(57)【要約】本発明は、気道疾患治療用のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質の複合投与に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合物で、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分及びロイコトリエン受容体拮抗物質及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分から成る製薬学的複合薬。
【請求項２】
第１及び／又は第２活性成分が製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物の形である、請求項１に記載の製薬学的複合薬。
【請求項３】
固定経口複合薬である請求項１又は２に記載の製薬学的複合薬。
【請求項４】
第１活性成分を、ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及び３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［研究コード：ＳＣＨ−３５１５９１］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［研究コード：Ｖ−１１２９４Ａ］、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［研究コード：Ｃｌ−１０１８］、４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドオキシム［研究コード：ＯＲＧ−２０２４１］、３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ  ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−２８１］、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−３４３］、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン［ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ］、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ］、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［研究コード：ＣＤＣ−８０１］、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ］、（Ｚ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダゾチアゾリジン−４−オン［ＩＮＮ：ＤＡＲＢＵＦＥＬＯＮＥ］、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ］及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］から選択しかつ第２活性成分を３（Ｓ）−［２−（カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−プロピオン酸［研究コード：ＳＫＦ−Ｓ−１０６２０３］、Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−［３−［４−［１−（４−ヒドロキシ��ェニル）−１−メチルエチル］−フェノキシメチル］ベンジルオキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド［研究コード：ＢＩＩＬ−２８４］、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メエトキシフェニル）−５（Ｅ）ヘキセニルオキシ］フェノキシ］ペンタン酸［研究コード：ＯＮＯ−４０５７］、（２Ｓ，５Ｓ）−トランス−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−（４−Ｎ−ヒドロキシウレイジル−１−ブチニル）−テトラヒドロフラン［研究コード：ＣＭＩ−９７７］、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）−プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸［研究コード：ＫＣＡ−７５７］、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］から選択する、請求項１、２又は３に記載の製薬学的複合薬。
【請求項５】
第１活性成分を、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］から選択しかつ第２活性成分を、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］から選択する、請求項１、２又は３に記載の製薬学的複合薬。
【請求項６】
第１活性物質が、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］又は製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物である、請求項５に記載の製薬学的複合薬。
【請求項７】
第１活性物質が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］又は製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物である、請求項５に記載の製薬学的複合薬。
【請求項８】
第２活性成分が、２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物である、請求項５に記載の製薬学的複合薬。
【請求項９】
請求項１に記載の製薬学的複合薬の気道疾患治療用の薬剤の製造における使用。
【請求項１０】
第１活性成分を第２活性成分と混合することから成る、請求項１に記載の製薬学的複合薬の製法。
【請求項１１】
ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分の製剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分の製剤から成る、治療で同時、遂時又は別々に使用するための医薬品。
【請求項１２】
第１及び／又は第２活性成分が製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物の形である、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
第１活性成分を、ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及び３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［研究コード：ＳＣＨ−３５１５９１］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［研究コード：Ｖ−１１２９４Ａ］、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［研究コード：Ｃｌ−１０１８］、４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドオキシム［研究コード：ＯＲＧ−２０２４１］、３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ  ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−２８１］、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−３４３］、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−キサンチン［ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ］、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ、２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ］、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［研究コード：ＣＤＣ−８０１］、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ］、（Ｚ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダゾチアゾリジン−４−オン［ＩＮＮ：ＤＡＲＢＵＦＥＬＯＮＥ］、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ］及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］から選択しかつ第２活性成分を３（Ｓ）−［２−（カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−プロピオン酸［研究コード：ＳＫＦ−Ｓ−１０６２０３］、Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−［３−［４−［１−（４−ヒドロキシ��ェニル）−１−メチルエチル］−フェノキシメチル］ベンジルオキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド［研究コード：ＢＩＩＬ−２８４］、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５（Ｅ）ヘキセニルオキシ］フェノキシ］ペンタン酸［研究コード：ＯＮＯ−４０５７］、（２Ｓ，５Ｓ）−トランス−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−（４−Ｎ−ヒドロキシウレイジル−１−ブチニル）−テトラヒドロフラン［研究コード：ＣＭＩ−９７７］、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）−プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸［研究コード：ＫＣＡ−７５７］、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］から選択する、請求項１１又は１２に記載の医薬品。
【請求項１４】
第１活性成分を、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］から選択しかつ第２活性成分を、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］から選択する、請求項１１又は１２に記載の医薬品。
【請求項１５】
第１活性成分が、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］又は製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物である、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１６】
第１活性成分が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］又は製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物である、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１７】
第２活性成分が、２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物である、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１８】
請求項１１に記載の医薬品の気道疾患治療用の薬剤の製造における使用。
【請求項１９】
ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分の製剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分の製剤及びそれを必要とする患者に対する同時、遂時又は別々の投与用の説明書から成るキット。
【請求項２０】
第１及び／又は第２活性成分が製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物の形である、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
第１活性成分を、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］から選択しかつ第２活性成分を、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］から選択する、請求項１９又は２０に記載のキット。
【請求項２２】
第１活性成分が、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］又は製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
第１活性成分が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］又は製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２４】
第２活性成分が、２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］又はその製薬学的に認容性の塩、溶媒化合物、Ｎ−オキシド又は塩又はＮ−オキシドの溶媒化合物である、請求項１７に記載のキット。
【請求項２５】
ｉ）第１の量のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及びｉｉ）第２の量のロイコトリエン受容体拮抗物質の別々、遂時又は同時投与から成る（その際、第１及び第２の量の合計は治療的に有効量である）、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤又はロイコトリエン受容体拮抗物質で治療することのできる気道疾患の有効な治療法。
【請求項２６】
ｉ）第１の量のＰＤＥ３／４阻害剤及びｉｉ）第２の量のロイコトリエン受容体拮抗物質の別々、遂時又は同時投与から成る（その際、第１及び第２の量の合計は治療的に有効量である）、ＰＤＥ３／４阻害剤又はロイコトリエン受容体拮抗物質で治療することのできる気道疾患の有効な治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気道疾患治療で使用するための製薬的活性物質の複合薬に関する。
【０００２】
本発明による複合薬中に使用される物質は、ＰＤＥ４及びＰＤＥ３／４阻害剤の種類からの公知活性化合物及びロイコトリエン受容体拮抗物質の種類からの活性化合物である。
【０００３】
公知技術背景
国際特許出願ＷＯ０２／３８１５５には、気管支及び気道障害の治療用の、一方ではＲｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ−Ｎ−オキシド又はどちらかの化合物の製薬学的に認容性の塩及び他方ではロイコトリエン受容体拮抗物質の併用が記載されている。国際特許出願ＷＯ０１／９００７６には、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ−Ｎ−オキシド及びロイコトリエン受容体拮抗物質から成る製薬的組成物が特許請求されている。
【０００４】
発明の詳細な説明
喘息は、気道の一般的な炎症疾患であり、米国では全外来の１〜３％にものぼり、１年当たりの病院入院は５０００００件であり、小児入院はその他の単一疾患のどれよりも多い。年間、アメリカ合衆国で５０００人を超える小児及び成人が喘息発作で死亡している（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｅ．Ｓ．；Ｇｏｏｄｍａｎｎ  Ｇｉｌｍａｎｎ  Ａ．：Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、１５２＆６５９〜６８２頁、Ｍｃ  Ｇｒａｗ  Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９６）。
【０００５】
喘息は今や単に可逆的な気道閉塞と見なすことはできない。代わりに、根本的に炎症性疾患と見なすべきであり、その結果として気道の活動亢進及び気管支痙攣が生じると考えられる。アレルゲン特異性免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）はＦｃ受容体を介してマスト細胞と結合する。これは免疫グロブリン分子のパパイン消化により得られるフラグメントであり、大部分の抗原決定基を含有する。アレルゲンがＩｇＥと接触すると、マスト細胞が活性化され、多数の炎症性メディエーターが放出されるが、これには、顆粒内容物、例えばヒスタミン、プロテアーゼ、ヘパリン及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、種々の脂質膜誘導分子、例えばプロスタグランジン、ロイコトリエン及び血小板活性化因子（ＰＡＦ）及び多数のサイトカイン、例えばインターロイキン（１Ｌ）−１，３，４，５，６及び８及びケモキンが含まれる。気道炎症に対して１種以上の強い影響を有する非常に多種多様なメディエーターが放出される。
【０００６】
血管拡張の結果として、増加した血管透過性及び増加した白血球への内皮接着性により、更に血液循環から組織への炎症性細胞、例えばリンパ球、好酸球及びマクロファージの流入が起こる。これが次ぎに更に炎症作用を有するメディエーターの放出を起こす（Ｒａｏ  Ａ．Ｒ．その他  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａｎｔｉａｓｔｈｍａｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５、７、４７５〜４８２、２０００）。
【０００７】
従って、単一なメディエーターに作用する薬剤がこの病気を単独で十分に治療することができるとは考えられない。喘息は人類を襲う主な疾患の一つであるので、多様なメディエーターに作用することができる薬剤を開発する必要がある。
【０００８】
従って、本発明の目的は、下記条件を満たす気道治療薬を提供することである：
−数種の炎症メディエーターに対する有利な同時作用
−著しい気道弛緩及び気道拡張
−良好な経口有効性
−僅かな副作用
−長期治療用の良好な適性
−気管支活動亢進に対する有利な作用
さて、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質の併用が前記条件を極めて良好に満たすことを見出した。
【０００９】
従って、本発明は気道疾患の治療におけるＰＥＤ４及びＰＥＤ３／４阻害剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質の組合せ使用に関する。
【００１０】
本発明で“組合せ使用”とは、一方でＰＥＤ４及びＰＥＤ３／４阻害剤及び他方でロイコトリエン受容体拮抗物質の同時、遂時又は別々の投与を意味する。
【００１１】
同時投与には、−一つの投薬形式のＰＥＤ４又はＰＥＤ３／４阻害剤及びもう一つの投薬形式のロイコトリエン受容体拮抗物質を含有する２つの別々の投薬形式の同時摂取は別にして−両方の活性成分を一つの単一投薬形式（固定１回服用形）で含有する製薬組成物が含まれる。
【００１２】
本発明で遂時投与とは、一方ではＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び他方ではロイコトリエン受容体拮抗物質を別個の投薬形式で１２時間以内、有利には１時間以内、極めて有利には５分以内又は未満に投与することを意味する。
【００１３】
本発明で別々の投与とは、一方ではＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び他方ではロイコトリエン受容体拮抗物質を別個の投薬形式で１２時間以内又はそれ以上で投与することを意味する。
【００１４】
本発明で“組合せ使用”には、別個の分離投薬形式として別々の容器又は例えば両方の種類の薬剤を別々の固体投薬単位で、有利には一緒に服用すべきであるか又は１日以内に服用すべきである投薬単位が患者に便利であるように一まとめにしてある形式の、両方のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質から成る製薬的製品が含まれる。前記製薬製品は自体又はキットの一部として、それを必要とする患者に対する別個の分離投薬単位の同時、遂時又は別々の投与に関する説明書を含有する。
【００１５】
用語“ＰＤＥ４阻害剤”は、ホスホジエステラーゼの公知のその他の型、例えば１、２、３、５等の型に比較して、４型ホスホジエステラーゼを優先的に抑制する選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤を意味し、その際、化合物は４型ホスホジエステラーゼに関してより低いＩＣ５０（より強い）を有し、例えばＰＤＥ４阻害剤に関するＩＣ５０は例えば１、２、３、５型等のその他の公知ホスホジエステラーゼ型の抑制に関するＩＣ５０に比して約１０倍低い。
【００１６】
同様に、用語“ＰＤＥ３／４”も定義される。ホスホジエステラーゼ阻害剤の活性及び選択性を決定する方法は、当業者に公知である。これに関して、例えばＴｈｏｍｐｓｏｎその他（Ａｄｖ  Ｃｙｃｌ  Ｎｕｃｌ  Ｒｅｓ  １０：６９〜９２、１９７９）、Ｇｉｅｍｂｙｃｚその他（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １１８：１９４５〜１９５８、１９９６）により記載の方法及びアマシャムファルマシアバイオテクのホスホジエステラーゼ  シンチレーション  プロキシミティ  アッセイが挙げられる。
【００１７】
用語“ロイコトリエン受容体拮抗物質”は、ロイコトリエンＣ４、ロイコトリエンＤ４及びロイコトリエンＥ４受容体拮抗物質を意味し、この中、ロイコトリエンＤ４受容体拮抗物質が有利である。
【００１８】
本発明で可能なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４としては例えば下記特許明細書及び特許に記載されているか又は特許請求されているようなＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤が挙げられる：ＤＥ１５４５６８７、ＤＥ２０２８８６９、ＤＥ２１２３３２８、ＤＥ２３１５８０１、ＤＥ２４０２９０８、ＤＥ２４１３９３５、ＤＥ３９００２３３、ＥＰ０１０３４９７、ＥＰ０１３９４６４、ＥＰ０１５８３８０、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３３５３８６、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０４２８３０２、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４４９２１６、ＥＰ０４５９５０５、ＥＰ０４７０８０５、ＥＰ０４９０８２３、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５１１８６５、ＥＰ０５２７１１７、ＥＰ０５５３１７４、ＥＰ０５５７０１６、ＥＰ０６２６９３９、ＥＰ０６６４２８９、ＥＰ０６７１３８９、ＥＰ０６８５４７４、ＥＰ０６８５４７５、ＥＰ０６８５４７９、ＥＰ０７３１０９９、ＥＰ０７３６５３２、ＥＰ０７３８７１５、ＥＰ０７４８８０５、ＥＰ０７６３５３４、ＥＰ０８１６３５７、ＥＰ０８１９６８８、ＥＰ０８１９６８９、ＥＰ０８３２８８６、ＥＰ０８３４５０８、ＥＰ０８４８０００、ＪＰ９２２３４３８９、ＪＰ９４３２９６５２、ＪＰ９５０１０８７５、ＪＰ９８０７２４１５、ＪＰ９８１４７５８５、ＵＳ５７０３０９８、ＵＳ５７３９１４４、ＷＯ９１１７９９１、ＷＯ９２００９６８、ＷＯ９２１２９６１、ＷＯ９３０７１４６、ＷＯ９３１５０４４、ＷＯ９３１５０４５、ＷＯ９３１８０２４、ＷＯ９３１９０６８、ＷＯ９３１９７２０、ＷＯ９３１９７４７、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９３１９７５１、ＷＯ９３２５５１７、ＷＯ９４０２４６５、ＷＯ９４１２４６１、ＷＯ９４２０４５５、ＷＯ９４２２８５２、ＷＯ９４２７９４７、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１３３８、ＷＯ９５０１９８０、ＷＯ９５０３７９４、ＷＯ９５０４０４５、ＷＯ９５０４０４６、ＷＯ９５０５３８６、ＷＯ９５０８５３４、ＷＯ９５０９６２３、ＷＯ９５０９６２４、ＷＯ９５０９６２７、ＷＯ９５０９８３６、ＷＯ９５１４６６７、ＷＯ９５１４６８０、ＷＯ９５１４６８１、ＷＯ９５１７３９２、ＷＯ９５１７３９９、ＷＯ９５１９３６２、ＷＯ９５２０５７８、ＷＯ９５２２５２０、ＷＯ９５２４３８１、ＷＯ９５２７６９２、ＷＯ９５３５２８１、ＷＯ９５３５２８３、ＷＯ９５３５２８４、ＷＯ９６００２１８、ＷＯ９６０１８２５、ＷＯ９６０６８４３、ＷＯ９６０３３９９、ＷＯ９６１１６９０、ＷＯ９６１１９１７、ＷＯ９６１２７２０、ＷＯ９６３１４８６、ＷＯ９６３１４８７、ＷＯ９６３５６８３、ＷＯ９６３６５９５、ＷＯ９６３６５９６、ＷＯ９６３６６１１、ＷＯ９６３６６２５、ＷＯ９６３６６２６、ＷＯ９６３６６３８、ＷＯ９６３８１５０、ＷＯ９６３９４０８、ＷＯ９６４０６３６、ＷＯ９７０３９６７、ＷＯ９７０４７７９、ＷＯ９７０５１０５、ＷＯ９７０８１４３、ＷＯ９７０９３４５、ＷＯ９７１２８９５、ＷＯ９７１８２０８、ＷＯ９７１９０７８、ＷＯ９７２０８３３、ＷＯ９７２２５８５、ＷＯ９７２２５８６、ＷＯ９７２３４５７、ＷＯ９７２３４６０、ＷＯ９７２３４６１、ＷＯ９７２４１１７、ＷＯ９７２４３５５、ＷＯ９７２５３１２、ＷＯ９７２８１３１、ＷＯ９７３０９９９、ＷＯ９７３１０００、ＷＯ９７３２８５３、ＷＯ９７３５８５４、ＷＯ９７３６９０５、ＷＯ９７４００３２、ＷＯ９７４３２８８、ＷＯ９７４４０３６、ＷＯ９７４４３２２、ＷＯ９７４７６０４、ＷＯ９７４８６９７、ＷＯ９８０４５３４、ＷＯ９８０５３２７、ＷＯ９８０６６９２、ＷＯ９８０６７０４、ＷＯ９８０７７１５、ＷＯ９８０８８２８、ＷＯ９８０８８３０、ＷＯ９８０８８４１、ＷＯ９８０８８４４、ＷＯ９８０９９４６、ＷＯ９８０９９６１、ＷＯ９８１１１１３、ＷＯ９８１４４４８、ＷＯ９８１８７９６、ＷＯ９８２１２０７、ＷＯ９８２１２０８、ＷＯ９８２１２０９、ＷＯ９８２２４５３、ＷＯ９８３１６７４、ＷＯ９８４０３８２、ＷＯ９８４５２６８、ＷＯ９８５５４８１、ＷＯ９８５６７５６、ＷＯ９９０５１１１、ＷＯ９９０５１１２、ＷＯ９５０５１１３、ＷＯ９９０６４０４、Ｗ０９９１８０９５、ＷＯ９９３１０７１、ＷＯ９９３１０９０、ＷＯ９９４７５０５、ＷＯ９９５７１１５、ＷＯ９９５７１１８、ＷＯ９９６４４１４、ＷＯ０００１６９５、ＷＯ００１２５０１、ＷＯ００２６２０８、ＷＯ００４２０１７、ＷＯ００４２０１８、ＷＯ００４２０１９、ＷＯ００４２０２０、ＷＯ００４２０３４、ＷＯ０１１９８１８、ＷＯ０１３０７６６、ＷＯ０１３０７７７、ＷＯ０１５１４７０、ＷＯ０２０６２３９、ＷＯ０２０６２７０、ＷＯ０２０５６１６及びＷＯ０２０６２３８。
【００１９】
ＰＤＥ阻害剤の例は下記式により示される：
【００２０】
【化１】
2005505570.tif 000002
【００２１】
【化２】
2005505570.tif 000003
【００２２】
【化３】
2005505570.tif 000004
【００２３】
【化４】
2005505570.tif 000005
【００２４】
【化５】
2005505570.tif 000006
【００２５】
【化６】
2005505570.tif 000007
【００２６】
【化７】
2005505570.tif 000008
【００２７】
【化８】
2005505570.tif 000009
【００２８】
【化９】
2005505570.tif 000010
【００２９】
【化１０】
2005505570.tif 000011
【００３０】
【化１１】
2005505570.tif 000012
【００３１】
【化１２】
2005505570.tif 000013
【００３２】
【化１３】
2005505570.tif 000014
【００３３】
前記式中には、立体化学的情報及び水素原子は記載されていない［従って、−Ｏは−ＯＨであり、＞ＮはＮＨ２である。例えば酸素原子上のメチル基は線で記載されている］。
【００３４】
これらのＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤は、例えば特許明細書又は特許、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４８２３０２、ＥＰ０４９９２１６、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５２８９２２、ＥＰ０５５３１７４、ＥＰ０７３１０９９、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１３３８、ＷＯ９６００２１８、ＷＯ９６０３３９９、ＷＯ９６１１６９０、ＷＯ９６３６６２５、ＷＯ９６３６６２６、ＷＯ９７２３４５７、ＷＯ９７２８１３１、ＷＯ９７３５８５４、ＷＯ９７４００３２、ＷＯ９７４３２８８、ＷＯ９８０９９４６、ＷＯ９８０７７１５、ＷＯ９８０８８４１、ＷＯ９８２１２０７、ＷＯ９８２１２０８、ＷＯ９８２１２０９、ＷＯ９８２２４５３、ＷＯ９８３１６７４、ＷＯ９８４０３８２、ＷＯ９８５５４８１、ＷＯ９９０５１１１、ＷＯ９９０５１１２、ＷＯ９９０５１１３、ＷＯ９９３１０７１、ＷＯ９９３１０９０、ＷＯ９９４７５０５、ＷＯ９９５７１１５、ＷＯ９９５７１１８、ＷＯ９９６４４１４、ＷＯ０００１６９５、ＷＯ００１２５０１、ＷＯ００４２０１７、ＷＯ００４２０１８、ＷＯ００４２０１９、ＷＯ００４２０２０、ＷＯ００４２０３４、ＷＯ０１１９８１８、ＷＯ０１３０７６６、ＷＯ０１３０７７７、ＷＯ０１５１４７０、ＷＯ０２０６２３９、ＷＯ０２０６２７０、ＷＯ０２０５６１６及びＷＯ０２０６２３８に記載されているようなもの及び下記研究コード：ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＳＣＨ−３５１５９１、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ−４４９０を有する化合物が強調される。ここで良好な経口有効性を有する物質が有利である。
【００３５】
有利なＰＤＥ３／４阻害剤は、研究コードＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８を有する化合物及び３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［研究コード：ＳＣＨ−３５１５９１］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［研究コード：Ｖ−１１２９４Ａ］、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［研究コード：Ｃｌ−１０１８］、４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドオキシム［研究コード：ＯＲＧ−２０２４１］、３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ  ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ、１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−２８１］、Ｎ−（３，５−ジクロロピロジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−３４３］、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン［ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ］、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ］、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［研究コード：ＣＤＣ−８０１］、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ］、（Ｚ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダゾチアゾリジン−４−オン［ＩＮＮ：ＤＡＲＢＵＦＥＬＯＮＥ］、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ］及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］である。
【００３６】
特に有利なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤は、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及び（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ、１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］である。
【００３７】
本発明の意味する範囲内で可能なロイコトリエン受容体拮抗物質としては、例えば、３（Ｓ）−［２−（カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−プロピオン酸［研究コード：ＳＫＦ−Ｓ−１０６２０３］、Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−［３−［４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−フェノキシメチル］ベンジルオキシ］ベンセンカルボキシミドアミド［研究コード：ＢＩＩＬ−２８４］、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５（Ｅ）ヘキセニルオキシ］フェノキシ］ペンタン酸［研究コード：ＯＮＯ−４０５７］、（２Ｓ，５Ｓ）−トランス−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−（４−Ｎ−ヒドロキシウレイジル−１−ブチニル）−テトラヒドロフラン［研究コード：ＣＭＩ−９７７］、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）−プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸［研究コード：ＫＣＡ−７５７］、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンザミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］が挙げられる。
【００３８】
有利なロイコトリエン受容体拮抗物質は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンザミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］である。
【００３９】
２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］が特に有利である。
【００４０】
本発明で他に記載のない限り、活性成分の製薬学的に認容性の誘導体は、製薬学的に認容性の塩又は溶媒化合物（例えば水和物）、このような塩の製薬学的に認容性の溶媒化合物、製薬学的に認容性のＮ−オキシド又は後者の製薬学的に認容性の塩又は溶媒化合物である。
【００４１】
ここで、製薬学的に認容性の塩は一方では、酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の特に水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、酸は塩製造で−一塩基性酸又は多塩基性酸であるかにより及びどの塩が所望されるのかにより−等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。更に、前記活性化合物は、純粋な鏡像異性体として存在してもよいし、任意の混合比の鏡像異性体混合物として存在してもよい。
【００４２】
他方では、塩基との塩も好適である。塩基との塩の例としては、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタニウム、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩が挙げられるが、その際、ここでも塩基は塩製造で当モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００４３】
本発明で使用される活性成分の若干は、立体異性体形で存在することができる。本発明は、活性成分の全ての立体異性体及びその混合物をラセミ体を含めて包含する。活性成分の互変異性体及びその混合物も本発明の一部である。
【００４４】
本発明により第１の態様で、混合物で、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分及びロイコトリエン受容体拮抗物質及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分から成る製薬学的複合薬が得られる。
【００４５】
第２の態様−これは第１の態様の実施態様である−では、混合物でＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及び３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル−カルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［研究コード：ＳＣＨ−３５１５９１］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［研究コード：Ｖ−１１２９４Ａ］、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［研究コード：Ｃｌ−１０１８］、４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドオキシム［研究コード：ＯＲＧ−２０２４１］、３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ  ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−２８１］、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−３４３］、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−キサンチン［ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ］、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ、２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ］、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［研究コード：ＣＤＣ−８０１］、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ］、（Ｚ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダゾチアゾリジン−４−オン［ＩＮＮ：ＤＡＲＢＵＦＥＬＯＮＥ］、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ］、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分及び３（Ｓ）−［２−（カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−プロピオン酸［研究コード：ＳＫＦ−Ｓ−１０��２０３］、Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−［３−［４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−フェノキシメチル］ベンジルオキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド［研究コード：ＢＩＩＬ−２８４］、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メエトキシフェニル）−５（Ｅ）ヘキセニルオキシ］フェノキシ］ペンタン酸［研究コード：ＯＮＯ−４０５７］、（２Ｓ，５Ｓ）−トランス−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−（４−Ｎ−ヒドロキシウレイジル−１−ブチニル）−テトラヒドロフラン［研究コード：ＣＭＩ−９７７］、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）−プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸［研究コード：ＫＣＡ−７５７］、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−（２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］、２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分から成る製薬学的複合薬が得られる。
【００４６】
第３の態様−これは第１の態様のもう一つの実施態様である−では、混合物で、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分から成る製薬学的複合薬が得られる。
【００４７】
第４の態様で本発明は、組合せでＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤阻害剤及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分の製剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分の製剤から成る、治療で同時、遂時又は別々に使用するための医薬品を提供する。
【００４８】
第５の態様−これは第４の態様の実施態様である−では、本発明は、組合せて、ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及び３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［研究コード：ＳＣＨ−３５１５９１］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［研究コード：Ｖ−１１２９４Ａ］、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［研究コード：Ｃｌ−１０１８］、４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドオキシム［研究コード：ＯＲＧ−２０２４１］、３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ  ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−２８１］、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−３４３］、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン［ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ］、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ、２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ］、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［研究コード：ＣＤＣ−８０１］、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ］、（Ｚ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダゾチアゾリジン−４−オン［ＩＮＮ：ＤＡＲＢＵＦＥＬＯＮＥ］、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ］、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分の製剤及び３（Ｓ）−［２−（カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−プロピオン酸［研究コード：Ｓ��Ｆ−Ｓ−１０６２０３］、Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−［３−［４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−フェノキシメチル］ベンジルオキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド［研究コード：ＢＩＩＬ−２８４］、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メエトキシフェニル）−５（Ｅ）ヘキセニルオキシ］フェノキシ］ペンタン酸［研究コード：ＯＮＯ−４０５７］、（２Ｓ，５Ｓ）−トランス−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−（４−Ｎ−ヒドロキシウレイジル−１−ブチニル）−テトラヒドロフラン［研究コード：ＣＭＩ−９７７］、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）−プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸［研究コード：ＫＣＡ−７５７］、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］、２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分の製剤から成る、治療で同時、遂時又は別々に使用するための医薬品を提供する。
【００４９】
第６の態様−これは第４の態様のもう一つの実施態様である−で本発明は、組合せで、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分の製剤及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分の製剤から成る、治療で同時、遂時又は別々に使用するための医薬品を提供する。
【００５０】
第７の態様で本発明は、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤阻害剤及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分の製剤、ロイコトリエン受容体拮抗物質及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分の製剤及びそれを必要とする患者に対する製剤の同時、遂時又は別々の投与のための説明書から成るキットを提供する。
【００５１】
第８の態様−これは第７の態様の実施態様である−では、本発明は、混合物で、ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及び３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［研究コード：ＳＣＨ−３５１５９１］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［研究コード：Ｖ−１１２９４Ａ］、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［研究コード：Ｃｌ−１０１８］、４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドオキシム［研究コード：ＯＲＧ−２０２４１］、３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ  ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−２８１］、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−３４３］、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン［ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ］、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ、２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ］、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［研究コード：ＣＤＣ−８０１］、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ］、（Ｚ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダゾチアゾリジン−４−オン［ＩＮＮ：ＤＡＲＢＵＦＥＬＯＮＥ］、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ］、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分の製剤、３（Ｓ）−［２−（カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−プロピオン酸［研究コード：ＳＫ��−Ｓ−１０６２０３］、Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−［３−［４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−フェノキシメチル］ベンジルオキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド［研究コード：ＢＩＩＬ−２８４］、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メエトキシフェニル）−５（Ｅ）ヘキセニルオキシ］フェノキシ］ペンタン酸［研究コード：ＯＮＯ−４０５７］、（２Ｓ，５Ｓ）−トランス−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−（４−Ｎ−ヒドロキシウレイジル−１−ブチニル）−テトラヒドロフラン［研究コード：ＣＭＩ−９７７］、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）−プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸［研究コード：ＫＣＡ−７５７］、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］、２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分の製剤及びそれを必要とする患者に対する製剤の同時、遂時又は別々の投与に関する説明書から成るキットを提供する。
【００５２】
第９の態様−これは第７の態様のもう一つの実施態様である−で、本発明は、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分及び２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分及びそれを必要とする患者に対する製剤の同時、遂時又は別々の投与に関する説明書から成るキットを提供する。
【００５３】
本発明による活性成分の投与は、それにより−ＲＤＥ４及びＲＤＥ３／４阻害剤又はロイコトリエン受容体拮抗物質の種類からの単一な活性成分の投与に比して−早期アレルギー応答の減少並びに末期炎症性気道応答の減少を生じるので、有利であると判明した。
【００５４】
本発明の製薬的複合薬は、第１活性成分を第２活性成分と混合することによって製造することができる。
【００５５】
前記混合工程で、第１活性成分及び第２活性成分をａ）第１工程で混合それ自体混合し、その後製薬学的に認容性の添加物及び／又は賦形剤と混合して、最後に圧縮成形して錠剤又はカプセルにしてもよいし、ｂ）第１工程で別々に製薬学的に認容性の添加物及び／又は賦形剤を用いて加工して各々２種の活性成分の１種のみを含有する顆粒又は丸剤にし、次いでそれらの丸剤又は顆粒を適切な割合で混合し−場合によりその他の製薬学的に認容性の添加物及び／又は賦形剤と一緒に−圧縮して例えば錠剤又はカプセルにするか又は多少の差はあれルーズな形でカプセルに充填することができる。
【００５６】
従って、本発明の第１０の態様では、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分をロイコトリエン受容体拮抗物質から選択した第２活性成分及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分と混合することから成る製薬学的複合薬の製法が得られる。
【００５７】
第１１の態様−これは第１０の態様の実施態様である−では、ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及び３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［研究コード：ＳＣＨ−３５１５９１］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［研究コード：Ｖ−１１２９４Ａ］、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［研究コード：Ｃｌ−１０１８］、４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドオキシム［研究コード：ＯＲＧ−２０２４１］、３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ  ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−２８１］、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−３４３］、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン［ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ］、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ、２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ］、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［研究コード：ＣＤＣ−８０１］、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ］、（Ｚ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダゾチアゾリジン−４−オン［ＩＮＮ：ＤＡＲＢＵＦＥＬＯＮＥ］、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ］、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分を３（Ｓ）−［２−（カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−プロピオン酸［研究コード：ＳＫＦ−Ｓ−１０６２０３］��Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−［３−［４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−フェノキシメチル］ベンジルオキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド［研究コード：ＢＩＩＬ−２８４］、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メエトキシフェニル）−５（Ｅ）ヘキセニルオキシ］フェノキシ］ペンタン酸［研究コード：ＯＮＯ−４０５７］、（２Ｓ，５Ｓ）−トランス−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−（４−Ｎ−ヒドロキシウレイジル−１−ブチニル）−テトラヒドロフラン［研究コード：ＣＭＩ−９７７］、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）−プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸［研究コード：ＫＣＡ−７５７］、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素［ＩＮＮ：ＡＴＲＥＬＥＵＴＯＮ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニル酸［ＩＮＮ：ＡＣＩＴＡＺＡＮＯＬＡＳＴ］、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］尿素［ＩＮＮ：ＺＩＬＥＵＴＯＮ］、シクロペンチル−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチルインドール−５−カルバメート［ＩＮＮ：ＺＡＦＩＲＬＵＫＡＳＴ］、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［ＩＮＮ：ＰＲＡＮＬＵＫＡＳＴ］、２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分と混合することから成る製薬学的複合薬の製法が得られる。
【００５８】
第１２の態様−これは第１０の態様のもう一つの実施態様である−では、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその製薬学的に認容性の誘導体から選択した第１活性成分を２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸［ＩＮＮ：ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴ］及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択した第２活性成分と混合することから成る、製薬学的複合薬の製法が得られる。
【００５９】
更に本発明は、本発明による製薬学的複合薬又は製薬学的製品の気道障害の予防及び／又は治療用の医薬の製造における使用を提供する。
【００６０】
気道障害としては、特にアレルゲン及び炎症誘発性気管支障害（気管支炎、閉塞性気管支炎、痙攣性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性、季節性及び多年性鼻炎）が挙げられるが、これらは長期治療の意味でも、本発明による複合薬により治療することができる（所望により個々の成分の用量をその時々のニーズ、例えば季節に関連した変化によるニーズに合わせて調節）。
【００６１】
本発明はもう一つの態様で、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤又はロイコトリエン受容体拮抗物質を用いて治療することができる気道疾患の有効な治療法を提供するが、この治療法は、ｉ）第１の量のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及びｉｉ）第２の量のロイコトリエン受容体拮抗物質の別々、遂時又は同時投与から成り、その際、第１及び第２の量の合計は治療的に有効量である。
【００６２】
前記方法には、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質を用いて治療することができる気道疾患の治療用にこのＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤をロイコトリエン受容体拮抗物質と一緒に投与することができると明記した説明書を含有する製薬学的な製品キットも含まれる。同様に、前記方法には、ロイコトリエン受容体拮抗物質及び、このロイコトリエン受容体拮抗物質を、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質を用いて治療することができる気道疾患の治療用に、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤と一緒に投与することができると明記した説明書を含有する製薬学的な製品又はキットが含まれる。
【００６３】
活性成分は、製薬学的複合薬、製薬学的な製品又は製剤の一部として、１種以上の製薬学的に認容性の添加剤及び／又は賦形剤と混合して使用することもできるし、実際に使用される。
【００６４】
当業者は、その専門的知識に基づき、所望の製薬的複合薬、製品又は製剤にどの添加剤又は賦形剤が好適であるのかは熟知している。溶剤、ゲル形成剤、錠剤賦形剤及びその他の活性化合物賦形剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、着色料又は浸透促進剤及び錯生成剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００６５】
本発明で、“使用”とは有利には両方の活性成分の経口適用を意味する。その他の投与法としては、活性成分の腸管外、鼻内、舌下又は直腸適用が挙げられる。活性成分を吸入又は通気法により投与することもできる。
【００６６】
本発明による製薬学的複合薬又は製剤を有利には、１回服用量形式、例えば錠剤、コート錠剤、丸剤、カプセル、キャプレッツ、粉末、顆粒、乳剤、懸濁液又は（無菌腸管外）溶液、定量エーロゾル又は液体スプレー、液滴アンプル、経皮パッチ、自己注射装置又は座剤であり、活性成分含量は有利には０．１〜９５％であり、添加剤及び賦形剤の適切な選択により、活性成分及び／又は所望の作用発現（例えば徐放形又は腸溶形）に正確に合わせた製薬学的投与形を得ることができる。
【００６７】
前記した治療上の使用に関して、投与量はもちろん、使用される第１及び第２活性成分、投与法、所望の治療及び指示される疾患により変化する。
【００６８】
しかし、一般に第１の活性成分、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤の合計の一日用量が経口摂取の場合に体重１ｋｇ当たり１〜２０００μｇである場合に十分な結果が得られる。特に有利なＰＤＥ４阻害剤ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴの場合には、１日の用量は体重１ｋｇ当たり１〜２０μｇである。特に有利なＰＤＥ３／４阻害剤ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥの一日の用量は、体重１ｋｇ当たり３００〜１５００μｇの範囲である。
【００６９】
第２活性成分、ロイコトリエン受容体拮抗物質の合計の一日の用量も広い範囲で変えることができる。特に有利なロイコトリエン受容体拮抗物質ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴの場合には、経口摂取の一日の用量は、体重１ｋｇ当たり５０〜４００μｇである。
【００７０】
薬理学
目的：
麻酔し、機械換気したモルモットで早期、主としてロイコトリエン媒介（ＳＲＳ−Ａ＝遅反応性物質ｓｌｏｗ  ｒｅａｃｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）気管支閉塞に対する卵白アルブミン（ＯＶＡ）攻撃の１時間前に両方とも経口投与した選択的ホスホジエステラーゼ−４阻害剤ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴのロイコトリエン受容体拮抗物質ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴとの複合の相加又は相乗作用を評価する。
【００７１】
動物：
雄のＤｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙモルモット；体重感作時２００〜２５０ｇ及び試験実施時３５０〜５００ｇ。
【００７２】
薬剤、物質及び実験方法
卵白アルブミン（ＯＶＡ）を活性感作用のアレルゲンとして使用した。従って、ＯＶＡ２０μｇを０．９％ＮａＣｌ溶液（＝生理的食塩水）０．５ｍｌ中に懸濁させたＡｌ（ＯＨ）３２０ｍｇと一緒に各動物に連続２日間腹腔内に投与した。２〜３週間後に動物を生理的食塩水に懸濁させたＯＡ０．１５ｍｇ／ｋｇの単一静脈内用量で攻撃した。薬剤を４％メチルセルロース溶液中に懸濁させ、ＯＶＡ攻撃の１時間前に意識のある動物（ｎ＝用量当たり動物１０匹）に胃管栄養により経口投与した：
１）ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド）用量０．０１、０．１、１．０及び３．０μモル／ｋｇ（０．００４、０．０４、０．４及び１．２ｍｇ／ｋｇ）で
２）ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩２−［１−［１（Ｒ）−［３−［２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルスルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸ナトリウム塩）用量０．０３、０．１０、０．１７及び０．５μモル／ｋｇ（０．０１８、０．０６、０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇ）で
３）ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴを用量０．１、０．３及び１μモル／ｋｇ（０．０４、０．１２及び０．４ｍｇ／ｋｇ）でＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩０．０３μモル／ｋｇ（０，０１８ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて。
【００７３】
対照にはプラセボとしてＯＶＡ攻撃の１時間前に薬剤不含のメチルセルロース溶液を摂取させた（ｎ＝１２）。ＯＶＡ攻撃及び肺機能測定を麻酔し、機械換気した動物で行った。ウレタンを麻酔用に使用し、ＯＶＡ攻撃の約５０分前に１２．５％溶液として用量１．５ｇ／ｋｇで腹腔内に注射した。自発呼吸を排除するために、ＯＶＡ攻撃の約１４分前に筋肉弛緩剤臭化パンクロニウム１．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。ＳＲＳ−Ａ媒介気管支閉塞を増強するために、動物を下記で前処理した：シクロオキシゲナーゼ通路をブロックし、リポキシゲナーゼメディエーター、主としてロイコトリエン産出を増強するために、ＯＶＡ攻撃の２０分前にインドメタシン１０ｍｇ／ｌｋｇを静脈内に。体内で遊離されるヒスタミンの気管支閉塞作用を抑制するためにＯＶＡ攻撃の６分前にピリラミン２ｍｇ／ｋｇを静脈内に。内因性アレルギー性緊張を排除するためにＯＶＡ攻撃の５分前にプロプラノロール０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内に。
【００７４】
ＳＲＳ−Ａ媒介気管支閉塞の測定：
筋弛緩薬の注射後、動物を小動物ベンチレーターを用いて呼吸数６０／分、一回換気量７ｍｌ／ｋｇ及び吸気／呼気比４０／６０％で換気した。動肺コンプライアンス及び気道コンダクタンス（＝１／抵抗）は、各々一回の換気量と肺膨張圧から及び流量と肺膨張圧から、呼吸及び心血管パラメーターの分析、データ取得及びアーカイブ用のＰＣソフトウェアプログラムを用いてｂｒｅａｔｈ−ｂｙ−ｂｒｅａｔｈで計算した。ＳＲＳ−Ａ媒介気管支閉塞は、ＯＶＡ静脈内注射によって誘発した。これは、ＯＶＡ注射約１分後に開始し、４〜６分後に７０〜９０％でプラトーに達したコンプライアンス及びコンダクタンスの減少を特徴とした。コンプライアンス及びコンダクタンスのデルタ−％減少の時間効果曲線を攻撃後１２分間まで測定した。血圧及び心拍数をモニターして生命力を調節した。
【００７５】
データ分析：
時間−デルタ−％−減少曲線下の面積（ＡＵＣ）を各動物について測定した。ＡＵＣ値に基付き、コンプライアンス及びコンダクタンスのＳＲＳ−Ａ誘発減少の抑制をプラセボに関して計算した。ドロップアウトの排除（グラブス試験）後、主として対数線形回帰分析に基付いて、用量応答曲線を作成し、ＥＤ５０値を求めた。ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴのＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩と組合せた薬力学作用を測定し、Ｇ．Ｐｏｅｃｈによる算出作用と比較した［１］。測定及び計算ＥＤ５０−値を統計学的有意差に関して対応のないｔ検定により比較した。
【００７６】
結果：
１）ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴは、ＥＤ５００．６９ｍｇ／ｋｇ（１．７３μモル／ｋｇ）で気道コンダクタンスの減少及びＥＤ５００．５８μモル／ｋｇ（１．４５ｍｇ／ｋｇ）で気道コンプライアンスの減少を抑制した（図１及び２）。
２）ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩は、ＥＤ５００．０５５ｍｇ／ｋｇ（０．０９０μモル／ｋｇ）で気道コンダクタンスの減少及びＥＤ５００．０５３μモル／ｋｇ（０．０８６ｍｇ／ｋｇ）で気道コンプライアンスの減少を抑制した（図３及び４）。
３）ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴはＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩０．０１８ｍｇ／ｋｇ（０．０３０μモル／ｋｇ）と組み合わせて、ＥＤ５００．０７ｍｇ／ｋｇ（０．１８μモル／ｋｇ）で気道コンダクタンスの減少及びＥＤ５００．０８μモル／ｋｇ（０．１９ｍｇ／ｋｇ）で気道コンプライアンスの減少を各々抑制した（図５及び６）。
４）ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩０．０１８ｍｇ／ｋｇ（０．０３０μモル／体重）と組み合わせたＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴに関してＧ．Ｐｏｅｃｈ［１］により記載の方法によりＥＤ５０値を計算すると、１）及び２）に記載の値に基付いて、ＥＤ５０値は下記のように判明する：気道コンダクタンスに関してＥＤ５０＝０．１５ｍｇ／ｋｇ（０．３８μモル／ｋｇ）及び気道コンプライアンスに関してＥＤ５０＝０．１１（図５及び６）。
５）測定ＥＤ５０は計算ＥＤ５０と有意差はない。
【００７７】
総括：
ＳＲＳ−Ａ誘発気管支閉塞に対するＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ及びＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩の抑制作用は相加的である。
【００７８】
参照：
Ｇ，Ｐｏｅｃｈ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｅｒｍｉｔｔｌｕｎｇ  ｐｏｔｅｎｚｉｅｒｅｎｄｅｒ  ｏｄｅｒ  ｈｅｍｍｅｎｄｅｒ  Ｋｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ−ｗｉｒｋｕｎｇｅｎ  ｇｌｅｉｃｈｓｉｎｎｉｇ  ｗｉｒｋｅｎｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｋａ．１９８１、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．３１（ＩＩ）、Ｎｏ．７、１１３５〜１１４０
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】ＳＲＳ−Ａ  ＧＰでＯＶＡ誘発気管支閉塞のＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴによる抑制（コンダクタンス）
【図２】ＳＲＳ−Ａ  ＧＰでＯＶＡ誘発気管支閉塞のＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴによる抑制（コンプライアンス）
【図３】ＳＲＳ−Ａ  ＧＰでＯＶＡ誘発気管支閉塞の−１時間の経口投与したＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩による抑制（コンダクタンス）
【図４】ＳＲＳ−Ａ  ＧＰでＯＶＡ誘発気管支閉塞の−１時間の経口投与したＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩による抑制（コンプライアンス）
【図５】ＳＲＳ−Ａ  ＧＰでＯＶＡ誘発気管支閉塞の−１時間の経口投与したＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ＋ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩０．０１８ｍｇ／ｋｇによる抑制（コンダクタンス）
【図６】ＳＲＳ−Ａ  ＧＰでＯＶＡ誘発気管支閉塞の−１時間の経口投与したＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ＋ＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴナトリウム塩０．０１８ｍｇ／ｋｇによる抑制（コンプライアンス）
【図１】
2005505570.tif 000015
【図２】
2005505570.tif 000016
【図３】
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【図４】
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【図５】
2005505570.tif 000019
【図６】
2005505570.tif 000020
【国際公開パンフレット】
2005505570.tif 000021
2005505570.tif 000022
2005505570.tif 000023
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005505570.tif 000061
【国際調査報告】
2005505570.tif 000062
2005505570.tif 000063
2005505570.tif 000064
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