(57)【要約】患者に薬剤の基本的供給を提供するための経皮治療システム（ＴＴＳ）の永続的投与およびスプレーによる同じ薬剤の初期投与を含む併用治療が開示され、これは、ＴＴＳ治療で観察される遅延時間を低減することを可能にする。本発明の併用治療用の、ＴＴＳおよびスプレーを含むセットもまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）比較的長い期間の開始時において、薬学的活性化合物を含む経皮治療システム（ＴＴＳ）を投与すること、および
ｂ）該活性化合物または同じ適応症に適切な別の活性化合物を、一度にエアロゾル形態で同時投与すること、
からなる、該比較的長い期間にわたって、該活性化合物の投与に依存している患者に該活性化合物を投与するための方法。
【請求項２】
比較的長い期間の間に、さらなる経皮治療システムが、活性化合物の基本的供給を維持するために規則的な間隔で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
比較的長い期間の間に、患者の活性化合物の要求が高まる少なくとも１つの時間部分が生じることを特徴とし、該少なくとも１つの時間部分の間に、該活性化合物または同じ適応症に適切な別の活性化合物の少なくとも一度のさらなる投与が、ボーラス投与としてのエアロゾル形態で起こる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
比較的長い期間にわたって活性化合物の投与に依存している患者が、疼痛、喘息、糖尿病、心筋梗塞の危険性、ニコチン嗜癖の克服、またはパーキンソン病の症状に罹患していることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
活性化合物が、鎮痛薬、気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｔｉｃ）、抗糖尿病薬、血管拡張薬、嗜癖を克服するための薬剤または抗パーキンソン病薬であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
第１の活性化合物を含有する経皮治療システム（ＴＴＳ）および該第１の活性化合物または同じ適応症に適切な別の活性化合物を含有するエアロゾルからなるセット。
【請求項７】
第１の活性化合物が、鎮痛薬、気管支拡張薬、抗糖尿病薬、血管拡張薬、嗜癖を克服するための薬剤および抗パーキンソン病薬からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項７に記載のセット。
【請求項８】
ａ）薬学的活性化合物を含有する少なくとも１つの経皮治療システム（ＴＴＳ）、および
ｂ）上記と同じ活性化合物または同じ適応症に適切な別の活性化合物を含有する少なくとも１つのエアロゾル、
からなる、比較的長い期間にわたって該活性化合物の投与に依存している患者の処置のためのセットの製造のための、該活性化合物の使用であって、ここで該経皮治療システム（ＴＴＳ）および該活性化合物または同じ適応症に適切な該別の活性化合物が同時に、該比較的長い期間の開始時にエアロゾルの形態で投与される上記の使用。
【請求項９】
比較的長い期間にわたって活性化合物の投与に依存している患者が、疼痛、喘息、糖尿病、心筋梗塞の危険性、ニコチン嗜癖の克服、またはパーキンソン病の症状に罹患していることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
活性化合物が、鎮痛薬、気管支拡張薬、抗糖尿病薬、血管拡張薬、嗜癖を克服するための薬剤または抗パーキンソン病薬であることを特徴とする、請求項８または９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の投与に関する。詳細には、本発明は、ＴＴＳによる併用処置およびエアロゾル（スプレー、計量エアロゾル、薬剤計量エアロゾル）による同時処置に関し、医薬の作用は、少しの時間の遅延もないかまたは少しの時間だけ遅れて始まる。この併用は、重篤かまたは慢性の疼痛の処置に特に有用であり、薬剤（この場合は鎮痛薬）の迅速な投与を必要とする「突出痛（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｉｎ）」が起こり得る基本的な治療においてさえも有用である。それ故、併用治療は、患者への薬学的活性化合物の基本的供給のための経皮治療システム（ＴＴＳ）の継続的投与、およびエアロゾルによる同じ薬学的活性化合物の初期投与からなる。これにより、ＴＴＳでの治療の場合に観察される遅延時間が減少され得る。この併用治療のための、ＴＴＳおよびエアロゾルからなるセットもまた開示される。
【背景技術】
【０００２】
薬剤（薬学的活性化合物）の経皮投与が有する明らかに顕著な利点が直面する不都合は、しばしば、皮膚により吸収され得る薬剤の質的および量的な制限だけでなく、皮膚による吸収だけでは、時間が大きく遅れて開始するという事実である。皮膚は吸収器官ではなく、外来物体（すなわち薬剤であっても）の浸透を防ぐという目的を有することは、当業者に公知である。これらの事実は当業者に公知であるので、「遅延時間」の考え方が作り出された。これは、経皮的に投与可能な医薬（例えば、経皮治療システム（ＴＴＳ））の第１の投与と、測定可能な血漿濃度の最初の発生またはその薬剤の予測される生理学的作用の最初の発生との間の時間を意味すると理解される。この遅延時間は、継続的使用のために慢性的に、すなわち、比較的長い期間にわたって投与される場合だけでなく、その作用が医薬の第１の投与のできるだけ直後に開始されることも同時に必要とされる場合（例えば、中枢活性鎮痛剤の投与の場合）に特に重要である。一般の認めるところでは、不都合な遅延時間は、ＴＴＳの初めての投与の場合または突出痛の場合に、活性化合物を急速に放出する医薬、例えば、経口液剤または静脈内注射をさらに投与することにより回避されるかまたは低減され得る。しかし、このような併用投与は、医師に義務づけられた静脈内注射で行わなければならないので、問題がないとはいえない。ＴＴＳの同時投与と併用される錠剤の投与は、アヘン剤の経口吸収も単に遅れて始まるので、これもまた役立たない。代替手段は液剤の投与であろうが；投薬が患者に任されてしまい、アヘン剤の場合には問題で（アヘン剤の潜在的な依存性の問題）、この場合は不都合である。
【０００３】
従って、皮膚投与または経皮投与による治療の発達の開始と同時に、ＴＴＳを超音波処理することまたは熱発生による突出痛の処置方法が探求された。これらのプロセスは単純でないという不都合を有する。それ故これらは、これまでに超音波で補助したＴＴＳも加熱要素を備えたＴＴＳも存在しないので実質的に受け入れられなかった。
【０００４】
薬剤の吸収速度を増大させるための他の可能性は、レーザー処置によるかまたは接着性ストリップを繰り返し貼ったり剥がしたりすること、すなわち「ストリッピング」することにより角質層を除去することにある。一般の認めるところでは、これらの処置方法の両方もまた、遅延時間を短縮するが、このプロセスにおいて、薬剤の所望の浸透だけでなく、医薬の他の成分および微生物（例えば、細菌、真菌胞子など）の人体への望まない浸透も促進される不利がある。このプロセスはさらに、スキン（skin）を「剥ぎ取る」ためにＴＴＳが除去されなければならないという不都合を有する。しかし、専門家の間では、ＴＴＳの接着剤上にあるスキンの最上層もまたさらに除去されるので、ＴＴＳを剥がすことが接着力の損失をもたらすことが公知である。
【０００５】
皮膚吸収速度を改善するためのさらなる方法は、電流の使用にある。このプロセスは、医療当業者に公知のように、イオン導入法という用語で知られ、痛み無しで使用することはできない。「有刺パッチ」も同様に、痛み無しで使用することはできない。この形態の皮膚用医薬は、皮膚に入る針により身体に固定される。活性化合物の放出は、この針を通して起こり、これが同時に固定補助として役立つ。本明細書における議論は、もはやその言葉の古典的な意味における皮膚投与または経皮投与のものではなく、全ての公知の不都合（滅菌針の必要、長引く放出がないことなど）を有する、薬剤の皮下注射のものであり得ることが明らかである。
【０００６】
一見したところ興味が持たれる代替は、「フォノフォレシス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）」または「ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）」である。これらは、超音波による下層組織への生体皮膚による薬剤の導入を意味すると理解される。整形外科およびスポーツ医療における多数の異なる研究以外は、慣例の治療用途は知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、薬剤が継続的使用のため、すなわち比較的長い期間にわたって患者に投与され、ここで同時に、その作用が第１の投与の可能な限り直後に開始する治療方法およびこのプロセスを実行するための手段を供給することである。換言すると：遅延時間が最少にされるべきである。さらに、継続的使用の間に発生し、そして高まった薬剤の要求を特徴とする期間において、薬剤のさらなる投与は、最少の遅延時間で成し遂げられるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、第１の薬剤を含む経皮治療システム（ＴＴＳ）と、ＴＴＳと同じ薬剤または同じ適応症に少なくとも適切な第２の薬剤のいずれかを含有するスプレー（エアロゾル）との同時投与を含むプロセスにより本発明により達成される。その後、ＴＴＳが比較的長い期間にわたって継続的使用のために（基本的な要求を補うために）投与され得るのに対して、エアロゾルは、治療の開始時に一度、および場合によりさらに継続的使用の間に生じ、かつ高まった薬剤要求を特徴とする期間に、ボーラス投与のために使用される。
【０００９】
この方法の特定の実施態様において、これは、疼痛の処置のために使用される。この疼痛は、慢性状態および／または急性状態の疼痛であり得る。
【００１０】
以下において、使用される技術用語は、より詳細に説明される。医薬という用語は、当業者に公知である。これは、ヒト用医薬または獣医薬のための物質または物質の混合物を意味すると理解される。これらは、薬学的活性化合物およびさらにこの活性化合物を薬学的に使用可能にする慣用の成分からなる。本発明により利用され得る薬学的活性化合物は、口の粘膜、肺または鼻腔粘膜を介して急速に吸収されることが期待されるものでもあるので、経皮的に投与可能である薬学的活性化合物である。これに前もって必要なことは、活性化合物（好ましくはオピオイド）が、高度に活性であること、すなわち、日用量がミリグラム範囲であり、そしてそれらの薬学的に許容されうる塩が容易に水に可溶である（好ましくは１０％より高い）ことである。
【００１１】
本発明の意味の範囲内の鎮痛薬により、治療的用量において疼痛の感覚を低減するか抑制する薬剤が意図される。これらとしては、特に、中枢神経系に影響を及ぼす強力な活性鎮痛薬である、「オピオイド」が挙げられる。薬学的活性化合物のこのグループには、とりわけ、モルヒネ、ヘロインおよびさらにモルヒネの誘導体、ヒドロモルホン、オキシコドンのようなジヒドロモルヒネ誘導体、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｒｎｏｌ）、ブプレノルフィンのようなモルヒナン誘導体、ペチジン、ケトベミドン、メタドンおよびレボメタドン（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）のような誘導体のようなペチジン群の鎮痛薬、デキストロモルアミド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｔｅ）、フェンタニールおよびその誘導体、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｚｉｎｅ）のようなベンゾモルファン誘導体、ならびにチリジンのようなフェニルアミノシクロヘキシニル誘導体が挙げられる。
【００１２】
本発明の実際の使用が、鎮痛薬の投与について特に重要であることは明らかである。なぜなら、疼痛の急性状態において、医薬の作用が開始するまでの遅延時間の終点まで患者が待つことは非現実的であるからである。このような場合、可能な許容遅延時間は、数分までの期間である。
【００１３】
経皮治療用の本発明によるデバイスは、低い皮膚浸透速度を有する第１の活性化合物を含む経皮治療システム（ＴＴＳ）、および第１の活性化合物または場合により少なくとも同じ適応症に適切な別の活性化合物を、好ましくは容易に水に可溶の塩の形態で含有するスプレー（エアロゾル）を含む。このデバイスは、好ましくは少なくとも１つのＴＴＳおよび少なくとも１つのエアロゾルを含有するセットとして存在する。さらなる実施態様において、ＴＴＳは、層形態で構築され、そして感圧性接触接着剤の層、多孔質層またはヒドロゲル層を含み得る。低い皮膚浸透速度を有する薬学的活性化合物として、このデバイスは鎮痛薬を含み得る。
【００１４】
エアロゾルは、鼻腔スプレーまたは経口投与用のスプレーであり得るが、本発明を限定することはない。場合により使用される他の活性化合物は、薬理学的に等価な医薬であり得、鎮痛薬の場合、例えば別のオピオイドであり得る。
【実施例】
【００１５】
本発明は、以下の実施例により例示される。独国特許第３９  ３９  ３７６号に記載されるように、ブプレノルフィンを含有するＴＴＳを、疼痛の患者に投与した。同時に、患者に、１０％強度の酒石酸ブプレノルフィン水溶液および増粘剤（コリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ））を含有する、鼻腔投与または経口投与用のスプレーを投与した。スプレー中の高濃度の薬剤は、突出痛の場合、水溶性塩の急速な吸収の結果として、咽頭または鼻腔への１回またはそれ以上の計量した一吹きの投与により疼痛の急性状態における即座の軽減を患者が経験することを可能にした。
【国際調査報告】
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