５０mmol、pH＝７．４）中で脳を解凍した後、大脳皮質を取り出し、４℃に維持した２０容量の緩衝液中でホモジナイズする。ホモジネートは３９０００×gで１０分間遠心分離し、遠心分離ペレットを同容量の緩衝液に懸濁し、再度遠心分離を行う。同じ条件で再度懸濁した後、ホモジネートを３７℃で１０分間培養し、その後再度遠心分離を行う。最終的に得られたペレットを、１０mmolのパルギリン、４mmolの塩化カルシウムそして０．１０％のアスコルビン酸を含む２５℃で冷却したTris-HCl反応緩衝液（５０mmol）に懸濁する。培養培地における組織の最終濃度は１０mg／試験管である。
【００４８】
反応試験管は０．１０mlの〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．２０mmol  最終）、６−７種の濃度の試験生成物０．１０mlそして組織０．８０mlを含む。非特異的結合は１０mmol のセロトニンを用いて規定する。反応試験管は２３℃で３０分間培養し、その内容物をＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ濾紙を用いて真空下で迅速に濾過し、そして試験官は２５℃のTris-HCl緩衝液５mlで２回すすぐ。濾紙から回収された放射活性は、４mlのシンチレーション液を加えて液体シンチレーションで分析する（Emulsifier Safe,Packard,Warrenville,USA）。すべての実験は３回行う。
【００４９】
Ｄ２受容体に対する本発明の化合物の親和性の測定
【００５０】
プロトコール
インビトロにおけるドーパミンＤ２受容体に対する本発明の化合物の親和性は〔３Ｈ〕ＹＭ−０９１５１−２（ＮＥＴ−１００４  ７０−８７  Ｃｉ／mmol）の置換を測定することにより求めた。Ｄ２受容体に対する結合試験はNiznikによる記載（Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.methods 1985,329,333）と同様に行う。これらの試験は、ラットの線条体を使用する。２５℃のTris-HCl緩衝液（５０mmol、pH＝７．４）中で脳を解凍した後、線条体を取り出し、４℃に維持した４０容量の緩衝液中でホモジナイズする。ホモジネートは２００００×gで１０分間遠心分離し、遠心分離ペレットを同容量の緩衝液に懸濁し、再度遠心分離を行う。最終的に得られたペレットを、１２０mmolの塩化ナトリウムおよび５mmolの塩化カリウムを含む２５℃で冷却したTris-HCl反応緩衝液（５０mmol）に懸濁する。インキュベーション培地における組織の最終濃度は２mg／試験管である。反応試験管は０．２０mlの〔３Ｈ〕ＹＭ−０９１５１−２（０．０５mmol  最終）、６−７種の濃度の試験生成物０．２０mlおよび組織１．６０mlを含む。非特異的結合は１mmol の（＋）−ブタクラモールを用いて規定する。反応試験管は２３℃で６０分間培養し、その内容物をＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ濾紙を用いて迅速に濾過し、そして試験官は２５℃のTris-HCl緩衝液５mlで２回すすぐ。濾紙から回収された放射活性は、４mlのシンチレーション液を加えて液体シンチレーションで分析する（Emulsifier Safe,Packard,Warrenville,USA）。すべての実験は３回行う。
【００５１】
本発明の生成物の阻害定数（Ki）はＥＢＤＡ（Equilibrium Binding Data Analysis）からの非線形回帰プログラムＲＡＤＬＩＧバージョン４を用いた置換試験によって評価する（Biosoft,Cambridge,UK,Mcphrson,1985）。計測に用いられる放射性リガンドの解離定数は〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴについては０．３１mmol、〔３Ｈ〕ＹＭ−０９１５１−２については０．０３６mmolである。pKi（−logKi）値は少なくとも３回の実験の平均より求められる。
【００５２】
本発明の化合物の有効性の測定
プロトコール
細胞（Gibco Biocult.Laboratory, Paisley UK）をリン酸緩衝液(pH＝７．４）に回収し、４８０００×gで２０分間遠心分離する。遠心分離ペレットをＥＤＴＡ（１０mmol）を含むHepes（２０mmol、pH＝７．４）中でホモジナイズし、再度４８０００×gで１０分間遠心分離を行う。遠心分離ペレットをＥＤＴＡ（０．１mmol）を含むHepes（１０mmol、pH＝７．４）で２回洗浄する。ペレットは６００から７５０μgのタンパク質を含む中で−８０℃で保存する。ペレットを３０μmol  ＧＤＰ、１００mmol  塩化ナトリウム、３mmol  塩化マグネシウムそして０．２mmol  アスコルビン酸を含むHepes（２０mmol）で２０倍に希釈する。培養培地は０．４mlの膜調整物および０．０５mlの試験化合物を含む。２５℃で３０分間培養した後、０．０５mlの〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ（５００ピコモル）（〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳ（１１００  Ｃｉ／mmol）,Amersham,Les Ulis France）を加え、その混合物を３０分間培養する。３mmolの塩化マグネシウム含む、氷冷したHepes（２０mmol）を３ml加えることにより反応物を急冷し、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ濾紙を用いて迅速に濾過する。試験官は２５℃のHepes緩衝液５mlで３回すすぐ。濾紙から回収された放射活性は、４mlのシンチレーション液を加えて液体シンチレーションで分析する（Emulsifier Safe,Packard）。非特異的結合は冷却したＧＴＰγＳの存在下で決定する。〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳの結合の最高刺激はセロトニン（１０μmmol）と定義する。すべての実験は３回行う。
【００５３】
本発明の化合物はセロトニン、ブスピロン、８−ＯＨ−ＤＰＡＴおよびＩ−６６（ＷＯ９８／２２４５９）と比較した。
【００５４】
結果
式（１）の化合物および治療上許容されるこれらの塩は優れた薬理学的特性を有する。これらの試験の結果は以下の表に示す。
【表１】
2005534668.tif 000021
【００５５】
これらの試験結果は、式（１）の化合物が５−HT１A  のサブタイプであるセロトニン作動性受容体と高い親和性を持ち、Ｄ２受容体に対しこれらの受容体と選択的に結合することを示している。
【００５６】
式（１）の化合物の、細胞膜調整物における〔３５Ｓ〕ＧＴＰγＳの結合刺激能は、さらに、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、（＋）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴおよびブスピロンのような参照化合物よりも非常に高い。また本発明の化合物の効果は、先行技術に記載されている最も効果的なアゴニストである化合物（Ｉ−６６）よりも極めて高い。さらに本発明の化合物の効果は、セロトニン（５−ＨＴ）に近いもしくは同等のものである。
【００５７】
これらの研究より、本発明の化合物は５−HT１Aの選択的なアゴニストとしての特徴を有する点で有利であり、先行技術の生成物よりも効果的であることが明らかとなった。この点において、本発明の化合物は、例えばうつ病、痛みおよび薬物依存のようなセロトニン機能不全による障害、病訴または病理の治療に有効である可能性がある。
【００５８】
本発明の化合物の投与は経口、経鼻、舌下、直腸または非経口で行われてもよい。本発明の化合物の調製を、限定されない処方例として下に示す。成分および治療上許容される他の成分は、本発明の範囲が変更されない限り、他の比率で導入してもよい。下の処方例で用いる「有効成分」とは、式（１）の化合物、または薬学上許容される有機酸または無機酸と式（１）の化合物との付加塩または場合によっては該付加塩の水和物である。
【００５９】
医薬組成物の例
それぞれ有効成分を１０mg含む１０００錠に対する製剤処方
有効成分：                    １０g
ラクトース                  １００g
小麦澱粉                      １０g
ステアリン酸マグネシウム        ３g
タルク                          ３g
【国際調査報告】
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