(57)【要約】一実施形態において、本発明は、蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合を解離する化合物、及び該化合物を含む医薬組成物、並びに関連する方法に関する。他の実施形態において、本組成物及び関連する方法は、摂取、経皮投与又は他の手段により生物をその生体内で該化合物又は組成物に供する場合に、生体における糖媒介性結合プロセスの有害な影響をｉｎ  ｖｉｖｏで低減するために有用である。また別の実施形態においては、本組成物及び関連する方法は、器官、細胞及び組織をｅｘ  ｖｉｖｏで処置、並びに髪、爪及び皮膚を外部処理し、変形能力を改変して組織拡散係数を増大させることによりそれらを若返らせるために有用である。さらなる実施形態においては、本発明は、新規化合物及び医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物からなる群より選ばれる有効量の化合物を含む、生物力学的特性及び拡散特性を改善するための、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の処理用組成物。
【化１】
2005504719.tif 000076
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル基、又は基−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＨ、又は基−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５はＣ１−１８アルキル基であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、Ｃ５−７芳香環、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和又は飽和へテロ環からなる群より選ばれ、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項２】
有効量が、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物からなる群より選ばれる有効量の化合物を含む、生物力学的特性及び拡散特性を改善するための、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の処理用組成物。
【化２】
2005504719.tif 000077
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５低級アルキル、Ｃ１−１８低級アルカノイル、及びアロイルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素及びＣ１−５低級アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル置換フェニル、ナフチル、又は以下の構造のアミノアルキルからなる群より選ばれ：
【化３】
2005504719.tif 000078
（ここで、Ｒ７とＲ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、又はＲ７とＲ８は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によっては、Ｎ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれていてもよい。）
Ｒ４は、メチル、低級アルキル、又は以下の構造のアミノアルキルからなる群より選ばれ：
【化４】
2005504719.tif 000079
（ここで、Ｒ９とＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、又はＲ９とＲ１０は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によっては、Ｎ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれていてもよい。）
Ｒ５は、水素、アセチル、１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル、又はそれらの塩酸塩若しくはそれらの薬学的に許容される他の塩からなる群より選ばれる。〕
【請求項４】
有効量が、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物からなる群より選ばれる有効量の化合物を含む、生物力学的特性及び拡散特性を改善するための、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の処理用組成物。
【化５】
2005504719.tif 000080
〔式中、
Ａは、水素、シアノ、又はＣ６−Ｃ１０アリール基であり、前記アリール基は、場合によっては、１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよく、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいはＣ４−７芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環であり、ここで少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、前記窒素はカルボニル基に直接結合しているものであり、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成していてもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項６】
有効量が、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物からなる群より選ばれる有効量の化合物を含む、生物力学的特性及び拡散特性を改善するための、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の処理用組成物。
【化６】
2005504719.tif 000081
〔式中、
Ｒ１は、アミノ、メチル、シアノメチル、基−ＣＨ２−Ａ（ここで、ＡはＣ６−Ｃ１０アリール基であり、場合によっては、１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよい）、あるいは基−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここで、Ｚはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個のＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル若しくはハロゲン基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、あるいはＣ４−７芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環から選ばれる）から選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、低級アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接した原子上にある場合には、Ｒ２とＲ３は環の原子と一緒に縮合炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項８】
有効量が、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
式（Ｖ）の化合物からなる群より選ばれる有効量の化合物を含む、生物力学的特性及び拡散特性を改善するための、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の処理用組成物。
【化７】
2005504719.tif 000082
〔式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合によっては１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ、アリール、ハロゲン置換アリール、（低級アルキル）置換アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７不飽和若しくは飽和へテロ環であり、
Ｘ−は、ハロゲン化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項１０】
有効量が、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
下記式の化合物からなる群より選ばれる有効量の化合物を含む、生物力学的特性及び拡散特性を改善するための、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の処理用組成物。
【化８】
2005504719.tif 000083
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項１２】
有効量が、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
下記式の化合物からなる群より選ばれる有効量の化合物を含む、生物力学的特性及び拡散特性を改善するための、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の処理用組成物。
【化９】
2005504719.tif 000084
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいはＣ５−７芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環であり、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項１４】
有効量が、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
下記式の化合物からなる群より選ばれる有効量の化合物を含む、生物力学的特性及び拡散特性を改善するための、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の処理用組成物。
【化１０】
2005504719.tif 000085
〔式中、
Ｒ１は、水素、又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素、フェニル、又はＣ１−５アルキル基であり、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項１６】
有効量が、髪、爪、ｅｘ  ｖｉｖｏ器官、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞又はｅｘ  ｖｉｖｏ組織の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
下記式の化合物。
【化１１】
2005504719.tif 000086
〔式中、
Ｒ１は、水素、又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ８アルキル基で置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、ナフチル、又は４員環から１０員環の芳香族ヘテロ環、あるいはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環又は飽和へテロ環からなる群より選ばれ、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、フェニル、又はＣ１−５アルキル基であり、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項１８】
下記式からなる群より選ばれる薬学的に有効な量の化合物を含む、動物に投与するための医薬組成物。
【化１２】
2005504719.tif 000087
〔式中、
Ｒ１は、水素、又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ８アルキル基で置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、ナフチル、又は４員環から１０員環の芳香族ヘテロ環、あるいはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環又は飽和へテロ環からなる群より選ばれ、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、フェニル、又はＣ１−５アルキル基であり、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項１９】
下記式の化合物。
【化１３】
2005504719.tif 000088
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項２０】
下記式からなる群より選ばれる薬学的に有効な量の化合物を含む、動物に投与するための医薬組成物。
【化１４】
2005504719.tif 000089
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項２１】
下記式の化合物。
【化１５】
2005504719.tif 000090
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいはＣ５−７芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環であり、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項２２】
下記式からなる群より選ばれる薬学的に有効な量の化合物を含む、動物に投与するための医薬組成物。
【化１６】
2005504719.tif 000091
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいはＣ５−７芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環であり、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項２３】
下記式の化合物。
【化１７】
2005504719.tif 000092
〔式中、
Ｒ１は、水素、又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素、フェニル、又はＣ１−５アルキル基であり、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項２４】
下記式からなる群より選ばれる薬学的に有効な量の化合物を含む、動物に投与するための医薬組成物。
【化１８】
2005504719.tif 000093
〔式中、
Ｒ１は、水素、又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素、フェニル、又はＣ１−５アルキル基であり、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項２５】
下記式の化合物、又はその塩酸塩若しくは他の薬学的に許容される塩。
【化１９】
2005504719.tif 000094
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５低級アルキル、Ｃ１−１８低級アルカノイル、及びアロイルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素及びＣ１−６低級アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル置換フェニル、ナフチル、又はアミノアルキル基−Ａ−ＮＲ６Ｒ７からなる群より選ばれ、ここで、Ａは炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルカンジイルリンカーであり、Ｒ６とＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ６とＲ７は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によっては、Ｎ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれていてもよく、
Ｒ４は、水素、アセチル、及び１−［（アミノイミノメチル）−ヒドラゾノ］エチルからなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は構造−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９のアミノアルキルからなる群より選ばれ、ここで、Ｌは炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルカンジイルリンカーであり、Ｒ８とＲ９は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ８とＲ９は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によっては、Ｎ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれていてもよい。ただし、Ｒ４が水素の場合には、Ｒ５は上記で定義したように−Ｌ−ＮＲ８Ｎ９である。〕
【請求項２６】
下記式からなる群より選ばれる、薬学的に有効な量の化合物、又はその塩酸塩若しくは他の薬学的に許容される塩を含む、動物に投与するための医薬組成物。
【化２０】
2005504719.tif 000095
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５低級アルキル、Ｃ１−１８低級アルカノイル、及びアロイルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素及びＣ１−６低級アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル置換フェニル、ナフチル、又はアミノアルキル基−Ａ−ＮＲ６Ｒ７からなる群より選ばれ、ここで、Ａは炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルカンジイルリンカーであり、Ｒ６とＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ６とＲ７は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によっては、Ｎ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれていてもよく、
Ｒ４は、水素、アセチル、及び１−［（アミノイミノメチル）−ヒドラゾノ］エチルからなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は構造−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９のアミノアルキルからなる群より選ばれ、ここで、Ｌは炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルカンジイルリンカーであり、Ｒ８とＲ９は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ８とＲ９は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によっては、Ｎ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれてもよい。ただし、Ｒ４が水素の場合には、Ｒ５は上記で定義したように−Ｌ−ＮＲ８Ｎ９である。〕
【請求項２７】
下記式の化合物。
【化２１】
2005504719.tif 000096
〔式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいは、５員環から１０員環の芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１若しくはそれ以上のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和若しくは飽和へテロ環系として定義されるヘテロ環基から選ばれ、
Ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、シアノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、上記でＲ１について定義されたヘテロ環基（ただし、Ａが付加した環は少なくとも１つのヘテロ原子を含む）、あるいは基−Ｃ（＝Ｏ）Ｚ（ここで、Ｚは、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基で置換されていてもよいアミノ、又は上記でＲ１について定義されたヘテロ環である）からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいは、隣接する環の位置に付加している場合には、Ｒ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ１、Ａ、Ｚの少なくとも１つは、上記でそれぞれの基について定義したようなヘテロ環基である。〕
【請求項２８】
下記式からなる群より選ばれる薬学的に有効な量の化合物を含む、動物に投与するための医薬組成物。
【化２２】
2005504719.tif 000097
〔式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいは、５員環から１０員環の芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１若しくはそれ以上のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和若しくは飽和へテロ環系として定義されるヘテロ環基から選ばれ、
Ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、シアノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、上記でＲ１について定義されたヘテロ環基（ただし、Ａが付加した環は少なくとも１つのヘテロ原子を含む）、あるいは基−Ｃ（＝Ｏ）Ｚ（ここで、Ｚは、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基で置換されていてもよいアミノ、又は上記でＲ１について定義されたヘテロ環である）からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいは、隣接する環の位置に付加している場合には、Ｒ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ１、Ａ、Ｚの少なくとも１つは、上記でそれぞれの基について定義したようなヘテロ環基である。〕
【請求項２９】
下記式の化合物。
【化２３】
2005504719.tif 000098
〔式中、
Ａは、水素、シアノ、又はＣ６−Ｃ１０アリール基であり、前記アリール基は、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよく、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基で置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、ナフチル、あるいは、４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系であり、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンであり、
Ａが水素である場合には、Ｒ１は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいは４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系から選ばれる。〕
【請求項３０】
下記式からなる群より選ばれる薬学的に有効な量の化合物を含む、動物に投与するための医薬組成物。
【化２４】
2005504719.tif 000099
〔式中、
Ａは、水素、シアノ、又はＣ６−Ｃ１０アリール基であり、前記アリール基は、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよく、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基で置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、ナフチル、あるいは４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系であり、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンであり、
Ａが水素である場合には、Ｒ１は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいは４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系から選ばれる。〕
【請求項３１】
下記式の化合物。
【化２５】
2005504719.tif 000100
〔式中、
Ｒ１は、アミノ、メチル、シアノメチル、基−ＣＨ２−Ａ（ここで、Ａは場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基である）、あるいは基−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここで、Ｚはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個のＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル又はハロゲン基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、あるいは４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系から選ばれる）から選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接した原子上にある場合には、Ｒ２とＲ３は環の原子と一緒に縮合炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項３２】
下記式からなる群より選ばれる薬学的に有効な量の化合物を含む、動物に投与するための医薬組成物。
【化２６】
2005504719.tif 000101
〔式中、
Ｒ１は、アミノ、メチル、シアノメチル、基−ＣＨ２−Ａ（ここで、Ａは場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基である）、あるいは基−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここで、Ｚはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個のＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル又はハロゲン基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、あるいは４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系から選ばれる）から選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接した原子上にある場合には、Ｒ２とＲ３は環の原子と一緒に縮合炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項３３】
下記式の化合物。
【化２７】
2005504719.tif 000102
〔式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立した炭素数１〜８のアルキル基で置換されていてもよいアミノ、アリール、ハロゲン置換アリール、（低級アルキル）置換アリール、あるいは、４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系と定義されるヘテロ環基から選ばれ、ここでＲ１とＲ２のうち１つは、場合によっては置換されていてもよいアミノ基、又は上記で定義したようなヘテロ環基でなければならず、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項３４】
下記式からなる群より選ばれる薬学的に有効な量の化合物を含む、動物に投与するための医薬組成物。
【化２８】
2005504719.tif 000103
〔式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立した炭素数１〜８のアルキル基で置換されていてもよいアミノ、アリール、ハロゲン置換アリール、（低級アルキル）置換アリール、あるいは、４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系と定義されるヘテロ環基から選ばれ、ここでＲ１とＲ２のうち１つは、場合によっては置換されていてもよいアミノ基、又は上記で定義したようなヘテロ環基でなければならず、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
【請求項３５】
有効量の組成物で目的生体材料をｉｎ  ｖｉｖｏで処理することを含む、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を改善する方法であって、該組成物が、式（Ｉ）の化合物：
【化２９】
2005504719.tif 000104
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル基、又は基−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＨ、又は基−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５はＣ１−１８アルキル基であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、ヒドロキシル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、Ｃ５−７芳香環、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和又は飽和へテロ環からなる群より選ばれ、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
からなる群より選ばれる化合物を含む、上記方法。
【請求項３６】
有効量が、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
有効量の組成物で目的生体材料をｉｎ  ｖｉｖｏで処理することを含む、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を改善する方法であって、該組成物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化３０】
2005504719.tif 000105
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５低級アルキル、Ｃ１−１８低級アルカノイル、及びアロイルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素及びＣ１−５低級アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル置換フェニル、ナフチル、又は以下の構造のアミノアルキルからなる群より選ばれ：
【化３１】
2005504719.tif 000106
（ここで、Ｒ７とＲ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ７とＲ８は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によっては、Ｎ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれていてもよい。）
Ｒ４は、メチル、低級アルキル、又は以下の構造のアミノアルキルからなる群より選ばれ：
【化３２】
2005504719.tif 000107
（ここで、Ｒ９とＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ９とＲ１０は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によっては、Ｎ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれていてもよい。）
Ｒ５は、水素、アセチル、及び１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチルからなる群より選ばれる。〕
からなる群より選ばれる化合物、又はその塩酸塩若しくは他の薬学的に許容される塩を含む、上記方法。
【請求項３８】
有効量が、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
有効量の組成物で目的生体材料をｉｎ  ｖｉｖｏで処理することを含む、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を改善する方法であって、該組成物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３３】
2005504719.tif 000108
〔式中、
Ａは、水素、シアノ、又はＣ６−Ｃ１０アリール基であり、前記アリール基は、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよく、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいはＣ４−７芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環であり、ここで少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、前記窒素はカルボニル基に直接結合するものであり、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
からなる群より選ばれる化合物を含む、上記方法。
【請求項４０】
有効量が、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
有効量の組成物で目的生体材料をｉｎ  ｖｉｖｏで処理することを含む、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を改善する方法であって、該組成物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化３４】
2005504719.tif 000109
〔式中、
Ｒ１は、アミノ、メチル、シアノメチル、基−ＣＨ２−Ａ（ここで、ＡはＣ６−Ｃ１０アリール基であり、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよい）、あるいは基−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここで、Ｚはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個のＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル又はハロゲン基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、あるいはＣ４−７芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環から選ばれる）から選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、低級アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接した原子上にある場合には、Ｒ２とＲ３は環の原子と一緒に縮合炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
からなる群より選ばれる化合物を含む、上記方法。
【請求項４２】
有効量が、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
有効量の組成物で目的生体材料をｉｎ  ｖｉｖｏで処理することを含む、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を改善する方法であって、該組成物が、式（Ｖ）の化合物：
【化３５】
2005504719.tif 000110
〔式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合によっては１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ、アリール、ハロゲン置換アリール、（低級アルキル）置換アリール、あるいはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７不飽和又は飽和へテロ環であり、
Ｘ−は、ハロゲン化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
からなる群より選ばれる化合物を含む、上記方法。
【請求項４４】
有効量が、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
有効量の組成物で目的生体材料をｉｎ  ｖｉｖｏで処理することを含む、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を改善する方法であって、該組成物が、下記式の化合物：
【化３６】
2005504719.tif 000111
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
からなる群より選ばれる化合物を含む、上記方法。
【請求項４６】
有効量が、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
有効量の組成物で目的生体材料をｉｎ  ｖｉｖｏで処理することを含む、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を改善する方法であって、該組成物が、下記式の化合物：
【化３７】
2005504719.tif 000112
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいはＣ５−７芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環であり、
Ｘ−は、ハロゲン化物のような薬学的に許容されるアニオンである。〕
からなる群より選ばれる化合物を含む、上記方法。
【請求項４８】
有効量が、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
有効量の組成物で目的生体材料をｉｎ  ｖｉｖｏで処理することを含む、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を改善する方法であって、該組成物が、下記式の化合物：
【化３８】
2005504719.tif 000113
〔式中、
Ｒ１は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素、フェニル、又はＣ１−５アルキル基であり、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系を形成し、場合によっては１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである。〕
からなる群より選ばれる化合物を含む、上記方法。
【請求項５０】
有効量が、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間において見出される状態にまで戻すのに十分なものである請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
有効量が、解離活性試験方法のアッセイで計測した場合に、１日後に少なくとも約２０％の解離活性として、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性が改善されるのに十分なものである請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
有効量が、解離活性試験方法のアッセイで計測した場合に、１日後に少なくとも約２０％の解離活性として、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性が改善されるのに十分なものである請求項３７に記載の方法。
【請求項５３】
有効量が、解離活性試験方法のアッセイで計測した場合に、１日後に少なくとも約２０％の解離活性として、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性が改善されるのに十分なものである請求項３９に記載の方法。
【請求項５４】
有効量が、解離活性試験方法のアッセイで計測した場合に、１日後に少なくとも約２０％の解離活性として、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性が改善されるのに十分なものである請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
有効量が、解離活性試験方法のアッセイで計測した場合に、１日後に少なくとも約２０％の解離活性として、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性が改善されるのに十分なものである請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
有効量が、解離活性試験方法のアッセイで計測した場合に、１日後に少なくとも約２０％の解離活性として、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性が改善されるのに十分なものである請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
有効量が、解離活性試験方法のアッセイで計測した場合に、１日後に少なくとも約２０％の解離活性として、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性が改善されるのに十分なものである請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
有効量が、解離活性試験方法のアッセイで計測した場合に、１日後に少なくとも約２０％の解離活性として、生体材料の生物力学的特性及び拡散特性が改善されるのに十分なものである請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
１，２−ジヒドロ−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−２−（フェニルイミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール；２−（シクロヘキシルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−［３−（４−モルホリノ）プロピル］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール；２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イミノ］−１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール、２−（シクロヘキシルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる化合物。
【請求項６０】
１−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−（シアノメチル）ピリジニウム化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
５，６−ジヒドロ−８−メチル−６−オキソ−８Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］（１，４）オキサジン−４−イウム化合物及びその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本出願は、２００１年２月７日に提出された米国仮出願出願番号６０／２６７，２２６の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、一般には、グルコースや他の還元糖との反応の結果生じる、蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合（sugar mediated coupling）の解離（decoupling）に関する。グルコースと蛋白質のアミノ基の反応は、Ｍａｉｌｌａｒｄが１９１２年に詳細に研究を行っており、グルコース又は他の還元糖がアミノ酸と反応して付加物を形成し、それが一連の脱水及び転位を受けて、安定な褐色の色素を形成することを観察した。さらなる研究により、貯蔵された食物や熱処理された食物は、グルコースとポリペプチド鎖の反応の結果、非酵素的な褐色化を受け、蛋白質は結果として架橋し、それ相応に低下した生体利用効率を示すことが判った。米国特許第６，００７，８６５号公報では、これらの反応がｉｎ  ｖｉｖｏで通常のグルコースレベルで起こることが開示されている。さらに米国特許第６，００７，８６５号公報では、これらの反応は、後期糖化（又はグリケート化）反応生成物（ＡＧＥ）と称されている。
【０００３】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＡＧＥの蓄積における介在に基づき、いくつかの治療手法が試みられた。米国特許第４，７５８，５８３号公報で実証されている一手法は、アミノグアニジンや関連する化合物のような作用物質の投与により、前駆体からのＡＧＥの形成を阻害することに関するものである。標的の蛋白質とグルコースの間の元来の反応の結果生じる初期の糖化生成物と反応させることにより、当該特許では、これらの作用物質が、ＡＧＥの形成、ＡＧＥのさらなる形成を阻止し、組織内の架橋が阻害されることが開示される。
【０００４】
米国特許第５，６５６，２６１号公報、同第５，８５３，７０３号公報、同第６，００７，８６５号公報、及び同第６，１２１，３００号公報、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９７／４２１７５号では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏに存在するＡＧＥの架橋を逆転する（切断又は破壊とも称する）作用物質及び方法が開示されている。具体的に言うと、これらの特許では、１位に付加されたある蛋白質のεアミノ基と５位に付加された別の蛋白質の求核側鎖を有する６−ヒドロキシ−２，３−ヘキサンジオン蛋白質−蛋白質架橋構造の形成を含む、糖による蛋白質架橋の機構が開示されている。さらに、これらの特許では、４，５−ジメチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）チアゾリウムブロミドのような化合物が開示されており、これらは、チアゾリウム環の未置換の２位の脱プロトン化による一時的カルボアニオンの形成と、それに続く、仮説である６−ヒドロキシ−２，３−ヘキサンジオン蛋白質−蛋白質架橋構造のケトンカルボニルの１つにおけるカルボアニオンの攻撃を含む機構と一致して、蛋白質−蛋白質架橋を破壊すると主張されている。このようなチアゾリウム付加物について知られたその後の転位は、カルボニル炭素間の結合の切断につながり、結果としてアルデヒド断片とカルボン酸断片が形成される。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の一実施形態においては、蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合の解離のための組成物及び方法を開示する。別の実施形態では、リボース、ガラクトース、及びフルクトースを含む、ｉｎ  ｖｉｖｏ又は食物に存在する他の反応性糖により引き起こされる糖媒介性結合は、本発明の方法及び組成物により解離されうる。組成物及び方法は以下に開示される化合物を含む。
【０００６】
別の実施形態においては、上記組成物は、摂取、経皮投与、又はその他の手段により生物が内部で化合物又は組成物にさらされたときに、生物における糖媒介性結合過程の有害な影響を減らすために、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて有効である。上記組成物は以下に開示される化合物を含む。
【０００７】
さらに別の実施形態においては、上記組成物は、器官、細胞及び組織のｅｘ  ｖｉｖｏ処理により、又は髪、爪及び皮膚の外部処理により、それらの変形能力を変えて若返らせ、かつ組織の拡散係数を増大するために有用である。この処理は、生体材料を体の外部で浸積又は還流することにより達成される。上記組成物は以下に開示される化合物を含む。
【０００８】
さらに別の実施形態においては、上記組成物は、毛皮、皮、羽毛、ダウン、絹、ウール、内臓等を含む商業上の生物由来タンパク質性材料の処理に有用であり、これにより、組織の柔らかさや柔軟性が増し、硬さや脆さが減り、その結果、そのような材料の価値や機能性が向上する。そのような処理は、水又は他の適切な媒体中で、生物由来材料を、組成物又は組成物の溶液にさらすことにより達成される。
【０００９】
さらなる実施形態では、本発明は、炭素置換基がチアゾリウム核の２位に付加されたチアゾール誘導体の１以上の化合物を含む、上記の特定された組成物に関するものであり、該化合物は下記次式（Ｉ）で表される：
【化１】
2005504719.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル基、又は基−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＨ、又は基−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５はＣ１−１８アルキル基であり、Ｒ６はＣ１−１８アルキル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、Ｃ５−７芳香環、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和又は飽和へテロ環からなる群より選ばれ、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系であり、場合によっては１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又はその他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００１０】
式（Ｉ）の特定の化合物は、環状脱離を受け、新規なチアゾールオキサジニウム誘導体を構成するラクトン又は環状エノールエーテルを形成し、これも本発明の実施形態である。
【００１１】
さらなる実施形態では、本発明は、下記式の新規化合物に関する：
【化２】
2005504719.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素、フェニル、又はＣ１−５アルキル基であり、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系であり、場合によっては１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００１２】
別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＩ）のナフトチアゾール誘導体の１以上の化合物、又はその塩酸塩若しくは他の薬学的に許容される塩を含む上記の特定された組成物に関する：
【化３】
2005504719.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５低級アルキル、Ｃ１−１８低級アルカノイル、及びアロイルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素及びＣ１−５低級アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル置換フェニル、ナフチル、又は以下の構造のアミノアルキルからなる群より選ばれ：
【化４】
2005504719.tif 000005
（ここで、Ｒ７とＲ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ７とＲ８は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によってはＮ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれていてもよい。）
Ｒ４は、メチル、低級アルキル、又は以下の構造のアミノアルキルからなる群より選ばれ：
【化５】
2005504719.tif 000006
（ここで、Ｒ９とＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ９とＲ１０は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によってはＮ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれていてもよい。）
Ｒ５は、水素、アセチル、及び１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチルからなる群より選ばれる〕。
【００１３】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）のピリジニウム及びピリミジニウム誘導体の１以上の化合物を含む、上記の特定された組成物に関する：
【化６】
2005504719.tif 000007
〔式中、
Ａは、水素、シアノ、又はＣ６−Ｃ１０アリール基であり、前記アリール基は、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよく、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基で置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいはＣ４−７芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環であり、ここで少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、前記窒素はカルボニル基に直接結合するものであり、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００１４】
別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＶ）の１−アミノピリミジニウム誘導体の１以上の化合物を含む、上記の特定された組成物に関する：
【化７】
2005504719.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は、アミノ、メチル、シアノメチル、基−ＣＨ２−Ａ（ここでＡはＣ６−Ｃ１０アリール基であり、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基で置換されていてもよい）、あるいは基−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここでＺはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個のＣ１−Ｃ１８アルキル基により置換されていてもよいアミノ、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル又はハロゲン基により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、あるいはＣ４−Ｃ７芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環基より選ばれる）から選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、低級アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれるか、あるいは、Ｒ２とＲ３が隣接した原子上にある場合には、Ｒ２とＲ３は環の原子と一緒に縮合炭素環又はヘテロ環を形成し、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００１５】
さらに別の実施形態においては、本発明は、式（Ｖ）のイミダゾリウム誘導体の１以上の化合物を含む、上記の特定された組成物に関する：
【化８】
2005504719.tif 000009
〔式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合によっては１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ、アリール、ハロゲン置換アリール、（低級アルキル）置換アリール、あるいはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ７不飽和又は飽和ヘテロ環から選ばれ、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００１６】
蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合を解離する本発明の組成物の能力は、糖媒介性結合が深刻な損害となる全ての用途において、重要な意味をもつ。例えば、食品技術の分野においては、糖媒介性結合を解離することにより、貯蔵している間に糖媒介性結合が形成された結果増加する硬さが低減される。糖媒介性結合は、重要な蛋白質の塊、又は、コラーゲン、エラスチン、レンズ蛋白質、腎臓糸球基底膜、核酸及び脂質を含む生体の他の生体材料のいくつかに悪影響を及ぼしうるため、別の実施形態においては、本発明の組成物の使用はｉｎ  ｖｉｖｏにおける使用に特に利点を有する。これらの蛋白質又は他の生体材料は、年齢と共に（それ故、「タンパク質加齢」という用語が用いられる）、また糖尿病の結果としてより急速に劣化する。従って、体内において蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの組み合わせの糖媒介性結合を解離する能力は、例えば、糖尿病の合併症や加齢の処置、あるいは別の例としては移植可能な器官の生体外での処置、さらに別の例としては、髪、皮膚、及び爪の外部処置を可能にし、それによって、質、そしておそらくは動物の寿命や人間の生活が改善される。
【００１７】
架橋構造の理論及び既に形成された後期糖化反応生成物を逆転させる理論は、米国特許第５，６５６，２６１号公報、同第５，８５３，７０３号公報、同第６，００７，８６５号公報、及び同第６，１２１，３００号公報、並びにＰＣＴ国際出願ＷＯ９７／４２１７５号に開示されているが、疑わしいことが見出された。現在の疑問の理由は、少なくとも以下の発見に基づくものである。第一に、Ａｍａｄｏｒｉジオン架橋は決して分離されないと考えられる。第二に、Ａｍａｄｏｒｉジオン架橋を作る試みはうまくいかないと考えられる。第三に、チアゾリウム核の２位に付加された炭素置換基を有し、また、先行する開示に基づいているが、後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）の架橋に対する「ブレーカー」として作用する先に記載された化合物とは異なる構造を有する新規化合物が、構造的に「ブレーカー」として作用することが可能であるということが予測されていない。このことにより、Ａｍａｄｏｒｉジオン架橋構造の存在自体及びその化学的切断が４，５−ジメチル−３−（２−オキソ−２−フェニル）エチルチアゾリウムブロミドのような先行技術のＡＧＥ「ブレーカー」の作用機構であるとする仮説に疑問が生じる。
【００１８】
本発明の一実施形態においては、以下詳述する、蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合を解離する化合物及び組成物、例えば化合物を含む医薬組成物、並びに関連する方法を記載する。
【００１９】
蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合は、動物に対して少なくとも３つの影響を及ぼす可能性があると考えられる。これらの３つの影響とは、生物物理的、免疫学的、及び生化学的影響である。生物物理的影響に関しては、例えば、生物力学的及び／又は拡散パラメーターによりその応答を計測することができる。免疫学的影響に関しては、例えば、炎症線維症によりその応答を計測することができる。最後に生化学的影響に関しては、例えば、改変された組織の再モデル化及び／又は巨大分子の捕捉によりその応答を計測することができる。本発明の組成物は、生体材料の糖媒介性結合を解離するため、該組成物を用いることにより、糖媒介性結合により引き起こされる有害な影響を低減し、動物に対する生物物理的、免疫学的及び／又は生化学的影響を改善することができる。
【００２０】
ある特定の実施形態においては、本発明の組成物は、式（Ｉ）で表される、チアゾリウム核の２位に炭素置換基が付加したチアゾール誘導体の１以上の化合物を含むものである：
【化９】
2005504719.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル基、又は基−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＨ、又は基−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５はＣ１−１８アルキル基であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、Ｃ５−７芳香環、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和又は飽和へテロ環からなる群より選ばれ、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系であり、場合によっては１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００２１】
先行技術で知られた上記実施形態の代表的な化合物としては、以下のものが含まれる：
２−メチル−３−（２−オキソプロピル）チアゾリウムブロミド
２−メチル−３−（２−オキソ２−フェニルエチル）チアゾリウムブロミド。
【００２２】
上記実施形態の特定の化合物は新規であり、以下の構造を有する化合物を含む：
【化１０】
2005504719.tif 000011
〔式中、
Ｒ１は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、ナフチル、あるいは、４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環若しくは飽和へテロ環からなる群より選ばれ、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系であり、場合によっては１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、フェニル、又はＣ１−５アルキル基であり、
Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオン、例えばハロゲン化物であり、好ましくは塩化物若しくは臭化物である〕。
【００２３】
上記実施形態の代表的な新規化合物としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（１−ベンゾイルオキシエチル）チアゾリウムブロミド；
２−（１−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムクロリド；
２，４−ジメチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）チアゾリウムブロミド；
２−エチル−４−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）チアゾリウムブロミド；
３−カルボキシメチル−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−２−（１−アセトキシエチル）チアゾリウムブロミド；
３−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（１−アセトキシエチル）チアゾリウムブロミド；及び
４，５−ジメチル−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）チアゾリウムブロミド。
【００２４】
本発明の式Ｉのチアゾリウム誘導体がチアゾール環の２位に付加したアルキル基又は置換アルキル基を有するという点において、式（Ｉ）の化合物は、米国特許第５，６５６，２６１号公報、同第５，８５３，７０３号公報、同第６，００７，８６５号公報、及び同第６，１２１，３００号公報に開示されているチアゾリウムＡＧＥブレーカーとは物質として異なる。そのような化合物のＡＧＥブレーカーとしての有用性は、米国特許第５，６５６，２６１号公報、同第５，８５３，７０３号公報、同第６，００７，８６５号公報、及び同第６，１２１，３００号公報に示される力学的議論とは一致しない。
【００２５】
式（Ｉ）の特定の化合物は、環状脱離を受け、新規なチアゾロオキサジニウム誘導体を形成し、これも本発明の実施形態である。これらには、ラクトンや環状エノールエーテルが含まれる。本発明の一実施形態である新規なラクトンチアゾロオキサジニウム化合物のクラスは、以下の構造を有するものである：
【化１１】
2005504719.tif 000012
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系であり、場合によっては１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオン、例えばハロゲン化物であり、好ましくは塩化物若しくは臭化物である〕。
【００２６】
そのような新規なラクトンチアゾロオキサジニウム誘導体の例としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
５，６−ジヒドロ−８−メチル−６−オキソ−８Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］（１，４）オキサジン−４−イウムブロミド、融点２１４〜２１５．５℃
５，６−ジヒドロ−２，３，８−トリメチル−６−オキソ−８Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］（１，４）オキサジン−４−イウムブロミド。
【００２７】
本発明の一実施形態である新規な環状エノールエーテルチアゾロオキサジニウム化合物のクラスは、以下の構造を有するものである：
【化１２】
2005504719.tif 000013
〔式中、
Ｒ１とＲ４は独立して、水素、フェニル、又はＣ１−Ｃ５アルキルより選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ２とＲ３は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系であり、場合によっては、１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいはＣ５−７芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環であり、
Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオン、例えばハロゲン化物であり、好ましくは塩化物若しくは臭化物である〕。
【００２８】
そのような新規な環状エノールエーテルチアゾロオキサジニウム誘導体の例としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
２，３，８−トリメチル−６−フェニル−８Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］（１，４）オキサジン−４−イウムブロミド、融点２３６℃（分解）
３，８−ジメチル−６−フェニル−８Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］（１，４）オキサジン−４−イウムブロミド。
【００２９】
さらなる実施形態においては、本発明の組成物は、下記式の新規なアミノチアゾリウム化合物を含む。
【化１３】
2005504719.tif 000014
〔式中、
Ｒ１は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、及びナフチルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素、フェニル、又はＣ１−５アルキル基であり、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル若しくはヒドロキシアルキル、又はフェニルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ３とＲ４は一緒に３〜６個のメチレン単位の架橋を形成するか、あるいはＲ３とＲ４は環の原子と一緒に炭素数６〜１０の芳香環系であり、場合によっては１若しくはそれ以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００３０】
上記の実施形態の代表的な新規化合物は、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
３−アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾリウムメシチレン−２−スルホネート、融点１０５〜１０７℃；
３−アミノ−４，５−ジメチル−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾリウムメシチレン−２−スルホネート。
【００３１】
別の実施形態においては、本発明の組成物は、式（ＩＩ）のナフトチアゾール誘導体の１以上の化合物、又はその塩酸塩若しくは他の薬学的に許容される塩を含む：
【化１４】
2005504719.tif 000015
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５低級アルキル、Ｃ１−１８低級アルカノイル、及びアロイルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素及びＣ１−５低級アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル置換フェニル、ナフチル、又は以下の構造のアミノアルキルからなる群より選ばれ：
【化１５】
2005504719.tif 000016
（ここで、Ｒ７とＲ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ７とＲ８は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によってはＮ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれてもよい）
Ｒ４は、メチル、低級アルキル、又は以下の構造のアミノアルキルからなる群より選ばれ：
【化１６】
2005504719.tif 000017
（ここで、Ｒ９とＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ９とＲ１０は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によってはＮ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれてもよい）
Ｒ５は、水素、アセチル、及び１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチルからなる群より選ばれる〕。
【００３２】
先行技術で知られた上記の実施形態の代表的なナフトチアゾール化合物としては以下のものが含まれる：
１−エチル−２−（エチルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−［［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］イミノ］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールトリヒドロクロリド；
２−［［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル］イミノ］−１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチルナフト［１，２−ｄ］−チアゾール−５−オールジヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−（２−プロペニル）−２−（２−プロペニルイミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
４−メチル−２−（２−プロペニルアミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
２−（シクロヘキシルイミノ）−５−ヒドロキシ−４−メチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−１（２Ｈ）−エタノールモノヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−２−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］−１，４−ジメチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−（フェニルイミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−（フェニルイミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−（メチルイミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
１−プロピル−２−（プロピルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
１−ブチル−２−（ブチルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
１−ヘキシル−２−（ヘキシルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−２−［（２−メチルプロピル）イミノ］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
２−アミノ−５−ヒドロキシナフト［１，２−ｄ］チアゾールヒドロクロリド；
２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メチルナフト［１，２−ｄ］チアゾールヒドロクロリド；
５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（メチルアミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾールヒドロクロリド；
２−（エチルアミノ）−５−ヒドロキシ−４−メチルナフト［１，２−ｄ］チアゾールヒドロクロリド；
５−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−４−メチルナフト［１，２−ｄ］チアゾールヒドロクロリド；
１，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシエチル）イミノ］ナフト［１，２−ｄ］チアゾールヒドロクロリド；
２−（ブチルイミノ）−１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−（オクチルイミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２−［（２−フェニルエチル）イミノ］−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールヒドロクロリド；
２［（３−アセチルフェニル）イミノ］−１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール；
５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（フェニルイミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−１（２Ｈ）−エタノールヒドロクロリド；
９，１０−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メチル−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−１１−イウムクロリド；
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メチル−ナフト［１’，２’，：４，５］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−１２−イウムクロリド。
【００３３】
上記の実施形態の特定のナフトチアゾール誘導体は新規であり、以下の構造を有するナフトチアゾール誘導体、又はその塩酸塩若しくは他の薬学的に許容される塩を含む：
【化１７】
2005504719.tif 000018
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５低級アルキル、Ｃ１−１８低級アルカノイル、及びアロイルからなる群より選ばれ、
Ｒ２は、水素及びＣ１−６低級アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、１−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル置換フェニル、ナフチル、又はアミノアルキル基−Ａ−ＮＲ６Ｒ７からなる群より選ばれ、ここでＡは炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルカンジイルリンカーであり、Ｒ６とＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ６とＲ７は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によってはＮ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれてもよく、
Ｒ４は、水素、アセチル、及び１−［（アミノイミノメチル）−ヒドラゾノ］エチルからなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は構造−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９のアミノアルキルからなる群より選ばれ、ここで、Ｌは炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルカンジイルリンカーであり、Ｒ８とＲ９は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるか、あるいはＲ８とＲ９は窒素原子と一緒にＣ４−Ｃ７ヘテロ環を形成し、場合によってはＮ、Ｏ若しくは硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子がさらに１若しくは２つ含まれてもよい。ただし、Ｒ４が水素である場合には、Ｒ５は上記で定義したように−Ｌ−ＮＲ８Ｎ９である〕。
【００３４】
上記の新規の種類のナフトチアゾールの代表的なものとしては、以下に限定されないが、次のものが含まれる：
２−（シクロヘキシルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド；
２−［［３−［１−［２−（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル］フェニル］アミノ］−４−メチルナフト［１，２−ｄ］−チアゾール−５−オールジヒドロクロリド；
４−メチル−２−［［３−（４−モルホリノ）プロピル］アミノ］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド；
８−［１−［２−（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル］−２−（ブチルイミノ）−１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド；
２−（シクロヘキシルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−［３−（４−モルホリノ）プロピル］ナフト−［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド；
２−（シクロヘキシルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−プロピル］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールトリヒドロクロリド；
２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イミノ］−１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−２−［（１−メチルエチル）イミノ］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド；
１，２−ジヒドロ−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−２−（フェニルイミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド。
【００３５】
さらなる実施形態においては、本発明の組成物は、式（ＩＩＩ）のアジニウム誘導体の１以上の化合物を含む：
【化１８】
2005504719.tif 000019
〔式中、
Ａは、水素、シアノ、又はＣ６−Ｃ１０アリール基であり、前記アリール基は、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよく、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいはＣ４−７芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環であり、ここで少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、前記窒素はカルボニル基に直接結合しているものであり、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００３６】
先行技術で知られた上記の実施形態の代表的な化合物は、２−ベンジル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウムブロミドである。
【００３７】
式（ＩＩＩ）の特定のピリジニウム誘導体は、新規であり、以下の構造として表される：
【化１９】
2005504719.tif 000020
〔式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいは、５員環から１０員環の芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１若しくはそれ以上のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和若しくは飽和へテロ環系として定義されるヘテロ環基から選ばれ、
Ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、シアノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、上記のＲ１について定義されたヘテロ環基（ただし、Ａが付加した環は少なくとも１つのヘテロ原子を含む）、あるいは基−Ｃ（＝Ｏ）Ｚ（ここで、Ｚはヒドロキシ、又はＺはＣ１−Ｃ８アルコキシ、又はＺは場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、又はＺは上記のＲ１について定義されたヘテロ環である）からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいは隣接する環の位置に付加している場合には、Ｒ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ１、又はＡ、又はＺのうちの少なくとも１つは、上記のそれぞれの基について定義されたヘテロ環基である〕。
【００３８】
上記の実施形態の代表的な新規ピリジニウム化合物としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
１−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−（シアノメチル）ピリジニウムブロミド；
１−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−（シアノメチル）ピリジニウムクロリド；
１−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−ベンジルピリジニウムブロミド。
【００３９】
さらに、式（ＩＩＩ）の特定のピリミジニウム誘導体は新規であり、以下の構造で表される：
【化２０】
2005504719.tif 000021
〔式中、
Ａは、水素、シアノ、又はＣ６−Ｃ１０アリール基であり、前記アリール基は、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基で置換されていてもよく、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立したＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、ナフチル、あるいは、４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系であり、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、又はＣ１−Ｃ１８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒に炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンであり、
Ａが水素である場合には、Ｒ１は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ置換フェニル、あるいは、４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系から選ばれる〕。
【００４０】
上記の実施形態の代表的な新規ピリミジニウム化合物としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
２−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イウムブロミド；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２，４，６−トリメチルピリミジニウムブロミド。
【００４１】
別の実施形態においては、本発明の組成物は、式（ＩＶ）のＮ−アミノピリミジニウム誘導体の１以上の化合物を含む：
【化２１】
2005504719.tif 000022
〔式中、
Ｒ１は、アミノ、メチル、シアノメチル、基−ＣＨ２−Ａ（ここでＡはＣ６−Ｃ１０アリール基であり、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよい）、あるいは基−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここでＺはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個のＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル又はハロゲン基によって置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、あるいはＣ４−７芳香環、又はＮ、Ｏ若しくはＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは飽和へテロ環から選ばれる）から選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、低級アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接した原子上にある場合には、Ｒ２とＲ３は環の原子と一緒に縮合炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００４２】
先行技術で知られた上記の実施形態の代表的な化合物としては、以下のものが含まれる：
１，２−ジアミノピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート；
１，６−ジアミノ−４−メトキシ−２−メチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート。
【００４３】
式（ＩＶ）の特定のＮ−アミノピリミジニウム誘導体は新規であり、以下の構造で表される：
【化２２】
2005504719.tif 000023
〔式中、
Ｒ１は、アミノ、メチル、シアノメチル、基−ＣＨ２−Ａ（ここでＡはＣ６−Ｃ１０アリール基であり、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン基によって置換されていてもよい）、あるいは基−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここでＺはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個のＣ１−Ｃ１８アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、場合によっては１若しくはそれ以上の低級アルキル又はハロゲン基によって置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、あるいは４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和ヘテロ環系若しくは飽和へテロ環系から選ばれる）から選ばれ、
Ｒ２とＲ３は独立して、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接した原子上にある場合には、Ｒ２とＲ３は環の原子と一緒に縮合炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ−は、メシチレン−２−スルホネート、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００４４】
上記の実施形態の代表的な新規Ｎ−アミノピリミジニウム化合物としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
１，２−ジアミノ−４−メチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート；
１，２−ジアミノ−６−メチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート；
１，２−ジアミノ−４，６−ジメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート、融点２４２−２４３℃；
１，６−ジアミノ−２，４−ジメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート；
１，４−ジアミノ−２，６−ジメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート；
１−アミノ−２，４，６−トリメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート、融点１８３−１８５℃；
２−メチル−３−アミノ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イウムメシチレン−２−スルホネート。
【００４５】
さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、式（Ｖ）のイミダゾリウム誘導体の１以上の化合物を含む：
【化２３】
2005504719.tif 000024
〔式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合によっては１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ、アリール、ハロゲン置換アリール、（低級アルキル）置換アリール、あるいはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７不飽和又は飽和へテロ環から選ばれ、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００４６】
先行技術で知られた上記の実施形態の化合物は、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
１，３−ビス（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリウムブロミド；
１，３−ビス［２−オキソ−２−（４−メチルフェニル）エチル］イミダゾリウムブロミド；
１，３−ビス［２−オキソ−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニル）エチル］イミダゾリウムブロミド；
１，３−ビス［２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）エチル］イミダゾリウムブロミド；
１，３−ビス［２−オキソ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］イミダゾリウムブロミド；
１，３−ビス［２−オキソ−２−（４−ビフェニルイル）エチル］イミダゾリウムブロミド；
１，３−ビス（２−オキソプロピル）イミダゾリウムクロリド；
１，３−ビス（２−オキソ−２−エトキシエチル）イミダゾリウムクロリド；
１−（２−オキソ−２−メトキシエチル）−３−［２−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］イミダゾリウムブロミド。
【００４７】
式（Ｖ）の特定のイミダゾリウム化合物は、新規であり、以下の構造で表される：
【化２４】
2005504719.tif 000025
〔式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシ、場合によっては１〜２個の独立した炭素数１〜８のアルキル基により置換されていてもよいアミノ、アリール、ハロゲン置換アリール、（低級アルキル）置換アリール、あるいは４員環から１０員環の芳香族へテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する１〜２つの環の不飽和へテロ環系若しくは飽和へテロ環系として定義されるヘテロ環基から選ばれ、ここで、Ｒ１又はＲ２のうち１つは、上記で定義したように、場合によっては置換されていてもよいアミノ基、又はヘテロ環基でなければならず、
Ｘ−は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又は他の薬学的に許容されるアニオンである〕。
【００４８】
上記の実施形態の代表的な新規の化合物としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
１，３−ビス［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］イミダゾリウムクロリド；
１，３−ビス［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］イミダゾリウムブロミド；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］イミダゾリウムブロミド；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］イミダゾリウムブロミド；
１−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］−３−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］イミダゾリウムブロミド。
【００４９】
本発明の目的のために、本発明の化合物は、生物学的及び薬学的に許容される塩として形成される。有用な塩の形態は、ハロゲン化物であり、特に臭化物、塩化物、トシレート、メタンスルホネート、及びメシチレン−２−スルホネートの塩である。他の関連する塩も、類似の非毒性であり、生物学的及び薬学的に許容されるアニオンを用いて形成することができる。
【００５０】
特に定めのない限り、上記で言及したアルキル基は、１個から約１８個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、及びオクタデシル、並びにそれらに対応する分枝鎖の異性体が含まれる。１個から約６個の炭素原子の低級アルキル基が好ましい。場合によっては水酸基で置換されていてもよいアルキル基としては、任意の位置が水酸基で置換された定義したアルキル基が含まれ、以下の例に限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−ヒドロキシヘキシル等がある。上記で定義した水酸基置換低級アルキル基が好ましい。同様に、特に定めのない限り、アルコキシ基は、１個から約１８個の炭素原子を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、デシルオキシ、及びオクタデシルオキシ、並びにそれらに対応する分枝鎖の異性体が含まれる。１個から約６個の炭素原子の低級アルコキシ基が好ましい。上記の式に包含されるアルカノイルオキシアルキル基としては、アルカノイル部分が１個から約１８個の炭素原子を有し、アルキル部分が１個から約１８個の炭素原子を有するものが含まれる。典型的なアルカノイルオキシ部分としては、アセトキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、デカノイルオキシ、及びオクタデカノイルオキシ、及びそれらに対応する分枝鎖の異性体などがある。これらの分子の好ましいアルキル部分は、１個から約６個の炭素原子を有する。
【００５１】
一実施形態においては、本発明の、式Ｉから式Ｖの化合物を１以上含む組成物及び／又はそれらの任意の組み合わせは、蛋白質の塊や他の体の生体材料のｉｎ  ｖｉｖｏでの処理に使われる。上記生体材料の中には、コラーゲン、エラスチン、レンズ蛋白質、腎臓糸球体基底膜、核酸、及び脂質がある。生物が摂取又は他の手段により内部で該化合物又は組成物にさらされたときに、該組成物は、生体内における糖媒介性結合の有害な影響を減らすというｉｎ  ｖｉｖｏでの有用性を有する。
【００５２】
上記で開示された化合物を含む本発明の組成物は、蛋白質、脂質、核酸、及び他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合を解離することができる。蛋白質や他の生体材料の糖媒介性結合は、他の蛋白質や生体材料の取り込みに貢献し、結果として、減少した弾力性、皮膚の皺、特定の腎臓病、アテローム性動脈硬化、変形性関節症等の生体内の条件の発達につながる。同様に、非酵素的褐色化を受ける植物や動物材料を含む食物は、劣化し、台無しになるかあるいは硬くなり、その結果、食べられず、ひどい味がして、栄養にならない。従って、本発明に従って使われる化合物は、蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合を解離する。その結果、本方法及び組成物は、動物や植物における重要な蛋白質やその他の生体材料の老化を逆転させるのに使われ、付随して、その結果として経済的及び医学的利点を与える。食物の例においては、本組成物の使用は、経時変化あるいは貯蔵の間に起こる肉の硬さの増加のような貯蔵中の食物に生じる物理化学的変化を減らすために使われる。
【００５３】
本発明の治療上の意味合いは、糖媒介性結合による重要な蛋白質や他の生体材料の老化により引き起こされる老化の過程の減少に関係する。従って、体の蛋白質、とりわけコラーゲン、エラスチン、レンズ蛋白質、神経蛋白質、腎臓糸球体基底膜、及びその他の生体材料、並びに管外のマトリックス成分のような生体の構造蛋白質は、本発明の実施から寿命及び機能においてあらゆる利益を受ける。従って、本発明は、網膜症、白内障、糖尿病のような腎臓病、糸球体硬化症、末梢血管病、アテローム性動脈硬化の閉塞、末梢神経障害、脳卒中、高血圧、アテローム性動脈硬化、変形関節症、関節周囲の硬さ、弾力性の損失、皮膚の皺、関節の硬化、糸球体腎炎、尿の失禁及び閉塞、冠動脈病、老年性難聴、老眼、肺疾患のような蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合を解離することにより、蛋白質及びその他の生体材料の取り込みを含めた病理学の範囲を減少させている。同様に、これらの状態は全て明らかにされ、高血糖の結果として糖尿病で苦しんでいる患者において加速された速度で生じる傾向がある。従って、本治療方法は、年老いた患者又は言及したある病理的状態で苦しんでいる患者におけるこれらの関連した状態の処置に関係がある。
【００５４】
糖媒介性結合により、血管の壁面におけるコラーゲンのような構造蛋白質の溶解性が減少することがあり得、リポ蛋白質からコラーゲンのような血清蛋白質も捕捉され得る。また、糖媒介性結合の存在により、結果として内皮の透過性が増加し、その結果、酵素による生理的な分解に対する血漿及びマトリックス蛋白質、並びにその他の生体材料の感受性が減少するばかりでなく、内皮下マトリックスにおける浸出した血漿蛋白質及びその他の生体材料が共有結合的により捕捉される。こうした理由から、慢性的高血糖により誘起される糖尿病の血管の進行性閉塞は、糖媒介性結合が過剰に形成される結果であるという仮説が立てられてきた。そのような糖尿病の微小血管の変化及び微小血管の閉塞は、本発明の組成物及び方法を利用した、蛋白質、脂質、核酸、及びその他の生体材料、並びにそれらの任意の組み合わせの糖媒介性結合の解離により、効果的に減少させることができる。
【００５５】
表１は、本発明の組成物及び方法によりｉｎ  ｖｉｖｏで処置される器官系の様々なタイプを例示するリストである。このリストは単に例示を示すものであり、本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【表１】
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本発明の組成物が、ｉｎ  ｖｉｖｏで又は治療上の目的で利用される場合においては、使用される化合物又は作用物質は、生物学的適合性があることに注意しなければならない。ハロゲン化物やトシレートのような様々な生物学的又は薬学的に許容される塩を用いうる。医薬組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物を含むよう調製され、この目的のために利用された既知の材料から選ばれた薬学的に許容される担体が含まれる。そのような組成物は、投与の方法に応じて、様々な形態で調製される。また、本発明の化合物の様々な薬学的に許容される付加塩を使用してもよい。
【００５６】
別の実施形態においては、投与が静脈注射、筋肉内、又は腹膜内注射による例において、液体形態が利用される。適切な場合には、錠剤又はカプセル剤のような固形投与剤形、又は溶剤や懸濁剤のような液体投与製剤が、経口投与のために調製される。局所的又は皮膚や眼に対する皮膚塗布については、おそらく皮膚や眼への浸透を助ける担体も含めた、水、エタノール、プロピレングリコールのような適切な媒体中の化合物を用いて、溶剤、ローション剤、又は軟膏が製剤化される。例えば、局所投与用調製物では、開示された化合物が約１０％まで含まれる。他の生体組織に対する投与の他の適切な剤形も包含しうる。
【００５７】
本方法が治療用途を有する場合においては、処置対象のヒト又は動物宿主には、適切な薬学的形態で、１若しくはそれ以上の化合物が一定量で投与される。投与は、経口、局所的及び非経口投与（例えば皮内、皮下、静脈注射、又は腹膜内注射）のような既知の手法、並びに他の慣用手法により達成される。化合物の投与は、例えば、約３０ｍｇ／ｋｇまでの投薬レベルで、長期間にわたり行われる。
【００５８】
本発明のさらなる実施形態においては、毛皮、皮、羽毛、ダウン、絹、ウール、内臓等を含めた商業上の生物に由来する蛋白質性材料の処理において、本組成物は有用性があり、組織の柔らかさや柔軟性を増し、硬さや脆さを減らし、そのような材料の価値及び機能性を高める。そのような処理は、水又は他の好適な溶媒（例えば、エタノール、エチレングリコール若しくはプロピレングリコール）、あるいはそうした溶媒の混合物中で、０．１−５．０％の濃度、好ましくは０．２５−２．０％の濃度の組成物の溶液に生体由来材料をさらすことにより達成される。生体由来材料は、それから溶液を取り除くために水抜きされるか又は濾過され、水ですすがれ、空気で乾燥される。
【００５９】
さらなる実施形態においては、本発明は、標的領域を本発明の化合物を含む組成物に接触させることを含む、髪及び爪の処置、並びに器官、細胞、組織のｅｘ  ｖｉｖｏ処置のための方法に関する。髪の生物力学的性質及び他の機能的性質における様々な変化が、老化や病気に伴い起こる。好ましくない変化は、低下した安定性や脆い髪を含めた管理可能性における低下を含む。典型的には、これらの有害な変化は、（ａ）物理的若しくは化学的に損傷を受けた髪、（ｂ）生理学的に老化した髪、及び／又は（ｃ）病気の髪（例えば糖尿病の髪）に原因がある。髪は、シャンプー、コーミング、乾燥（例えば、熱い空気を吹き付ける乾燥）及びブラッシングによる通常の身づくろいの過程によっても、物理的に損傷を受ける。髪のこの物理的な損傷に加え、日光にさらすことや酸化剤のような化学的に活性な物質を含む水と接触すること（例えば、髪の脱色及び／又は染色）のような化学的作用により、髪は損傷を受ける。また、髪線維に対して繰り返しパーマ組成物を用いることは、特に指示通りに使わなかったときに、髪に損傷を引き起こす。脱色した髪は、しばしば、乾燥しており、脆く、そしてひどく粗いことを特徴とする。最終的に、老化の過程に伴い、髪は乾燥し、脆くなり、そしてひどく粗くなる。
【００６０】
爪に対しては、生物力学的性質及び他の機能的性質における低下により、やはり結果として好ましくない爪の問題が生じる。月並みに、「爪」という用語は、指やつま先の末端の背面にある角のある皮膚の板、あるいは動物において対応する付属器を意味している。具体的に言うと、人間においては、爪の硬度及び強度は、見た目の美しさのためばかりでなく、個人の健康のために、特に重要である。爪の脆化は通常は老化と関連がある。しかしながら、様々な活動により、爪は数々の材料にさらされ、それが爪の生物力学的性質及び他の機能的性質に悪影響を与える。例えば、職業上、石鹸、洗剤、溶媒、化学的なヘアーウェーブ用溶液やカラーリングローションで手を広く又は常に濡らすという状態にさらされることやマニキュアやその類似の製品による意図的な化粧品の塗布から生じる損傷は、乾燥、脆化、割れ、積層、分裂、うねり、及び類似の損傷につながり得る。さらに、ある病気は、爪の脆化、あるいは爪の硬度や強度が弱まることに起因する関連した美観の損失につながる。さらに人間の指の爪や足の爪の外観は、マニキュア液、マニキュアの除光液、マニキュア液ベース、アルカリキューティクル除光液等の装飾的ネイルケア化粧品によってしばしば増強される。こうした製品を過剰に使うと、爪の変質、弱体化、柔軟化、分裂、及び破壊が引き起こされる。
【００６１】
一実施形態においては、髪や爪の局所的適用について、おそらく髪や爪との接触を助ける担体を含む、水、エタノール、プロピレングリコールのような適切な媒体中の化合物を用いて、溶液、ローション、又は軟膏を調製する。例えば、局所用調製物には、式ＩからＶの化合物及び／又はそれらの任意の組み合わせが約１０％まで含まれる。他の体の組織に対する投与の他の適切な形態も検討される。
【００６２】
本発明の別の実施形態においては、本方法及び組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏでの処置による髪、爪、組織、細胞、及び器官の「若返り」について開示される。特に、組成物は、髪、爪、組織、細胞、及び器官のｅｘ  ｖｉｖｏでの処置のために、式ＩからＶの化合物の１若しくはそれ以上及び／又はそれらの任意の組み合わせを含み、髪、爪、組織、細胞、及び器官の生物力学的性質及び他の機能的性質を改善する。特に、髪や爪については、本発明の組成物及び方法には、（ａ）損傷を受けた髪や爪、（ｂ）生理学的に老化した髪や爪、及び／又は（ｃ）病気の髪や爪（例えば、糖尿病）を若返らせるための化合物が含まれる。細胞、組織、及び器官については、組織、細胞、及び器官の変形能力及び／又は拡散係数を改善することによって、典型的には年老いた個人の細胞、組織、又は器官において観察される変形能力が低下し拡散特性が損なわれた状態から、健康で若い個人（即ち、２０歳）の細胞、組織、及び器官に共通して見られる変形能力が増大し拡散特性が改善された状態へと、組織、細胞、及び器官を若返らせるために、本発明の組成物及び方法は、式ＩからＶの化合物の１若しくはそれ以上及び／又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【００６３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物、あるいはその任意の組み合わせは、試料の生物力学的特性及び拡散特性を健康な２０歳の人間おいて典型的に見出される状態にまで戻すのに有効な量で、組成物に配合される。この量は、もちろん利用される特定の物質及び特定の投与剤形により異なるが、典型的には、特定の製剤では０．０１重量％から１．０重量％の範囲である。
【００６４】
髪の処置に関連した一実施形態においては、式ＩからＶの化合物のうちの１若しくはそれ以上及び／又はそれらの任意の組み合わせは、他の成分と組み合わされ、（ａ）損傷を受けた髪、（ｂ）生理学的に老化した髪、（ｃ）病気の髪（例えば、糖尿病）を処置するために使用する組成物を形成する。本発明の組成物は、ヘアーコンディショニング組成物ばかりでなく、アニオン性、非イオン性、及びカチオン性界面活性剤を含むシャンプー組成物と共に配合及び／又は混合する。さらに別の実施形態においては、本発明の組成物は、脱色組成物、髪染色組成物及び／又は頭髪弛緩剤（relaxer）のような従来の髪処理組成物に組み込まれる。
【００６５】
本発明の髪処理組成物を含む実施形態においては、界面活性剤が使われ、以下に限定されないが、ココナッツオイル脂肪酸若しくはオレイン酸、アルカリ金属若しくはアンモニウム、又はアミン石鹸、水溶性ラウリル硫酸塩、通常のアルカリ金属、アンモニウム及びエタノールアミン、一般的なジエタノールアミンやトリエタノールアミン、塩；直鎖Ｃ１２−Ｃ１５アルキルベンゼンスルホン酸のアルカノールアミン塩、水溶性ポリエトキシラウリルアルコール硫酸塩、直鎖アルキルベンゼンポリオキシエチルスルホン酸塩、硫酸化ラウリル酸モノグリセリド塩、セチルトリメチルアンモニウムクロリドのような４級アンモニウム化合物、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールのような非イオン性界面活性剤、及び両両親媒性界面活性剤が含まれる。
【００６６】
さらなる実施形態においては、本発明のシャンプー組成物は、気泡力増進剤や泡安定剤を含む。そのような増進剤としては、限定されるものではないが、例えば、Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸のジアルキロルアミド、ラウリン酸あるいは式Ｒ−ＣＯ−Ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２（ここでＲ−ＣＯはＣ８−Ｃ１５脂肪酸の飽和脂肪酸アシルラジカルである）で表されるココジエタノールアミド、特に、ラウリン酸、又はミスチリン酸、あるいは主にＣ１２からＣ１４の脂肪酸を含み通常はココナッツオイルから誘導される飽和脂肪酸の混合物が含まれる。
【００６７】
一実施形態においては、髪処理用組成物は、約６から約９、特に約５．５から約７．５のｐＨに調整される。
【００６８】
さらなる実施形態においては、髪処理用組成物は、ポリマー、コーミング補助剤、液体、ゲル、クリーム、あるいは乾燥粉末のような特定の目的のための補足成分を含む。
【００６９】
爪の処理に関連した実施形態においては、式ＩからＶの化合物のうちの１若しくはそれ以上及び／又はそれらの任意の組み合わせは、慣例的なマニキュア液成分と組み合わされ、（ａ）損傷を受けた爪、（ｂ）生理学的に老化した爪、（ｃ）病気の爪（例えば、糖尿病）を処理するために使用可能な組成物を形成する。本発明のマニキュア液組成物は、様々な溶媒、樹脂、ＦＤＡに認定された顔料、及び顔料増量剤を含む。以下にこれらの成分の各々の例示を挙げる。例えば、溶媒としては、ｎ−ブチルアセテート（エステル溶媒）、酢酸エチル（エステル溶媒）、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート（エステル溶媒）、イソプロピルアルコール（酸化溶媒）、ジプロピレングリコールメチルエーテル（グリコールエーテル溶媒）、ナフサ／石油ナフサ（脂肪族石油溶媒）、鉱物アルコール（脂肪族石油溶媒）が含まれる。例えば、樹脂としては、アクリル樹脂（アクリル−メタクリル酸ポリマー及びそのエステル）、マレイン酸塩−ロジン（ロジン−マレイン酸付加物）、ニトロセルロース（可溶性セルロースエステル）、顔料が含まれる。さらに、ＦＤ＆Ｃ染料及び／又はＦＤＡに認定された顔料が使われる。さらなる実施形態においては、ケイ酸マグネシウム（Ｖａｎｔａｃ  ６Ｈ）、二酸化ケイ素（非晶質シリカ）、ステアリン酸アルミニウム、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及び硫酸カルシウムのような顔料増量剤が使われる。
【００７０】
さらなる実施形態においては、本発明の組成物は、抗真菌剤、例えば、ミコナゾール硝酸塩、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、サペルコナゾール、アモロルフィン、シクロピロックス、オキシコナゾール、クロトリマゾール、テルビナフィン、ナフティフィン、及び局所的配合において使用できる他の抗真菌薬を含む。さらに、抗真菌薬を含む調製物には、抗真菌薬の水に対する溶解性を増強するヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリンのような作用物質が含まれてもよい。抗真菌薬は、抗真菌に有効な量で使われる。例えば、抗真菌に有効な量は、爪や周囲の皮膚組織に塗布される調製物で通常約０．５重量％から約１０重量％、特に約１重量％から約５重量％である。
【００７１】
別の実施形態においては、式ＩからＶの化合物のうちの１若しくはそれ以上及び／又はそれらの任意の組み合わせが、組織の「若返り」の領域に塗布される。本発明の目的のためには、器官は組織から成り、組織は細胞及び細胞外物質を含むので、「細胞」、「組織」、「器官」という用語は、互換性があるものとして使われる。「若返り」という用語は、年老いた個人の細胞、組織、あるいは器官において典型的に観察される変形能力が低減し拡散特性が損なわれた状態から、健康な若い個人（例えば、２０歳）の細胞、組織、及び器官に共通して見られる変形能力が増大し拡散特性が改善された状態へと、細胞、組織、及び／又は器官の変形能力及び／又は拡散係数を十分に改善することを意味する。細胞、組織、あるいは器官が「若返った」かどうかを決定する一つの方法は、本発明の組成物で処理した後、処理された細胞、組織、あるいは器官の生物力学的特性及び拡散特性が、健康な２０歳の人間の特性に近づき、少なくとも２０％変化したかどうかである。
【００７２】
最適の生物力学的機能は、健康で若い個人において計測される変形能力レベルで実証され、徐々に減る変形能力レベルと共に低減するので、低減した変形能力は、それ自体、悪くなった組織あるいは器官の機能性と関係がある。老化の過程により、変形能力が修正されることに加えて、直接変形能力とは関係のない、細胞、組織、及び／又は器官の機能性におけるさらなる特定の欠陥も生じると考えられている。さらに、機能性における欠陥は、細胞間や細胞外の空間を横切る分子の変更された拡散係数に関係があると考えられている。分子が細胞間や細胞外の空間を横切る能力が低下すると、ホルモンやサイトカイニンのシグナル機能、血管空間から細胞への酸素及び栄養物の輸送、及び細胞の代謝に影響する。
【００７３】
以下の表２は、本発明の組成物及び方法により処理される様々なタイプのｅｘ  ｖｉｖｏ組織、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞、及びｅｘ  ｖｉｖｏ器官を例示するリストである。このリストは単に例示であって、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【表２】
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本発明の目的のためには、変形能力及び／又は組織、細胞若しくは器官の他の機能性を計測する技術を１若しくはそれ以上用いて、「若返り」が計測される。変形能力を決定するために普通に使われる方法としては、超音波検査技術や体積−圧力、応力−歪み関係の決定が含まれるが、これらに限定されるものではない。表３は変形能力の状況の評価に使われる現在利用可能な計測を例示するリストである。このリストは単に例示となるものであり、組織、細胞、あるいは器官の変形能力を計測するのに使われる技術を限定するものとして解釈すべきではない。
【表３】
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本発明において「若返り」の度合いを決定する別の方法は、細胞間や細胞外の空間を横切る分子の拡散係数を計測することである。細胞間や細胞外の空間を横切る分子の拡散係数を計測するのに使われる方法としては、細胞、組織、及び／又は器官の空間を横切り、標的応答エレメントに到達する分子の拡散や生物学的空間を横切る特定の分子の拡散速度や色素又は放射性同位元素のようなトレーサー分子の拡散速度の計測に基づく、生体分子のフィードバック機構の反応時間の測定が含まれる。生体分子のフィードバック機構を決定する方法の例としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。（ａ）視床下部−下垂体軸：成長ホルモン、ＡＣＴＨ、ＴＳＨ、又はプロラクチン、（ｂ）下垂体−副腎軸：コルチゾール、（ｃ）下垂体−甲状腺軸：チロキシン、（ｄ）下垂体−性腺軸：性ホルモン、ＬＨ、及びＦＳＨ。特定の分子が生物学的空間を横切る拡散速度を決定する方法の例としては、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。動脈−肺胞酸素や二酸化炭素の勾配；インシュリン抵抗性；及び動脈−静脈酸素勾配（例えば、心臓、筋肉）。
【００７４】
一実施形態においては、式IからVの化合物のうちの１若しくはそれ以上及び／又はそれらの任意の組み合わせは、薬理学的に許容される器官貯蔵溶液と組み合わされ、それが結果として、若返り溶液になる。本発明の溶液は、腎臓、心臓、膵臓、肝臓、肺、及び腸、及びそれらの部分若しくは切片のような主な器官を若返らせるために利用される。別の実施形態においては、本発明の若返り溶液と共に死体から器官を取り除いた後、器官を洗浄することにより、器官は若返り、それに引き続き、約４℃の温度の若返り溶液中で、器官は冷蔵保管される。若返り溶液中に貯蔵された器官は、それから適切な移植者に移植される。
【００７５】
さらに、組織、細胞、及び器官に関しては、こうした材料の移植は、特定の病気や他の条件を処置するための慣用手段になっていることは、注目に値する。移植には、腎臓、膵臓、肝臓、心臓のような生存者又は死体からの器官の準備が完了した供与源が要求される。一般には、移植に使われる最も生命維持に必要な器官、細胞、及び組織は、心臓発作の死体から得られ、移植に先立ち、適当な期間にわたり保管される。しかしながら、保存方法というのは、単に器官、細胞、又は組織の現時点での条件を維持することが試みられているだけである。こうした理由から、移植に使われる器官、細胞、及び組織の大部分は、現在、典型的には年齢や病気により悪影響を受けていない組織、細胞、及び器官を有する若い個人に由来するものである。
【００７６】
これに対して、老化の過程や病気のために、年老いた個人は、細胞、組織、及び器官の生物力学的性質（例えば、変形能力）又は他の機能的性質が低下する。こうした理由から、最適の生物力学的機能は、若い個人において計測される変形能力レベルで実証され、徐々に低下する変形能力の水準と共に減少するので、低下した変形能力は、それ自体、悪くなった組織や器官の機能性と関係がある。従って、現在は、保存溶液は、単に器官、細胞、又は組織の現在の条件を保存することが試みられているだけなので、年老いた個人は、典型的には、器官、組織、又は細胞の提供者の候補にはなり得ない。
【００７７】
慣例的には、移植のために器官、細胞、及び組織を保存する二つの典型的な方法は、連続した拍動の潅流及び保存溶液における単純な低温保存である。拍動の潅流においては、器官の膜が十分な酸化を受けるような低温条件下で、器官は、潅水の拍動流を受ける。典型的には、潅水はアルブミン及び脂質を含む。単純な低温保存に関しては、器官は死体ドナーから取り出され、急速に冷却される。急速な冷却は、外部からの冷却及び器官の内部温度を下げるための保存溶液を用いた潅流により、達成される。器官は、それから、０℃−４℃の温度で保存溶液に浸され、貯蔵される。二つの慣用のグルコース保存洗浄溶液は、Ｃｏｌｌｉｎｓ（Ｇ．Ｍ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，１９６９，１２１９−１２２２）及びＥｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ（Ｊ．Ｐ．Ｓｑｕｉｆｆｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，１９８１，１３：６９３−６９６）溶液である。これらの溶液は、細胞内の流体に似ており、浸透物質としてグルコースを含む。広く利用されているにもかかわらず、Ｃｏｌｌｉｎｓ及びＥｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ保存溶液は、約４８時間以上の貯蔵時間については、典型的には、十分な保存が得られない。例えば、Ｃｏｌｌｉｎｓ溶液に２４時間保存された腎臓は、ネフロンに対する重大な損傷を示す。こうした損傷には、近位尿細管にある細胞の変性、上行性遠位尿細管にある細胞の過剰な膨張及び破裂、糸球体の上皮及び内皮細胞の変性、並びにボーマン嚢の空間空間における柔毛性細胞質破砕物の蓄積が含まれる。（Ｐ．Ｍ．Ａｎｄｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８２，４６：１００−１２０）。グルコース洗浄溶液に加えて、高い浸透圧の保存溶液が、ＵＷ保存溶液（Ｒ．Ｊ．Ｐｌｏｅｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，１９８８，２０（ｓｕｐｐｌ１）１：９３５−９３８）中のラフィノース及びラクトビオネート、Ｓａｃｋｓ溶液（Ｓ．Ａ．Ｓａｃｋｓ，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，１９７３，１：１０２４−１０２８）中のマンニトール、リン酸緩衝スクロース（ＰＢＳ）保存溶液（Ｆ．Ｔ．Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１９８９，４７：７６７−７７１）及びＢｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒのヒスチジン緩衝ＨＴＫ溶液（Ｎ．Ｍ．Ｋａｌｌｅｒｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１９８５，３９；４８５−４８９）中のスクロースを用いて調製される。その他の例は、浸透コロイドとして、合成ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）を含む溶液である。
【００７８】
本発明の若返り溶液は、本発明の特定の化合物のいずれかを含む水溶性緩衝溶液のような薬理学的に許容される溶液である。ある実施形態においては、水溶性リン酸緩衝液は、例えば、リン酸水素ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）及びリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）を水中で混合することにより調製される。好ましくは、水は使用に先立ち、蒸留や脱イオン化により精製するのがよい。さらなる実施形態においては、心臓を若返らせるための心臓麻痺溶液を所望する場合には、リン酸緩衝溶液は、リン酸水素カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）及び／又はリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）を用いて調製される。
【００７９】
さらなる実施形態においては、本発明の若返り組成物は、７．０以上のｐＨ、特に７．１−７．４の範囲となるように調整される。
【００８０】
別の実施形態においては、本発明の若返り溶液は、浸透物質を含む。適切な慣用浸透物質としては、マンニトール、スクロース、ラフィノース、及びラクトビオネートを含む、保存溶液に使われる既知の浸透物質が含まれる。浸透物質を若返り溶液に十分な量加えると、十分な浸透圧及び若返りの性質が得られる。
【００８１】
さらに別の実施形態においては、本発明の若返り溶液は、溶液の若返りの性質に悪影響を与えない他の成分を含む。例えば、グルタチオンあるいはＣ１−６アルキルグルタチオンモノエステル（Ｍ．Ｅ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９８５，２３９：５３８−５４８，エチルエステル）が約２−１０ｍｍｏｌ／ｌの量で加えられる。
【００８２】
さらなる実施形態においては、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ大学により調製されている溶液のような適切な低温溶液は、本発明の組成物と組み合わされ、腎臓を若返らせるが、ナトリウム（３０ｍｍｏｌＬ−１）、カリウム（１２５ｍｍｏｌＬ−１）、マグネシウム（５ｍｍｏｌＬ−１）、硫酸塩（５ｍｍｏｌＬ−１）、ラクトビオネート（１００ｍｍｏｌＬ−１）、リン酸塩（２５ｍｍｏｌＬ−１）、ラフィノース（３０ｍｍｏｌＬ−１）、アデノシン（５ｍｍｏｌＬ−１）、グルタチオン（３ｍｍｏｌＬ−１）、アロプリノール（１ｍｍｏｌＬ−１）、インシュリン（１００単位Ｌ−１）、デクサメタソン（８ｍｇＬ−１）、バクトリム（０．５ｍｌ）、ＨＥＳ（５０ｇＬ−１）、浸透圧（３２０ｍｍｏｌｋｇ−１）、及びｐＨ７．４で構成される。
【００８３】
本発明の組成物と組み合わせて、腎臓を若返らせる適切な冷蔵保管溶液のさらなる実施形態には、Ｃｏｌｌｉｎｓ溶液（Ｃｏｌｌｉｎｓ，ＢＭ，Ｌａｎｃｅｔ  １９６９；２：１２１９）及びＥｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ溶液（Ｓｑｕｉｆｆｌｅｔ  ＪＰ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ  １９８１；１３：６９３）が含まれる。本発明の組成物と組み合わせて、心臓を若返らせる適切な保存溶液のさらなる実施形態の例としては、先に言及したＷｉｓｃｏｎｓｉｎ大学の溶液、Ｓｔａｎｆｏｒｄ溶液（Ｓｔｅｉｎ  ＤＧ，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １９９１；１０２：６５７）、Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ’溶液（Ｄｅｍｅｒｔｚｉｓ  Ｓ，Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ  １９９３；５５：１１３１）が含まれる。
【００８４】
本発明の組成物と組み合わせて、肺を若返らせる適切な肺溶液のさらなる実施形態の例としては、Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ及びＷｉｓｃｏｎｓｉｎ大学溶液が含まれる。
【００８５】
さらなる実施形態においては、本発明の組成物と組み合わせて、肝臓を若返らせる適切な保存溶液は、Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ溶液である。さらなる実施形態においては、本発明の組成物と組み合わせて、肝臓を若返らせる適切な保存溶液は、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ大学溶液から成る。本発明の組成物と組み合わせて、小腸を若返らせる適切な保存溶液のさらなる実施形態の例としては、Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ及びＷｉｓｃｏｎｓｉｎ大学溶液が含まれる。
【００８６】
本発明における式（Ｉ）のチアゾリウム化合物は、一般には、Ｐｏｔｔｓ  ｅｔ  ａｌ，１９７６，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１：１８７及びＰｏｔｔｓ  ｅｔ  ａｌ，１９７７，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：１６４８に記載された方法に基づき製造され、以下のスキームで示されるが、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは、上記で式（Ｉ）について定義されたものである。
【化２５】
2005504719.tif 000030
上記の反応スキームにおいては、式Ｉの適切な置換チアゾール化合物が、適切なハロゲン化合物と反応し、本発明の所望の化合物が生じる。上記で定義したように、Ｒ１が−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＨであるチアゾール前駆体は、Ｎｏｙｃｅ  ａｎｄ  Ｆｉｋｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３；３８：３３１６−８，３３１８−２１，３３２１−４において記載されているように製造され、以下のスキームで示されるが、ここで全ての置換基は上記で式（Ｉ）について定義したものである。
【化２６】
2005504719.tif 000031
上記で定義したようにＲ１が−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６である式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られたエステル生成条件による上記スキームの生成物のヒドロキシ基のアシル化により生成する。
【００８７】
スキームＩにおけるハロゲン反応物質は、市販されていないとしても、当技術分野で知られた適切な技術により製造される。例えば、２−（１−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］チアゾリウムクロリドの製造のためには、反応物質１−（クロロアセチル）ピロリジンは、０℃のジクロロメタン中のクロロアセチルクロリド１当量に対して、ジクロロメタン中のピロリジン２当量を滴下して加えることにより製造される。
【００８８】
ハロゲン化合物とチアゾール誘導体との反応に対する条件としては、最も一般的には、溶媒を用いず、あるいはアセトニトリルのような溶媒を最小量用い、混合物を油浴中で７０−１１０℃の温度で３−７時間加熱するか、あるいは混合物をエタノールやアセトニトリル中で３−５時間還流することが含まれる。もし、ハロゲン反応物質が塩素を含むときは、第一の条件がしばしば用いられる。臭素化合物については、第二の条件が通常好ましい。
【００８９】
式（ＩＩ）のナフトチアゾール化合物は、一般には、Ｕｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｃｅｒａｍｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２；２５：６５４−６５７及びＬａｕ  ａｎｄ  Ｇｏｍｐｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０；３５：４１０３−４１０８において記述された方法により製造され、そこでは、適切に置換されたチオウレア誘導体及び適切な１，４−ナフトキノン誘導体が、エタノールＨＣｌ中で室温であるいは加熱して、１−４日間反応する。
【００９０】
式（ＩＩＩ）のピリジニウム及びピリミジニウム化合物は、Ｂａｎｓａｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９９１；１２４：４７５−４８０において記述されたように製造でき、あるいは上記のスキームＩにおけるチアゾールとハロゲン誘導体との反応について記述された条件に類似した条件下で、適切なピリジンあるいはピリミジン前駆体を適切なハロゲン誘導体と接触させることにより製造できる。
【００９１】
式（ＩＶ）の１−アミノピリミジニウム誘導体は、Ｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７５；１２：１０７−１１０において記述されたように製造されるか、あるいはジクロロメタンのような適切な溶媒中で約０℃で数時間、ピリジンあるいはピリミジンをｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンで処理することにより製造される。
【００９２】
式（Ｖ）のイミダゾリウム誘導体は、Ｐｏｒｒｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９９３；２８：７４９−７６０において記述されたように製造されるか、あるいは二段階の手順で製造され、その方法においては、適切なハロゲン誘導体がイミダゾールと反応させ、それに続いて塩基で処理することにより１−アルキル化イミダゾールを生成し、それを次に２モルの適切なハロゲン誘導体と反応させ、１，３−ジアルキルイミダゾリウムハロゲン化物塩が得られる。この二段階の手順により、対称又は非対称の１，３−ジアルキルイミダゾリウムハロゲン化物の合成が可能になる。それにかわる方法として、対称１，３−ジアルキルイミダゾリウムハロゲン化物は、炭酸マグネシウムあるいは他の不溶性塩基の存在下、２当量の適切なハロゲン誘導体をイミダゾールと反応させることにより、一段階で製造される。こうした反応のための好適な溶媒としては、ジクロロメタンやアセトニトリルが含まれ、２５−１１０℃の温度で数時間である。
【００９３】
式（Ｖ）のイミダゾリウム誘導体の合成のためのハロゲン反応物質は、市販されていないとしても、技術分野で知られた適切な技術により製造される。例えば、１，３−ビス［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］イミダゾリウムブロミドの製造については、反応物質２−（ブロモアセチル）チオフェンを、Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４；２９：３４５９の方法に基づき、臭化銅（ＩＩ）で２−アセチルチオフェンを臭素化することにより製造される。
【００９４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、あるいは（Ｖ）の化合物の合成のための特定の方法は、以下の実施例で記述される。
【００９５】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより、よりよく理解され、それは、本発明の最良例として提供されるものである。以下の実施例は、本発明の実施の形態をより完全に説明するために提供される。しかしながら、それらは、決して本発明の広い範囲を限定するものとして解釈すべきでない。ここで言及される、あるいは添付の特許請求の範囲に記載する全ての部数、パーセント、及び割合は、特に示されない限り、重量である。
【実施例】
【００９６】
実施例１
コラーゲンがコーティングされたプレートに結合させた非酵素的に褐色化したＢＳＡに対する解離活性のアッセイ
装置、試薬、その他の材料
ＥＬＩＳＡプレート洗浄機、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｅｌｘ−５０
ＥＬＩＳＡプレートリーダー、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｅｌｘ−８００
インキュベーター：
Ｉ型コラーゲンがコーティングされた９６ウエルプレート、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｓｏｎ（Ｃａｔ．＃３５６４０７）
“Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ”ブロッキング溶液、Ｐｉｅｒｃｅ，Ｉｎｃ．（Ｃａｔ．＃３７５１５）
１０×ＰＢＳ：Ｃｅｌｌｇｒｏ（Ｃａｔ．＃２０−０３１）から購入（リッターごとに８ｇのＮａＣｌ、２ｇのＫＣｌ、２ｇのＫＨ２ＰＯ４、及び１１．５０ｇのＮａ２ＨＰＯ４が含まれる）
１×ＰＢＳ：上記の１０×ＰＢＳを蒸留水で希釈、ｐＨ７．４に調整
ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ洗浄緩衝液：Ｔｗｅｅｎ−２０（０．０５％か０．２％）を１×ＰＢＳに添加
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｖ型）、Ｓｉｇｍａ
グルコース、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
非酵素的に褐色化したＢＳＡ：
等体積のＢＳＡ（１×ＰＢＳ中で５０ｍｇ／ｍｌ）とグルコース（ＰＢＳ中で０．５Ｍ）を混合；（０．２２ｍのフィルターを通して濾過し、キャップのついたボトルに入れた後）溶液を３７℃のインキュベーター中で５週間保持
溶液のアリコートを取り出し、５００倍量のＰＢＳで透析し、２日間の間に緩衝液を４回交換；透析バックからＡＧＥ−ＢＳＡとして溶液を回収し、蛋白質濃度を決定。等分し、−２０℃で保存
抗ＢＳＡ抗体（ウサギＩｇＧ、ＨＲＰと結合）、ＩＣＮ（Ｃａｔ．＃５５２８５）
ＴＭＢ基質溶液、Ｐｉｅｒｃｅ，Ｉｎｃ．（Ｃａｔ．＃３４０２１）
２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４
手順：
３００Ｌの“Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ”ブロッキング溶液をＩ型コラーゲンがコーティングされた９６ウエルプレートの各ウエルに添加；室温（ＲＴ）で１時間インキュベート
この時間の間に、プレート洗浄機をオートクレーブで処理されたｄＨ２Ｏですすぎ、それから０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ洗浄緩衝液で３回洗い流す
１×ＰＢＳ中のＡＧＥ−ＢＳＡを約０．０３ｇ／ｌに希釈。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより蛋白質の濃度を確認
プレートを１時間ブロッキングした後、上記洗浄緩衝液で３回洗浄
三連試験で、５０ＬのＰＢＳをブランクウエルに添加し、５０Ｌの希釈されたＡＧＥ−ＢＳＡ（約１．５ｇ）を他のウエルに添加（実験手順に基づく）
プレートを３７℃のインキュベーターで４時間インキュベート
二方向に、一方向あたり４回、ＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ洗浄緩衝液で８回洗浄
望ましい濃度で１×ＰＢＳ中（又はＨ２Ｏ中）の試験化合物の溶液を調製
５０ＬのＰＢＳ又はＰＢＳ中の試験化合物を適切なウエルに添加
濡れたペーパータオルと共に箱にプレートに入れ、３７℃のインキュベーター中で所望の試験時間の間インキュベート（インキュベーション時間を記録）
その間、オートクレーブで処理した蒸留水を用いて、プレート洗浄機上でメンテナンスプログラム（一晩のすすぎ／浸漬）を実施
インキュベート後、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ洗浄緩衝液で３回プレート洗浄機を洗い流す
０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む１×ＰＢＳ緩衝液で４回プレートを洗浄
二方向に、一方向あたり３回、ＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ洗浄緩衝液でさらに６回洗浄
抗ＢＳＡ抗体（ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）の１：８０００希釈液（１×ＰＢＳ中）を調製
ウエルに５０Ｌの希釈抗体を添加し、室温で３０分間インキュベート
二方向に、一方向あたり４回、ＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ洗浄緩衝液で８回洗浄
１００ＬのＴＭＢ基質溶液をウエルに添加；室温で１５分間インキュベート
１００Ｌの２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えて、反応を停止
ＥＬＩＳＡプレートリーダーにおいて４５０ｎｍでの吸光度を読み取る
データをプロットして解析。それぞれの試験化合物のＡＧＥ解離活性率（％）は、下記式に基づいて計算する：
（１−（試験化合物後、非酵素的に褐色化したＢＳＡの結合／試験化合物を用いず、非酵素的に褐色化したＢＳＡの結合））×１００％
【００９７】
上記で詳細に述べた試験方法は、以下「解離活性のアッセイ」として特定される。
【００９８】
糖媒介性結合を解離するための化合物の試験結果は、表３及び表４にまとめる。
【表４】
2005504719.tif 000032
【表５】
2005504719.tif 000033
実施例２
２，３−ジアミノピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート
【化２７】
2005504719.tif 000034
４℃のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の２−アミノピリミジン（０．８ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（２．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。４℃で一晩撹拌した後、エーテル（２５ｍＬ）を加え、混合物を４℃で３時間貯蔵した。生成物を濾過し、１：１ジクロロメタン／エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、２．２６ｇの粗生成物を得た。メタノール／ジクロロメタン／エーテルから再結晶すると融点１９０−１９１℃の２．１２ｇの表題の化合物が得られた。参照：Ｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７５；１２：１０７
実施例２ａ
１−アミノ−２，４，６−トリメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート
【化２８】
2005504719.tif 000035
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，４，６−トリメチルピリミジン二水和物（０．７９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、Ａ．Ｂｏｗｍａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３７；４９４−４９５に基づき、アセチルアセトンと塩酸アセトアミジンから製造）をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。別個に、約２５％の水を含むｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１．５７ｇ、約５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。０℃で、乾燥したｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンの濾液を乾燥した２，４，６−トリメチルピリミジンの濾液に滴下して加えた。０℃で５時間続けて撹拌し、それから４℃で１６時間撹拌した。反応混合物は減圧下で約１０ｍＬに濃縮し、約３ｍＬのエーテルで処理したところ、白色粉末が分離し、これを濾過し、１０ｍＬの１：１ジクロロメタン／エーテルで洗浄し、乾燥したところ、１．２７ｇの粗生成物が二群で得られた。メタノール／ジクロロメタン／エーテルから再結晶すると、融点１８３−１８５℃の１．１８ｇの表題の化合物が得られた。
【００９９】
実施例２ｂ
１，２−ジアミノ−４，６−ジメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート
【化２９】
2005504719.tif 000036
約１８％の水を含むｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（３．０３ｇ、２．５６ｇ乾燥重量、約１１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。撹拌しながら氷浴中で、１：６メタノール−ジクロロメタン（１０．５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液にこれを滴下して加えた。撹拌は４℃で一晩続けた。エーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を４℃で３時間撹拌した。粗生成物を濾過し、乾燥した（２．５０ｇ）。これを最小量のメタノールに溶解し、濾過し、減圧下にて体積１０ｍＬに減少させた。溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、そして、エーテル（１５ｍＬ）で希釈した。室温で２時間撹拌した後、表題の化合物が結晶薄片とし回収され、乾燥した（２．２６ｇ、融点２４２−２４３℃）。
【０１００】
実施例２ｃ
１，２−ジアミノ−４−メチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート
【化３０】
2005504719.tif 000037
及び１，２−ジアミノ−６−メチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート
【化３１】
2005504719.tif 000038
約１８％の水を含むｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（３．５ｇ、２．８８ｇ乾燥重量、約１３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。これを、撹拌しながら氷浴中で、３：４メタノール−ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルピリミジン（１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。撹拌は４℃で一晩続けた。エーテル（３０ｍＬ）を加え、混合物を４℃で４時間撹拌した。濾過及び乾燥したところ、粗アミノ化生成物の混合物が得られた（２．４ｇ）。これをメタノールに溶解し、濾過し、減圧下にて１５〜２０ｍＬに濃縮した。エーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。濾過し、１：１ジクロロメタン−エーテルで洗浄し、乾燥したところ、主に１，２−ジアミノ−６（又は４）−メチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネートから成る融点２０９−２１２℃の０．９２ｇの画分を得た。濾液を一晩貯蔵した結果、より多くの結晶が堆積し、これを濾過し、１：１ジクロロメタン−エーテルで洗浄したところ、主に１，２−ジアミノ−４（又は６）−メチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネートから成る融点１６６−１６８℃の１．０６ｇの画分が得られた。異性体の割当ては仮のものである。
【０１０１】
実施例２ｄ
１，４−ジアミノ−２，６−ジメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート
【化３２】
2005504719.tif 000039
及び１，６−ジアミノ−２，４−ジメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネート
【化３３】
2005504719.tif 000040
約１８％の水を含むｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（３．０３ｇ、２．５６ｇ乾燥重量、約１１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。これを、２時間撹拌しながら氷浴中で、１：６メタノール−ジクロロメタン（１０．５ｍＬ）中の４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。エーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を４℃で１８時間貯蔵した。粗アミノ化生成物を濾過し、乾燥した（２．６５ｇ）。これを最小量のメタノールに溶解し、濾過し、減圧下で体積を約２０ｍＬに減少させた。これをジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。濾過し、１：１ジクロロメタン−エーテルで洗浄し、乾燥したところ、主に１，６（又は４）−ジアミノ−２，４（又は６）−ジメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネートから成る融点２６２−２６４℃の０．７３ｇの画分が得られた。濾液を貯蔵した結果、より多くの結晶が堆積し、これを濾過し、１：１ジクロロメタン−エーテルで洗浄したところ、主に１，４（又は６）−ジアミノ−２，６（又は４）−ジメチルピリミジニウムメシチレン−２−スルホネートから成る融点１９４−１９６℃の１．３９ｇの二群の画分が得られた。異性体の割当ては、仮のものである。
【０１０２】
実施例３
３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド
【化３４】
2005504719.tif 000041
１−（２−チアゾリル）エタノール（０．７１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノン（１．０９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．６ｍＬ）を混合し、撹拌しながら１３０℃で４時間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、エーテルで２回抽出した。水相を活性炭で処理し、濾過したところ、透明な溶液が得られ、これを真空中で濃縮し、１．５２ｇの残渣とし、これをアセトニトリル／エーテルから結晶化し、メタノール／アセトニトリル／エーテルから２回再結晶化し、融点１５７−１５８℃の０．７７ｇの表題の化合物をプリズムとして得た。Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ２ＳＢｒに対する計算値：Ｃ４７．５５、Ｈ４．３３、Ｎ４．２６；実測値：Ｃ４７．５２、Ｈ４．３２、Ｎ４．１４。
【０１０３】
実施例４
３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（１−ベンゾイルオキシエチル）チアゾリウムブロミド
【化３５】
2005504719.tif 000042
１−（２−チアゾリル）エチルベンゾエート（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノン（１．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．４ｍＬ）を混合し、撹拌しながら１１５℃で３時間加熱した。冷却後、反応物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５×３０ｍＬの水で抽出した。混合し、濾過した水層を濃縮したところ、２．２ｇの粗生成物が得られ、それを数日後、アセトニトリル／エーテルから結晶化したところ、融点１３０−１３１．５℃の１．２２ｇの表題の化合物が得られた。
【０１０４】
実施例５
２−（１−ヒドロキシエチル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］チアゾリウムクロリド
【化３６】
2005504719.tif 000043
１−（２−チアゾリル）エタノール（１．１４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロアセチルピロリジン（１．３０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１．２５ｍＬ）を混合し、１０５−１１０℃の油浴中で６時間かけて加熱還流した。アセトニトリル（８ｍＬ）を加え、加熱を１０分間続けた。冷却した透明な溶液をエーテル（１０ｍＬ）で処理したところ、油分が分離し、これを室温で一晩静置し結晶化させた。濾過し、３０％エーテル／アセトニトリルで洗浄したところ、１．８６ｇの粗生成物が得られ、これをメタノールに溶解し、脱色し、蒸発乾固した。残渣をアセトニトリル／エーテル及びメタノール／アセトニトリル／エーテルから再結晶化したところ、融点１８９−１９０℃（分解）の１．６３ｇの表題の化合物が得られた。
【０１０５】
実施例５ａ
３−アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾリウムメシチレン−２−スルホネート
【化３７】
2005504719.tif 000044
約１８％の水を含むｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１．９５ｇ、１．６０ｇ乾燥重量、約７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。これを、０℃で、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１−（２−チアゾリル）エタノール（０．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。さらに４℃で１２時間撹拌した後、混合物をエーテル（１３ｍＬ）で希釈し、４℃で１時間貯蔵した。シロップ状の沈殿から、上澄みを静かに注ぎ、これを１：１のジクロロメタン−エーテル（１０ｍＬ）で摩砕したところ、粉末が得られ、これを濾過し、同じ溶媒で洗浄し、乾燥したところ、融点１０５−１０７℃の１．７１ｇの表題の化合物が得られた。
【０１０６】
実施例６
２，４−ジメチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）チアゾリウムブロミド
【化３８】
2005504719.tif 000045
２，４−ジメチルチアゾール（０．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノン（０．８７９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を１０５℃の油浴中で１．５時間加熱した。生成物の沈殿は１０分以内に始まった。冷却後、アセトニトリル（５ｍＬ）及びエーテル（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩静置した。濾過し、３０％エーテル／アセトニトリルで洗浄したところ、１．２ｇの粗生成物が得られ、これをメタノール／アセトニトリル／エーテルから再結晶化したところ、融点２３５−２３７℃（分解）の０．９７ｇの表題の化合物が生成した。
【０１０７】
実施例７
２−エチル−４−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）チアゾリウムブロミド
【化３９】
2005504719.tif 000046
２−エチル−４−メチルチアゾール（０．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノン（０．７８２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を１１０℃の油浴で３時間加熱し、それから冷却し、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、エーテル（４ｍＬ）で希釈した。４℃で一晩貯蔵した後、分離した結晶を濾過し、アセトニトリル／エーテルから再結晶化したところ、融点１２６−１２８℃の０．７６５ｇの表題の化合物が得られた。
【０１０８】
実施例８
２−ベンジル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウムブロミド
【化４０】
2005504719.tif 000047
既知の手順に従い、２−ベンジルピリジンを２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノンと反応させることにより、製造した
Ｍｏｓｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｓｈｅｒ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９；８１：２５４７；Ｋｒｏｅｈｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９６４；６７９：１３６；Ｂａｎｓａｌ，Ｒａｊ  Ｋ．；Ｋａｒａｇｈｉｏｓｏｆｆ，Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎ；Ｇｕｐｔａ，Ｎｅｅｌｉｍａ；Ｓｃｈｍｉｄｐｅｔｅｒ，Ａｌｆｒｅｄ；Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ｃｌａｕｄｉａ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９９１；１２４：４７５−４８０；Ｓｃｈｌｉｅｍａｎｎ，Ｗ．；Ｂｕｅｇｅ，Ａ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９８０；３５：２０３−２０４。
【０１０９】
実施例９
３−カルボキシメチル−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール
【化４１】
2005504719.tif 000048
１−（２−チアゾリル）エタノール（０．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸（０．５３８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を温め、ブロモ酢酸を溶融させ、それから放冷し、室温で４日間撹拌した。混合物を１５−２０ｍＬの水に溶解し、４×１０ｍＬのエーテルで抽出した。水層を真空中で濃縮したところ、０．７９ｇの残渣が得られ、これを３０ｍＬのアセトニトリル中で室温で一晩貯蔵したところ、結晶化が達成された。濾過し、３０％エーテル／アセトニトリルで洗浄したところ、融点１６０−１６１℃の０．３３５ｇの表題の化合物が得られた。
【０１１０】
実施例９ａ
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロミド
【化４２】
2005504719.tif 000049
１−（２−チアゾリル）エタノール（１．１７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセテート（１．３２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の混合物を４８℃で１８時間加熱した。反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、４℃で貯蔵した。２ヶ月後、分離した結晶を濾過し、３：７エーテル−アセトニトリルで洗浄したところ、融点１０１−１０３℃の２．０２８ｇの表題の化合物が生成した。
【０１１１】
実施例１０
５，６−ジヒドロ−８−メチル−６−オキソ−８Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］（１，４）オキサジン−４−イウムブロミド
【化４３】
2005504719.tif 000050
１−（２−チアゾリル）エタノール（０．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（０．５３７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．１２５ｍＬ）を１０５℃の油浴中で撹拌しながら６時間加熱した。混合物を５ｍＬの４：１アセトニトリル／メタノールに溶解し、４℃で１７時間貯蔵した。分離した結晶を濾過し、２回の同一の作業から得られたものを混合し、メタノール／アセトニトリル／エーテルから再結晶化したところ、融点２１４−２１５．５℃の０．３２ｇの表題の化合物が得られた。Ｃ７Ｈ８ＮＯ２ＳＢｒに対する計算値：Ｃ３３．５、Ｈ３．２０、Ｎ５．５９；実測値：Ｃ３３．６２、Ｈ３．１６、Ｎ５．６１。
【０１１２】
実施例１１
１−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−（シアノメチル）ピリジニウムブロミド
【化４４】
2005504719.tif 000051
２−ピリジンアセトニトリル（０．８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモアセチル）ピロリジン（１．３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を温め、１−（ブロモアセチル）ピロリジンを溶融させ、それから室温で３日間撹拌した。混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）及びエーテル（２ｍＬ）に溶解し、４℃で３日間貯蔵した。分離した結晶を濾過したところ、粗生成物が得られ、これをメタノールに溶解し、脱色し、濃縮し、残渣を３０％エーテル−アセトニトリルで摩砕したところ、融点が１５０−１５２℃の０．７２ｇの表題の化合物が得られた。
【０１１３】
実施例１２
１−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−（シアノメチル）ピリジニウムクロリド
【化４５】
2005504719.tif 000052
１−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−（シアノメチル）ピリジニウムブロミド（０．７４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００カラム（塩化物形態、２．５ｃｍ×１９ｃｍ）に入れ、蒸留水で抽出した。画分１（３０ｍＬ）及び２（２０ｍＬ）を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル−エーテルから再結晶化したところ、融点１３０−１３２℃の表題の化合物が０．５１２ｇのプリズムとして得られた。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３ＯＣｌに対する計算値：Ｃ５８．７０、Ｈ６．０２、Ｎ１５．８０、Ｃｌ１３．３４；実測値：Ｃ５８．６８、Ｈ６．２４、Ｎ１５．８８、Ｃｌ１３．３１。３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（１−アセトキシエチル）チアゾリウムブロミド。
【０１１４】
実施例１３
３−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−２−（１−アセトキシエチル）チアゾリウムブロミド
【化４６】
2005504719.tif 000053
１−（２−チアゾリル）エチルアセテート（０．８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノン（０．９３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を混合し、室温で５日間撹拌した。粘度のある混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）で希釈し、４℃で一晩貯蔵した。得られた結晶（１．５ｇ）をアセトニトリル／エーテルから再結晶化したところ、融点１５５−１５６℃の０．９７ｇの表題の化合物が生成した。
【０１１５】
実施例１４
３−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（１−アセトキシエチル）チアゾリウムブロミド
【化４７】
2005504719.tif 000054
先に記載と類似の方法で、２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノンの代わりに１−（ブロモアセチル）ピロリジン（０．８９７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を用い、表題の融点７０−７２℃の化合物を０．７４ｇ製造した。
【０１１６】
実施例１５
２−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イウムブロミド
【化４８】
2005504719.tif 000055
エタノール（２０ｍＬ）中の２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノン（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を３２時間加熱し還流した。冷却後、沈殿した開始材料であるヘテロ環の臭化水素酸塩（融点＞３１０℃）を濾過し、濾液をエーテルで希釈したところ、沈殿が生成し、これをメタノール−エーテルから再結晶化したところ、融点２４９−２５０℃の４７．５ｍｇの表題の化合物が生成した。
【０１１７】
実施例１５ａ
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２，４，６−トリメチルピリミジニウムブロミド
【化４９】
2005504719.tif 000056
先行する実施例に類似し、当業者が、室温又は高温で、１日間又はそれ以上、２，４，６−トリメチルピリミジンを等量の２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノンそのままで、又はアセトニトリルのような溶媒を最小量加えて処理し、アセトニトリルやエーテルのような適切な溶媒で希釈し、濾過する、表題の化合物が生成される。
【０１１８】
実施例１６
１，３−ビス（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリウムブロミド
【化５０】
2005504719.tif 000057
イミダゾール（０．５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、１１０℃（油浴温度）で４．５時間撹拌しながら、２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノン（２．９３ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸マグネシウム（０．３１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却後、室温で一晩放置し、混合物を２０％エーテル／メタノールで希釈したところ、２．２５ｇの粗生成物が得られ、これをメタノール−エーテルから再結晶化したところ、融点２６０−２６２℃の１．５４ｇの表題の化合物が得られた。
【０１１９】
実施例１６ａ
１，３−ビス［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］イミダゾリウムクロリド
【化５１】
2005504719.tif 000058
イミダゾール（０．５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．７５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（クロロアセチル）ピロリジン（２．１６ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸マグネシウム（０．３１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で４時間加熱し、それから７０℃で２日間加熱した。アセトニトリルを加え、混合物を撹拌して、濾過し、沈殿をアセトニトリルで洗浄した。これをエタノールに溶解して再純化し、アセトニトリルで沈殿させたところ、１．４２ｇの表題の化合物が非結質の吸湿性粉末として得られた。
【０１２０】
実施例１７
４，５−ジメチル−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）チアゾリウムブロミド
【化５２】
2005504719.tif 000059
１−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）エタノール（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノン（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）を４５℃で撹拌しながら１時間加熱し、それから３７℃で２０時間、２５℃で２６時間貯蔵した。部分的に凝固した混合物をエーテル及びアセトニトリル−エーテルで洗浄したところ、０．２５ｇの粗生成物が得られ、これをアセトニトリル−エーテルから再結晶化したところ、融点１７４−１７６℃の０．１８ｇの表題の化合物が得られた。Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ２ＳＢｒに対する計算値：Ｃ５０．５７、Ｈ５．０９、Ｎ３．９３。実測値、Ｃ５０．３７、Ｈ５．０９、Ｎ３．８８。
【０１２１】
実施例１８
２，３，８−トリメチル−６−フェニル−８Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］（１，４）オキサジン−４−イウムブロミド
【化５３】
2005504719.tif 000060
１−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）エチルアセテート（１．２８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニル−１−エタノン（１．２８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を１０５℃で撹拌しながら３．５時間加熱した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（２０ｍＬ）しながら濾過し、濾液をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。水溶性相を真空中で蒸発乾固したところ、１．８ｇの粗生成物が生成し、これをアセトニトリルに溶解し、エーテルで希釈し、室温で数日間貯蔵したところ、針状の結晶が生成し、これをメタノール／アセトニトリル／エーテルから再結晶化したところ、融点２３６℃（分解）の０．５７ｇの表題の化合物が得られた。
【０１２２】
実施例１９
１−［２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−ベンジルピリジニウムブロミド
【化５４】
2005504719.tif 000061
２−ベンジルピリジン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモアセチル）ピロリジン（１．１３４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら９８℃の油浴中で２時間加熱した。粘度のある混合物を１０ｍＬの４：１アセトニトリル−メタノールに溶解し、４℃で２日間貯蔵した。分離した結晶を濾過したところ、１．９６ｇの粗生成物が得られ、これをメタノール−アセトニトリルから再結晶化したところ、融点２２４−２２６℃の１．４５ｇの表題の化合物が得られた。
【０１２３】
実施例２０
２−（シクロヘキシルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド
【化５５】
2005504719.tif 000062
ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のシクロヘキシルイソチオシアネート（５．６５ｇ、４０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）の溶液を氷浴中で冷却しながらイソプロパノール（１５ｍＬ）中の３−ジメチルアミノプロピルアミン（４．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に加えた。混合物を放置して室温に到達させ、１６時間撹拌した。分離した結晶質Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）チオウレアを濾過し、エーテルで洗浄したところ、融点６２−６７℃の７．３ｇ（７５％）の白色固体が生成した。このチオウレア誘導体の一部（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液（１．７５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１２．５ｍＬ）に溶解した。この撹拌された溶液にエタノール（２５ｍＬ）中の２−メチル−１，４−ナフトキノン（３．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の熱い溶液を加えた。熱い混合物を放冷し、室温の暗所で２日間貯蔵した。分離した粗生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄したところ、１．８６ｇの粗生成物が生成した。このうち１．５ｇを２０ｍｌの熱いエタノールに溶解し、１２０ｍｌの温かいアセトンを加え、再結晶化した。冷却して分離した白色粉末を濾過し、酢酸エチルで洗浄したところ、融点２５０−２５５℃（分解）の１．１４ｇ（３０％）の表題の化合物が得られた。
【０１２４】
実施例２１
２−［［３−［１−［２−（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル］フェニル］アミノ］−４−メチル−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール
【化５６】
2005504719.tif 000063
エタノール（５０ｍＬ）中の３−アセチルアニリン（６．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメチルイソチオシアネート（３．４２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、結晶質Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−メチルチオウレア生成物を濾過した（７．７５ｇ、収率７５％、融点１１９−１２０℃）。１２ＮのＨＣｌ水溶液（１．４ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の存在下、このチオウレア（３．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのエタノール中で２−メチルナフトキノン（５．８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）と混合した。２４時間後、濾過し、エタノール、酢酸エチル、及びエーテルで洗浄し、空気乾燥したところ、２−（３−アセチルフェニル）アミノ−１，４−ジメチル−５−ヒドロキシナフト［１，２−ｄ］チアゾリウムクロリド（１．６２ｇ、２４％）が得られた。このケトナフトチアゾリウム塩（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をアミノグアニジンヒドロクロリド（０．２４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含む８０％メタノール（１２ｍＬ）中で４０時間加熱し還流し、放冷した。０．８０ｇのオフホワイト粉末を濾過した。０．７５ｇをメタノールから再結晶化したところ、０．４２ｇの表題の化合物が融点２５２−２５７℃（分解）の淡黄色の粉末として得られた。
【０１２５】
実施例２２
４−メチル−２−［［３−（４−モルホリノ）プロピル］アミノ］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド
【化５７】
2005504719.tif 000064
０．８３ｍＬの濃ＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬの温かいエタノール中の１．０１６ｇ（５ｍｍｏｌ）の１−［３−（４−モルホリノ）プロピル］チオウレア（Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）の溶液を１５ｍＬの熱いエタノール中の１．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−メチル−１，４−ナフトキノン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ／Ａｖｏｃａｄｏ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ  ＭＡ）の溶液に加えた。褐色の溶液を６日間放置し、それから濾過し、固形分を酢酸エチルで洗浄し、乾燥したところ、１．４７９ｇの粗生成物が得られた。１ｇを５０ｍＬのメタノール＋１００ｍＬの酢酸エチルから再結晶化したところ、融点２６６−２７０℃（分解）の０．８８３ｇの表題の化合物が得られた。
【０１２６】
実施例２３
８−［１−［２−（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］エチル］−２−（ブチルイミノ）−１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール
【化５８】
2005504719.tif 000065
酢酸（２２ｍＬ）中の６’−メチル−２’−アセトナフトン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，５．５２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、撹拌し２５℃の水浴で冷却しながら、４５％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液（２０ｍＬ）中のクロミウムトリオキシド（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を２００ｍＬの水で希釈した。分離した黄色の固体を濾過し、イソプロパノール（４０ｍＬ）から再結晶化したところ、融点１２６℃の６−アセチル−２−メチル−１，４−ナフトキノン（２．８２ｇ、４４％）が得られた。このキノン（１．２８４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で、Ｎ−ブチル−Ｎ’−メチルチオウレア（Ｋｊａｅｒ  ａｎｄ  Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，１９５３，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．７：５２８−５３６）（０．５８４ｇ、４ｍｍｏｌ）と混合し、１２Ｎ  ＨＣｌ（０．３４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して還流し、放冷した。室温で４２時間後、濾過したところ、８−アセチル−２−ブチルアミノ−１，４−ジメチル−５−ヒドロキシナフト［１，２−ｄ］チアゾリウムクロリド（０．５１５ｇ、３４％）が得られた。このケトチアゾリウム塩（０．２８４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を８５％エタノール水溶液（７ｍＬ）中アミノグアニジンＨＣｌ（０．１１０ｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて４４時間加熱して還流した。冷却し、濾過したところ、融点２６０−２６４℃（分解）の表題の化合物（０．１７０ｇ、４８％）が得られた。
【０１２７】
実施例２４
２−（シクロヘキシルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−［３−（４−モルホリノ）プロピル］ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド
【化５９】
2005504719.tif 000066
シクロヘキシルイソチオシアネート（１．４８３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）中の３−（４−モルホリノ）プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．５１４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１６時間後、溶液を真空中で濃縮し、残渣を３ｍＬのヘプタン中で４℃で２４時間貯蔵し、結晶化を誘起した。ヘプタンを静かに注ぎ、粗固形分をｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、濾過したところ、融点８５−８７℃の１．９４ｇ（６５％）の１−シクロヘキシル−３−［（４−モルホリノ）プロピル］チオウレアが得られた。０．８３ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌを含む７．５ｍＬのエタノール中のこのチオウレア（１．４２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの温かい１：１エタノール／酢酸エチル中の１．７２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−メチル−１，４−ナフトキノンの溶液に撹拌しながら加えた。室温で１５日後、ｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、濾過した後に、１．４４ｇの粗生成物が得られた。このうち、１．０ｇを７０ｍＬの１：３：１０メタノール／エタノール／酢酸エチルから再結晶化したところ、融点２７５−２７７℃（分解）の０．６５２ｇ（３７％）の表題の化合物が得られた。
【０１２８】
実施例２５
２−（シクロヘキシルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチル−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールトリヒドロクロリド
【化６０】
2005504719.tif 000067
５ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル中のシクロヘキシルイソチオシアネート（１．５１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）中の１．６８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピルアミン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）の溶液に加えた。室温で１８時間後、濾過したところ、融点１０９−１１１℃の２．６４ｇ（８３％）の１−シクロヘキシル−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］チオウレアが得られた。２．１ｍＬ（２５．２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌを含む１２ｍＬのエタノール中の２．３８８ｇ（８ｍｍｏｌ）のこのチオウレアの溶液を２０ｍＬの温かいエタノール中の２．７５５ｇ（１６ｍｍｏｌ）の２−メチル−１，４−ナフトキノンの温かい溶液に撹拌しながら加えた。３日後、１．９２５ｇの粗固形分を濾過した。このうち、１．０ｇを２０ｍＬ９５％メタノール＋８０ｍＬアセトンから再結晶化したところ、融点２４２−２４４℃の０．９２７ｇ（４０％）の表題の化合物が得られた。
【０１２９】
実施例２６
２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イミノ］−１，２−ジヒドロ−１，４−ジメチルナフト［１．２−ｄ］−チアゾール−５−オールジヒドロクロリド
【化６１】
2005504719.tif 000068
４ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル中のメチルイソチオシアネート（１．１０８ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）中の１．５４８ｇ（１５．１５ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に加えた。３日後、溶液を濃縮し、残渣を２０℃で１８時間貯蔵し、結晶化を開始させた。１：１ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで摩砕し、濾過したところ、融点４３−４５℃の２．２２ｇの１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−メチルチオウレアが得られた。１．７５ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌを含むエタノール（１５ｍＬ）中のこのチオウレア（１．７５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を２５ｍＬの温かいエタノール中の３．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−メチル−１，４−ナフトキノンの溶液に撹拌しながら加えた。室温で２２時間後、濾過したところ、０．８８９ｇの粗生成物が得られ、そのうち、０．５０ｇを１５ｍＬ９５％メタノール＋４０ｍＬ酢酸エチルから再結晶化したところ、融点２５８−２６０℃の０．４５６ｇ（２１％）の表題の化合物が得られた。
【０１３０】
実施例２７
１，２−ジヒドロ−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−２−（フェニルイミノ）ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールジヒドロクロリド
【化６２】
2005504719.tif 000069
３０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル中のフェニルイソチオシアネート（５．２８３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのイソプロパノール中の３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（３．９９３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、分離した固体を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄したところ、６．５１ｇの１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニルチオウレア（融点１１２−１１４℃）が生成し、そのうち一部（２．３７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１．６７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２−メチルナフトキノンが溶解した温かいエタノール（３５ｍＬ）に加えた。ストッパー付きフラスコに入れ、室温で４日後、混合物を濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。１６時間後に分離した固体を濾過したところ、濾紙上で粘り気のあるものとなり、廃棄した。濾液を室温でさらに１２日間貯蔵した。分離した粉末を濾過したところ、６００ｍｇのピンクがかった淡黄色の粉末が得られた。このうち、３２５ｍｇを数滴の水を含む１０ｍＬメタノール＋６０ｍＬ酢酸エチルから再結晶化したところ、融点２３８−２４０℃の２６０ｍｇの表題の化合物が得られた。
【０１３１】
実施例２８
髪の応力対歪の関係（剛性）を決定するための方法論
髪、爪、腱等の膨張性（即ち、弾力性、剛性、せん断、引張り強度、圧縮等）は、Ｉｎｓｔｒｏｎにより製造されているような広く利用されている市販の装置を用いて、容易に決定することができる。これに代わる方法として、当業者に知られた別の試験方法を用いることも可能である。
【０１３２】
本発明について、髪が「若返った」かどうかを決定するための試験アッセイは次の通りである。個人の頭髪を軸の数センチが末端から突き出るように、ガラス毛細管の末端に固定化した。この髪をそれから管の末端から１８ｍｍにのびるように切り取った。このユニットを研究のためのマイクロピペットポジショナーに挿入した。評価は、特定の力と変位を適用することにより、髪を曲げることから成るものだった。従って、この曲げによる応力対歪の決定により、それぞれの髪の軸の弾力性、圧縮性、及びせん断を評価した。それぞれの髪は、それ自身の対照として使用し、ベースライン及び処理後の性質を評価し、直接比較を行った。
【０１３３】
直径０．５ｍｍの孔がドリルで空けられた１ｍｍの厚さの板を等尺性歪ゲージの表面に取り付けた。それぞれの計測を実行するために、毛細管を孔の空いた板の上に置き、髪の末端を歪ゲージに触れずに板の孔の中に挿入した。必要であれば、髪をまっすぐ伸ばし、髪の軸が垂直に対して１０度の角度をなすようにした。一旦配置してから、髪を歪ゲージの表面まで下げた。それぞれの髪を特定の距離だけ曲げるのに必要な力を広い範囲の変位に渡り決定した。このように導かれた応力対歪の関係から、種々の処理計画下にあるそれぞれの髪を曲げる仕事を直接比較できた。本発明の目的については、「若返った」髪という用語は、若い、損傷を受けていない髪に見られる値に近づき（即ち、健康な２０歳の人間に近づき）、処理された髪の計測値が少なくとも２０％改善することを意味する。
【０１３４】
若返り物質で処理された爪の変形能力における変化を決定するために、爪の標本を標準的な寸法（厚さ及び断面積）に切り取り、４５℃のオーブン中で２時間乾燥した。それから、爪をＩｎｓｔｒｏｎ材料試験装置に取り付けた。試験を可逆性の範囲内でのみ実行するように注意しながら（即ち、過剰の応力をかけない）、この装置を用いて、応力対歪の関係を決定した。それから爪の標本を材料試験装置から取り除き、変形能力における望みの変化を得るのに必要な濃度及び時間にて、組織の若返り物質にさらした。それから爪の標本を蒸留水中で各１０分間づつ２回洗浄し、４５℃のオーブン中で２時間乾燥した。この処理の後に、新しい応力対歪の関係が得られた。これによると、特定の応力に対する歪は、５０％減少することが示される。本発明の目的のためには、「若返った」爪という用語は、若い、損傷を受けていない爪に見られる値に近づき（即ち、健康な２０歳の人間に近づき）、処理した爪の計測値が少なくとも２０％改善することを意味する。
【０１３５】
実施例２９
髪の変形能力に対する若返り物質の効果
個人の髪を毛細管内に準備し、上述のように試験をした。応力対歪の関係をベースラインとして決定した。その後、髪を１−エチル−２−（エチルイミノ）−１，２−ジヒドロ−４−メチルナフト［１，２−ｄ］チアゾール−５−オールモノヒドロクロリド（ＦＰ０５３）の１０ｍＭの溶液に１５分間浸漬した。それから、髪を浸積浴中から取り出し、蒸留水中で５分間すすぎ、乾燥し、再び試験を行った。結果は以下の図１に示してあるが、これにより、若返り物質で処理した後は、約０．０６以上の歪については、その結果生じる応力が、処理前の約５０％以下になることから示されるように、髪の剛性が減少したことが説明される。
【０１３６】
2005504719.tif 000070
【０１３７】
実施例３０
若返りシャンプー組成物
本発明の化合物を用い、以下のシャンプー組成物を製造し、頭髪に適用した。
【０１３８】
2005504719.tif 000071
【０１３９】
実施例３１
若返りマニキュア組成物
本発明の化合物を含む以下のマニキュア組成物を従来の方法に基づき製造した。
【０１４０】
2005504719.tif 000072
【０１４１】
実施例３２
抗真菌剤を含む若返るためのネイル組成物
以下にまとめた成分を均一な溶液に混合したところ、指及びつま先の爪を若返らせるのに適用する際有用だった。
【０１４２】
2005504719.tif 000073
【０１４３】
実施例３３
若返るためのヘアーコンディショニング組成物
2005504719.tif 000074
【０１４４】
実施例３４
腱の若返り
臨床的効果を及ぼすのに十分な量の本発明の組成物を含む溶液にｅｘ  ｖｉｖｏで１５分間さらす前と後について、材料試験装置にて、１歳の雌鳥のアキレス腱の弾力性を測定した。以下の図２に示すように、処理後は、膨張性及び引張り強度が、若い鶏のものに近づき、大幅に改善された。
【０１４５】
2005504719.tif 000075
【０１４６】
実施例３５
肺組織のｅｘ  ｖｉｖｏでの若返り：拡散係数
以下は移植者への移植に先立ち、ｅｘ  ｖｉｖｏで若返らせるのに使われる方法論の例示であり、肺を２１歳以上の提供者の死体から取り出した。年老いた被験者は、肺組織の変形能力及び酸素を含めた気体の肺胞膜を横切って拡散する能力における低下を示す。個人の変形能力及び拡散特性は、一酸化炭素に対する肺の拡散能力を決定する標準的方法論を用いることを特徴とする（例えば、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｓｔ（１９９２）１０２：１３９−４２）。拡散能力は、肺胞の体積に対して補正されたＣＰＩ  ５０００ＩＶ（Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）を用いて、仰向けになった患者が、一酸化炭素（０．３％）を一呼吸し、１０秒間保持することにより計測される。若い被験者（２０歳）は、年老いた被験者（６０歳）に比べて、一酸化炭素に対する拡散係数がおよそ４０％高い。ｅｘ  ｖｉｖｏの器官は、０．０１から１．０ｍＭの濃度で本発明の組成物を含む冷却された保存溶液で一回洗い流される。移植者と、その後の肺の移植における試験により、変形能力及び拡散能力が共に、健康で若い個人（即ち、２０歳以下）の肺において観察されるものと類似の状態にまで改善されたことが示される。
【０１４７】
実施例３６
器官組織の若返り
７０歳の男性の個人で確立された器官提供者が交通事故後に２４時間の脳死を宣告され、その間深刻な脳損傷を受けていた。この個人は、心臓血管や肺の病気、肝炎ウイルスの感染、ＨＩＶ又は新生物の進行の経歴が知られていなかった。彼の器官を提供しようと考えた。しかしながら、彼の年齢のために、腎臓、心臓、及び肺の提供は一般的には指示されなかった。本発明の組成物及び方法を用いて年老いた器官を若い個人の器官に匹敵する状態にまで若返らせたところ、若い器官の変形能力及び拡散特性を示した。採用した処置計画は、ｅｘ  ｖｉｖｏの細胞、組織、及び／又は器官の保存に対する慣例的に確立されているガイドライン従い、十分な濃度の本発明の組成物を含む許容される保存溶液を用いて、十分な所要時間（例えば、１５分間）にて、抽出された器官をｅｘ  ｖｉｖｏで潅流することから成る。その後、必要に応じて、慣用の保存溶液（本発明の組成物をさらなる濃度で含んでいてもよいし、含まなくてもよい）で器官を連続的に潅流する。
【０１４８】
ｅｘ  ｖｉｖｏでの取り扱いや移植者に対する器官の移植ばかりでなく、器官の抽出もまた、確立されたアルゴリズム及び手順に従っている。移植に先立ち、器官は慣用の保存溶液で洗い流される。この洗い流しの手順により、器官の移植が本発明の組成物を含まないようにすることが可能となる。
【０１４９】
ここで記述したように処理された移植された器官は、生物力学的な観点及び分子の拡散／輸送の観点の両方で、機能性が改善されたことを実証するものと考えられる。さらに、組織を若返らせる技術は、移植可能な器官の数を大幅に増やすだろう。移植可能な器官の利用可能な供給を広く上回る移植可能の器官に対する強い需要がある。それに代わるものとして、技術により、現在移植可能な器官の機能性が改善され、移植後のそうした器官の生存及び臨床的結果が改善される。
【０１５０】
実施例３７
年齢に関連した眼の病気の処置：緑内障及び老眼
Ａ．緑内障
緑内障は盲目の主因である。緑内障には主に４つのタイプがある：
開いた角度又は慢性の緑内障
閉じた角度又は急性の緑内障
先天的緑内障
第二緑内障
【０１５１】
開いた角度又は慢性の緑内障が最も一般的なタイプである。慢性の緑内障においては、水溶性体液の流出（Ｓｃｈｌｅｍｍ管）が阻止される。流出の阻止につながる正確なメカニズムは確立されていないが、慢性の緑内障の出現は、４５歳以上の年齢及び糖尿病に関連する。Ｓｃｈｌｅｍｍ管及び周囲の組織の変形能力及び拡散特性の低下が重要な寄与因子であると考えられている。病気は通常両眼に影響し、数ヶ月の期間にわたり、常に上昇する圧力が徐々に視神経や網膜に損傷を与える。
【０１５２】
本発明の実施形態においては、開いた角度の緑内障と診断された患者を、臨床的効果を及ぼすのに十分な量の本発明の組成物を含む薬で処置する。投与濃度は、０．０１から１０ｍＭの範囲であり、好ましくは１ｍＭである。投与形態としては、限定するものではないが、例えば、全身（経口、非経口）及び局所（眼軟膏、点眼）が含まれる。このような処置により、改善された変形能力及び拡散的能力を含めた、流出系を構成する組織の若返りが誘起され、水溶性体液の流出が、健康で若い個人（即ち、２０歳かそれ以下）の眼において観察されるものと類似の状態まで改善されると考えられている。
【０１５３】
Ｂ．老眼
老眼は年齢に関連するレンズの焦点力の進行性の損失であり、結果として遠視になる。眼の焦点力は、レンズ及び毛様筋を含めた毛様体の先天的弾力性に依存するが、老化の過程と共に徐々に失われる。この結果、近い物体に焦点を合わせる眼の能力が徐々に減少する。通常４５歳前後でそれに気が付き、そのとき、焦点を合わせるために読み物を離して持たなければならない必要性を自覚する。老眼は老化の過程の間に誰にでもある程度は起こるものである。老眼のための証明された予防法はない。
【０１５４】
近い物体に対する焦点能力の低下
眼の疲れ
疲れた眼
頭痛
【０１５５】
老眼の診断には、眼鏡に対する正しい指示を決定するための検眼試験を含めた一般の眼の試験を行うことが含まれる。
【０１５６】
本発明の実施形態においては、老眼と診断された患者を、臨床的効果を及ぼすのに十分な量の本発明の組成物を含む薬で処置する。投与濃度は、０．０１から１０ｍＭの範囲であり、好ましくは１ｍＭである。投与形態としては、限定するものではないが、例えば、全身（経口、非経口）及び局所（眼軟膏、点眼）が含まれる。このような処置により、改善された変形能力及び拡散的能力を含めた、レンズや毛様体組織の若返りが誘起され、健康で若い個人（即ち、２０歳かそれ以下）の眼において観察されるものと類似の状態まで、眼の順応する能力が改善されると考えられる。
【０１５７】
実施例３８
心臓及び血管構造の若返り
年齢が増加すると共に、大きな血管や小さな血管の硬化ばかりでなく、心室の硬化がある。心室の硬化は、心臓拡張性機能障害、即ち、心弛緩における心室の緩和が損なわれた状態につながり、もし進行すると、明白な鬱血性心不全につながる。心臓拡張性機能障害は、６０歳以上の年齢の個人に共通しており、運動に耐えられないことに関係する。血管構造の硬化は、年老いた人の主な問題である孤立性心臓収縮の高血圧を誘起する。孤立性心臓収縮の高血圧は、心臓収縮圧力は上昇するが、心弛緩圧力は正常である（即ち、脈拍圧における増加）ものとして定義される。それは、６０歳以上の約半数の人に影響する（Ｒａｍｓａｙ  ＬＥ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｈｕｍ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １９９９；１３：５６９．９２）。断面の長期的で無作為化された制御された試験に基づき、孤立性心臓収縮の高血圧は、重大な心血管の危険を伴うと考えられる（ＳＨＥＰ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ  ＪＡＭＡ  １９９１；２６５：３２５５．６５；Ｓｔａｅｓｓｅｎ  ＪＡ，ｅｔ  ａｌ  Ｌａｎｃｅｔ  １９９７；３５０：７５７．６４）。
【０１５８】
本発明のさらに別の実施形態においては、心臓拡張性機能障害及び／又は孤立性心臓収縮高血圧と診断された患者を、臨床的な効果を及ぼすのに十分な量の本発明の組成物を含む薬で処置する。投与濃度は、体重当たり０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは体重当たり１．０ｍｇ／ｋｇである。投与形態としては、限定するものではないが、例えば、経口、直腸、経皮的、肺、及び皮膚を通した（例えば、静脈注射、筋肉内、皮下）投与が含まれる。このような処置により、改善された変形能力及び拡散的能力を含めた、心臓及び血管組織の若返りが誘起されると考えられる。結果として、そのような薬で処置された個人においては、ここで記述したように、運動に耐える能力が改善し、心臓収縮の血圧が低下（即ち、脈拍圧が低下）することが実証される。こうした結果により、処置された人々の心血管の疾病率や死亡率が減少すると考えられる。達成された組織の若返りの量は、健康で若い個人（即ち、２０歳かそれ以下）において観察されるものに近づき、組織の変形能力及び拡散的能力が少なくとも２０％改善することと定義される。
【０１５９】
実施例３９
尿生殖器部分の若返り
男性及び女性の個人における尿生殖器の機構は、年齢に関連した変化を受け、それは年老いた人の排尿困難症候群に寄与し、尿の失禁及び閉塞（前立腺症）の兆候及び症状を包含する。失禁とは、排尿（尿の通過）の制御ができないことと定義される。それは、時々尿をもらすことから、いかなる尿も完全に我慢できないことの範囲にわたる。これに対して、尿閉塞は、尿の躊躇（尿の流れの遅い又は遅れた開始）、弱い尿の流れ、夜間多尿（一晩に２、３回排尿する必要）、排尿に伴う痛み、尿の保持、増加した尿の頻度、排尿に対する強い突然の衝動（尿の衝動）、及び進行した場合は、失禁を含む範囲の症状に関連する。
【０１６０】
複雑な解剖学及び尿の流れを制御する排尿水力学の因子の観点から、尿生殖の機構に寄与する組織の変形能力及び拡散特性における年齢に関連した変化は、臨床的な症状の重要な引き金と考えれらている。
【０１６１】
本発明の実施形態においては、排尿困難と診断され、主に失禁又は閉塞の兆候が現れている患者を、臨床的効果を及ぼすのに十分な量の本発明の組成物を含む薬で処置する。投与濃度は、体重当たり０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１．０ｍｇ／ｋｇである。投与形態としては、限定するものではないが、例えば経口、直腸、経皮的、肺、及び皮膚を通した（例えば、静脈注射、筋肉内、皮下）投与が含まれる。このような処置により、改善された変形能力及び拡散的能力を含めた、尿生殖器組織の若返りが誘起されると考えられる。その結果、そのような薬で処置された個人においては、ここで記述したように、排尿が改善されること（即ち、減少した躊躇又は衝動）が実証される。このような結果から、処置された人々の本明細書中でリストに挙げたような兆候や症状が減少すると期待される。達成された組織の若返りの量は、健康で若い個人（即ち、２０歳かそれ以下）において観察されるものに近づき、組織の変形能力及び拡散的能力が少なくとも２０％改善することと定義される。
【０１６２】
実施例４０
老化した皮膚の若返り
外皮は老化の関数として目に見える変化を受け、日光に含まれる主にＵＶ照射のような環境的影響にさらされる。年齢に関連した変化としては、弾力性の損失、薄化、水分量の減少、分裂活性の増加した発生（即ち、光線性角化症のような良性皮膚損傷及び扁平上皮細胞ガンのような悪性腫瘍）が含まれる。老化した皮膚において起こる物理的変化は、典型的には、皮膚の皺及びたるみとして記述される。
【０１６３】
本発明のさらなる実施形態においては、老化した皮膚と診断された患者を、臨床的効果を及ぼすのに十分な量の本発明の組成物を含む薬で処置する。投与濃度は、０．０１から１０ｍＭであり、好ましくは１ｍＭである。投与形態としては、限定するものではないが、例えば、局所的（例えば、閉塞性包帯剤を伴う又は伴わない軟膏、クリーム、溶液）及び（針又は噴流による）皮内投与が含まれる。こうした処置により、改善された皮膚の弾力性及び膨張を含めた、外皮の若返りが誘起され、結果として皺及びたるみが減少すると考えられる。達成された組織の若返りの量は、健康で若い個人（即ち、２０歳かそれ以下）において観察される状態に近づき、組織の弾力性及び膨張が少なくとも２０％改善されることと定義される。
【０１６４】
実施例４１
慢性閉塞性肺疾患にかかった患者の肺組織の若返り
年老いた対象者は、肺組織における変形能力及び酸素を含めた気体が肺胞膜を横切って拡散する能力の低下を示す。こうした年齢に関連した肺機能の変化は、喫煙者において悪化し、特定の環境物質にさらされる影響を受け、二次的にシリカ、カオリン、マイカ、ベリリウム、銅、玄武岩、コバルト、及びその他の鉱物にさらされることにより塵肺につながる。肺組織の変形能力は、吸気及び呼気における肺の体積の計測及び流動特性の決定を含めた、肺機能の試験により決定される。拡散特性は、一酸化炭素に対する肺の拡散能力を決定する標準的方法論を用いて評価することができる（例えば、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｓｔ（１９９２）１０２：１３９−４２）。拡散能力は、肺胞の体積に対して補正されたＣＰＩ  ５０００ＩＶ（Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）を用いて、仰向けになった患者が一酸化炭素（０．３％）を一呼吸し、１０秒間保持することにより計測される。若い対象者（２０歳）は、年老いた対象者（６０歳）と比較して、一酸化炭素の拡散係数が約４０％高い。
【０１６５】
以下は、年５０パックの喫煙歴のために慢性閉塞性肺疾患となった年老いた女性患者の肺を若返らせるのに用いられた、本発明のさらなる実施形態である。患者は、最小限の運動のレベルでの息が切れることや、慢性的に出るせきについて不満を述べている。患者は、臨床的効果を及ぼすのに十分な量の本発明の組成物を含む薬で処置される。投与濃度は、体重当たり０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは体重当たり１．０ｍｇ／ｋｇである。投与形態としては、限定するものではないが、例えば、経口、直腸、経皮的、肺、及び皮膚を通した（例えば、静脈注射、筋肉内、皮下）投与が含まれる。そのような処置により、肺組織の若返りが誘起され、結果として、変形能力及び拡散的能力が改善されると考えられる。結果として、このような薬で処置された個人においては、ここで記述したように、運動に耐える能力が改善されることが実証される。達成された組織の若返りの量は、健康で若い個人（即ち、２０歳かそれ以下）において観察されるものに近づき、組織の変形能力及び拡散的能力が少なくとも２０％改善されることと定義される。
【０１６６】
実施例４２
拡散に対する障壁
組織の拡散障壁特性における変化は、生物学的過程について、非常に悪い結果をもたらし得る。こうした影響が特に厄介なある特定の領域は、複雑なフィードバックあるいはフィードフォワード系の領域である。濃度が能動的に制御される物質の拡散に対する障壁の特性における変化は、全体の制御体系において、ヒステリシスを生じさせる。
【０１６７】
例として、１０年にわたり制御がうまくいっていない糖尿病の患者においては、副腎皮質の血管構造を含めた組織の架橋が非常に増加している。前下垂体から分泌される副腎皮質ホルモンは、副腎皮質細胞に到達し、副腎腺の毛細管を横切るＡＣＴＨの拡散に対する抵抗力が増したために、非常に遅れてコルチゾールが生産される。この遅れのために、十分なコルチゾールが生産され、ＡＣＴＨが遮断されるまで、不適切に長引いたＡＣＴＨの分泌は維持される。それ故、この糖尿病の個人における昼間の分泌パターンの連続した一時的な計測により、血清におけるピーク濃度に対する遅ればかりでなく、分泌された全コルチゾールの増加を特徴とする、異常なコルチゾール分泌のプロフィールが示される。さらに、ピークのＡＣＴＨレベルが、正常と比べて増加する。臨床的効果を及ぼすのに十分な量の本発明の組成物を含む薬による処置により、副腎皮質細胞に到達するＡＣＴＨの拡散の遅れの原因となっている蛋白質が解離される。その後の血漿の連続したサンプリングにより、処置によって以前の異常なＡＣＴＨのパターン及びコルチゾールの分泌が正常になったことが示される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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