(57)【要約】【化１】2005534652.tif 000118  式Ｉ［式中Ｒ１〜Ｒ８は本明細書に定義される］がそれらの製薬学的に許容できる塩、水和物、代謝物および／若しくはプロドラッグと一緒に提供される。βアミロイド産生を阻害するため、ならびにアルツハイマー病およびダウン症の予防および処置のためのこれらの化合物の使用が記述される。
2005534652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）製薬学的に許容できる量の式Ｉ：
【化１】
2005534652.tif 000097
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８は低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択されるか；または
Ｒ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
Ｔは
【化２】
2005534652.tif 000098
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、ＣＦ３、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の最低１個はハロゲンである］
の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
を患者に送達する段階；ならびに
ｂ）患者中のβ−アミロイドのレベルをモニターする段階
を含んでなる、βアミロイドレベルの低下方法。
【請求項２】
式Ｉが：
【化３】
2005534652.tif 000099
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８は低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択されるか；または
Ｒ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
Ｔは
【化４】
2005534652.tif 000100
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、ＣＦ３、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の最低１個はハロゲンである］
であることを特徴とし；ならびに
被験体におけるβアミロイドレベルを低下させるための医薬の被験体への送達後の該被験体におけるβ−アミロイドをモニターする段階をさらに特徴とする、前記医薬の製造における製薬学的に許容できる量の式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項３】
Ｔが：
【化５】
2005534652.tif 000101
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０がＨであり；
Ｒ３がハロゲンであり；ならびに
Ｒ８が、Ｎ、Ｔ、Ｒ７およびＲ８が結合されている炭素原子でＳ−立体化学の低級アルキルである、
請求項１に記載の方法若しくは請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物の前記製薬学的に許容できる塩が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、ジエタノールアミン、エチレンアミン、塩基の塩およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法若しくは請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が前記被験体に経口で若しくは注入により送達される、請求項１に記載の方法若しくは請求項２に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が、２−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−１，２，３−ベンゾキサジアゾール−７−スルホンアミド、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−６−メチルベンゼンスルホンアミド、３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ナフタレン−１−スルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ナフタレン−２−スルホンアミド−３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−４−ブロモベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロへキシル−２−ヒドロキシエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、２，５−ジブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−アリル−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］アミノ｝エチルカルバメート、４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−Ｎ−（３−フェニルプロプ−２−イニル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−プロピルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−プロピルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘプチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘプチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−ペンチルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−フェニルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−プロピルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−プロピルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘプチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘプチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ
，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロへキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロへキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルチオ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロへキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシ）−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロへキシル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１．］ヘプト−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロへキシル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（１−シクロブチル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（１−ナフチル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンチニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンチニル｝ベンゼンスルホン
アミド、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（１−ナフチル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２−ペンチルヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−４−ブロモベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−ブロモベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ジ（１−ナフチル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヘキシル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ビス（４−メトキシフェニル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ジ（１−ナフチル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヘキシル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２−ペンチルヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ビス（４−メトキシフェニル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ジ（１−ナフチル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヘキシル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２−ペンチルヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ビス（４−メトキシフェニル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（
１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヘキシル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２−ペンチルヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ビス（４−メトキシフェニル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロへキシル−２−ヒドロキシエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ヨード−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、および４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
またはそれらの製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法若しくは請求項２に記載の使用。
【請求項７】
化合物が、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法若しくは請求項２に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２がＲ１に結合されて１，２，３−オキサジアゾール環を形成する、請求項１に記載の方法若しくは請求項２に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ５がＲ４に結合されて１，２，３−オキサジアゾール環を形成する、請求項１に記載の方法若しくは請求項２に記載の使用。
【請求項１０】
ａ）アルツハイマー病、ダウン症、軽度認識障害および他のβアミロイドが関与する疾患の症状若しくは進行を軽減するのに十分な、製薬学的に許容できる量の化合物、式Ｉ：
【化６】
2005534652.tif 000102
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８は低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
Ｔは
【化７】
2005534652.tif 000103
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチル若しくはＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の最低１個はハロゲンである］
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
を患者に投与する段階；ならびに
ｂ）疾患の進行の軽減若しくは安定化について患者をモニターする段階
を含んでなる、前記疾患の予防若しくは治療方法。
【請求項１１】
式Ｉが：
【化８】
2005534652.tif 000104
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８は低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
Ｔは
【化９】
2005534652.tif 000105
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチル若しくはＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の最低１個はハロゲンである］、
であることを特徴とし；ならびに
被験体への医薬の送達後の疾患の進行の軽減若しくは安定化について被験体をモニターする段階をさらに特徴とする、
アルツハイマー病、ダウン症、軽症認識障害および他のβアミロイドが関係する疾患を予防若しくは治療するための医薬の製造のための製薬学的に許容できる量の式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項１２】
Ｒ３がハロゲンであり、かつ、Ｒ８が、Ｎ、Ｔ、Ｒ７およびＲ８が結合されている炭素原子上でＳ−立体化学の低級アルキルである、請求項１０に記載の方法若しくは請求項１１に記載の使用；若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
式Ｉａ：
【化１０】
2005534652.tif 000106
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ８はｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、置換ブチル、場合によっては置換されているヘキシル、場合によっては置換されているヘプチル、シクロアルキル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルおよび（ＣＨ２）２−Ｓ−低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｔは
【化１１】
2005534652.tif 000107
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、ＣＦ３、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖｉ）Ｒ１ないしＲ５の１個若しくはそれ以上はハロゲンである］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ。
【請求項１４】
生理学的に適合性の担体および請求項１３に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化１２】
2005534652.tif 000108
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２若しくはＲ４およびＲ５は縮合されて炭素に基づく不飽和環を形成し；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８はベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選択され；
Ｔは
【化１３】
2005534652.tif 000109
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、ＣＦ３、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖｉ）Ｒ１ないしＲ５の１個若しくはそれ以上はハロゲンである］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
生理学的に適合性の担体および請求項１６に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
式Ｉｂ：
【化１４】
2005534652.tif 000110
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨ、臭素、フッ素およびヨウ素よりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｔは
【化１５】
2005534652.tif 000111
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、ＣＦ３、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、
１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２若しくはＲ４がＮ＝Ｎである場合；Ｒ１若しくはＲ５はＯでありかつＲ２若しくはＲ４はＲ１若しくは
Ｒ５に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖ）Ｒ１ないしＲ５の１個若しくはそれ以上はハロゲンである］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
生理学的に適合性の担体および請求項１７に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
式Ｉ：
【化１６】
2005534652.tif 000112
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７は低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８はシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択され；
Ｔは
【化１７】
2005534652.tif 000113
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、ＣＦ３、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖｉ）Ｒ１ないしＲ５の１個若しくはそれ以上はハロゲンである］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２０】
生理学的に適合性の担体および請求項１９に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
式Ｉ：
【化１８】
2005534652.tif 000114
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８はシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
Ｔは
【化１９】
2005534652.tif 000115
であり
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；
（ｖｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ３がハロゲンでありかつＲ７がＨである場合には、Ｒ８はＣ５ないしＣ８アルキルであるか、若しくはＲ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
（ｖｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれがＨでありかつＲ１およびＲ２が縮合されて炭素に基づくナフタレン環を形成する場合には、Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル；ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨでありかつＲ３がハロゲンである場合には、Ｒ７およびＲ８は双方ともＣＨ３でなく；そして
（ｉｘ）Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の最低１個はハロゲンである］
の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２２】
生理学的に適合性の担体および請求項２１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２３】
式Ｉ：
【化２０】
2005534652.tif 000116
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し；
Ｒ６は低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
Ｔは
【化２１】
2005534652.tif 000117
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、ＣＦ３、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；そして
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の最低１個はハロゲンである］
の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２４】
生理学的に適合性の担体および請求項２３に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００２年６月１１日出願の米国特許出願第６０／３８７，６９０号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、βアミロイド産生を阻害しかつアルツハイマー病の処置において有用性を有する小分子化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者における最も普遍的な形態の痴呆（記憶の喪失）である。脳中で見出されるＡＤの主たる病理学的傷害は、斑および血管障害の形態のβアミロイドタンパク質の細胞外沈着物、ならびに凝集した過剰リン酸化（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）τタンパク質の細胞内神経原繊維変化よりなる。最近の証拠は、脳中での上昇したβアミロイドレベルがτ病変を進行させるのみならずしかし認識低下ともまた相関することを示した。ＡＤにおけるβアミロイドの原因となる役割をさらに示唆する最近の研究は、凝集したβアミロイドが細胞培養物中でニューロンに対し毒性でありかつ記憶に対して有害な影響を有することを示した。これは、βアミロイドレベルを低下させることがＡＤの処置の実現可能な一治療戦略であることを示唆する。
【０００４】
βアミロイドタンパク質は主として３９ないし４２アミノ酸のペプチドより構成され、そしてプロテアーゼβおよびγ分泌酵素の連続的作用によりアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるより大きな前駆体タンパク質から産生される。稀とは言え、早期発症ＡＤの症例は、全βアミロイドタンパク質若しくはそのより凝集しがちな４２アミノ酸のアイソフォームのいずれかの過剰産生につながるＡＰＰ中の遺伝子の突然変異に帰されている。さらに、ダウン症を伴う人々は、ＡＰＰをコードする遺伝子を含有する１個の余分の染色体を有し、そして従って上昇したβアミロイドレベルを有しかつ生涯で後にＡＤを常に発症する。
【０００５】
βアミロイド産生の阻害ならびにアルツハイマー病の予防および処置において有用な組成物に対する必要性が継続している。
【発明の開示】
【０００６】
［発明の要約］
一局面において、患者にフェニルスルホンアミド化合物を送達することおよび該患者中のβアミロイドレベルをモニターすることを包含する、βアミロイドレベルの低下方法を提供する。
【０００７】
別の局面において、患者に式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2005534652.tif 000003
【０００９】
の化合物を送達することを包含する、βアミロイドレベルの低下方法を提供する。
【００１０】
さらなる一局面において、患者に式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2005534652.tif 000004
【００１２】
の化合物を送達することを包含する、アルツハイマー病の予防若しくは治療方法を提供する。
【００１３】
なお別の局面において、式Ｉａが：
【００１４】
【化３】
2005534652.tif 000005
【００１５】
である、式Ｉａの化合物を提供する。
【００１６】
さらなる一局面において、式Ｉｂが：
【００１７】
【化４】
2005534652.tif 000006
【００１８】
である、式Ｉｂの化合物を提供する。
【００１９】
本発明の他の局面および利点を、その好ましい態様の以下の詳細な記述においてさらに記述する。
［発明の詳細な記述］
本発明は、ＡＤおよび脳中の上昇したレベルのβアミロイドタンパク質から生じる他の疾患に対する危険にさらされている若しくはそれらに罹っている患者におけるβアミロイド産生のモニタリング方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、製薬学的に許容できる量の本発明の化合物を患者に送達することおよび該患者中でのβアミロイドのレベルをモニターすることを包含する、βアミロイドレベルの低下方法も提供する。
【００２１】
本明細書で使用されるところの「患者」という用語により、βアミロイドレベルの調節が望ましい状態の１つ若しくはそれ以上を有すると診断されたか若しくは有する危険にさらされている哺乳動物を記述することを意味している。好ましくは患者はヒト、イヌおよびネコを包含する家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）、若しくは家畜類（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）であり、ならびにより好ましくはヒトである。従って、該化合物は多数のヒトおよび獣医学の状態の治療および／若しくは予防に有用である。
【００２２】
本明細書で使用されるところの「βアミロイドレベルを低下させること」という用語により、患者中のβアミロイド産生を低下若しくは阻害することを記述することを意味している。多様な状態は、患者中のβアミロイド産生を低下させることにより治療し得、そしてとりわけアルツハイマー病、痴呆、ダウン症、および軽度認識障害を包含する。
【００２３】
本明細書で使用されるところの「予防」という用語は、脳中の上昇したレベルのβアミロイドタンパク質で同定されている若しくはそれから生じる状態に対する危険にさらされている患者における症状の発症を排除することを包含する。患者はそれで診断されていなくても、若しくはそのいずれの症状も未だ提示していなくてもよい。
１．本発明の組成物
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【００２４】
【化５】
2005534652.tif 000007
【００２５】
の化合物；
またはそれらの製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８は低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択されるか；または
Ｒ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
Ｔは
【００２６】
【化６】
2005534652.tif 000008
【００２７】
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、ＣＦ３、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、
１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；ならびに
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の最低１個はハロゲンである］
を提供する。
【００２８】
別の態様において、該化合物は式Ｉａ：
【００２９】
【化７】
2005534652.tif 000009
【００３０】
のもの、
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ８はｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、置換ブチル、場合によっては置換されているヘキシル、場合によっては置換されているヘプチル、シクロアルキル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルおよび（ＣＨ２）２−Ｓ−低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｔは
【００３１】
【化８】
2005534652.tif 000010
【００３２】
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；ならびに
（ｖｉ）Ｒ１ないしＲ５の１個若しくはそれ以上はハロゲンである］。
である。
【００３３】
さらなる一態様において、該化合物は式Ｉ：
【００３４】
【化９】
2005534652.tif 000011
【００３５】
のもの、
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ、
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２若しくはＲ４およびＲ５は縮合されて炭素に基づく不飽和環を形成し；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８はベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選択され；
Ｔは
【００３６】
【化１０】
2005534652.tif 000012
【００３７】
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、ＣＦ３、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；ならびに
（ｖｉ）Ｒ１ないしＲ５の１個若しくはそれ以上はハロゲンである］
である。
【００３８】
なお別の態様において、該化合物は式Ｉｂ：
【００３９】
【化１１】
2005534652.tif 000013
【００４０】
のもの、
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨ、臭素、フッ素およびヨウ素よりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｔは
【００４１】
【化１２】
2005534652.tif 000014
【００４２】
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、ＣＦ３、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２若しくはＲ４がＮ＝Ｎである場合；Ｒ１若しくはＲ５はＯでありかつＲ２若しくはＲ４はＲ１若しくはＲ５に結合されて複素環を形成し；ならびに
（ｖ）Ｒ１ないしＲ５の１個若しくはそれ以上はハロゲンである］
である。
【００４３】
さらなる一態様において、該化合物は式Ｉ：
【００４４】
【化１３】
2005534652.tif 000015
【００４５】
のもの、
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７は低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８はシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択され；
Ｔは
【００４６】
【化１４】
2005534652.tif 000016
【００４７】
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；ならびに
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；ならびに
（ｖｉ）Ｒ１ないしＲ５の１個若しくはそれ以上はハロゲンである］
である。
【００４８】
なおさらなる一態様において、該化合物は式Ｉ：
式Ｉ：
【００４９】
【化１５】
2005534652.tif 000017
【００５０】
のもの；
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ８はシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
Ｔは
【００５１】
【化１６】
2005534652.tif 000018
【００５２】
であり
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；
（ｖｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ３がハロゲンでありかつＲ７がＨである場合には、Ｒ８はＣ５ないしＣ８アルキルであるか、若しくはＲ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
（ｖｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれがＨでありかつＲ１およびＲ２が縮合されて炭素に基づくナフタレン環を形成する場合には、Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル；ＣＨ（低級アルキル）フェニルおよびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルよりなる群から選択され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨでありかつＲ３がハロゲンである場合には、Ｒ７およびＲ８は双方ともＣＨ３でなく；ならびに
（ｉｘ）Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の最低１個はハロゲンである］
である。
【００５３】
別の態様において、該化合物は式Ｉ：
【００５４】
【化１７】
2005534652.tif 000019
【００５５】
のもの；
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＯよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アミノおよびＮ＝Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびＯよりなる群から選択されるか；
または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し；
Ｒ６は低級アルキル、低級アルケニル、３−フェニル−２−プロピン−１−イル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−２−フラン、（ＣＨ２）２ＳＣＨ３および（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣよりなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し；
Ｔは
【００５６】
【化１８】
2005534652.tif 000020
【００５７】
であり
Ｒ９およびＲ１０はＨであるか；または
Ｒ９はＨでありかつＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、ＣＦ３、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、１−ナフチルおよびＣＨ２ＣＨ２−１，３−ジオキソランよりなる群から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、４−置換フェニルおよび１−ナフチルよりなる群から独立に選択され；
式中：
（ｉ）Ｒ５がメトキシである場合；Ｒ２はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ５がメチルである場合；Ｒ１はハロゲンでありかつＲ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４がアミノである場合；Ｒ３はハロゲンでありかつＲ１、Ｒ２およびＲ５はＨであり；
（ｉｖ）Ｒ２がＮ＝ＮでありかつＲ１がＯである場合；Ｒ２はＲ１に結合されて複素環を形成し；
（ｖ）Ｒ４がＮ＝ＮでありかつＲ５がＯである場合；Ｒ４はＲ５に結合されて複素環を形成し；ならびに
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２；Ｒ２およびＲ３；Ｒ４およびＲ５；若しくはＲ３およびＲ４が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の最低１個はハロゲンである］
である。
【００５８】
なおさらなる一態様において、該化合物は、２−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−１，２，３−ベンゾキサジアゾール−７−スルホンアミド、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−６−メチルベンゼンスルホンアミド、３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ナフタレン−１−スルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ナフタレン−２−スルホンアミド−３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−４−ブロモベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロへキシル−２−ヒドロキシエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、２，５−ジブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、２，４，５−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−アリル−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］アミノ｝エチルカルバメート、４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−Ｎ−（３−フェニルプロプ−２−イニル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−プロピルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−プロピルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘプチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−ヘプチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−ペンチルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−フェニルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−プロピルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−プロピルオクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘプチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘプチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−４−メチルペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミ
ド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロへキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロへキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルチオ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロへキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシ）−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロへキシル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１．］ヘプト−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロへキシル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（１−シクロブチル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、  ４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンア���ド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（１−ナフチル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンチニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルブチル］ベンゼンス���ホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３
−ペンチニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（１−ナフチル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２−ペンチルヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−４−ブロモベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−ブロモベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ジ（１−ナフチル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヘキシル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ビス（４−メトキシフェニル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ジ（１−ナフチル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヘキシル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２−ペンチルヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ビス（４−メトキシフェニル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ジ（１−ナフチル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヘキシル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２−ペンチルヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ビス（４−メトキシフェニル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロ
キシ−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヘキシル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２−ペンチルヘプチル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−ペンテニル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ブテニル｝ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ビス（４−メトキシフェニル）］メチル｝−２−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−ペンテニル｝ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３−ブテニル）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−ヘキセニル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロへキシル−２−ヒドロキシエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、４−ヨード−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド、および４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド；またはそれらの製薬学的に許容できる塩、水和物、代謝物若しくはプロドラッグよりなる群から選択される。
【００５９】
別の態様において、該化合物は、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグである。
【００６０】
本発明の化合物は１個若しくはそれ以上の非対称炭素原子を含有し得、また、該化合物のいくつかは１個若しくはそれ以上の非対称（キラル）中心を含有し得、そして従って光学異性体およびジアステレオマーを生じさせ得る。立体化学に関して示されない一方、該化合物が１個若しくはそれ以上のキラル中心を含有し得る場合、好ましくはキラル中心の最低１個がＳ−立体化学のものである。最も好ましくは、Ｎ、Ｔ、Ｒ７およびＲ８が結合されている炭素原子はＳ−立体化学のものである。従って、本発明は、こうした光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミおよび分割された鏡像異性的に純粋な立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、水和物、代謝物およびプロドラッグを包含する。
【００６１】
「アルキル」という用語は約１ないし約１０個の炭素原子、好ましくは１ないし８個の炭素原子および最も好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を指すのに本明細書で使用する。「低級アルキル」という用語は、約１ないし約６個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指すのに本明細書で使用する。「アルケニル」という用語は、最低１個の炭素−炭素二重結合および約２ないし約８個の炭素原子、好ましくは２ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖アルキル基を指すのに本明細書で使用する。「アルキニル」という用語は、最低１個の炭素−炭素三重結合および約２ないし約８個の炭素原子、好ましくは２ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖アルキル基を指すのに本明細書で使用する。
【００６２】
「置換アルキル」「置換アルケニル」および「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオ（それらの基は場合によっては置換され得る）よりなる群から選択された１から３個までの置換基を有するたった今記述されたところのアルキル、アルケニルおよびアルキニルを指す。これらの置換基はアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基のいかなる炭素にも結合され得るが、但し結合が安定な化学的部分を構成する。
【００６３】
「アリール」という用語は、単環、または縮合若しくは連結されている環の少なくとも一部分が共役芳香族系を形成するようなものとして一緒に縮合若しくは連結されている複数の芳香族環であり得る炭素環芳香族系を指すのに本明細書で使用する。アリール基は、限定されるものでないがフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチルおよびフェナントリルを挙げることができる。
【００６４】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを包含する１個若しくはそれ以上の置換基を有するたった今定義されたところのアリールを指す。好ましくは、置換アリール基は１ないし約４個の置換基で置換されている。
【００６５】
「複素環」という用語は、飽和、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和である安定な４ないし７員の単環若しくは安定な多環複素環を記述するのに本明細書で使用する。複素環はそのバックボーン中に炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ原子を包含する１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を有する。好ましくは、複素環は該環のバックボーン中に約１ないし約４個のヘテロ原子を有する。複素環が該環のバックボーン中に窒素若しくはイオウ原子を含有する場合、該窒素若しくはイオウ原子は酸化され得る。複素環はまた、そのなかで上で定義された複素環のいずれかがアリール環に縮合されているいかなる多環も包含する。複素環はいかなるヘテロ原子若しくは炭素原子でも結合され得るが、但し結果として生じる構造は化学的に安定である。
【００６６】
多様な複素環基が当該技術分野で既知であり、かつ、限定されるものでないが酸素含有環、窒素含有環、イオウ含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環およびそれらの組合せを挙げることができる。酸素含有環は、限定されるものでないがフリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニルおよびジオキシニル環を挙げることができる。窒素含有環は、限定されるものでないがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニルおよびアゼピニル環を挙げることができる。イオウ含有環は限定されるものでないがチエニルおよびジチオリル環を挙げることができる。混合ヘテロ原子含有環は、限定されるものでないがオキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニル環を挙げることができる。縮合ヘテロ原子含有環は、限定されるものでないがベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル若しくはベンゾ［ｃ］チエニル、インドリル、ベナザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾキザジニル、キサンテニル、アクリジニルおよびプリニル環を挙げることができる。
【００６７】
本明細書で使用されるところのＮ−置換ピペリジニル基は１個の置換複素環基と定義し得る。Ｎ−アルキル−、Ｎ−アリール−、Ｎ−アシル−およびＮ−スルホニルピペリジニル基がとりわけ望ましい置換基である。１つのとりわけ適するＮ−アシル−ピペリジニル基はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）−ピペリジンである。しかしながら、他の適する置換基が当業者により容易に同定され得る。
【００６８】
「置換複素環」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを包含する１個若しくはそれ以上の置換基を有する複素環基を記述するために本明細書で使用する。好ましくは、置換複素環基は１ないし約４個の置換基を有する。
【００６９】
「アルコキシ」という用語は、結合の点が酸素原子によりかつアルキル基が場合によっては置換されているＯ（アルキル）基を指すのに本明細書で使用する。「アリールオキシ」という用語は、結合の点が酸素原子によりかつアリール基が場合によっては置換されているＯ（アリール）基を指すのに本明細書で使用する。
【００７０】
「アルキルカルボニル」という用語は、結合の点がカルボニル部分の炭素原子によりかつアルキル基が場合によっては置換されているＣＯ（アルキル）基を指すのに本明細書で使用する。
【００７１】
「アルキルカルボキシ」という用語は、結合の点がカルボキシ基の炭素原子によりかつアルキル基が場合によっては置換されているＣＯＯ（アルキル）基を指すのに本明細書で使用する。
【００７２】
「アミノアルキル」という用語は、結合の点が窒素原子によりかつアルキル基が場合によっては置換されている二級および三級アミンを指すのに本明細書で使用する。好ましくは、アルキル基は１ないし８個の炭素原子を含有しかつ同一若しくは異なるのいずれでもあり得る。
【００７３】
「ハロゲン」という用語はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ若しくはＩを指す。
【００７４】
例えばＲ３およびＲ４が環構造を形成し得る場合の「環」構造という用語は、環構造の型が別の方法で明記されない限り、単環構造、架橋シクロ構造（ｃｙｃｌｏ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）および縮合シクロ構造を包含する。
【００７５】
本発明の化合物は例示の化合物および引き出される構造の生物活性を特徴とする、本明細書に提供される構造の互変異性体を包含する。さらに、本発明の化合物は、製薬学的若しくは生理学的に許容できる酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属由来の塩の形態で使用し得る。
【００７６】
生理学的に許容できる酸は無機および有機酸由来のものを包含する。多数の無機酸が当該技術分野で既知でありかつとりわけ塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を包含する。同様に、多様な有機酸が当該技術分野で既知でありかつ限定されるものでないがとりわけ乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボ酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パンテノン酸（ｐａｎｔｈｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸およびガラクツロン酸を挙げることができる。
【００７７】
生理学的に許容できる塩基は無機および有機塩基由来のものを包含する。多数の無機塩基が当該技術分野で既知でありかつとりわけ水酸化アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛化合物を包含する。多数の有機塩基が当該技術分野で既知でありかつ限定されるものでないがとりわけＮ，Ｎ，−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインを挙げることができる。
【００７８】
生理学的に許容できるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩は、限定されるものでないが、エステル、水酸化物およびカルバメートの形態のナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を挙げることができる。そうした形態で送達される場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性部分に転化する他の慣習的「プロドラッグ」の形態もまた利用し得る。
【００７９】
これらの塩ならびに本発明の他の化合物は、エステル、カルバメートの形態およびそうした形態で投与される場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性部分に転化する他の慣習的「プロドラッグ」の形態にあり得る。現在好ましい一態様において、プロドラッグはエステルである。例えばＢ．ＴｅｓｔａとＪ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ  ”Ａｄ  Ｈｏｃ“  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｓ  ａ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ”、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６（３）：２３３−２４１、編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９６）を参照されたい。
【００８０】
本明細書で論考される化合物はまた、細胞若しくは患者により式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物をプロセシングすることにより形成される独特な生成物である「代謝物」も包含する。好ましくは、代謝物はｉｎ  ｖｉｖｏで形成される。
【００８１】
本発明の化合物は、当業者に公知の多数の方法で製造し得る。本発明の化合物は、合成有機技術で既知の合成方法若しくは当業者によるこれらの方法の変法と一緒に、下述される方法を使用して製造し得る。全般として、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｉ．Ｆｌｅｍｍｉｎｇ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９９１）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、“Ｔｈｅ  Ｓｙｎｅｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｎｄｓ”、Ｊ．Ｆ．Ｓｔｏｄｄａｒｄ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９７９）を参照されたい。好ましい方法は、限定されるものでないが下に概説されるものを挙げることができる。
【００８２】
ある態様において、本発明のフェニルスルホンアミド類の製造のための本明細書に記述される反応においてキラルに純粋なα−アミノ酸、１，２−アミノアルコール、Ｎ−スルホニルα−アミノ酸およびＮ−スルホニル１，２−アミノアルコールを利用することが望ましいかもしれない。これらの化合物の多数の製造方法が当該技術分野で既知である。２００１年１２月１１日に出願されかつ後に米国特許出願第１０／３０４，３２２号明細書および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０２／３８１１９号明細書（双方とも２００２年１１月２６日出願）として出願された米国特許出願第６０／３３９，２６４号明細書“キラルに純粋なα−アミノアルコールの合成方法（Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌｌｙ  Ｐｕｒｅ  α−Ａｍｉｎｏ−Ａｌｃｏｈｏｌｓ）”；２００２年１２月５日に第ＵＳ−２００２−０１８３３６１−Ａ号として公開された“βアミロイド産生の複素環スルホンアミド阻害剤（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｅｔａ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）”と題された２００１年１２月１１日出願の米国特許出願第１０／０１４，３０４号明細書；ならびに“キラルに純粋なα−アミノ酸およびＮ−スルホニルα−アミノ酸の製造（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌｌｙ  Ｐｕｒｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｎ−Ｓｕｌｆｏｎｙｌ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ）”と題された２００２年６月１１日に出願されかつ後に２００３年１月１６日に第ＵＳ−２００３−００１３８９２−Ａ１号として公開された米国特許出願第１０／１６６，８９６号明細書に開示されるものが望ましい方法論である。
【００８３】
本発明の化合物の第一の製造法は、式ＩＩＩの化合物を供給するためのトリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基の存在下かつ適する溶媒中での適切なるスルホニルハロゲン化物との１，２−アミノアルコールＩＩの反応よりなる。Ｒ９およびＲ１０が水素である化合物について、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）での若しくはＳｗｅｒｎ条件下でのＮ−スルホニル一級アルコールの酸化は、その場合、対応するアルデヒドＩＶを供給し、それをグリニヤール試薬と反応させて、二級アルコールＶを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）若しくは他の適する方法により分離し得るジアステレオマーの混合物として供給し得る（スキーム１）。
【００８４】
【化１９】
2005534652.tif 000021
【００８５】
第二の製造法は、式Ｘの化合物を供給するためのトリエチルアミンのような塩基の存在下かつ適する溶媒中での適切なスルホニルハロゲン化物とのα−アミノ酸若しくはエステルＩＸの反応を必要とする（スキーム２）。中間体Ｎ−スルホニル酸Ｘ（Ｒｘ＝Ｈ）は、ＬｉＡｌＨ４（ＬＡＨ）、Ｂ２Ｈ６若しくは塩化シアヌル／ＮａＢＨ４のような標準的方法論を利用して対応する一級アルコールＶＩＩＩ（Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈ）に転化し得る。中間体Ｎ−スルホニルエステルＸ（Ｒｘ＝アルキル、Ｂｎ）もまた、ＬｉＡｌＨ４のような標準的方法論を利用して対応する一級アルコールＶＩＩＩに還元し得る。あるいは、中間体Ｎ−スルホニルエステルＸ（Ｒｘ＝アルキル、Ｂｎ）は水素化アルミニウムジイソブチル（ＤｉＢＡＬ）でアルデヒドＩＶに転化し得る。最後に、中間体Ｎ−スルホニルエステルＸ（Ｒｘ＝アルキル、Ｂｎ）を２等量のグリニヤール試薬と反応させてＲ９＝Ｒ１０を伴う三級アルコールＩＩＩを供給し得る。あるいは、Ｒ１０に等しくないＲ９を伴う三級アルコールＩＩＩについて、Ｎ−スルホニル酸の対応するＷｅｉｎｒｅｂアミド（スキーム７を参照）を製造しかつその後Ｒ９ＭｇＸおよびＲ１０ＭｇＸと反応させ得る。
【００８６】
【化２０】
2005534652.tif 000022
【００８７】
一級アルコールの第二の製造方法の一変法において、α−アミノ酸若しくはエステル（またはそれらのＮ−保護誘導体）ＶＩを、最初に、対応する一級１，２−アミノアルコールＶＩＩに（前段落で概説した方法論を使用して）転化し、それをその後、脱保護（必要な場合）後に適切なスルホニルハロゲン化物と反応させて（スキーム３）式ＶＩＩＩの化合物を供給する。
【００８８】
【化２１】
2005534652.tif 000023
【００８９】
アミノ酸側鎖中にβ分枝を含有する非天然のα−アミノ酸由来の化合物の製造のため、Ｈｒｕｂｙの研究（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３８：５１３５−５１３８（１９９７））（引用することにより組み込まれる）に基づく一製造方法をスキーム４に概説する。この経路は、α，β−不飽和酸ＸＩからのＥｖａｎｓキラル補助物質のα，β−不飽和アミドＸＩＩの形成、次いで有機銅酸化物の共役付加、生じるエノレート陰イオンＸＩＩＩのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）でのトラップ、ＸＶを供給するためのアジド陰イオンでの臭化物ＸＩＶの置換、次いで１，２−アミノアルコールへの還元、および標的化合物ＸＶＩを供給するためのその後スルホニル化を伴う。
【００９０】
【化２２】
2005534652.tif 000024
【００９１】
Ｎ−アルキル化スルホンアミドＸＶＩＩ（Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリル、置換アリル、ベンジル若しくは置換ベンジルであり得る）の製造のために、水素化ナトリウムのような適する塩基、次いでアルキル化剤Ｒ６Ｘでの処理、若しくはミツノブ条件（Ｒ６ＯＨ／ＤＥＡＤ、ＴＰＰ）を使用することのいずれかにより、スルホンアミドエステルＸをＮ−アルキル化し得る。Ｎ−アルキル化スルホンアミドエステルのＬｉＢＨ４還元は一級アルコールの系列ＸＶＩＩのＮ−アルキル化スルホンアミドを供給する（スキーム５）。これらの一級アルコールＸＶＩＩは、上に概説した化学により二級アルコールＶ若しくはアルデヒドＩＶの系列のＮ−アルキル化類似物に転化し得る。あるいは、Ｎ−アルキル化スルホンアミドエステル若しくはそれらの対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドをグリニヤール試薬で処理して三級アルコールＩＩＩのＮ−アルキル化類似物（式中Ｒ９およびＲ１０は非水素である）を供給し得る。
【００９２】
【化２３】
2005534652.tif 000025
【００９３】
非天然の１，２−アミノアルコール由来のスルホンアミドの代替の一製造法はＳｔｒｅｃｋｅｒのα−アミノ酸合成のＢｕｃｈｅｒｅｒの変法を利用する（スキーム６）。この経路において、アルデヒドＸＶＩＩＩをシアン化物陰イオンおよび炭酸アンモニウムと反応させてヒダントインＸＩＸを供給し、これをα−アミノ酸ＸＸに加水分解する。この化合物をその後ＸＸＩに還元しかつスルホニル化して式ＸＸＩＩの所望の化合物を供給する。
【００９４】
【化２４】
2005534652.tif 000026
【００９５】
前に示された（スキーム１）とおり、二級アルコール系列Ｖの１，２−アミノアルコール由来のスルホンアミドの製造法はジアステレオマーの混合物の形成をもたらす。純粋なジアステレオマーの製造をもたらすこれらの化合物の代替の一製造方法を、Ｌ−イソロイシン由来の化合物についてスキーム７に概説する。Ｒｏｕｘにより以前に使用された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５０：５３４５−５３６０（１９９４））化学を利用するこの方法は、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＩＩＩ（必須のα−アミノ酸由来）へのグリニヤール試薬の付加、次いで単一のジアステレオマーのＮ−保護１，２−アミノアルコールＸＸＶを供給するためのケトンＸＸＩＶの立体特異的還元よりなる。この化合物の脱保護、次いで塩化スルホニルとの反応は式ＸＸＶＩの純粋なジアステレオマーのスルホンアミド二級アルコールを供給する。
【００９６】
【化２５】
2005534652.tif 000027
【００９７】
触媒若しくは溶媒を本発明の反応段階に包含する場合、当該技術分野で既知しかし本明細書で挙げられない他の触媒若しくは溶媒を使用し得ることが期待される。当業者は本発明に包含される各反応段階に適する触媒、溶媒および反応条件を容易に決定することが可能であろう。
【００９８】
本発明は、当該技術分野で公知であるがしかし本発明の新規様式で以前に応用されていなかったエノレートトラップ、加水分解および還元反応のようなある型の反応を包含する。本発明の個々の段階の特定の達成方法における変法は当業者に明らかであり得る。これらの可能な変法の全部が本明細書に示され得ないとは言え、こうした変法は本発明の範囲内にあることを企図している。
ＩＩ．本発明の製剤
本明細書に記述される化合物は、製薬学的に有効な量の本発明の化合物の１種若しくはそれ以上を使用して所望の送達経路に適するいずれかの形態に処方し得る。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内、鼻内、膣、直腸のような経路若しくは持続放出により送達し得る。好ましくは、送達は経口である。
【００９９】
本発明により使用される化合物の製薬学的に有効な量は、特定の化合物、送達様式、治療されている状態の重症度、および製剤若しくは選択されたレジメンで使用されるいずれかの他の有効成分に依存して変動し得る。投与レジメンは至適の治療応答を提供するよう調節し得る。いくつかの分割された用量を毎日送達し得るか、若しくは単一の１日用量を送達し得る。用量は、しかしながら、治療状況の危急により示されるとおり比例して低減若しくは増大させ得る。
【０１００】
本明細書に記述されるところの本発明の化合物の製薬学的に有用な量は、疾患例えばＡＤの症状を軽減する、または症状の発症若しくはより重篤な症状の発症を予防する化合物の量である。一般に、本発明の化合物の個々の用量（すなわち単位例えば錠剤あたり）は、約１μｇ／ｋｇから約１０ｇ／ｋｇまで、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇないし約５ｇ／ｋｇ、および最も好ましくは約１ｍｇ／ｋｇないし約２００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。望ましくは、これらの量は毎日提供する。しかしながら、特定の認識欠損若しくは他の状態の処置若しくは予防で使用されるべき投薬量は主治医により主観的に決定し得る。関与する変数は、特定の認識欠損ならびに患者の大きさ、齢および応答パターンを包含する。
【０１０１】
本発明の化合物は限定されるものでないが本発明の化合物と適合性である固体および液体担体を挙げることができる１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤と組合せ得る。こうした担体は、補助物質、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、顆粒化剤、崩壊剤、緩和剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、被包化物質、乳化剤、緩衝剤、保存剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤およびそれらの組合せを包含し得る。場合によっては、本発明の化合物の１種若しくはそれ以上を他の有効成分と混合し得る。
【０１０２】
補助物質は、限定されるものでないが、着香料、甘味料、着色剤、保存剤、ならびに、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を包含し得る追加の抗酸化剤を挙げることができる。
【０１０３】
エリキシルおよびシロップは、糖、サッカリン若しくは生物学的甘味料のような許容できる甘味料、着香料および／若しくは溶媒から調製し得る。一態様において、シロップは約１０ないし約５０％の糖担体を含有し得る。別の態様において、エリキシルは約２０ないし５０％のエタノール担体を含有し得る。
【０１０４】
希釈剤は、化合物が分散され、溶解され若しくは取り込まれ得る物質を包含し得る。好ましくは、希釈剤は、水、低級一価（ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ）アルコール、一価（ｍｏｎｏｈｙｄｒｉｃ）アルコール、多価アルコール、ならびに、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテルを包含する低分子量グリコールおよび多価アルコール、トウモロコシ、ラッカセイ（ｐｅａｎｕｔ）、ヤシ、ラッカセイ（ａｒａｃｈｉｓ）、ゴマ油のような油、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、蝋、好ましくは低融点蝋、デキストリン、ならびにそれらの組合せを包含する。好ましくは、希釈剤は水である。
【０１０５】
結合剤は、限定されるものでないがとりわけセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、ショ糖のような糖、カオリン、セルロースカオリンおよび乳糖を挙げることができる。
【０１０６】
滑沢剤は、とりわけステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含し得る。
【０１０７】
顆粒化剤は、限定されるものでないがとりわけ二酸化ケイ素、微晶質セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドンおよびポリプラスドンを挙げることができる。
【０１０８】
崩壊剤は、とりわけ、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムを包含し得る。
【０１０９】
緩和剤は、限定されるものでないが、ステアリルアルコール、ミンク油、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチルミリステートを挙げることができる。
【０１１０】
あるいは、患者が医薬を毎日服用する必要性を回避するために持続性送達装置の使用が望ましいことができる。「持続性送達」という用語は、有効成分すなわち本発明の化合物の放出を送達環境に設置後まで遅延させること、次いで後の時点での該作用物質の持続性放出を指すのに本明細書で使用する。多数の持続性送達装置が当該技術分野で既知でありかつヒドロゲル（米国特許第５，２６６，３２５号；同第４，９５９，２１７号；同第５，２９２，５１５号明細書）、浸透圧ポンプ（とりわけ米国特許第４，２９５，９８７号および同第５，２７３，７５２号明細書ならびに欧州特許第３１４，２０６号明細書）；エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）のような疎水性膜素材；生物再吸収性ポリマー系（国際特許公開第ＷＯ  ９８／４４９６４号明細書ならびに米国特許第５，７５６，１２７号および同第５，８５４，３８８号明細書）；ならびに例えばポリエステル、ポリ無水物若しくは乳酸／グリコール酸コポリマーより構成される他の生物再吸収性埋込物装置（米国特許第５，８１７，３４３号明細書）を包含する。こうした持続性送達装置における使用のため、本発明の化合物を本明細書に記述されるとおり処方し得る。
ＩＩＩ．製剤の送達
本発明は患者への本発明の化合物の提供方法を提供する。該化合物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内、鼻内、膣、直腸のような経路若しくは持続性放出により送達し得る。好ましくは、送達は経口である。
【０１１１】
一態様において、該組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、分散可能な粉末、顆粒剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤およびエアゾル剤により固体若しくは液体の形態で経口で送達する。
【０１１２】
望ましくは、化合物が経口で送達される場合、それは適切な量の有効成分を含有する用量に細分される。単位投与剤形は包装された組成物、例えば小包装された散剤、バイアル、アンプル、予め充填済みのシリンジ若しくは液体を含有する小容器であり得る。単位投与剤形は、例えばカプセル剤若しくは錠剤それ自身であり得るか、またはそれは包装形態中の適切な数のいずれかのこうした組成物であり得る。好ましくは、散剤および錠剤は９９％までの有効成分を含有する。
【０１１３】
別の態様において、該化合物は、滅菌の注入可能な溶液、懸濁剤、分散剤および容易なシリンジの能力（ｓｙｒｉｎｇｅ  ａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動性である散剤の形態で静脈内に、筋肉内に、皮下に、非経口でおよび腹腔内に送達される。こうした注入可能な組成物は、無菌であり、製造および貯蔵の条件下で安定でありかつ細菌および真菌のような微生物の汚染作用を含まない。
【０１１４】
注入可能な製剤は該化合物を液体と組合せることにより製造し得る。液体は、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、油ならびにそれらの混合物のなかから選択し得、そしてより好ましくは液体担体は水である。一態様において油は植物性油である。場合によっては、液体担体は約１種の懸濁化剤を含有する。
【０１１５】
さらなる一態様において、該化合物は慣習的坐剤の形態で直腸若しくは膣で送達される。
【０１１６】
なお別の態様において、該組成物はエアゾル剤の形態で鼻内若しくは気管支内に送達される。
【０１１７】
さらなる一態様において、該組成物は、該組成物、および該化合物に対し不活性であり、皮膚に対し非毒性でありかつ全身吸収のための血流中へ該化合物の送達を見込む任意の担体を含有する経皮貼付剤の使用により経皮で若しくは持続性放出により送達される。こうした担体は、クリーム、軟膏、パスタ、ゲル若しくは閉塞装置であり得る。クリームおよび軟膏は粘性の液体若しくは半固形乳剤であり得る。パスタは石油若しくは親水性石油中に分散された吸収性粉末を包含し得る。さらに、多様な閉塞装置を利用して有効成分を血流中に放出し得、そして有効成分を含有するリザーバを覆う半透膜、若しくは有効成分を含有するマトリックスを包含し得る。
ＩＶ．使用方法
本発明の化合物は、βアミロイド産生を低下させるそれらの能力のゆえに、脳血管系疾患を包含するβアミロイド産生を伴う障害の予防および処置ならびにＡＤの予防および処置に対する有用性を有する。
【０１１８】
プロテアーゼ特異的アッセイを使用する予備研究において、本発明の化合物はプロテアーゼ活性に関して特異的阻害を表すことが示されている。従って、本発明の化合物は、βアミロイドレベルの調節が治療的利益を提供する多様な状態の処置および予防に有用である。こうした状態は、とりわけ例えばアミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイドーシス、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダッチ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、封入体筋炎、ダウン症および軽症認識障害を包含する。
【０１１９】
本発明の化合物はまたβアミロイド産生を阻害することも示されている。一態様において、被験者若しくは患者を、本発明の化合物の投与後若しくは処置の経過の間、時間にわたる化合物の循環レベルおよび／若しくはβアミロイドレベルについてモニターし得る。下述されるものを包含する多様なアッセイをこの目的上利用し得る。加えて、βアミロイド産生の阻害剤を検出するための細胞、細胞を含まない、およびｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング方法、ならびにラジオイムノアッセイおよび酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が当該技術分野で既知である（例えばＰ．Ｄ．Ｍｅｈｔａら、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．２、Ｂｕｌｌｏｃｋら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ボストン、９９〜１１２ページ（１９９１）、国際特許公開第ＷＯ  ９８／２２４９３号明細書、欧州特許第０  ６５２  ００９号明細書、ならびに米国特許第５，７０３，１２９号および同第５，５９３，８４６号明細書を参照されたい）。
【０１２０】
該化合物は、異常なレベルのβアミロイドと関連する状態の診断で有用な試薬の生成においてさらに利用し得る。例えば、式Ｉの化合物を使用して、多様な診断アッセイで有用とみられる抗体を生成させ得る。モノクローナル、ポリクローナル、組換えおよび合成の抗体若しくはそれらのフラグメントの生成方法は当業者に公知である。例えば、Ｅ．ＭａｒｋとＰａｄｌｉｎ、“Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”、第４章、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１１３、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年６月）；ＫｏｈｌｅｒとＭｉｌｓｔｅｉｎ、およびその多くの既知の変法；国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ８５／００３９２号明細書；英国特許出願公開第ＧＢ２１８８６３８Ａ号明細書；Ａｍｉｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３３：７４７−７５３（１９８６）；Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８６：１００２９−１００３３（１９８９）；国際特許公開第ＷＯ  ９０／０７８６１号明細書；ならびに、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｈｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４６：１２７５−１２８１（１９８８）を参照されたい。あるいは、式Ｉの化合物それら自身をこうした診断アッセイで使用し得る。選択される試薬（抗体若しくは式Ｉの化合物）に関係なく、例えばラジオイムノアッセイおよび酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を包含する適する診断形式が当業者に公知でありかつ本発明の本態様に対する制限でない。
【０１２１】
以下の実施例は本発明の代表的化合物の製造および活性を具体的に説明しかつスクリーニングアッセイでのそれらの性能を具体的に説明するために提供する。当業者は、以下の実施例において特定の試薬および条件を概説するとは言えこれらの試薬および条件は本発明に対する制限でないことを認識するであろう。
【実施例】
【０１２２】
［実施例１］
２−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１２３】
【化２６】
2005534652.tif 000028
【０１２４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）イソロイシノール（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および塩化２−ブロモベンゼンスルホニル（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、その後濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解しかつ以下の条件：
カラム：フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｃ１８  Ｌｕｎａ  ２１．６ｍｍ×６０ｍｍ、５μ
溶媒Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ緩衝液）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ緩衝液）
溶媒勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分：１０％Ｂ；１４分：９０％Ｂ。
流速：２２．５ｍＬ／分
を使用する半調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物ピークをＵＶ吸収に基づき収集しかつ濃縮して実施例１（３７．７ｍｇ）を生じた。
【０１２５】
以下の化合物（表１；実施例１〜１３）を、塩化２−ブロモベンゼンスルホニル、塩化３−ブロモベンゼンスルホニル、塩化３−クロロベンゼンスルホニル、４−クロロ−７−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾキサジアゾール、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル、塩化５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル、塩化２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル、塩化３，５−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル、塩化２−フルオロベンゼンスルホニル、塩化１−ナフタレンスルホニルおよび塩化２−ナフタレンスルホニルを使用しかつ実施例１に概説された手順に従って製造した。この手順を以下のスキームに概説する。
【０１２６】
【表１】
2005534652.tif 000029
【０１２７】
［実施例１４］
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１２８】
【化２７】
2005534652.tif 000030
【０１２９】
Ａ．３−ニトロ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドの製造
０℃のＳ−イソロイシノール（３．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の塩化４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル（６．５５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後に氷浴を除去し、そして反応を２５℃に達せさせた。１６時間後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２５ｍＬ）中に注ぐことにより反応をクエンチした。有機層を分離しかつ１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、蒸留水および塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させて粗固形物を生じ、それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した（５．５２ｇ、６４％）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）３５４（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。元素分析  Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ、４２．８０；Ｈ、５．０９；Ｎ、８．３２。実測値：Ｃ、４２．８２；Ｈ、５．０５；Ｎ、８．２３。
Ｂ．３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミドの製造
標準的水素化瓶に、３−ニトロ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（０．０５ｇ）、メタノール（２５ｍＬ）および水素ガスを充填した。それをＰａｒｒの水素化装置上で５０分間振とうした。反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて粗油状物を生じ、それをフラッシュクロマトグラフィー分離して（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン、３−２）生成物を固形物、ｍｐ  ８９〜９２℃（０．１２ｇ、２６％）として供給した。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）３０７．０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。元素分析  Ｃ１２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ、４６．９８；Ｈ、６．２４；Ｎ、９．１３；実測値：Ｃ、４７．４４；Ｈ、６．３２；Ｎ、８．８８。
［実施例１５］
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−４−ブロモベンゼンスルホンアミド
【０１３０】
【化２８】
2005534652.tif 000031
【０１３１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５８μＬ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌しその後濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解しかつ実施例１で記述された条件を使用する半調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して実施例１５（９．８ｍｇ）を生じた。この手順を以下のスキームに概説する。
【０１３２】
【表２】
2005534652.tif 000032
【０１３３】
［実施例１６］
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロへキシル−２−ヒドロキシエチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１３４】
【化２９】
2005534652.tif 000033
【０１３５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）中のＬ−シクロへキシルグリシン（７７．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で１６時間振とうしその後濃縮した。
【０１３６】
残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解しかつ水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．８ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加し、そして反応を２時間振とうした。水（２４０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム（２４０μＬ）および水（９６０μＬ）を、各添加の間振とうしながら添加した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮しかつ実施例１について記述されたとおり精製して実施例１６（１．９ｍｇ）を生じた。この手順を以下のスキームに概説する。
【０１３７】
【化３０】
2005534652.tif 000034
【０１３８】
以下の化合物（実施例１６〜１９、表３）は、Ｌ−シクロへキシルグリシン、Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシン、Ｄ−メチオニンおよびＬ−トリプトファンとともに塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを使用しかつ実施例１６で概説された手順に従って製造した。
【０１３９】
【表３】
2005534652.tif 000035
【０１４０】
［実施例２０］
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１４１】
【化３１】
2005534652.tif 000036
【０１４２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−イソロイシノール（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４６μＬ）および塩化４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を実施例１について記述されたとおり精製して実施例２０（４．７ｍｇ）を生じた。
【０１４３】
以下の化合物（表４）は、塩化４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル、塩化２，５−ジブロモベンゼンスルホニル、塩化３，４−ジブロモベンゼンスルホニル、塩化２，３−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルおよび塩化２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニルとともに（Ｓ）−（＋）−イソロイシノール、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノールを使用しかつ実施例２０で概説された手順に従って製造した。
【０１４４】
この手順を以下のスキームに概説する。
【０１４５】
【表４】
2005534652.tif 000037
【０１４６】
［実施例３３］
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１４７】
【化３２】
2005534652.tif 000038
【０１４８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤ−イソロイシン（３２．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６０℃で４時間加熱した。その後溶液を２５℃で８ないし１６時間攪拌した。各添加の間活発な攪拌を伴い水（４５μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（４５μＬ）および水（１０５μＬ）の添加により反応をクエンチした。その後混合物を濾過しかつ濃縮した。
【０１４９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の残渣にトリエチルアミン（６９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（６３．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、その後濃縮し、そして残渣を実施例１について記述されたとおり精製して５０．８ｍｇを生じた。
【０１５０】
以下の化合物（実施例３３〜３９、表５）は、Ｄ−イソロイシン、Ｌ−α−メチル−バリン、β−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンおよびＬ−アロ−イソロイシンとともに塩化４−ブロモベンゼンスルホニルおよび塩化４−クロロベンゼンスルホニルを使用しかつ実施例３３で概説された手順に従って製造した。この手順を以下のスキームに概説する。
【０１５１】
【表５】
2005534652.tif 000039
【０１５２】
［実施例４０］
Ｎ−アリル−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１５３】
【化３３】
2005534652.tif 000040
【０１５４】
ＣＨ２Ｃｌ２中のＬ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、その後濾過しかつ濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製してＮ−４−クロロベンゼンスルホニルＬ−イソロイシンメチルエステル３．５３ｇを生じた。
【０１５５】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物中のＮ−４−クロロベンゼンスルホニルＬ−イソロイシンメチルエステル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にアリルアルコール（１７μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（３９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で２４時間振とうした。
【０１５６】
ホウ水素化リチウム（１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に添加し、そして反応を４５℃で２４時間振とうし、その後水（２ｍＬ）の添加によりクエンチしかつ酢酸エチル（３．５ｍＬ）中に抽出した。有機層を蒸発させ、そして残渣を実施例１について記述されたとおり精製して１１．６ｍｇを生じた。
【０１５７】
以下の化合物（実施例４０〜４８、表６）を、アリルアルコール、４−ビフェニルメタノール、ｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバメート、ｐ−クロロベンジルアルコール、シクロブタンメタノール、３，４−ジメトキシベンジルアルコール、フルフリルアルコール、２−（メチルチオ）エタノールおよび３−フェニル−２−プロピン−１−オールを使用しかつ実施例４０で概説された手順に従って製造した。この手順は以下のスキームに概説する。
【０１５８】
【表６】
2005534652.tif 000041
【０１５９】
［実施例４９］
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
【０１６０】
【化３４】
2005534652.tif 000042
【０１６１】
１部：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ペンテン酸（４．０５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（５．８５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（塩化ピバロイル）（５．１７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してその順序で添加した。ドライアイス浴を氷浴で置き換え、そして反応を０℃で１時間攪拌し、その後反応を−７８℃に再冷却した。別個のフラスコ中で４−（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解しかつ−７８℃に冷却し、その後ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２５ｍＬ）をシリンジを介して添加した。混合物を２０分間攪拌し、その後、セプタムを除去することおよび一方のフラスコから他方に迅速に注ぐことにより上の反応混合物を添加した（注＊  カニューレを介して反応混合物を移す試みは混合物中の懸濁された塩化トリエチルアンモニウムにより失敗した）。
【０１６２】
生じる混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチする前に１ないし２時間２５℃に温まらせた。揮発物をロータリーエバポレーター上で除去し、そして水性スラリーを水（２００ｍＬ）で希釈しかつ酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。生成物は溶液から結晶化することができ、そして高純度のものでありうる。精製が必要とされる場合は、ヘキサン中２０〜３０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し得る。
２部：
−４０℃に冷却したＴＨＦ／ＤＭＳ（２：１、１５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（４．８ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、−１５℃に加温する間１０分間攪拌させた。混合物を−４０℃に再冷却しそしてＴＨＦ（６ｍＬ）中の１部からの生成物（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で８ないし１６時間攪拌した。溶液を−７８℃に冷却しかつＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に温まらせかつ０℃で３時間振とうした。反応を、飽和炭酸アンモニウムおよび０．５Ｎ硫酸水素カリウムの１：１溶液（５ｍＬ）でクエンチした。有機層をデカンテーション分離しかつ濃縮した。
３部：
アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した２部からの生成物にアジ化テトラメチルグアニジン（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７２ないし１２０時間攪拌した。溶液を乾固まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解しかつ１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。層を分離しかつシリカゲルのパッドを通して有機層を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄しかつ濃縮した。
４部：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中０℃の３部からの生成物（１３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を２５℃で４時間攪拌した。各添加の間に活発な攪拌を伴い水（１１４μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（１１４μＬ）および水（２６６μＬ）の添加により反応をクエンチした。その後混合物を濾過しかつ濃縮した。
５部：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４部からの溶液（０．５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（８３．７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１３０．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、その後濃縮した。溶媒を除去しかつ残渣を実施例１について記述されたとおり精製して５０．８ｍｇを生じた。
【０１６３】
以下の化合物（実施例４９〜７０、表７）を、クロトン酸、２−ペンテン酸、２−ヘキセン酸、２−オクテン酸、ケイヒ酸、フリルアクリル酸および４−メチル−２−ペンテン酸ならびに臭化メチル、エチル、イソブチル、４−メトキシフェニル、ヘキシルおよびフェニルマグネシウムとともに塩化４−クロロベンゼンスルホニルを使用しかつ実施例４９で概説された手順に従って製造した。この手順は以下のスキームに概説する。
【０１６４】
【化３５】
2005534652.tif 000043
【０１６５】
【表７】
2005534652.tif 000044
【０１６６】
以下の化合物（実施例７１〜８７、表８）は、クロトン酸、２−ペンテン酸、２−ヘキセン酸、２−オクテン酸、ケイヒ酸、ｂ−（３−ピリジル）−アクリル酸、フリルアクリル酸および４−メチル−２−ペンテン酸ならびに臭化メチル、エチル、イソブチル、４−メトキシフェニルおよびヘキシルマグネシウムとともに塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを使用しかつ実施例４９で概説された手順に従って製造した。
【０１６７】
【表８】
2005534652.tif 000045
【０１６８】
［実施例８８］
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１６９】
【化３６】
2005534652.tif 000046
【０１７０】
実施例４９（１および２部）に概説された手順に従って、２−ペンテン酸を４−（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンとカップリングして（Ｒ）−３−（２’−ペンテニル）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを生じた。臭化ヘキシルマグネシウムの付加に続いてＮ−ブロモスクシンイミドによりトラップした。後処理後に、ヘキサン中５％エーテルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは、（１Ｒ−２Ｒ）：（１Ｒ−２Ｓ）−３−（２’−ブロモ−３’エチルノナニル）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのおよそ２：１混合物を生じた。各異性体を、実施例４９、（段階３〜５）の手順に従って対応するスルホニル化アミノアルコールに転化した。
【０１７１】
【表９】
2005534652.tif 000047
【０１７２】
［実施例９０］
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１７３】
【化３７】
2005534652.tif 000048
【０１７４】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に反応混合物を０℃に冷却し、そしてヨードメタン（５０μＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に氷浴を除去し、そして反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。その後不溶物を濾過分離しかつＤＭＦ溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈しかつ１０％クエン酸（５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ澄明油状物まで蒸発させ、それをＥｔ２Ｏで洗浄し、そしてその後フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９５−５  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ）により精製して所望の生成物を澄明油状物（７１ｍｇ、６８％）として供給した。質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ）：３０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。元素分析：Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ、５１．０６；Ｈ、６．５９；Ｎ、４．５８。実測値：Ｃ、５１．１５；Ｈ、６．７３；Ｎ、４．３６。
［実施例９１］
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１７５】
【化３８】
2005534652.tif 000049
【０１７６】
ＣＨ３ＣＮ（６００μＬ）中の（Ｓ）−イソロイシノール（１７．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３００μＬ、ＣＨ３ＣＮ中１Ｍ）およびＣＨ３ＣＮ（４００μＬ）中の溶液としての塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２１．０７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに栓をしかつ４０℃で８ないし１２時間振とうした。溶媒を除去しそして油状物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解した。生じる溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（２×１ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに溶解した（０．０３Ｍ）。
【０１７７】
以下の化合物（実施例９１〜１１９、表１０）は、実施例９１に概説された手順に従って、（Ｓ）−イソロイシノール、Ｌ−ロイシノール、ＤＬ−２−アミノ−１−ヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−フェニル−プロパノールアミン、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、（Ｒ）−（−）−ロイシノール、１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール、ＤＬ−２−アミノ−１−ペンタノール、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−１−プロパノール、Ｈ−チロシノール（ｂｚｌ）、（Ｒ）−（＋）−メチオニノール、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−チオミカミン（ｔｈｉｏｍｉｃａｍｉｎｅ）、Ｌ−アラニノール、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｌ−バリノールおよび（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−２−メチル−１−ブタノールとともに塩化４−クロロ、４−ブロモ、３−クロロおよび３−フルオロベンゼンスルホニルを使用し製造した。この手順は以下のスキームに概説する。
【０１７８】
【表１０】
2005534652.tif 000050
【０１７９】
【表１１】
2005534652.tif 000051
【０１８０】
［実施例１２０］
４−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−シクロへキシル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１８１】
【化３９】
2005534652.tif 000052
【０１８２】
１部：
１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の懸濁液に、ボラン硫化ジメチル（ｂｏｒａｎｅ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｉｄｅ）（５０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で添加した。冷却浴を消滅させかつ反応を２５℃で２４時間攪拌した。ＮａＯＨ（３Ｍ、１００ｍＬ）を添加しかつ混合物を４時間攪拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３で飽和させかつＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄しかつＭｇＳＯ４で乾燥しそして蒸発させて４．３５ｇ（９６％）の所望のアミノアルコールを生じた。
２部：
該アミノアルコールを実施例９１でのとおりスルホニル化した。
【０１８３】
以下の化合物（実施例１２０〜１２５、表１１）を、以下のアミノ酸、すなわち１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、２−アミノ−２−ノルボルナンカルボン酸、ｄ，ｌ−１−アミノインダン−１−カルボン酸およびｄ−ｌ−２−シクロブチル−２−フェニルグリシンを、塩化４−ブロモおよび４−クロロベンゼンスルホニルとともに使用し、実施例１２０について概説された手順に従って製造した。この手順は以下のスキームに概説する。
【０１８４】
【表１２】
2005534652.tif 000053
【０１８５】
［実施例１６５Ａ］
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１８６】
【化４０】
2005534652.tif 000054
【０１８７】
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．９３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液および（Ｓ）−イソロイシノール（１．０７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（１．９１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌した。溶媒を除去しそして油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去してＮ−４−クロロベンゼンスルホニルイソロイシノールを生じ、これをさらなる精製なしに継続した。
【０１８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＮ−４−クロロベンゼンスルホニルロイシノール（約９．１ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（５．８８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（約６ｇ）の混合物を添加した。生じるスラリーを、ＴＬＣ分析によりアルコールが消費されるまで２５℃で攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈しかつ湿ったシリカゲル（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して濾過した。溶媒の除去後、残渣を、１０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージ［Ｂｉｏｔａｇｅ］ＴＭにかけて１．９４ｇ（７４％、２段階）のアルデヒド（ＬＣＭＳ＝２８８．１４（Ｍ−Ｈ）、ｒｔ＝１．０７分）を生じた。
［実施例１６５］
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１８９】
【化４１】
2005534652.tif 000055
【０１９０】
ＴＨＦ（４００μＬ）中の実施例１６５Ａからのアルデヒド（２３．１ｍｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に臭化メチルマグネシウム（４００μＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、５等量）を添加した。バイアルに栓をしそして５０℃で１２時間攪拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）でクエンチした。風袋を測定したバイアルに有機層を移し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し（Ｓａｖａｎｔ、中熱）、そして生じるジアステレオマーの混合物を、最終濃度が３０ｍＭになるようにＤＭＳＯに溶解した。
【０１９１】
以下の化合物（実施例１２６〜２１０、表１２）は、実施例１５６Ａおよび１６５に概説された手順に従って、臭化メチルマグネシウム、臭化シクロペンチルマグネシウム、臭化ヘキシルマグネシウム、臭化ペンチルマグネシウム、臭化ブチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、臭化ｏ−トルイルマグネシウム、臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、臭化アリルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム、臭化４−クロロフェニルマグネシウム、臭化２−メチル−１−プロペニルマグネシウム、臭化イソプロペニルマグネシウム、臭化４−アニシルマグネシウム、臭化１−メチル−１−プロペニルマグネシウム、臭化２−［２−（１，３−ジオキサニル）］エチルマグネシウム、臭化３−ブテニルマグネシウム、臭化１−プロピニルマグネシウム、臭化４−チオアニソールマグネシウム、臭化４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンマグネシウムおよび臭化１−ナフチルマグネシウムとともにＮ−４−フルオロ、４−ブロモ、４−クロロ、３−クロロおよび２−フルオロフェニルスルホニルイソロイシノールを使用して製造した。この手順は以下のスキームに概説する。
【０１９２】
【表１３】
2005534652.tif 000056
【０１９３】
【表１４】
2005534652.tif 000057
【０１９４】
【表１５】
2005534652.tif 000058
【０１９５】
［実施例２１１］
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−エチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
１部：
【０１９６】
【化４２】
2005534652.tif 000059
【０１９７】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（１．２７８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液としての（Ｌ）−イソロイシンメチルエステル塩酸塩（９０８．５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で振とうしながら３日間加熱した。溶媒を除去しそして油状物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を水（５ｍＬ）、飽和ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して１．６２ｇ（８９％）の所望のスルホンアミドエステルを生じた。
【０１９８】
ＴＨＦ（５００μＬ）中のスルホンアミドエステル（４５．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に臭化メチルマグネシウム（３３３μＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ、８等量）を添加した。バイアルに栓をしそして５０℃で１２時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）でクエンチした。風袋を測定したバイアルに有機層を移し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し（Ｓａｖａｎｔ、中熱）、そして生成物を最終濃度が３０ｍＭになるようにＤＭＳＯに溶解した。
【０１９９】
以下の化合物（実施例２１１〜２７１、表１３）は、実施例２１１で概説された手順に従って、臭化メチルマグネシウム、臭化ヘキシルマグネシウム、臭化ペンチルマグネシウム、臭化ブチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム、臭化アリルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム、臭化４−クロロフェニルマグネシウム、臭化２−メチル−１−プロペニルマグネシウム、臭化イソプロペニルマグネシウム、臭化４−アニシルマグネシウム、臭化１−メチル−１−プロペニルマグネシウム、臭化３−ブテニルマグネシウム、臭化１−プロピニルマグネシウム、臭化４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンマグネシウムおよび臭化１−ナフチルマグネシウムとともに（２部からの）Ｎ−４−ブロモ、４−クロロ、４−フルオロ、３−クロロおよび２−フルオロベンゼンスルホニルイソロイシンメチルエステルを使用して製造した。この手順は以下のスキームに概説する。
【０２００】
【表１６】
2005534652.tif 000060
【０２０１】
【表１７】
2005534652.tif 000061
【０２０２】
［実施例２７２］
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロへキシル−２−ヒドロキシエチル］ベンゼンスルホンアミド
【０２０３】
【化４３】
2005534652.tif 000062
【０２０４】
Ａ．（αＳ）−α−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサン酢酸の製造
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１１ｍＬ）中のＳ−シクロへキシルグリシン（１．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．５３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、次いで２．５Ｎ  ＮａＯＨ（８．２６ｍＬ）を２５℃で攪拌しながら添加した。２４時間後、ｐＨ＝２までの６Ｎ  ＨＣｌの添加により反応をクエンチした。その後反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして蒸発させて白色固形物を供給した。この白色固形物をＥｔ２Ｏに溶解し、濾過しかつ蒸発させて無定形の白色固形物を供給し、それはヘキサンで洗浄した後に０．９０ｇ（５２％）の生成物、ｍｐ１２０〜１２８℃を供給した。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：３５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。元素分析：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ４Ｓの計算値：Ｃ、５０．６８；Ｈ、５．４７；Ｎ、４．２２。実測値：Ｃ、５０．５９；Ｈ、５．４６；Ｎ、４．１９。
Ｂ．４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］ベンゼンスルホンアミドの製造
ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の（αＳ）−α−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］シクロヘキサン酢酸（０．５０ｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。添加が完了した後に反応混合物を２５℃に温まらせた。２４時間後、Ｈ２Ｏ（６０μＬ）、１５％ＮａＯＨ（６０μＬ）およびＨ２Ｏ（１８０μＬ）の連続的添加により反応をクエンチした。沈殿物を濾過しかつＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液を澄明油状物まで蒸発させ、それはヘキサンで洗浄した後に白色固形物を供給した。この白色固形物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１−１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、ヘキサンで洗浄しかつポンプで送って（ｐｕｍｐｅｄ  ｏｎ）０．１７９ｇ（３７％）の所望の生成物を白色固形物、ｍｐ  １１５〜１１８℃として供給した。質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ）：３１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。元素分析：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ、５２．９１；Ｈ、６．３４；Ｎ、４．４１。実測値：Ｃ、５２．１６；Ｈ、６．２５；Ｎ、４．４０。
［実施例２７３］
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド
【０２０５】
【化４４】
2005534652.tif 000063
【０２０６】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中のＳ−２−フェニル−グリシノール（０．５０ｇ、３．６４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５６１ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．７６９ｇ、３．６４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃に温まらせた。２４時間後、反応をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）および飽和塩水（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ白色固形物まで蒸発させ、それをヘキサンで２回洗浄した。この白色固形物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１−１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、ヘキサンで洗浄しかつポンプで送って０．３４７ｇ（２９％）の所望の生成物を白色固形物、ｍｐ  １２７〜１２８℃として供給した。質量スペクトル（＋ＡＰＣＩ）：３２９（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。元素分析：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ、５３．９３；Ｈ、４．５３；Ｎ、４．４９。実測値：Ｃ、５３．９６；Ｈ、４．４９；Ｎ、４．３９。
［実施例２７４］
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【０２０７】
【化４５】
2005534652.tif 000064
【０２０８】
Ｓ−バリノール（０．５２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の０℃の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後、氷浴を除去しかつ反応を２５℃に達せさせた。１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および追加のジクロロメタン（１５ｍＬ）中に注ぐことにより反応をクエンチした。有機層を分離しかつ１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、蒸留水および塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させて無色油状物を生じ、それは静置に際して結晶化した。ｍｐ  ８３〜８５℃（１．３０ｇ、９４％）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）２７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；２５７．２；２３７．１。元素分析  Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ、４７．５６；Ｈ、５．８１；Ｎ、５．０４。実測値：Ｃ、４７．７８；Ｈ、５．８１；Ｎ、４．９９。
［実施例２７５］
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【０２０９】
【化４６】
2005534652.tif 000065
【０２１０】
Ｓ−バリノール（０．５２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の０℃の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（１．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後に氷浴を除去し、そして反応を２５℃に達せさせた。１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および追加のジクロロメタン（１５ｍＬ）中に注ぐことにより反応をクエンチした。有機物を分離しかつ１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、蒸留水および塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させて無色油状物を生じ、それは真空下での静置に際して結晶化した。ｍｐ  ８９〜９４℃（１．４９ｇ、９３％）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）３２４．０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。元素分析  Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ、４１．００；Ｈ、５．００；Ｎ、４．３５；実測値：Ｃ、４１．０９；Ｈ、４．８５；Ｎ、４．２８。
［実施例２７６］
４−ヨード−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］ベンゼンスルホンアミド
【０２１１】
【化４７】
2005534652.tif 000066
【０２１２】
Ｓ−イソロイシノール（０．５０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の０℃の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化４−ヨードベンゼンスルホニル（１．２９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後に氷浴を除去しかつ反応を２５℃に達せさせた。１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２２ｍＬ）および追加のジクロロメタン（１５ｍＬ）中に注ぐことにより反応をクエンチした。有機層を分離しかつ１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）、蒸留水および塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させて粗固形物を生じ、それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。ｍｐ  １１８〜１２０℃（１．０７ｇ、６６％）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）３８３．９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；２８３．８１；１９１．９５。元素分析  Ｃ１２Ｈ１８ＩＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ、３７．６１；Ｈ、４．７３；Ｎ、３．６５；実測値：Ｃ、３７．５５；Ｈ、４．６１；Ｎ、３．６１。
［実施例２７７］
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【０２１３】
【化４８】
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【０２１４】
Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシノール（０．２０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の０℃の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．３６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後に氷浴を除去しかつ反応を２５℃に達せさせた。１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および追加のジクロロメタン（１５ｍＬ）中に注ぐことにより反応をクエンチした。有機層を分離しかつ１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、蒸留水および塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させて所望の生成物を白色固形物、ｍｐ  １２８〜１３０℃（０．４６ｇ、９４％）として生じた。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）２９２．０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。元素分析  Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ、４９．３９；Ｈ、６．２２；Ｎ、４．８０；実測値：Ｃ、４９．４０；Ｈ、６．１７；Ｎ、４．７９。
【０２１５】
【表１８】
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【０２１６】
【表１９】
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【０２１７】
【表２０】
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【０２１８】
【表２１】
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【０２１９】
【表２２】
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【０２２０】
【表２３】
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【０２２１】
【表２４】
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【０２２２】
【表２６】
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【０２２３】
【表２７】
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【０２２４】
【表２８】
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【０２２５】
【表２９】
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【０２２６】
【表３０】
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【０２２７】
【表３１】
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【０２２８】
【表３２】
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【０２２９】
【表３３】
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【０２３０】
［実施例２７８−抑制物質（ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ）放出アッセイ（ＲＲＡ）］
本発明の化合物のβアミロイド阻害活性を、抑制物質放出アッセイ（ＲＲＡ）を使用して測定した。表１７を参照されたい。化合物は、それが１０μｇ／ｍＬでルシフェラーゼ活性の最低１．５倍の増大に至りかつ非毒性であった場合にＲＲＡで活性とみなした。
Ａ．細胞培養物
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を全ＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ−１０％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸および１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含む高グルコース）中３７℃で５％ＣＯ２を用いて培養した。２００万個の細胞をトランスフェクション２４時間前に１０ｃｍ皿にプレーティングした。
【０２３１】
一過性トランスフェクションは、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬのリポフェクタミン  プラス（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ）系を使用してそれらにより推奨されるとおり完了した。最初に、６μｇのｐＲＳＶＯ−ｌｕｃおよび６μｇのＡＰＰ−ｌａｃＩ構築物ＤＮＡを４６０μＬのＯｐｔｉ−Ｍｅｍトランスフェクション媒体に添加し、そして３０μＬのプラス（Ｐｌｕｓ）試薬とともに１５分間インキュベートした。その後、４０μＬのリポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）試薬および４６０μＬのＯｐｔｉ−Ｍｅｍトランスフェクション媒体の脂質混合物をＤＮＡ−プラス（ＤＮＡ−Ｐｌｕｓ）試薬混合物とともに１５分間インキュベートした。ＤＮＡ−脂質インキュベーションの間にＣＨＯ−Ｋ１細胞を１回洗浄しかつ５．０ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを含まないＤＭＥＭで覆った。その後、ＤＮＡ−脂質調製物をこれらの細胞上に重ねかつ３７℃で一夜インキュベートした。
【０２３２】
ウェルあたり１５０万個のトランスフェクトした細胞（１００μＬの総容積）を、澄明なＤＭＥＭ全培地（ＤＭＥＭ−フェノールレッドを含まない）中で滅菌の不透明なパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）９６ウェル培養プレート中にプレーティングし、そして５％ＣＯ２を用いて３７℃で３〜５時間インキュベートした。
Ｂ．化合物の希釈
化合物は２種の異なるプロトコルを使用して希釈し；１プロトコルは希釈されずに（バイアル中の秤量された粉末）供給された化合物に使用し、また、他のプロトコルは溶液で（９６ウェルプレート中ＤＭＳＯ中２０ｍＭ）供給された化合物に使用した。双方のプロトコルについて、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／１％  ＤＭＳＯを、希釈剤として使用するため新たに調製した。Ｈｅｐｅｓ／ＤＭＳＯは全実験プレートで希釈対照として使用した。
【０２３３】
以下の表は化合物の希釈についての段階を描く（最後の段階は組織培養プレート中の細胞／培地への化合物の添加であったことに注意されたい）。
【０２３４】
【表３４】
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【０２３５】
数種の化合物は２０ｍＭで９６ウェル形式で存在したため、以下はそれらの希釈についてのプロトコルを表す（これらの化合物の平均分子量を使用してこれらの希釈を計算し、また、上のとおり、最後の段階は組織培養プレート中の細胞／培地への化合物の添加であったことに注意されたい）。
【０２３６】
【表３５】
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【０２３７】
化合物を一旦希釈すれば、それらを組織培養プレート（上で調製した）中の細胞に二重で適用した。細胞を化合物とともに３７℃で５％ＣＯ２を用いて追加の３６〜４８時間インキュベートした。
Ｃ．アッセイ測定
ルシフェラーゼアッセイ（ルックライト（ＬｕｃＬｉｔｅ）試薬、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を実施し、そしてパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）機器上で読取った。培地を各９６ウェルプレートから除去し、そしてウェルあたり１００μＬのＰＢＳ（Ｍｇ２＋およびＣａ２＋を含む）で置き換えた。等容量（１００μＬ）のルックライト（ＬｕｃＬｉｔｅ）溶解／基質緩衝液を各ウェルに添加し、そしてプレートを封止しかつ暗所で回転振とう機上室温で１５〜３０分間混合した。その後、ルシフェラーゼの示度をトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）機器上で測定した。測定値は相対光単位（ＲＬＵ）として表し、そして以下のとおりＭＳ  Ｅｘｃｅｌで計算かつ解析する。
Ｄ．データの解析
「増大の倍数（Ｆｏｌｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ）」は希釈剤対照を上回るルシフェラーゼ活性（相対光単位で測定した）の量を指す。「ＳＥＭ」は増大の倍数の平均の標準誤差を指す。「活性」：ある化合物は、それが１０μｇ／μＬでルシフェラーゼ活性の最低１．５倍の増大をもたらす場合に活性とみなす。表１７中で、１＝非毒性、０＝毒性。「毒性」はシグナルの喪失（≦０．７５の増大の倍数）により決定する。
Ｅ．標準のβアミロイド阻害剤
参照γ分泌酵素阻害剤ＤＡＰＴ（ＬＹ３７４９７３、ＡＮ３７１２４：Ｄｏｖｅｙ，Ｈ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７６：１７３−１８１（２００１））を第ＷＯ  ９８／２２４９４号明細書で概説されたとおり調製しかつＲＲＡにて試験し、そして２０μｇ／ｍＬでルシフェラーゼ活性の６．０〜２８．１倍の増大を表した。
【０２３８】
【表３６】
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【０２３９】
【表３７】
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【０２４０】
【表３８】
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【０２４１】
【表３９】
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【０２４２】
【表４０】
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【０２４３】
【表４１】
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【０２４４】
【表４２】
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【０２４５】
【表４３】
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【０２４６】
【表４４】
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【０２４７】
【表４５】
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【０２４８】
【表４６】
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【０２４９】
【表４７】
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【０２５０】
本明細中で引用される全部の刊行物は引用することにより本明細書に組み込まれる。本発明は特定の好ましい一態様に関して記述された一方、本発明の技術思想から離れることなく改変がなされ得ることが認識されるであろう。こうした改変は付属として付けられる請求の範囲の範囲内にあることを意図している。
【国際調査報告】
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