(57)【要約】本発明は、式Iによって表される置換された3-アリール-5-アリール-[1,2,3]-オキサジアゾール類およびその類似体であって：式中Ar1、Ar3、A、B、およびDが、本明細書に記載したものに関する。また、本発明は、式Iを有する化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。したがって、本発明のカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子は、制御されない増殖および異常細胞の伝播が生じる種々の臨床症状において細胞死を誘導するために使用してもよい。
2005504014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポトーシスの誘導に応答性の疾患を、これに罹患した動物において治療する方法であって、式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは互変異性体の有効な量をこのような治療を必要とする動物に投与することを含む方法：
2005504014.tif 000203
式中：
Ar1が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3が、選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中、Ar2が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；並びに、
A、B、およびDが、独立してCR10、C(R10)R11、N、NR12、O、またはSであって、式中R10およびR11が、それぞれの存在において、独立して水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールであり、R12が、それぞれの存在において、独立して水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールであり、原子価規則に違反しないことを条件とする。
【請求項２】
動物が哺乳類である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
Ar1がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換された、請求項1記載の方法。
【請求項４】
Ar3が選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールである、請求項1記載の方法。
【請求項５】
Ar3がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換された、請求項4記載の方法。
【請求項６】
Ar3がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、またはベンジリデンアミノであり、これらのそれぞれが選択的に置換された、請求項1記載の方法。
【請求項７】
化合物が式IIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項1記載の方法：
2005504014.tif 000204
【請求項８】
Ar1がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換された、請求項7記載の方法。
【請求項９】
Ar3がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、またはベンジリデンアミノであり、これらのそれぞれが選択的に置換された、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
請求項7記載の方法であって、式中、Ar1が、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが、選択的に置換されており；およびAr3が、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである方法。
【請求項１１】
化合物が式IIIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項7記載の方法：
2005504014.tif 000205
式中：
R1-R8が、独立して水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、またはアルキルチオールであり、これらのそれぞれが、選択的に置換されており；および、
Qが、S、O、またはNR9であって、式中、R9が、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールである。
【請求項１２】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項11記載の方法：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-ブロモ-3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3,4,5-トリクロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項１３】
Ar1が非置換または置換されたチエニルである場合、R1-R8が、クロロおよびトリフルオロメチル以外であるという条件の、請求項11記載の方法。
【請求項１４】
化合物が以下の群からなる化合物より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項13記載の方法：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-メチル-フェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-メチレンジオキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アジド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ホルミル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アセトアミド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[4-(メチルカルボキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-モルホリノメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
4-(2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-モルホリン；
(2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-ジメチル-アミン；
{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル；
3-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
3-(4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項１５】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項7記載の方法：
5-(1-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール4-イル)-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(2-メチル-ピロール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-5-トリフルオロメチル-イソキサゾール-4-イル)-3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-ベンジル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
(4-クロロ-ベンジリデン)-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-アミン；
[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-(3-トリフルオロメチル-ベンジリデン)-アミン；
5-(4-クロロ-チアゾール-5-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-ピリミジン-5-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリミジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(イソキノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピラジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-シアノ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロ-チアゾール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(7-メチル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
4-クロロ-N-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアミド；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロアニリノ)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項１６】
化合物が以下からなる群より選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項1記載の方法：
2005504014.tif 000206
式中：
Ar1が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；並びに、
Ar3が、選択的に置換され、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中Ar2が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；並びに、
R12が、水素、選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、またはアリールおよびヘテロアリールである。
【請求項１７】
化合物が式IVである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項17記載の方法：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール；
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール；および、
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール。
【請求項１９】
化合物が式Vである、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項19記載の方法：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール。
【請求項２１】
化合物が式VIである、請求項16記載の方法。
【請求項２２】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項21記載の方法：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(6-クロロ-3-ピリジル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；および
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール。
【請求項２３】
化合物が式VIIである、請求項16記載の方法。
【請求項２４】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項23記載の方法：
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-フェニル-オキサゾール；
5-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-フェニル-オキサゾール；
2-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール。
【請求項２５】
化合物が式VIIIである、請求項16記載の方法。
【請求項２６】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項25記載の方法：
2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-4-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-オキサゾール；および
4-（4-クロロ-フェニル）-2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキサゾール。
【請求項２７】
化合物が式IXである、請求項16記載の方法。
【請求項２８】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項27記載の方法：
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニロ)-1-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
1,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(4-カルボキシ-フェニル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピラゾール；および
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール。
【請求項２９】
疾患が癌である、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
癌が薬剤耐性の癌である、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
薬剤耐性の癌がホルモン依存性または非依存性の乳癌または大腸癌である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
癌を治療または予防するための方法であって、このような治療を必要とする動物に式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは互変異性体の有効な量を投与することを含む方法：
2005504014.tif 000207
式中：
Ar1が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3が、選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中、Ar2が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；並びに、
A、B、およびDが、独立してC、CR1O、C(R1O)R11、N、NR12、O、またはSであり、式中、R10およびR11が、それぞれの存在において、独立して水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールであり、R12が、それぞれの存在において、独立して水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールであり、原子価規則に違反しないことを条件とする。
【請求項３３】
動物が哺乳類である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
請求項32記載の方法であって、AがNであり、BがOであり、およびDがNである方法。
【請求項３５】
請求項32記載の方法であって、Ar1が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換される方法。
【請求項３６】
請求項32記載の方法であって、Ar3が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、またはベンジリデンアミノであり、これらのそれぞれが選択的に置換される方法。
【請求項３７】
癌がホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、網膜芽細胞腫、神経膠腫、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵臓膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド癌腫、絨毛膜癌、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポシ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性腫瘍高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、必須血小板増多症、副腎皮質癌腫、皮膚癌、および前立腺癌からなる群より選択される、請求項32記載の方法。
【請求項３８】
癌が薬剤耐性の癌である、請求項32記載の方法。
【請求項３９】
薬剤耐性の癌がホルモン依存性または非依存性の乳癌または大腸癌である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも1つの既知の癌化学療法剤または前記薬剤の薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、請求項29〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
既知の癌治療薬が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、ara-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、マイトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、カンパス、グリベック（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）またはリタキサン（登録商標）、およびアラノシンからなる群より選択される、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
放射線療法で動物を治療することをさらに含む、請求項29〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
化合物が癌のための動物の外科的治療の後に投与される、請求項29〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
疾患が自己免疫性疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項４５】
疾患が感染性のウイルス性疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項４６】
疾患がリウマチ様関節炎である、請求項1記載の方法。
【請求項４７】
疾患が炎症性腸疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項４８】
疾患が皮膚病である、請求項1記載の方法。
【請求項４９】
疾患が乾癬である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
薬学的に許容される担体および式IIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製剤：
2005504014.tif 000208
式中：
Ar1が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3が、選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中、Ar2が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールである。
【請求項５１】
化合物が、式IIIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項50記載の薬学的製剤：
2005504014.tif 000209
式中：
R1-R8が、独立して水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、またはアルキルチオールであり、これらのそれぞれが選択的に置換されており；および
Qが、S、O、またはNR9であり、式中、R9が水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールである。
【請求項５２】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項51記載の薬学的製剤：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-ブロモ-3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3,4,5-トリクロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項５３】
Ar1が非置換または置換されたチエニルの場合、それぞれのR1-R8が、クロロおよびトリフルオロメチル以外であるという条件の、請求項51記載の薬学的製剤。
【請求項５４】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項53記載の薬学的製剤：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-メチル-フェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-メチレンジオキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-メチル-フラン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アジド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ホルミル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アセトアミド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[4-(メチルカルボキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-モルホリノメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
4-(2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-モルホリン；
(2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[l,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-ジメチル-アミン；
{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル；
3-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
3-(4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項５５】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項50記載の薬学的製剤：
5-(1-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-[3,5ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[3,5ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(2-メチル-ピロール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-5-トリフルオロメチル-イソキサゾール-4-イル)-3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-ベンジル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
(4-クロロ-ベンジリデン)-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-アミン；
[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-(3-トリフルオロメチル-ベンジリデン)-アミン；
5-(4-クロロ-チアゾール-5-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-ピリミジン-5-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリミジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(イソキノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピラジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-シアノ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロ-チアゾール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(7-メチル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
4-クロロ-N-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンズアミド；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロアニリノ)[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項５６】
薬学的に許容される担体および以下からなる群より選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製剤：
2005504014.tif 000210
式中：
Ar1が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3が、選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中Ar2が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；および、
R12が水素、選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、またはアリールおよびヘテロアリールである。
【請求項５７】
化合物が式IVの化合物である、請求項56記載の薬学的製剤。
【請求項５８】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項57記載の薬学的製剤：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール；
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール。
【請求項５９】
化合物が式Vの化合物である、請求項56記載の薬学的製剤。
【請求項６０】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項59記載の薬学的製剤：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール。
【請求項６１】
化合物が式VIの化合物である、請求項56記載の薬学的製剤。
【請求項６２】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項61記載の薬学的製剤：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(6-クロロ-3-ピリジル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；および
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール。
【請求項６３】
化合物が式VIIの化合物である、請求項56記載の薬学的製剤。
【請求項６４】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項63記載の薬学的製剤：
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-フェニル-オキサゾール；
5-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-フェニル-オキサゾール；
2-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール。
【請求項６５】
化合物が式VIIIの化合物である、請求項56記載の薬学的製剤。
【請求項６６】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項65記載の薬学的製剤：
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール；および
4-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール。
【請求項６７】
化合物が式IXの化合物である、請求項56記載の薬学的製剤。
【請求項６８】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項67記載の薬学的製剤：
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-1-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
1,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(4-カルボキシ-フェニル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(4-メタンスルホニフェニル)-1H-ピラゾール；および
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール。
【請求項６９】
少なくとも1つの既知の癌化学療法剤または前記薬剤の薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項50〜68のいずれか一項記載の薬学的製剤。
【請求項７０】
既知の癌治療薬が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、ara-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、マイトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、カンパス、グリベック（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、リタキサン（登録商標）、およびアラノシンからなる群より選択される、請求項69記載の薬学的製剤。
【請求項７１】
式IIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2005504014.tif 000211
式中：
Ar1が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3が、選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中Ar2が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；以下の条件を有する：
(a)Ar1が非置換または置換されたチエニルの場合、Ar3がクロロまたはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル以外であり；
(b）Ar1が非置換または置換されたイソキサゾリルである場合、Ar3が非置換のフェニル以外であり；
(c)Ar1が置換されたか、または非置換のピラゾリルである場合、Ar3がトリフルオロメチルによって置換されたピリジニル以外であり、およびトリフルオロメチルによって置換されたフェニル以外であり；並びに、
(d）Ar1が置換されたか、または非置換のピロリルである場合、Ar3が非置換のピリジニル以外である。
【請求項７２】
Ar3が選択的に置換されたフェニルである、請求項71記載の化合物。
【請求項７３】
式IIIを有する、請求項72記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2005504014.tif 000212
式中：
R1-R8が、独立して水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、またはアルキルチオールであり、これらのそれぞれが選択的に置換されており；および
Qが、S、OまたはNR9であり、式中、R9が水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールである。
【請求項７４】
QがSまたはOである、請求項73記載の化合物。
【請求項７５】
R3が水素ではない、請求項73記載の化合物。
【請求項７６】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項73記載の化合物：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-メチル-フェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-メチレンジオキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-メチル-フラン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アジド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ホルミル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アセトアミド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[4-(メチルカルボキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-モルホリノメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
4-(2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-モルホリン；
(2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-ジメチル-アミン；
{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル；
3-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
3-(4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項７７】
化合物が以下からなる群より選択される化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項72記載の化合物：
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項７８】
Ar3が選択的に置換されたピリジニルである、請求項71記載の化合物。
【請求項７９】
化合物が以下からなる群より選択される化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項78記載の化合物：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-チアゾール-5-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノピリミジン-5-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-シアノ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項８０】
化合物が以下の化合物からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項71記載の化合物：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-ベンジル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
(4-クロロ-ベンジリデン)-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-アミン；
[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-(3-トリフルオロメチル-ベンジリデン)-アミン；
3-(4-アミノ-ピリミジン-5-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリミジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(イソキノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピラジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロ-チアゾール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(7-メチル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
4-クロロ-N-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンズアミド；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロアニリノ)[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリミジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項８１】
以下からなる群より選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2005504014.tif 000213
式中：
Ar1が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3が、選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中Ar2が、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；並びに、
R12が、水素、選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、またはアリールおよびヘテロアリールである。
【請求項８２】
化合物が式IVを有する、請求項81記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2005504014.tif 000214
【請求項８３】
請求項82記載の化合物であって、式中：
Ar1が、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換されており；および
Ar2が、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである化合物。
【請求項８４】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項83記載の化合物：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール；
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール。
【請求項８５】
化合物が式Vを有する、請求項81記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2005504014.tif 000215
【請求項８６】
請求項85記載の化合物であって、式中：
Ar1が、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換されており；および
Ar3が、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである、化合物。
【請求項８７】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項86記載の化合物：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール。
【請求項８８】
化合物が式VIを有する、請求項81記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2005504014.tif 000216
【請求項８９】
請求項88記載の化合物であって、式中：
Ar1が、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換されており；および
Ar3が、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである、化合物。
【請求項９０】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項89記載の化合物：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(6-クロロ-3-ピリジル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(ピリジン-3-イル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；および
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール。
【請求項９１】
化合物が式VIIを有する、請求項81記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2005504014.tif 000217
【請求項９２】
請求項91記載の化合物であって、式中：
Ar1が、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換されており；および
Ar3が、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである、化合物。
【請求項９３】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項92記載の化合物：
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-フェニル-オキサゾール；
5-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-フェニル-オキサゾール；
2-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール。
【請求項９４】
化合物が式VIIIを有する、請求項81記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2005504014.tif 000218
【請求項９５】
請求項94記載の化合物であって、式中：
Ar1が、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換されており；および
Ar2が、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである、化合物。
【請求項９６】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項95記載の化合物：
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール；および
4-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール。
【請求項９７】
化合物が式IXを有する、請求項81記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2005504014.tif 000219
【請求項９８】
請求項97記載の化合物であって、式中：
Ar1が、チエニル、フリル、またはピロリルであり、これらのそれぞれが選択的に置換されており；および
Ar2が、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである、化合物。
【請求項９９】
化合物が以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項98記載の化合物：
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-1-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
1,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(4-カルボキシ-フェニル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピラゾール；および
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール。
【請求項１００】
以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3,4,5-トリクロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、医薬品化学の分野である。特に、本発明は、選択的に置換された3-アリール-5-アリール-[1,2,4]-オキサジアゾール類および類似体、並びにこれらの化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。また、本発明は、治療的に有効な抗癌剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術
生物は、制御された細胞死、プログラムされた細胞死、またはアポトーシスとして知られる種々のプロセスによって不必要な細胞を除去する。このような細胞死は、動物発生、並びに組織の恒常性および加齢の正常な側面として生じる（Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59-86（1951）; Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419-437（1965）; Ellisら、Dev. 112: 591-603（1991）; Vauxら、Cell 76: 777-779（1994））。アポトーシスは、細胞数を制御し、形態形成を容易にし、有害なまたは他の異常な細胞を除去し、およびすでにそれらの機能を実行した細胞を除去する。その上、アポトーシスは、酸素圧低下または乏血などの種々の生理ストレスに応答して生じる（PCT国際公開公報第96/20721号）。
【０００３】
調節された細胞死を受けている細胞によって共有される、血漿および核膜の小胞形成（blebbing）、細胞収縮（核質および細胞質の凝縮）、細胞小器官の再局在化およびコンパクション、クロマチン凝集、並びにアポトーシス体（細胞内物質を含む膜に包まれた粒子）の産生を含む多くの形態学的変化がある（Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529-536（1995））。
【０００４】
アポトーシスは、内因性の細胞自殺機構を介して達成される（Wyllie, A. H., in Cell Death in Biology and Pathology, Bowen and Lockshin, eds., Chapman and Hall（1981）, pp. 9-34）。細胞は、内部または外部シグナルの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化する。自殺プログラムは、慎重に制御された遺伝的プログラムの活性化を介して実行される（Wyllieら、Int. Rev. Cyt. 68: 251（1980）; Ellisら、Ann. Rev. Cell Bio. 7: 663（1991））。アポトーシス細胞およびアポトーシス体は、通常は細胞溶解前に隣接細胞またはマクロファージによって認識されて除去される。このクリアランス機構のために、多数の細胞が除去されるにもかかわらず、炎症が誘導されない（Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529-536（1995））。
【０００５】
一群のプロテアーゼがアポトーシスにおける重要なエレメントであることが見出されている（例えばThornberry, Chemistry and Biology 5: R97-R103（1998）; Thornberry, British Med. Bull. 53: 478-490（1996）を参照されたい）。線虫（Caenorhabditis elegans）における遺伝的研究により、アポトーシスの細胞死は、少なくとも14個の遺伝子が関与し、その2つがプロ-アポトーシス性（細胞死促進）ced（細胞死異常の）遺伝子、ced-3およびced-4であることが明らかとなった。CED-3は、インターロイキン1β-転換酵素（システインプロテアーゼ）と相同であり、これは現在カスパーゼ-1と呼ばれている。これらのデータが最終的に哺乳類に適用されたとき、また、さらなる広範な調査の際に、哺乳類のアポトーシス系は、カスパーゼのカスケードを含むか、またはカスパーゼのカスケードのように挙動する系であると考えられることが見出された。現在、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーは、14の異なる構成メンバーを含み、将来さらに発見される可能性もある。全ての既知のカスパーゼは、酵素前駆体として合成され、活性な酵素を形成する前にアスパラギン酸残基における切断を必要とする。こうして、カスパーゼは、増幅カスケードのようにその他のカスパーゼを活性化することができる。
【０００６】
アポトーシスおよびカスパーゼは、癌の発生において重要であると考えられる（Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, eds., Humana Press（1999））。癌細胞はカスパーゼを含むが、カスパーゼカスケードを活性化する分子機構の一部を欠いているという土台となる証拠がある。これは、癌細胞が細胞の自殺する能力を失わせ、細胞を不死化して癌性にする。アポトーシスプロセスの場合、制御点が存在することが知られており、これは、活性化を引き起こす処置の時点を表す。これらの制御点は、それぞれ細胞の生存または死滅を制御し、その細胞死滅過程の一部を実行する固有のタンパク質である、CED-9-BCL様およびCED-3-ICE様遺伝子ファミリーの生成物を含む（Schmittら、Biochem. Cell. Biol. 75: 301-314（1997）を参照されたい）。BCL様タンパク質は、BCL-xLおよびBAX-αを含み、これがカスパーゼ活性化の上流で機能するようである。BCL-xLは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を阻止するようであるが、BAX-αは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を促進する。
【０００７】
化学療法（抗癌）薬は、休止中のカスパーゼカスケードを活性化することにより、癌細胞が自殺をする引き金を引くことができることが示されている。これは、全てではないにしても、既知の抗癌剤の作用様式の最も重要な側面であると考えられる（Losら、Blood 90: 3118-3129（1997）; Friesenら、Nat. Med. 2: 574（1996））。最新の抗腫瘍薬の作用機構は、しばしば細胞周期の特定の段階における攻撃を含む。簡単には、細胞周期は、細胞がその生涯の間に通常進行する段階をいう。通常、細胞は、G0期と呼ばれる静止段階で存在する。増殖の間に、細胞は、S期と呼ばれるDNA合成が生じる段階へと進行し、後に、M期において細胞分裂、即ち有糸分裂が起こる。シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、6-メルカプトプリン、およびメトトレキセートなどの抗腫瘍薬は、S期特異的であるが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルなどの抗腫瘍薬は、M期特異的である。多くのゆっくりと増殖する腫瘍、例えば大腸癌は、主にG0期で存在するが、迅速に増殖する正常組織、例えば骨髄は、主にS期またはM期で存在する。したがって、6-メルカプトプリンのような薬剤は、ゆっくりと増殖する腫瘍に効果がないままに、骨髄毒性を生じ得る。腫瘍疾患の化学療法のさらなる側面は、当業者に既知である（例えば、Hardmanら、eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, New York（1996）, pp. 1225-1287を参照されたい）。このように、カスパーゼカスケード活性化の可能性が存在することは明らかであるが、これが起こる正確な機構は、現時点では明らかでない。カスパーゼカスケードおよびその結果生じるアポトーシスイベントの不十分な活性が、様々なタイプの癌に関与することも同様に明らかである。カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子の開発は、治療的に有効な抗腫瘍剤の開発のたいへん望ましい目標である。カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子は、また、HIV、C型肝炎、およびその他のウイルス性病原体などの病原体の除去における望ましい治療法でありうる。長期間の静止状態に続く疾患の進行は、これらの病原体の抗アポトーシス機構がビリオンの持続的な細胞蓄積を引き起すことによるものであると説明されうる。HIV-1に感染した白血病T細胞または末梢血単核細胞（PBMCs）がカスパーゼ阻害剤Z-VAD-fmkの存在下においてウイルス複製の増強を受けることが報告されている。さらに、Z-VAD-fmkは、HIV-1に感染した無症候性個体に由来する活性化されたPBMCsにおける内在性のウイルス産生をも刺激した（Chinnaiyan, A.ら、Nature Medicine. 3: 333.1997）。したがって、アポトーシスは、HIVの蔓延を制限するための有益な宿主機構としても役立っており、カスパーゼ／アポトーシス活性化因子を使用する新たな治療は、感染した個体からウイルス蓄積を除去するために有用でありうる。同様に、HCV感染も、抗アポトーシス機構の引き金を引き、宿主の免疫監視機構を逃れてウイルスの残留および肝臓癌形成を引き起す（Tai DIら、Hepatology 3: 656-64,2000）。したがって、アポトーシス誘導因子は、HCVおよびその他の感染症の治療として有用でありうる。さらに、自己免疫疾患およびある種の変性疾患も、異常な細胞増殖に関与しているので、これらの疾患のための治療的���置も、適切なカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子の投与を介したアポトーシスプロセスの増強に関与し得る。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Iで示される通りの、選択的に置換された3-アリール-5-アリール-[1,2,4]-オキサジアゾール類および類似体が、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。したがって、本発明のある側面は、アポトーシスの誘導因子としての式Iの化合物の使用に向けられる。
【０００９】
本発明の化合物は、式Iまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは互変異性体によって表される：
2005504014.tif 000003
式中：
Ar1は、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3は、選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中、Ar2は、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；および、
A、B、およびDは、独立して、C、CR10、C（R10）R11、N、NR12、O、またはSであって、式中R10およびR11は、それぞれの存在において独立して水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールであり、R12は、それぞれの存在において独立して水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールであり、原子価規則に違反しないことを条件とする。
【００１０】
本発明の第2の側面は、新形成および癌を治療する、予防する、または回復させるための、式Iのうちの1つの化合物をこのような治療を必要とする哺乳類に投与することによる方法を提供することである。
【００１１】
本発明の範囲内の化合物の多くは、新規化合物である。したがって、本発明の第3の側面は、式Iの新規化合物を提供することであり、また、新形成および癌を治療する、予防する、または回復させるためのこれらの新規化合物の使用を提供する。
【００１２】
本発明の第4の側面は、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療するために有用な薬学的組成物であって、式Iのうちの1つの化合物の有効な量を1つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈液との混合物中に含む薬学的組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の第5の側面は、式Iの新規化合物の製造方法に向けられる。
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明は、式Iで示されるような選択的に置換された3-アリール-5-アリール-[1,2,4]-オキサジアゾール類および類似体が、カスパーゼカスケード活性化因子およびアポトーシスの強力で非常に有効な誘導因子であるという発見から生じる。したがって、式Iの化合物は、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療するために有用である。
【００１５】
特に、本発明の化合物は、式Iまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは互変異性体によって表される：
2005504014.tif 000004
式中：
Ar1は、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3は、選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中Ar2は、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；並びに、
A、B、およびDは、独立して、C、CR10、C（R10）R11、N、NR12、O、またはSであって、式中R10およびR11は、それぞれの存在において独立して水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールであり、R12は、それぞれの存在において独立して水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールであり、原子価規則に違反しないことを条件とする。好ましくは、R10、R11およびR12は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；より好ましくは、R10、R11、およびR12は、水素、アルキル、またはシクロアルキルである。
【００１６】
好ましい式Iの化合物は、式中AはNであり、BはOであり、およびDはNである化合物を含む。式Iの好ましい化合物のもう一つの群は、式中AはNであり、BはNR12であり、およびDはNである化合物を含む。好ましい式Iの化合物のもう一つの群は、式中AはNであり、BはCR10であり、およびDはNR12である化合物を含む。好ましい式Iの化合物のもう一つの群は、式中AはOであり、BおよびDはNである化合物を含む。好ましい式Iの化合物のもう一つの群は、式中AはOであり、BはNであり、およびDはCである化合物を含む。好ましい式Iの化合物のもう一つの群は、式中AはNであり、BはOであり、およびDはCである化合物を含む。好ましい式Iの化合物のもう一つの群は、式中AはCであり、BはNであり、およびDはNR12である化合物を含む。
【００１７】
好ましい式Iの化合物は、式中Ar1がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであって、それぞれが選択的に置換された化合物である。より好ましくは、Ar1は、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルである。
【００１８】
好ましい式Iの化合物は、Ar3がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、またはベンジリデンアミノであって、それぞれは選択的に置換された化合物を含む。より好ましくは、Ar3はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルである。最も好ましくは、Ar3は、フェニルまたはピリジルである。
【００１９】
本発明の好ましい化合物の1つの群は、式IIまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される：
2005504014.tif 000005
式中：
Ar1は、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3は選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノおよびAr2からなる群より選択され、式中Ar2は、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールである。
【００２０】
好ましい式IIの化合物は、Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであり；および、式中Ar3は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであって、これらのそれぞれは選択的に置換される化合物を含む。好ましくは、Ar1は、フェニル、ピリジル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであって、これらのそれぞれは選択的に置換され；および、Ar3は、フェニル、ピリジル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリルまたはピロリルであって、こららのそれぞれは選択的に置換される。より好ましくは、Ar1は、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであって、これらのそれぞれは選択的に置換され；および、Ar3は、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである。
【００２１】
好ましい式IIの化合物については：
（a）Ar1が、非置換または置換されたチエニルであるときに、Ar3は、クロロまたはトリフルオロメチルによって置換されたフェニル以外であり；
（b）Ar1が非置換または置換されたイソキサゾリルであるときに、Ar3は、非置換のフェニル以外であり；
（c）Ar1が置換されたかまたは非置換のピラゾリルであるときに、Ar3は、トリフルオロメチルピリジニル以外であり；および、
（d）Ar1が置換されたかまたは非置換のピロリルであるときに、Ar3は、非置換のピリジニル以外である。
【００２２】
好ましくは、本発明のこの側面において有用な化合物は、式IIIまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される：
2005504014.tif 000006
式中：
R1-R8は、独立して水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、またはアルキルチオールであり、それぞれは選択的に置換されており；
QはS、OまたはNR9であって、式中、R9は水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキルまたは選択的に置換されたアリールである。好ましくは、R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；より好ましくは、R9は、水素、アルキル、またはシクロアルキルである。
【００２３】
好ましい式IIの化合物は、QがSまたはOであり；および、R3が水素ではない化合物を含む。
【００２４】
本発明の好ましい化合物もう一つの群は、式IV〜IXの化合物およびその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される：
2005504014.tif 000007
式中：
Ar1は、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ar3は、選択的に置換されており、かつアリールアルキル、アリールオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、およびAr2からなる群より選択され、式中Ar2は、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたヘテロアリールであり；および、
R12は、水素、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたシクロアルキル、または選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールである。
【００２５】
好ましい式IIの化合物は、Ar1がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであり；および、Ar3は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであって、これらのそれぞれは選択的に置換される化合物を含む。好ましくは、Ar1は、フェニル、ピリジル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであって、これらのそれぞれは選択的に置換され；および、Ar3は、フェニル、ピリジル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであって、これらのそれぞれは選択的に置換される。より好ましくは、Ar1は、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、またはピロリルであって、これらのそれぞれは選択的に置換され；および、Ar3は選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである。好ましくは、R12は、水素、選択的に置換されたアルキル、または選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールである。
【００２６】
本発明の方法において使用してもよい例示的な好ましい化合物は、以下の化合物およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(1-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(2-メチル-ピロール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-ブロモ-3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-5-トリフルロルメチル-イソキサゾール-4-イル)-3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-メチル-フェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-メチレンジオキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-4-イル-)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-ベンジル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
(4-クロロ-ベンジリデン)-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-アミン；
[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-(3-トリフルオロメチル-ベンジリデン)-アミン；
3-(4-アミノ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アジド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-チアゾール-5-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-ピリミジン-5-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ホルミル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリミジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アセトアミド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(イソキノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピラジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[4-(メチルカルボキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-シアノ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロ-チアゾール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(7-メチル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール；
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール；
5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-モルホリノメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-フェニル-オキサゾール；
5-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-フェニル-オキサゾール；
2-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
4-クロロ-N-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンズアミド；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-1-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
1,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(4-カルボキシ-フェニル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフィエン-2-イル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-lH-ピラゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-アニリノ)[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
4-(2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-モルホリン；
(2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-ジメチルアミン；
{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル；
5-(3,4,5-トリクロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
3-(4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【００２７】
また、本発明は、式I-IXの範囲内の新規化合物に向けられる。例示的な本発明の新規化合物は、以下の化合物およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-メチル-フェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ジメチルアミノフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-メチル-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-ベンジル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
(4-クロロ-ベンジリデン)-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-アミン；
[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)]-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-(3-トリフルオロメチル-ベンジリデン)-アミン；
3-(4-アミノ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アジド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-チアゾール-5-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アミノ-ピリミジン-5-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ホルミル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリミジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-アセトアミド-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(イソキノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピラジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[4-(メチルカルボキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-シアノ-チオフェン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロ-チアゾール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(7-メチル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール；
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール；
5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-モルホリノメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-フェニル-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-フェニル-オキサゾール；
5-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-フェニル-オキサゾール；
2-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール；
2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-オキサゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
4-クロロ-N-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンズアミド；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-1-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
1,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(4-カルボキシ-フェニル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピラゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-アニリノ)[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
4-2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-モルホリン；
(2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル)-ジメチル-アミン；
{4-[5-(3-クロロオ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル；
5-(3,4,5-トリクロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[l,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および、
3-(4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【００２８】
それ自体または別の基の一部として本明細書に使用される「アルキル」という用語は、10炭素までの直鎖および分岐鎖ラジカルの両方をいう。有用なアルキル基は、直鎖状および分岐鎖C1-10アルキル基、より好ましくは、C1-6アルキル基を含む。典型的には、C1-10アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、3-ペンチル基、ヘキシル基、およびオクチル基を含み、これらは選択的に置換されてもよい。
【００２９】
それ自体または別の基の一部として本明細書に使用される「アルケニル」という用語は、鎖長がこれらに対して制限されない限り、鎖の2つの炭素原子間に少なくとも1つの二重結合を含む、2〜10炭素原子の直鎖および分岐鎖ラジカルを意味する。典型的なアルケニル基は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、および2-ブテニルを含む。
【００３０】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、鎖長がこれらに対して制限されない限り、鎖の2つの炭素原子間に少なくとも1つの三重結合を有する、2〜10炭素原子の直鎖または分岐鎖のラジカルを意味する。典型的なアルキニル基は、エテニル、1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、および2-ブチニルを含む。
【００３１】
有用なアルコキシ基は、上述のC1-10アルキル基のうちの1つによって置換された酸素を含み、これは選択的に置換されていてもよい。アルコキシ置換基としては、ハロ、モルホリノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノを含むアミノ、並びにカルボキシ（そのエステルを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
有用なアルキルチオ基は、上述のC1-10のアルキル基のうちの1つによって置換された硫黄を含み、これは選択的に置換することができる。また、このようなアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンも含まれる。
【００３３】
有用なアミノ基は、-NH2、-NHR15、および-NR15R16であって、式中R15およびR16は、C1-10のアルキルまたはシクロアルキル基またはR15およびR16は、Nと組み合わされて、ピペリジンなどの環構造を形成するか、またはR15およびR16は、Nおよびその他の基と組み合わされて、ピペラジンなどの環を形成するものを含む。アルキル基は、選択的に置換されていてもよい。
【００３４】
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、炭素環、および複素環における選択的な置換基は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C6アシルアミノ、C1-C6アシルオキシ、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、C6-C10アリール、C4-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C6-C10アリール（C2-C6）アルケニル、C6-C10アリール（C2-C6）アルキニル、飽和したおよび不飽和の複素環またはヘテロアリールを含む。
【００３５】
アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、およびヘテロアリール基並びにヘテロアリールアルキル基における選択的な置換基は、1つまたは複数のハロ、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、C4-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C6-C10アリール（C1-C6）アルキル、C6-C10アリール（C2-C6）アルケニル、C6-C10アリール（C2-C6）アルキニル、C1-C6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、C1-C6アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、C1-C6アシロキシ、アジド、C1-C6アルコキシ、またはカルボキシを含む。
【００３６】
それ自体またはもう別の基の一部として本明細書において使用される「アリール」という用語は、環部分に6〜14炭素を含む一環の、二環の、または三環の芳香族基をいう。
【００３７】
有用なアリール基は、C6-14アリール、好ましくはC6-10アリールを含む。典型的には、C6-14アリール基は、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフルオレニル基を含む。
【００３８】
有用なシクロアルキル基は、C3-8シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
【００３９】
有用な飽和した炭素環基または部分的に飽和した炭素環基は、上記の通りのシクロアルキル基、並びにシクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基である。
【００４０】
有用なハロまたはハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００４１】
本明細書で使用される「アリールアルキル基」という用語は、上述したC6-14アリール基のいずれかによって置換された任意の上述のC1-10アルキル基を意味する。好ましくは、アリールアルキル基は、ベンジル、フェニル、またはナフチルメチルである。
【００４２】
本明細書において使用される「アリールアルケニル」という用語は、上述したC6-14アリール基のいずれかによって置換された上述したC2-10アルケニル基のいずれかを意味する。
【００４３】
本明細書に使用される「アリールアルキニル」という用語は、上述したC6-14アリール基のいずれかによって置換された上述したC2-10アルキニル基のいずれかを意味する。
【００４４】
本明細書に使用される「アリールオキシ」という用語は、上述したC6-14アリール基のうちの1つによって置換された酸素を意味し、これは選択的に置換されてもよい。有用なアリールオキシル基は、フェノキシおよび4-メチルフェノキシを含む。
【００４５】
本明細書に使用される「アリールアルコキシ」という用語は、上述したアリール基のいずれかによって置換された上述したC1-10アルコキシ基のいずれかを意味し、これは選択的に置換されていてもよい。有用なアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシを含む。
【００４６】
有用なハロアルキル基は、1つまたは複数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって置換されるC1-10アルキル基、たとえばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基、およびトリクロロメチル基を含む。
【００４７】
有用なアシルアミノ（アシルアミド）基は、アミノ窒素に結合されたC1-6アシル（アルカノイル）、たとえばアセトアミド、クロロアセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、およびヘキサノイルアミド、並びにアリール置換されたC1-6アシルアミノ基、たとえばベンゾイルアミドおよびペンタフルオロベンゾイルアミドである。
【００４８】
有用なアシルオキシ基は、オキシ（-O-）基に結合されたC1-6アシル（アルカノイル）、たとえばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、およびヘキサノイルオキシである。
【００４９】
本明細書において使用される複素環という用語は、飽和したか、もしくは部分的に飽和した3〜7員の単環または7〜10員の二環式の環構造であって、炭素原子並びにO、N、およびSからなる群より独立して選択される1〜4個の異種原子からなり、前記窒素および硫黄異種原子は、選択的に酸化されることもでき、前記窒素は、選択的に4級化されることもでき、かつ二環式の基のいずれかに、上述した複素環のいずれかがベンゼン環と融合されたものを含み、並びに前記複素環は、結果として生じる化合物が安定である場合には、炭素原子、または窒素原子を置換することができる。
【００５０】
有用な飽和した複素環基または部分的に飽和した複素環基は、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニルピラゾリニル基、テトラオノイル基、およびテトラモイル基を含む。
【００５１】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、5〜14の環原子に；環配列において共有される6個、10個、または14個のπ電子を有し；かつ1つ、2つ、もしくは3つの酸素、窒素、または硫黄異種原子を含む基をいう。
【００５２】
有用なヘテロアリール基は、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル（フラニル）、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、2H-ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルを含む（がこれに限定されない）ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジルを含む（がこれに限定されない）ピリジル（ピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、p-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4-ジヒドロキノキサリン-2,3-ジオン、7-アミノイソクマリン、ピリド[l,2-a]ピリミジン-4-オン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル-3-イルを含む（がこれに限定されない）ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル、ベンズイミダゾリル、2-オキシンドリル、および2-オキソベンズイミダゾリルを含む。ヘテロアリール基が環に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、N-オキシドの形態、たとえばピリジルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、およびピリミジニルN-オキシドであってもよい。
【００５３】
本明細書において使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、上述したヘテロアリール基のうちの1つによって置換された酸素を意味し、これは、選択的に置換されていてもよい。有用なヘテロアリールオキシ基は、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピロールオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、およびチオフェニルオキシを含む。
【００５４】
本明細書において使用される「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、上述したヘテロアリール基のいずれかで置換された上述したC1-10アルコキシ基のいずれかを意味し、これは、選択的に置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の化合物のいくつかは、光学異性体を含む立体異性体として存在してもよい。本発明は、全ての立体異性体およびこのような立体異性体の両方のラセミ混合物、並びに当業者に周知の方法に従って分離されうる個々のエナンチオマーを含む。
【００５６】
薬学的に許容される付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、シュウ酸塩などの無機および有機酸の付加塩；並びにたとえば水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（TRIS、トロメタン）、およびN-メチル-グルカミンなどの塩基による無機および有機塩基の付加塩を含む。
【００５７】
本発明の化合物のプロドラッグの例は、化合物を含むカルボン酸の単一のエステル（たとえば、当業者に既知の方法に従ったC1-4アルコールとの縮合によって得られるもの）；化合物を含むヒドロキシのエステル（たとえば、当業者に既知の方法に従ったC1-4カルボン酸、C3-6二酸との縮合によって得られるもの、またはコハク酸およびフマル酸の無水物などのその無水物）； 化合物を含むアミノのイミン（たとえば、当業者に既知の方法に従ったC1-4アルデヒドまたはケトンとの縮合によって得られるもの）； Leuら、（J. Med. Chem. 42 : 3623-3628 （1999））および Greenwaldら、（J. Med. Chem. 42 : 3657-3667 （1999））に記載されたものなどの、化合物を含むアミノのカルバミン酸塩；化合物を含むアルコールのアセタールおよびケタール（たとえば、当業者に既知の方法に従ったクロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合によって得られるもの）を含む。
【００５８】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法または本発明の新規方法を使用して調製されてもよい。特に、式I-IXを有する本発明の化合物は、スキーム1の例示的な反応で示したように調製することができる。4-クロロベンズアミドオキシム1,4-ジオキサン溶液と3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル-クロライドの反応に続く、BF3OEt2処理により、生成物3-（4-クロロ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾールを生成した。または、反応は、ジオキサン／ピリジン中もしくはピリジン中で行うこともでき、同じオキサジアゾール生成物を生成することができる。
【００５９】
スキーム1
2005504014.tif 000008
【００６０】
式I-IXを有する本発明の化合物は、スキーム2の例示的な反応で示したように調製してもよい。塩化チオニルと3-ブロモ-フラン-2-カルボキシル酸の反応により、中間体3-ブロモ-フラン-2-カルボニルクロライドを生成し、続く4-トリフルオロメチル-ベンズアミドオキシムのピリジン溶液での還流により、生成物5-（3-ブロモ-フラン）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールを生成する。
【００６１】
スキーム2
2005504014.tif 000009
【００６２】
式IVを有する本発明の化合物は、スキーム3の例示的な反応で示したように調製しもよい。4-クロロ-ベンズアミジンのクロロホルム溶液と2-ブロモ-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-エタノンの反応により、生成物2-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾールを生成する。
【００６３】
スキーム3
2005504014.tif 000010
【００６４】
式Vを有する本発明の化合物は、スキーム4の例示的な反応で示したように調製してもよい。4-クロロ-ベンゼンカルボキシイミドヒドラジドと3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライドの反応により、生成物3-（4-クロロ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1H-[1,2,4]-トリアゾールを生成する。
【００６５】
スキーム4
2005504014.tif 000011
【００６６】
または、式Vを有する本発明の化合物は、スキーム5の例示的な反応で示したように調製してもよい。NaOMeなどの塩基の存在下における4-クロロベンズアミジンと3-クロロ-チオフェン-2-カルボキシ酸ヒドラジドの反応により、生成物3-（4-クロロ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1H-[1,2,4]-トリアゾールを生成する。
【００６７】
スキーム5
2005504014.tif 000012
【００６８】
式VIを有する本発明の化合物は、スキーム6の例示的な反応で示したように調製してもよい。4-トリフルオロメチルベンゾイルクロライドと3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジドの反応により、N-(3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-N'-（4-トリフルオロメチルベンゾイル）-ヒドラジンを生成し、続く塩化チオニルによる処理により、生成物5-（3-クロロ-2-チエニル）-3-（4-トリフルオロメチルベンゾイル）-[1,3,4]-オキサジアゾールを生成する。
【００６９】
スキーム6
2005504014.tif 000013
【００７０】
式VIIを有する化合物は、スキーム7の例示的な反応で示したように調製してもよい。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライドを、2-アミノアセトフェノンヒドロクロライドと共にピリジン中で加熱して、置換された3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸（2-オキソ-2-フェニル-エチル）-アミドを生成した。硫酸などの酸で化合物を処理することにより、3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸（2-オキソ-2-フェニル-エチル）-アミドを最終生成物2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-5-フェニル-オキサゾールに転換した。
【００７１】
スキーム7
2005504014.tif 000014
【００７２】
または、式VIIの化合物は、スキーム8の例示的な反応で示したように調製することもできる。様々な塩化ベンゾイルと2-アミノ-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-エタノンヒドロクロライドの反応により、置換されたN-[2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-エチル]-ベンズアミドを生成した。硫酸などの酸で化合物を処理することによって環化を生じて、置換された5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-フェニル-オキサゾールの生成物を得た。
【００７３】
スキーム8
2005504014.tif 000015
【００７４】
式VIIIの化合物は、スキーム9の例示的な反応で示したように調製することもできる。様々な2-ブロモ-アセトフェノンと3-クロロ-チオフェン-2-カルボキサミドの反応により、置換された2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-4-フェニル-オキサゾールを生成した。
【００７５】
スキーム9
2005504014.tif 000016
【００７６】
式IXの化合物は、スキーム10の例示的な反応で示したように調製することもできる。様々なベンズアルデヒドと1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-エタノンの反応により、置換された3-フェニル-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノンを得た。水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下において、置換されたヒドラジンと置換された3-フェニル-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノンの反応により、置換された5-フェニル-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールを生成した。4,5-ジヒドロ-ピラゾールを、酢酸鉛（IV）で脱水素して、続く塩酸処理により、置換された5-フェニル-3-（3-クロロ-チオフェン-2イル）-1-フェニル-1H-ピラゾールを生成した。
【００７７】
スキーム10
2005504014.tif 000017
【００７８】
中央の環とAr2との間にリンカーを有する本発明の化合物は、スキーム11の例示的な反応で示したように調製してもよい。シアナミドと3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライドの反応により、N-シアノ-3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸アミドを生成し、続くヒドロキシアミン処理により、3-アミノ-5-（3-クロロ-2-チエニル）-1,2,4-オキサジアゾールを得た。アミンを4-クロロベンズアルデヒドのトルエン溶液で還流して、（4-クロロ-ベンジリデン）-[5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-アミンを生成した。
【００７９】
スキーム11
2005504014.tif 000018
【００８０】
放射性標識および光活動性の基を有する本発明の化合物は、その生物学的標的を同定するために有用であり、スキーム11の例示的な反応で示したように調製してもよい。ニトロ化合物をアミノ化合物に還元して、続くヨウ素化によりジヨード化合物を得た。ヨウ素は、トリチウムによって置換することができ、ジアゾ化を経てアミノ基をアジド基に変換させて、放射性標識された光活動性の標的分子を得ることができる。または、C14などのその他の同位元素およびジアゾ基などのその他の光活動性の基も、放射性標識された光活動性の化合物を調製するために使用することができる。
【００８１】
スキーム12
2005504014.tif 000019
【００８２】
本発明の重要な側面は、式I-IXを有する化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見である。したがって、これらの化合物は、癌の場合などの制御できない細胞増殖および異常細胞の蔓延がある、種々の臨床症状に有用である。
【００８３】
本発明のもう一つの重要な側面は、式I-IXを有する化合物が、薬剤耐性の癌細胞（たとえば胸部および前立腺癌細胞）において強力かつ非常に有効なカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であり、これらの化合物がこれらの薬剤耐性の癌細胞を死滅させることを可能にするという発見である。比較すると、大部分の標準的な抗癌剤は、同様の条件下において薬剤耐性の癌細胞の死滅には有効でない。したがって、本発明の化合物は、動物における乳癌などの薬剤耐性の癌の治療に有用である。
【００８４】
本発明は、インビボにおいてアポトーシスをまたはインビボにおいて新生物疾患を調節するために有用な治療方法であって、このような治療を必要とする被験者に、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法を含む。
【００８５】
また、本発明は、式I-IXの化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量を動物に投与することを含む治療的な方法であって、増殖が抑制できず異常細胞が伝播することによって特徴づけられる疾患群である癌を治療するために有用である方法を含む。このような疾患は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵臓膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポシ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増多症、副腎皮質癌腫、皮膚癌、および前立腺癌である癌を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
本治療方法を実践する際に、カスパーゼカスケードを媒介した生理反応が関係する腫瘍疾患およびその他の疾患の治療のために、経口、静脈内、局部的、および局所的な適用のために処方された化合物の治療的に有効な濃度を含む組成物の有効な量が、これらの疾患の一つ以上の症状を示す個体に投与される。この量は、疾患の1つまたは複数の症状を改善させるか、または除去するために有効である。特定の疾患を治療するための化合物の有効な量は、疾患に関連した症状を改善させるか、または一部の方法では、減少させるのに十分な量である。このような量は、単一の用量として、または治療プログラムに従って投与されてもよく、このようにして効力をあらわす。前記量は、疾患を治癒させるかもしれないが、典型的には、疾患を改善させるために投与される。典型的には、所望の症状の改善を達成するためには、繰り返して投与することが必要である。
【００８７】
もう一つの態様において、薬学的に許容される媒体と組み合わせて、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される。
【００８８】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも1つの既知の癌化学療法剤または薬剤の薬学的に許容される塩と組み合わせて、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ含む新形成を阻害するために有効な組成物に向けられる。併用治療に使用することができる既知の癌化学療法剤の例は、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、およびカルボプラチンなどのアルキル化剤、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびドセタキセルなどの抗分裂剤；カンプトセシンおよびトポテカン（topotecan）などのtopo I阻害剤；ドキソルビシンおよびエトポシドなどのtopo II阻害剤；5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、およびメトトレキセートなどのRNA/DNA代謝拮抗剤；5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、ara-C、ヒドロキシ尿素、およびチオグアニンなどのDNA代謝拮抗剤；および、ハーセプチン（Herceptin（登録商標））およびリタキサン（Rituxan（登録商標））などの抗体；を含むがこれらに限定されない。併用治療に使用することができるその他の既知の癌化学療法剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスアミド（cyclophosamide）、イホスファミド、ビンクリスチン、マイトグアゾン（mitoguazone）、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン（fludarabine）、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、グリーベック（登録商標）およびアラノシンを含む。
【００８９】
本発明の方法を実践する際に、本発明の化合物は、少なくとも1つの既知の化学療法剤と共に単位薬学的組成物の一部として投与されてもよい。または、本発明の化合物は、少なくとも1つの既知の癌化学療法剤とは別に投与されてもよい。一つの態様において、本発明の化合物および少なくとも1つの既知の癌化学療法剤は、実質的に同時に投与されてもよく、すなわち本化合物は、本化合物が同時に血液において治療レベルに到達する限り、同時にまたは代わるがわる投与される。もう一つの態様において、本発明の化合物および少なくとも1つの既知の癌化学療法剤は、化合物が血液において治療レベルに到達する限り、それらの個々の用量スケジュールによって投与される。
【００９０】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも1つの既知の治療的に有用な、ハーセプチン（登録商標）またはリタキサン（登録商標）などの抗体、DGF、NGFなどの増殖因子、IL-2、IL-4などのサイトカイン、または細胞表面に結合するいずれかの分子と生物結合した、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物の生物結合（bioconjugate）を含む新形成の阻害に有効な組成物に向けられる。抗体およびその他の分子は、その標的に対して式I-IXの化合物を送達し、これらを有効な抗癌剤にすると考えられる。また、生物結合は、ハーセプチン（登録商標）またはリタキサン（登録商標）などの治療的に有用な抗体の抗癌効果を増強することができる。
【００９１】
同様に、本発明のもう一つの態様は、放射線療法と組み合わせた、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む新形成を阻害する際に有効な組成物に向けられる。本態様において、本発明の化合物は、放射線療法が投与されるのと同じ時間または異なる時間で投与されてもよい。
【００９２】
さらに、本発明のもう一つの態様は、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、癌の外科的治療後に有効な組成物に向けられる。また、本発明は、癌を外科的に除去し、次いで本明細書に記載した薬学的組成物のうちの1つで動物を治療することによって癌を治療する方法に関する。
【００９３】
広範な免疫機構が、感染性因子にさらされた後に迅速に作用する。感染のタイプに依存して、感染と戦うためにTおよびBリンパ球の迅速なクローン増殖が生じる。感染に続くエフェクター細胞の除去は、免疫恒常性を維持する主要な機構のうちの1つである。このようなエフェクター細胞の除去は、アポトーシスによって調節されることが示されている。自己免疫性疾患は、調節解除された細胞死の結果であることが最近明らかにされた。ある自己免疫性疾患においては、免疫系が、多発性硬化症における乏突起膠細胞などの分化した細胞、真正糖尿病における膵臓のβ細胞、および橋本甲状腺炎における甲状腺細胞に対してその強力な細胞毒性エフェクター機構を向ける（Ohsako, S. & Elkon, K. B., Cell Death Differ. 6: 13-21（1999））。リンパ球のアポトーシス受容体Fas/APO-l/CD95をコードする遺伝子の変異は、欠陥リンパ球のアポトーシス、ならびに、慢性の、組織学的に良性の脾腫、汎性リンパ節症、ガンマグロブリン過剰血症、および自己抗体形成によって特徴づけられる自己免疫性リンパ球増殖性症候群（ALPS）に関連することが報告されている（Infante, A. J.ら、J. Pediatr. 133: 629-633（1998）、Vaishnaw, A. K.ら、J. Clin. Invest. 103: 355-363（1999））。抗アポトーシス活性を有するプログラム細胞死調節因子のbcl-2遺伝子ファミリーの構成メンバーであるBcl-2の過剰発現により、トランスジェニックマウスの発生途中のB細胞において、T細胞依存的な共刺激シグナルの存在下において、修飾されたB細胞レパートリーおよび病原性の自己抗体が生じることが報告された（Lopez-Hoyos, M.ら、Int. J. Mol. Med. 1: 475-483（1998））。したがって、自己免疫性疾患の多くのタイプがアポトーシスプロセスの欠損によって生じることは明らかである。このような疾患の1つの治療ストラテジーは、自己免疫性疾患を引き起こすリンパ球のアポトーシスをオンにすることである（O'Reilly, L. A. & Strasser, A., Inflamm. Res. 48: 5-21（1999））。
【００９４】
Fas-Fasリガンド（FasL）の相互作用は、免疫性の恒常性維持のために必要であることが知られている。自己反応性のTおよびB細胞応答ならびに甲状腺における著しいリンパ性の浸潤によって特徴づけられる実験的自己免疫性甲状腺炎（EAT）は、FasLの治療効果についての研究の良いモデルである。Batteux, F.ら（J. Immunol. 162: 603-608（1999））は、FasLをコードするDNA発現ベクターを、炎症を起こした甲状腺に直接注射することによって、甲状腺におけるリンパ球の浸潤の発生が阻害され、浸潤するT細胞の細胞死の誘導が観察されたことを報告した。これらの結果は、甲状腺細胞におけるFasLの発現は、病原性の自己反応性の浸潤するTリンパ球の死を誘導することによって、進行中のEATに対する治療的な効果を有する可能性があることを示している。
【００９５】
ビスインドリルマレイミド（bisindolylmaleimide）VIIIは、ビスインドリルマレイミドVIIIの非存在下では抗Fas抗体によって誘導されるアポトーシスに耐性である、ヒト神経膠星状細胞腫1321N1細胞およびMolt-4T細胞において、Fas媒介アポトーシスを増強することが知られている。ビスインドリルマレイミドVIIIによるFas媒介アポトーシスの増強は、非活性型よりも活性化したT細胞に選択的であり、Fas依存性であることが報告された。Zhou T.ら（Nat. Med. 5: 42-48（1999））は、実験的アレルギー脳炎のルイスラットモデルおよびルイスアジュバント関節炎モデルの2つのモデルにおいて、自己抗原刺激の際に、ラットに対してビスインドリルマレイミドVIIIを投与することにより、T細胞媒介自己免疫性疾患の症状の発生が予防されたことを報告した。したがって、ビスインドリルマレイミドVIIIなどのFas依存性のアポトーシスエンハンサーの適用は、有害な細胞のより効果的な除去およびT細胞媒介自己免疫性疾患の阻害のために、治療的に有用であると考えられる。したがって、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量は、自己免疫性疾患のための有効な治療薬である。
【００９６】
乾癬は、鱗状の赤斑によって特徴づけられる慢性皮膚病である。ソラレンにプラスして紫外線A（PUVA）は、尋常性乾癬に広く使用され、有効な治療であり、Covenら、Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 15: 22-27（1999）は、ソラレン8-MOPまたはTMPにプラスしてUVAで治療したリンパ球が、アポトーシス細胞死に典型的なDNA分解パターンを示すことを報告した。Ozawaら、J. Exp. Med. 189: 711-718（1999）は、T細胞アポトーシスの誘導が、312-nmのUVBによる乾癬皮膚病巣の回復の主要な機構であり得ることを報告した。低薬量のメトトレキセートを、乾癬を治療して臨床的に正常な皮膚を回復させるために使用してもよい。Heenenら、Arch. Dermatol. Res. 290: 240-245（1998）は、低薬量のメトトレキセートがアポトーシスを誘導する可能性があり、この作用様式により、メトトレキセートで乾癬を治療する際の表皮性過形成の減少を説明することができることを報告した。したがって、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量は、乾癬などの過剰増殖皮膚疾患のための有効な治療である。
【００９７】
滑膜細胞の過形成は、慢性関節リウマチ（RA）を伴う患者の特徴である。RA滑膜細胞の過剰な増殖、並びに滑膜細胞死の欠陥は、滑液細胞の過形成の原因であるかもしれない。Wakisakaら、Clin. Exp. Immunol. 114: 119-128（1998）は、RA滑膜細胞がFas/FasL経路を介したアポトーシスを経て死滅し得るが、滑膜細胞のアポトーシスは、滑膜内に存在する炎症誘発性のサイトカインによって阻害されることを見出した。また、Wakisakaらは、炎症誘発性のサイトカインによるアポトーシスの阻害が、滑膜細胞の増殖に貢献して、RAを伴う患者におけるパンヌス形成および関節の破壊を引き起こしているかもしれないことを示唆した。したがって、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量は、慢性関節リウマチのための有効な治療である。
【００９８】
アポトーシスが急性炎症性反応の回復を促進する主要な役割を演ずることの確かな証拠が蓄積されている。好中球は、アポトーシスを起こすように構成的にプログラムされており、こうしてその炎症誘発性能力を制限し、マクロファージおよび準専門的食細胞による、迅速で、特異的で、かつ非炎症性の認識を引き起こす（Savill, J., J. Leukoc. Biol. 61: 375-380（1997））。Boirivantら、Gastroenterology 116: 557-565（1999）は、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびその他の炎症状態の炎症領域から単離した粘膜固有層T細胞が、CD2経路で誘導されるアポトーシスを減少させることを報告した。さらに、および炎症のあるクローン病組織に由来する細胞の研究では、この欠陥がBcl-2レベルの上昇を伴うことが示された。したがって、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IXの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量は、炎症のための有効な治療である。
【００９９】
本発明の範囲内の薬学的組成物は、本発明の化合物がその意図した目的を達成するために有効な量で含まれる全ての組成物を含む。個々の要求により変化するが、それぞれの成分の有効な量の最適な範囲の決定は、当該技術の範囲内である。典型的には、化合物は、哺乳類、たとえばヒトに、経口的に1日につきアポトーシスを媒介した疾患が治療される哺乳類の体重の0.0025〜50mg/kgの用量で、またはその薬学的に許容される塩の同等量で投与されてもよい。好ましくは、このような疾患を治療または予防するために約0.01〜約10mg/kgが経口的に投与される。筋肉内投与については、用量は、一般に経口用量の約半分である。たとえば、適切な筋肉内の用量は、約0.0025〜約25mg/kg、およびより好ましくは約0.01〜約5mg/kgである。また、既知の癌化学療法剤が投与される場合、その企図された目的を達成するために有効である量において投与される。癌に対して有効なこのような既知の癌化学療法剤は、当業者に周知である。
【０１００】
単位経口用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mgの本発明の化合物が含まれてもよい。単位用量は、それぞれ約0.1〜約10、簡便には約0.25〜50mgの化合物またはその溶媒和化合物を含む1つまたは複数の錠剤として、毎日1回または複数回で投与されてもよい。
【０１０１】
局所製剤においては、化合物は、担体のグラムあたり約0.01〜100mgの濃度で存在してもよい。
【０１０２】
化合物をそのままの化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学的に使用することができる製剤中に、化合物のプロセシングを容易にする賦形剤および添加剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤の一部として投与されてもよい。好ましくは、本製剤、特に経口的に投与することができ、錠剤、糖衣丸、およびカプセルなどの好ましいタイプの投与に使用することができるもの、並びに坐薬などの直腸に投与することができる製剤、並びに注射または経口による投与に適した溶液は、約0.01〜99パーセント、好ましくは約0.25〜75パーセントの活性な化合物を賦形剤と共に含む。
【０１０３】
また、本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のアポトーシスの誘導因子の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、その他同種のものなどの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成される。塩基性塩は、本発明の特定のアポトーシスの誘導因子の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリン水酸化物、炭酸ナトリウム、トリス、N-メチルグルカミンその他同種のものなどの薬学的に許容される非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成される。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を受ける可能性のあるどのような動物に投与されてもよい。このような動物の中で主要なものは、哺乳類、例えばヒトおよび獣医学的動物であるが、本発明はこれらに限定されない。
【０１０５】
本発明の薬学的組成物は、これらの意図された目的を達成するどのような手段によって投与されてもよい。例えば、投与は、非経口的な、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、バッカルの、クモ膜下の、頭蓋内の、鼻腔内の、または局所の経路によってもよい。または、もしくは並行して、投与は、経口経路によってもよい。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康、および重量、もしあれば同時治療の種類、治療の頻度、並びに所望の効果の性質に依存すると考えられる。
【０１０６】
本発明の薬学的製剤は、それ自体公知の方法で、例えば従来の混合、顆粒化、糖衣作製、溶解、または凍結乾燥のプロセスによって製造される。こうして、活性な化合物を固体賦形剤と組み合わせて、選択的に、得られる混合物を細かく砕いて、所望または必要であれば、適切な添加剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣丸核を得ることにより、経口使用するための薬学的製剤を得ることができる。
【０１０７】
適切な賦形剤は、特に、サッカライド、例えばラクトースまたはシュークロース、マンニトールまたはソルビトールなどの充填剤；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；並びに、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンを使用する澱粉ペーストなどの結合剤である。必要に応じて、上述した澱粉、さらにはカルボキシメチル澱粉、架橋されたポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加されてもよい。上記全ての添加剤は、流動性調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣丸核は、必要に応じて胃液に耐性である適切なコーティングと共に提供される。この目的のためには、濃縮サッカライド溶液を使用してもよく、選択的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。胃液に耐性のコーティングを製造するためには、フタル酸酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピメチル（hydroxypropymethyl）-フタル酸セルロースなどの適切なセルロース製剤の溶液を使用する。色素材料またはピグメントは、例えば活性化合物の用量の組合せを同定するため、または特徴づけるために、錠剤または糖衣丸コーティングに添加されてもよい。
【０１０８】
経口的に使用することができるその他の薬学的製剤は、ゼラチンでできた押込嵌め（push-fit）カプセル、並びに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密封されたソフトカプセルを含む。押込嵌めカプセルは、顆粒の形で活性化合物を含むことができ、これは、ラクトースなどの充填剤；澱粉などの結合剤；および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに選択的に安定剤と混合されていてもよい。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは脂肪油もしくは流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０１０９】
直腸に使用することができる可能性のある薬学的製剤は、例えば坐剤基剤と1つまたは複数の活性化合物の組合せからなる坐薬を含む。適切な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン族炭化水素である。さらに、基剤と活性化合物の組合せからなるゼラチン直腸投与カプセルも使用することができる。可能な基剤材料は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン族炭化水素を含む。
【０１１０】
非経口投与に適した製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩およびアルカリ性溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として投与されてもよい。適切な親油性溶媒または媒体は、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール-400（化合物は、PEG-400に可溶性である）、またはクレモフォア（cremophor）またはシクロデキストリンを含む。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを含んでいてもよい。選択的に、懸濁液は、また、安定剤を含んでいてもよい。
【０１１１】
本発明の1つの側面によれば、本発明の化合物は、局所的および非経口的な製剤に使用され、皮膚癌の治療のために使用される。
【０１１２】
本発明の局所的組成物は、適切な担体の選択により、好ましくは油、クリーム、ローション、軟膏などとして処方される。適切な担体は、植物油または鉱物油、白色ワセリン（白色軟性パラフィン）、分枝鎖の脂肪または油、動物脂肪、および高分子量アルコール（C12よりも大きい）を含む。好ましい担体は、活性成分が可溶性であるものである。また、乳化剤、安定剤、湿潤剤、および抗酸化剤は、必要に応じて色または芳香を与える薬剤と同様に含まれていてもよい。その上、経皮透過増強剤をこれらの局所製剤に使用することができる。このような増強剤の例は、米国特許第3,989,816号および第4,444,762号において見出される。
【０１１３】
クリームは、好ましくは鉱油、自己乳化蜜蝋、および水の混合物から製造され、この混合物の中に、扁桃油などの少量の油に溶解された活性成分が混合される。このようなクリームの典型的な例は、約40部分の水、約20部分の蜜蝋、約40部分の鉱油、および約1部分の扁桃油を含むものである。
【０１１４】
軟膏は、暖かく軟らかいパラフィンと扁桃油などの植物油に活性成分の溶液を混合して、混合物を冷却することによって製造してもよい。このような軟膏の典型的な例は、重量の約30%の扁桃油および約70%の白色軟性パラフィンを含むものである。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を例示するが、これらに限定されない。臨床的な治療において通常遭遇し、かつ当業者に明らかである、種々の条件およびパラメータのその他の適切な修飾形態並びに適応形態は、本発明の精神と範囲内のものである。
【０１１６】
実施例1
3-（4-クロロフェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
方法A
3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（720mg、4mmol）および4-クロロベンズアミドオキシム（680mg、4mmol）の1,4-ジオキサン溶液（40mL）を、1時間還流し、次いでBF3OEt2（0.1mL）を滴下して添加した。溶液を5時間還流し、真空中で蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン、1：20）によって精製し、850mg（72%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000020
【０１１７】
方法B
3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（1.45g、8mmol）および4-クロロベンズアミドオキシム（1.37g、8mmol）のジオキサン/ピリジン溶液（110mL、10：1）を12時間還流して室温に冷却した。水（200mL）を撹拌した溶液に添加して沈殿を生じさせた。固体を濾過によって回収して水で洗浄し（4×20mL）、乾燥させて2.36gの無色の試料を得て、これをカラムクロマトグラフィによってさらに精製し（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン、1：10）、2.01g（85%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000021
【０１１８】
実施例2
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-メチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例1の方法Aと同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（36mg、0.2mmol）および4-トルアミドオキシム（30mg、0.2mmol）から18mg（33%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000022
【０１１９】
実施例3
3-（4-メチル-フェニル）-5-（チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例1の方法Aと同様に調製した。チオフェン-2-カルボニルクロライド（48.67mg、0.33mmol）および4-トルアミドオキシム（50mg、0.33mmol）から、42mg（53%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000023
【０１２０】
実施例4
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（455mg、2.51mmo）および4-トリフルオロメチル-ベンズアミドオキシム（513mg、2.51mmol）の1,4-ジオキサン溶液（50mL）を1時間還流し、次いでBF3OEt2（0.1mL）を滴下して添加した。溶液を5時間還流して室温に冷却した。撹拌した溶液に水（100mL）を添加して沈殿を生成させた。固体を濾過によって回収し、ジオキサン：水（1：1）で洗浄して乾燥し、687mg（82%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000024
【０１２１】
実施例5
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-フルオロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例4と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（181mg、1mmol）および4-フルオロベンズアミドオキシム（154mg、1mmol）から、280mg（99%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000025
【０１２２】
実施例6
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-ニトロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例4と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（181mg、1mmol）および4-ニトロベンズアミドオキシム（181mg、1mmol）から、230mg（75%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000026
【０１２３】
実施例7
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（2,4-ジクロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例4と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（181mg、1mmol）および2,4-ジクロロ-ベンズアミドオキシム（205mg、1mmol）から、208mg（63%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000027
【０１２４】
実施例8
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-（メチルスルホニルアミノ）フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例4と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（19.9mg、0.11mmol）および4-（メチル-スルホニルアミノ）ベンズアミドオキシム（22.9mg、0.11mmol）から14mg（43%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000028
【０１２５】
実施例9
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例4と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（90mg、0.5mmol）およびベンズアミドオキシム（68mg、0.5mmol）から、30mg（23%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000029
【０１２６】
実施例10
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメトキシフェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（72.4mg、0.4mmol）および4-トリフルオロメトキシベンズアミドオキシム（88mg、0.4mmol）のジオキサン：ピリジン（11mL、10：1）溶液を10時間還流して、室温に冷却した。撹拌した溶液に20mLの水を添加して沈殿を生成させた。固体を濾過によって回収してジオキサン：水（1：3）で洗浄し、乾燥して103mg（75%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000030
【０１２７】
実施例11
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-メトキシフェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例10と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（72.4mg、0.4mmol）および4-メトキシベンズアミドオキシム（66.5mg、0.4mmol）から、88mg（76%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000031
【０１２８】
実施例12
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例10と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（72.4mg、0.4mmol）および3,4-メチレンジオキシベンズアミドオキシム（72mg、0.4mmol）から、100mg（82%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000032
【０１２９】
実施例13
5-（3-ブロモ-チオフェン-2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例10と同様に調製した。3-ブロモ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（67.7mg、0.3mmol）および4-クロロ-ベンズアミドオキシム（51mg、0.3mmol）から101mg（98%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000033
【０１３０】
実施例14
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（ピリジン-4-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（72mg、0.40mmol）および4-ピリジニルアミドオキシム（55mg、0.40mmol）の1,4-ジオキサン（9mL）およびピリジン（1mL）溶液を3.5時間還流して55℃において15時間加熱し、次いで5時間還流した。溶液を室温に冷却し、生成物を20mLの水を添加することによって沈殿させた。沈殿を濾過して冷水で洗浄し、次いで乾燥して31mg（29%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000034
【０１３１】
実施例15
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-ジメチルアミノ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例14と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（55mg、0.30mmol）および4-ジメチルアミノ-ベンズアミドオキシム（55mg、0.31mmol）から13mg（14%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000035
【０１３２】
実施例16
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（ピリジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（79mg、0.44mmol）、3-ピリジニルアミドオキシム（60mg、0.44mmol）、およびピリジン(1mL）の溶液を5時間還流した。溶液を外界温度に冷却し、4mLの水で希釈して白い沈殿を生成させた。沈殿を濾過して水で洗浄し、次いで乾燥して68mg（59%）の標記化合物を生成した。
2005504014.tif 000036
【０１３３】
実施例17
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（54mg、0.30mmol）および2-ピリジニルアミドオキシム（41mg、0.30mmol）から、45mg（57%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000037
【０１３４】
実施例18
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-ヒドロキシ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（37mg、0.20mmol）および4-ヒドロキシ-フェニルアミドオキシム（31mg、0.20mmol）から、16mg（28%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000038
【０１３５】
実施例19
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(N-オキシド-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（73mg、0.40mmol）およびN-オキシド-4-ピリジニルアミドオキシム（62mg、0.41mmol）から、54mg（48%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000039
【０１３６】
実施例20
3-（4-クロロ-フェニル）-5-（3-メチル-フラン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-メチル-フラン-2-カルボン酸（252mg、2mmol）、塩化チオニル（0.5mL）のベンゼン（5mL）溶液を60℃で8時間撹拌し、蒸発させて乾燥した。残渣をピリジン（10mL）に溶解し、溶液を4-クロロ-ベンズアミドオキシム（340mg、2mmol）に添加した。溶液を10時間還流し、次いで室温に冷却した。溶液を水（20mL）で希釈して沈殿を生成させた。固体を濾過によって回収して水で洗浄し、次いで乾燥して201mg（39%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000040
【０１３７】
実施例21
5-（3-メチル-フラン-2-イル）-3-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例20と同様に調製した。3-メチル-フラン-2-カルボン酸（126mg、1mmol）および5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-アミドオキシム（205mg、1mmol）から、118mg（40%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000041
【０１３８】
実施例22
3-（4-クロロ-フェニル）-5-（3-メチル-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例20と同様に調製した。3-メチル-2-チオフェンカルボン酸（28.42mg、0.2mmol）および4-クロロ-ベンズアミドオキシム（34.1mg、0.2mmol）から、28mg（51%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000042
【０１３９】
実施例23
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例20と同様に調製した。3-ブロモ-フラン-2-カルボン酸（74mg、1mmol）および4-クロロ-ベンズアミドオキシム（72.7mg、0.43mmol）から、28mg（22%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000043
【０１４０】
実施例24
5-（3-ブロモ-フラン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例20と同様に調製した。3-ブロモ-フラン-2-カルボン酸（38mg、0.2mmol）および4-トリフルオロ-メチルベンズアミドオキシム（41mg、0.2mmol）から、11mg（15%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000044
【０１４１】
実施例25
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-クロロ-ベンジル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に調製した。3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（49.2mg、0.27mmol）および2-（4-クロロ-フェニル）-N-ヒドロキシ-アセトアミジン（50mg、0.27mmol）から、28mg（33%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000045
【０１４２】
実施例26
5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例20と同様に調製した。4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（34mg、0.26mmol）および4-クロロ-ベンズアミドオキシム（45mg、26mmol）から、11mg（16%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000046
【０１４３】
実施例27
5-（4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル）-3-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例20と同様に調製した。4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（15mg、0.12mmol）および5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-アミドオキシム（23mg、0.12mmol）から、3mg（9%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000047
【０１４４】
実施例28
5-（3-クロロ-フラン-2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例20と同様に調製した。3-クロロ-フラン-2-カルボン酸（116.8mg、0.8mmol）および4-クロロ-ベンズアミドオキシム（136mg、0.8mmol）から、101mg（45%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000048
【０１４５】
実施例29
5-（3-クロロ-フラン-2-イル）-3-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例20と同様に調製した。3-クロロ-フラン-2-カルボン酸（14.6mg、0.1mmol）および5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-アミドオキシム（20.5mg、0.1mmol）から、5.7mg（18%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000049
【０１４６】
実施例30
（4-クロロ-ベンジリデン）-[5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-アミン
a)N-シアノ-3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸アミド：
シアナミド（302.4mg、7.2mmol）の10%の水酸化ナトリウム（3mL）水溶液に、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（1.09g、6mmol）のジエチルエーテル（3mL）溶液を添加した。これを1時間撹拌して1NのHClで酸性化して沈殿を得て、これを濾過によって回収し、次いで水で洗浄して807mg（75%）の標記化合物を得た。
【０１４７】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルアミン：
N-シアノ-3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸アミド（467.5mg、2.5mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（174mg、2.5mmol）のピリジン溶液（5mL）を100℃で8時間加熱した。これを冷却して水（80mL）に注いで、混合液を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせて、水、1N HClで洗浄し、Na2S04で乾燥して濃縮した。未精製の残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル、10：1）、189mg（37%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000050
【０１４８】
c)（4-クロロ-ベンジリデン）-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-アミン：
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルアミン（15mg、0.075mmol）、4-クロロベンズアルデヒド（12.6mg、0.09mmol）、酢酸（3滴）のトルエン溶液（1.4mL）を16時間還流した。これを蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル、30：1）、4mg（17%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000051
【０１４９】
実施例31
[5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-（3-トリフルオロメチル-ベンジリデン）-アミン
標記化合物は、実施例30cと同様に調製した。5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルアミン（15mg、0.075mmol）、3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（15.7mg、0.09mmol）から、4mg（15%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000052
【０１５０】
実施例32
3-（4-アミノフェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-ニトロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールおよびPd/C（30mg）のエタノール（30mL）溶液の混合液を水素（46psi）下において6時間振盪した。濾過後、ろ液を濃縮して小カラムクロマトグラフィに適用し（ヘキサン：酢酸エチル、5：1）、18mg（25%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000053
【０１５１】
実施例33
3-（4-アジドフェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-(4-アミノフェニル)-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（15.5mg、0.05mmol）の酢酸溶液（2mL）および濃硫酸（0.3mL）の混合液に亜硝酸ナトリウム（3.8mg、0.055mmol）水溶液（0.5mL）を添加した。混合液を0〜5℃において20分間激しく撹拌し、次いでアジ化ナトリウム（3.6mg、0.055mmol）水溶液（0.5mL）を添加した。これを0〜5℃で3時間撹拌し、次いで氷水（30mL）へ注いだ。生じた混合液を酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの無水物を通して乾燥して蒸発させた。未精製の残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、16mg（100%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000054
【０１５２】
実施例34
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,3,4]-オキサジアゾール
a)N-(3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-N'-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-ヒドラジン：
3-クロロ-2-チオフェンカルボン酸ヒドラジド（70.4mg、0.4mmol）、4-トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（83.6mg、0.4mmol）のピリジン溶液（5mL）を4時間還流し、次いで冷却した。溶液を水で希釈して、沈殿を濾過によって回収し、次いで乾燥して129mg（93%）の標記化合物を得た。
【０１５３】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,3,4]-オキサジアゾール：
N-(3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-N'-(4-トリフルオロメチルベンゾイル-ヒドラジン（75mg、0.22mmol）の塩化チオニル溶液（8mL）を6時間還流した。これを蒸発して乾燥し、続いてカラムクロマトグラフィによって58mg（81%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000055
【０１５４】
実施例35
5-（4-クロロ-チアゾール-5-イル）-3-（5-クロロ-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)2,4-ジクロロ-チアゾール-5-カルバルデヒド：
N,N-ジメチルホルムアミド（1.44mL、18.6mmol）を、アルゴン下の氷浴においてチアゾリジン-2,4-ジオン（1.98g、16.9mmol）および亜リン酸オキシクロライド（10.0mL、107mmol）の撹拌した溶液に2分間にわたって添加した。氷浴はを除去し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を4時間還流し、冷却して160mLの圧砕氷へ注いだ。溶液をジクロロメタン（4×50mL）で抽出して、抽出液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）によって精製し、781mg（25%）の明るい緑色の固体を得た。
2005504014.tif 000056
【０１５５】
b)4-クロロ-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール：
2,4-ジクロロ-チアゾール-5-カルバルデヒド（747mg、4.10mmol）、エチレングリコール（680μL、12.2mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（1.1mg、5.04μmol）、およびトルエン（15.0mL）の撹拌した溶液をアルゴン下で5時間還流した。溶液を室温に冷却してエーテル（10mL）で希釈した。溶液を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液（20mL）、脱イオン水（20mL）、および鹹水（20mL）で洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウムを通して乾燥し、デカントして、50℃で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）によって精製し、無色の油として787mg（85%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000057
【０１５６】
c)4-クロロ-チアゾール-5-カルバルデヒド：
1.6Mのn-ブチル-リチウムのヘキサン溶液（2.7mL、4.32mmol）を4-クロロ-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール（787.2mg、4.32mmol）およびテトラヒドロフラン（20.0mL）の撹拌した溶液に氷浴中で滴下して添加した。溶液を1時間撹拌して室温に平衡化し、10%の塩酸水溶液（50mL）へ注いだ。溶液をエーテル（100mL）で抽出した。抽出液に10%の塩酸水を添加し、生じた溶液を6時間撹拌した。エーテル層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、デカントして、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）によって精製し、オフホワイトの固体として245mg（38%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000058
【０１５７】
d)4-クロロ-チアゾール-5-カルボン酸：
300mLの酸化クロミウム(IV)（149mg、1.49mmol）の脱イオン水溶液を4-クロロ-チアゾール-5-カルバルデヒド（205mg、1.37mmol）の撹拌した溶液に氷浴（1.0mL）中で滴下し、続いて硫酸（8滴）を滴下して添加した。氷浴を除去して、溶液を外界温度で30分間撹拌した。酢酸エチル（30mL）を溶液に添加して、脱イオン水（4×10mL）および鹹水（2×10mL）で洗浄した。酢酸エチル層を飽和した10%の重炭酸ナトリウム溶液（2×20mL）によって抽出した。水性抽出液を10%の塩酸水溶液でpH3に酸性化して、1：1ジクロロメタン：酢酸エチル溶液（5×15mL）および酢酸エチル（20mL）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムを通して乾燥し、デカントして濃縮し、白い固体として170mg（75%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000059
【０１５８】
e)5-（4-クロロ-チアゾール-5-イル）-3-（5-クロロ-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
4-クロロ-チアゾール-5-カルボン酸（107mg、0.655mmol）メチレンクロライド（85mL）溶液およびジメチルホルムアミド（120μL）の撹拌懸濁液に、アルゴン下で氷浴中において、塩化オキサリル（45μL、0.90mmol）を滴下して添加した。氷浴を除去して、溶液を3時間撹拌し、溶媒を濃縮した。5-クロロ-ピリジン-2-アミドオキシム（113mg、0.656mmol）およびピリジン（5mL）を残渣に添加し、溶液を2時間アルゴン下で還流した。溶液を室温に冷却して脱イオン水（25mL）で希釈して沈殿を得た。沈殿を濾過し、脱イオン水（4×5mL）で洗浄して真空中で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（9：1、ジクロロメタン：酢酸エチル）、続く酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶によって、白い固体として96.1mg（49%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000060
【０１５９】
実施例36
5-（3-クロロチオフェン-2-イル）-3-（5-クロロ-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)5-クロロ-2-ヨード-ピリジン：
2,5-ジクロロ-ピリジン（12.2g、82.2mmol）、ヨウ化ナトリウム（37.0g、247mmol）、およびアセトニトリル（170mL）の還流した溶液に、アルゴン下で塩化アセチル（9.0mL、127mmol）を添加し、溶液を5時間還流した。溶液にヨウ化ナトリウム（24.9g、166mmol）をさらに添加し、溶液をさらに16時間還流した。さらにヨウ化ナトリウム（12.5g、83.6mmol）を添加し、溶液を4.5時間還流した。溶液を室温に冷却して、10%のチオ硫酸ナトリウム/10%の炭酸ナトリウム（300mL）水溶液とエーテル（400mL）との間で分割した。エーテル層を鹹水（100mL）で洗浄して硫酸ナトリウムの無水物を通して乾燥した。溶液をデカントして真空中で乾燥し、茶色の固体として16.8g（85%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000061
NMRによって測定すると、生成物中に5mol%の開始物質2,5-ジクロロ-ピリジンが存在した。
【０１６０】
b)5-クロロ-2-シアノ-ピリジン：
5-クロロ-2-ヨード-ピリジン（16.6g、69.5mmol）、シアン化第一銅（8.15g、91.0mmol）およびピリジン（120mL）の撹拌された溶液をアルゴン下で1.5時間還流した。溶液を室温に冷却してシアン化カリウム水溶液（56g/L、500mL）へ注いだ。溶液をジクロロメタン（4×200mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムの無水物を通して乾燥し、デカントして、50℃で濃縮した。生成物をカラム（ジクロロメタン）によって精製し、白い固体として6.8g（70%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000062
【０１６１】
c)5-クロロ-ピリジン-2-アミドオキシム：
5-クロロ-2-シアノ-ピリジン（6.751g、48.7mmol）および50wt%ヒドロキシルアミン水溶液（3.5mL、57mmol）、エタノール（10mL）、およびテトラヒドロフラン（50mL）の溶液を室温で20分間撹拌し、溶液を濃縮した。生成物をヘキサン（50mL）に懸濁して、5分間還流し、室温に冷却して濾過し、白い固体として7.9g（94%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000063
【０１６２】
d)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（5-クロロ-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例17と同様に調製した。5-クロロ-ピリジン-2-アミドオキシム（3.44g、20.0mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（3.62g、20.0mmol）から、白い固体として5.06g（85%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000064
【０１６３】
実施例37
4-（2-{4-[5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル）-モルホリン
4-[5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノール（50mg、0.179mmol）および炭酸カリウム（25mg、0.179mmol）のエタノールの無水物溶液（1mL）の混合液に、4-（2-クロロエチル）モルホリン（66.7mg、0.358mmol）を添加した。反応混合液を1時間還流し、次いで室温に冷却して沈殿を形成させた。沈殿を濾過して黄褐色の固体として33.3mg（47.3%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000065
【０１６４】
実施例38
（2-{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-エチル）-ジメチル-アミン
標記化合物は、実施例37に記載のものと同様の手順によって、4-[5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノールおよび2-（ジメチルアミノ）エチルブロミドから調製した。
2005504014.tif 000066
【０１６５】
実施例39
{4-[5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル
標記化合物は、実施例37に記載のものと同様の手順によって、4-[5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェノールおよびメチルブロモ酢酸から、白い固体（30.3mg、52.0%）として調製した。
2005504014.tif 000067
【０１６６】
実施例40
5-（3,4,5-トリクロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16の通りに、3,4,5-トリクロロ-チオフェン-2-カルボキシルクロライド（0.150g、0.600mmol）および4-トリフルオロメチル-ベンズアミドオキシム（0.122g、0.600mmol）から、白い固体（0.208g、87%）として調製した。
2005504014.tif 000068
【０１６７】
実施例41
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（6-メトキシ-ピリジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16の通りに、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（0.150g、0.828mmol）および6-メトキシ-ピリジン-3-アミドオキシム（0.138g、0.828mmol）から、白い固体（166mg、63%）として調製した。
2005504014.tif 000069
【０１６８】
実施例42
3-（4-ブトキシ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)4-ブトキシ-ベンズアミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cの通りに、ヒドロキシルアミン（0.195mL）および4-ブトキシベンゾニトリル（0.500g、2.85mmol）から、白い固体（0.534g、92%）として調製した。
2005504014.tif 000070
【０１６９】
b)3-（4-ブトキシ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16の通りに、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（86mg、0.480mmol）および4-ブトキシ-ベンズアミドオキシム（100mg、0.480mmol）から、黄褐色の固体（0.113g、71%）として調製した。
2005504014.tif 000071
【０１７０】
実施例43
3-（4-アミノピリミジン-5-イル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、4-アミノ-ピリミジン-5-アミドオキシム（50mg、0.33mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（59mg、0.33mmol）から調製し、黄色の固体として25mg（27%）を得た。
2005504014.tif 000072
【０１７１】
実施例44
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-アミドオキシム（429mg、2.09mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（378mg、2.09mmol）から調製し、白い固体として535mg（77%）を得た。
2005504014.tif 000073
【０１７２】
実施例45
5-（3-ブロモ-5-ホルミル-フラン2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
5-（3-ブロモ-フラン2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（599mg、1.84mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10mL）を、ドライアイス/アセトン浴の1.5Mのリチウムジイソプロピルアミド（1.3mL、1.95mmol）およびテトラヒドロフラン（10mL）の撹拌した溶液に対し、アルゴン下で20分にわたって添加し、これを1時間撹拌した。次いで、溶液に乾燥DMF（1.5mL、19.4mmol）を滴下して添加し、溶液を30分間撹拌した。ドライアイス浴を氷浴に置き換えて、溶液を20分間撹拌した。氷浴を除去して、溶液をメタノール（10mL）で、次いで飽和した重炭酸ナトリウム（3mL）で急冷した。溶液がpH3に達するまで1N塩酸を溶液に添加した。溶液をジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。抽出液を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）によって2回精製し、明るい黄色の固体として393mg（60%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000074
【０１７３】
実施例46
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（ピリミジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)ピリミジン-2-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、2-シアノピリミジン（341mg、3.25mmol）および0.576Mの塩酸ヒドロキシルアミンの95%のエタノール溶液（5.65mL、3.25mmol）から調製し、293mg（65%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000075
【０１７４】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（ピリミジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、ピリミジン-2-アミドオキシム（41mg、0.30mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（51mg、0.28mmol）から調製し、35mg（39%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000076
【０１７５】
実施例47
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（N-オキシド-ピリジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、N-オキシド-ピリジン-3-アミドオキシム（53mg、0.35mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（63mg、0.35mmol）から調製し、38mg（39%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000077
【０１７６】
実施例48
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（6-クロロ-ピリジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)6-クロロ-ピリジン-3-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、6-クロロ-3-シアノ-ピリジン（416mg、3.00mmol）および0.576Mの塩酸ヒドロキシルアミンの95%のエタノール溶液（5.8mL、3.3mmol）から調製し、275mg（53%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000078
【０１７７】
b)5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、6-クロロ-ピリジン-3-アミドオキシム（47mg、0.27mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（50mg、0.28mmol）から調製し、49mg（27%）の明るいピンク色の固体を得た。
2005504014.tif 000079
【０１７８】
実施例49
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（617mg、3.00mmol）および0.576Mの塩酸ヒドロキシルアミンの95%のエタノール溶液（5.8mL、3.3mmol）から調製し、528mg（74%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000080
【０１７９】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドオキシム（66mg、0.28mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（50mg、0.28mmol）から調製し、68mg（68%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000081
【０１８０】
実施例50
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（3,4-ジクロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)3,4-ジクロロ-ベンズアミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、3,4-ジクロロ-ベンゾニトリル（516mg、3.00mmol）および0.576Mの塩酸ヒドロキシルアミン95%のエタノール溶液（5.8mL、3.3mmol）から調製し、276mg（45%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000082
【０１８１】
b)5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、3,4-ジクロロベンズアミドオキシム（57mg、0.28mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（50mg、0.28mmol）から調製し、63mg（69%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000083
【０１８２】
実施例51
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2アミドオキシム（516mg、2.52mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（455mg、2.51mmol）から調製し、764mg（92%）のオフホワイトの固体を得た。
2005504014.tif 000084
【０１８３】
実施例52
3-（3-ブロモ-チオフェン-2-イル）-5-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)3-ブロモ-チオフェン-2-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、3-ブロモ-2-シアノ-チオフェン（564mg、3.00mmol）および0.576Mの塩酸ヒドロキシルアミンの95%のエタノール溶液（5.8mL、3.3mmol）から調製し、383mg（58%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000085
【０１８４】
b)3-（3-ブロモ-チオフェン-2-イル）-5-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例36cと同様に、4-クロロ-ベンゾイルクロライド（60μL、0.47mmol）および3-ブロモ-チオフェン-2-アミドオキシム（102mg、0.461mmol）から調製し、80mg（51%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000086
【０１８５】
実施例53
3-（3-ブロモ-チオフェン-2-イル）-5-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、4-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロライド（66μL、0.44mmol）および3-ブロモ-チオフェン-2-アミドオキシム（98mg、0.44mmol）から調製し、130mg（78%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000087
【０１８６】
実施例54
3-（4-アセトアミド-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、4-アセトアミドベンズアミドオキシム（55.4mg、0.287mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（52.4mg、0.289mmol）から調製し、33.6mg（37%）の明るいオレンジの固体を得た。
2005504014.tif 000088
【０１８７】
実施例55
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（3-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、3-トリフルオロメチル-ベンズアミドオキシム（70.3mg、0.344mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（62mg、0.343mmol）から調製し、オフホワイトの固体として81.6mg（72%）を得た。
2005504014.tif 000089
【０１８８】
実施例56
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-アミドオキシム（418mg、2.04mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（369mg、2.04mmol）から調製し、538mg（80%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000090
【０１８９】
実施例57
3-（2-アミノ-4-クロロ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)2-アミノ-4-クロロ-ベンズアミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、2-アミノ-4-クロロ-ベンゾニトリル（458mg、3.00mmol）および0.576Mの塩酸ヒドロキシルアミンの95%のエタノール溶液（5.8mL、3.3mmol）から調製し、377mg（68%）の明るい黄色の固体を得た。
2005504014.tif 000091
【０１９０】
b)3-（2-アミノ-4-クロロ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、2-アミノ-4-クロロ-ベンズアミドオキシム（63.2mg、0.336mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（62mg、0.343mmol）から調製し、16.2mg（16%）の黄色の固体を得た。
2005504014.tif 000092
【０１９１】
実施例58
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（キノリン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)キノリン-2-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、2-シアノ-キノリン（463mg、3.00mmol）および50wt%ヒドロキシルアミン（200μL、3.26mmol）から調製し、554mg（98%）の明るい黄色の固体を得た。
2005504014.tif 000093
【０１９２】
b)5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、キノリン-2-アミドオキシム（64.5mg、0.346mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（62.5mg、0.345mmol）から調製し、31mg（29%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000094
【０１９３】
実施例59
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（イソキノリン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)イソキノリン-3-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、イソキノリン-3-カルボニトリル（364mg、2.36mmol）および50wt%ヒドロキシルアミン（160μL、2.61mmol）から調製し、439mg（99%）の明るい黄色の固体を得た。
2005504014.tif 000095
【０１９４】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（イソキノリン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、イソキノリン-3-アミドオキシム（64.7mg、0.346mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（62.5mg、0.343mmol）から調製し、65.8mg（61%）のオフホワイトの固体を得た。
2005504014.tif 000096
【０１９５】
実施例60
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)4-メチル-ピリジン-2-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル（441mg、3.73mmol）および50wt%のヒドロキシルアミン（250μL、4.08mmol）から調製し、427mg（76%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000097
【０１９６】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-メチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、4-メチル-ピリジン-2-アミドオキシム（50.5mg、0.334mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（60.7mg、0.335mmol）から調製し、72.7mg（80%）のオフホワイトの固体を得た。
2005504014.tif 000098
【０１９７】
実施例61
5-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、4-クロロベンズアミドオキシムおよび2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-カルボキシレートから、明るいオレンジの固体として調製した。
2005504014.tif 000099
【０１９８】
実施例62
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-シアノ-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)4-シアノ-ピリジン-2-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、2,4-ジシアノ-ピリジン（481mg、3.72mmol）、50wt%ヒドロキシルアミン（240μL、3.92mmol）から調製し、452mg（75%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000100
【０１９９】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-シアノ-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、4-シアノ-ピリジン-2-アミドオキシム（49.1mg、0.303mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（55mg、0.30mmol）から調製し、73.5mg（84%）のオフホワイトの固体を得た。
2005504014.tif 000101
【０２００】
実施例63
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-シアノ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)4-シアノ-ベンズアミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、テレフタロニトリル（384mg、3.00mmol）、50wt%ヒドロキシルアミン（200μL、3.26mmol）から調製し、196mg（41%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000102
【０２０１】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-シアノ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、4-シアノ-ベンズアミドオキシム（49.0mg、0.304mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（55mg、0.30mmol）から調製し、73.4mg（84%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000103
【０２０２】
実施例64
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)5-メチル-ピリジン-2-アミドオキシム：
5-メチル-2-ブロモ-ピリジン（505mg、2.93mmol）を数秒間シアン化第一銅（287mg、3.20mmol）で融解した。混合液を室温に冷却して酢酸エチル（3×5mL）で抽出した。抽出液を濾過して濃縮し、86mgの明るい緑色の固体を得た。固体に50wt%のヒドロキシルアミン（45μL、0.73mmol）、およびエタノール（5mL）を添加し、生じた溶液をアルゴン下で30分間還流した。溶液を室温に冷却して濃縮して乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（95：5、酢酸エチル：メタノール）、白い固体として60.7mg（14%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000104
【０２０３】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（5-メチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、5-メチル-ピリジン-2-アミドオキシム（26mg、0.17mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（31.7mg、0.175mmol）から調製し、39.4mg（82%）のオフホワイトの固体を得た。
2005504014.tif 000105
【０２０４】
実施例65
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)6-メチル-ピリジン-3-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、6-メチル-ニコチンニトリル（354mg、3.00mmol）、50wt%ヒドロキシルアミン（200μL、3.26mmol）から調製し、300mg（66%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000106
【０２０５】
b)5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、6-メチル-ピリジン-3-アミドオキシム（45.9mg、0.304mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（55mg、0.30mmol）から調製し、60.8mg（72%）のオフホワイトの固体を得た。
2005504014.tif 000107
【０２０６】
実施例66
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（ピラジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、ピラジン-2-アミドオキシム（42.2mg、0.306mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（55mg、0.30mmol）から調製し、67.4mg（84%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000108
【０２０７】
実施例67
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-[4-（メチルカルボキシ）-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)4-（メチルカルボキシ）-ベンズアミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、4-（メチルカルボキシ）-ベンゾニトリル（483mg、3.00mmol）、50wt%のヒドロキシルアミン（195μL、3.18mmol）から調製し、403mg（69%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000109
【０２０８】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-[4-（メチルカルボキシ）-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、4-（メチルカルボキシ）-ベンズアミドオキシム（234mg、1.21mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（218.7mg、1.21mmol）から調製し、340mg（88%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000110
【０２０９】
実施例68
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（キノリン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)キノリン-3-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、3-シアノ-キノリン（464mg、3.01mmol）および50wt%ヒドロキシルアミン（200μL、3.26mmol）から調製し、141mg（25%）の明るい黄色の固体を得た。
2005504014.tif 000111
【０２１０】
b)5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(キノリン-3-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、キノリン-3-アミドオキシム（56.9mg、0.304mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（55mg、0.30mmol）から調製し、85.0mg（89%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000112
【０２１１】
実施例69
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)8-ヒドロキシ-キノリン-2-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、8-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニトリル（508mg、2.99mmol）および50wt%のヒドロキシルアミン（200μL、3.26mmol）から調製し、541mg（89%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000113
【０２１２】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、キノリン-8-オル-2-アミドオキシム（61.8mg、0.304mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（55mg、0.30mmol）から調製し、16.3mg（16%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000114
【０２１３】
実施例70
5-（3-シアノ-チオフェン-2-イル）-3-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-シアノ-チオフェン-2-カルボン酸（42.5mg、0.278mmol）および塩化メチレン（1.5mL）の撹拌した溶液に、アルゴン下の氷浴において2分にわたって塩化オキサリル（205μL、0.410mmol）を添加し、次いで2滴のジメチルホルムアミドを添加した。溶液を5分間撹拌して氷浴を除去し、溶液を1時間撹拌した。溶液を濃縮して乾燥させ、白い固体を得た。固体に5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-アミドオキシム（56.4mg、0.275mmol）およびピリジン（1.6mL）を添加し、生じた溶液を10分間外界温度で撹拌した。次いで、溶液を21時間還流した。溶液を室温に冷却し、生成物を5mLの脱イオン水の添加によって沈殿させた。沈殿を濾過し、脱イオン水で洗浄して減圧下で乾燥し、ピンク色の固体として38.3mg（43%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000115
【０２１４】
実施例71
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)5,6-ジクロロ-ピリジン-3-カルボニトリル：
5,6-ジクロロ-ピリジン-3-カルボン酸（1.11mg、5.79mmol）および塩化メチレン（1.5mL）の撹拌した溶液に、アルゴン下の氷浴において25分にわたり塩化オキサリル（4.4mL、8.8mmol）を添加し、続いて2滴のジメチルホルムアミドを添加した。溶液を5分間撹拌して氷浴は除去し、溶液を1.5時間撹拌した。溶液を濃縮して白い固体を得た。固体にテトラヒドロフラン（5.0mL）および7Nアンモニアのメタノール溶液（4.0mL、28.0mmol）を添加した。溶液を1分間撹拌し、次いで脱イオン水（25mL）および1：1ジクロロメタン：酢酸エチル（3×50mL）間で分割した。有機層を濃縮した。塩化チオニル（50mL）を固体に添加し、溶液をアルゴン下で69時間還流した。溶液を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィによって2回精製し（1：2、ヘキサン：酢酸エチル、次いで1：1、ヘキサン：酢酸エチルによる）、268mg（27%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000116
【０２１５】
b)5,6-ジクロロ-ピリジン-3-アミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、5,6-ジクロロ-ピリジン-3-カルボニトリル（257mg、1.485mmol）および50wt%ヒドロキシルアミン（96.0μL、1.57mmol）から調製し、明るい黄色の固体として234mg（76%）の生成物を得た。
2005504014.tif 000117
【０２１６】
c)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、5,6-ジクロロ-ピリジン-3-アミドオキシム（101mg、0.491mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（88.9mg、0.491mmol）から調製し、101mg（62%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000118
【０２１７】
実施例72
5-（3-ブロモ-フラン-2-イル）-3-（5-クロロ-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例70と同様に、3-ブロモ-フラン-2-カルボン酸（381.7mg、2.00mmol）および5-クロロ-ピリジン-2-アミドオキシム（343mg、2.00mmol）から調製し、353mg（54%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000119
【０２１８】
実施例73
5-（3-ブロモ-フランブロモ-フラン-2-イル）-3-（6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-アミドオキシム（508mg、2.48mmol）および3-ブロモ-フラン-2-カルボニルクロライド（520mg、2.48mmol）から調製し、725mg（81%）の明るい黄色の固体を得た。
2005504014.tif 000120
【０２１９】
実施例74
5-（3-ブロモ-フラン-2-イル）-3-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-アミドオキシム（480mg、2.34mmol）および3-ブロモ-フラン-2-カルボニルクロライド（490mg、2.34mmol）から調製し、718mg（85%）の明るい黄色の固体を得た。
2005504014.tif 000121
【０２２０】
実施例75
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、2-メチル-チアゾール-4-アミドオキシム（24.6mg、0.156mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（28.7mg、0.159mmol）から調製し、18.2mg（40%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000122
【０２２１】
実施例76
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロ-チアゾール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、5-ニトロ-チアゾール-2-アミドオキシム（17.2mg、0.0914mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（16.4mg、0.0905mmol）から調製し、6.7mg（23%）の黄色の固体を得た。
2005504014.tif 000123
【０２２２】
実施例77
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（7-メチル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、7-メチル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミドオキシム（13.8mg、0.0532mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（9.8mg、0.0541mmol）から調製し、9.8mg（48%）のオフホワイトの固体を得た。
2005504014.tif 000124
【０２２３】
実施例78
5-(3-ブロモ-フラン-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、4-クロロベンズアミドオキシム（479mg、2.29mmol）および3-ブロモ-フラン-2-カルボニルクロライド（390mg、2.29mmol）から調製し、570mg（81%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000125
【０２２４】
実施例79
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-[2-（4-クロロ-フェニル）エチル]-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)3-（4-クロロ-フェニル）-プロピルアミドオキシム：
標記化合物は、実施例36cと同様に、3-（4-クロロ-フェニル）-プロピオニトリル（535mg、3.23mmol）および50wt%ヒドロキシルアミン（120μL、1.96mmol）から調製し、白い固体として240mg（37%）の生成物を得た。
2005504014.tif 000126
【０２２５】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-[2-（4-クロロ-フェニル）エチル]-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例16と同様に、3-（4-クロロ-フェニル）-プロピルアミドオキシム（76.2mg、0.384mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（69.9mg、0.386mmol）から調製し、71.8mg（57%）のオフホワイトの固体を得た。
2005504014.tif 000127
【０２２６】
実施例80
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-クロロ-フェノキシメチル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例16と同様に、2-（4-クロロフェノキシ）-エチルアミドオキシム（25.0mg、0.125mmol）および3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（23.1mg、0.128mmol）から調製し、20.1mg（57%）の褐色の固体を得た。
2005504014.tif 000128
【０２２７】
実施例81
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール
4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミジンヒドロクロライド（102mg、0.42mmol）の3Mの水酸化ナトリウム溶液（10mL）をジクロロメタン（4×10mL）で抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムの無水物を通して乾燥し、デカントして濃縮し、白い粉末（74mg、73%）を得た。白い粉末（64mg、0.27mmol）を2-ブロモ-1-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-エタノン（54mg、0.23mmol）およびジメチルホルムアミド（2.0mL）と混合して50℃において1時間アルゴン下で加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、飽和した重炭酸ナトリウム（6mL）を添加した。溶液をジクロロメタン（4×10mL）で抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムの無水物を通して乾燥し、デカントして、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し（13：2、ヘキサン：酢酸エチル）、白い粉末として27mg（34%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000129
【０２２８】
実施例82
5-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール
標記化合物は、実施例81と同様に、トリフルオロメチル-ベンズアミジン（35mg、0.19mmol）、および2-ブロモ-1-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-1-エタノン（52mg、0.18mmol）から調製し、15mg（22%）の褐色の固体を得た。
2005504014.tif 000130
【０２２９】
実施例83
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-（4-トリフルオロメチルフェニル）-1H-イミダゾール
標記化合物は、実施例81と同様に、トリフルオロメチル-ベンズアミジン（26mg、0.15mmol）および2-ブロモ-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-エタノン（37mg、0.15mmol）から調製し、12mg（24%）の褐色の固体を得た。
2005504014.tif 000131
【０２３０】
実施例84
5-（6-クロロ-ピリジン-3-イル）-2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,3,4]-オキサジアゾール
a)3-クロロ-チオフェン-カルボニルヒドラジド：
3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（647mg、3.57mmol）のジクロロメタン溶液（10mL）をアルゴン下の氷浴においてヒドラジン（350μL、11.2mmol）のジクロロメタン溶液（10mL）の撹拌した溶液に5分にわたって添加した。氷浴を除去し、溶液を外界温度で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（10mL）とジクロロメタン（8×8mL）との間で分割した。ジクロロメタン層を合わせて、硫酸ナトリウムの無水物を通して乾燥し、デカントし、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（43：57、ヘキサン：酢酸エチル）、白い固体として502mg（80%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000132
【０２３１】
b)6-クロロ-ニコチン酸N'-（3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル）-ヒドラジド：
3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルヒドラジド（70mg、0.40mmol）、6-クロロニコチノイルクロライド（76mg、0.43mmol）、およびジクロロメタン（10mL）の溶液を5分間撹拌した。溶液に飽和した重炭酸ナトリウム溶液（10mL）を添加し、これを5分間撹拌した。層を分離して、水相をジクロロメタン（8×10mL）で抽出した。酢酸エチル（50mL）を合わせた有機相に添加し、これを硫酸ナトリウムの無水物を通して乾燥し、デカントして、濃縮し、白い粉末として120mg（96%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000133
【０２３２】
c)5-（6-クロロ-ピリジン-3-イル）-2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,3,4]-オキサジアゾール：
6-クロロ-ニコチン酸N'-（3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル）-ヒドラジド（60mg、0.19mmol）および塩化チオニル（6mL）をアルゴン下で3.5時間還流し、次いで室温に冷却して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（5：2、ヘキサン：酢酸エチル）、オフホワイトの粉末として33mg（58%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000134
【０２３３】
実施例85
2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-5-（ピリジン-3-イル）-[1,3,4]-オキサジアゾール
a)ニコチン酸N'-（3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル）-ヒドラジド：
標記化合物は、実施例84bと同様に、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルヒドラジド（70mg、0.40mmol）およびニコチノイルクロライドヒドロクロライド（348mg、1.96mmol）から調製し、76mg（68%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000135
【０２３４】
b)2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-5-（ピリジン-3-イル）-[1,3,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例84cと同様に、ニコチン酸N'-（3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル）-ヒドラジド（52mg、0.18mmol）および塩化チオニルから調製し、17mg（35%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000136
【０２３５】
実施例86
5-（4-クロロ-フェニル）-2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,3,4]-オキサジアゾール
a)4-クロロ安息香酸N'-（3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル）-ヒドラジド：
標記化合物は、実施例84bと同様に、3-クロロ-チオフェン-2カルボニルヒドラジド（70mg、0.40mmol）および4-クロロベンゾイルクロライド（50.5μL、0.40mmol）から調製し、130mg（100%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000137
【０２３６】
b)5-（4-クロロ-フェニル）-2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,3,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例84cと同様に、4-クロロ安息香酸N'-(3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジド（55mg、0.17mmol）および塩化チオニルから調製し、46mg（89%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000138
【０２３７】
実施例87
5-（3-ブロモ-5-モルホリノメチル-フラン-2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール；
および
5-（3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
5-（3-ブロモ-5-ホルミル-フラン-2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（60mg、0.170mmol）、水素化ホウ素ナトリウム（10.5mg、0.167mmol）、酢酸（10.0μL、0.173mmol）、およびメタノール（2.0mL）の撹拌溶液に、アルゴン下で、モルホリン（50μL、0.57mmol）を添加した。溶液を24時間撹拌し、濃縮して乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（2：1、ヘキサン：酢酸エチル）、白い固体として12mg（17%）の5-（3-ブロモ-5-モルホリノメチル-フラン-2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールを得た。
2005504014.tif 000139
また、白い固体として12mg（20%）の5-（3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールを得た。
2005504014.tif 000140
【０２３８】
実施例88
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール
a)3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジド：
氷浴においてヒドラジン（0.433mL、13.8mmol）の冷却したジクロロメタン溶液（13.8mL）に3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（1.0g、5.52mmol）の13.8mLのジクロロメタン溶液を滴下して添加した。添加後、反応溶液をゆっくりと室温にして1.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、固体を脱イオン水（13.8mL）に懸濁した。沈殿を濾過して、減圧下で乾燥し、白い固体として0.716g（73%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000141
【０２３９】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-1H-[1,2,4]-トリアゾール：
4-トリフルオロメチル-ベンズアミジン（0.442g、1.13mmol）のエタノール溶液（3mL）に、ナトリウムメトキシド（0.442g、2.26mmol）のエタノール溶液（2.26mL）を添加した。牛乳のようなスラリーを45分間室温で撹拌し、濾過した。エタノールろ液に3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジドを添加して、生じた溶液を12時間還流し、室温に冷却して溶媒を真空中で蒸発させた。固体を濾過し、減圧下で乾燥してカラムクロマトグラフィによって精製し（勾配8：1-5:1、ヘキサン：酢酸エチル）、黄色がかった固体として0.141g（37%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000142
【０２４０】
実施例89
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-フェニル-1H-[1,2,4]-トリアゾール
標記化合物は、実施例88bと同様の手順によって、塩酸ベンズアミジンおよび3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジドから黄色がかった固体として調製した（0.141g、37%）。
2005504014.tif 000143
【０２４１】
実施例90
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-メチル-フェニル）-1H-[1,2,4]-トリアゾール
標記化合物は、実施例88bと同様の手順によって、4-メチル-ベンズアミジンヒドロクロライドおよび3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジドから、黄色の固体として調製した（0.054g、17%）。
2005504014.tif 000144
【０２４２】
実施例91
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（3-メチル-フェニル）-1H-[1,2,4]-トリアゾール
標記化合物は、実施例88bと同様の手順によって、3-メチル-ベンズアミジンヒドロクロライドおよび3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジドから、黄色の固体として調製した（0.013g、5.6%）。
2005504014.tif 000145
【０２４３】
実施例92
5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール
標記化合物は、実施例88bと同様の手順によって、2-アミジン-ピリジンヒドロクロライドおよび3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジドから、黄色の固体として調製した（0.025g、11.4%）。
2005504014.tif 000146
【０２４４】
実施例93
2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-5-フェニル-オキサゾール
a)3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸（2-オキソ-2-フェニル-エチル）-アミド：
氷浴において冷却した2-アミノアセトフェノンヒドロクロライド（0.098g、0.552mmol）のピリジン溶液（3mL）に、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（0.100g、0.552mmol）のピリジン溶液（1mL）を添加した。添加後、氷浴を除去し、生じた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで30分間還流した。反応混合液を室温に冷却して沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して0.104g（69%）の黄褐色の固体を得た。
2005504014.tif 000147
【０２４５】
b)2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-5-フェニル-オキサゾール：
硫酸（1mL）に3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸（2-オキソ-2-フェニル-エチル）-アミド（0.075g、0.330mmol）を部分的に添加し、溶液を室温においてアルゴン下で0.5時間撹拌し、次いで、水を注ぎ入れ（100mL）、沈殿を形成させた。沈殿を濾過し、固体を酢酸エチルに溶解し、次いで飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4を通して乾燥させ、濾過して濃縮し、黄褐色の固体として0.027g（44%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000148
【０２４６】
実施例94
5-（4-ブロモ-フェニル）-2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキサゾール
a)3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[2-（4-ブロモ-フェニル）-2-オキソ-エチル]-アミド：
化合物は、実施例93aと同様の手順によって、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライドおよび2-アミノ-4'-ブロモアセトフェノンヒドロクロライドから、オレンジの固体として調製した。
2005504014.tif 000149
【０２４７】
b)5-（4-ブロモ-フェニル）-2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキサゾール：
標記化合物は、実施例93bと同様の手順によって、3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[2-（4-ブロモ-フェニル）-2-オキソ-エチル]-アミドから、黄褐色の固体として調製した（0.059g、62%）。
2005504014.tif 000150
【０２４８】
実施例95
2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-5-（4-メトキシ-フェニル）-オキサゾール
a)3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[2-（4-メトキシ-フェニル）-2-オキソ-エチル]-アミド：
標記化合物は、実施例93aと同様の手順によって、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライドおよび2-アミノ-4'-メトキシアセトフェノンから、オレンジの固体として調製した。
2005504014.tif 000151
【０２４９】
b)2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-5-（4-メトキシ-フェニル）-オキサゾール：
標記化合物は、実施例93bと同様の手順によって、3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[2-（4-メトキシ-フェニル）-2-オキソ-エチル]-アミドから、黄褐色の固体として調製した（0.023g、24%）。
2005504014.tif 000152
【０２５０】
実施例96
5-（4-クロロ-フェニル）-2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキサゾール
標記化合物は、実施例93bと同様の手順によって、3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[2-（4-クロロ-フェニル）-2-オキソ-エチル]-アミドから、黄褐色の固体として調製した（0.0058g、43%）。
2005504014.tif 000153
【０２５１】
実施例97
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-フェニル-オキサゾール
a)N-[2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-エチル]-ベンズアミド：
2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-1-エチルアミンヒドロクロライド（0.05g、0.235mmol）のピリジン溶液（0.5mL）で氷浴において冷却されたものに、塩化ベンゾイル（0.02mL、0.235mmol）滴を添加した。反応溶液を15分間氷浴中で撹拌し、水を注いで酢酸エチルによって抽出した。抽出液を1NのHCl溶液、鹹水で洗浄してMgSO4を通して乾燥させ、濾過して濃縮し、0.047g（72.7%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000154
【０２５２】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-フェニル-オキサゾール：
N-[2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-エチル]-ベンズアミド（0.048g、0.171mmol）の硫酸混合液（1mL）を室温で40分間撹拌した。混合液を水に注いで濾過した。固体を酢酸エチルに溶解して水、飽和した重炭酸ナトリウム、鹹水、および水で洗浄した。有機層をMgSO4を通して乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（25：1-100%、CH2Cl2/MeOH）、白い固体として0.001g（2.2%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000155
【０２５３】
実施例98
2-（4-クロロ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキサゾール
a)N-[2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-エチル]-4-クロロ-ベンズアミド：
標記化合物は、実施例97aと同様の手順によって、2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-1-エチルアミンヒドロクロライド（0.05g、0.235mmol）および4-クロロ-ベンゾイルクロライド（0.02mL、0.235mmol）から調製し、0.048g（72.7%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000156
【０２５４】
b)2-（4-クロロ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキサゾール：
標記化合物は、実施例97bと同様の手順によって、N-[2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-エチル]-4クロロ-ベンズアミド（0.050g、0.159mmol）から調製し、黄褐色の固体として0.020g（42%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000157
【０２５５】
実施例99
2-（6-クロロ-ピリジン-3-イル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキサゾール
a)6-クロロ-N-[2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-エチル]-ニコチンアミド：
標記化合物は、実施例98aと同様の手順によって、2-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-オキソ-1-エチルアミンヒドロクロライドおよび6-クロロニコチノイルクロライドから、白い固体として調製した（0.044g、30%）。
2005504014.tif 000158
【０２５６】
b)2-（6-クロロ-ピリジン-3-イル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキサゾール：
標記化合物は、実施例98bと同様の手順によって、6-クロロ-N-[2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキソ-エチル]-ニコチンアミドから、黄褐色の固体として調製した（0.026g、69.2%）。
2005504014.tif 000159
【０２５７】
実施例100
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-オキサゾール
a)N-（2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-エチル）-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド：
標記化合物は、実施例98aと同様の手順によって、2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-1-エチルアミンヒドロクロライドおよび4-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロライドから、白い固体として調製した（0.044g、30%）。
2005504014.tif 000160
【０２５８】
b)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-オキサゾール：
標記化合物は、実施例98bと同様の手順によって、N-（2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-2-オキソ-エチル）-4-トリフルオロメチル-ベンズアミドから、白い固体として調製した（0.0056g、11.8%）。
2005504014.tif 000161
【０２５９】
実施例101
2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-4-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-オキサゾール
3-クロロ-チオフェン-2-カルボキサミド（0.145g、0.898mmol）および4-トリフルオロメチル-フェナシルブロミド（0.200g、0.749mmol）を封管に配置し、150℃において4時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで急冷し、カラムクロマトグラフィで残渣を精製した（勾配100：1、20:1、ヘキサン：ジクロロメタン）。生成物を調製用TLCによってさらに精製し（100：1、ヘキサン：ジクロロメタン）、白い固体として0.0148g（5.0%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000162
【０２６０】
実施例102
4-（4-クロロ-フェニル）-2-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-オキサゾール
標記化合物は、実施例101と同様の手順によって、3-クロロ-チオフェン-2カルボキサミド（0.100g、1.03mmol）および4-クロロ-フェナシルブロミド（0.200g、0.856mmol）から、白い固体として調製した（0.006g、3.2%）。
2005504014.tif 000163
【０２６１】
実施例103
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール
a)3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノン：
1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-エタノン（0.450g、2.80mmol）および4-クロロベンズアルデヒド（0.393g、2.80mmol）のエタノール（11.2mL）の溶液に、0.5M水酸化ナトリウム水溶液（5.6mL）を添加した。反応混合物を2.5時間撹拌して、酢酸エチル（20mL）で希釈し、1NのHCl、鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥し、濾過して蒸発させて、黄色がかった固体（0.530g、60%）を得た。
2005504014.tif 000164
【０２６２】
b)3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール：
3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノン（50mg、0.176mmol）のエタノール溶液（1.5mL）および水酸化ナトリウム（7.0mg、0.176mmol）にヒドラジン（5μL）滴を添加し、反応混合液を70℃で16時間加熱した。これを濃縮して、残渣をクロマトグラフィによって精製し（3：1、ヘキサン：酢酸エチル）、5.0mg（8.0%）のオフホワイトの固体を得た。
2005504014.tif 000165
【０２６３】
実施例104
4-クロロ-N-[5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンズアミド
a)4-クロロ-N-シアノ-ベンズアミド：
シアナミド（124mg、2.94mmol）の3.0MのNaOH溶液（3.0mL）を4-クロロ-ベンゾイルクロライド（310μL、2.43mmol）のエーテル溶液（4.0mL）に添加し、混合液を2.5時間撹拌した。混合液を10%のHClでpH3に酸性化して沈殿を形成させた。沈殿を濾過して、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、白い固体として353mgの未精製の生成物を得た。
【０２６４】
b)4-クロロ-N-（N-ヒドロキシ-アミジン）ベンズアミド：
上記の未精製の4-クロロ-N-シアノ-ベンズアミド（164mg）、50wt%ヒドロキシルアミン水溶液、およびエタノールの溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を濃縮して、標記化合物をカラムクロマトグラフィによって精製し（95：5、酢酸エチル：メタノール）、白い固体として55.1mgの標記化合物を得た。
【０２６５】
c)4-クロロ-N-[5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンズアミド：
4-クロロ-N-(N-ヒドロキシ-アミジン)ベンズアミド（38.2mg、0.179mmol）、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（32.8mg、0.181mmol）、およびピリジン（2.0mL）の溶液を室温でアルゴン下において10分間撹拌した。溶液を1時間還流し、室温に冷却して水（6mL）で希釈し、沈殿を形成させた。沈殿を濾過して減圧下で乾燥した。生成物を調製用TLCによって精製し（2：1、ヘキサン：酢酸エチル）白い固体として4.1mg（7%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000166
【０２６６】
実施例105
5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-フェニル-1H-ピラゾール
a)5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール：
3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノン（50mg、0.176mmol）のエタノール溶液（1.5mL）および水酸化ナトリウム（7.0mg、0.176mmol）にフェニルヒドラジン（17μL、0.176mmol）を滴下して添加し、反応溶液を70℃で3時間加熱した。これを濃縮して乾燥し、残渣をクロマトグラフィによって精製し（50：1、ヘキサン：酢酸エチル）、12.8mg（19.4%）の黄色がかった油を得た。
2005504014.tif 000167
【０２６７】
b)5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-フェニル-1H-ピラゾール：
5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール（11.0mg、0.029mmol）のジクロロメタン溶液（0.2mL）に、四酢酸鉛（6.6mg、0.029mmol）のジクロロメタン溶液（0.1mL）を滴下して添加した。反応混合液を室温で15分間撹拌し、次いで水（1mL）で希釈した。有機層を水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥して蒸発し、油を得た。油をHCl/エタノール（0.1mL、0.225M）の溶液に溶解して60℃で10分間加熱した。冷却後、ジクロロメタンを添加して、有機層を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィによって精製し（50：1、ヘキサン：酢酸エチル）、黄褐色の固体として5.9mg（54%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000168
【０２６８】
実施例106
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
a)5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105aと同様の手順によって、3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノン（50mg、0.176mmol）およびメチルヒドラジン（9μL、0.17mmol）から、黄色がかった油（20.9mg、38%）として調製した。
2005504014.tif 000169
【０２６９】
b)5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105bと同様に、5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール（19.0mg、0.061mmolから、黄褐色の固体（9.5mg、48%）として調製した。
2005504014.tif 000170
【０２７０】
実施例107
5-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1H-ピラゾール
a)5-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105aのものと同様の手順によって、3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノンおよび3-クロロ-フェニルヒドラジンから、黄色がかった固体（93.8mg、43%）として調製した。
2005504014.tif 000171
【０２７１】
b)5-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-フェニル-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105bのものと同様の手順によって、5-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールから、黄褐色の固体（5.0mg、5.4%）として調製した。
2005504014.tif 000172
【０２７２】
実施例108
1,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール
a)1,5-ビス-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105aのものと同様の手順によって、3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノンおよび4-クロロ-フェニルヒドラジンから、黄色がかった油（112mg、51.8%）として調製した。
2005504014.tif 000173
【０２７３】
b)1,5-ビス-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-フェニル-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105bのものと同様の手順によって、1,5-ビス-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールから、黄褐色の固体（5.4mg、5.6%）として調製した。
2005504014.tif 000174
【０２７４】
実施例109
5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール
a)5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105aのものと同様の手順によって、3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノンおよび2-ヒドラジノピリジンから、黄色がかった油（141mg、73.8%）として調製した。
2005504014.tif 000175
【０２７５】
b)5-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105bのものと同様の手順によって、5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-(ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールから、透明な結晶（9.0mg、6.2%）として調製した。
2005504014.tif 000176
【０２７６】
実施例110
5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（4-カルボキシ-フェニル）-1H-ピラゾール
a)5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（4-カルボキシ-フェニル）-4,5-ジヒドロ-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105aのものと同様の手順によって、3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノンおよび4-ヒドラジノ安息香酸から、黄色がかった油（166mg、74%）として調製した。
2005504014.tif 000177
【０２７７】
b)5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（4-カルボキシ-フェニル）-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105bのものと同様の手順によって、5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（4-カルボキシ-フェニル）-4,5-ジヒドロ-ピラゾールから、黄褐色の固体（1.0mg、1.4%）として調製した。
2005504014.tif 000178
【０２７８】
実施例111
5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（4-メタンスルホニル-フェニル）-1H-ピラゾール
a)5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（4-メタン-スルホニル-フェニル）-4,5-ジヒドロ-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105aのものと同様の手順によって、3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノンおよび4-メチル-スルホニルフェニルヒドラジンから、黄色がかった油（78mg、32%）として調製した。
2005504014.tif 000179
【０２７９】
b)5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（4-メタン-スルホニル-フェニル）-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105bのものと同様の手順によって、5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（4-メタンスルホニル-フェニル）-4,5-ジヒドロ-ピラゾールから、黄褐色の固体（14.2mg、18.0%）として調製した。
2005504014.tif 000180
【０２８０】
実施例112
5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1H-ピラゾール
a)5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（2-ヒドロキシ-エチル）-4,5-ジヒドロ-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105aのものと同様の手順によって、3-（4-クロロ-フェニル）-1-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-プロペノンおよび2-ヒドロキシエチル-ヒドラジンから、黄色がかった油（88mg、73%）として調製した。
2005504014.tif 000181
【０２８１】
b)5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1H-ピラゾール：
標記化合物は、実施例105bのものと同様の手順によって、5-（4-クロロ-フェニル）-3-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-1-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-ピラゾールから、黄褐色の固体（4.8mg、3.6%）として調製した。
2005504014.tif 000182
【０２８２】
実施例113
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-クロロアニリノ）[1,2,4]-オキサジアゾール
a)3-クロロ-チオフェン-2-シアノアミド：
シアナミド（0.232g、5.52mmol）の10%の水酸化ナトリウム溶液に、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニルクロライド（1.0g、5.52mmol）のジエチルエーテル溶液（2mL）を添加した。溶液を室温で40分間および氷浴で10分間撹拌し、次いで1NのHClを滴下して添加した。沈殿を回収してクロマトグラフィによって精製し（勾配4：1、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）、0.561g（56%）の黄褐色の固体を得た。
2005504014.tif 000183
【０２８３】
b)N-（4-クロロ-フェニル）-N-（3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル）-グアニジン：
3-クロロ-チオフェン-2-シアノアミド（0.207g、1.11mmol）の水溶液（5mL）に、p-クロロアニリンを添加し、続いて2NのHClでpH3に調整した。反応混合液を3時間還流し、白い固体を形成させた。反応混合液を室温に冷却して水酸化ナトリウム（0.5M）、水、鹹水で洗浄し、次いでMgSO4を通して乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（10：0.1、ジクロロメタン：メタノール）、0.083g（24%）の黄褐色の固体を得た。
2005504014.tif 000184
【０２８４】
c)5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-クロロアニリノ）[1,2,4]-オキサジアゾール：
N-（4-クロロ-フェニル）-N-（3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル）-グアニジン（50.0mg、0.159mmol）のメタノール溶液（1.0mL）を塩酸（0.146mL）に添加した。直ちに形成される沈殿および固体を濾過によって除去した。溶液にNaOCl（0.08mL）および炭酸カリウム水溶液（0.152mL、1.0M）を添加した。反応混合液を室温で1時間撹拌し、沈殿を濾過によって回収した。固体をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）によって精製し、0.008g（17.1%）の白い固体の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000185
【０２８５】
実施例114
5-（3-ブロモ-フラン-2-イル）-3-（4-フルオロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)3-ブロモ-フラン-2-カルボン酸：
リチウムジイソプロピルアミン（26.2mL、1.4M）のテトラヒドロフラン溶液（26mL）に3-ブロモ-フラン（5.0g、34.0mmol）のテトラヒドロフラン溶液（26mL）を-78℃で滴下して添加した。溶液を-78℃で30分間撹拌し、次いで二酸化炭素およびエーテルの溶液へ注いで10分間撹拌した。スラリーを水へ注いで（多くの気体が放出が激しい反応を生じ得ることに注意する）、水相を分離した。水相を2NのHClによってpH3に酸性化して酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて、MgSO4を通して乾燥し、濾過して濃縮した。固体をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶し、4.21g（64.8%）の黄色がかった粉末を得た。
2005504014.tif 000186
【０２８６】
b)5-（3-ブロモ-フラン-2-イル）-3-（4-フルオロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
3-ブロモ-フラン-2-カルボン酸（0.700g、3.66mmol）のベンゼンの無水物の混合液（9mL）に塩化チオニル（0.9mL）を添加し、反応混合物を60℃において6時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させ（油）、次いでヘキサンとともに数回蒸発させて半固体を得た。4-フルオロ-ベンズアミドオキシム（0.147g、0.955mmol）およびピリジン（2mL）を半固体に添加し、溶液を12時間還流した。室温に冷却後、溶液を水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4を通して乾燥し、濾過して濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィによって精製し（3：1、ヘキサン：酢酸エチル）、クロマトグラフィによってさらに精製し（3：1、ヘキサン：酢酸エチル）、14.3mg（4.8%）の黄色がかった粉末を得た。
2005504014.tif 000187
【０２８７】
実施例115
5-（3-クロロ-フラン-2-イル）-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[l,2,4]-オキサジアゾール
a)3-クロロ-フラン：
新たに蒸留して得た3-ブロモ-フラン（19.49g、132.1mmol）のTHFの無水物（40mL）およびエーテルの無水物（70mL）の溶液を-78℃に冷却し、20分間撹拌した。次いで、溶液にn-ブチルリチウムのペンテン溶液（66.3mL、2.0M）を添加漏斗によって滴下して添加した。反応混合液を-78℃において0.5時間撹拌し、次いでヘキサクロロエタン（31.39g、132.6mmol）のTHFの無水物溶液（15mL）を滴下して添加し、溶液を撹拌した。反応溶液を-78℃においてさらに1時間撹拌した。氷浴を除去し、次いで反応液を室温で2時間撹拌し、沈殿を形成させた。混合液を水に注ぎ、分離して、2NのHClで急冷し、水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥し、濾過して減圧下で蒸留し（bp：35〜40℃）、6.09g（44.7%）の明るい黄色の液体をを得た。
2005504014.tif 000188
【０２８８】
b)3-クロロ-フラン2-カルボン酸：
標記化合物は、実施例114aと同様に調製し、4.48g（51.2%）の黄色がかった粉末を得た。
2005504014.tif 000189
【０２８９】
c)5-（3-クロロ-フラン-2-イル）-3-（5-クロロ-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、3-クロロ-フラン-2-カルボン酸（0.250g、1.71mmol）および5-クロロ-ピリジン-2-アミドオキシム（0.288g、1.68mmol）から調製し、101mg（20.9%）の黄色がかった粉末を得た。
2005504014.tif 000190
【０２９０】
実施例116
5-（3-クロロ-フラン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例115cに従って、白い粉末（190mg、35.5%）として調製した。
2005504014.tif 000191
【０２９１】
実施例117
5-（3-クロロ-フラン-2-イル）-3-（4-クロロ-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例115cに従って、白い粉末（1.89g、65.5%）として調製した。
2005504014.tif 000192
【０２９２】
実施例118
5-（3-ブロモ-フラン-2-イル）-3-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)2-ヨード-5-トリフルオロメチル-ピリジン：
2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン（15.0g、82.6mmol）のアセトニトリル溶液（400mL）に、ヨウ化ナトリウム（43.3g、289.1mmol）を添加し、反応混合液を88℃で全てのヨウ化ナトリウムが溶解されるまで撹拌した。次いで、溶液に塩化アセチル（8.8mL、12.3mmol）を添加して沈殿を形成させた。反応混合液を24時間還流して冷却し、油に濃縮した。油をジクロロメタンに溶解し、10%のチオ硫酸ナトリウム、10%の炭酸ナトリウム、および鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィによって精製してジクロロメタンで溶出し、10.9g（48.4%）の明るい黄色の生成物を得た。
2005504014.tif 000193
【０２９３】
b)5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボニトリル：
2-ヨウ化-5-トリフルオロメチル-ピリジン（10.9g、40.0mmol）のピリジン溶液（250mL）にシアン化銅（5.37g、60.0mmol）を添加し、反応混合液を2時間還流した。反応混合液を冷却してシアン化カリウムおよび水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥し、濾過して赤油に濃縮した。油をカラムクロマトグラフィによって精製し（勾配6：1-4:1、ヘキサン：酢酸エチル）、5.09g（74%）の黄色がかった粉末を得た。
2005504014.tif 000194
【０２９４】
c)5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-アミドオキシム：
5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボニトリル（5.00g、29.5mmol）のエタノール溶液（100mL）にヒドロキシルアミン（2.0mL）を添加し、溶液を12時間還流した。次いでこれを濃縮し、5.46g（89%）の白い固体を得た。
2005504014.tif 000195
【０２９５】
d)5-（3-ブロモ-フラン-2-イル）-2-（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール：
標記化合物は、実施例115cと同様に黄色がかった粉末として調製した。
2005504014.tif 000196
【０２９６】
実施例119
5-（3-ブロモ-フラン-2-イル）-3-（5-クロロ-ピリジン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
標記化合物は、実施例115cと同様に、黄色がかった粉末（2.7mg、2.7%）として調製した。
2005504014.tif 000197
【０２９７】
実施例120
3-（4-アミノ-3,5-ジヨード-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-（4-アミノフェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（100mg、0.36mmol）の酢酸溶液（3mL）に、一塩化ヨウ素（175.74mg、1.08mmol）の酢酸溶液（1mL）を添加した。これを室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、8：1）によって精製し、56mg（30%）の標記化合物を得た。
2005504014.tif 000198
【０２９８】
実施例121
固体腫瘍細胞のカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールおよび類似体の同定
ヒト乳癌細胞株T-47DおよびZR-75-1を、American Type Culture Collectionによって指定された培地成分混合物+10%のFCS（Invitrogen Corporation）により、5% CO2-95%湿度のインキュベーターにおいて37℃で増殖させた。T-47DおよびZR-75-1細胞を50%および80%の間でコンフルエントな細胞密度で、0.1〜0.6×106細胞/mLの細胞密度に維持した。細胞を600×gで回収して適切な培地+10%のFCSに0.65×106細胞/mLに再懸濁した。45μlの細胞の一定分量を、0.16〜100μMの5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールまたはその他の試験化合物（最終0.016〜10μM）を含む2.5μlの10% DMSOのRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに添加した。22.5μLの細胞の一定分量を、対照試料として試験化合物を含まない2.5μlの10% DMSOのRPMI-1640培地溶液を含む384ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに添加した。試料をかき混ぜて混合し、次いで5% CO2-95%湿度のインキュベーターにおいて37℃で48時間インキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベーターから除去し、14μMのN-（Ac-DEVD）-N'-エトキシカルボニル-R110（配列番号：1）蛍光基質（Maxim, Inc.；国際公開公報99/18856）、20%のシュークロース（Sigma）、20mMのDTT（Sigma）、200mMのNaCl（Sigma）、40mMのNa PIPES緩衝液pH7.2（Sigma）、および500μg/mLのリゾレシチン（Calbiochem）を含む25μLの溶液を添加した。試料をかき混ぜによって混合し、室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー（Model SpectraMax Gemini, Molecular Devices）を使用して、初期読み込み（T=0）を基質溶液の添加の約1〜2分後に行い、485nmの励起および530nmの発光を使用して、対照試料のバックグランド蛍光を決定した。インキュベーションの3時間後、上記のように（T=3h）試料の蛍光を読み込んた。
【０２９９】
計算：
相対的な蛍光単位値（RFU）を使用して、次のように試料読み込みを算出した：
RFU（T=3h）-対照RFU=（T=0）=正味RFU（T=3h）
【０３００】
カスパーゼカスケード活性化の活性は、5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールまたはその他の試験化合物についての対照試料のものに対する正味RFU値の比によって決定した。EC50（nM）は、S字状の用量反応計算（Prism 2.0, GraphPad Software Inc.）によって決定した。カスパーゼ活性（比）および効力（EC50）は、表Iに要約してある。
【０３０１】
（表１）カスパーゼ活性および効力
2005504014.tif 000199
【０３０２】
したがって、5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（実施例4）および類似体は、固体腫瘍細胞における強力なカスパーゼカスケード活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として同定される。
【０３０３】
実施例122
細胞増殖を阻害する抗悪性腫瘍剤化合物としての5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（GI50）の同定
T-47DおよびSKBr-3細胞を、実施例121に記載のとおりに増殖および回収した。90μLの細胞（2.2×104細胞/mL）の一定分量を、1nM〜100μMの5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（最終0.1nM〜10nM）を含む10μlの10%のDMSOのRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに添加した。90μLの細胞の一定分量を、最大の細胞増殖(A最大)のための対照試料として、10μLの10%のDMSOの化合物を含まないRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルミクロタイタープレートのウェルに添加した。試料をかき混ぜて混合し、次いで5%のCO2-95%の湿度のインキュベーターで37℃において48時間インキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベーターから除去し、20μLのセルタイター96 AQUEOUSワン・ソリューション・セル・プロリファレーション（商標）試薬（Promega）を添加した。試料をかき混ぜて混合し、5%CO2-95%湿度のインキュベーターで37℃において2〜4時間インキュベートした。吸光度プレートリーダー（モデル1420 Wallac Instruments）を使用し、490nmの吸光度を使用して初期読み込み（T=0）を溶液の添加後、約1〜2分に行った。これにより、試験化合物のバックグランド吸光度を決定することができる。5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールでは、490nmにおいて全く吸収が見られなかった。インキュベーションの2〜4時間後、上記のように吸光度（A試験）についての試料を読み込んだ。
【０３０４】
GI50（細胞増殖の50%阻害のための用量）のベースラインは、10μLの10%のDMSOのRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに、90μLの細胞または90μLの培地の一定分量をそれぞれ添加することによって決定した。試料をかき混ぜて混合し、次いで5%CO2-95%の湿度のインキュベーターで37℃において0.5時間インキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベーターから除去し、20μLのセルタイター96 AQUEOUSワン・ソリューション・セル・プロリファレーション（商標）試薬（Promega）を添加した。試料をかき混ぜて混合し、5%CO2-95%の湿度のインキュベーターで37℃において2〜4時間インキュベートした。吸光度は、上記のように読み取り、最初の細胞数について吸光度を定めて、GI50測定のベースラインとして使用した（A開始）。
【０３０５】
計算：
GI50（細胞増殖の50%の阻害のための用量）は、[（A試験-A開始）/（A最大-A開始）]=0.5の濃度である。GI50（nm）は、表2に要約してある：
【０３０６】
（表２）癌細胞のGI50
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【０３０７】
したがって、5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（実施例4）および3-（4-クロロ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（実施例1）は、細胞増殖を阻害する抗悪性腫瘍化合物として同定される。
【０３０８】
実施例123
乳癌細胞の増殖を選択的に阻害する抗悪性腫瘍化合物としての5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールの同定(GI50)
T-47D、ZR-75-1、MX-1、SK-Br-3、Panc-1、K562、HeLa、およびPC-3細胞をAmerican Type Culture Collectionによって推奨される条件に従って増殖させた。SW620およびNCI-H23は、国立癌研究所によって提供される条件に従って培養した。細胞増殖アッセイおよびGI50の計算は、実施例122（表IIIおよびIV）のとおりに行った。
【０３０９】
（表３）乳癌細胞株のGI50
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【０３１０】
（表４）非乳癌細胞株のGI50
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【０３１１】
したがって、5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（実施例4）および3-（4-クロロ-フェニル）-5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-[1,2,4]-オキサジアゾール（実施例1）は、DLD-1（大腸癌細胞系）を除く乳癌細胞株の増殖を選択的に阻害する抗悪性腫瘍化合物として同定された。
【０３１２】
実施例124
5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールは、MX-1固体腫瘍細胞株のクローン原性の生存を阻害する
MX-1細胞をAmerican Type Culture Collectionによって推奨される条件に従って培養した。96ウェルプレートのウェルに、30,000細胞をまいて、示した濃度の化合物で37℃において5%CO2-95%湿度のインキュベータで48時間処理した。対照ウェルでは、化合物試料として同じ量の溶媒（DMSO）で処理した。示した処理時間の後、上清を無菌培養チューブに除去し、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、付着細胞を5分間トリプシン処理した。トリプシン処理した細胞に培養液上清を添加し、細胞を回収して（1,200rpm、10分）、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄して新しい培地に再懸濁した。細胞をトリパンブルー陰性の細胞について計数し、細胞を新しい培地に1,000細胞/mLに希釈した。24ウェルプレートのウェルに、0.1mLの細胞懸濁液を1mLの新しい培地（細胞懸濁液は、単一細胞懸濁液を作製するためにプレーティングの直前に22Gの針を数回通した）とともに添加した。プレートを5%CO2-95%湿度のインキュベーターにおいて、37℃で7〜10日間インキュベートする。大きさが、コロニーにつき50細胞よりも多くなったときにコロニーを計数する。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄して、100%のメタノールで15分間固定し、次いで0.5%のゲンチアナバイオレットで15分間染色した。コロニーを水でリンスして、コロニーを計数し、生存する画分を対照コロニー数のパーセンテージとして表す。
【０３１３】
結果は、5-（3-クロロ-チオフェン-2-イル）-3-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-[1,2,4]-オキサジアゾールの処理の48時間後、約1050nMのIC50で、MX-1細胞が増殖する能力、およびこれらがコロニーを形成する能力を阻害することを示した。
【０３１４】
今回、完全に本発明を記載、本発明の範囲またはそのいずれかの態様に影響を及ぼすことなく、同じものが条件、製剤、およびその他のパラメータの広く、かつ同等の範囲内で行うことができることは、当業者によって理解されると思われる。本明細書において引用された全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書にその全体を完全に引用したものとする。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2005504014.tif 000369
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