(57)【要約】下記式（III）のアミンを提供するための、下記式（II）のジアルキル、アルキルアルケニルおよびジアルケニルイミンの水素添加または不斉水素添加法であって（式中（i）R1およびR2は任意で置換された環状、直鎖状もしくは分枝したアルキルもしくはアルケニルであり；R3は水素原子、ヒドロキシラジカル、任意で置換されたC1からC8の環状、直鎖状もしくは分枝したアルキルもしくはアルケニル、任意で置換されたアリールであるか；または（ii）R1はアルキルもしくはアルケニルであり、R2はアルキルもしくはアルケニルであり、これら二つは互いに、またはR3と連結されて一つまたは複数の環を形成する）、水素添加および不斉水素添加法において塩基と（1）ジアミンおよび（2）ジホスフィン配位子または単座ホスフィン配位子を含むルテニウム錯体とを含む、触媒系を用いる方法が提供される。2005525426.tif 000031
2005525426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式IIのジアルキル、アルキルアルケニルまたはジアルケニルイミンの、下記式IIIのアミンへの水素添加および/または不斉水素添加の方法であって：
2005525426.tif 000025
（式中
R1およびR2は任意で置換された環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニルからなる群より独立して選択され、かつR1およびR2は互いに、またはR3と連結されて、一つまたは複数の環を形成してもよく；かつ
R3は水素、ヒドロキシ、任意で置換されたC1からC8の環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、ならびに任意で置換されたアリールからなる群より選択される）、
式IIのイミンをH2ならびに塩基と、（1）ジアミンおよび（2）ジホスフィン配位子または単座ホスフィン配位子を含むルテニウム錯体とを含む触媒系の存在下で反応させる段階を含む方法。
【請求項２】
下記式IIのイミンから下記式IIIの鏡像異性的に濃縮されたキラルなジアルキル、アルキルアルケニルもしくはジアルケニルアミン、またはその反対の鏡像異性体を調製する方法であって：
2005525426.tif 000026
（式中
R1およびR2は任意で置換された環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニルからなる群より独立して選択され、かつR1およびR2は互いに、またはR3と連結されて一つまたは複数の環を形成してもよく；かつ
R3は水素、ヒドロキシ、任意で置換されたC1からC8の環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、ならびに任意で置換されたアリールからなる群より選択される）、
式IIのイミンをH2ならびに塩基と、（1）ジアミンおよび（2）キラルなジホスフィン配位子またはキラルな単座ホスフィン配位子を含むルテニウム錯体とを含む触媒系の存在下で反応させる段階を含む方法。
【請求項３】
ルテニウム錯体が、一般式RuXY(PR3)2(NH2-Z-NH2)（IV）またはRuXY(R2P-Q-PR2)(NH2-Z-NH2)（V）（ZおよびQはキラルまたはアキラルなリンカーを表し、補助配位子であるPR3およびR2P-Q-PR2はそれぞれキラルまたはアキラルな単座および二座ホスフィンを表し、かつ配位子XおよびYは任意のアニオン配位子を表す）を有する、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
配位子PR3（VI）：
2005525426.tif 000027
が、キラルまたはアキラルな単座ホスフィン配位子（それぞれのRは別々に、任意で置換された、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、またはORおよびNR2（Rは前述の定義のとおりである）からなる群より独立して選択されるか；または同じP原子に結合された二つのR基は互いに結合して、任意で置換され、該R基が結合しているリン原子を含む、5個から8個の原子を有する飽和または芳香環を形成する）を表す、請求項3記載の方法。
【請求項５】
配位子R2P-Q-PR2（VII）：
2005525426.tif 000028
が、キラルまたはアキラルな二座配位子（それぞれのRは別々に、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、またはORおよびNR2（Rは前述の定義のとおりである）からなる群より独立して選択されるか；または同じP原子に結合された二つのR基は互いに結合して、任意で置換され、該R基が結合しているリン原子を含む、5個から8個の原子を有する飽和または芳香環を形成し；Qは任意で置換された直鎖状および環状のC2〜C7アルキレン、任意で置換されたメタロセンジイルおよび任意で置換されたC6〜C22アリーレンからなる群より選択される）を表す、請求項3記載の方法。
【請求項６】
配位子R2P-Q-PR2（VII）がキラルであり、かつ二つのリン原子がビアリール骨格で連結されたアトロプ異性のビス-三級ホスフィンを含む、請求項5記載の方法。
【請求項７】
配位子R2P-Q-PR2（VII）がBINAP、BIPHEPおよびBIPHEMPからなる群より選択される、請求項6記載の方法。
【請求項８】
二座ホスフィンが、式R2P-NR'-Z-NR'-PR2（VIII）：
2005525426.tif 000029
（式中、それぞれのRは別々に、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、またはORおよびNR2（Rは前述の定義のとおりである）からなる群より独立して選択されるか；または同じP原子に結合された二つのR基は互いに結合して、任意で置換され、R基が結合しているリン原子を含む、5個から8個の原子を有する飽和または芳香環を形成し；それぞれのR'は別々に、水素、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたアリールからなる群より独立して選択され；かつZは任意で置換された直鎖状および環状のC2〜C7アルキレン、任意で置換されたメタロセンジイルおよび任意で置換されたC6〜C22アリーレンからなる群より選択される）のキラルまたはアキラルな配位子である、請求項3記載の方法。
【請求項９】
配位子R2P-NR'-Z-NR'-PR2（VIII）が、R,R-DPPACHおよびR,R-DCYPPACHからなる群より選択される、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
ジアミン配位子が式NH2-Z-NH2（IX）：
2005525426.tif 000030
（式中、Zは任意で置換された直鎖状および環状のC2〜C7アルキレン、任意で置換されたメタロセンジイルおよび任意で置換されたC6〜C22アリーレンからなる群より選択される）を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
ジアミン配位子がキラルであり、かつ（1）アミンを有する中心の少なくとも一つが不斉中心である化合物、（2）アミンを有する中心の両方が不斉中心である化合物、および（3）二つの窒素原子がビアリール骨格で連結されたアトロプ異性のビス-三級ジアミンを含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
ジアミン配位子NH2-Z-NH2（IX）がR,R-CYDNおよびR,R-DPENからなる群より選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
ジアミンが、式D-Z-NHR4（X）（Zは任意で置換された直鎖状および環状のC2〜C7アルキレン、任意で置換されたメタロセンジイルおよび任意で置換されたC6〜C22アリーレンからなる群より選択され；Dはアミド基供与体であり；かつR4は水素、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたアリールからなる群より選択される）の二座配位子である、請求項1または2記載の方法。
【請求項１４】
Dが、NR5（R5は、S(O)2R6、P(O)(R6)2、C(O)R6、C(O)N(R6)2およびC(S)N(R6)2（それぞれのR6は別々に、水素、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたアリールからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される）である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
ジアミンがキラルであり、かつ（1）アミンを有する中心が不斉中心である化合物、および（2）アミド基供与体（D）を有する中心およびアミンを有する中心の両方が不斉中心である化合物を含む、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
配位子XおよびYがCl、Br、I、H、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシからなる群より選択される、請求項3〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
塩基が式(R7O)2M'およびR7OM''（M'はアルカリ土類金属であり、M''はアルカリ金属であり、かつR7は水素またはC1からC6の直鎖状もしくは分枝したアルキルを表す）の化合物からなる群より選択されるアルコラートまたは水酸化物塩である、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
塩基が有機非配位塩基である、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
塩基がDBU、NR3およびホスファゼンからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
水素添加を溶媒非存在下で実施する、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
水素添加反応を溶媒存在下で実施する、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、一級および二級アルコール、ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項21記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、不活性イミンを還元するための、H2を用いた接触水素添加の分野、特に、不斉水素添加法を含む、塩基と、（1）ジアミンおよび（2）ジホスフィン配位子または単座ホスフィン配位子を含むルテニウム錯体とを含む触媒系の水素添加における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
C=CおよびC=O結合の不斉水素添加および転移水素添加のために、多くの高エナンチオ選択的キラル触媒および触媒法が利用可能であるが、類似のC=N官能基の有効な還元については比較的少数しか存在しない。この方法によるキラルアミンの生成は、いまだに大きな挑戦である。過去10年の間に、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびチタンの錯体に基づく触媒の調製により、この分野で著しくかつ着実な進歩が見られた。
【０００３】
1997年にB.R. Jamesは、金属錯体を含む均質な接触水素添加反応によるキラルアミン調製についての総説を著した（James, Catalysis Today 1997, 37, 209-221）。Jamesによる総説は、イミンの不斉水素添加のためのいくつかの他のロジウムに基づく系を挙げているが、これらには欠点がある。エナンチオ選択性が低いか、または条件が厳しいかのいずれかである。最近の米国特許で、X. Zhangらは、鏡像体過剰率（e.e.）が65％から94％の範囲のアミンを生成するための、室温、1000psi H2での内部C=N結合の不斉水素添加における、ロジウムおよびイリジウムへのキラルジホスフィン配位子、BICPの使用を記載している（X. Zhang、米国特許第6,037,500号、2000）。Spindlerらは、イミンのエナンチオ選択的水素添加のための、インサイチューで生成したイリジウムJOSIPHOS錯体の使用を示した（Spindlerら、Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1990, 29, 558；BlaserおよびSpindler、Topics in Catalysis, 1997, 4, 275）。この方法は後に改変され、、当時のCiba-Giegy、現在のNovartisの有用な農薬製品、(S)-メトラクロール（Metolachlor）のイミン前駆体の工業的生産に適用された。S-メトラクロールの生産は、プロキラルなイミンの均質な水素添加に依存する大規模な工業的方法の一例である。
【０００４】
Noyoriらは、ギ酸トリエチルアンモニウムから水素を転移させることによるイミンの不斉水素添加のための、錯体Ru(η6-アレン)(トシルジアミン)Clから生成した効率的な触媒系を記載している（Noyoriら、Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97-102）。James（上記）によって総説に記載されているとおり、活性および選択性がはるかに低い他の直接水素添加系が報告されているが、これは、初めての真に有効なルテニウムに基づくイミン還元系である。
【０００５】
Buchwaldらは、イミンの水素添加およびヒドロシリル化両方のために、様々なキラルなアンサ-チタノセン（ansa-titanocene）錯体を調製し、有効に用いた（WilloughbyおよびBuchwald、J.  Am. Chem. Soc., 1992, 114, 7562；J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 8952および11703）。ブチルリチウムおよびフェニルシランを加えて触媒を活性化する必要があるため、この方法の範囲および適用性は制限される。また、この系は酸素および水に非常に敏感であるという欠点も持っている。
【０００６】
KobayashiおよびIshitaniによるイミンへのエナンチオ選択的接触付加についての最近の論文は、イミンのエナンチオ選択的水素添加における他の進歩についての包括的論評も提供している（KobayashiおよびIshitani、Chem. Rev., 1999, 99, 1069）。これらは、Osbornらが報告した[Ir(P-P)HI2]2（P-Pはキラルジホスフィン配位子を表す）型のキラルなイリジウムジホスフィン錯体の使用を含む（Chanら、J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9400；Sablongら、Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4937）。これらの系は適度に活性であったが、エナンチオ選択性は中等度にすぎなかった。Zhangらは、新しいクラスのキラルなイリジウムビナファン錯体の合成（XiaoおよびZhang、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2001, 40, 3425）およびイミンの不斉水素添加へのそれらの使用を報告した。さらに最近になって、Rautenstrauchら（国際公開公報第02/22526号）は、C=N二重結合を含む、炭素-ヘテロ原子二重結合の接触水素添加におけるP-N二座配位子を有する金属錯体の使用を報告した。
【０００７】
これらの接触水素添加法のいくつかの成功にもかかわらず、特定の顕著な欠点がある。それらには、高い操作圧（典型的には >50 bar H2）、高い触媒充填、ならびに高価なイリジウムおよびロジウムに基づいた系の使用が含まれる。これらの方法のほとんどは、特定の型の基質または密接に関連する基質群にのみ特異的である。加えて、活性およびエナンチオ選択性も高度に基質に依存する傾向があり、これはいくつかの場合には、一つの基質または非常に密接に関連する基質群だけのための、触媒系および方法全体の開発を必要とする。
【０００８】
したがって、化学的に強く、広範なイミン基質の不斉水素添加において高い活性およびエナンチオ選択性を示す、構造的に関連した触媒の一般的クラスを同定することがいまだに必要とされている。それにより触媒の個々の部分、特にキラル配位子を容易に変えることができ、基質と触媒の最良の整合を高速処理コンビナトリアルスクリーニングで同定することができる、モジュール式触媒のクラスを得ることが特に望ましい。
【０００９】
Noyoriらは、ケトンの接触不斉水素添加のためのキレート化ジホスフィン配位子（または二つの単座ホスフィン）およびキレート化ジアミン配位子を有するルテニウム錯体の使用を開拓した。キレート化配位子の少なくとも一つ、通常は両方がキラルである。Noyoriらの様々な論文および特許は、このクラスの触媒を用いた、様々な官能基を有する、または官能基のないケトンの高効率の還元を示している。Noyoriらにより、完全に単離および特徴付けされたルテニウム(II)ジホスフィンジアミン錯体は触媒として用いうることも示されている（Ohkumaら、J. Am. Chem. Soc., 1995, 107, 2675および10417）。高活性および高選択性は一般的にキラルなビアリール-ホスフィン（例えば、Tol-BINAPおよびXyl-BINAP）およびジアミン（例えば、DPENおよびDAIPEN）の使用に関連していた。
【００１０】
Abdur-Rashidらによって、Noyori型と類似のクラスのルテニウム(II)(ホスフィン)2(ジアミン)錯体（Abdur-Rashidら、Organometallics, 2000, 20, 1655）またはルテニウム(II)ジホスフィンジアミン錯体（Abdur-Rashidら、the Canadian Society for Chemistry 83rd Conference and Exhibitionの口頭およびポスター発表（アルバータ州カルガリー）、2000年5月）は活性化（芳香族）イミンの水素添加および不斉水素添加を触媒しうることが始めて示された。これらの発表以来、Chirotech Technology Limitedは、活性化（芳香族）イミンの水素添加および不斉水素添加のための類似のクラスの錯体に基づくイミン水素添加法について特許出願した（国際公開公報第02/08169 A1号）。カルガリーにおける2000年5月のCSC会議でのAbdur-Rashidらによって示された研究は、その後2001年に発表された（Organometallics, 2001, 21, 1047）。
【００１１】
Abdur-Rashidらのイミン水素添加の研究およびChirotech Technology Limitedの特許は、活性化イミンの還元における触媒としてのNoyori型ルテニウム(II)(ホスフィン)2(ジアミン)およびルテニウム(II)ジホスフィンジアミン錯体の使用に関し、この活性化イミンのイミン官能基は下記の（I）に示すとおり芳香族アリール環に隣接している。
2005525426.tif 000003
【００１２】
今日まで、主流または特許文献における報告において、（II）に示す不活性ジアルキル、アルキルアルケニルまたはジアルケニルイミン（R1およびR2はアルキル、アルキルアルケニルまたはジアルケニル置換基を表す）の水素添加または不斉水素添加におけるそのようなNoyori型ルテニウム(II)錯体の使用についての報告はない。これらのイミンはその活性化（芳香族）された類縁体よりも本質的に還元が難しく、そのような化合物の接触水素添加および不斉水素添加について、出版および特許文献において報告された試みはほんの少数である。
【００１３】
2005525426.tif 000004
強力な除草剤であるS-メトラコールのキラルアミン前駆体の、イリジウム-JOSIPHOS触媒を用いた工業的生産は、ジアルキルイミンの不斉水素添加に頼る方法の成功例である（Togni, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1475）。
【００１４】
不活性イミンの水素添加および不斉水素添加のための効率的な触媒がいまだに必要とされている。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
本発明者らは驚くことに、ジアルキル、アルキルアルケニルおよびジアルケニルイミン化合物（II）の炭素-窒素二重結合（C=N）の対応するアミン（III）への還元または水素添加が、分子水素（H2）、塩基ならびに（1）ジホスフィン配位子または二つの単座ホスフィン配位子および（2）ジアミン配位子を有するルテニウム錯体を含む触媒系を用いて効率的に実施可能であることを見いだした。そのような方法は、キラルなジホスフィンもしくはキラルな単座ホスフィンおよび/またはキラルなジアミンを有するキラルなルテニウム錯体を用いての、プロキラルなジアルキル、アルキルアルケニルまたはジアルケニルイミンの対応するキラルなアミンへの不斉還元/水素添加を達成するために用いることもできる。
【００１６】
したがって、本発明は、下記式IIのジアルキル、アルキルアルケニルまたはジアルケニルイミンの、下記式IIIのアミンへの水素添加および/または不斉水素添加の方法であって：
2005525426.tif 000005
（式中
R1およびR2は任意で置換された環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニルからなる群より独立して選択され、かつR1およびR2は互いに、またはR3と連結されて一つまたは複数の環を形成してもよく；かつ
R3は水素、ヒドロキシ、任意で置換されたC1からC8の環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、ならびに任意で置換されたアリールからなる群より選択される）、
式IIのイミンをH2ならびに塩基と、（1）ジアミンおよび（2）ジホスフィン配位子または単座ホスフィン配位子を含むルテニウム錯体とを含む触媒系の存在下で反応させる段階を含む方法に関する。
【００１７】
一つの態様において、本発明は、下記式IIのイミンから下記式IIIの鏡像異性的に濃縮されたキラルなジアルキル、アルキルアルケニルもしくはジアルケニルアミン、またはその反対の鏡像異性体を調製する方法であって：
2005525426.tif 000006
（式中
R1およびR2は任意で置換された環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニルからなる群より独立して選択され、かつR1およびR2は互いに、またはR3と連結されて一つまたは複数の環を形成してもよく；かつ
R3は水素、ヒドロキシ、任意で置換されたC1からC8の環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、ならびに任意で置換されたアリールからなる群より選択される）、
式IIのイミンをH2ならびに塩基と、（1）ジアミンおよび（2）キラルなジホスフィン配位子またはキラルな単座ホスフィン配位子を含むルテニウム錯体とを含む触媒系の存在下で反応させる段階を含む方法に関する。任意で、ジアミンはキラルであってもよい。
【００１８】
この方法は、（1）ジアミン配位子および（2）アキラルもしくはキラルなジホスフィン配位子またはアキラルもしくはキラルな単座ホスフィン配位子を含むアキラルまたはキラルなルテニウム錯体を用いた、塩基存在下での対応するジアルキル、アルキルアルケニルまたはジアルケニルイミンIIの接触水素添加または不斉水素添加を含む。本発明の態様において、ルテニウム錯体は一般式RuXY(PR3)2(NH2-Z-NH2)（IV）またはRuXY(R2P-Q-PR2)(NH2-Z-NH2)（V）（ZおよびQはキラルまたはアキラルなリンカーを表し、補助配位子であるPR3およびR2P-Q-PR2はそれぞれ単座および二座ホスフィンを表し、かつ配位子XおよびYはCl、Br、I、H、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシなどの任意のアニオン配位子を表す）を有していてもよい。本発明のさらなる態様において、ジアミン配位子は一般式D-Z-NHR（X）（Dはアミノ供与基である）を有していてもよい。
【００１９】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読めば明らかになると思われる。しかし、詳細な説明および特定の実施例は本発明の好ましい態様を示しているが、本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変は当業者であればこの詳細な説明から明らかになると思われるため、これらは例示のために示すにすぎないことが理解されるべきである。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明者らは驚くことに、より緩和な水素添加条件下では水素添加を受けにくいことで有名な、非反応性のアルキル置換イミンおよびアルケニル置換イミンを、H2およびNoyori型ルテニウム(II)錯体の存在下で効率的に水素添加、ならびに不斉水素添加しうることを見いだした。
【００２１】
したがって、本発明は、下記式IIのジアルキル、アルキルアルケニルまたはジアルケニルイミンの下記式IIIのアミンへの水素添加および/または不斉水素添加の方法であって：
2005525426.tif 000007
（式中
R1およびR2は任意で置換された環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニルからなる群より独立して選択され、かつR1およびR2は互いに、またはR3と連結されて一つまたは複数の環を形成してもよく；かつ
R3は水素、ヒドロキシ、任意で置換されたC1からC8の環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、ならびに任意で置換されたアリールからなる群より選択される）、
式IIのイミンをH2ならびに塩基と、（1）ジアミンおよび（2）ジホスフィン配位子または単座ホスフィン配位子を含むルテニウム錯体とを含む触媒系の存在下で反応させる段階を含む方法に関する。
【００２２】
一つの態様において、本発明は、下記式IIのイミンから下記式IIIの鏡像異性的に濃縮されたキラルなジアルキル、アルキルアルケニルもしくはジアルケニルアミン、またはその反対の鏡像異性体を調製する方法であって：
2005525426.tif 000008
（式中
R1およびR2は任意で置換された環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニルからなる群より独立して選択され、かつR1およびR2は互いに、またはR3と連結されて一つまたは複数の環を形成してもよく；かつ
R3は水素、ヒドロキシ、任意で置換されたC1からC8の環状、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、ならびに任意で置換されたアリールからなる群より選択される）、
式IIのイミンをH2ならびに塩基と、（1）ジアミンおよび（2）キラルなジホスフィン配位子またはキラルな単座ホスフィン配位子を含むルテニウム錯体とを含む触媒系の存在下で反応させる段階を含む方法に関する。任意でジアミンはキラルであってもよい。
【００２３】
本発明の態様において、ルテニウム錯体は一般式RuXY(PR3)2(NH2-Z-NH2)（IV）またはRuXY(R2P-Q-PR2)(NH2-Z-NH2)（V）（ZおよびQはキラルまたはアキラルなリンカーを表し、補助配位子であるPR3およびR2P-Q-PR2はそれぞれキラルまたはアキラルな単座および二座ホスフィンを表し、かつ配位子XおよびYはCl、Br、I、H、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシなどの任意のアニオン配位子を表す）を有する。これらの錯体は塩基による活性化の後、水素添加作用を触媒する。
【００２４】
配位子PR3（VI）：
2005525426.tif 000009
は、キラルまたはアキラルな単座ホスフィン配位子（それぞれのRは別々に、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、またはORおよびNR2（Rは前述の定義のとおりである）からなる群より独立して選択されるか；または同じP原子に結合された二つのR基は互いに結合して、任意で置換され、R基が結合しているリン原子を含む、5個から8個の原子を有する飽和または芳香環を形成する）を表す。
【００２５】
配位子R2P-Q-PR2（VII）：
2005525426.tif 000010
は、キラルまたはアキラルな二座配位子（それぞれのRは別々に、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、またはORおよびNR2（Rは前述の定義のとおりである）からなる群より独立して選択されるか；または同じP原子に結合された二つのR基は互いに結合して、任意で置換され、R基が結合しているリン原子を含む、5個から8個の原子を有する飽和または芳香環を形成し；Qは任意で置換された直鎖状および環状のC2〜C7アルキレン、任意で置換されたメタロセンジイル（metallocenediyl）および任意で置換されたC6〜C22アリーレン（arylene）からなる群より選択される）を表す。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、ジホスフィン配位子はキラルであり、二つのリン原子がビアリール骨格で連結された、アトロプ異性のビス-三級ホスフィンを含む。このクラスのアトロプ異性化合物の代表的なメンバーには、BINAP、BIPHEPおよびBIPHEMPが含まれる。
【００２７】
本発明のもう一つの態様において、ジホスフィン配位子は式R2P-NR'-Z-NR'-PR2（VIII）：
2005525426.tif 000011
（式中、それぞれのRは別々に、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、またはORおよびNR2（Rは前述の定義のとおりである）からなる群より独立して選択されるか；または同じP原子に結合された二つのR基は互いに結合して、任意で置換され、R基が結合しているリン原子を含む、5個から8個の原子を有する飽和または芳香環を形成し；それぞれのR'は別々に、水素、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルまたはアルケニル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたアリールからなる群より独立して選択され；Zは任意で置換された直鎖状および環状のC2〜C7アルキレン、任意で置換されたメタロセンジイルおよび任意で置換されたC6〜C22アリーレンからなる群より選択される）のキラルまたはアキラルな配位子である。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、ジアミン配位子は式NH2-Z-NH2（IX）：
2005525426.tif 000012
（式中、Zは任意で置換された直鎖状および環状のC2〜C7アルキレン、任意で置換されたメタロセンジイルおよび任意で置換されたC6〜C22アリーレンからなる群より選択される）を有する。本発明の好ましい態様において、ジアミン配位子はキラルであり、かつ（1）アミンを有する中心の少なくとも一つが不斉中心である化合物、（2）アミンを有する中心の両方が不斉中心である化合物、および（3）二つの窒素原子がビアリール骨格で連結されたアトロプ異性のビス-三級ジアミンを含む。
【００２９】
本発明のもう一つの態様において、配位アミン配位子は、好ましくはキラルであり、D-Z-NHR4（X）（Zは任意で置換された直鎖状および環状のC2〜C7アルキレン、任意で置換されたメタロセンジイルおよび任意で置換されたC6〜C22アリーレンからなる群より選択される）型の二座配位子である。好ましくは、Dはアミド基供与体、NR5であり、したがってアミド基供与体NR5およびアミノ基供与体NHR4を含むアミドアミノ配位子、R5N-Z-NHR4（XI）を提供する。置換基R5は、S(O)2R6、P(O)(R6)2、C(O)R6、C(O)N(R6)2、およびC(S)N(R6)2（置換基R6は別々に、水素、任意で置換され、1個から8個の炭素原子を含む、直鎖状および分枝したアルキルおよびアルケニル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される）からなる群より選択することができる。他の態様において、供与基DはO、S、SeおよびTeなどのカルコゲニドラジカルを表す。本発明の好ましい態様において、配位アミン配位子はキラルであり、かつ（1）アミンを有する中心が不斉中心である化合物、（2）供与体（D）を有する中心およびアミンを有する中心の両方が不斉中心である化合物（例えば、配位子CH3C6H4SO3NCHPhCHPhNH2）を含む。
【００３０】
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、1個から10個、好ましくは1個から8個、より好ましくは1個から6個の炭素原子を含む飽和の、直鎖状または分枝したアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、S-ブチル、t-ブチル、ネオペンチルなどが含まれる。任意で、アルキル基における炭素原子の一つまたは複数、好ましくは一つまたは二つ、より好ましくは一つがO、SおよびNなどのヘテロ原子で置換されていてもよい。
【００３１】
R1およびR2が互いに、またはR3と連結されて一つまたは複数の環を形成している場合、環は3個から12個の原子、好ましくは3個から10個の原子を含んでいてもよく、単環構造または複数の縮合環構造を有する。さらに環において、炭素原子の一つまたは複数、好ましくは一つまたは二つ、より好ましくは一つがO、SおよびNなどのヘテロ原子で置換されていてもよい。そのような環構造の例は1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イリデンである。
【００３２】
本明細書において用いられる「アルキレン」なる用語は、対応する環状、直鎖状または分枝したアルカンの二価の基を意味する。
【００３３】
本明細書において用いられる「アルケニル」なる用語は、2個から10個、好ましくは2個から8個、より好ましくは2個から6個の炭素原子を含む不飽和の、直鎖状または分枝したアルケニル基を意味し、ビニル、アリル、ブテニルなどが含まれる。アルケニル基は任意の数の二重結合を含んでいてもよい。好ましくは、アルケニル基は一つの二重結合を含む。
【００３４】
本明細書において用いられる「アリール」なる用語は、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、6個から14個の炭素原子を含む不飽和芳香族炭素環基を意味する。
【００３５】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」または「環状アルキル」なる用語は、単環または縮合多環を有する、3個から12個の炭素原子、好ましくは3個から8個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルなどの多環構造が含まれる。さらにこれらの環において、炭素原子の一つまたは複数、好ましくは一つまたは二つ、より好ましくは一つがO、SおよびNなどのヘテロ原子で置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書において用いられる「メタロセンジイル」なる用語は、典型的に下記の構造：
2005525426.tif 000013
（式中、Mは金属、例えば、鉄（Fe）である）を有する二価のメタロセン基を意味する。
【００３７】
本明細書において用いられる「アリーレン」なる用語は、ビアリールジイル基を含み、互いに結合された1個から3個、好ましくは1個から2個のアリール基を含む二価の基を意味する。アリーレン基の例には、ビフェニルジイル（biphenyldiyl）およびビナフチルジイル（binaphthyldiyl）が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００３８】
本明細書において用いられる「任意で置換された」なる用語は、対応する基が無置換または置換のいずれかであることを意味する。基が置換されている場合、置換基は、アルキル、アルコキシ、ポリアルキレングリコール、カルボン酸エステル、OH、ハロ、シクロアルキル、アリール、およびハロ置換アリールから独立して選択される、1個から5個、好ましくは1個から3個、より好ましくは1個から2個の基を含みうる。一つまたは複数の置換基を含む前述の基のいずれに関しても、当然のことながら、そのような基は立体的に非現実的および/または合成的に実現不可能ないかなる置換または置換パターンも含まないことが理解される。
【００３９】
本明細書において用いられる「ハロ」なる用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００４０】
本明細書において用いられる「アルコキシ」なる用語は、1個から10個、好ましくは1個から8個、より好ましくは1個から6個の炭素原子を含む飽和の、環状、直鎖状または分枝したO-アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【００４１】
本明細書において用いられる「アシルオキシ」なる用語は、1個から10個、好ましくは1個から8個、より好ましくは1個から6個の炭素原子を含む飽和の、環状、直鎖状または分枝したO-アシル基を意味し、アセトキシなどが含まれる。
【００４２】
ルテニウム触媒錯体は、例えば、Abdur-Rashidら（Organometallics, 2001, 21, 1047）により記載されているとおりに調製することができる。前述の配位子の多くは、実施例において別に記載がないかぎり、当技術分野において公知で、当技術分野において公知の方法により得られる。新しい配位子は、当業者の知識に従って公知の方法を改変することにより得ることができる。
【００４３】
前述のとおり、本発明の方法を特徴付ける触媒系は塩基を含む。この塩基は、基質が塩基性である場合には基質自体であってもよく、または任意の通常の塩基でもよい。非限定例として、DBU、NR3、ホスファゼン（phosphazene）塩基、アルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウムなどのカルボン酸塩、またはアルコラートもしくは水酸化物塩などの有機非配位塩基が挙げられる。好ましい塩基は、式(R7O)2M'およびR7OM''（M'はアルカリ土類金属であり、M''はアルカリ金属であり、R7は水素ならびにC1からC6の直鎖状および分枝したアルキルからなる群より選択される）の化合物からなる群より選択されるアルコラートまたは水酸化物塩である。
【００４４】
典型的な方法は、できる限り溶媒存在下で、基質とルテニウム錯体および塩基との混合物を含み、次いでそのような混合物を分子水素により、選択した圧および温度で処理することを含む。
【００４５】
錯体は反応媒質に広範な濃度で加えることができる。非限定例として、基質対錯体の比（基質/錯体）=105対20を挙げることができる。好ましくは、基質と錯体の比はそれぞれ10対1の範囲内である。錯体の最適濃度は錯体の性質および方法において用いるH2の圧に依存することは言うまでもない。
【００４６】
反応混合物に加える塩基の有用な量は、かなり広い範囲で構成されうる。非限定例として、錯体に対して1から50000モル当量、好ましくは10から2000モル当量の間の範囲が挙げられる。しかし、高い水素添加収率を得るために少量の塩基（例えば、塩基/錯体＝1対3）を加えることも可能であることに留意すべきである。
【００４７】
水素添加反応は溶媒存在下または非存在下で実施することができる。溶媒を必要とする、または実際的な理由で用いる場合、本発明の目的のために、水素添加反応において通用している任意の溶媒を用いることができる。非限定例には、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族溶媒、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル、またさらには一級もしくは二級アルコール、またはその混合物が含まれる。当業者であれば、水素添加反応を最適化するために、それぞれの場合に最も好都合な溶媒を選択することが十分可能である。
【００４８】
本発明の水素添加法において、反応は105Paから80×105Pa（1から80bar）の間に含まれるH2圧で実施することができる。ここでも、当業者であれば、触媒負荷および溶媒中の基質希釈度の関数として、圧を調節することが十分可能である。例として、1から40×105Pa（1から40bar）の典型的な圧を挙げることができる。
【００４９】
水素添加を実施することができる温度は、0℃から100℃の間、より好ましくは20℃から60℃の間の範囲に含まれる。当然のことながら、当業者であれば、出発原料および最終生成物の融点および沸点の関数として、好ましい温度を選択することもできる。
【００５０】
好ましくは、本発明の方法は広範なキラルアミンを調製する有効な手段を提供する。アミン（III）の鏡像異性体濃縮または過剰率（ee）は少なくとも50％eeであることが望ましく、より好ましくは少なくとも80％ee以上である。必要があれば、eeのいかなる不足も当業者にとって公知の結晶化技術により後に補正することができる。基質から生成物への高い変換、好ましくは少なくとも80％の変換、より好ましくは少なくとも90％の変換を達成することも重要である。
【００５１】
以下の非限定例は本発明の例示である。
【００５２】
実施例
材料と方法
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、実施例中、温度は摂氏温度で表示し、略語は当技術分野において通常の意味を有する。配位子R,R-DPPACHは以前、C=C二重結合の水素添加のためのロジウム錯体で用いられた公知の化合物である（Fiorianiら、J. Mol. Catal., 1979, 5, 303）、（Onumaら、Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53, 2012；Chem. Lett., 1980, 5, 481）。
【００５３】
以下に記載する手順はすべて、特に記載がない限り、不活性雰囲気下で実施した。水素添加は、ステンレススチールのオートクレーブ内に置かれた開放ガラス試験管、または真空ラインにつないだSchlenkのフラスコで実施した。H2ガスは受け取ったままで用いた。すべての調製および操作は、標準のSchlenk、真空ラインおよびグローブボックス技術を用い、無水で、酸素を含まない溶媒中、H2、N2またはAr雰囲気下で行った。テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル（Et2O）およびヘキサンは乾燥し、ナトリウム-ベンゾフェノンケチルから蒸留した。重水素化溶媒は脱気し、活性モレキュラーシーブ（molecular sieve）で乾燥した。三塩化ルテニウム、トリフェニルホスフィン、R,R-DPEN、R,R,-CYDN、ケトンおよびアミンはAldrichから購入した。前駆体錯体RuHCl(PPh3)3はSchunnら（Inorg. Synthesis, 1970, 131）により報告された方法の変法により調製した。錯体RuHCl(R-BINAP)(PPh3)、RuHCl(R,R-DPPACH)(PPh3)、RuHCl(R-BINAP)(R,R-CYDN)、RuHCl(R-BINAP)(R,R-DPEN)、RuHCl(R,R-DPPACH)(R,R-CYDN)およびRuHCl(R,R-DPPACH)(R,R-DPEN)はAbdur-Rashidら（Organometallics, 2001, 21, 1047）による記載のとおりに調製した。NMRスペクトルはVarian Gemini 300MHz分光計（1Hには300MHz、13Cには75MHz、および31Pには121.5）またはVarian Unity 400MHz分光計（1Hには400MHzおよび13Cには100MHz）のいずれかで記録した。31Pスペクトルはすべてプロトンデカップリングを行って記録し、31Pの化学シフトは外部標準としての85％H3PO4に対して測定した。1Hおよび13Cの化学シフトは部分的重水素化溶媒のピークに対して測定したが、テトラメチルシランに対して報告する。赤外スペクトルはNicolet 550 Magna-IR分光計で取得した。
【００５４】
実施例1：配位子R,R-DCYPPACHおよび錯体の調製
R,R-1,2-ビス(ジシクロヘキシルホスフィンアミノ)シクロヘキサン（R,R-DCYPPACH）：トルエン（20ml）中のクロロジシクロヘキシルホスフィン（4.07g、17.5mmol）の溶液を、トルエン（20ml）中のR,R-1,2-シクロヘキシルジアミン（1.0g、8.75mmol）およびトリエチルアミン（2.0g、19.4mmol）の溶液に滴加し、得られた懸濁液を室温で6時間撹拌した。次いでこれを蒸発乾固させ、固体をエタノール（2×10ml）（塩化トリエチルアンモニウムを除去するため）およびヘキサン（3×5ml）で洗浄し、減圧下で乾燥した。収量=3.86g、87％。1H NMR: 0.95-2.38 ppm (m); 31P{1H} NMR: 51.3 ppm (s).
【００５５】
RuHCl(R,R-DCYPPACH)(PPh3)：テトラヒドロフラン（10ml）をRuHCl(PPh3)3（1.50g、1.63mmol）およびR,R-DCYPPACH（900mg、1.77mmol）に加え、混合物をアルゴン雰囲気下で4時間還流した。生成物は室温で油状物であるため、混合物をろ過して、煉瓦色の溶液を保存溶液として用いた。
2005525426.tif 000014
【００５６】
RuHCl(R,R-DCYPPACH)(R,R-CYDN)：テトラヒドロフラン（2ml）をRuHCl(R,R-DCYPPACH)(PPh3)（300mg、0.34mmol）およびR,R-シクロヘキシルジアミン（40mg、0.35mmol）の混合物に加え、得られた溶液を窒素雰囲気下で30分間撹拌した。次いでこれをろ過し、室温で淡黄色油状物である錯体の保存溶液として用いた。
2005525426.tif 000015
【００５７】
実施例2：イミンの調製
イミンはすべて、適当なケトンおよびアミンの化学量論量を4Åモレキュラーシーブを含むトルエンまたはTHF中で、混合物の組成にそれ以上経時変化が見られなくなるまで還流することにより調製した。過剰のケトンおよびアミンを減圧下で除去し、得られたイミンを蒸留により精製する。
【００５８】
配位子の構造
2005525426.tif 000016
【００５９】
実施例3：接触水素添加
必要とされる基質を、250ml Schlenkフラスコ内の触媒前駆体およびKOiPrまたはKOtBuの混合物に加え（固体イミンを溶解するためにベンゼンまたはTHFを加えた）、次いでこれを液体窒素の温度まで冷却した。フラスコを減圧下で蒸発させ、H2ガスを充填し、密閉し、室温まで徐々に加温した。混合物を水素添加が完了するまで、または組成のそれ以上の変化が見られなくなるまで（NMR）、激しく撹拌した。N-(1,5-ジメチル-4-ヘキセニリデン（hexenylidene）)アニリンの水素添加のための典型的手順を以下に示す：
ベンゼン（2ml）中のN-(1,5-ジメチル-4-ヘキセニリデン)アニリン（2.0g）の溶液を、Schlenkフラスコ内のRuHCl(R,R-BINAP)(R,R-CYDN)（5mg）およびKOiPr（5mg）の混合物に、水素気流下で加えた。次いで、フラスコを液体窒素の温度まで冷却し、H2ガスを充填し、密閉し、室温まで徐々に加温した。混合物を24時間激しく撹拌した。反応混合物の1H NMRスペクトルはイミンのアミンへの完全な変換を示した。ヘキサン（10ml）を混合物に加え、次いで使用済み触媒およびKOiPrを除去するために、これをシリカゲルの短いカラムを通して溶出（ヘキサン）した。減圧下でヘキサンを蒸発させ、1Hおよび13C NMRで検証して、分光学的に純粋なN-(1,5-ジメチル-4-ヘキセニル)アニリンを得た。
【００６０】
一連の一水素化ルテニウム錯体を用いた接触水素添加結果原理の実証を以下にまとめる。
【００６１】
（a）N-(1-シクロプロピルエチリデン)アニリンの水素添加
2005525426.tif 000017
【００６２】
（b）N-(1-シクロブチルエチリデン)アニリンの水素添加
2005525426.tif 000018
【００６３】
（c）N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イリデン)アニリンの水素添加
2005525426.tif 000019
a旋光度(αD)=24.7°(c=1.0, CH2Cl2)
b旋光度(αD)=24.2°(c=1.0, CH2Cl2)
【００６４】
（d）N-(1,2-ジメチル-プロピリデン（propylidene）)アニリンの水素添加
2005525426.tif 000020
【００６５】
（e）N-(1,5-ジメチル-4-ヘキセニリデン)アニリンの水素添加
2005525426.tif 000021
c旋光度(αD)=4.6°(c=1.0, CH2Cl2)
d旋光度(αD)=4.2°(c=1.0, CH2Cl2)
【００６６】
（f）N-(1,2-ジメチル-3-フェニル-アリリデン)アニリンの水素添加
2005525426.tif 000022
【００６７】
（g）N-(1,2,2-トリメチル-プロピリデン)アニリンの水素添加
2005525426.tif 000023
【００６８】
（h）N-(1,2-ジメチル-3-(2-クロロフェニル)-アリリデン)アニリンの水素添加
2005525426.tif 000024
【００６９】
本発明を現在のところ好ましい実施例であると考えられるものに関して説明してきたが、本発明は開示した実施例に限定されるものではないことが理解されるべきである。反対に、本発明は添付の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれる様々な改変および等価の組み合わせを対象とすることが意図される。
【００７０】
すべての出版物、特許および特許出願は、それぞれ個々の出版物、特許または特許出願が具体的かつ個別にその全体が参照として組み入れられると示されているのと同等に、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2005525426.tif 000032
2005525426.tif 000033