(57)【要約】本発明は、新規７−アミノ−イミダゾトリアジノン、それらの製造方法および特に炎症状態および／または免疫疾患の処置および／または予防用の医薬におけるそれらの使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
2005534630.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得る、フェニルまたは５ないし６員ヘテロアリールを示し、
Ｒ２は、水素、(Ｃ１−Ｃ８)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルを示し、そして
Ｒ３は、(Ｃ１−Ｃ８)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルを示すか、
または
ＮＲ２Ｒ３は、ベンゾアニール化されていることもある４ないし１０員ヘテロシクリルを示すが、
ただしこれは、少なくとも１個の窒素環原子を含み、
窒素環原子によりイミダゾトリアジノンに結合されており、そして
ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびオキソから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得るものとする］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびシアノから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得るフェニルを示し、そして
Ｒ２およびＲ３が請求項１に示した意味を有する、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびシアノから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得るフェニルを示し、そして
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルを示すか、または
ＮＲ２Ｒ３が、少なくとも１個の窒素環原子を含み、窒素環原子によりイミダゾトリアジノンに結合されており、そして(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得る、ベンゾアニール化されていることもある４ないし１０員ヘテロシクリルを示す
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
一般式(IV)
【化２】
2005534630.tif 000052
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で示した意味を有する)
で示される化合物を脱水剤と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４記載の一般式(IV)で示される化合物。
【請求項６】
治療および／または予防に使用される請求項１ないし請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし請求項３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物および薬理的に許容され得る希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
医薬製造のための請求項１ないし請求項３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症状態および／または免疫疾患の処置および／または予防用医薬の製造のための、請求項１ないし請求項３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患および／または喘息の処置および／または予防用医薬の製造のための、請求項１ないし請求項３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の抗炎症有効量の投与によるヒトおよび動物における喘息または慢性閉塞性肺疾患の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規７−アミノ−イミダゾトリアジノン類、それらの製造方法および特に炎症状態および／または免疫疾患の処置および／または予防を目的とする医薬におけるそれらの使用に関するものである。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、細胞内第二メッセンジャーｃＡＭＰ(環状アデノシン一リン酸)およびｃＧＭＰ(環状グアノシン一リン酸)の代謝に関与する酵素のファミリーである。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥとして、ｃＡＭＰからＡＭＰへの変換を触媒するもので、炎症および免疫細胞型に存在するホスホジエステラーゼ酵素の唯一ではないとしても主たるイソ型である。この酵素の阻害により、ｃＡＭＰが蓄積され、これらの細胞において、一連の前炎症機能が阻害される。炎症伝達物質の産生が制御されていないと、急性および慢性炎症、組織損傷、多臓器不全、そして死に至り得る。さらに、食細胞ｃＡＭＰの上昇により、酸素ラジカル産生が阻止される。この細胞機能は、他機能、例えば凝集または酵素放出よりも感受性が高い。
【０００３】
現在、喘息およびＣＯＰＤ(慢性閉塞性肺疾患)は両方とも慢性炎症性肺疾患であると認識されている。喘息の場合、好酸球が主たる浸潤性細胞である。それに続くこれらの浸潤性細胞からのスーパーオキシドラジカルおよび傷害性カチオンタンパク質の放出は、病気の進行および気道過敏症の発現においてある一定の役割を演じると考えられている。
【０００４】
対照的に、ＣＯＰＤでは、好中球が、患者の肺から見出される優勢な炎症性細胞型である。肺環境で放出される伝達物質およびプロテアーゼの作用は、ＣＯＰＤで見られる不可逆的気道閉塞をもたらすと考えられている。特に、肺マトリックスの分解におけるプロテアーゼの作用により肺胞が減少することから、この病気で見られる長期肺機能低下を加速させる主因であると思われる。
【０００５】
ＰＤＥ４阻害剤による処置は、これらの両疾患において肺での炎症細胞荷重を低減化すると予測される[M.S.Barnette、「喘息および慢性閉塞性肺疾患におけるＰＤＥ４阻害剤」、Progress in Drug Research、ビルクハウゼル・フェルラーク、バーゼル、１９９９、１９３−２２９頁；H.J.DykeおよびJ.G.Montana、「ＰＤＥ４阻害剤の治療可能性」、Exp.Opin.Invest.Drugs ８、１３０１−１３２５(１９９９)]。
【０００６】
国際公開第９９／２４４３３号および国際公開第９９／６７２４４号は、ｃＧＭＰ−代謝性ホスホジエステラーゼ阻害剤としての２−(アミノスルホニル−フェニル)−イミダゾトリアジノンの合成についての合成中間体として２−フェニル−イミダゾトリアジノンを報告している。
ＵＳ−Ａ−４２７８６７３は、特に喘息の処置についてのｃＡＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害活性を伴う２−アリール−イミダゾトリアジノンを開示している。
【０００７】
本発明は、一般式(Ｉ)
【化１】
2005534630.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得る、フェニルまたは５ないし６員ヘテロアリールを示し、
Ｒ２は、水素、(Ｃ１−Ｃ８)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルを示し、そして
Ｒ３は、(Ｃ１−Ｃ８)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルを示すか、
または
ＮＲ２Ｒ３は、ベンゾアニール化されていることもある４ないし１０員ヘテロシクリルを示すが、
ただしこれは、少なくとも１個の窒素環原子を含み、
窒素環原子によりイミダゾトリアジノンに結合されており、そして
ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびオキソから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得るものとする］
で示される化合物に関するものである。
【０００８】
本発明による化合物はまた、塩、水和物および／または溶媒和物の形態で存在し得る。
一般に、有機または無機塩基または酸による塩類が本明細書では挙げられ得る。
生理学的に許容される塩類は、本発明明細書において好ましい。
【０００９】
生理学的に許容し得る塩類はまた、無機または有機酸による本発明化合物の塩類であり得る。好ましい塩類は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸による塩類、または有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸による塩類である。好ましいピリジニウム塩類は、ハロゲンと組み合わせた塩類である。
【００１０】
本発明化合物は、実像と鏡像という関係にある(エナンチオマー)か、または実像と鏡像という関係にはない(ジアステレオマー)立体異性体形態で存在し得る。本発明は、エナンチオマーおよびラセミ体の両方、並びに純粋なジアステレオマーおよびその混合物に関するものである。ラセミ体は、ジアステレオマーと同様、公知方法に従って立体異性体的に均一な構成成分に分割され得る。
【００１１】
本発明化合物の水和物は、水と化合物の化学量論組成物、例えばヘミ−、一−または二水和物である。
本発明化合物またはそれらの塩類の溶媒和物は、溶媒と化合物の化学量論組成物である。
【００１２】
一般に(Ｃ１−Ｃ６)−および(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシは、１〜６個または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分枝状アルコキシ残基を表す。以下のアルコキシ残基が例として挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ残基が好ましい。１〜３個の炭素原子をもつアルコキシ残基が特に好ましい。
【００１３】
一般に(Ｃ１−Ｃ６)−および(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルは、カルボニル基に結合された、１〜６個または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分枝状アルコキシ残基を表す。アルコキシ残基は前記の意味である。メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが好ましい。
【００１４】
一般に(Ｃ１−Ｃ８)−、(Ｃ１−Ｃ６)−および(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルは、１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分枝状アルキル残基を表す。アルキル残基は、飽和または部分不飽和であり、すなわち１個またはそれ以上の二重および／または三重結合を含み得る。飽和アルキル残基が好ましい。以下のアルキル残基が例としてあげられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル。
【００１５】
一般に(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル残基を表す。以下のシクロアルキル残基が例として挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル。シクロペンテニルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００１６】
ハロゲンは、一般にフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。フルオロおよびクロロが特に好ましい。
【００１７】
一般に４ないし１０員ヘテロシクリルは、４〜１０個の環原子を有する単環式または多環式複素環残基を表す。ヘテロシクリル残基は、窒素、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−から選択される３個以下、好ましくは１個のヘテロ環原子を含み得る。窒素が好ましい。単および二環式ヘテロシクリル残基が好ましい。特に好ましいのは、単環式ヘテロシクリル残基である。ヘテロシクリル残基は、飽和または部分不飽和であり得る。飽和ヘテロシクリル残基が好ましい。以下のヘテロシクリル残基が例として挙げられる：ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル。
【００１８】
オキソは、一般に二重結合酸素原子を表す。
特記しない場合、本発明化合物における基が置換されていることもあるとき、３個以下の同一または異なる残基による置換が一般に好ましい。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様は、一般式(Ｉ)[ただし、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびシアノから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得るフェニルを示し、そしてＲ２およびＲ３は前記と同じ意味を有する]で示される化合物に関するものである。
【００２０】
特に好ましいのは、一般式(Ｉ)[ただし、Ｒ１はフェニルを示し、そしてＲ２およびＲ３は前記と同じ意味を有する]で示される化合物である。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施態様は、一般式(Ｉ)[ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を有し、そしてＲ２およびＲ３は、同一または異なって、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルを示す]で示される化合物に関するものである。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施態様は、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有し、そしてＮＲ２Ｒ３は、ベンゾアニール化されていることもある４ないし１０員ヘテロシクリルを示すが、
ただしこれは、少なくとも１個の窒素環原子を含み、
窒素環原子によりイミダゾトリアジノンに結合されており、そして
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、および(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルから成る群から選択される同一または異なる残基により置換されていてもよいものとする]で示される化合物に関するものである。
【００２３】
特に好ましいのは、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有し、そしてＮＲ２Ｒ３は、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、および(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルから成る群から選択される１〜３個の同一または異なる残基により置換されていることもある、ベンゾアニール化されていることもあるピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、２−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタン−２−イル、２−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−２−イルである]で示される化合物である。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施態様は、一般式(Ｉ)[式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびシアノから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得るフェニルを示し、そして
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルを示すか、または
ＮＲ２Ｒ３は、ベンゾアニール化されていることもある、４ないし１０員ヘテロシクリルを示すが、
ただしこれは、少なくとも１個の窒素環原子を含み、
窒素環原子によりイミダゾトリアジノンに結合されており、そして
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される０、１、２または３個の残基により置換され得るものとする]で示される化合物に関するものである。
【００２５】
さらに本発明は、本発明による一般式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
一般式(II)
【化２】
2005534630.tif 000003
(式中、Ｒ２およびＲ３は前記の意味であり、
Ｌは４個以下の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルを表す)
で示される化合物を、好ましくは溶媒としてエタノールを用い、一般式(III)
【化３】
2005534630.tif 000004
(式中、Ｒ１は前記の意味である)
で示される化合物と縮合することにより、一般式(IV)
【化４】
2005534630.tif 000005
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味である)
で示される化合物を得、これを所望により単離後脱水剤、好ましくはオキシ三塩化リンと反応させて、一般式(Ｉ)の化合物を生成させ得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２６】
別法として、一般式(Ｉ)の化合物は、
[Ａ]一般式(IIa)
【化５】
2005534630.tif 000006
(式中、Ｌは前記の意味である)
で示される化合物を、好ましくは溶媒としてエタノールを用いて一般式(III)の化合物と縮合することにより、一般式(IVa)
【化６】
2005534630.tif 000007
(式中、Ｒ１は前記の意味である)
の化合物を得、
[Ｂ]次いで、一般式(IVa)で示される化合物の加水分解により、一般式(Ｖ)
【化７】
2005534630.tif 000008
(式中、Ｒ１は前記の意味である)
で示される化合物を得、
[Ｃ]そして最後に一般式(Ｖ)で示される化合物を、一般式(VI)
【化８】
2005534630.tif 000009
(式中、Ｒ２およびＲ３は前記の意味であり、Ｔは脱離基、好ましくは塩素を表す)
で示される化合物と縮合する
ことにより製造され得る。
【００２７】
本発明方法は、一例として以下のスキームを用いることにより説明され得る：
【化９】
2005534630.tif 000010
【００２８】
最終工程についての別法は以下の通りである：
【化１０】
2005534630.tif 000011
【００２９】
個々の工程に適切な溶媒は、反応条件下で変化しない常用の有機溶媒である。これらには、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンがある。また、上記溶媒の混合物の使用も可能である。特に好ましいのは、反応(II)／(IIa)＋(III)→(IV)／(IVa)についてはエタノールであり、閉環(IV)→(Ｉ)についてはジクロロエタンである。
【００３０】
反応温度は一般に比較的広い範囲内で変動し得る。一般に、反応は、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で実施される。
【００３１】
本発明による製造工程は、一般的に大気圧下で実施される。しかしながら、大気圧より高圧または減圧下(例えば、０.５〜５ｂａｒの範囲)での実施も可能である。
【００３２】
一般式(IVa)の化合物は、好ましくは酸性条件下、例えば還流している２Ｎ塩酸中で一般式(Ｖ)の化合物に加水分解される。
【００３３】
一般式(Ｖ)の化合物は、不活性溶媒中適切な場合塩基の存在下で、一般式(VI)の化合物と縮合されることにより、一般式(IV)の化合物を生成させる。
【００３４】
適切な不活性溶媒は、反応条件下で変化しない常用有機溶媒である。これらには、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンがある。また、上記溶媒の混合物の使用も可能である。
【００３５】
適切な塩基は、一般的にアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド、例えば水素化ナトリウムまたはカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド、または環状アミン、例えばピペリジン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。好ましいのは、トリエチルアミン、ピリジンおよび／または４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【００３６】
塩基は、一般的に式(Ｖ)の化合物１モルに基きそれぞれの場合において１モル〜４モル、好ましくは１.２モル〜３モルの量で使用される。
【００３７】
反応温度は、一般的に比較的広い範囲内で変動し得る。一般に、反応は、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で実施される。
【００３８】
一般式(II)で示される化合物の幾つかは公知であるか、またはそれらは新規であり、従って、それらは
一般式(VI)
【化１１】
2005534630.tif 000012
(式中、Ｒ２およびＲ３は前記の意味であり、そしてＴは脱離基、好ましくは塩素を表す)
で示される化合物を、最初に不活性溶媒中、適切な場合塩基およびトリメチルシリルクロリドの存在下でα−アミノ酪酸と反応させることにより、一般式(VII)
【化１２】
2005534630.tif 000013
(式中、Ｒ２およびＲ３は前記の意味である)
で示される化合物に変換し、
そして最後に不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下、式(VIII)
【化１３】
2005534630.tif 000014
(式中、Ｌは前記の意味である)
で示される化合物と反応させる
ことにより製造され得る。
一般式(IIa)の化合物も同様にして製造され得る。
【００３９】
個々の製造工程に適切な溶媒は、反応条件下で変化しない常用有機溶媒である。これらには、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンがある。また、上記溶媒の混合物の使用も可能である。特に好ましいのは、第一工程についてはジクロロメタンであり、第二工程についてはテトラヒドロフランおよびピリジンの混合物である。
【００４０】
適切な塩基は、一般的にアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド、例えば水素化ナトリウムまたはカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド、または環状アミン、例えばピペリジン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。好ましいのは、トリエチルアミン、ピリジンおよび／または４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【００４１】
塩基は、一般的に式(VII)の化合物１モルに基きそれぞれの場合において１モル〜４モル、好ましくは１.２モル〜３モルの量で使用される。
反応温度は、一般的に比較的広い範囲内で変動し得る。一般に、反応は、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で実施される。
【００４２】
一般式(VI)および(VIII)で示される化合物はそれ自体公知であるか、または常法により製造され得る。
一般式(III)の化合物は公知であるかまたは
一般式(IX)
Ｒ１−Ｙ    (IX)
(式中、Ｒ１は前記の意味であり、Ｙは、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基を表す)
で示される化合物を、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの存在下−２０℃〜室温の温度範囲、好ましくは０℃および大気圧でトルエン中の塩化アンモニウムと反応させ、そして生成したアミジンを適切な場合その場(in situ)で、ヒドラジン水和物と反応させることにより製造され得る。
一般式(IX)で示される化合物はそれ自体公知であるか、または常法により製造され得る。
【００４３】
一般式(Ｉ)の化合物は、ヒト好中球の膜に存在するＰＤＥ４を阻害する。この阻害の測定されたある機能的な結果は、刺激されたヒト好中球によるスーパーオキシドアニオン産生の阻害であった。
【００４４】
従って、一般式(Ｉ)の化合物は、炎症状態、特に急性および慢性炎症状態および／または免疫疾患を処置するための医薬で使用され得る。
【００４５】
本発明化合物は、好ましくは炎症状態、すなわち急性および慢性炎症状態、および／または免疫疾患、例えば気腫、肺胞炎、ショック肺、あらゆる種類の慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、喘息、気管支炎、のう胞性線維症、好酸球性肉芽腫、動脈硬化症、関節症、消化器官の炎症、心筋炎、骨再吸収疾患、再灌流損傷、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身エリテマトーデス、Ｉ型真性糖尿病、乾癬、アナフィラキシー様紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、他の良性および悪性増殖性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、敗血症および敗血症性ショック、中毒性ショック症候群、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、サイトカイン介在性慢性組織変性の処置、慢性関節リウマチ、関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、冠動脈不全、筋肉痛、多発性硬化症、マラリア、エイズ、悪液質、腫瘍増大および組織浸潤の阻止、白血病、鬱病、記憶障害および卒中の処置および予防に適切である。さらに本発明による化合物は、再酸素化後の梗塞組織への損傷を低減化するのに適切である。
【００４６】
活性成分は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的の場合、それは、適切な方法で、例えば経口、非経腸、肺、鼻、舌下、舌、口腔内頬部、直腸、経皮、結膜、眼経路またはインプラントとして適用され得る。
【００４７】
これらの適用経路については、活性成分は適切な適用形態で投与され得る。
有用な経口適用形態には、急速に、および／または修飾形態で活性成分を放出する適用形態、例えば錠剤(非コーティングおよび例えば腸溶コーティングによりコーティングした錠剤)、カプセル剤、糖衣錠、顆粒、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエーロゾルがある。
【００４８】
非経腸適用は、吸収段階を回避して(静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内)、または吸収を含めて(筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)実施され得る。有用な非経腸適用形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態での注射および注入調製物がある。
【００４９】
他の適用経路に適切な形態には、例えば吸入用医薬形態(粉末吸入器、ネブライザーを含む)、点鼻薬／液、スプレー、舌、舌下または口腔内頬部投与される錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用調製物、膣カプセル剤、水性懸濁剤(ローション、シェーク混合物)、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントがある。
【００５０】
活性成分は、それ自体公知の方法で列挙された適用形態に変換され得る。これは、不活性非毒性の医薬上適切な賦形剤を用いて実施される。これらには、特に担体(例えば微晶性セルロース)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール)、乳化剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム)、分散剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然生体高分子(例えばアルブミン)、安定剤(例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸)、着色剤(例えば無機色素、例えば酸化鉄)または風味および／または芳香矯正剤がある。
【００５１】
一般的に、非経腸適用の場合、有効な結果を達成するのに体重に対して約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが有利であると判明している。経口投与の場合、量は、体重に対して約０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約０.００１〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００５２】
これにもかかわらず、ある種の環境では、体重、適用経路、活性成分に対する個々の反応、製造方法および適用が行われる時間または間隔の関数として、上記の量から逸脱することが必要であり得る。例えば、前述の最少量未満の量の使用で十分な場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もある。大量適用の場合、それらを一日を通して分散させた複数の個別用量に分割することが賢明であり得る。
【００５３】
以下の試験および実施例におけるパーセントは、特記しない場合、重量によるもので、部は重量部である。液体／液状溶液について報告された溶媒比、希釈率および濃度は、各々体積に基いている。
【００５４】
試験報告
１．ヒトＰＭＮの製造
ヒトＰＭＮ(多形核好中性白血球)は、末梢血から容易に精製される。これらの細胞におけるホスホジエステラーゼは、主として膜画分に位置する。この調製物に対する化合物の阻害効力は、スーパーオキシド産生の阻害により測定される抗炎症活性と明白な相互関係を示す。
【００５５】
血液を健康な対象から静脈穿刺により採取し、好中球をデキストラン沈降およびフィコル・ヒストパークでの密度勾配遠心分離により精製し、緩衝培地に再懸濁した。
【００５６】
２．ヒトＰＭＮホスホジエステラーゼの検定
これは、本質的に Souness および Scott [Biochem. J. 291, 389-395 (1993)] により記載された通りに、ヒトＰＭＮからの顆粒画分として実施した。顆粒画分を、著者らが記載した通りにバナジウム酸ナトリウム／グルタチオンで処理することにより、ホスホジエステラーゼ酵素における独立した立体特異的部位が表出した。原型ＰＤＥ４阻害剤のロリプラムは、４５０ｎＭ〜１５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有していたので、この調製物をいわゆる「低親和」［Ｌ］形態と定義した。製造例は、４ｎＭ〜５００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を有していた。
【００５７】
３．スーパーオキシドラジカルアニオンのＦＭＬＰ−刺激による産生の阻害
好中球(２.５×１０５ｍｌ−１)を、マイクロタイタープレートのウェルにおいてシトクロムＣ(１.２ｍｇ／ｍｌ)と混合した。本発明化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中で加えた。化合物濃度の範囲は２.５ｎＭ〜１０μＭであり、ＤＭＳＯ濃度は全ウェルにおいて０.１％ｖ／ｖであった。サイトカラシンｂ(５μｇ×ｍｌ−１)を加えた後、プレートを３７℃で５分間インキュベーションした。次いで、４×１０−８ＭのＦＭＬＰ(Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ)を加えることにより好中球に刺激を加え、サーモマックスマイクロタイタープレート分光光度計においてＯＤ５５０をモニターすることにより、スーパーオキシドジスムターゼ阻害可能なシトクロムＣの減少としてスーパーオキシド産生を測定した。ソフトマックス速度論計算プログラムを用いて、初速度を計算した。ブランクウェルは、２００単位のスーパーオキシドジスムターゼを含んでいた。
【００５８】
スーパーオキシド産生阻害は、以下の要領で算出された。
【数１】
2005534630.tif 000015
Ｒｘ＝本発明化合物を含むウェルの速度
Ｒｏ＝対照ウェルにおける速度
Ｒｂ＝スーパーオキシドジスムターゼ含有ブランクウェルにおける速度
【００５９】
４．ラット脳膜におけるロリプラム結合部位(ＰＤＥ４高親和部位；「Ｈ−ＰＤＥ４形態」)への結合の検定
ＰＤＥ４高親和部位(「Ｈ−ＰＤＥ４形態」)に対する化合物の活性は、ラット脳膜における[３Ｈ]−ロリプラムのその結合部位からの置換についてそれらの効力を測定することにより容易に測定される。この部位での活性は、副作用潜在性の尺度であると考えられている(例、胃酸分泌の刺激、吐き気および嘔吐)。
【００６０】
ロリプラム結合部位検定は、本質的にSchneider et al.[Eur. J. Pharmacol.１２７、１０５−１１５(１９８６)]により記載された要領で実施された。
【００６１】
５．ラット肺へのリポ多糖類(ＬＰＳ)−誘導好中球流入
ラットへのＬＰＳの鼻内投与により、２４時間後に気管支肺胞洗浄液の組織学的または生化学的(細胞ペレットのミエロペルオキシダーゼ含有量)分析により測定され得る肺への好中球の著しい流入が誘発される。ラットを、鼻内ＬＰＳ投与の１時間前および６時間後に経口経路により投与される試験化合物または賦形剤で処理した。２４時間後、動物を安楽死させ、それらの肺をＰＢＳ(リン酸緩衝食塩水)で洗浄した。好中球および総細胞数を分析した。
【００６２】
６．マーモセットにおける催吐性
賦形剤または試験化合物を、経口経路により覚醒しているマーモセットに投与した。投薬後１時間、動物を嘔吐症状の発現または異常行動について観察した。実験によっては、有害な応答が全く見られない場合、嘔吐または異常な行動が観察されるまで、別のグループの動物を、１／２ ｌｏｇ高い用量で試験した。異常行動または嘔吐症状が全く起こらない最高用量をＮＯＥＬとして記録した。
【００６３】
材料および方法
【表１】
2005534630.tif 000016
【００６４】
【表２】
2005534630.tif 000017
【００６５】
【表３】
2005534630.tif 000018
【００６６】
特記しない場合、以下のクロマトグラフィー条件を適用した：クロマトグラフィーを、シリカゲルＳｉ６０で実施した。フラッシュクロマトグラフィーについては、通常条件は、Still、J. Org. Chem.４３、２９２３(１９７８)の記載に従った。ジクロロメタンおよびメタノールまたはシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を溶離剤として使用した。特記しない場合、反応をアルゴン雰囲気下および無水条件下で実施した。
【００６７】
略語
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分光学
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光学
ＬＣ−ＭＳ＝質量分光学と組合わせた液体クロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ＝質量分光学と組合わせたガスクロマトグラフィー
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００６８】
出発材料
実施例１Ａ
２−(アセチルアミノ)ブタン酸
【化１４】
2005534630.tif 000019
１６３ｇ(１.５８ｍｏｌ)の２−アミノブタン酸を酢酸に溶かし、２４２ｇ(２.３７ｍｏｌ)の無水酢酸を滴下する。反応が完了するまで混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで溶液を真空下で蒸発乾固する。固体残さを酢酸エチルに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収率：２２０ｇ(９５.９％)
1H-NMR (メタノール-d4)：δ/ppm 0.97 (t, 3 H), 1.65-1.93 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 4.29 (q, 1 H) ppm。
【００６９】
実施例２Ａ
３−(アセチルアミノ)−２−オキソペンタン酸エチル
【化１５】
2005534630.tif 000020
９.２ｇ(６３.４ｍｍｏｌ)の２−(アセチルアミノ)ブタン酸を、１２０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、１５.０ｇ(１９０ｍｍｏｌ)ピリジンおよび少量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと一緒に加熱還流する。還流温度で加熱しながら、１７.３ｇ(１２７ｍｍｏｌ)のクロロ(オキソ)酢酸エチルを滴下する。気体の放出がそれ以上観察できなくなるまで、反応混合物を還流温度で加熱する。室温に冷却後、反応混合物を氷水に加え、有機相を酢酸エチルで抽出する。乾燥した有機相を真空下で蒸発乾固し、エタノールに溶かし、溶液を直接次の反応に使用する。
【００７０】
実施例３Ａ
Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]アセトアミド
【化１６】
2005534630.tif 000021
７.２６ｇ(４６.８ｍｍｏｌ)のベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩を、５０ｍｌのエタノールに懸濁し、２.５４ｇ(５１ｍｍｏｌ)のヒドラジン水和物を加える。室温で１時間攪拌後、１０ｍｌのエタノールに溶かした実施例２Ａの化合物１３.９８ｇ(６９.６ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を８０℃(浴温)で４時間、次いで室温で一晩攪拌する。混合物を真空下蒸発乾固し、生成物をクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ)により精製する。
収率：１０.１ｇ(８０％)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 8.1 (m, 3H), 14.1 (br. s, 1H) ppm。
【００７１】
実施例４Ａ
６−(１−アミノプロピル)−３−フェニル−１,２,４−トリアジン−５(４Ｈ)−オン
【化１７】
2005534630.tif 000022
９.００ｇ(３３.０ｍｍｏｌ)の実施例３Ａを、１５０ｍｌの２.５Ｎ塩酸中で１８時間加熱還流する。室温に冷却後、混合物を１０％水酸化ナトリウムにより中和し、エタノール添加後、真空下で蒸発乾固する。残さをメタノールで処理し、濾液を塩類から分離する。濾液を真空下で蒸発乾固し、生成物をカラム・クロマトグラフィーにより精製する。
収率：５.９ｇ(７７％)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.3 (dd, 1H), 7.4 (m, 3H), 8.2 (m., 2H), 8.3 (br. s, 2H) ppm。
【００７２】
実施例５Ａ
Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−１−ピロリジンカルボキサミド
【化１８】
2005534630.tif 000023
１００ｍｇ(０.４３ｍｍｏｌ、１当量)の実施例４Ａを、１０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、０.０８ｍｌ(０.５２ｍｍｏｌ、１.２当量)のトリエチルアミンおよび６４ｍｌ(０.４８ｍｍｏｌ、１.１当量)の１−ピロリジンカルボニルクロリドを加える。反応が完了するまで(１〜２時間)、反応混合物を室温で攪拌する。反応混合物を同体積の１Ｎ塩酸に加え、有機相を１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。生成物をそれ以上精製せずに使用するかまたはクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ)により精製する。
収率：１４０ｍｇ(９８％)
LC/MS (A): MS (ESI): 328 (M+H)＋、保持時間２.７４分。
【００７３】
実施例６Ａ
Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]尿素
【化１９】
2005534630.tif 000024
実施例５Ａについての手順と同様にして、１００ｍｇ(０.４３ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、６５ｍｇ(０.４８ｍｍｏｌ)のジエチルカルバミッククロリドおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：１４０ｍｇ(９８％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３３０ (M+H)＋、保持時間２.９６分。
【００７４】
実施例７Ａ
Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−４−モルホリンカルボキサミド
【化２０】
2005534630.tif 000025
実施例５Ａについての手順と同様にして、１００ｍｇ(０.４３ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、７１ｍｇ(０.４８ｍｍｏｌ)の４−モルホリンカルボニルクロリドおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：１５０ｍｇ(９９％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３４４ (M+H)＋、保持時間２.３９分。
【００７５】
実施例８Ａ
Ｎ'−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−Ｎ,Ｎ−ジプロピル尿素
【化２１】
2005534630.tif 000026
実施例５Ａについての手順と同様にして、１００ｍｇ(０.４３ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、７１ｍｇ(０.４８ｍｍｏｌ)のジプロピルカルバミッククロリドおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：１４０ｍｇ(９０％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３５８ (M+H)＋、保持時間３.４７分。
【００７６】
実施例９Ａ
Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリンカルボキサミド
【化２２】
2005534630.tif 000027
実施例５Ａについての手順と同様にして、１００ｍｇ(０.４３ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、９３ｍｇ(０.４８ｍｍｏｌ)の３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリンカルボニルクロリドおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：１５０ｍｇ(８８％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３９０ (M+H)＋、保持時間３.５３分。
【００７７】
実施例１０Ａ
Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−３−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタン−３−カルボキサミド
【化２３】
2005534630.tif 000028
実施例５Ａについての手順と同様にして、１００ｍｇ(０.４３ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、７６ｍｇ(０.４８ｍｍｏｌ)の３−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタン−３−カルボニルクロリドおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：１４０ｍｇ(９１％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３５４ (M+H)＋、保持時間３.１１分。
【００７８】
実施例１１Ａ
４−メチル−Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−１−ピペラジンカルボキサミド
【化２４】
2005534630.tif 000029
実施例５Ａについての手順と同様にして、１００ｍｇ(０.４３ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、９５ｍｇ(０.４８ｍｍｏｌ)の４−メチルピペラジンカルボニルクロリドおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：１５０ｍｇ(９９％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３５７ (M+H)＋、保持時間０.３１分。
【００７９】
実施例１２Ａ
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル)プロピル]−１−ピペリジンカルボキサミド
【化２５】
2005534630.tif 000030
５０ｍｇ(０.１７ｍｍｏｌ、０.３３当量)のトリホスゲンを、アルゴン下５ｍｌのＴＨＦに溶かす。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン７２ｍｇ(０.５１ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を滴下する。混合物を５分間攪拌し、０.２１ｍｌ(１.５３ｍｍｏｌ、３当量)のトリエチルアミンを滴下する。混合物を室温に温め、１５分間攪拌し、再び０℃に冷却する。１１８ｍｇ(０.５１ｍｍｏｌ、１当量)の実施例４Ａを加え、反応混合物を０℃で１時間および室温で一晩攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、有機相を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。生成物を、それ以上精製せずに使用するか、またはクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ)により精製する。
収率：１５０ｍｇ(９９％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３９８ (M+H)＋、保持時間３.９５分。
【００８０】
実施例１３Ａ
Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボキサミド
【化２６】
2005534630.tif 000031
実施例１２Ａについての手順と同様にして、１６０ｍｇ(０.６９ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、７７ｍｇ(０.６９ｍｍｏｌ)の３−アザビシクロ[３.２.１]オクタンおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：２００ｍｇ(７８％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３６８ (M+H)＋、保持時間３.３１分。
【００８１】
実施例１４Ａ
２−エチル−Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−１−ピペリジンカルボキサミド
【化２７】
2005534630.tif 000032
実施例１２Ａについての手順と同様にして、１３６ｍｇ(０.５９ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、６７ｍｇ(０.５９ｍｍｏｌ)の２−エチルピペリジンおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：２００ｍｇ(９１％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３２９ (M+H)＋、保持時間３.３１分。
【００８２】
実施例１５Ａ
４−エチル−Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−１−ピペリジンカルボキサミド
【化２８】
2005534630.tif 000033
実施例１２Ａについての手順と同様にして、１８３ｍｇ(０.８０ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、９０ｍｇ(０.８０ｍｍｏｌ)の４−エチルピペリジンおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：２００ｍｇ(９１％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３７０ (M+H)＋、保持時間３.６１分。
【００８３】
実施例１６Ａ
４,４−ジメチル−Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−１−ピペリジンカルボキサミド
【化２９】
2005534630.tif 000034
実施例１２Ａについての手順と同様にして、２００ｍｇ(０.８７ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、９８ｍｇ(０.８７ｍｍｏｌ)の４,４−ジメチルピペリジンおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：２８０ｍｇ(８７％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３７０ (M+H)＋、保持時間３.５０分。
【００８４】
実施例１７Ａ
２,２−ジメチル−Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−１−ピロリジンカルボキサミド
【化３０】
2005534630.tif 000035
実施例１２Ａについての手順と同様にして、１５０ｍｇ(０.６５ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、８９ｍｇ(０.６５ｍｍｏｌ)の２,２−ジメチルピロリジン塩酸塩および適量の他の試薬を使用する。
収率：２００ｍｇ(８６％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３５６ (M+H)＋、保持時間３.２９分。
【００８５】
実施例１８Ａ
２−メチル−Ｎ−[１−(５−オキソ−３−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)プロピル]−１−ピペリジンカルボキサミド
【化３１】
2005534630.tif 000036
実施例１２Ａについての手順と同様にして、１５１ｍｇ(０.６５ｍｍｏｌ)の実施例４Ａ、６５ｍｇ(０.６５ｍｍｏｌ)の２−メチルピペリジンおよび適量の他の試薬を使用する。
収率：２１５ｍｇ(９２％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３５６ (M+H)＋、保持時間３.２５分。
【００８６】
製造例
製造例１
５−エチル−２−フェニル−７−(１−ピロリジニル)イミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化３２】
2005534630.tif 000037
１５０ｍｇ(０.４６ｍｍｏｌ、１当量)の実施例５Ａを、１０ｍｌのジクロロエタンに懸濁し、２４７ｍｇ(１.６ｍｍｏｌ、３当量)のオキシ塩化リンを加える。混合物を２時間還流温度で攪拌する。室温に冷却後、溶液を真空下で蒸発乾固する。生成物をクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ)により精製する。
収率：３２ｍｇ(２３％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３１０ (M+H)＋、保持時間２.６７分。
【００８７】
製造例２
７−(ジエチルアミノ)−５−エチル−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化３３】
2005534630.tif 000038
製造例１についての手順と同様にして、１５０ｍｇ(０.４５ｍｍｏｌ)の実施例６Ａ、２４７ｍｇ(１.６１ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：２９ｍｇ(２０％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３１２ (M+H)＋、保持時間２.９９分。
【００８８】
製造例３
５−エチル−７−(４−モルホリニル)−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化３４】
2005534630.tif 000039
製造例１についての手順と同様にして、１５０ｍｇ(０.４４ｍｍｏｌ)の実施例７Ａ、２４７ｍｇ(１.６１ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：２７ｍｇ(１９％)
LC/MS (A): MS (ESI): ３２６ (M+H)＋、保持時間３.０２分。
【００８９】
製造例４
７−(ジプロピルアミノ)−５−エチル−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化３５】
2005534630.tif 000040
製造例１についての手順と同様にして、１４０ｍｇ(０.３９ｍｍｏｌ)の実施例８Ａ、１６５ｍｇ(１.０７ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：１２ｍｇ(９％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 0.90 (m, 9H); 1.20 (m, 4H); 1.62 (m, 4H); 2.80 (四重線, 2H); 3.50 (m, 4H); 7.55 (m, 3H); 7.90 (m, 2H); 11.50 (s, 1H) ppm。
【００９０】
製造例５
７−(３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニル)−５−エチル−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化３６】
2005534630.tif 000041
製造例１についての手順と同様にして、１５０ｍｇ(０.３９ｍｍｏｌ)の実施例９Ａ、１６５ｍｇ(１.０７ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：１１ｍｇ(８％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 1.25 (t, 3H); 2.00 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.90 (四重線, 2H); 3.80 (m, 2H); 6.52 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.80 (m, 2H); 11.80 (s, 1H) ppm。
【００９１】
製造例６
７−(３−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル)−５−エチル−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化３７】
2005534630.tif 000042
製造例１についての手順と同様にして、１４０ｍｇ(０.３９ｍｍｏｌ)の実施例１０Ａ、１６５ｍｇ(１.０７ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：６９ｍｇ(５２％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 1.20 (t, 3H); 1.70 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 2.90 (四重線, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 4.07 (d, 2H); 7.54 (m, 3H); 7.90 (m, 2H); 11.70 (s, 1H) ppm。
【００９２】
製造例７
５−エチル−７−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化３８】
2005534630.tif 000043
製造例１についての手順と同様にして、１６０ｍｇ(０.４５ｍｍｏｌ)の実施例１１Ａ、１６５ｍｇ(１.０７ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：６ｍｇ(４％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 1.20 (t, 3H); 2.90 (m, 5H); 3.30 (m, 4H); 3.50 (m, 2H); 4.30 (d, 2H); 7.54 (m, 3H); 7.95 (m, 2H); 11.70 (s, 1H) ppm。
【００９３】
製造例８
７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペリジニル)−５−エチル−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化３９】
2005534630.tif 000044
製造例１についての手順と同様にして、１５０ｍｇ(０.４５ｍｍｏｌ)の実施例１２Ａ、１６５ｍｇ(１.０７ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：７２ｍｇ(５０％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 0.80 (s, 9H); 1.00-1.50 (m, 8H); 1.70 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 4.30 (d, 2H); 7.50 (m, 3H); 7.95 (m, 2H); 11.80 (s, 1H) ppm。
【００９４】
製造例９
７−(３−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−５−エチル−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化４０】
2005534630.tif 000045
製造例１についての手順と同様にして、２００ｍｇ(０.５４ｍｍｏｌ)の実施例１３Ａ、１００ｍｇ(０.６５ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：１９０ｍｇ(９９％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 1.20 (t, 3H); 1.50-3.00 (m, 12H); 4.01 (d, 2H); 7.62 (m, 3H); 7.96 (m, 2H); 11.64 (s, 1H) ppm。
【００９５】
製造例１０
５−エチル−７−(２−エチル−１−ピペリジニル)−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化４１】
2005534630.tif 000046
製造例１についての手順と同様にして、２００ｍｇ(０.５４ｍｍｏｌ)の実施例１４Ａ、１００ｍｇ(０.６５ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：１８５ｍｇ(９７％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 0.80 (t, 3H); 1.00 (t, 3H); 1.50-2.00 (m, 6H); 2.90 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 7.65 (m, 3H); 7.98 (m, 2H); 11.80 (s, 1H) ppm。
【００９６】
製造例１１
５−エチル−７−(４−エチル−１−ピペリジニル)−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化４２】
2005534630.tif 000047
製造例１についての手順と同様にして、２００ｍｇ(０.５４ｍｍｏｌ)の実施例１５Ａ、２５０ｍｇ(１.６１ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：３３ｍｇ(１７％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 0.90 (t, 3H); 1.15 (t, 3H); 1.30 (m, 5H); 1.75 (m, 2H); 2.90 (m, 4H); 4.20 (m, 2H); 7.50 (m, 3H); 7.90 (m, 2H); 11.44 (s, 1H) ppm。
【００９７】
製造例１２
５−エチル−７−(２,２−ジメチル−１−ピペリジニル)−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化４３】
2005534630.tif 000048
製造例１についての手順と同様にして、２８０ｍｇ(０.７６ｍｍｏｌ)の実施例１６Ａ、２４７ｍｇ(１.６１ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：３８ｍｇ(１４％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 0.90 (s, 6H); 1.20 (t, 3H); 1.47 (m, 4H); 1.70 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 7.50 (m, 3H); 7.90 (m, 2H); 11.80 (s, 1H) ppm。
【００９８】
製造例１３
７−(２,２−ジメチル−１−ピロリジニル)−５−エチル−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化４４】
2005534630.tif 000049
製造例１についての手順と同様にして、２００ｍｇ(０.５６ｍｍｏｌ)の実施例１７Ａ、２４７ｍｇ(１.６１ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：１２ｍｇ(７％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 1.20 (t, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.70 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.80 (q, 2H); 4.00 (m, 2H); 7.50 (m, 3H); 7.90 (m, 2H); 11.20 (s, 1H) ppm。
【００９９】
製造例１４
５−エチル−７−(２−メチル−１−ピペリジニル)−２−フェニルイミダゾ[５,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
【化４５】
2005534630.tif 000050
製造例１についての手順と同様にして、２１５ｍｇ(０.６０ｍｍｏｌ)の実施例１８Ａ、２４７ｍｇ(１.６５ｍｍｏｌ)のリン酸トリクロリドを還流温度で２時間攪拌し、適量の溶媒を使用する。
収率：１９ｍｇ(１０％)
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 1.20 (m, 6H); 1.40-2.00 (m, 6H); 2.90 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.90 (m, 2H); 11.50 (s, 1H) ppm。
【国際調査報告】
2005534630.tif 000053
2005534630.tif 000054
2005534630.tif 000055