(57)【要約】本発明は、主要なモノアミン作動性（ドーパミン、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン）系の異常によって惹起されるか、あるいはそれらの系の操作を介して処置することができる、精神医学的および／または神経学的障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有する化合物または化合物の組み合わせ物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドーパミン、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン系の異常によって惹起されるか、あるいはそれらの系の操作を介して処置することができる障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有する化合物または化合物の組み合わせ物の使用。
【請求項２】
該化合物または化合物の組み合わせ物が、ドーパミンおよびセロトニン系の異常によって惹起されるか、あるいはそれらの系の操作を介して処置することができる障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびセロトニン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該化合物または化合物の組み合わせ物が、ドーパミンおよびノルアドレナリン系の異常によって惹起されるか、あるいはそれらの系の操作を介して処置することができる障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
該化合物が１つの分子中に組み合わされたドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
化合物の該組み合わせ物がドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
該化合物が１つの分子において組み合わされたドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびセロトニン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
化合物の該組み合わせ物がドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびセロトニン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項８】
該化合物が１つの分子中に組み合わされたドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項９】
化合物の該組み合わせ物がドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項１０】
該組成物が、主要なモノアミン作動性（ドーパミン、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン）系の異常によって惹起されるか、あるいはそれらの系の操作を介して処置することができる、精神医学的および／または神経学的障害であって、該障害が統合失調症および他の精神病性障害；気分障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および小鬱病のような単極性抑鬱障害、季節的な感情障害、産後の鬱病、気分変調および大鬱病；パニック障害（臨場恐怖症を伴なうもの又は伴なわないもの）、社会恐怖症、強迫障害（ＯＣＤ、共存性慢性チックまたは分裂型障害を伴なうもの又は伴なわないもの）、外傷後ストレス障害および広範な不安障害（ＧＡＤ）を含む不安障害；物質使用障害（依存および濫用のような）および物質誘導性障害（物質中止のような）を含む物質に関連する障害；自閉障害およびＲｅｔｔ障害を含む拡大発展障害；注意欠陥および破壊的行動障害、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；病的賭博のような衝動制御障害；神経性食欲不振および神経性過食症のような摂食障害；ツーレット疾患のようなチック障害；不休止脚症候群；認識、記憶および／または共存性精神医学的障害および神経更生（外傷後脳病変）の欠陥を特徴とする障害；からなる群から選ばれる障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１１】
該組成物が統合失調症および他の精神病性障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１２】
該組成物が気分障害、例えば双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１３】
該組成物が小鬱病のような単極性抑鬱障害、季節的な感情障害、産後の鬱病、気分変調および大鬱病の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１４】
該組成物がパニック障害（臨場恐怖症を伴なうもの又は伴なわないもの）を含む不安障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１５】
該組成物が社会恐怖症の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１６】
該組成物が強迫障害（ＯＣＤ、共存性慢性チックまたは分裂型障害を伴なうもの又は伴なわないもの）の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１７】
該組成物が外傷後ストレス障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１８】
該組成物が広範な不安障害（ＧＡＤ）の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項１９】
該組成物が物質使用障害（依存および濫用のような）および物質誘導性障害（物質中止のような）を含む物質に関連する障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項２０】
該組成物が自閉障害およびＲｅｔｔ障害を含む拡大発展障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項２１】
該組成物が注意欠陥および破壊的行動障害、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項２２】
該組成物が病的賭博のような衝動制御障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項２３】
該組成物が神経性食欲不振および神経性過食症のような摂食障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項２４】
該組成物がツーレット疾患のようなチック障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項２５】
該組成物が不休止脚症候群の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項２６】
該組成物が認識、記憶および／または共存性精神医学的障害および神経更生（外傷後脳病変）の欠陥を特徴とする障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜９に記載の使用。
【請求項２７】
ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有する化合物、あるいはドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有する化合物の組み合わせ物を、投与のために適当な形態物にもたらすことを特徴とする、組成物の製造方法。
【請求項２８】
ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有する化合物、あるいはドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有する化合物の組み合わせ物を、投与のために適当な形態物中に含んでなる組成物。
【請求項２９】
該ドーパミン−Ｄ２作動活性が、本質的に、フォルスコリン誘導［３Ｈ］−ｃＡＭＰ蓄積の阻害において完全アゴニストの活性の２０％〜６０％であることを特徴とする、請求項１〜２６に記載の使用。
【請求項３０】
該組成物が、イン・ビボ微小透析実験においてドーパミン−Ｄ２部分活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を同時に示すことを特徴とする、請求項１〜２８に記載の使用。
【請求項３１】
該組成物が、イン・ビボ微小透析実験においてドーパミン−Ｄ２部分活性およびセロトニン再取り込み抑制活性を同時に示すことを特徴とする、請求項１〜２８に記載の使用。
【請求項３２】
該組成物が、イン・ビボ微小透析実験においてドーパミン−Ｄ２部分活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性を同時に示すことを特徴とする、請求項１〜２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主要なモノアミン作動性（ドーパミン、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン）系の異常（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）によって惹起されるか、あるいはそれらの系の操作を介して処置することができる、精神医学的および／または神経学的障害であって、該障害が精神分裂病および他の精神病性障害；気分障害、例えば双極性Ｉ型（ｂｉｐｏｌａｒ  Ｉ）障害、双極性ＩＩ型障害および小鬱病のような単極性抑鬱障害、季節的な感情障害、産後の鬱病  気分変調および大鬱病；パニック障害（臨場恐怖症の有無の下で）、社会恐怖症、強迫障害（ＯＣＤ、共存性慢性チックまたは分裂型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐａｌ）障害の有無の下で）、外傷後ストレス障害および広範な不安障害（ＧＡＤ）を含む不安障害；物質使用障害（依存および濫用のような）および物質誘導性障害（物質中止のような）を含む物質に関連する障害；自閉障害およびＲｅｔｔ障害を含む拡大発展障害；注意欠陥および破壊的行動障害、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；病的賭博のような衝動制御障害；神経性食欲不振および神経性過食症のような摂食障害；ツーレット疾患のようなチック障害；不休止脚（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ）症候群；認識、記憶および／または共存性精神医学的障害および神経更生（外傷後脳病変）の欠陥を特徴とする障害；からなる群から選ばれる障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）活性を有する化合物または化合物の組み合わせ物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン作動性ニューロン、特に黒質線条体経路のそれらは運動制御の微調節に関与している。この経路の変性は神経学的障害をもたらすであろう。しかしながら、脳におけるドーパミンは皮質縁、扁桃体、側座核、中隔、嗅結節および前頭皮質を含む辺縁系の要素でもある。したがって、これらの系における異常は認知、特に感情的行動の異常に結び付く。
【０００３】
セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性投射は精神医学的障害において撹乱されている多くの行動および感情状態を調節する。セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込みインヒビター、およびまた組み合わされたこれら２つの活性を有する化合物は抑鬱および不安障害の処置のために広く使用される。
【０００４】
完全ドーパミン−Ｄ２受容体アゴニストもしくはアンタゴニストの使用に対して、ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニストの使用は、患者の内因性状態に対して瞬間・瞬間に基づいて自己調節する動的投薬法を提供する。かくして、それは望ましいドーパミン系の柔軟な調節、ならびにブロモクリプチンのような完全ドーパミン−Ｄ２受容体アゴニスト（幻覚、嘔気、嘔吐、運動障害、直立性血圧降下症、催眠）か、またはハロペリドールのような完全ドーパミン−Ｄ２受容体アンタゴニスト（感情的鈍感、不快、晩発性運動障害）を使用するいずかの処置によって惹起される多くの副作用の回避を提供する。これらの多くの副作用のために、完全アゴニストおよびアンタゴニストは抑鬱および不安障害の療法において非常に限定された使用しか見いだせなかった。
【０００５】
ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニストは柔軟な調節と望ましい副作用プロファイルを示すだけでなく、またそれらは関連する動物モデルにおいても顕著な抗不安薬プロファイルを有する（非特許文献１）。ノルアドレナリンおよび／またはセロトニン再取り込みインヒビターは比較的顕著な抗うつ薬プロファイルを有する。
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００１，２６（２）：１２８−１３２。
【発明の開示】
【０００６】
両活性が１つの製薬学的調製物において組み合わされる場合、そのような調製物はすべての疾病症候（例えば、精神分裂病のポジティブおよびネガティブ症候）の完全な処置を可能にし、そしてドーパミン作動系の低活性，高活性または上下する活性が関与する精神医学的障害の処置のために特に有用であることがここに見い出された。また、そのような調製物は精神病エピソードと組み合わされた躁病、不安もしくは鬱病に罹患している患者を治療するために使用することができる。
【０００７】
本発明によるドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニストは、濃度応答範囲において試験された場合、化合物のＥＣ５０値の１００倍のような非常に高い濃度においてさえ機能的ｃＡＭＰ細胞に基づくアッセイ（下記のような）において少なくとも２０％はあるが６０％以上ではない活性化を達成する化合物である。この機能的ドーパミン−Ｄ２受容体アッセイにおいて２０％未満または６０％以上の活性化を与える化合物は、それぞれ完全アンタゴニストおよびアゴニストと見なされ、そしてドーパミン−Ｄ２受容体アンタゴニストおよびアゴニストが伴う副作用を惹起しがちである。ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニストは、ドーパミンの内因性シナプスのトーン（ｔｏｎｅ）が低い場合または完全ドーパミン−Ｄ２受容体アンタゴニストの存在下ではアゴニストとして作用でき、そしてドーパミンの内因性シナプスのトーンが高い場合または完全ドーパミン−Ｄ２受容体アゴニストの存在下ではアンタゴニストとして作用できる。このことは図１で、最初に、大きさ（ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）が影響を受けて、低い周囲のドーパミン濃度におけるトーンの増大を確保し、そして高レベルにおけるピークの影響を制限することを示している、部分アゴニストの不在および存在下での内因性アゴニスト（例えば、ドーパミン）の変化するレベル間の仮説に基づく関係の図示において具体的に説明される。
【０００８】
完全アゴニストと同様に、ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニストは一般に感作系において活性がある。それらは黒質緻密層部（ｓｕｂｓｔａｔｉａ  ｎｉｇｒａ  ｐａｒｓ  ｃｏｍｐａｃｔａ）に一側性の６−ヒドロキシ−ドーパミン（６−ＯＨＤＡ）病変を有するラットにおいて対側の変化を誘導する。ＭＰＴＰ処置した普通のキヌゲザルにおいて、それらは運動性症候の強力かつ長期間の反転を生じる（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００１，２６（２）：１２８−１３２）。しかしながら、完全アゴニストに対して、ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニストは非感作系では実質的に活性が低い：それらはラットにおけるレセルピン誘導性運動低下をほとんど反転しない。
【０００９】
１つの分子においてドーパミン−Ｄ２部分活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有する化合物、あるいはドーパミン−Ｄ２部分活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有する化合物の組み合わせ物からなる製薬学的調製物が、微小透析実験によって例証されたように、イン・ビボにおいて全３種の（別々に２種の）活性を同時に示すことがここに見い出された。
【００１０】
過剰活性のドーパミン作動系が関与するＣＮＳ障害の処置のために、低い固有の機能的活性を有するドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性と、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性とを合わせもつ製薬学的調製物が推奨される。ドーパミン不足が関与する障害の場合には、本発明にしたがって、高い固有の機能的活性を有するドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性と、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み活性とを合わせもつ製薬学的調製物がかなりの優位性を有する。
【００１１】
驚くべきことに、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み活性と組み合わせて少なくとも２０％かつ多くとも６０％の固有の機能的ドーパミン活性を合わせもつ１種以上の化合物の製薬学的調製物が、ドーパミン系の動的再調節が要求されるすべての精神医学的障害の処置のために有用であることがここに見い出された。
【００１２】
双極性鬱病および嗜癖のようなドーパミン神経伝達における動的変動を特徴とする障害は、製薬学的調製物におけるドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニストによるドーパミン系の柔軟な調節から特に利益を受けるであろう。この「ドーパミン作動性神経伝達の安定化（ｓｔａｂｉｌｉｓｉｎｇ）活性」と、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性とを合わせることは、抗鬱病および抗不安の効力を増進するであろう。
【００１３】
結論として、抗精神病、抗鬱病および抗不安活性を予測する動物モデルにおけるドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性とセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性とを合わせもつ製薬学的調製物の広い効力が、多くの共存性（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ）精神医学的障害の処置のための、５−ＨＴおよび／またはＮＡ抑制活性の抗鬱病性作用との組み合わせにおけるドーパミン媒介神経伝達の動的調節の可能性のある用途を明白に示すことを本発明は例証している。
【実施例】
【００１４】
本発明にしたがって使用できる化合物の組み合わせ物は、一般的用語において：
（１）ドーパミン−Ｄ２部分アゴニスト（先に定義した）、特異的５−ＨＴ再取り込みインヒビターおよび／または特異的ノルアドレナリン再取り込みインヒビター、
（２）ドーパミン−Ｄ２部分アゴニストおよび５−ＨＴ−とノルアドレナリンの両再取り込み活性を有する化合物、
（３）特異的ノルアドレナリン再取り込みインヒビターを組み合わされた、特異的５−ＨＴ再取り込みインヒビターでもあるドーパミン−Ｄ２部分アゴニスト、
（４）特異的５−ＨＴ再取り込みインヒビターを組み合わされた、特異的ノルアドレナリン再取り込みインヒビターでもあるドーパミン−Ｄ２部分アゴニスト、
を含有する調製物である。
【００１５】
本発明による組み合わせ調製物において使用できる化合物の特定の例は、限定されるものではないが、特異的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）：アラプロクレート、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、リトキセチン、ネファゾドン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドンおよびジメリジン；特異的ノルアドレナリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）：アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、マジンドール、ニソキセチン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、レボキセチンおよびトモキセチン；セロトニンとノルアドレナリン再取り込み抑制活性を合わせもつ化合物：クロリミプラミン、ヅロキセチン、イミプラミン、インダトラリン、ミルナシプラン、Ｓ−３３００５、シブトラミンおよびベンラファキシン；およびドーパミン−Ｄ２アゴニスト：ＢＰ８９７、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、プレクラモル（（Ｓ）−（−）−３−ＰＰＰ）、テルグリド、ビフェプルノックスおよびＳＬＶ３０８（Ｒ＝ＣＨ３である例の構造（１））である。
【００１６】
本発明にしたがって使用できる単一化合物は、ドーパミン−Ｄ２部分アゴニストと特異的５−ＨＴ再取り込みインヒビターの両方である化合物、例えば、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
2005517036.tif 000002
【００１８】
［式中、Ｒは部分（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）または（ｅ）からなる］
を有するフェニルピペラジン誘導体およびその塩である。
【００１９】
【化２】
2005517036.tif 000003
【００２０】
本発明にしたがって使用できる単一化合物は、さらに、全３種の活性：ドーパミン−Ｄ２部分アゴニスト活性、５−ＨＴ再取り込み抑制性およびＮＡ再取り込み抑制性を有する化合物、例えば、下記構造を有するフェニルピペラジン誘導体である：
【００２１】
【化３】
2005517036.tif 000004
【００２２】
本発明の化合物が適当な酸付加塩を形成できる薬物学的に許容しうる酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸である。
【００２３】
本化合物およびそれらの酸付加塩は、液状および固形担体材料のような補助物質を用いて適当な方法によって投与に適当な形態物にもたらすことができる。
【００２４】
例１ａ〜１ｅおよび２ａ〜２ｃはＷＯ００ＥＰ０８１９０に記述されるように合成することができる。
【００２５】
薬理学的試験
本発明にしたがって使用できる化合物ならびに関連する参照化合物の固有の活性（ε）を含む、ドーパミン−Ｄ２受容体におけるイン・ビトロの機能的活性がフォルスコリン−誘導［３Ｈ］−ｃＡＭＰ蓄積を抑制するそれらの能力によって測定された。セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み抑制活性はラットの脳シナプトソームにおいて測定された。プロトコールは以下に記述され、そして得られた結果を表１に示す。
【００２６】
フォルスコリン−誘導［３Ｈ］−ｃＡＭＰ蓄積の阻害
ヒトのドーパミンＤ２，Ｌ受容体は繊維芽細胞系ＣＨＯ−Ｋ１細胞においてクローン化され、そしてＤｒ．Ｇｒａｎｄｙ，Ｖｏｌｌｕｍ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡから得られた。１０％熱失活胎児ウシ血清、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸塩、５０００単位／ｍｌストレプトマイシンおよび２００μｇ／ｍｌを補足したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地で、９３％空気／７％ＣＯ２において３７℃でＣＨＯ細胞を増殖させた。試験化合物とのインキュベーションでは、２４穴プレートで増殖した集密培養物を使用した。各条件または物質は日常的に４並列で試験した。細胞には０．５ｍｌ培地／ウェル中１μＣｉの［３Ｈ］−アデニンを添加した。２時間後、培養物をホスホジエステラーゼ阻害剤イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）の１ｍＭを含有する０．５ｍｌのＰＢＳで洗浄し、そして試験化合物の存在または不在下で１ｍＭＩＢＭＸおよびフォルスコリンを含有する０．５ｍｌＰＢＳとともに２０分間インキュベートした。吸引の後、５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸１ｍｌで反応を停止した。細胞抽出物中の［３Ｈ］−ＡＴＰおよび形成した［３Ｈ］−ｃＡＭＰをＳｏｌｏｍｏｎ  Ｙ，Ｌａｎｄｏｓ  Ｃ，Ｒｏｄｂｅｌｌ  Ｍ，１９７４，Ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ａｓｓａｙ，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ５８：５４１−５４８およびＷｅｉｓｓ  Ｓ，Ｓｅｂｂｅｎ  Ｍ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ  ＪＪ，１９８５，Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ４５：８６９−８７４による記述のようにアッセイした。０．８ｍｌの抽出物をＤｏｗｅｘ（５０ＷＸ−４  ２００〜４００メッシュ）および酸化アルミニウムカラムを通過させ、水および０．１Ｍイミダゾールで溶出した。溶出液を７ｍｌのＩｎｓｔａ−ｇｅｌと混合し、そして放射能を液体シンチレーションカウンターでカウントした。［３Ｈ］−ＡＴＰの［３Ｈ］−ｃＡＭＰへの変換を両ｃＡＭＰおよびＡＴＰフラクションにおける合わせた放射能に比較してｃＡＭＰフラクション中の放射能パーセンテージにおける比として表し、そして基礎放射能を差し引いて自然の放射能について校正した。
【００２７】
参照および試験化合物はすべて１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ保存液として得て、最終濃度までＰＢＳ／ＩＢＭＸで希釈した。典型的には、化合物は１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度で使用した。４並列のデータカウントから平均値を、対照値（基礎放射能を差し引いたフォルスコリン−刺激によるｃＡＭＰ蓄積）のパーセンテージとして表した、特定の第２メッセンジャーの蓄積における薬物誘導の受容体媒介効果についての評価値として採用した。非線形曲線フィッティング（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ）プログラムＩＮＰＬＯＴまたはＥｘｃｅｌ−ａｄｄ−ｉｎ  ＸＬ−Ｆｉｔを使用して、平均値を薬物濃度（モル）に対してプロットし、Ｓ字形曲線（４パラメーター算定曲線）を構築した。最大のフォルスコリンで誘導刺激した変換を最大値として取り、最大阻害（通常、薬物濃度１０−６Ｍもしくは１０−５Ｍにおいて）を最小値として取り、そしてこれらの値をあてはめプロセスの間は固定した。かくして、フォルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積の得られる最大阻害の５０％を惹起する化合物の濃度を数回の実験にわたって平均し、グラフおよび表において平均ｐＥＣ５０±ＳＥＭとして示した。アンタゴニストの効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）は固定アゴニスト濃度および特定アンタゴニスト濃度を用いる同時培養細胞によって調査した。曲線フィッティング操作はＥＣ５０値について使用した操作と同じである。かくして、ＩＣ５０値、すなわち、この化合物によって達成できる最大拮抗作用の５０％を達成できる濃度。ＩＣ５０値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆの式を用いて校正されて、同じ実験で得られるアゴニスト濃度およびＥＣ５０値についてそれを校正する。かくして、Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋  ［アゴニスト］／ＥＣ５０，アゴニスト）。対応するｐＡ２値は−ｌｏｇ（Ｋｂ）である。濃度応答曲線のフィッティングはｐＥＣ５０値および最大達成可能効果（固有の活性または効力（ε））の評価を可能にする。完全受容体アゴニストはε＝１をもち、完全受容体アンタゴニストはε＝０をもち、そして受容体部分アゴニストは中間の固有活性をもつ。したがって、ドーパミンＤ２部分受容体アゴニストの化合物選別は、ＣＨＯ−Ｄ２，Ｌ細胞でのｃＡＭＰ蓄積によって測定されるような濃度応答関係ならびに所望の範囲０，２０〜０，６０をもつεの評価に完全に依存する。
【００２８】
数種の化合物、例えば、テルグリド、プレクラモル（（Ｓ）−（−）−３−ＰＰＰ）およびＳＬＶ３０８は、ｃＡＭＰの形成を部分的にのみ阻害することが分かった。ヒト・ドーパミンＤ２受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞において濃度依存様式でこれらの化合物を試験し、これらの化合物のどれもキンピロール（１００％）に較べて６０％以上ｃＡＭＰ形成を減退することができなかった。かくして、これらの化合物は部分アゴニストと同定された。ＳＬＶ３０８が真の部分アゴニストであることは、ドーパミン受容体においてまたは完全アゴニスト・キンピロールの存在下で、ＳＬＶ３０８それ自体を適用することによって見い出された。かくして、ＳＬＶ３０８は効果（ｃＡＭＰ形成の阻害）を誘導できるので、それはまた、濃度依存様式で完全アゴニストの作用を遮断することができる（ｐＥＣ５０  ８．０；ｐＡ２  ８．４）。図２では、ヒト・ドーパミンＤ２受容体におけるＳＬＶ３０８および他の参照化合物の効果を示す。上パネルは化合物のアゴニスト特性を具体的に説明している：かくして、キンピロールおよびタリペクソールは完全アゴニストであり、一方、ＳＬＶ３０８およびテルグリドは部分アゴニストである。下パネルは参照アゴニスト・キンピロールに対するアンタゴニスト効果を具体的に説明している。かくして、ハロペリドールはＤ２受容体における完全アンタゴニストであり、一方両ＳＬＶ３０８およびテルグリドは最大生物学的効果の半分のみを遮断する「部分アンタゴニスト」として見いだされる。作動作用および拮抗作用が平衡している。
【００２９】
［３Ｈ］−セロトニン再取り込みのイン・ビトロの機能的抑制
オスのラット（Ｗｉｓｔａｒ  Ｈｓｄ／Ｃｐｂ：ＷＵ；１７５〜２００ｇ）を断頭し、大脳半球を素早く除去し、そしてＰ２−シナプトソーム画分を調製した。シナプトソームを試験化合物の不在もしくは存在下で１５分間３７℃で、モノアミンオキシダーゼ阻害剤パルギリン（７μＭ）を含有する培地中でプレインキュベートした。続いて、シナプトソームを１０分間［３Ｈ］−セロトニン（０．２ｍＭ最終濃度）に曝露した。
【００３０】
［３Ｈ］−セロトニンの取り込みをハーベスターを用いる濾過によって停止し、そして取り込まれなかった放射能を広範な洗浄プログラムによって除去した。シナプトソームを有するフィルタープレートを脱水し、存在する［３Ｈ］−セロトニン量をＢｅｔａｐｌｅｔｅ液体シンチレーション計測によって決定した。［３Ｈ］−セロトニンの取り込みに及ぼす抑制効果はｐＩＣ５０値として表され、それは放射能標識した神経伝達物質の取り込みの最大抑制の半分が達成される濃度の負の対数である。表２に示されるｐＩＣ５０値は２並列で実施された２〜９実験の平均値である。ＤＭＳＯ中に１０−２Ｍに溶解した試験化合物をＫｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒバッファー中で１０−８〜１０−５Ｍの試験濃度に希釈した。さらなる実験の詳細（例えば、バッファー組成）は、Ｊ．Ｔ．Ｃｏｌｙｌｅ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｓｎｙｄｅｒ，１９６９，Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｂｙ  ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ  ｏｆ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ；ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｒｅａｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１７０，２２１−２３１によって記述されている。
［３Ｈ］−ノルアドレナリン再取り込みのイン・ビトロの機能的抑制
オスのラット（Ｗｉｓｔａｒ  Ｈｓｄ／Ｃｐｂ：ＷＵ；１７５〜２００ｇ）を断頭し、視床下部を素早く除去し、そして粗シナプトソーム画分を調製した。シナプトソームを試験化合物の不在もしくは存在下で１０分間３７℃で、モノアミンオキシダーゼ阻害剤パルギリン（７μＭ）を含有する培地中でプレインキュベートした。続いて、シナプトソームを１５分間［３Ｈ］−ノルアドレナリン（０．４ｍＭ最終濃度）に曝露した。
【００３１】
［３Ｈ］−ノルアドレナリンの取り込みをハーベスターを用いる濾過によって停止し、そして取り込まれなかった放射能を広範な洗浄プログラムによって除去した。シナプトソームを有するフィルタープレートを脱水し、存在する［３Ｈ］−ノルアドレナリン量をＢｅｔａｐｌｅｔｅ液体シンチレーション計測によって決定した。［３Ｈ］−ノルアドレナリンの取り込みに及ぼす抑制効果はｐＩＣ５０値として表され、それは放射能標識した神経伝達物質の取り込みの最大抑制の半分が達成される濃度の負の対数である。表２に示されるｐＩＣ５０値は２並列で実施した２〜９実験の平均値である。ＤＭＳＯ中に１０−２Ｍに溶解した試験化合物をＫｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒバッファー中で１０−８〜１０−５Ｍの試験濃度に希釈した。さらなる実験の詳細（例えば、バッファー組成）は、Ｊ．Ｔ．Ｃｏｌｙｌｅ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｓｎｙｄｅｒ，１９６９，Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｂｙ  ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ  ｏｆ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ；ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｒｅａｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１７０，２２１−２３１によって記述されている。
【００３２】
【表１】
2005517036.tif 000005
【００３３】
微小透析は、覚醒した自由に運動する動物の別々の脳領域における脳の細胞外間隙での神経伝達物質の変化およびそれらの代謝への洞察を可能にする。神経伝達物質の細胞外レベルはこれらの脳領域におけるニューロンの活性を反映し、そして選択的受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、取り込みインヒビターなどによって影響を受ける。本発明の化合物（の混合物）のドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリンレベルに及ぼすイン・ビボの効果を下記プロトコールにしたがって微小透析によって決定した。
【００３４】
イン・ビボの微小透析によるドーパミンおよびセロトニンの測定
外科手術．  オスのＷｉｓｔａｒラット、体重２８０〜３００ｇをハロタン麻酔（ＮＯ２中１．５％ハロタン／Ｏ２  ２：１）によって麻酔した。手術前（バイトリル（Ｂａｙｔｒｉｌ）（１５０μｌ／ラットｉ．ｍ．））と手術後（テムゲシック（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ）（０．００５〜０．０１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．無希釈／ラット））、抗菌剤および鎮痛薬を投与した。定位フレームへの配置後、頭骨を露出し、そして透析液のドーパミンおよびセロトニンレベルの決定が必要なそれらの動物において、側座核（両耳間のポイントからの座標（ｍｍ）：前後  ＋１０．５、中外側  −２．１および背腹方向  −６．５、（硬膜から）８°の角度で）上の骨を通して１ｍｍの貫通孔をドリルで空ける。より小さい貫通孔を作成し、３個のネジを頭骨内に挿入した。大脳内ガイドカニューレ（ＣＭＡ，Ｃａｒｎｅｇｉｅ）を穴を通して降ろして先端を側座核もしくは前頭葉前方皮質の直ぐ上に位置させる。ネジと一緒にガイドを歯科用セメントで骨の上に接着し、周囲の皮膚を縫合する。微小透析実験前少なくとも６日間動物を回復させる。
【００３５】
微小透析実験．  実験当日に微小透析プローブ（ＣＭＡ１２、外径０．５ｍｍ、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）をガイドカニューレを通して側座核（膜の長さ２ｍｍ）または前頭葉前方（膜の長さ４ｍｍ）中に挿入する。プローブの入口を、平衡アーム上のリキッド−スウィベル（ｌｉｑｕｉｄ−ｓｗｉｖｅｌ（２重チャンネル；Ｉｎｓｔｅｃｈ，ＵＫ）を介してシリンジ−ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ，１０  ｃｈａｎｎｅｌ）に低容量の配管で連結する。シリンジ−ポンプは透析液（１４７ｍＭ  ＮａＣｌ，４ｍＭ  ＫＣｌ，１，２ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．７ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を２μｌ／分の一定流速で送達する。プローブの出口を、リキッド−スウィベルを介してＣＭＡ１４０フラクションコレクターに低容量の配管で連結する。配管はスウィベルから動物の首の周囲のカラーに固定するクリップまで下に導くステンレス鋼ワイヤーで支持する。ドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリンレベルはプローブ挿入後１６時間安定であり、この後透析サンプリングを開始する。サンプルは化合物の酸化を防ぐためにＨＣＯＯＨ／システイン溶液（０．０２Ｍ／０．２ｗ／ｖ％）の５０μｌを含有するバイアル中に２０分間隔（４０μｌの容量）で２μｌ／分の流速で回収する。５サンプルの基礎期間に続いて、薬物を全身的に投与し、少なくともさらに８サンプルを回収する。全サンプルを回収後ドライアイス上で保存し、そして下記の電気化学的検出に共役する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析まで−８０℃で凍結する。
【００３６】
透析液ドーパミンおよびセロトニンの分析．  サンプルは、カラム−オーブン（Ｍｉｓｔｒａｌ；Ｓｐａｒｋ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により４５℃で維持する逆相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｙｌ  ＬＣ−８ＤＢ，２５ｃｍｘ４．６ｍｍ，粒径５μｍ，Ｓｕｐｅｌｃｏ）、および冷却装置（１０℃）を有するＧｉｌｓｏｎ（モデル２３１−４０１もしくは２３２−４０１）またはＨＰ１１００オート−インジェクターを用いて分析する。ポンプ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ，モデル１０５０もしくはＨＰ１１００）は１ｍｌ／分の流速で運転する。移動相は（ｍＭ）５０ＨＡｃ／ＮａＡｃ（３：１）、１．４６ＨＳＡ，０．２７ＥＤＴＡおよび１６％（ｖ／ｖ）メタノールからなった。最終ｐＨを１ＮＮａＯＨにより４．９に調節した。ドーパミンおよびセロトニンはガラス質カーボンのワーキング電極（ＶＴ−０３；Ａｎｔｅｃ，Ｌｅｉｄｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を備えたＥＧ＆Ｇ（モデル４００，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）コントローラーを用いて電気化学的に検出する。電位はＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して６００ｍＶに設定する。出力は最高の値を測定するＨｙｐｅｒｃｈｅｍＴＭ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｃ．）を備えたコンピューターに記録する。ドーパミンとセロトニンの既知量を含有する分析用標準溶液の最高値を用いて計算値（ｐｇ／２０分）を作成する。
【００３７】
透析液ドーパミンおよびノルアドレナリンの分析．  サンプルは、カラム−オーブン（Ｍｉｓｔｒａｌ；Ｓｐａｒｋ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により２５℃で維持する逆相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｙｌ  ＬＣ−１８ＤＢ，１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，ｄｐ＝３μｍ，Ｓｕｐｅｌｃｏ）、および冷却装置（１０℃）を有するＧｉｌｓｏｎ（モデル２３１−４０１もしくは２３２−４０１）またはＨＰ１１００オートインジェクターを用いて分析する。ポンプ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ，モデル１０５０もしくはＨＰ１１００）は１ｍｌ／分の流速で運転する。基礎移動相は５０ｍＭＮａＡｃおよび０．２７ｍＭＥＤＴＡからなる。１−オクタンスルホン酸（ＮＯＳ）およびメタノールの最終濃度、ならびに最終ｐＨ（ＨＡｃにより調節）は試験下の種々の脳領域により変化する。化合物はガラス質カーボンのワーキング電極（ＶＴ−０３；Ａｎｔｅｃ，Ｌｅｉｄｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を備えたＥＧ＆Ｇ（モデル４００，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）コントローラーを用いて電気化学的に検出する。電位はＨｙｒｅｆ参照電極に対して４５０ｍＶに設定する。出力は最高の値において濃度を計算するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを用いて分析、記録する。化合物の既知量を含有する分析用標準溶液の最高値を用いて計算値を作成する（外部標準法）。
【００３８】
得られた結果を表２に示す：
【００３９】
【表２】
2005517036.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】部分アゴニストの不在（黒い曲線）および存在（灰色の曲線）下での内因性アゴニスト（例えば、ドーパミン）の変化するレベル間の仮説に基づく関係。
【図２】ドーパミンＤ２受容体におけるＳＬＶ３０８および参照化合物の効果。
【図１】
2005517036.tif 000007
【図２】
2005517036.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月21日(2004.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドーパミン、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン系の異常によって惹起されるか、あるいはそれらの系の操作を介して処置することができる精神医学的および／または神経学的障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための、ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性および場合によってはセロトニン再取り込み抑制活性を有する化合物または化合物の組み合わせ物の使用。
【請求項２】
該化合物または化合物の組み合わせ物がドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン作動性再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該化合物が１つの分子中に組み合わされたドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性および場合によってはセロトニン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
化合物の該組み合わせ物がドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性および場合によってはセロトニン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
該化合物が１つの分子中に組み合わされたドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
化合物の該組み合わせ物がドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性を有することを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
主要なモノアミン作動性（ドーパミン、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン）系の異常によって惹起されるか、あるいはそれらの系の操作を介して処置することができる該精神医学的および／または神経学的障害が、統合失調症および他の精神病性障害；気分障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および小鬱病のような単極性抑鬱障害、季節的な感情障害、産後の鬱病、気分変調および大鬱病；パニック障害（臨場恐怖症を伴なうもの又は伴なわないもの）、社会恐怖症、強迫障害（ＯＣＤ、共存性慢性チックまたは分裂型障害を伴なうもの又は伴なわないもの）、外傷後ストレス障害および広範な不安障害（ＧＡＤ）を含む不安障害；物質使用障害（依存および濫用のような）および物質誘導性障害（物質中止のような）を含む物質に関連する障害；自閉障害およびＲｅｔｔ障害を含む拡大発展障害；注意欠陥および破壊的行動障害、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；病的賭博のような衝動制御障害；神経性食欲不振および神経性過食症のような摂食障害；ツーレット疾患のようなチック障害；不休止脚症候群；認識、記憶および／または共存性精神医学的障害および神経更生（外傷後脳病変）の欠陥を特徴とする障害；からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
該組成物が統合失調症および他の精神病性障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
該組成物が気分障害、例えば双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
該組成物が小鬱病のような単極性抑鬱障害、季節的な感情障害、産後の鬱病、気分変調および大鬱病の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
該組成物がパニック障害（臨場恐怖症を伴なうもの又は伴なわないもの）を含む不安障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
該組成物が社会恐怖症の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
該組成物が強迫障害（ＯＣＤ、共存性慢性チックまたは分裂型障害を伴なうもの又は伴なわないもの）の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
該組成物が外傷後ストレス障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
該組成物が広範な不安障害（ＧＡＤ）の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
該組成物が物質使用障害（依存および濫用のような）および物質誘導性障害（物質中止のような）を含む物質に関連する障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
該組成物が自閉障害およびＲｅｔｔ障害を含む拡大発展障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
該組成物が注意欠陥および破壊的行動障害、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
該組成物が病的賭博のような衝動制御障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
該組成物が神経性食欲不振および神経性過食症のような摂食障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
該組成物がツーレット疾患のようなチック障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
該組成物が不休止脚症候群の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
該組成物が認識、記憶および／または共存性精神医学的障害および神経更生（外傷後脳病変）の欠陥を特徴とする障害の処置のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性および場合によってはセロトニン再取り込み抑制活性を有する化合物、あるいはドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性および場合によってはセロトニン再取り込み抑制活性を有する化合物の組み合わせ物を、投与のために適当な形態にすることを特徴とする、組成物の製造方法。
【請求項２５】
ドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性および場合によってはセロトニン再取り込み抑制活性を有する化合物、あるいはドーパミン−Ｄ２受容体部分アゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性および場合によってはセロトニン再取り込み抑制活性を有する化合物の組み合わせ物を、投与のために適当な形態で含んでなる組成物。
【請求項２６】
該ドーパミン−Ｄ２部分アゴニスト活性が、本質的に、フォルスコリン誘導［３Ｈ］−ｃＡＭＰ蓄積の阻害において完全アゴニストの活性の２０％〜６０％であることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
該組成物が、イン・ビボ微小実験においてドーパミン−Ｄ２部分活性ならびにセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み抑制活性を同時に示すことを特徴とする、請求項１〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
該組成物が、イン・ビボ微小透析実験においてドーパミン−Ｄ２部分活性およびセロトニン再取り込み抑制活性を同時に示すことを特徴とする、請求項１〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
該組成物が、イン・ビボ微小透析実験においてドーパミン−Ｄ２部分活性およびノルアドレナリン再取り込み抑制活性を同時に示すことを特徴とする、請求項１〜２３のいずれかに記載の使用。
【国際調査報告】
2005517036.tif 000009
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2005517036.tif 000011
2005517036.tif 000012
2005517036.tif 000013
2005517036.tif 000014