(57)【要約】  本発明はアルキルジアリールボリネートから錯化ジアリールボリン酸を調製するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2005515229.tif 000031
（ここで、ＡはＮ、ＯまたはＳであり；
ＷはＣｐであり、ここでｐは０または１であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは同じであるか、もしくは異なり、かつ独立に水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、低級アルキル、アリールもしくは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシであり、ここで、各々のシクロアルキル基は３−７の構成要素を有し、シクロアルキル構成要素のうちの２つまでは場合によりイオウ、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、かつアルキル、アリールもしくはシクロアルキル基のあらゆる構成要素は場合によりハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ、アリールもしくは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートで置換され、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは芳香族、脂肪族、ヘテロ芳香族、ヘテロ脂肪族環構造またはそれらの置換実施態様によって接続されていてもよく、ここでＲａはＡがＯまたはＳであるときに存在せず、かつＲｄはｐ＝０であるときに存在せず；
Ｒｆは水素であるか、または存在せず；並びに
Ａｒ１およびＡｒ２は同じであっても異なっていてもよく、かつ各々独立にチエニル、アリールまたは１つもしくは複数の位置でハロゲン、ニトロ、ニトロソ、低級アルキル、アリールもしくは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシで置換されているアリールであり、ここで各々のシクロアルキル基は３−７構成要素を有し、シクロアルキル構成要素のうちの２つまでは場合によりイオウ、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、かつアルキル、アリールもしくはシクロアルキル基のあらゆる構成要素は場合によりハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ、アリールもしくは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートで置換され、並びに
結合１、結合２、結合３および結合４は独立に単結合または二重結合であり、ただし、ＡがＳまたはＯであるとき結合１は単結合であり、かつＡがＮであるとき結合１は二重結合である）
式ＩＩＩのアルキルジアリールボリネートを式ＩＩの化合物
【化２】
2005515229.tif 000032
と反応させて式Ｉの化合物を形成する工程を含む、式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項２】
式ＩＩＩのアルキルジアリールボリネートおよび式ＩＩの化合物がそれぞれ約１対約０．９当量の比である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物が：
【化３】
2005515229.tif 000033
（ここで、
ｎは１または２であり；
ＲおよびＲ’は同じであるかまたは異なり、かつ独立に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ、アリールもしくは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートであり、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は同じであるかまたは異なり、かつ独立に水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、低級アルキル、アリールもしくは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシであり、ここで、各々のシクロアルキル基は３−７の構成要素を有し、シクロアルキル構成要素のうちの２つまでは場合によりイオウ、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、かつアルキル、アリールもしくはシクロアルキル基のあらゆる構成要素は場合によりハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ、アリールもしくは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートで置換され、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は芳香族、脂肪族、ヘテロ芳香族、ヘテロ脂肪族環構造またはそれらの置換実施態様によって連結されていてもよい）
である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩＩのアルキルジアリールボリネートがトリアルキルボレートを有機金属試薬と反応させることによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
トリアルキルボレートがトリメチルボレート、トリエチルボレート、トリブチルボレート、またはそれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
有機金属試薬がグリニヤール試薬またはリチウム試薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
トリアルキルボレートおよび有機金属試薬がそれぞれ約１対約２当量の比にある、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
反応生成物をメタノールで処理する工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
【化４】
2005515229.tif 000034
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は同じであっても異なっていてもよく、かつ各々独立にアリールまたは１つもしくは複数の位置でハロゲン、ニトロ、ニトロソ、低級アルキル、アリールもしくは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシで置換されているアリールであり、ここで各々のシクロアルキル基は３−７構成要素を有し、シクロアルキル構成要素のうちの２つまでは場合によりイオウ、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、かつアルキル、アリールもしくはシクロアルキル基のあらゆる構成要素は場合によりハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ、アリールもしくは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートで置換されている）
トリアルキルボレートを有機金属試薬と反応させる工程を含む、式ＩＩＩの化合物の調製方法。
【請求項１１】
トリアルキルボレートがトリメチルボレート、トリエチルボレート、トリブチルボレート、またはそれらの混合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
有機金属試薬がグリニヤール試薬またはリチウム試薬である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
トリアルキルボレートおよび有機金属試薬がそれぞれ約１対約２当量の比にある、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
反応生成物をメタノールで処理する工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１の方法によって調製される式Ｉの化合物。
【請求項１６】
請求項９の方法によって調製される式ＩＩＩの化合物。
【請求項１７】
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸５−ニトロ−８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（ｍ−クロロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸グリシンエステル、
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸（Ｌ）−プロリンエステル、
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸Ｎ−ヒドロキシエチルシトシンエステル、
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸Ｎ−ヒドロキシエチル５−フルオロシトシンエステル、
ジ−（ｐ−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジフェニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（ｐ−フルオロフェニル）ボリン酸エタノールアミンエステル、
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸エタノールアミンエステル、
６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−アデニン、
６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−９−（２−（４−モルホリニル）−エチル）−アデニン、
６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−９−（３−（Ｎ−フタロイル）−アミノプロピル）−アデニン、
６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−９−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−エチル）−アデニン、
６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−９−（エチル−２−アクリレート）−メチル−アデニン、
ジ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（４−メトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（２−チエニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（ｐ−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキナルジンエステル、
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキナルジンエステル、
ジ−（４−メトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキナルジンエステル、
ジ−（ｐ−フルオロフェニル）ボリン酸５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ボリン酸５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（４−メトキシフェニル）ボリン酸５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンエステル、
ジ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリンエステル、
ジフェニルボリン酸２−アミノフェノール、
ジフェニルボリン酸ピリジン−２−メタノール、
ジフェニルボリン酸２−アミノ−１−フェニルプロパノール、
ジフェニルボリン酸（Ｓ）−（＋）−ピロリジン−２−メタノール、
ジ−（４−フルオロフェニル）ボリン酸エタノールアミンエステル、
ジ−（４−クロロフェニル）ボリン酸エタノールアミンエステル、
６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−９−（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール）−アデニン、
６−アミノ−４（２−ジフェニルボリン酸エステル）エチルアミノピリミジン、または
４−アミノ−５（２−ジフェニルボリン酸エステルエチルイミノエステル）イミダゾール、
である、請求項１５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は２００２年１月９日出願の米国仮出願６０／３４７，８１１号の優先権を主張し、その開示は参照してその全体がここに組み込まれる。
【０００２】
本発明はアルキルジアリールボリネートの調製方法および錯化ジアリールボロン酸の調製方法に関し、これらは抗菌剤として有用である。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−Ｏ錯化ジアリールボロン酸は有効な医薬であることが公知である、例えば、そのような化合物は細菌細胞中のアデニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害することが可能であり、したがって、アデニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼを産生するあらゆる細菌種に対する抗菌、成長阻害特性を示す。抗菌性ジアリールボロン酸は国際出願公報ＷＯ  ００／７５１４２に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｎ−Ｏ錯化ジアリールボロン酸を調製するための現在利用可能な方法はジクロロボランメチルスルフィド錯体を出発物質として必要とする。ジクロロボランメチルスルフィド錯体の使用は、反応の副生物としてのジメチルスルフィド（ＤＭＳ）の形成を含む、幾つかの不都合を有する。さらに、ジクロロボランメチルスルフィドは水と激しく反応して可燃性で有害の気体を生成し、かつその物質を用いて作業するあらゆる研究員にたいへんな不快感をもたらす不快臭を有する。
【０００５】
副生物としてのＤＭＳの形成は作業領域をＤＭＳで汚染させることなく反応生成物を単離するプロセスを非常に困難なものとする。ジクロロボランメチルスルフィド錯体と同様に、ＤＭＳも悪臭を有する。さらに、ＤＭＳは発癌性が疑われる薬剤である。
【０００６】
したがって、現在公知の方法よりも安全で、融通が利き、かつ研究員に優しい、Ｎ−Ｏ錯化ジアリールボロン酸、および一般には錯化ジアリールボロン酸、を調製するための方法に対する需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要約）
本発明は式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2005515229.tif 000002
の化合物を調製するための方法を提供する。
【０００９】
また、本発明は式ＩＩＩ：
【００１０】
【化２】
2005515229.tif 000003
の化合物を調製するための方法も提供する。
【００１１】
本発明は、さらに、本発明の方法によって調整される式Ｉおよび式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００１２】
本発明の方法は、とりわけ、それらがアルキルジアリールボリネートの効率的な合成を、これらの合成において用いられる通常の試薬よりも毒性が低く、有害性が低く、かつ危険性が低い試薬を用いて可能にするため、有利である。
【００１３】
本発明の特定の好ましい実施態様は、以下の特定の好ましい実施態様のより詳細な説明および請求項から明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
上に示されるように、本発明は式Ｉの化合物の調製方法を提供する：
【００１５】
【化３】
2005515229.tif 000004
（ここで、ＡはＮ、ＯまたはＳであり；
ＷはＣｐであり、ここでｐは０または１であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは同じであるか、もしくは異なり、かつ独立に水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、低級アルキル、アリールもしくは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシであり、ここで、各々のシクロアルキル基は３−７の構成要素を有し、シクロアルキル構成要素のうちの２つまでは場合によりイオウ、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、かつアルキル、アリールもしくはシクロアルキル基のあらゆる構成要素は場合によりハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ、アリールもしくは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートで置換され、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは芳香族、脂肪族、ヘテロ芳香族、ヘテロ脂肪族環構造またはそれらの置換実施態様によって接続されていてもよく、ここでＲａはＡがＯまたはＳであるときに存在せず、かつＲｄはｐ＝０であるときに存在せず；
Ｒｆは水素であるか、または存在せず；並びに
Ａｒ１およびＡｒ２は同じであっても異なっていてもよく、かつ各々独立にチエニル、アリールまたは１つもしくは複数の位置でハロゲン、ニトロ、ニトロソ、低級アルキル、アｓリールもしくは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシで置換されているアリールであり、ここで各々のシクロアルキル基は３−７構成要素を有し、シクロアルキル構成要素のうちの２つまでは場合によりイオウ、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、かつアルキル、アリールもしくはシクロアルキル基のあらゆる構成要素は場合によりハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ、アリールもしくは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートで置換され、並びに
結合１、結合２、結合３および結合４は独立に単結合または二重結合であり、ただし、ＡがＳまたはＯであるとき結合１は単結合であり、かつＡがＮであるとき結合１は二重結合である）
式Ｉの化合物は医薬として有用である。例えば、式Ｉの化合物は、国際出願公報ＷＯ  ００／７５１４２、および２０００年５月２５日出願の係属米国特許出願０９／５７８，９９１号（これらの各々は参照してその全体がここに組み込まれる）に記載されるように、抗菌性化合物である。
【００１６】
式Ｉの化合物を調製するための本発明の方法は反応スキーム１および２に示される。
【００１７】
【化４】
2005515229.tif 000005
【００１８】
【化５】
2005515229.tif 000006
【００１９】
反応スキーム１を参照して、トリアルキルボレートを有機金属試薬Ａｒ１ＭおよびＡｒ２Ｍと反応させて式ＩＩＩのアルキルジアリールボリネートを形成する。好ましくは、この反応は非プロトン性の非水性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテル中でトリアルキルボレートを有機金属試薬に添加することによって行う。これも好ましくは、この添加は不活性雰囲気、例えば、窒素または希ガス雰囲気の下、室温を下回る温度、より好ましくは、０℃未満の温度で行う。例えば、この添加は−７８℃、アルゴンガスの下で有利に行われる。
【００２０】
完了後、非酸性ワークアップ工程または酸性ワークアップ工程のいずれかによって反応をワークアップする。非酸性ワークアップが好ましい。非酸性ワークアップにおいては、反応混合物を過剰の有機溶媒、最も好ましくは、メタノールのようなアルコール溶媒で処理する。次に、生成物を反応混合物から公知の方法によって、例えば、真空下で溶媒の除去によって単離した後、アルキルボロネートをエーテルまたは他の有機溶媒で有機金属試薬に由来する水性金属塩から抽出する。好ましさに劣る酸性ワークアップ工程においては、酸性溶媒、例えば、希塩酸を反応混合物に添加してジアリールボロン酸（Ａｒ１Ａｒ２Ｂ−ＯＨ）を得る。次に、このボロン酸をメタノールのようなアルコールで処理することによって式ＩＩＩのボリネートに変換する。
【００２１】
本発明の方法において用いるのに適する有機金属試薬にはグリニヤール試薬および有機アルカリ金属化合物が含まれ、ここで、アルカリ金属はリチウムまたはナトリウムである。この技術分野において公知の他の有機金属試薬、例えば、亜鉛、銅およびリチウム有機金属試薬を用いることができる。好ましい有機金属試薬はグリニヤール試薬である。グリニヤール試薬は公知であり、多くは商業的に入手可能である。他のものは公知の方法によって容易に調製することができる。少なくとも２当量の有機金属試薬がアルキルボレートの各当量に対して用いられる。単一の有機金属試薬を用いることができ（すなわち、スキーム１におけるＡｒ１ＭおよびＡｒ２Ｍが同じである）、Ａｒ１およびＡｒ２が同じであるアルキルジアリールボリネートＡｒ１Ａｒ２Ｂ−Ｏ−アルキルが生じる。その代わりに、２種類の異なる有機金属試薬を用いることができ、Ａｒ１およびＡｒ２が同じではないアルキルジアリールボリネートが生じる。
【００２２】
あらゆるアルキルボレート、Ｂ（Ｏ−アルキル）３、が上述の反応における使用に適する。好ましいアルキルボレートには、アルキル基当たり１個から６個の炭素原子を含む低級アルキルボロネートが含まれる。好ましいアルキルボロネートの例には、これらに限定されるものではないが、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリブチルボレートまたはそれらの混合物が含まれる。より好ましいアルキルボレートはトリメチルボレートである。アルキルボレートは商業的に入手可能であり（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから）、または公知方法によって容易に調製することができる。
【００２３】
スキーム２を参照して、反応スキーム１に記載されるように調製される式ＩＩＩのアルキルジアリールボリネートを式ＩＩの錯化剤で錯化させる。好ましくは、この錯化工程は、式ＩＩの錯化剤を溶媒中に溶解または分散させ、その溶液または分散液を式ＩＩＩのアルキルジアリールボリネートの溶液または分散液に添加することによって行う。式Ｉの生成化合物は、結晶化および濾過、または真空中での溶媒の除去を含む様々な技術によって単離することができる。生成物は、再結晶化および／またはクロマトグラフィーを含む、公知方法によって精製することができる。
【００２４】
錯化剤ＩＩは、アミノ基およびヒドロキシ、チオールまたは第２アミノ基のいずれかを含むあらゆる化合物であり得る。このアミノ基およびヒドロキシ、チオールまたは第２アミノ基は２または３個の炭素原子によって分離されている。そのような錯化剤の例には以下のものが含まれる：
【００２５】
【化６】
2005515229.tif 000007
場合により置換されている８−ヒドロキシキノリン
【００２６】
【化７】
2005515229.tif 000008
場合により置換されているｏ−アミノフェノール
【００２７】
【化８】
2005515229.tif 000009
アミノアルコールまたはアミノ酸
ここで、
ｎは１または２であり；
ＲおよびＲ’は同じであるかまたは異なり、かつ独立に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ、アリールもしくは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートであり、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は同じであるかまたは異なり、かつ独立に水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、低級アルキル、アリールもしくは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシであり、ここで、各々のシクロアルキル基は３−７の構成要素を有し、シクロアルキル構成要素のうちの２つまでは場合によりイオウ、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、かつアルキル、アリールもしくはシクロアルキル基のあらゆる構成要素は場合によりハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ、アリールもしくは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートで置換され、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は芳香族、脂肪族、ヘテロ芳香族、ヘテロ脂肪族環構造またはそれらの置換実施態様によって連結されていてもよい。
【００２８】
本発明の方法によって調製される好ましい式Ｉの化合物には、Ａが酸素であるものが含まれる。
【００２９】
本発明の方法によって調製される好ましい式Ｉの化合物には、Ａｒ１＝Ａｒ２であるものも含まれる。
【００３０】
本発明の方法によって調製される好ましい式Ｉの化合物には、Ａｒ１およびＡｒ２が以下のものから選択されるものも含まれる：
【００３１】
【化９】
2005515229.tif 000010
【００３２】
本発明の方法によって調製される好ましい式ＩＩの化合物には以下のものが含まれる：
【００３３】
【化１０】
2005515229.tif 000011
【００３４】
本発明の方法は、錯化ジアリールボロン酸を調製するための他の手順を上回る、幾つかの異なる利点を有する。例えば、トリアルキルボレートを出発物質として用いることにより、クロロボランメチルスルフィドを必要とせず、かつ副生物としてのＤＭＳの同時形成が回避される。結果として、反応生成物を単離するプロセスが大幅に簡素化される。加えて、トリアルキルボレートが水と反応するときにアルコールが生成し、これは従来技術によって生成される反応副生物と比較して比較的害の少ない物質である。
【００３５】
多量の試薬を必要とする産業環境においては、ボリネート本来の安全のためだけではなくそれらの経費のため、トリアルキルボリネートは従来用いられる試薬よりもアピール性の強い出発物質である。例えば、トリメチルボレートは従来用いられる試薬よりもかなり安価である。
【００３６】
式ＩＩＩの化合物におけるアルキルエステルの存在は、この化合物が従来可能であったものよりも様々な式ＩＩの錯化剤と錯体を形成することを可能にする。これは部分的には式ＩＩＩの化合物の溶解性が増大することに因り、副反応とこれらの化合物を使用する副生物の可能性が減少することに因る。錯化ジアリールボロン酸を合成するための従来の方法は錯化工程においてボロン酸を用いた。しかしながら、ボロン酸は錯化工程においてあらゆるアミン（塩基）と反応して塩を形成することが可能であり、これは望ましくない生成物を生じる。他方、本発明の式ＩＩＩのボロン酸エステルは、親水性または極性荷電置換基を含有する化合物を含む様々な化合物と、そのような望ましくない生成物を生じることなく、反応することが可能である。
【００３７】
本発明の方法のさらなる利点は、本発明における式ＩＩＩのジアリールボリネートが単一工程において調製されることである。従来技術の方法は第１工程においてボロン酸を調製し、アルキルボロネートを生成するのに第２工程を必要とし、したがって、本発明の方法よりも頑強さに劣る。
【００３８】
本発明の方法によって調製される式Ｉの化合物は１つ以上の非対称炭素原子を含むことができ、それによりこれらの化合物は異なる立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学的に活性の形態であり得る。これらの状況において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学的に活性の形態は非対称合成によって、またはラセミ化合物の分解によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えば、分解試薬の存在下における結晶化または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いる、クロマトグラフィーのような通常の方法によって達成することができる。
【００３９】
本発明の方法によって調製される化合物は溶液中で互変異性体として存在することができる。一方の互変異性形態に構造および名称が与えられるとき、他方の互変異性形態も本発明に含まれる。
【００４０】
本発明の方法によって調製される代表的な化合物には、これらに限定されるものではないが、ここに開示される化合物並びにそれらの医薬適合性の酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。加えて、化合物が酸付加塩として得られる場合、その酸塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための通常の手順に従い、その遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより、付加塩、特には、医薬適合性の付加塩を生成させることができる。
【００４１】
本発明の試薬および方法の説明において、特定の用語が以下のように定義される。
【００４２】
本発明において「アルキル」、「低級アルキル」、および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語が意味するところは、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルである。
【００４３】
本発明において「アルコキシ」、「低級アルコキシ」、および「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語が意味するところは、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシである。
【００４４】
本発明において「ハロゲン」という用語が意味するところは、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素である。
【００４５】
本発明において「脂肪族環」または「シクロアルキル」、例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル、が意味するところは、３個から７個の原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基において、好ましくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基において、その環を形成する炭素原子のうちの１つまたは２つをヘテロ原子、例えば、イオウ、酸素または窒素で場合により置換することができる。そのような基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、アザペルヒドロエピニル、オキサザペルヒドロエピニル、オキセパニル、オキサザペルヒドロイニル、およびオキサジアザペルヒドロイニルである。窒素または酸素によって置換された構成要素を有するＣ３およびＣ４シクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、およびオキシラニルが含まれる。
【００４６】
「アリール」が意味するところは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシで場合により一、二、もしくは三置換されている、単一の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、または少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を有する芳香族炭素環基である。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれ、これらの各々は上述のように場合により置換される。
【００４７】
「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」が意味するところは、窒素、酸素、またはイオウから選択される少なくとも１つの、かつ４つまでのヘテロ原子を含む、１つ以上の５、６、または７員環の芳香族環系である。そのようなヘテロアリール基には、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、およびベンズオキサゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリールは、チアゾリル、ピリミジニル、好ましくはピリミジン−２−イル、およびピリジルである。他の好ましいヘテロアリール基には、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−、もしくは２−キノリニル、１−、もしくは２−イソキノリニル、１−、もしくは２−テトラヒドロイソキノリニル、２−もしくは３−フラニルおよび２−テトラヒドロフラニルが含まれる。
【００４８】
「脂肪族環」または「複素環」が意味するところは、窒素、酸素、またはイオウから選択される少なくとも１つの、かつ４つまでのヘテロ原子を含む、９−１１原子の融合環系を含む１つ以上の３、４、５、６、または７員環の炭素環式環系である。本発明の好ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。
【００４９】
本発明の方法によって調製される化合物は医薬組成物として提供することができる。医薬組成物はそれ自体公知である方法で、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、すり潰し、乳化、カプセル封入、エントラップまたは凍結プロセスによって製造することができる。
【００５０】
医薬組成物は、薬学的に用いることができる調製品への活性化合物の加工を促進する、賦形剤および助剤を含む、１種類以上の生理学的に許容し得る担体を用いて、通常の方法で処方することができる。適正な処方は選択された投与経路に依存する。
【００５１】
非毒性の薬学的な塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（ここで、ｎは０−４である）のような酸の塩が含まれる。非毒性の薬学的な塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムのような塩基の塩が含まれる。当業者は様々な非毒性の医薬適合性の付加塩を認識する。
【００５２】
注射については、本発明の方法によって調製された化合物を適切な水溶液、例えば、生理学的に適合するバッファ、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水バッファ中に処方することができる。経粘膜および経皮投与用には、浸透させようとする障壁に適する浸透剤をその処方において用いる。そのような浸透剤はこの技術分野において一般に公知である。
【００５３】
経口投与については、活性化合物をこの技術分野において公知の医薬適合性の担体と組み合わせることにより、化合物を容易に処方することができる。そのような担体は、治療しようとする患者による経口摂取のための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として本発明の化合物を処方することを可能にする。経口使用のための医薬調製品は固形賦形剤を用いて、所望であれば、適切な助剤を添加した後、場合により生じる混合物を粉砕し、および顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠核を得ることで得ることができる。適切な賦形剤は、特には、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；セルロース調製品、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望であれば、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはそれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを添加することができる。
【００５４】
糖衣錠核は適切なコーティングと共に提供される。この目的のため、濃縮糖溶液を用いることができ、これはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を場合により含有することができる。識別のため、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるため、色素または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【００５５】
経口的に用いることができる医薬調製品には、ゼラチンで作製されたプッシュ・フィット・カプセルの他に、ゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールで作製されたソフト密封カプセルが含まれる。プッシュ・フィット・カプセルは、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および／または潤滑剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム並びに、場合により、安定化剤と混合されている活性成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいては、活性成分を適切な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させることができる。加えて、安定化剤を添加することができる。経口投与のための全ての処方はそのような投与に適する投与量でなければならない。頬投与については、組成物は通常の方法で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【００５６】
吸入による投与については、本発明の方法によって調製された化合物をエアロゾル・スプレー状形態で、加圧パックまたは噴霧器から、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を用いて都合よく送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、弁を提供して秤量された量を送達することによって決定することができる。化合物および適切な粉末基体、例えば、ラクトースまたはデンプンを含む、吸入器または吹き入れ器において用いるための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【００５７】
化合物を注射、例えば、大量瞬時注射または連続輸液による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方は単位投与形態、例えば、アンプル中または複数用量容器中に、保存剤を添加した状態で提示することができる。これらの組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、かつ処方用薬剤、例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。
【００５８】
非経口投与用の医薬処方には水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁液を適切な油性注射用懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液はその懸濁液の粘性を高める物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含有することができる。場合により、懸濁液は適切な安定化剤または化合物の溶解度を高めて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤を含有することもできる。その代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌発熱物質非含有水で戻すための粉末形態であってもよい。化合物は通常の座剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する直腸組成物、例えば、座剤または保持浣腸に処方することもできる。
【００５９】
前述の処方に加えて、化合物をデポー調製品として処方することもできる。そのような長期作用性処方は移植（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物を適切なポリマー性もしくは疎水性材料と共に（例えば、許容し得る油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂と共に、あるいは可溶性に劣る誘導体、例えば、可溶性に劣る塩として処方することができる。
【００６０】
式Ｉの疎水性化合物の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールの容積まで作製された、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は水溶液中５％のデキストロースで１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、それ自身が全身投与の際に生じる毒性は低い。もちろん、共溶媒系の割合はその溶解性および毒性の特徴を破壊することなく大きく変化させることができる。さらに、共溶媒成分の本質は変化させることができ：例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を用いることができ；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができ；ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを用いることができ；および、デキストロースの代わりに他の糖類または多糖類を用いることができる。
【００６１】
その代わりに、疎水性医薬化合物のための他の送達系を用いることもできる。リポソームおよびエマルジョンが疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の公知例である。通常はより高い毒性という代償を払うことになるが、ジメチルスルホキシドのような特定の有機溶媒を用いることもできる。加えて、徐放系、例えば、治療薬を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性材料を用いて化合物を送達することができる。様々な徐放性材料が確立されており、それらは当業者に公知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、１００日超までの数週間、化合物を放出することが可能である。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質および核酸安定化のためのさらなる方策を用いることができる。
【００６２】
医薬組成物は適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含有することもできる。そのような担体または賦形剤の例には、これらに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。
【００６３】
式Ｉの化合物は薬学的に適合する対イオンとの塩として提供することができる。薬学的に適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、リン酸、臭化水素酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（ここで、ｎは０−４）等を含むがこれらに限定されるものではない多くの酸を用いて形成することができる。塩は水性溶媒または対応する遊離塩基形態である他のプロトン性溶媒により可溶性の傾向にある。非毒性の医薬塩基付加塩には塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩が含まれる。当業者は様々な非毒性の医薬適合性の付加塩を認識する。
【００６４】
本発明の方法によって調製される化合物の医薬組成物を処方し、全身、局在、または局所投与を含む様々な手段によって投与することができる。処方および投与のための技術は“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。投与方式は体内の望ましい標的部位への送達を最大にするように選択することができる。適切な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、経皮、または腸管投与；筋肉内、皮下、延髄内注射を含む非経口送達の他に、くも膜下腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻内、または眼内注射が含まれ得る。
【００６５】
その代わりに、化合物を全身性様式よりもむしろ局所的に、例えば、特定の組織に化合物を、しばしばデポーまたは徐放性処方で、直接注射することによって投与することができる。
【００６６】
使用に適する医薬組成物には、活性化合物がその意図する目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。より具体的には、治療上有効な量は治療している被験者の既存の症状の発症を予防するか、またはそれを緩和するのに有効な量を意味する。有効量の決定も、特にはここに提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内にある。
【００６７】
非ヒト動物への投与については、薬物または薬物を含有する医薬組成物を動物飼料または飲料水に添加することもできる。動物がその食餌と共に薬物を適切な量で摂取するように予め決定された用量の薬物を用いて動物飼料および飲料水製品を処方することが好都合である。薬物を含有する予備混合物を動物が消費するほぼ直前に飼料または飲料水に添加することも好都合である。
【００６８】
本発明の方法によって調製される好ましい化合物は特定の薬理学的特性を有する。そのような特性には、これらに限定されるものではないが、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク質結合性並びに望ましいイン・ビトロおよびイン・ビボ半減期が含まれる。これらの望ましい薬理学的特性の予測にアッセイを用いることができる。バイオアベイラビリティの予測に用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を貫通する輸送が含まれる。血清タンパク質結合性はアルブミン結合アッセイから予測することができる。そのようなアッセイはＯｒａｖｃｏｖらによる総説（１９９６，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ  ６７７：１−２７）に記載されている。化合物半減期は化合物投与の頻度に反比例する。化合物のイン・ビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ  ａｎｄ  Ｇｉｅｓｃｈｅｎ（１９９８，ＤＲＵＧ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ  ＡＮＤ  ＤＩＳＰＯＳＩＴＩＯＮ，第２６巻，ｐｐ．１１２０−１１２７）によって記載されるミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【００６９】
そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における通常の薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータをヒトにおいて用いるための一連の投与量の処方において用いることができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、ＥＤ５０を含み、毒性がほとんどないか、もしくは全くない循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および用いられる投与経路に依存して、この範囲内を変化し得る。正確な処方、投与経路および投与量は個々の医師が患者の状態に照らして選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら，１９７５，ｉｎ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．１を参照）。
【００７０】
投与量および間隔は、細菌細胞成長阻害効果を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルをもたらすように個別に調整することができる。全身投与のための通常の患者投与量は１００ｍｇから２０００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積の観点から述べると、通常の投与量は５０ｍｇから９１０ｍｇ／ｍ２／日の範囲をとる。通常の平均血漿レベルは０．１から１０００：Ｍ内で維持されるべきである。局所投与または選択的摂取の場合、化合物の有効局所濃度は血漿濃度に関係し得ない。
【００７１】
本願における全ての論文および参考文献の開示は、特許を含めて、参照してここに組み込まれる。
【００７２】
以下の例は説明の目的で提供されるものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本発明は例示される実施態様による範囲に限定されるべきではなく、これらは本発明の個々の側面を説明するものとして意図されたものである。実際、前述の説明および添付の図面から、ここに示され、かつ説明されるものに加えて本発明の様々な変形が当業者に明らかになる。そのような変形は添付の請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【００７３】
（実施例）
【実施例１】
【００７４】
メチルジアリールボリネートを合成するための一般的な手順
【００７５】
【化１１】
2005515229.tif 000012
【００７６】
トリメチルボレート（０．９５当量）をテトラヒドロフラン（０．３Ｍ）中のアリールマグネシウムブロミド（２当量）の新たに調製した溶液に、アルゴンの下、−７８℃で滴下により添加する。その混合物を室温まで暖め、一晩攪拌する。その溶液を−７８℃に冷却し、それ以上泡立ちが観察されなくなるまでメタノールを滴下によって添加することにより過剰のグリニヤール試薬を破壊する。真空中で溶媒を除去し、残滓をジエチルエーテルに溶解した後、水で洗浄する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させて濾過し、溶媒を真空中で除去して生成物を泡として得る。これはさらに精製することなく用いることができる。上に論じられるように、トリエチルボレートおよびトリブチルボレートを含むあらゆるトリアルキルボレートをトリメチルボレートの代わりとして用いることができる。
【実施例２】
【００７７】
Ｎ−Ｏ錯化ジアリールボロン酸を合成するための一般的な手順
【００７８】
【化１２】
2005515229.tif 000013
【００７９】
錯化剤（０．９当量）をメタノール（または、溶解度に依存して、ジクロロメタン）に溶解し、メタノール中のメチルジアリールボリネート（１当量）の溶液（上に概述されるように調製）に添加する。その溶液を一晩静置し、生成物が結晶化した場合、固体を集めて冷エタノールで洗浄する；さもなければ、溶媒を真空中で除去して固体を得、それを（錯化剤に依存して）エタノールまたはジエチルエーテルから再結晶化することによって精製する。これが不成功である場合、ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製する。
【実施例３】
【００８０】
メチルジ（ｐ−クロロフェニル）ボリネートの合成
【００８１】
【化１３】
2005515229.tif 000014
【００８２】
トリメチルボレート（２．２ｍｌ、１．９２×１０−２モル）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のｐ−クロロフェニルマグネシウムブロミド（４０．４ｍｌ、１Ｍ、４．０４×１０２モル）の新たに調製した溶液に、アルゴンの下、−７８℃で滴下により添加する。その混合物を室温まで暖め、一晩攪拌する。その溶液を−７８℃に冷却し、それ以上泡立ちが観察されなくなるまでメタノールを滴下によって添加することにより過剰のグリニヤール試薬を破壊する。溶媒を真空中で除去し、残滓をジエチルエーテルに溶解して水で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、溶媒を真空中で除去してメチルジ（ｐ−クロロフェニル）ボリネート（４．６０ｇ、９２％）を固体として得、それをさらに精製することなく用いた。
【実施例４】
【００８３】
メチルジ（ｐ−フルオロフェニル）ボリネートの合成
【００８４】
【化１４】
2005515229.tif 000015
【００８５】
トリメチルボレート（１．０ｍｌ、８．７５×１０−３モル）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１８．４ｍｌ、１Ｍ、１．８４×１０−２モル）の新たに調製した溶液に、アルゴンの下、−７８℃で滴下により添加する。その混合物を室温まで暖め、一晩攪拌する。その溶液を−７８℃に冷却し、それ以上泡立ちが観察されなくなるまでメタノールを滴下によって添加することにより過剰のグリニヤール試薬を破壊する。溶媒を真空中で除去し、残滓をジエチルエーテルに溶解して水で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、溶媒を真空中で除去してメチルジ（ｐ−フルオロフェニル）ボリネート（１．９３ｇ、８９％）を固体として得、それをさらに精製することなく用いた。
【実施例５】
【００８６】
メチルジ（ｍ−クロロフェニル）ボリネートの合成
【００８７】
【化１５】
2005515229.tif 000016
【００８８】
トリメチルボレート（１．３ｍｌ、１．１４×１０−２モル）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のｍ−クロロフェニルマグネシウムブロミド（４８ｍｌ、０．５Ｍ、２．３９×１０−２モル）の新たに調製した溶液に、アルゴンの下、−７８℃で滴下により添加する。その混合物を室温まで暖め、一晩攪拌する。その溶液を−７８℃に冷却し、それ以上泡立ちが観察されなくなるまでメタノールを滴下によって添加することにより過剰のグリニヤール試薬を破壊する。溶媒を真空中で除去し、残滓をジエチルエーテルに溶解して水で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、溶媒を真空中で除去してジ（ｍ−クロロフェニル）ボリネート（３．２ｇ、９４％）を固体として得、それをさらに精製することなく用いた。
【実施例６】
【００８９】
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸５−ニトロ−８−ヒドロキシキノリンエステル
【００９０】
【化１６】
2005515229.tif 000017
【００９１】
５−ニトロ−８−ヒドロキシキノリン（３４０ｍｇ、１．７９×１０−３）をジクロロメタン中のメチルジ（ｐ−クロロフェニル）ボリネート（５００ｍｇ、１．８９×１０−３）の溶液に添加した。溶液が暗黄色に変色し、それを一晩攪拌したままにした。溶媒を真空中で除去して固体を得、それをジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄してエタノールから再結晶化し、表題の化合物（６３０ｍｇ、８３％）を暗黄色固体として得た。
【実施例７】
【００９２】
ジ−（ｍ−クロロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル
【００９３】
【化１７】
2005515229.tif 000018
【００９４】
エタノール（４０ｍｌ）中の８−ヒドロキシキノリン（２．０３ｇ、１．４×１０−２モル）の溶液を室温でエタノール（４０ｍｌ）中のメチルジ（ｍ−クロロフェニル）ボリネート（３．７ｇ、１．４×１０−２モル）に滴下により添加した。黄色沈殿が観察され、それを一晩静置した。固体を濾過によって集めて冷エタノールで洗浄し、表題の化合物を黄色固体として得た；ｍｐ１４４−１４５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｃ２Ｈ３Ｏ２Ｈ）：δ８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１０Ｂ，３５Ｃｌ，３５Ｃｌ），３７８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１１Ｂ，３５Ｃｌ，３５Ｃｌ），３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１０Ｂ，３５Ｃｌ，３７Ｃｌ），３８０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１１Ｂ，３５Ｃｌ，３７Ｃｌ），３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１０Ｂ，３７Ｃｌ，３７Ｃｌ），３８２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１１Ｂ，３７Ｃｌ，３７Ｃｌ）；分析値（Ｃ２１Ｈ１４ＮＯＢＣｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【実施例８】
【００９５】
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸グリシンエステル
【００９６】
【化１８】
2005515229.tif 000019
【００９７】
水（５ｍｌ）中のグリシン（６７ｍｇ、８．９９×１０−４モル）の溶液をエタノール（５ｍｌ）中のメチルジ（ｐ−クロロフェニル）ボリネート（２５０ｍｇ、９．４７×１０−４モル）の溶液に滴下により添加した。その混合物を一晩攪拌したままにした。溶媒を真空中で除去して固体を得、それをジエチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄してエタノールから再結晶化し、表題の化合物（２２５ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
【実施例９】
【００９８】
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸（Ｌ）−プロリンエステル
【００９９】
【化１９】
2005515229.tif 000020
【０１００】
水（５ｍｌ）中の（Ｌ）−プロリン（５４ｍｇ、４．６９×１０−４モル）の溶液をエタノール（５ｍｌ）中のメチルジ（ｐ−クロロフェニル）ボリネート（１３０ｍｇ、４．９２×１０−４モル）の溶液に滴下により添加した。その混合物を一晩攪拌したままにした。溶媒を真空中で除去して固体を得、それをジエチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄してエタノールから再結晶化し、表題の化合物（１４９ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
【実施例１０】
【０１０１】
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸Ｎ−ヒドロキシエチルシトシンエステル
【０１０２】
【化２０】
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【０１０３】
水（５ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシエチルシトシン（１００ｍｇ、７．０４×１０−４モル）の溶液をエタノール（５ｍｌ）中のメチルジ（ｐ−クロロフェニル）ボリネート（２０５ｍｇ、７．７５×１０−４モル）の溶液に滴下により添加した。その混合物を一晩攪拌したままにした。溶媒を真空中で除去して固体を得、それをジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄してエタノールから再結晶化し、表題の化合物（２１１ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
【実施例１１】
【０１０４】
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸Ｎ−ヒドロキシエチル５−フルオロシトシンエステル
【０１０５】
【化２１】
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【０１０６】
水（５ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシエチル−５−フルオロシトシン（３６４ｍｇ、２．２７×１０−３モル）の溶液をエタノール（２０ｍｌ）中のメチルジ（ｐ−クロロフェニル）ボリネート（６５９ｍｇ、２．５０×１０−３モル）の溶液に滴下により添加した。その混合物を一晩攪拌したままにした。溶媒を真空中で除去して固体を得、それをジエチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄してエタノールから再結晶化し、表題の化合物（７７３ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
【０１０７】
以下の化合物が本発明の方法によって調製される：
【０１０８】
【化２２】
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【０１０９】
前述の開示は本発明の特定の実施態様を強調するものであり、かつそれらと等価の全ての変形または代替物が添付の請求の範囲に記載される本発明の精神および範囲のうちにあることは理解されるべきである。
【国際調査報告】
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