(57)【要約】本発明は、最大で１００μｍの粒径分布を有し、少なくとも１つの活性物質と、少なくとも１つの湿潤剤と、少なくとも１つの希釈剤との組合せを含む、即時放出型の微細化された医薬または栄養補助食品の粉末に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
最大で１００μｍの粒径を有し、少なくとも１つの活性物質と、少なくとも１つの湿潤剤と、少なくとも１つの希釈剤との組合せを含む、即時放出型の医薬または栄養補助食品の微細化された粉末。
【請求項２】
最大で５０μｍの粒径を有することを特徴とする、請求項１に記載の粉末。
【請求項３】
最大で１０μｍの粒径を有することを特徴とする、請求項１に記載の粉末。
【請求項４】
粘膜に投与された場合に、すべての活性物質の３０秒未満での溶解を可能とすることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の粉末。
【請求項５】
活性物質が微細化された形状であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の粉末。
【請求項６】
シプロテロンアセテート、ノルエチステロンアセテート、プロゲステロン、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスティメート、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、エストラジオールおよびその誘導体などの天然エストロゲン、エチニルエストラジオール、Δ−４−アンドロステンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、アンドロスタノロンなどの合成エストロゲン、ＤＨＥＡ、トリニトリン、フェンタニール、ニトログリセリン、ニコチン（ニコチン  Ｓ（−））、スコポラミン、クロニジン、硝酸イソソルビド、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone dipropionate)、フロログルシノール、モルシドミン、アセタゾールアミド、アシクロビル、アダパレン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclomethasone dipropionate)、アムシノニド、アメリン(ameline)、硫酸バメタン＋エスチン、吉草酸ベータメタゾン、ジプロピオン酸ベータメタゾン、ブフェキサマック、カフェイン、カルシポトリオール一水和物（calcipotriol monohydrate）、セトリモニウムブロマイド、プロピオン酸クロベータゾール、クリラノマー、デソナイド、デクスパンテノール、ジクロフェナック、ジフルコルトロン、吉草酸塩、ジフルプレドナート、ジフェンヒドラミン塩酸塩、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド（fluocinodine）、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、イバシタビン（ibacitabine）、イブプロフェン、イミキモド（imiquimod）、ケトコナゾール、ケトプロフェン、リドカイン、メトロニダゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ニフルム酸、ペンシクロビル、過酸化ベンゾイル、ピロキサム（piroxam）、ヨウ化ポビドン、プロメストリエン（promestriene）、ピラゾニブタゾン、ロキシスロマイシン、サルファアセトアミド、トリアムシノロン、タザロテン、トレチノインおよびイソトレチノイン、トリクロカルバン、ビダラビンモノリン酸塩（vidarabine monophosphate）、β−３−アドレナリン拮抗薬、成長ホルモン、オキシブチニン、ブプレノルフィン、ペルゴリド、ネステロン（nestorone）、７α−メチル−１９−ノルテステロン、メカミラミン、サルブタモール、クレンブテロール、セレギリン、ブスピロン、ケトチフェン、リドカイン、ケトロラック、エプタゾシン、インシュリン、α−インターフェロン、プロスタグランジン、５−アミノレブリン酸、ベンゾジアゼピンアルプロゾラム、ジクロフェナック、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、メチルフェニデート、ミコナゾール、ピロキシカム、ブプレノルフィン、アルプロゾラム（alerozolam）、デクスメデトミジン（dexmedetomidine）、プラゾシン（α−アドレナリン拮抗薬）、アルプロスタジル、ツロブテロール（β−アドレナリン拮抗薬）、エチニルエストラジオール＋ノルエルゲストロミン、ケトロラック、フィソスチグミン、メディンドロール（α−アドレナリン拮抗薬）、ロチゴチン（Ｄ２  ドーパミン拮抗薬）、チアトルセリン、エソメプラゾール、メラガトラン（Melagatran）（血栓症の場合）、ロスバスタチン、エゼチミド、ピタバスタチン（高脂肪血症）、ミチグリニド（II型糖尿病）��シロミラスト、ビオザン（Viozan）(喘息)、アリピパゾール（Aripipazole）(精神医学)、オマパトリラット（Omapatrilat）（高血圧）、オルゼル（Orzel）（癌腫学）、カスポフォンジンアセテート（Caspofongin acetate）、ボリコナゾール（感染症）、エトリコキシブ（炎症）やバルデコキシブ（関節炎）、パレコキシブなどの新しいＣＯＸ阻害剤、物質Ｐ拮抗薬（Substance P antagonist）(うつ病)、ダリフェナシン（泌尿器科学）、エレトリプタン（偏頭痛）、アロセトロン、テガセロド（Tegaserod）、カプラビリン（ＨＩＶ）、フィナステライド（５−アルファ−レダクターゼ阻害剤）およびそれらの組合せより成る群から、活性物質が選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の粉末。
【請求項７】
活性物質が、ビタミン、無機塩類、および醸造酵母を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の粉末。
【請求項８】
湿潤剤が、ソルビトールなどのポリオール、またはグリセリン、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール、トリアセチン、硬化ひまし油などの硬化植物油、Lutrol（登録商標）  Ｆ６８などのポリオキシ（エチレン）ポリオキシ（プロピレン）共重合体、Cremophor（登録商標）などのポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の粉末。
【請求項９】
希釈剤が、カルシウムもしくはナトリウムの炭酸塩または重炭酸塩、スクロース、マニントール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、マルトール（maltotol）、グルコース、セルロースまたは微結晶性セルロース粉末、デンプンおよびその誘導体、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトールおよびそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の粉末の使用。
【請求項１０】
静電気防止剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の粉末。
【請求項１１】
静電気防止剤が、コロイダルシリカ、ケイ酸マグネシウム、タルク、ケイ酸カルシウム、第三リン酸カルシウムおよびそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の粉末。
【請求項１２】
アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアールガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、予めゼラチン化したデンプン、およびそれらの混合物よりなる群から選択されてよい結合剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の粉末。
【請求項１３】
ミリスチン酸イソプロピルや、オレイン酸などの脂肪酸などの脂肪族系の脂肪酸エステル；エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのアルコールまたはポリオール；精油およびテルペン誘導体の成分（オイゲノール、ゲラニオール、ネロール、ユーカリプトール、またはメントールなど）；ポリオキシエチレンソルビタン（脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ひまし油に由来するポリオキシエチレンなどの、好ましくは非イオン系の界面活性剤；グリセリン、尿素などの保湿剤；α−ヒドロキシ酸（乳酸、クエン酸など）、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン（azone）、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリン酸、リゾホスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸塩、オレイン酸メチル、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシキコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド、アルキルグリコシド、およびそれらの混合物などの角質溶解剤よりなる群から選択される吸収促進剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の粉末。
【請求項１４】
甘味剤および／または風味剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の粉末。
【請求項１５】
甘味剤が、アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、フルクトース、マンニトール、ナトリウムサッカリン(sodium saccharinate)またはカルシウムサッカリン(calcium saccharinate)、ソルビトール、スクラロース、スクロース、およびそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の粉末。
【請求項１６】
風味剤が、合成、半合成、または天然の風味、例えば、ミント、ペパーミント、レモン、バナナ、イチゴ、ラズベリー、みかん、オレンジ、バニラ、パッションフルーツ、キャラメル、およびそれらの混合よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の粉末。
【請求項１７】
頬粘膜、鼻粘膜または膣粘膜における適用に好適の形状であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の粉末。
【請求項１８】
頬粘膜へ舌下投与するのに好適な形状であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の粉末。
【請求項１９】
噴霧可能な形状であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の粉末。
【請求項２０】
１回分のパケットにパッケージされていることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の粉末。
【請求項２１】
剥がせる蓋（peelable operculum）付きの熱成形されたカプセルにパッケージされることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の粉末。
【請求項２２】
当業者に公知である粉末の投与に好適なパッケージに入っていることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の粉末。
【請求項２３】
即時放出型の医薬または栄養補助食品の組成物を作るための、請求項１〜２０のいずれかに記載の粉末の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘膜に適用する、特に口腔内用の、即時放出型の微細化された医薬または栄養補助食品の粉末に関する。
【０００２】
医薬組成物または栄養補助食品組成物を調製するために、本発明による微細化された粉末を使用すると、活性物質を含む該組成物が粘膜を通じて投与された場合、特に口腔内投与された場合に、活性物質の迅速な放出（または「即効放出（flash）」）が可能となる。
【０００３】
活性物質の迅速な放出を可能にする医薬の形状は、既に公知である。それらは、「lyoc製法」タイプの錠剤、または、例えばZydis（登録商標）（Scherer（登録商標））の技術などの口内で迅速に粉状化する錠剤、あるいは「ウェーハ（wafer）」の形状で提供される薄膜タイプのシステム、すなわち、程度の差はあれ活性物質の迅速な溶解を可能にする、口腔内で適用するための薄膜である。
【０００４】
しかしながら、これら２つの医薬の形状にはいくつかの欠点がある。錠剤の場合は、非常に砕けやすく、そのことが取扱いを難しくしており、さらに、粉状化される時間がしばしば１０秒を超える。薄膜の場合は、非常に薄いために適用が困難である。加えて、これら２つの医薬の形状は、比較的少量の活性物質しか含有できず、構造上の完全性のために多様な異なる賦形剤が必要であるという重大な欠点を抱えている。
【０００５】
そこで本出願人は、従来技術の配合物が直面する欠点を克服できる医薬の形状を開発しようと努めてきた。
そして本出願人はある粉末の開発に成功し、医薬組成物または栄養補助食品組成物において該粉末を使用することにより、前記組成物が口腔内に投与された場合に、単独のまたは組み合わせられた活性物質の迅速および短時間での放出が可能となっている。
本発明の目的において、「迅速および短時間での放出」という表現は、３０秒未満、好ましくは１５秒未満、より好ましくは１０秒未満で、すべての活性物質が放出することを意味する。
【０００６】
本発明による粉末は、従来技術の錠剤や薄膜と異なり、取り扱う際も適用する際も困難ではない。また、相当量の活性物質の添加も可能とする。具体的には、一回の用量当たりの活性物質の添加量は、特に「ウェーハ」タイプの薄膜またはその均等物の技術によって強いられる２０ｍｇよりかなり多くすることができる。
したがって、本発明による粉末は、従来技術における公知の医薬の形状に比べて多くの利点を有する。
【０００７】
このように本発明は、最大で１００μｍの粒径を有し、少なくとも１つの活性物質と、少なくとも１つの湿潤剤と、少なくとも１つの希釈剤との組合せを含む、即時放出型の医薬または栄養補助食品用の微細化された粉末に関する。
【０００８】
好ましくは、本発明による即時放出型の微細化された粉末は、組成物の総質量を基準にして、０．００１〜９９質量％の活性物質と、１〜６０質量％の湿潤剤と、０．１〜９９％の希釈剤と、を含む。当業者であれば、医薬を配合して調製するための従来技術、例えば（１）J. Control Release, 1999, Vol. 61: 175-183、（２）J. Pharm., 2000, 171-277、（３）J. Control Release, 2001, Vol. 77: 1-6、（４）J. Pharm. Pharmacol., 1996, Vol. 48: 255などに記載された内容に従って、即時放出型の微細化された粉末における様々な構成要素のレベルを適応させて、粉末が、本明細書において定義された物理的、機械的、化学的特徴を有する、具体的には、粒径、活性物質の放出運動性(release kinetic)、または残留物の湿度（residual humidity）の特徴を有するようにすることができる。
【０００９】
本発明による活性物質とは、活性物質が適用または投与される人間または動物の体に対して、治療、美容、または栄養補助の性質を有する測定可能な活性を有するすべての物質を指す。
【００１０】
本発明による湿潤剤とは、活性物質および微細化された粉末に含まれるその他の賦形剤の可溶化および／または溶解を促進する助剤を指す。特に本発明による湿潤剤は、前記微細化された粉末において高い湿潤性指標を可能にすることを特徴とし、これは角度計によって接触角（α）を測定することによって視覚化されるが、その角度は小さく、好ましくは０〜９０°の範囲、より好ましくは０〜６０°の範囲、最も好ましくは０〜４５°の範囲である。
【００１１】
本発明による希釈剤とは、選択された量の活性物質を含有する予め決められた総容積が得られるまで、活性物質を含有する微細化された粉末組成物を完成させるために使用される助剤を指す。活性物質自体の容積は、活性物質の持つ性質により異なってくるが、一般的には、適切な量の前記活性物質よりなる所望の容積で、最終的な微細化された粉末を実現するには不十分である。
【００１２】
本発明によれば、上述のいくつかの特徴の組み合わせを有し、最大で１００μｍの粒径を有する微細化された粉末は、活性領域が広いことから、粘膜において対象とされた標的部位または細胞受容体で、粉末が含有する活性物資の生物学的利用率を非常に高めることが可能であることが示されている。
【００１３】
本発明による即時放出型の微細化された粉末の「粒径」とは、粉末を構成する粒子の平均的な大きさを指す。粒子の平均的な大きさは、それ自体が周知である従来技術によって測定可能である。より具体的には、実施例に記載されたように、当業者はBeckman Coulter(登録商標)またはMalvern(登録商標)タイプのレーザー粒度分布測定機器を使用して測定可能である。
【００１４】
出願人は、本発明による即時放出型の微細化された粉末の粒径分布が狭いガウス曲線を描き、従って粒径の値は、前記粉末に含まれる粒子の大部分における本来の大きさに対応することに注目してきた。
【００１５】
本発明による即時放出型の微細化された粉末は、実施例に示された通り、ザルトリウス社（Sartorius Company）が販売するザルトリウス（Sartorius）（登録商標）MA 30タイプの湿度分析器を使用して、製造者の推奨に従って測定される通り、０．０１〜１５％、好ましくは０．１〜５％の残留物の湿度を都合よく有する。本発明による即時放出型の微細化された粉末の残留物の湿度が低いことにより、前記粉末に含まれる粒子同士の凝集の形成を防ぐ、または少なくとも大きく減少させることが可能である。事実、凝集の形成は、適用の際に粘膜と接触する粉末の活性領域の値、およびその結果として粘膜の標的部位または受容体に対する活性物質の生物学的利用率の値に影響を与える可能性が高い。
【００１６】
また、ある限定内において、微細化された粉末の粒径が小さくなるほど、対象となる標的部位に対する活性物質の生物学的利用率が高まり、粘膜における標的部位または受容体へと活性物質が完全に放出するのに要する時間が減少するということも、本発明によって示されてきた。
したがって好ましくは、本発明による微細化された粉末は、最大で５０μｍ、最も好ましくは最大で１０μｍの粒径を有する。
実施例１においては、３μｍ未満の粒径を有する本発明による即時放出型の微細化された粉末が示されている。
【００１７】
また、０．０１μｍ未満の粒径を有する微細化された粉末では、特に粉末の粒子がお互いに塊状化することによって、活性物質の即時放出の能力が変化することも本発明によって示されてきた。このように、小さすぎる粒径を有する微細化された粉末では、粉末内に形成される凝集粒子の中に活性物質が残留することにより、粘膜の標的部位に対する活性物質の生物学的利用率が低くなる。言い方を変えれば、予期されたこととは異なり、微細化された粉末の粒径を、０．０１μｍ未満と、あまり小さくしすぎると、より大きな粒径、例えば１〜５μｍの粒径を有する微細化された粉末に比べて、粘膜と接触する該粉末の活性領域が狭まるという影響が出る。
【００１８】
本発明の即時放出型の微細化された粉末の好ましい実施形態によれば、前記粉末は、０．０１〜１００μｍ、好ましくは０．１〜１００μｍ、より好ましくは１〜５０μｍ、そして最も好ましくは１〜２０μｍの粒径を有する。
【００１９】
本発明による即時放出型の微細化された粉末は、ｐＨが５〜９の緩衝液内であろうと人工唾液の水溶液内であろうと、水媒体において３０秒未満、ほとんどの場合は１０秒未満の溶解運動性（dissolution kinetic）を有する。
したがって、本発明の即時放出型の微細化された粉末の好ましい特徴によれば、前記粉末は、３０秒未満で、好ましくは１５秒未満で、最も好ましくは１０秒未満で、すべての活性物質が放出することを可能にする。
【００２０】
本発明の即時放出型の微細化された粉末は、特に、原位置、粘膜、特に頬粘膜における活性物質または複数の活性物質の組合せの迅速な放出に好適である。
【００２１】
即時放出型の微細化された粉末の好ましい実施形態によれば、活性物質自体が微細化された形状である。
したがって、本発明の微細化された粉末のより好ましい実施形態によれば、活性物質は他の原材料と共に微細化される。このことによって活性物質と粘膜との接触領域が増加するために、粉末が活性物質を迅速かつ均等に放出させる能力をさらに高める。さらに、微細化された商品の噴霧や、１回分のパケットまたは剥がせる蓋（peelable operculum）付きの熱成形されたカプセルの使用などの、いくつかの粉末パッケージシステムが特によく適合する。
【００２２】
本発明に従って使用される粉末の活性物質は、以下の薬物療法学の一群において伝統的に使用されるものから選択されてよい：アレルギー学、麻酔法／蘇生法、癌腫学および血液学、心臓病学および脈管学、避妊法および妊娠中絶法、皮膚病学、内分泌学、胃腸・肝臓学、婦人科学および産科学、免疫学および移植剤、伝染病学および寄生虫学、代謝・糖尿病および栄養学、神経学／精神病学、眼科学、耳鼻咽喉科学、呼吸器学、リウマチ病学、口腔病学、薬理学、泌尿器科学／腎臓病学。さらに次のものからも選択されてよい：鎮痛剤／解熱および抗痙攣剤、抗炎症剤、放射線学で使用される造影剤、止血剤、および血液処理剤および誘導体。
【００２３】
活性物質は、粘膜障壁を越えて体循環に到達する活性物質よりなる群から選択されるのが有利である。そうした例を以下に挙げるがこれに限定されるものではない：シプロテロンアセテート、ノルエチステロンアセテート、プロゲステロン、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスティメート、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、エストラジオールおよびその誘導体などの天然エストロゲン、エチニルエストラジオール、Δ−４−アンドロステンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、アンドロスタノロンなどの合成エストロゲン、ＤＨＥＡ、トリニトリン、フェンタニール、ニトログリセリン、ニコチン（ニコチン  Ｓ（−））、スコポラミン、クロニジン、硝酸イソソルビド、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone dipropionate)、フロログルシノール、モルシドミン、およびそれらの組合せ。
【００２４】
また、たとえば以下のような粘膜障壁を越えて局所的に作用する活性物質からの選択も可能である：アセタゾールアミド、アシクロビル、アダパレン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclomethasone dipropionate)、アムシノニド、アメリン(ameline)、硫酸バメタン＋エスチン、吉草酸ベータメタゾン、ジプロピオン酸ベータメタゾン、ブフェキサマック、カフェイン、カルシポトリオール一水和物（calcipotriol monohydrate）、セトリモニウムブロマイド、プロピオン酸クロベータゾール、クリラノマー、デソナイド、デクスパンテノール、ジクロフェナック、ジフルコルトロン、吉草酸塩、ジフルプレドナート、ジフェンヒドラミン塩酸塩、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、イバシタビン（ibacitabine）、イブプロフェン、イミキモド、ケトコナゾール、ケトプロフェン、リドカイン、メトロニダゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ニフルム酸、ペンシクロビル、過酸化ベンゾイル、ピロキサム、ヨウ化ポビドン、プロメストリエン、ピラゾニブタゾン、ロキシスロマイシン、サルファアセトアミド、トリアムシノロン、タザロテン、トレチノインおよびイソトレチノイン、トリクロカルバン、ビダラビンモノリン酸塩（vidarabine monophosphate）、およびそれらの組合せ。
【００２５】
また、以下の活性物質から選択されてもよい：β−３−アドレナリン拮抗薬、成長ホルモン、オキシブチニン、ブプレノルフィン、ペルゴリド、ネステロン、７α−メチル−１９−ノルテステロン、メカミラミン、サルブタモール、クレンブテロール、セレギリン、ブスピロン、ケトチフェン、リドカイン、ケトロラック、エプタゾシン、インシュリン、α−インターフェロン、プロスタグランジン、５−アミノレブリン酸、ベンゾジアゼピンアルプロゾラム、ジクロフェナック、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、メチルフェニデート、ミコナゾール、ピロキシカム、ブプレノルフィン、アルプロゾラム（alerozolam）、デクスメデトミジン（dexmedetomidine）、プラゾシン（α−アドレナリン拮抗薬）、アルプロスタジル、ツロブテロール（β−アドレナリン拮抗薬）、エチニルエストラジオール＋ノルエルゲストロミン、ケトロラック、フィソスチグミン、メディンドロール（α−アドレナリン拮抗薬）、ロチゴチン（Ｄ２  ドーパミン拮抗薬）、チアトルセリン、およびそれらの組合せ。
【００２６】
また、以下の活性物質から選択されてもよい：エソメプラゾール、メラガトラン（Melagatran）（血栓症の場合）、ロスバスタチン、エゼチミド、ピタバスタチン（高脂肪血症）、ミチグリニド（II型糖尿病）、シロミラスト、ビオザン（Viozan）(喘息)、アリピパゾール（Aripipazole）(精神医学)、オマパトリラット（Omapatrilat）（高血圧）、オルゼル（Orzel）（癌腫学）、カスポフォンジンアセテート（Caspofongin acetate）、ボリコナゾール（感染症）、エトリコキシブ（炎症）やバルデコキシブ（関節炎）、パレコキシブなどの新しいＣＯＸ阻害剤、物質Ｐ拮抗薬（Substance P antagonist）(うつ病)、ダリフェナシン（泌尿器科学）、エレトリプタン（偏頭痛）、アロセトロン、テガセロド（Tegaserod）、カプラビリン（ＨＩＶ）、フィナステライド（５−アルファ−レダクターゼ阻害剤）およびそれらの組合せ（但し、これらに限定されない）。
【００２７】
本発明に基づいて使用される粉末は、１つまたはそれ以上の活性物質がお互いに組み合わされたものを含有してよい。
栄養補助を目的とした適用のためには、活性物質は、例えばビタミン、鉱物塩、醸造酵母等からなる群などの、栄養補助食品として認可された原料の一覧から選択されてよい。
【００２８】
湿潤剤は、例えば施行中の欧州薬局方またはアメリカ薬局方（ＵＳＰ）において従来そのように見なされているものであっても、または医薬品グレードや栄養補助食品グレートを有する他のいかなる湿潤剤であってもよい。本発明の微細化された粉末に含有される湿潤剤は、欧州薬局方またはアメリカ薬局方（ＵＳＰ）において界面活性剤として分類されている助剤も含む。実際、本発明の即時放出型の微細化された粉末における特別な局面に従い、界面活性剤もまた湿潤剤として使用される。
【００２９】
好ましくは、湿潤剤は、ソルビトールなどのポリオール、またはグリセリン、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール、トリアセチン、硬化ひまし油などの硬化植物油、Lutrol（登録商標）  Ｆ６８などのポリオキシ（エチレン）ポリオキシ（プロピレン）共重合体、Cremophor（登録商標）などのポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される（但し、これらに限定されない）。
【００３０】
好ましくは、希釈剤は、カルシウムもしくはナトリウムの炭酸塩または重炭酸塩、スクロース、マニントール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、マルトール（maltotol）、グルコース、セルロースまたは微結晶性セルロース粉末、デンプンおよびその誘導体、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトールおよびそれらの混合物よりなる群から選択される（但し、これらに限定されない）。
より好ましくは、本発明に基づく微細化された粉末は、少なくとも１つの静電気防止剤をも含む。
【００３１】
実際、少なくとも１つの静電気防止剤を加えることにより、本発明の微細化された粉末が含有するすべての活性物質を迅速に放出する能力を格段に高めることを可能にすることが、本発明によって示されている。少なくとも１つの静電気防止剤を加えることにより、粉末の粒径が小さいことに起因する粉末の凝集の形成を防ぐ、または少なくとも大幅に減少させることを可能とする。したがって、少なくとも１つの静電気防止剤を加えることにより、粒子間で凝集していない、粒径の小さな微細化された粉末を得ることが可能となり、粉末の粒子がお互いによく分離しているので、粉末適用時に、粉末と粘膜とにおいて最大の接触領域を得ることを可能にし、その結果、粘膜上の該当する標的部位または受容体に対する活性物質の接触性または生物学的利用率が最大となる。
【００３２】
好ましくは、本発明の即時放出型の微細化された粉末は、組成物の総質量を基準にして０．０１〜１０％の１つまたはそれ以上の静電気防止剤を含む。
好ましくは、静電気防止剤は、コロイダルシリカ、ケイ酸マグネシウム、タルク、ケイ酸カルシウム、および第三リン酸カルシウムよりなる群から選択される（但し、これらに限定されない）。
【００３３】
本発明に従って使用される粉末は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアールガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、予めゼラチン化したデンプン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される結合剤も含んでよい（但し、これらに限定されない）。
【００３４】
本発明に従って使用される粉末は、必要に応じ、浸透促進剤、より好ましくは本開示において「吸収促進剤」と呼ばれるものも含んでよい。「吸収促進剤」とは、皮膚または粘膜を通じた活性物質の可逆的な拡散を促進する分子、および、担体と表皮の角質層または粘膜との間における活性物質の分配を促進する可溶化剤または湿潤剤を意味する。
吸収促進剤が、上記に定義されたように湿潤剤でもある場合、前記吸収促進剤は、湿潤剤をすでに含んでいる微細化された粉末組成物に加えられる。
【００３５】
吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピルや、オレイン酸などの脂肪酸などの脂肪族系の脂肪酸エステル；エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのアルコールまたはポリオール；精油およびテルペン誘導体の成分（オイゲノール、ゲラニオール、ネロール、ユーカリプトール、またはメントールなど）；ポリオキシエチレンソルビタン（脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ひまし油に由来するポリオキシエチレンなどの、好ましくは非イオン系の界面活性剤；グリセリン、尿素などの保湿剤；α−ヒドロキシ酸（乳酸、クエン酸など）、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン（azone）、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリン酸、リゾホスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸塩、オレイン酸メチル、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシキコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド、アルキルグリコシド、およびそれらの混合物などの角質溶解剤よりなる群から選択されてよい（但し、これらに限定されない）。さらに、患者の薬剤服用遵守の改善を図るために、甘味剤および／または風味剤が随意に組成物に加えられてよい。
【００３６】
甘味剤は、アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、フルクトース、マンニトール、ナトリウムサッカリン(sodium saccharinate)またはカルシウムサッカリン(calcium saccharinate)、ソルビトール、スクラロース、スクロース、およびそれらの混合物よりなる群から選択されてよい（但し、これらに限定されない）。
【００３７】
風味剤は、合成、半合成、または天然の風味よりなる群から選択されてよい。例えば、ミント、ペパーミント、レモン、バナナ、イチゴ、ラズベリー、みかん、オレンジ、バニラ、パッションフルーツ、キャラメル、およびそれらの混合が記載されてよい。
【００３８】
本発明に従って使用される粉末を含有する組成物は、粘膜投与される。例えば、頬粘膜、鼻粘膜または膣粘膜を通して、および舌下投与によっても適用されてよい。
【００３９】
一般的に、本発明の即時放出型の微細化された粉末は、粘膜の表面への適用を可能にする工夫と共に使用されてよい。
本発明に従って使用される粉末を含有する組成物は、スプレーか、４箇所がシールされた１回分のパケットか、または長手方向のシールとチューブ両端のシールを有するチューブ状のパケットである「スティックパック」などの３箇所がシールされた１回分のパケットか、剥がせる蓋（peelable operculum）付きの熱成形されたカプセルか、または、当業者に公知である粉末の投与に好適なその他のパッケージか、の形状にパッケージされた乾燥形態であると有利である。これらのパッケージにより、活性物質の正確な服用量を容易に与えることが可能である。
【００４０】
本発明に従って使用される粉末を製造する状況において、当業者に公知のすべての方法が使用されてよい。
粉末を調製する方法の例として、後に微細化を伴う湿式造粒法または乾式造粒法が挙げられる。
【００４１】
またはもう１つの方法によれば、活性物質は微細化された後に粉末形状の賦形剤と混合される。そしてそのようにして得られた混合物が湿式造粒法または乾式造粒法によって粒状化され、次に微細化される。
【００４２】
本発明に従った即時放出型の微細化された粉末を調製するためには、（１）活性物質、（２）湿潤剤、（３）希釈剤、好ましくは（４）静電気防止剤、また、随意に（５）結合剤および／または吸収促進剤などのその他の賦形剤が、その混合物が均質化するまでミキサー−造粒機−乾燥機型の機器内で混合されると有利である。次に、湿った顆粒を得るために、湿潤性溶液または懸濁液が攪拌によって混合され、次に該湿潤性溶液は、顆粒形成用溶媒を蒸発させるために乾燥される。
【００４３】
次に粉末は、キャリブレーション（calibration）後に微細化される。
微細化のためには、例えばエアジェット微細化装置タイプALPINEまたはJET MILLを、製造者の推奨に従って使用することにより、好ましくは従来のエアジェット方法が使用される。
【００４４】
微細化機GALETTE Alpine ２００ASにおける微細化のための好ましいパラメータは、以下のとおりである：
−インジェクター：７〜８ｂａｒ
−クラウン（Crown）：４〜６ｂａｒ
−スピード：２５ｋｇ／ｈ
【００４５】
本願人によって実施された特定の試験において、微細化される前の粉末は、平均的な粒子のサイズ（粒径）が約１６０μｍであった。微細化後、得られた即時放出型の微細化された粉末の粒径は、２．３μｍであった。
【００４６】
活性物質がそのままで微細化されても、材料の最終的な混合物が微細化されてもよい。
【００４７】
本発明はさらに説明されるが、以下の図および実施例に限定されるものではない。
【００４８】
実施例１：本発明に従って使用される粉末
以下の質量の組成物を有する、それぞれ４つの粉末が調製された：
【００４９】
【表１】
2005520799.tif 000002
【００５０】
【表２】
2005520799.tif 000003
【００５１】
【表３】
2005520799.tif 000004
【００５２】
【表４】
2005520799.tif 000005
【００５３】
静電気防止剤を除く多様な粉状の成分が、ROTOLAB ZANCHETTA（登録商標）の真空型のミキサー／造粒機／乾燥機、またはそれと同等のミキサー／造粒機において、混合物が均質化されるまで混合される。次に、湿った顆粒を得るために、液体成分を含む湿潤性溶液または懸濁液が、攪拌によって混合される。
【００５４】
次にこの顆粒は、顆粒形成用溶媒を蒸発させるために、適切な条件下で乾燥される。次にこの顆粒は乾燥され、およびキャリブレーションされ、ALPINEまたはJETMILタイプのエアジェット微細化機（またはそれと同等のもの）を使用して微細化される。
【００５５】
実施例２：本発明に従った即時放出型の粉末
以下の質量の組成物を有する粉末が調製される。
【００５６】
【表５】
2005520799.tif 000006
【００５７】
製造工程
静電気防止剤を除く多様な粉状の成分が、ROTOLAB ZANCHETTA（登録商標）の真空型のミキサー／造粒機／乾燥機、またはそれと同等のミキサー／造粒機において、混合物が均質化されるまで混合される。次に、湿った顆粒を得るために、液体成分を含む湿潤性溶液または懸濁液が、攪拌によって混合される。
【００５８】
次にこの顆粒は、顆粒形成用溶媒を蒸発させるために、適切な条件下で乾燥され、キャリブレーションされ、GALETTE Alpine ２００ASまたはJETMILタイプのエアジェット微細化機（またはそれと同等のもの）を使用して微細化される。
【００５９】
微細化のパラメータ：
インジェクター：８ｂａｒｓ、クラウン（Crown）：６ｂａｒｓ、スピード：２５ｋｇ／ｈ
微細化された粉末の粒径が小さいことに起因する凝集現象を減らすために、ターブラー（Turbula）ミキサーにおける累進的な混合によって、予めスクリーンをかけた静電気防止剤（コロイダルシリカ）が加えられる。
【００６０】
微細化前の顆粒の調整
−粒径：振動機Sirocco  ２０００が装備されたレーザー顆粒計測器（granulometer）Malvern Mastersizer  ２０００を使用して実施された。
パラメータ：圧力＝２ｂａｒｓ；振動＝８０％
結果：平均粒径＝１５７．９８μｍ
−流動性：欧州薬局方の試験４．２；２．９．１６に基づく
流動
サンプル質量＝１００ｇ、流動度＝∞
−見かけ容積：欧州薬局方の試験４．２；２．９．１５に基づく
サンプル質量＝１００ｇ
Ｖ０における見かけ容積＝１６６ｍＬ
Ｖ１０における見かけ容積＝１５６ｍＬ
Ｖ５００における見かけ容積＝１４８ｍＬ
Ｖ１０−Ｖ５００＝６ｍＬ
−相対湿度レベル測定：湿度分析器ＭＡ  ３０  Sartorius Parametersを使用して実施
パラメータ：サンプル質量＝２ｇ、温度＝７５℃、
乾燥時間＝自動
結果＝相対湿度＝１．４１％
【００６１】
最終的な微細化粉末の調整
−粒径：振動機Sirocco  ２０００が装備されたレーザー顆粒計測器（granulometer）Malvern Mastersizer  ２０００を使用して実施された。
パラメータ：圧力＝３ｂａｒｓ；振動＝７０％
結果：平均粒径＝２．３４９μｍ
−流動性：欧州薬局方の試験４．２；２．９．１６に基づく
流動
サンプル質量＝１００ｇ、流動度＝∞
−見かけ容積：欧州薬局方の試験４．２；２．９．１５に基づく
サンプル質量＝５０ｇ
Ｖ０における見かけ容積＝１７８ｍＬ
Ｖ１０における見かけ容積＝１７０ｍＬ
Ｖ５００における見かけ容積＝１６４ｍＬ
Ｖ１０−Ｖ５００＝８ｍＬ
−相対湿度レベル測定：湿度分析器ＭＡ  ３０  Sartorius Parametersを使用して実施
パラメータ：サンプル質量＝約３ｇ、温度＝７５℃、乾燥時間＝自動、試験番号＝３
結果＝平均相対湿度＝１．０８％
−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解運動性（dissolution kinetic）
操作条件：１ｇの微細化された粉末が、３７℃で、１０ｇの媒体内で５００ＲＰＭでの電磁攪拌によって溶解される。
【００６２】
【表６】
2005520799.tif 000007
【００６３】
実施例２に基づく粉末の、微細化前の粒径分布図が、図１に示されている。
【００６４】
実施例３：本発明による即時放出型の粉末
以下の質量の組成物を有する粉末が調製される。
【００６５】
【表７】
2005520799.tif 000008
【００６６】
製造工程
静電気防止剤を除く多様な粉状の成分が、先端にスプレーノズルが装備されたミキサー−造粒機−流動床式乾燥機タイプ、またはそれと同等のミキサー−造粒機において、混合物が均質化されるまで混合される。次に、溶液を同時に均質に分布させ、顆粒の溶媒を蒸発させるために乾燥させる目的で、液体成分を含む湿潤性溶液または懸濁液が、スプレーノズルを使用して移動する製造物に噴霧される。
【００６７】
次にこの顆粒は、キャリブレーションされ、GALETTE Alpine ２００ASまたはJETMILタイプのエアジェット微細化装置（またはそれと同等のもの）を使用して微細化される。設定パラメータは、実施例１において記載されたものと同一である。
微細化された粉末の粒径が小さいことに起因する凝集現象を減らすために、ターブラー（Turbula）ミキサーにおける累進的な混合によって、予めスクリーンをかけた静電気防止剤（コロイダルシリカ）が加えられる。
【００６８】
最終的な微細化粉末の調整
−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解運動性
操作条件：１ｇの微細化された粉末が、３７℃で、１０ｇの媒体内で５００ＲＰＭでの電磁攪拌によって溶解される。
【００６９】
【表８】
2005520799.tif 000009
【００７０】
実施例３に基づく粉末の、微細化前の粒径分布図が、図２に示されている。
【００７１】
実施例４：本発明による即時放出型の粉末
以下の質量の組成物を有する粉末が調製される。
【００７２】
【表９】
2005520799.tif 000010
【００７３】
製造工程：
実施例２による。
最終的な微細化粉末の調整
−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解運動性
操作条件：１ｇの微細化された粉末が、３７℃で、１０ｇの媒体内で５００ＲＰＭでの電磁攪拌によって溶解される。
【００７４】
【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、実施例２で調製された本発明の即時放出型の微細化された粉末について、その微細化前と微細化後における粒径分布図を示している。図１において横座標は、粒径がμｍで示されている。縦座標は、容積がパーセントで示されている。
【図２】図２は、実施例３で調製された本発明の即時放出型の微細化された粉末について、その微細化前と微細化後における粒径分布図を示している。図２において横座標は、粒径がμｍで示されている。縦座標は、容積がパーセントで示されている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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