(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）で表わされるβ３−アドレナリン受容体アゴニスト、ならびにその医薬組成物およびこのような化合物を使用するβ３−アドレナリン受容体が介在する疾病、症状または障害の処置方法を提供する。【化１】2005518448.tif 000061
2005518448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩、化合物もしくは塩のプロドラッグ、または化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物：
【化１】
2005518448.tif 000056
［式中、
Ａｒはフェニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルに縮合したベンゼン環、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環に縮合したベンゼン環、またはＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環に縮合したＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ２ａ、−ＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ２ａ、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、−ＮＲ１ａＣＯＲ２ａ、−ＣＯＲ２ａ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり、ここでＲ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ独立し、水素、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（このフェニルは１〜３個のハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、−ＣＯ２Ｈ、フェニルおよび−ＮＲ１ｂＲ２ｂからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり、ここでＲ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびアシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（このシクロアルキルは１個以上のフルオロ、アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシルおよびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、３〜８員の芳香族または非芳香族の複素環式環（この複素環式環は１個以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシル、およびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；もしくはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、これらが結合する窒素と一緒になってＯ、ＳまたはＮから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜８員の芳香族または非芳香族の複素環式環を形成しており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立し、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＳＯＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＮＲ１ｂＳＯ２Ｒ２ｂまたは−ＣＯ２Ｒ１ｂであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のフルオロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１ａ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
ｍは０または１であり；および
ＨＥＴはイミダゾール、オキサゾール、ピラゾールおよびチアゾールからなる群から選択される芳香族複素環式環である。］
【請求項２】
式（ＩＡ）を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、化合物もしくは塩のプロドラッグ、または化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物：
【化２】
2005518448.tif 000057
［式中、
Ａｒはフェニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルに縮合したベンゼン環、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環に縮合したベンゼン環、またはＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環に縮合したＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ２ａ、−ＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ２ａ、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、−ＮＲ１ａＣＯＲ２ａ、−ＣＯＲ２ａ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり、ここでＲ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ独立し、水素、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（このフェニルは１〜３個のハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、−ＣＯ２Ｈ、フェニルおよび−ＮＲ１ｂＲ２ｂからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり、ここでＲ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびアシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（このシクロアルキルは１個以上のフルオロ、アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシルおよびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環（この複素環式環は１個以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシル、およびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；またはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成しており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立し、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＳＯＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＮＲ１ｂＳＯ２Ｒ２ｂまたは−ＣＯ２Ｒ１ｂであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のフルオロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１ａ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；および
ｍは０または１である。］
【請求項３】
式（ＩＡ−１）を有する請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはその化合物、塩またはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物：
【化３】
2005518448.tif 000058
［式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のフルオロ置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂであり、ここでＲ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のフルオロにより置換されていてもよい）であり、またはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、ＯまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の非芳香族複素環式環を形成しており；
Ｘは−Ｏ−であり；および
ｍは１である。］
【請求項４】
式（ＩＢ）を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、この化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和もしくは水和物：
【化４】
2005518448.tif 000059
［式中、
Ａｒはフェニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環式環、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルに縮合したベンゼン環、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環式環に縮合したベンゼン環、またはＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環式環に縮合したＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環式環であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ２ａ、−ＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ２ａ、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、−ＮＲ１ａＣＯＲ２ａ、−ＣＯＲ２ａ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり、ここでＲ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ独立し、水素、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（このフェニルは１〜３個のハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、−ＣＯ２Ｈ、フェニルおよび−ＮＲ１ｂＲ２ｂからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり、ここでＲ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびアシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（このシクロアルキルは１個以上のフルオロ、アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシル、およびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環（この複素環式環は１個以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシル、およびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；もしくはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成しており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ５は水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立し、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＳＯＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＮＲ１ｂＳＯ２Ｒ２ｂ、または−ＣＯ２Ｒ１ｂであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のフルオロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１ａ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；および
ｍは０または１である。］
【請求項５】
Ｒ１が水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり；
Ｒ８が−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂであり、ここでＲ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｘが−Ｏ−であり；および
ｍが１である
請求項１、２、３または４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−アセトアミド；
２−［４−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アセトアミド；
２−［４−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド；
２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド；および
２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；および
Ｎ−シクロペンチル−２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、前記化合物もしくは前記塩のプロドラッグ、また前記化合物、前記塩もしくは前記プロドラッグの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドである請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩、またはその化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項８】
２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
（１）前記請求項のいずれか１項に記載の化合物；および（２）薬学的に許容される賦形剤、稀釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
追加の薬剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記追加の薬剤が、アポリポプロテイン−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセライド転移プロテインインヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収抑制剤、交感神経興奮剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激性ホルモン受容体類縁化合物、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類縁化合物、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター、食欲抑制剤、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁化合物、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、シリアリーニューロトロフィックファクター、ヒトアグーチ−関連タンパク質、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
動物におけるβ３−アドレナリン受容体アゴニストが介在する病気、症状または障害の処置方法であって、治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物を、このような処置を必要とする動物に投与する段階を包含する、前記処置方法。
【請求項１３】
動物におけるβ３−アドレナリン性アゴニストが介在する病気、症状または障害が、体重減少、肥満症、糖尿病、刺激性腸症候群、炎症性腸疾病、食道炎、十二指腸炎、クローン病、直腸炎、喘息、腸管自発運動障害、潰瘍、胃炎、高コレステロール血症、心臓血管系疾病、尿失禁、うつ病、前立腺疾病、脂質代謝異常、脂肪肝、および気道炎症性障害からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
動物におけるβ３−アドレナリン受容体アンタゴニストが介在する病気、症状または障害を処置するための医薬の製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、化合物もしくは塩のプロドラッグ、または化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項１５】
式（Ｉ−ａ）を有する中間体化合物：
【化５】
2005518448.tif 000060
［式中、
Ｒ１は水素またはアミノ保護基であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；および
Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＳＯＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＮＲ１ｂＳＯ２Ｒ２ｂ、または−ＣＯ２Ｒ１ｂであり；ここでＲ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびアシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（このシクロアルキルは１個以上のフルオロ、アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシル、およびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環（この複素環式環は１個以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシル、およびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；もしくはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成している。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよびβ３−アドレナリン受容体アゴニストが介在する疾病、症状および／または障害の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
病気（真正）糖尿病は、適当な血中糖レベルの維持の不全をもたらす炭水和物の生成および利用における代謝不全を特徴とする病気である。これらの障害の結果には、中でも、高められた血中グルコースまたは高血糖症が包含される。糖尿病の処置にかかわる研究の中心は、食前および食後の血中グルコースレベルを正常化する手段にある。現在の処置は、外部からのインスリン投与、医薬の経口投与および食事療法を包含する。
【０００３】
糖尿病は２種の主要型が認識されている。１型糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、炭水和物利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的不足の結果である。２型糖尿病、または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、正常または高められたインスリンレベルにおいてさえもしばしば発症し、組織がインスリンに適当に応答する能力に欠けている結果であるものと思われる。大部分の２型糖尿病患者はまた、肥満である。
本発明による化合物は、高血糖症または糖尿病を患う哺乳動物に経口投与された場合、血中グルコースレベルを効果的に低下させる。
【０００４】
肥満は、死亡および２型糖尿病、高血圧症および脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）の発症を導く主要健康上の危険の構成要素である。米国において、成人人口の５０％以上が体重過剰であり、人口のほぼ２５％は肥満になるものと考えられる。米国において、糖尿病発症は３％の蓄積的年間増加率をもって増加している。糖尿病の大多数が米国およびヨーロッパで発生しているが、糖尿病の流行はまた、日本でも増加している。さらにまた、糖尿病は、個人の精神的健康および自己管理に対する混乱を付与することができる破壊的病気であり、他人との社会的相互関係にかかわる個人の能力に影響を及ぼすことができる。不幸なことに、糖尿病の正確な病因は複雑であり、ほとんど理解されておらず、また糖尿病にかかわる社会的概念および仮定は、この病気の病理学的作用を悪化させる傾向を有するのみである。糖尿病は一般に、社会に対する衝撃を有することから、糖尿病の処置にはかなりの努力が払われているが、その長期間にわたる処置および／または予防における成功は理解し難いものとして残されている。
【０００５】
本発明による化合物、医薬組成物および組合せは、ヒト対象を包含する哺乳動物に投与された場合、体重を減少させ、もしくは体重獲得を減少させる。体重獲得に影響する当該化合物の能力は、脂肪組織の代謝を刺激するβ３−アドレナリン受容体の活性化によるものである。
【０００６】
β−アドレナリン作用薬は一般に、β１、β２およびβ３受容体特異性サブタイプに分類される。β−受容体のアゴニストは、アデニルシクラーゼの活性化を促進する。β１−受容体の活性化は心拍数の増加を惹起し、他方、β２−受容体の活性化は血圧の降下および骨格筋振戦の発現を生じさせる平滑筋組織弛緩を誘発する。β３−受容体の活性化は脂質分解（例えば、脂肪組織トリグリセライドのグリセロールおよび脂肪酸への分解）および代謝速度（エネルギー消費）を刺激し、これにより脂肪塊の喪失を促進することが知られている。従って、β３−受容体を刺激する化合物は、抗肥満薬として有用であり、また食肉用動物における赤身の肉含有量を増加させるためにまた使用することができる。さらに、β３受容体アゴニストである化合物は血糖低下活性を有するが、この作用の正確なメカニズムは現時点で未知である。
【０００７】
最近まで、β３アドレナリン受容体は、脂肪組織に優勢に位置しているものと信じられていたが、現時点では、このようなβ３受容体は腸（J. Clin. Invest., 91, 344(1993)）および脳（Eur.
J. Pharm., 219, 193(1992)）のような別の組織に存在することが知られている。β３受容体の刺激はまた、結腸、気管および気管支の平滑筋の弛緩を誘発させることが証明されている。例えば、Life
Science, 44, 1411(1989), Br. J. Pharm., 112, 55(1994)およびBr. J. Pharm.,
110, 1311(1993)を参照することができる。さらにまた、β３受容体の刺激はまた、ヒスタミン−収縮されたモルモット回腸の弛緩を誘発させることが見出されている。例えば、J.
Pharm. Exp.Ther., 260, 1, 192 (1992)を参照することができる。
【０００８】
β３受容体はまた、ヒト前立腺で発現する（J. Clin. Invest., 91, 344 (1993)）。β３受容体の刺激はβ３受容体を発現することが示されている平滑筋、すなわち腸管平滑筋の弛緩を生じさせることから、当業者はまた、前立腺平滑筋の弛緩を予測できると思われる。従って、β３アゴニストは前立腺疾病の処置または予防に有用である。
米国特許第５，９７７，１２４号は、中でも、低血糖症および肥満症の処置に使用することができる或る種のβ３アドレナリン受容体アゴニストを開示している。
米国特許第５，７７６，９８３号は、β３−アゴニストとして或る種のカテコールアミン化合物を開示している。
【０００９】
米国特許第５，０３０，６４０号は、成長促進剤、気管支弛緩剤、抗うつ薬および抗肥満薬として使用することができる或る種のα−複素環式エタノールアミノアルキルインドール化合物を開示している。
米国特許第５，０１９，５７８号は、成長促進剤として使用することができる或る種のα−複素環式エタノールアミン化合物を開示している。
米国特許第４，４７８，８４９号は、或る種のエタノールアミン誘導体を含有する医薬組成物およびこのような組成物を肥満症および／または高血糖症の処置に使用する方法を開示している。
【００１０】
米国特許第４，３５８，４５５号は、緑内障および心臓血管系疾病の処置に使用することができる或る種の複素環式化合物を開示している。
米国特許第５，３９３，７７９号（ＥＰ５１６３４９Ｂ１）は、抗肥満薬および低血糖症薬として、ならびに関連用途で使用することができる或る種の２−ヒドロキシフェネチルアミン化合物を開示している。
米国特許第５，１５３，２１０号は、抗肥満薬および抗高血糖症薬として使用することができる或る種の複素環式化合物を開示している。
【００１１】
米国特許第６，２５１，９２５号は、非定型ベータ−アドレノ受容体アゴニストの投与による改善に感受性である疾病の処置に使用することができるビアリール化合物を開示している。
米国発行第２００２−００５２３９２Ａ１（ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ０２／３２８９７）は、腸自発運動障害、うつ病、前立腺疾病、脂質代謝異常および気道炎症性障害の処置に、および食肉用動物の赤身の肉含有量の増加に使用することができる或る種の複素環式β３−アドレナリン性アゴニストを開示している。
【発明の開示】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は構造式（Ｉ）で表わされるβ３−アドレナリン受容体アゴニスト、その薬学的に許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物を提供する：
【化１】
2005518448.tif 000003
【００１３】
式中、
Ａｒはフェニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルに縮合したベンゼン環、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環に縮合したベンゼン環、またはＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環に縮合したＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の５または６員複素環式環であり（好ましくは、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、さらに好ましくはピリジルである）；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ２ａ、−ＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ２ａ、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、−ＮＲ１ａＣＯＲ２ａ、−ＣＯＲ２ａ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり、ここでＲ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ独立し、水素、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（このフェニルは１〜３個のハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される置換基により置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、−ＣＯ２Ｈ、フェニルおよび−ＮＲ１ｂＲ２ｂからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり、ここでＲ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびアシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（このシクロアルキルは１個以上のフルオロ、アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシルおよびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環（この複素環式環は１個以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシル、およびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；もしくはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成しており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立し、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は、−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＳＯＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＮＲ１ｂＳＯ２Ｒ２ｂまたは−ＣＯ２Ｒ１ｂであり（好ましくは、Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂである）；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のフルオロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１ａ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり（好ましくは、Ｘは−Ｏ−である）；
ｍは、０または１であり；および
ＨＥＴは、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾールおよびチアゾールからなる群から選択される芳香族複素環式環である（好ましくは、ＨＥＴはオキサゾールまたはピラゾールであり、さらに好ましくはオキサゾールである）。
【００１４】
好ましい態様において、式（ＩＡ）で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物が提供される：
【化２】
2005518448.tif 000004
【００１５】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘおよびｍは、上記定義のとおりである。式（ＩＡ）で表わされる化合物の好ましい態様において、Ａｒはピリジルであり（さらに好ましくは、３−ピリジルである）；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立し、水素、フルオロ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂであり（ここで、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のフルオロにより置換されていてもよい）であり；もしくはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の非芳香族複素環式環を形成しており、さらに好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、最も好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素またはメチルから独立して選択される）；Ｘは−Ｏ−でありおよびｍは１である。
【００１６】
式（ＩＡ）で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する：２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−アセトアミド；２−［４−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド；２−［４−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アセトアミド；２−［４−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド；２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド；および２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；その薬学的に許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物。
【００１７】
さらに好ましい式（ＩＡ）で表わされる化合物は、下記化合物を包含する：２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−アセトアミド；２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド；および２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；その薬学的に許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物。
【００１８】
もう一つの好ましい態様において、式（ＩＡ−１）で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物が提供される：
【化３】
2005518448.tif 000005
【００１９】
式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり（好ましくは、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；Ｒ３およびＲ４は水素であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜２個以上のフルオロ置換基により置換されていてもよい）であり（好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は全部が水素である）；Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂであり、ここでＲ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のフルオロにより置換されていてもよい）であり、またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、ＯまたはＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の非芳香族複素環式環を形成しており（好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、さらに好ましくはＲ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立し、水素またはメチルである）；Ｘは−Ｏ−であり；およびｍは１である。
【００２０】
好適化合物は、２−［４−（４−｛２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ）−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；および２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；またはその薬学的に許容される塩、またはその化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物を包含する。
【００２１】
さらにもう一つの好ましい態様において、式（ＩＢ）で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩、その化合物もしくは塩のプロドラッグ、またはこの化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物が提供される：
【化４】
2005518448.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘおよびｍは、上記定義のとおりである。
【００２２】
式（ＩＢ）で表わされる化合物の好ましい態様において、Ａｒはピリジルであり（さらに好ましくは、３−ピリジルである）；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立し、水素、フルオロ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂであり（ここで、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のフルオロにより置換されていてもよい）であり；もしくはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、これらが結合する窒素と一緒になってＯおよびはＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の非芳香族複素環式環を形成しており、さらに好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、最も好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素またはメチルから独立して選択される）；Ｘは−Ｏ−であり、およびｍは１である。
【００２３】
式（ＩＢ）で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する：２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；Ｎ−エチル−２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；およびＮ−シクロペンチル−２−（３−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド；その薬学的に許容される塩、またはその化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００２４】
本発明のもう一つの態様において、（１）本発明による化合物、および（２）薬学的に許容される賦形剤、稀釈剤または担体を含有する医薬組成物が提供される。この医薬組成物は追加の薬剤をさらに含有することができる。好適薬剤は、アポリポプロテイン−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセライド転移プロテイン（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再吸収抑制剤（例えば、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、交感神経興奮薬、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−１４１，７１６Ａ））、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ））、メラニン細胞刺激性ホルモン受容体類縁化合物、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢプロテイン）、レプチン類縁化合物、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター（例えば、テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、すなわちオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））、食欲抑制薬（例えば、ボンベシン（ｂｏｍｂｅｓｉｎ）アゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺様（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁化合物、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、シリアリーニューロトロピックファクター（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）（例えば、アクソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ）（登録商品名））、ヒトアグーチ（ａｇｏｕｔｉ）−関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストからなる群から選択される抗糖尿病薬である。
【００２５】
本発明のさらにもう一つの態様において、動物におけるβ３−アドレナリン受容体アゴニストが介在する病気、症状または障害の処置方法を提供し、この方法は治療有効量の本発明による化合物（またはその医薬組成物）を、このような処置を必要とする動物に投与する段階を包含する。動物におけるβ３−アドレナリン受容体アゴニストが介在する病気、症状または障害は、体重減少（例えば、増加したエネルギー消費）、肥満症、糖尿病、刺激性腸症候群、炎症性腸疾病、食道炎、十二指腸炎、クローン病、直腸炎、喘息、腸管自発運動障害、潰瘍、胃炎、高コレステロール血症、心臓血管系疾病、尿失禁、うつ病、前立腺疾病、脂質代謝異常、脂肪肝、および気道炎症性障害を包含する。従って、本発明による化合物は、β３−アドレナリン受容体アゴニストが介在する病気、症状または障害を処置するための医薬の製造に使用することができる。
【００２６】
本発明による化合物は、少なくとも１種の以下で説明する薬剤と組合わせて投与することができる。好適薬剤は抗糖尿病薬（上記）を包含する。
組合せ治療は、（ａ）本発明による化合物、少なくとも１種の上記追加の薬剤および薬学的に許容される賦形剤、稀釈剤、または担体を含有する単一の医薬組成物、もしくは（ｂ）（ｉ）本発明による化合物および薬学的に許容される賦形剤、稀釈剤、または担体を含有する第一医薬組成物、および（ｉｉ）少なくとも１種の上記追加の薬剤および薬学的に許容される賦形剤、稀釈剤、または担体を含有する第二組成物を包含する２種の別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は同時的にまたはいずれかの順序で順次的に投与することができる。
【００２７】
本発明のさらにもう一つの態様において、動物におけるβ３−アドレナリン受容体アゴニストが介在する病気、症状または障害を処置するために消費者により使用される医薬キットが提供される。このキットは、ａ）本発明による化合物を含有する適当な剤型；およびｂ）β３−アドレナリン受容体の介在に連結する病気を処置するために当該剤型を使用する方法を説明する指示書を包含する。
【００２８】
本発明のさらにもう一つの態様において、医薬キットは、ａ）（ｉ）本発明による化合物および（ｉｉ）薬学的に許容される担体、賦形剤または稀釈剤を含有する第一剤型；ｂ）（ｉ）上記追加の薬剤および（ｉｉ）薬学的に許容される担体、賦形剤または稀釈剤を含有する第二剤型；および（ｃ）容器を包含する。
本発明のさらにもう一つの態様において、式（Ｉ−ａ）を有する中間体化合物が提供される。
【００２９】
【化５】
2005518448.tif 000007
式中、
Ｒ１は水素またはアミノ保護基であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１〜３個のヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびフルオロからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；および
Ｒ８は−ＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂ、−ＳＯＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ２ｂ−、−ＮＲ１ｂＳＯ２Ｒ２ｂ、または−ＣＯ２Ｒ１ｂであり；ここでＲ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立し、水素、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（このアルキルは１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびアシルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（このシクロアルキルは１個以上のフルオロ、アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシル、およびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環（この複素環式環は１個以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル−、アシル、およびアミドからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）であり；もしくはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜８員の芳香族または非芳香族複素環式環を形成している。
【００３０】
定義
本明細書で使用されているものとして、「アルキル」の用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１で表わされる炭化水素基を表わす。このアルカン基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の用語は、炭素原子１〜６個を有する一価の直鎖状または分枝鎖状脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を表わす。別段の記載がないかぎり、このアルカン基は未置換であることができ、または１個以上の下記「置換されている」の定義において挙げられている置換基の群から選択される置換基により置換されていてもよい（一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除き、１〜３個の置換基）。一例として、「ハロ−置換されているアルキル」は、１個以上のハロゲン原子により置換されているアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど）を表わす。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオ基のアルキル部分は、上記と同一の定義を有する。
【００３１】
「シクロアルキル」の用語は、完全に水素化されており、単環、二環式環またはスピロ−縮合環として存在することができる非芳香族環を表わす。一例として、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを包含する。一般に、シクロアルキル環は、３〜８員の環である。別段の記載がないかぎり、シクロアルキルは、１個以上の下記「置換されている」の定義において挙げられている置換基の群から選択される置換基により置換されていてもよい（代表的に、１〜３個の置換基）。シクロアルキル基は、炭素環式環系内のいずれか１個の炭素原子により化学的実体または部分に結合することができる。ベンゼン環に縮合したシクロアルキルは、インダニルなどの基を意味する。
【００３２】
「非芳香族複素環式環」（「複素環」とも称される）の用語は、部分的に、または完全に水素化されており、単環、二環式環またはスピロ縮合環として存在することができる非芳香族環を表わす。部分的に飽和されている、または完全に飽和されている複素環式環は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル  １，１−ジオキサイドなどの基を包含する。一般に、複素環は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の環である。別段の記載がないかぎり、この非芳香族複素環式基は、１個以上の下記「置換されている」の定義において挙げられている置換基の群から選択される置換基（典型的には、１〜３個の置換基）により任意に置換されていてもよい。アリール基に縮合している複素環式環は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリルなどの基を包含する。この複素環式環は、炭素環式環系内のいずれか１個の炭素原子により化学的実体または部分に結合することができる。
【００３３】
「アリール」の用語は、１個の環を含有する環系（例えば、フェニル）、または縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を表わす。別段の記載がないかぎり、アリール基は未置換であるか、もしくは１個以上の下記「置換されている」の定義において挙げられている置換基の群から選択される置換基（好ましくは、３個以下の置換基）により置換されていてもよい。置換されているアリール基は、芳香族分子鎖（例えば、ビフェニル、ターフェニル、フェニルナフタリルなど）を包含する。アリール基は、芳香族環系内のいずれか１個の炭素原子により化学的実体または部分に結合することができる。好適アリール置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ−置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３）およびシアノである。シクロアルキル基に縮合したアリール基は、インダニルなどの基を包含する。同様に、アロイルまたはアロイルオキシ（すなわち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のアリール部分は上記と同一の定義を有する。
【００３４】
「芳香族複素環式環」または「ヘテロアリール」の用語は、芳香族環系内に少なくとも１個のへテロ原子（例えば、酸素、イオウ、窒素、またはその組合せ）を含有する芳香族分子を表わす（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど）。
複素芳香族分子は、単環系または縮合環系からなることができる。代表的単環系ヘテロアリールは、１〜３個の酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子を含有する５〜６員の環であり、また代表的縮合ヘテロアリール環系は、１〜４個の酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子を含有する９〜１０員の環である。別段の記載がないかぎり、ヘテロアリール基は、未置換であるか、もしくは１個以上の下記「置換されている」の定義において挙げられている置換基の群から選択される置換基により置換されていてもよい（好ましくは、３個よりも多くない置換基）。ヘテロアリール基は、芳香族環系内のいずれか１個の原子により化学的実体または部分に結合することができる（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、またはピリド−６−イル）。同様に、ヘテロアロイル（すなわち、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のヘテロアリール部分（すなわち、複素芳香族分子）は、上記と同一の意味を有する。
【００３５】
「アシル」の用語は、カルボニル基により置換されているアルキル、部分的飽和または完全飽和シクロアルキル、部分的飽和または完全飽和複素環、アリールおよびヘテロアリールを表わす。一例として、アシルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチルなど）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、複素環カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニルなど）などの基を包含する。さらに、このアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれ上記定義により説明されている基のいずれか一つであることができる。別段の記載がないかぎり、アシル基は未置換であるか、もしくは１個以上の下記「置換されている」の定義において挙げられている置換基の群から選択される置換基により置換されていてもよい（好ましくは、１〜３個の置換基）。
【００３６】
「置換されている」の用語は、当該技術で一般的な１種または２種以上の置換基を予測し、考慮することができる。しかしながら、これらの置換基は当該化合物の薬理学的性質に有害な影響をもたらさないか、または医薬としての使用を干渉しないように選択されるべきであることは、当業者の一般に理解されることである。当業者にとってまた、或る置換基が固有の不安定性を有することがあり、従って本発明の一部を構成しないことは明白である。上記に定義されている基のいずれかについて、適当な置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、部分的または完全飽和（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、部分的飽和または完全飽和３−〜６−員複素環、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、四級アンモニウム塩、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボキシレート（すなわち、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシレート、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シアノアミノ、ホルムアミド、アシルアミノ（例えば、アセトアミドおよびベンズアミド）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アシルアミノ（例えば、Ｎ−メチルアセトアミド）、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）カルバミル、ケト（オキシ）、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ（Ｃ１−Ｃ６）カルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ６）カルボキシ、およびその組合せを包含する。置換されている組合せの場合、例えば「置換されているアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の場合、アリール基またはアルキル基のどちらが置換されていてもよく、もしくはアリール基およびアルキル基が両方ともに、１個以上の置換基により置換されていてもよい（代表的に、過ハロ置換の場合を除き、１〜３個の置換基）。アリール置換されている炭素環または複素環基は、縮合環であることができる（例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリルなど）。シクロアルキル置換されている炭素環または複素環は、スピロ縮合環であることができる。
【００３７】
「溶媒和物」の用語は、本発明による化合物と１個以上の溶媒分子との分子複合体を表わす。このような溶媒分子は医薬技術で慣用のものであり、受容者にとって無毒であることが知られているもの、例えば水、エタノールなどである。「水和物」の用語は、溶媒分子が水である場合の複合体を表わす。
「保護基」または「Ｐｇ」は、特定の官能性基をブロックまたは保護するが、当該化合物中の別の官能性基を反応させるために慣用される置換基を表わす。一例として、「アミノ保護基」は、化合物中に存在するアミノ官能性基をブロックまたは保護するアミノ基に結合している置換基である。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。同様に、「ヒドロキシ−保護基」は、ヒドロキシ官能性基をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適当な保護基はアセチルおよびシリルを包含する。「カルボキシ−保護基」は、カルボキシ官能性基をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を表わす。慣用のカルボキシ−保護基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどを包含する。保護基の一般的説明およびその使用については、T. W. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis,  John Wiley & Sons, New York, 1991を参照することができる。
【００３８】
「治療的有効量」の表現は、（ｉ）特定の疾病、症状または障害を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾病、症状または障害の１種または２種以上の症候を減衰、軽減または排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾病、症状または障害の１種または２種以上の症候の発現を防止または遅延する、本発明による化合物の量を意味する。
「動物」の用語は、ヒト（男性および女性）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食物源動物、動物園の動物、海洋動物、鳥類およびその他類似の動物種を表わす。「食用動物」は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽類を意味する。
【００３９】
「薬学的に許容される」の表現は、当該物質または組成物が組成物を構成する別の成分とおよびそこで処置される動物と、化学的におよび／または毒物学的に両立できることを示す。
「β３−アドレナリン受容体が介在する」または「β３−アドレナリン受容体の介在」の表現は、β３−アドレナリン受容体の活性化または脱活性化を表わす。一例として、β３−アドレナリン受容体リガンドは、アゴニストとして、部分的アゴニストとして、逆アゴニストとして、アンタゴニストとして、部分的アンタゴニストとして作用することができる。
【００４０】
「アゴニスト」の用語は、完全および部分的アゴニストの両方を表わす。
「処置用」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）、「処置する」（ｔｒｅａｔ）「処置」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の用語は、保護処置、すなわち予防的処置および緩和処置の両方を包含する。
「本発明による化合物」の用語は、（別段の記載がないかぎり）、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＢ）で表わされる化合物、この化合物の薬学的に許容される塩、および／またはプロドラッグ、およびこの化合物、塩および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに全部の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する）、互変異性体および同位元素標識した化合物を表わす。
【００４１】
（詳細な説明）
本発明は、β３−アドレナリン受容体アゴニストが介在する疾病、症状および／または障害の処置に有用である化合物および組成物を提供する。
本発明による化合物は、本明細書に含まれている説明の観点から、化学技術で周知の方法と同様の方法を包含する合成経路により合成することができる。出発材料は一般に、市場供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手することができ、もしくは当業者に周知の方法を用い容易に製造することができる（一例として、Louis F. Fleser & Mary Fleser, Reagents for Organic Synthesis,
v. 1-19, Wiley. New York(1967-1999)、またはBeilsteins Handbuch der organischen
Chemie, 4, Aufl.ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を包含する）（これはまた、Beilsteinオンラインデータベースから利用できる）に一般的に記載されている方法によって製造される）。
【００４２】
説明の目的で、下記の反応スキームは本発明による化合物、ならびに重要中間体合成用基本的経路を示す。各反応工程のさらに詳細な説明については、下記例の項を参照することができる。別の合成経路を使用して本発明による化合物を合成することができることは当業者にとって明白である。特定の出発材料および反応剤が、このスキームに示されており、また下記で説明されているが、別の出発材料および反応剤に容易に置き換えて、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下記方法によって製造されるかなりの化合物を、当業者に周知の慣用の化学を用い、この記載の観点から、修飾することができる。
【００４３】
本発明による化合物の製造において、中間体の離れた官能性基（例えば、第一または第二アミン）の保護が必要であることもある。このような保護の必要性は、遠隔の官能性基の種類および製造方法の条件に応じて変化するであろう。適当なアミノ−保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。このような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基の一般的説明およびそれらの使用については、T. W. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis, Jojn
Wiley & Sons, New York, 1991を参照することができる。スキーム１は、ＨＥＴがオキサゾールの場合の本発明による化合物を製造するための一手段を例示している。
【００４４】
【化６】
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【００４５】
上記スキーム１において、α−ブロモケトン（１ａ）を相当して置換されているアミドと縮合環化させ、オキサゾール（１ｂ）を生成する。この縮合環化は代表的に、極性プロトン性または非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン）中で高められた温度において行われる。出発物質α−ブロモケトン（１ａ）は慣用の方法により、例えば保護アセトフェノン誘導体（２ｂ）のα−ブロモケトン（２ｃ）への変換にかかわる下記スキーム２に記載の方法に従い製造することができる。中間体オキサゾール（１ｂ）を次いで、好ましくは標準的条件下にメタンスルホン酸／メチオニンを用いて脱メチル化し、フェノール（１ｃ）を生成し、次いで弱塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下に非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中でメタンスルホン酸２−フェノキシカルボニルアミノ−エチルエステルを用い官能性化し、保護されているアミン（１ｄ）を得る。この保護されているアミン（１ｄ）を次いで、好ましくは極性プロトン性溶媒中で接触水素添加することによって脱保護し、アミン（１ｅ）を得る。アミン（１ｅ）を置換されているオキシラン誘導体（Ｑ）とカプリングさせ、オキサゾール誘導体（ＨＥＴがオキサゾールである本発明による化合物）を得る。オキシラン中間体は、当業者に周知の方法、例えば米国特許第５，５４１，１９７号；同第５，５６１，１４２号；同第５，７０５，５１５号；および同第６，０３７，３６２号に記載の方法に従い製造することができ、これらの記載を引用してここに組入れる。或る種のオキシラン誘導体はまた、市販されている。
【００４６】
別法として、ＨＥＴがオキサゾールである本発明による化合物は、下記スキーム２に概略が示されている方法に従い製造することができる。
【００４７】
【化７】
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【００４８】
上記スキーム２に概略が示されているように、４−ヒドロキシアセトフェノンを保護されているＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバメートと縮合させ、保護されているアセトフェノン誘導体（２ａ）を生成する。この縮合は、当業者に周知である方法に従い行うことができる。好ましくは、この縮合はミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により行う。この反応は代表的に、脱水剤（例えば、化学量論量のジアゾカルボキシル化合物、例えば１，１´−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ）およびホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン）の存在下に、室温において（または必要に応じて、高められた温度において）撹拌しながら行う。この縮合反応は、いずれかの反応−不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、炭化水素、またはハロゲン化炭化水素溶媒）中で行うことができる。この保護されているアセトフェノン誘導体（２ａ）を次いで、α−臭素化し、α−ブロモケトン（２ｂ）を得る。この臭素化は、慣用の方法に従い、好ましくは（２ａ）とテトラブチルアンモニウムトリブロマイド（ＴＢＡ  Ｂｒ３）との反応によって行う。化合物（２ｂ）を適切に置換されているアミドと縮合環化させ、保護されているオキサゾール（１ｄ）を得る。この（１ｄ）を次いで、脱保護化し、アミン（１ｅ）を得る。このような脱保護化は、慣用の脱保護方法を用い達成することができる。一例として、Ｐｇがベンジル基である場合、このベンジル基はメタンスルホン酸で処理することによって、または当業者に周知の標準的条件を用い種々の別の脱保護化剤で処理することによって分離することができる。好ましくは、この脱保護化は、適当な金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）の存在下に不活性溶媒中で水素添加分解させることによって行う。アミン（１ｅ）を次いで、相当して置換されているオキシラン誘導体（Ｑ）とカプリングさせ、ＨＥＴがオキサゾールである本発明による化合物を得る。
【００４９】
ＨＥＴがピラゾール基である本発明による化合物は、下記スキーム３および４に概略が示されている合成経路によって製造することができる。
【００５０】
【化８】
2005518448.tif 000010
【００５１】
上記スキーム３において、保護されているアミン（２ｂ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールとともに加熱し、保護されているアミン（３ａ）を得る。好ましくは、この保護されているアミン（２ｂ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールとの反応は、両反応剤を一緒にニートで単純に合わせ、生成する混合物を延長された期間にわたり、一般に約２４時間〜約４８時間にわたり加熱することによって達成される。生成する生成物を次いで、非極性溶媒（例えば、ヘキサン）の添加によって沈殿させる。引続く（３ａ）とヒドラジンヒドレートとの縮合環化は、好ましくは極性プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で反応剤を一緒に合わせ、次いでこの混合物を約１２時間〜約２４時間にわたり加熱することによって達成される。生成するピラゾール（３ｂ）を次いで、好ましくは塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下に極性プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中でエチルブロモアセテートによりＮ−アルキル化し、アセテート（３ｃ）を得る。（３ｃ）の塩基性ケン化、好ましくはテトラヒドロフラン中で水酸化リチウムを用いるケン化により酸（３ｄ）を生成し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下に相当して置換されているアミンと反応させ、アミド（３ｅ）を得る。上記スキーム２に記載されているように、（３ｅ）を脱保護化し、次いで置換されているオキシラン誘導体（Ｑ）とカプリングさせると、ＨＥＴがピラゾールである本発明による化合物が得られる。
【００５２】
別法として、ＨＥＴがピラゾールである本発明による化合物は、下記スキーム４に概略が示されている方法に従い製造することができる。
【００５３】
【化９】
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【００５４】
上記スキーム４において、市販されているピラゾール−アニソール誘導体（４ａ）を、エチルブロモアセテートによりＮ−アルキル化し、アセテート（４ｂ）を生成し、次いで水性溶媒系（例えば、水性テトラヒドロフラン）中で塩基（例えば、水酸化ナトリウム）によりケン化し、酸（４ｃ）を得る。酸（４ｃ）を、好ましくは不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中でベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオライド（ＰｙＢｏｐ）の存在下に、相当して置換されているアミンと反応させることによって、アミド（４ｄ）を製造する。スキーム１に上記されているように、アミド（４ｄ）を脱メチル化し、得られるフェノール（４ｅ）を次いで、メタンスルホン酸２−フエノキシカルボニルアミノ−エチルエステルと縮合させると、保護されているアミン（３ｅ）が得られる。（３ｅ）を、好ましくはプロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で炭素上パラジウムを用い接触脱保護化し、得られるアミン（３ｆ）を次いで、相当して置換されているエポキシド（Ｑ）とカプリングさせ、ＨＥＴがピラゾールである本発明による化合物を得る。
【００５５】
前記反応スキームにおいて、記載されているオキサゾールおよびピラゾール残基は、Ｒ８基に制限される置換基を含有する。Ｒ７および／またはＲ９基を含有する別の複素環同属化合物を製造する方法を、下記スキーム５に概述する。スキーム５に示されている中間体化合物（５ａ）のＨＥＴとＲ８基との間に挟まれているメチレン結合基は少なくとも１個の酸性水素原子（置き換え、およびＲ７および／またはＲ９により置換されていてもよい）を含有することは、当業者は正しく理解するであろう。化合物（５ａ）において、Ｐｇは慣用のＯ−保護基（例えば、メチル、ベンジル、テトラヒドロピラニルなど）を表わし、またＨＥＴは上記定義のとおりである。好ましくは、ＨＥＴはオキサゾール、ピラゾール、またはトリアゾール複素環基を表わす。ＨＥＴがイミダゾールである場合、このような残基のＮＨ官能性基は、前記慣用の保護スキームを用い適当に保護しなければならない。
【００５６】
【化１０】
2005518448.tif 000012
【００５７】
上記スキーム５において、化合物（５ａ）の活性メチレン基を適当な塩基により脱プロトン化し、次いで生成するアニオン（１個または２個以上）を脱離性基（例えば、Ｒ７−Ｌ−および／またはＲ９−Ｌ−、ここでＲ７およびＲ９は上記定義のとおりであるが、Ｒ７およびＲ９が水素ではなく、またはハロゲンでもない場合を除く）を含有する適当な反応剤で処理し、官能性化され、保護されているフェノール誘導体（５ｂ）を生成する。適当な脱離性基は、ハロゲン（好ましくは、ブロモまたはヨード）、トリフレートなどを包含する。この脱プロトン化は通常、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、炭酸リチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）を反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはエーテル）中で用いて行われる。好ましくは、この脱プロトン化はテトラヒドロフラン中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用い行う。使用される正確に化学量論量の塩基およびＲ７−Ｌ−および／またはＲ９−Ｌ−は、化合物（５ｂ）がさらに官能性化され、化合物（５ｃ）を生成させるかを指令する。化合物（５ｃ）の製造は、相違する中間体（５ｂ）を包含する別の反応順序としてスキーム５に示されているけれども、Ｒ７およびＲ９が同一である場合、化合物（５ｃ）は一般に、ワンポット法で生成される。スキーム５に示されている脱プロトンおよび官能性化反応順序のさらに詳細な説明については、下記例の項における中間体１−３ａの製造を参照することができる。
【００５８】
保護されているフェノール誘導体（５ｂ）および／または（５ｃ）は次いで、上記方法を包含する当業者に周知の常習的方法に従い、脱保護化することができる。スキーム１〜４に上記されている方法に従い、官能性化し、次いで置換されているオキシラン誘導体（Ｑ）とカプリングさせると、本発明による化合物が得られる。
オキシラン誘導体（Ｑ）と相当して置換されているアミンとのカプリング反応の例は、下記例の項の例１Ａ−１に見出すことができる。別法として、本発明による化合物は、その分子中のＡｒが２−クロロ置換ピリジン誘導体である本発明によるカプリングした化合物の脱ハロゲン化によって製造することができ、この例は下記例の項の例１Ａ−２に例示されている。
【００５９】
本発明による化合物およびそれに関連する種々の中間体の単離には、当業者に公知の常習的分離および／または精製方法を使用することができる。このような技法は当業者にとって周知であり、例えば全部の種類のクロマトグラフイ（高圧液体クロマトグラフイ（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの慣用の吸着剤を用いるカラムクロマトグラフイおよび薄層クロマトグラフイ）、再結晶および分別抽出技法を包含することができる。
【００６０】
本発明による化合物はそれ自体として、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物の形態で分離し、また使用することができる。「塩」の用語は、本発明による化合物の無機および有機塩を表わす。これらの塩は、化合物の最終的単離および精製期間中にその場で製造することができ、または化合物、Ｎ−オキサイドまたはプロドラッグを適当な有機または無機酸と別に反応させ、次いで生成された塩を単離することによって製造することができる。代表的塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、三フッ化酢酸塩、シュウ酸塩、ベシレート、パルミテート、パモエート、マロネート、ステアレート、ラウレート、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、ヘキサフルオロホスフェート、ベンゼスルホネート、トシレート、ホーメート、チトレート、マレエート、フマレート、スクシネート、タートレート、ナフタレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、およびラウリルスルホネートなどを包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどに基づくカチオン、ならびに無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびこれらに制限されないものとして、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどのアミンカチオンを包含することができ、例えばBerge等によるJ.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)を参照することができる。
【００６１】
「プロドラッグ」の用語は、インビボで転換され、式（Ｉ）で表わされる化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生成する化合物を意味する。この転換は、種々のメカニズム、例えば血中における加水分解などによって生じさせることができる。プロドラッグの使用にかかわる説明は、T. HiguchiおよびW. Stellaによる“Pro-drugs as Novel Delivery System”,A. C. S.
Symposium Series Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編集、American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている。
【００６２】
一例として、本発明による化合物がカルボン酸官能性基を含有する場合、この酸基の水素原子を（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトンラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基により置き換えることによって生成されるエステルを包含する。
【００６３】
同様に、本発明による化合物がアルコール官能性基を含有する場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシルは独立し、天然酸性Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水和物のヘミアセタールのヒドロキシ基の分離から生じる基）などの基により置き換えることによって生成させることができる。
【００６４】
本発明による化合物がアミノ官能性基を含有する場合、プロドラッグはアミン基の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ´−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ´はそれぞれ独立し、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ´（ここで、Ｙ´は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（ここで、Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、およびＹ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２はＨまたはメチルであり、およびＹ３はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基により置き換えることによって生成することができる。
【００６５】
本発明による化合物は、不斉炭素原子を含有することができ、従って相違する立体異性体形態で存在することができる。本発明による化合物の全部の立体異性体形態、ならびにラセミ体混合物を包含するその混合物は本発明の一部を構成するものとする。さらに、本発明は全部の幾何学異性体および位置異性体を包含する。一例として、本発明による化合物が二重結合または縮合環を有する場合、シス−およびトランス−の両方の形態、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。ピリミジンおよびピラジン環のＮ−酸化によって生成される単一の位置異性体および位置異性体混合物もまた、本発明の範囲内にある。
【００６６】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフイおよび／または分別結晶化によってそれらの物理化学的性質に基づきそれらの各ジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸クロライド）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、次いで各ジアステレオマーを対応する純粋エナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、数種の本発明による化合物はアトロプ（ａｔｒｏｐ）異性体であることがあり（例えば、置換されているビアリール）、本発明の一部であると考える。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００６７】
本発明による化合物は未溶媒和物として、ならびに水などの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態で存在することができ、未溶媒和物および溶媒和物の両形態が本発明に包含される。
本発明による化合物は、相違する互変異性体の形態で存在することもでき、このような形態の全部が本発明の範囲内に包含される。一例として、イミダゾールおよびピラゾール分子の互変異性体の全部が本発明に包含される。また、例えば、当該化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態の全部が本発明に包含される。
【００６８】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物と同一であるが、１個以上の原子が天然に通常に見出される原子質量または質量数とは相違する原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位元素により標識付けされた化合物を包含する。本発明による化合物中に挿入することができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび３６Ｃｌを包含する。
【００６９】
本発明による或る種の同位元素により標識付けされた化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識付けされた化合物）は、化合物および／または基質組織分布分析に有用である。三重水素化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、これらの調製および検出が容易であることから、特に好適である。さらに、二重水素（すなわち、２Ｈ）のようなさらに重質の同位元素による置き換えは、これがより大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加性または減少された投薬要求性）を有することから、或る治療上の利益をもたらすことができ、従って或る状況では好適であることがある。本発明による同位元素により標識付けされた化合物は一般に、スキームおよび／または下記例に記載されている方法と同様の方法に従い、非同位元素により標識された反応剤の代わりに同位元素により標識された反応剤を用いることによって、製造することができる。
【００７０】
本発明による化合物は、β３アドレナリン受容体アゴニストが介在する病気、症状および／または障害の処置に有用であり、従って本発明のもう一つの態様は治療有効量の本発明による化合物および薬学的に許容される賦形剤、稀釈剤または担体を含有する医薬組成物にある。
代表的製剤は、本発明による化合物および担体、稀釈剤または賦形剤を混合することによって製造される。適当な担体、稀釈剤および賦形剤は当業者にとって周知であり、例えば炭水和物、ワックス類、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、オイル類、溶剤、水などを包含する。使用される特定の担体、稀釈剤または賦形剤は、本発明による化合物が適用される手段および目的に依存する。溶剤は一般に、哺乳動物への投与が安全である（ＧＲＡＳ）ことが当業者に認識されている溶剤に基づき選択される。一般に、安全な溶剤は無毒性溶剤、例えば水およびその他の水に溶解性であるか、または水混和性である無毒性溶剤である。適当な水性溶剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびその混合物を包含する。組成物はまた、１種または２種以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、釉剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、風味付与剤、およびその他の医薬（すなわち、本発明による化合物またはその医薬組成物）に優雅な様相を付与する公知の添加剤、または医薬製剤（すなわち、医薬）の製造における助剤を含有することができる。
【００７１】
製剤は慣用の溶解および混合法を用い製造することができる。一例として、塊状医薬物質（すなわち、本発明による化合物または当該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体またはその他の複合体形成剤による複合体））を、１種または２種以上の上記賦形剤の存在下に適当な溶剤に溶解させる。本発明による化合物は代表的に、容易に制御可能な医薬剤型を提供し、また優雅で、取り扱い易い製品を患者に付与する医薬剤型に製剤化する。
【００７２】
施用用の医薬組成物（または製剤）は、医薬投与に用いられる方法に応じ、種々の方法で包装することができる。一般に、頒布用物品は、医薬組成物が適当な形態でそこに配置されている容器を包含する。適当な容器は当業者にとって周知であり、ビン（プラスティック製およびガラス製）、サシェ、アンプル、プラスティック製袋、金属筒などを包含する。この容器はまた、包装内容物への密接な接近を防止するタンパー防止組立て品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を包含する。さらに、容器は、容器内容物を示すラベルをそこに保有する。このラベルはまた、適当な注意書を包含することができる。
【００７３】
本発明はさらにまた、動物におけるβ３−アドレナリン受容体アゴニストが介在する病気、症状および／または障害の処置方法を提供し、この方法は治療有効量の本発明による化合物または治療有効量の本発明による化合物および薬学的に許容される賦形剤、稀釈剤または担体を含有する医薬組成物を、このような処置を必要とする動物に投与することを包含する。
【００７４】
β３−アドレナリン受容体アゴニストの研究は、下記病気、障害および／または症状にβ３−アドレナリン受容体アゴニストが介在することを示した：体重減少（例えば、エネルギー消費量の増加）、肥満症、糖尿病、刺激性腸症候群、炎症性腸疾病、食道炎、十二指腸炎、クローン病、直腸炎、喘息、腸管自発運動障害、潰瘍、胃炎、高コレステロール血症、心臓血管系疾病、尿失禁、うつ病、前立腺疾病、脂質代謝異常、脂肪肝、および気道炎症性障害。
従って、本明細書に記載されている本発明による化合物はβ３−アドレナリン受容体アゴニストが介在する病気、症状および／または障害の処置に有用である。その結果として、本発明による化合物（組成物およびそこに用いられる方法を包含する）は、本明細書に記載されている治療用途用の医薬の製造に使用することができる。
【００７５】
本発明による化合物は一日当り約０．７ｍｇ〜約７，０００ｍｇの範囲の投与レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する通常のヒト成人の場合、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が典型的には充分である。しかしながら、この一般的用量範囲におけるいくらかの変化が処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与される特定の化合物などに応じて必要なことがある。特定の患者に対する用量範囲および最適用量の決定は、この記載から利益を受けた当業者の能力の範囲内に充分にある。本発明による化合物を持続放出、制御放出および遅延放出製剤に使用することができることに留意されるべきであり、この形態はまた当業者に周知である。
【００７６】
本発明による化合物はまた、本明細書に記載されている病気、症状および／または障害を処置するための別種の薬剤と組合わせて使用することができる。従って、本発明による化合物を別種の薬剤と組合わせて投与することを包含する処置方法がまた、提供される。本発明による化合物と組合わせて使用することができる適当な薬剤は、アポリポプロテイン−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセライド転移プロテイン（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再吸収抑制剤（例えば、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ））、交感神経興奮薬、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−１４１，７１６Ａ））、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ））、メラニン細胞刺激性ホルモン受容体類縁化合物、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢプロテイン）、レプチン類縁化合物、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニスト、リパーゼインヒビター（例えば、テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、すなわちオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））、食欲抑制薬（例えば、ボンベシン（ｂｏｍｂｅｓｉｎ）アゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺様（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁化合物、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、シリアリーニューロトロフィックファクター（例えば、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｉｎｃｉｎａｔｉ，ＯＨから入手できるアキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ）（登録商品名））、ヒトアグーチ（ａｇｏｕｔｉ）−関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニストなどの抗糖尿病薬を包含する。下記で挙げる好適薬剤を包含する別種の抗糖尿病薬は、周知であるか、または本記載から当業者にとって容易に明白となろう。
【００７７】
オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、エフェドリン、レプチン、およびプソイドエフェドリンからなる群から選択される抗糖尿病薬は特に好適である。好ましくは、本発明による化合物および組合せ治療剤は運動および思慮深い食事と組合わせて投与する。
本発明の組合せ、医薬組成物および方法に用いられる代表的抗糖尿病薬は、当業者に公知の方法を用い製造することができ、例えばシブトラミンは米国特許第４，９２９，６２９号に記載されているとおりに製造することができ；ブロモクリプチンは米国特許第３，７５２，８１４号および同第３，７５２，８８８号に記載されているとおりに製造することができ；およびオルリスタットは米国特許第５，２７４，１４３号；同第５，４２０，３０５号；同第５，５４０，９１７号；および同第５，６４３，８７４号に記載されているとおりに製造することができる。上記引用米国特許の全部を引用してここに組入れる。
【００７８】
有用であることができる別種の薬剤は、抗高血圧症薬；抗うつ病薬；インスリンおよびインスリン類縁化合物（例えば、リスプロ（ＬｙｓＰｒｏ）インスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）（ｅｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素およびその類縁化合物；クロルプロパミド、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、トルブタミド、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド、グリピジド（Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ）（登録商品名）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）；ビグアニド類：メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）；α２−アンタゴニストおよびイミダゾリン化合物；ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エファロキサン（ｅｆａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）；他のインスリン分泌促進薬：リノグリライド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６；グリタゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）：アクトス（Ａｃｔｏｓ）（登録商品名）（ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、アバンジア（Ａｖａｎｄｉａ）（登録商品名）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化防止剤：クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）、α−グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害薬：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下薬：ベンフルオレックス（ｂｅｎｆｌｕｏｒｅｘ）：フェンフルアミン（ｆｅｎｆｌｕａｍｉｎｅ）；バナデートおよびバナジウム錯体（例えば、ナグリバン（Ｎａｇｌｉｖａｎ）（登録商品名））およびペロキソバナジウム錯体；アミリン（ａｍｉｌｉｎ）アンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生抑制薬；ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）類縁化合物；抗脂質分解薬：ニコチン酸、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（サイムリン（Ｓｙｍｌｉｎ）（登録商品名））、ＡＣ２９９３、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、アルドース還元酵素阻害薬（例えば、ゾーポールレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ））、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、ナトリウム−水素交換タイプ１（ＮＨＥ−１）および／またはコレステロール生合成抑制薬またはコレステロール吸収抑制薬、特にＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはシンターゼ遺伝子発現抑制薬、ＣＥＴＰ抑制薬、胆汁酸キレート形成剤、フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）、ＡＣＡＴ抑制剤、セクアレンシンテターゼ阻害薬、酸化防止剤またはナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）を包含する。本発明による化合物はまた、血漿コレステロールレベル低下作用を有する天然産生化合物と組合わせて投与することもできる。このような天然産生化合物は通常、栄養補助食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）と称され、例えばネギエキス、フージア（Ｈｏｏｄｉａ）植物エキスおよびナイアシンを包含する。
【００７９】
この追加の薬剤の用量はまた、処置される対象の健康状態、所望される処置の程度、行われている場合、現在の治療の性質および種類、および処置の頻度、ならびに所望される効果の性質を包含する多くの因子に依存する。一般に、抗糖尿病薬の用量範囲は、一日当り約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／各対象の体重ｋｇ、好ましくは一日当り約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／各対象の体重ｋｇである。しかしながら、この一般的用量範囲におけるいくらかの変化がまた、処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与される特定の抗糖尿病薬などに応じて必要なこともある。特定の患者に対する用量範囲および最適用量は、本記載から利益を受けた当業者の範囲内に充分にある。
【００８０】
本発明の方法に従い、本発明による化合物または本発明による化合物および少なくとも１種の追加の薬剤の組合せは、このような処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の組合せ態様において、本発明による化合物および少なくとも１種の追加の薬剤は、別々に、または両方を含有する医薬組成物として投与することができる。このような投与は経口であると一般に好適である。しかしながら、処置される対象が飲み込むことができない場合、または別段で、経口投与が有害であるか、または望ましくない場合、非経口または経皮投与が適当であることもある。
【００８１】
本発明の方法に従い、本発明による化合物および少なくとも１種の追加の薬剤の組合せが一緒に投与される場合、このような投与は具合の良い時点で順次的に、または同時的に行うことができ、同時方法が一般に、好適である。順次投与の場合、本発明による化合物および追加の薬剤はいずれかの順序で投与することができる。このような投与は経口であると一般に好適である。このような投与は経口であって、同時的であると特に好ましい。本発明による化合物および追加の薬剤を順次投与する場合、各投与は同一方法または相違する方法によることができる。
【００８２】
本発明に従い、本発明による化合物または本発明による化合物および少なくとも１種の追加の薬剤の組合せ（本明細書では、「組合せ」（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）と称されている）は、医薬組成物の形態で投与すると好ましい。従って、本発明による化合物または組合せは、別々に、または一緒にして、いずれか慣用の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、鞘内、膣内、腹腔内、嚢内、局所（例えば、粉末、軟膏または滴剤）、または頬内、もしくは鼻用剤型として投与することができる。
【００８３】
非経口注射に適する組成物は一般に、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに無菌の注射用溶液または分散液中で再構成される無菌粉末を包含する。適当な水性または非水性担体、稀釈剤、溶剤またはベヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチルエステルを包含する。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合、必要な粒子サイズを管理することによって、および界面活性剤の使用によって保持することができる。
【００８４】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの助剤を含有することができる。組成物の微生物汚染の防止は、種々の抗菌剤および抗カビ剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて行うことができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含有させることが望ましいこともある。注射用医薬組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させることができる助剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって実施することができる。
【００８５】
経口投与用の固形剤型は、カプセル、錠剤、粉末および顆粒を包含する。このような固形剤型において、本発明による化合物または組合せは、少なくとも１種の慣用の不活性調剤用賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、もしくは（ａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、乳糖、スクロース、マンニトール、ケイ酸など）；（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど）；（ｃ）湿潤稀釈剤（例えば、グリセロールなど）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、或る種の錯体、シリケート類、炭酸カルシウムなど）；（ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物など）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなど）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイトなど）；および／または（ｉ）滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなど）と混合する。カプセルおよび錠剤の場合、これらの剤型は緩衝剤をまた、含有することができる。
【００８６】
類似形態の固形組成物はまた、乳糖またはミルク糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用い、軟質または硬質充填ゼラチンカプセルに充填物質として使用することもできる。
錠剤、カプセル剤および顆粒などの固形剤型は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび当技術で周知のその他のものを用いて調製することができる。これらはまた、不透明化剤を含有することができ、またこれらが本発明による化合物および／または追加の薬剤を遅延された様相で放出するような組成物であることもできる。使用することができる埋め込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックス類がある。医薬はまた、必要に応じ、１種または２種以上の上記賦形剤を用いミクロ−封入形態であることもできる。
【００８７】
経口投与用の液体剤型は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエレキシルを包含する。本発明による化合物または組合せに加え、液体剤型は当技術で慣用の不活性稀釈剤、例えば水またはその他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（例えば、綿実油、地下に実を結ぶ植物の油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【００８８】
このような不活性稀釈剤以外に、この組成物はまた、助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味付与剤および香料物質を含有することができる。
懸濁液は、本発明による化合物または組合せに加え、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、もしくはこれらの物質の混合物などをさらに含有することができる。
【００８９】
直腸または膣投与組成物は好ましくは、座薬を包含し、これは本発明による化合物または組合せを、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは通常の室温では固体であるが、体温で液体であり、従って直腸または膣で融解し、これにより活性成分（１種または２種以上）を放出する座薬ワックスと混合することによって調製することができる。
本発明による化合物および本発明による化合物と抗糖尿病薬との組合せの局所投与用剤型は、軟膏、粉末、スプレイおよび吸入剤を包含することができる。医薬を、無菌条件下に、薬学的に許容される担体、ならびにいずれかの保存剤、緩衝剤、または必要な場合に推進剤と混合する。眼科用製剤、眼用軟膏、粉末および溶液はまた、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００９０】
下記項では、ヒト以外の動物に有用な製剤、剤型などの例を説明する。本発明による化合物または本発明による化合物と抗糖尿病薬との組合せの投与は、経口または非経口（例えば、注射による）で行うことができる。
或る量の本発明による化合物または本発明による化合物と抗糖尿病薬との組合せを、有効量が受容されるように投与する。一般に、動物に経口投与される一日薬用量は、約０．０１〜約１，０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇである。
好ましくは、本発明による化合物（または組合せ）は、飲料水中に入れ、治療用量の化合物が一日の水供給時に摂取されるようにすることができる。化合物は、好ましくは液体、水溶性濃縮液（例えば、水溶性塩の水性溶液）の形態で飲料水中に直接に計量して添加することができる。
【００９１】
好ましくは、本発明による化合物（または組合せ）は、そのままで、またはプレミックスまたはコンセントレートと称される動物飼料サプリメントの形態で飼料に直接に添加することもできる。担体中の化合物のプレミックスまたはコンセントレートは飼料にこのような薬剤を含有させるために、さらに常習的に用いられる。適当な担体は、所望により液体または固体であって、例えば水、各種食物（例えば、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、コンコブ（ｃｏｒｎｃｏｂ）ミールおよびコーンミール、糖蜜、尿素、骨粉ミール）、およびミネラルミックス（例えば、家禽飼料に常用されるもの）である。特に効果的な担体は各動物飼料それ自体である；すなわちこのような飼料の小部分である。担体は、プレミックスが配合され、仕上げられた飼料中における化合物の均一分布を促進する。好ましくは、化合物をプレミックス中に、次いで飼料中に充分に配合させる。この観点から、化合物を適当な油性ベヒクル、例えば大豆油、トウモロコシ油、綿実油などに、または揮発性有機溶剤中に分散または溶解し、次いで担体と混合することができる。仕上げられた飼料中の化合物の量は適当な割合のプレミックスを飼料と配合することによって調整し、所望の化合物レベルを得ることができることから、コンセントレート中の化合物の割合は広く変えることができることは明白である。
【００９２】
高力価コンセントレートは、飼料製造業者によって、大豆油ミールおよびその他の上記ミールなどのタンパク質に富む担体と配合し、濃厚サプリメントを生成することができ、これは動物に対する直接飼料供給に適する。このような場合、動物が通常の食事を摂取することが可能にされる。別法として、このような濃厚サプリメントは飼料に直接に添加し、治療有効レベルの本発明による化合物を含有する栄養バランスのとれた仕上げ飼料を生成することができる。これらの混合物は、標準的方法、例えばＶ形配合機、により充分に配合し、均質性を確保する。
【００９３】
サプリメントを飼料用の表面装飾として使用するとまた、装飾された飼料の表面を横切る均一な化合物分布の確保が助長される。
赤身の肉沈着を増加させ、また脂肪に対する赤身の肉の割合を改良するのに有効な飲料水および飼料が一般に、飼料または水中に約１０−３〜約５００ｐｐｍの化合物を提供するのに充分な量の本発明による化合物を動物試料と混合することによって製造される。
好適な医薬含有ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ飼料は一般に、飼料１トン当り約１ｇ〜約４００ｇの本発明による化合物（または組合せ）を含有し、これらの動物用に最適な量は通常、約５０ｇ〜約３００ｇ／飼料１トンである。
【００９４】
好適家禽類および家庭愛玩動物用飼料は通常、飼料１トン当り約１〜約４００ｇ、好ましくは約１０ｇ〜約４００ｇの本発明による化合物（または組合せ）を含有する。
動物に非経口投与する場合、本発明による化合物（または組合せ）は、ペーストまたはペレットの形態に調製し、赤身の肉の分布の増加および脂肪に対する赤身の肉の割合の改良が求められる動物の頭部または耳の皮膚の下に移殖する。
一般に、非経口投与は、約０．０１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の医薬が動物に付与されるのに充分な量の本発明による化合物（または組合せ）の注射を包含する。家禽類、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭愛玩動物に対する好適用量は、医薬約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。
【００９５】
ペースト状組成物は、薬学的に許容される油、例えば落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油などに医薬を分散させることによって調製することができる。
有効量の本発明による化合物、医薬組成物または組合せを含有するペレットは、本発明による化合物または組合せを稀釈剤、例えばカーボワックス、カムバワックスなどと混合することによって調製することができ、また滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを添加し、ペレット形成を改良することができる。
【００９６】
１個よりも多いペレットを動物に投与し、赤身の肉の分布の増加および脂肪に対する赤身の肉の割合の改良が得られる望ましい用量レベルを得ることができることが認識されることは勿論のことである。さらにまた、移殖はまた、動物の処置期間中に定期的に行い、動物身体に適当な医薬レベルを維持することができる。
本発明は、数種の有利な獣医学上の特性を有する。赤身の肉の増加および／または愛玩動物からの望ましくない脂肪の削減を望む愛玩動物の飼い主または獣医師の場合、本発明は、これを達成できる手段を提供する。家禽類およびブタ養育家の場合、本発明の方法を利用すると、食肉業界からのより高い販売価格を支配する脂肪の少ない肉を有する動物が得られる。
【００９７】
本発明の態様を下記の実施例によって説明する。しかしながら、当業者にとって、他のバリエーションは知られているか、または本明細書の開示から明白であるから、本発明の態様は、これらの実施例の特定の詳細に制限されるものではないと理解すべきである。
【実施例】
【００９８】
重要中間体の製造
中間体［４−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸メチルエステル（Ｉ−１ａ）の製造：
【化１１】
2005518448.tif 000013
【００９９】
ｐ−メトキシブロモアセトフェノン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびメチルマロネートモノアミド（２３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコで一緒に合わせ、次いで約１３０℃に９０分間にわたり加熱した。この反応混合物を次いで、室温まで冷却させ、生成するオレンジ色固形物を酢酸エチルと水とに分配し、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機抽出液を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。生成する粗製固形物をカラムクロマトグラフイ（５％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物（Ｉ−１ａ）２．５ｇ（収率７７％）を白色固形物として得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２４８．３。
【０１００】
中間体［４−メトキシ−フェニル］−オキサゾール−２−イル］−酢酸（Ｉ−１ｂ）の製造：
【化１２】
2005518448.tif 000014
【０１０１】
［４−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸メチルエステルＩ−１ａ（２．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、テトラヒドロフラン、メタノールおよび１Ｎ  ＮａＯＨをそれぞれ９７ｍｌの量で順次添加した。生成する溶液を室温で約３時間にわたり撹拌し、次いで濃縮し、揮発性物質を減圧で除去する。生成する混合物を水と酢酸エチルとに分配し、この水性層のｐＨを濃ＨＣｌにより約３に調整した。この水性層を次いで、酢酸エチルにより抽出し、集めた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。この粗製物質を酢酸エチルから再結晶させ、標題の化合物（Ｉ−１ｂ）を白色固形物として得た（１．５ｇ、収率６６％）。
【０１０２】
中間体２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ｉ−１ｃ）の製造：
【化１３】
2005518448.tif 000015
【０１０３】
丸底フラスコにおいて、［４−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸Ｉ−１ｂ（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２１ｍｌ中のピロリジン（２２８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（４３３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）と一緒に合わせた。生成する混合物を一夜にわたり撹拌し、次いで減圧濃縮し、反応容積をほぼ１／３にし、次いでクロマトグラフイ用シリカゲルカラム上に直接に添加した（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。生成物（Ｉ−１ｃ）が白色固形物として得られた（６７０ｍｇ、収率１０９％）。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８７．２。
【０１０４】
中間体２−［４−（ヒドロキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ｉ−１ｄ）の製造：
【化１４】
2005518448.tif 000016
【０１０５】
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノンＩ−１ｃ（６７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（１０ｍｌ）中のＤ，Ｌ−メチオニン（４８９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）と一緒に合わせ、生成する混合物を６０℃で約２４時間にわたり加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで攪拌されている飽和水性炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルにゆっくりと添加した。そのｐＨを約９に調整し、相を分離させた。この水性相を酢酸エチルにより抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮させた。生成する結晶固形物を少量の酢酸エチルに懸濁し、次いで減圧濾過により採取し、所望の標題の生成物（Ｉ−１ｄ）４８０ｍｇ（収率７５％）を得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７３．２。
【０１０６】
中間体（２−｛４−［２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−オキサゾール−４−イル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｉ−１ｅ）の製造
【化１５】
2005518448.tif 000017
【０１０７】
丸底フラスコにおいて、２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノンＩ−１ｄ（４７４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（６ｍｌ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（粉末状、７２２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物に、メタンスルホン酸２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチルエステル（９５２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、生成する不均質溶液を７０℃に約１８時間、加熱した。この反応の完了を薄層クロマトグラフイにより判定し、次いで室温まで冷却させ、次いで水５０ｍｌ中に、次いで酢酸エチル５０ｍｌ中に注ぎ入れた。相を分離させ、水性相を酢酸エチルにより抽出した。集めた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、暗黄色油状物を得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフイにより精製し（２％メタノール／ジクロロメタン）、所望の標題の生成物Ｉ−１ｅ（５２９ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５０．１。
【０１０８】
中間体（２−｛４−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ｉ−１ｆ）の製造：
【化１６】
2005518448.tif 000018
【０１０９】
水素添加用ボトルにおいて、（２−｛４−［２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−オキサゾール−４−イル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルＩ−１ｅ（５２９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（３０重量％、１６０ｍｇ）を一度に添加した。この混合物を４５ｐｓｉの水素圧下に約２時間かけて水素添加し、反応の完了は薄層クロマトグラフイにより判定した。この混合物を次いで、珪藻土のパッドに通して濾過し、次いでメタノールですすぎ、触媒を分離した。この濾液を減圧濃縮し、所望の生成物Ｉ−１ｆ（３７０ｍｇ、収率１００％）を白色固形物として得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１６．２。
【０１１０】
中間体ベンジル−［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エチル］−カルバメート（Ｉ−２ａ）の製造：
【化１７】
2005518448.tif 000019
【０１１１】
機械的撹拌機を備えた丸底フラスコで、４−ヒドロキシアセトフェノンＩ−２ａ（５．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２２ｍｌ）に溶解し、次いでトリフェニルホスフィン（１４．４ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）およびベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１０．８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を約０℃に冷却させ、次いで１，１´−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１３．９ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温まで温まるままにし、次いで約１０分間の撹拌後、この濃オレンジ色溶液に、追加のトルエン１２２ｍｌおよびテトラヒドロフラン１２２ｍｌを添加した。この混合物を約２４時間にわたり撹拌し、次いで固形物を濾別した。この濾液を減圧濃縮し、生成する固形物をカラムクロマトグラフイにより精製し（ヘキサン〜２：１ヘキサン／酢酸エチル）、所望の生成物（Ｉ−２ａ）９．６８ｇ（収率８４％）を白色固形物として得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１２．２
【０１１２】
中間体ベンジル−［２−（４−ブロモアセチルフェノキシ）−エチル］−カルバメート（Ｉ−２ｂ）の製造：
【化１８】
2005518448.tif 000020
【０１１３】
ベンジル［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エチル］−カルバメートＩ−２ａ（１０．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、次いでテトラブチルアンモニウムトリブロマイド（１５．７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を約１６時間にわたり撹拌し、次いで水で冷却させた。この水性相を酢酸エチルにより抽出し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性重亜硫酸ナトリウムで洗浄した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、生成する粗製物質をカラムクロマトグラフイにより精製し（ヘキサン〜２：１ヘキサン／酢酸エチル）、放置すると固化する無色油状物Ｉ−２ｂを得た（１１．５ｇ、収率９０％）。
【０１１４】
中間体｛４−［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−酢酸メチルエステル（Ｉ−２ｃ）の製造：
【化１９】
2005518448.tif 000021
【０１１５】
メトキシマロンアミド（１０．６ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）およびベンジル［２−（４−ブロモアセチル−フェノキシ）−エチル］−カルバメートＩ−２ｂ（２．３７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコで一緒に合わせ、次いで１３０℃に約９０分間にわたり加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、生成するオレンジ色固形物を酢酸エチルと水とに分配し、次いで酢酸エチルにより抽出した。集めた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。生成する粗製固形物をカラムクロマトグラフイにより精製し（３０％ヘキサン／酢酸エチル〜５０％ヘキサン／酢酸エチル）、標題の生成物１．２９ｇ（収率５０％）を白色固形物として得た（Ｉ−２ｃ）。
【０１１６】
中間体｛４−［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−酢酸（Ｉ−２ｄ）の製造：
【化２０】
2005518448.tif 000022
【０１１７】
｛４−［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−酢酸メチルエステルＩ−２ｃ（１．２９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、テトラヒドロフラン、メタノールおよび１Ｎ  ＮａＯＨをそれぞれ１０ｍｌの量で順次添加した。生成する溶液を室温で約５分間にわたり撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌにより鎮静化し、次いで酢酸エチルにより抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。生成する黄色固形物（Ｉ−２ｄ）は１Ｈ  ＮＭＲにより純粋であることが測定され、引続く反応に直接に使用した（１．２０ｇ、収率１００％）。
【０１１８】
中間体［２−（４−｛２−［（ジイソプロピルカルバモイル）−メチル］−オキサゾール−４−イル｝−フェノキシ）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｉ−２ｅ）の製造：
【化２１】
2005518448.tif 000023
【０１１９】
丸底フラスコにおいて、｛４−［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−酢酸Ｉ−２ｄ（３５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４．４ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１６０μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）（５９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２３０μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）と一緒に合わせた。生成する混合物を一夜にわたり撹拌し、減圧濃縮し、反応容積をほぼ１／３にし、次いでクロマトグラフイ用シリカゲルカラム上に直接に添加した（５０％ヘキサン／酢酸エチル）。この生成物は、白色固形物Ｉ−２ｅとして得られた（２１９ｍｇ、収率５２％）。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４８０．２。
【０１２０】
中間体２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘキサン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（Ｉ−３ａ）の製造：
【化２２】
2005518448.tif 000024
【０１２１】
テトラヒドロフラン４ｍｌ中の２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド３００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下に０℃において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１．１５ｍｌを添加し、生成する溶液を３０分間にわたり撹拌した。この溶液に、１−ヨードブタン０．１３μｌ（１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温まで温め、一夜にわたり撹拌した。０℃に冷却後、水を添加し、次いで混合物を室温まで温めた。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。生成する物質を勾配溶出液として２％アセトン／ジクロロメタン〜５％アセトン／ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフイにより精製し、所望の標題の生成物Ｉ−３ａ（２１２ｍｇ、収率５８％）を固形物として得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１７．５。
【０１２２】
中間体｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｉ−４ａ）の製造：
【化２３】
2005518448.tif 000025
【０１２３】
ベンジル［２−（４−アセチル−フェノキシ）−エチル］−カルバメート（２８．３ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（６２ｍｌ、３６１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコで一緒に合わせ、次いで７０℃で約２８時間にわたり加熱した。この反応混合物を次いで、室温まで冷却させ、一夜にわたり放置し、次いでこの不均質反応混合物にヘキサン２５ｍｌを添加した。生成するスラリーを濾過し、次いで固形物を減圧乾燥させ、マスタード黄色粉末（Ｉ−４ａ）３０．１１ｇ（８１．７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６９．３。
【０１２４】
中間体｛２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｉ−４ｂ）の製造：
【化２４】
2005518448.tif 000026
【０１２５】
丸底フラスコにおいて、｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−アクリルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルＩ−４ａ（１２．８５ｇ、３４．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール（７０ｍｌ）中に懸濁し、次いでヒドラジンヒドレート（３．３８ｍｌ、６９．７６ｍｍｏｌ）を、シリンジを経て滴下添加した。この反応フラスコに環流凝縮器を付け、次いで８０℃で約１８時間にわたり加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却させ、生成する固形物を少量のエタノール中に懸濁し、次いで減圧濾過した。この固形物を減圧乾燥させ、無色固形物Ｉ−４ｂ（６．５５ｇ）を得た。この濾液を濃縮し、次いでエタノール中に再懸濁し、第二の収穫物として固形物Ｉ−４ｂを得た（２．２７ｇ、総合収率７５％）。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３３８．３。
【０１２６】
中間体｛３−［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（Ｉ−４ｃ）の製造：
【化２５】
2005518448.tif 000027
【０１２７】
５００ｍｌ丸底フラスコに、｛２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルＩ−４ｂ（８．３９ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）を装入した。ナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％溶液２７．９ｍｌ、７４．６ｍｍｏｌ）を、添加ロートを経て約５分間かけて滴下添加し、次いでブロモ酢酸エチルエステル（５．５１ｍｌ、４９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を約１５時間にわたり撹拌し、次いで濃ＨＣｌの添加により中性ｐＨまで鎮静化した。揮発性物質を減圧で除去し、次いでジエチルエーテル５００ｍｌを添加し、スラリーを生成した。減圧濾過により固形物を分離し、得られた褐色固形物１０．６ｇを廃棄した。エーテル性濾液を次いで、濃縮し、得られた油状物（８．１ｇ）を、カラムクロマトグラフイにより精製し（４０％ヘキサン／酢酸エチル）、所望の標題の生成物Ｉ−４ｃ  ３．０６ｇ（７．２２ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２４．３。
【０１２８】
中間体｛３−［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸（Ｉ−４ｄ）の製造：
【化２６】
2005518448.tif 000028
【０１２９】
丸底フラスコにおいて、｛３−［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルＩ−４ｃ  （１．１９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９．０ｍｌ）に溶解した。メタノール（９ｍｌ）および１Ｎ  ＬｉＯＨ（９ｍｌ）を順次添加し、この混合物を約１０分間にわたり撹拌した。この反応を３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３にし、次いで水およびジクロロメタンにより稀釈した。この水性相をジクロロメタンにより抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。生成する粗製物質（１．１７ｇ）をエーテルとすり混ぜ、次いで傾斜し、所望の生成物（Ｉ−４ｄ）９３６ｍｇ（収率８４％）を生成した。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３９６．３。
【０１３０】
中間体｛２−［４−（１−シクロペンチルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｉ−４ｅ）の製造：
【化２７】
2005518448.tif 000029
【０１３１】
丸底フラスコにおいて、｛３−［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸Ｉ−４ｄ（２４４ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２２μｌ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（１２５ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（１２２μｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を約４８時間にわたり撹拌し、次いで酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムにより稀釈した。この水性相は酢酸エチルにより抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフイにより精製し（１．５％メタノール／ジクロロメタン）、所望の生成物（Ｉ−４ｅ）２９０ｍｇ（収率１０２％）を得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４６３．４。
【０１３２】
中間体２−｛３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド（Ｉ−４ｆ）の製造：
【化２８】
2005518448.tif 000030
【０１３３】
窒素浄化した丸底フラスコにおいて、｛２−［４−（１−シクロペンチルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルＩ−４ｅ（２８５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（６．１ｍｌ）に溶解した。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、３０重量％）およびギ酸（２．４６ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、この濾液を濃縮した。生成する物質を次いで、水に溶解し、そのｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨにより１２に調整し、この水性相を酢酸エチルにより抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。生成する生成物Ｉ−４ｆ（１７３ｍｇ、収率８５％）は引続く反応に直接に持ち越した。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２９．４。
【０１３４】
中間体３−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オン（Ｉ−５ａ）の製造：
【化２９】
2005518448.tif 000031
【０１３５】
ｐ−メトキシアセトフェノン（４．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２５．７ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコで一緒に合わせ、次いで１３０℃で約１８時間にわたり加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで減圧濃縮した。この反応混合物に、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加し、生成する固形物（２．５９ｇ）を減圧濾過により採取した。この濾液を濃縮乾燥させ、次いでジエチルエーテル中に再懸濁し、第二の収穫物として固形物を生成した。この固形物を濾取した（１．３８ｇ）。集めた固形物Ｉ−５ａ（３．９７ｇ、収率６５％）は引続く工程に直接に持ち越した。
【０１３６】
中間体［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（Ｉ−５ｂ）の製造：
【化３０】
2005518448.tif 000032
【０１３７】
エチルヒドラジノアセテート塩酸塩（１．９１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オンＩ−５ａ（２．５３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、生成する混合物を８０℃に約１６時間にわたり加熱した。この反応を室温まで冷却させ、次いで減圧濃縮した。この粗製ペースト状物を水（５０ｍｌ）中に懸濁し、次いでそのｐＨを９に調整した。この水性混合物を酢酸エチルにより抽出し、集めた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。この生成物を次いで、カラムクロマトグラフイにより精製し（ヘキサン〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（Ｉ−５ｂ）２．６１ｇ（収率８１％）を得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２６１．３。
【０１３８】
中間体［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸（Ｉ−５ｃ）の製造：
【化３１】
2005518448.tif 000033
【０１３９】
［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルＩ−５ｂ（２．５０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。この混合物に、ＬｉＯＨ（９０２ｍｇ、３８．４ｍｍｏｌ）および水（３０ｍｌ）を添加した。この混合物を約１５分間にわたり撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。そのｐＨを３に調整し、次いで水性相を酢酸エチルにより抽出した。有機抽出液を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、標題の化合物（Ｉ−５ｃ）を無色固形物として得た（２．０８ｇ、収率９３％）。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２３３．３。
【０１４０】
中間体２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ｉ−５ｄ）の製造：
【化３２】
2005518448.tif 000034
【０１４１】
丸底フラスコにおいて、［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸Ｉ−５ｃを、ジクロロメタン（９．５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８１７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍｌ、８．５２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（５７６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４７５μｌ、５．６８ｍｍｏｌ）を順次添加した。この反応混合物を約２日間にわたり撹拌し、次いでジクロロメタンにより稀釈し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムにより鎮静化した。この水性相はジクロロメタンにより抽出し、有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。生成する粗製物質をカラムクロマトグラフイにより精製し（３％メタノール／ジクロロメタン）、所望の生成物（Ｉ−５ｄ）４７５ｍｇ（収率５９％）を得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８６．３。
【０１４２】
中間体２−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ｉ−５ｅ）の製造：
【化３３】
2005518448.tif 000035
【０１４３】
丸底フラスコにおいて、２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノンＩ−５ｄ（４４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（６．２ｍｌ）中のＤ，Ｌ−メチオニン（３４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）と一緒に合わせ、生成する混合物を７０℃に約２２時間にわたり加熱した。この反応を次いで、室温まで冷却させ、次いで撹拌されている飽和水性炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルにゆっくりと添加した。そのｐＨを９に調整し、次いで相を分離させた。この水性相は酢酸エチルにより抽出し、有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。生成する粗製物質を、カラムクロマトグラフイにより精製し（ジクロロメタン〜３％メタノール／ジクロロメタン）、所望の生成物（Ｉ−５ｅ）２８０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ、収率６７％）を無色固形物として得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７２．２。
【０１４４】
中間体（２−｛４−［２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｉ−５ｆ）の製造：
【化３４】
2005518448.tif 000036
【０１４５】
丸底フラスコにおいて、２−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノンＩ−５ｅ（２７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（粉末状、４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物にメタンスルホン酸２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチルエステル（５４７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、生成する不均質溶液を７０℃に約１８時間にわたり加熱した。反応の完了を薄層クロマトグラフイにより判定し、次いで室温まで冷却させ、次いで水２０ｍｌ中に注ぎ入れた。この水性相はジクロロメタンにより３回、抽出し、有機抽出液を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、暗黄色油状物を得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフイにより精製し（２％メタノール／ジクロロメタン）、所望の生成物Ｉ−５ｆ（３９０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４４９．４。
【０１４６】
中間体２−｛５−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Ｉ−５ｇ）の製造：
【化３５】
2005518448.tif 000037
【０１４７】
窒素浄化した丸底フラスコにおいて、（２−｛４−［２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルＩ−５ｆ（３９０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を、メタノール（８．７０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、３０重量％）およびギ酸（３．４８ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を次いで、珪藻土のパッドに通して濾過し、この濾液を濃縮した。生成する物質を次いで、水中に溶解し、次いでそのｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨにより１２に調整し、この水性相を酢酸エチルにより抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。生成する生成物Ｉ−５ｇ（２２５ｍｇ、収率７２％）は、引続く反応に直接に持ち越した。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１５．４。
【０１４８】
実施例１は、Ａｒがピリジル基である本発明による化合物の製造を例示する。
実施例１
２−［４−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−エタノン（１−１Ａ）の製造：
【化３６】
2005518448.tif 000038
【０１４９】
丸底フラスコにおいて、（Ｒ）−２−クロロ−５−オキシラニル−ピリジン（１２３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２−｛４−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノンＩ−１ｆ（３７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍｌに溶解し、この混合物を８０℃に約１６時間にわたり加熱した。この溶液を次いで、油状物に減圧濃縮し、この粗製物質をカラムクロマトグラフイにより精製し（ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）、標題の生成物２００ｍｇ（収率５４％）を、白色固形物として得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７１．３．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１５０】
２−（４−｛４−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（１−１Ｂ）の製造：
【化３７】
2005518448.tif 000039
【０１５１】
窒素浄化した丸底フラスコにおいて、（Ｒ）−２−［４−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−エタノン１−１Ａ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、８０重量％）およびアンモニウムホーメート（３２１ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を次いで、順次添加した。この反応混合物を一夜にわたり撹拌し、次いで珪藻土のパッドに通して濾過し、この濾過ケーキを酢酸エチルによりすすいだ。この濾液を濃縮し、得られた白色固形物を酢酸エチルおよび飽和水性炭酸ナトリウム中に取り入れ、次いで抽出した。この有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、粗製固形物を得た。この生成物をジエチルエーテル中に懸濁し、次いで減圧濾過により単離し、結晶固形物１−１Ｂを得た（１１０ｍｇ、収率５９％）。この物質を次いで、対応する塩酸塩に変換した。ＨＣｌ塩にかかわる分析データ：ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３７．４．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ，５Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．４Ｈｚ）、７．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ）、７．６９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，６．４Ｈｚ）、８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０１５２】
２−［４−（４−｛２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１−１Ｃ）の製造：
【化３８】
2005518448.tif 000040
【０１５３】
丸底フラスコにおいて、（Ｒ）−２−メチル−５−オキシラニル−ピリジン（４．４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）および２−｛４−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２．３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を、エタノール１６ｍｌに溶解し、この混合物を６０℃に約１６時間にわたり加熱した。約１時間後に、沈殿が生成を始めた。この反応混合物を次いで、室温まで冷却させ、次いで酢酸エチルにより稀釈した。生成する混合物を１時間にわたり撹拌し、この固形物を次いで、濾過により分離し、次いで酢酸エチルで洗浄した。これらの固形物を次いで、酢酸エチル中に再懸濁し、次いで７０℃に加熱し、淡黄色溶液を得た。この溶液を次いで、ゆっくりと冷却させ、生成する固形物を単離し、標題の生成物１．９ｇ（２９％）を淡桃色固形物として得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２５．０．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４９，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｔ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．９９（ｄｔ，２Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝６．２３，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝６．６４，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
下記表１は、化合物１−１Ａ、１−１Ｂおよび１−１Ｃの製造にかかわり上記した一般的方法を使用し、対応する出発材料を用いて製造された化合物を列記するものである。
【０１５５】
【表１】
2005518448.tif 000041
【０１５６】
【表２】
2005518448.tif 000042
【０１５７】
【表３】
2005518448.tif 000043
【０１５８】
【表４】
2005518448.tif 000044
【０１５９】
【表５】
2005518448.tif 000045
【０１６０】
【表６】
2005518448.tif 000046
【０１６１】
【表７】
2005518448.tif 000047
【０１６２】
【表８】
2005518448.tif 000048
【０１６３】
実施例２は、Ａｒがフェニル基である本発明による化合物の製造を例示するものである。
（実施例２）
Ｎ−｛５−［２−（２−｛４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル）−オキサゾール−４−イル］−フェノキシ｝−エチルアミノ）−１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩（２−１Ａ）の製造：
【化３９】
2005518448.tif 000049
【０１６４】
丸底フラスコにおいて、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−オキシラニル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および２−｛４−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−１−アゼチジン−１−イル−エタノン（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エタノール０．７ｍｌに溶解し、この混合物を８０℃に１２時間にわたり加熱した。この溶液を次いで、油状物に減圧濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフイにより精製し（２％メタノール／ジクロロメタン〜７％メタノール／ジクロロメタン）、カプリングした生成物１６ｍｇ（収率４０％）を白色固形物として得た。この物質をジクロロメタンおよび酢酸エチル（１：１）に溶解し、この溶液に、エーテル中の１Ｎ
ＨＣｌ０．０６ｍｌを添加し、ＨＣｌ塩を得た。この溶液を濃縮し、標題の化合物を黄色固形物として得た。ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］+）：３４９．１．1Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
下記表２は、化合物２−１Ａの製造にかかわる上記一般的方法を使用し、対応する出発材料を用いて製造された上記一般構造を有する化合物を列記するものである。
【０１６６】
【表７】
2005518448.tif 000050
【０１６７】
【表８】
2005518448.tif 000051
【０１６８】
【表９】
2005518448.tif 000052
【０１６９】
実施例３は、ＨＥＴがピラゾールである本発明による化合物の製造を例示するものである。
（実施例３）
２−［３−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（３−１Ａ）の製造：
【化３９】
2005518448.tif 000053
【０１７０】
丸底フラスコにおいて、（Ｒ）−２−クロロ−５−オキシラニル−ピリジン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−｛４−［１−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノンＩ−４ｆ（７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍｌ中に溶解し、この混合物を８０℃に約１６時間にわたり加熱した。この溶液を次いで、油状物にまで減圧濃縮し、この粗製物質をカラムクロマトグラフイにより精製し（ジクロロメタン〜１１％メタノール／ジクロロメタン）、標題の生成物４５ｍｇ（収率６３％）を白色固形物として得た。
ＬＲＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］+）：４７０．０．1Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ）：δ １．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
【０１７１】
下記表３は、化合物３−１Ａの製造にかかわる上記一般方法を使用し、対応する出発材料を用いて製造された化合物を列記するものである。
【０１７２】
【表１０】
2005518448.tif 000054
【０１７３】
【表１１】
2005518448.tif 000055
【０１７４】
生物学的アッセイ
本発明の方法の実施における本発明による化合物の有用性は、下記に詳細に説明する方法の少なくとも一つにおける活性により評価することができる。
アッセイ１
β１およびβ２アドレナリン受容体に優るβ３受容体選択性
β１およびβ２アドレナリン受容体に優るインビトロβ３受容体活性および選択性は、チャイニーズ（Ｃｈｉｎｅｓｅ）ハムスター卵巣細胞におけるサイクリックアデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）蓄積の測定によって測定することができる。
【０１７５】
ヒトβ１、β２またはβ３アドレナリン受容体にかかわるｃＤＮＡを特異的にトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣細胞を、American Type Culture Catalog of Cell Line and Hybridomas, 7th
Edition, 1992, p 36、ATCC CCL61 CHO-K1に記載の方法に従い、１０％ウシ胎児血清、５００ｍｇ／ｍｌゲネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２５０ｎｇ／ｍｌファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）を含有するＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地で密集成長させる。化合物は、ＤＭＳＯ（０．１％ＤＭＳＯ最終濃度）中の２５ｍＭ原溶液として調製し、Ｈａｍ‘ｓ  Ｆ１２培地で稀釈し、次いでホスホジエステラーゼ活性を阻害するために１０−５Ｍイソブチルメチルキサンチンとともに、１０−１０〜１０−５Ｍで細胞に添加する。
【０１７６】
この培地および細胞を次いで、３７℃で６０分間にわたりインキュベートする。このインキュベーション期間の終了時点で、培地を吸引し、細胞を０．０１Ｎ  ＨＣｌで溶解させる。このｃＡＭＰの細胞含有量を、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）からのキットを用いるラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定する。ｃＡＭＰの細胞含有量とβ１、β２またはβ３アドレナリン受容体の拮抗作用との間には相関関係が存在する。非選択性の完全β−アドレナリン性アゴニストイソプロテレノールを、１０−５Ｍで陽性対照として包含させる。
【０１７７】
１３μＭ〜１５５μＭのＥＤ５０値範囲が、実施例１、２および３に挙げられている化合物（実施例１−１Ａ〜実施例３−１Ｋ）について見出された。特定の例として、実施例３−１Ｈの化合物は８８μＭのＥＤ５０を有していた。実施例３−１Ｈは例示の目的でのみ選択したものであって、実施例３−１Ｈの化合物が好適化合物であることを意味するものではない。
【０１７８】
アッセイ２
多くのＧタンパク質結合受容体類（ＧＰＤＲｓ）は少なくとも２種のアゴニスト親和状態を示す。ＧＰＤＲ類に結合する高親和性アゴニストは、ＧＤＰ−結合したヘテロトリメティック（ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｔｒｉｃ）Ｇプロテイン複合体との受容体の結合またはカップリングを必要とする。一般に、低親和性アゴニスト結合部位は、未結合受容体状態を示唆する。高親和性アゴニスト結合部位は、ＧＴＰまたはその類縁体の添加によって低親和性部位に変換することができる。アゴニストの不存在下において、ＧプロテインはＧＴＰに対し高親和性を示す。アゴニストの存在下に、ＧプロテインはＧＤＰに対し高親和性を示す。従って、アゴニストおよびＧＴＰが受容体／Ｇプロテイン複合体に添加された場合、ＧＴＰはＧＤＰで置き換えられ、Ｇプロテインから受容体が分離される。アゴニストに対する２種の親和状態は、放射性リガンド競合結合アッセイ法で検出することができる。２個の部位は一般に、かなりのＧＰＣＲ類に対するアゴニストについて見出され、市販ソフトウエアを用い計算することができる。高親和性部位（ＫｉＨ）は、Ｇ−プロテイン結合部位に対応し、β３−アドレナリン受容体の場合、ｃＡＭＰ蓄積の刺激にかかわる機能値ＥＤ５０と充分の相関関係を有する。
【０１７９】
β３アドレナリン受容体に対する［１２５Ｉ］シアノピンドロール（ＩＣＹＰ）の結合を弱くする化合物を同定するために、下記放射性リガンド結合アッセイ法を使用することができる。
【０１８０】
放射性リガンド結合アッセイ
ＩＣＹＰ  β３アドレナリン受容体競合結合アッセイ
［１２５Ｉ］ＩＣＹＰの比活性は、２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅである。ＩＣＹＰは放射線分解すると激変的減衰を受ける。従って、この比活性は常時、２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅで留まるが、濃度は経過時間にわたり減少する。ＩＣＰＹの最終濃度は２５０ｐＭである。従って、２．５ｎＭ（１０ｘ）原料を作る必要がある。［１２５Ｉ］ＩＣＹＰは、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから得ることができる。
【０１８１】
競合体
９６ウエルホーマットで１３の競合曲線により４種までの化合物を試験することができる。１種の化合物にかかわる例を下記に概述する。
（化合物１）
Ａ  １，２  −１０
Ｂ  １，２  −９．３
Ｃ  １，２  −９
Ｄ  １，２  −８．３
Ｅ  １，２  −８
Ｆ  １，２  −７．３
Ｇ  １，２  −７
Ｈ  １，２  −６．３
Ａ  ３，４  −６
Ｂ  ３，４  −５
Ｃ  ３，４  −４
Ｄ  ３，４  ピンドロール
Ｅ  ３，４  総合
【０１８２】
下記化合物はＦ３，４で開始する。総合および非特異性結合の２組をプレートに添加する。ウエルＥ３，４およびＧ７，８は、総合ｃｐｍ結合にかかわる。ウエルＤ３，４およびＨ７，８は、１００μＭピンドロールにかかわる非特異性結合を測定するためのものである。
各ウエルへの添加順序：「総合」ウエルに対し緩衝液２０μｌ；ピンドロールウエルに対し１ｍＭピンドロール２０μｌ；対応するウエルに対しそれぞれ２０μｌ濃度の化合物；全部のウエルに対し２．５ｎＭ  ＩＣＹＰ２０μｌ；および１５μｇ／１６０μｌに稀釈された膜１６０μｌ。
【０１８３】
方法
１．９６ウエル微量滴定プレートを用いるＧＦ／Ｃフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ；Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を備えたＰａｃｋａｒｄ  ９６ウエルユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）に対するセットアップアッセイ。
２．室温で撹拌しながらの９０−１２０分間のインキュベート。
３．Ｐａｃｋａｒｄ細胞収集機（Ｐａｃｋａｒｄ；Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いる試料の処理ヘッドへの吸入。予備吸着（０．３％  ＰＥＩ）フィルターの使用。
４．冷洗浄緩衝液による４回の洗浄。
５．プレートの乾燥、および各ウエルに対するマイクロサイント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）２５μｌ（ＩＣＮ製造業者：Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）の添加。
６．Ｗａｌｌａｃベータプレート読取機（Ｗａｌｌａｃ；Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）による試料の計量。
【０１８４】
結合用緩衝液：５０ｍＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ）／１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４（１０ｘ原溶液から調製）および０．２％ＢＳＡ（フラクションＶ）。
プロテアーゼ阻害剤（１００ｘ原溶液から調製）：１００μｇ／ｍｌバシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）；１００μｇ／ｍｌベンズアミジン；５μｇ／ｍｌアプロチン（ａｐｒｏｔｉｎ）；および５μｇ／ｍｌロイペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）。
洗浄用緩衝液：５０ｎＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ）／１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、氷冷（１０ｘ原溶液から調製）。
【０１８５】
アッセイ３
酸素消費
当業者にとって周知であるように、エネルギー消費の増加中、動物は一般に、増加した量の酸素を消費する。さらに、例えばグルコースおよび脂肪酸などの代謝燃料は、熱の汚染的発生を伴いＣＯ２およびＨ２Ｏに酸化される。この作用は通常、当技術で熱産生と称されている。従って、ヒトおよび愛玩動物を包含する動物における酸素消費量の測定は、熱産生の間接的測定であり、このようなエネルギー消費の測定に、当業者により動物、例えばヒトにおいて常習的に使用することができる。
式（Ｉ）で表わされる化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならびにこの化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容される塩の発熱応答を生じさせる能力は、雄スプラギュー−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を使用し、下記方法に従い証明することができる。
【０１８６】
全動物酸素消費量は、開回路、間接的カロリー測定器［オキシマックス（Ｏｘｙｍａｘ）（登録商品名）Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ］を用い測定することができる。各試験に先立ち、気体検知器は、気体状窒素および気体混合物（０．５％二酸化炭素、２０．５％酸素、７９％窒素；Ａｂｃｏ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ，Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ，ＣＴ）により目盛付けする。雄スプラギュー−ダウレイラット（体重３００〜３８０ｇ）を、カロリー測定器の閉鎖した部屋（４３ｘ４３ｘ１０ｃｍ）に入れ、この部屋を活動追跡機に据え付ける。この部屋を通る空気の流動速度は、１．６〜１．７ｌ／ｍｌに設定する。カロリー測定器により、この部屋を通過する空気の流動速度および入口部および出口部における酸素含有量の差に基づき酸素消費量を計算する。この活動追跡機は、各軸において１インチの間隔を開けた１５の赤外部光線を有する；２本の連続的光線が破壊された場合、移動活動を記録し（同一光線の反復中断は登録されない）、その結果を計数値として記録する。基礎酸素消費量および移動活動は、２．５時間〜３時間の間、１０分間毎に測定する。この基礎期間の終了時点で、この部屋を開き、被験化合物（０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ、水、０．５％メチルセルロース、またはその他適当なベヒクル中で調製）または等量のベヒクルを、経口強制投与により投与する。酸素消費量および移動活動は、投与後のさらに２〜６時間の間、１０分毎に測定する。酸素消費量における変化パーセントを、投与後の数値を平均化し、次いで基礎酸素消費量（最初の１時間を除く投与前の投与量の平均値）により割り算することによって計算する。移動活動が１００の数値を超える場合、経過時間中に得られた酸素消費量値は計算から除外する。従って、これらの数値は休止期酸素消費量における変化パーセントを示している。
【０１８７】
アッセイ４
血糖低下活性
本発明による化合物は、下記方法に従い血糖低下活性について試験することができ、また補助として、別種の被験化合物および標準に比較した用量の測定に使用することができる。
【０１８８】
５〜８週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を、標準的動物飼育実施要綱下に６６℃の周辺温度において、動物５匹毎に１個の檻に入れる。１週間の順応期間後、動物の体重を測定し、次いでいずれの処置も行う前に、血液２５マイクロリッターを眼血液から採取する。この血液試料を直ちに、氷中に保持されている管中で２％ナトリウムヘパリン含有塩類溶液により１：５に稀釈する。血液試料を２分間かけて遠心分離し、赤血球を分離し、上清を臨床自動分析器（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（登録商品名）ＣＣｘ；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）を用いグルコース濃度について分析する。動物を次いで、一檻あたり５匹の動物のグループに再グループ化し、グループの平均グルコース値が同様であるようにする。マウスに次いで、被験化合物（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはチグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（５０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）などの陽性対照（米国特許第４，４６７，９０２号；Ｓｏｈｄａ等によるChem. Pharm. Bull., 32, 4460-4465(1984)）またはベヒクルを５日間にわたり毎日１回または２回、投与する。全部の化合物は０．５％重量／容量メチルセルロースからなるベヒクルまたはその他適当なベヒクル中に入れ、経口強制投与する。５日目に、動物の体重を再度、測定し、また上記のとおりに血中グルコースレベルについて血液（眼経路による）を測定する。血漿グルコースを次いで、方程式から計算する。
【０１８９】
血漿グルコース（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値ｘ５ｘ１．６７＝８．３５ｘ試料値
ここで、５は稀釈因子であり、また１．６７は血漿ヘマトクリット調整値である（ヘマトクリックは４０％であると仮定する）。
ベヒクルを投与された動物は、実質的に変化のない高血糖グルコースレベル（例えば、３００ｍｇ／ｄｌ）を維持しているが、陽性対照の動物は低下したグルコースレベルを有する（例えば、１３０ｍｇ／ｄｌ）。被験化合物のグルコース低下活性は％グルコース正常化の用語で表わされる。一例として、陽性対照と同一であるグルコースレベルは、１００％で表わす。
【０１９０】
アッセイ５
β１およびβ２受容体選択性
β１およびβ２受容体のインビボ選択性は、覚醒しており、カテーテルを付けたラット（雄スプラギュー−ダウレイラット、体重３００〜４００ｇ）で集められた心拍数、血圧および血漿カリウム濃度の測定によって測定することができる。カテーテルを移殖するために、ラットをペントバルビタール（５０−６０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔させ、左頚動脈にＰＥ５０管を挿入する。このカテーテルを皮下に埋め込み、首の後で外に出し、ヘパリン処理塩類溶液中のポリビニルピロリドンの溶液を満たし、フレームをシールし、次いでテープ止めする。実験は、手術後、７日間かけて行う。実験の一日目に、カテーテルのテープを外し、次いで塩類溶液でフラッシングする。少なくとも３０分後、心拍数および血圧の基礎値を、血圧計に圧力変換器を付けることによって測定し、その結果をＧｒａｓｓ  Ｍｏｄｅｌ７ポリグラフ（Ｇｒａｓｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）で記録し、また基礎血液試料は動脈カテーテルから得る。基礎値を得た後、被験化合物またはベヒクルを、経口強制投与によって投与し、また血圧（β２活性の尺度）および心拍数（β１活性の尺度）測定値を、１５分、３０分、４５分および６０分の時点で採取し、また血液試料のカリウム測定値（β２）は、３０分および６０分の時点で得た。陽性対照として、非選択性β−アゴニストを０．００１〜１ｍｇ／ｋｇの投与範囲で試験することができる（塩類媒質中でｓ．ｃ．注射）。血漿カリウムは、フレーム分光光度測定法により測定する。変化を測定するために、基礎値を投与後数値の平均値から控除する。
【０１９１】
アッセイ６
腸運動性の低下
式（Ｉ）で表わされる化合物は、腸運動性を低下させる効果を有し、従って種々の胃腸障害、例えば刺激性腸症候群、消化性潰瘍形成症、食道炎、胃炎、十二指腸炎［ヘリコバクター  パイロン（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｎ）により誘発されるものを包含する］、腸潰瘍形成症（炎症性腸疾病、潰瘍形成性大腸炎、クローン病および直腸炎を包含する）、および胃腸器官潰瘍形成症の処置における補助として有用性を有する。非括約性平滑筋収縮による自動運動性はβ３アドレナリン受容体における活性によって媒介されることが示唆されている。β１およびβ２受容体に対し僅かな活性を有するとともに、β３に対し特異的なアゴニストとしての利用可能性は、付随する心臓血管系に対する作用を伴うことなく、腸運動性を薬理学的に制御を助けるであろう。
【０１９２】
腸自動運動障害の処置または予防にかかわる式（Ｉ）で表わされる化合物のインビボ活性は、下記方法に従い測定することができる。１８時間断食させた雄スプラギュー−ダウレイ種（ＣＤ）ラット（１７５〜２２５ｇ）に、被験化合物または媒質（蒸留水）を０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの量でｐ．ｏ．投与する。被験化合物投与後の３０分の時点で、ラットに、約２０，０００ｃｐｍの５１Ｃｒ（比活性３５０ｍＣｉ／ｍｇＣｒ）を含有する０．９％塩類溶液中のクロム酸ナトリウムの溶液０．２５ｍｌを経口投与する。２０分後、ラットを犠牲にし、胃大網、幽門および回盲結合部を次いで、結紮し、胃と小腸とを分離する。この小腸を等しい長さに分割し、胃および各長さの小腸を、ガンマーカウンターを用い、放射能について分析する。各ラットについて、胃の空隙割合は次いで、腸＋胃全体の放射能に対する腸の放射能の量を比較することによって測定することができる。さらに、放射活性マーカーの分布の幾何中心を、胃および腸を通過する総合的移動率の尺度として使用する。この幾何学的中心は、各区分中の５１Ｃｒのフラクションと区分数との積を合計することによって計算される：幾何中心＝Ｓ（（５１Ｃｒのフラクション／区分）ｘ（区分数））。これらの計算において、胃は区分数０と考え、また１０個の腸区分に１〜１０の番号を付ける。従って、０．０の幾何中心は、５１Ｃｒの全負荷が胃に残っていることを示す。２回の実験からのデータを集め、統計学的評価はダンネットの多重比較テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｅｓｔ）を用いて行う。
【０１９３】
別法として、８群の一夜断食させた雄スプラギュー−ダウレイ種（ＣＤ）ラット（１７５〜２２５ｇ）をメトキシフルラン（ｍｅｔｈｏｘｙｆｌｕｒａｎｅ）により麻酔させる。腹部を小さく切開し、幽門を結紮する。結紮の直後、被験化合物の溶液または媒質（蒸留水）を、十二指腸の近位に注入する。使用される被験化合物の用量は０．０１〜２０ｍｇ／体重ｋｇであるべきである。次いで、結紮を閉じ、ラットを麻酔から回復させる。結紮後２時間の時点で、ラットを犠牲にし、胃液を採取し、遠心分離により清明にする。分泌の総量は、重量によって決定し、また酸度は自動式滴定装置を使用して０．１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０まで滴定することによって測定する。２回の実験からのデータを次いで、収集する。抗分泌性ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト  シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）１０ｍｇ／ｋｇにより処置されたグループのラットを陽性対照として包含させることができる。統計学的評価はスチューデンツｔ−テスト（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）を用いて行うことができる。
【０１９４】
単離されたモルモット回腸からの収縮した回腸の弛緩にかかわるインビトロ活性は、下記方法に従い測定する。モルモット回腸の新鮮な単離区分（約１．５ｃｍ長さ）を約３０℃においてチロード（Ｔｙｒｏｄｅ）の生理学的塩溶液を含有する組織浴に入れ、酸素：二酸化炭素（９５％：５％）を連続的に通す。組織を次いで、４．０ｇｍ張力（ｔｅｎｓｉｏｎ）下に６０〜９０分間かけて平衡化し、安定なベースラインを得る。ヒスタミンを次いで、１ｎＭ〜１０ｍＭの範囲にわたる濃度の蓄積様相で浴に添加する。ヒスタミンの各添加後に発生する最高張力を、グラス  フィジオグラフ（Ｇｒａｓｓ  Ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｈ）（Ｇｒａｓｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）で記録する。組織を次いで、数種の相違するチロードの溶液により洗浄し、基礎張力を４．０ｇｍに再調整し、安定なベースラインを再度得る。各組織を次いで、１種の濃度の被験化合物（１ｎＭ〜１０ｍＭ）または媒質に曝し、３０分の平衡期間後、ヒスタミン投与量応答曲線を次いで、反復する。多数回の実験からの結果を、対照組織の最大応答に対し標準化し（０−１００％）、被験化合物の存在および不存在下におけるヒスタミン濃度の対数に対する最大張力パーセントとしてグラフを作成する。
【０１９５】
アッセイ７
胃潰瘍に対する防護
体重７０〜１２０ｇの雌スプラギュー−ダウレイ種ラット（Ｃｈａｒｉｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）には、食物（水は除外する）を与えない。次いで、９０分間食物に接近できるようにする。１回用量の被験化合物を次いで、ｐ．ｏ．投与し（１ｍｌ／１００ｇの投与量で０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ）、次いでインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）（６０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｌ／体重１００ｇ）を皮下注射する。対照ラットには、β−アドレナリン受容（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）アゴニストとしてインドメタシンの皮下注射および媒質の投与を行う（蒸留水中０．５％メチルセルロース）。動物を次いで、食物には連続的に接近できるようにするが、水は与えない。動物を次いで、インドメタシン投与後の６時間の時点で頸部切断によって犠牲にする。胃を次いで、取り出し、大湾部に沿って切開し、次いで０．９％塩類溶液中で洗浄する。投与計画を知らない観察者によって、胃損傷の査定を行う。１ｍｍ２区分に分けた透明プラスティック製グリッドを洞上に配置し、顕微鏡的損傷の領域を目に見える病巣の総面積としてｍｍ２単位で査定する。この数値は総洞面積のパーセンテージとして表わす。
【０１９６】
アッセイ８
抗うつ活性
体重２０〜２５ｇの雄ＣＤ１マウスおよび体重２００〜２５０ｇのスプラギュー−ダウレイ種ラットを、Ｃｈａｒｉｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手する。式（Ｉ）で表わされる被験化合物を水に溶解する。これらの化合物を、マウスには１０ｍｌ／ｋｇの容量で、およびラットには２ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。対照動物には、媒質を与える。下記パラメーターにかかわる陽性の試験結果は、抗うつ活性を示す。
【０１９７】
（１）レゼルピンにより誘発される体温異常降下の拮抗作用
マウスをレゼルピンにより麻酔する（１％クエン酸に溶解、２．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）。彼等の直腸温度を、３．５時間後に測定する。マウスを次いで、各グループに同一の平均直腸温度が得られるように相違する群に分ける。０．５時間後（すなわち、レゼルピン投与後の４時間の時点）、マウスに媒質または被験化合物を与える。９０分後、直腸温度を再測定する（すなわち、レゼルピン投与後の５時間３０分の時点）。（Bourin等によるThe Value of the Reserpine Test in Psychopharmacology, Arzneim,
Forsch., 33, 1173(1983)）。
【０１９８】
（２）アポモルヒネにより誘発される体温異常降下の拮抗作用
マウスをそれぞれの檻に入れて０．５時間後、彼等の直腸温度を記録する。動物を配分し、各グループに同一平均直腸温度を得る。被験化合物または媒質投与後の３０分の時点で、アポモルヒネ（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）（１６ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）を投与する。直腸温度を次いで、アポモルヒネ処置後の３０分の時点で再測定する（Puech等によるAntagonism of Hypothermia and Behavioral Response to
Apomorphine; A Simple,Rapid,and Discriminating Test for Screening
Anti-Depressants and Neuroleptics, Psychopharmacology, 75, 84(1981)）。
【０１９９】
（３）学習性無力条件付け（Ｌｅａｒｎｅｄ  Ｈｅｌｐｌｅｓｓｎｅｓｓ）挙動に対する効果
この試験は基本的に、Giral等によりReversal of Helpless Behavior in Rats by Putative 5-HT1A
Agonist, Biol. Psychiat., 23, 237 (1988)に記載されたとおりに行う。プレキシガラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）（登録商品名）製壁部およびカバーを備えたチャンバー（２０ｘ１０ｘ１０）に入れた雄アルビノスプラギュー−ダウレイラットの足に、電気ショックを与える。この床はステンレス鋼グリッドから形成されている（１．５ｃｍメッシュ）。一定の電流ショックを、グリッド床に６０回のスクランブル無作為で不可避のショックとして与える（持続時間１５秒、  ０．８ｍＡ、各回６０＋１５秒）。対照ラットを次いで、同一チャンバーに入れるが、ショックは与えない。全部の予め条件が定められているトライアルを１日目の午前９時と午前１１時との間に行う。回避訓練は、プレキシガラス（登録商品名）製壁部および登って逃げるのを防止するための１．０ｃｍの間隔で存在するステンレス鋼棒からなる床を備えた自動式二様シャトルボックス（６０ｘ２１ｘ３０ｃｍ）において、不可避のショック後、４８時間の時点（３日目）に開始する。各シャトルボックスは、７ｘ７ｃｍ間隔を通り隣接区域への接近を可能にするゲートを備えた等寸法の２室に分割されている。シャトルボックス期間は、３連続日間（３日目、４日目および５日目）に行う。このシャトルボックスに、動物をそれぞれ入れ、５分間かけて環境に慣れさせ（１回目の開始時のみ）、次いで３０回のトライアルを行う。トライアル間の間隔は、３０秒である。条件付けされた刺激として用いられる光信号を、各トライアルの最初の３秒間、与える。この「条件付けされた刺激のみ」の期間中、ラットはゲートを通るボツクス内の別室に横断することができ、これによりショック回避が可能にされる。回避応答が生じない場合、条件付けされた刺激＋足−ショック（０．８ｍＡ）の期間を存在させることができる。この条件付けされた刺激＋ショック期間中のゲートを通る別室への横断を、逃避応答と称する。３秒間の持続する条件付けされた刺激＋ショック期間中に逃避応答が無いことは、逃避失敗であるものと考える。
【０２００】
ラット（ｎ＝１０匹／グループ）を、下記方法の一つに従い無作為に処置する：ショックを受けず、また媒質のみが与えられた対照サンプル、または不可避のショックを受け、媒質または被験化合物により毎日処置された実験動物。動物は連続５日間にわたり経口処置する、すなわち１日目にショック予備処置後６時間目、次いで一日二回、朝に用量の半分（シャトルボックス期間前の３０分の時点）および午後に用量の半分（５日目を除く）を投与する。統計学的分析を偏差値の二様分析（対象ｘ開始）を用い、次いでダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）テストにより平均逃避失敗数に基づき行う。
【０２０１】
アッセイ９
気管支弛緩およびシリアリー自動運動性（Ｃｉｌｉａｒｙ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ）
式（Ｉ）で表わされる化合物の気道炎症性障害、例えば喘息および閉塞性肺疾病の処置にかかわるインビトロ活性は、下記方法に従うモルモット気管支輪（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｒｉｎｇ）弛緩の測定によって測定することができる。
モルモット気管支輪は、ウレタン麻酔した（１．２５ｇ／ｋｇ）、どちらかの性の三色毛モルモット（２５０〜３５０ｇ）から入手し、９５％酸素：５％二酸化炭素の気体が供給されているクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液中に３７℃において２．０ｇの初期張力下に懸濁する。約１時間の平衡化後、これらのモルモット気管支輪をアセチルコリン（１０−３Ｍ）により収縮させ、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎｅ）（１０−３Ｍ）により弛緩させ、次いでこれらを１５分毎にクレブス溶液で洗浄しながら、さらに６０分間かけて平衡化させる。
【０２０２】
張力の変化は、ひずみゲージおよび増幅器により等尺的に測定し、記録器に示される。クレブス溶液の組成は（ｍＭ）で、ＮａＣｌ  １１８．０、ＦＣｌ  ５．４、ＣａＣｌ２  ２．５、ＫＨＰＯ４  １．２、ＭｇＳＯ４  １．２、ＮＡＨＣＯ３  ２５．０およびグルコース  １１．７である。
休止状態張力に対する被験化合物の効果を試験するために、変動が少ない状態に到達するまで、１０分〜２０分毎に被験化合物（１０−９〜１０−５Ｍ）を添加することによって、蓄積濃度−応答曲線を得る。  被験化合物の弛緩作用は、テオフィリン（３ｘ１０−３Ｍ）により誘発される最高弛緩のパーセンテージとして表わされる。
【０２０３】
アッセイ１０
前立腺疾病
ジエチルエーテルにより麻酔した雄スプラギュー−ダウレイラット（３００〜４００ｇ）の腹側前立腺を迅速に切除し、酸素付加クレブス溶液に入れる。この緩衝液中で室温に保持しながら、付着脂肪および結合組織を取り除く、この前立腺を次いで、３７℃に加温され、クレブス溶液を含有する１０ｍｌ臓器浴中に懸濁し、次いで９５％酸素および５％二酸化炭素の混合物を通気する。クレブス溶液の組成は、蒸留し、脱ミネラル化された水に溶解したＮａＣｌ  １１８．４ｍＭ、ＫＣｌ４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ４  １．２ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２．５ｍＭ、デキストロース  １１．１ｍＭ、ＮＡＨＣＯ３  ２５．０ｍＭ、およびＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍＭである。組織を等尺力−置換変換器に結合し、等尺収縮を０．５ｇの負荷張力下に記録する。１〜２時間の平衡化を受けさせた後、被験化合物を添加する。準最高収縮を先ず、一定の応答が得られるまで、１ｘ１０−５Ｍフェニルエフェドリンの反復濃度により惹起させる。対照および被験化合物−処置実験を、相違する標本に対して行う。フェニルエフェドリンまたはアセチルコリン（１０−９〜１０−４Ｍ）の蓄積濃度に対する濃度−応答曲線を決定する。被験化合物の場合、フェニルエフェドリンまたはアセチルコリンに対する濃度−応答曲線は当該化合物の存在下に測定される。
【０２０４】
式（Ｉ）で表わされる化合物のインビトロ活性はまた、下記のとおりにヒト前立腺における特異的効果について測定することもできる。
【０２０５】
前立腺組織試料は開放式前立腺切除を受けたＢＰＨ症状を有する患者から得る。単離したヒト前立腺組織を５〜８片に切る（各片：幅３ｍｍ、厚さ３ｍｍおよび長さ１５ｍｍ）。これらの断片を下記組成を有するクレブス溶液２０ｍｌを含有する臓器浴に垂直に配置する：（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １１２、ＫＣｌ  ５．９、ＭｇＣｌ２  １．２、ＣａＣｌ２  ２、ＮＡＨＣＯ３  ２５、ＮａＨＰＯ４  １．２およびグルコース  １１．５。媒質を３７℃およびｐＨ７．４に維持し、９５％酸素および５％二酸化炭素からなる気体混合物により平衡化する。０．５ｇの休止状態張力を適用し、次いでその応答を、力−置換変換器により等尺記録する。実験開始に先立ち、この試料を９０分間かけて平衡化する。
【０２０６】
フェニルエフェドリンまたはアセチルコリン（１０−９〜１０−４Ｍ）にかかわる濃度−応答曲線は、被験化合物を蓄積様相で浴媒質に直接添加することによって決定される。被験化合物の場合、前立腺断片を化合物の存在下（１または１０μＭ）に３０分間かけてインキュベートし、次いでフェニルエフェドリンまたはアセチルコリンを蓄積様相で媒質に添加し、被験化合物の存在下における濃度−応答曲線を得る。
【０２０７】
アッセイ１１
トリグリセライドレベルおよび異常脂肪血液症に対する効果
式（Ｉ）で表わされる化合物はトリグリセライドレベルおよびコレステロールレベルを低下させ、また高密度リポタンパク質レベルを高める。従って、これらの化合物はこのような低下（および上昇）が有益であると考えられる病気状態との戦いに使用することができる。すなわち、式（Ｉ）で表わされる化合物は、アテローム硬化症、例えば冠状動脈、脳血管および末梢動脈のアテローム硬化症、心臓血管系疾病および関連症状に加え、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症および低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベル状態の処置に使用することができる。
【０２０８】
脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）に対する式（Ｉ）で表わされる化合物の活性は下記方法に従い測定することができる。環境的に制御されている室内にマウス５匹／檻の割合で収容されているＣ５７ＢＬ／６Ｊｏｂ／ｏｂマウス（雄、体重３０〜４０ｇ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、被験化合物（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１５／群）または媒質（０．５％重量／容量メチルセルロース／蒸留水、水またはその他適当な媒質）を経口強制投与により３週間にわたり一日１回または２回、投与する。この実験の終了時点、すなわち最後の化合物投与後の２４時間の時点で、断首により犠牲にし、次いで血液を採取する。遊離脂肪酸およびトリグリセライドの血漿濃度は、臨床用自動式分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（登録商品名）ＣＣｘ；Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）を用いて測定する。
【０２０９】
アッセイ１２
体脂肪の減少
体脂肪の減少にかかわる本発明による化合物の活性は、下記方法に従い測定することができる。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊｏｂ／ｏｂマウス（雄、体重３０〜４０ｇ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を、食餌（ペレット状ネズミ用餌）および水分を自由に取ることができる環境的に制御されている室内にマウス５匹／檻の割合で収容する。被験化合物または媒質（０．５％重量／容量メチルセルロース／蒸留水、水またはその他適当な媒質）を経口強制投与により３週間にわたり一日１回または２回、投与する（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１５／群）。各マウスの体重を毎日測定し、各檻あたりの食物摂取量を、蓋の無い箱に残された餌の量の重量を測定することによって測定する。この実験の終了時点、すなわち最後の化合物投与後の２４時間の時点で、マウスの体重を測定し、次いで頸部切断により犠牲にする。各マウスから副睾丸脂肪塊を取り出し、重量測定する。
絶対体重および脂肪塊重量を用い、脂肪対体重比を各マウスについて測定する。
脂肪塊重量の減少は、総体脂肪の減少を示唆する。
【国際調査報告】
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