(57)【要約】そのような治療、阻害または予防を必要とする対象において、ＡＬＳを治療、予防、または阻害する方法。該方法は、１またはそれ以上の第２薬物と組み合わせた（複数の）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはその（複数の）異性体あるいは（複数の）医薬上許容される塩、（複数の）エステル、または（複数の）プロドラッグを対象に投与することを特徴とし、ここに（複数の）第２薬物の量と組み合わせた（複数の）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはその（複数の）異性体あるいは（複数の）医薬上許容される塩、（複数の）エステル、または（複数の）プロドラッグの量は、ＡＬＳ治療、阻害または予防有効量を構成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、式（Ｉ）：
【化１】
2005534642.tif 000281
［式中：
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、水素またはアリールであり；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これは所望によりかつ独立して、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
ｎは、１、２、３、または４である整数であり；ならびに
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、モノ−またはジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここに、該アリールおよびヘテロアリール基は、所望によりかつ独立して、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオで置換されていてもよく；
あるいは、ここに、Ｒ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する］
によって表されるか、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグである該治療方法。
【請求項２】
該第２薬物が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２１、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４６、Ｃ−４７、Ｃ−４８、Ｃ−４９、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５２、Ｃ−５３、Ｃ−５４、Ｃ−５５、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５８、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７１、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７４、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８０、Ｃ−８１、Ｃ−８２、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−８５、Ｃ−８６、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５，Ｃ−９６、Ｃ−９７、Ｃ−９８、Ｃ−９９、Ｃ−Ｃ−１０１、Ｃ−１０２、Ｃ−１０３、Ｃ−１０４、Ｃ−１０５、Ｃ−１０６、Ｃ−１０７、Ｃ−１０８、Ｃ−１０９、Ｃ−１１０、Ｃ−１１１、Ｃ−１１２、Ｃ−１１３、Ｃ−１１４、Ｃ−１１５、Ｃ−１１６、Ｃ−１１７、Ｃ−１１８、Ｃ−１１９、Ｃ−１２０、Ｃ−１２１、Ｃ−１２２、Ｃ−１２３、Ｃ−１２４、Ｃ−１２５、Ｃ−１２６、Ｃ−１２７、Ｃ−１２８、Ｃ−１２９、Ｃ−１３０、Ｃ−１３１、Ｃ−１３２、Ｃ−１３３、Ｃ−１３４、Ｃ−１３５、Ｃ−１３６、Ｃ−１３７、Ｃ−１３８、Ｃ−１３９、Ｃ−１４０、Ｃ−１４１、Ｃ−１４２、Ｃ−１４３、Ｃ−１４４、Ｃ−１４５、Ｃ−１４６、Ｃ−１４７、Ｃ−１４８、Ｃ−１４９、Ｃ−１５０、Ｃ−１５１、Ｃ−１５２、Ｃ−１５３、Ｃ−１５４、Ｃ−１５５、Ｃ−１５６、Ｃ−１５７、Ｃ−１５８、Ｃ−１５９、Ｃ−１６０、Ｃ−１６１、Ｃ−１６２、Ｃ−１６３、Ｃ−１６４、Ｃ−１６５、Ｃ−１６６、Ｃ−１６７、Ｃ−１６８、Ｃ−１６９、Ｃ−１７０、Ｃ−１７１、Ｃ−１７２、Ｃ−１７３、Ｃ−１７４、Ｃ−１７５、Ｃ−１７６、Ｃ−１７７、Ｃ−１７８、Ｃ−１７９、Ｃ−１８０、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
該第２薬物が、グルタミン酸拮抗剤、神経栄養成長因子、抗酸化剤、免疫抑制薬、細胞骨格蛋白質、副腎皮質ステロイド、または鎮痙剤である請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｇが、ＯまたはＳであり；
Ｒ２が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルであり；ならびに
１またはそれ以上のＲ４の各々が、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５−員窒素−含有ヘテロシクロスルホニル、６−員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アラルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、およびフェニルであり、これらは所望によりかつ独立して、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオよりなる群から選択れる１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは、ここに、Ｒ４は、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、カルボキシルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキルであり；ならびに
１またはそれ以上のＲ４の各々が、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６−員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；
あるいは、ここに、Ｒ４が、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する請求項４記載の方法。
【請求項６】
該低級ハロアルキルＲ３が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、へプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；および
１またはそれ以上のＲ４の各々が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、またはフェニルであり；
あるいは、ここに、Ｒ４が、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３が、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；および
１またはそれ以上のＲ４の各々が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり；
あるいは、ここに、Ｒ４が、Ｒ４が結合している原子および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３が、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
１またはそれ以上のＲ４の各々が、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、モルホリノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、またはフェニルである請求項７記載の方法。
【請求項９】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項１記載の方法。
【請求項１１】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有し、少なくとも約１００のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該第１量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項１記載の方法。
【請求項１５】
該第１量が約０．０５ないし約５０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．１ないし約１０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
該第１量が約１ないし約２０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．５ないし約２ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．００２対約１０である請求項１記載の方法。
【請求項１８】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．１対約５である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
該対象が動物である請求項１記載の方法。
【請求項２０】
該対象がヒトである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、１またはそれ以上の用量／日で、経腸投与または非経口投与される請求項１記載の方法。
【請求項２２】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、実質的に同時に投与される請求項１記載の方法。
【請求項２３】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、順次に投与される請求項１記載の方法。
【請求項２４】
それを必要とする対象に、第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量の第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法であって、ここに該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化２】
2005534642.tif 000282
［式中：
Ｄは部分的に不飽和または飽和ヘテロシクリル環または部分的に不飽和または飽和環状炭素であり；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、ここにＲ１３は、所望により、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１またはそれ以上の基で置換可能な位置にて置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；
Ｒ１５は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
によって表されるか、あるいはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであり、但し、式（ＩＩ）がセレコキシブ（Ｂ−１８）またはロフェコキシブ（Ｂ−２１）ではない該方法。
【請求項２５】
それを必要とする対象に、第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤および第２量の第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化３】
2005534642.tif 000283
［式中：
Ｄは部分的に不飽和または飽和ヘテロシクリル環または部分的に不飽和または飽和環状炭素であり；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、ここにＲ１３は、所望により、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１またはそれ以上の基で置換可能な位置にて置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；ならびに
Ｒ１５は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
によって表されるか、あるいはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであり、ここに、該第２薬物は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２１、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４６、Ｃ−４７、Ｃ−４８、Ｃ−４９、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５２、Ｃ−５３、Ｃ−５４、Ｃ−５５、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５８、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７１、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７４、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８０、Ｃ−８１、Ｃ−８２、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−８５、Ｃ−８６、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−９６、Ｃ−９７、Ｃ−９８、Ｃ−９９、Ｃ−Ｃ−１０１、Ｃ−１０２、Ｃ−１０３、Ｃ−１０４、Ｃ−１０５、Ｃ−１０６、Ｃ−１０７、Ｃ−１０８、Ｃ−１０９、Ｃ−１１０、Ｃ−１１１、Ｃ−１１２、Ｃ−１１３、Ｃ−１１４、Ｃ−１１５、Ｃ−１１６、Ｃ−１１７、Ｃ−１１８、Ｃ−１１９、Ｃ−１２０、Ｃ−１２１、Ｃ−１２２、Ｃ−１２３、Ｃ−１２４、Ｃ−１２５、Ｃ−１２６、Ｃ−１２７、Ｃ−１２８、Ｃ−１２９、Ｃ−１３０、Ｃ−１３１、Ｃ−１３２、Ｃ−１３３、Ｃ−１３４、Ｃ−１３５、Ｃ−１３６、Ｃ−１３７、Ｃ−１３８、Ｃ−１３９、Ｃ−１４０、Ｃ−１４１、Ｃ−１４２、Ｃ−１４３、Ｃ−１４４、Ｃ−１４５、Ｃ−１４６、Ｃ−１４７、Ｃ−１４８、Ｃ−１４９、Ｃ−１５０、Ｃ−１５１、Ｃ−１５２、Ｃ−１５３、Ｃ−１５４、Ｃ−１５５、Ｃ−１５６、Ｃ−１５７、Ｃ−１５８、Ｃ−１５９、Ｃ−１６０、Ｃ−１６１、Ｃ−１６２、Ｃ−１６３、Ｃ−１６４、Ｃ−１６５、Ｃ−１６６、Ｃ− １６７、Ｃ−１６８、Ｃ−１６９、Ｃ−１７０、Ｃ−１７１、Ｃ−１７２、Ｃ−１７３、Ｃ−１７４、Ｃ−１７５、Ｃ−１７６、Ｃ−１７７、Ｃ−１７８、Ｃ−１７９、Ｃ−１８０あるいはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む該方法。
【請求項２６】
それを必要とする対象に、第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤および第２量の第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化４】
2005534642.tif 000284
［式中：
Ｄは部分的に不飽和または飽和ヘテロシクリル環または部分的に不飽和または飽和環状炭素であり；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、ここにＲ１３は、所望により、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１またはそれ以上の基で置換可能な位置にて置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；ならびに
Ｒ１５は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
によって表されるか、あるいはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであり、ここに、該第２薬物は、グルタミン酸拮抗剤、神経栄養成長因子、抗酸化剤、免疫抑制薬、細胞骨格蛋白質、副腎皮質ステロイド、または鎮痙剤である該方法。
【請求項２７】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０選択性比を有する請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０および少なくとも約１００のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項２４記載の方法。
【請求項３１】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
該第１量が、約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が、約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項２４記載の方法。
【請求項３３】
該第１量が、約０．０５ないし約５０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が、約０．１ないし約１０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
該第１量が、約１ないし約２０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が、約０．５ないし約２ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．００２ないし約１０である請求項２４記載の方法。
【請求項３６】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．１ないし約５である請求項２４記載の方法。
【請求項３７】
該対象が動物である請求項２４記載の方法。
【請求項３８】
該対象がヒトである請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、１またはそれ以上の用量／日で、経腸投与または非経口投与される請求項２４記載の方法。
【請求項４０】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、実質的に同時に投与される請求項２４記載の方法。
【請求項４１】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、順次に投与される請求項２４記載の方法。
【請求項４２】
それを必要とする対象に、第１量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤および第２量の第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2005534642.tif 000285
［式中：
Ｒ１６は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１７は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素またはフルオロであり；ならびに
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
但し、Ｒ１６がエチルであり、Ｒ１９が水素である時、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、全てがフルオロというのではない］
によって表されるか、あるいはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグである該方法。
【請求項４３】
該第２薬物が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２１、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４６、Ｃ−４７、Ｃ−４８、Ｃ−４９、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５２、Ｃ−５３、Ｃ−５４、Ｃ−５５、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５８、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７１、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７４、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８０、Ｃ−８１、Ｃ−８２、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−８５、Ｃ−８６、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−９６、Ｃ−９７、Ｃ−９８、Ｃ−９９、Ｃ−Ｃ−１０１、Ｃ−１０２、Ｃ−１０３、Ｃ−１０４、Ｃ−１０５、Ｃ−１０６、Ｃ−１０７、Ｃ−１０８、Ｃ−１０９、Ｃ−１１０、Ｃ−１１１、Ｃ−１１２、Ｃ−１１３、Ｃ−１１４、Ｃ−１１５、Ｃ−１１６、Ｃ−１１７、Ｃ−１１８、Ｃ−１１９、Ｃ−１２０、Ｃ−１２１、Ｃ−１２２、Ｃ−１２３、Ｃ−１２４、Ｃ−１２５、Ｃ−１２６、Ｃ−１２７、Ｃ−１２８、Ｃ−１２９、Ｃ−１３０、Ｃ−１３１、Ｃ−１３２、Ｃ−１３３、Ｃ−１３４、Ｃ−１３５、Ｃ−１３６、Ｃ−１３７、Ｃ−１３８、Ｃ−１３９、Ｃ−１４０、Ｃ−１４１、Ｃ−１４２、Ｃ−１４３、Ｃ−１４４、Ｃ−１４５、Ｃ−１４６、Ｃ−１４７、Ｃ−１４８、Ｃ−１４９、Ｃ−１５０、Ｃ−１５１、Ｃ−１５２、Ｃ−１５３、Ｃ−１５４、Ｃ−１５５、Ｃ−１５６、Ｃ−１５７、Ｃ−１５８、Ｃ−１５９、Ｃ−１６０、Ｃ−１６１、Ｃ−１６２、Ｃ−１６３、Ｃ−１６４、Ｃ−１６５、Ｃ−１６６、Ｃ−１６７、Ｃ−１６８、Ｃ−１６９、Ｃ−１７０、Ｃ−１７１、Ｃ−１７２、Ｃ−１７３、Ｃ−１７４、Ｃ−１７５、Ｃ−１７６、Ｃ−１７７、Ｃ−１７８、Ｃ−１７９、Ｃ−１８０、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
該第２薬物が、グルタミン酸拮抗剤、神経栄養成長因子、抗酸化剤、免疫抑制薬、細胞骨格蛋白質、副腎皮質ステロイド、または鎮痙剤である請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１６がエチルであり；Ｒ１７およびＲ１９がクロロであり；Ｒ１８およびＲ２０が水素であり；ならびにＲ２１がメチルである請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有し、少なくとも約１００のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
該第１量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項４２記載の方法。
【請求項５２】
該第１量が約０．０５ないし約５０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．１ないし約１０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
該第１量が約１ないし約２０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．５ないし約２ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．００２対約１０である請求項４２記載の方法。
【請求項５５】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．１対約５である請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
該対象が動物である請求項４２記載の方法。
【請求項５７】
該対象がヒトである請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、１またはそれ以上の用量／日で、経腸投与または非経口投与される請求項４２記載の方法。
【請求項５９】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、実質的に同時に投与される請求項４２記載の方法。
【請求項６０】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、順次に投与される請求項４２記載の方法。
【請求項６１】
それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、式（ＩＶ）：
【化６】
2005534642.tif 000286
［式中：
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｊは、炭素環または複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３は、水素、ＮＯ２、またはＦであり；ならびに
Ｒ２４は、水素、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］
によって表されるか、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグである該治療方法。
【請求項６２】
該第２薬物が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２１、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４６、Ｃ−４７、Ｃ−４８、Ｃ−４９、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５２、Ｃ−５３、Ｃ−５４、Ｃ−５５、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５８、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７１、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７４、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８０、Ｃ−８１、Ｃ−８２、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−８５、Ｃ−８６、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−９６、Ｃ−９７、Ｃ−９８、Ｃ−９９、Ｃ−Ｃ−１０１、Ｃ−１０２、Ｃ−１０３、Ｃ−１０４、Ｃ−１０５、Ｃ−１０６、Ｃ−１０７、Ｃ−１０８、Ｃ−１０９、Ｃ−１１０、Ｃ−１１１、Ｃ−１１２、Ｃ−１１３、Ｃ−１１４、Ｃ−１１５、Ｃ−１１６、Ｃ−１１７、Ｃ−１１８、Ｃ−１１９、Ｃ−１２０、Ｃ−１２１、Ｃ−１２２、Ｃ−１２３、Ｃ−１２４、Ｃ−１２５、Ｃ−１２６、Ｃ−１２７、Ｃ−１２８、Ｃ−１２９、Ｃ−１３０、Ｃ−１３１、Ｃ−１３２、Ｃ−１３３、Ｃ−１３４、Ｃ−１３５、Ｃ−１３６、Ｃ−１３７、Ｃ−１３８、Ｃ−１３９、Ｃ−１４０、Ｃ−１４１、Ｃ−１４２、Ｃ−１４３、Ｃ−１４４、Ｃ−１４５、Ｃ−１４６、Ｃ−１４７、Ｃ−１４８、Ｃ−１４９、Ｃ−１５０、Ｃ−１５１、Ｃ−１５２、Ｃ−１５３、Ｃ−１５４、Ｃ−１５５、Ｃ−１５６、Ｃ−１５７、Ｃ−１５８、Ｃ−１５９、Ｃ−１６０、Ｃ−１６１、Ｃ−１６２、Ｃ−１６３、Ｃ−１６４、Ｃ−１６５、Ｃ−１６６、Ｃ−１６７、Ｃ−１６８、Ｃ−１６９、Ｃ−１７０、Ｃ−１７１、Ｃ−１７２、Ｃ−１７３、Ｃ−１７４、Ｃ−１７５、Ｃ−１７６、Ｃ−１７７、Ｃ−１７８、Ｃ−１７９、Ｃ−１８０、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
該第２薬物が、グルタミン酸拮抗剤、神経栄養成長因子、抗酸化剤、免疫抑制薬、細胞骨格蛋白質、副腎皮質ステロイド、または鎮痙剤である請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
該ＣＯＸ  ２阻害剤が、ニメスリド（nimesulide）（Ｂ−２１２）、フロスリド（flosulide）（Ｂ−２１３）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）、またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）である請求項６１記載の方法。
【請求項６５】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する請求項６１記載の方法。
【請求項６６】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項６１記載の方法。
【請求項６７】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有し、少なくとも約１００のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項６１記載の方法。
【請求項６９】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
該第１量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項６１記載の方法。
【請求項７１】
該第１量が約０．０５ないし約５０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．１ないし約１０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
該第１量が約１ないし約２０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．５ないし約２ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．００２対約１０である請求項６１記載の方法。
【請求項７４】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．１対約５である請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
該対象が動物である請求項６１記載の方法。
【請求項７６】
該対象がヒトである請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、１またはそれ以上の用量／日で、経腸投与または非経口投与される請求項６１記載の方法。
【請求項７８】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、実質的に同時に投与される請求項６１記載の方法。
【請求項７９】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、順次に投与される請求項６１記載の方法。
【請求項８０】
それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、式（Ｖ）：
【化７】
2005534642.tif 000287
［式中：
ＴおよびＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５ないし６員を含み、１ないし４つのヘテロ原子を有する複素環から由来する基、または３ないし７つの炭素原子を有する飽和炭化水素環から由来する基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１ないし６つの炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１ないし６つの炭素原子を有する低級メトキシであり；ならびに
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２の少なくとも１つは、パラ位にあり、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒであり、ここに、ｎは、０、１、または２であり、Ｒは、１ないし６つの炭素原子を有する低級アルキル基、１ないし６つの炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；あるいは
Ｑ１およびＱ２は、メチレンジオキシであり、あるいは
Ｌ１およびＬ２は、メチレンジオキシであり；ならびに
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１ないし６つの炭素原子を有する低級アルキル基、１ないし６つの炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香環であり；あるいは、
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｏであり；あるいは、
Ｒ２７およびＲ２８は、Ｏであり；あるいは、
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３ないし７つの炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；あるいは、
Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３ないし７つの炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］
によって表されるか、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグである該治療方法。
【請求項８１】
該第２薬物が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２１、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４６、Ｃ−４７、Ｃ−４８、Ｃ−４９、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５２、Ｃ−５３、Ｃ−５４、Ｃ−５５、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５８、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７１、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７４、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８０、Ｃ−８１、Ｃ−８２、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−８５、Ｃ−８６、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−９６、Ｃ−９７、Ｃ−９８、Ｃ−９９、Ｃ−Ｃ−１０１、Ｃ−１０２、Ｃ−１０３、Ｃ−１０４、Ｃ−１０５、Ｃ−１０６、Ｃ−１０７、Ｃ−１０８、Ｃ−１０９、Ｃ−１１０、Ｃ−１１１、Ｃ−１１２、Ｃ−１１３、Ｃ−１１４、Ｃ−１１５、Ｃ−１１６、Ｃ−１１７、Ｃ−１１８、Ｃ−１１９、Ｃ−１２０、Ｃ−１２１、Ｃ−１２２、Ｃ−１２３、Ｃ−１２４、Ｃ−１２５、Ｃ−１２６、Ｃ−１２７、Ｃ−１２８、Ｃ−１２９、Ｃ−１３０、Ｃ−１３１、Ｃ−１３２、Ｃ−１３３、Ｃ−１３４、Ｃ−１３５、Ｃ−１３６、Ｃ−１３７、Ｃ−１３８、Ｃ−１３９、Ｃ−１４０、Ｃ−１４１、Ｃ−１４２、Ｃ−１４３、Ｃ−１４４、Ｃ−１４５、Ｃ−１４６、Ｃ−１４７、Ｃ−１４８、Ｃ−１４９、Ｃ−１５０、Ｃ−１５１、Ｃ−１５２、Ｃ−１５３、Ｃ−１５４、Ｃ−１５５、Ｃ−１５６、Ｃ−１５７、Ｃ−１５８、Ｃ−１５９、Ｃ−１６０、Ｃ−１６１、Ｃ−１６２、Ｃ−１６３、Ｃ−１６４、Ｃ−１６５、Ｃ−１６６、Ｃ−１６７、Ｃ−１６８、Ｃ−１６９、Ｃ−１７０、Ｃ−１７１、Ｃ−１７２、Ｃ−１７３、Ｃ−１７４、Ｃ−１７５、Ｃ−１７６、Ｃ−１７７、Ｃ−１７８、Ｃ−１７９、Ｃ−１８０、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
該第２薬物が、グルタミン酸拮抗剤、神経栄養成長因子、抗酸化剤、免疫抑制薬、細胞骨格蛋白質、副腎皮質ステロイド、または鎮痙剤である請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
該ＣＯＸ  ２阻害剤が、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、または（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドである請求項８０記載の方法。
【請求項８４】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する請求項８０記載の方法。
【請求項８５】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項８０記載の方法。
【請求項８６】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有し、少なくとも約１００のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項８０記載の方法。
【請求項８８】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
該第１量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項８０記載の方法。
【請求項９０】
該第１量が約０．０５ないし約５０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．１ないし約１０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
該第１量が約１ないし約２０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．５ないし約２ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．００２対約１０である請求項８０記載の方法。
【請求項９３】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．１対約５である請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
該対象が動物である請求項８０記載の方法。
【請求項９５】
該対象がヒトである請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、１またはそれ以上の用量／日で、経腸投与または非経口投与される請求項８０記載の方法。
【請求項９７】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、実質的に同時に投与される請求項８０記載の方法。
【請求項９８】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、順次に投与される請求項８０記載の方法。
【請求項９９】
それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、Ｂ−２８、Ｂ−２９、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３４、Ｂ−３５、Ｂ−３６、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−３９、Ｂ−４０、Ｂ−４１、Ｂ−４２、Ｂ−４３、Ｂ−４４、Ｂ−４５、Ｂ−４６、Ｂ−４７、Ｂ−４８、Ｂ−４９、Ｂ−５０、Ｂ−５１、Ｂ−５２、Ｂ−５３、Ｂ−５４、Ｂ−５５、Ｂ−５６、Ｂ−５７、Ｂ−５８、Ｂ−５９、Ｂ−６０、Ｂ−６１、Ｂ−６２、Ｂ−６３、Ｂ−６４、Ｂ−６５、Ｂ−６６、Ｂ−６７、Ｂ−６８、Ｂ−６９、Ｂ−７０、Ｂ−７１、Ｂ−７２、Ｂ−７３、Ｂ−７４、Ｂ−７５、Ｂ−７６、Ｂ−７７、Ｂ−７８、Ｂ−７９、Ｂ−８０、Ｂ−８１、Ｂ−８２、Ｂ−８３、Ｂ−８４、Ｂ−８５、Ｂ−８６、Ｂ−８７、Ｂ−８８、Ｂ−８９、Ｂ−９０、Ｂ−９１、Ｂ−９２、Ｂ−９３、Ｂ−９４、Ｂ−９５、Ｂ−９６、Ｂ−９７、Ｂ−９８、Ｂ−９９、Ｂ−１００、Ｂ−１０１、Ｂ−１０２、Ｂ−１０３、Ｂ−１０４、Ｂ−１０５、Ｂ−１０６、Ｂ−１０７、Ｂ−１０８、Ｂ−１０９、Ｂ−１１０、Ｂ−１１１、Ｂ−１１２、Ｂ−１１３、Ｂ−１１４、Ｂ−１１５、Ｂ−１１６、Ｂ−１１７、Ｂ−１１８、Ｂ−１１９、Ｂ−１２０、Ｂ−１２１、Ｂ−１２２、Ｂ−１２３、Ｂ−１２４、Ｂ−１２５、Ｂ−１２６、Ｂ−１２７、Ｂ−１２８、Ｂ−１２９、Ｂ−１３０、Ｂ−１３１、Ｂ−１３２、Ｂ−１３３、Ｂ−１３４、Ｂ−１３５、Ｂ−１３６、Ｂ−１３７、Ｂ−１３８、Ｂ−１３９、Ｂ−１４０、Ｂ−１４１、Ｂ−１４２、Ｂ−１４３、Ｂ−１４４、Ｂ−１４５、Ｂ−１４６、Ｂ−１４７、Ｂ−１４８、Ｂ−１４９、Ｂ−１５０、Ｂ−１５１、Ｂ−１５２、Ｂ−１５３、Ｂ−１５４、Ｂ−１５５、Ｂ−１５６、Ｂ−１５７、Ｂ−１５８、Ｂ−１５９、Ｂ−１６０、Ｂ−１６１、Ｂ−１６２、Ｂ−１６３、Ｂ−１６４、Ｂ−１６５、Ｂ−１６６、Ｂ−１６７、Ｂ−１６８、Ｂ−１６９、Ｂ−１７０、Ｂ−１７１、Ｂ−１７２、Ｂ−１７３、Ｂ−１７４、Ｂ−１７５、Ｂ−１７６、Ｂ−１７７、Ｂ−１７８、Ｂ−１７９、Ｂ−１８０、Ｂ−１８１、Ｂ−１８２、Ｂ−１８３、Ｂ−１８４、Ｂ−１８５、Ｂ−１８６、Ｂ−１８７、Ｂ−１８８、Ｂ−１８９、Ｂ−１９０、Ｂ−１９１、Ｂ−１９２、Ｂ−１９３、Ｂ−１９４、Ｂ−１９５、Ｂ−１９６、Ｂ−１９７、Ｂ−１９８、Ｂ−１９９、Ｂ−２００、Ｂ−２０１、Ｂ−２０２、Ｂ−２０３、Ｂ−２０４、Ｂ−２０５、Ｂ−２０６、Ｂ−２０７、Ｂ−２０８、Ｂ−２０９、Ｂ−２１０、Ｂ−２１１、Ｂ−２１２、Ｂ−２１３、Ｂ−２１４、Ｂ−２１５、Ｂ−２１６、Ｂ−２１７、Ｂ−２１８、Ｂ−２１９、Ｂ−２２０、Ｂ−２２１、Ｂ−２２２、Ｂ−２２３、Ｂ−２２４、Ｂ−２２５、Ｂ−２２６、Ｂ−２２７、Ｂ−２２８、Ｂ−２２９、Ｂ−２３０、Ｂ−２３１、Ｂ−２３２、Ｂ−２３３またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む該方法。
【請求項１００】
該第２薬物が、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２１、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４６、Ｃ−４７、Ｃ−４８、Ｃ−４９、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５２、Ｃ−５３、Ｃ−５４、Ｃ−５５、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５８、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７１、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７４、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８０、Ｃ−８１、Ｃ−８２、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−８５、Ｃ−８６、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５、Ｃ−９６、Ｃ−９７、Ｃ−９８、Ｃ−９９、Ｃ−Ｃ−１０１、Ｃ−１０２、Ｃ−１０３、Ｃ−１０４、Ｃ−１０５、Ｃ−１０６、Ｃ−１０７、Ｃ−１０８、Ｃ−１０９、Ｃ−１１０、Ｃ−１１１、Ｃ−１１２、Ｃ−１１３、Ｃ−１１４、Ｃ−１１５、Ｃ−１１６、Ｃ−１１７、Ｃ−１１８、Ｃ−１１９、Ｃ−１２０、Ｃ−１２１、Ｃ−１２２、Ｃ−１２３、Ｃ−１２４、Ｃ−１２５、Ｃ−１２６、Ｃ−１２７、Ｃ−１２８、Ｃ−１２９、Ｃ−１３０、Ｃ−１３１、Ｃ−１３２、Ｃ−１３３、Ｃ−１３４、Ｃ−１３５、Ｃ−１３６、Ｃ−i１３７、Ｃ−１３８、Ｃ−１３９、Ｃ−１４０、Ｃ−１４１、Ｃ−１４２、Ｃ−１４３、Ｃ−１４４、Ｃ−１４５、Ｃ−１４６、Ｃ−１４７、Ｃ−１４８、Ｃ−１４９、Ｃ−１５０、Ｃ−１５１、Ｃ−１５２、Ｃ−１５３、Ｃ−１５４、Ｃ−１５５、Ｃ−１５６、Ｃ−１５７、Ｃ−１５８、Ｃ−１５９、Ｃ−１６０、Ｃ−１６１、Ｃ−１６２、Ｃ−１６３、Ｃ−１６４、Ｃ−１６５、Ｃ−１６６、Ｃ−１６７、Ｃ−１６８、Ｃ−１６９、Ｃ−１７０、Ｃ−１７１、Ｃ−１７２、Ｃ−１７３、Ｃ−１７４、Ｃ−１７５、Ｃ−１７６、Ｃ−１７７、Ｃ−１７８、Ｃ−１７９、Ｃ−１８０、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
該第２薬物が、グルタミン酸拮抗剤、神経栄養成長因子、抗酸化剤、免疫抑制薬、細胞骨格蛋白質、副腎皮質ステロイド、または鎮痙剤である請求項９９記載の方法。
【請求項１０２】
該ＣＯＸ  ２阻害剤が、バルデコキシブ（valdecoxib）（Ｂ−１９）、デラコキシブ（deracoxib）（Ｂ−２５）、エトリコキシブ（etoricoxib）（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（parecoxib）（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）、またはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−２４）、およびその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグである請求項９９記載の方法。
【請求項１０３】
該ＣＯＸ  ２阻害剤が、エトリコキシブ（etoricoxib）（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（parecoxib）（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）、またはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）である請求項１０２記載の方法。
【請求項１０４】
該ＣＯＸ  ２阻害剤が、パレコキシブ（parecoxib）ナトリウムである請求項１０３記載の方法。
【請求項１０５】
該ＣＯＸ  ２阻害剤、その異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有する請求項９９記載の方法。
【請求項１０６】
該ＣＯＸ  ２阻害剤、その異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１０のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項９９記載の方法。
【請求項１０７】
該ＣＯＸ  ２阻害剤、その異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０を有し、少なくとも約１００のＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の選択性比を有する請求項１０６記載の方法。
【請求項１０８】
該ＣＯＸ  ２阻害剤、その異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項９９記載の方法。
【請求項１０９】
該ＣＯＸ  ２阻害剤、その異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣＯＸ  １  ＩＣ５０を有する請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
該第１量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．００１ないし約１００ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項９９記載の方法。
【請求項１１１】
該第１量が約０．０５ないし約５０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．１ないし約１０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項１１０記載の方法。
【請求項１１２】
該第１量が約１ないし約２０ｍｇ／日／ｋｇ対象体重であり、該第２量が約０．５ないし約２ｍｇ／日／ｋｇ対象体重である請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．００２対約１０である請求項９９記載の方法。
【請求項１１４】
該第２量に対する該第１量の重量比が、約０．１対約５である請求項１１３記載の方法。
【請求項１１５】
該対象が動物である請求項９９記載の方法。
【請求項１１６】
該対象がヒトである請求項１１５記載の方法。
【請求項１１７】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、１またはそれ以上の用量／日で、経腸投与または非経口投与される請求項９９記載の方法。
【請求項１１８】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、実質的に同時に投与される請求項９９記載の方法。
【請求項１１９】
該ＣＯＸ  ２阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグおよび該第２薬物が、順次に投与される請求項９９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
（１）発明の分野：
本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、（複数の）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）阻害剤およびそれと併用する（複数の）第２薬物による筋萎縮性側索硬化症の治療方法に向けられている。
【０００２】
（２）関連分野の記載：
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、いくつかの臨床的に定義された運動ニューロン病（ＭＮＤｓ）のうちの１つである。ＡＬＳは、女性より１．５倍多くの男性を苦しませる。約２／３のケースにおいて、病気の発病は、年齢５０および７０の間で起こる。James T. Caroscio，ら，"Amyotrophic Lateral Sclerosis: Its Natural History，"Neurologic Clinics， Vol. 5， No.１， February １987， pp. １-8.全体的に、ＡＬＳは、各１００，０００人のうち５ないし１０人を苦しめる。病気の進行は早い。殆どの患者は、発病から５年以内に死亡する。家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）として知られるＡＬＳケースの約５ないし１０％は遺伝性である。ＦＡＬＳは、ＡＬＳの「孤発性」型から臨床的に識別可能であるが、男性において孤発性ＡＬＳのような優性はＦＡＬＳにはない。しかしながら、ＡＬＳ発病の平均年齢は、比較的早い。J. de Belleroche，ら，"Amyotrophic Lateral Sclerosis: Recent Advances in Understanding Disease Mechanisms， "J. Neuropathol. and Exp. Neurol.， Vol. 55， No. 7， July 1996， pp. 747-757.単一のテストでＡＬＳを診断することはできない。病気はゆっくりと発症するため、ＡＬＳの診断は、通常、その早い段階では困難である。陽性診断の時期には、病気は、一般的に、１ないし２年間、進行している。
【０００３】
ＡＬＳ患者は、体の随意筋を完全に管理している運動ニューロン、および／または脊髄の神経細胞、脳ステム、および運動皮質の喪失と関連した症状を見せる。ＡＬＳにおいて、運動ニューロンの死と共に、筋肉は弱り、縮小し、体はＡＬＳの初期症状を見せる。そのような症状は、例えば、異常な疲労、ぎこちなさ、筋肉虚弱、不明瞭な発言、筋肉萎縮、痙攣、脊髄機能障害、およびひきつけを含む。ＡＬＳが進行するにつれ、患者は、徐々に、手、腕、脚、および首の筋肉の使用を失い、最終的には麻痺する。話をする能力および飲み込む能力は、非常に弱くなる。また、精神医学的徴候（例えば、鬱病）が生じることもある。
【０００４】
しかしながら、認知障害は、一般には、ＡＬＳとは観察されないが、いくつかのデータは、全ＡＬＳ患者の１５％ほどは、何らかの記憶喪失、行動の変化、および判断ならびに複数の仕事を同時に行うこと双方に関する問題を経験することを示唆する。12th International Symposium on ALS/MND， Oakland， California， November １8-20，2001， Highlights and Summary of Clinical Sessions， (www. alsa.org/news/newsl20301a.cfm).ＡＬＳからの死亡の通常の原因は、呼吸を管理する横隔膜の筋肉の不全である。ＡＬＳ患者は、特に膀胱および腸機能、性機能、および全五感は影響されないため、人工呼吸器の使用によって延命することができる。しかし、人工呼吸器での生活は、望ましいものではなく、また、（分泌液または吸気を貯蔵することが原因である）肺炎のような合併症がないわけでもない。
【０００５】
ＡＬＳの可能性のある原因への初期のリサーチからの証拠は、ウィルス性または環境性毒素理論のいずれも支持しない。また、いくつかの自己免疫性理論が、過去十年間で進歩してきたが、薬物（例えば、アザチオプリン）治療を含めた免疫抑制療法、血漿分離交換法、または静脈免疫グロブリン注射は、ＡＬＳと戦うのに効果がなかった。全リンパ節照射の非常に強力な免疫抑制法でさえ成功しないことが判明した。Annals of Neurology， Editorial， "Amyotrophic Lateral Sclerosis: Theories and Therapies， "Vol. 35，1994， pp. 129-130。現在、進行中の研究の１つの領域は、動物モデルおよび細胞培養系における運動ニューロンの保護を示しているインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１またはＭｙｏｔｒｏｐｈｉｎ（登録商標））、繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、ならびに、最近では、血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）といった成長因子の使用である。ＡＬＳ協会は、２００２年冬後期からのＩＧＦ−１の臨床リサーチ治験への参加を表明した。12th International Symposium on ALS/MND， Oakland， California， November 18- 20,2001， Highlights and Summary of Clinical Sessions， (www.alsa.org/news/ews120301a.cfm).しかしながら、成長因子療法の有効性は、それが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する前に、肝臓内での蛋白質の分解によって制限される。
【０００６】
何人かのＡＬＳ患者の脳脊髄液で見受けられる異常に高いグルタミン酸濃度に基づき、療法のもう１つの方法は、脳グルタミン酸レベルの制御にある。過剰なグルタミン酸の除去に関与するＥＡＡＴ２として知られる星状膠細胞（ニューロンを取り囲んでいる細胞）内のグルタミン酸輸送体の存在量は、ＡＬＳ患者の皮質および脊髄ならびにマウスモデルにおいて減少する。高いグルタミン酸レベルは、（グルタミン酸受容体の活性化である）「興奮毒性」を招き、カルシウムでニューロンを充満させ、宿主の下流事象の損傷を招く。他の研究は、運動ニューロン死滅の原因として、興奮毒性を高亜鉛レベルに関連付けている。前掲。これらの発見から、研究の有望な領域は、脳内のグルタミン酸の放出を阻害するグルタミン酸拮抗剤の使用にある。ＦＤＡに認可された薬物リルゾール（riluzole)(Rilutek(登録商標））による予備結果は、ＡＬＳ患者の寿命を増加させる可能性を示す。しかしながら、二重盲検かつ制御された試験が、これらの情報を確証するのに必要である。前掲。リルゾール療法の１つの欠点は、高レベルになり得る肝臓酵素を定期的にモニタリングする必要があり、リルゾール薬物療法を中止する必要が出てくるかもしれないことである。他の関心のあるグルタミン酸拮抗剤は、デキストロメトルファンおよびラモトリジン（lamotrigine）を含む。全てのそのようなＡＬＳ薬物でそうであるように、それらがＢＢＢ通過前に分解する可能性が、有意な関心事である。
【０００７】
最後に、ＦＡＬＳにおいて酵素スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）をコードする遺伝子の突然変異の同定が、ＡＬＳリサーチにおいて画期的な出来事となった。ＳＯＤ突然変異は、ＦＡＬＳケースの１５ないし２０％に存在する。ＳＯＤは、スーパーオキシドフリーラジカルアニオン（Ｏ２−）を、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）に変換し、これはさらにカタラーゼのような酵素によって解毒される。酸化的ストレスの間にフリーラジカルを扱う際のＳＯＤの重要性は、長い間認識されてきており、突然変異ＳＯＤが、フリーラジカルの過剰量の作用を介して、運動ニューロン破壊を招くかもしれないと、何人かの科学者が考えるに至っている。孤発性および家族性ＡＬＳの治療のためのＳＯＤ治療単独またはリルゾールのような他の薬物との併用治療の研究は、進行中である。
【０００８】
慢性的神経変性の特定の状況下で、神経炎症が観察されることがある。しかしながら、脳における慢性炎症プロセスの機能的結果は、あまりよく理解されていない。
【０００９】
最近、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が発見された。これらのＣＯＸ  ２阻害化合物は、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ  １）の活性より大きい範囲まで、ＣＯＸ  ２の活性を選択的に阻害する。ＣＯＸ  １は、プロスタグランジンと関与する非炎症性調節機能の多くに関与している構成的に生成された酵素であることが示されている。他方で、ＣＯＸ  ２は、炎症プロセスに有意な関与を有する誘導性酵素である。Needleman， P.ら， J. Rheumatol.， 24， Suppl. 49 : 6-8 (１997)参照. Fu， J. Y.，ら，J. Biol. Chem.， 265 (28) : 16737-40 (１990)参照。新たなＣＯＸ  ２−選択的阻害剤は、ＣＯＸ  １の阻害と関連する有害な副作用を避けることを含む利点を提供すると考えられる。
【００１０】
シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害剤の同定および／または使用に関する情報は、（１）Buttgereit， F.ら， Am. J.Med.， 110 (3 Suppl. 1) : 13-9 (2001); （２）Osiri， M. ら， Arthritis CareRes.， 12(5) : 351-62 (1999); （３） Buttar， N. S. ら， Mayo Clin.Proc.， 75(10) : 1027-38 (2000); （４） Wollheim， F. A.， Current Opin. Rheumatol.， 13 : 193-201 (2001); （５）米国特許第５，４３４，１７８号（１，３，５−三置換ピラゾール化合物）；（６）同第５，４７６，９４４号(環状フェノールチオエステルの誘導体)；（７）同第５，６４３，９３３号（置換されたスルホニルフェニル複素環）；同第５，８５９，２５７号（イソオキサゾール化合物）；（８）同第５，９３２，５９８号（ベンゼンスルホンアミド−含有ＣＯＸ  ２阻害剤のプロドラッグ）；（９）同第６，１５６，７８１号（置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミド）；（１０）同第６，１１０，９６０号（ジヒドロベンゾピランおよび関連化合物について），（１１）同第６，１８０，６５１号（ＢＭＳ−３４７０７０の開示を含む），（１２） Hillson， J. L.ら，Expert Opin. Pharmacother.， １ (5) : 1053-66 (2000)， (ロフェコキシブについて，Vioxx6D， Merck & Co. ， Inc. ); （１３）Everts， B.ら， Clin. Rheumatol.， 19 (5) : 331-43 (2000)， (セレコキシブについて， Celebrex&commat;， Pharmacia Corporation， ロフェコキシブ); （１４）Jamali， F.， J. Pharm. Pharm. Sci.， 4 (1) : 1-6 (2001)， (セレコキシブについて);（１５）米国特許第５，５２１，２０７号および同第５，７６０，０６８号（置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミドについて）;（１６） Davies， N. M.ら， Clinical Genetics， Abstr. at http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html （フォルメロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、およびロフェコキシブ）; （１７）http://www.celebrex.com (セレコキシブについて); （１８） http://www.docguide. com/dg.nsf/PrintPrint/FlF8DDD2D8B009408525698F00742187， 5/9/2001 （エトリコキシブについて， MK-663， Merck & Co.， Inc.）；（１９）Saag， K.ら， Arch. Fam. Med.， 9(10): 1124-34 (2000)，（ロフェコキシブについて）；および（２０）国際特許公開公報第ＷＯ−００２４７１９号(ＡＢＴ  ９６３について， Abbott Laboratories）といった文献で見つけることができる。
【００１１】
様々な米国特許および特許出願は、多くの神経変性病ならびに他の病気の治療を論議する。例えば、（２１）米国特許第６，３０６，８４２号Ｂ１は、構造Ｘ−Ｌ−Ｙ［式中、Ｘは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、Ｌは所望のリンカー／スペーサーであり、Ｙは選択的ＣＯＸ  ２阻害剤である］の化合物の使用を教示する；（２２）米国特許第６，３０３，６１３号Ｂ１は、式：
【００１２】
【化１】
2005534642.tif 000002
【００１３】
［式中、Ａは、同一または異なり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１ないし３つのヘテロ原子を含有する５員複素環芳香環を表し、；あるいは１ないし３つの窒素原子を含有する６員複素環芳香環を表し；Ｒ１は、水素、アルキルＣ１ないしＣ６、アルコキシＣ１ないしＣ６、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２は、水素またはアルキルＣ１ないしＣ６を表し；Ｒ３およびＲ４は、本明細書定義通りである］
の化合物単独あるいはＣＯＸ  ２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはＭＫ−９６６）と併用した使用を教示し；（２３）米国特許第６，２９４，１７０号は、様々な状態を媒介すると考えられるＩＬ−１阻害剤蛋白質と組み合わせたＣＯＸ  ２阻害剤（セレコキシブ）の使用を教示し；（２４）米国特許第６，２６５，４３６Ｂ１、同第６，２６２，０７３Ｂ１、６，１３６，８３２、および６，００５，００は、一般式
【００１４】
【化２】
2005534642.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒは水素、フェニル、または低級アルキルであり；Ｌは酸素、硫黄、窒素、アセチレン、シスまたはトランス炭素−炭素二重結合、エステル、炭酸塩、尿素、アミド、およびカルバミン酸塩よりなる群から選択されるリンカー部位であり；ｍは０または１であり；ｎは０ないし４であり；アリールは、置換または非置換アリール基であり；但し、Ｒが水素であるならば、ｍまたはｎのいずれかは、０ではない］
を有する特定の非置換−３，４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンおよび特定の置換５−ビフェニル−３，４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン化合物およびその医薬上許容される塩；ならびに
【００１６】
【化３】
2005534642.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒは水素、所望により１またはそれ以上のハロ基、シクロアルキル基、または所望により１またはそれ以上のハロ、１ないし８つの炭素原子のアルキル、１ないし８つの炭素原子のアルコキシ、シクロアルキル、ニトロまたはトリフルオロメチル基によって置換されていてもよいアリール基によって置換されていてもよい低級アルキル基であり；Ｘ１は、所望により、１またはそれ以上のハロ、１ないし８つの炭素原子のアルキル、１ないし８つの炭素原子のアルコキシ、シクロアルキル、ニトロまたはトリフルオロメチル基であってもよく；ならびにＡｒは、Ｘ２、１またはそれ以上のハロであるＸ２、１ないし８つの炭素原子のアルキル、１ないし８つの炭素原子のアルコキシ、シクロアルキル、ニトロまたはトリフルオロメチル基によって置換された芳香環またはヘテロ芳香環である］
またはその医薬上許容される塩の使用を教示し；（２７）米国特許第６，０６３，８０７号は、Ａがシクロオキシゲナーゼ阻害剤であり、Ｂが式
【００１８】
【化４】
2005534642.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロまたはフェニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ基の間から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され得るフェニル基を表し；Ｒ２は、低級アルキル基；低級アルキルチオ、アルキルチオアルキル；ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ基の間から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され得るアリール；あるいは、それ自体がニトロ、アミノ、低級アルキルまたはフェニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ基の間から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換され得るフェニル基を表し；Ａがアセチルサリチル酸を表し、Ｒ１が水素原子を表すならば、Ｒ２は、アリール基もフェニルアミノ基も表さず、フェニル基は置換され得る］
の化合物である塩ＡＢの使用を教示し；ならびに、（２８）米国特許出願公報第２００１／００１１１４３Ａ１は、ＣＯＸ  ２阻害剤と組み合わせた、式
【００２０】
【化５】
2005534642.tif 000006
【００２１】
［式中、Ｒは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＮＨ４である］
および
【００２２】
【化６】
2005534642.tif 000007
【００２３】
［式中、ｍは１ないし３の整数であり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤の使用を教示する。
【００２４】
要約すると、ＡＬＳに対する有効な治療剤の捜索は、現在、病気の原因に関して上記したものを含む広範囲の理論に基づいている。しかしながら、様々なアプローチにも拘わらず、領域は、多くの決定的でない結果または期待に反する結果によって特色づけられている。Harriet M. Bryson，ら， "Riluzole: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmokinetic Properties and Therapeutic Potential in Amyotrophic LateralSclerosis，"Drugs， October 1996 (52 (4): 549-563.決定的な利益なしで試された方法は、抗酸化剤（例えばアセチルシステイン）、免疫療法技術（例えば、リンパ系照射法）、成長因子（例えば、繊毛様神経栄養因子）、およびグルタミン酸伝達を修飾する剤（例えば、ラモトリジン（lamotrigine））または代謝を修飾する剤（例えば、分枝鎖アミノ酸）の使用を含む。この背景に対して、ＡＬＳを治療する他の剤および方法を見つける必要がある。
【００２５】
発明の概要
１つの具体例によると、本発明は、それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とするＡＬＳ（および／またはその症状）を阻害および／または治療するための新規方法に指向され、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、置換ベンゾピランであるクロメンまたはクロマンを含む。
【００２６】
もう１つの具体例によると、本発明は、それを必要とする対象に、治療上有効量のＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｂ−１、Ｂ−２．．．Ｂ−２３２、またはＢ−２３３であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはその（複数の）組合せ（あるいはそれぞれ、その異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグ）、およびＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４．．．Ｃ−１８０またはＣ−１８１である第２薬物（または、それぞれその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグ）あるいはその（複数の）組合せを投与することを特徴とするＡＬＳの治療、阻害および／または予防の新規方法に指向される。下記の表１、１Ａ、２、２Ａおよび２Ｂを参照されたし。本発明の方法で使用するのに適したＣＯＸ  ２阻害剤は、下記の表１および１Ａ開示のＣＯＸ  ２阻害剤を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の方法記載のＣＯＸ  ２阻害剤と併用するのに適した第２薬物は、下記の表２開示のものを含むが、これらに限定されるものではない。本発明記載の使用のためのＣＯＸ  ２阻害剤および第２薬物の組合せは、下記の表２Ａおよび２Ｂ記載の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
【表１−１】
2005534642.tif 000008
【００２８】
【表１−２】
2005534642.tif 000009
【００２９】
【表１Ａ−１】
2005534642.tif 000010
【００３０】
【表１Ａ−２】
2005534642.tif 000011
【００３１】
【表１Ａ−３】
2005534642.tif 000012
【００３２】
【表１Ａ−４】
2005534642.tif 000013
【００３３】
【表１Ａ−５】
2005534642.tif 000014
【００３４】
【表１Ａ−６】
2005534642.tif 000015
【００３５】
【表１Ａ−７】
2005534642.tif 000016
【００３６】
【表１Ａ−８】
2005534642.tif 000017
【００３７】
【表１Ａ−９】
2005534642.tif 000018
【００３８】
【表１Ａ−１０】
2005534642.tif 000019
【００３９】
【表１Ａ−１１】
2005534642.tif 000020
【００４０】
【表１Ａ−１２】
2005534642.tif 000021
【００４１】
【表１Ａ−１３】
2005534642.tif 000022
【００４２】
【表１Ａ−１４】
2005534642.tif 000023
【００４３】
【表１Ａ−１５】
2005534642.tif 000024
【００４４】
【表１Ａ−１６】
2005534642.tif 000025
【００４５】
【表１Ａ−１７】
2005534642.tif 000026
【００４６】
【表１Ａ−１８】
2005534642.tif 000027
【００４７】
【表１Ａ−１９】
2005534642.tif 000028
【００４８】
【表１Ａ−２０】
2005534642.tif 000029
【００４９】
【表１Ａ−２１】
2005534642.tif 000030
【００５０】
【表１Ａ−２２】
2005534642.tif 000031
【００５１】
【表１Ａ−２３】
2005534642.tif 000032
【００５２】
【表１Ａ−２４】
2005534642.tif 000033
【００５３】
【表１Ａ−２５】
2005534642.tif 000034
【００５４】
【表１Ａ−２６】
2005534642.tif 000035
【００５５】
【表１Ａ−２７】
2005534642.tif 000036
【００５６】
【表１Ａ−２８】
2005534642.tif 000037
【００５７】
【表１Ａ−２９】
2005534642.tif 000038
【００５８】
【表１Ａ−３０】
2005534642.tif 000039
【００５９】
【表１Ａ−３１】
2005534642.tif 000040
【００６０】
【表１Ａ−３２】
2005534642.tif 000041
【００６１】
【表１Ａ−３３】
2005534642.tif 000042
【００６２】
【表１Ａ−３４】
2005534642.tif 000043
【００６３】
【表１Ａ−３５】
2005534642.tif 000044
【００６４】
【表１Ａ−３６】
2005534642.tif 000045
【００６５】
【表１Ａ−３７】
2005534642.tif 000046
【００６６】
【表１Ａ−３８】
2005534642.tif 000047
【００６７】
【表１Ａ−３９】
2005534642.tif 000048
【００６８】
【表１Ａ−４０】
2005534642.tif 000049
【００６９】
【表１Ａ−４１】
2005534642.tif 000050
【００７０】
【表１Ａ−４２】
2005534642.tif 000051
【００７１】
【表１Ａ−４３】
2005534642.tif 000052
【００７２】
【表１Ａ−４４】
2005534642.tif 000053
【００７３】
【表１Ａ−４５】
2005534642.tif 000054
【００７４】
【表１Ａ−４６】
2005534642.tif 000055
【００７５】
【表１Ａ−４７】
2005534642.tif 000056
【００７６】
【表１Ａ−４８】
2005534642.tif 000057
【００７７】
【表１Ａ−４９】
2005534642.tif 000058
【００７８】
【表１Ａ−５０】
2005534642.tif 000059
【００７９】
【表１Ａ−５１】
2005534642.tif 000060
【００８０】
【表１Ａ−５２】
2005534642.tif 000061
【００８１】
【表１Ａ−５３】
2005534642.tif 000062
【００８２】
【表１Ａ−５４】
2005534642.tif 000063
【００８３】
【表１Ａ−５５】
2005534642.tif 000064
【００８４】
【表１Ａ−５６】
2005534642.tif 000065
【００８５】
【表１Ａ−５７】
2005534642.tif 000066
【００８６】
【表１Ａ−５８】
2005534642.tif 000067
【００８７】
【表１Ａ−５９】
2005534642.tif 000068
【００８８】
【表１Ａ−６０】
2005534642.tif 000069
【００８９】
【表１Ａ−６１】
2005534642.tif 000070
【００９０】
【表１Ａ−６２】
2005534642.tif 000071
【００９１】
【表１Ａ−６３】
2005534642.tif 000072
【００９２】
【表１Ａ−６４】
2005534642.tif 000073
【００９３】
【表１Ａ−６５】
2005534642.tif 000074
【００９４】
【表１Ａ−６６】
2005534642.tif 000075
【００９５】
【表１Ａ−６７】
2005534642.tif 000076
【００９６】
【表１Ａ−６８】
2005534642.tif 000077
【００９７】
【表１Ａ−６９】
2005534642.tif 000078
【００９８】
【表１Ａ−７０】
2005534642.tif 000079
【００９９】
【表１Ａ−７１】
2005534642.tif 000080
【０１００】
【表１Ａ−７２】
2005534642.tif 000081
【０１０１】
【表１Ａ−７３】
2005534642.tif 000082
【０１０２】
【表１Ａ−７４】
2005534642.tif 000083
【０１０３】
【表１Ａ−７５】
2005534642.tif 000084
【０１０４】
【表１Ａ−７６】
2005534642.tif 000085
【０１０５】
【表１Ａ−７７】
2005534642.tif 000086
【０１０６】
【表１Ａ−７８】
2005534642.tif 000087
【０１０７】
【表１Ａ−７９】
2005534642.tif 000088
【０１０８】
【表１Ａ−８０】
2005534642.tif 000089
【０１０９】
【表１Ａ−８１】
2005534642.tif 000090
【０１１０】
【表１Ａ−８２】
2005534642.tif 000091
【０１１１】
【表１Ａ−８３】
2005534642.tif 000092
【０１１２】
【表１Ａ−８４】
2005534642.tif 000093
【０１１３】
【表１Ａ−８５】
2005534642.tif 000094
【０１１４】
【表１Ａ−８６】
2005534642.tif 000095
【０１１５】
【表１Ａ−８７】
2005534642.tif 000096
【０１１６】
【表１Ａ−８８】
2005534642.tif 000097
【０１１７】
【表１Ａ−８９】
2005534642.tif 000098
【０１１８】
【表１Ａ−９０】
2005534642.tif 000099
【０１１９】
【表１Ａ−９１】
2005534642.tif 000100
【０１２０】
【表１Ａ−９２】
2005534642.tif 000101
【０１２１】
【表１Ａ−９３】
2005534642.tif 000102
【０１２２】
【表１Ａ−９４】
2005534642.tif 000103
【０１２３】
【表１Ａ−９５】
2005534642.tif 000104
【０１２４】
【表１Ａ−９６】
2005534642.tif 000105
【０１２５】
【表１Ａ−９７】
2005534642.tif 000106
【０１２６】
本発明の具体例によると、第２薬物（表２参照）は、表１および１ＡのＣＯＸ  ２阻害剤と併用して投与される。また、下記の表２Ａ−２Ｂを参照されたし。本明細書中記載のカテゴリー内の第２薬物の例は、下記の表２で与えられるものを含むが、これらに限定されるものではない：
【０１２７】
【表２−１】
2005534642.tif 000107
【０１２８】
【表２−２】
2005534642.tif 000108
【０１２９】
【表２−３】
2005534642.tif 000109
【０１３０】
【表２−４】
2005534642.tif 000110
【０１３１】
【表２−５】
2005534642.tif 000111
【０１３２】
【表２−６】
2005534642.tif 000112
【０１３３】
【表２−７】
2005534642.tif 000113
【０１３４】
【表２−８】
2005534642.tif 000114
【０１３５】
もう１つの具体例によると、ＡＬＳの治療のために、本発明の方法に従い、投与することができる（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤および第２薬物の組合せは、下記の表２Ａおよび２Ｂで表される：
【０１３６】
【表２Ａ−１】
2005534642.tif 000115
【０１３７】
【表２Ａ−２】
2005534642.tif 000116
【０１３８】
【表２Ａ−３】
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【０１３９】
【表２Ａ−４】
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【０１４０】
【表２Ａ−５】
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【０１４１】
【表２Ａ−６】
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【０１４２】
【表２Ａ−７】
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【０１４３】
【表２Ａ−８】
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【０１４４】
【表２Ａ−９】
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【０１４５】
【表２Ａ−１０】
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【０１４６】
【表２Ａ−１１】
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【０１４７】
【表２Ａ−１２】
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【０１４８】
【表２Ａ−１３】
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【０１４９】
【表２Ａ−１４】
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【０１５０】
【表２Ａ−１５】
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【０１５１】
【表２Ａ−１６】
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【０１５２】
【表２Ａ−１７】
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【０１５３】
【表２Ａ−１８】
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【０１５４】
【表２Ａ−１９】
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【０１５５】
【表２Ａ−２０】
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【０１５６】
【表２Ａ−２１】
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【０１５７】
【表２Ａ−２２】
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【０１５８】
【表２Ａ−２３】
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【０１５９】
【表２Ａ−２４】
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【０１６０】
【表２Ａ−２５】
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【０１６１】
【表２Ａ−２６】
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【０１６２】
【表２Ａ−２７】
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【０１６３】
【表２Ａ−２８】
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【０１６４】
【表２Ａ−２９】
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【０１６５】
【表２Ａ−３０】
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【０１６６】
【表２Ａ−３１】
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【０１６７】
【表２Ａ−３２】
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【０１６８】
【表２Ａ−３３】
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【０１６９】
【表２Ａ−３４】
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【０１７０】
【表２Ａ−３５】
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【０１７１】
【表２Ａ−３６】
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【０１７２】
【表２Ａ−３７】
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【０１７３】
【表２Ａ−３８】
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【０１７４】
【表２Ａ−３９】
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【０１７５】
【表２Ａ−４０】
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【０１７６】
【表２Ａ−４１】
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【０１７７】
【表２Ａ−４２】
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【０１７８】
【表２Ａ−４３】
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【０１７９】
【表２Ａ−４４】
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【０１８０】
【表２Ａ−４５】
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【０１８１】
【表２Ａ−４６】
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【０１８２】
【表２Ａ−４７】
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【０１８３】
【表２Ａ−４８】
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【０１８４】
【表２Ａ−４９】
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【０１８５】
【表２Ａ−５０】
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【０１８６】
【表２Ａ−５１】
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【０１８７】
【表２Ａ−５２】
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【０１８８】
【表２Ａ−５３】
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【０１８９】
【表２Ａ−５４】
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【０１９０】
【表２Ａ−５５】
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【０１９１】
【表２Ａ−５６】
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【０１９２】
【表２Ａ−５７】
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【０１９３】
【表２Ａ−５８】
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【０１９４】
【表２Ａ−５９】
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【０１９５】
【表２Ａ−６０】
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【０１９６】
【表２Ａ−６１】
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【０１９７】
【表２Ａ−６２】
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【０１９８】
【表２Ａ−６３】
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【０１９９】
【表２Ａ−６４】
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【０２００】
【表２Ａ−６５】
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【０２０１】
【表２Ａ−６６】
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【０２０２】
【表２Ａ−６７】
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【０２０３】
【表２Ａ−６８】
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【０２０４】
【表２Ａ−６９】
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【０２０５】
【表２Ａ−７０】
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【０２０６】
【表２Ａ−７１】
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【０２０７】
【表２Ａ−７２】
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【０２０８】
【表２Ａ−７３】
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【０２０９】
【表２Ａ−７４】
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【０２１０】
【表２Ａ−７５】
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【０２１１】
【表２Ａ−７６】
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【０２１２】
【表２Ａ−７７】
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【０２１３】
【表２Ａ−７８】
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【０２１４】
【表２Ａ−７９】
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【０２１５】
【表２Ａ−８０】
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【０２１６】
【表２Ａ−８１】
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【０２１７】
【表２Ａ−８２】
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【０２１８】
【表２Ａ−８３】
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【０２１９】
【表２Ａ−８４】
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【０２２０】
【表２Ａ−８５】
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【０２２１】
【表２Ａ−８６】
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【０２２２】
【表２Ａ−８７】
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【０２２３】
【表２Ａ−８８】
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【０２２４】
【表２Ａ−８９】
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【０２２５】
【表２Ａ−９０】
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【０２２６】
【表２Ａ−９１】
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【０２２７】
【表２Ａ−９２】
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【０２２８】
【表２Ａ−９３】
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【０２２９】
【表２Ａ−９４】
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【０２３０】
【表２Ａ−９５】
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【０２３１】
【表２Ａ−９６】
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【０２３２】
【表２Ａ−９７】
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【０２３３】
【表２Ａ−９８】
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【０２３４】
【表２Ａ−９９】
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【０２３５】
【表２Ａ−１００】
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【０２３６】
【表２Ａ−１０１】
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【０２３７】
【表２Ａ−１０２】
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【０２３８】
【表２Ａ−１０３】
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【０２３９】
【表２Ａ−１０４】
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【０２４０】
【表２Ａ−１０５】
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【０２４１】
【表２Ａ−１０６】
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【０２４２】
【表２Ａ−１０７】
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【０２４３】
【表２Ａ−１０８】
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【０２４４】
【表２Ａ−１０９】
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【０２４５】
【表２Ａ−１１０】
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【０２４６】
【表２Ａ−１１１】
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【０２４７】
【表２Ａ−１１２】
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【０２４８】
【表２Ａ−１１３】
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【０２４９】
【表２Ａ−１１４】
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【０２５０】
【表２Ａ−１１５】
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【０２５１】
【表２Ａ−１１６】
2005534642.tif 000230
【０２５２】
【表２Ａ−１１７】
2005534642.tif 000231
【０２５３】
【表２Ａ−１１８】
2005534642.tif 000232
【０２５４】
【表２Ａ−１１９】
2005534642.tif 000233
【０２５５】
【表２Ｂ−１】
2005534642.tif 000234
【０２５６】
【表２Ｂ−２】
2005534642.tif 000235
【０２５７】
【表２Ｂ−３】
2005534642.tif 000236
【０２５８】
【表２Ｂ−４】
2005534642.tif 000237
【０２５９】
【表２Ｂ−５】
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【０２６０】
【表２Ｂ−６】
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【０２６１】
【表２Ｂ−７】
2005534642.tif 000240
【０２６２】
【表２Ｂ−８】
2005534642.tif 000241
【０２６３】
【表２Ｂ−９】
2005534642.tif 000242
【０２６４】
【表２Ｂ−１０】
2005534642.tif 000243
【０２６５】
【表２Ｂ−１１】
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【０２６６】
【表２Ｂ−１２】
2005534642.tif 000245
【０２６７】
【表２Ｂ−１３】
2005534642.tif 000246
【０２６８】
【表２Ｂ−１４】
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【０２６９】
【表２Ｂ−１５】
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【０２７０】
【表２Ｂ−１６】
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【０２７１】
【表２Ｂ−１７】
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【０２７２】
【表２Ｂ−１８】
2005534642.tif 000251
【０２７３】
【表２Ｂ−１９】
2005534642.tif 000252
【０２７４】
【表２Ｂ−２０】
2005534642.tif 000253
【０２７５】
【表２Ｂ−２１】
2005534642.tif 000254
【０２７６】
もう１つの具体例によると、本発明は、それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とするＡＬＳの新規治療方法に指向され、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、置換ベンゾピランまたはクロマンであるクロメンを含む。
【０２７７】
さらにもう１つの具体例によると、本発明は、それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とするＡＬＳの新規治療方法に指向され、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、または式（Ｉ）：
【化７】
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［式中、ｎは、０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１は、水素およびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよび所望により、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいアリールよりなる群から選択され；ならびに
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択される１またはそれ以上の基よりなる群から選択され；
あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する］
を有するジヒドロナフタレン、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグよりなる群から選択される。
【０２７８】
もう１つの具体例によると、本発明は、それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とするＡＬＳの新規治療方法に指向され、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、一般式（ＩＩ）：
【化８】
2005534642.tif 000256
［式中：
Ｄは、部分的に不飽和または飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または飽和環状炭素よりなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここにＲ１３は、所望により、置換可能な位置にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；ならびに
Ｒ１５は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを有し、但し、式（ＩＩ）は、上記表１Ａに記載の通り、セレコキシブ（Ｂ−１８）またはロフェコキシブ（Ｂ−２１）ではない。
【０２７９】
もう１つの具体例によると、本発明は、それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とするＡＬＳの新規治療方法にも指向され、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに、該ＣＯＸ  ２阻害剤は、一般式（ＩＩ）：
【化９】
2005534642.tif 000257
［式中：
Ｄは、部分的に不飽和または飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または飽和環状炭素よりなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここにＲ１３は、所望により、置換可能な位置にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；ならびに
Ｒ１５は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル，アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを有し；ならびに
ここに、該第２薬物は、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９、Ｃ−２０、Ｃ−２１、Ｃ−２２、Ｃ−２３、Ｃ−２４、Ｃ−２５、Ｃ−２６、Ｃ−２７、Ｃ−２８、Ｃ−２９、Ｃ−３０、Ｃ−３１、Ｃ−３２、Ｃ−３３、Ｃ−３４、Ｃ−３５、Ｃ−３６、Ｃ−３７、Ｃ−３８、Ｃ−３９、Ｃ−４０、Ｃ−４１、Ｃ−４２、Ｃ−４３、Ｃ−４４、Ｃ−４５、Ｃ−４６、Ｃ−４７、Ｃ−４８、Ｃ−４９、Ｃ−５０、Ｃ−５１、Ｃ−５２、Ｃ−５３、Ｃ−５４、Ｃ−５５、Ｃ−５６、Ｃ−５７、Ｃ−５８、Ｃ−５９、Ｃ−６０、Ｃ−６１、Ｃ−６２、Ｃ−６３、Ｃ−６４、Ｃ−６５、Ｃ−６６、Ｃ−６７、Ｃ−６８、Ｃ−６９、Ｃ−７０、Ｃ−７１、Ｃ−７２、Ｃ−７３、Ｃ−７４、Ｃ−７５、Ｃ−７６、Ｃ−７７、Ｃ−７８、Ｃ−７９、Ｃ−８０、Ｃ−８１、Ｃ−８２、Ｃ−８３、Ｃ−８４、Ｃ−８５、Ｃ−８６、Ｃ−８７、Ｃ−８８、Ｃ−８９、Ｃ−９０、Ｃ−９１、Ｃ−９２、Ｃ−９３、Ｃ−９４、Ｃ−９５，Ｃ−９６、Ｃ−９７、Ｃ−９８、Ｃ−９９、Ｃ−Ｃ−１０１、Ｃ−１０２、Ｃ−１０３、Ｃ−１０４、Ｃ−１０５、Ｃ−１０６、Ｃ−１０７、Ｃ−１０８、Ｃ−１０９、Ｃ−１１０、Ｃ−１１１、Ｃ−１１２、Ｃ−１１３、Ｃ−１１４、Ｃ−１１５、Ｃ−１１６、Ｃ−１１７、Ｃ−１１８、Ｃ−１１９、Ｃ−１２０、Ｃ−１２１、Ｃ−１２２、Ｃ−１２３、Ｃ−１２４、Ｃ−１２５、Ｃ−１２６、Ｃ−１２７、Ｃ−１２８、Ｃ−１２９、Ｃ−１３０、Ｃ−１３１、Ｃ−１３２、Ｃ−１３３、Ｃ−１３４、Ｃ−１３５、Ｃ−１３６、Ｃ−１３７、Ｃ−１３８、Ｃ−１３９、Ｃ−１４０、Ｃ−１４１、Ｃ−１４２、Ｃ−１４３、Ｃ−１４４、Ｃ−１４５、Ｃ−１４６、Ｃ−１４７、Ｃ−１４８、Ｃ−１４９、Ｃ−１５０、Ｃ−１５１、Ｃ−１５２、Ｃ−１５３、Ｃ−１５４、Ｃ−１５５、Ｃ−１５６、Ｃ−１５７、Ｃ−１５８、Ｃ−１５９、Ｃ−１６０、Ｃ−１６１、Ｃ−１６２、Ｃ−１６３、Ｃ−１６４、Ｃ−１６５、Ｃ−１６６、Ｃ−１６７、Ｃ−１６８、Ｃ−１６９、Ｃ−１７０、Ｃ−１７１、Ｃ−１７２、Ｃ−１７３、Ｃ−１７４、Ｃ−１７５、Ｃ−１７６、Ｃ−１７７、Ｃ−１７８、Ｃ−１７９、Ｃ−１８０、Ｃ−１８１を含む。
【０２８０】
もう１つの具体例によると、本発明は、それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とするＡＬＳの新規治療方法にも指向され、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、一般式（ＩＩ）：
【化１０】
2005534642.tif 000258
［式中：
Ｄは、部分的に不飽和または飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または飽和環状炭素よりなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここにＲ１３は、所望により、置換可能な位置にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノであり；ならびに
Ｒ１５は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル，アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである］
またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを有し；ならびに
ここに該第２薬物は、グルタミン酸拮抗剤、神経栄養成長因子、抗酸化剤、免疫抑制薬、細胞骨格蛋白質、副腎皮質ステロイド、または鎮痙剤である。
【０２８１】
もう１つの具体例によると、本発明は、また、それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とするＡＬＳの新規治療方法にも指向され、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、一般式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2005534642.tif 000259
［式中：
Ｒ１６は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１７は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素またはフルオロであり；ならびに
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
但し、Ｒ１６がエチルでＲ１９が水素である時、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、全てがフルオロというのではない］
によって表されるフェニル酢酸誘導体またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む。
【０２８２】
もう１つの具体例によると、本発明は、また、それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症の新規治療方法にも向けられており、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、式（ＩＶ）：
【化１２】
2005534642.tif 000260
［式中：
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｊは、炭素環または複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３は、水素、ＮＯ２、またはＦであり；ならびに
Ｒ２４は、水素、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］
によって表されるか、あるいはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグである。
【０２８３】
もう１つの具体例によると、本発明は、また、それを必要とする対象に、第１量でシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ  ２）阻害剤および第２量で第２薬物を投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症の新規治療方法にも向けられており、ここに、該第１量は該第２量と一緒になって、該ＣＯＸ  ２阻害剤および該第２薬物の治療上有効な量であり、ここに該ＣＯＸ  ２阻害剤は、構造式（Ｖ）：
【化１３】
2005534642.tif 000261
［式中：
ＴおよびＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５ないし６員を含み、１ないし４つのヘテロ原子を有する複素環から由来する基、または３ないし７つの炭素原子を有する飽和炭化水素環から由来する基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１ないし６つの炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１ないし６つの炭素原子を有する低級メトキシであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２の少なくとも１つは、パラ位置にあり、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒであり、ここに、ｎは０、１、または２であり、Ｒは１ないし６つの炭素原子を有する低級アルキル基または１ないし６つの炭素原子を有する低級ハロアルキル基、あるいはＳＯ２ＮＨ２であり；あるいは
Ｑ１およびＱ２は、メチレンジオキシであり；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、メチレンジオキシであり；次いで
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１ないし６つの炭素原子を有する低級アルキル基、１ないし６つの炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または、フェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香環であり；あるいは
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｏであり；あるいは、
Ｒ２７およびＲ２８は、Ｏであり；あるいは、
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３ないし７つの炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；あるいは
Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３ないし７つの炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］
を有するか、あるいはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグである。
【０２８４】
また、本発明は、対象のシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を治療、改善または予防する新規な方法にも向けられており、該方法は、治療上有効な量の上記したシクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害剤のいずれか１つおよび上記した第２薬物または第２薬物のカテゴリーのいずれか１つを含む医薬組成物で、該障害を有するまたは有すると疑われる対象を処置することを特徴とする。
【０２８５】
好ましい具体例の詳細な記載
本発明によって、そのような治療を必要とする（複数の）対象に、上記表１および１Ａ開示の１またはそれ以上の（複数の）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、表２開示または表２開示の薬物の一般的カテゴリー内の１またはそれ以上の（複数の）第２薬物と組み合わせて投与することによって、ＡＬＳを治療することが可能であることが発見された。ＡＬＳの治療に使用される（複数の）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および（複数の）第２薬物の量は、組合せた量が、好ましくは最小限の副作用で、ＡＬＳの治療、阻害および／または予防に対して治療上有効量であるように選択される。
【０２８６】
次の定義は、読者が、本発明の詳細な記載を理解するのを助けるために提供される。
【０２８７】
本明細書中で使用されるように、用語「精製された」は、部分的に精製および／または完全に精製されていることを意味する。すなわち「精製された組成物」は、部分的に精製されているか、あるいは完全に精製されているかのいずれかである。ＡＬＳの治療のための本発明の方法に有用な（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤、ならびに（複数の）第２薬物は、（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤および（複数の）第２薬物の組合せが、医薬上許容されるような、いずれの純度および質であってもよい。
【０２８８】
本明細書中で使用されるように、用語「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ−１を超えて、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含み、また、それらの化合物の医薬上許容される塩も含む。
【０２８９】
実際には、ＣＯＸ  ２阻害剤の選択性は、テストが実施される条件およびテストされる阻害剤によって変動する。しかしながら、本明細書の目的のために、ＣＯＸ  ２阻害剤の選択性は、ＣＯＸ  １の阻害に対するインビトロまたはインビボＩＣ５０値を、ＣＯＸ  ２の阻害に対するＩＣ５０値で割った割合（ＣＯＸ  １  ＩＣ５０／ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０）として測定することができる。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤は、ＣＯＸ  ２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ  １  ＩＣ５０の割合が、１を超える、好ましくは１．５を超える、より好ましくは２を超える、さらにより好ましくは５を超える、さらにより好ましくは１０を超える、さらにより好ましくは５０を超える、さらにより好ましくは１００を超えるいずれかの阻害剤である。
【０２９０】
本明細書中で使用されるように、用語「ＩＣ５０」は、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害を生じさせるのに必要な化合物の濃度を指す。
【０２９１】
本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約５μＭ未満、より好ましくは約１μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有する。
【０２９２】
好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約１μＭを超える、より好ましくは２０μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有する。そのような好ましい選択性は、通常のＮＳＡＩＤ−誘発性副作用の発生率を減少させる能力を示す。
【０２９３】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして作用する化合物、ならびに第２薬物に対してプロドラッグとして作用する化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本明細書中で、ＣＯＸ  ２選択的阻害剤および第２薬物に言及する際に使用するように、用語「プロドラッグ」は、体内の代謝プロセスによって、活性なＣＯＸ  ２選択的阻害剤に変換される化学化合物を指す。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤に対するプロドラッグの１例は、パレコキシブであり、これは、三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである。好ましいＣＯＸ  ２選択的阻害剤プロドラッグの例は、パレコキシブナトリウムである。
【０２９４】
本明細書中で使用されるように、「有効量」または「治療上有効量」は、既知の技術の使用によって、および類似した状況下で得られた結果を観察することによって、当業者の１人によって直ちに決定されるごとく、治療効果を得るのに十分な対象に投与される用量または有効量および対象への投与の頻度を指す。患者に投与される用量または有効量および対象への投与の頻度は、既知の技術の使用によって、および類似した状況下で得られた結果を観察することによって、当業者の１人によって直ちに決定され得る。有効量または用量を決定する際に、主治医によって考慮される多くの要因は、使用される化合物の作用の効力および持続時間；治療される病気の性質および重症度ならびに治療を受ける患者の性別、年齢、体重、一般的健康および個々の応答性、および他の関連した状況を含むがこれらに限定されるものではない。
【０２９５】
用語「治療上有効」は、典型的に代替療法と関連した有害な副作用を避けつつ、障害の重症度またはその望ましくない症状を予防、あるいは減少させる剤の組合せの能力を示す。当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics， 第９版(1996)， Appendix II， pp. 1707-1711およびGoodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics， 第１０版(2001)， AppendixII， pp. 475-493からのガイダンスで、用量を決定することができることも理解するだろう。
【０２９６】
主題の方法で使用される（複数の）ＣＯＸ  ２選択的阻害剤および（複数の）第２薬物の量は、一緒になって、ＡＬＳ治療または予防に対して有効量を構成するのに十分な量である。本発明の方法において、治療の新規な方法において使用されるＣＯＸ  ２選択的阻害剤の量は、対象の体重の１キログラム当たり約０．００１ないし約１００ミリグラム／日（ｍｇ／日・ｋｇ）、より好ましくは約０．０５ないし約５０ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／日・ｋｇの範囲である。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤と併用する第２薬物の量は、好ましくは、対象の体重の１キログラム当たり約０．００１ないし約１００ミリグラム／日（ｍｇ／日・ｋｇ）であり、より好ましくは、約０．１ないし約１０ｍｇ／日・ｋｇであり、さらにより好ましくは、０．５ないし２ｍｇ／日・ｋｇの範囲である。好ましくは、投与される（複数の）第２薬物の（複数の）量に対する投与される（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤の（複数の）量の重量割合は、約０．００２ないし約１０であり、より好ましくは、約０．１ないし約５である。
【０２９７】
ＣＯＸ  ２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む時、使用される量は、約０．１５ないし約１．０ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であるのが好ましく、さらにより好ましくは約０．１８ないし約０．４ｍｇ／日・ｋｇである。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む時、使用される量は、約０．５ないし約５ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であるのが好ましく、さらにより好ましくは、約０．８ないし約４ｍｇ／日・ｋｇである。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤がセレコキシブを含む時、使用される量は、約１ないし約２０ｍｇ／日・ｋｇであるのが好ましく、さらにより好ましくは約１．４ないし約８．６ｍｇ／日・ｋｇであり、さらにより好ましくは約２ないし約３ｍｇ／日・ｋｇである。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤がバルデコキシブを含む時、使用される量は、約０．１ないし約５ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であるのが好ましく、さらにより好ましくは、約０．８ないし約４ｍｇ／日・ｋｇである。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤がパレコキシブを含む時、使用される量は、約０．１ないし約５ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であるのが好ましく、さらにより好ましくは、約１ないし約３ｍｇ／日・ｋｇである。
【０２９８】
絶対一日用量に関して、ＣＯＸ  ２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む時、使用される量は約１０ないし約７５ｍｇ／日であるのが好ましく、より好ましくは、約１２．５ないし約５０ｍｇ／日である。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む時、使用される量は、約５０ないし約１００ｍｇ／日であるのが好ましく、より好ましくは、約６０ないし約９０ｍｇ／日である。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤が、セレコキシブを含む時、使用される量は、約１００ないし約１０００ｍｇ／日であるのが好ましく、より好ましくは、約２００ないし約８００ｍｇ／日である。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤がバルデコキシブを含む時、使用される量は約５ｍｇないし約１００ｍｇ／日であるのが好ましく、さらに好ましくは、約１０ないし約６０ｍｇ／日である。ＣＯＸ  ２選択的阻害剤がパレコキシブを含む時、使用される量は約１０ないし約１００ｍｇ／日の範囲内であるのが好ましく、より好ましくは約２０ないし約８０ｍｇ／日である。
【０２９９】
上記の（複数の）ＣＯＸ  ２選択的阻害剤および第２薬物は、その好ましい用量が、例えば、単一用量、単一カプセル剤、あるいは、４までの、またはそれ以上の単一用量形態によって、提供されるような治療組成物で提供される。
【０３００】
本発明の１つの具体例において、（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤および（複数の）第２薬物は、実質的に同時に投与され得、つまり、両方の剤は、例えば剤を混合し、混合物を単一カプセル剤に組み込むことによって、単一用量で提供され得る。そうでなければ、（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤および（複数の）第２薬物は、短い時間間隔、例えば、５分またはそれ未満の時間間隔で、別々の用量での投与によって実質的に同時に投与され得る。別法として、（複数の）ＣＯＸ  ２選択的阻害剤および（複数の）第２薬物は、順次に投与され得、つまり別々の用量、恐らくは、（複数の）ＣＯＸ  ２選択的阻害剤および（複数の）第２薬物の別々の用量形態を、別々に、例えば、ずらしたスケジュールで、（複数の）ＣＯＸ  ２選択的阻害剤および（複数の）第２薬物の同じ投与頻度で投与することができる。もちろん、（複数の）ＣＯＸ  ２選択的阻害剤は、（複数の）第２薬物より多いまたは少ない頻度のいずれかで投与することも可能である。いずれのケースにおいても、十分な長さの連続した時間間隔、例えば１日の間で、投与される（複数の）第２薬物の重量割合に対する投与される（複数の）ＣＯＸ  ２選択的阻害剤の重量割合は、一定のままであることが好ましい。
【０３０１】
いくつかのケースにおいて、表２にリストされたおよび／または本明細書中に記載された第２薬物の組合せ、あるいは表２にリストされておらずおよび／または本明細書中に記載されていない１またはそれ以上の薬物と組合せた表２にリストされたおよび／または本明細書中に記載された第２薬物を投与することが望ましい。例えば、有利に組み合わせることができる第２薬物は、リルゾールおよびアルファトコフェロールを含み、これは、リルゾール単独の投与と比較して、ＡＬＳ進行を遅らせることができる。また、ＡＶＰ−９２３として知られる薬物は、そのような酵素が共投与されるものとデキストロメトルファンを阻害する酵素と組み合わせることができる第２薬物（つまり、ＮＭＤＡ受容体デキストロメトルファン）の例を提供する。有益であり得る第２薬物組合せのさらなる例は、例えばＷＯ−００２１１７１２記載のごとき、ヒューペルジンおよびニコチン化合物の投与である。
【０３０２】
用語「薬理学的に有効な量」は、研究者または臨床医によって求められている組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または医薬剤の量を意味する。この量は、治療上有効な量であってもよい。
【０３０３】
用語「医薬上許容される」は、本明細書中では、修飾される名詞が、医薬製品で使用するのに適していることを意味するように使用される。医薬上許容される陽イオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。より好ましい金属イオンは、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属および他の生理学上許容される金属イオンを含むが、これらに限定されるものではない。例示的イオンは、それらの通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含む。好ましい有機イオンは、部分的には、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含むプロトン化第三級アミンおよび第四級アンモニウム陽イオンを含む。例示的な医薬上許容される酸は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等を、限定なしに含む。
【０３０４】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および第２薬物の異性体の形態および互変異性体および医薬上許容される塩が、本発明の（複数の）方法の使用に関連して含まれる。ＣＯＸ  ２阻害剤および第２薬物の異性体は、それらのジアステレオマー、鏡像異性体、およびラセミ体ならびにそれらの構造的異性体を含む。説明的な医薬上許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸から調製される。
【０３０５】
本発明の（複数の）方法と関連して使用される化合物の適した医薬上許容される塩基付加塩は、金属イオン塩および有機イオン塩を含む。より好ましい金属イオン塩は、適したアルカリ金属（群Ｉａ）塩、アルカリ土類金属（群ＩＩａ）塩および他の生理学上許容される金属イオンを含むが、これらに限定されるものではない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから作られる。好ましい有機塩は、部分的に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から作ることができる。全ての上記の塩は、当業者によって、本発明の対応する化合物から、従来の手段によって、調製することができる。医薬上許容されるエステルは、ＣＯＸ  ２阻害剤および第２薬物両方のアルキルエステルを含むが、これらに限定されるものではない。例えば、第２薬物レボドパは、そのメチルエステルまたはそのエチルエステルとして投与されてもよい。
【０３０６】
本発明の方法は、ＡＬＳの予防、阻害、および／または治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。
【０３０７】
本明細書中に記載するように、用語「ＡＬＳ」および「シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害」は、限定することなしに、本出願で言及される筋萎縮性側索硬化症と関連する症状の各々を含むように意図されている。
【０３０８】
本発明の方法は、対象のシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療、阻害および／または予防を含み、該方法は、障害を有するまたは有すると疑われる対象を、本明細書に記載される（複数の）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および（複数の）第２薬物の組合せた治療上有効量で処置することを特徴とする。この方法は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害がＡＬＳである場合に有用である。
【０３０９】
用語「治療する」または「治療すること」は、一時的または永久的のいずれかで、症状を緩和する、原因を排除する、あるいは症状の出現を予防または遅らせることを意味する。用語「治療」は、ＡＬＳと関連する望ましくない症状の緩和、その原因の排除またはその予防を含む。ヒト治療に有用である以外に、これらの組合せは、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタ等を含む哺乳類の治療にも有用である。
【０３１０】
治療の目的のための用語「対象」は、疼痛、炎症および／または既知の炎症関連障害のいずれか１つの予防の必要がある、あるいはそれを患っているヒトまたは動物対象のいずれかを含む。対象は、典型的には、ヒト対象である。
【０３１１】
予防の方法につき、対象が、ヒトまたは動物対象のいずれかであり、好ましくは、ＡＬＳの予防および／または治療の必要のある対象である。対象は、ＡＬＳのリスクにあるヒト対象であってもよい。対象は、遺伝的素因、ライフスタイル、食餌、障害を引き起こす剤への暴露、病原性の剤等への暴露のために、ＡＬＳのリスクにあることもある。
【０３１２】
発明の方法と関連して、（複数の）ＣＯＸ  ２医薬組成物および（複数の）第２薬物は、経腸的におよび非経口的に投与することができる。経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳腺内、静脈内、および当該分野で知られる他の投与方法を含む。経腸内投与は、溶液、錠剤、徐放性カプセル剤、およびシロップを含む。投与される時、医薬組成物は、体温またはそれに近い温度であってもよい。
【０３１３】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および第２薬物の両方の使用を定義する際の用語「投与」は、薬物併用療法の有益な効果を提供するような方法および投与計画での各剤の投与を含むように意図され、同様に、固定比率の活性剤を有する単一のカプセル剤または投与デバイス中、または各剤についての複数の別々のカプセル剤または投与デバイス中におけるごとく（ここに、該別々のカプセル剤または投与デバイスは同時に一緒に摂取することができるか、あるいは構成ＣＯＸ  ２剤および組合わせて用いる第２薬物からの有益な効果を受けるのに十分な時間内に摂取することができ）、実質的に同時の２以上のＣＯＸ  ２剤および／または実質的に同時の２以上の第２薬物の共投与を含めるように意図される。
【０３１４】
用語「治療上有効」および「治療、予防、または阻害に有効」は、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を避けつつ、ＡＬＳ関連の症状の重症度および／またはその発生の頻度を減少させる目的を達成するＣＯＸ  ２療法で使用する各ＣＯＸ  ２剤および各第２薬物の量を認定するように意図されている。
【０３１５】
用語「ヒドリド」および「Ｈ」は、単一の水素原子を指す。このヒドリド基は、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成していてもよく、あるいは２つのヒドリド基は、炭素原子に結合して、メチレン（−ＣＨ２−）基を形成してもよい。単独で、あるいは「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のような他の用語内で使用される場合、用語「アルキル」は、１ないし約２０の炭素原子または、好ましくは、１ないし約１２の炭素原子を有する直鎖基または分枝鎖基を含む。より好ましいアルキル基は、１ないし約１０の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいのは、１ないし約６の炭素原子を有する低級アルキル基である。
【０３１６】
そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル等を含む。
【０３１７】
用語「アルケニル」は、２ないし約２０の炭素原子、好ましくは、２ないし約１２の炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を含む。より好ましいアルケニル基は、２ないし約６の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルを含む。
【０３１８】
用語「アルキニル」は、２ないし約２０の炭素原子、好ましくは、２ないし約１２の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を指す。より好ましいアルキニル基は、２ないし約１０の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２ないし約６の炭素原子を有する低級アルキニル基である。そのような基の例は、プロパルギル、ブチニル等を含む。
【０３１９】
用語「アルケニル」、「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、または代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。
【０３２０】
用語「シクロアルキル」は、３ないし１２の炭素原子を有する飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルキル基は、２ないし約８の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。用語「シクロアルケニル」は、３ないし１２の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、４ないし約８の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。そのような基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルである。
【０３２１】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンを意味する。用語「ハロアルキル」は、いずれか１またはそれ以上のアルキル炭素原子が、上記定義通りのハロで置換される基を含む。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を含む。一例として、モノハロアルキル基は、基内に、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子のいずれかを有する。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２またはそれ以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組合せを有していてもよい。「低級ハロアルキル」は、１ないし６の炭素原子を有する基を含む。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。
【０３２２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１ないし約１０の炭素原子を有し、そのうちのいずれか１が、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１ないし６の炭素原子および１またはそれ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」である。そのような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルを含む。
【０３２３】
用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、各々が１ないし約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖オキシ含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は、１ないし６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合している１個またはそれ以上のアルコキシ基を有するアルキル基、つまりモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を含む。「アルコキシ」基は、さらに、フルオロ、クロロまたはブロモのような１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されて、ハロアルコキシ基を提供する。より好ましいハロアルコキシ基は、１ないし６個の炭素原子および１個またはそれ以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。そのような基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシを含む。
【０３２４】
用語「アリール」は、単独あるいは組合せで、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香系を意味し、ここに、そのような環は、ペンダント様式で一緒に結合しているか、あるいは縮合されている。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルのような芳香族基を含む。また、アリール部位は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で、置換可能な位置にて置換されていてもよい。
【０３２５】
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」、および「複素環」は、飽和、部分的に不飽和および不飽和ヘテロ原子含有環形状基を含み、ここに、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択される。飽和ヘテロシクロ基の例は、１ないし２個の酸素原子および１ないし３個の窒素原子を含有する飽和３ないし６員ヘテロ単環式基（例えば、モルホリニル等）；１ないし２個の硫黄原子および１ないし３の窒素原子を含有する飽和３ないし６員ヘテロ単環式基（例えば、チアゾリジニル等）を含む。部分的に不飽和のヘテロシクロ基は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを含む。
【０３２６】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクロ基を含む。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和ヘテロシクロ基の例は、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等といった１ないし４個の窒素原子を含有する不飽和３ないし６員ヘテロ単環式基；例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）等といった１ないし５個の窒素原子を含有する不飽和濃縮ヘテロシクロ基；例えば、ピラニル、フリル等といった酸素原子を含有する不飽和３ないし６員ヘテロ単環式基；例えば、チエニル等といった硫黄原子を含有する不飽和３ないし６員ヘテロ単環式基；例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等といった１ないし２個の酸素原子および１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和３ないし６員ヘテロ単環式基；１ないし２個の酸素原子および１ないし３個の窒素原子（例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル等）を含有する不飽和縮合ヘテロシクロ基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等といった１ないし２個の硫黄原子および１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和３ないし６員ヘテロ単環式基；１ないし２個の硫黄原子および１ないし３個の窒素原子（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）を含有する不飽和縮合ヘテロシクロ基等を含む。また、該用語は、ヘテロシクロ基がアリール基と融合される基も含む。そのような縮合二環式基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン等を含む。該「ヘテロシクロ基」は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノのような１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【０３２７】
用語「アルキルチオ」は、二価硫黄原子に結合している１ないし約１０個の炭素原子の直線状または分岐のアルキル基を含有する基を含む。より好ましいアルキルチオ基は、１ないし６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。用語「アルキルチオアルキル」は、二価硫黄原子を介して、１ないし約１０個の炭素原子のアルキル基に結合しているアルキルチオ基を含有する基を含む。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１ないし６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。そのような低級アルキルチオアルキル基の例は、メチルチオメチルを含む。
【０３２８】
用語「アルキルスルフィニル」は、二価−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合している１ないし１０個の炭素原子の直線状または分岐のアルキル基を含有する基を含む。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１ないし６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを含む。
【０３２９】
用語「スルホニル」は、単独で使用されるか、あるいはアルキルスルホニルのように他の用語に連結して使用されるかに拘わらず、それぞれ、二価基−ＳＯ２−を指す。「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記定義通りであるスルホニル基に結合しているアルキル基を含む。より好ましいアルキルスルホニル基は、１ないし６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。そのようなアルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。「アルキルスルホニル」基は、さらに、１個またはそれ以上のフルオロ、クロロまたはブロモのようなハロゲン原子で置換されて、ハロアルキルアミジル基を提供する。
【０３３０】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を指す。
【０３３１】
用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基によって提供される基を指す。そのようなアシル基の例は、アルカノイルおよびアロイル基を含む。そのような低級アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルを含む。
【０３３２】
用語「カルバノイル」は、単独で使用されるか、「アルコキシカルボニル」のように他の用語と使用されるかに拘わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。用語「アロイル」は、上記定義通りのカルボニル基を有するアリール基を含む。アロイルの例は、ベンゾイル、ナフトイル等を含み、該アロイル中のアリールは、さらに置換されていてもよい。
【０３３３】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で使用されるか、「カルボキシアルキル」のように他の用語と使用されるかに拘わらず、−ＣＯ２Ｈを指す。用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシ基で置換されるアルキル基を指す。上記定義通りの低級アルキル基を含み、さらにアルキル基上で、ハロゲンで置換されていてもよい「低級カルボキシアルキル」がより好ましい。そのような低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルを含む。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介して、カルボニル基に結合する上記定義通りのアルコキシ基を含有する基を意味する。１ないし６個の炭素を有するアルキル部分を持つ「低級アルコキシカルボニル」がより好ましい。そのような低級アルコキシカルボニル（エステル）の例は、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。
【０３３４】
用語「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合している上記定義通りのアルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基を含む。そのような基の例は、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルを含む。
【０３３５】
用語「アラルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルのようなアリール−置換アルキル基を含む。該アラルキル中のアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。用語ベンジルおよびフェニルメチルは互いに交換可能である。
【０３３６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ピロリジニルメチルのような飽和および部分的に不飽和のヘテロシクロ−置換アルキル基、およびピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチルのようなヘテロアリール置換アルキル基を含む。該ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。
【０３３７】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合しているアラルキル基を含む。用語「アラルコキシアルキル」は、酸素原子を介してアルキル基に結合しているアラルコキシ基を含む。用語「アラルキルチオアルキル」は、硫黄原子を介してアルキル基に結合しているアルキルチオ基を含む。
【０３３８】
用語「アミノアルキル」は、１個またはそれ以上のアミノ基で置換されるアルキル基を含む。「低級アミノアルキル」基がより好ましい。そのような基の例は、アミノメチル、アミノエチル等を含む。用語「アルキルアミノ」は、１または２個のアルキル基で置換されているアミノ基を示す。１ないし６個の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノ」基が好ましい。適当な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等のようなモノまたはジアルキルアミノである。用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノのような１または２個のアリール基で置換されているアミノ基を示す。さらに、「アリールアミノ」は、基のアリール環部分で置換されていてもよい。用語「アラルキルアミノ」は、アミノ窒素原子を介して、他の基に結合しているアラルキル基を含む。用語「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」は、１個のアリール基で置換されているか、あるいは１個のアリールおよび１個のアルキル基で置換されているアルキル基に結合しているアミノ基を有するアミノ基を指す。そのような基の例は、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。
【０３３９】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミノ基を指す。用語「アルキルアミノカルボニル」は、アミノ窒素原子上で１または２個のアルキル基で置換されているアミノカルボニル基を指す。好ましいのは、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。上記定義通り、低級アルキル部分を持つ「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基がより好ましい。用語「アミノカルボニルアルキル」は、カルボニル炭素原子上で、アミノ基で置換されているカルボニルアルキル基を指す。
【０３４０】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アミノアルキル基に結合している１個またはそれ以上のアルキル基を有する基を含む。用語「アリールオキシアルキル」は、二価の酸素原子を介してアルキル基に結合しているアリール基を有する基を含む。用語「アルキルチオアルキル」は、二価の硫黄原子を介して、アルキル基に結合しているアリール基を有する基を含む。
【０３４１】
本明細書中で使用するように、用語「炭素環」は、炭化水素環基を意味する。炭化水素環は、単環式または縮合、架橋、あるいはスピロ多環式環である。特記しない限り、単環式環は、３ないし約９個の原子、好ましくは約４ないし約７個の原子、最も好ましくは５ないし６個の原子を含有する。多環式環は、約７ないし約１７個の原子、好ましくは約７ないし約１４個の原子、最も好ましくは９または１０個の原子を含有する。炭素環式環（炭素環）は、置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよい。
【０３４２】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、例えば、式Ｂ−１、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを有するＣＯＸ  ２選択的阻害剤［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］酢酸であり得る。
【化１４】
2005534642.tif 000262
本発明のもう１つの具体例において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを有するＣＯＸ  ２選択的阻害剤ＲＳ  ５７０６７または６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンであり得る。
【化１５】
2005534642.tif 000263
本発明の好ましい具体例において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、置換されたベンゾピランまたは置換されたベンゾピランアナログであるクロメン構造クラスのものであり、さらにより好ましくは、そのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む、下記の一般式（Ｉ）−（Ｖ）によって示される構造を有し、例としてであって限定するものではないが、表１に開示される構造を持つ、置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、またはジヒドロナフタレンよりなる群から選択されるクロメン構造クラスのものである。
【０３４３】
さらに、本発明の実施において有用なベンゾピランＣＯＸ  ２選択的阻害剤は、米国特許第６，０３４，２５６号および同第６，０７７，８５０号に記載されている。
【０３４４】
式（Ｉ）は：
【化１６】
2005534642.tif 000264
［式中、ｎは０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１は、水素およびアリールよりなる群から選択され：
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルならびに、所望によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいアリールよりなる群から選択され；次いで
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され；
あるいは、Ｒ４は、それが結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する］
である。
【０３４５】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）
［式中：
ｎは０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒｂはアルキルであり；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、ここに、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールは、各々、独立して、所望により、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；次いで
各Ｒ４は、独立して、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され；あるいはＲ４は、環Ｅと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであってもよい。
【０３４６】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）
［式中：
ｎは０、１、２、３または４である整数であり；
Ｇは、酸素または硫黄である；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり；および
各Ｒ４は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル，低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、所望により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニル；あるいは
Ｒ４は、結合している窒素および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであってもよい。
【０３４７】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）
［式中：
Ｒ２は、カルボキシルであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり；および
各Ｒ４は、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；あるいはＲ４は、環Ｅと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであってもよい。
【０３４８】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）
［式中：
ｎは０、１、２、３または４である整数であり；
Ｒ３は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；および
各Ｒ４は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルまたはフェニルであり；あるいはＲ４は、結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであってもよい。
【０３４９】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）
［式中：
ｎは０、１、２、３または４である整数であり；
Ｒ３は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；および
各Ｒ４は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり；あるいは、Ｒ４は、結合している炭素原子および環Ｅの残部と一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであってもよい。
【０３５０】
また、本発明の（複数の）方法と関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）
［式中：
ｎ＝４であり；
Ｇは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ９に対応する最初のＲ４は、ヒドリドまたはハロであり；
Ｒ１０に対応する第２のＲ４は、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、または６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ１１に対応する第３のＲ４は、水素、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、またはアリールであり；および
Ｒ１２に対応する第４のＲ４は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールであり；
式（Ｉ）は、式（Ｉａ）：
【化１７】
2005534642.tif 000265
によって表される］
の化合物またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであってもよい。
【０３５１】
また、本発明の（複数の）方法と関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉａ）
［式中：
Ｒ８は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９は、水素、クロロ、またはフルオロであり；
Ｒ１０は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、またはモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、またはフェニルであり；および
Ｒ１２は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、またはフェニルである］
の化合物またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグであってもよい。
【０３５２】
また、本発明は、それを必要とする対象に、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）、ＡＢＴ９６３（Ｂ−２５）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）、またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）を含む治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を投与することを特徴とするＡＬＳの治療のための新規方法にも指向される。
【０３５３】
表１ＡにリストされるＣＯＸ  ２阻害剤のうち、表３にリストされるものは、下記に示すように、クロメンＣＯＸ  ２阻害剤である：
【０３５４】
【表３−１】
2005534642.tif 000266
【０３５５】
【表３−２】
2005534642.tif 000267
【０３５６】
【表３−３】
2005534642.tif 000268
【０３５７】
【表３−４】
2005534642.tif 000269
【０３５８】
本発明のさらに好ましい具体例において、第２薬物Ｃ−１ないしＣ−１８１または表２にリストされた第２薬物（例えば、グルタミン酸拮抗剤）のカテゴリーのいずれかと併用する際、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化１８】
2005534642.tif 000270
［式中：
Ｄは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または不飽和の炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここにＲ１３は、所望により、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１またはそれ以上の基で、置換可能な位置にて置換されていてもよく；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノよりなる群から選択され；および
Ｒ１５は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基よりなる群から選択される］
の一般構造によって表される三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスまたはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグから選択できる。
【０３５９】
本発明のさらにより好ましい具体例において、本発明の（複数の）方法と関連して使用し、第２薬物Ｃ−１ないしＣ−１８１または表２にリストされた第２薬物（例えば、グルタミン酸拮抗剤）のカテゴリーのいずれかと併用する（複数の）三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、上記式（ＩＩ）によって表され、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグよりなる化合物の群から選択される。三環系ＣＯＸ  ２選択的阻害剤の例は、下記表４で提供される。
【０３６０】
【表４−１】
2005534642.tif 000271
【０３６１】
【表４−２】
2005534642.tif 000272
【０３６２】
本発明のさらにより好ましい具体例において、第２薬物Ｃ−１ないしＣ−１８１または表２にリストされた第２薬物（例えば、グルタミン酸拮抗剤）のカテゴリーのいずれかと併用する際、ＣＯＸ  ２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択される。
【０３６３】
本発明のもう１つの好ましい具体例において、三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブ、（Ｂ−１９）の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ（Ｂ−２４）は、本発明の（複数の）方法と関連して、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の源として、有利に使用してもよい（例えば、米国５，９３２，５９８参照）。
【０３６４】
【化１９】
2005534642.tif 000273
【０３６５】
パレコキシブの好ましい形態は、パレコキシブナトリウムである。
【０３６６】
本発明のもう１つの好ましい具体例において、国際公開番号ＷＯ−００２４７１９に先に記載されている式（Ｂ−２５）を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、本発明の（複数の）方法と関連して、有利に使用することができるもう１つの三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【０３６７】
【化２０】
2005534642.tif 000274
【０３６８】
本発明の（複数の）方法と関連して有用であるもう１つの好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、Ｂ−２６として下記に示す構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）である。この化合物の適用は、例えば、Yoshimi， N. ら， in JapaneseJ. CancerRes.， 90 (4) : 406-412 (1999); Falgueyret， J.-P. ら， in Science Spectra，: http://www. gbhap.com/Science~Spectra/20-1-article. htm (06/06/2001)にて入手可能;およびIwata， K.ら， inApn. J. Pharmacol.， 75 (2) : 191-194 (1997)によって、記載されている。
【０３６９】
【化２１】
2005534642.tif 000275
【０３７０】
本発明の（複数の）方法と関連するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に有用な他の化合物は、次のものを含むが、これらに限定されるものではない：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−(１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−(１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−(１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス(ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−(１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）
８−クロロ−６−メトキシ２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
I８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［(フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［(４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［(１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［(２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ジクロロ（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−(２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−(２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−(１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−(４−メタンスルホニルフェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オンまたはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−(４−フルオロフェニル）−２−(４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ(１，−２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５，５−ジメチル−４−(４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−(５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−(４−フルオロフェニル）−１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−３−(トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−(４−フルオロフェニル）−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−(トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−(５−(４−クロロフェニル）−３−(４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−(３，５−ビス(４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−(５−(４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−(３，５−ビス(４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−(５−(４−クロロフェニル）−３−(４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−(５−(４−クロロフェニル）−３−(４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−(５−(４−クロロフェニル）−３−(５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−(４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−l−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−(４−クロロフェニル）−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−(４−フルオロフェニル）−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−(４−メトキシフェニル）−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−(４−クロロフェニル）−３−(ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−(４−メチルフェニル）−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−(４−クロロフェニル）−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−(ジフルオロメチル）−５−(４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−(ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−(ジフルオロメチル）−５−(４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−(４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−(ジフルオロメチル）−５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−(４−クロロフェニル）−３−(ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−(４−フルオロフェニル）−６−［４−(メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−(４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−(４−フルオロフェニル）−７−［４−(メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３.４］オクト−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−(３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−(メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−(３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
５−(３，５−ジクロロ４−メトキシフェニル）−６−［４−(メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−(メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−(３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−(４−フルオロフェニル）−５−(４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−(２−クロロフェニル）−４−(４−フルオロフェニル）−５−(４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−(４−フルオロフェニル）−４−(４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−(４−フルオロフェニル）−５−(４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−(４−フルオロフェニル）−５−(４−メチルスルホニルフェニル）−２−(２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−(４−フルオロフェニル）−５−(４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−(４−フルオロフェニル）−５−(４−メチルスルホニルフェニル）−２−(１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［(３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−(４−フルオロフェニル）−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−(４−フルオロフェニル）−４−(４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−(４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−(４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−(４−フルオロフェニル）−６−［４−(メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］へプタ−４，６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−(４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］へプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−(４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）
２−ブロモ−６−(４−フルオロフェニル）−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−(４−フルオロフェニル）−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−(４−メチルピリジン−２−イル）−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−(５−メチルピリジン−３−イル）−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−(２−メチルピリジン−３−イル）−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−(メチルスルホニル）フェニル−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−(メチルスルホニル）フェニル−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−(メチルスルホニル）フェニル−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−(６−メチルピリジン−３−イル）−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−(３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−(４−メチルフェニル）−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）
２−(４−クロロフェニル）−１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−(４−クロロフェニル）−１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−(４−クロロフェニル）−４−(４−フルオロフェニル）−１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−(メチルスルホニル）フェニル−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）
２−(４−メチルフェニル）−１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−(３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル）４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−(３−メチルフェニル）−１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−(３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−２−(３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−(３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−(４−メトキシ３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−(４−フルオロフェニル）−３−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−５−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−(４−フルオロフェニル）−５−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−(４−フルオロフェニル）−３−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−５−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−(４−フルオロフェニル）−３−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−５−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−(４−フルオロフェニル）−３−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−１−(２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−(４−フルオロフェニル）−３−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−１−(２−フェニルエチル）−５−(トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−(４−フルオロフェニル）−３−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−５−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−(４−フルオロフェニル）−４−(４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−５−(２−チオフェニル）−２−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−(４−フルオロフェニル）−２−メトキシ４−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−６−(トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−(４−フルオロフェニル）−４−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−６−(トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−(４−フルオロフェニル）−４−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−２−(２−プロピニルオキシ）−６−(トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−(４−フルオロフェニル）−４−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−６−(トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−(４−フルオロフェニル）−２−［４−(メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−(４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−(４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−(４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−(２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−(４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−(４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−(４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−(４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−(４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−(４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−(４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−(４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−(４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−(２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−(メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−(２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−(４−フルオロフェニル）−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−(４−フルオロフェニル）−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−(ｔｅｒｔ−ブチル）−４−(４−フルオロフェニル）−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−(４−フルオロフェニル）−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−(４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−(１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ジメチル−３−(３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２(５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−(４−クロロフェニル）−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−(４−メチルフェニル）−３−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−(ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
−２−メチル−５−［１−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−(５−メチルピリジン−３−イル）−４−(トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−(３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−(２，４−ジクロロ６−メチル−フェニルアミノ）−５−エチル−フェニル］−酢酸またはＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）；
Ｎ−(４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドまたはニメスリド（nimesulide）（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−(２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミドまたはフロスリド（flosulide）（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−(２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド，ナトリウム塩またはＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−(４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミドまたはＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−(３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−(４−メタンスルホニルフェニル）−５−メチル−５−(２，２−２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オンまたはＬ−７８４５１２またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
(５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４(５Ｈ）−チアゾロンまたはダルブフェロン（darbufelone）（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−(ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミドまたはＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
(６ａＲ，１０ａＲ）−３−(１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１Oａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸またはＣＴ３（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３(４Ｈ）−オンまたはＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）−２−(６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸（Ｂ−２３１）；
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；
またはメロキシカム（Ｂ−２３３）あるいは、それぞれ、その異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。
【０３７１】
上記のＣＯＸ  ２阻害剤の特定のサブ群は、ＡＬＳの治療に好ましいことがあり、これは、Ｂ−１ないしＢ−５、Ｂ−６ないしＢ−１０、Ｂ−１１ないしＢ−１５、Ｂ−１６ないしＢ−２０、Ｂ−２１ないしＢ−２５、Ｂ−２６ないしＢ−３０、Ｂ−３１ないしＢ−３５、Ｂ−３６−Ｂ−４０、Ｂ−４１ないしＢ−４５、Ｂ−４６ないしＢ−５０、Ｂ−５１ないしＢ−５５、Ｂ−５６ないしＢ−６０、Ｂ−６１ないしＢ−６５、Ｂ−６６ないしＢ−７０、Ｂ−７１ないしＢ−７５、Ｂ−７６ないしＢ−８０、Ｂ−８１ないしＢ−８５、Ｂ−Ｂ−８６ないしＢ−９０、Ｂ−９１ないしＢ−９５、Ｂ−９６ないしＢ−１００、Ｂ−１０１ないしＢ−１０５、Ｂ−１０６ないしＢ−１１０、Ｂ−１１１ないしＢ−１１５、Ｂ−１１６ないしＢ−１２０、Ｂ−１２１ないしＢ−１２５、Ｂ−１２６ないしＢ−１３０、Ｂ−１３１ないしＢ−１３５、Ｂ−１３６ないしＢ−１４０、Ｂ−１４１ないしＢ−１４５、Ｂ−１４６ないしＢ−１５０、Ｂ−１５１ないしＢ−１５５、Ｂ−１５６ないしＢ−１６０、Ｂ−１６１ないしＢ−１６５、Ｂ−１６６ないしＢ−１７０、Ｂ−１７１ないしＢ−１７５、Ｂ−１７６ないしＢ−１８０、Ｂ−１８１ないしＢ−１８５、Ｂ−１８６ないしＢ−１９０、Ｂ−１９１ないしＢ−１９５、Ｂ−１９６ないしＢ−２００、Ｂ−２０１ないしＢ−２０５、Ｂ−２０６ないしＢ−２１０、Ｂ−２１１ないしＢ−２１５、Ｂ−２１６ないしＢ−２２０、Ｂ−２２１ないしＢ−２２５、Ｂ−２２６ないしＢ−２３０、Ｂ−２３１ないしＢ−２３３またはその組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３７２】
本発明のさらに好ましい具体例において、本発明の（複数の）方法と関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【０３７３】
【化２２】
2005534642.tif 000276
【０３７４】
［式中
Ｒ１６は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１７は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素またはフルオロであり；および
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
但し、Ｒ１６がエチルで、Ｒ１９が水素である時、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、全てフルオロというわけではない］
の一般構造によって表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグのクラスから選択することができる。
【０３７５】
本発明の（複数の）方法と関連して使用される特に好ましいフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ  １８９（Ｂ−２１１）の命名を持ち、式（ＩＩＩ）
［式中：
Ｒ１６は、エチルであり；
Ｒ１７およびＲ１９は、クロロであり；
Ｒ１８およびＲ２０は、水素であり；および
Ｒ２１は、メチルである］
で示される構造またはその異性体、医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグを有する化合物である。
【０３７６】
本発明と関連して、ＣＯＸ  ２阻害剤と組み合わせる第２薬物として使用するのに適した薬物は、様々なカテゴリーのグルタミン酸拮抗剤、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体モジュレーター、ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤および減感剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体拮抗剤および減感剤、向代謝性受容体拮抗剤および減感剤、グリシンモジュレーター、分枝鎖アミノ酸、神経伝達物質モジュレーター、神経保護剤、神経栄養性成長因子、チオトロフィン徐放ホルモン（ＴＲＨ）モジュレーター、アポトーシスモジュレーター、Ｎ−アセチル化、アルファ−結合酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＳアーゼ）阻害剤、カスパーゼ阻害剤、コラーゲン合成モジュレーター、酸化酵素阻害剤、一酸化窒素合成酵素阻害剤、蛋白質キナーゼ阻害剤、肥満細胞活性化阻害剤、グルタチオン合成酵素刺激薬、ＶＥＧＦ拮抗剤、抗酸化剤、免疫抑制剤、細胞骨格蛋白質、副腎皮質性ステロイド、ＡＬＳの様々な症状に取り組む薬物またはＡＬＳ医薬および治療措置の副作用を停止する薬物、およびさもなければＡＬＳを治療する薬物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３７７】
グルタミン酸拮抗剤の例は、リルゾール（Rilutek（登録商標））、ラモトリジン(lamotrigine)、デキストロメトルファン、ＥＡＡＴ２、タモキシフェン（tamoxifen）およびトピラメート（topiramate）（Topamax（登録商標））を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３７８】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体モジュレーターの例は、ガバペンチン（gabapentin）（Neurontin（登録商標））を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３７９】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤および減感剤の例は、２−アミノ−５−ホスファノバレレート（ＡＰ５）、エリプロディル(Eliprodil)、３−（（＋）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸（ＣＰＰ）、１−（シス−２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸（セルフォトール（selfotel）またはＣＧＳ  １９７５５）、Ｄ−（Ｅ）−４−（３−ホスホノプロ−２−２ニル）ピペラジン−２−カルボン酸（ＣＧＰ  ３７８４９）、ＤＬ−（Ｅ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンタン酸エチルエステル（ＣＧＰ  ３９５５１）、Ｄ−（Ｅ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンタン酸（ＣＧＰ  ４０１１６）、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−（２−アミノ−４，５−（１，２−シクロヘキシル）−７−ホスホノペンタン酸）（ＮＰＣ  １７７４２）、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン塩酸（アプチガネル（aptiganel）／ＣＮＳ  １１０２）、（＋）−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン（デキストロメトルファン）、ＡＶＰ−９２３（デキストロメトルファンおよび酵素阻害剤）、（−）−１−メチル−１−フェニル−１−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸（ＦＲ  １１５４２７）、（−）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチル−アミノ）シクロヘキサノン（ケタミン）、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパノン（ケトベミドン）、３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミン（メマンチン）、６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−へプタノン（メタドン）、３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロペニル−１−ホスホン酸（ジゾシルピン（dizocilpine）またはＭＫ  ８０１）、１−（１−フェネシクロヘキシル）ピペリジン（ＰＣＰ）および１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（ペチジンまたはメペリジンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８０】
プロピオン酸α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール（ＡＭＰＡ）受容体拮抗剤および減感剤は、ＲＰＲ−１１９９９０、ＬＹ−３００１６４またはタランパネル（talampanel）、６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＣＮＱＸ）、６，７−ジニトルキノキサリン−２，３−ジオン（ＤＮＱＸ）、１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］（ＬＹ  ２１５４９０）、６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（ｆ）−キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＮＣ  ０７９２０２またはＮＢＱＸ）、１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−メチル−２−オキソベンゾ［２，１−ｂ：３，４−Ｃ’］ジピロール−５−スルホンアミンド（ＮＳ  ２５７）、１−（４−アミノフェニル）−４メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（ＧＹＫＩ  ５２４６６）、１，１−二酸化６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（２−ノルボルネン−５−イル）−７−スルファノール−１，２，４−ベンゾチアゼピン（シクロチアジド）およびｓ，ｓ−二酸化７−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン（ＩＤＲＡ  ２１）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８１】
向代謝性受容体アゴニストおよび拮抗剤は、（１Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシシクロスプロピル）グリシン（ＤＣＧ−ＩＶ）、（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２−カルボキシシクロスプロピル）グリシン、２−アミノ−４−ホスホノブチレート（ＡＰ４）、トランス−１−アミノ−シクロペンチル−１，３−ジカルボキシレート（ｔ−ＡＣＰＤ）、セリン−Ｏ−リン酸（Ｌ−ＳＯＰ）、Ｌ−（＋）−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸（Ｌ−ＡＰ３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−フェニルグリシン（Ｓ−４Ｃ３ＨＰＧ）、（Ｓ）−４−カルボキシフェニルグリシン（Ｓ−４ＣＰＧ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ホスホノブタン酸（ＭＡＰ−４）および（Ｒ，Ｓ）−α−メチル−４−カルボキシ−フェニルグリシン（ＲＳ−Ｍ４ＣＰＧ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８２】
グリシンモジュレーターの例は、Ｎ−（３−［５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）インダン−１−イル］プロピル）−Ｎ−メチルアラニンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８３】
分枝鎖アミノ酸の例は、バリン、ロイシンおよびイソロイシンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８４】
神経伝達物質モジュレーターの例は、キサリプロデン（xaliproden）またはその塩酸塩（ＳＲ−５７７４６Ａ）、Ｔ−５８８、３，４ジアミノピリジン、ＣＰＣ−３０４、ＣＰＣ−３１７、ＰＤ−１７６０７８およびセファロスポリンセフトリアキソンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８５】
神経保護剤の例は、酢酸グラチラマー（コパキソン（登録商標））、ヒューペルジンＡ、１０−メチル−ヒューペルジンＡ、１０，１０ジメチルヒューペルジンＡ、ヒューペルジンＢ、ニコチン、エピバチクライン（epibaticline）、シトシン、ロベリン、アナバシン、７−クロロ−５−メチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダゾ［４，５−ｂ］インドールおよび４−メチル−１−［７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イルカルボニル］ピペラジンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８６】
神経栄養性成長因子の例は、繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＮＤＦ）、組換えインスリン様成長因子（ｒｈＩＧＦ−１、ミオトロフィン（myotrophin）（登録商標）メカセルミン、またはソマトメジンＣ）、血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、またはリアテルミン（liatermin）、ニュールツリン（neurturin）、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、ＦＫＢＯ−ニューロイムノフィリンリガンド、ＡＩＴ−０８２、レテプリニム（leteprinim）カリウムまたはニュートロフィンＴ）、ブスピロン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エムフィレルミン（emfilermin）、カルジオトロピン−１（ＣＴ−１）、ＮＧＦ、ニュートロフィン−３（ＮＴ−３）、ニュートロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）、ＥＨＴ  ２０１、ＥＨＴ  ２０２およびゲニステインを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８７】
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）モジュレーターの例は、ＲＸ−７７６３８、ＭＫ−７７１およびＪＴＰ−２９４２を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８８】
アポトーシスモジュレーターの例は、ＴＣＨ−３４６およびＷＨＩ−Ｐ１３１を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８９】
Ｎ−アセチル化、アルファ−連結酸性ジペプチダーゼ阻害剤（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤）の例は、ＧＰＩ−５６９３およびＧＰＩ−５０００を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９０】
カスパーゼ阻害剤の例は、ＺＶＡＤｆｍｋを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９１】
コラーゲン合成モジュレーターの例は、３−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４，５−ジメチルチアゾリウム塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９２】
酸化酵素阻害剤の例は、ノルジヒドログアイアレチン酸、パラＲＥＶ−５９０１（Ｌ−６５５２３８）、ベイ−Ｘ−１００５、ＭＬ−３０００およびジリュートンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９３】
グルタチオン合成酵素刺激薬の例は、カルボン酸オキサチアゾリジン（プロシステイン（登録商標））を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９４】
血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）拮抗剤の例は、ＡＲＲ  １７４７７を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９５】
抗酸化剤の例は、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、組換えヒトＣｕＺｎ−ＳＯＤ、グルタチオン、グルタチオン過酸化酵素、カタラーゼ、一酸化窒素合成酵素、トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、セレニウム、アセチルシステイン、セレギニン（デプレニル（登録商標））、ピクノジェノール（Pycnogenol)、コエンザイムＱ１０、ベータカロチン、ＰＣ  ０１，ＳＣ−５５８５８、エダラボン、鉄（ＩＩＩ）ポルフィリン、ミトラマイシン、クロモマイシン、ダウノマイシン、オリボマイシンおよびＷＰ−６３１を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９６】
免疫抑制剤の例は、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）およびサイトキサンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９７】
ＡＬＳにおける異常を示す細胞骨格蛋白質の例は、メタロチオニンおよびアポリポ蛋白質Ｅを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９８】
副腎皮質性ステロイドの例は、オキサンドロロン、クレアチン、エリスロペオチン（erythropeotin）およびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３９９】
鎮痙剤の例は、バクロフェン（リオレサール（登録商標））、チザニジン（ザナフレックス（zanaflex（登録商標））、クロナゼパム（クロノピン（登録商標））を含むベンゾジアゼピン、ダントロレン（ダントリウム（登録商標））、ドロナビノール（マリノール（登録商標））およびジアゼパム（diastat（登録商標））を含むが、これらに限定されるものではない。
【０４００】
情緒不安定（偽性球(延髄)麻痺効果）を治療する薬物の例は、ＡＶＰ−９２３（デキストロメトルファン臭化水素酸および硫酸キニジン）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０４０１】
呼吸困難を治療する薬物の例は、モルヒネおよびロラゼパムを含むが、これらに限定されるものではない。
【０４０２】
一般的疼痛を治療する薬物の例は、アスピリン、アセトアミノフェン（タイレノール（登録商標））、イブプロフェン、オキシコドン（パーコセット（登録商標））、またはアスピリン（パーコダン（登録商標））およびトラマドール（ウルトラム（登録商標））を含むが、これらに限定されるものではない。
【０４０３】
鬱病を治療する薬物は、アミトリプチリン、フルボキサミン（ルボックス（登録商標））、セルトラリン（ゾロフト（登録商標））およびフルオキセチン（プロザック（登録商標））を含むが、これらに限定されるものではない。
【０４０４】
胃逆流を治療する薬物の例は、ファモチジン（ペプシド（登録商標））およびランチジン（ザンタック（登録商標））を含むが、これらに限定されるものではない。
【０４０５】
過剰な唾液分泌を治療する薬物の例は、グリコピロレート（ロビヌール（登録商標））、塩酸ジフェンヒドラミン（ベナドリル（登録商標））、コポルアミン、トリヘキシフェニジル、クロニジン、プロパンテリンまたはその臭化物塩、トロピンおよびボツリヌストキシン型Ａを含むが、これらに限定されるものではない。
【０４０６】
他の徴候を治療する薬物の例は、ロビッシン、ドクセートナトリウム（コレース（登録商標））、トルテロジン（デトロール（登録商標））、ＴＡ−０９１０、ユビキノン、ミノサイクリン、インジナビル、アルファリポ酸、ｎ−アセチル−システイン（ＮＡＣ）、ポリフェノール、プレグネノロン、トレオニンおよびメチルコバラミンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０４０７】
理論に制限されることなしに言えば、上記に開示した第２薬物の様々なカテゴリーは、現在それらが機能すると考えられているメカニズムに従い、一般的に記載することができる。しかしながら、表２にリストした第２薬物は、さらなる手段、手段の組合せ、あるいはそれらが分類される範囲内のより広いカテゴリーに対する記載と関連するものから異なる様式で、機能することもあることは理解されている。また、第２薬物は、未だ未知のメカニズムに従い機能することもある。
【０４０８】
表２で説明した様々なカテゴリーを記述する際、グルタミン酸拮抗剤は、一般に、直接的にあるいはグルタミン酸放出または代謝に関与する様々な酵素または受容体の調節を介して、その放出を阻害するか、あるいは、そのブレークダウンの率を増加させることによって、脳内のグルタミン酸の量を減少させる。グルタミン酸拮抗剤リルゾール（リルテック（登録商標））は、現在、ＡＬＳ患者を延命させると確証された唯一のＦＤＡに認可された医薬である。また、グルタミン酸拮抗剤は、少なくともいくつかのアルファアドレナリン受容体アゴニストを含む。表２にリストしたグルタミン酸拮抗剤に加えて、例えば、ＥＰ  ８２６６６３に記載されたアルキルニルアミノ酸誘導体も、このカテゴリーに含まれる。アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、または触媒作用ＤＮＡといった脳グルタミン酸輸送体のモジュレーターも、また、このカテゴリーに含まれる。
【０４０９】
ＧＡＢＡ受容体モジュレーターは、ＧＡＢＡ受容体のガバペンチン結合部位に対して親和性を有する分子であり、すなわち、ＧＡＢＡ受容体アゴニストおよび拮抗剤を含む。表２にリストしたＧＡＢＡ受容体モジュレーターに加えて、例えば、ＷＯ  ００２２２５６８に記載されるベータ−チオ−アルファ−アミノ酸もまた、このカテゴリーに含まれる。
【０４１０】
ＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ受容体拮抗剤および減感剤は、グルタミン酸神経毒性からニューロンを保護するのに重要であると考えられている。表２にリストしたＮＭＤＡ受容体拮抗剤に加えて、例えば、ＥＰ  ８２４０９８に記載された４−ヒドロキシ−ピペリジン、および例えばＷＯ  ００２１６３２１に記載されたアリールスルホン誘導体もまた、このカテゴリーに含まれる。表２にリストしたＡＭＰＡ受容体拮抗剤および減感剤に加えて、例えば、ＷＯ  ９６１２７２４およびＷＯ  ９６１２７２５に記載されたキノキサリンジオン化合物、および、例えば、ＷＯ  ００２１６３１４に記載されたＮ−アシルアミノアシルポリアミンフィラントトキシンアナログ。
【０４１１】
理論によって制限されることなしに言えば、向代謝性受容体アゴニストおよび拮抗剤は、向代謝性受容体および他のグルタミン酸受容体の間の複雑な相互作用を調節すると考えられる。表２にリストした向代謝性受容体アゴニストおよび拮抗剤に加えて、例えば、ＥＰ  ８９１９７８に記載された５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン誘導体もまた、このカテゴリーに含まれる。加えて、二環式［３．１．０］ヘキサンを含む向代謝性グルタミン酸受容体リガンドおよび関連する化合物もまたこのカテゴリーに含まれる。
【０４１２】
理論によって制限されることなしに言えば、グリシンモジュレーターは、細胞中のグリシンの輸送または取り込みを減少または促進させると考えられる。他の化合物の間で、グリシンモジュレーターは、ＷＯ  ００２０８２１６に記載されるものを含む。
【０４１３】
理論によって制限されることなしに言えば、分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡｓ）は、グルタミン酸の代謝において役割を演じる。
【０４１４】
理論によって制限されることなしに言えば、神経伝達物質モジュレーターは、神経筋の接合部にて神経化学伝達を変質させることによって機能すると考えられる。このカテゴリーの薬物は、神経伝達アゴニストおよび拮抗剤の療法、ならびにアセチルコリンステラーゼ受容体モジュレーターおよびリガンド、ならびにカリウム、ナトリウム、およびカルシウムチャネル阻害薬を含む。表２にリストされた神経伝達モジュレーターに加えて、例えば、ＷＯ  ０１４４２４３に記載されたヘテロアリールジアザビシクロアルカン；例えば、米国特許第６，３５３，０１５号に記載された５−ＨＴ受容体を変調するＮ−アセチルセロトニン誘導体；例えば、ＷＯ−００２１６３５６に記載されたアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとして作用するキヌクリジン−置換アリール化合物；例えば、ＷＯ−００２１６３０８に記載されたナトリウムチャネル阻害薬として作用するフェニルおよびフェニル−置換エタノールアミンおよびエチレンジアミン化合物：ならびに、例えば、ＷＯ−００２０７７５５に記載された蛋白質−脂質複合体、プロテアーゼ、プロテアーゼ阻害剤、細胞内蛋白質、受容体関連蛋白質、ＲＡＰミメティクス、およびＬＲＰ−特異的抗体もまた、このカテゴリーに含まれる。
【０４１５】
理論によって制限されることなしに言えば、神経保護剤は、損傷するあるいはニューロンに対して毒性を誘発する生理学的事象の原因または影響を減弱するまたは排除すると考えられる。表２にリストした神経保護剤に加えて、フェニルオキサゾール、チアゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、およびベンゾキサゾールもまた、このカテゴリーに含まれ、これらはホルモン依存性またはホルモン非依存性であってもよい。また、例えばＷＯ−００２０７７２７に記載されたピリダジン［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド誘導体ならびに、例えば、ＷＯ−００２０８２２９に記載された１−（４−オキソ−３，５−ジヒドリド−４Ｈ−ピリジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イルカルボニル）ピペラジン誘導体を含むベンゾジアゼピン受容体モジュレーターも、このカテゴリーの神経保護剤に含まれる。例えば、ＷＯ−００２１１７１２に記載されたヒューペルジン単独またはニコチン性化合物と組合せたヒューペルジンもまた、このカテゴリーに含まれる。
【０４１６】
理論によって制限されることなしに言えば、神経栄養性成長因子は、神経細胞発生を刺激するか、あるいは細胞死滅を遅延させるか、さもなければ、生物学的神経栄養性成長因子を刺激するかまたは模倣することによって、機能すると考えられる。神経栄養性成長因子は、様々な神経栄養性成長因子を模倣すると考えられるいわゆる「小分子神経栄養性剤」を含む。神経栄養性成長因子は、神経成長因子アゴニスト、神経ステム細胞、インスリン様成長因子−１アゴニストを含む。表２にリストした神経栄養性成長因子に加えて、例えば、ＷＯ−９６１２７１７に記載された神経成長促進剤もまた、このカテゴリーに含まれる。
【０４１７】
理論によって制限されることなしに言えば、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）モジュレーターは、一般に、甲状腺刺激ホルモンおよびプロラクチンの放出を刺激する下垂体の前葉で、ＴＲＨ、トリペプチドの影響を強化あるいは減少させるように作用すると考えられる。
【０４１８】
理論によって制限されることなしに言えば、アポトーシスモジュレーターは、一般に、細胞内信号を制御し、および／またはいわゆる「死滅活性化剤」の結合によって、細胞生命を増加させると考えられる。表２にリストしたアポトーシスモジュレーターに加えて、例えば、ＷＯ  ００２０７７７６に記載されるＩＣＰ１０ＰＫをコードするポリヌクレオチドもまたこのカテゴリーに含まれる。
【０４１９】
理論によって制限されることなしに言えば、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は、グルタミン酸の過剰な有害なレベルを制御し、および／または末端神経を取り囲む保護外筒であるミエリンの生成を促進させることによって、細胞損傷に対して保護を提供すると考えられる。表２にリストしたＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤に加えて、例えば、ＷＯ  ９８４７９０６に記載したホスホン酸誘導体もまたこのカテゴリーに含まれる。
【０４２０】
理論によって制限されることなしに言えば、カスパーゼ阻害剤は、急性および慢性神経疾患におけるアポトーシスの現象に不可欠であると見受けられるシステイン、アスパルチル−特異的プロテアーゼのファミリーの阻害剤を指すと考えられる。
【０４２１】
理論によって制限されることなしに言えば、コラーゲン合成モジュレーターは、蛋白質間の最終糖化反応物架橋結合の形成を阻害し、および／または成長因子および炎症媒介物のような生理活性剤の形成によって、機能すると考えられる。コラーゲン合成モジュレーターは、例えば、ＷＯ  ００２０７７２５に記載されるように、置換チアゾリウム、イミダゾリウム、またはオキサゾリウム化合物またはその塩を含む。
【０４２２】
理論によって制限されることなしに言えば、酸化酵素阻害剤は、ミクログリアの活性を阻害することによって機能すると考えられる。表２にリストした酸化酵素阻害剤に加えて、例えば、ＷＯ  ００２０５８２５に記載されるようなフラップ阻害剤もまたこのカテゴリーに含まれる。
【０４２３】
理論によって制限されることなしに言えば、グルタチオン合成酵素刺激剤は、γ−グルタミルシステインおよびグリシンからの様々な細胞機能に必要なグルタチオンの生合成を促進すると考えられる。
【０４２４】
理論によって制限されることなしに言えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）拮抗剤は、ＶＥＧＦのその受容体との相互作用を阻止し、これは、多くの障害の治療に有益であり得る。ＶＥＧＦ拮抗剤は、例えば、ＷＯ−００２１７９１４に記載されるような縮合ピロロカルバゾールを含む。
【０４２５】
理論によって制限されることなしに言えば、一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素阻害剤は、中枢生理メカニズムにおける細胞内メッセンジャーであると考えられるＮＯの形成を調節するのに役立つ。ＮＯは、興奮性アミノ酸によるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の活性に対する応答として、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって、Ｌ−アルギニンから合成される。
【０４２６】
理論によって制限されることなしに言えば、蛋白質キナーゼ阻害剤は、信号伝達経路の主な構成要素として役立つ蛋白質キナーゼの活性を調節すると考えられる。本発明の方法において有用な蛋白質キナーゼは、ヤヌスキナーゼ３阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む。蛋白質キナーゼ阻害剤として使用することができる化合物は、例えば、ＷＯ  ９６１３５０６に記載されるように、スタウロスポリンのビス−Ｎ−置換誘導体を含む。
【０４２７】
理論によって制限されることなしに言えば、肥満細胞活性阻害剤は、抗体ＩｇＥと結合後の肥満細胞の脱顆粒およびヒスタミンおよび他の化学的媒介物の対応する放出を調節すると考えられる。
【０４２８】
理論によって制限されることなしに言えば、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤は、サイトカイン成熟および信号経路において決定的な工程を調節し、多くの慢性疾患の管理に治療的利益を提供すると考えられる。
【０４２９】
理論によって制限されることなしに言えば、抗酸化剤は、一般に、もしかすると細胞を損傷するかもしれない酸化反応の発生に対して、生理学的傾向を減少させると考えられる。抗酸化剤は、酸素基（例えば、Ｏ２−）の代謝に関与する酵素または、そのような基の生成を導く酵素の阻害剤を含む。また、抗酸化剤は、酸素基と直接的に反応する遊離基捕捉剤を含む。また、触媒するか、さもなければ酸化反応を促進することができる特にＺｎ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｃｒ、Ｓｅといった微量金属および金属イオンを結合する能力を有するキレート剤およびキレート化合物もまた、遊離基捕捉剤および抗酸化剤の範囲内である。そのようなキレーターは、例えば、ＷＯ−００２０３９７２に記載されるような、フェノチアジン、リボフラビン、ユビキノン、４，７−フェナントロリン−５，６−ヒドロキノン、またはダプソンの還元された形態を含む。本発明において関心のあるより具体的な型の抗酸化剤は、例えば、ＷＯ−００２１５９１２に記載されるようなスーパーオキシドジスムターゼ刺激剤、酸化ストレス除去剤または還元剤、および他の還元剤を含む。
【０４３０】
理論によって制限されることなしに言えば、免疫抑制剤は、一般に、通常感染に対して保護する抗体の発生を含む、体の免疫応答の勢いを弱めることができると考えられる。
【０４３１】
理論によって制限されることなしに言えば、細胞骨格蛋白質は、様々な神経フィラメント蛋白質、銅を扱う蛋白質、興奮性アミノ酸受容体蛋白質および輸送体を含むＡＬＳ患者の異常なレベルまたは形態で存在することが発見されたものを含むと考えられる。
【０４３２】
理論によって制限されることなしに言えば、副腎皮質性ステロイドは、一般に、特定の受容体蛋白質と相互作用して、副腎皮質ステロイド−応答性遺伝子の発現を制御し、それにより、合成された蛋白質のレベルおよび配列を変化させると考えられる。ＡＬＳの様々な症状に取り組む薬物またはＡＬＳ医薬および治療療法の副作用を停止する薬物は、鎮痙剤、情緒不安定、呼吸困難、一般的疼痛、鬱病、胃逆流、過剰な唾液分泌、厚い痰、便秘、尿意促迫、脊髄機能障害、痙攣、様々な心理社会的問題、筋萎縮、運動麻痺、移動困難、構語障害（話すことが難しい）および嚥下障害（飲み込むことが困難）の治療用の薬物を含む。ＡＬＳおよび／またはその症状の治療用の他の薬物は、未だ未知のメカニズムまたは定義されていないメカニズムによって機能する。
【０４３３】
酵素、抗体、ベクター、クローニングビヒクル、遺伝子送達剤または遺伝子療法剤を含むポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、本明細書中で記載するように、第２薬物として使用される場合（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ）、そのようなポリペプチドまたはポリヌクレオチドの変異体もまた、本発明の範囲内であることを意味する。また、未変性のあるいは天然に生じるポリペプチドまたはポリヌクレオチドの適した変異体は、その断片、類似体、および誘導体であってもよい。用語「断片」は、無傷の成熟した、ヒト配列および構造の一部分のみよりなるポリペプチドまたはポリヌクレオチドを含むことを意図しており、ポリペプチドの場合は、未変性のポリペプチドのＣ−末端欠失またはＮ−末端欠失であってもよい。類似体が未変性のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列よりなり、構造が１またはそれ以上の置換、挿入、または欠失を有する場合、用語「類似体」は、成熟したヒトポリペプチドまたはポリヌクレオチドあるいはその断片のいずれかの類似体を含むように意図されている。ポリペプチドに言及する時、「ムテイン」および１またはそれ以上のペプトイド（peptoid）（ペプチド擬態）を有するポリペプチドもまた、用語類似体によって網羅される（国際公報第ＷＯ  ９１／０４２８２号参照）。用語「誘導体」は、ポリペプチドの場合、グリコシル化、リン酸化、または外来部分の他の添加による修飾といったように、未変性のポリペプチドまたはポリヌクレオチドの所望の生物学的活性が保持される範囲内での、未変性のポリペプチドまたはポリヌクレオチドのいずれかの適した修飾、あるいは未変性のポリペプチドまたはポリヌクレオチドの断片のいずれかの適した修飾、あるいはそれらのそれぞれの類似体のいずれかの適した修飾を含むように意図される。
【０４３４】
表２にリストした上記第２薬物の特定のサブ群は、表１のＣｏｘ−２阻害剤のいずれかの１またはそれ以上と組み合わせて、ＡＬＳの治療に好まれるかもしれない。これらのサブ群は、Ｃ−１ないしＣ−５、Ｃ−６ないしＣ−１０、Ｃ−１１ないしＣ−１５、Ｃ−１６ないしＣ−２０、Ｃ−２１ないしＣ−２５、Ｃ−２６ないしＣ−３０、Ｃ−３１ないしＣ−３５、Ｃ−３６-Ｃ−４０、Ｃ−４１ないしＣ−４５、Ｃ−４６ないしＣ−５０、Ｃ−５１ないしＣ−５５、Ｃ−５６ないしＣ−６０、Ｃ−６１ないしＣ−６５、Ｃ−６６ないしＣ−７０、Ｃ−７１ないしＣ−７５、Ｃ−７６ないしＣ−８０、Ｃ−８１ないしＣ−８５、Ｃ−Ｃ−８６ないしＣ−９０、Ｃ−９１ないしＣ−９５、Ｃ−９６ないしＣ−１００、Ｃ−１０１ないしＣ−１０５、Ｃ−１０６ないしＣ−１１０、Ｃ−１１１ないしＣ−１１５、Ｃ−１１６ないしＣ−１２０、Ｃ−１２１ないしＣ−１２５、Ｃ−１２６ないしＣ−１３０、Ｃ−１３１ないしＣ−１３５、Ｃ−１３６ないしＣ−１４０、Ｃ−１４１ないしＣ−１４５、Ｃ−１４６ないしＣ−１５０、Ｃ−１５１ないしＣ−１５５、Ｃ−１５６ないしＣ−１６０、Ｃ−１６１ないしＣ−１６５、Ｃ−１６６ないしＣ−１７０、Ｃ−１７１ないしＣ−１７５、Ｃ−１７６ないしＣ−１８１またはその組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
【０４３５】
先に記載したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、本明細書中で、集団的に、ＣＯＸ  ２選択的阻害剤、あるいはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として言及される。
【０４３６】
本発明において有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに第２薬物は、薬物の組合せが医薬上許容される限り、いずれの源によって供給されてもよい。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および第２薬物は、単離されても、天然源から精製されても、あるいは合成されてもよい。（複数の）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および（複数の）第２薬物の組合せは、医薬製品で使用される取引上慣習的である質および純度のものであるべきである。
【０４３７】
本発明の具体例に従い、ＡＬＳの治療を必要とする対象は、少なくとも１つのＣＯＸ  ２選択的阻害剤の量および少なくとも１つの第２薬物の量を投与され、ここに（複数の）第２薬物の量と一緒になったＣＯＸ  ２選択的阻害剤の量は、ＡＬＳ治療有効量を構成するのに十分な治療上有効量である。
【０４３８】
本発明の（複数の）方法と関連する１またはそれ以上のＣＯＸ  ２阻害剤および１またはそれ以上の第２薬物の医薬組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、菓子錠剤、ガム、水性または油性懸濁液、分散可能な散剤または顆粒剤、乳剤、ハードまたはソフトカプセル剤、またはシロップあるいはエリキシル剤として、経口投与することができる。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造用の当該分野で知られるいずれかの方法に従い調製することができ、そのような組成物は、医薬上洗練されかつ口に合う調製物を提供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤に製造に適している非毒性の医薬上許容される賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；例えば、トウモロコシスターチ、またはアルギン酸といった顆粒化剤および崩壊剤；例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシアといった結合剤、ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクといった滑沢剤であってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、あるいは既知の技術によって被覆されて、胃腸管において分解および吸収を遅らせ、それにより、長期間にわたり持続性作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することもできる。
【０４３９】
経口使用のための処方は、また、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンといった不活性な固体希釈剤と混合されるハードゼラチンカプセル剤、あるいは、活性成分がそのように提示されるまたは水または例えば落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油といった油媒体と混合されるソフトゼラチンカプセル剤として提示することも可能である。
【０４４０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有するように生成することができる。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドントラガカントガムおよびアカシアガムといった懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、例えば、レシチンといった天然に生じるリン脂質、あるいは例えばステアリン酸ポリオキシエチレンといった脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物、または例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールといった長鎖脂肪性アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチエンソルビトールのような脂肪酸およびヘキシトールから由来する部分的エステルとの酸化エチレンの縮合生成物、または例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンといった脂肪酸および無水ヘキシトールから由来する部分的エステルとの酸化エチレンの縮合生成物であってもよい。
【０４４１】
また、水性懸濁液は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルといった１またはそれ以上の保存料、１またはそれ以上の着色剤、１またはそれ以上のフレーバー剤、またはスクロースまたはサッカリンのような１またはそれ以上の甘味剤を含有してもよい。
【０４４２】
油性懸濁液は、オメガ−３脂肪酸、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油といった植物油、または流動パラフィンのような鉱油中に活性成分を懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールといった増粘剤を含有してもよい。
【０４４３】
上記したような甘味剤、およびフレーバー剤を添加して、口に合う経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０４４４】
水の添加によって水性懸濁液の調製に適した分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１またはそれ以上の保存料との混合物中に活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記で言及したものによって実証される。また、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤といったさらなる賦形剤が存在していてもよい。
【０４４５】
新規組合せを含有するシロップおよびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースといった甘味剤と処方されてもよい。また、そのような処方は、粘滑薬、保存料およびフレーバー剤および着色剤を含有していてもよい。
【０４４６】
また、本発明の方法と関連する主題の（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤の医薬組成物および（複数の）第２薬物は、非経口的に、あるいは静脈内、あるいは筋肉内、または胸骨内、あるいは注入技術によって、無菌注射可能な水性または油性の懸濁液の形態で、投与することができる。そのような懸濁液は、上記言及した湿潤剤および懸濁剤、または他の許容される剤の適した分散を用いて、既知の分野に従い、処方できる。また、無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の、不揮発性油は、慣習的に、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含むいずれかのブランドの不揮発性油を使用できる。加えて、ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸は、注射剤の調製において用途を見つけることができる。
【０４４７】
また、本発明の方法と関連する主題の（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤および（複数の）第２薬物の医薬組成物は、吸引によって、エアゾールまたは噴霧器用の溶液の形態で、あるいは直腸的に、通常の温度では固体で、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶解して薬物を放出する適当な非−刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製された坐剤の形態で、投与することができる。そのような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０４４８】
また、本発明の方法と関連する（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤および（複数の）第２薬物の医薬組成物は、局所的に、パッチ、クリーム、軟膏、ゼリー、点眼剤、液体または懸濁液の形態で、投与することができる。勿論、本発明の組成物は、局所投与以外の投与経路によって投与することができる。また、上記言及したように、（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤および（複数の）第２薬物は、上記言及した投与経路のいずれかによって投与される各剤と、別々に投与してもよい。例えば、（複数の）ＣＯＸ  ２阻害剤は、上記言及した形態のいずれか（例えば、カプセル形態で）経口投与することができるが、（複数の）第２薬物は局所的に（例えば、クリームとして）投与される。
【０４４９】
一日用量は、広い制限内を変動し、各々の特定のケースにおいて、個々の必要に応じて調整されるだろう。一般に、大人への投与につき、適当な一日用量は、上記記載しているが、もしそれが好都合であるならば、好ましいと同定された制限を超えてもよい。一日用量は、単一用量または分割された用量として投与することが可能である。
【０４５０】
様々な送達システムは、例えば、カプセル剤、錠剤、およびゼラチンカプセル剤を含む。
【０４５１】
以下の実施例は、本発明の具体例を記載する。本明細書中の具体例の範囲内の他の具体例は、本明細書の考察から、あるいは本明細書中に開示される本発明の実施から、当業者には明らかであろう。本明細書は、実施例と共に、具体例および実施例によって示される本発明の範囲および精神と共に、単に例示的なものであるように意図されている。実施例において、全てのパーセンテージは、特記されない限り、重量基準で与えられる。
【０４５２】
制限なしに、全ての論文、出版物、特許、特許出願、発表、テキスト、報告、原稿、パンフレット、本、インターネット掲示、ジャーナル記事、雑誌等を含む本明細書中で引用された引用文献は、ここに、その全文において、引用によって、本明細書中に組み込まれる。本明細書中の引用文献の論議は、単に、それらの筆者による主張を要約するためのものであり、いずれかの引用文献が先行技術を構成するとは認めていない。出願人らは、引用された引用文献の正確さおよび適切さを問う権利を保持する。
【０４５３】
上記を鑑みて、本発明のいくつかの利点が達成され、他の有益な結果が得られることが分かるだろう。
【０４５４】
本発明の範囲から逸脱することなしに、様々な変更を上記方法および組成物に行うことができるように、本出願に含まれた全内容は、説明的なものであって、制限する意味で解釈されるべきではない。本発明の例示的で非制限的な具体例は、下記に提供される。
【０４５５】
上記表２の組成物と組み合わせた上記表１ないし１Ａの組成物で治療可能な例示的なＡＬＳ症状を、下記表５に示す：
【０４５６】
【表５】
2005534642.tif 000277
【０４５７】
次の表６および７は、本発明の方法と関連して使用するための医薬組成物の様々な用量形態をリストする。表７の用量形態は、経皮投与可能な全ての投与形態を除くことを留意されたし。対照的に、表６はそのような経皮投与される投与形態を含む。
【０４５８】
【表６−１】
2005534642.tif 000278
【０４５９】
【表６−２】
2005534642.tif 000279
【０４６０】
【表７】
2005534642.tif 000280
【０４６１】
表４および５で供されるものに加えて、投与形態のさらに完全なリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , Easton, PA, Arthur Osol (editor),第１６版(1980)を参照されたし。また、それの各より最新版（つまり、Remington's Pharmaceutical Sciencesの現在の各より最新版）を参照されたし。また、米国薬局方（The United States Pharmacopeia）, 第２１版, United StatesPharmacopeial Convention, Washington, D. C. (1985)を参照されたし。それの各より最新版（つまり、米国薬局方（The United States Pharmacopeia）の現在の各より最新版）も参照されたし。
【国際調査報告】
2005534642.tif 000288
2005534642.tif 000289