(57)【要約】Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ１型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、及びＪ型と命名した、ガチフロキサシンの新規結晶形、並びにそれらの調製方法を提供する。また、ガチフロキサシンの既知の結晶形、特にオメガ型及びＴ２ＲＰ型の生成方法を提供する。
2005534633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約６．４°、１２．８°、１６．４°、１７．３°、及び１９．４°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ａ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２】
実質的に図１に示すようなＸ線回折図を有する、請求項１に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項３】
実質的に図２に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２に記載のガチフロキサシン結晶形。
【請求項４】
約６．４°、１２．８°、１６．４°、１７．３°、及び１９．４°±０．２°２θでのＸ線反射及び実質的に図２に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とする、ガチフロキサシンＡ型。
【請求項５】
約９．２°、１０．６°、１１．９°、１８．４°、及び２５．０°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｂ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形。
【請求項６】
実質的に図４に示すようなＸ線回折図を有する、請求項５に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項７】
実質的に図５に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項６に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項８】
請求項５に記載のガチフロキサシンの結晶形の生成方法であって：
ａ）エタノール及び１−ブタノールから選択される低級アルコール中で、周囲温度で、スラリー時間ガチフロキサシンをスラリー化する段階、及び
ｂ）当該スラリーからガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項９】
スラリー時間が約８〜３６時間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
約９．２°、１０．６°、１１．９°、１８．４°、及び２５．０°±０．２°２θでのＸ線反射及び実質的に図５に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とする、ガチフロキサシンＢ型結晶。
【請求項１１】
ａ）約７．２°、１０．８℃、１５．８°、２１．８°、及び２６．２°±０．２°２θでのＸ線反射、
ｂ）約１７３℃及び１７７℃でのＤＳＣ吸熱、及び
ｃ）約８０５、１５０９、１６１９、及び１７２８ｃｍ-1でのＦＴＩＲ吸収バンド、
から選択される、少なくとも１つの特徴を有する、Ｃ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１２】
約７．２°、１０．８℃、１５．８°、２１．８°、及び２６．２°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、請求項１１に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１３】
実質的に図７に示すようなＸ線回折図を有する、請求項１２に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１４】
約８０５、１５０９、１６１９、及び１７２８ｃｍ-1でのＦＴＩＲ吸収バンドを特徴とする、請求項１１に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１５】
実質的に図８に示すようなＦＴＩＲ吸収スペクトルを有する、請求項１４に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１６】
約１７３℃及び１７７℃でのＤＳＣ吸熱を特徴とする、請求項１１に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１７】
実質的に図９に示すような、ＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１６に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１８】
請求項１１に記載のガチフロキサシンの結晶形の生成方法であって、ガチフロキサシンＢ型を、約４０℃〜約７０℃で、且つ、大気圧で、約２５〜約４８時間加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項１９】
加熱が約５０℃である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１１に記載のガチフロキサシンの結晶形の生成方法であって、ガチフロキサシンＩ型を、約４０℃〜約７０℃で、且つ、大気圧で、約２５〜約４８時間加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項２１】
加熱が約６０℃である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ａ）約７．２°、１０．８℃、１５．８°、２１．８°、及び２６．２°±０．２°２θでのＸ線反射、
ｂ）約１７３℃及び１７７℃でのＤＳＣ吸熱、及び
ｃ）約８０５、１５０９、１６１９、及び１７２８ｃｍ-1でのＦＴＩＲ吸収バンド、
を特徴とする、ガチフロキサシンＣ型結晶。
【請求項２３】
約８．２°、１４．４°、１９．０°、２１．４°、２１．９°、及び２３．１°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｄ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２４】
実質的に図１１に示すようなＸ線反射を有する、請求項２３に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２５】
実質的に図１２に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２４に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２６】
請求項２３に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって：
ａ）メタノール中で、周囲温度で、スラリー時間ガチフロキサシンをスラリー化する段階、及び
ｂ）当該スラリーからガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項２７】
スラリー時間が約８〜３６時間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２３に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって、メタノール蒸気中でガチフロキサシンをインキュベートする段階を含んで成る方法。
【請求項２９】
８．０°、１４．２°、１８．７°、２１．８°、及び２３．０°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｆ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形。
【請求項３０】
実質的に図１７に示すようなＸ線回折図を有する、請求項２９に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項３１】
実質的に図１８に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３０に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項３２】
請求項２９に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって：
ａ）メタノールと水の９０：１０（ｖ：ｖ）混合物中のガチフロキサシン溶液を準備する段階、
ｂ）当該溶液を冷却する段階、及び
ｃ）ガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項３３】
当該溶液が約５℃に冷却される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
８．０°、１４．２°、１８．７°、２１．８°、及び２３．０°±０．２°２θでのＸ線反射；実質的に図１７に示すようなＸ線回折図；及び実質的に図１８に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とする、Ｆ型結晶のガチフロキサシン。
【請求項３５】
ａ）約１７．２°及び１７．６°±０．２°２θでのＸ線反射、及び
ｂ）約１６１４ｃｍ-1及び約１２６７ｃｍ-1でのＦＴＩＲ吸収バンド、
のうちの少なくとも１つを特徴とする、Ｇ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形。
【請求項３６】
約１７．２°及び１７．６°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、請求項３５に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項３７】
実質的に図２０に示すようなＸ線回折図を有する、請求項３６に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項３８】
約６１４ｃｍ-1及び約１２６７ｃｍ-1でのＦＴＩＲ吸収バンドを特徴とする、請求項３５に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項３９】
実質的に図２１に示すようなＦＴＩＲ吸収スペクトルを有する、請求項３８に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項４０】
実質的に図２２に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３９に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項４１】
請求項３５に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって、Ａ型及びＦ型から選択されるガチフロキサシンの結晶形を、５０℃で且つ大気圧で、少なくとも約２０時間乾燥させる段階、を含んで成る方法。
【請求項４２】
約６．６°、１３．２°、１９．６°、及び１９．９°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｈ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形。
【請求項４３】
トルエン溶媒和物である、請求項４２に記載の結晶ガチフロキサシン。
【請求項４４】
実質的に図２４に示すようなＸ線回折図を有する、請求項４２に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項４５】
実質的に図２５に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４４に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項４６】
請求項４２に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって：
ａ）ガチフロキサシンのトルエン溶液を準備する段階、
ｂ）当該溶液を冷却する段階、及び
ｃ）ガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項４７】
当該溶液が還流で準備される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
当該溶液が約−５℃に冷却される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
請求項４２に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって：
ａ）トルエン中で、周囲温度で、スラリー時間ガチフロキサシンをスラリー化する段階、及び
ｂ）当該スラリーからガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項５０】
スラリー時間が約８〜約３６時間である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
約６．６°、１３．２°、１９．６°、及び１９．９°±０．２°２θでのＸ線反射；実質的に図２４に示すようなＸ線回折図；及び実質的に図２５に示すようなＤＳＣサーモグラム、を特徴とする、ガチフロキサシンＨ型結晶。
【請求項５２】
６．５°、７．１°、１２．８°、１７．２°、１９．３°、及び２１．０°±０．２°でのＸ線反射を特徴とする、Ｉ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形。
【請求項５３】
実質的に図２７に示すようなＸ線回折図を有する、請求項５２に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項５４】
実質的に図２８に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５３に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項５５】
請求項５２に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって、
ａ）ガチフロキサシンの１−ブタノール溶液を準備する段階、
ｂ）当該溶液を冷却する段階、及び
ｃ）ガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項５６】
当該溶液が還流で準備される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
当該冷却が約−５℃への冷却である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
６．５°、７．１°、１２．８°、１７．２°、１９．３°、及び２１．０°±０．２°でのＸ線反射；実質的に図２７に示すようなＸ線回折図；及び実質的に図２８に示すよなＤＳＣサーモグラム、を特徴とする、結晶ガチフロキサシンＩ型。
【請求項５９】
約６．７°、１１．３°、１３．８°、及び１６．４°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｊ型と命名された、溶媒和物のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項６０】
イソプロパノール溶媒和物である、請求項５９に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項６１】
請求項６０に記載の結晶形を生成する方法であって、イソプロパノール蒸気中でガチフロキサシンをインキュベートする段階を含んで成る方法。
【請求項６２】
請求項６０に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって：
ａ）ガチフロキサシンのイソプロパノール溶液を準備する段階、
ｂ）当該溶液を冷却する段階、及び
ｃ）ガチフロキサシンの結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項６３】
請求項６０に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって、ガチフロキサシンＡ型を約４０℃〜約７０℃且つ大気圧で加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項６４】
加熱が約５０℃である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
メチルエチルケトン溶媒和物である、請求項５９に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項６６】
請求項６５に記載の結晶形を生成する方法であって、メチルエチルケトン蒸気中でガチフロキサシンをインキュベートする段階を含んで成る方法。
【請求項６７】
アセトン溶媒和物である、請求項５９に記載の結晶形。
【請求項６８】
請求項６７に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって：
ａ）アセトン中、周囲温度でガチフロキサシンをスラリー化する段階、及び
ｂ）当該スラリーからガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項６９】
テトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項５９に記載の結晶形。
【請求項７０】
請求項６９に記載の結晶形を生成する方法であって：
ａ）テトラヒドロフラン中、周囲温度でガチフロキサシンをスラリー化する段階、及び
ｂ）当該スラリーからガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項７１】
１−ブタノール溶媒和物である、請求項５９に記載の結晶形。
【請求項７２】
請求項７１に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって：
ａ）ガチフロキサシンの１−ブタノール溶液を準備する段階、
ｂ）当該溶液を冷却する段階、及び
ｃ）ガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含む方法。
【請求項７３】
当該溶液が還流で準備される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
当該溶液が約−５℃に冷却される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
ガチフロキサシンブタノール溶媒和物。
【請求項７６】
約７．１°、７．３°、１０．８°、１５．７°、１６．４°、及び１８．１°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、ガチフロキサシンの結晶形。
【請求項７７】
アセトニトリル、水、又はそれらの混合物を最大約１０重量％含む、請求項７６に記載の結晶形。
【請求項７８】
請求項７７に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって、Ｅ１−ＡＣＮ型を流動床装置内で処理する段階を含んで成る方法。
【請求項７９】
Ｅ１−ＡＣＮ型が約３０℃超の温度の湿り気体で処理される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
最大約１０重量％のアセトニトリルを含んで成る、Ｅ１−ＡＣＮ型と命名された、請求項７７に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項８１】
約７．５重量％〜１０重量％の水を含んで成る、Ｅ１型水和物と命名された、請求項７７に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項８２】
請求項８１に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって、Ｅ１−ＡＣＮ型を、湿り気体を用いて、流動床装置内で、約３０℃超の温度で処理する段階を含んで成る方法。
【請求項８３】
処理されるガチフロキサシンが最初に２０℃〜３０℃の湿り気体で処理される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
請求項８１に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって、Ｅ１−ＡＣＮ型を６０％の相対湿度に曝露する段階を含んで成る方法。
【請求項８５】
ガチフロキサシンＥ１型二水和物と命名された、約９．３％の水を含んで成る、請求項８１に記載の結晶形。
【請求項８６】
ガチフロキサシンＥ１型二水和物。
【請求項８７】
実質的に図１４ａ〜図１４ｇに示すようなＸ線回折図を有する、請求項７６に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項８８】
請求項８０に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって：
ａ）約５ｗｔ％以下の水を有するガチフロキサシンのアセトニトリル溶液を還流で準備する段階、
ｂ）当該溶液を、約５７℃〜７０℃の種晶添加温度に冷却する段階、
ｃ）当該溶液に当該種晶添加温度で種晶添加する段階、
ｄ）当該種晶添加された溶液を冷却する段階、及び
ｅ）ガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項８９】
当該種晶添加された溶液が、当該種晶添加温度で、少なくとも約３０分間維持される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
当該種晶添加温度が約６０℃である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
当該種晶添加された溶液が約５℃以下に冷却される、請求項８８に記載の溶液。
【請求項９２】
ガチフロキサシンのアセトニトリル溶液が、約４．５ｗｔ％以下の水を有する、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
請求項８０に記載のガチフロキサシンの結晶形を生成する方法であって、ガチフロキサシンをアセトニトリル蒸気中でインキュベートする段階を含んで成る方法。
【請求項９４】
最大約１０％のアセトニトリルを有し、且つ約７．１°、７．３°、１０．８°、１５．７°、１６．４°、及び１８．１°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｅ１−ＡＣＮ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形であって、
ａ）約５ｗｔ％以下の水を有するガチフロキサシンのアセトニトリル溶液を還流で準備する段階、
ｂ）当該溶液を約５７℃〜７０℃の種晶添加温度に冷却する段階、
ｃ）当該種晶添加温度で当該溶液に種晶添加する段階、
ｄ）当該種晶添加された溶液を冷却する段階、及び
ｅ）ガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含んで成る方法によって生成される結晶形。
【請求項９５】
ガチフロキサシンのアセトニトリル溶液が約４．５ｗｔ％以下の水を有する、請求項９４に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項９６】
当該種晶添加された溶液が、当該種晶添加温度で、少なくとも約３０分の種晶添加時間維持される、請求項９４に記載の結晶形。
【請求項９７】
当該種晶添加温度が約６０℃である、請求項９４に記載の結晶形。
【請求項９８】
当該種晶添加された溶液が約５℃以下に冷却される、請求項９４に記載の結晶形。
【請求項９９】
ガチフロキサシンオメガ型結晶を生成する方法であって：
ａ）還流で、約５ｗｔ％以下の含水量を有するガチフロキサシンのアセトニトリルのろ過溶液を準備する段階、
ｂ）当該溶液を、約５０℃〜約５６℃の種晶添加温度に冷却する段階、
ｃ）ガチフロキサシンを用い、当該種晶添加温度で当該溶液に種晶添加する段階、
ｄ）当該種晶添加された溶液を冷却する段階、及び
ｅ）当該結晶性ガチフロキサシンオメガ型結晶を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１００】
ガチフロキサシンのアセトニトリル溶液が、約４．５ｗｔ％以下の含水量を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
当該溶液が、当該種晶添加温度で、少なくとも約３０分の種晶添加時間保持される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
当該種晶添加された溶液が５℃以下の温度に冷却される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
結晶性ガチフロキサシンオメガ型を生成する方法であって、Ｊ型を約９０℃〜約１７０℃で且つ大気圧で加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項１０４】
当該加熱が約１２０℃での加熱である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
ガチフロキサシンオメガ型を生成する方法であって、Ｅ１型を約７０℃〜１７０℃で加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項１０６】
処理が約１００℃での処理である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
ガチフロキサシンオメガ型を生成する方法であって、ガチフロキサシンＧ型を約１００℃〜１５０℃で加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項１０８】
水和したガチフロキサシンＥ１型を生成する方法であって、ガチフロキサシンＥ１−ＡＣＮ型溶媒和物を、周囲温度から約６０℃の温度で湿り気体を用いて処理する段階を含んで成る方法。
【請求項１０９】
当該処理が約２０℃〜約３０℃で行われ、且つＥ１型二水和物が重量ベースで約７．５％〜約１０％の含水量を有する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
当該湿り気体が約５５％〜約７５％の相対湿度を有する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
当該処理が約５０℃での処理である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
当該処理が流動床乾燥装置内で達成される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
最大約１０％の水又は水とアセトニトリルの混合物を有し、且つ約７．１°、７．３°、１０．８°、１５．７°、１６．４°、及び１８．１°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、ガチフロキサシンの水和した結晶形であって、ガチフロキサシンＥ１−ＡＣＮ型を、周囲温度から約６０℃の温度で、湿り気体を用いて処理する段階を含んで成る工程によって生成される結晶形。
【請求項１１４】
当該処理が約２０℃〜約３０℃で行われ、且つ当該結晶形が約５％〜約７％の水を含む、請求項１１３に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１１５】
当該湿り気体の相対湿度が約５５％〜約７５％である、請求項１１３に記載の結晶形。
【請求項１１６】
当該処理が約５０℃で行われる、請求項１１３に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１１７】
当該処理が流動床装置内で行われる、請求項１１３に記載の結晶形。
【請求項１１８】
ガチフロキサシンＴ２ＲＰ型を生成する方法であって、約８０℃〜約１５０℃でガチフロキサシンの半水和物を加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項１１９】
当該加熱が約１２０℃の温度への加熱である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
ガチフロキサシンの半水和物の生成方法であって、Ｇ型を約８０℃〜約１３０℃の温度で加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項１２１】
当該温度が約１２０℃である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
オメガ型及びＴ２ＲＰ型の混合物を生成する方法であって、ガチフロキサシンの１・１／２水和物を１２０℃で加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項１２３】
５％以下の半水和物を含む、ガチフロキサシンのＥ１型二水和物。
【請求項１２４】
周囲温度且つ６０％の相対湿度での３ヶ月の保存で実質的にガチフロキサシンの１・１／２水和物を含まないガチフロキサシンＥ１型二水和物。
【請求項１２５】
最大約１００μｍの粒径を有する、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、水和物Ｅ１型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、及びＪ型から選択される結晶形のガチフロキサシン。
【請求項１２６】
粒径が約５０μｍ以下である、請求項１２５に記載のガチフロキサシン。
【請求項１２７】
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、水和物Ｅ１型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、及びＪ型から選択される少なくとも１つのガチフロキサシンの結晶形；及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２８】
ガチフロキサシンの１・１／２水和物を実質的に含まない、水和したガチフロキサシンＥ１型を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２９】
３０℃且つ６０％の相対湿度で３ヶ月保存した場合に、１・１／２水和物に対する変態に対して安定なガチフロキサシンＥ１型水和物を含んで成る医薬組成物。
【請求項１３０】
約２００ｇ以下のガチフロキサシンＴ２ＲＰ型を生成する方法であって：
約２００ｇ以下のガチフロキサシンＥ１−ＡＣＮ型をエタノール中で、周囲温度でスラリー化する段階、
固体を当該スラリーから単離する段階、
単離した固体を５０℃で乾燥させる段階、
を含んで成る方法。
【請求項１３１】
約２００ｇ以上のガチフロキサシンＴ２ＲＰ型を生成する方法であって：
少なくとも約２００ｇのガチフロキサシンＥ１−ＡＣＮ型をエタノール中で、周囲温度でスラリー化する段階、
固体を当該スラリーから単離する段階、
単離した固体を流動床装置内で処理する段階、
を含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、一般にガチフロキサシンとして知られている、（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の新規多形又は偽多形に関する。
【０００２】
関連出願
本願は、以下の米国仮出願：第６０／３７９，５１０号；第６０／３８９，０９３号、第６０／４０１，６７２号；第６０／４０２，７４９号；第６０／４０９，８６０号；第６０／４２３，３３８号；第６０／４３２，９６１号；第６０／４４４，８１２号；及び第６０／４４８，０６２号の出願日の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸として知られているガチフロキサシンは、以下の構造：
【化１】
2005534633.tif 000003
を有する。
【０００４】
ガチフロキサシンは抗菌剤であり、Ｔｅｑｕｉｎ(商標)として、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって市販されている。Ｔｅｑｕｉｎ(商標)は、２００及び４００ｍｇの投与量で、バイアル又は錠剤の形態において入手可能であり、これらは注射されても経口投与されてもよい。
【０００５】
多くの医薬として活性な有機化合物が、１以上の型の内部結晶格子を有する１以上の型の分子パッキングで結晶化しうる。すなわち、前記化合物は異なる結晶形で結晶化しうる。それぞれ生じた結晶構造（形）は、例えば異なる単位胞を有することがある。この現象、つまり同一の化学構造であるが、異なる内部構造は、多形と称され、そして異なる分子構造を有する種は、多形相と称される。
【０００６】
多くの薬理学的に活性な有機化合物はまた、第二の外来分子、特に溶媒分子が第一の薬理学的に活性な化合物の結晶構造内に規則的に取り込まれるような結晶形で結晶化することがある。この現象は時に偽多形と称され、そして生じた構造は偽多形相と称される。第二分子が溶媒分子である場合、偽多形相は溶媒和物と称されることもある。
【０００７】
しかしながら、通常、特定の有機化合物が異なる結晶形を形成するか否かを予測することは困難であり、ましてや結晶形自体の構造及び特性を予測することは尚更である。
【０００８】
医薬として有用な化合物の新規結晶形の発見は、医薬品の性能特性を向上させる機会を提供する。このことは、例えば標的の放出プロファイル又は他の所望の特性を有する薬物の医薬剤形の設計に利用可能な、製剤学者が有する材料のレパートリーを拡大させる。それがはっきりと有利であるのは、このレパートリーが有用な化合物の新規結晶形態の発見によって拡大したときである。多形の一般的概説及び多形の医薬としての利用については、G. M. Wall, Pharm Manuf. 3,33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58,911 (1969); and J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64,1269 (1975)を参照のこと（これらの全てが引用によって本明細書に組み入れられる）。
【０００９】
結晶形は、その化合物が固形で得られる条件を制御することに影響を受けることがある。多形によって異なることがある固態の物理的特性には、例えば、粉砕された固体の流動性が含まれる。種々の結晶形が多かれ少なかれ吸湿性であり得る。粉末形態の化合物による大気中の水分の吸収は、その流動性を妨げることがある。流動性は、医薬製品への処理の間の材料の取り扱いやすさに影響を及ぼす。粉末状の化合物の粒子が互いに容易に流れ去らないと、製剤の専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発するのにその事実を考慮しなくてはならず、このことは、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムの使用を必要とすることがある。
【００１０】
多形又は偽多形によって変化し得る医薬化合物の別の重要な固態の特性は、液体、例えば胃液中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は治療的な結果をもたらすことがあり、これは、そのことが、経口投与された活性成分が患者の血流に達し得る速度に上限を課すためである。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体の薬物を調製する際の検討事項である。化合物の固態の形態はまた、圧縮時のその挙動及びその保存安定性に影響を及ぼすことがある。
【００１１】
これらの実際上の物理的特徴は、単位胞内での分子の構造、配置及びパッキングによって決定され、これらは物質の特定の多形又は偽多形を特徴付ける。多形は、無定形材料又は別の多形のものと異なる熱力学的特性をもたらしうる。熱力学的特性は、種々の多形間又は偽多形間での識別のために使用されうる。多形間及び偽多形間を区別するのに使用されうる熱力学的特性は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、及び示差熱分析（ＤＴＡ）のような技術によって研究室内で測定されうる。
【００１２】
特定の結晶形は、例えば固体13Ｃ  ＮＭＲ分析法及び赤外（ＩＲ）分光法によって検出可能でありうる、独特な分光学的特性を持つことがある。このことは、第二の外来分子に起因する吸収又は共鳴の存在のために、溶媒和物である結晶形の場合に特にそのようである。
【００１３】
一般にガチフロキサシンとして知られている、（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、経口又は静脈内投与のための、合成の、広範囲な抗菌剤である。
【００１４】
米国特許第５，８８０，２８３号は、ガチフロキサシンが吸湿性の半水和物を形成することを開示している。当該半水和物（偽多形）は、水分含有有機溶媒からのガチフロキサシンの結晶化により容易に形成されることを報告している。当該半水和物は、報告によると、固体経口剤形、例えば錠剤の製造についての欠点を有している。当該特許は更に、ガチフロキサシンの新規偽多形、１・１／２水和物(sesquihydrate)を開示し、且つこの材料についての熱分析及びＸ線回折のデータを開示している。当該１・１／２水和物は、ほとんど吸湿性がなく、且つ製造時により安定であることが報告されている。
【００１５】
米国特許第６，４１３，９６９号は、ガチフロキサシンの少なくとも１２個の異なる多形又は偽多形を開示しており、そしてこれらのうちの少なくとも１０個のＸ線粉末回折図を開示している。六水和物、五水和物及び１・１／２水和物が水性溶媒から直接結晶化される。他の結晶形は、融解相から又は固相間の変態によって結晶化される。当該五水和物形は、米国特許第６，４１３，９６９号の開示によると、最も熱力学的に安定な形であり、そして室温で最低の水溶性を有する。１２個の同定された結晶形間の相互関係を本願で示す。
【００１６】
本発明の要約
１つの側面において、本発明は、約６．４°、１２．８°、１６．４°、１７．３°、及び１９．４°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ａ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形に関する。
【００１７】
別の側面において、本発明は、約９．２°、１０．６°、１１．９°、１８．４°、及び２５．０°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｂ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形；及び、エタノール及び１−ブタノールから選択される低級アルコール中で、周囲温度で、スラリー時間、特に約８〜約３６時間ガチフロキサシンをスラリー化する段階、及び当該スラリーからガチフロキサシンのＢ型結晶を単離する段階、を含む、その生成方法、に関する。
【００１８】
別の側面において、本発明は、
ａ）約７．２°、１０．８℃、１５．８°、２１．８°、及び２６．２°±０．２°２θでのＸ線反射、
ｂ）約１７３℃及び１７７℃でのＤＳＣ吸熱、及び
ｃ）約８０５、１５０９、１６１９、及び１７２８ｃｍ-1でのＦＴＩＲ吸収バンド、
から選択される、少なくとも１つの特徴を有する、Ｃ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形、に関する。
【００１９】
関連の側面において、本発明は、ガチフロキサシンＣ型の生成方法であって、ガチフロキサシンＢ型又はＩ型のいずれかを、約４０℃〜約７０℃、特に５０℃で、且つ、大気圧で、約２５〜約４８時間加熱する段階を含む方法、に関する。
【００２０】
更に別の側面において、本発明は、約８．２°、１４．４°、１９．０°、２１．４°、２１．９°、及び２３．１°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｄ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形；及び、メタノール中で、周囲温度で、スラリー時間、特に約８〜３６時間ガチフロキサシンをスラリー化する段階、及び当該スラリーからガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、を含むその生成方法、に関する。
【００２１】
別の側面において、本発明は、メタノール蒸気中でガチフロキサシンをインキュベートする段階を含む、Ｄ型の生成方法に関する。
【００２２】
追加の側面において、本発明は、８．０°、１４．２°、１８．７°、２１．８°、及び２３．０°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｆ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形；及び、その生成方法であって、
ａ）メタノールと水の９０：１０（ｖ：ｖ）混合物のガチフロキサシン溶液を準備する段階、
ｂ）当該溶液を、特に周囲温度以下、特に約５℃に冷却する段階、及び
ｃ）ガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含む方法、に関する。
【００２３】
別の側面において、本発明は、
ａ）約１７．２°及び１７．６°±０．２°２θでのＸ線反射、及び
ｂ）約１６１４ｃｍ-1及び約１２６７ｃｍ-1でのＦＴＩＲ吸収バンド、
のうちの少なくとも１つを特徴とする、Ｇ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形に関する。
【００２４】
追加の側面において、本発明は、ガチフロキサシンのＧ型結晶の生成方法であって、ガチフロキサシンのＡ型又はＦ型のいずれかを、５０℃で且つ大気圧で、少なくとも約２０時間乾燥させる段階、を含む方法に関する。
【００２５】
更に別の側面において、本発明は、約６．６°、１３．２°、１９．６°、及び１９．９°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｈ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形；及び、その生成方法であって、
ａ）ガチフロキサシンのトルエン溶液を、特に還流で準備する段階、
ｂ）当該溶液を、特に周囲温度以下、特に約−５℃にまで冷却する段階、及び
ｃ）ガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含む方法、に関する。
【００２６】
別の側面において、本発明は、ガチフロキサシントルエン溶媒和物に関する。
【００２７】
別の側面において、本発明は、ガチフロキサシンＨ型結晶の生成方法であって、
ａ）トルエン中で、周囲温度で、スラリー時間、特に約８〜３６時間ガチフロキサシンをスラリー化する段階、及び
ｂ）当該スラリーからガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含む方法、に関する。
【００２８】
追加の観点において、本発明は、６．５°、７．１°、１２．８°、１７．２°、１９．３°、及び２１．０°±０．２°でのＸ線反射を特徴とする、Ｉ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形、及びその生成方法であって、
ａ）ガチフロキサシンの１−ブタノール溶液を、特に還流で準備する段階、
ｂ）当該溶液を、特に周囲温度以下、特に約−５℃に冷却する段階、及び
ｃ）懸濁液からガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含む方法、に関する。
【００２９】
更に別の側面において、本発明は、約６．７°、１１．３°、１３．８°、及び１６．４°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｊ型と命名された、種々の溶媒和した形で存在するガチフロキサシンの結晶形に関する。Ｊ型は、少なくとも、インキュベーション工程又は結晶化工程によって生成されうるイソプロパノール溶媒和物として；インキュベーション工程によって生成されうるメチルエチルケトン溶媒和物として；インキュベーション工程又はスラリー工程によって生成されうるアセトン溶媒和物として；結晶化工程によって生成されうる１−ブタノール溶媒和物として；又はスラリー工程によって生成されうるテトラヒドロフラン溶媒和物として存在し得る。
【００３０】
更に別の側面において、本発明は、約７．１°、７．３°、１０．８°、１５．７°、１６．４°、及び１８．１°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｅ１型と命名されたガチフロキサシンの結晶形に関する。Ｅ１型は、最大約１０重量％でアセトニトリル、水、又はアセトニトリルと水の混合物を含む。
【００３１】
別の側面において、本発明は、ガチフロキサシンの結晶形Ｅ１−ＡＣＮ型、及びその生成方法、に関する。Ｅ１−ＡＣＮ型は、Ｅ１型の結晶学的特徴、すなわち約７．１°、７．３°、１０．８°、１５．７°、１６．４°、及び１８．１°±０．２°２θでのＸ線反射、の特徴を有し；且つ最大約１０％のアセトニトリルを含む。
【００３２】
ガチフロキサシンＥ１−ＡＣＮ型は、
ａ）約５重量％以下の水、特に約４．５重量％以下の水を有する、アセトニトリルのガチフロキサシン溶液を還流で準備する段階、
ｂ）当該溶液を約５７℃〜７０℃、特に約６０℃の種晶添加(seeding)温度に冷却する段階、
ｃ）当該種晶添加温度で当該溶液に種晶添加し、そして任意に、当該種晶添加された溶液を、当該種晶添加温度で約３０分以上の種晶添加時間維持する段階、
ｄ）当該種晶添加された溶液を、特に周囲温度以下、特に５℃以下に冷却する段階、及び
ｅ）結晶性Ｅ１−ＡＣＮ型ガチフロキサシンを単離する段階、
を含む方法によって生成されうる。
【００３３】
さらに追加の側面において、本発明は、約７．５〜約１０重量％（ｗｔ％）の含水量を有する水和物のＥ１型に関する。特定の側面において、本発明は、約９．３重量％の水を有する二水和物（Ｅ１二水和物）であるガチフロキサシンの水和物の形態に関する。本発明の水和物Ｅ１型は、含水量に関係なく、従来技術の１・１／２水和物を含まず、且つ約７．１°、７．３°、１０．８°、１５．７°、１６．４°、及び１８．１°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする。
【００３４】
追加の側面において、本発明は、水和物Ｅ１を生成する方法であって、ガチフロキサシンＥ１−ＡＣＮ溶媒和物を湿り気体、特に約５５％〜約７５％の相対湿度の湿り気体を用い、周囲温度から約６０℃の温度で、特に約２０℃〜３０℃で処理する段階を含む方法に関するが、５０℃での処理が有利なこともある。
【００３５】
さらに追加の側面において、本発明は、オメガ（Ω）型と命名された従来技術のガチフロキサシンの結晶形の生成方法であって、
ａ）還流で、ガチフロキサシンのろ過されたアセトニトリル溶液を準備する工程、ここで、当該溶液は、約５％以下、特に約４．５ｗｔ％以下の含水量を有する、
ｂ）当該溶液を、約５０℃〜約５６℃の種晶添加温度に冷却する段階、
ｃ）ガチフロキサシンを用い、当該種晶添加温度で当該溶液に種晶添加し、そして、任意に当該種晶添加された溶液を、当該種晶添加温度で少なくとも約３０分間維持する段階、
ｄ）当該種晶添加された溶液を、特に周囲温度以下、特に約５℃に冷却する段階、及び
ｅ）懸濁液から、当該結晶性ガチフロキサシンのオメガ型結晶を単離する段階、
を含む方法、に関する。
【００３６】
更に追加の側面において、本発明は、従来技術のガチフロキサシン結晶形Ｔ２ＲＰ型の生成方法に関する。１つのそのような方法において、２００ｇ超（特に１０００ｇ超）のガチフロキサシンＥ１−ＡＣＮ型がエタノールでスラリー化され、そしてスラリーから単離された固体は、湿り気体を用いて、特に流動床装置において処理される。ガチフロキサシンの新規な型を処理する段階を含む他の方法も開示する。
【００３７】
別の側面において、本発明は、約２００ｇ以下のガチフロキサシンＴ２ＲＰ型の生成方法であって、約２００ｇ以下のガチフロキサシンＥ１−ＡＣＮ型をエタノール中でスラリー化する段階、スラリーから固体を単離する段階、及び単離した固体を約５０℃で乾燥する段階、を含む方法に関する。
【００３８】
別の側面において、本発明は、約１００μ未満、特に約５０μ未満の平均粒径を有するガチフロキサシンであって、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、水和物Ｅ１型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、及びＪ型から選択される結晶形のガチフロキサシン、に関する。
【００３９】
さらに別の側面において、本発明は、ガチフロキサシンＥ１型の水和物型、特にＥ１二水和物を含み、実質的に１・１／２水和物を含まない医薬組成物、に関する。
【発明の開示】
【００４０】
本発明の詳細な説明
ガチフロキサシン、（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、既知の抗菌剤である。本発明は、この有用な薬物の新規結晶形（多形、偽多形）を提供する。
【００４１】
文脈で特に明記又は要求しない限り、ガチフロキサシンは、溶媒和物の結晶形であっても、そうでなくてもよい任意の結晶形、又は無定形、の化合物を意味する。
【００４２】
本明細書で使用する場合、ガチフロキサシンオメガ（Ω）型、Ｔ１ＲＰ型、及びＴ２ＲＰ型は、米国特許第６，４１３，９６９号においてこれらの表示のもと開示されている結晶形を意味する。ガチフロキサシン１・１／２水和物は、米国特許第５，８８０，２８３号においてそのようなものとして命名されたガチフロキサシンの結晶形を意味する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、語句「ＧＴＦ「♯」型の少なくとも１つの特徴を有する」（ここで、「♯」は、ガチフロキサシンの結晶形を表すアラビア文字若しくは数字又はローマ数字、あるいはこれらの任意な組み合わせは、少なくとも、「♯」型の、特徴的な粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）反射（又はピーク）、又は特徴的なＤＳＣ吸熱若しくは発熱、あるいは妥当な場合特徴的なＦＴＩＲ吸収バンド、を示すガチフロキサシンの結晶形を意味する。
【００４４】
測定量と一緒に本明細書で使用する場合、用語「約」は、測定を行い、そして当該測定の目的及び使用する測定装置の精度に見合った一定レベルの注意を払って当業者が予測し得る測定量の変動を意味する。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「周囲温度」は、約１８℃〜約３０℃の温度である。
【００４６】
本明細書で使用する場合、周囲圧力は約７６０ｍｍＨｇである。
【００４７】
乾燥手順と一緒に本明細書で使用する場合、真空(in vacuo)下での乾燥は、約１０〜約２０ｍｍＨｇの減圧での乾燥を意味する。
【００４８】
多成分の液体混合物と一緒に本明細書で使用する場合、用語「ｖ／ｖ（％）」は、当該混合物を作るのに使用される全成分の体積の合計に対する、指定の化合物の体積の比率を１００倍したものである。従って、ほぼ等量のＡとＢの混合物は、「５０体積％のＡ」（又は５０体積％のＢ）と言及される。あるいは、この混合物は、「ＡとＢの５０：５０（ｖ：ｖ）混合物」と言及することができる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、低級アルカノールは、式ＣnＨ2n+1ＯＨ（ここで、ｎは６以下である）を意味する。
【００５０】
本明細書で報告するＸ線反射は、粉末回折技術（ＰＸＲＤ）によって決定した。Ｘ線粉末回折解析は、可変ゴニオメーター、Ｃｕ源、及び固体検出器を備えたＳｃｉｎｔａｇ粉末Ｘ線回折装置を用いて実施した。丸いゼロバックグラウンドの水晶板を有する丸いアルミニウム試料ホルダーを使用した。試料は、１分当たり３°で２°〜４０°２θまでスキャンした。反射は、２θのプロットに対する、強度におけるピークの最大値として報告し、そしてこれは±０．２°の通常の実験誤差（不確定度）に課せられる。湿った試料は、「そのまま」、すなわち、解析前に乾燥又は粉砕することなく、直ちに解析した。
【００５１】
フーリエ変換赤外スペクトル（ＦＴＩＲ）は、Perkin Elmer SpectrumOneスペクトロフォトメーターを用いて、試料のヌジョール液(nujol mulls)で得られた。１６回のスキャンが４ｃｍ-1の解像度で４０００〜４００ｃｍ-1まで記録された。
【００５２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析は、Mettler Toledo DSC 821eカロリメーターを用いて実施した。ベント式（三つ穴）のるつぼ内に維持した約３〜約５ｍｇの試料は、１０℃／分の加熱率で解析した。
【００５３】
熱重量解析（ＴＧＡ）は、Mettler TG50サーモバランスを用いて実施した。７〜１５ｍｇの試料は、約２５℃〜２００℃の温度範囲内で、１０℃／分の加熱率で解析した。
【００５４】
本明細書で報告する結晶形の含水量（ｗｔ％の水）は、Karl-Fisher法によって決定した。溶液の含水量は同様にKarl-Fisher法により決定した。
【００５５】
特定の態様において、本発明の新規結晶形は、結晶化（沈殿）工程によって生成され、ここで、ガチフロキサシンの特定の結晶形が有機溶媒の溶液中から結晶化される。当該溶媒は、単一成分（すなわち、周囲温度で通常液体の単一の有機化合物）であってもよく、あるいはそれは多成分（すなわち、周囲温度で通常液体の混合物の有機化合物）であってもよい。多成分溶媒の成分のうちの１つは、ガチフロキサシンにとっての貧溶媒であってもよい。結晶化は、当該溶媒中でのガチフロキサシンの溶解度を変化させることによって誘導されうる。当該溶解度は、例えば当該溶液の温度を低下させることによって、又は当該溶液に対し、「逆溶媒(anti-solvent)」を添加することによって変化させることができる。
【００５６】
特定の態様において、ガチフロキサシンの結晶形が結晶化される溶液のろ過は、重要な段階であることが明らかとなっている。このろ過段階の重要性の理論の理解は、本発明の実施に必ずしも必要ではないが、本発明者は、ろ過、特に高温ろ過(hot filtration)が、核生成を維持することができ且つ結晶化が開始する温度の制御を促進すると推測している。これらのいずれもが、得られるガチフロキサシンの結晶形に影響を及ぼすことができる因子である。
【００５７】
当該溶液の温度は、１又は複数の段階において低下されることがある。ある結晶形を生成するのに、当該段階の温度を低下させ、且つ各段階での保持時間（すなわち、最初の冷却段階の終了時の温度での最初の保持時間、第二の冷却段階の終了時の温度での第二の保持時間等）の温度を維持することは有利である。温度のステップワイズでの低下は、種晶添加が使用される場合に有利なことがある。種晶添加は、化合物をその溶液から結晶化するのを誘導するための周知の技術である。種晶添加が使用される場合、当該溶液は、最初の冷却段階で種晶添加温度に冷却される。当該溶液が種晶添加される温度は、種晶添加温度と表され、そしてその温度での保持時間は種晶添加時間として知られている。時に、求めるガチフロキサシンの結晶形に依存して、任意な冷却段階の冷却率を慎重に制御することが必要である。
【００５８】
当業者は、ガチフロキサシン溶液を提供する本発明のあらゆる方法において、当該溶液が任意の手段、例えばガチフロキサシンを溶媒中に溶解させることによって、あるいは、当該溶媒が反応を妨げない場合、所望の溶媒の存在下、又は後で他の成分が導入される多成分溶媒系のうちの一成分の存在下でガチフロキサシンを調製することによって、準備され得る。
【００５９】
逆溶媒は周囲温度で通常液体の有機化合物であり、すなわち、結晶化される化合物（ここではガチフロキサシン）にとっての貧溶媒である。溶媒と逆溶媒との組み合わせから結晶化される化合物の溶解度は、元の溶媒中での当該化合物の溶解度よりも低い。特定の態様において、結晶化は、逆溶媒の使用を介して、且つ当該溶液の温度を低下させることによって誘導される。
【００６０】
ガチフロキサシンの結晶形は、続いて標準的な手段によって単離される。
【００６１】
他の態様において、本発明のガチフロキサシンの新規な結晶形は、振とうしながら、スラリー溶媒中で、通常周囲温度で、スラリー時間、ガチフロキサシンがスラリー化（懸濁）されるスラリー（懸濁）工程において生成される。ガチフロキサシンを湿らせ、懸濁するのに十分なスラリー溶媒が存在する限り、ガチフロキサシン：スラリー溶媒の比率は重要ではなく、実際の検討事項、例えば扱いやすさによって決定されるであろう。スラリー時間は重要ではなく、通常約８〜約３６時間であろう。当業者は、慣習的な最適化によって、例えば少量のスラリーから固体を単離し、且つ適切な技術、例えばＸ線回折、示差走査熱量測定、又はフーリエ変換赤外分光法により当該固体の結晶形を決定することによって、当該スラリー時間を調節することを知っている。
【００６２】
スラリー時間の終了時に、ガチフロキサシンの結晶形は、標準的な技術、例えば、２つだけ挙げると、ろ過（重力又はサクション）又は遠心によって単離される。
【００６３】
他の態様において、本発明のガチフロキサシンの新規な結晶形は、ガチフロキサシンを通常周囲温度でインキュベーション時間有機溶媒の蒸気に対し曝露する（すなわちこれでインキュベーションする）蒸気インキュベーション(vapor incubation)工程によって生成される。当該試料を保持し、且つ溶媒の蒸気を含むことができる任意の適当なチャンバーが使用されうる。インキュベーション時間は重要ではなく、通常約２〜約２０日間であろう。
【００６４】
溶媒和物であるガチフロキサシンの結晶形を生成するこれらの態様において、溶媒を除去しうる乾燥無しに材料を解析するためには注意が払われるべきである。
【００６５】
前述の１又は複数の方法、及び後述する他の方法、例えば熱処理（加熱、乾燥）は、本発明のガチフロキサシンの新規結晶形の調製に適合される。
【００６６】
１つの態様において、本発明は、約６．４°、１２．８°、１６．４°、１７．３°、及び１９．４°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ａ型と命名されたガチフロキサシンの結晶形を提供する。Ａ型の典型的なＸ線回折図を図１に示す。Ａ型の典型的なＤＳＣサーモグラムを図２に示す。ＴＧＡによって決定した場合のＡ型の乾燥減量は、６５％程度であることがある。Ａ型の典型的なＴＧＡサーモグラムを図３に示す。
【００６７】
Ａ型は、ガチフロキサシンをイソプロパノール（ＩＰＡ）中で、周囲温度でスラリー化する段階及びＡ型結晶を単離する段階を含むスラリー工程によって生成されうる。
【００６８】
Ａ型は、例えば５０℃で乾燥することにより、Ｊ型へと変換されうる。当業者は、例えば使用する試料サイズ及び乾燥装置によって、乾燥時間を調節することを知っている。通常、約１２〜約１８時間で当該変換を達成するのに十分である。
【００６９】
別の態様において、本発明は、２θ＝９．２°、１０．６°、１１．９°、１８．４°、及び２５．０°でのＸ線反射を特徴とする、Ｂ型と命名されたガチフロキサシンの新規結晶形を提供する。Ｂ型の典型的なＸ線回折図を図４に示す。Ｂ型の典型的なＤＳＣサーモグラムを図５に示す。Ｂ型の典型的なＴＧＡサーモグラムを図６に示す。
【００７０】
ガチフロキサシンＢ型結晶は、１−ブタノール又はエタノールのいずれかにおいて、周囲温度でガチフロキサシンをスラリー化する段階及びガチフロキサシンＢ型を回収する段階、を含むスラリー工程において生成されうる。
【００７１】
さらに別の態様において、本発明は、
ａ）約７．２°、１０．８℃、１５．８°、２１．８°、及び２６．２°±０．２°２θでのＸ線反射、
ｂ）約１７３℃及び１７７℃でのＤＳＣ吸熱、及び
ｃ）約８０５、１５０９、１６１９、及び１７２８ｃｍ-1でのＦＴＩＲ吸収バンド、
のうちの１又は複数によって特徴付けることができる、Ｃ型と命名されたガチフロキサシンの新規結晶形、を提供する。
【００７２】
Ｃ型の典型的なＸ線回折図を図７に示す。Ｃ型の典型的なＦＴＩＲスペクトルを図８に示す。Ｃ型の典型的なＤＳＣサーモグラムを図９に示す。Ｃ型の典型的なＴＧＡサーモグラムを図１０に示す。
【００７３】
Ｃ型は、例えば周囲圧力且つ約６０℃で、又は約５０℃且つ１０〜２０ｍｍＨｇでの、上述のＢ型の乾燥によって生成されうる。Ｃ型はまた、約５０℃〜約６０℃での、後述するＩ型の乾燥によって生成されうる。
【００７４】
別の態様において、本発明は、約８．２°、１４．４°、１９．０°、２１．４°、２１．９°、及び２３．１°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｄ型と命名されたガチフロキサシンの新規結晶形を提供する。Ｄ型の典型的なＸ線回折図を図１１に示す。Ｄ型の典型的なＤＳＣサーモグラムを図１２に示す。Ｄ型は、約１３ｗｔ％の乾燥減量を示す。Ｄ型の典型的なＴＧＡサーモグラムを図１３に示す。
【００７５】
Ｄ型は、スラリー工程又は蒸気インキュベーション工程のいずれかによって生成されうる。Ｄ型を生成するスラリー工程は、ガチフロキサシンをメタノールでスラリー化する段階及びガチフロキサシンＤ型を単離する段階、を含む。蒸気インキュベーション工程において、ガチフロキサシンはメタノール蒸気中でインキュベートされる。
【００７６】
更に追加の態様において、本発明は、Ｅ１型と命名されたガチフロキサシンの新規結晶形を提供する。Ｅ１型は、約７．１°、７．３°、１０．８°、１５．７°、１６．４°、及び１８．１°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とすることがある。Ｅ１型の異なるバッチの典型的なＸ線回折図を図１４ａ〜１４ｇに示し、これらは、Ｘ線パターンにおける小さな変化が異なるバッチにおいて、特に１９°〜３０°２θの範囲内で観察されうることを示している。
【００７７】
Ｅ１型は、最大約１０％でアセトニトリル、水、又はアセトニトリルと水の混合物を含む。アセトニトリルを８％〜１０％を含むＥ１−ＡＣＮ型は、一溶媒和物と称されることもある。Ｅ１型の結晶学的特性は、前記溶媒の存在に本質的に影響を受けない。前記溶媒は加熱によって飛ばすことができる。
【００７８】
特定の態様において、本発明は、Ｅ１型の結晶学的特性を有し、且つ最大約１０％のアセトニトリルを含む、Ｅ１−ＡＣＮ型と命名されたガチフロキサシンの新規結晶形を提供する。Ｅ１−ＡＣＮ型の典型的なＴＧＡサーモグラムを図１６に示す。７０℃〜１７０℃での少なくとも３０分間のＥ１−ＡＣＮ型の乾燥は、ガチフロキサシンオメガ（Ω）型を生成せしめる。
【００７９】
Ｅ１−ＡＣＮ型は、還流で、ガチフロキサシンのアセトニトリル溶液を準備する段階、ここで、当該溶液の含水量は約５ｗｔ％以下、好ましくは４．５ｗｔ％以下である、当該溶液を約５７℃〜７０℃、好ましくは約６０℃の種晶添加温度に冷却する段階、当該溶液にガチフロキサシンを種晶添加する段階、任意に当該種晶添加された溶液を、当該種晶添加温度で、約３０分以上の種晶添加時間維持する段階、当該種晶添加された溶液を、Ｅ１−ＡＣＮ型が結晶化する温度、特に周囲温度以下、好ましくは５℃以下に冷却する段階、及びガチフロキサシンＥ１−ＡＣＮ型を単離する段階、を含む結晶化工程によって生成されうる。
【００８０】
種晶添加の前の当該溶液の含水量は、Karl-Fisher解析により決定した場合、約５ｗｔ％以下、好ましくは４．５ｗｔ％以下であるべきである。必要により、当該含水量は、アセトニトリル−水共沸混合物を蒸留することによって（必要に応じてアセトニトリルを補充する）低下しうる。
【００８１】
Ｅ１−ＡＣＮ型はまた、ガチフロキサシンをアセトニトリル蒸気で約５〜約２０日間インキュベートする、蒸気インキュベーション法によって生成されうる。
【００８２】
別の態様において、本発明は、Ｅ１型の結晶学的特性を有するガチフロキサシンの水和物型を提供する。当該水和物型は、アセトニトリルを含むこともあるが、好ましくはアセトニトリルを含まず、但し水とアセトニトリルの総量は約１０％以下である。好ましい態様において、当該水和物型は、約７．５％〜約１０％の水を含み、且つ二水和物である。Ｅ１型二水和物の典型的なＴＧＡサーモグラムを図１５に示す。
【００８３】
水和物のＥ１型の結晶学的特徴は、Ｅ１−ＡＣＮ型のものである。水和物のＥ１型は、約５％〜約１０％、好ましくは７．５％〜１０％の含水量（Karl-Fisher）を有する。特定の態様において、Ｅ１型の水和物型はＥ１型二水和物であり、且つ約９％の水を含む。
【００８４】
水和物のＥ１型は、Ｅ１−ＡＣＮ型を、湿り気体、例えば空気、窒素、又は希ガスで処理する段階を含む処理工程において生成されうる。好ましくは、当該気体の湿度は、当該気体が約５５％〜７５％の相対湿度を有する程度である。当該処理は、周囲温度から最大６０℃の任意な温度でなされうる。好ましくは、当該処理は、約２０℃〜３０℃、最も好ましくは２５℃でなされる。
【００８５】
Ｅ１−ＡＣＮ型の溶媒和物を湿り気体を用いて、３０℃以上の高温で処理することで、５％〜７％の水を含み得る水和物のＥ１型が生成する。５％〜７％の水を含むＥ１型の生成物を湿り気体（５５％〜７５％の相対湿度）を用い、２０℃〜３０℃で処理することにより、水和物のＥ１型（７．５％〜１０％の含水量）が得られる。好ましい態様において、９．３％の含水量のＥ１型二水和物が得られる。
【００８６】
Ｅ１−ＡＣＮ型の粒子の周囲及びそれらの間の、湿り気体の循環又は浸透を可能にする任意な装置が使用されうる。当業界で周知の流動床装置が当該処理に特によく適している。
【００８７】
当業者は、上述した制限の中で、時間及び温度を所望の含水量を達成するため調節することを知っている。特定の処理をしたバッチの含水量が希望よりも低い場合（又はアセトニトリル含量が希望よりも高い場合）、当該バッチは単純に、所望のレベルの水及びアセトニトリルに達するよう更に処理されうる。
【００８８】
本発明のこの態様又は任意な他の態様において、水和物のＥ１型、特にＥ１型二水和物は、従来技術の１・１／２水和物を実質的に含まない。実質的に含まないとは、当該に水和物が、約５％以下の１・１／２水和物を含むことを意味する。
【００８９】
ガチフロキサシンＥ１型におけるガチフロキサシン１・１／２水和物の存在を決定するのに適した方法は、Ｘ線粉末回折である。Ｅ１型におけるガチフロキサシン１・１／２水和物の存在の決定は、７°〜９°２θ領域において実行可能であり、ここで、１・１／２水和物のピークは約７．８°２θに出現する。
【００９０】
更に、本発明の二水和物は、周囲温度で、６０％の相対湿度に１週間曝露した場合、１・１／２水和物に対する変態に対し安定である。試料は、１・１／２水和物含量が、保存により上述のＰＸＲＤによって検出可能な量に上昇しない場合には安定とみなされる。
【００９１】
本発明のＥ１型二水和物は、３０℃且つ６０％の相対湿度で３ヶ月保存した場合、１・１／２水和物への変態に対して安定である。
【００９２】
別の態様において、本発明は、８．０°、１４．２°、１８．７°、２１．８°、及び２３．０°２θでのＸ線反射を特徴とする、Ｆ型と命名されたガチフロキサシンの新規結晶形を提供する。Ｆ型の典型的なＸ線回折図を図１７に示す。Ｆ型の典型的なＤＳＣサーモグラムを図１８に示す。Ｆ型の典型的なＴＧＡサーモグラムを図１９に示す。
【００９３】
Ｆ型は、メタノールと水の９０：１０（ｖ：ｖ）混合物中の、約２５％が固形のガチフロキサシン溶液を準備する段階；当該溶液を、特に周囲温度以下に冷却する段階；及びガチフロキサシンの当該結晶形を懸濁液から単離する段階、を含む結晶化法によって生成されうる。Ｆ型の乾燥は、後述するＧ型を生成せしめる。
【００９４】
更に追加の態様において、本発明は、
ａ）約１７．２°及び１７．６°±０．２°２θでのＸ線反射、又は
ｂ）約１６１４ｃｍ-1及び約１２６７ｃｍ-1でのＦＴＩＲ吸収バンド、
のうちの少なくとも１つを特徴とする、Ｇ型と命名されたガチフロキサシンの新規結晶形を提供する。
【００９５】
Ｇ型の典型的なＸ線回折を図２０に示す。Ｇ型の典型的なＦＴＩＲスペクトルを図２１に示す。Ｇ型の典型的なＤＳＣサーモグラムを図２２に示す。Ｇ型の典型的なＴＧＡサーモグラムを図２３に示す。
【００９６】
Ｇ型は、例えば、Ａ型又はＦ型のいずれかを、約５０℃且つ雰囲気圧で、少なくとも約２０時間乾燥することによって生成されうる。
【００９７】
追加の態様において、本発明は、Ｈ型と命名された、ガチフロキサシンの新規結晶形を提供する。Ｈ型は、約６．６°、１３．２°、１９．６°、及び１９．９°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする。Ｈ型トルエン溶媒和物の典型的なＸ線回折図を図２４に示す。Ｈ型トルエン溶媒和物の典型的なＤＳＣサーモグラムを図２５に示す。Ｈ型トルエン溶媒和物の典型的なＴＧＡサーモグラムを図２６に示す。
【００９８】
Ｈ型は、ガチフロキサシンのトルエン溶液を、好ましくは還流で準備する段階；当該溶液を、Ｈ型が結晶化する温度、特に周囲温度以下、好ましくは５℃以下に冷却する段階；及びガチフロキサシンの結晶形を、懸濁液から単離する段階、を含む結晶化法によって生成されうる。
【００９９】
Ｈ型はまた、ガチフロキサシンをトルエン中で、周囲温度でスラリー時間スラリー化する段階及びガチフロキサシンの当該結晶形を当該スラリーから単離する段階、を含むスラリー化法によっても調製されうる。好ましいスラリー時間は、約８〜３６時間である。
【０１００】
追加の態様において、本発明は、６．５°、７．１°、１２．８°、１７．２°、１９．３°、及び２１．０°±０．２°でのＸ線反射を特徴とする、Ｉ型と命名されたガチフロキサシンの新規結晶形を提供する。Ｉ型の典型的なＸ線回折図を図２７に示す。Ｉ型の典型的なＤＳＣサーモグラムを図２８に示す。Ｉ型の典型的なＴＧＡサーモグラムを図２９に示す。
【０１０１】
Ｉ型は、
ａ）ガチフロキサシンの１−ブタノール溶液を、特に還流で準備する段階、
ｂ）当該溶液を、Ｉ型が結晶化する温度、特に周囲温度以下に冷却して懸濁液を得る段階、及び
ｃ）当該懸濁液からガチフロキサシンの当該結晶形を単離する段階、
を含む結晶化法によって生成されうる。
【０１０２】
Ｉ型は、乾燥により後述するＪ型に変換する。
【０１０３】
更に別の態様において、本発明は、多数の溶媒和物として存在する、Ｊ型と命名されたガチフロキサシンの新規結晶形を提供する。溶媒化に関係なく、Ｊ型は約６．７°、１１．３°、１３．８°、及び１６．４°±０．２°２θでのＸ線反射を特徴とする。Ｊ型の典型的なＦＴＩＲスペクトルを図３０に示す。Ｊ型の典型的なＤＳＣサーモグラムを図３１に示す。Ｊ型の典型的なＴＧＡサーモグラムを図３２に示す。
【０１０４】
Ｊ型は、そのイソプロパノール溶媒和物として、イソプロパノールの蒸気中でガチフロキサシンをインキュベートすることによって、又は
ａ）ガチフロキサシンのイソプロパノール溶液を準備する段階、
ｂ）当該溶液を、Ｊ型が結晶化する温度、特に周囲温度以下に冷却する段階、及び
ｃ）ガチフロキサシンの結晶形を単離する段階、
を含む結晶化法によって生成されうる。
【０１０５】
Ｊ型は、そのイソプロパノール溶媒和物として、ガチフロキサシンＡ型を、約４０℃〜約７０℃、好ましくは約５０℃且つ大気圧で加熱することによって生成されうる。
【０１０６】
Ｊ型は、そのメチルエチルケトン溶媒和物として、ガチフロキサシンをメチルエチルケトン蒸気中でインキュベートすることによって生成されうる。
【０１０７】
Ｊ型は、そのアセトン溶媒和物として、ガチフロキサシンをアセトン中で、周囲温度でスラリー化する段階、及び結晶性アセトン溶媒和物のＪ型ガチフロキサシンをスラリーから単離する段階、を含むスラリー工程によって生成されうる。
【０１０８】
Ｊ型は、そのテトラヒドロフラン溶媒和物として、ガチフロキサシンをテトラヒドロフラン中で、周囲温度でスラリー化する段階、及び結晶性アセトン溶媒和物のＪ型テトラヒドロフラン溶媒和物を単離する段階、を含むスラリー工程によって生成されうる。
【０１０９】
Ｊ型は、その１−ブタノール溶媒和物として、
ａ）ガチフロキサシンの１−ブタノール溶液を、好ましくは還流で準備する段階、
ｂ）当該溶液を、Ｊ型が結晶化する温度、特に周囲温度以下、特に約５℃に冷却する段階、及び
ｃ）結晶性ガチフロキサシンＪ型の１−ブタノール溶媒和物を単離する段階、
を含む結晶化法によって生成されうる。
【０１１０】
Ｊ型についての、その複数の溶媒和物としての合計の乾燥減量（ＬＯＤ）、段階的減量(step weight-loss)、及び含水量を以下の表Ｉに要約する。
【０１１１】
【表１】
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【０１１２】
更に追加の態様において、本発明は、オメガ（Ω）型と命名されたガチフロキサシンの従来技術の結晶形を生成する方法を提供する。
【０１１３】
１つのそのような態様において、本発明は、
ａ）ガチフロキサシンの濾過したアセトニトリル溶液を準備する段階、ここで、当該溶液は、約５％以下、好ましくは約４．５ｗｔ％以下の含水量を約８０℃以上の温度で好ましくは有する、
ｂ）当該溶液を、約５０℃〜約５６℃の種晶添加温度に冷却する段階、
ｃ）当該種晶添加温度で当該溶液にガチフロキサシンを種晶添加し、そして、任意に当該種晶添加された溶液を、当該種晶添加温度で約３０分以上の種晶添加時間維持する段階、
ｄ）当該種晶添加された溶液を、オメガ型が結晶化する温度、好ましくは周囲温度以下、最も好ましくは約５℃に冷却する段階、及び
ｅ）ガチフロキサシンのオメガ型結晶を単離する段階、
を含む、ガチフロキサシンのオメガ型を生成する結晶化法を提供する。
【０１１４】
Ｅ１に関連して論述したように、高温ろ過溶液の含水量は、水−アセトニトリル共沸混合物を蒸留することによって所望の範囲に調節されうる。
【０１１５】
別の態様において、本発明は、Ｊ型を約９０℃〜約１７０℃、好ましくは１２０℃に、大気圧で加熱する段階を含む、ガチフロキサシンオメガ型を生成する方法を提供する。
【０１１６】
追加の態様において、本発明は、Ｅ１型を、約７０℃〜１７０℃で、少なくとも約３０分間加熱する段階を含む、ガチフロキサシンオメガ型を生成する方法を提供する。
【０１１７】
また更に追加の態様において、本発明は、ガチフロキサシンＧ型を約１２０℃で加熱する段階を含む、ガチフロキサシンオメガ型を生成する方法を提供する。更に他の態様において、本発明は、新規なガチフロキサシンＥ１型を経由する、Ｔ２ＲＰ型と命名された、ガチフロキサシンの従来技術の半水和物を生成する方法を提供する。従って、ガチフロキサシンの量が約２００ｇ以下である場合に有用な１つの態様において、本発明は、ガチフロキサシンＥ１型をエタノールでスラリー化する段階、固体をスラリーから単離する段階、及び当該固体を真空で乾燥してガチフロキサシンＴ２ＲＰ型を得る段階、を含む、Ｔ２ＲＰ型の生成方法を提供する。
【０１１８】
２００ｇ超の量のガチフロキサシンで有用な、関連の態様において、本発明は、キログラム単位の量のガチフロキサシンをエタノール中でスラリー化する段階、固形をスラリーから単離する段階、及び単離した固体を、湿り気体を用いて、Ｅ１−ＡＣＮ型からＥ１型二水和物を生成するのに行ったように処理する段階、を含む、ガチフロキサシンＴ２ＲＰ型の生成方法を提供する。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、大気圧で、従来技術の１・１／２水和物を、約８０℃〜約１５０℃、好ましくは１２０℃に加熱する段階を含む、Ｔ２ＲＰ型を生成する方法を提供する。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、大気圧で、新規なガチフロキサシンＧ型を、約８０℃〜約１３０℃、好ましくは１２０℃に加熱して変換を達成する段階を含む、半水和物のＴ２ＲＰ型を生成する方法を提供する。
【０１２１】
また更に別の態様において、本発明は、１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下の平均粒径を有する、新規結晶のガチフロキサシンＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ１型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、及びＪ型を提供する。
【０１２２】
本発明は、多数の粒子の、新規結晶のガチフロキサシンＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ１型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、及びＪ型のいずれかであって、当該多数の粒子の全てが約１００μｍ以下；好ましくは約５０μｍ以下の直径を有するものを提供する。当該多数の粒子は、特徴が変化し、そして個別的でなく又は少ない割合の当該粒子の特徴は、更に迅速な溶解及び生物学的利用性の向上の可能性を含みうる、本発明によって生じる利点に材料上影響を及ぼすことがある。むしろ、医薬組成物の特徴は、統計学的に有意な、当該組成物の試料抽出及びバルクの、又は平均の、当該試料の特性の測定、から決定される。統計学的に有意な測定には、約２％以下の統計学的な試料抽出誤差を伴うものが含まれる。「平均粒径」は、周知の方法、例えばレーザー光散乱法、又はふるい法によって決定した場合の、相当の球径を意味する。
【０１２３】
上文で定義した粒径のガチフロキサシンは、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ１型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、及びＪ型のうちの１又は複数のガチフロキサシンの結晶、粉末凝集物又は粗い粉末から出発する、既知の粒径減少法によって製造されうる。常用の粒径減少の主要な操作は、供給原材料の微粉砕及び微粉砕した材料のサイズによる分類、である。
【０１２４】
流動エネルギー微粉砕機、又は超微粉砕機は、狭いサイズ分布において小さなサイズの粒子を製造する能力について、特に好ましいタイプの微粉砕機である。当業者が理解するように、微粉砕機は、迅速に動く流体（典型的には空気）の流れにおいて懸濁される粒子間の衝突の運動エネルギーを使用して当該粒子を開裂させる。懸濁された粒子は、圧力により、再循環している粒子の流れに注入される。小さい粒子は、当該微粉砕機の内側において上方に運ばれ、そして集塵機へと繋がったベントへと押し流される。当該供給原料は、約１５０〜８５０μｍに予め微粉砕されうる。
【０１２５】
有用な超微粉砕機の例には、流体エネルギー微粉砕機、例えばMicrogrinding MC-300 KX, (Microgrinding Ltd. , 6995 Molinazzo di Monteggio, CH), Alpine-Hosokawa Fluidized bed opposed jet mill, model AFG (Alpine-Hosokawa, Peter DorflerStrs., D-8900, DE)及びSturtavent micronizer jet mill (Sturtavent, 348 Circuit St., Hanover, MA, USA)が含まれる。あるいは、ピンミル、例えばAlpine UPZ 160又は類似の装置が使用されうる。
【０１２６】
超微小粉砕機に対して供給する材料は、約１００〜２００ミクロンの平均ＰＳＤを有することがある。当該材料は、スクリューフィーダー又は振動フィーダーによって、制御された供給速度で、超粉砕機システム内に供給される。空気ジェット微粉砕機は、制御された空気圧で動作する。Microgrinding MC-300 KXの場合、供給速度は４０〜６０ｋｇ／時間であり、供給空気圧は６〜８．５ｂａｒであり、そして粉砕空気は３〜６ｂａｒである。
【０１２７】
当該材料は、スクリューフィーダー又は振動フィーダーによって、制御された供給速度で、微粉砕機システム内に供給される。当該微粉砕機は、制御された速度で動作する。Alpine UPZ 160の場合、供給速度は６０〜７５ｋｇ／時間であり、微粉砕速度は７０００〜１５，０００ｒｐｍである。
【０１２８】
多数の、１００μｍ以下、特に５０μｍ以下の粒径の粒子としての本発明の新規結晶形は、医薬組成物の調製に特に有用である。
【０１２９】
従って、より更に追加の態様において、上述のガチフロキサシンＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ１型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、又はＪ型の新規結晶形のいずれかが、単独又は任意の組み合わせで、医薬組成物、好ましくは経口固体剤形又は非経口投与剤形に調製される。好ましくは、医薬組成物の生成において使用されるガチフロキサシンの結晶形は、１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下の最大粒径を有する。
【０１３０】
当該医薬組成物は、固体経口剤形（例えば、圧縮錠又はカプセル）の形態であってもよく、あるいはそれは液体経口剤形（例えば、溶液又は経口懸濁液）の形態であってもよい。Ｅ１型は３０℃で少なくとも３ヶ月製剤でより安定であることが明らかとなった。
【０１３１】
圧縮錠は、当業界で知られている、乾式又は湿式顆粒化法によって生成されうる。医薬として活性な薬剤又は薬物に加えて、圧縮錠は、賦形剤と称される、多数の医薬として不活性な成分を含む。幾つかの賦形剤は、錠剤の剤形に薬物を加工することを可能にし、又は容易にする。他の賦形剤は、例えば崩壊を容易にすることによって、薬物の適切な送達に寄与する。
【０１３２】
賦形剤は、それらの目的の機能によって広く分類されうる。この分類は時に任意であり、そして特定の賦形剤が複数の方法で機能することがあり、又は製剤内で複数の目的を果たすことがあることが知られている。
【０１３３】
希釈剤は固体の医薬組成物の嵩を増大させ、そして患者及び介護者が取り扱いやすい組成物を含む医薬剤形を作り得る。固体の組成物の希釈剤には、例えば、微結晶性セルロース（例えばAvicel(商標)）、極微小のセルロース、ラクトース、デンプン、予めゼラチン化したデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート（例えば、Eudragit(商標)）、塩化カリウム、粉末セルロール、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが含まれる。
【０１３４】
錠剤のような剤形に圧縮される固体の医薬組成物は、圧縮後に当該活性成分と他の賦形剤を一緒に結合させるのを助けることを含む機能の賦形剤を含むことがある。固体の医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel(商標)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel(商標)）、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポビドン（例えば、Kollidon(商標), Plasdone(商標)）、予めゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンを含む。患者の胃における圧縮固体医薬組成物の溶解速度は、当該組成物に対する錠剤分解物質(disintegrant)の添加によって増大しうる。
【０１３５】
錠剤分解物質は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ac-Di-Sol(商標), Primellose(商標)）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメローセナトリウム、クロスポビドン（例えば、Kollidon(商標), Polyplasdone(商標)）、グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium)、粉末セルロース、予めゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab(商標)）及びデンプンを含む。
【０１３６】
流動促進物質は、非圧縮型固体組成物の流動特性を改善し、そして投与の正確性を改善するために添加されうる。流動促進物質として機能しうる賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【０１３７】
剤形、例えば錠剤が、粉末組成物の圧縮によって作られるとき、当該組成物はパンチとダイからの圧縮にかけられる。幾つかの賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に接着する傾向があり、これは当該生成物に孔及び他のむらをもたらすことがある。潤滑剤が、接着を弱め、且つダイから生成物の放出を容易にするために上記組成物に添加されてもよい。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。
【０１３８】
香味添加剤及び香味促進剤は、剤形を患者にとってより口当たりよくする。本発明の組成物に含まれ得る医薬製品の一般的な香味添加剤及び香味促進剤は、マルトール、バニリン、バニリンエチル、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【０１３９】
固体組成物及び液体組成物はまた、それらの外観を改善し、そして／あるいは当該生成物及び単位剤形の識別を患者に容易にさせるために、任意の医薬として許容される着色剤を用いて着色されうる。
【０１４０】
当然ながら、湿った又は乾燥した顆粒は、例えばゼラチンカプセルを充填するためにも使用されうる。カプセルが意図する剤形である場合に顆粒化のために選択される賦形剤は、圧縮錠の剤形が検討される場合に使用されるものと同一であってもそうでなくてもよい。
【０１４１】
賦形剤及び使用量の選択は、経験並びに当該分野の標準的な手法及び参考資料の考慮に基づき、製剤の専門家によって容易に決定されうる。
【０１４２】
本発明の液体の医薬組成物において、ＧＴＦのＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ１型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、及びＪ型のうちの１つ、又はそれらの混合物、並びに任意な他の固体の賦形剤が、液体担体、例えば水、植物油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリン中で溶解又は懸濁される。
【０１４３】
液体の医薬組成物は、当該組成物全体に、液体担体中で不溶性の活性成分又は賦形剤を均一に分散させるために、乳化剤を含むことがある。本発明の液体組成物中で有用であり得る乳化剤には、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコール、が含まれる。
【０１４４】
本発明の液体医薬組成物は更に、当該製品の食感を改善し、そして／あるいは胃腸管の内膜をコーティングするために、増粘剤を含んでもよい。当該増粘剤は、例えば、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、デンプングリコール酸ナトリウム、スターチトラガカント(starch tragacanth)及びキサンタンガム、が含まれる。
【０１４５】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖が、風味を改善するために添加されることもある。
【０１４６】
保存剤及び錯化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸が、保存性を改善するために、摂取しても安全なレベルで添加されることもある。
【０１４７】
本発明に従う液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウム、を含んでもよい。
【０１４８】
本発明の固体組成物には、粉末、顆粒、凝集物及び圧縮組成物が含まれる。投与量には、経口、頬側、非経口（皮下、筋肉内、及び血管内を含む）、吸入及び経眼の投与に適した投与量が含まれる。最も適した経路は、いかなる場合においても、処置される症状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与量は、簡便的に単位剤形で提示され、そして医薬業界で周知の方法のいずれかによって調製されうる。
【０１４９】
剤形には、固体剤形、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サチェット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルが含まれる。
【０１５０】
活性成分及び賦形剤は、当業界で知られている方法に従い、組成物及び剤形へと調製されうる。
【０１５１】
錠剤化又はカプセルの充填のための組成物は、湿式顆粒化によって調製されうる。湿式顆粒化において、幾つか又は全ての粉末状の活性成分及び賦形剤が配合され、続いて更に液体、典型的には水の存在下で混合され、これにより粉末が顆粒へと凝集する。顆粒はスクリーニングされ、そして／あるいは微粉砕され、乾燥され、続いてスクリーニングされ、そして／あるいは所望の粒径に微粉砕される。顆粒は続いて錠剤化されることもあり、あるいは他の賦形剤が錠剤化の前に添加されることもあり、これは例えば流動促進剤及び／又は滑剤である。
【０１５２】
錠剤化組成物は、通常の乾式配合によって調製されうる。例えば、活性成分と賦形剤を配合した組成物は、スラッグ又はシートに圧縮され、続いて圧縮顆粒に微粉砕されうる。圧縮顆粒は、その後錠剤に圧縮されうる。
【０１５３】
乾式顆粒化法の代わりとして、配合した配合物が、直接的な圧縮技術を用いて圧縮剤形へと直接圧縮されてもよい。直接圧縮は、顆粒の無いより均一な錠剤を作る。直接圧縮の錠剤化に特に適している賦形剤には、微結晶セルロース、スプレー乾燥化ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが含まれる。直接圧縮の錠剤化における、これらと他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮の錠剤化の経験と技術を備えた、特に製剤化に挑戦している当業者に知られている。
【０１５４】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載した前述の配合及び顆粒のいずれかを含んで成ることもあるが、但し、それらは最終の錠剤化段階にはかけられない。
【０１５５】
カプセル、錠剤及びロゼンジ及び他の単位剤形は、必要に応じて種々の投与量で投与されうる。
【０１５６】
本発明は、以下の非限定的な実施例により更に例示されうる。
【実施例】
【０１５７】
実施例１（Ａ型）
３ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬのイソプロパノール（ＩＰＡ）中でスラリー化した。混合物を周囲温度で２４時間のスラリー時間マグネットスターラーでスラリー化した。混合物を真空下で濾過し、イソプロパノール（ＩＰＡ）（１０ｍＬ）ですすぎ、そしてＸＲＤ解析によって解析し、そしてＡ型であることが明らかになった。
【０１５８】
実施例２（Ｂ型）：
３ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬの１−ブタノール中でスラリー化した。混合物を周囲温度で２４時間のスラリー時間マグネットスターラーでスラリー化した。続いて、混合物を真空下で濾過し、単離した固体を１−ブタノール（１０ｍＬ）ですすぎ、そしてＸＲＤ解析によって解析した。
【０１５９】
ろ過の後に得られた固体の第二部分を真空下５０℃で２４時間乾燥させた。これにより部分的に無定形のＢ型が生じた。
【０１６０】
実施例３（Ｂ型）：
３ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬの無水エタノール中でスラリー化した。混合物を周囲温度で２４時間のスラリー時間マグネットスターラーでスラリー化した。続いて、混合物を真空下で濾過し、単離した固体を無水エタノール（１０ｍＬ）ですすぎ、そしてＸＲＤ解析によって解析した。生成物は、部分的に無定形のＢ型であった。
【０１６１】
実施例４（Ｃ型）
３ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬの１−ブタノール中でスラリー化した。混合物を周囲温度で２４時間のスラリー時間マグネットスターラーを用いてで攪拌した。続いて、混合物を真空下で濾過し、単離した固体を１−ブタノール（１０ｍＬ）ですすぎ、そして大気圧で、６０℃のオーブン内で２４時間乾燥させた。
【０１６２】
実施例５（Ｃ型）
５ｇのガチフロキサシンを４０ｍＬの１−ブタノール中で懸濁した。材料が完全に溶解するまで混合物を還流温度にまで加熱した。続いて溶液をこの温度で５分間攪拌し、周囲温度、続いて５℃に冷却した。当該攪拌をこの温度で１時間維持し、続いて当該混合物を真空下で濾過した。得られた固体を６０℃の大気オーブン内に４０時間据えた。
【０１６３】
試料をＰＸＲＤによって解析し、そしてＣ型であることが明らかになった。
【０１６４】
実施例６（Ｄ型）：
３ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬのメタノール中でスラリー化した。混合物を周囲温度で２４時間のスラリー時間マグネットスターラーで攪拌した。続いて、混合物を真空下で濾過し、単離した固体をメタノール（１０ｍＬ）ですすぎ、そしてＸＲＤによって解析した。
【０１６５】
実施例７（Ｄ型）：
２ｇのガチフロキサシンをビーカー内に投入した。このビーカーを、メタノールを含むビン内に置いた。続いて、このビンを、メタノール蒸気で飽和した雰囲気を創り出すために、１５日間密閉した。続いて試料をＸＲＤ解析によって解析した。
【０１６６】
実施例８（Ｆ型）：
５ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬの９０％メタノール水溶液の懸濁液中に投入した。混合物を還流温度に加熱し、そして９０％メタノール溶液（１０９ｍＬ）を、材料が完全に溶解するよう添加した。溶液を続いてこの温度で５分間攪拌し、周囲温度に、続いて５℃に冷却した。混合物をこの温度で１時間維持し、そして次に真空下で濾過した。更に乾燥させることなく、試料をＰＸＲＤによって解析し、そしてＦ型であることが明らかになった。
【０１６７】
実施例９（Ｇ型）：
５ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬの９０％メタノール水溶液の懸濁液中に投入した。混合物を還流温度に加熱し、そして９０％メタノール溶液（１０９ｍＬ）を、材料が完全に溶解するよう添加した。溶液を続いてこの温度で５分間攪拌し、周囲温度に、続いて５℃に冷却した。混合物をこの温度で１時間維持し、そして次に真空下で濾過した。試料を６０℃の大気オーブン内で２４時間乾燥させた。これらの試料をＸＲＤ解析によって解析し、そしてＧ型であることが明らかになった。
【０１６８】
実施例１０（Ｈ型）：
３ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬのトルエン中でスラリー化した。混合物を周囲温度で２４時間のスラリー時間マグネットスターラーで攪拌した。続いて、混合物を真空下で濾過し、単離した固体をトルエン（１０ｍＬ）ですすいだ。更に乾燥させることなく、試料をＰＸＲＤによって解析した。
【０１６９】
実施例１１（Ｈ型）：
５ｇのガチフロキサシンを、コンデンサー及びDean-Stark trapを備えたものの中の、５０ｍＬのトルエンの懸濁液中に投入した。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流するよう加熱した。１０分間の強力な還流の後、溶液を、周囲温度、続いて５℃に冷却した。混合物をこの温度で１時間維持し、そして次に真空下で乾燥させた。更に乾燥させることなく、試料をＸＲＤ解析によって解析した。
【０１７０】
実施例１２（Ｉ型）：
５ｇのガチフロキサシンを、４０ｍＬの１−ブタノール中に投入した。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流するよう加熱した。１０分間の強力な還流の後、溶液を続いてこの温度で５分間攪拌し、周囲温度、続いて５℃に冷却した。当該攪拌をこの温度で１時間維持し、そして次に真空下で乾燥させた。更に乾燥させることなく、試料をＸＲＤ解析によって解析した。
【０１７１】
実施例１３（Ｊ型）：
３ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬの工業用ＩＰＡ中でスラリー化した。混合物を周囲温度で２４時間のスラリー時間マグネットスターラーで攪拌した。続いて、混合物を真空下で濾過し、単離した固体を工業用ＩＰＡ（１０ｍＬ）ですすいだ。試料を２つに分けた。第一部分を５０℃の真空オーブン内で２４時間乾燥させ、そして第二部分を６０℃の大気オーブン内で２４時間乾燥させた。これらの２つの乾燥試料をＸＲＤ解析によって解析し、そしてＪ型であることが明らかになった。
【０１７２】
実施例１４（Ｊ型）：
２ｇのガチフロキサシンをビーカー内に投入した。このビーカーを、イソプロパノールを含むビン内に置いた。続いて、このビンを、イソプロパノール蒸気で飽和した雰囲気を創り出すために、１５日間密閉した。続いて試料をＸＲＤ解析によって解析した。
【０１７３】
実施例１５（Ｊ型）：
２ｇのガチフロキサシンをビーカー内に投入した。このビーカーを、メチルエチルケトンを含むビン内に置いた。続いて、このビンを、メチルエチルケトン蒸気で飽和した雰囲気を創り出すために、１５日間密閉した。続いて試料をＸＲＤ解析によって解析した。
【０１７４】
実施例１６（Ｊ型）：
３ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬのアセトン中でスラリー化した。混合物を周囲温度で２４時間のスラリー時間マグネットスターラーで攪拌した。続いて、混合物を真空下で濾過し、単離した固体をアセトン（１０ｍＬ）ですすいだ。試料を２つに分けた。第一部分を乾燥させず、そして第二部分を５０℃の真空オーブン内で２４時間乾燥させた。これらの２つの試料をＸＲＤ解析によって解析し、そしてＪ型であることが明らかになった。
【０１７５】
実施例１７（Ｊ型）：
３ｇのガチフロキサシンを２０ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化した。混合物を周囲温度で２４時間のスラリー時間マグネットスターラーで攪拌した。続いて、混合物を真空下で濾過し、単離した固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）ですすいだ。試料を２つに分けた。第一部分を乾燥させず、そして第二部分を５０℃の真空オーブン内で２４時間乾燥させた。これらの２つの試料をＸＲＤ解析によって解析し、そしてＪ型であることが明らかになった。
【０１７６】
実施例１８（Ｊ型）：
５ｇのガチフロキサシンを３０ｍＬの工業用ＩＰＡの懸濁液中に投入した。混合物を還流温度に加熱し、そしてＩＰＡ（３９ｍＬ）を材料の溶解が完了するよう添加した。溶液を続いてこの温度で５分間攪拌し、そして周囲温度、続いて５℃に冷却した。攪拌をこの温度で１時間維持し、そして次に混合物を真空下で濾過した。固体を３つの部分に分けた。第一部分は乾燥させず、第二部分は５０℃の真空オーブン内で２４時間乾燥させ、そして第三部分は６０℃の大気オーブン内で２４時間乾燥させた。これらの３つの試料をＸＲＤ解析によって解析し、そしてＪ型であることが明らかになった。
【０１７７】
実施例１９（Ｊ型）：
５ｇのガチフロキサシンを、４０ｍＬの１−ブタノールの懸濁液中に投入した。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度に加熱した。溶液を続いてこの温度で５分間攪拌し、周囲温度、続いて５℃に冷却した。当該攪拌をこの温度で１時間維持し、そして次に真空下で濾過した。試料を５０℃の真空オーブン内で２４時間乾燥させ、そしてＸＲＤ解析によって解析し、そしてＪ型であることが明らかになった。
【０１７８】
実施例２０（Ｅ１−ＡＣＮ型）：
ガチフロキサシン（２０ｇ）を、メカニカルスターラー及びサーモメーターを備えた１５０ｍＬの反応器に充填した。アセトニトリル（１４０ｍＬ）を添加し、そして透明な溶液が形成するまで混合物を８５℃に加熱した。Hyflow(商標)を当該溶液に添加し、そして当該溶液を８５℃で１時間攪拌した。続いて高温ろ過を、ジャケット付きブフナー漏斗を介して８０℃で実施し、そして当該溶液を８５℃のきれいな反応器中に移した。当該溶液を続いて８５℃で５分間維持し、続いて３０分にわたり６０℃に冷却した。この温度（種晶添加温度）で、当該溶液はガチフロキサシン固体で種晶添加され、６０℃で１時間（すなわち種晶添加時間＝１時間）維持され、そして次５時間にわたり５℃に冷却された。生じた懸濁液を続いて５℃で１時間維持した。混合物を真空下で濾過した。単離した固体をアセトニトリル（１５ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。
【０１７９】
乾燥試料をＸＲＤによって解析し、そしてＥ１型の特徴的なＸＲＤ反射を有することが明らかになった。
【０１８０】
実施例２１（水和したＥ１型）
メカニカルスターラー、コンデンサー及びサーモメーターを備えた１リットルの反応器にガチフロキサシン（粗製の乾燥したもの；１００ｇ）及びアセトニトリル（ＡＣＮ１０００ｍＬ）を充填した。スラリーを続いて還流するよう加熱し（８０℃）、そして４００ｒｐｍの速度で攪拌した。透明な溶液が得られるまで、加熱を０．５時間続けた。
【０１８１】
透明な溶液を５６〜５８℃に冷却し、そしてこれに０．１ｇのＧＴＦで種晶添加した。添加の終了時に、当該種晶添加された溶液は５６〜５８℃の種晶添加温度で２時間の種晶添加時間維持され、続いて８時間にわたり５℃の温度に冷却された。当該温度を５℃で維持し、同時に１２時間攪拌した。
【０１８２】
生じたスラリーをろ過し（サクション）、そして回収した固体をＡＣＮ（１５０ｍＬ）で洗浄し、９１．７ｇの湿った材料が得られた。
【０１８３】
当該湿った試料をＸＲＤによって解析し、そしてＥ１型であることを明らかにした（ＫＦによる含水量＝２．４８ｗｔ％）。
【０１８４】
得られた材料を流動床乾燥機内に充填し、そして５０℃で４時間処理し、８４ｇのガチフロキサシン結晶、Ｅ１型二水和物が得られた。
【０１８５】
当該試料をＸＲＤによって解析し、そしてＥ１型であることを明らかにした（ＫＦによる含水量＝８．２５ｗｔ％）。
【０１８６】
実施例２２（Ｅ１−ＡＣＮ型）：
２ｇのガチフロキサシンをビーカー内に投入した。このビーカーを、アセトニトリルを含むビン内に空けた状態で置いた。続いて、このビンを、アセトニトリル蒸気で飽和した雰囲気を創り出すために、１５日間密閉した。続いて試料をＸＲＤ解析によって解析した。
【０１８７】
実施例２３（Ω型）：
ガチフロキサシン（粗製、１５ｇ）を、メカニカルスターラー及びサーモメーターを備えた２５０ｍＬの反応器に充填した。アセトニトリル（１１０ｍＬ）を添加し、そして透明な溶液が形成するまで混合物を８５℃に加熱した。Hyflow(商標)を当該溶液に添加し、そして当該溶液を８５℃で３０分攪拌した。続いて高温ろ過を、ジャケット付きブフナー漏斗を介して８０℃で実施し、そして当該溶液を８５℃の反応器に充填した。当該溶液を８５℃で１時間３０分間維持し、続いて１時間にわたり５５℃に冷却した。５５℃で、当該溶液にガチフロキサシン固体を種晶添加し、そして５５℃で３０分間維持した。生じた懸濁液を続いて３０分にわたり５０℃に冷却し、この温度で３０分間維持し、２時間にわたり５℃に冷却し、そして５℃で１時間維持した。混合物を真空下で濾過し、そして５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。
【０１８８】
乾燥試料をＸＲＤによって解析し、そしてΩ型であることを明らかにした。
【０１８９】
実施例２４（Ｔ２ＲＰ型）：
Ｅ１型（１ｇ）を６．６ｍＬのエタノール中でスラリー化し、そして周囲温度で２時間攪拌した。スラリーを続いて真空下でろ過し、そして回収した固体をエタノール（３ｍＬ）で洗浄した。洗浄して回収した固体を続いて５０℃で一晩乾燥させ、そしてＸＲＤ解析によって解析し、そしてＴ２ＲＰ型であることを証明した。
【０１９０】
実施例２５（Ｔ２ＲＰ型）：
３ｇの乾燥Ω型を、コンデンサー及びマグネティックスターラーを備えたフラスコ中に投入した。エタノール（１９．８ｍＬ）を添加し、そしてスラリーを周囲温度で４時間攪拌した。当該スラリーから単離した固体の一部を、定量になるまで５０℃で真空下乾燥させ、そして次にＸＲＤによって解析した。この試料はＴ２ＲＰ型であった。
【０１９１】
実施例２６（Ｔ２ＲＰ型半水和物）：
メカニカルスターラー、コンデンサー及びサーモメーターを備えた１０リットルの反応器にＧＴＦ−粗製乾燥物（１ｋｇ）及びアセトニトリル（１０Ｌ）を充填した。スラリーを続いて還流するよう加熱し（８０℃）、そして４００ｒｐｍの速度で、この温度で２時間攪拌した結果、溶液が得られた。当該溶液を濾過した。この透明な溶液を５６〜５８℃に冷却し、ガチフロキサシンＴ２ＲＰ型半水和物（０．１ｇ）を添加した。
【０１９２】
種晶添加の後、当該種晶添加された溶液を２時間の種晶添加時間５６〜５８℃の種晶添加温度で攪拌し、約８時間にわたり５℃に冷却し、そしてこの温度で２時間維持した。生じたスラリーを真空下で濾過し、そして回収した固体をアセトニトリル（１．５Ｌ）で洗浄し、その結果８６５．３ｇの湿った材料が得られた。
【０１９３】
当該湿った材料を１０Ｌの反応器内に充填し、そしてエタノール（６Ｌ）を続いて当該反応器に充填した。スラリーを２５℃で２４時間攪拌した。当該スラリーを真空下で濾過し、そしてエタノール（１Ｌ）で洗浄した。
【０１９４】
当該湿った材料を流動床装置内に充填し、そして５０℃で４時間処理した。
【０１９５】
流動床乾燥機内での処理の後、ＸＲＤ解析により当該材料がＴ２ＲＰ型であることが明らかになった。
【０１９６】
実施例２７（水和したＥ１型）：
メカニカルスターラー、コンデンサー及びサーモメーターを備えた１４０リットルの反応器に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１２０Ｌ）を充填した。ＤＭＳＯを５５℃に加熱し、当該反応器に２−メチルピペラジン（８．６ｋｇ）を充填した。ガチフロキサシン酸を、４つの部分で２時間ごとに充填した（３ｘ４＝１２ｋｇ）。反応混合物を窒素雰囲気のもと、１１０ｒｐｍの速度で攪拌した。反応が完了するまで２４時間温度を維持した。反応混合物を４８℃に冷却し、そして水（２４Ｌ）をこの温度で添加した。当該混合物を３．５時間の間５℃に冷却し、そして攪拌しながら１５時間この温度で維持した。当該混合物を濾過し（サクション）、そしてアセトニトリル（１８Ｌ）で洗浄して１５．９ｇのガチフロキサシンを得た。
【０１９７】
メカニカルスターラー、コンデンサー及びサーモメーターを備えた１４０リットルの反応器に、上述の湿った生成物（１３．３ｋｇ、１０〜２０％の湿潤度）及び７２リットルの水を充填した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。スラリーを真空下で濾過し、そしてアセトニトリル（２１Ｌ）で洗浄して、ガチフロキサシンの湿った材料（１５．７ｋｇ、約５０％の湿潤度）を得た。
【０１９８】
メカニカルスターラー、コンデンサー及びサーモメーターを備えた１４０リットルの反応器に、前段階由来の湿った材料（８．４ｋｇ）及びアセトニトリル（７０．９Ｌ）を充填した。当該混合物を、続いて加熱して還流させ（８０℃）、そして１１０ｒｐｍの速度で攪拌した。透明な溶液が得られるまで、当該加熱を０．５時間続けた。当該透明な溶液を６０℃に冷却し、そして溶媒を真空下（１００ｍｍＨｇ）で蒸留した。３時間後、本質的に全ての溶媒を除去した。アセトニトリル（４９Ｌ）を充填し、そして当該混合物を過熱して還流させた（８０℃）。透明な溶液が得られるまで、当該加熱を０．５時間続けた。
【０１９９】
当該透明な溶液を、５、１、０．１ミクロンのフィルターを介して濾過した。続いて、５００ｍｌの水を添加し、そして当該透明な溶液を６２℃に冷却し、そしてガチフロキサシン（０．１ｇ）を添加した。添加後、攪拌を６２℃で２時間維持し、続いて混合物を３時間の間５℃に冷却し、そしてこの温度で１時間攪拌しながら維持した。生じたスラリーを真空下で濾過し、そしてアセトニトリル（５Ｌ）で洗浄して５ｋｇの湿った材料を得た。
【０２００】
当該湿った試料は、ＰＸＲＤによるとＥ１型であった。
【０２０１】
当該湿った材料の一部を流動床乾燥機内に充填し、そして２５℃で６時間乾燥させた。ガチフロキサシンＥ１型二水和物が得られた（カールフィッシャーによる含水量は９．４％）。
【０２０２】
実施例２８（Ｅ１型二水和物）：
１ｋｇのガチフロキサシンＥ１型（ＫＦによると６．５％の含水量）を流動床乾燥機内に充填し、そして２５℃で６時間処理した。ガチフロキサシンＥ１型二水和物が得られた（カールフィッシャーによると９．４％の含水量）。
【０２０３】
実施例２９  熱処理による型の相互変換：
前述の実施例に記載のように調製した約２００ｍｇの複数の本発明の新規結晶形、及び複数の従来技術の結晶形を種々の熱処理にかけた。当該処理及び結果を以下の表ＩＩに記す。
【０２０４】
【表２】
2005534633.tif 000005
【０２０５】
実施例３０
２００ｍｇのガチフロキサシンＪ型を８０％の相対湿度に１週間据えた。生じた試料をＸＲＤ、ＴＧＡ及びＫＦによって解析した。生じた試料は、１・１／２水和物の結晶構造を有することが明らかとなった（ＬＯＤ＝７．８％、ＫＦ＝６．６％）。
【０２０６】
実施例３１
２００ｍｇのガチフロキサシンオメガ型を８０％の相対湿度に１週間据え、そしてＸＲＤ及びＴＧＡによって解析した。生じた試料は、１・１／２水和物の結晶構造を有することが明らかとなった（ＬＯＤ＝７．７％）。
【０２０７】
実施例３２
２００ｍｇのガチフロキサシンＥ１型を１００℃に１時間加熱した。生じた試料のＸＲＤは、オメガ型のものであった。
【図面の簡単な説明】
【０２０８】
【図１】図１は、ガチフロキサシンＡ型の代表的なＸ線回折図である。
【図２】図２は、ガチフロキサシンＡ型の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図３】図３は、ガチフロキサシンＡ型の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図４】図４は、ガチフロキサシンＢ型の代表的なＸ線回折図である。
【図５】図５は、ガチフロキサシンＢ型の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図６】図６は、ガチフロキサシンＢ型の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図７】図７は、ガチフロキサシンＣ型の代表的なＸ線回折図である。
【図８】図８は、ガチフロキサシンＣ型の代表的なＦＴＩＲスペクトルである。
【図９】図９は、ガチフロキサシンＣ型の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図１０】図１０は、ガチフロキサシンＣ型の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１１】図１１は、ガチフロキサシンＤ型の代表的なＸ線回折図である。
【図１２】図１２は、ガチフロキサシンＤ型の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図１３】図１３は、ガチフロキサシンＤ型の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１４ａ】図１４ａは、ガチフロキサシンＥ１型の代表的なＸ線回折図である。
【図１４ｂ】図１４ｂは、ガチフロキサシンＥ１型の代表的なＸ線回折図である。
【図１４ｃ】図１４ｃは、ガチフロキサシンＥ１型の代表的なＸ線回折図である。
【図１４ｄ】図１４ｄは、ガチフロキサシンＥ１型の代表的なＸ線回折図である。
【図１４ｅ】図１４ａは、ガチフロキサシンＥ１型の代表的なＸ線回折図である。
【図１４ｆ】図１４ｆは、ガチフロキサシンＥ１型の代表的なＸ線回折図である。
【図１４ｇ】図１４ｇは、ガチフロキサシンＥ１型の代表的なＸ線回折図である。
【図１５】図１５は、ガチフロキサシンＥ１型二水和物の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１６】図１６は、ガチフロキサシンＥ１型の、そのアセトニトリル溶媒和物としての代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１７】図１７は、ガチフロキサシンＦ型の代表的なＸ線回折図である。
【図１８】図１８は、ガチフロキサシンＦ型の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図１９】図１９は、ガチフロキサシンＦ型の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図２０】図２０は、ガチフロキサシンＧ型の代表的なＸ線回折図である。
【図２１】図２１は、ガチフロキサシンＧ型の代表的なＦＴＩＲスペクトルである。
【図２２】図２２は、ガチフロキサシンＧ型の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２３】図２３は、ガチフロキサシンＧ型の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図２４】図２４は、ガチフロキサシンＨ型トルエン溶媒和物の代表的なＸ線回折図である。
【図２５】図２５は、ガチフロキサシンＨ型トルエン溶媒和物の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２６】図２６は、ガチフロキサシンＨ型トルエン溶媒和物の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図２７】図２７は、ガチフロキサシンＩ型の代表的なＸ線回折図である。
【図２８】図２８は、ガチフロキサシンＩ型の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２９】図２９は、ガチフロキサシンＩ型の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図３０】図３０は、ガチフロキサシンＪ型の代表的なＦＴＩＲスペクトルである。
【図３１】図３１は、ガチフロキサシンＪ型の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図３２】図３２は、ガチフロキサシンＪ型の代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2005534633.tif 000008
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005534633.tif 000012
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４ａ】
2005534633.tif 000019
【図１４ｂ】
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【図１４ｃ】
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【図１４ｄ】
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【図１４ｅ】
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【図１４ｆ】
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【図１４ｇ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
2005534633.tif 000034
【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年11月20日(2003.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本願は、２００３年２月１５日に出願された仮特許出願番号第６０／４４８，０６２号、２００３年２月３日に出願された第６０／４４４，８１２号；２００２年１２月１２日に出願された第６０／４３２，９６１号；２００２年１１月１日に出願された第６０／４２３，３３８号；２００２年９月１０日に出願された第６０／４０９，８６０号；２００２年８月１２日に出願された第６０／４０２，７４９号；２００２年８月６日に出願された第６０／４０１，６７２号；２００２年６月１４日に出願された第６０／３８９，０９３号；及び２００２年５月１０日に出願された第６０／３７９，５１０号の利益を主張するものであり、これらの全てが引用によって本明細書に組み入れられる。本発明は、一般にガチフロキサシンとして知られている、（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の新規多形又は偽多形に関する。


【国際調査報告】
2005534633.tif 000044
2005534633.tif 000045
2005534633.tif 000046
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