(57)【要約】本発明は、放射性トレーサー色素および阻害物質化合物を乳管に投与するため、ならびに乳房病変部を画像化するための装置および方法に関する。放射性トレーサー色素はTc-99mセスタミビであってもよく、阻害物質化合物は腫瘍細胞のP-糖タンパク質ポンプを阻害しうる。阻害物質化合物が腫瘍細胞のP-糖タンパク質ポンプを阻害する際、放射性トレーサー色素が腫瘍細胞に効果的に集積しうり、乳房病変部の核画像法感度を向上させる。
2005520649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、薬剤を乳管内へと投与するための装置：
乳管に挿入することができるカテーテル；
放射性トレーサー色素の入ったチャンバー。
【請求項２】
放射性トレーサー色素がTc-99mセスタミビ化合物である、請求項1記載の装置。
【請求項３】
チャンバーが阻害物質化合物をさらに含む、請求項1記載の装置。
【請求項４】
阻害物質化合物および放射性トレーサー色素がチャンバーから乳管内へと同時に投与される、請求項3記載の装置。
【請求項５】
阻害物質化合物および放射性トレーサー色素がチャンバーから乳管内へと連続的に投与される、請求項3記載の装置。
【請求項６】
阻害物質化合物がビリコダールジシトレートを含む、請求項3記載の装置。
【請求項７】
阻害物質化合物が細胞のポンプを阻害する、請求項3記載の装置。
【請求項８】
細胞のポンプがP-糖タンパク質（PGP）である、請求項7記載の装置。
【請求項９】
阻害物質化合物の入った第二のチャンバーをさらに含む、請求項1記載の装置。
【請求項１０】
放射性トレーサー色素がTc-99mセスタミビ化合物である、請求項9記載の装置。
【請求項１１】
阻害物質化合物および放射性トレーサー色素がチャンバーから乳管内へと同時に投与される、請求項9記載の装置。
【請求項１２】
阻害物質化合物および放射性トレーサー色素がチャンバーから乳管内へと連続的に投与される、請求項9記載の装置。
【請求項１３】
阻害物質化合物がビリコダールジシトレートを含む、請求項9記載の装置。
【請求項１４】
阻害物質化合物が細胞のポンプを阻害する、請求項9記載の装置。
【請求項１５】
細胞のポンプがP-糖タンパク質（PGP）である、請求項14記載の装置。
【請求項１６】
以下の段階を含む、乳房の病変部を画像化するための方法：
放射性トレーサー色素を乳房の乳管内に投与する段階；
阻害物質化合物を乳管内に投与する段階；および
乳房を画像化する段階。
【請求項１７】
放射性トレーサー色素がTc-99mセスタミビ化合物である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
阻害物質化合物および放射性トレーサー色素が乳管内へと同時に投与される、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
阻害物質化合物がビリコダールジシトレートを含む、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
阻害物質化合物が細胞のポンプを阻害する、請求項16記載の方法。
【請求項２１】
細胞のポンプがP-糖タンパク質（PGP）である、請求項20記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、37 CFR §1.78の下に、2002年3月19日に提出された米国特許仮出願第60/365,168号の恩典を主張するものである。同仮出願の全開示内容は参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、乳房病変部を管理するための方法および装置に関し、特に乳房腫瘍の強調画像化に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
乳癌は女性の主たる死因の1つである。米国女性で一生のうちに乳癌にかかる危険性の高い人は最大10%に上ると考えられている。早期発見のための方法として、理学的検査、定期的な自己検診、マンモグラフィー、組織生検などが開発されているが、これらの方法にはそれぞれ固有の特性があるため有用性に限界がある。理学的検査および自己検診は診察者の技術に依存することがあり、一部の病変、特に小さな病変は見過ごされることがある。マンモグラフィー像では、密度の高い乳房組織の解釈がときとして困難な場合がある。さらにマンモグラフィーでは、乳房病変部が長年にわたって存在し、マンモグラフィー像で検出可能になる前に病期が進行することがあるなど、最適な感度が得られない場合がある。ある乳房腫瘍は、理学的検査またはマンモグラフィーによって検出される十年以上前胃に、乳房組織中で検出されずに増殖することがある。したがって、病期が進行している場合は予後が悪いことが多いため、マンモグラフィーに依存するのは最適な方法でない可能性がある。
【０００４】
組織生検では、サンプル採取を効果的に行うためには触知可能な病変が存在している必要のあることが多く、その時点ではすでに病変部が進行期に達し予後が悪くなっている場合がある。病変部がさらに進行していれば治療失敗のリスクが高くなる可能性もある。この問題は、病変部をより早く検出できれば軽減できる可能性がある。組織生検には組織の人為結果が生じることもあり、これは正しい診断を行ううえで問題となる。例えば細針吸引細胞診（FNA）は生検部位に瘢痕化または炎症などの局所反応を引き起こすことがあり、こうした局所反応は肉眼的にも顕微鏡的にも腫瘍の描出を困難にする。このような状態では正しい診断が妨げられ、腫瘍が看過される可能性がある。組織生検では、手技によって腫瘍または腫瘍細胞が主たる腫瘍部位から周囲組織へと移動し、腫瘍が広がってしまうことがある。さらに、組織生検は侵襲的な手技であり、患者に不快感および不便を生じることがある。したがって、乳癌管理における効果的な非侵襲性技術が必要である。
【０００５】
核医学による乳房の画像化は、乳房腫瘍などの乳房病変部の描出または検出に用いられている。一般的に、この過程は、放射性トレーサー色素（すなわち、Tc-99mセスタミビ（sestamibi）化合物）などの核医学画像用化合物の血流中への投与を含む。この放射性化合物は正常細胞（癌でない細胞）より腫瘍細胞に多く集積するため、投与後に走査を行うことより、腫瘍が活動している可能性が高い部位である「ホットスポット」が描出される。核医学画像法は、乳房組織の密度が高い患者、または乳房に組織塊が触知されるがマンモグラフィーもしくは超音波画像など他の従来の画像法で描出されない患者において特に有効であることが確認されている。さらに、核画像法（nuclear imaging）は、乳房全体にわたって複数の腫瘍病巣の存在が疑われる場合にも有用である。
【０００６】
Tc-99mセスタミビは静脈内に投与されるのが一般的であり、この全身投与により、患者は全身にわたって放射性物質に曝露される。Tc-99mセスタミビは、血流または代謝活動など多数の要因に応じて組織中に集積する。腫瘍は正常組織より血管に富んでいる傾向があり、且つ、代謝活動も亢進しているため、一般的にTc-99mセスタミビがより多く集積する。さらに、Tc-99mセスタミビの集積度はミトコンドリアの密度が高いほど高くなり、腫瘍は細胞内ミトコンドリア密度が高くなる傾向があることから、このことも腫瘍のTc-99mセスタミビ集積度を上昇させる可能性がある。このように、Tc-99mセスタミビによる核走査（nuclear scanning）は乳房腫瘍の発見に有用である。
【０００７】
しかし、乳癌診断におけるTc-99mセスタミビの照射線量は低いとはいえ、放射線の全身曝露により長期的な合併症が生じる可能性もあることが懸念されており、それ以外にも、Tc-99mセスタミビの投与に伴う複数の副作用がある。Tc-99mセスタミビは全身投与されるため、全身が同化合物の曝露を受けることになり、したがって有害な副作用のリスクが増大する。例えば、胎児期に放射線の曝露を受けると重篤な先天異常またはその他の障害が生じることがあるため、妊婦では、この方法で少線量の照射を受ける場合にも注意を払う必要がある。高齢の患者に対するTc-99mセスタミビ投与の影響も完全には解明されていない。したがって、高齢の患者では、Tc-99mセスタミビの全身投与とそれに伴う全身照射により独特の副作用が生じる可能性がある。高齢の患者にTc-99mセスタミビを全身投与する場合は特に注意を払うべきであるとされている。このほかにも、Tc-99mセスタミビへの全身曝露による多数の副作用があらゆる患者層について報告されており、例えば金属味、頭痛、紅潮、嘔気、嘔吐、掻痒、発疹、痙攣、関節痛、息切れ、アレルギー反応、徐脈などがある。したがって、Tc-99mセスタミビの全身曝露による副作用を最小限にすることが求められている。
【０００８】
Tc-99mセスタミビの全身投与では最適な画像化ができない可能性もある。Tc-99mセスタミビは通常、静脈内に留置された留置カテーテルを介して投与され、したがって血流によって全身に運ばれる。Tc-99mセスタミビは癌性でない正常組織よりも腫瘍組織にある程度優先的に取り込まれるとはいえ、Tc-99mセスタミビの全身投与による二次的な結果として、判定困難な画像データが生じる可能性は残っている。例えば、正常なリンパ節で同化合物が過剰に取り込まれる可能性がある。他の組織がTc-99mセスタミビを取り込んだ場合は、腫瘍組織が存在していてもわかりにくくなり、診断に非意図的な誤りが生じる可能性がある。この問題を最小限にするため、対側の腕の静脈からTc-99mセスタミビを投与するなどの試みがこれまでに行われている。前述のような判定困難な画像データを回避する目的で、同側の腕（すなわち、病変が疑われる側と同じ側の腕）ではなく対側の腕（すなわち、病変が疑われる側と反対側の腕）を選択する方法である。しかし、この方法で交絡画像データを完全に排除することはできず、問題を最小限にするためこのような手段を講じても、全身投与ではTc-99mセスタミビの無関係な取り込みが生じて結果が判定困難となる可能性がある。
【０００９】
さらに、Tc-99mセスタミビ化合物を用いた核画像法は、分子「薬剤ポンプ」、すなわち腫瘍細胞からセスタミビ化合物を排出するポンプ機構により、さらに制約を受ける可能性がある。P-糖タンパク質（PGP）というタンパク質は、セスタミビを腫瘍細胞から汲み出すこのような分子「薬剤ポンプ」として機能する可能性がある。これにより、Tc-99mセスタミビの取り込みが低下する。核走査の感度は腫瘍細胞中のTc-99mセスタミビの存在に依存していることから、PGPによりTc-99mセスタミビが腫瘍細胞から排出されると、核走査画像の質が低下する。腫瘍細胞が存在していても、セスタミビ化合物がPGP「ポンプ」により腫瘍細胞から排出され、したがって十分に描出されない可能性がある。
【００１０】
以上の理由から、乳癌の検出および管理におけるTc-99mセスタミビの全身投与には限界がある。Tc-99mセスタミビの副作用および催奇性が全身投与の上で問題となる。さらに、全身投与では乳房組織のTc-99mセスタミビ濃度が最適とならない可能性があり、且つ、乳房の腫瘍細胞で取り込まれたTc-99mセスタミビがPGP「薬剤ポンプ」により排出され、その結果、核走査画像の質が低下する可能性がある。
【００１１】
したがって、Tc-99mセスタミビなどの核シンチグラフィー用薬剤の投与によって乳房腫瘍の核画像法を効果的に行う方法であって、放射線曝露を制限し、副作用を最小限にし、且つ腫瘍細胞の画像化を妨げないような方法が求められている。
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
本発明は、乳房中の乳房病変部を画像化する方法であって、放射性トレーサー色素を乳房の乳管内へと投与する段階、阻害物質化合物を乳管内へと投与する段階、および乳房を画像化する段階を含む方法に関する。
【００１３】
Tc-99mセスタミビの投与および腫瘍細胞による取り込みが成功した後に、乳房腫瘍の核走査画像法を行ってもよい。本発明は、核医学走査のためTc-99mセスタミビを乳管系内に直接投与するための方法およびシステムに関する。乳管系内への直接的且つ局所的なTc-99mセスタミビの投与により、Tc-99mセスタミビの全身投与と異なり、例えば金属味、頭痛、嘔気、嘔吐、下痢、掻痒、痙攣など、Tc-99mセスタミビの全身投与に関連する多くの望ましくない副作用を回避しつつ、より低用量でより良好にTc-99mセスタミビを乳房組織内に送達させることが可能になる。
【００１４】
本発明はさらに、核走査を向上させるため腫瘍細胞にTc-99mセスタミビを保持させることに関する。Tc-99mセスタミビは、多剤耐性遺伝子（MDR遺伝子）の産物であるP-糖タンパク質（PGP）により腫瘍細胞から排出される。PGPの機能によりTc-99mセスタミビが腫瘍細胞から排出されるるため、Tc-99mセスタミビの有効性が低下し、その結果、核走査による腫瘍の画像化性能が低下する。PGPはまた、癌治療に有用な特定の化学療法薬も腫瘍細胞から排出させ、その結果、これら化学療法薬に対する「耐性」を生じさせる。本発明は、Tc-99mセスタミビがPGPにより乳房腫瘍細胞から実質的に排出されることがないよう、且つ、乳房腫瘍の核走査画像法が効果的に実施され得るよう、PGPを阻害する阻害物質化合物を乳管系（1つまたは複数の乳管を含む）内に直接的且つ局所的に投与するための方法およびシステムを提供する。同様に、阻害物質化合物は腫瘍細胞からの化学療法薬の排出も阻害し、これにより、これら化学療法薬に対する腫瘍細胞の「耐性」も逆転させる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、乳癌などの乳房病変部の管理において、核シンチグラフィー用薬剤など診断用および／または治療用の薬剤を投与するための方法および装置を提供する。本発明の装置は乳管内へと導入してもよく、且つ、診断用および／または治療用の薬剤は乳管内へと局所的に導入してもよい。乳房病変部を形成の初期、すなわち肉眼視または触知が可能になる前にも発見できる可能性がある。図1に、乳房病変部を管理するため核シンチグラフィー用薬剤を投与するための装置であって、複数のポートを使用して物質を乳管内に導入する装置の例示的態様を示す。図2に、薬剤を投与するための装置の別の態様であって、単一のポートを使用して物質を乳管内に導入する装置の例を示す。例示された装置は例示のみを目的としたものであり、当業者であれば本発明の範囲または精神から逸脱することなく多数の同様の装置を利用することが可能であることから、これら例示の装置は本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【００１６】
本発明の装置は乳頭の乳管開口部を通じて乳管内へと導入してもよく、且つ、核シンチグラフィー用薬剤は乳管内へと局所的に導入してもよい。したがって、物質を経皮的に導入する必要なしに、乳房病変部を形成の初期、すなわち肉眼視または触知が可能になる前にも発見できる可能性がある。
【００１７】
本発明の装置100の例示的な態様を示した図である図1に例示したように、乳管系内に物質を導入するためのおよび／または乳管から生体試料を採取するための例示的装置は、乳管内に挿入してもよいカテーテルまたはカニューレなどの乳管アクセス装置を有する。この単一の乳管アクセス装置を介して、乳管系内に物質を導入してもよく、且つ／または、乳管系から生体試料を採取してもよい。その結果、装置100を介して、1つまたは複数の乳管に対して乳管洗浄を行ってもよく、且つ、物質を乳管内に導入してもよい。したがって、装置100は1つまたは複数の乳管内に配置してもよく、且つ、乳管から取り外すことなく、その乳管の乳管洗浄およびその乳管への物質導入に使用してもよい。または、別のカテーテルまたはカニューレを用いてこれらの手技を行ってもよい。本明細書に完全に組み入れられる、1999年12月28日に提出されたDavid Hungらの米国特許出願第09/473,510号には、乳管内に配置するため本発明とともに使用できる、長い乳管アクセス装置を有する例示的な装置が開示されている。
【００１８】
図1は、本発明の装置100の1つの例示的態様を示した図である。装置100は、乳管内に配置するためのカニューレまたはカテーテル106などの乳管アクセス装置、および、カテーテル106と流体接触状態にある主チャンバーまたは主マニホルド105を含む。カテーテル106などの乳管アクセス装置は、その両端間にわたる内腔を有していてもよい。主チャンバー105はカテーテル106より内容積および内径が大きい。主チャンバー105はまた、第一のポート110および第二のポート109を有する。米国特許出願第09/473,510号に記載のとおり、これらのポート109、110は任意の位置に配置されていてよい。例えば、第二のポート109は、主チャンバー105の縁端部に、且つカテーテル106と揃えて配置されていてもよい。さらに、第一のポート110はカテーテル106にできる限り近く配置されていてもよい。さらに、これらのポート109、110は主チャンバー105の壁面に沿って互いに垂直方向に揃っていてもよく、または主チャンバー105の周囲に沿って互いにずれていてもよい。
【００１９】
液体およびその他の物質は、例示のポート109、110のいずれかを介して主チャンバー105へと導入および主チャンバー105から除去してよい。図1に示されているように、第一のポート110は、シリンジ112などの器具を受けるためのポート102を有する第一のコンジット104に接続される。第二のポート109は、シリンジ112を受けるためのポート101を有する第二のコンジット103に接続される。シリンジ112は任意の周知の回収装置および／または注入装置で置換してもよい。
【００２０】
前述のとおり、ポート102およびコンジット104は、液体を主チャンバー105へ、およびカテーテル106を介して乳管内へと注入するために使用できる。この場合、物質または液体を第一のポート102に入れた上で、主チャンバー105へ、およびカテーテル106を介して乳管系内へと物質または液体を押し出すため第一のポート102に陽圧を印加する。または、物質または液体を第二のポート101に入れ、第二のポート101に陽圧を印加することによって第二のコンジット103を介して主チャンバー105へと押し出してもよい。このようにして、選択した乳管内に物質または液体を投与してもよい。
【００２１】
前述のように、ポート101およびコンジット103を用いて乳管から採取し主チャンバー105に入れた物質を回収してもよい。例えば、ポート101に接続されたシリンジ112を操作することにより、第一のポート109に陰圧をかけてもよい。この操作により主チャンバー105内に陰圧が生じ、乳管から採取され主チャンバー105に入っている物質が、コンジット103へ、およびシリンジ112またはその他の回収装置へと引き入れられる。
【００２２】
どのポートおよびコンジットが物質または液体の乳管内への導入に使用されるのか、および物質の乳管内からの回収に使用されるかに関する上記の説明は、例示のみを目的としたものである。これらの機能はいずれも、コンジットおよびポートのいずれの組を使用しても実施可能である。生体材料は乳管液、細胞（細胞塊）、および乳管系から得た乳管洗浄液を含んでいてもよく、そのような生体材料の抽出は、乳管洗浄液を乳管内に導入した後に乳房を外からマッサージすることによって実施してもよい。さらに、シリンジ112のうち1つまたは複数を操作することにより主チャンバー105内に陰圧を生じさせてもよい。
【００２３】
図1の例示的態様に示すように、流入ポート110および流出ポート109を介して主チャンバー105に出入りする物質または液体の流れを、それぞれ弁114、116によって制御してもよい。カテーテル106は、乳管系への挿入が容易であり且つ所望の薬剤および物質の通過が可能であるよう適切に決定された直径の内腔を有していてもよい。カテーテル106の内腔の直径は、例えば0.007インチ（もしくは0.178 mm）以上でもよく、または、0.007インチ（もしくは0.178 mm）〜0.047インチ（もしくは1.19 mm）の範囲内であってもよい。さらに、カテーテル106は、カテーテル106を乳管内に挿入する際に使用者がカテーテル106の挿入深度を完全に把握できるよう、挿入深度を示す指標を表面に有していてもよい。さらに、カテーテル106または装置100の他の部分は、特定の深度に達した後はカテーテル106をそれ以上乳管系内に進めることができないよう、ストップ部品（示されていない）などの安全機構を有していてもよい。このようなストップ部品は種々の設計であってよいが、例えば、カテーテル106の外面に固定または形成されたカラーであって、カテーテル106の直径より大きな幅を有するカラーを含んでいてもよい。
【００２４】
図2は、薬剤を乳管系内へと投与するための装置の別の例示的態様を示した図である。この態様において、装置は、シリンジ202と接続したカテーテル201を含む、単一の管腔を有する装置である。シリンジ202により、以下で検討する所望の薬剤を乳管系内に導入することが可能になる。プランジャー203をシリンジ202の例えば上端に取り付け、シリンジ202に入った薬剤を乳管系内に導入するために使用してもよい（図には示していない）。
【００２５】
図3は、薬剤を乳管系内へと投与するための装置の別の例示的態様を示した図である。この態様では、Y字管形カテーテル301の複数の近位端304（図には2つが示されている）のそれぞれにシリンジ302が接続されている。Y字管形カテーテル301の遠位端303は、乳頭表面の乳管開口部を介して乳管系内へと挿入してもよい。所望の薬剤を、Y字管形カテーテルの複数の近位端のうち任意のいずれかから乳管系内へと導入してもよい。この例示的態様により、複数の薬剤を別々に投与すること、または別々に投与される薬剤を混合することが可能になる。
【００２６】
本明細書に開示される、乳管系内へと薬剤を投与するための装置の例示的態様は、説明のみを目的としたものであって、本発明を限定するものではないことが理解されると思われる。本発明の範囲または精神から逸脱することなく、乳管系内に所望の薬剤を導入するため、乳管内に液体を注射または注入するのに適した任意の装置が利用されうる。
【００２７】
本発明の1つの例示的態様においては、乳管内乳房病変部の放射線撮影管理を行うため、Tc-99mセスタミビを乳管内に導入する。Tc-99mセスタミビは腫瘍細胞内に集積する可能性がある放射性トレーサー色素であり、核医学乳房画像化用として米国で承認されている。典型的には、Tc-99mセスタミビは全身投与され、腫瘍細胞により優先的に取り込まれる。上述のとおり、Tc-99mセスタミビの全身投与は、例えば金属味、頭痛、嘔気、嘔吐、掻痒、または痙攣などの望ましくない副作用を生じることがある。全身投与では、関心対象の解剖学的部位において有効な濃度が得られない可能性もある。したがって、本実施例では、全身的な放射線曝露が実質的に生じず且つ副作用も最小限の状態で乳房内のTc-99mセスタミビ濃度が上昇するよう、Tc-99mセスタミビを乳管系内に直接投与することにより、乳房内のTc-99mセスタミビのレベルを向上させることができる。一例として、カテーテル106を介して、乳頭表面の乳管開口部からTc-99mセスタミビを乳管系内に直接導入してもよい。例えば、Tc-99mセスタミビを第一のポート102から入れ、第一のコンジット104を通して主チャンバー105へと導入する。Tc-99mセスタミビは、主チャンバー105からカテーテル106を通って乳管系内に入る。このように導入したTc-99mセスタミビ化合物は、乳房内に存在する腫瘍細胞によって取り込まれてもよい。この放射性トレーサー色素を検出する能力を有するガンマカメラを用いて乳房を画像化し、色素の取り込みを検出する。「ホットスポット」が検出された場合は、腫瘍の存在を示している可能性がある。
【００２８】
この例示的態様は、乳癌診断のため乳管系内にTc-99mセスタミビを導入する方法であって、Tc-99mセスタミビによる一般的な全身の放射線曝露を最小限にし、したがって患者を催奇性作用から保護するのみならず、乳房内のTc-99mセスタミビの濃度を上昇させしたがって核走査画像を向上させ得るような方法を示している。この方法により、例えば金属味、頭痛、嘔気、嘔吐、下痢、掻痒、発疹、または痙攣などの副作用が回避できる可能性がある。さらに、Tc-99mセスタミビの全身投与では血流による移動が必要となりしたがって本発明の直接投与法と比較して集中度または指向性が劣るが、Tc-99mセスタミビを局所的且つ直接的に投与することにより、所望の解剖学的部位に対するより良好な投与が可能となる。これにより、Tc-99mセスタミビの用量が少なくなる可能性があり、したがって、毒性レベルも低くなる可能性がある。
【００２９】
核走査による描出を可能にするためTc-99mセスタミビを腫瘍細胞に取り込ませるような、乳房腫瘍の管理を目的とした乳管系内へのTc-99mセスタミビの導入は、特定の細胞タンパク質によってさらに妨げられる可能性がある。腫瘍細胞は、多剤耐性遺伝子（MDR遺伝子）のタンパク質産物であるP-糖タンパク質（PGP）でつくられる「薬剤ポンプ」を有している。PGPポンプは腫瘍細胞からTc-99mセスタミビを排出させ、したがって、核走査による乳房腫瘍の適切な可視化を妨げる。PGPはまた、化学療法薬も腫瘍細胞から排出させるため、癌治療におけるこれら化学療法薬の有効性も低下させる。その結果、MDR遺伝子産物を有する腫瘍細胞は、Tc-99mセスタミビが腫瘍細胞から排出される結果として核走査による視認性が低下するのと同様に、細胞から排出される化学療法薬に対して耐性を示す。このように、PGPは、特定の化合物を腫瘍細胞から排出することにより、腫瘍細胞の耐性を増強させる。その結果、これら化合物の細胞内効果が低下する。PGPポンプは特定の癌化学療法薬を腫瘍細胞から排出させることによりこれら化学療法薬の有効性を低下させ、且つ、Tc-99mセスタミビを腫瘍細胞から排出させる可能性もあるため、腫瘍細胞の化学療法薬耐性および核走査の質の低下をもたらす。PGPポンプによる腫瘍細胞からの薬剤排出を防ぐことを目的として、PGPポンプを阻害する阻害物質化合物が開発されている。化学療法薬とともに阻害物質化合物を全身投与すると、化学療法薬の排出作用を担うPGPポンプ機構が阻害物質化合物により同時に阻害されるため、化学療法薬が腫瘍細胞内に集積する可能性がある。したがって、腫瘍細胞は、化学療法薬に対する感受性を再獲得する。
【００３０】
前述のように、Tc-99mセスタミビの取り込みにより、核走査による腫瘍の適切な描出が可能となるが、PGPによりTc-99mセスタミビが排出される場合は、核走査で光るだけの十分なレベルのTc-99mセスタミビが腫瘍細胞に集積しない可能性がある。Tc-99mセスタミビが腫瘍細胞に十分集積しない場合は、乳管内病変部の検出感度が低下する可能性がある。阻害物質化合物はPGPポンプを阻害する可能性があるため、阻害物質化合物の投与により化学療法薬の有効性を向上させるのと同様の様式でTc-99mセスタミビの有効性を向上させるため、阻害物質化合物とともにTc-99mセスタミビを投与してもよい。
【００３１】
化学療法薬およびTc-99mセスタミビの腫瘍細胞からの排出を防ぐため、PGPポンプの作用を阻害するのに使用できる阻害物質化合物はいくつかある。これにより、腫瘍細胞を殺すための化学療法薬の有効性が向上し、且つ、Tc-99mセスタミビを用いた核走査による乳房腫瘍の視認性も向上する。阻害物質化合物としては、例えば、ビリコダールジシトレート（biricodar dicitrate）またはVX-853がある。典型的に、ビリコダールジシトレートは化学療法薬とともに全身投与されて腫瘍細胞中の化学療法薬の停留を強化し、これにより腫瘍を殺す作用を強化する。しかし、ビリコダールジシトレートなどこのような阻害物質化合物は、核走査に腫瘍細胞からのTc-99mセスタミビの排出を低減させるため、Tc-99mセスタミビとともに投与してもよい。さらに、阻害物質化合物の全身曝露に関連する副作用の発生率および重篤度を低下させ、且つ、同化合物の乳房への送達を向上させるため、阻害物質化合物を乳頭表面から乳管系内へと直接局所投与してもよい。
【００３２】
阻害物質化合物は、図1に示す例示的装置100によって投与してもよい。阻害物質化合物は図1の装置の第一のポート102に入っていてもよく、カテーテル106は乳頭表面を通って乳管系内へと配置される。第一のポート102に圧力が印加され、これにより、その中の阻害物質化合物が第一のコンジット104を通って主チャンバー105に入る。引き続き圧力を増加させることにより、阻害物質化合物は主チャンバー105からカテーテル106を通って乳管系内に入る。または、阻害物質化合物を第二のポート101に入れ、第二のコンジット103を介して主チャンバー105に送ってもよい。阻害物質化合物がカテーテル106を介して乳管系に入った後は、乳房腫瘍細胞が存在するのであれば同細胞が阻害物質化合物を取り込み、腫瘍細胞中のMDR遺伝子産物であるPGPが同化合物により阻害される。PGPを阻害することにより、化学療法の有効性が向上し、PGPの作用により腫瘍細胞から排出される性質を有する特定の化学療法薬に対する「耐性」が逆転する。加えて、Tc-99mセスタミビもPGPの作用により腫瘍細胞から排出される性質を有するため、PGPを阻害することにより、Tc-99mセスタミビによる核走査画像法も向上する。
【００３３】
図1に示す装置は、Tc-99mセスタミビおよび阻害物質化合物を同時にまたは連続的に投与するのに使用してもよい。例えば、カテーテル106を乳管系内に配置した後、Tc-99mセスタミビを第一のポート102に入れ、且つ、阻害物質化合物を第二のポート101に入れてもよい。第一のポート102および第二のポート101に圧力が印加され、これにより、Tc-99mセスタミビおよび阻害物質化合物の両化合物がそれぞれ第一のコンジット104および第二のコンジット103を通って主チャンバー105に入る。その結果、Tc-99mセスタミビと阻害物質化合物との混合物が生じ、第一のポート102および第二のポート101への圧力を引き続き増加させることにより、この混合物がカテーテル106を通って乳管系内に入る。乳管系内に入ったTc-99mセスタミビは乳房腫瘍細胞によって取り込まれる可能性があり、核走査により核走査画像が得られる。さらに、阻害物質化合物により腫瘍細胞からのTc-99mセスタミビの排出が阻害され、これにより、核走査画像法が補強される。
【００３４】
図1に示す装置は、Tc-99mセスタミビおよび阻害物質化合物を連続的に投与するために使用してもよい。例えば前述のように、Tc-99mセスタミビを、第一のポート102から、乳管系内のカテーテル106を介して乳管系に導入してもよい。Tc-99mセスタミビを乳管系内に投与した後、阻害物質化合物を、第一のポート102または第二のポート101のいずれかからカテーテル106を介して乳管内に導入してもよい。同様に、まず阻害物質化合物を第一のポート102または第二のポート101のいずれかから導入し、続いてTc-99mセスタミビを第一のポート102または第二のポート101のいずれかから投与してもよい。これは所望の化合物を投与する一般的な原理を説明することを目的としたものであり、いかなる形でも本発明を制限するものではないと理解されるべきである。例えば、第一のポート102および第二のポート101のいずれからも任意の化合物を投与してよい。さらに、装置100は任意の数のポートを有していてよい。
【００３５】
図2は、物質を乳管系内へと投与するために使用できる、別の例示的装置を示した図である。例えば、Tc-99mセスタミビをシリンジ202に入れてもよく、且つ、カテーテル201を乳頭表面から乳管系内に配置してもよい。Tc-99mセスタミビが入ったシリンジ202の管腔に圧力が伝達されるよう、プランジャー203の上端に圧力を印加する。Tc-99mセスタミビはカテーテル201を通って乳管系内に入る。乳管系内に入ったTc-99mセスタミビは乳管系内に存在する腫瘍細胞によって取り込まれてもよく、これにより、乳房腫瘍の核画像走査が可能になる。図2の装置はまた、阻害物質化合物を乳管系内に導入するのに使用してもよい。前述のように、Tc-99mセスタミビはMDR遺伝子産物であるPGPの作用により乳房の腫瘍細胞から排出される可能性があるため、PGPの作用を阻害する阻害物質化合物を、図2に示す例示的装置により投与してもよい。阻害物質化合物をシリンジ202の管腔内に入れ、シリンジの下端に接続されたカテーテル201を乳管系内に入れる。カテーテル201は、挿入深度を簡単に確認できるよう、表面にマーキングを有していてもよい。挿入深度は乳管系に固有の質および複雑度によって異なり得る。当業者であれば、カテーテル201を挿入する際に、乳管系の検査をしながら適切な深度を容易に決定できると思われる。カテーテル201が乳管系内で所望の深度に達したら、プランジャー203の上端に圧力を印加する。この下向きの圧力によりシリンジ202の管腔内の圧力が上昇し、続いて、シリンジ202の管腔内の阻害物質化合物がカテーテル201を通って乳管系内へと押し出される。その結果、阻害物質化合物が乳管系に入り、そして阻害物質化合物は乳房内の腫瘍細胞によって取り込まれ得る。乳房腫瘍細胞によって取り込まれた阻害物質化合物は、MDR遺伝子産物であるPGPの機能を腫瘍細胞内で阻害し、これにより、Tc-99mセスタミビが腫瘍細胞から急速に排出されるのを防ぐ。Tc-99mセスタミビおよび阻害物質化合物の投与は任意の順序で行ってよく、または同時に行ってもよいことから、本発明が上述の説明に限定されることはない。例えば、まず阻害物質化合物を乳管系内に導入してからTc-99mセスタミビの投与を行ってもよく、または、阻害物質化合物およびTc-99mセスタミビの両方をシリンジ202の管腔内に入れてもよい。この態様においては、カテーテル201を乳管系内に配置し、プランジャー203の上端に圧力を印加する。この圧力により、阻害物質化合物とTc-99mセスタミビとの混合物が入ったシリンジ202の管腔内の圧力が上昇する。これにより、阻害物質化合物／Tc-99mセスタミビ混合物がカテーテル201を介して乳管系内に導入され、乳管系内でこれら化合物は乳房腫瘍細胞により取り込まれ得る。
【００３６】
図3は、本発明において化合物を投与するための別の例示的装置を示した図である。Y字管形カテーテル301は複数の端部を有する。Y字管形カテーテル301の遠位端は乳管系内に配置してもよく、近位端はシリンジ302など化合物を投与するための装置を有していてもよい。Y字管形カテーテル301の分枝は任意の数であってよく（図3には2つが示されている）、それに対応するシリンジも任意の数であってよい。例えば、Y字管形カテーテル301の遠位端を乳管系内に入れる。カテーテル301の近位端の1つはTc-99mセスタミビの入ったシリンジ302を有し、カテーテル301の別の近位端は腫瘍細胞中でMDR遺伝子産物であるPGPの作用を阻害する阻害物質化合物の入ったシリンジ302を有する。両方のシリンジ302に圧力が印加され、これにより、Tc-99mセスタミビおよび阻害物質化合物がそれぞれのシリンジ302からY字管形カテーテル301に入る。阻害物質化合物およびTc-99mセスタミビは、Y字管形カテーテル301を通って乳管系内に入り、そこで腫瘍細胞により取り込まれる。阻害物質化合物は、腫瘍細胞からTc-99mセスタミビを排出するPGPの作用を阻害し、これにより、Tc-99mセスタミビにより乳房腫瘍を描出する核画像法の性能を向上させる。または、阻害物質化合物とTc-99mセスタミビとを任意の順序で連続的に投与してもよい。いずれの場合も、両化合物は腫瘍細胞により取り込まれて、乳房腫瘍の核画像法の有効性を向上させる。
【００３７】
これらの各態様において、Tc-99mセスタミビは乳頭表面の乳管開口部から直接乳管系内に投与される。Tc-99mセスタミビをこのように投与することにより、Tc-99mセスタミビをより低用量でより良好に乳房腫瘍細胞に送達することが可能になり、その結果、金属味、頭痛、嘔気、嘔吐、下痢、痙攣、または催奇性作用など、Tc-99mセスタミビの全身投与に伴う望ましくない副作用が回避される。Tc-99mセスタミビ（および特定の化学療法薬）を腫瘍細胞から排出しそれによりこれら化合物の有効性を低下させるPGP（MDR遺伝子の産物）の作用を打ち消すため、腫瘍細胞中のPGPを阻害するのに有効なビリコダールジシトレートなどの阻害物質化合物も、本明細書に記載の任意の態様により投与してもよい。阻害物質化合物を乳管内に局所的且つ直接的に投与することにより、同化合物もより低用量でより良好に乳房腫瘍細胞に送達することが可能になり、その結果、阻害物質化合物の全身投与に関連する望ましくない副作用が回避される。阻害物質化合物はTc-99mセスタミビと同時に投与してもまたはTc-99mセスタミビと連続的に投与してもよい。
【００３８】
上述のように、セスタミビ化合物はPGPポンプにより腫瘍細胞から排出される可能性があることから、Tc-99mセスタミビを阻害物質化合物とともに投与することにより腫瘍の検出感度が向上する可能性がある。阻害物質化合物の投与によりPGPポンプが効果的に阻害されしたがって腫瘍細胞内のTc-99mセスタミビの集積が向上する可能性があり、その結果、核走査による乳房腫瘍の描出感度が向上する可能性がある。さらに、セスタミビ化合物および阻害物質化合物はいずれも全身投与ではなく局所投与してもよく、したがって、これら化合物の副作用または毒性を軽減できる可能性がある。
【００３９】
以上、本発明の例示的な態様について説明したが、上記の開示内容には種々の改変、変更、および置換が可能であると想定される。本発明は多数の形式および態様を取り得る。本明細書に記載の態様は本発明を限定するものではなく説明を目的としたものであり、本発明の精神および範囲から逸脱することなく変更を行いうることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】化合物を乳房組織中へと投与するための装置の例を示した図である。
【図２】化合物を乳管系内へと投与するための装置であって、ポートを1つ有する装置の例を示した図である。
【図３】化合物を乳管系内へと投与するための装置であって、Y字管形カテーテルを有する装置の例を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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