(57)【要約】本発明は、水難溶性の生物学的活性物質の均質で且つ熱安定性の固溶体を含んでなる増大された生物学的利用能を有する、該固溶体が：ａ）製剤の総重量の１０％〜５０％の間の量の活性物質、ｂ）製剤の総重量の２０％〜７０％の間の量の、１５°〜３０℃の間で液状である、非イオン性親水性界面活性剤成分およびｃ）製剤の総重量の５％〜７０％の間の量の、６０℃より上で液状でありそして３０℃未満で固形である製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物を含んでなり、そしてｄ）場合により、製剤の総重量の１％〜１０％の間の量の崩壊剤を含んでなることを特徴とする即時放出性製剤に関する。本発明はさらに、上記の形態に調合される活性物質および製剤を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性の生物学的活性物質の均質で且つ熱力学的に安定な固溶体を含んでなる増大された生物学的利用能を有する、該固溶体が：
ａ）製剤の総重量の５０％までの間の量の活性物質、
ｂ）製剤の総重量の２０％〜７０％の間の量の、１５°〜３０℃の間で液状である、非イオン性親水性界面活性剤成分および
ｃ）製剤の総重量の５％〜７０％の間の量の、６０℃より上で液状でありそして３０℃未満で固形である、製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物を含んでなり、そして
ｄ）場合により、製剤の総重量の１％〜１０％の間の量の崩壊剤を含んでなることを特徴とする経口即時放出性製剤。
【請求項２】
活性物質と非イオン性親水性界面活性剤成分との間の比率が１：０．７５〜１：５の間であり、そして界面活性剤と製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物との間の比率が１：４〜１：０．０５の間であることを特徴とする請求項１に記載の経口即時放出性製剤。
【請求項３】
界面活性剤と製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物との間の比率が１：１．５〜１：０．１の間であることを特徴とする請求項２に記載の経口即時放出性製剤。
【請求項４】
非イオン性親水性界面活性剤成分がポリオキシエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）および非水素化ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体よりなる群から選択され、該非イオン性親水性界面活性剤が１４〜１６の間の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）値を有することを特徴とする請求項１〜３に記載の即時放出性製剤。
【請求項５】
製薬学的に許容しうる有機ポリマーが、各々１０００〜５００００ダルトンの間、好ましくは４０００〜１００００ダルトンの間の分子量を有する、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコールの混合物であることを特徴とする請求項１〜４に記載の即時放出性製剤。
【請求項６】
製薬学的に許容しうる有機ポリマーが、２５００〜３００００００ダルトンの分子量範囲を有するポリビニルピロリドンもしくはポリビニルピロリドンの混合物、または３００００〜２０００００ダルトンの分子量範囲を有するポリビニルアルコールもしくはポリビニルアルコールの混合物であることを特徴とする請求項１〜４に記載の即時放出性製剤。
【請求項７】
該水難溶性活性物質が一般式
【化１】
2005517041.tif 000007
［式中：
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、フェニル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにナフチル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は両方とも独立して水素もしくはハロゲンであり、
Ｒ４は生体不安定性エステル形成基であり、
Ｍは金属イオン、好ましくは２価の金属イオンであり、
ｎは１、２もしくは３である］
の化合物であることを特徴とする請求項１〜６に記載の即時放出性製剤。
【請求項８】
Ｍがその２＋形態のカルシウムである請求項７に記載の即時放出性製剤。
【請求項９】
該水難溶性活性物質が、１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−のカルシウム塩、好ましくはその３Ｓ，２’Ｒ形態であることを特徴とする請求項１〜８に記載の即時放出性製剤。
【請求項１０】
硬質ゼラチンもしくは軟質ゼラチンカプセルに含有される請求項１〜９に記載の製剤。
【請求項１１】
ａ）非イオン性親水性界面活性剤成分を製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物と５０〜１００℃の間で混合し、
ｂ）活性物質を加え、そして該温度で溶解させ、
ｃ）得られる混合物を場合によりカプセルに充填し、そして
ｄ）得られる混合物を室温で凝固させる
ことを特徴とする請求項１〜１０に記載の製剤を製造する方法。
【請求項１２】
ａ）非イオン性親水性界面活性剤成分を製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物および活性物質と５０〜１００℃の間で混合し、
ｂ）得られる混合物を場合によりカプセルに充填し、そして
ｃ）得られる混合物を室温で凝固させる
ことを特徴とする請求項１〜１０に記載の製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水難溶性活性物質の経口固溶体製剤に関する。さらに特に、本発明は、生物学的利用能（ｂｉｏ−ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が強力に高められている難溶性活性物質の固溶体製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常はゼラチンカプセルの形態である固溶体製剤は、当該技術分野において既知である。特許文献１は、活性物質を含有しそして固形組成物にもしくはチクソトロピック（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｉｃ）ゲルに凝固する液体賦形剤を充填した硬質ゼラチンカプセルの形態の薬剤を記述する。特許文献２は、活性物質を遅延放出する固溶体製剤を開示する。遅延放出は、アクリレートポリマーもしくはエーテル化セルロースのような特別なポリマーの使用によってもたらされる。
【０００３】
様々な活性物質は、水に非常に難溶性である。これらの活性物質を身体に投与する場合、それらは消化液における難溶性のために不十分な生物学的利用能を有することが多い。この問題を解決するために、微細化、シクロデキストリンにおける封入、不活性の水溶性担体の使用、固体分散体の使用（特許文献３）、または活性物質のナノ結晶もしくは非晶質形態のような、いくつかの方法が開発された。
【０００４】
生物学的利用能への上記の方法の効果は、多くの場合、活性物質の性質に依存する。さらに、これまでに開発された剤形は、不十分な熱力学的安定性、重大なもしくは困難な製造プロセスまたは乏しいバッチ間再現性のような欠点を有することが多い。
【０００５】
伝統的に調合された形態の該活性物質と比較して生物学的利用能の有意な増加を有する難溶性活性物質の経口製剤を提供することは、本発明の目的である。多額の投資が必要ないように、通常の製剤方法および装置を用いて製造することができる製剤を提供することは本発明のさらなる目的である。
【特許文献１】ＥＰ  ０００１８２２明細書
【特許文献２】ＵＳ  ４，７９５，６４３明細書
【特許文献３】ＷＯ  ００／００１７９明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、この目的は、水難溶性の生物学的活性物質の均質で且つ熱力学的に安定な固溶体を含んでなる増大された生物学的利用能を有する、該固溶体が
ａ）製剤の総重量の５０％までの量の活性物質、
ｂ）製剤の総重量の２０％〜７０％の間の量の、１５°〜３０℃の間で液状である、非イオン性親水性界面活性剤成分および
ｃ）製剤の総重量の５％〜７０％の間の量の、６０℃より上で液状でありそして３０℃未満で固形である、製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物を含んでなり、そして
ｄ）場合により、製剤の総重量の１％〜１０％の間の量の崩壊剤を含んでなることを特徴とする経口即時放出性製剤（ｏｒａｌ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）によって達成することができる。
【０００７】
以下の定義は、本願の構成内に用いるある種の用語の理解を容易にするために与える。
【０００８】
即時放出は、９０分以内で剤形からの溶解形態の薬剤の少なくとも７５％の放出をさす。
【０００９】
熱力学的に安定なは、周囲条件下で５年までの期間にわたる保存中に製品の品質に影響を与える可能性がある製品の有意な物理的もしくは化学的変化がないことをさす。
【００１０】
水難溶性は、活性物質の水溶解度が１０００分の１未満であることを意味する。これは、薬局方定義に従って「非常に溶けにくい」、「実質的に不溶性」および「不溶性」と分類される物質がこの定義に含まれることを意味する（ＵＳＰ  ２４／ＮＦ  １９，１０頁；２０００年１月）。
【００１１】
非イオン性親水性界面活性剤という用語は、水溶性であり（これらはより高いＨＬＢ値を有する）、表面活性を有し、そして水溶液中でイオン化されない両親媒性物質をさす（Ｈ．Ａｕｔｅｒｈｏｆｆ，Ｗｏｒｔｅｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ＧｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９８１，１９２頁）。
【００１２】
ＨＬＢ値は、分子の親水性および疎水性部分の相対的比率に基づいて各界面活性剤に割り当てられる、０〜２０の大きさの値を意味する。油溶性の界面活性剤は低いＨＬＢ値を有し、一方、水溶性の界面活性剤はより高いＨＬＢ値を有する。
【００１３】
ＨＬＢ値は：
ＨＬＢ＝２０（１−Ｍ０／Ｍ）
として計算される。ここで、Ｍは分子の分子量であり、そしてＭ０は分子の疎水性部分の分子量である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
製剤中の活性物質と非イオン性親水性界面活性剤との間の比率は、１：０．７５〜１：５の間、好ましくは１：１．５〜１：４の間であり、そして最も好ましくは１：３である。非イオン性親水性界面活性剤と製薬学的に許容しうるポリマーもしくはポリマーの混合物との間の比率は、１：４〜１：０．０５の間、好ましくは１：１．５〜１：０．１の間であり、そして最も好ましくは約１：０．７５である。
【００１５】
非イオン性親水性界面活性剤成分は、好ましくは、ポリオキシエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）および非水素化ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体よりなる群から選択され、該界面活性剤は、１４〜１６の間の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する。
【００１６】
ポリオキシエチレングリコールポリソルベートは、ＩＣＩ  Ｉｎｃ．から市販されており、商標ＴｗｅｅｎＲで知られている。本発明には、ＴｗｅｅｎＲ  ４０、ＴｗｅｅｎＲ  ６０もしくはＴｗｅｅｎＲ  ８０が好ましい。最も好ましい化合物は、ＴｗｅｅｎＲ  ８０である。非水素化ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商標ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲで市販されている。本発明に最も好ましい化合物は、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲ  ＥＬである。
【００１７】
一つの態様として、製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくはポリエチレングリコールの混合物から大部分がなる。ＰＥＧは、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商標名ＣａｒｂｏｗａｘＲで市販されている、エチレンオキシドの縮合ポリマーである。好ましいＰＥＧは、１０００〜５００００ダルトンの間の分子量を有するものである。さらに好ましいのは、４０００〜１００００ダルトンの間の分子量を有するＰＥＧである。最も好ましいＰＥＧは、約６０００ダルトンの分子量を有する。
【００１８】
本発明のさらなる態様として、製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物は、２５００〜３００００００ダルトンの概算分子量を有するＢＡＳＦから商標ＫｏｌｌｉｄｏｎＲで市販されている、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）もしくはポリビニルピロリドンの混合物から大部分がなる。
【００１９】
本発明のなおさらなる態様として、製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物は、３００００〜２０００００ダルトンの概算分子量を有するＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏから商標ＰｏｖａｌＲで市販されている、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）もしくはポリビニルアルコールの混合物から大部分がなる。
【００２０】
製剤は、場合により、製剤の総重量の１％〜１０％の間の量の崩壊剤を含んでなる。通常、崩壊剤は必要ないが、ある場合には、膨潤によって製剤の溶解を増大するためにそして溶解媒質を接触させる場合に製剤への水輸送を増やすために少量のそのような因子を加えることは有益であり得る。崩壊剤の例は、Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されているＰｒｉｍｏｊｅｌＲである。用いることができる他の崩壊剤は、ＦＭＣから市販されているＡｃ−ｄｉ−ＳｏｌＲ、ＢＡＳＦから市販されているＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬＲもしくはＩＳＰから市販されているＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬＲである。
【００２１】
上記の製剤の特に好ましい剤形は、均質な溶解混合物を中に充填しそしてｉｎ  ｓｉｔｕで凝固させる硬質ゼラチンカプセルからなる。
【００２２】
別の剤形組成物は、融解混合物を軟質の弾性ゼラチンカプセルに充填することにより、もしくは成形錠剤を形成することにより、例えば、融解混合物を錠剤鋳型に充填するか、もしくはＫｎｏｌｌ  ＡＧ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，ＢＲＤの溶融押し出し方法によって行われるように、部分的に凝固した融解混合物を錠剤形状に成形することにより製造される。
【００２３】
本発明に従って調合することができる活性物質は、実質的に無限のリストである。すでに先に述べたように、調合する活性物質は水に難溶性であり、そして本発明は該活性物質の溶解性の増大を与え、その結果、それらはヒト消化管の実質的に水性の系においていっそう溶けやすくなる。活性物質は、通常、約０．１〜５０重量％の間の量で、好ましくは１〜５０重量％の間の量で、そしてより好ましくは約１０〜５０重量％の間の量で用いる。
【００２４】
水に難溶性でありそして本発明が特に有用である活性物質の種類は、一般式
【００２５】
【化１】
2005517041.tif 000002
【００２６】
［式中：
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、フェニル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにナフチル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は両方とも独立して水素もしくはハロゲンであり、
Ｒ４は生体不安定性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル形成基であり、
Ｍは金属イオン、好ましくは２価の金属イオンであり、
ｎは１、２もしくは３である］
を有するＥＰ０７３３６４２に記述されている物質である。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、１〜４個の間の炭素原子からなる直線状もしくは分枝状のアルキル基と定義する。（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１〜４個の間の炭素原子からなる直線状もしくは分枝状のアルコキシ基と定義する。
【００２８】
従って、本発明はまた、式Ｉの水難溶性化合物の上記のような固溶体製剤にも関する。Ｍは好ましくはＬｉ＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋もしくはＣａ２＋イオン、そして最も好ましくはＣａ２＋イオンであり、Ｒ１は好ましくはフェニルエチルであり、Ｒ２およびＲ３は好ましくは水素であり、そしてＲ４は好ましくはエチルである。好ましい化合物は、１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−のカルシウム塩である。最も好ましい化合物は、その３Ｓ，２’Ｒ形態の該化合物である。この化合物を化合物Ｓ−Ｃａと称し；対応する酸（１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−）を化合物Ｓ−Ｈと称し、そして対応するＳ−α−メチルベンジルアミン塩を化合物Ｓ−Ｍｂａと称する。
【００２９】
上記の製剤は、従来の製剤方法および装置を用いて製造することができる。従って、ａ）非イオン性親水性界面活性剤成分を製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物と５０〜１００℃の間、好ましくは６０〜７０℃の間で混合し、ｂ）有効成分を加え、そして該温度で溶解させ、ｃ）得られる混合物を場合によりカプセルに充填し、そしてｄ）得られる混合物を室温で凝固させることを特徴とする、上記のような製剤を製造する方法を提供することは、本発明の別の態様である。
【００３０】
あるいはまた、非イオン性親水性界面活性剤成分、製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物および活性物質を一緒に混合し、そして清澄溶液が得られるまで５０〜１００℃の間、好ましくは６０〜７０℃の間の温度に加熱し、場合により、その後に溶液をカプセルに充填する。
【００３１】
以下の実施例は、より詳細に、本発明をさらに例示することのみを目的とし、従って、これらの実施例は決して本発明の範囲を限定するとみなされない。
実施例
【実施例１】
【００３２】
放出への界面活性剤のタイプおよび量の影響
製剤の製造
非イオン性親水性界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ  ８０もしくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを親水性ポリマー、ＰＥＧ  ６０００と一緒に６０℃を超える温度まで加熱する。活性物質を加え、そして該温度で溶解物に溶解させる。得られる溶液をカプセルサイズ０（ゼロ）に充填する。溶液は、室温でカプセル中で凝固する。
【００３３】
水難溶性の活性物質および親水性ポリマーと一緒に増加する量の界面活性剤を構成した。５０ｍｇの活性物質を含有する液体充填カプセルの組成を表１に示す。液体充填カプセルからの活性物質の放出への界面活性剤の量の影響およびタイプの影響を決定した。
【００３４】
【表１】
2005517041.tif 000003
【００３５】
インビトロ溶解試験
溶解系
液体充填カプセルの溶解試験は、各カプセルに１００ｒｐｍのパドル速度および重りを用いてＵＳＰ  ＩＩ装置を使用して３７℃の人工胃腸液において行う。溶解は、４００ｍｌの０．０１Ｎ塩酸から調製する、４００ｍｌ  ｐＨ２から開始する媒質の増加するｐＨの連続範囲において試験する。溶解を開始した１時間後に１５ｍｌの媒質を抜き取り、そして８８．５ｍｌの０．０５Ｎ氷酢酸および２１１．５ｍｌの０．０５Ｎ酢酸ナトリウム溶液を加えることによりバッファーのｐＨをｐＨ４．５に変える。３０分後に５ｍｌの媒質を抜き取り、そして１８０ｍｌの０．２Ｎリン酸水素二ナトリウムおよび１２０ｍｌの０．２Ｎリン酸二水素カリウムを加えることによりバッファのｐＨをｐＨ６．８に変える。２  １／２時間後に５ｍｌの媒質を抜き取り、そして溶解試験を終了する。
クロマトグラフィー系
サーモスタットで調節するカラム区画、調整可能な波長を有するＵＶ吸光度検出器および集積系を備えている高速液体クロマトグラフィー系を用いる。分析カラム（長さ３ｃｍ、内径３ｍｍ）はＣ１８−修飾シリカ、好ましくはＩｎｅｒｔｓｉｌＲ  ＯＤＳ−３カラム、粒子サイズ３μｍである。移動相は、８００ｍｇの酢酸アンモニウムおよび８００μｌのトリフルオロ酢酸を含有する３５０ｍｌの水ならびに６５０ｍｌのアセトニトリルの脱気混合物からなる。流速は０．５ｍｌ／分である。カラム温度は４０℃である。注入容量５μｌであり、そしてＵＶ吸光度検出器の波長は２３６ｎｍである。外部標準化用に、０．１２ｍｇの化合物Ｓ−Ｍｂａ  ＲＳを１ｍｌの移動相に溶解する。ラベル・クレイムに対するパーセントで表される、溶解した化合物Ｓ−Ｈの量は、式１により得られる：
【００３６】
【数１】
2005517041.tif 000004
【００３７】
ここで：
Ｉｓｔ＝標準クロマトグラムにおける化合物Ｓ−Ｈのピーク面積；
Ｉｓａ＝サンプルクロマトグラムにおける化合物Ｓ−Ｈのピーク面積；
Ｖｓｔ＝標準溶液の希釈容量、ｍｌ単位（＝５０ｍｌ）；
Ｖｓａ＝サンプル溶液の希釈容量、ｍｌ単位（＝４００、７００および１０００ｍｌ）；
ｍｓｔ＝化合物Ｓ−Ｍｂａ  ＲＳの量った量、ｍｇ単位；
Ｃ＝化合物Ｓ−Ｍｂａ  ＲＳの純度、％  ｍ／ｍ単位；
ＬＣ＝化合物Ｓ−Ｈとして表される、分析したカプセルのラベル・クレイム
０．８１５２＝化合物Ｓ−Ｈおよび化合物Ｓ−Ｍｂａの分子質量間の比率
上記のＨＰＬＣ法により決定した場合の界面活性剤としてＴｗｅｅｎ  ８０
を含有する製剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（表１参照）の溶解結果を図１に示す（◆＝０％；■＝１２％；▲＝２４％および●＝４８％のＴｗｅｅｎ  ８０）。界面活性剤としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを含有する製剤Ｅ、ＦおよびＧ（表１参照）の溶解結果を図２に示す（◆＝０％；■＝１２％；▲＝２４％および●＝４８％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）。
【００３８】
図１および図２に示す結果から、液体充填カプセルからの活性物質の放出は、組成物に使用する親水性界面活性剤の量により決定されることが明らかである。放出される活性物質の量は、界面活性剤の量の増加に伴って増加する。
【００３９】
さらに特に、ｐＨ２における活性物質の放出（溶解試験の最初の６０分の間の放出データ）は、組成物中の界面活性剤の量によって決定されると考えることができる。２から４．５へのｐＨ変化（次の３０分の間の放出データ）は、低レベルで親水性界面活性剤を含有する組成物からの活性物質の放出を高める。ｐＨ５の期間の最後に、組成物が少なくとも１２％の界面活性剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬもしくは２４％のＴｗｅｅｎ  ８０を含有する場合に活性物質は完全に溶解されることが認められる。最後に、４．５から６．８へのｐＨ変化は、もはや放出データに影響を与えない。活性物質は、少なくとも１２％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬもしくは２４％のＴｗｅｅｎ  ８０を用いる場合に完全に溶解したままである。
【実施例２】
【００４０】
放出への親水性ポリマーのタイプの影響
液体充填カプセルにおける親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール製品であることができる。溶解へのこのポリマーの分子量の影響を、表２に示す組成物において試験する。製剤は、実施例１に記述するように製造した。
【００４１】
【表２】
2005517041.tif 000005
【００４２】
溶解試験は、実施例１に記述するように行う。Ｔｗｅｅｎ  ８０および異なるタイプのポリエチレングリコールを有する組成物の溶解結果を図３に示す（◆＝ＰＥＧ  ４０００；■＝ＰＥＧ  ６０００；▲＝ＰＥＧ  ５００００）。ＰＥＧ  ４０００およびＰＥＧ  ５００００を含有する組成物からの活性物質放出は同程度であるが、ＰＥＧ  ６０００と比較すると遅延することが明らかに示され、しかしながら、徐放性製剤ではない。
【００４３】
ＰＥＧ  ４０００は、その低い融点のためにカプセルからのより早い漏出を引き起こすので、最も好ましい親水性ポリマーはＰＥＧ  ６０００である。一方、ＰＥＧ  ５００００は、融解相におけるこの物質の比較的高い粘性のために取り扱うのが困難である。
【００４４】
親水性ポリマーのタイプの影響はまた、界面活性剤としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを含有するカプセル製剤でも実証される。前の実施例の組成物Ｄ、ＨおよびＪの界面活性剤Ｔｗｅｅｎ  ８０を同量のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬと交換する。溶解試験を前記のように実施する。４８％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを含有する液体充填カプセルの溶解結果を図４に示す（◆＝ＰＥＧ  ４０００；■＝ＰＥＧ  ６０００；▲＝ＰＥＧ  ５００００）。図４は、親水性ポリマーＰＥＧ  ４０００およびＰＥＧ  ５００００を含有する液体充填カプセルからの活性物質放出は同程度であるが、ＰＥＧ  ６０００と比較すると遅延することを明らかに示す。しかしながら、製剤は、徐放性製剤であるとみなすことはできない。
【実施例３】
【００４５】
活性物質の放出への異なる陽イオンの影響
活性物質の式における最も好ましいＣａ２＋イオンをＭｇ２＋、Ｎａ＋およびＬｉ＋のようないくつかの他の金属イオンで置き換える。これらの活性物質を表１の組成Ｄに従って調合する。これは、製剤が１６％の活性物質、４８％のＴｗｅｅｎ  ８０および３６％のＰＥＧ  ６０００を含有することを意味する。製剤の製造は、実施例１に記述する方法に従う。Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｎａ＋もしくはＬｉ＋イオンを有する活性物質の溶解結果を図５に示す（●＝Ｃａ２＋、◇＝Ｍｇ２＋、□＝Ｎａ＋もしくは△＝Ｌｉ＋）。溶解結果から、該陽イオンは活性物質の放出に影響を与えないと考えることができる。ｐＨ２、ｐＨ４．５およびｐＨ６．８におけるプロファイルは同程度である。
【実施例４】
【００４６】
生物学的利用能研究
液体充填硬質ゼラチンカプセルの生物学的利用能を試験するために１５人の男性被験体における交差研究（ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ）を行う。化合物Ｓ−Ｃａ（製剤ＩおよびＩＩＩ）もしくは化合物Ｓ−Ｈ（製剤ＩＩ）を製剤原料として用いる。
【００４７】
被験体に以下の製剤を投与する：（Ｉ）組成Ｄで実施例１に従って製造する硬質ゼラチンカプセルに充填した２ｘ１０３．７ｍｇの化合物Ｓ−Ｃａ（１００ｍｇの化合物Ｓ−Ｈに相当する）液、（ＩＩ）リン酸三カルシウム上の２５％  ｍ／ｍパウダー・ブレンドとしての硬質ゼラチンカプセル中２ｘ１００ｍｇの化合物Ｓ−Ｈ、（ＩＩＩ）２５．９４ｍｇの化合物Ｓ−Ｃａ（２５ｍｇの化合物Ｓ−Ｈに相当する）、１７２ｍｇの微晶質セルロースＰＨ１０１、１７２ｍｇのマンニトール−２５、８ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５、２０ｍｇのグリコール酸澱粉ナトリウムおよび２ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）からなる、８ｘ２５ｍｇの普通錠剤。図６に示す平均血漿レベルから、表３に示すような結果が得られる。
【００４８】
【表３】
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【００４９】
表３からの結果は、１０３．７ｍｇの化合物Ｓ−Ｃａ、３１１ｍｇのＴｗｅｅｎ  ８０および２３４ｍｇのポリエチレングリコール６０００を含有する液体充填硬質ゼラチンカプセルからの製剤原料の生物学的利用能は、化合物Ｓ−Ｈが２５％  ｍ／ｍパウダー・ブレンドとしてリン酸三カルシウム上に吸着している製剤ＩＩＩの生物学的利用能と比較すると８０％、そして化合物Ｓ−Ｃａの普通錠剤と比較すると２０％向上することを示す。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】表１からの組成Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの溶解。
【図２】表１からの組成Ａ、Ｅ、ＦおよびＧの溶解。
【図３】活性物質の放出へのポリエチレングリコールのタイプの影響。
【図４】活性物質の放出へのポリエチレングリコールのタイプの影響。
【図５】活性物質の放出への異なる陽イオンの影響。
【図６】化合物Ｓでの交差研究の平均血漿レベル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年9月13日(2003.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性の生物学的活性物質の均質で且つ熱力学的に安定な固溶体を含んでなり、該固溶体が：
ａ）製剤の総重量の５０％までの間の量の一般式
【化１】
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［式中：
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、フェニル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびにナフチル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は両方とも独立して水素もしくはハロゲンであり、
Ｒ４は生体不安定性エステル形成基であり、
Ｍは金属イオン、好ましくは２価の金属イオンであり、
ｎは１、２もしくは３である］
の化合物、
ｂ）製剤の総重量の２０％〜７０％の間の量の、１５°〜３０℃の間で液状である、非イオン性親水性界面活性剤成分および
ｃ）製剤の総重量の５％〜７０％の間の量の、６０℃より上で液状でありそして３０℃未満で固形である、製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物を含んでなり、そして
ｄ）場合により、製剤の総重量の１％〜１０％の間の量の崩壊剤を含んでなることを特徴とする増大された生物学的利用能を有する経口即時放出性製剤。
【請求項２】
活性物質と非イオン性親水性界面活性剤成分との間の比率が１：０．７５〜１：５の間であり、そして界面活性剤と製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物との間の比率が１：４〜１：０．０５の間であることを特徴とする請求項１に記載の経口即時放出性製剤。
【請求項３】
界面活性剤と製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物との間の比率が１：１．５〜１：０．１の間であることを特徴とする請求項２に記載の経口即時放出性製剤。
【請求項４】
非イオン性親水性界面活性剤成分がポリオキシエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）および非水素化ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体よりなる群から選択され、該非イオン性親水性界面活性剤が１４〜１６の間の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）値を有することを特徴とする請求項１〜３に記載の即時放出性製剤。
【請求項５】
非イオン性親水性界面活性剤成分がＴｗｅｅｎＲ、好ましくはＴｗｅｅｎＲ  ８０もしくはＣｈｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬであることを特徴とする請求項４に記載の即時放出性製剤。
【請求項６】
製薬学的に許容しうる有機ポリマーが、各々１０００〜５００００ダルトンの間、好ましくは４０００〜１００００ダルトンの間の分子量を有する、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコールの混合物であることを特徴とする請求項１〜５に記載の即時放出性製剤。
【請求項７】
製薬学的に許容しうる有機ポリマーが、２５００〜３００００００ダルトンの分子量範囲を有するポリビニルピロリドンもしくはポリビニルピロリドンの混合物、または３００００〜２０００００ダルトンの分子量範囲を有するポリビニルアルコールもしくはポリビニルアルコールの混合物であることを特徴とする請求項１〜５に記載の即時放出性製剤。
【請求項８】
一般式（Ｉ）におけるＭがその２＋形態のカルシウムである請求項１〜７に記載の即時放出性製剤。
【請求項９】
該水難溶性活性物質が、１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−のカルシウム塩、好ましくはその３Ｓ，２’Ｒ形態であることを特徴とする請求項１〜８に記載の即時放出性製剤。
【請求項１０】
硬質ゼラチンもしくは軟質ゼラチンカプセルに含有される請求項１〜９に記載の製剤。
【請求項１１】
ａ）非イオン性親水性界面活性剤成分を製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物と５０〜１００℃の間で混合し、
ｂ）一般式（Ｉ）の化合物を加え、そして該温度で溶解させ、
ｃ）得られる混合物を場合によりカプセルに充填し、そして
ｄ）得られる混合物を室温で凝固させる
ことを特徴とする請求項１〜１０に記載の製剤を製造する方法。
【請求項１２】
ａ）非イオン性親水性界面活性剤成分を製薬学的に許容しうる有機ポリマーもしくはポリマーの混合物および一般式（Ｉ）の化合物と５０〜１００℃の間で混合し、
ｂ）得られる混合物を場合によりカプセルに充填し、そして
ｃ）得られる混合物を室温で凝固させる
ことを特徴とする請求項１〜１０に記載の製剤を製造する方法。
【国際調査報告】
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