(57)【要約】免疫反応調整化合物を投与することにより、ＵＶ−誘導免疫抑制を予防する、および／または治療する方法をここに開示する。好適な免疫反応調整化合物としては、１種以上のＴＬＲの作動薬が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＵＶ−誘導免疫抑制を阻害するのに有効な量の免疫反応調整化合物を処置領域に投与することを含む、ＵＶ−誘導免疫抑制を軽減する方法。
【請求項２】
前記免疫反応調整化合物の投与を、前記処置領域をＵＶ照射に曝露する前に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記免疫反応調整化合物が少なくとも１種のＴＬＲの作動薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫反応調整化合物が、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９の作動薬である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記免疫反応調整化合物がイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
局所適用賦形剤を媒介して前記免疫反応調整化合物を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記局所適用賦形剤がクリーム、ジェル、スプレー、軟膏、ローション、溶液、懸濁液、乳液、ペースト、粉末またはオイルを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記免疫反応調整化合物を、日焼け止め剤、スキンローション、皮膚保湿剤、または化粧品、石鹸、スプレー、フォーム、ジェル、または界面活性剤含有クレンジング製剤を媒介して投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ＵＶ−誘導免疫抑制を阻害するのに有効な量の免疫反応調整剤を処置領域に投与することを含む、ＵＶ−誘導免疫抑制を治療する方法。
【請求項１０】
前記免疫反応調整化合物の投与を、前記処置領域をＵＶ照射に曝露する前に行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫反応調整化合物が少なくとも１種のＴＬＲの作動薬である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫反応調整化合物が、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９の作動薬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫反応調整化合物がイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
局所適用賦形剤を媒介して前記免疫反応調整化合物を投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記局所適用賦形剤がクリーム、ジェル、スプレー、軟膏、ローション、溶液、懸濁液、乳液、ペースト、粉末またはオイルを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫反応調整化合物を、日焼け止め剤、スキンローション、皮膚保湿剤、または化粧品、石鹸、スプレー、フォーム、ジェル、または界面活性剤含有クレンジング製剤を媒介して投与する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒトの皮膚は外部環境からの影響より体を保護する器官である。この保護機能の一部は皮膚特有の免疫系−いわゆる皮膚免疫系−が提供しており、病原菌や形質転換皮膚細胞を含む潜在的な有害環境作用から体を保護している。皮膚免疫系は接触過敏症（ＣＨＳ）として知られる局所反応、遅延型過敏症（ＤＴＨ）として知られる全身反応、またはその両方をもたらすことがある。
【０００２】
皮膚の太陽からの紫外線照射、特にＵＶ−Ｂ照射への曝露は皮膚免疫系に関係する特定タイプの細胞を損傷することがある。この種の損傷は皮膚免疫系の機能を少なくとも部分的に抑制し、結果としてＵＶ−誘導免疫抑制を起こすことがある。
【０００３】
ランゲルハンス細胞は皮膚免疫系の樹状細胞−類似要素であり、Ｔｈ１−リンパ細胞に対し抗原提示の役割を果たすと思われる。ランゲルハンス細胞は特にＵＶ照射への曝露の影響を受けるだろう。ＵＶ照射への曝露はＵＶ−誘導免疫抑制の一因となる変化をランゲルハンス細胞に起こすことがある。例えばＵＶ照射への曝露はランゲルハンス細胞の抗原提示能力を阻害するだろう。
【０００４】
サイトカインは、接触過敏症（ＣＨＳ）の発生およびＵＶ照射による接触過敏症の抑制に関係することが知られている。例えばインターロイキン（ＩＬ）−１０は、ケラチノ細胞をＵＶ照射に曝露した後にケラチノ細胞が産生するサイトカインである。ＩＬ−１０はランゲルハンス細胞機能を阻害してＣＨＳを抑制する。またＩＬ−１２はＴｈ１−リンパ細胞の免疫反応を促進し、そしてＣＨＳの誘導に関係している。ＩＬ−１２はＵＶ照射の免疫抑制効果を弱めることができる。さらにＵＶ処理前のＩＬ−１２投与は、遅延型過敏症（ＤＴＨ）でのＵＶ−誘導全身抑制を打ち消すだろう。
【０００５】
エクトインおよびエクトイン誘導体は、ＵＶ−誘導免疫抑制の予防または治療に用いられる。この種の化合物は局所投与向け組成物に組み込んでもよい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明はＵＶ−誘導免疫抑制を阻害するのに有効な量の免疫反応調整化合物を処置領域に投与することを含む、ＵＶ−誘導免疫抑制を軽減する方法を提供する。
【０００７】
ある実施態様では、免疫反応調整化合物は少なくとも１種のＴｏｌｌ−様レセプター（ＴＬＲ）の作動薬であろう。例えば、幾つかの実施態様では、免疫反応調整化合物としてはイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを挙げることができる。ある実施態様では、免疫反応調整化合物はクリーム、ジェル、スプレー、軟膏、ローション、溶液、懸濁液、乳液、ペースト、粉末またはオイルの様な局所適用賦形剤を媒介して投与される。
【０００８】
別の態様では、本発明はＵＶ−誘導免疫抑制を阻害するのに有効な量の免疫反応調整化合物を処置領域に投与することを含む、ＵＶ−誘導免役抑制を治療する方法を提供する。ある実施態様では、免疫反応調整化合物は少なくとも１種のＴｏｌｌ−様レセプター（ＴＬＲ）の作動薬であろう。例えば、幾つかの実施態様では、免疫反応調整化合物としてはイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを挙げることができる。
【０００９】
ある実施態様では、免疫反応調整化合物はクリーム、ジェル、スプレー、軟膏、ローション、溶液、懸濁液、乳液、ペースト、粉末またはオイルといった局所適用賦形剤を媒介して投与される。
【００１０】
本発明の様々なその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲および添付の図面より容易に明らかになるだろう。本明細書全体の中の数カ所には、実例リストの形で指標が提供されている。いずれの場合も、掲載のリストは代表例としてのみ機能するものであり、唯一のリストと解釈してはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
免疫反応調整剤（「ＩＲＭ」）としては、抗ウイルスおよび抗腫瘍活性を包含するが、これらに限定されない強力な免疫刺激活性を有する化合物が挙げられる。あるＩＲＭは、例えばＩ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１およびＭＣＰ−１の様なサイトカインの産生および分泌を誘導することによりそれらの免疫刺激活性に影響を及ぼす。あるＩＲＭは例えば米国特許第４，６８９，３３８号明細書；同第４，９２９，６２４号明細書；同第５，２６６，５７５号明細書；同第５，２６８，３７６号明細書；同第５，３５２，７８４号明細書；同第５，３８９，６４０号明細書；同第５，４８２，９３６号明細書；同第５，４９４，９１６号明細書；同第６，１１０，９２９号明細書；同第６，１９４，４２５号明細書；同第４，９８８，８１５号明細書；同第５，１７５，２９６号明細書；同第５，３６７，０７６号明細書；同第５，３９５，９３７号明細書；同第５，６９３，８１１号明細書；同第５，７４１，９０８号明細書；同第５，２３８，９４４号明細書；同第５，９３９，０９０号明細書；同第６，０３９，９６９号明細書；同第６，０８３，５０５号明細書；同第６，２４５，７６６号明細書；同第６，３３１，５３９号明細書；および同第６，３７６，６９９号明細書；ならびにＰＣＴ出願国際公開第００／７６５０５号パンフレット；国際公開第００／７６５１８号パンフレット；国際公開第０２／４６１８８号パンフレット、国際公開第０２／４６１８９号パンフレット；国際公開第０２／４６１９０号パンフレット；国際公開第０２／４６１９１号パンフレット；国際公開第０２／４６１９２号パンフレット；国際公開第０２／４６１９３号パンフレット；および国際公開第０２／４６１９４号パンフレットに開示されている様な小型の有機分子である。
【００１２】
その他の小分子ＩＲＭとしては、プリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号および同第６，０２８，０７６号明細書に記載のプリン誘導体など）、小ヘテロ環式化合物（米国特許第６，３２９，３８１号明細書に記載の化合物など）およびアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載の誘導体など）が挙げられる。
【００１３】
その他のＩＲＭとしては、オリゴヌクレオチド配列のような大型生物分子が挙げられる。幾つかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列はシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含んでおり、例えば米国特許第６，１９９４，３８８号明細書；同第６，２０７，６４６号明細書；同第６，２３９，１６６号明細書；同第６，３３９，０６８号明細書および同第６，４０６，７０５号明細書に記載されている。幾つかのＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドとしては、米国特許第６，４２６，３３４号明細書および同第６，４７６，０００号明細書に記載の様な合成免疫調整構造モチーフが挙げられる。他のＩＲＭヌクレオチド配列はＣｐＧを欠いており、国際公開第００／７５３０４号パンフレットに記載されている。
【００１４】
あるＩＲＭはＴｏｌｌ−様レセプター（ＴＬＲ）作動薬として機能でき、即ちＴＬＲ−介在細胞経路を通してそれらの免疫調整作用を発揮する。例えば幾つかの小分子ＩＲＭが、ＴＬＲｓ２、４，６、７および８のうちの１種以上に対する作動薬として同定されている。またＣｐＧはＴＬＲ９の作動薬として同定されている。多くの場合、ＴＬＲ−介在経路の活性化は、活性化される特定のＴＬＲの種類に関わらず、ＮＦ−κＢを活性化することで遺伝子の転写（例えばサイトカインまたは補助刺激マーカーの発現）を起こす。
【００１５】
あるＩＲＭ化合物は、それらがＴｈ２免疫反応を阻害し、ＩＬ−４／ＩＬ−５サイトカイン誘導および好酸球増加症を抑制し、そしてＴｈ１免疫反応を促進することから、Ｔｈ２−介在疾患の治療に有用であろう。少なくとも１種類のＴＬＲについて作動薬として機能するＩＲＭ化合物はこの局面に特に有用であることが示されている。幾つかのＩＲＭ化合物はランゲルハンス細胞にも同様の薬理学的作用を有することが分かっている。ヒトのランゲルハンス細胞はＴＬＲ８を発現する骨髄性樹状細胞に由来することが知られている。
【００１６】
従って、本発明は１種以上のＩＲＭ化合物を投与することにより、ＵＶ−誘導免疫抑制を軽減する（予防することも含む）、および／または治療する方法を提供する。本発明のある実施態様では、ＵＶ−誘導免疫抑制は、皮膚をＵＶ照射に曝露する前に皮膚の一部にＩＲＭ化合物を予防的に投与（例えば局所適用）することで軽減されるだろう。別の実施態様では、ＵＶ−誘導免疫抑制は、既にＵＶ照射に曝露した皮膚部分にＩＲＭ化合物を投与（例えば局所適用）することで治療的に処置されるだろう。さらに別の実施態様では、ＵＶ−誘導免疫抑制の予防的軽減または治療的処置は、１種以上のＩＲＭ化合物を全身投与することで達成されるだろう。
【００１７】
ある実施態様では、ＩＲＭ化合物は少なくとも１種のＴＬＲ作動薬を包含する。特定の実施態様では、ＩＲＭ化合物はＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９の作動薬であろう。例えばＩＲＭ化合物はイミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロゾナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、あるいは４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド−置換イミダゾキノリンアミン；尿素−置換イミダゾキノリンアミン；またはヘテロアリールエーテル置換イミダゾキノリンアミンを包含するがこれらに限定されないイミダゾキノリンアミンであろう。ＩＲＭはＩ型インターフェロンを包含するがこれに限定されない、１種以上のサイトカインの産生を誘導するだろう。
【００１８】
ＩＲＭ化合物は局所投与用組成物内に組み入れても良い。組成物の好適なタイプとしては、軟膏、ジェル、フォーム、クリーム、ローション、溶液、懸濁液、乳液、ペースト、粉末、石鹸、界面活性剤含有クレンジング製剤、固形棒剤（例えばワックス−または鉱油ベースの棒剤）、オイルおよびスプレーが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的実施態様では、ＩＲＭ化合物は例えば日焼け止め剤、スキンローション、皮膚保湿剤、または化粧品内に組み入れられるだろう。
【００１９】
あるいは、ＩＲＭ化合物は全身投与に好適な任意の賦形剤に組み入れても良い。典型的な全身投与経路としては、注射（例えば静脈内、皮下、腹膜内、皮内）、吸入、摂食、経皮、または経粘膜投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
被験者のＵＶ−誘導免疫抑制を（１）予防的に軽減または防止する、あるいは（２）治療的処置するのに必用なＩＲＭの具体的な量は、少なくとも部分的には、１つまたはそれ以上の要因に依存するだろう。かかる要因としては、投与する具体的なＩＲＭ化合物、被験者の免疫系の状態（例えば抑制状態、易感染状態、亢進状態）；被験者の過去および予想されるＵＶ曝露；ＩＲＭの投与経路；および所望の結果（即ち予防的な軽減または防止、あるいは治療的処置）が挙げられるが、これらに限定されない。従ってＩＲＭ化合物有効量を、一般的な量として記載することは実務的でない。しかしながら、当業者はこれら要因を考慮して、適切量を容易に決めることができる。
【実施例】
【００２１】
以下の実施例は、本発明の特徴、利点およびその他詳細をさらに例示することのみを目的として選択されたものである。しかしながら、実施例はこの目的に役立つと同時に、用いられる具体的材料や量、およびその他の条件ならびに詳細を、本発明の範囲を不当に制限するように解釈すべきでないことを明確に理解しなければならない。特に記載のない限り、パーセンテージおよび割合は重量によるものである。
【００２２】
実施例１
ＵＶ−Ｂ照射曝露前にＩＢＭ処置したマウスの接触過敏症
図１はＵＶ−Ｂ照射前に免疫反応調整化合物１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（ＩＲＭ）で処置したマウスの接触過敏症の試験に用いたプロトコルの概要である。
【００２３】
ａ）５％ＩＲＭ（処置）を含む、またはｂ）ＩＲＭを含まない（賦形剤処置）いずれかの局所用クリームを、ＵＶＢ−感受性Ｃ５７ＢＬ６マウスの剃毛した腹部に塗った。クリームは感作５日前から開始する２連続日（−５日目および−４日目）に塗った。
【００２４】
マウスは、ａ）ＵＶ−Ｂを優先して出力するセルロースアセテートフィルターを装着したＦＳ−２０白熱電球（ナショナルバイオロジカルコーポレーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．）、ツインスブルグ（Ｔｗｉｎｓｂｕｒｇ）、オハイオ州（ＯＨ））からの７０ｍＪ／ｃｍのＵＶ−Ｂ照射に曝露するか、またはｂ）感作３日前から開始して４連続日（−３日目から０日目）、シャム照射に曝露した。
【００２５】
０日目から始まる２連続日（０日目と１日目）、０．５％ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ、シグマケミカルコーポレーション（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）、ミズーリ州（ＭＯ））を２５μＬ、腹部剃毛部に塗ってマウスを感作した。
【００２６】
感作後５日目に、耳介にＤＮＦＢを塗った。
【００２７】
感作後６日目に、処置マウスと未処置マウスの両方について、耳介の厚さの変化の程度を測定した。
【００２８】
図１に概要を示したプロトコルに従って、実験を３回行った。３回の実験の個別結果と、３回の実験の平均を図２に示す。
【００２９】
実施例２
ＵＶ−Ｂ照射曝露後にＩＢＭ処置したマウスの接触過敏症
図３はＵＶ−Ｂ照射曝露後に免疫反応調整化合物１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（ＩＲＭ）で処置したマウスの接触過敏症の試験に用いたプロトコルの概要である。
【００３０】
マウスは、ａ）ＵＶ−Ｂを優先的に出力するセルロースアセテートフィルターを装着したＦＳ−２０白熱電球（ナショナルバイオロジカルコーポレーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．）、ツインスブルグ（Ｔｗｉｎｓｂｕｒｇ）、オハイオ州（ＯＨ））からの７０ｍＪ／ｃｍのＵＶ−Ｂ照射に曝露するか、またはｂ）感作４日前から開始する４連続日（−４日目から−１日目）シャム照射に曝露した。
【００３１】
ａ）５％ＩＲＭ（処置）を含む、またはｂ）ＩＲＭを含まない（賦形剤処置）局所用クリームを、ＵＶＢ−感受性Ｃ５７ＢＬ６マウスの剃毛した腹部に塗った。クリームは感作１日前から始まる２連続日（−１日目および０日目）に塗った。
【００３２】
０日目から始まる２連続日（０日目と１日目）の間、０．５％ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ、シグマケミカルコーポレーション（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）、ミズーリ州（ＭＯ））を２５μＬ、腹部剃毛部に塗ってマウスを感作した。
【００３３】
感作後５日目に、耳介にＤＮＦＢを塗った。
【００３４】
感作後６日目に、処置マウスと未処置マウスの両方について、耳介の厚さの変化の程度を測定した。
【００３５】
図３に概要を示すプロトコルに従って、実験を２回行った。この２回の実験の結果を図４に示す。
【００３６】
本発明の様々な改良および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に明らかになるだろう。本発明は例示の実施態様およびここに記載の実施例により不当に制限されるものでないこと、およびかかる実施例および実施態様は例示を目的として表されたものであり、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ制限されるものであることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】ＵＶ−Ｂ照射曝露前にＩＲＭで処置したマウスの接触過敏症試験プロトコルの概要である。
【図２】ＵＶ−Ｂ照射曝露前にＩＲＭで処置したマウスの接触過敏症の概要を示す棒グラフである。
【図３】ＵＶ−Ｂ照射曝露後にＩＲＭで処置したマウスの接触過敏症試験プロトコルの概要である。
【図４】ＵＶ−Ｂ照射曝露後にＩＲＭで処置したマウスの接触過敏症の概要を示す棒グラフである。
【図１】
2005518433.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2005518433.tif 000006
2005518433.tif 000007