(57)【要約】皮膚への免疫調節物質の投与のための方法およびデバイス。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の皮膚中の皮内区域に免疫調節物質を直接的に送達するための方法であって、０ｍｍと１ｍｍの間の露出高さを持った出口を有する少なくとも１本の中空の針を通して前記物質を投与する工程を含み、前記出口は、０．３ｍｍから２ｍｍまでの間の深さまで皮膚に挿入され、その結果、前記物質の送達が０．３ｍｍから２ｍｍまでの間の深さで起こることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記送達された物質が皮下注射後の薬物動態と比較して改善された薬物動態を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与が少なくとも１本の小ゲージの中空の針を通して行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記針が０ｍｍと１ｍｍの間の露出高さを持つ出口を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
注射する工程が、表面の下少なくとも約０．３ｍｍから表面の下約２ｍｍ以下で前記物質を送達する深さに前記針を挿入する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与する工程が、少なくとも約０．３ｍｍでかつ約２ｍｍ以下の深さまで、皮膚に前記針を挿入する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記改善された薬物動態が前記物質の生物学的利用能の増加であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記改善された薬物動態がＴｍａｘの減少であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記改善された薬物動態がＣｍａｘの増加であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記改善された薬物動態がＴｌａｇの減少であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記改善された薬物動態が吸収速度の上昇であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記物質が１０分間以下の時間の間にわたって投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記物質が１０分間より長い時間の間にわたって投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記物質がタンパク質またはペプチドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記物質が１ｎＬ／分から２００ｍＬ／分までの間の速度で投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記物質が免疫賦活剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記物質が免疫抑制剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記物質が、インターフェロン、インターロイキン、抗炎症剤、腫瘍標的化合物、および細菌細胞壁成分またはその合成誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記物質がリポ多糖もしくはＢＣＧ、またはそれらの合成誘導体であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記物質がαインターフェロンであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記針が皮膚に対して実質的に垂直に挿入されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
免疫調節物質を投与する方法であって、真皮中での前記物質の吸収を得るために前記真皮に前記物質を選択的に送達するのに適切な長さおよび出口を有する１本または複数の極微針を通して前記物質を皮内に注射または注入する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記真皮中での前記物質の吸収が、皮下投与と比較して改善された全身的薬物動態を生じることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記改善された薬物動態が生物学的利用能の増加であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記改善された薬物動態がＴｍａｘの減少であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記改善された薬物動態がＣｍａｘの増加であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記改善された薬物動態がＴｌａｇの減少であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記改善された薬物動態が吸収速度の上昇であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記極微針の長さが約０．５ｍｍから約１．７ｍｍまでであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記極微針が３０ゲージ以下であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記極微針が０ｍｍから１ｍｍまでの出口を有することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記極微針が、前記極微針を皮膚表面に対して垂直に配置する送達デバイス中に配置されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記極微針の針が極微針の針のアレイ中に含まれることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記アレイが３本の極微針を含むことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記アレイが６本の極微針を含むことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記物質が免疫賦活剤であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
前記物質が免疫抑制剤であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
前記物質が、インターフェロン、インターロイキン、抗炎症剤、腫瘍標的化合物、および細菌細胞壁成分またはその合成誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
前記物質がリポ多糖もしくはＢＣＧ、またはそれらの合成誘導体であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記物質がαインターフェロンであることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
対象に免疫調節物質を送達するための方法であって：
前記対象の皮膚を、有効量の生物活性物質を前記対象の真皮区域に正確に標的化するための真皮接近手段を備えるデバイスと接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項４２】
前記免疫調節物質の薬物動態が皮下投与された場合の物質の薬物動態と比較して改善されていることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記改善された薬物動態が生物学的利用能の増加であることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記改善された薬物動態がＴｍａｘの減少であることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記改善された薬物動態が、皮下注射と比較して前記物質のＣｍａｘの増加を含むことを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記改善された薬物動態がＴｌａｇの減少であることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記改善された薬物動態が吸収速度の上昇であることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記真皮接近手段が約０．３ｍｍから約２ｍｍまでの長さを有する１つまたは複数の中空微小カニューレを備えることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記真皮接近手段が、０ｍｍから約１ｍｍまでの間の露出高さを持つ出口を有する１つまたは複数の中空微小カニューレを備えることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記物質が免疫賦活剤であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記物質が免疫抑制剤であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
前記物質が、インターフェロン、インターロイキン、抗炎症剤、腫瘍標的化合物、および細菌細胞壁成分またはその合成誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
前記物質がリポ多糖もしくはＢＣＧ、またはそれらの合成誘導体であることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記物質がαインターフェロンであることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
組織中に免疫調節物質を送達するための方法であって、１つまたは複数のコンパートメントに接近するために、前記物質を皮膚の中または皮膚の下、少なくとも皮内区域に送達する工程を含み、前記コンパートメントは前記物質に異なる薬物動態を与え、前記異なる薬物動態は、得られる複合的な薬物動態によって前記物質の有効性を増強することを特徴とする方法。
【請求項５６】
前記物質が２つ以上のコンパートメントを含む部位に送達されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記物質が１つまたは複数のコンパートメントを各々含む複数の部位に送達されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記物質の送達が針またはカニューレによって行われることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
単一の針が皮内区域に挿入されることを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
複数の針または針のアレイが皮内区域に挿入されることを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記複数の針が異なる長さを有することを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記針が約３００μｍから約５ｍｍの長さであることを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記針が約５００μｍから約１ｍｍの長さであることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記針が、前記皮内区域に挿入されるときに、約３００μｍから約２ｍｍまでの深さに配置される出口を有することを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記針が挿入されるときに、前記出口は約５００μｍから約１．７ｍｍまでの深さであることを特徴とする請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記針が挿入されるときに、前記出口は約７５０μｍから約１．５ｍｍまでの深さであることを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記出口が約０ｍｍから約１ｍｍまでの露出高さを有することを特徴とする請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記出口が約０μｍから約３００μｍまでの露出高さを有することを特徴とする請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記物質の送達が、極微針、カテーテル針、および注射針からなる群から選択される針によって行われることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項７０】
前記物質が免疫賦活剤であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項７１】
前記物質が免疫抑制剤であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項７２】
前記物質が、インターフェロン、インターロイキン、抗炎症剤、腫瘍標的化合物、および細菌細胞壁成分またはその合成誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項７３】
前記物質がリポ多糖もしくはＢＣＧ、またはそれらの合成誘導体であることを特徴とする請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記物質がαインターフェロンであることを特徴とする請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記物質が注入されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項７６】
前記物質がボーラスとして送達されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項７７】
前記物質の皮内区域への送達速度またはそこに送達される体積を制御する工程をさらに含むことを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項７８】
前記送達が、生理学的モデル、規則に基づくモデルもしくは移動平均法、治療薬物動態学的モデル、モニタリングシグナル処理アルゴリズム、予測コントロールモデル、またはこれらの組合せを含む論理成分を有するアルゴリズムに従って制御されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項７９】
前記物質が一定の速度で注入されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８０】
前記物質が注入およびボーラス注射の組合せによって送達されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８１】
複数のコンパートメントが皮内組織コンパートメントおよび皮下組織コンパートメントであることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８２】
１つまたは複数のコンパートメントの接近が、ＩＤコンパートメントを標的化する少なくとも１本の針およびＳＣコンパートメントを標的化する別の少なくとも１本の針によって行われることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８３】
１つまたは複数のコンパートメントへの送達が、ＩＤコンパートメントおよびＳＣコンパートメントを本質的に同時に標的化する少なくとも１本の針によって行われることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８４】
１つまたは複数のコンパートメントへの送達が、ＩＤコンパートメントおよびＳＣコンパートメントを連続して標的化する少なくとも１本の針によって行われることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８５】
複数のコンパートメントへの送達が、ＩＤコンパートメントおよびＳＣコンパートメントの界面を標的化する少なくとも１本の針によって行われることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８６】
前記治療物質の一部がすみやかに皮内組織区域に吸収され、残りの部分はゆっくりと皮下組織区域に吸収されることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８７】
前記増強された有効性がＴｍａｘの減少であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８８】
前記増強された有効性がＣｍａｘの増加であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項８９】
前記増強された有効性がＴｌａｇの減少であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項９０】
前記増強された有効性が吸収速度の上昇であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項９１】
前記増強された有効性が生物学的利用能の増加であることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮内区域への免疫調節化合物の投与のための方法およびデバイスを構成する。
【背景技術】
【０００２】
診断剤および薬物のような薬学的物質を効率的かつ安全に投与することの重要性が長い間認識されてきた。従来的な針の使用は、皮膚を通しての投与によってヒトおよび動物に薬学的物質を送達するための１つのアプローチを長い間提供してきた。注射の容易さを改善しながら、かつ従来の針に付随する患者の不安および／または痛みを減少させながら、皮膚を通しての再現可能でありかつ効率的な送達を達成するために相当な努力が払われてきた。さらに、ある送達系では、針を完全に除外し、皮膚の最も外側の層である角質層を破るため、および皮膚の表面を通して物質を送達するために、化学メディエーターまたは外部駆動力、例えば、イオン導入の電流またはエレクトロポレーションまたはサーマルポレーションまたはソノフォレシスに依拠している。しかし、このような送達系は、再現可能に皮膚障壁を破壊しないか、または皮膚の表面の下の所定の深さに薬学的物質を送達せず、結果的に、臨床的結果が変動する可能性がある。したがって、例えば、針を用いて機械的に角質層を破ることは、皮膚の表面を通しての最も再現可能な物質の投与の方法を提供し、かつ投与された物質の配置の制御および信頼度を提供すると考えられている。
【０００３】
皮膚の表面の下に物質を送達するためのアプローチは、経皮投与、すなわち、皮膚の下の部位への皮膚を通しての物質の送達にほぼ独占的に関連してきた。経皮送達には、皮下、筋肉内、または静脈内の投与経路が含まれ、このうち、筋肉内（ＩＭ）注射および皮下（ＳＣ）注射が最も一般的に使用されてきた。
【０００４】
解剖学的に、身体の外表面は２つの主要な組織層である外部の表皮および基底の真皮から形成され、これらは互いに皮膚を構成している（概説としては、非特許文献１参照）。表皮は、７５μｍから１５０μｍまでの間の全体の厚さの５つの層またはストラタ（ｓｔｒａｔａ）に細分される。表皮の下には真皮が存在し、これは２つの層を含み、最も外側の部分は乳頭真皮といわれ、より深い層は網状真皮といわれる。乳頭真皮は膨大な微小循環血液およびリンパ管叢を含む。対照的に、網状真皮は比較的無細胞性かつ無血管性であり、濃密なコラーゲン性および弾性の結合組織から構成される。表皮および真皮の下には皮下組織（下皮ともまたいわれる）が存在し、これは結合組織および脂肪組織から構成される。筋肉組織は皮下組織の下に存在する。
【０００５】
上記に述べられたように、皮下組織および筋肉組織のいずれも薬学的物質の投与のための部位として一般的に使用されてきた。しかし、真皮は、物質の投与のための部位としてまれにしか標的化されてこなかった。これは、少なくとも部分的には、皮内区域への正確な針の配置の困難さに起因するかもしれない。さらに、たとえ真皮、特に乳頭真皮が高度の血管分布を有することが知られてきたとしても、これまで、皮下投与と比較して、投与された物質についての改善された吸収プロファイルを得るためにこの高度な血管分布を利用できることは認識されていなかった。これは、小さな薬物分子が、投与後に皮下組織に典型的には迅速に吸収され、この皮下組織は真皮よりもはるかに容易にかつ予測可能に標的化されてきたからである。一方、タンパク質のような大きな分子は、典型的には、血管分布の程度に関係なく毛細管上皮を通して十分には吸収されず、その結果、たとえ大きな分子についてであっても皮内投与を達成するためのより大きな困難さにより、皮下投与を超える有意な吸収の利点を達成することは予測されなかった。
【０００６】
皮膚に対して表面の下でありかつ皮内区域の領域への投与に対する１つのアプローチは、Ｍａｎｔｏｕｘツベルクリン試験において日常的に使用されてきた。この手順において、精製されたタンパク質誘導体が２７または３０ゲージの針を使用して皮膚表面に対して浅い角度で注射される（非特許文献２参照）。しかし、注射の配置の不確実性の程度が、何らかの偽陰性の試験結果を生じる可能性がある。さらに、この試験は、注射の部位での応答を誘発するための局在化された注射を含んでおり、Ｍａｎｔｏｕｘのアプローチは物質の全身的投与のための皮内注射の使用につながらなかった。
【０００７】
いくつかのグループが、「皮内」注射として特徴付けられてきたものによる全身投与について報告してきた。１つのこのような報告において、皮下および「皮内」注射として記載されたものの比較試験が行われた（非特許文献３参照）。試験された薬学的物質は分子量約３６００のタンパク質であるカルシトニンであった。この薬物は皮内注射されたと述べられていたが、この注射は６０°の角度で基底に対して押し上げられた４ｍｍの針を使用した。このことは、約３．５ｍｍの深さで、かつ、血管が発達している乳頭真皮にではなく、むしろ網状真皮のより下の部分または皮下組織への注射物質の配置を生じた。実際に、このグループが皮下組織にではなくむしろ網状真皮のより下の部分に注射したならば、この物質は、比較的血管の少ない網状真皮中でゆっくりと吸収されるか、または皮下領域に拡散して機能的には皮下投与および吸収と同じものを生じるかのいずれかのことが予測される。このような実際のまたは機能的な皮下投与により、最大血漿濃度に達した時間、各アッセイ時点における濃度および曲線下面積について、皮下投与と皮内投与として特徴付けられたものとの間に差異がないという報告が説明されるであろう。
【０００８】
同様に、Ｂｒｅｓｓｏｌｌｅらは、４ｍｍ針を使用して、「皮内」注射として特徴付けられたものにおいてセフタジジムナトリウムを投与した（非特許文献４参照）。このことにより、実際のまたは機能的な皮下注射を生じるために皮膚表面の４ｍｍ下の深さへの注射が生じたが、この場合においては、セフタジジムナトリウムが親水性でありかつ比較的低分子であるので、良好な皮下吸収が予測された。
【０００９】
別のグループは、皮内薬物送達デバイスとして記載されたものについて報告した（特許文献１参照）。注射はゆっくりとした速度であることが示され、注射部位は表皮の下のある領域、すなわち、表皮と真皮との界面、または真皮の内部、または皮下組織であることが意図された。しかし、この引用文献は、真皮、中空のＳＣ、またはそれらの組合せのいずれかへの選択的投与を示唆する教示を提供しなかったし、この引用文献は、このような選択的投与から生じることができる可能性のあるいかなる薬物動態学的利点をも示唆しなかった。
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，９９７，５０１号明細書
【非特許文献１】Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, Second Edition, L. A. Goldsmith, Ed., Oxford University Press, New York, 1991
【非特許文献２】Flynn et al, Chest 106: 1463-5, 1994
【非特許文献３】Autret et al, Therapie 46: 5-8, 1991
【非特許文献４】Bressolle et al, J. Pharm. Sci. 82: 1175-1178, 1993
【非特許文献５】Hwang et al., Ann Plastic Surg 46: 327-331, 2001
【非特許文献６】Southwood, Plast. Reconstr. Surg 15: 423-429, 1955
【非特許文献７】Rushmer et al., Science 154: 343-348, 1966
【非特許文献８】Arildsson et al., Microvascular Res. 59: 122-130, 2000
【非特許文献９】Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, Second Edition, L. A. Goldsmith, Ed., Oxford University Press, New York, 1991, p. 1060
【非特許文献１０】Wilhelm, Rev. Can. Biol. 30: 153-172, 1971
【非特許文献１１】Skobe et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 5:14-19, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
今日まで、多数の治療用タンパク質および低分子化合物が皮内送達され、および薬理学的に有益な応答を有効に誘発するために使用されてきた。大部分の以前の化合物（例えば、インスリン、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ、ｈＧＨ、カルシトニン）はホルモン性タンパク質であった。すべての投与されたタンパク質はＩＤ投与に付随するいくつかの効果を示し、これには、取り込みおよび分布がより急速に生じること（ＳＣに対して）、およびいくつかの場合には生物学的利用能の増加が含まれる。しかし、本発明より以前には、皮内投与された場合に、免疫調節化合物の挙動についての情報はほとんど知られていなかったか、またはまったく知られていなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、真皮区域を直接的に標的化することに基づく免疫調節化合物のための新規な非経口投与方法に関し、それによって、このような方法は、投与される化合物の薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）パラメーターを劇的に変化させる。本発明の方法は、単独で、または中空の皮下区域への投与と組み合わせてのいずれかで真皮区域に化合物を投与することを含む。本発明者らは、免疫調節化合物の、皮内区域および皮下区域の両方への本質的に同時の投与が、単独でのいずれかの区域への投与と比較して特に有効な結果を生じることができることを見出した。
【００１３】
本発明に従って投与することができる免疫調節化合物には、個体の免疫系に一般的または特異的な効果のいずれかを有する免疫抑制剤、免疫賦活剤などが含まれる。このような化合物の効果には、免疫系に対する直接的な作用、または免疫学的カスケードを開始することもしくは破壊のために細胞を標的化することのような免疫学的応答を促進する間接的作用が含まれる。免疫抑制剤は、望まない免疫学的反応を最小化する（例えば、自己免疫を減少させる、移植片拒絶を最小化する、またはアレルギーにおけるようなアレルギー性応答を抑制する）ために一般的に投与されるものである。このような化合物の例には、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン；細胞傷害性薬物、例えば、アザチオプレンまたはシクロホスファミド；他の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６（タクロリムス）、およびラパマイシン；および免疫拒絶のためのモノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体（ウマ抗リンパ球グロブリン）、または自己免疫抑制剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体または結合タンパク質、例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、もしくはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）インフリキシマブ）が含まれる。免疫賦活剤は、所望される生得のまたは誘発された免疫応答を増強または促進するために一般的に投与されるものである（例えば、化学療法剤、抗感染剤、ワクチン、免疫調節剤）。このような化合物の例には、腫瘍特異的抗体、全ての型のワクチン、インターロイキン、インターフェロンが含まれる。したがって、本発明は、免疫調節性、炎症誘発性、抗炎症性、化学誘引性、化学運動性、サイトカイン、ケモカイン、走化性、走蝕性であると考えられている化合物の投与のため、および同様にこれらの機能を抑制する（例えば、化学運動性の抑制など）薬剤のために有用であることが期待されることが認識されるべきである。特に好ましい免疫調節物質には、すべてのクラスのインターフェロン（例えば、α、β、γ）、すべてのクラスおよびサブクラスのインターロイキン、抗炎症剤、特にＴＮＦα結合タンパク質、腫瘍標的化合物、ならびに細菌細胞壁成分（例えば、リポ多糖、ＢＣＧ）、およびそれらの合成誘導体が含まれる。
【００１４】
直接的な皮内（ＩＤ）投与手段（以後本明細書では真皮接近手段といわれる）の使用、例えば、極微針に基づく注射および注入系（または皮内区域を正確に標的化するための他の手段）の使用により、薬物および診断物質、および特に免疫調節化合物を含む多くの物質の薬物動態を、皮下および静脈内の送達の伝統的な非経口投与の経路と比較して変化させることができる。これらの知見は、マイクロデバイスに基づく注射手段に対してのみならず、他の送達方法、例えば、針がないかまたは針が外されている、ＩＤ区域への液体または粉末の弾道的注射、Ｍａｎｔｏｕｘ型ＩＤ注射、マイクロデバイスを通しての増強されたイオン導入法、および液体、固体、または他の皮膚への投与形態の直接的付着（このような送達手段が皮内区域中で薬物の投薬を付着させるために正確に制御することができる場合）に適切である。ＩＶ接近を必要とすることのない非経口的に投与される薬物の取り込みの速度を増加させるための方法が開示される。この送達方法の１つの顕著な有益な効果は、より短いＴｍａｘ（薬物の最大血液濃度を達成するための時間）を提供することである。潜在的な、結果として生じる利点には、所定の単位用量についてのより高い最大濃度（Ｃｍａｘ）、より高い生物学的利用能、より迅速な取り込み速度、薬力学的または生物学的効果のより迅速な開始、および薬物デポー効果の減少が含まれる。本発明に従って改善された薬物動態は、皮下、筋肉内、またはＩＶでない他の薬物送達の非経口手段と比較して、生物学的利用能の増加、ラグタイム（Ｔｌａｇ）の減少、Ｔｍａｘの減少、より迅速な吸収速度、より迅速な開始および／または所定の量の投与された化合物についてのＣｍａｘの増加を意味する。ＴｌａｇおよびＴｍａｘの減少、およびより迅速な吸収速度は薬物の治療活性がより速く生じることを示すのに対して、増加したＣｍａｘおよび生物学的利用能は、より多くの薬物が全身の循環に存在することを示し、かつ一般的に治療的効果の損失を伴うことなく、用量を有意に減少させうることを示す。
【００１５】
生物学的利用能とは、血液コンパートメントに到達した所与の投薬量の全量を意味する。これは一般的には、濃度対時間のプロットにおける曲線下面積として測定される。「ラグタイム」とは、化合物の投与と、測定可能なまたは検出可能な血液レベルまたは血漿レベルまでの時間との間の遅れを意味する。Ｔｍａｘは化合物の最大血液濃度を達成するための時間を表す値であり、Ｃｍａｘは所与の用量および投与方法を用いて到達した最大血液濃度である。開始のための時間は、Ｔｌａｇ、Ｔｍａｘ、およびＣｍａｘの関数である。なぜなら、これらのパラメーターのすべてが生物学的効果を実現するために必要な血液（または標的組織）濃度を達成するために必要な時間に影響を与えるからである。ＴｍａｘおよびＣｍａｘは図式的な結果の目視検査によって決定することができ、化合物の２つの投与の方法を比較するための十分な情報をしばしば提供することができる。しかし、数値的な値は、動態学的モデル（以下に記載されるような）を使用する分析および／または当業者に公知である他の手段によって、より正確に決定することができる。
【００１６】
本発明によって教示されるように、単独でまたは浅い皮下区域と組み合わせてのいずれかで、真皮区域を直接的に標的化することは、薬物および診断物質の効果のより迅速な開始を提供する。本発明者らは、真皮の血管およびリンパ管の微小毛細管に選択的に接近する制御されたＩＤ投与により、物質のより迅速な吸収、および全身分布が可能となり、したがって、物質はＳＣ投与のみによる場合よりも迅速にそれらの有益な効果を発揮することができることを見出した。例えば、浅いＳＣ注射を介した長時間の循環レベルの誘導とＩＤ注射を介した高い初期濃度の誘導を組み合わせることによって、両方の目的を達成するための２つのプロファイルを組み合わせることができ、真皮組織およびリンパ管組織を介した大きな免疫調節細胞集団への潜在的な標的化、増加した生物学的利用能、増加した再現性が提供される。
【００１７】
哺乳動物の皮膚は、上記に議論したように、２つの層、具体的には、表皮および真皮を含む。表皮は５つの層、角質層、淡明層、顆粒層、有棘層、および胚芽層から構成され、真皮は２つの層、より上部の乳頭真皮およびより深い網状真皮から構成される。真皮および表皮の厚さは個体から個体で、および個体内で、身体の異なる位置で変動する。例えば、表皮は厚さが約４０μｍから約９０μｍまで変動し、真皮は特定の研究報告に依存して、表皮のちょうど下から、身体のある領域における１ｍｍ未満から身体の他の領域における２から約４ｍｍ下のみの深さまでの範囲の厚さで変動することが報告されている（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７参照）。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、皮内とは、物質が、豊富に血管が発達した乳頭真皮に容易に到達し、かつ血液毛細管および／またはリンパ管に迅速に吸収されて全身的に生物が利用可能になるような様式での、真皮中への物質の投与を意味することを意図する。このようなものは、真皮の上部の領域、すなわち乳頭真皮中の物質の配置から生じることができるか、または比較的血管の少ない網状真皮の上部の部分の中の物質の配置から生じることができ、その結果、この物質は乳頭真皮に容易に拡散する。主として、少なくとも約０．３ｍｍ、より好ましくは少なくとも約０．４ｍｍ、最も好ましくは少なくとも約０．５ｍｍの深さから、約２．５ｍｍ以下、より好ましくは約２．０ｍｍ以下、および最も好ましくは約１．７ｍｍ以下の深さまでの物質の配置は、高分子および／または疎水性物質の迅速な吸収を生じると考えられている。より深くにおよび／または網状真皮のより下の部分への物質の優勢的な配置は、その物質が、より血管が少ない網状真皮または皮下領域においてゆっくりと吸収されることを生じ、それらのいずれかが高分子物質および／または疎水性物質の吸収の減少を生じると考えられている。網状真皮における乳頭真皮の下であるが、真皮と皮下組織の間の界面の十分に上である、この真皮区域中への物質の制御された送達は、（妨害されていない）血管およびリンパ管の微小毛細管床（乳頭真皮中）への効率的な（外側の）物質の移動を可能にするはずであり、ここでそれは、任意の他の皮膚組織コンパートメントによって移動中に封鎖されることなく、これらの微小毛細管を介して全身の循環に吸収されることができる。さらなる潜在的な利点には、取り込みおよび分布のプロセスに関与するかもしれない、真皮および潜在的なリンパ管の経路内で免疫調節細胞を直接的に標的化することが含まれる。
【００１９】
「浅い皮下注射」とは、浅いＳＣ区域への薬物の直接的付着を意味する。上記するように、当業者は、個体および同じ個体中での身体の種々の部分での皮膚の厚さの違いに起因して、浅いＳＣおよび皮内の深さが一定ではなく、注射の状況を評価しなければならないことを認識するであろう。当業者は、日常的な実験を越えることなく、必要な場合には、これらの決定を行うことができることと予想される。上記の注意を受けて、「浅い皮下注射」とは、一般的に、注射が少なくとも約２ｍｍ、より好ましくは少なくとも２．５ｍｍの深さから、約５ｍｍ以下の深さ、より好ましくは約４．０ｍｍ以下の深さまでで実施されることを意味する。
【００２０】
本発明の別の利点は、より迅速な全身的分布および投与された物質のオフセットを達成することである。これはまた、体内でパルス様式で分泌される多くのホルモンに適切である。多くの副作用は、投与された物質の連続的な循環レベルを有することと関連している。非常に適切な例は、血液中に連続的に存在するときに反対の効果を実際に有する（不妊を引き起こす）女性生殖ホルモンである。
【００２１】
本発明の別の利点は、投与された物質のより高い生物学的利用能を達成することである。この効果は、高分子量物質、とりわけタンパク質のＩＤ投与に対して最も劇的であった。直接的な利点は、増強された生物学的利用能を伴うＩＤ投与が、より少ない活性薬剤を使用しながら等価な生物学的効果を可能にすることである。このことは、薬物の製造業者およびおそらく消費者に対して、とりわけ高価なタンパク質の治療剤および診断剤について直接的な経済的利点を生じる。同様に、より高い生物学的利用能は、全体の投薬量の減少を可能にすることができ、およびより多い用量と関連する患者の副作用を減少することができる。
【００２２】
本発明の別の利点は、投与された物質のより高い最大濃度の達成である。本発明者らは、ＩＤに投与された物質が、より高い初期濃度を生じるボーラス投与を用いると、より迅速に吸収されることを見出した。これは、その効力が最大濃度と関連する物質について最も有益である。このより迅速な開始は、より高いＣＭＡＸ値がより少ない量の物質を用いて到達されることを可能にする。それゆえに、用量は減少することができ、経済的な利点ならびに生理学的な利点を提供する。より少ない量の薬物または診断剤は身体によって取り除かれるはずだからである。
【００２３】
本発明の別の利点は、全身排出速度または投与された物質の固有の除去メカニズムに変化がないことである。出願人らによる今日までのすべての研究は、ＩＶまたはＳＣの投与経路を介して試験された物質について同じ全身排出速度を維持していた。このことは、この投薬経路が全身性の除去のための生物学的メカニズムにおいて変化を有しないことを示す。このことは、調節の観点から有利である。なぜなら、分解および除去の経路が、ＦＤＡの承認を満たす前に再調査される必要がないからである。これはまた、薬物動態の観点から有益である。なぜなら、これは投薬レジメの予測可能性を与えるからである。いくつかの物質は、それらの除去メカニズムが濃度依存性である場合に、より迅速に身体から排出されるかもしれない。ＩＤ送達はより高いＣｍａｘを生じるので、除去速度は増加されるかもしれないが、固有のメカニズムは変化しないままである。
【００２４】
本発明の別の利点は、薬力学的メカニズムまたは生物学的応答メカニズムの変化がないことである。上記に言及したように、出願人らによって教示された方法によって投与された薬物は、他の送達手段に固有である同じ生物学的経路によってそれらの効果をなお発揮する。任意の薬力学的変化が、出現、消失、および生物学的系に存在する薬物または診断剤の濃度の違いの、パターンにのみ関連する。
【００２５】
本発明の方法を使用して、薬学的化合物および他の物質を、ボーラスとして、または注入によって投与してもよい。本明細書中で使用される場合、用語「ボーラス」とは、１０分間未満の時間内に送達される量を意味することを意図する。「注入」とは、１０分間より長い時間にわたる物質の送達を意味することを意図する。ボーラス投与または送達は、速度制御手段（例えば、ポンプ）を用いて実施することができるか、または特定の速度制御手段を有さない（例えば、ユーザー自身の注射）ことが理解される。
【００２６】
本発明の別の利点は、全身性吸収の前に薬物が皮膚組織コンパートメントを通過しかつそれにトラップされるときに引き起こされた物理的または動的な障壁の除去である。このような障壁の除去は、種々の薬物クラスに対する極度に広範な適用可能性をもたらす。皮下投与された多くの薬物は、このデポー効果を発揮する。すなわち、薬物は、ゆっくりとＳＣ区域から放出され、そこで薬物は、脂肪組織に対する親和性またはそこを通してのゆっくりとした拡散のために、全身性吸収の前の律速段階としてトラップされる。このデポー効果はＩＤと比較して低いＣｍａｘおよび長いＴｍａｘを生じ、吸収の個体間の高い可変性を生じることができる。この効果はまた、浸透の増強を有するかまたは有さない受動的パッチ技術、イオン導入技術、ソノフォレシス、または角質層の除去もしくは破壊の方法を含む、経皮送達方法に対する比較のために適切である。経皮パッチ技術は、高度に不浸透性の角質層および表皮の障壁を通しての薬物の分配に依存する。高度に親油性である化合物以外はほとんどの薬物がこの障壁を破ることはできず、これを破る薬物は、しばしば、その薬物の組織飽和およびトラップされることによる拡張されたオフセット動態を示す。能動的な経皮手段は、受動的な移動手段よりもしばしば速いが、なお、電荷の反発力または他の電子的もしくは静電的な手段によって移動されることができるか、あるいは音波の適用の間の組織の空洞現象によって引き起こされる一過性の孔を通して受動的に運ばれることができる化合物のクラスに制限される。角質層および表皮はなお、この移動を阻害するための有効な手段を提供する。熱もしくはレーザー切除、剥離手段、または他の手段による角質層の除去は、なお、薬物の浸透または取り込みを容易にするための駆動力を欠く。機械的手段による直接的なＩＤ投与は、皮膚の動的な障壁特性を克服し、そして薬物の薬学的特性もしくは物理化学的特性またはその処方物の賦形剤によって制限されない。
【００２７】
本発明のこれらのおよび他の利点は、乳頭真皮による吸収を直接的に標的化することによって、ならびに、薬物、診断剤、および他の物質の、皮膚の真皮区域への制御された送達によって達成される。本発明者らは、皮内区域を特異的に標的化すること、ならびに送達の速度およびパターンを制御することによって、特定の薬物によって示される薬物動態が予期せぬほどに改善でき、そして多くの状況において、得られる臨床的利点を伴って変化させることができることを見出した。
【００２８】
α−インターフェロンのような多数の免疫調節化合物の場合において、本発明者らは、特に有利な結果が、２つの異なる深さでの化合物の同時皮内投与によって得られうることを見出した。１ｍｍおよび３ｍｍの深さでのα−インターフェロンのボーラス投与は、迅速な初期相の血液レベル、続いて、血液中レベルでα−インターフェロンを維持した持続性の二次相を生じ、これは１ｍｍ、３ｍｍ、または皮下の深さにおいて独占的に投与された等価な投薬量から生じたものよりも高かった。
【００２９】
「同時」投与とは、取り込みおよび送達された投薬量の維持が同じ時間の間起こりかつ薬物動態学的プロファイルが本質的に重ね合わされるように、送達が起こることを意味する。これは、投薬量の送達が正確に同じ時間に起こることを必ずしも必要としない。いくつかの場合において、これらは、何秒かまたは何分かの時間の間、隔てることができるが、一般的には常に互いに３０分間以内に起こる。
【００３０】
本発明は、薬物、診断剤、および他の物質のヒトまたは動物へのＩＤ送達の臨床的有用性を改善する。本発明の方法は、ボーラスとしてまたは注入によって、皮内区域を直接的に標的化するために、および皮内区域に物質を送達するために、真皮接近手段（例えば、小ゲージの針、とりわけ極微針）を利用する。真皮内への真皮接近手段の配置は、活性物質の有効な送達および薬物動態学的な制御を提供することが発見された。真皮接近手段は、皮膚からの物質の漏れを妨害するように、および皮内区域中での吸収を改善するように設計される。本発明の方法に従って送達される免疫調節物質の薬物動態は、薬物の従来的なＳＣ送達の薬物動態とは非常に異なっていることが見出され、このことは、本発明の方法に従うＩＤ投与が改善された臨床的結果を提供することを示す。皮内区域中の適切な深さに真皮接近手段を配置し、かつ液体送達の量および速度を制御する送達デバイスは、漏れを伴わずに所望の位置への物質の正確な送達を提供する。
【００３１】
ＩＶ接近を必要とすることなく非経口的に投与された薬物の取り込みの速度を増加させるための方法が開示される。この効果は、より短いＴｍａｘを提供する。潜在的な、結果として生じる利点には、所定の単位用量についてのより高い最大濃度（Ｃｍａｘ）、より高い生物学的利用能、薬力学的または生物学的効果のより迅速な開始、および薬物デポー効果の減少が含まれる。
【００３２】
皮内区域中への真皮接近手段の適切な深さの制御によって、本発明の方法に従って送達された免疫調節薬物の薬物動態は、必要とされる場合、その薬物の従来的なＳＣ送達のそれに類似の臨床的結果を生じることができることもまた見出された。
【００３３】
個別の化合物についての薬物動態学的プロファイルは、化合物の化学的特性に従って変化する。例えば、少なくとも１０００ダルトンの分子量を有する比較的大きな化合物、ならびに少なくとも２０００ダルトン、少なくとも４０００ダルトン、少なくとも１０，０００ダルトンおよびそれ以上のより大きな化合物、および／または疎水性化合物は、筋肉内注射、皮下注射、または真皮下注射のような伝統的な非経口投与の方法と比較して、最も有意な変化を示すことが予測される。全体として、小さな親水性物質は、他の方法と比較してＩＤ送達について同様の動態を示すことが予測される。
【００３４】
薬理学的結果をより良好に制御しおよび洗練させるために、送達方法は、例えば、生理学的モデル、規則に基づくモデルもしくは移動平均法、治療薬物動態学的モデル、モニタリングシグナル処理アルゴリズム、予測コントロールモデル、またはこれらの組合せに基づく論理成分を使用するアルゴリズムによって制御されうる。このような技術は当業者の理解の範囲内にある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明は、皮内区域を直接的に標的化することにより、ヒトまたは動物の対象への薬物または他の物質の送達による治療的処置のための方法を提供し、ここで、薬物または物質が、デバイス内に組み込まれた１つまたは複数の真皮接近手段を通して皮内区域に投与される。本発明の方法に従って注入される物質は、ＳＣ注射によって投与された同じ物質について観察されたものよりも優れ、かつより臨床的に望ましい薬物動態を示すことが見出された。
【００３６】
本発明に従ってＩＤ投与のために使用される真皮接近手段は、その手段が、皮内区域を通って通過することなく、皮内区域内の所望の標的化された深さで対象の皮膚を貫通する限りは決定的ではない。大部分の場合において、デバイスは約０．５〜２ｍｍの深さまで皮膚を貫通する。しかし、特定の型の化合物の場合において、デバイスは、最適な結果のために、より深いかまたはより浅い深さまで皮膚を貫通してもよい。真皮接近手段は、全ての公知の型の、単独でまたは複数の針アレイにおいて利用される、従来的な注射針、カテーテル、または極微針を備えてもよい。真皮接近手段は、弾道的注射デバイスを含む、針のないデバイスを含んでいてもよい。用語「針」（単数および複数）は、本明細書中で使用される場合、すべてのこのような針様構造を含むことが意図される。用語極微針は、本明細書中で使用される場合、このような構造が事実上円筒形である場合には、約３０ゲージ以下、典型的には約３１〜５０ゲージの構造を含むことが意図される。それゆえに、用語極微針によって含まれる非円筒形構造は、比較し得る直径のものであり、これには、錐体、長方形、八角形、くさび形、および他の幾何学的形状が含まれる。真皮接近手段にはまた、弾道的液体注射デバイス、粉末ジェット送達デバイス、圧電的、電動的、電磁的な補助送達デバイス、ガス補助送達デバイスが含まれ、これらは送達のための接近を提供するために皮膚を直接的に貫通するか、または皮内区域中の標的化された位置に物質を直接的に送達する。真皮接近手段による物質の送達の標的化された深さを変化させることによって、薬物または物質の薬物動態学的および薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）挙動は、特定の患者の状態のために最も適切な所望の臨床的適用に調整することができる。真皮接近手段による物質の送達の標的化された深さは、実施者によって手動で、または所望の深さに到達したときを示す表示手段の補助を伴ってもしくは伴わずに、制御することができる。しかし、好ましくは、デバイスは、皮内区域中での所望の深さまでの皮膚の貫通を制御するための構造的手段を有する。これは、最も典型的には、針が装着される背面構造またはプラットフォームの形状をとることができる真皮接近手段のシャフトに付随する広い領域またはハブによって達成される。真皮接近手段としての極微針の長さは、製作プロセスの間に容易に変化され、２ｍｍ未満の長さで日常的に製作される。極微針はまた、注射または注入の間に痛みおよび他の感覚をさらに減少させるために、非常に鋭利でかつ非常に小さなゲージである。これらは、送達の速度または所定の時間の間に送達される物質の量を増加させるために、個々の単一管腔の極微針または複数の極微針が、線状アレイまたは二次元アレイ中で組み立てまたは製作されることができるので、本発明において使用することができる。極微針は、貫通の深さを制限するためにも働くことができるホルダーまたは筐体のような種々のデバイスに組み込むことができる。本発明の真皮接近手段はまた、送達の前に物質を含むためのリザーバー、または圧力下で薬物または他の物質を送達するためのポンプもしくは他の手段を組み込むことができる。あるいは、真皮接近手段を収納するデバイスは、このようなさらなる構成要素に対して外部で連結されうる。
【００３７】
ＩＶ様薬物動態は、毛細管微小血管構造およびリンパ管微小構造と密に接触した真皮コンパートメントに薬物を投与することによって達成される。用語微小毛細管または毛細管床とは、真皮領域中での血管またはリンパ管のいずれかの排液経路をいうことが理解されるべきである。
【００３８】
いかなる理論的な作用のメカニズムにも束縛されることを意図するものではないが、真皮への投与の際に観察される迅速な吸収は、真皮中の血管およびリンパ管の豊富な叢の結果として達成されると考えられている。しかし、真皮中での血管およびリンパ管の叢の存在は、それ自体で高分子の吸収の増強を生じることが予測されることはない。これは、毛細管内皮が、タンパク質、多糖、核酸ポリマー、例えばペグ化タンパク質を結合したポリマーを有する物質などのような高分子に対して、通常低い浸透性であるか、または不浸透性であるからである。このような高分子は、少なくとも１０００ダルトンの分子量を有するか、または少なくとも２０００ダルトン、少なくとも４０００ダルトン、少なくとも１０，０００ダルトン、もしくはそれ以上のより高い分子量である。さらに、区域から血管コンパートメントへの比較的遅いリンパ性排液もまた、薬学的物質の真皮への配置の際に血漿濃度の迅速な増加を生じることは予測されない。
【００３９】
本明細書中で報告される予測されないほどの増強された吸収のための１つの可能な説明は、物質の注射に際して、それらが乳頭真皮に容易に到達するので、血流および毛細管の浸透性の増加が起こることである。例えば、３ｍｍの深さまでピンで刺すことは血流の増加を生じ、これが痛み刺激と無関係であり、かつヒスタミンの組織放出に起因すると仮定されていたことが知られている（非特許文献８参照）。このことは、皮膚の損傷に応答して誘発される急性の炎症性応答が血流および毛細管の浸透性の一過性増加を生じるという観察と一致している（非特許文献９；非特許文献１０参照）。同時に、皮内層への注射は、間隙の圧力を増加させることが予測される。約−７ｍｍＨｇから約＋２ｍｍＨｇまでの値（「正常範囲」を超えた値）に間隙圧力を増加させることは、リンパ管を膨張させ、リンパの流れを増加させることが知られている（非特許文献１１参照）。したがって、皮内層への注射によって誘発された増加した間隙の圧力は、リンパの流れの増加および真皮に注射された物質の吸収の増加を誘発すると考えられている。
【００４０】
「改善された薬物動態」とは、例えば、最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、最大血漿濃度の大きさ（Ｃｍａｘ）、または最小限の検出可能な血液もしくは血漿の濃度を誘発するまでの時間（Ｔｌａｇ）のような標準的な薬物動態学的パラメーターによって測定される場合に、薬物動態学的プロファイルの増強が達成されることを意味する。増強された吸収プロファイルとは、このような薬物動態学的パラメーターによって測定される場合、吸収が改善されるかまたはより多くなることを意味する。薬物動態学的パラメーターの測定および最小限に有効な濃度の決定は、当該分野において日常的に実施される。得られた値は、例えば、皮下投与または筋肉内投与のような標準的な投与の経路との比較によって増強されると見なされる。このような比較において、皮内層への投与、および皮下投与のような参照部位への投与は、同じ用量レベル、すなわち、同じ量および濃度の薬物ならびに同じキャリアビヒクル、ならびに単位時間当たりの量および体積による同じ投与の速度を含むことが好ましいが、必ずしも必須であるわけではない。したがって、例えば、１００μｇ／ｍｌなどの濃度および５分間の時間にわたる１分間当たり１００μＬの速度での所定の薬学的物質の真皮への投与は、好ましくは、１００μｇ／ｍｌの同じ濃度および５分間の時間にわたる１分間当たり１００μＬの速度での同じ薬学的組成物の皮下区域への投与と比較される。
【００４１】
増強された吸収プロファイルは、例えば、高分子および／または疎水性物質のような皮下注射された場合に十分には吸収されない物質について特に明白であると考えられている。高分子は、一般的に十分に皮下的に吸収されず、そしてこのことは、毛細管の孔サイズと比較したそれらのサイズに起因するだけではないかもしれず、それはまた、それらのサイズのために間隙を通したそれらの遅い拡散に起因するのかもしれない。高分子は、疎水性および／または親水性の性質を有する別個のドメインを有することができることが理解される。対照的に、親水性である低分子は、皮下投与されたときに一般的に良好に吸収され、皮下投与後の吸収と比較して増強された吸収プロファイルが真皮への注射の際に見られない可能性がある。本明細書中での疎水性物質との言及は、低分子量物質、例えば、実質的に不溶性までの低い水溶性を有する、１０００ダルトン未満の分子量を有する物質を意味することを意図する。
【００４２】
上記に言及したＰＫおよびＰＤの利点は、真皮毛細管床の正確な直接的標的化によって最も良好に実現される。これは、例えば、約２５０ミクロン未満の外径、および２ｍｍ未満の露出長さの極微針の系を使用することによって達成される。このような系は、公知の方法を使用して、スチール、シリコン、セラミック、および他の金属、プラスチック、ポリマー、糖、生物学的および／または生物分解性の材料、および／またはそれらの組合せを含む種々の材料から構築することができる。
【００４３】
皮内投与方法の特定の特徴が臨床的に有用なＰＫ／ＰＤおよび用量の正確さを提供することが見出された。例えば、皮膚中の針の出口の配置がＰＫ／ＰＤパラメーターに有意に影響することが見出された。斜面を有する従来的または標準的なゲージの針の出口は、比較的大きな露出高さ（出口の垂直方向の上昇部分）を有する。針の先端は皮内区域中の所望の深さに配置されうるが、針の出口のより大きな露出高さは、送達された物質を、皮膚の表面に対してより近くのはるかにより浅くに付着させる。結果として、物質は、皮膚それ自体によって発揮される背圧、および注射または注入からの液体を蓄積することから強められる圧力に起因して、皮膚から滲出する傾向がある。すなわち、より深くでは、より多くの露出高さを有する針の出口はなお効率的に密封するが、皮内区域中のより浅い深さに配置された場合には、同じ露出高さを有する出口は効率的に密封しない。典型的には、針の出口の露出高さは、０ｍｍから約１ｍｍである。０ｍｍの露出高さを有する針の出口は斜面がなく、かつ針の先端にある。この場合において、出口の深さは針の貫通の深さと同じである。斜面または開口部のいずれかによって針の側面を通して形成された針の出口は、測定可能な露出高さを有する。単一の針が、真皮区域への物質の送達のために適切な１つより多くの開口部または出口を有してもよいことが理解される。
【００４４】
注射または注入の圧力を制御することはＩＤ投与の間に働く高い背圧を回避することができることもまた見出された。液体界面上に直接的に一定の圧力を配置することによって、より一定の送達速度を達成することができ、これは、吸収を最適化し、かつ改善された薬物動態を得ることができる。送達速度および体積はまた、送達の部位における膨疹の形成を妨げるように、および背圧が皮膚から真皮接近手段を押し出すことを妨げるように制御することができる。選択された物質についてこれらの効果を得るための適切な送達速度および体積は、通常の技量のみを用いて実験的に決定することができる。複数の針の間の間隔を増加させることによって、より広範な液体分布および増加した送達の速度またはより多い液体体積が可能になる。さらに、ＩＤ注入または注射が、しばしば、従来的なＳＣ投与よりも薬物の初期のより高い血漿レベルを生じることが、特に、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解または除去を受けやすい薬物について、またはＳＣ脂肪組織に対する親和性を有する化合物について、またはＳＣマトリックスを通してゆっくりと拡散する高分子について見出された。このことは、多くの場合において、より少ない用量の物質について、ＩＤ経路を介して投与されることを可能にすることができる。
【００４５】
別の態様において、本発明は、物質が２つ以上のコンパートメントを含む部位に送達される方法をさらに提供する。
【００４６】
本発明はまた、物質が、各々１つ以上のコンパートメントを含む複数の部位に送達される方法を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、生理学的モデル、規則に基づくモデルもしくは移動平均法、治療薬物動態学的モデル、モニタリングシグナル処理アルゴリズム、予測コントロールモデル、またはこれらの組合せを含む論理成分を有するアルゴリズムを使用する物質の制御された送達を提供する。
【００４８】
１つの実施形態において、本発明は、改善されたＰＫ結果を達成するための浅いＳＣとＩＤ送達の組合せの方法を提供する。これらの結果は、１つまたは別の送達コンパートメントを単独で使用しては達成することができない。適切なデバイス配置および／または投薬方法を介する個々のまたは複数の部位の付着は、独特かつ有益な結果を得ることができる。針を使用する物質の制御された浅いＳＣの効果およびＩＤ送達の効果を組み合わせることの有用性は以前には報告されていない。
【００４９】
これらの方法を伴う使用のためのデバイスは、ＳＣ（またはＩＭ）およびＩＤ送達の両方を達成するように配置することができる。
【００５０】
根底にある技術的原理は、極微針送達のＰＫ結果が、付着の深さおよび投与された液体のパターン形成に特異的であること、ならびにこのような付着が、デバイスの設計および操作を介して、またはＩＤ区域への液体の過負荷のような技術によって機械的に制御することができることである。
【００５１】
さらに、本発明は、５ｍｍ未満の長さを有するＳＣ注射のための針（極微針または別の針）を含む。約３ｍｍの深さまでの浅いＳＣ送達は、伝統的な技術を使用する深いＳＣとほぼ同一のＰＫを生じる。より制御されたプロファイルを生じるための浅いＳＣ送達単独の有用性は、開発されていない。実際、以前に、５ｍｍ未満の深さはＳＣ区域内ではないと見なされていた。
【００５２】
デバイスの設計または技術のいずれかによって混合された送達は、二相のまたは混合された動態プロファイルを生じる。デバイスの長さのわずかな違い（１ｍｍ対２ｍｍ対３ｍｍ）は、ＰＫ結果の劇的な違いを生じる。ＳＣ様プロファイルは、ＩＤ区域内に針の末端を配置することがしばしば推測される針の長さを用いて得ることができる。浅いＳＣ送達は、標準的なＳＣよりもＰＫ結果においてより一貫性がありかつ均一である。
【００５３】
本発明を実施するために有用な投与方法には、ヒトまたは動物の対象への薬物および他の物質のボーラス送達および注入送達の両方が含まれる。ボーラス用量は比較的短い時間の間、典型的には約１０分間未満にわたって単回用量単位において送達される単回用量である。注入投与は、比較的より延長された時間の間、典型的には約１０分間より長い時間にわたって、一定であるかまたは変動性であってもよい選択された速度で液体を投与することを含む。物質を送達するために、真皮接近手段は対象の皮膚に隣接して配置されて皮内区域中での直接的に標的化された接近を提供し、そして１種または複数の物質が、それらが局所的に作用することができるか、または血流によって吸収されかつ全身に分布されることができる場所である皮内区域に送達または投与される。真皮接近手段は、送達される１種または複数の物質を含むリザーバーに接続されてもよい。送達または投与される１種または複数の物質の形態には、薬学的に許容される希釈剤または溶媒中でのその溶液、エマルジョン、懸濁物、ゲル、懸濁したか分散したかのいずれかのマイクロ粒子およびナノ粒子のような粒子、ならびにそのｉｎ  ｓｉｔｕ形成ビヒクルが含まれる。リザーバーからの皮内区域への送達は、送達される１種または複数の物質への外圧もしくは他の駆動手段の適用を伴わずに受動的に、および／または圧力もしくは他の駆動手段の適用を伴って能動的にのいずれかで起こることができる。好ましい圧力発生手段の例には、ポンプ、シリンジ、エラストマー膜、ガス圧、圧電的、電動的、電磁的なポンプ動作、またはＢｅｌｌｅｖｉｌｌｅスプリングまたはウォッシャーまたはこれらの組合せが含まれる。所望される場合、物質の送達の速度は圧力生成手段によって様々に制御することができる。結果として、物質は皮内区域に入り、臨床的に有効な結果を生じるために十分な量および速度で吸収される。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、用語「臨床的に有効な結果」とは、１種または複数の物質の投与から生じる、診断的および治療的の両方での有用な応答を含む臨床的に有用な生物学的応答を意味する。例えば、疾患および症状の診断的試験または予防または治療は、臨床的に有効な結果である。このような臨床的に有効な結果には、イヌリンの注射後の糸球体濾過圧力の測定、ＡＣＴＨの注射後の小児における副腎皮質機能の診断、コレシストキニンの注射の際に胆嚢を収縮させおよび胆汁を排出させることなどのような診断的結果、ならびに、インスリンの注射の際の血糖レベルの臨床的に適切な制御、副甲状腺ホルモンまたは成長ホルモンのようなホルモン注射後のホルモン欠損の臨床的に適切な管理、抗毒素の注射の際の毒性の臨床的に適切な処置などのような治療的結果が含まれる。
【００５５】
本発明を一般的に記載してきたが、以下の詳細なしかし非限定的な実施例および添付の図面の参照は、真皮接近を実施すること、直接的に標的化する薬物の投与方法、ならびに改善されたＰＫ効果およびＰＤ効果を提供する真皮投与された薬物物質の例についての種々の例を説明する。
【実施例１】
【００５６】
極微針を介してのα−インターフェロン送達
α−インターフェロンを用いる実施可能性試験を、極微針デバイスを使用するＩＤ経路を経由してこの化合物を与える効果を決定するために、および、特定の機械的デバイス設計に基づく二相性動態を実証するためにも開始した。薬物は１５００万国際単位（ＭＩＵ）／ｍＬの濃度のＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｉｎｔｒｏｎ（商標）Ａ（インターフェロンα−２ｂ）であり、多単位用量カートリッジにおいて受容されるように使用した。各条件において投与された用量は、全量３ＭＩＵ／注射のために２００μＬの薬物溶液であった。Ｙｕｃａｔａｎミニアチュアブタ（ｎ＝６）に交差様式で注射し、各動物はＩＶおよびＳＣ経路を通して、標準的な注射技術により用量を投与した。極微針注射は、１ｍｍもしくは３ｍｍのいずれかの長さの単一の３４Ｇ微小針を使用して実施されるか、または、各々１ｍｍおよび３ｍｍの長さの２つの独立した微小針（全体の用量の半分（１００μＬ）が各微小針を通して投与される）を通して同時に実施された。投薬速度は、単一の極微針について２分間、および二重極微針系からの１分間の全体の注射時間について、各極微針から５０μＬ／分であった。血漿レベルを市販のイムノアッセイを通してアッセイした。得られる検出可能な平均血漿インターフェロンレベルを以下のグラフにおいて実証する。各曲線はｎ＝３〜６の動物からの平均を表す。データを、バックグラウンド検出レベルを差し引いて標準化したが、動物の体重または全体の投与された用量については標準化しなかった。いくつかの曲線は、他の失敗した注射の不完全さに起因して除外した。二相性の動態学がデバイス設計を通して特異的に作られることができるという仮説は、図１において容易に実証される。
【００５７】
１ｍｍのデータは古典的な「ＩＤ効果」：極度に迅速な開始、高いＣｍａｘ、より低いＴｍａｘ、および短い全身寿命を示す。観察されたＳＣおよび３ｍｍは、より長いＴｍａｘ、より低いＣｍａｘ、およびより長い循環の寿命を有する同様のプロファイルを示す。平均の３ｍｍデータは濃度が低いように見えるが、これは限られた反復回の数（ｎ＝３）、およびこれが、数週間の試験わたって動物が受けた最後の用量であったという事実に起因する可能性がある。この試験のブタは、検出可能な血漿レベルに影響を与えることができる、投与されたヒトタンパク質に対する免疫学的抗体応答を開始することができた。１ｍｍおよび３ｍｍの両方の極微針の間で用量を分割する組み合わせ極微針送達は、１ｍｍ単独の場合において見られる劇的なピークの開始と、ＳＣおよび３ｍｍの単独の場合において見られるより長い循環半減期の両方を示す。この二相性プロファイルは、２つの独立した方法の加算によって効果的に生じる。
【００５８】
この投与の系は、他の型のインターフェロンのような他の免疫調節化合物、ならびにペグ化バージョンのような新規な化学的形態のインターフェロンについても有効なはずである。ペグ化された化合物は、迅速な開始を生じるが、その化学構造の結果として、より長い循環半減期（これは全身性除去を調節する）を生じることが予測される。両方の組織区域に投与することができるデバイスは、異なる長さの複数の針、複数の管腔または出口ポートを有する単一の針、独立した液体経路、または流れが制御された液体経路（例えば、針の間の流れを調節するためのチェックバルブを利用するもの）を組み込むことができる。当該分野における一般的な知識に沿って本発明の教示を使用することで、当業者は、日常的な実験より多くのことを伴うことなく、適切なデバイスを設計および作製することができる。
【００５９】
本実施例において提示されるデータは、以前に研究されていない領域のいくつかの新規な態様を示す：
１）免疫賦活剤を用いてのＩＤ効果の実証；
２）インターフェロンを用いてのＩＤ効果の実証；
３）免疫賦活剤、免疫増強剤、ケモカイン、サイトカイン、抗ウイルス剤、または非特異的な免疫賦活のために使用される他の化合物のクラスを表す化合物を用いてのＩＤ効果の実証；
４）白血病、メラノーマ、リンパ腫、性病性もしくは生殖器のいぼ、ＡＩＤＳ関連カボジ肉腫、および慢性Ｂ型肝炎もしくは慢性Ｃ型肝炎についての臨床適応を有する化合物についてのＩＤ効果の実証；
５）インターフェロンを使用しての真皮送達の動態；
６）予想されたデバイス設計（二重針）から生じる二相性動態（高いピークレベルを伴う初期の迅速な開始、続いて長寿命の保持されたより低いレベル）の実証；
７）異なる組織の深さ／異なる組織型（浅いＳＣおよびＩＤ）を標的化する二重極微針の配置からの極微針送達の実証。
【００６０】
本発明の潜在的な利点には以下が含まれる：
１）高濃度を迅速に達成することおよび迅速な開始に関連する治療的利点；
２）機械的および薬物動態学的の両方でのより良好な投薬の一貫性；
３）概日的または時限的な投薬制御のためのより良好な制御メカニズム；
４）より患者に優しい投薬メカニズム；
５）真皮および潜在的にリンパ系等（これは取り込みおよび分布のプロセスに関与しているかもしれない）の免疫調節細胞を直接的に標的化することによる潜在的な利点；
６）迅速な応答および長い応答の両方を必要とする物質についての投薬の改善；
７）二相性経路またはＩＤ単独を使用してのα−インターフェロンについての潜在的に増強された生物学的利用能；
８）より長い期間のデポー投薬を用いる高負荷投薬量の同時送達；
９）高い循環薬物濃度の迅速な到達；
１０）患者のための投薬量（薬物量）の減少；
１１）等価な数の用量を得るために必要とされる製造能力の減少；
１２）患者集団にわたる、より予測可能な投薬。
【００６１】
この結果は、αインターフェロンの相対的な生物学的利用能が、真皮内（１ｍｍ）および浅い皮下（３ｍｍ）の深さで同時に投与された場合に増加することを示す。得られる用量節約効果は、当該分野の標準的な皮下注射方法を用いて可能であったものよりも低い投薬量の投与を可能にし、薬剤の製造業者および消費者に対してコストの大きな節約を生じる。
【００６２】
一般的に、真皮接近極微針デバイスを通した、本明細書中に記載される方法によって教示されるようなＩＤおよび浅いＳＣ送達は、容易に接近可能でありかつ再現性のある非経口送達経路を提供し、これは、高い生物学的利用能、ならびにデバイス注入パラメーターを調整することによって血漿プロファイルを調節する能力を伴う。なぜなら、取り込みは生物学的な取り込みパラメーターによって律速されないからである。
【００６３】
前に記載された実施例において、本発明によって実施される方法は、非常に改善された臨床的効力を伴ってｉｎ  ｖｉｖｏで免疫調節物質を送達する能力を実証する。このデータは、これらの物質のＩＤ投与についての改善された薬理学的結果が、単独でまたは浅いＳＣ注射とともにいずれかで、期待されることを示す。
【００６４】
本明細書中で引用されるすべての参考文献は、参照として本明細書によって援用される。本明細書中での参考文献の議論は、それらの著者らによってなされた主張を要約することのみを意図しており、いずれの参考文献も特許性に関連する先行技術を構成するという承認はなされない。出願人らは、引用された参考文献の正確さおよび妥当さを問題にする権利を留保する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】２００μＬ体積における、単一の１ｍｍまたは３ｍｍのいずれかの極微針を通して、用量は１ｍｍと３ｍｍの極微針の間に等しく分けられ（各１００μＬ）、または等しい用量が標準的なＳＣ方法を介して送達された、ブタに投与された３ＭＩＵ  α−インターフェロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）についての平均プロファイル（ｎ＝３〜６）である。
【図１】
2005537054.tif 000002
【国際調査報告】
2005537054.tif 000003