(57)【要約】式［I］［式中、R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 環A、環B、X, Y及びZは請求項に定義されるとおりである］で表される新規多環式化合物及び医薬的に許容できるその塩に関する。前記化合物は、抗腫瘍活性を有し、そして腫瘍の処理のために有用である。
2005504846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［Ｉ］：
【化１】
2005504846.tif 000012
[式中、環Aは、R1及びR2により置換されていてもよい、窒素含有の５又は６員の複素芳香族環であり；
R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、（C1−C5）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、（C1−C5）アルコキシ、（C4−C7）シクロアルキルオキシ、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキルオキシ、（C1−C5）アルキルチオ、（C1−C5）アルキルスルフィニル、（C1−C5）アルキルスルホニル、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミノ、ジ−（C1−C5）−アルキルアミノ又は−Y’-Z’-N (R6’)(R7’) であり；ここで
Y’は、O, S又はN(R9’)であり、ここでR9’は水素又は（C1−C5）アルキルであり；又はY’がN(R9’)である場合、N(R9’)は、N(R6’）及びZ’と共に脂肪族環を形成し；
Z’は（C2−C5）アルキレンであり；又はZ’はN(R6’)及び（NR9’）と共に脂肪族環を形成し；又はZ’はN(R6’)と共に脂肪族環を形成し；
R6’及びR7’は独立して、水素、（C1−C5）アルキル、（C3−C5）アルケニル、（C3−C7）シクロアルキル、（C4−C7）シクロアルキル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキル又はアリール（C1−C5）アルキル（ヒドロキシ、（C1−C5）アルコキシ、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミノ及び/又はジ−（C1−C5）−アルキルアミノから成る群から選択された１〜３個の置換基により任意に置換される）であり；又は
R6’及びR7’は、酸素、窒素及び/又は硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を任意には含んでいてもよい脂肪族環を、隣接する窒素と共に形成し；又はR6’は、隣接する窒素及びZ’と共に脂肪族環を形成し；又はR6’は、隣接する窒素、N(R9’)及びZ’と共に脂肪族環を形成し；
環Bは、ベンゼン環、ナフチレン環、又はR3, R4及びR5により任意に置換されていてもよい（C1−C5）アルキレンジオキシ基により置換されたベンゼン環であり；
R3, R4及びR5は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、（C1−C5）アルキル、（C1−C5）ハロゲン−アルキル、（C1−C5）アルコキシ、（C1−C5）ハロゲン−アルコキシ、（C3−C5）アルケニルオキシ、（C4−C7）シクロアルキルオキシ、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキルオキシ、アリール（C1−C5）アルキルオキシ、（C1−C5）アルキルチオ、（C1−C5）アルキルスルフィニル、（C1−C5）アルキルスルホニル、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミノ又はジ−（C1−C5）−アルキルアミノであり；
XはO又はN−O−R8であり、ここでR8は水素、（C1−C5）アルキル、（C3−C5）アルケニル、（C4−C7）シクロアルキル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキル、アリール又はアリール（C1−C5）アルキルであり；
Yは、O, S又はN（R9）であり、ここでR9は水素又は（C1−C5）アルキルであり；又はYがN(R9)である場合、N（R9）はN(R6)及びZと共に脂肪族環を形成し；
Zは、（C1−C5）アルキル基により任意に置換された（C2−C5）アルキレンであり；又はZはN（R6）及びN(R9)と共に脂肪族環を形成し；又はZはN(R6)と共に脂肪族環を形成し；
R6及びR7は独立して、水素、（C1−C5）アルキル、（C3−C5）アルケニル、（C4−C7）シクロアルキル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキル又はアリール（C1−C5）アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ（C1−C5）−アルキルアミノ及び/又はジ−（C1−C5）−アルキルアミノにより任意に置換される）であり；あるいは
R6及びR7は、酸素、窒素及び/又は硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を任意には含んでいてもよい脂肪族環を、隣接する窒素と共に形成し；又はR6は、隣接する窒素及びZと共に脂肪族環を形成し；又はR6は、隣接する窒素、N(R9)及びZと共に脂肪族環を形成する]
で表される多環式化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
環Aが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン又はピリミジン環である請求項１記載の多環式化合物。
【請求項３】
環Aが、ピリジン環である請求項２記載の多環式化合物。
【請求項４】
環Bが、ベンゼン、ナフタレン又はベンゾ[１，３]ジオキソロ環である請求項１〜３のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項５】
環Bが、ベンゼン環である請求項１〜４のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項６】
R1及びR2の１つが、水素、(C1-C5) アルキル又は -NHCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2である請求項１〜５のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項７】
R1及びR2の１つが、水素、-CH3又は -NHCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2である請求項１〜６のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項８】
R1及びR2の１つが、水素である請求項６記載の多環式化合物。
【請求項９】
R1及びR2の１つが、-CH3である請求項６記載の多環式化合物。
【請求項１０】
R1及びR2の１つが、-NHCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2である請求項６記載の多環式化合物。
【請求項１１】
R1が水素であり、そしてR2が−CH3である請求項６記載の多環式化合物。
【請求項１２】
R1及びR2が水素である請求項６記載の多環式化合物。
【請求項１３】
Xが、O、NOH又はNOCH3である請求項１〜12のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項１４】
XがOである請求項13記載の多環式化合物。
【請求項１５】
XがNOCH3である請求項13記載の多環式化合物。
【請求項１６】
XがNOHである請求項13記載の多環式化合物。
【請求項１７】
-Y-Z-N(R6)(R7) が、-NH-CH2CH2-N(CH3)2 又は -NH-CH2CH2-(ピロリジン-1-イル)である請求項１〜16のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項１８】
-Y-Z-N(R6)(R7)が、-NH-CH2CH2-N(CH3)2である請求項17記載の多環式化合物。
【請求項１９】
-Y-Z-N(R6)(R7)が、-NH-CH2CH2-(ピロリジン-1-イル)である請求項17記載の多環式化合物。
【請求項２０】
R3, R4及びR5に関して、
ａ）すべて水素であり、
ｂ）１つがフルオロであり、そして他の２種が水素であり、
ｃ）１つがヒドロキシであり、そして他の２種が水素であり、
ｄ）１つがOCH3であり、そして他の２種が水素であり、又は
ｅ）１つが水素であり、そして１つがヒドロキシであり、そして第３番目がCH3である請求項１〜19のいずれか１項記載の多環指揮化合物。
【請求項２１】
R3, R4及びR5に関して、
ａ）すべて水素であり、
ｂ）R3, R4が水素であり、そしてR5がヒドロキシであり、
ｃ）R3, R4が水素であり、そしてR5がOCH3であり、又は
ｄ）R3が水素であり、R4がメチルであり、そしてR5がヒドロキシである請求項１〜20のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項２２】
ａ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｅ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｆ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−エトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｇ）３−アリルオキシ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｈ）３−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｉ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,３−ジメトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｊ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−インデノ[１,２−a]フェナントレン−７−オン、
ｋ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,３−ジオキサ−５，９−ジアザ−インデノ[５,６−c]フルオレン−７−オン、
ｌ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｍ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｎ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｏ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｐ）３−メトキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｑ）３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｒ）３−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｓ）３−メトキシ−６−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｔ）３−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｕ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｖ）３−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｗ）６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｘ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｙ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｚ）６,11−ビス−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ａａ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｂｂ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｃｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｄｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｅｅ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｆｆ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｇｇ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンＯ−メチル−オキシム、及び
ｈｈ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンＯ−メチル−オキシムからなる群から選択される請求項１〜21のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項２３】
ａ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｅ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｆ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｇ）３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｈ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｉ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、及び
ｊ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンからなる群から選択される請求項１〜22のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項２４】
活性成分としての請求項１〜23のいずれか１項記載の多環式化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】
経口又は非経口投与のために適切である請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
薬剤の調製のためへの請求項１〜23のいずれか１項記載の多環式化合物の使用。
【請求項２７】
細胞増殖障害の処理のための薬物の調製のためへの請求項１〜23のいずれか１項記載の多環式化合物の使用。
【請求項２８】
癌の処理のための薬剤の調製のためへの請求項１〜23のいずれか１項記載の多環式化合物の使用。
【請求項２９】
細胞増殖障害の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜23のいずれか１項記載の多環式化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項３０】
前記細胞増殖障害が癌である請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が固形腫瘍である請求項29又は30記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、頸部癌及び棒抗癌である請求項29〜31のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
下記式［I］
【化２】
2005504846.tif 000013
[式中、環A、環B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y及びZは請求項１に記載されるのと同じであり、そしてXがOである]
で表される多環式化合物の生成方法であって、
下記式［VI］又は［VII ］：
【化３】
2005504846.tif 000014
［式中、環A、環B、R1, R2, R3, R4及びR5は請求項１に記載されるのと同じであり；Halはハロゲンであり；そしてR12は（C1−C5）アルキル、（C1−C5）ハロゲンアルキル又はアリールである］
で表される化合物と、下記式［VIII］：
【化４】
2005504846.tif 000015
[式中、R6, R7, Y及びZは請求項１に記載されるのと同じである]
で表される化合物とを反応せしめることによってもたらされる、式［VI］の化合物の−Hal、又は式［VII ］の化合物の−OS(O2)R12の-Y-Z-N(R6)(R7)による置換を含んで成る方法。
【請求項３４】
治療への使用のための請求項１〜23のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
本明細書に実質的に記載されるような新規化合物、新規医薬組成物、方法、及びそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規多環式化合物類、それらの化合物を含む医薬組成物、医学的治療へのそれらの化合物の使用、及びそれらの化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
側鎖として置換されたアミノアルキルアミノ基を有するインデノ［２，１−c］キノリン−７−オン誘導体は、抗腫瘍活性を有することが知られている。例えば６−（２−ジメチル−アミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−７H−インデノ［２，１−c］キノリン−７−オン及びその誘導体は、前記活性を有することがTaiho Pharmaceutical Co. Ltd. [Ep 0713870号（1996）]により開示されている。しかしながら、その抗腫瘍活性は、腫瘍の処理のためには十分ではなく、そして従って、より有能な抗腫瘍化合物が所望される。
腫瘍の処理のためのより有能な化合物を供給することが本発明の目的である。特に、本発明は、下記式［Ｉ］：
【０００３】
【化１】
2005504846.tif 000003
【０００４】
[式中、環Aは、R1及びR2により置換されていてもよい、窒素含有の５又は６員の複素芳香族環であり；
R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、（C1−C5）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、（C1−C5）アルコキシ、（C4−C7）シクロアルキルオキシ、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキルオキシ、（C1−C5）アルキルチオ、（C1−C5）アルキルスルフィニル、（C1−C5）アルキルスルホニル、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミノ、ジ−（C1−C5）−アルキルアミノ又は−Y’-Z’-N (R6’)(R7’) であり；ここで
Y’は、O, S又はN(R9’)であり、ここでR9’は水素又は（C1−C5）アルキルであり；又はY’がN(R9’)である場合、N(R9’)は、N(R6’）及びZ’と共に脂肪族環を形成し；
【０００５】
Z’は（C2−C5）アルキレンであり；又はZ’はN(R6’)及び（NR9’）と共に脂肪族環を形成し；又はZ’はN(R6’)と共に脂肪族環を形成し；
R6’及びR7’は独立して、水素、（C1−C5）アルキル、（C3−C5）アルケニル、（C3−C7）シクロアルキル、（C4−C7）シクロアルキル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキル又はアリール（C1−C5）アルキル（ヒドロキシ、（C1−C5）アルコキシ、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミノ及び/又はジ−（C1−C5）−アルキルアミノから成る群から選択された１〜３個の置換基により任意に置換される）であり；又は
R6’及びR7’は、酸素、窒素及び/又は硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を任意には含んでいてもよい脂肪族環を、隣接する窒素と共に形成し；又はR6’は、隣接する窒素及びZ’と共に脂肪族環を形成し；又はR6’は、隣接する窒素、N(R9’)及びZ’と共に脂肪族環を形成し；
【０００６】
環Bは、ベンゼン環、ナフチレン環、又はR3, R4及びR5により任意に置換されていてもよい（C1−C5）アルキレンジオキシ基により置換されたベンゼン環であり；
R3, R4及びR5は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、（C1−C5）アルキル、（C1−C5）ハロゲン−アルキル、（C1−C5）アルコキシ、（C1−C5）ハロゲン−アルコキシ、（C3−C5）アルケニルオキシ、（C4−C7）シクロアルキルオキシ、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキルオキシ、アリール（C1−C5）アルキルオキシ、（C1−C5）アルキルチオ、（C1−C5）アルキルスルフィニル、（C1−C5）アルキルスルホニル、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミノ又はジ−（C1−C5）−アルキルアミノであり；
【０００７】
XはO又はN−O−R8であり、ここでR8は水素、（C1−C5）アルキル、（C3−C5）アルケニル、（C4−C7）シクロアルキル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキル、アリール又はアリール（C1−C5）アルキルであり；
Yは、O, S又はN（R9）であり、ここでR9は水素又は（C1−C5）アルキルであり；又はYがN(R9)である場合、N（R9）はN(R6)及びZと共に脂肪族環を形成し；
Zは、（C1−C5）アルキル基により任意に置換された（C2−C5）アルキレンであり；又はZはN（R6）及びN(R9)と共に脂肪族環を形成し；又はZはN(R6)と共に脂肪族環を形成し；
【０００８】
R6及びR7は独立して、水素、（C1−C5）アルキル、（C3−C5）アルケニル、（C4−C7）シクロアルキル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキル又はアリール（C1−C5）アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ（C1−C5）−アルキルアミノ及び/又はジ−（C1−C5）−アルキルアミノにより任意に置換される）であり；又は
R6及びR7は、酸素、窒素及び/又は硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を任意には含んでいてもよい脂肪族環を、隣接する窒素と共に形成し；又はR6は、隣接する窒素及びZと共に脂肪族環を形成し；又はR6は、隣接する窒素、N(R9)及びZと共に脂肪族環を形成する]で表される多環式化合物、及び医薬的に許容できるその塩に関する。
【０００９】
それらの化合物を含む医薬組成物、及び医学的治療、特に腫瘍の処理へのそれらの化合物の使用を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
本発明のさらにもう１つの目的は、それらの化合物の調製方法を提供することである。
特にことわらない限り、次の定義は、本発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示し、そして定義するために示される。
【００１０】
本明細書においては、用語“窒素含有の５又は６員の複素芳香族環”とは、少なくとも１つの窒素原子を含み、そしてさらにN, S及びOから選択された1又は複数のヘテロ原子をさらに含むことができる、５〜６員の芳香族環の基を意味する。好ましくは、“窒素含有の５又は６員の複素芳香族環”とは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピロール、チアゾール及び同様のもの、より好ましくはピリジンを意味する。
【００１１】
用語“アルキル”とは、単独で又は組合して、本明細書において使用される場合、最大12個、好ましくは最大５個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を意味する。アルキル基は、置換されていないか、又は１又は複数の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１つの置換基により置換され得る。前記置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル又はハロゲンから成る群から選択される。
【００１２】
用語“アルケニル”とは、単独で又は組合して、本明細書において使用される場合、少なくとも１つのオレフィン性二重結合（例えば、ビニル、アリル及びブテニル）を有し、そして一般式CmH2m-1（ここで、ｍは２以上の整数であり、好ましくはｍは３〜７、より好ましくは３〜５の整数である）を有するアルキルについて定義されるような炭化水素鎖を言及する。
【００１３】
用語“アルキレン”とは、１〜５個の炭素原子を含む、枝分かれ鎖又は枝なしのビラジカル炭化水素鎖、例えばメチレン（-CH2-）、エチレン、プロピレン、トリメチレン及びテトラメチレンを言及する。アルキレン基は、非置換性であり得るか、又は１又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１つの置換基により置換され得る。置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル及び/又はハロゲンから成る群から選択される。
【００１４】
用語“アリール”とは、芳香族炭素環式基、すなわち６又は10員の芳香族又は部分的芳香族環、例えばフェニル（すなわち、”Ph”）、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニル又はナフチル、及び最も好ましくはフェニルを言及する。アリール成分は任意には、ハロゲン、好ましくは弗素、塩素、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、スルファモイル（すなわち、H2NSO2-）、アミノ、１，３−ジオキソリル又は１，４−ジオキソリルから成る群から選択された、１又は複数の置換基、好ましくは１〜３個、最も好ましくは１つの置換基により置換される。特に好ましくは置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、スルファモイル、ベンジル又はヘテロシクリルである。
【００１５】
用語“アリール（C1−C5）アルキル”とは、上記で定義されたようなアリールにより置換された、上記で定義されたようなアルキル基を言及する。アリール（C1−C5）アルキルのアリール基は、ハロゲン、好ましくは弗素、塩素、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アルキルカルボニル（例えば、アセトキシ）、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、スルファモイル、アミノ、１，３−ジオキソリル及び/又は１，４−ジオキソリルから成る群から選択された、１又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１つの置換基により置換され得る。アリール（C1−C5）アルキルの特に好ましい置換基は、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ又はアルキルチオである。
【００１６】
用語“アルコキシ”とは、基−O−R’ (ここで、R’は上記で定義されたようなアルキルである)を言及する。
用語“シクロアルキル”とは、３〜７個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは４〜６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及び同様のものを意味する。シクロアルキル基は置換されても又置換されなくても良い。置換基は、アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ及び/又はハロゲンから選択される。
【００１７】
用語“シクロアルキルアルキル”とは、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基を有する、１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子の枝分かれ鎖又は直鎖の一価飽和脂肪炭素基を言及する。
用語“脂肪族環”とは、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の炭素環式基、例えば１〜３個のヘテロ原子、好ましくは炭素、窒素及び硫黄から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むことができる、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロへキサンを言及する。ヘテロ原子を含む脂肪族環の例は、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環及びピペラジン環である。
【００１８】
用語“アルキルチオ”とは、基R’−S−（ここで、R’は上記で定義されたようなアルキル基である）を言及する。
用語“アミノ”とは、基−NH2を言及し、そして当業界において知られている基、例えばベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アルコキシカルボニル基又はベンジル基及び同様のものにより保護されるアミノ基を包含する。
用語“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを言及する。
用語“ヘテロ原子”とは、酵素、窒素及び硫黄を言及する。
用語“ヒドロキシ”とは、基−OHを言及する。
用語“シアノ”とは、基−CNを言及する。
【００１９】
用語“メルカプト”とは、基−SHを言及する。
用語“シクロアルキルアルキルオキシ”とは、基R’’’−O−（ここで、R’’’は上記において定義されたようなシクロアルキルアルキル基である）を意味する。
用語“アルキルスルフィニル”とは、基R’’’’−SO−（ここで、R’’’’は上記において定義されたようなアルキル基である）を意味する。
用語“アルキルスルホニル”とは、基R’’’’’−SO2−（ここで、R’’’’’は上記において定義されたようなアルキル基である）を意味する。
用語“ハロゲノアルキル”とは、１又はそれ以上のハロゲン原子により置換されたアルキルを意味する。
【００２０】
用語“アルケニルオキシ”とは、基R’’’’’’−O−（ここで、R’’’’’’は上記において定義されたようなアルケニル基である）を意味する。
用語“シクロアルキルオキシ”とは、基R’’’’’’’−O−（ここで、R’’’’’’’は上記で定義されたようなシクロアルキル基である）を意味する。
用語“モノ−及びジ−アルキルアミノ”とは、上記において定義されたようなアルキル基又はジ−アルキル基により置換されたアミノ基、すなわちアルキル−NH−及びジアルキル−N−を意味する。
【００２１】
用語“（C1−C5）アルキレンジオキシ基を有するベンゼン環”とは好ましくは、ベンゾ［１，３］ジオキソール及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、及び最も好ましくはベンゾ［１，３］ジオキソールを意味する。
本発明において、用語“〜により任意に置換される”とは、置換が１又は複数の位置、好ましくは１〜３個の位置で生じることができ、そして特にことわらない限り、置換が特定されるオプションから独立して選択されることを意味する。
【００２２】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。用語“医薬的に許容できる塩”とはまた、式［I］の多環式化合物又はその対応する塩のプロドラッグも含んで成る。
【００２３】
“医薬的に許容できる”例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、プロドラッグ、等は、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
“医薬的活性代謝物”とは、医薬的に許容でき、且つ効果的である、式［I］の化合物の代謝生成物を意味する。
用語“プロドラッグ”とは、生理学的条件下で、又は加溶媒分解により、式［I］の化合物のいずれか、又は式［I］の化合物の医薬的に許容できる塩に転換され得る、式［I］の化合物を言及する。プロドラッグは、対象に投与される場合、不活性であるが、しかしインビボで、式［I］の活性化合物に転換される。
【００２４】
好ましい態様においては、本発明は、環Aが、R1及びR2により置換され得る、窒素含有の５又は６員の複素芳香族環である式［I］の化合物を含んで成る。好ましくは、環Aは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン又はピリミジン環、及びより好ましくはピリジン環である。
好ましい態様においては、環Bは、任意にはR3, R4及びR5により置換される（C1−C5）アルキレンジオキシ基を有する、ベンゼン環、ナフタレン環又はベンゼン環である。
さらに好ましい態様においては、本発明は、環Bが（C1−C5）アルキレンジオキシ基を有する、ベンゼン環、ナフタレン環又はベンゼン環である、式［I］の化合物を含んで成る。最も好ましくは、環Bはベンゼン環である。
【００２５】
好ましい態様においては、本発明は、R1及びR2の１つが、水素、(C1-C5) アルキル又は -NHCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2である、式［I］の化合物を含んで成る。より好ましくは、R1及びR2の１つが、水素、-CH3又は -NHCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2である。
もう１つの好ましい態様においては、本発明は、R1が水素であり、そしてR2が−CH3である、式［I］の化合物を含んで成る。
もう１つの好ましい態様においては、本発明は、R1及びR2が水素である式［I］の化合物を含んで成る。
さらなる好ましい態様においては、本発明は、XがO、N−OH又はN−OCH3である、式［I］の化合物を含んで成る。
【００２６】
さらなる好ましい態様においては、-Y-Z-N(R6)(R7) が、-NH-CH2CH2-N(CH3)2 又は -NH-CH2CH2-(ピロリジン-1-イル)である、式［I］の化合物を含んで成る。
好ましい態様においては、本発明は、R3, R4及びR5が、水素であり、１つがフルオロであり、そして他の２種が水素であり、１つがヒドロキシであり、そして他の２種が水素であり、１つがOCH3であり、そして他の２種が水素であり、又は１つが水素であり、そして１つがヒドロキシであり、そして第３番目がCH3である、式［I］の化合物を含んで成る。
最も好ましくは、本発明は、R3, R4及びR5が、水素であり、R3, R4が水素であり、そしてR5がヒドロキシであり、R3, R4が水素であり、そしてR5がOCH3であり、又はR3が水素であり、R4がメチルであり、そしてR5がヒドロキシである、式［I］の多環式化合物を含んで成る。
【００２７】
本発明に従っての好ましい多環式化合物は次の通りである：
ａ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｅ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
【００２８】
ｆ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−エトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｇ）３−アリルオキシ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｈ）３−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｉ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,３−ジメトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｊ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−インデノ[１,２−a]フェナントレン−７−オン、
【００２９】
ｋ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,３−ジオキサ−５，９−ジアザ−インデノ[５,６−c]フルオレン−７−オン、
ｌ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｍ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｎ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｏ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
【００３０】
ｐ）３−メトキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｑ）３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｒ）３−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｓ）３−メトキシ−６−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｔ）３−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
【００３１】
ｕ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｖ）３−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｗ）６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｘ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｙ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
【００３２】
ｚ）６,11−ビス−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ａａ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｂｂ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｃｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
【００３３】
ｄｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｅｅ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｆｆ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｇｇ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンＯ−メチル−オキシム、及び
ｈｈ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンＯ−メチル−オキシム。
【００３４】
本発明に従ってのさらなる好ましい多環式化合物は、次の通りである：
ａ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｅ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
【００３５】
ｆ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｇ）３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｈ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｉ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、及び
ｊ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン。
【００３６】
本発明の式［I］の多環式化合物は、次の方法を通して生成され得る：
下記式［I］
【化２】
2005504846.tif 000004
【００３７】
[式中、環A、環B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y及びZは上記に定義されるのと同じであり、そしてXがOである]で表される多環式化合物の生成方法に関し、
下記式［VI］又は［VII ］：
【００３８】
【化３】
2005504846.tif 000005
【００３９】
［式中、環A、環B、R1, R2, R3, R4及びR5は上記に定義されるのと同じであり；Halはハロゲンであり；そしてR12は（C1−C5）アルキル、（C1−C5）ハロゲンアルキル又はアリールである］で表される化合物と、下記式［VIII］：
【化４】
2005504846.tif 000006
[式中、R6, R7, Y及びZは上記に定義されるのと同じである]で表される化合物とを反応せしめることによってもたらされる、式［VI］の化合物の−Hal、又は式［VII ］の化合物の−OS(O2)R12の-Y-Z-N(R6)(R7)による置換を含んで成る方法。
さらなる詳細においては、本発明の化合物は次の通りにして調製され得る：
工程１：
基本的中間体、すなわち化合物６及び７は、次のフローチャートに従って調製され得る：
【００４０】
フローチャート１：基本的中間体の調製：
【化５】
2005504846.tif 000007
【００４１】
フローチャート１における記号の定義は次の通りである。Halはハロゲンである。R11は（C1−C5）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルである。R1a及びR2aはそれぞれR1及びR2、又はそれ自体知られている方法により、それぞれR1及びR2に転換され得る、保護されたR1及び保護されたR2である。R12は、（C1−C5）アルキル、例えばメチル、（C1−C5）ハロゲノアルキル、例えばトリフルオロメチル又はアリール、例えばｐ−メチルフェニル及びフェニルである。R3a, R4a及びR5aはそれぞれ、上記で定義されるR3, R4及びR5；又はそれ自体知られている方法により、それぞれR3、R4及びR5に容易に転換され得る、保護されたR3、保護されたR4及び保護されたR5である。ArNH2は、R3a, R4a及びR5aにより任意には、置換されるアニリン誘導体である。環A及び環Bの定義は、上記に定義されるのと同じである。
【００４２】
例えば、典型的には、ジカルボン酸１は、１）無水酢酸下で化合物１を還流し、そして次に、２）室温で無水酢酸下で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でアセト酢酸エステルにより、得られる酸無水物を処理することによって、化合物３に転換される（Robin D. Allan and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, pp. 1221-1226, 1983）。化合物３はまた、室温で無水酢酸下でのアセト酢酸エステル及び塩基、例えばトリエチルアミンによる処理により無水ジカルボン酸から調製され得る（Binder, D., Monatshefte fur Chemie, Vol. 105, pp. 179-186, 1974）。
【００４３】
化合物４は、不活性溶媒、例えばトルエン下で、ArNH2により化合物３を加熱することによって得られる。反応温度は、40℃〜160℃、好ましくは80〜110℃である。アミド４は、酸、例えばポリリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びスルホン酸において化合物４を加熱することによって、多環式ラクタム５を得るために環化され得る。化合物５は、ハロゲン化試薬、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、塩化リン及び臭化リンによりハロゲン化され得る。この反応のための好ましい温度は、室温〜還流温度、及び最も好ましくは、50℃〜110℃の範囲である。従って、基本的中間体６が合成され得る。
【００４４】
化合物５は、スルホニル化剤、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル及び無水トリフルオロメタンスルホン酸により５を処理することによってスルホニル化され得る。典型的には、化合物５、スルホニル化剤及び相トランスファー触媒、例えば臭化テトラブチルアンモニウムが、塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む、有機溶媒、例えばジクロロメタン及び水の混合物に懸濁され、そしてその混合物が数時間〜数日間、典型的には一晩、激しく攪拌される。
【００４５】
化合物６のR1a, R2a, R3a, R4a及びR5aの１つがアルコキシ、例えばメトキシである場合、このメトキシ基は、ヒドロキシ誘導体を得るために、160℃で硫酸により分解され得る。得られるフェノール基は、それ自体知られている方法により、さらに変性され得る。例えば、一般式６を有するフェノールが（C1−C5）アルキルハロゲン化物、アリール（C1−C5）アルキルハロゲン化物、（C3−C5）アルケニルハロゲン化物、（C4−C7）シクロアルキルハロゲン化物及び（C3−C7）シクロアルキル（C1−C5）アルキルハロゲン化物により処理される場合、それぞれ（C1−C5）アルコキシ、アリール（C1−C5）アルキルオキシ、（C3−C5）アルケニルオキシ、（C4−C7）シクロアルキルオキシ及び（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C5）アルキルオキシ誘導体が調製され得る。
【００４６】
活性多環式化合物は、フローチャート２に示されるように、HY−Z（R6a）（R7a）（種々のアミン、アルコール及びチオール）と６又は７とを反応せしめることによって、基本的中間体６又は７から合成され得る。Y及びZの定義は、上記で定義されたのと同じであり、そしてR6a及びR7aは下記の通りに定義される。
工程２：
フローチャート２：基本的中間体の変性：
【００４７】
【化６】
2005504846.tif 000008
【００４８】
フローチャート２における記号の定義は次の通りである。Halはハロゲンである。R12は、（C1−C5）アルキル、例えばメチル、（C1−C5）ハロゲノアルキル、例えばトリフルオロメチル又はアリール、例えばｐ−メチルフェニル及びフェニルである。R3a, R4a及びR5aは上記に定義されるR3, R4及びR5；又はそれ自体知られている方法により、それぞれR3, R4及びR5に容易に転換され得る、保護されたR3、保護されたR4及び保護されたR5と同じである。R6a及びR7aは、それぞれ上記に定義されたR6及びR7と同じであるか；又はそれ自体知られている方法により、それぞれR6及びR7に容易に転換され得る、保護されたR6及び保護されたR7と同じである。環A、環B、Y及びZの定義は、上記に定義されるのと同じである。
【００４９】
YがN（R9）（ここで、R9は上記に定義されたのと同じ意味を有する）である場合、基本的中間体６及び７は、溶媒、例えばピリジン及びN, N−ジメチルホルムアミド（DMF）下で又は溶媒を伴わないで、アミン、すなわちHN（R9）−Z−N（R6a）（R7a）により６又は７を処理することによってアミノ化され得る。この段階のための反応温度は、好ましくは0℃〜115℃、及び最も好ましくは、室温〜100℃である。
YがO又はSである場合、基本的中間体６及び７は、溶媒、例えばDMF下で、塩基、例えばNaHの存在下でHY−Z−N（R6a）（R7a）と６又は７とを反応せしめることによって合成され得る。この段階のための反応温度は、好ましくは−20℃〜50℃、及び最も好ましくは0℃〜室温である。
【００５０】
得られる活性多環式化合物は、フローチャート３及び/又はフローチャート４に示されるような方法におり、さらに変性され得る。
工程３：
フローチャート３：環Aのさらなる変性：
【００５１】
【化７】
2005504846.tif 000009
【００５２】
フローチャート３における記号の定義は次の通りである。化合物8’は、R1aがハロゲンであるフローチャート２における化合物８と同じである。Halはハロゲンである。R1bは、ヒドロキシ、（C1−C5）アルコキシ、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキル−アミノ、ジ−（C1−C5）−アルキル−アミノ又は−Y’−Z’−N（R6a’）(R7a’)基であり、ここでY’及びZ’は上記に記載されるとの同じ定義を有し；R6a’及びR7a’はそれぞれ、R6’及びR7’、又はそれ自体知られている方法により、それぞれR6’及びR7’に転換され得る、保護されたR6’及び保護されたR7’である。
【００５３】
R2a, R3a, R4a及びR5aは、それぞれ、R2, R3, R4及びR5, 又はそれ自体知られている方法により、それぞれR2, R3, R4及びR5に転換され得る、保護されたR2、保護されたR3、保護されたR4及び保護されたR5と同じである。R6a及びR7aは、それぞれR6及びR7、又はそれ自体知られている方法により、それぞれR6及びR7に転換され得る、保護されたR6及び保護されたR7と同じである。環A、環B、Y及びZは、上記に定義されるのと同じ定義を有する。
【００５４】
環Aにおける環窒素のα位置がハロゲン、例えばClにより置換される場合、このハロゲンはまた、フローチャート２における段階Gと実質的に同じ方法により、フローチャート３に示されるような種々の置換基、例えばヒドロキシ、（C1−C5）アルコキシ、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミン、ジ−（C1−C5）−アルキルアミン又は−Y’−Z’−N（R6a’）（R7a’）により置換され得る。
【００５５】
工程４：
多環式化合物のシクロペンタジエン成分は、フローチャート４における方法によりさらに、変性され得る。
フローチャート４：シクロペンタジエン環の変性：
【００５６】
【化８】
2005504846.tif 000010
【００５７】
環A、環B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8、Y及びZは、上記に定義されたのと同じ定義を有する。
シクロペンタジエン成分のケトン基は、高温、典型的には約80℃で、適切な溶媒、例えばピリジン中、酸、例えば塩酸、臭酸及び酢酸の不在又は存在下でのオキシム又は種々のオキシム−エテル（H2N−O−R8）との反応により変性され得る。
工程１〜３に使用され得る保護基は典型的には、次の通りに分解され得る：１）フェノール基がメチル又はベンジルエーテルにより保護される場合、保護基は、フェノール基を得るために、BBr3処理、又は臭酸又は硫酸を用いての酸加水分解により分解され得、そして２）アミノ基がｔ−ブトキシカルボニル（Boc）により保護される場合、保護基が、アミノ基を得るために、酸、例えばトリフルオロ酢酸により分解され得る。
【００５８】
式［I］の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩の製造は、塩形成についてそれ自体知られている方法を用いて、式［I］により表される化合物の遊離塩基を酸により処理することによって行われ得る。上記工程において有用な治療的に許容できる酸の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭酸、リン酸、硝酸、硫酸）及び有機酸（例えば、シュウ酸、酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸、乳酸、メタンスルホン酸）である。さらに、式［I］の化合物は、当業者に知られている種々の方法により、水和物又は溶媒化合物及びその塩に転換され得る。
式［I］の多環式化合物は、種々の腫瘍細胞系に対して強い抗腫瘍活性を示す。この抗腫瘍活性は、式［I］の化合物及び医薬的に許容できるその塩が抗腫瘍剤であることを示す。
【００５９】
式［I］の多環式化合物及び医薬的に許容できるその塩は、非常に強い細胞毒性剤である。それらは種々の細胞系、例えば結腸癌細胞系、非小細胞肺癌細胞系、膵臓癌細胞系及び胃癌細胞系、等に対して活性的である。
従って、本発明の多環式化合物は、癌の処理のために有用である。従って、本発明は、癌の処理のための薬剤のためへの上記化合物の使用、及び上記に定義されるような多環式化合物及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成るその対応する医薬組成物にも関する。
【００６０】
例えば、それらは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、前立腺癌、乳癌、肝癌、グリア芽腫、卵巣癌、メラメーマ、肺癌、結腸直腸癌、膵癌、胃癌及び同様のものの処理において有用である。
本発明の多環式化合物の抗腫瘍活性は、次の通りに示され得る：
【００６１】
抗腫瘍活性の決定：
抗−増殖活性アッセイ：
腫瘍細胞の単一懸濁液が、連続的に希釈された96−ウェルマイクロテストプレートに接種された。次に、テストプレートが、5％CO2雰囲気下で、37℃で4日間インキュベートされた（２−３×103個の細胞/ウェル）。単層における細胞増殖の程度が、WST−8（Dojindo, Japan）により測定された。腫瘍細胞に関係する多環式化合物のIC50値が、対照増殖の50％ODを生成する薬物の濃度として計算された。
HCT116細胞系（直腸直腸癌）のインビトロ増殖に対する式［I］の多環式化合物の抗腫瘍活性が表１に要約される。
【００６２】
【表１】
2005504846.tif 000011
【００６３】
参照化合物は、抗腫瘍剤としてEP0713870号に開示されている。
本発明の多環式化合物の急性毒性（LD50）が、マウスにおける静脈内投与により試験された。前記化合物のLD50値は、90mg/kg以上であった。
臨床学的使用においては、式［I］の多環式化合物類、それらのプロドラッグ又はそれらの塩形及び同様のものは、単独で投与され得るが、しかし一般的には、賦形剤、結合剤、滑剤、砕解剤、被覆材料、乳化剤、沈殿防止剤、溶媒、安定剤、吸収増強剤及び/又は軟膏基材を混合することによって、所望する特定の使用及び目的のために配合される医薬混合物において投与されるであろう。前記混合物は、経口、注射、直腸又は局部投与のために使用され得る。
【００６４】
さらなる詳細においては、前述のように、式［I］の化合物又はそのプロドラッグを含む薬物、及び１又はそれ以上の式［I］の化合物及び所望には、１又はそれ以上の他の治療的に価値ある物質を生薬投与形にすることを含んで成る、そのような薬物の製造方法がまた、本発明の目的である。
医薬組成物は、例えば、錠剤、被覆された錠剤、糖剤、ハード又はソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。投与はまた、例えば坐剤を用いて直腸的に；軟膏、クリーム、ゲル又は溶液を用いて局部的又は皮下的に；又は例えば注射用溶液を用いて非経口的に行われ得る。
【００６５】
錠剤、被覆された錠剤、糖剤又はハードゼラチンカプセルの調製に関しては、本発明の化合物は、医薬的に不活性の無機又は有機賦形剤と共に混合され得る。錠剤、糖剤又はハードゼラチンカプセルのためお適切な賦形剤の例は、ラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク又はステアリン酸又はその塩を包含する。
ソフトゼラチンカプセルと共に使用するための適切な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール、等を包含し；しかしながら、活性成分の性質によれば、それは、賦形剤がソフトゼラチンカプセルのためにまったく必要とされない場合であり得る。
【００６６】
溶液及びシロップの調製に関しては、使用され得る賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースを包含する。
注射用溶液に関しては、使用され得る賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油を包含する。
坐剤、及び局部又は皮下適用に関して、使用され得る賦形剤は、例えば天然又は硬化された油、ワックス、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを包含する。
医薬組成物はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、付臭剤、浸透圧の変動のための塩、緩衝液、被覆剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、治療的に価値ある剤も含むことができる。
【００６７】
要約すると、経口投与のための医薬製剤は、顆粒、錠剤、糖被覆された錠剤、カプセル、ピル、懸濁液又はエマルジョンであり得、そして非経口、例えば静脈内、筋肉内又は皮下的投与のための製剤は、他の物質、例えば溶液を等張によるための塩又はグルコースを含むことができる無菌水溶液の形で使用され得る。抗腫瘍剤はまた、坐剤又はペッサーの形でも投与され得、又はそれらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形で局部的に適用され得る。
【００６８】
式［I］の多環式化合物の毎日の用量レベルは、経口又は非経口路により投与される場合、5〜2,000mg/m2である。従って、錠剤又はカプセルは、適切な場合、一回で又は複数回での投与のために、5mg〜1,000mgの活性化合物を含むことができる。いずれにせよ、実際の用量は、特定の患者の体重及び応答に依存する。
次の例は、本発明の化合物の好ましい調製方法を例示するものであって、それらは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００６９】
例１．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
ａ）５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドの調製：
５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（18g）（Robin D. Alland and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, pp.1221-1226, 1983）、ｍ−アニシジン（17.7ml）及び酢酸（9ml）を、トルエン（1,000ml）に懸濁した。この混合物を、窒素下で110分間、還流した。この混合物を室温に冷却し、そしてpptを吸引により集めた。pptを、トルエン及びジクロロメタンにより洗浄し、そして減圧下で乾燥し、褐色の粉末（21.6g）得た。ESI-MS: m/z 297 (MH); 1H-NMR (DMSO-d6): δ3.74 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J=8.5 Hz, J=2.5 Hz), 7.00 (1H, bd, J=8.5 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, t-like, J=ca 2.5 Hz), 7.73 (1H, d, 5 Hz), 8.71 (1H, s), 8.91 (1H, d, J=5 Hz), 10.65 (1H, brs)。
【００７０】
ｂ）３−メトキシ−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物の調製：
上記で得られた５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシウェニル）−アミド（11g）を、ポリリン酸（Merck：150g）において粉砕し、そしてその混合物を110℃でAr下で２時間、攪拌した。冷却された混合物に、氷（400g）及びアンモニア水を添加し、pHを７に調節した。暗褐色pptを、吸引により集め、そして水により洗浄し、３−メトキシ−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物（9.85g）を得た。ESI−MS：m/z 279 (MH+)。
【００７１】
ｃ）６−クロロ−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（例1c−１）及び６−クロロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（例１c−２）の調製：
上記で得られた３−メトキシ−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物（8,77g）を、オキシ塩化リン（359g）に懸濁し、そして60℃で３日間、攪拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発した。残留物を氷水及び飽和炭酸水素カリウムにより処理し、pHを約７に調節した。
【００７２】
黒色pptを吸引により集め、そして水により洗浄した。pptを、ジクロロメタン−メタノール−トリフルオロ酢酸（200：２：１）及びジクロロメタン−メタノール−トリフルオロ酢酸（200：４：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このクロマトグラフィー処理は、２つの黄色のバンドを与えた。第１のバンドを集め、そして蒸発せしめた。残留物をメタノールにより処理し、黄色の粉末として、低い極性の異性体（1.72g）、すなわち６−クロロ−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例1c−１）を得た。残留物をメタノールにより処理し、より極性の異性体（1.86g）、すなわち６−クロロ−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例1c−２）を、黄色の粉末として得た。
【００７３】
６−クロロ−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例1c−１）：ESI-MS: m/z 297 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ4.03 (3H, s), 7.47 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.78 (1H, d, J=9 Hz), 8.96 (1H, d, 4.5 Hz), 9.73 (1H, s)。
６−クロロ−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例1c−２）：ESI-MS: m/z 297 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.02 (3H, s), 7.51 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.50 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.73 (1H, d, J=9 Hz), 8.93 (1H, s), 9.00 (1H, d, 4.5 Hz)。
【００７４】
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
６−クロロ−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例1c−１）（120mg）を、N, N−ジメチルエチレンジアミン（50ml）に懸濁し、そしてその混合物を55℃で４時間、Ar下で攪拌した。N, N−ジメチルエチレンジアミンを蒸発し、そしてジクロロメタンに溶解した。その溶液を水により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【００７５】
ジクロロメタンを蒸発乾燥した。残留物を、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（28％）＝400：20：１及びジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（25％）＝300：20：１により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望する生成物を赤らみがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 349 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.41 (6H, s), 2.72 (2H, t, J=6 Hz), 3.82 (2H, q-like, J=ca 6 Hz), 3.97 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.34 (1H, brt, J=ca 5 Hz), 7.55 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1 Hz), 8.05 (1H, d, J=9 Hz), 8.81 (1H, d, 4.5 Hz), 9.27 (1H, d, J=1 Hz)。
【００７６】
例２．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
例１dに類似する態様で、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンを、例１c−２の化合物及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから出発して得た。所望する生成物を、赤みがかった粉末として
得た。EI-MS: m/z 348 (M+); 1H-NMR (CDCl3):δ 2.44 (6H, s), 2.77 (2H, t, J=6 Hz), 3.83 (2H, q-like, J=ca 6 Hz), 3.97 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.08 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (1H, brt, J=ca 5 Hz), 7.86 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1 Hz), 8.04 (1H, d, J=9 Hz), 8.85 (1H, d, 4.5 Hz), 8.86 (1H, d, J=1 Hz)。
【００７７】
例３．３−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
例１dに類似する態様で、３−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンを、例１c−２の化合物及び１−（２−アミノエチル）ピロリジンから出発して得た。所望する生成物を、オレンジ色の粉末として得た。EI-MS: m/z 348 (M+); 1H-NMR (CDCl3):δ 1.85 (4H, m), 2.67 (4H, m), 2.84 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.81 (2H, q-like, J=ca 6 Hz), 3.96 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (1H, brt, J=約 5 Hz), 7.53 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1 Hz), 7.99 (1H, d, J=9 Hz), 8.79 (1H, d, 4.5 Hz), 9.23 (1H, brs)。
例４〜例12に記載される次の化合物を、例１dに類似する態様で、例１c-2の化合物及び適切なアミンから調製した。
【００７８】
例４．６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及びN, N−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから調製した。所望する生成物を蝋状固体として得た。ESI-MS: m/z 363 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.89 (2H, quintet, J=7.0 Hz), 2.30 (6H, s), 2.46 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.71 (2H, dt, J=5.5 Hz, 7.0 Hz), 3.94 (3H, s), 6.91 (1H, dd, J=9.5 Hz, 2.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.35 (1H, brt, J=5.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1 Hz), 7.94 (1H, d, J=9.5 Hz), 8.82 (1H, d, 4.5 Hz), 8.83 (1H, d, J=1 Hz)。
【００７９】
例５．６−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及びN, N−ジエチル−１，２−エチレンジアミンから調製した。所望する生成物を赤みがかった粉末として得た。EI-MS: m/z 376 (M+); 1H-NMR (CDCl3):δ 1.12 (6H, t, J=7 Hz), 2.64 (4H, q, J=7 Hz), 2.76 (2H, t, J=6 Hz), 3.69 (2H, q-like, J=ca 6 Hz), 3.94 (3H, s), 6.91 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.41 (1H, brt, J=約 5 Hz), 7.78 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1 Hz), 7.94 (1H, d, J=9 Hz), 8.79 (1H, d, 4.5 Hz), 8.83 (1H, d, J=1 Hz)。
【００８０】
例６．３−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及び１−（２−アミノエチル）ピロリジンから調製した。所望する生成物を赤色の固体として得た。EI-MS: m/z 374 (M+); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.85 (4H, m), 2.67 (4H, m), 2.85 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.84 (2H, q-like, J=ca 6 Hz), 3.97 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.35 (1H, brt, J=ca 5 Hz), 7.88 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.06 (1H, d, J=9 Hz), 8.84 (1H, d, 5 Hz), 8.87 (1H, d, J=1 Hz)。
【００８１】
例７．３−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及びN−（２−アミノエチル）モルホリンから調製した。所望する生成物を赤色の固体として得た。EI-MS: m/z 390 (M+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.58 (4H, m), 2.72 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.81 (6H, m), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.48 (1H, brt, J=ca 5 Hz), 7.89 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1 Hz), 8.07 (1H, d, J=9 Hz), 8.85 (1H, d, 4.5 Hz), 8.89 (1H, d, J=1 Hz)。
【００８２】
例８．６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及びN, N, N’−トリメチルエチレンジアミンから調製した。所望する生成物を赤色のペーストとして得た。EI-MS: m/z 362 (M+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.34 (6H, s), 2.72 (2H, t-like, J=ca 7 Hz), 3.27 (3H, s), 3.85 (2H, t-like J=ca 7 Hz), 3.96 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.12 (1H, d, J=9 Hz), 8.81 (1H, d, 5 Hz), 8.86 (1H, d, J=1 Hz)。
【００８３】
例９．３−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及び１−メチルピペラジンから調製した。所望する生成物を赤色の固体として得た。EI-MS: m/z 360 (M+); 1H-NMR (CDCl3): δ2.40 (3H, s), 2.69 (2H, t-like, J=ca 5 Hz), 3.75 (2H, t-like J=ca 5 Hz), 3.98 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.14 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.93 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.18 (1H, d, J=9 Hz), 8.85 (1H, d, 5 Hz), 8.89 (1H, d, J=1 Hz)。
【００８４】
例10．６−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及びN, N，２,２−テトラメチル−１，３−プロピレンジアミンから調製した。所望する生成物を赤色の固体として得た。ESI-MS: m/z 390 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ1.04 (6H, s), 2.33 (2H, s), 2.41 (6H, s), 3.61 (2H, d, J=5 Hz), 3.96 (3H, s), 6.93 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.85 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.01 (1H, d, J=9 Hz), 8.29 (1H, brt, J=5 Hz), 8.82 (1H, d, 5 Hz), 8.86 (1H, d, J=1 Hz)。
【００８５】
例11．６−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチルアミノ］−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及び２−（２−アミノエチルアミノ）エタノールから調製した。所望する生成物を赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 365 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4):δ3.08 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.21 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.90 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.95 (1H, d, J=5 Hz), 8.03 (1H, d, J=9 Hz), 8.59 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5 Hz)。
【００８６】
例12．３−メトキシ−６−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及びN−メチルエチレンジアミンから調製した。所望する生成物を赤色の固体として得た。EI-MS: m/z 334 (M+); 1H-NMR (CDCl3):δ2.51 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6 Hz), 3.82 (2H, d, J=6 Hz), 3.97 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.05 (1H, d, J=9 Hz), 8.84 (1H, d, 5 Hz), 8.87 (1H, d, J=1 Hz)。
【００８７】
例13．３−メトキシ−６−［（ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）２−［（３−メトキシ−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
この化合物を、例１c−２の化合物及び２−（アミノメチル）−１−N−Bec−ピペリジンから調製した。所望する生成物を赤色の蝋状固体として得た。ESI-MS: m/z 475 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ1.39 (9H, s), ca 1.7 (6H, m), 2.99 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.05 (2H, br), ca 4.6 (1H, br), 6.95 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.06 (1H, br), 7.83 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 7.99 (1H, d, J=9 Hz), 8.80 (1H, d, 5 Hz), 8.83 (1H, d, J=1 Hz)。
【００８８】
ｂ）３−メトキシ−６−［（ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
上記で得られた２−［（３−メトキシ−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（45mg）を、ジクロロメタン（1ml）及びトリフルオロ酢酸（1ml）の混合物において85分間、攪拌した。前記混合物を、ジクロロメタンにより希釈し、そして炭酸水素ナトリウム溶液及び水により洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、赤みかかった固体（32mg）を得た。ESI-MS: m/z 375 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.2-1.7 (4H, m), 約 1.85 (2H, m), 約 2.4 (1H, br), 約 2.65 (1H, m), 約 2.9 (1H, m), 3.16 (1H, m), 約 3.65 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.92 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.21 (1H, brt, J=5.5 Hz)), 7.76 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 7.93 (1H, d, J=9 Hz), 8.79 (1H, d, 5 Hz), 8.82 (1H, d, J=1 Hz)。
【００８９】
例14．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，11−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
ａ）５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［１］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドの調製：
５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［１］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（100mg）（D. Binder, Monatshefte fur Chemie, Vol. 105, Pp. 179-186, 1974）、ｍ−アニシジン（0.124ml）及び酢酸（0.052ml）を、トルエン（５ml）に懸濁した。この混合物を、窒素下で２時間、還流した。この混合物を室温に冷却し、そしてpptを吸引により集めた。pptを、トルエン及びジクロロメタンにより洗浄し、そして減圧下で乾燥し、褐色の粉末（112mg）得た。ESI-MS: m/z 297 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ3.74 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J=8.5 Hz, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, bd, J=8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=7.0 Hz, 4.5 Hz), 7.44 (1H, t-like, 2.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J=7.0 Hz, 1.5 Hz), 8.57 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1.5 Hz), 10.79 (1H, s)。
【００９０】
ｂ）３−メトキシ−5H−５，８−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−5H−５，11−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物の調製：
上記で得られた５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［１］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシウェニル）−アミド（87mg）を、ポリリン酸（Merck：2.5g）において粉砕し、そしてその混合物を120℃でAr下で２時間、攪拌した。冷却された混合物に、氷水（25ml）及び炭酸水素ナトリウムを添加し、pHを７に調節した。暗褐色pptを、吸引により集め、そして水により洗浄し、３−メトキシ−5H−５，８−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−5H−５，11−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物（51mg）を得た。ESI−MS：m/z 279 (MH+)。
【００９１】
ｃ）６−クロロ−３−メトキシ−５，11−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（例14c−１）及び６−クロロ−３−メトキシ−５，８−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（例14c−２）の調製：
上記で得られた４−メトキシ−5H−５，８−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び４−メトキシ−5H−５，11−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物（54mg）及びDMF（0.1ml）を、オキシ塩化リン（2ml）に懸濁し、そして３時間、還流した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発した。残留物を水及び飽和炭酸水素ナトリウムにより処理し、pHを約７に調節した。オレンジ色のpptを吸引により集め、そして水により洗浄した。
【００９２】
pptを、ジクロロメタン−メタノール（200：１）及びジクロロメタン−メタノール（200：2）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このクロマトグラフィー処理は、２つの黄色のバンドを与えた。第１のバンドを集め、そして蒸発せしめ、低い極性の異性体（11.3mg）、すなわち６−クロロ−３−メトキシ−５，11−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例14c−１）を、黄色の粉末として得た。第２のバンドを集め、そして蒸発せしめ、より極性の異性体（20.3mg）、すなわち６−クロロ−３−メトキシ−５，８−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例14c−２）を、黄色の粉末として得た。
【００９３】
６−クロロ−３−メトキシ−５，11−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例14c−１）：ESI-MS: m/z 297 (MH+); 1H-NMR (CDCl3-MeOH-d4=2:1): δ4.04 (3H, s), 約 7.4 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=7.0 Hz, 5.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J=7.0 Hz, 2.0 Hz), 8.84 (1H, dd, J=7.0 Hz, 2.0 Hz), 9.34 (1H, m)。
６−クロロ−メトキシ−５，８−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例14c−２）：ESI-MS: m/z 297 (MH+); 1H-NMR (CDCl3-MeOH-d4=2:1):δ4.05 (3H, s), 約 7.45 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=8.0 Hz, 5.0 Hz), 8.41 (1H, m), 8.61 (1H, dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz), 8.77 (1H, dd, J=5.0 Hz, 2.0 Hz)。
【００９４】
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，11−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
例１−ｄに類似して、所望する生成物を、６−クロロ−３−メトキシ−５，11−５，11−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例14c−１）及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから出発して調製した。生成物オレンジ色の固体として得た。ESI-MS: m/z 349 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.37 (6H, s), 2.67 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.79 (2H, dt, J=5.5 Hz, 6.5 Hz), 3.96 (3H, s), 6.96 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.25 (1H, brt, J=ca 5.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J=4.5 Hz, 7.5 Hz), 7.85 (1H, dd, J=7.5 Hz, 1.5 Hz), 8.67 (1H, dd, 4.5 Hz, 1.5 Hz), 8.96 (1H, d, J=9 Hz)。
【００９５】
例15．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，８−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
例１dに類似する態様で、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，８−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンを、例14c−２の化合物及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから出発して得た。所望する生成物を、オレンジ色の固体として得た。ESI-MS: m/z 349 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.37 (6H, s), 2.68 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.81 (2H, dt, J=5.5 Hz, 6.5 Hz), 3.97 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (1H, brt, J=ca 5.5 Hz), 7.37 (1H, dd, J=5.0 Hz, 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.25 (1H, dd, 8.0 Hz, 1.5 Hz), 8.67 (1H, d, J=1.5 Hz)。
【００９６】
例16．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンの調製：
例１a−1ｃに類似する態様で、６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンを、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（Robin D. Allan and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, pp. 1221-1226,1983）及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して得た。所望する生成物を、褐色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 315 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 4.11 (3H, s), 7.58 (1H, d, J=8 Hz), 8.01 (1H, d, J=5 Hz), 8.05 (1H, d, J=11 Hz), 9.01 (1H, brs), 9.06 (1H, brs)。
【００９７】
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ−５，９−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、上記で得られた６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから、例1dに類似する態様で調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 375 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.36 (6H, s), 2.65 (2H, t, J=6 Hz), 3.76 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 4.05 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7.31 (1H, brt, J=ca 5 Hz), 7.74 (1H, d, J=11.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.86 (1H, d, J=5 Hz), 8.87 (1H, d, J=1 Hz)。
【００９８】
例17．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１，３−ジメトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）６−クロロ−１,３−ジメトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンの調製：
例１a−1ｃに類似する態様で、６−クロロ−１,３−ジメトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンを、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（Robin D. Allan and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, pp. 1221-1226,1983）及び３,５−ジメトキシアニリンから出発して得た。所望する生成物を、褐色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 327 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 4.01 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=2 Hz,), 7.10 (1H, d, J=2 Hz), 8.54 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.96 (1H, brs), 8.99 (1H, d, J=5.5 Hz)。
【００９９】
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,３−ジメトキシ−５，９−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、上記で得られた６−クロロ−１,３−ジメトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから、例1dに類似する態様で調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 379 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.34 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=6 Hz), 3.75 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 3.94 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.28 (1H, d, J=2 Hz,), 6.71 (1H, d, J=2 Hz), 7.62 (1H, brt, J=ca 6 Hz), 8.17 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.77 (1H, d, J=5 Hz), 8.80 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１００】
例18．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
ａ）５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミドの調製：
５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（975mg）（Robin D. Alland and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, pp.1221-1226, 1983）、３−メトキシ−２−メチル−フェニルアミン（750mg）及び酢酸（0.4ml）を、トルエン（30ml）に懸濁した。この混合物を、窒素下で１時間、還流した。この混合物を室温に冷却し、そしてpptを吸引により集めた。pptを、トルエン及びジクロロメタンにより洗浄し、そして減圧下で乾燥し、オレンジ色の粉末（1.1g）得た。ESI-MS: m/z 311 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6+トリエチルアミン(1 等量)): δ 2.18 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.60 (1H, d, J=8 Hz), 7.05 (1H, t, J=8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=4.5 Hz, J=1 Hz), 7.99 (1H, d, J=8 Hz), 8.50 (1H, d, J=1 Hz), 8.71 (1H, d, J=4.5 Hz), 10.6 (1H, s)。
【０１０１】
ｂ）３−メトキシ−４−メチル−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−４−メチル−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物の調製：
上記で得られた５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド（1g）を、ポリリン酸（Merck：10g）において粉砕し、そしてその混合物を120℃でAr下で２時間、攪拌した。冷却された混合物に、氷（400g）及びアンモニア水を添加し、pHを７に調節した。暗褐色pptを、吸引により集め、そして水により洗浄し、３−メトキシ−４−メチル−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−４−メチル−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物（860mg）を得た。ESI−MS：m/z 293 (MH+)。
【０１０２】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−４−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル（例18c−１）及びトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−４−メチル−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル（例18c−２）の調製：
上記で得られた３−メトキシ−４−メチル−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−４−メチル−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物（688mg）、ｐ−トルエンスルホニル塩化物（718mg）、テトラブチルアンモニウム臭化物（1.38g）、0.025モルの水酸化ナトリウム溶液（140mg）及びジクロロメタン（280mg）の混合物を、室温で22時間、激しく攪拌した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタン（80ml）により抽出した。組合された有機層を減圧下で蒸発した。残留物を、メタノール（150mg）により粉砕し、褐色の粉末を得た。
【０１０３】
粉末を、ジクロロメタン−メタノール−トリフルオロ酢酸（300：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このクロマトグラフィー処理は、２つの黄色のバンドを与えた。第１のバンドを集め、そして蒸発せしめた。残留物をメタノールにより処理し、黄色の粉末として、低い極性の異性体（300mg）、すなわちトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−４−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル（例18c−１）を得た。第２のバンドを集め、そして蒸発せしめた。残留物をメタノールにより処理し、より極性の異性体（250mg）、すなわちトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−４−メチル−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル（例18c−２）を、黄色の粉末として得た。
【０１０４】
トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−４−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル（例18c−１）：ESI-MS: m/z 447 (MH+); 1H-NMR (CDCl3)：δ2.40 (3H, s), 2.47 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=9 Hz), 7.66 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.32 (1H, d, J=9 Hz), 8.90 (1H, d, J=4.5 Hz), 9.42 (1H, d, J=1 Hz)。
トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−４−メチル−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル（例18c−２）：ESI-MS: m/z 447 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ2.43 (3H, s), 2.48 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.32 (1H, d, J=9.5 Hz), 8.93 (1H, d, J=5 Hz), 8.99 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１０５】
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製。
トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−４−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル（例18c−１）（25mg）を、N, N−ジメチルエチレンジアミン（0.5ml）に懸濁し、そしてその混合物を80℃で１時間、攪拌した。その混合物をジクロロメタンにより希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液及び水により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。
【０１０６】
残留物を、ジクロロメタン：メタノール（50：１）及びジクロロメタン：メタノール（10：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望する生成物を赤みがかった粉末（21mg）として得た。ESI-MS: m/z 363 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ2.36 (6H, s), 2.51 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.82 (2H, quartet like, J=約 6.5 Hz), 4.02 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=9 Hz,), 7.18 (1H, brt, J=ca 5.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1 Hz), 8.05 (1H, d, J=9 Hz), 8.80 (1H, d, J=4.5 Hz), 9.27 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１０７】
例19．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンの調製：
例18dに類似する態様で、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンを、例18c−２の化合物及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから出発して得た。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 363 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.35 (6H, s), 2.52 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.81 (2H, quartet like, J=約 6.5 Hz), 4.01 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=9 Hz), 7.20 (1H, brt, J=ca 6 Hz), 7.88 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.05 (1H, d, J=9 Hz), 8.84 (1H, d, J=5 Hz), 8.85 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１０８】
例20．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,２,３−トリメトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）トルエン−４−スルホン酸１,２,３−トリメトキシ−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルの調製：
例18a−18ｃに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸１,２,３−トリメトキシ−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルを、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（Robin D. Allan and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, pp. 1221-1226,1983）及び３,４,５−トリメトキシアニリンから出発して得た。所望する生成物を、オレンジ色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 493 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.50 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=8 Hz), 8.13 (2H, d, J=8 Hz), 8.46 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.90 (1H, d, J=5 Hz), 8.94 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１０９】
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,２,３−トリメトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、上記で得られたトルエン−４−スルホン酸１,２,３−トリメトキシ−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから、例18dに類似する態様で調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 409 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):δ 2.36 (6H, s), 2.64 (2H, t, J=6 Hz), 3.76 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.94 (1H, s), 7.55 (1H, brt, J=約 6 Hz), 8.38 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.82 (1H, d, J=5 Hz), 8.83 (1H, s)。
【０１１０】
例21．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−インデノ［１，２−a］フェナントレン−７−オンの調製：
ａ）５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミドの調製：
例1aに類似する態様で、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミドを、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル及びナフタレン−１−イルアミンから出発して得た。所望する生成物を、淡褐色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 317 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6):δ7.38-7.67 (5H, m), 7.91 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.54 (1H, dd, J=1.1 Hz, 7.6 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.75 (1H, d, J=4.9 Hz), 11.61 (1H, brs)。
【０１１１】
ｂ）5H−５，９−ジアザ−インデノ［１，２−a］フェナントレン−６，７−ジオン及び5H−５，10−ジアザ−インデノ［１，２−a］フェナントレン−６，７−ジオンの混合物の調製：
例1bに類似する態様で、5H−５，９−ジアザ−インデノ［１，２−a］フェナントレン−６，７−ジオン及び5H−５，10−ジアザ−インデノ［１，２−a］フェナントレン−６，７−ジオンの混合物を、例21aの混合物から出発して、暗褐色の固体として得た。ESI−MS：m/z 299 (MH+)。
【０１１２】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−インデノ［１，２−a］フェナントレン−６−イルエステルの調製：
例18cに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−インデノ［１，２−a］フェナントレン−６−イルエステルを、例21bの化合物から出発して、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 453 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.59 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.75-7.93 (2H, m), 8.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.21 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.42 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.61 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.64 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.99 (1H, s), 9.04 (1H, d, J=4.9 Hz)。DMSO−d6においては、メチルのピークは、溶媒のピークとオーバーラップした。
【０１１３】
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−インデノ［１，２−a］フェナントレン−７−オンの調製：
例18dに類似する態様で、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−インデノ［１，２−a］フェナントレン−７−オンを、例21cの化合物及びN, N−ジメチルチルレンジアミンから出発して得た。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 369 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.41 (6H, s), 2.74 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.95 (2H, q-like J=6.3 Hz), 7.42 (1H, brt, J=6.3 Hz), 7.58-7.84 (4H, m), 7.95 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.85 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.90 (1H, d, J=0.7 Hz), 9.13 (1H, d, J=7.9 Hz)。
【０１１４】
例22．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,３−ジオキサ−５，９−ジアザ−インデノ［５−６c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）トルエン−４−スルホン酸７−オキソ−7H−１,３−ジオキサ−５，９−ジアザ−インデノ［５−６c］フルオレン−６−イルエステルの調製：
例18a−18ｃに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸７−オキソ−7H−１,３−ジオキサ−５，９−ジアザ−インデノ［５−６c］フルオレン−６−イルエステルを、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（Robin D. Allan and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, pp. 1221-1226,1983）及び３,４−（メチレンジオキシ）アニリンから出発して得た。所望する生成物を、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 447 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.49 (3H, s), 6.26 (2H, s), 7.42 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.66 (2H, s), 7.92 (1H, d, J=5 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.93 (1H, d, J=5 Hz), 8.99 (1H, brs)。
【０１１５】
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,３−ジオキサ−５，９−ジアザ−インデノ［５−６c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、上記で得られたトルエン−４−スルホン酸７−オキソ−7H−１,３−ジオキサ−５，９−ジアザ−インデノ［５−６c］フルオレン−６−イルエステル及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから、例18dに類似する態様で調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 363 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ2.39 (6H, s), 2.68 (2H, t, J=6 Hz), 3.78 (2H, quartet like, J=約 6 Hz), 6.12 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.23 (1H, brt, J=ca 6 Hz), 7.41 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=5 Hz), 8.83 (1H, d, J=5 Hz), 8.86 (1H, s)。
【０１１６】
例23．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メチルスルファニル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）トルエン−４−スルホン酸３−メチルスルファニル−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルの調製：
例18a−18ｃに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸３−メチルスルファニル−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルを、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（Robin D. Allan and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, pp. 1221-1226,1983）及び３−（メチルチオ）アニリンから出発して得た。所望する生成物を、黄色の粉末として得た。ESI MS: m/z 449 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ2.50 (3H, s), 2.66 (3H, s), 7.43 (2H, d, J=8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 7.72 (1H, d, J=2 Hz), 7.98 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.14 (2H, d, J=8 Hz), 8.26 (1H, d, J=9 Hz), 8.94 (1H, d, J=5 Hz), 8.99 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１１７】
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メチルスルファニル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、上記で得られたトルエン−４−スルホン酸３−メチルスルファニル−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから、例18dに類似する態様で調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 365 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ2.37 (6H, s), 2.62 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=6 Hz), 3.78 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 7.35 (1H, brt, J=ca 5 Hz), 7.41 (1H, d, J=2 Hz), 7.88 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.00 (1H, d, J=9 Hz), 8.85 (1H, d, J=5 Hz), 8.87 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１１８】
例24．３−メトキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−４−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル（例18c−１）及び１−（２−アミノエチル）ピロリジンから、例18dに類似する態様で調製した。所望するし生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 389 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ1.86 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.72 (4H, m), 2.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.89 (2H, quartet like, J=ca 6.5 Hz), 4.02 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=9 Hz), 7.18 (1H, brt, J=ca 5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1 Hz), 8.04 (1H, d, J=9 Hz), 8.80 (1H, d, J=4.5 Hz), 9.27 (1H, brs)。
【０１１９】
例25．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）３−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステルの調製：
６−メチル−ピリジン−３，４−ジカルボン酸（440mg）（Emil J. Moriconi and Francis A. Spano, J. Am. Chem. Soc., Vol. 86, pp. 38-46, 1964）を、無水酢酸（10ml）に懸濁し、そしてその混合物を10分間、還流した。エチルアセトアセテート（0.325ml）及びトリエチルアミン（0.745ml）を、前記混合物に室温で添加し、そしてその混合物を一晩、攪拌した。その混合物を濃縮乾燥し、そしてジクロロメタン、及びクロロメタン−メタノール（15：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望する化合物を暗赤色の油状物として得、これは１等量のトリエチルアミンを含んだ。ESI-MS: m/z 234 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.26-1.38 (15H, m), 2.63 (3H, s), 3.28 (6H, q, J=3.3 Hz), 4.22 (2H, q, J=4.2 Hz), 7.29 (1H, s), 8.58 (1H, s)。
【０１２０】
ｂ）３−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドの調製：
例1aに類似する態様で、３−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドを、例25aの化合物から出発して得た。所望する生成物を、黄赤色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 311 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ2.54 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.51 (1H, ddd, J=8.3 Hz, 2.3 Hz, 1.0 Hz), 6.99 (1H, ddd, J=7.9 Hz, 1.98 Hz, 1.0 Hz), 7.13 (1H, t-like, J=7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J=1 Hz), 7.41 (1H, t-like, J=2.3 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.0 Hz), 10.80 (1H, s)。
【０１２１】
ｃ）３−メトキシ−９−メチル−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−10−メチル−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物の調製：
例1bに類似する態様で、３−メトキシ−９−メチル−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−10−メチル−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物を、例25bの化合物から出発して、暗褐色の固体として得た：ESI−MS：m/z 293 (MH+)。
【０１２２】
ｄ）トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−９−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルの調製：
例18cに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−９−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルを、例18cの化合物から出発して得た。所望する生物を、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 447 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):δ 2.48 (3H, s), 2.71 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.35-7.38 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.49 (1H, s), 8.13 (2H, d, J=5.9 Hz), 8.29 (1H, d, J=6.8 Hz), 9.24 (1H, s)。
【０１２３】
ｅ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
例18dに類似する態様で、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンを、例25dの化合物及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから出発して得た。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 363 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.35 (6H, s), 2.64 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.68 (3H, s), 3.77 (2H, q-like, J=6.3 Hz), 3.97 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.31 (1H, brt, J=ca 6 Hz), 7.40 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.9 Hz), 9.10 (1H, s)。
【０１２４】
例26．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−８−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）１−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステルの調製：
例25aに類似する態様で、１−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステルを、２−メチル−ピリジン−３，４−ジカルボン酸（Emil J. Moriconi and Francis A. Spano, J. Am. Chem. Soc., Vol. 86, pp. 38-46, 1964）から出発して得た。所望する生成物を、赤オレンジ色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 234 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.81 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.53 (1H, d, J=4.6 Hz)。
【０１２５】
ｂ）１−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドの調製：
例1aに類似する態様で、１−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドを、例26aの化合物から出発して得た。所望する生成物を、オレンジ色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 311 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.88 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.02 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=7.9 Hz, 8.3 Hz), 7.41 (1H, brs), 7.70 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.85 (1H, d, J=5.3 Hz), 10.62 (1H, s)。
【０１２６】
ｃ）３−メトキシ−８−メチル−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−11−メチル−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物の調製：
例1bに類似する態様で、３−メトキシ−８−メチル−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−11−メチル−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物を、暗褐色の固体として得た：ESI−MS：m/z 293 (MH+)。
【０１２７】
ｄ）トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−８−メチル−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルの調製：
例18cに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−８−メチル−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルを、例26cの化合物から出発して得た。所望する生物を、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 447 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.49 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.00-7.38 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.15 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J=9.9 Hz), 8.79 (1H, d, J=4.9 Hz)。
【０１２８】
ｅ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−８−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
例18dに類似する態様で、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−８−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンを、例26dの化合物及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから出発して得た。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 363 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ2.36 (6H, s), 2.64 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.87 (3H, s), 3.78 (2H, q-like, J=6.3 Hz), 3.96 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J=2.6 Hz, 9.2 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.39 (1H, brt, J=ca 6 Hz), 7.75 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.07 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.71 (1H, d, J=4.9 Hz)。
【０１２９】
例27．11−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）１−クロロ−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステルの調製：
例25aに類似する態様で、１−クロロ−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステルを、２−クロロ−ピリジン−３，４−ジカルボン酸（Florence Mongin, Francois Trecourt and Guy Queguiner, Tetrahedron Lett., Vol. 40, Pp. 5483-5486, 1999）から出発して得た。所望する生成物を、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 254 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 4.02 (2H, q, J=6.9 Hz), 7.33 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.49 (1H, d, J=4.3 Hz)。
【０１３０】
ｂ）１−クロロ−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドの調製：
例1aに類似する態様で、１−クロロ−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドを、例27aの化合物から出発して得た。所望する生成物を、黄色がかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 331 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.74 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J=1.7 Hz, 7.9 Hz), 7.03 (1H, brd, J=8.9 Hz), 7.15 (1H, t-like, J=7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.41 (1H, t-like, J=1.7 Hz), 8.53 (1H, d, J=4.3 Hz), 10.70 (1H, s)。
【０１３１】
ｃ）11−クロロ−３−メトキシ−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び８−クロロ−３−メトキシ−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物の調製：
例1bに類似する態様で、11−クロロ−３−メトキシ−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオン及び８−クロロ−３−メトキシ−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６，７−ジオンの混合物を、例27ｂの化合物から出発して暗褐色の固体として得た：ESI−MS：m/z 313 (MH+)。
【０１３２】
ｄ）トルエン−４−スルホン酸11−クロロ−３−メトキシ−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルの調製：
例18cに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸11−クロロ−３−メトキシ−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルを、例27cの化合物から出発して得た。所望する生物を、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 467 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.49 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J=2.3 Hz, 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.43 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.63 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.12 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.68 (1H, d, J=4.3 Hz), 9.20 (1H, d, J=9.2 Hz)。
【０１３３】
ｅ）11−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ジクロロメタン（4ml）中、N, N−ジメチルエチレンジアミン（1ml）の溶液に、トルエン−４−スルホン酸11−クロロ−３−メトキシ−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル（例27d）（100mg）を添加し、そしてその混合物をN2下で一晩、攪拌した。その溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。残留物を、ジクロロメタン−メタノール（50：１）及びジクロロメタン−メタノール（９：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望する生成物を暗赤色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 383 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.36 (6H, s), 2.65 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.78 (2H, q-like, J=6.3 Hz), 3.97 (3H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.6 Hz, 9.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=4.3 Hz), 及び 8.60 (2H, d, J=4.3 Hz), 8.98 (1H, d, J=9.6 Hz)。
【０１３４】
例28．６−（２−ジメチルアミノ−エチレンアミノ）−３−メトキシ−11−メチルアミノ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ジクロロメタン（１ml）中、メチルアミン（1ml、メタノール中、40％）の溶液に、11−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例27ｅ）（5.7mg）を添加し、そしてその混合物を密封された冠において50℃で２日間、攪拌した。その溶液を、ジクロロメタンにより希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。残留物を、ジクロロメタン−メタノール（４：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望する生成物を暗赤色の粉末（1.8ｍｇ）として得た。ESI-MS: m/z 378 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):δ 2.44 (6H, s), 2.77 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.14 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.82 (2H, q-like, J=6.3 Hz), 3.96 (3H, s), 4.85 (1H, brq, J=ca 5 Hz), 6.89-6.95 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.30 (1H, brt, J=約 6 Hz), 8.34 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.41 (1H, d, J=4.3 Hz)。
【０１３５】
例29．６，11−ビス−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
11−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例27e）（23mg）を、N, N−ジメチルエチレンジアミン（2.0ml）に懸濁し、そしてその混合物を60℃で一晩、窒素下で攪拌した。その溶液を、ジクロロメタンにより希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。
【０１３６】
残留物を、ジクロロメタン−メタノール−25％アンモニア溶液（100：５：１）により展開されるシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望する生成物を暗赤色の粉末（17mg）として得た。ESI-MS: m/z 435 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.27 (6H, s), 2.34 (6H, s), 2.60-2.66 (4H, m), 3.60 (2H, q-like, J=6.6 Hz), 3.75 (2H, q-like, J=6.3 Hz), 3.96 (3H, s), 5.76 (1H, brt, J=約 6 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.6 Hz, 9.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.36 (1H, brt, J=ca 6 Hz), 8.37 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.49 (1H, d, 9.6 Hz)。
【０１３７】
例30．11−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
例29に類似する態様で、11−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンを、例27eの化合物から出発して、暗赤色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 477 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.10 (6H, s), 1.85 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.36 (6H, s), 2.65 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.42 (2H, d, J=4.0 Hz), 3.77 (2H, q-like, J=5.6 Hz), 3.95 (3H, s), 6.85-6.89 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.32 (1H, brt, J=5.6 Hz), 7.99 (1H, brt, J=4.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.61 (1H, d, J=9.2 Hz)。
【０１３８】
例31．11−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）トルエン−４−スルホン酸11−クロロ−３−メトキシ−4−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルの調製：
例18a−18ｃに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸11−クロロ−３−メトキシ−4−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステルを、１−クロロ−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（27ａ）及び３−メトキシ−２−メチル−フェニルアミンから出発して得た。所望する生成物を、オレンジ色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 481 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.40 (3H, s), 2.47 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.39 (2H, d, J=8 Hz), 7.41 (1H, d, J=10 Hz), 7.64 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.07 (2H, d, J=8 Hz), 8.67 (1H, d, J=4.5 Hz), 9.17 (1H, d, J=10 Hz)。
【０１３９】
ｂ）11−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、上記で得られたトルエン−４−スルホン酸11−クロロ−３−メトキシ−4−メチル−７−オキソ−7H−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−６−イルエステル及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから、例27ｅに類似する態様で調製した。所望する生成物を、褐色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 397 (MH+); 1H-NMR (CDCl3)δ2.36 (6H, s), 2.51 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.82 (2H, quartet like, J=約 6 Hz), 4.02 (3H, s), 7.08 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.37 (1H, brt, J=ca 5 Hz), 7.52 (1H, d, J=4.5 Hz,), 8.58 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.95 (1H, d, J=9.5 Hz)。
【０１４０】
ｃ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、上記で得られた11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン及びN, N−２,２−テトラメチル−１,３−プロパンジアミンから、例29に類似する態様で調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 491 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.12 (6H, s), 1.85 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.37 (6H, s), 2.51 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.42 (2H, d, J=4 Hz), 3.82 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 3.98 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.15 (1H, brt, J=約5.5 Hz), 7.86 (1H, brt, J=ca 4 Hz), 8.37 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.59 (1H, d, J=9.5 Hz)。
【０１４１】
例32．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸フェニルアミドの調製：
例1aに類似する態様で、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸フェニルアミドを、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル及びアニリンから出発して得た。所望する生成物を、褐色がかったオレンジ色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 267 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6):δ6.93 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.26 (2H, t-like, 7.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.4 Hz, 4.6 Hz), 7.59 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.72 (1H, d, J=4.6 Hz), 10.78 (1H, brs)。
【０１４２】
ｂ）5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−11−メチル−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６，７−ジオンの混合物の調製：
上記で得られた５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸フェニルアミド（1.33ｇ）を、トリフルオロメタンスルホン酸（7ml）に溶解した。その混合物を、100℃で２時間、攪拌した。その冷却された混合物に、氷（40g）を添加した。暗褐色のpptを吸引により集め、そして炭酸水素ナトリウム及び水により洗浄し、5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６，７−ジオン及び３−メトキシ−11−メチル−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６，７−ジオンの混合物を得た。ESI−MS：m/z 249 (MH+)。
【０１４３】
ｃ）トルエン−４特異的、７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イルエステルの調製：
例18cに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イルエステルを、例32bの化合物から出発して、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 403 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.49 (3H, s), 7.43 (2H, d, 8.4 Hz), 7.76 (1H, ddd, J=1.4 Hz, 7.0 Hz, 8.6 Hz), 7.92 (1H, ddd, J=1.4 Hz, 7.0 Hz, 8.1 Hz), 8.04-8.09 (2H, m), 8.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=8.6 Hz, 1.4 Hz), 8.96 (1H, d, J=4.9 Hz), 9.01 (1H, d, J=0.5 Hz)。
【０１４４】
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンの調製：
例１dに類似する態様で、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンを、例32cの化合物及びN, N−ジメチルチルレンジアミンから出発して得た。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 319 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.38 (6H, s), 2.68 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.81 (2H, q-like J=6.3 Hz), 7.27-7.37 (2H, m), 7.65-7.77 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J=1.0 Hz, 5.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.86-8.88 (2H, m)。
【０１４５】
例33．３−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミドの調製：
例1aに類似する態様で、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミドを、５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−5H−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル及び３−クロロ−フェニルアミンから出発して得た。所望する生成物を、褐色がかったオレンジ色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 301 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ6.96-7.00 (1H, m), 7.27-7.29 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=1.3 Hz, 4.6 Hz), 7.98-7.99 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.74 (1H, d, J=4.6 Hz), 10.92 (1H, brs)。
【０１４６】
ｂ）３−クロロ−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６，７−ジオン及び３−クロロ−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６，７−ジオンの混合物の調製：
例32ｂに類似する態様で、上記で得られた３−クロロ−5H−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６，７−ジオン及び３−クロロ−5H−５，10−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６，７−ジオンの混合物を、例33ａの化合物から出発して暗褐色の固体として得た。ESI−MS：m/z 283 (MH+)。
【０１４７】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸３−クロロ−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イルエステルの調製：
例18cに類似する態様で、トルエン−４−スルホン酸３−クロロ−７−オキソ−7H−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−イルエステルを、例33bの化合物から出発して、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 437 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.50 (3H, s), 7.44 (2H, d, 8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.2 Hz), 7.97-8.00 (2H, m), 8.13 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.35 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.96 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.99 (1H, s)。
【０１４８】
ｄ）３−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンの調製：
例１dに類似する態様で、３−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンを、例33cの化合物及びN, N−ジメチルチルレンジアミンから出発して得た。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 353 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.43 (6H, s), 2.65 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.75 (2H, q-like J=6.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.0 Hz, 8.9 Hz), 7.35 (1H, brt, J=6.3 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J=1.1 Hz, 4.9 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.86-8.87 (2H, m)。
【０１４９】
例34．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−エトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）６−クロロ−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンの調製：
６−クロロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例1c−２）（100mg）及び濃硫酸の混合物を160℃で６時間、攪拌した。その反応混合物を、氷水（50ml）中に注ぎ、そしてアンモニア水（28％）により中和した。オレンジ色のpptを吸引により集め、そして水により洗浄した。pptを、ジクロロメタン−メタノール（50：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（76mg）をオレンジ色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 283 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ7.26 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 8.42 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.64 (1H, d, J=9 Hz), 8.88 (1H, s), 8.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 11.30 (1H, brs)。
【０１５０】
ｂ）６−クロロ−３−エトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
N, N−ジメチルホルムアミド（0.5ml）中、６−クロロ−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（30mg）及び炭酸カリウム（60mg）の懸濁液に、ヨードエタン（25mg）を添加し、そしてその混合物を90℃で1.5時間、攪拌した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。残留物を、ジクロロメタン−メタノール（100：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の粉末として６−クロロ−３−エトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（18mg）を得た。ESI-MS: m/z 311 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ1.54 (3H, t, J=7 Hz), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 7.39 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.35 (1H, d, J=9 Hz), 8.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.04 (1H, s)。
【０１５１】
ｃ）６−（２−ジメチルアミン−エチルアミノ）−３−エトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
６−クロロ−３−エトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例34b）（14mg）を、N, N−ジメチルエチレンジアミン（0.3ml）に懸濁し、そしてその混合物を70℃で30分間、攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンにより希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液及びブラインにより洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。残留物を、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（28％）（15：１：0.1）により展開される分離用薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末（16mg）として得た。ESI-MS: m/z 363 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.50 (3H, t, J=7 Hz), 2.36 (6H, s), 2.65 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.78 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 4.20 (2H, q, J=7 Hz), 6.97 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.34 (1H, brt, J=約 5 Hz), 7.87 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.04 (1H, d, J=9 Hz), 8.83 (1H, d, J=5 Hz), 8.86 (1H, d; J=1 Hz)。
【０１５２】
例35．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−イソプロポキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］−フルオレン−７−オンの調製：
ａ）６−クロロ−３−イソプロポキシ−５，９−ジアザーベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、６−クロロ−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（例34a）及び２−ブロモプロパンから、例34bに類似する態様で調製した。所望する生成物を、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 325 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ1.47 (6H, d, J=6 Hz), 4.80 (1H, quintet like, J=約6 Hz), 7.36 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J=5.5 Hz, J=1 Hz), 8.34 (1H, d, J=9 Hz), 8.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.03 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１５３】
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−イソプロポキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］−フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、上記で得られた６−クロロ−３−イソプロポキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから、例34cに類似する態様で調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 377 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.44 (6H, d, J=6 Hz), 2.36 (6H, s), 2.65 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.78 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 4.78 (1H, quintet like, J=約 6 Hz), 6.94 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (1H, brt, J=約 5 Hz), 7.87 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.04 (1H, d, J=9 Hz), 8.83 (1H, d, J=5 Hz), 8.86 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１５４】
例36．３−アリルオキシ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）３−アリルオキシ−６−クロロ−５，９−ジアザーベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、６−クロロ−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（例34a）及びアリルブロミドから、例34bに類似する態様で調製した。所望する生成物を、黄色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 323 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):δ 4.75 (2H, dt, J=5 Hz, 1 Hz), 5.41 (1H, dq, J=11 Hz, 1 Hz), 5.52 (1H, dq, J=17 Hz, 1 Hz), 6.12 (1H, ddt, J=17 Hz, 11 Hz, 5 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8 Hz, 1.5 Hz), 7.45 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.36 (1H, dd, J=8 Hz, 1.5 Hz), 8.96 (1H, d, J=5 Hz), 9.04 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１５５】
ｂ）３−アリルオキシ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、上記で得られた３−アリルオキシ−６−クロロ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン及びN, N−ジメチルエチレンジアミンから、例34cに類似する態様で調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 375 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.37 (6H, s), 2.66 (2H, t, J=6 Hz), 3.78 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 4.70 (2H, dt, J=5 Hz, 1 Hz), 5.37 (1H, dq, J=10 Hz, 1 Hz), 5.50 (1H, dq, J=17 Hz, 1 Hz), 6.13 (1H, ddt, J=17 Hz, 10 Hz, 5 Hz), 7.01 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.34 (1H, brt, J=約 5 Hz), 7.88 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.06 (1H, d, J=9 Hz), 8.84 (1H, d, J=5 Hz), 8.86 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１５６】
例37．６−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
６−クロロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（例1c−２）（20mg）を、DMF（2ml）に溶解した。この溶液に、２−ジメチルアミノ−エタンチオール塩酸塩（21mg）、トリエチルアミン（0.04ml）及びパラフィン液体中、60％NaH（Kanto Chemical Co. Inc.; 15mg ）を添加した。この混合物を室温で５時間、攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンに溶解し、そしてその混合物を水により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。残留物を、ジクロロメタン−MeOH−アンモニア水（25％）（100：10：１）により展開されるシリカゲルTLCにより精製した。所望する生成物（19mg）を黄色の固体として得た。ESI-MS: m/z 366 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.41 (6H, s), 2.75 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.25 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.13 (1H, d, J=9 Hz), 8.85 (1H, d, 5 Hz), 8.90 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１５７】
例38．６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
ａ）３−ベンジルオキシ−６−クロロ−５，９−ジアザーベンゾ［c］フルオレン−７オンの調製：
６−クロロ−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン（例34ｃ）（27mg）を、DMF（2ml）に溶解した。この溶液に、塩化ベンジル（0.016ml）及び炭酸カリウム（29mg）を添加した。この混合物を９０℃で２時間、攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンに溶解し、そしてその混合物を水により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。残留物を、ジクロロメタン及びジクロロメタン−MeOH（50：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望する生成物（19mg）を黄色の固体として得た。EI-MS: m/z 372 (M+); 1H-NMR (CDCl3): δ 5.25 (2H, s), 7.30-7.55 (7H, m), 8.00 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.36 (1H, d, J=9 Hz), 8.95 (1H, d, 5 Hz), 9.03 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１５８】
ｂ）３−ベンジルオキシ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
例38の化合物（30mg）を、DMF（2ml）に溶解した。この溶液に、２−ジメチルアミノエタノール（0.041ml）及びパラフィン液体中、60％NaH（Kanto Chemical Co. Inc.; 4.9mg ）を添加した。この混合物を室温で１０分間、攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンに溶解し、そしてその混合物を水により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥した。残留物を、ジクロロメタン及びジクロロメタン−MeOH（20：１）により展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望する生成物（17mg）を黄色の固体として得た。ESI-MS: m/z 426 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.44 (6H, s), 2.91 (2H, t, J=6 Hz), 4.75 (2H, t, J=6 Hz), 5.24 (2H, s), 7.20-7.55 (7H, m), 7.93 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.24 (1H, d, J=9 Hz), 8.88 (1H, d, 5 Hz), 8.93 (1H, d, J=1 Hz)。
【０１５９】
ｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
例38bの化合物（12mg）を、95％硫酸（2ml）に溶解し、そしてその溶液を室温で30分間、攪拌した。その反応混合物を水により希釈し、そしてMega Bond Elut SCX (Varian) に通した。カラムを水及びメタノールにより洗浄した。そして生成物をアンモニア水（25％；Wako Pure Chemical Industries Ltd.）−メタノール（２：95）により溶出した。溶出液を、ジクロロメタン−MeOH−アンモニア水（25％）（50：10：１）により展開されるシリカゲルTLCにより精製した。所望する生成物を、赤みがかった固体として得た。ESI-MS: m/z 336 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4): δ 2.71 (6H, s), 3.21 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.69 (2H, t, J=5.5 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=5 Hz), 8.14 (1H, d, J=9 Hz), 8.67 (1H, s), 8.74 (1H, d, J=5 Hz)。
【０１６０】
例39．３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
例３の化合物（11.8mg）を、酢酸（0.5ml）（Wako Pure Chemical Industries Ltd.）及び47％臭酸（0.5ml）（Wako Pure Chemical Industries Ltd.）の混合物に溶解し、そして23時間、還流した。その反応混合物をメタノールにより希釈し、そしてMega Bond Elut SCX (Varian) に通した。カラムをメタノールにより洗浄し、そして生成物をアンモニア水（25％；Wako Pure Chemical Industries Ltd.）−メタノール（３：97）により溶出した。溶出液を、ジクロロメタン−MeOH−アンモニア水（25％）（100：10：１）により展開されるシリカゲルTLCにより精製した。所望する生成物を、赤みがかった固体として得た。EI-MS: m/z 360 (M+); 1H-NMR (MeOH-d4): δ 2.08 (4H, m), 3.26 (6H, m), 3.78 (2H, t, 5.5 Hz), 6.57 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J=4.5 Hz, 0.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=9 Hz), 8.65 (1H, d, 4.5 Hz), 8.99 (1H, brs)。
例39に類似する態様で、例40〜50の次の化合物を調製した。
【０１６１】
例40．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、赤の固体として、例1dの化合物から得た。EI-MS: m/z 334 (M+); 1H-NMR (MeOH-d4): δ 2.52 (6H, s), 2.84 (2H, t, 6 Hz), 3.78 (2H, t, J=6 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 7.59 (1H, brd, J=4.5 Hz), 8.11 (1H, d, J=9 Hz), 8.75 (1H, d, 4.5 Hz), 9.27 (1H, brs)。
【０１６２】
例41．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、赤の固体として、例２の化合物から得た。EI-MS: m/z 334 (M+); 1H-NMR (MeOH-d4): δ 2.49 (6H, s), 2.82 (2H, t, 6.5 Hz), 3.78 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 8.12 (1H, brd, J=5 Hz), 8.15 (1H, d, J=9 Hz), 8.70 (1H, brs), 8.77 (1H, d, J=5 Hz)。
【０１６３】
例42．３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、赤の固体として、例６の化合物から得た。ESI-MS: m/z 361 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4): δ 1.99 (4H, m), ca 3.25 (6H, m), 3.82 (2H, t, J=5.5 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.88 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=5 Hz, 0.5 Hz), 8.08 (1H, d, J=9 Hz), 8.62 (1H, d, 0.5 Hz), 8.69 (1H, d, J=5 Hz)。
【０１６４】
例43．３−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、赤の固体として、例７の化合物から得た。EI-MS: m/z 376 (M+); 1H-NMR (MeOH-d4): δ 2.59 (4H, m), 2.71 (2H, t, J=6 Hz), 3.75 (6H, m), 6.95 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 6.98 (1H, brs), 8.19 (1H, brd, J=5 Hz), 8.23 (1H, d, J=9 Hz), 8.73 (1H, brs), 8.80 (1H, d, J=5 Hz)。
【０１６５】
例44．６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、赤の固体として、例８の化合物から得た。EI-MS: m/z 348 (M+); 1H-NMR (MeOH-d4): δ 2.60 (6H, s), 3.00 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.18 (3H, s), 3.77 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz)), 8.01 (1H, brd, J=5 Hz), 8.09 (1H, d, J=9 Hz), 8.63 (1H, brs), 8.69 (1H, d, J=5 Hz)。
【０１６６】
例45．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例18の化合物から調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 349 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4:CDCl3=1:1): δ 2.44 (6H, s), 2.48 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.03 (1H, d, J=9 Hz), 7.62 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=9 Hz), 8.76 (1H, d, J=4.5 Hz), 9.24 (1H, brs)。
【０１６７】
例46．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例19の化合物から調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 349 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4:CDCl3=1:1):δ 2.41 (6H, s), 2.47 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=7 Hz), 3.86 (2H, t, J=7 Hz), 6.99 (1H, d, J=9 Hz), 7.94 (1H, d, J=9 Hz), 8.00 (1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8.74 (1H, d, J=1 Hz), 8.76 (1H, d, J=5 Hz)。
【０１６８】
例47．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンを、例25ｅの化合物から調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 349 (MH+); 1H-NMR (CDCl3-CD3OD 5:2): δ 2.44 (6H, s), 2.70 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.77 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J=9.2 Hz, 2.3 Hz), 7.45 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.07 (1H, s)。
【０１６９】
例48．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンを、例26ｅの化合物から調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 349 (MH+); 1H-NMR (CDCl3-CD3OD 2:1): δ 2.42 (6H, s), 2.74 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.86 (3H, s), 3.77 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.09 (1H, d, J=9.9 Hz), 8.64 (1H, d, J=5.3 Hz)。
【０１７０】
例49．３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例24の化合物から調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 375 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4:CDCl3=1:1): δ1.88 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.77 (4H, m), 2.95 (2H, t, J=7 Hz), 3.90 (2H, t, J=7 Hz), 7.01 (1H, d, J=9 Hz), 7.61 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.93 (1H, d, J=9 Hz), 8.75 (1H, d, J=4.5 Hz), 9.20 (1H, s)。
【０１７１】
例50．11−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンの調製：
この化合物を、例31の化合物から調製した。所望する生成物を、赤みがかった粉末として得た。ESI-MS: m/z 477 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ1.07 (6H, s), 1.86 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.41 (6H, s), 2.44 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6 Hz), 3.36 (2H, d, J=4 Hz), 3.76 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 6.72 (1H, d, J=9 Hz), 6.85 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.84 (1H, brs), 8.30 (1H, d, J=9 Hz), 8.34 (1H, d, J=4.5 Hz)。
【０１７２】
例51．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オンオキシムの調製：
例41の化合物（18.0mg）及びヒドロキシルアンモニウム塩酸塩（20.0mg）（Tokyo Kasei Ltd.）を、ピリジン（0.5ml）（Wako Pure Chemical Industries Ltd.）に溶解し、そしてその溶液を80℃で10時間、攪拌した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、そしてガラスフィルターを通して濾過した。得られる固体をメタノールに溶解し、そしてMega Bond Elut SCX (Varian)に通した。
【０１７３】
カラムをメタノールにより洗浄し、そして生成物をアンモニア水（25％；Wako Pure Chemical Industries Ltd.）−メタノール（５：95）により希釈した。溶媒を蒸発乾燥した。所望する生成物をオレンジ色の固体として得た。ESI-MS: m/z 350 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4):δ 2.45 (6H, s), 2.74 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.63 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J=6.6 Hz, 2.3 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.83 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.42 (1H, d, J=5.3 Hz), 9.16 (1H, s)。
例52及び53に記載される次の化合物を、例41の化合物及び適切なヒドロキシルアミン誘導体から、例51に類似する態様で調製した。
【０１７４】
例52．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン−O−メチル−オキシムの調製：
O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、塩化ヒドロキシルアンモニウムのために使用した。この化合物を、オレンジ色の固体として得た。ESI-MS: m/z 364 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): δ 2.35 (6H, s), 2.63 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.34 (3H, s), 6.74 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.26-7.49 (3H, m), 8.41 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.28 (1H, s)。
【０１７５】
例53．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン−O−アリル−オキシムの調製：
O−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩を、塩化ヒドロキシルアンモニウムのために使用した。この化合物を、オレンジ色の固体として得た。ESI-MS: m/z 390 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4): δ2.44 (6H, s), 2.74 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.72 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.96 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.37-5.54 (2H, m), 6.17-6.31 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.00 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=5.3 Hz), 9.23 (1H, s)。
【０１７６】
例54．６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン−O−メチル−オキシムの調製：
この化合物を、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン（例46）の化合物及びO−メチルヒドロキシルアミンから、例52に類似する態様で調製した。所望する生成物を、オレンジ色の粉末として得た。ESI-MS: m/z 378 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):δ2.45 (6H, s), 2.56 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=6 Hz), 3.86 (2H, quartet like, J=ca 6 Hz), 4.31 (3H, s), 6.78 (1H, d, J=9 Hz), 7.10 (1H, brt, J=約 6 Hz), 7.72 (1H, d, J=9 Hz), 7.76 (1H, d, J=5 Hz), 8.66 (1H, d, J=5 Hz), 9.41 (1H, s)。
【０１７７】
例A：
次の成分をそれぞれ含むハードゼラチンカプセルを、それ自体既知の態様で製造した：
６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−    100mg
ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン
ラクトース                                                          56mg
結晶性セルロース                                                    30mg
珪酸、軽い無水性                                                    10mg
タルク                                                              3mg
ステアリン酸マグネシウム                                            1mg
合計                                                                200mg
【０１７８】
例Ｂ：
次の成分をそれぞれ含む錠剤を、それ自体既知の態様で製造した：
６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−    100mg
ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン
ラクトース                                                          60mg
コーンスターチ                                                      20mg
グリコール酸ナトリウムスターチ                                      10mg
ポリビニルピロリドン                                                6mg
タルク                                                              3mg
ステアリン酸マグネシウム                                            1mg
合計                                                                200mg
【０１７９】
例C：
次の成分をそれぞれ含む注射溶液/エマルジョンを、それ自体既知の態様で製造した：
６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−    50mg
ジアザ−ベンゾ［c］フルオレン−７−オン
PEG400                                                              50−250mg
レシチン                                                            100−250mg
大豆油                                                              7.5mg
グリセロール                                                        40−60mg
水                                                                  1mg
合計 十分な量                                                       5mg
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年10月29日(2003.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［Ｉ］：
【化１】
2005504846.tif 000090
[式中、環Aは、R1及びR2により置換されていてもよい、ピリジン、ピラジン、ピリダジン又はピリミジン環であり；
R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、（C1−C5）−アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、（C1−C5）−アルコキシ、（C4−C7）−シクロアルキルオキシ、（C3−C7）−シクロアルキル−（C1−C5）−アルキルオキシ、（C1−C5）−アルキルチオ、（C1−C5）−アルキルスルフィニル、（C1−C5）−アルキルスルホニル、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミノ、ジ−（C1−C5）−アルキルアミノ又は−Y’-Z’-N (R6’)(R7’) であり；ここで
Y’は、O, S又はN(R9’)であり、ここでR9’は水素又は（C1−C5）−アルキルであり；又はY’がN(R9’)である場合、N(R9’)は、N(R6’）及びZ’と共に脂肪族環を形成し；
Z’は（C2−C5）−アルキレンであり；又はZ’はN(R6’)及び（NR9’）と共に脂肪族環を形成し；又はZ’はN(R6’)と共に脂肪族環を形成し；
R6’及びR7’は独立して、水素、（C1−C5）−アルキル、（C3−C5）−アルケニル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C4−C7）−シクロアルキル、（C3−C7）−シクロアルキル−（C1−C5）−アルキル又はアリール（C1−C5）−アルキル（ヒドロキシ、（C1−C5）−アルコキシ、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミノ及び/又はジ−（C1−C5）−アルキルアミノから成る群から選択された１〜３個の置換基により任意に置換される）であり；又は
R6’及びR7’は、酸素、窒素及び/又は硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を任意には含んでいてもよい脂肪族環を、隣接する窒素と共に形成し；又はR6’は、隣接する窒素及びZ’と共に脂肪族環を形成し；又はR6’は、隣接する窒素、N(R9’)及びZ’と共に脂肪族環を形成し；
環Bは、ベンゼン環、ナフチレン環、又はR3, R4及びR5により任意に置換されていてもよい（C1−C5）−アルキレンジオキシ基により置換されたベンゼン環であり；
R3, R4及びR5は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、（C1−C5）−アルキル、（C1−C5）−ハロゲン−アルキル、（C1−C5）−アルコキシ、（C1−C5）−ハロゲン−アルコキシ、（C3−C5）−アルケニルオキシ、（C4−C7）−シクロアルキルオキシ、（C3−C7）−シクロアルキル−（C1−C5）−アルキルオキシ、アリール（C1−C5）−アルキルオキシ、（C1−C5）−アルキルチオ、（C1−C5）−アルキルスルフィニル、（C1−C5）−アルキルスルホニル、アミノ、モノ−（C1−C5）−アルキルアミノ又はジ−（C1−C5）−アルキルアミノであり；
XはO又はN−O−R8であり、ここでR8は水素、（C1−C5）−アルキル、（C3−C5）−アルケニル、（C4−C7）−シクロアルキル、（C3−C7）−シクロアルキル−（C1−C5）−アルキル、アリール又はアリール（C1−C5）アルキルであり；
Yは、O, S又はN（R9）であり、ここでR9は水素又は（C1−C5）−アルキルであり；又はYがN(R9)である場合、N（R9）はN(R6)及びZと共に脂肪族環を形成し；
Zは、（C1−C5）−アルキル基により任意に置換された（C2−C5）−アルキレンであり；又はZはN（R6）及びN(R9)と共に脂肪族環を形成し；又はZはN(R6)と共に脂肪族環を形成し；
R6及びR7は独立して、水素、（C1−C5）−アルキル、（C3−C5）−アルケニル、（C4−C7）−シクロアルキル、（C3−C7）−シクロアルキル−（C1−C5）−アルキル又はアリール（C1−C5）−アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ（C1−C5）−アルキルアミノ及び/又はジ−（C1−C5）−アルキルアミノにより任意に置換される）であり；あるいは
R6及びR7は、酸素、窒素及び/又は硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を任意には含んでいてもよい脂肪族環を、隣接する窒素と共に形成し；又はR6は、隣接する窒素及びZと共に脂肪族環を形成し；又はR6は、隣接する窒素、N(R9)及びZと共に脂肪族環を形成する]
で表される多環式化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
環Aが、ピリジン環である請求項１記載の多環式化合物。
【請求項３】
環Bが、ベンゼン、ナフタレン又はベンゾ[１，３]ジオキソロ環である請求項１〜２のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項４】
環Bが、ベンゼン環である請求項１〜３のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項５】
R1及びR2の１つが、水素、(C1-C5)アルキル又は -NHCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2である請求項１〜４のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項６】
R1及びR2の１つが、水素、-CH3又は -NHCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2である請求項１〜５のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項７】
R1及びR2の１つが、水素である請求項５記載の多環式化合物。
【請求項８】
R1及びR2の１つが、-CH3である請求項５記載の多環式化合物。
【請求項９】
R1及びR2の１つが、-NHCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2である請求項５記載の多環式化合物。
【請求項１０】
R1が水素であり、そしてR2が−CH3である請求項５記載の多環式化合物。
【請求項１１】
R1及びR2が水素である請求項５記載の多環式化合物。
【請求項１２】
Xが、O、NOH又はNOCH3である請求項１〜11のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項１３】
XがOである請求項12記載の多環式化合物。
【請求項１４】
XがNOCH3である請求項12記載の多環式化合物。
【請求項１５】
XがNOHである請求項12記載の多環式化合物。
【請求項１６】
-Y-Z-N(R6)(R7) が、-NH-CH2CH2-N(CH3)2 又は -NH-CH2CH2-(ピロリジン-1-イル)である請求項１〜15のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項１７】
-Y-Z-N(R6)(R7)が、-NH-CH2CH2-N(CH3)2である請求項16記載の多環式化合物。
【請求項１８】
-Y-Z-N(R6)(R7)が、-NH-CH2CH2-(ピロリジン-1-イル)である請求項16記載の多環式化合物。
【請求項１９】
R3, R4及びR5に関して、
ａ）すべて水素であり、
ｂ）１つがフルオロであり、そして他の２種が水素であり、
ｃ）１つがヒドロキシであり、そして他の２種が水素であり、
ｄ）１つがOCH3であり、そして他の２種が水素であり、又は
ｅ）１つが水素であり、そして１つがヒドロキシであり、そして第３番目がCH3である請求項１〜18のいずれか１項記載の多環指揮化合物。
【請求項２０】
R3, R4及びR5に関して、
ａ）すべて水素であり、
ｂ）R3, R4が水素であり、そしてR5がヒドロキシであり、
ｃ）R3, R4が水素であり、そしてR5がOCH3であり、又は
ｄ）R3が水素であり、R4がメチルであり、そしてR5がヒドロキシである請求項１〜19のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項２１】
ａ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｅ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｆ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−エトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｇ）３−アリルオキシ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｈ）３−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｉ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,３−ジメトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｊ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−インデノ[１,２−a]フェナントレン−７−オン、
ｋ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１,３−ジオキサ−５，９−ジアザ−インデノ[５,６−c]フルオレン−７−オン、
ｌ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｍ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｎ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｏ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｐ）３−メトキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｑ）３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｒ）３−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｓ）３−メトキシ−６−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｔ）３−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｕ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｖ）３−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｗ）６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｘ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｙ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｚ）６,11−ビス−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ａａ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｂｂ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｃｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｄｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｅｅ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｆｆ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｇｇ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンＯ−メチル−オキシム、及び
ｈｈ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンＯ−メチル−オキシムからなる群から選択される請求項１〜20のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項２２】
ａ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−メトキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｄ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｅ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｆ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｇ）３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｈ）３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−５，９−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、
ｉ）６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オン、及び
ｊ）11−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５，10−ジアザ−ベンゾ[c]フルオレン−７−オンからなる群から選択される請求項１〜21のいずれか１項記載の多環式化合物。
【請求項２３】
活性成分としての請求項１〜22のいずれか１項記載の多環式化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２４】
経口又は非経口投与のために適切である請求項23記載の医薬組成物。
【請求項２５】
薬剤の調製のためへの請求項１〜22のいずれか１項記載の多環式化合物の使用。
【請求項２６】
細胞増殖障害の処理のための薬物の調製のためへの請求項１〜22のいずれか１項記載の多環式化合物の使用。
【請求項２７】
癌の処理のための薬剤の調製のためへの請求項１〜22のいずれか１項記載の多環式化合物の使用。
【請求項２８】
細胞増殖障害の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜22のいずれか１項記載の多環式化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項２９】
前記細胞増殖障害が癌である請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が固形腫瘍である請求項28又は29記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、頸部癌及び棒抗癌である請求項28〜30のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
下記式［I］
【化２】
2005504846.tif 000091
[式中、環A、環B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y及びZは請求項１に記載されるのと同じであり、そしてXがOである]
で表される多環式化合物の生成方法であって、
下記式［VI］又は［VII ］：
【化３】
2005504846.tif 000092
［式中、環A、環B、R1, R2, R3, R4及びR5は請求項１に記載されるのと同じであり；Halはハロゲンであり；そしてR12は（C1−C5）−アルキル、（C1−C5）−ハロゲンアルキル又はアリールである］
で表される化合物と、下記式［VIII］：
【化４】
2005504846.tif 000093
[式中、R6, R7, Y及びZは請求項１に記載されるのと同じである]
で表される化合物とを反応せしめることによってもたらされる、式［VI］の化合物の−Hal、又は式［VII ］の化合物の−OS(O2)R12の-Y-Z-N(R6)(R7)による置換を含んで成る方法。
【請求項３３】
治療への使用のための請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
本明細書に実質的に記載されるような新規化合物、新規医薬組成物、方法、及びそのような化合物の使用。
【国際調査報告】
2005504846.tif 000094
2005504846.tif 000095
2005504846.tif 000096