(57)【要約】有効量の水不溶性活性成分の製薬上許容し得る水性懸濁液安定化ビヒクル中懸濁液を含む、経口投与用製薬懸濁液。
2005530822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬上有効量の水不溶性活性成分を水性懸濁液安定化ビヒクル中に含む製薬懸濁液であって、約0.01%から約50％(質量/質量)までの活性成分、約29〜約64％の水(質量/質量)、約50％までのグリセリン(質量/質量)、約24(質量/質量)％までのソルビトール、約20％(質量/質量)までのプロピレングリコールおよび約1％(質量/質量)までの増粘剤を含むことを特徴とする製薬懸濁液。
【請求項２】
前記増粘剤がカルボマーである、請求項１記載の製薬懸濁液。
【請求項３】
前記カルボマーがカルボマー934Pである、請求項２記載の製薬懸濁液。
【請求項４】
結晶状態調節用界面活性剤をさらに含む、請求項３記載の製薬懸濁液。
【請求項５】
前記結晶状態調節界面活性剤が約0.01%〜約0.5％(質量/質量)の範囲である、請求項４記載の製薬懸濁液。
【請求項６】
少なくとも１種の官能剤をさらに含む、請求項４記載の製薬懸濁液。
【請求項７】
前記官能剤が、食品-薬品色素イエロー6番および食品-薬品色素レッド40番からなる群から選ばれる、請求項６記載の製薬懸濁液。
【請求項８】
前記官能剤が約0.0025%〜約0.0075%(質量/質量)の範囲を有する食品-薬品色素イエロー6番である、請求項７記載の製薬懸濁液。
【請求項９】
前記結晶状態調節用界面活性剤がポロキサマー188である、請求項３記載の製薬懸濁液。
【請求項１０】
前記水不溶性活性成分がイブプロフェンである、請求項９記載の製薬懸濁液。
【請求項１１】
イブプロフェンの濃度が約1.79%(質量/質量)である、請求項１０記載の製薬懸濁液。
【請求項１２】
有効期限が約6ヶ月までである、請求項１記載の製薬懸濁液。
【請求項１３】
有効期限が約12ヶ月までである、請求項１記載の製薬懸濁液。
【請求項１４】
有効期限が約18ヶ月までである、請求項１記載の製薬懸濁液。
【請求項１５】
有効期限が約24ヶ月までである、請求項１記載の製薬懸濁液。
【請求項１６】
有効期限が約30ヶ月までである、請求項１記載の製薬懸濁液。
【請求項１７】
有効期限が約36ヶ月までである、請求項１記載の製薬懸濁液。
【請求項１８】
約1.79%のイブプロフェン(質量/質量)、約0.48％〜0.50%(質量/質量)のカルボマー934P、約0.08%(質量/質量)の水酸化ナトリウム、約0.05%(質量/質量)のポロキサマー188、約10.0%(質量/質量)のプロピレングリコール、約39.0%(質量/質量)のグリセリン、約5.0%(質量/質量)のソルビトール(結晶性)、約0.40%(質量/質量)のスクラロース液体濃縮物、約0.005％(質量/質量)の食品-薬品色素イエロー6番、約0.20%(質量/質量)のマスキング剤、約0.83%のベリー風味料、および約42％の精製水を含む製薬懸濁液。
【請求項１９】
有効期限が約6ヶ月までである、請求項１８記載の製薬懸濁液。
【請求項２０】
有効期限が約12ヶ月までである、請求項１８記載の製薬懸濁液。
【請求項２１】
有効期限が約18ヶ月までである、請求項１８記載の製薬懸濁液。
【請求項２２】
有効期限が約24ヶ月までである、請求項１８記載の製薬懸濁液。
【請求項２３】
有効期限が約30ヶ月までである、請求項１８記載の製薬懸濁液。
【請求項２４】
有効期限が約36ヶ月までである、請求項１８記載の製薬懸濁液。
【請求項２５】
約0.18%(質量/質量)までのブチルパラベンをさらに含む、請求項１８記載の製薬懸濁液。
【請求項２６】
約0.04%(質量/質量)までのプロピルパラベンをさらに含む、請求項１８記載の製薬懸濁液。
【請求項２７】
水性ビヒクル中に均一に分散させた活性製薬成分を含み、前記活性成分が製品有効期限中に攪拌なしで懸濁液中に残存し、前記ビヒクルの密度が前記活性成分の密度におおよそ等しいことを特徴とする製薬懸濁液。
【請求項２８】
前記製薬懸濁液が抗微生物活性を有する、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項２９】
前記製薬懸濁液が約5,000〜約20,000 cpsの粘度を有する、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項３０】
前記製薬懸濁液が約5,000〜約15,000 cpsの粘度を有する、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項３１】
前記製薬懸濁液が約6,000〜約17,000 cpsの粘度を有する、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項３２】
前記製薬懸濁液が約8,000〜約11,000 cpsの粘度を有する、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項３３】
前記活性製薬成分がイブプロフェンである、請求項２９記載の製薬懸濁液。
【請求項３４】
45℃で3日間の加熱-冷却試験中に結晶成長のない、請求項２９記載の製薬懸濁液。
【請求項３５】
前記活性成分がイブプロフェンである、請求項３０記載の製薬懸濁液。
【請求項３６】
前記活性成分がイブプロフェンである、請求項３１記載の製薬懸濁液。
【請求項３７】
前記活性製薬成分が即時放出性製剤中に存在する、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項３８】
前記活性製薬成分が徐放性製剤中に存在する、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項３９】
前記活性製薬成分が遅延放出性製剤中に存在する、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項４０】
賦形剤、界面活性剤、分散剤、不活性希釈剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味化剤、風味料、着色剤、防腐剤、油性ビヒクル、溶媒、懸濁剤、分散剤、湿潤剤、乳化剤、緩和剤、緩衝液、塩類、充填剤、酸化防止剤、抗生剤、抗真菌剤および安定化剤からなる群から選ばれた少なくとも１種の追加成分をさらに含む、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項４１】
有効期限が約6ヶ月までである、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項４２】
有効期限が約12ヶ月までである、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項４３】
有効期限が約18ヶ月までである、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項４４】
有効期限が約24ヶ月までである、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項４５】
有効期限が約30ヶ月までである、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項４６】
有効期限が約36ヶ月までである、請求項２７記載の製薬懸濁液。
【請求項４７】
約1.79%(質量/質量)濃度のイブプロフェンが製品の有効期限中に攪拌なしで水性懸濁液中に均一に分散された形で懸濁しており、且つ下記の特性を有することを特徴とする製薬懸濁液：
抗微生物活性；
約5,000 cps〜約20,000 cpsの粘度；
約6ヶ月までの製品有効期限；
45℃で3日間の加熱-冷却試驗中に結晶成長がないこと；および、
許容し得る口当り性。
【請求項４８】
前記粘度が約6,000 cps〜約13,000 cpsの範囲を有する、請求項４７記載の製薬懸濁液。
【請求項４９】
前記製薬懸濁液のビンガム挙動が0.00156N/cm2の降伏値を有する、請求項４７記載の製薬懸濁液。
【請求項５０】
有効期限が約6ヶ月までである、請求項４７記載の製薬懸濁液。
【請求項５１】
有効期限が約12ヶ月までである、請求項４７記載の製薬懸濁液。
【請求項５２】
有効期限が約18ヶ月までである、請求項４７記載の製薬懸濁液。
【請求項５３】
有効期限が約24ヶ月までである、請求項４７記載の製薬懸濁液。
【請求項５４】
有効期限が約30ヶ月までである、請求項４７記載の製薬懸濁液。
【請求項５５】
有効期限が約36ヶ月までである、請求項４７記載の製薬懸濁液。
【請求項５６】
(質量/質量)で、約0.5〜約5％のイブプロフェン、約1％までの官能剤、約0.4〜約0.5%のカルボマー934P、約5％〜約10％のソルビトール(結晶性)、約10％〜約20％のプロピレングリコール、約33％〜約41％のグリセリン、および約0.4％までのスクラロース液体濃縮物を含むことを特徴とする懸濁液。
【請求項５７】
有効期限が約6ヶ月までである、請求項５６記載の製薬懸濁液。
【請求項５８】
有効期限が約12ヶ月までである、請求項５６記載の製薬懸濁液。
【請求項５９】
有効期限が約18ヶ月までである、請求項５６記載の製薬懸濁液。
【請求項６０】
有効期限が約24ヶ月までである、請求項５６記載の製薬懸濁液。
【請求項６１】
有効期限が約30ヶ月までである、請求項５６記載の製薬懸濁液。
【請求項６２】
有効期限が約36ヶ月までである、請求項５６記載の製薬懸濁液。
【請求項６３】
約1.79%のイブプロフェンを含む、請求項５６記載の懸濁液。
【請求項６４】
約42％の水、約39％のグリセリン、約5％のソルビトールおよび約10％のプロピレングリコールをさらに含む、請求項５６記載の懸濁液。
【請求項６５】
約52％の水、約24％のソルビトールおよび約20％のプロピレングリコールをさらに含む、請求項５６記載の懸濁液。
【請求項６６】
約64％の水、約12％のグリセリンおよび約20％のソルビトールをさらに含む、請求項５６記載の懸濁液。
【請求項６７】
約46％の水および約50％のグリセリンをさらに含む、請求項５６記載の懸濁液。
【請求項６８】
約29％の水、約47％のグリセリンおよび約20％のプロピレングリコールをさらに含む、請求項５６記載の懸濁液。
【請求項６９】
有効量の活性成分粒子を製薬上許容し得る水性懸濁液安定化ビヒクル中に含み、下記の特性を有することを特徴とする経口投与用製薬懸濁液：
前記活性成分が前記ビヒクル中で均一に分散しているが溶解はしていない均質性；
前記活性成分粒子が加熱-冷却試験中にターゲット粒度範囲内にあるような結晶安定性；
前記活性成分が製品有効期限中に攪拌なしで懸濁したままであるであるような懸濁液安定性；
室温で約6,000 cps〜約13,000 cpsの範囲内のブルックフィールド粘度；
抗微生物活性；および、
許容し得る口当り性。
【請求項７０】
有効期限が約6ヶ月までである、請求項６９記載の製薬懸濁液。
【請求項７１】
有効期限が約12ヶ月までである、請求項６９記載の製薬懸濁液。
【請求項７２】
有効期限が約18ヶ月までである、請求項６９記載の製薬懸濁液。
【請求項７３】
有効期限が約24ヶ月までである、請求項６９記載の製薬懸濁液。
【請求項７４】
前記活性成分がイブプロフェンである、請求項６９記載の懸濁液。
【請求項７５】
前記活性成分粒子が、そのサンプルを繰返して45℃に加熱し室温に冷却したときに、実質的に溶解も成長もしない結晶である、請求項６９記載の懸濁液。
【請求項７６】
前記ビヒクルが前記活性成分の密度におおよそ等しい密度を有する、請求項６９記載の懸濁液。
【請求項７７】
前記組成物を容器から軽い指圧によりスプーン中に押し込み、正確な計量のために十分に素早く拡散し平準化させ且つスプーンボウル中にこぼれることなく投与を可能にするに十分に長く残存させ得る、請求項６９記載の懸濁液。
【請求項７８】
前記組成物が、室温において約1〜5秒以内でスプーンボウル内で拡散し平準化し、且つスプーンボウル内に少なくともスプーン逆転時に約30秒、スプーン振動時に約30秒およびスプーン傾斜時に約1秒残存する、請求項６９記載の懸濁液。
【請求項７９】
前記組成物が、(a) 非ニュートンおよび時間非依存性流体であり、(b) 擬似塑性であり、且つ(c) ビンガム挙動を示す、請求項６９記載の懸濁液。
【請求項８０】
前記組成物が、約0.00156N/cm2の降伏値を有する、請求項６９記載の懸濁液。
【請求項８１】
(a) ビヒクル中で不溶性であり、所定の粒度範囲と服用後の所望の分解プロフィールを有する有効量の製薬上活性な成分の粒子；および、
(c) 製薬上許容し得、水性であり、懸濁液安定化性であり、増粘剤成分、結晶状態調節用界面活性剤、担体成分および官能剤を含む流体ビヒクル；
との懸濁液を含み、前記ビヒクルが前記活性成分粒子の比重とおおよそ同じ比重を有することを特徴とする、経口投与用製薬懸濁液。
【請求項８２】
有効期限が約6ヶ月までである、請求項８１記載の製薬懸濁液。
【請求項８３】
有効期限が約12ヶ月までである、請求項８１記載の製薬懸濁液。
【請求項８４】
有効期限が約18ヶ月までである、請求項８１記載の製薬懸濁液。
【請求項８５】
有効期限が約24ヶ月までである、請求項８１記載の製薬懸濁液。
【請求項８６】
有効期限が約30ヶ月までである、請求項８１記載の製薬懸濁液。
【請求項８７】
有効期限が約36ヶ月までである、請求項８１記載の製薬懸濁液。
【請求項８８】
カルボマーを含む、請求項８１記載の懸濁液。
【請求項８９】
約0.40〜約0.48%(質量/質量)範囲の濃度でカルボマー934Pを含む、請求項８１記載の懸濁液。
【請求項９０】
カルボマー934Pが約4.8〜約5.6のpH範囲に中和されている、請求項８１記載の懸濁液。
【請求項９１】
前記界面活性剤がポロキサマーである、請求項８１記載の懸濁液。
【請求項９２】
前記界面活性剤が約0.02%〜約0.5%の範囲の濃度にある、請求項８１記載の懸濁液。
【請求項９３】
前記担体成分がプロピレングリコールおよび/またはグリセリンを含む、請求項８１記載の懸濁液。
【請求項９４】
約5％〜約20.0%範囲のプロピレングリコールおよび/または約33％〜約39.0%範囲のグリセリンを含む、請求項８１記載の懸濁液。
【請求項９５】
スクラロース液体濃縮物を含む、請求項８１記載の懸濁液。
【請求項９６】
結晶性ソルビトールを含む、請求項８１記載の懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願との相互参照)
本出願は、発明者がDaniel A. Moros等であり、2002年6月17日に出願され、“IBUPROFEN SUSPENSION”と題した米国特許仮出願第60/388,734号からの35 USC 119(e)による優先権を主張する。該出願は、全ての目的において参考として本明細書に合体させる。
【０００２】
本発明は、有効量のイブプロフェンのような水不溶性活性成分の製薬上許容し得る水性懸濁液安定化ビヒクル中懸濁液を含む、経口投与用のこぼれ抵抗性半固体製薬懸濁液に関する。
【背景技術】
【０００３】
経口投与用のこぼれ抵抗性製薬調合物は、Mehta等に付与された米国特許第6,071,523号およびRossに付与された米国特許第6,102,254号に記載されており、これら米国特許は、双方とも参考として本明細書に引用する。製剤の諸成分を均衡させてこぼれ抵抗性製剤の特性を維持しながらこの目的を達成する懸濁液製剤が求められている。
液体懸濁液中へのイブプロフェンの混入については、例えば、Mody等の米国特許第4,788,220号およびGowan,Jr.の米国特許第5,374,657号に開示されている。しかしながら、液体懸濁液は、取扱いが厄介であり、使用前に振動させることを必要とし、他の問題も生じている。さらに、活性なイブプロフェンの溶液を得るのは困難であり、溶液製剤は多くの場合好ましくない味覚を有する。口当りの良いイブプロフェン懸濁液が強く求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、有効量の水不溶性活性成分の製薬上許容し得る水性懸濁液安定化ビヒクル中懸濁液を含む経口投与用の半固体製薬懸濁液に関する。
本発明は、小児への投与に好都合であり、老齢成人および運動問題を有する成人の自己投与に好都合であり、改良された味覚を有する形の経口ルートによる全身治療において有用な薬剤を提供する。
本発明は、安定な口当りの良いイブプロフェン経口懸濁液に関する。この製剤は、均質であり、該医薬製品の投与前に振動させる必要はない。
本発明の１つの実施態様は、口当りの良いイブプロフェン懸濁液である。適切な湿潤剤(0.02%〜0.5％)を製剤中に含ませてイブプロフェン粒子を湿潤させ得る。本発明の１つの局面においては、上記こぼれ抵抗性懸濁液は、イブプロフェンを溶解させるよりはむしろ分散させるカルボマー系ゲルを含む。感覚的魅力を改善するには、スクラロース(sucralose)のような高強度甘味化剤を更なる甘味化のために添加し得る。また、ポロキサマー188(Poloxamer 188)は、湿潤剤として0.05％の量で使用し得る。グリセリンを39％に、プロピレングリコールを10％に調整して、内部相の密度をイブプロフェンの密度と等しくさせる。結晶性ソルビトール(約5％)は、カルボマーの分散を容易にする。上記製剤は、望ましくは、２つの風味料、即ち、チェリー(サクランボ)またはベリー類の１つを含む1.79％イブプロフェン(100mg/5mLに等価)である。カルボマーの量は、調整して最適の非こぼれ特性を達成し得る、例えば、チェリー風味製剤において0.41％、ベリー風味製剤においては0.43％。上記イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液は、ブチルパラベンを、例えば0.018％の濃度で含み得る。
【０００５】
本発明は、組成物の単回投与量単位を投与し好都合に計量するのがとりわけ容易である装置内で調製される組成物の形の経口投与による全身治療において有用な製薬を提供し、こぼれのような液体製剤の問題を回避する。
本発明は、製薬上有効量の水不溶性活性成分を水性懸濁液安定化ビヒクル中に含む製薬懸濁液に関し、該製薬懸濁液は、約0.01%から約50％(質量/質量)までの活性成分、約29〜約64％(質量/質量)の水、約50％(質量/質量)までのグリセリン、約24％(質量/質量)までのソルビトール、約20％(質量/質量)までのプロピレングリコールおよび約1％(質量/質量)までの増粘剤を含むことを特徴とする。上記増粘剤は、カルボマー934Pのようなカルボマーであり得る。
上記懸濁液は、結晶状態調節用界面活性剤を、例えば、約0.01％〜約0.5％(質量/質量)でさらに含み得る。上記懸濁液は、食品-薬品色素イエロー6番および食品-薬品色素レッド40番のような少なくとも１種の官能剤(organoleptic agent)を、例えば、約0.0025〜約0.0075％(質量/質量)の量でさらに含み得る。結晶状態調節用界面活性剤は、ポロキサマー188であり得る。
本発明のいずれの製剤においても。上記水不溶性活性成分は、イブプロフェンであり得る。その濃度は、約1.79％(質量/質量)であり得る。上記活性製薬成分は、即時放出性製剤、徐放性製剤または遅延放出性製剤中にあり得る。
また、本発明は、約1.79%(質量/質量)のイブプロフェン、約0.48％〜0.50%(質量/質量)のカルボマー934P、約0.08%(質量/質量)の水酸化ナトリウム、約0.05%(質量/質量)のポロキサマー188、約10.0%(質量/質量)のプロピレングリコール、約39.0%(質量/質量)のグリセリン、約5.0%(質量/質量)のソルビトール(結晶性)、約0.40%(質量/質量)のスクラロース液体濃縮物、約0.005％(質量/質量)の食品-薬品色素イエロー6番、約0.20%(質量/質量)のマスキング剤、約0.83%のベリー風味料、および約42％の精製水を含む製薬懸濁液にも関する。上記懸濁液は、約0.18%(質量/質量)までのブチルパラベンまたは約0.04%(質量/質量)までのプロピルパラベンを含む得る。
【０００６】
本発明は、水性ビヒクル中に均一に分散させた活性製薬成分を含み、該活性成分が製品有効期限中に攪拌なしで懸濁液中に残存し、上記ビヒクルの密度が前記活性成分の密度におおよそ等しいことを特徴とする製薬懸濁液に関する。上記有効期限は、約6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、30ヶ月、36ヶ月までであり得る。上記懸濁液は、抗微生物活性を有し、製薬として有効であり、当業者であれば理解しているであろう規定の法的要件を満足に満たす。その粘度は、約5,000〜約20,000 cps、約5,000〜約15,000 cps、約6,000〜約17,000 cpsまたは約8,000〜約11,000 cpsであり得る。発明の製薬懸濁液においては、25℃、35℃または45℃での3日間の加熱-冷却試験において結晶成長はない。
上記製薬懸濁液は、賦形剤、界面活性剤、分散剤、不活性希釈剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味化剤、風味料、着色剤、防腐剤、油性ビヒクル、溶媒、懸濁剤、分散剤、湿潤剤、乳化剤、緩和剤、緩衝液、塩類、充填剤、酸化防止剤、抗生剤、抗真菌剤および安定化剤からなる群から選ばれた少なくとも１種の更なる成分を含み得る。
発明の製薬懸濁液においては、約1.79%(質量/質量)濃度のイブプロフェンが製品の有効期限中に攪拌なしで水性懸濁液中に均一に分散された形で懸濁しており、上記製薬懸濁液は、次の特性を有する：抗微生物活性；約5,000 cps〜約20,000 cpsの粘度または上述した他の粘度範囲；約6ヶ月までの製品有効期限；45℃で3日間の加熱-冷却試驗中に結晶成長がないこと；および許容し得る口当り性。上記製薬懸濁液のビンガム挙動は、156 D/cm2 (約0.00156N/cm2)の降伏値を有し得る。
懸濁液は、(質量/質量)で、約0.5〜約5％のイブプロフェン、約1％までの官能剤、約0.4〜約0.5%のカルボマー934P、約5％〜約10％のソルビトール(結晶性)、約10％〜約20％のプロピレングリコール、約33％〜約41％のグリセリン、および約0.4％までのスクラロース液体濃縮物を含む。特定の懸濁液は、約42％の水、約39％のグリセリン、約5％ソルビトールおよび約10％のプロピレングリコールを含む。もう１つの懸濁液は、約52％の水、約24％のソルビトールおよび約20％のソルビトールを含む。もう１つの懸濁液は、約64％の水、約12％のグリセリンおよび約20％のプロピレングリコールを含む。もう１つの懸濁液は、約46%の水および約50％のグリセリンを含む。もう１つの懸濁液は、約29％の水、約47％のグリセリンおよび約20％のプロピレングリコールを含む。即ち、水は約29〜64％の範囲で存在し得、グリセリンは約0〜50％の範囲で存在し得、ソルビトールは約0〜24％の範囲で存在し得、プロピレングリコールは、約0〜20％の範囲で存在し得る。上記ビヒクルの密度は、上記活性成分の密度と合致して安定な懸濁液を十分に形成する。
【０００７】
本発明は、有効量の活性成分粒子を製薬上許容し得る水性懸濁液安定化ビヒクル中に含み、下記の特性を有することを特徴とする経口用製薬懸濁液を提供する：
上記活性成分が前記ビヒクル中で均一に分散しているが溶解はしていない均質性；
上記活性成分粒子が加熱-冷却試験中にターゲット粒度範囲内にあるような結晶安定性；
上記活性成分が製品有効期限中に攪拌なしで懸濁したままであるであるような懸濁液安定性；
室温で約6,000 cps〜約13,000 cpsの範囲内のブルックフィールド粘度；
抗微生物活性；および、
許容し得る口当り性。
上記活性成分粒子は、そのサンプルを、繰返して、例えば45℃に加熱して室温に冷却するとき、実質的に溶解も成長もしない結晶であり得る。上記ビヒクルは、上記活性成分の密度におおよそ等しい密度を有する。
本発明の懸濁液においては、上記組成物は、容器から軽い指圧(manual pressure)によりスプーン中に押し込み、正確な計量のために十分に素早くスポーンボウル中で拡散し平準化させ且つスプーンボウル中にこぼれることなく投与を可能にするに十分に長く残存させ得る。発明の懸濁液においては、上記組成物は、室温において約1〜5秒以内でスプーンボウル中で拡散し平準化し、且つスプーンボウル中で少なくともスプーン逆転時に約30秒、スプーン振動時に約30秒およびスプーン傾斜時に約1秒残存する。１つの例としての製剤において、組成物は、(a) 非ニュートンおよび時間非依存性流体であり、(b) 擬似塑性であり、且つ(c) ビンガム挙動を示す。
上記組成物は、約156 D/cm2 (約0.00156N/cm2)の降伏値を有する。
本発明の経口投与用の製薬懸濁液は、(a) ビヒクル中で不溶性であり、所定の粒度範囲と服用後の所望の分解プロフィールを有する有効量の製薬上活性な成分の粒子と(b) 製薬上許容し得、水性であり、懸濁液安定化性であり、増粘剤成分、結晶状態調節用界面活性剤、担体成分および官能剤を含む流体ビヒクルとの懸濁液を含み、上記ビヒクルが前記活性成分粒子の比重とおおよそ同じ比重を有することを特徴とする。
上記懸濁液は、カルボマー934Pのようなカルボマーを約0.40〜約0.48%(質量/質量)範囲の濃度で含む。カルボマー934Pは、約4.8〜約5.6のpH範囲に中和させ得る。
上記界面活性剤は、ポロキサマーであり得、約0.02%〜約0.5%の範囲の濃度で存在し得る。
上記担体成分は、プロピレングリコールおよび/またはグリセリン、例えば、約5％〜約20.0%範囲のプロピレングリコールおよび/または約33％〜約39.0%範囲のグリセリンを含み得る。上記懸濁液は、スクラロース液体濃縮物および/または結晶性ソルビトールを含み得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の実施態様を説明するに当っては、特定の用語を明確化のために使用している。しかしながら、本発明を、そのようにして選択した特定の用語に限定するものではない。各特定の要素は、同様な方法で操作し同様な目的を達成する全ての技術的等価物を包含するものと理解すべきである。本発明の上述の実施態様は修正または変更することができ、また、当業者が上記の教示に照らして認識するような要素は、本発明から逸脱することなく、追加または省略し得る。本明細書に引用した各文献は、各々の文献を個々に参考として合体させたように、参考として合体させる。
本発明は、有効量の水不溶性活性成分粒子の製薬上許容し得る水性懸濁液安定化ビヒクル中の懸濁液を含む経口投与用製薬懸濁液に関する。本発明の懸濁液は、以下の特性の幾つかまたは全部を有する。先ず、上記懸濁液は、上記活性成分が上記ビヒクル中で均一に分散しているが溶解はしていない均質性を有する。上記懸濁液は、上記活性成分が過剰の結晶成長または溶解を示さず、結果として、活性成分粒子が目標粒度範囲内に留まるような結晶安定性を有する。加熱-冷却試験を実施して結晶成長および活性剤溶解についてチェックすることができる、例えば、イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液においては、そのサンプルを45℃に加熱し室温に冷却するのを繰返した後、イブプロフェンの溶解は観察されず、明らかな結晶成長もない。
また、上記懸濁液は、上記活性成分が攪拌なしで、即ち、攪拌または振動させることなく無期限に懸濁したままであるような懸濁液安定性も有し得る。投与前に懸濁液を振動させる必要のないことは、投与量が最少量の振動を必要としないで常に均一であることから、従来技術を上回る顕著な利点である。この均一な懸濁液は、活性成分が投与量毎に均一のままであり溶液から落下しないので、製品の一貫した投与および有効期限の延長を可能にする。Mortrinのイブプロフェン懸濁液においては、比較として、粒子は沈降する。一方、Mortrin懸濁液は、流体であり、振動させて再懸濁させなければならない。本発明の半固体製剤は、容易に振動させることはできず、従って、粒子は、振動させることなく懸濁したままでなければならない。有利なことに、本発明の懸濁液は振動させる必要はない。懸濁液安定性は、沈降速度の低下に由来する。
【０００９】
また、上記懸濁液は、室温で約6,000 cps〜約13,000 cpsの範囲内のブルックフィールド粘度を有する。製剤は、約6,000 cps以上の粘度で所望の非こぼれ特性を示す。製品は、約13,000 cps以下の粘度で急速に拡散する。即ち、こぼれ抵抗性および拡散特性は、この粘度範囲において望ましくあり得る。イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液の粘度は、15℃〜45℃で温度感受性である。製剤粘度は、温度低下によって上昇し、温度上昇によって低下する。しかしながら、これらの粘度変化および相関する非こぼれ特性は可逆性であり、結果として、元の製剤粘度は、温度が室温(約23℃；広範囲には、19℃〜約29℃)に戻ったときに得られる。
上記懸濁液は、こぼれ抵抗性コンシステンシーを有して、上記組成物を容器から軽い指圧によりスプーン中に押し込み、正確な計量のために十分に素早くスポーンボウル中で拡散し平準化させ(典型的には、室温で約1〜5秒以内で)、且つスプーンボウル中に十分に長く保持して、とりわけ小児への分配または高齢者において直面するような難しい状況下においてこぼれることなく投与を可能にする。こぼれ抵抗性とは、実施例３において見られるように、製品のこぼれ抵抗性を評価するために展開した1連の試験に耐える製品の能力を称する。殆どの製剤において、こぼれ抵抗性は、その製剤が限られた時間、例えば、スプーン逆転時においては少なくとも約30〜60秒間、スプーン振動時においては約30〜60秒間、およびスプーン傾斜時においては約10秒、20秒または30秒間ティースプーンからこぼれないことを意味する。こぼれ抵抗性は、粘度に相関するが、必ずしも直接関連してはなく、結果として、目標粘度範囲内の組成物がこぼれ抵抗性を欠く可能性もある。振動、傾斜および逆転試験は、米国特許第6,071,523号に記載されているような実験台上で実施する。こぼれ抵抗性は、製剤が流動試験に合格して5.0 mLのティースプーンへの分配および投与が容易で且つ満足に正確であることを確実にし得るかどうかに関連する。
上記懸濁液は、その非固形ゲルの粘度が剪断速度の増大と共に低下し、その挙動が十分に可逆性であり、且つビンガム(Bingham)挙動を示し得る非ニュートン、擬似可塑性および時間非依存性の流動性を有する流動特性を有する。流動と粘度間の相関は、実施例５において見られるように存在する。
【００１０】
イブプロフェンおよび他の本発明こぼれ抵抗性懸濁液は、非ニュートンおよび時間非依存性流体である。非ニュートンとは、その挙動が理想的なニュートン流体の挙動とかけ離れている流体を称する。これらの流体は、異なる剪断速度においては異なる粘度を有し、２つの群、時間非依存性と時間依存性に分類される。対照的に、ニュートン流体においては、等温条件下での流体の剪断速度は、検討点での相応する応力に比例する。時間非依存性流体は、流体の任意の点での剪断速度はその点での剪断応力のある関数であり他に何にも依存しない流体である。これらの流体は、所定の剪断速度で一定の粘度値を有する。粘度は、時間によっては変化しない。(McGraw-Hill Encyclopedia of Science & Technology, 6th edition, 1987, Volume 12, pages 57-60)。
本発明の懸濁液は、約156.0 D/cm2(約0.00156N/cm2)の降伏値を有するビンガム挙動を示し得る。ビンガム可塑体は、流動が始まる前に越えなければならない応力である降伏応力を示す。その後、剪断速度曲線は直線状である。降伏応力をも示す他の材料は存在しているが、その流動曲線はその後直線状ではない。これらは、一般性ビンガム可塑体と通常称する。ビンガム流動は、初期応力、即ち、流動が始まる前の降伏値を必要とする。一旦降伏値を越えて流動が始まると、ビンガム流動は、ニュートン、擬似可塑性またはダイラタント流動特性を示し得る。これらの流体は、チキソトロピック流体とは異なる挙動を示す。
これら懸濁液のレオグラムは、擬似可塑性であり得る。そのゲル粘度は剪断速度の増大によって低下し、その挙動は十分に可逆性である。擬似可塑性流体の剪断速度に対する剪断応力の比は、見掛け粘度と称され得、剪断速度につれて次第に低下する。剪断速度の増大による粘度低下は、剪断希釈化としても知られている。この剪断希釈化現象は、非対称粒子の懸濁液またはセルロース誘導体のようなポリマー類の溶液の特性である。非こぼれゲルの粘度は、剪断速度の増大、例えば、スピンドル速度の上昇によって低下する。
【００１１】
本発明の懸濁液は、防腐剤または低水分活性(約0.752〜0.838)のいずれかに基づき、USPのような微生物試験条件を満たす抗微生物活性を有し得る。プロピルパラベン(約0.04%まで)およびブチルパラベン(0.018%〜約0.18%)が適している。これらの懸濁液は、無アルコールであってアルコールの使用による複雑性を回避し、懸濁液が許容し得る味覚と良好な舌触りを有するような口当り性を有する。
本発明の懸濁液は、活性成分とビヒクルを含む。活性成分は、製薬上活性な、例えば、イブプロフェンであり、ビヒクル中で不溶性であり(イブプロフェンが非こぼれゲル基剤中に溶解しない)、懸濁性である。懸濁液は、固体としての１つの相が第２相中、一般には液体中に分散している群の材料として定義される。本発明においては、イブプロフェンは、基剤中に均質に分散しており、ビヒクルと等しい密度を有する。
また、本発明の懸濁液は、増粘剤成分と担体成分を含む製薬上許容し得、水性であり且つ懸濁液安定化性であるビヒクルを含み、官能性分も含み得る。
上記増粘剤は、必要な粘度、擬似可塑性のようなこぼれ抵抗特性を付与し、活性剤を懸濁させる。カルボマー類(Merck Index 12th ed., no. 1878)を半固体製薬調合物中の増粘剤として使用し得る(Mehta等の米国特許第6,071,523号参照)。カルボマー934P (CarbopolR 974P)は、適切な増粘剤またはゲル化剤である。適切な濃度範囲は、約1.0％までまたは約0.2〜1.0％、とりわけ約0.40〜約0.48%(質量/質量)の範囲である。そのレオロジーは、高降伏値を裏付けている。(Handbook of Pharmaceutical Excipients Third Ed., A.H. Kibbe (Ed.), Pharmaceutical Press, London, UK., 2000, Pg. 442, 79, 53 (“Handbook of Pharm. Excipients”))。カルボマー類は、僅かに酸性であり、例えば、水酸化ナトリウムで中和しなければならず(特定の製剤中で約0.08%までのカルボマーを中和するのに必要なように)、好ましいpH範囲は約4.8〜約5.6であり、最高の粘度プラトーを提供する。
【００１２】
上記製剤は、活性剤粒子の浮上りを防止する結晶状態調節用界面活性剤(湿潤剤)を必要とし得る。湿潤剤の例は、Pluronic F68 (T.D.S.-214 Carbopol B.F.Goodrich Company The Merck Index 12th Ed., Merck&Co. Inc.1996, p. 839)として知られるのノニオン界面活性剤ポロキサマー188であり、これは、0.05％(質量/質量)の濃度で、イブプロフェン粒子を完全に湿潤させ得る。(Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse System, Volume 1, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel., 1988, Pg. 181 (“Pharm. Dosage Forms: Disperse System”)。他の満足し得る界面活性剤、例えば、他のポロキサマー類のような当該技術において公知の界面活性剤も使用し得る。適切な界面活性剤濃度は、懸濁を意図する固形分の含有量によるが、約0.01％〜約0.5%である。約0.05％未満の濃度は、不完全な湿潤をもたらし得る。約0.05%よりも高い界面活性剤濃度は、超微細粒子を可溶化させ、最終的には、粒度分布の変化および結晶成長をもたらし得る。(Pharm. Dosage Forms: Disperse System)。
担体成分は、主として、活性剤の密度を一致させる懸濁液の外部相としておよび必要な流動特性を付与する液体として作用し、さらにまた、懸濁液の他の特性に寄与する。担体成分は、約20％までまたは約10％〜約20％のプロピレングリコールを含み得る。プロピレングリコールは、各種の製薬調合物において溶媒、抽出および防腐剤として広く使用されている。
また、担体成分は、約50％までまたは約33％〜約39％のグリセリンも含み得る。製剤の適切なグリセリン濃度は、10％のプロピレングリコールと一緒の39％(質量/質量)であり、実施例９において分かるように、内部相の密度をイブプロフェンの密度に等しくする。
精製水は、担体成分の大部分を構成し、製剤の約29〜64％を構成する。水分濃度は、イブプロフェン製剤において約50％未満或いは約43％未満でさえもあり得る。
また、上記懸濁液の担体成分は、約24％までまたは約5〜10％(質量/質量)の量でソルビトールも含み得、カルボマーの分散性を容易にしさらに甘味を付与する。
【００１３】
また、上記懸濁液は官能成分も含み得、これは、懸濁液に味覚、色合および匂いのような望ましい感覚特性を付与する。官能性分は、約0.40％までの、より詳細には、約0.005〜約0.020%のスクラロース液体濃縮物のような、感覚的魅力を改善する高強度甘味化剤を含み得る。
これらの成分は、約0.0025％〜約0.0075％のFD&C Yellow #6またはFD&C Red #40のような、ベリーまたはチェリー風味製品と一致した所望の陰影を付与する着色剤も含み得る。約0.15％のチェリー風味料または約0.83％濃度のベリー風味料のような風味料並びに味覚マスキング剤は、イブプロフェンのような活性剤の苦味を隠蔽するのに含ませ得る。
本発明の製剤は、約1.79％のイブプロフェン、約0.48％〜0.50％のカルボマー934P (CarbopolR 974P)、約0.08％の水酸化ナトリウム、約0.05％のポロキサマー188、約10.0%のプロピレングリコール、約39.0％のグリセリン、約5.0％のソルビトール(結晶性)、約0.40％のスクラロース液体濃縮物、約0.005％のFD&C Yellow #6、約0.20％のマスキング剤、約0.83％のベリー風味料および約42％の精製水、並びに必要に応じての約0.018％のブチルパラベンを含み得る。
用語“製薬”を本明細書において使用する場合、薬品法制当局による承認に供されているか否かを問わず、処方薬、一般薬、GRAS (一般的に安全と認められたもの)、栄養剤および他の製品を含むものと理解すべきである。
【００１４】
本発明に従う製薬調合物は、活性成分としての活性剤またはその製薬上許容し得る塩を１種以上の製薬上許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む。任意の通常の方法を、本発明に従う製薬調合物の製造において使用し得る。活性成分は、患者への投与後に急速放出、徐放性放出または遅延放出を与える製剤中に含ませ得る。
本発明の方法において有用な製薬組成物は、経口、非経口および局所投与に適する製剤中で製造し、包装し、販売し得る。他の意図する製剤としては、ナノ粒子、リポソーム製剤、上記活性成分を含有する再封赤血球、および免疫系製剤がある。
本明細書において説明する製薬組成物の配合物は、公知またはその後開発された任意の方法によって調製し得る。一般に、調製法は、活性成分を担体または１種以上の他の更なる成分と会合させ、その後、必要または所望に応じて、生成物を所望の単回または複数回投与量単位として成形または包装する。
本明細書において使用するとき、“更なる成分”としては、限定するものではないが、次の１種以上がある：賦形剤、界面活性剤、分散剤、不活性希釈剤、造粒および崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味化剤、風味料、着色剤、防腐剤、ゼラチンのような生理学的に分解性の組成物、水性ビヒクルおよび溶媒類、油性ビヒクルおよび溶媒類、懸濁剤、分散または湿潤剤、乳化剤、緩和剤、緩衝液、塩類、増粘剤、充填剤、乳化剤、酸化防止剤、抗生剤、抗真菌剤、安定化剤、製薬上許容し得る高分子または疎水性物質、および他の成分。
本発明において提供する製薬組成物の説明はヒトへの投与に適する製薬組成物に主として関するが、本開示に基づき、当業者であれば、そのような組成物はあらゆる動物に対する投与に一般に適し得るものであることを理解されたい。種々の動物への投与に適する組成物の調製は良く理解されており、通常の熟練動物薬剤師であれば、そのような修正を、ヒトへの投与用製薬組成物に基づき日常の経験により設計し実施することは可能である。
【００１５】
本発明の製薬組成物は、単回単位投与量または複数の単回単位投与量として、大量に製造し、包装しまたは販売し得る。本明細書において使用するとき、“単位投与量”とは、所定量の活性成分を含む製薬組成物の個々の量である。各単位投与量中の活性成分の量は、投与される活性成分の総量または例えばそのような投与量の1/2または1/3のような総投与量の便利な分量に一般に等しい。
活性成分を水性または油性ビヒクル中に分散させた懸濁液および活性成分を水性または油性ビヒクル中に溶解させた液体溶液は、通常の方法または開発される方法を使用して調製し得る。活性成分の液体懸濁液は、水性または油性ビヒクル中にあり得、例えば、懸濁剤、分散または湿潤剤、乳化剤、緩和剤、防腐剤、緩衝液、塩類、風味料、着色剤および甘味化剤のような１種以上の更なる成分をさらに含み得る。油性懸濁液は、増粘剤をさらに含み得る。活性成分の液体溶液は、水性または油性ビヒクル中にあり得、例えば、防腐剤、緩衝液、塩類、風味料、着色剤および甘味化剤のような１種以上の更なる成分を含み得る。
用語“こぼれ抵抗性製剤”とは、本明細書においては、販売したとき、ある範囲の粘度(例えば、5,000〜20,000 cps)を有し、半固体であり、正確に投与するのが容易であり、こぼれ抵抗コンシステンシーを有し、保存安定性であり、さらに相互に適合性の成分を有する、Mehta等の米国特許第6,071,523号に記載されているような製品を称する。粘度は、20 RPMおよび20〜25℃での‘T〜C’スピンドルによるブルックフィールド粘度計または等価物を使用して測定し得る。粘度は、温度上昇によって僅かに低下する。
この概念における半固体特性は、例えば、ブルックフィールド粘度計を使用して剪断対応力曲線を測定する相対値として測定した粘度測定降伏値を有する製剤を一般的に示す。投与の容易さは、(a) スクイーズ容器または代替物(例えば、5 mmのオリフィスを有するシリンジ)からの軽い指圧による押出し可能性、および(b) 製剤をスプーンボウル中に押出し該材料がスプーンボウルの端部まで平準化しまたは拡散するかどうかを測定することによって測定したスプーンボウル中での拡散性を意味するものとする。拡散性は、計量の正確さにも寄与する。
【００１６】
本発明に従うこぼれ抵抗性製剤は、振動、逆転および傾斜の試験時間中にスプーンボウルからこぼれはじめるが、分配と服用間の実際の時間限界に適応するには十分にゆっくりであり、患者がスプーンボウルから製品を容易に服用するのを可能にするのに十分に速い。
各成分の相互適応性とは、各成分が調製中に分離せず且つ室温で2年間と同等(40℃および75％相対湿度での3ヶ月間の過酷安定性試験によって示されるような)に保存されることを意味する。保存安定性は、その材料が上記と同じ保存期間中にその望ましい特性を喪失しないことを意味する。好ましい組成物は、上記期間中に50％よりも大きい粘度低下または100％よりも大きい粘度上昇を示さない。
本発明の製剤は、魅力的な外観、適切な肌理および官能(味覚および口当り)特性を有する。各成分は、これら成分が製薬剤の生物活性またはビヒクルの物理的特性を干渉しない点で相互適合性であり、各成分は分離せずその特性を保持する。
本発明は、有効量の水不溶性活性成分の製薬上許容し得る水性懸濁液安定化ビヒクル中の懸濁液を含む、経口投与用のこぼれ抵抗性半固体製薬懸濁液に関し、該製剤は、室温で相互適合性の各成分からなり、こぼれ抵抗性半固体である。
上記懸濁液の活性成分は、イブプロフェンであり得る。上記懸濁液は、グリセリン、プロピレングリコールおよび水を含む溶媒系である製薬上許容し得る水性懸濁液安定化ビヒクルをさらに含み得る。グリセリンも、プロピレングリコール同様に、広範囲の各種製薬調合物において使用されている。Mortinのイブプロフェン経口懸濁液とは異なり、上記イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液は、振動によって活性成分を分散させるのには適さない。本発明は、活性成分の沈降速度を最低限にした安定な活性懸濁液製剤を提供する。上記懸濁液は、約29〜64％の水、約50％までのグリセリン、約24％までのソルビトール、約20％までのプロピレングリコールおよび約1％までのカルボマーを含有し得る。
【００１７】
本発明は、下記のようなストークの法則における一般等式を使用して理解し得る(Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse System, Volume 2, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel., 1996, Pg. 152 (“Pharm. Dosage Forms Vol. 2”)：
V = d2 x (ρS - ρL)g / 18η
(式中、Vは沈降速度を示し、dはストークス直径を示し、ρSは固体の密度を示し、ρLは液体の密度を示し、gは重力による加速を示し、ηは液体の粘度を示す)。
ストークスの法則によれば、沈降速度の低下は、以下の方法によって達成し得る：(1)懸濁相の粒度を小さくする、(2)懸濁相と外部相(液相)の密度差を最少にする、および(3)外部相の粘度を増大させる。殆どの懸濁液開発は、懸濁相と外部相間の密度を等しくことよりはむしろ粒度に焦点を当てている。本発明の懸濁液は、活性成分におよそ等しい密度有する外部相を使用するという特異な成分組合せを有する。
防腐剤を含まない懸濁液の１つの例は、約42％の精製水、約0.005％のFD&C Yellow #6、約0.05％のポロキサマー188、約0.08％の水酸化ナトリウム、約0.48％のカルボマー934P (CarbopolR 974P)、約5.0％のソルビトール(結晶性)、約10.0％のプロピレングリコール、約1.79％のイブプロフェン、約39.0％のグリセリン、約0.40％のスクラロース液体濃縮物、約0.20％のマスキング剤、および約0.83％のベリー風味料を含む。
防腐剤を含む懸濁液の１つの例は、約43％の精製水、約0.005％のFD&C Yellow #6、約0.05％のポロキサマー188、約0.08％の水酸化ナトリウム、約0.5％のカルボマー934P (CarbopolR 974P)、約5.0％のソルビトール(結晶性)、約10.0％のプロピレングリコール、約0.018％のブチルパラベン、約1.79％のイブプロフェン、約39.0％のグリセリン、約0.40％のスクラロース液体濃縮物、約0.20％のマスキング剤、および約0.83％のベリー風味料を含む。
上記製剤の適切なグリセリン濃度は、39％(質量/質量)と10％のプロピレングリコールである。すべての割合は、製剤の密度が水の密度と異なるので、本明細書においては質量-質量として示す。
【００１８】
本発明の１つの目的は、活性成分が懸濁液中で浮上るのを防止することである。従って、好ましい匂いと味覚を有する上述したような適切な湿潤剤を必要とする。良好な湿潤剤の例はポロキサマー188であり、これは、溶液の0.05％の濃度でイブプロフェン粒子を完全に湿潤させる。
ゲル粘度を最適にするためには、カルボマー対粘度の関係を評価し得る。約0.3％の必要カルボマー量により、製剤の望ましい非こぼれ特性を与えるおよそ10,000 cpsの粘度を付与させ得る。しかしながら、風味料濃縮物のような他の賦形剤も製剤の粘度に作用し得る。
さらにもう１つの実施態様においては、上記懸濁液は、ブチルパラベンのような防腐剤を約0.006〜約0.05％、とりわけ約0.018％の量でさらに含み得る。従来の製剤、例えば、Mody等の米国特許第4,788,220号およびGowan, Jr.等の米国特許第5,374,659号とは対照的に、上記こぼれ抵抗性製薬懸濁液は、キサンタンガムのようなガム様懸濁剤を含有していない。そのような増粘剤は、本発明のこぼれ抵抗性製剤の所望の特性と相容れ得ない。
本発明の製薬組成物は、ゲルまたはペースト懸濁液のような半固体を与える量の増粘剤を含む製薬上許容し得るビヒクルとの混合物中に、経口投与による全身治療用の有効量の医薬剤を含む。この半固体は、少なくとも約5,000、6,000、7,000、8,000 cpsで、約11,000、12,000、13,000または15,000 cps以下の範囲のブルックフィールド粘度を有する。即ち、望ましい範囲は、約5,000〜15,000 cps、5,000〜20,000 cps、6,000〜17,000または約8,000〜約11,000 cpsである。本出願においては、粘度は、特に断らない限り、約25℃および10 rpmのスピンドル速度で測定したブルックフィールド粘度を称し、擬似可塑性材料を測定する。
一般に、本発明の組成物の粘度は、容易に押出される組成物および例えば直径約1〜10 mm程度の比較的狭いオリフィスを通る流れを与えるコンシステンシーについての増粘剤および他の成分の選定および量によって変動し得る。
【００１９】
全身治療は、投与した身体の1部、即ち、皮膚、歯、または胃の上皮のような特定の粘膜にのみ作用する局所治療に対比したとき、全体としての身体に作用する治療に関する。
有用な医薬剤は、勿論、特定の組成物の製薬上許容し得る塩およびエステルを含む。
本発明の半固形組成物は、活性医薬剤を溶解または懸濁させ得る口当りの良い製薬上許容し得る溶媒である液体基剤を含む。溶媒としては、水、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物がある。
本発明によれば、各種の製薬上許容し得る増粘剤を本発明の組成物において使用し得るが、勿論、その増粘剤が活性剤およびビヒクルと適合性があり、必要な流動特性を付与することを条件とする。有用な増粘剤の例としては、澱粉または澱粉誘導体、例えば、変性澱粉のような天然産増粘剤または天然産物質から誘導された増粘剤；セルロース誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース；アカシアゴム；トラガカント、ペクチンおよびゼラチン；並びにポリエチレングリコールおよび水溶性カルボキシビニルポリマー類、例えば、カルボマーおよびCarbopolTMの名称で市販されているポリマー(B. F. Goodrich Chemical Groupによって製造されている)のような完全合成増粘剤がある。ゼラチン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコールおよび水溶性カルボキシビニルポリマー類が好ましい。
本発明の経口投与用製薬懸濁液は、全身治療において有用な医薬剤の単回投与量単位を計量するのをとりわけ容易にし且つ単回投与量単位を半固体組成物中で経口投与するのに好都合な装置またはパッケージと一緒に使用するのに適応している。これらの装置は、小児への投与並びに老齢成人および運動問題を有する成人による自己投与においてとりわけ適している。これらの装置は、チャイルドプルーフ密閉により、幼若小児または限られた知的能力を有する個々人によるいたずらに対して防護性である。
例えば、ポリエチレン(PE)および低密度ポリエチレン(LDPE)のような種々の樹脂タイプおよび種々の形状のボトルを使用して各種こぼれ抵抗性製薬組成物を伝達し得る。ポリエチレンテレフタレート(PETG)材料を使用して製造した4オンス(113.4g)特注ボトルの絞り性は、こぼれ抵抗性製薬組成物の満足し得る制御された伝達を提供する。PETGは、約26,000の数平均分子量を有する。種々の構築物の各種プラグ類も使用し得る；例えば、Huntsman PE 2030または同様な特性を有する他のポリマーのようなLDPEのプラグ類は、許容し得る。本発明の製剤は、種々の他の包装構成材と一緒に使用し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下の実施例は、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明を如何なる形でも限定するものと解釈すべきでない。
【００２１】
（実施例１）
イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液(ベリー風味懸濁液)
イブプロフェン USP、1.79% (100 mg/5mLに等価)
50 Kgバッチ
表１
2005530822.tif 000003
50 Kgにおいて許容される偏差は、約47.5 Kg〜約50.5 Kgである；約95％〜約101％に等価。
【００２２】
懸濁液の調製
工程１
(a) 21,322.5グラムの精製水、2.5グラムのFD&C Yellow #6および25グラムのポロキサマー188．
(b) 精製水をステンレススチールポットに加え、約200グラムを工程７における洗浄用に保存する。FD&C Yellow #6とポロキサマー188を添加し、完全に溶解するまでスパチュラを使用して手で攪拌することによって溶解させる。
工程２
(a) 360グラムの精製水、40グラムの水酸化ナトリウム。
(b) 精製水をステンレススチールポットに加える。水酸化ナトリウムを添加し、スパチュラを使用して手で溶解させて透明溶液を調製する。溶液を覆い、工程８における使用のために保存する。
工程３
(a) 20,000グラムの精製水、240グラムのカルボマー934P。
(b) 精製水を調製用ケトルに加える。ミキサー(Lightnin社、ニューヨーク州ロチェスター)を設置し、渦巻きを得るようミキサー速度と位置を調整し、渦巻きを維持する。カルボマーを調製用ケトルにゆっくり添加する。最低20分間、即ち、塊状物の無い分散液が生成するまで混合する。スパチュラをスラリー中に浸漬する。スパチュラ上に残存するカルボマー塊を含まない平滑なスラリーが形成されたときに、カルボマーは完全に分散する。
工程４
(a) 2,500グラムの結晶性ソルビトール
(b) 結晶性ソルビトールを上記カルボマー分散液に添加する。工程３からのミキサー速度をソルビトールが全て溶解するまで維持する。スパチュラをスラリー中に浸漬する。スパチュラ上に残存するソルビトール塊を含まない平滑なスラリーが形成されたときに、結晶性ソルビトールは完全に分散する。
(c) 攪拌速度を調整して渦巻きなしの全体運動を得る。工程６を開始するまで混合を続行する。
【００２３】
工程５
(a) 5,000グラムのプロピレングリコール、895グラムのイブプロフェン。
(b) プロピレングリコールをステンレススチールポットに加え、約1,000グラムを工程６における洗浄用に取出す。イブプロフェンをプロピレングリコールに添加し、塊状物の無い分散液が生成するまで手で混合する。スパチュラをスラリー中に浸漬する。スパチュラ上に残存するイブプロフェン塊を含まない平滑なスラリーが形成されたときに、イブプロフェンは完全に分散する。
工程６
(a) 19,500グラムのグリセリン、200グラムのスクラロース液体濃縮物。
(b) グリセリンとスクラロース液体濃縮物をBrogli混合容器に加える。攪拌機速度を40±15 rpmにセットする。工程５からのイブプロフェン分散液をBrogli混合容器に添加する。前記容器を工程５から保存したプロピレングリコールで洗浄し、洗浄液をBrogli混合容器に添加する。
(c) 工程６からのカルボマー分散液をBrogli混合容器に添加する。混合を10±2分間続ける。
工程７
(a) 100グラムのマスキング剤、415グラムの人工ベリー風味料
(b) 攪拌機速度を45±10 rpmにセットする。ベリー風味料、マスキング剤、工程１からのFD&C Yellow #4とポロキサマー188の溶液を上記Brogli混合容器に添加する。工程１から保存した水で洗浄し、洗浄液をBrogli混合容器に添加する。混合を10±5分間続ける。
工程８
(a) 攪拌機速度を40±10 rpmにセットする。(カルボマーグラム数X280)/24グラム = NaOHの質量として算出する。工程２からの水酸化ナトリウムを添加する。10±5分間混合する。
(b) 未希釈ゲルのpHをチェックする。目標値：5.3．限界値：5.0〜5.6。
(c) 必要に応じて、ゲルのpHを工程２で調製した水酸化ナトリウムの10グラム増分量で調整する。バッチを水酸化ナトリウム溶液の添加後毎に10±5分間混合する。pH調整に使用した水酸化ナトリウム溶液の添加量を記録する。
上記の製造方法は、図１によってより一層良好に理解し得る。
【００２４】
（実施例２）
イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液(ベリー風味懸濁液、防腐剤含む)
イブプロフェン USP、1.79% (100 mg/5mLに等価)
バッチサイズ：50.0 Kg
表２
2005530822.tif 000004
【００２５】
（実施例３）
非こぼれ特性および試験
“非こぼれ特性”とは、製品のこぼれ抵抗性を評価するように展開した１連の試験に合格する製品の能力を称する。非こぼれ特性は、所定温度での粘度と相関する。振動試験、傾斜試験および逆転試験を使用してこぼれに対する抵抗性を測定し、４番目の流動試験は、製品粘度が5.0 mLスプーンへの分配および投入が満足し得るようであることを確証するものである(米国特許第6,071,523号に開示されているようにして)。
イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液および従来技術製剤における非こぼれ特性を表３において比較した。
表３：各種バッチにおける非こぼれ特性試験結果
2005530822.tif 000005
1 VIS-02、スピンドルC、20 rpm、室温
2 拡散性は、1がかなりの流動体、2が非こぼれ半固体、3がより剛性の半固体、4が極めて剛性(製品が拡散しない)の尺度で測定した。
【００２６】
イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液の各粘度測定においての非こぼれ特性を表４に示す。イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液の各粘度測定においての非こぼれ特性を表４に示す。非こぼれ特性は、特定の温度での粘度に依存する。
23℃では、製品は、約6,000 cpsよりも高い粘度で望ましい非こぼれ特性を示している。しかしながら、この温度では、製品は、粘度が約13,000 cpsよりも高い場合、良好に拡散し得ない。従って、イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液は、約6,000 cps〜約13,000 cpsの粘度範囲において良好な非こぼれおよび拡散特性を有する。
表４：粘度と非こぼれ特性の関係
2005530822.tif 000006
1 拡散性は、1がかなりの流動体、2が非こぼれ半固体、3がより剛性の半固体、4が極めて剛性(製品が拡散しない)の尺度で測定した。
【００２７】
製剤の粘度は、カルボマー中和の度合にも依存している。4.9〜5.8の終点pH範囲を初期開発段階で測定した。pH対粘度プロットは、最高粘度がベリー風味製剤においてpH 5.3辺りで得られることを示していた。図２を参照されたい。
水酸化ナトリウムを使用してカルボマーを中和したところ、好ましいpH範囲は、4.8〜5.5であった。最高粘度プラトーは、このpH範囲で得られている。pH値、粘度および非こぼれ特性の関係は、表５において理解し得る。
表５：pH、粘度および非こぼれ特性間の関係
2005530822.tif 000007
1 拡散性は、1がかなりの流動体、2が非こぼれ半固体、3がより剛性の半固体、4が極めて剛性(製品が拡散しない)の尺度で測定した。
製剤は、約4.8〜5.5のpH範囲で非こぼれ特性を維持していた(6,000 cpsよりも低くない粘度)。流動性は、この範囲において2よりも高くない。従って、この製剤におけるpH値は、約4.9〜約5.5の範囲にすべきである。
【００２８】
（実施例４）
温度-粘度関係
イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液の粘度は、温度によって変化した。イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液を、水浴を使用して種々の温度に調整し、粘度データを各条件において集めた。
この実施例においては、イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液の粘度は、温度が変化するにつれて変化した。イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液を15℃から45℃に加熱し、その後、冷却して15℃に戻した。粘度データを5℃間隔毎に集め、粘度に対する温度の効果を観察した。図３は、イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液の粘度に対する温度の効果を示している。結果は、粘度は温度が上昇するにつれて低下し、粘度は温度が低下したとき完全に回復したことを示している。
【００２９】
（実施例５）
流動および粘度プロフィール
イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液を粘度挙動試験に供した。小サンプルアダプターを備えたModel VISO2レオメーター(Brookfield社、米国マサチューセッツ州ミドルボーロ)をこの目的に使用した。スピンドルの開始設定速度は、0.01 rpmであった。速度を、速度が0.31 rpmに達するまで、15秒毎に0.01 rpm上昇させた。その後、速度を、速度が0.01 rpmに戻るまで、15秒毎に0.01 rpm低下させた。粘度と剪断応力を、速度を変化させる前の時点毎に測定した。流動曲線レオグラムを作成した。図４は、イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液の流動および粘度プロフィールを示す(23℃、スピンドル21)。
これらの実施例は、イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液が非ニュートンおよび時間非依存性流体であり、擬似可塑性であることを実証している。ゲル粘度は剪断速度の上昇によって低下し、その挙動は十分に可逆性であった。上記レオグラムから、ビンガム降伏値は、156.0 D/cm2 (約0.00156N/cm2)であると算定した。
【００３０】
（実施例６）
イブプロフェン加熱-冷却試験
加熱-冷却試験を実施してイブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液中の結晶成長および活性剤溶解についてチェックした。試験は、表６〜８におけるように異なる温度で実施した。
表６：イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液加熱-冷却試験結果の要約
2005530822.tif 000008
1 VIS-02、21〜23℃でのスピンドルC、20 rpm。初期粘度は、8600 cpsである。
表７：イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液加熱-冷却試験結果の要約(No.2)
2005530822.tif 000009
1 VIS-02、21〜23℃でのスピンドルC、20 rpm。初期粘度は、8600 cpsである。
表８：イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液加熱-冷却試験結果の要約(No.3)
2005530822.tif 000010
サンプルを30℃、40℃または45℃で2〜3日間保存し、室温に冷却した後、全ての加熱-冷却サイクル試験中、イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液においてイブプロフェンの溶解は観察されず、明らかな結晶成長も見出せなかった。
【００３１】
イブプロフェン懸濁液加熱-冷却試験
懸濁液を、１連の1日間加熱(45℃)および1日間冷却(室温、23℃)試験に供し、活性剤が溶解しているかどうかおよび結晶成長が起っているかどうかを確認した。結果を表９に示す。
表９：加熱./冷却1日試験
2005530822.tif 000011
* データは、較正していない水分活性装置から得た。
結果は、イブプロフェン結晶が上記試験条件下においては溶解していないことを示していた。(即ち、結晶成長は、45℃/23℃の5回サイクル後で観察されなかった)。
イブプロフェン懸濁液凍結-解凍試験
イブプロフェン各バッチを6℃1日間の凍結/解凍試験において保存し、結晶化が生じていたかどうかおよび結晶成長が起っていたかどうかを確認した。結果は、結晶は5回サイクル試験後に観察されなかったことを示していた(データは示していない)。
【００３２】
（実施例７）
生体外放出/溶解
３つの製品、Motrin、AdvilおよびTaro NonSpilゲルを使用して、溶解限界について試験した。溶解活性量(％ラベル要求量)を、イブプロフェン経口懸濁液についてのイブプロフェン懸濁液USP溶解手順から直接取得した。溶解試験結果は、37℃で50 rpm (1分当りの回転数)のスピンドルを使用する溶解装置内で60分以内で溶解したイブプロフェンの量を測定する。37±0.5℃に維持した水浴中に浸漬した6〜8個の容器を備え且つ容器毎に個々のスピンドルをはめ込んだ溶解装置(Distekまたは等価物)を試験に使用した。サンプルを各容器から一定間隔でシリンジにより採取し、逆相HPLCにより、pH 2.3のメタノール/アセトニトリル/リン酸塩緩衝液(120/360/520)を含有する移動相によるPhenomenex Luna C18カラムを使用し、1.5 mL/分で25分間次いでカラム洗浄のための3 mL/分で12分間溶出させ、220 nmでのUV吸収による検出によって活性測定した。イブプロフェンサンプルは、分析用に、約5.5グラムの製品をサンプル溶媒中に溶解させ、その後サンプル溶媒中に所望の濃度に希釈することによって調製した。典型的な滞留時間は、防腐剤(ブチルパラベン)6.76分、イブプロフェン15.20分、同定した不純物(4-イソブチルアセトフェノン)17.22分である。
表１０：USP24法を使用してのHPLC定量法を使用する溶解試験
2005530822.tif 000012
【００３３】
（実施例８）
活性剤が沈降も浮上りもしない懸濁液を得るための適切な量のビヒクル成分を確認する方法は、次のようにして上記成分濃度を滴定することを含む。密度を一致させるために、試験は、グリセリン量を変化させることによって実施した。10のイブプロフェン懸濁液バッチを種々の量のグリセリンと配合した。上記10バッチの各々からの１つの非中和サンプルを室温で1時間2500 rpmで遠心分離した。結果を表１１に示す。
表１１：グリセリン試験
2005530822.tif 000013
サンプル6の結果により、密度は39％のグリセリンで一致し(1.113g/mL、理論値)、その後のバッチは、全て39％のグリセリン濃度を有していた。製剤のプロピレングリコール濃度は10％(質量/質量)で決定し、その後のバッチは、全て10％プロピレングリコールを使用した。
【００３４】
上記バッチの各々からの十分に中和したサンプルを２通り遠心分離チューブに、30 mL/チューブで移した。全てのサンプルを室温で5時間2500 rpmで遠心分離した。その後、イブプロフェンを遠心分離チューブの上部および底部から測定した(表１４)。
表１２：異なる量のグリセリンを含む中和イブプロフェンNSGの遠心分離試験
2005530822.tif 000014
これらの結果は、遠心分離チューブの上部および底部の量間でイブプロフェン濃度において有意差がないことを示している。
【００３５】
（実施例９）
下記の量のポロキサマー188とイブプロフェンを秤量して、500グラムの水の乱れていない表面上に置いた。粉末を完全に湿潤させ沈降させるのに必要な時間を測定した。
表１３：ポロキサマー188濃度試験
2005530822.tif 000015
イブプロフェンは、ポロキサマー188サンプルの３つの量全てにおいて湿潤された。製剤中のポロキサマー188の適切な量は、0.05％(質量/質量)である。
【００３６】
（実施例１０）
約5％(質量/質量)の結晶性ソルビトールを使用してカルボマー分散を容易にした(データは示していない)。ゲル粘度を最適にするために、カルボマー対粘度関係をチェリー風味製剤において試験した。結果を表１４に示す。
表１４：カルボマー濃度-粘度関係
2005530822.tif 000016
1 室温で20 rpmのスピンドルCによるブルックフィールド粘度計VIS-02 (PD039、p26-29、34-39)
約0.0015%のチェリー風味料濃度を約0.0083%に置換えることにより、表１５に示すような粘度低下が生じた。
表１５：粘度に対するベリー風味料の効果
2005530822.tif 000017
1 室温で20 rpmのスピンドルCによるブルックフィールド粘度計VIS-02
イブプロフェン懸濁液の粘度に対するブチルパラベンの効果を調べるための試験を実施した。粘度は、ブチルパラベンをバッチに添加したとき低下すると結論付けた。結果を表１６に示す。
表１６：粘度に対するブチルパラベンの効果
2005530822.tif 000018
1 20 rpmのスピンドルCによるブルックフィールド粘度計VIS-02
【００３７】
カルボマー濃度試験を、チェリー風味料を含有するイブプロフェン懸濁液においても実施した。下記の３つの1.0 kgバッチをカルボマー濃度試験において配合した。ブチルパラベン濃度(0.018%)が、Tylenol (ブドウおよび子供向け懸濁液)において測定された量に基づき推奨された。結果を表１７に示す。
表１７
2005530822.tif 000019
* VIS02、スピンドルC、23℃で20 RPM
カルボマー濃度試験をベリー風味料を含有するイブプロフェン懸濁液においても実施した。1.0 kgのイブプロフェンNSGを配合した。このバッチは、0.018%のブチルパラベンと0.47%のカルボマーを含有していた。バッチの粘度は、23℃で10250 cps、26.9度で8520 cpsであった。結果を表１８に示す。
表１８
2005530822.tif 000020
【００３８】
防腐剤ブチルパラベンを含むおよび含まないベリー風味の製剤を試験した。下記のイブプロフェンNSGベリー風味製剤を配合した：
1. 1.0 kg、0.0%のブチルパラベン、0.41%のカルボマー、粘度 7200 cps
2. 1.0 kg、0.018%のブチルパラベン、0.42%のカルボマー、粘度 7870 cps
3. 1.0 kg、0.018%のブチルパラベン、0.43%のカルボマー、粘度 8070 cps
上記の各バッチを粘度試験用に配合した。上記イブプロフェンNSGの比重は、以前に得られたデータと異なっていることが分かった。従って、比重を再測定し、平均データを1.11915 g/mLとして測定した。この結果に基づき、イブプロフェン濃度を1.79%に調整した。下記の２つのバッチを配合して、イブプロフェン濃度を変えた後の製剤粘度について評価した。
表１９
2005530822.tif 000021
カルボマー934P濃度を調整して最適粘度を得ることができるかどうかをさらに調べるために、下記のバッチを異なる量のカルボマー934Pと配合した。
表２０：保存性製剤におけるカルボマー-粘度関係
2005530822.tif 000022
1 20 rpm、23℃でのスピンドルCによるブルックフィールド粘度計VIS-02
上記情報の全てに基づき、適切なカルボマー934P濃度は、ベリー風味製剤において0.43%、チェリー風味製剤において0.41%であると結論付けした。しかしながら、物理的特性は、異なるロットのカルボマー934P間で異なる可能性がある。このことは、製剤の最終粘度および非こぼれ特性に影響する。従って、品質管理により、異なるロットのカルボマーを使用する場合、カルボマー濃度を試験し、再確立すべきである。
【００３９】
（実施例１１）
上記各サンプルを防腐剤有効性の評価において要求されるスクリーン標準微生物試験に供した。培養物を2週間および4週間後の生物体増殖について再調査した。全てのバッチにおいて、細菌類は、14日目において初期計数から2.0より少なくない対数低減を示し、28日目において14日目計数からの増加はなかった。酵母(C. albicans)および真菌(A. niger)は、上記３つのバッチ全てにおいて14および28日目において初期算出数からの増加を示さなかった。従って、これらの３つのバッチは、防腐剤誘発試験における要件を満たしている。防腐剤は、この防腐剤誘発試験の結果に基づき、イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液製剤においては必要ではない。
【００４０】
（実施例１２〜１６）
以下の各実施例においては、イブプロフェン成分の密度は1.11であり、ソルビトールは1.50であり、グリセリンは1.26であり、プロピレングリコールは1.04であり、水は1.00である。これらの実施例は、本発明の懸濁液の完全性を保ちながら、ビヒクルのある種の成分の量の変更を提示する。このことは、同様な密度を有する各成分の量を均衡させ、活性成分の密度と合致するビヒクル成分の密度を算出し維持することによって可能である。例えば、水を最大にしグリセリンを最少にすることにより、両者は同様な密度を有し、ソルビトールを最大にしグリセリンを最少にすることにより、両者は高い密度を有する。プロピレングリコールの量は、プロピレングリコールがイブプロフェンに対して与える溶解性により制限される。
他の成分は低量で存在し、系の密度に対して最低限のインパクトしか有さないであろう。官能剤成分は、味覚および外観を改善し、懸濁液安定性に負に作用しない。カルボマーは、非こぼれ特性を付与するために存在する。湿潤剤は、加工の容易さに寄与するが、適切な処理条件によって排除し得る。以下の各実施例における官能剤は着色剤および風味料、甘味化剤およびマスキング剤を含み、イブプロフェンと一緒になって製剤の約4%を構成する。これらの実施例は、湿潤剤(例えば、約0.05%のポロキサマー188)、pH調整剤(例えば、約0.08%の水酸化ナトリウム)、防腐剤(例えば、約0.018%のブチルパラベン)、約1.435%の官能剤、約0.41%のカルボマーおよび約1.79%のイブプロフェンを含有し得る。
表２１：密度合致用ビヒクル
2005530822.tif 000023
【００４１】
（実施例１７）
安定性試験を、当該バッチの製造後0ヶ月、6ヶ月、12ヶ月および18ヶ月で実施した。以下の試験を行った：
A. 製品の物理的特性の説明
B. 未希釈製品のpHをpHメーターを使用して測定した。(目標：5.3、限界：5.0〜5.6)。
C. 粘度を、ブルックフィールド粘度計を使用し、20〜25℃で20 RPMの‘T〜C’スピンドルによって測定した。
D. 分析、即ち、不純物および防腐剤含有量を、逆相HPLCにより、pH 2.3のメタノール/アセトニトリル/リン酸塩緩衝液(120/360/520)を含有する移動相によるPhenomenex Luna C18カラムを使用し、1.5 mL/分で25分間次いでカラム洗浄のための3 mL/分で12分間溶出させ、220 nmでのUV吸収による検出によって測定した。イブプロフェンサンプルは、分析用に、約5.5グラムの製品をサンプル溶媒中に溶解させ、その後サンプル溶媒中に所望の濃度に希釈することによって調製した。典型的な滞留時間は、防腐剤(ブチルパラベン)6.76分、イブプロフェン15.20分、同定した不純物(4-イソブチルアセトフェノン)17.22分である。
E. ボトル均一性は、ボトルの上部、中央および底部量でのイブプロフェンの尺度である。活性量は、上述ように(工程D)、HPLCにより測定した。
F. 溶解活性量(％ラベル要求量)を、イブプロフェン経口懸濁液についてのイブプロフェン懸濁液USP溶解手順から直接取得した。溶解試験は、37℃で50 rpm (1分当りの回転数)のスピンドルを使用する溶解装置内で60分以内で溶解したイブプロフェンの量を測定した。6〜8個の容器を備えた溶解装置(Distec社、ニュージャージー州ノースブランズヴィック)を水浴中に浸し、37±0.5℃に維持した。容器毎に個々のスピンドルを使用して試験した。サンプルを各容器から一定間隔でシリンジにより採取し、HPLCにより測定した。
結果を表２２に示す。
【００４２】
表２２：安定性データ
2005530822.tif 000024
同じ手順を当該バッチからのサンプルにおいて、製造後24ヶ月、30ヶ月および36ヶ月で実施する予定である。将来の日数においても安定性データに変化がないことが予測される。安定性試験の最初の18ヶ月からのデータに基づき、pH、粘度、ボトル均一性、溶解性、微生物試験、活性剤および分解生成物は、バッチの有効期間に亘って安定なままであろう。
【００４３】
本明細書において例示し説明した実施態様は、本発明を実施し使用する本発明者等が知り得た最良の方法を当業者に教示することのみを意図する。本明細書において、本発明の範囲を限定ものはないとみなすべきである。本発明の上述の実施態様は、上述の教示に照らして、当業者であれば認識しているように、本発明から逸脱することなく、修正または変更し得、要素を追加または省略し得る。従って、特許請求の範囲またはその等価の範囲内で、本発明は、特定的に説明した以外で実施し得るものと理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液におけるpH-粘度関係(カルボマー934P)を実証する。製剤の粘度は、カルボマーの中和度に依存する。水酸化ナトリウムを使用してカルボマーを中和し、好ましいpH範囲は、約4.8〜約5.5または約5〜約5.4である。最高粘度は、ベリー風味製剤において約pH 5.3辺りで得られている。
【図２】イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液の粘度に対する温度の効果を実証する。イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液を15℃から45℃に加熱し、その後、冷却して15℃に戻す。粘度データを5℃間隔毎に集め、粘度に対する温度の効果を観察する。粘度は温度が上昇するにつれて低下し、粘度は温度が低下したとき完全に回復する。
【図３】イブプロフェンこぼれ抵抗性懸濁液の流動粘度関係を実証する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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