(57)【要約】本発明は、吸入用粉末製剤を製造するための新規方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入可能な粉末の製造方法であって、粒度分布の小さな物質と粒度分布の大きな物質とを、連続的に、粒度分布の小さな物資を計量するための送達速度と粒度分布の大きな物質を計量するための送達速度との比率Ｎが、少なくとも、粒度分布の小さな物質の全質量と粒度分布の大きな物質の全質量との比率Ｍと同程度となるように、適当な混合容器中に計量することを特徴とする、前記吸入可能な粉末の製造方法。
【請求項２】
比率Ｎが、比率Ｍよりも大きいことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
比率Ｎ／Ｍが、１＜Ｎ／Ｍ≦１．５の範囲である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
粉末混合物の成分が、適当なスクリーニング装置により加えられる請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
粒度分布の小さな物質の含有量が５％未満となるように吸入用粉末混合物を製造する請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
粒度分布の小さな物質の平均粒径が０．５〜１０μｍであり、粒度分布の大きな物質の平均粒径が１０〜１００μｍである吸入用粉末混合物を製造することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
粒度分布の小さな物質が、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコイド及びドーパミンアゴニストから選ばれる吸入用粉末混合物を製造することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の方法により得ることができる吸入用粉末混合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、吸入用粉末化製剤の新規製造方法に関する。
発明の背景
多くの疾患、特に呼吸器疾患を治療するのに、有効成分を吸入により投与するのが有用である。治療上有効な化合物を計量化エアゾール及び吸入可能な溶液の形態で投与するのに加えて、有効成分を含有する吸入可能な粉末を使用することが特に重要である。
特に効力の高い有効成分のため、所望の効果を達成するのに単回投与あたりごくわずかな量の有効成分が必要である。そのような場合、吸入可能な粉末を製造するのに、有効成分を適当な賦形剤で希釈しなければならない。多量の賦形剤のため、吸入可能な粉末の性質は、賦形剤の選択に極めて影響される。
粉末混合物技術において、希釈法に基づく混合方法を使用するのが慣用である。有効成分をすべて使用し、次いで賦形剤を１：１、１：２又は１：４の割合で添加し、共に混合する。次いでさらに賦形剤を、得られた混合物に、同等の割合で加える。全ての賦形剤を添加するまでこの方法を通常繰り返す。このタイプの方法の欠点は、均質性の問題がある場合がある点である。これらの問題は、特に、有効成分の粒径が広いスペクトルにわたる混合物の場合に問題となる。これは特に、粒度分布の小さな物質である有効成分が、粉末の全量に対してごくわずかな割合でしか含まれていない粉末混合物において明らかである。
それ故、本発明の課題は、内容物の均一性(uniformity)において高度の均質性(homogeneity)を特徴とする吸入可能な粉末を製造するのに使用できる方法を提供することである。
【０００２】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、上に概要を示した問題は、粒度分布の小さな物質を計量するための送達速度と粒度分布の大きな物質を計量するための送達速度との比率(quotient)Ｎが、粒度分布の小さな物質の全質量と粒度分布の大きな物質の全質量との比率Ｍと少なくとも同程度となるよう、粒度分布の小さな物質と粒度分布の大きな物質とを、連続的に、適当な混合容器に計量する方法により解決できることを見出した。
本発明の範囲内において、他に特に記載がなければ、粒度分布の小さな物質は、非常に微細に（finely）粉砕されており、得られる粉末組成物中に質量にして非常に少ない割合で存在し、有効成分を表す。本発明の範囲内において、他に特に記載がなければ、粒度分布の大きな物質は、荒く粉砕されており、得られる粉末組成物中に質量にして非常に多い割合で存在し、賦形剤を表す。
従って、一観点において、本発明は、有効成分を計量するための送達速度と賦形剤を計量するための送達速度との比率Ｎが、有効成分の全質量と賦形剤の全質量との比率Ｍと少なくとも同程度となるよう、有効成分及び賦形剤を、連続的に、適当な混合容器に計量する、吸入可能な粉末の製造方法に関する。
【０００３】
送達速度（delivery speed）とは、本発明の目的のため、単位時間当たりに送達される質量の比率（例えば、ｇ／分）を意味する。成分の全質量とは、本発明の範囲内において、本発明により製造できる吸入可能な粉末中の個々の成分の全質量を意味する。
従って、比率Ｎはまた、以下のとおり表すことも出来る：
Ｎ＝送達速度（粒度分布の小さな物質）／送達速度（粒度分布の大きな物質）
従って、比率Ｍはまた、以下のとおり表すことも出来る：
Ｍ＝全質量（粒度分布の小さな物質）／全質量（粒度分布の大きな物質）
Ｎ＝Ｍのとき、同時に始めた場合、これは、成分の連続的な計量が同時に終了したことを意味する。本発明において、Ｎは＞Ｍであるのが好ましい。Ｎ／Ｍの比率は、１＜Ｎ／Ｍ≦１．５であるのが好ましく、１．００１≦Ｎ／Ｍ≦１．２であるのがより好ましい。比率Ｎ／Ｍが、１．０１≦Ｎ／Ｍ≦１．１５の範囲、好ましくは１．０２≦Ｎ／Ｍ≦１．１である方法が、本発明において、特に重要である。
【０００４】
２成分を計量（供給）するのに要する時間は、なかでも、製造される粉末混合物の所望の全量に、当然依存する。小さなバッチの粉末混合物を製造する場合にのみ、より多量の粉末を計量するときよりも短い時間で計量が終わり得ることは当業者には明らかである。概して、キログラムに達する量の２成分は、例えば、少なくとも５分の時間で連続的に計量される。しかしながら、本発明の方法は、単位時間当たりに運搬される成分の量が出来るだけ小さくなるよう行うのが好ましい。本発明において、キログラムバッチ（粉末の全量を基準とする）における有効成分の運搬速度は、約０．５〜１５ｇ／分、好ましくは１〜１０ｇ／分が好ましい。本発明において、キログラムバッチ（粉末の全量を基準とする）における賦形剤の運搬速度は、約１００〜２０００ｇ／分、好ましくは５００〜１５００ｇ／分であるのが好ましい。
【０００５】
本発明の方法の範囲内において、有効成分及び賦形剤成分は、適当なスクリーニング装置（screening device）を通して、好ましくはメッシュサイズ０．１〜２ｍｍ、より好ましくは０．３〜１ｍｍ、最も好ましくは０．３〜０．６ｍｍのグラニュールシーブ（granulating sieve）を通して添加するのが好ましい。
本発明の方法は、まず賦形剤を適当な混合容器に計量することにより行うのが好ましい。次いで、賦形剤の計量を開始した後、有効成分の連続供給（計量）を開始する。賦形剤及び有効成分の運搬速度を互いに合わせて、有効成分が全て加えられた後に賦形剤の運搬がまだ完了していないようにするのが最も好ましい。この場合、比率Ｎ／Ｍ＞１である。賦形剤を運搬している間の最初の運転により、混合容器の壁面にくっつく傾向にあるあらゆる有効成分が、該壁にくっつかないようにすることができる（賦形剤による予備コーティング効果）。賦形剤を運搬している間の最後の運転により、スクリーニング装置にくっつく傾向にある有効成分が、スクリーニング装置に残存しないようにすることができる（賦形剤による除去（purging）効果）。
装置の構造に依存して、本発明の方法の範囲内において、混合は、個々の成分を運搬している間に開始することができる。これは、例えば、成分を、動く混合部品を有する固定化混合容器中に運搬する場合に可能である。この種のミキサーは強制ミキサーとして当業界において公知である。
【０００６】
本発明は特に、医薬的に許容できる賦形剤と混合した、5%未満、好ましくは2%未満、最も好ましくは1%未満の有効成分を含有する吸入可能な粉末の製造方法に関する。本発明の好ましい方法は、医薬的に許容できる賦形剤と混合した、0.04〜0.8％、最も好ましくは0.08〜0.64%、さらに好ましくは0.16〜0.4%の有効成分を含有する吸入可能な粉末の製造方法に関する。
本発明で使用する有効成分の平均粒径は、0.5〜10μm、好ましくは1〜6μm、最も好ましくは2〜5μmである。本発明の方法で使用できる賦形剤の平均粒径は、10〜100μm、好ましくは15〜80μm、最も好ましくは17〜50μmである。本発明において、賦形剤の平均粒径が20〜30μmである吸入可能な粉末を製造する方法であるのが特に好ましい。
ある場合には、賦形剤はまた、15〜80μmの粗賦形剤（coarser excipient）と、平均粒径1〜9μmの細賦形剤との混合物からなることができる。ここで、賦形剤の全量における細賦形剤（finer excipient）の割合は、1〜20%であり得る。本発明の方法を使用して製造できる吸入可能な粉末が粗賦形剤画分と細賦形剤画分との混合物を含有する場合、本発明において、粗賦形剤の平均粒径が17〜50μm、最も好ましくは20〜30μmであり、細賦形剤の平均粒径が2〜8μm、最も好ましくは3〜7μmである吸入可能な粉末を製造するのが好ましい。ここで、平均粒径とは、乾燥分散法を使用するレーザー回折計により測定される容積分布の50％値を意味する。粗賦形剤画分と細賦形剤画分との賦形剤混合物の場合、本発明において、細賦形剤の割合が、賦形剤の全量の3〜15%、最も好ましくは5〜10%である吸入可能な粉末を製造する方法が好ましい。
本発明の範囲内でパーセントは、常に重量％である。
使用する賦形剤が、既述の粗賦形剤と細賦形剤との混合物の一つであるとき、本発明の方法を使用して賦形剤混合物を製造するのが都合がよい。この場合、粒度分布の小さな賦形剤と粒度分布の大きな物質を、連続的に、適当な混合容器に、粒度分布の小さな賦形剤を計量するための送達速度と粒度分布の大きな賦形剤を計量するための送達速度との比率Ｎが、少なくとも、粒度分布の小さな賦形剤の全質量と粒度分布の大きな賦形剤の全質量との比率Ｍと同程度となるように計量する。賦形剤混合物を本発明の方法により製造する場合、Ｎは、Ｍに等しいのが好ましい（Ｎ＝Ｍ）。
こうして、本発明の方法を使用して製造した賦形剤から、所望の吸入可能な粉末を得ることができる。従って、本発明はまた、有効成分を計量するための送達速度と賦形剤を計量するための送達速度との比率Ｎが、少なくとも、有効成分の全質量と賦形剤の全質量との比率Ｍと同程度となるように、有効成分と賦形剤混合物を、連続的に、適当な混合容器に計り入れる、粉末混合物の製造方法に関する。
【０００７】
本発明の製造方法を使用して得ることができる吸入用粉末は、一般的に、治療目的で吸入により当然投与できるあらゆる有効成分を含有することができる。使用できる有効成分は、例えば、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコイド及びドーパミンアゴニストから選ばれるのが好ましい。
使用できるβ模倣薬の例としては、バンブテロール(bambuterol)、ビトルテロール、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(ibuterol)、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール(reproterol)、サルメテロール、サルホンテロール(sulphonterol)、テルブタリン、ツロブテロール、マブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4- -3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノールから選ばれる化合物が好ましい。これらの化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、医薬的に許容できるそれらの酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。β模倣薬として特に好ましく使用できるのは、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、マブテロール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノールから選ばれる有効成分であり、これらの化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、医薬的に許容できるそれらの酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。上述のβ模倣薬のうち、フォルモテロール、サルメテロールが特に重要であり、これらの化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、医薬的に許容できるそれらの酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。
【０００８】
本発明のβ模倣薬の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩及びキシナフォエート(xinafoate)から選ばれるものが好ましい。サルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びキシナフォエートから選ばれる塩が特に好ましく、硫酸塩及びキシナフォエートが特に好ましい。本発明の特に重要なものは、サルメテロール×1/2 H2SO4及びサルメテロールキシナフォエートである。フォルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩から選ばれるものが特に好ましい。塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明の特に重要なものはフォルメテロールフマル酸塩である。
本発明の方法において使用できる抗コリン作用薬は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩から選ばれるのが好ましい。そのうち、チオトロピウム塩及びイプラトロピウム塩が特に好ましい。既述の塩のうち、カチオン性チオトロピウム、オキシトロピウム及びイプラトロピウムは、医薬的に活性な成分である。本発明の範囲内で使用できる塩とは、チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウムに加えて対イオン（アニオン）としてクロリド、ブロミド、ヨージド、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はパラ-トルエンスルホン酸塩を含有する化合物を意味する。本発明の範囲内において、既述の抗コリン作用薬の全ての塩のうち、メタンスルホン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージドが好ましい。メタンスルホン酸塩、ブロミドが特に好ましい。本発明の特に重要なものは、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド及びイプラトロピウムブロミドから選ばれる抗コリン作用薬である。チオトロピウムブロミドが特に好ましい。既述の抗コリン作用薬は、その溶媒和物又は水和物の形態で発生してもよい。本発明において、チオトロピウムブロミドの場合、例えば、チオトロピウムブロミド一水和物が特に重要である。
【０００９】
本発明の範囲内において、コルチコイドなる用語は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン（fluticasone）、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）、ロフレポニド（rofleponide）、GW 215864, KSR 592, ST-126及びデキサメタゾンから選ばれる化合物をいう。本発明の範囲内において好ましいコルチコイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンから選ばれる。ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドが特に好ましい。ブデソニド及びフルチカゾンが特に重要である。ステロイドなる用語は、本特許出願の範囲内において、コルチコイドなる用語に代わり、それだけで使用することができる。本発明の範囲内において、ステロイドに関するあらゆる言及はまた、ステロイドから形成され得る塩又は誘導体への言及も含む。使用できる塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホベンゾエート塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩があげられる。コルチコイドはまた、その水和物の形態で存在してもよい。
本発明の範囲内で、ドーバピンアゴニストなる用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン（caberogolin）、アルファジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキンドール（roxindol）、ロピニロール（ropinirol）、タリペキソール（talipexol）、ターグリド（tergurid）及びヴィオザン（viozan）から選ばれる化合物をいう。本発明の範囲内において、プラミペキソール、タリペキソール及びヴィオザンから選ばれる化合物を使用するのが好ましく、プラミメキソールが特に重要である。本発明の範囲内において、ドーバピンアゴニストに関するあらゆる言及はまた、ドーバピンアゴニストから形成され得る医薬的に許容できる酸付加塩又は存在し得る水和物への言及も含む。記述のドーバピンアゴニストから形成され得る医薬的に許容できる酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩及びマレイン酸塩から選ばれるものを意味する。
【００１０】
吸入用粉末混合物を製造するための本発明の方法を使用して、既述の一以上の有効成分を含有する粉末を製造することが出来る。例えば、医薬的な有効成分が２つの異なる有効成分からなる吸入可能な粉末を製造する場合、本発明の方法を使用することにより達成することができる。例えば、最初に、連続的に、第一の有効成分を粉末化賦形剤又は賦形剤混合物の移動床に計り入れ、次いで、連続的に、第二の有効成分を該粉末混合物に同様の方法で計り入れることにより達成することができる。本発明の方法を使用して２つの有効成分を含有する吸入用粉末を製造する場合、例えば、既述のコリン作用薬の一つと既述のコルチコイドの一つとの組み合わせ又は既述の抗コリン作用薬の一つと既述のβ模倣薬の一つとの組み合わせからなる有効成分の組み合わせが好ましい。
本発明の吸入用粉末を製造するのに使用できる医薬的に許容できる賦形剤の例としては、例えば、単糖類（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、又はこれらの賦形剤同士の混合物があげられる。単糖類又は二糖類を使用するのが好ましい。ラクトース又はグルコースを使用するのが好ましく、限定されるものではないが、その水和物の形態が特に好ましい。本発明の目的のため、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の製造方法により得られる吸入用粉末は、内容物の均一性(uniformity)に関し、優れた均質性(homogeneity)を特徴とする。これは、＜８％、好ましくは＜６％、最も好ましくは＜４％の範囲である。本発明により製造できる吸入用粉末は、単回投与の精度において、＜３％の均質性レベルを有することができ、＜２％の均質性レベルを有することもできる。従って、更なる観点において、本発明は、本発明の製造方法により得ることができる吸入用粉末自体に関する。
【００１１】
本発明の製造方法で得られる吸入用粉末は、例えば、計量チャンバー(例えば、US 4570630Aによる)又は他の方法(例えば、DE 36 25 685 Aによる)により貯蔵容器から単回投与量を計量する吸入器を使用して投与することができる。しかしながら、好ましくは、本発明により得られる吸入用粉末を、カプセル（いわゆるインハレット（inhalettes））に充填することができる。該カプセルは、例えばWO 94/28958に記載されているような吸入器において使用される。本発明の方法により得られる吸入用粉末を、既述の好ましい出願に従ってカプセル（インハレット）に充填する場合、カプセルを、カプセル当たり3〜10mg、好ましくは4〜6mgの量の吸入用粉末で充填するのが好ましい。この量は、使用する有効成分に大きく依存する。有効成分チオトロピウムブロミドの場合、カプセルは、上の量を満たす量の、1.2〜80μgのチオトロピウムカチオンを含有する。カプセル当たり4〜6mgの吸入用粉末を充填することにより、チオトロピウムブロミドの好ましい量、カプセル当たりのチオトロピウムの量は、1.6〜48μg、好ましくは3.2〜38.4μg、最も好ましくは6.4〜24μgである。18μgの量のチオトロピウムは、例えば、約21.7μgの量のチオトロピウムブロミドに相当する。
【００１２】
結論として、本発明において、3〜10mgの吸入用粉末を含有するカプセルは、1.4〜96.3μgのチオトロピウムブロミドを保持するのが好ましい。カプセル当たり吸入用粉末4〜6mgを充填するとき、各カプセルが、1.9〜57.8μg、好ましくは3.9〜46.2μg、最も好ましくは7.7〜28.9μgのチオトロピウムブロミドを含有するのが好ましい。例えば、21.7μgのチオトロピウムブロミドは、約22.5μgの量のチオトロピウムブロミド一水和物に相当する。
結論として、3〜10mgの吸入用粉末を含有するカプセルは、1.5〜100μgのチオトロピウムブロミド一水和物を保持するのが好ましい。カプセル当たり吸入用粉末4〜6mgを充填するとき、各カプセルが、2〜60μg、好ましくは4〜48μg、最も好ましくは8〜30μgのチオトロピウムブロミド一水和物を含有するのが好ましい。
以下の実施例により、本発明を実施し得る方法を、チオトロピウムブロミド一水和物を含有する粉末混合物を例にして説明する。例として記載したこの方法を直接使用して、既述の一以上の他の有効成分を含有する吸入可能な粉末を製造することができるという事実は、当業者には明らかであろう。従って、以下の実施例は、本発明を具体的に説明するためのものであって、以下に例として記載した態様に、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１３】
出発物質
以下の実施例において、ラクトース一水和物(200M)を、粗賦形剤としても使用することができる。例えば、Messrs DMV International, 5460 Veghel/NLから、商品名Pharmatose 200Mで販売されているものを使用することが出来る。
以下の実施例において、ラクトース一水和物（５μｍ）を細賦形剤として使用する。慣用の方法（微粉化(micronising)）により、ラクトース一水和物200Mから得ることができる。ラクトース一水和物200Mは、例えば、Messrs DMV International, 5460 Veghel/NLから商品名Pharmatose 200Mで販売されているものを使用することができる。
結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の製造: 
15.0 kgのチオトロピウムブロミドを、適当な反応容器に入れた25.7 kgの水に添加する。該混合物を80-90℃に加温し、一定温度で、透明溶液が得られるまで攪拌する。活性炭（0.8kg）を水で湿らせ、4.4kgの水に懸濁させ、この混合物を、チオトロピウムブロミド含有溶液に添加し、4.3kgの水ですすぐ。このようにして得られた混合物を、少なくとも15分間８０〜９０℃において攪拌し、次いで、加熱したフィルターを通して濾過し、外温70℃に予熱した装置に入れる。フィルターを8.6 kgの水ですすぐ。装置の内容物を20分毎３〜５℃ずつ20〜25℃まで冷却する。冷水を使用して装置をさらに10〜15℃に冷却し、少なくとも１時間攪拌することにより結晶化する。吸引ドライヤーにより結晶を単離し、単離した結晶スラリーを９Ｌの冷水（10〜15℃）及び冷アセトン（10〜15℃）で洗浄する。得られた結晶を、25℃で２時間にわたり窒素流で乾燥する。
収量：13.4 kgのチオトロピウムブロミド一水和物(理論の86％)
このようにして得られた結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、公知の方法により微粉砕し、有効成分の平均粒径が本発明で規定する範囲を充足するようにする。
本発明の目的のため、平均粒径は、容積分布から50％の粒子が、規定する値に等しいか又は小さい粒径を有するμｍで表される値である。測定のレーザー回折／乾燥分散方法を使用して粒度分布の全分布を決定する。
本発明の組成物の種々の成分の平均粒径を測定する方法を以下に示す。
【００１４】
A) 微細に分割したラクトースの粒径測定：
測定装置及び設定：
製造業者の指示に従い、装置を操作する。
測定装置：                  HELOS レーザー回折分光器, (SympaTec)
分散ユニット:               吸引漏斗付きRODOS乾燥分散機, (SympaTec)
サンプル量:                 100 mgから
生成物供給：                 Vibri振動チャンネル, Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数：    40から100 %へ上昇
サンプル供給時間：          1〜15秒(100 mgの場合)
焦点距離：                  100 mm (測定範囲： 0.9 - 175 μm)
測定時間:                   約15秒 (100 mgの場合)
サイクル時間:               20 ms
スタート／ストップ:         チャンネル28で1 %
分散ガス：                  圧縮空気
圧力：                      3バール
真空度：                    最大
評価法：                    HRLD
サンプル調製／生成物供給:
少なくとも100 mgの試験物質を、カード片上に秤量する。
別のカード片を使用して、大きな塊を全て砕く。次いで粉末を、振動チャンネルの前半分に細かくふりかける（前端から約1cmで出発）。測定開始後、振動チャンネルの振動数を、約４０％〜１００％まで（測定の終わりに向けて）変更する。サンプル全てを供給するのに要する時間は10〜15秒である。
【００１５】
B) 微粉砕したチオトロピウムブロミド一水和物の粒径測定：
測定装置及び設定：
製造業者の指示に従い、装置を操作する。
測定装置：                  レーザー回折分光器 (HELOS), Sympatec
分散ユニット：              吸引漏斗付きRODOS乾燥分散機, Sympatec
サンプル量:                 50 mg - 400 mg
生成物供給：                Vibri 振動チャンネル, Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数：    40から100 %へ上昇
サンプル供給時間:           15〜25秒 (200 mgの場合)
焦点距離:                   100 mm (測定範囲: 0.9 - 175 μm)
測定時間:                   約15秒 (200 mgの場合)
サイクル時間:               20 ms
スタート／ストップ:         チャンネル28で1 %
分散ガス:                   圧縮空気
圧力：                      3バール
真空度：                    最大
評価法：                    HRLD
サンプル調製／生成物供給:
約200 mgの試験物質をカードの上に秤量する。別のカードを使用して、より大きな塊を砕く。次いで粉末を、振動チャンネルの前半分に細かくふりかける（前端から約1cmで出発）。測定開始後、振動チャンネルの振動数を、約４０％〜１００％まで（測定の終わりに向けて）変更する。サンプルは、可能な限り連続して供給すべきである。しかしながら、生成物の量は、適当に分散できない程度に多くはない。サンプル全てを供給するのに要する時間は、例えば、200mgの場合約15〜25秒である。
【００１６】
C) ラクトース200Mの粒径測定 :
測定装置及び設定：
製造業者の指示に従い、装置を操作する。
測定装置：                  レーザー回折分光器 (HELOS), Sympatec
分散ユニット:               吸引漏斗付きRODOS 乾燥分散機, Sympatec
サンプル量:                 500 mg
生成物供給:                 VIBRI振動チャンネル, Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数:     18から100 %へ上昇
焦点距離(1):                200 mm (測定範囲: 1.8 - 350 μm)
焦点距離(2):                500 mm (測定範囲: 4.5 - 875 μm)
測定時間:                   10 秒
サイクル時間:               10 ms
スタート／ストップ:         チャンネル19で1 %
圧力：                      3バール
真空度：                    最大
評価法：                    HRLD
サンプル調製／生成物供給:
約500 mgの試験物質をカードの上に秤量する。別のカードを使用して、より大きな塊を砕く。次いで粉末を、振動チャンネルの漏斗に移す。振動チャンネルと漏斗との間のギャップを1.2〜1.4mmに設定する。測定開始後、振動チャンネルの振幅を、生成物が連続して流れるまで０％〜４０％まで大きくする。次いで、振幅を約１８％に小さくする。測定の終わりに向けて、振幅を１００％まで大きくする。
【００１７】
装置
例えば、以下の機器及び装置を使用して本発明の吸入可能な粉末を製造することができる：
混合容器又は粉末ミキサー: Gyrowheel mixer 200 L; タイプ: DFW80N-4; Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen製。
グラニュールシーブ: Quadro Comil;タイプ: 197-S; Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach製。
供給装置: KtronSoder; タイプT20又はT35; K-Tron Soder GmbH, D6460 Gelnhausen製。
供給装置（少量用／特に有効成分用）： Gericke;タイプGMD60/2; Gericke GmbH, D 78239 Rielasingen製。
【実施例】
【００１８】
実施例1：
賦形剤混合物を製造するための以下に記載した工程1.1は、省略してもよい。望ましい粉末混合物が、有効成分に加え、均一なより粗い粒径分布の賦形剤のみを含有するならば、手順は工程1.2に従って直接続けることができる。
1.1:賦形剤混合物：
31.82kgの吸入用ラクトース一水和物（200M）を、粗賦形剤成分として使用する。1.68kgのラクトース一水和物（5μm）を、より微細な賦形剤成分として使用する。得られる33.5kgの賦形剤混合物中で、より微細な賦形剤成分の割合は5％である。
31.82kgの吸入用ラクトース一水和物（200M）及び1.68kgのラクトース一水和物（5μm）を、2つの別個の適当な供給装置を使用して、適当な混合容器に連続的に計量する。2成分の相対的な運搬速度は、組成物におけるそれらの割合に大体対応し、ほぼ同じ時間に計量が終了する（例えば、吸入用ラクトース一水和物（200M）について約950ｇ/分及びラクトース一水和物（5μm）について約50ｇ/分）。必要に応じて、2成分は、メッシュサイズ0.5mmの適当なグラニュールシーブを使用して、混合容器中に計り入れることができる。
次いで、ふるいにかけられた成分を、一緒に混合する（900rpmで混合）。
【００１９】
1.2：有効成分含有粉末混合物：
最終混合物を調製するために、32.87kgの賦形剤混合物（1.1）及び0.13kgの微細化したチオトロピウムブロミド一水和物を使用する。得られる33.0kgの吸入可能な粉末中の有効成分の含量は、0.4％である。
32.87kgの賦形剤混合物（1.1）及び0.13kgの微細化したチオトロピウムブロミド一水和物を、2つの別個の適当な供給装置によって、適当な混合容器に連続的に計量する。賦形剤混合物の相対的な運搬速度は、有効成分の速度に関して、組成物中におけるそれらの量への割合よりも幾分遅く、賦形剤混合物の計量は幾分早く始め、有効成分全てが加えられた後もかなり長く運搬は続けられる（例えば、賦形剤混合物について約950ｇ／分及びチオトロピウムブロミド一水和物について約４ｇ／分）。必要により、メッシュサイズ0.5mmの適当なグラニュールシーブを使用して、２成分を混合容器中に計り入れる。賦形剤混合物を供給している間の最初と最後の操作により、グラニュールシーブ中に残っている有効成分の量を最小限にする（予備コーティング及び除去効果）。
次いで、ふるいにかけた成分を一緒に混合する（900rpmで混合）。最終混合物は、グラニュールシーブに２回多く通し、ふるいを通す毎に混合する（900rpmで混合）。
【００２０】
実施例2：
以下の組成を有する吸入カプセル（インハレット(inhalettes)）は、実施例1により得られた混合物を使用して製造した：
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実施例3：
以下の組成を有する吸入カプセル：
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カプセルを製造するために必要な吸入可能な粉末は、実施例1と同様にして得た。
実施例4：
以下の組成を有する吸入カプセル：
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カプセルを製造するために必要な吸入可能な粉末は、実施例1と同様にして得た。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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