(57)【要約】本発明は、構造式：    【化１】2005520794.tif 000045［式中：  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４ならびにＸは、明細書中の記載と同意義である］を有する式（Ｉ）で示されるエストロゲン受容体モジュレーターまたはその医薬上許容される塩を提供する。
2005520794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2005520794.tif 000042
［式中：
Ｒ１は、２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；ここに、該アルケニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここに、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ３ａは、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここに、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ７は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である］
を有する式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよい、２〜３個の炭素原子のアルケニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
４，６−ジブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
７−（１−ブロモビニル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
７−（１−ブロモビニル）−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
７−アリル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（１−フルオロビニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
ａ）２−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジオール；
ｂ）３−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール；
ｃ）２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｄ）２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｅ）２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｆ）２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
ｇ）２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
ｈ）２−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジオール；
ｉ）３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール；
ｊ）４−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール；
ｋ）２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
ｌ）４−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
ｍ）４−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
ｎ）６−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｏ）６−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｐ）６−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｑ）５−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
ｒ）７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｓ）７−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｔ）７−ブロモ−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｕ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｖ）７−（１，２−ジブロモエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｗ）７−（１−ブロモビニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｘ）７−エチニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｙ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−プロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｚ）７−ブチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ａａ）７−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｂｂ）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸エチル；
ｃｃ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｄｄ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｅｅ）７−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｆｆ）７−エチル−２−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｇｇ）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボアルデヒド；
ｈｈ）７−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｉｉ）７−（ブロモメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｊｊ）［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］アセトニトリル；
ｋｋ）７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール］；
ｌｌ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｍｍ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール］；
ｎｎ）７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｏｏ）７−（２−フリル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｐｐ）２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フリル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｑｑ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−チエン−２−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｒｒ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｓｓ）２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル；
ｔｔ）４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｕｕ）４，６−ビブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
ｖｖ）７−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
である化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
それを必要とする哺乳類の前立腺炎または間質性膀胱炎の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項１６】
それを必要とする哺乳類の炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎または大腸炎の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項１７】
それを必要とする哺乳類の前立腺肥大、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、乳房の良性疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、結腸癌、神経膠腫または星状芽細胞腫の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項１８】
それを必要とする哺乳類のコレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）またはＬＤＬレベルを低減させるか；または高コレステロール血症；高脂質血症；心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；高血圧；末梢血管疾患；再狭窄または血管攣縮を阻害または治療するか；または免疫介在血管損傷を誘発する癌イベントからの血管壁損傷を阻害する方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項１９】
それを必要とする哺乳類の認識力増強または神経防護の供与方法；または老人性痴呆、アルツハイマー病、認知機能低下、発作、不安または神経変性障害の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項２０】
それを必要とする哺乳類のフリーラジカル誘発病態の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項２１】
それを必要とする哺乳類の膣萎縮または外陰萎縮；萎縮性膣炎；膣の乾燥；掻痒；性交疼痛症；排尿困難；頻尿；尿失禁；尿路感染症の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項２２】
それを必要とする哺乳類の血管運動症状の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項２３】
それを必要とする哺乳類の受胎の阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項２４】
それを必要とする哺乳類の関節炎の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項２５】
関節炎が、関節リウマチ、変形性関節症または脊椎関節炎である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
それを必要とする哺乳類の関節膨化または関節びらんの治療または阻害方法；または関節鏡下または外科的手法に伴う関節損傷の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項２７】
それを必要とする哺乳類の乾癬または皮膚炎の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項２８】
それを必要とする哺乳類の虚血、再潅流傷害、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ブドウ膜炎、敗血症、出血性発作またはＩＩ型糖尿病の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項２９】
それを必要とする哺乳類の子宮内膜症の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項３０】
請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項３１】
それを必要とする哺乳類の炎症性腸疾患の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量のＥＲ−β選択的リガンドを与えることを含み、該ＥＲ−β選択的リガンドのＥＲ−βに対する結合アフィニティーが、そのＥＲ−αに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約２０倍大きい方法。
【請求項３２】
炎症性腸疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、不定型結腸炎、感染性結腸炎または潰瘍性直腸炎である請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
ＥＲ−β選択的リガンドのＥＲ−βに対する結合アフィニティーが、そのＥＲ−αに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約５０倍大きい請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
子宮肥大活性を測定する標準的な薬理試験法において、ＥＲβ選択的リガンドが、最大限に有効な投与量の１７β−エストラジオールに対して観察される重量増加の約１０％未満である子宮の湿重量を増加させ、乳腺刺激活性を測定する標準的な薬理試験法において、ＥＲβ選択的リガンドが、最大限に有効な投与量の１７β−エストラジオールに対して観察されるものの約１０％未満であるカゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡの増加を生じさせる、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ＥＲ−β選択的リガンドが、子宮肥大活性を欠く対照と比べて有意に（ｐ＞０．０５）子宮の湿重量を増加させず、乳腺刺激活性を欠く対照と比べて有意に（ｐ＞０．０５）カゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡを増加させない、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
それを必要とする哺乳類の関節炎の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の非子宮肥大性、非乳腺刺激性ＥＲβ選択的リガンドを与えることを含み、該ＥＲ−β選択的リガンドのＥＲ−βに対する結合アフィニティーが、そのＥＲ−αに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約２０倍大きい方法。
【請求項３７】
関節炎が関節リウマチ、変形性関節症または脊椎関節炎である請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＥＲ−β選択的リガンドのＥＲ−βに対する結合アフィニティーが、そのＥＲαに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約５０倍大きい請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
子宮肥大活性を測定する標準的な薬理試験法において、ＥＲβ選択的リガンドが、最大限に有効な投与量の１７β−エストラジオールに対して観察される重量増加の約１０％未満である子宮の湿重量を増加させ、乳腺刺激活性を測定する標準的な薬理試験法において、ＥＲβ選択的リガンドが、最大限に有効な投与量の１７β−エストラジオールに対して観察されるものの約１０％未満であるカゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡの増加を生じさせる、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
ＥＲ−β選択的リガンドが、子宮肥大活性を欠く対照と比べて有意に（ｐ＞０．０５）子宮の湿重量を増加させず、乳腺刺激活性を欠く対照と比べて有意に（ｐ＞０．０５）カゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡを増加させない、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
それを必要とする哺乳類の関節膨化または関節びらんの治療または阻害方法；または関節鏡下または外科的手法に伴う関節損傷の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の非子宮肥大性、非乳腺刺激性ＥＲβ選択的リガンドを与えることを含み、該ＥＲ−β選択的リガンドのＥＲ−βに対する結合アフィニティーが、そのＥＲ−αに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約２０倍大きい方法。
【請求項４２】
ＥＲ−β選択的リガンドのＥＲ−βに対する結合アフィニティーが、そのＥＲαに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約５０倍大きい請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
それを必要とする哺乳類の子宮内膜症の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量のＥＲ−β選択的リガンドを与えることを含み、該ＥＲ−β選択的リガンドのＥＲ−βに対する結合アフィニティーが、そのＥＲ−αに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約２０倍大きい方法。
【請求項４４】
ＥＲ−β選択的リガンドのＥＲ−βに対する結合アフィニティーが、そのＥＲ−αに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約５０倍大きい請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
子宮肥大活性を測定する標準的な薬理試験法において、ＥＲβ選択的リガンドが、最大限に有効な投与量の１７β−エストラジオールに対して観察される重量増加の約１０％未満である子宮の湿重量を増加させ、乳腺刺激活性を測定する標準的な薬理試験法において、ＥＲβ選択的リガンドが、最大限に有効な投与量の１７β−エストラジオールに対して観察されるものの約１０％未満であるカゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡの増加を生じさせる、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
ＥＲ−β選択的リガンドが、子宮肥大活性を欠く対照と比べて有意に（ｐ＞０．０５）子宮の湿重量を増加させず、乳腺刺激活性を欠く対照と比べて有意に（ｐ＞０．０５）カゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡを増加させない、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物の製造方法であって：
ａ）式：
【化２】
2005520794.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＸは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化３】
2005520794.tif 000044
［式中、Ｒ３およびＲ３ａは請求項１の記載と同意義であり、Ｙはハロゲン、−ＯＨまたは１〜６個の炭素原子のアルコキシである］
で示される化合物と反応させること；
または
ｂ）請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物を、その医薬上許容される塩に変換すること；
または
ｃ）式（ＩＩ）で示される化合物の異性体混合物を分割して、式（ＩＩ）で示される化合物のエナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を単離すること；
の１つを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、エストロゲン剤として有用な置換ベンゾオキサゾールに関する。
【０００２】
哺乳類の組織におけるエストロゲンの多面的効果は十分に裏付けられており、現在、エストロゲンが多くの臓器系に影響を及ぼすことが認識されている［MendelsohnおよびKaras, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999), Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), MonkおよびBrodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000), HurnおよびMacrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)］。エストロゲンは、いくつかの経路で組織に影響を与え、最もよく特徴付けられている作用機構は、遺伝子転写の変化を誘発するエストロゲン受容体との相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他の構成員は、プロゲステロン、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド受容体を含む。リガンドに結合して、これらの受容体は二量化し、ＤＮＡ上の特定の配列（応答配列として知られている）に直接結合することにより、または他の転写因子（例えばＡＰ１）との相互作用し、順次特定のＤＮＡ配列に直接結合するにより、遺伝子転写を活性化することができる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principles Of Molecular Regulation. p351-361(2000)］。また、一群の「共調節」蛋白質は、リガンド結合受容体と相互作用することができ、さらに、その複写活性を調節することができる［McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)］。また、エストロゲン受容体は、リガンド依存および独非依存の両方でＮＦＫＢ−媒介転写を抑制することができることが示されている［Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)］。
【０００３】
また、エストロゲン受容体は、リン酸化により活性化することができる。このリン酸化は、ＥＧＦのような成長因子により媒介され、リガンドの不在下で遺伝子転写の変化を引き起こす［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)］。
【０００４】
エストロゲンが細胞に影響を与えることができることによりあまりうまく特徴つけられていない手段は、いわゆる膜受容体を介する。かかる受容体の存在は論争中であるが、エストロゲンが非常に急速に細胞から非ゲノム応答を導くことができることが実証されている。これら影響の変化の原因である分子は実際には単離されていないが、それが少なくともエストロゲン受容体の核形態に関連することを示す証拠がある［Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)］。
【０００５】
２種のエストロゲン受容体が今日までに発見されている。第１のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローン化され、現在ＥＲαと称されている［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］。エストロゲン受容体の第２の型は、比較的最近見出されており、ＥＲβと称されている［Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)］。ＥＲβに関する初期の研究は、種々のリガンドに対するそのアフィニティーを定義することに焦点が当てられ、実際に、ＥＲαと幾分の差異が見られた。  ＥＲβの組織分布は、齧歯類においてよく位置付けられており、これはＥＲαとは一致しない。マウスおよびラット子宮のような組織は優先的にＥＲαを発現するのに対して、マウスおよびラット肺は、優先的にＥＲβを発現する［Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997）］。同じ組織内でさえも、ＥＲαおよびＥＲβの分布は、区分することができる。例えば、マウスの卵巣において、ＥＲβは顆粒細胞において高発現し、ＥＲαは外皮および間質細胞に限定される［SarおよびWelsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)］。しかしながら、受容体が共発現する例が存在し、インビトロ研究により、ＥＲαおよびＥＲβは異種二量体を形成することができることが証明されている［Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)］。
【０００６】
多くの化合物が、１７β−エストラジオールの活性を模倣するか、または遮断することが記載されている。最も有力な内因性エストロゲンである、１７β−エストラジオールとほぼ同じ生物学的効果を有する化合物が、「エストロゲン受容体アゴニスト」と称されている。１７β−エストラジオールと組み合わせて与えられる場合、その効果を遮断するものを、「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と称する。実際には、エストロゲン受容体アゴニストおよびエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間には連続性が存在し、実際に、いくつかの化合物が、いくつかの組織においてエストロゲン受容体アゴニストとして、他の組織においてエストロゲン受容体アンタゴニストとして作用する。混合活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）と称されており、治療的に有用な薬剤（例えば、ＥＶＩＳＴＡ）である［McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)］。同じ化合物が、細胞特異的効果を有することができる正確な理由は解明されていないが、受容体の立体構造の違いおよび／または共調節蛋白質の環境の違いが指摘されている。
【０００７】
エストロゲン受容体は、リガンドに結合した場合に異なる立体配置を取ることが知られている。しかしながら、これらの変化の影響および微妙さは、最近解明されたばかりである。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は、種々のリガンドとの共結晶により解明され、受容体−共調節蛋白質相互作用に必要とされる蛋白質配列を立体的に混み合わせるエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下でのヘリックス（ｈｅｌｉｘ）１２の再配置が明確に示されている［Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)］。加えて、ファージディスプレイ（phage display）法が、異なるリガンドの存在下でエストロゲン受容体と相互作用するペプチドを同定するのに用いられている［Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)］。例えば、ペプチドは、完全エストロゲン受容体アゴニスト１７β−エストラジオールおよびジエチルスチルベステロールに結合したＥＲα間を区別することが同定された。異なるペプチドは、ＥＲαおよびＥＲβに結合したクロミフェン間を区別することが示された。これらのデータは、各々のリガンドが、潜在的に、受容体を別個の生物学的活性を有するだろう独自の予測できない立体構造で認識することを示している。
【０００８】
上記したように、エストロゲンは、多種多彩な生物学的プロセスに影響を与える。加えて、性別の違いが記載されている場合（例えば疾患の頻度、攻撃誘発に対する応答等）、説明は男性および女性間のエストロゲンレベルの違いに関する可能性がある。
【０００９】
（発明の詳細な記載）
本発明は、構造式：
【化１】
2005520794.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、１〜６個の炭素原子のチオアルキル、１〜６個の炭素原子のスルホキソアルキル、１〜６個の炭素原子のスルホノアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロサイクリック環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、２〜７個の炭素原子のアルキニルまたは２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；ここに、該アルキルまたはアルケニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニルまたは２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここに、該アルキルまたはアルケニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここに、該アルキルまたはアルケニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ７は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である］
を有する式（Ｉ）で示されるエストロゲン化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
医薬上許容される塩は、本発明の化合物が塩基性基を含有する場合、有機酸および無機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸および類似の公知の許容される酸から形成することができる。また、塩は、本発明の化合物が酸性基を含有する場合、有機塩基および無機塩基から形成することができ、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルアンモニウム塩または各々のアルキル基に１〜６個の炭素原子を含有するジアルキルアンモニウム塩および各々のアルキル基に１〜６個の炭素原子を含有するトリアルキルアンモニウム塩であってもよい。
【００１１】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルなる用語は、分枝鎖および直鎖基の両方を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、アセチレン、１−メチルビニル等が挙げられる。アルキルまたはアルケニル基が置換されている場合、これらは、典型的には、モノ、ジ
、トリまたはペル置換されている。ハロゲン置換基の例としては、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、１，２，２−トリフルオロビニル、１，２−ジブロモエタン、１，２ジフルオロエタン、１−フルオロ−２−ブロモエタン、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。ハロゲンなる用語は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を含む。アリールなる用語は、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルを意味する。好ましい５〜６員のヘテロサイクリック環は、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ジチオール、オキサチオール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾールオキサジアゾール、フラザン、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサチアジンまたはオキサジアジンを含む。ヘテロサイクリック環がフラン、チオフェンまたはチアゾールであることが好ましい。
【００１２】
本発明の化合物に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、構造式：
【化２】
2005520794.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；ここに、該アルケニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここに、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよい；
Ｒ３およびＲ３ａは、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここに、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ７は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩であることが好ましい。
【００１３】
ＸがＯであることがより好ましく、ＸがＯであり、Ｒ１が２〜３個の炭素原子のアルケニル（これは、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６により置換されていてもよい）であることがさらにより好ましい。
【００１４】
本発明に従って用いられる場合、本発明の範囲の化合物または物質を与えることに関する「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または有効量の該化合物または物質を体内で形成するだろうプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することを意味する。
【００１５】
本発明に従って用いられる場合、「ＥＲβ選択的リガンド」なる用語は、リガンドのＥＲβに対する結合アフィニティー（ＩＣ５０により測定する、１７β−エストラジオールのＩＣ５０は、ＥＲαおよびＥＲβ間でせいぜい３倍異なるだけである）が、ＥＲαおよびＥＲβに対する結合アフィニティーを測定する標準的な薬理試験法で、そのＥＲαに対する結合アフィニティーの少なくとも約１０倍より大きいことを意味する。ＥＲβ選択的リガンドが、ＥＲαに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約２０倍大きいＥＲβに対する結合アフィニティーを有することが好ましい。ＥＲβ選択的リガンドが、ＥＲαに対する結合アフィニティーよりも少なくとも約５０倍大きいＥＲβに対する結合アフィニティーを有することがより好ましい。ＥＲβ選択的リガンドは非子宮肥大性および非乳腺刺激性であることがさらに好ましい。
【００１６】
本発明に従って用いられる場合、「非子宮肥大性」なる用語は、標準的な薬理試験において、同じ方法で最大限に有効な投与量の１７β−エストラジオールまたは１７α−エチニル−１７β−エストラジオールに対して観察される子宮重量の増加の約５０％未満の、子宮湿重量の増加を生じさせることを意味する。子宮湿重量の増加がエストラジオールに対して観察されるものの約２５％未満であることが好ましく、子宮湿重量の増加がエストラジオールに対して観察されるものの約１０％未満であることがより好ましい。非子宮肥大性ＥＲβ選択的リガンドは、子宮肥大活性を欠く対照（例えば、ビヒクル）と比較して、有意に子宮湿重量を増加させないこと（ｐ＞０．０５）が最も好ましい。
【００１７】
本発明に従って用いられる場合、「非乳腺刺激性」なる用語は、標準的な薬理試験において、同じ方法で最大限に有効な投与量の１７β−エストラジオールまたは１７α−エチニル−１７β−エストラジオールに対して観察されるカゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡの増加の約５０％未満の、カゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡの増加を生じさせることを意味する。カゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡの増加がエストラジオールに対して観察されるものの約２５％未満であることが好ましく、カゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡの増加がエストラジオールに対して観察されるものの約１０％未満であることがより好ましい。非乳腺刺激性ＥＲβ選択的リガンドは、非乳腺刺激活性を欠く対照（例えば、ビヒクル）と比較して、有意にカゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡを増加させないこと（ｐ＞０．０５）が最も好ましい。
【００１８】
また、本発明は、関節炎、炎症性腸疾患および子宮内膜症の治療または阻害におけるＥＲβ選択的リガンドの使用を提供する。より特別には、ＥＲβ選択的リガンドは、関節リウマチ、変形性関節症または脊椎関節炎；およびクローン病、潰瘍性大腸炎、不定型結腸炎、感染性結腸炎または潰瘍性直腸炎の治療または予防において有用である。本発明は、さらに、関節膨化または関節びらんの治療または阻害；または関節鏡下または外科的手法に伴う関節損傷の治療または阻害におけるＥＲβ選択的リガンドの使用を提供する。ＥＲβ選択的リガンドは非子宮肥大性および非乳腺刺激性であることが好ましい。
【００１９】
本発明の化合物の調製に用いられる試薬は、市販されているか、または文献に記載の標準的な方法により調製することができる。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法であって、下記：
ａ）式：
【化３】
2005520794.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＸは上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化４】
2005520794.tif 000006
［式中、Ｒ３およびＲ３ａは上記と同意義であり、Ｙはハロゲン、−ＯＨまたは１〜６個の炭素原子のアルコキシである］
で示される化合物と反応させること；
または
ｂ）上記した式（ＩＩ）で示される化合物を、その医薬上許容される塩に変換すること；
または
ｃ）式（ＩＩ）で示される化合物の異性体混合物を分割して、式（ＩＩ）で示される化合物のエナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を単離すること；
の１つを含む方法に関する。
【００２１】
本発明の化合物は、例えば、下記合成スキーム（Ｉ〜ＶＩＩＩ）に従って調製することができる。
【化５】
2005520794.tif 000007
【００２２】
スキームＩにおいて、市販のジメトキシアニリン１を、トリエチルアミンの存在下、市販のベンゾイルクロライド２で処理してアミド３を得た。また、必要とするベンゾイルクロライド２は、市販されている安息香酸４から、塩化チオニルと還流して調製した。アミド３を、高温（２００℃）でピリジン塩酸塩で処理してフェノールベンゾオキサゾール５に変換した。
【００２３】
【化６】
2005520794.tif 000008
【００２４】
スキームＩＩにおいて、市販のニトロ−フェノール６を、酢酸中のＢｒ２／ＮａＯＡｃで臭素化して、ブロモ−フェノール７を得た。７をＥｔＯＡｃ中のＲａ−Ｎｉで触媒水素化することによりアニリン８を得た。８をピリジンの存在下、ベンゾイルクロライド９（市販されているか、または対応する安息香酸および塩化チオニルから調製することができる）とカップリングさせて、アミド−エステル１０を得た。１０のベンゾオキサゾール１１への変換は、酸性条件（ｐ−トルエンスルホン酸）下、高温（１５０℃）で行った。１１をジクロロメタン中で三臭化ホウ素で脱メチル化して、フェノールベンゾオキサゾール１２を得た。
【００２５】
【化７】
2005520794.tif 000009
【００２６】
スキームＩＩＩにおいて、アニリン８を、ｐ−キシレン中、高温（１５０℃）で、安息香酸１３およびホウ酸で処理して、ベンゾオキサゾール１４に変換した。１４をジクロロメタン中の三臭化ホウ素で脱メチル化して、フェノールベンゾオキサゾール１５を得た。
【００２７】
【化８】
2005520794.tif 000010
【００２８】
スキームＩＶにおいて、１６酢酸中の硝酸でニトロ化して１７を得、これをＲａ−Ｎｉ存在下水素で還元してアニリン１８を得た。アニリン１８を、脱メチル化工程を、高温（２００℃）でピリジン塩酸塩で行うこと以外はスキームＩＩに記載のものと同様の方法でベンゾオキサゾール１９に変換した。
【００２９】
【化９】
2005520794.tif 000011
【００３０】
スキームＶにおいて、ベンゾオキサゾール２０のヒドロキシル基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド／イミダゾール／４−ジメチルアミノピリジンで、シリルエステル２１（Ｒ３＝Ｍｅ３Ｃ（ＣＨ３）２Ｓｉ）として、またはジクロロメタン中の無水酢酸／４−ジメチルアミノピリジンでエステル２１（Ｒ３＝ＣＨ３ＣＯ）として保護した。ベンゾオキサゾール２０および２１を、種々のスズ試薬（すなわち、トリブチル（ビニル）スズ、トリブチル（アリル）スズ、トリブチル（２−フリル）スズ）、ボロン酸または塩化亜鉛で、パラジウム触媒［すなわち、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）］の存在下、ｐ−キシレン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタンまたは１，２−ジメトキシエタン中で、ボロン酸カップリング反応である場合は塩基（すなわち、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下、２０〜１５０℃の範囲の温度でカップリングして、ベンゾオキサゾール２２および２３を得た。
【００３１】
２２（Ｒ３＝Ｍｅ３Ｃ（ＣＨ３）２Ｓｉ）のシリルエーテルを、フッ化水素酸（水中４８重量％）またはフッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護して、ベンゾオキサゾール２４を得た。２２（Ｒ３＝ＣＨ３ＣＯ）を、ジオキサン中の炭酸カリウムで鹸化して、ベンゾオキサゾール２４を得た。ベンゾオキサゾール２３（Ｒ＝ＣＨ３）を、ジクロロメタンまたはピリジン塩酸塩中三臭化ホウ素で、高温（２００℃）で脱メチル化して、ベンゾオキサゾール２４を得た。
【００３２】
【化１０】
2005520794.tif 000012
【００３３】
スキームＶＩにおいて、ベンゾオキサゾール２４を、低温（−７８℃）でｎ−ブチルリチウムで処理し、ついで、求電子物質（すなわち、ＣＮＣＯ２Ｅｔ、Ｐｈ（ＣＨ３）ＮＣＨＯ、ＥｔＩ等）を添加して、化合物２５を得た。２５を、三臭化ホウ素（Ｒ＝ＣＨ３）またはフッ化テトラブチルアンモニウム（Ｒ＝Ｍｅ３Ｃ（ＣＨ３）２Ｓｉ）で脱保護して、ベンゾオキサゾール２６［Ｒ＝ＣＨＯ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ］を得た。
三級アルコール２５（Ｒ＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ）を、高温（２００℃）で、ピリジン塩酸塩で処理して、１−メチル−ビニルベンゾオキサゾール２７を得た。２７を、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃで還元して、イソプロピルアナログ２８を得た。
【００３４】
【化１１】
2005520794.tif 000013
【００３５】
スキームＶＩＩにおいて、ベンゾオキサゾール２９を、メタノール中のボロヒドリドナトリウムで還元して、アルコール３０を得た。３０をＣＨ２Ｃｌ２中の三臭化ホウ素で１時間処理して、ベンゾオキサゾール３１を得、長期間（１８時間）処理して、臭化物３２を得た。臭化物３２を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化カリウムおよび１８−クラウン−６エーテルで処理してアセトニトリル３３に変換した。
【００３６】
【化１２】
2005520794.tif 000014
【００３７】
スキームＶＩＩＩにおいて、ブロモ−ベンゾオキサゾール３５（Ｒ＝ＣＨ３）を、最初にＤＭＦ中のシアン化銅（Ｉ）で処理して、対応するアリール−ニトリルを得、これを三臭化ホウ素で処理して、ベンゾオキサゾール３６を得た。また、ベンゾオキサゾール３６を、第２の合成経路で調製した。ブロモ−ベンゾオキサゾール３５を、パラジウム触媒［すなわち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］の存在下、シアン化亜鉛で処理して対応するアリール−ニトリルを得、これを、三臭化ホウ素で脱メチル化して、ベンゾオキサゾール３６を得た。ベンゾオキサゾール３５（Ｒ＝Ｈ）を、ＤＭＦ中の臭化銅（Ｉ）および新たに調製したナトリウムメトキシドで処理して、メトキシ−ベンゾオキサゾール３７を得た。３７を、アセトニトリル中のＮ−ブロモスクシニミドで臭素化して、モノブロモベンゾオキサゾール３８（主生成物）およびジブロモベンゾオキサゾール３９（副生成物）を得た。
【００３８】
所定の試験化合物の活性特性を測定するために、標準的な薬理試験法が容易に利用できる。下記は、いくつかの代表的な試験方法を簡単に説明し、本発明の代表的な化合物のデータを含みうる。放射性リガンド結合アッセイを除く、すべてのアッセイを、化合物のエストロゲン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を測定するために用いることができる。一般的には、エストロゲン受容体アゴニスト活性は、参照エストロゲン（例えば、１７β−エストラジオール、１７α−エチニル、１７β−エストラジオール、エストロン、ジエチルスチルベステロール等）に対する化合物の活性を比較することにより測定する。エストロゲン受容体アンタゴニスト活性は、一般的に、試験化合物を参照エストロゲンと同時処理し、結果を参照エストロゲン単独で得られたものと比較することにより測定することができる。ＳＥＲＭに関する標準的な薬理試験法は、米国特許第４，４１８，０６８号および第５，９９８，４０２号に記載されており、これは出典明示により本明細書に組み入れる。
【００３９】
ＥＲαおよびＥＲβに対する結合アフィニティーの評価
本発明の代表的な実施例を、慣用的な放射性リガンド結合アッセイで、ＥＲαおよびＥＲβの両方に対して１７β−エストラジオールと競合するその能力を評価した。この試験法は、ＥＲαまたはＥＲβ受容体に対する相対的な結合アフィニティーを測定するための１つの方法論を提供する。用いられる方法を下記に簡単に記載する。
【００４０】
結合選択性の特徴付けのための受容体抽出物の調製。リガンド結合ドメイン（都合よくは、ＤＮＡ結合ドメインの下流にあるすべての配列としてここに定義する）を、テンプレートとしての全長ｃＤＮＡ、およびサブクローニングに適当な制限部位を含有し、発現に適当なリーディングフレームを保持するプライマーを用いるＰＣＲにより得た。これらのテンプレートは、ヒトＥＲαのアミノ酸Ｍ２５０−Ｖ５９５［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］およびヒトＥＲβのアミノ酸Ｍ２１４−Ｑ５３０［Ogawa, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 243: 122-6 (1998)］を含有していた。ヒトＥＲβを、Ｃ−末端Ｆｌａｇタグを有するＮｃｏ１−ＢａｍＨ１フラグメントとしてｐＥＴ１５ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ、ＭａｄｉｓｏｎＷＩ）にクローン化した。ヒトＥＲαを、Ｎ−末端Ｈｉｓタグを加えること以外は、ヒトＥＲβのようにクローン化した。用いるすべての構築物の配列を、両方のストランドを完全に配列決定することにより確認した。
【００４１】
ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を、ヒト蛋白を発現するために用いた。典型的には、１０ｍＬの一晩培養物を用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピリシンを含有するＬＢ培地の１Ｌの培養物を接種した。３７℃で一晩インキュベーションした後、ＩＰＴＧを加えて１ｍＭの最終濃度とし、インキュベーションを２５℃で２時間続けた。細胞を遠心分離（１５００ｘｇ）により収穫し、ペレットを洗浄し、１００ｍＬの５０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ中に再懸濁した。細胞を１２０００ｐｓｉのフレンチプレスに２回付して溶解させた。溶解物を４℃で３０分間１２，０００ｘｇでの遠心分離に付して清澄化し、−７０℃で貯蔵した。
【００４２】
特異的［３Ｈ］−エストラジオール結合に関する抽出物の評価。１ｍＭのＥＤＴＡを補足したダルベッコリン酸緩衝化セイライン（Ｇｉｂｃｏ、１×最終濃度）を、アッセイ緩衝液として用いた。アッセイにおいて用いるための受容体の量を最適化するために、［３Ｈ］−１７β−エストラジオール（New England Nuclear；最終濃度＝２ｎＭ）±０．６μＭのジエチルスチルベストロールおよびイー・コリ溶解物の１００μＬの種々の希釈物を、高結合マスクマイクロタイタープレート（EG&G Wallac）の各々のウェルに加えた。最終アッセイ容量を１２０μＬとし、ＤＭＳＯの濃度を１％以下にした。室温で５〜１８時間インキュベーションした後、未結合物質を吸引し、プレートを約３００μＬのアッセイ緩衝液で３回洗浄した。洗浄した後、１３５μＬのシンチレーションカクテル（Optiphase Supermix、EG&G Wallac）をウェルに加え、プレートをシールし、少なくとも５分間撹拌して、シンチレーション物質を残留洗浄緩衝液と混合した。結合放射活性を、液体シンチレーション計数（EG&G Wallac Microbeta Plus）により評価した。
【００４３】
最大限の特異結合を与える各々の受容体調製物の希釈物を測定した後、アッセイを、受容体調製物の種々の希釈物を用いて非標識１７β−エストラジオールのＩＣ５０を評価することによりさらに最適化した。各々の受容体調製物の最終処理希釈物を、非標識１７β−エストラジオールのＩＣ５０が２〜４ｎＭであるように選択した。
【００４４】
リガンド結合競合試験法。試験化合物を最初にＤＭＳＯ中に可溶化し、結合アッセイのＤＭＳＯの最終濃度を１％以下にした。各々の試験化合物の８種類希釈物を、［３Ｈ］−１７β−エストラジオールに対する非標識競合物として用いた。典型的には、化合物の希釈物のセットは、ヒトＥＲαおよびＥＲβで同時に試験されるだろう。結果を、試験化合物の濃度に対して測定したＤＰＭとしてプロットした。投与量−応答曲線フィッティングに関して、変換して重みを付けたデータの４パラメーターロジスティックモデルを適合させ、ＩＣ５０を最大［３Ｈ］−エストラジオール結合の５０％を減少させる化合物の濃度として定義した。
本発明の代表的な実施例のＥＲαおよびＥＲβに対する結合アフィニティー（ＩＣ５０として測定した）を表（１）に示す。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
【表２】
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【００４７】
上記した標準的な薬理試験法で得られた結果は、本発明の化合物がエストロゲン受容体の両方のサブタイプに結合することを示している。ＩＣ５０は、一般的には、ＥＲβに対してより低く、これらの化合物が優先的にＥＲβ選択的リガンドであることを示しているが、依然として、ＥＲαに対しても活性であると考えられる。本発明の化合物は、少なくとも部分的に、これらの受容体アフィニティー選択特性に基づく活性の範囲を示すだろう。本発明の化合物は、ＥＲ−αよりも高いアフィニティーでＥＲ−βと結合するので、これらは、ＥＲ−βを介して調節することができる疾患の治療または阻害に有用であるだろう。加えて、各々の受容体リガンド複合体は独特のものであり、かくして、種々の共調節蛋白質とのその相互作用が独特のものであるので、本発明の化合物は、細胞の状況に応じて、異なった予測できない活性を示すだろう。例えば、いくらかの細胞型においては、化合物はエストロゲン受容体アゴニストとして作用することができるが、他の組織においては、エストロゲン受容体アンタゴニストとして作用する。かかる活性を有する化合物は、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）と称される。しかしながら、多くのエストロゲンとは異なって、多くのＳＥＲＭは、子宮の湿重量の増大を引き起こさない。これらの化合物は、子宮において抗エストロゲン的であり、子宮組織においてエストロゲン受容体アゴニストの栄養作用と完全に競合することができる。しかしながら、これらの化合物は、骨、心血管および中枢神経系においてエストロゲン受容体アゴニストとして作用する。これらの化合物のこの組織選択性のために、これらは、哺乳類において、エストロゲン欠乏（骨または心血管のようなある種の組織において）またはエストロゲン過剰（子宮または乳腺において）により引き起こされるか、またはそれに不随する、病態または症状の治療または阻害に有用である。加えて、また、本発明の化合物は、一の受容体型に対するエストロゲン受容体アゴニストとして作用するが、他に対してエストロゲン受容体アンタゴニストとしても作用する。例えば、該化合物は、ＥＲβを介する１７β−エストラジオールの作用を拮抗することができるが、ＥＲαでエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すことが示されている［Sun, et al., Endocrinology 140: 800-804 (1999)］。かかるＥＲＳＡＡ（エストロゲン受容体選択的アゴニストアンタゴニスト）活性は、この一連の化合物の薬理的に異なったエストロゲン活性を与える。
【００４８】
メタロチオネインＩＩｍＲＮＡの調節
ＥＲβを介するがＥＲαを介さないエストロゲンの作用は、Harris ［Endocrinology 142: 645-652 (2001)］に記載されているように、Ｓａｏｓ−２細胞においてメタロチオネインＩＩ ｍＲＮＡレベルをアップレギュレーションすることができる。この試験法の結果を下記試験法（ＥＲＥ受容体試験法）の結果と組み合わせて、本発明の化合物の選択特性を測定することができる（ＷＯ００／３７６８１も参照）。本発明の代表的な化合物のデータを表（２）に示す。
【００４９】
【表３】
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【００５０】
ＭＣＦ−７乳癌細胞におけるＥＲＥ−受容体試験法を用いる試験化合物の評価
試験化合物の貯蔵溶液（通常０．１Ｍ）をＤＭＳＯ中に調製し、ついで、ＤＭＳＯで１０〜１００倍に希釈して、１または１０ｍＭの処理溶液を調製する。ＤＭＳＯ貯蔵物を、４℃（０．１Ｍ）または−２０℃（＜０．１Ｍ）のいずれかで貯蔵する。ＭＣＦ−７細胞を、成長培地［１０％（ｖ／ｖ）熱−不活性化ウシ胎児血清、１％（ｖ／ｖ）のペニシリン−ストレプトマイシンおよび２ｍＭのグルタマックス（ｇｌｕｔａＭａｘ）−１を含有するＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］で一週間に２回継代する。細胞を、５％のＣＯ２／９５％の加湿空気インキュベーター中、３７℃で、通気孔付きフラスコで維持する。処理の１日前に、該細胞を９６ウェルプレートに２５，０００細胞／ウェルで成長培地と共にプレートし、３７℃で一晩インキュベートする。
【００５１】
実験培地［１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性チャコール処理ウシ胎児血清、１％（ｖ／ｖ）のペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭのグルタマックス−１、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含有する、フェノールレッド不含Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］中で、アデノウイルス５−ＥＲＥ−ｔｋ−ルシフェラーゼの１：１０希釈液の５０μＬ／ウェルで、細胞を３７℃で２時間感染させる。ウェルを１５０μＬの実験培地で１回洗浄する。最後に、これらの細胞を、１５０μＬ／ウェルのビヒクル（０．１％ｖ／ｖ以下のＤＭＳＯ）または実験培地で１０００倍以上に希釈した化合物で、３７℃で２４時間８ウェル／処理反復で処理する。
【００５２】
試験化合物の最初のスクリーニングは、試験化合物単独（エストロゲン受容体アゴニストモード）または０．１ｎＭの１７β−エストラジオールと組み合わせて（ＥＣ８０；エストロゲン受容体アンタゴニストモード）で、単回投与量１μＭで行う。また、各々の９６ウェルプレートは、ビヒクル対照群（０．１％ｖ／ｖのＤＭＳＯ）およびエストロゲン受容体アゴニスト対照群（０．１または１ｎＭの１７β−エストラジオールのいずれか）を含む。投与量−応答実験を、１０−１４〜１０−５Ｍに対数増加する活性化合物のエストロゲン受容体アゴニストおよび／またはエストロゲン受容体アンタゴニストモードのいずれかで行う。これらの投与量−応答曲線から、各々ＥＣ５０値ＩＣ５０値がえら得る。各々の処理群の最終ウェルは、５μＬの３×１０−５Ｍ ＩＣＩ−１８２，７８０（１０−６Ｍの最終濃度）をエストロゲン受容体アンタゴニスト対照として含有する。
【００５３】
処理した後、細胞をシェーカー上で、２５μＬ／ウェルの１×細胞培養物溶解試薬（Promega Corporation）で１５分間溶解する。細胞溶解物（２０μＬ）を９６ウェル発光計プレートに移し、ルシフェラーゼ活性を、１００μＬ／ウェルのルシフェラーゼ基質（Promega Corporation）を用いて、ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ ＬＢ ９６ Ｐ発光計（EG and G Bethold）で測定する。基質を注入する前に、１秒間のバックグラウンド測定を各々のウェルに対して行う。基質を注入した後、ルシフェラーゼ活性を、１秒遅延後に１０秒間測定する。データを発光計からＭａｃｉｎｔｏｓｈパーソナルコンピューターに転送し、ＪＭＰソフトウェア（SAS Institute）を用いて分析し；このプログラムは、各々のウェルのルシフェラーゼ測定からバックグラウンドの読み取りを差し引き、各々の処理の平均および標準偏差を測定する。
【００５４】
ルシフェラーゼのデータを対数変換し、域外の変換された観測値に重みを付けるためにＨｕｂｅｒ Ｍ−推定器を用いる。ＪＭＰソフトウェアを用いて、変換して重みを付けたデータを一元ＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔ検定）について分析する。化合物処理を、エストロゲン受容体アゴニストモードのビヒクル対照の結果またはエストロゲン受容体アンタゴニストの正のエストロゲン受容体アゴニスト対照の結果（０．１ｎＭの１７β−エストラジオール）と比較する。最初の単回用量実験に関しては、化合物処理の結果が適当な対照と有意に異なっている場合（ｐ＜０．０５）、該結果は１７β−エストラジオール対照に対するパーセント［すなわち、（（化合物−ビヒクル対照）／（１７β−エストラジオール対照−ビヒクル対照））×１００］として記録する。また、ＪＭＰソフトウェアを用いて、非線形の投与量−応答曲線からＥＣ５０および／またはＩＣ５０値を測定する。
【００５５】
子宮肥大活性の評価
試験化合物の子宮肥大活性は、以下の標準的な薬理試験に従って測定することができる。
方法１：性的に未熟な（１８日齢）Sprague-Dawley（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットをＴａｃｏｎｉｃから入手し、カゼインを基礎とする食餌（Purina Mills 5K96C）および水を無制限に与える。１９、２０および２１日目に、ラットに、１７α−エチニル−１７β−エストラジオール（０．０６μｇ／ラット／日）、試験化合物またはビヒクル（５０％のＤＭＳＯ／５０％のダルベッコＰＢＳ）を皮下投与する。エストロゲン受容体アンタゴニスト活性を評価するために、化合物を１７α−エチニル−１７β−エストラジオール（０．０６μｇ／ラット／日）で同時投与する。６匹のラット／群があり、これらを、最終注射後約２４時間で、ＣＯ２窒息および気胸により安楽死させる。子宮を取り出し、付属する脂肪を削り取り、内液を絞り出した後重量を量る。また、組織試料は、遺伝子発現（例えば、補体因子３ｍＲＮＡ）の分析用に急速冷凍することができる。本発明の代表的な化合物から得られた結果を表（３）に示す。
【００５６】
【表４】
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【００５７】
方法２：性的に未熟な（１８日齢）１２９ ＳｖＥ マウスをＴａｃｏｎｉｃから入手し、カゼインを基礎とする食餌（Purina Mills 5K96C）および水を無制限に与える。２２、２３、２４および２５日目に、マウスに、化合物またはビヒクル（コーン油）を皮下投与する。６匹のマウス／群があり、これらを、最終注射後約６時間で、ＣＯ２窒息および気胸により安楽死させる。子宮を取り出し、付属する脂肪を削り取り、内液を絞り出した後重量を量る。本発明の代表的な化合物の結果（表（４））が得られた。
【００５８】
【表５】
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【００５９】
骨粗鬆症および脂質調節（心臓保護）の評価
卵巣切除するか、または偽手術した雌のSprague-DawleyラットをＴａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓから術後１日で入手する（体重範囲２４０〜２７５ｇ）。これらを、１２／１２（明／暗）スケジュールで室内で、３または４ラット／ケージで飼育し、食餌（Ｐｕｒｉｎａ ５Ｋ９６Ｃラット飼料）および水を無制限に与える。すべての研究に関する処理を到着後１日で開始し、ラットに、６週間の間、週あたり７日投与する。いずれの処理も受けていない同齢である偽手術ラットの群は、各々の研究に対して、無処理のエストロゲン豊富対照群である。
【００６０】
すべての試験化合物を、処理容量が０．１ｍＬ／１００ｇ体重であるように、５０％のＤＭＳＯ（JT Baker, Phillipsburg, NJ）／１×ダルベッコリン酸セイライン（GibcoBRL, Grand Island, NY）のビヒクル中、所定の濃度で調製する。１７β−エストラジオールをコーン油（２０μｇ／ｍＬ）に溶解し、０．１ｍＬ／ラットで皮下投与する。すべての投与量を、群の平均体重測定により３週間間隔で調節し、皮下投与する。
【００６１】
処理開始の５週間後および研究終了の１週間前、各々のラットを骨ミネラル密度（ＢＭＤ）に関して評価する。近位脛骨の総および小柱密度を、ＸＣＴ−９６０Ｍ（ｐＱＣＴ；Stratec Medizintechnik, Pforzheim, Germany）を用いて麻酔したラットで評価する。測定を下記のように行う：走査の１５分前に、各々のラットを、４５ｍｇ／ｋｇのケタミン、８．５ｍｇ／ｋｇのキシラジンおよび１．５ｍｇ／ｋｇのアセプロマジンの腹腔内注射で麻酔する。
【００６２】
右の後肢を、直径２５ｍｍのポリカルボネートチューブに通し、アクリルフレームに、足根関節を９０°および膝関節を１８０°で貼り付ける。ポリカルボネートチューブを、それをｐＱＣＴの開口部に垂直に保持するスライドプラットホームに固定する。大腿骨の遠位端部および脛骨の近位端部が走査範囲内にあるように、プラットホームを調節する。二次元スカウト像を、１０ｍｍの長さで、ライン解像度０．２ｍｍで得る。スカウト像をモニターに表示した後、脛骨の近位端部の位置を確認する。ｐＱＣＴスキャンを、この点から３．４ｍｍ遠位で開始する。ｐＱＣＴスキャンは、１ｍｍの幅であり、０．１４０ｍｍのボクセル（三次元ピクセル）サイズを有し、薄片を通して１４５枚の投影画像からなる。
【００６３】
ｐＱＣＴスキャンが完了した後、画像をモニターで表示する。脛骨を含むが腓骨を含まない目的の領域を示す。軟組織を、反復アルゴリズムを用いて数学的に除去する。残りの骨の密度（総密度）をｍｇ／ｃｍ３で記録する。骨の外側５５％を、数学的に、同心らせんにおいてはがす。残りの骨の密度（小柱密度）をｍｇ／ｃｍ３で記録する。
【００６４】
ＢＭＤ評価から１週間後、ラットを、ＣＯ２窒息および気胸により安楽死させ、および血液を、コレステロール測定のために回収する。また、子宮を除去し、付属した脂肪を削り取り、管腔液を絞り出した後に重量を測定する。総コレステロールを、コレステロール／ＨＰキットを用いるＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１臨床分析器を用いて測定する。統計値を、一元配置分散分析を用いてダネット検定で、比較した。
【００６５】
下記結果を、本発明の代表的な化合物で得た（表（５））。
【表６】
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【００６６】
酸化防止活性の評価
ブタの大動脈を食肉処理場から得、洗浄し、冷ＰＢＳ中に移し、大動脈内皮細胞を収穫する。細胞を収穫するために、肋骨間の大動脈管を結んでとめ、大動脈の一方の末端を固定する。新鮮な、濾過滅菌した、０．２％のコラゲナーゼ（ＳｉｇｍａＩ型）を血管に入れ、ついで、血管の他の末端を固定し、閉鎖系を形成する。大動脈を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、その後、コラゲナーゼ溶液を回収し、５分間２０００ｘｇで遠心分離に付す。各々のペレットを、チャコール処理ＦＢＳ（５％）、ＮｕＳｅｒｕｍ（５％）、Ｌ−グルタミン（４ｍＭ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０００Ｕ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ）およびゲンタマイシン（７５μｇ／ｍｌ）を補足したフェノールレッド不含ＤＭＥＭ／ハムＦ１２培地からなる７ｍＬの内皮細胞培養培地に懸濁させ、ペトリ皿に接種し、５％のＣＯ２中３７℃でインキュベートする。２０分後、細胞をＰＢＳで洗浄し、新たな培地を加え、これを再び２４時間で繰り返す。細胞は約１週間後に集密になる。内皮細胞を、一週間に２度、定期的に供給し、集密した場合、トリプシン処理し、１：７の割合で接種する。１２．５μｇ／ｍＬのＬＤＬの細胞媒介酸化を評価しようとする化合物（５μＭ）の存在下で３７℃で４時間進行さる。結果を、遊離アルデヒドを分析するためのＴＢＡＲＳ（チオバルビツール酸反応性物質）法により測定して、酸化プロセスの阻害パーセントとして表す［Yagi, Biochemical Medicine 15: 212-6 (1976)］。
【００６７】
プロゲステロン受容体mRNA レギュレーション標準薬理試験法
この試験法は、本発明の化合物のエストロゲンまたは抗エストロゲン活性を評価するために用いることができる［Shughrue, et al., Endocrinology 138: 5476-5484 (1997)］。本発明の代表的な化合物のデータを表（６）に示す。
【００６８】
【表７】
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【００６９】
ラットののぼせ試験法
のぼせにおける試験化合物の効果は、試験化合物の、モルヒネ−中毒ラットがナロキソンを用いて該薬剤の使用を急に止めた場合に起こる尾の皮膚温度の上昇を鈍らせる能力を測定する標準的な薬理試験法で評価することができる［Merchenthaler, et al., Maturitas 30: 307-16 (1998)］。また、これは、試験化合物を参照エストロゲンと同時投与することにより、エストロゲン受容体アンタゴニスト活性を検出するのに用いることができる。以下のデータを、本発明の代表的な化合物から得た（表（７））。
【００７０】
【表８】
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【００７１】
単離ラット大動脈輪における血管運動機能の評価
スピラーグドーリーラット（２４０〜２６０グラム）を４つの群にわける：
１．正常な卵巣非切除（無処理）群
２．卵巣切除し（オベックス）ビヒクル処理した群
３．卵巣切除し、１７β−エストラジオール処理（１ｍｇ／ｋｇ／日）した群
４．卵巣切除し、試験化合物で処理（種々の投与量）した動物群
【００７２】
動物を処理の約３週間前に卵巣切除する。各々の動物に、１％のトゥイーン−８０を含有する蒸留した脱イオン水中に懸濁させた１７−β−エストラジオールサルフェート（１ｍｇ／ｋｇ／日）または試験化合物のいずれかを胃にチューブで投与する。ビヒクル処理動物は、薬剤処理群において用いたビヒクルに見合う量を投与した。
【００７３】
動物を、ＣＯ２吸入および放血により安楽死させる。胸部大動脈をすぐに除去し、ＮａＣｌ（５４．７）、ＫＣｌ（５．０）、ＮａＨＣＯ３（２５．０）、ＭｇＣｌ２２Ｈ２Ｏ（２．５）、Ｄ−グルコース（１１．８）およびＣａＣｌ２（０．２）の組成（ｍＭ）を有する、９５％／５％のＣＯ２−Ｏ２ガスを通し最終ｐＨ７．４にした、３７℃の生理溶液中に置く。外膜を外面から除去し、血管を２〜３ｍｍ幅のリングに切断する。リングを、浴の底に一方の端を取り付け、他方を力変換器に取り付けた１０ｍＬの組織浴につるす。１グラムの静止張力をリングに与える。リングを、１時間平衡化させ、シグナルを取得し、分析する。
【００７４】
平衡後、リングを、濃度を増加した（１０−８〜１０−４Ｍ）フェニレフリンに曝し、張力を記録する。ついで、浴を新たな緩衝液で３回洗浄する。洗浄後、２００ｍＭのＬ−ＮＡＭＥを組織浴に加え、３０分間平衡化させる。ついで、フェニレフリン濃度応答曲線を反復する。
【００７５】
心臓保護活性の評価
アポリポ蛋白質Ｅ−欠乏Ｃ５７／Ｂ１Ｊ（ａｐｏＥＫＯ）マウスをＴａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓから入手する。すべての動物の処理は、ＩＡＣＵＣガイドラインの正確なコンプライアンス下で行う。卵巣切除した雌のａｐｏ Ｅ ＫＯマウス（４〜７週齢）を、シュー・ボックスケージ中に収容し、食餌と水を自由に与える。動物を体重により群に無作為化する（群あたり、ｎ＝１２〜１５のマウス）。消費された食餌の量を毎週測定し、動物の体重に基づいて、投与量を調節する正確な投与プロトコルを用いて、動物に、食餌中の試験化合物またはエストロゲン（１ｍｇ／ｋｇ／日で１７β−エストラジオール硫酸）を投与する。用いた食餌は、ウエスタン−スタイル飼料（５７Ｕ５）であり、これはＰｕｒｉｎａにより提供され、０．５０％のコレステロール、２０％のラードおよび２５ＩＵ／ＫＧビタミンＥを含有する。このパラダイムを用いて１２週間、動物に投与する／給食する。対照動物には、ウエスタン−スタイル食餌を食べさせ、化合物は与えない。研究期間の最後に、動物を安楽死させ、血漿試料を得る。心臓を系内で、最初にセイラインで、ついで、中性緩衝１０％ホルマリン溶液で潅流する。
【００７６】
血漿脂質およびリポ蛋白質を測定するために、総コレステロールおよびトリグリセリドを、それぞれBoehringer MannheimおよびWako Biochemicalsから市販されているキットで酵素法を用いて測定し、Boehringer Mannheim Hitachii 911分析器を用いて分析する。血漿リポ蛋白質の分離および定量は、ＦＰＬＣサイズ分別法を用いて行った。簡単に記載すると、５０〜１００ｍＬの血清を濾過し、１ｍＭのＥＤＴＡナトリウムおよび０．１５ＭのＮａＣｌで一定の流速で溶出する、直列に連結したＳｕｐｅｒｏｓｅ１２およびＳｕｐｅｒｏｓｅ６カラム中に注入する。各々ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬを示す曲線の面積を、Waters Millennium（登録商標）ソフトウェアを用いて積分し、各々のリポ蛋白質フラクションを、総コレステロール値と、各々のクロマトグラムピークの相対的なパーセント面積を乗じることにより、定量する。
【００７７】
大動脈アテローム性動脈硬化症を定量化するために、処理する前に、大動脈を注意深く単離し、４８〜７２時間ホルマリン固定液中に置く。アテローム硬化病変部を、Ｏｉｌ Ｒｅｄ Ｏ染色を用いて同定する。血管を簡単に脱染し、画像取得ソフトウェアとしてＩＭＡＱコンフィグレーションユーティリティ（National Instrument）と対応する、Ｓｏｎｙ ３ＣＣＤビデオカメラ系を備えたＮｉｋｏｎ ＳＭＵ８００マイクロスコープを用いて画像を得る。病変部を、カスタム閾値ユーティリティーソフトウェアパッケージ（Coleman Technologies）を用いて、大動脈弓に沿って正面を定量する。自動病変評価を、プログラムの閾値関数を用いて、血管で、特に腕頭動脈の近位縁から左鎖骨下動脈の遠位縁の動脈弓内に含まれる領域で行う。大動脈アテローム性動脈硬化症のデータを、正確にこの所定の管腔領域内に関与する病巣のパーセントとして示す。
【００７８】
認識力増強の評価
卵巣切除したラット（ｎ＝５０）を、連続した５日間の各々で１０分間８−アームの放射状迷路に慣れさせる。慣れさせる前および試験前に動物には水を与えない。各々のアームの末端に置いた１００μＬの水のアリコートは、強化剤としての機能を果たす。放射状迷路の成功移動（ｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ）タスクの習得は、動物を１つの餌アームにアクセスさせることにより達成される。飲水後、動物はアームを抜け出し、再び中央区画に入り、前にアクセスしたアームまたは新たなアームにアクセスする。動物が新たなアームを選択した場合、正確な応答を記録する。各々の動物は、３日間で１日あたり５回試験される。最終習得試験後、動物を以下の４つの群の１つに割り当てる：
１．負の対照（Negative control）：１０％のＤＭＳＯ／ゴマ油ビヒクル（１ｍＬ／ｋｇ、ＳＣ）を６日間１日１回注射する
２．正の対照（Positive control）：２日間１７β−エストラジオールベンゾエートを注射し、第２の注射（１７β−エストラジオールベンゾエートをラットあたり１０μｇ／０．１ｍＬで）後４日間試験する。
３．エストラジオール：１７β−エストラジオールを６日間１日１回注射されるだろう（２０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）。
４．試験化合物：６日間１日１回注射する（投与量は変化する）。
【００７９】
すべての注射は、習得試験の最終日の後に開始されるだろう。群１、３および４の最終注射は、ワーキングメモリを試験する２時間前に行われる。
ワーキングメモリ試験は、１５、３０または６０秒の遅延を利用する遅延非見本合わせタスク（ＤＮＭＳ）である。このタスクは、ラットを中央アリーナに置いて、前述のように１つのアームに入らせる習得タスクの変形である。ラットが第１のアームの半分まできたところで第２のアームを開き、ラットにこのアームを選択することを余儀なくさせる。この第２のアームの半分まできた時に、両方の扉を閉じ、遅延を開始する。遅延時間が終了すると、元の２つの扉両方と第３の新たなドアを同時に開く。動物が第３の新たなアームの半分まできた時に正確な応答を記録する。動物が第１または第２のアームのいずれかの半分まできた時に不正確な応答を記録する。各々の動物は、３種の遅延間隔それぞれで５回の試験を受け、対象あたり総じて１５回の試験を受ける。
【００８０】
胸膜炎に対する効果の評価
ラットにおける実験的に誘発した胸膜炎の兆候を減少させる能力は、Ｃｕｚｚｏｃｒｅａの方法に従って評価することができる［Endocrinology 141: 1455-63 (2000)］。
【００８１】
グルタミン酸塩誘発細胞毒性に対する保護（神経保護）の評価
本発明の神経保護活性は、グルタミン酸塩攻撃を用いるインビトロでの標準的な薬理試験法で評価することができる［Zaulyanov, et al., Cellular & Molecular Neurobiology 19: 705-18 (1999); Prokai, et al., Journal of Medicinal Chemistry 44: 110-4 (2001)］。
【００８２】
乳腺終末芽試験法での評価
エストロゲンは、乳管の全管伸張および分岐、および、プロゲステロンの影響下、続く肺胞小葉終末芽の発達に必要とされる。この試験法において、本発明の選択された化合物の乳腺刺激活性を、以下の薬理試験法に従って評価した。２８日齢のSprague-Dawleyラット（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ）を卵巣切除し、９日間安静にさせた。動物を、１２時間明／暗サイクル下に収容し、カゼインを基礎とするＰｕｒｉｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒｏｄｅｎｔ飼料５Ｋ９６（Purina、Richmond、IN）を与え、水を制限なく与えた。ついで、ラットに、６日間、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（JT Baker、Phillipsburg、NJ）／５０％の１×ダルベッコリン酸緩衝化セイライン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、１７β−エストラジオール（０．１ｍｇ／ｋｇ）または試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。最後の３日間、ラットに、プロゲステロン（３０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。７日目に、ラットを安楽死させ、乳房の脂肪パッドを切り取った。この脂肪パッドを終末芽増殖のマーカーとしてのカゼインキナーゼＩＩｍＲＮＡに関して分析した。カゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡを、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより分析した。簡潔に記載すると、業者の指示に従って、トリゾール（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を用いてＲＮＡを単離し、追跡し、試料をＤＮＡ−Ｆｒｅｅキット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いてＤＮＡｓｅＩで処理し、カゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡレベルを、Ｔａｑｍａｎ Ｇｏｌｄ法（PE Applied Biosystems）を用いてリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより測定した。総量５０ｎｇのＲＮＡを、カゼインキナーゼＩＩ特異的プライマーペア（５’プライマー、ＣＡＣＡＣＧＧＡＴＧＧＣＧＣＡＴＡＣＴ；３’プライマー、ＣＴＣＧＧＧＡＴＧＣＡＣＣＡＴＧＡＡＧ）およびカスタマイズプローブ（ＴＡＭＲＡ−ＣＧＧＣＡＣＴＧＧＴＴＴＣＣＣＴＣＡＣＡＴＧＣＴ−ＦＡＭ）を用いて３重に分析した。カゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡレベルを、PE Applied Biosystemsにより提供されるプライマーおよびプローブを用いて、各々の試料反応内に含まれる１８ｓリボソームＲＮＡに対して規格化した。本発明の代表的な化合物に対して以下の結果を得た（表（８））。
【００８３】
【表９】
2005520794.tif 000023
【００８４】
炎症性腸疾患に関するＨＬＡラット標準薬理試験法での評価
本発明の代表的な化合物を、ヒトの炎症性腸疾患をエミュレートするＨＬＡラット標準的な薬理試験法で評価した。以下に用いた方法および得られた結果を簡単に記載する。雄のＨＬＡ−Ｂ２７ラットをＴａｃｏｎｉｃから入手し、無制限に食餌（ＰＭＩＬａｂ飼料５００１）および水を与えた。便の特性を毎日観察し、以下の尺度で採点した：下痢＝３；軟らかい便＝２；正常な便＝１。研究の最後に、血清を回収し、−７０℃で保存した。結腸の切片を組織学的分析のために準備し、付加的な部分のミエロペルオキシダーゼ活性を分析した。
【００８５】
研究Ａにおいて、ラット（２２〜２６週齢）に、以下に示す計画の１つで７日間１日１回皮下投与した。各々の群には５匹のラットが属し、最終投与は安楽死の２時間前に投与した。
・ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ／５０％のダルベッコＰＢＳ）
・実施例２４（５０ｍｇ／ｋｇ）
【００８６】
研究Ａの結果を表（９）に示す。ビヒクルを投与されたラットは研究期間中下痢であった。便の性質は、実施例２４で処理されたラットにおいて改善された。
【００８７】
【表１０】
2005520794.tif 000024
【００８８】
研究Ｂにおいて、ラット（８〜１０週齢）に、２６日間、下記のように経口投与した：
ビヒクル（２％のＴｗｅｅｎ−８０／０．５％のメチルセルロース）
実施例２５（１〜１４日は１０ｍｇ／ｋｇ；ついで、１５日目で２０ｍｇ／ｋｇに増量する）
実施例３４（１０ｍｇ／ｋｇ）
【００８９】
以下の結果を得（表（１０））、これは本発明の代表的化合物で処理したすべてのラットにおいて、便特性が改善されたことを示している。
【００９０】
【表１１】
2005520794.tif 000025
【００９１】
研究Ｃにおいて、ラット（８〜１０週齢）に、以下に示す処方の１つを、４６日間１日１回経口投与した。各々の群には４匹のラットが属し、最終投与は、安楽死の２日前に投与した。
・ビヒクル（２％のトゥイーン−８０／０．５％のメチルセルロース）
・実施例２１（１〜１８日は１０ｍｇ／ｋｇ；ついで、１９日目に２０ｍｇ／ｋｇに増量する）
・実施例２４（１−２４日は１０ｍｇ／ｋｇ；ついで、２５日目に２０ｍｇ／ｋｇに増量する）
【００９２】
以下の結果を得（表（１１））、すべてのＥＲβ選択的化合物の投与は便特性を改善させたことを示す：
【００９３】
【表１２】
2005520794.tif 000026
【００９４】
【表１３】
2005520794.tif 000027
【００９５】
組織学的分析  結腸組織を１０％の中性緩衝ホルマリン中に浸した。各々の結腸の標本を、評価用の４つの試料に分けた。ホルマリン固定化組織を、パラフィン包埋のためのＴｉｓｓｕｅ Ｔｅｋ真空浸潤処理装置（Miles, Inc; West Haven, Connecticut）で処理した。試料を５μｍで区分化し、ついで、Ｂｏｕｇｈｔｏｎ−Ｓｍｉｔｈ後に修飾された尺度を用いる盲組織学的評価のためにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。スコアをすべてそろえた後、試料を非盲にし、データを多重平均比較でのＡＮＯＶＡ線形モデルにより集計した。結腸組織部分を、いつくかの疾患指標で評価し、相関スコアを得た。表（１２）（研究Ａを含む２つの皮下投与研究の複合）に示すように、実施例２４は、組織傷害のいくつかの測定値を減少させるのに効果的である。
【００９６】
【表１４】
2005520794.tif 000028
【００９７】
研究Ｂ（上記した）からの腸組織も組織学的に試験した。以下（表（１３））に示すように、両方の化合物が、有意に総スコアを減少させた。
【００９８】
【表１５】
2005520794.tif 000029
【００９９】
研究Ｂ（上記した）からの腸組織も組織学的に試験した。以下（表（１４））に示すように、実施例２４は有意に総スコアを減少させた。すべての疾患パラメータにおいて実施例２１のスコアは、統計的には有意ではないけれども、対応するビヒクル処理ラットのスコアよりも低かった。
【０１００】
【表１６】
2005520794.tif 000030
【０１０１】
関節炎の２つのモデルの評価
アジュバント誘発関節炎のルイスラットアッセイ。６０匹の雌の１２週齢であるルイスラットを、標準的な設備操作法に従って飼育する。これらは、標準的な計画で無制限に食餌および水を得る。各々の動物を、研究群および動物番号を示したケージカードにより識別する。各々のラット番号を、消えないインクで尾に記録する。研究の少なくとも１０〜２１日前に、これらを麻酔し、標準的な無菌手術法により卵巣切除する。
【０１０２】
完全フロインドアジュバント（Sigma Immuno Chemicals, St. Louis, MO）を関節炎を誘発するために用い、各々１ｍＬは、加熱殺菌し、乾燥した１ｍｇの結核菌、０．８５ｍＬの鉱油および０．１５ｍＬのマンニドモノオレアート（mannide monooleate）ロット番号０８４Ｈ８８００を含有する。
【０１０３】
以下は２つの試験法の例である。阻害試験法：３０匹のラットに、０．１ｍＬを尾の根本部分で注射する。動物を４つの群に無作為化し、各々の群には６匹のラットが属する。毎日、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（JT Baker, Phillipsburg, NJ）／１×ダルベッコリン酸化セイライン（GibcoBRL, Grand Island, NY））または試験化合物（皮下投与）を群に与える。すべてのラットは、１日目に処理を開始する。本発明の代表的な化合物に関するデータを表（１５）に示す。
【０１０４】
処理試験法：３０匹のラットの尾の根本に、０．１ｍＬの完全フロインドアジュバントを皮内投与する。動物を４つの群に無作為化し、各々の群には６匹のラットが属する。毎日、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（JT Baker, Phillipsburg, NJ）／１×ダルベッコリン酸化セイライン（GibcoBRL, Grand Island, NY））または試験化合物（皮下投与）を群に与える。すべてのラットを、アジュバント注射後８日目で処理を開始する。本発明の代表的な化合物に関するデータを表（１６）、（１７）および（１８）に示す。
【０１０５】
統計学的分析を、Abacus Concepts Super ANOVA（Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA）を用いて行った。目的のすべてのパラメータを、群の間のダンカンの新多重範囲ポストホック検定で分散分析に付した。データを、平均±標準偏差（ＳＤ）として全体にわたって示し、ｐ＜０．０５である場合、違いは有意であるとみなした。
【０１０６】
関節炎の重症度を、以下の疾患指標：後足紅斑、後足の腫れ、関節の圧痛および運動および姿勢で毎日測定する。０〜３の整数値を用いて、紅斑（０＝正常な足、１＝軽度の紅斑、２＝中程度の紅斑、３＝重度の紅斑）および腫れ（後足に関して、０＝正常な足、１＝軽度の腫れ、２＝中程度の腫れ、３＝重度の腫れ）のレベルを定量する。この最大スコアは１日あたり１２である。
【０１０７】
研究の終わりに、ラットをＣＯ２で安楽死させ、後肢を剖死にて取り出し、１０％緩衝化ホルマリン中に固定化し、足根関節を脱灰し、パラフィン中に包埋した。組織学的切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンまたはサフラニンＯ−ファストグリーン染色法で染色する。
【０１０８】
処理群が試験者にわからないようにスライドに符号を付ける。足根関節からの滑膜組織を、下記するように滑膜過形成、炎症細胞浸潤およびパンヌス形成に基づいて評価する［PooleおよびCoombs, International Archives of Allergy & Applied Immunology 54: 97-113 (1977)］。
【０１０９】
【表１７】
2005520794.tif 000031
【０１１０】
加えて、関節軟骨および骨を、以下に示すように、Ｍａｎｋｉｎの組織学的評点方式を用いて評価する［Mankin, et al., Journal of Bone & Joint Surgery - American Volume 53: 523-37 (1971)］。
【０１１１】
【表１８】
2005520794.tif 000032
【０１１２】
【表１９】
2005520794.tif 000033
【０１１３】
【表２０】
2005520794.tif 000034
【０１１４】
【表２１】
2005520794.tif 000035
【０１１５】
【表２２】
2005520794.tif 000036
【０１１６】
関節炎のＨＬＡ−Ｂ２７ラットモデルにおける評価。本発明の代表的な化合物を、ヒトの関節炎をエミュレートするＨＬＡ−Ｂ２７ラット標準薬理試験法で評価した。用いた方法および得られた結果を以下に簡単に記載する。雄のＨＬＡ−Ｂ２７ラットをＴａｃｏｎｉｃから入手し、無制限に食餌（ＰＭＩ Ｌａｂ飼料５００１）および水を与える。関節のスコアおよび組織学を、上記したアジュバント誘発関節炎のルイスラットモデルと同様に評価する。
【０１１７】
研究１：ラット（８〜１０週齢）に、以下に示す処方の１つを４６日間１日１回投与した。各々の群には４匹のラットが属し、最後の投与を安楽死の２時間前に行った。
・ビヒクル（２％のトゥイーン−８０／０．５％のメチルセルロース）
・実施例２１（１〜１８日は１０ｍｇ／ｋｇ；ついで、１９日目で２０ｍｇ／ｋｇに増量する）
・実施例２４（１〜２４日は１０ｍｇ／ｋｇ；ついで、２５日目で２０ｍｇ／ｋｇに増量する）
【０１１８】
本発明の代表的な化合物に関して以下の結果を得た（表（１９）および（２０））。
【０１１９】
【表２３】
2005520794.tif 000037
【０１２０】
【表２４】
2005520794.tif 000038
【０１２１】
研究２：ラット（８〜１０週齢）に、以下に示す処方の１つを２６日間経口投与した。各々の群には４匹のラットが属し、最後の投与は安楽死の２時間前に行った。
・ビヒクル（２％のトゥイーン−８０／０．５％のメチルセルロース）
・実施例２５（１〜１４日は１０ｍｇ／ｋｇ；ついで、１５日目で２０ｍｇ／ｋｇに増量する）
・実施例３４（１０ｍｇ／ｋｇ）
【０１２２】
本発明の代表的な化合物に関して以下の結果を得た（表（２１））。
【表２５】
2005520794.tif 000039
【０１２３】
インビボモデルでの発癌性評価
本発明の化合物の種々の悪性疾患または過剰増殖障害を治療する能力および阻害する能力は、文献で容易に見られ、下記２つの方法を含む標準的な薬理試験法で評価することができる。
【０１２４】
乳癌。胸腺欠損ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスを、Charles River Laboratories（Wilmington, MA）から卵巣切除して得る。腫瘍細胞注入の１日前、動物に、０．３６〜１．７ｍｇ１７β−エストラジオールを含有する持続放出ペレット（６０または９０日放出、Innovative Research of America, Sarasota, FL）またはプラセボを埋め込む。ペレットを、１０−ゲージ精密トロカール（10-gauge precision trochar）を用いて、肩胛骨内の領域に皮下投与する。続いて、マウスの乳房組織に１×１０７のＭＣＦ−７細胞または１×１０７のＢＧ−１細胞を皮下注射する。細胞を、同容量のマトリゲル、腫瘍定着を増強する基底膜マトリックス調製物と混合する。試験化合物は、腫瘍細胞埋め込みの１日後（阻害計画）、または腫瘍がある種の大きさに到達して１日後（治療計画）投与することにより評価することができる。化合物は、毎日、セイライン中の１％のトゥイーン−８０のビヒクル中で、腹腔内または経口投与する。腫瘍の大きさを、３または７日毎に評価する。
結腸癌。結腸癌を治療する能力または阻害する能力は、Smirnoffの試験法［Oncology Research 11: 255-64 (1999)］で評価することができる。
【０１２５】
２つのインビボ試験法での神経保護の評価
スナネズミにおける一過性全虚血。試験化合物の、酸素欠乏／再潅流に関する脳損傷の予防または治療効果は、以下の試験法を用いて測定することができる。
【０１２６】
雌のスナネズミ（６０〜８０ｇ；Charles River Laboratories, Kingston, NY）を、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ動物飼育施設（ＡＡＡＬＡＣ認証）中、１２時間明、１２時間暗の光周期で、水道水および低エストロゲンカゼイン飼料（Purina；Richmond, IN）を自由に与えて飼育した。環境に順応させた後（３〜５日後）、スナネズミを、イソフラレン（２〜３％のＯ２混合物）で麻酔し、卵巣除去した（０日目）。翌朝に開始し（１日目）、スナネズミに、ビヒクル（１０％のＥＴＯＨ／コーン油）、１７β−エストラジオール（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）または実験化合物のいずれかを毎日皮下投与した。６日目に、スナネズミ（ｎ＝４〜５／群）を、イソフルレンで麻酔し、総頸動脈を首正中切開により可視化し、非外傷マイクロ動脈瘤クリップで５分間両方の動脈を同時に閉塞させた。閉塞後、クリップを除去し、脳再潅流させ、創傷クリップで切開部を閉じた。すべての動物に全虚血手術の一晩前から断食させ、この工程は、一貫した虚血性障害を促進させる。１２日目に、スナネズミを致死量のＣＯ２に曝し、脳をドライアイスで凍結させ、−８０℃で貯蔵した。これらの研究に用いた動物のプロトコルは、Wyeth-Ayerst Researchでのthe Radnor/Collegeville Animal Care and Use Committee（ＲＡＣＵＣ／ＣＡＣＵＣ）によりレビューされ承認されている。
【０１２７】
ニューロン保護の程度をニューログラニンｍＲＮＡのインサイツハイブリダイゼーション分析により評価した。簡単には、２０μｍの冠状クリオスタット切片を、ゼラチンコートしたスライド上に回収し、乾燥し、−８０℃で貯蔵した。プロセシング時に、乾燥したスライドボックスを室温に加温し、スライドを４％のパラホルムアルデヒド中に固定化し、無水酢酸で処理し、ついで、脱脂し、クロロホルムおよびエタノールで脱水した。ついで、処理部分を置いたスライドを、２００μｌ（６×１０６のＤＰＭ／スライド）の、ニューログラニン（３５Ｓ−ＵＴＰ−標識化ＮＧ−２４１；９９〜３４０の塩基）に関するアンチセンスまたはセンス（対照）リボプローブと、５０％のホルムアミドハイブリダイゼーション混合物中でハイブリダイゼーションし、カバーグラスなしで加湿スライドチャンバー中５５℃で一晩インキュベーションした。翌朝に、スライドをラックに回収し、２×ＳＳＣ（０．３ＭのＮａＣｌ、０．０３Ｍのクエン酸ナトリウム；ｐＨ７．０）／１０ｍＭのＤＴＴ中に浸し、ＲＮａｓｅＡ（２０μｇ／ｍｌ）で処理し、０．１×ＳＳＣ中６７℃で洗浄（２×３０分）して、非特異的標識を除去した。脱水後、スライドを、ＢｉｏＭａｘ（ＢＭＲ−１；Ｋｏｄａｋ）Ｘ−線フィルムと一晩向かい合わせる。
【０１２８】
ニューログラニンハイブリダイゼーションシグナルのレベルを、損傷後のＣＡ１領域のニューロン損失の程度を定量的に評価するため、および１７β−エストラジオールおよび実験化合物の効果を評価するために用いた。ニューログラニンｍＲＮＡはＣＡ１を含む海馬ニューロンにおいて高度に発現されるが、この脳領域に存在するグリア細胞および他の型の細胞には存在しないので、ニューログラニンｍＲＮＡをこの研究用に選択した。したがって、ニューログラニンｍＲＮＡ存在量の測定は、生き残ったニューロンを示す。ニューログラニンハイブリダイゼーションシグナルの相対的な光学密度測定値を、コンピューター画像解析システム（C-Imaging Inc., Pittsburgh, PA）を用いてフィルムオートラジオグラムから得た。動物あたり６つの切片（別個に４０μｍずつ離れて）から得た結果を平均し、統計学的に評価した。数値を平均±ＳＥＭとして記録した。一元分散分析を用いて、ニューログラニンｍＲＮＡのレベルの差異について試験する。結果のセクションにおける差異なしというすべての記載はｐ＞０．０５を意味する。
【０１２９】
本発明の代表的な化合物で以下の結果を得た（表（２２））。
【表２６】
2005520794.tif 000040
【０１３０】
マウスの中大脳動脈閉塞。神経保護は、Dubal［Dubal, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98: 1952-1957 (2001), Dubal, et al., Journal of Neuroscience 19: 6385-6393 (1999)を参照］に記載の試験方法に従って評価することができる。
【０１３１】
排卵阻害標準薬理試験法
この試験法は、試験化合物が排卵の時期を阻害するか、または変更させることができるかを試験するのに使用される。また、排卵された卵母細胞の数を測定するのにも用いることができる［Lundeen, et al., J Steroid Biochem Mol Biol 78:  137-143 (2001)］。以下のデータを、本発明の代表的な化合物から得た（表（２３））。
【０１３２】
【表２７】
2005520794.tif 000041
【０１３３】
子宮内膜症標準薬理試験法での評価
この方法は、公開されている方法［Bruner-Tran. et al., Journal of Clinical Investigation 99:  2851-2857 (1997)］を若干修飾する。簡単に記載すると、正常なヒト子宮内膜組織（約１２サイクル日）を、インビトロで一晩、１０ｎＭの１７β−エストラジオールで処理し、ついで、卵巣切除した胸腺欠損ヌードマウスに埋め込む。この研究の目的のために、マウスに、エストロゲン／プラセボ埋め込みを論文に記載のようには与えない。病変は、少なくとも１０日間確率させ、ついで、毎日の経口投与を開始し、少なくとも１５日間続けるすべてのマウスには、投与開始時に目に見える病変があることに注目すべきである。剖死時に、病変を有するマウスの数ならびにマウスあたりの病変を測定する。
【０１３４】
実施例２４の化合物を、この方法で１０ｍｇ／ｋｇの投与量で３回評価した。各々の試験法において、実施例２４の化合物を投与されたマウスは、ビヒクルを投与されたマウスよりも、剖死時に病変が少なかった。例えば、研究１において、ビヒクル群の各４匹のマウスは少なくとも１つの病変を有し、この群において合計１０の病変があった。対照的に、実施例２４で治療した６匹のマウスの２匹だけに病変があり、動物あたり１の病変だけしか見られなかった。したがって、すべてのマウスが治療開始時に病変を有していたので、実施例２４の化合物は、６匹のマウス中の４匹において病変を退行させた。
【０１３５】
標準的な薬理試験法で得られた結果に基づいて、本発明の化合物は、エストロゲン欠乏または過剰により少なくとも部分的に介在されるか、あるいはエストロゲン剤の使用により治療または阻害することができる、症状、障害または病態の治療または阻害に有用なエストロゲン受容体モジュレーターである。特に、本発明の化合物は、産生された内因性エストロゲンのレベルが一般的に大きく減少する、閉経期前後、閉経期または閉経期後の患者の治療に有用である。閉経期は、一般的に、最後の自然月経期間として定義され、血流中に循環するエストロゲンの実質的な減少を引き起こす、卵巣機能の停止により特徴付けられる。本明細書で用いられる場合、また、閉経期は、外科的、化学的に、または卵巣機能の早期減少または停止を誘発する病態により引き起こされうる、エストロゲン産生の減少状態を含む。
【０１３６】
また、本発明の化合物は、のぼせ、膣萎縮または外陰萎縮、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛症、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿路感染症を含む、エストロゲン欠乏の他の影響の阻害または治療に有用である。他の生殖器官での用途は、機能不全性不正子宮出血の治療または阻害を含む。また、化合物は子宮内膜症の治療または阻害において有用である。
【０１３７】
また、本発明の化合物は脳において活性であり、したがって、アルツハイマー病、認知機能低下、性欲減退、老人性痴呆、神経変性障害、鬱病、不安、不眠症、統合失調症および不妊症の阻害または治療に有用である。また、本発明の化合物は、糸球体硬化症、前立腺肥大、子宮平滑筋腫、乳癌、強皮症、線維腫症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、乳房の良性疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、結腸の癌、ＣＮＳ癌、例えば神経膠腫または星状芽細胞腫を含む良性または悪性異常組織成長の治療または阻害において有用である。
【０１３８】
本発明の化合物は心臓保護剤であり、酸化防止剤であり、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）およびＬＤＬレベルを減少させるのに；高コレステロール血症、高脂質血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、再狭窄および血管攣縮を阻害または治療するのに、免疫介在血管損傷を誘発する細胞イベントからの血管壁損傷を阻害するのに有用である。
【０１３９】
また、本発明の化合物は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、病型不定型結腸炎）、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、変形性関節症）、胸膜炎、虚血／再潅流傷害（例えば、発作、移植片拒絶反応、心筋梗塞等）、喘息、巨細胞性動脈炎、前立腺炎、ブドウ膜炎、乾癬、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡および敗血症を含む、炎症または自己免疫疾患に不随する障害の治療に有用である。
【０１４０】
また、本発明の化合物は、白内障、ブドウ膜炎および黄斑変性症を含む眼の障害の治療または阻害、および老化、脱毛および挫創のような皮膚の症状の治療に有用である。
また、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病のような代謝性疾患、脂質代謝、食欲（例えば、拒食症および病的飢餓）の治療または阻害に有用である。
【０１４１】
また、本発明の化合物は、出血性障害、例えば遺伝性出血性毛細管拡張症、機能不全性子宮出血の治療または阻害、および出血性ショックの対策に有用である。
本発明の化合物は、無月経が有利である病態、例えば白血病、子宮内膜切除、慢性腎不全または肝臓疾患または凝固疾患または障害において有用である。
本発明の化合物は、特にプロゲスチンと組み合わせた場合、避妊剤として有用でありうる。
【０１４２】
特定の病態または障害を治療または阻害するために投与する場合、有効投与量は、特定の利用する化合物、投与の方法、治療する症状および重症度ならびに治療される個体に関する種々の身体的因子に応じて変化しうることは理解される。本発明の化合物の有効な投与は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の経口投与で投与される。好ましくは、投与量は、単回投与量、または２回またはそれ以上の投与量で、約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、より好ましくは約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日であるだろう。計画される１日の投与量は、投与の経路で変化すると考えられる。
【０１４３】
かかる投与は、経口、移植片により、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的、眼（点眼剤により）、膣内および経皮的投与を含む、本発明の活性化合物を受容者の血流に導くのに有用ないずれの方法で投与することができる。
【０１４４】
本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、従来から用いられている経口剤形、例えば、錠剤、カプセル、バッカル、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液または溶液を包む。カプセルは、活性化合物と、医薬上許容されるスターチ（例えば、コーンスターチ、ポテトまたはタピオカスターチ）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば、結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等の不活性な充填剤および／または希釈剤との混合物を含有しうる。有用な錠剤処方は、慣用的な圧搾法、湿式造粒法または乾式造粒法により製造することができ、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥スターチおよび粉糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（表面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤を利用することができる。好ましい表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤である。表面修飾剤の代表的な例としては、限定するものではないが、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが挙げあれる。本発明の経口製剤は、標準的な遅延または徐放性の処方を利用して、活性化合物の吸収を変化させることができる。また、経口処方は、要すれば適当な溶解剤または乳化剤を含有する水またはフルーツジュース中の活性成分での投与を構成する。
【０１４５】
いくつかの場合、化合物を、エアロゾルの形態で直接気道に投与することが望ましい。
【０１４６】
また、本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与することができる。遊離塩基または医薬上許容されるエンとしての活性化合物の溶液または懸濁液は、適当には、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような表面活性剤と混合した水中に調製することができる。また、分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中に調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
【０１４７】
注射での使用に適した医薬形態は、滅菌水溶液または分散液および滅菌注射可能溶液または分散液の即時製剤用の滅菌粉末を含む。すべての場合において、製剤は滅菌されていなければならず、容易に注射可能である程度に流動性でなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で滅菌性でなければならず、微生物、例えばバクテリアおよび菌類の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物および植物油を含有する、溶媒または分散媒質であってもよい。
【０１４８】
本開示の目的のために、経皮投与は、上皮および粘膜組織を含む、身体の表面および身体の導管の内部表層を通過するすべての投与を含むと理解される。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫剤、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸用および膣用）中の、親化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行うことができる。
【０１４９】
経皮投与は、活性化合物および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収用の薬剤を皮膚を介して血流中にデリバリーさせる担体を含有する経皮パッチの使用により行うことができる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉鎖性デバイスのような多くの形態に用いることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘稠液体または半固体エマルジョンでありうる。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペーストも適している。種々の閉鎖性デバイスは、活性成分を血流中に放出させるために用いることができ、例えば、担体と一緒に、または無しで活性成分を含有するリザーバーを覆う半透膜または活性成分を含有するマトリックスである。他の閉鎖性デバイスは文献において公知のものである。
【０１５０】
坐剤処方は、必要に応じて、坐剤の融点を変化させるワックスを添加するか、または添加しないカカオ脂およびグリセリンを含む伝統的な物質から製造することができる。水溶性坐剤基剤、例えば、種々の分子量のポリエチレングリコールを用いることができる。
【０１５１】
本発明の代表的な実施例の製造法を以下に記載する。
【０１５２】
実施例１
２−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジオール
工程ａ）Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメトキシベンズアミド
２，５−ジメトキシ安息香酸（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５ｍＬ）の混合物を１時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、２，５−ジメトキシアニリン（４．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の冷（０℃）溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、水中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２／１）により精製して、白色固体（８．１ｇ、９３％の収率、融点１２１〜２３℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ５として分析
計算値：Ｃ、６４．３４；Ｈ、６．０３；Ｎ、４．４１
実測値：Ｃ、６４．２９；Ｈ、５．９５；Ｎ、４．４４
【０１５３】
工程ｂ）２−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジオール
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメトキシベンズアミド（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１０ｍＬ、２Ｎ）を加えた。ついで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２／１）により精製して、白色固体（０．８ｇ、７６％の収率、融点３０９〜３１１℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ２４２（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、３．７３；Ｎ、５．７６
実測値：Ｃ、６３．９８；Ｈ、３．７１；Ｎ、５．６２
【０１５４】
実施例２
３−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール
２，５−ジメトキシアニリンおよび２，３−ジメトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製した。生成物を黄褐色固体として得た、融点２３９〜２４１℃；ＭＳ ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、３．７３；Ｎ、５．７６
実測値：Ｃ、６３．８６；Ｈ、３．９０；Ｎ、５．７４
【０１５５】
実施例３
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
２，５−ジメトキシアニリンおよび３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して白色固体として得た、融点２６２〜２６８℃；ＭＳ ｍ／ｅ２４４（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ８ＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６３．６８；Ｈ、３．２９；Ｎ、５．７１
実測値：Ｃ、６４．０１；Ｈ、３．２５；Ｎ、５．６３
【０１５６】
実施例４
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
２，５−ジメトキシアニリンおよび３−クロロ−４−メトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２５４〜２５６℃；ＭＳ ｍ／ｅ２６０（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、３．０８；Ｎ、５．３５
実測値：Ｃ、５９．５９；Ｈ、３．０２；Ｎ、５．２５
【０１５７】
実施例５
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
２，５−ジメトキシアニリンおよび２−クロロ−４−メトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２５３〜２５５℃；ＭＳ ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、３．０８；Ｎ、５．３５
実測値：Ｃ、５９．７９；Ｈ、２．８７；Ｎ、５．３６
【０１５８】
実施例６
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
２，４−ジメトキシアニリンおよび３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２６９〜２７１℃；ＭＳ ｍ／ｅ２４４（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６３．６８；Ｈ、３．２９；Ｎ、５．７１
実測値：Ｃ、６３．５３；Ｈ、３．７１；Ｎ、５．３８
【０１５９】
実施例７
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
２，４−ジメトキシアニリンおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２２０〜２２２℃；ＭＳ ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、７２．０７；Ｈ、６．０５；Ｎ、４．９４
実測値：Ｃ、７２．０３；Ｈ、６．４３；Ｎ、４．７２
【０１６０】
実施例８
２−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジオール
２，４−ジメトキシアニリンおよび２，５−ジメトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、黄褐色固体として得た、融点２７８〜２８０℃；ＭＳ ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、３．７３；Ｎ、５．７６
実測値：Ｃ、６４．０９；Ｈ、３．１４；Ｎ、５．６５
【０１６１】
実施例９
３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール
２，４−ジメトキシアニリンおよび２，３−ジメトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、黄褐色固体として得た、融点２５６〜２５８℃；ＭＳ ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、３．７３；Ｎ、５．７６
実測値：Ｃ、６３．９１；Ｈ、３．９８；Ｎ、５．７２
【０１６２】
実施例１０
４−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール
２，４−ジメトキシアニリンおよび３，４−ジメトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２８２〜２８４℃；ＭＳ ｍ／ｅ２４２（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、３．７３；Ｎ、５．７６
実測値：Ｃ、６３．５７；Ｈ、３．６８；Ｎ、５．６３
【０１６３】
実施例１１
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
２，４−ジメトキシアニリンおよび３−クロロ−４−メトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、灰白色固体として得た、融点２５４〜２５６℃；ＭＳ ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、３．７３；Ｎ、５．７６
実測値：Ｃ、６３．５７；Ｈ、３．６８；Ｎ、５．６３
【０１６４】
実施例１２
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
２，５−ジメトキシアニリンおよび４−メトキシベンゾイルクロライドから、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、淡黄色固体として得た、融点２６４〜２６７℃；ＭＳ ｍ／ｅ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６８．７２；Ｈ、３．９９；Ｎ、６．１６
実測値：Ｃ、６７．８７；Ｈ、４．０５；Ｎ、６．２３
【０１６５】
実施例１３
４−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
２，５−ジメトキシアニリンおよび２，４−ジメトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点３００℃より高い；ＭＳ ｍ／ｅ２４２（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、３．７３；Ｎ、５．７６
実測値：Ｃ、６３．９２；Ｈ、３．７４；Ｎ、５．５６
【０１６６】
実施例１４
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
２，４−ジメトキシアニリンおよび４−メトキシベンゾイルクロライドから、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点３００℃より高い；ＭＳ ｍ／ｅ２２６（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６８．７２；Ｈ、３．９９；Ｎ、６．１６
実測値：Ｃ、６８．０９；Ｈ、４．０１；Ｎ、６．０５
【０１６７】
実施例１５
４−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
２，４−ジメトキシアニリンおよび２，４−ジメトキシ安息香酸から、実質的に実施例１に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２９３〜２９６℃；ＭＳ ｍ／ｅ２４２（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、３．７３；Ｎ、５．７６
実測値：Ｃ、６４．４３；Ｈ、３．７７；Ｎ、５．７４
【０１６８】
実施例１６
６−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
４−クロロ−２，５−ジメトキシアニリンおよび３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸から、実質的に実施例１工程ａに記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点１９７〜１９９℃；ＭＳ ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、５６．５６；Ｈ、４．４５；Ｎ、４．１２
実測値：Ｃ、５６．３３；Ｈ、４．３５；Ｎ、４．０５
【０１６９】
工程ｂ）Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド
三フッ化ホウ素硫化ジメチル複合体（７０ｍＬ）を、Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド（１．７５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）の混合物中に加えた。２０時間撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を、フード中窒素流下で蒸発させた。残渣を、氷およびＨＣｌ（１Ｎ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５／３／２、溶出溶媒１リットルあたりＡｃＯＨ１０ｍＬ）により精製して、白色固体を得た（１．４ｇ、９１％の収率、融点２５４〜２５６℃）；ＭＳ ｍ／ｅ２９６（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、５２．４６；Ｈ、３．０５；Ｎ、４．７１
実測値：Ｃ、５１．９８；Ｈ、２．９８；Ｎ、４．５６
【０１７０】
工程ｃ）６−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミドおよびピリジン塩酸塩から、実質的に実施例１工程ｂに記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２５８〜２６０℃；ＭＳ ｍ／ｅ２７８（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５５．８３；Ｈ、２．５２；Ｎ、５．０１
実測値：Ｃ、５５．３５；Ｈ、２．５９；Ｎ、４．９１
【０１７１】
実施例１７
６−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
４−ブロモ−２，５−ジメトキシアニリンおよび３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸から、実質的に実施例１６に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た；融点２２４〜２２６℃；ＭＳ ｍ／ｅ３２２（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、４８．１８；Ｈ、２．１８；Ｎ、４．３２
実測値：Ｃ、４８．６９；Ｈ、２．３６；Ｎ、４．５９
【０１７２】
実施例１８
６−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
４−クロロ−２，５−ジメトキシアニリンおよび４−メトキシベンゾイルクロライドから、実質的に実施例１６に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、灰白色固体として得た、融点２６０〜２６２℃；ＭＳ ｍ／ｅ２６０（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、３．０８；Ｎ、５．３５
実測値：Ｃ、５９．０９；Ｈ、３．０６；Ｎ、５．１１
【０１７３】
実施例１９
５−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
５−クロロ−２，４−ジメトキシアニリンおよび４−メトキシベンゾイルクロライドから、実質的に実施例１６に記載のものと同じ方法で標題化合物を調製して、灰白色固体として得た、融点２５４〜２５６℃；ＭＳ ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、３．０８；Ｎ、５．３５
実測値：Ｃ、５９．４０；Ｈ、２．９７；Ｎ、５．２２
【０１７４】
実施例２０
７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）２−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロフェノール
酢酸（２０ｍＬ）中の臭素（１６．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−２−ニトロフェノール（１６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）および酢酸（１００ｍＬ）の混合物中に加えた。混合物を室温で３０分間、ついで、７０℃で２時間撹拌し、濃硫酸（１０ｍＬ）を含有する水（１．５ｌ）中に注いだ。沈殿した固体を濾過し、（クロロホルム／ヘキサン）から結晶化させて、褐色固体を得た、融点１１６〜１１８℃；ＭＳ ｍ／ｅ２４６（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、３３．９０；Ｈ、２．４４；Ｎ、５．６５
実測値：Ｃ、３４．６４；Ｈ、２．１６；Ｎ、５．４３
【０１７５】
工程ｂ）２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシフェノール
ラネー／Ｎｉ（２．５ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロフェノール（８．８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、Ｐａｒｒ装置で、水素雰囲気下２５ｐｓｉで２．５時間振盪させた。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させて、灰色固体を得た（７．４ｇ、９６％の収率；９５〜９７℃）；ＭＳ ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ２として分析
計算値：Ｃ、３８．５６；Ｈ、３．７０；Ｎ、６．４２
実測値：Ｃ、３８．３２；Ｈ、３．７７；Ｎ、６．２４
【０１７６】
工程ｃ）２−ブロモ−４−メトキシ−６−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル−４−メトキシベンゾート
無水ピリジン（３７．０ｍＬ、４６８．５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシフェノール（２０．０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゾイルクロライド（３８．９ｇ、２２９．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）の冷（０℃）混合物（機械的に撹拌）に滴下した。ピリジンを添加する間、沈殿物が形成した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、エチルエーテル（２５０ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。固体を水に溶解し、２０分間撹拌した。ついで、固体を濾過し、乾燥して、灰白色固体（４２．５ｇ、９５％の収率、融点７３〜７５℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ４８４（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮＯ６として分析
計算値：Ｃ、５６．８０；Ｈ、４．１５；Ｎ、２．８８
実測値：Ｃ、５６．５０；Ｈ、３．７８；Ｎ、２．８３
【０１７７】
工程ｄ）７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
経路ａ）
２−ブロモ−４−メトキシ−６−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル４−メトキシベンゾエート（４２．０ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２．８ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）および無水ｐ−キシレン（８００ｍＬ）の懸濁液を、連続水分除去（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ Ｔｒａｐ）で１時間還流した。最初の懸濁液は還流温度で褐色溶液に変化した。混合物を室温で冷却し、ＮａＯＨ（２Ｎ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、アセトン／酢酸エチルから再結晶して、灰白色固体を得た（２３．５ｇ、８２％の収率、融点１３９〜１４１℃）；ＭＳ ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５３．９１；Ｈ、３．６２；Ｎ、４．１９
実測値：Ｃ、５３．８３；Ｈ、３．３７；Ｎ、４．０１
【０１７８】
経路ｂ）
ｐ−キシレン（９ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−安息香酸（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびボロン酸（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分分離器を用いて２４時間還流した。混合物を室温で冷却し、減圧下で濃縮させた。残った生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、淡桃色固体として得た（９９ｍｇ、６５％の収率、融点１３６〜１３８℃）；ＭＳ ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５３．９１；Ｈ、３．６２；Ｎ、４．１９
実測値：Ｃ、５３．７８；Ｈ、３．５５；Ｎ、４．０１
【０１７９】
工程ｅ）７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
経路ａ）
三臭化ホウ素（１Ｍ、８９．９ｍＬ、８９．８ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１０．０ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の冷（−７０℃）懸濁液に滴下した。混合物を室温まで加温した。加温期間の間、懸濁液は暗溶液に変化した。混合物を室温で２日間撹拌し、ついで、冷（０℃）エチルエーテル（１０００ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。メチルアルコール（２００ｍＬ）を、混合物に２０分間にわたってゆっくりと加えた。ついで、混合物を、水（１．５ｌ）中に溶解した。有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、アセトン／エチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、灰白色固体を得た（８．４ｇ、９２％の収率、融点２９８〜２９９℃）；ＭＳ ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５１．０１；Ｈ、２．６３；Ｎ、４．５８
実測値：Ｃ、５０．９６；Ｈ、２．３０；Ｎ、４．４２
【０１８０】
経路ｂ）
三臭化ホウ素（０．２５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）の冷（−７８℃）混合物に滴下した。反応混合物を徐々に室温にし、１時間撹拌した。混合物を氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（３０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を淡桃色固体（１０２ｍｇ、８６％の収率）として得た、融点２９５〜２９８℃；ＭＳ ｍ／ｅ３０４（Ｍ−Ｈ）＋；
Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５１．０１；Ｈ、２．６３；Ｎ、４．５８
実測値：Ｃ、５１．０６；Ｈ、２．７７；Ｎ、４．３６
【０１８１】
実施例２１
７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）２−ブロモ−６−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］−４−メトキシフェニル３−フルオロ−４−メトキシベンゾエート
３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（３９．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物を１時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。固体をベンゼン中に溶解させ、揮発性物質を減圧下で除去した（２回）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解させ、２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシフェノール（２０．０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の冷（０℃）溶液（機械的に撹拌）中に注いだ。無水ピリジン（３７．０ｍＬ、４６８．５ｍｍｏｌ）を、混合物中に滴下した。ピリジン添加の間に沈殿物が形成した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、エチルエーテル（２５０ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。固体を水中に溶解させ、２０分間撹拌した。ついで、固体を濾過し、乾燥させて灰白色固体（４６．５ｇ、９７％の収率、融点１８４〜１８６℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ５２０（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＦ２ＮＯ６として分析
計算値：Ｃ、５２．８９；Ｈ、３．４７；Ｎ、２．６８
実測値：Ｃ、５２．７９；Ｈ、３．２３；Ｎ、２．６３
【０１８２】
工程ｂ）７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール
２−ブロモ−６−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］−４−メトキシフェニル３−フルオロ−４−メトキシベンゾエート（４６．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３．５ｇ、１７７．２ｍｍｏｌ）および無水ｐ−キシレン（１ｌ）の懸濁液を、連続水分除去（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ Ｔｒａｐ）で３時間還流した。最初の懸濁液は、還流温度で褐色溶液に変化した。固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。固体をエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、黄褐色固体（２５．１ｇ、融点１７５〜１７７℃）を得た。エチルエーテル層を２０ｍＬに濃縮し、２．５ｇのさらなる生成物を得た（全体での収率９０％）。ＭＳ ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５１．１６；Ｈ、３．１５；Ｎ、３．９８
実測値：Ｃ、５１．１０；Ｈ、２．９２；Ｎ、３．８９
【０１８３】
工程ｃ）７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
実施例２０、工程ｅに記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２６５〜２６７℃；ＭＳ ｍ／ｅ３３２（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ７ＢｒＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、４８．１８；Ｈ、２．１８；Ｎ、４．３２
実測値：Ｃ、４８．１９；Ｈ、２．２９；Ｎ、４．１９
【０１８４】
実施例２２
７−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸
Ａｇ２Ｏ（１３．５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１９．５ｇ、４８７ｍｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）の暖（５５℃）混合物に、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過し、沈殿した固体を熱水（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、激しく撹拌しながら、冷（０℃）ＨＣｌ（５Ｎ）中にゆっくりと加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて白色固体を得た（１３．６ｇ、８２％の収率、融点１９４〜１９６℃）；ＭＳ ｍ／ｅ１６９（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ８Ｈ７ＦＯ３として分析
計算値：Ｃ、５６．４８；Ｈ、４．１５
実測値：Ｃ、５６．１２；Ｈ、４．１２
【０１８５】
工程ｂ）７−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸から、実施例２１に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２４８〜２５０℃；ＭＳ ｍ／ｅ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ７ＢｒＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、４８．１８；Ｈ、２．１８；Ｎ、４．３２
実測値：Ｃ、４７．８９；Ｈ、１．９５；Ｎ、４．１８
【０１８６】
実施例２３
７−ブロモ−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）２，３−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸メチル
ヨウドメタン（１０．７ｍＬ、１７２．５ｍｍｏｌ）を、２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（１２．７ｇ、１７２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物中に加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、ついで、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５／１）により精製して、白色固体を得た（１０．２ｇ、８８％の収率、融点６６〜６８℃）；ＭＳ ｍ／ｅ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏ３として分析
計算値：Ｃ、５３．４７；Ｈ、３．９９
実測値：Ｃ、５３．１５；Ｈ、３．８３
【０１８７】
工程ｂ）２，３−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸
水酸化ナトリウム（２Ｎ、５０ｍＬ）を、２，３−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸メチル（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物中に加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて白色固体を得た（８．９ｇ、９６％の収率、融点１９４〜１９６℃）；ＭＳ ｍ／ｅ１８７（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ８Ｈ６Ｆ２Ｏ３として分析
計算値：Ｃ、５１．０８；Ｈ、３．２１
実測値：Ｃ、５０．８３；Ｈ、２．９２
【０１８８】
工程ｃ）７−ブロモ−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
２，３−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸から、実施例２１に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２５８〜２６０℃；ＭＳ ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ６ＢｒＦ２ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、４５．６４；Ｈ、１．７７；Ｎ、４．０９
実測値：Ｃ、４５．３３；Ｈ、１．６２；Ｎ、４．０２
【０１８９】
実施例２４
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
経路ａ）
工程ａ）７−ブロモ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２３．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（１６．６ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７．５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物中に滴下した。混合物を３時間撹拌し、水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／１）により精製して、白色固体（２７．５ｇ、９７％の収率、融点９８〜９９℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２５Ｈ３５ＢｒＦＮＯ３Ｓｉ２として分析
計算値：Ｃ、５４．３４；Ｈ、６．３８；Ｎ、２．５３
実測値：Ｃ、５４．０６；Ｈ、６．５２；Ｎ、２．２４
【０１９０】
工程ｂ）５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール
ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１４．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１０．５ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ）およびｐ−キシレン（８５ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、エチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、活性炭で処理した。混合物をＭｇＳＯ４を通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／１）により精製して、白色固体（１１．８ｇ、８９％の収率、融点９３〜９５℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２７Ｈ３８ＦＮＯ３Ｓｉ２として分析
計算値：Ｃ、６４．８９；Ｈ、７．６６；Ｎ、２．８０
実測値：Ｃ、６４．５９；Ｈ、７．７０；Ｎ、２．７３
【０１９１】
工程ｃ）２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
フッ化水素酸（水中の４８重量％、１ｍＬ）を、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を、６５℃で８時間撹拌し、ついで、水中に加えた。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。生成物をアセトン／エチルエーテルから結晶化させて、白色固体（０．７２ｇ、８１％の収率、融点２４９〜２５１℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６６．４２；Ｈ、３．７２；Ｎ、５．１６
実測値：Ｃ、６６．３１；Ｈ、３．８５；Ｎ、４．９６
【０１９２】
経路ｂ）
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．８７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（７．１６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１０．５ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールジエチルエーテル（６５ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を１１５℃で４８時間撹拌し、室温に冷却して、活性炭で処理した。混合物をＭｇＳＯ４を通して濾過し、濃縮した。酸性シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  １／１／１）により精製して、白色固体（４．３５ｇ、７２％の収率、融点２５０〜２５２℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６６．４２；Ｈ、３．７２；Ｎ、５．１６
実測値：Ｃ、６６．０３；Ｈ、３．６８；Ｎ、５．０９
【０１９３】
経路ｃ）
工程ａ）４−［５−（アセチルオキシ）−７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−フルオロフェニルアセトン
無水酢酸（１．０ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（１．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．１ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）の冷（０℃）溶液に加えた。反応混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して灰白色固体を得た（０．８７ｇ、５６％の収率）；ＭＳ ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＦＮＯ５として分析
計算値：Ｃ、５０．０２；Ｈ、２．７２；Ｎ、３．４３
実測値：Ｃ、４９．５８；Ｈ、２．５９；Ｎ、３．３７
【０１９４】
工程ｂ）２−［４−（アセチルオキシ）−３−フルオロフェニル］−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルアセテート
ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、４−［５−（アセチルオキシ）−７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−フルオロフェニルアセテート（０．８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびｐ−キシレン（９ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、エチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、活性炭で処理した。混合物をＭｇＳＯ４を通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５／１）により精製して、白色固体（０．４ｇ、５６％の収率、融点１５４〜１５６℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１９Ｈ１４ＦＮＯ５として分析
計算値：Ｃ、６４．２３；Ｈ、３．９７；Ｎ、３．９４
実測値：Ｃ、６３．９４；Ｈ、３．７８；Ｎ、３．７６
【０１９５】
工程ｃ）２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
炭酸カリウム（５５ｍｇ）を、２−［４−（アセチルオキシ）−３−フルオロフェニル］−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルアセテート（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌し、水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、白色固体（０．０６ｇ、４６％の収率、融点２５０〜２５２℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６６．４２；Ｈ、３．７２；Ｎ、５．１６
実測値：Ｃ、６６．３２；Ｈ、３．４７；Ｎ、５．１８
【０１９６】
実施例２５
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールから、実施例２４、経路ａ）に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２７４〜２７５℃；ＭＳ ｍ／ｅ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６６．４２；Ｈ、３．７２；Ｎ、５．１６
実測値：Ｃ、６６．１８；Ｈ、３．４７；Ｎ、４．９７
【０１９７】
実施例２６
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールから、実施例２４、経路ｂ）に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体として得た、融点２７６〜２７８℃；ＭＳ ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ９Ｆ２ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６２．２９；Ｈ、３．１４；Ｎ、４．８４
実測値：Ｃ、６１．９０；Ｈ、３．０５；Ｎ、４．５２
【０１９８】
実施例２７
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールから、実施例２４、経路ｂ）に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、融点２４９〜２５０℃；ＭＳ ｍ／ｅ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、７０．９９；Ｈ、４．３９；Ｎ、５．５２
実測値：Ｃ、７０．７５；Ｈ、４．３４；Ｎ、５．４６
【０１９９】
実施例２８および２９
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１、３−ベンゾオキサゾール−５−オール（実施例２８）および
４，６−ジブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（実施例２９）
Ｎ−ブロモスクシニミド（０．４９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（０．７５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  ２／１／１）により精製して、（ａ）を白色固体として（０．４５ｇ、融点２２６〜２２８℃）；ＭＳ ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、
Ｃ１５Ｈ９ＢｒＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５１．４５；Ｈ、２．５９；Ｎ、４．００
実測値：Ｃ、５１．０８；Ｈ、２．４０；Ｎ、３．９０
および（ｂ）を白色固体として（０．１８ｇ、融点２７２〜２７４℃）；ＭＳ ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
Ｃ１５Ｈ８Ｂｒ２ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、４１．９９；Ｈ、１．８８；Ｎ、３．２６
実測値：Ｃ、４２．２５；Ｈ、１．９０；Ｎ、３．１４
【０２００】
実施例３０
７−（１，２−ジブロモエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例２４、経路ｃ）、工程ｂ）に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体として得た、ＭＳ ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、７２．５８；Ｈ、５．３７；Ｎ、４．９８
実測値：Ｃ、７２．３３；Ｈ、５．２６；Ｎ、４．７２
【０２０１】
工程ｂ）７−（１，２−ジブロモエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
三臭化ホウ素（０．８５ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール（０．３１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の冷（−７８℃）混合物に滴下した。混合物を室温まで加温した。室温で１８時間撹拌した後、混合物を、冷（０℃）エチルエーテル（２０ｍＬ）にゆっくりと加えた。ついで、メチルアルコール（１０ｍＬ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／１）により精製して、淡黄色固体（０．２７ｇ、５９％の収率、融点１７５〜１７７℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１１Ｂｒ２ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、４３．６２；Ｈ、２．６８；Ｎ、３．３９
実測値：Ｃ、４３．８５；Ｈ、２．４４；Ｎ、３．３３
【０２０２】
実施例３１
７−（１−ブロモビニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、７−（１，２−ジブロモエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、冷（０℃）ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／イソプロピルアルコール  １５／５／１）により精製して白色固体（１８５ｍｇ、５８％の収率、融点２２８〜２３０℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５４．２４；Ｈ、３．０３；Ｎ、４．２２
実測値：Ｃ、５４．２７；Ｈ、２．９４；Ｎ、４．２０
【０２０３】
実施例３２
７−（１−ブロモビニル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例２９〜３０に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体として得た、融点２３５〜２３７℃；ＭＳ ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５１．４５；Ｈ、２．５９；Ｎ、４．００
実測値：Ｃ、５１．６３；Ｈ、２．３８；Ｎ、３．９８
【０２０４】
実施例３３
７−（１−ブロモビニル）−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例２９〜３０に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体として得た、融点２４０〜２４２℃；ＭＳ ｍ／ｅ３６６（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ８ＢｒＦ２ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、４８．９４；Ｈ、２．１９；Ｎ、３．８０
実測値：Ｃ、４９．６３；Ｈ、２．３３；Ｎ、３．６１
【０２０５】
実施例３４
７−アリル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール、アリルトリブチルスズおよびジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムから、実施例２４、経路ｃ）、工程ｂ）に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製し、ついで、実施例２０、工程ｅ）に従って脱メチル化した。所望の生成物を淡桃色固体として得た、融点１６９〜１７１℃；ＭＳ ｍ／ｅ２８４（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、６７．３７；Ｈ、４．２４；Ｎ、４．９１
実測値：Ｃ、６７．３７；Ｈ、４．１６；Ｎ、４．６６
【０２０６】
実施例３５
７−エチニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（０．２ｇｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を、１１０℃で４時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／１）により精製して、灰白色固体を得た（０．２７ｇ、８５％の収率）。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を室温まで加温した。室温で１８時間撹拌した後、混合物を冷（０℃）エチルエーテル（１０ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。ついで、メチルアルコール（３ｍＬ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／１）により精製し、黄色固体（８６ｍｇ、３８％の収率、融点２２９〜２３１℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ９ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、７１．７１；Ｈ、３．６１；Ｎ、５．５８
実測値：Ｃ、７１．３９；Ｈ、３．４９；Ｎ、５．３２
【０２０７】
実施例３６
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−プロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ブロモ（プロピル）亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／１）により精製して、灰白色固体（０．１４ｇ）を得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（０．３５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温まで加温した。室温で１８時間撹拌した後、混合物を冷（０℃）エチルエーテル（１０ｍＬ）に注いだ。ついで、メチルアルコール（３ｍＬ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／１）により精製して、白色固体を得た（９０ｍｇ、２７％の収率、融点１１０〜１１２℃）；ＭＳ ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、７１．３６；Ｈ、５．６１；Ｎ、５．２０
実測値：Ｃ、７１．０２；Ｈ、５．５８；Ｎ、４．９４
【０２０８】
実施例３７
７−ブチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールおよびブロモ（ブチル）亜鉛から、実施例３５に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製した。所望の生成物を白色固体として得た、融点１２５〜１２７℃；ＭＳ ｍ／ｅ２８２（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、７２．０７；Ｈ、６．０５；Ｎ、４．９４
実測値：Ｃ、７２．７８；Ｈ、５．８７；Ｎ、４．６９
【０２０９】
実施例３８
７−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールおよびブロモ（シクロペンチル）亜鉛から、実施例３５に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製した。所望の生成物を白色固体として得た、融点２２０〜２２２℃；ＭＳ ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、７３．２０；Ｈ、５．８０；Ｎ、４．７４
実測値：Ｃ、７３．０５；Ｈ、５．７４；Ｎ、４．５９
【０２１０】
実施例３９
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸エチル
工程ａ）７−ブロモ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールおよびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランから、実施例２４、経路ａ）、工程ａ）に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製した。所望の生成物を白色固体として得た、融点９０〜９１℃；ＭＳ ｍ／ｅ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２５Ｈ３６ＢｒＮＯ３Ｓｉ２として分析
計算値：Ｃ、５６．１６；Ｈ、６．７９；Ｎ、２．６２
実測値：Ｃ、５５．６６；Ｈ、６．８６；Ｎ、２．６８
【０２１１】
工程ｂ）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸エチル
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の冷（０℃）溶液に滴下した。混合物を４０℃まで加温し、ついで、２時間撹拌した。ＴＨＦ（１ＭＬ）中の［（シアノカルボニル）オキシ］エタン（８４ｍｇ）を反応混合物に加え、反応混合物を０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロピルアルコール１８／２／１）により精製して、無色油として得た（３４０ｍｇ）。生成物をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍＬ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロピルアルコール  ５／２／１）により精製して、白色固体（１１９ｍｇ、５３％の収率、融点３０５〜３０７℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ５として分析
計算値：Ｃ、６４．２１；Ｈ、４．３８；Ｎ、４．６８
実測値：Ｃ、６４．０４；Ｈ、４．４３；Ｎ、４．４０
【０２１２】
実施例４０
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下室温で１０分間撹拌した。ベンゼンボロン酸（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ついで、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）を加えた。混合物を１２時間還流し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物を淡桃色固体として得た、融点９２℃；ＭＳ ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２１Ｈ１７ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、７６．１２；Ｈ、５．１７；Ｎ、４．２３
実測値：Ｃ、７５．８６；Ｈ、５．０８；Ｎ、４．０７
【０２１３】
工程ｂ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
実施例２０、工程ｅ）（ルートａ）の方法に従って標題化合物を調製し、淡色固体として得た、融点２５５〜２５８℃；ＭＳ ｍ／ｅ３０２（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ３ｘ０．２５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、７４．１４；Ｈ、４．４２；Ｎ、４．５５
実測値：Ｃ、７３．８１；Ｈ、４．４０；Ｎ、４．３５
【０２１４】
実施例４１
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル
工程ａ）５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル
無水Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、乾燥窒素下、シアン化銅（Ｉ）（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と４時間加熱還流した。混合物を冷却し、過剰のエチレンジアミンテトラ酢酸中に注いだ。粗生成物を単離して、ニトリル（１６４ｍｇ、９８％の収率）を黄褐色針状物として得た（３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルから）；融点１８０〜１８３℃；ＭＳ ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３ｘ０．２Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６６．８４；Ｈ、４．４８；Ｎ、９．７４
実測値：Ｃ、６６．６３；Ｈ、４．３３；Ｎ、９．６０
【０２１５】
工程ｂ）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル
実施例２０、工程ｅ）（ルートｂ）の方法に従って標題化合物を調製し、淡桃色固体として得た、融点２９７〜３０３℃；ＭＳ ｍ／ｅ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ８Ｎ２Ｏ３ｘ０．５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６４．３７；Ｈ、３．４７；Ｎ、１０．７２
実測値：Ｃ、６４．４４；Ｈ、３．４９；Ｎ、９．９２
【０２１６】
実施例４２
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
実施例４０、工程ｂの反応からの副生成物として標題化合物を淡黄褐色固体として得た、融点３２５℃；ＭＳ ｍ／ｅ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ４ｘ０．５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６０．２２；Ｈ、３．９７；Ｎ、１０．０３
実測値：Ｃ、５９．７１；Ｈ、３．９１；Ｎ、９．８４
【０２１７】
実施例４３
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
無水Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、新たに調製したナトリウムメトキシド（メタノール中１５重量％、１ｍｌ）と一緒に撹拌し、１２０℃に４時間加熱した。混合物を冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）で希釈した。粗生成物を、酢酸エチルで、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（４０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により単離して、標題化合物を灰白色固体（５０ｍｇ、６０％の収率、融点２２５〜２２８℃）として得た；ＭＳ ｍ／ｅ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ４ｘ０．７５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６２．１１；Ｈ、４．６５；Ｎ、５．１７
実測値：Ｃ、６２．５３；Ｈ、４．７３；Ｎ、５．０２
【０２１８】
実施例４４
７−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）７−エチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎ、０．４３ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の冷（−７８℃）混合物に滴下した。混合物を０．５時間撹拌し続けた。ヨウドエタン（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物（２３１ｍｇ、９１％の収率）を淡褐色固体として得た：融点８５℃；ＭＳ ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３ｘ０．２Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、７０．２８；Ｈ、６．１７；Ｎ、４．９４
実測値：Ｃ、７０．１２；Ｈ、５．７４；Ｎ、４．８２
【０２１９】
工程ｂ）７−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
実施例２０、工程ｅ）（経路ｂ）の方法に従って標題化合物を調製し、淡褐色固体（９８％の収率）を得た、融点１１０〜１１５℃；ＭＳ ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例４５
７−エチル−２−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）７−エチル−５−メトキシ−２−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
２等量のｎ−ブチルリチウムを用いて、実施例４３、工程ａ）の方法に従って標題化合物を調製し、粗生成物を直接次の工程に用いた。
【０２２１】
工程ｂ）７−エチル−２−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−エチル−５−メトキシ−２−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例２０、工程ｅ）（経路ｂ）の方法に従って標題化合物を調製し、灰色固体として得た（８７％の収率）；ＭＳ ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例４６
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボアルデヒド
工程ａ）５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボアルデヒド
Ｎ−メチルホルムアニリドを求電子剤として用いて、実施例４３、工程ａの方法に従って標題化合物を、淡橙色固体（９４％、融点１５３〜１５５℃）として調製した；ＭＳ ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６７．８４；Ｈ、４．６３；Ｎ、４．９４
実測値：Ｃ、６７．５８；Ｈ、４．５３；Ｎ、４．７５
【０２２３】
工程ｂ）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボアルデヒド
５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボアルデヒドから、実施例２０、工程ｅ）（経路ｂ）の方法に従って標題化合物を調製し、暗黄色固体（９９％の収率、融点２７３〜２７５℃）として得た；ＭＳ ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ９ＮＯ４ｘ０．２５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６４．７４；Ｈ、３．６９；Ｎ、５．３９
実測値：Ｃ、６４．３２；Ｈ、３．５９；Ｎ、５．１８
【０２２４】
実施例４７
７−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）５−メトキシ−７−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
ボロヒドリドナトリウム（６６．８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボアルデヒド（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（２１０ｍｇ、８３％）を得、直接次の反応に用いた。
【０２２５】
工程ｂ）７−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
５−メトキシ−７−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例２０、工程ｅ（経路ｂ）の方法に従って標題化合物を調製し、淡褐色固体として得た、融点２８２℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｅ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ４ｘ０．５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６３．１６；Ｈ、４．５４；Ｎ、５．２６
実測値：Ｃ、６３．３３；Ｈ、４．３６；Ｎ、５．０４
【０２２６】
実施例４８
７−（ブロモメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
５−メトキシ−７−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールから、三臭化ホウ素の存在下での撹拌を延長して実施例２０、工程ｅ）（経路ｂ）の方法に従って標題化合物を調製し、淡褐色固体として得た、融点２５０〜２６０℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｅ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５２．５２；Ｈ、３．１５；Ｎ、４．３８
実測値：Ｃ、５２．２６；Ｈ、３．１７；Ｎ、４．０７
【０２２７】
実施例４９
［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（１２２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１８−クラウン−６−エーテル（２０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１３１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し続け、ついで、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（５０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して、生成物（８０ｍｇ、７５％の収率）を灰色固体として得た、融点１７０〜１８０℃；ＭＳ ｍ／ｅ２６５（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ３ｘ１．５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６１．４３；Ｈ、４．４７；Ｎ、９．５５
実測値：Ｃ、６１．４１；Ｈ、４．２１；Ｎ、９．１９
【０２２８】
実施例５０
７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール］
工程ａ）２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールから、求電子剤としてアセトンを用いて実施例４３、工程ａの方法に従って標題化合物を調製して、白色固体（７８％の収率、融点１４９℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６８．９９；Ｈ、６．１１；Ｎ、４．４７
実測値：Ｃ、６８．７８；Ｈ、６．１３；Ｎ、４．３５
【０２２９】
工程ｂ）７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール］
２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オールから、実施例２０、工程ｅ）（経路ｂ）の方法に従って、標題化合物を調製し、暗褐色固体として得た（９０％の収率、融点１８０〜１８５℃）；ＭＳ ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ４ｘ０．５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６５．３０；Ｈ、５．４８；Ｎ、４．７６
実測値：Ｃ、６５．０３；Ｈ、５．２０；Ｎ、４．７２
【０２３０】
実施例５１
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
ピリジン塩酸塩（４００ｍｇ）を１９０℃に加熱した。融解物に、２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オール（１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合し、ＨＣｌ（１Ｎ）、水、ついで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（５０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、生成物（４０ｍｇ、４１％の収率）を淡赤褐色固体として得た、融点２２５〜２２８℃；ＭＳ ｍ／ｅ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３ｘ０．５Ｈ２Ｏとして分析
計算値Ｃ、６９．５６；Ｈ、５．１１；Ｎ、５．０６
実測値：Ｃ、６９．４６；Ｈ、５．２２；Ｎ、４．５６
【０２３１】
実施例５２
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール］
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および無水エタノール（５ｍＬ）中に溶解し、アルゴンの不活性雰囲気下に置いた。この混合物に、１０％のＰｄ−Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。溶液を、Ｐａｒｒ装置で、２５ｐｓｉで３時間水素化した。溶液をセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（５８ｍｇ、９０％の収率）を、黄褐色固体として得た、融点２００℃；ＭＳ ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例５３
７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）２−ブロモ−４−メトキシ−６−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシフェノールおよび４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドから、実施例２０、工程ｃ）に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製した。生成物を灰白色固体として得た、融点２０５〜２０８℃；ＭＳ ｍ／ｅ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＦ６ＮＯ６として分析
計算値：Ｃ、４８．２５；Ｈ、２．９２；Ｎ、２．２５
実測値：Ｃ、４８．４７；Ｈ、２．７６；Ｎ、２．１６
【０２３３】
工程ｂ）７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
２−ブロモ−４−メトキシ−６−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ｝フェニル４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエートおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物から、実施例２０、工程ｄ（経路ａ）に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製した。生成物を、灰白色固体として得た、融点１８３〜１８５℃；ＭＳ ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦ３ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、４７．７９；Ｈ、２．７６；Ｎ、３．４８
実測値：Ｃ、４７．６０；Ｈ、２．５０；Ｎ、３．３７
【０２３４】
工程ｃ）７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例２０、工程ｅ（経路ｂ）の方法に従って標題化合物を調製し、淡黄色固体として得た（５０％の収率、融点２００〜２１０℃）；ＭＳ ｍ／ｅ３７２（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯ３ｘ０．５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、４３．８９；Ｈ、２．１０；Ｎ、３．６５
実測値：Ｃ、４３．５９；Ｈ、２．０４；Ｎ、３．６
【０２３５】
実施例５４
７−（２−フリル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）７−（２−フリル）−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をｐ−キシレン（３ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。２−（トリブチルスタンニル）フラン（４４９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流した。混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ついで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物を白色固体（９９％の収率、融点１２０〜１２１℃）として得た；ＭＳ ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、７１．０２；Ｈ、４．７１；Ｎ、４．３６
実測値：Ｃ、７０．２３；Ｈ、４．７；Ｎ、４．１９
【０２３６】
工程ｂ）７−（２−フリル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
実施例５０の方法に従って標題化合物を調製し、淡桃色固体（６４％の収率、融点２８３〜２８７℃）として得た；ＭＳ ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｃ１７Ｈ１１ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６９．６２；Ｈ、３．７８；Ｎ、４．７８
実測値：Ｃ、６９．１１；Ｈ、３．６；Ｎ、４．６４
【０２３７】
実施例５５
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フリル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（２−フリル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例５３、工程ａの方法に従って標題化合物を調製し、琥珀色結晶（７３％の収率、融点１５５℃）を得た；ＭＳ ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１９Ｈ１４ＦＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、６７．２５；Ｈ、４．１６；Ｎ、４．１３
実測値：Ｃ、６６．８８；Ｈ、３．９７；Ｎ、４．０４
【０２３８】
工程ｂ）２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フリル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（２−フリル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例５０の方法に従って標題化合物を調製し、灰色固体（８１％の収率、融点２４５〜２５０℃）として得た；ＭＳ ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１７Ｈ１０ＦＮＯ４ｘ０．７Ｃ３Ｈ６Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６５．０４；Ｈ、４．３７；Ｎ、３．７９
実測値：Ｃ、６４．８４；Ｈ、４．２９；Ｎ、３．７０
【０２３９】
実施例５６
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−チエン−２−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７−チエン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールおよび２−（トリブチルスタンニル）チオフェンから、実施例５３、工程ａの方法に従って標題化合物を調製した。生成物を白色固体（９５％の収率）として得た、融点９５〜１００℃；ＭＳ ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
工程ｂ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−チエン−２−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７−チエン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例５０の方法に従って標題化合物を調製し、灰色固体として得た（８０％の収率、融点２７８〜２８０℃）；ＭＳ ｍ／ｅ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１７Ｈ１１ＮＯ３Ｓｘ０．２５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６５．０６；Ｈ、３．６９；Ｎ、４．４６
実測値：Ｃ、６４．９３；Ｈ、３．８４；Ｎ、４．２１
【０２４１】
実施例５７
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
工程ａ）５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールおよび２−（トリブチルスタンニル）チアゾールから、実施例５３、工程ａの方法に従って標題化合物を調製した。生成物を灰白色固体として得た（９３％の収率、融点１３２〜１３６℃）；ＭＳ ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓとして分析
計算値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、４．１７；Ｎ、８．２８
実測値：Ｃ、６３．５３；Ｈ、３．９４；Ｎ、８．１５
【０２４２】
工程ｂ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例５０の方法に従って標題化合物を調製し、黄色固体として得た（５５％の収率、融点２４５〜２５５℃）；ＭＳ ｍ／ｅ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓｘ１．５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、５６．９７；Ｈ、３．８８；Ｎ、８．３０
実測値：Ｃ、５７．２４；Ｈ、３．９５；Ｎ、７．５０
【０２４３】
実施例５８
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル
７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾールおよびシアン化亜鉛から実施例３５の方法に従って標題化合物を調製した。生成物を白色固体として得た、融点３０８〜３１０℃、ＭＳ ｍ／ｅ２６９（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ７ＦＮ２Ｏ３ｘ１．５Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６１．０１；Ｈ、２．７７；Ｎ、１０．１６
実測値：Ｃ、６０．６８；Ｈ、２．４６；Ｎ、９．７７
【０２４４】
実施例５９および６０
４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（実施例５９）
４，６−ジブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（実施例６０）
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールおよびＮ−ブロモスクシニミドから、実施例２８の方法に従って標題化合物を調製した。生成物（ａ）を白色固体として得た、融点２４６〜２４８℃、ＭＳ ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮＯ４ｘ１Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、４９．４９；Ｈ、３．０８；Ｎ、４．１２
実測値：Ｃ、４９．２８；Ｈ、２．８９；Ｎ、３．８７
生成物（ｂ）を白色固体として得た、融点２６０〜２６２℃、ＭＳ ｍ／ｅ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ９Ｂｒ２ＮＯ４として分析
計算値：Ｃ、４０．５２；Ｈ、２．１９；Ｎ、３．３７
実測値：Ｃ、４０．２１；Ｈ、２．００；Ｎ、３．３
【０２４５】
実施例６１
７−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
３，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸および２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシフェノールから実施例２１に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製し、白色固体として得た、融点２７０〜２７２℃；ＭＳ ｍ／ｅ３４０（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１３Ｈ６ＢｒＦ２ＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、４５．６４；Ｈ、１．７７；Ｎ、４．０９
実測値：Ｃ、４５．８１；Ｈ、１．７３；Ｎ、３．８９
【０２４６】
実施例６２
２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
７−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールから、実施例２４、経路ｂに記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製し、白色固体として得た、融点１６０〜２６２℃；ＭＳ ｍ／ｅ２８８（Ｍ−Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ９Ｆ２ＮＯ３ｘ０．１Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６１．５２；Ｈ、３．２３；Ｎ、４．７８
実測値：Ｃ、６１．５３；Ｈ、３．１０；Ｎ、４．７２
【０２４７】
実施例６３
７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
４−メトキシ−２−メチル安息香酸および２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシフェノールから、実施例２１に記載のものと実質的に同様の方法で標題化合物を調製し、淡色固体として得た、融点１２０〜１３５℃；ＭＳ ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮＯ３として分析
計算値：Ｃ、５２．５２；Ｈ、３．１５；Ｎ、４．３８
実測値：Ｃ、５２．２４；Ｈ、２．９７；Ｎ、４．１５
【０２４８】
実施例６４
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（１−フルオロビニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
フッ化水素ピリジン（１．１４ｍＬ）を、スルホラン（３ｍＬ）中の２−［４−（アセチルオキシ）−３−フルオロフェニル］−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルアセテート（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ピリジンに加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ついで、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１２０ｍｇ）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロピルアルコール０．３％）により精製して、７−（２−ブロモ−１−フルオロエチル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを、白色固体（０．２５ｇ、融点１８５〜１８６℃）として得た。生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、冷（０℃）ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体として得た（１６０ｍｇ、融点２１３〜２１４℃）；ＭＳ ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ２ＮＯ３ｘ０．３Ｈ２Ｏとして分析
計算値：Ｃ、６１．１５；Ｈ、３．２８；Ｎ、４．７５
実測値：Ｃ、６０．８４；Ｈ、３．４１；Ｎ、４．５７
【国際調査報告】
2005520794.tif 000046
2005520794.tif 000047
2005520794.tif 000048
2005520794.tif 000049
2005520794.tif 000050