(57)【要約】本発明は一般式(I) の新規キサンテンカルボン酸エステルに関する。また、本発明は前記エステルの製造方法及び薬物としてのその使用に関する。【化１】2005525322.tif 000028（式中、X-並びに基Ａ、Ｒ、R1、R2、R3、R3'、R4及びR4'は特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである）
2005525322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１の化合物。
【化１】
2005525322.tif 000021
〔式中、
Ａは
【化２】
2005525322.tif 000022
の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-は単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
Ｒはヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を表し、
R1及びR2は同じであっても、また異なっていてもよく、これらは必要によりC3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていてもよいC1-C5-アルキルを表し、又は
R1及びR2は一緒になって-C3-C5-アルキレン-ブリッジを表し、
R3、R4、R3'及びR4'は同じであっても、また異なっていてもよく、これらは水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを表す〕
【請求項２】
Ａが
【化３】
2005525322.tif 000023
の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が塩化物イオン、臭化物イオン、4-トルエンスルホン酸イオン及びメタンスルホン酸イオン、好ましくは臭化物イオンの中から選ばれた単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
Ｒがヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル又はCHF2、好ましくはヒドロキシ又はメチルを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル、エチル又はフルオロエチルを表し、
R3、R4、R3'及びR4'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、メチルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2又はフッ素を表す、請求項１記載の一般式１の化合物。
【請求項３】
Ａが
【化４】
2005525322.tif 000024
の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が塩化物イオン、臭化物イオン及びメタンスルホン酸イオン、好ましくは臭化物イオンの中から選ばれた単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
Ｒがヒドロキシ又はメチルを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R3'及びR4'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、-CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を表す、請求項１又は２の１項記載の一般式１の化合物。
【請求項４】
Ａが
【化５】
2005525322.tif 000025
の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が臭化物イオンを表し、
Ｒがヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R3'及びR4'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はフッ素を表す、請求項１、２又は３の１項記載の一般式１の化合物。
【請求項５】
必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はこれらのラセミ体の形態の、請求項１から４の１項記載の一般式１の化合物。
【請求項６】
医薬組成物としての請求項１から５の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項７】
抗コリン作用薬が治療上の利益を発生し得る疾患の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項８】
喘息、COPD、迷走神経誘発洞徐脈、心臓律動障害、胃腸道中の痙攣、尿道中の痙攣及び月経痛の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項９】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて活性物質として請求項１から５の１項記載の一般式１の一種以上の化合物又はこれらの生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１０】
医薬製剤が、式１の一種以上の化合物に加えて、ベータ擬態、抗アレルギー薬、PAFアンタゴニスト、PDE IVインヒビター、ロイコトリエンアンタゴニスト、p38キナーゼインヒビター、EGFRキナーゼインヒビター及びコルチコステロイドの中から選ばれる少なくとも一種のその他の活性物質を含むことを特徴とする、請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１１】
必要によりその酸付加塩の形態の、式４
【化６】
2005525322.tif 000026
（式中、基Ａ、Ｒ、R1、R3、R3'、R4及びR4'は請求項１から４に示された意味を有し得る）
の化合物。
【請求項１２】
請求項１から５の１項記載の式１の化合物を調製するための、必要により酸付加塩の形態の、一般式２
【化７】
2005525322.tif 000027
（式中、基Ａ及びR1は請求項１から４に示された意味を有し得る）
の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式１の新規キサンテンカルボキシレート、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【化１】
2005525322.tif 000003
【０００３】
（式中、X-並びに基Ａ、Ｒ、R1、R3、R3'、R4及びR4'は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有し得る）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は一般式１の化合物に関する。
【０００５】
【化２】
2005525322.tif 000004
【０００６】
式中、
Ａは
【０００７】
【化３】
2005525322.tif 000005
【０００８】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-は単一の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれた陰イオンを表し、
Ｒはヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は必要によりC3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていてもよいC1-C5-アルキルを表し、又は
R1及びR2は一緒になって-C3-C5-アルキレン-ブリッジを表し、
R3、R4、R3'及びR4'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一般式１の好ましい化合物は
Ａが
【００１０】
【化４】
2005525322.tif 000006
【００１１】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が塩化物イオン、臭化物イオン、4-トルエンスルホン酸イオン及びメタンスルホン酸イオン、好ましくは臭化物イオンの中から選ばれた単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
Ｒがヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル又はCHF2、好ましくはヒドロキシ又はメチルを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル、エチル又はフルオロエチルを表し、
R3、R4、R3'及びR4'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、メチルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2又はフッ素を表す、化合物である。
一般式１の特に好ましい化合物は
Ａが
【００１２】
【化５】
2005525322.tif 000007
【００１３】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が塩化物イオン、臭化物イオン及びメタンスルホン酸イオン、好ましくは臭化物イオンの中から選ばれた単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
Ｒがヒドロキシ又はメチルを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R3'及びR4'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、-CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を表す、化合物である。
本発明によれば、
Ａが
【００１４】
【化６】
2005525322.tif 000008
【００１５】
の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が臭化物イオンを表し、
Ｒがヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R3'及びR4'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はフッ素を表す、一般式１の化合物が特に重要である。
本発明は必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はこれらのラセミ体の形態の式１の化合物に関する。
一般式１の化合物において、基R3、R4、R3'及びR4'は、それらが水素を表さない場合には、夫々の場合に“-C-R”基への結合に対してオルト位、メタ位又はパラ位に配置されてもよい。基R3、R4、R3'及びR4'のいずれもが水素を表さない場合、R3及びR3'はパラ位に結合されることが好ましく、またR4及びR4'はオルト位又はメタ位、最も好ましくはメタ位に結合されることが好ましい。基R3及びR4の一つ及び基R3'及びR4'の一つが水素を表す場合、夫々の場合のその他の基はメタ位又はパラ位、最も好ましくはパラ位に結合されることが好ましい。基R3、R4、R3'及びR4'のいずれもが水素を表さない場合、基R3、R4、R3'及びR4'が同じ意味を有する一般式１の化合物が本発明によれば特に好ましい。
また、本発明によれば、エステル置換基が窒素二環式基についてα配置にある一般式１の化合物が特に重要である。これらの化合物は一般式1-α
【００１６】
【化７】
2005525322.tif 000009
【００１７】
に相当する。
下記の化合物が本発明によれば特に重要である。
−  トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
−  スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
−  トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
−  スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド。
−  トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、
−  トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
−  スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド。
使用されるアルキル基は、特にことわらない限り、１〜５個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基である。例として、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基はまた必要により略号Me、Et、Prop又はBuにより表し得る。特にことわらない限り、定義プロピル及びブチルはまた当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチル等を含む。
使用されるアルキレン基は、特にことわらない限り、１〜４個の炭素原子を有する分岐二重結合アルキルブリッジ及び非分岐二重結合アルキルブリッジである。例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
使用されるアルキレン-ハロゲン基は、特にことわらない限り、ハロゲンにより一置換、二置換又は三置換、好ましくは二置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐二重結合アルキルブリッジである。それ故、特にことわらない限り、アルキレン-OH基という用語はヒドロキシにより一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐二重結合アルキルブリッジを表す。
【００１８】
使用されるアルキルオキシ基は、特にことわらない限り、酸素原子を介して結合される１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基である。例えば、下記の基が挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ。メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基はまた必要により略号MeO、EtO、PropO又はBuOにより表し得る。特にことわらない限り、定義プロピルオキシ及びブチルオキシはまた当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルオキシはn-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシを含み、ブチルオキシはイソブチルオキシ、sec.ブチルオキシ及びtert.-ブチルオキシ等を含む。アルコキシという用語はまた本発明の範囲内でアルキルオキシという用語に代えて使用されることが可能であり得る。メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基は必要によりまたメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと称されてもよい。
使用されるアルキレン-アルキルオキシ基は、特にことわらない限り、アルキルオキシ基により一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐二重結合アルキルブリッジである。
使用される-O-CO-アルキル基は、特にことわらない限り、エステル基を介して結合される１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基である。アルキル基はエステル基のカルボニル炭素に直接結合される。-O-CO-アルキル-ハロゲン基という用語は同様に理解されるべきである。-O-CO-CF3基はトリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲内で、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特にことわらない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。CO基はカルボニル基を表す。
以下に説明されるように、本発明の化合物は当業界で既に知られている方法と部分的に同様に調製し得る（ダイヤグラム１）。式３のカルボン酸誘導体は当業界で知られており、又は当業界で知られている合成の方法により得られてもよい。適当に置換されたカルボン酸のみが当業界で知られている場合、式３の化合物はまた相当するアルコールによる酸又は塩基触媒エステル化或いは相当するハロゲン化試薬によるハロゲン化によりそれらから直接得られてもよい。
【００１９】
【化８】
2005525322.tif 000010
【００２０】
ダイヤグラム１：
ダイヤグラム１からわかるように、式２の化合物が式１の化合物を調製するための出発生成物として使用されてもよい。これらの化合物は当業界で知られている。
式２の化合物から出発して、一般式４のエステルが式３のカルボン酸誘導体（式中、R'は、例えば、塩素又はC1-C4-アルキルオキシ基を表す）との反応により得られてもよい。R'がC1-C4-アルキルオキシに等しい場合、この反応は、例えば、ナトリウム融解物中で高温、好ましくは約50-150℃、更に好ましくは約90-100℃で、低圧、好ましくは500ミリバール以下、最も好ましくは75ミリバール以下で行なわれてもよい。また、誘導体３（式中、R'はC1-C4-アルキルオキシを表す）に代えて、相当する酸塩化物(RがClに等しい)がまた使用されてもよい。
こうして得られた式４の化合物は化合物R2-X（式中、R2及びＸは上記意味を有し得る）と反応させることにより式１の標的化合物に変換し得る。この合成工程はまたWO 92/16528に開示された合成の実施例と同様にして行なわれてもよい。R1及びR2が一緒になってアルキレンブリッジを形成する場合、当業者に明らかであるように、試薬R2-Xを添加する必要はない。この場合、式４の化合物が上記定義に従って適当に置換されたR1（例えば、-C3-C5-アルキレン-ハロゲン）を含み、式１の化合物はアミンの分子内四級化により調製される。
ダイヤグラム１に示された式４の化合物の合成方法とは別に、誘導体４（その窒素二環式基はスコピン誘導体を表す）は式４の化合物（その窒素二環式基はトロペニル基である）を酸化（エポキシド化）することにより得られてもよい。本発明によれば、下記の操作が使用し得る。化合物４（式中、Ａが-CH=CH-を表す）が極性有機溶媒、好ましくはN-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドの中から選ばれた溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で懸濁され、次いで約30-90℃、好ましくは40-70℃の温度に加熱される。次いで好適な酸化剤が添加され、その混合物が一定温度で２〜８時間、好ましくは３〜６時間撹拌される。酸化剤はH2O2と混合された五酸化バナジウムであることが好ましく、五酸化バナジウムと合わされたH2O2-尿素錯体であることが最も好ましい。混合物は通常の方法で処理される。生成物は結晶化するそれらの傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製し得る。
また、式４の化合物（式中、Ｒがハロゲンを表す）はまたダイヤグラム２に示された方法により調製されてもよい。
【００２１】
【化９】
2005525322.tif 000011
【００２２】
ダイヤグラム２：
これについて、式４の化合物（式中、Ｒがヒドロキシを表す）が好適なハロゲン化試薬を使用して化合物４（式中、Ｒがハロゲンを表す）に変換される。ダイヤグラム２に従って行なわれるハロゲン化反応に使用される方法は当業界で充分に公知である。ダイヤグラム１から明らかであるように、一般式４の中間体生成物が重要性を有する。それ故、別の局面において、本発明は必要によりその酸付加塩の形態の、式４の中間体に関する。
【００２３】
【化１０】
2005525322.tif 000012
【００２４】
式中、基Ａ、Ｒ、R1、R3、R3'、R4及びR4'は先に定義されたとおりであってもよい。
酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
一般式１の化合物のように、基R3、R4、R3'及びR4'は、それらが水素を表さない場合には、夫々の場合に同様に一般式４の化合物中の“-C-R”基への結合に対しオルト位、メタ位又はパラ位に配置されてもよい。基R3、R4、R3'及びR4'のいずれもが水素を表さない場合、R3及びR3'はパラ位に結合されることが好ましく、R4及びR4'はオルト位又はメタ位、最も好ましくはメタ位に結合されることが好ましい。基R3及びR4の一つ並びに基R3'及びR4'の一つが水素を表す場合、夫々の場合の別の基はメタ位又はパラ位、最も好ましくはパラ位に結合されることが好ましい。基R3、R4、R3'及びR4'のいずれもが水素を表さない場合、本発明に従って特に好ましい一般式４の化合物は基R3、R4、R3'及びR4'が同じ意味を有する化合物である。
本発明によれば、α配置形態の式４の化合物が出発物質として使用されることが好ましい。それ故、これらのα配置化合物が本発明によれば特に重要であり、一般式4-αに相当する。
【００２５】
【化１１】
2005525322.tif 000013
【００２６】
別の局面において、本発明は一般式４の化合物を調製するための一般式２の化合物の使用に関する。更に、本発明は一般式１の化合物を調製するための出発物質としての一般式２の化合物の使用に関する。更に、本発明は一般式１の化合物の調製における中間体生成物としての一般式４の化合物の使用に関する。
以下に記載される合成の実施例は本発明を更に説明するのに利用できる。しかしながら、それらは本発明の更なる説明としての操作の例にすぎないと見なされるべきであり、本発明を以下に例として記載されるものに限定するものではない。
【実施例】
【００２７】
実施例１：トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
【００２８】
【化１２】
2005525322.tif 000014
【００２９】
1.1.：メチル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート3a：
a)メチルキサンテン-9-カルボキシレート：
ナトリウムエトキシド溶液をナトリウム21.75g（0.95モル）及びエタノール1500mlから調製する。キサンテン-9-カルボン酸214g（0.95モル）をこの溶液に回分添加し、得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌する。次いで固体を分離し、ジエチルエーテル1500mlで洗浄し、単離した結晶をジメチルホルムアミド1500ml中で懸濁させ、撹拌しながらヨウ化メチル126.73ml（2.0モル）と合わせる。生成した溶液を周囲温度で24時間放置し、次いで６リットルの合計容積に水で希釈し、結晶化し、吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。収量：白色の結晶167g（理論値の74％）。
融点：82℃。
b)メチル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート3a：
メチルキサンテン-9-カルボキシレート48.05g（0.2モル）をテトラヒドロフラン1200mlに溶解し、０℃でカリウムtert.ブトキシド23.63g（0.2モル）と合わせる。酸素を２時間にわたって-10℃〜-5℃でパイプ輸送し、次いでその混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、溶媒の大半を蒸留して除く。残っている残渣を酢酸エチル及び水で抽出し、有機相をNa2S2O5水溶液で抽出し、水洗し、乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。生成物をジイソプロピルエーテル及びシクロヘキサンからの結晶化により精製する。収量：白色の結晶11.10g（理論値の22％）。
【００３０】
1.2：トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート4a：
メチルエステル3a 13.65g（0.053モル）、トロペノール8.35g（0.06モル）及びナトリウム0.2gを時折撹拌しながら沸騰水の浴の上で75ミリバールで４時間にわたって融解物として加熱する。冷却後、ナトリウム残渣をアセトニトリルで溶解し、その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタン／水で抽出する。有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。生成物をジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶により精製する。
収量：白色の結晶5.28g（理論値の27％）；融点：117℃。
1.3：トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド：
4a 0.8g（0.002モル）をジクロロメタン20ml及びアセトニトリル20mlに吸収させ、アセトニトリル中50％の臭化メチル溶液1.14g（0.006モル）と合わせる。その反応混合物を周囲温度で３日放置し、その時間中に生成物が結晶化する。沈殿した結晶を分離し、アセトンから再結晶してそれらを精製する。
収量：白色の結晶0.94g（理論値の93％）；融点：249-250℃。
元素分析：計算値：C (60.27) H (5.28) N (3.06)
実測値：C (60.04) H (5.34) N (2.98)
実施例２：スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
【００３１】
【化１３】
2005525322.tif 000015
【００３２】
2.1：スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート4b：
トロペノールエステル4a 6.8g（0.019モル）をジメチルホルムアミド75ml中で懸濁させ、酸化バナジウム(V)0.36g（0.002モル）と合わせる。60℃で、水15ml中のH2O2-尿素3.52g（0.037モル）の溶液を滴下して添加し、その混合物を60℃で６時間撹拌する。20℃に冷却した後、その混合物を4N塩酸でpH2に調節し、水に溶解したNa2S2O5と合わせる。得られる溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタン／水で抽出する。得られた酸性水相をNa2CO3で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。
次いで塩化アセチル1mlを周囲温度で添加し、その混合物を１時間撹拌する。1N塩酸による抽出後に、水相を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させる。最後に、溶媒を蒸留して除く。粗生成物をジエチルエーテルからの再結晶により精製する。収量：黄色の油5.7g（理論値の79％）。
2.2：スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
4b 4.0g（0.011モル）をアセトニトリル60mlに吸収させ、工程1.3と同様にしてアセトニトリル中50％の臭化メチル溶液6.27g（0.033モル）と反応させる。収量：白色の結晶3.6g（理論値の69％）；融点：226-227℃
元素分析：計算値：C (58.24) H (5.10) N (2.95)
実測値：C (58.33) H (4.98) N (3.05)
実施例３：トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
【００３３】
【化１４】
2005525322.tif 000016
【００３４】
3.1：9-メチル-キサンテン-9-カルボン酸3b:
a)メチル9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート：
メチル9-キサンテンカルボキシレート（工程1.1.aに従って得られる）9.61g（0.04モル）をテトラヒドロフラン150mlに溶解し、THF中のカリウムtert.ブトキシド5.0g（0.042モル）の溶液と合わせ、10分間撹拌する。次いでヨウ化メチル5ml（0.08モル）を穏やかに冷却しながら滴下して添加し、全てを添加した後、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。その反応混合物を水で800mlの合計容積に希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を飽和Na2CO3水溶液で抽出し、水洗し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。生成物をメタノールからの再結晶により精製する。
収量：白色の結晶6.05g（理論値の70％）；融点：91℃-92℃。
b)9-メチル-キサンテン-9-カルボン酸3b：
上記メチルエステル20.34g（0.08モル）及び２モルの水酸化ナトリウム水溶液80mlをジオキサン200ml中で周囲温度で24時間撹拌し、次いでジオキサンを蒸留して除き、その混合物を水で600mlの合計容積までにし、ジエチルエーテルで抽出し、水相を4N塩酸で酸性にする。結晶化する生成物を吸引濾過し、水洗する。それをアセトニトリルからの再結晶により精製する。収量：白色の結晶14.15g（理論値の74％）；
融点：207-208℃。
【００３５】
3.2：トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート4c：
3b 7.76g（0.03モル）、塩化オキサリル0.06モル及び４滴のジメチルホルムアミドから、酸塩化物をジクロロメタン100ml中で調製する。それをジクロロメタン140ml中のトロペノール8.77g（0.063モル）にジクロロメタン中の溶液として滴下して添加し、次いで40℃で24時間撹拌し、冷却する。その反応混合物を水で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過する。得られた濾液をエーテル性塩酸でpH2に酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し、水相を塩基性にする。ジクロロメタンによる抽出後に、有機相を水で中性に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶性物質を濾別し、溶媒を蒸留により除去する。収量：黄色の油3.65g（理論値の34％）。
3.3：トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
4c 1.65g（0.005モル）をアセトニトリル20mlに吸収させ、工程1.3と同様にしてアセトニトリル中50％の臭化メチル溶液2.85g（0.015モル）と反応させる。収量：白色の結晶1.5g（理論値の65％）；融点：212-213℃
元素分析：計算値：C (63.16) H (5.74) N (3.07)
実測値：C (62.50) H (5.94) N (3.11)
実施例４：スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
【００３６】
【化１５】
2005525322.tif 000017
【００３７】
4.1：スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート4d：
トロペノールエステル4c 1.9g（0.005モル）をジメチルホルムアミド30ml中で懸濁させ、工程2.1記載の方法と同様にして水中の酸化バナジウム(V)0.12g（0.001モル）及びH2O2-尿素0.01モルと反応させる。
収量：白色の結晶1.4g（理論値の74％）。
4.2：スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
4d 1.35g（0.004モル）をジクロロメタン10ml及びアセトニトリル20mlに吸収させ、工程1.3と同様にしてアセトニトリル中50％の臭化メチル溶液2.28g（0.012モル）と反応させる。
収量：白色の結晶1.35g（理論値の71％）；融点：208-209℃
元素分析：計算値：C (61.02) H (5.55) N (2.97)
実測値：C (59.78) H (5.70) N (2.96)
実施例５：トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
【００３８】
【化１６】
2005525322.tif 000018
【００３９】
5.1.：9-エチル-キサンテン-9-カルボン酸3c：
a)メチル9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート：
メチル9-キサンテンカルボキシレート（工程1.1.aに従って得られる）10.0g（0.042モル）をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、冷却しながらカリウムtert.ブトキシド5.16g（0.044モル）と回分式で合わせる。次いで約18-22℃で、ブロモエタン6.296ml（0.083モル）を滴下して添加し、それを全て添加した後、その混合物を周囲温度で約1.5時間撹拌する。生成した沈殿を吸引濾過し、溶媒を蒸留により除去する。残っている残渣をジエチルエーテルに吸収させ、水で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸留により除去する。得られた粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用する。
収量：黄色の油7.92g（理論値の70％）。
b)9-エチル-キサンテン-9-カルボン酸3c：
上記エチルエステル7.92g（0.03モル）及び２モルの水酸化ナトリウム水溶液29.5mlを2.5時間にわたってジオキサン80ml中で還流する。その混合物を工程3.1b)のように処理する。
収量：白色の結晶4.46g（理論値の58％）；融点：175-176℃。
5.2：トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート4e：
3c 4.46g（0.03モル）、塩化オキサリル4.45g（0.035モル）及び３滴のジメチルホルムアミドから、酸塩化物をジクロロメタン40ml中で調製する。それをジクロロメタン60ml中のトロペノール4.87g（0.035モル）にジクロロメタン中の溶液として添加し、工程3.2記載の操作と同様にして反応させ、処理する。
収量：油0.97g（理論値の15％）。
5.3：トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
4e 0.97g（0.003モル）をアセトニトリル70mlに吸収させ、工程1.3と同様にしてアセトニトリル中50％の臭化メチル溶液1.77g（0.009モル）と反応させる。それを精製するために、生成物をアセトンから再結晶する。
収量：白色の結晶0.65g（理論値の46％）；融点：217-218℃
元素分析：計算値：C (63.83) H (6.00) N (2.98)
実測値：C (61.76) H (6.32) N (2.92)
実施例６：トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
【００４０】
【化１７】
2005525322.tif 000019
【００４１】
6.1：9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボン酸3d：
a)メチル9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレート：
メチル9-キサンテンカルボキシレート（工程1.1.aに従って得られる）16.8g（0.07モル）をテトラヒドロフラン300mlに溶解し、カリウムtert.ブトキシド9.1g（0.077モル）を冷却しながら回分添加する。次いでジフルオロクロロメタンを1.5時間の期間にわたって０℃でパイプ輸送する。全てのガスをパイプ輸送した後、その反応混合物を周囲温度で72時間放置する。次いでその反応混合物を水で約2000mlの合計溶液に希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、５％の炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水で再度抽出した後、有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸留により除去する。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル98:2）又はシクロヘキサンからの再結晶により精製する。
収量：白色の結晶5.35g（理論値の26％）；融点：101℃。
b)9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボン酸3d：
上記エステル5.38g（0.019モル）及び２モルの水酸化ナトリウム水溶液18.5mlを工程3.1.b)における反応と同様にしてジオキサン60ml中で反応させ、処理する。
収量：白色の結晶2.77g（理論値の53％）；融点：181-182℃。
6.2：9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレートトロペノール4f：
3d 2.77g（0.01モル）、塩化オキサリル1ml及び１滴のジメチルホルムアミドから、酸塩化物を調製する。それを1,2-ジクロロエタン50ml中のトロペノール2.78g（0.02モル）に添加し、工程3.2と同様にして反応させ、処理する。収量：油0.6g（理論値の15％）。
6.3：トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
4f 0.6g（0.002モル）をアセトニトリル20mlに吸収させ、工程1.3と同様にしてアセトニトリル中50％の臭化メチル溶液1.14g（0.006モル）と反応させる。
収量：ベージュ色の結晶0.44g（理論値の45％）；融点：227-228℃
元素分析：計算値：C (58.55) H (4.91) N (2.84)
実測値：C (57.19) H (5.11) N (2.86)
実施例７：スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
【００４２】
【化１８】
2005525322.tif 000020
【００４３】
7.1.：スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレート4g：
スコピンキサンテン-9-カルボキシレート（これはWO 92/16528に記載されたようにして得られてもよい）3.63g（0.010モル）をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、パラホルムアルデヒド0.36g（0.012モル）と合わせる。20℃でカリウムtert.ブトキシド0.168g（0.002モル）の添加後に、その混合物を周囲温度で２時間撹拌する。その混合物を冷却しながら4N塩酸でpH2に酸性にし、溶媒を真空で蒸留して除く。残っている残渣をジエチルエーテル及び水で抽出し、水相を10％の炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、水洗し、乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。それを精製するために、生成物をアセトニトリルから再結晶する。
収量：白色の結晶1.55g（理論値の36％）；融点：232℃。
7.2：スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド：
4g 1.15g（0.003モル）をアセトニトリル20mlに吸収させ、工程1.3と同様にしてアセトニトリル中50％の臭化メチル溶液1.71g（0.009モル）と反応させる。
収量：白色の結晶1.28g（理論値の87％）；融点：234℃
元素分析：計算値：C (59.02) H (5.37) N (2.87)
実測値：C (59.30) H (5.41) N (3.03)
【００４４】
式１の本発明の化合物はM3受容体（ムスカリン受容体サブタイプ３）のアンタゴニストであることがわかった。本発明の化合物はM3受容体に関するそれらのアフィニティーに関して10nM未満のKi値を有する。これらの値を下記の方法により測定した。
薬品
3H-NMSを3071GBq/ミリモル（83Ci/ミリモル）の比放射能でもって、ブラウンシュベイグのアメーシャム社から得た。全てのその他の試薬をハイデルベルグのセルバ及びダルムシュタットのメルクから得た。
細胞膜
本発明者らはヒトムスカリン受容体サブタイプhm1〜hm5（ボンナー）の相当する遺伝子でトランスフェクトされたCHO（チャイニーズハムスター卵巣）細胞からの細胞膜を使用した。所望のサブタイプの細胞膜を解凍し、ガラスホモジナイザーで手で再懸濁させ、HEPES緩衝液で1ml当り20-30gのタンパク質の最終濃度に希釈した。
【００４５】
受容体結合研究
結合アッセイを1mlの最終容積で行ない、種々の濃度の未標識物質100μl、放射性リガンド（3H-N-メチルスコポラミン２ナノモル/L(3H-NMS)）100μl、膜製剤200μl及びHEPES緩衝液（20ミリモル/LのHEPES、10ミリモル/LのMgCl2、100ミリモル/LのNaCl；１モル/LのNaOHでpH 7.4に調節した）600μlからなった。10μモル/lのアトロピンを使用して非特異的結合を測定した。製剤を二重測定として96ウェル・ミクロタイタ・プレート（ベックマン、ポリスチレン、No.267001）中で37℃で45分間インキュベートした。イノテク細胞ハーベスター（型IH110）を使用してワットマンG-7フィルターにより濾過することによりインキュベーションを終了した。フィルターを氷冷HEPES緩衝液3mlで洗浄し、測定の前に乾燥させた。
放射能の測定
二次元デジタルオートラジオグラフ（ベルソルド、ワイルドバッド、型3052）を使用してフィルターマットの放射能を同時に測定した。
評価
１受容体２リガンド反応に関するモデル（SysFitソフトウェア、SCHITTKOWSKI）でもって、質量-作用法則から直接誘導された暗黙式を使用してKi値を計算した。
文献
ボンナーTI、ムスカリンアセチルコリン受容体の新規サブタイプ
Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K
非線形式のシステムにおけるパラメーター推定 Numer Math. 68: 129-142 (1994)
【００４６】
本発明の式１の化合物は治療分野におけるそれらの使用の範囲により特徴づけられる。特に、本発明の式１の化合物が抗コリン作用薬としてのそれらの医薬活性に基づいて使用されることが好ましいかもしれないこれらの適用が挙げられるべきである。
これらは、例えば、喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療である。一般式１の化合物はまた迷走神経誘発洞徐脈を治療し、また心臓律動障害を治療するのに使用し得る。一般に、本発明の化合物はまた、例えば、胃腸道中の痙攣を治療するのに治療上使用し得る。それらはまた尿道中の痙攣を治療し、また、例えば、月経痛を治療するのに使用し得る。上記指示の範囲のうち、本発明の式１の化合物による喘息及びCOPDの治療が特に重要である。
一般式１の化合物はそれら自体で、又は式１のその他の活性物質と連係して使用し得る。一般式１の化合物はまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用し得る。これらは、特に、ベータ擬態、抗アレルギー薬、PAFアンタゴニスト、PDE IVインヒビター、ロイコトリエンアンタゴニスト、p38キナーゼインヒビター、EGFRキナーゼインヒビター及びコルチコステロイド並びに活性物質の組み合わせであってもよい。
式１の化合物と連係して本発明に従って使用し得るベータ擬態の例として、必要によりラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又はその水和物の形態の、バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、4-ヒドロキシ-7-〔2-{〔2-{〔3-(2-フェニルエトキシ)プロピル〕スルホニル｝エチル〕-アミノ｝エチル〕-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール、1-〔3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル〕-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル〕-2-{4-〔3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル〕-2-メチル-2-ブチルアミノ｝エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ）エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノールの中から選ばれた化合物が挙げられる。
【００４７】
本発明の式１の化合物と連係して活性物質として使用されるベータ擬態は必要によりラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、また必要により薬理学上許される酸付加塩及びその水和物の形態の、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、1-〔3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル〕-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル〕-2-{4-〔3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル〕-2-メチル-2-ブチルアミノ｝エタノールの中から選ばれることが最も好ましい。上記ベータ擬態のうち、必要によりラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、また必要により薬理学上許される酸付加塩及びその水和物の形態の、化合物フォルモテロール及びサルメテロールが特に好ましい。本発明によれば、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩及びキシナホ酸塩の中から選ばれたベータ擬態の酸付加塩が好ましい。サルメテロールの場合には、塩酸塩、硫酸塩及びキシナホ酸塩の中から選ばれた塩が特に好ましく、その中でキシナホ酸塩が特に好ましい。フォルモテロールの場合には、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩の中から選ばれた塩が特に好ましく、その中で塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、フォルモテロールフマル酸塩が格別に重要である。
【００４８】
本発明の範囲内で、必要により式１の化合物と連係して使用されてもよいコルチコステロイドはフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、GW215864、KSR592、ST-126及びデキサメタゾンの中から選ばれた化合物であってもよい。本発明の範囲内で、コルチコステロイドはフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンから選ばれることが好ましく、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドが重要であり、ブデソニド及びフルチカゾンが特に重要である。或る場合には、本件特許出願の範囲内で、ステロイドという用語がコルチコステロイドという用語に代えてそれ自体で使用される。本発明の範囲内のステロイドについてのあらゆる言及はステロイドから生成し得る塩又は誘導体についての言及を含む。可能な塩又は誘導体の例として、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。或る場合には、コルチコステロイドはまたそれらの水和物の形態で生じ得る。
式１の化合物との組み合わせとして本発明に従って使用し得るPDE-IVインヒビターの例として、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Bay-198004、CP-325,366、BY343、D-4396（Sch-351591）、V-11294A及びAWD-12-281の中から選ばれた化合物が挙げられる。好ましいPDE-IVインヒビターはエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ及びAWD-12-281の中から選ばれ、AWD-12-281が本発明の一般式１の化合物と組み合わせるのに特に好ましい。上記PDE-IVインヒビターについての言及はまた、本発明の範囲内で、存在し得るそのあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。上記PDE-IVインヒビターにより生成し得る生理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩の中から選ばれた医薬上許される塩を意味する。本発明によれば、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩が好ましい。
【００４９】
本発明の範囲内で、必要により式１の化合物と連係して使用されてもよい、ドーパミンアゴニストという用語はブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選ばれた化合物を表す。式１の化合物との組み合わせパートナーとして、プラミペキソール、タリペキソール及びビオザンの中から選ばれたドーパミンアゴニストを使用することが本発明の範囲内で好ましく、プラミペキソールが特に重要である。上記ドーパミンアゴニストについてのあらゆる言及はまた、本発明の範囲内で、あらゆる薬理学上許される酸付加塩及び存在し得るその水和物についての言及を含む。上記ドーパミンアゴニストにより生成し得る生理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩の中から選ばれた医薬上許される塩を意味する。
式１の化合物との組み合わせとして本発明に従って使用し得る抗アレルギー薬の例として、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクリジンが挙げられる。本発明の式１の化合物と組み合わせて本発明の範囲内で使用し得る好ましい抗アレルギー薬はエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンの中から選ばれ、エピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。上記抗アレルギー薬についてのあらゆる言及はまた、本発明の範囲内で、存在し得るそのあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。
【００５０】
式１の化合物との組み合わせとして本発明に従って使用し得るPAFアンタゴニストの例として、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-〔3-(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル〕-6H-チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピン及び6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-〔(4-モルホリニル)カルボニル〕-4H,7H-シクロペンタ-〔4,5〕チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピンが挙げられる。
式１の化合物との組み合わせとして本発明に従って使用し得るEGFRキナーゼインヒビターの特に好ましい例として、特に、4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-〔4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-(2-{4-〔(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル〕-ピペラジン-1-イル｝-エトキシ)-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-〔2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔2-(エトキシカルボニル)-エチル〕-N-〔（エトキシカルボニル）メチル〕アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン及び4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリンが挙げられる。上記EGFRキナーゼインヒビターについてのあらゆる言及はまた、本発明の範囲内で、存在し得るそのあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。
【００５１】
EGFRキナーゼインヒビターにより生成し得る生理学上又は薬理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩の中から選ばれた医薬上許される塩を意味する。本発明によれば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩から選ばれたEGFRキナーゼインヒビターの塩が好ましい。
式１の化合物との組み合わせとして本発明に従って使用し得るp38キナーゼインヒビターの特に好ましい例として、特に、1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル〕-尿素、1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタリン-1-イル〕-尿素、1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル〕-尿素、1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル〕-尿素又は1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素が挙げられる。上記p38キナーゼインヒビターについてのあらゆる言及はまた、本発明の範囲内で、存在し得るそのあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。p38キナーゼインヒビターにより生成し得る生理学上又は薬理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩の中から選ばれた医薬上許される塩を意味する。
【００５２】
式１の化合物がその他の活性物質と連係して使用される場合、ステロイド、PDE IVインヒビター又はベータ擬態との組み合わせが、上記化合物のカテゴリーの中で特に好ましい。ベータ擬態、特に長く作用するベータ擬態との組み合わせが特に重要である。サルメテロール又はフォルモテロールとの本発明の式１の化合物の組み合わせが特に好ましい。
式１の塩を投与するのに適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬及び溶液等が挙げられる。吸入による本発明の化合物の投与が本発明によれば特に重要である（特に喘息又はCOPDを治療するために）。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.05〜90重量％、好ましくは0.1〜50重量％の範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた数層を含んでもよい。
【００５３】
被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
【００５４】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩母液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口用のために、錠剤は、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを明らかに含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増進剤又は着色剤と組み合わされてもよい。
【００５５】
式１の化合物が喘息又はCOPDの治療に使用される場合、それらは吸入のための製剤又は医薬製剤として投与されることが好ましい。吸入のために、化合物は吸入し得る粉末、噴射剤含有計量エアゾール又は噴射剤を含まない吸入し得る溶液の形態であってもよい。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入し得る溶液という用語はまた使用に供される濃厚物又は無菌の吸入し得る溶液を含む。本発明の範囲内で使用し得る製剤は明細書の次の部分に詳しく記載される。
本発明に従って使用し得る吸入し得る粉末は化合物１をそれら自体で、又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。活性物質１が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入し得る粉末を調製するのに使用し得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又は互いのこれらの賦形剤の混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましく、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に好ましいが、排他的ではない。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入し得る粉末の範囲内で、賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大平均粒子サイズを有する。上記賦形剤に１〜９μmの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを添加することが時折適当と考えられる。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入し得る粉末を調製するために、好ましくは0.5〜10μm、更に好ましくは１〜５μmの平均粒子サイズを有する、微粉砕された活性物質１が、賦形剤混合物に添加される。粉砕し、微粉砕することにより、また最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入し得る粉末の製造方法は従来技術により知られている。本発明の吸入し得る粉末は従来技術により知られている吸入器を使用して投与し得る。
【００５６】
本発明に従って使用し得る噴射剤ガスを含む吸入エアゾールは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の化合物１を含んでもよい。化合物１は別々の製剤又は組み合わされた製剤中に存在してもよく、化合物１は両方とも溶解されてもよく、両方とも分散されてもよく、又は一成分のみが溶解され、かつ別の成分が分散されてもよい。
吸入エアゾールを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又はそれらの混合物中で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a及びTG227並びにこれらの混合物から選ばれたフッ素化アルカン誘導体である。
噴射剤誘導吸入エアゾールはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
上記噴射剤誘導吸入エアゾールは当業界で知られている吸入器（MDI=計量投薬吸入器）を使用して投与されてもよい。
更に、本発明の活性物質１は噴射剤を含まない吸入し得る溶液及び懸濁液の形態で投与されてもよい。使用される溶媒は水性又はアルコール性であってもよく、エタノール性溶液であることが好ましい。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と較べたエタノールの相対比率は制限されないが、その最大値は70容積％まで、更に特別には60容積％まで、最も好ましくは30容積％までである。容積の残部は水から構成される。１を含む溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、酸付加塩を既に生成する酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びコハク酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物が、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤の性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
【００５７】
これらの製剤において、安定剤又は錯生成剤として、エデト酸(EDTA)又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムを添加しないことが可能であり得る。その他の実施態様はこの化合物（これらの化合物）を含む。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムを基準とする含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、最も好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が０〜10mg/100mlである吸入し得る溶液が好ましい。補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が噴射剤を含まない吸入し得る溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。賦形剤及び添加剤は、この状況において、活性物質ではないが、薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質と一緒に製剤化されて活性物質製剤の定性特性を改良し得るあらゆる薬理学上許される物質を意味する。これらの物質は所望の療法の状況下で認められる薬理学的活性を全く有さず、又は望ましくない薬理学的活性を少なくとも有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは仕上げられた医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（pHを調節するのに既に使用されていない限り）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。
【００５８】
防腐剤は製剤を病原体による汚染から保護するのに使用し得る。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特に従来技術により知られている濃度のセチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリドもしくは安息香酸又はベンゾエート、例えば、安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は50mg/100mlまで、最も好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在することが好ましい。好ましい製剤は溶媒の水及び活性物質１に加えてベンザルコニウムクロリド及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムは使用されない。
本発明の化合物の用量は投与の方法及び治療される病訴に当然高度に依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物はμg範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。また、式１の化合物はμg範囲より上で有効に使用し得る。その時、用量は、例えば、グラム範囲であってもよい。吸入以外の経路により投与される場合、本発明の化合物は更に高い用量（例えば、限定的ではないが、１〜1000mgの範囲）で投与されてもよい。
製剤の下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【００５９】
医薬製剤の実施例
A)  錠剤 錠剤当り
活性物質１                          100mg
ラクトース                          140mg
トウモロコシ澱粉                    240mg
ポリビニルピロリドン                 15mg
ステアリン酸マグネシウム              5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B)  錠剤 錠剤当り
活性物質１                           80mg
ラクトース                           55mg
トウモロコシ澱粉                    190mg
微結晶性セルロース                   35mg
ポリビニルピロリドン                 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉       23mg
ステアリン酸マグネシウム              2mg
400mg
微粉砕活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【００６０】
C)  アンプル溶液
活性物質１                    50mg
塩化ナトリウム                50mg
注射用の水                     5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要により5.5〜6.5のpHで溶解し、塩化ナトリウムを添加して溶液を等張にする。得られる溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、熱シールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
D)  計量エアゾール
活性物質１                        0.005
ソルビタントリオレエート          0.1
モノフルオロトリクロロメタンと
ジフルオロジクロロメタン2:3       100まで添加
その懸濁液を計量弁を備えた通常のエアゾール容器に移す。懸濁液50μlが夫々の始動の際に放出されることが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量で放出されてもよい（例えば、0.02重量％）。
E)  溶液（mg/100ml）
活性物質１                        333.3mg
フォルモテロールフマレート        333.3mg
ベンザルコニウムクロリド           10.0mg
EDTA                               50.0mg
HCl(1n)                            pH 3.4まで添加
この溶液は通常の方法で調製し得る。
【００６１】
F)  吸入し得る粉末
活性物質１                        ６μg
フォルモテロールフマレート        ６μg
ラクトース一水和物                25mgまで添加
吸入し得る粉末は個々の成分を混合することにより通常の方法で調製される。
G)  吸入し得る粉末
活性物質１                        10μg
ラクトース一水和物                5mgまで添加
吸入し得る粉末は個々の成分を混合することにより通常の方法で調製される。
【国際調査報告】
2005525322.tif 000029
2005525322.tif 000030
2005525322.tif 000031
2005525322.tif 000032