(57)【要約】実質的にエタノールおよび水不含有の単相局所用液体または半固体医薬組成物であって、組成物の全重量の少なくとも４０％ｗ／ｗに達し、ｉ）Ｃ３−８アルカノールおよび／またはＣ１−８アルカンジオール、ii）脂肪族アルコール、およびiii）ａ）アルカンカルボン酸アルキルエステルおよび／またはアルカンジカルボン酸アルキルエステルおよび／または     ｂ）親水性共成分および／または     ｃ）トリグリセリドから選択されるさらなる溶媒から成る３成分溶媒混合物を含む担体賦形剤中にアスコマイシン、たとえばピメクロリムスを含み、所望によりさらなる慣用的賦形剤を含んでいてもよい組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的にエタノールおよび水不含有の単相局所用液体または半固体医薬組成物であって、組成物の全重量の少なくとも４０％ｗ／ｗに達し、
ｉ）Ｃ３−８アルカノールおよび／またはＣ１−８アルカンジオール、
ii）脂肪族アルコール、および
iii）ａ）アルカンカルボン酸アルキルエステルおよび／またはアルカンジカルボン酸アルキルエステルおよび／または
ｂ）親水性共成分および／または
ｃ）トリグリセリド
から選択されるさらなる溶媒
から成る３成分溶媒混合物を含む担体賦形剤中にアスコマイシンを含み、所望によりさらなる慣用的賦形剤を含んでいてもよい組成物。
【請求項２】
アスコマイシンがピメクロリムスである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
−成分ｉ）がイソプロパノールおよび／またはヘキシレングリコールであり、
−成分ii）がオレイルアルコールであり、そして
−成分iii）が
ａ）ジイソプロピルアジペートおよび／またはイソプロピルミリステートおよび／または
ｂ）ジメチルイソソルビドおよび／または
ｃ）中鎖トリグリセリド
であり、
そして所望によりさらに慣用的賦形剤を含んでいてもよい、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
さらに、ヒドロキシプロピルセルロース、液体パラフィン、コロイド状二酸化珪素、蜜蝋および硬化ひまし油から選択される慣用的賦形剤を含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項５】
アスコマイシンが、組成物の重量にして１％〜５％の量で存在する、請求項１または２記載の組成物。
【請求項６】
ゲル、泡沫または軟膏の形態である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項７】
炎症性および過増殖性皮膚疾患ならびに免疫介在性疾患の皮膚症状発現の処置で使用される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項８】
炎症性および過増殖性皮膚疾患または免疫介在性疾患の皮膚症状発現の処置方法であって、処置を必要とする患者の皮膚に請求項１または２記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項９】
炎症性および過増殖性皮膚疾患ならびに免疫介在性疾患の皮膚症状発現を処置する医薬の製造における、請求項１または２記載の組成物の使用。
【請求項１０】
ヒト皮膚、爪または粘膜へのアスコマイシンの浸透を促進するための、請求項１記載の担体賦形剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、皮膚疾患の処置を目的とし、実質的にエタノールおよび水不含有の単相液体または半固体組成物形態のアスコマイシンを含む局所用医薬組成物に関するものである。
【０００２】
アスコマイシン類、たとえばアスコマイシンそれ自体またはその誘導体は、ＦＫ５０６類の化合物の実例である。ＦＨ５０６（タクロリムス）は、ストレプトマイシス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）ナンバー９９９３により生産される公知マクロライド抗生物質である。それはまた強力な免疫抑制剤である。ＦＫ５０６の構造は、The Merck Index 第１２版（１９９６）５４６頁に９２００の見出しで示されている。ＦＫ５０６の製造方法は、たとえば欧州特許第１８４１６２号に記載されている。
【０００３】
現在のところ、ＦＫ５０６の基本構造および生物学的特性（たとえば免疫学的特性）の少なくとも一つを保持しているＦＫ５０６の多数の誘導体、アンタゴニスト、アゴニストおよび類似体が知られている。これらの化合物は、多数の刊行物、たとえば欧州特許第１８４１６２号、欧州特許第３１５９７８号、欧州特許第３２３０４２号、欧州特許第４２３７１４号、欧州特許第４２７６８０号、欧州特許第４６５４２６号、欧州特許第４７４１２６号、国際公開第９１／１３８８９号、国際公開第９１／１９４９５号、欧州特許第４８４９３６号、欧州特許第５３２０８８号、欧州特許第５３２０８９号、欧州特許第５６９３３７号、欧州特許第６２６３８５号および国際公開第９３／５０５９号に記載されている。ＦＫ５０６を含むアスコマイシンおよびその誘導体については、以後「アスコマイシン類」と称す。
【０００４】
アスコマイシンは、たとえば炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在性疾患の皮膚症状発現の局所処置における使用に指示されることが知られている。処置される皮膚の状態は、たとえば病気の種類および進行度により変化し得、たとえば皮膚は乾性肌または脂性肌であり得る。さらに、処置される皮膚は毛のある状態であり得る。皮膚の状態とは実質的に皮膚に無関係に皮膚に適用され得る医薬組成物が要望されている。
【０００５】
アスコマイシンは、実質的にエタノールおよび水不含有の単相液体または半固体局所用処方物形態の医薬組成物に処方され得ることが見出された。これらの医薬組成物は、皮膚、爪または粘膜の状態とは無関係に有効であり、耐容性良好で安定しており、特に興味深い浸透特性を有する。
【０００６】
驚くべきことに、それらは、特に投与の容易さおよび患者のコンプライアンスに関して好都合でありながら、より複雑または不均一な処方物、たとえば水または炭化水素に基づくエマルジョンまたは懸濁液の有益な浸透特性を保持し、それに改良を加えている。
【０００７】
すなわち、組成物の容積の大部分、少なくとも４０％ｗ／ｗは、単純な溶媒により構成されるため、容易に適用され得る澄明な液状溶液または半固体溶液を生じ得ることが見出された。
【０００８】
特に、本発明は、実質的にエタノールおよび水不含有の単相局所用液体または半固体医薬組成物であって、組成物の全重量の少なくとも４０％ｗ／ｗに達し、
ｉ）Ｃ３−８アルカノールおよび／またはＣ１−８アルカンジオール、
ii）脂肪族アルコール、および
iii）ａ）アルカンカルボン酸アルキルエステルおよび／またはアルカンジカルボン酸アルキルエステルおよび／または
ｂ）親水性共成分および／または
ｃ）トリグリセリド
から選択されるさらなる溶媒
から成る３成分溶媒混合物を含む担体賦形剤中にアスコマイシンを含み、所望によりさらなる慣用的賦形剤を含んでいてもよい組成物に関するものであり、以後、短く「本発明組成物」と称す。
【０００９】
本発明組成物は、それらが少数の成分から成り、製造が簡単で、ヒトの皮膚において耐容性良好であるという利点を有する。
【００１０】
本発明組成物は、たとえば局所用溶液または噴霧溶液、ゲル、泡沫または軟膏の形態であり得、好ましくは、それらはゲル、泡沫または軟膏形態である。
【００１１】
半固体または泡沫状組成物が好ましい。
【００１２】
本明細書における「単相」とは、本発明組成物が多相以外、たとえば２相系、たとえばクリームまたはエマルジョン以外であることを意味する。それらは、いずれの単相形態でもあり得、たとえば溶液または噴霧溶液、ゲル、軟膏またはたとえば泡沫の液状成分としての形態をとり、この場合有効成分は通常溶解形態である。
【００１３】
「液体または半固体」は、本発明組成物が本質的に液状または凝固液体形態の溶液であることを意味する。
【００１４】
「実質的にエタノールおよび水不含有の」とは、本発明組成物の意図的構成部分としてはエタノールも水も加えられていないことを意味する。しかしながら、それにもかかわらずたとえば少量の湿り気、たとえば約１％ｗ／ｗ以下の水が、たとえば使用される賦形剤によっては内在する不純物として、またはこれがたとえば水和物であるとき、たとえば後記化合物Ａの結晶形態Ａ（国際公開第９９／０１４５８号参照）を使用するときの有効成分の一部として存在し得る。
【００１５】
本発明組成物の特に有益な局面は、上記３成分溶媒混合物の成分が可溶化剤でありながら、それらはさらに浸透促進特性を有するため、処方物を単純かつ有効なものに保つ一因となり得るということである。さらに、溶液は効力の明らかな喪失を伴わずに濃厚化され得ることが見出された。
【００１６】
好ましいアスコマイシンにはたとえば以下のものがある：
−ＦＫ５０６（タクロリムス）；
−３２−［４−（３,５−ジメトキシフェニル）イミダゾール−１−イルメトキシ］アスコマイシン（Ｌ−７３３７２５）（国際公開第９７／８１８２号における実施例１および式Ｉの化合物として）；
−３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン（Ｌ−７３２５３１）（Transplantation 65 ［1998］ 10-18, 18-26、１１頁の図１）；
−（３２−デスオキシ−３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）（J.Invest. Dermatol. 12 ［1999］ 729−738、７３０頁の図１）；
−３３−エピクロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシン（ピメクロリムス）、すなわちたとえば欧州特許第４２７６８０号における実施例６６ａとして開示された式Ｉ
【化１】
2005537302.tif 000002
の｛［１Ｅ−（１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ）］１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ｝−１２−［２−（４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８,ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２.３.１.０（４,９）］オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオン（以後、化合物Ａと称す）；
−たとえば欧州特許第５６９３３７号において実施例６ｄおよび７１として開示された｛［１Ｅ−（１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）］１Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ,１５Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ｝−９−エチル−６,１６,２０−トリヒドロキシ−４−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１５,１７−ジメトキシ−５,１１,１３,１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ［１８.６.１.０（１,２２）］ヘプタコス−１０−エン−２,８,２１,２７−テトラオン（以後、化合物Ｂと称す）；および
−たとえば欧州特許第６２６３８５号において実施例８として開示された、５,６−デヒドロ−アスコマイシンとしても知られている、｛１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−［１Ｅ−（１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）］,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ｝１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２.３.１.０（４,９）］オクタコサ−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テトラオン（以後、化合物Ｃと称す）。
【００１７】
上記で示した通り、３成分溶媒混合物は、組成物の全重量の少なくとも４０％ｗ／ｗに達し、すなわち組成物は所望によりさらなる慣用的成分を含み得るが、それは、好ましくは全重量の４０％より大、たとえば約５５％〜ほぼ約１００％、好ましくは約８０％または約９０％〜約９９.９５％、さらに好ましくは約９５％〜約９９.５０％に達する。
【００１８】
成分ｉ）およびii）は、各々独立して好ましくは全重量の約５０％以下、さらに好ましくは約２０％以下、特に約１５％以下を占める。要するに、それらは、好ましくは全重量の約６０％以下、好ましくは約４０％以下、特に約３０％以下を占める。
【００１９】
成分iii）は、好ましくは組成物の全重量の約７５％以下、さらに好ましくは約６５％以下であり、それは、好ましくは全重量の約３０％〜約７５％である。
【００２０】
有効成分は、組成物の全重量に基づくとたとえば重量にして約０.０５％〜約１０％、たとえば０.１重量％〜６重量％、好ましくは１重量％〜５重量％の量で本発明組成物中に存在する。
【００２１】
Ｃ３−８アルカノール成分ｉ）は、好ましくは直鎖または分枝状鎖飽和アルカノール、たとえばイソプロパノールである。Ｃ１−８アルカンジオール成分ｉ）は、好ましくはプロピレングリコール（すなわち、１,２−プロパンジオール）、ブチレングリコール、２−エチル−１,３−ヘキサンジオールおよびヘキシレングリコール（すなわち、２−メチル−２,４−ペンタンジオール）、特にプロピレングリコールおよびヘキシレングリコールである。
【００２２】
好ましくは、組成物中のアスコマイシンおよび成分ｉ）は、少なくとも最初は、約０.０５〜１０：１０〜６０の重量比、さらに好ましくは約０.５〜１０：５０〜６０の重量比、さらに好ましくは約１〜３：５０〜６０の重量比で存在する。しかしながら、皮膚への投与時、揮発性の高い成分、たとえば低級アルカノールが蒸発することにより、さらに浸透性を高める一因となり得る過飽和溶液が生成され得る。
【００２３】
成分ii）は、好ましくはモノ−またはポリ不飽和脂肪族アルコール、たとえばＣ１２−２４、たとえばＣ１６−１８モノ−またはポリ不飽和脂肪族アルコール、好ましくはオレイルアルコールまたはエライジック（elaidic）アルコールであり、特に好ましいのはオレイルアルコールである。
【００２４】
好ましくは、組成物中のアスコマイシンおよび成分ii）は、約０.０５〜１０：５〜９０の重量比、さらに好ましくは約０.５〜１０：５〜５０の重量比、さらに好ましくは約１〜５：１０〜２０の重量比で存在する。
【００２５】
成分iii）ａ）は、好ましくはＣ１２−２４、好ましくはＣ１４−１６カルボン酸アルキルエステル、たとえばイソプロピルミリステート、エチルミリステートまたはイソプロピルパルミテート、特にイソプロピルミリステートまたはパルミテート、またはＣ２−１０アルカンジカルボン酸アルキルエステル、たとえばジイソプロピルアジペートまたはジエチルアジペート、特にジイソプロピルアジペートである。
【００２６】
成分iii）ｂ）は、好ましくは医薬上許容されるエーテルジオール、たとえばジプロピレングリコールまたはジエチレングリコール、ジエーテルアルコール、たとえばジエチレングリコールモノエチルエーテル、低分子量モノまたはポリオキシアルカンジオールのジまたは部分エーテル、たとえばテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル（グリコフロール（登録商標））、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール（登録商標））、トリエチルシトレート、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド（すなわち、１,４：３,６−ジアンヒドロ−２,５−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−グルシトール）；またはプロピレンカーボネート；特にジメチルイソソルビドである。
【００２７】
成分iii）ｃ）は、好ましくは中鎖トリグリセリド、たとえばミグリオール８１２（登録商標）により構成される。
【００２８】
本発明組成物は所望によりさらなる慣用的賦形剤を含み得、たとえば適用し易くするためには、濃厚化溶液、たとえば半固溶体または流動ゲルまたは透過ゲルが望ましいものであり得る。これは、慣用的増粘剤（粘稠性増強剤）を加えて組成物の粘稠性を高めることにより達成され得る。
【００２９】
適切な増粘剤には、たとえば以下のものがある：
−カルボキシポリメチレン、またはカルボキシビニルポリマー、またはカルボマー、またはカルボポール（登録商標）の名称で知られている、ポリアクリル酸、
−たとえばエチル−、プロピル−、メチル−、ヒドロキシプロピル−およびヒドロキシプロピルメチル−セルロースを含むセルロース誘導体、
−コロイド状二酸化珪素、たとえばアエロジル（登録商標）、たとえばアエロジルＲ９７２（登録商標）またはアエロジル２００（登録商標）、
−ポリビニルアルコール、
−蜜蝋、
−硬化ひまし油（クチーナＨＲ（登録商標））、
−ポリビニルピロリドン、
−ポリメチルアクリレート樹脂、たとえばユージスパート（Eudispert、登録商標）またはユードラジット（Eudragit、登録商標）、および
−たとえばＣ１２−２４鎖を有する固体アルコール、たとえばドイツ国ヘンケル社から、たとえば商標名ロロール（登録商標）Ｃ１６およびロロール（登録商標）Ｃ１８でそれぞれ市販されている、セチルアルコールおよび／またはステアリルアルコール、
好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化珪素、蜜蝋、硬化ひまし油、ポリビニルピロリドンまたはユードラジット（登録商標）。
【００３０】
さらなる慣用的賦形剤は、たとえば軟膏基剤、たとえば鉱物性炭化水素、たとえば液体パラフィン、ペトロラタムおよび微晶性蝋である。軟膏基剤は、その存在が適切な場合、たとえば組成物の全重量の約０.１〜約４０％、たとえば約３０％〜約４０％の量で存在する。
【００３１】
組成物はまた、酸化防止剤、たとえばブチル−ヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プロピル・ｐ−ヒドロキシベンゾエート、メチル・ｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびトコフェロールを適切なものとして含み得る。さらに、保存剤、たとえばベンジルアルコール、パラベン、ソルビン酸およびフェニルアルコールの添加が、細菌増殖の阻止に役立つ。酸化防止剤および／または保存剤の存在が適切な場合、それらは、好ましくは約０.０１〜約２.５重量％の量で各々存在する。
【００３２】
本発明組成物は、たとえば泡沫処方物に加工処理中に必要とされる場合以外、好ましくは界面活性剤を欠き、そして上記の通り、実質的にエタノールおよび水不含有である。
【００３３】
脂性肌または毛で覆われた皮膚の処置については、非脂肪性処方物、たとえば下記実施例１〜１７、２２および２３で提供されるものが好ましい。適用時にべとつかず、残留物が少ないことは、特に毛で覆われた皮膚にとってさらに好都合なものとなり得る。
【００３４】
本発明組成物の成分は、特に H.P.Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete"、エディチオ・カントール・フェルラーク・アウレンドルフ、アウレンドルフ、第４改訂および拡充版（１９９６）に記載されており、その内容については出典明示により援用する。
【００３５】
特に好ましいのは、アスコマイシンがたとえばピメクロリムスであり、
−成分ｉ）がイソプロパノールおよび／またはヘキシレングリコールであり、
−成分ii）がオレイルアルコールであり、そして
−成分iii）が、
ａ）ジイソプロピルアジペートおよび／またはイソプロピルミリステートおよび／または
ｂ）ジメチルイソソルビドおよび／または
ｃ）中鎖トリグリセリド
であり、そして所望によりさらなる慣用的賦形剤を含んでいてもよい
本発明組成物、特に下記実施例１７〜２０および２３、特に実施例１７の組成物である。
【００３６】
本発明組成物は、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在性疾患の皮膚症状発現の処置における使用に指示される。「皮膚（skin）」および「皮膚の（cutaneous）」の語は、たとえば爪または粘膜の病気も含むものとして広義で理解すべきである。免疫介在性疾患の例には、円形脱毛、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚病、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびエリテマトーデスがある。皮膚疾患の例には、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、アクネ、自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチ、強皮症などがある。
【００３７】
さらに本発明は、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在性疾患の皮膚症状発現の処置で使用される上記組成物を提供する。
【００３８】
さらに本発明は、炎症性および過増殖性皮膚疾患または免疫介在性疾患の皮膚症状発現の処置方法であって、処置を必要とする患者の皮膚に本発明組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
さらに本発明は、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在性疾患の皮膚症状発現を処置するための医薬の製造における本発明組成物の使用を提供する。
【００４０】
さらに本発明は、ヒト皮膚、爪または粘膜へのアスコマイシンの浸透を促進するための上記担体賦形剤の使用を提供する。
【００４１】
本発明組成物は、成分を混ぜ合わせて医薬組成物を生成させることによる慣用的方法で製造され得る。たとえば、本発明組成物は、医薬上許容されるアルカノール、たとえばＣ３−８アルカノール、Ｃ１−８アルカンジオールおよび／または脂肪族アルコールにアスコマイシンを溶解することにより得られる。他の成分、たとえばアルカンカルボキシルアルキルエステルおよび／またはアルカンジカルボキシルエステル、および／または親水性共成分、トリグリセリドおよび所望によるさらなる慣用的賦形剤が慣用的なものとして適切な時点で加えられ得る。
【００４２】
以下の実施例により本発明を説明する。それらは限定的なものではない。
【００４３】
本明細書で示されているパーセントは全て、特記しない場合、重量／重量（ｗ／ｗ％）である。「安定した」の語については、少なくとも３ヶ月またはそれより長期間室温で貯蔵したとき、それぞれの組成物の成分の分離が全く観察されないことおよび有効成分の分解が全く存在しないことを意味すると理解すべきである。しかしながら、時折意図したものではない結晶化がたとえば貯蔵時に起こることもあり得るため、本発明組成物中に少量の結晶形態の有効成分が存在する場合も、本発明の範囲内に含まれるものと理解すべきである。
【００４４】
有効成分の化学分析は、ＵＶ検出；λ＝２１０ｎｍで逆相ＨＰＬＣを用いて行なわれる。定量限界は重量にして０.１％である。
【００４５】
実施例１〜２５において、化合物Ａ（ピメクロリムス）は、化合物Ｂ、化合物Ｃ、タクロリムス、Ｌ−７３３７２５、Ｌ−７３２５３１およびＡＢＴ−２８１と置き換えられ得る。
【００４６】
実施例１および２（溶液）および３（単相ゲル）
以下の組成物が製造される：
【表１】
2005537302.tif 000003
実施例１〜３の組成物は安定している。
【００４７】
実施例４〜９（溶液）
以下の組成物が製造される：
【表２】
2005537302.tif 000004
実施例４〜９の組成物は安定している。
【００４８】
実施例１０〜１５（溶液）
以下の組成物が製造される：
【表３】
2005537302.tif 000005
実施例１０〜１５の組成物は安定している。
【００４９】
実施例１６および１７（溶液）
以下の組成物が製造される：
【表４】
2005537302.tif 000006
実施例１６および１７の組成物は安定している。
【００５０】
実施例１８〜２１（半固体軟膏）
以下の組成物が製造される：
【表５】
2005537302.tif 000007
実施例１８〜２１の組成物が安定している。
【００５１】
実施例２２〜２５（溶液）
以下の組成物が製造される：
【表６】
2005537302.tif 000008
実施例２２〜２５の組成物は安定している。
【００５２】
本発明組成物の有用性は、標準臨床試験、たとえば０.００５％〜１０％ｗ／ｗ（好ましくは０.１％〜３％ｗ／ｗ）の有効成分濃度を用いる下記に示した試験で観察され得る。
【００５３】
典型的臨床試験は以下の要領で実施される：
【００５４】
約０.５〜５０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｃｍ２の組成物に対応する、罹患皮膚領域、たとえば２００ｃｍ２に対し０.１〜３重量％（組成物の全重量に基づく）の有効成分用量での本発明組成物を、陽性対照としての罹患皮膚領域におけるプラセボと比較する無作為化二重盲検賦形剤対照患者内試験は、炎症性および過増殖性皮膚疾患または免疫介在性疾患の皮膚症状発現に罹患した患者において実施される。
【００５５】
６ヶ月間１日２回患者を組成物で処置する。治療効果を評価し、部分クリアランスまでの時間を効力について使用する。試験薬剤の局所許容性および、血液学および臨床化学を含む常用の安全性パラメーターを記録する。
【００５６】
有用性はまた、若年家畜ブタにおける実験的に誘導されたアレルギー性接触皮膚炎の確立された検定法（J. Investig. Dermatol. 98 ［1992］ 851-855）を用いても観察され得る。炎症変化（赤みおよび浸潤の強度および範囲）の阻害について幾つかの処方物を臨床検査により試験した。同じ動物における処置および未処置対側試験部位での炎症変化の比較により効力を評価した。得られた結果は以下の通りである。
【表７】
2005537302.tif 000009
【００５７】
投与すべき本発明組成物の正確な量は、様々な因子、たとえば所望の処置持続時間および有効成分の放出速度により異なる。大型哺乳類、たとえばヒトでは、１日１回または数回（たとえば１日２〜５回）０.０５％〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０.１％〜３％濃度の有効成分で処置すべき領域全体に局所適用すると満足すべき結果が得られる。一般に、組成物は、１ｃｍ２程度の小領域から０.５ｍ２程度の大きい皮膚領域に適用され得、好ましくは、組成物は、炎症性および過増殖性皮膚疾患または免疫介在性疾患の皮膚症状発現の処置において上部領域に適用される。有効成分の適切な皮膚負荷量は、０.００５ｍｇ／ｃｍ２〜１ｍｇ／ｃｍ２の範囲内に含まれる。
【００５８】
本発明組成物は、皮膚の状態とは無関係に有効であることが見出され、皮膚に対して耐容性良好である。それらは、慣用的塗布器具、たとえばはけ、脱脂綿、フィラメント、局所スプレーまたはローラーボールアプリケーターを用いて大きな皮膚領域に容易に適用され得るため、使用上非常に好都合である。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月10日(2005.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的にエタノールおよび水不含有の単相局所用液体または半固体医薬組成物であって、組成物の全重量の少なくとも４０％ｗ／ｗに達し、
ｉ）Ｃ３−８アルカノールおよび／またはＣ１−８アルカンジオール、
ii）脂肪族アルコール、および
iii）ａ）アルカンカルボン酸アルキルエステルおよび／またはアルカンジカルボン酸アルキルエステルおよび／または
ｂ）親水性共成分および／または
ｃ）トリグリセリド
から選択されるさらなる溶媒
から成る３成分溶媒混合物を含む担体賦形剤中にアスコマイシンを含み、所望によりさらなる慣用的賦形剤を含んでいてもよい組成物。
【請求項２】
アスコマイシンがピメクロリムスである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
−成分ｉ）がイソプロパノールおよび／またはヘキシレングリコールであり、
−成分ii）がオレイルアルコールであり、そして
−成分iii）が
ａ）ジイソプロピルアジペートおよび／またはイソプロピルミリステートおよび／または
ｂ）ジメチルイソソルビドおよび／または
ｃ）中鎖トリグリセリド
であり、
そして所望によりさらに慣用的賦形剤を含んでいてもよい、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
ゲル、泡沫または軟膏の形態である、請求項１または２記載の組成物。
【国際調査報告】
2005537302.tif 000010
2005537302.tif 000011
2005537302.tif 000012
2005537302.tif 000013