(57)【要約】シールされたパッケージの閉空間をほぼ周囲圧力に維持する方法であり、パッケージが、薬剤と、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ｐ２７７からなるグループまたはその混合物から選択したＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスとを含む加圧容器を収容しており、（１）有効量のＨＦＡ吸着材料および該加圧容器をシール可能なパッケージ内に設置するステップと、（２）加圧容器および吸着材がほぼ周囲圧力に等しい圧力でパッケージ内の閉空間にあるようにパッケージをシールするステップと、（３）閉空間をほぼ周囲圧力に維持するためにＨＦＡ吸着材料へのＨＦＡ推進ガスのいかなる漏出をも吸着するステップとを含む方法である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シールされたパッケージの閉空間をほぼ周囲圧力に維持する方法であって、パッケージが、薬剤と、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ｐ２２７からなる群またはその混合物から選択したＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスとを含む加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器を収容しており、
（ｉ）有効量のＨＦＡ吸着材料および該加圧容器をシール可能なパッケージ内に設置するステップと、
（ii）加圧容器および吸着材がほぼ周囲圧力に等しい圧力でパッケージ内の閉空間にあるようにパッケージをシールするステップと、
（iii）閉空間をほぼ周囲圧力に維持するためにＨＦＡ吸着材料へのＨＦＡ推進ガスのいかなる漏出をも吸着するステップ
とを含む上記の方法。
【請求項２】
薬剤が、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、肺サーファクタント、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、抗炎症剤、抗コリン作用薬および抗生物質からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器が、さらに、界面活性剤、防腐剤、フレーバー、抗酸化剤、抗凝集剤、および共溶剤とからなる群から選択される１つまたはそれ以上の添加剤を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ １３４ａである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ ｐ２２７である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＨＦＡ吸着材料がその重量の約２５％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＨＦＡガス吸着材料がその重量の約２０％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＨＦＡ吸着材料が、分子ふるい、活性白土、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイトおよびその混合物からなる群から選択された材料からなる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＨＦＡ吸着材料が１０Å分子ふるいである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
約４グラムの量の分子ふるいが約２３０mlのＨＦＡ ｐ２２７を吸収する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
約４グラムの量の分子ふるいが約２３０mlのＨＦＡ １３４ａを吸収する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して不透過性である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して不透過性である、請求項１〜１２のうちいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.２５cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１５cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１０cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.０５cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して透過性である、請求項１〜１１または１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約４.１cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約３.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約２.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.０cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
パッケージが、金属、ガラスまたはプラスチックで作ってあり、ボトル、バッグ、ドラム・ボックスおよび不規則な形状の容器からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
パッケージがプラスチックで作ってある、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、上記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する透過性を与えている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、上記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する不透過性を与えている、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
可撓性積層体が３枚の層、すなわち、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンの層を有し、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
バリヤー層がアルミニウム・フォイルで作ってある、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３２】
シールされたパッケージが、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的閉鎖もしくはクランプまたは圧縮によって密封される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
シールされたパッケージ内の閉空間の圧力をほぼ周囲圧力に維持するＨＦＡ吸着材の使用であり、シールされたパッケージが、
（ｉ）薬剤と、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ｐ２２７からなる群またはその混合物から選択したＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスとを含む加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器と、
（ii）有効量のＨＦＡ吸着材料
とを含み、
加圧ＭＤＩ容器およびＨＦＡ吸着材料がシールされたパッケージの閉空間内にある、上記の使用。
【請求項３４】
薬剤が、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、肺サーファクタント、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、抗炎症剤、抗コリン作用薬および抗生物質からなる群から選択される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器が、さらに、界面活性剤、防腐剤、フレーバー、抗酸化剤、抗凝集剤、および共溶剤とからなる群から選択される１つまたはそれ以上の添加剤を含む、請求項３３または３４に記載の使用。
【請求項３６】
ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ １３４ａである、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ ｐ２２７である、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
ＨＦＡ吸着材料がその重量の約２５％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
ＨＦＡガス吸着材料がその重量の約２０％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
ＨＦＡ吸着材料が、分子ふるい、活性白土、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイトおよびその混合物からなる群から選択された材料からなる、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
ＨＦＡ吸着材料が１０Å分子ふるいである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ ｐ２２７を吸収する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ １３４ａを吸収する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して不透過性である、請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】
パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して不透過性である、請求項３３〜４４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４６】
パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性である、請求項３３〜４４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４７】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.２５cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１５cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項４６に記載の使用。
【請求項４９】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１０cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項４６に記載の使用。
【請求項５０】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.０５cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項４６に記載の使用。
【請求項５１】
パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して透過性である、請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５２】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約４.１cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約３.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項５１
に記載の使用。
【請求項５４】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約２.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項５１に記載の使用。
【請求項５５】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項５１に記載の使用。
【請求項５６】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.０cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項５１に記載の使用。
【請求項５７】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項５１に記載の使用。
【請求項５８】
パッケージが、金属、ガラスまたはプラスチックで作ってあり、ボトル、バッグ、ドラム・ボックスおよび不規則な形状の容器からなる群から選択される、請求項３３〜５７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５９】
パッケージがプラスチックで作ってある、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、上記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する不透過性を与えている、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、上記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する透過性を与えている、請求項５９または６０に記載の使用。
【請求項６２】
可撓性積層体が３枚の層、すなわち、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンの層を有し、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、請求項６０または６１に記載の使用。
【請求項６３】
バリヤー層がアルミニウム・フォイルで作ってある、請求項６０または６１に記載の使用。
【請求項６４】
シールされたパッケージが、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的閉鎖もしくはクランプまたは圧縮によって密封される、請求項３３〜６３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６５】
（ｉ）薬剤と、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ｐ２２７からなる群またはその混合物から選択したＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスとを含む加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器と、
（ii）有効量のＨＦＡ吸着材料と、
（iii）加圧容器およびＨＦＡ吸着材料を入れた閉空間を有するシールされたパッケージ
とを含み、
シールされたパッケージが、ＨＦＡ推進ガスに対して不透過性であり、パッケージの閉空間内の圧力がほぼ周囲圧力に等しく、
ＨＦＡ吸着材料が、加圧容器からのＨＦＡ推進ガスのいかなる漏出が生じた場合でも該閉空間内の圧力を一定に維持するようにＨＦＡ推進ガスを吸着できる
医薬品。
【請求項６６】
薬剤が、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、肺サーファクタント、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、抗炎症剤、抗コリン作用薬および抗生物質からなる群から選択される、請求項６５に記載の医薬品。
【請求項６７】
加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器が、さらに、界面活性剤、防腐剤、フレーバー、抗酸化剤、抗凝集剤、および共溶剤とからなる群から選択された１つまたはそれ以上の添加剤を含む、請求項６５または６６に記載の医薬品。
【請求項６８】
ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ １３４ａである、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項６９】
ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ ｐ２２７である、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７０】
ＨＦＡ吸着材料がその重量の約２５％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、請求項６５〜６９のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７１】
ＨＦＡガス吸着材料がその重量の約２０％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、請求項６５〜６９のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７２】
ＨＦＡ吸着材料が、分子ふるい、活性白土、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイトおよびその混合物からなる群から選択された材料からなる、請求項６５〜７１のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７３】
ＨＦＡ吸着材料が１０Å分子ふるいである、請求項７２に記載の医薬品。
【請求項７４】
約４グラムの量の分子ふるいが約２３０mlのＨＦＡ ｐ２２７を吸収する、請求項７３に記載の医薬品。
【請求項７５】
約４グラムの量の分子ふるいが約２３０mlのＨＦＡ １３４ａを吸収する、請求項７３に記載の医薬品。
【請求項７６】
パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して不透過性である、請求項６５〜７５のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７７】
パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して不透過性である、請求項６５〜７６のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７８】
パッケージが、金属、ガラスまたはプラスチックで作ってあり、ボトル、バッグ、ドラム・ボックスおよび不規則な形状の容器からなる群から選択される、請求項６５〜７７のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７９】
パッケージがプラスチックで作ってある、請求項７８に記載の医薬品。
【請求項８０】
プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、上記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する不透過性を与えている、請求項７９に記載の医薬品。
【請求項８１】
可撓性積層体が３枚の層、すなわち、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンの層を有し、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、請求項８０に記載の医薬品。
【請求項８２】
バリヤー層がアルミニウム・フォイルで作ってある、請求項８０に記載の医薬品。
【請求項８３】
シールされたパッケージが、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的閉鎖もしくはクランプまたは圧縮によって密封される、請求項６５〜８２のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項８４】
（ｉ）薬剤と、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ｐ２２７からなる群またはその混合物から選択したＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスとを含む加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器と、
（ii）有効量のＨＦＡ吸着材料と、
（iii）加圧容器およびＨＦＡ吸着材料を入れた閉空間を有するシールされたパッケージ
とを含み、
パッケージの閉空間内の圧力がほぼ周囲圧力に等しく、ＨＦＡ吸着材料が、加圧容器からのＨＦＡ推進ガスのいかなる漏出が生じた場合でも該閉空間内の圧力を一定に維持するようにＨＦＡ推進ガスを吸着でき、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.２５cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有するか、または、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約４.１cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する
医薬品。
【請求項８５】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１５cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項８４に記載の医薬品。
【請求項８６】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１０cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項８４に記載の医薬品。
【請求項８７】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.０５cc以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、請求項８４に記載の医薬品。
【請求項８８】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約３.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項８４に記載の医薬品。
【請求項８９】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約２.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項８４に記載の医薬品。
【請求項９０】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項８４に記載の医薬品。
【請求項９１】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.０cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項８４に記載の医薬品。
【請求項９２】
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.５cc以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、請求項８４に記載の医薬品。
【請求項９３】
薬剤が、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、肺サーファクタント、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、抗炎症剤、抗コリン作用薬および抗生物質からなる群から選択される、請求項８４〜９２のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９４】
加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器が、さらに、界面活性剤、防腐剤、フレーバー、抗酸化剤、抗凝集剤、および共溶剤とからなる群から選択された１つまたはそれ以上の添加剤を含む、請求項８４〜９３のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９５】
ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ １３４ａである、請求項８４〜９４のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９６】
ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ ｐ２２７である、請求項８４〜９４のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９７】
ＨＦＡ吸着材料がその重量の約２５％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、請求項８４〜９６のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９８】
ＨＦＡガス吸着材料がその重量の約２０％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、請求項８４〜９６のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９９】
ＨＦＡ吸着材料が、分子ふるい、活性白土、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイトおよびその混合物からなる群から選択された材料からなる、請求項８４〜９８のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１００】
ＨＦＡ吸着材料が１０Å分子ふるいである、請求項９９に記載の医薬品。
【請求項１０１】
約４グラムの量の分子ふるいが約２３０mlのＨＦＡ ｐ２２７を吸収する、請求項１００に記載の医薬品。
【請求項１０２】
約４グラムの量の分子ふるいが約２３０mlのＨＦＡ １３４ａを吸収する、請求項１００に記載の医薬品。
【請求項１０３】
パッケージが、金属、ガラスまたはプラスチックで作ってあり、ボトル、バッグ、ドラム・ボックスおよび不規則な形状の容器からなる群から選択される、請求項８４〜１０２のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１０４】
パッケージがプラスチックで作ってある、請求項１０３に記載の医薬品。
【請求項１０５】
プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、上記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する透過性を与えている、請求項１０４に記載の医薬品。
【請求項１０６】
可撓性積層体が３枚の層、すなわち、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンの層を有し、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、請求項１０５に記載の医薬品。
【請求項１０７】
バリヤー層がアルミニウム・フォイルで作ってある、請求項１０５に記載の医薬品。
【請求項１０８】
シールされたパッケージが、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的閉鎖もしくはクランプまたは圧縮によって密封される、請求項８４〜１０７のいずれか１項に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、比較的長期間にわたる保管に適するように加圧容器を包装する方法およびパッケージに関する。より詳しくは、本発明は、ＨＦＡ吸着材料（たとえば、分子ふるい）を利用して加圧容器から徐々に漏出する推進ガスを吸収または吸着し、それによって推進ガスがパッケージを膨張させるのを防ぐパッケージおよび包装方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入器のような加圧容器は、大気中の水分が侵入するのを防ぐために不透過性のパッケージ内に梱包することが必要である。このような不透過性パッケージを使用した場合、加圧容器から徐々に漏れ出る推進ガスが蓄積し、最終的にパッケージのシールを破壊してしまう可能性がある。この問題は、環境保護のために旧来の推進ガス、クロロフルオロカーボン類（ＣＦＣ）の代わりにハイドロフルオロアルカン推進ガス（たとえば、ＨＦＡ−１３４ａやＨＦＡ−２２７）を使用する場合により顕著になる。
【０００３】
米国特許第６,１７９,１１８Ｂ１号、同第６,１１９,８５３号および同第６,３５２,１５２号は、「水分に対しては不透過性であり、推進ガスに対しては透過性」である可撓性パッケージを使用することによってこの問題を処理している。これは良い方法であるように思えるが、出願人等は、水分に対しては不透過性であり、推進ガスに対しては透過性である可撓性包装材料を製作し、それから作ったパッケージが「実質上の一方向弁」と同様に作用するようにする際にかなりの困難に直面した。おそらく、このような可撓性包装材料を製作するには、上記の米国特許から読み取れるよりはかなり高度の技術が必要であり、より多くの費用がかかるのである。したがって、加圧容器を梱包する際に膨張問題を解決する単純でより分かりやすい方法についての要望がある。
【０００４】
さらに、米国特許第６,１７９,１１８Ｂ１号、同第 ６,１１９,８５３号および同第６,３５２,１５２号に開示されたパッケージの、その内部にガスが溜まるのを防ぐ能力は、包装材料の推進ガスに対する透過性および推進ガスが容器から放出される率によって限られるように思える。
【０００５】
したがって、パッケージ内部からのＨＦＡガスの漏出に対して不透過性、または実質的に不透過性であり、さらになお、ＨＦＡ推進ガスのいかなる漏洩が生じたときにもシールされたパッケージの閉空間をほぼ周囲圧力に維持できるパッケージからなる強化医薬品についての要望がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主目的は、在来の包装方法に通常関連する膨張問題を減らすか排除する加圧吸入器用の新しいパッケージを提供することにある。本発明の別の目的は、従来技術方法よりも簡単に膨張問題を解決する方法を提供することにある。本発明の別の目的は、在来の包装方法に通常関連する、パッケージ内部からのＨＦＡ推進ガスの漏出を減らすか排除する加圧吸入器用の新しいパッケージを提供することにある。本発明のさらに別の目的は、ＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスからなる加圧容器からの漏出物を収容するシールされたパッケージの閉空間をほぼ周囲圧力に維持する方法を提供することにある。
【０００７】
ＨＦＡ吸着材料がパッケージの膨張を防ぐメカニズムは、加圧容器から徐々に漏出する推進ガスを閉じ込めることによると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明を特徴づける種々の新規な特徴は、本明細書に添付してあって、その一部をなす特許請求の範囲において特別に指摘している。本発明、その動作上の利点およびその使用によって達成される特殊な目的をより良く理解するには、発明の好ましい実施例を図示し、説明する図面および以下の説明を参照されたい。
図１は、分子ふるいが空気から推進ガスを捉えて閉じ込め、パッケージの膨張を防ぐための効果的なＨＦＡ吸着体であることを示す研究を要約しているグラフである。
図２は、大気への第１の露出時間中の分子ふるいによる吸湿率を示している。
図３は、１２時間の露出時間中の、図２で使用されたものと同じ分子ふるいによる吸湿率を示している。
図４、５は、分子ふるいを予め異なった時間で水分にさらした場合に推進ガスを吸着する分子ふるいの能力が低下することを示している。
図６は、本発明による代表的な計量投薬（加圧容器）吸入器パッケージを示している。
【０００９】
（１）第１の実施例において、本発明は、シールされたパッケージの閉空間をほぼ周囲圧力に維持する方法であって、パッケージが、薬剤を含む加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器と、ＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスとを収容しており、ＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスがＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ｐ２２７からなる群またはその混合物から選択したものである方法において、
（ｉ）有効量のＨＦＡ吸着材料および前記加圧容器をシール可能なパッケージ内に設置するステップと、
（ii）加圧容器および吸着材がほぼ周囲圧力に等しい圧力でパッケージ内の閉空間にあるようにパッケージをシールするステップと、
（iii）閉空間をほぼ周囲圧力に維持するようにいかなるＨＦＡ推進ガスの漏出もＨＦＡ吸着材料内に吸着させるステップ
とを含む方法を提供する。
【００１０】
（２）別の実施例において、本発明は、薬剤が、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、肺サーファクタント、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、抗炎症剤、抗コリン作用薬および抗菌薬からなる群から選択される、実施例（１）に記載の方法を提供する。
【００１１】
（３）別の実施例において、本発明は、加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器が、さらに、界面活性剤、防腐剤、フレーバー、抗酸化剤、抗凝集剤、および共溶剤とからなる群から選択された１つまたはそれ以上の添加剤を含む、実施例（１）または（２）に記載の方法を提供する。
【００１２】
（４）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ １３４ａである、実施例（１）〜（３）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００１３】
（５）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ ｐ２２７である、実施例（１）〜（３）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００１４】
（６）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料がその重量の約２５％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、実施例（１）〜（５）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００１５】
（７）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡガス吸着材料がその重量の約２０％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、実施例（１）〜（５）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００１６】
（８）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料が、分子ふるい、活性白土、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイトおよびその混合物からなる群から選択された材料からなる、実施例（１）〜（７）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００１７】
（９）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料が１０Å分子ふるいである、実施例（８）に記載の方法を提供する。
【００１８】
（１０）別の実施例において、本発明は、約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ ｐ２２７を吸収する、実施例(９)に記載の方法を提供する。
【００１９】
（１１）別の実施例において、本発明は、約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ １３４ａを吸収する、実施例(９)に記載の方法を提供する。
【００２０】
（１２）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して不透過性である、実施例（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００２１】
（１３）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して不透過性である、実施例（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００２２】
（１４）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性である、実施例（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００２３】
（１５）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.２５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、実施例（１４）に記載の方法を提供する。
【００２４】
（１６）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、実施例（１４）に記載の方法を提供する。
【００２５】
（１７）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１０ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、実施例（１４）に記載の方法を提供する。
【００２６】
（１８）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.０５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、実施例（１４）に記載の方法を提供する。
【００２７】
（１９）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して透過性である、実施例（１）〜（１１）または（１４）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００２８】
（２０）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約４.１ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（１９）に記載の方法を提供する。
【００２９】
（２１）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約３.５ｃｃ以下であるＨＦＡ１
３４ａに対して透過性を有する、実施例（１９）に記載の方法を提供する。
【００３０】
（２２）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約２.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（１９）に記載の方法を提供する。
【００３１】
（２３）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（１９）に記載の方法を提供する。
【００３２】
（２４）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.０ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（１９）に記載の方法を提供する。
【００３３】
（２５）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（１９）に記載の方法を提供する。
【００３４】
（２６）別の実施例において、本発明は、パッケージが、金属、ガラスまたはプラスチックで作ってあり、ボトル、バッグ、ドラム・ボックスおよび不規則な形状の容器からなる群から選択される、実施例（１）〜（２５）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００３５】
（２７）別の実施例において、本発明は、パッケージがプラスチックで作ってある、実施例（１）〜（２６）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００３６】
（２８）別の実施例において、本発明は、プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、前記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する透過性を与えている、実施例（２７）に記載の方法を提供する。
【００３７】
（２９）別の実施例において、本発明は、プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、前記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する不透過性を与えている、実施例（２７）に記載の方法を提供する。
【００３８】
（３０）別の実施例において、本発明は、前記可撓性積層体が３枚の層、すなわち、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンの層を有し、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、実施例（２８）または（２９）に記載の方法を提供する。
【００３９】
（３１）別の実施例において、本発明は、前記バリヤー層がアルミニウム・フォイルで作ってある、実施例（２８）または（２９）に記載の方法を提供する。
【００４０】
（３２）別の実施例において、本発明は、シールされたパッケージが、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的閉鎖もしくはクランプまたは圧縮によって密封される、実施例（１）〜（３１）のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【００４１】
（３３）別の実施例において、本発明は、シールされたパッケージ内の閉空間の圧力をほぼ周囲圧力に維持するＨＦＡ吸着材の使用であり、シールされたパッケージが、
（ｉ）薬剤と、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ｐ２２７からなる群またはその混合物から選択したＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスとを収容する加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器と、
（ii）有効量のＨＦＡ吸着材料
とを含み、
加圧ＭＤＩ容器およびＨＦＡ吸着材料が、シールされたパッケージの閉空間内にある使用を提供する。
【００４２】
（３４）別の実施例において、本発明は、薬剤が、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、肺サーファクタント、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、抗炎症剤、抗コリン作用薬および抗生物質からなる群から選択される、実施例（３３）に記載の使用を提供する。
【００４３】
（３５）別の実施例において、本発明は、加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器が、さらに、界面活性剤、防腐剤、フレーバー、抗酸化剤、抗凝集剤、および共溶剤とからなる群から選択された１つまたはそれ以上の添加剤を含む、実施例（３３）または（３４）による使用を提供する。
【００４４】
（３６）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ １３４ａである、実施例（３３）〜（３５）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００４５】
（３７）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ ｐ２２７である、実施例（３３）〜（３５）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００４６】
（３８）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料がその重量の約２５％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、実施例（３３）〜（３７）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００４７】
（３９）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡガス吸着材料がその重量の約２０％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、実施例（３３）〜（３７）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００４８】
（４０）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料が、分子ふるい、活性白土、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイトおよびその混合物からなる群から選択された材料からなる、実施例（３３）〜（３９）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００４９】
（４１）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料が１０Å分子ふるいである、実施例（４０）に記載の使用を提供する。
【００５０】
（４２）別の実施例において、本発明は、約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ ｐ２２７を吸収する、実施例（４１）に記載の使用を提供する。
【００５１】
（４３）別の実施例において、本発明は、約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ １３４ａを吸収する、実施例（４１）に記載の使用を提供する。
【００５２】
（４４）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して不透過性である、実施例（３３）〜（４３）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００５３】
（４５）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して不透過性である、実施例（３３）〜（４２）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００５４】
（４６）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性である、実施例（３３）〜（４２）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００５５】
（４７）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.２５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、実施例（４６）に記載の使用を提供する。
【００５６】
（４８）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、実施例（４６）に記載の使用を提供する。
【００５７】
（４９）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１０ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、実施例（４６）に記載の使用を提供する。
【００５８】
（５０）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.０５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する、実施例（４６）に記載の使用を提供する。
【００５９】
（５１）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して透過性である、実施例（３３）〜（４３）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００６０】
（５２）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約４.１ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（５１）に記載の使用を提供する。
【００６１】
（５３）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約３.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（５１）に記載の使用を提供する。
【００６２】
（５４）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約２.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（５１）に記載の使用を提供する。
【００６３】
（５５）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（５１）に記載の使用を提供する。
【００６４】
（５６）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.０ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（５１）に記載の使用を提供する。
【００６５】
（５７）別の実施例において、本発明は、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する、実施例（５１）に記載の使用を提供する。
【００６６】
（５８）別の実施例において、本発明は、パッケージが、金属、ガラスまたはプラスチックで作ってあり、ボトル、バッグ、ドラム・ボックスおよび不規則な形状の容器からなる群から選択される、実施例（３３）〜（５７）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００６７】
（５９）別の実施例において、本発明は、パッケージがプラスチックで作ってある、実施例（５８）に記載の使用を提供する。
【００６８】
（６０）別の実施例において、本発明は、プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、前記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する不透過性を与えている、実施例（５９）に記載の使用を提供する。
【００６９】
（６１）別の実施例において、本発明は、プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、前記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する透過性を与えている、実施例（５９）または（６０）に記載の使用を提供する。
【００７０】
（６２）別の実施例において、本発明は、前記可撓性積層体が３枚の層、すなわち、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンの層を有し、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、実施例（６０）または（６１）に記載の使用を提供する。
【００７１】
（６３）別の実施例において、本発明は、前記バリヤー層がアルミニウム・フォイルで作ってある、実施例（６０）または（６１）に記載の使用を提供する。
【００７２】
（６４）別の実施例において、本発明は、シールされたパッケージが、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的閉鎖もしくはクランプまたは圧縮によって密封される、実施例（３３）〜（６３）のいずれか１つに記載の使用を提供する。
【００７３】
（６５）別の実施例において、上記発明は、
（ｉ）薬剤と、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ｐ２２７からなる群またはその混合物から選択したＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスとを収容する加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器と、
（ii）有効量のＨＦＡ吸着材料と、
（iii）加圧容器およびＨＦＡ吸着材料を入れた閉空間を有するシールされたパッケージ
とを含み、
シールされたパッケージが、ＨＦＡ推進ガスに対して不透過性であり、そして、パッケージの閉空間内の圧力がほぼ周囲圧力に等しく、
ＨＦＡ吸着材料が、加圧容器からのＨＦＡ推進ガスのいかなる漏出が生じた場合でも前記閉空間内の圧力を一定に維持するようにＨＦＡ推進ガスを吸着できる
医薬品を提供する。
【００７４】
（６６）別の実施例において、本発明は、薬剤が、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、肺サーファクタント、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、抗炎症剤、抗コリン作用薬および抗生物質からなる群から選択される、実施例（６５）に記載の医薬品を提供する。
【００７５】
（６７）別の実施例において、本発明は、加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器が、さらに、界面活性剤、防腐剤、フレーバー、抗酸化剤、抗凝集剤、および共溶剤とからなる群から選択された１つまたはそれ以上の添加剤を含む、実施例（６５）または（６６）に記載の医薬品を提供する。
【００７６】
（６８）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ １３４ａである、実施例（６５）〜（６７）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【００７７】
（６９）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ ｐ２２７である、実施例（６５）〜（６７）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【００７８】
（７０）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料がその重量の約２５％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、実施例（６５）〜（６９）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【００７９】
（７１）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡガス吸着材料がその重量の約２０％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、実施例（６５）〜（６９）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【００８０】
（７２）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料が、分子ふるい、活性白土、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイトおよびその混合物からなる群から選択された材料からなる、実施例（６５）〜（７１）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【００８１】
（７３）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料が１０Å分子ふるいである、実施例（７２）に記載の医薬品を提供する。
【００８２】
（７４）別の実施例において、本発明は、約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ ｐ２２７を吸収する、実施例（７３）に記載の医薬品を提供する。
【００８３】
（７５）別の実施例において、本発明は、約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ １３４ａを吸収する、実施例（７３）に記載の医薬品を提供する。
【００８４】
（７６）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ １３４ａに対して不透過性である、実施例（６５）〜（７５）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【００８５】
（７７）別の実施例において、本発明は、パッケージがＨＦＡ ｐ２２７に対して不透過性である、実施例（６５）〜（７６）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【００８６】
（７８）別の実施例において、本発明は、パッケージが、金属、ガラスまたはプラスチックで作ってあり、ボトル、バッグ、ドラム・ボックスおよび不規則な形状の容器からなる群から選択される、実施例（６５）〜（７７）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【００８７】
（７９）別の実施例において、本発明は、パッケージがプラスチックで作ってある、実施例（７１）に記載の医薬品を提供する。
【００８８】
（８０）別の実施例において、本発明は、プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、前記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する不透過性を与えている、実施例（７９）に記載の医薬品を提供する。
【００８９】
（８１）別の実施例において、本発明は、前記可撓性積層体が３枚の層、すなわち、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンの層を有し、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、実施例（８０）に記載の医薬品を提供する。
【００９０】
（８２）別の実施例において、本発明は、前記バリヤー層がアルミニウム・フォイルで作ってある、実施例（８０）に記載の医薬品を提供する。
【００９１】
（８３）別の実施例において、本発明は、シールされたパッケージが、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的閉鎖もしくはクランプまたは圧縮によって密封される、実施例（６５）〜（８２）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
（８４）本発明は、
（ｉ）薬剤と、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ｐ２２７からなる群またはその混合物から選択したＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）推進ガスとを含む加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器と、
（ii）有効量のＨＦＡ吸着材料と、
（iii）加圧容器およびＨＦＡ吸着材料を入れた閉空間を有するシールされたパッケージ
とを含み、
パッケージの閉空間内の圧力がほぼ周囲圧力に等しく、
ＨＦＡ吸着材料が、加圧容器からのＨＦＡ推進ガスのいかなる漏出が生じた場合でも前記閉空間内の圧力を一定に維持するようにＨＦＡ推進ガスを吸着でき、
パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.２５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有するか、または、パッケージが、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約４.１ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する
医薬品を提供する。
【００９２】
（８５）実施例（８４）に記載の医薬品において、パッケージは、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する。
【００９３】
（８６）実施例（８４）に記載の医薬品において、パッケージは、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.１０ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する。
【００９４】
（８７）実施例（８４）に記載の医薬品において、パッケージは、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.０５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対して透過性を有する。
【００９５】
（８８）実施例（８４）に記載の医薬品において、パッケージは、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約３.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する。
【００９６】
（８９）実施例（８４）に記載の医薬品において、パッケージは、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約２.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する。
【００９７】
（９０）実施例（８４）に記載の医薬品において、パッケージは、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する。
【００９８】
（９１）実施例（８４）に記載の医薬品において、パッケージは、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約１.０ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する。
【００９９】
（９２）実施例（８４）に記載の医薬品において、パッケージは、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.５ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対して透過性を有する。
【０１００】
（９３）別の実施例において、本発明は、薬剤が、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、肺サーファクタント、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、抗炎症剤、抗コリン作用薬および抗生物質からなる群から選択される、実施例（８４）〜（９２）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【０１０１】
（９４）別の実施例において、本発明は、加圧ＭＤＩ（定量吸入器）容器が、さらに、界面活性剤、防腐剤、フレーバー、抗酸化剤、抗凝集剤、および共溶剤とからなる群から選択された１つまたはそれ以上の添加剤を含む、実施例（８４）〜（９３）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【０１０２】
（９５）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ １３４ａである、実施例（８４）〜（９４）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【０１０３】
（９６）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ推進ガスがＨＦＡ ｐ２２７である、実施例（８４）〜（９４）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【０１０４】
（９７）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料がその重量の約２５％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、実施例（８４）〜（９６）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【０１０５】
（９８）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡガス吸着材料がその重量の約２０％までＨＦＡ推進ガスを吸着できる、実施例（８４）〜（９６）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【０１０６】
（９９）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料が、分子ふるい、活性白土、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイトおよびその混合物からなる群から選択された材料からなる、実施例（８４）〜（９８）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【０１０７】
（１００）別の実施例において、本発明は、ＨＦＡ吸着材料が１０Å分子ふるいである、実施例（９９）に記載の医薬品を提供する。
【０１０８】
（１０１）別の実施例において、本発明は、約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ ｐ２２７を吸収する、実施例（１００）に記載の医薬品を提供する。
【０１０９】
（１０２）別の実施例において、本発明は、約４グラムの量の分子ふるいが約２３０ｍｌのＨＦＡ １３４ａを吸収する、実施例（１００）に記載の医薬品を提供する。
【０１１０】
（１０３）別の実施例において、本発明は、パッケージが、金属、ガラスまたはプラスチックで作ってあり、ボトル、バッグ、ドラム・ボックスおよび不規則な形状の容器からなる群から選択される、実施例（８４）〜（１０２）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【０１１１】
（１０４）別の実施例において、本発明は、パッケージがプラスチックで作ってある、実施例（１０３）に記載の医薬品を提供する。
【０１１２】
（１０５）別の実施例において、本発明は、プラスチックがバリヤー層を有する可撓性積層体であり、前記パッケージにＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ｐ２２７に対する透過性を与えている、実施例（１０４）に記載の医薬品を提供する。
【０１１３】
（１０６）別の実施例において、本発明は、前記可撓性積層体が３枚の層、すなわち、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンの層を有し、アルミニウム層がポリエステル層とポリエチレン層との間にある、実施例（１０５）に記載の医薬品を提供する。
【０１１４】
（１０７）別の実施例において、本発明は、前記バリヤー層がアルミニウム・フォイルで作ってある、実施例（１０５）に記載の医薬品を提供する。
【０１１５】
（１０８）別の実施例において、本発明は、シールされたパッケージが、ヒートシール、接着、溶接、ろう付け、機械的閉鎖もしくはクランプまたは圧縮によって密封される、実施例（８４）〜（１０７）のいずれか１つに記載の医薬品を提供する。
【０１１６】
（１０９）別の実施例において、本発明は、１２ミクロン・ポリエステル／９ミクロン・アルミニウム・フォイル／５０ミクロン・ポリエチレンを含む、実施例（３０）、（６２）、（８１）および（１０６）のいずれか１つに記載の可撓性積層体を提供する。
【０１１７】
説明を明確にするために別々の実施例に関連して説明した本発明の或る種の特徴をただ１つの実施例において組み合わせて得ることも可能であることは了解されたい。また、逆に、説明の簡潔さを得るためにただ１つの実施例に関連して説明した本発明の様々の特徴を別々にまたは任意適当な準組み合わせで得ることも可能である。
【０１１８】
推進ガスを捕捉するＨＦＡ吸着材の能力
ＨＦＡ吸着材料（特に分子ふるい）が局所的環境から推進ガスを（捕捉することによって）除去できるということが発見されている。本発明は、ＨＦＡ吸着材料のこの性質の利点を利用し、漏出した推進ガスがパッケージを膨張させるのを防ぐ手段としてこれらのＨＦＡ吸着材料を不透過性または実質的に不透過性の可撓性パッケージ内に閉じ込める。パッケージ内に１種類またはそれ以上のＨＦＡ吸着材材料を閉じ込めていかなる漏出推進ガスをも吸収または吸着することによって、本出願人等は、漏出推進ガスによる膨張について心配することなく、また、可撓性パッケージのシールの破損を生じさせることなく、可撓性包装材料を水分の侵入を防ぐように可能な限り不透過性とすることができた。或る特定の推進ガスを含む加圧吸入器について各パッケージで使用しているＨＦＡ吸着材料の適切な種類および量を決定するために、本出願人等は、以下の測定を実行して１０Å分子ふるいの約４グラム入り小袋がほぼ２３０ｍｌのＨＦＡ-２２７推進ガスを除去（吸着）することができると判断した。
【０１１９】
分子ふるいの吸収能力を測定するためには２つの方法が用いられる。初期測定方法は、吸収されることになっている推進ガスの量に関する近似データを得るために活性製品を含有するフローラップ（flowrap）パックを使用する。精密測定方法は、初期測定方法で得た結果に基づいているが、活性化合物（すなわち薬剤）からのいかなる可能性ある影響も排除するために推進ガスだけを充填した容器を使用する。
【０１２０】
初期測定方法の場合、多数のサンプル・パック（ＨＦＡ２２７推進ガスおよびテストしようとしている分子ふるいを含む加圧吸入器を閉じ込めている可撓性パッケージ）を得て、Qualitekリーク・テスタでテストすることによってシール保全性を点検する。パックの頂部に加圧吸入器の弁を取り付けた。外乱を最小限に抑えながら、パックの向きを逆にし（弁を下に向ける）、そして、所定の回数、エアゾールを発射し、各パックをしぼませるのにかかった時間を記録した。これらの予防措置の理由は、推進ガスで押し出される活性製品を最小限に抑えることにある。この活性製品は、分子ふるいを覆ってしまい、その吸収能力を低下させる可能性があるからである。次に、パックを開き、分子ふるいの表面上の活性製品の存在について検査した。活性製品の存在は、パックの反転が活性製品を追い出すのを防いでおらず、その結果、吸収率に影響した可能性があることを示すことになる。初期測定の結果は、以下の通りである。
【０１２１】
１５回まで発射したすべてのパックは１０分以内に当初のサイズに戻り、２０回の発射を行ったパックは１５分後にわずかな膨張を示した。使用した分子ふるいの検査は、吸着材小袋の外側およびポーチの内側への製品付着の証拠を示したが、吸着材それ自体の表面には何も見えなかった。このようなわけで、これは、より精密な方法を始める前の吸着材の能力を知る良いガイドと考えられた。
【０１２２】
精密測定方法の場合、以下のステップが行われる。
１．ＨＦＡ-２２７推進ガスだけを充填した多数の加圧吸入器（エーロゾル缶）を得る。これらの加圧吸入器に番号を付け、その重量を記録する。
２．開放端を有する多数の可撓性パッケージを得る。これらにも番号を付けた。
３．次に、各エーロゾル缶をアクチュエータ内に設置してから可撓性パッケージに挿入する。
【０１２３】
４．所定量の分子ふるいを未使用のポリエチレン・バッグからより小さいミニグリップ・バッグに移す。ピンセットを用いて水分の転送を回避することによって、分子ふるいを計量してからパッケージの各々に挿入する。
５．現在エーロゾル缶および分子ふるいを含むパッケージの各々は、直ちに、この特定のパッケージ材料で有効なシールを行うように準備しておいたAstraPack Heatsealerを使用してヒートシールする。このステップをすべてのパッケージに繰り返す。
６．最初の５つのパッケージはシールしたままに残す。この目的は、パッケージ内のアクチュエータおよび／または空気に由来する水分の影響を評価するためである。これは、他のすべての測定に対するベースラインとして役立てることができる。
【０１２４】
７．残りのパッケージを５つのセットに分割する。１セットの缶を所定回数発射する。最大発射回数は、初期測定方法から得た情報に基づいて決定する。１０回より多い発射回数のセットは、次の発射を続ける前にしぼむ時間を与える。全セットのパッケージを最短２４時間保管し、最大の推進ガス吸収を生じさせる。
８．次に、Qualitekリーク・テスタを使用してパッケージの漏洩テストを行い、すべてのパッケージが適切にシールしてあったことを確認し、それ故、得たデータが適切であることを確認する。漏洩テストに失敗しているパッケージからの結果は破棄する。
９．次に、各パッケージを開き、分子ふるいおよび缶を再計量する。最初に、分子ふるいを計量して、大気水分吸収による重量増加を回避する。
１０．各缶からの重量喪失量および分子ふるいの重力獲得量を調べて、各セットについての平均値を計算する。これらのデータをグラフにプロットして、最大吸収レベルに達するのに必要な分子ふるいによる重量獲得率および発射回数（それ故、ガス体積）を示す。同様に、缶からの平均重量喪失量に関するデータをプロットして、分子ふるいについての最終吸収量が達成されるまで缶から分子ふるいへの当量推進ガス移動量を示す（図１参照）。
【０１２５】
図１に示すように、分子ふるいによる重量獲得量とガス体積とを比較すると、約２５回の発射（２３０ｍｌに等しい）の推進ガスが吸収されるまでに重量が安定して増大していることがわかる。これは、缶からの重量喪失量が増大する一方で分子ふるいの重量が安定したままであることに一致する。したがって、１０Å分子ふるい約４グラム入りの小袋が約２３０ｍｌのＨＦＡ-２２７推進ガスを除去（吸着）することができると結論できる。
【０１２６】
もちろん、ＨＦＡ吸着材料が一定期間大気に予めさらされ、大気中の水分を吸収する可能性があるので、推進ガスを吸収するＨＦＡ吸着材料の能力は、実際の生産ライン条件下で変わる可能性がある。水分の吸収は、推進ガスを吸収するＨＦＡ吸着材料の最終的な能力を制限する。したがって、本発明を実施する際にはそれを考慮しなければならない。本明細書に開示した特定の実施例において、本出願人等は、まず、ＨＦＡ吸着材料が実際の生産ライン条件に近い条件下で大気中の水分を吸収する率を決定し（図２、３参照）、次いで、代表的な生産条件の下に最終的な推進ガス吸着能力についての大気中露出長さの影響を検査した（図４、５参照）。この研究からのデータを使って通常の製造プロセスについて工程のための時間的な余裕を決定し、それでもなお当初の目標量の推進ガスを吸着することができたかどうかを常に確認した。
【０１２７】
図２、３に示すように、第１の露出時間中の水分吸収量は、２０℃／４５％ＲＨ（相対湿度）で最大水分吸収量の２０％に達し、２５℃／６０％ＲＨで３４％に達することができた。本出願人等は、また、大容量容器の上部位置と底部位置との水分吸収量の差を検査し、大気に直接さらされた分子ふるいが容器の下方位置にあることによって保護された分子ふるいよりもかなり急速に水分を吸収することを発見した。これは、リール状の分子ふるいがその効果をより長く維持することになるという見方を裏付けている。これらのデータは、製造環境において分子ふるいを取り扱う適切な手順を決定する助けとなる。
【０１２８】
図４、５において、分子ふるいは、所定時間にわたって製造条件にさらされ、次いで、Astrapack heatsealerを使用して直ちに包装された。こうしてできたパックを１０分間放置し、シールを冷却した。次いで、パッケージを使い尽くすようにエアゾール（推進ガスのみを充填したもの）を５回作動させた。パックをもう１０分間放置して推進ガスを吸着させた。各分子ふるいがその最大吸着容量に達するまでこの作動手順を繰り返した。２４時間（推進ガスの最大吸着量に確実に達する時間）の終りに、各パックを開いて直ちに分子ふるいを計量した。図４は、ここに示す異なった時間にわたって水分に露出させた後に４グラムの分子ふるいによって吸着される推進ガスの量（グラム単位）が減ることを示している。図５は、図４と同じ時間にわたって分子ふるい１グラムあたりの推進ガス吸着パーセンテージを示している。この特別なケースの目的は、４グラムの分子ふるいを含む小袋を用いることによって、１００ｍｌのＨＦＡ−２２７推進ガス（０.７６ｇに等しい）を吸着することにある。図４、５に示しているデータは、分子ふるいを３０分間にわたって生産ラインにおいて通常の大気中水分にさらした場合であっても、この目的を達成できることを示している。
【０１２９】
上記の研究結果は、不透過性または実質的に不透過性のパッケージ内にＨＦＡ吸着材を入れることが、加圧容器についてのパッケージ膨張問題に対する簡単かつ実用的で効果的な解決策となることを示している。特に、分子ふるいは、本発明を実施する際に使用したときにパッケージ膨張を防ぐ非常に効果的なＨＦＡ吸着材料である。
【０１３０】
利用できるＨＦＡ吸着材料には様々な種類があり、任意所与の推進ガスに対してそれぞれの効果はかなり異なるが、当業者であればいくつかの在来の評価分析方法（たとえば、上記の研究）を楽々と採用して、パッケージ内に密閉された加圧容器から漏出した或る特定の推進ガスによって生じるパッケージ膨張を低減するのに効果的であるＨＦＡ吸着材料の種類および量を決定できることは了解されたい。
【０１３１】
推進ガス
本発明で用いられる推進ガスは、約室温（２５℃）から約−２５℃の沸点を有し、単独または組み合わせにおいて室温で高い蒸気圧を発揮する薬理学的に不活性な液体を意味する。ＭＤＩシステムの起動に際して、ＭＤＩ内の推進ガスの高い蒸気圧は、計量した薬剤配合物を計量バルブを通して排出させ、次いで、推進ガスが非常に急速に蒸発して薬剤粒子を分散させる。本発明において、使用する推進ガスは、好ましくは、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７のようなハイドロフルオロカーボンまたはハイドロフルオロアルカンである。
【０１３２】
薬剤
本明細書で使用する「薬剤」という用語は、治療に使用する現在利用できる薬学的に活性のある薬剤を含み、さらに、肺内経路を通して投与することができる将来開発される治療効果のある薬剤も含むことを意図している。薬剤は、たとえば、鎮痛薬（たとえば、コデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ）、狭心症用の製剤（たとえば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（たとえば、クロモグリク酸、ケトチフェンまたはネドクロミル）；抗感染薬（たとえば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド剤、テトラサイクリン、ペンタミジンおよびGlaxoSmithklineから入手可能なザナミビル（Relenza (R)）のようなノイラミニダーゼ抑制剤；ICN Phamaceuticalsによって製造されるリバビリン（Virazole(R)）；抗ヒスタミン剤（たとえば、ネサピフィレン（mnethapyfilene））；鎮咳薬（たとえば、ノスカピン）；サルブタモール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォリノテロール（forinoterol）、イソプレナリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、レプロテロール（reproterol）、リミテロール（rimiterol）、テルブタリン、イソエタリン（isoetharine）、ツロブテロール、オルシプレナリン、または(−)４−アミノ−３,５−ジクロロ−アルファ−[[[６−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]−アミノ]メチル]ベンゼンメタノール、エピネフリン（Primatene）、ホルモテロール（Foradil）、イソプロテレノール（Isuprel）、イソエタリン（Bronkosol）、メタプロテレノール（Alupent、Metaprel）、アルブテロール（Proventil、Ventolin）、テルブタリン（Bricanyl、Brethine）、ビトルテロール（Tornalate）、ピルブテロール（Maxair）、サルメテロール（Serevent）、サルメテロール＋フルチカゾンの組み合わせ（Advair Diskus）およびアルブテロール＋アトロベントの組み合わせ（Combivent）のような気管支拡張薬を含むβ−アドレナリン作動性神経薬;アミロライドのようなナトリウムチャネル遮断薬；イプラトロピウム、アトロピンまたはオフトロピウム（oxftropium）のような抗コリン作用薬；コルチゾン、ヒドロコルチゾン（hydrocordisone）またはプレドニゾロンのようなホルモン類；インスリンまたはグルカゴンのような治療用タンパク質およびペプチド；NASACORT AQ(R)（トリアムシノロン・アセトニド）、AZMACORT AQ(R)（トリアムシノロン・アセトニド）フルニソリド、フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロン・アセトニド、ベクロメタゾン（Vanceril、Beclovent）、ブデソニド（Pulmicort）デキサメタゾン、フルニソリド（Aerobid）、フルチカゾン（Flovent）、サルメテロール＋フルチカゾンの組み合わせ（Advair Diskus）およびトリアムシノロン（Azmacort）のようなステロイドおよびIntal(R)（クロモリンナトリウム）およびネドクロミル・ナトリウム（Tilade）のようなメディエータ放出抑制剤を含む、呼吸器疾患の治療と関連して使用する抗炎症剤;ロイコトリエン（leukotrine，LT）抑制剤、血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）、タキキニン拮抗剤、ブラジキニン拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、ヘパリン、フロセミド、抗接着性分子、サイトカイン・モジュレータ、生物学上活性エンドヌクレアーゼ、リコビナントヒト（ｒｈ）デオキシリボヌクレアーゼ化合物、αアンチトリプシンおよびクロモグリク酸二ナトリウム（DSCG）;TONGE等のＷＯ９９／０９９５５に記載さているような脂質含有組成物のような肺サーファクタント;Devendra等のRespir Res 2002, 3:19に記載されているような肺サーファクタント;ONYから入手可能なInfasurf(R);Dey Laboratoriesから入手可能なCurosurf(R)、Glaxo WellcomeによるExosurf(R);Abbotから入手可能なSurvanta;Discovery Laboratoriesから入手可能なSurfaxin(R)肺サーファクタントから選ぶことができる。
【０１３３】
本発明は、このような薬剤の遊離酸、遊離塩基、塩、アミンおよび種々の半水和物形態を含めて水和物形態を含むことを意図しており、特に、好ましくは防腐剤のような他の添
加剤なしに、当業者に広く知られた薬学的に許容できる添加剤材料と組み合わせて処方される、このような薬剤の薬学的に許容できる配合物に向けたものである。
【０１３４】
好ましい薬剤処方物は、処方物全体に対する有意な効果を有する防腐剤のような付加的な成分を含まない。したがって、好ましい処方物は、本質的に、薬学的に活性のある薬剤と薬学的に許容できるキャリア（たとえば、水および／またはエタノール）とからなる。しかしながら、薬剤が添加剤のない液体である場合、処方物は、本質的に、本発明のディスペンサを使用してエアロゾル化することができる充分に低い粘度を有する薬剤からなるものであってもよい。
【０１３５】
薬剤処方物
本発明で用いられる薬剤処方物は、界面活性剤および共溶剤等のような配合添加剤がないか、または、実質的にないものであってもよい。このような薬剤配合物は、実質的に無味、無臭であり、添加剤含有処方物よりも刺激が少なく、毒性が少ない可能性があるために有利である。したがって、好ましい薬剤処方物は、本質的に、或る薬剤またはその生理的に許容できる塩または溶媒和化合物（場合により、１つまたはそれ以上の他の薬理的に活性のある薬剤との組み合わせ）とハイドロフルオロカーボン推進ガスとからなる。
【０１３６】
場合により、本発明によるエアロゾル処方物が、さらに、１つまたはそれ以上の共溶剤を含んでいてもよい。Ｃ2-6脂肪族アルコールおよび多価アルコール（たとえば、グリセロール、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコール、好ましくは、エタノール）のような極性共溶媒を、唯一の添加剤として、または、界面活性剤のような他の添加剤に加えて、所望量で薬剤処方物に含めてもよい。適切には、薬剤処方物は、推進ガスに基づいて、極性共溶媒、たとえば、エタノール０.０１〜５重量％、好ましくは０.１〜５重量％、たとえば、約０.１〜１重量％を含むとよい。
【０１３７】
場合により、本発明によるエアロゾル処方物は、さらに、１つまたはそれ以上の界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤は、吸入投与で生理的に許容できるものでなければならない。このカテゴリ内には、以下のような界面活性剤が含まれる。たとえば、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、オキシエチレンおよびオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシルート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、セチルピリジニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、コーン油、綿実油およびヒマワリ種子油である。好ましい界面活性剤は、レシチン、オレイン酸およびソルビタントリオレエートである。使用される界面活性剤の量は、薬剤に対して０.０００１重量％対５０重量％の比率範囲にあり、特に０.０５対５重量％の比であると望ましい。
【０１３８】
場合により、本発明によるエアロゾル配合物は、さらに、１つまたはそれ以上の安定化剤を含んでいてもよい。安定化剤は、グリシン（glycin）、グリシン（glycine）、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トレオニン、イソバリン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン、シトルリン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、フェニルアラニン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、チロシン、Ｌ−アスパラチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよびこれらのうちの任意のものの混合物からなる群から選ぶ。
【０１３９】
場合により、本発明によるエアロゾル処方物は、さらに、１つまたはそれ以上の抗酸化剤を含んでいてもよい。抗酸化剤は、トコフェロール、デテロオキシム（deteroxime）メシレート、メチルパラベン、エチルパラベンおよびアスコルビン酸ならびにその混合物からなる群から選ぶことができる。好ましい抗酸化剤は、トコフェロールである。
【０１４０】
パッケージ
図６に示す本発明の一実施例によれば、医薬品は、不透過または実質的に不透過性の可撓性パッケージ１０を有する。ここで、定量投与加圧容器２０、吸入装置３０および小袋５０に封入した分子ふるい４０が閉空間６０内に密封されている。
【０１４１】
可撓性パッケージは、在来のものであり、その製造は当業者の知識範囲内に充分に入る。一般的に、可撓性パッケージは、扁平な積層材リールから作られ、該積層材リールは、包装機器技術に従ってシーリングおよびカッティングにより、パッケージに折りたたまれるか、そうでなければ形成される。この実施例においては、パッケージは、長いチューブ状に丸めた可撓性材料の扁平なリールから作られ、チューブの縁を一緒に加熱（溶接）することによってシール１４が形成されている。パッケージ内容物（すなわち、吸入器および吸着材小袋）の前後で積層材チューブを締め付けるまっすぐなヒータ棒によって横方向シール１２が形成される。また、連続チューブを個々のパックに切断する。その結果、パックの中間に沿って長い連続シール１４があり、両端に横方向シール１２があることになる。
【０１４２】
他のパッケージ・タイプとしては、容器の所望形状に多少とも合わせたシールであってもよい。このようなシールは、扁平シールであってもよいし、折り曲げてもよいし、ひだが付けてあってもよい。シールは、加熱（溶接）することによって形成してもよいし、感圧材料を使用して形成してもよい。さらに別の実施例においては、熱、圧力および／または真空を用いて可撓性積層材をブリスタまたはポケット状に形成して製品を入れ、次いで加熱によってシールしてもよい。
【０１４３】
可撓性パッケージが好ましいが、選んだものが水分の侵入に対して不透過性であるか、または実質的に不透過性であるならば、可撓性であろうと非可撓性であろうと、他のタイプの封入箱または容器も適切である。一般的に、パッケージまたは封入箱が水分に対して不透過性か、または、実質的に不透過性である場合、密封した加圧容器から徐々に漏出する推進ガスに対しても不透過性であるか、または実質的に不透過性である。推進ガスの漏出は、パッケージまたは封入箱内の圧力を徐々に高めるので、望ましくない。これに関連して、推進ガスに対して「実質的に不透過性である」ということは、パッケージまたは封入箱の閉空間内の推進ガスのレベルが、もしそれを減らすべくなんの手段もとらないならば、たとえば、ＨＦＡ吸着材料を設けなければ、上昇することを意味する。言い換えると、パッケージまたは封入箱に許される推進ガスの排出率は、加圧容器からパッケージまたは封入箱の閉空間に推進ガスが漏出する率より低いということである。好ましくは、本発明の実質的に不透過性のパッケージは、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約０.２５ｃｃ以下であるＨＦＡ ｐ２２７に対する透過性を有するか、または、約１バールの圧力、そして、ほぼ室温で一日あたりパッケージの１平方メートル毎に約４.１ｃｃ以下であるＨＦＡ １３４ａに対する透過性を有する。また、これに関連して、推進ガスに対して「不透過性である」ということは、本発明で使用するＨＦＡ推進ガスが侵入できないことを意味する。
【０１４４】
パッケージを作るための可撓性材料
パッケージを作るのに好ましい可撓性材料は積層材であるが、他の材料も満足に使用できる。主たる限定要件は、パッケージ材料が大気中の水分に対して実質的に不透過性であり、そして、使用されるＨＦＡ推進ガスに対して不透過性であるか、または、実質的に不透過性でなければならないということである。
【０１４５】
パッケージを作る際に使用する積層材は、通常、見かけ上１枚の「積層材」のフィルムを形成するように同時押出成形されたか、または、相互に接着されたいくつかの材料層からなる。一例として、適当な積層材は、互いに接着積層した３枚の層を有し得る。すなわち、内側層、バリヤー層および外側層を有し得る。たとえば、Pharmaflex Ltd., part of
Alcan Inc. （Cramlington, Northumberland, England）が、３枚の層、すなわち、１２ミクロン・ポリエステル／９ミクロン・アルミニウム・フォイル／５０ミクロン・ポリエチレン伸層を有する積層材フィルムを供給している（製品カタログLMP-F BRI/72／H1）。また、本発明で使用できる他の積層材としては、ポリエステル（１６.９ｇｓｍ／１２ミクロン、延伸、アクリル・コーティングしてある）／低密度ポリエチレン（２０ｇｓｍ、二酸化チタンを使用して白に着色してある）／アルミニウム・フォイル（２４.３ｇｓｍ／９ミクロン）／ポリエチレン共重合体（５ｇｓｍ）／低密度ポリエチレン（１３ｇｓｍ）／直鎖低密度ポリエチレン（３７ｇｓｍ／４０ミクロン）がある。
【０１４６】
内側層は、パッケージの内面（すなわち、吸入器装置と接触する側）に配置され、通常、熱可塑性層であり、ヒートシール可能である。内側層にとって普通の材料はポリエチレンであるが、他のポリオレフィンまたはシクロオレフィン材料も使用できる。それに加えて、内側層を作るためにイオノマのような特殊な材料もしばしば使用される。たとえば、商用名Surlynの下に販売されるイオノマも使用される。これらのイオノマ樹脂を他のポリオレフィン・ヒートシール・ポリマーから区別する性質は、高い透明度、高い耐衝撃性、積層板の低い曇り度、耐引き裂け性、耐摩耗性、固体耐久性および不透水性である。
【０１４７】
バリヤー層は、内外層間に配置され（すなわち、内外層にはさまれ）、パッケージに対して不透過性または実質的な不透過性を与える。アルミニウム・フォイルが普通バリヤー層として使用されるが、薄いシートに圧延できる他の金属もまた満足に使用できる。アルミニウム・フォイル層の代表的な厚さは約８または９ミクロンである。あるいは、バリヤー層は、高分子シートへの真空蒸着またはスパッタリングによってコーティングされたスズ、鉄、亜鉛、マグネシウムその他の金属からなる金属被覆フィルムであってもよい。
【０１４８】
内側層と反対の側で、外側層がバリヤー層の表面に配置される。外側層は、通常、パックに対する支えとなり、パックに耐衝撃性、バリヤー層の保護および全体的な頑丈さを与える。外側層に普通に使用される材料はポリエステルであるが、紙のような他の材料も使用できる。
【０１４９】
それぞれの材料層を相互に結合するために接着剤を用いてもよい。接着剤層は、普通、材料層が結合する基材、ヒートシール可能な層および／または保護層の厚さに対して厚さが実質的に小さい。
【０１５０】
層の数、サイズおよび形状は、図面に示す層に限らない。可撓性パッケージが、ＭＤＩ装置からのいかなるＨＦＡ漏出に対しても不透過性または実質的に不透過性でありながら、閉空間への水蒸気および粒状物質の侵入を実質的に阻止する閉空間を形成する限り、任意サイズの相対面積および所定厚さを有する任意数の層を使用できる。パッケージの層のサイズ、形状および数は、普通、薬剤およびＨＦＡ推進ガスを含む加圧容器のサイズおよび容量の関数である。
【０１５１】
３枚の層の好ましい代表的な厚さは、以下の通りである。外側層、１〜４０ミクロン、
好ましくは４〜３０ミクロン、より好ましくは１０〜２３ミクロン、最も好ましくは１２ミクロン；バリヤー層、１〜１００ミクロン、好ましくは３〜７０ミクロン、より好ましくは５〜５０ミクロン、より好ましくは６〜２０ミクロン、最も好ましくは９ミクロン。内側層の場合、好ましい代表的な厚さとしては、１〜１００ミクロン、好ましくは５〜７０ミクロン、好ましくは１０〜６０、より好ましくは２０〜５５ミクロン、最も好ましくは５０ミクロンである。
【０１５２】
好ましい例示的な実施例としては、１２〜２３ミクロンの範囲の厚さを有する外側層としてのポリエステル・フィルムがある。このポリエステル・フィルムは、６〜２０ミクロンの範囲の厚さを有する基材層としてアルミニウム・フォイルに積層される。アルミニウム・フォイルは、２０〜５０ミクロンの範囲にある厚さを有するポリエチレン・フィルムのような内側フィルムに積層される。
【０１５３】
他の好ましい実施例としては、上述したように内側層に積層したアルミニウム金属化ポリエステル・フィルムがある。別の実施例としては、上述したように内側層に積層したシリコン酸化物共メッキ・ポリエステル・フィルムがある。さらに別の実施例においては、１２〜３０ミクロンの範囲にある厚さを有する外側層としてのポリエステル・フィルムが、６〜２０ミクロンの範囲にある厚さを有するアルミニウム・フォイル基材層に積層され、アルミニウム・フォイルは、上述したように内側層に積層された１２〜３０ミクロンのポリエステル・フィルムに積層される。別の実施例において、１５〜３０ミクロンの範囲にある厚さを有する外側層としてのポリプロピレンフィルムが、６〜２０ミクロンの範囲にある厚さを有するアルミニウム・フォイル・バリヤー層に積層され、アルミニウム・フォイルは、上述したように内側層に積層される。本発明の積層材は、接着積層してもよいし、押出成形積層してもよい。
【０１５４】
最終的な積層材がＨＦＡ １３４ａまたはＨＦＡ ｐ２２７に対して不透過性または実質的に不透過性である限り、積層材は、上述した任意の材料で、そして、上述した任意の厚さに形成できる。
【０１５５】
積層材の透過性または実質的な不透過性は、当業者に知られた種々の技術によってテストすることができる。たとえば、３片の７５ｍｍ直径ディスクを積層材材料から打ち抜き加工する。次に、積層材ディスクの厚さを測定して記録する。次いで、サンプルをテスト・チャンバ内に置き、少なくとも３時間にわたって２３℃まで吸引する。ひとたび全真空が安定したならば、ディスク・サンプルの上半分にほぼ５０ｐｓｉ（これは研究室温度でシリンダの出口圧力である）のＨＦＡ ｐ２２７推進ガスを施こす。このとき、底側はまだ真空中にある。ディスク・サンプルの上半分に３０ｐｓｉのＨＦＡ １３４ａ推進ガスを施して同様のテストを実施する。
【０１５６】
ＨＦＡ吸着材およびガス状物質
「ＨＦＡ吸着材」とは、その表面またはその内部構造にＨＦＡ分子を凝縮または保持する能力を有し、その作用がしばしば「吸着作用」または「吸収作用」と呼ばれる物質を意味する。ＨＦＡ吸着材材料の例としては、分子ふるい、活性白土（モンモリロナイトおよびベントナイト粘土および他の公知の活性白土、たとえば、Colin Stewart Minchem Ltd,
Cheshire, UKにより供給される粘土を含む）、活性アルミナ、シリカ、ゼオライト、ボーキサイトおよびその混合物からなる群から選択される。好ましくは、１０Å分子ふるいである。
【０１５７】
本発明は、いかなる特定のＨＦＡ吸着材または特定のガス状物質にも限られない。多くの異なったＨＦＡ吸着材があり、様々のタイプの推進ガスがあるが、原則として任意の推進ガスを適切に選んだＨＦＡ吸着材によって捕捉することができると考えられる。本明細
書に開示した情報をたどることによって、所与の推進ガスについての適切なＨＦＡ吸着材を選択することは当業者の普通の技能内に充分に入る。専門家であれば、その知識および経験（ガス状物質の分子サイズおよびＨＦＡ吸着材の気孔サイズならびにＨＦＡ吸着材の担持する電子電荷のようなファクタを考慮すること）に基づいて初期の選択を行い、次いで、テスト（たとえば、ここに開示したテストまたはいくつかの他の方法）を行って所与の推進ガスに対して選んだＨＦＡ吸着材の実際の効果を決定できる。適切なＨＦＡ吸着材を見つけるまでこのプロセスを繰り返す必要があるかもしれない。
【０１５８】
先に説明したように、本出願人等は、約１０Åの気孔サイズを有する分子ふるいが効果的なＨＦＡ吸着材料であることを見いだした。たとえば、商品名Siliporiteの下にAtoFina（Solihull, England）によって供給される分子ふるい約４グラムの小袋を入れることで膨張を阻止するのに１パッケージあたり充分であることがわかった。分子ふるいおよびそれらの他の産業上の用途に関するより詳細な技術情報は、Hajdu論文、「Molecular Seives: Unique Moisture and Odor-Taste Control Material」、D. Hajdu, T.J. DangieriおよびS.R. Dunne, TAPPI Polym., Laminations Coat. Conf （1999）, Vol. 2, p. 655-662に見いだすことができる。この論文は、参考資料としてここに援用する。
【０１５９】
ＨＦＡ吸着材小袋
パッケージ内のＨＦＡ吸着材を小袋に収める必要はないけれども、通常は、それが好ましい。ＨＦＡ吸着材小袋は、Sud-Chemie （Middlewich, England）を含む多くの供給元から市販されている。「ティーバッグ」様の外観を持つ小袋は、一般的に、ポリアミドまたはポリエステル繊維またはその混合物のような合成繊維から製造される。ＨＦＡ吸着材小袋を作るのに適切な市販の材料としては、たとえば、San-ei Corporation （Osaka, Japan）からのGDT IIおよびPerfecseal （Londonderry N. Ireland U.K.）からのTyvekがある。しかしながら、適切な小袋は、他の便利な形状または外観を持つものであってもよいし、他の透過性材料で作ったものであってもよい。小袋内に納めた分子ふるい材料はいくつかの製造業者から市販されている。たとえば、AtoFina （Solihull, England）が、Siliporiteの商品名の下に分子ふるいを市販している。
【０１６０】
加圧容器
加圧容器は好ましくはＭＤＩ容器である。ここで用いる「ＭＤＩ」または「定量吸入器」という用語は、缶および薬剤計量装置を含むユニットを意味している。ＭＤＩで用いるための典型的な加圧容器が、ＷＯ９６／３２１５１、ＷＯ９６／３２３４５、ＷＯ９６／３２１５０、ＷＯ９６／３２０９９および米国特許第６,２９３,２７９号、同第６,２５３,７６２号および同第６,１４９,８９２号に開示されている。
【０１６１】
多くの場合、ＭＤＩ缶、キャップは、アルミニウムまたはアルミニウムの合金で作られるが、薬剤処方物に影響を与えない他の金属、たとえば、ステンレス鋼、銅合金またはブリキも使用できる。ＭＤＩ缶は、また、ガラスまたはプラスチックで製作してもよい。しかしながら、好ましくは、本発明において使用されるＭＤＩ缶は、アルミニウムまたはその合金で作るとよい。有利には、強化アルミニウムまたはアルミニウム合金ＭＤＩ缶を使用するとよい。このような強化ＭＤＩ缶は、特にストレスの多いコーティング、硬化条件、たとえば、特に（或る種のフルオロカーボン・ポリマーにとって必要であるかもしれない）高温に耐えることができる。
【０１６２】
高温の下に変形する傾向の小さい強化ＭＤＩ缶としては、標準のＭＤＩ缶の半球状基部よりもむしろ、側壁および厚みのある基部を含むＭＤＩ缶と、ほぼ楕円形の基部（缶の側壁と基部とのなす角度が大きい）を含むＭＤＩ缶が好ましい。楕円形基部を有するＭＤＩ缶は、コーティング・プロセスを容易にするというさらに別の利点を与える。
【０１６３】
本発明のＭＤＩ缶は、Presspart of Blackburn, Lancashire, U.K.またはNeotechnic of Clitheroe, Lancashire U.Kによって供給されるＭＤＩ缶を含む。ＭＤＩ缶は、代表的には、２０ミリメートルのネック部直径を有するが、任意適当なネック部直径を使用することができ、また、高さを３０ミリメートルから６０ミリメートルとすることも可能である。
【０１６４】
本発明の好ましい実施例に適用するものとして本発明の基本的で新規な特徴を説明し、指摘してきたが、当業者であれば、発明の精神から逸脱することなく、説明したパッケージおよび方法の形および詳細において種々の省略および置換および変更をなし得ることは了解できよう。たとえば、実質的に同じ機能を実質的に同じ方式で実施して同じ結果を達成する要素および／または方法ステップのすべての組み合せが発明の範囲内にあることは明らかである。
【０１６５】
本発明は、例として提示した上記の実施例に限定されることはなく、添付の特許請求の範囲に定義された保護範囲内の種々のやり方で修正できる。
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１】分子ふるいが空気から推進ガスを捉えて閉じ込め、パッケージの膨張を防ぐための効果的なＨＦＡ吸着体であることを示す研究を要約しているグラフである。
【図２】大気への第１の露出時間中の分子ふるいによる吸湿率を示している。
【図３】１２時間の露出時間中の、図２で使用されたものと同じ分子ふるいによる吸湿率を示している。
【図４】分子ふるいを予め異なった時間で水分にさらした場合に推進ガスを吸着する分子ふるいの能力が低下することを示している。
【図５】分子ふるいを予め異なった時間で水分にさらした場合に推進ガスを吸着する分子ふるいの能力が低下することを示している。
【図６】本発明による代表的な計量投薬（加圧容器）吸入器パッケージを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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