(57)【要約】  選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターがチック障害を治療するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チック障害の処置のための医薬の製造に関する選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターの使用。
【請求項２】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターがアトモキセチン、レボキセチンおよび式Ｉ：
【化１】
2005515199.tif 000005
［式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルチオであり、ＹはＣ１−Ｃ２アルキルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターがアトモキセチンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターが塩酸アトモキセチンである、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
トゥレット症候群が処置される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
慢性チック障害が処置される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
一過性チック障害が処置される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
注意欠陥多動性障害を併発したチック障害の処置用医薬の製造のための、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターの使用。
【請求項９】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターがアトモキセチンである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターが塩酸アトモキセチンである、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬化学および中枢神経系医薬の分野に属し、チック障害の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
チックは、小児および成人が罹患する反復性のちょっとした不随意行動(運動チック)または発声(音声チック)であり、全ての小児の約１８％において、その成長の過程の一時期で現れる(Kurlanら、Neurology, 57,1383-1388 (2001))。チック障害は、１年未満顕在する一過性のもの、または１年以上現れる慢性のものがある。トゥレット症候群は、少なくとも１年間の運動チックおよび音声チックの両方により特徴付けられる重篤なチック障害である。一般的な単純チックとしては、まばたき、肩すくめ、ピッキング行動(picking movement)、ブーブーうなる(grunting)、鼻をひくひくさせる、および吠えることなどが挙げられる。複雑チックとしては、顔をしかめる、腕を振る(arm flapping)、汚言症(わいせつな言葉の使用)、同語反復(自分自身の言葉の反復)、反響言語(他人の言葉または語句の反復) (Bagheriら、American Family Physician, 2263-2273 (1999年４月15日))が挙げられる。チック障害は、患者の学力達成に対する重篤な障壁を示し、このような患者はおそらく５倍以上の特別な教育サービスを必要とする(Kurlan、1384)。
【０００３】
現在、チック障害は、最も一般的には、従来的な抗精神病薬、特にハロペリドールを用いて治療される。多数の患者がハロペリドール治療の恩恵を受けているが、多くの患者は鎮静、静座不能、錘体外路系症状、体重増加およびまれに遅発性ジスキネジーのような有害反応を経験する (Sallee, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 39 (3), 292-299 (2000))。他の治療としては、伝統的な抗精神病薬であるピモジド、およびα2-アゴニスト(クロニジンおよびグアンファシンなど)が挙げられる。非定形抗精神病薬であるリスペリドン、オランザピンおよびジプラシドン(ziprasidone)もまた、チック障害の治療に有用であることが報告されている。個々の非定形抗精神病薬の薬理学的プロフィールは異なっているが、これらは5-HT2およびD2レセプターに対して伝統的な抗精神病薬よりもかなり高い親和性を有しており、垂体外路への影響を引き起こす発生率が低い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
良好に許容され、より少ない副作用を提示する、チック障害のさらなる治療選択肢が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、チック障害の治療を必要とする哺乳動物に選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターを有効量で投与することを含む、チック障害の治療方法を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、新規な作用機序に基づくチック障害の治療方法を提供する。この方法は、チック障害に罹患した哺乳動物を、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターである化合物を用いて治療することを含む。この機序は哺乳動物において有効なものであり、好ましい哺乳動物はヒトである。
【０００７】
本発明のさらなる実施態様は、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビター活性を示す組成物の投与を含む。組成物は、個別の、または併用されているノルエピネフリン再取込の選択的インヒビターである１種以上の薬剤から構成されている。
【０００８】
本発明はまた、チック障害の治療または予防に有用な医薬の製造のための、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターの使用を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、注意欠陥多動性障害を併発するチック障害の治療に有用な医薬の製造のための、選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターの使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
多数の化合物(以下に詳細に考察する)が選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターであり、将来においては間違いなくさらに多数の化合物が同定されるであろう。本発明の実施は、Wongら、Drug Development Research, 6, 397 (1985)が記載したプロトコルに50％有効濃度が約1000nM以下である再取込インヒビターを含めることが意図されている。本発明の方法に有用なノルエピネフリン再取込インヒビターは、他のレセプターで直接アゴニストまたはアンタゴニストとして働く能力と比較して、神経伝達物質の再取込の阻害に選択的であることを特徴としている。本発明の方法に有用な化合物は、ノルエピネフリン再取込の阻害に関して、他のレセプターでの直接アゴニストまたはアンタゴニスト活性と比較して少なくとも１０倍選択的であることが好ましい。本発明の方法に有用な化合物は、ノルエピネフリン再取込の阻害に関して、他のレセプターでの直接アゴニストまたはアンタゴニスト活性と比較して少なくとも１００倍選択的である事が好ましい。本発明の方法に有用なノルエピネフリン再取込インヒビターとしては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００１１】
アトモキセチン(以前はトモキセチンとして公知、(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン）は、通常、塩酸塩として投与される。アトモキセチンは最初に米国特許第4,314,081号で開示された。本明細書中で用いる場合、単語「アトモキセチン」は、任意の酸付加塩および遊離塩基の分子を意味する。ノルエピネフリン再取込インヒビターとしてのアトモキセチンの活性の考察に関しては、例えば、Gehlertら、Neuroscience Letters, 157,203-206 (1993)を参照の事。
【００１２】
式Ｉ：
【化１】
2005515199.tif 000002
［式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルチオであり、ＹはＣ１−Ｃ２アルキルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。式Ｉの化合物は、Gehlert、RobertsonおよびWongの米国特許第5,281,624号、およびGehlertら、Life Sciences, 55 (22), 1915-1920, (1995)に記載された。そこでは化合物は脳におけるノルエピネフリン再取込のインヒビターであると教示されている。また、化合物は立体異性体として存在し、それゆえラセミ混合物のみではなく、単離した個々の異性体および個々の異性体の混合物を含むことも説明されている。例えば、式Ｉの化合物としては、例示として以下のものが挙げられる。
N-エチル-3-フェニル-3-(2-メチルチオフェノキシ)プロピルアミン 安息香酸塩、
(R)-N-メチル-3-フェニル-3-(2-プロピルチオフェノキシ)プロピルアミン 塩酸塩、
(S)-N-エチル-3-フェニル-3-(2-ブチルチオフェノキシ)プロピルアミン、
N-メチル-3-フェニル-3-(2-エチルチオフェノキシ)プロピルアミン マロン酸塩、
(S)-N-メチル-3-フェニル-3-(2-tert-ブチルチオフェノキシ)プロピルアミン ナフタレン-2-スルホン酸塩、
(R)-N-メチル-3-(2-メチルチオフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン。
【００１３】
レボキセチン(Reboxetine)(EdronaxTM、2-[α-(2-エトキシ)フェノキシ-ベンジル]モルホリン)は、通常、ラセミ化合物として投与される。最初に、米国特許第4,229,449号に教示され、これはうつ病の治療用途を記載している。レボキセチンは選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターである。本明細書中、用語「レボキセチン」は、ラセミ化合物またはいずれかのエナンチオマーとして存在する任意の酸付加塩および遊離塩基の分子を意味する。
【００１４】
ノルエピネフリン再取込阻害を示す化合物は全て本発明の方法に有用であるが、特定の化合物が好ましい。ノルエピネフリン再取込インヒビターは他の神経伝達物質よりもノルエピネフリンに対して選択的であることが好ましい。ノルエピネフリン再取込インヒビターがアトモキセチン、レボキセチンまたは(R)-N-メチル-3-(2-メチルチオフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンから選択されることが特に好ましい。本発明の方法に関する塩酸アトモキセチンの使用は、本発明の最も好ましい態様である。
【００１５】
当業者であれば、本発明で使用する化合物のほとんどまたは全てが塩を形成し得ること、そしてしばしば、それらが遊離塩基よりも容易に結晶化し、精製されるという理由で、塩形態の医薬が一般に用いられるということを理解するであろう。全ての場合において、塩としての上記の医薬の使用は本明細書中の記載において意図されており、しばしば好ましく、全ての化合物の製薬上許容される塩がその名称に含まれる。特に好ましい製薬上許容される塩は、塩酸を用いて形成した塩である。
【００１６】
症例の担当医が薬物、臨床試験で決定された併用薬物の特性、および患者の特徴（その医師が治療している疾患以外の疾患を含む）についての知識を用いて最終分析し、本発明で用いる薬物の用量を設定しなければならない。投与量の一般的な概説、およびいくつかの好ましい投与量をここに示す。
【００１７】
アトモキセチン：成人および年長の青年：約５mg/日〜約200mg/日、好ましくは約60〜約150mg/日の範囲、より好ましくは約60〜約130mg/日、さらになお好ましくは、約50〜約120mg/日。小児および年少の青年：約0.2〜約3.0mg/kg/日、好ましくは約0.5〜約1.8mg/kg/日の範囲。
式Ｉの化合物：約0.01mg/kg〜約20mg/kg、好ましい１日あたりの用量は約0.05mg/kg〜10mg/kg、理想的には、約0.1mg/kg〜約５mg/kg。
レボキセチン：約１〜約30mgを、１〜４回/日、好ましくは約５〜約30mgを、１回/日。
【００１８】
関連する化合物は全て経口利用可能であり、通常は経口的に投与され、そのような経口投与が好ましい。しかしながら、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。例えば、経皮投与は、経口医薬の摂取を忘れやすいか、または短気な患者にとって非常に望ましいかもしれない。また、式Ｉの化合物は、特定の状況において、皮内、静脈内、筋肉内、鼻内または直腸内経路により投与することができる。投与経路は何らかの様式で変更することができ、薬物の物理的特性、患者および介護者の都合、および他の関連する状況により制限される(Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Co. (1990))。
【００１９】
医薬組成物は、薬学分野において周知の様式で製造される。キャリアまたは賦形剤は、活性成分に対するビヒクルまたは媒体として機能し得る固体、半固体または液体物質であってもよい。適切なキャリアまたは賦形剤は当該分野において周知である。医薬組成物は、経口用途、吸入用途、非経口用途または局所用途に適合させることができ、錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、吸入剤、坐剤、液体剤、懸濁剤などの形態で患者に投与することができる。
【００２０】
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤またはカプセルを用いて、または打錠して経口投与することができる。治療用の経口投与のために、化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハ、チューイングガムなどの形態で用いることができる。これらの製剤は、活性成分である本発明の化合物を少なくとも４％含有すべきであるが、特定の形態に応じて変更することができ、通常、単位重量の４％〜約70％の間が好都合であろう。組成物中に存在する化合物の量は、適切な用量が得られる量である。本発明の方法に有用な好ましい組成物および製剤は、当業者が決定することができる。
【００２１】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などもまた、以下の補助剤を１種以上含有しうる。結合剤(微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン等)、賦形剤(デンプンまたはラクトース等)、崩壊剤(アルギン酸、Primogel、コーンスターチ等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウムまたはSterotex等)、流動促進剤(コロイド状二酸化ケイ素等)および甘味料(スクロースまたはサッカリン等)または香料(ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料等)。用量単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて液体キャリア(ポリエチレングリコールまたは脂肪油等)を含みうる。他の用量単位形態は、用量単位の物理的形態を修飾する他の種々の物質(例えば、コーティングとして)を含み得る。従って、錠剤または丸剤は、糖、セラックまたは他のコーティング剤でコーティングすることができる。シロップは本発明の化合物に加えて甘味料としてスクロース、および特定の保存剤、色素および着色料および香料を含有し得る。これらの種々の組成物の製造で用いられる物質は薬学的に純粋であり、用いる量では非毒性であるべきである。
【００２２】
R-(-)-N-メチル 3-((2-メチルフェニル)オキシ)-3-フェニル-1-アミノプロパン塩酸塩 (アトモキセチン)の投与に有用な処方は、R-(-)-N-メチル 3-((2-メチルフェニル)オキシ)-3-フェニル-1-アミノプロパン塩酸塩と、希釈剤および滑沢剤との乾燥混合物を含有する。デンプン(予めゼラチン化したコーンスターチ等)は適切な希釈剤であり、シリコーン油(ジメチコーン等)はゼラチン硬カプセルでの使用に適した滑沢剤である。適切な処方は、R-(-)-N-メチル 3-((2-メチルフェニル)オキシ)-3-フェニル-1-アミノプロパン塩酸塩を約0.4〜26％、デンプンを約73〜99％、およびシリコーン油を約0.2〜1.0％含有して製造される。以下の表は特定の好ましい処方を例示する。
【表１】
2005515199.tif 000003
【表２】
2005515199.tif 000004
【００２３】
治療上の非経口投与のために、本発明の化合物は溶液中または懸濁液中に組み込むことができる。通常、これらの製剤は本発明の化合物を少なくとも0.1％含有するが、その重量が0.1〜約90％で変動しうる。このような組成物中に存在する式Ｉの化合物の量は、適切な用量が得られるようなものである。また、溶液または懸濁液も以下の補助薬を１種以上含有しうる。滅菌希釈剤(注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等)、抗菌剤(ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等)、抗酸化剤(アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム)、キレート化剤(エチレンジアミンテトラ酢酸等)、緩衝化剤(酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等)および等張性の調節のための薬剤(塩化ナトリウムまたはデキストロース等)。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックからなるアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与用バイアル(multiple dose vial)に封入することができる。好ましい組成物および製剤は、当業者により決定することができる。
【００２４】
また、本発明の化合物は局所的に投与することができ、そのように投与した場合はキャリアは液体、軟膏またはゲル状の基剤を適切に含有しうる。例えば、基剤は以下のものを一種以上含有しうる。ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、ミネラルオイル、水およびアルコールのような希釈剤、および乳化剤および安定剤。局所用処方物は、式Ｉの化合物またはその薬学的な塩を一定濃度(約0.1〜約10％w/v(重量/単位容量))で含有しうる。
【００２５】
ノルエピネフリン再取込の阻害
化合物がノルエピネフリンの再取込を阻害する能力を、上記Wongらの一般的な方法により測定することができる。
【００２６】
雄性Sprague-Dawleyラット(体重150-250g)を断頭し、脳をすぐに取り出す。大脳皮質を、0.32Mスクロースおよび10mMグルコースを含有する培地(９容量)中でホモジナイズする。1000×gで10分間、および17,000×gで28分間、分画遠心した後に、シナプトソームの粗調製物を単離する。最終ペレットを同じ培地で懸濁し、同日における使用まで氷上で維持する。
【００２７】
3H-ノルエピネフリンのシナプトソームによる取込は以下のようにして決定する。皮質シナプトソーム(タンパク質１mgに相当)を、10mMグルコース、0.1mMイプロニアジド(iproniazide)、１mMアスコルビン酸、0.17mM EDTAおよび50nM 3H-ノルエピネフリンをも含有するクレブス-重炭酸塩培地(１mL)中で37℃で５分間インキュベートする。反応混合物を、氷冷したクレブス-重炭酸緩衝液(２mL)を用いてすぐに希釈し、セルハーベスター(cell harvester)(Brandel, Gaithersburg, MD)を用いて減圧ろ過する。フィルターを氷冷した0.9％生理食塩水(約５mL)で２回リンスし、3H-ノルエピネフリンの取込を液体シンチレーション計測により評価する。3H-ノルエピネフリンの４℃での蓄積をバックグラウンドとみなし、全ての測定値から差し引く。3H-ノルエピネフリン蓄積を50％阻害するために必要とされる試験化合物の濃度(IC50値)は線型回帰分析により決定する。
【００２８】
本発明は、チック障害の治療方法を提供する。本発明の方法において意図されているチック障害は、精神障害診断統計便覧(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、第４版(American Psychiatric Association (DSM-IV)により刊行)において分類されている。診断基準およびDSMコード番号を、読み手の便宜のために以下に補う。
【００２９】
トゥレット障害の診断基準 (DSM 307.23)
Ａ．多発性の運動チックと一つ以上の音声チックの両方が疾患の経過中のある時期に顕れるが、必ずしも同時に見られるとは限らない。
Ｂ．チックは１年よりも長い期間にわたり、ほぼ毎日または間欠的に、１日に何回も(普通群発して)起こり、この期間の間、チックがない期間は３ヶ月より長くは存在しない。
Ｃ．障害により著しい苦痛が生じているか、または社会的、職業的または他の重要な職務分野において、重篤な機能的障害が生じている。
Ｄ．発症は１８歳未満である。
Ｅ．障害は物質(例えば、神経刺激薬(stimulant))または全身的な医学的状態（例えば、ハンチントン舞踏病やウィルス感染後脳炎）の直接的な生理的影響に起因しない。
【００３０】
慢性運動チック障害または慢性音声チック障害の診断基準(DSM 307.22)
Ａ．単発性または多発性の運動チックまたは音声チック（すなわち、突発的、急速、反復性、非律動的、常同的な運動行動または発声）が、どちらか一方のみが、疾患の経過のある時期に存在していた。
Ｂ．チックは１年よりも長い期間にわたり、ほぼ毎日または間欠的に、１日に何回も起こり、この期間の間、チックがない期間は３ヶ月より長くは存在しない。
Ｃ．障害により著しい苦痛が生じているか、または社会的、職業的または他の重要な職務分野において、重篤な機能的障害が生じている。
Ｄ．発症は１８歳未満である。
Ｅ．障害は物質(例えば、神経刺激薬)または全身的な医学的状態（例えば、ハンチントン舞踏病やウィルス感染後脳炎）の直接的な生理的影響に起因しない。
Ｆ．基準はトゥレット障害には決して適合していない。
【００３１】
一過性チック障害の診断基準(DSM 307.21)
Ａ．単発性または多発性の運動チックおよび／または音声チック（すなわち、突発的、急速、反復性、非律動的、常同的な運動行動または発声）。
Ｂ．チックは、少なくとも４週間の間、ほぼ毎日、１日に数回生じるが、１２ヶ月以上は連続しない。
Ｃ．障害により著しい苦痛が生じているか、または社会的、職業的または他の重要な職務分野において、重篤な機能的障害が生じている。
Ｄ．発症は１８歳未満である。
Ｅ．障害は物質(例えば、神経刺激薬)または全身的な医学的状態（例えば、ハンチントン舞踏病やウィルス感染後脳炎）の直接的な生理的影響に起因しない。
Ｆ．基準はトゥレット障害または慢性の運動チック障害または音声チック障害には決して適合していない。
【００３２】
その他、規定されていないチック障害(DSM 307.20)
このカテゴリーは、特定のチック障害に対する基準を満たさない事を特徴とする障害に対するものである。例えば、４週間未満しか持続しないチック、または１８歳以降で発症したチックが挙げられる。
【００３３】
また、チック障害に罹患した患者は通常、注意欠陥多動性障害を併発しているが、２つの障害の経過は異なっており、臨床上別個のものである(Biedermanら、Arch. Gen. Psychiatry, 56,842-847 (1999))。患者は、合併症状が存在するかどうかにかかわらず、ノルエピネフリン再取込インヒビターの使用によりチック障害の症状の緩解において恩恵を受けるであろう。さらに、チック障害および注意欠陥多動性障害を罹患する患者は、本発明の方法を通じて両方の状態の症状の緩解に恩恵を受ける。それゆえ、本発明のさらなる態様は併存する注意欠陥多動性障害を有するチック障害の治療方法であり、この方法はチック障害および注意欠陥多動性障害の両方の治療を必要とする患者に選択的ノルエピネフリン再取込インヒビターを有効量で投与することを含む。
【００３４】
本発明の方法は、小児、青年または成人である患者の治療で有効であり、異なる年代の患者間での症状または治療様式の詳細に有意な差異は存在しない。本発明の目的から、一般用語のうち、小児は思春期の年代以下の患者と見なし、青年は思春期の年代から約１８歳の患者と見なし、成人は１８歳以上の患者と見なす。
【実施例１】
【００３５】
１２歳の男児はＡＤＨＤおよびチックを呈した。患者は、ＡＤＨＤ、運動チックおよび音声チック、および混合性チックまたはOCDでみられるような強迫性挙動のいずれかである不安に関連する行動の病歴を有していた。ベースラインでは、チックは多発性運動チックおよび多発性音声チック、複合型(some complex)または群発性を有していた。彼の音声チックは特に問題であり、破壊的であり、授業中、社会環境中、そして家族で人前に外出すること(例えば、レストランへ)は少年にとって困難であった。臨床全般印象尺度 (CGI-S)は、７点評価(１＝正常、７＝非常に重篤な疾患)であり、これは臨床医が処置した他の患者と比較して患者の疾患がどのくらい重篤かについての臨床医の全体的な印象をまとめている。母親の報告に基づくと、少年のチックに対する過去のCGI-Sスコアはベースラインで５であり、明らかに罹患していた。YGTSSはイエール全般チック重傷度尺度(Yale Global Tic Severity Scale)であり、患者のチックの数、重篤度および頻度をまとめる。YGTSSでの最小スコアは０であり、最大は50である。母親の説明をもとにすると、患者のベースラインYGTSSは約３０であった。
【００３６】
アトモキセチンを開始した後、患者はチックが劇的に減少した。約２〜３週間のアトモキセチン処置の後、前の週には患者の母親は単発性の頭部のチックおよび２、３回のまばたきのチックを報告したが、音声チックはなかった。母親はまた、患者の複雑チックまたは強迫性挙動(これは彼が幾らか常同的な様式でドアを足でもてあそぶことを含む)も止まったことを報告した。彼のADHDもまた改善されていた。少年の母親への質問に基づく少年のチックについてのCGI-Sスコアは、疾患が最小である２であった。同じ質問に基づくと、少年に関するYGTSS合計スコアは８であった。臨床全般印象尺度(CGI-I)スコアは７点尺度(１＝非常によく改善されている、７＝大変悪い)であり、これは処置により患者がベースラインの時と比較してどの程度改善されたかについての臨床医の全般的な印象をまとめている。患者のチックについてのCGI-Iスコアは１であり、非常によく改善されていた。
【国際調査報告】
2005515199.tif 000006
2005515199.tif 000007
2005515199.tif 000008
2005515199.tif 000009
2005515199.tif 000010