(57)【要約】本発明は、強磁性材料、放射線不透過性材料、およびＭＲＩ可視材料のうちの少なくとも１つを含有する粒子に関する。
2005537070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー性基材と、前記ポリマー性基材中に分配された強磁性材料とを有し、約１０μｍ〜約３，０００μｍの直径を有する粒子。
【請求項２】
前記強磁性材料は、遷移金属、金属合金、および金属酸化物からなる群から選択される請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記強磁性材料は、磁鉄鉱、ニッケル、コバルト、鉄およびミューメタルからなる群から選択される請求項１に記載の粒子。
【請求項４】
前記強磁性材料は磁鉄鉱を含有する請求項１に記載の粒子。
【請求項５】
前記強磁性材料は、ソフトフェライトと、希土類磁石合金と、アモルファスおよび非土類の合金とからなる群から選択される請求項１に記載の粒子。
【請求項６】
前記強磁性材料は、粒子、繊維、薄片、および粉体からなる群から選択される少なくとも１つの物品の形状である請求項１に記載の粒子。
【請求項７】
前記物品は約２μｍ〜約２０μｍの直径を有する請求項６に記載の粒子。
【請求項８】
前記強磁性材料は前記ポリマー性基材中全体にほぼ均一に分配されている請求項１に記載の粒子。
【請求項９】
前記ポリマー性基材は多糖類を含有する請求項１に記載の粒子。
【請求項１０】
前記ポリマー性基材は、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖類、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、およびそれらの組合せからなる群から選択される要素を含有する請求項１に記載の粒子。
【請求項１１】
治療剤をさらに含有する請求項１に記載の粒子。
【請求項１２】
前記ポリマー性基材は第１のポリマーと第２のポリマーとを含有する請求項１に記載の粒子。
【請求項１３】
前記第２のポリマーは前記第１のポリマーの上方に被覆を形成している請求項１２に記載の粒子。
【請求項１４】
ほぼ球状である請求項１に記載の粒子。
【請求項１５】
孔を有する請求項１に記載の粒子。
【請求項１６】
一定密度の大径孔を有する内部領域と、一定密度の大径孔を有する表面領域とを有し、かつ前記内部領域の大径孔の密度は前記表面領域の大径孔の密度より大きい請求項１に記載の粒子。
【請求項１７】
請求項１に記載の粒子において、前記粒子は重量で約０．１％〜約９０％の前記強磁性材料を含有する粒子。
【請求項１８】
請求項１に記載の粒子において、前記ポリマー性基材は無機物、イオン塩を含有する被覆を有する粒子。
【請求項１９】
ポリマー性基材と、前記ポリマー性基材中に分配された放射線不透過性材料とを有する粒子において、
前記粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの直径を有し、
前記粒子は、一定密度の大径孔を有する内部領域と、一定密度の大径孔を有する表面領域とを有し、かつ前記内部領域の大径孔の密度は前記表面領域の大径孔の密度より大きい粒子。
【請求項２０】
前記放射線不透過性材料は、金属、金属合金、および造影剤からなる群から選択される請求項１９に記載の粒子。
【請求項２１】
前記放射線不透過性材料は、二酸化チタンおよび次炭酸ビスマスからなる群から選択される要素を含有する請求項１９に記載の粒子。
【請求項２２】
前記放射線不透過性材料は、白金または硫酸バリウムを含有する請求項１９に記載の粒子。
【請求項２３】
前記放射線不透過性材料は前記ポリマー性基材中全体にほぼ均一に分配されている請求項１９に記載の粒子。
【請求項２４】
前記ポリマー性基材は多糖類を含有する請求項１９に記載の粒子。
【請求項２５】
前記ポリマー性基材は、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖類、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、およびそれらの組合せからなる群から選択される要素を含有する請求項１９に記載の粒子。
【請求項２６】
治療剤をさらに含有する請求項１９に記載の粒子。
【請求項２７】
前記ポリマー性基材は第１のポリマーと第２のポリマーとを含有する請求項１９に記載の粒子。
【請求項２８】
前記第２のポリマーは前記第１のポリマーの上方に被覆を形成している請求項２７に記載の粒子。
【請求項２９】
ほぼ球状である請求項１９に記載の粒子。
【請求項３０】
重量で約０．１％〜約５０％の前記放射線不透過性材料を含有する請求項１９に記載の粒子。
【請求項３１】
ポリマー性基材と、前記ポリマー性基材中に分配された材料とを有し、約１０μｍ〜約３，０００μｍの直径を有し、一定密度の大径孔を有する内部領域と、一定密度の大径孔
を有する表面領域とを有し、かつ前記内部領域の大径孔の密度は前記表面領域の大径孔の密度より大きく、前記材料は核磁気共鳴映像法によって可視である粒子。
【請求項３２】
前記材料は、常磁性元素を含有する非鉄金属合金と、ジスプロシウムまたはガドリニウムにおける酸化物または炭化物の層で被覆された非鉄金属帯と、超常磁性材料層で被覆された非鉄金属と、遷移金属酸化物のナノ結晶粒子とからなる群から選択される請求項３１に記載の粒子。
【請求項３３】
前記材料は、テルビウム−ジスプロシウム、ジスプロシウム、ガドリニウム、Ｄｙ２Ｏ３、およびＧｄ２Ｏ３からなる群から選択される請求項３１に記載の粒子。
【請求項３４】
前記材料はガドリニウムを含有する請求項３１に記載の粒子。
【請求項３５】
前記ポリマー性基材は多糖類を含有する請求項３１に記載の粒子。
【請求項３６】
前記ポリマー性基材は、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖類、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、およびそれらの組合せからなる群から選択される要素を含有する請求項３１に記載の粒子。
【請求項３７】
治療剤をさらに含有する請求項３１に記載の粒子。
【請求項３８】
ほぼ球状である請求項３１に記載の粒子。
【請求項３９】
重量で約５％〜約５０％の前記材料を含有する請求項３１に記載の粒子。
【請求項４０】
体管腔に配置された複数の粒子を加熱する工程を備える方法において、
前記粒子はポリマー性基材と前記ポリマー性基材中に分配された強磁性材料とを有し、約１０μｍ〜約３，０００μｍの直径を有する方法。
【請求項４１】
体組織を焼灼する請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記粒子を加熱する前記工程は、前記粒子をＲＦ放射に曝露する工程を備える請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記粒子を加熱する前記工程は体組織を加熱する請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は塞栓術に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療的血管閉塞術（塞栓術）は、予防のために、または病理状態をそのままの位置で（in situ ）治療するために用いられる。塞栓粒子を含有する組成物は、血管を閉塞するために種々の医療用途において用いられる。カテーテルを介する塞栓粒子の送達は、塞栓粒子の寸法均一性、密度、および圧縮性に依存する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００３】
一態様では、本発明は、ポリマー性基材とポリマー性基材中に分配された強磁性材料とを含有する粒子を特徴とする。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの直径を有する。
別の態様では、本発明は粒子の製造方法を特徴とする。この方法は、ポリマー、ゲル化化合物、および強磁性材料を含有する混合物を形成する工程と、ポリマー性基材およびポリマー性基材中の強磁性材料を含有する粒子を形成するためにその混合物を処理する工程とを備える。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの平均直径を有する。
【０００４】
さらなる態様では、本発明は、治療上有効な量の塞栓粒子を患者に投与する工程を備える方法を特徴とする。粒子は、ポリマー性基材とポリマー性基材中に分配された強磁性材料とを含有する。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの平均直径を有する。
【０００５】
一態様では、本発明は、ポリマー性基材とポリマー性基材中に分配された放射線不透過性材料とを含有する粒子を特徴とする。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの直径を有する。粒子は、一定密度の大径孔を有する内部領域と、一定密度の大径孔を有する表面領域とを有し、内部領域の大径孔の密度は表面領域の大径孔の密度より大きい。
【０００６】
別の態様では、本発明は粒子の製造方法を特徴とする。この方法は、ポリマー、ゲル化化合物、および強磁性材料を含有する混合物を形成する工程と、ポリマー性基材およびポリマー性基材中の放射線不透過性材料を含有する粒子を形成するためにその混合物を処理する工程とを備える。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの直径を有する。粒子は、一定密度の大径孔を有する内部領域と、一定密度の大径孔を有する表面領域とを有し、内部領域の大径孔の密度は表面領域の大径孔の密度より大きい。
【０００７】
さらなる態様では、本発明は、治療上有効な量の塞栓粒子を患者に投与する工程を備える方法を特徴とする。粒子は、ポリマー性基材とポリマー性基材中に分配された放射線不透過性材料とを含有する。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの平均直径を有する。粒子は、一定密度の大径孔を有する内部領域と、一定密度の大径孔を有する表面領域とを有し、内部領域の大径孔の密度は表面領域の大径孔の密度より大きい。
【０００８】
一態様では、本発明は、ポリマー性基材とポリマー性基材中に分配されたＭＲＩ可視材料とを含有する粒子を特徴とする。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの直径を有する。粒子は、一定密度の大径孔を有する内部領域と、一定密度の大径孔を有する表面領域とを有し、内部領域の大径孔の密度は表面領域の大径孔の密度より大きい。
【０００９】
別の態様では、本発明は粒子の製造方法を特徴とする。この方法は、ポリマー、ゲル化化合物、およびＭＲＩ可視材料を含有する混合物を形成する工程と、ポリマー性基材およびポリマー性基材中のＭＲＩ可視材料を含有する粒子を形成するためにその混合物を処理
する工程とを備える。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの平均直径を有する。粒子は、一定密度の大径孔を有する内部領域と、一定密度の大径孔を有する表面領域とを有し、内部領域の大径孔の密度は表面領域の大径孔の密度より大きい。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、治療上有効な量の塞栓粒子を患者に投与する工程を備える方法を特徴とする。粒子は、ポリマー性基材とポリマー性基材中に分配されたＭＲＩ可視材料とを含有する。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの平均直径を有する。粒子は、一定密度の大径孔を有する内部領域と、一定密度の大径孔を有する表面領域とを有し、内部領域の大径孔の密度は表面領域の大径孔の密度より大きい。
【００１１】
別の態様では、本発明は、体管腔内に配置された複数の粒子を加熱する工程を備える方法を特徴とする。粒子は、ポリマー性基材とポリマー性基材中に配置された強磁性材料とを含有する。粒子は約１０μｍ〜約３，０００μｍの直径を有する。
【００１２】
実施態様は、以下の１つ以上を含むことが可能である。
強磁性材料は、例えば、金属（例えば、遷移金属）、金属合金、金属酸化物、ソフトフェライト、希土類磁石合金、またはアモルファスおよび非土類（non-earth ）の合金であることが可能である。強磁性材料の例には、磁鉄鉱、ニッケル、コバルト、鉄、およびミューメタルが含まれる。
【００１３】
放射線不透過性材料は、例えば、金属、金属合金、金属酸化物、または造影剤であることが可能である。放射線不透過性材料の例には、二酸化チタン、次炭酸ビスマス、白金、および硫酸バリウムが含まれる。
【００１４】
ＭＲＩ可視材料は、例えば、常磁性元素を含有する非鉄金属合金、ジスプロシウムまたはガドリニウムにおける酸化物または炭化物の層で被覆された非鉄金属帯（band）、超常磁性材料層で被覆された非鉄金属、または遷移金属酸化物のナノ結晶粒子であることが可能である。ＭＲＩ可視材料の例には、テルビウム−ジスプロシウム、ジスプロシウム、ガドリニウム、Ｄｙ２Ｏ３、およびガドリニウム含有化合物（例えば、Ｇｄ２Ｏ３）が含まれる。
【００１５】
材料（強磁性材料、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料）は、粒子の形状であることが可能である。
材料（強磁性材料、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料）は、約２μｍ〜約２０μｍ（例えば、約１０μｍ〜約１２μｍ）の直径を有することが可能である。
【００１６】
材料（強磁性材料、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料）は、ポリマー性基材中にほぼ均一に分配されていることが可能である。
ポリマー性基材と材料（強磁性材料、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料）とを含有する粒子は、少なくとも約１００μｍの直径（例えば、少なくとも約５００μｍ、少なくとも約１，０００μｍ、少なくとも約１，５００μｍ、少なくとも約２，０００μｍ、多くとも約２，５００μｍ）と、多くとも約２，０００μｍの直径（例えば、多くとも約１，５００μｍ、多くとも約１，２００μｍ、多くとも約１，０００μｍ、多くとも約５００μｍ）とのうちの少なくとも１つを有することが可能である。例えば、そのような粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍ、または約５００μｍ〜約１，２００μｍの直径を有することが可能である。
【００１７】
ポリマー性基材と材料（強磁性材料、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料）とを含有する粒子はまた、治療剤を（例えば、粒子中および粒子上のうちの少なくとも１つに）含有することが可能である。
【００１８】
ポリマー性基材と材料（強磁性材料、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料）とを含有する粒子は、ほぼ球状であることが可能である。
ポリマー性基材は、多糖類（例えば、アルギン酸塩）を含有することが可能である。
【００１９】
ポリマー性基材は、１つ以上のポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖類、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、およびポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体のうちの少なくとも１つから形成可能である。
【００２０】
ポリマー性基材と材料（強磁性材料、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料）とを含有する粒子は、２つ以上のポリマーを含有することが可能である。例えば、ポリマーのうちの１つが、別の（例えば、基材の）ポリマーの上方に被覆を形成することが可能である。ポリマー被覆は、１つ以上の強磁性材料、１つ以上のＭＲＩ可視材料、および１つ以上の放射線不透過性材料を含有することが可能である。被覆における材料の密度は、基材ポリマーにおける材料の密度より小さく、基材ポリマーにおける材料の密度より大きく、または基材ポリマーにおける材料の密度とほぼ同じであることが可能である。ポリマー被覆は、（例えば、アルギン酸塩などの多糖類から形成されて）生体吸収性であることが可能である。
【００２１】
幾つかの実施態様では、ポリマー性基材と強磁性材料とを含有する粒子は、孔を有することが可能である。ある実施態様では、ポリマー性基材と強磁性材料とを含有する粒子は無孔であることが可能である。
【００２２】
ポリマー性基材と強磁性材料とを含有する粒子が孔を有する幾つかの実施態様では、粒子の内部領域の大径孔の密度は表面領域の大径孔の密度より大きい。
ポリマー性基材と材料（強磁性材料、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料）とを含有する粒子は、重量で約０．１％〜約９０％（例えば、重量で約０．１％〜約７５％）の強磁性材料、ＭＲＩ可視材料、または放射線不透過性材料を含有することが可能である。
【００２３】
ポリマー性基材と材料（強磁性材料、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料）とを含有する粒子は、無機物、イオン塩を含有する被覆を有することが可能である。
ある方法において粒子を作製するために用いられるゲル化化合物は、多糖類（例えば、アルギン酸塩）であることが可能である。
【００２４】
粒子を作製するある方法は、ポリマーとゲル化剤とを含有する混合物の液滴を形成する工程を備えることが可能である。この方法は、液滴をゲル化剤と接触させる工程を備えることが可能である。この方法は、ポリマーを反応させる工程をさらに備えることが可能である。この方法はまた、ゲル化化合物を除去する工程を備えることも可能である。この方法は、粒子を医薬として許容可能な媒体と組合わせる工程を備えることが可能である。
【００２５】
塞栓粒子を投与するある方法には、経皮注入による投与が含まれることが可能である。
塞栓粒子を投与するある方法には、カテーテルによる投与が含まれることが可能である。
【００２６】
塞栓粒子を投与するある方法は、粒子を案内するために磁場を印加する工程を備えることが可能である。磁場は、患者の外部にあること、患者の内部にあること、または両方であることが可能である。磁石を備えるカテーテルを用いて粒子を案内することが可能であ
る。
【００２７】
塞栓粒子を投与する方法は、粒子から治療剤を放出する工程を備えることが可能である。
方法は、体組織を焼灼する工程を備えることが可能である。
【００２８】
幾つかの実施態様では、粒子を加熱する工程は、粒子をＲＦ放射に曝露する工程を備えることが可能である。
幾つかの実施態様では、粒子を加熱する工程は、体組織を加熱する。
【００２９】
本発明の実施態様は、以下の長所の１つ以上を有し得る。
幾つかの実施態様では、粒子は生体適合性を有した１つ以上の成分を含有することが可能である。一例として、粒子は１つ以上の生体適合性ポリマー（例えば、１つ以上の生体吸収性ポリマー）を含有することが可能である。別の例として、粒子は生体適合性である１つ以上の材料（例えば、１つ以上の放射線不透過性材料、１つ以上の強磁性材料、１つ以上のＭＲＩ可視材料）を含有することが可能である。ある実施態様では、粒子は１つ以上の生体適合性ポリマー（例えば、１つ以上の生体吸収性ポリマー）と、１つ以上の追加の生体適合性材料（例えば、１つ以上の放射線不透過性材料、１つ以上の強磁性材料、１つ以上のＭＲＩ可視材料）とを含有することが可能である。
【００３０】
粒子が１つ以上の放射線不透過性材料を含有する実施態様では、粒子は（例えば、粒子が患者内に存在する時に）Ｘ線透視検査下での視認性の強化を示すことが可能である。ある実施態様では、１つ以上の放射線不透過性材料の存在によって、放射線不透過性造影剤の存在しない時にＸ線透視検査装置を用いて粒子を観察することが可能となる。このことによって、医師または技師が（例えば、カテーテルから粒子を送達する前に）非侵襲性の技術を介して塞栓組成物における粒子を観察することと、医師または技師が（例えば、患者の内部の所望位置にカテーテルの送達部を位置させて、その後で患者の中へ塞栓組成物を送達することによって）患者の内部の所望位置に粒子を位置させることと、医師または技師による処置の進行の監視および粒子が処置の対象とされていない部位に移動しているか否かの判定のうちの少なくとも１つとのうちの少なくとも１つが可能となる。
【００３１】
粒子が１つ以上のＭＲＩ可視材料を含有する実施態様では、粒子は（例えば、粒子が患者内に存在する時に）ＭＲＩ下での視認性の強化を示すことが可能である。ある実施態様では、１つ以上のＭＲＩ可視材料の存在によって、ＭＲＩ造影剤の存在しない時に、ＭＲＩを用いて粒子を観察することが可能となる。このことによって、医師または技師が（例えば、カテーテルから粒子を送達する前に）非侵襲性の技術を介して塞栓組成物における粒子を観察することと、医師または技師が（例えば、患者の内部の所望位置にカテーテルの送達部を位置させて、その後で患者の中へ塞栓組成物を送達することによって）患者の内部の所望位置に粒子を位置させることと、医師または技師による処置の進行の監視および粒子が処置の対象とされていない部位に移動しているか否かの判定のうちの少なくとも１つとのうちの少なくとも１つが可能となる。
【００３２】
粒子が１つ以上の強磁性材料を含有する実施態様では、磁場（例えば、患者の外部の磁場、患者の内部の磁場、または両方）を用いて、粒子の配置を比較的容易に制御すること、および非侵襲性に制御することのうちの少なくとも１つが可能である。一例として、粒子に対して磁場を印加することによって、体管腔を通じて（例えば、他の方法では粒子を到達させることが困難であり得る管腔の比較的末端の位置へ）粒子を誘導することが可能である。別の例として、磁場を印加することによって、所望位置から移動する粒子の性能を減少させることが可能である。
【００３３】
幾つかの実施態様では（例えば、粒子が強磁性材料を含有する時には）、粒子はＲＦ焼灼処置を強化することが可能である。
特徴および長所は、発明を実施するための最良の形態、図面、および特許請求の範囲にて認められる。
【００３４】
図１を参照すると、ほぼ球状の粒子１０は、基材１２、材料１４、および孔１６を有する。材料１４は、１つ以上の放射線不透過性材料、１つ以上のＭＲＩ可視材料、および１つ以上の強磁性材料のうちの少なくとも１つから形成されており、基材１２中にほぼ均一に分配されている。孔１６は、粒子１０において、基材１２および材料１４をほとんど欠いている領域である。幾つかの実施態様では、孔１６は空気などの気体を含む。
【００３５】
一般に、粒子１０は約３，０００μｍ以下の直径（例えば、約２，５００μｍ以下、約２，０００μｍ以下、約１，５００μｍ以下、約１，２００μｍ以下、約１，０００μｍ以下、約９００μｍ以下、約７００μｍ以下、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、約３００μｍ以下、約１００μｍ以下）および約１０μｍ以上の直径（例えば、約１００μｍ以上、約３００μｍ以上、約４００μｍ以上、約５００μｍ以上、約７００μｍ以上、約９００μｍ以上、約１，０００μｍ以上、約１，２００μｍ以上、約１，５００μｍ以上、約２，０００μｍ以上、約２，５００μｍ以上）のうちの少なくとも１つを有する。ある実施態様では、粒子１０の直径は、約１００μｍ〜約７００μｍ、約５００μｍ〜約７００μｍ、約１００μｍ〜約５００μｍ、約１００μｍ〜約３００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、約５００μｍ〜約１，２００μｍ、約５００μｍ〜約７００μｍ、約７００μｍ〜約９００μｍ、約９００μｍ〜約１，２００μｍであることが可能である。
【００３６】
図１に示されるように、粒子１０は、粒子１０の中心ｃ’から半径約ｒ／３までの中心領域Ｃ、半径約ｒ／３から半径約２ｒ／３までの本体領域Ｂ、および半径約２ｒ／３から半径ｒまでの表面領域Ｓを有すると考えられ得る。これらの領域は、粒子１０の各領域に存在する孔１６の相対的な寸法、各領域の孔１６の密度（粒子１０の単位体積あたりの孔１６の数）、および各領域の質量密度（粒子１０の単位体積あたりの基材１２および材料１４の質量による密度）によって特徴付けられることが可能である。
【００３７】
一般に、粒子１０の領域Ｃにおける孔１６の平均寸法は、粒子１０の領域Ｓにおける孔１６の平均寸法より大きい。幾つかの実施態様では、粒子１０の領域Ｃにおける孔１６の平均寸法が粒子１０の領域Ｂにおける孔１６の平均寸法より大きいこと、および粒子１０の領域Ｂにおける孔１６の平均寸法が粒子１０の領域Ｓにおける孔１６の平均寸法より大きいことのうちの少なくとも１つが該当する。幾つかの実施態様では、領域Ｃにおける孔１６の平均寸法は約２０μｍ以上（例えば、約３０μｍ以上、約２０μｍ〜約３５μｍ）である。ある実施態様では、領域Ｂにおける孔１６の平均寸法は約１８μｍ以下（例えば、約１５μｍ以下、約１８μｍ〜約２μｍ）である。幾つかの実施態様では、領域Ｓにおける孔１６の平均寸法は約１μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約０．０１μｍ）である。ある実施態様では、領域Ｂにおける孔１６の平均寸法が領域Ｃにおける孔１６の平均寸法の約５０％〜約７０％であること、および領域Ｓにおける孔１６の平均寸法が領域Ｂにおける孔１６の平均寸法の約１０％以下（例えば、約２％以下）であることのうちの少なくとも１つが該当する。幾つかの実施態様では、粒子１０の表面と、その領域Ｓとのうちの少なくとも１つは、約１μｍより大きい直径（例えば、約１０μｍより大きい）を有する孔をほとんど有さない。ある実施態様では、０．８ｒ〜ｒ（例えば、０．９ｒ〜ｒ）の領域の孔１６の平均寸法は、約１μｍ以下（例えば、約０．５μｍ以下、約０．１μｍ以下）である。幾つかの実施態様では、粒子１０の中心から０．９ｒまで（例えば、粒子１０の中心から０．８ｒまで）の領域の孔１６は、約１０μｍ以上であること、および約２μｍ〜約３５μｍの平均寸法を有することのうちの少なくとも１つに該当する。ある実施態様では、０．８ｒ〜ｒ（例えば、０．９ｒ〜ｒ）の領域の孔１６の平均寸法は、中心か
ら０．９ｒまでの領域の孔１６の平均寸法の約５％以下（例えば、約１％以下、約０．３％以下）である。幾つかの実施態様では、粒子１０の最大の孔は、粒子１０の直径の約１％以上（例えば、約５％以上、約１０％以上）の範囲の寸法を有する。粒子１０の孔１６の寸法は、粒子１０の断面を観察することによって測定可能である。不規則的な形状（非球状）の孔では、最大の観察断面を用いる。
【００３８】
一般に、粒子１０の領域Ｃにおける孔１６の密度は、粒子１０の領域Ｓにおける孔１６の密度より大きい。幾つかの実施態様では、粒子１０の領域Ｃにおける孔１６の密度が粒子１０の領域Ｂにおける孔１６の密度より大きいこと、および粒子１０の領域Ｂにおける孔１６の密度が粒子１０の領域Ｓにおける孔１６の密度より大きいことのうちの少なくとも１つが該当する。
【００３９】
一般に、粒子１０の領域Ｃにおける質量密度は、粒子１０の領域Ｓにおける質量密度より小さい。幾つかの実施態様では、粒子１０の領域Ｃにおける質量密度が粒子１０の領域Ｂにおける質量密度より小さいこと、および粒子１０の領域Ｂにおける質量密度が粒子１０の領域Ｓにおける質量密度より小さいことのうちの少なくとも１つが該当する。
【００４０】
一般に、粒子１０の密度（例えば、単位体積あたりの材料のグラム数で測定される）は、その粒子が担持流体（例えば、塩水溶液、造影剤溶液、またはそれらの混合物など医薬として許容可能な担体）中に容易に懸濁可能であり、かつ送達の間、懸濁を維持することが可能であるような密度である。幾つかの実施態様では、粒子１０の密度は約１．１ｇ／ｃｍ３〜約１．４ｇ／ｃｍ３である。一例として、塩水−造影剤溶液における懸濁のためには、粒子１０の密度は約１．２ｇ／ｃｍ３〜約１．３ｇ／ｃｍ３であることが可能である。
【００４１】
ある実施態様では、粒子１０の表面付近の小さい孔の領域は、比較的剛直かつ非圧縮性であることが可能であって、剪断力および摩擦に対する耐性を強化することが可能である。加えて、変動する孔寸法プロファイルによって、対称的な圧縮性と、おそらくは、圧縮性プロファイルとを生じさせることが可能である。結果として、最大の静止直径（at rest diameter）から、より小さい圧縮された第１の直径まで、粒子１０を比較的容易に圧縮することが可能である。しかしながら、さらに小さい直径まで圧縮するには、実質的により強い力が必要とされ得る。理論に拘束されるものではないが、変動する圧縮性プロファイルによって、粒子１０の中心領域（孔が比較的大きい）における比較的弱い収縮可能な（collapsible ）な孔間壁構造と、粒子１０の表面付近（孔がより多くかつ比較的小さい）のより剛直な孔間壁構造とを生じることが可能であると考えられる。さらに、変動する孔寸法プロファイルが圧縮後の弾性回復を強化することが可能であることも考えられる。また、孔構造が粒子１０の密度と担持流体または体液摂取の速さとに影響を与え得ることも考えられる。
【００４２】
幾つかの実施態様では、複数の粒子（例えば、塞栓組成物中の）は、圧縮されていない粒子の断面積より小さい（例えば、約５０％以下）断面積の管腔を有するカテーテルを介して送達可能である。そのような実施態様では、粒子を圧縮して体内送達用のカテーテルを通過させる。典型的には、圧縮力は、シリンジのプランジャを押し下げて担持流体への加圧を増大させることによって、間接的に与えられる。一般に、粒子は、カテーテルを介して体内に送達するために充分な直径まで比較的容易に圧縮される。比較的頑強で剛直である粒子の表面領域は、送達の間に、シリンジ表面、硬質プラスチックまたは金属製の停止栓表面、およびカテーテルの管腔壁（例えば、テフロン（登録商標）製）のうちの少なくとも１つと粒子が接触する時の摩擦に耐えることが可能である。体内では、粒子は担持流体および体液流中で効率的な輸送を行うために、元の直径および形状までほぼ回復することが可能である。閉塞点では、閉塞領域において凝集するにつれて、粒子が再び圧縮さ
れることが可能である。粒子は比較的密集した閉塞塊を形成可能である。体内での粒子の圧縮は、一般に、管腔中の体液流から与えられる力によって決定される。幾つかの実施態様では、粒子の圧縮プロファイルによって圧縮が制限されて、所定の直径を閉塞するために必要な粒子数は減少され得る。
【００４３】
ある実施態様では、カテーテル内での圧縮後の粒子１０の球形度（例えば、粒子１０の断面積で約５０％以上の圧縮後）は、約０．８以上（例えば、約０．８５以上、約０．９以上、約０．９５以上、約０．９７以上）である。粒子１０は、例えば、手動で圧縮されて、ほぼ平坦化され得るが、その元の直径の約５０％以下まで湿らされ得るので、流体に曝露されると約０．８以上の球形度（例えば、約０．８５以上、約０．９以上、約０．９５以上、約０．９７以上）まで回復する。本明細書中では、粒子の球形度は表１の添付資料Ａにおける方程式を用いて計算される。関連する粒子のパラメータは、ベックマン・コールター・ラピッドＶＵＥ（Beckman Coulter RapidVUE）画像解析装置バージョン２．０６（ベックマン・コールター、米国フロリダ州マイアミ）を用いて測定可能である。
【表１】
2005537070.tif 000003
【００４４】
有孔性粒子は、例えば、「塞栓術」と題した２００３年８月８日出願の米国特許出願明細
書（代理人事件番号第０１１９４−４６５００１号）に説明されており、この出願を引用によって本明細書に援用する。
【００４５】
一般に、基材１２は１つ以上のポリマーから形成される。ポリマーの例には、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖類、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体（例えば、ポリ（ｄ−乳酸−グリコール酸）共重合体）、およびこれらの共重合体または混合物が含まれる。幾つかの実施態様では、基材１２は、高度に非水溶性の、高分子量ポリマーからほぼ形成可能である。そのようなポリマーの例は、アセタール化されている高分子量のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。基材１２は、ほぼ純粋な分子鎖内１，３−アセタール化ＰＶＡであること、およびコラーゲンのような動物由来残基をほとんど含まないことが可能である。幾つかの実施態様では、粒子１０は、微量（例えば、約２．５重量％以下、約１重量％以下、約０．２重量％以下）のゲル化材料（例えば、アルギン酸塩などの多糖類）を含有する。ある実施態様では、基材１２の大部分（例えば、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％）は、生体吸収性ポリマー（例えば、アルギン酸塩などの多糖類）から形成される。
【００４６】
一般に、粒子１０に含有される基材１２の量は、所望にしたがって変量可能である。幾つかの実施態様では、粒子１０は重量で約９９．９％以下（例えば、重量で約９９．５％以下、重量で約９９％以下、重量で約９５％以下、重量で約９０％以下、重量で約８０％以下、重量で約７０％以下、重量で約６０％以下、重量で約５０％以下、重量で約４０％以下、重量で約３０％以下、重量で約２０％以下）および重量で約１０％以上（例えば、重量で約２０％以上、重量で約３０％以上、重量で約４０％以上、重量で約５０％以上、重量で約６０％以上、重量で約７０％以上、重量で約８０％以上、重量で約９０％以上、重量で約９５％以上）のうちの少なくとも１つである基材１２を含有可能である。
【００４７】
幾つかの実施態様では、材料１４は１つ以上の強磁性材料から形成される。本明細書中では、強磁性材料は、２５℃で測定した時に少なくとも約０．０７５以上の磁化率（少なくとも約０．１以上、少なくとも約０．２以上、少なくとも約０．３以上、少なくとも約０．４以上、少なくとも約０．５以上、少なくとも約１以上、少なくとも約１０以上、少なくとも約１００以上、少なくとも約１，０００以上、少なくとも約１０，０００以上）を有する材料を指す。強磁性材料は、例えば、金属（例えば、ニッケル、コバルト、または鉄などの遷移金属）、金属合金（例えば、ミューメタルなどのニッケル−鉄合金）、金属酸化物（例えば、磁鉄鉱などの酸化鉄）、セラミックナノ材料、ソフトフェライト（例えば、ニッケル−亜鉛−鉄）、磁石合金（例えば、ネオジム−鉄−ホウ素合金またはサマリウム−コバルト合金などの希土類磁石合金）、アモルファス合金（例えば、鉄−ケイ素−ホウ素）、非土類合金、またはケイ素合金（例えば、鉄−ジルコニウム−銅−ホウ素−ケイ素合金、鉄−ジルコニウム−銅−ホウ素−ケイ素合金）であることが可能である。磁鉄鉱は、ＥＭＧ１１１１フェロフルイド（EMG 1111 Ferrofluid ）の商品名で、フェローテック社（FerroTec Corporation）（米国ニューハンプシャー州、ナシュア）から工業的に入手可能である。鉄−銅−ニオブ−ホウ素−ケイ素合金は、ファインメット（Finemet ）（商標）の商品名で米国の日立金属（Hitachi Metals of America ）から工業的に入手可能である。鉄−ジルコニウム−銅−ホウ素−ケイ素合金は、ナノパーム（Nanoperm）（登録商標）の商品名でマグネテック社（MAGNETEC GmbH ）から工業的に入手可能である。
【００４８】
材料１４が強磁性材料である実施態様では、磁気源が用いられて、粒子を治療部位に移動させること、すなわち案内することが可能である（以下の説明を参照）。磁気源は患者
の身体の外部にあることが可能であり、また内部で用いられることも可能である。幾つかの場合では、外部磁気源および内部磁気源の両方が用いられて、粒子を移動させることが可能である。内部磁気源の例は、磁気カテーテルである。磁気カテーテルは、「磁気的に強化された注入カテーテル（Magnetically Enhanced Injection Catheter）」と題した２００２年３月２９日出願の米国特許出願第１０／１０８，８７４号明細書に説明されており、この出願を引用によって本明細書に援用する。外部磁気源の例は、マグネティックワンド（magnetic wand ）である。
【００４９】
材料１４が強磁性材料である幾つかの実施態様では、粒子は、焼灼処置（例えば、ＲＦ焼灼処置）の効果を強化するために用いられることが可能である。例えば、粒子は腫瘍の焼灼を強化するために用いられることが可能である。まず第１に、１つの末端に尖叉（tine）を有するＲＦ探針（例えば、３．５ｃｍ同軸レヴィーン（LeVeen）電極、米国カリフォルニア州マウンテンビューのラジオセラピュティクス（RadioTherapeutics ）から入手可能）を、腫瘍領域に挿入することが可能である。続いて、例えば、カテーテルまたはシリンジによって、ＲＦ探針の尖叉の周囲領域に粒子を送達することが可能である。その後で、尖叉を展開すること、および尖叉を通じてＲＦエネルギーが流れるようにＲＦ探針を作動させることによって、尖叉の周囲の組織を加熱することが可能である。最後に、加熱の結果として、腫瘍組織を死滅させることが可能である。粒子は比較的導電性である強磁性材料を含有することが可能であるため、焼灼の効果を強化することが可能である。例えば、回路をより長時間持続させることによって、例えば、焼灼される表面の領域を増大させることが可能である。焼灼期間の終点は、例えば、焼灼される組織の温度によって、または測定される回路インピーダンスによって判定可能である。
【００５０】
材料１４が強磁性材料である、ある実施態様では、粒子に磁場を印加して、導電性の程度に影響を与えることが可能である。磁場を変化させて粒子の導電性を調節すること（および、それによって加熱および焼灼の程度を調節すること）が可能である。
【００５１】
材料１４が強磁性材料である幾つかの実施態様では、粒子は揺動焼灼工程において用いられることが可能である。そのような工程では、粒子が周囲の組織を加熱することおよび物理的に変形させることのうちの少なくとも１つによって周囲の組織を焼灼するように、磁場を用いて粒子を揺動することが可能である。
【００５２】
幾つかの実施態様では、材料１４は１つ以上の放射線不透過性材料から形成される。本明細書中では、放射線不透過性材料は、約１０ｇ／ｃｍ３以上（例えば、約２５ｇ／ｃｍ３以上、約５０ｇ／ｃｍ３以上）の密度を有する材料を指す。放射線不透過性材料は、例えば、金属（例えば、タングステン、タンタル、白金、パラジウム、鉛、金、チタン、銀）、金属合金（例えば、ステンレス鋼、タングステン合金、タンタル合金、白金合金、パラジウム合金、鉛合金、金合金、チタン合金、銀合金）、金属酸化物（例えば、二酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化アルミニウム）、次炭酸ビスマス、または硫酸バリウムであることが可能である。幾つかの実施態様では、放射線不透過性材料は放射線不透過性造影剤である。放射線不透過性造影剤の例には、オムニパーク（Omnipaque ）（商標）、レノカール（Renocal ）（登録商標）、メグルミンヨージアミド（iodiamide meglumine ）、ジアトリゾ酸メグルミン、カルシウムイポデート、ナトリウムイポデート、ナトリウムヨーダミド、ナトリウムイオタラメート、イオパミドール、およびメトリザマイドが含まれる。放射線不透過性造影剤は、例えば、ブラッコダイアグノスティック（Bracco Diagnostic ）から工業的に入手可能である。
【００５３】
材料１４が１つ以上の放射線不透過性材料から形成される実施態様では、粒子１０は、粒子１０が患者内にある時などに、Ｘ線透視検査下での視認性の強化を示すことが可能である（以下の説明を参照）。幾つかの実施態様では、放射線不透過性造影剤を用いること
なく、Ｘ線透視検査を実施可能である。
【００５４】
幾つかの実施態様では、材料１４は１つ以上のＭＲＩ可視材料を含有することが可能である。本明細書中では、ＭＲＩ可視材料は、２５℃で測定した時に多くとも約１以下の磁化率（例えば、多くとも約０．５以下、多くとも約０以下）を有する材料を指す。ＭＲＩ可視材料は、例えば、常磁性元素（例えば、ジスプロシウムまたはガドリニウム）を含有するテルビウム−ジスプロシウム、ジスプロシウム、およびガドリニウムなどの非鉄金属合金、ジスプロシウムまたはガドリニウムにおける酸化物または炭化物の層（例えば、Ｄｙ２Ｏ３またはＧｄ２Ｏ３）で被覆された非鉄金属帯、ナノ結晶のＦｅ３Ｏ４、ＣｏＦｅ２Ｏ４、ＭｎＦｅ２Ｏ４、またはＭｇＦｅ２Ｏ４などの超常磁性材料層で被覆された非鉄金属（例えば、銅、銀、白金、または金）、または遷移金属酸化物（例えば、鉄、コバルト、ニッケルの酸化物）のナノ結晶粒子であることが可能である。材料１４が強磁性材料から形成される幾つかの実施態様では、材料１４が充分に低い濃度で存在する場合には、材料１４はＭＲＩ可視材料としてもまた働く。幾つかの実施態様では、ＭＲＩ可視材料はＭＲＩ造影剤であることが可能である。ＭＲＩ造影剤の例には、超常磁性酸化鉄（例えば、フェルモキシデス、フェルカルボトラン、フェルモクシル（ferumoxsil）、フェルモクストラン（ferumoxtran ）（例えば、フェルモクストラン−１０）、ＰＥＧ−フェロン（PEG-feron ）、フェルカルボトラン）、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテル酸メグルミン、ガドジアミド、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガドブトロール、ガドベン酸ジメグルミン、マンガフォジピール三ナトリウム（mangafodipir trisodium）、ガドキセト酸（gadoxetic acid）、ガドベン酸ジメグルミン、巨大分子Ｇｄ−ＤＯＴＡ誘導体、ガドベン酸ジメグルミン、ガドペンテト酸ジメグルミン、クエン酸鉄アンモニウム、塩化マンガン、マンガン担持ゼオライト、フェリステン（ferristeine ）、パーフルオロオクチルブロミド、および硫酸バリウムが含まれる。ＭＲＩ造影剤は、例えば、「医療装置（Medical Devices ）」と題した２００３年３月１７日出願の米国特許出願第１０／３９０，２０２号明細書に説明されており、この出願を引用によって本明細書に援用する。
【００５５】
材料１４が１つ以上のＭＲＩ可視材料から形成される実施態様では、粒子１０は、粒子１０が患者内にある時などに、ＭＲＩ下での視認性の強化を示すことが可能である（以下の説明を参照）。幾つかの実施態様では、ＭＲＩ造影剤を用いることなくＭＲＩを実施可能である。
【００５６】
ある実施態様では、材料１４は生体適合性を有することが可能である。一例として、材料１４は生体適合性の強磁性材料（例えば、磁鉄鉱）であることが可能である。別の例として、材料１４は生体適合性の放射線不透過性材料（例えば、磁鉄鉱）であることが可能である。さらなる例として、材料１４は生体適合性のＭＲＩ可視材料（例えば、磁鉄鉱、ガドリニウム）であることが可能である。
【００５７】
幾つかの実施態様では、材料１４が最後に体内で分解され、体中全体に分散されるかまたは身体から排出されることが可能であるように、材料１４は生体分解性を有する（bioerodable ）ことが可能である。例えば、材料１４は生体分解性の強磁性材料であることが可能である。そのような場合、体内において高濃度および凝縮形態のうちの少なくとも１つで用いられる時（例えば、粒子で用いられる時）には、材料１４はＭＲＩ視認性に影響を及ぼし得る。しかしながら、材料１４は生体分解性であり、体中全体に分散されるかまたは身体から排出されるので、そのＭＲＩ視認性との干渉を減少させることが可能である。したがって生体分解性の強磁性材料１４は、例えば、短期間塞栓用途において、ＭＲＩ視認性と永続的には干渉することなく用いられることが可能である。
【００５８】
幾つかの実施態様では、材料１４および基材１２の両方が生体分解性であることが可能である。例えば、基材１２は多糖類（例えば、アルギン酸塩）であり、材料１４は生体適
合性材料（例えば、磁鉄鉱）であることが可能である。
【００５９】
一般に、粒子１０内部に含有される材料１４の量は、所望にしたがって変量可能である。幾つかの実施態様では、粒子１０は重量で約０．１％より多い（例えば、重量で約０．５％より多い、重量で約１％より多い、重量で約５％より多い、重量で約１０％より多い、重量で約２０％より多い、重量で約３０％より多い、重量で約４０％より多い、重量で約５０％より多い、重量で約６０％より多い、重量で約７０％より多い、重量で約８０％より多い）および重量で約９０％より少ない（例えば、重量で約８０％より少ない、重量で約７０％より少ない、重量で約６０％より少ない、重量で約５０％より少ない、重量で約４０％より少ない、重量で約３０％より少ない、重量で約２０％より少ない、重量で約１０％より少ない、重量で約５％より少ない、重量で約１％より少ない、重量で約０．５％より少ない）のうちの少なくとも１つである材料１４を含有することが可能である。
【００６０】
材料１４が１つ以上の強磁性材料を含有する、ある実施態様では、粒子１０は重量で約０．１％〜約９０％の強磁性材料（例えば、重量で約０．１％〜約７５％、重量で約０．１％〜約５０％、重量で約１％〜約２５％）を含有することが可能である。
【００６１】
材料１４が１つ以上の放射線不透過性材料を含有する幾つかの実施態様では、粒子１０は重量で約０．１％〜約５０％の放射線不透過性材料（例えば、重量で約０．１％〜約２０％、重量で約１％〜約２０％）を含有することが可能である。
【００６２】
材料１４が１つ以上のＭＲＩ可視材料を含有する、ある実施態様では、粒子１０は重量で約５％〜約５０％のＭＲＩ可視材料（例えば、重量で約１０％〜約３０％）を含有することが可能である。
【００６３】
一般に、材料１４は任意の所望の形態（例えば、固体、液体）および任意の所望の形状（例えば、１つ以上の粒子、１つ以上の繊維、１つ以上の薄片、および１つ以上の粉体のうちの少なくとも１つ）であることが可能である。幾つかの実施態様では、材料１４（例えば、粒子である材料１４、繊維である材料１４、薄片である材料１４、粉体である材料１４）は、約４０μｍより小さい（例えば、約３５μｍより小さい、約３０μｍより小さい、約２５μｍより小さい、約２０μｍより小さい、約１５μｍより小さい、約１０μｍより小さい、約５μｍより小さい、約１μｍより小さい、約０．５μｍより小さい、約０．１μｍより小さい、約０．０５μｍより小さい、約０．０３μｍより小さい、約０．０１μｍより小さい）および約０．００５μｍより大きい（例えば、約０．０１μｍより大きい、約０．０３μｍより大きい、約０．０５μｍより大きい、約０．１μｍより大きい、約０．５μｍより大きい、約１μｍより大きい、約５μｍより大きい、約１０μｍより大きい、約１５μｍより大きい、約２０μｍより大きい、約２５μｍより大きい、約３０μｍより大きい、約３５μｍより大きい）のうちの少なくとも１つである、幅または直径、および長さのうちの少なくとも１つを有することが可能である。幾つかの実施態様では、材料１４（例えば、粒子である材料１４、繊維である材料１４、薄片である材料１４、粉体である材料１４）は、約２μｍ〜約２０μｍ（例えば、約１０μｍ〜約１２μｍ）の幅または直径、および長さのうちの少なくとも１つを有することが可能である。
【００６４】
本明細書中では、繊維である材料１４は、その最短直線寸法に対する最長直線寸法の比で、少なくとも約２：１の比（例えば、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約１５：１）を有する。幾つかの実施態様では、繊維である材料１４は、その最短直線寸法に対する最長直線寸法の比で、多くとも約２０：１の比（例えば、多くとも約１５：１の比、多くとも約１０：１の比、多くとも約５：１の比、多くとも約３：１の比）を有する。幾つかの実施態様では、材料１４は、２つ以上の異なる縦横比を有する繊維の混合物を含有する。
【００６５】
一般に、種々の方法を用いて粒子１０を調製することが可能である。幾つかの実施態様では、粒子１０は液滴生成装置を用いて形成される。
図２Ａには、粒子１０を製造するための装置系の一実施態様が示されている。この装置系は、流量制御装置３００、液滴生成装置３１０、ゲル化容器３２０、反応容器３３０、ゲル溶解室３４０、およびフィルタ３５０を有する。図２Ｂに示されるように、流量制御装置３００は、基材１２の材料（例えば、１つ以上のポリマー）とゲル化前駆体（例えば、アルギン酸塩）を含有する溶液を粘度制御装置３０５に送達する。粘度制御装置３０５は、液滴生成装置３１０へ送達する前に、溶液を加熱して粘度を減少させる。溶液は液滴生成装置３１０のノズルのオリフィスを通過して、溶液の液滴を形成する。その後、液滴はゲル化容器３２０へ案内されて、そこで液滴はゲル化剤（例えば、塩化カルシウム）と接触して、ゲル形成によって安定化される。ゲル安定化された液滴は、ゲル化容器３２０から反応容器３３０に移送されて、そこでゲル安定化された液滴中のポリマーが反応（例えば、架橋）して、前駆体粒子を形成する。前駆体粒子はゲル溶解室３４０へ移送されて、そこでゲル化前駆体が除去される。その後、粒子はフィルタ３５０で濾別され残物を取り除かれて、粒子を含有する塞栓組成物として滅菌され、および容器に詰められる。粒子の作製方法は、例えば、「塞栓術」と題した２００３年８月８日出願の米国特許出願明細書（代理人事件番号第０１１９４−４６５００１号）に説明されており、この出願を引用によって本明細書に援用する。
【００６６】
粒子１０の調製に液滴生成装置が用いられる幾つかの実施態様では、材料１４は液滴生成装置によって送達される溶液中に含有され、溶液は上述のように処理されて粒子１０を形成する。粒子１０の調製に液滴生成装置が用いられる、ある実施態様では、液滴がゲル化剤と接触する時に材料１４が液滴中に組み込まれるように、材料１４はゲル化容器内に含まれる。これらの方法の組合せを用いることが可能である。
【００６７】
幾つかの実施態様では、材料１４は、別個の操作において粒子１０に添加される。例えば、基材材料１２を１つ以上の被覆材料（後述）と混合すること、およびその後で混合された被覆材料を粒子１０の表面に付着させることによって、材料１４を粒子１０の表面に付着可能である。ある実施態様では、材料１４を粒子１０の中（例えば、粒子１０の１つ以上の孔１６または空洞の中）に配置することが可能である。材料１４が粒子１０に組み込まれる前には液状形態（例えば、造影剤）である実施態様では、例えば吸収によって、材料１４を粒子に組み込むことが可能である。これらの方法の組合せを用いることが可能である。例えば、幾つかの実施態様では、ある材料が粒子中の空洞に組み込まれることが可能であるのに対して、別の材料（第１の材料と同一の、または異なる材料）は粒子の表面を通じて吸収されることが可能である。
【００６８】
幾つかの実施態様では、複数の粒子が担持流体（例えば、塩水溶液、造影剤、または両方）と組合わせられて、塞栓組成物を形成する。そのような塞栓組成物は、例えば、神経、肺、およびＡＡＡ（腹部大動脈瘤）のうちの少なくとも１つの用途に用いられることが可能である。この組成物は、例えば、筋腫、腫瘍、内出血、動静脈奇形（ＡＶＭ）、および血管増生に富む（hypervascular ）腫瘍のうちの少なくとも１つの治療に用いられることが可能である。この組成物は、例えば、動脈瘤、ＡＡＡ（ＩＩ型エンドリーク（endoleak））、エンドリーク封止剤、動脈封止剤、および穿刺封止剤のうちの少なくとも１つのための充填剤として用いられることと、卵管など他の管腔を閉塞することのうちの少なくとも１つのために用いられることが可能である。筋腫には、子宮壁内部（壁内型）、子宮の外側（漿膜下型）、子宮腔の内側（粘膜下型）、子宮を支持する広間膜の層間（間膜間型）、別の臓器に結合して（寄生型）、またはキノコ様の茎状（有茎型）に増殖する子宮筋腫が含まれ得る。内出血には、消化器、泌尿器、腎臓、および静脈瘤出血が含まれ得る。例えば、ＡＶＭは、例えば脳における血管の集積異常であり、血圧の高い動脈から血圧
の低い静脈へ血液が短絡することによって、血液が迂回する領域の低酸素症および栄養失調を生じる。幾つかの実施態様では、粒子を含有する組成物は、病状を予防的に治療するために用いられることが可能である。
【００６９】
塞栓組成物の投与量の大きさは、治療される病状の性質、位置、および重篤度と、投与経路とによって変化し得る。病状、疾患、または障害を治療する医師は、塞栓組成物の効果的な量を決定し得る。塞栓組成物の効果的な量は、患者の症状の改善または生存の延長を生じるために充分な量を指す。塞栓組成物は、医薬として許容可能な組成物として治療上許容可能な任意の投薬量で、患者に投与可能である。この投薬量には、患者に静脈内投与、皮下投与、経皮投与、気管内投与、筋内投与、粘膜内投与、皮内投与、関節内投与、経口投与、または非経口投与する投薬量が含まれる。
【００７０】
医師による送達を容易にするために、塞栓組成物は、較正されて粒子濃度に調製されることが可能である。塩水溶液による粒子懸濁液は、ある継続時間を通じて安定を維持するように（沈降しないように）調製されることが可能である。粒子の懸濁液は、例えば、約１分〜約２０分（約１分〜約１０分、約２分〜約７分、約３分〜約６分）の間、安定であることが可能である。粒子の濃度は、生理的溶液に対する粒子の重量比を調節することによって決定可能である。粒子の重量比が小さすぎる場合には、血管内に注入される液体が多過ぎることになり得て、側方にある血管に粒子が散逸する可能性がある。幾つかの実施態様では、生理的溶液は、約０．０１重量％〜約１５重量％の粒子を含有することが可能である。組成物には、強磁性材料を含有する粒子および放射線不透過性材料を含有する粒子など、粒子の混合物を含有することが可能である。
【００７１】
図３Ａおよび３Ｂを参照すると、塞栓粒子１１１と担持流体とを含有する塞栓組成物は、カテーテル１５０などの器具を介して血管内に注入される。カテーテル１５０は、プランジャ１６０を有するシリンジ筒１１０に接続されている。カテーテル１５０は、例えば、患者の大腿動脈１２０へ挿入される。カテーテル１５０は塞栓組成物を送達して、例えば、筋腫１４０へと続く子宮動脈１３０を閉塞させる。筋腫１４０は、女性患者の子宮内に位置する。最初に、塞栓組成物がシリンジ１１０に充填される。その後で、シリンジ１１０のプランジャ１６０が圧縮されて、カテーテル１５０を介して子宮動脈１３０の管腔１６５の中に塞栓組成物が送達される。
【００７２】
図３Ａ中の領域３Ｂの拡大図である図３Ｂを詳細に参照すると、子宮動脈１３０は、筋腫１４０に養分を与えている、より細い子宮血管１７０（例えば、約２ｍｍ以下の直径を有する）に細分されている。塞栓組成物中の塞栓粒子１１１は、部分的にまたは完全に子宮動脈１３０の管腔を満たして、子宮筋腫１４０に養分を与えている子宮動脈１３０の管腔を部分的にまたは完全に閉塞させる。
【００７３】
幾つかの実施態様では、塞栓組成物において患者に送達される粒子では、粒子の大部分（例えば、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上）は、約３，０００μｍ以下の直径（例えば、約２，５００μｍ以下、約２，０００μｍ以下、約１，５００μｍ以下、約１，２００μｍ以下、約９００μｍ以下、約７００μｍ以下、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、約３００μｍ以下、約１００μｍ以下）および約１０μｍ以上の直径（例えば、約１００μｍ以上、約３００μｍ以上、約４００μｍ以上、約５００μｍ以上、約７００μｍ以上、約９００μｍ以上、約１，２００μｍ以上、約１，５００μｍ以上、約２，０００μｍ以上、約２，５００μｍ以上）のうちの少なくとも１つを有する。
【００７４】
ある実施態様では、塞栓組成物において患者に送達される粒子は、約３，０００μｍ以下の平均直径（例えば、約２，５００μｍ以下、約２，０００μｍ以下、約１，５００μ
ｍ以下、約１，２００μｍ以下、約９００μｍ以下、約７００μｍ以下、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、約３００μｍ以下、約１００μｍ以下）および約１０μｍ以上の平均直径（例えば、約１００μｍ以上、約３００μｍ以上、約４００μｍ以上、約５００μｍ以上、約７００μｍ以上、約９００μｍ以上、約１，２００μｍ以上、約１，５００μｍ以上、約２，０００μｍ以上、約２，５００μｍ以上）のうちの少なくとも１つを有する。患者に送達される粒子の平均直径の典型的な範囲には、約１００μｍ〜約３００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、約５００μｍ〜約７００μｍ、および約９００μｍ〜約１，２００μｍが含まれる。一般に、塞栓組成物において患者に送達される粒子は、個々の粒子直径の範囲のほぼ中央である平均直径と、約２０％以下の分散（例えば、約１５％以下、約１０％以下）とを有する。
【００７５】
幾つかの実施態様では、塞栓組成物において患者に送達される粒子の平均寸法を、治療される特定の病状によって変化させることが可能である。一例として、塞栓組成物の粒子が肝腫瘍を治療するために用いられる実施態様では、患者に送達される粒子は、約５００μｍ以下の平均直径（例えば、約１００μｍ〜約３００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ）を有する。別の例として、塞栓組成物の粒子が子宮筋腫を治療するために用いられる実施態様では、塞栓組成物において患者に送達される粒子は、約１，２００μｍ以下の平均直径（例えば、約５００μｍ〜約７００μｍ、約７００μｍ〜約９００μｍ、約９００μｍ〜約１，２００μｍ）を有することが可能である。
【００７６】
一定の実施態様を説明しているが、本発明はそれらに限定されない。
一例として、幾つかの実施態様では、粒子は異なる種類の材料の組合せを有する（例えば、１つ以上の強磁性材料および１つ以上の放射線不透過性材料であり、１つ以上の放射線不透過性材料および１つ以上のＭＲＩ可視材料であり、１つ以上の強磁性材料および１つ以上のＭＲＩ可視材料であり、１つ以上のＭＲＩ可視材料、１つ以上の強磁性材料、および１つ以上の放射線不透過性材料である）。
【００７７】
別の例として、粒子は、ゲル化前駆体（例えば、アルギン酸塩）を除去することなく（例えば、塞栓組成物に用いるために）調製可能である。そのような粒子は、例えば、上述の液滴生成装置を用いて、ただし架橋後に粒子からゲル化前駆体を除去することなく、調製可能である。
【００７８】
さらなる例として、幾つかの実施態様では、粒子は１つ以上の治療剤（例えば、薬剤）を含有可能である。治療剤は、粒子内および粒子上のうちの少なくとも１つに存在することが可能である。治療剤には、負に帯電しているもの、正に帯電しているもの、両性のもの、または中性のものが含まれる。治療剤は、例えば、生理学的な状態を治療することに対して生物学的に活性である材料、医薬として活性な組成物、遺伝子治療薬、担体のベクタを有する核酸および有さない核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子／ベクタ系、ＤＮＡキメラ、コンパクト化剤（例えば、ＤＮＡコンパクト化剤）、ウイルス、ポリマー、ヒアルロン酸、蛋白質（例えば、リボザイムなどの酵素）、細胞（ヒト由来、動物から、または遺伝子工学的なもの）、幹細胞、免疫種（immunologic species ）、非ステロイド系抗炎症薬、経口避妊薬、プロゲスチン、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬、化学療法剤、および放射性種（例えば、放射性同位元素、放射性分子）であることが可能である。治療剤の非限定的な例には、抗血栓剤、抗酸化剤、血管形成用および抗血管形成用の薬剤および因子、抗増殖剤（例えば、平滑筋細胞の増殖を阻害可能な薬剤）、抗炎症剤、カルシウム流入阻害剤、抗腫瘍性／抗増殖性／抗有糸分裂性剤（例えば、パクリタクセル、ドキソルビシン、シスプラチン）、抗菌剤、麻酔薬、抗凝血剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長抑制剤、コレステロール低下剤、血管拡張剤、内因性血管作用に干渉する薬剤、および細胞死から保護する生存遺伝子（survival gene ）が含まれる。治療剤は、例えば、「薬剤送達粒子（Agent Delivery Particle ）」と題した２００３年７月８日出願の同時継続
中の米国特許出願第１０／６１５，２７６号明細書に説明されており、この出願を引用によって本明細書に援用する。
【００７９】
さらなる例として、幾つかの実施態様では、粒子を（例えば、生体吸収性材料を用いて）被覆することが可能である。例えば、粒子はアルギン酸ナトリウム被覆を有するポリビニルアルコール基材ポリマーを有することが可能である。被覆は、例えば、１つ以上の治療剤を含有可能である。ある実施態様では、粒子は、１つ以上の治療剤を高濃度で含有するように被覆されること、および粒子の内部領域に充填されることのうちの少なくとも１つが可能である。表面が最初の投与量分の治療剤を放出し、その後で粒子の本体が治療剤を一斉に放出することが可能である。表面の治療剤は、粒子本体の治療剤と同一であることまたは異なることが可能である。表面の治療剤は、治療剤の高濃度溶液に粒子を曝露することによって付着可能である。治療剤被覆された粒子は、表面の治療剤の上方に別の被覆（例えば、粒子が投与された時に分解する、分解性および生体吸収性のうちの少なくとも１つであるポリマー）を含有することが可能である。被覆は、治療剤が粒子から放出される速さを制御する補助をすることが可能である。例えば、被覆は有孔膜の形態であることが可能である。被覆は治療剤の最初の一斉放出を遅延させることが可能である。粒子を浸漬または噴霧することによって、被覆を付着可能である。分解性ポリマーは、多糖類（アルギン酸塩など）であることが可能である。幾つかの実施態様では、被覆は無機物、イオン塩であることが可能である。他の分解性被覆には、水溶性ポリマー（例えば、架橋されていないポリビニルアルコールなど）、生分解性ポリＤＬ乳酸−ポリエチレングリコール（ＰＥＬＡ）、ヒドロゲル（例えば、ポリアクリル酸、ハルロン酸（haluronic acid）、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キトサン、ポリエステル（例えば、ポリカプロラクトン）、およびポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体（例えば、ポリ（ｄ−乳酸−グリコール酸）共重合体）が含まれる。被覆は、治療剤を含有すること、またはほとんど治療剤を含まないことが可能である。被覆の治療剤は、粒子の表面層の上および粒子の内部のうちの少なくとも１つの治療剤と、同一であることまたは異なることが可能である。高濃度の治療剤が粒子表面に付着されていない場合に、ポリマー被覆、例えば分解性被覆を粒子表面に付着させることが可能である。幾つかの実施態様では、被覆は、強磁性材料、放射線不透過性材料、およびＭＲＩ可視材料のうちの少なくとも１つを含有することが可能である。代替または追加で、粒子の内部領域は、強磁性材料、放射線不透過性材料、およびＭＲＩ可視材料のうちの少なくとも１つを含有することが可能である。被覆は、粒子の内部領域と比較して、より高い濃度、同等の濃度、またはより低い濃度で、強磁性材料、放射線不透過性材料、およびＭＲＩ可視材料のうちの少なくとも１つを含有することが可能である。幾つかの実施態様では、粒子の内部領域がある種類の材料（例えば、強磁性材料）を含有するのに対して、被覆は、異なる種類の材料（例えば、放射線不透過性材料）を含有することが可能である。被覆は、例えば、「薬剤送達粒子」と題した２００３年７月８日出願の米国特許出願第１０／６１５，２７６号明細書に���明されており、この出願を引用によって本明細書に援用する。
【００８０】
さらなる例として、幾つかの実施態様では、１つ以上の粒子はほぼ非球状である。幾つかの実施態様では、粒子は粒子製造工程の異なる点で形状化（例えば、鋳型、圧縮、打抜、および他の粒子との凝集のうちの少なくとも１つ）されることが可能である。幾つかの実施態様では（例えば、基材ポリマーがポリビニルアルコールであり、ゲル化前駆体がアルギン酸ナトリウムである実施態様では）、粒子をゲル化剤と接触させた後、ただし架橋させる前に、粒子を特定の形状および寸法のうちの少なくとも１つに物理的に変形させることが可能である。形状化後、基材ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール）は、任意でゲル化前駆体（例えば、アルギン酸塩）をほとんど除去した後に、架橋されることが可能である。ほぼ球状である粒子が好適であるが、例えば、液滴形成条件を制御することによって、非球状の粒子を製造および形成可能である。幾つかの実施態様では、非球状粒子は、粒子を後処理することによって（例えば、他の形状に切断またはダイシングすること
によって）形成可能である。粒子の形状化は、例えば、「所望の形状および直径を有する化学的架橋粒子の形成（Fo rming a Chemically Cross-Linked Particle of a Desired Shape and Diameter）」と題した２００３年３月２８日出願の同時継続中の米国特許出願
第１０／４０２，０６８号明細書に説明されており、この出願を引用によって本明細書に援用する。
【００８１】
さらなる例として、幾つかの実施態様では、粒子は組織増大（tissue bulking）のために用いられることが可能である。一例として、粒子は身体通路に隣接する組織に配置される（例えば、注入される）ことが可能である。粒子は通路を狭めることによって、嵩高さを提供して、組織が通路をより容易に収縮させることを可能にする。粒子は、幾つかの異なる方法、例えば、経皮的方法、腹腔鏡による方法、およびカテーテルを介する方法のうちの少なくとも１つによって、組織に配置されることが可能である。ある実施態様では、空洞が組織内に形成されて、粒子はその空洞に配置されることが可能である。粒子による組織増大は、例えば、内因性括約筋不全（ＩＳＤ）、膀胱尿管逆流、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、および声帯麻痺のうちの少なくとも１つを治療するために（例えば、麻痺性発声障害の場合において声門能力を回復するために）用いられることが可能である。幾つかの実施態様では、粒子による組織増大は、尿失禁および便失禁のうちの少なくとも１つを治療するために用いられることが可能である。粒子は、再建または美容用途（例えば、外科）などにおいて、移植材料として、または軟組織欠損を充填することおよび平坦化することのうちの少なくとも１つのための充填剤として使用可能である。軟組織欠損用途における例には、口唇裂、瘢痕（例えば、水痘による陥没瘢痕または座瘡の瘢痕）、脂肪吸引による圧痕、皺（例えば、眉間の眉皺）、および薄い唇の軟組織増大術が含まれる。組織増大は、例えば、「組織の処置（Tissue Treatment）」と題した２００２年８月３０日出願の同時継続中の米国特許出願第１０／２３１，６６４号明細書に説明されており、この出願を引用によって本明細書に援用する。
【００８２】
さらなる例として、ある実施態様では、１つ以上の強磁性材料、１つ以上のＭＲＩ可視材料、および１つ以上の放射線不透過性材料のうちの少なくとも１つが、粒子内に不均一に配置される。一例として、強磁性材料、ＭＲＩ可視材料、および放射線不透過性材料のうちの少なくとも１つの密度は、粒子の表面領域より粒子の中心領域の方が高いことが可能である。別の例として、強磁性材料、ＭＲＩ可視材料、および放射線不透過性材料のうちの少なくとも１つの密度は、粒子の中心領域より粒子の表面領域の方が高いことが可能である。
【００８３】
別の例として、ある実施態様では、粒子は、少なくとも約５０μｍの直径（例えば、少なくとも約１００μｍ、少なくとも約１５０μｍ）を有する空洞（基材ポリマーなどの基材材料をほとんど欠いている部分）を有することが可能である。幾つかの実施態様では、そのような空洞は、１つ以上の強磁性材料、１つ以上のＭＲＩ可視材料、および１つ以上の放射線不透過性材料のうちの少なくとも１つを含有することが可能である。そのような実施態様では、強磁性材料、ＭＲＩ可視材料、および放射線不透過性材料のうちの少なくとも１つは、粒子に不均一に配置されることが可能である。
【００８４】
さらなる例として、幾つかの実施態様では、１つ以上の強磁性材料、１つ以上のＭＲＩ可視材料、および１つ以上の放射線不透過性材料のうちの少なくとも１つは、粒子の表面に配置されることが可能である。そのような実施態様では、粒子の内部領域は、強磁性材料、ＭＲＩ可視材料、および放射線不透過性材料のうちの少なくとも１つをほとんど欠いていることが可能であり、または、粒子の内部領域は、強磁性材料、ＭＲＩ可視材料、および放射線不透過性材料のうちの少なくとも１つをさらに含有することが可能である。
【００８５】
さらなる例として、ある実施態様では、１つ以上の強磁性材料、１つ以上のＭＲＩ可視
材料、および１つ以上の放射線不透過性材料のうちの少なくとも１つは、粒子の表面に結合されることが可能である（例えば、化学的結合を通じて）。
【００８６】
別の例として、幾つかの実施態様では、粒子は、孔および空洞のうちの少なくとも１つを有さずに形成可能である。
さらなる例として、幾つかの実施態様では、粒子は孔を有することなく形成されることが可能である（無孔粒子）。
【００８７】
他の実施態様は特許請求の範囲に認められる。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】一実施態様における粒子の断面図。
【図２Ａ】一実施態様における粒子を製造する装置系の概略図。
【図２Ｂ】図２Ａにおける領域２Ｂを拡大した概略図。
【図３Ａ】塞栓粒子を含む塞栓組成物を血管内に注入する一実施態様を図示する概略図。
【図３Ｂ】図３Ａにおける領域３Ｂの拡大図
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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