(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩に関し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は明細書及び特許請求の範囲中に定義されるとおりである。本化合物は、糖尿病のようなＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、特に非インスリン依存性糖尿病及び耐糖能障害を処置及び／又は予防するために有用である。
2005518398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005518398.tif 000028
〔式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルによって、アリールによって、もしくはヘテロアリールによって置換された低級アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、フッ素、低級アルキル又はアリールであり；
Ｒ6は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ5及びＲ6はそれらに結合する炭素原子とともに５員又は６員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ7は、水素、フッ素又は低級アルキルである〕
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩であって、ｒａｃ−３β−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン二塩酸塩及びｒａｃ−３β−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン二塩酸塩を除く、化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ1が低級アルキル、アリール、又はシクロアルキル若しくはアリールによって置換された低級アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであって、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルが、場合により低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく；Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリールであるか、又はそれらに結合する炭素原子とともに５員又は６員の飽和炭素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、低級アルキル、フェニル、又はシクロアルキル低級アルキルである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、低級アルキル、又はシクロアルキルによって置換された低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、ピロリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリール残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシであるか、又はアリール、ヘテロシクリルもしくは低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルコキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、フェニルによって置換された低級アルキル又はジ低級アルキルアミノ若しくはシアノによって置換されたフェニルによって置換された低級アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が低級アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、低級アルコキシ、水素、ヒドロキシであるか、又はアリールによって、ヘテロシクリルによって、もしくは低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルコキシである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、低級アルコキシ、水素又はヒドロキシである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、低級アルコキシ、水素又はヒドロキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5及びＲ6が水素であるか、又はそれらに結合する炭素原子とともに６員の飽和炭素環を形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−２β−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール  クロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール  クロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−２β−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール、
ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール、及び
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オールクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール、及び
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピロール−１−イル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピリジン−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピリジン−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７β−イル）−フェノール、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６α−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−１３ｂ−メチル−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
（６Ｓ）−（２−アミノ−３−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−６−イル）−メタノール、
ｒａｃ−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７−イル）−フェノール塩酸塩、
ｒａｃ−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７β−イル）−フェノール塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３α−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７β−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７β−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミン塩酸塩、及び
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６α−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載されるような式（Ｉ）の化合物を製造するための製法であって、
当該製法が、
（ａ）式（II）のオキシム
【化２】
2005518398.tif 000029
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に記載されるとおりである〕
を還元し、場合によりその後にその薬学的に許容可能な塩へと変換すること；又は
（ｂ）式（VII）の化合物
【化３】
2005518398.tif 000030
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に記載されるとおりであり、Ｐはアミノ保護基を表す〕
とアルコール
【化４】
2005518398.tif 000031
〔式中、Ｒは、アリール、ヘテロシクリル又は低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルキルである〕
とを、トリフェニルホスフィン及びジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させた後、脱保護することを含む、製法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の製法によって製造される場合の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療に活性な物質として使用するための、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が請求項１に記載されるとおりである式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【請求項２０】
治療に活性な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための治療に活性な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有利な効果を有する疾患、肥満、及び／又はメタボリックシンドロームのようなＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有利な効果を有する疾患、肥満、及び／又はメタボリックシンドロームを治療及び／又は予防するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬品を調製するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有利な効果を有する疾患、肥満、及び／又はメタボリックシンドロームを治療及び／又は予防するための医薬品を調製するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
明細書中に実質的に記載されるような新規化合物、製法及び方法、並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規なピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体。
本発明は、新規なピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化５】
2005518398.tif 000003
【０００３】
〔式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルによって、アリールによって、もしくはヘテロアリールによって置換された低級アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、フッ素、低級アルキル又はアリールであり；
Ｒ6は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ5及びＲ6はそれらに結合する炭素原子とともに５員又は６員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ7は、水素、フッ素又は低級アルキルである〕
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００４】
酵素ジペプチジルペプチダーゼIV（ＥＣ．３．４．１４．５、以下ＤＰＰ−ＩＶとして省略される）は、いくつかのホルモン活性の調節に関与する。特に、ＤＰＰ−ＩＶは、効率よく迅速にグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を分解する。ここで、ＧＬＰ−１は、インスリン産生及び分泌の最も強力な刺激剤の１つである。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、内因性ＧＬＰ−１の効果を増強し、より高い血漿インスリン濃度を導く。耐糖能障害及び２型糖尿病を患う患者において、より高い血漿インスリン濃度は、危険な高血糖症を抑え、組織損傷のリスクを低減させる。結果的に、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、耐糖能障害及び２型糖尿病（例えば、Vilhauer、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／１９９９８）を処置するための候補薬物として示唆されている。何らかの医療用途を開示することなく、Buzasら、Lab.Chim.Org.V, Fac.Sci., Orleans, Fr.Chim.Ther.(1992), 7(5), 404〜7は、以下の実施例４１及び４２の化合物の合成を記載する。
【０００５】
本願発明者らは、血漿グルコース濃度を非常に効率よく下げる新規なＤＰＰ−ＩＶインヒビターを発見した。結果的に、本発明の化合物は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、及び／又は耐糖能障害、並びにＤＰＰ−ＩＶによって通常不活性化されるペプチドの活性の増大が治療に利点を与える他の状態を処置及び／又は予防するのに有用である。驚くべきことに、本発明の化合物はまた、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又はメタボリックシンドロームの処置及び／又は予防において使用可能である。さらに、本発明の化合物は、利尿剤として使用可能であり、高血圧の処置及び／又は予防に使用可能である。思いがけなく、本発明の化合物は、当業者に公知の他のＤＰＰ−ＩＶインヒビターと比較して、例えば、薬物動態学及び生体内利用性という点で、改良された治療的性質及び薬理学的性質を示す。
【０００６】
他に言及されない限り、以下の定義は、本明細書中で記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を示し、定義するように記載される。
【０００７】
本明細書において、用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【０００８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいい、好ましくは、塩素をいう。
【０００９】
用語「アルキル」は、単独であるか又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する分枝又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基をいう。
【００１０】
用語「低級アルキル」は、単独であるか又は他の基と組み合わせて、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分枝又は直鎖の一価アルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等のような基によってさらに例示される。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する一価炭素環基をいう。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような基によってさらに例示され、シクロプロピルが好ましい。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−をいい、ここで、Ｒ′はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである基Ｒ′−Ｏ−をいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１３】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、Ｒ′が低級アルキルである基Ｒ′−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００１４】
用語「ヘテロシクリル」は、５員環又は６員環芳香族又は飽和Ｎ−へテロ環残基をいい、これらは場合により、窒素又は酸素原子をさらに含んでもよく、例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピローリジノであり、好ましくは、ピリジル、チアゾリル又はモルホリノである。このようなヘテロ環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシによって独立して、一置換、二置換又は三置換されてもよい。好ましい置換基は低級アルキルであり、メチルが好ましい。
【００１５】
用語「アリール」は、芳香族一価モノ炭素環基又はポリ炭素環基をいい、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルであり、これらは場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシによって独立して、一置換、二置換又は三置換されてもよい。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、５員環又は６員環の不飽和芳香族一価環状基をいい、これらの基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択され、好ましくは窒素である、１〜３個、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例は、ピローリル、ピリジニル及びピリミジニルであり、ピローリル及びピリジニルが好ましい。上記ヘテロアリール残基は、ハロゲン、アミノ、パーフルオロ−低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシによって独立して一置換、二置換又は三置換されてもよい。用語「薬学的に受容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物と無機酸又は有機酸との塩を包含し、無機酸又は有機酸は例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等であり、これらは生物に対して毒性がない。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩に関し、式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリール、又はシクロアルキル若しくはアリールによって置換された低級アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく；Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリールであるか、あるいはＲ5及びＲ6はそれらに結合する炭素原子とともに５員又は６員の飽和炭素環である。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ1は、低級アルキル、フェニル、又はシクロアルキル−低級アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ−低級アルコキシであるか、又はアリール、ヘテロシクリル若しくは低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルコキシである。Ｒ2、Ｒ3及びＲ4における好ましいアリール基は、フェニル、又はジ−低級アルキルアミノ若しくはシアノによって置換されたフェニルである。Ｒ2、Ｒ3及びＲ4における好ましいヘテロシクリル基は、モルホリノ、ピリジル、チアゾリル、又は低級アルキルによって置換されたチアゾリルである。Ｒ2、Ｒ3及びＲ4における好ましい低級アルコキシカルボニル残基は、エトキシカルボニルメトキシである。
【００１９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ1が、低級アルキル、フェニル、低級アルキル若しくは低級アルコキシによって置換されたフェニルであるか、又はＲ1は、ピローリル及びピリジニルのようなヘテロアリール、又はシクロアルキル−低級アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はアリール、ヘテロシクリル若しくは低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルコキシであり；Ｒ5は、水素、低級アルキル、又は低級アルキルによって一置換若しくは二置換されたフェニル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ6は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルであるか、あるいはＲ5及びＲ6はそれらに結合する炭素原子とともに５員又は６員の飽和炭素環を形成し；Ｒ7は、水素又は低級アルキルである、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
１つの実施形態では、残基Ｒ1は、低級アルキル、又はシクロアルキルによって置換された低級アルキル、好ましくはシクロプロピルによって置換された低級アルキルである。好ましい低級アルキル残基Ｒ1は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、３−メチルブチル及び２−エチルブチルであり、最も好ましくは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及び３−メチルブチルである。シクロアルキルによって置換された好ましい低級アルキルは、シクロプロピルメチルである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ1は、アリール、好ましくはフェニルである。アリール残基Ｒ1は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ、好ましくは、低級アルキル又は低級アルコキシによって一置換、二置換又は三置換されてもよい。好ましくは、アリール残基Ｒ1は置換されていない。
【００２２】
なお別の実施形態では、Ｒ1は、ピリジニル、ピリミジニル及びピローリルから選択されるヘテロアリール残基である。好ましいヘテロアリール残基Ｒ1は、ピリジニル又はピローリルである。上記ヘテロアリール残基Ｒ1は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、又はヒドロキシによって、好ましくは、低級アルキル又は低級アルコキシによって一置換、二置換又は三置換されてもよい。好ましくは、ヘテロアリール残基Ｒ1は、置換されていない。
【００２３】
最も好ましいＲ1は、低級アルキル、好ましくは、ｎ−ブチル、又は置換されていないフェニルである。
【００２４】
１つの好ましい実施形態では、残基Ｒ2は、低級アルコキシ、好ましくは、メトキシ、水素又はヒドロキシである。最も好ましい残基Ｒ2はメトキシである。
【００２５】
別の好ましい実施形態では、残基Ｒ3は、低級アルコキシ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びイソブトキシであり、水素、ヒドロキシであるか、又は低級アルコキシ、好ましくは、アリール、ヘテロシクリル若しくは低級アルコキシカルボニルによって置換されたメトキシ又はエトキシである。Ｒ3における好ましいアリール置換基は、置換されていないフェニル、又はジ−低級アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ若しくはシアノによって一置換されたフェニルである。Ｒ3における最も好ましいアリール置換基は、置換されていないフェニルである。
【００２６】
より好ましい残基Ｒ3は、低級アルコキシ、水素又はヒドロキシである。低級アルコキシは、好ましくはメトキシである。最も好ましい残基Ｒ3は、メトキシ又はヒドロキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００２７】
別に好ましい実施形態では、基Ｒ4は、低級アルコキシ、水素又はヒドロキシである。低級アルコキシは、好ましくはメトキシである。最も好ましい基Ｒ4は水素である。
【００２８】
１つの実施形態では、Ｒ5は、水素、低級アルキル、又はアリールである。低級アルキルは、好ましくはメチルである。好ましいアリール残基Ｒ5は、置換されていないフェニル、又は独立して、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されたフェニルである。最も好ましいアリール残基Ｒ5は、置換されていないフェニルである。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ6は、水素、低級アルキル、好ましくはメチルであるか、又はヒドロキシ−低級アルキル、好ましくは２−ヒドロキシ−エチルである。好ましくは、Ｒ6は水素である。
【００３０】
なお別の実施形態では、Ｒ5及びＲ6は、水素であるか、又はそれらに結合する炭素原子とともに６員の飽和炭素環を形成する。
【００３１】
１つの実施形態では、Ｒ7は水素であり、別の実施形態では、Ｒ7は、低級アルキル、好ましくは、メチルである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施形態を表し、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能もまた、独立して、本発明の好ましい実施形態を表す。
【００３３】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−２β−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オールクロロヒドラート（１：２）。
ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オールクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−２β−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール、
ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール、及び
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００３４】
一般式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピロール−１−イル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピリジン−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピリジン−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７β−イル）−フェノール、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６α−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−１３ｂ−メチル−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
（６Ｓ）−（２−アミノ−３−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−６−イル）−メタノール、
ｒａｃ−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７−イル）−フェノール塩酸塩、
ｒａｃ−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７β−イル）−フェノール塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３α−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７β−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７β−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミン塩酸塩、
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６α−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００３５】
一般式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オールクロロヒドラート（１：２）、
ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール、及び
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００３６】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、及び
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００３７】
一般式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、及び
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有してもよく、光学的に純粋なエナンチオマーの形態又はラセミ体の形態として存在してもよい。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００３９】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化され、インビボで親化合物に変換可能な誘導体を提供してもよいことが理解される。
【００４０】
本発明はまた、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物を製造するための製法に関し、この製法は、
式（II）のオキシム
【００４１】
【化６】
2005518398.tif 000004
【００４２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上に定義されるとおりである〕
を還元し、場合によりその後にその薬学的に許容可能な塩へと変換する工程を含む。
【００４３】
式IIの上記オキシムの水素化は、当該分野で公知の方法によって行うことができる。例えば、反応は、エタノールのような不活性溶媒中で、ラネーニッケル、白金又はパラジウムのような触媒の存在下、約２０℃〜約８０℃の温度で行うことができる。
【００４４】
式IIの化合物におけるヒドロキシ基は、保護された形態、例えばベンジルエーテルとして存在してもよい。このような保護基は、当該分野で公知の製法、例えばベンジルエーテルの場合は触媒的水素化によって除去することができる。
【００４５】
式IIのオキシムは、当該分野で公知であるか、又は当該分野で公知の方法及び例示されるような方法、又はそれらに類似の方法によって、式IIIのケトンから出発して調製することができる。
【００４６】
（III）の化合物
【００４７】
【化７】
2005518398.tif 000005
【００４８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上に定義されるとおりである〕は、式（IV）の化合物
【００４９】
【化８】
2005518398.tif 000006
【００５０】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上に定義されるとおりである〕
と式（Ｖ）の化合物
【００５１】
【化９】
2005518398.tif 000007
【００５２】
〔式中、Ｒ1は上に定義されるとおりである〕
又は式（VI）の化合物
【００５３】
【化１０】
2005518398.tif 000008
【００５４】
〔式中、Ｒ1は上に定義されるとおりである〕
とを反応させることによって調製可能である。
【００５５】
式（IV）の化合物は、当該分野で公知であるか、又は、式（VIII）の化合物
【００５６】
【化１１】
2005518398.tif 000009
【００５７】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上に定義されるとおりである〕
を、当該分野で公知の方法及び例示されるような方法又はそれらに類似の方法によって酸化することによって調製可能である。
【００５８】
あるいは、式（VII）の化合物
【００５９】
【化１２】
2005518398.tif 000010
【００６０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上に定義されるとおりであり、Ｐはアミノ保護基を表す〕
は、アルコール
【００６１】
【化１３】
2005518398.tif 000011
【００６２】
〔式中、Ｒは、アリール、ヘテロシクリル又は低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルキルである〕
と、トリフェニルホスフィン及びジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させた後、脱保護されてもよい。
【００６３】
あるいは、Ｒ1がアリール又はヘテロアリールである式（III）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上に定義されるとおりであり、Ｒ1が水素（Ｒ1＝Ｈ）である式（III）の化合物とアリールハロゲニド、ヘテロアリールハロゲニド
【００６４】
【化１４】
2005518398.tif 000012
【００６５】
〔式中、Ｒは、アリール又はヘテロアリールであり、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物又はトリフラートである〕
とをそれぞれ、酢酸パラジウム又はテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム錯体のようなパラジウム触媒、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は他のホスフィンのようなリガンド、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、２０〜１００℃の穏やかな温度で反応させることによって調製してもよい（J.M.Fox, X.Huang, A.Chieffi, S.L.Buchwald.、J.Am.Chem.Soc.2000, 122, 1360〜1370、及びM.Kawatsura及びJ.F.Hartwig、J.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 1473〜1478中に記載される方法に類似の方法）。
【００６６】
好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であり、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）が特に好ましい。脱保護は、当該分野で公知の方法によって行うことができる。
【００６７】
本発明はさらに、上に定義されるような製法によって製造される場合の、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
上に記載されるように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、糖尿病のようなＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又はメタボリックシンドローム、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害を治療及び／又は予防するための医薬として使用可能である。さらに、本発明の化合物は、利尿剤として使用可能であるか、又は高血圧を治療及び／又は予防するために使用可能である。
【００６９】
それ故にまた、本発明は、上に定義されるような化合物及び薬学的に許容可能な担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【００７０】
さらに、本発明は、治療に活性な物質、特に、糖尿病のようなＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又はメタボリックシンドロームを治療及び／又は予防するための治療に活性な物質として、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害を治療及び／又は予防するための治療に活性な物質として使用するための、上に定義されるような化合物に関する。さらに、本発明は、利尿剤として使用するため、又は高血圧を治療及び／又は予防するための治療に活性な物質として使用するための上に定義されるような化合物に関する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、糖尿病のようなＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又はメタボリックシンドローム、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害を治療及び／又は予防するための方法に関し、この方法は、上に定義されるような化合物をヒト又は動物に投与する工程を含む。さらに、本発明は、上に定義されるような治療及び／又は予防のための方法に関し、ここで、上記疾患は高血圧であるか、又は利尿剤は有利な効果を有する。
【００７２】
本発明はさらに、糖尿病のようなＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又はメタボリックシンドローム、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害を治療及び／又は予防するための、上に定義されるような化合物の使用に関する。さらに、本発明は、上に定義されるような使用に関し、ここで、上記疾患は高血圧であるか、又は、本発明は、利尿剤としての使用に関する。
【００７３】
それに加えて、本発明は、糖尿病のようなＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又はメタボリックシンドローム、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害を治療及び／又は予防するための医薬を調製するための、上に定義されるような化合物の使用に関する。このような医薬は、上に定義されるような化合物を含む。さらに、本発明は、上に定義されるような使用に関し、ここで、上記疾患は高血圧であるか、又は、本発明は、利尿剤を調製するための使用に関する。
【００７４】
上に定義される方法及び使用において、以下に示す疾患は、好ましい実施態様に合致する：糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満、及び／又はメタボリックシンドローム、好ましくは、非インスリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、実施例において与えられる方法によってか、又は類似の方法によって、以下に与えられる方法によって製造可能である。個々の反応工程について適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販であるか、又は以下に与えられる方法に類似の方法又は実施例における方法又は当該分野で公知の方法によって調製可能である。
【００７６】
以下の試験は、式Ｉの化合物の活性を決定する目的で行われる。
【００７７】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの活性は、ヒト血漿プールから誘導される天然のヒトＤＰＰ−ＩＶ又は組み換えヒトＤＰＰ−ＩＶを用いて試験される。異なるドナー由来のヒトクエン酸血漿がプールされ、滅菌条件下で０．２ミクロン膜を介してろ過され、小分けした１mlが急冷却され、使用されるまで−１２０℃で保存される。全アッセイ量１００μl中で、比色分析ＤＰＰ−ＩＶアッセイにおいては、５〜１０μlのヒト血漿が、蛍光分析アッセイにおいては、１．０μlのヒト血漿が酵素源として使用される。Ｎ−末端及び膜間ドメインについて制限された、ヒトＤＰＰ−ＩＶ配列のアミノ酸３１−〜７６６のｃＤＮＡは、ピキアパストリス（pichia pastoris）内にクローン化される。ヒトＤＰＰ−ＩＶが発現し、サイズ排除クロマトグラフィー及びアニオンクロマトグラフィー及びカチオンクロマトグラフィーを含む従来のカラムクロマトグラフィーを用いて、ヒトＤＰＰ−ＩＶを培地から精製する。クーマシーブルーＳＤＳ−ＰＡＧＥの最終的な酵素調製物の純度は、＞９５％である。全アッセイ量１００μl中で、比色分析ＤＰＰ−ＩＶアッセイにおいては、２０ngのｒｅｃ．−ｈ  ＤＰＰ−ＩＶが、及び蛍光分析アッセイにおいては、２ngのｒｅｃ−ｈ  ＤＰＰ−ＩＶが酵素源として使用される。
【００７８】
フルオロゲニックアッセイ（fluorogenic assay）において、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No125510）が基質として使用される。１０％ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ中の２０ｍＭのストック溶液は、使用されるまで−２０℃で保存される。ＩＣ50決定において、最終的な基質濃度５０μMが使用される。Ｋm、Ｖmax、Ｋiのような動態パラメーターを決定するためのアッセイにおいて、基質濃度は、１０〜５００μMまで変動する。
【００７９】
比色分析アッセイにおいて、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ．ＨＣｌ（Bachem L-1115）が基質として使用される。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の１０mMストック溶液は、使用するまで−２０℃で保存される。ＩＣ50決定において、最終的な基質濃度２００μMが使用される。Ｋm、Ｖmax、Ｋiのような動態パラメーターを決定するためのアッセイにおいて、基質濃度は、１００〜２０００μMまで変動する。
【００８０】
蛍光は、１０〜３０分間、１５秒ごとに連続して、励起波長４００nm及び発光波長５０５nmで、Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B中で検出される。初期速度定数は、最適な線形回帰によって計算される。
【００８１】
比色分析の基質から遊離されるｐＮＡの吸収は、３０〜１２０分間、２分ごとに連続して、Packard Spectra Count中、４０５nMで検出される。初期速度定数は、最適な線形回帰によって計算される。
【００８２】
ＤＰＰ−ＩＶ活性アッセイは、全アッセイ量１００μl中、９６ウェルプレート中で３７℃で行われる。アッセイバッファーは、０．１mg／mlのＢＳＡ及び１００mMのＮａＣｌを含む５０mMのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．８）からなる。試験化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ中で所望な濃度まで希釈する。アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は、１％（ｖ／ｖ）である。この濃度で、ＤＭＳＯによる酵素不活性化は５％未満である。化合物を酵素とともにプレインキュベーション（３７℃で１０分）する場合と、化合物を酵素とともにプレインキュベーションしない場合とを行う。酵素反応を、基質適用後、迅速に混合することによって開始する。
【００８３】
試験化合物のＩＣ50決定は、少なくとも５種類の異なる化合物濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害の最適な非線形回帰によって計算される。酵素反応の動態パラメーターは、少なくとも５種類の異なる基質濃度及び少なくとも５種類の異なる試験化合物濃度で計算される。
【００８４】
本発明の好ましい化合物は、以下の表に示されるように、１nM〜１０μM、さらに好ましくは、１〜１００nMのＩＣ50値を示す。
【００８５】
【表１】
2005518398.tif 000013
【００８６】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、医薬、例えば、腸内投与、非経口投与又は局所投与のための薬学的調製物の形態での医薬として使用可能である。式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で投与可能であり、例えば、座剤の形態で直腸投与可能であり、例えば注射溶液又は注入溶液の形態で非経口投与可能であり、又は例えば、軟膏、クリーム又はオイルの形態で局所投与可能である。経口投与が好ましい。
【００８７】
薬学的調製物の製造は、式Ｉの記載された化合物及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、場合により他の治療的に価値のある基質と組み合わせて、適切な、非毒性の、不活性の、治療的に適合可能な固体又は液体担体物質、及び所望な場合、通常の薬学的アジュバントとともに製剤投与形態を形成させることにより、当業者によく知られた様式で行うことができる。
【００８８】
適切な担体物質は、無機担体物質だけではなく、有機担体物質でもある。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのための担体物質として使用可能である。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪及び半固体ポリオール及び液体ポリオールである（活性成分の性質に依存するが、担体は軟質ゼラチンカプセルの場合には必ずしも必要ではない）。溶液及びシロップを製造するための適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射溶液のための適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座剤のための適切な担体物質は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪及び半液体ポリオール又は液体ポリオールである。局所調製物のための適切な担体物質は、グリセリド、半合成グリセリド及び合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００８９】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度向上剤、香味向上剤、浸透圧を変動させるための塩、バッファー基質、溶解剤、着色剤及びマスキング剤、及び酸化防止剤は、薬学的アジュバントとして考慮される。
【００９０】
式Ｉの化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢及び個々の状態、及び投与様式に依存して広範囲に変動可能であり、もちろん、個々の特定の症例において個々の要求に合わされる。成人の患者については、１日の投与量は、約１〜１０００mg、特に、約１〜１００mgが考慮される。疾患の重篤度及び精密な薬物動態学プロフィールに依存して、この化合物は、１日に１回又は複数回の投薬単位、例えば、１〜３回の投薬単位で投与される。
【００９１】
薬学的調製物は、簡便には、約１〜５００mg、好ましくは、１〜１００mgの式Ｉの化合物を含有する。
【００９２】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に記載するために付されている。しかし、実施例は、いかなる様式においてもその範囲を限定することを意図するものではない。
【００９３】
（実施例）
省略語：
ＭＳ＝マススペクトロメトリー、ＩＳＰ＝ＥＳＩ（電子スプレー、陽イオン）に対応するイオンスプレー（陽イオン）、b.p.＝沸点、m.p.＝融点、aq.＝水性、r.t.＝室温。
【００９４】
実施例１  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン及びｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン
【００９５】
（ｉ）３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン６．８gのエタノール７０ml溶液を、（２−アセチルヘキシル）トリメチルアンモニウムヨージド１１．４gで処理し、還流下で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水酸化カリウム６．８gの水７０ml溶液で処理した。エタノールを蒸発させ、水溶液をジクロロメタン８０mlで３回抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。固体赤色残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化させた。ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン７．０gを得た。m.p.＝１１７℃。
【００９６】
（ii）塩酸ヒドロキシルアミン５．５gの水５０ml及びエタノール２０mlの溶液を、Ｎ水酸化ナトリウム溶液７．２７mlを用いてアルカリ性（ｐＨ９）にし、ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン３．３５gのエタノール５０ml溶液を添加した。反応混合物を４５℃で４５分間攪拌し、半分量まで濃縮し、次いで、０℃まで冷却した。析出した生成物をろ過し、エタノール／水（１：１）、次いで水で洗浄した。ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム３．２６gを得た。m.p.＝１４３〜１４５℃。
【００９７】
（iii）エタノール４０ml及び水４０ml中のｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム１．５gの懸濁物を、ニッケル−アルミニウムアロイ１．２５gで処理し、３２％水酸化ナトリウム水溶液４．９３５mlを滴下した。混合物を室温で４時間、十分に攪拌し、次いで、ろ過し、エタノール／水（１：１）で洗浄した。ろ液をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。固体残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール／２５％水酸化アンモニウム（０〜１６％））によって精製した。（ａ）樹脂状物としてｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン０．３８g、ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．４（Ｍ＋Ｈ）+、及び（ｂ）樹脂状物としてｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン０．４５g、ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【００９８】
実施例２〜１８
以下の化合物を実施例１に類似して調製した：
２．  樹脂状物としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
３．  樹脂状物としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
４．  樹脂状物としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
５．  樹脂状物としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
６．  樹脂状物としてｒａｃ−３β−（２−エチル−ブチル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３４７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
７．  樹脂状物としてｒａｃ−３β−（２−エチル−ブチル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３４７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
８．  樹脂状物としてｒａｃ−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３１７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
９．  樹脂状物としてｒａｃ−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３１７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１０．  樹脂状物としてｒａｃ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２β−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３４７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
１１．  油状物としてｒａｃ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３５９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１２．  油状物としてｒａｃ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３５９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１３．  樹脂状物としてｒａｃ−３β−ブチル−８，９−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
１４．  ｒａｃ−３β−ブチル−８，９−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
１５．  油状物としてｒａｃ−２β−アミノ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−１０−オール、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１６．  ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−１０−オール、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
１７．  固体としてｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３７３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
１８．  油状物としてｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３７３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９９】
上に記載されていない実施例１〜１８（式II及び式IIIの化合物）において使用される抽出物は、以下に記載される手法又はそれに類似の手法によって調製可能であった。
【０１００】
オキシム誘導体（式IIの化合物）
以下の化合物を、実施例１において上述のｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシムを調製するために使用される手法と類似の手法において調製した：
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３−β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、ＭＳ（ＩＳＰ）：３４７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−３β−（２−エチル−ブチル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、m.p.＝１５６〜１５８℃。
ｒａｃ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、m.p.＝１５５〜１５９℃。
ｒａｃ−７β−ブチル−１，３，４，６，７，１３ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔１，２−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、m.p.＝１４０〜１４４℃。
ｒａｃ−３β−ブチル−８，９−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、m.p.＝１４８〜１５０℃。
ｒａｃ−３β−ブチル−１０−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、m.p.＝１１８〜１２０℃。
ｒａｃ−７−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，６，７，９，９ａ，１３ｂ−デカヒドロ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８−オンオキシム、m.p.＝１２２〜１２５℃。
【０１０１】
ケトン誘導体（式IIIの化合物）
以下の化合物を、実施例１において上述のｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１ａ〕イソキノリン−２−オンを調製するために使用される手法と類似の手法において調製した：
ｒａｃ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、m.p.＝９５℃。
ｒａｃ−３β−ブチル−８，９−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、m.p.＝８９〜９１℃。
ｒａｃ−３β−ブチル−１０−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、m.p.＝１３６℃。
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８−オン、m.p.＝１５７℃。
【０１０２】
ｒａｃ−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１ａ〕イソキノリン−２−オン
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン３gのエタノール１０ml溶液に、３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−４−シクロプロピル−２−ブタノン２．４５gを添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。固体をろ別し、水で洗浄し、ヘキサンから再結晶させた。ｒａｃ−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン２．６gを得た。m.p.＝９９〜１０１℃。
【０１０３】
上で使用される抽出物である、ｒａｃ−３−シクロプロピルメチル−４−ジメチルアミノ−ブタン−２−オン（式VIの化合物）は、以下に記載される手法又はそれに類似の手法によって調製可能であった。
【０１０４】
（ｉ）３−オキソ−酪酸エチル３６．２gを、室温で攪拌しながらナトリウム７gのエタノール１６０ml溶液に滴下した。その後、（ブロモメチル）−シクロプロパン４５．１gを添加し、混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水５００mlを注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留した。エチル  ２−アセチル−シクロプロピルプロピオネート３８．９gを得た。b.p.＝３５〜３６℃／０．３mbar。
【０１０５】
（ii）水酸化カリウム３．９gの水３０ml溶液を、エチル  ２−アセチル−シクロプロピルプロピオネート１１．６g溶液に室温で添加した。室温で４時間攪拌した後、混合物を濃塩酸約５．２mlで中和し、次いで塩酸ジメチルアミン５．１６g及び３６．５％ホルムアルデヒド溶液４．８２mlを添加した。その後、濃塩酸５．２４mlを、室温で攪拌しながら１時間以内に添加し、混合物を同じ温度で１８時間攪拌し、ジエチルエーテルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール／２５％水酸化アンモニウム（０〜１０％））によって残渣を精製し、次いで蒸留した（Kugelrohr）。ｒａｃ−３−シクロプロピルメチル−４−ジメチルアミノ−ブタン−２−オン２．９gを得た。b.p.＝９５℃／１１mbar。
【０１０６】
実施例１９
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン３８０mgのエタノール４０ml溶液に、塩酸飽和エタノール溶液２mlを添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、固体をろ別した。ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）３８１mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０７】
実施例２０〜４２
以下の化合物を、実施例１９と類似の手法で調製した：
２０．  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
２１．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝２８２−２８８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
２２．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝２７０〜２７５℃  分解、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２３．  固体としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２４．  固体としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
２５．  固体としてｒａｃ−３β−（２−エチル−ブチル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３４７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
２６．  固体としてｒａｃ−３β−（２−エチル−ブチル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３４７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
２７．  固体としてｒａｃ−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３１７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２８．  ｒａｃ−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝１９７〜２１０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３１７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
２９．  ｒａｃ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝１９７〜２１０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）２８９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
３０．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）２５９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
３１．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）２５９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
３２．  ｒａｃ−３β−ブチル−８，９−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝１１６〜１２０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
３３．  ｒａｃ−３β−ブチル−８，９−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝２６０〜２６５℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
３４．  ｒａｃ−２β−アミノ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−１０−オールクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝２９５〜２９９℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
３５．  ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−１０−オールクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝３２２〜３２４℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
３６．  ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝２２５〜２３３℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３７３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
３７．  ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝２１５〜２２２℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３７３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
３８．  ｒａｃ−２β−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オールクロロヒドラート（１：２）、m.p.＝２３０〜２３７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．５（Ｍ＋Ｈ）+。
３９．  ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール  クロロヒドラート（１：２）、m.p.＝２３０〜２５０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．５（Ｍ＋Ｈ）+。
４０．  ｒａｃ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）２８９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
４１．  ｒａｃ−３β−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
４２．  ｒａｃ−３β−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０８】
実施例４３
ｒａｃ−９−ベンジルオキシ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム５００mgのエタノール６０ml溶液を、ニッケル−アルミニウムアロイ１gで処理し、室温で１８時間十分に攪拌した。触媒をろ別し、エタノール／水（１：１）で洗浄し、ろ液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール／２５％水酸化アンモニウム（０〜１２％））によって残渣を精製した。（ａ）固体としてｒａｃ−２β−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール０．０８g、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．４（Ｍ＋Ｈ）+、（ｂ）固体としてｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール０．２４gを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０９】
実施例４３において使用される抽出物を、実施例１に記載されるようなｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム及びｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンの調製と類似して調製した：
ｒａｃ−９−ベンジルオキシ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、m.p.＝１４８〜１４９℃。
ｒａｃ−９−ベンジルオキシ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、m.p.＝１１８〜１１９℃。
【０１１０】
実施例４４及び４５
以下の化合物を実施例１に類似して調製した：
４４．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
４５．  樹脂状物としてｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−８−オール、ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１１】
上に記載されていない実施例４４及び４５において使用される抽出物（式II及び式IIIの化合物）は、以下に記載される手法又はそれに類似の手法によって調製可能であった。
【０１１２】
オキシム誘導体（式IIの化合物）
以下の化合物を、上述の実施例１に記載されるｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシムを調製するための手法に類似して調製した：
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、m.p.＝２３２〜２３４℃。
【０１１３】
ケトン誘導体（式IIIの化合物）
以下の化合物を、上述の実施例１に記載されるｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンを調製するための手法に類似して調製した：
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、m.p.＝２３２〜２３４℃。
３β−ブチル−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、m.p.＝２３２〜２３４℃。
【０１１４】
実施例４６
ＨＢｒ４８％水溶液２３ml中のｒａｃ−３β−ブチル−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン４．８２g混合物を還流下７時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ4ＯＨの２０％水溶液を添加して、ｐＨ＝９にした後、飽和するまでＮａＣｌを添加した。生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール４．８０gを固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２７５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１５】
実施例４７
ｒａｃ−３β−ブチル−９−フェネチルオキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）
（ｉ）ｒａｃ−２α−アミノ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール４．５０gの無水ＤＭＦ３６ml溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１２．７８ml）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．４４g）を添加した。３時間攪拌した後、水（１８０ml）を添加し、生成物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１から純粋な酢酸エチルまで）によって精製した。ｒａｃ−（３β−ブチル−９−ヒドロキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．９２gを固体として得た。m.p.＝１０５℃。
【０１１６】
（ii）ジクロロメタン（２．６ml）中にｒａｃ−（３β−ブチル−９−ヒドロキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００mg、フェネチルアルコール（３５μl）及びポリスチレン樹脂上のトリフェニルホスフィン（２２２mg、〜３mmolトリフェニルホスフィン／g樹脂）の混合物を調製し、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを添加した。混合物を１８時間振トウし、次いで、ポリマーをろ過して除去し、ジクロロメタンで洗浄し、トリフルオロ酢酸（２ml）を添加した。２時間攪拌した後、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を添加することによって酸を中和した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。１．５Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液から析出させることによって、生成物をその二塩酸塩として単離した。ｒａｃ−３β−ブチル−９−フェネチルオキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）８３mgを固体として得た。ＭＳ（ＩＰＳ）３７９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】
実施例４８〜５９
以下の化合物を、実施例４７に類似して調製可能であった：
４８．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−９−エトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３０３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
４９．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−９−プロポキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３１７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
５０．  固体としてｒａｃ−９−ブトキシ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン  ジ塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）３３１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
５１．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−９−イソブトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３３１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
５２．  固体としてｒａｃ−９−ベンジルオキシ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３６５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
５３．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−９−〔２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エトキシ〕−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
５４．  固体としてｒａｃ−４−〔２−（２α−アミノ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−イルオキシ）−エチル〕−ベンゾニトリルクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ  （ＩＳＰ）４０４．６（Ｍ＋Ｈ）+。
５５．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−９−〔２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）４００．６（Ｍ＋Ｈ）+。
５６．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−９−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ  （ＩＳＰ）  ３６６．４  （Ｍ＋Ｈ）+。
５７．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−９−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミントリ塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）３６６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
５８．  固体としてｒａｃ−（２α−アミノ−３β−ブチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−イルオキシ）−酢酸エチルエステルクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３６１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
５９．  固体としてｒａｃ−３β−ブチル−９−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）３８８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１８】
実施例６０
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピロール−１−イル−１，３，４，６，７，１ｌｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン
【０１１９】
（ｉ）２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３−（１−エトキシカルボニルメチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（Helv.Chim.Acta 1958, 41, 119; 17.1g, 45.0mmol）のシクロヘキサン（３４０ml）溶液を、ナトリウムエチラート（９．６７g、１３５mmol）で処理し、油浴中で加熱し、反応中に形成したエタノールを３０分を超えて蒸留することによって除去する一方、反応体積を一定に維持するために、さらなるシクロヘキサンを添加した。冷却した後、反応混合物を酢酸を用いて中和し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／水１：１に溶解し、濃水酸化アンモニウム溶液を用いてｐＨ１０にした。有機層を分け、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をメタノール（２７０ml）に溶解し、酢酸アンモニウム（４２．３g、５４８mmol）を添加した。r.t.で９０分攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７．５：２．５：０．２５）にかけて、表題化合物（９．９０g、６６％）を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２０】
（ii）ｒａｃ−３α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−カルボン酸エチルエステル
【０１２１】
トリフルオロ酢酸（１８ml）を、２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００g、３．０１mmol）のテトラヒドロフラン（９ml）溶液に０℃で添加し、次いで３０分後に、均一溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２３７mg、６．０２mmol）で処理し、さらに４５分間攪拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（７１１mg、３１９mmol）を添加し、溶液をr.t.で１６時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７．５：２．５：０．２５）により、表題化合物（１．１４g、８７％）を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４３５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２２】
（iii）ｒａｃ−（２α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３β−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ｒａｃ−２α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３β−カルボン酸エチルエステル（１．００g、２．３０mmol）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３０ml、２．３０mmol）で処理し、得られた混合物をr.t.で攪拌した。１６時間後、さらなる１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ml、０．２３mmol）を添加し、攪拌を４時間続けた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（５０ml）で２回懸濁させ、濃縮して、残りの水を共沸させて除去した。残渣をトルエン（２０ml）で懸濁させ、ジフェニルホスホリルアジド（６６９mg、２．３０mmol）及びトリエチルアミン（２３４mg、２．３０mmol）で処理した。反応混合物をr.t.で３０分攪拌し、次いで８０℃で４５分間加熱し、次いでベンジルアルコール（３７４mg、３．４７mmol）を添加し、反応混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却し、ジクロロメタンと水との間に分配した後、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５：５：０．２５）により、表題化合物（２７８mg、２４％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５１２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２３】
（iv）ｒａｃ−（３ｂ−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−（２α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３β−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２７５mg、０．５３８mmol）の酢酸（１０ml）溶液を、パラジウム（活性炭上１０％、１５mg）の存在下、r.t.及び大気圧で水素化した。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２０ml）で処理し、懸濁物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させて、表題化合物（２４７mg、純度約８５％）を得た。この表題化合物を、次のステップで直接使用した。淡黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３７８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２４】
（ｖ）ｒａｃ−（９，１０−ジメトキシ−３β−ピロール−１−イル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４１mg、０．３０mmol）を、ｒａｃ−（３β−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−  ブチルエステル（１２０mg、０．２７mmol／純度８５％）の酢酸（１．２ml、２１mmol）及びピリジン（０．７６ml、９．５mmol）溶液に添加した。均一溶液を１００℃で１０５分間加熱し、次いで蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／酢酸エチル勾配）にかけて、表題化合物（８７mg、７５％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４２８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】
（vi）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピロール−１−イル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン
ｒａｃ−（９，１０−ジメトキシ−３β−ピロール−１−イル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６mg、０．２０mmol）を塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ml）に溶解し、r.t.で１時間攪拌し、蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５：５：０．２５）により、表題化合物（５８mg、８８％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３２８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
実施例６１及び６２
以下の化合物を、実施例１に類似して調製した：
６１．  黄色粉末としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
６２．  黄色がかった粉末としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】
上に記載されていない実施例６１及び６２において使用される抽出物（式II、III及びVIの化合物）を、以下に記載される手法又はそれに類似した手法によって調製可能であった。
【０１２８】
オキシム誘導体（式IIの化合物）
以下の化合物を、上述の実施例１に記載されるｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシムを調製するための手法と類似して調製した：
黄色がかった粉末としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、ＭＳ（ＩＳＰ）３６７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】
ケトン誘導体（式IIIの化合物）
以下の化合物を、上述の実施例１に記載されるｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンを調製するための手法と類似して調製した：
オフホワイト色粉末としてｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）３５２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３０】
ヨウ化アンモニウム誘導体（式Ｖの化合物）
ＭｅＯＨ（２ml）中の４−メチルフェニルアセトン（３．０１g）、パラホルムアルデヒド（０．４８９g）及び塩酸ジメチルアミン（１．４９g）の混合物を、還流下で３時間攪拌した。反応混合物を水２０mlで希釈し、生成物をエーテルで２回抽出した。１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加した後、水層をエーテルで２回以上抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、４−ジメチルアミノ−３−ｐ−トリル−ブタン−２−オン（式VIの化合物）を黄色がかった液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２０６．２（Ｍ＋Ｈ）+。４−ジメチルアミノ−３−ｐ−トリル−ブタン−２−オンをＡｃＯＥｔ（１７ml）に溶解し、ヨードメタン（１．４６）を添加した。１時間後、形成した固体をろ過によって集め、ＡｃＯＥｔで洗浄し、減圧下で乾燥させた。トリメチル−（３−オキソ−２−ｐ−トリル−ブチル）−アンモニウムヨージド２．６１gをオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２２０．３Ｍ+。
【０１３１】
実施例６３及び６４
（ｉ）酢酸パラジウム２１．５mg、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２７６mg及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン２３mgをフラスコにいれ、蒸発させ、アルゴンを３回充填した。テトラヒドロフラン２mlをアルゴン下で添加した。この溶液に、テトラヒドロフラン１mlに溶解した４−ブロモキシレン１７７mg及びｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−オン２５０mg（D.Beke, C.Szantay, Chem.Ber.95, 2132(1962)）を添加した。反応物をアルゴン下室温で一晩攪拌した。粗反応物をジエチルエーテルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）によって精製して、ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン９２．０mgを淡黄色固体として得た。
【０１３２】
【表２】
2005518398.tif 000014
【０１３３】
（ii）エタノール４ml中のｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２．１−ａ〕イソキノリン−２−オン８６mgの黄色懸濁物に、酢酸ナトリウム２１．２mg及び塩酸ヒドロキシルアミン１８．０mgを添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。水４ml及びニッケル−アルミニウムアロイ１５０mgを添加した。３２％水酸化ナトリウム水溶液０．７mlを滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、ろ過し、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／飽和アンモニア水＝９７／３／０．３）によって精製した。２種の生成物を得た。それらの生成物を独立してジクロロメタンに溶解し、固体が析出するまで、飽和エーテル性塩酸溶液を添加した。
【０１３４】
６３．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）
表題化合物１４．４mgを淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、最初に溶出した。
【０１３５】
【表３】
2005518398.tif 000015
【０１３６】
６４．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）
表題化合物３９．５mgを淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、２番目に溶出した。
【０１３７】
【表４】
2005518398.tif 000016
【０１３８】
実施例６５〜６８
以下の化合物を実施例６３及び６４と類似して調製した：
６５．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）。
表題化合物を淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、最初に溶出した。
【０１３９】
【表５】
2005518398.tif 000017
【０１４０】
６６．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）
表題化合物を淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、２番目に溶出した。
【０１４１】
【表６】
2005518398.tif 000018
【０１４２】
６７．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピリジン−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）。
表題化合物を淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、最初に溶出した。
【０１４３】
【表７】
2005518398.tif 000019
【０１４４】
６８．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピリジン−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）
表題化合物を淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、２番目に溶出した。
【０１４５】
【表８】
2005518398.tif 000020
【０１４６】
以下の化合物を、実施例６３及び６４において上述のｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンを調製するために使用される手法と類似して調製した：
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンを淡黄色固体として得た。
【０１４７】
【表９】
2005518398.tif 000021
【０１４８】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ピリジン−２−イル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンを橙色固体として得た。
【０１４９】
【表１０】
2005518398.tif 000022
【０１５０】
実施例６９〜８１
以下の化合物を実施例１と類似して調製した：
６９．  ｒａｃ−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７β−イル）−フェノール、ＭＳ（ＩＳＰ）４１１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
７０．  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
７１．  ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）４２９．６（Ｍ＋Ｈ）+。
７２．  ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）４２９．６（Ｍ＋Ｈ）+。
７３．  ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
７４．  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３４７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
７５．  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３４７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
７６．  ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３７３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
７７．  ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３７３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
７８．  ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６α−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）４１１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
７９．  ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−１３ｂ−メチル−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３８７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
８０．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
８１．  ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】
オキシム誘導体（式IIの化合物）
以下の化合物を、実施例１において上述のｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシムを調製するために使用される手法と類似して調製した：
ｒａｃ−３α−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７α−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、ＭＳ（ＩＳＰ）４３９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８−オンオキシム、ＭＳ（ＩＳＰ）４３９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−３−ブチル−７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンオキシム、ＭＳ（ＩＳＰ）４８３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５２】
ケトン誘導体（式IIIの化合物）
以下の化合物を、実施例１において上述のｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンを調製するために使用される手法と類似して調製した：
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（４−ヒドロキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）４１０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）４３８．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）４５４．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７β−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）４２４．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）３４６．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−７−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，６，７，９，９ａ，１３ｂ−デカヒドロ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）３７２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６α−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）４６７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−１３ｂ−メチル−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）３８６．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５３】
ジヒドロイソキノリン（式IVの化合物）の合成
N.Sotomayor, E.Dominguez及びE.Lete; Tetrahedron; 51; 12721(1995)に類似。
ｒａｃ−６，７−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−４，４−ジメチル−イソキノリン１．０gのエタノール１００ml溶液を、ヨウ素２．３g及び酢酸ナトリウム０．４９gで処理し、還流下で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液３０mlを添加した。次いで、混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中濃縮した。泡状の残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン−メタノール中１％アンモニア、０〜１２％）によって精製して、表題化合物を黄色がかった油状物（０．７２g）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２２０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−４−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、ＭＳ（ＩＳＰ）３０２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、ＭＳ（ＩＳＰ）３２８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−６，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、ＭＳ（ＩＳＰ）２９８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−４α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−３α−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、ＭＳ（ＩＳＰ）３４２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｒａｃ−８，９−ジメトキシ−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナンスリジン、ＭＳ（ＩＳＰ）２５０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
実施例８２〜８５
実施例１に類似して、対応する光学的に純粋なケトンから、以下の光学的に純粋なアミンを得た。
８２．  ９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
８３．  ９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
８４．  ９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
８５．  ９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）３３９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５５】
ケトン誘導体（式IIIの化合物）
（−／ｔｒａｎｓ）−９，１０−ジメトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン〔α〕D20＝−４６．３（ｃ０．２８、ＣＨＣｌ3、λ＝４３６nm）及び（＋／ｔｒａｎｓ）−９，１０−ジメトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン（〔α〕D20＝＋４４．８（ｃ０．２８、ＣＨＣｌ3、λ＝４３６nm）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ（２０μm、２５cm×５cm）を用いて、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（８０／２０／０．０１、８０ml／分）を用いて溶出し、対応するラセミ混合物ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンのキラル分離によって得た。
【０１５６】
実施例８６
（６Ｓ）−（２−アミノ−３−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−６−イル）−メタノールを、実施例１に類似して、（６Ｓ）−３−ブチル−６−ヒドロキシメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オンから得た。
【０１５７】
（６Ｓ）−３−ブチル−６−ヒドロキシメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン
（ｉ）（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメトキシシロキシメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン１．４g（Y.Haraguchi, Kozima, S.Yamaguchi, R.Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 443）のメタノール８．５ml溶液を、（２−アセチルヘキシル）トリメチルアンモニウムヨージド１．３７gで処理し、還流下で４時間加熱した。この後に、（２−アセチルヘキシル）トリメチルアンモニウムヨージド０．７gをさらに添加し、反応混合物を還流下でさらに２０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水酸化カリウム０．７６gの水７０ml溶液で処理した。エタノールを蒸発させ、水溶液をジクロロメタン１５mlで３回抽出した。
【０１５８】
合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル０〜１００％）によって残渣を精製して、（６Ｓ）−３−ブチル−３−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメトキシシロキシメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン１．９５gをジアステオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５９】
（ii）（６Ｓ）−３−ブチル−３−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメトキシシロキシメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン０．４０gのＴＨＦ１３ml溶液に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）１．７８ml溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０〜５℃の温度に維持しながら２時間攪拌した。反応混合物を氷で冷却した水（４９ml）に注ぎ、次いで酢酸エチル３０mlで２回抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル０〜７０％）によって残渣を精製して、（６Ｓ）−３−ブチル−６−ヒドロキシメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−オン０．３０gを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３４８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】
実施例８７〜１０２
以下の化合物を実施例１９に類似して調製した：
８７．  ｒａｃ−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７−イル）−フェノール塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４１１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
８８．  ｒａｃ−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７β−イル）−フェノール塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４１１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
８９．  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
９０．  ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４２９．６（Ｍ＋Ｈ）+。
９１．  ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４２９．６（Ｍ＋Ｈ）+。
９２．  ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
９３．  ｒａｃ−３α−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
９４．  ｒａｃ−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
９５．  ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
９６．  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７β−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４２５．５（Ｍ＋Ｈ）+。
９７．  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７β−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４２５．５（Ｍ＋Ｈ）+。
９８．  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）３４７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
９９．  ｒａｃ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）３４７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
１００．  ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）３７３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
１０１．  ｒａｃ−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）３７３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
１０２．  ｒａｃ−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６α−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）４１１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６１】
製剤の実施例
実施例Ａ
以下の成分を含むフィルムコーティングされた錠剤を、従来の様式で製造可能であった：
【０１６２】
【表１１】
2005518398.tif 000023
【０１６３】
活性成分をふるい、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液を用いて粒状化した。粒状物をナトリウムデンプングリコレート及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０mg又は３５０mgの核部を得た。核部を上述のフィルムコートの水溶液／懸濁物を用いてラッカー仕上げした。
【０１６４】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセルを、従来の様式で製造可能であった：
【０１６５】
【表１２】
2005518398.tif 000024
【０１６６】
成分をふるい、混合し、サイズ２のカプセルに充填した。
【０１６７】
実施例Ｃ
注射溶液は以下の組成物を含有することが可能であった：
【０１６８】
【表１３】
2005518398.tif 000025
【０１６９】
注射（部分）のために、活性成分をポリエチレングリコール４００及び水の混合物に溶解した。酢酸によってｐＨを５に調整した。水を残りの量加えることによって、体積を１．０mlに調整した。溶液をろ過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌した。
【０１７０】
実施例Ｄ
以下の成分を含む軟質ゼラチンカプセルを、従来の様式で調製可能であった：
【０１７１】
【表１４】
2005518398.tif 000026
【０１７２】
活性成分を他の成分の加熱溶解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填した。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手法によって処理した。
【０１７３】
実施例Ｅ
以下の成分を含むサッシェ（sachets）を、従来の様式で調製可能であった：
【０１７４】
【表１５】
2005518398.tif 000027
【０１７５】
活性成分をラクトース、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物を用いて粒状化した。粒状物をステアリン酸マグネシウム及び風味添加物と混合し、サッシェに充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月30日(2004.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005518398.tif 000032
〔式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルによって、アリールによって、もしくはヘテロアリールによって置換された低級アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、フッ素、低級アルキル又はアリールであり；
Ｒ6は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ5及びＲ6はそれらに結合する炭素原子とともに５員又は６員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ7は、水素、フッ素又は低級アルキルである〕
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩であって、
ｒａｃ−３β−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン二塩酸塩、
ｒａｃ−３β−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン二塩酸塩
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
ｒａｃ−３β−メチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン二塩酸塩、
ｒａｃ−３β−メチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン二塩酸塩、及び
３−エチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
を除く、化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ1が低級アルキル、アリール、又はシクロアルキル若しくはアリールによって置換された低級アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであって、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルが、場合により低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく；Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリールであるか、又はそれらに結合する炭素原子とともに５員又は６員の飽和炭素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、低級アルキル、フェニル、又はシクロアルキル低級アルキルである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、低級アルキル、又はシクロアルキルによって置換された低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、ピロリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリール残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシであるか、又はアリール、ヘテロシクリルもしくは低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルコキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、フェニルによって置換された低級アルキル又はジ低級アルキルアミノ若しくはシアノによって置換されたフェニルによって置換された低級アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が低級アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、低級アルコキシ、水素、ヒドロキシであるか、又はアリールによって、ヘテロシクリルによって、もしくは低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルコキシである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、低級アルコキシ、水素又はヒドロキシである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、低級アルコキシ、水素又はヒドロキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5及びＲ6が水素であるか、又はそれらに結合する炭素原子とともに６員の飽和炭素環を形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−シクロプロピルメチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
rac−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−プロピル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
rac−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
rac−２β−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オールクロロヒドラート（１：２）、
rac−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オールクロロヒドラート（１：２）、
rac−２β−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール、
rac−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール、及び
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン。
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ブチル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
rac−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２），
rac−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミンクロロヒドラート（１：２），
rac−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オールクロロヒドラート（１：２）、
rac−２α−アミノ−３β−ブチル−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−９−オール、及び
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ピロール−１−イル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｐ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ピリジン−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ピリジン−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミンクロロヒドラート（１：２）、
rac−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７β−イル）−フェノール、
rac−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
rac−３β−ブチル−７β−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−ブチル−７α−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
rac−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミン、
rac−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６α−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
rac−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−１３ｂ−メチル−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａ，１３ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３α−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３β−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン、
（６Ｓ）−（２−アミノ−３−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１ｌｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−６−イル）−メタノール、
rac−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７−イル）−フェノール塩酸塩、
rac−４−（２β−アミノ−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−７β−イル）−フェノール塩酸塩、
rac−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
rac−３β−ブチル−７β−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
rac−３β−ブチル−７α−（４−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
rac−３β−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
rac−３α−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
rac−３α−ブチル−７β−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
rac−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１ｌｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
rac−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７β−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
rac−３β−ブチル−９，ｌ０−ジメトキシ−７β−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
rac−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩、
rac−３β−ブチル−９，１０−ジメトキシ−７，７−ジメチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２β−イルアミン塩酸塩、
rac−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８β−イルアミン塩酸塩、
rac−７β−ブチル−１１，１２−ジメトキシ−２，３，４，４ａβ，６，７，８，９，９ａα，１３ｂβ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナンスリジン−８α−イルアミン塩酸塩、及び
rac−３β−ブチル−７α−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−６α−メチル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載されるような式（Ｉ）の化合物を製造するための製法であって、
当該製法が、
（ａ）式（II）のオキシム
【化２】
2005518398.tif 000033
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に記載されるとおりである〕
を還元し、場合によりその後にその薬学的に許容可能な塩へと変換すること；又は
（ｂ）式（VII）の化合物
【化３】
2005518398.tif 000034
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に記載されるとおりであり、Ｐはアミノ保護基を表す〕
とアルコール
【化４】
2005518398.tif 000035
〔式中、Ｒは、アリール、ヘテロシクリル又は低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルキルである〕
とを、トリフェニルホスフィン及びジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させた後、脱保護することを含む、製法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の製法によって製造される場合の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療に活性な物質として使用するための、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が請求項１に記載されるとおりである式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。
【請求項２０】
治療に活性な物質として使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための治療に活性な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有利な効果を有する疾患、肥満、及び／又はメタボリックシンドロームのようなＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有利な効果を有する疾患、肥満、及び／又はメタボリックシンドロームを治療及び／又は予防するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬品を調製するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Ｂｏｗｌ病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有利な効果を有する疾患、肥満、及び／又はメタボリックシンドロームを治療及び／又は予防するための医薬品を調製するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
明細書中に実質的に記載されるような新規化合物、製法及び方法、並びにこのような化合物の使用。
【国際調査報告】
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