(57)【要約】  ａ．ポリリン酸塩、ｂ．水和シリカ、ｃ．フッ化物イオン源、ｄ．キチン由来のポリマーまたは他の天然ハイドロコロイドあるいはその混合物、ｅ．任意選択で植物由来の抽出物または有効成分および／または抗細菌性／殺菌性薬剤を含む、チューインガムの形の口腔用配合物。本発明の組成物は、歯科衛生において特に歯石沈着を減らすための補助薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ポリリン酸塩、
ｂ．研磨剤、
ｃ．フッ化物イオン源、
ｄ．キチン由来のポリマーまたは他の天然に存在するハイドロコロイドあるいはその混合物、
ｅ．任意選択で植物由来の抽出物または有効成分、
ｆ．任意選択で抗細菌性または殺菌性薬剤
を含む固形の口腔用配合物。
【請求項２】
前記ポリリン酸塩が、トリポリリン酸塩、ピロリン酸塩、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
ピロリン酸およびトリポリリン酸のアルカリ金属塩の混合物を含む、請求項２に記載の配合物。
【請求項４】
ガム基材、甘味剤、ポリアルコール、香料、着色剤、軟化剤、可塑剤、安定剤、および増粘剤から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項５】
前記研磨剤が、水和シリカ、炭酸カルシウム、および滑石の、単体またはそれらの混合物である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項６】
前記キチン由来のポリマーが、場合によって化学的に修飾され、場合によって別の多糖類ハイドロコイドと結合している、キチンの（部分的にまたは全体的に）脱アセチル化された誘導体である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項７】
前記ポリマーがキトサンである、請求項６に記載の配合物。
【請求項８】
前記キトサンがキトサンオリゴ糖である、請求項７に記載の配合物。
【請求項９】
前記天然に存在するハイドロコロイドが、生体付着特性を有するキサンタンガム、イナゴマメガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ゲランガムまたは他の多糖類である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１０】
抗炎症性、外傷治癒性、抗出血性、鎮痛性、肌柔軟化性、消炎性、および防腐性の諸特性を有する抽出物を含む、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１１】
前記植物抽出物が、センテラアシアティカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）、マルバシルベストリス（Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ）、メラレウカオルタニフォリア（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）、コミフォラアビシニカ（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ  ａｂｙｓｓｉｎｉｃａ）（ミルラ）、クラメリアトリアンドラ（Ｋｒａｍｅｒｉａ  ｔｒｉａｎｄｒａ）（ラタニ）、アカシアカテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）、メディカゴサティバ（Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｖａ）（アルファルファ）、スティラックスベンゾイン（Ｓｔｙｒａｘ  ｂｅｎｚｏｉｎ）（安息香）などのスティラックス（Ｓｔｙｒａｘ）属の樹脂、マトリカリアレキュティア（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）（カモミル）、エキナセアパルピュレア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）（エキナセア）、およびクロトンレヒレリ（Ｃｒｏｔｏｎ  -  ｌｅｃｈｌｅｒｉ）（キリン血）の抽出物から選択される、請求項１０に記載の配合物。
【請求項１２】
ポリリン酸塩０．５〜５重量％、（場合によっては全部または一部カプセル化された）研磨剤０．５〜７重量％、キチン由来のポリマー０．５〜５重量％、および０．００５〜０．２％フッ化物の取り込みを保証することができるフッ素イオン源を含む、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１３】
さらに植物抽出物０．０１〜２重量％を含む、請求項１２に記載の配合物。
【請求項１４】
トリクロサン、酸化亜鉛および亜鉛塩から、単独でまたは互いに組み合わせて選択される殺菌性および／または抗細菌性薬剤を０．１〜５％の濃度で含む、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１５】
前記配合物がチューインガムまたはキャンディである請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯科口腔衛生において補助薬（アジュバント）として有用な口腔用抗歯石および抗歯垢組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯垢および歯石形成の問題が長年検討されてきており、このような形成を防止し、遅らせるために使用することができる薬剤について研究が盛んに行われている。
【０００３】
歯石沈着を引き起こすメカニズムは、よく知られており、こうした沈着物は、細菌性歯垢の細胞外基質中に沈積した燐酸カルシウム結晶から構成される。膿漏、歯周炎、歯肉炎および相互に関係する疾患などの歯周疾患で、歯石が病気の原因として働くこともよく知られている。
【０００４】
様々な物質が、歯牙上の歯石形成や沈着を減らしまたは防止したりするのに有効であることが立証されており、それには溶解性ピロリン酸塩、溶解性ポリリン酸塩、亜鉛塩、フッ化物、ジホスホン酸塩、トリクロサンなどの抗細菌性薬剤、およびシリカまたはアルミナなどの研磨剤が含まれる。このような物質は互いに様々な形に組み合わされ、現在市販されている大半の抗歯石練歯磨剤の組成中に含まれている。これらの練歯磨剤の臨床的効能が、数多くの研究で調査され概説されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｎｔ．Ｖｏｌ．ＩＶ（３）、７１−８１、１９９３参照）。
【０００５】
最も一般な練歯磨剤は、例えば、ＵＳ４３２７９７７、ＵＳ４８８９７１３、ＵＳ５０１７３６２、ＵＳ５１３９７６９、ＵＳ４９２１６９３およびＥＰ４９２９９７に記載されるように、フッ化物およびシリカと、また場合によっては生体付着特性を有するポリマーと結合した溶解性ポリリン酸塩を含む。
【０００６】
トリクロサンなどの抗細菌性薬剤を添加した類似組成物が、例えば、ＧＢ２２００５５１に記載されている。練歯磨剤のほかに、類似組成物を有するチューインガムおよびキャンディも開発されてきている。
【０００７】
数多くの研究の対象となってきた（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｎｔ．Ｖｏｌ．Ｘ（３）、９９−１０２、１９９９；Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ．Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ．Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ．、Ｖｏｌ．７０（４）、５２９−５３６、１９９０；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｎｔ．Ｖｏｌ．ＩＸ（４）、１０１−１０４、１９９８）これらの練歯磨剤の効能は、唾液中でカルシウムイオンと複合しているポリリン酸によるリン酸カルシウム沈着の阻止、シリカの研磨作用、フッ化物の歯牙エナメルに対する補強効果、および使用する場合、粘膜を保護し、他の成分の徐放を引き起こす生体付着特性ポリマーの作用に起因する。
【０００８】
歯石を抑制するように設計された組成物にかなり頻繁に使用されるポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸に由来するポリカルボン酸塩、特にメチルビニルエーテル（ＧＡＮＴＲＥＸ（登録商標））と無水マレイン酸のコポリマーである。しかし、これらのポリマーは、食材用として認可されておらず、このことは、これらが練歯磨および洗口剤を製造するためにしか使用できないことを意味する。
【０００９】
一方、歯科衛生および一般に口腔衛生において補助剤として設計されたキャンディおよびチューインガムは、抗歯石、抗う蝕、美白および／またはリフレッシュと記述し得る諸特性を有し、次第に普及しつつある。これらの投与形態の主な利点は、有効成分（機能性成分）の放出が普通の練歯磨剤の場合よりも遅く、より一定していることに加えて、一日中どこでもどんな場合でも自由に便利に使用することができることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、その効能が類似の既知配合物の効能より優れている、固体形状の、好ましくはチューインガム形状の口腔用配合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の組成物は有効量の下記成分を含む。
【００１２】
ａ．ポリリン酸塩、好ましくは、アルカリ金属ピロリン酸塩およびアルカリ金属三リン酸塩の混合物、
ｂ．研磨剤（好ましくは水和シリカ）、
ｃ．フッ化物イオン源、
ｄ．キチン由来のポリマー、または他の天然ハイドロコロイド、あるいはその混合物、
ｅ．任意選択で植物由来の抽出物または有効成分、
ｆ．任意選択で抗細菌性または殺菌性薬剤。
【００１３】
上記の有効成分の他に、本発明の組成物は、投与最終形状の規定に適した賦形剤を含む。
【００１４】
したがって、例えば、チューインガム配合物は、ガム基材、甘味剤、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトールなどのポリアルコール、香料剤、着色剤、軟化剤、可塑剤、安定剤、増粘剤などから構成される適切な基材を必要とする。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の組成物は、口腔粘膜上にフィルムを形成することができる系を含むので、歯石の沈着に対する防御が高まる。というのは、有効成分が、使用者の歯牙や歯茎に長時間接触したまま残り、口腔の加水分解作用からポリリン酸塩が保護されるからである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明において、この系は、脱アセチル化され、場合によっては化学的に修飾され、また場合によっては他のポリマーと結合しているキチンの誘導体からなり、これによって、キチンの生体付着特性およびポリリン酸塩を加水分解剤から保護するキチンの能力を高める。
【００１７】
この１０年、口腔粘膜を対象とする制御放出システムに多くの科学的関心が集まっている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒ．Ｔｈｅｒ．（２０００）２５,２１−４２）。検討されたポリマーには、部分的に脱アセチル化されたキチン、高度に脱アセチル化されたキチンまたはキトサン、および加水分解されたキトサンまたはオリゴ多糖があり、これらポリマーは、そのアンモニウム基が正電荷を有するので、組織に付着できることが証明されている。部分的にはその生体付着特性の結果として、これらポリマーは、外傷治癒および止血を促進する（Ｂｉｏｍ．１９９９、２０（２２）：２１３９−４５；Ｊ．Ｏｒａｌ．Ｍａｘ．Ｓｕｒｇ．５７：４９−５２）。具体的な研究によって、口腔粘膜に対するキトサンの生体付着特性が実証されている（Ｂｉｏｍ．１６（１９９５）、６１７−６２４；Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．６１：１７５−１８３、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．７３：４３−４８）。
【００１８】
記載された諸形態のうちで好ましい形態は、キトサンオリゴ多糖、すなわちβ−１，４結合で互いに結合されている２〜７個の単量体Ｄ−グルコサミン単位を有し、主に高分子量のキトサンを酵素で加水分解して得られる市販の化合物である。
【００１９】
この手順は知られているが、本発明の目的とするものと類似の組成物に応用されてきたとは思えない。
【００２０】
場合によっては、天然に存在する多糖類のヒドロコロイドが、ほぼ同様の生体付着特性を有する代替物として使用できる。このタイプの多糖類ヒドロコロイドには、キサンタンガム、イナゴマメガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ゲランガムその他がある。
【００２１】
おおまかに言うと、上記に記載のポリマーをベースとする系は、全組成物の０．５〜５重量％、好ましくは１〜３％の量となる。
【００２２】
組成物に使用されるポリリン酸塩は、ピロリン酸（二リン酸）、ヘキサメタリン酸またはトリポリリン酸のアルカリ金属塩、またはその混合物であってよい。二リン酸二酸二ナトリウムおよび三リン酸五ナトリウムまたは三リン酸五カリウムの混合物が特に好ましい。この混合物を含む練歯磨が、三リン酸塩に結合していないピロリン酸塩を含む練歯磨よりも、歯石をより著しく減少させることが立証されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｎｔ．Ｖｏｌ．ＩＸ（４）、１０１−１０４、１９９８）。
【００２３】
おおまかに言うと、ポリリン酸塩は、本発明による全組成物の０．５〜５重量％の量になる。
【００２４】
研磨剤の機能は、普通のチューインガムがすでに有している歯垢除去作用を増強させることである。研磨剤は、水和シリカ（適切な形状の）、炭酸カルシウム（適切な形状の）または滑石の、単体または互いに組み合わせて形成できる。これらの研磨剤は、単体またはそれらの混合物で全体的または部分的にカプセル化、特にアルギン酸カルシウム中にカプセル化されて存在してもよい。アルギン酸カルシウム中にカプセル化された水和シリカの微細顆粒を含むチューインガムは、同じ組成であるが微細顆粒は含まないチューインガムよりも、歯垢除去により有効であることが立証されている（Ｄｏｃ．Ｏｓ  ０６．２００１  ７７９−７８１）。本発明によると、カプセル化された微細顆粒は、着色剤、香料、機能的成分、およびハーブ抽出物を含むことができる。この研磨剤は、通常０．５〜７重量％で存在する。
【００２５】
フッ化物イオンの適切な供給源には、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、およびその他既知のフッ素を含む無毒性塩があり、これらは、０．００５〜０．２重量％のフッ化物を供給する濃度にある。
【００２６】
本発明の組成物中に存在し得る植物抽出物は、下記の抽出物から選択することが好ましい。センテラアシアティカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）、マルバシルベストリス（Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ）、メラレウカオルタニフォリア（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）、コミフォラアビシニカ（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ  ａｂｙｓｓｉｎｉｃａ）（ミルラ）、クラメリアトリアンドラ（Ｋｒａｍｅｒｉａ  ｔｒｉａｎｄｒａ）（ラタニ）、アカシアカテチュ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）、メディカゴサティバ（Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｖａ）（アルファルファ）、スティラックスベンゾイン（Ｓｔｙｒａｘ  ｂｅｎｚｏｉｎ）（安息香）などのスティラックス（Ｓｔｙｒａｘ）属の樹脂、マトリカリアレキュティア（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）（カモミル）、エキナセアパルピュレア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）（エキナセア）、およびクロトンレヒレリ（Ｃｒｏｔｏｎ  -  ｌｅｃｈｌｅｒｉ）（キリン血）。これら植物の抽出物は、その活性が少し前から知られるようになり、市販されている。
【００２７】
これら抽出物の組み合わせが配合物に、抗炎症性／消炎性、肌柔軟化性、外傷治癒性、防腐性、および収斂性の諸特性を与える。このような諸特性は、本発明の範囲で、以下の少なくとも２つの点で望ましい。
【００２８】
第１は、歯石の減少によって生じる、口腔粘膜の疾病の軽減を助け、強めること、
第２は、特にかかりやすい人において、「練歯磨性口内炎」として知られる、練歯磨の使用によって発症する口内炎と類似の接触性口内炎を抑制し防止すること。
【００２９】
本発明による配合物では、これらの抽出物を、研磨剤と一緒にアルギン酸塩中にカプセル化することができる。
【００３０】
この抽出物は、０．０１〜２重量％で配合物に添加することができる。
【００３１】
本発明の配合物は、チューインガムの場合には、ガム基材に対して種々の成分を添加し混合することにより従来技術によって調製することができ、その後、やはり従来技術に従ってコーティング操作にかけてもよい。
【００３２】
本発明の配合物は、トリクロサン、亜鉛塩または酸化亜鉛などの殺菌性または抗細菌性薬剤を単独でまたは互いに組み合わせて、０．１〜５重量％の濃度で含むことができる。これらの薬剤は、歯石沈着を招く細菌性歯垢の形成を防止するように設計されている。
【００３３】
本発明の配合物はまた、好ましくは、アラビアゴムと、製品表面上に付着された純粋に美的機能をもつ着色剤とから構成される装飾性結晶を含んでいてもよい。
【００３４】
本発明によるチューインガムを毎日利用すると、歯石の沈着が減少し、口腔および歯肉粘膜の状態に別の有益な影響を与えられる。
【００３５】
以下の実施例により、本発明をより詳細に例示する。
【実施例】
【００３６】
実施例１
重さ１．４ｇのコートされたチューインガム
【００３７】
【表１】
2005512992.tif 000002
【００３８】
実施例２
植物抽出物を含む重さ１．４ｇのコートされたチューインガム
【００３９】
【表２】
2005512992.tif 000003
【００４０】
実施例３
効能テスト：歯石沈着の減少
二重盲検クロスオーバー臨床試験を行い、実施例１によるチューインガムの効果とプラシーボガムの効果とを比較した。
【００４１】
成人２８人を試験に参加させ、２つのチューインガムで、５分間、一日４回、６週間処置した。この期間の終わりに、歯石沈着の定量的評価を、改変ボルプ−マンホールド指数に従って行った（Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔ．Ｒｅｓ．（Ｓｕｐｐｌ．）１４：３１−６０、１９７４）。処置期間全体を通して、すべての患者に、同じ練歯磨（抗歯石薬剤を含まない）を使用させ、その後同様の食事をさせた。次に、同じ患者を、１回目の歯石沈着の評価が終わった直後から６週間にわたって、別のチューインガム（実施例１またはプラシーボ）で、前と同様の処置手順に従って処置した。処理期間の終わりに、２回目の歯石沈着の定量的評価を、上記記載と同じ手順に従って行った。
【００４２】
その結果を、スチューデント両側対サンプルｔ‐検定を使用した統計分析にかけた。
【００４３】
患者が実施例１に記載したガムを噛んだ後に行った評価では、プラシーボガムを噛んだ後に観察されたものと比べて、歯石沈着に１３．９％の減少があったことが実証された。この減少は、統計学的に有意である。この研究の結果を表１に要約する。
【００４４】
【表３】
2005512992.tif 000004
【国際調査報告】
2005512992.tif 000005
2005512992.tif 000006
2005512992.tif 000007
2005512992.tif 000008