(57)【要約】本発明は、容器、特に、非経口医薬品容器の栓の残留シール力をテストするための装置及び方法である。自動化され機器が装備されたプレスは、非経口医薬品容器の栓の応力及び歪みデータを収集する。結果として出るデータセットに、自動的にアルゴリズムが適用され、いくつかのデータ平滑化スパンに対する残留シール力候補が決められる。信頼レベルが、各残留シール力候補に対し決められる。最も高い信頼レベルに対応する残留シール力候補が選択される。このプロセスは繰返され、最終的残留シール力を定めるために、結果は平均される。
2005505766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器の栓の残留シール力を定める方法であって、
ａ．歪みデータを定める複数の歪みを前記栓に加えるステップと、
ｂ．前記複数の歪みの各々に対する前記栓によって加えられる複数の応力を測定するステップであって、前記応力は応力データを定め、前記歪みデータ及び応力データはデータセットを定めるものであるステップと、
ｃ．残留シール力を定めるアルゴリズムを前記データセットに適用するステップとからなる、
方法。
【請求項２】
前記アルゴリズムが、前記残留シール力を決めるために前記データセットのアナログ第２次導関数の最小値を用いる、請求項１の方法。
【請求項３】
前記アナログ第２次導関数の最小値が複数のデータ平滑化スパンの各々に対して決められ、複数の残留シール力候補が定められる、請求項２の方法。
【請求項４】
ａ．各前記残留シール力候補の信頼レベルを決めるステップと、
ｂ．前記信頼レベルの中で最も高い信頼レベルを決めるステップと、
ｃ．前記最も高い信頼レベルに対応する前記残留シール力候補を選択するステップとをさらに有する、
請求項３の方法。
【請求項５】
前記信頼レベルを決めることが、
ａ．複数の信頼ファクタを決めることと、
ｂ．前記複数の信頼ファクタを組合わせることからなる、
請求項４の方法。
【請求項６】
前記複数の信頼レベルファクタを決めることが、前記アナログ第２次導関数の最小値と前記アナログ第２次導関数の２番目に小さい極小値を比較して、第１のファクタを決めることを含む、請求項５の方法。
【請求項７】
前記複数の信頼ファクタを決めることが、前記アナログ第２次導関数の最小値の絶対値と前記アナログ第２次導関数の谷の幅を比較して、第２のファクタを決めることを含む、請求項５の方法。
【請求項８】
前記複数の信頼ファクタを決めることが、アナログ第１次導関数の極大値とアナログ第１次導関数の極小値を比較して、第３のファクタを決めることを含む、請求項５の方法。
【請求項９】
前記複数の信頼レベルを決めることが、各前記シール力候補と前記データセットから得られる他の全てのシール力候補を比較して、第４のファクタを決めることを含む、請求項５の方法。
【請求項１０】
前記複数の信頼ファクタを組合わせることが、前記信頼ファクタの幾何平均を計算することからなる、請求項５の方法。
【請求項１１】
データの変動を考慮するために、前記幾何平均を調整することをさらに含む、請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記幾何平均を調整することが、
ａ．前記アナログ第２次導関数に対するヒステリシスバンドを用意し、
ｂ．前記ヒステリシスバンドの周りの前記データの前記変動に基づいて、前記信頼レベルを調整することからなる、
請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記アナログ第２次導関数の最小値が歪み関係領域内にある、請求項５の方法。
【請求項１４】
前記歪み関係領域が、前記データセットのアナログ第１次導関数の極大値及びアナログ第１次導関数の極小値によって画定される歪み値の範囲内にある、請求項１３の手段。
【請求項１５】
前記残留シール力を利用してプロセスを管理するさらなるステップを有する、請求項１２の手段。
【請求項１６】
容器の栓の残留シール力の値を求める装置であって、
ａ．前記栓を圧縮する自動プレスと、
ｂ．前記プレスを制御するプログラマブルロジックコントローラと、
ｃ．前記プログラマブルロジックコントローラに複数の歪みデータを伝える位置エンコーダと、
d．前記プログラマブルロジックコントローラに複数の応力データを伝える応力変換機とからなり、
e．前記プログラマブルロジックコントローラが、前記歪みデータ及び前記歪みデータにより定められるデータセットにアルゴリズムを適用し、残留シール力を決めるようにプログラムされている、
装置。
【請求項１７】
前記プログラマブルロジックコントローラが、前記データセットのアナログ第２次導関数の最小値を利用して前記残留シール力を決めるようにプログラムされている、請求項１６の装置。
【請求項１８】
前記プログラマブルロジックコントローラが、複数のデータ平滑化スパンの各々に対する前記アナログ第２次導関数の最小値を決め、複数の残留シール力候補を定めるようにプログラムされている、請求項１７の装置。
【請求項１９】
前記プログラマブルロジックコントローラが、
ａ．各前記残留シール力候補の信頼レベルを決め、
ｂ．前記信頼レベルの中で最も高い信頼レベルを決め、
ｃ．前記最も高い信頼レベルに対応する前記残留シール力候補を選択するようにプログラムされている、
請求項１８の装置。
【請求項２０】
前記プログラマブルロジックコントローラが、
ａ．複数の信頼ファクタを決め、
ｂ．前記複数の信頼ファクタを組合わせることによって、
前記信頼レベルを決めるようにプログラムされている、請求項１９の装置。
【請求項２１】
前記プログラマブルロジックコントローラが、前記アナログ第２次導関数の最小値と前記アナログ第２次導関数の２番目に小さい極小値を比較して、第１の信頼ファクタを決めるようにプログラムされている、請求項２０の装置。
【請求項２２】
前記プログラマブルロジックコントローラが、前記アナログ第２次導関数の最小値の絶対値とアナログ第２次導関数の谷の幅を比較して、第２のファクタを決めるようにプログラムされている、請求項２０の装置。
【請求項２３】
前記プログラマブルロジックコントローラが、アナログ第１次導関数の極大値とアナログ第１次導関数の極小値を比較して、第３のファクタを決めるようにプログラムされている、請求項２０の装置。
【請求項２４】
前記プログラマブルロジックコントローラが、各前記シール力候補と前記データセットから得られる他の全てのシール力候補を比較して、第４のファクタを決めるようにプログラムされている、請求項２０の装置。
【請求項２５】
前記プログラマブルロジックコントローラが、前記信頼ファクタの幾何平均を計算することにより前記ファクタを組合わせるようにプログラムされている、請求項２０の装置。
【請求項２６】
前記プログラマブルロジックコントローラが、データの変動を考慮するために、前記幾何平均を調整するようにプログラムされている、請求項２５の装置。
【請求項２７】
前記プログラマブルロジックコントローラが、データの変動を考慮するために、
ａ．前記アナログ第２次導関数に対するヒステリシスバンドを用意し、
ｂ．前記ヒステリシスバンドの周りの前記データの前記変動に基づいて、前記信頼レベルを調整することによって、
前記幾何平均を調整するようにプログラムされている、請求項２６の装置。
【請求項２８】
前記プログラマブルロジックコントローラが、歪み関係領域内において前記アナログ第２次導関数の最小値を決めるようにプログラムされている、請求項１７の装置。
【請求項２９】
前記プログラマブルロジックコントローラが、前記データセットのアナログ第１次導関数の極大値及びアナログ第１次導関数の極小値によって画定される歪み値の範囲内に前記歪み関係領域を決めるようにプログラムされている、請求項２８の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シールされた容器の残留シール力を定める装置及び方法である。本発明は、特に、非経口医薬品の製造のモニタに関し、多くの種類の容器や多くの種類の製品の残留シール力を定めるのに用いられる。
【背景技術】
【０００２】
非経口（注射可能な）医薬品は、通常、キャップによって容器の開口端に保持される弾性シーリング部材からなる栓を有するガラス容器に包装される。キャップは通常アルミニウムからなるが、他の材料からなるものであってもよい。医薬品の包装工程において、装置は弾性部材に力を加え、容器のフランジとキャップの間の弾性部材を圧縮する。キャップの裾は、容器フランジの周りで端が曲げられる。これにより、キャップは弾性部材に力を加え続け、弾性部材を圧縮し、容器をシールして薬品を雑菌混入から保護する。
【０００３】
弾性部材によりキャップとシール容器の容器フランジにかかる力、及びこれによりキャップと容器フランジにより弾性部材にかかる力は、以下、「残留シール力」（「ＲＳＦ」）と称する。残留シール力に対応する弾性部材の圧縮は、以下、「残留圧縮」と称する。弾性部材の十分な残留シール力及び、これによる適当な残留圧縮を維持することは、適当な密封を保ち、容器内に入れられている医薬品の保全性を保護するのに重要である。
【０００４】
本願において、「栓」という用語は、容器フランジ、容器開口部を覆う弾性部材、及び弾性部材を圧縮することで容器をシールするキャップからなる組立部品を指す。注射器が容器内に挿入可能になり、非経口医薬品へのアクセスが可能になるように、「栓」は、弾性部材へのアクセスを可能にする取外し可能なボタンを有してもよい。
【０００５】
非経口医薬品の包装及び製造において、栓の残留シール力の検査は重要な工程である。栓の残留シール力は、いくつかの方法のいずれかにおいて検査することができる。選び出された容器は、手でキャップを握り、キャップを回してみることによって検査できる。キャップが回らなければ、栓は、適当に締まっていると考えられる。この手動測定方法は、主観的で、オペレータに依存し、不正確であるので、先を見越した工程管理が不可能である。
【０００６】
ライター（Leiter）に付与された米国特許第４３１５４２７号（１９８２年２月１６日登録）及び米国特許第４３３７６４４号（１９８２年７月６日登録）に記載されているような試験装置がある。ライター特許は、栓にゆっくり増加する力が加えられ、人間のオペレータが顕微鏡を用いてキャップの裾を監視する装置及び方法を開示している。オペレータが裾の動きを監視する際、オペレータは、弾性部材の残留圧縮を超えたときに、その残留圧縮を超える力が残留シール力に等しいとみなす。ライターの装置及び方法は、オペレータの操作やオペレータの誤りの影響を受けやすい手動式の方法である。
【０００７】
従来の方法・装置は、非経口医薬品の容器の栓の自動化された検査を提供するものではない。従来の方法・装置は、自動化された検査装置によって得られた応力−歪みデータから残留シール力を決める本発明のアルゴリズムを提供するものではない。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、容器、特に、非経口医薬品用容器の残留シール力を決めるための装置及び方法である。自動プレスは、シール容器の栓に向かって、アンビルを移動させる。アンビルが移動するとき、プレスは自動的に距離を記録する。所定の距離において、プレスは、栓によってアンビルにかかる力を自動的に記録する。結果として出るデータセットは、歪みデータ（栓のずれ）及び応力データ（歪みに対応する栓により加えられる力）の一連のデータポイントからなる。データポイントはグラフ上に図示することができ、応力−歪み曲線を近似できる。
【０００９】
非経口用容器の栓を検査するための応力−歪み曲線は、予想可能なパターンに従う。プレスにより加えられる力が、弾性部材の残留圧縮により加えられる残留力を超えるとき、応力−歪みグラフは傾きの減少から生じる「屈曲部」(knee)を示す。従って、応力−歪み曲線の屈曲部における応力は、残留シール力を定める。
【００１０】
本発明は、一連のデータセットの屈曲部の位置を決め、そこから残留シール力を決めるためのアルゴリズムを用いる。アルゴリズムの方策は、データセットの第２次導関数の最小値を求める方法を用いて、屈曲部の位置を決めることである。理論上は、第２次導関数を用いて屈曲部の位置を決めることは、簡単なことである。実際は、応力−歪み曲線の屈曲部は、とらえにくく、分離するのは困難である。データ収集の限界に結びつく容器の構造及び形状は、不確実性とデータノイズを惹き起こし、屈曲部の位置を不明確にする。例えば、ボタン及びキャップの歪みは、応力−歪みデータに反映されるが、残留シール力を表すものではない。本発明のアルゴリズムは、ノイズ及び不確実性にも拘わらず、屈曲部の位置を決め、そこから残留シール力を決めることを可能にする。
【００１１】
データは、数学的関数というより、むしろ離散的(discrete)であるため、２つ以上のデータポイント間の傾きの変化に基づいて、アナログ第１次導関数及びアナログ第２次導関数を決めるために、数値解析方法が用いられる。データは、データ収集の物理的特性によりごくわずかに変動しやすく、また、導関数(derivative)がこれらの変動を悪化させる傾向にあるため、変動を減らすためにデータの平滑化がなされる。アナログ第１次導関数は、歪み関係領域（strain range ofinterest）を識別するために決められ用いられる。歪み関係領域は、アナログ第１次導関数の極大値により画定される下界と、後に続くアナログ第１次導関数の極小値により画定される上界の間にある応力−歪み曲線の領域からなる。関係領域にあるアナログ第２次導関数の最小値は、第１に可能性のある屈曲部の位置、故に、第１の残留シール力候補を識別する。
【００１２】
計算は、異なるデータ平滑化基準(data smoothing criteria)を用いて繰返し 行われる。いくつかの異なるデータ平滑化基準が用いられ、各々のデータ平滑化基準に対して「残留シール力候補」が計算される。各々の残留シール力候補に対して、「信頼レベル」(confidence level)が計算される。信頼レベルは、特定の残留シール力候補が正しいことの相対的な信頼度を表す。
【００１３】
信頼レベルを計算するために、４つのファクタが用いられる。第１のファクタは、関係領域内のアナログ第２次導関数の最小値と、データセットの任意の点におけるアナログ第２次導関数の２番目に小さい極小値とを比較する。差が大きいほど、信頼度も大きい。
【００１４】
第２のファクタは、アナログ第２次導関数の最小値とアナログ第２次導関数の谷の幅とを比較する。谷の幅が狭く深い程、信頼度も大きい。
【００１５】
第３のファクタは、アナログ第１次導関数の極大値と、関係領域を画定するために用いたアナログ第１次導関数の谷を比較する。差が大きいほど、信頼度も大きい。
【００１６】
第４のファクタは、当該残留シール力の値と、同じデータポイントを用いて他のデータ平滑化基準で計算された他の残留シール力の値とを比較する。２つの値の整合性が大きいほど、信頼度も大きい。
【００１７】
４つのファクタの幾何平均は、４つのファクタを掛合わせ、結果として出る積の４乗根を求めることにより計算される。幾何平均は、データの変動を考慮して調整される。調整は、アナログ第２次導関数のグラフ上にヒステリシスバンドを描くことでなされる。アナログ第２次導関数のグラフがヒステリシスバンドと交差する回数が数えられ、結果として出る数は、４つのファクタの幾何平均から引かれる。その結果が、信頼レベルである。
【００１８】
残留シール力候補は、信頼レベルによってランク付けされる。最も高い信頼レベルを出したデータ平滑化基準により計算された残留シール力が、特定のデータポイントセットの残留シール力として選択される。全プロセスが２回繰返され、３つのデータポイントセットと３つの残留シール力の値が結果として得られる。
【００１９】
３つの結果が十分に整合する場合、データは受け入れられ、最終的残留シール力を決めるために、３つの値は算術平均される。３つの結果が整合しない場合、その結果は無効とされ、さらなるデータが収集される。
【００２０】
本発明の方法において、データ処理及び計算と同様、データ収集は自動化されている。容器の残留シール力の測定値は、例えば、医薬品又は他の製品の包装工程等の工程の管理をするために用いられる。容器の残留シール力の測定値は、例えば医薬品等の製品に適した包装をデザインしたり、選択したりすることにも用いられる。
【好適な実施形態の説明】
【００２１】
非経口医薬品６のための容器４の栓２を、図１に示す。容器４は、開口部８及びフランジ１０を有する。弾性部材１２は、開口部８を覆う。キャップ１４はフランジ１０の下で端が曲げられており、弾性部材１２を圧縮し、開口部８をシールする。オプションの取外し可能なボタン１６は、弾性部材１２へのアクセスを提供し、注射器を使用して容器４の中身６の取出すことを可能にする。キャップ１４により保持される弾性部材１２の残留圧縮によって、容器４をシールする残留シール力が生じ、医薬品６を雑菌混入から保護する。
【００２２】
図２のフローチャートが示すように、本発明の方法は、栓２の残留シール力の自動化された検査を可能にする。本発明の方法の第１のステップでは、容器の栓２に関する応力−歪みデータを収集する。データを収集するために、シール容器４は、適当なプレス２６のベース２０上の適当な容器ホルダ１８（図１）上に配置される。アンビル２２は、ボタン１６上に配置される。力の示度はゼロに合わせられ、プレス２６のプッシュロッド２４はアンビル２２と接するように前進させられる。プッシュロッド２４とプレス２６のベース２０は、確りと支持されている容器４とアンビル２２の間にある弾性部材１２を圧縮する。アンビル２２の好適な前進速度は一定であり、０．０１インチ／秒である。０．００１インチ以下の進行ごとに、プレス２６は自動的に、アンビル２２により容器の栓２に付加される動き（歪み）に対応する容器の栓２により加えられる力を、応力のデータとして記録する。また、プレス２６は、対応する歪みデータを自動的に記録する。結果として出るデータセット２８は、図３に示すように、グラフ表示が可能な一連の応力−歪み測定値からなる。データセット２８は、予想可能な形の曲線に近似する。
【００２３】
図２における、方法の次のステップは、データセット２８のアナログ第１次及び第２次導関数(analogues of first and second derivative)を用意することである。データセット２８は関数(function)というよりも、むしろ個別のデータポイントからなるため、第１次及び第２次導関数を近似するために数値手法が用いられる。複数の平滑化スパン(smoothing span)が、アナログ第１次及び第２次導関数を決めるために順次用いられる。平滑化スパンの数及び各スパンの範囲は、十分正確な或る範囲に亘るアナログ第１次及び第２次導関数曲線を提供し、且つ、データセットの数値を求めるために使われる装置のデータ処理能力と両立するように、経験に基づき各用途ごとに選択される。
【００２４】
図４は、一例としてデータ平滑化スパンが３であるところのアナログ第１次及び第２次導関数の計算を示す、グラフ表示された応力−歪みデータセット２８の詳細である。第１データポイント３０のアナログ第１次導関数を決めるために、データポイント３０に対し１つの平滑化スパン分、すなわち、複数（この場合３つ）のデータポイント分後ろにある第２データポイント３２と、データポイント３０に対し１つの平滑化スパン分、すなわち、複数（この場合も３つ）のデータポイント分前にある第３データポイント３４の位置が決められる。第２及び第３データポイント３２，３４は、第１ラインセグメント３６を画定する。第１ラインセグメント３６の傾きは、データセット２８を描く関数の第１データポイント３０における第１次導関数に近似し、本願において、これを第１データポイント３０の「アナログ第１次導関数」と称する。アナログ第１次導関数は、データセット２８の各データポイント及び複数の平滑化スパンの各々に対して、同様に決められる。アナログ第１次導関数は、重量ポンド／インチを単位として計算される。
【００２５】
再び図４を参照するが、データ平滑化スパンが３であるところの第１データポイント３０のアナログ第２次導関数を決めるために、データポイント３０に対し１つの平滑化スパン分、すなわち、複数（例では３つ）のデータポイント分後ろにあるデータポイントと、データポイント３０に対し１つの平滑化スパン分、すなわち、複数（再び３つ）のデータポイント分前にあるデータポイントの位置が再び決められる。これらのデータポイントは、また同じく第２及び第３データポイント３２，３４である。第１及び第２データポイント３０，３２は第２ラインセグメント３８を画定し、第１及び第３データポイント３０，３４は第３ラインセグメント４０を画定する。第２ラインセグメント３８と第３ラインセグメント４０の傾きの差は、データセット２８を示す関数のデータポイント３０における第２次導関数に近似し、本願において、これを第１データポイント３０の「アナログ第２次導関数」と称する。アナログ第２次導関数は、データセット２８の各データポイント及び各選択されたデータ平滑化スパンに対して決められる。アナログ第２次導関数は、重量ポンド／インチ／インチを単位として計算される。
【００２６】
図２における、本発明の次のステップは、関係領域(range of interest)４２ を決めることである。図５において、実曲線はデータセット２８のグラフを表し、破線はアナログ第１次導関数４４のグラフを表す。アナログ第１次導関数グラフ４４の予想されるパターンは、まずアナログ第１次導関数の最大値の半分以上まで上がり、ピークに到達し、その後ピークから少なくとも１０％程下がり、谷に到達し、少なくとも１０％上昇する（又はデータの終わりに到達する）。
【００２７】
データセット２８の各アナログ第１次導関数値が順次調べられ、第１次導関数の極大値４６が決められる。アナログ第１次導関数の極大値４６はアナログ第１次導関数の最大値であり、アナログ第１次導関数はその後最大値から１０％の減少が続く。アナログ第１次導関数を調べることは、第１次導関数の次の極小値４８の位置が決まるまで続けられる。この調べることは、アナログ第１次導関数の値がアナログ第１次導関数の極小値４８よりも１０％高くなると終了する。第１次導関数の極大値４６と第１次導関数の極小値４８の間に現れる歪み値は、関係領域４２を画定する。関係領域４２は、各選択されたデータ平滑化スパンに対して決められる。
【００２８】
図６は、アナログ第２次導関数グラフ５０（点破線）の一例を、データセット２８に近似する応力−歪み曲線（実線）とともに示す。関係領域４２内にあるアナログ第２次導関数５０の最小値５２の位置が決められ、最小値５２に対応する歪み値（「歪み候補」５４）が示される。データセット２８の応力−歪み曲線に表され、歪み候補５４に対応する応力値は、「残留シール力候補」５６である。各選択されたデータ平滑化スパンを用いて得られる各アナログ第２次導関数に対して前のステップが繰返され、その結果、各データセット２８に対する各選択されたデータ平滑化スパンに対応する残留シール力候補５６が得られる。
【００２９】
図２及び図７において、次に、アルゴリズムにより、各残留シール力候補５６の信頼レベルが決められる。信頼レベルは、残留シール力候補５６の計算の信頼度の相対的な基準である。信頼レベルは、４つのファクタを幾何平均することにより計算され、その後、データの変動を考慮して結果が調整される。
【００３０】
第１の信頼ファクタ（図７）は、第２次導関数の最小値５２と２番目に小さい極小値５８（図６）の関係に基づく。２番目に小さい極小値５８はデータセット２８の任意のデータポイントに現れることが可能であり、残留シール力５６の代替値を表す。理想的なケースにおいては、２番目に小さい極小値５８は存在しないが、実際のケースにおいては、特に小さい平滑化スパンのとき、時々他の潜在的極小値５８が存在する。これらの極小値５２、５８の差が大きいほど、見出された最小値５２が実際の残留シール力を表す信頼度が大きくなる。ファクタは、次のように計算される。
第１のファクタ＝（最小値−２番目に小さい極小値）×３３／２番目に小さい極小値
計算結果は、差がないときは、ファクタはゼロとなり、最小値が２番目に小さい極小値の約４倍のときは、ファクタは１００となる。
【００３１】
第２の信頼ファクタ（図７）は、第２次導関数の最小値５２と最小値５２がある谷の幅の関係に基づく。図８に示すように、アナログ第２次導関数の最小値５２の絶対値は、最小値５２と０の差の絶対値である。図８は、一例としてのゼロ線６０を示す。アナログ第２次導関数の最小値５２は、アナログ第２次導関数曲線の谷を画定する。谷の幅は、アナログ第２次導関数が最小値５２の半分より高くなるポイント６２，６４の間にあるデータポイントの数である。谷が幅が狭く深いほど、屈曲部の鮮明度がより高く、より正確に位置が画定され、残留シール力候補５６の信頼度がより大きくなる。第２のファクタは、次のように計算される。
第２のファクタ＝最小値の絶対値／（谷の幅／データポイントの数）／１００
ここで、データポイントの数とは、データセット２８のデータポイントの合計数である。
【００３２】
第３の信頼ファクタは、アナログ第１次導関数の極大値４６（図５）からアナログ第１次導関数の極小値４８までのアナログ第１次導関数の全低下量に基づく。アナログ第１次導関数の極大値４６と極小値４８の差は、「屈曲部」に亘る力曲線の傾きの全変化量である。この変化が大きいほど、「屈曲部」位置の信頼度が大きくなり、残留シール力候補５６の信頼度も大きくなる。第３のファクタは、次のように計算される。
第３のファクタ＝（アナログ第１次導関数の極大値−アナログ第１次導関数の極小値）／アナログ第１次導関数の極大値×２００
第３のファクタの計算は、極大値４６と極小値４８が等しいときファクタがゼロとなり、極大値４６が極小値４８の２倍であるとき、ファクタが１００となる。
【００３３】
第４の信頼ファクタは、残留シール力候補５６が、当該残留シール力候補５６の±１０％以内にいくつあるかに基づく。残留シール力候補５６の値が他の候補の値と整合する場合、その値はより信頼できるものとなる。計算は、次のとおりである。
第４のファクタ＝１００×（当該候補の±１０％以内にある残留シール力候補の数）／候補の合計数
【００３４】
いくつかの信頼ファクタの式は、結果が１００より大きくなることもある。その場合、ファクタの値は１００とされる。４つのファクタは幾何平均され（積の４乗根）、０から１００までの初期信頼レベルが得られる。
初期信頼レベル＝（ファクタ１×ファクタ２×ファクタ３×ファクタ４）1/4
【００３５】
信頼レベル（図７）を向上させる最後のステップは、データの変動を考慮して初期信頼レベルを調整することである。ヒステリシスバンド６６（図９）がアナログ第２次導関数のグラフ５０に加えられる。ヒステリシスバンド６６は、アナログ第２次導関数グラフ５０のゼロ線６０の上下の第２次導関数の最小値５２の絶対値の４分の１の値で延びている。データ変動を考慮するために、アナログ第２次導関数グラフ５０が、ヒステリシスバンド６６の一方の側から他方の側に交差する回数が数えられる。これは、応力−歪み曲線の平滑性又は一貫性の基準である。次のように、交差の回数が初期信頼レベルから引かれ、最終信頼レベルが得られる。
最終信頼レベル＝初期信頼レベル−交差の回数
図９の例において、アナログ第２次導関数５０のグラフは、ヒステリシスバンド６６を１回交差する。図９の例においては、初期信頼レベルは１減らされる。
【００３６】
最終信頼レベルは、各残留シール力候補５６に対して計算される。残留シール力候補５６は、信頼レベルによってランク付けされる。最も高い信頼レベル結果のデータ平滑化スパンに対応し、且つ、予め選択された最小信頼レベルを満たす残留シール力候補５６が、そのデータセット２８の最終残留シール力として選択される。
【００３７】
データセット２８の残留シール力値が決められると、データ収集及び分析が繰返される。３つのデータセット２２が収集され、３つの最終残留シール力値が決められる。受け入れられるためには、３つの残留シール力値は、その中の１つの残留シール力値の±２０％以内でなければならない。一群のデータセット２８が有効な残留シール力値を与えるものでない場合、又は、それぞれの値があまりにもかけ離れている場合に、さらなるデータセット２８が収集される。さらなるデータの収集は、３つの残留シール力の値がその中の１つの残留シール力の±２０％以内にある場合、又は、所定の最大試行回数に達した場合に終了する。
【００３８】
３つの残留シール力値が十分整合しているとき、これらの残留シール力値は算術平均され、オペレータに表示される。プレス２６のプッシュロッド２４は、次の検査のために容器４及びアンビル２２が丁度交換できる程度に、容器４及びアンビル２２から後退する。全ての計算及び測定は、自動的に行われる。
【００３９】
図１１Ａから図１１Ｆは、本発明の装置及び方法の実施の詳細なフローチャートである。図１１Ａから図１１Ｆは、エラー処理、オフライン操作、セットアップ及び設定は含まない。
【００４０】
任意の適切なプレス２６が、本発明の方法を実施するために用いられる。好適な装置は、医薬品製造のニーズを満たすように設計され、特化して特別に作られた自動プレス２６である。好適な装置のブロック図は、図１０に示される。好適な装置は、プレス２６（図１）の作動の制御や、全てのデータ収集、操作、表示のためにプログラマブルロジックコントローラ６８（「ＰＬＣ」）を用いる。ＰＬＣ６８は、オペレータによってユーザインタフェース７０のキーパッドにより入力される指示を受ける。ＰＬＣ６８はモータコントローラ７２と通信し、それに対してモータコントローラ７２はモータセンブリ７４を制御する。ＰＬＣ６８はモータコントローラに指示し、モータコントローラはモータセンブリ７４にプッシュロッド２４（図１）をプレス２６のベース２０に向けて動かすように指示する。プレス２６のベース２０は、ＰＬＣ６８と通信する力変換機７６を有する。作動するプッシュロッド２４は物（例えば、検査される容器４）に接した場合、力変換機７６が、容器４によって加えられる力をＰＬＣ６８に伝える。位置エンコーダ７８は、同時にプッシュロッド２４の位置をＰＬＣ６８に伝える。ＰＬＣ６８は、結果として出る応力データ及び歪みデータからなるデータセット２８（図３）をランダムアクセスメモリに記録し、永久データ記録は作成しない。ＰＬＣ６８に、シリアルポート８０にデータを送信するように指示することが可能であり、そこからデータは、データの保存やさらなる処理のために、パソコン８２のような他の装置に送信することができる。容器４の検査終了後、ＰＬＣ６８は、残留シール力の最終結果を、ユーザインタフェース７０のディスプレイ上にオペレータに対し表示させることができる。
【００４１】
好適な装置のＰＬＣ６８は、プッシュロッド２４の前進及び後退を制御し、限定されるものではないが、残留シール力候補５６（図６）の計算及び信頼レベル（図７）の計算を含む、全ての計算を行う。ＰＬＣ６８は、信頼レベルが最も高い残留シール力候補５６を選択し、さらなるデータやさらなる計算が必要かどうかを決める。ＰＬＣ６８は比較的単純な装置であり、医薬品業界及び医薬品業界を規制する政府機関から、信頼性があり検証可能であるとして受け入れられているため、ＰＬＣ６８のほうがパソコンのような多目的コンピュータより好ましい。
【００４２】
好適な装置は、医薬品業界において使用される容器４のサイズ範囲に対応し、医薬品容器４の栓２に適当な力を加えることが可能なように設計されている。好適な装置のハウジングは、主に、加工及び検査装置用材料として、医薬品製造業者に好まれているステンレス鋼からなる。好適な装置は、例えば、緊急停止スイッチや、プレスの作動するプッシュロッドや壊れた容器による傷害からオペレータを守るガード等の、医薬品業界において必要とされる安全機能を具えている。
【００４３】
次は、本発明の方法を実施する実際の装置の一仕様例である。他の仕様も可能であり、用途に合わせて、好適な装置に変えることができる。
【仕様例】
【００４４】
対応されるサイズの容器４は、直径０．５インチから３．５インチの容器４、及び高さ１インチから７．２５インチの容器４（容器４、弾性部材１２、キャップ１４を含む。）を含む。多種多様なスタイル及びサイズのキャップ１４が、特定のアンビル２２に対応するようにすることができる。８，１１，１３，１６．５，２０，２８，３０及び３２ｍｍを含むサイズのキャップ１４が支持される。５重量ポンドから６０重量ポンドの範囲の残留シール力が測定できる。
【００４５】
容器４を検査するために、オペレータは、ボタン１６又はキャップ１４に加わる最大の力を定める、予想される残留シール力(ＲＳＦ)の範囲を選択する。範囲例は次のとおりである。
最小ＲＳＦ  最大ＲＳＦ  最大力
５          １５        ３０
１０          ２０        ４０
１５          ２５        ５０
２０          ４０        ７０
３０          ６０        ９０
【００４６】
図１に示すように、検査される容器４は、容器４の直径に対応する容器ホルダ１８のベース２０の上に配置される。容器ホルダ１８は、容器４が力変換機７６（図１０）の中央に設置されることを確実にする。キャップ１４のサイズと型に対応するアンビル２２は、ボタン１６上部に設置される。アンビル２２の上部は、容器４とキャップ１４が平行でないことからのいかなる影響も最小化するために、球状である。容器４の検査の準備ができると、オペレータは、運転開始ボタンを押す。データ収集、分析及び報告のプロセスは、ＰＬＣ６８の制御下で、自動的に進行する。
【００４７】
プレス２６は初期化され、力の示度はゼロに合わせられる。ＰＬＣ６８は、モータコントローラ７２にモータセンブリ７４を起動するように指示し、モータセンブリ７４はプッシュロッド２４をアンビル２２に向けて前進させる。プッシュロッド２４はアンビル２２と接触し、栓２に最初の力を加える。プッシュロッド２４はそれから後退し、力が約０に落ちるまでアンビル２２から離れる。それから、プッシュロッド２４は、約０．０１０インチ／秒の遅い速度で、アンビル２２に向かって前進する。ＰＬＣは、位置インディケータ７８によって伝えられるプッシュロッド２４の移動を記録する。また、ＰＬＣは、力変換機７６によって伝えられる、対応する力の測定値も記録する。力の読取りは、０．００１インチ又はそれ以下の移動ごとに、自動的に行われる。力は、０．０１重量ポンドを単位として測定される。プッシュロッド２４は、オペレータによって設定されたＲＳＦ範囲に基づく最大力に達するまで、自動的に前進する。最大力に達すると、プッシュロッド２４はアンビル２２から後退し、初期位置に戻る。
【００４８】
データ収集と同時に、計算及びデータ分析がＰＬＣ６８によって行われる。最大力に達し、プッシュロッド２４が初期位置に戻った後、残りのデータ分析が行われる。測定された残留シール力(ＲＳＦ)は、プレス２５のユーザインタフェース７０に表示され、データをコンピュータ８２の表計算ソフトに自動的に入れるためのシリアルポート８０での利用が可能となる。
【００４９】
この過程で検出されるエラーは、ユーザインタフェース７０を通して報告される。現在定義されているエラーは、以下のとおりである。
安全スクリーンが閉じていない
モータが動かない
時間切れ−容器がない
時間切れ−データ収集後に時間切れ
時間切れ−データ収集、モータ作動が非常に遅い
時間切れ−力が０になるまでに時間切れ
力が過剰
リミットスイッチに到達
残留シール力のデータがない、又は、不良
割込み超過エラー
オペレータが操作を中止
【００５０】
較正又は調査目的でいくつかの対照(control)が利用可能であるが、通常の作 動時においては使用しない。１つの対照は、ユーザインタフェース７０に力を連続的に表示させることができるモードを起動する。これにより、歪み測定アンプやモータコントローラの較正が可能になる。
【００５１】
調査又は検査目的のために、シリアルポート８０を通して未処理データ及びいくつかの結果のデータを提供することが可能な特別モードが利用できる。これにより、未処理の力データは、コンピュータ８２の表計算ソフトに直接落とされる。
【００５２】
装置は、万が一ガラスの破損やずれが起きた場合にオペレータを保護したり、作動するプレスに指を近づけないようにするための安全カバーを有する。上下動制御装置によって、オペレータはプッシュロッド２４を、手動で上下に動かすことができる。他の制御装置により、オペレータは、データの読取り結果を削除することができる。下動機能は、装置及びガラス瓶を保護するために、許される最大力が制限される。残留シール力の読取りは完全に客観的であり、測定過程においてオペレータの主観は伴わない。
【００５３】
上記発明において、多くの異なる実施形態が可能である。本願は、全ての可能な実施形態を対象にすることを目的としており、請求の範囲の記載にのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】テスト中のシール容器を示す図。
【図２】本発明の方法のフローチャート。
【図３】データセット例のグラフ。
【図４】アナログ第１次及び第２次導関数の計算を示すデータセットグラフの詳細。
【図５】アナログ第１次導関数の例。
【図６】アナログ第２次導関数の例。
【図７】信頼レベルを求める詳細なフローチャート。
【図８】第２の信頼ファクタを導き出す例。
【図９】ファクタ１からファクタ４の幾何平均を調整するために用いられるヒステリシスバンドの例。
【図１０】好適な装置のブロック図。
【図１１】（Ａ）〜（Ｆ）は詳細なフローチャートで、一枚のものを分けて示したもの。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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