(57)【要約】エナンチオリッチな式(1)（式中、Ｒ1は所望により置換した、炭素数20以下のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ2は炭素数20以下のアルキル基であり、Ｒ3はＨ又は炭素数20以下のアルキルもしくはアリール基である）のβ-アミノ酸誘導体、又はその反対の鏡像異性体の製造方法であって、部分式(3)（式中、ｎは０〜６であり、Ｒは炭素数20以下の少なくとも１種の非水素有機基を表す）を有するキラルホスフィンリガンドのカチオンロジウム錯体によって触媒された、アルコール溶媒もしくは共溶媒中での式(2)の(Ｚ)-エナミド前駆体の不斉水素化を含む方法。
2005518339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオリッチな式(1)（式中、Ｒ1は所望により置換した、炭素数20以下のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ2は炭素数20以下のアルキル基であり、Ｒ3はＨ又は炭素数20以下のアルキルもしくはアリール基である）のβ-アミノ酸誘導体、又はその反対の鏡像異性体の製造方法であって、
部分式(3)（式中、ｎは０〜６であり、Ｒは炭素数20以下の少なくとも１種の非水素有機基を表す）を有するキラルホスフィンリガンドのカチオンロジウム錯体によって触媒された、アルコール溶媒もしくは共溶媒中での式(2)の(Ｚ)-エナミド前駆体の不斉水素化を含む方法。
【化１】
2005518339.tif 000008
【請求項２】
前記(Ｚ)-エナミド前駆体(2)が幾何学的に純粋である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記(Ｚ)-エナミド前駆体(2)が下式の(Ｅ)-エナミド(4)との混合物であり、この(Ｅ)-エナミド(4)が水素化される、請求項１記載の方法。
【化２】
2005518339.tif 000009
【請求項４】
Ｒ1がアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1がメチルもしくはn-アルキルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1がアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ2がアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ2がメチルもしくはエチルである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ3がメチルもしくはn-アルキルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記アルコール溶媒もしくは共溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びトリフルオロエタノールを含む群より選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
部分Ｒ2ＯＨとアルコールが同じである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
部分Ｒ2ＯＨとアルコールが異なる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
キラルホスフィンリガンドが下式(5)もしくは(6)（式中、リンカー及びＲ’は独立に、炭素数30以下の非水素有機もしくは有機金属基である）を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【化３】
2005518339.tif 000010
【請求項１５】
前記リガンドが式(6)を有し、ｎが２である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記リガンドが下式(7)を有するか又はその反対の鏡像体である、請求項１５記載の方法。
【化４】
2005518339.tif 000011
【請求項１７】
式(7)中のＲがＣ1-8直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｒがイソプロピルである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記リガンドが式[Ｒｈ(6)(ジエン)]+Ｘ-（式中、ジエンはＣＯＤもしくはＮＢＤのいずれかであり、Ｘ-はＢＦ4-、ＰＦ6-、ＴｆＯ-、テトラ[3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]ボレート及びハリドを含む群より選ばれる）のプレ触媒に混入される、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項２０】
前記ジエンがＣＯＤであり、Ｘ-がＢＦ4-である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも70パーセントe.e.でβ-アミノ酸誘導体(1)を与える、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも90パーセントe.e.でβ-アミノ酸誘導体(1)を与える、請求項２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エナンチオリッチなN-アシルβ-アミノ酸誘導体の大スケール製造に適した方法に関する。詳細には、本発明は、対応する(Ｚ)-エナミド前駆体のエナンチオ選択的水素化に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なβ-アミノ酸は多くの天然物質、例えばβ-ペプチドに見出されている（Gellman, Acc. Chem. Res., 1998, 31, 160及びそこに引用されている文献）。β-アミノ酸構成ブロック由来のこれら及び他の化合物は広範な生物医学用途を有しており、従ってβ-アミノ酸は重要なものとなっている。
【０００３】
鏡像体が純粋なもしくは豊富な形態のβ-アミノ酸の多くの合成方法が考案されている（E.Juaristi編、Enantioselective Synthesis of β-amino Acids, Wiley-VCH: New-York (1997)参照）が、そのほとんどは重大な欠点を有しており、産業上の使用は制限されていた。例えば、酵素による分離は、材料の少なくとも50パーセントの質量損失を伴う。理論的なキラル助剤をベースとする広く用いられている方法は、実験室スケールでは信頼できる結果をもたらすが、キラル助剤の質量に対する影響のため、経済的ではなく、従って大スケール用途には限界がある。
【０００４】
β-アミノ酸を合成するより魅力的な工業的方法は均一な不斉水素化によるものであり、これは速いスクリーニング、及びその後に原子経済的な方法及び容易なスケールアップの利点を与える。好適な前駆体は(Ｅ)-もしくは(Ｚ)-異性体のいずれかとしてのβ-(アシルアミノ)アクリレートエステルであり、N-アシル基はキラルリガンドを含む遷移金属ベース触媒用の結合サイトを与える。これらの物質は標準的方法により容易に製造され、ほとんどは対応するβ-ケトエステルより、アンモニアとの反応及びその後のN-アシル化により製造され（Zhu, Chen and Zhang, J. Org. Chem., 1999, 64, 6907)又はアセトアミドとの反応により（Overden, Capon, Lacey, Grill, Friedel and Wadsworth, J. Org. Chem., 64, 1140)より直接的に製造される。これらの方法は、(Ｚ)-異性体が主要な成分である(i)の幾何混合物を与え、又はある場合には純粋な(Ｚ)-ｉが得られる。
【化１】
2005518339.tif 000003
【０００５】
文献には、キラルジホスフィンリガンドのロジウム及びルテニウム錯体がβ-(アシルアミノ)アクリレートエステル(i)（式中、Ｒ1はアルキルもしくはアリールであり、Ｒ2及びＲ3はアルキルである）の不斉水素化用の有効な触媒であることが報告されている。ルテニウム触媒作用の限界は（Lubell, Kitamura and Noyori, Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 543)、同じ触媒による(Ｅ)-及び(Ｚ)-ｉの水素化が反対の絶対配置のβ-アミノ酸誘導体を与えることである。さらに、純粋な(Ｅ)-ｉはルテニウムＢＩＮＡＰ錯体の存在下において高いエナンチオ体選択的に（87〜96パーセントee）定量的に水素化されるが、(Ｚ)-ｉの水素化はわずかに５〜９パーセントeeである。このように、ルテニウム触媒は(Ｅ)-β-(アシルアミノ)アクリレート、(Ｅ)-ｉにのみ有効な方法である。対照的に、キラルジホスフィン法のロジウム錯体は(Ｅ)-及び(Ｚ)-ｉの鏡像体転化水素化を促進するが、(Ｅ)-ｉを選ぶ反応性及び／又はエナンチオ選択性に大きな差が観察される（Zhu, Chen and Zhang, J. Org. Chem., 1999, 64, 6907）。図１／表１は、溶媒としてトルエンを用い、(R,R)-メチルDuPHOS(v)及び(R,R)-BICP(vi)のロジウム錯体により触媒された、エチル3-アセトアミド-2-ブテノエート(iii)の水素化についての報告された結果を示している。両者の触媒により（エントリー１及び２）、(Ｅ)-iiiの水素化は40psiにおいて定量的に進行し、エナンチオリッチな(R)-エチル3-アセトアミドブタノエート(iv)を与えた。対照的に、(Ｚ)-iiiの水素化（エントリー３及び４）は、100：１の基質：触媒の比で24時間において終了するまで進行させるのに、294psiの水素圧を必要とし、エナンチオ選択性は低下した。特に、エントリー４の結果は、DuPHOSをベースとする触媒は(Ｚ)-β-(アシルアミノ)アクリレートエステルの水素化において選択性が不十分であることを示唆している。
【０００６】
【表１】
2005518339.tif 000004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来の文献から、高い基質：触媒比（典型的には少なくとも100：１）において行われる産業上有用な方法を確立するために、(Ｚ)-β-(アシルアミノ)アクリレートエステルの不斉水素化に改良の余地があることは明らかである。このファクターは金属のコストが高いため、ロジウムをベースとする触媒において優先する。経済的にするため、β-(アシルアミノ)アクリレートエステルの(Ｚ)／(Ｅ)-幾何混合物の速いかつ選択的な水素化を可能にする方法も望まれている。
【０００８】
本特許出願の優先日後に刊行された関連する研究については、Heller, Holz, Drexler, Lang, Drauz, Krimmer and Borner, J. Org. Chem., 2001, 66, 6816; Lee and Zhang, Org. Lett., 4, 2429を参照されたい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、アルコール溶媒の使用が、キラルホスフィンリガンドのカチオンロジウム錯体により触媒された、N-アシルβ-アミノ酸誘導体の(Ｚ)-エナミド前駆体の速いかつ高いエナンチオ選択性触媒水素化を可能にするという発見に基づいている。この簡単な方法は、この生成物の産業上有効なかつ原子的に有効な方法の基礎を与える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、図２に示す新規方法を包含し、(Ｚ)-エナミド前駆体(2)から式(1)のエナンチオリッチなβ-アミノ酸誘導体又はその反対の鏡像異性体を入手する有効な手段を提供する。生成物(1)及び基質(2)において、Ｒ1は所望により置換した、炭素数20以下のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ2は炭素数20以下のアルキル基であり、Ｒ3はＨ又は炭素数20以下のアルキルもしくはアリール基である。この方法は、基質(2)の不斉水素化を含み、触媒としての部分式(3)(式中、ｎは０〜６であり、Ｒは炭素数20以下の少なくとも１種の非水素有機基を表す）を有するキラルホスフィンリガンドのカチオンロジウム錯体と共にアルコール溶媒もしくは共溶媒を用いることにおいて従来の方法と区別される。２以上のＲ基が存在してもよく、そのＲ基は同じであっても異なっていてもよく、結合して環を形成していてもよく、所望によりヘテロ原子を含んでいてもよい。そのような構造を有するリガンドは当業者に識別容易であろう。
【００１１】
本発明の方法において、(Ｚ)-エナミド前駆体(2)は幾何的に純粋な形態で用いてよく、又は(Ｅ)-エナミド前駆体(4)との混合物として用いてもよい。後者の場合、(4)は(1)に水素化され、(2)から得られる場合と同じエナンチオリッチなものとなり、通常(2)に匹敵する速度で又は(2)よりも速く得られる。例えば、対応するβ-ケトエステルのアミノ化−アシル化による(Ｅ)／(Ｚ)-エナミド混合物の合成の前工程と組み合わせることにより、原子効率の高いルートで所望の生成物(1)が得られる。
【化２】
2005518339.tif 000005
【００１２】
本発明の好ましい態様において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立にアルキルであり、より好ましくはメチル又はn-アルキルであり、Ｒ2は典型的にはメチル又はエチルである。アルコール溶媒もしくは共溶媒は典型的にはメタノール、エタノール、イソプロパノール及びトリフルオロエタノールを含む群より選ばれる。部分Ｒ2ＯＨ及びアルコールはエステル交換の副反応を防ぐため同じであってもよい。しかし、これは必ずしも必須ではなく、例えばＲ2がメチルもしくはエチルである基質(2)に対してトリフルオロエタノールは有効な溶媒となり得る。
【００１３】
この方法の実施に用いる触媒において、キラルホスフィンリガンドは通常式(5)又は(6)を有し、式中リンカー及びＲ’は独立に、炭素数30以下の非水素有機もしくは有機金属基である。好ましくは、このリガンドは式(6)の二座リガンドであり、ｎは２であり、より好ましくはリガンドは式(7)又はその反対の鏡像異性体であり、最適の基Ｒは水素化基質によってきまり、触媒によって容易に決定できる。Ｒは炭素数20以下の非水素有機基であり、通常Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。
【化３】
2005518339.tif 000006
【００１４】
触媒として用いられるカチオンロジウム錯体は通常、式[Ｒｈ(6)(ＣＯＤ)]+ＢＦ4を有するが、ＣＯＤ（1,5-シクロオクタジエン）を他のジエン、例えばＮＢＤ（2,5-ノルボルナジエン）と代えてもよく、ＢＦ4-を他の対イオン、例えばＰＦ6-と代えてもよいことは当業者に理解されるであろう。これに関して、用語「触媒」は、水素化のために反応容器に加えられ、現場で組成変化して１以上の触媒活性な物質を発生する単離されたプレ触媒を意味する。キラルリガンド(6)及びアキラルロジウム含有前駆体からの触媒活性化物質の発生により触媒が活性化される。
【００１５】
本発明の１態様において、エチル3-アセトアミド-2-ブタノエートは注意深く選択した条件において(Ｚ)-エチル3-アセトアミド-2-ブテノエート[(Ｚ)-10]の速くかつ高いエナンチオ選択的不斉水素化により得られる（図３）。比較実験の結果を表２に示す。エントリー１（Ｒｈ-ＭｅＤｕＰＨＯＳ触媒及びトルエン溶媒）は高い基質：触媒比及び中程度のエナンチオ選択性で基質転化率は低い。エントリー２は溶媒をメタノールに代えることの著しい効果を示しており、同じ反応は１分未満で終了まで進行する。ＥｔＤｕＰＨＯＳ及びｉＰｒＤｕＰＨＯＳリガンドを含む均一触媒の使用により、エントリー３及び４はエナンチオ選択性の大きな向上を示し、高い反応性及び転化率を達成する。後者の場合、高い基質：触媒比において有効な方法も達成される（エントリー５）。エントリー６〜９は、好ましいＲｈ-ｉＰｒＤｕＰＨＯＳ触媒及び様々なアルコール溶媒によるさらなる実験を示している。トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）は速度及びエナンチオ選択性の両者の点で最良の方法を与え（エントリー８）、共溶媒としてメタノールを用いた場合も有効である（エントリー９）。エントリー１０〜１２は(Ｚ)-10及び(Ｅ)-10の１：１混合物の高効率の鏡像転化水素化を示している。エントリー１３はＴＦＥ中における純粋な(Ｅ)-10の速いかつ高選択的不斉水素化を示す対照実験である。
【００１６】
【表２】
2005518339.tif 000007
【００１７】
本発明の他の態様において、[(iPrDuPHOS)Rh(COD)]BF4は(Ｚ)-エチル3-アセトアミド-2-フェニル-2-プロペノエートの不斉水素化用の有効な触媒であることが示され、77パーセントeeでエチル3-アセトアミド-2-フェニルプロパノエートを形成し（140psiＨ2圧）、30psiＨ2において89パーセントeeに増加した。
【００１８】
要約すると、本発明の方法は、広範囲のエナンチオリッチなN-アシルβ-アミノ酸誘導体の有効な製造方法を提供する。経済的にするため、不斉水素化により得られる生成物の鏡像体は少なくとも70パーセントee、好ましくは少なくとも90パーセントee、又はそれ以上であることが重要である。必要により、eeの不足は、水素化生成物の望まない鏡像異性体のエステルもしくはアミド基の選択的酵素触媒加水分解のような標準的方法により修正される。
本発明の以下の実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【００１９】
例１：(Ｚ)-及び(Ｅ)-エチル3-アセトアミド-2-ブテノエートの製造
市販入手可能なエチル3-アミノ-2-ブテノエート（Ｅ：Ｚ混合物）の従来のアセチル化（Py, DCM, AcCl, DMAP触媒）により表題の化合物を製造した。抽出によって得られた粗材料をジエチルエーテルからの結晶化によって精製した。最初に(Ｅ)-異性体が結晶化し（収率30〜35％、最適化せず）、次いで(Ｚ)-異性体が結晶化した（収率20％、最適化せず）。1Ｈ及び13Ｃ-ＮＭＲスペクトルは報告されているデータ（Zhu, Chen and Zhang, J. Org. Chem., 1999, 64, 6907）と一致した。
【００２０】
例２：(Ｚ)-及び(Ｅ)-エチル3-アセトアミド-2-ブテノエートの小スケール水素化法（表２参照）
ガラスライナー内で、プレ触媒（0.01mmol）及び出発材料（171mg、1.0mmol）を計量した。攪拌クロスを加え、ライナーを50mLのオートクレーブに入れた。このオートクレーブを120〜160psiのＮ2で４回、及びＨ2(同じ圧力）で７〜８回パージした。メタノール（３mL、試薬グレード）を加え、オートクレーブを140psiのＨ2で少なくとも８回パージした。激しい攪拌を開始した。水素取り込みが停止した際（７〜８psi)、圧力を開放し、すぐに少量を取り、ジエチルエーテルもしくは酢酸エチルで希釈し、Chirasil Dex-CBカラムにおけるキラルＧＣにより分析した。
【００２１】
例３：(Ｚ)-及び(Ｅ)-エチル3-アセトアミド-2-ブテノエートの１：１混合物の水素化
ガラスライナー内で、[Rh(S,S)-i-Pr-DuPHOS(COD)]BF4プレ触媒（2.1mg、0.0029mmol）及び出発材料（各異性体255mg、全体で3.0mmol）を計量した。攪拌クロスを加え、ライナーを50mLのオートクレーブに入れた。このオートクレーブを120〜160psiのＮ2で４回、及びＨ2(同じ圧力）で７〜８回パージした。トリフルオロエタノール（９mL、試薬グレード）を加え、オートクレーブを140psiのＨ2で少なくとも８回パージした。激しい攪拌を開始した。水素取り込みが停止した際（24psi、40分)、圧力を開放し、すぐに少量を取り、ジエチルエーテルで希釈し、キラルＧＣにより分析した。基質の95.3パーセントeeの(Ｓ)-エチル3-アセトアミドブタノエートへの転化率は100％であった。
【００２２】
例４：(Ｚ)-エチル3-アセトアミド-3-フェニル-2-プロペノエートの製造
酢酸アンモニウム（21.1g、0.273mol）をエタノール（200mL）中のエチルベンゾイルアセテート（35.0g、0.182mol）の溶液に加え、この混合物を18時間還流した。真空中ですべての揮発物を除去した後、残留物をＣＨＣｌ3(200mL)に懸濁した。生じた固体をろ過紙他の地、ＣＨＣｌ3で洗浄し（２×100mL)、併せたろ液を水（150mL）及び塩水（150mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ロータリーエバポレーターですべての揮発物を除去し、黄色のオイルとして粗エチル3-アミノ-3-フェニル-2-プロペノエートを得た（94パーセント）。粗β-アミノエステル（6.71g、0.035mol)のピリジン溶液（30mL）を−78℃に冷却し、アセチルクロリド（2.5mL、0.036mol）を30分かけて滴下した。添加終了後、反応混合物を室温まで温め、16時間放置し、その間、白色の沈殿が現れた。反応混合物をＭＴＢＥ（30mL）で希釈し、この溶液を水相が賛成になるまでＨＣｌ(1.0M）で洗浄した（４×40mL）。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3(飽和、50mL）及び塩水（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過後、減圧下ですべての揮発物を除去した。溶離剤としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ（１：３）を用いたシリカ上における反応残留物のクロマトグラフィーにより、(Ｚ)-異性体、副生成物、次いで(Ｅ)-異性体が得られた。静置すると、(Ｅ)異性体は結晶化し、一方(Ｚ)異性体はオイルのままであった。
【００２３】
例５：(Ｚ)-エチル3-アセトアミド-3-フェニル-2-プロペノエートの不斉水素化
ガラスライナーに、[Rh(S,S)-i-Pr-DuPHOS(COD)]BF4プレ触媒（3.0mg、0.005mmol）及び磁気攪拌棒を入れた。このライナーを50mLのParr加圧容器の底に入れ、反応器を組み立て、窒素でフラッシし、次いで水素でパージした（５回の加圧／開放サイクル、100psi）。(Ｚ)-エチル3-アセトアミド-2-フェニル-2-プロペノエート（117mg、0.5mmol）のＭｅＯＨ（５mL）溶液をシリンジにより反応器の隔壁を通して加えた。反応器を水素でパージした（３回の加圧／開放サイクル、10psi）。最後に反応器を水素により140psiに加圧し、室温において2.5時間攪拌した。次いで水素を開放し、ガラスライナー中の溶液をバイアルに移した。サンプルを調製し、1Ｈ ＮＭＲ及びＳＦＣ電気泳動により転化率及びeeを分析した（転化率98％以上、77パーセントee）。30psiＨ2における比較実験では、同じ生成物が89パーセントeeで得られた。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
（原文記載なし）
【図１】
2005518339.tif 000012
【図２】
2005518339.tif 000013
【図３】
2005518339.tif 000014
【国際調査報告】
2005518339.tif 000015
2005518339.tif 000016
2005518339.tif 000017