(57)【要約】式（Ｉ）【化２３】2005525365.tif 000031（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書で開示される）の化合物またはその薬学的に許容される塩（「チアジアゾリルピペラジン化合物」）、チアジアゾリルピペラジン化合物を含む医薬組成物、およびチアジアゾリルピペラジン化合物の有効量をその必要がある患者に投与することを含む、患者の疼痛を処置または防止するための方法が開示される。
2005525365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005525365.tif 000027
（式中、Ｒ１はメチルまたはハロであり；
Ｒ３は：
（ａ）非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６；または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２；
であり；
Ｒ４は−Ｈであり；
Ｒ５は：
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；または
（ｂ）非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルナフチル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ１４）アリール、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環；
であり；
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ３−Ｃ５）複素環、Ｃ（ハロ）３、または−ＣＨ（ハロ）２であり；
各Ｒ７は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；および
ｎは０〜２の範囲の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４がＨであり；そしてＲ５が非置換であるかまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がクロロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
フェニル基が４位置で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化２】
2005525365.tif 000028
（式中、Ｒ１はメチルまたはハロであり；
Ｒ３は：
（ａ）Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６；または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２；
であり；
Ｒ４は−Ｈであり；
Ｒ５は：
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；または
（ｂ）非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルナフチル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ１４）アリール、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環；
であり；
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ３−Ｃ５）複素環、Ｃ（ハロ）３、または−ＣＨ（ハロ）２であり；
各Ｒ７は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；および
ｎは０〜２の範囲の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４がＨであり；そしてＲ５が非置換であるかまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がクロロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
フェニル基が４位置で置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
オピオイド鎮痛剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
非オピオイド鎮痛剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
制吐剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
オピオイド鎮痛剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
非オピオイド鎮痛剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
制吐剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
患者の疼痛を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
オピオイド鎮痛剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
非オピオイド鎮痛剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
制吐剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
患者の疼痛を処置する方法であって、請求項９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある患者に投与することを含む方法。
【請求項３０】
オピオイド鎮痛剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
非オピオイド鎮痛剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
制吐剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
ＶＲ１を発現できる細胞を請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のＶＲ１受容体機能を阻害する方法。
【請求項３４】
ＶＲ１を発現できる細胞を請求項９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のＶＲ１受容体機能を阻害する方法。
【請求項３５】
動物のうつ病を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項３６】
抗うつ薬の有効量を投与することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
動物のうつ病を処置する方法であって、請求項９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項３８】
抗うつ薬の有効量を投与することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ１受容体機能を阻害する方法。
【請求項４０】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を請求項９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ１受容体機能を阻害する方法。
【請求項４１】
動物の不安を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項４２】
抗不安剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
動物の不安を処置する方法であって、請求項９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項４４】
抗不安剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞を請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ５受容体機能を阻害する方法。
【請求項４６】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞を請求項９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ５受容体機能を阻害する方法。
【請求項４７】
式：
【化３】
2005525365.tif 000029
（ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は−ＣＨ３または−ハロであり；
Ｒ３は：
（ａ）非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６；または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２；
であり；
Ｒ４は−Ｈであり；
各Ｒ８は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
各Ｒ６は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−フェニル、−ナフチル、または−（Ｃ１４）アリールであり；
Ａｒは、非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルであり；
各Ｒ７は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
ｎは０〜２の範囲の整数であり；および
ｐは０〜２の範囲の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
ＸがＯである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１がメチルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａｒがフェニルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
フェニルが４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が−ハロである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａｒがフェニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
フェニルが４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１がクロロである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
ＸがＳである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５９】
式：
【化４】
2005525365.tif 000030
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は−ＣＨ３または−ハロであり；
Ｒ３は：
（ａ）非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６；または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２；
であり；
Ｒ４は−Ｈであり；
各Ｒ８は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
各Ｒ６は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−フェニル、−ナフチル、または−（Ｃ１４）アリールであり；
Ａｒは、非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルであり；
各Ｒ７は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
ｎは０〜２の範囲の整数であり；および
ｐは０〜２の範囲の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
ＸがＯである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１がメチルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ａｒがフェニルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
フェニルが４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１が−ハロである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６６】
Ａｒがフェニルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
フェニルが４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換される、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１がクロロである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
ＸがＳである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項７１】
請求項４７に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７２】
オピオイド鎮痛剤をさらに含む、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
非オピオイド鎮痛剤をさらに含む、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７４】
制吐剤をさらに含む、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７５】
請求項５９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７６】
オピオイド鎮痛剤をさらに含む、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
非オピオイド鎮痛剤をさらに含む、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７８】
制吐剤をさらに含む、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７９】
動物の疼痛を処置する方法であって、請求項４７に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項８０】
オピオイド鎮痛剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
非オピオイド鎮痛剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
制吐剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
動物の疼痛を処置する方法であって、請求項５９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項８４】
オピオイド鎮痛剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
非オピオイド鎮痛剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
制吐剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
ＶＲ１を発現できる細胞を請求項４７に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のＶＲ１受容体機能を阻害する方法。
【請求項８８】
ＶＲ１を発現できる細胞を請求項５９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のＶＲ１受容体機能を阻害する方法。
【請求項８９】
動物のうつ病を処置する方法であって、請求項４７に記載の該化合物または化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項９０】
抗うつ薬の有効量を投与することをさらに含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
動物のうつ病を処置する方法であって、請求項５９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項９２】
抗うつ薬の有効量を投与することをさらに含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を請求項４７に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ１受容体機能を阻害する方法。
【請求項９４】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を請求項５９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ１受容体機能を阻害する方法。
【請求項９５】
動物の不安を処置する方法であって、請求項４７に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項９６】
抗不安剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
動物の不安を処置する方法であって、請求項５９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む方法。
【請求項９８】
抗不安剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞を請求項４７に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ５受容体機能を阻害する方法。
【請求項１００】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞を請求項５９に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の有効量に接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ５受容体機能を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照して本明細書に組み込まれる、２００２年３月１日に出願された米国仮出願第６０／３６０，１７２号、および２００２年９月１７日に出願された米国仮出願第６０／４１１，０８４号の利益を請求する。
【０００２】
（１．発明の分野）
本発明は、チアジアゾリルピペラジン化合物；チアジアゾリルピペラジン化合物を含む組成物；およびチアジアゾリルピペラジン化合物の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、疼痛、尿失禁（ＵＩ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジーまたはうつ病を防止または処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２．発明の背景）
疼痛は、患者が医療上の助言および処置を求める最も一般的な症候である。疼痛は急性または慢性であり得る。急性疼痛は通例、自己限定性であるが、慢性疼痛は３ヶ月以上持続し、患者の性格、ライフスタイル、機能的能力および生活の質全体に著しい変化を引き起こす可能性がある（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107(J. C. Bennett and F. Plum eds.,20th ed.1996)）。
【０００４】
疼痛は伝統的に、非オピオイド鎮痛剤、たとえばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセン；またはモルヒネ、ヒドロモルフォン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンなどを含む、オピオイド鎮痛剤を投与することによって管理されてきた。同上。
【０００５】
ＵＩは、一般に膀胱排尿筋の不安定性によって引き起こされる、制御不能な排尿である。ＵＩは、あらゆる年齢および身体健康レベルの人々に、一般に医療施設および共同体の両方にて影響を及ぼす。現在、ＵＩは家庭で生活する高齢者の１５〜３０％、急病治療施設の高齢者の３分の１、そして長期介護施設に住む高齢者の少なくとも半分を苦しめている（R. M. Resnick, Lancet 346:94(1995)）。ＵＩを有する人は、尿路感染、褥瘡、会陰発疹および尿路由来敗血症も持つ素因がある。心理社会的には、ＵＩは気恥ずかしさ、社会的非難、うつ病および施設収容の危険に関連する（Ｈｅｒｚｏら．，Annu.Rev.Gerontol.Geriatr.9:74(1989)）。経済的には、ＵＩのコストは大きい；米国だけでも、ＵＩに関連する医療コストは毎年、１５０億ドルを超える。
【０００６】
生理的膀胱収縮は大部分は、膀胱平滑筋の節後ムスカリン性受容体部位のアセチルコリン誘発性刺激から生じる。ＵＩの処置は、膀胱排尿筋活動亢進を制御するのに役立つ、膀胱弛緩特性を持つ薬剤の投与を含む。たとえば、抗コリン作用薬、たとえばプロパンテリンブロミドおよびグリコピロレート、および平滑筋弛緩薬の併用、たとえばラセミオキシブチニンおよびジシクロミンまたは抗コリン作用薬との併用は、ＵＩを処置するために使用されてきた（たとえばＡ．Ｊ．Ｗｅｉｎ，Urol.Clin.N.Am.22:557-577(1995);Ｌｅｖｉｎら.,J.Urol.128:396-398(1982)；Ｃｏｏｋｅら．，S.Afr.Med.J.63:3(1983)；Ｒ．Ｋ．Ｍｉｒａｋｈｕｒら．，Anaesthesia 38:1195-1204(1983)参照）。しかしながらこれらの薬剤は、無抑制膀胱収縮を持つ患者すべてに有効なわけではない。抗コリン作用薬の投与は、この種の処置の主力となる。
【０００７】
しかしながらＵＩの既存の市販薬処置のいずれも、ＵＩ患者の全クラスで完全な成功を達成していないし、著しく有害な副作用なく行れた治療もなかった。たとえば従来の抗ＵＩ薬の抗コリン作用活性に関連する眠気、ドライマウス、便秘、かすみ目、頭痛、頻脈、および心不整脈が頻繁に発生し、患者の適応性に悪影響を及ぼす可能性がある。なお多くの患者における望ましくない抗コリン作用性効果の優勢にもかかわらず、抗コリン作用薬は、ＵＩを持つ患者に現在処方されている。The Merck Manual of Medical Information 631-634(R.Berkow ed.,1997)。
【０００８】
潰瘍は、消化管の内層が胃酸または消化液によって腐食されたところに発生するただれである。ただれは通例、主に胃および十二指腸に発生する明確な円形または卵形の病変である。１０人当たり約１人が潰瘍を発症する。潰瘍は、「攻撃因子」、たとえば胃酸、ペプシン、およびヘリコバクターピロリ感染など、および局所粘膜保護因子、たとえばバイカーボネート、粘液、およびプロスタグランジンの分泌などとしても知られた、酸分泌因子間のアンバランスの結果として発症する。
【０００９】
潰瘍の処置は通例、攻撃因子を削減または抑制することを包含する。たとえば制酸剤、たとえばアルミニウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、ナトリウムバイカーボネート、およびカルシウムバイカーボネートなどを使用して胃酸を中和することができる。しかしながら制酸剤は、悪心、頭痛、および虚弱につながるアルカローシスを引き起こす可能性がある。制酸剤は、他の薬剤の血流中への吸収も阻害し、下痢を引き起こすこともある。
【００１０】
Ｈ２アンタゴニスト、たとえばシメチジン、ランチジン、ファモチジン、およびニザチジンも潰瘍を治療するために使用される。Ｈ２アンタゴニストは、胃および十二指腸中のヒスタミンおよび他のＨ２アゴニストによって発現される胃酸および消化酵素分泌を低下させることによって、潰瘍治癒を促進する。しかしながらＨ２アンタゴニストは、男性の胸部肥大およびインポテンツ、精神的変化（特に高齢者において）、頭痛、めまい、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こすことがある。
【００１１】
Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、たとえばオメプラゾールおよびランソプラゾールも、潰瘍の処置に使用される。Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、酸を分泌するために胃によって使用される酵素の生成を阻害する。Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤に関連する副作用は、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、めまい、眠気、皮膚発疹、アミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇を含む。
【００１２】
Ｓｕｃｒａｆｌａｔｅも潰瘍を処置するために使用される。Ｓｕｃｒａｆｌａｔｅは、上皮細胞に付着し、治癒を促進するために潰瘍の基部に保護コーティングを形成すると考えられている。しかしながらＳｕｃｒａｆｌａｔｅは便秘、ドライマウスを引き起こし、他の薬剤の吸収を阻害することがある。
【００１３】
Ｈ．ピロリが潰瘍の根本の原因である場合は、抗生剤が使用される。抗生剤療法はしばしば、ビスマス化合物、たとえばビスマスサブサリチレートおよびコロイド状ビスマスシトレートの投与と組合わされる。ビスマス化合物は、粘液およびＨＣＯ３−の分泌を向上させ、ペプシン活性を阻害し、そしてＨ．ピロリに対する抗菌剤として作用すると考えられている。しかしながらビスマス化合物の摂取は、Ｂｉ＋３の血漿濃度上昇につながり、他の薬剤の吸収を阻害することがある。
【００１４】
プロスタグランジン類似物質、たとえばミソプロスタールは酸の分泌を阻害し、粘液およびバイカーボネートの分泌を刺激して、潰瘍、特に非ステロイド性抗炎症薬を必要とする患者の潰瘍を処置するためにも使用される。しかしながらプロスタグランジン類似物質の有効経口用量は、下痢および腹部疝痛を引き起こすことがある。加えて、一部のプロスタグランジン類似物質は人工妊娠中絶薬である。
【００１５】
無機コルチコイドであるカルベノキソロンも、潰瘍を処置するために使用される。カルベノキソロンは、粘液の組成および量を変化させ、それによって粘膜バリアを向上させる。しかしながらカルベノキソロンは、Ｎａ＋および液体保持、高血圧、低カリウム血症、および耐糖能異常を引き起こすことがある。
【００１６】
ムスカリン性コリンアンタゴニスト、たとえばピレンザピンおよびテレンザピンも、酸分泌を低下させ、潰瘍を処置するために使用できる。ムスカリン性コリンアンタゴニストの副作用は、ドライマウス、かすみ目、および便秘を含む。The Merck Manual of Medical Information 496-500(R. Berkow ed.,1997)およびGoodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J. Hardman and L. Limbird eds.,9th ed.1996)。
【００１７】
ＩＢＤは、腸が炎症を起こす慢性障害であり、しばしば再発性腹部疝痛および下痢を引き起こす。ＩＢＤの２つの種類は、クローン病および潰瘍性大腸炎である。
【００１８】
クローン病は、局所性腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含むことがあり、腸壁の慢性炎症である。クローン病は、両性で等しく発生し、東欧系のユダヤ人の間でより一般的である。クローン病の大半の症例は、３０歳前に発症し、大多数は１４〜２４歳で発症する。この病気は通例、腸壁の全厚に影響を及ぼす。一般にこの病気は、小腸最下部（回腸）および大腸に影響を及ぼすが、消化管のどの部分にも発生する可能性がある。
【００１９】
クローン病の初期症状は、慢性下痢、けいれん性腹痛、発熱、食欲喪失、および体重減少である。クローン病に関連する合併症は、腸閉塞の発現、異常接続路（痔瘻）、および膿瘍を含む。大腸癌の危険は、クローン病を持つ人々では上昇する。クローン病はしばしば他の障害たとえば、胆石、栄養素の不十分な吸収、アミロイドーシス、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、強直性脊椎炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎、および原発性硬化性胆管炎に関連付けられる。クローン病には既知の治療法はない。
【００２０】
クローン病に関連する副作用である激しい腹痛および下痢は、抗コリン作用薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和することができる。一般に、薬剤は食事前に経口で摂取される。
【００２１】
幅広い範囲の抗生剤はしばしば、クローン病の症状を処置するために投与される。抗生剤メトロニダゾールは、疾患が大腸に影響を及ぼすか、または肛門周囲に膿瘍および痔瘻を引き起こす場合に、しばしば投与される。しかしながらメトロニダゾールの長期使用は、神経を損なうことがあり、腕および脚にしびれを生じることがある。スルファサラジンおよび化学的に関連する薬剤は、特に大腸において中程度の炎症を抑制することができる。しかしながらこれらの薬剤は、突然の激しい突発にはあまり有効ではない。コルチコステロイド、たとえばプレドニゾンは熱および下痢を減少させ、腹痛および圧痛を軽減する。しかしながら長期のコルチコステロイド療法は常に、深刻な副作用たとえば、高血糖レベル、感染の危険の上昇、骨粗鬆症、水分保持、および皮膚の虚弱などを生じる。薬剤たとえばアザチオプリンおよびｍｅｒｃａｐｔｏｕｒｉｎｅは、免疫系に障害を生じさせることがあり、他の薬剤に反応しない患者ではクローン病にしばしば有効である。しかしながらこれらの薬剤は通例、恩恵を生む前に３〜６ヶ月を必要とし、深刻な副作用たとえばアレルギー、膵炎、および低白血球数を引き起こすことがある。
【００２２】
クローン病が腸を閉塞させる場合、または膿瘍または痔瘻が治癒しない場合、腸の罹患区間を除去するために手術が必要なことがある。しかしながら手術は、疾患を治療せず、腸が再融合した箇所で炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半分で、二回目の手術が必要である。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow ed.,1997)。
【００２３】
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症および潰瘍を起こす慢性疾患であり、出血性下痢、腹部疝痛、および発熱の症状発現につながる。潰瘍性大腸炎は通例、１５〜３０歳で発症する；しかしながら小群の人々は、５０〜７０歳で最初の発病を経験する。クローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は小腸に影響を及ぼすことはなく、腸の全厚に影響を及ぼさない。疾患は通例、直腸およびＳ状結腸で発症し、最終的に大腸の一部または全体に広がる。潰瘍性大腸炎の原因は未知である。
【００２４】
潰瘍性大腸炎の処置は、炎症を制御すること、症状を軽減すること、および失われた体液および栄養素を戻すことに向けられる。抗コリン作用薬ならびに低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドは、中程度の下痢を処置するために投与される。さらに強度の下痢には、より高用量のジフェノキシレートまたはロペラミド、あるいは脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。炎症を低下させるために、スルファサラジン、オルサラジン、プレドニゾン、またはメサラミンを使用することができる。アザチオプリンおよびメルカプトプリンは、そうでなければ長期のコルチコステロイド処置を必要とする潰瘍性大腸炎患者において、寛解を維持するために使用されてきた。潰瘍性大腸炎の深刻な症例では、患者は入院して、コルチコステロイドを静脈内に投与される。深刻な直腸出血のある人は、輸血および静脈内輸液を必要とすることがある。中毒性大腸炎が発症し、処置が失敗した場合、大腸を除去する手術が必要なことがある。癌が診断された場合、前癌病変が検知された場合、あるいは絶え間ない慢性病がそうでなければその人を病弱にするか、または高用量のコルチコステロイドに依存させる場合、非緊急手術を実施することができる。大腸および直腸の完全除去は、潰瘍性大腸炎を永久に治癒する。The Merck Manual of Medical Information 530-532（Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｄ．，１９９７）およびGoodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(J.Hardman and L.Limbird eds.,9th ed.1996)。
【００２５】
ＩＢＳは、胃腸管全体の運動性障害であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。ＩＢＳは女性に対して、男性の３倍の影響を及ぼす。ＩＢＳでは、刺激たとえばストレス、食餌、薬剤、ホルモン、または刺激物などが胃腸管を異常に収縮させることがある。ＩＢＳの症状発現の間、胃腸管収縮がより強く、より頻繁となり、食物および糞便の小腸内での迅速な通過を引き起こし、しばしば下痢に至る。大腸の強い収縮および大腸における疼痛受容体の感受性上昇から、激しい腹痛が生じる。
【００２６】
ＩＢＳには、主に２つの種類がある。第一の種類である痙攣性結腸型は、一般に摂食により引き起こされ、通例、定期的な便秘および下痢を疼痛とともに生じる。大便には粘液がしばしば現れる。疼痛は、通例下腹部に、連続する鈍いうずく痛みまたは激しい腹痛の発作として現れることがある。痙攣性結腸型ＩＢＳに罹患している人は、膨満感、ガス、悪心、頭痛、疲労、うつ、不安および集中力欠如も経験することがある。ＩＢＳの第二の種類は通例、無痛性下痢または便秘を生じる。下痢は突然、そして極めて切迫して発症することがある。下痢はしばしば食餌の直後に発生し、場合によっては覚醒直後に発生することがある。
【００２７】
ＩＢＳの処置は通例、ＩＢＳ患者の食事の変更を包含する。ＩＢＳ患者は豆類、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることがしばしば推奨される。低脂肪、高繊維の食餌も、一部のＩＢＳ患者の役に立つことがある。定期的な身体活動も、胃腸管の正常な機能を維持するのに役立つ。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は一般に、ＩＢＳの処置には有効でない。抗下痢薬、たとえばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。The Merck Manual of Medical Information 525-526(R. Berkow ed.,1997)。
【００２８】
多くの薬剤は身体的および／または心理的耽溺を引き起こすことがある。これらの薬剤の最も周知の種類は、アヘン剤たとえばヘロイン、アヘン、およびモルヒネ；コカインおよびアンフェタミンを含む交感神経模倣薬；アルコール、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートを含む催眠鎮静薬；ならびにオピオイドおよび交感神経模倣薬と同様の効果を持つニコチンを含む。薬物嗜癖は、薬剤を摂取することへの渇望または衝動ならびにその摂取を制限できないことによって特徴付けられる。加えて薬物依存性は、薬剤耐性、すなわち反復投与後の薬剤効果の喪失、および退薬、すなわち薬剤が消費されない場合の身体的および行動的症状の出現に関連付けられる。薬剤の反復投与が各用量に対する反応上昇につながる場合に、感作が起こる。耐性、感作、および退薬は、薬剤の連続使用から生じる中枢神経系の変化を証明する現象である。この変化は、深刻な社会的、法的、身体的および／または職業的結果にもかかわらず、常習者に薬剤消費を継続することを促すことがある。（たとえばＲｉｓｅらの米国特許第６，１０９，２６９を参照）。
【００２９】
ある薬学的薬剤が耽溺を処置するために投与されてきた。Ｍａｙｅｒらの米国特許第５，５５６，８３８号は、耐性または退薬症状の出現を防止するための、中毒性物質と同時投与された非毒性ＮＭＤＡ阻害剤の使用について述べている。Ｒｏｓｅらの米国特許第５，５７４，０５２号は、物質の薬理的効果を部分的に阻害するための、アンタゴニストとの中毒性物質の同時投与について述べている。Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎらの米国特許第５，０７５，３４１号は、コカインおよびアヘン剤耽溺を処置するための、混合されたアヘン剤アゴニスト／アンタゴニストの使用について述べている。Ｄｏｗｎｓへの米国特許第５，２３２，９３４号は、耽溺を処置するための３  フェノキシピリジンの投与について述べている。Ｉｍｐｅｒａｔｏらの米国特許第５，０３９，６８０号および第５，１９８，４５９号は、化学物質耽溺を処置するために、セロトニンアンタゴニストを使用することについて述べている。Ｎｅｓｔｌｅｒらの米国特許第５，５５６，８３７号は、常習者の挙動変化に相関する神経の適応変化を阻害または反転させる、ＢＤＮＦまたはＮＴ  ４成長因子を注入することについて述べている。Ｓａｇａｎの米国特許第５，７６２，９２５号は、オピオイド不耐性の発生を阻止するために、カプセル化副腎髄質細胞を動物中枢神経系にインプラントすることについて述べている。Ｂｅｅｒらの米国特許第６，２０４，２８４号は、薬剤耽溺から生じる退薬症候群の防止または緩和での使用のための、および化学薬品依存症の処置のための、ラセミ（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンについて述べている。
【００３０】
パーキンソン病は、動作緩慢（緩慢および動作の欠如）、筋肉硬直、静止振戦（通例、随意運動中に和らぐ）を含む臨床的症候群、ならびに歩行運動の混乱および転倒につながる体位バランスの障害である。パーキンソン病の特徴は、黒質緻密部の色素性ドーパミン作動性ニューロンの喪失およびレヴィ小体として既知の細胞内封入体の出現である（Goodman and Gillman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506(9th ed.1996)）。パーキンソン病は処置なしでは、患者が自立できない硬直した無動状態まで進行する。死は頻繁に、吸引性肺炎および肺塞栓を含む不動の合併症に由来する。パーキンソン病の処置に一般に使用される薬剤は、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、アマンタジン、およびトリヘキシフェニジルヒドロクロライドを含む。しかしながら、パーキンソン病の処置に有用であり、改善された治療特性を持つ薬剤への必要性が残っている。
【００３１】
不安は、不穏、緊張、頻脈、および呼吸困難をしばしば伴う、恐怖、憂慮、または差し迫った危険に対する恐れである。一般に不安に関連する他の症状は、特に気分変調性障害を伴う、うつ病（慢性「神経症性」うつ病）；パニック障害；広場恐怖症および他の特定の恐怖症；摂食障害；および多くの人格障害を含む。不安はしばしば、明確に識別される処置可能な原疾病とは結び付けられていない。しかし原疾病が発見された場合、原疾患と同時に不安に対処することが望ましいことがある。
【００３２】
現在、ベンゾジアゼピンは全般的な不安障害に最も一般的に使用されている抗不安薬である。しかしながらベンゾジアゼピンは、特に高齢者において認知および高度運動機能の障害を生じる危険を有し、このことは混乱、精神錯乱、および骨折を伴う転倒を引き起こすことがある。不安の処置には、鎮静剤も一般に処方される。アザピロンたとえばブスピロンも、中程度の不安の処置に使用される。しかしながらアザピロンは、パニック発作を伴う重篤な不安を処置するにはあまり有用ではない。
【００３３】
てんかんは、再発性発作を有する傾向によって特徴付けられる障害である。病因は一般に、皮質の一部における病変たとえば腫瘍；発生奇形；あるいは外傷または卒中による損傷より成る。一部の場合では、病因は遺伝子によるものである。てんかん発作は、反復音、点滅光、ビデオゲーム、または体のある部分に触れることによって引き起こされることがある。てんかんは通例、抗発作薬によって処置される。てんかんの場合、抗発作薬は無効であり、脳の欠陥は脳の小区域に特定され、脳のその部分の手術による除去が発作を軽減するのに有用となる。複数の発作源を持つ、または脳のすべての部分に迅速に広がる発作を持つ患者では、脳の二側面に接続する神経線維の手術による除去が有用なことがある。
【００３４】
発作およびてんかんを処置するための薬剤の例は、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリグニン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートを含む。しかしながら抗発作薬は、副作用たとえば眠気；活動亢進；幻覚；集中力の欠如；中枢および末梢神経系中毒たとえば眼振、失調症、複視、および眩暈；歯肉増殖症；胃腸障害たとえば悪心、嘔吐、上腹部痛、および食欲不振症；内分泌効果たとえば抗利尿ホルモンの抑制、高血糖、糖尿、骨軟化症；ならびに過敏症たとえば猩紅熱様発疹、麻疹状発疹、スティーブンス−ジョンソン症候群、全身性紅斑性狼瘡、および肝臓壊死；ならびに血液反応たとえば赤血球形成不全、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血、および巨赤芽球性貧血などを持つことがある。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R.Berkow ed.,1997)。
【００３５】
発作は脳における異常放電の結果である。放電は、脳の小さな区域を包含し、その人に到達して奇妙な味または臭気のみの通知をもたらすことがある、あるいは脳の大きな区域を包含して、痙攣、すなわち体全体の筋肉の運動およびひきつけを生じる発作につながることがありうる。痙攣は、意識変容の短い攻撃、意識喪失、筋肉制御、または膀胱制御も生じることがある。発作はしばしば、前兆、すなわち臭気、味覚、または視覚の異常な感覚または発作が始まろうとする強い感覚が先行する。発作は通例、約２〜５分間継続する。発作が終了すると、人は頭痛、筋肉痛、異常な感覚、混乱および顕著な疲労（発作後状態）を有することがある。通常、人は発作中に起こったことを思い出すことができない。
【００３６】
卒中または脳血管障害は、血流不足および脳への不十分な酸素に起因する脳組織の死（脳梗塞）である。卒中は虚血性または出血性のどちらかである。虚血性卒中において、アテローム性動脈硬化または血管を閉塞した血栓のために、脳への血液供給は遮断される。出血性卒中において、血管が破裂して通常の血流を防止し、脳のある区域に血液を漏出させ、その区域を破壊させる。大半の卒中は迅速に発現し、数分以内に脳損傷を引き起こす。しかしながら一部の症例においては、卒中は数時間または数日継続して悪化することがある。卒中の症状は、脳の影響を受けた部分によって変わる。症状は、腕または脚または体の片側の感覚喪失または異常感覚、腕または脚または体の片側の虚弱または麻痺、視覚または聴覚の部分喪失、複視、めまい、不明瞭な発音、適切な言葉を考え付くことまたはそれを言うことの困難、体の部分の認識不能、異常な運動、膀胱制御の喪失、不均衡、および転倒、および失神を含む。症状は永続することもあり、昏睡または昏迷に関連付けられることもある。卒中は、さらに脳組織を損傷する、脳の浮腫または膨張を引き起こすことがある。卒中に罹患した人では、集中的なリハビリテーションが、脳組織の障害によって生じた能力障害を克服するのに役立つことがある。リハビリテーションは、損傷部分によって以前に実施された作業を担うために、脳の他の部分を訓練する。
【００３７】
卒中を処置するための薬剤の例は、抗凝血剤たとえばヘパリン、血栓を破壊する薬剤たとえばストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子、および膨張を低減する薬剤たとえばマニトールまたはコルチコステロイドを含む。The Merck Manual of Medical Information 352-355(R.Berkow ed.,1997)。
【００３８】
掻痒は、掻爬を促進する不快な感覚である。掻痒は、乾燥皮膚、疥癬、皮膚炎、ヘルペス、アトピー性皮膚炎、外陰肛門掻痒症、汗疹、虫刺され、シラミ寄生症、接触性皮膚炎、薬剤反応、蕁麻疹、妊娠による蕁麻疹噴出、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、離脱性皮膚炎、毛嚢炎、水疱性類天疱瘡、およびガラス繊維皮膚炎に起因する。従来、掻痒は、紫外線ＢまたはＰＵＶＡを用いた光療法によって、または治療剤たとえばナルトレキソン、ナルメフェン、ダナゾール、三環系、および抗うつ薬によって処置される。
【００３９】
代謝調節型グルタメート受容体５（「ｍＧｌｕＲ５」）の選択的アンタゴニストは、in vivo動物モデルにおいて鎮痛作用を及ぼすことが示されている（Ｋ．Ｗａｌｋｅｒら．，Neuropharmacology 40:1-9(2000)およびA.Dogrulら.,Neuroscience Letters,292(2):115-118(2000)）。
【００４０】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アンタゴニストは、in vivo動物モデルにおいて抗不安および抗うつ作用を及ぼすことも示されている（Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら．，Br.J.Pharmacol.132(7):1423-1430(2001)およびＰ．Ｊ．Ｍ．Ｗｉｌｌら．，Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37(2001)）。
【００４１】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アンタゴニストは、in vivoで抗パーキンソン活性を及ぼすことも示されている（Ｋ．Ｊ．Ｏｓｓｏｗｓｋａら．，Neuropharmacology 41(4):413-20(2001)およびＰ．Ｊ．Ｍ．Ｗｉｌｌら．，Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37(2001)）。
【００４２】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アンタゴニストは、in vivoで抗依存性活性を及ぼすことも示されている（Ｃ．Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら．，Nature Neuroscience 4(9):873-74(2001)）。
【００４３】
国際公開公報第０２／０８２２１号は、カプサイシン受容体の選択的調節剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）として有用であり、そして慢性および急性疼痛状態、かゆみ、および尿失禁の処置に有用である、ジアリールピペラジン化合物および関連化合物について述べている。
【００４４】
しかしながら、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置または防止するために有用な新薬のための当分野における明確な必要性がある。
【００４５】
本出願の２節における参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願に対する先行技術であることの容認として解釈すべきではない。
【発明の開示】
【００４６】
（３．発明の要約）
本発明は式（Ｉ）：
【化５】
2005525365.tif 000003
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ１はメチルまたはハロであり；
Ｒ３は：
（ａ）非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６；または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２；
であり；
Ｒ４は−Ｈであり；
Ｒ５は：
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；または
（ｂ）非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルナフチル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ１４）アリール、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環；
であり；
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ３−Ｃ５）複素環、Ｃ（ハロ）３、または−ＣＨ（ハロ）２であり；
各Ｒ７は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；および
ｎは０〜２の範囲の整数である。
【００４７】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化６】
2005525365.tif 000004
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含み、式中：
Ｒ１はメチルまたはハロであり；
Ｒ３は：
（ａ）非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６；または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２；
であり；
Ｒ４は−Ｈであり；
Ｒ５は：
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；または
（ｂ）非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルナフチル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ１４）アリール、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環；
であり；
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ３−Ｃ５）複素環、Ｃ（ハロ）３、または−ＣＨ（ハロ）２であり；
各Ｒ７は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；および
ｎは０〜２の範囲の整数である。
【００４８】
本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2005525365.tif 000005
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含み、式中：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は−ＣＨ３または−ハロであり；
Ｒ３は：
（ａ）非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６；または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２；
であり；
Ｒ４は−Ｈであり；
各Ｒ８は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
各Ｒ６は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−フェニル、−ナフチル、または−（Ｃ１４）アリールであり；
Ａｒは、非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルであり；
各Ｒ７は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；および
ｎは０〜２の範囲の整数であり；および
ｐは０〜２の範囲の整数である。
【００４９】
本発明は、式（ＩＶ）：
【化８】
2005525365.tif 000006
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含み、式中：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は−ＣＨ３または−ハロであり；
Ｒ３は：
（ａ）非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６；または
（ｂ）−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２；
であり；
Ｒ４は−Ｈであり；
各Ｒ８は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
各Ｒ６は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−フェニル、−ナフチル、または−（Ｃ１４）アリールであり；
Ａｒは、非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルであり；
各Ｒ７は独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＳＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ハロ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ハロ）３、−ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；および
ｎは０〜２の範囲の整数であり；および
ｐは０〜２の範囲の整数である。
【００５０】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（「チアジアゾリルピペラジン化合物」）は、動物における疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置または防止するために有用である。
【００５１】
本発明は、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物にも関する。組成物は、動物における疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置または防止するために有用である。
【００５２】
本発明はさらに、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置する方法であって、その必要がある動物にチアジアゾリルピペラジン化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明はさらに、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を防止する方法であって、その必要がある動物にチアジアゾリルピペラジン化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明はなおさらに、細胞中のバニロイド受容体（「ＶＲ１」）機能を阻害するための方法であって、ＶＲ１を発現することができる細胞にチアジアゾリルピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む方法に関する。
【００５５】
本発明はなおさらに、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための方法であって、ｍＧｌｕＲ５を発現することができる細胞にチアジアゾリルピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む方法に関する。
【００５６】
本発明はなおさらに、細胞中の代謝型グルタメート受容体（「ｍＧｌｕＲ１」）機能を阻害するための方法であって、ｍＧｌｕＲ１を発現することができる細胞にチアジアゾリルピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む方法に関する。
【００５７】
本発明はなおさらに、チアジアゾリルピペラジン化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を混合するステップを含む、組成物を調製するための方法に関する。
【００５８】
本発明はなおさらに、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量を含有する容器を含むキットに関する。
【００５９】
本発明は、本発明の非制限的な実施形態を例示するものである、以下の詳細な説明および具体例を参照することによって、より十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
（４．発明の詳細な説明）
４．１  式（Ｉ）のチアジアゾリルピペラジン化合物
上述したように、本発明は式（Ｉ）
【化９】
2005525365.tif 000007
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上で定義されている。
【００６１】
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はハロである。
別の実施形態において、Ｒ３は非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６である。
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２である。
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
別の実施形態において、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００６２】
別の実施形態において、Ｒ５は非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルナフチル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ１４）アリール、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環である。
【００６３】
別の実施形態において、Ｒ５は場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はフェニル基の４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【００６４】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５はフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５はｔ−ブチル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ５はフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ５はｔ−ブチル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。
【００６６】
別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ｒ５はフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ｒ５はｔ−ブチル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。
【００６７】
４．２  式（ＩＩ）のチアジアゾリルピペラジン化合物
本発明は式（ＩＩ）
【化１０】
2005525365.tif 000008
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上で定義されている。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はハロである。
別の実施形態において、Ｒ３は非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６である。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２である。
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
別の実施形態において、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒ５は非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルナフチル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ１４）アリール、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環である。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ５は場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はフェニル基の４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【００７２】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５はフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５はｔ−ブチル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。
【００７３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ５はフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ５はｔ−ブチル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ｒ５はフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ｒ５はｔ−ブチル基によってフェニル基の４位置で置換されたフェニルである。
【００７５】
４．３  式（ＩＩＩ）のチアジアゾリルピペラジン化合物
本発明は式（ＩＩＩ）
【化１１】
2005525365.tif 000009
の化合物およびその薬学的に許容される塩をも含み、式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｘ、Ａｒ、およびｐは上で定義されている。
【００７６】
１つの実施形態において、ＸはＯである。
別の実施形態において、ＸはＳである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ハロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−クロロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ブロモである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ヨードである。
別の実施形態において、Ｒ１は−フルオロである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−ハロである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−クロロである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−ブロモである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−ヨードである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−フルオロである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１はメチルである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−ハロである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−クロロである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−ブロモである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−ヨードである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−フルオロである。
別の実施形態において、Ｒ３は非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６である。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２である。
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換されたフェニルである。
【００７８】
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換されたナフチルである。
【００７９】
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された−（Ｃ１４）アリールである。
【００８０】
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【００８１】
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルである。
【００８２】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【００８４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【００８５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【００８８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ブロモであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【００８９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ブロモであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ヨードであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【００９１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ヨードであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【００９２】
別の実施形態において、Ｒ１は−フルオロであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒ１は−フルオロであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【００９４】
別の実施形態において、ｐは０である。
別の実施形態において、ｐは１である。
別の実施形態において、ｐは２である。
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
別の実施形態において、ｐは２であり、各Ｒ８は−ＣＨ３である。
【００９５】
４．４  式（ＩＶ）のチアジアゾリルピペラジン化合物
本発明は式（ＩＶ）
【化１２】
2005525365.tif 000010
の化合物およびその薬学的に許容される塩をも含み、式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｘ、Ａｒ、およびｐは上で定義されている。
【００９６】
１つの実施形態において、ＸはＯである。
別の実施形態において、ＸはＳである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ハロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−クロロである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ブロモである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ヨードである。
別の実施形態において、Ｒ１は−フルオロである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−ハロである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−クロロである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−ブロモである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−ヨードである。
別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は−フルオロである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１はメチルである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−ハロである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−クロロである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−ブロモである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−ヨードである。
別の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１は−フルオロである。
別の実施形態において、Ｒ３は非置換であるか、または−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ６、または−ＮＲ６ＯＨの１以上によって置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ６である。
【００９７】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２である。
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換されたフェニルである。
【００９８】
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換されたナフチルである。
【００９９】
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された−（Ｃ１４）アリールである。
【０１００】
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【０１０１】
別の実施形態において、Ａｒは非置換であるか、または１以上のＲ７基によって置換された−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ１は−クロロであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ブロモであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ブロモであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０１１０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ヨードであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ヨードであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｒ１は−フルオロであり、Ａｒは場合により−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ１は−フルオロであり、Ａｒは４位置で−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたフェニルである。別の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はｔ−ブチル基である。
【０１１４】
別の実施形態において、ｐは０である。
別の実施形態において、ｐは１である。
別の実施形態において、ｐは２である。
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
別の実施形態において、ｐは２であり、各Ｒ８は−ＣＨ３である。
別の実施形態において、組成物または医薬組成物は、チアジアゾリルピペラジン化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することによって調製される。混合は、化合物（または塩）および薬学的に許容される担体または賦形剤を混合するための既知の方法を用いて実施できる。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物またはその薬学的に許容される塩は、有効量で存在する。
【０１１５】
本明細書で述べる方法によって得られる具体的なチアジアゾリルピペラジン化合物を、以下の表（Ｉ）および（ＩＩ）に挙げる：
【表１】
2005525365.tif 000011
2005525365.tif 000012
【表２】
2005525365.tif 000013
2005525365.tif 000014
【０１１６】
本明細書で使用されるように、チアジアゾリルピペラジン化合物に関連して上で使用された用語は以下の意味を持つ：
「−アルキル」は、１〜１０の炭素原子を持つ、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。「−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４の炭素原子を持つアルキル基を意味する。「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６の炭素原子を持つアルキル基を意味する。「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」は、２〜６の炭素原子を持つアルキル基を意味する。代表的な直鎖アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルおよび−ｎ−デシルを含む；これに対して分岐アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチルなどを含む。
【０１１７】
「−アルケニル」は、１〜１０の炭素原子を持ち、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２〜６の炭素原子を持つアルケニル基を意味する。「−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル」は、２〜３の炭素原子を持つアルケニル基を意味する。代表的な直鎖および分岐アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブテニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルなどを含む。
【０１１８】
「アルキニル」は、１〜１０の炭素原子を持ち、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２〜６の炭素原子を持つアルキニル基を意味する。代表的な直鎖および分岐アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１  ブチニルなどを含む。
【０１１９】
「−シクロアルキル」は、３〜１０の炭素原子を持つ飽和環式炭化水素を意味する。「−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニルおよび−シクロデシルを含む。シクロアルキルは、８〜１４の炭素原子を持つ二および三環系、たとえば１以上の芳香族（たとえばフェニル）または非芳香族（たとえばシクロヘキサン）炭素環に縮合されたシクロアルキル（たとえばシクロペンタンまたはシクロヘキサン）も含む。
【０１２０】
「−シクロアルケニル」は、環系中の少なくとも１の炭素−炭素二重結合および５〜１０の炭素原子を持つ、環式炭化水素を意味する。「−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」は、５〜８の炭素原子を持つシクロアルケニル基を意味する。代表的なシクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタチエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルなどを含む。クロアルケニルは、８〜１４の炭素原子を持つ二および三環系、たとえば１以上の芳香族（たとえばフェニル）または非芳香族（たとえばシクロヘキサン）炭素環に縮合されたシクロアルケニル（たとえばシクロペンテンまたはシクロヘキサン）も含む。
【０１２１】
「−ハロゲン」または「−ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１２２】
「−アリール」は、芳香族炭素環部分、たとえばフェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含む。「−（Ｃ１４）アリール」は、１４の炭素原子を持つアリール基を意味する。
【０１２３】
「−ヘテロアリール」は、５〜１０員で、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１のヘテロ原子を持ち、そして少なくとも１の炭素原子を含有する芳香族複素環を意味し、単および二環系を含む。代表的なヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。
【０１２４】
「−複素環」または「−ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄へテロ原子が場合により酸化されており、窒素へテロ原子が場合により四級化される、３〜７員単環または７〜１０員二環、複素環を意味し、上の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環を含む。複素環は、どのヘテロ原子または炭素原子によって結合されてもよい。複素環は上で定義されたヘテロアリールを含む。「−（Ｃ３−Ｃ５）複素環」は、３〜５の環原子を持ち、その１〜４がヘテロ原子である複素環を意味する。「−（Ｃ３−Ｃ７）複素環」は、３〜７の環原子を持ち、その１〜４がヘテロ原子である複素環を意味する。それゆえ上に挙げたヘテロアリールに加えて、複素環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなども含む。
【０１２５】
「−アルキルアリール」は、上で定義したアリール部分によって置換された少なくとも１のアルキル水素原子を持つアルキルを意味する。具体的な−アルキルアリール基は、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２などを含む。
【０１２６】
「−アルキル複素環」は、アルキル基の少なくとも１の水素が、上で定義した複素環基によって置換されたアルキル基を意味する。
【０１２７】
「−アルケニルアリール」は、上で定義したアリール基によって置換された、アルケニル基の少なくとも１の水素原子を持つアルケニルを意味する。
【０１２８】
「−アルケニル複素環」は、上で定義した複素環基によって置換された、アルケニル基の少なくとも１の水素原子を持つアルケニルを意味する。
【０１２９】
「−アルキニルシクロアルキル」は、上で定義したシクロアルキル基によって置換された、アルキニル基の少なくとも１の水素原子を持つアルキニルを意味する。
【０１３０】
「−アルキニルシクロアルケニル」は、上で定義したシクロアルケニル基によって置換された、アルキニル基の少なくとも１の水素原子を持つアルキニルを意味する。
【０１３１】
「−アルキニルアリール」は、上で定義したアリール基によって置換された、アルキニル基の少なくとも１の水素原子を持つアルキニルを意味する。
【０１３２】
「−アルキニル複素環」は、上で定義した複素環基によって置換された、アルキニル基の少なくとも１の水素原子を持つアルキニルを意味する。
【０１３３】
チアジアゾリルピペラジン化合物は置換基たとえば、第一および第二の基を持つＲ５を持つことができる。第一および第二の基を持つ置換基の例は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルナフチル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ１４）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルフェニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルナフチル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ１４）アリール、および−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（Ｃ３−Ｃ７）複素環であり、ここで第一および第二の基は上で定義したとおりである。
【０１３４】
置換基が第一および第二の基、たとえば−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニルであり、ここで−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが第一の基であり、フェニルが第二の基である場合、第一の基がチアジアゾリルピペラジン化合物の主鎖との結合を形成し、第二の基が第一の基の置換基であることが理解される。
【０１３５】
「動物」はこれに限定されるわけではないが、雌牛、サル、チンパンジー、ヒヒ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットを含む。１つの実施形態において、動物は哺乳類である。別の実施形態において、動物はヒトである。
【０１３６】
「薬学的に許容される塩」という表現は本明細書で使用されるように、酸およびチアジアゾリルピペラジン化合物の１つの塩基性窒素基から形成された塩である。代表的な塩はこれに限定されるわけではないが、サルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロライド、ブロミド、ヨージド（ｉｏｄｉｄｅ）、ニトレート、ビサルフェート、ホスフェート、アシッドホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、アシッドシトレート、タートレート（ｔａｒｔｒａｔｅ）、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルクロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモエート（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、酸性官能基、たとえばカルボン酸官能基を持つチアジアゾリルピペラジン化合物、および薬学的に許容される無機または有機塩基から調製される塩も指す。適切な塩基はこれに限定されるわけではないが、アルカリ金属たとえばナトリウム、カリウム、およびリチウムのヒドロキシド；アルカリ土類金属たとえばカルシウムおよびマグネシウムのヒドロキシド；他の金属たとえばアルミニウムおよび亜鉛のヒドロキシド；アンモニアおよび有機アミン、たとえば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、たとえばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、たとえばＮ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸たとえばアルギニン、リジンなどを含む。
【０１３７】
「ＵＩ」という用語は、尿失禁を意味する。
「ＩＢＤ」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。
「ＩＢＳ」という用語は、過敏性腸症候群を意味する。
「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
「ＤＭＳＯ」という用語は、ジメチルスルホキシドを意味する。
「ＤＭＦ」という用語は、ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＣＭ」という用語は、ジクロロメタンを意味する。
「ＴＥＡ」という用語は、トリエチルアミンを意味する。
「ＤＩＥＡ」という用語は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０１３８】
「処置」および「処置する」という表現は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病、またはその症状の寛解または休止を含む。
【０１３９】
「防止」および「防止する」という表現は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病、またはその症状の発症の回避を含む。
【０１４０】
「有効量」という表現は、チアジアゾリルピペラジン化合物と共に使用される場合、（ａ）疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置または防止する；または（ｂ）細胞中でＶＲ１、ｍＧｌｕＲ１、またはｍＧｌｕＲ５機能を阻害するために：有効な量を意味する。
【０１４１】
「有効量」という表現は、別の治療薬と共に使用される場合、治療薬の治療効果を与えるための量を意味する。
【０１４２】
第一の基が「１以上の」第二の基「によって置換される」場合、第一の基の１以上の水素原子は、一致する数の第二の基によって置換される。第二の基の数が２以上である場合、各第二の基は同じでも、または異なってもよい。１つの実施形態において、第二の基の数は１または２である。別の実施形態において、第二の基の数は１である。
【０１４３】
基
【化１３】
2005525365.tif 000015
は、本明細書で使用されるように、末端Ａｒ基に結合されたエチレン基を意味し、ここでエチレン基の１または２それぞれの水素は場合により、Ｒ８基によって置換することができる。
【０１４４】
基
【化１４】
2005525365.tif 000016
は、本明細書で使用されるように、末端Ａｒ基に結合されたｎ−プロピレン基を意味し、ここでプロピレン基の１または２それぞれの水素は場合により、Ｒ８基によって置換することができる。
【０１４５】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；ｎが０であり；そしてＲ６が−Ｈである場合、Ｒ３は非置換であることが理解される。同様に、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｎＯＲ６または−（ＣＨ２）ｎＳＲ６であり；ｎが０であり；そしてＲ６が−Ｈである場合、Ｒ７が非置換であることが理解される。
【０１４６】
４．５  チアジアゾリルピペラジン化合物を作製するための方法
チアジアゾリルピペラジン化合物は、従来の有機合成を使用して、または以下のスキームに示す次の具体的な方法によって得ることができる：
【化１５】
2005525365.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは上で定義したとおりである。
【０１４７】
化合物Ａは、非プロトン性溶媒中で通例は加熱を用いて、化合物Ｂと反応させられて、化合物Ｃを提供する。非プロトン性溶媒はこれに限定されるわけではないがＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＣＭ）１，２−ジクロロエタン、およびジオキサンを含む。化合物Ｃは、反応混合物から単離されて、たとえばカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて単離される。化合物Ｃは次に適切な溶媒中で適切な温度、通例は室温にて、イソシアネート（Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）またはイソチオシアネート（Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）と反応させられて、式（１）の化合物を提供し、式中、それぞれＸ＝ＯまたはＸ＝Ｓである。
１つの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。
【０１４８】
化合物Ｃがヒドロキシル基またはチオール基によって置換される場合、化合物Ｂのヒドロキシルまたはチオール基は通例、イソシアネートまたはイソチオシアネートと反応する前に、適切な保護基によって保護される。ヒドロキシル基の適切な保護基はこれに限定されるわけではないが、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メトキシチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）エチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニルエーテル）、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、ｏ−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシジフェニルメチルエーテル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルエーテル（トリチルオン）（ｔｒｉｔｙｌｏｎｅ）、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ホルメートエステル、アセテートエステル、トリクロロアセテートエステル、フェノキシアセテートエステル、イソブチレートエステル、ピバロエートエステル、アダマントエートエステル、ベンゾエートエステル、２，４，６−トリメチル（メシトエート）エステル、メチルカーボネート、２，２，２−トリクロロカーボネート、アリルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、Ｎ−フェニルカルバメート、ニトレートエステル、および２，４−ジニトロフェニルスルフェネートエステルを含む（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley-Interscience Publication,New York,(1981)を参照）。
【０１４９】
チオール基の適切な保護基はこれに限定されるわけではないが、Ｓ−ベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジルチオエーテル、Ｓ−４−ピコリルチオエーテル、Ｓ−２−ピコリルＮ−オキシドチオエーテル、Ｓ−９−アントリルメチルチオエーテル、Ｓ−ジフェニルメチルチオエーテル、Ｓ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルチオエーテル、Ｓ−トリフェニルメチルチオエーテル、Ｓ−２，４−ジニトロフェニルチオエーテル、Ｓ−ｔ−ブチルチオエーテル、Ｓ−イソブトキシメチルヘミチオアセタール、Ｓ−２−テトラヒドロピラニルヘミチオアセタール、Ｓ−アセタミドメチルアミノチオアセタール、Ｓ−シアノメチルチオエーテル、Ｓ−２−ニトロ−１−フェニルエチルチオエーテル、Ｓ−２，２−ビス（カルボエトキシ）エチルチオエーテル、Ｓ−ベンゾイル誘導体、Ｓ−（Ｎ−エチルカルバメート）、およびＳ−エチルジスルフィドを含む。同上。
【０１５０】
Ｒ１が−Ｃｌであり、Ｙが−Ｃｌである化合物Ａは、米国ウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．より市販されている。Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｙが−Ｃｌである化合物は、Ｔ．Ｂｒｏｗｎらの米国特許第４，１４５，５４６号に開示されている方法に従って調製できる。Ｒ１がＢｒであり、ＹがＢｒである化合物Ａは、Ｒ．Ｆｕｓｓらのドイツ特許第１９７１２３５１号に開示された手順に従って作製することができる。Ｒ１がＦであり、ＹがＦである化合物Ａは、Ｍ．Ｇｅｉｓｅｌら．，「Fluorination Reactions on 3,4-dichloro-l,2,5-Thiadiazolylpiperazine,」Chem.Ber.115(6),pp.2135-40,1982の手順によって調製することができる。Ｒ１がＩである化合物Ｃは、Ｂ．Ｓ．Ｌｅｅ，Bioorg.Med.Chem.Lett.,12:811-815(2002)の手順に従って、Ｒ１がブロミドである化合物Ｃから調製することができる。
【０１５１】
イソシアネートＲ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、市販されているか、または周知の方法に従ってＲ５ＮＨ２をホスゲンと反応させることによって調製できる（たとえばＨ．Ｅｃｋｅｒｔ  ａｎｄ  Ｂ．Ｆｏｓｔｅｒ,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,26:894(1987)；Ｈ．Ｅｃｋｅｒｔ，Ger.Offen.DE 3 440 141;Chem Abstr.106,4294d,(1987)；およびＬ．Ｃｏｎｔａｒｃａら．，Synthesis,553-576(1996)を参照）。たとえばアミンＲ５−ＮＨ２は、以下のスキームに従ってトリホスゲンと反応することができる。
【化１６】
2005525365.tif 000018
通例、１，２−ジクロロメタン（０．３Ｍ）中のトリホスゲンの溶液（０．３当量）を１，２−ジクロロエタン（０．３Ｍ）中のアミン（１．０当量）の攪拌溶液に室温にてゆっくりと添加する。次に反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、温度を７０℃に上昇させる。７０℃にて３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、濾液を濃縮して所望のイソシアナートを与える。
【０１５２】
イソチオシアネートＲ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｓは市販されているか、以下のスキームに示すようにＲ５ＮＨ２をチオホスゲンと反応させることによって調整できる（たとえばTetrahedron.Lett.,41(37),7207-7209(2000);Synlett,11:1784-1786(1999);Heterocycles,32:2343-2355(1991);Org.Prep.,Proced.,Int.,23(6):729-734(1991);J.Heterocycle Chem.,28(4):1091-1097(1991);J.Fluorine Chem.,41(3):303-310(1988)；およびJ.Med.Chem.,32(6):1173-1176および1392-1398(1989);およびTett.Lett.,42(32):5414-5416(2001)を参照。
【化１７】
2005525365.tif 000019
【０１５３】
あるいはイソチオシアネートＲ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｓは、以下のスキームで示すように、Ｒ５ＮＨ２をＴＨＦ中でＴＥＡの存在下でカーボンジスルフィドと反応させ、過酸化水素および塩酸との水中での反応を続けることによって調製することができる（たとえばJ.Org.Chem.,62(13):4539-4540(1997)を参照）。
【化１８】
2005525365.tif 000020
【０１５４】
チアジアゾリルピペラジン化合物は以下のスキームに示すように、カルバメート化合物Ｄを与えるためにＲ５ＮＨ２を４−ニトロフェニルクロロホルメート（ウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．より市販）と反応させることと、次に化合物Ｄを化合物Ｃと反応させることによっても調製することができる（たとえばJ.Org.Chem.,63(23):8515-8521,(1998)および欧州特許第５４９  ０３９号）。
【０１５５】
チアジアゾリルピペラジン化合物のＲ５の尿素またはチオ尿素の窒素原子は、無水非プロトン性溶媒中でナトリウムヒドリドを使用してアルキル化することができ、アルキルハライド、たとえばメチルヨージドとの反応が続く。
【化１９】
2005525365.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上で定義した通りである。
【０１５６】
以下のスキームは、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のチアジアゾリルピペラジン化合物を作製する方法を説明している。これらの化合物は、上述のように４−ニトロフェニルクロロホルメートを用いて、化合物Ｃをフェニルアラニン、化合物Ｅ、またはフェンプロピルアミン、化合物Ｆと反応させることによって調製できる。
【化２０】
2005525365.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ａｒ、ｎおよびｐは、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のチアジアゾリルピペラジン化合物について上で定義されている。
【０１５７】
実例となる手順において、ＤＣＭ中の４−ニトロフェニルクロロホルメートの０．５Ｍ溶液に０℃にて、ＤＣＭ中の化合物Ｅまたは化合物Ｆ（約１当量）の０．５Ｍ溶液を、続いてトリエチルアミン（約１．１当量）を添加する。生じた溶液を約４０℃に加熱して、約５時間後、反応混合物の全体積を減圧下で約５０パーセント減少させ、化合物Ｃを添加する。生じた混合物を約４０℃にて約１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して粗残留物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％勾配を用いた１００％ヘキサン〜１０％ヘキサン／エチルアセテートの勾配溶出）を用いてｐｒｉｆｉｅｄし、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の当該化合物を与える。
【０１５８】
あるチアジアゾリルピペラジン化合物は不斉中心を持ち、それゆえ異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形で存在する。本発明は、チアジアゾリルピペラジン化合物の全ての光学アイソマーおよびステレオアイソマー、およびその混合物の使用に、ならびにすべての医薬組成物およびそれらを利用または含有する処置の方法に関する。
【０１５９】
加えてチアジアゾリルピペラジン化合物の１以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子のアイソトープによって置換することができる。本発明によって含まれるそのような化合物は、代謝薬物動態研究においておよび結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用である。
【０１６０】
チアジアゾリルピペラジン化合物において、Ｒ３基はチアジアゾリルピペラジン化合物のピペラジン環のどの炭素上にあってもよい。１つの実施形態において、Ｒ３は水素以外の基であり、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合する。別の実施形態においてＲ３は水素以外の基であり、Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ５基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合する。
【０１６１】
別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持つ。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外のＲ３基を持ち、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持つ。
【０１６２】
別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持つ。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持ち、そしてＲ３は非置換であるかまたは１以上のハロ基によって置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＦ３である。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６３】
別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合されている；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持つ。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合され；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持ち、そしてＲ３は非置換であるかまたは１以上のハロ基によって置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合され；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合され；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＦ３である。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２の以上のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合され；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６４】
別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、そしてＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持つ。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、そしてＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持ち、そしてＲ３は非置換であるかまたは１以上のハロ基によって置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、そしてＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、そしてＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＦ３である。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基はチアジアゾリル基に結合された窒素原子に隣接した炭素原子に結合され、そしてＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６５】
別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合されている；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持つ。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合され；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持ち、そしてＲ３は非置換であるかまたは１以上のハロ基によって置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合され；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合され；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＦ３である。別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は水素以外であるＲ３基を持ち、Ｒ３基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ５；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ５；場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）２Ａｒ基；または場合により１または２のＲ８基によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３Ａｒ基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合され；およびＲ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置を持ち、そしてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６６】
４．６  チアジアゾリルピペラジン化合物の治療的使用
本発明によりチアジアゾリルピペラジン化合物は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病の処置または防止を必要とする動物に投与される。
【０１６７】
１つの実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量は、ＶＲ１を阻害することによって処置または防止可能などの症状も処置または防止するために使用することができる。ＶＲ１を阻害することによって処置または防止可能である症状の例はこれに限定されるわけではないが、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳを含む。
【０１６８】
別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量は、ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって処置または防止可能などの症状も処置または防止するために使用することができる。ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって処置または防止可能である症状の例はこれに限定されるわけではないが、疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒状態、および精神病を含む。
【０１６９】
別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量は、ｍＧｌｕＲｌを阻害することによって処置または防止可能などの症状の処置または防止に使用することができる。ｍＧｌｕＲｌを阻害することによって処置または防止できる症状の例は、これに限定されるわけではないが、疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、およびうつ病を含む。
【０１７０】
チアジアゾリルピペラジン化合物は急性または慢性疼痛を処置または防止するために使用することができる。チアジアゾリルピペラジン化合物を使用して処置または防止可能な疼痛の例は、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、中心性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、集中治療に関連する疼痛、関節痛、および歯肉炎および歯周炎を含む歯周病に関連する疼痛を含む。
【０１７１】
チアジアゾリルピペラジン化合物はＵＩを処置または防止するために使用することができる。チアジアゾリルピペラジン化合物を用いて処置または防止可能なＵＩの例は、これに限定されるわけではないが、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および完全性尿失禁を含む。
【０１７２】
チアジアゾリルピペラジン化合物は潰瘍を処置または防止するために使用することができる。チアジアゾリルピペラジン化合物を用いて処置または防止可能な潰瘍の例は、これに限定されるわけではないが、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、辺縁潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍を含む。
【０１７３】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むＩＢＤを処置または防止するために使用できる。
【０１７４】
チアジアゾリルピペラジン化合物はＩＢＳを処置または防止するために使用することができる。チアジアゾリルピペラジン化合物を用いて処置または防止可能なＩＢＳの例は、これに限定されるわけではないが、痙攣性結腸型ＩＢＳおよび便秘優位型ＩＢＳを含む。
【０１７５】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが摂食障害、衝撃制御障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、およびオピオイド関連障害を含む嗜癖障害を処置または予防するために使用可能であり、そのすべてはさらに以下に示すように下位分類される。
【０１７６】
摂食障害はこれに限定されるわけではないが、神経性過食症、非排出型；神経性過食症、排出型；食欲不振症；および別途規定されない（ＮＯＳ）摂食障害（ＮＯＳ）を含む。
【０１７７】
衝撃制御障害はこれに限定されるわけではないが、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、および別途規定されない（ＮＯＳ）衝撃制御障害を含む。
【０１７８】
アルコール関連障害はこれに限定されるわけではないが、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）アルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱を含む。
【０１７９】
ニコチン関連障害はこれに限定されるわけではないが、ニコチン依存症、ニコチン離脱、および別途規定されない（ＮＯＳ）ニコチン関連障害を含む。
【０１８０】
アンフェタミン関連障害はこれに限定されるわけではないが、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒性せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）アンフェタミン関連障害、アンフェタミン中毒、およびアンフェタミン離脱を含む。
【０１８１】
大麻関連障害はこれに限定されるわけではないが、大麻依存症、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒性せん妄、妄想を伴う大麻誘発性精神障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害、別途規定されない（ＮＯＳ）大麻関連障害、および大麻中毒を含む。
【０１８２】
コカイン関連障害はこれに限定されるわけではないが、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒性せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）コカイン関連障害、コカイン中毒およびコカイン離脱を含む。
【０１８３】
幻覚剤関連障害はこれに限定されるわけではないが、幻覚剤依存症、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤離脱、幻覚剤中毒性せん妄、妄想を伴う幻覚剤誘発性精神障害、幻覚を伴う幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、幻覚剤誘発性性機能不全、幻覚剤誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）幻覚剤関連障害、幻覚剤中毒、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む。
【０１８４】
吸入剤関連障害はこれに限定されるわけではないが、吸入剤依存症、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒性せん妄、妄想を伴う吸入剤誘発性精神障害、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性不安障害、別途規定されない（ＮＯＳ）吸入剤関連障害、および吸入剤中毒を含む。
【０１８５】
オピオイド関連障害はこれに限定されるわけではないが、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性不安障害、別途規定されない（ＮＯＳ）オピオイド関連障害、オピオイド中毒、およびオピオイド離脱を含む。
【０１８６】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、パーキンソン病およびパーキンソニズムおよびこれに限定されるわけではないが動作緩慢、筋固縮、静止振戦、体位平衡の障害を含むパーキンソン病およびパーキンソニズムに関連する症状を処置または防止するために使用することができる。
【０１８７】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、全般性不安および重篤な不安およびこれに限定されるわけではないが、不穏、緊張；頻脈；呼吸困難；慢性「神経病性」うつ病を含むうつ病；パニック障害；広場恐怖症および他の特定の恐怖症；摂食障害；および人格障害を含む、不安に関連する症状を処置または防止するために使用することができる。
【０１８８】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが部分てんかん、全般性てんかん、およびこれに限定されるわけではないが単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分（精神運動性）発作、けいれん発作（大発作または強直間代発作）、小発作（アブサンス）およびてんかん重積症を含むてんかんに関連する症状を含むてんかんを処置または防止するために使用することができる。
【０１８９】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが虚血性卒中および出血性卒中を含む卒中を処置または防止するために使用することができる。
【０１９０】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが乳児けいれん、発熱性発作、およびてんかん発作を含む発作を処置または予防するために使用することができる。
【０１９１】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが乾燥皮膚によって引き起こされる掻痒、疥癬、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、アトピー性皮膚炎、外陰肛門掻痒症、汗疹、虫刺され、シラミ寄生症、接触性皮膚炎、薬剤反応、蕁麻疹、妊娠による蕁麻疹発生、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、離脱性皮膚炎、毛嚢炎、水疱性類天疱瘡、またはガラス繊維皮膚炎を含む掻痒状態を処置または予防するために使用することができる。
【０１９２】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが妄想型精神分裂病、破瓜型または解体型精神分裂病、緊張型精神分裂病、未分化型精神分裂病、陰性または欠陥サブタイプ精神分裂病、および非欠陥精神分裂病を含む精神分裂病；異常性欲サブタイプ妄想性障害、誇大サブタイプ妄想性障害、嫉妬サブタイプ妄想性障害、被害サブタイプ妄想性障害、および身体性サブタイプ妄想性障害を含む妄想性傷害；および短期精神病を含む精神病を処置または防止するために使用することができる。
【０１９３】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないがせん妄および痴呆たとえば多発脳梗塞性痴呆、拳闘家痴呆、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、およびアルツハイマー病によって引き起こされる痴呆を含む認知障害を処置または防止するために使用することができる。
【０１９４】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが解離性健忘および解離性遁走を含む記憶障害を処置または防止するために使用することができる。
【０１９５】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが手術または臓器移植によって引き起こされる限定脳機能、脳への限定血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、低酸素症、心停止、または低血糖症を含む限定脳機能を処置または防止するために使用することができる。
【０１９６】
チアジアゾリルピペラジン化合物はハンチントン舞踏病を処置または防止するために使用することができる。
【０１９７】
チアジアゾリルピペラジン化合物はＡＬＳを処置または防止するために使用することができる。
【０１９８】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜症、および増殖性網膜症を含む網膜症を処置または防止するために使用することができる。
【０１９９】
チアジアゾリルピペラジン化合物は筋けいれんを処置または防止するために使用することができる。
【０２００】
チアジアゾリルピペラジン化合物は片頭痛を処置または防止するために使用することができる。
【０２０１】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが悪心嘔吐、空嘔吐（吐気）、および逆流を含む嘔吐を処置または防止するために使用することができる。
【０２０２】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが遅発性ジスキネジーおよび胆管ジスキネジーを含むジスキネジーを処置または防止するために使用することができる。
【０２０３】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが大うつ病および双極性障害を含むうつ病を処置または防止するために使用することができる。
【０２０４】
出願人は、チアジアゾリルピペラジン化合物がＶＲ１のアンタゴニストであると考えている。
【０２０５】
本発明は、ＶＲ１を発現できる細胞をチアジアゾリルピペラジン化合物の有効量に接触させることを含む、細胞中でＶＲ１機能を阻害するための方法にも関する。本方法はin vitroでたとえば、ＶＲ１を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを処置または防止するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は１つの実施形態において、動物中の細胞をチアジアゾリルピペラジン化合物の有効量と接触させることによって、in vivo、動物、ヒトにおいて細胞中のＶＲ１機能を阻害するためにも有用である。１つの実施形態において、本方法は動物の疼痛を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法は動物のＵＩを処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法は動物の潰瘍を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法は動物のＩＢＤを処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法は動物のＩＢＳを処置または防止するために有用である。
【０２０６】
ＶＲ１を発現できる細胞を含む組織の例は、これに限定されるわけではないが神経、脳、腎臓、尿路上皮、および膀胱組織を含む。ＶＲ１を発現する細胞をアッセイする方法は当分野で周知である。
【０２０７】
出願人は、チアジアゾリルピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストであると考えている。
【０２０８】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞を、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するのに有効なチアジアゾリルピペラジン化合物の量と接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害する方法にも関する。本方法はin vitroでたとえば、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒症状、または精神病を処置または防止するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は１つの実施形態において、動物の細胞に細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するのに有効なチアジアゾリルピペラジン化合物の量と接触させることによって、in vivo、動物、ヒトにおいて細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するためにも有用である。１つの実施形態において、本方法はその必要がある動物の疼痛を処置または防止するために有用である。１つの実施形態において、本方法はその必要がある動物の嗜癖障害を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のパーキンソン病を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のパーキンソニズムを処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の不安を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の掻痒症状を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の精神病を処置または防止するために有用である。
【０２０９】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞の例は、中枢神経系、特に脳、特に側坐核の神経細胞およびグリア細胞である。ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞をアッセイする方法は、当分野で周知である。
【０２１０】
出願人は、チアジアゾリルピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ１のアンタゴニストであると考えている。
【０２１１】
本発明は、ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するのに有効なチアジアゾリルピペラジン化合物の量と接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害する方法にも関する。本方法はin vitroでたとえば、ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞を選択するアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒症状、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置または防止するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は１つの実施形態において、動物の細胞に細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するのに有効なチアジアゾリルピペラジン化合物の量と接触させることによって、in vivo、動物、ヒトにおいて細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するためにも有用である。１つの実施形態において、本方法はその必要がある動物の疼痛を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のＵＩを処置または防止するために有用である。１つの実施形態において、本方法はその必要がある動物の嗜癖障害を処置または予防するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のパーキンソン病を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のパーキンソニズムを処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の不安を処置または予防するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のてんかんを処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の卒中を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の発作を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の掻痒症状を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の精神病を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の認知障害を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の記憶障害を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の限定脳機能を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のハンチントン舞踏病を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のＡＬＳを処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の痴呆を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の網膜症を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の筋けいれんを処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の片頭痛を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の嘔吐を処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のジスキネジーを処置または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のうつ病を処置または防止するために有用である。
【０２１２】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞の例は、これに限定されるわけではないが小脳プルキニェ神経細胞、プルキニェ細胞体（点状）、小脳の有棘細胞（ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｓｐｉｎｅ（ｓ））；嗅球糸球体のニューロンおよびｎｅｕｒｏｐｈｉｌ  ｃｅｌｌｓ；大脳皮質の表層；海馬細胞；視床細胞；上丘細胞；および三叉神経脊髄路核細胞を含む。ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞をアッセイする方法は、当分野で周知である。
【０２１３】
４．６．１  治療／予防
本発明の投与および組成物
チアジアゾリルピペラジン化合物はその活性により、動物およびヒトの薬剤で好都合に有用である。上述したようにチアジアゾリルピペラジン化合物は、その必要がある動物において疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置または防止するために有用である。
【０２１４】
動物に投与する場合、チアジアゾリルピペラジン化合物は薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。チアジアゾリルピペラジン化合物を含む本組成物は、経口投与できる。本発明のチアジアゾリルピペラジン化合物は、他のどの好都合な経路によっても、たとえば輸液またはボーラス注入法によって、上皮および皮膚粘膜内張り（たとえば経口、直腸、および腸粘膜など）を通じた吸収によって投与することが可能であり、別の生物活性剤とともに投与することができる。投与は全身的でも局所的でもよい。各種の送達系たとえばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル化が既知であり、チアジアゾリルピペラジン化合物の投与に使用することができる。
【０２１５】
投与方法はこれに限定されるわけではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸引、または局所、特に耳、鼻、目、または皮膚を含む。投与方式は、医師の裁量に委ねられる。大半の例では、投与はチアジアゾリルピペラジン化合物の血流中への放出を引き起こす。
【０２１６】
具体的な実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物を局所投与することが望ましい。これはたとえば、制限目的ではなく、手術中の局所輸液、たとえば手術後の創傷包帯と併せた局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、座薬または浣腸によって、またはインプラントであって、膜たとえばｓｉａｌａｓｔｉｃ膜、または繊維を含む多孔性、非孔性、またはゼラチン材料であるインプラントによって、実施することができる。
【０２１７】
ある実施形態において、脳室内、くも膜下腔内、および硬膜外注射、ならびに浣腸を含む任意の適した経路によって、チアジアゾリルピペラジン化合物を中枢神経系または胃腸管に導入することが望ましい。脳室内注射は、たとえばリザーバー、たとえばＯｍｍａｙａリザーバーに取付けた脳室内カテーテルによって促進することができる。
【０２１８】
肺投与も、たとえば吸入器または噴霧器、エアゾール剤による処方を用いて、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺表面活性剤中での潅流によって利用できる。ある実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は従来のバインダおよび賦形剤たとえばトリグリセリドを用いて、座薬として処方することができる。
【０２１９】
別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は小胞で、特にリポソームで送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Science 249:1527-1533(1990)およびＴｒｅａｔら．，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989)を参照）。
【０２２０】
なお別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は制御放出系または持続放出系で送達することができる（たとえばGoodson, in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138(1984)を参照）。Ｌａｎｇｅｒ，Science 249:1527-1533(1990)による総説で述べられている他の制御または持続放出系を使用することができる。１つの実施形態において、ポンプを使用できる（Ｌａｎｇｅｒ，Science 249:1527-1533(1990);Sefton, CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Ｂｕｃｈｗａｌｄら．，Surgery 88:507(1980)；およびＳａｕｄｅｋら．，N.Engl.J.Med.321:574(1989)）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用できる（Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974);Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984);Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983)；Ｌｅｖｙら．，Science 228:190(1985)；Ｄｕｒｉｎｇら．，Ann.Neurol.25:351(1989)；およびＨｏｗａｒｄら．，Ｊ．Neurosurg.71:105(1989)を参照）。また別の実施形態において、制御または持続放出系は、チアジアゾリルピペラジン化合物の標的、たとえば脊柱、脳、または胃腸管の近くに配置することができ、それゆえ全身用量の一部のみが必要である。
【０２２１】
本組成物は場合により、動物への適正な投与のための形を供給するために、薬学的に許容される賦形剤の適切量を含むことができる。
【０２２２】
そのような薬学的賦形剤は液体、たとえば石油、動物、植物または合成起源のものを含む水および油、たとえばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などでもよい。薬学的賦形剤は、生理的食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでもよい。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。１つの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌されている。チアジアゾリルピペラジン化合物が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。生理的食塩水および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射用溶液の液体賦形剤として利用できる。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ナトリウムステアレート、グリセロールモノステアレート、タルク、ナトリウムクロライド、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども含む。本組成物は望ましい場合、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。
【０２２３】
本組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、持続放出調合物、座薬、エマルジョン、エアゾール、スプレー、懸濁物、または使用に適切な他の形を取ることができる。１つの実施形態において、組成物はカプセルの形である（たとえば米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的賦形剤の他の例は、参照して本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R. Gennaro ed.,19th ed.1995)に述べられている。
【０２２４】
１つの実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として日常手順に従って処方される。経口送達用の組成物はたとえば、錠剤、菱形錠、水性または油性懸濁物、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形でありうる。経口投与組成物は、薬学的に嗜好性のよい調製物を提供するために、１以上の薬剤たとえば、甘味料たとえばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；着香料たとえばハッカ油、ウィンターグリーン油、またはチェリー；着色剤；および保存剤を含有することができる。その上、錠剤または丸薬形の場合、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するために、組成物をコーティングすることができる。浸透圧活性駆動化合物を包囲する選択的透過膜も、経口投与組成物に適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを包囲する環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、開口を通じて薬剤または薬剤組成物を排出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出調合物の急降下する特性とは対照的に、本質的にゼロ次送達特性を提供することができる。時間遅延物質たとえばグリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートも使用できる。経口組成物は標準賦形剤たとえばマンニトール、ラクトース、デンプン、マグネシウムステアレート、サッカリンナトリウム、セルロース、およびマグネシウムカーボネートを含むことができる。１つの実施形態において、賦形剤は薬学級である。
【０２２５】
別の実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は静脈内投与用に処方することができる。通例、静脈内投与の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。適切な場合、組成物は可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は場合により、注射部位の疼痛を少なくするために、局所麻酔薬たとえばリドカインを含むことができる。一般に、成分は単位剤形中に個別にあるいは共に混合されて、たとえば活性成分の量を表示した密封容器たとえばアンプルまたはサシェ（ｓａｃｈｅｔｔｅ）中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。チアジアゾリルピペラジン化合物が輸液によって投与される場合、それらはたとえば滅菌薬学級水または生理的食塩水を含有する輸液ビンを用いて投薬することができる。チアジアゾリルピペラジン化合物が注射によって投与される場合、投与の前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または生理的食塩水のアンプルを供給することができる。
【０２２６】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、制御放出または持続放出手段によってまたは当業者に周知の送達器具によって投与することができる。例はこれに限定されるわけではないが、それぞれが参照して本明細書に組み込まれる、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；および第５，７３３，５６６号に述べられているものを含む。そのような剤形は、各種の割合で所望の放出特性を提供するために、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフィア、またはその併用を用いた１以上の活性成分の制御または持続放出を提供するために使用できる。本明細書で述べたものを含め、当業者に既知の適切な制御または持続放出調合物は、本発明の活性成分との使用のために、ただちに選択することができる。本発明はそれゆえ、経口投与に適した単一の単位剤形、たとえばこれに限定されるわけではないが、制御または持続放出に適した錠剤、カプセル、ゲルカプ（ｇｅｌｃａｐｓ）、およびカプレットを含む。
【０２２７】
制御または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対照物によって達成される療法に勝る改良薬剤療法の共通目標を持つことができる。１つの実施形態において、制御または持続放出組成物は、最少量の時間内に症状を治癒または抑制するためのチアジアゾリルピペラジン化合物の最少量を含む。制御または持続放出組成物の利点は、薬剤の拡張活性、投薬頻度の低下、および患者の服薬遵守の向上を含む。加えて、制御または持続放出組成物は好ましくは、作用または他の特性たとえばチアジアゾリルピペラジン化合物の血中レベルの開始時間に影響を及ぼすことが可能であり、それゆえ有害な副作用の発生を低減することができる。
【０２２８】
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即座に生じるチアジアゾリルピペラジン化合物の量を最初に放出し、長期間にわたって治療または予防効果のこのレベルを維持するために、チアジアゾリルピペラジン化合物の他の量を徐々にそして連続的に放出することができる。体内でチアジアゾリルピペラジン化合物の一定レベルを維持するために、チアジアゾリルピペラジン化合物は、代謝および体から排出されるチアジアゾリルピペラジン化合物の量を置換する速度にて剤形から放出されることが可能である。活性成分の制御または持続放出は、これに限定されるわけではないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度または可用性、水の濃度または可用性、あるいは他の生理的条件または化合物を含む各種の条件によって刺激することができる。
【０２２９】
疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病の処置または防止に有効であるチアジアゾリルピペラジン化合物の量は、標準技法によって決定することができる。加えてin vitroまたはin vivoアッセイは場合により、最適用量範囲を突き止めるために利用することができる。利用される正確な用量は、投与経路、および処置される症状の重症度によっても変わり、たとえば公表されている臨床研究を考慮して医師の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。しかしながら適切な有効投薬量は、それらは通例約１００ｍｇ以下であるが、４時間ごとに約１０マイクログラム〜約２５００ミリグラムの範囲である。１つの実施形態において、有効投薬量は約４時間ごとにチアジアゾリルピペラジン化合物約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラム、別の実施例では約４時間ごとに約０．０２０ミリグラム〜約５０ミリグラムであり、そして別の実施形態において約４時間ごとに約０．０２５ミリグラム〜約２０ミリグラムの範囲である。本明細書で述べる有効投薬量は、投与される総量を指す；すなわち１を超えるチアジアゾリルピペラジン化合物が投与される場合、有効投薬量は投与される総量に相当する。
【０２３０】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５またはｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞をin vitroでチアジアゾリルピペラジン化合物と接触させた場合、細胞中の受容体機能を阻害するのに有効な量は通例、薬学的に許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁物の、約０．０１μｇ／Ｌ〜約５ｍｇ／Ｌ、１つの実施形態において約０．０１μｇ／Ｌ〜約２．５ｍｇ／Ｌ、別の実施形態において約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．５ｍｇ／Ｌ、および別の実施形態において約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．２５ｍｇ／Ｌの範囲となるであろう。１つの実施形態において、溶液または懸濁物の体積は約１μＬ〜約１ｍＬである。別の実施形態において、溶液または懸濁物の体積は約２００μＬである。
【０２３１】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５またはｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞をin vivoでチアジアゾリルピペラジン化合物と接触させた場合、細胞中の受容体機能を阻害するのに有効な量は通例、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、１つの実施形態において１日あたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、および別の実施形態において１日あたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるであろう。
【０２３２】
チアジアゾリルピペラジン化合物は、ヒトでの使用前に所望の治療または予防活性についてin vitroまたはin vivoでアッセイすることができる。動物モデル系は、安全性および有効性を証明するために使用できる。
【０２３３】
疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を、その必要がある動物において処置または防止するための本方法は、チアジアゾリルピペラジン化合物を投与される動物に別の治療剤を投与することをさらに含むことができる。１つの実施形態において、他の治療剤は有効量で投与される。
【０２３４】
ＶＲ１を発現できる細胞中でＶＲ１機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
【０２３５】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞中でｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
【０２３６】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞中でｍＧｌｕＲ１機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
【０２３７】
他の治療剤はこれに限定されるわけではないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗けいれん薬、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネルブロッカー、抗癌剤、ＵＩを処置または防止するための薬剤、潰瘍を処置または防止するための薬剤、ＩＢＤを処置または防止するための薬剤、ＩＢＳを処置または防止するための薬剤、嗜癖障害を処置するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを処置するための薬剤、不安を処置するための薬剤、てんかんを処置するための薬剤、卒中を処置するための薬剤、発作を処置するための薬剤、掻痒症状を処置するための薬剤、精神病を処置するための薬剤、ハンチントン舞踏病を処置するための薬剤、ＡＬＳを処置するための薬剤、認知障害を処置するための薬剤、片頭痛を処置するための薬剤、嘔吐を処置するための薬剤、ジスキネジーを処置するための薬剤、またはうつ病を処置するための薬剤、およびその混合物を含む。
【０２３８】
他の治療剤の有効量は当業者に周知である。しかしながら他の治療剤の最適有効量範囲を決定することは、当業者の十分範囲内である。別の治療剤が動物に投与される本発明の１つの実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この場合、理論に縛られることなく、チアジアゾリルピペラジン化合物および他の治療剤は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置または防止するために相乗効果的に作用すると考えられる。
【０２３９】
有用なオピオイドアゴニストの例は、これに限定されるわけではないがアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン、トラマドール、その薬学的に許容される塩、およびその混合物を含む。
【０２４０】
ある実施形態において、オピオイドアゴニストはコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、その薬学的に許容される塩、およびその混合物から選択される。
【０２４１】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例は、非ステロイド性抗炎症剤、たとえばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、およびその薬学的に許容される塩、およびその混合物を含む。他の適切な非オピオイド鎮痛剤は以下の、非制限的な化学級の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬：アスピリン、ナトリウムサリチレート、コリンマグネシウムトリサリチレート、サルサレート、ジフルニサール、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含む（フェナメート）アントラニル酸；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノンを含む。ＮＳＡＩＤのさらに詳細な説明は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Ｐａｕｌ  Ａ．Insel,Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ  １９９６）ａｎｄ  Ｇｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ed.19th ed.1995)を参照。
【０２４２】
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤の例は、その併用とともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている米国特許第６，１３６，８３９号に述べられている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例は、これに限定されるわけではないがロフェコキシブおよびセレコシキブを含む。
【０２４３】
有用な片頭痛薬は、これに限定されるわけではないがアルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、およびその混合物を含む。
【０２４４】
他の治療剤も、チアジアゾリルピペラジン化合物の潜在的な副作用を低減するために有用な薬剤でありうる。たとえば他の治療剤は、制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例は、これに限定されるわけではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその混合物を含む。
【０２４５】
有用なβ−アドレナリンブロッカーの例は、これに限定されるわけではないがアセブトロール、アルプレノロール、アモスラボル（ａｍｏｓｕｌａｂｏｌ）、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリンヒドロクロライド、ブトフィロロール（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌｏｌ）、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール（ｃｌｏｒａｎｏｌｏｌ）、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール（ｐｒｏｎｅｔｈａｌｏｌ）、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）を含む。
【０２４６】
抗けいれん薬の例は、これに限定されるわけではないがアセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド（ａｔｒｏｌａｃｔａｍｉｄｅ）、ベクルアミド（ｂｅｃｌａｍｉｄｅ）、ブルアメート（ｂｕｒａｍａｔｅ）、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド（ｃｉｎｒｏｍｉｄｅ）、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド（ｄｅｃｉｍｅｍｉｄｅ）、ジエタジオン（ｄｉｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、ジメタジオン、ドキセニトロイン（ｄｏｘｅｎｉｔｒｏｉｎ）、エテロバルブ（ｅｔｅｒｏｂａｒｂ）、エタジオン（ｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミド、マグネシウムサルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール（ｐｈｅｎｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）、フェネツリド（ｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、カリウムブロミド、プロガバリン、プリミドン、プロガビド、ナトリウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン（ｔｅｔｒａｎｔｏｉｎ）、チアガビン、トピルアメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）、およびゾニスアミドを含む。
【０２４７】
有用な抗うつ薬の例は、これに限定されるわけではないが、ビネダリン、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、シタロプラム、ジメタザン（ｄｉｍｅｔｈａｚａｎ）、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジンヒドロクロライド、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド（ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン（ｒｏｌｉｃｙｐｒｉｎｅ）、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン（ｆｌｕａｃｉｚｉｎｅ）、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン（ｎｏｘｉｐｔｉｌｉｎ）、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン（ｐｒｏｐｉｚｅｐｉｎｅ）、プロトリプチリン、キヌプラミン（ｑｕｉｎｕｐｒａｍｉｎｅ）、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブトアセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ジオキサドロール（ｄｉｏｘａｄｒｏｌ）、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルマート、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピベラリン（ｐｉｂｅｒａｌｉｎｅ）、プロリンテン、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン、ロキシンドール（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファクシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、およびジメリジンを含む。
【０２４８】
有用なＣａ２＋チャネルブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクレン、エタフェノン、ファントファロン（ｆａｎｔｏｆａｒｏｎｅ）、およびペルヘキシリンを含む。
【０２４９】
有用な抗癌剤の例は、これに限定されるわけではないが、アシビシン（ａｃｉｖｉｃｉｎ）、アクラルビシン、アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ）ヒドロクロライド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ）アセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アスパラギナーゼ、アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）、アザシチジン、アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バチマスタト（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロライド、ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート、ビゼレシン、ブレオマイシンサルフェート、ブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルベチマ（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）ヒドロクロライド、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）、クロラムブシル、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）メシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）メシレート、ジアジクォン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロライド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトレート、ドロモスタノロンプロピオネート、ズアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキセート、エフロルニチンヒドロクロライド、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エンロプラチン、エンプロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）、エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）ヒドロクロライド、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）ヒドロクロライド、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェートナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドホスフェート、エトプリン、ファドロゾールヒドロクロライド、ファザラビン、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ホスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）、ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）ナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロライド、ヒドロキシウレア、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）ヒドロクロライド、イホスファミド、イルモホシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロン  アルファ−２ａ、インターフェ���ン  アルファ−２ｂ、インターフェロン  アルファ−ｎｌ、インターフェロン  アルファ−ｎ３、インターフェロン  ベータ−Ｉａ、インターフェロン  ガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカンヒドロクロライド、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテート、リアロゾールヒドロクロライド、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）ナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）ヒドロクロライド、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メイタンシン、メクロルエタミンヒドロクロライド、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、ミトマイシン、ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロライド、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンサルフェート、ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ピポブロマン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ピロキサントロンヒドロクロライド、プリカマイシン、プロメステン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロライド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロライド、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）ヒドロクロライド、セムスチン、シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）、スパルホセート（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）ナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロキシクロリド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロンヒドロクロライド、テモポルフィン、テニポシド、テルオキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テストラクトン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトレート、トレストロンアセテート、トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）ホスフェート、トリメトレキセート、トリメトレキセートグルクロネート、トリプトレリン、ツブロゾール（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ）ヒドロクロライド、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベルテポルフィン、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチンサルフェート、ビンデシン、ビンデシンサルフェート、ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ）サルフェート、ビングリシネートサルフェート、ビンロイロシン（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）サルフェート、ビノレルビンタートレート、ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ）サルフェート、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）サルフェート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロライドを含む。
【０２５０】
他の抗癌薬の例は、これに限定されるわけではないが、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）；アミドクス（ａｍｉｄｏｘ）；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメステン；アトリムスチン；アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）１；アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）２；アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）３；アザセトロン；アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）；バチマスタト（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレシン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）；ビストラテン（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ）Ａ；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチテン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似物質；クロトリマゾール；コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）Ａ；コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）Ｂ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似物質；コナゲニン；クランベシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）８；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）Ａ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；デヒドロジデムニ��（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ；デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）；デキスベラパミル（ｄｅｘｖｅｒａｐａｍｉｌ）；ジアジクォン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ；ジドキス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン（ｅｌｅｍｅｎｅ）；エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似物質；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）；フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）ヒドロクロライド；ホルフェニメックス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）；フォルメステン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）；イルモホシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；イロマスタト（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドクソルビシン；イポメアノール（ｉｐｏｍｅａｎｏｌ），４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）；カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ；ラメラリン−Ｎ  トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似物質；親油性ジサッカライドペプチド；親油性プラチナ化合物；リソクリンアミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）；ロニダミン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ロバスタチン；ロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）；ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテニウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マノスタチンＡ；マリマスタト（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）；マソプロコル（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトラクトール；マイトマイシン類似物質；ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤１−ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；中性エンドペプチダーゼ；ニルトアミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）；ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オダンセトロン（ｏｄａｎｓｅｔｒｏｎ）；オンダンセトロン；オラシン（ｏｒａｃｉｎ）；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；パクリタキセル；パクリタキセル類似物質；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）；ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ぺリリルアルコール（ｐｅｒｉｌｌｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピンヒドロクロライド；ピラルビシン；ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；プラチナ錯体；プラチナ化合物；プラチナ−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫調節剤；プ��テインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微藻；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドオキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）デメチル化；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １  ミメティックス；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；情報伝達阻害剤；情報伝達調節剤；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキセン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合プロテイン；ソネルミン；スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）；超活性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）；トレミ
フェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；ボロゾール；ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）；ゼニプラチン；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；およびジノスタチンスチマラマーを含む。
【０２５１】
ＵＩを処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがプロパンテリン、イミプラミン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、およびジシクロミンを含む。
【０２５２】
潰瘍を処置または防止するための有用な治療剤の例は、制酸剤たとえばアルミニウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、ナトリウムバイカーボネート、およびカルシウムバイカーボネート；スクラフレート（ｓｕｃｒａｆｌａｔｅ）；ビスマス化合物たとえばビスマスサブサリチレートおよびビスマスサブシトレート；Ｈ２アンタゴニストたとえばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジン；Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤たとえばオメプラゾール、イアンソプラゾール（ｉａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、およびランプラゾール；カルベノキソロン；ミスプロストール（ｍｉｓｐｒｏｓｔｏｌ）；および抗生物質たとえばテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンを含む。
【０２５３】
ＩＢＤを処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが抗コリン作用薬；ジフェノキシレート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；広域抗生物質たとえばメトロニダゾール；スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；およびメトトレキセートを含む。
【０２５４】
ＩＢＳを処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがプロパンテリン；ムスカリン性受容体アンタゴニストたとえばピレンザピン、メトクトラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポラミン、メトスコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブロミド、およびメタンテリン；および抗下痢薬たとえばジフェノキシレートおよびロペラミドを含む。
【０２５５】
嗜癖障害を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがメタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、アヘン剤アゴニスト、３−フェノキシピリジン、レボメタジルアセテートヒドロクロライド、およびセロトニンアンタゴニストを含む。
【０２５６】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがカルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、およびトリヘキシフェニジルヒドロクロライドを含む。
【０２５７】
不安を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがベンゾジアゼピン、たとえばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム（ｄｅｍｏｘｅｐａｍ）、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、たとえばブスピロン、ジェピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン；精神安定剤たとえば、バルビツレートたとえばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメートたとえば、メプロバメートおよびチバメートを含む。
【０２５８】
てんかんを処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがカルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートを含む。
【０２５９】
卒中を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが抗凝血剤たとえばヘパリン、血栓を破壊する薬剤たとえばストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子、膨潤を低下させる薬剤たとえばマニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸を含む。
【０２６０】
発作を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがカルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートを含む。
【０２６１】
掻痒状態を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環たとえばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドクセピン；抗うつ薬たとえば以下に示すもの、メントール；カンファー；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミン剤を含む。
【０２６２】
精神病を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがフェノチアジンたとえばクロルプロマジンヒドロクロライド、メソリダジンベシレートおよびトリダジン（ｔｈｏｒｉｄａｚｉｎｅ）ヒドロクロライド；チオキサンテンたとえばクロロプロチキセンおよびチオチキセンヒドロクロライド：クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；クエチアピンフマレート；ハロペリドール；ハロペリドールデカノエート；ロキサピンスクシネート；モリンドンヒドロクロライド；ピモジド；およびジプラシドンを含む。
【０２６３】
ハンチントン舞踏病を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがハロペリドールおよびピモジドを含む。
【０２６４】
ＡＬＳを処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがバクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピンたとえばクロナゼパンおよびダントロレンを含む。
【０２６５】
認知障害を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが痴呆を処置または防止するための薬剤たとえばタクリン；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神薬たとえばチオリダジンおよびハロペリドール；および抗うつ薬たとえば以下に示すものを含む。
【０２６６】
片頭痛を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがスマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；およびベータブロッカーたとえばプロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロックスを含む。
【０２６７】
嘔吐を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが５−ＨＴ３受容体アンタゴニストたとえばオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン；ドーパミン受容体アンタゴニストたとえばプロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドンペリドン；グルココルチコイドたとえばデキサメタゾン；およびベンゾジアゼピンたとえばロラゼパムおよびアルプラゾラムを含む。
【０２６８】
ジスキネジーを処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがレセルピンおよびテトラベナジンを含む。
【０２６９】
うつ病を処置または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが三環系抗うつ薬たとえばアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドクセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファクシン；選択的セロトニン再吸収阻害剤たとえばフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン；モノアミンオキシダーゼ阻害剤たとえばイソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン；および精神刺激薬たとえばデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートを含む。
【０２７０】
チアジアゾリルピペラジン化合物および他の治療剤は付加的に、または１つの実施形態において相乗的に作用することができる。１つの実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物は別の治療剤と同時に投与される。１つの実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量および別の治療剤の有効量を含む組成物を投与することができる。あるいは、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量を含む組成物および別の治療剤の有効量を含む別の組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、別の治療剤の有効量の投与の前または後に、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量が投与される。本実施形態において、チアジアゾリルピペラジン化合物が投与されるのと同時にもう一方の治療剤がその治療効果を発揮するか、またはもう一方の治療剤が投与されるのと同時にチアジアゾリルピペラジン化合物が、疼痛、ＵＩ［疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置または防止するために、その防止または治療効果を発揮する。
【０２７１】
４．６．２  キット
本発明は、チアジアゾリルピペラジン化合物の動物への投与を容易にすることができるキットを含む。
【０２７２】
本発明の代表的なキットは、チアジアゾリルピペラジン化合物の単位剤形を含む。１つの実施形態において、剤形は滅菌可能であり、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する容器である。キットはさらに、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を処置するためのチアジアゾリルピペラジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明を含むことができる。キットはさらに、別の治療剤の単位剤形、たとえば他の治療剤の有効量を含有する容器を含むことができる。１つの実施形態において、キットは、チアジアゾリルピペラジン化合物の有効量および別の治療剤の有効量を含有する容器を含む。他の治療剤の例は、これに限定されるわけではないが上に挙げたものを含む。
【０２７３】
本発明のキットはさらに、単位剤形の投与に有用である器具を含むことができる。そのような器具の例は、これに限定されるわけではないが、注射器、ドリップバッグ、パッチ、吸入器、および浣腸バッグを含む。
【０２７４】
以下の例は、本発明の理解を助けるために述べられ、もちろん本明細書で述べられ、請求される本発明を特に制限するとして解釈されるべきではない。当業者の範囲内である、現在既知であるか後で開発された同等物すべての代用を含む、本発明のそのような変形、および処方の変更または実験上の設計における些少な変更は、本明細書に包含される本発明の範囲内に入るものと見なされる。
【０２７５】
５．実施例
実施例１は、実例となるチアジアゾリルピペラジン化合物の合成に関する。
実施例１：化合物ＡＡＶ、ＡＡＷ、およびＡＢＡの合成
【化２１】
2005525365.tif 000023
2005525365.tif 000024
【０２７６】
ＤＭＳＯ  ４ｍｌに溶解させた化合物１ｂ（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１．１２ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、続いて３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾリルピペラジン１ａ（５００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加して、生じた反応混合物を１００℃にて１６時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水およびエチルアセテートを反応混合物に添加した。次にエチルアセテート相および水相を分離し、水相をエチルアセテートで２回抽出した；エチルアセテート相を合わせた；そしてエチルアセテート相を水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させて（ナトリウムサルフェート）、減圧下で濃縮して化合物１ｃを与え、エチルアセテート／ジクロロメタンを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによってこれを精製した。エチルアセテート１０ｍＬに溶解させた化合物１ｃ（９４３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に塩酸（４Ｍジオキサン溶液、７．７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。次に溶液を減圧下で濃縮し、生じた残留物にエチルアセテートを添加して、残留水分を共沸蒸留によって除去し、残留エチルアセテートは減圧下で除去して、１ｄのヒドロクロライド塩を与え、これをジエチルエーテルと共に攪拌し、次に濾過した。
【０２７７】
以下の手順を用いて、化合物ＡＢＡ、ＡＡＶ、およびＡＡＷを１ｄのヒドロクロライド塩から調製した：
化合物ＡＡＢ：無水ジクロロメタン中の１ｄのヒドロクロライド塩（１５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネート（１１２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を２時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して粗ＡＢＡを与え、エチルアセテート／ジクロロメタンを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによってこれを精製した。
【０２７８】
化合物ＡＢＡの同一性は１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６８（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ）。
【０２７９】
化合物ＡＡＶ：無水ＤＣＭ中の１ｄのヒドロクロライド塩（１５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、続いて４−イソプロピルフェニルイソシアネート（１０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を２時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して粗ＡＡＶを与え、エチルアセテート／ジクロロメタンを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによってこれを精製した。
【０２８０】
化合物ＡＡＶの同一性は１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｄ，６Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ）。
【０２８１】
化合物ＡＡＷ：無水ＤＣＭ中の１ｄのヒドロクロライド塩（１５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、続いて４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を２時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して粗ＡＡＷを与え、エチルアセテート／ジクロロメタンを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによってこれを精製した。
【０２８２】
化合物ＡＡＷの同一性は１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５５−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）。
一般式：
【化２２】
2005525365.tif 000025
のチアジアゾリルピペラジン化合物（式中、Ｒは４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルフェニル、または４−クロロフェニルである）は、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネートが４−メトキシフェニルイソシアネート、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート、４−メチルフェニルイソシアネート、または４−クロロフェニルイソシアネートそれぞれの当量と置換されることを除いて、化合物ＡＢＡを調製するために使用された実施例１で上述した手順に従って生成される。
【０２８３】
実施例２：チアジアゾリルピペラジン化合物のヒトＶＲ１受容体への結合
ＶＲ１拮抗作用は疼痛の防止と関連付けられてきた（たとえばＲ．Ｗｒｉｇｇｌｅｓｗｏｒｔｈ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗａｌｐｏｌｅ，「Capsaicin-like Agonists,」Drugs of the Future,23(5),pp.531-538(1998)；Ｓ．Ｂｅｖａｎ  Ｐ．ＭｃＩｎｔｙｒｅ，「Vanilloid Receptors:Pivotal Molecules in Nocciception,」Current Opinions in CPNS Investigational Drugs,vol.2,no.2,pp.178-185(2000)およびＡ．Ｓｚａｌｌａｓｈ  ａｎｄ  Ｐ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，「Vanilloid(Capsaicin) Receptors and Mechanisma,」Pharmacology Reviews,vol.51,no.2,pp.159-211(1999)を参照）。
【０２８４】
ＶＲ１を阻害できる化合物をアッセイする方法、たとえばＤｕｃｋｗｏｒｔｈらへの米国特許第６，２３９，２６７号；ＭｃＩｎｔｙｒｅらへの米国特許第６，４０６，９０８号；Ｊｕｌｉｕｓらへの米国特許第６，３３５，１８０号に開示された方法は、当業者に周知である。
【０２８５】
通例、チアジアゾリルピペラジン化合物は、２５μＭ未満である；１つの実施形態において１，０００ｎＭ未満；および別の実施形態において５００ｎＭ未満であるカプサイシン誘発活性化の阻害のＩＣ５０値、または１０μＭ未満である；１つの実施形態において１，０００ｎＭ未満；および別の実施形態において５００ｎＭ未満であるｐＨ誘発不活性化の阻害のＩＣ５０値を持つ。
【０２８６】
以下のチアジアゾリルピペラジン化合物は、以下に示すようにＶＲ１のカプサイシン誘発活性化およびｐＨ誘発活性化を阻害する：
【表３】
2005525365.tif 000026
【０２８７】
５．３．実施例３：チアジアゾリルピペラジン化合物のｍＧｌｕＲ５への結合
以下の星状細胞アッセイは、チアジアゾリルピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５に結合して、その活性を調節することを証明するために使用できる。
【０２８８】
細胞培養：一次グリア培養物は、スプラーグ−ドーリー１８日齢胚の皮質から調製する。皮質を切開し、次に粉砕によって分離する。生じた細胞ホモジェネートは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳで緩衝し、１５％ウシ胎仔血清（「ＦＣＳ」、ネブラスカ州オマハのＨｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃより市販）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（「ＤＭＥＭ」、ｐＨ７．４）中の、ポリ−Ｄ−リジンプレコーティングＴ１７５フラスコ（ＢＩＯＣＯＡＴ、ニュージャージー州フランクリンレイクスのＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．より市販）にプレーティングして、３７℃および５％ＣＯ２にてインキュベートする。２４時間後、ＦＣＳ添加を１０％に低下させる。第６日目に、フラスコ側面を強く叩いてオリゴデンドロサイトおよびマイクログリアを除去する。この精製ステップの翌日、９６ポリ−Ｄ−リジンプレコーティングＴ１７５フラスコ（ＢＩＯＣＯＡＴ）にＤＭＥＭおよび１０％ＦＣＳ中に６５，０００細胞／ウェルの濃度でサブプレーティングすることによって、二次星状細胞培養物を確立する。２４時間後、星状細胞を無血清培地で洗浄し、次にグルタメートを含まず、０．５％  ＦＣＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｎｇ／ｍＬ表皮成長因子（「ＥＧＦ」）、１ｍＭナトリウムピルベート、および１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中でｐＨ７．５、３７℃および５％ＣＯ２にて３〜５日間培養する。手順は、Ｓ．Ｍｉｌｌｅｒら．，J.Neuroscience 15(9):6103-6109(1995)によって説明されているように、星状細胞によるｍＧｌｕＲ５受容体の発現を可能にする。
【０２８９】
アッセイプロトコル：ＥＧＦによる３〜５日のインキュベーションの後、星状細胞はｐＨ７．４の１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、７００ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース（「アッセイ緩衝液」）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３ｍＭ最終）を含有するアッセイ緩衝液０．１ｍＬを用いて色素Ｆｌｕｏ−４（オレゴン州ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｉｎｃ．から市販）を負荷する。色素負荷の９０分後、次に細胞をアッセイ緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、アッセイ緩衝液０．１ｍＬ中で最懸濁させる。次に、グルタメートの存在下、およびアンタゴニストの存在下または非存在下でのカルシウム動員流量の評価のために、星状細胞を含有するプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（カリフォルニア州サニーベールのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）に移動させる。ベースラインを確立するために蛍光を１５秒間監視した後に、アッセイ緩衝液で希釈したチアジアゾリルピペラジン化合物の各種濃度を含有するＤＭＳＯ溶液（競合曲線用の４Ｘ希釈物０．０５ｍＬ）を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間監視する。次に、各ウェルで１０ｍＭの最終グルタメート濃度を与えるために、４Ｘグルタメート溶液（アゴニスト）０．０５ｍＬを各ウェルに添加する。次にアゴニスト添加後に、プレート蛍光をさらに６０秒監視する。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である。各実験において、蛍光は時間の関数として監視され、データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて解析する。ＩＣ５０値を決定するために、非線形回帰を用いて用量反応曲線を適合させる。各実験において、各データ点は２回決定する。結果は、チアジアゾリルピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５に結合し、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節することを証明している。
【０２９０】
以下のＣＨＯアッセイは、チアジアゾリルピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５に結合して、その活性を調節することを証明するために使用できる。
【０２９１】
グルタミン、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および５００μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ｐＨ７．４）中で一晩インキュベーションするために、４０，０００ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５細胞／ウェルを９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３４０９、ブラック、透明底、９６ウェル、組織培養処理）にプレーティングする。ＣＨＯ−ラットＧｌｕＲ５細胞をＯｐｔｉｍｅｍ培地で洗浄および処置し、細胞を負荷する前に１〜４時間インキュベートする。次に細胞プレートは負荷緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣ１２、７００μＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、８ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、および１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次に負荷緩衝液０．１ｍＬ中で３μＭ  Ｆｌｕｏ４（オレゴン州ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｉｎｃ．から市販）によってインキュベートする。色素負荷の９０分後、次に細胞を負荷緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、負荷緩衝液０．１ｍＬ中で最懸濁させる。次に、グルタメートの存在下、および試験化合物の存在下または非存在下でのカルシウム動員流量の評価のために、ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５細胞を含有するプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（カリフォルニア州サニーベールのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）に移動させる。ベースラインを確立するために蛍光を１５秒間監視した後に、負荷緩衝液で希釈した試験化合物の各種濃度を含有するＤＭＳＯ溶液（競合曲線用の４Ｘ希釈物０．０５ｍＬ）を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間監視する。次に各ウェルで１０ｕＭの最終グルタメート濃度を与えるために、４Ｘグルタメート溶液（アゴニスト）０．０５ｍＬを各ウェルに添加する。次に、アゴニストの添加後、プレート蛍光をさらに６０秒監視する。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である。各実験において、蛍光は時間の関数として監視され、データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて解析する。ＩＣ５０値を決定するために、非線形回帰を用いて用量反応曲線を適合させる。各実験において、各データ点は２回決定する。
【０２９２】
５．４．実施例４：疼痛の防止または処置に関するin vivoアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に体重２００〜２６０ｇのラットを使用する。ラットは群育され、餌が投与の１６時間前に除去されるチアジアゾリルピペラジン化合物の経口投与前を除いて、餌および水に常時、自由に接触できる。対照グループは、チアジアゾリルピペラジン化合物を用いて処置されたラットとの比較として作用する。対照グループは、チアジアゾリルピペラジン化合物の代わりに担体を投与される。対照グループに投与される担体の量は、試験グループに投与される担体およびチアジアゾリルピペラジン化合物の量と同じである。
【０２９３】
急性疼痛：急性疼痛の処置および防止に対するチアジアゾリルピペラジン化合物の作用を評価するために、ラットテールフリック試験を使用できる。ラットを綿袋に入れ、テールフリック装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販されているＭｏｄｅｌ  ７３６０）を用いて、尾の先端から３ｃｍの箇所を放射熱の集束ビームに暴露させる。テールフリック潜時は、熱刺激の開始と尾の触れとの間隔として定義される。１５秒以内に反応しない動物はテールフリック装置から除去し、退薬潜時１５秒を与えた。テールフリック潜時は（予備処置）の直前およびチアジアゾリルピペラジン化合物投与の１、３、および６時間後に測定した。データは、テールフリック潜時として表現され、最大可能効果のパーセンテージ（％ＭＰＥ）すなわち１５秒は、以下のように計算される：
％ＭＰＥ＝[（投与後潜時）−（投与前潜時）]／  （１５秒  投与前潜時）ｘ１００％
【０２９４】
ラットのテールフリック試験は、Ｆ．Ｅ．Ｄ’Ａｍｏｕｒら．，「A Method for Determining Loss of Pain Sensation,」J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941)で述べられている。結果は、チアジアゾリルピペラジン化合物が急性疼痛の処置または防止に有用であることを証明する。
【０２９５】
急性疼痛は、以下で述べるように足引っ込め閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ＰＷＴ））を決定することによって、有害機械刺激に対する動物の反応を測定することによっても評価できる。
【０２９６】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の処置または防止に対するチアジアゾリルピペラジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛の完全フロインドアジュバント（ＦＣＡ）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発炎症は、持続性炎症性機械的痛覚過敏の発生に関連付けられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測を提供する（Ｌ．Ｂａｒｔｈｏら．，「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,」Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 342:666-670(1990)）。各動物の左後足に、１００％ＦＣＡ  ５０μＬの足底内注射を投与する。注射２４時間後に、以下に述べるようにＰＷＴを決定することによって、有害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次にラットは、チアジアゾリルピペラジン化合物１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ、インドメタシン３０ｍｇ／ｋｇまたは担体のどちらかの単回注射を投与する。次に投与２、４、６および２４時間後に、有害機械的刺激に対する反応を判定する。
各動物の痛覚過敏の反転パーセントは次のように定義される：
％反転＝［（投与後ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］／（ベースライン  投与前ＰＷＴ）ｘ１００％
【０２９７】
結果は、チアジアゾリルピペラジン化合物が炎症性疼痛の処置または防止に有用であることを証明する。
【０２９８】
神経性疼痛：神経性疼痛の処置および防止に対するチアジアゾリルピペラジン化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用できる。
【０２９９】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、ラットに神経性痛覚過敏を生成するために、神経性疼痛の坐骨神経部分結紮モデルを使用する（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒら．,「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,」Pain 43:205-218(1990)）。左坐骨神経の部分結紮はエンフルレン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の導入後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開を通じて坐骨神経を高大腿レベルに露出させて、後二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する箇所に対してすぐ末梢側の転子付近の部位にて周囲の結合組織を注意して除去する。７−０絹縫合糸を３／８湾曲、改良カッティング小型針によって神経内に挿入し、神経の厚さの腹側１／３〜１／２が結紮によって保持されるように、堅く結紮する。創傷は単筋縫合（７−０絹）およびＭｉｃｈｅｌｌｅクリップによって閉じる。手術後、創傷部分は抗生剤パウダーを振りかける。偽処置ラットは、坐骨神経が処理されないことを除いて、同一の外科的処置を受ける。手術後、動物は秤量して、麻酔から回復するまで温パッドの上に置く。次に、挙動試験が開始するまで、動物を飼育ケージに戻す。動物は、薬剤投与直前および薬剤投与の１、３、および６時間後に動物の左後足および右後足の両方で、以下に述べるようにＰＷＴを判定することによって、有害機械的刺激に対する反応について評価する。神経性痛覚過敏の反転パーセンテージは以下のように定義される：
％反転＝１００−［（右投与前ＰＷＴ−左投与後ＰＷＴ）／（右投与前ＰＷＴ−左投与前ＰＷＴ）］  ｘ１００％  
【０３００】
Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、神経性疼痛の脊椎神経結紮モデルを用いて、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および触覚異痛を生じさせる。手術は、イソフルレン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔導入後、３ｃｍの切開を作成し、左の傍脊椎筋をＬ４−Ｓ２レベルで棘突起から分離した。Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視識別するために、Ｌ６横突起を小型ロンジュール対を用いて注意深く除去する。左Ｌ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経を単離し、絹糸で堅く結紮する。完全止血が確認され、創傷を非吸収性縫合糸、たとえばナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルを使用して縫合する。偽処置ラットは、脊髄神経が処理されないことを除いて、同一の外科的処置を受ける。手術後、動物を秤量し、生理的食塩水またはラクテートリンゲルの皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部分に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から回復するまで温パッドの上で管理した。次に、挙動試験が開始するまで、動物を飼育ケージに戻す。動物は、チアジアゾリルピペラジン化合物の投与直前および薬剤投与の１、３、および５時間後に動物の左後足および右後足の両方で、以下に述べるようにＰＷＴを判定することによって、有害機械的刺激に対する反応について評価する。動物は、以下に述べるように有害な熱刺激に対する反応および触覚異痛についても評価することができる。神経性疼痛のＣｈｕｎｇモデルは、Ｓ．Ｈ．Ｋｉｍ，「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,」Pain 50(3):355-363(1992)に述べられている。結果は、チアジアゾリルピペラジン化合物が神経性疼痛の処置または防止に有用であることを証明する。
【０３０１】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧力アッセイを用いて機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、有害機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ（ＰＷＴ））を、Ｃ．  Ｓｔｅｉｎ，「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,」Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451-455(1988)に述べられているように、痛覚計（Ｍｏｄｅｌ  ７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて決定する。後足に印加できる最大重量は２５０ｇに設定し、終点は足の完全な引っ込めとして解釈した。ＰＷＴは各時点にて各ラットについて１回決定し、影響を受けた（同側の）足のみ試験する。
【０３０２】
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を用いて、熱的痛覚過敏を評価することができる。この試験では、有害熱的刺激に対する後足引っ込め潜時を、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら．，「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,」Pain 32(1):77-88(1988)に述べられている技法に従って、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて決定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間は３２秒に設定し、熱源からの有向足引っ込めを終点として解釈する。各時点で３回の潜時を決定し、平均する。影響を受けた（同側の）足のみ試験を行う。
【０３０３】
痛覚異痛の評価：触覚異痛を評価するために、ラットをワイヤメッシュ床を備えた透明なプレキシガラス製コンパートメントに入れて、少なくとも１５分の期間慣らさせる。慣らしの後、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを各ラットの左（手術）足の足底表面に提示する。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、拡大する直径の６本のモノフィラメントより成り、直径が最小のファイバーが最初に提示される。各フィラメントを用いて５回の試行を実施し、各試行間に約２分の間隔を置く。各提示は、４〜８秒の期間、または侵害引っ込め挙動が観察されるまで続く。尻込み、足引っ込めまたは足舐めは、侵害挙動反応として見なす。
【０３０４】
５．５．実施例５：不安の防止または処置に関するin vivoアッセイ
高架式十字迷路試験またはショック棒埋没（ｓｈｏｃｋ−ｐｒｏｂｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ）試験を用いて、ラットまたはマウスにおけるチアジアゾリルピペラジン化合物の抗不安活性を評価することができる。
【０３０５】
高架式十字迷路試験：高架式十字迷路は、２本が開き、２本が閉じた４本のアームを持つプラットフォームより成る（５０ｘ１０ｘ５０ｃｍ、開ルーフによって包囲）。ラット（またはマウス）を、閉アームの片方に向けて４本のアームの交差点であるプラットフォームの中央に置く。試験期間中の開アーム対閉アームで費やした時間および開アームへの入場回数を記録する。この試験は薬剤投与前、および薬剤投与後に再度実施する。試験結果は、開アームで費やした平均時間および開アームへの入場の平均回数として表す。既知の抗不安剤は、開アームで費やす時間および開アーム入場の回数をどちらも増加させる。高架式十字迷路試験は、Ｄ．Ｔｒｅｉｔ，「Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents:A Review,」Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222(1985)に述べられている。
【０３０６】
ショック棒埋没（ｓｈｏｃｋ−ｐｒｏｂｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ）試験：ショック棒埋没（ｓｈｏｃｋ−ｐｒｏｂｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ）試験では、試験装置は、一端に小穴のある約５ｃｍの床材（臭気吸収性猫用リター）で均等に覆われ、寸法４０ｘ３０ｘ４０ｃｍのプレキシガラス製ボックスより成り、その小穴を通じてショック棒（長さ６．５ｃｍおよび直径０．５ｃｍ）を挿入する。プレキシガラス製ショック棒は、電流が与えられる２本の銅ワイヤによってらせん状に包囲されている。電流は２ｍＡに設定する。ラットは、箱にショック棒を付けずに、４連続日、３０分間、試験装置に慣らす。試験日には、薬剤投与後にラットを試験チャンバの一角に置く。ラットが鼻や前足で触るまで棒は通電せず、触った時点でラットは短期の２ｍＡショックを受ける。１５分の試験期間はいったんラットが最初のショックを受けると開始し、棒は残りの試験期間中、通電されたままである。ショックはラットによる埋没挙動により発現する。最初のショックの後、ラットが鼻や前足を用いて床材を棒に向けてまたは棒にかぶせて噴射する（埋没挙動）のに費やした時間を、ラットが棒から受けた接触誘発ショックの回数とともに測定する。既知の抗不安薬は、埋没挙動の量を減少させる。加えて、各ショックに対するラットの反応性指数は、４点スケールで記録する。１５分の試験期間中に不動で費やした総時間は、一般活動の指数として使用する。ショック棒埋没（ｓｈｏｃｋ−ｐｒｏｂｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ）試験は、上のＤ．Ｔｒｅｉｔ，１９８５に述べられている。結果は、チアジアゾリルピペラジン化合物が不安の処置または防止に有用であることを証明する。
【０３０７】
５．６．実施例６：嗜癖障害の防止または処置に関するin vivoアッセイ
条件付け場所嗜好性試験または薬物自己投与試験を用いて、チアジアゾリルピペラジン化合物が既知の乱用薬剤の報酬特性を緩和する機能を評価することができる。
【０３０８】
条件付け場所嗜好性試験：条件付け場所嗜好性試験用の装置は、プレキシガラス前壁を備えた木製の大型コンパートメント（４５ｘ４５ｘ３０ｃｍ）２個より成る。これらの２個の大型コンパートメントは、明瞭に区別される。各大型コンパートメントの後ろのドアは、灰色に塗装され、ワイヤメッシュ製の天井を備えた木製の小型ボックス（３６ｘ１８ｘ２０ｃｍ）に通じている。２個の大型コンパートメントは、濃淡（白対黒）、照度のレベル（白色コンパートメントのプレキシガラスドアは、７ｘ７ｃｍの窓をのぞいて、アルミニウム箔で覆われている）、質感（白色コンパートメントは、直径５ｃｍの９個の穴が等間隔に配置された厚さ３ｃｍの床板（４０ｘ４０ｃｍ）を有し、黒色はワイヤメッシュ製の床を有する）、および嗅覚による合図（白色コンパートメントでは生理的食塩水、および黒色コンパートメントでは１０％酢酸１ｍＬ）の点で異なる。慣らしおよび試験日には、小型ボックスへのドアを開いたままにして、ラットに両方の大型コンパートメントへの自由な出入りを与える。
【０３０９】
ラットを装置に配置する最初のセッションは、慣らしセッションであり、より小型の灰色コンパートメントへの入口は開けたままにして、ラットに両方の大型コンパートメントへの自由な出入りを与える。慣らしの間、ラットは一般にどちらのコンパートメントにも嗜好性を示さない。慣らしの後、ラットは６回の条件付けセッションを与えられる。ラットは４つの群：担体予備処置＋担体（対照群）、２チアジアゾリルピペラジン化合物予備処置＋担体、担体予備処置＋モルヒネ、２チアジアゾリルピペラジン化合物予備処置＋モルヒネに分けられる。各条件付けセッションの間、ラットに薬剤組合せのうちの１つを注射し、１個のコンパートメントに３０分間閉じ込められる。翌日、ラットは担体＋担体処置を受けて、もう一方の大型コンパートメントに閉じ込められる。各ラットは、３つの薬剤組合せ−コンパートメントおよび３つの担体−コンパートメント対より成る３回の条件付けセッションを受ける。注射および薬剤の順序／コンパートメント対は、群内で平衡にさせる。試験日に、試験前（３０分〜１時間）にラットにモルヒネまたは担体のどちらかを注射し、ラットを装置に配置して、灰色コンパートメントへのドアを開けたままにして、ラットに装置全体を２０分間探索させる。各コンパートメントにて費やした時間を記録する。既知の乱用薬剤は、試験セッション中の薬剤対コンパートメントで費やされた時間を増加させる。チアジアゾリルピペラジン化合物がモルヒネ条件付け場所嗜好性（報酬）の獲得を遮断する場合、チアジアゾリルピペラジン化合物によって予備処置されたラットにおいて各側で費やされた時間に相違はなく、群は両方のコンパートメントにおいて担体＋担体を与えられたラットの群と異ならないであろう。データは、各コンパートメントで費やされた時間として解析されるであろう（薬剤組合せ対  対  担体対）。一般に実験は、チアジアゾリルピペラジン化合物の最低３用量を用いて反復する。
【０３１０】
薬物自己投与試験：薬物自己投与試験用の装置は、標準の市販オペラント条件付けチャンバである。薬剤試験開始前に、ラットを餌報酬のためにレバーを押すように訓練する。安定したレバー押し挙動を獲得した後、薬剤報酬のためのレバー押しの獲得について、ラットを試験する。ラットは、化合物の静脈内投与のために慢性的に留置頚静脈カテーテルをインプラントして、訓練開始前の７日間にわたって回復させる。実験セッションは、５日間にわたって毎日、３時間のセッションで実施する。ラットは、既知の乱用薬物、たとえばモルヒネを自己投与するように訓練する。次にラットに、２個のレバー、「アクティブ」レバーおよび「インアクティブ」レバーを与える。アクティブレバーを押すと、固定速度１（ＦＲ１）スケジュールでの薬物注入（すなわち、１回のレバー押しが注入を与える）が起こり、２０秒のタイムアウト期間（レバーの上の灯照明によって表示される）が続く。インアクティブレバーを押すと、賦形剤の注入が起こる。訓練は、モルヒネ注入の総回数が１セッションに付き１０％以内に安定するまで続ける。次に訓練したラットを使用して、薬物自己投与に対するチアジアゾリルピペラジン化合物の予備処置の効果を評価する。試験日に、ラットはチアジアゾリルピペラジン化合物または賦形剤によって予備処置し、次に通常通りに薬剤を自己投与させる。チアジアゾリルピペラジン化合物がモルヒネの報酬効果を遮断する場合、チアジアゾリルピペラジン化合物によって予備処置されたラットは、以前の反応速度と比較して、および賦形剤予備処置ラットと比較して、より低い反応速度を示すであろう。データは、試験セッション当たりの薬剤注入の回数の変化として解析される（試験セッション中の注入の回数−訓練セッション中の注入の回数）。結果は、チアジアゾリルピペラジン化合物が嗜癖障害を処置または防止に有用であることを示す。
【０３１１】
５．７．実施例７：ｍＧｌｕＲ１拮抗特性を特徴づけるための機能性アッセイ
ｍＧｌｕＲ１拮抗特性の特徴付けのための機能性アッセイは、当分野で周知である。たとえば以下の手順を使用できる。
【０３１２】
ｃＤＮＡがコードするラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体をたとえばＳ．ナカニシ教授（日本、京都）から入手する。Ｓｃｈｌａｅｇｅｒら．，New Dev.NewAppl.Anim.Cell Techn.,Proc.ESACT Meet.,(1998),105-112および117-120で述べられている手順を使用して、それをＨＥＫ−ＥＢＮＡ細胞内に一過性に形質移入する。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（０．５μＭ最終濃度）による３７℃における１時間の細胞のインキュベーション、それに続くアッセイ緩衝液（ハンクス塩および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを添加したＤＭＥＭ）による４回の洗浄の後に、ｍＧｌｕＲ１ａ形質移入ＨＥＫ−ＥＢＮＡ細胞に対して［Ｃａ２＋］測定を実施する。［Ｃａ２＋］測定は、蛍光イメージングプレートリーダー、たとえばカリフォルニア州ラホーヤ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ）のＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＦＬＩＰＲを用いて実施する。アンタゴニストの有効性を評価するために、アゴニストとして１０μＭグルタメートを使用する。
【０３１３】
アンタゴニストの濃度上昇は、アゴニストの使用５分前に細胞に適用される。阻害（アンタゴニスト）曲線は、適切なソフトウェア、たとえばマサチューセッツ州ノーサンプトンのＭｉｃｒｏｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．による反復非線形曲線適合ソフトウェアＯｒｉｇｉｎを用いた、ＩＣ５０およびＨｉｌｌ係数を与える４パラメータロジスティック式と適合する。
【０３１４】
本発明は、発明の２、３の側面の例示であるものとされる実施例で開示した具体的な実施形態によって範囲を制限されるものではなく、機能的に同等であるどの実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で提示および説明したものに加えて本発明の各種の変形が当業者に明らかになり、添付請求項の範囲内に当たる。
【０３１５】
多数の参考文献が引用されたが、その開示全体は参照して本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2005525365.tif 000032
2005525365.tif 000033
2005525365.tif 000034