(57)【要約】粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器は、円筒形の渦流チャンバー１形のエアロゾル化装置を備える。渦流チャンバー１は、接線方向の吸込口１と、軸方向の出口２とを有する。出口２の直径に対する渦流チャンバー１の直径の比は、４と１２の間である。出口２の長さは、その直径未満である。吸込口３の断面は、長方形であり、渦流チャンバー１の壁により、下及び半径方向の最外端で定められる。ガス流中の薬剤を吸込口３に供給する吸込管７の断面積は、渦流チャンバー１に向かう方向で減少する。吸込管７は、カーブしていてもよい。吸入器は、比較的少ないエネルギー消費量で、１から３ミクロンの粒子率が高い、薬剤のエアロゾルを再現可能に生成することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に接線方向の吸込口と、実質的に軸方向の出口とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、出口の直径に対する渦流チャンバーの直径の比は、４と１２の間である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項２】
比は、５と９の間である請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
比は、６と８の間である請求項２に記載の吸入器。
【請求項４】
出口の長さは、出口の直径未満である前記請求項のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項５】
実質的に接線方向の吸込口と、出口とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、出口の長さは、出口の直径未満である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項６】
出口は、実質的に軸方向の出口である請求項５に記載の吸入器。
【請求項７】
出口の長さは、出口の直径の半分未満である請求項４から６のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項８】
出口は、渦流チャンバーの壁を貫く通路として形成され、壁は、出口の長さが壁の最大厚さ未満になるように、出口に向かって先細りになる、前記請求項のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項９】
出口は、渦流チャンバーの上壁に形成され、上壁は、軸方向に吸込口から渦流チャンバーの最大範囲を定める内面を有し、内面は、平坦である、前記請求項のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項１０】
吸込口は、渦流チャンバーの半径外側方向に吸込口の最大範囲を定める外壁を有し、渦流チャンバーの軸方向の外壁の範囲は、実質的に渦流チャンバーの軸方向の吸込口の最大範囲に等しく、外壁は、渦流チャンバーの壁と実質的に平行である、前記請求項のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項１１】
実質的に接線方向の吸込口を有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、吸込口は、渦流チャンバーの半径外側方向に吸込口の最大範囲を定める外壁を有し、渦流チャンバーの軸方向の外壁の範囲は、実質的に渦流チャンバーの軸方向の吸込口の最大範囲に等しく、外壁は、渦流チャンバーの壁と実質的に平行である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項１２】
渦流チャンバーは、出口、好ましくは、軸方向の出口を備える請求項１１に記載の吸入器。
【請求項１３】
吸込口の外壁は、渦流チャンバーの壁により与えられる請求項１０から１２のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項１４】
吸込口は、断面が長方形である前記請求項のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項１５】
渦流チャンバーは、軸方向に出口から渦流チャンバーの最大範囲を定める下面を備え、下面は、吸込口の軸方向の最大範囲をさらに定める、前記請求項のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項１６】
実質的に接線方向の吸込口と、軸方向に吸込口から間隔をあけて設けた出口と、軸方向に出口から渦流チャンバーの最大範囲を定める下面とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、下面は、出口から吸込口の軸方向の最大範囲をさらに定める、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項１７】
使用の際にガス流に同伴した薬剤を吸込口に供給するように構成された吸込管をさらに備え、吸込管の断面積は、渦流チャンバーに向かって減少する、前記請求項のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項１８】
実質的に接線方向の吸込口と、使用の際にガス流に同伴した薬剤を吸込口に供給するように構成された吸込管とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、吸込管の断面積は、渦流チャンバーに向かって減少する、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項１９】
吸込管は、吸込口で渦流チャンバーに対し実質的に接線方向である外壁と、渦流チャンバーに向かう方向で外壁に向かって収束する内壁とを備える、請求項１７又は１８に記載の吸入器。
【請求項２０】
使用の際にガス流に同伴した薬剤を吸込口に供給するように構成された弓形の吸込管を備える、前記請求項のいずれか１つに記載の吸入器。
【請求項２１】
実質的に接線方向の吸込口と、使用の際にガス流に同伴した薬剤を吸込口に供給するように構成された弓形の吸込管とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備える、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項２２】
吸込管は、渦流チャンバーを取り囲む螺旋形状である請求項２０又は２１に記載の吸入器。
【請求項２３】
上部と、下部と、実質的に円筒形の中央部とを有するチャンバーを備え、チャンバーは、中央部に対し接線方向である吸込口を有し、上部は、出口を有し、出口の直径に対するチャンバーの直径の比は、４と１２の間である吸入器。
【請求項２４】
比は、５と９の間である請求項２３に記載の吸入器。
【請求項２５】
比は、６と８の間である請求項２４に記載の吸入器。
【請求項２６】
出口の長さは、出口の直径未満である請求項２３に記載の吸入器。
【請求項２７】
出口は、シリンダの縦軸と同軸である請求項２３に記載の吸入器。
【請求項２８】
吸込口は、シリンダの縦軸に垂直である請求項２７に記載の吸入器。
【請求項２９】
上部と、下部と、円筒形中央部とを有するチャンバーを備え、チャンバーは、円筒形中央部に対し接線方向である吸込口を有し、チャンバーは、上部に出口を有し、出口の長さは、出口の直径未満である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項３０】
出口は、円筒形中央部の縦軸と同軸である請求項２９に記載の吸入器。
【請求項３１】
吸込口は、円筒形中央部の縦軸に垂直である請求項３０に記載の吸入器。
【請求項３２】
出口の長さは、出口の直径の半分未満である請求項２９に記載の吸入器。
【請求項３３】
上部は、壁を有し、出口は、壁を貫く通路として形成され、壁は、出口の長さが壁の最大厚さ未満になるように、出口に向かって先細りになる、請求項２９に記載の吸入器。
【請求項３４】
上部は、壁を有し、壁は、吸込口からチャンバーの軸方向の最大範囲を定める平坦な内面を有する、請求項２９に記載の吸入器。
【請求項３５】
吸込口は、中央部の開口でチャンバーと交わり、開口は、実質的に下部から上部へ中央部に沿って延びる、請求項２９に記載の吸入器。
【請求項３６】
吸込口は、上壁部と、下壁部と、第１側壁部と、第２側壁部とを有し、第１側壁部は、鋭角でチャンバーと交わり、第２側壁部の一部は、チャンバーの円筒形中央部の一部を形成する、請求項２９に記載の吸入器。
【請求項３７】
断面が実質的に円形であるチャンバーを形成するエアロゾル化装置を備え、チャンバーは、実質的に平坦な上面と、実質的に平坦な下面と、カーブした側面とを備え、エアロゾル化装置は、吸込口を有し、吸込口は、エアロゾル化装置の外面からチャンバーへ延び、吸込口は、カーブした側面に対して接線方向であり、エアロゾル化装置は、吐出口をさらに有し、吐出口は、エアロゾル化装置の外面からチャンバーの平坦な上面へ延びる、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項３８】
吸込口は、側面の開口でチャンバーと交わり、開口の高さは、少なくとも側面の高さの半分である、請求項３７に記載の吸入器。
【請求項３９】
吸込口は、上壁部と、下壁部と、第１側壁部と、第２側壁部とを有し、第１側壁部は、鋭角でチャンバーと交わり、第２側壁部の一部は、チャンバーの側面の一部を形成する、請求項３８に記載の吸入器。
【請求項４０】
接線方向の吸込口を有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバーを形成するエアロゾル化装置を備え、エアロゾル化装置は、渦流チャンバーの半径外側境界を定めると共に、渦流チャンバーの半径外側方向に吸込口の最大範囲を定める渦流チャンバー壁を有する、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項４１】
吸込口は、長方形の断面を有する請求項４０に記載の吸入器。
【請求項４２】
エアロゾル化装置は、軸方向に出口から渦流チャンバーの最大範囲、及び吸込口の軸方向の最大範囲を定める渦流チャンバーの下面を有する、請求項４０に記載の吸入器。
【請求項４３】
接線方向の吸込口を有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバーを形成するエアロゾル化装置と、軸方向に吸込口からある距離をあけて設けた出口とを備え、エアロゾル化装置は、軸方向に出口から渦流チャンバーの最大範囲、及び吸込口の軸方向の最大範囲を定める渦流チャンバーの下面を有する、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項４４】
ガス流に同伴した薬剤を吸込口に供給するように構成された弓形の吸込管を有し、吸込管の断面積は、渦流チャンバーに向かって減少する、請求項４３に記載の吸入器。
【請求項４５】
接線方向の吸込口を有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバーを形成するエアロゾル化装置と、ガス流に同伴した薬剤を吸込口に供給するように構成された弓形の吸込管とを備え、吸込管の断面積は、渦流チャンバーに向かって減少する、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項４６】
エアロゾル化装置は、渦流チャンバーの半径外側境界を定める渦流チャンバ外壁を備え、吸込管は、吸込口で渦流チャンバー外壁に対し実質的に接線方向である外壁と、内壁とを有し、内壁は、渦流チャンバーに向かう方向で外壁に向かって収束する、請求項４５に記載の吸入器。
【請求項４７】
吸込管は、弓形の吸込管である請求項４５に記載の吸入器。
【請求項４８】
接線方向の吸込口を有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバーを形成するエアロゾル化装置と、ガス流に同伴した薬剤を吸込口に供給するように構成された弓形の吸込管とを備える、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項４９】
吸込管は、渦流チャンバーを取り囲む螺旋を形成する請求項４８に記載の吸入器。
【請求項５０】
実質的に円形の断面を有する渦流チャンバーの吸込口より上流のガス流中に粉末状薬剤を同伴させ、
吸込口を通じてガス流を渦流チャンバーの中に接線方向に導き入れ、
薬剤をエアロゾル化するためにガス流に渦流チャンバーを通過させ、
出口を通じて軸方向にガス流を渦流チャンバーから導き出し、出口の外側３００ｍｍの距離でのガス流の速度は、吸込口でのガス流の速度未満であることからなる、
粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する方法。
【請求項５１】
少なくとも８０％の同伴粉末状薬剤は、ガス流が吸込口に導き入れられた後５００ｍｓ以内に出口を通過する請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
出口の外側５０ｍｍの距離でのガス流の速度は、吸込口でのガス流の速度未満である請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
吸込口の上流のガス流は、加圧ガス源により生成される請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
渦流チャンバーの吸込口より上流のガス流中に凝集粒子を含む粉末状薬剤を同伴させ、
吸込口を通じてガス流を渦流チャンバーの中に導き入れ、
渦流チャンバーの１以上の壁に凝集粒子を沈着させ、
前記粒子を細分化するために、渦流チャンバーを通るガス流により沈着凝集粒子にせん断力を加え、
細分化された粒子を含むガス流を渦流チャンバーから導き出し、出口の外側３００ｍｍの距離でのガス流の速度は、吸込口でのガス流の速度未満であることからなる、
粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する方法。
【請求項５５】
出口の外側５０ｍｍの距離でのガス流の速度は、吸込口でのガス流の速度未満である請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
吸込口の上流のガス流は、加圧ガス源により生成される請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
ガス流中に凝集粒子を含む粉末状薬剤を同伴させ、
渦流チャンバーの１以上の表面に凝集粒子を沈着させ、
前記粒子を細分化するために、沈着凝集粒子にガス流によりせん断力を加えることからなる、
粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する方法。
【請求項５８】
渦流チャンバーの吸込口より上流のガス流中に凝集粒子を含む粉末状薬剤を同伴させ、
吸込口を通じてガス流を渦流チャンバーの中に導き入れ、
渦流チャンバーの１以上の壁に凝集粒子を沈着させ、
前記粒子を細分化するために、渦流チャンバーを通るガス流により沈着凝集粒子にせん断力を加え、
細分化された粒子を含むガス流を渦流チャンバーから導き出すことからなる、
粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する方法。
【請求項５９】
ある軸について定められた実質的に円形の断面を有するチャンバーを備え、チャンバーは、実質的に接線方向の吸込口と、出口とを有し、出口は、軸から距離Ｒであり、Ｒ＜＝１／５Ｘであり、Ｘは、実質的に円形の断面の最大半径であり、出口の直径に対する渦流チャンバーの直径の比は、４と１２の間である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項６０】
実質的に円形の断面は、ある軸について定められ、出口は、軸から距離Ｒであり、Ｒ＜＝１／５Ｘであり、Ｘは、実質的に円形の断面の最大半径である、請求項５に記載の吸入器。
【請求項６１】
出口は、実質的に円筒形の中央部の縦軸から距離Ｒであり、Ｒ＜＝１／５Ｘであり、Ｘは、実質的に円筒形の中央部の最大半径である請求項２３に記載の吸入器。
【請求項６２】
出口は、実質的に円筒形の中央部の縦軸から距離Ｒであり、Ｒ＜＝１／５Ｘであり、Ｘは、実質的に円筒形の中央部の最大半径である請求項２９に記載の吸入器。
【請求項６３】
接線方向の吸込口は、実質的に円筒形の中央部の縦軸に対する垂線から角度ファイ（phi）であり、角度ファイは、＋／−４５度の範囲である請求項２９に記載の吸入器。
【請求項６４】
ある軸について定められた実質的に円形の断面を有するチャンバーを備え、チャンバーは、吸込口と、出口とを有し、出口は、軸から距離Ｒであり、Ｒ＜＝１／５Ｘであり、Ｘは、実質的に円形の断面の最大半径であり、吸込口は、真の接線に対して角度ベータでチャンバーのカーブした側面と交わり、角度ベータは、＋／−２０度の範囲であり、出口の直径に対する渦流チャンバーの直径の比は、４と１２の間である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【請求項６５】
吸込口と、出口とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバーを備え、出口の長さは、出口の直径未満であり、吸込口は、真の接線に対して角度ベータでチャンバーのカーブした側面と交わり、角度ベータは、＋／−２０度の範囲である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、吸入器に関し、詳しくは、薬剤、特に、粉末状薬剤の肺への送達用吸入器に関する。
【０００２】
近年、肺を介して、薬として作用する薬剤の全身送達を行うことへの興味が高まっている。この送達方法は、一般に、注射のような方法よりも患者にとっては、魅力的である。なぜなら、この方法は、針を使用せず、人前でも目立たずに実施することができるからである。
【０００３】
粒子状の薬剤に対しては、吸入可能なエアロゾル(aerosol)を生成するために、再現可能な投与量の微粒子を生成することができる吸入器が必要である。薬剤粒子が肺に到達し、血流中に吸収されるには、その粒子は、約１から３ミクロンの範囲の有効径を有していなければならない。放出されたエアロゾルのうち、粒子サイズがこの範囲にある部分は、「微粒子率(fine particle fraction)」として知られている。粒子は５ミクロンよりも大きいと、吸入した空気流により、肺の深いところに送達されないことがあるが、これは、肺の深いところに到達する前に、気道に捕えられることがあるためである。例えば、１０ミクロンのオーダーの粒子は、気管よりも奥に入りそうにない。また、５０ミクロンのオーダーの粒子は、吸入時に、喉の奥に沈着する傾向がある。さらに、粒子の有効径が１ミクロン未満であると、粒子はその小ささのため、吐出時の空気流により肺から追い出され、肺で吸収されないことがある。
【０００４】
従って、粉末状薬剤は、肺で効果的に吸収されるために、正確に制御された範囲の粒子サイズで、送達されることが重要であることが分かるであろう。
【０００５】
従来の計量式吸入器（ＭＤＩｓ）では、放出投与量（患者の気道に入る薬剤の量）は吸入器から放出される投与量の８０から９０％であることが一般的である。微粒子率は、放出投与量の約５０％に過ぎないこともある。しかしながら、既知の吸入器では、微粒子率の変動は、±２０から３０％にもなることがある。このような変動は、喘息薬などの場合には、許容できるが、インスリン、成長ホルモン、モルヒネのような強力な薬剤の場合には、この投与量の変動量は、許容できない。また、微粒子率が比較的低い場合には、高価であることもある薬剤の無駄が多くなる。さらに、放出投与量の一部が呼吸されずに飲み込まれると、副作用が生じることもある。
【０００６】
従って、吸入による薬剤の全身送達では、再現可能な投与量の微粒子を生成することが重要である。
【０００７】
国際公開公報第ＷＯ  ９０／１５６３５号では、吸込口と吐出口とが間隔をあけて設けられた回転対称である渦流チャンバーを備える、粉末状吸入薬剤の粒子又は凝集体の微粉化装置が説明されている。吸込口は、渦流チャンバーに、実質的にそのチャンバーの接線に平行に、流入空気を導き入れる。ある構成では、チャンバーは、中央吐出口を有する。この文書によると、吸入作用により作動する渦流チャンバーの最適な直径は、１０−２０ｍｍである。直径が４ｍｍのシリンダは、加圧空気源を用いた用法として開示されている。
【０００８】
国際公開公報第ＷＯ  ０１／００２６２号には、ポンプと、薬剤投与装置と、サイクロンとを備え、ポンプが作動すると薬剤投与装置からチャンバーへ粉末状薬剤のエアロゾルを送達する吸入器が開示されている。使用者は、マウスピースを用いて、エアロゾルを吸入する。サイクロンは、軸方向の吐出口及び接線方向の吸込口を有する円筒形チャンバーを備える。サイクロンの直径は、４から１０ｍｍであることが好ましい。
【０００９】
薬剤粒子は、例えば、粒子を横切る実質的な速度勾配を設けることにより、粒子間にせん断力を発生させ、このせん断力により分離することができる。これは、例えば、狭いノズルから高速で粉末を押し出し、又は粉末を乱気流に導き入れることにより行うことができる。また、国際公開公報第ＷＯ  ０１／００２６２号で説明されたタイプのサイクロンを用いることもできる。
【００１０】
計量式吸入器からのエアロゾルの生成には、いわゆる「スペーサ」が使用されることが知られている。スペーサは、吸入器のマウスピースに適合し、吸入器が放出する投与量の薬剤が入るチャンバーを備える。患者は、スペーサに対応したマウスピースを用いて、スペーサから投与量を吸入することができる。このようなスペーサは、吸入器から放出された高速移動するエアロゾルを、使用者がエアロゾルを吸入するまで保持する。しかしながら、エアロゾル中の粒子の一部は、スペーサの壁で保持されるため、使用者が吸入する薬剤の投与量を確実に予測することが難しくなる。さらに、スペーサのサイズが大きいので、吸入器が扱いにくく、また、目立つようになる。
【００１１】
本発明の要約
本発明は、少なくともその好ましい実施形態では、薬剤が送達され、患者の肺で吸収されるのに十分に小さな有効粒子径を有する粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを確実に生成することができる吸入器を提供するものである。
【００１２】
第１の観点から見ると、本発明は、実質的に接線方向の吸込口と、実質的に軸方向の出口とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、出口の直径に対する渦流チャンバーの直径の比は、４と１２の間である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器を提供する。
【００１３】
従って、本発明によると、吸入器のエアロゾル化装置は、ガス流が吸込口を通って渦流チャンバーに入り、回転経路に導き入れられ、出口を通って渦流チャンバーを離れるように構成される。出口は、ガス流の回転軸と整合する。粉末状薬剤がガス流に同伴すると、渦流チャンバーの壁に隣接した境界層での速度勾配によるせん断力により、薬剤の凝集粒子が粉砕され、微粒子のエアロゾルが形成される。
【００１４】
吸込口は、使用の際にガス流がチャンバーに入るときに通る吸込管(inlet conduit)の最後の部分であると考えられる。同様に、出口は、使用の際にガス流が渦流チャンバーを出て行くときに通る出口管(exit conduit)の最初の部分であると考えられる。軸方向の出口により、ガス流は、実質的に軸方向に、又は実質的な軸方向成分を有して、渦流チャンバーから導き出される。
【００１５】
発明者は、出口から放出される薬剤のエアロゾルの微粒子率を最大にするのに、出口の直径に対する渦流チャンバーの直径の比が重要であることを見出した。また、比が４と１２の間であるとき、粉末状薬剤の粒子のうち、有効径が１から３ミクロンの範囲にあるものの割合が、最大になることを見出した。さらに微粒子率を高くするには、比は、好ましくは５より大きく、最も好ましくは６より大きく、好ましくは９未満であり、最も好ましくは８未満である。好ましい構成では、比は７．１である。
【００１６】
本発明の実施形態では、渦流チャンバーの直径は、２と１２ｍｍの間である。渦流チャンバーの直径は、好ましくは４ｍｍより大きく、最も好ましくは少なくとも５ｍｍであり、好ましくは８ｍｍ未満であり、最も好ましくは６ｍｍ未満である。好ましい実施形態では、渦流チャンバーの直径は５ｍｍである。
【００１７】
本発明の実施形態では、渦流チャンバーの高さは、１と８ｍｍの間である。渦流チャンバーの高さは、好ましくは４ｍｍ未満であり、最も好ましくは２ｍｍ未満である。好ましい実施形態では、渦流チャンバーの高さは１．６ｍｍである。
【００１８】
一般に、渦流チャンバーは、実質的に円筒形である。しかしながら、渦流チャンバーを他の形状にすることも本発明の範囲内である。例えば、渦流チャンバーは、円錐台状（frustoconical）としてもよい。渦流チャンバー又は出口の直径が長手方向に沿って一定でない場合、出口の最小径に対する渦流チャンバーの最大径の比が、本発明による範囲内である。
【００１９】
本発明の実施形態では、出口の直径は、０．５と２．５ｍｍの間である。出口の直径は、好ましくは０．６ｍｍより大きく、好ましくは１．２ｍｍ未満であり、最も好ましくは１．０ｍｍ未満である。好ましい実施形態では、出口の直径は０．７ｍｍである。
【００２０】
出口は、複数のアパーチャ又は通路を備えていてもよい。この場合、出口の直径とは、出口を形成する全てのアパーチャ又は通路を取り囲む最小の円の直径であると考えられる。
【００２１】
吸入器は、薬剤エアロゾルが渦流チャンバーを離れた後に通る出口管を備えていてもよい。出口は、渦流チャンバーに最も近い出口管の一部を形成してもよい。出口管が短いのであれば、出口は、出口管の全部を形成してもよい。
【００２２】
出口管は、管状にしてもよい。しかしながら、発明者は、管状出口管で、エアロゾル化した薬剤の沈着が起こり、吸入器により放出される投与量が不正確になることがあることを見出した。それにもかかわらず、長い出口管は、薬剤エアロゾルが出口管を出て行くときの薬剤エアロゾルのプルーム(plume)角を減少させ、従って、マウスピースでの沈着を減少させる。しかしながら、これは、使用者の喉での沈着を増加させることがある。従って、出口管又は出口の長さは、短いこと、例えば、出口の直径未満であることが好ましい。短い出口管（又は出口）は、薬剤エアロゾルが出口管（又は出口）を出て行くときの薬剤エアロゾルのプルーム角を増加させ、従って、エアロゾルの速度を減少させ、使用者の喉での沈着を減少させる。
【００２３】
これは、それ自体で、新規な特徴であると思われ、従って、第２の観点から見ると、本発明は、実質的に接線方向の吸込口と、出口とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、出口の長さは、出口の直径未満である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器を提供するものである。好ましい実施形態では、出口の長さは、出口の直径の半分未満である。出口は、軸方向の出口であってもよい。
【００２４】
出口の直径がその長手方向に沿って一定でない場合は、最小径を有する出口の部分の長さが、その直径未満とすべきである。
【００２５】
一般に、出口は、渦流チャンバーの壁を貫く通路として形成することができる。この場合、出口の長さは、壁の厚さによって決めることができる。壁又はその一部は、出口の長さが壁の最大厚さ未満になるように、出口に向かって先細りにする（又はその他の手段で厚さを減少させる）ことができる。特に出口の外周は、ナイフエッジ（つまり、無視できる厚さの領域）の形状にすることができる。
【００２６】
出口が形成される壁は、渦流チャンバーの何れの壁であってもよい。好ましい構成では、出口は、渦流チャンバーの上壁に形成される。上壁は、チャンバーの上面を定めると共に軸方向に吸込口から渦流チャンバーの最大範囲を定める内面を有してもよい。内面は、適切な形状を有してもよい。例えば、内面は、円錐状、円錐台状、弓状、半球状にしてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、内面は、平坦である。特に、内面は、軸方向に実質的に垂直であってもよい。このような構成により、放出されたエアロゾルの微粒子率が最大になることが見出された。チャンバーの下面も平坦であってもよく、チャンバーは、断面が実質的に円形になるようにカーブした側面を有してもよい。
【００２７】
本発明のある実施形態では、吸入器は、チャンバーを備える。チャンバーは、上部と、下部と、実質的に円筒形の中央部とを有してもよい。チャンバーへの吸込口は、中央部に対し接線方向であり、上部は、出口を有してもよい。チャンバーは、渦流チャンバーの半径外側境界を定めると共に渦流チャンバーの半径外側方向に吸込口の最大範囲を定めるチャンバー壁を有してもよい。
【００２８】
吸込口は、上壁部と、下壁部と、第１側壁部と、第２側壁部とを有してもよい。第１側壁部は、鋭角でチャンバーと交わり、第２側壁部の一部は、チャンバーの円筒形中央部の一部を形成してもよい。
【００２９】
出口の直径に対する円筒形中央部の直径の比は、４と１２の間であってもよい。出口は、さらに（又は、代わりに）その直径未満の長さを有してもよい。ある実施形態では、出口は、円筒形中央部の縦軸と同軸であり、吸込口は、円筒形中央部の縦軸に垂直である。
【００３０】
吸込口は、適切な断面を有してもよい。例えば、吸込口は、実質的に円形の断面を有してもよい。
【００３１】
好ましい実施形態では、吸込口は、渦流チャンバーの半径外側方向に吸込口の最大範囲を定める外壁を有する。渦流チャンバーの軸方向の外壁の範囲は、実質的に渦流チャンバーの軸方向の吸込口の最大範囲に等しい。外壁は、渦流チャンバーの壁と実質的に平行である。
【００３２】
これは、それ自体で、新規な特徴であると思われ、従って、第３の観点から見ると、本発明は、実質的に接線方向の吸込口を有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、吸込口は、渦流チャンバーの半径外側方向に吸込口の最大範囲を定める外壁を有し、渦流チャンバーの軸方向の外壁の範囲は、実質的に渦流チャンバーの軸方向の吸込口の最大範囲に等しく、外壁は、渦流チャンバーの壁と実質的に平行である、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器を提供するものである。渦流チャンバーは、出口、好ましくは、軸方向の出口を備えてもよい。外壁の一部は、渦流チャンバーの壁の一部を形成してもよい。
【００３３】
本発明のこの観点によると、吸込口は、その半径外側の壁が、実質的に吸込口の軸方向の長さ全体に沿って渦流チャンバーの壁に平行となるように構成される。この場合、同伴薬剤粒子を含むガス流は、渦流チャンバーの壁に平行な線に沿って吸込口全体を通って渦流チャンバーに入ることができる。この構成は、渦流が生成したせん断力が最大となる場所である渦流チャンバーの壁に隣接した境界層に入る同伴粒子の比率を最大にするのに役立つ。境界層では、最大のせん断力により、薬剤粒子の最大の細分化が起こる。
【００３４】
好ましい実施形態では、吸込口の外壁は、渦流チャンバーの壁により形成される。この場合、薬剤の同伴粒子は、吸込口全体を通って渦流の境界層に直接入ることができる。
【００３５】
本発明のこの観点による吸込口の断面は、外壁に対する何れの適切な形状とすることもできる。例えば、吸込口は、楔形又は四分円形としてもよい。好ましい実施形態では、単純にするため、吸込口は、断面が長方形である。
【００３６】
吸込口は、渦流チャンバーの高さまでの軸方向の高さを有してもよい。ある好ましい実施形態では、吸込口、特に、チャンバーのカーブした側壁の吸込口開口は、カーブした側壁の少なくとも半分の高さである。吸込口の高さは、１ｍｍより大きく、好ましくは２ｍｍ未満としてもよい。好ましい構成では、吸込口の高さは、１．１ｍｍである。
【００３７】
吸込口の半径方向の幅は、１ｍｍ未満であってもよい。好ましくは、吸込口の幅は、０．２ｍｍより大きく、より好ましくは、０．４ｍｍより大きい。吸込口の幅は、好ましくは、０．８ｍｍ未満であり、より好ましくは、０．６ｍｍ未満である。好ましい構成では、吸込口の幅は、０．５ｍｍである。
【００３８】
吸込口の最大幅は、渦流チャンバーの出口から軸方向に最も離れた端での吸込口の幅に実質的に等しいことが有利である。この場合、吸込口を通って渦流チャンバーに入る薬剤粒子は、最初に、出口から最も離れたチャンバーの領域（この領域で、吸込口が最も広くなっている。）に向かわされる。従って、粒子の渦流チャンバーでの滞留時間が最大となり、有効な細分化がより長い時間行われる。吸込口の幅は、その軸方向の範囲に沿って一定であってもよい。
【００３９】
渦流チャンバーは、軸方向に出口から渦流チャンバーの最大範囲を定める下面を備えてもよい。好ましい実施形態では、下面は、吸込口の軸方向の最大範囲をさらに定める。この構成では、吸込口の下壁は、渦流チャンバーの下面により形成される。このような構成によると、使用の際に、渦流チャンバーでの薬剤の沈着が大きく減少することが見出された。
【００４０】
これは、それ自体で、新規な特徴であると思われ、従って、第４の観点から見ると、本発明は、接線方向の吸込口と、軸方向に吸込口から間隔をあけて設けた出口と、軸方向に出口から渦流チャンバーの最大範囲を定める下面とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、下面は、吸込口の軸方向の最大範囲をさらに定める、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器を提供するものである。下面は、平坦である必要はなく、吸込口領域外で、渦流チャンバーは、吸込口の軸方向の最大範囲よりも、軸方向に広くなっても狭くなってもよい。
【００４１】
吸入器は、使用の際に、吸込口にガス流を供給するように構成された吸込管を備えてもよい。ガス流は、同伴薬剤粒子を含んでもよい。
【００４２】
吸込管は、渦流チャンバーに向かって接線方向に一定の断面積を有してもよい。しかしながら、吸込管の断面積は、渦流チャンバーに向かって減少することが好ましい。従って、吸込管は、渦流チャンバーに向かって先細りにしてもよい。この場合、質量流量が一定であるガス流の速度は、流れが渦流チャンバーに向かって移動するにつれて、大きくなる。速度が大きくなると、ガス流に同伴した薬剤が吸込管を通過する間、その沈着が減少する。
【００４３】
これは、それ自体で、新規な特徴であると思われ、従って、第５の観点から見ると、本発明は、実質的に接線方向の吸込口と、使用の際に、吸込口にガス流を供給するように構成された吸込管とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、吸込管の断面積は、渦流チャンバーに向かって減少する、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器を提供するものである。
【００４４】
本発明の実施形態では、吸込管の距離に対する断面積の減少速度は、１％と３０％／ｍｍの間である。減少速度は、好ましくは２％／ｍｍより大きく、より好ましくは３％／ｍｍより大きく、好ましくは２０％／ｍｍ未満であり、より好ましくは１０％／ｍｍ未満である。好ましい実施形態では、減少速度は、５％／ｍｍである。
【００４５】
好ましくは、吸込管は、吸込口で渦流チャンバーに対し実質的に接線方向である外壁と、渦流チャンバーに向かう方向で外壁に向かって収束する内壁とを備える。この構成によると、内壁は、流入ガス流を外壁に導き、従って、ガス流は、渦流チャンバー内の渦流の境界層に導かれる。
【００４６】
吸込管は、真っすぐであってもよく、例えば、外壁及び内壁が直線であってもよい。外壁及び内壁の一方のみが直線であるものも本発明の範囲内である。有利な実施形態では、吸込管は、弓形である。この場合、流入ガス流及び同伴薬剤粒子が渦流チャンバーに入る前であっても、これらが吸込管を通過する際に、これらに角運動量が付与されるという利点がある。従って、吸込管は、渦流チャンバーの軸に対して、凹状の弓形であることが好ましい。吸込管は、渦流チャンバーの軸を取り囲む弓形であってもよい。この場合、流入ガス流への遠心力により、同伴薬剤粒子は、吸込管の外端に向かい、せん断力が最大になる場所である境界層に隣接した渦流チャンバーに入る。
【００４７】
吸込管の曲率は、吸込管の入口での内壁に対する接線が、吸込管の末端に達する前に外壁に交差するのに十分な大きさであることが好ましい。この場合、直線経路に従う何れの粒子も、渦流チャンバーに入る前に、吸込管の外壁に到達することが保証される。
【００４８】
この構成は、それ自体で、新規な特徴であると思われ、従って、第６の観点から見ると、本発明は、実質的に接線方向の吸込口と、使用の際に吸込口にガス流を供給するように構成された弓形の吸込管とを有するとともに断面が実質的に円形である渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備え、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器を提供するものである。
【００４９】
弓形の吸込管は、何れの適切な長さであってもよく、何れの曲率半径を有してもよい。ある構成では、吸込管は、渦流チャンバーを取り囲む螺旋形である。この構成によると、例えば、少しだけ先細りにした長い吸込管を比較的コンパクトに設けることができる。
【００５０】
本発明は、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する方法も提供する。その方法は、実質的に円形の断面を有する渦流チャンバーの吸込口より上流のガス流中に粉末状薬剤を同伴させ、吸込口を通じてガス流を渦流チャンバーの中に接線方向に導き入れ、薬剤をエアロゾル化するためにガス流に渦流チャンバーを通過させ、出口を通じて軸方向にガス流を渦流チャンバーから導き出し、出口の外側の短い距離（例えば、５０ｍｍから３００ｍｍ）でのガス流の速度は、吸込口でのガス流の速度未満であることからなる。
【００５１】
渦流チャンバー内では、高速の流れにより、粉末状薬剤が細分化される。これに対し、出口では、吸入器は、呼吸可能な粒子の低速プルームを生成することが好ましい。従って、本発明による装置及び方法は、最小のエネルギー及び低い圧力を用いた非常に効果的なエアロゾル化を提供する。
【００５２】
この方法の好ましい実施形態によると、少なくとも８０％の同伴粉末状薬剤は、ガス流が吸込口に導き入れられた後の５００ｍｓ以内に出口を通過する。
【００５３】
本発明の別の実施形態によると、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する方法が提供される。その方法は、渦流チャンバーの吸込口より上流のガス流中に凝集粒子を含む粉末状薬剤を同伴させ、吸込口を通じてガス流を渦流チャンバーの中に接線方向に導き入れ、渦流チャンバーの１以上の壁に凝集粒子を沈着させ、前記粒子を細分化するために、渦流チャンバーを通るガス流により沈着凝集粒子にせん断力を加え、細分化された粒子を含むガス流を渦流チャンバーから導き出し、出口の外側の短い距離（例えば、５０ｍｍから３００ｍｍ）でガス流の速度は、吸込口でのガス流の速度未満であることからなる。この場合、粉末状薬剤は、凝集及び非凝集の両方の粒子を含んでいてもよい。
【００５４】
本発明の他の実施形態によると、ガス流中に凝集粒子を含む粉末状薬剤を同伴させ、渦流チャンバーの１以上の表面に凝集粒子を沈着させ、前記粒子を細分化するために、沈着凝集粒子にガス流によりせん断力を加えることからなる粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する方法が提供される。
【００５５】
本発明のさらに別の実施形態によると、渦流チャンバーの吸込口より上流のガス流中に凝集粒子を含む粉末状薬剤を同伴させ、吸込口を通じてガス流を渦流チャンバーの中に導き入れ、渦流チャンバーの１以上の壁に凝集粒子を沈着させ、前記粒子を細分化するために、渦流チャンバーを通るガス流により沈着凝集粒子にせん断力を加え、細分化された粒子を含むガス流を渦流チャンバーから導き出すことからなる、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する方法が提供される。
【００５６】
何れの場合も、渦流チャンバーの吸込口への空気流は、使用者が出口から空気を吸入して引き出すことにより、生成することができる。しかしながら、これは、渦流チャンバーを通る流速が、使用者の吸入速度によって決まることとなるため、好ましくない。薬剤エアロゾルの微粒子率は、渦流チャンバーを通る流速によって決まることがあることが見出されている。
【００５７】
従って、本発明の好ましい実施形態では、渦流チャンバーへの空気流は、加圧空気源により供給される。この場合、再現可能な容量及び速度の空気流が、渦流チャンバーに供給され、生成されるエアロゾルの組成の変動が最小になる。
【００５８】
例えば、吸入器は、圧縮空気管又はその他の加圧ガス源に接続するように構成してもよい。しかしながら、吸入器は自己完結型であることが望ましいので、これは好ましくない。従って、加圧ガス缶を備えてもよい。缶は、ガス流を渦流チャンバーに選択的に供給するバルブを備えてもよい。缶は、例えば、ポンプにより、再充填可能であってもよい。
【００５９】
吸入器は、空気流を渦流チャンバーに供給するポンプを備えてもよい。ポンプには、ガス缶のように再充填又は交換をする必要がないという利点がある。ポンプは、例えば、スクイズバルブ(squeeze bulb)、ベローズポンプ（bellows pump）など、何れの適切な形態にしてもよい。好ましいタイプのポンプは、ピストンポンプであり、特に、ばね力によるピストンポンプである。ピストンポンプは、ポンプシリンダを受け入れられるプランジャを備えてもよい。プランジャは、回復するばね力に逆らってポンプシリンダから準備位置へ、後ろに引かれるように構成されてもよい。プランジャは、必要な時に解放され、ばね力によりポンプシリンダの中に押し込まれ、空気流を発生させてもよい。
【００６０】
一般に、ポンプ、缶、又は加圧ガス源からの空気流は、薬剤同伴装置を通って渦流チャンバーに供給される。
【００６１】
従って、吸入器は、粉末状薬剤を渦流チャンバーの入口への気体流に同伴させるように構成された薬剤同伴装置を備えてもよい。薬剤同伴装置は、実質的に接線方向の入口を有する実質的に円筒形の同伴チャンバーを備えてもよい。同伴チャンバーは、入口から軸方向に間隔をあけて設けた実質的に接線方向の吐出口を備えてもよい。
【００６２】
吸入器は、マウスピースを備えてもよく、渦流チャンバーは、出口を通じてマウスピース中に薬剤エアロゾルを放出するように構成されてもよい。マウスピースは、使用者の気道に対して渦流チャンバーを配置し、薬剤エアロゾルを気道に導入可能とする。吸入器は、少なくとも１つの空気の通り道を備え、マウスピースを通じて空気を薬剤エアロゾルと共に吸入可能とする。このような空気の通り道を設けることにより、エアロゾルの容量が比較的小さいときでも、使用者は、深く息を吸うことができる。使用者が吸入した追加の空気は、エアロゾルを使用者の肺に押し込むのに役立つであろう。
【００６３】
吸入器は、使用者が吸入を行うときに、ポンプ、缶又はその他の加圧ガス源を作動させるように構成された呼吸作動型装置を備えてもよい。マウスピースは、呼吸作動型装置を備えてもよい。
【００６４】
本発明のある好ましい実施形態では、上述の出口は、渦流チャンバーの軸から距離Ｒで渦流チャンバーの上壁に位置し、Ｒ＜＝１／５Ｘ（より好ましくは、１／１０Ｘ又は１／２０Ｘ）であり、Ｘは、渦流チャンバーの半径である。この実施形態の別の観点によると、出口は、軸に対して４５度未満の角度シータ（theta）で、チャンバーの上壁を貫いて延びてもよい。この場合、角度シータは、チャンバーの上壁について定義されている点に注意すべきである。上壁の下流で、デフレクター（そらせ板）(deflector)又は角度のついた出口管を用いて、プルームの方向をさらに変化させてもよい。
【００６５】
さらに、本発明のある実施形態では、上述の吸込口は、渦流チャンバーのカーブした側面に対して実質的に接線方向であり、渦流軸に対する垂線から角度ファイ（phi）であり、角度ファイは、＋／−４５度の範囲である。
【００６６】
最後に本発明のある実施形態では、上述の吸込口は、真の接線に対して角度ベータでチャンバーのカーブした側面と交わり（例えば、真の接線に対して入口の軸から測定される）、角度ベータは、＋／−２０度の範囲であり、望ましくは＋／−２０度の範囲であり、さらに望ましくは＋／−５度の範囲である。この角度ベータは、吸込口が渦流チャンバーに対して（チャンバーの上から見ると）真の接線からどの程度離れているのかを定める。
【００６７】
「軸方向(axial)」、「半径方向(radial)」、及び「接線方向(tangential)」は、ここでは渦流チャンバーの形状を定義するために用いられる。これらの用語は、使用の際に、渦流チャンバーの中に形成される渦流を参照して最も良く理解される。すなわち、軸方向とは、渦流の回転軸に平行な方向である。半径方向とは、渦流の回転軸から外に向かう方向である。接線方向とは、渦流中の粒子の瞬時の進行方向に平行な方向である。従って、渦流チャンバーは、その断面が完全に円形である必要はなく、有効な渦流を形成するのに十分に円形である必要があるに過ぎない。渦流の外周は、滑らかな曲線であることが望ましい。なぜなら、角のある外周では、渦流チャンバーに薬剤が沈着することがあることが見出されたからである。ここで使用した「上」、「下」、「側」は、単に参照座標を設けるためのものであり、吸入器が使用されるときの特定の方向を示唆するものではないことに注意すべきである。
【００６８】
図面の簡単な説明
ここで、本発明の一部の実施形態を、実施例としての目的のみで、添付図面を参照して説明する。
【００６９】
本発明の種々の実施形態において、対応する部品には、対応する参照番号を付す。
【００７０】
好ましい実施形態の詳細な説明
図１は、本発明の実施形態による試作品の吸入器を概略的に示す。吸入器は、使用者による吸引のために、乾燥粉末状の薬剤をエアロゾル化する。
【００７１】
図１に示すように、吸入器は、出口２及び吸込口３を有する渦流チャンバー（又はノズル）１を備え、薬剤Ｍのエアロゾルを発生させる。渦流チャンバー１は、マウスピース４の中に位置し、使用者は、吸入器を使用する際には、矢印Ｘで示すように、マウスピース４を介して吸入を行う。空気の通り道５は、渦流チャンバー１とマウスピース４との間に形成され、使用者は、矢印Ｙで示すように、薬剤エアロゾルＭに加えて、空気も吸入することができる。
【００７２】
粉末状薬剤Ｍは、吸込管７を介して、薬剤同伴装置６から、空気流に乗って、渦流チャンバー１に供給される。薬剤同伴装置６は、軸方向に間隔をあけて設けられた、接線方向の吸込口及び吐出口を有する円筒状チャンバー形である。薬剤は、１から５ミリグラムの粉末状薬剤を含むフォイルブリスター（foil blister）又は標準的なゼラチンカプセルで、薬剤同伴装置に供給され、送達される。肺の深いところへ送達するのに最適な薬剤の粒子サイズは、１から３ミクロンである。必要に応じて、ラクトースのような不活性賦形剤を薬剤に加えることにより、薬剤の体積を増加させ、取扱特性を向上させることができる。吸入器を用いることができる製剤の非限定的な例としては、微粉化された純粋な薬剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、硫酸テルブタリン、及び純粋な硫酸サルブタモール、並びに噴霧乾燥製剤、例えば、ヒドロキシエチルデンプンのような担体を有するインシュリン及びパラセタモールがある。
【００７３】
薬剤同伴装置６への空気流は、ばね力によるピストンポンプとして図１に示されるポンプ８によって供給される。ポンプ８は、プランジャ９を備え、プランジャ９は、ポンプシリンダ１０に受け入れられ、ばね１１によってポンプシリンダ１０の中にバイアスされる(biased)。吸入器全体のサイズを比較的小さくするために、ポンプ８は、１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｌ未満、より好ましくは５から２５ｍｌの容量を有するように選定される。吸入器全体のサイズを比較的小さくするために、ポンプ８は、バール基準で０．５から１０バール、好ましくは、５バール未満、より好ましくは、２バール未満の圧力を発生させることができる。吸入器を通る流速は、一般に、毎分１から５リットルであり、特定の薬剤に対して性能が最適となるように調節することができる。
【００７４】
吸入器の使用に際し、ばね１１の力に逆らってプランジャ９を後ろに引いて、ポンプ８の準備をする。プランジャ９は、使用者が吸入を行うまで、呼吸作動機構（図示せず）によって、その準備位置に保持される。使用者が吸入を行うと、呼吸作動機構によりプランジャ９は解放され、バネ１１の力によりポンプシリンダ１０の中に押し込まれ、加圧空気溜めが形成される。このようにして、空気は、加圧空気溜めから薬剤同伴装置６へと押し込まれ、そこで、粉末状薬剤Ｍを空気流に同伴させる。空気流は、薬剤Ｍを渦流チャンバー１に送達し、渦流チャンバー１では、薬剤及び空気の回転渦流が、吸込口３と吐出口２の間で形成される。空気流に同伴した粉末状薬剤は、連続的に渦流チャンバーを通過するというよりはむしろ、非常に短時間（０．３秒未満）で渦流チャンバーに入り、粉末状薬剤の一部が、渦流チャンバーの壁に貼り付く。次に、この粉末は、この粉末に隣接した境界層に存在する強いせん断力によってエアロゾル化される。渦流の作用により薬剤Ｍの粒子は細分化され、粉末状薬剤のエアロゾルＭは、出口２を通って渦流チャンバー１の外に出る。使用者は、マウスピース４を用いて、そのエアロゾルを吸入する。
【００７５】
渦流チャンバー１は、２つの機能、すなわち、細分化(deagglomeration)及び濾過(filtration)を行うと考えられる。細分化とは、粒子のクラスターを粉砕し、個々の、呼吸に適した粒子にすることをいい、濾過とは、あるサイズ以下の粒子が出口２からさらに容易に抜け出すことを優先的に可能にすることをいう。細分化により、粉末状薬剤の凝集クラスターを粉砕して呼吸に適した粒子にし、濾過により、渦流チャンバー１内でのクラスターの滞留時間を増大させ、クラスターを細分化する時間を長くする。細分化は、渦流チャンバー１内で空気流の速度勾配による強いせん断力を生成すことにより、達成される。速度勾配は、渦流チャンバーの壁に隣接した境界層で最大になる。
【００７６】
図２でより詳しく示すように、渦流チャンバー１は、実質的に円筒形のチャンバー形である。渦流チャンバー１は、出口２近辺に円錐台状部を備える。吸込口３は、渦流チャンバー１の外周に対して実質的に接線方向であり、出口２は、渦流チャンバー１の軸とほぼ同心である。従って、ガスは、吸込口３を通って接線方向に渦流チャンバー１に入り、出口２を通って軸方向に抜け出す。吸込口３と出口２の間に渦流が発生し、その中で生まれたせん断力により、薬剤の粒子が細分化される。出口２の長さは、できるだけ短くし、薬剤が出口２の壁に沈着する可能性を減少させる。渦流チャンバー１は、ここで示す実施形態では、アクリル又は真鍮から機械加工により形成する。但し、広い範囲の代替材料を用いることも可能である。
【００７７】
【表１】
2005506855.tif 000002
【００７８】
図３及び４は、図１の吸入器の渦流チャンバーの一般形を示す。渦流チャンバーの形状(geometry)は、表１に列挙された寸法により定まる。これらの寸法の好ましい値も、表１に列挙される。チャンバーの円錐部の高さｈの好ましい値は、０ｍｍであることに注目すべきである。これは、チャンバーの上部が平坦であるときに、渦流チャンバーは最も効果的に機能することが見出されたからである。
【００７９】
図５に示すように、渦流チャンバーにより生成されたエアロゾルの微粒子率は、チャンバーＤと出口Ｄeの直径の比によって決まる。図５に示すデータを、表２に示す。微粒子率とは、エアロゾル中に放出された薬剤粒子のうち、有効粒子径が６．８ミクロン未満であるものの割合をいう。正規化微粒子率とは、放出されたものの微粒子率を、吸入器中に載せられた粉末状薬剤の微粒子率で除算したものをいう。使用した薬剤は、純粋なクロモグリク酸ナトリウムである。
【００８０】
【表２】
2005506855.tif 000003
【００８１】
チャンバーと出口の直径の比が４以上の場合に、正規化微粒子率が８５％を超えるということが図５から分かるだろう。このように、渦流チャンバーの細分化効率は、比がこの範囲にある場合に、大いに改善される。好ましい比である７．１の場合には、正規化微粒子率は９４．３％に達した。
【００８２】
図６ａ、６ｂは、吸込口３の断面が円形である渦流チャンバー１を示す。図６ｂの実線の矢印で示すように、吸込口３を通って渦流チャンバーに入る空気流の一部は、渦流チャンバー１の側壁１２に沿って進む。従って、この空気流に同伴した薬剤は、半径方向の速度勾配が最大となる位置である渦流チャンバー１の側壁１２に隣接した境界層にある空気流に直接導入される。最大の速度勾配は、凝集薬剤粒子に対する最大のせん断力となり、従って、最大の細分化となる。
【００８３】
しかしながら、図６ｂの破線の矢印で示すように、吸込口３を通って渦流チャンバーに入る空気流の一部は、渦流チャンバー１の側壁１２に沿って進まず、むしろ、チャンバー１を横切り、入口３に対向する点で壁１２に接触する。この点では、空気流は、その方向を急激に変化させなければならず、乱気流が増大する。この乱気流は、チャンバー１の壁１２に隣接した境界層をかき乱し、その結果、薬剤の細分化の効率を低下させる。
【００８４】
図７ａ、７ｂは、吸込口３の断面が長方形である渦流チャンバー１を示す。断面を長方形にすることにより、渦流チャンバー１の壁１２と一致する吸込口の外周の長さが最大となり、渦流の境界層に最大の空気流が導入される。同様に、断面を長方形にすると、渦流チャンバー１の下面１３と一致する吸込口３の外周の長さが最大となる。この場合、渦流がチャンバー１全体を占めるので、渦流チャンバー１内での薬剤の沈着が防止される。
【００８５】
断面が長方形であることに加え、図７ａ及び７ｂの吸込口３は、渦流チャンバー１に向かって先細りとなる吸込管７により、提供される。吸込管７は、内壁１４及び外壁１５により形成される。外壁１５は、渦流チャンバー１の壁１２に対して実質的に接線方向である。外壁１５から内壁１４への間隔は、渦流チャンバー１に向かって減少し、従って、内壁１４は、渦流チャンバー１の中に、境界層に向かって空気流を送り込む。さらに、吸込管７の断面積が減少するにつれ、流速が大きくなり、従って、渦流チャンバー１への経路中での薬剤の沈着が減少する。
【００８６】
図７ｂの矢印で示すように、吸込口３を通って渦流チャンバーに入る全ての空気流は、渦流チャンバー１の側壁１２に沿って進む。従って、この空気流に同伴した薬剤は、渦流チャンバー１の側壁１２に隣接した境界層にある空気流に直接導入され、細分化が最大になる。
【００８７】
図８は、図６ａ及び６ｂの渦流チャンバー１により得られた平均正規化微粒子率は４９．７％に過ぎず、これに対し、断面が長方形であるスロット形の吸込口を有する図７ａ及び７ｂの渦流チャンバー１に対する平均正規化微粒子率は８０．３％であることを示す。
【００８８】
図１、３、６、及び７で示すように円錐形とするのではなく、図９から１１で示すように、渦流チャンバー１の上面１６を平坦にすると、さらに改善される。この構成では、渦流チャンバー１の上面１６は、チャンバー１の壁１２及び渦流の軸に対して、実質的に垂直である。図８で示すように、平坦な上面を有する渦流チャンバーにより得られた平均正規化微粒子率は８７．８％であり、これに対し、上面が円錐形である場合の平均正規化微粒子率は８０．３％である。
【００８９】
図９から１２は、渦流チャンバー１の出口２の種々の選択肢を示す。エアロゾルの出口プルームの特性は、少なくとも部分的に、出口２の形状によって決まる。例えば、エアロゾルが毎分２リットルの流速で直径１ｍｍの出口２を離れると、出口２での速度は、約４０ｍ／ｓとなるであろう。この速度は、発散性の強いエアロゾルプルームを与えることにより、チャンバー又はノズルから数センチメートル以内に一般的な吸入速度である２ｍ／ｓに減少させることができる。
【００９０】
図９では、出口２は、渦流チャンバー１の上壁１７を貫いて形成された単純なオリフィスである。しかしながら、上壁１７が厚くなると、出口２の長さがその直径よりも長くなる。従って、薬剤のエアロゾルが抜け出すときに、出口で沈着する危険性がある。さらに、管状の出口は、出口プルームの発散を減少させる傾向がある。これらの問題は、図１０の構成にすること、すなわち、渦流チャンバー１の上壁１７を出口２に向かって先細りにし、厚さを無視できるナイフエッジにより出口２を形成することにより、解決される。出口２の直径が１ｍｍで、長さが２．３ｍｍの場合、プルーム角は６０°であるが、この長さを０．３ｍｍに減少させると、その角は９０°に拡大する。
【００９１】
図１１では、出口１１は環状であり、ナイフエッジにより形成される。この構成により得られる出口プルームは、円形のジェットよりも、その速度が素早く減少する。なぜなら、環状の出口は、同じ直径の円形の出口よりも外周が大きいので、周囲の静止した空気と、より効果的に混ざるジェットを作り出すからである。図１２では、複数のオリフィスが出口２を形成し、多数の小さなプルームを作り出す。この小さなプルームは、単一の大きなプルームよりも短い距離で分解し、速度を落とす。
【００９２】
図１３は、吸込管７が弓形で渦流チャンバー１に向かって先細りとなる渦流チャンバー１の実施形態を示す。図１３の矢印で示すように、弓形の吸込管７は、同伴薬剤粒子Ｍを吸込管７の外壁１５に向かって送り込む。この場合、薬剤が吸込口３を通って渦流チャンバー１に入ると、薬剤は、せん断力が最大である渦流チャンバー１の壁１２に隣接した境界層に直接導入される。この方法で、細分化が改善される。
【００９３】
【表３】
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【００９４】
表３及び４は、Astra Dracoの多段式(4/5)液体インピンジャー(MLI)を用いて行った、本発明の実施形態による吸入器により得られたエアロゾルの解析を示す。３つの製剤、すなわち、微粉化クロモグリク酸ナトリウム、硫酸テルブタリン、及び微粉化硫酸サルブタモールを用いて、吸入器の性能試験を行った。各ケースにおいて、薬剤の投与量は、１ミリグラムであり、渦流チャンバーを通る空気の流速は、毎分３リットルであった。
【００９５】
最初に、エアロゾル化の前の粉末状薬剤の微粒子率を決定した。これは、エアロゾルが達成可能な最大の微粒子率を示す。初期の微粒子率を決定するために、非溶媒であるシクロヘキサンに粉末状薬剤を超音波攪拌により十分に分散させ、粒子の分布をMalvern UKのMalvern Instruments Limitedから入手可能なレーザ粒子径計測器を用いて測定した。薬剤の局所送達のため（表３）、微粒子率は、粒子サイズが６．８ミクロン未満である粒子の比率として定義される。薬剤の全身送達のため（表４）、微粒子率は、粒子サイズが３ミクロン未満である粒子の比率として定義される。エアロゾルの微粒子率を決定し、エアロゾル化の前の対応する微粒子率と比較し、達成可能な最大の微粒子率のパーセンテージとして、細分化効率を表わす値を求めた。
【００９６】
【表４】
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【００９７】
表３及び４の結果は、３つの薬剤のそれぞれについて、細分化効率が局所及び全身送達の両方で８０％を超え、多くの場合は、９０％を超えていることを示す。
【００９８】
本発明の実施形態による吸入器は、高い微粒子率を有すると共に比較的低速で移動するエアロゾルを生成することができる。この吸入器は、適度な投与量の粉末状薬剤を完全に、再現可能にエアロゾル化し、エアロゾル化した投与量を、患者の吸気流の速度以下の速度で患者の吸気流に送達することができ、従って、患者の口内での衝突による沈着を減少させることができる。さらに、効率的なエアロゾル化システムでは、エアロゾルを生成するのに使用されるエネルギーが少ないので、単純で、小さく、低コストな装置が可能となる。エアロゾルを生成するのに必要な流体エネルギーは、圧力に流速を乗じたものの時間積分により定義することができる。これは、一般には、５ジュール未満であり、３ジュールにすることもできる。
【００９９】
ここでは薬剤のエアロゾルは、粉末状薬剤の空気中のエアロゾルとして説明してきたが、薬剤は、必要に応じて、他のガス又は混合ガス中に分散させてもよい。さらに、本発明は装置の観点から説明してきたが、本発明は、ここで説明したように粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する方法に拡張することもできる。
【０１００】
要約すると、粉末状薬剤の吸入可能なエアロゾルを生成する吸入器は、円筒形の渦流チャンバー形のエアロゾル化装置を備える。渦流チャンバーは、接線方向の吸込口及び軸方向の出口を有する。出口の直径に対する渦流チャンバーの直径の比は、４と１２の間である。出口の長さは、その直径未満である。吸込口の断面は、長方形であり、渦流チャンバーの壁によって下及び半径方向の最外端で定められる。ガス流中の薬剤を吸込口に供給する吸込管の断面積は、渦流チャンバーに向かう方向で減少する。吸込管は、カーブしていてもよい。吸入器は、比較的少ないエネルギー消費量で、１から３ミクロンの粒子率が高い、薬剤のエアロゾルを再現可能に生成することができる。
【０１０１】
図１４は、本発明の実施形態による具体例としての渦流チャンバーを示し、図１５は、使用中に図１４の装置を通る粉末移動の一連の写真を示す。図１４のチャンバーは、直径５ｍｍのチャンバー、直径０．７ｍｍの軸方向の出口、幅０．５ｍｍ、高さ１．１ｍｍの長方形の吸込口開口を有する接線方向の吸込口で終わるチャンバーに向かって先細りとなる吸込管を有する円筒形の渦流チャンバーである。図１５で例証するように、実質的に全ての粉末は、８ｍｓ未満で渦流チャンバーに入り、チャンバーの周りの壁に塗られる。次の２５０ｍｓの間に、粉末は、壁から磨き落とされ、出口を通ってチャンバーを離れる。この「付着及び磨き落とし」行動は、ここで説明したように、渦流チャンバー、吸込口及び吐出口の形状により最適化される。
【０１０２】
図１６ａで例証するように、チャンバー内で粒子に働く２つの主な力は、渦流チャンバーのカーブした側壁に向かって粒子を動かそうとする遠心力と、空気を進行方向に送達する空気の抵抗力である。投与量の粉末は、一般に、短い時間（例えば５ｍｓ以内）でチャンバーに入り、遠心力の影響下で、チャンバーの周りの壁に塗られる。この力を生み出す遠心加速は、重力による加速の何倍にもなる。例えば、チャンバーの中を６５ｍｓ-1で移動する粒子は、１，６９０，０００ｍｓ-2の加速を受ける（ａ＝−ｖ2／ｒから）。これは、重力による加速（ｇ＝９．８１ｍｓ-2）の１７２，２７０倍であり、遠心力の効果は、粒子重量を１７２，２７０倍したものである。空気力学的抵抗力は、空気流により粒子にチャンバーを通過させ、粒子を出口から外に運ぶように働く。しかしながら、小さな粒子のみが遠心力に打ち勝ち、渦流の中央領域に移動し、抜け出ることができる。それより大きな凝集体は、チャンバーから抜け出るには、小さな粒子に粉砕される必要がある。この細分化は、チャンバー壁に隣接した境界層で起こる。
【０１０３】
図１５のグラフで示すように、境界層、すなわち厚さ約０．１ｍｍの壁に近接した領域には、急な速度勾配がある。境界層での速度勾配（ｄｖ／ｄｒ）は、６００ｍｓ-1／ｍｍ近辺であり、チャンバー内のその他の場所での速度勾配よりも一桁大きい。
【０１０４】
この急な勾配は、図１６ｂで示すように、凝集体又は大きい粒子の幅を横切って働く抵抗力が均一でないことを意味する。これは、粒子の凝集体を横切るせん断力を生み出し、凝集体をその構成粒子に粉砕すると思われる。チャンバーの形状は、個々の粒子が分離したときに、抵抗力の影響下で渦流の中心に引き込まれ、チャンバーから抜け出るほど小さくなるように、選ばれる。一般に、約２５０ｍｓの間に、投与量は、エアロゾル化されるであろう。
【０１０５】
ガス（例えば、空気）が、例えば、加圧ガス溜めから放出されると、ガスは、薬剤を同伴させる薬剤同伴装置（例えば、図１の薬剤同伴装置６）を通って流れ、渦流チャンバーに入る。そこで、粉末が細分化され、呼吸可能なエアロゾルとしてチャンバーを抜け出る。装置を通る流速は、０からピーク時には４から５ＳＬＰＭ（１分当たりの標準リットル数、すなわち、標準温度及び圧力での１分当たりのリットル数に相当する流速）まで時間変動するが、粉末が送達される間の平均値は、図１７で示すように、一般に、３から４ＳＬＰＭである。
【０１０６】
図１４及び１５の装置の観測によると、チャンバー内では、この流れは、１５０ｍｓ-1を超えるピーク速度を有すると思われる。しかしながら、この流れは、強く渦巻いているので、チャンバーを抜け出た後、急速に拡散し、粉末がチャンバーから短い距離を進むまでに、プルームは、一般的な使用者の吸気流と同じ速度になる。この点について、システム内の種々の点での速度を図１４及び表５に示す。吐出口での流速は、３ｓｌｐｍである。
【０１０７】
【表５】
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【０１０８】
本明細書において、ここまで、本発明は、本発明の特定の具体的な実施形態を参照して説明してきた。しかしながら、後に続く請求の範囲で述べる本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明に対して種々の修正及び変形を行うことができることは明らかであろう。従って、明細書及び図面は、限定的に見るのではなく、例示的に見なければならない。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】本発明の実施形態による吸入器の、特に断面の概略図である。
【図２】図１の実施形態の細部の直線Ａ−Ａに沿った断面図である。
【図３】本発明による渦流チャンバーの図４の直線Ｃ−Ｃに沿った断面図である。
【図４】図３の渦流チャンバーの直線Ｂ−Ｂに沿った断面図である。
【図５】出口の直径に対する渦流チャンバーの直径の比を変動させたときの、図１の吸入器が生成したエアロゾルの微粒子率の変動のグラフである。
【図６】図６ａは、円形の吸込口を有する渦流チャンバーの側面図である。図６ｂは、図６ａの渦流チャンバーの直線Ｄ−Ｄに沿った断面図である。
【図７】図７ａは、長方形の吸込口を有する渦流チャンバーの側面図である。図７ｂは、図７ａの渦流チャンバーの直線Ｅ−Ｅに沿った断面図である。
【図８】図６及び７の渦流チャンバーが生成したエアロゾルの微粒子率の変動のグラフである。
【図９】本発明による吸入器の出口の実施形態の詳細を示す。
【図１０】本発明による吸入器の出口の実施形態の詳細を示す。
【図１１】本発明による吸入器の出口の実施形態の詳細を示す。
【図１２】本発明による吸入器の出口の実施形態の詳細を示す。
【図１３】弓形の吸込口を有する渦流チャンバーを示す。
【図１４】本発明の実施形態による渦流チャンバーの断面図と、流速３ｓｌｐｍの場合の種々の点でのおおよその空気の速度を示す。
【図１５】図１４の渦流チャンバーを通る粉末移動の一連の写真である。
【図１６】図１６ａ及び１６ｂは、チャンバー内の流れの境界層での粒子及び粒子の凝集体に働く力の概略図を示す。
【図１７】チャンバーの軸を通る断面での渦流チャンバー内での流速の例を示す。
【図１８】投与量送達の間の投与量格納装置への吸込口での流速のグラフを示す。
【図５】
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【図８】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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