(57)【要約】哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法に有用なピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。
2005504747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005504747.tif 000046
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つがＮであり、１つがＣＲ1aであり、残りがＣＨであるか、または、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１または２つが独立してＣＲ1aであり、残りがＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１または２個によってＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによって置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基（(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１または２個によってＮ置換されていてもよい）から独立して選択され（ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は水素ではないか；または、Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aはシアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよい）；
Ｒ3は、
カルボキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10によって置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10によって置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；
または
Ｒ3について上記したいずれかの基および／または基Ｒ12０〜２個で置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニル（ここで、基Ｒ12０〜２個は以下の基から独立して選択される：ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい）によって一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニル）；
または
(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいヒドロキシまたはチオール；
または
(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい）によって一置換または二置換されていてもよいアミノ；
または
ハロゲンまたはトリフルオロメチル
であり；
加えて、Ｒ3がヒドロキシ含有置換基またはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基で二置換されている場合、これらは、各々、一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ10は、(Ｃ1-4)アルキルおよび(Ｃ2-4)アルケニル（いずれも、上記にて定義したＲ12によって置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；および(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ31は、２位または３位にあり、水素、またはＲ3について上記にて挙げた基であり（ただし、２位にあるＲ31は、置換されていてもよいヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルまたはハロゲンではない）；
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｒ51基（ここで、Ｒ51は、(Ｃ4-8)アルキル；ヒドロキシ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ1-4)アルカノイルオキシ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル(Ｃ4-8)アルキル；ヒドロキシ−、(Ｃ1-6)アルコキシ−もしくは(Ｃ1-6)アルカノイルオキシ−(Ｃ3-8)シクロアルキル(Ｃ4-8)アルキル；シアノ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ4-8)アルケニル；(Ｃ4-8)アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノ(Ｃ4-8)アルキル；アシルアミノ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ1-6)アルキル−もしくはアシル−アミノカルボニル(Ｃ4-8)アルキル；モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノ(ヒドロキシ)(Ｃ4-8)アルキルから選択される）であるか；または
Ｒ4は、−Ｕ−Ｖ−Ｒ52基（ここで、Ｒ52は、各環においてヘテロ原子４個までを含有する式（Ａ）：
【化２】
2005504747.tif 000047
（ここで、
環（ａ）および（ｂ）のうち少なくとも１つは芳香環であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合にはＣまたはＮであるか、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、０〜４原子連結基であり、ここで、各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から独立して選択されるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｙ2は、２〜６原子連結基であり、ここで、Ｙ2の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から独立して選択されるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｒ14およびＲ15の各々は、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における相当する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ13は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
各ｘは、独立して、０、１または２である）
で示される置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系であり；
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ2またはＣＨ2であり、かつ、Ｖは、ＣＲ17Ｒ18であるか、または、Ｕは、ＣＨ2であり、かつ、Ｖは、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ19またはＳＯ2であり；ここで、
Ｒ17およびＲ18は、水素；(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいヒドロキシ；および(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい）によって一置換または二置換されていてもよいアミノから独立して選択され；
Ｒ19は、水素であるか、または、Ｒ3の(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニルについて上記にて挙げられた置換基のいずれかで置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルおよび(Ｃ2-4)アルケニルから選択される）
であるか；
または
Ｒ4は、−Ｕa−Ｘ1a−Ｘ2a−Ｘ3a−Ｘ4a基（ここで、
Ｕaは、ＣＨ2、ＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｘ1aは、ＣＲ14aＲ15aであり；
Ｘ2aは、ＮＲ13a、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＣＲ14aＲ15aであり；
Ｘ3aは、ＮＲ13a、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＣＲ14aＲ15aであり；ここで、
Ｒ14aおよびＲ15aは、各々、Ｒ14およびＲ15について上記した基から独立して選択されるか（ただし、同一の炭素原子上のＲ14aおよびＲ15aは、共には、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されない）；または
Ｒ14aおよびＲ15aは、一緒なってオキソを表し；
Ｒ13aは、水素；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい）であるか；または
隣接原子上のＲ14a基２個またはＲ13a基およびＲ14a基は一緒になって結合を表し、残りのＲ13a、Ｒ14aおよびＲ15a基は、上記定義と同じであるか；または
隣接原子上のＲ14a基２個およびＲ15a基２個は一緒になって結合を表して、その結果、Ｘ2aおよびＸ3aは三重結合されるか；または
Ｘ1a、Ｘ2aおよびＸ3aにおけるＲ14a基２個またはＲ13a基およびＲ14a基はそれらが結合している原子および適当な場合には介在基Ｘ2aと一緒になって５員または６員の炭素環または複素環を形成し、残りのＲ13a、Ｒ14aおよびＲ15a基は上記定義と同じであり；
（ただし、Ｘ2aおよびＸ3aは共には同時にはヘテロ原子ではない）；
Ｘ4aは、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子４個までを含有するＣもしくはＮ結合した５員または６員の単環式芳香族複素環であり、ここで、該複素環は、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における相当する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール、アリール(Ｃ1-4)アルキルまたはアリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択される基３個までによってＣ置換されていてもよく；かつ、トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルによってＮ置換されていてもよい）
であり；
ｎは０または１であり、ＡＢは、ＮＲ11ＣＯ、ＣＯＮＲ11、ＣＯ−ＣＲ8Ｒ9、ＣＲ6Ｒ7−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ8Ｒ9、ＣＲ6Ｒ7−Ｏ、ＮＨＲ11−ＣＲ8Ｒ9、ＣＲ6Ｒ7−ＮＨＲ11、ＮＲ11ＳＯ2、ＣＲ6Ｒ7−ＳＯ2またはＣＲ6Ｒ7−ＣＲ8Ｒ9であるか、または、
ｎは０であり、ＡＢは、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏであるか；または
ｎは０であり、ＡＢは、ＣＲ6Ｒ7ＳＯ2ＮＲ11、ＣＲ6Ｒ7ＣＯＮＲ11またはＣＲ6Ｒ7ＣＨ2ＮＲ11である；
ただし、ｎが０であり、ＡＢがヘテロ原子によってピペリジンに連結されている場合、Ｒ3は置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニルである；
ただし、Ｒ6およびＲ7、ならびにＲ8およびＲ9は、共には、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではない；
ここで、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の各々は、Ｈ；(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；Ｒ3における相当する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニルから独立して選択されるか；または
Ｒ6およびＲ8は一緒になって結合を表し、Ｒ7およびＲ9は上記定義と同じであり；
各Ｒ11は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ3またはＲ31およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の一方がカルボキシ基を含有し、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、それらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成するか、または、Ｒ3またはＲ31がカルボキシ基を含有し、ＡまたはＢがＮＨである場合は、それらは縮合して環状アミドを形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｚ5がＣＨまたはＮであり、Ｚ3がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4が各々ＣＨであるか、またはＺ1がＮであり、Ｚ3がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が各々ＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ1aがＨであるか、または、Ｚ3がＣＲ1aである場合にはそれがＣ−Ｆであってもよい請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＯＨ、ＮＨ2、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルコキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはＣＨ2ＯＨである請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ31が水素である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０であり、ＡがＣＨＯＨまたはＣＨ2であり、かつ、ＢがＣＨ2であるか、または、ＡがＮＨであり、かつ、ＢがＣＯである請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が−Ｕ−Ｖ−Ｒ52であり、−Ｕ−Ｖ−が−(ＣＨ2)2−、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨまたはＣＨ2ＣＯであり、Ｒ52が、少なくとも１個がＮまたはＮＲ13であるヘテロ原子２〜４個を含む環原子８〜１１個を有する芳香族複素環（Ａ）（ここで、好ましくは、Ｙ2はヘテロ原子２〜３個を含有し、そのうち１個がＳであり、１〜２個がＮであり、１個のＮがＸ3に結合している）であるか、または、該複素環（Ａ）が置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香族の環（ａ）および非芳香族の環（ｂ）を有しており、Ｙ2が、Ｘ5に結合するＯ、ＳまたはＮＲ13（ここで、Ｒ13は水素以外である）から選択されるヘテロ原子、およびＮを介してＸ3に結合するＮＨＣＯ、またはＸ3に結合するＯを含む原子３〜５個、より好ましくは、４個を有する請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ52が
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル(４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル)、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル
から選択される請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
４−メチル−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−アミノ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
１−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−エチル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
１−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−エチル)−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−ヒドロキシ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸；
６−{１−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−２−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル]−エチル}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
４−ヒドロキシ−１−[２−オキソ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−ヒドロキシ−１−[２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−ヒドロキシメチル−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−アミノ−１−[２−(７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−アミノ−１−[２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；または
１−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−ヒドロキシ−１−[２−(６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ[３,４−ｂ][１,４]チアジン−３−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−ヒドロキシ−１−[２−Ｒ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；および
４−ヒドロキシ−１−[２−Ｓ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
１−[２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
１−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−エチル]−４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
(３Ｓ／Ｒ,４Ｒ／Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ／Ｒ−メトキシ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−シアノ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
１−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−４,４−ジカルボン酸アミド(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−ヒドロキシ−１−[２−(ＲＳ)−２−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミド；
４−メトキシ−１−[２−(ＲＳ)−２−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミド；
１−[２−(６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザナフタレン−３−イル)エチル]−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミド；
１−[２−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−エチル]−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
１−[２−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−エチル]−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド・塩酸塩；
６−((Ｒ,Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−{４−ヒドロキシ−４−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)エチル]ピリペリジン−１−イル}エチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン；
６−(２−{４−ヒドロキシ−４−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)エチル]ピペリジン−１−イル}エチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン；
６−(２−{４−フルオロ−４−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)エチル]ピペリジン−１−イル}エチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン；
またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物における細菌感染の治療用薬物の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（IV）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させ：
【化３】
2005504747.tif 000048
［式中、ｎは式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'、Ｒ3'1およびＲ3'は、式（Ｉ）における定義と同じＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1、Ｒ31およびＲ3であるか、または、それらに変換可能な基であり、Ｒwは、水素であるか、または、ＲwおよびＲ3'は結合を表し；
ＸおよびＹは以下の組合せであってよい：
（ｉ）ＸおよびＹの一方はＣＯ2Ｒyであり、他方はＣＨ2ＣＯ2Ｒxである；
（ii）ＸはＣＨＲ6Ｒ7であり、ＹはＣ(＝Ｏ)Ｒ9である；
（iii）ＸはＣＲ7＝ＰＲz3であり、ＹはＣ(＝Ｏ)Ｒ9である；
（iv）ＸはＣ(＝Ｏ)Ｒ7であり、ＹはＣＲ9＝ＰＲz3である；
（ｖ）ＹおよびＸの一方はＣＯＷであり、他方はＮＨＲ11'、ＮＣＯまたはＮＲ11'ＣＯＷである；
（vi）ＸはＮＨＲ11'であり、ＹはＣ(＝Ｏ)Ｒ8であるか、または、ＸはＣ(＝Ｏ)Ｒ6であり、ＹはＮＨＲ11'である；
（vii）ＸはＮＨＲ11'であり、ＹはＣＲ8Ｒ9Ｗである；
（viii）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ2ＯＨである；
（ix）ＸはＮＨＲ11'であり、ＹはＳＯ2Ｗである；
（ｘ）ＸおよびＹの一方は(ＣＨ2)p−Ｗであり、他方は(ＣＨ2)qＮＨＲ11'、(ＣＨ2)qＯＨ、(ＣＨ2)qＳＨまたは(ＣＨ2)qＳＣＯＲxである（ここで、ｐ＋ｑは１である）；
（xi）ＸおよびＹの一方はＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ2である；
（xii）ＸはＮＣＯであり、ＹはＯＨまたはＮＨ2である；
（xiii）ＸはＣＲ6Ｒ7ＳＯ2Ｗ、Ａ'ＣＯＷ、ＣＲ6＝ＣＨ2またはオキシランであり、ＹはＮＨＲ11'である；
（xiv）ＸはＷであり、ＹはＣＯＮＨＲ11'またはＯＣＯＮＨ2である；
（xv）ＸはＷであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ2である；
（xvi）ＸはＷであり、Ｙは−Ｃ≡ＣＨ（次いで、−Ｃ≡Ｃ−中間基の水素添加）である；
（xvii）ＸはＮＨＲ11'であり、ＹおよびＲ3は一緒になってＯであり、ｎ ＝ １である；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾリルであり；ＲxおよびＲyは(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒzはアリールまたは(Ｃ1-6)アルキルであり；Ａ'およびＮＲ11'は式（Ｉ）における定義と同じＡおよびＮＲ11であるか、またはそれらに変換可能な基であり；オキシランは
【化４】
2005504747.tif 000049
（ここで、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；
その後、Ａ'、Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'、Ｒ3'、Ｒ3'1、Ｒ4'およびＮＲ11'をＡ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4およびＮＲ11'に変換してもよく；Ｒ3'およびＲwが結合を表す場合にはそれらをＲ3および水素またはＲ31に変換してもよく；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換してもよく、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ31および／またはＲ4を相互変換してもよく、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成してもよい
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
WO99/37635、WO00/21948、WO00/21952、WO00/43383、WO00/78748、WO01/07433、WO01/07432、WO01/25227、WO0208224、WO0224684、PCT/GB01/05653、PCT/GB01/05661およびWO02040474には抗菌活性を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体が開示されている。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する：
【化１】
2005504747.tif 000003
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つがＮであり、１つがＣＲ1aであり、残りがＣＨであるか、または、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１または２つが独立してＣＲ1aであり、残りがＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１または２個によってＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによって置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基（(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１または２個によってＮ置換されていてもよい）から独立して選択され（ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は水素ではないか；または、Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aはシアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよい）；
Ｒ3は、
カルボキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10によって置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10によって置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；
または
Ｒ3について上記したいずれかの基および／または基Ｒ12０〜２個で置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニル（ここで、基Ｒ12０〜２個は以下の基から独立して選択される：ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい）によって一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニル）；
または
(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいヒドロキシまたはチオール；
または
(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい）によって一置換または二置換されていてもよいアミノ；
または
ハロゲンまたはトリフルオロメチル
であり；
加えて、Ｒ3がヒドロキシ含有置換基またはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基で二置換されている場合、これらは、各々、一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ10は、(Ｃ1-4)アルキルおよび(Ｃ2-4)アルケニル（いずれも、上記にて定義したＲ12によって置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；および(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ31は、２位または３位にあり、水素、またはＲ3について上記にて挙げた基であり（ただし、２位にあるＲ31は、置換されていてもよいヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルまたはハロゲンではない）；
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｒ51基（ここで、Ｒ51は、(Ｃ4-8)アルキル；ヒドロキシ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ1-4)アルカノイルオキシ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル(Ｃ4-8)アルキル；ヒドロキシ−、(Ｃ1-6)アルコキシ−もしくは(Ｃ1-6)アルカノイルオキシ−(Ｃ3-8)シクロアルキル(Ｃ4-8)アルキル；シアノ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ4-8)アルケニル；(Ｃ4-8)アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノ(Ｃ4-8)アルキル；アシルアミノ(Ｃ4-8)アルキル；(Ｃ1-6)アルキル−もしくはアシル−アミノカルボニル(Ｃ4-8)アルキル；モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノ(ヒドロキシ)(Ｃ4-8)アルキルから選択される）であるか；または
Ｒ4は、−Ｕ−Ｖ−Ｒ52基（ここで、Ｒ52は、各環においてヘテロ原子４個までを含有する式（Ａ）：
【化２】
2005504747.tif 000004
（ここで、
環（ａ）および（ｂ）のうち少なくとも１つは芳香環であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合にはＣまたはＮであるか、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、０〜４原子連結基であり、ここで、各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から独立して選択されるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｙ2は、２〜６原子連結基であり、ここで、Ｙ2の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から独立して選択されるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｒ14およびＲ15の各々は、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における相当する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ13は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
各ｘは、独立して、０、１または２である）
で示される置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系であり；
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ2またはＣＨ2であり、かつ、Ｖは、ＣＲ17Ｒ18であるか、または、Ｕは、ＣＨ2であり、かつ、Ｖは、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ19またはＳＯ2であり；ここで、
Ｒ17およびＲ18は、水素；(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいヒドロキシ；および(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい）によって一置換または二置換されていてもよいアミノから独立して選択され；
Ｒ19は、水素であるか、または、Ｒ3の(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニルについて上記にて挙げられた置換基のいずれかで置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルおよび(Ｃ2-4)アルケニルから選択される）
であるか；
または
Ｒ4は、−Ｕa−Ｘ1a−Ｘ2a−Ｘ3a−Ｘ4a基（ここで、
Ｕaは、ＣＨ2、ＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｘ1aは、ＣＲ14aＲ15aであり；
Ｘ2aは、ＮＲ13a、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＣＲ14aＲ15aであり；
Ｘ3aは、ＮＲ13a、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＣＲ14aＲ15aであり；ここで、
Ｒ14aおよびＲ15aは、各々、Ｒ14およびＲ15について上記した基から独立して選択されるか（ただし、同一の炭素原子上のＲ14aおよびＲ15aは、共には、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されない）；または
Ｒ14aおよびＲ15aは、一緒なってオキソを表し；
Ｒ13aは、水素；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい）であるか；または
隣接原子上のＲ14a基２個またはＲ13a基およびＲ14a基は一緒になって結合を表し、残りのＲ13a、Ｒ14aおよびＲ15a基は、上記定義と同じであるか；または
隣接原子上のＲ14a基２個およびＲ15a基２個は一緒になって結合を表して、その結果、Ｘ2aおよびＸ3aは三重結合されるか；または
Ｘ1a、Ｘ2aおよびＸ3aにおけるＲ14a基２個またはＲ13a基およびＲ14a基はそれらが結合している原子および適当な場合には介在基Ｘ2aと一緒になって５員または６員の炭素環または複素環を形成し、残りのＲ13a、Ｒ14aおよびＲ15a基は上記定義と同じであり；
（ただし、Ｘ2aおよびＸ3aは共には同時にはヘテロ原子ではない）；
Ｘ4aは、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子４個までを含有するＣもしくはＮ結合した５員または６員の単環式芳香族複素環であり、ここで、該複素環は、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における相当する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール、アリール(Ｃ1-4)アルキルまたはアリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択される基３個までによってＣ置換されていてもよく；かつ、トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルによってＮ置換されていてもよい）
であり；
ｎは０または１であり、ＡＢは、ＮＲ11ＣＯ、ＣＯＮＲ11、ＣＯ−ＣＲ8Ｒ9、ＣＲ6Ｒ7−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ8Ｒ9、ＣＲ6Ｒ7−Ｏ、ＮＨＲ11−ＣＲ8Ｒ9、ＣＲ6Ｒ7−ＮＨＲ11、ＮＲ11ＳＯ2、ＣＲ6Ｒ7−ＳＯ2またはＣＲ6Ｒ7−ＣＲ8Ｒ9であるか、または、
ｎは０であり、ＡＢは、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏであるか；または
ｎは０であり、ＡＢは、ＣＲ6Ｒ7ＳＯ2ＮＲ11、ＣＲ6Ｒ7ＣＯＮＲ11またはＣＲ6Ｒ7ＣＨ2ＮＲ11である；
ただし、ｎが０であり、ＡＢがヘテロ原子によってピペリジンに連結されている場合、Ｒ3は置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニルである；
ただし、Ｒ6およびＲ7、ならびにＲ8およびＲ9は、共には、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではない；
ここで、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の各々は、Ｈ；(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；Ｒ3における相当する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニルから独立して選択されるか；または
Ｒ6およびＲ8は一緒になって結合を表し、Ｒ7およびＲ9は上記定義と同じであり；
各Ｒ11は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ3またはＲ31およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の一方がカルボキシ基を含有し、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、それらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成するか、または、Ｒ3またはＲ31がカルボキシ基を含有し、ＡまたはＢがＮＨである場合は、それらは縮合して環状アミドを形成する］。
【０００４】
本発明は、また、哺乳動物における細菌感染の治療用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明は、また、特に、哺乳動物における細菌感染の治療用の、医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、また、哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００５】
一の態様において、Ｒ1およびＲ1aは、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキルによって置換されているトリフルオロメトキシまたはヒドロキシ以外であり、Ｒ3は、トリフルオロメチル以外である。
好ましくは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、残りはＣＨであるか、またはＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＣＲ1aであり、残りはＣＨである。
好ましくは、Ｚ5はＣＨまたはＮであり、Ｚ3はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4は、各々、ＣＨであるか、またはＺ1はＮであり、Ｚ3はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、各々、ＣＨである。
【０００６】
Ｒ1またはＲ1aが置換アルコキシである場合、それは、好ましくは、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノによって置換されている(Ｃ2-6)アルコキシ、またはピペリジルによって置換されている(Ｃ1-6)アルコキシである。Ｒ1のアルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロパ−２−オキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ1は、メトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、グアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ピペリジル(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロである。
【０００７】
好ましくは、Ｒ1およびＲ1aは、独立して、メトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、グアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ピペリジル(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり；より好ましくは、メトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシまたはグアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシである。好ましくは、Ｒ1aはＨまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ1はメトキシであり、Ｒ1aはＨであるか、または、Ｚ3がＣＲ1aである場合、それは、Ｃ−Ｆであってもよい。
Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aは、好ましくは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは、水素である。
好ましくは、ｎは０である。
【０００８】
第一の態様において、Ｒ3は置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
第二の態様において、Ｒ3は置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル以外であり、ｎは０である。
好ましくは、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルコキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはＣＨ2ＯＨである。
【０００９】
Ｒ3の例としては、ＯＨ、ＮＨ2、メチル、メトキシ、メトキシメトキシ、カルボキシ、シアノ、アミノカルボニル、アセトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはＣＨ2ＯＨが挙げられる。
Ｒ3は、好ましくは、ＯＨ、ＮＨ2、メチルまたはＣＨ2ＯＨである。
【００１０】
Ｒ31の好ましい例としては、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルで置換されている(Ｃ1-4)アルキル；または(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されている(Ｃ2-4)アルケニルが挙げられる。Ｒ31についてのより好ましい基は水素、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニルメチルまたはアミノカルボニルであり、最も好ましくは、水素である。Ｒ31が３位にある場合、好ましい例としては、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノもまたが挙げられる。
Ｒ3およびＲ31のハロゲンは好ましくはフルオロである。
Ｒ3またはＲ31およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9が一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、得られた環が５〜７員環であるのが好ましい。また、エステルまたはアミド結合を形成しない基ＡまたはＢはＣＨ2であるのが好ましい。
【００１１】
ＡがＣＨ(ＯＨ)である場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
好ましくは、ＡはＮＨ、ＮＣＨ3、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨ(ＮＨ2)、Ｃ(Ｍｅ)(ＯＨ)またはＣＨ(Ｍｅ)である。
好ましくは、ＢはＣＨ2またはＣＯである。
好ましくは、ｎは０である。
最も好ましくは、ｎは０であり、ＡはＣＨＯＨまたはＣＨ2であり、ＢはＣＨ2であるか、またはＡはＮＨであり、ＢはＣＯである。
好ましくは、Ｒ11は水素または(Ｃ1-4)アルキル、例えば、メチルであり、より好ましくは、水素である。
【００１２】
Ｒ4はＣＨ2Ｒ51である場合、好ましくは、Ｒ51は(Ｃ5-8)アルキルである。
Ｒ4が基−Ｕa−Ｘ1a−Ｘ2a−Ｘ3a−Ｘ4aである場合：
Ｕaは、好ましくは、ＣＨ2である。
Ｒ13aは、好ましくは、Ｈ、またはメチルのような(Ｃ1-4)アルキルであり、より好ましくは、水素である。
Ｒ14aおよびＲ15aは、好ましくは、Ｈであるか、または、一緒になって、オキソを表すか、または、一方はＨであり、他方はＯＨである。
Ｘ1aは、好ましくは、ＣＨ2、ＣＯまたはＣＨＯＨである。
Ｘ2aは、好ましくは、ＣＨ2またはＣＯであるか、またはＸ3aと一緒になってＣＨ＝ＣＨ基を形成する。
Ｘ3aは、好ましくは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＨであるか、またはＸ2aと一緒になってＣＨ＝ＣＨ基を形成する。
【００１３】
好ましい連結基−Ｘ1a−Ｘ2a−Ｘ3a−としては、−(ＣＨ2)2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)3−、−(ＣＨ2)2−ＮＨ−、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−ＮＨ−または−ＣＨ2ＣＯＮＨ−が挙げられる。連結基が環化された基である場合、Ｒ14a基２個またはＲ13aおよびＲ14aは、炭素環または複素環、例えば、オキサゾリジン−２−オンとなる。環化連結基−Ｘ1a−Ｘ2a−Ｘ3a−は、好ましくは、Ｘ3aがＮであるオキサゾリジン−２−オン−３,５−ジイルである。
【００１４】
Ｘ4aについての単環式芳香族複素環基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニルおよびイミダゾリル、２Ｈ−ピリダゾン、１Ｈ−ピリダ−２−オンが挙げられる。好ましい芳香族複素環基としては、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルおよびフラ−２−イルが挙げられる。
【００１５】
複素環Ｘ4a上の好ましい置換基としては、ハロ、特に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびニトロが挙げられる。
【００１６】
フェニルＸ4a上の好ましい置換基としては、ハロ、特に、フルオロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニルおよびメチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００１７】
好ましくは、Ｘ4aは、２−ピリジル、３−フルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニルまたはチアゾール−２−イルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ4は−Ｕ−Ｖ−Ｒ52である。
【００１９】
ＶがＣ＝ＮＯＲ19である場合、Ｒ19は、好ましくは、Ｈである。
【００２０】
−Ｕ−Ｖ−基は、好ましくは、−(ＣＨ2)2−、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨまたはＣＨ2ＣＯである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ52は、少なくとも１個がＮまたはＮＲ13であるヘテロ原子２〜４個を含む環原子８〜１１個を有する芳香族複素環（Ａ）であり、ここで、好ましくは、Ｙ2はヘテロ原子２〜３個を含有し、そのうち１個がＳであり、１〜２個がＮであり、１個のＮがＸ3に結合している。
【００２２】
別法として、および、好ましくは、複素環（Ａ）は、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ2は、Ｘ5に結合するＯ、ＳまたはＮＲ13（ここで、Ｒ13は水素以外である）から選択されるヘテロ原子、およびＮを介してＸ3に結合するＮＨＣＯ、またはＸ3に結合するＯを含む原子３〜５個、より好ましくは、原子４個を有する。環（ａ）は、好ましくは、芳香族窒素を含有しており、より好ましくは、環（ａ）はピリジンである。環（Ａ）の例としては、置換されていてもよい以下の環が挙げられる：
【００２３】
芳香環（ａ）および（ｂ）：
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリダ−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[１,２,３]−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,２,５]−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、[１,８]−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−３−イル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−６−イル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,４]オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンリン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリダジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル、ピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３−イル、ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル、[１,２,３]チアジアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル；
【００２４】
（ａ）が非芳香環である場合：
(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イル、３−(Ｒ,Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−イル、３−(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、３−(Ｓ)−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−２−イル；
【００２５】
（ｂ）が非芳香環である場合：
１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ｌ6−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、６,７−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル。
【００２６】
Ｒ13は、好ましくは、環（ａ）における場合にはＨ、または、加えて、環（ｂ）における場合にはメチルもしくはイソプロピルのような(Ｃ1-4)アルキルである。より好ましくは、環（ｂ）において、ＮＲ13がＸ3に結合する場合にはＲ13はＨであり、ＮＲ13がＸ5に結合する場合にはＲ13は(Ｃ1-4)アルキルである。
【００２７】
Ｒ14およびＲ15は、好ましくは、水素、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール(Ｃ1-4)アルコキシおよび(Ｃ1-4)アルキルスルホニルから独立して選択される。
より好ましくは、Ｒ15は水素である。
より好ましくは、各Ｒ14は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、Ｒ14基０〜３個は水素以外の置換基である。
最も好ましくは、ＣＲ14Ｒ15はＣＨ2である。
【００２８】
最も好ましいＲ52基としては、以下のものが挙げられる：
[１,２,３]チアジアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル、
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル、
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル、
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イル、
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル、
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]チアジン−７−イル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、
３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル）、
４−オキソ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−２−イル、
６−ニトロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、
８−ヒドロキシキノリン−２−イル、
ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−イル、
ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル、
ベンゾチアゾール−５−イル、
チアゾロ−[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、
特に、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル）、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル。
【００２９】
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語としては、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「アルケニル」なる用語は、それに応じて理解されるべきである。
【００３０】
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
ハロアルキル基はハロゲン原子１〜３個を含む。
【００３１】
他に定義しない限り、本明細書で用いる「複素環」なる用語としては、適当には各環中に酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子４個までを含有する芳香族および非芳香族の単環および縮合環であって、非置換であるか、または、例えば、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における相当する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；置換されていてもよいアリール、アリール(Ｃ1-4)アルキルまたはアリール(Ｃ1-4)アルコキシおよびオキソ基から選択される基３個までによってＣ置換されていてもよい該環が挙げられる。各複素環は、適当には、環原子４〜７個、好ましくは、５または６個を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでいてもよく、複素環１個を含むことを必要とするだけである。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて２つまたはそれ以上の互変異性体を生じ得る；かかる互変異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。
【００３２】
アミノ基が上記にて定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部をなす場合、かかる置換アミノ基における適当な任意置換基としては、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語としては、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ3における相当する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；フェニル、フェニル(Ｃ1-4)アルキルまたはフェニル(Ｃ1-4)アルコキシから選択される基５個まで、好ましくは、３個までで置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３４】
「アシル」なる用語としては、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、ホルミルまたは(Ｃ1-6)アルキルカルボニル基が挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物には、水性溶媒および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶され得るものがある。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物、および凍結乾燥のような工程により生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用が意図されるものであるので、それらは、各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は重量対重量に基づいている）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において用いられるさらに純粋な形態を製造するのに使用され得る；当該化合物のこれらの低い純度の調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有する。
【００３７】
上記式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸とのそれらの塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物は、また、Ｎ−オキシドとして製造され得る。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、また、インビボ加水分解性エステルとして製造され得る。本発明は、このような誘導体の全てに及ぶ。
【００３８】
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基の例としては、人体中にて容易に分解して親酸またはその塩を残すエステルを形成するものが挙げられる。この種の適当な基としては部分式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）および（ｖ）で示されるものが挙げられる：
【化３】
2005504747.tif 000005
［式中、Ｒaは水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒbは(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ1-6)アルキル、または１−(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは一緒になって、メトキシ基１または２個によって置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒcは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは、独立して、(Ｃ1-6)アルキルを表し；Ｒfは(Ｃ1-6)アルキルを表し；Ｒgは、水素、またはハロゲン、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ1-6)アルコキシから選択される基３個までによって置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり；Ｒhは、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒiは水素、またはハロゲン、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲhおよびＲiは一緒になって(Ｃ1-6)アルキレンを形成し；Ｒjは水素、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルを表し；Ｒkは(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルコキシまたはアリールを表す］。
【００３９】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イル、および(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ(Ｃ1-6)アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルオキシ(Ｃ1-6)アルキル基；ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ(Ｃ1-6)アルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルキル基；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニルのような２−((Ｃ1-6)アルコキシカルボニル)−２−(Ｃ2-6)アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。
【００４０】
さらなる適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基は、式：
【化４】
2005504747.tif 000006
［式中、Ｒkは水素、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
Ｒは、好ましくは、水素である。
【００４１】
上記式（Ｉ）で示される化合物には、光学異性体の形態、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる割合の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物で存在し得るものがある。本発明は、全てのこのような形態、特に、純粋な異性体形態を包含する。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基のＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2がいずれかの異性配置である化合物を包含し、Ｒ−異性体が好ましい。異なる異性体は慣用的な方法によって互いに分離または分割することができるか、または、慣用的な合成方法または立体特異的合成もしくは不斉合成によっていずれもの所定の異性体を得ることができる。
【００４２】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、式（IV）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させ：
【化５】
2005504747.tif 000007
［式中、ｎは式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'、Ｒ3'1およびＲ3'は、式（Ｉ）における定義と同じＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1、Ｒ31およびＲ3であるか、または、それらに変換可能な基であり、Ｒwは、水素であるか、または、ＲwおよびＲ3'は結合を表し；
ＸおよびＹは以下の組合せであってよい：
（ｉ）ＸおよびＹの一方はＣＯ2Ｒyであり、他方はＣＨ2ＣＯ2Ｒxである；
（ii）ＸはＣＨＲ6Ｒ7であり、ＹはＣ(＝Ｏ)Ｒ9である；
（iii）ＸはＣＲ7＝ＰＲz3であり、ＹはＣ(＝Ｏ)Ｒ9である；
（iv）ＸはＣ(＝Ｏ)Ｒ7であり、ＹはＣＲ9＝ＰＲz3である；
（ｖ）ＹおよびＸの一方はＣＯＷであり、他方はＮＨＲ11'、ＮＣＯまたはＮＲ11'ＣＯＷである；
（vi）ＸはＮＨＲ11'であり、ＹはＣ(＝Ｏ)Ｒ8であるか、または、ＸはＣ(＝Ｏ)Ｒ6であり、ＹはＮＨＲ11'である；
（vii）ＸはＮＨＲ11'であり、ＹはＣＲ8Ｒ9Ｗである；
（viii）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ2ＯＨである；
（ix）ＸはＮＨＲ11'であり、ＹはＳＯ2Ｗである；
（ｘ）ＸおよびＹの一方は(ＣＨ2)p−Ｗであり、他方は(ＣＨ2)qＮＨＲ11'、(ＣＨ2)qＯＨ、(ＣＨ2)qＳＨまたは(ＣＨ2)qＳＣＯＲxである（ここで、ｐ＋ｑは１である）；
（xi）ＸおよびＹの一方はＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ2である；
（xii）ＸはＮＣＯであり、ＹはＯＨまたはＮＨ2である；
（xiii）ＸはＣＲ6Ｒ7ＳＯ2Ｗ、Ａ'ＣＯＷ、ＣＲ6＝ＣＨ2またはオキシランであり、ＹはＮＨＲ11'である；
（xiv）ＸはＷであり、ＹはＣＯＮＨＲ11'またはＯＣＯＮＨ2である；
（xv）ＸはＷであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ2である；
（xvi）ＸはＷであり、Ｙは−Ｃ≡ＣＨ（次いで、−Ｃ≡Ｃ−中間基の水素添加）である；
（xvii）ＸはＮＨＲ11'であり、ＹおよびＲ3は一緒になってＯであり、ｎ ＝ １である；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾリルであり；ＲxおよびＲyは(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒzはアリールまたは(Ｃ1-6)アルキルであり；Ａ'およびＮＲ11'は式（Ｉ）における定義と同じＡおよびＮＲ11であるか、またはそれらに変換可能な基であり；オキシランは
【化６】
2005504747.tif 000008
（ここで、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；
その後、Ａ'、Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'、Ｒ3'、Ｒ3'1、Ｒ4'およびＮＲ11'をＡ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4およびＮＲ11'に変換してもよく；Ｒ3'およびＲwが結合を表す場合にはそれらをＲ3および水素またはＲ31に変換してもよく；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換してもよく、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ31および／またはＲ4を相互変換してもよく、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成してもよい
ことを含む方法を提供する。
【００４３】
別工程（ｉ）は、まず、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ2またはＣＨ2−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別工程（ii）は、まず、Ａ−ＢがＣＲ6Ｒ7−ＣＲ9ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別工程（iii）および（iv）は、まず、Ａ−ＢがＣＲ7＝ＣＲ9である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別工程（ｖ）は、まず、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ11またはＮＲ11−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００４４】
別工程（vi）は、まず、Ａ−ＢがＮＲ11−ＣＨＲ8またはＣＨＲ6−ＮＨＲ11である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別工程（vii）は、まず、Ａ−ＢがＮＲ11'−ＣＲ8Ｒ9である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別工程（viii）は、まず、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別工程（ix）は、まず、ＡＢがＮＲ11ＳＯ2である化合物を生成する。
別工程（ｘ）は、まず、ＡおよびＢの一方がＣＨ2であり、他方がＮＨＲ11、ＯまたはＳである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００４５】
別工程（xi）は、まず、Ａ−ＢがＯＣＨ2またはＣＨ2Ｏである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別工程（xii）は、まず、ＡＢがＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである化合物を生成する。
別工程（xiii）は、まず、ｎが０であり、ＡＢがＣＲ6Ｒ7ＳＯ2ＮＲ11、Ａ'−ＣＯＮＲ11またはＣＲ6Ｒ7ＣＲ8Ｒ9ＮＲ11である化合物を生成する。
別工程（xiv）は、まず、Ａ−ＢがＮＲ11'−ＣＯまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別工程（xv）および（xvi）は、まず、Ａ−Ｂが、−ＣＨ＝ＣＨ−、または水素添加されて−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−となり得る−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別工程（xvii）は、まず、Ａ−ＢがＮＲ11'−ＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００４６】
別工程（ｖ）および（xiii）（第２の別工程）において、該反応は、例えば、以下のことを含む標準的なアミドまたは尿素形成反応である：
１．カルボン酸の（例えば、酸塩化物、混酸無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または他の種への）活性化、およびアミンでの処理（Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B:  The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8；Beckwith, A. L. J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B:  The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff）（該酸およびアミンは、好ましくは、１−(ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のような活性化剤の存在下で反応させられる）；または
２．以下の特定の方法：
ａ．変更したクルチウス反応法による酸のアミン成分へのインサイツ変換（Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698）；
ｂ．中性条件下での酸成分の酸塩化物へのインサイツ変換（Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489）。
【００４７】
Ａ'は、例えば、保護ヒドロキシメチレンであり得る。
【００４８】
別工程（xiii）（第３の別工程）は、当業者によく知られている方法を用いる標準的な付加反応である。該工程は、好ましくは、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中にて行われる。
【００４９】
別工程（xiii）（第４の別工程）において、カップリングは、触媒として１当量の過塩素酸リチウムの存在下にて室温でアセトニトリル中にて行うことができるか（J. E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991 の一般的な方法）、または、より好ましくは、ジクロロメタン中にてイッテルビウム・トリフラートを用いて行うことができる。場合によっては、４０〜７０℃のような高温が有益であり得る。別法として、式（Ｖ）で示される化合物を１当量のブチルリチウムのような塩基で処理し、得られた塩を、好ましくは、８０℃のような高温で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にてオキシランと反応させることができる。キラルエポキシドの使用により、単一のジアステレオマーが得られる。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣによって、または、キラル酸から形成された塩の結晶化を介する慣用の分割法によって、分取することができる。
【００５０】
別工程（xii）は、イソシアネートとアミンまたはアルコールとの反応による標準的な尿素またはカルバメート形成反応であり、当業者によく知られている方法によって行われる（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p802-3 を参照）。該方法は、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中にて行われる。
【００５１】
別工程（ｉ）において、該工程は、二段階である：最初に、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中にて、塩基、好ましくは、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ソーダアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いる縮合；次に、０〜１００℃で水性有機溶媒中にて、無機酸、好ましくは、ＨＣｌを用いる加水分解。類似の経路がDE330945、EP31753、EP53964 および H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946) に記載されている。類似のクライゼン法がSoszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15 に記載されている。
【００５２】
別工程（ii）において、該反応は、塩基、好ましくは、有機金属または金属の水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下にて、好ましくは、非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中にて、−７８〜２５℃にて行われる（Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576 における類似の方法）。
【００５３】
別工程（iii）および（iv）において、塩基を用いる場合、それは、好ましくは、ＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ソーダアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジイソプロピルアミドである。類似の方法が米国特許3989691 および M. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem.Soc., 92, 205、ならびに Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218 に記載されている。
【００５４】
別工程（vi）において、該反応は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる標準的な還元アルキル化である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649）。
【００５５】
別工程（vii）は、例えば、塩基の存在下にてアルコールまたはアミンをハロゲン化アルキルで処理する当業者によく知られている標準的なアルキル化反応である（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p364-366 および p342-343 を参照）。該工程は、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中にて行われる。
【００５６】
別工程（xiii）（第１の別工程）において、該反応は、当業者によく知られている標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応であり得る。
【００５７】
Ｘがハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなＷである別工程（viii）において、Ｙにおけるヒドロキシ基は、好ましくは、アルコールを塩基で処理することにより、ＯＭ基（ここで、Ｍはアルカリ金属である）に変換される。該塩基は、好ましくは、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムのような無機塩基である。ＸがＯＨである場合、Ｙにおけるヒドロキシ基は、ミツノブ条件（Fletcher et. al. J Chem Soc. (1995), 623）下で活性化される。別法として、ＸがＯであり、ＹがＣＨ2ＯＨである場合、これらの基は１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）での活性化によって直接反応させることができる（Chem. Berichte 1962, 95, 2997 または Angewante Chemie 1963 75, 377）。
【００５８】
別工程（ix）において、該反応は、Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945 に記載されているようなトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下にて行われる。ＸがＮＲ11'であるか、または、ＹがＳＯ2Ｗである中間体は、同著者Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945 により記載されている手順と同様に、例えば、ＳＯ2Ｃｌ2との反応によって、必要なアミンから形成され得る。
【００５９】
ＸおよびＹの一方がＮＨＲ11を含む別工程（ｘ）において、離脱基Ｗはハロゲンであり、該反応は、Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff. に記載されている直接アルキル化、または芳香族求核置換反応（Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947 (reaction index) において引用された文献；Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 ff. を参照）のような標準的なアミン形成反応である。これは、GB 1177849 に記載された方法と類似している。
【００６０】
ＸおよびＹの一方がＯＨまたはＳＨを含む別工程（ｘ）において、これは、好ましくは、アルコール、チオールまたはチオアセテートを塩基で処理することによりＯＭまたはＳＭ基（ここで、Ｍはアルカリ金属である）に変換される。該塩基は、好ましくは、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムのような無機塩基、または、ＳＨについては、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシドである。チオアセテートＳＣＯＲxを含むＸ／Ｙ基は、ミツノブ条件下でチオ酢酸またはその塩でアルコールまたはハロゲン化アルキルを処理することにより製造される。離脱基Ｖはハロゲンである。該反応は、Chapman et. al., J. Chem Soc., (1956), 1563、Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344、Aloup et. al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24、Gilman et al., J. A. C. S. (1949), 71, 3667 および Clinton et al., J. A. C. S. (1948), 70, 491、Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190 に記載されているように行うことができる。別法として、ＸがＯＨであり、ＹがＣＨ2Ｗである場合、Ｗは、ミツノブ条件（Fletcher et. al. J Chem Soc. (1995), 623）下にて活性化されたヒドロキシ基である.
【００６１】
別工程（xi）において、該反応は、den Hertzog et. al., recl. Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700 に記載されている。
【００６２】
別工程（xiv）において、離脱基Ｗは、好ましくは、クロロまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、該反応は、「Buchwald」反応（J. Yin and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101）として知られているパラジウム触媒化工程である。
【００６３】
別工程（xv）において、離脱基Ｗは、好ましくは、トリフルオロメチルスルホニルであり、該反応は、「Heck」反応（Heck, Comp. Org. Syn. Vol 4 Ch4.3 p.833）として知られている。
【００６４】
別工程（xvi）において、アセチレン化合物（Ｖ）と、離脱基Ｘが好ましくはトリフルオロメチルスルホニルまたはハライドである化合物（IV）とのカップリングは、標準的なＰｄ媒介化学を使用して、例えば、トリエチルアミンとジメチルホルムアミドとの混合物中におけるＣｕＩの添加に加えて触媒としてＰｄ(Ｐｈ3Ｐ)2Ｃｌ2を使用して行われる。−Ｃ≡Ｃ−中間基は、慣用的に、適当な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃにより、部分的に−ＣＨ＝ＣＨ−に、または、完全に−ＣＨ2−ＣＨ2−に水素添加される。
【００６５】
別工程（xvii）において、アミンＸはＮＨＲ11'であり、水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドのような強塩基で脱プロトンされ、次いで、ＹおよびＲ3が一緒になって酸素であり、ｎが１であるオキシラン（Ｖ）と反応させられる。
【００６６】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られている還元剤、例えば、水性エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム、または、エーテル溶媒中の水素化アルミニウムリチウムを用いて容易に行うことができる。これは、EP53964、米国特許384556 および J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576 に記載されている方法と類似している。
【００６７】
カルボニル基ＡまたはＢは、水酸化カリウムの存在下にて、例えば、１３０〜１６０℃で、エチレングリコール中のヒドラジンのような還元剤で処理することによりＣＨ2に還元することができる。
【００６８】
カルボニル基ＡまたはＢと有機金属試薬との反応により、Ｒ6またはＲ8がＯＨであり、Ｒ7またはＲ9がアルキルである基が生じる。
【００６９】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、当業者によく知られている酸化剤、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたは二クロム酸ピリジニウムによってカルボニル基に酸化することができる。
【００７０】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基であるＣＨＲ7ＣＲ9ＯＨまたはＣＲ7(ＯＨ)ＣＨＲ9は、無水酢酸のような酸無水物で処理することにより脱水して基ＣＲ7＝ＣＲ9を得ることができる。
【００７１】
還元によるＣＲ7＝ＣＲ9のＣＨＲ7ＣＨＲ9への変換方法は当業者によく知られており、、例えば、触媒としてのパラジウム−炭による水素化を使用する。ＣＲ7＝ＣＲ9を変換してＡ−Ｂ基ＣＲ7(ＯＨ)ＣＨＲ9またはＣＨＲ7ＣＲ9ＯＨを得る方法は、当業者によく知られており、例えば、エポキシド化、次いで、金属水素化物による還元、水和化、ヒドロホウ素化またはオキシ水銀化による。
【００７２】
アミドカルボニル基は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて対応するアミンに還元することができる。
【００７３】
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えば、ミツノブ条件下にて、ヒドラゾ酸を使用して活性化および置換することにより、または、ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基で処理することにより、アジドに変換することができ、次いで、水素添加により該アジド基をアミノに還元することができる。
【００７４】
基Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'の例としては、ＣＲ1a'（ここで、Ｒ1a'はＲ1aに変換可能な基である）が挙げられる。Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'およびＺ5'は、好ましくは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5である。
【００７５】
Ｒ1a'およびＲ1'は、好ましくは、Ｒ1aおよびＲ1である。Ｒ1'は、好ましくは、メトキシである。Ｒ3'は、好ましくは、Ｒ3であるか、または、Ｒwと一緒に結合であり、Ｒ3'1は、Ｒ31、または、より好ましくは、水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ4'は、Ｒ4、または、より好ましくは、Ｈ、またはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルのようなＮ−保護基である。
【００７６】
Ｒ1a'、Ｒ1'、Ｒ3'およびＲ4'の変換ならびにＲ1a、Ｒ1、Ｒ31、Ｒ3およびＲ4の相互変換は慣用的なものである。置換されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において、分子の残部を破壊することなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基としては、アシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。Ｎ保護基は、慣用的な方法により除去される。
【００７７】
例えば、Ｒ1'メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland et. al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829 に記載された一般的な方法）またはＨＢｒで処理することによりＲ1'のヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基の、ハライドのような離脱基および保護アミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはそれに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体でのアルキル化は、変換／脱保護後、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換されているＲ1アルコキシを生じる。
【００７８】
Ｒ3またはＲ31アルケニルは、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンのような適当な試薬を用いるヒドロホウ素化、エポキシド化および還元またはオキシ水銀化によってヒドロキシアルキルに変換可能である。
【００７９】
Ｒ3またはＲ31１,２−ジヒドロキシアルキルは、四酸化オスミウムまたは当業者によく知られている他の試薬を用いて（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737 およびそこに引用されている文献を参照）、またはエポキシド化、次いで、加水分解によって（Advanced Organic Chemistry (Ed. March、J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332,333 およびそこに引用されている文献を参照）、Ｒ3'アルケニルから製造することができる。
【００８０】
Ｒ3またはＲ31ビニルは、標準的なホモログ化により、例えば、ヒドロキシエチルへの変換、次いで、アルデヒドへの酸化、次いで、該アルデヒドをウィッティッヒ反応させることよって連鎖延長することができる。
【００８１】
エポキシドＲ3'またはＲ3'1基をシアン化物アニオンで開環することによりＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2ＣＮ基が得られる。
【００８２】
エポキシド含有Ｒ3'またはＲ3'1基をアジ化物アニオンで開環することによりα−ヒドロキシアジド誘導体が得られ、これをα−ヒドロキシアミンに還元することができる。α−ヒドロキシアミンをカルバメートに変換し、次いで、塩基で閉環して２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ3またはＲ31基が得られる。
【００８３】
Ｒ3またはＲ31アルキルまたはアルケニル上の置換基は、慣用の方法によって相互変換することができ、例えば、ヒドロキシは、エステル化、アシル化またはエーテル化によって誘導することができる。ヒドロキシ基は、離脱基への変換および所望の基による置換、適当な場合には加水分解または酸化、または、活性酸、イソシアネートもしくはアルコキシイソシアネートとの反応によって、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することができる。第一および第二ヒドロキシ基は、各々、アルデヒドまたはケトンに酸化し、有機金属試薬のような適当な試薬でアルキル化して適宜第二または第三アルコールを得ることができる。カルボキシレート基は、この酸のエステルを水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤で還元することによってヒドロキシメチル基に変換することができる。
【００８４】
置換２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ3またはＲ31基は、対応するアルデヒドから、グリシンアニオン等価物との慣用的な反応、次いで、得られたアミノアルコールの環化により製造することができる（M Grauert et al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Engl (1994) 33(1) 91）。得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は、カルボキシ基を含んでおり、これを標準的な手順により他のＲ10基に変換することができる。
【００８５】
Ｒ3またはＲ31内のカルボキシ基は、水／メタノール中にてクロム酸および硫酸を用いて対応するアルコールＣＨ2ＯＨをジョーンズ酸化することにより製造することができる（E. R. H. Jones et al, J. C. S. 1946, 39）。三塩化ルテニウムにより触媒される過ヨウ素酸ナトリウム（G. F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−ピリジン（G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613）、過マンガン酸カリウム（D. E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535）、およびクロロクロム酸ピリジニウム（D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277）のような他の酸化剤をこの転位に用いることができる
【００８６】
該カルボキシ基は、別法として、二段法にて形成することができる：最初に、塩化オキサリル（N. Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77）で活性化したジメチルスルホキシドを用いてアルコールを対応するアルデヒドに酸化するか、または過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムで酸化し（Ley et al, J. Chem. Soc. Chem Commun., 1987, 1625）、次いで、該アルデヒドを酸化銀(II)（R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929）、過マンガン酸カリウム（A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937）、三塩化ルテニウムにより触媒される過ヨウ素酸ナトリウム（T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025）、クロロクロム酸ピリジニウム（R. S. Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545）または三酸化クロム（R. M. Coates et al, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2198）のような酸化剤を用いて対応する酸に別々に酸化することができる。
【００８７】
Ｒ3またはＲ31ＣＯ2Ｈ基は、また、アセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系と一緒に三塩化ルテニウムによって触媒された過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、対応するジオール、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨの酸化開裂により製造することもできる（V. S. Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701）。
【００８８】
シアノまたはカルボキシ基を含むＲ3またはＲ31基は、また、アルコールを、パラ−トルエンスルホニルクロリドとの反応によって対応するトシレート（M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389）、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素、およびイミダゾールを用いてヨウ素化物（G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473）のような適当な離脱基に変換することにより製造することもできる。第二段階は、離脱基をシアン化物アニオンと置換することである（LA. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603；P. A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3658）。最後に、ニトリル基の酸加水分解により、所望の酸が得られる（H. Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669）。該加水分解は、また、塩基、例えば、水酸化カリウムを用いて（H. Rapoport, J. Org. Chem., 1958, 23, 248）または酵素的に（T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085）行うこともできる。
【００８９】
Ｒ3フルオロ基は、Ｒ3がヒドロキシである化合物から、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）のようなフルオロ脱酸素試薬との反応により製造することができる。
【００９０】
Ｒ3またはＲ31における他の官能基は、カルボキシまたはシアノ基の慣用的な変換により得ることができる。
【００９１】
テトラゾールは、好都合には、アジ化ナトリウムとシアノ基との反応によって（例えば、F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631；K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182）またはアジドトリ−ｎ−ブチルスズとシアノ基との反応、次いで、酸加水分解（P. L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 および J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219）によって製造される。
【００９２】
該３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル基（例えば、R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757 および W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720）は、以下のシーケンスによって製造することができる：（１）Ｒ3が(ＣＨ2)nＣＨＯ（ｎは０、１、２である）である化合物をトリエチルアミン、四臭化炭素／トリフェニルホスフェートで処理して、まず、(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＢｒ2を得；（２）この中間体を脱臭化水素して対応するブロモエチン誘導体(ＣＨ2)nＣ≡ＣＢｒを得（この第二段階シーケンスについては、D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529 を参照）；（３）ブロモエチンと４−(１−メチルエトキシ)−３−(トリ−ｎ−ブチルスズ)シクロブタ−３−エン−１,２−ジオンとをパラジウム触媒化カップリングし（Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359）；（４）水素およびパラジウム−炭触媒の標準的な条件下にて、該エチン部分を−ＣＨ2ＣＨ2−に還元し（Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171 を参照）；最後に、（４）メチルエトキシエステルを酸加水分解して、対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン基を得る（R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757）。
【００９３】
該テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから、１,１'−カルボニルジイミダゾールのような標準的なペプチドカップリング剤で脱水することにより製造することができる（P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1996, 39 (11), 2232）。
【００９４】
該アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは、同様に、対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、１,１'−カルボニルジイミダゾールのような標準的なペプチドカップリング剤で脱水することにより製造される（P. L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232）。
【００９５】
該ヒドロキサム酸基は、対応する酸から、標準的なアミドカップリング反応によって製造される（例えば、N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22),5375）。
【００９６】
２,４−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドから、２,４−チアゾリジンジオンとの縮合、次いで、水素添加によるオレフィン二重結合の除去により製造することができる。
【００９７】
ニトリルからの５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾールの製造は、Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903 によって記載されている。
【００９８】
１,２,４−トリアゾール−５−イル基は、対応するニトリルから、酸性条件下にてアルコールとの反応、次いで、ヒドラジンとの反応、次いで、Ｒ10−置換された活性カルボン酸との反応により製造され得る（JB Polya in 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry' Edition 1 p762, Ed AR Katritzky and CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 および J. J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197 を参照）。
【００９９】
式（VI）：
【化７】
2005504747.tif 000009
［式中、可変記号は式（Ｉ）における定義と同じである］
で示される新規中間体もまた、本発明の一部をなす。
【０１００】
ピペリジンＮＨは、アミドまたはスルホンアミド形成のような慣用手段によって、またはアルキル化によって、例えば、ビニル誘導体と反応させ、塩基の存在下にて酢酸のような酸を含有するエタノールのようなアルコール中にてアルキルハライドまたは他の反応性アルキル誘導体と一緒に加熱し、アルデヒドでアシル化／還元または還元アルキル化することによって、ＮＲ4に変換される。例えば、Ｒ4が基−Ｕ−Ｖ−Ｒ52である場合、アシル誘導体Ｒ52Ｖ'ＣＯＷまたはＲ52Ｖ'ＳＯ2Ｗは、ＵがＣＯまたはＳＯ2である化合物またはＵおよびＶがＣＨ2である化合物について、ビニル誘導体Ｒ52−ＣＨ＝ＣＨ2との反応により、例えば、酢酸のような酸を含有するエタノールのようなアルコール中にて加熱し、塩基の存在下にてアルキルハライドＲ52−Ｖ'−ＣＨ2−ハライドまたはアルキル誘導体Ｒ52−Ｖ'−ＣＨ2−Ｗでアルキル化し、ジメチルアセタールまたは１,３−ジチアンのようなアルデヒドＲ5−Ｖ'−ＣＨＯ（ここで、Ｖ'はＶまたはそれに変換可能な基である）でアシル化／還元または還元アルキル化することにより使用され得る。かかる基は、慣用手段によって脱保護され、例えば、ジメチルアセタールは、テトラヒドロフラン中にて希酸を使用する加水分解によって脱保護され、１,３−ジチアンは、水性アセトニトリル中にてＨｇＣｌ2（Marshall J. A. et al., J. Org. Chem. 34, 4188 (1969)）またはテトラヒドロフラン中にてＡｇＮＯ2およびＩ2（Nishide K. et al., Heterocycles 44(1) 393 (1997)）を使用する加水分解によって脱保護される。
【０１０１】
Ｖが基ＣＲ17Ｒ18であり、Ｒ18がＨである場合、これは、ＶがＣＯである基の還元、次いで、必要な場合には得られたＲ17がＯＨである基の誘導体化によって得られる。
【０１０２】
Ｒ4が−ＣＨ2Ｒ51である場合、それは、塩基の存在下におけるアルキルハライドまたは他のアルキル誘導体Ｒ4−Ｗでのアルキル化、アルデヒドでのアシル化／還元または還元アルキル化によって導入され得る。
【０１０３】
Ｒ4が基−Ｕa−Ｘ1a−Ｘ2a−Ｘ3a−Ｘ4aである場合、Ｒ4に変換可能なＲ4'の他の例としては、Ｎ−保護基および−Ｕa−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈが挙げられ、これは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のようなカップリング剤の存在下でアミンＸ4a−ＮＨ2と反応させて−Ｕa−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ4aであるＲ4を得ることができる。この反応は、式（Ｖ）で示される化合物について、または（IV）および（Ｖ）のカップリング後に行うことができる。オキシラニルメチル基は、エピクロロヒドリンとの反応により導入することができ、得られたオキシランを適当なアミンＸ4a−ＮＨ2で開環させて−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−ＮＨ−Ｘ4aで示されるＲ4基を得ることができる。ヒドロキシおよびアミノ（Ｒ14aおよびＲ13a）基の環化は、塩基中にてホスゲンを用いて行うことができる。−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−Ｘ3a−Ｘ4aで示されるＲ4基は、ピペリジンＮＨのアルキル化によって導入することができる。フレキシブル合成は、２−ハロエチルカルバミド酸エステルで処理し、次いで、還元することによる−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2中間基の導入を含む。次いで、必要に応じて該中間基をアシル化またはアルキル化して−Ｘ3a−Ｘ4a基を導入することができる。Ｘ3aがＯであるＲ4基は、過塩素酸リチウムの存在下にてＲ4'ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ基と反応させたＸ4a−オキシランから製造され得る。
【０１０４】
芳香族基Ｘ4a上の置換基の相互変換は、合成における適当な時点で慣用的に行うことができる。例えば、ピリジンは、いずれもの他の窒素原子を保護した後、メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素またはｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化剤でＮ−オキシドに酸化され得る。Ｎ−オキシドをトリフルオロ酢酸中にて転位させてヒドロキシピリジンを得ることができる。
【０１０５】
Ｖ'がＣＯである基は、例えば、メタノールのようなアルコール溶媒中にて、酢酸ナトリウムの存在下にて加熱することによりヒドロキシルアミンまたは置換ヒドロキシルアミンＮＨ2ＯＲ19と反応させることによってオキシムまたはオキシム誘導体Ｃ＝ＮＯＲ19に変換することができる。Ｅ−およびＺ−オキシムは、結晶化により、または慣用のクロマトグラフィーにより分取することができる。
【０１０６】
Ｒ3およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9のうち１つがカルボキシ基を含有し、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、それらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成し得る。この結合は、式（IV）および（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間に自然に、または、標準的なペプチドカップリング剤の存在下にて、形成され得る。
【０１０７】
相互変換が干渉し得るある種の環境下では、例えば、ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基およびピペリジンＮＨは、Ｒ1a'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ3'1またはＲ4'の変換の間じゅう、または、式（IV）および（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間じゅう、ヒドロキシについてはカルボキシ−またはシリル−エステル基としての保護、窒素についてはアシル誘導体としての保護を必要とすることが理解されるであろう。
【０１０８】
式（IV）および（Ｖ）で示される化合物は、公知化合物（例えば、Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301 を参照）であるか、または同様に（例えば、上記文献を参照）製造することができる。
【０１０９】
ＸがＣＲ6Ｒ7ＳＯ2Ｗである式（IV）で示される化合物は、Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631 の方法と類似の方法によって製造することができる。かくして、ＸがＣＨ2ＳＯ2ＯＨである式（IV）で示される化合物は、対応する４−メチル化合物とＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させ、次いで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより製造することができる。離脱基Ｗは、慣用的な方法によって、別の離脱基Ｗ、例えば、ハロゲン基に変換することができる。
【０１１０】
式（IV）で示されるイソシアネートは、慣用的には、４−アミノ−キノリンのような４−アミノ誘導体、およびホスゲン、またはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から製造することができるか、または、より好都合には、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「一浴型」クルチウス反応［T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987) を参照］によって４−カルボン酸から製造することができる。
【０１１１】
該４−アミノ誘導体は、商業的に入手可能であるか、または、アンモニアでの処理（O. G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1942）またはプロピルアミン・塩酸塩での処理（R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986）により、対応する４−クロロまたは４−トリフルオロメタンスルホネート誘導体から慣用的な手順によって製造することができる。
【０１１２】
式（IV）で示される４−アルケニル化合物は、例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 345 に記載されているような、例えば、ヘック合成法によって、対応する４−ハロゲノ−誘導体から慣用的な手順によって製造することができる。
【０１１３】
式（IV）で示される化合物の４−ハロゲノ誘導体は、商業的に入手可能であるか、または、当業者に知られている方法によって製造することができる。４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）または五塩化リンＰＣｌ5との反応によって製造される。４−クロロキナゾリンは、対応するキナゾリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）または五塩化リンＰＣｌ5との反応によって製造される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield によって記載されているような標準的な方法によって製造することができる。
【０１１４】
ＸがＡ'ＣＯＷである式（IV）で示される活性カルボキシ誘導体は、ホモログ化のような慣用的な方法によってＣＯ2Ｈ誘導体から製造されるＸがＡ'ＣＯ2Ｈである誘導体から製造することができる。
【０１１５】
式（IV）で示される化合物の４−カルボキシ誘導体は商業的に入手可能であるか、または、当業者に周知のカルボキシヘテロアロマティクスの製造についての慣用的な手順によって製造することができる。例えば、キナゾリンは、T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield によって記載されているような標準的な方法によって製造することができる。これらの４−カルボキシ誘導体は、慣用的な手段によって、例えば、アシルハライドまたは無水物への変換によって、活性化することができる。
【０１１６】
エステルのような４−カルボキシ誘導体は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて、ヒドロキシメチル誘導体に還元することができる。塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応によりメシラート誘導体を得ることができる。ジアゾ化合物（Ｘは−ＣＨ＝Ｎ2である）は、４−カルボキサルデヒドからトシルヒドラゾンを経由して製造することができる。該４−カルボキサルデヒドは、当業者に周知の標準的な手順によって酸から得ることができる。
【０１１７】
式（IV）で示される化合物の４−オキシラン誘導体は、好都合には、４−カルボン酸から、まず、塩化オキサリルで酸塩化物に変換し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得ることにより製造することができる。５Ｍ塩酸との次反応によりクロロメチルケトンが得られる。水性メタノール中での水素化ホウ素ナトリウムでの還元によりクロロヒドリンが得られ、これを閉環し、エタノール−テトラヒドロフラン中にて、塩基、例えば、水酸化カリウムで処理してエポキシドが得られる。
【０１１８】
別法として、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、当業者に周知の他の方法により４−ヒドロキシ化合物から製造することができるブロモメチルケトンから製造することができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、標準的な条件（K. Ritter, Synthesis, 1993, 735 を参照）下にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに変換することができる。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、W. Cabri et al, J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481 の方法に従ってパラジウム触媒下にてブチルビニルエーテルとヘック反応させることによって行うことができる（別法として、等価中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似のクロロ誘導体と(１−エトキシビニル)トリブチルスズとのスチールカップリング法（T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623）により得ることができる）。次いで、アルキルオキシビニルエーテルは、J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 および T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623 の方法と類似の方法で、水性テトラヒドロフラン中にてＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより対応するブロモメチルケトンに変換される。
【０１１９】
４−ヒドロキシ誘導体は、アミノアロマティクから、N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77 に記載されている方法と類似の、プロピオル酸メチルとの反応および次なる環化により製造することができる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、この方法を使用して４−ヒドロキシ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジンに変換することができる。
【０１２０】
水素化ホウ素ナトリウムに代えて(＋)または(−)−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン［「ＤＩＰ−クロリド」］のようなキラル還元剤を用いると、プロキラルクロロメチルケトンは、ｅｅ値が一般的に８５〜９５％であるキラルクロロヒドリンに変換される［C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992) を参照］。キラルエポキシドの再結晶により、母液中にて増強された光学純度（典型的には、ｅｅ９５％）の物質が得られる。
【０１２１】
(Ｒ)−エポキシドをアミン誘導体と反応させると、ベンジル位置で(Ｒ)−立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物が得られる。
【０１２２】
別法として、エポキシドは、４−カルボキサルデヒドから、トリメチルスルホニウムヨージドを用いるウィッティッヒ法［G. A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857 を参照］によって、または４−ビニル誘導体のエポキシド化によって製造することができる。
【０１２３】
ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A. J. Boulton and A. McKillop に記載されている方法と類似の方法によって製造することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A. J. Boulton and A. McKillop に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【０１２４】
４−ヒドロキシ−１,５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させて４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を製造し、次いで、これを酸に加水分解し、次いで、キノリン中にて熱脱炭酸すること（例えば、４−ヒドロキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸について、J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317 に記載されている）により製造することができる。４−ヒドロキシ−[１,５]ナフチリジンは、オキシ塩化リン中にて加熱することにより４−クロロ誘導体に変換することができるか、または、有機塩基の存在下にてメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって、各々、４−メタンスルホニルオキシ誘導体または４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。４−アミノ−１,５−ナフチリジンは、４−クロロ,４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体から、ピリジン中にてｎ−プロピルアミンと反応させることにより得ることができる。
【０１２５】
同様に、６−メトキシ−１,５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから製造することができる。
【０１２６】
１,５−ナフチリジンは、当業者に周知の他の方法によって製造することができる（例えば、P. A. Lowe in“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”Volume 2, p581-627, Ed A. R. Katritzky and C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 を参照）。
【０１２７】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは、当業者に周知の方法に従って製造することができる［A. R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955) を参照］。例えば、２−アミノアセトフェノンを亜硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化して４−ヒドロキシシンリンを得、これを１,５−ナフチリジンについて記載したと同様にクロロおよびアミノ誘導体に変換する。
【０１２８】
式（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、慣用の方法によって製造することができる。
【０１２９】
ＹがＮＨＲ11'である式（Ｖ）で示される化合物について、４−置換ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン酸またはアルコールから適当なアミンを製造することができる。最初に、酸を有する置換基を含むＮ−保護ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンをクルチウス転位させることができ、イソシアネート中間体をアルコールとの反応によりカルバメートに変換することができる。アミンへの変換は、アミン保護基除去に用いられる当業者に周知の標準的な方法により行うことができる。例えば、酸置換されたＮ−保護ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンを、例えば、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、加熱してクルチウス転位させることができ、該イソシアネート中間体を２−トリメチルシリルエタノールの存在下にて反応させてトリメチルシリルエチルカルバメートを得る（T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515）。これをテトラブチルアンモニウムフロオリドで処理して開裂させて、式（Ｖ）で示される４−アミン置換Ｎ−保護化合物を得る。別法として、酸の基(ＣＨ2)n-1ＣＯ2Ｈをクロロギ酸イソブチルのような活性化剤と反応させ、次いで、アミンＲ11'ＮＨ2と反応させることにより(ＣＨ2)nＮＨＲ11に変換することができ、得られたアミドをＬｉＡｌＨ4のような還元剤で還元することができる。
【０１３０】
次に、アルコールを有する置換基を含むＮ−保護ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンを、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下でスクシンイミドとミツノブ反応（例えば、Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1 に開示されている）させてフタルイミドエチルピペリジルアミンまたはテトラヒドロピペリジルアミンを得る。例えば、メチルヒドラジンでの処理による、フタロイル基の除去により、式（Ｖ）で示されるアミンが得られる。
【０１３１】
ｎが１である式（Ｖ）で示される化合物は、ｎが０である化合物から、例えば、ＹがＣＯ2Ｈである式（Ｖ）で示される化合物から出発して、ホモログ化により製造することができる。
【０１３２】
４位がＲ3によって置換されている、Ｙがカルボン酸または誘導体である式（Ｖ）で示される化合物は、４−ケト誘導体から、シアン化ナトリウム／塩酸とシアノヒドリン反応させるか、または、より好都合には、ジクロロメタン中にてトリメチルシリルシアニドを用いてシアノヒドリン反応させ、次いで、濃塩酸中にて加熱することにより加水分解してα−ヒドロキシ酸（化合物（Ｖ）：ＹはＣＯ2Ｈであり、ｎは０であり、Ｒ3'はＯＨである）を得ることによって製造することができる。
【０１３３】
同ケト誘導体をＰｈ3ＰＣＨ＝ＣＯ2Ｍｅとウィッティッヒ反応させてαβ−不飽和カルボン酸エステルＭｅＯ2Ｃ−ＣＨ＝Ｃ＜環を得、これをエポキシド化して（例えば、メタ−クロロ過安息香酸）、α,β−エポキシ−エステルを得ることができる。別法として、これは、ケト−誘導体から、α−ハロゲノ−エステルとのグリシドールエステル縮合により直接形成することができる。塩基加水分解によりα,β−エポキシ−カルボン酸を得ることができ、還元（例えば、トリエチル水素化ホウ素リチウム − J. Miklefield et al J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995) を参照）または酸化白金による水素添加（Artamonow Zh. Obshch. Khim. 28 1355-1359 (1958) を参照）によりβ−ヒドロキシ酸（化合物（Ｖ）、ＹはＣＯ2Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ3'はＯＨである）が得られる。別法として、ケト−誘導体およびα−ブロモカルボン酸エステルおよび亜鉛を用いるレフォルマトスキー反応、次いで、酸加水分解により、β−ヒドロキシカルボン酸が直接得られる。
【０１３４】
また、ケト−誘導体をブヒャラー−バーグス法（シアン化カリウム／炭酸アンモニウム）を経由してシュトレッカー型合成させて［T. Scott Yokum et al. Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997) を参照］、α−アミノ−カルボン酸（化合物（Ｖ）：ＹはＣＯ2Ｈであり、ｎは０であり、Ｒ3'はＮＨ2である）を得ることができる。
【０１３５】
ケト誘導体（Ｒ4'は保護基である）をトリメチルシリルアセチレンおよびｎ−ブチルリチウムから誘導されたリチウムアニオンと反応させ、次いで、例えば、Ｋ2ＣＯ3およびＭｅＯＨを用いて、慣用的な方法によってトリメチルシリル基を除去して、アセチレンアルコール（化合物（Ｖ）：ＹはＣ≡ＣＨであり、ｎは０であり、Ｒ3'はＯＨである）を得ることができる。
【０１３６】
ＹがＣ≡ＣＨであり、ｎが０であり、Ｒ3'がＦである式（Ｖ）で示される化合物は、van Niel and Collins, J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 の一般的な方法を用いて、保護ケト誘導体から製造することができる。
【０１３７】
Ｙが−ＣＯＮＨＲ11'基である式（Ｖ）で示される化合物は、対応するニトリルから、周囲温度で、濃塩酸（M. Brown et al, J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537）または濃硫酸（F. Macias et al Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409）のような濃鉱酸を用いて部分加水分解することによって製造することができる。
【０１３８】
Ｙが−ＯＣＯＮＨ2基である式（Ｖ）で示される化合物は、対応するアルコールから、ホスゲンとの反応、次いで、アンモニアとの反応により製造することができる。
【０１３９】
ＹがＣＯ2Ｈである化合物を、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させてスクシンイミドエステルを得ることにより「活性エステル」に変換し、これをアンモニアと反応させてアミド−ＣＯＮＨ2を得ることにより−ＣＯＮＨ2基に変換することができる。
【０１４０】
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ2基であり、ｎが０である式（Ｖ）で示される化合物は、ビニルリチウムまたはビニルグリニャールとケトン（Ｙ(ＣＨ2)n−とＲ3'とが一緒になって＝Ｏを表す式（Ｖ）で示される化合物）との反応によって製造することができる。
【０１４１】
Ｒ3およびＲ31が共にヒドロキシであり、トランス配置されている式（Ｖ）で示される化合物は、テトラヒドロピリジンから、エポキシドへの変換（例えば、メタ−クロロ過安息香酸との反応）、次いで、加水分解によって製造することができる。対応するシス−ジオールは、テトラヒドロピリジンから、好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンオキシドのような補助酸化剤を用いて、四酸化オスミウムとの反応により製造することができる。上記エポキシドをアミンまたはアジドで開環させて（次いで、例えば、水素添加によって、アジドをアミノに変換させて）３位に窒素−置換基を導入することができる。
【０１４２】
Ｒ31がフルオロである式（Ｖ）で示される化合物は、エポキシドとＨＦ／ピリジンとの反応［F. Pasqui et al Tetrahedron, 52, 185-198 (1996) を参照］によって製造することができる。Ｒ3がフルオロである化合物は、Ｒ3がヒドロキシである化合物から、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）のようなフルオロ脱酸素剤との反応によって製造することができる。
【０１４３】
Ｒ3がカルボン酸または誘導体である化合物は、Ｎ−保護ピペリジン−４,４−ジカルボン酸ジエステル、例えば、tert−ブチル,メチルジエステルから、メチルエステルの塩基加水分解によって製造することができる。Ｒ3がカルボキサミドである化合物は、ジエステルから、アンモニアとの反応によって製造することができる。Ｒ3がtert−ブチルエステルである化合物は、該合成においてその後、Ｒ3がカルボン酸である化合物に変換することができ、例えば、カルボキサミドへの変換、またはヒドロキシメチルへの還元によって、さらに修飾することができる。Ｎ−保護ピペリジン−４,４−ジカルボン酸ジエステルまたは４−シアノ−４−カルボン酸エステルは、塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3またはＮａＨの存在下でのマロン酸ジエステルまたはシアノ酢酸エステルと (ＷＣＨ2ＣＨ2)2ＮＲ4'中間体（ここで、Ｗは離脱基、例えば、ＣｌまたはＢｒである）との反応によって製造することができる（S. Huybrechts and G. J. Hoornaert, Synth. Commun., 1981, 11, 17）。
【０１４４】
Ｒ3がアルキルである化合物は、Ｒ3が水素である化合物から、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基で処理し、ヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルでクエンチすることにより製造することができる。Ｒ3がＣＦ3である化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸５−(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウムでクエンチすることにより製造することができる。別法として、１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)のような求電子フッ素化剤で該アニオンをクエンチすることにより、Ｒ3がフルオロである化合物が得られる。
【０１４５】
Ｒ3がヒドロキシまたはアミノである化合物をアルキル化（例えば、ヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルを用いる）またはアシル化（例えば、塩化アセチルを用いる）して、Ｒ3がアルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノまたはアシルアミノである化合物を得ることができる。
【０１４６】
Ｒ31が２位にある式（Ｖ）で示される化合物は、４−オキソピペリジン−２−カルボン酸から、２−カルボン酸をＲ31に変換し、次いで、該４−ケトンを、ヒドロキシカルボン酸（シアノヒドリンを経由）またはアミノカルボン酸（シュトレッカー型合成法を経由）のような適当なＹ(ＣＨ2)n／Ｒ3基に変換することによって製造することができる。
【０１４７】
３−ヒドロキシル基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、３,４−オキシラン−ピペリジンカルボン酸から、アミンＮＨＲ2との反応またはアジドとの反応（次いで、アジドのアミノへの変換）によって製造することができる［例えば、K. Krajewski et al. Tetrahedron Asymmetry 10, 4591-4598 (1999) を参照］。
【０１４８】
Ｒ52−Ｖ'−ＣＨ2−ハライドおよびＲ52−Ｖ'−ＣＨ2−Ｗ誘導体、アシル誘導体Ｒ52Ｖ'ＣＯＷおよびＲ52Ｖ'ＳＯ2Ｗ、ビニル誘導体Ｒ52−ＣＨ2＝ＣＨ2、アルキル誘導体Ｒ5−Ｖ'−ＣＨ2−ＷまたはアルデヒドＲ52−Ｖ'−ＣＨＯは、商業的に入手可能であるか、または、慣用的に製造される。該アルデヒドは、Ｒ52−Ｖ'−エステルを水素化アルミニウムリチウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリドで部分還元するか、または、より好ましくは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムで該アルコールに還元し（Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997；JOC, 3197, 1984；Org. Synth. Coll., 102, 1990；136, 1998；JOC, 4260, 1990；TL, 995, 1988；JOC, 1721, 1999；Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997；JOC, 5486, 1987 を参照）、次いで、二酸化マンガン(II)で、または「スワーン」法（塩化オキサリル／ＤＭＳＯ）により、または二クロム酸カリウム（ＰＤＣ）を使用することによって該アルデヒドに酸化することによって製造することができる。該アルデヒドは、カルボン酸から、混酸無水物に変換させ、例えば、クロロギ酸イソブチルと反応させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウムで還元して（R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989）アルコールを得、次いで、二クロム酸ピリジニウムのような標準的な酸化剤で酸化するか、または、Ｒ52ＣＨＯ中間体をホモログ化することによる二段法にて製造することができる。アシル誘導体Ｒ52Ｖ'ＣＯＷは、Ｒ52−Ｖ'−酸の活性化によって製造することができる。Ｒ52−Ｖ'−ＣＨ2−ハライド（例えば、ブロミド）は、アルコールＲ52−Ｖ'−ＣＨ2ＯＨから、ＤＣＭ／トリエチルアミン、ＤＭＦまたはピリジン中での三臭化リンとの反応により製造することができる。メタンスルホニル誘導体のようなＲ52−Ｖ'−ＣＨ2−Ｗ誘導体は、アルコールＲ52−Ｖ'−ＣＨ2ＯＨから、ＤＣＭ／トリエチルアミン中でのメタンスルホニルクロリドとの反応により製造することができる。Ｒ52Ｖ'ＳＯ2Ｗ誘導体は、Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631 の経路と類似の経路により製造することができる。かくして、式Ｒ52ＣＨ2ＳＯ2ＯＨで示される化合物は、対応するＲ52ＣＨ3化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、次いで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより製造することができる。離脱基Ｗは、慣用的な方法により、別の離脱基Ｗ、例えば、ハロゲン基に変換することができる。該Ｒ52−Ｖ'−Ｕ−誘導体は、種々の慣用的なストラテジーにより製造することができる。例えば、同族アルデヒドＲ52−ＣＨＯを塩基条件下にてトリメチルスルホニウムメチルスルフェートで処理してエポキシド中間体を得ることができ（Synth. Commun., 749, 1985 を参照）、次いで、トリフルオロホウ素・エーテレートまたはジエチルエーテルのようなルイス酸で処理して、所望のアルデヒドを得ることができる（JOC, 1720, 1999 を参照）。該アルデヒドＲ52−ＣＨＯはまた、ウィッティッヒ型反応において、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドのような適当なホスホニウム塩で処理することができる。得られたエノールエーテルは、同族アルデヒドに容易に加水分解することができる（Chem. Ber., 2514, 1962）。Ｒ52−ＣＯＷ誘導体は、数工程にてアルデヒドＲ52−Ｖ'−ＣＨＯに変換することができる（JACS, 1325, 1986 を参照）。Ｒ52ＣＯＣＨ2−ハライド誘導体は、Ｒ52ＣＯ2Ｈ誘導体からの標準的な方法によって、例えば、酸塩化物を形成させ、ジアゾメタンを用いてアルファ−ジアゾケトンに変換させ、ハロゲン酸と反応させてハロメチルケトンを得ることにより製造することができる。ビニル誘導体Ｒ5−ＣＨ＝ＣＨ2は、対応するジエチルアミノエチル誘導体から、硫酸ジメチルで４級化し、加熱して、荷電アミノ基を脱離させることにより製造することができる。ジエチルアミノエチル誘導体は、別のエチル誘導体、例えば、ヒドロキシエチルから慣用的なアミン形成により製造することができる。別法として、それはメチル誘導体からジエチルアミンおよびホルムアルデヒドとの縮合により製造することができる。
【０１４９】
ビニル化合物Ｒ52−ＣＨ2＝ＣＨ2は、ピーターソン型オレフィン化もしくはウィッティッヒ反応によるアルデヒドのオレフィン化、またはパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ(Ｐｈ3Ｐ)4の存在下でのハロ−化合物のトリブチルビニルスズとの反応により製造することができる。
【０１５０】
他のＲ4−ハライドおよびＲ4−Ｗ誘導体、ビニル誘導体Ｘ4a−Ｘ3a−ＣＨ＝ＣＨ2、Ｘ4a−Ｘ3a−Ｘ2a−Ｘ1a−Ｕa−ＷおよびＸ4a−Ｘ3a−Ｘ2a−Ｘ1a−ＳＯ2Ｗのようなアシル誘導体またはアルデヒドＸ4a−Ｘ3a−Ｘ2a−Ｘ1a−ＣＨＯは、商業的に入手可能であるか、または慣用的に製造される。該アルデヒドは、対応するエステルを水素化アルミニウムリチウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリドで部分還元するか、またはより好ましくは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムで該アルコールに還元し（Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997；JOC, 3197, 1984；Org. Synth. Coll., 102, 1990；136, 1998；JOC, 4260, 1990；TL, 995, 1988；JOC, 1721, 1999；Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997；JOC, 5486, 1987 を参照）、次いで、二酸化マンガン(II)で、または「スワーン」法（塩化オキサリル／ＤＭＳＯ）により、または二クロム酸カリウム（ＰＤＣ）を使用することにより該アルデヒドに酸化することによって製造することができる。該アルデヒドは、また、カルボン酸から、混酸無水物に変換させ、例えば、クロロギ酸イソブチルと反応させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウムで還元して（R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989）ヒドロキシメチル置換芳香族複素環または芳香環を得、次いで、二クロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン(II)のような標準的な酸化剤で酸化することにより製造することができる。アシル誘導体は、対応するエステルの活性化により製造することができる。Ｒ4−ハライド（例えば、ブロミド）は、アルコールＲ4ＯＨから、ジクロロメタン／トリエチルアミン中における三臭化リンとの反応によって製造することができる。Ｘ2aがＣＯであり、Ｘ3aがＮＲ13aである場合、Ｒ4−ハライドは、Ｘ4a−ＮＨ2アミンおよびＢｒ−(ＣＨ2)2ＣＯＢｒをカップリングすることにより製造することができる。ビニル誘導体Ｘ4a−Ｘ3a−ＣＨ＝ＣＨ2は、対応するジエチルアミノエチル誘導体から、硫酸ジメチルで４級化し、加熱して、荷電アミノ基を脱離させることにより製造することができる。ジエチルアミノエチル誘導体は、別のエチル誘導体、例えば、ヒドロキシエチルから慣用のアミン形成により製造することができる。別法として、それは、メチル誘導体からジエチルアミンおよびホルムアルデヒドとの縮合により製造することができる。メタンスルホニル誘導体のようなＲ4−Ｗ誘導体は、アルコールＲ4ＯＨからメタンスルホニルクロリドとの反応により製造することができる。離脱基Ｗは、慣用的な方法により、別の離脱基Ｗ、例えば、ハロゲン基に変換することができる。
【０１５１】
Ｒ52が置換されていてもよいベンゾイミダゾール−２−イル基である場合、Ｒ4'がＲ4である式（Ｖ）で示される化合物は、部分加水分解によりＲ4'シアノメチル基を変換して２−エトキシカルボンイミドイルエチル基を得、次いで、適当に置換された１,２−ジアミノベンゼンと縮合させて所望のベンゾイミダゾール−２−イル基を得ることによって得ることができる。
【０１５２】
Ｒ52Ｈヘテロサイクリルは、商業的に入手可能であるか、または慣用的な方法により製造することができる。
【０１５３】
例えば、ベンゾオキサジノンが所望される場合、ニトロフェノールを、例えば、ブロモ酢酸エチルでアルキル化し、得られたニトロエステルを酢酸中のＦｅ（別法として、Ｚｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ2／Ｐｄ／ＣまたはＨ2／ラネーＮｉ）で還元することができる。得られたアミンを所望のベンゾオキサジノンに自然環化させることができるか、または、酢酸中で加熱することにより環化を誘発することができる。別法として、ニトロフェノールをアミノフェノールに還元することができ、これをクロロアセチルクロリド［X. Huang and C. Chan, Synthesis 851 (1994) の方法］またはＤＭＳＯ中のブロモ酢酸エチル［Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989) の方法］と反応させる。同一般経路を適用してベンゾチアジノンを製造することができる［例えば、F. Eiden and F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979)、H. Fenner and R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978) を参照］。重要な対応アルデヒドを経由してベンゾチアジノンのアザアナログを製造するために種々の経路が利用可能である。例えば、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]チアジン−７−カルバルデヒドは、５−フルオロ−２−ピコリンから、ピリジル環上にチアジノン環を構築し、次いで、メチル置換基を官能化することにより得ることができる（E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral and D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130）。このアザ置換パターンのジオキシンアナログである２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルバルデヒドは、コウジ酸から、ピロンからピリドンにアミノ分解し、次いで、該ジオキシン環をアネレートすること（annelating）により得ることができる。ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オン、およびピリドジオキシン環系を有する他のアザ置換パターンもまた得ることができる。オルト−アミノチオフェノールは、好都合には、それらの亜鉛複合体として製造し、反応させることができる［例えば、V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984) を参照］。ベンゾオキサゾロンは、対応するアミノフェノールから、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応によって製造することができる。ベンゾオキサゾロンの五硫化二リンとの反応により対応する２−チオンが得られる。チアジンおよびオキサジンは、対応するチアジノンまたはオキサジノンの水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での還元により製造することができる。
【０１５４】
Ｒw、Ｒ1a'、Ｒ1'、Ｒ3'、Ｒ3'1およびＲ4'の変換は、式（IV）および（Ｖ）で示される中間体に対して、それらの反応後の変換について上記したと同様にそれらの反応前に行って式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適した剤形のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用され得る。
【０１５６】
本発明の抗生化合物は、他の抗生物質から類推して、ヒト医学または獣医学において使用するためのいずれもの好都合な方法で投与するために処方することができる。
【０１５７】
当該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれもの経路による投与のために処方することができる。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口または無菌非経口液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形であり得る。
【０１５８】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤、眼軟膏剤、および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供され得、保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならびに軟膏剤およびクリーム剤におけるエモリエントのような適当な慣用の添加剤を含有することができる。
【０１５９】
当該処方物は、また、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような適合し得る慣用の担体を含有することもできる。かかる担体は、処方物の約１％から約９８％まで存在することができる。より通例的には、それらは、処方物の約８０％までをなす。
【０１６０】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、１回服用量投与剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムの如き慣用の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を包含し得る）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および所望により、慣用のフレーバーまたは着色料を含有することができる。
【０１６１】
坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する。
【０１６２】
非経口投与については、液状１回服用量剤形は、化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて製造することができる。当該化合物は、ビヒクルおよび使用する濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。液剤の調製において、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【０１６３】
別法として、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性の増強のために、当該組成物をバイアルに充填した後に冷凍させ、水分を真空除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥散剤をバイアル中に密封し、使用前に注射用蒸留水の付属バイアルを供給して液剤を復元することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をビヒクルに溶解させるのではなく懸濁させること、および滅菌を濾過により行うことができないこと以外は、実質的に同様に調製される。当該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンへの暴露によって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含有させて当該化合物の均一な分布を促進することができる。
【０１６４】
当該組成物は、投与法に応じて、活性物質を０.１重量％から、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。当該組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分を５０〜５００ｍｇ含有する。成人の治療に使用する場合の投与量は、投与経路および投与回数に応じて、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲であり、例えば、１５００ｍｇである。かかる投与量は、１日あたり１.５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、該投与量は１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１６５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボ加水分解性エステルを上記投与量の範囲で投与する場合には毒物学的作用は全く示されない。
【０１６６】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であり得るか、または、他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０１６７】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
【０１６８】
式（Ｉ）で示される特定の化合物の製造および式（Ｉ）で示される特定の化合物の種々の細菌生物に対する活性を以下の実施例に示す。
【０１６９】
実施例１  ４−メチル−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化８】
2005504747.tif 000010
【０１７０】
（ａ）６−メトキシ−１Ｈ−[１,５]ナフチリジン−４−オン
５−アミノ−２−メトキシピリジン（５０ｇ、０.４ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中溶液を２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン（メルドラム酸）（６８ｇ）およびオルトギ酸トリエチル（６６ｍｌ）で処理した。該混合物を２時間加熱還流し、次いで、冷却させた。濾過により５−[(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチレン]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン中間体を白色固体として得た（１０１.２ｇ）。この物質の一部（５０ｇ）をアルゴン流下にて３分間にわたって沸騰ダウサムＡ（３００ｍｌ）に添加した。該混合物をさらに５分間還流し、次いで、冷却させた後、エーテルに添加した。濾過し、乾燥させて、６−メトキシ−１Ｈ−[１,５]ナフチリジン−４−オンを白色固体として得た（２４.７ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７７（ＭＨ＋）。
【０１７１】
（ｂ）１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルエステル
ナフチリドン（ａ）（１０ｇ、０.０５７ｍｏｌ）の２,６−ルチジン（９.９４ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.０７ｇ、５.７ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中懸濁液を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０.５ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）で処理した。２.５時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカにて精製してジクロロメタンで溶離して、油状物を得た（１３.４ｇ、７６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ＋）。
【０１７２】
（ｃ）６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルアミン
トリフラート（ｂ）（２５ｇ、８１.２ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン・塩酸塩（４７ｇ、４８７ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍｌ）中混合物を一夜加熱還流した。該混合物を蒸発乾固させ、０.５Ｍ塩酸水溶液（４００ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。次いで、水性相を４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。乾燥させ、蒸発させて黄褐色の固体を得た（１３.０ｇ、９０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７６（ＭＨ＋）。
【０１７３】
（ｄ）[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−ニトロ−フェニルスルファニル]−酢酸
２−(４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル)−エタノール（１.１ｇ、６ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸（０.６１ｇ、６.６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）の混合物を７０℃で４時間加熱した。該混合物を水（２００ｍｌ）上に注ぎ、水性相を酢酸エチルで洗浄した。次いで、水性相を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。該抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た（０.９２ｇ、６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２６（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（ｅ）６−(２−ヒドロキシ−エチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
鉄粉（１.２４ｇ、２２ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（１.２４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の５０％エタノール水溶液（２５ｍｌ）中混合物を還流下にて１５分間加熱した。次いで、粗製物（ｄ）（０.９２ｇ、３.６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を素早く添加し、該反応混合物を還流下にて２時間加熱した。該混合物をキーゼルグールで濾過し、該溶液を蒸発乾固させた。残留物を水に溶解し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水洗し、次いで、乾燥させて白色固体を得た（０.３５ｇ、４６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２１０（ＭＨ＋）。
【０１７５】
（ｆ）２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エタノール・メタンスルホン酸塩
（ｅ）（０.３４ｇ、１.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.２５ｍｌ、０.１９ｇ、１.８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を−１５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０.１４ｍｌ、１.７５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。氷浴を外し、該混合物を室温で１５時間撹拌した。有機相を分取し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィー処理して酢酸エチル／ヘプタン（２／１）で溶離して白色固体を得た（０.３６ｇ、７５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ＋）。
【０１７６】
（ｇ）４−メチルピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド／モノテトラヒドロフラン複合体（１７.３ｍｍｏｌ）の−７０℃でのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液にピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（３.８ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を添加した。この温度で０.５時間撹拌した後、Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（２.５ｍｌ）およびヨードメタン（１.１ｍｌ、１７.５ｍｍｏｌ）を添加した。−７０℃で２時間撹拌した後、さらに、リチウムジイソプロピルアミド／モノテトラヒドロフラン複合体（１.５Ｍ、９.９ｍｌ）を添加し、０.５時間後、さらにヨードメタン（０.９４ｍｌ）を添加した。該混合物を−７０℃で２.７時間撹拌し、次いで、一夜、室温に加温した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと塩化アンモニウム水溶液との間で分配させた。水性相をエーテルで再抽出し、有機抽出物をクエン酸水溶液、水、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させた。２０％エーテル／ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより生成物を得た（１.１４ｇ、２８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７２（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０１７７】
（ｈ）４−メチルピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ジエステル（ｇ）（１.１ｇ、４.２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４.２ｍｌ）中溶液を室温で５日間撹拌した。該混合物を部分蒸発させ、水で希釈し、ｐＨ２に酸性化し（希塩酸）、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、当該モノエステル（０.９５ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １４４（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０１７８】
（ｉ）４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
モノ酸（ｈ）（０.９４ｇ、３.８６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を室温にてＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.８１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）で処理した。１.７５時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。アミン（ｃ）（０.６８ｇ、３.９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１００℃で８時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水性相を酢酸エチルで２回再抽出した。有機抽出物を水洗し、乾燥させ、蒸発させた。２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより不純物を含む生成物を得、これを再度クロマトグラフィー処理して（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（１：１））、当該アミド（０.５７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。
【０１７９】
（ｊ）４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−４−メチルピペリジン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のカルバミド酸tert−ブチル（ｉ）（０.５７ｇ、１.４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で室温にて１.５時間処理した。該混合物を蒸発させ、残留物をｐＨ９に塩基性化し、１０％メタノール／ジクロロメタンで数回抽出した。該抽出物を乾燥させ、蒸発させて、当該アミン（０.４８ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋）。
【０１８０】
（ｋ）標記化合物
ピペリジン（ｊ）（０.１０ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびメシラート（ｆ）（０.０９５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の炭酸カリウム（１３８ｍｇ）で室温にて３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノールに溶解し、シリカゲル上に蒸発させた後、２〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物の遊離塩基（９５ｍｇ、５９％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：９.８８（１Ｈ，ｂｒ）、８.７２（１Ｈ，ｄ）、８.５１（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、８.１７（１Ｈ，ｂｒ）、７.１９（２Ｈ，ｍ）、６.８４（１Ｈ，ｄｄ）、６.６７（１Ｈ，ｄ）、４.０９（３Ｈ，ｓ）、２.４１（１Ｈ，ｓ）、２.７５（４Ｈ，ｍ）、２.５７（２Ｈ，ｍ）、２.４４（２Ｈ，ｍ）、２.３１（２Ｈ，ｍ）、１.７８（２Ｈ，ｍ）、１.４０（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９２（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン中の該遊離塩基を１当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して標記化合物を白色固体として得た。
【０１８１】
実施例２  ４−アミノ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二シュウ酸塩
【化９】
2005504747.tif 000011
【０１８２】
（ａ）４−アリルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
４−アミノ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（２ｇ、８.２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３５ｍｌ／１０ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（３.４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（１.７ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性抽出物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、当該生成物を油状物として得た（２.５１ｇ、９４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３２８（ＭＨ＋）および２２８（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０１８３】
（ｂ）４−アリルオキシカルボニルアミノ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
酸（ａ）（７.５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液を１,１'−カルボニルジイミダゾール（４.８５ｇ）で処理した。該混合物を３時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。これをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）に溶解し、アミン（１ｃ）（３.５ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１００℃で５時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより当該生成物を得た（２.６４ｇ、２７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）および３８６（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０１８４】
（ｃ）[４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミド酸アリルエステル
カルバミド酸エステル（ｂ）（２.６３ｇ、５.４ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中溶液を１６時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た（２.０５ｇ、９８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）
【０１８５】
（ｄ）４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド
カルバミド酸エステル（ｃ）（０.２０ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (０）（６ｍｇ）およびトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド（０.１５ｍｌ、０.５７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、該混合物を蒸発させ、残留物をクロロホルムと水との間で分配させた。水性相を蒸発させて、当該生成物（０.１０ｇ、６４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（ｅ）標記化合物
ピペリジン（ｄ）（０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液をメシラート（１ｆ）（９５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。該混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィー処理して酢酸エチル中０〜２０％メタノールで溶離して標記化合物の遊離塩基（８０ｍｇ）を得た。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１０.５５（１Ｈ，ｂｒ）、８.７０（１Ｈ，ｄ）、８.４５（１Ｈ，ｄ）、８.２５（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、６.９０−６.８０（２Ｈ，ｍ）、４.１０（３Ｈ，ｓ）、３.４５（２Ｈ，ｓ）、２.９０−２.（６Ｈ，ｍ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.２０（２Ｈ，ｍ）、１.７８（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ＋）。
これを、実施例１の塩形成方法と類似の方法で、２当量のシュウ酸で処理することにより標記化合物（６３ｍｇ）に変換した。
【０１８７】
実施例３  １−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−エチル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化１０】
2005504747.tif 000012
【０１８８】
（ａ）４−ヒドロキシピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
水酸化ナトリウム水溶液（２.１Ｍ、９０ｍｌ）および１,４−ジオキサン（１００ｍｌ）に４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩（ドイツ特許DE 2748257の方法により１−ベンジル−４−ピペリジノンシアノヒドリンから製造した、１１.５０ｇ）を溶解し、水酸化ナトリウム水溶液の添加により溶液をｐＨ９に維持しながらジ炭酸ジ−tert−ブチル（合計３０.７５ｇ）で滴下処理した。
２４時間撹拌した後、該混合物をエーテルで抽出し、次いで、ｐＨ２〜３に酸性化し、エーテルで数回抽出した。これらの後者の抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、該カルバミド酸tert−ブチル（１２.１３ｇ、７７.５％）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２４４（Ｍ−Ｈ-）。
【０１８９】
（ｂ）４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ：ヒドロキシ酸（ａ）（２.１８ｇ、８.９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１.０２ｇ、８.９ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル（４０ｍｌ）中溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.８３ｇ、８.９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、氷冷し、濾過し、蒸発させて、スクシンイミドエステル（３.１５ｇ）を得た。これをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、アミン（１ｃ）（１.５８ｇ、８.９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.１ｇ）を添加し、該混合物を９５〜１００℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機抽出物を水洗し、乾燥させ、蒸発させた。２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより当該アミド（０.７０ｇ、２０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ＋）。
【０１９０】
方法Ｂ：方法Ａのスクシンイミドエステル（１５.９４ｇ、４６.６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中溶液をアンモニアガスで１５分間飽和させ、次いで、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、水および食塩水で洗浄し、蒸発させて４−ヒドロキシピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−アミド（９.７７ｇ、８６％）を得た。このアミド（０.１０ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（８ｍｇ）、rac−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル（１６ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０.１７ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）の乾燥１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物を１０分間超音波処理し、次いで、実施例（１ｂ）のトリフラート（０.１３ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０〜９０℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処理して０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、当該アミド（０.１０ｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ＋）。
【０１９１】
（ｃ）４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン
実施例（１ｊ）の方法により、カルバミド酸tert−ブチル（ｂ）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、当該アミンを得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）。
【０１９２】
（ｄ）２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−エタノール
ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−酢酸（２.５ｇ、１３.９ｍｍｏｌ）の−１０℃でアルゴン下でのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液をボラン−ジメチルスルフィド錯体（１.４５ｍｌ、１５.３ｍｍｏｌ）で滴下処理した（注意 − 発熱反応）。該混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。有機溶液を約５℃に冷却し（氷浴）、メタノール（１.４ｍｌ）を添加した。室温で０.５時間後、該混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて黄色油状物を得た（１.９５ｇ、８４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６７（ＭＨ＋）。
【０１９３】
（ｅ）２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−エタノール・メタンスルホン酸塩
アルコール（ｄ）（１.９０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液を０℃にてトリエチルアミン（１.９ｍｌ、１３.７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１.１ｍｌ、１３.７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１.５時間後、該混合物をジクロロメタンと水との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物を得た（２.７ｇ、９６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。
【０１９４】
（ｆ）標記化合物
実施例（１ｋ）の方法を用いて、ピペリジン（ｃ）（０.１０ｇ）をメシラート（ｅ）（０.０８１ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）でアルキル化した。
シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により、標記化合物を遊離塩基として得た（２５％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：１０.８７（１Ｈ，ｂｒ）、８.６９（１Ｈ，ｄ）、８.５３（１Ｈ，ｄ）、８.２０（１Ｈ，ｄ）、７.１４（１Ｈ，ｄ）、６.７６−６.６６（３Ｈ，ｍ）、５.９３（２Ｈ，ｓ）、４.０９（３Ｈ，ｓ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、２.７６（２Ｈ，ｍ）、２.６４（２Ｈ，ｍ）、２.４１（４Ｈ，ｍ）、１.８０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン中の該遊離塩基を１当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して標記化合物を得た。
【０１９５】
実施例４  １−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−エチル)−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化１１】
2005504747.tif 000013
（ａ）標記化合物
実施例（１ｋ）の方法に従って、ピペリジン（１ｊ）（０.１ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）をメシラート（３ｅ）（０.０８ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）でアルキル化することによりこれを製造した。クロマトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基を得た（６４ｍｇ、４３％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：９.９０（１Ｈ，ｂｒ）、８.７１（１Ｈ，ｄ）、８.５１（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、７.１８（１Ｈ，ｄ）、６.７２−６.６７（２Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、５.９１（２Ｈ，ｓ）、４.０９（３Ｈ，ｓ）、２.７２（４Ｈ，ｍ）、２.５６（２Ｈ，ｍ）、２.４４（２Ｈ，ｍ）、２.３１（２Ｈ，ｍ）、１.７９（２Ｈ，ｍ）、１.４０（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン中の該遊離塩基を１当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して標記化合物を白色固体として得た。
【０１９６】
実施例５  ４−ヒドロキシ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化１２】
2005504747.tif 000014
実施例（１ｋ）の方法によって、実施例（３ｃ）のピペリジン（０.１６ｇ）をメシラート（１ｆ）（０.０９５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）でアルキル化した。
２〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基（３４ｍｇ、２１％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：８.６２（１Ｈ，ｄ）、８.４８（１Ｈ，ｄ）、８.１６（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、７.１４（１Ｈ，ｄ）、６.８７（１Ｈ，ｄｄ）、６.７８（１Ｈ，ｄ）、４.１１（３Ｈ，ｓ）、３.４０（２Ｈ，ｓ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、２.７９（２Ｈ，ｍ）、２.６８（２Ｈ，ｍ）、２.５３（２Ｈ，ｂｒ ｔ）、２.３７（２Ｈ，ｔｄ）、１.８０（２Ｈ，ｂｒ ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン中の該遊離塩基を１当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して標記化合物を白色固体として得た。
【０１９７】
実施例６  ４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸
【化１３】
2005504747.tif 000015
【０１９８】
（ａ）ビス−(２−クロロエチル)カルバミド酸ベンジルエステル
ビス−(２−クロロエチル)アミン・塩酸塩（８.９ｇ、４９.９ｍｍｏｌ）の０℃での水（１００ｍｌ）中溶液にクロロギ酸ベンジル（７.０８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）および８％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して混合物をｐＨ８.５〜９.５で維持した。クロロギ酸エステルの添加完了後、ｐＨが安定し続けるまで（２時間後）さらに水酸化ナトリウムを添加し、次いで、ｐＨを１０に上昇させた。該混合物をエーテルで３回抽出し、抽出物を希塩酸で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、該カルバミド酸エステルを得た（１２.９３ｇ、９４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７７（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（ｂ）ピペリジン−１,４,４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
ビス−(クロロエチル)カルバミド酸エステル（ａ）（８.８０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステル（５.４４ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２.３７ｇ、６.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３.２８ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中混合物を８０℃で３日間加熱し、次いで、蒸発させた。該残留物をエーテルおよび水に溶解した。水性相をエーテルで２回抽出し、合わせた有機物質を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより透明なガム状物を得た（３.３０ｇ、２７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７８（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２００】
（ｃ）ピペリジン−１,４,４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル
トリエステル（ｂ）(３.３０ｇ、８.７５ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８.７５ｍｌ、１７.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中混合物を室温で３日間強く撹拌した。該混合物を部分蒸発させ、エーテルで洗浄し、次いで、ｐＨ２に酸性化し、エーテルで十分に抽出した。これらの抽出物を乾燥させ、蒸発させて白色固体を得た（２.９２ｇ、９２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２０１】
（ｄ）４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル
実施例（１ｉ）の方法に従って、酸（ｃ）およびアミン（１ｃ）から、１,１'−カルボニルジイミダゾールとカップリングさせてこれを製造した。２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより黄色ガム状物を得た（２.６４ｇ、６３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５２１（ＭＨ＋）。
【０２０２】
（ｅ）４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−４−カルボン酸４−tert−ブチルエステル
アミド（ｄ）（１.０ｇ、１.９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、１気圧の水素下で１２時間、１０％パラジウム−炭（０.２ｇ）と一緒に撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて白色固体を得た（０.７７ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（ｆ）４−([１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸４−tert−ブチルエステル
実施例（１ｋ）の方法によりピペリジン（ｅ）（０.１５ｇ）をメシラート（１ｆ）（０.１１４ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）でアルキル化した。２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより当該生成物を得た（０.０４９ｇ、２２％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：８.７０（１Ｈ，ｄ）、８.４６（１Ｈ，ｄ）、８.２０（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.１５（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄｄ）、６.７８（１Ｈ，ｄ）、４.１７（３Ｈ，ｓ）、３.４０（２Ｈ，ｓ）、２.８２（２Ｈ，ｍ）、２.７４（２Ｈ，ｍ）、２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.４５−２.２０（６Ｈ，ｍ）、１.４５（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５７８（ＭＨ＋）。
【０２０４】
（ｇ）標記化合物
tert−ブチルエステル（ｆ）（０.０４９ｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解した。該混合物を室温で５時間放置し、次いで、蒸発させた。ジクロロメタン中１％濃アンモニア水／９％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基を得た（０.０１９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５２２（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例７  ６−{１−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−２−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル]−エチル}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン・シュウ酸塩
【化１４】
2005504747.tif 000016
【０２０６】
（ａ）ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液としてのピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１５.２１ｇ、９６.８８ｍｍｏｌ）にジ炭酸ジ−tert−ブチル（２１.１２ｇ、９６.８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その後、該反応混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を真空除去し、残留物をそれ以上には精製せずに使用した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １５８（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２０７】
（ｂ）４−シアノメチル−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
エステル（ａ）（５.２０ｇ、２０.２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。該溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、１１.１ｍｌ、２２.２６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０.５時間続けた。ブロモアセトニトリル（１.６９ｍｌ、２４.２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１２時間にわたって室温に加温した。該反応を水（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、揮発物を真空除去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン溶媒勾配液を使用してシリカ上で精製した。これにより無色の油状物が得られた（３.１７ｇ、５３％）。
【０２０８】
（ｃ）１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸−tert−ブチルエステル
ニトリル（ｂ）（１.５０ｇ、５.０７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、二塩化コバルト・六水和物（６０３ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーに水素化ホウ素ナトリウム（１.９３ｇ、５０.７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４８時間続けた。濃アンモニア水（１.５ｍｌ）を添加し、該混合物をキーゼルグールで濾過した。濾液を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下にて除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン勾配液で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た（６８０ｍｇ、５３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １５５（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２０９】
（ｄ）２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフラート（１ｂ）（６２９ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）、ラクタム（ｃ）（４３２ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ）、ジパラジウム−トリス(ジベンジリデンアセトン)クロロホルム錯体（３５ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）、Ｒ−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル（６３ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７７６ｍｇ、２.３８ｍｍｏｌ）を全て合わせ、アルゴンで脱ガスした１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中にて撹拌した。該スラリーを９０℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下にて除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール溶媒勾配液を使用してシリカゲル上で精製した。これにより所望の化合物を無色の油状物として得た（４６０ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４１３（ＭＨ+）、３１３（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２１０】
（ｅ）６−{２−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル]−エタノイル}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
アミド（ｄ）（１５６ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。該溶液を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を真空除去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に再溶解し、次いで、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）および６−(２−クロロ−エタノイル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン（１２７ｍｇ、０.５６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液にヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）を添加し、該反応を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、残留物を、メタノールおよびジクロロメタン溶媒勾配液を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより所望の化合物を無色の油状物として得た（９０ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０２（ＭＨ+）。
【０２１１】
（ｆ）標記化合物
ケトン（ｅ）（９０ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）をイソ−プロピルアルコール（５ｍｌ）に溶解した。該溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で４時間撹拌し、次いで、水（１ｍｌ）の添加によりクエンチした。揮発物を真空除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール溶媒勾配液を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより所望の化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、３０％）。
δＨ（ＣＤ3ＯＤ，２５０ＭＨｚ）：８.７４（１Ｈ，ｄ）、８.２５（１Ｈ，ｄ）、７.７２（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.００−６.８５（３Ｈ，ｍ）、４.５４（２Ｈ，ｓ）、４.２１（２Ｈ，ｔ）、４.０４（３Ｈ，ｓ）、３.３２（２Ｈ，ｓ）、３.０６（２Ｈ，ｍ）、２.６５−２.４０（２Ｈ，ｍ）、２.２９（２Ｈ，ｔ）、２.１４（２Ｈ，ｍ）、１.７７（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０４（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン中の該遊離塩基を１当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して標記化合物を白色固体として得た。
【０２１２】
実施例８  ４−ヒドロキシ−１−[２−オキソ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化１５】
2005504747.tif 000017
【０２１３】
（ａ）６−(２−クロロ−エタノイル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン（６.０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（３.２ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）のアルゴン下での１,２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中溶液を、氷浴で冷却しながら内部温度を１０℃以下に維持しながら三塩化アルミニウム（１０.６ｇ、８０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加完了後、該混合物を１時間加熱還流した。冷却した混合物を氷／濃塩酸水溶液の撹拌混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、真空乾燥させた（４.０ｇ、４５％）。
【０２１４】
（ｂ）標記化合物
実施例（１ｋ）の方法により、実施例（３ｃ）のピペリジン（０.３２ｇ）をクロロケトン（ａ）（０.０９５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）でアルキル化した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水およびジクロロメタン／メタノールに溶解した。水性相を再抽出し（ジクロロメタン／メタノール）、合わせた有機物を水洗し、乾燥させ、蒸発させた。２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基を得た（０.１１ｇ、３１％）。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）： １１.０７（１Ｈ，ｓ）、１０.７８（１Ｈ，ｓ）、８.７０（１Ｈ，ｄ）、８.４５（１Ｈ，ｄ）、８.２８（１Ｈ，ｄ）、７.６５（２Ｈ，ｍ）、７.４８（１Ｈ，ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｄ）、６.２１（１Ｈ，ｓ）、４.１０（３Ｈ，ｓ）、３.７６（２Ｈ，ｓ）、３.５６（２Ｈ，ｓ）、２.７６（２Ｈ，ｍ）、２.４６（２Ｈ，ｍ）、２.０９（２Ｈ，ｍ）、１.６３（２Ｈ，ｂｒ ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０８（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン／メタノール中の該遊離塩基を１当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して標記化合物を白色固体として得た。
【０２１５】
実施例９  ４−ヒドロキシ−１−[２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化１６】
2005504747.tif 000018
実施例８のケトン（０.０８ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン、メタノールおよびテトラヒドロフラン（各２０ｍｌ）の混合液中溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０.０１８ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）で処理した。２.５時間撹拌した後、該混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノールに溶解し、水洗し、乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン中５〜２０％メタノールで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基を得た（０.０２４ｇ、２９％）。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）： １１.０６（１Ｈ，ｓ）、１０.５２（１Ｈ，ｓ）、８.７０（１Ｈ，ｄ）、８.４５（１Ｈ，ｄ）、８.２８（１Ｈ，ｄ）、７.３３（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.０３（１Ｈ，ｓ）、６.９７（１Ｈ，ｄ）、６.１４（１Ｈ，ｂｒ）、５.０５（１Ｈ，ｂｒ）、４.６８（１Ｈ，ｂｒ）、４.１０（３Ｈ，ｓ）、３.４４（２Ｈ，ｓ）、２.８２（２Ｈ，ｍ）、２.４５（２Ｈ，ｍ）、２.１０（２Ｈ，ｍ）、１.６２（２Ｈ，ｂｒ ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１０（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン／メタノール中の該遊離塩基を１当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して標記化合物を白色固体として得た。
【０２１６】
実施例１０  ４−ヒドロキシメチル−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化１７】
2005504747.tif 000019
【０２１７】
（ａ）４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例（６ｄ）のジエステル（１.６４ｇ、３.１５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。室温で３.７５時間後、該混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。該抽出物を乾燥させ、蒸発させ、次いで、粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィー処理して１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離して白色固体を得た（１.４０ｇ、９６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６５（ＭＨ＋）。
【０２１８】
（ｂ）４−ヒドロキシメチル−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の酸（ａ）（０.７０ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０.２２ｍｌ、１.６ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中にて冷却した。クロロギ酸イソ−ブチル（０.１９ｍｌ、１.５１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を０℃で２時間撹拌した。該混合物を水素化ホウ素ナトリウム（０.６０ｇ）の氷水（１５ｍｌ）中溶液中に吸引濾過し、該混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、部分蒸発させた。水性残留物を希塩酸で処理してｐＨ８〜９にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。２.５〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより透明なガム状物を得た（０.１９ｇ、２８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋）。
【０２１９】
（ｃ）４−ヒドロキシメチル−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン
ガルバミド酸ベンジル（ｂ）（０.１８ｇ、０.４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム−炭で１気圧にて２０時間水素添加した。キーゼルグールで濾過し、蒸発させて白色固体を得た（０.１３ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２２０】
（ｄ）標記化合物
完全に反応させるのに５０〜６０℃で一夜の加熱を必要とする以外は実施例（１ｋ）の方法により、ピペリジン（ｃ）（０.１３ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）をメシラート（１ｆ）（０.１１８ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）でアルキル化した。２〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基を得た（５２ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：１０.２８（１Ｈ，ｓ）、８.５３（１Ｈ，ｄ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、６.８３（１Ｈ，ｄｄ）、６.６９（１Ｈ，ｄ）、４.０５（３Ｈ，ｓ）、３.８４（２Ｈ，ｓ）、３.３９（２Ｈ，ｓ）、２.９−２.７（ｍ）、２.６０（ｍ）、２.５−２.３（ｍ）、１.９−１.７（ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０８（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン／クロロホルム中の該遊離塩基を１当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して標記化合物を白色固体として得た。
【０２２１】
実施例１１  ４−アミノ−１−[２−(７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二シュウ酸塩
【化１８】
2005504747.tif 000020
【０２２２】
（ａ）（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルスルファニル)−酢酸エチルエステル
２,４−ジフルオロニトロベンゼン（３８.２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８.４ｍｌ、２８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍｌ）中溶液を０℃にてチオグリコール酸エチル（２０.４ｍｌ、３０.５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）で０.２５時間にわたって処理した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、シリカのカラムに添加してヘキサン／ジクロロメタン（１／１）で溶離して黄色油状物を得た（４６ｇ、７４％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：８.３０（１Ｈ，ｍ）、７.２７−７.１５（２Ｈ，ｍ）、４.２５（２Ｈ、ｑ）、３.７５（２Ｈ，ｓ）、１.３０（３Ｈ，ｔ）。
【０２２３】
（ｂ）７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
（ａ）（４６ｇ）を酢酸（５００ｍｌ）中で強く撹拌した混合物を鉄（１２０ｇ）で処理した。発熱反応が生じた。周囲温度でさらに２時間撹拌した後、該混合物をキーゼルグールで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機抽出物を乾燥させ、約５００ｍｌに真空濃縮すると、結晶化が始まった。該混合物を冷蔵庫中に３時間とっておき、次いで、濾過し、得られた固体を真空乾燥させた（１２.２ｇ、３８％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）： ７.０５−６.８０（３Ｈ，ｍ）、３.３８（２Ｈ，ｓ）。
【０２２４】
（ｃ）６−(２−クロロ−エタノイル)−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
混合物を４時間加熱還流させるという変更を伴って（８ａ）の方法に従って、（ｂ）（１.５ｇ）およびクロロアセチルクロリド（０.７ｍｌ）からこれを製造した。沈殿後、固体を得た（０.２５ｇ、１２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２６０（ＭＨ＋）。
【０２２５】
（ｄ）標記化合物
アミン（２ｄ）（１１６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびクロロメチルケトン（ｃ）（１００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（５８ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、該混合物を水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を含有するテトラヒドロフラン／水／メタノール（１ｍｌ／５ｍｌ／３ｍｌ）の溶液中に濾過した。１時間後、該混合物を酢酸エチルと食塩水との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー処理してメタノール／酢酸エチル勾配液で溶離して標記化合物の遊離塩基を油状物として得た（１０ｍｇ、５％）。
δＨ（ＣＤ3ＯＤ，２５０ＭＨｚ）：８.６０（１Ｈ，ｄ）、８.５５（１Ｈ，ｄ）、８.１７（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.１８（１Ｈ，ｄ）、７.０７（１Ｈ，ｄ）、５.２０（１Ｈ，ｔ）、４.１５（３Ｈ，ｓ）、３.４０（２Ｈ，ｓ）、３.２０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、２.８５−２.７０（４Ｈ，ｍ）、２.５０−２.３５（２Ｈ，ｍ）、１.７５−１.６５（２Ｈ，ｍ）。
ジクロロメタン中の該遊離塩基を２当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して標記化合物を白色固体として得た。
【０２２６】
実施例１２  ４−アミノ−１−[２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化１９】
2005504747.tif 000021
【０２２７】
（ａ）４−アミノ−１−[２−オキソ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド
実施例（８ｂ）についてと同様の方法により、クロロメチルケトン（８ａ）およびアミン（２ｄ）の反応によりこれを製造した。室温で６時間後、該混合物を濾過し、蒸発させた。水と一緒にトリチュレートして固体を得た（３９０ｍｇ、９０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ+）。
【０２２８】
（ｂ）標記化合物
ケトン（ａ）（２００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１５ｍｌ／１５ｍｌ）中溶液を０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間後、実施例（１１ｄ）についてと同様の後処理およびクロマトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基を固体として得た（３５ｍｇ、２０％）。
δＨ（ＣＤ3ＯＤ，２５０ＭＨｚ）： ８.６０（１Ｈ，ｍ）、８.５０（１Ｈ，ｍ）、８.１５（１Ｈ，ｍ）、７.３０−７.２０（２Ｈ，ｍ）、７.０７−７.０２（２Ｈ，ｍ）、４.８５（１Ｈ，ｍ）、４.１２（３Ｈ，ｓ）、３.４０（２Ｈ，ｓ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、２.８０−２.３０（６Ｈ，ｍ）、１.６０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０９（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン／メタノール中の該遊離塩基を２当量の塩酸（エーテル中１Ｍ）で処理して標記化合物を白色固体として得た。
【０２２９】
実施例１３  １−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化２０】
2005504747.tif 000022
実施例（３ｃ）のピペリジン（０.１０ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、６−(２−ブロモエタノイル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン（０.０９０ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.０４９ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１０ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を室温で６.５時間撹拌した。水を添加して合計容量を４０ｍｌにし、得られた沈殿物を濾過し、水洗した。この固体をジクロロメタン／メタノール（１：１）（２０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウムを添加し、該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、希塩酸でわずかに酸性化し、蒸発させた。残留物を水に溶解し、塩基性化し、ジクロロメタン／メタノールで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基を得た（０.１０９ｇ、６９％）。
δＨ（ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：８.６２（１Ｈ，ｄ）、８.５５（１Ｈ，ｄ）、８.１８（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｓ）、６.８３（２Ｈ，ｍ）、４.７３（１Ｈ，ｄｄ）、４.２５（４Ｈ，ｓ）、４.１６（３Ｈ，ｓ）、３.０１（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、２.８７（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、２.７５−２.４（４Ｈ，ｍ）、２.３９（１Ｈ，ｄｄ）、２.２８（１Ｈ，ｄｄ）、１.７６（２Ｈ，ｂｒ ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８１（ＭＨ＋）。
該遊離塩基のジクロロメタン／メタノール中溶液を２当量の塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液）で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒にトリチュレートし、乾燥させて標記化合物を得た。
【０２３０】
実施例１４  ４−ヒドロキシ−１−[２−(６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ[３,４−ｂ][１,４]チアジン−３−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化２１】
2005504747.tif 000023
【０２３１】
（ａ）４−アミノ−３,６−ジクロロピリダジン
３,４,６−トリクロロピリダジン（B. Kasnar et al, Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 459 の方法により製造）（１０.０ｇ）の濃アンモニア水（１Ｌ）中懸濁液を７５℃で１６時間加熱した。該混合物を少量に濃縮し、酢酸エチルで数回抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して固体を得た（５.０３ｇ）。
【０２３２】
（ｂ）３−クロロ−６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ[３,４−ｂ][１,４]チアジン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.３５ｇ、８.５ｍｍｏｌ）を０℃にて無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で十分に撹拌した懸濁液にメルカプト酢酸メチル（０.７０ｍＬ、７.９ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で２０分間撹拌した後、４−アミノ−３,６−ジクロロピリダジン（１４ａ）（１.２９ｇ、７.８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、溶媒のほとんどを真空除去した。残留物を水で希釈し、沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（０〜２％メタノール／ジクロロメタン）により当該生成物を得た（０.２１ｇ、１３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０２／２０４（ＭＨ+）。
【０２３３】
（ｃ）６−オキソ−３−ビニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ[３,４−ｂ][１,４]チアジン
ピリダジノチアジン（１４ｂ）（０.１５ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（８４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（６３ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物にトリブチル(ビニル)スズ（０.３６ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１１０〜１２０℃で１６時間加熱し、次いで、蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させ、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（０〜３％メタノール／ジクロロメタン）により当該生成物を得た（４５ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １９４（ＭＨ＋）。
【０２３４】
（ｄ）標記化合物
ビニル化合物（１４ｃ）（６７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３ｃ）（０.１０６ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０３ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）中混合物を還流下にて２４時間加熱した。酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、相を分取した。水性相をジクロロメタン／メタノールで数回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により標記化合物の遊離塩基を得た（８３ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９６（ＭＨ+）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ）８.６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｄ）、７.７２（broad）、７.２６（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、４.１７（３Ｈ，ｓ）、３.７２（２Ｈ，ｓ）、３.２２−２.９２（６Ｈ，ｍ）、２.６８（２Ｈ，ｔ）、２.３５（２Ｈ，ｔ）、１.８１（２Ｈ，ｄ）。
クロロホルム／メタノール中の該遊離塩基を２当量のジオキサン中０.４Ｍ塩酸で処理した。溶媒を蒸発させ、エーテルと一緒にトリチュレートして、当該二塩酸塩を得た。
【０２３５】
実施例１５  ４−ヒドロキシ−１−[２−Ｒ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩および４−ヒドロキシ−１−[２−Ｓ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化２２】
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Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｖカラム（バンコマイシン固定相、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ（内径））にてＨＰＬＣ処理してメタノール中０.１％酢酸および０.１％トリエチルアミンで１.０ｍＬ／分で溶離して実施例９のラセミ化合物（２００ｍｇ）の試料を分取して早くに溶出する異性体（室温、１３.０分、６３ｍｇ、８９.８％ｅ.ｅ.）および遅れて溶出する異性体（室温、１４.１分、７０ｍｇ、９３.６％ｅ.ｅ.）を得た。各異性体について、当該化合物を重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁させ、ジクロロメタン／メタノールで数回抽出した。該抽出物を乾燥させ、蒸発させた後、残留物を未溶解の固体と一緒にメタノールに溶解し、数滴の５Ｍ塩酸で処理した。メタノールを蒸発させて、当該二塩酸塩を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１０（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例１６  １−[２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化２３】
2005504747.tif 000025
【０２３７】
（ａ）４−メトキシピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
４−ヒドロキシピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（３ａ）をまずジメチルホルムアミド中のヨウ化メチルおよび炭酸カリウムでメチル化（室温、一夜）して、４−メチルエステル（１００％）を得、次いで、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムでの処理（室温、１時間）、次いで、ヨウ化メチルでの処理（室温、一夜）により再度メチル化して、当該４−メトキシジエステルを黄色ガム状物として得た（４−ヒドロキシ酸から６１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １７４（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２３８】
（ｂ）４−メトキシピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−アミド
エステル（１６ａ）（１.３４ｇ、４.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をアンモニアガスで飽和させ、室温で３日間放置した。次いで、アンモニア水（ｄ＝０.８８、２０ｍＬ）を添加し、該混合物を４日間、強く撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処理して（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）、当該アミドを白色固体として得（０.２５ｇ、２０％）、エステルを回収した（０.８３ｇ、６２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １５９（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２３９】
（ｃ）４−メトキシ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例（３ｂ、方法Ｂ）の方法により、アミド（１６ｂ）（０.２４ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）およびトリフラート（１ｂ）（０.２９ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）からこれを製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１.５％メタノール／ジクロロメタン）により、当該カップリング生成物を得た（０.３５ｇ、９０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４１７（ＭＨ＋）。
【０２４０】
（ｄ）４−メトキシ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン
実施例（１ｊ）の方法によりtert−ブチルエステル（１６ｃ）をトリフルオロ酢酸で処理して白色固体を得た（１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２４１】
（ｅ）標記化合物
実施例１３の方法によりピペリジン（１６ｄ）（０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびクロロケトン（８ａ）（８１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）からこれを製造した。シリカ上でのクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により、遊離塩基を得た（１１５ｍｇ、６９％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3）：１０.５３（１Ｈ，ｓ）、８.７２（１Ｈ，ｄ）、８.５０（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，broad ｓ）、７.２９（１Ｈ，ｄ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｓ）、４.７２（１Ｈ，ｄｄ）、４.１３（３Ｈ，ｓ）、３.４３（２Ｈ，ｓ）、３.４２（３Ｈ，ｓ）、３.０５（１Ｈ，ｍ）、２.７２（２Ｈ，ｍ）、２.６０（１Ｈ，ｄｄ）、２.４５（２Ｈ，ｍ）、２.３０（２Ｈ，ｍ）、１.９９（２Ｈ，ｂｒ ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５２４（ＭＨ＋）。
ジオキサン中０.４Ｍ塩化水素を使用する以外は実施例１３の記載に従って、当該二塩酸塩を製造した。
【０２４２】
実施例１７  １−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−エチル]−４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化２４】
2005504747.tif 000026
実施例１３の方法によりピペリジン（１６ｄ）（０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および６−(２−ブロモエタノイル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン（８４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）からこれを製造した。シリカ上でのクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により遊離塩基を得た（１１８ｍｇ、７５％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3）：１０.５２（１Ｈ，ｓ）、８.７２（１Ｈ，ｄ）、８.５０（１Ｈ，ｄ）、８.２２（１Ｈ，ｄ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、６.９１（１Ｈ，ｓ）、６.８４（２Ｈ，ｓ）、４.６５（１Ｈ，ｄｄ）、４.２５（４Ｈ，ｓ）、４.１３（３Ｈ，ｓ）、３.４１（３Ｈ，ｓ）、３.０４（１Ｈ，ｍ）、２.７５（１Ｈ，ｍ）、２.６８（１Ｈ，ｄｄ）、２.５５−２.１７（５Ｈ、complex ｍ）、１.９７（２Ｈ，ｂｒ ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９５（ＭＨ＋）。
実施例１６の記載に従って、当該二塩酸塩を製造した。
【０２４３】
実施例１８  (３Ｓ／Ｒ,４Ｒ／Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化２５】
2005504747.tif 000027
【０２４４】
（ａ）１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５４.５ｇ、３２３.５ｍｍｏｌ）の無水１,２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中溶液を氷中にて冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（３４.８８ｍＬ、３２３.５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、還流下にて３時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、還流下にて２時間加熱し、次いで、再度蒸発させた。粗製生成物を、トリエチルアミン（９０.８ｍＬ）を含有するジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（７７.４ｇ、３５５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、水および希塩酸で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、当該カルバミド酸１−tert−ブチルをメチルエステルおよびエチルエステルとして得（部分分取）、室温で２４時間ＴＨＦ（３０ｍＬ）中２％水酸化ナトリウム水溶液（１４.５ｍＬ）で処理することにより加水分解した。ｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出して、当該カルボン酸を得た（６.７９ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ−Ｈ-）。
【０２４５】
（ｂ）１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−ベンジルエステル
酸（１８ａ）（５.５６、２４.５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の炭酸カリウム（３.８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２.８３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で室温にて３日間処理することによりエステル化した。該混合物を濾過し、蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、濾過し、再度蒸発させて、当該エステルを得た（７.９２ｇ、１００％）。
【０２４６】
（ｃ）(３Ｓ／Ｒ,４Ｒ／Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−ベンジルエステル
エステル（１８ｂ）（６.１５ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４.８ｇ、４１ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）（１６０ｍＬ）中溶液に四酸化オスミウム（１％水溶液、１０.３ｍＬ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌した後、固体メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を３０分間撹拌し、キーゼルグールで濾過し、部分蒸発させた。水性残留物をｐＨ１に酸性化し（希ＨＣｌ）、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）により当該ジオールを得た（３.０７ｇ、４５％）。
【０２４７】
（ｄ）(３Ｓ／Ｒ,４Ｒ／Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−アミド
ジオールエステル（１８ｃ）（３.０７ｇ、８.７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（ｄ＝０.８８、５０ｍＬ）と一緒に室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィー処理して（０〜２０％メタノール／酢酸エチル）、当該アミドを得た（１.１６ｇ、５１％）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２５９（Ｍ−Ｈ-）。
【０２４８】
（ｅ）(３Ｓ／Ｒ,４Ｒ／Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例（３ｂ、方法Ｂ）の方法によりアミド（１８ｄ）（１.３５ｇ、５.２ｍｍｏｌ）およびトリフラート（１ｂ）（１.６３ｇ、５.２ｍｍｏｌ）からこれを製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）およびジクロロメタンからの再結晶により当該カップリング生成物を得た（０.４３ｇ、２０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ+）。
【０２４９】
（ｆ）(３Ｓ／Ｒ,４Ｒ／Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン
カルバミド酸tert−ブチル（１８ｅ）（０.４２ｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を２時間放置し、次いで、蒸発させた。残留物を少量の水に溶解し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥させて、当該ピペリジンを得た（０.２９ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ+）。
【０２５０】
（ｇ）標記化合物
実施例１の方法（室温ではなく６０℃で）によりピペリジン（１８ｆ）（０.１３ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）をメシラート（１ｆ）（０.１２ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）でアルキル化した。シリカ上でのクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により標記化合物の遊離塩基を得た（５０ｍｇ、２４％）。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１１.０６（１Ｈ，ｓ）、１０.４９（１Ｈ，ｓ）、８.６９（１Ｈ，ｄ）、８.５０（１Ｈ，ｄ）、８.２８（１Ｈ，ｄ）、７.３３（１Ｈ，ｄ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、６.８７（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、５.８９（１Ｈ，ｓ）、５.０７（１Ｈ，ｄ）、４.１２（３Ｈ，ｓ）、４.０１（１Ｈ，ｓ）、３.９６（１Ｈ，ｓ）、３.４３（２Ｈ，ｓ）、２.７８（１Ｈ，ｍ）、２.６７（３Ｈ，ｍ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）、１.９９（１Ｈ，ｂｒ ｔ）、１.６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１０（ＭＨ＋）。
実施例１６の記載に従って二塩酸塩を製造した。
【０２５１】
実施例１９  ４−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ／Ｒ−メトキシ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化２６】
2005504747.tif 000028
【０２５２】
（ａ）１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
酸（１８ａ）（５.４２、２４.９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の炭酸カリウム（３.８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１.６３ｍＬ、２６.３ｍｍｏｌ）で室温にて一夜処理することによりエステル化した。該混合物を濾過し、蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、濾過し、再度蒸発させて、当該エステルを得た（５.７２ｇ、９９％）。
【０２５３】
（ｂ）（３Ｓ／Ｒ,４Ｒ／Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
エステル（１９ａ）（５.７２ｇ、２３.７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（５.８４ｇ、４９.９ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）（１６０ｍＬ）中溶液に四酸化オスミウム（４％水溶液、３.１２ｍＬ、０.４ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌した後、該混合物をキーゼルグールで濾過し、部分蒸発させた。水性残留物をｐＨ１に酸性化し（希ＨＣｌ）、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により当該ジオールを得た（４.８ｇ、７４％）。
【０２５４】
（ｃ）４−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ／Ｒ−メトキシ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.５４ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦで洗浄し、次いで、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁した。次いで、ジオール（１９ｂ）（トルエンと一緒に共沸乾燥した、３.３７ｇ、１２.２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を０.５時間撹拌した。得られた溶液に硫酸ジメチル（１.１５ｍＬ、１２.１３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水に溶解し、水性相を再度抽出した（ＥｔＯＡｃ）。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー処理して（少量の調製物、ジオール０.２５ｇからの粗製生成物と一緒に）、当該モノメチルエーテル（１.１４ｇ、３２％）［ならびに若干の３,４−ジメチルジエーテル（０.１９ｇ、５％）および回収したジオール（１.０ｇ、３０％）］を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １９０（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２５５】
（ｄ）４−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ／Ｒ−メトキシ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
エステル（１９ｃ）（１.１３ｇ、３.９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で室温にて一夜処理することにより加水分解した。該混合物を緩酸性にし（希ＨＣｌ）、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させて、当該酸を得た（１.０８ｇ、１００％）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７４（Ｍ−Ｈ-）。
【０２５６】
（ｅ）４−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ／Ｒ−メトキシ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−アミド
酸（１９ｄ）（１.０８ｇ、３.９３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０.４５ｇ、３.９３ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.８ｇ、３.９３ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を４時間撹拌し、氷冷し、濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させて、スクシンイミドエステルを得た（１.２３ｇ）。これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、アンモニアガスを１０分間通気させた。１.５時間後、さらに、アンモニアを通気させ、さらに１時間後、該混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタン／水に溶解し、水性相をジクロロメタン／メタノールで抽出した。該抽出物を蒸発させて、当該アミドを得た（０.８９ｇ、酸から８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７５（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２５７】
（ｆ）４−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ／Ｒ−メトキシ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例（３ｂ、方法Ｂ）の方法によりアミド（１９ｅ）（０.８９ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）およびトリフラート（１ｂ）（１.０２ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）からこれを製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３％メタノール／ジクロロメタン）により当該カップリング生成物を得た（０.８９ｇ、６３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３３（ＭＨ+）。
【０２５８】
（ｇ）４−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ／Ｒ−メトキシ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン
カルバミド酸tert−ブチル（１９ｆ）（０.８８ｇ、２.０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を１.７５時間放置し、次いで、蒸発させた。残留物を少量の水に溶解し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥させて、当該ピペリジンを得た（０.８３ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３３３（ＭＨ+）。
【０２５９】
（ｈ）標記化合物
実施例１の方法（室温ではなく５０℃で）により、ピペリジン（１９ｇ）（０.２５ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）をメシラート（１ｆ）（０.２１ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）でアルキル化し、４８時間後、さらにメシラート（０.２１ｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を添加し、次いで、一夜加熱した。シリカ上でのクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により標記化合物の遊離塩基を得た（１０６ｍｇ、２７％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ，２５０ＭＨｚ）：８.６５（１Ｈ，ｄ）、８.５９（１Ｈ，ｄ）、８.１８（１Ｈ，ｄ）、７.２３（２Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｄ）、６.８４（１Ｈ，ｓ）、４.１８（３Ｈ，ｓ）、４.０２（１Ｈ，ｄｄ）、３.３９（５Ｈ，ｓ）、３.１７（１Ｈ，ｄｄ）、２.８３（３Ｈ，ｍ）、２.７２（２Ｈ，ｍ）、２.４７（１Ｈ，ｔ）、２.３１（１Ｈ，ｔ）、２.２０（１Ｈ，ｔｄ）、１.８７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５２４（ＭＨ＋）。
実施例１６の記載に従って二塩酸塩を製造した。
【０２６０】
実施例２０  ４−シアノ−１−[２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化２７】
2005504747.tif 000029
【０２６１】
（ａ）ビス−(２−クロロエチル)カルバミド酸tert−ブチルエステル
ビス−(２−クロロエチル)アミン・塩酸塩（５０ｇ、０.２８ｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（６１ｇ、０.２８ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（４４.２ｍＬ）で２０分間にわたって処理し、次いで、一夜撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させ、残留物を水に溶解し、エーテルで抽出した（３回）。抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た（６６.９ｇ、９９％）。
【０２６２】
（ｂ）４−シアノ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
実施例（６ｂ）の方法により、カルバミド酸エステル（２０ａ）（２７.２ｇ、０.１１２ｍｏｌ）およびシアノ酢酸メチル（１０ｍＬ、０.１１２ｍｏｌ）からこの化合物を製造した。シリカ上でのクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、純粋な生成物を得た（１ｇ）。
【０２６３】
（ｃ）４−シアノ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
実施例（１９ｄ）の方法（反応時間：４日）により、エステル（２０ｂ）（１ｇ）を加水分解した。収率５３％。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ−Ｈ-）。
【０２６４】
（ｄ）４−シアノ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−アミド
実施例（１９ｅ）の方法により、酸（２０ｃ）（０.５ｇ、１.９７ｍｍｏｌ）からスクシンイミドエステルを経由してこれを製造した。収量：０.４ｇ、９３％。
【０２６５】
（ｅ）４−シアノ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸１−tert−ブチルエステル
実施例（３ｂ、方法Ｂ）の方法により、アミド（２０ｄ）（０.３８ｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびトリフラート（１ｂ）（０.４７ｇ、１.５ｍｍｏｌ）からこれを製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％メタノール／ジクロロメタン）により、カップリング生成物を得た（０.４５ｇ、７３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１２（ＭＨ+）。
【０２６６】
（ｆ）４−シアノ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン
実施例（１９ｇ）の方法によりカルバミド酸エステル（２０ｅ）（０.４４ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を脱保護して、当該ピペリジンを得た（０.２４ｇ、７２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１２（ＭＨ+）。
【０２６７】
（ｇ）標記化合物
炭酸カリウムに代えてリン酸水素ナトリウム（２当量）を用いて実施例１の方法（室温ではなく８０℃）により、ピペリジン（２０ｆ）（０.１１２ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）をメシラート（１ｆ）（０.１０３ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）でアルキル化した。シリカ上でのクロマトグラフィー（０〜３％メタノール／ジクロロメタン）により、標記化合物の遊離塩基を得た（０.１１ｇ、６１％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）：１０.６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.７３（１Ｈ，ｄ）、８.４４（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、７.２４（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｄｄ）、６.７４（１Ｈ，ｄｄ）、４.１５（３Ｈ，ｓ）、３.４４（２Ｈ，ｓ）、３.０９（２Ｈ，ｍ）、２.７７（２Ｈ，ｍ）、２.６８（２Ｈ，ｍ）、２.４２（４Ｈ，ｍ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０３（ＭＨ＋）。
実施例１６の記載に従って二塩酸塩を製造した。
【０２６８】
実施例２１  １−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−４,４−ジカルボン酸アミド(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・二塩酸塩
【化２８】
2005504747.tif 000030
【０２６９】
（ａ）ピペリジン−１,４,４−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル４,４−ジメチルエステル
実施例（６ｂ）の方法により、カルバミド酸エステル（２０ａ）（１３.４ｇ、５５.３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（７.３ｇ、５５.３ｍｍｏｌ）からこの化合物を製造した。シリカ上でのクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、油状物を得た（１.７３ｇ、１０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ＋からのＣ5Ｈ8Ｏ2の脱離）。
【０２７０】
（ｂ）ピペリジン−１,４,４−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル４,４−ジアミド
ジメチルエステル（２１ａ）（１.０５ｇ、３.５ｍｍｏｌ）をアンモニア水（ｄ＝０.８８、１０ｍＬ）中にて室温で３日間撹拌した。蒸発させ、ジクロロメタンと一緒トリチュレートして白色固体を得た（０.７６ｇ、純度約６５％）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７０（Ｍ−Ｈ-）。
【０２７１】
（ｃ）４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−アミド
実施例（３ｂ、方法Ｂ）の方法により、アミド（２１ｂ）（純度約６５％、０.７６ｇ、１.８ｍｍｏｌ）およびトリフラート（１ｂ）（０.５５ｇ、１.８ｍｍｏｌ）からこれを製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン）により、カップリング生成物を得た（０.３３ｇ、４３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ+）。
【０２７２】
（ｄ）４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
アミド（２１ｃ）（０.３２ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸で室温にて処理した。２.５時間後、該混合物を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、再度蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノールからシリカ上に吸着させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により、おそらくトリフルオロ酢酸ナトリウムを含有しているであろう固体を得た（０.７４ｇ、＞１００％）。
【０２７３】
（ｅ）標記化合物
実施例１３の方法により、ピペリジン（２１ｄ）（０.３０ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および６−(２−ブロモエタノイル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン（６４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）からこれを製造した。シリカ上でのクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により、当該遊離塩基を得た（９０ｍｇ、５９％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3）：１０.４３（１Ｈ，ｓ）、８.７０（１Ｈ，ｄ）、８.４３（１Ｈ，ｄ）、８.２１（１Ｈ，ｄ）、７.１６（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｓ）、６.８２（２Ｈ，ｓ）、６.１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５.５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.６３（１Ｈ，ｔ）、４.２４（４Ｈ，Ｓ）、４.１６（３Ｈ，ｓ）、２.８７（２Ｈ，ｍ）、２.５９（２Ｈ，ｍ）、２.４８（２Ｈ，ｄ）、２.３９（４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５３０（ＭＮａ＋）。
実施例１６の記載に従って二塩酸塩を製造した。
【０２７４】
実施例２２  ４−ヒドロキシ−１−[２−(ＲＳ)−２−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミド・二塩酸塩
【化２９】
2005504747.tif 000031
【０２７５】
（ａ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１.４７３ｍｌ）のＤＭＦ（４８ｍｌ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T. R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、約１０ｍｌに蒸発させた。白色固体を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した（０.９５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ ２２３（[Ｍ−Ｈ]-，１００％）。
【０２７６】
（ｂ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸
エステル（２２ａ）（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中溶液を０.５Ｍ ＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）で２時間にわたって滴下処理し、一夜撹拌した。約３ｍｌに蒸発させた後、水（５ｍｌ）を添加し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥させた（６３６ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ ２０９（[Ｍ−Ｈ]-，５％）、１６５([Ｍ−ＣＯＯＨ]-，１００％）。
【０２７７】
（ｃ）６−クロロアセチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン
カルボン酸（２２ｂ）（５００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液をトリエチルアミン（０.３９６ｍｌ）で処理し、アルゴン下にて５分間撹拌した。該溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０.３３９ｍｌ）で処理し、２０分間撹拌し、キーゼルグールで濾過した。濾液を−２０℃に冷却し、過剰のエーテル中ジアゾメタン溶液で処理し、室温に一夜加温した。蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、２時間強く撹拌した。氷冷後、該混合物が塩基性になるまで重炭酸ナトリウムを添加し、固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。濾液の層を分取し、水性層をジクロロメタン（４×１０ｍｌ）で再抽出した。有機物を乾燥させ、蒸発させて固体を得た。固体を合わせて、当該生成物を得た（０.５３ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）ｍ／ｚ ２４３（ＭＨ+，１００％）。
【０２７８】
（ｄ）標記化合物
ピペリジン（３ｃ）（１００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中懸濁液を氷冷し、炭酸カリウム（４６ｍｇ）およびクロロメチルケトン（２２ｃ）（８０ｍｇ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）を添加し、固体を濾過し、吸引乾燥し、ジクロロメタン／メタノール（１：１、２０ｍｌ）に溶解した。氷冷した該溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）を添加し、２時間撹拌した後、希ＨＣｌでわずかに酸性化し、少量に蒸発させた。重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、該混合物を１０％エタノール／クロロホルム（４×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（溶離液：クロロホルム／メタノール／０.８８アンモニア（９５：５：０.５））、標記化合物の遊離塩基を得た（７５ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3）１.７９（２Ｈ，ｄｔ）、２.３−２.６（４Ｈ，ｍ）、２.６９（１Ｈ，ｄｔ）、２.７５−２.８５（２Ｈ，ｍ）、２.９６（１Ｈ，broad ｓ）、３.０７（１Ｈ，ｄ）、３.４９（２Ｈ，ｓ）、４.０８（３Ｈ，ｓ）、４.７４（１Ｈ，ｄｄ）、７.１４（１Ｈ，ｄ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、８.２２（１Ｈ，ｄ）、８.２８（１Ｈ，broad ｓ）、８.５２（１Ｈ，ｄ）、８.７０（１Ｈ，ｄ）。
遊離塩基のクロロホルム／メタノール（１：１）（５ｍｌ）中溶液をエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０.４ｍｌ）で処理し、蒸発させて標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+，１００％）。
【０２７９】
実施例２３  ４−メトキシ−１−[２−(ＲＳ)−２−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミド・二塩酸塩
【化３０】
2005504747.tif 000032
実施例（２２ｄ）の方法により、ピペリジン（１６ｄ）とクロロメチルケトン（２２ｃ）とを反応させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて標記化合物を得ることによりこれを製造した（４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）δ（ＣＤＣｌ3）１.９６（２Ｈ，ｄｔ）、２.２−２.３５（２Ｈ，ｍ）、２.４７（１Ｈ，ｄｔ）、２.５−２.８５（４Ｈ，ｍ）、３.０２（１Ｈ，ｄ）、３.４１（３Ｈ，ｓ）、３.４９（２Ｈ，ｓ）、４.１３（３Ｈ，ｓ）、４.７６（１Ｈ，ｄｄ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、８.２４（１Ｈ，ｄ）、８.５０（１Ｈ，ｄ）、８.６１（１Ｈ，broad ｓ）、８.７３（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（ＨＣｌ塩）（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５２５（ＭＨ+，１００％）。
【０２８０】
実施例２４  １−[２−(６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザナフタレン−３−イル)エチル]−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミド・二塩酸塩
【化３１】
2005504747.tif 000033
【０２８１】
（ａ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（６.９４ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）／１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン（２５ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて−２０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ溶液１８.９ｍｌ）で処理した。１０分後、−７８℃に冷却し、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸メチル（９.５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を添加した。１時間後、トリフルオロメタンスルホン酸５−(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウム（１７.３ｇ）を添加し、反応を室温に加温し、３日間撹拌した。過剰のクエン酸水溶液を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を添加した。該溶液を水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより当該生成物を得た（２.６５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３８（[Ｍ−ｔＢｕＯ]+，１００％）。
【０２８２】
（ｂ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−カルボン酸
エステル（２４ａ）（２.６５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４.７ｍｌ）で処理し、室温で一夜撹拌し、６０℃で２４時間撹拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。水性物を希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを乾燥させ、蒸発させて、当該生成物を白色固体として得た（２.４８ｇ）。
【０２８３】
（ｃ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−カルボキサミド
カルボン酸（２４ｂ）（２.４８ｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中溶液をＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０.９７ｇ）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１.７２ｇ）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中溶液で処理し、一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解させた。アンモニアガスを１５分間通気させ、溶媒を蒸発させ、水（２５ｍｌ）を添加した。水性物を１０％メタノール／ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機フラクションを乾燥させ、蒸発させて、当該生成物をを得た（２.３７ｇ）。
【０２８４】
（ｄ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミド
カルボキサミド（２４ｃ）（１.０ｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（７０ｍｇ）、ラセミ２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル（１４０ｍｇ）、炭酸セシウム（１.６５ｇ）およびジオキサン（４５ｍｌ）の混合物をアルゴンで１０分間パージし、超音波浴中に５分間保持し、トリフラート（１ｂ）（１.０５ｇ）で処理した。該混合物をアルゴン下にて８０℃で一夜加熱し、キーゼルグールで濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により当該生成物を得た（７３０ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３５５（[Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ]+，１００％）。
【０２８５】
（ｅ）４−トリフルオロメチルピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のアミド（２４ｄ）（７３０ｍｇ）をＴＦＡ（２０ｍｌ）で処理し、室温で２時間放置し、蒸発させた。過剰の重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、該混合物を１０％メタノール／クロロホルム（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを乾燥させ、蒸発させて、当該生成物を得た（５０２ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３５５（ＭＨ+，１００％）。
【０２８６】
（ｆ）標記化合物
アミン（２４ｅ）（１４４ｍｇ）および３−ビニル−ピリダジノチアジン（１４ｃ）（７８ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）／酢酸（０.０４ｍｌ）中混合物を一夜還流させた。重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、該混合物を１０％メタノール／クロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理して（クロロホルム／メタノール／０.８８アンモニア（９７：３：０.３））、標記化合物の遊離塩基を得た（８０ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ）２.１２（２Ｈ，ｄｔ）、２.３２（２Ｈ，broad ｔ）、２.４３（２Ｈ，broad ｄ）、２.７７（２Ｈ，ｔ）、３.０−３.１（４Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.０９（３Ｈ，ｓ）、６.８１（１Ｈ，ｓ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、８.４９（１Ｈ，ｄ）、８.７０（１Ｈ，ｄ）。
クロロホルム（５ｍｌ）中の該遊離塩基をエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０.５ｍｌ）で処理し、蒸発させて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５４８（ＭＨ+）。
【０２８７】
実施例２５  １−[２−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−エチル]−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・塩酸塩
【化３２】
2005504747.tif 000034
【０２８８】
（ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893 の方法によりコウジ酸から製造）（９.７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、濃(８８０)アンモニア水（１００ｍｌ）、およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を一夜加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、次いで、濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、真空乾燥させた（５.９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ＋）。
【０２８９】
（ｂ）（２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−メタノール
（２５ａ）（２ｇ、８.７ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）を含有する水（２２０ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム−炭（１ｇ）にて４時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて白色固体を得た。この固体をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、次いで、炭酸カリウム（２.９ｇ）および１,２−ジブロモエタン（０.６ｍｌ、７ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を８５℃で一夜加熱した。冷却した混合物をシリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー処理して酢酸エチル中１０〜３０％メタノールで溶離して白色固体を得た（２５０ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ＋）。
【０２９０】
（ｃ）２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボキサルデヒド
（２５ｂ）（２５０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７.５ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌した。３日後、該混合物を濾過し、蒸発させて、白色固体を得た（１５０ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６６（ＭＨ＋）。
【０２９１】
（ｄ）１−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−２−トリメチルシラニル−エタノール
アルデヒド（２５ｃ）（１.２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて０℃で塩化トリメチルシリルメチルマグネシウムのエーテル中溶液（１Ｍ；８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、該混合物をエーテルと塩化アンモニウム半飽和水溶液との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た（１.６ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２５４（ＭＨ＋）。
【０２９２】
（ｅ）７−ビニル−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン
（２５ｄ）（１.６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて０℃でカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ；７.６ｍｌ、７.６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、該混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム半飽和水溶液との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た（１.５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６４（ＭＨ＋）。
【０２９３】
（ｆ）標記化合物
アミン（３ｃ）（３０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、オレフィン（２５ｅ）（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸（６０ｍｇ）およびｎ−ブタノール（１ｍｌ）の混合物を加熱還流させた。２時間後、エタノール（２ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を添加し、該混合物を２４時間加熱還流させた。該混合物を酢酸エチル／重炭酸ナトリウム半飽和水溶液間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル中０〜１０％メタノール勾配液で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより白色固体を得た（１００ｍｇ、２１％）。
δＨ(ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：１０.９０（１Ｈ，ｂｒ）、８.７２（１Ｈ，ｄ）、８.５５（１Ｈ，ｄ）、８.２０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｄ）、６.７２（１Ｈ，ｓ）、４.８０（１Ｈ，ｄｄ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、４.２５（２Ｈ，ｍ）、４.１５（３Ｈ，ｓ）、３.００−２.８５（４Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｍ）、２.４５−２.３０（４Ｈ，ｍ）、１.７５−１.７０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ＋）。
実施例１３の方法により、この物質を塩酸塩に変換した。
【０２９４】
実施例２６  １−[２−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−エチル]−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド・塩酸塩
【化３３】
2005504747.tif 000035
【０２９５】
（ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン（３.８０ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル（２.３７ｍｌ、０.２６７ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで、５０℃で２４時間加熱した。それを蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して固体（１.６６g）を得、その一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。熱ダウサムＡ（５ｍｌ）中の該不飽和エステル（０.９６ｇ）を還流ダウサムＡ（１５ｍｌ）に３分間にわたって添加し、還流させながらさらに２０分後、該混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注いだ。沈殿物を濾過して標記化合物を得た（０.５０ｇ、６１％）。
【０２９６】
（ｂ）１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）および２,６−ルチジン（０.４８ｍｌ）中のピリドン（２６ａ）（０.４８ｇ）およびジメチルアミノピリジン（０.０３ｇ）を無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.４８ｍｌ）で滴下処理し、該混合物を室温で４時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン）、黄色油状物を得た（０.６９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３２６（ＭＨ＋）。
【０２９７】
（ｃ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルアミン
トリフラート（２６ｂ）（０.６９ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）中溶液をｎ−プロピルアミン・塩酸塩（１.２ｇ）で処理し、該混合物を還流下にて１６時間加熱した。該反応混合物を蒸発させ、０.０５Ｍ ＨＣｌに溶解し、ジクロロメタンで洗浄し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）、橙色の固体を得た（１.０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １９３（ＭＨ+）。
【０２９８】
（ｄ）４−メトキシメトキシ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メトキシメチルエステル
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（２４.５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７.４ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中撹拌混合物に０℃にてメトキシメチルクロリド（２２.８ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を一夜加熱還流し、次いで、希塩酸水溶液で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処理してペトロール中酢酸エチル勾配液で溶離して油状物を得た（４.６１ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３３４（ＭＨ＋）。
【０２９９】
（ｅ）４−メトキシメトキシ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
（２６ｄ）（６.１g）、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）、および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。２時間後、ジオキサン（５０ｍｌ）を添加し、該混合物を４０℃にさらに４時間加熱し、次いで、５Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た（５.３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２９０（ＭＨ＋）。
【０３００】
（ｆ）４−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル)−４−メトキシメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アミン（２６ｃ）（８４０ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）、カルボン酸（２６ｅ）（１.３ｇ、４.４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.２２ｍｌ、８.８.ｍｍｏｌ）、およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１.７ｇ、４.４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を８０℃で１６時間加熱した。この時間の後、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルと食塩水との間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒勾配液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡沫体を得た（３１０ｍｇ、１５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ＋）。
【０３０１】
（ｇ）４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド
（２６ｆ）（３１０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させ、クロロホルムと一緒に共沸させた。残留物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を遠心分離により単離して白色固体を得た（２１０ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３２０（ＭＨ＋）。
【０３０２】
（ｈ）標記化合物
実施例（２５ｆ）の方法により、アミン（２６ｇ）（２００ｍｇ）およびオレフィン（２５ｅ）（３００ｍｇ）からこれを製造して、標記化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１０５ｍｇ、３１％）。
δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７０（１Ｈ，ｄ）、８.３５（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｓ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、４.２５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、３.００−２.８５（４Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｍ）、２.４５−２.３０（４Ｈ，ｍ）、１.８−１.７２（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８３（ＭＨ＋）。
この物質をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−メタノール−クロロホルム（１０ｍ−１０ｍｌ−５ｍｌ）に溶解し、エーテル中１Ｍ塩酸（４ｍｌ）で処理した。該混合物を約１０ｍｌに濃縮し、エーテル（４０ｍｌ）に添加した。遠心分離により標記化合物を白色固体として単離した（１１０ｍｇ）。
【０３０３】
実施例２７  ６−((Ｒ,Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−{４−ヒドロキシ−４−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)エチル]ピペリジン−１−イル}エチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
【化３４】
2005504747.tif 000036
【０３０４】
（ａ）４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニルエチニルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリメチルシリルアセチレン（３.６ ｍＬ、２５.７ｍｍｏｌ；アルドリッチ（Aldrich））のＴＨＦ（２０ｍＬ）中−７８℃撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム(１６ｍＬ、２５.７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をこの温度で３０分間維持した。温度を−７８℃に維持しながら、１−(ベンジルオキシカルボニル)−４−ピペリジノン（５ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を滴下した。１時間後、該反応溶液を室温に加温し、該反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。蒸発させて、当該生成物を油状物として得（７.３ｇ（１００％））、これをさらには精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３３２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０５】
（ｂ）４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のエステル（２７ａ）（７.１ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3（８.８ｇ、６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間強く撹拌した。溶媒を真空除去し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機抽出物を水洗し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させて固体として４.９ｇ（８９％）を得、これをさらには精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２６０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０６】
（ｃ）４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルエチニル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エステル（２７ｂ）（１.０ｇ、３.９ｍｍｏｌ）およびトリフラート（１ｂ）（１.０ｇ、３.２ｍｍｏｌ）の、トリエチルアミンおよびＤＭＦの１：１混合液（合計容量２０ｍＬ）中撹拌溶液を(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2（０.１ｇ；４モル％）およびＣｕＩ（０.０６ｇ、８モル％）で処理した。得られた混合物を７０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）自動カラムクロマトグラフィーユニット（シリカ、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）にて精製して所望の生成物を油状物として得た（１.１４ｇ（８４％））。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４１８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０７】
（ｄ）４−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)エチル]ピペリジン−４−オール
エステル（２７ｃ）（１.１４ｇ、２.７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）で処理し、Ｈ2雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて６時間撹拌した。該反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドにて濾過し、溶媒を蒸発させて所望の物質を固体として得（０.６５ｇ（８４％））、これをさらには精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２８８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０８】
（ｅ）（４−アセチル−２−ニトロフェニルスルファニル)酢酸メチルエステル
４−クロロ−３−ニトロアセトフェノン（８.３７ｇ、０.０４２ｍｏｌ）およびチオグリコール酸メチル（１.９２ｇ、０.０１６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中撹拌溶液に無水Ｋ2ＣＯ3（０.０４８ｍｏｌ、６.２３ｇ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、該反応を氷水でクエンチした。沈殿した生成物を濾過し、十分に水洗し、真空乾燥させて、鮮烈な黄色の固体を得た（１１.０８ｇ、９７％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７０.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０９】
（ｆ）６−アセチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
エステル（２７ｅ）（１２.６ｇ、０.０４７ｍｏｌ）の氷酢酸（２１０ｍＬ）中撹拌溶液に鉄粉（２６.５ｇ、０.４７３グラム原子）を添加した。６０℃で６時間加熱した後、熱混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと塩化ナトリウム水溶液との間で分配させ、有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。再結晶（ＥｔＯＡｃ）により精製してオフホワイト色の固体を得た（７.９６ｇ、８２％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０８.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１０】
（ｇ）６−(２−クロロエタノイル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
ベンゾチアジン−３−オン（２７ｆ）（２.４９ｇ、０.０１２ｍｏｌ）の、ジクロロエタン（７.３ｍＬ）および氷酢酸：水（６：１）（２８ｍＬ）の混合液中撹拌溶液にベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート（９.４ｇ、０.０２４ｍｏｌ）を添加した。６５℃で３時間加熱した後、冷却した反応をＥｔＯＡｃで希釈し、透明になるまで、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を水、塩化ナトリウム水溶液で十分に洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。この工程の間に沈殿した生成物を濾過により回収し、真空乾燥させ、抽出により得られたものと合わせて、黄色粉末を得た（２.８３ｇ、９４％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２４２.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１１】
（ｈ）標記化合物
ピペリジン（２７ｄ）（２５０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（１３２ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ベンゾチアジノン（２７ｇ）（２３０ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ4（３００ｍｇ、７.９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温でさらに４時間撹拌した。該反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配液：５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物を泡沫状固体として得た（８５ｍｇ、２０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ ８.７（ｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８Ｈｚ）、８.２（ｄｄ，Ｊ1＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｄ，Ｊ1＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ1＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ1＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，２Ｈ）、４.８（ｍ，１Ｈ）、４.１（ｓ，３Ｈ）、３.４（ｓ，２Ｈ）、２.８（ｍ，５Ｈ）、１.８（ｍ，５Ｈ）１.４（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１２】
実施例２８  ６−(２−{４−ヒドロキシ−４−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)エチル]ピペリジン−１yl}エチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン；
【化３５】
2005504747.tif 000037
【０３１３】
（ａ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−カルボン酸メチルエステル（６.７４ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、次いで、水（２０ｍＬ）を添加した。該溶液を２.５時間撹拌し、蒸発させて容量を半分にし、２Ｍ塩酸で酸性化した。該生成物を回収し、水洗し、真空乾燥させて白色固体を得た（６.２ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０８（Ｍ−Ｈ)-。
【０３１４】
（ｂ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４.７ｍＬ）中の酸（２８ａ）を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（４.０２ｍＬ）を滴下し、該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３.１４ｇ）の氷／水（５０ｍＬ）中撹拌溶液中に濾過した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。それを２Ｍ塩酸で酸性化し、蒸発させて容量を半分にし、得られた生成物を回収し、水洗し、真空乾燥させて白色固体を得た（４.５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １９４（Ｍ−Ｈ)-。
【０３１５】
（ｃ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−カルボキサルデヒド
アルコール（２８ｂ）（３.５ｇ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中撹拌溶液を二酸化マンガン（７.８ｇ）で１８時間処理し、濾過し、蒸発させて白色固体を得た（２.５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １９４（Ｍ−Ｈ)-。
【０３１６】
（ｄ）６−ビニル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
トリフェニルメチルホスホニウムブロミド（２０.０ｍｍｏｌ）の室温での乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（７.５ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、カルボキサルデヒド（２８ｃ）（１.９３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応内容物を室温で一夜撹拌した。該反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４））により標記化合物を淡黄色固体として得た（１.２０ｇ、６３％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０３１７】
（ｅ）６−(２−ヒドロキシエチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
ベンゾチアジノン（２８ｄ）（５.７３ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）の室温での乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｍ ＢＨ3・ＴＨＦ（７.５ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、該反応混合物にＨ2Ｏ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで、３Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）および３０％Ｈ2Ｏ2（３.３ｍＬ）を添加した。反応溶液を５０℃で３時間撹拌した後、該反応を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮し、残存する固体をシリカ上で精製して（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９５：５））、淡黄色固体を得た（２.６０ｇ、４１％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２１０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０３１８】
（ｆ）トルエン−４−スルホン酸２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル)エチルエステル
アルコール（２８ｅ）（２.０９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の室温での乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中撹拌溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０.０ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、該反応溶液を真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー処理して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））、淡黄色固体を得た（０.９１ｇ、４７％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０３１９】
（ｇ）標記化合物
ピペリジン（２７ｄ）（１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（５２ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トシラート（２８ｆ）（１３９ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配液：２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物を泡沫状固体として得た（９１ｍｇ 、５４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ ８.７（ｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８Ｈｚ）、８.２（ｄｄ，Ｊ1＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５（ｄ，Ｊ1＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.８（ｍ，２Ｈ）、４.１（ｓ，３Ｈ）、３.３（ｓ，２Ｈ）、２.８（ｍ，８Ｈ）１.８（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２０】
実施例２９  ６−(２−{４−フルオロ−４−[２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)エチル]ピペリジン−１−イル}エチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
【化３６】
2005504747.tif 000038
【０３２１】
（ａ）４−エチニル−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
van Niel and Collins, et. al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 により報告された方法に従ってこの化合物を製造した。この場合、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて１−(ベンジルオキシカルボニル)−４−ピペリジノンを用いた。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２２】
（ｂ）４−フルオロ−４−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルエチニル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例（２７ｃ）の方法により、エステル（２９ａ）およびトリフラート（１ｂ）からこの化合物を収率４７％で製造した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２３】
（ｃ）８−[２−(４−フルオロピペリジン−４−イル)エチル]−２−メトキシ−[１,５]ナフチリジン
（２７ｄ）の方法により、エステル（２９ｂ）からこの化合物を収率９６％で製造した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２４】
（ｄ）６−(２−クロロエチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
６−(２−クロロエタノイル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン（１０ｇ、４４.４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の０℃でのトリフルオロ酢酸（３４ｍＬ、０.４４ｍｏｌ）中撹拌溶液にトリエチルシラン（１５.３ｍＬ、０.１ｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。次いで、得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で４０時間撹拌した。該反応溶液を氷および水の混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを使用して有機層を分配させた。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。蒸発させて白色固体を得（９ｇ、９３％）、これをさらには精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２１２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２５】
（ｅ）標記化合物
５０℃の反応温度を使用し、（２８ｇ）の方法により、ベンゾオキサジノン（２９ｄ）およびピペリジン（２９ｃ）から標記化合物を収率１１％で製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）；８.６６（ｄ，J＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）；８.１９（ｄ，J＝２２.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.３９（ｄ，J＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.１０（ｄ，J＝２２.６Ｈｚ，１Ｈ）；６.８７（ｄ，J＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；６.８２（ｄ，J＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６７（ｓ，１Ｈ）；４.５８（ｓ，２Ｈ）；４.０６（ｓ，３Ｈ）；３.２８（ｍ，２Ｈ）；２.８１（ｍ，２Ｈ）；２.６２（ｍ，２Ｈ）；２.４２（ｍ，２Ｈ）；２.０６（ｍ，２Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.８９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２６】
類似の方法により以下の実施例を製造した。
【０３２７】
【表１−１】
2005504747.tif 000039
【表１−２】
2005504747.tif 000040
【表１−３】
2005504747.tif 000041
【表１−４】
2005504747.tif 000042
【表１−５】
2005504747.tif 000043
【０３２８】
【表２−１】
2005504747.tif 000044
【表２−２】
2005504747.tif 000045
【０３２９】
生物学的活性
種々の生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：
スタフィロコッカス・アウレウス・オックスフォード（S. aureus Oxford）、スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９、ストレプトコッカス・ニューモニエ（S. pneumoniae）１６２９、ストレプトコッカ・ニューモニエＮ１３８７、ストレプトコッカス・ニューモニエＥＲＹ ２、エンテロバクター・フェカーリス（E. faecalis）Ｉ、エンテロバクター・フェカーリス７、ヘモフィルス・インフルエンゼ（H. influenzae）Ｑ１、ヘモフィルス・インフルエンゼＮＥＭＣ１、モラクセラ・カタラーリス（M. catarrhalis）１５０２、イー・コリ（E. coli）７６２３。
実施例１、２、９、１０、１２、１４、１６、１８、２２、２３、２５、２６、２７、２８、４０、４９、５０、５１、５３、５５、５６、５８は、これらの全ての生物に対して４μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有し；実施例３、４、７、１１、１３、１５、１７、２１、５２、５４、５７、６０は、これらの全ての生物に対して１６μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有し；実施例５、８、２０、４２、４３、４６、４７、６１、６２は、これらの全ての生物に対して６４μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有し；実施例６、１９、４８、６４、６５、６６は、これらの生物のいくつかに対して６４μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有する。
替わりに選んだ生物に対するさらなる試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：
スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９、ストレプトコッカ・ニューモニエ１６２９、ヘモフィルス・インフルエンゼＡＴＣＣ ５１９０７、モラクセラ・カタラーリスＲａｖｉｓｉｏ。
実施例４１は、これらの全ての生物に対して≦４μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有した。
実施例６３は、これらの全ての生物に対して≦１６μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有した。
実施例２４、２９、４４、４５は、これらの生物のいくつかに対して≦１６μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。
【国際公開パンフレット】
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2005504747.tif 000146
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504747.tif 000147
【国際調査報告】
2005504747.tif 000148
2005504747.tif 000149
2005504747.tif 000150