(57)【要約】【課題】  強力な抗マラリア活性と抗腫瘍活性を有するトリオキサン骨格を持つ化合物を提供すること【解決手段】  下記一般式（13）で表される化合物およびそれらの医薬学的に許容される塩。    一般式（13）2005515999.tif 000051ここで、nは1〜4の整数；Aはトリオキサンを含む基；Bは一般式：-D-E-F-で表される基を表し、DはAに結合し、下記から選択される原子または基を表す。 2005515999.tif 000052Eは2価の適宜置換されていても良い有機基を表し；FはCと結合し、下記（e,f,g,h）から選択される基を表し、Cは少なくとも2個の窒素原子を含む基を表す。 2005515999.tif 000053
2005515999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表される化合物：
2005515999.tif 000038
又は、医薬学的に許容されるそれらの塩。
ここで、
nは1〜4の整数；
Aはトリオキサンを含有する残基を表し；
Bは下記の一般式を有する基を表す：
-D-E-F-    
ここで、
DはAと結合する、下記から選択される原子あるいは基を表し：
2005515999.tif 000039
Eは2価の、適宜置換されていても良い有機基であり；
FはCと結合する、下記から選択される基を表し；
2005515999.tif 000040
；および
Cは少なくとも二個の窒素原子を含む基を表す。
【請求項２】
Aが次のトリオキサンを含む残基である、請求項1に記載された化合物。
2005515999.tif 000041
【請求項３】
Eが2-50の炭素原子からなる有機基である、請求項1または2に記載された化合物。
【請求項４】
Eが1-20の炭素原子からなる有機基である、請求項3に記載された化合物。
【請求項５】
Eが、一級、二級または三級アミン；ハロゲン含有基；アルコールおよびその誘導体；カルボン酸およびその誘導体から選択された置換基を有する、請求項1〜4のいずれかに記載された化合物。
【請求項６】
Eが-CH2-CH2-、p-フェニレンおよびピリジンから選択される、請求項4に記載された化合物。
【請求項７】
Cが、炭素原子数２〜５０の天然あるいは合成のポリアミン残基である、請求項1〜4のいずれかに記載された化合物。
【請求項８】
Cが少なくとも2個のアミノ基を有すると共に、該それぞれのアミノ基が、ポリアミン中の同一または異なるアミノ基を介して基Fと結合した後に、一級または二級の基として独立している、請求項1〜7のいずれかに記載された化合物。
【請求項９】
次の化学式で表される、請求項1に記載された化合物：
2005515999.tif 000042
ここで、Gは置換されたアリール基を表す。  
【請求項１０】
次の化学式で表される、請求項9に記載された化合物：
2005515999.tif 000043
ここで、R２はH、NO２、FおよびCF３から選ばれる。
【請求項１１】
次の化学式で表される、請求項9に記載された化合物：
2005515999.tif 000044
【請求項１２】
次の化学式で表される、請求項9に記載された化合物：
2005515999.tif 000045
ここで、R２はH、pNO2、p-Cl、m-CF3およびp-Fから選ばれる。
【請求項１３】
次の化合物から選択される、請求項1に記載された化合物：
2005515999.tif 000046
2005515999.tif 000047
2005515999.tif 000048
2005515999.tif 000049
【請求項１４】
次の化学式で表される、請求項1に記載された化合物：
2005515999.tif 000050
【請求項１５】
ジヒドロアルテミシニンとベンゼンジメタノールとのカップリング工程、生成したアルコールをハロゲン化スルフォニルと反応させ、対応するスルホン酸塩に変換する工程、および前記スルホン酸塩をジアミノ求核試薬と反応させる工程からなる、トリオキサン誘導体の合成方法。
【請求項１６】
生成したアルコールを塩化メシルと反応させ、対応するメシラートに変換する、請求項15に記載された合成方法。
【請求項１７】
トリオキサン誘導体が請求項10〜12に記載された何れかの化合物である、請求項15または16に記載された合成方法。
【請求項１８】
ジヒドロアルテミシニンをアルコールメチルエステルとカップリングさせる工程、生成物を加水分解し対応するカルボン酸を生成する工程、前記カルボン酸をポリアミンまたはアミンとカップリングする工程からなる、トリオキサン誘導体の合成方法。
【請求項１９】
カルボン酸とポリアミンまたはアミンとのカップリングが-20℃〜＋40℃の間で行われる、請求項18に記載された合成方法。
【請求項２０】
トリオキサン誘導体が請求項13に記載された化合物である、請求項18または19に記載された合成方法。
【請求項２１】
ジヒドロアルテミシニンと酸無水物とのカップリング反応の工程、カルボン酸を生成する工程、および該カルボン酸とポリアミンまたはアミンとカップリングさせる工程からなる、トリオキサン誘導体の合成方法。
【請求項２２】
トリオキサン誘導体が請求項14に記載された化合物である、請求項20に記載された合成方法。
【請求項２３】
医薬品として用いられる、請求項1〜14のいずれかに記載された化合物または医薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２４】
医薬品がマラリアまたは癌治療のためのものである、請求項23に記載された化合物。
【請求項２５】
請求項1〜14のいずれかに記載された化合物またはそれらの医薬学的に許容される塩を活性成分として有する製薬用組成物。
【請求項２６】
マラリアの治療あるいは予防のための医薬品の製造における、請求項1〜14のいずれかに記載された化合物またはそれらの医薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜14のいずれかに記載された化合物またはそれらの医薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
請求項1〜14のいずれかに記載された化合物またはそれらの医薬学的に許容される塩を第1化合物として含むと共に、鉄含有の化合物を第2化合物として含む、癌の同時、個別、あるいは逐次治療のために一体化された製薬。
【請求項２９】
第1および第2化合物が逐次的に用いられ、鉄含有の第2化合物が最初に用いられる、請求項28に記載された製薬。
【請求項３０】
鉄含有の第2化合物が、フマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、炭酸第一鉄、クエン酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、酪酸第一鉄、および、マレイン酸第一鉄である、請求項28または29に記載された製薬。
【請求項３１】
鉄含有の第2化合物が、コール酸第一鉄塩、フェログリシン硫酸塩、デキストラン鉄錯体、ペプトン化鉄、鉄ソルビテックス、サッカラート鉄、鉄結合性タンパク質との鉄錯体、および糖タンパク質との鉄錯体から選択される鉄錯体である、請求項28または29に記載された製薬。
【請求項３２】
腫瘍治療に有効な1または2以上の他の試薬を含む、請求項28〜30の何れかに記載された製薬。
【請求項３３】
1または2以上の他の薬剤が、アンドロジェン阻害剤、抗エステロジェン、抗代謝物および細胞毒物から選択される、請求項32に記載された製薬。
【請求項３４】
治療の必要な動物に、請求項1〜14のいずれかに記載された化合物または医薬学的に許容されるそれらの塩を、治療に有効な量を投与することからなる、マラリアの治療方法。
【請求項３５】
化合物を50〜1000mg投与する、請求項34に記載された治療方法。
【請求項３６】
治療の必要な動物に、請求項1〜１４のいずれかに記載された化合物または医薬学的に許容されるそれらの塩を、治療に有効な量投与することからなる、癌を治療する方法。
【請求項３７】
前記動物に、有効量の鉄含有の第2化合物を、同時に、個別に、または逐次的に投与することからなる、請求項36に記載された方法。
【請求項３８】
第1化合物を0.5〜300mg/Kg体重の範囲の投与量で投与する、請求項36または37に記載された方法。
【請求項３９】
第1化合物を1〜50mg/Kg体重の範囲の投与量で投与する、請求項38に記載された方法。
【請求項４０】
鉄含有の第2化合物を0.01〜1000mg鉄/Kg体重の範囲の投与量で投与する、請求項36〜39のいずれかに記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は強力な抗マラリア活性と抗腫瘍活性を有するトリオキサン骨格を持つ化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ギンガオスとしても知られているアルテミシニン（1）は、アルテミシアに含まれるテトラサイクリック1,2,4-トリオキサンである。アルテミシニンとその誘導体ジヒドロアルテミシニン（DHA）（2）、アルテムエーテル（3）およびアルテシュネート・ナトリウム（4）は日常的にマラリア治療に用いられ、特に脳性マラリアに有効であることが見出されている。
2005515999.tif 000003
【０００３】
アルテミシニンとその誘導体とでは異なる作用機構が提出されている（Posner 等,J.Am.Chem.Soc.1996,118,3537; Posner等、J.Am.Chem.Soc.1995,117,5885; Posner等,J.Med.Chem.1995,38,2273）。アルテミシニンの抗マラリア治療薬としての作用機構は明確には確立していないが、抗マラリア活性にはパーオキシド結合が必須であることが示されている。
【０００４】
幾つかのパーオキシド結合を有するアルテミシニン誘導体について、抗マラリア活性の他の生物活性も検討された。例えば、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテミシテン、アルテエーテル、エチルパーオキシアルテミシテン、およびアルテミシニンのエーテル二量体の、エーリッヒ腹水腫瘍細胞の殺細胞効果が証明されている（Beekman 等、Phytother.Res.,1996,10,140; Woerdenberg等,J.Nat.Prod.,1993,56,849）。
【０００５】
ジヒドロアルテミシニンと鉄イオンで飽和した非ヘム鉄輸送タンパク質であるホロトランスフェリンによる選択的腫瘍細胞毒性も開示されており（Lai等,Cancer Lett.,1995,91,41およびUS Patent No.5578637）、それによれば、この薬剤を組み合わせることにより、molt-4細胞に対してリンパ球の約100倍有効である。
【０００６】
幾つかの生物活性を有する分子は、DNAとの結合能を有する化学基を含有することが知られている。DNAとの結合方式は、分子の全体としての構造と分子内にある化学基の性質に依存する。例えば、2重鎖DNAのメジャーグルーブとマイナーグルーブは生理的条件下では水分子により占領されている。しかしながら、ネトロプシンおよびディサマイシンのような、ある種のオリゴペプチド様の化合物は水分子に置き換わることが出来、DNA鎖に沿った親水性基と強い水素結合を形成する。
【０００７】
あるいは、幾つかの化合物は、DNAに挿入し得る基を有する。インターカレーターはDNAの塩基間に挿入される化合物である。例えば、がん治療に用いられている、アドリアマイシンおよびダウノマイシンのような、アンスラサイクリン類、および、急性白血病の治療および悪性リンパ腫の治療に用いられている、アムサクリンのようなアクリジン類は、特徴がよく調べられているインターカレーターである。抗腫瘍活性はこれらの化合物の挿入性質と結びついている。
【０００８】
テトラアミンスペルミン（5）およびトリアミンスペルミジン（6）のような天然のポリアミンは細胞内にマイクロモル濃度で現れ、ある種の腫瘍細胞ではミリモル濃度にまで上昇する（Tabor＆Tabor,Ann.Rev.Biochem, 1984,53,749）。これらに対する生合成遮断剤であり、密接に関係するポリアミンとして、α・アミノ酸であるオルニチンおよびリジンがあり、夫々、ジアミンであるプトレッシン（7）（1,4-ジアミノブタン）およびカドベリン（8）（1,5-ジアミノペンタン）をもたらす。
2005515999.tif 000004
【０００９】
近年、ポリアミン類およびポリアミンミド類は、抗腫瘍薬剤の設計における新規治療薬の先導化合物として将来性を有することが分かってきた。他の研究者（Bergeron 等,Med.Chem.,1987,31,1183、 Bergeron等,Cancer Res.,1989,49,2959）達は化学療法剤としてのポリアミンの有用性に注意を向けてきた。より最近になって、ポリアミンは抗下痢薬および抗マラリアの設計のための新しい先導として、またイオンキレーターとして認められた。
【００１０】
ポリアミンの生物効果については、特に、増殖および複製のような細胞過程において、さらに関心が高まっている（HebyおよびPersson,Trends Bio.Sci.,1990,15,153）。従って、ポリアミン接合体が抗腫瘍薬として将来性ありと注目され続けても驚くにあたらない。ポリアミン輸送体は特異的に細胞外ポリアミンを細胞内に取り込み（SeilerおよびDezeure,Int.J.Biochem.,1990,22,211）、急速に分裂する腫瘍細胞においては多量のポリアミンが要求されることが報告されている。従って、このポリアミン輸送体は腫瘍細胞において正常細胞より促進的に調節されている（Seiler等,Cancer Res.,1990,50,5077）。ポリアミンはDNAのメジャーグルーブあるいはマイナーグルーブを介して結合し（Rodger等,Biopolymers,1994,34,1583、 Rogers等,Bioorg.Med.Chem.,1995,3,861）、内因性のポリアミンもやはりクロマチン安定性と構造に寄与すると考えられている（Basu 等,Biochem.J.,1992,282,723）。ポリアミンをベースにした抗腫瘍剤を設計するときにこれらの事実を考慮すると、腫瘍細胞に選択性のある有効な取り込み機構があり（CohenおよびSmith,Biochem.Soc.Trans.,1990,18,743）、2種の可能な細胞毒性の型が存在する。この細胞毒性はDNA結合により、従って転写阻害（Feuersteinその他,Nucleic Acids Res.,1990,18,1271）によってもたらされるかもしれないし、ポリアミン生合成経路の妨害による細胞内ポリアミン濃度の変動によってもたらされるかもしれない。
【００１１】
今までのところ、抗腫瘍活性を有する、最も簡単で有効な幾つかの合成ポリアミンは、Porter,Bergeronおよび共同研究者により開発された。最初に、彼らはN-アルキル化したスペルミジンおよびスペルミン誘導体を見出した（Porter等,Cancer Res.,1982,42,4072, Porter等,Cancer Res.,1985,45,2050）。更なる研究により、末端の一級アミンがビアセチル化しているテトラ-アミンが最善の類似体であることが示された（例えば、化合物9、10および11）（Bergeron等,J.Med.Chem.,1987,31,1183, Porter等,CancerRes.,1987,47,2821）。
2005515999.tif 000005
【００１２】
これらの化合物は認知され、ポリアミン輸送体によって細胞内に取り込まれる。細胞内に入ると、ポリアミンは、ポリアミン生合成経路の最初の酵素である、酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）を抑制的に調節し、細胞内プールを枯渇させ、逆変換経路で働くスペルミンースペルミジン N1-アセチルトランスフェラーゼ（SSAT）を促進的に調節する（Bergeron等，Cancer Res.,1989,49, 2959）。類似体DENSPM（9）、DESPM（10）、およびDEHSPM（11）のL1210細胞のin vitro培地における細胞毒性は、96時間処理の場合、それぞれ、1.3マイクロモル、0.2マイクロモルおよび0.06マイクロモルであった。
【００１３】
例えば、デスフェロクサミンB（12）の多くのポリアミンまたはポリアミド部分は、低分子量キレート化合物である。これらは鉄の可溶化と輸送に役立つ。
2005515999.tif 000006
【００１４】
抗腫瘍化合物の開発に対するその他のアプローチは、DNAとの直接の相互作用によって活性がもたらされる毒性薬剤を、ポリアミンに共有結合する方法である。得られた共役体はポリアミン輸送機構（もし認知されれば）によって細胞内に運び込まれ、ポリアミンはさらに、標的位置で細胞毒性化合物がDNAと結合することを助ける。この方法で、Cullisはナイトロジェンマスタード・クロアンブシルとカップリングしたポリアミンは、グアニンN7位置でのDNAアルキル化効率を10３から10４倍の範囲で増加させることを示した（Cullis等,J.Am.Chem.Soc.,1995,117,8033）。
【００１５】
今、アルテミシニンおよび合成トリオキサン誘導体はポリアミン残基をつけることにより修飾され、抗マラリア、細胞毒性、および抗腫瘍活性を持つアルテミシニンおよび合成トリオキサン類似物に変えられることが発見された。
【発明の開示】
【００１６】
従って、本発明の第一の視点によれば、一般式13で示される化合物
2005515999.tif 000007
または医薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。ここで：
nは1〜4の整数、
Aはトリオキサンを有する残基、
Bは一般式-D-E-F-を有する基を表す。
ここで：
DはAに結合し、以下から選択される原子または基を表す。
2005515999.tif 000008
Eは2価の、適宜置換されていても良い有機基を表し、
FはCに結合し、以下から選ばれる基を表し、
2005515999.tif 000009
Cは少なくとも2個の窒素原子を有する基を表す。
【００１７】
本発明の好ましい態様においては、Aは下記のトリオキサンを有する残基を表す。
2005515999.tif 000010
【００１８】
適宜置換されていても良い有機基Eは、2-50の炭素原子からなる有機基であることが好ましく、1-20の炭素原子を有することがより好ましい。適宜置換されていても良い有機基Eは、例えば、適宜置換されたアルキル基、アリール基、ヘテロアルキル基、またはヘテロアシル基である。有機基Eは、一級、二級および三級アミン；臭素、塩素およびフッ素のようなハロゲンを有するハロゲン含有基；エーテルおよびエステルを含む、アルコールおよびその誘導体；および、エステルおよびアミドを含む、カルボン酸およびその誘導体を有する基（これらに限定されるものではないが）で置換されてもよい。グループEを有する有機基の例としては、-CH２-CH２-、p-フェニレンおよびピリジンがある。
【００１９】
グループCとしては、例えば、天然または合成のポリアミン残基があり、これらは2-50の炭素原子からなる残基であることが好ましい。また、グループCは、ポリアミンの同じまたは異なるアミノ基を介してグループFと結合した後、おのおのが独立した一級または二級の基となっている、少なくとも2個のアミノ基を有することが好ましい。
【００２０】
ここで言及した医薬学的に許容されるこれらの塩は、当業者には直ちに明らかなものであろう。これらの塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシレイト、臭化物、カルシン酸塩、塩化物、クエン酸塩、エディシリ酸塩、エストリ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒクレート（hyclate）、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシラート、臭化メチル、メチル硫酸、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモイン酸塩、リン酸塩、ポリガラクチュロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、トシル酸塩、トリエチヨウ化物、ベンザシン、カルシウム、ジオールアミン、メグルミン、オラミン（olamine）、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛が挙げられるが、これらに限られない。
【００２１】
アミンパーオキシドは、イオン・トラッピングによって、マラリア寄生体の酸性液胞に濃縮されるので、腫瘍細胞への取り込み特異性とは別に、アミンの有する機能性をエンドパーオキシドへ取り込むことは、マラリア活性を高める上で有効な戦術であることが分かる（Vennerstrom 等、Med.Chem.,1989,32,64, O'Neill等,J.Med.Chem.,1996,39,4511）。ヘムに“富んだ”食胞中の寄生体内集積は、全ての塩基性キノリン抗マラリア薬剤作用の鍵となると考えられている（O'Neill,Pharm.&Therapeutics,1998,77,29）。例えば、クロロキンはpKa値8.1（キノリン環窒素）と10.2（ジエチルアミノ側鎖）の2塩基薬剤であり、メフロキンのような1価の抗マラリア薬濃度の二乗まで酸性液胞に蓄積する。外側の培地と寄生体食胞との間のpH勾配についての実験によると、その値は約2.2であることが示されている。これに基づき、Ginsburgとその共同研究者は、メフロキンのような1価塩基の抗マラリア薬が160倍蓄積するのに対し、クロロキンは2.5×10４倍蓄積すると示唆している（Ginsburg等,Biochem.Pharmacol.,1989,38,2645）。2個の塩基性アミノ基をアルテミシン誘導体に導入すると、第一鉄に富んだ寄生体食胞中への薬剤の細胞内蓄積が顕著に増加するということになる。還元的エンドパーオキシド生体活性化によって、より多くの薬剤がラジカル種に有効に変わるので、この方法で、増強された抗マラリア効力を持つ類縁物質が得られる。
【００２２】
本発明の一つの好ましい態様は13nの構造を持つ化合物を提供する。
2005515999.tif 000011
13n、G=置換されたアリール環。
【００２３】
このような化合物の具体例が次に示されている。
2005515999.tif 000012
1-C-10エーテル結合のジアミノ類縁物質
【００２４】
この一連の好ましい化合物は模式図1に示す方法で合成された。ジヒドロアルテミシニン（2）は1,4-ベンゼンジメタノールと結合し、高収量で、優れたジアステレオ選択性（β/α=5:1）をもつ、対応するアルコール（12a）になる。次に、アルコールは、塩化メシルおよびトリエチルアミンとの処理により、高収量でメシラート（12b）に変換される。キーポイントとなるメシラートは一連のジアミノ求核試薬と反応し、化合物（13a-13d）になる。模式図1に示すように、DHAはまた、1,3-ベンゼンジメタノールと結合してアルコールになるが、このアルコールは、パラ置換した類縁物質に対して記載した同じ化学反応によって、ターゲット類縁物質（13f-13j）になる。
【００２５】
模式図1
2005515999.tif 000013
【００２６】
このように、本発明の更なる側面によれば、前に定義した一般式13の化合物の合成方法が提供される。この合成方法はジヒドロアルテミシニンとベンゼンジメタノールとのカップリング工程、合成されたアルコールを塩化スルフォニルとの反応で対応するスルホン酸塩に変換する工程、このスルホン酸塩をジアミノ求核試薬と反応させる工程からなる。
【００２７】
もっとも好ましくは、合成されたアルコールを塩化メシルで処理することによって、対応するメシラートに変換する。この工程は、化合物13a-13jで例示された様なトリオキサン誘導体を合成する際に特に有利となる。
【００２８】
本発明のさらに好ましい化合物は、下記のような模式図2〜5によって合成される。
ジヒドロアルテミシニン（2）は、様々なアルコール・メチルエステルと結合された後、加水分解されてカルボン酸となり、これは多くのポリアミン及びアミンと結合する。標準的な条件下では、一分子に二個のアルテミシニン基を有する化合物が合成される。もし過剰量のアミンが0℃で用いられれば、希望するモノマーが得られる。
【００２９】
模式図2
2005515999.tif 000014
2005515999.tif 000015
模式図3
模式図4
2005515999.tif 000016
模式図5
2005515999.tif 000017
【００３０】
従って、本発明の更なる側面によると、前述した一般式13の化合物の合成方法が提供される。この合成方法は、ジヒドロアルテミシニンとアルコール・メチルエステルとのカップリング工程、精製した化合物を加水分解して対応するカルボン酸とする工程、このカルボン酸とポリアミンあるいはアミンとをカップリングさせる工程からなる。
【００３１】
あるいは、本発明の更なる側面によれば、ジヒドロアルテミシニンと無水物とが結合する工程、カルボン酸を合成する工程、及びこのカルボン酸とポリアミンまたはアミンとが結合する工程からなる、前述した一般式13の化合物の合成方法が提供される。カルボン酸とポリアミンあるいはアミンとのカップリング反応は、−20℃〜＋40℃の間で行われることが好ましい。これらの工程は実施例20から35に示したトリオキサン誘導体の合成において特に有利である。
【００３２】
新規化合物の抗マラリア活性は、タイからの次の2株のP.falciparumを用いて検定した：（a）クローン化してないK1株で、CQ耐性として知られている。（b）HB3株であらゆる抗マラリア薬に感受性がある。寄生体はTragerおよびJenson（J.Parasitol.,1977,63,883-886）の方法に従い、連続培養で維持された。25mM HEPES,32mM NaHCO３および10％ヒト血清を補強したRPMI1640培地（完全培地）に、1％〜10％の範囲で寄生体血症の患者の赤血球（2〜5％）を加えた、培地の入ったフラスコ中で培養した。培養は3％O２,4％CO２および93％N２の混合気体中で行った。
【００３３】
抗マラリア活性は、寄生体増殖の指標として「３H」ヒポキサンチン取り込みを用いた、Desjardins等（Antimicrob.Agents.Chemother.,1979,16,710-718）の48時間感受性検定法によって検定された。薬剤ストック液は100％ジメチルスルホキシド（DMSO）中で調整され、完全培地を用いて適度の濃度に希釈した。滅菌した96ウェル・ミクロプレートを用い、各プレートに、10マイクロリットルの薬剤存在下あるいは非存在下で、200マイクロリットルの寄生体を含む培養液（2％寄生体血症、0.5％ヘマトクリット）を加えて検定した。各薬剤は3検体検定され、寄生体増殖を対照ウェル（100％寄生体増殖とする）と比較した。37℃で24時間経過後、0.5マイクロのCiヒポキサンチンを各ウェルに加えた。さらに24時間培養し、その後培養寄生体をフィルターマットの上に集め、55℃で1時間乾燥し、Wallac 1450 Microbeta Trilux液体シンチレーションおよびルミネッセンス計数装置で計数した。IC５０値をlog投与量-応答曲線のプロビット変換の内挿により計算した。
【００３４】
これらの実験結果は表１に示されており、試験管系での本発明の化合物のIC５０とK1株のP.falciparumの関係が示されている。
【表１】
2005515999.tif 000018
【００３５】
表2に、本発明の化合物のIC５０と試験管系のHB3株のP.falciparumの関係を示す。
【表２．】
2005515999.tif 000019
【００３６】
本発明の化合物の抗腫瘍活性もまた、NCIの3種の細胞株を用いた抗腫瘍検定により検定された。このプロトコールでは、各細胞株はマイクロプレートに接種され、前培養される。その後、検定試薬が単一濃度加えられ、さらに48時間培養される。培養停止点はタンパク質結合性の色素、スルホローダミンBを加えて決定する。各検定試薬の結果は非処理の対照細胞の増殖に対する、処理細胞の増殖パーセントとして報告される。いずれか1種の細胞増殖を32％またそれ以下（負の値は殺細胞を示す）まで減少させる化合物は、60細胞株のフルパネルを用いる5-log（ログ）投与量幅にわたる評価に送られる。
【００３７】
これらの検定結果を下記表3に示す。
【表３】
2005515999.tif 000020
【００３８】
本発明の更なる側面によると、前に定義した一般式13の化合物、あるいはそれらの医薬学的に許容されうる塩は治療薬として用いられる。
【００３９】
本発明の化合物は、この目的のためのみではないが、特に、マラリアおよびがん治療への治療薬として用いられる。現在の過酸化物の好ましい用途は治療のためであるが、これらの化合物がマラリアの予防薬として用いられることも排除できない。
【００４０】
既に定義した一般式13で表される化合物の、治療上有効で毒性のない投与量を、経口、非経口（皮下、筋中、および静脈内を含め）、または局所など、あらゆる適切な方法で投与することができる。投与は一般的に、例えば、一日あたり一回または数回など、間歇的に繰り返し行われる。
【００４１】
ヒトあるいは動物被験者を治療する上で、抗マラリア薬剤または抗腫瘍薬剤として有効となる一般式13の化合物の量は様々であり、ヒトあるいは動物を治療する医師あるいは獣医師が、各々の個別の症例について、自由裁量で決める。医師である実施者が考慮すべき因子としては、投与の経路、薬剤学的処方；被験者の体重、表面積、年齢、一般的体調；および、投与する化合物の化学組成がある。
【００４２】
例えば、日常の治療としては、一回の投与、多数回の投与、即ち、一日当たり2〜6回の投与、あるいは、静脈内導入の場合は投与間隔によって一日の全投与量が決まる。
【００４３】
一般式13の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、液体（例えば、シロップ）あるいは、注射の形で与えられる。
【００４４】
一般式13の化合物は活性な薬学成分として単独で投与されることもあるが、製薬用組成物として与えられることが好ましい。
【００４５】
本発明の更なる側面により、既に定義した一般式13の化合物または医薬学的に許容されるその塩を、活性成分として含む製薬用組成物が提供される。
【００４６】
医学的用途のためのそのような製薬用組成物は、製薬学でよく知られたあらゆる方式によって、あらゆる便利な投与のために処方される。本発明の化合物は、通常、対応する医薬学的に許容される付加物、担体、希釈体、または賦形剤である少なくとも1種の成分と混合し、投与単位とされる。
【００４７】
担体は他の処方成分と相性がよいという意味で医薬学的に許容されるものであり、被投与者に無害なものでなければならない。
【００４８】
可能な処方としては、経口、経直腸、局所、および、非経口（皮下、筋中、静注がある）投与に適した処方や、肺または鼻道のような他の吸収場所への投与に適した処方が含まれる。
【００４９】
このような製薬用組成物を作り上げる全ての処方は、一般的に、一般式13の化合物を1または2以上の修飾成分を構成する担体と結合する工程からなる。普通、一般式13の化合物を液体担体、細かく砕いた固体担体、あるいは、その両方と結合させ、次に、必要に応じて、得られたものを所望の形に成型して調製される。
【００５０】
経口投与に適した本発明の処方では、カプセル、カシェー、錠剤、トローチのような分離した単位が与えられ、それぞれ、粉状または顆粒状、シロップ、エリキシル、エマルジョンのような水溶液中または非水溶液中の懸濁液、若しくは一服の量；として、予め定められた量の一般式13の化合物を含む。一般式13の化合物は大丸薬、なめ薬、あるいは、ペーストとしても与えられる。
【００５１】
錠剤は、適宜1または2以上のアクセサリー成分とともに、圧縮あるいは成形により作られる。圧縮された錠剤は適切な機械を用いて圧縮されて作られる。粉末あるいは顆粒のような流動型の一般式13の化合物は、適宜、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤、あるいは分散試薬と混ぜられる。成形された錠剤は適切な機械を用いて、あらゆる適切な担体と共に粉末状の一般式13の化合物を成形して作られる。
【００５２】
シロップは一般式13の化合物を、濃縮した、例えば、サッカロースのような、砂糖水溶液に加えることによって作られ、これにはいかなる所望のアクセサリー成分も加えることが出来る。このようなアクセサリー成分としては、芳香剤、砂糖の結晶化遅延剤、グリセロールやソルビットのような、他の成分の溶解度を上げる試薬がある。
【００５３】
直腸投与の処方では、ココアバターのような通常の担体と共に座薬として与えられる。
【００５４】
母体投与に適した処方としては、一般式13の化合物の無菌的な水溶液があり、これは被験者の血液と等張であることが好ましい。
【００５５】
前述の成分に加え、例えば軟膏、クリームその他、本発明の処方には、1またはそれ以上のアクセサリー成分、例えば、希釈剤、緩衝液、芳香剤、結合剤、界面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、および/または、保存剤（抗酸化剤を含む）、あるいは、その他の薬学的に不活性な賦形剤が含まれても良い。
【００５６】
本発明の化合物はまた、公知の方法によって調製することのできるリポソーム処方における投与のためにも調合される。
【００５７】
本発明の更なる側面は、マラリア治療または予防のための医薬の製造において、既に定義された一般式13の化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩を使用することである。
【００５８】
本発明の更なる側面は、癌の治療のための医薬の製造において、既に定義された一般式13の化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩を使用することである。
【００５９】
驚いたことに、腫瘍細胞が鉄に触れると本発明の化合物の抗腫瘍効果が増強されるということが見出された。この発見は、培養液の鉄濃度を上げると、腫瘍細胞株が本発明の化合物によってより容易に殺されるという観察によって支持されている。
【００６０】
従って、本発明の更なる側面は、第一化合物として、既に定義された一般式13の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を含み、また、第二化合物として、鉄含有化合物を含む製薬であり、癌の治療において、同時、個別に、あるいは逐次的に用いるために、一体的に調製した製薬を提供することである。
【００６１】
好ましくは、第一と第二の化合物は逐次的に用いられ、第二の鉄含有の化合物が最初に用いられる。
【００６２】
第一の化合物は上記どのような形で与えられても良い。第一化合物の投与は、適切であれば、静脈内、動脈内、病変内、局所、寄生体内、あるいは、経口も含むどのような方法でも良い。化合物の投与量も、適切であるかぎり限定されない。好ましい投与量は、0.1〜500mg/Kg体重の範囲であり、より好ましくは、1〜50mg/Kg体重というような、0.5〜300mg/Kg体重である。
【００６３】
鉄含有化合物は、どのような適切な形でもとりうる。本発明で用いられる細胞内鉄濃度を上げるのに好ましい薬剤としては、医薬学的に許容される鉄塩および鉄錯体がある。本発明で有用な鉄塩としては、フマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、炭酸第一鉄、クエン酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、酪酸第一鉄、および、マレイン酸第一鉄がある。本発明で有用な鉄錯体としては、コール酸第一鉄塩、フェログリシン硫酸塩、デキストラン鉄錯体、ペプトン化鉄、鉄ソルビテックス、サッカラート鉄、鉄結合性タンパク質、およびハロフェリチン、ハロトランスフェリン等の糖タンパク質との鉄錯体がある。
【００６４】
鉄含有化合物は、一般式13の化合物との関係で上記いずれの型でも可能である。鉄含有化合物の投与は、第一化合物の投与に可能なすべての経路で行われる。第一および第二化合物の投与は、同一経路であっても異なる経路であっても良い。
【００６５】
鉄含有化合物は、適切である限りいかなる投与量でも良いが、好ましい投与量は、0.01〜1000mg鉄/Kg体重である。
【００６６】
本発明の製薬は、腫瘍治療に用いられる既知の1またはそれ以上の他の薬剤を含みうる。そのような薬剤としては、例えば、アンドロジェン阻害剤、抗エストロジェン、抗代謝産物および細胞毒物がある。
【００６７】
本発明の更なる側面は、マラリア治療の方法を提供することであり、この方法は治療の必要な動物に、既に定義した一般式13の化合物あるいは医薬学的に許容される塩を、治療に有効な量投与することからなる。
【００６８】
マラリア治療に適した本発明の化合物の好ましい投与量は10mg〜5gの間であり、好ましくは50から1000mgを2から5日の間に投与し、単独で、あるいは他のマラリア治療薬、例えば、クラスIIの血液殺シゾント剤、またはハロファントリン（Looaeesuwan,Am.J.Trop.Med.,1999,60,238）と併用して投与する。
【００６９】
本発明の更なる側面は、腫瘍治療の方法を提供することであり、この方法は治療の必要な動物に、治療に有効な量の、既に定義した一般式13の化合物または医薬学的に許容される塩を投与することからなる。
【００７０】
更に、この方法は、同時、別々に、あるいは、逐次的に、前述した鉄含有化合物の有効量を前記動物に投与することからなる。
本発明を、以下の、非限定実施例で説明する。
【００７１】
実施例
実験セクション
TLCの為のMerck Kieselgel60F254表面の前処理済シリカプレートを、BDH,Poole,Dorset,U.Kより得た。カラムクロマトグラフィーはMerck938シリカゲルを用いて行った。赤外（IR）スペクトルは、Perkin Elmer298赤外分光器を用いて、4000-600cm−１の範囲で記録した。液体のスペクトルはフィルムにして測定した。塩化ナトリウムプレート（nujol mull）、溶液セル（ジクロロメタン）、及びKBrディスクの使用は指示に従った。
【００７２】
１H-NMRスペクトルは、Perkin Elmer R34（220MHz）並びにBruker（300MHzおよび200MHz）スペクトロメーターを用いて記録した。溶媒はテキストに示されており、テトラメチルシランを内部対照として用いた。質量分析器としてはVG7070E質量分析器を用い、70eVで記録した。試料は直接挿入プローブを用いて導入した。テキストには親イオン（M＋）が記され、主要フラグメント分解に対応するピークが続き、括弧書きされた強度と共に記されている。
【００７３】
一般的手順1、エーテル誘導体の合成
ジヒドロアルテミシニン（2.00g、7.04mmol）を、窒素気流中で、無水ジエチルエーテル（200mL）に溶解させる。BF３Et２O（1.03mL,8.10mmol）をその溶液に加え、次に、適量の（ヒドロメチル）ベンジルアルコール（1.46g、10.56mmol）を加える。混合物を室温で20時間撹拌し、水で反応を停止させる。有機層をNa２SO４溶液（30％w/v）で洗浄し、MgSO４の上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除き、粗生成物を油状物として得る。酢酸エチル/ヘキサン（40/60）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。溶出液が対応するエーテル誘導体である。
【００７４】
10β-［［4-（ヒドロキシメチル）ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン（12a）
この化合物は、一般手順1を用いて無色のシロップ状物として合成される（収率78％）：１H NMR（300MHz,CDCl３）化学シフトδ 7.20-7.08（4H,m,芳香族）,5.44（1H,s）,4.88（1H,d,J=3.80Hz）,4.85（1H,d,J=12.19Hz）,4.69（2H,s）,4.51（1H,d,J =12.19Hz）,2.67（1H,sex）,2.38（1H,dt,J=13.46, 3.98Hz）,2.07-1.20（10H,m）,1.46（3H,s）および0.94（6H,d,J=7.17Hz）;１３CNMR（75MHz,CDCl３）化学シフトδ 140.20,137.88,127.59,127.05,104.21,101.45,88.09,81.18,69.57,65.11,52.62,44.45,37.43,36.46,34.64,30.94,26.16,24.69,24.52,20.32および13.06;IR（薄フィルム）/cm−１ 3476,2924、1612,1516,1458,1377,1194,1101,1011,876（0-0） および826（0-0）;MS m/z（CI）［M＋NH４］＋422（8）,359（100）,284（39）,221（96）および138（33）。
10β-［［3-（ヒドロキシメチル）ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン
【００７５】
この化合物は一般手順1を用い、無色固体生成物として合成される（収率68％）： m.p.118-120℃；１H NMR（300MHz,CDC1３）化学シフトδ 7.34-7.26（4H,m,芳香族）,5.40（1H,s）,4.92（1H,d,J=3.80Hz）,4.88（1H,d,J=12.20Hz）,4.70（2H,s）,4.55（1H,d,J=12.20Hz）,2.67（1H,sex）,2.38（1H,dt,J=13.50,3.80Hz）,2.07-1.20（10H,m）,1.45（3H,s）,0.96（3H,d,J=6.00Hz）および0.88（3H,d,J=7.60Hz）;１３C NMR（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 141.05,138.93,128.64,126.80,126.15,104.21,101.65,88.06,81.17,69.90,65.37,52.62,44.47,37.43,36.46,34.65,30.97,26.16,24.70,24.51,20.31 および13.07; IR（Nujol）/cm−ｌ 3507,2924,1611,1462,1378,1227,1192,1104,1011,874（0-0）および823（0-0）；分析C２３H３２0６期待値C 68.29％、H7.97％、測定値C68.01％、H8.14％。  
【００７６】
一般手順2．C-10オキソ誘導体の合成。
窒素気流中で無水DCM（10ml）に溶かした適切な（ヒドロキシメチル）ベンジルアルコール溶液（0.20g、0.50mmol）に、トリエチルアミン（0.08ml、0.55mmol）、次に塩化メシル（0.06ml、0.74mmol）を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、水（10ml）を加えて反応を停止した。有機層をDCM（3×10ml）で抽出し、次にMgSO４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除いた。粗メシラートと適切に置換したピペラジン誘導体（4.11mmol）を無水ベンゼン（10ml）にN２気流中で溶かした。混合物を5時間還流しながら熱した。室温まで冷やした後、飽和NaHCO３を加えて反応を停止し、有機層をジエチルエーテル（3×10ml）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。溶出液として酢酸エチル/ヘキサン（40/60）を用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、対応するピペラジン誘導体を得た。
【００７７】
10β-［［4-［フェニルピペラジル］メチル］ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン（13a）
この化合物は一般手順2を用い、1-フェニル・ピペラジンから黄色油状生成物として合成される（収率84％）：１H（300MHz,CDCl３）化学シフトδ 7.30-7.28（4H,d,J=4.5Hz,芳香族）,7.00-6.90（5H,m,芳香族）,5.45（1H,s）,4.90（1H,d,J=3.80Hz）,4.86（1H,d,J= 12.20Hz）,4.50（1H,d,J=12.20Hz）,3.53（2H,s,CH2）,2.69（1H,m,CH）,2.51（8H,m,CH2）,2.38（1H, dt,J=13.32,4.12Hz）,2.07-1.20（10H,m）,1.45（3H,s,CH3）,0.95-0.93（6H,2xCH3）；１３C（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 129.34,128.28,127.19,104.16,101.51,88.08,81.18,69.67,62.98,62.68,52.92,52.66,44.49,37.43,36.49,34.67,30.97,26.19, 24.71,24.52,20.31,13.06;LC/MS（NH３）;m/z563［M＋H＋,（100）］,279（17）。  
【００７８】
10β-［［4-［（4-ニトロフェニルピペラジル）メチル］ベンジル］オキシ］ ジヒドロアルテミシニン（13b）
この化合物は一般手順2を用い、1-（4-ニトロフェニル）ピペラジンからオレンジ色の固体生成物として合成される（収率68％）：ｌH（300MHz,CDC1３）化学シフトδ 8.12（2H,d,J=9.48Hz,芳香族）,7.35-7.27（4H,m, 芳香族）,6.82（2H,d,J=9.48Hz,芳香族）,5.47（1H,s）,4.91（1H,d,J=3.90Hz）,4.90（1H,d,J=12.50Hz）,4.53（1H,d,J=12.50Hz）,3.58（2H,s）,3.47-3.42（4 H,m）,2.68（1H,m）,2.64-2.59（4 H,m）,2.38（1H,dt,J=13.32,4.12Hz）,2.07-1.20（10H,m）,1.46（3 H,s）および0.95（6H,d,J=6.70Hz）；１３C（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 154.96,129.17,127.34,125.99,112.70,104.19,101.43,88.09,81.16,69.54,62.61,52.63,52.48,47.08,44.46,37.46,36.47,34.67,30.94,26.18,24.71,24.53,20.31および13.06； IR（Nujol）/cm−ｌ 2927,1597,1493,1462,1377,1327,1251,1231,1099,1010,876（O-O）および828（O-O）；MS m/z（EI）［M］＋593（1）,264（98）,218（34）,104（100）および56（58）。  
【００７９】
10β-［［4-［（4-フルオロフェニルピペラジル）メチル］ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン（13c）  
この化合物は一般手順2を用い、1-（4-フルオロフェニル）ピペラジンから黄色の油状生成物として合成される（収率64％）:１H（300MHz,CDCl３）化学シフトδ 7.35-7.28（4H m,芳香族）,6.99-6.85（4H,m,芳香族）,5.46（1H,s）,4.91（1H,d,J=3.90Hz）,4.90（1H,d,J= 12.45 Hz）,4.52（1H,d,J=12.45Hz）,3.58（2H,s）, 3.16-3.11（4H,m）,2.68-2.63（5H,m）,2.38（1H,dt,J=13.50,3.90Hz）,2.07-1.20（10H,m）,1.46（3H,s）,0.95（3H,d,J=6.00Hz）および0.94（3H,d,J=6.60Hz）；１３C（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 141.05,138.93,128.64,126.80,126.15,104.21,101.65,88.06, 81.17,69.90,65.37,52.62,44.47,37.43,36.46,34.65,30.97,26.16,24.70,24.51,20.10 および13.07;IR（薄フィルム）/cm−ｌ 2945,1633,1510,1455, 1374,1359,1240,1142,1099,1011,876（0-0）および825（0-0）；HRMS（EI）C３３H４３FN２0５［M］＋期待値566.31561,実測566.31493
【００８０】
10β-［［4-［（4-トリフルオロメチルフェニルピペラジル）メチル］ベンジル］ オキシ］ジヒドロアルテミシニン（13d）
この化合物は一般手順2を用い、1-（4-トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンから黄色の油状の産物として合成される（収率64％）：ｌH（300MHz,CDC1３） 化学シフトδ 7.35-7.28（5H,m,芳香族）,7.10-7.03（3H,m,芳香族）,5.46（1H,s）4.92（1H,d,J=12.30Hz）,4.88（1H,d,J=3.80Hz）,4.52,（1H,d,J=12.30Hz）,3.61（2H,m,CH２）,3.27（4H,m,CH２）,2.70-2.65（5H,m,CH２）,2.39（1H,m,CH2）,2.07-1.20（10H,m）,1.45（3 H,s,CH3）,0.97-0.94（6H,d,2xCH３）；13C（75MHz,CDCl３）化学シフトδ 129.59,129.32,127.33,118.78,112.29,104.19,101.50,88.09,81.17,69.61,62. 58,52.73,48.55,44.48,37.46,36.48,34.67,30.96,26.18,24.71,24.54,20.31,13.06;IR（薄フィルム）/cm−ｌ（2925）,（1454）,（1136）,（1011）.LC/MS（NH３）;m/z618［M＋H＋,（100）］,603（100）,333（7）
【００８１】
10β-［［4-［（ベンジルピペラジル）メチル］ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン（13c）
この化合物は一般手順2を用い、1-ベンジルピペラジンから黄色の油状生成物として合成される（収率72％）：１HNMR（300MHz,CDC1３）化学シフトδ 7.32-7.20（9H,m,芳香族）,5.45（1H,s）,4.91（1H,d,J=3.90Hz）,4.90（1H,d,J=12.50Hz）,4.52（1H,d,J=12.50Hz）,3.54（4H,br s）,2.68（1H,m）,2.54-2.49（8 H,m）,2.38（1H,dt,J=14.10,3.90Hz）,2.07-1.20 （10H,m）,1.45（3H,s）,0.94（3H,d,J=5.70Hz）および0.94（3H,d,J=7.2Hz）；１３C（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 129.34,128.28,127.19,104.16,101.51,88.08,81.18,69.67,62.98,62.68,52.92,52.66,44.49,37.43,36.49,34.67,30.97,26.19,24.71,24.52,20.31および13.06;IR（薄フィルム）/cm−ｌ 2938,1609,1495,1457,1374,1344,1227,1099,1010,876（0-0）および826（0-0）。  
【００８２】
10β-［［3-［（フェニルピペラジル）メチル］ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン（13f）
この化合物は一般手順2を用い、1-フェニルピペラジンから褐色の発泡体生成物として合成される（収率59％）：１HNMR（300MHz,CDC1３）化学シフトδ 7.30-7.22（4H,m,芳香族）,6.94-6.85（5H,m,芳香族）,5.47（1 H,s）,4.91（1H,d,J=3.70Hz）,4.90（1H,d,J=12.20Hz）,4.55（1H,d,J=12.20Hz）,3.59（2H,br s）,3.27-3.21（4H,m）,2.69-2.61（5H,m）,2.38（1H,dt, J=13.30,3.80Hz）,2.07-1.20（10H,m）,1.46（3H, s）,0.95（3 H,d,J=7.40Hz）および0.94（3H,d,J=6.00Hz）；１３C（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 139.10,129.17,128.38,116.16,104.19,101.40,88.10,81.18,69.68,52.65,44.47,37.45,36.48,34.69,30.96, 26.19,24.71,24.53,20.32および13.10;IR（Nujol）/cm−ｌ 2925,1601,1504,1455,1375,1228,1101, 1013,875（0-0）および825（0-0）；HRMS（EI）C３３H４４N２0５［M］＋期待値548.32501,実測値548.32604。  
【００８３】
10β-［［3-［（4-ニトロフェニルピペラジル）メチル］ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン（13g）
この化合物は一般手順2を用い、1-（4-ニトロフェニル）ピペラジンから橙色の発泡体生成物として合成される（収率85％）：ｌH（300MHz,CDC1３）化学シフトδ 8.13（2H,d,J=9.50Hz,芳香族）,7.36-7.25（4 H,m,芳香族）,6.82（2H,d,J=9.50Hz,芳香族）,5.47（1H,s）,4.91（1H,d,J=5.00Hz）,4.90（1H,d,J=12.30Hz）,4.56（1H,d,J=12.30Hz）,3.61（2H,s）,3.49-3.43（4H, m）,2.71（1H,m）,2.69-2.63（4H,m）,2.39（1H,dt,J =13.87,3.98Hz）,2.07-1.20（10H,m）,1.45（3H,s） および0.94（6H,d,J=7.40Hz）；１３C（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 151.00,128.50,128.00,125.99,112.79,104.00,101.00,88.09,81.50,69.56,60.38 52.61,52.20,46.96,44.20,37.47,36.45,34.50,30.93,26.00,24.70,24.55,20.32および13.00;IR（Nujol）/cm−ｌ 2923,1598、1506,1456,1378,1328,1248,1099,1010,875（0-0）および826（0-0）；MS m/z(EI）［M］＋593（1）,264（43）,219（18）,105（100）および56 （30）。  
【００８４】
10β-［［3-［（4-クロロフェニルピペラジル）メチル］ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン（13h）
この化合物は一般手順2を用い、1-（4-クロロフェニル）ピペラジンから褐色の発泡体生成物として合成される（収率64％）：１H（300MHz,CDC1３）化学シフトδ 7.32-7.06（6H,m,芳香族）,6.83（2H,d,J=9.06,芳香族）, 5.47（1H,s）,4.92（1H,d,J=4.10Hz）,4.90（1H,d, J=12.01H,d,J=12.01Hz）,4.55（2H,d,J=9.06,芳香族）、3.61（2H,br s）,3.22-3.17（4H,m）,2.69-2.61（5H,m）,2.39（1H,dt,J=13.50,3.85Hz）,2.07-1.20（10H,m）,1.46（3H,s）および0.94（3H,d,J=6.60Hz）；１３C（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 138.50、129.03,128.44,117.35,104.19,101.37,88.09,81.17,69.64,52.81,49.03,44.45,37.45,36.47,34.68,30.94,26.19,24.71,24.53,20.32および13.10;IR（Nujol）/cm−ｌ 2927,1616,1496,1459,1378,1225,1102,1032,874（0-0）および 815（0-0）；MS m/z（EI）［M］＋422（1）,300（26）,193（19）,131（14）および105（100）。  
【００８５】
10β-［［3-［（3-トリフルオロメチルフェニルピペラジル）メチル］ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン（13i）
この化合物は一般手順2を用い、1-［（3-トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジンから褐色の発泡体生成物として合成される（収率66％）：ｌH（300MHz,CDC1３）化学シフトδ 7.37-7.23（4H,m,芳香族）,7.10-7.06（4H,m,芳香族）,5.47（1H,s）,4.92（1H,d,J=3.98Hz）,4.90（1H,d,J=12.16Hz）,4.52（1H,d,= 12.16Hz）,3.58（2H,s）,3.16-3.11（4H,m）,2.68-2.63（5H,m）,2.38（1H,dt,J = 13.48,4.02 Hz）,2.07-1.20（10H、m）,1.45（3H,s）,0.95（3H,d,J=7.20Hz）および0.94（3H,d,J=6.00Hz）；１３CNMR（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 151.49,138.65,129.59,128.40,118.74,115.81,112.22,104.19,101.38,88.09,81.17,69.68,62.81, 52.80,52.64,48.64,44.46,37.46,36.46,34.69,30.95,26.19,24.71,24.53,20.31および13.10; IR（Nujol）/cm−ｌ 2921,1612,1496,1454,1350, 1228,1120,1011,875（0-0）および826（0-0）;MS m/z（EI）［M］＋616（1）,334（11）,227（7）,105（100）および 56(10)。  
【００８６】
10β-［［3-［（4-フルオロフェニルピペラジル）メチル］ベンジル］オキシ］ジヒドロアルテミシニン（13j）  
この化合物は一般手順2を用い、1-（4-フルオロフェニル）ピペラジンからオフホワイトの発泡体生成物として合成される（収率69％）:１H（300MHz,CDCl３） 化学シフトδ 7.36-7.27（4H,m,芳香族）,6.98-6.84（4H,m,芳香族）,5.47（1H,s）,4.91（1H,d,J=3.43Hz）,4.90（1H, d,J=12.29Hz）,4.54（1H,d,J=12.29Hz）,3.58（2H, s）,3.12（4H,t,J=4.81Hz）,2.63（1H,m）,2.62（4H, t,J=13.80Hz）,2.38（1H,dt,J=13.40,3.90Hz）,2.07-1.20（10H,m）,1.45（3H,s）,0.94（3H,d,J=6.00Hz）および0.93（3H,d,J=6.00Hz）；１３C（75MHz,CDC1３）化学シフトδ 148.04,138.62,128.40,126.34,117.89,115.70,115.40,104.19,101.36,88.09,81.18,69.65,62.82,52.99,52.64,50.07,44.46,37.45,36.47,34.69,30.95,26.19,24.71,24.53,20.32および13.10;IR（Nujol）/cm−ｌ 2924,1510,1460,1377,1229,1160,1102,1012,875（0-0）および826（0-0）；HRMS（EI）C３３H４３FN２0５［M］＋期待値566.31561,実測値566.31437;C３３H４３FN２0５期待値C69.97%,H 7.60%,N4.97%,実測値C69.67%,H7.72%,N4.82％。  
【００８７】
手順1．βメチル-p-［（10-ジヒドロアルテミシニンオキシ）メチル］ベンゾエート（14）  
無水ジクロロメタン（40ml）に溶かしたジヒドロアルテミシニン（5g、17.6moml）溶液を室温で攪拌した。メチル4-（ヒドロキシメチル）-ベンゾエート（6.7g、40mmol）および過塩素酸銀（0.73g、3.52mmol）を加えた。反応は、-78℃に冷却しN2下で攪拌して行った。トリメチルシリル・トリフレートを滴下して加え、反応混合液を、N2下-78℃で2時間攪拌した。トリエチルアミン（20ml）を加えて反応を停止し、放置して室温まで暖めた。得られた沈殿物をろ過して除き、反応混合物が乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を、10％酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いたフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、β（14）およびα異性体を、それぞれ、47％および14％の収率で得た。
【００８８】
β異性体14のデータは次のとおりである: １H NMR（250MHz,CDC1３）7.95（2H,d,J=8.3Hz,芳香族）,7.31（2H,d,J=8.3Hz,芳香族）,5.38（1H,s）,4.89（1H,d,J=13.2Hz,AB カップリング）,4.85（1H,d,J=3.7Hz）,4.50（1H,d,J=13.2Hz,ABカップリング）,3.84（3H,s,OMe）,2.62（1H m,CH）,2.28（1H,dt,J=13.4,4.0Hz）,2.00-1.16（10H,m）,1.45（3H,s,CH３）,0.91-0.86（6H,2x、CH３）。  
【００８９】
手順2．β-アルテリ酸(β-artelinic acid)の合成
水酸化カリウム、およびメタノールの水溶液（2.5％KOH/MeOH、1/1混合物、350ml）に懸濁した14β（3.65g、8.42mmol）の懸濁液を室温で24時間攪拌した。攪拌後、メタノールを減圧下で除き、水溶液混合物を0℃に冷却した。混合物に希釈したHClを滴下して加え、pH2の酸性にし、その後、ジエチルエーテル（3×200ml）で抽出した。有機層を無水MgSO４上で乾燥し、蒸発させて溶液を固化させた。これにより生成物2が白色発泡体として92％の収率で得られた：１H NMR（250MHz,CDC1３）8.90（2H,d,J=8.3Hz,芳香族）,7.44（2H,d, J=8.3Hz,芳香族）,5.47（1H,s）,5.00（1H,d,J=13.3Hz,ABカップリング）,4.90（1H,d,J=3.4Hz）,4.62（1H,d,J=13.3Hz,AB カップリング）,2.72（1H,m,CH）,2.38（1H,dt,J=13.4,4.0Hz）,2.08-1.20（11H,m）,1.47（3H,s,CH３）,1.01-0.95（6H,2xCH３）。
【００９０】
実施例16の合成
2005515999.tif 000021
この化合物は手順1および手順2を用いて、メチル・3-ヒドロキシベンゾエートから調製され、黄色発泡体として（収率77％）得られた： １H NMR（250MHz,CDC1３）7.80（1H,s,芳香族）,7.75（1H,m,芳香族）,7.43-7.40（2H,2xd,J=5.4Hz,芳香族）,5.59（1H,d,J=2.8Hz）,5.51（1H,s）,2.86（1H、m,CH）,2.40（1H,dt,J=13.2,3.9Hz）,2.08-1.20（11H,m）,1.47（3H,s,CH３）, 1.07-0.98（6H,2xCH３）。  
【００９１】
実施例17の合成
2005515999.tif 000022
この化合物は手順1および手順2を用いて、メチル．4-ヒドロキシベンゾエートから調製することができ、黄色発泡体として（収率45％）得られた。エステルの加水分解は15の合成の場合と同様に行ったが、混合溶媒として、2.5％KOH,MeOHおよびTHFが2/1/1の割合のものを用いた：ｌH NMR（250MHz, CDC1３）8.07（2H,d,J=8.7Hz,芳香族）,7.18（2H,d,J= 8.7Hz,芳香族）,5.62（1H,d,J=3.2Hz）,5.46（1H,s）,2.85（1H,m,CH）,2.39（1H,dt,J=14.2,4.0Hz）,2.13-1.20（11H,m）,1.46（3H,s,CH３）,1.05-0.95（6H,2xCH３）。  
【００９２】
手順3．10コハク酸ジヒドロアルテミシニン（18）の合成
ジヒドロアルテミシニン（1.5g、5.28mmol）の無水ジクロロメタン（75ml）溶液を室温で攪拌した。無水コハク酸（0.63g、6.33mmol）およびトリエチルアミン（3.7ml、26.4mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物は無水クエン酸（pH2,2×20ml）で洗浄し、MgSO４上で乾燥して蒸発させ、乾固させた。2-5％メタノール/ジクロロメタンを溶出液として用い、フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、65％の収量で18を得た：１H NMR（250MHz、CDC1３）5.73（1H,d,J=9.9Hz）,5.36（1H,s）,2.62（2H, m）,2.64（4H、dd,J=4.4,1.9Hz）,2.30（1H,dt,J=13.3,4.0Hz）,1.99-1.18（10H,m）,1.36（3H,s,CH３）,0.89（3H,d,J=5.8Hz,CH３）,0.78（3H,d,J=7.1Hz,CH３）。
【００９３】
実施例19の合成  
2005515999.tif 000023
【００９４】
この化合物は手順3を用いて無水フタル酸から合成し、70％の収量で得られる：１H NMR（250MHz,CDC1３）7.78（2H,m,芳香族）,7.52（2H,m, 芳香族）,5.91（1H,d,J=9.8）,5.56（1H,s）,2.58（1H,m, CH）,2.30（1H,dt,J=14.1,3.9Hz）,2.00-1.20（11H,m）,1.36（3H,s,CH３）,0.91-0.84（6H,2xCH３）。
【００９５】
手順4．実施例20の合成
化合物15（100mg、0,24mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（46mg、0.24mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（32mg、0.24mmol）のジクロロメタン（2ml）溶液を室温で攪拌した。1,5-ジアミノペンタン（0.14マイクロリットル、0.12mmol）を加え、反応物を2時間室温で攪拌した。その後、反応物を水（3×20ml）で洗浄し、抽出した有機層をMgSO４上で乾燥し、乾固するまで蒸発させた。粗混合物を調整用のHPLC（C18,Luna、100×21.2mm、10ミクロン）で精製し、14％の収量で化合物20を得た：１H NMR（250MHz,CDC1３）7.68 （4H,d,J=8.2Hz,芳香族）,7.28（4H,d,J=8.2 Hz,芳香族）, 6.31（2H,m,アミド）5.37（2H,s）,4.89（2H,d,J=12.9 Hz,ABカップリング）,4.83（2H,s）,4.49（2H、d,J=12.9 Hz,ABカップリング）,3.40（4H m）2.61（2H,m,CH）,2.26（2H,dt,J=13.5,4.0 Hz）,2.08-1.16（26H,m）,1.38 （6H,s,CH３）,0.89-0.83（12H,2xCH３）。  
【００９６】
手順5．実施例21の合成
1,4-ジアミノブタン（0.17g、1.9mmol）のジクロロメタン（6ml）溶液を0℃まで冷やす。前もって準備した化合物15（200mg、0.47mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（92mg、0.47mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（65mg、0.47mmol）のジクロロメタン（2ml）溶液を1時間かけて滴下した。反応混合物をさらに1時間、0℃で攪拌し、水（3×20ml）で洗浄したのち、抽出した有機層をMgSO４上で乾燥し、蒸発させて乾固した。粗反応物を、50％メタノール/ジクロロメタンを溶出液としてフラッシュカラム・クロマトグラフィーで精製し、21％の収率で生成物21を得た：ｌH NMR（250MHz,CDC1３）7.70（2H,d,J=8.2Hz,芳香族）,7.28（2H,d,J=8.2Hz,芳香族）,7.00（1H,m,アミド）5.37（1H,s）,4.85（1H,d,J=12.7Hz,ABカップリング）,4.8（1H,s）,4.48（1H、d,J=12.7Hz,ABカップリング）,3.38（2H,m）2.60（2H,m,CH,NH）,2.26（1H,dt,J=14.3,4.0Hz）,2.01-1.15（17H,m）,1.38（3H,s,CH３）,0.89-0.83（6H,2xCH３）。  
【００９７】
実施例22の合成
2005515999.tif 000024
この化合物は、化合物15および1,4-ジアミノブタンから手順4に似た手順を用いて合成した。粗生成物を調整用HPLCによって精製し、生成物22を31％の収率で得た：ｌH NMR（250MHz,CDC1３）7.80（4H,d,J=8.2Hz,芳香族）,7.39（4H,d,J=8.2Hz,芳香族）,6.61（2H,m,アミド）5.46（2H,s）,4.95（2H,d,J=12.7Hz,ABカップリング）,4.91（2H,s）,4.57（2H,d,J=12.7Hz,ABカップリング）,3.52（4H,m）2.69（2H,m,CH）,2.34（2H,dt,J=13.6,3.9Hz）,2.10-1.24（24H,m）,1.46（6H,s,CH３）,0.98-0.94（12H,2xCH３）。  
【００９８】
2005515999.tif 000025
実施例23の合成
この化合物は、化合物15と1,4-ビス（3-アミノプロピル）-ピペラジンから手順4に似た手順で合成され、21％の収率で生成物23が得られた：ｌH NMR（250MHz,CDCl３）8.12（2H,m,アミド）,7.80（4H,d,J=8.2Hz,芳香族）,7.36（4H,d,J=8.2Hz,芳香族）,5.45（2H,s）,4.92（2H,d,J=12.8Hz,ABカップリング）,4.88（2H,s）,4.57（2H,d,J =12.8Hz,ABカップリング）,3.57（4H,m）2.70-1.19（40H,m）1.45（6H,s,CH３）,0.95-0.92（12H,2xCH３）。
【００９９】
実施例24の合成  
2005515999.tif 000026
この化合物は、化合物15と3,3'-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミンから手順4に似た手順で合成でき、27％の収率で最終生成物が得られた：１H NMR（250MHz,CDC1３）7.56（4H,d,J=8.2Hz,芳香族）,7.16（4H,d,J=8.2Hz,芳香族）,5.24（2H,s）,4.72（2H,d,J=13.3Hz,AB カップリング）,4.69（2H,s）,4.36（2H,d,J=13.3Hz,ABカップリング）,3.33（4H,m）2.47（2H,m）2.3（4H,t,J=6.3Hz）,2.15 （2H,dt,J=14.2,3.9Hz）,2.07（3H,s,NMe）,1.87-1.03（26H,m）1.25（6H,s,CH３）,0.76-0.70（12H,2xCH３）。
【０１００】
実施例25の合成
2005515999.tif 000027
この化合物は、化合物15とベンジルアミンから、手順4に似た手順で合成でき、20％の収率で最終生成物が得られた：ｌH NMR（250MHz,CDC1３）7.79（2H,d, J=8.2Hz,芳香族）,7.44-7.28（7H,m,芳香族）,6.46（1H, m,アミド）5.46（1H,s）,4.95（1H,d,J=12.8Hz,ABカップリング）,4.90（1H,s),4.66（2H、d,J=5.63Hz,ベンジルのCH２）,4.57（1H,d,J=12.8Hz,ABカップリング）,2.68（1H,m,CH）,2.38（1H,dt,J=13.54,3.93Hz）,2.08-1.24（10H,m）,1.46（3H,s,CH３）,0.97-0.89（6H,2xCH３）。  
【０１０１】
実施例26の合成
2005515999.tif 000028
この化合物は、化合物15とトリス（2-アミノエチル）アミンから、手順4に似た手順で合成でき、13％の収率で最終生成物が得られた：ｌH NMR（250MHz,CDC1３）7.69（6H,d,J=8.1Hz,芳香族）,7.18（6H,d,J=8.1Hz,芳香族）,5.43（3H,s）,4.86（3H,d,J=12.4Hz,ABカップリング）,4.86（3H,s）,4.50（3H,d,J=12.4Hz,ABカップリング）,3.56（6H,m）,2.77（6H,m）,2.67（3H,m）2.37（3H,dt,J=13.8,3.8Hz）,1.93-1.21（33H,m）1.46（9H,s,CH３）,0.96-0.93（18H,2xCH３）。  
【０１０２】
実施例27の合成
2005515999.tif 000029
この化合物は、化合物17と1,4-ジアミノブタンから、手順4に似た手順で合成でき、17％の収率で最終生成物が得られた：ｌH NMR（250MHz,CDC1３）7.79（4H,d,J=8.6Hz,芳香族）,7.14（4H,d,J=8.6Hz,芳香族）,6.66（2H,m,アミド）,5.57（2H,d,J=3.3Hz）,5.46（2H,s）, 3.50（4H,m）,2.83（2H,m,CH）,2.39（2H,dt,J=13.9,3.8Hz）,2.07-1.22（24H,m）,1.44（6H,s,CH３）,1.04-0.93（12H,2xCH３）。
【０１０３】
実施例28の合成
2005515999.tif 000030
この化合物は、化合物17と1,5-ジアミノペンタンから、手順4に似た手順で合成でき、25％の収率で最終生成物が得られた：ｌH NMR（250MHz,CDC1３）7.63（4H,d,J=8.8Hz,芳香族）,7.03（4H,d,J=8.8Hz,芳香族）,6.14（2H,m,アミド）,5.46（2H,d,J=3.2Hz）,5.34（2H,s）, 3.35（4H,m）,2.71（2H,m,CH）,2.26（2H,dt,J=13.6,4.0Hz）,1.95-1.11（26H,m）,1.32（6H,s,CH３）,0.93-0.84（12H,2xCH３）。
【０１０４】
実施例29の合成
2005515999.tif 000031
この化合物は、化合物17と1,4-ビス（3-アミノプロピル）-ピペラジンから、手順4に似た手順で合成でき、28％の収率で最終生成物が得られた：ｌH NMR（250MHz, CDC1３）7.97（2H,m,アミド）,7.79（4H,d,J=8.7Hz,芳香族）,7.15（4H,d,J=8.7Hz,芳香族）,5.56（2H,d,J=3.4 Hz）,5.47（2H,s）,3.58（4H,m）,2.85（2H,m,CH）,2. 58（10H,m）,2.40（2H,dt,J=14.0,3.8 Hz）,2.08-1.15（26H,m）,1.44（6H,s,CH３）,1.05-0.97（12H, 2xCH３）。
【０１０５】
実施例30の合成
2005515999.tif 000032
この化合物は、化合物17と3,3'-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミンから、手順4に似た手順で合成でき、17％の収率で最終生成物が得られた：１H NMR（250MHz, CDC1３）7.78（4H,d,J=8.7Hz,芳香族）,7.33（2H,m,アミド）,7.15（4H,d,J=8.7Hz,芳香族）,5.56（2H,d,J=3.1 Hz）,5.46（2H,s）,3.53（4H,m）,2.83（2H,m,CH）,2.51（4H,m）,2.51-1.11（33H,m）,1.44（6H,s,CH３）,1.04-0.96（12H,2xCH３）。
【０１０６】
実施例31の合成
2005515999.tif 000033
この化合物は、化合物17とベンジルアミンから、手順4に似た手順で合成でき、54％の収率で最終生成物が得られた：ｌH NMR（250MHz,CDCI３）7.76（2H,d, J=8.8Hz,芳香族）,7.38-7.28（5H,m,芳香族）,7.16（2H, d,J=8.8Hz,芳香族）,6.37（1H,m,アミド）,5.56（1H,d,J =3.3Hz）,5.46（1H,s）,4.65（2H,d,J=5.6Hz,ベンジルの）,2.84（1H,m,CH）,2.39（1H,dt,J =13.3,4.0Hz）, 2.08-1.22（10H,m）,1.45（3H,s,CH３）,1.04-0.96 （6H,2xCH３）。  
【０１０７】
実施例32の合成
2005515999.tif 000034
この化合物は、化合物16と1,4-ジアミノブタンから、手順4に似た手順で合成でき、23％の収率で最終生成物が得られた：１H NMR（250MHz,CDC1３）7.57-7.21（8H,m,芳香族）,6.92（2H,m,アミド）,5.60（2H,d,J=3.2Hz）,5.48（2H,s）,3.46（4H,m）,2.80（2H,m,CH）,2.37（2H,dt,J=13.9,3.6Hz）,2.05-1.22（24H,m）,1.38（6H,s,CH３）,1.04-0.95（12H,2xCH３）。  
【０１０８】
実施例33の合成
2005515999.tif 000035
この化合物は、化合物16と1,5-ジアミノペンタンから、手順4に似た手順で合成でき、28％の収率で最終生成物が得られた：１H NMR（250MHz,CDC1３）7.35-6.98（8H,m,芳香族）,6.5（2H,m,アミド）,5.39（2H,d,J=3.2Hz）,5.27（2H,s）,3.21（4H,m）,2.61（2H,m,CH）,2.17（2H,dt,J=13.9,4.0Hz）,1.85-1.02（26H,m）,1.19（6H,s,CH３）,0.83-0.75（12H,2xCH３）。  
【０１０９】
実施例34の合成
2005515999.tif 000036
この化合物は、化合物16と1,4-ビス（3-アミノプロピル）-ピペラジンから、手順4に似た手順で合成でき、42％の収率で最終生成物が得られた：１H NMR（250MHz, CDC1３）8.03（2H,m,アミド）,7.55-6.23（8H,m,芳香族）,5.56（2H,d,J=3.1Hz）,5.46（2H,s）,3.53（4H,m）,2.81（2H,m,CH）,2.53-1.20（42H,m）,1.41（6H,s,CH３）,1.03-0.94（12H,2xCH３）。
【０１１０】
実施例35の合成
2005515999.tif 000037
この化合物は、化合物18と1,4-ジアミノブタンから、手順4に似た手順で合成でき、14％の収率で最終生成物が得られた：１H NMR（250MHz,CDC1３）6.20（2H,m,アミド）,5.77（2H,d,J=9.9Hz）,5.44（2H,s）,3.25（4H,m）,2.76（4H,m,CH）,2.57-1.26（32H,m）,1.43（6H,s,CH３）,0.97（6H,d,J=5.7Hz,CH３）,0.85（6H,d,J=7.09）。  
【０１１１】
本発明は上記実施例と態様の詳細により制限されるものではなく、これらは単なる実施例として記載されただけである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月14日(2004.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式の化合物：  
［ A-B ］ｎ-C
または、医薬学的に許容されるそれらの塩。
ここで、
nは1〜4の整数
Aは次の化学構造を持つトリオキサン含有残基を表し、
2005515999.tif 000054
Bは下記の一般式を有する基を表す。
-D-E-F-    
ここで、
DはAと結合し、下記から選択される原子あるいは基を表し：
2005515999.tif 000055
Eは2価の、適宜置換されていても良い少なくとも3個の炭素原子を有する有機基であり；
FはCと結合し、下記から選択される基を表し；
2005515999.tif 000056
；および
Cは少なくとも2個のアミノ基を含む基を表す。
【請求項２】
Eが3-50の炭素原子からなる有機基を有する、請求項1に記載された化合物。
【請求項３】
Eが3-20の炭素原子からなる有機基を有する、請求項2に記載された化合物。
【請求項４】
Eが一級、二級または三級アミン；ハロゲン含有反応基；アルコールおよびその誘導体；カルボン酸およびその誘導体から選択された置換基である、請求項1〜3のいずれかに記載された化合物。
【請求項５】
Eが-CH2-CH2-、p-フェニレンおよびピリジンから選択される、請求項3に記載された化合物。
【請求項６】
Cが2-50の炭素原子からなる、天然あるいは合成のポリアミン残基である、請求項1〜3のいずれかに記載された化合物。
【請求項７】
前記アミノ基が、ポリアミン中の同一あるいは異なるアミノ基を通して基Fと結合する、独立した一級または二級基である、請求項1〜6のいずれかに記載された化合物。
【請求項８】
次の化学式で表される化合物：
2005515999.tif 000057
ここで、Gは置換されたアリール基を示す。  
【請求項９】
前記化合物が次の化学式の化合物を含む、請求項8に記載された化合物：
2005515999.tif 000058
ここで、R2はH、 NO2、FおよびCF3から選ばれる。
【請求項１０】
前記化合物が次の化学構造を持つ、請求項8に記載された化合物：
2005515999.tif 000059
【請求項１１】
前記化合物が次の化学式の化合物を含む、請求項8に記載された化合物：
2005515999.tif 000060
ここで、R２はH、 pNO２、p-Cl、 m、-CF３ およびp-Fから選択される。
【請求項１２】
前記化合物が以下から選択される、請求項1に記載された化合物：
2005515999.tif 000061
2005515999.tif 000062
2005515999.tif 000063
2005515999.tif 000064
【請求項１３】
次の化学式の化合物：
2005515999.tif 000065
【請求項１４】
ジヒドロアルテミシニンとベンゼンジメタノールとのカップリング工程、生成したアルコールをハロゲン化スルフォニルと反応させ、対応するスルホン酸塩に変換する工程、および前記スルホン酸塩をジアミノ求核試薬と反応させる工程からなる、トリオキサン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
生成したアルコールを塩化メシルと反応させ、対応するメシラートに変換する、請求項14に記載された製造方法。
【請求項１６】
トリオキサン誘導体が請求項9〜11に記載されたいずれかの化合物を含む、請求項14または15に記載された製造方法。
【請求項１７】
ジヒドロアルテミシニンをアルコールメチルエステルとカップリングさせる工程、生成物を加水分解し対応するカルボン酸を生成する工程、該カルボン酸をポリアミンまたはアミンとカップリングさせる工程からなる、トリオキサン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
前記カルボン酸とポリアミンまたはアミンとのカップリングが、-20℃〜＋40℃の間で行われる、請求項17に記載された製造方法。
【請求項１９】
前記トリオキサン誘導体が請求項12に記載された化合物を含む、請求項17または18に記載された製造方法。
【請求項２０】
ジヒドロアルテミシニンと酸無水物とのカップリング反応の工程、カルボン酸を生成する工程、および前記カルボン酸とポリアミンまたはアミンとカップリングさせる工程からなる、トリオキサン誘導体の製造方法。
【請求項２１】
トリオキサン誘導体が請求項13に記載された化合物を含む、請求項19に記載された製造方法。
【請求項２２】
医薬品として用いられる、請求項1〜13のいずれかに記載された化合物、または医薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２３】
前記医薬品がマラリアあるいは癌治療のためのものである、請求項22に記載された化合物。
【請求項２４】
請求項1〜13のいずれかに記載された化合物またはそれらの医薬学的に許容される塩を活性な成分として有する製薬用組成物。
【請求項２５】
マラリアの治療あるいは予防のための医薬品の製造における、請求項1〜13に記載されたいずれかの化合物またはそれらの医薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜13のいずれかに記載された化合物またはそれらの医薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
請求項1〜13のいずれかに記載された化合物またはそれらの医薬学的に許容される塩を第1化合物として含み、鉄含有の化合物を第2化合物として含む製薬であり、癌を治療する上で同時、個別、あるいは逐次使用のために、一体化して調製した製薬。
【請求項２８】
前記第1および第2化合物が逐次的に用いられ、鉄含有の第2化合物が最初に用いられる、請求項27に記載された製薬。
【請求項２９】
前記鉄含有の第2化合物がフマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、炭酸第一鉄、クエン酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、酪酸第一鉄、および、マレイン酸第一鉄である、請求項27または28に記載された製薬。
【請求項３０】
前記鉄含有の第2化合物が、コール酸第一鉄塩、フェログリシン硫酸塩、デキストラン鉄錯体、ペプトン化鉄、鉄ソルビテックス、サッカラート鉄、鉄結合性タンパク質、および糖タンパク質との鉄錯体から選択される鉄錯体である、請求項27または28に記載された製薬。
【請求項３１】
腫瘍治療に有効な1または2以上の他の試薬を含む、請求項27〜29のいずれかに記載された製薬。
【請求項３２】
前記1または2以上の他の薬剤がアンドロジェン阻害剤、抗エステロジェン、抗代謝物および細胞毒物から選択される、請求項31に記載された製薬。
【請求項３３】
治療が必要な動物に、請求項1〜13のいずれかに記載された化合物、あるいは医薬学的に許容されるそれらの塩を、治療に有効な量投与することからなる、マラリアの治療方法。
【請求項３４】
化合物が50〜1000mg投与される、請求項33に記載された治療方法。
【請求項３５】
治療が必要な動物に、第１化合物として請求項1〜13のいずれかに記載された化合物、あるいは医薬学的に許容されるそれらの塩を、治療に有効な量投与することからなる、癌の治療方法。
【請求項３６】
前記動物に、有効量の鉄含有第2化合物を、同時に、個別に、または逐次的に投与することからなる、請求項35に記載された治療方法。
【請求項３７】
前記第1化合物を0.5〜300mg/Kg体重の範囲で投与する、請求項35または36に記載された方法。
【請求項３８】
前記第1化合物を1〜50mg/Kg体重の範囲で投与する、請求項37に記載された方法。
【請求項３９】
前記鉄含有第2化合物を0.01〜1000mg鉄/Kg体重の範囲で投与する、請求項35〜38のいずれかに記載された方法。
【国際調査報告】
2005515999.tif 000066
2005515999.tif 000067
2005515999.tif 000068
2005515999.tif 000069
2005515999.tif 000070
2005515999.tif 000071
2005515999.tif 000072
2005515999.tif 000073