(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは請求項１と同義である〕の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルは、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害、及び肥満の治療又は予防用の医薬組成物の形態で使用できる。
2005535648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005535648.tif 000015
〔式中、
Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ4又は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
Ｒ2は、アルキル又はアミノであり；
Ｒ3は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ−ＳＯ2−、又はアルキル−ＳＯ2−であり；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−、又はアミノ−ＳＯ2−から独立して選択されるか、或いはＲ5及びＲ6は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、窒素又は酸素から選択される第二のヘテロ原子を場合により含む５員〜１０員複素環（ここで、複素環は、場合により、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）を形成し；
Ａは、キナゾリン環に結合した窒素原子及び場合により酸素、硫黄又は窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有する５員〜７員飽和複素環（ここで、環Ａは、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル及びシクロアルキルアルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている）である〕で示される化合物、
並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
【請求項２】
Ｒ2が、アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、メチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ4である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、両方ともシアノ、フルオロ、又はクロロで置換されているベンジル又はピリジニルメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5及びＲ6が、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルから独立して選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5又はＲ6が、水素であり、他方がアルキル、ピリジニル、フラニルカルボニル、又はピリジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、キナゾリン環に結合している窒素原子を含む５員飽和複素環（ここで、環Ａは、場合により、アルコキシ、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ピロリジニルであるか、又はヒドロキシメチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されているピロリジニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下記：
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キナゾリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン；
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−ピリジン−３−イル−アミン；
フラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；及び
（Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、下記の反応：
ａ）式Ｉａで示される化合物を得るために、Ｒ6（Ｒ5）ＮＨの存在下で式IIａの化合物を反応させること：
【化２】
2005535648.tif 000016
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）；
ｂ）式Ｉａで示される化合物を得るために、Ｒ5−Ｈａｌ及び／又はＲ6−Ｈａｌの存在下で式IIｂの化合物を反応させること：
【化３】
2005535648.tif 000017
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）；
ｃ）式Ｉｂで示される化合物を得るために、Ｒ4−Ｈａｌの存在下で式IIｃの化合物を反応させること：
【化４】
2005535648.tif 000018
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）；
ｄ）式Ｉｂで示される化合物を得るために、Ｒ4−ＯＨの存在下で式IIａの化合物を反応させること：
【化５】
2005535648.tif 000019
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）、
のうちの1つを含む方法。
【請求項１５】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹレセプターに関連する障害により引き起こされる疾患の予防及び治療用医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満の治療及び予防用医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１４記載の方法により製造される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満を治療及び予防する方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
肥満の処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に定義の化合物の治療有効量及びリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む方法。
【請求項２２】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
同時投与、個別投与又は連続投与のための、請求項２１又は２２記載の方法。
【請求項２４】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
リパーゼインヒビターの治療有効量を更に含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２７】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）レセプターリガンド、特にニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストとして有用な新規キナゾリン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に式Ｉ：
【化６】
2005535648.tif 000003
〔式中、
Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ4又は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
Ｒ2は、アルキル又はアミノであり；
Ｒ3は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＮＨ2−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、又はアルキル−ＳＯ2−であり；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−、又はアミノ−ＳＯ2−から独立して選択されるか、或いはＲ5及びＲ6は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、窒素又は酸素から選択される第二のヘテロ原子を場合により含む５員〜１０員複素環（ここで、複素環は、場合により、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）を形成し；及び
Ａは、キナゾリン環に結合した窒素原子及び場合により酸素、硫黄又は窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有する５員〜７員飽和複素環（ここで、環Ａは、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル及びシクロアルキルアルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている）である〕で示される化合物、
並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルは新規であり、有用な薬理学的特性を有する。これらはニューロペプチドリガンド、例えば、ニューロペプチドレセプターアンタゴニストであり、特に選択的ニューロペプチドＹＹ５レセプターアンタゴニストである。
【０００４】
ニューロペプチドＹは、中枢及び末梢神経系に広く分布している３６個のアミノ酸ペプチドである。このペプチドは、その種々のレセプターサブタイプを通して数多くの生理的効果を媒介する。動物を用いた研究は、ニューロペプチドＹが摂食の強力な刺激物質であることを示し、ニューロペプチドＹＹ５レセプターの活性化により過食症となり、産熱を減少させることを実証している。したがってＹ５レセプターサブタイプにおけるニューロペプチドＹと拮抗する化合物が、肥満及び過食症などの摂食障害を処置するためのアプローチとなる。
【０００５】
現在のアプローチは、減量を又は体重の増加防止を誘発する医療介入を目的としている。これは、摂食を制御することが証明されている重要な脳の領域である視床下部を媒介して、食欲制御に介入することにより達成される。ここで、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、摂食に対する最も強力な中心的媒介物質の一つであることが幾つかの動物種において証明されている。ＮＰＹレベルの増加は著しい摂食という結果をもたらす。ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）の種々のレセプターが、食欲制御及び体重増加に関与していることが記載されている。これらのレセプターへの介入が、食欲を減退させ、その結果として体重増加を抑制する可能性がある。体重の減少及び長期維持は、また、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病及び腎不全などの危険因子に関連する状態に対して有益な結果を有することができる。
【０００６】
したがって、式Ｉの化合物は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防又は治療に使用することができる。
【０００７】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、それらの上記の塩及びエステルそのもの；並びに治療上活性な物質としてのそれらの使用；前記化合物の製造方法；中間体；医薬組成物；前記化合物、薬学的に許容されうる化合物の塩及びエステルを含有する医薬；疾患の予防及び／又は治療のための、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に過食症などの摂食障害、とりわけ肥満の治療又は予防のための前記化合物、エステル及び塩の使用；並びに関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の治療又は予防用の医薬を製造するための前記化合物、塩及びエステルの使用である。
【０００８】
本記載において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性ペンチル類、異性ヘキシル類、異性ヘプチル類及び異性オクチル類であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【０００９】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子３〜８個のシクロアルキル環、好ましくは炭素原子３〜６個のシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１０】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）で示される基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１１】
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アリール−Ｏ−（式中、用語「アリール」は前記で示した意味を有する）で示される基を意味し、例えばフェニルオキシである。
【００１２】
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくは場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ等から各々独立して選択される１個以上の置換基を担持するフェニル基であり、例えば、フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、アミノフェニル、メチルカルボニルフェニル、メトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを意味する。好ましくはフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、４−メチルカルボニルフェニル、４−メトキシフェニルであり、特にフェニルである。
【００１３】
用語「アラルキル」は、単独又は組み合わされて、１個の水素原子が前記で定義されているアリール基に交換されている、前記で定義されているアルキル又はシクロアルキル基を意味する。好ましくはベンジルであり、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲン、好ましくはフッ素で置換されているベンジルである。特に好ましくはベンジルである。
【００１４】
用語「ヘテロシクリル」は、単独又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子（ここで、酸素、特に窒素が好ましい）を１個以上、好ましくは１又は２個含む、飽和、部分不飽和又は芳香族４員〜１０員複素環を意味する。所望であれば１個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル及びヘテロシクリル、好ましくはモルホリニル及びピロリジニルにより置換されていることができ、並びに／あるいは第二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）上でアルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル若しくはフェニルアルキルにより置換されていることができるか、又は第三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）上でオキシドにより置換されていることができ、ここでハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい。用語「ヘテロシクリル」は、用語ヘテロアリールも含む。ヘテロシクリル基の例は、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル及びチオフェニル（ここで、これらの環は、各々アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、モルホリニル及びピロリジニルから独立して選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていることができる）である。ヘテロシクリルの好ましい例は、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル及びフリル（ここで、これらの環は、各々、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びシアノから選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されている）である。ヘテロシクリルの特に好ましい例は、ピロリジニル、ピリジニル、又はフリル（ここで、これらの環は各々、場合により、ハロゲノ又はシアノ、好ましくはフルオロ、クロロ又はシアノで置換されている）である。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、単独又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄から選択される（ここで、窒素又は酸素が好ましい）１個以上、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む、芳香族５員〜１０員複素環を意味する。所望であれば、１個以上の炭素原子がハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、好ましくはトリフルオロメチルで置換されることができる。好ましいヘテロアリール環は、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、及びハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されているピリジニル又はチオフェニルである。
【００１６】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、窒素原子を介して結合している第一級、第二級又は第三級アミノ基（ここで、第二級アミノ基は、アルキル又はシクロアルキル置換基を担持し、第三級アミノ基は、２個の同一若しくは異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基を有するか、又は２個の窒素置換基が一緒になって環を形成する）、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等などを意味し、好ましくは、アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、特に第一級アミノである。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００１８】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００１９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、前記で定義されたアルキル基（ここで、１個以上、好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基に交換されている）を意味する。
【００２０】
用語「シアノ」は、単独又は組み合わされて、基−ＣＮを意味する。
【００２１】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、単独又は組み合わされて、基ヘテロシクリル−Ｏ−（ここで、用語ヘテロシクリルは前記と同義である）を意味する。
【００２２】
用語「アセチルアミノ」は、単独又は組み合わされて、基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3を意味する。
【００２３】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生物学的効果を保持し、また生物学的ではないか、さもなければ所望ではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する塩を言及する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、好ましくは塩酸により、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸により形成される。加えて、これらの塩を、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容されうる塩は塩酸塩である。
【００２４】
式Ｉの化合物を溶媒和化、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として実施することができる（水和）。用語の薬学的に許容されうる塩は、また、生理学的に許容されうる溶媒和物を含む。
【００２５】
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどが挙げられる。加えて、代謝的に不安定なエステルに類似する、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を産生できる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されうるあらゆる等価物が、本発明の範囲内にある。
【００２６】
用語「リパーセインヒビター」は、リパーゼ、例えば、胃及び膵臓リパーゼの作用を抑制することができる化合物を言及する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微生物由来の天然生成物であり、オルリスタットはリプスタチンを水素化して得られたものである。他のリパーゼインヒビターには、パンクリチンとして一般的に言及される化合物の種類が含まれる。パンクリチンはオルリスタットの同族体である（Mutohら、 1994）。用語「リパーゼインヒビター」は、また、例えば、国際特許公報ＷＯ９９／３４７８６(Geltex Pharmaceuticals Inc.)に記載されているポリマー結合リパーゼインヒビターも言及する。これらのポリマーは、リパーゼを抑制する１個以上の基で置換されていることによって特徴付けられている。用語「リパーゼインヒビター」は、また、これらの化合物の薬学的に許容されうる塩を含む。用語「リパーゼインヒビター」は、好ましくはオルリスタットを言及する。
【００２７】
オルリスタットは、肥満及び高脂血症を制御及び予防するために有用な既知の化合物である。オルリスタットの製造方法も開示している１９８６年７月１日に発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照すること。更なる適切な医薬組成物は、例えば、国際特許公報ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。更なるオルリスタットの製造方法が、ヨーロッパ特許出願公報第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号及び第５２４，４９５号に開示されている。
【００２８】
オルリスタットは、好ましくは、１日当たり６０〜７２０mgを１日に２〜３回の用量に分けて経口投与する。好ましくは１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼインヒビターを、好ましくは１日当たり２回、とりわけ３回の用量に分けて被験者に投与する。被験者は、好ましくは肥満又は過重のヒト、いわゆる肥満指数２５以上のヒトである。一般に、脂肪含有食を摂取した約１又は２時間以内にリパーゼインヒビターを投与することが好ましい。一般に、上記で定義したリパーゼインヒビターを投与するために、強い肥満の家族歴を有し、かつ肥満指数２５以上を有するヒトに処置を施すことが好ましい。
【００２９】
オルリスタットは、錠剤、コーティング錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、乳剤又は懸濁剤などの従来の経口組成物でヒトに投与することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に使用できる担体の例は、乳糖、他の糖類、及びソルビトール、マンニトール、モルトデキストリンなどの糖アルコール類、又は他の賦形剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Brij 96又はTween 80などの界面活性剤；グリコールデンプンナトリウム、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体などの崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンなどのポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含有することができる。それらは、更にその他の治療上有用な物質も含有することができる。製剤は単位投与形態で都合よく存在してもよく、製薬技術において既知のあらゆる方法により調製することができる。好ましくは、オルリスタットは、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号各々に示された処方に従って投与される。
【００３０】
式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物、又はジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００３１】
本記載で使用される命名法において、キナゾリン環の環原子は下記のように番号付けされている：
【００３２】
【化７】
2005535648.tif 000004
【００３３】
好ましくは、式Iの化合物とその薬学的に許容されうる塩であり、特に式Iの化合物である。
【００３４】
更に好ましくは、Ｒ2がアルキル、特にメチルである、式Ｉの化合物である。
【００３５】
更に好ましくは、Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３６】
本発明の更に好ましい態様は、Ｒ1が−Ｏ−Ｒ4である、式Ｉの化合物である。
【００３７】
更に好ましいものは、Ｒ1が−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）である、式Ｉの化合物である。
【００３８】
また好ましいものは、Ｒ4が水素、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ4が、両方ともシアノ、フルオロ又はクロロで置換されている、ベンジル又はピリジニルメチルである、式Ｉの化合物である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ1が−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）であり、Ｒ5又はＲ6の一方が水素であり、そして他方がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−、又はアミノ−ＳＯ2−から選択される、式Ｉの化合物である。
【００４０】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ｒ5及びＲ6が、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルから独立して選択される、式Ｉの化合物である。特に好ましくは、Ｒ5又はＲ6が水素であり、そして他方がアルキル、ピリジニル、フラニルカルボニル又はピリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００４１】
また好ましくは、Ａが、キナゾリン環に結合した窒素原子を含有する５員〜７員飽和複素環（環Ａは、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル及びシクロアルキルアルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基により置換されている）である、式Ｉの化合物である。更に好ましくは、Ａが、キナゾリン環に結合した窒素原子を含有する５員又は６員飽和複素環、好ましくは５員飽和複素環（環Ａは、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル及びシクロアルキルアルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基により置換されている）である、式Ｉの化合物である。
【００４２】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ａが、キナゾリン環に結合した窒素原子を含有する５員飽和複素環（環Ａは、場合により、アルコキシ、ヒドロキシ、又はヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基により置換されている）である、式Ｉの化合物である。特に好ましくは、Ａが、ピロリジニルであるか、又はアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルで置換されているピロリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００４３】
更に特に好ましくは、Ａがピロリジニルであるか、又はヒドロキシメチル、メトキシ、又はエトキシで置換されているピロリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００４４】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は下記である：
１．  ７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
２．  ２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−オール；
３．  ４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
４．  ７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
５．  ２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
６．  ７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
７．  ５−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
８．  ７−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン塩酸塩；
９．  ４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩；
１０．  （Ｓ）−〔１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール；
１１．  （Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オール；
１２．  （Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３．  （Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キナゾリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
１４．  （Ｓ）−｛１−〔７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キナゾリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
１５．  （Ｓ）−５−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
１６．  （Ｓ）−〔１−（７−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール；
１７．  （Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン；
１８．  （Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オール；
１９．  （Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
２０．  （Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール；
２１．  （Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オール；
２２．  （Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩；
２３．  シクロプロピルメチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン；
２４．  イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン；
２５．  （２，２−ジメチル−プロピル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン；
２６．  （２−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン；
２７．  （２−メチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン；
２８．  ４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
２９．  （４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾン−７−イル）−アミン；
３０．  （２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−ピリジン−３−イル−アミン；
３１．  フラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミド；
３２．  （Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
３３．  （Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；及び
３４．  （Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン。
【００４５】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例は下記である：
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キナゾリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン；
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−ピリジン−３−イル−アミン；
フラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；及び
（Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン。
【００４６】
式Ｉの化合物の製造方法は本発明の目的である。
【００４７】
下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、特記のない限り上記で示された意味を有する。
【００４８】
Ｒ1がＮ（Ｒ5）（Ｒ6）と等しい一般式Iａの化合物は、例えば、トルエン又はジオキサンなどの溶媒中、触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）2、キレートホスフィンリガンドとしてＢＩＮＡＰ（２，２−ビス（ジペニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル）又はキサントホス、塩基としてＮａＯｔＢｕ又は炭酸セシウムを用いて、高温にて、対応するアミン、アミド又はスルホンアミドから、Ｐｄ触媒Buchwald型カップリング反応により、上記定義に示されたＲ2及びＲ3の置換基並びにＡを含む式IIａ（ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを意味する）の化合物から、スキーム１に従って得ることができる（S. L. Buchwald in :J. Am. Chem. Soc. , 1996, p10333 ; Acc. Chem. Res. 1998, p 805; Org Lett., 2000, 2, p1104）。
【００４９】
あるいは、カップリングは、S. L. Buchwald (J. Am. Chem. Soc., 2001, p7727)による記載の手順と同様にして、ジオキサン又はＤＭＦなどの溶媒中、塩化Ｃｕ（Ｉ）又はヨウ化Ｃｕ（Ｉ）を用いたUllmann型反応を介して達成することができる。
【００５０】
【化８】
2005535648.tif 000005
【００５１】
あるいは、式Ｉａの化合物は、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ中の水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、対応するアルキルハライドを用いて、アルキル化反応の適切な順序により、式IIｂから、スキーム２に従って、得ることができる。別の方法は、Ｒ5、Ｒ6がアリール及びヘテロアリールと等しい誘導体について、上記で考察したように、アリール及びヘテロアリールハロゲン化物を用いるBuchwald型Ｐｄ触媒Ｃ／Ｎ結合形成反応又はUllmann型カップリングを使用することからなる。Ｒ5、Ｒ6がアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール−、ヘテロアリール−、アルキル−又はアミノスルホニルと等しい化合物は、ＴＨＦ又はＤＭＦ又は塩化メチレンなどの溶媒中で、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、対応するハロゲン化アシル又は塩化スルホニルから、アシル化（又はスルホン化）反応によりIIｂから製造することができる。スキーム２のＨａｌはクロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。Ｒ2がアミノと等しい化合物については、上記反応を実施する前に、アミノを保護することが好ましい。例えば、これは、当該技術で標準的な条件を使用して、下記に示した反応シーケンスの適切な中間体のアミノアシル化（例えば塩化アセチルを用いる）により達成することができる。アシル基は、後で加水分解により除去できる。
【００５２】
【化９】
2005535648.tif 000006
【００５３】
Ｒ１がＯ−Ｒ4と等しい一般式Ｉｂの化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、塩基として例えばＫ2ＣＯ3を用い、対応するハロゲン化物又は塩化スルホニルから、アルキル化又はスルホン化反応により、上記の定義のＲ2及びＲ3置換基を含む式IIcの化合物から、スキーム３に従って得ることができる。Ｒ4を導入する反応を、４−キノリン位置に置換基を付与する前に、反応工程を逆転することによって、下記に記載されている反応シーケンスの適切な中間体に適用することもまたできる。
【００５４】
【化１０】
2005535648.tif 000007
【００５５】
一般式Iｂの化合物は、また、例えば、溶媒としてトルエン中で、リガンドとしてＰｄ（ＯＡｃ）2、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１、１′−ビナフチル、塩基としてＣｓ2ＣＯ3を用いるＰｄ触媒Ｃ／Ｏ結合形成反応において、適切なアルコールＲ4ＯＨによる反応によって、式IIaの化合物から、スキーム３に従って製造することができる（S. L Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, p 10770と同様にして）。代替法は、S. L. Buchwald (Org. Letters, 2002, p 973)によって最近記載された方法と同様にして、カップリングを、例えば、溶媒としてトルエン中で、触媒としてヨウ化Ｃｕ（Ｉ）、触媒量の１，１０−フェナントロリンの存在下、塩基としてＣｓ2ＣＯ3を用いて、Ullmann型反応により実施することができる。
【００５６】
式IIａ〜ｃの化合物の製造を、スキーム４及び５に概説する。
【００５７】
Ｒ2がアルキルと等しい化合物について、合成を、文献で周知か又は標準的な手順によって製造できる適切な２−アミノ安息香酸の誘導体IIIａを用いて、スキーム４に従って開始する。続く反応工程は実質的に当該技術に周知である手順と同様にする。このように、ＤＭＦ中、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用い、炭酸アンモニウムの存在下で、式IIIａの化合物と塩化アルキルカルボン酸との反応により、対応する式IVａで示されるキナゾリンを得る。あるいは、式IVａの化合物は、メタノールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、還流温度で、IIIaから対応するアルキルイミノエステルとの反応により得ることができる。式Vａで示される対応するクロロキナゾリン誘導体への変換は、文献で既知の標準的方法により、還流下ＰＯＣｌ3で、場合によりＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で、処理することにより実施される。上記で定義された対応するアミンによるその後の反応は、溶媒を用いないで大過剰量のアミンを使用するか、又はＮ−メチルピロリドン、キシレン、エタノール又はＴＨＦなどの適切な溶媒中で、塩基としてピリジンを用い、場合により触媒量のＮａＩの存在下で、２回反応させるかのいずれかにより、式IIａの化合物を得、そして式IIｃの化合物を得る（水素化によるベンジルエーテル基の開裂の後で）。式IIｂの化合物は、S. L. Buchwald (Tetrahedron Lett.: 1997, p 6367)によって記載された方法で、ベンゾフェノンイミンを用いたパラジウム触媒クロスカップリング反応、及び続く加水分解により、IIａから得ることができる。
【００５８】
【化１１】
2005535648.tif 000008
【００５９】
Ｒ2がＮＨ2又はアミノと等しい、式IIａ〜ｃの化合物は、スキーム５に従って製造できる。したがって、式IIIｂで示される２−アミノ安息香酸のエステル類（又は類似の誘導体）は、溶媒としてＤＭＳＯ中で、クロロホルムアミジン塩酸塩により処理（同様の反応について：J. Med. Chem., 1990, p2045）するか、又はＨＣｌの存在下でシアンアミドと反応させ、続いてＮａＯＨなどの塩基と処理（同様の反応について：J. Med. Chem., 2000, p 4288）することにより、式IVｂで示されるキナゾリンに変換することができる。次に式IVｂの化合物のＮＨ2基は、式IVｃの化合物を得るために当該技術において既知である適切なアルキルハライドとの反応により、選択的にアルキル化することができる。あるいは、式IVｃの化合物は、スキーム５に従って、IIIｂ及び置換シアンアミド又はクロロアミジンから製造することができる。式IVｂ及びIVｃの化合物の、Ｒ2がアミノと等しい一般式IIａ〜ｃの化合物への変換は、スキーム４に概説された手順に従う。
【００６０】
【化１２】
2005535648.tif 000009
【００６１】
式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩へ変換することは、そのような化合物を無機酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で、又は有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより実施できる。対応するカルボン酸塩も、式Ｉの化合物を生理学的に適合しうる塩基で処理することにより製造できる。
【００６２】
式Ｉの化合物を薬学的に許容されうるエステル又はアミドへ変換することは、例えば、その分子中に存在する適切なアミノ又はヒドロキシル基を、酢酸などのカルボン酸により、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）などの縮合リガンドを用いて処理して、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを製造することにより実施できる。
【００６３】
式Ｉの化合物の好ましい製造方法には、下記の反応のうちの一つが含まれる
ａ）  式Iａの化合物を得るためにＲ6（Ｒ5）ＮＨの存在下、式IIａの化合物を反応させること
【００６４】
【化１３】
2005535648.tif 000010
【００６５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、前記と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ、又はヨードである）；
ｂ）  式Iａの化合物を得るためにＲ5−Ｈａｌ及び／又はＲ6−Ｈａｌの存在下、式IIｂの化合物を反応させること
【００６６】
【化１４】
2005535648.tif 000011
【００６７】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、前記と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）；
ｃ)  式Iｂの化合物を得るためにＲ4−Ｈａｌの存在下、式IIｃの化合物を反応させること
【００６８】
【化１５】
2005535648.tif 000012
【００６９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは、前記と同義であり、そしてＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードである）；
ｄ）  式Iｂの化合物を得るためにＲ4−ＯＨの存在下、式IIａの化合物を反応させること
【００７０】
【化１６】
2005535648.tif 000013
【００７１】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは、前記と同義であり、そしてＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードである）。
【００７２】
好ましい中間体は下記である：
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン；
７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン及び
（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン。
【００７３】
治療上活性な物質として使用するための上記記載の式Ｉの化合物は、本発明の更なる目的である。
【００７４】
また、本発明の目的は、ＮＹＰレセプターに関連する障害により引き起こされる疾患の予防及び治療用の医薬を製造するため、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満の予防及び治療用医薬を製造するための上記化合物である。
【００７５】
同様に本発明の目的は、上記の式Ｉの化合物と治療上不活性な担体とを含有する医薬組成物である。
【００７６】
また本発明の目的は、医薬を、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満の治療及び予防用の医薬を製造するための上記化合物の使用である。
【００７７】
本発明の更なる目的は、記載された方法のうちの一つにより製造される化合物を含む。
【００７８】
本発明の更なる目的は、上記化合物の有効量が投与される、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満を治療及び予防する方法である。
【００７９】
本発明の更に好ましい態様によると、肥満の治療の必要なヒトにおける肥満の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量及びリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む方法が提供され、特に好ましくは、リパーゼインヒビターはオルリスタットである。また本発明の主題は、投与が同時投与、個別投与又は連続投与である、上記の方法である。
【００８０】
本発明の更に好ましい実施態様は、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用であり、特に好ましくは、リパーゼインヒビターはオルリスタットである方法を提供することである。
【００８１】
また本発明の目的は、アルコール依存症の予防及び治療用医薬を製造するための上記記載の化合物である。
【００８２】
本発明の更なる目的は、アルコール依存症の治療及び予防の方法である。
【００８３】
アッセイ手順
マウスＮＰＹ５レセプターｃＤＮＡのクローニング
マウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）レセプターをエンコードしている全長ｃＤＮＡを、公表された配列に基づき設計された特異的プライマー及びＰｆｕ  ＤＮＡ−Polymeraseを用いてマウスの脳ｃＤＮＡから増幅した。増幅された産物を、Ｅｃｏ  ＲＩ及びＸｈｏＩ制限部位を使用して、哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ３にサブクローンした。ポジティブクローンの配列を決定して、安定した細胞クローンの生成のため、公表された配列をエンコードしている一つのクローンを選択した。
【００８４】
安定したトランスフェクション
ヒト胎児腎２９３（HEK293）細胞に、リポフェクタミン（lipofectamine）リガンドを使用して、ｍＮＰＹ５ＤＮＡ  １０μgをトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ジェネティシン（geneticin）セレクション（１mg/ml）を開始し、数個の安定したクローンを単離した。一つのクローンを薬理学的特徴付けに更に使用した。
【００８５】
ラジオリガンド競合結合
組換え型マウスＮＰＹ５−レセプター（ｍＮＰＹ５）を発現しているヒト胎児腎２９３細胞（HEK293）を、低張トリス緩衝液（５mM、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2  １mM）中、３回の凍結／解凍サイクルにより破壊し、均質化し、７２，０００×ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを、ＭｇＣｌ2  ２５mM及びスクロース２５０mM、フェニルメチルスルホニルフルオリド０．１mM及び１，１０−フェネアントロリン０．１mMを含有するトリス緩衝液７５mM、ｐＨ７．４で２回洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁し、アリコートで、−８０℃にて保存した。タンパク質を、標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用するＬｏｗｒｙによる方法に従って測定した。
【００８６】
ラジオリガンド競合結合アッセイを、ヘペス緩衝液２５mMの２５０μl（ｐＨ７．４、ＣａＣｌ2  ２．５mM、ＭｇＣｌ2  １mM、１％ウシ血清アルブミン、及びタンパク質５μg含有０．０１％ＮａＮ3、〔125Ｉ〕標識ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）１００pM及び増加量の未標識試験化合物含有ＤＭＳＯ  １０μL）中で実施した。２２℃で１時間インキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドをガラス繊維フィルターで濾過することにより分離した。非特異的結合は、未標識ＰＹＹ  1μMの存在下で評価した。特異的結合は、全結合と非特異的結合の差として定義した。ＩＣ50値は、〔125Ｉ〕標識ニューロペプチドＹの結合を５０％置換するアンタゴニストの濃度として定義した。それは、結合データのlogit/log変換の後、線形回帰分析により決定した。
【００８７】
試験化合物として本発明の代表的な化合物を使用した前記試験で得られた結果を、下記の表に示す：
【００８８】
【表１】
2005535648.tif 000014
【００８９】
上記記載の好ましい化合物は、１０００nMより低いＩＣ50値を有し、より好ましい化合物は、１００nMより低いＩＣ50値を有し、特に１０nMより低いＩＣ50値を有する。最も好ましい化合物は、２nMより低いＩＣ50値を有する。これらの結果は、前記の試験を使用して得られた。
【００９０】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるそれらの塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口的（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形）又は経直腸的（例えば、坐剤の剤形）など内服的に投与することができる。しかし、投与は、筋肉内又は静脈内など非経口的に実施することもできる（例えば、注射剤の剤形）。
【００９１】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機佐剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の佐剤として使用することができる。
【００９２】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な佐剤は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
【００９３】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００９４】
注射剤に適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物性油である。
【００９５】
坐剤に適切な佐剤は、例えば、天然若しくは硬化油、ロウ、脂肪、半固体、又は液体ポリオール等である。
【００９６】
更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、治療上有用なその他の物質も更に含有することができる。
【００９７】
本発明によると、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満の予防及び治療のために使用することができる。用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ用量を含む、好ましくは１〜３個の個別用量に分割される、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日量が適切であるべきである。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることが明らかである。
【００９８】
本発明が実施例により下記で説明されているが、これは制限的ではない。
【００９９】
実施例
実施例１
ａ)  ピロリジン１．９mL（２３．２mmol）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン０．４４ｇ（１．５５mmol）の溶液を、アルゴン下で１７時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン０．３１ｇ（５８．７％）を、粘性で黄色の油状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２０．４（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏの計算値：３２０）。
【０１００】
出発材料の調製
ｂ）  ＤＭＦ（１５mL）中の２−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸（調製：Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 72, p195, 1953）１．１ｇ（５．６４mmol）、塩化ベンジル１．６mL（１３．５３mmol）、炭酸カリウム３．９ｇ（２８．１８mmol）の懸濁液を、アルゴン下で８０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2と水に分配した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で１回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の２−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステル１．８９ｇ（８５．７５％）を、オフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７６．５（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ21ＮＯ4の計算値：３７５．４２）。
【０１０１】
ｃ）  ＥｔＯＨ（２０mL）中の２−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステル１．８７ｇ（４．９８mmol）の懸濁液を、１N  ＮａＯＨ（２０〜３０mL）で処理し、ＴＬＣ分析及びＮＭＲ分析により反応が完了するまで（反応時間、約３４時間）、９５℃〜１３０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１N  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ６にし、形成された沈殿物を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、所望の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−安息香酸１．１９ｇ（９１．７％）を、オフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２４２．２（Ｍ＋１  Ｃ14Ｈ13ＮＯ3の計算値：２４２）。
【０１０２】
ｄ）  ＭｅＯＨ（１６mL）中のアセトアミド酸エチル塩酸塩０．６９５ｇ（５．６２mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．８２mL（５．８６mmol）を、５分後に２−アミノ−４−ベンジルオキシ−安息香酸１．１４ｇ（４．６９mmol）を室温にて撹拌下で加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、室温に冷却し、形成された沈殿物を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、所望の７−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン０．９ｇ（６９．４％）を、白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２６７．３（Ｍ＋１  Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ2の計算値：２６７）。
【０１０３】
ｅ）  ＰＯＣｌ3（４．６ml、５０mmol）中の７−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン０．９ｇ（３．３８mmol）の懸濁液を１．５時間加熱還流した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と冷希釈ＮａＨＣＯ3（ｐＨ７〜８）に分配した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、次にＭｇ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン０．４５ｇ（４７．２％）を、暗赤色のロウ状固体として得て、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。Ｒｆ：０．９（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９／１；Ｒｆを用いた出発材料：０．７）
【０１０４】
実施例２
ＭｅＯＨ（５ml）中の７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン、実施例１の生成物、０．２５５ｇ（０．８mmol）の懸濁液を、パラジウム担持炭（１０％）７５mｇで処理し、次にＨＰＬＣ分析が反応の完了を示すまで、室温で２時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を真空下で濃縮した。沈殿した固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−オール０．１９ｇ（９８％）を、黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２３０．２（Ｍ＋１  Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏの計算値：２３０）。
【０１０５】
実施例３
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−オール、実施例２の生成物、９０mg（０．４mmol）、炭酸カリウム１３０mg（０．９４mmol）及び４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル９２mg（０．４７mmol）の混合物を、ＤＭＦ（４mL）中、アルゴン雰囲気下で１００℃にて２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル（４０mL）に注ぎ、５分間撹拌した。形成された沈殿物を吸引により濾取し、水、次にエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル１０８mg（７５．２％）を、明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４５．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏの計算値：３４５）。
【０１０６】
実施例４
実施例３と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−オールを２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジンと反応させて、７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを、明褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５５．３（Ｍ＋１  Ｃ19Ｈ19ＣＩＮ4Ｏの計算値：３５５）。
【０１０７】
実施例５
実施例３と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−オールを２−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、オフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４５．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏの計算値：３４５）。
【０１０８】
実施例６
実施例３と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−オールを３−クロロメチル−２−フルオロ−ピリジンと反応させて、７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを、明褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３９．３（Ｍ＋１  Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｏの計算値：３３９）。
【０１０９】
実施例７
実施例３と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−オールを５−クロロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルと反応させて、５−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボニトリルを、明褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４６．４（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏの計算値：３４６）。
【０１１０】
実施例８
実施例３と同様（生成物は塩酸塩として単離した）に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−オールをシクロプロピルメチルブロミドと反応させて、７−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン塩酸塩を、白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８４．２（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏの計算値：２８４）。
【０１１１】
実施例９
実施例３と同様（生成物は塩酸塩として単離した）に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−オールを４−ブロモベンゾニトリルと反応させて、４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−ベンゾニトリルを、白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３１．３（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏの計算値：３３１）。
【０１１２】
実施例１０
実施例１と同様に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中、過剰量の（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（２．５mole当量）と１００℃で反応させて、（Ｓ）−〔１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールを、明褐色の油状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５０．５（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2の計算値：３５０）。
【０１１３】
実施例１１
実施例２と同様に、（Ｓ）−〔１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール、実施例１０の生成物を、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オールを、粘性の明黄色の油状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２６０．３（Ｍ＋１  Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ2の計算値：２６０）。
【０１１４】
実施例１２
実施例３と同様に、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オール、実施例１１の生成物を、４−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを、明黄色の泡状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７５．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2の計算値：３７５）。
【０１１５】
実施例１３
実施例３と同様に、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オール、実施例１１の生成物を、２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キナゾリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノールを、オフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８５．３（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2の計算値：３８５）。
【０１１６】
実施例１４
実施例３と同様に、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オール、実施例１１の生成物を、２−フルオロ−３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−｛１−〔７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キナゾリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノールを、白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６９．４（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の計算値：３６９）。
【０１１７】
実施例１５
実施例３と同様に、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オール、実施例１１の生成物を、５−クロロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルと反応させて、（Ｓ）−５−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ピリジン−２−カルボニトリルを、白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７６．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ2の計算値：３７６）。
【０１１８】
実施例１６
実施例３と同様に、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オール、実施例１１の生成物を、シクロプロピルメチルブロミドと反応させて、（Ｓ）−〔１−（７−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル)−ピロリジン−２−イル〕−メタノールを、白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３１４．４（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ23ＦＮ3Ｏ2の計算値：３１４）。
【０１１９】
実施例１７
実施例１と同様に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中、過剰量の（Ｓ）−３−エトキシ−ピロリジン（２．５mole当量）と１００℃で反応させて、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリンを、黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６４．３（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2の計算値：３６４）。
【０１２０】
実施例１８
実施例２と同様に、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン、実施例１７の生成物を、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オールを、粘性の明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２７４．３（Ｍ＋１  Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ2の計算値：２７４）。
【０１２１】
実施例１９
実施例３と同様に、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オール、実施例１８の生成物を、４−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを、オフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８９．３（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値：３８９）。
【０１２２】
実施例２０
実施例１と同様に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中、過剰量の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（２．５mole当量）と１００℃で反応させて、（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを、黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３６．３（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ2の計算値：３３６）。
【０１２３】
実施例２１
実施例２と同様に、（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール、実施例２０の生成物を、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−オールを、明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２４６．２（Ｍ＋１  Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ2の計算値：２４６）。
【０１２４】
実施例２２
実施例３と同様（生成物は塩酸塩として単離した）に、（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール、実施例２１の生成物を、４−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を、オフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６１．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2の計算値：３６１）。
【０１２５】
実施例２３
ａ）トルエン（８ml）中の７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン０．１５ｇ（０．５１３mmol）、ラセミＢＩＮＡＰ  ２１．３mg（０．０３４mmol）、パラジウム（II)アセテート３．８mg（０．０１７mmol）及びナトリウムtert−ブチラート６５．８mg（０．６８５mmol）の懸濁液を、アミノメチルシクロプロパン０．３６５ｇ（５．１３mmol）で室温にて処理し、次にアルゴン雰囲気下で２０時間加熱還流した。次に反応混合物を吸引によりグラスファイバー濾紙で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ，真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（１０：１：０．２）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望のシクロプロピルメチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン６８mg（４６．９％）を、褐色の粘性油状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８３．２（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ22Ｎ4の計算値：２８３）。
【０１２６】
出発材料の調製
ｂ）  無水ＤＭＦ（５mL）中の４−ブロモアントラニル酸（(J. Org. Chem. 1997, 62, 1240-1256）１ｇ（４．６３mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン５０mg（０．４１７mmol)及びトリエチルアミン２．５８mL（１８．５mml）の溶液に、塩化アセチル０．７９mL（１１．１mmol）を、アルゴン下、氷−水浴中で３℃にて２０分間滴加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、炭酸アンモニウム１．３２ｇ（１３．８９mmol）を１０分間かけて少量ずつ加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン  １．１ｇ（９９．４％）を、明褐色の固体として得た。融点＞１９１℃（分解）。ＥＩ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２４０（Ｍ  Ｃ9Ｈ7ＢｒＮ2Ｏの計算値：２４０）。
【０１２７】
ｃ）  Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．４８mL中の７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン  ０．４５ｇ（１．８７mmol）の懸濁液を、オキシ塩化リン１．４１mL（１５．４mmol）で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水２０mLに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０mLで中和して、ジクロロメタン２５mLで２回抽出した。有機層を水２５mL、ブライン２５mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をヘプタン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン０．２９ｇ（５９％）を、橙色の固体として得た。融点＞８２℃。ＥＩ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２５８（Ｍ  Ｃ9Ｈ6ＢｒＣｌＮ2の計算値：２５８）。
【０１２８】
ｄ）  ピロリジン２mL中の７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン０．８ｇ（３．１mmol）の溶液を、１２時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン１ｇ（１００％）を、黄色の固体として得た。融点：１２０〜１２２℃。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２９２．２（Ｍ＋１  Ｃ13Ｈ14ＢｒＮ3の計算値：２９２）。
【０１２９】
実施例２４
実施例２３と同様に、7−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンをイソブチルアミンと反応させて、イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミンを、明褐色の無定形の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８５．３（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ24Ｎ4の計算値：２８４．４）。
【０１３０】
実施例２５
実施例２３と同様に、７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを２，２−ジメチルプロピルアミンと反応させて、（２，２−ジメチル−プロピル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミンを、褐色の泡状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２９９．５（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ26Ｎ4の計算値：２９８．４３）。
【０１３１】
実施例２６
実施例２３と同様に、７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを２−クロロ−ベンジルアミンと反応させて、（２−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミンを、黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２５３．３（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ21ＣＩＮ4Ｏの計算値：３５３）。
【０１３２】
実施例２７
実施例２３と同様に、７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを２−メチルベンジルアミンと反応させて、（２−メチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミンを、黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３３．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ24Ｎ4の計算値：３３３）。
【０１３３】
実施例２８
実施例２３と同様に、７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを、４−アミノベンゾニトリルと反応させて、４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルアミノ）−ベンゾニトリルを、明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３０．４（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ19Ｎ5の計算値：３３０）。
【０１３４】
実施例２９
実施例２３と同様に、７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを４−フルオロ−アニリンと反応させて、（４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミンを、暗褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２３．４（Ｍ＋１  Ｃ19Ｈ19ＦＮ4の計算値：３２３）。
【０１３５】
実施例３０
実施例２３と同様に、７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを、３−アミノピリジンと反応させて、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−ピリジン−３−イル−アミンを、明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３０６．４（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ19Ｎ5の計算値：３０６）。
【０１３６】
実施例３１
ジオキサン（５mL）中の７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン０．１２ｇ（０．４１mmol）、ヨウ化銅（I)３．９mg（０．０２１mmol）及び炭酸セシウム０．２６７ｇ（０．８２mmol）の懸濁液を、アルゴン下で室温にてtrans−１，２−ジアミノシクロヘキサン４．７mg（０．０４１mmol）及び２−フラミド０．１８ｇ（１．６mmol）で処理し、次にアルゴン下で２０時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、層を分離し，有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．５）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、フラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミド２９mｇ（２２％）を、オフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２３．４（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ2の計算値：３２３）。
【０１３７】
実施例３２
ａ）  実施例２３と同様に、（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン塩酸塩を、３−アミノピリジンと反応させて、（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミンを、灰色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５０．５（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏの計算値：３５０）。
【０１３８】
出発材料の調製
ｂ）  実施例２３ｄ）と同様に、７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中、過剰量の（Ｓ）−３−エトキシ−ピロリジン（２．５mole当量）と１４０℃で反応させて、（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン塩酸塩を、明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３６．２（Ｍ＋１  Ｃ15Ｈ18ＢｒＮ3Ｏの計算値：３３６）。
【０１３９】
実施例３３
実施例２３と同様に、（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン塩酸塩、実施例３２ｂ）の生成物を、４−フルオロアニリンと反応させて、（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−（４−フルオロ−フェニル）−アミンを、黄色の泡状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６７．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ23ＦＮ4Ｏの計算値：３６７）。
【０１４０】
実施例３４
実施例２３と同様に、（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリンを、３−アミノピリジンと反応させて、（Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミンを、オフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３６．３（Ｍ＋１  Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏの計算値：３３６）。
【０１４１】
出発材料の調製
実施例２３ｄ）と同様に、７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中、過剰量の（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン（２．５mole当量）と１４０℃で反応させて、（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン塩酸塩を、明橙色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２２．３（Ｍ＋１  Ｃ14Ｈ16ＢｒＮ3Ｏの計算値：３２２）。
【０１４２】
例Ａ
式Ｉの化合物は、下記の成分の錠剤を製造するために、活性成分としてそれ自体既知の方法により使用することができる。
１錠につき
活性成分                                        ２００mg
微晶質セルロース                                １５５mg
トウモロコシデンプン                              ２５mg
タルク                                            ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ２０mg
４２５mg
【０１４３】
例Ｂ
式Ｉの化合物は、下記の成分のカプセル剤を製造するために、活性成分としてそれ自体既知の方法により使用することができる。
１カプセルにつき
活性成分                                    １００．０mg
トウモロコシデンプン                          ２０．０mg
乳糖                                          ９５．０mg
タルク                                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５mg
２２０．０mg
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月1日(2005.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005535648.tif 000020
〔式中、
Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ4又は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）であり；
Ｒ2は、アルキル又はアミノであり；
Ｒ3は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ−ＳＯ2−、又はアルキル−ＳＯ2−であり；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−、又はアミノ−ＳＯ2−から独立して選択されるか、或いはＲ5及びＲ6は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、窒素又は酸素から選択される第二のヘテロ原子を場合により含む５員〜１０員複素環（ここで、複素環は、場合により、アルキル及びアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）を形成し；
Ａは、キナゾリン環に結合した窒素原子及び場合により酸素、硫黄又は窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有する５員〜７員飽和複素環（ここで、環Ａは、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル及びシクロアルキルアルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている）である〕で示される化合物、
並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
【請求項２】
Ｒ2が、アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、メチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ4である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、両方ともシアノ、フルオロ、又はクロロで置換されているベンジル又はピリジニルメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5及びＲ6が、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルから独立して選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5又はＲ6が、水素であり、他方がアルキル、ピリジニル、フラニルカルボニル、又はピリジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、キナゾリン環に結合している窒素原子を含む５員飽和複素環（ここで、環Ａは、場合により、アルコキシ、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ピロリジニルであるか、又はヒドロキシメチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されているピロリジニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下記：
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キナゾリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン；
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−ピリジン−３−イル−アミン；
フラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；及び
（Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キナゾリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、下記の反応：
ａ）式Ｉａで示される化合物を得るために、Ｒ6（Ｒ5）ＮＨの存在下で式IIａの化合物を反応させること：
【化２】
2005535648.tif 000021
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）；
ｂ）式Ｉａで示される化合物を得るために、Ｒ5−Ｈａｌ及び／又はＲ6−Ｈａｌの存在下で式IIｂの化合物を反応させること：
【化３】
2005535648.tif 000022
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）；
ｃ）式Ｉｂで示される化合物を得るために、Ｒ4−Ｈａｌの存在下で式IIｃの化合物を反応させること：
【化４】
2005535648.tif 000023
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）；
ｄ）式Ｉｂで示される化合物を得るために、Ｒ4−ＯＨの存在下で式IIａの化合物を反応させること：
【化５】
2005535648.tif 000024
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）、
のうちの1つを含む方法。
【請求項１５】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹレセプターに関連する障害により引き起こされる疾患の予防及び治療用医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満の治療及び予防用医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１４記載の方法により製造される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満の治療及び予防用の請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２１】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
リパーゼインヒビターの治療有効量を更に含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２４】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
肥満の処置の必要なヒトにおける肥満の処置用の請求項２３又は２４記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005535648.tif 000025
2005535648.tif 000026
2005535648.tif 000027
2005535648.tif 000028