(57)【要約】本発明は、個々の異性体、ラセミ体、非ラセミ体混合物、またはジアステレオ異性体の混合物としての式（Ｉ）〔ここで、Ａは式（II，III）の基であり、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は記載のとおりである〕または薬学的に許容され得るその塩の、新規なＨＩＶプロテアーゼインヒビターに関する。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶの複製ライフサイクルにおける必須の酵素であるＨＩＶアスパチルプロテアーゼのインヒビターとして作用するペプチド擬似物質である。
2005504124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個々の異性体、ラセミ体、非ラセミ体混合物、またはジアステレオ異性体の混合物としての式Ｉ、
【化１】
2005504124.tif 000071
（式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ1は、場合によってはハロゲンで置換されていてもよい、ナフチル、キノリニルまたはフェニルであり、
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり、
Ａは、基：
【化２】
2005504124.tif 000072
（式中、
Ｒ2は、水素または（Ｃ1〜Ｃ7）低級アルコキシであり、そして
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルである）である）
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
ｎが、１または２であり、
Ｒ1が、ナフチル、キノリニルまたはフェニルであり、
Ｒ4が、メチルであり、
Ａが、
Ｒ2が、水素またはメトキシであり、
Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである、
Ａ１またはＡ２基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１または２であり、
Ｒ1が、ナフチルであり、
Ｒ4が、メチルであり、
Ａが、
Ｒ2が、水素またはメトキシであり、
Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである、
Ａ１またはＡ２基である、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、２であり、
Ｒ1が、ナフチルであり、
Ｒ4が、メチルであり、
Ａが、
Ｒ2が、メトキシであり、
Ｒ3が、メチルである、
Ａ１またはＡ２基である、
請求項１〜３いずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  Ｎ−tert−ブチル−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｓ−（２−ナフチル）−Ｄ−システイニル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−４−メトキシ−１−シクロヘキサンカルボキサミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−イルスルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  Ｎ−tert−ブチル−２−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔Ｎ２−メタンスルホニル）−Ｓ−（２−ナフチル）−Ｄ−システイニル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−４−メトキシ−１−シクロヘキサンカルボキサミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ＨＩＶ媒介疾患の処置に使用するための、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
治療的に不活性な担体と一緒に請求項１〜５記載の１つまたはそれ以上の化合物を含有する医薬品。
【請求項９】
ＨＩＶ媒介疾患を処置または予防するための、請求項８記載の医薬品。
【請求項１０】
ＨＩＶ媒介疾患を処置または予防するための医薬品を製造するための、請求項１〜５いずれか一項記載の１つまたはそれ以上の化合物の使用。
【請求項１１】
ＨＩＶ媒介疾患を処置または予防するための、請求項１〜５いずれか一項記載の１つまたはそれ以上の化合物の使用。
【請求項１２】
本明細書に前記したような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、その製造のための方法、薬学的組成物および医薬品におけるかかる化合物の使用に関する。特に、該化合物は、ＨＩＶの複製ライフサイクルにおける必須酵素であるＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのインヒビターとして作用するペプチド擬似物質（peptide mimetics）である。結果的に、本発明の化合物をＨＩＶ感染の処置において単独で、またはＨＩＶウイルス複製の別のインヒビターともしくはチトクロームＰ４５０インヒビター等の薬物エンハンサーと組み合わせて有利に用いることができる。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、免疫系、特にＣＤ４+Ｔセルの破壊を特徴とする、日和見感染症に対する感受性を付随する疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ＨＩＶ感染はまた、持続性の全身性リンパ節腫脹、発熱、および体重減少等の症状を特徴とする症候群である前駆ＡＩＤ関連症候群（ＡＲＣ）をも随伴する。
【０００３】
その他のレトロウイルスと共通して、ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼによりプロセシングされてプロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼおよびウイルスコアの成熟構造タンパク質を生じる、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌとして公知のタンパク質前駆体をコードする。このプロセシングの阻害により正常な感染性ウイルスの生成を防御する。ウイルスによりコードされる酵素の阻止によりＨＩＶを調節するのに相当な努力がなされている。特に、ＨＩＶプロテアーゼの阻止に多くの努力がなされており、そしてＨＩＶプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）であるサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、およびロピナビルが、ＨＩＶ感染の処置用に承認されている。単独療法の間に抵抗性ウイルスが出現するので、現行の臨床診療では、プロテアーゼインヒビターを典型的にはＲＴインヒビターとの組み合わせ治療に用いることになっている。
【０００４】
抵抗性ウイルスの出現は、高いウイルス複製率に併せて、ＨＩＶ逆転写酵素により導入されるエラーに寄与し得る。抵抗性ウイルスを導く変異は自然発生的に生じるが、治療の開始が、野生型集団よりも有利に複製するウイルスの出現に関する選択圧に至るまで、検出されずに残る可能性がある。ＨＩＶプロテアーゼ阻止の局面で、十分な基質ターンオーバーを維持しながらインヒビター結合の低下に至る変異の蓄積は、薬物抵抗性を導き得る。薬物の組み合わせを使用することにより、ある程度薬物抵抗性の開始を遅延させることができるが、ＰＩ抵抗性および多ＰＩ抵抗性ウイルスに対する活性を保持する、より有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビターが必要とされている。
【０００５】
したがって、本発明の目的は、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの強力なインヒビターであり、それに応じてＨＩＶ関連疾患の処置に有効である可能性を示す新規化合物を提供することである。ゆえに、本発明の化合物はまた、一般に用いられるプロテアーゼインヒビターに抵抗するウイルスの複製を阻止する可能性をも示すことができる。
【０００６】
この目的を個々の異性体、ラセミ体、非ラセミ体混合物、またはジアステレオ異性体の混合物として、式Ｉ、
【０００７】
【化３】
2005504124.tif 000003
【０００８】
（式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ1は、場合によってはハロゲンで置換されていてもよい、ナフチル、キノリニル、またはフェニルであり、
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルであり、
Ａは基、
【０００９】
【化４】
2005504124.tif 000004
【００１０】
（式中、
Ｒ2は、水素または（Ｃ1〜Ｃ7）低級アルコキシであり、そして
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルである）である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩で達成することができる。
【００１１】
（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルなる用語は、場合によっては置換されていてもよい、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を担持する直鎖状または分岐鎖状アルキル鎖を定義する。アルキルは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルを意味する。
【００１２】
（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシなる用語は、場合によっては置換されていてもよい、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を担持する直鎖状または分岐鎖状アルコキシ鎖を定義する。アルコキシは、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシを意味する。
【００１３】
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００１４】
「ラセミ体」なる用語は、純粋な右旋性および左旋性鏡像異性体の５０：５０混合物を定義する。「非ラセミ体」なる用語は、５０：５０とは異なり、そして１：９９から９９：１にわたる比率で純粋な右旋性および左旋性鏡像異性体を含有する混合物を定義する。
【００１５】
酸性である式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の塩基と；有機塩基、例えばＮ−メチルピペリジン、ジベンジルアミン等と薬学的に許容される塩を形成することができる。塩基性である式（Ｉ）のこれらの化合物は無機酸、例えば塩酸および臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と；および有機酸、例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と薬学的に許容される塩を形成することができる。かかる塩の形成および単離は、技術分野で公知の方法に従って実施することができる。
【００１６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は以下のとおりである。
【００１７】
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  Ｎ−tert−ブチル−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｓ−（２−ナフチル）−Ｄ−システイニル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−４−メトキシ−１−シクロヘキサンカルボキサミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−イルスルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メチル−シクロペンタンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  Ｎ−tert−ブチル−２−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔Ｎ２−メタンスルホニル）−Ｓ−（２−ナフチル）−Ｄ−システイニル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−４−メトキシ−１−シクロヘキサンカルボキサミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛３−〔３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；及び
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−８−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
−  ２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（キノリン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 tert−ブチルアミド；
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、
ｎが、１または２であり、
Ｒ1が、ナフチル、キノリニル、またはフェニルであり、
Ｒ4が、メチルであり、
Ａが、
Ｒ2が、水素またはメトキシであり、
Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである、
Ａ１またはＡ２基である、
式１の化合物である。
【００１９】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｎが、１または２であり、
Ｒ1が、ナフチルであり、
Ｒ4が、メチルであり、
Ａが、
Ｒ2が、水素またはメトキシであり、
Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである、
Ａ１またはＡ２基である、
式１の化合物である。
【００２０】
本発明のなお更に好ましい化合物は、
ｎが、２であり、
Ｒ1が、ナフチルであり、
Ｒ4が、メチルであり、
Ａが、
Ｒ2が、メトキシであり、
Ｒ3が、メチルである、
Ａ１またはＡ２基である、
式１の化合物である。
【００２１】
本発明により提供される化合物、またはそのプロドラッグは、ＨＩＶウイルスの複製サイクルにおいて必須の酵素であるＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの強力なインヒビターである。したがって、これらはＨＩＶ媒介の疾患の処置において治療上活性な物質であり、ゆえに、単独でまたはその他の治療上活性な作用物質と組み合わせて医薬品として用いることができる。
【００２２】
本発明により提供される化合物は、特にＡＩＤＳのようなＨＩＶ疾患に対抗するのに有用である。
【００２３】
側鎖に存在するいずれかの官能（すなわち反応性の）基を、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis"第２版、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, ニューヨーク州（1991）に記載されるような、それ自体公知である基である保護基で保護することができる。例えば、アミノ基をｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ホルミル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（ＺもしくはＣｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフルオロアセチル、２−（ビフェニリル）イソプロポキシカルボニルもしくはイソボルニルオキシカルボニル基により、またはフタルイミド基の形態で保護することができるか、あるいはヒドロキシル基をｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、４−メトキシベンジル、またはベンジルもしくはアセテート等により保護することができるか、あるいはカルボキシル基をエステルの形態で、例えばメチルもしくはベンジルもしくｔ−ブチルエステルとして保護することができる。保護基は、最終化合物で保持されていてよいか、または場合によっては技術分野で公知の技術により除去されていてよい。
【００２４】
一般式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を以下のスキームに表される経路に従って製造することができる。
【００２５】
本発明の範囲内に入る中間物質ならびに最終化合物を、更に分離されていない鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物として得ることができる。
【００２６】
反応経路を説明するために本明細書の以下でＢＯＣ基を用いるが、いずれかその他の適当なアミノ保護基（例えば前記で列挙したもの）を代替として用いることができる。
【００２７】
【化５】
2005504124.tif 000005
【００２８】
スキームＡによると、一般式Ｉａ、ｂ、またはｃの化合物を一般式IIの化合物から得ることができる。例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、強酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、水の添加後、および０℃〜室温（ｒ．ｔ．、２５℃）にわたる温度で化合物IIを脱保護することができる。その他の適当な強酸は、例えば水、酢酸エチル、またはジエチルエーテル中の塩化水素である。
【００２９】
ペプチド結合を作製するために用いられるいずれかの常法により、適当なＢＯＣ保護Ｄアミノ酸（その合成をスキームＩに表す）を活性化した後、それにこのように得られた一般式IIIのアミンを結合させる。これには例えば求核塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、またはＮ−エチルモルホリンの存在下での対応するヒドロキシベンゾトリアゾールエステルの形成が含まれる。この反応を例えばとテトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の溶媒中、場合によっては触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で実施することができる。可溶化の目的で−２０〜５０℃の間で、より好ましくは０℃〜室温の間で反応させることができる。
【００３０】
一般式IIの化合物の脱保護に適用した同一の手順に従って一般式IVの中間物質からＢＯＣ保護基を取り除くことができる。次いで技術分野で記載されている方法に従って式Ｖのアミンを無水スルホン酸または塩化スルホニルと反応させることにより、例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、またはジクロロメタン等の溶媒中で、そして−４０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度で、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存在下、無水メタンスルホン酸（または塩化メタンスルホニル）を反応させることにより、一般式Ｉａの対応するスルホンアミドを得ることができる。有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはメタノール中、そして−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度で、酸化剤（たとえばｍ−クロロ過安息香酸）による治療によって、一般式Ｉａの化合物を式Ｉｂの対応するスルホキシドまで、または対応する一般式Ｉｃのスルホンまで酸化することができる。
【００３１】
スキームＢに従って、一般式IIｉの化合物、すなわちＡのコアが、４−メチルシクロペンタンである一般式IIの化合物を化合物VIｉから得ることができる。
【００３２】
【化６】
2005504124.tif 000006
【００３３】
技術分野で記載されている方法を用いて、そしてスキームＢａに従って、Ａが、Ａ２であり、Ｒ３が、メチル以外のＣ１〜７である式IIの化合物を中間物質VIIから調製することができる。例えばジクロロメタン／メタノール中のオクソンを用いて、続いて例えばメタノール中緩衝アマルガムナトリウムまたはテトラヒドロフラン中二ヨウ化サマリウムでケトスルホンを還元的脱スルホニル化することにより、例えばVIIの二重結合の酸化的切断により、ケトンVIIｉが得られる。中間物質VIIｉまたはVIIｖを介する炭素−炭素結合の形成に関して技術分野で記載されている多くの方法により、ケトンのアルケンVIIiiiおよびVIIviiへの合成を達成することができる。VIIｖは、前記した方法を用いてVIIｉから利用可能である。例えばVIIｉのウィッティッヒおよび関連する炭素−炭素二重結合形成試薬との反応により環外アルケンVIIiiが得られるが、VIIｖとグリニャールおよび関連する炭素−炭素結合形成試薬と反応させ、続いて酸触媒脱離により、環外および環内アルケンVIIiiおよびVIIviiの混合物が得られ、その双方を水素付加して対応する４−置換シクロペンタンVIIivを得ることができる。スキームＢの化合物Ｉiiに関して記載したのと類似の様式で今度はシクロペンタンVIIivを最終産物に合成することができる。
【００３４】
【化７】
2005504124.tif 000007
【００３５】
付加物VIIの合成に用いるスルホンXVIの合成をスキームＣに記載する。
【００３６】
【化８】
2005504124.tif 000008
【００３７】
化合物IIii、すなわちＡのコアが５−メトキシシクロヘキシル基である一般式IIの化合物を、化合物Ｘから出発してスキームＤに記載する経路に従って得ることができる。
【００３８】
【化９】
2005504124.tif 000009
【００３９】
化合物IIiii、すなわちＡのコアが、４−メトキシシクロヘキシル基である一般式IIの化合物を、スキームＥに記載する経路に従って中間物質XXIIIから得ることができる。
【００４０】
【化１０】
2005504124.tif 000010
【００４１】
スキームＤおよびＥに記載する方法と類似の方法により、化合物XXIIまたはXXVIIをＣ２〜Ｃ７アルキルハライドまたはアルキルエーテルの形成のために技術分野で記載されている関連する試薬でアルキル化することにより、Ａが、Ａ１であり、そしてＲ2が、低級アルコキシである一般式Ｉの化合物を調製することができる。例えばJ. March, "Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure" 第4版、John Wiley & Sons (1992) 参照。
【００４２】
化合物IIiv、すなわちＡのコアが、シシクロヘキシル基である一般式IIの化合物を、スキームＦで表される経路に従って得ることができる。
【００４３】
【化１１】
2005504124.tif 000011
【００４４】
化合物VIｉおよびVIiv（スキームＢおよびＦ）をスキームＧで示すように保護されたＬ−フェニルアラニンから得ることができる。
【００４５】
【化１２】
2005504124.tif 000012
【００４６】
化合物XXIII（スキームＥ）をスキームＨに表される経路に従って、中間物質XXXVおよび市販により入手可能なオキサゾリジノンXXXVIから得ることができる。
【００４７】
【化１３】
2005504124.tif 000013
【００４８】
スキームＡ、工程２で必要なＢＯＣ保護アミノ酸を以下の手順（スキームＩ）に従って得ることができる。
【００４９】
【化１４】
2005504124.tif 000014
【００５０】
検定方法
ＨＩＶプロテアーゼ阻止アッセイ
Matayoshiら（Matayoshi, E. D.ら、Science 247: 954-958 (1990)）の方法を適用してＨＩＶプロテアーゼ阻止活性を検定した。
【００５１】
粗製ＨＩＶ−１プロテアーゼを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ｐＰＴΔＮから調製した。０．２％  カザミノ酸、アンピシリン１００μg／ml、およびチアミン２５μg／mlを補充したＭ９培地中３０℃で培養物をＯＤ600が、０．５〜０．６になるまで成長させ、そして温度を４２℃まで上昇させてプロテアーゼの発現を誘導した。１．５時間後、細胞を収集し、そしてペレットを−７０℃で保存した。
【００５２】
フレンチプレス・セル内で細胞を溶解し、続いて酵素を３０％飽和硫酸アンモニウムで沈殿させることによりプロテアーゼを調製した。
【００５３】
このアッセイは、そのペプチド配列が、ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼの天然ポリペプチドプロセシング部位の１つから誘導された、クエンチされた蛍光発生基質ＤＡＢＣＹＬ−Ｓｅｒ．Ｇｌｎ．Ａｓｎ．Ｔｙｒ．Ｐｒｏ．Ｉｌｅ．Ｖａｌ．Ｇｌｎ．−ＥＤＡＮＳを用いる分子内蛍光エネルギー転移に基づいた。
【００５４】
ペプチド基質を、分光化学的等級のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、保存溶液５００μＭを得た。インヒビターをＤＭＳＯ：０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０水溶液、１：９混合物に溶解して、望ましい最終濃度の２０倍以上濃縮されたインヒビター濃度を得た。アッセイバッファーは０．１Ｍ  酢酸ナトリウム（ｐＨ４．７）、８mM  ＥＤＴＡ、０．２Ｍ  ＮａＣｌを含んだ。
【００５５】
０．１％  Ｔｗｅｅｎ：アッセイバッファー（およそ２０％の基質ターンオーバーを得るように調整した濃度）の１：１混合物で希釈したＨＩＶ−１プロテアーゼ１０μlを、アッセイバッファー４５５μl、インヒビター溶液２５μl、基質溶液１０μlを含む混合物に添加した。
【００５６】
チューブを３７℃で２時間インキュベートし、そしてＤＭＳＯ：５０mM  トリシン（ｐＨ８．５）の２：１混合物５００μlを添加することにより反応を終止させた。蛍光分光光度計で、励起λ＝３４０nm、発光λ＝４９２nmで蛍光を測定した。
【００５７】
抗ウイルスアッセイ法
Pauwelsらの方法（Pauwelsら、J. Virol. Methods 20: 309-321 (1988)）を適用して抗ＨＩＶ抗ウイルス活性を検定した。該方法は、感染により媒介される細胞死からＨＩＶ感染Ｔリンパ芽球腫細胞（ＭＴ４細胞）を保護する化合物の能力に基づく。アッセイの終末点を、培養物の細胞生存性が５０％まで保存された化合物の濃度（「５０％阻止濃度」、ＩＣ50）として算出した。培養物の細胞生存性を可溶性の黄色の臭化３−〔４，５−ジメチルチアゾール−２−イル〕−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の取り込みおよび紫色の不溶性ホルマザン塩へのその還元により決定した。可溶化の後、分光光度法を用いてホルマザン生成物の量を測定した。
【００５８】
ＭＴ４細胞を、野生型またはＨＩＶ−ＨＸＢ２の位置指定変異クローンのいずれかで、細胞あたりのウイルスの感染単位０．０００１の多重度で感染し、全容量２００から５００μlで対数期成長にそして全部で細胞が２×１０6個になるように調製した。細胞を３７℃で１時間インキュベートし、次いで０．０１Ｍ  リン酸塩緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）で洗浄し、そして培養培地に再懸濁して被験化合物を段階希釈した培養物中でインキュベートした。使用した培養培地はフェノール・レッド不含で、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン、および１０％  ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０（ＧＭ１０）であった。
【００５９】
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中２mMの溶液として調製した。次いでＧＭ−１０を用いて４実験で連続２倍希釈物を調製し、そして５０μl量を最終濃度範囲６２５〜１．２２nmにわたって９６ウェルプレートに配した。次いでＧＭ１０  ５０μlおよび３．７５×１０4個の感染細胞を各ウェルに加えた。細胞不含の対照培養（ブランク）、非感染細胞（生存性１００％；４実験）、および化合物不含の感染細胞（全部のウイルス媒介細胞死；４実験）もまた調製した。次いで培養物を空気中５％  ＣＯ2の加湿環境下、３７℃でインキュベートした。
【００６０】
０．０１Ｍ  リン酸塩緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）中５mg／ml  ＭＴＴの新鮮溶液を調製し、そして２０μlを各培養物に加えた。培養物を前記のとおり更に２時間インキュベートした。次いでこれらを上下のピペッティングにより混合し、そして酸性イソプロパノール中のＴｒｉｔｏｎＸ−１００（イソプロパノール中濃縮ＨＣｌの１：２５０混合物中１０容量／容量％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）１７０μlを加え、そして培養物を再度上下のピペッティングにより混合した。更に混合することによりホルマザン沈着物を十分に溶解させたとき、培養物の吸光度（ＯＤ）を５４０nmおよび６９０nm波長で測定した（６９０nmでの読みをウェル間の人為現象のためのブランクとして用いた）。次いで各々の処理した培養物に関する保護パーセントを等式から算出した。
【００６１】
【数１】
2005504124.tif 000015
【００６２】
次いで保護パーセンテージ対ｌｏｇ10薬物濃度のグラフプロットからＩＣ50が得られた。
【００６３】
本発明の化合物のＩＣ50は、通例１００００nMまで、好ましくは６０nMまで、そして最も好ましくは１０nMまでである。
【００６４】
選択された化合物の値を、ＩＣ50を以下の表に示す。
【００６５】
【表１】
2005504124.tif 000016
【００６６】
本発明の化合物、および薬学的に使用可能な酸添加塩を医薬品として、例えば薬学的調製物の形態で使用することができる。薬学的調製物を例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬および軟カプセル、溶液、エマルジョン、または懸濁液の形態で経口投与することができる。しかしながら投与を直腸で、例えば坐剤の形態で、または非経口的に、例えば注射用溶液の形態で行うこともできる。
【００６７】
本発明の化合物、および薬学的に使用可能な酸添加塩を薬学的に不活性な、無機または有機賦形剤と共に錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル用に加工することができる。ラクトース、コーンスターチ、またはその誘導体、タルク、ステアリン酸、またはその塩等を、例えば錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセルとして用いることができる。
【００６８】
軟ゼラチンカプセルのための適当な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半流動性、および液体ポリオール等である。
【００６９】
溶液およびシロップの製造のための適当な賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【００７０】
注射用溶液のための適当な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００７１】
坐剤のための適当な賦形剤は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半流動性、または液体ポリオール等である。
【００７２】
更に、薬学的調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、バッファー、マスキング剤、または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた更に別の治療上価値のある物質を含有することもできる。
【００７３】
投与量は、広い範囲内で変化することができ、もちろん各々の特定な場合において個々の要件に適合する。概して、経口投与の場合、式Ｉの化合物のヒトあたり約１０〜２５００mgの１日投与量が適当であるが、必要な場合、上限を超えて多くすることもできる。
【００７４】
１日投与量を１回用量として、または分割投与で投与することができる。１つまたはそれ以上の更なる治療上活性な（複数の）活性物質と組み合わせることができ、そしてかかる投与は、式Ｉの化合物の投与に関して同時的または逐次的でよい。したがって、本明細書で用いる同時投与は、互いに一緒にまたは前もしくは後の作用物質の併用または組み合わせ投与を含む。
【実施例】
【００７５】
スキームＡ：
２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミド
【００７６】
【化１５】
2005504124.tif 000017
【００７７】
ジクロロメタン（３ml）およびトリフルオロ酢酸（３ml）中４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５８mg、０．６９mmol）の氷冷溶液に水３滴を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をトルエンで２回共蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解し、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して白色泡状の２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミド（２００mg）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【００７８】
類似の様式で以下の化合物を作製した。
【００７９】
【表２】
2005504124.tif 000018
【００８０】
〔１−〔１−ベンジル−３−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−エチル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【００８１】
【化１６】
2005504124.tif 000019
【００８２】
ジクロロメタン（２ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミン（９３mg、０．２４７mmol）および２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオン酸（９５mg、０．２７mmol）の氷冷混合物をＮ−エチルモルホリン（１４４μl、１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５７mg、０．３１mmol）および塩酸Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６３mg、０．３０mmol）と逐次的に反応させた。得られた混合物を室温まで加温し、一晩攪拌し、そして最終的に真空下濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液、水、２Ｎ  塩酸、および水で洗浄した。有機相を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）により精製した後、白色泡状の〔１−〔１−ベンジル−３−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−エチル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１３６mg、７８％）が得られた。
【００８３】
適当な酸およびアミンを結合させることにより、類似の様式で以下の化合物を調製した。
【００８４】
【表３】
2005504124.tif 000020
2005504124.tif 000021
2005504124.tif 000022
【００８５】
実施例１
〔１−〔１−ベンジル−３−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−エチル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【００８６】
【化１７】
2005504124.tif 000023
【００８７】
ジクロロメタン（３ml）中〔１−〔１−ベンジル−３−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−エチル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１３５mg、０．１９mmol）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、そして得られた混合物を２時間かけて室温まで加温し、真空下濃縮し、次いでトルエンと２回共蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して、白色泡状物を得た。泡状物を０℃でジクロロメタン（２ml）に溶解し、そしてＮ−エチルモルホリン（４８μl、０．３８mmol）および無水メタンスルホン酸（６６mg、０．３８mmol）と反応させた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして得られた溶液を２Ｎ  塩酸および水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２から９６／４）により精製した後、白色泡状の２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミド（８８mg、６８％）が得られた。質量スペクトル、６８５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【００８８】
【表４】
2005504124.tif 000024
2005504124.tif 000025
2005504124.tif 000026
【００８９】
実施例１４
２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミド
【００９０】
【化１８】
2005504124.tif 000027
【００９１】
ジクロロメタン（３ml）中２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミド（８０mg、０．１１７mmol）の溶液を−１０℃まで冷却した。ジクロロメタン（２ml）中メタ−クロロ過安息香酸の溶液を添加し、そして混合物を１０℃で３０分攪拌した。次いで溶液を５％  炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）により精製した後、２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミド（６５mg、７０％）が得られた。質量スペクトル、７０１〔Ｍ＋Ｈ〕+。適当なスルフィドを酸化することにより、類似の様式で以下の化合物を調製した。
【００９２】
【表５】
2005504124.tif 000028
2005504124.tif 000029
【００９３】
実施例２２
２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミド（Ｅｘ．２３）
【００９４】
【化１９】
2005504124.tif 000030
ジクロロメタン（２ml）中２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルフィニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミドの溶液をジクロロメタン（１ml）中メタ−クロロ過安息香酸（１３mg）の溶液と反応させ、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に溶液を５％  炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して白色泡状の２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−メタンスルホニルアミノ−３−（ナフタレン−２−スルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−フェニル−ブチル｝−５−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミド（２３mg、９２％）が得られた。質量スペクトル、７１７〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【００９５】
適当なスルホキシドから類似の様式で以下の化合物を調製した。
【００９６】
【表６】
2005504124.tif 000031
2005504124.tif 000032
2005504124.tif 000033
【００９７】
実施例２６から２８に記載したのと類似の様式で以下の化合物を調製した。
【００９８】
【表７】
2005504124.tif 000034
【００９９】
スキームＢ：
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−メトキシカルボニル−３−メチレン−シクロペンチルメチル）−４−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１００】
【化２０】
2005504124.tif 000035
【０１０１】
乾燥テトラヒドロフラン（５００ml）中（２−ブロモメチル−プロップ−２−エン−１−スルホニル）−ベンゼン（２５．４mg、９２．５mmol）の溶液を窒素下−７８℃で攪拌しながらリチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン中２Ｍ、４６．３ml、９２．５mmol）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１５０ml中）４−ベンジル−５−（３−メトキシカルボニル−アリル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０mg、７７mmol）を、カニューレを介して５分間にわたって添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そして室温まで加温した。塩類溶液および酢酸エチルの添加後、相を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／９から４／６）により精製した後、白色泡状の５−（２−ベンゼンスルホニル−５−メトキシカルボニル−３−メチレン−シクロペンチルメチル）−４−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル４１ｇ（８９％）が得られた。質量スペクトル、５８４〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１０２】
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−メトキシカルボニル−３−メチレン−シクロペント−２−エニルメチル）−４−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１０３】
【化２１】
2005504124.tif 000036
【０１０４】
乾燥メタノール（１５０ml）中５−（２−ベンゼンスルホニル−５−メトキシカルボニル−３−メチレン−シクロペンチルメチル）−４−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４１mg、６８．７mmol）の溶液を窒素下０℃で攪拌しながらエトキシドナトリウム（５．１３ｇ、７５．５mmol）を添加した（７５．５mmol、１．１当量）。溶液を０℃で５時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。塩類溶液および酢酸エチルで希釈した後、層を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて塩類溶液で洗浄し、そして乾燥した（無水硫酸マグネシウム。溶媒を真空下で除去して、粗製の５−（２−ベンゼンスルホニル−５−メトキシカルボニル−３−メチレン−シクロペント−２−エニルメチル）−４−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３８ｇ、９２％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１０５】
４−ベンジル−５−（５−メトキシカルボニル−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１０６】
【化２２】
2005504124.tif 000037
【０１０７】
乾燥メタノール（２５０ml）中５−（２−ベンゼンスルホニル−５−メトキシカルボニル−３−メチレン−シクロペント−２−エニルメチル）−４−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３．５５mg、５６．２mmol）の溶液を窒素下−２０℃で攪拌しながら、オルトリン酸二水素カリウム（１５ｇ、１１mmol）および水銀アマルガムナトリウム（３２ｇ、ナトリウム中１０重量／重量％、mmol）を逐次的に添加した。激しく攪拌した溶液を０℃まで加温し、そしてこの温度で１８時間攪拌した。濾過により水銀を除去し、そしてほとんどの溶媒を真空下除去した。粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、そして溶液を塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／９から１／３）により精製した後、４−ベンジル−５−（５−メトキシカルボニル−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２．６５ｇ、９１％）が得られた。質量スペクトル、４４４〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１０８】
４−ベンジル−５−（５−カルボキシ−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１０９】
【化２３】
2005504124.tif 000038
【０１１０】
乾燥ジオキサン（１５ml）中４−ベンジル−５−（５−メトキシカルボニル−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、２．７３mmol）の溶液に０℃で１Ｍ  水酸化リチウム水溶液（５．５ml、５．５mmol）を添加した。混合物を室温まで加温し、そして２５時間攪拌した。ほとんどのジオキサンを真空下除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして塩類溶液および１Ｍ  塩酸の１：１混合物で洗浄した。酸性の水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して、黄色油状の４−ベンジル−５−（５−カルボキシ−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ、９８％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１１１】
４−ベンジル−５−（５−ｔ−ブチルカルバモイル−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１１２】
【化２４】
2005504124.tif 000039
【０１１３】
乾燥ジクロロメタン（３０ml）中４−ベンジル−５−（５−カルボキシ−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（予測値２．７３mmol）の溶液を０℃で攪拌しながらｔ−ブチルアミン（８６０μｌ、８．２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４４２mg、３．２８mmol）および塩酸Ｎ−エチル−Ｎ′−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６２７mg、３．２８mmol）を逐次的に添加した。混合物を室温まで加温し、２０時間攪拌し、そして真空下濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ  塩酸および塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／９から１／３）により精製した後、４−ベンジル−５−（５−ｔ−ブチルカルバモイル−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、７６％）が得られた。質量スペクトル、４８５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１１４】
４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−メチル−シクロペンチルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１１５】
【化２５】
2005504124.tif 000040
【０１１６】
乾燥メタノール（１０ml）中４−ベンジル−５−（５−ｔ−ブチルカルバモイル−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００mg、１．０３mmol）の溶液を木炭（５０mg）上５％  Ｐｄで水素付加した。触媒を濾過した後、混合物を真空下濃縮して、白色泡状の４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−メチル−シクロペンチルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４７２mg、９４％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１１７】
スキームＣ：
（２−メチル−プロップ−２−エン−１−スルホニル）−ベンゼン
【０１１８】
【化２６】
2005504124.tif 000041
【０１１９】
乾燥メタノール（４５０ml）中３−クロロ−２−メチル−プロペン（８０ml、０．８１mmol）の溶液を室温で攪拌しながらベンゼンスルフィネートナトリウム（２００ｇ、１．２２mmol）を添加した。得られた懸濁液を２０時間還流し、室温まで冷却し、そして真空下濃縮した。残留物を水（６００ml）に注ぎ、そして濾過して得られた固体を水（２００ml）で洗浄し、真空下で２日間乾燥して（２−メチル−プロップ−２−エン−１−スルホニル）−ベンゼン（１５６ｇ、９９％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１２０】
乾燥ジクロロメタン（１ｌ）中（２−メチル−プロップ−２−エン−１−スルホニル）−ベンゼン（１５６mg、０．８０mmol）の溶液を窒素下室温で攪拌しながら塩化スルフリル（７７ml、０．９６mmol）を滴加した。得られた混合物を２０分間攪拌し、次いで４５分間還流した。室温まで冷却した後、溶液を真空下濃縮して、白色沈殿として塩化アリル（１８６ｇ、１００％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１２１】
ジブロモメタン（４００ml）およびジメチルホルムアミド（８００ml）の混合物中粗製（２−クロロメチル−プロップ−２−エン−１−スルホニル）−ベンゼン（１８６mg、想定０．８０mmol）の溶液を室温で攪拌しながら臭化ナトリウム（８２ｇ、０．８０mmol）を添加した。得られた懸濁液を１００℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そして真空下濃縮した。粗製材料を酢酸エチル（７５０ml）に溶解し、そして得られた溶液を水（７５０ml）および塩類溶液（７５０ml）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮した。粗製生成物をイソプロピルエーテルから再結晶して（２−メチル−プロップ−２−エン−１−スルホニル）−ベンゼン（８２ｇ、３７％）が得られた。質量スペクトル、２７６〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１２２】
スキームＤ：
４−ベンジル−５−（２−ホルミル−３−メトキシカルボニル−５−オクソ−ヘキシル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１２３】
【化２７】
2005504124.tif 000042
【０１２４】
乾燥ジクロロメタン（２００ml）および乾燥メタノール（５０ml）中４−ベンジル−５−（５−メトキシカルボニル−３−メチル−シクロペント−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２ｇ、２７mmol）の溶液に−７８℃で溶液の色が青色に変わるまでＯ3／Ｏ2流を通した。得られた溶液を酸素でパージングした後、トリフェニルホスフィン（９．９ｇ、３８mmol）を加え、そして得られた混合物を１．５時間かけて−３０℃まで、次いで２時間かけて室温まで加温した。溶媒を真空下除去し、そして残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／９次いで４／６）により精製した後、４−ベンジル−５−（２−ホルミル−３−メトキシカルボニル−５−オクソ−ヘキシル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３．５ｇ、１００％）が得られた。質量スペクトル、４７６〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１２５】
４−ベンジル−５−（６−メトキシカルボニル−４−オクソ−シクロヘクス−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１２６】
【化２８】
2005504124.tif 000043
【０１２７】
乾燥トルエン（２５０ml）中４−ベンジル−５−（２−ホルミル−３−メトキシカルボニル−５−オクソ−ヘキシル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３．５ｇ、２７mmol）およびパラ・トルエンスルホン酸一水和物（６６０mg、２．７mmol）の溶液をDean-Stark装置を用いて２４時間還流し、反応中に形成された水を除去した。次いで混合物を室温まで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）と反応させた。酢酸エチルおよび塩類溶液で希釈した後、層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空化濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、４−ベンジル−５−（６−メトキシカルボニル−４−オクソ−シクロヘクス−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．６４ｇ、４３％）が得られた。質量スペクトル、４５８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１２８】
４−ベンジル−５−（２−メトキシカルボニル−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１２９】
【化２９】
2005504124.tif 000044
【０１３０】
酢酸エチル（３０ml）中４−ベンジル−５−（６−メトキシカルボニル−４−オクソ−シクロヘクス−２−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６ｇ、１３．１mmol）の溶液を木炭上５％  Ｐｄ（６００ｇ）で２時間水素付加した。Hyfloを通す濾過により触媒を除去し、そして溶媒を真空下除去して４−ベンジル−５−（２−メトキシカルボニル−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６ｇ、１００％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３１】
４−ベンジル−５−（２−カルボキシ−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１３２】
【化３０】
2005504124.tif 000045
【０１３３】
乾燥テトラヒドロフラン（２４ml）中４−ベンジル−５−（２−メトキシカルボニル−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．８１ｇ、３．９４mmol）の溶液を１Ｍ  水酸化リチウム水溶液（８ml、７．８８mM）と反応させた。得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、塩類溶液および１Ｍ  塩酸の１：１混合物で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して黄色油状の４−ベンジル−５−（２−カルボキシ−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ、９５％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３４】
乾燥ジクロロメタン（２０ml）中４−ベンジル−５−（２−カルボキシ−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ、３．７４mmol）の溶液を０℃で攪拌しながらｔ−ブチルアミン（１．４ml、１２．７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５７０mg、５mmol）および塩酸Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（９７０mg、５mmol）を逐次的に添加した。得られた混合物を室温まで加温し、そして２０時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。粗製混合物を酢酸エチルに溶解し、そして得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ  塩酸および塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／３から４／６）による精製で、４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、６１％）が得られた。質量スペクトル、５０２〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１３５】
４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１３６】
【化３１】
2005504124.tif 000046
【０１３７】
乾燥メタノール（２０ml）中４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、２．２mmol）の溶液を室温で攪拌しながら塩化セリウム（１．８ｇ、４．８４mmol）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで−７８℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１８３mg、４．８４mmol）と反応させた。得られた懸濁液を０℃まで９０分かけて加温し、次いで酢酸エチルならびに飽和塩化アンモニウム水溶液および塩類溶液の混合物との間で分配した。２層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／１から２／１）により精製して、４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが得られた（８６０mg）。
【０１３８】
４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１３９】
【化３２】
2005504124.tif 000047
【０１４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ml）中４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７３０mg、１．４５mmol）の溶液を窒素下０℃で攪拌しながら、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、１１６mg、２．９mmol）を加えた。得られた混合物をこの温度で９０分間攪拌し、０℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル（１３３μl、２．１７mmol）を加えた。得られた混合物を１２時間かけて室温まで加温し、次いで真空下濃縮し、そして酢酸エチルに溶解した。有機相を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：３／７）により精製して、白色泡状の４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５３０mg、７３％）が得られた。
【０１４１】
スキームＥ：
４−ベンジル−５−〔２−（−４−ベンジル−２−オクソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オクソ−シクロヘキシルメチル〕−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１４２】
【化３３】
2005504124.tif 000048
【０１４３】
ジクロロメタン（５００ml）中４−ベンジル−５−〔４−（−４−ベンジル−２−オクソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−オクソ−ブト−２−エニル〕−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３．３５ｇ、２５mmol）の溶液を窒素下−７８℃で攪拌しながら、２−トリメチルシロキシ−１，３−ブタジエン（２６ml、１５０mmol）およびトルエン中１．８Ｍ  塩化ジエチルアンモニウム溶液（７０ml、１２５mmol）を加えた。得られた淡黄色溶液を−７８℃で４８時間攪拌し、次いで激しく攪拌した氷冷１Ｍ  塩化水素水溶液にゆっくり添加した。１時間後、２層を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／９から４／６）により精製した後、白色泡状の４−ベンジル−５−〔２−（４−ベンジル−２−オクソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オクソ−シクロヘキシルメチル〕−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．７ｇ）が得られた。
【０１４４】
４−ベンジル−５−（２−カルボキシ−５−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１４５】
【化３４】
2005504124.tif 000049
【０１４６】
テトラヒドロフラン（４０ml）および水（１３ml）中４−ベンジル−５−〔２−（４−ベンジル−２−オクソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オクソ−シクロヘキシルメチル〕−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ、２．７mmol）の溶液を０℃で攪拌しながら、３０重量／重量％  過酸化水素水（１．２５ml、１０．９mmol）および水酸化リチウム（２２９mg、５．４６mmol）を添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで１．５Ｎ  亜硫酸ナトリウム水溶液（８ml、１２mmol）を添加した。反応混合物を更に３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび１Ｍ  塩化水素水溶液間で分配した。酸性水層を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を合わせて乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して４−ベンジル−５−（２−カルボキシ−５−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１４７】
４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１４８】
【化３５】
2005504124.tif 000050
【０１４９】
乾燥ジクロロメタン（２５ml）中４−ベンジル−５−（２−カルボキシ−５−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ｇ、予測値２．７mmol）の溶液を０℃で攪拌しながら、ｔ−ブチルアミン（７００μl、６．５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４００mg、３mmol）および塩酸Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５７０mg、３mmol、１．１当量）を逐次的に添加した。得られた混合物を室温まで加温し、２０時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。粗製混合物を酢酸エチルに溶解し、そして得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ  塩化水素水溶液および塩類溶液で逐次的に洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／３から４／６）により精製して、白色泡状の４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−４−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７５０mg、５５％）が得られた。
【０１５０】
４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−５−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５１】
【化３６】
2005504124.tif 000051
【０１５２】
乾燥テトラヒドロフラン中４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−５−オクソ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９８０mg、１．９６mmol）の溶液を窒素下−７８℃で攪拌しながら、テトラヒドロフラン（２．５ml、２．５mmol）中１Ｍ  Ｌ−セレクトライド（L-selectride）溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチし、そして室温まで加温した。層を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて２Ｎ  塩化水素水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：７／３から１／０）により精製し、白色泡状の４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−５−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９３４mg、９５％）が得られた。
【０１５３】
４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−５−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５４】
【化３７】
2005504124.tif 000052
【０１５５】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−５−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００mg、０．４０mmol）の溶液を窒素下０℃で攪拌しながら、水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量／重量％、２０mg、０．５２mmol）を加えた。気体発生が止まるまで得られた混合物を０℃で攪拌した。次いでヨウ化メチル（４０μl、０．６mmol）を加え、そして溶液を室温まで加温し、そして２０時間攪拌した。真空下で揮発物質を除去した後、粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−５−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２５mg、９６％）が得られた。
【０１５６】
スキームＦ：
４−ベンジル−５−（６−エトキシカルボニル−シクロヘクス−３−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５７】
【化３８】
2005504124.tif 000053
【０１５８】
トルエン（５０ml）中４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−アリル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．５５ｇ）の溶液を、ＰＴＦＥライナーを装備したステンレス鋼ボムに配した。ハイドロキノン（３５０mg）を添加し、そして容器を−７８℃まで冷却した。１，３−ブタジエン（１００ｇ）を容器に圧縮し、次いでこれを密閉して１５０℃まで１６時間加熱した。冷却後、容器を開き、そして内容物を取り出し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出して、トランス異性体（質量スペクトル、４５８〔Ｍ＋Ｈ〕+）の混合物として回収された出発物質（２．１７ｇ、３３％）と共に４−ベンジル−５−（６−エトキシカルボニル−シクロヘクス−３−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．５４ｇ、３４％）が得られた。
【０１５９】
４−ベンジル−５−（６−カルボキシ−シクロヘクス−３−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１６０】
【化３９】
2005504124.tif 000054
【０１６１】
エタノール（８０ml）中４−ベンジル−５−（６−エトキシカルボニル−シクロヘクス−３−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．７２ｇ）の溶液を水（１５ml）中水酸化ナトリウム溶液（０．８２ｇ）と反応させ、そして得られた溶液を１８時間還流した。次いでエタノールを蒸発させ、そして残留物を水および酢酸エチル間で分配した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、４−ベンジル−５−（６−カルボキシ−シクロヘクス−３−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．３２ｇ、７５％）が得られた。質量スペクトル、４３０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１６２】
４−ベンジル−５−（６−ｔ−ブチルカルバモイル−シクロヘクス−３−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１６３】
【化４０】
2005504124.tif 000055
【０１６４】
ジクロロメタン（７０ml）中４−ベンジル−５−（６−カルボキシ−シクロヘクス−３−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）の溶液を氷冷し、攪拌して、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびｔ−ブチルアミン（１．１２ｇ）と反応させた。反応混合物を１６時間攪拌し、そして外界温度まで加温した。次いで反応混合物を２Ｍ  塩酸、１０％  炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして蒸発させて、４−ベンジル−５−（６−ｔ−ブチルカルバモイル−シクロヘクス−３−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．２２ｇ、９５％）が得られた。
【０１６５】
４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１６６】
【化４１】
2005504124.tif 000056
【０１６７】
エタノール（２０ml）中４−ベンジル−５−（６−ｔ−ブチルカルバモイル−シクロヘクス−３−エニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００mg）の溶液を大気圧および外界温度で３時間、炭素上１０％  パラジウムで水素付加した。濾過により触媒を除去し、そして濾液を蒸発させて、４−ベンジル−５−（２−ｔ−ブチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００mg、１００％）が得られた。質量スペクトル、４８５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１６８】
スキームＧ：
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オクソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
【０１６９】
【化４２】
2005504124.tif 000057
【０１７０】
乾燥テトラヒドロフラン（７５０ml）中ＢＯＣ−フェニルアラニン（１００ｇ、０．３７７モル）の溶液を窒素下０℃で機械により攪拌しながら、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（７３ｇ、０．４５３mmol）を少しずつ加えた。添加の間中、内部温度を５℃以下に維持した。添加が完了した後、混合物を室温で４時間攪拌した。
乾燥テトラヒドロフラン（５００ml）中モノ・マロン酸エチル（７４ｇ、０．５６６モル）を窒素下で攪拌しながら、内部温度を５℃から１０℃に維持して塩化イソプロピルマグネシウム（５６０ml、１．１３２モル）を２時間かけて滴加した。添加が完了した後、混合物を徐々に５０℃まで加熱した（沸騰が観察された）。混合物を５０℃で３０分間攪拌し（それにより沸騰が止まった）、次いで氷／水浴を用いて２０℃まで冷却した。次いで窒素下で３０分かけて、機械により攪拌したＢＯＣ−フェニルアラニン／Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール混合物に溶液を滴加し、内部温度を５℃以下に維持した。混合物を室温まで加温し、そして更に１６時間攪拌した。次いで反応混合物を氷冷塩化水素水溶液（氷／水４ｌ中濃縮塩化水素８６３ml）に注いだ。有機溶液を水（２ｌ）、５％  水素化ナトリウム水溶液、水（１ｌ）および塩類溶液（１ｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発させた。真空下４０℃で乾燥して、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オクソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（１１５ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１７１】
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
【０１７２】
【化４３】
2005504124.tif 000058
【０１７３】
エタノール（４５０ml）中４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オクソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（１１５ｇ、０．３４３モル）の溶液を窒素下０℃で機械により攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（４．４３ｇ、０．１１７モル）を３０分かけて少しずつ反応させて、高粘度のスラリーを生成した。窒素下℃で氷酢酸（２６ml）を滴加することにより反応混合物をクエンチした。次いで分液漏斗中でスラリーをジクロロメタン（４００ml）および１Ｍ  塩化水素水溶液（４００ml）の混合物に注いだ。有機層を除去し、そして水溶液をジクロロメタン（１８０ml）で抽出した。有機溶液を合わせて、水（２００ml）、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）および塩類溶液（２００ml）で逐次的に洗浄し、乾燥した（無水硫酸マグネシウム）。溶媒を真空下除去し、灰白色固体が得られ、これをメチルシクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（７７ｇ、６６％）が得られた。
【０１７４】
４−ベンジル−５−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリドン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７５】
【化４４】
2005504124.tif 000059
【０１７６】
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（７７ｇ、０．２２８モル）、２，２−ジメトキシプロパン（５００ml、４．０７モル）、テトラヒドロフラン（１６０ml）およびパラ・トルエンスルホン酸一水和物（１．３ｇ）の混合物を機械により攪拌しながら５５℃まで１９時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（５００ml）で希釈し、そして５％  炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ml）および塩類溶液（５００ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下濃縮して、白色固体の４−ベンジル−５−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリドン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８３．４５ｇ、９７％）が得られた。
【０１７７】
４−ベンジル−２，２−ジメチル−（２−オクソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７８】
【化４５】
2005504124.tif 000060
【０１７９】
乾燥トルエン中４−ベンジル−５−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４８ｇ、０．１２モル）の溶液を−７８℃で攪拌しながら、トルエン中１Ｍ  ジイソブチル水素化アルミニウム（１６５ml、１６５mmol）を添加した。得られた混合物を−７８℃で４時間攪拌し、次いで酢酸エチル（６０ml）を添加した。３０分後、混合物を室温まで加温し、そして水（８００ml）中Ｌ−酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２５０ｇ、mmol）を添加した。得られた２相性混合物を、２相が透明になるまで攪拌した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して４−ベンジル−２，２−ジメチル−（２−オクソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが得られ、これを一晩放置して固化させた。
【０１８０】
乾燥ＴＨＦ（６０ml）中白色固体を溶解し、そしてカルボキシメチレン・トリフェニルホスホラン（５３ｇ、０．１５３モル）と反応させた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、そして真空下濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／４）により精製した後、４−ベンジル−５−（３−メトキシカルボニル−アリル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９ｇ、１００％）が得られた。
【０１８１】
４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−２−オクソ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８２】
【化４６】
2005504124.tif 000061
【０１８３】
エタノール（４３０ml）中４−ベンジル−５−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５．３ｇ）の懸濁液を水（４５ml）中水酸化ナトリウム（１０．８５ｇ）の溶液と反応させ、そして混合物を外界温度で３時間攪拌した。ほとんどのエタノールを蒸発させて除去し、そして残留物を水（５００ml）で希釈した。水溶液をジエチルエーテル（２×２５０ml）で洗浄し、濃塩酸を用いてｐＨ１まで酸性にし、次いでジエチルエーテル（５００mlおよび２５０ml）で抽出した。２回目のエーテル抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして蒸発させて白色固体が得られた。
【０１８４】
固体を無水テトラヒドロフラン（４３０ml）に溶解し、溶液を窒素雰囲気下０℃まで冷却し、機械により攪拌しながら１，１−カルボニルジイミダゾール（４４ｇ）を少しずつ添加し、温度を５℃以下に維持した。１時間攪拌した後、懸濁液を以下に記載するように調製したモノ・マロン酸エチルのマグネシウム・エノラートと１滴ずつ反応させ、５℃以下の温度を維持する。混合物を外界温度まで加温し、そして１６時間攪拌した。次いで反応混合物を２Ｍ  塩酸（１．４ｌ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（１．５ｌおよび１ｌ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて水（７００ml）、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液（７００ml）、水（７００ml）、および飽和塩化ナトリウム溶液（７００ml）で逐次的に洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残留油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（９：１）で溶出し、４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−２−オクソ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５９．８ｇ、６３％）が得られた。質量スペクトル、４２０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１８５】
無水テトラヒドロフラン中モノ・マロン酸エチル（４４．８ｇ）の溶液を攪拌して窒素雰囲気下０℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３４０ml）中２Ｍ  イソプロピル塩化マグネシウムと１滴ずつ反応させ、その間中０℃から５℃の間の温度を維持した。次いで混合物をゆっくりと５０℃まで加熱し、その温度を３０分間維持し、次いで冷却した。
【０１８６】
４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８７】
【化４７】
2005504124.tif 000062
【０１８８】
エタノール（１００ml）中４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−２−オクソ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｇ）の溶液を窒素雰囲気下１５℃で攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（４５０mg）を少しずつ添加した。溶液を更に３０分間攪拌し、氷酢酸（２ml）と反応させ、そして蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（２００ml）および２Ｍ  塩酸（１００ml）の間で分配した。有機溶液を水、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、蒸発させて４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．１１ｇ、１００％）が得られた。質量スペクトル、４２２〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１８９】
４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−２−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１９０】
【化４８】
2005504124.tif 000063
【０１９１】
ピリジン（３８０ml）中４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０．６８ｇ）の溶液を窒素雰囲気下１５℃で攪拌しながら、塩化メタンスルホニル（１８．４ml）を滴加した。次いで反応混合物を外界温度まで加温し、そして更に２時間攪拌し、そして蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、２Ｍ  塩酸（５００mlおよび２５０ml）、水、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして蒸発させて淡黄色の４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−２−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６４ｇ）が得られた。質量スペクトル、５００〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１９２】
４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−アリル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１９３】
【化４９】
2005504124.tif 000064
【０１９４】
ジクロロメタン（２５０ml）中４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−２−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６４ｇ）の溶液を窒素雰囲気下１５℃で攪拌しながら、１，８−ジアゾビシクロ〔５，４，０〕アンデック−７−エン（２１．３ml）を滴加した。３０分後、更に１，８−ジアゾビシクロ〔５，４，０〕アンデック−７−エン（９．０ml）を滴加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ  塩酸（５００mlおよび２５０ml）、水、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして蒸発させて橙色ガム状の４−ベンジル−５−（３−エトキシカルボニル−アリル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９ｇ、％）が得られた。質量スペクトル、４０４〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０１９５】
スキームＨ：
〔２−（４−ベンジル−２−オクソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−オクソ−エチル〕−リン酸ジエチルエステル
【０１９６】
【化５０】
2005504124.tif 000065
【０１９７】
乾燥ＴＨＦ（３００ml）中４−ベンジル−２−オキサゾリジノンの溶液を窒素下−７８℃で攪拌しながら、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチル・リチウム（６０ml、９７mmol）、続いて臭化ブロモアセチルを滴加した。淡黄色の溶液を−７８℃で更に１０分間攪拌し、そして３０分かけて室温まで加温した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液添加することによりクエンチした。酢酸エチルおよび塩類溶液で希釈した後、２層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、塩類溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して４−ベンジル−３−（２−ブロモ−アセチル）−オキサゾリジン−２−オン（２６．２ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１９８】
乾燥トルエン（３００ml）中４−ベンジル−３−（２−ブロモ−アセチル）−オキサゾリジン−２−オン（２６．２ｇ）の溶液をトリエチルホスファイト（１７．４ml、１０１mmol）と反応させた。得られた混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、そして真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２から９５／５）により精製し、淡黄色油状の〔２−（４−ベンジル−２−オクソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−オクソ−エチル〕−リン酸ジエチルエステル（２２．２７ｇ、８２％）が得られた。
【０１９９】
４−ベンジル−５−〔４−（４−ベンジル−２−オクソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−オクソ−ブト−２−エニル〕−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２００】
【化５１】
2005504124.tif 000066
【０２０１】
乾燥トルエン（５０ml）中４−ベンジル−５−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０ｇ、８０モル）の溶液を−７８℃で攪拌しながら、トルエン中１Ｍ  ジイソブチル水素化アルミニウム（１０５ml、１０５mmol）を添加した。得られた混合物を−７８℃で４時間攪拌し、次いで酢酸エチル（６０ml）を添加した。３０分後、得られた混合物を室温まで加温し、そして水（３５０ml）中Ｌ−酒石酸カリウムナトリウム四水和物（９０ｇ、mmol）の溶液を添加した。得られた２相性混合物を、２相が透明になるまで攪拌した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して４−ベンジル−２，２−ジメチル−（２−オクソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが得られ、これを一晩放置して固化した。
【０２０２】
乾燥アセトニトリル（５５０ml）中〔２−（４−ベンジル−２−オクソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−オクソ−エチル〕−リン酸ジエチルエステル（３６．７２ｇ）の溶液を窒素下室温で攪拌し、そして塩化リチウム（４．３９ｇ）と反応させ、続いてジアザビシクロ（５．４．０）アンデック−７−エン（ｇ、mmol）を滴加した。５分後、乾燥アセトニトリル（３５０ml）に溶解した粗製４−ベンジル−２，２−ジメチル−（２−オクソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをカニューレを介して添加し、そして得られた混合物を室温で８０分間攪拌した。次いで混合物をジエチルエーテル（１ｌ）で希釈し、そして塩類溶液（５００ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、真空下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／４から３／７）により精製し、４−ベンジル−５−〔４−（４−ベンジル−２−オクソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−オクソ−ブト−２−エニル〕−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２９．３３ｇ、６９％）が得られた。
【０２０３】
スキームＩ：
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【０２０４】
【化５２】
2005504124.tif 000067
【０２０５】
ジクロロメタン（１００ml）中Ｂｏｃ−Ｄ−セリンメチルエステル（９．５９ｇ、４３．８mmol）の溶液を−１０℃で攪拌しながら、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２７０mg、２．１９mmol）、塩酸トリエチルアミン（４．１９ｇ、４３．８mmol）、および塩化トシル（８．３５ｇ、４３．８mmol）を添加した。トリエチルアミン（６．１０ml、４３．８mmol）を−３５℃で３５分間かけて滴加し、そして得られたスラリーを６℃で一晩放置した。反応混合物を氷（３５ｇ）、水（３５ml）、および２Ｎ  塩酸（２０ml）の混合物に注いだ。水相をジクロロメタン（３５ml）で抽出し、そして有機溶液を合わせて塩類溶液（２*２５ml）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮して淡黄色油状物が得られた。油状物をジエチルエーテル（１００ml）に溶解し、そして６℃まで冷却した。一度結晶化が始まると、石油エーテル（７５ml）を２時間かけて５回に分けて添加し、そして６℃で一晩結晶化を進行させて２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（１０．９８ｇ、６７％）が得られた。
【０２０６】
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０２０７】
【化５３】
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【０２０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中４−フルオロチオフェノール（１．２４ｇ、９．６５mmol）の溶液を攪拌し、水素化ナトリウム（２４０mg、９．３７mmol）と反応させ、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ml）中２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（３ｇ、８．０４mmol）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶解し、水（２*８０ml）および塩類溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、真空下濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、黄色油状の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．２８ｇ、８３％）が得られた。
【０２０９】
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸
【０２１０】
【化５４】
2005504124.tif 000069
【０２１１】
メタノール（１０ml）中２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．２８ｇ、６．９３mmol）の懸濁液を室温で激しく攪拌しながら、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（７ml、１４mmol）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。残留物を水（６５ml）で希釈し、そして水層をジエチルエーテル（２*５０ml）で抽出した。水層を１Ｎ  塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、そして真空下濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２から９６／４）により精製した後、淡黄色油状の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸（２．０６ｇ、９５％）が得られた。質量スペクトル、３１５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２１２】
類似の様式で以下の酸を調製した。
【０２１３】
【表８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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