(57)【要約】本発明は、Ｒ1およびＲ2は、同じかまたは異なり、各々、水素原子またはアシルもしくはアルキル基を示し；Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を示し；Ａは、式（ＩＩ）から選択された基を示し、；Ｒ4は、水素原子またはアルキル基を示し；Ｒ5は、水素原子またはアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択された基を示し；Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、ジシクロプロピルメチル、またはベンズヒドリル基を示すか、またはＡ−Ｒ3は、場合により置換されたナフチル基を示し、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−フェニルエテニル）−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン、および２，５−ジヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−６−フェニル−１，４−ベンゾキノンを除く、式（Ｉ）で示される化合物に関する。本発明は、医薬の調製に有用である。
2005517001.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005517001.tif 000016
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、同じかまたは異なっていてもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシルまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、
Ａは、
【化２】
2005517001.tif 000017
から選択される基を示し、
Ｒ4は、ベンゾキノン環に結合した炭素原子を置換し、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｒ3基に結合した炭素原子を置換し、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を示し、
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、ジシクロプロピルメチル、またはベンズヒドリル基を示すか、または、Ａ−Ｒ3は、場合により置換されたナフチル基を示し、その場合にはＡｒはアリール基を示す）
で示される化合物、および存在する場合にはその立体異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩
（ただし、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−フェニルエテニル）−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン、および２，５−ジヒドロキシ３−（２−ナフチル）−６−フェニル−１，４−ベンゾキノンを除き、
ここで、アリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルであると理解され、これら基のそれぞれは、場合により、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシおよびフェニルオキシ基から選択される１つ以上の同じまたは異なる原子または基により置換されており、
場合により置換されたナフチル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシおよびフェニルオキシ基から選択される１つ以上の同じまたは異なる原子または基により置換されているナフチル基であると理解され、
ヘテロアリール基は、５〜１２員環であり、酸素、窒素、および硫黄から選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む、芳香族単環基または二環基であると理解され、このヘテロアリールは、場合により、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシおよびフェニルオキシ基から選択される１つ以上の同じまたは異なる原子または基により置換されていてもよい）。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化３】
2005517001.tif 000018
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、同じかまたは異なっていてもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシルまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、ジシクロプロピルメチル、またはベンズヒドリル基を示し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、
Ａは、
【化４】
2005517001.tif 000019
から選択される基を示し、
Ｒ4は、ベンゾキノン環に結合した炭素原子を置換し、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｒ3基に結合した炭素原子を置換し、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を示す）
で示される、請求項１に記載の化合物、および存在する場合にはその立体異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩
（ただし、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−フェニルエテニル）−１，４−ベンゾキノンを除く）。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化５】
2005517001.tif 000020
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、同じかまたは異なっていてもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシルまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ａｒはアリール基を示し、
Ａ−Ｒ3は、場合により置換されたナフチル基を示す）
で示される、請求項１に記載の化合物、および存在する場合にはその立体異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩
（ただし、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノンおよび２，５−ジヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−６−フェニル−１，４−ベンゾキノンを除く）。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が水素原子を示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ａｒがアリール基を示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ａ−Ｒ3がアリールエテニル基を示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
２−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項８】
２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項９】
２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３，６−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾキノンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
２−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１３】
２，５−ジヒドロキシ−３−［（Ｅ）−１−メチル−２−フェニルエテニル］−６−フェニル−１，４−ベンゾキノンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１４】
２−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１５】
２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾキノンである化合物、および医薬的に許容される塩基とのその付加塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化６】
2005517001.tif 000021
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2005517001.tif 000022
（式中、Ｒは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化８】
2005517001.tif 000023
（式中、ＡｒおよびＲは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを塩基性条件下で環化し、その後、所望であれば、アシル化剤またはアルキル化剤と反応させて、式（Ｖ）
【化９】
2005517001.tif 000024
（式中、Ａｒは、前記に定義した通りであり、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を得、
これを式（ＶＩ）：
【化１０】
2005517001.tif 000025
（式中、ＡｒおよびＲ3は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化１１】
2005517001.tif 000026
（式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ1およびＲ3は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを塩基性条件に付し、その後、所望であれば、アシル化またはアルキル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物を得、
これを慣用的な精製技術に従って精製し、場合により慣用的な分離技術に従って立体異性体に分離することを特徴とする方法。
【請求項１７】
活性成分として、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を、１つ以上の医薬的に許容される不活性な無毒性の担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１８】
血糖症の調節解除に関連する疾病の処置における医薬として使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗糖尿病薬として使用するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規３−アリール−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン化合物、その調製方法、それを含む医薬組成物、および抗糖尿病薬としてのその使用に関する。
【０００２】
３−アリール−２，５−ジヒドロキシ−６−（２−フェニルエテニル）−１，４−ベンゾキノンは、その抗腫瘍活性の可能性およびその抗酸化活性から、学術誌のLiebigs Ann．Chem．1986、195-204に記載されている。
【０００３】
本発明化合物は、インスリン様（insulinomimetic）特性、例えば、インスリン受容体およびプロテインキナーゼＢの自己リン酸化の増加を示す。
【０００４】
インスリン抵抗性は、インスリンの細胞内シグナル伝達カスケードの種々のレベルでの欠陥を示す非常に複雑な症候群である。インスリン受容体数の減少の他に（Kahnら、細胞表面で作用するホルモン作用の機序、第８版、WB91-134、Saunders、フィラデルフィア、1992）、インスリン受容体のキナーゼ活性の変化が明らかに存在する。その受容体後の欠陥が、一方でＩＲＳ１のチロシンのリン酸化に、他方でＩＲＳ１／ＰＩ３キナーゼ相互作用に起こり（Y. Le Marchand-Brustel、Exp. Clin．Endocrinol. Diabetes、1999、107、126-132）、従って、グルコースの利用（Burgeringら、Nature、1995、376（6541）、599-602）およびアポトーシス（Franke T. F.、Cell、1997、88、435-437）の鍵となる酵素であるプロテインキナーゼＢの活性化が制限される。
【０００５】
従って、インスリン受容体およびプロテインキナーゼＢに関連した本発明の化合物の特性から、血糖症の調節解除に関連した疾病の処置において前記化合物は非常に興味深い。
【０００６】
特に糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型糖尿病）の処置に使用することが可能である。
【０００７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化１２】
2005517001.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、同じかまたは異なっていてもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシルまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、
Ａは、
【００１０】
【化１３】
2005517001.tif 000004
【００１１】
から選択される基を示し、
Ｒ4は、ベンゾキノン環に結合した炭素原子を置換し、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｒ3基に結合した炭素原子を置換し、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を示し、
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、ジシクロプロピルメチル、またはベンズヒドリル基を示すか、または、Ａ−Ｒ3は、場合により置換されたナフチル基を示し、その場合にはＡｒはアリール基を示す）
で示される化合物、および存在する場合にはその立体異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩
（ただし、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−フェニルエテニル）−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン、および２，５−ジヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−６−フェニル−１，４−ベンゾキノンを除き、
ここで、アリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルであると理解され、これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシおよびフェニルオキシ基から選択される１つ以上の同じまたは異なる原子または基により置換されており、
場合により置換されたナフチル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシおよびフェニルオキシ基から選択される１つ以上の同じまたは異なる原子または基により置換されているナフチル基であると理解され、
ヘテロアリール基は、５〜１２員環であり、酸素、窒素、および硫黄から選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む、芳香族単環基または二環基であると理解され、このヘテロアリールは、場合により、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシおよびフェニルオキシ基から選択される１つ以上の同じまたは異なる原子または基により置換されていてもよい。ヘテロアリール基としては、限定する意味はないが、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル基を挙げることができる。）に関する。
【００１２】
立体異性体は、二重結合幾何異性体または光学異性体であると理解する。
【００１３】
本発明による有利な変種は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１４】
2005517001.tif 000005
【００１５】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、同じかまたは異なっていてもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシルまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、ジシクロプロピルメチル、またはベンズヒドリル基を示し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を示し、
Ａは、
【００１６】
【化１５】
2005517001.tif 000006
【００１７】
から選択される基を示し、
Ｒ4は、ベンゾキノン環に結合した炭素原子を置換し、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｒ3基に結合した炭素原子を置換し、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を示す）
で示される化合物、および存在する場合にはその立体異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩
（ただし、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−フェニルエテニル）−１，４−ベンゾキノンを除く）に関する。
【００１８】
本発明による別の変種は、式（Ｉ）
【００１９】
【化１６】
2005517001.tif 000007
【００２０】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、同じかまたは異なっていてもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシルまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
Ａｒはアリール基を示し、
Ａ−Ｒ3は、場合により置換されたナフチル基を示す）
で示される化合物、および存在する場合にはその立体異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩
（ただし、２，５−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノンおよび２，５−ジヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−６−フェニル−１，４−ベンゾキノンを除く）に関する。
【００２１】
好ましいＲ1およびＲ2基は、水素原子である。
【００２２】
Ａｒは、有利には、アリール基を示し、より具体的には非置換または置換フェニルまたはナフチル基を示す。
【００２３】
さらにより具体的には、Ａｒは、フェニルまたはナフチル基を示し、これらの基のそれぞれは、非置換であるか、または、例えば塩素または臭素などのハロゲン原子により置換されている。
【００２４】
好ましいＡ−Ｒ3基は、非置換または置換ナフチル基およびアリールエテニル基であり、より具体的には非置換または置換フェニルエテニル基である。ナフチルおよびフェニルエテニル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、またはフッ素である。
【００２５】
さらにより具体的には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する：
２−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン、
２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン、
２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３，６−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾキノン、
２−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン、
２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン、
２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン、
２，５−ジヒドロキシ−３−［（Ｅ）−１−メチル−２−フェニルエテニル］−６−フェニル−１，４−ベンゾキノン、および
２−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン。
【００２６】
本発明の好ましい化合物の立体異性体および医薬的に許容される酸または塩基との付加塩が、本発明の不可欠な一部を形成する。
【００２７】
医薬的に許容される塩基としては、限定する意味はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンを挙げることができる。
【００２８】
医薬的に許容される酸としては、限定する意味はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸を挙げることができる。
【００２９】
本発明はまた、２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾキノンである新規３−アリール−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン化合物、および医薬的に許容される塩基とのその付加塩に関する。
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、その方法は、式（ＩＩ）
【００３１】
【化１７】
2005517001.tif 000008
【００３２】
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
【００３３】
【化１８】
2005517001.tif 000009
【００３４】
（式中、Ｒは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【００３５】
【化１９】
2005517001.tif 000010
【００３６】
（式中、ＡｒおよびＲは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを塩基性条件下で環化し、その後、所望であれば、アシル化剤またはアルキル化剤と反応させて、式（Ｖ）
【００３７】
【化２０】
2005517001.tif 000011
【００３８】
（式中、Ａｒは、前記に定義した通りであり、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を得、
これを式（ＶＩ）：
【００３９】
【化２１】
2005517001.tif 000012
【００４０】
（式中、ＡｒおよびＲ3は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）
【００４１】
【化２２】
2005517001.tif 000013
【００４２】
（式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ1およびＲ3は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを塩基性条件に付し、その後、所望であれば、アシル化またはアルキル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物を得、
これを慣用的な精製技術に従って精製し、場合により慣用的な分離技術に従って立体異性体に分離することを特徴とする。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【００４４】
【化２３】
2005517001.tif 000014
【００４５】
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を、トリス（トリメチルシリルオキシ）エチレンと、ルイス酸の存在下で反応させることにより、
または、式（ＩＸ）
【００４６】
【化２４】
2005517001.tif 000015
【００４７】
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を、過酢酸と、三塩化オスミウムの存在下で反応させることにより得ることができる。
【００４８】
新規である他に、本発明の化合物は、有用な薬理特性を示す。これらは、インスリン様特性を有するため、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病などの血糖症の調節解除に関連した疾病の処置に有用である。
【００４９】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の適切で不活性で無毒性の賦形剤と共に含む、医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物としては、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）または鼻腔投与に適したもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、経皮ゲル、注射用製剤、飲用可能な懸濁液などを挙げることができる。
【００５０】
有用な用量は、疾患の性質および重度、投与経路、およびまた患者の年齢および体重、および併用処置に応じて調節可能である。用量の範囲は、１回以上の投与で２４時間あたり０．５mgから２ｇである。
【００５１】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、限定するものではない。使用した出発材料は、既知の製品または既知の調製手順に従って調製した生成物である。実施例に記載の化合物の構造は、慣用的な分光学的技術（赤外線、ＮＭＲ、質量分析）に従って決定した。
【００５２】
実施例１：２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン：
工程Ａ：１−ヒドロキシ−３−フェニルアセトン
０．３mmolの水和三塩化オスミウム、およびその後ゆっくりと滴下して、２０mmolの３０％過酢酸の酢酸エチル溶液を、アセトニトリル、ジクロロメタン、および水の混合物に溶かした１０mmolのアリルベンゼンに加えた。添加後、攪拌を周囲温度で３時間行ない、その後、反応混合物を５％重亜硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出した後、有機層を合わせ、洗浄し、乾燥し、蒸発した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル７／３）により精製すると、目的生成物が得られた。
融点：４２〜４３℃
工程Ｂ：（２−オキソ−３−フェニルプロピル）エチルオキサレート
１１．６mmolのトリエチルアミンおよびその後１０．４mmolのエチルオキザリルクロリドを、０℃で、１０mmolの前記工程で得られた化合物のテトラヒドロフラン溶液に加えた。３時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発すると、目的生成物が油状物の形態で得られた。
工程Ｃ：３−ヒドロキシ−４−フェニルピラン−２，５−ジオン
１０mmolの前記工程で得られた化合物のジメチルホルムアミド溶液を、ゆっくりと、−２０℃で、２０．５mmolの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのジメチルホルムアミド溶液に滴下して加えた。−１５℃で２時間半攪拌した後、反応混合物を、ゆっくりと、０℃の１Ｍの塩酸溶液に注いだ。形成した沈降物をろ別し、洗浄し、その後、乾燥すると、目的生成物が得られた。
融点：１７５〜１７６℃
工程Ｄ：３−ヒドロキシ−６−フェニルプロペニリデン−４−フェニルピラン−２，５−ジオン
１０mmolのシンナムアルデヒドを、氷酢酸中の１０mmolの前記工程で得られた化合物に加えた。その後、反応混合物を溶けるまで６０℃で加熱し、その後、数滴の濃塩酸を加え、温度を９０℃にした。２時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、エーテルとヘキサンの１／１混合物を加えた。得られた沈降物をろ別し、その後、乾燥すると、目的生成物が得られた。
融点：２３１〜２３２℃
工程Ｅ：２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン：
１００mlの３０重量％のナトリウムメタノレートのメタノール溶液を、周囲温度で、１０mmolの前記工程で得られた化合物のメタノール懸濁液に加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物をゆっくりと０℃で１Ｍ塩酸溶液に加えた。沈降物をろ別し、その後、洗浄し、乾燥すると、目的生成物が得られた。
融点：２５９〜２６０℃
質量分析：ＭＳｍ／ｚ（％）＝３１８．２０（１００）、１９９．１５（４０）、１１５．１０（３６）
【００５３】
実施例２：２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−エテニル］−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを４−クロロ−シンナムアルデヒドで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
融点：２４４〜２４５℃
質量分析：ＭＳｍ／ｚ（％）＝３２５．７（２２）、３５１．７（１００）、２３５．８６（８）、３２３．８７（３２）
【００５４】
実施例３：２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−エテニル］−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを４−ブロモ−シンナムアルデヒドで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
融点：２４０〜２４１℃
質量分析：ＭＳｍ／ｚ（％）＝３９７．３５（１００）、３９６．９５（４６）
【００５５】
実施例４：２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−（フェニルエチニル）−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを３−フェニル−２−プロピナールで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
【００５６】
実施例５：２−［（１Ｅ）−３，３−ジシクロプロピル−１−プロペニル］−３，６−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを（２Ｅ）−４，４−ジシクロプロピル−２−ブテナールで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
【００５７】
実施例６：２−（２，２−ジフェニルビニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを３，３−ジフェニルアクリルアルデヒドで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
融点：２１２〜２１３℃
【００５８】
実施例７：２，５−ジヒドロキシ−３−［（Ｅ）−２−（２−ナフチル）−エテニル］−６−フェニル−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを（２Ｅ）−３−（２−ナフチル）−２−プロペナールで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
融点：２６３〜２６４℃
【００５９】
実施例８：２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−（２−フェニルシクロプロピル）−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを２−フェニルシクロプロパンカルバルデヒドで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
【００６０】
実施例９：２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−［（Ｚ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを（２Ｚ）−３−フェニル−２−プロペナールで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
【００６１】
実施例１０：２，５−ジヒドロキシ−３−［（Ｅ）−１−メチル−２−フェニルエテニル］−６−フェニル−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを（２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペナールで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
融点：２０５〜２０６℃
【００６２】
実施例１１：２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−［（１Ｅ）−２−フェニル−１−プロペニル］−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを（２Ｅ）−３−フェニル−２−ブテナールで置換して、実施例１に記載の手順に従って得られた。
融点：２２７〜２２８℃
【００６３】
実施例１２：２，５−ジアセトキシ−３−フェニル−６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン：
１００mmolの無水酢酸を０℃で滴下して、１０mmolの実施例１で得られた化合物のピリジン溶液に加え、その後、反応混合物を周囲温度にした。１時間攪拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、その後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、ろ過し、その後、蒸発し、得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９８／２）により精製すると、目的生成物が得られた。
【００６４】
実施例１３：２−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン：
工程Ａ：１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアセトン
１０mmolの（４−クロロフェニル）アセチルクロリドに、２５mmolのトリス（トリメチルシリルオキシ）エチレン、その後、数滴のＴｉＣｌ4をゆっくりと加えた。３時間周囲温度で攪拌した後、１４．５mlの０．６Ｍ塩酸とジオキサンの３／７混合物を加えた。その後、反応混合物を９０℃で１０分間加熱し、その後、周囲温度にした。抽出後、合わせた有機層を洗浄し、乾燥し、その後、蒸発させ、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出液：エーテル／石油エーテル６／４）により精製し、その後、再結晶すると、目的生成物が得られた。
工程Ｂ：２−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン
目的生成物を、前記工程で得られたか化合物から出発して、実施例１の工程ＢからＤに記載の手順に従って得た。
融点：２５８〜２５９℃
【００６５】
実施例１４：２，５−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニル）−６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物は、工程Ａで（４−クロロフェニル）アセチルクロリドを（４−フェノキシフェニル）アセチルクロリドで置換して、実施例１３に記載の手順に従って得た。
【００６６】
実施例１５：２，５−ジヒドロキシ−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６−（２−ピリジル）−１，４−ベンゾキノン：
目的生成物を、工程Ａで（４−クロロフェニル）アセチルクロリドを２−ピリジルアセチルクロリドで置換して、実施例１３に記載の手順に従って得た。
【００６７】
実施例１６：２−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
工程Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピラン−２，５−ジオン
手順は、実施例１３の工程Ａで得られた化合物を出発材料として使用して、実施例１の工程ＢおよびＣの通りであった。
工程Ｂ：４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−（２−ナフチルメチレン）−ピラン−２，５−ジオン
２．４５mlの氷酢酸に０．９２２mmolの工程Ａで得られた化合物と０．９２２mmolの２−ナフトアルデヒドを含む溶液を、６０℃で溶けるまで加熱した。数滴の濃塩酸を加え、温度を９０℃にし、反応混合物を６時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、フラスコを氷浴に押し込み、１０mlのジエチルエーテルとヘキサンの混合物（１／１）を加えた。表題化合物が、ろ過後に黄色粉末の形態で得られた。
融点：２７４〜２７５℃
工程Ｃ：２−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
６mlの３０重量％のナトリウムメタノレートのメタノール溶液を、周囲温度で、最少量の無水メタノールに工程Ｂで得られた０．６６mmolの化合物を含む懸濁液に加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を、あらかじめ０℃まで冷却しておいた４０mlの１Ｍ塩酸溶液にゆっくりと注いだ。得られた沈降物をろ別し、水で洗浄し、デシケーターを使用して一晩乾燥した。表題生成物が、テトラヒドロフラン／ヘキサン混合物からの再結晶後に栗毛色−褐色の粉末の形態で得られた。
融点：３０２〜３０３℃
【００６８】
実施例１７：２，５−ジヒドロキシ−３，６−ジ−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
工程Ａ：（ナフト−２−イル）アセチルクロリド
３０mmolのナフト−２−イル酢酸および５mlの塩化チオニルの混合物を、アルゴン雰囲気下で１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し蒸発した後、得られた残渣を、過剰の塩化チオニルが消失するまで、無水塩化メチレンにとり、黄色油状物の形態で表題生成物を得た。
工程Ｂ：１−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）アセトン
周囲温度で、アルゴン気流下で、７１．４５mmolのトリス（トリメチルシリルオキシ）エチレンを、２８．５８mmolの（ナフト−２−イル）アセチルクロリド（工程Ａで得られた）にゆっくりと加えた。９０℃で５時間攪拌した後、混合物を冷却し、その後、１２mlの０．６Ｍ塩酸および３０mlのジオキサンの混合物をゆっくりと加えた。反応混合物を９０℃で１０分間加熱し、その後、冷却し、ジエチルエーテルで数回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。得られた残渣を、溶出液として比率６／４の酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用してシリカクロマトグラフィーに付した。表題化合物が、ヘキサンからの再結晶後に得られた。
融点：１０９〜１１０℃
工程Ｃ：３−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）−ピラン−２，５−ジオン
手順は、工程Ｂで得られた化合物から出発して、実施例１の工程ＢおよびＣの通りであった。表題化合物は、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン混合物からの再結晶後に、黄色の粉末の形態で得られた。
融点：１９６〜１９７℃
工程Ｄ：２，５−ジヒドロキシ−３，６−ジ（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
手順は、工程Ｃで得られた化合物から出発して、実施例１６の工程ＢおよびＣの通りであった。表題化合物が、テトラヒドロフラン／ヘキサン混合物からの再結晶後に、濃ピンク色の粉末の形態で得られた。
融点：３２８〜３２９℃
【００６９】
実施例１８：２−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
手順は、（４−フルオロフェニル）アセチルクロリドおよびナフトアルデヒドから出発して、実施例１３の通りであった。栗色−褐色の粉末。
融点：３００〜３０１℃
【００７０】
実施例１９：２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
手順は、（４−ブロモフェニル）アセチルクロリドおよびナフトアルデヒドから出発して、実施例１３の通りであった。栗色−褐色の粉末。
融点：３１２〜３１３℃
【００７１】
実施例２０：２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
手順は、（２−クロロフェニル）アセチルクロリドおよびナフトアルデヒドから出発して、実施例１３の通りであった。栗色−褐色の粉末。
融点：２４２〜２４３℃
【００７２】
実施例２１：２−（６−ブロモ−２−ナフチル）−３，６−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾキノン
手順は、アリルベンゼンおよび（６−ブロモ）−２−ナフトアルデヒドから出発して実施例１の通りであった。
【００７３】
実施例２２：２，５−ジヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ベンゾキノン
手順は、（３−トリフルオロメチルフェニル）アセチルクロリドおよびナフトアルデヒドから出発して、実施例１３の通りであった。
【００７４】
実施例２３：２，５−ジヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−６−（４−ニトロフェニル）−１，４−ベンゾキノン
手順は、（４−ニトロフェニル）アセチルクロリドおよびナフトアルデヒドから出発して実施例１３の通りであった。
【００７５】
実施例２４：２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−ベンゾ−１，４−キノン
手順は、（４−ブロモフェニル）アセチルクロリドおよび（６−メトキシ）−２−ナフトアルデヒドから出発して実施例１３の通りであった。
【００７６】
実施例２５：２，５−ジアセトキシ−３−（４−ブロモフェニル）−６−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
手順は、実施例１９で得られた化合物から出発して実施例１２の通りであった。
【００７７】
実施例２６：２−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
手順は、（３−クロロフェニル）アセチルクロリドおよびナフトアルデヒドから出発して実施例１３の通りであった。
融点：２５８〜２５９℃
【００７８】
実施例２７：２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３，６−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾキノン
手順は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを４−フルオロシンナムアルデヒドで置換して、実施例１の通りであった。
融点：２５０〜２５１℃
【００７９】
実施例２８：２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン
手順は、出発材料として（４−ブロモフェニル）アセチルクロリドを使用して実施例１３の通りであった。
融点：２６２〜２６３℃
【００８０】
実施例２９：２−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン
手順は、出発材料として（２−クロロフェニル）アセチルクロリドを使用して実施例１３の通りであった。
融点：２６６〜２６８℃
【００８１】
実施例３０：２−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン
手順は、出発材料として（３−クロロフェニル）アセチルクロリドを使用して実施例１３の通りであった。
融点：２１０〜２１１℃
【００８２】
実施例３１：２，５−ジヒドロキシ−３−［（Ｅ）−１−メチル−２−フェニルエテニル］−６−（２−ナフチル）−１，４−ベンゾキノン
手順は、実施例１７の工程Ｃで得られた化合物から出発して、工程Ｄでシンナムアルデヒドを（２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペナールで置換して、実施例１の工程ＤおよびＥの通りであった。
融点：２１７〜２１８℃
【００８３】
実施例３２：２，５−ジヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン
手順は、実施例１７の工程Ｃで得られた化合物から出発して実施例１の工程ＤおよびＥの通りであった。
融点：２４７〜２４８℃
【００８４】
実施例３３：２−（４−クロロフェニル）−５−（２，２−ジフェニルビニル）−３，６−ジヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン
手順は、（４−クロロフェニル）アセチルクロリドおよび３，３−ジフェニルアクリルアルデヒドから出発して実施例１３の通りであった。
融点：２５３〜２５４℃
【００８５】
実施例３４：２−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル−１，４−ベンゾキノン
手順は、出発材料として（４−フルオロフェニル）アセチルクロリドを使用して実施例１３の通りであった。
融点：２５９〜２６０℃
【００８６】
実施例３５：２，５−ジヒドロキシ−３−（３−メチルフェニル）−６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ベンゾキノン
手順は、出発材料として（３−メチルフェニル）アセチルクロリドを使用して実施例１３の通りであった。
【００８７】
実施例３６：２−（４−エチルフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３，６−ジヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン
手順は、（４−エチルフェニル）アセチルクロリドおよび４−フルオロ−シンナムアルデヒドから出発して実施例１３の通りであった。
【００８８】
実施例３７：２，５−ジヒドロキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］−６−（４−ニトロフェニル）−１，４−ベンゾキノン
手順は、（４−ニトロフェニル）アセチルクロリドおよび４−メチル−シンナムアルデヒドから出発して実施例１３の通りであった。
【００８９】
実施例３８：２−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−５−［（Ｅ）−２−（３−プロポキシフェニル）−エテニル］−１，４−ベンゾキノン
手順は、（４−フルオロフェニル）アセチルクロリドおよび３−プロポキシ−シンナムアルデヒドから出発して実施例１３の通りであった。
【００９０】
実施例３９：２，５−ジヒドロキシ−３−フェニル−６−{（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エテニル}−１，４−ベンゾキノン
手順は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを４−トリフルオロメチル−シンナムアルデヒドで置換して、実施例１の通りであった。
【００９１】
実施例４０：２−［４−ブロモフェニル］−３，６−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾキノン
手順は、工程Ｄでシンナムアルデヒドを４−ブロモベンズアルデヒドで置換して、実施例１の通りであった。
融点：２５０〜２５１℃
【００９２】
本発明の化合物の薬理試験
実施例Ａ：インスリン受容体（ＩＲ）およびプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性化：
細胞シグナル伝達に対する本発明化合物の薬理作用を、ヒトインスリン受容体でトランスフェクトしたハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−ＨＩＲ）を使用してインビトロで評価した。使用した技術は、ISSADら（1991、Biochem.J.、275、15-21）およびCOMBETTES-SOUVERAINら（1997、Diabetologia、40、533-540）により改変されたTAVAREおよびDENTON（1988、Biochem.J.、250、509-519）およびTAVAREら（1988、Biochem.J.、253、783-788）に由来する。
【００９３】
生成物を、培養液中でＣＨＯ−ＨＩＲと共に３７℃で２時間インキュベート下で１０−５Ｍで試験した。陰性対照（溶媒）および陽性対照（インスリン５０nM、５分間インキュベート）を、同じ試験で平行して使用した。インキュベート時間の終了時に、酵素反応を、プロテアーゼ阻害剤（アプロチニン、ペプスタチン、アンチパイン、ロイペプチン、ＡＥＢＳＦ）の混合物により即座に停止させ、試料を４℃で氷に押し込んだ。
【００９４】
インスリン受容体（ＩＲ）のリン酸化およびプロテインキナーゼＢのリン酸化を、以下のようにイムノブロットすることにより評価した。ＩＲを小麦麦芽レクチンから抽出し、その後、試料を、７．５％ポリアクリルアミドゲルでの電気泳動にかけ、半ドライ系でＰＤＶＦ膜に電気転写した。遮断後、膜を、抗ホスホチロシン抗体（p-tyr（PY99）、refSC7020、サンタクルス）と共にインキュベートし、コンジュゲートした抗体に関連した化学発光を、ＬＡＳ１０００カメラ（フジフィルム）により検出した。脱ハイブリダイゼーションおよびその後、抗インスリン受容体βサブユニット抗体（βサブユニット、ref06492、Upstate Biotechnology）を用いて再ハイブリダイゼーションした後、ブロット上に沈着した全ＩＲ量を、化学発光により評価し、受容体のリン酸化率を、沈着した全受容体量と関連づけた。同様に、１０％ポリアクリルアミドゲル上での試料の電気泳動後のプロテインキナーゼＢのリン酸化状態を、抗ホスホプロテインキナーゼＢ抗体（ホスホＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体、ref9271、Cell Signaling）を用いてイムノブロットした後に化学発光により決定し、その後、全プロテインキナーゼＢ量（ＡＫＴ抗体、ref9272、Cell Signaling）に関連づけた。
【００９５】
本発明の化合物により誘導されたリン酸化は、１００％活性化に固定された、５０nMインスリンに関連した比率として表現した。
【００９６】
本発明化合物は、殆どインスリン受容体を活性化するか、または、殆どプロテインキナーゼＢを活性化するか、または両方とも同時に活性化し、インスリン様化合物としてのその可能性ある活性を実証した。例えば、実施例２７の化合物は、１０-5Ｍで、インスリン受容体については８７．７％（ｎ＝１）の活性化比率を示し、プロテインキナーゼＢについては４８．９％（ｎ＝１）の活性化比率を示した。実施例１０の化合物は、１０-5Ｍで、プロテインキナーゼＢについて９１％（ｎ＝３）の活性化比率を示した。実施例３０の化合物は、１０-5Ｍで、インスリン受容体について、１３４．４％（ｎ＝２）の活性化比率を示した。
【００９７】
実施例Ｂ：慢性的なインビボでの試験
飼料を与えていた動物から基礎的な血糖症の点で無作為に選択した１１週令のメスｏｂ／ｏｂＣ５７ＢＬ／６マウスを、９日間、１０または２０mg／kgの試験化合物で経口投与で処置し、１％ＨＥＣを投与した対照群と比較した。生物学的バランス（血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症）は、飼料を与えていた動物で１０日目に達成され、最終処置は前の日に実施した。結果は、対照群と比較してＤ０（血糖症、体重）に関連して比率変動として表現した。得られた結果は、体重が、本発明の化合物での処置後にかなり減少したことを実証した。特に、実施例１６の化合物は、−２６．９％の減少を示し、一方、対照群について得られた結果は＋４．９％であった。観察された結果は用量依存的であることを注記すべきである。血糖症および高インスリン血症は、本発明の化合物での処置により、同様にかなり減少した。例えば、実施例１６の化合物については、−６０．７％の結果を記録し、これに対して、血糖症の対照では＋４．５％であり、高インスリン血症の対照では−８４．２％であった。得られた結果はまた、本発明の化合物での処置時にトリグリセリドの減少を示し、例えば、実施例１の化合物は、対照と比べて−３７．８％の減少を示した。
【００９８】
これらの結果は、糖尿病の処置におけるその能力で使用するためのインスリン様剤としての、本発明化合物の優れたインビボでの活性を証明した。
【００９９】
実施例Ｃ：医薬組成物
各々が１０mgの用量を含む１０００個の錠剤の処方
実施例１の化合物                            １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ２ｇ
小麦デンプン                                １０ｇ
ラクトース                                １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ３ｇ
タルク                                        ３ｇ
【国際調査報告】
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