(57)【要約】本発明は、式(I)のテルフェニル誘導体およびそれらの製造法ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、カンナビノイドCB1レセプターアンタゴニスト活性を有する。【化１】2005534620.tif 000015
2005534620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005534620.tif 000012
［式中：
−  R1は、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
−  R2は：
・  (C3-C7)アルキル基、
・  インダン-1-イルまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基を表し、これらの基は非置換であるかまたはハロゲン原子および/またはメチル基で置換されている；
・  5〜7原子の飽和の窒素1個の複素環式基を表し、この窒素原子は(C1-C4)アルキル、ベンジル、(C1-C3)アルコキシカルボニルまたは(C1-C4)アルカノイル基で置換されている；
・  基NR9R10；
・  基(CH2)nR11、CH(CH3)R11、(CH2)mN(CH3)R11；
・  非置換または1以上のメチル基で置換されたC3-C12非芳香性炭素環式基、；
を表すか、
−  あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニルもしくはベンジル基により4位において置換されたピペラジン-1-イル基、またはフェニルもしくはベンジル基、および(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C3)アルカノイル基により4位において二置換されたピペリジン-1-イル基を形成し；このピペラジン-1-イル基またはピペリジン-1-イル基上のフェニルもしくはベンジル置換基は、非置換であるかまたはハロゲン原子および/またはメチル基で置換されている；
−  R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表し；
−  R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OおよびNから選択される第2のヘテロ原子を含むか含まない、5〜10原子の飽和または不飽和の複素環式基を形成し、該基は非置換であるか、または1以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシもしくは(C1-C4)アルコキシ基で置換されている；
−  R11は：
・  非置換であるか、またはハロゲン原子およびメチル基から選択される1以上の置換基で置換されたフェニル；
・  1以上の窒素原子を含む6〜10原子のヘテロアリール基；
を表し
−  nは、1、2または3を表し；
−  mは、0、2または3を表す］
の化合物、ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物。
【請求項２】
式(I)：
(式中、
−  R1が、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R2が、基NR9R10、または非置換または1以上のメチル基で置換された非芳香性C3-C12炭素環式基を表し；
−  R3、R4、R5、R6、R7およびR8が、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシもしくはトリフルオロメチル基を表し；
−  R9およびR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OおよびNから選択される第2のヘテロ原子を含むか含まない、5〜10原子の飽和または不飽和の複素環式基を形成し、該基は非置換であるか、または1以上の(C1-C4)アルキル基で置換されている)
の請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物。
【請求項３】
式(I)：
(式中、
−  R1が、水素原子を表し；そして/または
−  R2が、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、シクロヘキシル、スピロ[5.5]ウンデカニルおよび1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルから選択される基を表し；そして/または
−  置換基R3、R4およびR5の少なくとも一つが、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し；そして/または
−  置換基R6、R7およびR8の少なくとも一つが、ハロゲン原子を表す)
の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化２】
2005534620.tif 000013
［式中、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、請求項1の式(I)の化合物で定義したとおりである］
のテルフェニル酸の官能性誘導体を、式：
HNR1R2 (III)
(式中、R1およびR2は、請求項1の式(I)の化合物で定義したとおりである)
のアミンで処理することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項５】
式：
【化３】
2005534620.tif 000014
［式中、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、請求項1の式(I)の化合物で定義したとおりであり、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が同時に水素ではないという条件、かつR4、R5、R7およびR8が水素を表し、R3およびR6が同時にメタ位におけるフッ素原子、またはメタもしくはパラ位におけるメトキシ基を表さず、その上R5およびR8が水素を表すときにはR3、R4およびR5、R6が同時に3,4-ジメトキシ基を表さないという条件で、Rは水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す］
の化合物。
【請求項６】
式(IIbis)：
(式中、
−  R3が4位にあって、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し；
−  R6が2位にあって、水素またはハロゲン原子を表し；
−  R7が4位にあって、ハロゲン原子を表し；
−  R4、R5およびR8が水素である)
の請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の一つを含むことを特徴とする医薬。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の一つ、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
CB1カンナビノイドレセプターが関与する疾患の治療を意図した医薬を製造するための、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１０】
精神障害、記憶および認識障害、食欲障害および肥満、またはタバコ離脱症状もしくはアルコール離脱症状の治療を意図した医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(I)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テルフェニル誘導体、それらの製造およびそれらを含む医薬組成物に関する。
したがって、本発明は、式：
【化１】
2005534620.tif 000003
【０００２】
［式中：
−  R1は、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
−  R2は：
・  (C3-C7)アルキル基、
・  インダン-1-イルまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基を表し、これらの基は非置換であるかまたはハロゲン原子および/またはメチル基で置換されている；
【０００３】
・  5〜7原子の飽和の窒素1個の複素環式基を表し、この窒素原子は(C1-C4)アルキル、ベンジル、(C1-C3)アルコキシカルボニルまたは(C1-C4)アルカノイル基で置換されている；
・  基NR9R10；
・  基(CH2)nR11、CH(CH3)R11、(CH2)mN(CH3)R11；
・  非置換または1以上のメチル基で置換されたC3-C12非芳香性炭素環式基、；
を表すか、
【０００４】
−  あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニルもしくはベンジル基により4位において置換されたピペラジン-1-イル基、またはフェニルもしくはベンジル基、および(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C3)アルカノイル基により4位において二置換されたピペリジン-1-イル基を形成し；このピペラジン-1-イル基またはピペリジン-1-イル基上のフェニルもしくはベンジル置換基は、非置換であるかまたはハロゲン原子および/またはメチル基で置換されている；
【０００５】
−  R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表し；
−  R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OおよびNから選択される第2のヘテロ原子を含むか含まない、5〜10原子の飽和または不飽和の複素環式基を形成し、該基は非置換であるか、または1以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシもしくは(C1-C4)アルコキシ基で置換されている；
【０００６】
−  R11は：
・  非置換であるか、またはハロゲン原子およびメチル基から選択される1以上の置換基で置換されたフェニル；
・  1以上の窒素原子を含む6〜10原子のヘテロアリール基；
を表し
−  nは、1、2または3を表し；
−  mは、0、2または3を表す］
の化合物ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物を提供する。
【０００７】
式(I)の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて有利に製造されるが、例えば式(I)の化合物を精製または単離するために有益なその他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【０００８】
アルキル基は、とりわけ：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシルまたはイソヘキシルのような直鎖または分枝鎖状の基であり、(C1-C4)アルキルとしてはメチル基が好ましく、(C1-C6)アルキルとしてはtert-ブチル、2-メチルブト-2-イルおよび3,3-ジメチルブト-2-イル基が好ましい。
【０００９】
(C1-C6)アルコキシ基は1〜6の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状の基であり、メトキシ基が好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり、フッ素、塩素または臭素原子が好ましい。
【００１０】
C3-C12非芳香性炭素環式基は、単環式または多環式、縮合または架橋した基を含む。単環式基はシクロアルキル類、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを含み、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが好ましい。架橋またはスピラン型にある縮合二環式もしくは三環式基は、、例えばノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スピロ[5.5]ウンデカニルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタニルを含み、スピロ[5.5]ウンデカニルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが好ましい。
【００１１】
OまたはNのような第2のヘテロ原子を含むか含まない、5〜10原子の飽和または不飽和の複素環式基は、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イルおよびオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イルのような基を包含しており、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルおよびモルホリン-4-イル基が好ましい。
【００１２】
本発明による化合物のうち：
−  R1が、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し；
−  R2が、基NR9R10、または非置換または1以上のメチル基で置換された非芳香性C3-C12炭素環式基を表し；
−  R3、R4、R5、R6、R7およびR8が、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシもしくはトリフルオロメチル基を表し；
−  R9およびR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OおよびNから選択される第2のヘテロ原子を含むか含まない、5〜10原子の飽和または不飽和の複素環式基を形成し、該基は非置換であるか、または1以上の(C1-C4)アルキル基で置換されている；
式(I)の化合物ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物が好ましい。
【００１３】
本発明により提供される化合物のうち、置換基が以下の意味により定義される化合物が好ましい：
−  R1が、水素原子を表し；そして/または
−  R2が、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、シクロヘキシル、スピロ[5.5]ウンデカニルおよび1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルから選択される基を表し；そして/または
−  置換基R3、R4およびR5の少なくとも一つが、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し；そして/または
−  置換基R6、R7およびR8の少なくとも一つが、ハロゲン原子を表す。
【００１４】
本発明は、さらに式(I)の化合物の製造方法を提供する。この方法は、式：
【化２】
2005534620.tif 000004
［式中、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は(I)で定義したとおりである］
のテルフェニル酸の官能性誘導体を、式：
HNR1R2 (III)
(式中、R1およびR2は(I)で定義したとおりである)
のアミンで処理することを特徴とする。このようにして得られる化合物を任意にその塩および/または溶媒和物の一つに変換してもよい。
【００１５】
酸(II)の官能性誘導体としては、酸塩化物、無水物、混合無水物、アルキルが直鎖または分枝鎖状のC1-C4アルキルエステル、活性エステル、例えばp-ニトロフェニルエステル、または例えばN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)で活性化されているように、適当に活性化された遊離酸を用いることが可能である。
【００１６】
したがって、本発明による方法において、塩化チオニルを式(II)の酸と反応させることにより得られるピラゾール-3-カルボン酸の塩化物を、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンまたはピリジンのような3級アミンの存在下に、0℃〜室温の間の温度において、不活性雰囲気下、塩素化溶媒(例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム)、エーテル(例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン)またはアミド(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)のような不活性溶媒中、アミンHNR1R2 と反応させることができる。
【００１７】
一つの変形は、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、クロル炭酸エチルを式(II)の酸と反応させることによる、式(II)の酸の混合無水物の調製、および該混合無水物をトリエチルアミンのような塩基の存在下に、室温で、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中、アミンHNR1R2と反応させることにある。
【００１８】
式(II)の酸は、以下のスキームに従って製造できる：
【化３】
2005534620.tif 000005
Alk = (C1-C4)アルキル
【００１９】
工程a1において、式(IV)の有機ボレートと4-ヒドロキシ-3-ヨード安息香酸のエステルとの反応を、Helv. Chem. Acta、1992、75、855におけるSuzukiにより記載されている条件を用いて、Farmaco Ed. Sci.、1958、13、121の方法により行う。
工程b1において、この生成物を、式(VI)の化合物を製造するためにピリジン中、無水トリフリン酸(triflic anhydride) ((Tf)2O)と反応させる。その化合物を、工程c1においてJ. Org. Chem.、1992、57、379に記載の条件下で、式(VII)の有機ボレートと結合させる。
【００２０】
このようにして形成されるテルフェニルエステルを、例えば式(II)の酸を得るために水酸化カリウムの存在下に、公知の方法により引き続いて加水分解する。
置換基R3〜R8の全てが水素である式(II)の化合物は、米国特許第4,916,145号およびT. Satoらによる刊行物Bull. Chem. Soc. Jap.、1971、44(9)、2484-2490に記載されており；置換基R3およびR6が同時に3-メトキシ、4-メトキシまたは3-フルオロであり、その他の置換基R4、R5、R6、R7およびR8が水素である式(II)の化合物は、米国特許第4,916,145号に記載されており；置換基R3、R4およびR6、R7が同時に3,4-ジメトキシであり、置換基R5およびR8が水素である式(II)の化合物は、E. Brennaによる刊行物、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I、1998、901-904に記載されている。
【００２１】
式(II)のその他の酸および式(VIII)のそれらのエステル類は新規であり、本発明の最後の観点を構成する。したがって、本発明は、式：
【化４】
2005534620.tif 000006
［式中、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、式(I)で定義したとおりであり、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が同時に水素ではなく、R4、R5、R7およびR8が水素を表すとき、R3およびR6がメタ位におけるフッ素原子、またはメタもしくはパラ位におけるメトキシ基を同時に表さず、その上R5およびR8が水素を表すとき、R3、R4およびR5、R6が同時に3,4-ジメトキシ基を表さないという条件で、Rは水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す］
の化合物も提供する。
【００２２】
より具体的には、
−  R3が4位にあって、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し；
−  R6が2位にあって、水素またはハロゲン原子を表し；
−  R7が4位にあって、ハロゲン原子を表し；
−  R4、R5およびR8が水素である
式(IIbis)の化合物が好ましい。
【００２３】
アミンHNR1R2 (III)は、公知であるか、または公知の方法により製造され；一例としてChem. Ber. 1986、119、1413-1423が挙げられる。
式(I)の化合物は、M. Rinaldi-Carmonaらにより記載されている実験条件下で(FEBS Letters、1994、350、240-244)、カンナビノイドレセプターCB1に対して極めて優れたインビトロアフィニティー(IC50 ≦ 10-7 M)を有している。
【００２４】
式(I)の化合物のアンタゴニスト特性は、M. Rinaldi-Carmonaら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1996、278、871-878に記載されているようなアデニレートサイクラーゼ阻害モデルで得られる結果により実証される。
式(I)の化合物の毒性は、医薬としてのそれらの使用に適合する。
【００２５】
もう一つの観点に従えば、本発明は、CB1カンナビノイドレセプターが関与する疾患の治療のための式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。
【００２６】
式(I)の化合物は、非限定的に例えばとりわけ不安、うつ病、気分障害、不眠症を含む精神障害、譫妄、強迫性障害、一般的な精神病、精神分裂症を含む障害を治療するため、ならびに精神作用性物質の使用に関連する障害、とりわけ薬物乱用および/または飲酒癖およびニコチン中毒を含む薬物耽溺をも治療するための向精神性医薬として有用である。
本発明による式(I)の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身起源の疾患、パニック発作、てんかん、歩行性運動障害、特に運動障害またはパーキンソン病、震顫および失調症を治療するための医薬として用いられ得る。
【００２７】
本発明による式(I)の化合物は、記憶障害、認識障害の治療、特に老人性痴呆症およびアルツハイマー病の治療、注意障害または覚醒障害の治療においても、医薬として用いられ得る。その上、式(I)の化合物は、虚血および頭部外傷の治療ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病およびトゥーレット症候群を含む神経変性病の治療における神経保護剤としても有用であり得る。
【００２８】
本発明による式(I)の化合物は、疼痛：神経障害性疼痛、末梢性激痛、炎症性起源の慢性疼痛の治療における医薬として用いられ得る。
【００２９】
本発明による式(I)の化合物は、食欲障害、(糖、炭水化物、薬物、アルコールまたは全ての食欲をそそる物質に対する)渇望および/または摂食障害の治療、とりわけ食欲抑制剤として、または肥満または食欲異常亢進の治療用、およびII型糖尿病または非インシュリン依存性糖尿病の治療にも医薬として用いられ得る。その上、本発明による式(I)の化合物は、胃腸障害、下痢性の障害、潰瘍、嘔吐、泌尿器および膀胱障害、内分泌起源の障害、心血管障害、低血圧症、出血性ショック、敗血症性ショック、慢性肝硬変、喘息、レイノー症候群、緑内障、受精障害、炎症性の現象、免疫系疾患、とりわけ自己免疫ならびにリウマチ性関節炎、反応性関節炎、髄鞘脱落を招く疾患および多発性硬化症のような神経炎症性疾患、感染性および脳炎のようなウィルス性疾患、脳血管障害の治療において、ならびに抗癌化学療法用およびギラン-バレ症候群の治療用の医薬として用いられ得る。
【００３０】
本発明によれば、式(I)の化合物は、精神障害、とりわけ精神分裂症の治療；食欲障害および肥満の治療；記憶および認識障害の治療；アルコール中毒およびニコチン中毒、すなわちアルコール離脱症状およびタバコ離脱症状の治療のために特に有用である。
一つの見地によれば、本発明は、上記で示した障害および疾患の治療のための式(I)の化合物、医薬的に許容されるその塩およびそれらの溶媒和物または水和物の使用に関する。
【００３１】
本発明による化合物は、一般に投与量単位として投与される。
該投与量単位は、有効成分が医薬賦形剤と混合されている医薬組成物中に製剤化されるが好ましい。
したがって、もう一つの見地によれば、本発明は、式(I)の化合物、医薬的に許容されるその塩の一つまたはそれらの溶媒和物の一つを有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
上記の式(I)の化合物および医薬的に許容されるそれらの溶媒和物または塩は、治療されるべき哺乳動物の体重kg当たり0.01〜100 mgの一日投与量、好ましくは0.02〜50 mg/kgの一日投与量で用いられ得る。ヒトにおける投与量は、治療されるべき個人の年齢または治療のタイプ、すなわち予防または治療により、好ましくは1日当たり0.05〜4000 mg、より具体的には0.1〜1000 mgで変動し得る。これらの投与量は、平均的な症状の例であるが、より多いかまたはより少ない投与量が適当な特異的な場合もあってよく、そのような投与量も本発明に属する。常套手段に従って、それぞれの患者に対する適当な投与量は、投与方法ならびに当該患者の年齢、体重および応答に従って、医師により決定される。
【００３３】
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は、従来の医薬賦形剤との混合物中、単位投与形態で、動物およびヒトに投与することができる。
適当な単位投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下およびバッカル投与形態のような経口形態、エアゾール、局所投与形態、埋植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形態ならびに直腸内投与形態を含む。
【００３４】
本発明の医薬組成物において、式(I)の有効成分は、一般に、日々の投与のために、投与量単位当たり有効成分0.05〜1000 mg、有利には0.1〜500 mg、、好ましくは1〜200 mgを含む投与量単位中に製剤化される。
【実施例】
【００３５】
本明細書において、次の略語が用いられる。
DCM：ジクロロメタン
DMF：ジメチルホルムアミド
AcOEt：酢酸エチル
AT：室温
m.p.：融点
【００３６】
本発明による化合物は、LC/UV/MS連結(液体クロマトグラフィー/UV検出/質量分光法)により分析した。測定はピーク(M+)および保持時間(t)分からなる。
ウォーターズにより販売されているエクステラ(Xterra)ウォーターズ(商標)MS C18カラムを用い、流量1 mL/分で、室温において、2.1×30 mm、3.5μmで測定する。
溶出剤の組成は次の通りである：
−  溶媒A：水中に0.025％トリフルオロ酢酸(TFA) 
−  溶媒B：アセトニトリル中に0.025％ TFA。
勾配：溶媒Bのパーセンテージは、B100％での平衡状態を1分間伴って、2分間で0〜100％変動する。
UV検出は、210 nm〜400 nmの間で行われ、大気圧における化学イオン化モードでの質量検出。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルの解釈のために、次の略語が用いられる：s：シングレット；d：ダブレット；m：未解明のマルチプレット；bs：幅広いシングレット；dd：ダブレットのダブレット。
【００３７】
製造例 1.1
(IIa)：R3、R4、R5 = 4-Cl；R6、R7、R8 = 2,4-ジCl
メチル 4-2",4"-トリクロロ[1,1'；2',1"]テルフェニル-4'-カルボン酸
A)  4-ヒドロキシ-3-ヨード安息香酸
4-ヒドロキシ安息香酸30 gを、水酸化ナトリウム18 gを含む水780 mlに加え、ヨウ化ナトリウム49.5 gを加え、次亜塩素酸ナトリウムの3.5％溶液675 mlをゆっくり流し込み、混合物をATで撹拌しながら13時間放置する。濃H2SO4 60 mlを加え、次いで冷却後に、生成した析出物をろ取し、水洗した。所期の化合物32.46 gを得る。m.p. = 163℃
【００３８】
B)  4-ヒドロキシ-3-ヨード安息香酸メチル
先の工程で得られた酸32.46 gを、メタノール138 mlおよび濃硫酸10.36 mlを含む混合物に加え、この混合物を還流点で3時間半加熱還流する。真空下で溶媒を濃縮し、残渣を脱イオン水およびエチルエーテル中に採取する。それをNa2CO3で中和し、次いで水相をAcOEtで抽出する。抽出液を水次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。所期の化合物32 gを得る。
【００３９】
C)  メチル 2',4'-ジクロロ-6-ヒドロキシ-(1,1'-ビフェニル)カルボキシレート
アルゴン下に、4-ヒドロキシ-3-ヨード安息香酸メチル5.6 gを、無水DMF 50 ml中に加え、次いで2,4-ジクロロフェニルボロン酸4.2 gおよびトリエチルアミン5.54 ml、次いでトリ-オルトトリルホスフィン240 mgを加え、混合物をアルゴン下に1時間放置する。酢酸パラジウム180 mgを加え、次いで混合物を100℃で4時間加熱する。2,4-ジクロロフェニルボロン酸2 g、トリエチルアミン5.54 ml、トリ-オルトトリルホスフィン120 mgおよび酢酸パラジウム180 mgを加え、次いで混合物を100℃で8時間加熱する。真空下で濃縮し、残渣をAcOEt中に採取し、次いで10％NH4OH溶液で洗浄する。AcOEtで抽出し、抽出液を水次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。残渣を乾燥し、次いでシクロヘキサン/AcOEt (82/18；v/v) 混液で溶出するシリカクロマトに付し、所期の化合物3.4 gを得る。
【００４０】
D)  メチル 2',4'-ジクロロ-6-((トリフルオロメチルスルホニル)オキシ)(1,1'-ビフェニル)-3-カルボキシレート
先の工程で得られた化合物3.27 gを、ピリジン150 ml中に加え、混合物を0℃〜5℃の間に冷却し、無水トリフリン酸2.8 mlを滴下する。混合物を撹拌しながらATで終夜維持し、次いで濃縮乾固する。残渣をシクロヘキサン/AcOEt (90/10；v/v) 混液で溶出するシリカクロマトに付し、所期の化合物3.2 gを得る。
【００４１】
E)  メチル 4,2",4"-トリクロロ[1,1'；2',1"]テルフェニル-4'-カルボキシレート
先の工程で得られた化合物3.2 gをトルエン75 mlに加え、4-クロロフェニルボロン酸2.33 g、次いで炭酸カリウム1.55 gを加える。アルゴン下に混合物を30分間放置し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.38 gを加え、反応混合物を80℃〜85℃の間で3時間加熱する。ATで終夜放置し、次いでAcOEtで希釈し、Na2CO3の5％溶液(2回)、次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。それを乾燥し、次いで残渣をシクロヘキサン/AcOEt (80/20；v/v)混液を用いてシリカクロマトに付し、所期の化合物1.83 gを得、イソプロピルエーテルから結晶化させる。m.p. = 136℃
【００４２】
以下の表に列挙した式(II)の酸のメチルエステルを製造するために、上記の方法を用いる。
【化５】
2005534620.tif 000007
【００４３】
【表１】
2005534620.tif 000008
【００４４】
実施例 1：化合物 I
4,2",4"-トリクロロ(N-1-ピペリジニル)[1,1'；2',1"]テルフェニル-4'カルボキシアミ    ド
【化６】
2005534620.tif 000009
【００４５】
A)  4,2",4"-トリクロロ[1,1'；2',1"]テルフェニル-4'-カルボン酸
製造例 1.1の化合物1.33 gをエタノール30 mlに懸濁し、水5 ml中に溶解状態にある水酸化カリウム0.95 gを加え、混合物を還流点で2時間加熱還流する。ATに冷却後にセライト(商標)ろ過し、真空下に濃縮乾固する。残渣を水30 ml中に採取し、次いで1N HClの添加によりpH 1に酸性化する。混合物を氷浴を用いて冷却し、次いでAcOEtで抽出する。それを水、次いでNaClの飽和溶液で洗浄し、所期の化合物1.22 gを得る。
m.p. = 237℃
【００４６】
B)   4,2",4"-トリクロロ[1,1'；2',1"]テルフェニル-4'-カルボン酸クロライド
先の工程で得られた化合物500 mgをトルエン50 ml中に懸濁し、塩化チオニル0.3 mlを加え、混合物を還流点で2時間加熱還流する。溶媒を2回濃縮し、固体の形態にある所期の化合物0.52 gを得る。
【００４７】
C)  4,2",4"-トリクロロ(N-1-ピペリジニル)[1,1'；2',1"]テルフェニル-4'-カルボキシアミド
アミノピペリジン0.17 mlおよびトリエチルアミン0.22 mlのDCM (10 ml)溶液を調製し、この溶液を0℃〜5℃の間に冷却し、DCM 10 ml 中の先の工程で得られた酸クロライド0.52 gを滴下する。この混合物を+4℃で2日間放置する。それを氷水中に注ぎ、次いでDCMで抽出し、Na2CO3の5％溶液、次いでNaClの飽和溶液で洗浄する。抽出物を乾燥し、次いで残渣をシリカクロマトに付す。所期の化合物0.3 gを得る。m.p. = 182℃
【００４８】
以下に記載の本発明の化合物を製造するために、実施例１の方法を用いる。
【化７】
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【００４９】
【表２】
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【国際調査報告】
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