(57)【要約】式（II）の４，５−ジヒドロ−１，３−アゾール部分の５員環に二重結合を導入するステップを含む式（Ｉ）の芳香族ケトン合成物の合成方法が開示される。式（XI）のテトラヒドロ−１，３−アゾールの環合成ステップを含む式（Ｉ）の芳香族ケトン合成物の合成方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される芳香族ケトン合成物の合成方法であって、
【化１】
2005525340.tif 000021
Ｒ1は水素でもよいし、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる群から選択されてもよく、前記アルキル基は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルによる置換、もしくはアリール基による一置換または多置換が可能であり、前記アリール基はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロ基による一置換または多置換が可能であり、
Ｒ1はアリール基でもよく、ここでアリール基はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロ基による一置換または多置換が可能であり、
更に、Ｒ1は保護基でもよく、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、アルコキシカルボニル（ＣＯＯＲ1）、ハロゲン、ベンジルオキシ、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）−モノまたはジアルキル置換アミノ基、もしくはアリール基からなる群から選択され、前記アリール基はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロ基による一置換または多置換が可能であり、
ＸおよびＺは同じでも異なっていてもよく、それぞれ、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され、
式IIで表される化合物の４，５−ジヒドロ−１，３−アゾール部分の５員環に二重結合を導入するステップを含み、
【化２】
2005525340.tif 000022
立体化学的中心はＲ配置でもＳ配置でもよい、芳香族ケトン合成物の合成方法。
【請求項２】
前記二重結合を導入するステップは、式IIで表される化合物の酸化を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸化は、選択化合物をＭｎＯ2またはＮｉＯ2で処理することを含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式IIで表される化合物は、式IIIのＮ−置換インドール−３−グリオキシルアミド誘導体の環化によって調製され、
【化３】
2005525340.tif 000023
Ｒ8は水素または保護基を表す請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記環化は、ＴｉＣｌ4による処理を含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式IIで表される化合物は、式IVのインドール−３−グリオキシレート誘導体の環化によって調製され、
【化４】
2005525340.tif 000024
ＺはＯまたはＳでよく、Ｒ8は水素または保護基を表す請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式IIIのＮ−置換インドール−３−グリオキシルアミド誘導体は、式Ｖのインドール−３−グリオキシル酸誘導体、および対応する式VIのアミンから得られ、
【化５】
2005525340.tif 000025
Ｙはアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ基（ＯＲ1）メルカプト基（ＳＨ）またはアルキルチオ基（ＳＲ1）から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記式IVの誘導体は、式Ｖのインドール−３−グリオキシル酸誘導体、および対応する式VIIのアルコールまたはチオールから得られる
【化６】
2005525340.tif 000026
請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式XIのテトラヒドロ−１，３−アゾールの５員環に２つの二重結合を導入するステップを含む、
【化７】
2005525340.tif 000027
式Ｉで表される芳香族ケトン合成物の合成方法。
【請求項１０】
前記式XIで表される化合物は、式Ｘのインドール−３−グリオキサル誘導体、および対応する式VIのアミンから調製される
【化８】
2005525340.tif 000028
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
更に、ＡＨＲリガンドとしての効力について化合物を試験するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
更に、ＡＨＲリガンドとしての効力について化合物を試験するステップを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式IIで表される化合物であって、
【化９】
2005525340.tif 000029
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、およびＺは、請求項１で定義された通りであり、立体化学的中心、すなわちＣ（Ｘ）ＺＲ1およびＲ7置換基を有する炭素は、Ｒ配置でもＳ配置でもよい、式IIで表される化合物。
【請求項１４】
式IIIで表される化合物であって、
【化１０】
2005525340.tif 000030
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、およびＺは、請求項１で定義された通りであり、
Ｒ8は水素または保護基を表し、
立体化学的中心、すなわちＣ（Ｘ）ＺＲ1およびＲ7置換基を有する炭素は、Ｒ配置でもＳ配置でもよく、
ただし、Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｘが酸素である場合には、Ｚは酸素ではあり得ない、式IIIで表される化合物。
【請求項１５】
式IVで表される化合物であって、
【化１１】
2005525340.tif 000031
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、およびＺは、請求項１で定義された通りであり、
Ｒ8は水素または保護基を表し、
ＺはＯまたはＳでよく、
立体化学的中心、すなわちＮＨＲ8置換基を有する炭素は、Ｒ配置でもＳ配置でもよい、式IVで表される化合物。
【請求項１６】
式XIで表される化合物であって、
【化１２】
2005525340.tif 000032
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、およびＺは、請求項１で定義された通りであり、テトラヒドロ−１，３−アゾール断片の全ての立体化学的中心は、Ｒ配置でもＳ配置でもよい、式XIで表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２００２年２月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３５６，５８５号および２００２年２月１２日出願の米国特許出願第１０／０７４，１０２号からの優先権を主張し、これらは全て参照によって本明細書中に援用される。
【連邦政府により援助を受けた研究または開発に関する記述】
【０００２】
−−
【発明の背景】
【０００３】
アリール炭化水素受容体
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）は、そのリガンドと結合して広範囲の生物学的プロセスを媒介するリガンド誘導性転写制御因子である。チトクロムＰ４５０ファミリーの酵素の誘導に加えて、受容体は、細胞の増殖、腫瘍の促進、免疫の抑制、ビタミンＡの欠乏、ならびに発生および生殖の異常に関連すると思われる（フレッチャーら，トキシコロジカル・サイエンシーズ６２（１）：１６６−１７５，２００１、セイフ，トキシコロジー・レターズ１２０：１−７，２００１、グーら，アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー４０：５１９−５６１，２０００、ポーリンガー，フード・アディティブズ・アンド・コンタミナント１７（４）：２６１−２６６，２０００、シュミットおよびブラッドフィールド，アニュアル・レビュー・オブ・セル・アンド・ディベロップメンタル・バイオロジー１２：５５−８９，１９９６、ホイットロックら，ドラッグ・メタボリズム・レビュー２９：１１０７−１１２７，１９９７）。また、リガンドと結合した受容体は、細胞周期の抑止、アポトーシス、脂肪分化、および抗エストロゲン効果も引き起こす（ボネセンら，キャンサー・リサーチ６１(１６)：６１２０−６１３０，２００１、エルフェリンクら，モレキュラー・ファーマコロジー５９(４）：６６４−６７３，２００１、シンバら，ジャーナル・オブ・セル・サイエンス１１４（１５）：２８０９−２８１７，２００１、シンバら，バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ２４９（１）：１３１−１３７，１９９８、セイフ，上記，２００１、マクドゥーガルら，キャンサー・リサーチ６１（１０）：３９０２−３９０７，２００１、マクドゥーガルら，キャンサー・レターズ１５１：１６９−１７９，２０００、エリゾンドら，モレキュラー・ファーマコロジー５７（５）：１０５６−１０６３，２０００、プーガら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー２７５(４）：２９４３−２９５０，２０００、アレクサンダーら，ジャーナル・オブ・セル・サイエンス１１１(パート２２）：３３１１−３３２２，１９９８）。受容体の存在は、１９７０年代に提唱および証明された（ポーランドら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー２５１：４９３６−４９４６，１９７６）。１９９０年代に受容体のコード配列がクローン化され、ＡｈＲは、新たな塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス／Ｐａｓ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍ（ｂＨＬＨ／ＰＡＳ）転写制御因子スーパーファミリーのメンバーであることが解明された（バーバッハら，プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ＵＳＡ８９：８１８５−８１８９，１９９２）。
【０００４】
転写制御因子のｂＨＬＨ／ＰＡＳスーパーファミリー
ｂＨＬＨ／ＰＡＳスーパーファミリーには、ショウジョウバエＰｅｒ、Ａｒｎｔ（Ａｈ受容体核輸送体、ＡｈＲなどの二量体化のパートナー）、ＳＩＭ１、ＳＩＭ２、ＴＲＨ、ＡＲＮＴ−２、低酸素誘導性因子−１（ＨＩＦ−１α）、ＳＲＣ−１、ＴＩＦ２、ＲＡＣ３、ＭＯＰ２−５（グーら，上記，２０００、ホーゲネッシュら，ジャーナル・オブ・バイロジカル・ケミストリー２７２：８５８１−８５９３，１９９７、ウィルクら，ジーンズ・アンド・ディベロップメント１０：９３−１０２，１９９６）、および内皮ＰＡＳ領域タンパク質（ＥＰＡＳ−１）（ティアンら，ジーンズ・アンド・ディベロップメント１１：７２−８２，１９９７）が含まれる。これらのｂＨＬＨタンパク質は３００のアミノ酸のＰＡＳ領域を含有し、これは２つの５０アミノ酸縮重ダイレクトリピートからなる（バーバッハら，上記，１９９２、ドルウィックら，モレキュラー・ファーマコロジー４４：９１１−９１７，１９９３、ドルウィックら，プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ＵＳＡ９０：８５６６−７０，１９９３）。塩基性領域はＤＮＡ結合のために重要であり、ＨＬＨおよびＰＡＳ領域は二量体化に関与し、ＡｈＲではリガンド結合に関与する（スワンソンおよびブラッドフィールド，ファーマコジェネティックス３：２１３−２３０，１９９３）。ＡｈＲおよびＡＲＮＴのトランス活性化領域は、そのカルボキシル末端に位置づけられる（ジェインら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー２６９：３１５１８−３１５２４，１９９４）。このスーパーファミリーのメンバーはマスター発生制御因子であり、ＡｈＲおよびＡＲＮＴの同様の役割を推測することは興味深い。ＡｈＲとの場合に加えて、ＡＲＮＴは、ＨＩＦ−１α、ＰＥＲ，ＳＩＭ、ＭＯＰ２（ホーゲネッシュら，上記，１９９７）、およびＥＰＡＳ−１（ティアンら，上記，１９９７）とのヘテロ二量体も形成し、ＡＲＮＴ関連タンパク質は、ＴＲＨとヘテロ二量体化すると仮定される（ウィルクら，上記，１９９６）。ＡＲＮＴのこの無差別性（promiscuity）は、ＡＲＮＴのＡｈＲ依存性の役割を示し、ＡｈＲおよび他のｂＨＬＨ／ＰＡＳのシグナル伝達経路間のクロストークの可能性を提言する。
【０００５】
恒常性の低酸素応答：ＨＩＦ−１ａ／ＡＲＮＴ−媒介の遺伝子発現の役割
脊椎動物は、生命代謝プロセスのために分子酸素を必要とする。低酸素により誘発される恒常性の応答には、赤血球形成、血管形成、および解糖が含まれる。これらの適応応答は、酸素の送達を増大させる、あるいは低酸素組織において酸素を必要としない代替の代謝経路を活性化する働きをする。低酸素に応答して、ＨＩＦ−１αは核内に移動し、そこでＡＲＮＴとヘテロ二量体を形成する（グラディンら，モレキュラー・セル・バイオロジー１６（１０）：５２２１−３１，１９９６、シュミットおよびブラッドフィールド，上記，１９９６）。ＨＩＦ−１α／ＡＲＮＴヘテロ二量体は、低酸素応答要素に結合し、組織の酸素付加の保持に関与する遺伝子の転写を増大させる。低酸素誘導性遺伝子産物には、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、および解糖系酵素が含まれる（メルテペおよびサイモン，ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン７６（６）：３９１−４０１，１９９８）。
【０００６】
ＡｈＲ／ＡＲＮＴシグナル伝達経路の作用モード
ＡｈＲの細胞質の形態は、２分子の熱ショックタンパク質（ｈｓｐ９０）および幾つかの他の細胞因子と関連している（ポーリンガー，上記，２０００、ホイットロック，アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー３０：２５１−２７７，１９９０）。リガンド結合の後、ｈｓｐ９０および他の因子は解離し、ＡｈＲが活性化される。活性化ＡｈＲは次に核内に移動し、そのパートナーＡＲＮＴと二量体化する（プロストら，モレキュラー・ファーマコロジー４４：５１１−５１８，１９９３）。ＡｈＲ／ＡＲＮＴヘテロ二量体は、ＡｈＲ制御遺伝子のプロモータに見られるいわゆる異物応答要素（ＸＲＥ）を認識および結合し、遺伝子発現を変更する（ホイットロック，上記，１９９０）。もう１つの潜在的メカニズムは、ＡＲＮＴとの二量体化に対するＡｈＲと、ＨＩＦ−１αおよび／またはＥＰＡＳ−１のどちらかとの間の競合を包含する。ＡｈＲ、ＨＩＦ−１αおよびＥＰＡＳ−１は、その標的遺伝子の発現を制御するためにＡＲＮＴとの二量体化を必要とするので、ＡｈＲの活性化は、フリーＡＲＮＴの利用可能性を、他のシグナル伝達経路の律速になる程度までに低下させるかもしれない。ＡＲＮＴの利用可能性の減少は、例えばＨＩＦ−１αのシグナル伝達を阻害することによって、生命の低酸素調節遺伝子発現の減少および血管形成の妨害をもたらし得る（グラディンら，上記，１９９６、シュミットおよびブラッドフィールド，上記，１９９６）。
【０００７】
既知のＡｈＲリガンド
最初に発見されたＡｈＲの合成リガンドの中には、３−メチルコラントレンおよびベンゾ［α］ピレンなどの多環式芳香族炭化水素として知られる化学物質がある。さらにより強力で親和性がより高いリガンド、２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ダイオキシン（ＴＣＤＤ）が発見された（ポーランドおよびグラバー，モレキュラー・ファーマコロジー９：７３６−７４７，１９７３）。別の構造の化合物グループであるハロゲン化芳香族炭化水素は、受容体リガンドとして認識された。上述のグループとは異なる構造特徴を有する化合物も、ＡｈＲに対する結合親和性を有することが見出された。このグループは、ビリルビン（フェランら，アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス３５７（１）：１５５−１６３，１９９８、サイナルおよびベンド，モレキュラー・ファーマコロジー５２（４）：５９０−５９９，１９９７）、リポキシンＡ（４）（シャルダッハら，バイオケミストリー３８（２３）：７５９４−７６００，１９９９）、ブレベトキシン−６（ウォシュバーンら，アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス３４３（２）：１４９−１５６，１９９７）、ジアミノトルエン（チャンら，トキシコロジー・アンド・アプライド・ファーマコロジー１３９（１）：２０３−２１１，１９９６）、およびＹＨ４３９、チアゾリウム化合物（リーら，モレキュラー・ファーマコロジー４９（６）：９８０−９８８，１９９６）によって代表される。合成ＡｈＲリガンドの大部分の中で、ＴＣＤＤは、ＡｈＲに対する最も強力な薬剤のうちの１つであり、ＡｈＲ作用およびダイオキシン毒性のメカニズムを研究するために使用されるプロトタイプ化合物である。「ダイオキシン」という用語は、ＴＣＤＤと同一のメカニズムによって同一の生物学的応答を引き起こすＰＣＤＤ（ポリ塩素化−ジベンゾ−ｐ−ダイオキシン）、ＰＣＤＦ（ポリ塩素化ジベンゾフラン）、またはＰＣＢ（ポリ塩素化ビフェニル）のいずれか１つを示すために使用されている。
【０００８】
インドール部分を有するＡｈＲリガンド
インドール部分を有するその他の認識されたＡｈＲリガンドは、特に興味深い。このグループは、トリプタミン、インドール酢酸（ヒースパグリーソら，バイオケミストリー３７(３３）：１１５０８−１１５１５，１９９８）、インドール−３−カルビノールおよびその誘導体（ステフェンセンら，ニュートリショナル・キャンサー・インターナショナル・ジャーナル３６（１）：１１２−１２１，２０００、チェンら，バイオケミカル・ファーマコロジー５１（８）：１０６９−１０７６，１９９６、バシリオら，バイオケミカル・ファーマコロジー５０（１１）：１８８５−１８９１，１９９５、リューら，カルシノジェネシス１５（１０）：２３４７−２３５２，１９９４、ジェリンクら，バイオケミカル・ファーマコロジー４５（５）：１１２９−１１３６，１９９３）、ならびにインドロ［３，２−ｂ］カルバゾール（ＩＣＺ）（チェンら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー２７０（３８）：２２５４８−２２５５５，１９９５、クレマンら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー２６９（７）：５１３７−５１４４，１９９４）からなる。ＩＣＺと密接に関連して、ＵＶ酸化によりトリプトファンから誘導される６−ホルミルインドロ［３，２−ｂ］カルバゾールは、受容体に対してＴＣＤＤよりも高い親和性を有する（ラングら，ケミカル・バイオロジー２（１２）：８４１−８４５，１９９５、ラングら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー２６２：１５４２２−１５４２７，１９８７）。インドール誘導ＡｈＲリガンドのいくつかは、受容体への結合、低毒性、抗エストロゲン性および抗腫瘍性などの興味深い特性を示した。実際に、腫瘍形成の危険が高い患者のための抗がんおよび抗腫瘍療法として、インドール−３−カルビノールの臨床研究が開始されている（プレオブラゼンスカヤおよびコロレフ，バイオオーガニシェスカヤ・キミヤ（Bioorganicheskaya Khimiya）２６（２）：９７−１１１，２０００）。
【０００９】
内在性ＡｈＲリガンドの同定およびＡｈ受容体系の生理機能は解明されていない。
オカモトら（オカモトら，バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ１９７：８７８−８８５，１９９３）は、成体オスのラットを過酸素（９５％酸素）に曝すと、肺におけるＣＹＰ１Ａ１の誘発、ならびに肝臓におけるＣＹＰ１Ａ１および１Ａ２の誘発が引き起こされることを観察した。ＣＹＰ１Ａ１／１Ａ２の誘発は、通常、ＡｈＲのリガンドへの結合に関連する。過酸素によるＣＹＰ１Ａ１／１Ａ２の誘発を説明する１つの仮説は、過酸素によってＡｈＲの内在性リガンド（単数または複数）が産生され、これがＣＹＰ１Ａ１／１Ａ２遺伝子の転写を活性化することである（オカモトら，上記，１９９３）。最近、ＡｈＲに結合する２つのヒトの尿中産物が単離された（アダチら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー２７６（３４）：３１４７５−３１４７８，２００１）。同定された化合物は、一般的に使用される繊維染料のインジゴ、およびインジゴの異性体のインジルビンであるため、これらの産物が内在性リガンドであるかどうかは不確定である。これらが尿から単離されて以来、これらが尿中排出産物であるかどうかという疑問は未解決のままである。同様に、ビリルビン関連化合物（フェランら，上記，１９９８、サイナルおよびベンド，上記，１９９７）およびリポキシンＡ（４）（シャルダッハら，上記，１９９９）は本質的に確かに内在性であるが、真のＡｈＲリガンドであるかどうかはまだ解明されていない。ＡｈＲに対する応答および親和性は、事実上、これらの化合物では非常に低いように見える。
【００１０】
ＡｈＲ欠乏性マウスの発生は、現時点では確実ではないが、肝臓、心臓、卵巣および免疫系における受容体の可能な生理機能を説明する（ベネディクトら，トキシコロジカル・サイエンシーズ５６（２）：３８２−３８８，２０００、ポーリンガー，上記，２０００、ミムラら，ジーンズ・トゥ・セルズ２：６４５−６５４，１９９７、シュミットら，プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ＵＳＡ９３：６７３１−６７３６，１９９６、フェルナンデス−サルゲロら，サイエンス２６８：７２２−７２６，１９９５）。これらの発見の重要性は、これらが、動物生理学における機能性ＡｈＲシグナル伝達経路の必要性を証明することである。動物組織中の内在性ＡｈＲリガンドは、このＡｈＲシグナル伝達機能の実行に関与している可能性がある。
【００１１】
内在性ＡｈＲリガンドの同定の重要性
この受容体系に関する合成ＡｈＲリガンドによる研究は、この系における理解を著しく前進させた。しかしながら、ＡｈＲは進化論的な意味では発達しなったことは明らかであり、既製の化学薬剤と反応する。ＡｈＲの内在性リガンドが存在するに違いないと思うのが妥当であり、これは、体内で通常出くわす組織濃度において無毒であり、代謝により急速に除去され、調節能力内で一時的にだけＡｈＲを活性化するために利用されなければならない。また、リガンド−受容体媒介のシグナル伝達プロセスの異なる結果が可能であり、リガンドの性質に依存することが証拠によって示される。リガンド−受容体媒介のシグナル変換系において結果を指示する決定的な因子は、リガンド結合した受容体の最終的な三次元構造であり、リガンド結合した受容体がシグナルを変換するために多数の他の因子と相互作用を起こす方法をその構造が決定するからであると推測される。受容体のアミノ酸配列が与えられれば、リガンド結合した受容体の最終的な三次元構造は単にリガンドの構造にのみ依存し、最終的には、これがシグナル伝達系の生物学的結果を指示する。Ａｈ受容体系の生物学的機能、およびこの系が提供し得る潜在的な治療上の利点を完全に理解するために、ＡｈＲリガンドの同定および合成が絶対的に必要である。
【発明の概要】
【００１２】
一つの実施態様によれば、本発明は、式Ｉで表される芳香族ケトン合成物（compositions）の合成方法であって、
【００１３】
【化１】
2005525340.tif 000002
【００１４】
Ｒ1は水素でもよいし、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる群から選択されてもよく、上記アルキル基は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルによる置換、もしくはアリール基による一置換または多置換が可能であり、上記アリール基はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロ基による一置換または多置換が可能であり、Ｒ1はアリール基でもよく、ここでアリール基はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロ基による一置換または多置換が可能であり、更に、Ｒ1は保護基でもよく、
【００１５】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、アルコキシカルボニル（ＣＯＯＲ1）、ハロゲン、ベンジルオキシ、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）−モノまたはジアルキル置換アミノ基、もしくはアリール基からなる群から選択され、上記アリール基はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロ基による一置換または多置換が可能であり、
【００１６】
ＸおよびＺは同じでも異なっていてもよく、それぞれ、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される、芳香族ケトン合成物の合成方法である。該方法は、式IIで表される化合物の４，５−ジヒドロ−１，３−アゾール部分の５員環に二重結合を導入するステップを含み、
【００１７】
【化２】
2005525340.tif 000003
【００１８】
立体化学的中心はＲ配置でもＳ配置でもよい。
【００１９】
好適な実施態様によれば、好ましくはＭｎＯ2またはＮｉＯ2とともに。
【００２０】
一つの実施態様によれば、式IIで表される化合物は、式IIIのＮ−置換インドール−３−グリオキシルアミド誘導体の環化によって調製され、
【００２１】
【化３】
2005525340.tif 000004
【００２２】
Ｒ8は水素または保護基を表す。
【００２３】
一つの実施態様によれば、式IIで表される化合物は、式IVのインドール−３−グリオキシレート誘導体の環化によって調製され、
【００２４】
【化４】
2005525340.tif 000005
【００２５】
ＺはＯまたはＳでよく、Ｒ8は水素または保護基を表す。
【００２６】
一つの実施態様によれば、式IIIのＮ−置換インドール−３−グリオキシルアミド誘導体は、式Ｖのインドール−３−グリオキシル酸誘導体、および対応する式VIのアミンから得られ、
【００２７】
【化５】
2005525340.tif 000006
【００２８】
Ｙはアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ基（ＯＲ1）メルカプト基（ＳＨ）またはアルキルチオ基（ＳＲ1）から選択される。
【００２９】
他の実施態様によれば、式IVの誘導体は、式Ｖのインドール−３−グリオキシル酸誘導体、および対応する式VIIのアルコールまたはチオールから得られる。
【００３０】
【化６】
2005525340.tif 000007
【００３１】
他の実施態様によれば、本発明は、式XIのテトラヒドロ−１，３−アゾールの５員環に２つの二重結合を導入するステップを含む、式Ｉで表される芳香族ケトン合成物の合成方法である。
【００３２】
【化７】
2005525340.tif 000008
【００３３】
好適な実施態様によれば、上記式XIで表される化合物は、式Ｘのインドール−３−グリオキサル誘導体、および対応する式VIのアミンから調製される。
【００３４】
【化８】
2005525340.tif 000009
【００３５】
他の実施態様によれば、本発明は更に、ＡＨＲリガンドとしての効力について化合物を試験するステップを含む。
【００３６】
他の実施態様によれば、本発明は式IIで表される化合物であって、
【００３７】
【化９】
2005525340.tif 000010
【００３８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、およびＺは、請求項１で定義された通りであり、立体化学的中心、すなわちＣ（Ｘ）ＺＲ1およびＲ7置換基を有する炭素は、Ｒ配置でもＳ配置でもよい、式IIで表される化合物である。
【００３９】
他の実施態様によれば、本発明は式IIIで表される化合物であって、
【００４０】
【化１０】
2005525340.tif 000011
【００４１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、およびＺは、請求項１で定義された通りであり、Ｒ8は水素または保護基を表し、立体化学的中心、すなわちＣ（Ｘ）ＺＲ1およびＲ7置換基を有する炭素は、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。ただし、Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｘが酸素である場合には、Ｚは酸素ではあり得ない、式IIIで表される化合物である。
【００４２】
他の実施態様によれば、本発明は式IVで表される化合物であって、
【００４３】
【化１１】
2005525340.tif 000012
【００４４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、およびＺは、請求項１で定義された通りであり、Ｒ8は水素または保護基を表し、ＺはＯまたはＳでよく、立体化学的中心、すなわちＮＨＲ8置換基を有する炭素は、Ｒ配置でもＳ配置でもよい、式IVで表される化合物である。
【００４５】
他の実施態様によれば、本発明は式XIで表される化合物であって、
【００４６】
【化１２】
2005525340.tif 000013
【００４７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、およびＺは、請求項１で定義された通りであり、テトラヒドロ−１，３−アゾール断片の全ての立体化学的中心は、Ｒ配置でもＳ配置でもよい、式XIで表される化合物である。
【発明の詳細な説明】
【００４８】
本発明は、カルボニル基に結合した２つの複素環部分を有する特定の芳香族ケトンを調製するためのプロセスに関する。一方の部分は、インドールの炭素３によりカルボニル基に結合したインドール（または置換インドール）断片を含む。他方の複素環部分は、炭素２によりカルボニル基に結合し、炭素４における置換基としてカルボキシル基（遊離または誘導体化）を有するイミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールの５員環１，３−アゾール環を含む。
【００４９】
本発明の化合物は、ＡｈＲリガンドとして効力を有することが予想される。ＡｈＲリガンドの特性化および機能は、米国特許仮出願第６０／２６８，８０９号および米国特許出願第１０／０７４，１０２号（２００２年２月１２日出願）に記載されている。これらの出願はいずれも、参照によってその全体を説明したかのように援用される。
【００５０】
それゆえ、本発明は一般式Ｉで表される化合物を調製するための方法であって、
【００５１】
【化１３】
2005525340.tif 000014
【００５２】
Ｒ1は水素でもよいし、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる群から選択されてもよく、上記アルキル基は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルによる置換、もしくはアリール基による一置換または多置換が可能であり、前記アリール基はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロ基による一置換または多置換が可能であり、
【００５３】
Ｒ1はアリール基でもよく、ここでアリール基はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロ基による一置換または多置換が可能であり、
【００５４】
Ｒ1は保護基でもよく、
【００５５】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、アルコキシカルボニル（ＣＯＯＲ1）、ハロゲン、ベンジルオキシ、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）−モノまたはジアルキル置換アミノ基、もしくはアリール基からなる群から選択され、上記アリール基はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロ基による一置換または多置換が可能であり、
【００５６】
ＸおよびＺは同じでも異なっていてもよく、それぞれ、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される、化合物を調製するための方法を提供する。
【００５７】
本発明の方法では、式Ｉの化合物は、好ましくは、一般式IIのインドール誘導体から調製され、
【００５８】
【化１４】
2005525340.tif 000015
【００５９】
ここで、立体化学的中心、すなわちＣ（Ｘ）ＺＲ1およびＲ7置換基を有する炭素は、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。
【００６０】
４，５−ジヒドロ−１，３−アゾールIIの５員環に対するこのような更なる二重結合の導入は、一段階の脱水素反応でもよいし、二段階の反応を含むこともできる。例えば、アリル位の臭素化／脱臭化水素の手順が適切である。前者の場合、窒素、酸素、および硫黄を含有する複素環のジヒドロ誘導体の脱水素反応を引き起こす適切な試薬は、ＭｎＯ2（ノースおよびパッテンデン，テトラへドロン４６：８２６７，１９９０）およびＮｉＯ2（ミンスターら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４３：１６２４，１９７８、エバンスら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４４：４９７，１９７９）である。しかしながら、硫黄、酸素、フェリシアン化カリウム、酢酸第二水銀、過酸化水素、二クロム酸カリウム、硫酸第二銅、塩化第二鉄、フェナントレン−９，１０−ジオンおよび他のキノンを含む他の試薬を、このような変換を満たすように使用することもできる。IIを完全な芳香族化合物Ｉへ二段階で変換するために使用できる方法の例には、ＢｒＣＣｌ3およびＤＢＵによる処理（ウィリアムズら，テトラへドロン・レターズ３８：３３１，１９９７、フリーマンおよびパッテンデン，テトラへドロン・レターズ３９：３２５１，１９９８）、ＮＢＳ／ｈν（マイヤーズおよびタバラス，テトラへドロン・レターズ３５：２４８１，１９９４）、ならびにフェニルセレネニル化／脱離（ナカムラら，テトラへドロン・レターズ３６：５０５９，１９９５）が包含される。
【００６１】
一般式IIの化合物は、次に、一般式IIIのＮ−置換インドール−３−グリオキシルアミド誘導体（式中、ＺはＮＨ、ＯまたはＳである）または一般式IVのインドール−３−グリオキシレート誘導体（式中、ＺはＯまたはＳである）の環化によって調製することができ、
【００６２】
【化１５】
2005525340.tif 000016
【００６３】
Ｒ8は、水素または保護基を表す。
【００６４】
酸性条件、例えば無水塩酸（マクゴーワンら，ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ９９：８０７８，１９７７）またはＴｉＣｌ4などの強ルイス酸（ウォーカーおよびヒースコック，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー５７：５５６６，１９９２）は、アミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基の求核攻撃に対するＣ＝Ｘ基の反応性を向上し得るので、このような環化のために望ましいことが期待できる。また、反応媒体中の強酸の存在は、続いて生じる中間体からの脱水プロセス（Ｘ＝Ｏの場合）、Ｈ2Ｓの放出（Ｘ＝Ｓの場合）、あるいはＮＨ3の放出（Ｘ＝ＮＨの場合）を容易にできるであろう。このような変換に有用であるその他の試薬の例は、Ｈ2ＳＯ4、Ｐ2Ｏ5、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2およびＡｌ2Ｏ3である。このような脱水環化に適切な溶媒は、クロロホルムまたは塩化メチレンなどの塩素化炭化水素でよい。このような環化は、反応条件によって、Ｓ−、Ｏ−またはＮ−保護基を前もって除去することなくうまく達成できることをここに付言する。
【００６５】
一般式IIIのＮ−置換インドール−３−グリオキシルアミド誘導体（式中、ＺはＮＨ、ＯまたはＳである）は、インドール−３−グリオキシル酸誘導体Ｖ、および対応するアミンVIから得ることができ、
【００６６】
【化１６】
2005525340.tif 000017
【００６７】
Ｙは、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ基（ＯＲ1）、メルカプト基（ＳＨ）またはアルキルチオ基（ＳＲ1）から選択される。
【００６８】
ＶからIIIへの変換では、中性溶媒（例えばベンゼン）、および触媒としてのピリジンまたは第３級アミン（トリエチアミンなど）の存在など、アミド合成に通常使用される条件が適切であろう。化合物VIは、遊離アミンまたは対応するアミン塩（塩酸塩など）でよい。試薬の性質および反応条件次第で、ＶとVIの間の反応は、一般式IIの環化化合物を直接提供できることを強調すべきである。このような状況は、例えば、イミノエーテルＶ（式中、Ｘ＝ＮＨおよびＹ＝ＯＲ1である。ノースおよびパッテンデン，テトラヘドロン４６：８２６７，１９９０を参照されたい。）の場合に発生し得る。
【００６９】
一般式IVのインドール−３−グリオキシレート誘導体（式中、ＺはＯまたはＳである）は、インドール−３−グリオキシル酸誘導体Ｖ、および対応するアルコール（チオール）VIIから得ることができる。
【００７０】
【化１７】
2005525340.tif 000018
【００７１】
エステル形成に適切であると当業者に知られている条件を使用すべきである。
【００７２】
インドール−３−グリオキシル酸誘導体Ｖは既知の化合物である。あるいは、これらは既知の方法の変形によって得ることができる。したがって、例えば、３−インドールグリオキシリル塩化物誘導体Ｖ（Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｃｌ）は、対応するインドールを塩化オキサリルでアシル化することによって、効率的に得ることができる（ダ・セティモら，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー２３：２１，１９８８、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３９：５０８３，１９９６）。試薬の性質および反応条件次第で、ＶとVIIの間の反応は、一般式IIの環化化合物を直接提供できることを強調すべきである。
【００７３】
あるいは、式Ｉの化合物は、一般式VIIIのＮ−置換インドール−３−グリオキシルアミド誘導体の環化、または一般式IXのインドール−３−グリオキシルアミド誘導体とカルボニル化合物Ｘとの縮合によって調製することもでき、
【００７４】
【化１８】
2005525340.tif 000019
【００７５】
Ｗはハロゲン、ヒドロキシル、またはＲ9と共にジアゾ（＝Ｎ2）基であり、Ｒ9は水素、またはＷと共にジアゾ（＝Ｎ2）基である。
【００７６】
化合物Ｉを導くVIIIの環化プロセスは、通常、酸触媒反応である。通常、IXおよびＸの縮合は、不活性溶媒中での加熱を必要とし、ルイス酸の存在も有利なことがあり得る。
【００７７】
あるいは、一般式Ｉの化合物の調製は、一般式XIのテトラヒドロ−１，３−アゾールの環合成、すなわちインドール−３−グリオキサル誘導体Ｘの環状アセタールのＮ，Ｎ−、Ｎ，Ｏ−またはＮ，Ｓ−類似体の形成と、それに続いて生じる脱水素反応によって達成することができる。
【００７８】
【化１９】
2005525340.tif 000020
【００７９】
ＸおよびVIのこのような縮合プロセスは、通常、両化合物の不活性溶媒中での加熱を必要とする。テトラヒドロ−１，３−アゾールXIの脱水素反応では、４，５−ジヒドロ−１，３−アゾールIIから完全芳香族化合物Ｉ（上記を参照）への変換の場合と同様の試薬および条件を適用することができる。
【００８０】
本明細書および特許請求の範囲では、「保護基」という用語は、ヒドロキシル、チオールおよびアミノ官能基を、次に起こる反応の間、保護するために通常使用される任意の基を示す。このような保護基は、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク、１９９９年、参照によりその全体が本明細書中に援用される）の２章、６章および７章のそれぞれにおいてＴ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツによりそれぞれ議論されている。「ヒドロキシル保護基」は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよび類似のアルキル化シリル基などのアシルまたはアルキルシリル基、あるいはメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルなどのアルコキシアルキル基である。「チオール保護基」は、ｔ−ブチル、ベンジル、アダマンチル、シアノエチルなどのアルキルまたはアリールアルキル基、あるいはアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルなどのアシル基である。「アミノ保護基」は、例えば、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）およびベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）などのアルキルカルバメートである。あるいは、クロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド（ＴＦＡ）などの対応するアミドとしてアミンを保護することもできる。
【００８１】
「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどの、その全ての異性体において、１〜６個の炭素を有する直鎖または分枝炭化水素基を意味し、「シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどの基を意味すると理解される。「アルコキシ基」という名称は、例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシなどの基を表す。「アシル」という用語は、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのその全ての異性体において１〜６個の炭素を有するアルカノイル基、もしくはベンゾイル、ニトロベンゾイルまたはハロベンゾイルなどのアロイル基、あるいはオキサリル、マロニル、サクシノイル、グルタロイルまたはアジポイルなどのジカルボン酸アシル基を意味する。「アリール」とい用語は、フェニル基、もしくはアルキル、ハロ、ニトロ、またはヒドロキシ置換フェニル基を意味する。「ハロゲン」という名称は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００８２】
本発明は、以下の実例となる実施例によって説明される。これらの実施例において、アラビア数字（たとえば、１、２、３など）で識別される特定の生成物は、図１のスキーム１においてそのように識別される特定の構造を示す。
【実施例】
【００８３】
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）の内在性リガンド、２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ、５、スキーム１）を非常に少量（約２０μｇ）単離し、広範なスペクトル研究によって同定した。リガンドの生物学的な重要性を仮定すれば、その化学合成は、構造決定の確認のため、およびその生理活性の研究のために必要とされる大量の化合物の調製のために明らかに必要であった。この芳香族ケトンの分子は２つの複素環断片、カルボニル基へ結合したインドールおよび４−カルボメトキシチアゾールからなるので、中間体インドールグリオキシルアミドを含み、可能性のある合成経路を探索した。
【００８４】
したがって、所望の化合物（５）を、グリオキシルアミド（３）から調製することを決定した。後者の化合物は、トリエチルアミンを含有するベンゼン溶液中で実行されるインドールグリオキシリル塩化物（１）によるＬ−システインメチルエステル（２）のアシル化によって、容易に入手することができる（ダ・セティモら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３９：５０８３，１９９６）。次に、マンらがキュラシンＡ類似体の調製において使用した反応条件（マーチンら，ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランスアクション１：２４５５，１９９９）、すなわちジクロロメタン中のＴｉＣｌ4による処理を用いて、グリオキシルアミド（３）の環化を実行した。この方法論により、所望のチアゾリンエステル（４）を収率２５％で単離することが可能になった。最後に、チアゾリン（４）の３つの異なる酸化方法を調査した。このようにして、ジクロロメタン中のＭｎＯ2またはＮｉＯ2による４の処理は、インドールカルボニル−チアゾール（５）を良好な収率（それぞれ、８８および７５％）で提供した。ウィリアムズらにより記載される緩やかな脱水素法（マクゴーワンら，テトラヘドロン・レターズ３８：３３１，１９９７）、すなわちジクロロメタン中のＢｒＣＣｌ3およびＤＢＵの使用は、効率が低かった（約４０％）。
【００８５】
合成された化合物５のＨＰＬＣ保持時間（ソングら，上記，２００２）および分光特性は、全ての点で、本発明者らの研究室でブタの肺から単離された内在性ＡＨＲリガンドと同一であることが見出された。したがって、その合成の成功により、構造が明白に確認され、生体内でのその生理的役割を確立することを目的とする更なる生物学的実験が可能になる。
【００８６】
実施例１
（２Ｒ）−２−［２’−（１”Ｈ−インドール−３”−イル）−２’−オキソ−アセチロアミノ］−３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル（３）の調製
乾燥ベンゼン（１５０ｍＬ）中のインドールグリオキシリル塩化物１（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＬ−システインメチルエステル塩酸塩２（２．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、液滴状のトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で２０時間攪拌した後、２．５時間還流させた。暖かい溶液をろ過し、沈殿物をベンゼンで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。結晶性の残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。クロロホルム／メタノール（９９：１）を用いる溶出によって、ベンゼンから結晶化される純粋な化合物３（１．６８ｇ、５５％）が得られた。ｍ．ｐ．１４５〜１４６℃；［α］22D＋１９３°（ｃ０．８、ＣＨＣｌ3）；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λmax２５５．５ｎｍ（ε１１，０００）、２６６．０ｎｍ（ε９，６００）、２７３．５ｎｍ（ε８，７００）、３３０．５ｎｍ（ε９，７００）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５８、３２６２、２９５２、２９４１、２５３８、１７５０、１７４４、１６６２、１６０５、１５００、１４９３、１４３４、１３５２、１３１４、１２３５、１２２７、１１５７、１１３５、７４４ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２”−Ｈ）、８．８４（１Ｈ、ｍ、ＮＨインドール）、８．４４（１Ｈ、ｍ、４”−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝約８Ｈｚ、ＣＯＮＨ）、７．４５（１Ｈ、ｍ、７”−Ｈ）、７．３５（２Ｈ、ｂｒｍ、５”−及び６”−Ｈ）、４．９２（１Ｈ、〜ｄｔ、Ｊ＝８．２、４．７Ｈｚ、ＣＨＣＯ2Ｍｅ）、３．８３（３Ｈ、ｓ、ＣＯ2Ｍｅ）、３．０６および３．１２（互いに１Ｈ、互いに〜ｄｄｄ、Ｊ＝１４、９、４．７Ｈｚ、ＣＨ2ＳＨ）、１．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＣＨ2ＳＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．７７（１Ｈ、ｓ、２”−Ｈ）、８．３０（１Ｈ、ｍ、４”−Ｈ）、７．４６（１Ｈ、ｍ、７”−Ｈ）、７．２５（２Ｈ、ｍ、５”−および６”−Ｈ）、４．７７（１Ｈ、ＡＢＸ系のＸ部分、Ｊ＝６．６、４．８Ｈｚ、ＣＨＣＯ2Ｍｅ）、３．７８（３Ｈ、ｓ、ＣＯ2Ｍｅ）、３．０８（１Ｈ、ＡＢＸ系のＡ部分、Ｊ＝１４．１、４．８Ｈｚ、ＣＨ2ＳＨの一部分）、３．０１（１Ｈ、ＡＢＸ系のＢ部分、Ｊ＝１４．１、６．６Ｈｚ、ＣＨ2ＳＨの一部分）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１８１．８５（ｓ、ＣＯＣＯＮＨ）、１７１．６９（ｓ、ＣＯＯＭｅ）、１６５．２７（ｓ、ＣＯＣＯＮＨ）、１３９．７６（ｄ、Ｃ−２”）、１３７．９８（ｓ、Ｃ−７ａ”）、１２７．８６（ｓ、Ｃ−３ａ”），１２４．９２、１２３．９３および１２２．９９（互いにｄ；Ｃ−４”、−５”又は−６”）、１１３．９６（ｓ、Ｃ−３”）、１１３．１４（ｄ、Ｃ−７”）、５５．８５（ｄ、ＣＨＣＯ2Ｍｅ）、５３．１６（ｑ、ＣＯ2Ｍｅ）、２６．４８（ｔ、ＣＨ2ＳＨ）；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（相対強度）Ｍ+なし、２７３（Ｍ+−ＳＨ、０．５）、２５６（２）、２３３（２）、１８５（２）、１８３（２）、１５３（１９）、１４４（インドール−Ｃ（Ｏ）−、２２）、１３６（８）、１１５（８）、１０７（２５）、９１（１００）、７７（６３）、５９（５１）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．０５６８（Ｍ+＋Ｎａ）、Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4ＳＮａは３２９．０５７２を要する；Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値）：Ｃ，５４．８９；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．１５；Ｓ，１０．４７。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．８７；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．１７；Ｓ，１０．４０。化合物は、ＨＰＬＣ（ヘキサン中２０％の２−プロパノール、１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）において、Ｒv２７ｍＬで単一のピークを与えた。
【００８７】
実施例２
（４Ｒ）−２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４）の調製
無水塩化メチレン（３００ｍＬ）中のインドールグリオキサミド３（２．５３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴｉＣｌ4（１ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液、８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を室温で液滴状に添加した。次に混合物を５時間還流させ、室温に冷却し、一晩（１６時間）攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3の添加により急冷した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。クロロホルム／メタノール（９９：１）を用いる溶出によって、メタノール／ベンゼンから結晶化される純粋な化合物４（０．６ｇ、２５％）が得られた。ｍ．ｐ．１９０〜１９１℃；［α］22D＋６４°（ｃ０．５、ＣＨＣｌ3）；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λmax２６１．０ｎｍ（ε８，９００）、２６８．５ｎｍ（ε９，２００）、２７５．５ｎｍ（ε８，８００）、３３３．０ｎｍ（ε８，２００）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０、３２２２、２９５６、１７４８、１６０４、１５９７、１５８０、１５１４、１４８８、１４５８、１４３２、１３１４、１２３３、１２１２、１１８７、１１３３、１０７１、１０５５、８０５、７７６、７５２ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１１．２７（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２’−Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｍ、４’−Ｈ）、７．５６（１Ｈ、ｍ、７’−Ｈ）、７．２７（２Ｈ、ｍ、５’−および６’−Ｈ）、５．５９（１Ｈ、ＡＢＸ系のＸ部分、〜ｔ、Ｊ＝約９．５Ｈｚ、４−Ｈ）、３．８０（３Ｈ、ｓ、ＣＯ2Ｍｅ）、３．６７（１Ｈ、ＡＢＸ系のＡ部分、Ｊ＝１１．３、１０．１Ｈｚ、５−Ｈ2の一部分）、３．５８（１Ｈ、ＡＢＸ系のＢ部分）、Ｊ＝１１．３、８．９Ｈｚ、５−Ｈ2の一部分）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１７９．７１（ｓ、Ｃ＝０）、１７３．８８（ｓ、Ｃ−２）、１７１．１４（ｓ、ＣＯＯＭｅ）、１３８．７３（ｄ、Ｃ−２'）、１３７．３９（s、Ｃ−7ａ'）、１２７．２２（ｓ、Ｃ−３ａ’）、１２４．３１、１２３．３２および１２２．４５（互いにｄ、Ｃ−４’、−５’又は−６’）、１１４．０６（ｓ、Ｃ−３’）、１１２．９２（ｄ、Ｃ−７’）、８０．４９（ｄ、Ｃ−４）、５２．６５（ｑ、ＣＯ2Ｍｅ）、３３．６２（ｔ、Ｃ−５）；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（相対強度）２８８（Ｍ+、２９）、２５６（Ｍ+−ＭｅＯＨ、４）、２３６（７）、２２９（Ｍ+−ＣＯ2Ｍｅ、６）、２０２（４）、１４４（１００）、１３７（１５）、１１６（Ｍ+−Ｃ6Ｈ6Ｏ3ＳＮ、１５）、９５（１６）、８１（４１）、６９（８７）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１．０４５４（Ｍ+＋Ｎａ）、Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ3ＳＮａは３１１．０４６６を要する；Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値）：Ｃ，５８．３２；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．７２；Ｓ，１１．１２。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．３４；Ｈ，４．０９；Ｎ，９．７７；Ｓ，１０．８２。化合物は、ＨＰＬＣ（ヘキサン中２０％の２−プロパノール、１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）において、Ｒv３９ｍＬで単一のピークを与えた。
【００８８】
実施例３
２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５）の調製
（ａ）新しく活性化した酸化マンガン（IV）（１１５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（３０ｍＬ）中のインドール−チアゾリンケトン４（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製した。クロロホルム／メタノール（９９：１）を用いる溶出によって、メタノールから結晶化される純粋な化合物５（３３ｍｇ、８８％）が得られた。ｍ．ｐ．２３４〜２３５℃；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ２７１．０ｎｍ（ε１０，５００）、２７８．０ｎｍ（ε１１，４００）、３５６．５ｎｍ（ε１１，７００）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４５２、３２４１、３１２５、２９５７、２９２７、１７３７、１５９３、１５７７、１５０７、１４８２、１４６６、１４３２、１３３８、１２３４、１２０６、１２０２、１１２８、１１１３、１１０２、１０６３、８１６、７８２、７７６、７５５、６４２ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１１．３３（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、９．３０（１Ｈ、ｓ、２’−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｓ、５−Ｈ）、８４４（１Ｈ、ｍ、４’−Ｈ）、７．６１（１Ｈ、ｍ、７’−Ｈ）、７．３０（２Ｈ、ｍ、５’−および６’−Ｈ）、３．９４（３Ｈ、ｓ、ＣＯ2Ｍｅ）；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ９．２５（１Ｈ、ｓ、２’−Ｈ）、８．６６（１Ｈ、ｓ、５−Ｈ）、８．３６（１Ｈ、ｍ、４’−Ｈ）、７．５１（１Ｈ、ｍ、７’−Ｈ）、７．２８（２Ｈ、ｍ、５’−および６’−Ｈ）、３．９９（３Ｈ、ｓ、ＣＯ2Ｍｅ）；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０８（１Ｈ、ｓ、２−Ｈ）、８．８６（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ）、８．３０（１Ｈ、ｍ、４’−Ｈ）、７．５９（１Ｈ、ｍ，７’−Ｈ）、７．２８（２Ｈ、ｍ、５’−および６’−Ｈ）、３．９１（３Ｈ、ｓ、ＣＯ2Ｍｅ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７６．４５（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６９．８６（ｓ、Ｃ−２）、１６１．０１（ｓ、ＣＯ2Ｍｅ）、１４６．８９（ｓ、Ｃ−４）、１３７．９８（ｄ、Ｃ−２’）、１３６．３４（ｓ、Ｃ−７ａ’）、１３３．９０（ｄ、Ｃ−５）、１２６．３５（ｓ、Ｃ−３ａ’）、１２３．６３、１２２．７０および１２１．４０（ｄ、Ｃ−４’、−５’または−６’）、１１２．７２（ｄ、Ｃ−７’）、１１２．０４（ｓ，Ｃ−３’）、５２．３５（ｑ、ＣＯ2Ｍｅ）；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（相対強度）２８６（Ｍ+、７０）、１４４（Ｍ+−Ｃ5Ｈ4Ｏ2ＳＮ、１００）、１１６（Ｍ+−Ｃ6Ｈ4Ｏ3ＳＮ、１７）、８９（１４）、６９（１８）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．０２９７（Ｍ+＋Ｎａ）、Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ3ＳＮａは３０９．０３１０を要する；Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ3Ｓの計算値）：Ｃ，５８．７３；Ｈ，３．５２；Ｎ，９．７８；Ｓ，１１．２０。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．８３；Ｈ，３．４６；Ｎ，９．９４；Ｓ，１１．１２。
【００８９】
（ｂ）過酸化ニッケル（分析〜３０％活性ＮｉＯ2）（１２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（３０ｍＬ）中のインドール−チアゾリンケトン４（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で１９時間攪拌した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製した。クロロホルム／メタノール（９９：１）を用いる溶出によって、メタノールから結晶化される純粋な生成物５（２８ｍｇ、７５％）が得られた。合成された化合物の分光特性は、実施例３ａに記載されたものと全ての点で同一であった。
【００９０】
（ｃ）塩化メチレン（３０ｍＬ）中のインドール−チアゾリンケトン４（２５５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、液滴状のＤＢＵ（１４８ｍｇ、１４６μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液は赤色になり、透明になった。次に、ブロモトリクロロメタン（１７８ｍｇ、８８μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を液滴状で添加した。黄色の溶液を０℃で４．５時間攪拌し、涼しい場所（約６℃）で２０時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを添加し、相が分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をクロロホルム中に再溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋ（５ｇ）に加え、クロロホルム中１％のＭｅＯＨを用いて溶出させた。インドール−チアゾール−ケトン５を含有する対応のフラクションを合わせて蒸発させ、残渣（１５６ｍｇ）に、ＨＰＬＣ（ヘキサン中１０％の２−プロパノール、１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘシリカカラム、４ｍＬ／分）分離を行った。Ｒｖ４２ｍＬ（１０４ｍｇ、４０％）において生成物５を捕集した。合成された化合物の分光特性は、実施例３ａに記載されたものと全ての点で同一であった。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】本発明の好ましい実施態様を説明するスキームである。
【図１】
2005525340.tif 000033
【国際調査報告】
2005525340.tif 000034