(57)【要約】イオン性ネットワークが両親媒性共重合体に共有結合して複数の「ダングリング鎖」を形成し、さらに両親媒性共重合体の「ダングリング鎖」が水溶液において不動の凝集体を形成する、共有結合的に架橋したホモ重合性のイオン性単量体のイオン性ネットワークからなる、（温度、ｐＨ、及びイオン条件）からなる群より選ばれる一以上の水性条件の変化に対して体積が可逆的に応答する、応答性ミクロゲルが提供される。少なくとも一の治療単位を有し、生理学的な条件下で治療単位を実質的に直線的にかつ持続的な放出をデリバリーする応答性ミクロゲルがさらに提供される。
2005518420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性ネットワークは両親媒性共重合体に共有結合して、複数の「ダングリング鎖」を形成し、さらに両親媒性共重合体の「ダングリング鎖」は水溶液において不動の凝集体を形成する、共有結合的に架橋したホモ重合性のイオン性単量体のイオン性ネットワークからなる応答性ミクロゲル。
【請求項２】
（温度、ｐＨ、及びイオン条件）からなる群より選ばれる一以上の水性条件の変化に対して体積が可逆的に応答する、請求項１に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項３】
治療単位を吸収するまたは可溶化することができる、請求項１に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項４】
少なくとも一の治療単位を有する、請求項１に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項５】
カチオン性治療単位を有する、請求項４に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項６】
疎水性治療単位を有する、請求項４に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項７】
両親媒性治療単位を有する、請求項４に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項８】
生理学的な条件下で疎水性または両親媒性治療単位を実質的に直線的でかつ持続的な放出をデリバリーする、請求項４に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項９】
共有結合的に架橋したホモ重合性のイオン性単量体のイオン性ネットワークは、（ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（４−ビニルピリジニウムハロゲン化アルキル）、ポリ（アクリル酸ナトリウム）、ポリ（メタクリル酸ナトリウム）、スルホン化ポリイソプレン、及びスルホン化ポリスチレン）から実質的に構成される群から選ばれる、請求項１に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項１０】
共有結合的に架橋したホモ重合性のイオン性単量体のイオン性ネットワークは、（ポリ（２−エチルアクリレート）、ポリエチレンイミン、及びポリエチレンピペラジン）から実質的に構成される群から選ばれる、請求項１に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項１１】
両親媒性共重合体は、非イオン性親水性単量体及び非イオン性疎水性単量体からなる、請求項１に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項１２】
両親媒性共重合体は、ジブロックまたはトリブロック共重合体である、請求項１１に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項１３】
両親媒性共重合体は、（ポリ（エチレンオキサイド）ならびに（ポリ（プロピレンオキサイド）、ポリ（ブチレンオキサイド）、ポリスチレン、ポリイソブチレン、ポリ（メタクリル酸メチル）、及びポリ（ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート）から実質的に構成される群から選ばれる単量体）からなる、請求項１２に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項１４】
両親媒性共重合体は、（ポリ（エチレンオキサイド）及びポリ（プロピレンオキサイド）からなる、請求項１３に記載の応答性ミクロゲル。
【請求項１５】
イオン性ネットワークはイオン性ネットワークに共有結合する複数の「ダングリング鎖」を形成するために、（ポリ（エチレンオキサイド）及びポリ（プロピレンオキサイド）
）両親媒性共重合体に共有結合した、ポリ（アクリル酸）またはポリ（メタクリル酸）であり、さらに両親媒性共重合体の「ダングリング鎖」は水溶液において不動の凝集体を形成する、共有結合的に架橋したホモ重合性のイオン性単量体のイオン性ネットワークからなる応答性ミクロゲル。
【請求項１６】
ａ）イオン性単量体、ジビニル架橋剤、遊離基、及び両親媒性共重合体を提供し；さらに
ｂ）ジビニル架橋剤を用いてイオン性単量体を共重合して、イオン性ネットワークを形成し、この際
ｃ）両親媒性共重合体由来の水素を遊離基で抽出して、両親媒性共重合体がイオン性ネットワークに共有結合して、応答性ミクロゲルを形成する連鎖移動反応を進行する
ことを有する、イオン性ネットワークが両親媒性共重合体に共有結合して、イオン性ネットワークに共有結合した複数の「ダングリング鎖」を形成し、さらに両親媒性共重合体の「ダングリング鎖」が水溶液において不動の凝集体を形成する、共有結合的に架橋したホモ重合性のイオン性単量体のイオン性ネットワークからなる応答性ミクロゲルの製造方法。
【請求項１７】
請求項４に記載の応答性ミクロゲルを投与することを有する、患者への少なくとも一の治療単位の投与方法。
【請求項１８】
応答性ミクロゲルを経口投与することを有する、請求項１７に記載の患者への少なくとも一の治療単位の投与方法。
【請求項１９】
（疎水性単位、カチオン性単位、及び両親媒性単位）からなる群より選択される請求項１７に記載の患者への少なくとも一の治療単位の投与方法。
【請求項２０】
（ステロイド性抗男性ホルモン、非ステロイド性抗男性ホルモン、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、結合型エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、タキサン、ＬＨＲＨ類似体、Ｐ−糖タンパク質等のＡＢＣトランスポーター；ＭＲＰ１−ＭＲＰ９；ＢＣＲＰ等のＡＢＣハーフ−トランスポーターならびに小腸上皮、大脳内皮及び身体の他のバリア組織を介した限定した薬剤の輸送にかかわりのある他のトランスポーターの基質、ならびに以下に制限されないが、シトクロムＰ−４５０；エステラーゼ；エポキシドヒドロラーゼ；アルコールデヒドロゲナーゼ；アルデヒドデヒドロゲナーゼ；ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ；ＮＡＤＰＨ−キノンオキシドレダクターゼ；ウリジン５’−３リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ；スルホトランスフェラーゼ；グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ；Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ；ヒスタミンメチルトランスフェラーゼ；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ；チオプリンメチルトランスフェラーゼなどの代謝酵素イソ型の基質からなる群：なお、この治療剤の群は、以下に制限されないが、ドキソルビシン及び他のアントラサイクリン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル及び他のタキサン、トポテカン及び他のカンプトテシン(camptotecine)、シスプラチン、カーボプラチン(carboplatin)、オキサリプラチン及び他の白金錯体；酢酸メゲステロール及び他のステロイド；カルベジロール及び他のβ遮断薬；アジドチミジン、フルダラビン及びデホスホ、モノ−、ジ−及びトリ−リン酸形態の他のヌクレオシド含有薬；ビンブラスチン、ビンクリスチン及び他のビンカアルカロイド；エトポシド及び他のポドフィロトキシンを包含する。）から構成される群から選ばれる請求項１７に記載の患者への少なくとも一の治療単位の投与方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、水溶液中に薬剤を可溶化できる凝集体を形成する、両親媒性共重合体に共有結合するイオン性ネットワークからなるミクロゲルに関するものである。当該応答性ミクロゲルは、温度、ｐＨ、及びイオン条件等の因子に体積が可逆的に応答する。特に、応答性ミクロゲルは、大量の治療剤を吸収または可溶化し、さらに生理学的な条件下で治療剤を実質的に直線的でかつ持続的な(sustained)放出をデリバリーすることができる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
水中に分散する温度感受性ミクロゲル粒子の体積変化（収縮または膨脹）は粒子内の現象であるが、粒子間の凝集もまた崩壊に移行する際に起きることが当該分野において知られている。非常に安定な重合体分散液が、例えば、ポリ（エチレンオキサイド）、ＰＥＯを安定化剤として用いて合成された。Ottewill,R. H., et al., Colloid Polym. Sci. 1995, 273, 379。
【０００３】
最も広範に研究されている応答性重合体群は、温度応答性のポリ（アルキルアクリルアミド）、特にポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）である。Shibayama,M., et al.,
Advances in Polymer Science; Springer-Verlag: Berlin, 1993; 109, pp 1-62;Pelton, R. Adv. Colloid Interface Sci. 2000, 85, 1-33。しかしながら、ポリ（アルキルアクリルアミド）は、特に生物医学的な用途では、毒性があることが認められている。L.E.Bromberg and E.S. Ron, Adv. Drug Delivery Revs., 1998, 31, 197-221。さらに、ポリ（アルキルアクリルアミド）の非イオン特性により、イオン感受性ミクロゲルが作製できない。
【０００４】
ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（プロピレンオキサイド）等のポリエーテルからなる重合体ならびにポリ（アクリル酸）及びポリ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）、ポリエチレンイミン等の他の高分子電解質にグラフト化したこれらの共重合体の合成が当該分野において知られている。例えば、Hourdet,D., et al., Polymer
(1994), 35(12), 2624-30; L'Alloret, et al., Colloid Polym. Sci. (1995),273(12), 1163-73; L'alloret, F.; Maroy, P., et al., Revue de l'InstitutFrancais du Petrole (1997), 52(2), 117-128; Hourdet, D. et al., Macromolecules;1998; 31(16); 5323-5335; Schlumberger, D.C., 欧州特許出願公開第０  ５８３  ８１４  Ａ１号，１９９３年；第０  ６２９  ６４９  Ａ１号，１９９４年;Hoffman, et al., Advanced Biomaterials in Biomedical Engineering and DrugDelivery Systems, Ogata, N., et al., Kim, S. W., Feijen, J., Okano, T., Eds.,Springer: Tokyo, 1996; pp 62-66; 
Hoffman, A. S., et al., Proc. Inte. Symp. Controlled Release Bioact. Mater.(1995), 22, 159; Chen, G., et al., Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact.Mater. (1995), 22, 167; Hoffman, A. S.; E.S. Ron, L.E. Bromberg, M. Temchenko,End Modified Thermal Responsive Responsive Microgels, 米国特許第６，３１６，０１１号を参照。
【０００５】
これらの重合体は、ポリエーテルの一方のまたは双方の末端のＯＨ基をＮＨ２−、−ＳＨ等のより活性のある基に変換した後、得られた修飾ポリエーテルを所定の高分子電解質の主鎖にグラフト化することによって合成される。これらの合成により得られる構造は、例えば、非架橋型のＰＬＵＲＯＮＩＣＲ共重合体がポリ（アクリル酸）に結合してなるものがある。例えば、A.S.Hoffman, et al., Advanced Biomaterials in Biomedical Engineering and DrugDelivery Systems, N. Ogata, S.W. Kim, J.Feijen, T.Okano, eds., Springer, Tokyo,1996, pp. 62-66; A S Hoffman, et al., Polym.Prepr., 38: 524-525, (1997); G.Chen, et al., Poly(ethylene glycol) Chemistry and Biological Applications,edited by J. Milton Harris, S. Zalipsky, eds., American Chemical Society,Washington, DC, (1997), ACS Symposium Series 680, Chapter 27, pp. 441-457; A.S.Hoffman, et al., Frontiers in Biomedical Polymer Applications, edited by R.M.Ottenbrite, Technomic Publishing Co., Lancaster, PA 1999, Vol. 2, pp. 17-29;A.S. Hoffman, et al., Block and graft copolymers and methods related thereto, 国際公開第ＷＯ  ９５／２４４３０号を参照。
【０００６】
または、ポリエーテルの双方の末端が化学的に修飾される場合には、当該分野において既知の合成によって、化学的に架橋されたネットワーク（ゲル、ミクロゲル、またはナノゲル）を得てもよい。例えば、米国特許第６，３１６，０１１号；L.Bromberg, Crosslinked poly(ethylene glycol) networks as reservoirs forprotein delivery, J. Appl. Polym. Sci., 59(1996)459-466; L. Bromberg,Temperature-sensitive star-branched poly(ethylene oxide)-b-poly(propyleneoxide)-b-poly(ethylene oxide) networks,Polymer, 39(23)(1998) 5663-5669; Law,T.K., et al., Int.J.Pharm., 1984, 21, 277; Ping, Q., ; Law, T.K., et al.,Int.J.Pharm., 1990, 61, 79を参照。
【０００７】
ポリエーテル等の両親媒性共重合体及び高分子電解質間の結合を達成するのに必要である化学部分（アミノまたは他）（即ち、親のポリエーテル及び高分子電解質に存在しない化学基）は、通常毒性があり、薬剤及び他の用途に使用することは許容できない。このような毒性の問題が回避される際には、化学的に修飾されない両親媒性共重合体及び高分子電解質が炭素−炭素結合を介してのみ結合してなる共重合体が当該分野において知られている。例えば、LBromberg, et al., Responsive polymer networks and methods of their use, 米国特許第５，９３９，４８５号；E.S. Ron, et al., Compositions for pharmaceutical applications, 国際公開第ＷＯ  ９８／０６４３８号；E.S. Ron, et al., T.H.E. Mendum, Compositions for cosmetic applications,, 国際公開第ＷＯ  ９８／５０００５号；L Bromberg, Hydrophobically modified polyelectrolytes and polyelectrolyteblock-copolymers, Handbook of Surfaces and Interfaces of Materials, H.S. Nalwa,ed., Academic Press, 2001, Vol.4, Chapter 7; L Bromberg, Biomedicalapplications of hydrophobically modified polyelectrolytes and polyelectrolyteblock-copolymers, S.Tripathy, J. Kumar, H.S. Nalwa, eds. Handbook ofPolyelectrolytes
and Their Applications. American Scientific Publishers, Stevenson Ranch, CA,2002, Vol. 1, Chapter 51; L.E. Bromberg, T.H.E. Mendum, M. Orkisz, E. S. Ron,E.C. Lupton, Applications ofpoly(oxyethylene-b-oxypropylene-b-oxyethylene)-g-poly(acrylic acid) polymers(Smart Responsive microgelTM) in drug delivery, Proc. Polym. Mater. Sci. Eng.,76: 273-275, 1997; M.J. Orkisz, et al. , Rheological properties of reversethermogelling poly(acrylicacid)-g-poly(oxyethylene-b-oxypropylene-b-oxyethylene) polymers (SmartResponsive microgelTM), Proc.Polym.Mater.Sci.Eng., 76: 276-277, 1997; L.Bromberg, et al., Interpenetrating networks of Poloxamer copolymers andpoly(acrylic acid) as vehicles in controlled drug delivery, J. Control.Release, 48 (2,3): 305-308, 1997; L.E. Bromberg, T.H.E. Mendum, M.J. Orkisz,E.C.Lupton, E. S. Ron,Polyoxyethylene-b-polyoxypropylene-b-polyoxyethylene-g-poly(acrylic acid)polymers (Smart Responsive microgelTM) as a carrierin controlled delivery ofproteins and peptides, Polym. Prepr., 38(2): 602-603,1997; L.E. Bromberg, etal., Bioadhesive properties ofpolyoxyethylene-b-polyoxypropylene-b-polyoxyethylene-g-poly(acrylic acid)polymers (Smart Responsive microgelTM), Polym. Prepr., 38(2):626-627, 1997; L. Bromberg, A novel family of thermogelling materials via C-Cbonding between poly(acrylic acid) and poly(ethy
lene oxide)-b-poly(propylene oxide)-b-poly(ethylene oxide), J.Phys.Chem.B, 102:1956 -1963, 1998; L.E. Bromberg, E.S. Ron, Protein and peptide release fromtemperature-responsive gels and thermogelling polymer matrices, Adv. DrugDelivery Revs., 31:197-221, 1998; L.E.Bromberg, M.G.Goldfeld, Self-assembly inaqueous solutions of hydrophobically modified poly(acrylic acid), Polym.Prepr.,39(2):681-682, 1998; L. Bromberg, Scaling of rheological properties ofresponsive microgels from associating polymers, Macromolecules, 31: 6148-6156,1998; L. Bromberg,Self-assembly in aqueous solutions of polyether-modifiedpoly(acrylic acid), Langmuir, 14: 5806-5812, 1998; L.Bromberg,Polyether-modified poly(acrylic acid):synthesis and properties, Ind.Eng.Chem.Res.,37: 4267-4274, 1998; L. Bromberg,Properties of aqueous solutions and gels ofpoly(ethylene oxide)-b-poly(propylene oxide)-b-poly(ethyleneoxide)-g-poly(acrylic acid), J.Phys.Chem B, 102: 10736-10744, 1998; L.Bromberg,L.Salvati, Bioactive surfaces via immobilization of self-assembling polymersonto hydrophobic materials, Bioconjugate Chem., 10: 678-686, 1999; L.E.Bromberg, Interactions between hydrophobically modified polyelectrolytes andmucin, Polym.Prepr., 40(2): 616-617, 1999; L. E. Bromberg, D.P. Barr,Aggregation phenomena in aqueous solutions of hydrophobically modifiedpolyelectrolytes. Macromolecules, 32: 3649-3657, 1999; P.D.T. Huibers, et al.,Reversible gelation in semidilute aqueous solutions of associative polymers: asmall-angle neutron scattering study, Macromolecules, 32: 4889-4894, 1999; L.Bromberg, E. Magner, Release of hydrophobic compounds from micellar solutionsof hydrophobically modified polyelectrolytes, Langmuir, 15: 6792-6798, 1999; L.Bromberg, M. Temchenko, Loading of hydrophobic compounds into micellarsolutions of hydrophobically modified polyelectrolytes, Langmuir, 15:8627-8632, 1999; L. E. Bromberg, M. Temchenko, R.H. Colby, Interactions amonghydrophobically modified polyelectrolytes and surfactants of the same charge,Langmuir, 16: 2609-2614, 2000; N. Plucktaveesak, et al., Effect of surfactantson gelation threshold temperature in aqueous solutions of hydrophobicallymodified polyelectrolyte, Proc. XIIIth International Congress on Rheology,Cambridge, UK, 2000, Vol. 3, pp. 307-309; L. Bromberg, Enhanced nasal retentionof hydrophobically modified polyelectrolytes, J.Pharm. Pharmacol., 53: 109-114,2001; L. Bromberg, Interactions among proteins and hydrophobically modifiedpolyelectrolytes, J. Pharm. Pharmacol., 53: 541-547, 2001; A. K. Ho, L.E.Bromberg, et al., Solute diffusion in solutionsof associative polymers,Langmuir, 17: 3538-3544, 2001; R. H. Colby, et al., Critical incorporationconcentration of surfactants added to micellar solutions of hydrophobically modifiedpolyelectrolytes of the same charge, Langmuir, 17: 2937-2941, 2001; L.Bromberg, Synthesis and self-assembly of poly(ethylene oxide)-b-poly(propyleneoxide)-b-poly(ethylene oxide)-g-poly(acrylic acid) gels, Ind.Eng.Chem.Res., 40:2437-2444, 2001; L. Olivieri, et al., Study of the breakup under shear of a newthermally reversible W/O/W multiple emulsion, Pharm. Res., 18: 689-693, 2001;A. K. Ho, et al., Hydrophobic domains in thermogelling solutions ofpolyether-modified poly(acrylic acid), Langmuir, 18: 3005-3013, 2002を参照。
【０００８】
共重合体の合成の１段階方法が当該分野において知られており、例えば、L. Bromberg,
J.Phys.Chem.B, 1998, 102, 1956 -1963; L.Bromberg, Ind.Eng.Chem.Res., 1998, 37,4267-4274; P.D.T. Huibers, et al., Macromolecules, 1999, 32, 4889-4894がある。しかしながら、これらの従来のグラフト−コーム(graft-comb)共重合体は、永久的に架橋しないので、それらの環境の変化に対して体積が応答できない。
【０００９】
従来の研究
高分子電解質の粘膜接着特性を維持しつつ、薬剤耐性時間を促進し、放出速度を下げるための、様々な配合方法が開発されてきた。例えば、K.J.Himmelstein, et al., 米国特許第５，５９９，５３４号； T X Viegas, et al., 米国特許第５，２９２，５１６号； RJoshi, et al., Pharm Dev Technol. 4: 515-522 (1999); Joshi, et al., 米国特許第５，２５２，３１８号を参照。具体的には、高分子電解質をより疎水性の高い重合体と混合して、薬剤−重合体相互作用が向上しかつ粘度がより高いブレンドを得る。しかしながら、投与部位では液状の薬剤−重合体製剤ゲルであることが好ましい。このようなin
situゲル化システムは、液体の温度、ｐＨ、またはイオン組成に応答して可逆的なゾル−ゲル転移が起こる。しかしながら、物理的なブレンドはコロイド的には不安定であり、生理学的なｐＨではいずれかの相が分離するまたは解離する。例えば、LBromberg, Handbook of Surfaces and Interfaces of Materials, H.S. Nalwa, ed.,Academic Press, 2001, Vol.4, Chapter 7を参照。したがって、これらのブレンドは、例えば、ドラッグデリバリー用途において、吸収したあるいはロードされた(loaded)薬剤等の疎水性または両親媒性化合物を直線的に、一様に放出することができない。
【００１０】
炭素−炭素結合を介して両親媒性共重合体及び高分子電解質を結合することにより得られる従来の構造（例えば、図１、構造Ｉ（Ａ．）及び図２、構造ＩＩＩを参照）は、特定の温度及び濃度で両親媒性共重合体の疎水性セグメントを凝集することにより水中に物理的なゲルを形成できる。しかしながら、定義上は、従来のゲルは、特定濃度未満では物理的な凝集体の解離により希釈時には不安定である。したがって、生理学的な条件下での解離により、従来のゲルは、例えば、ドラッグデリバリー用途において、吸収したあるいはロードされた(loaded)薬剤等の疎水性または両親媒性化合物を直線的に、一様に放出することができなかった。さらに、双方の末端に化学結合することにより得られる従来の構造（例えば、図１、構造ＩＩ（Ｂ．）を参照）は、安定した化学的に架橋したネットワークを形成できる。しかしながら、双方の末端に化学結合することにより課された立体的な拘束により、両親媒性共重合体の疎水性部分が明確な温度及び濃度で凝集することができない。したがって、ナノサイズの凝集体がゲルネットワーク内で形成しない。その結果、このような従来のゲルもまた、例えば、ドラッグデリバリー用途において、吸収したあるいはロードされた(loaded)薬剤等の疎水性または両親媒性化合物を直線的に、一様に放出することができなかった。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
イオン性ネットワークが両親媒性共重合体に共有結合して、複数の「ダングリング鎖」を形成し、さらに両親媒性共重合体の「ダングリング鎖」が水溶液中で不動の(immobile)ミセル様の凝集体を形成する、共有結合的に架橋したホモ重合性のイオン性単量体のイオン性ネットワークからなる、（温度、ｐＨ、及びイオン条件）からなる群より選ばれる一以上の水性条件の変化に対して体積が可逆的に応答する、応答性ミクロゲルが提供される。
【００１２】
少なくとも一の治療単位を有し、生理学的な条件下で治療単位を実質的に直線的にかつ持続的な放出をデリバリーする応答性ミクロゲルがさらに提供される。
【００１３】
共有結合的に架橋したホモ重合性のイオン性単量体のイオン性ネットワークが、（ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（４−ビニルピリジニウムハロゲン化アルキル）、ポリ（アクリル酸ナトリウム）、ポリ（メタクリル酸ナトリウム）、スルホン化ポリイソプレン、及びスルホン化ポリスチレン）から実質的に構成される群から選ばれる応答性ミクロゲルがまた提供される。
【００１４】
両親媒性共重合体が、（ポリ（エチレンオキサイド）ならびに（ポリ（プロピレンオキサイド）、ポリ（ブチレンオキサイド）、ポリスチレン、ポリイソブチレン、ポリ（メタクリル酸メチル）、及びポリ（ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート）から実質的に構成される群から選ばれる単量体）から構成される応答性ミクロゲルがさらに提供される。
【００１５】
ａ）イオン性単量体、ジビニル架橋剤、遊離基、及び両親媒性共重合体を提供し；さらに
ｂ）イオン性単量体をジビニル架橋剤と共重合して、イオン性ネットワークを形成し、この際
ｃ）両親媒性共重合体由来の水素を遊離基で抽出して、両親媒性共重合体がイオン性ネットワークに共有結合して、応答性ミクロゲルを形成する連鎖移動反応を進行する
ことを有する、応答性ミクロゲルの製造方法もまた提供される。
【００１６】
有効量の少なくとも一の治療単位を有する応答性ミクロゲルを投与することを有する、患者に有効量の少なくとも一の治療単位を投与する方法がさらに提供される。
【００１７】
単位が、Ｐ−糖タンパク質等のＡＢＣトランスポーター、ＭＲＰ１−ＭＲＰ９；ＢＣＲＰ等のＡＢＣハーフ−トランスポーター；小腸上皮；大脳内皮及び身体の他のバリア組織を介した限定した薬剤の輸送にかかわりのある他のトランスポーターの基質、ならびに以下に制限されないが、シトクロムＰ−４５０；エステラーゼ；エポキシドヒドロラーゼ；アルコールデヒドロゲナーゼ；アルデヒドデヒドロゲナーゼ；ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ；ＮＡＤＰＨ−キノンオキシドレダクターゼ；ウリジン５’−３リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ；スルホトランスフェラーゼ；グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ；Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ；ヒスタミンメチルトランスフェラーゼ；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ；チオプリンメチルトランスフェラーゼなどの代謝酵素イソ型の基質からなる群：なお、この治療剤の群は、以下に制限されないが、ドキソルビシン及び他のアントラサイクリン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル及び他のタキサン、トポテカン及び他のカンプトテシン(camptotecine)、シスプラチン、カーボプラチン(carboplatin)、オキサリプラチン及び他の白金錯体；酢酸メゲステロール及び他のステロイド；カルベジロール及び他のβ遮断薬；アジドチミジン、フルダラビン及びデホスホ、モノ−、ジ−及びトリ−リン酸形態の他のヌクレオシド含有薬；ビンブラスチン、ビンクリスチン及び他のビンカアルカロイド；エトポシド及び他のポドフィロトキシンを包含する。）より選択される、少なくとも一の治療単位の患者への投与方法が提供される。
【００１８】
図面の簡単な説明
図１は、炭素−炭素結合を介して両親媒性共重合体及び高分子電解質を結合することにより得られる従来の構造（Ａ．）（構造Ｉ）及び（Ｂ．）（構造ＩＩ）を示すものである。
【００１９】
図２は、炭素−炭素結合を介して両親媒性共重合体及び高分子電解質を結合することにより得られる他の従来の構造（構造ＩＩＩ）を示すものである。
【００２０】
図３は、本明細書に記載される応答性ミクロゲルの全体のイオン性ネットワーク及び共有結合した「ダングリング鎖(dangling chain)」（両親媒性共重合体）構造の一般的なマクロ図である。
【００２１】
図４は、本発明の応答性ミクロゲルの１段階合成のフローチャート図である。
【００２２】
図５は、実施例Ｉに記載される応答性ミクロゲルを用いた及び用いない透析膜を介した
ドキソルビシン及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１の放出の動態を示すものである。
【００２３】
図６は、実施例Ｉに記載されるコントロール実験における薬剤拡散の動態を示すものである。
【００２４】
図７は、応答性ミクロゲルからのドキソルビシン放出の動態を示すものである。
【００２５】
図８は、本発明の応答性ミクロゲルの一例からのＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１の非常に遅い、持続的な放出を示すものである。
【００２６】
図９は、平衡膨脹実験の結果、例えば、側鎖(subchain)長の関数としての高い吸収性を示すものである。
【００２７】
図１０は、ｐＨを関数として１５℃及び３７℃の脱イオン水におけるミクロゲル粒子の平衡膨脹を示すものである。架橋度（ｍｏｌ％）が示される。
【００２８】
図１１は、温度を関数としてｐＨ７．０の脱イオン水におけるミクロゲル粒子の平衡膨脹を示すものである。架橋度（ｍｏｌ％）が示される。
【００２９】
図１２は、応答性ミクロゲル懸濁液における疎水性化合物への温度の効果を示すものである。
【００３０】
図１３は、３７℃でｐＨを関数として本発明のミクロゲルによるドキソルビシンの平衡取り込みを示すものである。
【００３１】
図１４は、Ｃａｃｏ−２単層の側底から頂端（ｂ→ａ）方向のおよび頂端から側底（ａ→ｂ）方向のドキソルビシンの経上皮輸送を示すものである。ドナーコンパートメントにおけるドキソルビシンの初期濃度は３μＭであり、レシーバーコンパートメントにおけるドキソルビシン濃度は蛍光（Ｆｌ、黒塗りポイント）またはＨＰＬＣ（白抜きポイント）によってアッセイした。ドナーコンパートメントにはドキソルビシンのほかには、添加剤をＤＭＥＭにさらに適用しなかった。輸送は、直線的な適合という特徴があった（すべての場合においてＲ２＞０．９８）。ｂ→ａ試験における蛍光及びＨＰＬＣアッセイによって得られる見かけの透過率は、それぞれ、（２．８１±０．０３）×１０−６及び（２．７５±０．０３）×１０−６ｃｍ／ｓであり、また、ａ→ｂ試験で得られたＰａ値は、蛍光及びＨＰＬＣアッセイを用いた場合、それぞれ、（６．０７±０．０４）×１０−７及び（５．７９±０．０４）×１０−７ｃｍ／ｓであった。具体的には、輸送実験の時間は、２．５時間以下であった。
【００３２】
図１５は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を介した１４Ｃ−マンニトール（ＭＷ  １８２．２Ｄａ）の累積輸送を示すものである。データは、３〜５実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わす。
【００３３】
図１６は、Ｃａｃｏ−２細胞単層のＴＥＥＲへの重合体（それぞれ、０．５ｍｇ／ｍＬ）の効果を示すものである。挿入図は、重合体を除去した後のＣａｃｏ−２細胞単層のＴＥＥＲの回収を示すものである。データは、３〜５実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わす。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも一の両親媒性共重合体の「ダングリング鎖」が炭素−炭素結合を介して結合する高分子電解質の安定した化学的に架橋したネットワーク（ゲル）に関するものである。ダングリング鎖は、ネットワーク内ミセル様凝集体を形成することができる
。凝集体は、大量の、例えば、疎水性または両親媒性化合物を吸収する(imbibe)ことができる。混合凝集体が形成されるため、本発明の応答性ミクロゲルネットワークは、水性環境において疎水性または両親媒性化合物の直線的かつ持続的な放出を示す。さらに、本発明の化学的に架橋した高分子電解質ネットワーク内にミセル様凝集体を形成することは可逆的である。
【００３５】
本明細書中に記載される応答性ミクロゲルは、例えば、（１）大量の、少なくとも一のイオン性、両親媒性または疎水性化合物を吸収できる、および（２）水溶液中で存在する場合にはその構造中にミセル様凝集体を形成するおよび（３）例えば、生理学的な条件の温度、ｐＨ、及びイオン組成下で、invitroおよび／またはin vivoで一様に、実質的に直線的に化合物を放出できる。本発明の好ましい実施態様としては、少なくとも一の治療剤を含む、有効量の本発明の応答性ミクロゲルを投与することを有する患者への有効量の少なくとも一の治療剤のデリバリー方法である。本発明の応答性ミクロゲルは、治療剤の経口投与、例えば、経口デリバリーに適する。
【００３６】
本発明の応答性ミクロゲルの一例からの薬剤の放出動態が本明細書では提供される。実施例Ｉは、応答性ミクロゲルへの相当する薬剤のローディング(loading)が放出の動態に非常に影響を与えることが示される。ミクロゲル中にロードされた薬剤は遅い、持続的な放出動態を示した。応答性ミクロゲルからのドキソルビシン放出の動態を図７に示す。３種のカチオン性及び１種の非荷電薬剤を実施例ＶＩＩにおいて応答性ミクロゲルにロードした。この際、これらの薬剤はすべて抗癌剤として現在臨床で使用されている。ドキソルビシン、ミトキサントロン、及びマイトマイシンＣは、それぞれ、１価、２価及び３価のカチオン性の弱塩基である。タキソールは、非荷電で（疎水性で）ある。本発明の応答性ミクロゲルがタキソールを効果的にロードしかつ維持することができることは、粘膜接着特性と合わせて、タキソールやステロイドホルモン等の他の疎水性溶質のデリバリーに重要な態様である。タキソールのローディング能によって、応答性ミクロゲル内のミセル様凝集体へのタキソール可溶化のメカニズムがさらに明らかになる。イオン交換による薬剤のローディングを、有効な化学治療薬剤であるドキソルビシンを用いて説明する。
【００３７】
本発明の応答性ミクロゲルは、２種の応答成分を含む：温度の変化に応答して凝集できる両親媒性共重合体（非イオン性共重合体）；および、膨脹または崩壊によってｐＨまたはイオン組成などの水性条件の変化に対して体積が応答する単量体のイオン性、共有結合的に架橋する重合体ネットワーク。双方の応答成分、即ち、非イオン性共重合体及びイオン性基を含む単量体の架橋重合体ネットワークは共有結合を介して結合するので、各重合体は他の重合成分の膨脹より化学的または機械的影響がある。このようにして得られた応答性ミクロゲルは、ｐＨさらには温度の変化に応答して体積が変化する。実施例ＩＩＩ〜Ｖを参照。これらの応答性ミクロゲルグラフト−コーム(graft-comb)共重合体は、水溶液中に無制限に溶解して、ｐＨや温度等の条件の変化に応答して自己集合する(self-assemble)。
【００３８】
本発明のミクロゲル共有結合的に架橋した重合体ネットワークは、少なくとも一の両親媒性共重合体が、イオン性ネットワーク（高分子電解質）に共有結合（好ましくは、各両親媒性共重合体の一の末端領域からの炭素−炭素結合）してなる。両親媒性共重合体は、水溶液中で共有結合的に架橋した重合体ネットワーク内にミセル様凝集体を形成する応答性ミクロゲルの「ダングリング鎖」成分を形成する。図３（応答性ミクロゲルの構造）を参照。
【００３９】
本発明のミクロゲルを称する際の「応答性」ということばは、温度、ｐＨ、及びイオン条件等の、水性条件下で一以上の環境因子の変化に暴露されることにより生じる、可逆的な相転移特性、例えば、体積変化を意味する。ミクロゲルは、約−４℃〜約５５℃、好ま
しくは約０〜約３７℃の温度範囲で本明細書中で記載されるように作用する。ミクロゲルは、胃中など１〜３のｐＨでは崩壊するであろうし、そのカルボン酸基のｐＫａを超えるｐＨでは、即ち、４．５を超えるｐＨでは、膨脹するであろう（例えば、ｐＨ７．４では十分膨張する）。ゲルは、胃中など酸性のｐＨでは崩壊する（膨脹度は好ましくは５０ｖ／ｖ％の水／重合体を超えない）が、小腸では十分膨脹する（膨脹度は好ましくは１００〜５０００ｖ／ｖ％の液体／重合体を超える）。ゲルは、治療単位、例えば、包埋剤を保護し、崩壊すると放出せずに保持するが、膨張すると迅速に放出する。本発明のミクロゲルの作用範囲は、好ましくは１Ｍ未満、または例えば、０Ｍ〜５Ｍのイオン強度を有する溶液である。これらの環境因子の変化は、ゲルが拡張（膨脹）によって体積を増すあるいは崩壊（収縮）によって体積を減らすという可逆的な体積変化を構造にとらせることによって、応答性ミクロゲルに作用する。
【００４０】
ゲルの相転移は、例えば、下記式によって説明されてもよい。等方膨脹ゲルネットワークにおける溶剤に関する換算された化学ポテンシャル（Δμ１）へのイオン性基の効果が決定される：
【００４１】
【数１】
2005518420.tif 000003
【００４２】
ただし、ａ１は、ネットワークにおける溶剤の活性であり、χは、相互作用パラメーターであり、ｖ２は、重合体の体積分率であり、ｆ（l）は、変形テンソルの関数であり、Δμｉは、鎖上のイオン性基の存在による全化学ポテンシャルへの寄与率である。
【００４３】
実施例Ｉは、ミクロゲルからの単量体ＰＬＵＲＯＮＩＣＲの好ましい直線的な放出を説明するものである。例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  １６１は、添加したＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  １６１及び合成過程中にポリ（アクリル酸）ネットワークに共有結合的にグラフト化したＰＬＵＲＯＮＩＣＲの間に混合ミセルが形成することにより１０日以上非常に低い放出速度及び持続的な放出を有することが見出された。このような混合、不動ミセルは、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ溶質に熱力学的に安定した環境を提供し、ミセルと水との間の有効分配係数を非常に低いものにすることができる。これらの結果は、特有であり、ドラッグデリバリーにおける新規なミクロゲルの目的とする用途に非常によく適する。
【００４４】
組成
Ｉ．イオン性ネットワーク
イオン性ネットワークは、イオン性単量体の共有結合的に架橋したホモポリマーネットワークである。イオン性ネットワークの単量体は、それぞれ、少なくとも一のイオン性基を含む。イオン性ネットワークは、膨脹または崩壊によってｐＨまたはイオン組成等の水性条件の変化に対して体積が応答する。この高分子電解質ネットワーク（ここに、両親媒性共重合体の「ダングリング鎖」がＣ−Ｃ−結合を介して結合して、応答性ミクロゲルを形成する）の好ましい実施態様は、（ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（４−ビニルピリジニウムハロゲン化アルキル）、ポリ（アクリル酸ナトリウム）、ポリ（メタクリル酸ナトリウム）、スルホン化ポリイソプレン、及びスルホン化ポリスチレン）からなる群より選択される単量体から構成される。
【００４５】
好ましいポリアニオン形成化合物としては、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、及びポリ（２−エチルアクリレート）[poly(2-ethylacrylicacid)]がある；好ましいポリカチオン形成化合物としては、ポリエチレンイミン及びポリエチレンピペラジンがある。以下（即ち、Ａ．親水性単量体及び重合体）に列挙される親水性ブロックはまた、イオン性ネットワーク（高分子電解質）の要素として本明細書中に記載される組成物中で使用されうる。
【００４６】
Ａ．ポリアニオン形成化合物
本発明のイオン性ネットワークのイオン性化合物としてはまた、以下に制限されないが、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（スチレンスルホン酸）、ポリ（イタコン酸）、ポリ（硫酸ビニル）、ポリ（ビニルスルホン酸）、ポリ（リン酸ビニル）、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−マレイン酸）、ポリ（スチレンスルホン酸−ｃｏ−マレイン酸）、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、ポリ（リン酸）、ポリ（ケイ酸）、ヘクトライト、ベントナイト、アルギン酸、ペクチン酸、カッパ−、ラムダ−及びイオタ−カラゲナン、キサンタン、アラビアゴム、硫酸デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルセルロース、硫酸セルロース、セルロースキサントゲン酸塩、硫酸デンプン及びリン酸デンプン、リグニンスルホン酸、カラヤゴム；ポリガラクツロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸、ポリマンヌロン酸及びその共重合体；コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、硫酸ケラタン；ポリ−（Ｌ）−グルタミン酸、ポリ−（Ｌ）−アスパラギン酸、デオキシリボ核酸、リボ核酸、酸性ゼラチン（Ａ−セラチン）；デンプン、アミロース、アミロペクチン、セルロース、ガー、アラビアゴム、カラヤゴム、ガーゴム、プルラン、キサンタン、デキストラン、カードラン、ゲラン、カルビン、アガロース、さらには様々な置換度で下記官能基を有するキチン及びキトサン誘導体：カルボキシメチル及びカルボキシエチル、カルボキシプロピル、２−カルボキシビニル、２−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピル、１，３−ジカルボキシイソプロピル、スルホメチル、２−スルホエチル、３−スルホプロピル、４−スルホブチル、５−スルホペンチル、２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル、２，２−ジスルホエチル、２−カルボキシ−２−スルホエチル、マレイン酸塩、コハク酸塩、フタル酸塩、グルタール酸塩、芳香族及び脂肪族ジカルボン酸塩、キサントゲン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、２，３−ジカルボキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（ホスファトメチル）アミノエチル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ホスファトメチルアミノエチル、などのポリアニオン形成化合物がある。これらの誘導体は、さらに、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル及び２−ヒドロキシブチル基等の、様々な置換度で非イオン性官能基、さらには脂肪族カルボン酸、例えば、（Ｃ２からＣ１８）のカルボン酸、とのエステルを有するものであってもよい。
【００４７】
Ｂ．ポリカチオン形成化合物
本発明のイオン性ネットワークのイオン性化合物としてはまた、以下に制限されないが、ポリ（アルキレンイミン）、特にポリ（エチレンイミン）、ポリ−（４−ビニルピリジン）、ポリ（２−ビニルピリジン）、ポリ（２−メチル−５−ビニルピリジン）、ポリ（４−ビニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ１８−アルキルピリジニウム塩）、ポリ（２−ビニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ１８−アルキルピリジニウム塩）、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、アミノアセチル化ポリビニルアルコール；ポリスルホンジアルキルアンモニウム塩；塩基性タンパク質、ポリ−（Ｌ）−リシン、ポリ−（Ｌ）−アルギニン、ポリ（オルニチン）、塩基性ゼラチン（Ｂ−ゼラチン）、キトサン；様々なアセチル化度を有するキトサン；デンプン、アミロース、アミロペクチン、セルロース、ガー、アラビアゴム、カラヤゴム、ガーゴム、デキストラン、プルラン、キサンタン、カードラン、ゲラン、カルビン、アガロース、さらには置換度で下記官能基を有するキチン及び様々なキトサン誘導体：２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジイソプロピルアミノエチル、２−ジブチルアミノエチル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノプロピル、２−ジエチルヘキシルアミノエチル、２−ヒドロキシ−２−ジエチルアミノエチル、２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニオノプロピル、２−ヒドロキシ−３−トリエチルアンモニオノプロピル、３−トリメチルアンモニオノプロピル、２−ヒドロキシ−３−ピリジニウムプロピル及びＳ，Ｓ−ジアルキルチオニウムアルキル、がある。これらの誘導体は、さらに、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシプロピル及び２−ヒドロキシブチル基等の、様々な置換度で非イオン性官能基、ならびにまた脂肪族カルボン酸、例えば、（Ｃ２からＣ１８）のカルボン酸、とのエステル；ならびにまたｎ，ｍ−イオネン(n,m-ionene)、ポリ（アニリン）；ポリ（ピロール）；ポリ（バイオロゲン）ならびにピペラジンに基づくポリ（アミドアミン）を有するものであってもよい。
【００４８】
ＩＩ．両親媒性共重合体
本発明における方法及び組成物に使用される好ましい両親媒性共重合体（非イオン性共重合体）成分は、イオン性単量体及び疎水性単量体の共重合体である。両親媒性共重合体は、好ましくは、非イオン性の親水性単量体及び非イオン性の疎水性単量体から構成される。本発明のミクロゲルを構築するのに使用される両親媒性共重合体は、両親媒性ジブロック共重合体、両親媒性トリブロック共重合体、両親媒性マルチブロック共重合体、及び両親媒性グラフト共重合体から選ばれる。両親媒性共重合体は、好ましくはジ−またはトリブロック共重合体である。両親媒性共重合体は、好ましくは（ポリ（エチレンオキサイド）ならびに（ポリ（プロピレンオキサイド）、ポリ（ブチレンオキサイド）、ポリスチレン、ポリイソブチレン、ポリ（メタクリル酸メチル）、及びポリ（ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート）から実質的に構成される群から選ばれる単量体）から構成される。
【００４９】
本発明の応答性ミクロゲルを構築するのに使用される両親媒性共重合体は、通常、約２００〜約１，０００，０００、好ましくは約５００〜約５００，０００、およびより好ましくは約２００〜約２００，０００の分子量を有する。両親媒性共重合体は、通常、約０．００１〜約１００の親水性／親油性バランスを有する。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様は、ジブロック、トリブロック、またはマルチブロック共重合体、好ましくはジブロックまたはトリブロック共重合体、より好ましくはジブロック共重合体から構成される両親媒性共重合体を包含する。特に好ましい実施態様は、一のブロックがポリオキシエチレンであるトリブロック共重合体を包含する。他の特に好ましい実施態様は、一のブロックがポリオキシプロピレンであるトリブロック共重合体を包含する。
【００５１】
本明細書において両親媒性共重合体の様々な化学及び式量を有する親水性ブロックが、両親媒性「ダングリング鎖」を構成するのに、様々な化学及び式量を有する疎水性ブロックと組み合わせて使用できる。以下（即ち、Ａ．親水性単量体及び重合体）に列挙される親水性ブロックはまた、イオン性ネットワーク（高分子電解質）の要素および／または両親媒性「ダングリング鎖」共重合体の要素として本明細書中に記載される組成物中で使用されうる。
【００５２】
両親媒性ジブロック、トリブロック、またはマルチブロック共重合体の親水性ブロックは、約２００〜約５００，０００、好ましくは約２，５００〜約２５０，０００、より好ましくは約５００〜約１００，０００の式量を有していてもよい。本発明に使用できるジブロック、トリブロック、またはマルチブロック共重合体の疎水性ブロックは、約１，０００〜約５００，０００、好ましくは約２，５００〜約２５０，０００、より好ましくは約５００〜約１００，０００の式量を有していてもよい。
【００５３】
本発明に使用できる両親媒性グラフト共重合体は、回転または折重なって本発明のミクロゲル内で凝集体の一部になれる回転可能な側鎖ブロック領域を有する。各両親媒性グラフト共重合体に存在する側鎖の数は、約１〜約１００００の範囲であってもよい。両親媒性共重合体における様々なブロックの式量は、相互に独立して異なっていてもよい。
【００５４】
Ａ．親水性単量体および重合体
両親媒性共重合体の親水性ブロックの調製に（またはイオン性ネットワークの単量体として）使用できる単量体繰り返し単位の例は下記のとおりである。ポリ（アクリル酸）及びポリ（アクリル酸の金属塩）が好ましい。
【００５５】
１．親水性ブロックの繰り返し単位として使用できる単量体単位の例
ポリアクリル酸    ポリ（アクリル酸の金属塩)、Ｍ＝Ｌｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｃｓ
ポリアクリルアミド    ポリ（メタクリル酸）、Ｒ＝Ｈ，アルキル
ポリ（メタクリル酸の金属塩）    ポリメタクリルアミド
Ｍ＝Ｌｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｃｓ        Ｒ＝Ｈ，アルキル
ポリスチレンスルホン酸    ポリスチレンスルホン酸金属塩，M=Li, Na, K, Cs
ポリスチレンカルボン酸  ポリスチレンカルボン酸，金属塩 M=Li, Na, K, Cs
ポリ（ビニルアルコール），Ｒ＝Ｈ，アルキル
ポリ（４−ビニル−Ｎ−アルキルピリジニウムハロゲン化物），R=H, アルキル
ポリ（２−ビニル−Ｎ−アルキルピリジニウムハロゲン化物）／ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）
ポリ（イタコン酸）
ポリ（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−４−ビニルフェニルアンモニウムハロゲン化物）
ポリ（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−４−ビニルベンジルアンモニウムハロゲン化物）
４量体化百分率  １０％〜７０％
ポリ（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−４−ビニルフェネチルアンモニウムハロゲン化物）
ポリ（Ｌ−グルタミン酸）    ポリ（Ｌ−アスパラギン酸）    ヒアルロン酸
両親媒性共重合体の親水性ブロックを構成するのに使用されるアミノ酸：
セリン            トレオニン
チロシン          リシン
アルギニン        ヒスチジン
アスパラギン酸    グルタミン酸
２．親水性ブロックとして使用できるポリマーの例
また、本発明の応答性ミクロゲルの「ダングリング鎖」に使用される非イオン性共重合体（両親媒性共重合体）の親水性ブロックとしての重合体としては、以下に制限されないが、以下が挙げられる。
【００５６】
ポリ（１−カルボキシラトエチレンナトリウム）、ポリ（５−ヒドロキシ−１−ペンテン）、５，８−ポリ−５，７−ドデカジインジオール(5,8-poly-5,7-dodecadiynediol)、１０，１３−ポリ−１０，１２−ヘプタコサジイノイックアシッド(10,13-poly-10,12-heptacosadiynoicacid)、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエンジオイックアシッド(2,5-poly-2,4-hexadienedioic acid)、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド(2,5-poly-2,4-hexadienoicacid)、（６−アミノ）−２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド、（６−アミノ）２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド，塩酸塩、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジインジオール(2,5-poly-2,4-hexadiynediol)、１０，１３−ポリ−１０，１２−ノナコサジイノイックアシッド(10,13-poly-10,12-nonacosadiynoicacid)、２，５−ポリ−２，４，６−オクタトリインジオール(2,5-poly-2,4,6-octatriynediol)、１０，１３−ポリ−１０，１２−ペンタサジイノイックアシッド(10,13-poly-10,12-pentacosadiynoicacid)、２，５−ポリ−５−フェニル−２，４−ペンタジエノイックアシッド(2,5-poly-5-phenyl−2,4-pentadienoic acid)、ポリ（２-アミノイソ酪酸)、ジクロロ酢酸錯体、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−ニトロアルギニン）、ポリ（Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ［β−（ｐ−クロロ−ベンジル）−Ｌ−アスパラギン酸］、ポリ（β−エチル−Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ［β−（２−フェニル−エチル）−Ｌ−アスパラギン酸］、ポリ（α−イソブチル−Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（β−Ｎ−プロピル−Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（２，４−ジアミノ酪酸）、ポリ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２，４−ジアミノ酪酸）、ポリ（Ｄ−グルタミン酸）、ポリ（γ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸）、ポリ（γ−ｍ−クロロ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸）、ポリ（γ−ｏ−クロロ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸）、ポリ（γ−ｐ−クロロ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸）、ポリ（γ−メチル−Ｄ−グルタミン酸）、ポリ（γ−フタルイミドメチル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−Ｎ−アミル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−ｍ−クロロ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−ｏ−クロロ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−ｐ−クロロ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−Ｎ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−Ｎ−ドデシル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−Ｎ−エチル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ［γ−Ｎ−（２−クロロ−エチル）−Ｌ−グルタミン酸］、ポリ［γ−Ｎ−（２−フェニル−エチル）−Ｌ−グルタミン酸］、ポリ（γ−Ｎ−ヘキシル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸）、ジメチルフタレート錯体、ポリ（γ−Ｎ−オクチル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−Ｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ［γ−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−Ｌ−グルタミン酸］、ポリ（Ｌ−グルタミン）、ポリ［Ｎ５−（４−ヒドロキシブチル）−Ｌ−グルタミン］、ポリ［Ｎ５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−グルタミン］、ポリ［Ｎ５−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−グルタミン］、ポリ（Ｄ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸）、ポ��（γ−ベンジル−Ｄ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（γ−エチル−Ｄ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ［γ−（２−フェニル−エチル）−Ｄ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸］、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）、ポリ（１−ベンジル−Ｌ−ヒスチジン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン），塩酸塩、ポリ（γ−ヒドロキシ−Ｌ−α−アミノ吉草酸）、ポリ（Ｌ−リシン）、ポリ（Ｅ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）、ポリ（Ｌ−リシン），臭化水素酸塩、ポリ（Ｌ−メチオニン−ｓ−カルボキシメチルテチン）[poly（L-methionine-s-carboxymethylthetin)]、ポリ（Ｌ−メチオニン−ｓ−メチルスルホニウムブロミド）、ポリ（Ｌ−セリン）、ポリ（γ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン）、ポリ（ヒドロキシメチレン）、ポリ（１−ヒドロキシトリメチレン）、ポリ（３，３−ビスヒドロキシメチルトリメチレンオキシド）、ポリ（３−ヒドロキシトリメチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（２−メチル−ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシメチレン）、ポリ（ケイ皮酸）、ポリ（クロトン酸）、ポリ（３−ブロモアクリル酸）、ポリ（３−エチルアクリル酸）、ポリ（Ｎ−アセチル−α−アミノアクリル酸）、ポリ（α−ブロモアクリル酸）、ポリ（α−クロロアクリル酸）、ポリ（α−フルオロアクリル酸）、ポリ（α−クロロアクリル酸ナトリウム）、ポリ（３−オキサ−５−ヒドロキシペンチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（β−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，６−ジクロロカルバゾリルアクリレート］、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバゾリルアクリレート］、ポリ（アクリロイル−β−ヒドロキシエチル−３，５−ジニトロベンゾエート）、ポリ（メタクリロイル−β−ヒドロキシエチル−３，５−ジニトロベンゾエート）、ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバゾリルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ［１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウムベンゼンスルホネートメタクリレート］、ポリ［１−（２−ヒドロキシエチル）トリメチルアミノベンゼンスルホネートメタクリレート］、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドメタクリレート］、ポリ［Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバゾリルメタクリレート］、ポリ（Ｎ−エチル−３−ヒドロキシメチルカルバゾリルメタクリレート）、ポリ（２−スルホン酸−エチルメタクリレート）、ポリ（２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライド）、ポリ（メタクリロニトリル）、ポリ（チオールアクリル酸）、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリ［（Ｎ−メチロール）アクリルアミド］、ポリ［Ｎ−メトキシメチルメタクリルアミド］、ポリ（Ｎ−メチルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−２−メト��シエチルメタクリルアミド）、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ポリ（２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウム２−アクリルアミド）、ポリ（２−メチルプロパンスルホン酸２−アクリルアミド）、ポリ［（ｐ−アミノ）−スチレン］、ポリ［４−（４−ヒドロキシブトキシメチル）スチレン］、ポリ［４−（２−ヒドロキシエトキシメチル）スチレン］、ポリ［４−（２−ヒドロキシイミノエチル）スチレン］、ポリ［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）スチレン］、ポリ［４−（ｎ−２−ヒドロキシブチル）スチレン］、ポリ［４−（１−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロピル）スチレン］、ポリ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）スチレン］、ポリ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）スチレン］、ポリ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）スチレン］、ポリ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルペンチル）スチレン］、ポリ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）スチレン］、ポリ（２−ヒドロキシメチルスチレン）、ポリ（３−ヒドロキシメチルスチレン）、ポリ（４−ヒドロキシメチルスチレン）、ポリ（４−ヒドロキシスチレン）、ポリ［ｐ−１−（２−ヒドロキシブチル）−スチレン］、ポリ［ｐ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−スチレン］、ポリ［ｐ−２−（２−ヒドロキシプロピル）−スチレン］、ポリ［４−（１−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）スチレン］、ポリ［４−（１−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル）スチレン］、ポリ（ｐ−オクチルアミンスルホネートスチレン）、ポリ（２−カルボキシスチレン）、ポリ（４−カルボキシスチレン）、ポリ（スチレンスルホン酸）、ポリ（ビニルスルホン酸）、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ポリ［オキシ（ヒドロキシホスフィニリデン）］、ポリ（９−ビニルアデニン）、ポリ（ビニルカルバニラート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルスクシンアミド酸）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（イタコン酸）、ポリ（グリシジルメチルイタコネート）、ポリ（モノメチルイタコネート）、ポリ［Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）イタコンイミド］、ポリ［Ｎ−（ｐ−トリル）イタコンイミド］、ポリ［Ｎ−（２−クロロエチル）イタコンイミド］、ポリ［Ｎ−（４−アセトキシフェニル）イタコンイミド］、ポリ［Ｎ−（４−クロロフェニル）イタコンイミド］、ポリ［Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）イタコンイミド］、ポリ（Ｎ−ベンジルイタコンイミド）、ポリ（Ｎ−ブチルイタコンイミド）、ポリ（Ｎ−エチルイタコンイミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルイタコンイミド）、ポリ（Ｎ−イソブチルイタコンイミド）、ポリ（Ｎ−メチルイタコンイミド）、ポリ（Ｎ−ナフチルイタコンイミド）、ポリ（Ｎ−フェニルイタコンイミド）、ポリ（Ｎ−プロピルイタコンイミド）、ポリ（Ｎ−トリルイタコンイミド）、ポリ（α−クロロビニル酢酸）、ポリ（カルボキシクロロメチルエチレン）、ポリ（４−ビニルフェノール）、ポリ（ｏ−ヒドロキシ−ビニルフェニルケトン）、ポリ（α−フェニルビニルリン酸）、ポリ［（１，２，５−トリメチル−４，４ｉ−ヒドロキ���ピリジウムクロライドエチニル）エチレン］、ポリ（アリルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ［２−（３−ソディウムスルホナト−２−メチルプロピル）メタクリルアミド］、ポリ（３−ソディウムスルホナトプロピルメタクリレート）、ポリ（３−オキサ−５−ヒドロキシペンチルメタクリレート）、ポリ（ジエチレングリコールジメタクリレート）、ポリ（トリメチレングリコールジメタクリレート）、ポリ（トリエチレングリコールジメタクリレート）、ポリ（エチレングリコールＮ−フェニルカルバメートメタクリレート）、ポリ（アクリロイル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（メタクリロイル−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（ブタジエン−１−カルボン酸）、ポリ（クロトン酸）、ポリ（ｔｒａｎｓ−４−エトキシ−２，４−ペンタジエノイックアシッド）、ポリ（α−フェニルビニルリン酸）、ポリ（ビニル安息香酸）、ポリ（２−アクリロキシ安息香酸）、ポリ［１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１，３−ブタジエン］、ポリ（２，５−ジカルボン酸−１−ヘキセン）、ポリ（３−ヒドロキシイソプレン）、ポリ（α−フェニルビニルリン酸）、ポリ（２−クロロ−３−ヒドロキシプロペン）、ポリ（２−ｐ−ビニルフェニルプロパノール）、ポリ（ｏ−ヒドロキシ−ビニルフェニルケトン）、ポリ（１−ビニル−３−ベンジル−イミダゾリウムクロライド）、ポリ（４−ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルベンジルジメチルビニルベンジルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルベンジルジメチルメタクリロイルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルベンジルジメチルアクリロイルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルベンジルジメチルアリルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルフェニルトリメチルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルフェニルジメチルビニルベンジルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルフェニルジメチルメタクリロイルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルフェニルジメチルアクリロイルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルフェニルジメチルアリルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルフェネチルトリメチルアンモニウムクロライド）、ポリ（４
−ビニルフェネチルジメチルビニルベンジルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルフェネチルジメチルメタクリロイルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルフェネチルジメチルアクリロイルアンモニウムクロライド）、ポリ（４−ビニルフェネチルジメチルアリルアンモニウムクロライド）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ビニルブチラール）、ポリ（アセトアルデヒド）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（２−シアノエチルオキシメチレンオキシド）、ポリ［（メトキシメチル）エチレンオキシド］、ポリ（メチレンスルフィド）、ポリ（エチレンジスルフィド）、ポリ（エチレンスルフィド）、ポリ（エチレンテトラスルフィド）、ポリ（メチレンジスルフィド）、ポリ（トリメチレンジスルフィド）、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（プロピレンアミン）、ポリ（４−ビニル−Ｎ−メチルピリジニウムクロライド）、ポリ（４−ビニル−Ｎ−エチルピリジニウムクロライド）、ポリ［４−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）スチレン］，塩酸塩、ポリ（４−ビニルピリジン），塩化水素、ポリ（４−ビニル−Ｎ−ビニルベンジルピリジニウムクロライド）、ポリ（４−ビニル−Ｎ−メタクリロイルピリジニウムクロライド）、ポリ（４−ビニル−Ｎ−アクリロイルピリジニウムクロライド）、ポリ（４−ビニル−Ｎ−アリルピリジニウムクロライド）、ポリ（２−ビニル−Ｎ−メチルピリジニウムクロライド）、ポリ（２−ビニル−Ｎ−エチルピリジニウムクロライド）、ポリ（２−ビニル−Ｎ−ビニルベンジルピリジニウムクロライド）、ポリ（２−ビニル−Ｎ−メタクリロイルピリジニウムクロライド）、ポリ（２−ビニル−Ｎ−アクリロイルピリジニウムクロライド）、ポリ（２−ビニル−Ｎ−アリルピリジニウムクロライド）、及びポリ（２−ビニルピリジン）塩化水素。
【００５７】
Ｂ．疎水性単量体および重合体
本発明に使用できる両親媒性ジブロック、トリブロック、またはマルチブロック共重合体の疎水性ブロックは、約５００〜約５００，０００、好ましくは約５００〜約２５０，０００、より好ましくは約５００〜約１００，０００の式量を有していてもよい。疎水性ブロックの調製に使用できる単量体繰り返し単位の例は下記のとおりである。
【００５８】
１．疎水性ブロックの繰り返し単位または疎水性繰り返し単位として使用できる単量体単位の例
ポリ（２−ビニルナフタレン）    ポリ（カプロラクタム），Ｒ＝Ｈ，ＣＨ３，アルキル，またはアリール基
ポリスチレン    ポリ（アミド）
ポリ（ｐ−Ｘ−スチレン），X = アルキル, CH3, t-Bu, OCH3, CH2Cl,Cl, CN, CHO
ポリ（α−メチルスチレン）
ポリ（４−ビニルピリジン）    ポリ（２−ビニルピリジン）
ポリブタジエン        ポリブタジエン
１，４−付加          １，２−付加
ポリイソプレン    ポリクロロプレン
ポリエチレン    ポリプロピレン    ポリ塩化ビニル
ポリ塩化ビニリデン    ポリフッ化ビニル
ポリフッ化ビニリデン    ポリヘキサフルオロプロペン
ポリプロピレンオキシド    ポリプロピレンオキシド
ポリ（Ｎ−ビニルカルバゾール）    ポリテトラフルオロエタン
ポリシロキサン
ポリアクリレート
Ｒ＝ＣＨ３，アルキルまたはアリール基  Ｒ’＝ＣＨ３，いずれかのアルキルまたはアリール基
Ｒ’＝ＣＨ３，アルキルまたはアリール基  Ｒ＝ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ３，ｔ−ブチル，いずれかのアルキルまたはアリール基
両親媒性共重合体の疎水性ブロックを構成するのに使用されるアミノ酸：
アラニン            バリン
ロイシン            トリプトファン
フェニルアラニン    メチオニン
プロリン
２．疎水性ブロックとして使用できるポリマーの例
また、本発明の応答性ミクロゲルの「ダングリング鎖」に使用される非イオン性共重合体（両親媒性共重合体）の疎水性ブロックとしての重合体としては、以下に制限されないが、以下が挙げられる。
【００５９】
ポリ［チオ（２−クロロトリメチレン）チオトリメチレン］、ポリ［チオ（１−イオジエチレン）チオ（５−ブロモ−３−クロロペンタメチレン）、ポリ［イミノ（１−オキソエチレン）シリレントリメチレン］、ポリ（オキシイミノメチレンヒドラゾメチレン）、ポリ［オキシ（１，１−ジクロロエチレン）イミノ（１−オキソエチレン）］、ポリ［（６−クロロ−１−シクロヘキセン−１，３−イレン）−１−ブロモエチレン］、ポリ［（ジメチルイミノ）エチレンブロミド］、ポリ［（オキシカルボニルオキシメチル）エチレン］、ポリ（１，１−ジメチルエチレン）、ポリ（１−メチル−１−ブテニレン）、ポリ［（２−プロピル−１，３−ジオキサン−４，６−ジイル）メチレン］、ポリ［１−（メトキシカルボニル）エチレン］、ポリ（グリシル−６−アミノカプロン酸）、ポリ（グリシル−６−アミノカプロン酸−３−アミノ−プロピオン酸）、ポリ（Ｌ−アラニル−４−アミノ酪酸）、ポリ（Ｌ−アラニル−６−アミノカプロン酸）、ポリ（Ｌ−アラニル−３−アミノプロピオン酸）、ポリ（Ｌ−アラニル−５−アミノ吉草酸）、ポリ（２−アミノシクロペンチレンカルボン酸）、ポリ（２−アミノエチレンスルホン酸）、ポリ（３−アミノプロピオン酸）、ポリ（１−メチル−３−アミノプロピオン酸）、ポリ［（３−アミノシクロブチレン）−プロピオン酸］、ポリ［（２，２−ジメチル−３−アミノシクロブチレン）−プロピオン酸］、ポリ（２−アミノイソ酪酸）、ポリ（３−アミノ酪酸）、ポリ（４−アミノ酪酸）、ポリ（５−アミノ吉草酸）、ポリ（６−アミノカプロン酸）、ポリ（Ｄ−（−）−３−メチル−６−アミノカプロン酸）、ポリ（６−メチル−６−アミノカプロン酸）、ポリ（６−アミノチオカプロン酸）、ポリ（７−アミノエナント酸）、ポリ（（Ｒ）−３−メチル−７−アミノエナント酸）、ポリ（（Ｓ）−４−メチル−７−アミノエナント酸）、ポリ（（Ｒ）−５−メチル−７−アミノエナント酸）、ポリ（（Ｒ）−６−メチル−７−アミノエナント酸）、ポリ（Ｎ−メチル−７−アミノエナント酸）、ポリ（７−アミノチオエナント酸）、ポリ（８−アミノカプリル酸）、ポリ（９−アミノペラルゴン酸）、ポリ（１０−アミノカプリン酸）、ポリ（１１−アミノウンデカン酸）、ポリ（Ｎ−アリル−１１−アミノウンデカン酸）、ポリ（Ｎ−エチル−１１−アミノウンデカン酸）、ポリ（２−メチル−１１−アミノウンデカン酸）、ポリ（Ｎ−メチル−１１−アミノウンデカン酸）、ポリ（Ｎ−フェニル−１１−アミノウンデカン酸）、ポリ（Ｎ−ピペラジニル−１１−アミノウンデカン酸）、ポリ（１２−アミノラウリン酸）、ポリ（アミノギ酸）、ポリ（Ｎ−ブチル−アミノギ酸）、ポリ（２−メチル−Ｎ−ブチル−アミノギ酸）、ポリ（Ｎ−フェニル−アミノギ酸）、ポリ［イミノ−（１−オキソ−２，３−ジメチルトリメチレン）］、ポリ［イミノ−（１−オキソ−３−エチルトリメチレン）］、ポリ［イミノ−（１−オキソ−４−メチルヘキサメチレン）］、ポリ［イミノ−（１−オキソ−３−メチルヘキサメチレン）］、ポリ［イミノ−（１−オキソ−５−メチルヘキサメチレン）］、ポリ［イミノ−（１−オキソ−３−メチル−６−イソプロピルヘキサメチレン）］、ポリ［イミノ−（１−オキソ−３−メチルトリメチレン）］、ポリ［イミノ−（１−オキソ−３−ビニルトリメチレン）］、ポリ［Ｎ−（２−メチルブチル）イミノカルボニル］、ポリ［Ｎ−（フェニルプロピル）イミノカルボニル］、ポリ（Ｎ−メチルドデカンラクタム）、ポリ（Ｌ−アラニン）、ポリ（β−Ｌ−アラニン）、ポリ（Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン）、ポリ（２−ブチル−２−メチル−β−アラニン）、ポリ（２，２−ジメチル−β−アラニン）、ポリ（３，３−ジメチル−β−アラニン）、ポリ（２−エチル−２−メチル−β−アラニン）、ポリ（２−メチル−２−プロピル−β−アラニン）、ポリ（Ｎ−イソプロピル−β−アラニン）、ポリ（３−メチル−β−アラニン）、ポリ（Ｎ−メチル−β−アラニン）、ポリ（Ｎ−フェニル−β−アラニン）、ポリ（メタクリロイル−Ｄ−アラニン）、ポリ（Ｍ−メタクリロイル−Ｌ−アラニン）、ポリ（Ｌ−システイン）、ポリ（Ｌ−グリシン）、ポリ（Ｌ−ロイシン）、ポリ（イソロイシン）、ポリ（Ｎ−トリフルオロアセタール−Ｌ−リシン）、ポリ（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−リシン）、ポリ（メチオニン）、ポリ（Ｌ−チロシン）、ポリ（ｏ−アセタール−ヒドロキシプロリン）、ポリ（ｏ−アセタール−Ｌ−セリン）、ポリ（α−アミノ−ｎ−酪酸）、ポリ（ｓ−カルボベンゾキシメチル−Ｌ−システイン）、ポリ（３，４−ジヒドロ−Ｌ−プロリン）、ポリ（ｏ−ｐ−トリルスルホニルオキシ−Ｌ−プロリン）、ポリ（γ−ヒドロキシ−ｏ−アセチル−Ｌ−α−アミノ吉草酸）、ポリ（Ｌ−バリン）、ポリ（Ｌ−プロリン）、ポリ（Ｌ−プロリン），酸錯体、ポリ（Ｌ−プロリン），酢酸錯体、ポリ（Ｌ−プロリン），ギ酸錯体、ポリ（Ｌ−プロリン），プロピオン酸錯体、ポリ（ｏ−アセチル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン）、ポリ（ｏ−アセチル−Ｌ−セリン）、ポリ（ｏ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン）、ポリ（ｓ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイン）、ポリ（ｓ−ベンジルチオ−Ｌ−システイン）、ポリ（メチルホスフィニデン−トリメチレン）、ポリマロネート、ポリスクシネート、ポリグルタラート、ポリアジペート、ポリ（メチレン）、ポリ（ジフェニルメチレン）、ポリ（ジ−ｐ−トリル−メチレン）、ポリ（エチレン）、ポリ（クロロトリフルオロエチレン）、ポリ（１−ブトキシ−２−メチル−エチレン）、ポリ（１−ｔ−ブトキシ−２−メチル−エチレン）、ポリ（１−エトキシ−２−メトキシ−エチレン）、ポリ（１−エトキシ−２−メチル−エチレン）、ポリ（１−イソブトキシ−２−メチル−エチレン）、ポリ（１−イソプロポキシ−２−メチル−エチレン）、ポリ（１−メトキシ−２−メチル−エチレン）、ポリ（１−メチル−２−プロポキシ−エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（トリフルオロエチレン）、ポリ（ブチルエチレン）、ポリ（ｔ−ブチルエチレン）、ポリ（シクロヘキシルエチレン）、ポリ（２−シクロヘキシルエチレン）、ポリ［（シクロヘキシルメチル）エチレン］、ポリ（３−シクロヘキシルプロピルエチレン）、ポリ（デシルエチレン）、ポリ（ドデシルエチレン）、ポリ（イソブチルエチレン）、ポリ（ネオペンチルエチレ���）、ポリ（４，４−ジメチルペンチルエチレン）、ポリ（ノニルエチレン）、ポリ（オクチルエチレン）、ポリ（プロピルエチレン）、ポリ（プロピル−２−プロピレン）、ポリ（テトラデシルエチレン）、ポリ（ビニルブロミド）、ポリ（Ｎ−ビニルカルバゾール）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（臭化ビニリデン）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリ（ビニルシクロブタン）、ポリ（ビニルシクロヘプタン）、ポリ（ビニルシクロヘキサン）、ポリ（ｏ−メトキシ−ビニルシクロヘキサン）、ポリ（３−メチル−ビニルシクロヘキサン）、ポリ（４−メチル−ビニルシクロヘキサン）、ポリ（ビニルシクロヘキセン）、ポリ（ビニルシクロヘキシルケトン）、ポリ（ビニルシクロペンタン）、ポリ［３−（２−ビニル）−６−メチルピリダジノン］、ポリ［３−（２−ビニル）−６−メチル−４，５−ピリダジノン］、ポリ（シクロペンチルメチルエチレン）、ポリ（ヘプチルエチレン）、ポリ（ヘキシルデシルエチレン）、ポリ（ヘキシルエチレン）、ポリ（シクロヘキシルエチレン）、ポリ（シクロペンチルエチレン）、ポリ（シクロプロピルエチレン）、ポリ（イソペンチルエチレン）、ポリ（イソプロピルエチレン）、ポリ（３，３−ジメチルブチルエチレン）、ポリ（イソヘキシルエチレン）、ポリ（１，１−ジメチルエチレン）、ポリ（ベンジルエチレン）、ポリ（Ｎ−カルバゾイリルエチレン）、ポリ（フェロセニルエチレン）、ポリ（インダゾール−２−イルエチレン）、ポリ［ジメチルアミノ（エトキシ）ホスフィニルエチレン］、ポリ［ジメチルアミノ（フェノキシ）ホスフィニルエチレン］、ポリ（４，４−ジメチル−オキサゾロニルエチレン）、ポリ（４，４−ジメチル−オキサゾロニル−２−プロピレン）、ポリ［（２−メチル−５−ピリジル）エチレン］、ポリ［（２−メチル−６−ピリジル）エチレン］、ポリ（２，４−ジメチル−１，３，５−トリアジニルエチレン）、ポリ（１−ナフチルエチレン）、ポリ（２−ナフチルエチレン）、ポリ（フェネチルエチレン）、ポリ（フェネチルメチルエチレン）、ポリ（フェニルアセチレン）、ポリ（ジフェニルホスフィニルエチレン）、ポリ（フェニルビニレン）、ポリ（フタルイミドエチレン）、ポリ（２−ピリジルエチレン）、ポリ（４−ピリジルエチレン）、ポリ（Ｎ−ピロリジニルエチレン）、ポリ（ｍ−トリルメチルエチレン）、ポリ（ｏ−トリルメチルエチレン）、ポリ（ｐ−トリルメチルエチレン）、ポリ（ビニルトリメチルゲルマニウム）、ポリ（ビニルシクロプロパン）、ポリ（Ｎ−ビニルジフェニルアミン）、ポリ（１−ビニレン−３−シクロペンチレン）、ポリ（ｏ−ヒドロキシ−ビニルフェニルケトン）、ポリ（３−ビニルピレン）、ポリ（２−ビニルピリジン）、ポリ（４−ビニルピリジン）、ポリ（２−ビニル−５−メチルピリジン）、ポリ（２−ビニル−５−エチルピリジン）、ポリ（１−シアノ−２−フェニルビニレン）、ポリ（ビニル３−トリメチルシリルベンゾエート）、ポリ（ビニルフラン）、ポリ（ビニルインドール）、ポリ（２−ビニルテトラヒドロフラン）、ポリ（Ｎ−ビニルフタルイミド）、ポリ（１−ビニルイミダゾール）、ポリ（１−ビニル−���−メチルイミダゾール）、ポリ（５−ビニル−２−メチルピリジン）、ポリ（１−ビニルナフタレン）、ポリ（２−ビニルナフタレン）、ポリ（５−ビニル−２−ピコリン）、ポリ（３−ビニルピレン）、ポリ（２−ビニルピリジン）、ポリ（４−ビニルピリジン）、ポリ（２−メチル−５−ビニルピリジン）、ポリ（Ｎ−ビニルカルバゾール）、ポリ（１−ビニルナフタレン）、ポリ（スチリルピリジン）、ポリ（Ｎ−ビニルスクシンイミド）、ポリ（１，３−ジビニル−イミダゾリド−２−オン）、ポリ（１−エチル−３−ビニル−イミダゾリド−２−オン）、ポリ（ｐ−ビニルベンゾフェノン）、ポリ（ビニルＮ，Ｎ−ジエチル−カルバメート）、ポリ（ビニルシマントレン(vinylcymantrene)）、ポリ［ビニル−トリス（トリメトキシシロキシ）シラン］、ポリ（α−クロロビニルトリエトキシシラン）、ポリ（ｐ−ビニルベンジルエチルカルビノール）、ポリ（ｐ−ビニルベンジルメチルカルビノール）、ポリ（ジビニルアニリン）、ポリ（ビニルフェロセン）、ポリ（９−ビニルアントラセン）、ポリ（ビニルメルカプトベンズイミダゾール）、ポリ（ビニルメルカプトベンズオキサゾール）、ポリ（ビニルメルカプトベンゾチアゾール）、ポリ（ｐ−ビニルベンゾフェノン）、ポリ（２−ビニルキノリン）、ポリ（シアン化ビニリデン）、ポリ（１，２，５−トリメチル−ビニルエチルニル−４−ピペリジノール）、ポリ（２−ビニル−１，１−ジクロロシクロプロパン）、ポリ（２−ビニル−２−メチル−４，４，６，６−テトラフェニルシクロシロキサン）、ポリ（Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド）、ポリ（トリエトキシシリルエチレン）、ポリ（トリメトキシシリルエチレン）、ポリ（１−アセトキシ−１−シアノエチレン）、ポリ（１，１−ジクロロエチレン）、ポリ（１，１−ジクロロ−２−フルオロエチレン）、ポリ（１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロエチレン）、ポリ（１，２−ジクロロ−１，２−ジフルオロエチレン）、ポリ［（ペンタフルオロエチル）エチレン］、ポリ（テトラデカフルオロペンチルエチレン）、ポリ（ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ（２，３，３，３−テトラフルオロプロピレン）、ポリ（３，３，３−トリフルオロプロピレン）、ポリ［（ヘプタフルオロプロピル）エチレン］、ポリ（２−ヨードエチルエチレン）、ポリ（９−ヨードノニルエチレン）、ポリ（３−ヨードプロピルエチレン）
、ポリ［（２−アセトキシベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ（４−アセトキシベンゾイルオキシエチレン）、ポリ［（１−アセチルインダゾール−３−イルカルボニルオキシ）エチレン］、ポリ（４−ベンゾイルブチリルオキシエチレン）、ポリ（３−ブロモベンゾイルオキシエチレン）、ポリ（４−ブロモベンゾイルオキシエチレン）、ポリ［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチレン］、ポリ（４−ｔ−ブチルベンゾイルオキシエチレン）、ポリ（４−ブチリルオキシベンゾイルオキシエチレン）、ポリ（２−クロロベンゾイルオキシエチレン）、ポリ（３−クロロベンゾイルオキシエチレン）、ポリ（４−クロロベンゾイルオキシエチレン）、ポリ（シクロヘキサノイルオキシエチレン）、ポリ（シクロヘキシルアセトキシエチレン）、ポリ（４−シクロヘキシルブチリルオキシエチレン）、ポリ（シクロペンタノイルオキシエチレン）、ポリ（シクロペンチルアセトキシエチレン）、ポリ（４−エトキシベンゾイルオキシエチレン）、ポリ（４−エチルベンゾイルオキシエチレン）、ポリ［（２−エチル−２，３，３−トリメチルブチリルオキシ）エチレン］、ポリ（トリフルオロアセトキシエチレン）、ポリ（ヘプタフルオロブチリルオキシエチレン）、ポリ［（ウンデカフルオロデカノイルオキシ）エチレン］、ポリ［（ノナデカフルオロデカノイルオキシ）エチレン］、ポリ［（ウンデカフルオロヘキサノイルオキシ）エチレン］、ポリ［（ペンタデカフルオロオクタニルオキシ）エチレン］、ポリ［（ペンタフルオロプロピオニルオキシ）エチレン］、ポリ［（ヘプタフルオロイソプロポキシ）エチレン］、ポリ（ホルミルオキシエチレン）、ポリ（イソニコチノイルオキシエチレン）、ポリ（４−イソプロピルベンゾイルオキシエチレン）、ポリ［（２−イソプロピル−２，３−ジメチルブチリルオキシ）エチレン］、ポリ［（２−メトキシベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ［（３−メトキシベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ［（４−メトキシベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ［（２−メチルベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ［（３−メチルベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ［（４−メチルベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ［（１−メチルシクロヘキサノイルオキシ）エチレン］、ポリ（３，３−ジメチル−３−フェニルプロピオニルオキシエチレン）、ポリ［（３−トリメチルシリルベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ［（４−トリメチルシリルベンゾイルオキシ）エチレン）、ポリ［（２，２−ジメチルバレリルオキシ）エチレン］、ポリ［（２，２，３，３−テトラメチルバレリルオキシ）エチレン］、ポリ［（２，２，３，４−テトラメチルバレリルオキシ）エチレン］、ポリ［（２，２，４，４−テトラメチルバレリルオキシ）エチレン］、ポリ（ニコチノイルオキシエチレン）、ポリ（ニトロエチレン）、ポリ［（３−ニトロベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ［（４−ニトロベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ［（４−フェニルベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ（ピバロイルオキシエチレン）、ポリ［（４−プロピオニルオキシベンゾイルオキシ）エチレン］、ポリ（プロピオニルオキシエチレン）、ポリ［（４−ｐ−トルオイルブチリルオキシ）エチレン］、ポリ［（１，２−ジエトキシカルボニル）エチレン］、ポリ［（１，２−ジメトキシカルボニル）エチレン］、ポリ［（１，２−ジプロポキシカルボニル）エチレン］、ポリ（２−ブロモテトラフルオロエチルイミノテトラフルオロエチレン）、ポリ［（ビフェニル−４−イル）−エチレン］、ポリ（２−クロロエトキシエチレン）、ポリ（ヘキサデシルオキシエチレン）、ポリ（イソブトキシエチレン）、ポリ（１−メトキシカルボニル−１−フェニルエチレン）、ポリ（９−アクリジニルエチレン）、ポリ（４−メトキシベンジルエチレン）、ポリ［（３，６−ジブロモカルボゾイル）エチレン］ポリ（プロピレンオキサイド）ポリ（ジメチルペンチルシリルエチレン）、ポリ（３，５−ジメチルピロゾイリルエチレン）、ポリ（２−ジフェロセニル−フリル−メチレン）、ポリ（エトキシオキサロイルオキシメチルエチレン）、ポリ（９−エチル−３−カルバゾイルエチレン）、ポリ（フルオレニルエチレン）、ポリ（イミダゾエチレン）、ポリ［（８−メトキシカルボニルオクチル）エチレン］、ポリ（１−メトキシ−４−ナフチルエチレン）、ポリ（２−メチル−５−ピリジルエチレン）、ポリ（プロポキシオキサロイルオキシメチルエチレン）、ポリ（１，１−ジフェニル−２−ビニルシクロプロパン）、ポリ（ｐ−アントリルフェニルエチレン）、ポリ［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデシル）−カルバモイル）エチレン］、ポリ（Ｎ−カルバゾリルカルボニルエチレン）、ポリ（モルホリノカルボニルエチレン）、ポリ（ピペリジノカルボニルエチレン）、ポリ（Ｎ−ベンズトリアゾリルエチレン）、ポリ［６−（Ｎ−カルバゾイル）ヘキシルエチレン］、ポリ（２，４−ジメチル−６−トリアジニルエチレン）、ポリ（ジフェニルチオホスフィニリデンエチレン）、ポリ（２−メチル−５−ピリジルエチレン）、ポリ（Ｎ−チオピロリドニルエチレン）、ポリ（Ｎ−１，２，４−トリアゾリルエチレン）、ポリ（フェノチアジニルエチレン）、ポリ（Ｌ−メンチルオキシカルボニルアミノエチレン）、ポリ（Ｎ−３−メチル−２−ピロリドンエチレン）、ポリ（ｐ−ビニル−１，１−ジフェニルエチレン）、ポリ（Ｓ−ビニル−Ｏ−エチルチオアセタールホルムアルデヒド）、ポリ（Ｎ−ビニルフタルイミド）、ポリ［Ｎ−（４−ビニルフェニル）フタルイミド］、ポリ［２−メチル−５−（４’−ビニル）フェニルテトラゾール］、ポリ［５−フェニル−２−（４’−ビニル）フェニルテトラゾール］、ポリ（Ｎ，Ｎ−メチル−ビニルトルエンスルホナミド）、ポリアレン(Polyallene)、ポリ（１−ブテン）、ポリ（１−ブロモ−１−ブテン）、ポリ（１−ブチル−１−ブテン）、ポリ（１−ｔ−ブチル−１−ブテン）、ポリ（１−クロロ−１−ブテン）、ポリ（２−クロロ−１，４，４−トリフルオロ−１−ブテン）、ポリ（１−デシル−１−ブテン）、ポリ（１−エチル−ブテン）、ポリ（１，４，４−トリフルオロ−１−ブテン）、ポリ（オクタフルオロ−１−ブテン）、ポリ（１−ヘプチル−１−ブテン）、ポリ（４−ｐ−クロロフェニル−１−ブテン）、ポリ（４−ｐ−メトキシフェニル−１−ブテン）、ポリ（４−シクロヘキシル−１−ブテン）、ポリ（４−フェニル−１−ブテン）、ポリ（２−ブテン）、ポリ（イソプレン）、ポリ（３−アセトキシイソプレン）、ポリ（１−イソプロピル−１−ブテン）、ポリ［３−（１−シクロヘキセニル）イソプロペニルアセテート］、ポリ（４−メトキシ−１−ブテン）、ポリ（４−メトキシカルボニル−３−メチル−１−ブテン）、ポリ（１，２−ジメチル−ブテン）、ポリ（１−フェニル−ブテン）、ポリ（１−プロピル−ブテン）、ポリ［（３−メチル）−１−ブテン）］、ポリ［（４−メチル）−１−ブテン）］、ポリ［（４−フェニル）−１−ブテン）］、ポリ［（４−シクロヘキシル）−１−ブテン）］、ポリ［（４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１−ブテン）］、ポリ［（３，３−ジメチル）−１−ブテン）］、ポリ［（３−フェニル）−１−ブテン）］、ポリ［（４−ｏ−トリル）−１−ブテン）］、ポリ［（４−ｐ−トリル）−１−ブテン）］、ポリ［（４，４，４−トリフルオロ）−１−ブテン）］、ポリ［（３−トリフルオロメチル）−１−ブテン）］、ポリ［（４−トリメチルシリル）−１−ブテン］、ポリ（１，３，３−トリメチルブテン）、ポリ（１，４−ｐ−メトキシフェニルブテン）、ポリ（１，４−ｐ−クロロフェニルブテン）、ポリ（１，４−シクロヘキシルブテン）、ポリ（１，４−フェニルブテン）、ポリ（１，２−ジエチルブテン）、ポリ（２，２−ジメチルブテン）、ポリ（１，３−シクロブチレン）、ポリ［（１−シアノ）−１，３−シクロブチレン］、ポリ（Ｎ−ブテニルカルバゾール）、ポリ（１−デセン）、ポリ（１−デコセン）、ポリ（ドデカメチレン）、ポリ（１，２−クロロ−ドデカメチレン）、ポリ（１−メチル−ドデカメチレン）、ポリ（１−ドデセン）、ポリ（１−ノネン）、ポリ（１−ヘプテン）、ポリ（６，６−ジメチル−１−ヘプテン）、ポリ（５−メチル−１−ヘプテン）、ポリ（ヘプタメチレン）、ポリ（１，２−ジクロロ−ヘプタメチレン）、ポリ［（５−メチル）−１−ヘプテン］、ポリ（１−ヘキサデセン）、ポリ（１−ヘキセン）、ポリ［（３−メチル）−１−ヘキセン］、ポリ［（４−メチル）−１−ヘキセン］、ポリ［（４，４−ジメチル）−１−ヘキセン］、ポリ［（４−エチル）−１−ヘキセン］、ポリ［（５−メチル）−１−ヘキセン］、ポリ（１，２−シクロヘキサレン）、ポリ（１，２−シクロペンチレン−ａｌｔ−エチレン）、ポリ（１，３−シクロペンチレン−ａｌｔ−メチレン）、ポリ（イソブテン）、ポリ（１−オクタデセン）、ポリ（オクタメチレン）、ポリ［（１−メチル）オクタメチレン］、ポリ（１−オクテン）、ポリ（６，６−ジメチル−４，８−ジオキサスピロ−１−オクテン）、ポリ（１−オクタデセン）、ポリ（１−ペンテン）、ポリ（シクロペンテン）、ポリ（１，３−ジオン−４−シクロペンテン）、ポリ（３，３−ジメトキシシクロペンテン）、ポリ（１−ペンタデセン）、ポリ（５−アミノ−１−ペンテン）、ポリ（５−シクロヘキシル−１−ペンテン）、ポリ［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−１−ペンテン］、ポリ［５−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチル）アミノ−１−ペンテン］、ポリ［５−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミノ−１−ペンテン］、ポリ（４，４−ジメチル−１−ペンテン）、ポリ（３−メチル−１−ペンテン）、ポリ（３−エチル−１−ペンテン）、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）、ポリ（５，５，５−トリフルオロ−１−ペンテン）、ポリ（４−トリフルオロメチル−１−ペンテン）、ポリ（５−トリメチルシリル−１−ペンテン）、ポリ（２−メチル−１−ペンテン）、ポリ（５−フェニル−１−ペンテン）、ポリ（１，２−シクロペンチレン）、ポリ（３−クロロ−１，２−シクロペンチレン）、ポリ（ペンタメチレン）、ポリ（１，２−ジクロロペンタメチレン）、ポリ（ヘキサフルオロイソブチレン）、ポリ（クロロプレン）、ポリ（プロペン）、ポリ（３−シクロヘキシルプロペン）、ポリ（３−シクロペンチルプロペン）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（３−フェニルプロパン）、ポリ［３−（２’，５’−ジメチルフェニル）プロペン］、ポリ（３−（３’，４’−ジメチルフェニル）プロペン］、ポリ［３−（３’，５’−ジメチルフェニル）プロペン］、ポリ（３−シリルプロペン）、ポリ（３−ｐ−トリルプロペン）、ポリ（３−ｍ−トリルプロペン）、ポリ（３−ｏ−トリルプロペン）、ポリ（３−トリメチルシリルプロペン）、ポリ（３，３，３−トリフルオロプロペン）、ポリ（３，３，３−トリクロロプロペン）、ポリ（１−クロロプロペン）、ポリ（２−クロロプロペン）、ポリ（２，３−ジクロロプロペン）、ポリ（３−クロロ−２−クロロメチルプロペン）、ポリ（エチル−２−プロピレン）、ポリ（１−ニトロプロピレン）、ポリ（２−トリメチルシリルプロペン）、ポリ［１−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）メチルプロピレン］、ポリ［（１−ヘプタフルオロイソプロポキシ）プロピレン］、ポリ（Ｎ−プロペニルカルバゾール）、ポリ（プロピリデン）、ポリ（イソプロペニルトルエン）、ポリ（１−トリデセン）、ポリ（１−テトラデセン）、ポリ（ビニルシクロブタン）、ポリ（ビニルシクロヘプタン）、ポリ（ビニルシクロヘキサン）、ポリ（ビニルシクロペンタン）、ポリ（ビニルシクロプロパン）、ポリ（１−ビニレン−３−シクロペンチレン）、ポリ（オクタメチレン）、ポリ（１−メチルオクタメチレン）、ポリ（デカメチレン）、ポリ（１，２−ジクロロ−デカメチレン）、ポリ（２，５−ピラジンシクロブチレン）、ポリ（２，４−ジフェニル−２，５−ピラジンシクロブチレン）、ポリ（１−ウンデセン）、ポリ［（Ｒ）（−）−３，７−ジメチル−１−オクテ
ン］、ポリ［（Ｓ）（＋）−５−メチル−１−ヘプテン］、ポリ［（Ｓ）（＋）−４−メチル−１−ヘキセン］、ポリ［（Ｓ）（＋）−４−メチル−１−ヘキシン］、ポリ［（Ｓ）（＋）−６−メチル−１−オクテン］、ポリ［（Ｓ）（＋）−３−メチル−１−ペンテン］、ポリ［（Ｒ）−４−フェニル−１−ヘキセン］、ポリ（ジメチル２，５−ジカルボキシレート−１−ヘキセン）、ポリ［（Ｓ）−５−フェニル−１−ヘプテン］、ポリ（１−エチル−１−メチルテトラメチレン）、ポリ（１，１−ジメチルテトラメチレン）、ポリ（１，１−ジメチルトリメチレン）、ポリ（１，１，２−トリメチルトリメチレン）、ポリ（アクリロイルクロライド）、ポリ（アリルアクリレート）、ポリ（アリルクロライド）、ポリ（アリルベンゼン）、ポリ（ジアリルフタレート）、ポリ（ジアリルシアナミド）、ポリ（アクリロイルピリオリドン）、ポリ（アリルシクロヘキサン）、ポリ（Ｎ−アリルステアラミド）、ポリ（アリルクロロアセテート）、ポリ（アリルグリシジルフタレート）、ポリ（アリルシクロヘキサン）、ポリ（アリルトリエトキシシラン）、ポリ（アリル尿素）、ポリ（アリルベンゼン）、ポリ（アセチレン）、ポリ（β−ヨードフェニルアセチレン）、ポリ（ジアセチレン）、ポリ（フェニルアセチレン）、ポリ（３−メチル−１−ペンチン）、ポリ（４−メチル−１−ヘキシン）、ポリ（５−メチル−１−ヘプチン）、ポリ（６−メチル−１−オクチン）、ポリ（３，４−ジメチル−１−ペンチン）、ポリ（２，３−ジヒドロフラン）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジブチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ドコシルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ドデシルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ホルミルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ヘキサデシルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−オクタデシルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−オクチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−フェニルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−プロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−テトラデシルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ブチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド）、ポリ（イソデシルアクリルアミド）、ポリ（イソヘキシルアクリルアミド）、ポリ（イソノニルアクリルアミド）、ポリ（イソオクチルアクリルアミド）、ポリ［Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド］、ポリ［１−オキシ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）アクリルアミド］、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジブチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアクリルアミド）、ポリ［Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド］、ポリ［Ｎ−（１−メチルブチル）アクリルアミド］、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−フェニル−Ｎ−１−ナフチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−ナフチルアクリルアミド）、ポリ（モルホリルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−オクタデシルアクリルアミド）、ポリ（ピプリジルアクリルアミド）、ポリ（４−ブトキシカルボニルフェニルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミ���）、ポリ（Ｎ−ベンジルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−フェニルメタクリルアミド）、ポリ［Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）メタクリルアミド］、ポリ［Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）メタクリルアミド］、ポリ［Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）メタクリルアミド］、ポリ［Ｎ−（ｐ−ニトロフェニル）メタクリルアミド］、ポリ［Ｎ−（ｐ−スチルベニル）メタクリルアミド］、ポリ［Ｎ−（４’−ニトロ−ｐ−スチベニル）メタクリルアミド］、ポリ（Ｎ−フェニルメタクリルアミド）、ポリ（１−デオキシ−Ｄ−グルシトールメタクリルアミド）、ポリ（４−カルボキシフェニルメタクリルアミド）、ポリ（４−エトキシカルボニルフェニルメタクリルアミド）、ポリ（４−メトキシカルボニルフェニルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−アリルメタクリルアミド）、ポリ［１−（Ｎ−カルベトキシフェニル）メタクリルアミド］、ポリ（ｐ−エトキシカルボニルフェニルメタクリルアミド）、ポリ（カルベトキシフェニルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−α−メチルベンジル−アクリルアミド）、ポリ（Ｎ−プロピル−Ｎ−α−メチルベンジル−アクリルアミド）、ポリ（ｐ−アクリルアミドメチルアミノアゾベンゼン）、ポリ（アリルアクリレート）、ポリ（ビフェニルオキシヘキサメチレンアクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルアクリレート）、ポリ（２−ニトロブチルアクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルアクリレート）、ポリ（ｔ−ブチルアクリレート）、ポリ（ｐ−カルボキシフェニルアクリレート）、ポリ（グリシジルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（クレシルアクリレート）、ポリ（デシルアクリレート）、ポリ（１，１−ジヒドロパーフルオロ−デシルアクリレート）、ポリ（ドコシルアクリレート）、ポリ（ドデシルアクリレート）、ポリ（ヘキサデシルアクリレート）、ポリ（ヘプチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（オクチルアクリレート）、ポリ（１，１−ジヒドロパーフルオロオクチルアクリレート）、ポリ（テトラデシルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（ベンジルアクリレート）、ポリ（４−ビフェニリルアクリレート）、ポリ（Ｌ−ボルニルアクリレート）、ポリ（４−ブトキシカルボニルフェニルアクリレート）、ポリ（２−ｔ−ブチルフェニルアクリレート）、ポリ（４−ｔ−ブチルフェニルアクリレート）、ポリ［（１−クロロジフルオロメチル）テトラフルオロエチルアクリレート］、ポリ［３−クロロ−２，２−ビス（クロロメチル）プロピルアクリレート］、ポリ（２−クロロフェニルアクリレート）、ポリ（４−クロロフェニルアクリレート）、ポリ（２，４−ジクロロフェニルアクリレート）、ポリ（ペンタクロロフェニルアクリレート）、ポリ（４−シアノベンジルアクリレート）、ポリ（２−シアノブチルアクリレート）、ポリ（２−シアノイソブチルアクリレート）、ポリ（４−シアノブチルアクリレート）、ポリ（２−シアノエチルアクリレート）、ポリ（２−シアノヘプチルアクリレート）、ポリ（２−シアノヘキシルアクリレート）、ポリ（シアノメチルアクリレート）、ポリ（２−シアノメチルアクリレート）、ポリ（５−シアノ−３−オキサペンチルアクリレート）、ポリ（４−シアノフェニルアクリレート）、ポリ（２−シアノイソプロピルアクリレート）、ポリ（４−シアノ−３−チアブチルアクリレート）、ポリ（６−シアノ−３−チアヘキシルアクリレート）、ポリ（６−シアノ−４−チアヘキシルアクリレート）、ポリ（８−シアノ−７−チアオクチルアクリレート）、ポリ（５−シアノ−３−チアペンチルアクリレート）、ポリ（シクロドデシルアクリレート）、ポリ（シクロヘキシルアクリレート）、ポリ（２−クロロエチルアクリレート）、ポリ［ジ（クロロジフルオロメチル）フルオロメチルアクリレート］、ポリ（２−エトキシカルボニルフェニルアクリレート）、ポリ（３−エトキシカルボニルフェニルアクリレート）、ポリ（４−エトキシカルボニルフェニルアクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）、ポリ（３−エトキシプロピルアクリレート）、ポリ（エチルアクリレート）、ポリ（２−ブロモエチルアクリレート）、ポリ（２−エチルブチルアクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）、ポリ（フェロセニルエチルアクリレート）、ポリ（フェロセニルメチルアクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチルアクリレート）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロピルアクリレート）、ポリ［５−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）ペンチルアクリレート］、ポリ［１１−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）ウンデシルアクリレート］、ポリ［２−（ヘプタフルオロプロポキシ）エチルアクリレート］、ポリ［（２−（ヘプタフルオロブトキシ）エチルアクリレート］、ポリ［２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）エチルアクリレート］、ポリ（１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルアクリレート）、ポリ（２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート）、ポリ［２，２−ジフルオロ−２−（２−ヘプタフルオロテトラヒドロフラニル）エチルアクリレート］、ポリ（１Ｈ，１Ｈ−ウンデカフルオロヘキシルアクリレート）、ポリ（フルオロメチルアクリレート）、ポリ（トリフルオロメチルアクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ−ペンタデカフルオロオクチルアクリレート）、ポリ（５，５，６，６，７，７，７−ヘプタフルオロ−３−オキサヘプチルアクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ−ウンデカフルオロ−４−オキサヘプチルアクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ−ノナフルオロ−４−オキサヘプチルアクリレート）、ポリ（７，７，８，８−テトラフルオロ−３，６−ジオキサオクチルアクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ−トリデカフルオロ−４−オキサオクチルアクリレート）、ポリ（２，２，３，３，５，５，５−ヘプタフルオロ−４−オキサペンチルアクリレート）、ポリ（４，４，５，５−テトラフルオロ−３−オキサペンチルアクリレート）、ポリ（５，５，５−トリフルオロ−３−オキサペンチルアクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ−ノナフルオロペンチルアクリレート）、ポリ（ノナフルオロイソブチルアクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルアクリレート）、ポリ（ヘプタフルオロ−２−プロピルアクリレート）、ポリ［テトラフルオロ−３−（ヘプタフルオロプロポキシ）プロピルアクリレート］、ポリ［（テトラフルオロ−３−（ペンタフルオロエトキシ）プロピルアクリレート］、ポリ［テトラフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）プロピルアクリレート］、ポリ（１Ｈ，１Ｈ−ペンタフルオロプロピルアクリレート）、ポリ（オクタフルオロペンチルアクリレート）、ポリ（ヘプチルアクリレート）、ポリ（２−ヘプチルアクリレート）、ポリ（ヘキサデシルアクリレート）、ポリ（ヘキシルアクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）、ポリ（イソボルニルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース−６−Ｏ−イルアクリレート）、ポリ（３−メトキシブチルアクリレート）、ポリ（２−メトキシカルボニルフェニルアクリレート）、ポリ（３−メトキシカルボニルフェニルアクリレート）、ポリ（４−メトキシカルボニルフェニルアクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）、ポリ（４−メトキシフェニルアクリレート）、ポリ（３−メトキシプロピルアクリレート）、ポリ（３，５−ジメチルアダマンチルアクリレート）、ポリ（３−ジメチルアミノフェニルアクリレート）、ポリ（２−メチルブチルアクリレート）、ポリ（３−メチルブチルアクリレート）、ポリ（１，３−ジメチルブチルアクリレート）、ポリ（２−メチル−７−エチル−４−ウンデシルアクリレート）、ポリ（２−メチルペンチルアクリレート）、ポリ（メンチルアクリレート）、ポリ（２−ナフチルアクリレート）、ポリ（ノニルアクリレート）、ポリ（オクチルアクリレート）、ポリ（２−オクチルアクリレート）、ポリ（３−ペンチルアクリレート）、ポリ（フェネチルアクリレート）、ポリ（フェニルアクリレート）、ポリ（２，４−ジニトロフェニルアクリレート）、ポリ（２，４，５−トリクロロフェニルアクリレート）、ポリ（２，４，６−トリブロモフェニルアクリレート）、ポリ（３，４−エポキシヘキサヒドロベンジルアクリレート）、ポリ［α−（ｏ−エチルメチルホスホノキシ）−メチルアクリレート］、ポリ（プロピルアクリレート）、ポリ（２，３−ジブロモプロピルアクリレート）、ポリ（テトラデシルアクリレート）、ポリ（３−チアブチルアクリレート）、ポリ（４−チアヘキシルアクリレート）、ポリ（５−チアヘキシルアクリレート、ポリ（３−チアペ
ンチルアクリレート）、ポリ（４−チアペンチルアクリレート）、ポリ（ｍ−トリルアクリレート）、ポリ（ｏ−トリルアクリレート）、ポリ（ｐ−トリルアクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）、ポリ（３−エトキシプロピルアクリレート）、ポリ（クロルエステリルアクリレート）、ポリ（２−エチル−ｎ−ヘキシルアクリレート）、ポリ（１−オキシ−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルアクリレート）、ポリ（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジルアクリレート）、ポリ（４−フェニルアゾキシフェニルアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ［４−（１０，１５，２０−トリフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−５−イル）フェニルアクリレート］、ポリ（１，１，５−トリヒドロパーフルオロアミルアクリレート）、ポリ（トリブチルチンアクリレート）、ポリ（β−エトキシエチルアクリレート）、ポリ（３，４−エポキシヘキサヒドロベンジルアクリレート）、ポリ（α−クロロアクリルニトリル）、ポリ（α−フルオロアクリルニトリル）、ポリ（α−メトキシアクリルニトリル）、ポリ（α−トリフルオロメチルアクリルニトリル）、ポリ（α−エチルアクリロニトリル）、ポリ（α−イソプロピルアクリロニトリル）、ポリ（α−プロピルアクリロニトリル）、ポリ（アミルメタクリレート）、ポリ［１−（３−シアノプロピル）アクリロニトリル］、ポリ（ｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（シアノメチルメタクリレート）、ポリ（アダマンチルメタクリレート）、ポリ（３，５−ジメチルアダマンチルメタクリレート）、ポリ（ベンジルメタクリレート）、ポリ（１−α−メチルベンジルメタクリレート）、ポリ（２−ブロモエチルメタクリレート）、ポリ（２−ｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルブチルメタクリレート）、ポリ（４−フェニルブチル−１−メタクリレート）、ポリ（２−フェニルエチル−１−メタクリレート）、ポリ（セチルメタクリレート）、ポリ（ｐ−セチルオキシベンゾイルメタクリレート）、ポリ（２−クロロエチルメタクリレート）、ポリ（シアノメチルメタクリレート）、ポリ（２−シアノエチルメタクリレート）、ポリ（４−シアノメチルフェニルメタクリレート）、ポリ（４−シアノフェニルメタクリレート）、ポリ（シクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｐ−ｔ−ブチルシクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（シクロブチルメタクリレート）、ポリ（シクロブチルメチルメタクリレート）、ポリ（シクロドデシルメタクリレート）、ポリ（２−シクロヘキシルエチルメタクリレート）、ポリ（シクロヘキシルメチルメタクリレート）、ポリ（シクロペンチルメタクリレート）、ポリ（シクロオクチルメタクリレート）、ポリ（デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（ドデシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ドコシルメタクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（アセトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルスルフィニルエチルメタクリレート）、ポリ（フェロセニルエチルメタクリレート）、ポリ（フェロセニルメチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−アミノエチルメタクリレート）、ポリ（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−アセトキシメタクリレート）、ポリ（２−ブロモエチルメタクリレート）、ポリ（２−クロロエチルメタクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチルメタクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロヘプチルメタクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−ヘキサデカフルオロノニルメタクリレート）、ポリ（１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート）、ポリ（１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルメタクリレート）、ポリ（トリフルオロイソプロピルメタクリレート）、ポリ（ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソボルニルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース−６−Ｏ−イルメタクリレート）、ポリ（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−ＤＬ−グリセリトール−１−Ｏ−イルメタクリレート）、ポリ（ノニルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸無水物）、ポリ（４−メトキシカルボニルフェニルメタクリレート）、ポリ（３，５−ジメチルアダマンチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（２−メチルブチルメタクリレート）、ポリ（１，３−ジメチルブチルメタクリレート）、ポリ（３，３−ジメチルブチルメタクリレート）、ポリ（３，３−ジメチル−２−ブチルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（トリメチルシリルメタクリレート）、ポリ［（２−ニトラトエチル）メタクリレート］、ポリ（オクタデシルメタクリレート）、ポリ（オクチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−オクタデシルメタクリレート）、ポリ（３−オキサブチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（ネオペンチルメタクリレート）、ポリ（フェネチルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（２，６−ジイソプロピルフェニルメタクリレート）、ポリ（２，６−ジメチルフェニルメタクリレート）、ポリ（２，４−ジニトロフェニルメタクリレート）、ポリ（ジフェニルメチルメタクリレート）、ポリ（４−ｔ−ブチルフェニルメタクリレート）、ポリ（２−ｔ−ブチルフェニルメタクリレート）、ポリ（ｏ−エチルフェニルメタクリレート）、ポリ（ｐ−エチルフェニルメタクリレート）、ポリ（ｍ−クロロフェニルメタクリレート）、ポリ（ｍ−ニトロフェニルメタクリレート）、ポリ（プロピルメタクリレート）、ポリ（テトラデシルメタクリレート）、ポリ（ブチルブトキシカルボニルメタクリレート）、ポリ（テトラデシルメタクリレート）、ポリ（エチリデン���メタクリレート）、ポリ（３，３，５−トリメチルシクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（２−ニトロ−２−メチルプロピルメタクリレート）、ポリ（トリエチルカルビニルメタクリレート）、ポリ（トリフェニルメチルメタクリレート）、ポリ（１，１−ジエチルプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルグリコレートメタクリレート）、ポリ（３−メチルシクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（４−メチルシクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（２−メチルシクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（１−メチルシクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（ボルニルメタクリレート）、ポリ（テトラヒドロフルフリルメタクリレート）、ポリ（ビニルメタクリレート）、ポリ（２−クロロエチルメタクリレート）、ポリ（２−ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（２−クロロシクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（２−アミノエチルメタクリレート）、ポリ（フルフリルメタクリレート）、ポリ（メチルメルカプチルメタクリレート）、ポリ（２，３−エピチオプロピルメタクリレート）、ポリ（フェロセニルエチルメタクリレート）、ポリ［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチルメタクリレート］、ポリ（ブチルブトキシカルボニルメタクリレート）、ポリ（シクロヘキシルクロロアクリレート）、ポリ（エチルクロロアクリレート）、ポリ（エチルエトキシカルボニルメタクリレート）、ポリ（エチルエタクリレート）、ポリ（エチルフルオロメタクリレート）、ポリ（ヘキシルヘキシルオキシカルボニルメタクリレート）、ポリ（１，１−ジヒドロペンタデカフルオロオクチルメタクリレート）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロピルメタクリレート）、ポリ（ヘプタデカフルオロオクチルメタクリレート）、ポリ（１−ヒドロテトラフルオロエチルメタクリレート）、ポリ（１，１−ジヒドロテトラフルオロイソプロピルメタクリレート）、ポリ（１−ヒドロヘキサフルオロブチルメタクリレート）、ポリ（１−ノナフルオロブチルメタクリレート）、ポリ（１，３−ジクロロプロピルメタクリレート）、ポリ［２−クロロ−１−（クロロメチル）エチルメタクリレート］、ポリ（ブチルメルカプチルメタクリレート）、ポリ（１−フェニル−ｎ−アミルメタクリレート）、ポリ［２−ヘプタオキシカルボニル−１−ヘプタオキシカルボニルエチレン）エチレン］、ポリ（２−ｔ−ブチルフェニルメタクリレート）、ポリ（４−セチルオキシカルボニルフェニルメタクリレート）、ポリ（１−フェニルエチルメタクリレート）、ポリ（ｐ−メトキシベンジルメタクリレート）、ポリ（１−フェニルアリルメタクリレート）、ポリ（ｐ−シクロヘキシルフェニルメタクリレート）、ポリ（２−フェニルエチルメタクリレート）、ポリ［１−（クロロフェニル）シクロヘキシルメタクリレート］、ポリ（１−フェニルシクロヘキシルメタクリレート）、ポリ［２−（フェニルスルホニル）エチルメタクリレート］、ポリ（ｍ−クレシルメタクリレート）、ポリ（ｏ−クレシルメタクリレート）、ポリ（２，３−ジブロモプロピルメタクリレート）、ポリ（１，２−ジフェニルエチルメタクリレート）、ポリ（ｏ−クロロベンジルメタクリレート）、ポリ（ｍ−ニトロベンジルメタクリレート）、���リ（２−ジフェニルメタクリレート）、ポリ（４−ジフェニルメタクリレート）、ポリ（α−ナフチルメタクリレート）、ポリ（β−ナフチルメタクリレート）、ポリ（α−ナフチルカルビニルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（ペンタブロモフェニルメタクリレート）、ポリ（ｏ−ブロモベンジルメタクリレート）、ポリ（ｏ−クロロジフェニルメチルメタクリレート）、ポリ（ペンタクロロフェニルメタクリレート）、ポリ（２−ジエチルアミノメタクリレート）、ポリ（２−フルオロエチルメタクリレート）、ポリ（ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（２−エチルブチルメタクリレート）、ポリ［４−（４−ヘキサデシルオキシ−ベンゾイルオキシ）フェニルメタクリレート］、ポリ（Ｄ，Ｌ−ジイソボルニルメタクリレート）、ポリ（デカヒドロ−β−ナフチルメタクリレート）、ポリ（５−ｐ−メンチルメタクリレート）、ポリ（メチルブタクリレート）、ポリ（メチルエタクリレート）、ポリ［（２−メチルスルフィニル）エチルアクリレート］、ポリ（メチルフェニルアクリレート）、ポリ［４−（４−ノニルオキシ−ベンゾイルオキシ）−フェニルメタクリレート］、ポリ（テトラヒドロフルフリルメタクリレート）、ポリ［２−（トリフェニルメトキシ）エチルメタクリレート］、ポリ（セチルメタクリレート）、ポリ（２，３−エポキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ペンタクロロフェニルメタクリレート）、ポリ（ペンタフルオロフェニルメタクリレート）、ポリ［６−（アニシルオキシカルボニルフェノキシ）ヘキシルメタクリレート］、ポリ（エチル−α−ブロモアクリレート）、ポリ［１−（２−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−カルバモイルオキシ）エチルメタクリレート］、ポリ［１−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）エチルメタクリレート］、ポリ［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）−２−メチルエチルメタクリレート］、ポリ（ｎ−ドコシルメタクリレート）、ポリ（２，５−ジメチルピロゾリルメタクリレート）、ポリ［１１−（ヘキサデシル−ジメチルアンモニオ）−ウンデシルメタクリレート］、ポリ［２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルオキシ）エチルメタクリレート］、ポリ［（２−モルホリノ−カルボニルオキシ）エチルメタクリレート］、ポリ［１−（１−ノニルオキシ−４−フェノキシカル
ボニル）フェニルメタクリレート］、ポリ（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジルメタクリレート）、ポリ（プロピオニルオキシエチルメタクリレート）、ポリ［３−（８−オキシｌ−７，７，９，９−テトラメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ（４，５）−デコ−３−イル）プロピルメタクリレート］、ポリ（ｎ−ステアリルメタクリレート）、ポリ［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニルメタクリレート］、ポリ（ｏ−トリルメタクリレート）、ポリ（ｐ−トリルメタクリレート）、ポリ（２，４，５−トリクロロフェニルメタクリレート）、ポリ（ｎ−トリデシルメタクリレート）、ポリ（トリフェニルメチルメタクリレート）、ポリ（トリチルメタクリレート）、ポリ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニル−２−メタクリレート）、ポリ（トリデシルメタクリレート）、ポリ［２−（トリフェニルメトキシ）エチルメタクリレート］、ポリ［２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルオキシ）−２−メチルエチルメタクリレート］、ポリ（ｐ−メトキシフェニル−オキシカルボニル−ｐ−フェノキシヘキサメチレンメタクリレート）、ポリ（ジフェニル−２−ピリジルメチルメタクリレート）、ポリ（ジフェニル−４−ピリジルメチルメタクリレート）、ポリ（トリフェニルメチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシレンオキシフェニレンカルボキシフェニレンオキシメチレンメタクリレート）、ポリ［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニルメタクリレート］、ポリ（グリシジルメタクリレート）、ポリ（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニルメタクリレート）、ポリ［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタクリレート］、ポリ（α−α−ジメチルベンジルメタクリレート）、ポリ（１，１−ジフェニルエチルメタクリレート）、ポリ（２，３−エピチオプロピルメタクリレート）、ポリ（ジシクロペンタジエニルチタネートジメタクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（５−オキソ−ピロリジニルメチルメタクリレート）、ポリ（エチル−α−ブロモアクリレート）、ポリ（イソプロピル−α−ブロモアクリレート）、ポリ（メチル−α−ブロモアクリレート）、ポリ（ｎ−ペンチル−α−ブロモアクリレート）、ポリ（ｎ−プロピル−α−ブロモアクリレート）、ポリ（メチルα−トリフルオロメチルアクリレート）、ポリ（フェニルα−ブロモアクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチル−α−ブロモアクリレート）、ポリ（シクロヘキシル−α−ブロモアクリレート）、ポリ（メチル−α−ブロモメタクリレート）、ポリ（ブチルクロロアクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルクロロアクリレート）、ポリ（メチルクロロアクリレート）、ポリ（イソブチルクロロアクリレート）、ポリ（イソプロピルクロロアクリレート）、ポリ（シクロヘキシルクロロアクリレート）、ポリ（２−クロロエチルクロロアクリレート）、ポリ［１−メトキシカルボニル−１−メトキシカルボニルメチレン）エチレン］、ポリ（メチルクロロアクリレート）、ポリ（エチルα−クロロアクリレート）、ポリ（メチルβ−クロロアクリレート）、ポリ（シクロヘキシルα−エトキシアクリレート）、ポリ（メチルフルオロアクリレート）、ポリ（メチルフルオロメタクリレート）、ポリ（メチルフェニルアクリレート）、ポリ（プロピルクロロアクリレート）、ポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルチオールアクリレート）、ポリ（イソブチルチオールアクリレート）、ポリ（エチルチオアクリレート）、ポリ（メチルチオアクリレート）、ポリ（ブチルチオアクリレート）、ポリ（イソプロピルチオールアクリレート）、ポリ（プロピルチオールアクリレート）、ポリ（フェニルチオメタクリレート）、ポリ（シクロヘキシルチ
オメタクリレート）、ポリ（ｏ−メチルフェニルチオメタクリレート）、ポリ（ノニルオキシ−１，４−フェニレンオキシカルボニルフェニルメタクリレート）、ポリ（４−メチル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノペンチルメタクリレート）、ポリ［α−（４−クロロベンジル）エチルアクリレート］、ポリ［α−（４−シアノベンジル）エチルアクリレート］、ポリ［α−（４−メトキシベンジル）エチルアクリレート］、ポリ（α−アセトキシエチルアクリレート）、ポリ（エチルα−ベンジルアクリレート）、ポリ（メチルα−ベンジルアクリレート）、ポリ（メチルα−ヘキシルアクリレート）、ポリ（エチルα−フルオロアクリレート）、ポリ（メチルα−フルオロアクリレート）、ポリ（メチルα−イソブチルアクリレート）、ポリ（メチルα−イソプロピルアクリレート）、ポリ（メチルα−メトキシアクリレート）、ポリ（ブチルα−フェニルアクリレート）、ポリ（クロロエチルα−フェニルアクリレート）、ポリ（メチルα−フェニルアクリレート）、ポリ（プロピルα−フェニルアクリレート）、ポリ（メチルα−プロピルアクリレート）、ポリ（メチルα−ｓｅｃ−ブチルアクリレート）、ポリ（メチルα−トリフルオロメチルアクリレート）、ポリ（エチルα−アセトキシアクリレート）、ポリ（エチルβ−エトキシアクリレート）、ポリ（メタクリロイルクロライド）、ポリ（メタクリロイラクトン）、ポリ（メチレンブチロラクトン）、ポリ（アクリロイルピロリドン）、ポリ［ブチルＮ−（４−カルベトキシフェニル）イタコナメート］、ポリ［エチルＮ−（４−カルベトキシフェニル）イタコナメート］、ポリ［メチルＮ−（４−カルベトキシフェニル）イタコナメート］、ポリ［プロピルＮ−（４−カルベトキシフェニル）イタコナメート］、ポリ［エチルＮ−（４−クロロフェニル）イタコナメート］、ポリ［メチルＮ−（４−クロロフェニル）イタコナメート］、ポリ［プロピルＮ−（４−クロロフェニル）イタコナメート］、ポリ［ブチルＮ−（４−メトキシフェニル）イタコナメート］、ポリ［エチルＮ−（４−メトキシフェニル）イタコナメート］、ポリ［メチルＮ−（４−メトキシフェニル）イタコナメート］、ポリ［プロピルＮ−（４−メトキシフェニル）イタコナメート］、ポリ［ブチルＮ−（４−メチルフェニル）イタコナメート］、ポリ［エチルＮ−（４−メチルフェニル）イタコナメート］、ポリ［メチルＮ−（４−メチルフェニル）イタコナメート］、ポリ［プロピルＮ−（４−メチルフェニル）イタコナメート］、ポリ［ブチルＮ−フェニルイタコナメート］、ポリ［エチルＮ−フェニルイタコナメート］、ポリ［メチルＮ−フェニルイタコナメート］、ポリ［プロピルＮ−フェニルイタコナメート］、ポリ（ジアミルイタコネート）、ポリ（ジブチルイタコネート）、ポリ（ジエチルイタコネート）、ポリ（ジオクチルイタコネート）、ポリ（ジプロピルイタコネート）、ポリスチレン、ポリ［（ｐ−ｔ−ブチル）−スチレン］、ポリ［（ｏ−フルオロ）−スチレン］、ポリ［（ｐ−フルオロ）−スチレン］、ポリ［（α−メチル）−スチレン］、ポリ［（α−メチル）（ｐ−メチル）−スチレン］、ポリ［（ｍ−メチル）−スチレン］、ポリ［（ｏ−メチル）−スチレン］、ポリ��（ｏ−メチル）（ｐ−フルオロ）−スチレン］、ポリ［（ｐ−メチル）−スチレン］、ポリ（トリメチルシリルスチレン）、ポリ（β−ニトロスチレン）、ポリ（４−アセチルスチレン）、ポリ（４−アセトキシスチレン）、ポリ（４−ｐ−アニソイルスチレン）、ポリ（４−ベンゾイルスチレン）、ポリ［（２−ベンゾイルオキシメチル）スチレン］、ポリ［（３−（４−ビフェニリル）スチレン］、ポリ［（４−（４−ビフェニリル）スチレン］、ポリ（５−ブロモ−２−ブトキシスチレン）、ポリ（５−ブロモ−２−エトキシスチレン）、ポリ（５−ブロモ−２−イソペンチルオキシスチレン）、ポリ（５−ブロモ−２−イソプロポキシスチレン）、ポリ（４−ブロモスチレン）、ポリ（２−ブトキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−ブトキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−［（２−ブトキシエトキシ）メチル］スチレン）、ポリ（２−ブトキシメチルスチレン）、ポリ（４−ブトキシメチルスチレン）、ポリ［４−（ｓｅｃ−ブトキシメチル）スチレン］、ポリ（４−ブトキシスチレン）、ポリ（５−ｔ−ブチル−２−メチルスチレン）、ポリ（４−ブチルスチレン）、ポリ（４−ｓｅｃ−ブチルスチレン）、ポリ（４−ｔ−ブチルスチレン）、ポリ（４−ブチリルスチレン）、ポリ（４−クロロ−３−フルオロスチレン）、ポリ（４−クロロ−２−メチルスチレン）、ポリ（４−クロロ−３−メチルスチレン）、ポリ（２−クロロスチレン）、ポリ（３−クロロスチレン）、ポリ（４−クロロスチレン）、ポリ（２，４−ジクロロスチレン）、ポリ（２，５−ジクロロスチレン）、ポリ（２，６−ジクロロスチレン）、ポリ（３，４−ジクロロスチレン）、ポリ（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルスチレン）、ポリ（４−シアノスチレン）、ポリ（４−デシルスチレン）、ポリ（４−ドデシルスチレン）、ポリ（２−エトキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−エトキシカルボニルスチレン）、ポリ［４−（２−エトキシメチル）スチレン］、ポリ（２−エトキシメチルスチレン）、ポリ（４−エトキシスチレン）、ポリ［４−（２−ジエチルアミノエトキシカルボニル）スチレン］、ポリ（４−ジエチルカルバモイルスチレン）、ポリ［４−（１−エチルヘキシルオキシメチル）スチレン］、ポリ（２−エチルスチレン）、ポリ（３−エチルスチレン）、ポリ（４−エチルスチレン）、ポリ［４−（ペンタデカフルオロヘプチル）スチレン］、ポリ（２−フルオロ−５−メチルスチレン）、ポリ（４−フルオロスチレン）、ポリ（３−フルオロスチレン）、ポリ（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルスチレン）、ポリ（ｐ−フルオロメチルスチレン）、ポリ（２，５−ジフルオロスチレン）、ポリ（２，３，４，５，６，−ペンタフルオロスチレン）、ポリ（パーフルオロスチレン）、ポリ（α，β，β−トリフルオロスチレン）、ポリ（４−ヘキサデシルスチレン）、ポリ（４−ヘキサノイルスチレン）、ポリ（２−ヘキシルオキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−ヘキシルオキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−ヘキシルオキシメチルスチレン）、ポリ（４−ヘキシルスチレン）、ポリ（４−ヨードスチレン）、ポリ（２−イソブトキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−イソブトキシカルボニルスチレン）、ポリ（２−イソペンチルオキシカルボニルスチレン）、ポリ（２−イソペンチルオキシメチルスチレン）、ポリ（４−イソペンチルオキシスチレン）、ポリ（２−イソプロポキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−イソプロポキシカルボニルスチレン）、ポリ（２−イソプロポキシメチルスチレン）、ポリ（４−イソプロピルスチレン）、ポリ（４−イソプロピル−α−メチルスチレン）、ポリ（４−トリメチルシリル−α−メチルスチレン）、ポリ（２，４−ジイソプロピルスチレン）、ポリ（２，５−ジイソプロピルスチレン）、ポリ（β−メチルスチレン）、ポリ（２−メトキシメチルスチレン）、ポリ（２−メトキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−メトキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−メトキシメチルスチレン）、ポリ（４−メトキシ−２−メチルスチレン）、ポリ（２−メトキシスチレン）、ポリ（４−メトキシスチレン）、ポリ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチレン）、ポリ（２−メチルアミノカルボニルスチレン）、ポリ（２−ジメチルアミノカルボニルスチレン）、ポリ（４−ジメチルアミノカルボニルスチレン）、ポリ［２−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）スチレン］、ポリ［４−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）スチレン］、ポリ（２−メチルスチレン）、ポリ（３−メチルスチレン）、ポリ（４−メチルスチレン）、ポリ（４−メトキシスチレン）、ポリ（２，４−ジメチルスチレン）、ポリ（２，５−ジメチルスチレン）、ポリ（３，４−ジメチルスチレン）、ポリ（３，５−ジメチルスチレン）、ポリ（２，４，５−トリメチルスチレン）、ポリ（２，４，６−トリメチルスチレン）、ポリ（３−［ビス（トリメチルシロキシ）ボリル］スチレン）、ポリ（４−［ビス（トリメチルシロキシ）ボリル］スチレン）、ポリ（４−モルホリノカルボニルスチレン）、ポリ［４−（３−モルホリノプロピオニル）スチレン］、ポリ（４−ノナデシルスチレン）、ポリ（４−ノニルスチレン）、ポリ（４−オクタデシルスチレン）、ポリ（４−オクタノイルスチレン）、ポリ［４−（オクチルオキシメチル）スチレン］、ポリ（２−オクチルオキシスチレン）、ポリ（４−オクチルオキシスチレン）、ポリ（２−ペンチルオキシカルボニルスチレン）、ポリ（２−ペンチルオキシメチルスチレン）、ポリ（２−フェネチルオキシメチルスチレン）、ポリ（２−フェノキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−フェノキシスチレン）、ポリ（４−フェニルアセチルスチレン）、ポリ（２−フェニルアミノカルボニルスチレン）、ポリ（４−フェニルスチレン）、ポリ（４−ピペリジノカルボニルスチレン）、ポリ［４−（３−ピペリジノプロピオニル）スチレン］、ポリ（４−プロピオニルスチレン）、ポリ（２−プロポキシカルボニルスチレン）、ポリ（４−プロポキシカルボニルスチレン）、ポリ（２−プロポキシメチルスチレン）、ポリ（４−プロポキシメチルスチレン）、ポリ（４−プロポキシスチレン）、ポリ（４−プロポキシスルホニルスチレン）、ポリ（４−テトラデシルスチレン）、ポリ（４−ｐ−トルオイルスチレン）、ポリ（４−トリメチルシリルスチレン）、ポリ［２−（２−チオ−３−メチルペンチル）スチレン］、ポリ［９−（２−メチルブチル）−２−ビニルカルバゾール］、ポリ［９−（２−メチルブチル）−３−ビニルカルバゾール］、ポリ（３−ｓｅｃ−ブチル−９−ビニルカルバゾール）、ポリ［ｐ−（ｐ−トリルスルフィニル）スチレン］、ポリ（４−バレリルスチレン）、ポリ［（４−ｔ−ブチル−ジメチルシリル）オキシスチレン］、ポリ（４−イソプロピル−２−メチルスチレン）、ポリ［１−（４−ホルミルフェニル）エチレン］、ポリ（α−メトキシスチレン）、ポリ（α−メチルスチレン）、ポリ（ｐ−オクチルアミンスルホネートスチレン）、ポリ（ｍ−ジビニルベンゼン）、ポリ（ｐ−ジビニルベンゼン）、ポリブタジエン（１，４−付加）、ポリブタジエン（１，２−付加）、（２−ｔ−ブチル）−ｃｉｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２−クロロ）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２−クロロ）−ｃｉｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（１−シアノ）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（１−メトキシ）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２，３−ジクロロ）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２，３−ジメチル）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２，３−ジメチル）−ｃｉｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２−メチル）−ｃｉｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２−メチル）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２−メチル−３−クロロ）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２−メチルアセトキシ）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、（２−プロピル）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、ポリ（２−デシル−１，３−ブタジエン）、ポリ（２−ヘプチル−１，３−ブタジエン）、ポリ（２−イソプロピル−１，３−ブタジエン）、ポリ（２−ｔ−ブチル−１，３−ブタジエン）、［１，４−（４，４’−ジフェニレングルタレート）］−１，４−ポリ−１，３−ブタジエン、ポリ（２−クロロメチル−１，３−ブタジエン）、ポリ（エチル−１−カルボキシレート−１，３−ブタジエン）、ポリ（１−ジエチルアミノ−１，３−ブタジエン）、ポリ（ジエチル１，４−カルボキシレート−１，３−ブタジエン）、ポリ（１−アセトキシ−１，３−ブタジエン）、ポリ（１−エトキシ−１，３−ブタジエン）、ポリ（２−フタルイドメチル−１，３−
ブタジエン）、ポリ（２，３−ビス（ジエチルホスホノ−１，３−ブタジエン）、ポリ（ヘキサフルオロ−１，３−ブタジエン）、ポリ（２−フルオロ−１，３−ブタジエン）、ポリ（１−フタルイミド−１，３−ブタジエン）、ポリ（１，４−ポリ−１，３−シクロヘキサレン）、１，１２−ポリ−１，１１−ドデカジイン、１，２−ポリ−１，３−ペンタジエン、（４−メチル）−１，２−ポリ−１，４−ペンタジエン、ポリ（パーフルオロ−１，４−ペンタジエン）、ポリ（１−フェロセニル−１，３−ブタジエン）、ポリ（パーフルオロブタジエン）、ポリ（１−フェニルブタジエン）、ポリ（スピロ−２，４−ヘプタ−４，６−ジエン）、ポリ（１，１，２−トリクロロブタジエン）、ポリ（１，３−ペンタジエン）、１，４−ポリ−１，３−ヘプタジエン、（６−メチル）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ヘプタジエン、（５−メチル）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ヘプタジエン、（３，５−ジメチル）−１，４−ポリ−１，３−ヘプタジエン、（６−フェニル）−１，４−ポリ−１，３−ヘプタジエン、１，４−ポリ−ｔｒａｎｓ−１，３−ヘキサジエン、（５−メチル）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ヘキサジエン、（５−フェニル）−ｔｒａｎｓ−１，４−ポリ−１，３−ヘキサジエン、ｔｒａｎｓ−２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエン、（２，５−ジメチル）−ｔｒａｎｓ−２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエン、ポリ（１，５−ヘキサジエン）、１，４−ポリ−１，３−オクタジエン、１，４−ポリ−クロロプレン、１，４−ポリ−イソプレン、ポリ（ヘキサトリエン）、ポリ（トリクロロヘキサトリエン）、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド(hexadienoicacid)，ジイソプロピルエステル、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド，ブチルエステル、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド，エチルエステル、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド，イソアミルエステル、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド，イソブチルエステル、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド，イソプロピルエステル、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジエノイックアシッド，メチエステル、２，５−ポリ−２，４−ヘキサジイン、［１，６−ジ（Ｎ−カルバゾイル））−２，５−ポリ−２，４−ヘキサジイン、１，９−ポリ−１，８−ノナジイン、１，４−ポリ−１，３−オクタデン、１，２−ポリ−１，３−ペンタジエン、（４−メチル）−１，２−ポリ−１，３−ペンタジエン、１，４−ポリ−１，３−ペンタジエン、（２−メチル）−１，４−ポリ−１，３−ペンタジエン、２，５−ポリ−５−フェニル−２，４−ペンタジエノイックアシッド(pentadienoicacid)，ブチルエステル、２，５−ポリ−５−フェニル−２，４−ペンタジエノイックアシッド，メチルエステル、ポリ（４−ｔｒａｎｓ−４−エトキシ−２，４−ペンタジエノエート）、ポリ（ｔｒａｎｓ−４−エトキシ−２，４−ペンタジエノニトリル）、１，２４−ポリ−１，１１，１３，２３−テトラシサテトライン(1,24-poly-1,11,13,23-tetracisatetrayne)、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（１０−ヒドロキシカプリン酸）、ポリ（３−ヒドロキシ−３−トリクロロメチル−プロピオン酸）、ポリ（２−ヒドロキシ酢酸）、ポリ（ジメチル−２−ヒドロキシ酢酸）、ポリ（ジエチル−２−ヒドロキシ酢酸）、ポリ（イソプロピル−２−ヒドロキシ酢酸）、ポリ（３−ヒドロキシ−３−ブテン酸）、ポリ（６−ヒドロキシ−カプロン酸）、ポリ（５−ヒドロキシ−２−（１，３−ジオキサン）−カプリル酸］、ポリ（７−ヒドロキシナンシックアシッド(hydroxynanthicacid)）、ポリ［（４−メチル）−７−ヒドロキシナンシックアシッド］、ポリ［４−ヒドロキシメチレン−２−（１，３−ジオキサン）−カプリル酸］、ポリ（５−ヒドロキシ−３−オキサ吉草酸）、ポリ（２，３，４−トリメトキシ−５−ヒドロキシ吉草酸）、ポリ（２−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（２，２−ビスクロロメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（３−クロロメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（２，２−ブチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（３−ジクロロメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（２，２−ジエチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（３−エチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（２−エチル−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（２−エチル−２−メチル−１，１−ジクロロ−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（３−イソプロピル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（３−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（２−メチル−２−プロピル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（３−トリクロロメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（カルボノキシド−ａｌｔ−エチレン）、ポリ（オキシカルボニル−１，５−ジメチルペンタメチレン）、ポリ（オキシカルボニルエチリデン）、ポリ（オキシカルボニルイソブチリデン）、ポリ（オキシカルボニルイソペンチリデン）、ポリ（オキシカルボニルペンタメチレン）、ポリ（オキシカルボニル−３−メチルヘキサメチレン）、ポリ（オキシカルボニル−２−メチルペンタメチレン）、ポリ（オキシカルボニル−３−メチルペンタメチレン）、ポリ（オキシカルボニル−４−メチルペンタメチレン）、ポリ（オキシカルボニル−１，２，３−トリメチルオキシテトラメチレン）、ポリ（２−メルカプトカプロン酸）、ポリ（４−メチル−２−メルカプトカプロン酸）、ポリ（２−メルカプト酢酸）、ポリ（２−メチル−２−メルカプト酢酸）、ポリ（３−メルカプトプロピオン酸）、ポリ（２−フタルイミド−３−メルカプトプロピオン酸）、ポリ［２−（ｐ−トルエンスルホナミド）−３−メルカプトプロピオン酸］、ポリ（チオジプロピオン酸無水物）、ポリ（エチルα−シアノシンナメート）、ポリ（シンナモニトリル）、ポリ（α−シアノシンナモニトリル）、ポリ（Ｎ−メチルシトラコンイミド）、ポリ（メチルα−アセチルクロトネート）、ポリ（エチルα−カルベトキシクロトネート）、ポリ（エチルα−クロロクロトネート）、ポリ（エチルα−シアノクロトネート）、ポリ（メチルα−メトキシクロトネート）、ポリ（メチルα−メチルクロトネート）、ポリ（エチルクロトネート）、ポリ（ジエチルフマレート）、ポリ（ビニルアセタールアセテート）、ポリ（ビニルクロロアセテート）、ポリ（ビニルジクロロアセテート）、ポリ（ビニルトリクロロアセテート）、ポリ（トリフルオロビニルアセテート）、ポリ（プロペニルアセテート）、ポリ（２−クロロプロペニルアセテート）、ポリ（２−メチルプロペニルアセテート）、ポリ（ビニルクロロアセテート）、ポリ（ビニルベンゾエート）、ポリ（ｐ−ｔ−ブチルビニルベンゾエート）、ポリ（ビニル４−クロロベンゾエート）、ポリ（ビニル３−トリメチルシリルベンゾエート）、ポリ（ビニル４−トリメチルシリルベンゾエート）、ポリ（ｐ−アクリロイルオキシフェニルベンゾエート）、ポリ（ビニルブチレート）、ポリ（ビニル１，２−フェニルブチレート）、ポリ（ビニルカプロエート）、ポリ（ビニルシンナメート）、ポリ（ビニルデカノエート）、ポリ（ビニルドデカノエート）、ポリ（ビニルホルメート）、ポリ（メチルアリルフマレート）、ポリ（ビニルヘキサノエート）、ポリ（ビニル２−エチルヘキサノエート）、ポリ（ビニルヘキサデコノエート）、ポリ（ビニルイソブチレート）、ポリ（ビニルイソカプロエート）、ポリ（ビニルラウレート）、ポリ（ビニルミリステート）、ポリ（ビニルオクタノエート）、ポリ（メチルアリルオキサレート）、ポリ（オクチルアリルオキサレート）、ポリ（１−ビニル−パルミテート）、ポリ（ｔ−ブチル−４−ビニルパーベンゾエート）、ポリ（ビニルプロピオノエート）、ポリ（ビニルピバレート）、ポリ（ビニルステアレート）、ポリ（２−クロロプロペニルアセテート）、ポリ（ビニルヘンデカノエート）、ポリ（ビニルチオアセテート）、ポリ（ビニルヒドロキノンジベンゾエート）、ポリ（ビニルイソシアネート）、ポリ（Ｎ−ビニル−エチルカルバメート）、ポリ（Ｎ−ビニル−ｔ−ブチルカルバメート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルビニルカルバメート）、ポリ（２−クロロ−プロペニルアセテート）、ポリ（ビニルヒドロキノンジベンゾエート）、ポリ（エチルｔｒａｎｓ−４−エトキシ−２，４−ペンタジエノエート）、ポリ（トリアリルシトレート）、ポリ（ビニル１２−ケトステアレート）、ポリ（ビニル２−エチルヘキサノエート）、ポリ（ビニレンカーボネート）、ポリ（ジビニルアジペート）、ポリ（ビニルヘキサデカノエート）、ポリ（ビニルペラルゴネート）、ポリ（ビニルチオイソシアネート）、ポリ（ビニルバレレート）、ポリ（ジアリル−β−シアノエチルイソシアヌレート）、ポリ（ジアリルシアナミド）、ポリ（トリアリルシトレート）、ポリ（トリアリルシアヌレート）、ポリ（トリアリルイソシアヌレート）、ポリ［３−（１−シクロヘキセニル）イソプロペニルアセテート）、ポリ（イソプロペニルアセテート）、ポリ（イソプロペニルイソシアネート）、ポリ（ビニルジエチルホスフェート）、ポリ（アリルアセテート）、ポリ（ビニルフェニルイソシアネート）、ポリ（ベンジルビニルエーテル）、ポリ（ブチルビニルエーテル）、ポリ（２−メチルブチルビニルエーテル）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルビニルエーテル）、ポリ（１−メチル−ｓｅｃ−ブチルビニルエーテル）、ポリ（ｔ−ブチルビニルエーテル）、ポリ（ブチルチ���エチレン）、ポリ（１−ブトキシ−２−クロロエチレン），ｃｉｓ，ポリ（１−ブトキシ−２−クロロエチレン），ｔｒａｎｓ、ポリ（１−クロロ−２−イソブトキシエチレン），ｔｒａｎｓ，ポリ（１−イソブトキシ−２−メチルエチレン），ｔｒａｎｓ，ポリ（エチルビニルエーテル）、ポリ（２−クロロエチルビニルエーテル）、ポリ（２−ブロモエチルビニルエーテル）、ポリ（ビニルブチルスルホネート）、ポリ（２−メトキシエチルビニルエーテル）、ポリ（２，２，２−トリフルオロエチルビニルエーテル）、ポリ（イソブチルビニルエーテル）、ポリ（イソプロピルビニルエーテル）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（オクチルビニルエーテル）、ポリ（α−メチルビニルエーテル）、ポリ（ｎ−ペンチルビニルエーテル）、ポリ（プロピルビニルエーテル）、ポリ（１−メチルプロピルビニルエーテル）、ポリ（デシルビニルエーテル）、ポリ（ドデシルビニルエーテル）、ポリ（イソブチルプロペニルエーテル）、ポリ（シクロヘキシルオキシエチレン）、ポリ（ヘキサデシルオキシエチレン）、ポリ（オクタデシルオキシエチレン）、ポリ（１−ボルニルオキシエチレン）、ポリ（１−クロルエステリルオキシエチレン）、ポリ（１，２−５，６−ジイソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノシル−３−オキシエチレン）、ポリ（１−メンチルオキシエチレン）、ポリ（１−α−メチルベンジルオキシエチレン）、ポリ［３−β−（スチリルオキシ）メタン］、ポリ（２−フェニルビニル２−メチルブチルエーテル）、ポリ（２−フェニルビニル３−メチルペンチルエーテル）、ポリ［（２−エチルヘキシルオキシ）エチレン］、ポリ（エチルチオエチレン）、ポリ（ドデカフルオロブトキシエチレン）、ポリ（２，２，２−トリフルオロエトキシトリフルオロエチレン）、ポリ［１，１−ビス（トリフルオロメトキシ）ジフルオロエチレン］、ポリ（１，１−ジフルオロ−２−トリフルオロメトキシメチレン）、ポリ（１，２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，２−ジメチルブトキシエチレン）、ポリ（メチルチオエチレン）、ポリ（ネオペンチルオキシエチレン）、ポリ（オクチルオキシエチレン）、ポリ（ペンチルオキシエチレン）、ポリ（プロポキシエチレン）、ポリ（１−アセチル−１−フルオロエチレン）、ポリ（４−ブロモ−３−メトキシベンゾイルエチレン）、ポリ（４−ｔ−ブチルベンゾイルエチレン）、ポリ（４−クロロベンゾイルエチレン）、ポリ（４−エチルベンゾイルエチレン）、ポリ（４−イソプロピルベンゾイルエチレン）、ポリ（４−メトキシベンゾイルエチレン）、ポリ（３，４−ジメチルベンゾイルエチレン）、ポリ（４−プロピルベンゾイルエチレン）、ポリ（ｐ−トルオイルエチレン）、ポリ（ビニルイソブチルスルフィド）、ポリ（ビニルメチルスルフィド）、ポリ（ビニルフェニルスルフィド）、ポリ（ビニルエチルスルホキシド）、ポリ（ビニルエチルスルフィド）、ポリ（ｔ−ブチルビニルケトン）、ポリ（イソプロペニルメチルケトン）、ポリ（メチルビニルケトン）、ポリ（フェニルビニルケトン）、ポリ（２−メチルブチルビニルケトン）、ポリ（３−メチルペンチルビニルケトン）、ポリ（イソプロペニルイソシアネート）、ポリ（ビニルクロロメチルケトン）、ポリ（ビニル２−クロロシクロヘキシルケトン）、ポリ（ビニル４−クロロシクロヘキシルケトン）、ポリ（２−クロロアセトアルデヒド）、ポリ（２，２−ジクロロアセトアルデヒド）、ポリ（２，２，２−トリクロロアセトアルデヒド）、ポリ（２−ブテンオキシド）、ポリ（２−メチル−２−ブテンオキシド）、ポリ（ブタジエンオキシド）、ポリ（ブチルアルデヒド）、ポリ（クロトンアルデヒド）、ポリ（バレルアルデヒド）、ポリ（１，３−シクロブチレンオキシメチレンオキシド）、ポリ［（２，２，４，４−テトラメチル）−１，３−シクロブチレンオキシメチレンオキシド］、ポリ（デカメチレンオキシド）、ポリ（ドデカメチレンオキシド）、ポリ（エチレントリメチレンオキシド）、ポリ（１，１−ビスクロロメチル−エチレンオキシド）、ポリ（ブロモメチル−エチレンオキシド）、ポリ（ｔ−ブチル−エチレンオキシド）、ポリ（クロロメチル−エチレンオキシド）、ポリ（１，２−ジクロロメチル−エチレンオキシド）、ポリ（１−フルオロエチレンオキシド）、ポリ（イソプロピル−エチレンオキシド）、ポリ（ネオペンチル−エチレンオキシド）、ポリ（テトラフルオロ−エチレンオキシド）、ポリ（テトラメチル−エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシメチレンオキシド）、ポリ（ヘプタアルデヒド）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、ポリ（ヘキサメチレンオキシメチレンオキシド）、ポリ（イソブチレンオキシド）、ポリ（イソブチルアルデヒド）、ポリ（イソフタルアルデヒド）、ポリ（イソプロピリデンオキシド）、ポリ（イソバレルアルデヒド）、ポリ（メチレンオキシペンタメチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシテトラメチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシノナメチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシオクタメチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシテトラデカメチレンオキシド）、ポリ（ノナアルデヒド）、ポリ（デカメチレンオキシド）、ポリ（ノナメチレンオキシド）、ポリ（オクタメチレンオキシド）、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリ（３，３−ビスアジドメチル−トリメチレンオキシド）、ポリ（３，３−ビスクロロメチル−トリメチレンオキシド）、ポリ（３，３−ビスブロモメチル−トリメチレンオキシド）、ポリ（３，３−ビスエトキシメチル−トリメチレンオキシド）、ポリ（３，３−ビスヨードメチル−トリメチレンオキシド）、ポリ（２，２−ビストリフルオロメチル−トリメチレンオキシド）、ポリ（３，３−ジメチル−トリメチレンオキシド）、ポリ（３，３−ジエチル−トリメチレンオキシド）、ポリ（３−エチル−３−メチル−トリメチレンオキシド）、ポリ（カプリルアルデヒド）、ポリ（プロピオンアルデヒド）、ポリ（３−メトキシカルボニル−プロピオンアルデヒド）、ポリ（３−シアノ−プロピオンアルデヒド）、ポリ（プロピレンオキサイド）、ポリ（２−クロロメチル−プロピレンオキシド）、ポリ［３−（１−ナフトキシ）−プロピレンオキシド］、ポリ［３−（２−ナフトキシ）−プロピレンオキシド］、ポリ（３−フェノキシ−プロピレンオキシド）、ポリ［３−（ｏ−クロロ−フェノキシ）プロピレンオキシド］、ポリ［３−（ｐ−クロロ−フェノキシ）プロピレンオキシド］、ポリ［３−（ジメチル−フェノキシ）プロピレンオキシド］、ポリ［３−（ｏ−イソプロピル−フェノキシ）プロピレンオキシド］、ポリ［３−（ｐ−メトキシ−フェノキシ）プロピレンオキシド］、ポリ［３−（ｍ−メチル−フェノキシ）プロピレンオキシド］、ポリ［３−（ｏ−メチル−フェノキシ）プロピレンオキシド］、ポリ［３−（ｏ−フェニル−フェノキシ）プロピレンオキシド］、ポリ［３−（２，４，６−トリクロロ−フェノキシ）プロピレンオキシド］、ポリ（３，３，３−トリフルオロ−プロピレンオキシド）、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（シクロプロピリデンジメチレンオキシド）、ポリ（スチレンオキシド）、ポリ（アリルオキシメチルエチレンオキシド）、ポリ（ブトキシメチルエチレンオキシド）、ポリ（ブチルエチレンオキシド）、ポリ（４−クロロブチルエチレンオキシド）、ポリ（２−クロロエチルエチレンオキシド）、ポリ（２−シアノエチルオキシメチレンオキシド）、ポリ（ｔ−ブチルエチレンオキシド）、ポリ（２，２−ビスクロロメチルトリメチレンオキシド）、ポリ（デシルエチレンオキシド）、ポリ（エトキシメチルエチレンオキシド）、ポリ（２−エチル−２−クロロメチルトリメチレンオキシド）、ポリ（エチルエチレンオキシド）、ポリ［１−（２，２，３，３，−テトラフルオロシクロブチル）エチレンオキシド）、ポリ（オクタフルオロテトラメチレンオキシド）、ポリ［１−（ヘプタフルオロ−２−プロポキシメチル）エチレン］、ポリ（ヘキシルエチレンオキシド）、ポリ［（ヘキシルオキシメチル）エチレンオキシド］、ポリ（メチレンオキシ−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロ−ペンタメチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシ−２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−ヘキサメチレンオキシド）、ポリ（１，１−ジメチルエチレンオキシド）、ポリ（１，２−ジメチルエチレンオキシド）、ポリ（１−メチルトリメチレンオキシド）、ポリ（２−メチルトリメチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシテトラメチレンオキシド）、ポリ（オクタデシルエチレンオキシド）、ポリ（トリフルオロプロピレンオキシド）、ポリ（１，１−ジフルオロエチルイミノテトラフルオロエチレンオキシド）、ポリ（トリフルオロメチルイミノテトラフルオロオキシド）、ポリ（１，２−ヘキシレンオキシド）、ポリ（エチレンチオエチレンオキシド）、ポリ（ジフルオロメチレンスルフィド）、ポリ（メチレンチオテトラメチレンスルフィド）、ポリ（１−エチルエチレンスルフィド）、ポリ（エチルメチルエチレンスルフィド）、ポリ（２−エチル−２−メチルトリメチレンスルフィド）、ポリ（エチレントリメチレンスルフィド）、ポリ（ｔ−ブチルエチレンスルフィド）、ポリ（イソプロピルエチレンスルフィド）、ポリ（ヘキサメチレンスルフィド）、ポリ（１，２−シクロヘキシレンスルフィド）、ポリ（１，３−シクロヘキシレンスルフィド）、ポリ（１，２−シクロヘキシレンスルホン）、ポリ（１，３−シクロヘキシレンスルホン）、ポリ（ヘキサメチレンスルホン）、ポリ（ペンタメチレンスルフィド）、ポリ（ペンタメチレンスルホン）、ポリ（プロピレンスルフィド）、ポリ（イソブチレンスルフィド）、ポリ（イソプロピリデンスルフィド）、ポリ（２−ブテンスルフィド）、ポリ（ヘキサメチレンチオペンタメチレンスルフィド）、ポリ（ヘキサメチレンチオテトラメチレンスルフィド）、ポリ（トリメチレンスルフィド）、ポリ（１−メチルトリメチレンスルフィド）、ポリ（３−メチル−６−オキソ−ヘキサメチレンスルフィド）、ポリ（１−メチル−３−オキソ−トリメチレンスルフィド）、ポリ（６−オキソヘキサメチレンスルフィド）、ポリ（２，２−ジメチル−トリメチレンスルフィド）、ポリ（トリメチレンスルホン）、ポリ（２，２−ジメチルトリメチレンスルホン）、ポリ（２，２−ジエチルトリメチレンスルホン）、ポリ（２，２−ジペンチルトリメチレンスルホン）、ポリ（テトラメチレンスルフィド）、ポリ（テトラメチレンスルホン）、ポリ（エチレンチオヘキサメチレンスルフィド）、ポリ（エチレンチオテトラメチレンスルフィド）、ポリ（ペンタメチレンチオテトラメチレンスルフィド）、ポリ（テトラメチレンスルフィド）、ポリ（デカメチレンスルフィド）、ポリ（ｐ−トリルビニルスルホキシド）、ポリ（デカメチレンジスルフィド）、ポリ（ヘプタメチレンジスルフィド）、ポリ（ヘキサメチレンジスルフィド）、ポリ（ノナメチレンジスルフィド）、ポリ（オクタメチレンジスルフィド）、ポリ（ペンタメチレンジスルフィド）、ポリ（オクタメチレンジチオテトラメチレンジスルフィド）、ポリ（オキシエチレンジチオエチレン）、ポリ（オキシエチレンテトラチオエチレン）、ポリ（ジメチルケテン）、ポリ（チオカルボニル−３−メチルペンタメチレン）、ポリ（チオカルボニル−２−メチルペンタメチレン）、ポリ（チオカルボニル−１−メチルエチレン）、ポリ（チオカルボニル−１−ｐ−メトキシベンゼンスルホニルエチレン）、ポリ（チオカルボニル−１−トシルアミノエチレン）、ポリ（チオカルボニル−１−ｐ−クロロベンゼンスルホアミドエチレン）、ポリ（ブチルエチレンアミン）、ポリ（エチルエチレンアミン）、ポリ（イソブチルエチレンアミン）、ポリ（１，２−ジエチルエチレンアミン）、ポリ（１−ブチル−２−エチルエチレンアミン）、ポリ（２−エチル−１−ペンチルエチレン）、ポリ（Ｎ−ホルミル−イソプロピルエチレン）、ポリ（イソプロピルエチレンアミン）、ポリ（Ｎ−ホルミルプロピレンアミン）、ポリ（エチレントリメチレンアミン）、ポリ（Ｎ−アセチル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−ベンゾイル−エチレンアミン）、ポリ［Ｎ−（ｐ−クロロ−ベンゾイル）−エチレンアミン］、ポリ（Ｎ−ブチリル−エチレンアミン）、ポリ［Ｎ−［４−（４−メチルチオフェノキシ）−ブチリル］−エチレンアミン］、ポリ（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−ドデカノイル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−ヘプタノイル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−ヘキサノイル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−イソブチリル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−イソバレリル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−オクタノイル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−２−ナフトイル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−ｐ−トルオイル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−パーフルオロオクタオイル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−パーフルオロプロピオニル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−ピバロイル−エチレンアミン）、ポリ（Ｎ−バレリル−エチレンアミン）、ポリ（トリメチレンアミン）、ポリシラン、ポリ（ジ−Ｎ−ヘキシル−シラン）、ポリ（ジ−Ｎ−ペンチル−シラン）、ポリ（ビニルトリエトキシシラン）、ポリ（ビニルトリメトキシシラン）、ポリ（ビニルトリメチルシラン）、ポリ（ビニルメチルジアセトキシシラン）、ポリ（ビニルメチルジエトキシシラン）、ポリ（ビニルフェニルジメチルシラン）、ポリシロキサン、ポリ（ジエチルシロキサン）、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリ（ジフェニルシロキサン）、ポリ（ジプロピルシロキサン）、ポリ（ペンタフェニル−ｐ−トルイルトルシロキサン）[Poly(pentaphenyl-p-toluyltrsiloxane)]、ポリ（フェニル−ｐ−トルイルシロキサン）、ポリ（フタロシアニナト−シロキサン）、ポリ（プロピルメチルシロキサン）、ポリ（エチルメチルシロキサン）、ポリ（メチルオクチルシロキサン）、ポリ（３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシロキサン）、ポリ（ビニルメチルシロキサン）、ポリシリレン、ポリ（ジメチルシリレン）、ポリ（ジフェニルシリレン）、ポリ（ジメチルジアリル
シラン）、ポリ［オキシジ（ペンタフルオロフェニル）シリレンジ（オキシジメチルシリレン）］、ポリ［オキシメチルクロロテトラフルオロフェニルシリレンジ（オキシジメチルシリレン）］、ポリ（オキシメチルペンタフルオロフェニルシリレン）、ポリ（オキシメチルペンタフルオロフェニルシリレンオキシジメチルシリレン、ポリ［オキシメチルペンタフルオロフェニルシリレンジ（オキシジメチルシリレン）］、ポリ（オキシメチル−３，３，３−トリフルオロプロピルシリレン）、ポリ（オキシメチルフェニルシリレン）、ポリ［トリ（オキシジメチルシリレン）オキシ（メチル）トリメチルシロキシシリレン］、ポリ［トリ（オキシジメチルシリレン）オキシ（メチル）−２−フェニル−エチルシリレン］、ポリ［（４−ジメチルアミノフェニル）メチルシリレントリメチレン］、ポリ［（４−ジメチルアミノフェニル）フェニルシリレントリメチレン］、ポリ［（メチル）フェニルシリレントリメチレン］、ポリ（１，１−ジメチルシラザン）、ポリ（ジメチルシリレントリメチレン）、ポリ（ジ−ｐ−トリルシリレントリメチレン）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ビス−β−ナフトキシ−ホスファゼン）、ポリ（ビス−フェノキシ−ホスファゼン）、ポリ（ジ−ｐ−メチル−ビス−フェノキシ−ホスファゼン）、ポリ（ジ−ｐ−クロロ−ビス−フェノキシ−ホスファゼン）、ポリ（ジ−２，４−ジクロロ−ビス−フェノキシ−ホスファゼン）、ポリ（ジ−ｐ−フェニル−ビス−フェノキシ−ホスファゼン）、ポリ（ジ−ｍ−トリフルオロメチル−ホスファゼン）、ポリ（ジ−メチル−ホスファゼン）、ポリ（ジクロロホスファゼン）、ポリ（ジエトキシ−ホスファゼン）、ポリ［ビス（エチルアミノ）ホスファゼン］、ポリ［ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］、ポリ［ビス（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ホスファゼン］、ポリ［ビス（１Ｈ，１Ｈ−ペンタデカフルオロオクチルオキシ）ホスファゼン］、ポリ［ビス（１Ｈ，１Ｈ−ペンタフルオロプロポキシ）ホスファゼン］、ポリ（ジメトキシ−ホスファゼン）、ポリ［ビス（フェニルアミノ）ホスファゼン］、ポリ［ビス（ピペリジノ）ホスファゼン］、ポリ（ジエチルプロペニルホスフェート）、ポリ（ジエチルイソプロペニルホスフェート）、ポリ［ビニルビス（クロロエチル）ホスフェート］、ポリ（ビニルジセチルホスフェート）、ポリ（ビニルジエチルホスフェート）、ポリ（ビニルジフェニルホスフェート）、ポリ（α−ブロモビニルジエチルホスホネート）、ポリ（α−カルボエトキシビニルジエチルホスホネート）、ポリ（α−カルボメトキシビニルジエチルホスホネート）、ポリ（イソプロペニルジメチルホスホネート）、ポリ［ビニルビス（２−クロロエチル）ホスホネート］、ポリ（ビニルジブチルホスホネート）、ポリ（ビニルジエチルホスホネート）、ポリ（ビニルジイソブチルホスホネート）、ポリ（ビニルジイソプロピルホスホネート）、ポリ（ビニルジメチルホスホネート）、ポリ（ビニルジフェニルホスホネート）、ポリ（ビニルジプロピルホスホネート）、ポリ［２−（４−ビニルフェニル）エチルジエチルホスホネート）、ポリ（４−ビニルフェニルジエチルホスホネート）、及びポ���（ジフェニルビニルホスフィンオキシド）。
【００６０】
製造方法
応答性ミクロゲルの合成及び製造方法は、さらに本発明の目的である。本発明の方法は、応答性ミクロゲルの作製のスケールアップに好ましい、１段階合成段階にかかわるものである。本明細書に記載されるミクロゲルの合成は、反応系中に存在する重合体から水素を同時に抽出しながら、ジビニル架橋剤によるビニル単量体のラジカル共重合を包含する
。水素の抽出によって、マクロラジカルが生成し、このマクロラジカルにより、成長するミクロゲルネットワークに両親媒性共重合体の「ダングリング鎖」がグラフト化する。同時に起こって、本発明の応答性ミクロゲルを生じる一連の反応を図４（応答性ミクロゲルの１段階合成のスキーム）に示す。例えば、実施例Ｉ及びＩＩを参照。
【００６１】
イオン性ネットワークに非イオン性共重合体を共有結合する好ましい連鎖移動反応は、イオン性単量体及びジビニル架橋剤のラジカル重合（レドックス型のラジ開始剤を用いた）である。
【００６２】
本発明の応答性ミクロゲル、共有結合的に架橋した重合体ネットワークの作製方法は、例えば、下記段階からなる：ａ）イオン性単量体、ジビニル架橋剤、遊離基、及び非イオン性共重合体を提供し、さらにｂ）ジビニル架橋剤を用いてイオン性単量体を共重合して、イオン性ネットワークを形成し、この際ｃ）非イオン性共重合体由来の水素を遊離基で抽出して、非イオン性共重合体がイオン性ネットワークに共有結合して、本明細書に記載される応答性ミクロゲルを形成する連鎖移動反応を進行する。
【００６３】
本明細書で使用されるジビニル架橋剤は、少なくとも２つの成長重合体鎖に関係することができる少なくとも２つのエチレン性２重結合を有する反応性化学物質を意味する。一般的に重合反応で架橋剤として使用される、このようなタイプの架橋剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、それぞれの場合において１０６〜８５００、好ましくは４００〜２０００の分子量を有するポリエチレングリコール由来であるポリエチレングリコールジアクリレート及びポリエチレングリコールジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブタンジオールジアクリレート、ヘキサンジオールジアクリレート、ヘキサンジオールジメタクリレート、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体のジアクリレート及びジメタクリレート、アクリル酸またはメタクリル酸で２または３回エステル化されるグリセロールまたペンタエリトリトール等の多価アルコール、トリアリルアミン、テトラアリルエチレンジアミン、ジビニルベンゼン、ジアリルフタレート、１２６〜４０００の分子量を有するポリエチレングリコールのポリエチレングリコールジビニルエーテル、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、ブタンジオールジビニルエーテル、ペンタエリトリトールトリアリルエーテルおよび／またはジビニルエチレン尿素がある。水溶性架橋剤が好ましく使用され、例えば、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、２〜４００モルのエチレンオキシド及び１モルのジオールまたはポリオールの付加物由来のオリゴエチレングリコールジアクリレート及びオリゴエチレングリコールジメタクリレート、２〜４００モルのエチレンオキシド及び１モルのジオールまたはポリオールの付加物のビニルエーテル、６〜２０モルのエチレンオキシド及び１モルのグリセロールの付加物のエチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレートまたはトリアクリレート及びトリメタクリレート、ペンタエリトリトールトリアリルエーテルおよび／またはジビニル尿素がある。
【００６４】
少なくとも一の重合性エチレン性不飽和基及び少なくとも一の他の官能基を有する、化合物もまた、架橋剤として適する。これらの架橋剤における官能基は、主鎖の単量体における官能基、特にカルボキシル基と反応することができるものでなければならない。適当な官能基の例としては、ヒドロキシル、アミノ、エポキシ及びアジリジノ基がある。
【００６５】
使用される単量体のカルボキル及び他の官能基と反応できる少なくとも２つの官能基を有する化合物もまた、架橋剤として適する。適当な官能基は、すでに前記したものと同様であり、すなわち、ヒドロキシル、アミノ、エポキシ、イソシアネート、エステル、アミド及びアジリジノ基である。このような架橋剤の例としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体、ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ポリビニルアルコール、ソルビトール、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ペンタエリトリトールポリグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル及びポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル等のポリグリシジルエーテル、２，２−ビスヒドロキシメチルブタノールトリス［３−（１−アジリジニル）プロピオネート］等のポリアジリジン化合物、１，６−ヘキサメチレンジエチレン尿素、４，４’−メチレンビス（フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジエチレン尿素、エピクロロヒドリン及びａ−メチルフルオロヒドリン等のハロエポキシ化合物、２，４−トリレンジイソシアネート及びヘキサメチレンジイソシアネート等のポリイソシアネート、１，３−ジ−オキソラン−２−オン及び４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン等のアルキレンカーボネート、エピクロロヒドリンによるジメチルアミンの縮合物等の第４級ポリアミン、ジアリルジメチルアンモニウムクロライドのホモポリマー及び共重合体、ならびにジメチルアミノエチル（メタ）アクリレートのホモポリマー及び共重合体があり、これらは、必要であれば、例えば、メチルクロライドで４級化されてもよい。
【００６６】
他の適当な架橋剤としてはイオン性架橋を形成できる多価金属イオンがある。このような架橋剤の例としては、マグネシウム、カルシウム、バリウム及びアルミニウムイオンがある。このようなタイプの好ましい架橋剤としては、アルミン酸ナトリウムがある。これらの架橋剤は、例えば、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩として、重合体水溶液に添加される。
【００６７】
他の適当な架橋剤としては、イオン性架橋を形成できると考えられる多官能塩基、例えば、ポリアミンまたはこれらの第４級塩がある。ポリアミンの例としては、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン及びポリエチレンイミン、及びポリビニルアミンがあり、この際、それぞれの場合において分子量は４，０００，０００以下である。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様では、ジビニル架橋剤が使用される。これらは、疎水性であってもよいまたは最も好ましくは両親媒性または親水性である。多価金属イオン以外では、上記した及び様々な基が割り当てられてもよい水不溶性架橋剤はすべてゲルを製造するのに適する。好ましい疎水性架橋剤としては、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、１，９−ノナンジオールまたは１，２−ドデカンジオール等の２〜２５炭素原子を有するアルカンジオール（ＯＨ基が適当に配置される、分岐、直鎖）のジアクリレートまたはジメタクリレートまたはジビニルエーテル、上記したアルカンジオールのジ−、トリ−若しくはポリプロピレングリコールジアクリレートまたはジメタクリレート、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジビニルベンゼン、グリシジルアクリレートまたはグリシジルメタクリレート、アリルグリシジルエーテル及びビスグリシジルエーテルがある。
【００６９】
適当な親水性架橋剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、２００〜４０００の分子量を有するポリエチレングリコールジアクリレートまたはジメタクリレート、ジビニル尿素、トリアリルアミン、２〜４００モルのエチレンオキシド及び１モルのジオール若しくはポリオールの付加物のジアクリレートまたはジメタクリレートまたは２０モルのエチレンオキシド及び１モルのグリセロールの付加物のトリアクリレート及び２〜４００モルのエチレンオキシド及び１モルのジオール若しくはポリオールの付加物のビニルエーテルがある。
【００７０】
使用できる重合開始剤は、重合条件下で遊離基を形成し、一般的に応答性ゲルの調製に使用されるすべての開始剤である。また、重合性水性混合物に電子ビームを作用することによって重合を開始してもよい。しかしながら、重合はまた、光開始剤の存在下で高エネルギー線の作用によって上記タイプの開始剤の不存在下で開始してもよい。
【００７１】
使用できる重合開始剤は、重合条件下で遊離基に分解するすべての化合物であり、例えば、過酸化物、ハイドロパーオキサイド、過酸化水素、過硫酸塩、アゾ化合物及びレドックス触媒がある。単量体及び両親媒性共重合体の混合物に可溶な開始剤が好ましく使用される。場合によっては、様々な重合開始剤の混合物を使用することが好ましく、例えば、最も好ましくは、ラウロイルペルオキシドまたはベンゾイルペルオキシド  過酸化水素と２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）または４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）との混合物である。適当な有機過酸化物の例としては、アセチルアセトンペルオキシド、メチルエチルケトンペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−アミルペルピバレート、ｔｅｒｔ−ブチルペルピバレート、ｔｅｒｔ−ブチルペルネオヘキサノエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルイソブチレート、ｔｅｒｔ−ブチルペル−２−エチルヘキサノエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルイソノナノエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルマレエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾエート、ジ（２−エチルヘキシル）ペルオキシジカーボネート、ジシクロヘキシルペルオキシジカーボネート、ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート、ジミリスチルペルオキシジカーボネート、ジアセチルペルオキシジカーボネート、アリルパーエステル、クミルペルオキシネオデカノエート、ｔｅｒｔ−ブチルペル−３，５，５−トリメチルヘキサノエート、アセチルシクロヘキシルスルホニルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド及びｔｅｒｔ−アミルペルネオデカノエートがある。また、水溶性アゾ開始剤もまた適当な重合開始剤であり、例えば、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）２塩酸塩、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチラミジン）２塩酸塩、２−（カルバモイルアゾ）イソブチロニトリル、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］２塩酸塩及び４，４，−アゾビス（４−シアノ吉草酸）がある。重合開始剤は、公知の量で使用され、例えば、重合される単量体の重量の、０．０１〜５％、好ましくは０．１〜２．０％の量で使用される。
【００７２】
レドックス開始剤もまた開始剤として適当である。レドックス開始剤は、酸化成分として少なくとも一の上記ペルオキシ化合物および還元成分として、例えば、アスコルビン酸、グルコース、ソルボース、アンモニウム若しくはアルカリ金属の亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、次亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩またはスルフィド、鉄（ＩＩ）イオン若しくは銀イオン等の金属塩、またはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナトリウムがある。レドックス開始剤に好ましく使用される還元成分は、アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムである。重合に使用される単量体の量に対して、例えば、３×１０−６〜１ｍｏｌ％のレドックス触媒系の還元成分及び０．００１〜５．０ｍｏｌ％のレドックス触媒の酸化成分が使用される。
【００７３】
重合が高エネルギー線の作用によって開始する際には、光開始剤が一般的に開始剤として使用される。これらとしては、例えば、α−スプリッター、Ｈ−抽出システムまたはほかにはアジドがあってもよい。これらのタイプの開始剤の例としては、ミヒラーケトン等のベンゾフェノン誘導体、フェナントレン誘導体、フルオレン誘導体、アントラキノン誘導体、チオキサントン誘導体、クマリン誘導体、ベンゾインエーテル及びこれの誘導体、前記した遊離基形成剤等のアゾ化合物、置換基を有するヘキサアリールビスイミダゾールまたはアシルホスフィンオキシドがある。アジドの例としては下記がある：２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル  ４−アジドシンナメート、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−４−アジドナフチルケトン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル４−アジドベンゾエート、５−アジド−１−ナフチル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルスルホン、Ｎ−（４−スルホニルアジドフェニル）マレイミド、Ｎ−アセチル−４−スルホニルアジドアニリン、４−スルホニルアジド−アニリン、４−アジドアニリン、４−アジド臭化フェナシル、ｐ−アジド安息香酸、２，６−ビス（ｐ−アジドベンジリレン）シクロヘキサノン及び２，６−ビス（ｐ−アジドベンジリレン）−４−メチルシクロヘキサノン。光開始剤は、使用される場合には、一般的に、重合される単量体の重量の０．０１〜５％の量で使用される。
【００７４】
一実施態様においては、本発明の両親媒性重合体の主鎖から第３級及び第２級水素を抽出することができるラジカル開始剤を使用することが好ましい。
【００７５】
使用方法
薬剤のデリバリーにおける一つの主要な関心としては、薬剤の生物学的利用能がある。薬剤の性質やデリバリー経路によって、生物学的利用能は、例えば、肝−胃腸ファーストパスエリミネーション(hepato-gastrointestinalfirst-pass elimination)または適用部位からの薬剤の迅速なクリアランスによって経口投与された薬剤が分解することにより、非常に低い場合がある。正味の結果として、薬剤の必要量より高い量で頻繁に投与することが必要である場合があり、これにより望ましくない副作用が生じうる。ゆえに、製薬工業では、その利用能が持続的な投与形式であっても制御でき、薬剤量を副作用を最小限にするために可能な限り低くし、さらに投与レジメを患者がより簡便であるように最小限に維持でき、これにより適当な投与でのより大きなコンプライアンスを促進するような薬剤投与形式を有することが望ましい。
【００７６】
本発明の応答性ミクロゲルは、多様な相転移特性を示すため広範な化学−機械的用途に有用である。例えば、哺乳動物患者に少なくとも一の治療または美容剤を含む本発明の応答性ミクロゲルを投与することを有する、患者に少なくとも一の治療または美容剤をデリバリーする方法が本発明の好ましい実施態様である。
【００７７】
少なくとも一の治療剤を含む本発明の応答性ミクロゲルを有効量投与することを有する、患者への有効量の少なくとも一の治療剤のデリバリー方法が本発明の好ましい方法である。癌の予防および／または治療を目的とする治療レジメは、多くの場合、例えば、有効量のカチオン性、疎水性、および／または両親媒性化合物を、単独であるいは組み合わせて投与することが必要である。本発明の応答性ミクロゲルは、これらのタイプの薬剤または単位の治療を目的とする投与に特に適する。応答性ミクロゲルは、治療剤を長期間デリバリーする装置としておよび治療プロフィールを促進するために提供される。応答性ミクロゲルによって、治療剤の向上されかつ実質的に直線的な持続的な放出が可能であり、これにより薬剤の生物学的利用能が改善及び延長する。本発明の可逆的にゲル化する応答性ミクロゲルは、公知の小さな化学薬剤さらには新規な高分子（例えば、ペプチド）薬剤または治療製品に適するデリバリーベヒクルとするための物理化学的特性を有する。
【００７８】
本発明の応答性ミクロゲルは、特に経口投与に適する。本発明の応答性ミクロゲルはまた、例えば、鼻腔内に、眼に、肺に、結腸に、膣に、さらには局所的に投与することによって治療単位（美容剤を含む）をデリバリーするのに使用されてもよい。例えば、本発明のミクロゲルによる溶質の可溶化の温度に応答する形式は、医療用さらには美容用の製剤に有用である。本発明に使用される好ましい治療単位としては、以下に制限されないが、ドキソルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、さらには以下に制限されないが、（パクリタキセル（ＴＡＸＯＬＲ）、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥＲ））等のタキサンが挙げられる。
【００７９】
本発明のデリバリー用途に使用される治療単位の例としては、文字どおり、いずれかの親水性または疎水性の生物学的に活性のある化合物がある。好ましくは、必ずしもであるとは限らないが、薬剤は、適当な政府機関または組織によって使用するのに安全でかつ有効であると既にみさなさているものがある。例えば、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．  ３３０．５，
３３１〜３６１；４４０〜４６０でＦＤＡによって列挙されるヒトに使用される薬剤；２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．  ５００〜５８２でＦＤＡによって列挙される動物に使用される薬剤（これらは、参考によって本明細書に引用される）はすべて、本発明の応答性ミクロゲルに使用できると考えられる。
【００８０】
体温でそれ自身液体ではない薬剤を、本発明の応答性ミクロゲルに入れてもよい。さらに、ペプチダーゼ等の組織活性化酵素によって一般的に迅速に分解するペプチド及びタンパク質は、本明細書に記載されるミクロゲル中で受動的に保護されてもよい。
【００８１】
少なくとも一の治療単位を含む応答性ミクロゲルが特に好ましい。少なくとも一の抗癌剤を含む応答性ミクロゲルが本発明の好ましい実施態様であり、この際、例えば、少なくとも一の抗癌剤は、（ステロイド性抗男性ホルモン、非ステロイド性抗男性ホルモン、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、結合型エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、タキサン、ＬＨＲＨ類似体）からなる群より選択される。本明細書中で称される非ステロイド性抗男性ホルモンとしては、以下に制限されないが、（ファイナステライド（ＰＲＯＳＣＡＲＲ）、フルタミド（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチラニリド）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸＲ）、及びニルタミド））から実質的になる群が挙げられる。本明細書中で称されるＳＥＲＭとしては、以下に制限されないが、（タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイドキシフェン）から実質的になる群が挙げられる。本明細書中で称されるＬＨＲＨ類似体としては、以下に制限されないが、（酢酸ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸＲ）、及び酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮＲ））から実質的になる群が挙げられる。
【００８２】
腫瘍が発達する危険性のあるまたはすでに腫瘍を示す患者に少なくとも一の治療単位を含む応答性ミクロゲルを治療上有効な量、投与することを有する腫瘍の予防または治療方法が提供される。本明細書に記載される少なくとも一の薬剤−またはこれの立体異性体混合物、ジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマー純粋な、鏡像異性体が豊富な若しくは鏡像異性体純粋な異性体、またはこのような化合物、これらの混合物若しくは異性体のプロドラッグ、または当該化合物、混合物、異性体若しくはプロドラッグの製薬上許容できる塩−を、腫瘍が発達する危険性のあるまたはすでに腫瘍を示す患者に、本発明の応答性ミクロゲル中に含ませて治療上有効な量投与する腫瘍の予防または治療方法が提供される。（ステロイド性抗男性ホルモン、非ステロイド性抗男性ホルモン、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、結合型エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、タキサン、ＬＨＲＨ類似体）からなる群より選択される少なくとも一の薬剤がミクロゲル内に含まれ、有効量のミクロゲルが処置の必要な患者に投与される腫瘍の予防または治療を目的とした本発明の応答性ミクロゲルの使用方法が提供される。
【００８３】
治療単位(therapeutic entity)ということばは、哺乳動物に局所的なまたは全身の効果を生じる薬理学上活性のある物質を包含する。ゆえに、このことばは、病気の診断、治癒、緩和、治療または予防にまたは哺乳動物の望ましい身体または精神の発育及び状態の促進に使用されることを意図する物質を意味する。
【００８４】
したがって、本明細書に記載される応答性ミクロゲルで使用される治療単位としては、例えば、本明細書（例えば、及び混合ミセルの形成に関して）に記載されるような、小分子化合物、ポリペプチド、タンパク質、核酸、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲがある。
【００８５】
タンパク質の例としては、抗体、酵素、成長ホルモン及び成長ホルモン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ならびにこれのアゴニスト及びアンタゴニスト類似体、ソマトスタチン及びその類似体、黄体形成ホルモン及び卵胞刺激ホルモン等のゴナドトロピン、ペプチド−Ｔ、サイロカルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、バソプレシン、オキシトシン、アンギオテンシンＩ及びＩＩ、ブラジキニン、カリジン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、インスリン、グルカゴン及び前記分子の数多くの類似体及び同族体が挙げられる。
【００８６】
本発明の応答性ミクロゲル組成物にロードできる製薬上活性のある化合物のクラスとしては、以下に制限されないが、抗ＡＩＤＳ物質、抗癌物質、抗体、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗ウィルス物質、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン剤、トランキライザー、抗痙攣剤、筋弛緩剤及び抗パーキンソン病物質、鎮痙薬及び筋収縮剤、縮瞳薬及び抗コリン作用薬、抗緑内障化合物、抗寄生虫および／または抗原虫化合物、抗高血圧剤、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ等の解熱剤及び抗炎症剤、局所麻酔剤、点眼剤、プロスタグランジン、抗うつ薬、抗精神病物質、抗嘔吐薬、イメージング剤、特定ターゲッティング剤、神経伝達物質、タンパク質、細胞応答修飾剤、及びワクチンが挙げられる。
【００８７】
本発明の方法を用いて重合体中にロードするのに適する化合物のクラスのより完全な列挙は、Pharmazeutische Wirkstoffe（VonKleemann et al. (eds) Stuttgart/New York, 1987、参考によって本明細書中に引用する）に見出される。特定の製薬上活性のある物質の例を以下に示す：
抗ＡＩＤＳ物質は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を治療または予防するのに使用される物質である。このような物質の例としては、ＣＤ４、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グアニンアシクロビア（）、ホスホノギ酸、１−アダマンタンアミン、ペプチドＴ、及び２’，３’−デオキシシチジンがある。
【００８８】
抗癌物質は、癌を治療または予防するのに使用される物質である。このような物質の例としては、メトトレキサート、シスプラチン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、アミノグルテチミド、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、ウラシルマスタード、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスリン(lomusline)、ダカルバジン（ＤＴＩＣ：ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド）、メトトレキサート、フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、シタラビン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、６−メルカプトプリン、チオグアニンが挙げられる。
【００８９】
抗生物質は、当該分野において認識されており、微生物の成長を阻害するまたは微生物を殺す物質である。抗生物質は、合成によりまたは微生物によって製造されうる。抗生物質の例としては、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バノマイシン(vanomycin)、バシトラシン、カナマイシン、ナオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン及びセファロスポリンが挙げられる。
【００９０】
抗ウィルス剤は、ウィルスの複製を破壊または抑制できる物質である。抗ウィルス剤の例としては、ａ−メチル−Ｐ−アダマンタンメチルアミン、１，−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、９−＞２−ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニンアラビノシドが挙げられる。
【００９１】
酵素阻害剤は、酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害剤の例としては、塩化エドロホニウム、Ｎ−メチルフィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、硫酸フィソスチグミン、タクリンＨＣｌ、タクリン、１−ヒドロキシマレエート、ヨードツベルシジン、ｐ−ブロモテトラミソール、１０−（α−ジエチルアミノプロピオニル）−フェノチアジン塩酸塩、カルミダゾリウムクロライド(calmidazoliumchloride)、ヘミコリニウム−３，３，５−ｉニトロカテコール(initrocatechol)、ジアシルグリセロールキナーゼインヒビターＩ、ジアシルグリセロールキナーゼインヒビターＩＩ、３−フェニルプロパルギルアミン、Ｎ．ｓｕｐ．６  −モノメチル−Ｌ−アルギニンアセテート、カルビドパ、３−ヒドロキシベンジルヒドラジンＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、クロルギリンＨＣｌ(clorgylineHCl)、デプレニルＨＣｌ、Ｌ（−）−，デプレニルＨＣｌ、Ｄ（＋）−，ヒドロキシルアミンＨＣｌ、イプロクロジドホスフェート、６−ＭｅＯ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−インドール、ニアルアミド、塩酸パルギリン、塩酸キナクリン、塩酸セミカルバジド、塩酸トラニルシプロミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル−２，２−ジフェニルバレレート塩酸塩、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、塩酸パパベリン、インドメタシン、２−シクロオクチル−２−ヒドロキシエチルアミン塩酸塩、２，３−ジクロロ−ａ−メチルベンジルアミン  ＰＣＭＢ）、８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン塩酸塩、ｐ−アミノグルテチミド、ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｒ（＋）−，ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｓ（−）−，３−ヨードチロシン、α−メチルチロシン、Ｌ−，α−メチルチロシン、ＤＬ−，アセタゾールアミド、ジクロロフェナミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、及びアロプリノールが挙げられる。
【００９２】
神経毒は、神経系、例えば、神経細胞に毒性効果を有する物質である。神経毒には、アドレナリン作動性神経毒、コリン作動性神経毒、ドーパミン作動性神経毒、及び他の神経毒がある。アドレナリン作動性神経毒の例としては、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチル−２−ブロモベンジルアミン塩酸塩がある。コリン作動性神経毒の例としては、アセチルエチルコリンマスタード塩酸塩がある。ドーパミン作動性神経毒の例としては、６−ヒドロキシドーパミンＨＢｒ、１−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩、１−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロピリジニウム過塩素酸塩、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンＨＣｌ、１−メチル−４−フェニルピリジニウムヨージドがある。
【００９３】
オピオイドは、アヘン由来ではないアヘン製剤様効果を有する物質である。オピオイドには、オピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニストがある。オピオイドアゴニストとしては、硫酸コデイン、クエン酸フェンタニール、重酒石酸ヒドロコドン、ロペラミドＨＣｌ、硫酸モルヒネ、ノスカピン、ノルコデイン、ノルモルフィン、テバインが挙げられる。オピオイドアンタゴニストとしては、ノルビナルトルフィミンＨＣｌ、ブプレノルフィン、クロルナルトレキサミン２ＨＣｌ(chlornaltrexamine2HCl)、フナルトレキサミオンＨＣｌ(funaltrexamione HCl)、ナルブフィンＨＣｌ、ナロルフィンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、ナロキソナジン(naloxonazine)、ナルトレキソンＨＣｌ、及びナルトリンドールＨＣｌが挙げられる。
【００９４】
催眠薬は、催眠効果を生じる物質である。催眠薬としては、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタール及びこれの混合物、複素環式催眠剤、ジオキソピペリジン、グルタルイミド、ジエチルイソバレルアミド、ａ−ブロモイソバレリル尿素、ウレタン及びジスルファンが挙げられる。
【００９５】
抗ヒスタミン剤は、ヒスタミンの効果を競合により阻害する物質である。例としては、ピリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドラゾリンなどがある。
【００９６】
潤滑剤は、デリバリーされる環境の潤滑性を上げる物質である。生物学的に活性のある潤滑剤の例としては、水及び生理食塩水がある。
【００９７】
トランキライザーは、精神安定効果を提供する物質である。トランキライザーの例としては、クロルプロマジン、プロマジン、フルフェナジン(fluphenzaine)、レセルピン、デセルピジン、及びメプロバメートが挙げられる。
【００９８】
抗痙攣剤は、痙攣を予防、抑制、または排除する効果を有する物質である。このような薬剤の例としては、プリミドン、フェニトイン、バルプロエート、Ｃｈｋ及びエトスクシミドがある。
【００９９】
筋弛緩剤及び抗パーキンソン病物質は、筋肉を弛緩させるまたはパーキンソン病に関連する症状を抑制する若しくは排除する薬剤である。このような薬剤の例としては、メフェネシン、メトカルバモール、サイクロベンザリン塩酸塩、トリヘキシルフェニジル塩酸塩(trihexylphenidylhydrochloride)、レボドパ／カルビドパ、及びビペリデンがある。
【０１００】
鎮痙薬及び筋収縮剤は、筋肉の痙攣または収縮を防止または軽減できる物質である。このような薬剤の例としては、アトロピン、スコポラミン、オキシフェノニウム、及びパパベリンがある。
【０１０１】
縮瞳薬及び抗コリン作用薬は、気管支拡張を引き起こす化合物である。例としては、エコチオフェート、ピロカルピン、サリチル酸フィソスチグミン、ジイソプロピルフルオロホスフェート、エピネフリン、ネオスチグミン、カルバコール、メタコリン、ベタネコールなどがある。
【０１０２】
抗緑内障化合物としては、ベータキサロール(betaxalol)、ピロカルピン、チモロール、チモロール塩、ならびにチモロールおよび／またはこの塩のピロカルピンとの組み合わせがある。
【０１０３】
抗寄生虫、抗原虫及び抗真菌剤としては、イベルメクチン、ピリメタミン、トリスフファピリミジン(trisulfapyrimidine)、クリンダマイシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、フルシトシン、ナタマイシン、及びミコナゾールがある。
【０１０４】
抗高血圧剤は、高血圧を中和できる物質である。このような物質としては、α−メチルドーパ及びα−メチルドーパのピバロイルオキシエチルエステルがある。
【０１０５】
鎮痛剤は、痛みを防止、抑制または軽減できる物質である。鎮痛剤の例としては、硫酸モルヒネ、硫酸コデイン、メペリジン、及びナロルフィンがある。
【０１０６】
解熱剤は熱を軽減するまたは下げることができる物質であり、抗炎症剤は炎症を中和するまたは抑制できる物質である。このような薬剤の例としては、アスピリン（サリチル酸）、インドメタシン、インドメタシンナトリウム３水和物(sodiumindomethacin trihydrate)、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェン及びサリチルアミドナトリウムがある。
【０１０７】
局所麻酔剤は、局所領域に麻酔効果を有する物質である。このような麻酔剤の例としては、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及びジブカインがある。      
【０１０８】
点眼剤としては、フルオレセインナトリウム等の診断用薬、ローズベンガル、メタコリン、アドレナリン、コカイン、及びアトロピンがある。眼外科用の添加剤としては、α−キモトリプシン及びヒアルロニダーゼがある。
【０１０９】
プロスタグランジンは、当該分野において認識されており、様々な生物学的な効果を有する天然の化学的に関連する長鎖のヒドロキシ脂肪酸の一群である。
【０１１０】
抗うつ薬は、鬱を防止または軽減できる物質である。抗うつ薬の例としては、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、ドキセピン、マプロチリン、トラニルシプロミン、フェネルジン、及びイソカルボキサジド(isocarboxazide)がある。
【０１１１】
抗精神病物質は、精神病性の挙動を修飾する物質である。このような薬剤の例としては、フェノチアジン、ブチロフェノン及びチオキサンテンがある。
【０１１２】
抗嘔吐薬は、悪心または嘔吐を防止または緩和する物質である。このような物質としては、ドラマミンがある。
【０１１３】
局所的なスキンケアの用途では、様々な活性物質が好ましく使用される。一例として、化粧組成物に含まれる適当な活性剤としては、老化防止活性物質、しわ防止活性物質、水分補給または湿潤化またはスリミング活性物質、脱色活性物質、遊離基に対して活性のある物質、刺激防止活性物質、日焼防止活性物質、にきび防止活性物質、ひきしめ活性物質(firming-upactive substance)、剥脱性活性物質、皮膚軟化活性物質、及び皮膚炎等の皮膚疾患を治療するための活性物質が挙げられる。
【０１１４】
イメージング剤は、所望の部位、例えば、腫瘍をin vivoで撮影することができる薬剤である。イメージング剤の例としては、in vivoで検出可能である標識を有する物質、例えば、蛍光標識に結合した抗体がある。抗体ということばは、抗体全体またはその断片を包含する。
【０１１５】
特定ターゲッティング剤は、所望の部位、例えば、腫瘍に治療剤をデリバリーし、治療効果を奏することができる薬剤を含む。ターゲッティング剤の例としては、有用な効果を提供する毒素または他の薬剤を運搬できる薬剤がある。ターゲッティング剤は、毒素、例えば、リシンＡに連結した抗体または薬剤に連結した抗体であってもよい。
【０１１６】
神経伝達物質は、興奮時にニューロンから放出され、運ばれて、標的細胞を阻害または興奮させる物質である。神経伝達物質の例としては、ドーパミン、セロトニン、ｑ−アミノ酪酸、ノルエピネフリン、ヒスタミン、アセチルコリン、及びエピネフリンがある。
【０１１７】
細胞応答修飾剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）等の走化性因子である。他の走化性因子としては、好中球活性化タンパク質、単球化学誘引性タンパク質(monocytechemoattractant protein)、マクロファージ−炎症性タンパク質、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、及びメラノーマ成長刺激活性；上皮成長因子、形質転換成長因子（α）、線維芽細胞成長因子、血小板由来内皮細胞成長因子、インスリン様成長因子、神経成長因子、及び骨成長／軟骨誘導因子（α及びβ）、または他の骨形態形成タンパク質が挙げられる。
【０１１８】
他の細胞応答修飾剤としては、インターロイキン１からインターロイキン１０を含む、インターロイキン、インターロイキン阻害剤またはインターロイキンレセプター；α、β及びγを含む、インターフェロン；エリスロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子及び顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子を含む、造血因子；α及びβを含む、腫瘍壊死因子；β−１、β−２、β−３を含む、形質転換成長因子（β）、インヒビン、及びアクチビン；ならびに骨形態形成タンパク質がある。
【０１１９】
当業者は理解するであろうとおり、前記リストは単なる説明である。本発明の応答性ミクロゲルは様々な生理学的な条件下での用途に適するため、広範な薬剤が本明細書に記載される応答性ミクロゲルにロードされ、投与されてもよい。
【０１２０】
製剤
錠剤賦形剤。凍結乾燥や空気乾燥等の、標準的な製薬プロセスで本発明の応答性ミクロゲルを加工できることが示された。可逆的な熱で粘性化する応答性ミクロゲルを、流動学的性質を失うまたは損なうことなく、水、リン酸緩衝液または塩化カルシウム溶液で再構築してもよい。ゆえに、本発明の応答性ミクロゲルはまた、例えば、経口デリバリー用の錠剤または顆粒中に賦形剤として添加してもよいと考えられる。応答性ミクロゲルは、錠剤の外表面に被覆されてもあるいは活性剤及び他の成分と共に錠剤中に粉末形態で導入されてもよい。ポロキサマー：ポリ（アクリル酸）組成物が、胃腸管の粘膜内層との錠剤及びその内容物の生体付着(bioadhesion)を促進して、通過時間を延長するために使用されてもよい。
【０１２１】
また、粉末として添加する場合には、最終的に修飾された応答性ミクロゲルの溶解速度が遅いため、応答性ミクロゲルは徐放性錠剤製剤に適する賦形剤となることができる。このような応答性ミクロゲルを添加することによって、添加薬剤の遅延した放出が達成される。
【０１２２】
注射剤。本発明の最終的に修飾された応答性ミクロゲルは、注射用途への使用に良く適する。デポー製剤を調製して、例えば、皮下または筋肉内部位に低粘度で投与されてもよい。応答性ミクロゲルは、粘性化して、デポー部位を形成することにより、活性剤をゆっくり放出するであろう。可逆的な熱で粘性化する応答性ミクロゲルは、血液等の体液と接触すると、一定のまたは（等張生理食塩水からの放出に比べて）より長い期間分散薬剤を徐々に放出する。これによって、有効量（即ち、０．０００１ｍｇ／ｋｇ／時間〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間）の薬剤を長期間（即ち、１〜２，０００時間、好ましくは２〜８００時間以上）デリバリーできる。この投与形態は、治療される患者、病気の重篤度、担当医師の判断などによって必要な場合に投与できる。
【０１２３】
薬剤組成物の調製は、製薬工業に利用できる薬剤配合ガイドブックや工業ジャーナルを参考しながら達成されてもよい。これらの文献は、本発明の可逆的な粘性化組成物を製剤に添加または置換することによって修飾されてもよい標準的な配合を供給するものである。適当なガイドブックとしては、Pharmaceuticsand Toiletries Magazine, Vol. 111 (March, 1996); Formulary: Ideas for PersonalCare; Croda, Inc, Parsippany, N.J. (1993); and Pharmaceuticon: PharmaceuticFormulary, BASFがあり、これらは参考によって全体が引用される。
【０１２４】
薬剤組成物はいずれの形態であってもよい。適当な形態は、部分的に、目的とする適用様式や位置によって異なるであろう。眼用及び耳用の製剤は、小滴または液体形態で投与されることが好ましい；鼻腔用製剤は小滴またはスプレー形態で投与されることが好ましい、または粉末として（鼻吸入剤として）投与されてもよい；膣及び直腸用製剤はクリーム、ゼリーまたは濃稠液の形態で投与されることが好ましい；家畜用製剤はクリーム、ローション、スプレーまたはムース（毛皮または外表面への塗布用）として投与されてもよい；食道及び頬腔／口腔への適用は、溶液からまたは粉末として投与されることが好ましい；フィルム形成用途または皮膚用途は、ローション、クリーム、スティック、ロールオン製剤またはパッド用製剤として投与されてもよい。
【０１２５】
本発明の水性応答性組成物組成物を用いて投与されてもよい具体的な薬剤または治療剤デリバリーシステムは、以下に制限されないが、食堂、耳、直腸、頬、口、膣、及び泌尿器用途などの、粘膜治療；創傷ケア、スキンケア及び乳首ディップ(teatdip)等の局所的な治療；ならびに筋肉内、骨内（例えば、間接）、脊髄及び皮下治療等の静脈内／皮下治療、組織の補足、癒着の防止及び非経口ドラッグデリバリーを包含する。加えて、さらなる用途としては、経皮的なデリバリー及び注射後の薬剤のデポーの形成がある。応答性組成物の生体適合成分のイオン特性により、粘膜組織との接着相互作用が生じると考えられるであろう。
【０１２６】
実施例
癌治療に一般的に使用される潜在的な薬剤のデリバリーは、現在、ほとんど静脈内薬剤輸注により行なわれている。輸注、または注射では、血中の薬剤濃度は初めは素早く上昇するが、その後は治療レベル未満にまで減少してしまう。ゆえに、輸注は頻繁に行なう必要があるが、これでは副作用の可能性が悪化してしまう。したがって、長期間輸注する治療の可能性はある患者のサブセットに限られている。毒性の副作用によって、長期間循環するリポソーム及びミセル、水溶性重合体−薬剤共役体、生分解性ゲル及び微粒子、ならびに経口投与により適した薬剤配合物などのドラッグデリバリー用の新規な配合物の開発に多くの試みがなされている。細胞毒性のある抗癌剤による経口処置が、このデリバリー経路が患者に簡便であり、投与コストを抑え、より長期間の治療レジメが容易に使用できるため、好ましい。低い経口での生物学的利用能により、経口経路による多くの抗癌剤による化学療法の開発が制限されている。ここで、胃腸モデルとしてヒト結腸直腸癌腫（Ｃａｃｏ−２）由来の細胞を使用して、我々は、抗癌剤の経口デリバリー用の有効なベヒクルとして新規なｐＨ及び温度に感受性のあるゲル微粒子を提示する。ゲルは、例えば、軽く架橋したポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）及びポリ（エチレンオキサイド）（ＰＥＯ）及びポリ（プロピレンオキサイド）（ＰＰＯ）（ＰｌｕｒｏｎｉｃＲ）の共重合体から構成されてもよい。共重合体の合成は、アクリル酸を連鎖移動剤で１段階ラジカル重合することによって、ＰＡＡ鎖とＰｌｕｒｏｎｉｃとの間にＣ−Ｃ結合を形成することを含む。胃中等の、低いｐＨでは、これらのヒドロゲルは崩壊し続けるが、一方でｐＨが腸で上がると、ゲルは膨脹して薬剤が放出できるため、薬剤をロードした我々のヒドロゲルのｐＨ感受性膨脹を経口ドラッグデリバリーで調べることができる。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ及びＰＡＡの共重合体は、粘膜付着性であり、様々な局所及び経口用途に刺激を生じないことが分かっている。ＰＡＡネットワークに結合するＰｌｕｒｏｎｉｃダングリング鎖はミセル様凝集物を形成するので、ミクロゲルは疎水性薬剤を可溶化できる。ドキソルビシン等のイオン性及び極性薬剤は、イオン交換メカニズムを介してミクロゲルにロードできる。例えば、界面活性及びカルボキシル基の存在は、上行小腸の上皮細胞単層を介したＰｌｕｒｏｎｉｃ−ＰＡＡミクロゲルにロードされた薬剤の吸収を促進する。
【０１２７】
細胞からのＰ−ｇｐが仲介するドキソルビシンの流出を阻害して受動的な流入を促進することによって、例えば、軽く架橋されたＰｌｕｒｏｎｉｃ−ＰＡＡミクロゲルが細胞による薬剤の全体的な吸収を促進する。特に、この効果は、透過促進剤である、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６１によるよりも顕著であり、他の比較的疎水性の高い共重合体である、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ９２に匹敵する。ミクロゲルは、Ｐ−ｇｐの非選択的な阻害剤である、ベラパミルと、相乗作用を示す。１４Ｃ−マンニトールの透過性により判断したところ、ミクロゲルは細胞に損傷を与えないため、傍細胞輸送(paracellulartransport)の重要な促進は観察されない。経上皮電気抵抗へのミクロゲルの効果は十分可逆的であると考えられる。特に、例えば、若干架橋されたポリ（アクリル酸）を含む材料は、invitro及びin
vivo双方において胃腸通過実験で全身の吸収を示さなかった。例えば、我々のミクロゲルの類似の組成及び大きなサイズ（数１０ミクロン）がなければ、我々は、胃腸壁のミクロゲルの透過を予想しない。
【０１２８】
本発明の応答性ミクロゲルは、下記実施例を参照して理解されるが、下記実施例は、例示の実施態様を詳細に説明することを目的とするものであり、添付の請求の範囲を制限するものではない。
【０１２９】
実施例
実施例Ｉ
ポリエーテル−修飾ポリ（アクリル酸）の応答性ミクロゲルからの薬剤の放出
ＰｌｕｒｏｎｉｃＲ  Ｆ１２７  ＮＦ、Ｌ９２及びＬ６１を、BASF Corp.(Mount Olive, NJ)から得、受け取ったままの状態で使用した。これらのＰｌｕｒｏｎｉｃＲ界面活性剤の性質を表１に示す。
【０１３０】
【表１】
2005518420.tif 000004
【０１３１】
材料
蛍光染料、５−（４，６−ジクロロトリアジニル）アミノフルオレセイン（ＤＣＴＡＦ、９９％）を、Molecular Probes、Inc. (Eugene,OR)から得た。アクリル酸（９９％、ビニル単量体）、エチレングリコールジメタクリレート（９８％、ジビニル架橋剤、ＥＧＤＭＡ）、ドデカン（９９＋％、溶剤）、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）（７５＋％、アゾ開始剤）、及びラウロイルペルオキシド（９７％、レドックス開始剤）を、AldrichChemical Co.から購入し、受け取ったままの状態で使用した。ポリ（ビニルピロリジノン−ｃｏ−１−ヘキサデセン）（Ｇａｎｅｘ  Ｖ−２１６）（分散安定剤）を、InternationalSpecialty Products(Wayne, NJ)から得た。９９％純度のドキソルビシン塩酸塩を、Yunnan Hande TechnologicalDevelopment Co.(Kunming, P.R.China)の子会社である、Hande Tech USA (Houston, TX)から得た。他の市販される高純度のすべての化学薬品、ガス及び有機溶剤は、一般的な供給会社から得た。
【０１３２】
ミクロゲル合成
合成は、断熱して実験スケールで行なった。アクリル酸（ビニル単量体）（４０ｍＬ）を、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加することによって部分的に中和した。ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７またはＬ９２（２４ｇ）を、窒素下で得られた溶液に溶解し、所望の量のエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）（ジビニル架橋剤）を添加した。ＥＧＤＭＡの量は、ミクロゲルの架橋の相対的な度合い［架橋ｍｏｌ％＝１００×（ＥＧＤＭＡのモル数／アクリル酸のモル数）］が１ｍｏｌ％になるように、設定した。ラウロイルペルオキシド（レドックス開始剤）（１００ｍｇ）及び４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）（アゾ開始剤）（１００ｍｇ）を、２ｍＬのアクリル酸（ビニル単量体）に溶解し、アクリル酸におけるＰＬＵＲＯＮＩＣＲの溶液に添加した。このようにして得られた溶液を、０．５時間、窒素をバブリングするすることによって脱気し、ドデカン（溶剤）（２００ｍＬ）におけるＧａｎｅｘ  Ｖ−２１６（分散安定化剤）の１ｗｔ％溶液を含む０．５ｍＬの３口フラスコに加えた。フラスコを機械的なスターラーによって激しく攪拌し、底から窒素を定常的にパージすることによって脱気した。次に、フラスコを、油浴を用いて７０℃に加熱して、窒素をパージしかつ攪拌しながら上記温度に維持した。約１時間後、白色粒子の形成がフラスコの壁に観察された。反応を、７０℃でさらに３時間続けた。次に、反応器を分解し、反応器の内容物をＷｈａｔｍａｎ濾紙（保持サイズ１０μｍ）を用いて濾過した。ミクロゲル粒子を、ヘキサンでよく洗浄し、真空下で乾燥した。球状粒子を顕微鏡で観察した。粒子のサイジングを、ZetaPlusZeta Potential Analyzer(Brookhaven Instruments Co.)を用いてヘキサン中で行なった。ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７及びＬ９２を用いて作製された粒子の具体的なバッチを測定したところ、有効中位径がそれぞれ１３μｍ（多分散性  １．４）及び６μｍ（多分散性  １．３）であった。
【０１３３】
架橋したポリ（アクリル酸）[ポリ（ビニル単量体)]ネットワーク上にＰＬＵＲＯＮＩＣＲセグメントを確実にグラフト化するために、粒状サンプルを１Ｍ  ＮａＯＨ中に３日間懸濁して、凍結乾燥した。次に、サンプルをジクロロメタンの入ったソックスレー抽出器に仕込み、２日間、還流しながら維持した。ウォッシュアウトを集め、真空下で蒸発させ、秤量した。予備実験では、ジクロロメタンにおける、ポリ（アクリル酸ナトリウム）の溶解性及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲの全溶解性はほとんどゼロであることが示された。粒子から洗い流されたＰＬＵＲＯＮＩＣＲの画分は、実験誤差（初期ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ含量の±５％）内では、ほとんどなかった。ここで、すべての実際の目的のために、本研究のミクロゲルの全体の組成は、反応器で設定されたものと同じにした。すなわち、粒子におけるポリ（アクリル酸）［ポリ（ビニル単量体）］に対するＰＬＵＲＯＮＩＣＲの重量比は４３：５７であった。
【０１３４】
標識ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１の合成
ＤＣＴＡＦで標識されたＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１を、Ahmed、F., et al., S. Langmuir, 2001, 17,537-546によって記載されるのと実質的に同様にして合成、精製した。６ｗ／ｖ％のＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１のストック溶液を、ｐＨ＝９．３０で０．１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液中に重合体を溶解することによって調製した。２０ｇ／Ｌ  ５−ＤＴＡＦのストック溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にフルオレセインプローブを溶解することによって調製した。この５−ＤＴＡＦ溶液を０．１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲに対する５−ＤＴＡＦのモル比が１：１になるようにＰＬＵＲＯＮＩＣＲブロック共重合体に添加した。反応を、室温で一晩暗室内で行なった。過剰の未反応の５−ＤＴＡＦから標識されたＰＬＵＲＯＮＩＣＲを分離するために、サイズ排除クロマトグラフィーを適用した。煮沸した０．０５Ｍ  ＮａＣｌ溶液で膨潤させたセファデックスＧ−２５ビーズ(AldrichChemical Co.)を、まず、Ｃｈｒｏｍａｆｌｅｘカラム（内径、２．５ｃｍ、長さ、６０ｃｍ）(Kimble/Kontes, Vineland, NJ)に充填した。次に、このカラムを０．０５Ｍ  ＮａＣｌ溶液で洗浄し、さらに１ベッドボリュームの炭酸水素ナトリウム溶液における６ｗ／ｖ％の非標識ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ及び２〜３ベッドボリュームの０．０５Ｍ  ＮａＣｌ溶液を通過させることによって、準備した。次に、２５０μＬの反応混合物サンプルを、カラムに添加し、標識された生成物をＮａＣｌ溶液で溶出した。カラムの長手方向を下向きに移動する黄色のバンドを分離し、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲを含む画分を、分子量のカットオフが１５００であるＣｅｎｔｒｉｃｏｎ遠心濾過装置(Centriconcentrifugal filter device)(Millipore Corp., Bedford, MA)を用いて濃縮した。サンプルを約５０００×ｇで１時間遠心した。標識されたＰＬＵＲＯＮＩＣＲを含む保持液を凍結乾燥し、−２０℃で暗室で保存した。染料のモル吸光係数が８３０００Ｍ−１ｃｍ−１であり、分子量が４９５．３であるとすると、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ分子とＤＣＴＡＦ染料が共役する率は２．４〜３．０％であるを推定された。
【０１３５】
ミクロゲルへの溶質のローディング
ミクロゲルへのＤＣＴＡＦで標識されたドキソルビシンまたはＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１のローディングレベルを、MilliporeUltrafree-MC Centrifugal Filter Device(Millipore Corp.)を用いて測定した。ミクロゲルをＴｒｉｓ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ  ７．０）に懸濁し、１ｍＬの懸濁液（４０ｍｇゲル／ｍＬ緩衝液）を、振盪しながら７２時間、薬剤の６．０ｍＭのストック溶液（９ｍＬ）で平衡化した。振盪は、３７℃で人工気候室中でＫＳ１０オービタルシェーカー(KS10orbital shaker)(BEA-Enprotech Corp., Hyde Park, MA)を用いて行なった。平衡化後、ミクロゲル粒子を遠心（１００００×ｇ、０．５時間）によって濾別し、上清について薬剤濃度をアッセイした。温度制御石英キュベット（路長  １ｃｍ）を備えたShimadzuModel 1600 PC spectrophotometerを電子吸収測定に用いた。ドキソルビシンの吸光係数（l＝４８２ｎｍ）を測定したところ、１２３００Ｍ−１ｃｍ−１であった。平均分子量を２０００とすると、ＤＣＴＡＦで標識されたＰＬＵＲＯＮＩＣＲの吸光係数（l＝４９２ｎｍ）をｐＨ  ７．０で測定したところ、２６００Ｍ−１ｃｍ−１であった。薬剤の取り込みを、適当に希釈されたストック溶液の及びミクロゲルで平衡化されたシステムの吸光度の読み取り結果から算出した。Ｕ値を各薬剤及びゲルで、それぞれ、３連で測定した。実験のコントロール群として、１週間、ミクロゲルで２４μｍｏｌ／ｍＬのドキソルビシンを平衡化したところ、Ｕ値は、他は同じ条件（上記参照）で６μｍｏｌ／ｍＬ溶液で得られたものと近かった（実験誤差内）。これから、平衡Ｕ値が得られた。相当する薬剤で平衡化されたゲルを、液体窒素中でスナップ凍結し(snap-freeze)、凍結乾燥し、さらに暗室で−７０℃で貯蔵した。次の放出研究では、Ｕが分かっている乾燥ゲル粉末をＴｒｉｓ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ  ７．０）で再構築し、既知の濃度のゲル及び薬剤を得た。
【０１３６】
放出研究
ＤＣＴＡＦで標識されたＰＬＵＲＯＮＩＣＲまたはドキソルビシンのいずれかがロードされたミクロゲルからの薬剤の放出を、Gupta、P.K.,et al., J. Pharm.Sci., 1987, 76, 141-145の動的透析技術(dynamic dialysis technique)を用いて研究した。テフロン（登録商標）製のサーモスタット付きの動的透析器は、透析膜（セルロースエステル、作業領域Ａ＝０．３５ｃｍ２、分子量のカットオフ  １００ｋＤａ、SpectrumLaboratories)で分離された、２つのチャンバーから構成された。薬剤または薬剤がロードされたゲルを含む円筒状のフィードチャンバー（容積Ｖｆ＝５．０ｍＬ）をマグネチックスターラーによって激しく攪拌し、この際、レシーバーチャンバーはレシーバー溶液の定常的に流すために入口及び出口を有していた。レシーバー溶液（Ｔｒｉｓ緩衝液、１０ｍＭ、ｐＨ  ７．０）を、Ｐ６２５／２７５ペリスタポンプ(InstechLaboratories)を用いて透析膜に沿って循環した。レシーバー溶液における薬剤の濃度を、サーモスタット付きの石英キュベット（路長  １．０ｃｍ）を通すことによってオンラインでモニターした。溶質の濃度は、ShimadzuModel RF-5301 PC蛍光分光光度計（スリット幅  ３．０ｎｍ）を用いて定期的に測定した。透析器は、水浴に漬けることによって３７℃に維持した。レシーバーチャンバーの流速は、１．５ｍＬ／分に維持した。一連の予備実験では、この流速では、ドキソルビシンの輸送は流速に依存しなくなるが、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ溶液の流れは発泡を防げることが確立された。チャンバー、キュベット、及び０．０９３”管を含む、レシーバー溶液の全容積（Ｖｒ）はすべての実験で９８ｍLであった。
【０１３７】
透析膜の透過性を、特定量（ｑ０ｆ）のドキソルビシンまたはＰＬＵＲＯＮＩＣＲ溶液のいずれかをフィードチャンバー中にロードすることによって測定した。透析膜は、動態測定を行なう前、４８時間相当する溶質溶液中に予め浸漬しておいた。過剰の溶質を除去するために、膜を透析器にロードする直前に双方の側からティッシュペーパーで軽く拭き取った。膜厚（d）を透析実験終了時にレシーバー溶液中で顕微鏡で測定したところ、具体的には１００μｍのオーダーであった。透析膜を介した拡散に関する１ｓｔフィックの法則式：
【０１３８】
【数２】
2005518420.tif 000005
【０１３９】
を解くことによって、みかけの拡散係数（Ｄ）を評価できる式：
【０１４０】
【数３】
2005518420.tif 000006
【０１４１】
が得られる。
【０１４２】
ここで、ｑ（ｔ）及びＣ（ｔ）は、それぞれ、薬剤量及び濃度であり、下付きのｆ及びｒは、それぞれ、フィード及びレシーバー溶液を表わす。
【０１４３】
ドキソルビシンまたはＰＬＵＲＯＮＩＣＲのいずれかの拡散係数が薬剤の初期濃度Ｃ０ｆに依存しない場合の濃度の範囲が規定されたら、我々は、これらの範囲を超えないミクロゲルローディングを使用した。既知の量の、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ  ７．０）に懸濁された既知のローディング（Ｕ、上記参照）のミクロゲル粒子を、フィードチャンバーに仕込んで、システム、Ｑ０で初期薬剤量を得た。ミクロゲル粒子の薬剤崩壊が一つの指数（即ち、一次）動態、Ｑ（ｔ）＝Ｑｏｅ−Ｋ１ｔ、に近いとすると、フィックの法則式（１）は、下記のように記載し直され：
【０１４４】
【数４】
2005518420.tif 000007
【０１４５】
下記のように、Ｃｒに関して解くことができる。
【０１４６】
【数５】
2005518420.tif 000008
【０１４７】
長い透析時間で、Ｋｔ＞＞Ｋ１ｔである際には、式（５）は以下のように簡潔になれる。
【０１４８】
【数６】
2005518420.tif 000009
【０１４９】
式（６）は、時間に対するｌｎ［Ｑｏ／（Ｖｆ＋Ｖｒ）−Ｃｒ］のプロットがＫ１を求める直線でなければならないことを示す。我々は、ミクロゲルを用いない実験における透析膜の透過性を算出するためには式（２）及び（３）を、及び薬剤がロードされたミクロゲルを用いた実験においてＫ１を評価するために式（６）を用いた。
【０１５０】
結果
ミクロゲルを用いて及び用いずに透析膜を介したドキソルビシン及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１の放出の動態を図５で比較した（３７℃でフィードチャンバーにおけるミクロゲルを用いた（黒塗り）及び用いない（白抜き）透析膜を介したドキソルビシン（丸）及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１（三角）の累積放出の動態。レシーバーチャンバーは、すべての場合において、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ  ７．０）から構成された。フィードにおける初期ドキソルビシン濃度は１１０μｇ／ｍＬ（白抜きの丸）及び２０ｍｇ／ｍＬ（黒塗りの丸）であり、フィードにおける初期ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１濃度は２０ｍｇ／ｍＬ（白抜きの三角）及び２２ｍｇ／ｍＬ（黒塗りの三角）である。フィードに使用されたミクロゲルは、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７及びポリ（アクリル酸）から構成された。）
図５に示されるように、ミクロゲルに相当する薬剤をロードすることによって、放出の動態はかなり影響を受ける。ミクロゲルを用いないと、ほとんど１００％の薬剤が1日たたないうちに放出されるが、ミクロゲル中にロードされた薬剤は、遅い、一様の放出動態を示した。
【０１５１】
コントロール実験では、我々は、ミクロゲル中にロードしないドキソルビシン及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１に関する透析膜の透過性を測定した。溶質サイズの変化（即ち、凝集および／またはミセル化）がない場合に必要であるような、ｑ０ｆの有効膜透過性の独立を確認するために、フィード溶液における初期薬剤濃度の範囲を調べた。図６は、フィードにおける初期薬剤濃度の関数としての透析膜を介した薬剤拡散の動態を示すものである。有効膜透過定数、Ｋは、式（２）を用いて相当する直線フィットのスロープから求めた。このようにして得られたＫ値は、ドキソルビシン及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１では、それぞれ、０．７０±０．０４８（４）及び０．４１±０．０１９（３）ｈ−１μｇ−１に等しかった。非常に近いＫ値（ドキソルビシン及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１では、それぞれ、７％及び５％未満の標準偏差）がＣ０ｆの調べた範囲内で得られた場合には、我々は、凝集がこれらの範囲では存在しないと結論した。平均Ｋ及び実測膜厚（δ）値を用いて、我々は、ドキソルビシン及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１に関して、それぞれ、２．４×１０−５及び１．４×１０−５ｃｍ２／ｓの有効拡散係数（Ｄ）を得た（式（３））。これらの値は、水中の相当する溶質のＤにかなり近いことから、選ばれた透析膜は凝集しない状態のこれらの溶質に対して有意な拡散バリアを構成しないことが示される。図６は、式（２）で表わされる、３７℃でのフィード水溶液からの透析膜を介したドキソルビシン及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１放出の動態を示す。数は、Ｃ０ｆ、μｇ／ｍＬを表わす。相当する直線フィット（全ての場合で、Ｒ２＞０．９９）を用いて、有効膜透過定数、Ｋを算出した（式（２））。
【０１５２】
膜透過性が規定されたら、我々は、ミクロゲルからの薬剤放出研究に進んだ。ミクロゲルからのドキソルビシンの放出の動態を図７に示す。ドキソルビシンに関する有効放出定数（Ｋ１）を測定したところ、それぞれ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡ及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ９２−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡに基づいたミクロゲルに関して、（１４．２±０．３６）×１０−３及び（２２．８±０．４９）×１０−３ｈ−１μｇ−１であった。図７は、式（６）で表わされる、３７℃でのミクロゲルからの透析膜を介したドキソルビシン放出の動態を示す。数は、Ｃ０ｆをμｇ／ｍＬで表わす。データポイントを直線フィットに適合させ（全ての場合で、Ｒ２＞０．９８）、傾斜を、有効放出定数、Ｋ１を算出する（式（６））のに用いた。Ａでは、フィードに使用されたゲルはＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７及びＰＡＡから構成され、Ｂでは、ゲルはＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ９２及びＰＡＡから構成された。ゲル架橋の有効度は実験をとおして１ｍｏｌ％であった。
【０１５３】
ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１放出の動態を、式（６）で表わされる、３７℃でのミクロゲルからの透析膜を介した放出の動態を示す図８に提示する。数は、Ｃ０ｆをμｇ／ｍＬで表わす。データポイントを直線フィットに適合させ（全ての場合で、Ｒ２＞０．９７）、傾斜を、有効放出定数、Ｋ１を算出する（式（６））のに用いた。Ａでは、フィードに使用されたゲルはＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７及びＰＡＡから構成され、Ｂでは、ゲルはＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ９２及びＰＡＡから構成された。ゲル架橋の有効度は実験をとおして１ｍｏｌ％であった。
【０１５４】
ＰＬＵＲＯＮＩＣＲの有効放出定数（Ｋ１）を測定したところ、それぞれ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡ及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ９２−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡに基づいたミクロゲルに関して、（２．１±０．１８）×１０−３及び（０．４４±０．０４６）×１０−３ｈ−１μｇ−１であった。図８から、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１の非常に遅い持続的な放出が少なくとも１０日以内は達成され、初期ローディング、Ｃ０ｆの１０〜１４％を超えない累積濃度がレシーバー溶液（Ｃｒ）で到達したことが示される。ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１の非常に低い放出速度は、添加されたＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１及び合成のプロセスにおいてＰＡＡネットワークに共有結合によりグラフト化されたＰＬＵＲＯＮＩＣＲ間の混合ミセルの形成によって説明できる。このような混合不動ミセルによって、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ溶質に対して熱力学的に安定した環境が提供でき、これにより、ミセル及び水間の有効分配係数が非常に低くなる。この考えは、Ｌ９２−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡ由来のゲルからの放出速度がＰＡＡに結合したＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７を含むゲルの約５倍高いという考察によって支持される。比較的疎水性の高いＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１及びＬ９２間の安定した混合ミセルの形成は、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１及び比較的親水性の高いＦ１２７間のものよりも好ましい（ＰＬＵＲＯＮＩＣＲの特性に関しては、上記表１を参照）。
【０１５５】
実施例ＩＩ
ミクロゲルの合成
非イオン性共重合体ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７  ＮＦは、BASF Corp.から得、さらに処理せずに用いた。それは、式  ＥＯ１００ＰＯ６５ＥＯ１００、公称分子量  １２６００、ＰＰＯセグメントの分子量  ３７８０、７０ｗｔ％のＥＯ、及び１００℃超の曇り点を有する。アクリル酸（９９％）（ビニル単量体）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）（９８％）（ジビニル架橋剤）、ドデカン（９９＋％）（溶剤）、及び４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）（７５＋％）（アゾ開始剤）は、AldrichChemical Co.から購入し、受け取ったままの状態で使用した。ラウロイルペルオキシド（９７％）(レドックス開始剤)は、Fluka Chemie AG、Switzerlandから得た。ポリ（ビニルピロリジノン−ｃｏ−１−ヘキサデセン）（Ｇａｎｅｘ  Ｖ−２１６）（分散安定化剤）は、InternationalSpecialty Productsから得、受け取ったままの状態で使用した。他の市販される高純度のすべての化学薬品、ガス及び有機溶剤は、一般的な供給会社から得た。
【０１５６】
合成は、断熱して実験スケールで行なった。アクリル酸（ビニル単量体）（４０ｍＬ）を、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加することによって部分的に中和した。ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７  ＮＦ（２３．４ｇ）を、窒素下で得られた溶液に溶解し、所望の量のエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）（ジビニル架橋剤）を添加した。ＥＧＤＭＡの量は、１．１μＬ〜１．１ｍＬであり、反応混合物で設定されるアクリル酸に対するＥＧＤＭＡのモル比は以下のようにミクロゲルの架橋度を示す。ラウロイルペルオキシド（レドックス開始剤）（１００ｍｇ）及び４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）（アゾ開始剤）（１００ｍｇ）を、２ｍＬのアクリル酸に溶解し、アクリル酸におけるＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７  ＮＦの溶液に添加した。このようにして得られた溶液を、０．５時間、窒素をバブリングすることによって脱気し、ドデカン（溶剤）（２００ｍＬ）におけるＧａｎｅｘ  Ｖ−２１６の１ｗｔ％溶液を含む０．５ｍＬの３口フラスコに加えた。フラスコを機械的なスターラーによって激しく攪拌し、底から窒素を定常的にパージすることによって脱気した。次に、フラスコを、油浴を用いて７０℃に加熱して、攪拌しかつ窒素をパージしながら上記温度に維持した。約１時間後、白色粒子の形成がフラスコの壁に観察された。反応を、７０℃でさらに３時間続けた。次に、反応器を分解し、反応器の内容物をＷｈａｔｍａｎ濾紙（保持サイズ１０μｍ）を用いて濾過した。ミクロゲル粒子を、ヘキサンでよく洗浄し、真空下で乾燥した。
【０１５７】
球状粒子を顕微鏡で観察した。粒子のサイジングを、ZetaPlus Zeta Potential Analyzer(BrookhavenInstruments Co.)を用いてヘキサン中で行なった。１ｍｏｌ％架橋を含む典型的なバッチを測定したところ、有効であった。
【０１５８】
実施例ＩＩＩ
ミクロゲルの超吸収特性
ミクロゲルの吸水能を、容積法を用いて評価した。単一のミクロゲル粒子を、ゴムコネクターを介してUltramicro Accropet充填剤／ディスペンサーによってかけられた吸気圧力を用いてガラス製の毛細管（内径  １〜１．２ｍｍ）中に入れた。この管を手製のサーモスタット付きのガラスキュベットに入れて、ミクロスケラー(microscaler)及びビデオモニターを備えた倒立顕微鏡で観察した。同様の実験設備は、Eichenbaum,G.M., et al., Macromolecules, 1998, 31, 5084-5093に記載された。球状粒子の境界をミクロスケラーで合わせて、粒径を±０．５μｍ以上の正確性で測定した。最初に、乾燥粒子径（ｄｏ）を測定し、さらに毛細管を、同じ溶液の入ったリザーバー中に浸漬した脱イオン水（ｐＨは５Ｍ  ＮａＯＨで調節した）でゆっくり満たした。膨脹粒子径（ｄｓ）を所定温度で測定した。粒子は２４時間膨脹させ、その後では、いずれの温度でも粒度の変化は観察されなかった。平衡容積比、Ｓ＝Ｖ／Ｖｏを、Ｓ＝（ｄｓ／ｄｏ）３として規定した。所定のｐＨ及び温度での測定を、異なる毛細管に５種の異なる粒子を入れて行なった。平均Ｓ値を実験をとおして報告する。
【０１５９】
ＥＧＤＭＡによって架橋されたミクロゲルを用いた平衡膨脹実験の結果を図９に示す。サブ鎖(subchain)の長さ（即ち、架橋間の鎖の長さ）、Ｎを、.Bromberg,L., et al., J.Chem.Phys., 1997, 106, 2906-2910におけるのと同様にして規定した。
【０１６０】
【数７】
2005518420.tif 000010
【０１６１】
ただし、ａ＝１０νｘｌνｍ、νｘｌ＝０．２Ｍ−１は、架橋剤（ＥＧＤＭＡ）のモル体積であり、およびνｍ＝０．０６３Ｍ−１は、単量体（アクリル酸）のモル体積である。
【０１６２】
図９。サブ鎖の長さの関数としての脱イオン水におけるミクロゲル粒子の平衡膨脹。ｐＨ  ７．０。図９に示される結果から、１５℃では、ミクロゲルの膨脹は他の超吸収剤の膨脹と同じであり、永久架橋の弾性及び鎖の静電反発力に相当する浸透圧によって支配されることが示される。１５℃では、膨脹比Ｓは、Ｓ∝Ｎ０．６として調整され、これは、フローリ−ハギンズ理論によると、共有結合により架橋したゲルでは典型的である、ガウス鎖統計(Gaussianchain statistics)を示すものである。しかしながら、３７℃では、ミクロゲルの弾性は、さらなる架橋の存在（疎水性ポリ（エチレンオキサイド）セグメントを有するＰＬＵＲＯＮＩＣＲ鎖）の出現によりより高くなる。膨脹比Ｓは、Ｓ∝Ｎｘとして調整され、この際、ｘ＜０．６であり、非ガウス鎖統計を意味する。全体として、図９に示される結果から、ｉ）高い吸収性（ＤＩ水での膨脹比が３００以下及びそれ以上）、及びｉｉ）水の取り込みの有用な温度感受性が示される。
【０１６３】
実施例ＩＶ
ミクロゲル膨脹のｐＨ感受性
ミクロゲルを特定のｐＨｏ及び温度で平衡膨脹させてｄｏを得る以外は、実施例ＩＩＩに記載されるのと同様の実験を行なった。次に、水溶液を濾紙によってガラス管からゆるやかに除去して、ミクロゲルの入った管を異なるｐＨｘの溶液に浸漬して、このまま一晩平衡化した。最後に、ｐＨｘの溶液で満たしたミクロゲル粒子の入った管をキュベットに挿入して、サーモスタットで所定の温度にして、平衡ミクロゲル径、ｄｘを得た。平衡容積比、Ｓ＝Ｖｘ／Ｖｏを、Ｓ＝（ｄｘ／ｄｏ）３として規定した。図１０は、ｐＨの関数として１５及び３７℃の脱イオン水におけるミクロゲル粒子の平衡膨脹を示すものである。ｍｏｌ％で表わされる架橋度を示す。図１０の結果から、ポリ（アクリル酸）のｐＫａに相当する、ｐＨ  ３．８〜４．１を超えると膨脹が劇的に増加することが示される。ここで、我々のミクロゲルは、ｐＨ  １〜２では崩壊し、ｐＨ  ７．４では十分膨脹するであろう。これは、経口または結腸ドラッグデリバリーに適用できる有用な特性である。
【０１６４】
実施例Ｖ
ミクロゲル膨脹の温度感受性
実施例ＩＶに記載されるのと同様の実験を行ない、結果を図１１に示す。これは、温度の関数としてｐＨ  ７．０の脱イオン水におけるミクロゲル粒子の平衡膨脹を示すものである。ｍｏｌ％で表わされる架橋度を示す。これらの結果から、ミクロゲル膨脹の有用な温度感受性が示される。
【０１６５】
実施例ＶＩ
疎水性化合物の可溶化の温度感受性
既知の疎水性蛍光プローブである、ピレンの可溶化を用いて、疎水性化合物を可溶化できるミクロゲル粒子内の凝集物の形成を示す。ミクロゲル粒子を、ＤＩ水に懸濁し、懸濁液のｐＨを１０Ｍ  ＮａＯＨを用いて７．０に調節した。無水メタノールにおける１ｍＭのピレンのストック溶液を調製し、これの１〜３μＬを曝気した１ｗｔ％の懸濁液に加えて、０．６μＭのピレン濃度を得た。次に、このサンプルを、所定の温度で２０分間平衡化して、発光（lｅｘ＝３３５ｎｍ）スペクトルを、１ｃｍ路長の攪拌した、サーモスタット付きの石英セルを用いて記録した。スペクトルを、ShimadzuModel RF-5301 PC蛍光分光光度計（スリット幅  １．５ｎｍ）を用いて温度を制御して測定した。単量体ピレンの発光スペクトルにおける３番目（３８４ｎｍ）の振電ピークに対する最初（３７３ｎｍ）の振電ピークの強度の比（Ｉ１／Ｉ３）を用いて、ピレンの微環境の極性を評価した。比較として、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７  ＮＦの１ｗｔ％溶液を調製し、同様にして研究した。ミクロゲル懸濁液（１ｍｏｌ％架橋）におけるまたは重合体溶液におけるピレンのＩ１／Ｉ３に対する温度の効果を図１２に示す。図１２は、１ｗｔ％  ミクロゲル懸濁液におけるまたは１ｗｔ％  ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７溶液におけるピレンの３番目に対する最初の振電バンド強度の比（Ｉ１／Ｉ３）に関する温度の効果を示すものである。１ｍｏｌ％架橋を有するミクロゲルを、Ｆ１２７−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡと称する。実験を通してｐＨ  ７．０。示されるように、例えば、１．０％のＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｆ１２７溶液では、Ｉ１／Ｉ３は、臨界ミセル温度（ＣＭＴ）である、２０℃を超えると鋭く減少する。Alexandridis,P., et al., J.Am.Oil Chem.Soc. 1995, 72, 823。ＣＭＴ未満の温度では、Ｉ１／Ｉ３は、水におけるＩ１／Ｉ３より若干低いくらいであり、これから、ピレン環境の高い極性及び可溶化の不存在が示される。ミクロゲル懸濁液は、相当するＰＬＵＲＯＮＩＣ溶液におけるよりかなり低いＩ１／Ｉ３値であることから、この温度範囲をとおして、極性が低く、可溶化能が高いことが示される。ミクロゲル懸濁液におけるＩ１／Ｉ３はＴ＜２０℃（この温度は、ＰＬＵＲＯＮＩＣＲのが臨界ミセル温度に相当する）では低く、２０〜２６℃の温度範囲では増加する。２６℃を超えると、Ｉ１／Ｉ３は減少する。低温では、疎水性ドメインがミクロゲル中に存在し、ミクロゲルはミクロゲル内のＰｌｕｒｏｎｉｃの疎水性ミセル様凝集物中に可溶化していく。ミセルが２６℃を超えて形成されると、ミセルがピレンに疎水性環境を提供する。ミクロゲルによる溶質可溶化の温度応答様式は医薬及び化粧品配合物に有用である。
【０１６６】
実施例ＶＩＩ
イオン性及び疎水性薬剤のローディング
水溶性溶質
ミクロゲルへの、例えば、ドキソルビシン、ミトキサントロン、及びマイトマイシンＣの最大ローディングレベルを、Millipore Ultrafree-MCCentrifugal Filter Device(Millipore, Co.)を用いて測定した。ミクロゲルをＴｒｉｓ緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ  ７．０）に懸濁して、５０μＬの懸濁液（２ｍｇゲル／ｍＬ緩衝液）を、振盪しながら、１６時間、薬剤の３．０ｍＭのストック溶液（４５０μＬ）で平衡化した［４４，４５］。振盪は、３７℃で人工気候室中でＫＳ１０オービタルシェーカー(KS10orbital shaker)(BEA-Enprotech Corp., Hyde Park, MA)を用いて行なった。ドキソルビシンの場合には、ストック薬剤溶液で平衡化したミクロゲル懸濁液のｐＨを、少量の５Ｍ  ＮａＯＨまたはＨＣｌ溶液を添加することによって変化させ、温度は１５〜４５℃で変化させた。平衡化後、ミクロゲル粒子を遠心（１００００×ｇ、０．５時間）によって濾別し、上清について薬剤濃度をアッセイした。温度が制御された石英キュベット（路長  １ｃｍ）を備えたShimadzuModel 1600 PC蛍光分光光度計を電子吸収測定に用いた。ドキソルビシン（l＝４８２ｎｍ）及びミトキサントロン（l＝６１４ｎｍ）の吸光係数を、ｐＨ  ７．０で測定したところ、それぞれ、１２２００及び２２１００Ｍ−１ｃｍ−１であった。マイトマイシンＣの濃度を、CapcellPak MF Ph-1（１００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、粒度  ５μｍ）カラム(Phenomenex、Torrance、CA)を用いたＨＰＬＣによってアッセイした。ＨＰＬＣは、HPLCChemstation software(Hewlett-Packard)によって制御されたオートサンプラー及び可変波長ＵＶ検出器を有するHewlett-Packard1090システムであった。脱イオン水を移動相として用い（流速、１ｍＬ／分、注入容積、２５μＬ）、３６５ｎｍで検出を行なった［４７］。マイトマイシンＣの典型的な保持時間は４．８８分であった。
【０１６７】
薬剤の取り込みは、以下のようにして表わした：
Ｕ（ｍｍｏｌ薬剤／ｇゲル）＝［（Ａｃ−Ａｒ）／Ａｃ］ＶＣｓ／Ｍｇｅｌ、ただし、Ａｃ及びＡｒは、それぞれ、適度に希釈されたストック溶液における及びミクロゲルで平衡化されたシステムにおける吸光度またはＨＰＬＣの読取りであり、Ｖ＝０．５ｍｌはシステムの全容積であり、Ｃｓ＝３μｍｏｌ／ｍＬはストック溶液の濃度であり、およびＭｇｅｌ＝０．１ｍｇはミクロゲル質量である。Ｕ値を、各薬剤でならびに各温度、ｐＨ、及びゲルで、それぞれ、３連で測定した。実験のコントロール群として、１週間、ミクロゲルで６μｍｏｌ／ｍＬのドキソルビシンを平衡化したところ、Ｕ値は、他は同じ条件で３μｍｏｌ／ｍＬの溶液で得られたものと近かった（実験誤差内）。これから、平衡Ｕ値が得られた。
【０１６８】
疎水性溶質
ミクロゲルへのタキソールのローディングを、ミクロゲルの１ｗｔ％懸濁液（ｐＨ  ７．０）で、スチールビーズに吸着させたタキソールを平衡化することによって測定した。ステンレススチールビーズ（１〜３ｍｍ直径）を、アセトニトリルにおけるタキソールの１０ｍＭ溶液に漬けた後、ロータリーエバポレーターで溶剤を除去した。ミクロゲル懸濁液及びタキソールの接触領域を促進するために、ビーズを使用した。ビーズを、幾つかの画分に分離した。１つの画分をミクロゲル懸濁液（０．５ｍＬ）を含むポリプロピレン製バイアル瓶に添加し、このバイアル瓶を２０または３７℃で人工気候室で水平位置にゆるやかに振盪した。次に、ビーズをマグネットを用いて懸濁液から回収した。さらに、ビーズを真空下で乾燥し、アセトニトリル（０．５ｍＬ）に入れた。この際、タキソールは一晩振盪した後抽出された。溶剤画分について、ＨＰＬＣを用いてタキソール濃度をアッセイした。ロードされたビーズのコントロール画分は、ミクロゲル懸濁液で平衡化せずに抽出した。タキソールの水溶性を、ポリプロピレン製バイアル瓶に仕込まれた０．５ｍｌ水における５ｍｇの薬剤懸濁液を１５秒間、超音波処理した後、１００００ｇで３分間遠心することによって３７℃で測定した。次に、上清を除去し、真空下で蒸発させて、極少量のタキソールをアセトニトリルに溶かして、ＨＰＬＣでアッセイした。タキソール濃度は、上記したＨＰＬＣシステムを用いて３連で測定した。クロマトグラフィーアッセイは、Capcell Pak C18 UG 120（１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、粒度  ３μｍ）カラム(Phenomenex)、移動相としてのアセトニトリル−ＤＩ水における０．１％  リン酸（５５：４５
ｖ／ｖ、１．３ｍＬ／分）、および２２７ｎｍでのＵＶ検出の使用から構成された。
【０１６９】
タキソールピークの典型的な保持時間は３．４６分であった。
【０１７０】
結果
３種のカチオン性及び１種の非電荷の薬剤をミクロゲルにロードした。これらの化合物はすべて、現在、抗癌剤として臨床で使用されている。ドキソルビシン、ミトキサントロン、及びマイトマイシンＣは、それぞれ、１価、２価、及び３価のカチオン性弱塩基である。図１３は、３７℃でのｐＨの関数としてのミクロゲル（架橋（ＸＬ）＝１ｍｏｌ％）によるドキソルビシンの平衡取り込みを示すものである。
【０１７１】
表２は、薬剤の分子量、水に対するｎ−オクタノールの分配係数（Ｐ）、ならびにＸＬ＝１ｍｏｌ％及び最大のイオン交換能が６．１２ｍｍｏｌ／ｇ（本明細書に記載されるのと同様にしてバルク滴定(bulktitration)によって測定）という特性を有するミクロゲルへの薬剤の平衡取り込みを列挙したものである。表２のすべての取り込み値は、プロトンに関する最大ミクロゲル能以下である。顕著な依存が弱塩基で観察された：溶質が小さく、親水性で、かつ荷電されるに従って、ミクロゲルへのローディングが高くなった。
【０１７２】
【表２】
2005518420.tif 000011
【０１７３】
ＣＭＴを超える温度でのタキソールローディング能の特徴的な増加によって、ミクロゲル内のミセル様凝集体へのタキソールの可溶化のメカニズムがさらに明らかになる。ＰＬＵＲＯＮＩＣＲ−ＰＡＡ溶液におけるミセルは、具体的には、ＣＭＴ未満で存在する小さな疎水性ドメインより高い可溶化能を有する。タキソールに関するミクロゲルの可溶化能は、ステロイドホルモン等の他の疎水性溶質に関するＰＬＵＲＯＮＩＣＲ−ＰＡＡミセルのものと少なくとも等しい。ミクロゲルがタキソールを有効にロード及び維持できることは、粘膜付着特性と合わせて、局所的なデリバリーには重要な特徴である。
【０１７４】
イオン交換メカニズムを介した薬剤ローディングに重要な一般的な傾向を、強力な化学療法剤であるドキソルビシンを用いて調べた。カルボキシル基のイオン化度はｐＨに従って増加するので、ミクロゲルのイオン交換能は増加し、滴定によって見出された最大能の約半分に達することから、ドキソルビシンのローディングはネットワークの利用できる自由容積によって制限できることが示される。特に、平衡膨脹及びドキソルビシンのローディングのｐＨ依存性は一致する。同様の結果がポリ（メタクリル酸）ミクロゲルでも観察された。ミクロゲルネットワーク内の薬剤の立体的な「密集(crowding)」及びイオン交換を目的とするカルボキシルの利用の効果は、温度及び架橋密度の効果によって高くなる。物理的な架橋の出現による高温でのミクロゲルの崩壊によって、薬剤を受容する(hosting)のに利用できるミクロゲルネットワークの容積は少なくなり、これにより、より高い温度での平衡ローディングが低くなる。類似して、よりゆるいネットワーク及びより高い膨脹を可能にするためにサブ鎖を長くすると、ドキソルビシンの平衡ローディングが高くなる。ドキソルビシンに関するミクロゲルの非常に高い全体的な能力（２Ｍ以上）は、適切な化学療法剤のデリバリーを可能にするであろう。例えば、タキソール及びドキソルビシン双方をロードしたミクロゲルは、本明細書に記載されるミクロゲルの特徴的な実施態様である。
【０１７５】
実施例ＶＩＩＩ
胃腸Ｃａｃｏ−２層でのドキソルビシンの輸送研究
材料及び細胞培養
Ｃａｃｏ−２細胞(American Type CultureCollection, Rockville, MD)を、１０％ＣＯ２及び９０％の相対湿度の雰囲気中で、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ、２５ｍＭ）、グルコース（４．５ｇ／Ｌ）を含み、さらに１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１０００００Ｕ／Ｌ）、及びストレプトマイシン（１００ｍｇ／Ｌ）が補足されたダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で３７℃で維持した。この細胞系（７０〜８５の継代数）を、毎週、トリプシン処理によって継代し、培地を１週間おきに交換した。細胞を、０．２５％トリプシン／０．２０％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を用いて９０％コンフルエンシー(confluency)で継代した。すべての細胞培養製品は、GIBCOTM(InvitrogenCorporation, Carlsbad, CA)から受け取った。ｐＨ  ７．２の３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳで緩衝化されたハンクス液（ＨＢＳＳ、組成：ＫＨ２ＰＯ４、０．４４ｍＭ；ＫＣｌ、５．３７ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４、０．３４ｍＭ；ＮａＣｌ、１３６．９ｍＭ；Ｄ−グルコース、５．５５ｍＭ）、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、及びベラパミルは、SigmaChemical Co.(St. Louis, MO)から得た。Ｄ−［１−１４Ｃ］−マンニトール（２５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、９９＋％放射化学的純度、ＭＷ  １８２．２）は、PerkinElmerLife Sciences(Boston, MA)から得た。ＣａｒｂｏｐｏｌＲ  ９３４  ＮＦ重合体は、Noveon, Inc.(Cleveland, OH)から受け取った。０．１ｍｏｌ％の有効架橋密度でエチレングリコールジメタクリレートによって架橋されたポリ（アクリル酸）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦまたはＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ９２の共重合体からなるミクロゲルは、前記した［９］のと同様にしてラジカル懸濁重合によって合成した。ミクロゲルは、ソックスレー抽出及び透析によってアクリル酸及び非結合のＰｌｕｒｏｎｉｃの混合物から精製した［９］。精製されたミクロゲルについて、残存した非結合のＰｌｕｒｏｎｉｃについて以下のようにして分析した。脱イオン水におけるミクロゲル懸濁液（１０ｗｔ％、５０ｇ）を、Ｓｐｅｃｔｒａ／ＰｏｒＲセルロースエステル膜（分子量カットオフ  １００，０００、SpectrumＲ,Laguna Hills, CA)を用いて脱イオン水（０．５Ｌ）で４℃で１週間透析した。次に、透析バッグを出して、透析液を４０ｍＬのポリプロピレンチューブで乾燥するまで凍結乾燥した。次に、このチューブを、短時間超音波処理しながら、全５ｍＬのジメチルホルムアミドでリンスすることによって、必要であれば、１００倍にウォッシュアウトを濃縮した。このウォッシュアウトについて、ＨＰＬＣを用いてＰｌｕｒｏｎｉｃの存在を分析した。液体クロマトグラフィーを、Hewlett-Packardモデル１０５０クロマトグラフ(Hewlett-Packardmodel 1050 chromatograph)、DynamaxモデルＲＩ−１分析用ＲＩ検出器(Dynamax model RI-1 analyticalrefractive index detector)、及び直列の２個のＰＬｇｅｌ  ５μｍ  混合「Ｄ」カラムを用いて行なった。残存した固体の分析は、分子量較正用のポリ（エチレングリコール）標準キット(Polysciences,Inc., Warrington, PA)を用いて１．０ｍＬ／分の流速でＤＭＦ中で流した。溶離液は、１ｍＬ／分の流速��ＤＭＦ（ＨＰＬＣグレード）であった。コントロールアッセイでは、２０μｇ／ｍＬ濃度以下のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７またはＬ９２のいずれかが検出できた。しかしながら、ウォッシュアウトにはＰｌｕｒｏｎｉｃは検出できず、これは非結合のＰｌｕｒｏｎｉｃの濃度は、ミクロゲルに結合した全Ｐｌｕｒｏｎｉｃの０．０１ｗｔ％未満であることを意味する。本研究に使用された精製ミクロゲルのポリ（アクリル酸）に対するＰｌｕｒｏｎｉｃの重量比を、別に記載された［７］のと同様にして測定したところ、４５：５５であった。脱イオン水（ｐＨを７．０に調節）で平衡膨脹したミクロゲルについて、AccuSizer780/SPOS (Christison Scientific Equipment Ltd., Gateshead, UK)を用いて粒子サイジングを行なった。Ｆ１２７−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡ及びＬ９２−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡミクロゲルの平均集団は、それぞれ、５４±２２及び２３±９μｍサイズであった。
【０１７６】
ドキソルビシンの経上皮輸送
輸送実験用の薬剤含有サンプルを以下のようにして調製した。凍結乾燥したミクロゲルを、１２１℃で１５分間オートクレーブにかけて、血清を含まないＤＭＥＭに懸濁した。
この際、これを、滅菌条件で一晩ゆるく攪拌しながら３７℃で平衡化させた。この懸濁液を８０００×ｇで０．５時間遠心し、上清を除去した。ペレットを秤量し、重量が既知の血清を含まないＤＭＥＭの新鮮なものに再懸濁した。既知量のドキソルビシン及びＰｌｕｒｏｎｉｃを懸濁液に溶解して、３７℃で一晩平衡化した後、スナップ凍結し(snap-freeze)、凍結乾燥した。粉末を−７０℃で維持した。輸送実験前に、既知量の粉末をＤＭＥＭ中で再構築して、３７℃で一晩平衡化した。輸送実験で試験した薬剤含有サンプルの組成を表３に示す。
【０１７７】
【表３】
2005518420.tif 000012
【０１７８】
細胞を、Costar (Cambridge, MA)製のTranswellTM ポリカーボネートフィルター（孔径、０．４μｍ；直径、２４．５ｍｍ；成長領域、４．７１ｃｍ２）の上面に（２〜４）×１０４細胞／ｃｍ２の密度で播種した。細胞を輸送実験前に３週間成育させ、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を棒状の電極を備えたMillicell-ERSdevice (Millipore, Bedford, MA)を用いて測定した。ＴＥＥＲデータを、ブランクフィルター及び培養液によるバックグランド読み取りで修正した。ＴＥＥＲの典型的な値は、８００〜８５０Ω  ｃｍ２であった。次に、単層を、血清を含まないＤＭＥＭで２回リンスし、単層の側底(basolateral)または頂端(apical)側のいずれかの培地を、（ミクロゲルを用いてあるいは用いずに、表３参照）ドキソルビシンを含む血清を含まないＤＭＥＭ  ２．５ｍＬに交換することによって、輸送実験を開始した。同時に、他方の側の培地を新鮮なものに交換した。単層を、１０％  ＣＯ２雰囲気中で３７℃でインキュベートした。２００μｌのサンプルを間欠的に各側から採取し、薬剤を投与した側とは反対の側から採取したサンプルの薬剤濃度を測定した。これらの採取した容積分は、即座に、３７℃で予め平衡化された等容の血清を含まないＤＭＥＭと交換した。各実験は４回繰り返した。ＴＥＥＲ値を、各輸送実験の終了後に測定したところ、実験開始前に得られた初期ＴＥＥＲ値と等しいことが示された。ドキソルビシン濃度を、ShimadzuModel RF-5301 PC蛍光分光光度計（λ励起  ４８０ｎｍ、λ発光  ５８０ｎｍ）を用いてアッセイした。加えて、培地中のドキソルビシンの濃度を、CapcellPak UG C18（１００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、粒径  ５μｍ）カラム及びUniversal Guard Cartridge System(Phenomenex, Torrance, CA)を用いたＨＰＬＣによって測定した。ＨＰＬＣは、オートサンプラー及びＺＥＴＡＬＩＦレーザー誘導型蛍光検出器(ZETALIFlaser induced fluorescence detector)(ESA, Inc., Chelmsford, MA)を有するHewlett-Packard1090 systemであった。水／アセトニトリル（７０／３０、ｐＨ  ４）を移動相として用い（流速、１ｍＬ／分、注入容積、５μＬ）、アルゴンイオンレーザー(ArgonIon laser)（４８８ｎｍ、１０ｍＷ）を用いて検出を行なった。ミクロゲル懸濁液の表面張力を、ウィルヘルミイ板法(Wilhelmy platemethod)(Sigma 701自動張力計,
KSV Instruments, Ltd.)を用いて測定した。温度は、循環水浴を用いて±０．０５℃に制御した。白金ウィルヘルミイ板をアセトンで洗浄し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水でリンスし、各実験前に赤熱するまで燃焼した。
【０１７９】
Ｃａｃｏ−２単層の見かけの透過率（Ｐａ、ｃｍ／ｓ）を、フィルターの有効表面積（Ａ＝４．７１ｃｍ２）に対して正規化されたドキソルビシン画分の輸送の直線的な時間的な経過（蛍光アッセイにおいては、ｄＩｔ／ｄｔ及びＨＰＬＣアッセイにおいては、ｄＣｔ／ｄｔ）および容積Ｖ＝２．５ｃｍ３のドナー（側底または頂端）コンパートメントにおける初期蛍光発光強度読み取り（Ｉｏ）または初期ドキソルビシン濃度（Ｃｏ）から算出した。
【０１８０】
【数８】
2005518420.tif 000013
【０１８１】
蛍光及びＨＰＬＣアッセイによって測定された透過性値の間には良好な相関が得られた（図１４）。
【０１８２】
傍細胞経路による輸送
Ｃａｃｏ−２細胞層の傍細胞透過性に関するミクロゲル添加の効果を、傍細胞経路による受動拡散によってのみ吸収される、マンニトール、中性分子の透過性により評価した［４２］。
【０１８３】
経上皮輸送に関するＰＡＡの効果を弱めるために、カルシウム及びマグネシウムを含まないＨＢＳＳ中で実験を行なった。輸送実験を開始する前に、培養液ＤＭＥＭを等容のＨＢＳＳに交換し、細胞を１時間、平衡化させた。ＨＢＳＳ中で１４Ｃ−マンニトール（０．２μＣｉ／ｍＬの初期特異活性）で予め平衡化した０．１または０．５ｍｇ／ｍＬ  ミクロゲルまたはＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４ＮＦを含むドナー懸濁液（全２．５ｍＬ）で、頂端側のＨＢＳＳを交換し、初期平衡化の１０分後に実験を開始した。ｐＨ  ７．２、３７℃、５％  ＣＯ２、及び９０％の相対湿度で透過実験を行なった。ＴＥＥＲを、ドキソルビシン輸送について上記したのと同様にして平衡化に従って測定した。また、０（即ち、重合体添加してから１０分後）、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、及び２４０分の間隔で、細胞内密着帯の、もしあれば、開口への重合体の効果をチェックするために、０．５ｍｇ／ｍＬ重合体ローディングによる実験中に、ＴＥＥＲ測定をも行なった。３０分の時間の間隔の前に抜かれたサンプルは、定常動態を確保するためにＰｍ算定に含ませなかった。１４Ｃ−マンニトールの採取されたサンプルを、３ｍｌのMicroScintTMシンチレーションカクテルと混合し、各時間間隔で輸送された放射線マーカーの量をTopCount NXTシンチレーションカウンター(PerkinElmerLife Sciences, Boston, MA)を用いて測定した。ネガティブコントロールとしては、単層に重合体を適用しなかった。２００μｌのサンプルを、０、５、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０、２１０、及び２４０分の所定の間隔で、側底チャンバーから抜き、等容の新鮮なＨＢＳＳと交換した。輸送研究が終了した後、重合体を注意深く除去し、単層をＨＢＳＳでリンスし、培養液（ＤＭＥＭ）を単層に注いだ。単層を、３７℃で、９５％空気及び５％  ＣＯ２の雰囲気中でかつ９０％の相対湿度で、２日間、再生した。回収期間中、５、６、２４、及び４８時間に、ＴＥＥＲをモニターした。また、Ｃａｃｏ−２細胞を用いずに、ＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭフィルターでコントロール実験を行ない、フィルターの透過率（Ｐｆｉｌｔｅｒ）を測定した。Ｃａｃｏ−２細胞単層の透過率（Ｐｍ）を、Ｐｅｆｆ−１＝Ｐｍ−１＋Ｐｆｉｌｔｅｒ−１の式に従って、フィルターの透過率（Ｐｆｉｌｔｅｒ）に関して有効透過率（Ｐｅｆｆ）を修正することによって、評価した。
【０１８４】
フローサイトメトリー
Ｐ−ｇｐが仲介する流出によるＣａｃｏ−２細胞におけるドキソルビシンの細胞内蓄積をフローサイトメトリーによって研究した。Ｃａｃｏ−２細胞（３×１０５／ｃｍ２）を、上記と同様にして２４ウェルプレートに播種して、３週間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回リンスし、ミクロゲル、Carbopol934NF、またはPluronic L61若しくはL92の１００μｇ／ｍＬのＰＢＳ懸濁液（ｐＨ  ７．４）中で、３７℃で３０分間予めインキュベートした。３０分のインキュベート時間が終了したら、１μｇ／ｍＬの濃度になるようにドキソルビシンを培地に添加した。３７℃で３時間インキュベートした後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄した。次に、細胞を１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．２５％トリプシン溶液でリンスし、遠心管に集め、１０００×ｇで１５分間遠心し、最後に、冷ＰＢＳ中に再懸濁した。細胞のアリコートを、染料または薬剤の取り込みの分析を行なうために氷上に保持した。
【０１８５】
サンプルを、Spectra Physics 15-mWアルゴンレーザー(Spectra Physics 15-mW argon laser)（λｅｘ＝４８８ｎｍ）及び赤色５８５／４２バンドパスフィルター／ＦＬ２蛍光検出器(red585/42 band pass filter/FL2 fluorescence detector)を備えたFACScan フローサイトメトリー(BectonDickinson Immunocytometry Systems, San Jose, CA)で分析した。すべてのフローサイトメトリーデータを得、CellQuestsoftware(Becton Dickinson)で分析した。散乱シグナルを測定し、集め、直線状のスケールモードになるように修正した。対数的に増幅する蛍光発光強度を、直線的なスケールに変換し、コントロールサンプルの蛍光強度に対する任意の単位で表わした。ネガティブコントロールを薬剤を含まない培地で行ない、細胞の自動蛍光を測定した。コントロール実験を、予備インキュベーション段階でミクロゲルを含まないＰＢＳを用いた以外は、上記したのと同様にして行なった。少なくとも１０４個の細胞を各サンプルで分析した。各実験を６回繰り返した。
【０１８６】
比色細胞毒性分析
３−（４，５−ジメチルチアゾリル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイは、死細胞ではなく生きた細胞においてミトコンドリアのデヒドロゲナーゼによってテトラゾリウム塩が暗青色の生成物（ホルマザン）に切断されることを含む［４３］。ＭＴＴアッセイに使用されるＣａｃｏ−２細胞を、ＤＭＥＭ培地中で１ウェル当たり５×１０４細胞の播種密度で９６ウェル培養プレートに播種した。細胞を、９５％の空気及び５％  ＣＯ２の雰囲気中で３７℃でかつ９０％の相対湿度で４８時間、培養した。続いて、培養液をＨＢＳＳに交換して、ミクロゲル懸濁液を、各ウェルにおいて０．５ｍｇ／ｍＬの有効重合体濃度になるように、ウェルに添加した。ネガティブコントロールとしては、重合体をウェルに添加せず、また、中間の参考としては、ＨＢＳＳにおける０．５ｍｇ／ｍＬのＣａｒｂｏｐｏｌを細胞に注いだ。重合体を添加した後、Ｃａｃｏ−２細胞をさらに３７℃で４時間インキュベートした。次に、重合体を除去し、ＰＢＳにおける５ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＴ溶液を各ウェルに添加して、細胞を３７℃でさらに４時間インキュベートした。次に、反応産物をジメチルスルホキシドに溶かした後、５９０ｎｍでＥｍａｘの精密マイクロプレートリーダー(Emaxprecision microplate reader)(Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA)を用いて反応産物の色を定量した。各ＭＴＴアッセイにおいて、各ミクロゲルは、マイクロプレートのウェルにおいて５連で試験した。
【０１８７】
統計学的分析
すべての実験は、少なくとも３連で行なった。データは、α＝０．０５でＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定によって分析した。ワン−テール  ｔ−検定(one-tailedt-test)(Microsoft ExcelＲ)（Ｐ＜０．０１）を用いて、添加剤を用いた及びコントロール実験における透過性結果の有意差を同定した。
【０１８８】
実施例の結果
輸送実験で得られたドキソルビシンに対するＣａｃｏ−２細胞層の見かけの透過率を下記表４に集める。示されるように、ドキソルビシンは非常に分極した輸送を示し、添加剤を用いない場合に、能動流出が、４．６倍、受動流入を超えていた。しかしながら、ミクロゲル及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（特に、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ９２）、ならびにこれらの組み合わせは、２．４〜３．２倍にまで、Ｃａｃｏ−２細胞からのドキソルビシンの能動流出を低下させた。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６１は、ＣＭＣ以下の濃度では強力なドキソルビシン流出抑制剤であることが知られている［３７、４０］。ＣＭＣを超える濃度では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃの効果は、通常、プラトーであり、次に減衰する［３４，３７，４０］。３７℃（脱イオン塩、ｐＨを７．４に調節）でのＬ９２−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡ及びＦ１２７−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡミクロゲル（ＸＬ＝０．１ｍｏｌ％）の１００μｇ／ｍＬ懸濁液の表面張力を測定したところ、それぞれ、３８．５及び４０．４ｍＮ／ｍであった。すなわち、数多くのＰｌｕｒｏｎｉｃ鎖が水性環境に曝されることによって、ミクロゲルは、疎水性のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６１またはＬ９２の一に匹敵する表面活性を示す。したがって、界面活性であり脂質を可溶化する［１４，１７、４４］、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ−ＰＡＡ共重合体は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃに類似する様式で膜タンパク質に影響を与えることができることが、ある程度確実に仮定できる。Ｐ−ｇｐの既知の非選択的な阻害剤である、ベラパミルは、
【０１８９】
【化１】
2005518420.tif 000014
【０１９０】
値に最も劇的な効果を示した（表４）。特に、この効果は、陰イオンミクロゲルの存在によっては有意に中和されなかったことから、ミクロゲル及びドナー溶液間の有機塩基（ベラパミル）の見かけのイオン交換動態は十分速いことが示された。
【０１９１】
ドキソルビシンのＣａｃｏ−２細胞への受動流入は、研究した添加剤すべてで促進されたが、ミクロゲルが最も顕著な効果を示した（２．５倍以下の
【０１９２】
【化２】
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【０１９３】
の増加、表４）。界面活性剤などの吸収促進剤は、傍細胞（主に、親水性薬剤）さらには経細胞（ほとんど、親油性薬剤）経路を介して薬剤吸収を向上することによって作用できることが示されている［４５］。向上した経細胞受動流入及び抑制されたＰ−ｇｐが仲介する能動流入を組み合わせることによって、ＰｌｕｒｏｎｉｃがそのＣＭＣ未満の濃度で適用される際には、Ｃａｃｏ−２細胞における及びＭＤＲ癌細胞におけるドキソルビシンの顕著な蓄積が起こる［３８，３９］。「単量体(unimeric)」Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（即ち、ミセルの不存在下）による傍細胞薬剤吸収の有意な促進は報告されていない［４０、４６］。これに対して、界面活性剤は、通常、膜孔径の増加により密着帯に穴をあけ、細胞内空間を広くして、カルモジュリン依存性アクチンマイクロフィラメントの収縮、または結合周辺アクトミオシン環(perijunctionalactomyosin ring)の収縮によって、傍細胞輸送を促進することが知られている［４７−４９］。加えて、ポリ（アクリル酸）の高いＣａ２＋結合能が細胞外細胞培地からのこのイオンを枯渇して、これにより上皮細胞層の傍細胞透過性を向上できる［５０，５１］。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ−ＰＡＡがまた生物学的な環境でＣａ２＋に結合できるという示唆が存在する［５２］。したがって、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ−ＰＡＡミクロゲル（単独で及びベラパミルと併用して、表４）による正味の吸収の劇的な増加がどの程度傍細胞透過性の促進により起こるかおよびミクロゲルが細胞に毒性を示すか否かの質問に答えることは重要であった。３時間のインキュベーション後のドキソルビシンの細胞内蓄積に関するミクロゲルの効果を評価するためになされたフローサイトメトリーの研究から、ドキソルビシンの取り込みの有意な促進が示された。すなわち、促進係数を測定したところ、Ｌ９２−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡ及びＦ１２７−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡミクロゲルで、それぞれ、２．０３±０．０９及び１．７８±０．０８であった。比較として、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６１、及びＬ９２の促進係数を測定したところ、それぞれ、１．１５±０．０４、１．５２±０．０８、及び１．９２±０．０９であった。ここで、我々は、促進係数を、コントロール実験での強度に対するミクロゲルを用いた実験の統合(integrated)蛍光強度の割合と定義し、この際、双方とも、天然の細胞の蛍光で修正した。ゆえに、フローサイトメトリーの結果から、ミクロゲル及びＰｌｕｒｏｎｉｃ単独双方による細胞内取り込みの有意な促進が示され、傍細胞経路の普及が暗示された。
【０１９４】
【表４】
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【０１９５】
Ｃａｃｏ−２細胞単層及び密着帯の開口の完全性は、単層の１４Ｃ−マンニトール等の親水性放射線標識小分子のフラックスを測定することによって、さらにはＴＥＥＲによって評価できる［５３］。Ｃａｃｏ−２単層を介した１４Ｃ−マンニトールの輸送を、ＨＢＳＳをネガティブコントロールとして用いて、ミクロゲル及び経口用途に広く使用される温和な重合体（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４ＮＦ）の存在下で評価した。放射能計測によって測定したところ、１４Ｃ−マンニトールの全累積輸送はすべての例で比較的少なく、ドナーコンパートメントにおいて初期濃度の３．５％を超えなかった（図１５）。
【０１９６】
相対的な放出動態を用いて、単層の有効透過率（Ｐｅｆｆ）を、実験セクションに記載したのと同様にして算出した（表５）。示されるように、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度では（表４におけるのと同様）、ＣａｒｂｏｐｏｌまたはミクロゲルのいずれもがＰｅｆｆを有意に促進しなかった。０．５ｍｇ／ｍＬの濃度では、ミクロゲル及びＣａｒｂｏｐｏｌは、ネガティブコントロールに比べてＰｅｆｆを有意に増加したが、ミクロゲル及びＣａｒｂｏｐｏｌ間の差異は有意性がなかった。これは、我々のミクロゲルは細胞内のドキソルビシンの輸送を促進する（表４）が、傍細胞透過性の劇的な変化はもたらさないことを示す重要な結果である。ミクロゲルは、胃腸組織への付着を必要とする製剤における工業的な標準物質である、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（軽く架橋されたポリ（アクリル酸））と好ましく比較される［５４，５５］。
【０１９７】
【表５】
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【０１９８】
添加された重合体（０．５ｍｇ／ｍＬレベル）がＣａｃｏ−２層の透過性を増加する傾向にあることが観察されたことから、重合体は細胞膜の完全性に影響を及ぼすことが示唆される。したがって、この効果の可逆性は、これらの重合体を浸透促進剤としてスクリーニングする際の重要な点である。ここで、単層から重合体を除去した後、ＴＥＥＲ値は２日以内に初期値に完全に回復することが観察されたことから、存在する場合には、密着帯へのミクロゲルの効果は十分可逆的であることが示された（図１６）。ミクロゲルがドキソルビシンの正味の吸収への有意な効果を発揮する（表４）、０．１ｍｇ／ｍＬレベルでは、ＴＥＥＲは有意な影響を受けないことに留意すべきであり、これは、ミクロゲルの存在下でのＣａｃｏ単層を介した輸送は、傍細胞経路ではなく、経細胞経路に支配されることの証拠である。
【０１９９】
ＭＴＴアッセイでは、ネガティブコントロールと比較してミクロゲルの粘膜への適用によって毒性効果は引き起こされないことが示された：ミクロゲル  Ｌ９２−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡ、Ｆ１２７−ＰＡＡ−ＥＧＤＭＡ、及びＣａｒｂｏｐｏｌの適用後、それぞれ、９９±１２、９７±１１及び９７±１５％の細胞が生存していた。ＭＴＴアッセイを用いると、重合体で処理された細胞は、ホルマザン結晶への変化によってミトコンドリア基質であるＭＴＴを代謝することができた。損傷を受けたまたは死細胞はミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ活性が欠損するので、この細胞の代謝活性は生存細胞数を評価するのに適当な技術である［５６］。ゆえに、Ｃａｃｏ−２細胞単層は、ミクロゲルを適用してから４時間は生存していると考えられ、細胞内レベルでは損傷は観察されなかった。全体的に、ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ活性に対するミクロゲルの効果は良性であることが分かった。
【０２００】
細胞からのＰ−ｇｐが仲介するドキソルビシン流出を阻害して受動的な流入を促進することによって、軽く架橋されたＰｌｕｒｏｎｉｃ−ＰＡＡミクロゲルは、細胞による薬剤の全体的な吸収を促進する。特に、この効果は、既知の浸透促進剤である、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６１によるより顕著であり、他の比較的疎水性である共重合体、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ９２に匹敵する。ミクロゲルは、Ｐ−ｇｐの非選択的な阻害剤である、ベラパミルと相乗効果を示す。１４Ｃ−マンニトールの透過率によって判断すると、ミクロゲルは細胞を損傷せず、ゆえに傍細胞輸送の有意な促進は観察されない。経上皮電気抵抗に関するミクロゲルの効果は十分可逆的であると考えられる。特に、若干架橋されたポリ（アクリル酸）を含む材料は、invitro及びin vivo双方において胃腸通過実験で全身の吸収を示さなかった［５７，５８］。
【０２０１】
例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ−ＰＡＡミクロゲルは、良性で、刺激性がなくかつ粘膜付着特性があるため、抗癌剤の経口投与用の製剤におけるこれらの用途は真に貴重である。
【０２０２】
【化３ａ】
2005518420.tif 000018
【０２０３】
【化３ｂ】
2005518420.tif 000019
【０２０４】
【化３ｃ】
2005518420.tif 000020
【０２０５】
【化３ｄ】
2005518420.tif 000021
【０２０６】
【化３ｅ】
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【０２０７】
【化３ｆ】
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【０２０８】
【化３ｇ】
2005518420.tif 000024
【０２０９】
本明細書に記載されたすべての公報及び特許は参考によって本明細書中に引用される。本発明の記載される組成物、製造方法及び使用方法の様々な修飾及び変更は、本発明の範囲及び精神を逸脱しない限り当業者には明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施態様に関連して説明してきたが、請求の範囲に記載される発明はこのような特定の実施態様に過度に制限されるものではないと解されるべきである。重合体化学及び配合における当業者に自明である本発明を実施するに当たって記載された様式の様々な修飾は下記請求の範囲の範囲に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０２１０】
【図１】炭素−炭素結合を介して両親媒性共重合体及び高分子電解質を結合することにより得られる従来の構造（Ａ．）（構造Ｉ）及び（Ｂ．）（構造ＩＩ）を示すものである。
【図２】炭素−炭素結合を介して両親媒性共重合体及び高分子電解質を結合することにより得られる他の従来の構造（構造ＩＩＩ）を示すものである。
【図３】本明細書に記載される応答性ミクロゲルの全体のイオン性ネットワーク及び共有結合した「ダングリング鎖(dangling chain)」（両親媒性共重合体）構造の一般的なマクロ図である。
【図４】本発明の応答性ミクロゲルの１段階合成のフローチャート図である。
【図５】実施例Ｉに記載される応答性ミクロゲルを用いた及び用いない透析膜を介したドキソルビシン及びＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１の放出の動態を示すものである。
【図６】実施例Ｉに記載されるコントロール実験における薬剤拡散の動態を示すものである。
【図７】応答性ミクロゲルからのドキソルビシン放出の動態を示すものである。
【図８】本発明の応答性ミクロゲルの一例からのＰＬＵＲＯＮＩＣＲ  Ｌ６１の非常に遅い、持続的な放出を示すものである。
【図９】平衡膨脹実験の結果、例えば、側鎖(subchain)長の関数としての高い吸収性を示すものである。
【図１０】ｐＨを関数として１５℃及び３７℃の脱イオン水におけるミクロゲル粒子の平衡膨脹を示すものである。架橋度（ｍｏｌ％）が示される。
【図１１】温度を関数としてｐＨ７．０の脱イオン水におけるミクロゲル粒子の平衡膨脹を示すものである。架橋度（ｍｏｌ％）が示される。
【図１２】応答性ミクロゲル懸濁液における疎水性化合物への温度の効果を示すものである。
【図１３】３７℃でｐＨを関数として本発明のミクロゲルによるドキソルビシンの平衡取り込みを示すものである。
【図１４】Ｃａｃｏ−２単層の側底から頂端（ｂ→ａ）方向のおよび頂端から側底（ａ→ｂ）方向のドキソルビシンの経上皮輸送を示すものである。
【図１５】Ｃａｃｏ−２細胞単層を介した１４Ｃ−マンニトール（ＭＷ  １８２．２Ｄａ）の累積輸送を示すものである。データは、３〜５実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わす。
【図１６】Ｃａｃｏ−２細胞単層のＴＥＥＲへの重合体（それぞれ、０．５ｍｇ／ｍＬ）の効果を示すものである。挿入図は、重合体を除去した後のＣａｃｏ−２細胞単層のＴＥＥＲの回収を示すものである。データは、３〜５実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わす。
【図１】
2005518420.tif 000025
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005518420.tif 000031
【図８】
2005518420.tif 000032
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2005518420.tif 000035
【図１２】
2005518420.tif 000036
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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2005518420.tif 000042
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