(57)【要約】明細書中に変数が規定される特定の式の化合物は、シトクロムP450RAI-IおよびP450RAI-2阻害活性を有し、レチノイドにより処置可能であるか、または生物の天然のレチノイン酸により制御されるか、もしくは該レチノイン酸に応答性である症状を有する哺乳動物の処置に適切である。本発明の化合物を含有する製剤はまた、レチノイドおよび／またはビタミンＡと共に同時投与されて、レチノイド、ビタミンＡ、または生物の天然のレチノイン酸を含有する医薬の効果を増強または延長しうる。
2005525387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005525387.tif 000069
式中、R1は炭素数１〜６のアルキルであり；
R2は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、炭素数１〜６のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキルチオであり；
R3は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、炭素数１〜６のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキルチオであり；
ｍは０〜６の値を有する整数であり；
ｎは０〜２の値を有する整数であり；
ｏは０〜４の値を有する整数であり；
ｐは０、１または２の値を有する整数であり；
Ｙは、CH≡C-、CH≡C-CH2-；またはCH2=CH-であり；
Ｒは、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、-CH2OR4、CH2-O-COR4、または薬学的に許容されうる塩基のカチオン、および
R4は、炭素数１〜６のアルキルである、
の化合物。
【請求項２】
R1がメチルであり、ｍが４である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
メチル基がクロマン環の2,2および4,4位置に結合している請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R2基がアルキルまたはハロゲンであり、ｎが１または２である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
フェニル基が、6-クロマノイルおよび(CH2)pCOOR基で1,4(パラ)置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｏが０であるか、またはｏが１であり、R3がハロゲンまたはアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｏが０であるか、またはｏが１であり、R3がハロゲンまたはアルキルである請求項６記載の化合物。
【請求項９】
ｏが１であり、R3がフルオロであり、フルオロ基が(CH2)pCOOR基に対して1,2(オルト)位に位置する請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがCH≡C-である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが１である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがCH≡C-CH2-である請求項１記載の化合物
【請求項１３】
ｐが１である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがCH2=CH-である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが１である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化２】
2005525387.tif 000070
式中、R3はＨまたはＦであり；
ＲはＨ、炭素数１〜６のアルキル、-CH2OR4、CH2-O-COR4、または薬学的に許容されうる塩基のカチオンであり、および
R4は炭素数１〜６のアルキルである
の化合物。
【請求項１７】
R3がＨである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
ＲがＨ、または薬学的に許容されうる塩基のカチオンである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒがエチルである請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
ＲがCH2OCOCH3である請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
R3がＦである請求項１６記載の化合物。
【請求項２２】
ＲがＨ、または薬学的に許容されうる塩基のカチオンである請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
ＲがCH2OCOCH3である請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
薬学的に許容されうる賦形剤および請求項１記載の１つ以上の化合物の有効量を含有してなる、酵素シトクロムP450RAIの阻害を必要とする哺乳動物において該酵素を阻害するための、哺乳動物への投与用医薬組成物。
【請求項２５】
化合物が式：
【化３】
2005525387.tif 000071
を有してなる請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
化合物が式：
【化４】
2005525387.tif 000072
を有してなる請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物が式：
【化５】
2005525387.tif 000073
を有してなる請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２８】
化合物が式：
【化６】
2005525387.tif 000074
を有してなる請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２９】
化合物が式：
【化７】
2005525387.tif 000075
を有してなる請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項３０】
化合物の式中、ＹがCH≡C-である請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項３１】
化合物の式中、フェニル基が6-クロマノイルおよび(CH2)pCOOR基で1,4(パラ)置換されており、ここでｐが１である請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化合物の式中、R1がメチルであり、ｍが４であり、メチル基がクロマン環の2,2および4,4位に結合しており、ｏが０であるか、またはｏが１であり、R3がＦである請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３３】
酵素シトクロムP450RAIの阻害を必要とする哺乳動物に請求項1記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物を投与することによる哺乳動物における酵素シトクロムP450RAIの阻害方法。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物およびレチノイドの有効量を哺乳動物に共投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物、レチノイドにより処置可能であるか、または哺乳動物の天然のレチノイン酸により制御される症状の処置方法。
【請求項３５】
ビタミンＡまたは薬学的に実証されたビタミンＡ活性を有する化合物の有効量、および請求項１記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物を哺乳動物に共投与することによる、処置を必要とする哺乳動物の処置方法。
【請求項３６】
化合物が式：
【化８】
2005525387.tif 000076
を有する請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
化合物が式：
【化９】
2005525387.tif 000077
を有する請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
化合物が式：
【化１０】
2005525387.tif 000078
を有する請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
化合物が式：
【化１１】
2005525387.tif 000079
を有する請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
化合物が式：
【化１２】
2005525387.tif 000080
を有する請求項３５記載の方法。
【請求項４１】
式：
【化１３】
2005525387.tif 000081
式中、ＺはCOOまたはC≡Cであり；
R1は炭素数１〜６のアルキルであり；
R2は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、炭素数１〜６のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキルチオであり；
R3は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、炭素数１〜６のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキルチオであり；
ｍは０〜６の値を有する整数であり；
ｎは０〜２の値を有する整数であり；
ｏは０〜４の値を有する整数であり；
ｐは０、１、または２の値を有する整数であり；
ＹはCH≡C-、CH≡C-CH2-；CH2=CH-またはC≡Nであり；
ＲはＨ、炭素数１〜６のアルキル、-CH2OR4、CH2-O-COR4、または薬学的に許容されうる塩基のカチオンであり、
R4は炭素数１〜６のアルキルである、
の化合物。
【請求項４２】
ＺがCOOである請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
ＹがCNである請求項４１記載の化合物。
【請求項４４】
ｐが１である請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ＺがC≡Cである請求項４１記載の化合物。
【請求項４６】
R1がメチルであり、ｍが４である請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
メチル基がクロマン環の2,2および4,4位に結合している請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
R2基がアルキルまたはハロゲンであり、ｎが１または２である請求項４５記載の化合物。
【請求項４９】
ｎが０である請求項４５記載の化合物。
【請求項５０】
フェニル基が、クロマン-6-イル-エチニルおよび(CH2)pCOOR基で1,4(パラ)置換されている請求項４５記載の化合物。
【請求項５１】
ｏが０であるか、またはｏが１であり、R3がハロゲンまたはアルキルである請求項４５記載の化合物。
【請求項５２】
ｏが０であるか、またはｏが１であり、R3がハロゲンまたはアルキルである請求項５０記載の化合物。
【請求項５３】
ｏが１であり、R3がフルオロであり、フルオロ基が(CH2)pCOOR基に対して1,2(オルト)位に位置する請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
ＹがCH≡C-である請求項４５記載の化合物。
【請求項５５】
ｐが１である請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
ＹがCH≡C-CH2-である請求項４５記載の化合物。
【請求項５７】
ｐが１である請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
式：
【化１４】
2005525387.tif 000082
式中、ＹはCH≡C-またはCH≡C-CH2-であり；
R3はＨまたはＦであり；
ＲはＨ、炭素数１〜６のアルキル、-CH2OR4、CH2-O-COR4、または薬学的に許容されうる塩基のカチオンである、および
R4は炭素数１〜６のアルキルである、
の化合物。
【請求項５９】
ＹがCH≡C-である請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
R3がＨである請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
ＲがＨ、または薬学的に許容されうる塩基のカチオンである請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒがメチルである請求項６０記載の化合物。
【請求項６３】
R3がＦである請求項５９記載の化合物。
【請求項６４】
ＲがＨまたは薬学的に許容されうる塩基のカチオンである請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒがメチルである請求項２１記載の化合物。
【請求項６６】
ＹがCH≡C-CH2-である請求項５８記載の化合物。
【請求項６７】
R3がＨである請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
ＲがＨ、または薬学的に許容されうる塩基のカチオンである請求項６７記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒがメチルである請求項６７記載の化合物。
【請求項７０】
式：
【化１５】
2005525387.tif 000083
R3はＨまたはＦであり；
ＲはＨ、炭素数１〜６のアルキル、-CH2OR4、CH2-O-COR4、または薬学的に許容されうる塩基のカチオンであり、
R4は炭素数１〜６のアルキルである、
の化合物。
【請求項７１】
R3はＦである請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
ＲがＨ、または薬学的に許容されうる塩基のカチオンである請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
ＲがCH2OCOCH3である請求項７２記載の化合物。
【請求項７４】
薬学的に許容されうる賦形剤および請求項４１記載の１つ以上の化合物の有効量を含有してなる、酵素シトクロムP450RAIの阻害を必要とする哺乳動物において酵素シトクロムP450RAIを阻害するための、哺乳動物への投与用医薬組成物。
【請求項７５】
化合物Ｚの式がCOOである請求項７４記載の医薬組成物。
【請求項７６】
化合物が式：
【化１６】
2005525387.tif 000084
を有してなる請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７７】
化合物が式：
【化１７】
2005525387.tif 000085
を有してなる請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７８】
化合物Ｚの式がC≡Cである請求項７４記載の医薬組成物。
【請求項７９】
化合物が式：
【化１８】
2005525387.tif 000086
を有してなる請求項７８記載の医薬組成物。
【請求項８０】
化合物が式：
【化１９】
2005525387.tif 000087
を有してなる請求項７８記載の医薬組成物。
【請求項８１】
化合物が式：
【化２０】
2005525387.tif 000088
を有してなる請求項７８記載の医薬組成物。
【請求項８２】
請求項４１記載の化合物の有効量を含有してなる医薬組成物を、酵素シトクロムP450RAIの阻害を必要とする哺乳動物に投与することによる哺乳動物における酵素シトクロムP450RAIの阻害方法。
【請求項８３】
請求項４１記載の組成物の有効量を含有する医薬組成物およびレチノイドの有効量を哺乳動物に共投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物、レチノイドによって処置可能であるか、または哺乳動物の天然のレチノイド酸によって制御される症状の処置方法。
【請求項８４】
ビタミンＡまたは薬学的に実証されたビタミンＡ活性を有する化合物の有効量および請求項４１記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物を哺乳動物に共投与することによる、処置を必要とする哺乳動物の処置方法。
【請求項８５】
化合物が式：
【化２１】
2005525387.tif 000089
を有する請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
化合物が式：
【化２２】
2005525387.tif 000090
を有する請求項８４記載の方法。
【請求項８７】
化合物が式：
【化２３】
2005525387.tif 000091
を有する請求項８４記載の方法。
【請求項８８】
化合物が式：
【化２４】
2005525387.tif 000092
を有する請求項８４記載の方法。
【請求項８９】
化合物が式：
【化２５】
2005525387.tif 000093
を有する請求項８４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、酵素シトクロムP450RAIを阻害する新規化合物に関する。より詳しくは、本発明は酵素シトクロムP450RAI1もしくは酵素シトクロムP450RAI2のいずれかを阻害するかまたは両方の酵素を阻害する、4-[(8-置換)-6-クロマノイル]-および4-[(8-置換)-クロマン-6-イル-エチニル]-安息香酸およびフェニル酢酸、それらのエステルおよび塩に関する。
【０００２】
従来技術
レチノイド様活性を有する化合物は、当該分野で周知であり、多くの米国特許および他の特許ならびに科学文献に記載されている。レチノイド様活性は、多くの疾患および病気の症状および状態を治すかまたは緩和するために、ヒトを含む哺乳動物種の動物を処置するのに有用であることが当該分野で一般に公知であり、認められている。言い換えれば、１つまたは複数のレチノイド様化合物を活性成分として有する医薬組成物は、細胞増殖および細胞分化の調節因子として、また、特に皮膚関連疾患（光線性角化症、ヒ素性角化症、炎症性および非炎症性座瘡、乾癬、魚鱗癬および他の角質化、ならびに皮膚の過剰増殖障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエ病、扁平苔癬、グルココルチコイド損傷（ステロイド萎縮症）の予防および回復を含む）の処置剤として、局所的な抗菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、また、皮膚への加齢および光損傷の影響を処置するためおよび回復させるために、有用であることが当該分野で一般に認められている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態（乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、白斑症および粘膜の乳頭腫などの前悪性のおよび悪性の過剰増殖疾患を含む）の予防および処置に、また、カポジ肉腫の処置に有用である。更に、レチノイド化合物は、眼の疾患（増殖性硝子体網膜症（PVR）、網膜剥離、ドライアイおよび他のコルネオパシー（corneopathy）が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する薬剤として、ならびに、様々な心臓血管疾患（異常脂肪血症などの脂肪代謝に関連した疾患が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および予防において、血管形成後の再狭窄の予防において、また、循環組織プラスミノゲン活性化因子（TPA）のレベルを増加させるための薬剤として使用され得る。レチノイド化合物の他の使用は、いぼおよび性器いぼを含むヒトパピローマウイルス（HPV）に関連した病気および疾患、肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病などの様々な炎症性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および脳卒中などの神経変性疾患、不十分な成長ホルモン産生を含む不適切な下垂体機能、アポトーシスの誘導およびT細胞活性化アポトーシスの阻害の両方を含む、アポトーシスのモジュレーション、本化合物とMinoxidil（登録商標）などの他の薬剤との組み合わせ治療を含む毛髪成長の回復、本化合物の免疫抑制剤および免疫促進剤としての使用を含む、免疫系に関連した疾患の予防および処置、ケロシス（chelosis）のモジュレーションを含む、器官移植拒絶のモジュレーションおよび創傷治癒の促進を含み得る。レチノイド化合物はまた比較的最近、II型非インスリン依存性糖尿病メリタス（mellitus）（NIDDM）の処置に有用であることが発見されている。
【０００３】
レチノイド様活性を有するいくつかの化合物は、レチノイドでの処置に感受性のあるいくつかの疾患の処置用医薬として、米国および他国で適切な法定認可の下で実際に販売されている。レチノイン酸（RA）そのものは天然産物、生合成されたものであり、多数のヒトおよび哺乳動物組織に存在し、ヒトを含む哺乳動物における遺伝子発現、組織分化および他の重要な生物学的プロセスの調節に重要な役割を果たすことが知られている。比較的最近、ヒトを含む哺乳動物における天然レチノイン酸の異化経路が、酵素シトクロムP450RAI（レチノイン酸誘導性）により触媒されるRAのヒドロキシル化の過程を含むことが発見された。実際に、当該分野の現在の状況において、少なくとも２つのサブ種のシトクロムP450RAI酵素が存在することが公知であり、これらはP450RAI1およびP450RAI2と呼ばれている。Whiteら, ヒトシトクロム P450）、P450RAI-2（これは成人の小脳で優性に発現され、全てのトランスレチノイン酸代謝に応答する）の同定 （Identification of the human cytochrome P450), P450RAI-2, which is predominantly expressed in the adult cerebellum and is responsible for all trans retinoic acid metabolism）, Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume 97 No.12 pp6403 6408 (June 6, 2000)。
【０００４】
シトクロムP450RAIのいくつかのインヒビター（周知であるケトコナゾール、リアロゾールおよびR116010化合物を含む）は、先行技術において合成されているかまたは発見されている。これらの先行技術化合物の化学構造は以下に規定される。比較的最近に付与された米国特許第6,313,107号には、シトクロムP450RAI阻害活性を有する多数の化合物が記載されており、この明細のいくつかの化合物は置換クロマン誘導体である。
【０００５】
先行技術にはまた、ヒトを含む哺乳動物へのCP-450RAIの特定のインヒビターの投与が内因性RAレベルの有意な上昇を生じること、更に、例えばリアロゾールといったCP450RAIインヒビターでの処置が、例えば乾癬の改善といったレチノイドでの処置と類似した効果を生じることが記載されている。
【０００６】
【化１】
2005525387.tif 000003
【０００７】
以下の刊行物は、上記に要約されたRAの天然の異化作用におけるCP450RAIの役割に関して、CP-450RAIのインヒビターに関して、ならびにCP450RAI活性の阻害が内因性の（indogeneous）RAレベルの増加および潜在的な治療利点を生じることを示すインビトロおよびインビボ実験に関して記載しているか、またはそれらに関する：
Kuijpersら,「The effects of oral liarozole on epidermal proliferation and differentiation in severe plaque psoriasis are comparable with those of acitretin」, British Journal of Dermatology, (1998) 139: pp 380-389. Kangら,「Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoid Acid 4-Hydoroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo」, The Journal of Investigative Dermatology, (August 1996) Vol.107, No.2: pp 183-187.
Vorn Wauweら, 「Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism, Exers Retinoid-Mimetic Effects in Vivo」, The Jornal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1992) Vol.261, No 2: pp 773-779.
De Porreら, 「Second Generation Retinoic Acid Metabolism Blocking Agent (Ramba) R116010: Dose Finding in Healthy Male Volunteers」, University of Leuven, Belgium, pp 30.
Wauweら, 「Ketoconazole Inhibits the in Vitro and in Vivo Metabolism of All-Trans-Retinoic Acid」, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1988) Vol.245, No.2: pp 718-722.
Whiteら,「cDNA Cloning of Human Retinoic Acid-metabolizing Enzyme (hP450RAI) Identifies a Novel Family of Cytochromes P450 (CYP26)*」, The Journal of Biological Chemistry, (1997) Vol.272, No.30, Issue of July 25 pp 18538-18541.
Hanzlikら, 「Cyclopropylamines as Suicide Substrates for Cytochromes P450RAI」, Journal of Medicinal Chemistry (1979), Vol.22, No.7, pp 759-761.
Ortiz de Montellano, 「Topics in Biology - The Inactivation of Cytochrome P450RAI」, Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1984), 20章, pp 201-210.
Hanzlikら, 「Suicidal Inactivation of Cytochrome P450RAI by Cyclopropylamines-Evidence for Cation-Radical Intermediates」, J. Am. Chem. Soc., (1982), Vol.104, No.107, pp.2048-2052. 
Whiteら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 前出.
【０００８】
本発明は、CP450RAI1および／またはCP450RAI2のインヒビターあるいはその両方として作用するいくつかの新規8-置換クロマン化合物を提供し、それ自体は潜在的に、レチノイドによる処置に感受性がある、および／またはヒトを含む健常な哺乳動物においては天然のレチノイン酸により調節される、疾患および病気の処置または予防において治療利益を提供する。これらの化合物の作用の知覚様式は、天然のRAを触媒する酵素CP450RAIを阻害することによって、望ましい治療利益が供給されるレベルまで内因性RAレベルが上昇することである。本発明の化合物の化学構造は、特許出願の要約部分の構造式１に要約される。既に上記した参考文献を超えて、CP450RAI阻害活性または化学構造に基づき、以下の技術が本発明の背景として利益を有する。
【０００９】
米国特許第6,313,107号；第6,303,785号；第5,965,606号；第5,675,024号；第5,663,347号；第5,045,551号；第5,023,341号；第5,264,578号；第5,089,509号；第5,134,159号；第5,346,895号；第5,346,915号；第5,149,705号；第5,399,561号；第4,980,369号；第4,826,984号；第5,037,825号；第5,466,861号；WO 85/00806；WO 95/04036；EP 0 130,795；DE 3316932；DE3708060；Eyrollesら, J.Med. Chem., (1994), 37 1508, 1517；Kagechikaら, J. Med. Chem., (1988), 31, 2182-2192；Dawsonら. 「Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids」, CRC Press, Inc.より発行, (1990), 324-356ページ.
【００１０】
発明の要約
本発明は、式１
【００１１】
【化２】
2005525387.tif 000004
【００１２】
式中、ZはCOOまたはC≡Cであり；
R1は１〜６つの炭素を有するアルキルであり；
R2は独立して１〜６つの炭素のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、１〜６つの炭素のフルオロ置換アルキル、OH、SH、１〜６つの炭素のアルコキシまたは１〜６つの炭素のアルキルチオであり；
R3は独立して１〜６つの炭素のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、１〜６つの炭素のフルオロ置換アルキル、OH、SH、１〜６つの炭素のアルコキシまたは１〜６つの炭素のアルキルチオであり；
mは0〜6の値を有する整数であり；
nは0〜2の値を有する整数であり；
oは0〜4の値を有する整数であり；
pは0、1、または2の値を有する整数であり；
YはCH≡C-、CH≡C-CH2-；CH2＝CH-またはC≡Nであり；
RはH、１〜６つの炭素のアルキル、-CH2OR4、CH2-O-COR4、または薬学的に許容され得る塩基のカチオンであり、ならびに
R4は１〜６つの炭素を有するアルキルである
の化合物に関する。
【００１３】
第二の局面において、本発明はヒトを含む哺乳動物において、レチノイド化合物の投与によりまたは哺乳動物に天然に存在するレチノイン酸により予防され、処置され、改善され、またはその開始が遅延される疾患および病気の、予防または処置のための式１の化合物の使用に関する。化合物はレチノイン酸分解のインヒビターとして働くため、本発明はまた、レチノイン酸または他のレチノイド、特にビタミンＡ、またはビタミンＡ活性を有するビタミンＡ誘導体と共に式１の化合物を使用することに関する。これについては、レチノイドが皮膚関連疾患（光線性角化症、ヒ素性角化症、炎症性および非炎症性座瘡、乾癬、魚鱗癬および他の角質化、ならびに皮膚の過剰増殖障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエ病、扁平苔癬、グルココルチコイド損傷（ステロイド萎縮症）の予防および回復を含むが、これらに限定されない）の処置に、局所的な抗菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、また、皮膚への加齢および光損傷の影響を処置するためおよび回復させるために、有用であることを示す。レチノイドはまた、II型非インスリン依存性糖尿病メリタス（NIDDM）などの代謝性疾患の予防および処置、ならびに癌および前癌状態（乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液系およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、白斑症および粘膜の乳頭腫などの前悪性のおよび悪性の過剰増殖疾患を含む）の予防および処置に、また、カポジ肉腫の処置にも有用である。レチノイドはまた、眼の疾患（増殖性硝子体網膜症（PVR）、網膜剥離、ドライアイおよび他のコルネオパシー（corneopathy）が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する薬剤として、ならびに、様々な心臓血管疾患（異常脂肪血症などの脂肪代謝に関連した疾患が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および予防、血管形成後の再狭窄の予防において、また、循環組織プラスミノゲン活性化因子（TPA）のレベルを増加させるための薬剤として使用され得る。レチノイドの他の使用は、いぼおよび性器いぼを含むヒトパピローマウイルス（HPV）に関連した病気および疾患、肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病などの様々な炎症性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および脳卒中などの神経変性疾患、不十分な成長ホルモン産生を含む不適切な下垂体機能、アポトーシスの誘導およびT細胞活性化アポトーシスの阻害の両方を含む、アポトーシスのモジュレーション、本化合物とMinoxidil（登録商標）などの他の薬剤との組み合わせ治療を含む毛髪成長の回復、本化合物の免疫抑制剤および免疫促進剤としての使用を含む、免疫系に関連した疾患の予防および処置、ケロシス（chelosis）のモジュレーションを含む、器官移植拒絶のモジュレーションおよび創傷治癒の促進を含む。
【００１４】
本発明はまた、混合物中で薬学的に許容され得る賦形剤と共に式１の１以上の化合物を含む医薬製剤に関し、該製剤は、上記のような、レチノイドにより処置可能な病気、または生物の天然のレチノイン酸により調節されるかもしくは感受性のある病気を処置または緩和するための、ヒトを含む哺乳動物への投与に適合させる。これらの製剤はまた、レチノイド、ビタミンＡまたは生物の天然のレチノイン酸を含む薬物の効果を増強させるか、または延長させるために、レチノイドおよび／またはビタミンＡと共投与され得る。
【００１５】
本発明はまた、上記のようなレチノイドにより処置可能な病気、または生物の天然のレチノイン酸で調節されるかもしくは感受性のある病気を処置または緩和する、これらの製剤を使用する方法に関する。
【００１６】
生物学的活性、投与様式
P450RAI-1およびP450RAI-2細胞ベースのインヒビターアッセイ：
図１は、P450RAI-1およびP450RAI-2細胞ベースのアッセイの概略図を示す。安定にHeLa細胞にトランスフェクトしたP450RAI-1、または安定にHeLa細胞にトランスフェクトしたP450RAI-2は、100 mM組織培養皿で、10％ウシ胎仔血清（FBS）および100 μg/mlハイグロマイシンを含む改変Eagle's培養液（MEM）中で維持される。指数関数的に増殖した細胞は、トリプシン中でインキュベートすることにより回収される。次いで、細胞を1×リン酸塩緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄し、5×105細胞で、48ウェルプレート内に、試験化合物の濃度増加がある、またはない、10％ FBS および0.05 μCi[3H]-RAを含む0.2 ml MEM培養液中におく。化合物を100％DMSOに希釈し、次いで10、1または0.1μMの各最終濃度で３つのウェルに添加する。RA代謝阻害の陽性対象として、細胞をまた、100、10および1μMでケトコナゾールと共にインキュベートする。細胞を37℃で3時間インキュベートする。次いでレチノイドを、Blighら（1959）Canadian Journal of Biochemistry 37,911-917,の手段をクロロホルムのかわりにメチレンクロリドを使用することにより変更して用いて、抽出する。刊行物、Blighら（1959）Canadian Journal of Biochemistry 37, 911-917 は特に、本明細書中に参照により援用される。水溶性放射線活性は、βシンチレーションカウンターを用いて定量される。IC50値は全トランスRA代謝を50％まで阻害するために必要なインヒビター濃度を表し、ログ変換データから手作業で得られる。RAI-1およびRAI-2酵素の両方を有する本発明のいくつかの好ましい化合物に関して、このアッセイで得られるIC50値が以下の表１において開示される。
【００１７】
レチノイド様またはレチノイドアンタゴニストおよび逆アゴニスト様生物学的活性のアッセイ
以下に記載されるアッセイは、様々なレチノイドレセプターサブタイプに結合するための化合物の能力、および／または様々なレチノイドレセプターサブタイプを活性化させるための化合物の能力を測定する。これらのアッセイにおいて、化合物が所定のレセプターサブタイプに結合し、そのサブタイプを通してレポーター遺伝子の転写を活性化させる場合、化合物はそのレセプターサブタイプのアゴニストとみなされる。逆に、以下に記載される共トランスフェクションアッセイにおいて、化合物がレセプター調節レポーター遺伝子の有意な転写活性化を引き起こさないが、それにもかかわらずおよそ1μM未満のKd値でレセプターと結合する場合、化合物は所定のレセプターサブタイプのアンタゴニストとみなされる。以下に記載されるアッセイにおいて、RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβおよびRXRγレセプターに結合する化合物の能力、ならびにこれらのレセプターサブタイプを通して、レポーター遺伝子の転写を活性化させる化合物の能力または無能力を試験し得る。
【００１８】
特別なアッセイが考慮される限りでは、Feigner P.L.およびHolm M. (1989) Focus, 112により公表された研究に基づく、RARα、RARβおよびRARγ、レセプターサブタイプにおけるアゴニスト様活性を試験するキメラレセプタートランスアクチベーションアッセイが、米国特許第5,455,265号に詳細に記載されている。米国特許第5,455,265号の明細書は、参照により本明細書中に明確に援用される。このアッセイにおいて本発明のいくつかの好ましい化合物で得られた数値結果は、以下、表１に示される。これらのデータは、概して言えば、化合物がRARレチノインレセプターのアゴニストでない（または弱いアゴニストである）こと、また、化合物がRARレチノイドレセプターに結合しないか、またはいくつかの場合では、弱く結合することを示す。
【００１９】
本発明の化合物のアンタゴニスト／アゴニスト様活性、またはいくつかのレチノイドレセプターサブタイプに結合する能力をそれぞれ測定する、ホロレセプタートランスアクチベーションアッセイおよびリガンド結合アッセイは、1993年6月24日に公開された公開PCT出願第WO WO93/11755（特に30〜33ページおよび37〜41ページ）に記載されており、この明細書もまた、本明細書中に参照により援用される。ホロレセプタートランスアクチベーションの詳細な実験手順は、Heymanら, Cell 68, 397-406, (1992); Allegrettoら, J. Biol. Chem. 268, 26625-26633, およびMangelsdorfら, The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, pp 319-349, Raven Press Ltd., New York,（参照により本明細書中に明確に援用される）に記載されている。キメラレセプタートランスアクチベーションアッセイでそうであったように、このアッセイで得られる結果は、EC50数で表される。リガンド結合アッセイの結果は、Kd数において表される（Chengら, Biochemical Pharmacology Vol.22 pp 3099-3108（本明細書中に参照により明確に援用される）を参照のこと）。
【００２０】
本発明のいくつかの好ましい化合物のリガンド結合アッセイの結果は、表１に含まれる。RXRα、RXRβ、およびRXRγレセプターを試験したホロレセプタートランスアクチベーションアッセイにおいて、本発明の化合物は、概して言えば、活性が完全に無く、本発明の化合物がRXRアゴニストとして作用していないことを示す。
【００２１】
【表１−１】
2005525387.tif 000005
【表１−２】
2005525387.tif 000006
【００２２】
局所的な皮膚炎症試験
局所的なレチノイド全-トランス-レチノイン酸（ATRA）、ならびに、13-シス RAおよびエトレチナートなどの口腔レチノイドは、ヒトにおいて実質的な皮膚炎症を誘導することが公知である。この炎症は、RAR核レセプターの活性化の直接的な結果である。レチノイド局所炎症の分析はまた、インビボでのレチノイドの能力を決定する高度に再現可能な方法である。雌のファジー（fuzzy）ラットは、レチノイド誘導性の皮膚剥離および擦過傷が容易に眼で評価され得、一方、マウスの眼よりも大きなサイズのために、臨床分析のための複数回の血清のサンプリングが可能であるため、局所炎症の便利な動物モデルを提供する。P450RAIインヒビターの局所適用は、無毛（hairless）マウスの皮膚においてATRA-誘導性炎症を生じる、ATRAの内因性のレベルの増加を引き起こす。
【００２３】
これらの試験において、雌ファジーラット（（Hsd:ファジー-fz）、6〜7週齢、をHarlan Sprague-Dawley（Indianapolis, Indiana）から得た。動物は実験の開始時点で約8〜9週齢であった。餌（Purina Rodent Chow 5001）および逆浸透により精製した水を制約無しに提供した。ラットを、投薬期間を通して個別に飼育した。試験化学物質を、ラットの背への適用のため、アセトン（ビヒクル）中で溶解した。試験化合物の実際の投与前の2日間、ラットを毎日扱い、0.5 ml/kgの容量でビヒクルを投薬した。開始1日目から14日目を通して（投薬期間）、動物には群の割り当てに従って、ビヒクルまたは化合物を投薬した。
【００２４】
試験中のラットを毎日観察し、背面の皮膚を紅斑／焼痂および全ての現象の程度について分類分けした。スコアリングは以下、表２に従った。
【００２５】
【表２】
2005525387.tif 000007
【００２６】
表３に添付のデータは、上に示されたスコアリングに従った、上記の試験におけるファジーラットの皮膚におけるいくつかのP450RAIインヒビターのレチノイド模倣効果を示す。
【００２７】
【表３】
2005525387.tif 000008
【００２８】
投与様式
本発明の化合物は、処置対象の状態、部位特異的処置の必要性、投与対象の薬物量、および多数の他の考慮事項などに依存して、全身に、または局所的に投与され得る。従って、皮膚病の処置において、一般には薬物を局所的に投与することが好ましいが、重篤な嚢胞性の座瘡または乾癬の処置などの特定の場合では、経口投与もまた使用され得る。溶液、懸濁液、ゲル、軟膏（ointment）、または軟膏（salve）など任意の一般の局所的製剤が使用され得る。かかる局所的製剤の調製は、例えばRemington's Pharmaceutical Science, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaによって例示される通り、医薬製剤の分野でよく記載されている。局所的適用について、これらの化合物はまた、粉末またはスプレーとして、特にエアロゾル形態で投与され得る。薬物が全身に投与される場合、それは粉末、ピル、錠剤など、またはシロップまたは経口投与に適切なエリキシルとして調合され得る。静脈内または腹膜内投与については、化合物は注射により投与されることが可能な溶液または懸濁液として調製される。特定の場合において、これらの化合物を注射によって製剤化することが有用であり得る。特定の場合において、これらの化合物を皮膚下での蓄積、または筋肉内注射のために、坐剤形態でまたは長期の放出製剤として製剤化されることが有用であり得る。
【００２９】
皮膚乾燥の処置；光に対する防御；皮膚病を治療する他の薬剤；感染の予防用医薬、刺激、炎症の低減用医薬などを提供する二次目的のために、他の医薬をかかる局所的製剤に添加し得る。
【００３０】
レチノイン酸様化合物による処置あるいは天然に存在するレチノイン酸による調節を受けやすいことが公知であるかまたは発見された、適応症または任意の他の皮膚病の処置は、本発明の1以上の化合物の治療有効量の投与によって影響を受ける。治療濃度とは、特定の状態の低減に影響を与えるか、またはその広がりを妨げる濃度である。特定の場合においては、化合物は特定の状態の開始を妨げるための予防法において使用され得る可能性がある。
【００３１】
有用な治療または予防濃度はその状態により変化し、特定の場合においては、処置される状態の重篤度および処置に対する患者の感受性で変化し得る。
【００３２】
したがって、単一でない濃縮物は一様に有用であるが、治療される疾患の特徴に依存して、変更を必要とするだろう。かかる濃縮物は、日常的な実験を通して達成され得る。しかしながら、たとえば、座瘡、または類似の皮膚病の治療では、すべての適用について製剤１ミリリットルあたり０．０１〜１．０ミリグラムを含む製剤が治療有効濃度を構成すると予想される。全身的に投与される場合、０．０１〜５ｍｇ／体重ｋｇ／日の量が、これらの化合物が有用な多くの疾患の治療における治療結果をもたらすことが予想される。
【００３３】
いくつかの適用において、本発明のＣＰ−４５０ＲＡＩ阻害化合物を含む医薬製剤は、レチノイドを含む製剤と同時投与され得る。いくつかの他の重要な適用において、本発明のＣＰ−４５０ＲＡＩ阻害化合物を含む医薬製剤は、ビタミンＡと同時投与され得る。
【００３４】
全般的態様
定義
用語「アルキル」は、通常のアルキルおよび分岐鎖アルキルなどとして知られる任意のかつすべての基をいい、包含する。特に定めのない限り、用語「低アルキル」が使用されるところでは、通常の低アルキルの場合、１〜６つの炭素を有する前記規定された広い定義のアルキル基を意味し、低分岐鎖アルキル基について３〜６つの炭素を有する前記規定された広い定義のアルキル基を意味する。
【００３５】
薬学的に許容され得る塩は、塩を形成し得る機能性、たとえば酸機能性を有する、本発明の任意の化合物について調製され得る。薬学的に許容され得る塩は、親化合物の活性を保持し、投与される対象に対して投与された状況で有害な影響または悪影響を与えない任意の塩である。
【００３６】
薬学的に許容され得る塩は、有機塩基または無機塩基から誘導され得る。この塩は、一価または多価のイオンであり得る。特に興味深い無機イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩は、モノ、ジ、トリアルキルアミンまたはエタノールアミンなどのアミン、特にアンモニウム塩で形成され得る。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似の分子でも形成され得る。
【００３７】
本発明の化合物のいくつかは、1つ以上のキラル中心を含み得、したがって、鏡像異性型およびジアステレオマー型で存在し得る。本発明の範囲は、本質的にすべての異性体、ジアステレオマーの混合物、および鏡像異性体（光学異性体）のラセミ混合物を同様に網羅することが意図される。
【００３８】
詳細な態様
式1の変数Ｒ1に関して、本発明の好ましい化合物は、この変数がメチル基であるものである。さらにより好ましくは、変数Ｒ1で表されるメチル基または他のアルキル基がクロマン環の２位と４位に局在されている。
【００３９】
式1の変数Ｒ2に関して、本発明の現在好ましい化合物は、クロマン環の芳香族部分が８位でＹ基にかつ６位でカルボニルオキシ−フェニルまたはエチニル基により未置換であるものを除いたものである。したがって、本発明の最も好ましい化合物は、変数ｎがゼロである。本発明の別の好ましい化合物においては、ｎが１または２であり、Ｒ2がアルキルまたはハロゲンである。
【００４０】
本発明の好ましい化合物のフェニル基は、好ましくは１,４（パラ）が（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲおよび６−クロマノイルで、またはクロマン−６−イル-エチニル基で置換されている。本発明の最も好ましい化合物において、フェニル基は、上記（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲおよび６−クロマノイルまたはクロマン−６−イル-エチニル基（変数ｏがゼロである）以外の置換基を有しないか、あるいはフェニル基が1つのハロゲン、好ましくはフルオロ置換基（Ｒ3＝Ｆおよびｏは１）を有し、かつフルオロ置換基が（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲと相対的に１,２（オルト）位にあるのが好ましい。Ｒ3基がアルキルである化合物もまた好ましい。
【００４１】
さらに本発明の好ましい化合物において式１に関して、変数Ｙはエチニル（ＣＨ≡Ｃ−）基、シアノ基またはエチニルメチル基を表す。本発明の好ましい化合物は、変数Ｐの好ましい値が１であるようなフェニル酢酸誘導体である。
【００４２】
本発明の最も好ましい化合物は、特定の式で以下に示される。
【００４３】
【化３】
2005525387.tif 000009
【００４４】
【化４】
2005525387.tif 000010
【００４５】
変数Ｙがエチニル（ＣＨ≡Ｃ−）基であり、Ｚがエステル（ＣＯＯ）である本発明の化合物は、一般的に言えば、反応スキーム１にしたがって合成され得る。このスキームにしたがって開始化合物は、式２の６−ブロモクロマン化合物であり、これは一般的に言えば、化学文献、科学文献および特許の文献に開示される公知の手法にしたがって、または熟練した有機合成化学者に容易に理解される公知の修飾手法にしたがって調製され得る。本発明のいくつかの好ましい化合物の調製に利用される式２の試薬の例には、６−ブロモ−２,２,４,４−テトラメチルクロマンがあり、その合成は米国特許第6,252,090号明細書に記載されている。この理由のために、米国特許第6,252,090号の明細書は、参照により本明細書に明白に組み込まれる。６−ブロモクロマン誘導体は、酢酸パラジウム、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）およびトリエチルアミンの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱することにより対応する式３の６−クロマン酸エチルエステルに変換される。式３の６−クロマン酸エチルエステルは、その後、銀（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートおよびヨウ素で処理され、式４の８−ヨード−６−クロマン酸エチルエステル誘導体を提供する。式４のヨード化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）の存在下で、アルゴン雰囲気下のトリエチルアミン中でトリメチルシリルアセチレンと反応される。得られる式５の８−トリメチルシリル６−クロマン酸エチルエステルのエステル部分のトリメチルシリル基とエチル基は、次いで塩基（反応スキームに示された水酸化ナトリウムなど）を用いた処理により除去され、式６の８−エチニル−６−クロマン酸を得る。
【００４６】
【化５】
2005525387.tif 000011
【００４７】
式６の８−エチニル−６−クロマン酸は、次いでエステル化反応で、ヒドロキシ−安息香酸エステル、ヒドロキシ−フェニル酢酸エステル、あるいは式７または式１０のヒドロキシ−フェニルプロパン酸エステルと連結して式８または１１の化合物を得る。エステル化反応は、当該分野に公知の方法にしたがって行われ得、反応スキーム１に示される現在好ましい方法は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）などの受容体および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの酸受容体の存在下での式６の遊離６−クロマン酸誘導体と式７または式１０のヒドロキシフェニル化合物との反応である。ヒドロキシ安息香酸エステル、ヒドロキシフェニル酢酸エステル、または式７または式１０のヒドロキシフェニルプロパン酸エステル化合物は、一般的に言えば化学文献、科学文献および特許の文献に開示の公知の手法にしたがって、または活動している有機合成化学者にすでに明らかな公知の手法の変更にしたがって調製され得る。そうはいうものの、式7および式１０の化合物の特定の化合物は本発明のいくつかの好ましい化合物の合成に使用されるため、これらの化合物の合成例を以下に提供する。
【００４８】
式７の化合物は、ターシャリー−ブチルエステルであり、したがって式６の８−エチニル−クロマン酸との反応において、それらは式８のターシャリー−ブチルエステルを生じる。式８のターシャリー−ブチルエステルは、本発明の範囲内ではそれ自身であるが、無水の非プロトン性溶媒（ジオキサンなど）中の酸（ギ酸など）を用いる処理により、より好ましい式９の遊離酸化合物に通常変換される。式８のターシャリー−ブチルエステル中間体を利用する合成プロセスは、最終的な目的物が遊離カルボキシル酸基を有する本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得るためのものである場合、好ましい。
【００４９】
式１０の化合物は、Ｒ’が水素でない以外は変数Ｒ’が式１と組み合わせて規定されたヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシフェニル酢酸、またはヒドロキシフェニルプロパン酸の他のエステルである。式１０のエステル中間体を利用する合成プロセスは、最終的な目的物が安息香酸、フェニル酢酸またはフェニルプロパン酸部分にエステル化されたカルボキシル基を有する本発明の化合物を得るためのものである場合、好ましい。上記フェニル酢酸部分は、一般的に本発明において好ましいことに注意されたい。
【００５０】
反応スキーム２、３、４、５および６は、本発明の現在好ましい例の合成について利用される式７および式１０にしたがってそれらの化合物の特定の例を得るための現在の好ましい合成プロセスを開示する。これらの合成経路で利用される試薬および反応の詳細な記載は、適用の実験の項に提供されている。反応スキーム２に示される化合物６の合成の詳細な記載は、米国特許第6,252,090号明細書に記載され、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００５１】
反応スキーム７、８、９、１０および１１は、変数Ｚがエステル（ＣＯＯ）であり、変数Ｙがエチニルである本発明の好ましい模範的な化合物を得るための現在の好ましい合成プロセスを開示する。これらの合成経路に利用される試薬および反応の詳細な記載は、実験の項に提供されている。
【００５２】
【化６】
2005525387.tif 000012
【００５３】
【化７】
2005525387.tif 000013
【００５４】
【化８】
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【００５５】
【化９】
2005525387.tif 000015
【００５６】
変数Ｙがエチニル−メチル（ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ2−）基である本発明の化合物は、一般的に言って、反応スキーム１２にしたがって合成され得る。このスキームにしたがって開始化合物は、反応スキーム1と組み合わせて上記のように得られ得る式３の６−クロマン酸エチルエステル誘導体である。式３の６−クロマン酸エチルエステルは、その後、適当な非プロトン性溶媒（メチレンクロリドなど）中においてα，α−ジクロロメチルメチルエーテルで処理され、式１２の８−ホルミル−６−クロマン酸エチルエステル誘導体が得られる。式１２のホルミル化合物は、メタノール中のホウ化水素ナトリウムを用いて還元されて、対応する式１３のヒロドキシメチル化合物を生じる。式１３のヒドロキシメチル化合物は、次いでＮ−ブロモスクシンイミドと、メチレンクロリドなどの非プロトン性溶媒中のトリフェニルホスフィンの存在下で反応させ、式１４の８−（ブロモメチル）−６−クロマン酸エステル誘導体を生じる。式１４の８−（ブロモメチル）−６−クロマン酸エステル誘導体は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）の存在下で、アルゴン雰囲気下のトリエチルアミンおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のトリメチルシリルアセチレンと反応される。得られる８−（トリメチルシリルメチル）６−クロマン酸エチルエステルのエステル部分のトリメチルシリル基およびエチル基は、次いで、塩基（反応スキーム中に示される水酸化リチウムなど）を用いる処理により除去され、式１５の（８−エチニルメチル）−６−クロマン酸が得られる。
【００５７】
式１５の（８−エチニルメチル）−６−クロマン酸は、次いで、エステル化反応で、ヒドロキシ−安息香酸エステル、ヒドロキシ−フェニル酢酸エステル、あるいは式７または式１０のヒドロキシ−フェニルプロパン酸エステル化合物と連結して式１６または１８の化合物が得られる。エステル化反応は、反応スキーム１と組み合わせて示されるような、当該分野に公知の方法にしたがって行われ得る。また、この合成経路において、エステル化の好ましい方法は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）などの水受容体および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの酸受容体の存在下での無水溶媒（塩化メチレンなど）中における式１５の遊離６−クロマン酸誘導体の式７または１０のヒドロキシフェニル化合物との反応である。ヒドロキシ安息香酸エステル、ヒドロキシフェニル酢酸エステル、または式７または式１０のヒドロキシフェニルプロパン酸エステル化合物は、一般的に言えば、反応スキーム１に関して記載されるように、調製され得る。
【００５８】
式７の化合物は、ターシャリー−ブチルエステルであり、したがって式１５
の８−（エチニルメチル）−クロマン酸との反応において、それらは式１６のターシャリー−ブチルエステルを生じる。式１６のターシャリー−ブチルエステルは、本発明の範囲内ではそれ自身であるが、無水の非プロトン性溶媒（ジオキサンなど）中の酸（ギ酸など）を用いる処理により、より好ましい式１７の遊離酸化合物に通常変換される。式１６のターシャリー−ブチルエステル中間体を利用する合成プロセスは、最終的な目的物が遊離カルボキシル酸基を有する本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得ることである場合、好ましい。
【００５９】
式１０の化合物は、Ｒ’が水素でない以外は変数Ｒ’が式１に関するように規定されるヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシフェニル酢酸、またはヒドロキシフェニルプロパン酸の他のエステルである。式１０のエステル中間体を利用する合成プロセスは、最終的な目的が安息香酸、フェニル酢酸またはフェニルプロパン酸部分にエステル化されたカルボキシル基を有する式１８の本発明の化合物を得ることである場合、好ましい。上記フェニル酢酸部分は、一般的に本発明に好ましいことに注意されたい。
【００６０】
変数Ｙがビニル（ＣＨ2＝ＣＨ−）基である本発明の化合物は、一般的にいって、反応スキーム１３にしたがって合成され得る。このスキームにしたがって開始物質は、反応スキーム１２に関して上記したように得られ得る式１２の８−ホルミル−６−クロマン酸エチルエステル誘導体である。式１２の８−ホルミル−６−クロマン酸エチルエステルは、その後、認識(witting)試薬と反応されて、式１９の８−ビニル−６−クロマン酸エチルエステル誘導体が得られる。式１９のビニルエステルは、次いで、塩基で処理されて、式２０の８−ビニル−６−クロマン酸誘導体を生じる。この遊離酸は、エステル化反応で、ヒドロキシ−安息香酸エステル、ヒドロキシ−フェニル酢酸エステル、あるいは式７または式１０のヒドロキシ−フェニルプロパン酸エステルと連結して、反応スキーム１および１２に関して上記したように、式２１または２２の化合物が得られる。式２１のターシャリーブチルエステルは、本発明の範囲内ではそれ自身であるが、無水の非プロトン性溶媒（ジオキサンなど）中の酸（ギ酸など）を用いる処理により、より好ましい式２３の遊離酸化合物に通常変換される。式２２の化合物は、Ｒ’が水素でない以外は変数Ｒ’が式１と組み合わせて規定されたヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシフェニル酢酸、またはヒドロキシフェニルプロパン酸の他のエステルである。式１０のエステル中間体を利用する合成プロセスは、最終的な目的物が安息香酸、フェニル酢酸またはフェニルプロパン酸部分にエステル化されたカルボキシル基を有する式２２の本発明の化合物を得ることである場合、好ましい。上記フェニル酢酸部分は、一般的に本発明に好ましいことに注意されたい。
【００６１】
【化１０】
2005525387.tif 000016
【００６２】
【化１１】
2005525387.tif 000017
【００６３】
変数Ｙがシアノ（ＣＮ）基であり、変数ＺがＣＯＯである本発明の化合物は、一般的に言うと、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐが式１と組み合わせて規定される、反応スキーム１４にしたがって合成され得る。
【００６４】
【化１２】
2005525387.tif 000018
【００６５】
反応スキーム１４において、開始物質は、反応スキーム１に示されるように得られ得る式４の化合物である。式４の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でシアン化第一銅（ＣｕＣＮ）と共に加熱され、式２３の８−シアノ−クロマン−６−カルボキシル酸エステル誘導体を得る。式２３の化合物は、反応スキーム１に記載される工程に類似した反応工程において、４−[(８−シアノ)−６−クロマノイル]−安息香酸およびフェニル酢酸へ変換される。４−[(８−シアノ)−６−クロマノイル]−安息香酸およびフェニル酢酸は、本発明の範囲内にあり、式１の範囲内のものである。
【００６６】
反応スキーム１５は、変数ＹおよびＺの両方がエチニル基を示す本発明の化合物への一般的な合成経路を開示する。
【００６７】
【化１３】
2005525387.tif 000019
【００６８】
このスキームに従って、式２（反応スキーム１参照）の6-ブロモクロマン化合物を、トリブチル(1-エトキシビニル)スズと、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の存在下、不活性ガス（アルゴン）雰囲気下で、テトラヒドロフラン（THF）などの非プロトン性中性溶媒中で反応させ、式25の6-アセチルクロマン誘導体を得る。次いで、式25の6-アセチルクロマン誘導体を、ヨウ素およびトリフルオロメタンスルホン酸銀(I)（AgOTf）と反応させ、式26の6-アセチル-8-ヨードクロマン誘導体を得る。式26の化合物を、トリエチルアミン中のトリメチルシリルアセチレンとアルゴン雰囲気下、ヨウ化銅(I)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（Pd(PPh3)2Cl2）の存在下で反応させ、式27の6-アセチル-8-トリメチルシラニル-エチニル-クロマン誘導体を得る。後者の反応は、反応スキーム１に示すような式４の8-ヨード置換クロマン化合物の、式５の8-トリメチルシラニル-エチニル-クロマン誘導体への変換と同様である。
【００６９】
次いで、式27の6-アセチル-8-トリメチルシラニル-エチニル-クロマン誘導体のアセチル基を、リチウムジ-イソ-プロピルアミドおよびジエチルクロロホスフェート、続いてリチウムジ-イソ-プロピルアミドとの処理によりエチニル基に変換し、式28の6-エチニル-8-トリメチルシラニル-エチニル-クロマン誘導体を得る。この反応では、リチウムジ-イソ-プロピルアミドを、N,N-ジイソ-プロピルアミンとn-ブチルリチウムから、THFおよび／またはヘキサンなどの非プロトン溶媒中で生成させる。この6-アセチル-クロマン誘導体の6-エチニル-クロマンへの変換の反応のより詳細な説明は、米国特許第4,980,369号（参照により本明細書に援用される）に示されている。式28の6-エチニル-8-トリメチルシラニル-エチニル-クロマン誘導体を、ヨウ化銅(CuI)の存在下で式29のヨード安息香酸エステルまたはヨードフェニル酢酸エステル誘導体（式中、変数R3、oおよびpは式１に関して規定したとおりであり、R’は炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである）と反応させる。式29のヨード安息香酸エステルまたはヨードフェニル酢酸エステル誘導体の例は、4-ヨード安息香酸エチルおよび4-ヨード酢酸メチルである。4-ヨード安息香酸エチルの調製は米国特許第4,980,369号に記載されており、4-ヨードフェニル酢酸メチルエステルの調製は米国特許第6,252,090号に記載されている（参照により本明細書に援用される）。概して、式29の試薬は、化学特許および科学文献に従って、または該文献の当業者に自明の変形により得ることができる。
【００７０】
式28の6-エチニル-8-トリメチルシラニル-エチニル-クロマン誘導体と式29の試薬との反応は、アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅(I)、およびトリエチルアミン中のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の存在下で行われる。この反応のより詳細な一般的な説明は、米国特許第4,980,369号に示されている。後者の反応の生成物は、式30の(8-トリメチルシラニル-エチニル-クロマン-6-イル-エチニル)-安息香酸エステルまたは(8-トリメチルシラニル-エチニル-クロマン−6-イル-エチニル)-フェニル酢酸エステルである。水性塩基での処理により式30の化合物から、トリメチルシリルブロック基を除去し、エステル基をケン化し、式31の(8-エチニル-クロマン-6-イル-エチニル)-安息香酸または (8-エチニル-クロマン-6-イル-エチニル)-フェニル酢酸誘導体を得る。式31の化合物は、本発明の範囲内および式１の範囲内である。
【００７１】
式中、変数Yがエチニル-メチル基であり、変数Zがエチニル基である本発明の化合物は、概して、反応スキーム16にしたがって得られ得る。
【００７２】
【化１４】
2005525387.tif 000020
【００７３】
式32の6-ブロモ-クロマン-8-カルボアルデヒド誘導体は、この反応スキームの出発物質の役割を果たす。本発明のいくつかの好ましい化合物の出発物質の役割を果たす式32の化合物の一例は、6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-8-カルボアルデヒドであり、その合成は、米国特許第6,303,785号（参照により本明細書に援用される）に記載されている。概して、式32の化合物は、米国特許第6,303,785号に記載のようにして、または当業者の技能の範囲内のこれの変形および他の公知の合成手順により得られ得る。式32の6-ブロモ-クロマン-8-カルボアルデヒド誘導体は、アルゴン雰囲気下でトリメチルシリルアセチレンと、ヨウ化銅(I)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の存在下で、溶媒としてのトリエチルアミンおよびテトラヒドロフラン中で反応させる。得られた式33の6-トリメチルシラニル-エチニル-テトラメチルクロマン-8-カルボアルデヒドから、炭酸カリウムなどの塩基での処理によりトリメチルシリルブロック基を除去し、式34の6-エチニル-テトラメチルクロマン-8-カルボアルデヒド誘導体を得る。式34の6-エチニル-テトラメチルクロマン-8-カルボアルデヒド誘導体を、式29のヨード安息香酸エステルまたはヨードフェニル酢酸エステル誘導体（反応スキーム15参照）と反応させ、式35の(8-ホルミル-クロマン-6-イル-エチニル)-安息香酸エステルまたは(8-ホルミル-クロマン-6-イル-エチニル)-フェニル酢酸エステルを得る。
【００７４】
式35の(8-ホルミル-クロマン-6-イル-エチニル)-安息香酸エステルまたは (8-ホルミル-クロマン-6-イル-エチニル)-フェニル酢酸エステルのアルデヒド官能性を、ホウ化水素ナトリウムでの処理により還元し、得られた式36の第一級アルコールを不活性ガス（アルゴン）雰囲気下、トリフェニルホスフィンの存在下で、ジクロロメタンなどの無水溶媒中でN-ブロモスクシンイミドで処理し、式37の(8-ブロモメチル-クロマン-6-イル-エチニル)-安息香酸エステルまたは (8-ブロモメチル-クロマン-6-イル-エチニル)-フェニル酢酸エステルを得る。式37のブロモ化合物をトリメチルシリルアセチレンで、ヨウ化銅(I)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の存在下、溶媒としてのトリエチルアミンおよびジメチルホルムアミド中で反応させ、式38の(8-3-トリメチルシラニル-プロポ-2-イル-クロマン-6-イニル-エチニル)-安息香酸エステルまたは (8-3-トリメチルシラニル-プロポ-2-イニル-クロマン-6-イル-エチニル)-フェニル酢酸エステル誘導体を得る。式38の化合物の水性塩基での処理によりトリメチルシリル保護基を除去し、エステル官能性をケン化し、式39の(8-プロポ-2-イニル-クロマン-6-イル-エチニル)-安息香酸または (8-プロポ-2-イニル-クロマン-6-イル-エチニル)-フェニル酢酸誘導体を得る。式39の化合物は、本発明の範囲内および式１の範囲内である。
【００７５】
反応スキーム17は、式中、変数Zがエステル(COO)であり、変数Yがシアノ(CN)である本発明の好ましい例示的な化合物を得るための目下の好ましい合成方法を開示する。
【００７６】
反応スキーム18および19は、式中、変数Zがエチニルであり、変数Yがそれぞれエチニルまたはエチニルメチルである本発明の好ましい例示的な化合物を得るための目下の好ましい合成方法を開示する。これらの合成経路で使用される試薬および反応の詳細な説明は、実施例の項に提供する。
【００７７】
【化１５】
2005525387.tif 000021
【００７８】
【化１６】
2005525387.tif 000022
【００７９】
【化１７】
2005525387.tif 000023
【００８０】
具体的な実施例
エチル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボキシレート（化合物23）
6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（合成は、米国特許第6,252,090号に記載されている）(2.2g、8.08mmol)、酢酸パラジウム(0.145g、0.65mmol)および1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン(0.267g、0.65mmol)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)、エタノール(20mL)およびトリエチルアミン(7mL)の混合物の溶液を、一酸化炭素の雰囲気下で一晩90℃で加熱した。揮発性物質を真空下で蒸留し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて油を得、これを、溶離液として5〜10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物(1.9g、90%)を得た。
2005525387.tif 000024
【００８１】
一般手順Ｂ：エチル-8-ヨード-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボキシレート（化合物24）
エチル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボキシレート(化合物23、0.733g、2.8mmol)を含む無水ジクロロメタン(10mL)の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸銀(I)(0.719g、2.8mmol)およびヨウ素（0.71g、2.8mmol）で処理し、得られた溶液を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを、溶離液として5〜10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物(0.88g、81%)を淡黄色油として得た。
2005525387.tif 000025
【００８２】
一般手順Ｃ：エチル-8-トリメチルシラニル-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボキシレート（化合物25）
エチル-8-ヨード-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボキシレート(化合物24、0.88g、2.26mmol)を含むトリエチルアミン(10mL)の溶液を、ヨウ化銅(I)(0.043g、0.226mmol)で処理し、５分間アルゴンを噴霧した。次いで、トリメチルシリルアセチレン（３mL、21.22mmol）、続いてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（0.159g、0.226mmol）を添加した。得られた反応混合物を70℃で一晩密閉チューブ内で加熱した。次いで、それを周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト床で濾過した。濾液を真空下で蒸発させて油を得、これを、溶離液として10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物(0.803g、99%)を得た。
2005525387.tif 000026
【００８３】
8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸（化合物26）
エチル-8-トリメチルシラニル-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボキシレート（化合物25、0.525g、1.47mmol）を含むエタノール(５mL)の溶液を、2N水酸化ナトリウム水溶液（５mL、10mmol）で処理し、得られた溶液を、10%塩酸によりpH約５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、標記の化合物を褐色固体として得た(0.316g、84%)。
2005525387.tif 000027
【００８４】
一般手順Ｄ：8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸4-tert-ブトキシカルボニルメチル-フェニルエステル（化合物27）
8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸（化合物26、0.177g、0.6mmol)を含む無水ジクロロメタン(10mL)の溶液を、tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニルアセテート（米国特許第6,252,090号に記載の合成）(化合物６、0.21g、1.03mmol)、続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.19g、1.03mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.168g、1.37mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブライン（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを、溶離液として20%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物を白色固体として得た(0.23g、76%)。
2005525387.tif 000028
【００８５】
一般手順Ｅ：8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-カルボン酸4-カルボキシメチル-フェニルエステル（化合物１）
8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸4-tert-ブトキシカルボニルメチル-フェニルエステル（化合物27、1.5g、3.34mmol)を含む1,4-ジオキサン(30mL)の溶液を、周囲温度にてギ酸（200mL）で処理した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、標記の生成物を得た。生成物を、10〜20%酢酸エチル含有ヘキサンからの再結晶化によりさらに精製した(1.32g、100%)。
2005525387.tif 000029
【００８６】
エチル-4-ヒドロキシフェニルアセテート（化合物15）
4-ヒドロキシフェニル酢酸(4.5g、29.57mmol)を含むベンゼン(60mL)およびエタノール(60mL)の溶液を、濃硫酸(２mL)で処理し、Dean-Stark脱水器を用いて一晩加熱還流した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を水（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、短いシリカゲル床で濾過し、真空下で蒸発させて標記の化合物を油として得た(５g、94%)。
2005525387.tif 000030
【００８７】
8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-カルボン酸4-エトキシカルボニルメチル-フェニルエステル（化合物２）
一般手順Ｄにしたがい、8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸（化合物26、0.45g、1.75mmol)、無水ジクロロメタン（20mL）、エチル-4-ヒドロキシフェニルアセテート（化合物15、0.38g、2.1mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.5g、2.62mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.43g、3.5mmol)を用い、続いて、溶離液として20%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記の化合物を白色固体として得た(0.536g、74%)。
2005525387.tif 000031
【００８８】
一般手順Ｆ：メチル-4-ベンジルオキシフェニルアセテート（化合物16）
メチル-4-ヒドロキシフェニルアセテート（8.5g、50mmol)を含むアセトン(100mL)の溶液を、炭酸カリウム（13.83g、100mmol)、続いて臭化ベンジル（6.54mL、55mmol)で処理し、得られた溶液を一晩還流した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体を濾過により除去し、アセトンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で蒸発させ、標記の生成物(12.08g、94%)を得、これを、精製せずにそのまま次の工程で使用した。
2005525387.tif 000032
【００８９】
4-ベンジルオキシフェニル酢酸（化合物17）
メチル-4-ベンジルオキシフェニルアセテート（化合物16、12.08g、47.2mmol)を含むメタノール(45mL)、テトラヒドロフラン(40mL)および水(15mL)の混合物の溶液を、水酸化リチウム一水和物（５g、119mmol)で処理し、得られた反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物中の中の沈殿固体を濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。次いで、白色固体を希釈剤である塩酸に溶解し、溶液を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて標記の生成物を白色固体として得た(11g、96%)。
2005525387.tif 000033
【００９０】
アセトキシメチル-4-ベンジルオキシフェニルアセテート（化合物18）
4-ベンジルオキシフェニル酢酸（化合物17、２g、8.26mmol)を含む無水アセトニトリル(20mL)の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.5mL、20mmol)、続いてアセトキシメチルブロミド／ブロモメチルアセテート（2.5g、16.33mmol)で処理し、得られた反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて油を得、これを、溶離液として16%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、標記の化合物を油として得た(95％純度、1.43g、55%)。
2005525387.tif 000034
【００９１】
一般手順Ｇ：アセトキシメチル-4-ヒドロキシフェニルアセテート（化合物19）
アセトキシメチル-4-ベンジルオキシフェニルアセテート（化合物18、1.42g、4.52mmol)を含む酢酸エチル(20mL)の溶液を、炭素上（0.5g）の5%パラジウムのスラリーで処理し、得られた反応混合物を水素雰囲気下、周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト床で濾過した。濾液および洗浄液を真空下で蒸発させ、標記の生成物を油として得た(１g、92.5%)。
2005525387.tif 000035
【００９２】
8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-カルボン酸4-アセトキシメトキシカルボニルメチル-フェニルエステル（化合物３）
一般手順Ｄにしたがい、8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸（化合物26、0.416g、1.66mmol)、無水ジクロロメタン（20mL）、アセトキシメチル-4-ヒドロキシフェニルアセテート（化合物19、0.433g、1.99mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.464g、2.42mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.39g、3.22mmol)を用い、続いて、溶離液として25%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記の化合物を白色固体として得た(0.55g、73%)。
2005525387.tif 000036
【００９３】
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンゾニトリル（化合物７）
一般手順Ｆにしたがい、2-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル（11.37g、83mmol)、アセトン（100mL）、炭酸カリウム(30g、165.8mmol)を用い、続いて、臭化ベンジル(10.84mL、91mmol)を用い、標記の生成物(18g、96%)を得た。
2005525387.tif 000037
【００９４】
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド（化合物８）
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンゾニトリル（化合物７、18g、79mmol)を含むジクロロメタン(50mL)攪拌冷却(-78℃)溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mヘキサン溶液（100mL、100mmol）で処理した。反応混合物を周囲温度まで１時間より長く加温した。次いで、それを希塩酸で冷却し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて標記の生成物を白色固体として得た(16g、88%)。
2005525387.tif 000038
【００９５】
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンジルアルコール（化合物９）
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド（化合物８、16g、69.6mmol)を含むメタノール(100mL)およびジクロロメタン(100mL)の溶液を、ホウ化水素ナトリウム（5.26g、139mmol)で処理した。周囲温度で２時間後、揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を水および希塩酸で希釈し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、標記の生成物を白色固体として得た(15g、95%)。
2005525387.tif 000039
【００９６】
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンジルブロミド（化合物10）
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンジルアルコール（化合物９、15g、64.6mmol)を含む無水ジエチルエーテル(100mL)の攪拌冷却（氷浴）溶液を、ピリジン（5.75mL、71.1mmol)、続いて三臭化リン（6.13mL、64.6mmol)で処理した。90分後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、標記の生成物を油として得、これは放置すると固化した(18g、89.5%)。
2005525387.tif 000040
【００９７】
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル酢酸（化合物12）
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンジルブロミド（化合物10、18g、58mmol)を含むエタノール(90mL)および水(10mL)の混合物溶液を、シアン化ナトリウム（4.25g、86.8mmol)で処理し、得られた反応混合物を70℃で１時間加熱した。次いで、水酸化カリウム（6.5g、115.7mmol)を添加し、加熱をさらに５時間継続した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、塩酸で中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記の生成物を黄色固体として得た(13g、81%)。
2005525387.tif 000041
【００９８】
tert-ブチル-4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニルアセテート（化合物13）
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル酢酸（6.5g、25mmol)を含む無水トルエンの溶液を、アルゴン下、80℃まで加熱し、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド-ジ-t-ブチルアセタール（22mL、91.75mmol)で処理した。１時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得た後、溶離液として10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記の化合物(2.2g、28%)を得、いくらかの出発物質が回収された(1.6g、25%)。
2005525387.tif 000042
【００９９】
tert-ブチル-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニルアセテート（化合物14）
一般手順Ｇにしたがい、tert-ブチル-4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニルアセテート（化合物13、2.2g、6.96mmol)、酢酸エチル（15mL）および炭素上（0.436g）の5%パラジウムを用い、標記の化合物を白色固体として得た(1.5g、95%)。
2005525387.tif 000043
【０１００】
8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-カルボン酸-3-フルオロ-4-tert-ブトキシカルボニルメチル-フェニルエステル（化合物28）
一般手順Ｄにしたがい、8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸（化合物26、0.107g、0.415mmol)、無水ジクロロメタン（10mL）、tert-ブチル-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニルアセテート（化合物14、0.14g、0.62mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.12g、0.62mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.101g、0.83mmol)を用い、続いて、溶離液として10〜15%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記の化合物を淡黄色固体として得た(0.156g、92%)。
2005525387.tif 000044
【０１０１】
8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-カルボン酸-4-カルボキシメチル-3-フルオロ-フェニルエステル（化合物４）
一般手順Ｅにしたがい、8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-カルボン酸-3-フルオロ-4-tert-ブトキシカルボニルメチル-フェニルエステル（化合物28、0.085g、0.21mmol)、1,4-ジオキサン（２mL）およびギ酸（８mL）を用い、続いて、10〜20%酢酸エチル含有ヘキサンからの再結晶化により、標記の化合物を得た(0.055g、75%)。
2005525387.tif 000045
【０１０２】
アセトキシメチル-2-フルオロ-4-ベンジルオキシフェニルアセテート（化合物20）
無水アセトニトリル（20mL）中の4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル酢酸（化合物12、2.06g、7.92mmol）の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.45mL、19.8mmol）、続いてアセトキシメチルブロミド/ブロモメチルアセテート（2.37g、15.84mmol）で処理し、得られた反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートしてオイルにし、これを、溶出液としてヘキサン中の10〜20％の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体（1.5g、57％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000046
【０１０３】
アセトキシメチル-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニルアセテート（化合物21）
一般的手順Ｇに従い、アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル-アセテート（化合物20、0.75g、2.26mmol）、酢酸エチル（15mL）および炭素上の10％パラジウム（0.08g）を用いて、オイル（0.48g、88％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000047
【０１０４】
8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-カルボン酸4-アセトキシメトキシカルボニルメチル-3-フルオロ-フェニルエステル（化合物５）
一般的手順Ｄに従って、8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸（化合物26、0.426g、1.65mmol）、無水ジクロロメタン（20mL）、アセトキシメチル-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルアセテート（化合物21、0.48g、1.98mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（0.475g、2.48mmol）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（0.403g、3.3mmol）を用い、続いて溶出液としてヘキサン中の25％の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、白色固体（0.397g、50％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000048
【０１０５】
6-アセチル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物34）
無水テトラヒドロフラン（50mL）中の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（米国特許第6,252,090号参照、0.9g、3.34mmol）にアルゴンを５分間噴霧し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.117g、0.167mmol)、続いてトリブチル(1-エトキシビニル)スズ（2.41g、6.7mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン下で80℃にて18時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、10％塩酸水溶液（５mL）で処理し、30分間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（x1）およびブライン（x1）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして残渣を得、これを、溶出液としてヘキサン中の２〜３％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、無色のオイル（0.36g、46％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000049
【０１０６】
一般的手順Ｈ：6-アセチル-8-ヨード-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物35）
無水ジクロロメタン（５mL）中の6-アセチル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物34、0.36g、1.55mmol）の溶液を銀(I)トリフルオロメタンスルフォネート（0.398g、1.55mmol）およびヨウ素（0.393g、1.55mmol）で処理し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして残渣にし、これを、溶出液としてヘキサン中の４〜10％の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、粘稠性のオイル（0.47g、85％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000050
【０１０７】
一般的手順Ｉ：6-アセチル-8-トリメチルシラニルエチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物36）
トリエチルアミン（８mL）中の6-アセチル-8-ヨード-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物35、0.8g、2.01mmol）の溶液をヨウ化銅(I)（0.030g、0.16mmol）で処理し、アルゴンを５分間噴霧した。トリメチルシリルアセチレン（１mL、7.07mmol）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（0.113g、0.16mmol）を順次添加し、得られた反応混合物を密閉したチューブ中で70℃にて一晩加熱した。次いで、これを室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのベッド上で濾過した。濾過物を減圧下でエバポレートしてオイルを得、これを、溶出液としてヘキサン中の２〜５％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。薄黄色の固体として表題の化合物（0.616g、93％）を得た。
2005525387.tif 000051
【０１０８】
6-エチニル-8-トリメチルシラニルエチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物37）
無水テトラヒドロフラン（３mL）中の6-アセチル-8-トリメチルシラニルエチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物36、0.616g、1.88mmol）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド［N,N-ジイソプロピルアミン（0.4mL、2.82mmol）およびヘキサン（1.88mL、３mmol）中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液から生じた２mLのテトラヒドロフラン中の2.82mmol］の攪拌し、冷却（-78℃）した溶液にカニューレ挿入し、得られた反応混合物を同じ温度で50分間攪拌した。ジエチルクロロホスフェート（0.35mL、2.44mol）を次いで添加し、反応混合物を1.5時間かけて０℃に暖めた。次いで、反応混合物をリチウムジイソプロピルアミド［N,N-ジイソプロピルアミン（1.2mL、8.46mmol）およびヘキサン（5.64mL、９mmol）中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液から生じた３mLのテトラヒドロフラン中の8.46mmol］の攪拌し、冷却（-78℃）した溶液にカニューレ挿入した。反応混合物を２時間かけて-30℃に温めた。次いで、これを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして残渣にし、これを、溶出液としてヘキサン中の１〜2.5％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体（0.29g、50％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000052
【０１０９】
一般的手順Ｊ：[4-(2,2,4,4-テトラメチル-8-トリメチルシラニルエチニル-クロマン-6-イルエチニル)-フェニル］-酢酸メチルエステル（化合物38）
トリエチルアミン（８mL）中の6-エチニル-8-トリメチルシラニルエチルニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物37、0.19g、0.612mmol）および4-ヨードフェニル酢酸メチルエステル（米国特許第6,252,090号参照、0.169g、0.612mmol）の溶液をヨウ化銅(I)（0.019g、0.1mmol）で処理し、アルゴンを５分間噴霧した。
【０１１０】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。これをジエチルエーテルで希釈し、セライトのベッド上で濾過した。濾過物を減圧下でエバポレートして茶色のオイルにし、これを、溶出液としてヘキサン中の２〜10％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、表題の化合物を得た（0.25g、89％）。
2005525387.tif 000053
【０１１１】
一般的手順Ｋ：[4-(8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-イルエチニル)-フェニル]-酢酸（化合物40）
メタノール（３mL）、テトラヒドロフラン（３mL）および水（1.5mL）の混合物中の[4-(2,2,4,4-テトラメチル-8-トリメチルシラニルエチニル-クロマン-6-イルエチニル)-フェニル]-酢酸メチルエステル（化合物38、0.13g、0.28mmol）の溶液を水酸化リチウム一水和物（0.13g、3.1mmol）で処理し、得られた反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。揮発物質を減圧下で蒸留し、残渣を水および飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（x3）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして白色固体（0.078g、74％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000054
【０１１２】
[2-フルオロ-4-(2,2,4,4-テトラメチル-8-トリメチルシラニルエチニル-クロマン-6-イルエチニル)-フェニル]-酢酸メチルエステル（化合物39）
一般的手順Ｊに従い、6-エチニル-8-トリメチルシラニルエチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物37、0.1g、0.32mmol）、2-フルオロ-4-ヨードフェニル酢酸メチルエステル（米国特許第6,252,090号参照、0.095g、0.32mmol）トリエチルアミン、ヨウ化銅(I)（0.019g、0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.071g、0.1mmol）を用い、続いて溶出液としてヘキサン中の４〜10％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりオイル（0.11g、72％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000055
【０１１３】
[4-(8-エチニル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-イルエチニル)-2-フルオロ-フェニル]-酢酸（化合物41）
一般的手順Ｋに従って、[2-フルオロ-4-(2,2,4,4-テトラメチル-8-トリメチルシラニルエチニル-クロマン-6-イルエチレン)-フェニル]-酢酸メチルエステル（化合物39、0.11、0.23mmmol）、メタノール、テトラヒドロフラン、水および水酸化リチウム一水和物を用い、次いで高温アセトニトリルからの再結晶化により、薄黄色の固体（0.045g、50％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000056
【０１１４】
6-トリメチルシラニルエチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-8-カルボアルデヒドド（化合物43）
一般的手順Ｉに従って、6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-8-カルボアルデヒド（化合物42、特許第6,303,785号参照、1.78g、5.4mmol）、トリエチルアミン（５mL）、テトラヒドロフラン（10mL）、ヨウ化銅(I)（0.23g、1.2mmol）、トリメチルシリルアセチレン（3.3mL、23mmol）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（0.843g、1.2mmol）を用い、続いて溶出液としてヘキサン中の５％酢酸エチル溶液を用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）に対するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、薄黄色の固体として表題の化合物（1.77g、99％）を得た。
2005525387.tif 000057
【０１１５】
6-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-8-カルボアルデヒド（化合物44）
メタノール（20mL）中の6-トリメチルシラニルエチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン（化合物43、1.78g、5.4mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.745g、5.4mmol）で処理し、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下でエバポレートし、残渣を、溶出液としてヘキサン中の２〜５％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、表題の化合物（1.1g、85％）を得た。
2005525387.tif 000058
【０１１６】
{4-[8-ホルミル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物45）
一般的手順Ｊに従って、6-エチニル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-8-カルボアルデヒド（化合物44、0.39g、1.61mmol）、4-ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.444g、1.61mmol）、トリエチルアミン（10mL）、ヨウ化銅(I)（0.025g、0.13mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（0.090g、0.13mmol）を用い、続いて溶出液としてヘキサン中の５〜20％の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、オイル（0.5g、80％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000059
【０１１７】
{4-[8-ヒドロキシメチル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物46）
メタノール（４ml）中の{4-[8-ホルミル-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物45、0.21g、0.58mmol）の攪拌し、冷却（氷浴）した溶液を水酸化ホウ素ナトリウム（0.024g、0.64mmol）で処理し、得られた反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水（x1）およびブライン(x1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、無色のオイル（0.21g、100％）として表題の生成物を得た。
2005525387.tif 000060
【０１１８】
{4-[8-ブロモメチル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物47）
無水ジクロロメタン（５mL）中の{4-{8-ヒドロキシメチル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物46、0.53g、0.58mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.198g、0.75mmol）の攪拌し、冷却（氷浴）した溶液を、アルゴン下でN-ブロモスクシンイミド（0.134g、0.75mmol）で処理し、得られた反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。反応混合物を、希釈した炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして残渣にし、これを、溶出液としてヘキサン中の４〜10％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、無色のオイルとして表題の化合物（0.19g、80％）を得た。
2005525387.tif 000061
【０１１９】
{4-[2,2,4,4-テトラメチル-8-(3-トリメチルシラニル-プロプ-2-イニル)-クロマン-6-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物48）
トリエチルアミン（２mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中の{4-[8-ブロモメチル-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物47、1.1g、2.4mmol）の溶液にアルゴンを噴霧し、トリメチルシリルアセチレン（２mL、14.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（0.135g、0.192mmol）で処理した。得られた反応混合物を95℃で20時間加熱し、その後、室温に冷却し、溶出液としてヘキサン中の１〜７％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、オイル（0.715g、63％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000062
【０１２０】
[4-(2,2,4,4-テトラメチル-8-プロプ-2-イニル-クロマン-6-イルエチニル)-フェニル]-酢酸（化合物49）
一般的手順Ｋに従って、{4-[2,2,4,4-テトラメチル-8-(3-トリメチルシラニル-プロプ-2-イニル)-クロマン-6-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物48、0.105g、0.21mmol）、メタノール（３mL）、テトラヒドロフラン（３mL）、水（1.5mL）および水酸化リチウム一水和物（0.128g、3.07mmol）を用いて、薄黄色の固体（0.077g、95％）として表題の化合物を得た。
2005525387.tif 000063
【０１２１】
エチル-8-シアノ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボキシレート（化合物29）
無水DMF（４ml）中のエチル-8-ヨード-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボキシレート（化合物24、0.5g、1.29mmol）およびシアン化銅(I)（0.22g、2.58mmol）の溶液を160℃に一晩加熱した。次いで、これを室温に冷却した。水を添加し、反応混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得た。残渣を溶出液としてヘキサン中の５％〜10％の酢酸エチルを用いシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物（0.3g、80％）を得た。
2005525387.tif 000064
【０１２２】
8-シアノ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸（化合物30）
エタノール（14mL）中のエチル-8-シアノ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボキシレート（化合物29、1.36g、4.73mmol）を3N水酸化ナトリウム水溶液（３mL、15mmol）で処理し、室温で３時間攪拌した。得られた溶液を、10％塩酸水溶液でpH約５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、白色固体（1.15g、94％）として表題の生成物を得た。
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【０１２３】
8-シアノ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸-3-フルオロ-4-tert-ブトキシカルボニルメチル-フェニルエステル（化合物31）
無水ジクロロメタン（３mL）中の8-シアノ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸（化合物30、0.055g、0.19mmol）の溶液をtert-ブチル-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルアセテート（化合物14、0.052g、0.22mmol）で処理し、続いて塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（0.55g、0.29mmol）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（0.046g、0.38mmol）で処理した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブライン（x1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣を、溶出液としてヘキサン中の５％〜15％の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体（0.085g、95％）として表題の化合物を得た。
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【０１２４】
8-シアノ-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-カルボン酸-4-カルボキシメチル-3-フルオロ-フェニルエステル（化合物32）
1,4-ジオキサン（4mL）およびTHF（2mL）中の8-シアノ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸-3-フルオロ-4-tert-ブトキシカルボニルメチル-フェニルエステル（化合物31、0.084g、0.18mmol）溶液を室温にて蟻酸（15mL）で処理した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、表題の生成物（0.055g、74％）を得た。
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【０１２５】
8-シアノ-2,2,4,4-テトラメチル-クロマン-6-カルボン酸4-アセトキシメトキシカルボニルメチル-3-フルオロ-フェニルエステル（化合物33）
無水ジクロロメタン（20mL）中の8-シアノ-2,2,4,4-テトラメチルクロマン-6-カルボン酸（化合物30、1.15g、4.44mmol）の溶液をアセトキシメチル-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルアセテート（化合物21、1.02g、4.22mmol）、続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（1.28g、6.66mmol）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（1.08g、8.88mmol）で処理した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブライン(x1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣を、溶出液としてヘキサン中の20％〜30％の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体（1.74g、85％）として表題の化合物を得た。
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【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】図１は、シトクロムP450RAI酵素を阻害する本発明の化合物の能力を評価するために利用される、P450RAI細胞ベースのアッセイの概略図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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