(57)【要約】  本発明は筋肉欠乏症を処置する医薬を製造するためにイチョウ（Ginkgobiloba）抽出物の使用に関し、特に20〜30％のフラボングリコシドと、全部で2.5〜4.5％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと2〜4％のビロバリドと10％以下のプロアントシアニジンと10ppm以下のアルキルフェノール型化合物とを含有してなるイチョウ抽出物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋肉欠乏症を防止又は処置するのに意図した医薬を製造するために、少なくともフラボングリコシド及び／又は１種以上のギンコリドを含有してなるイチョウ抽出物の使用。
【請求項２】
フラボングリコシド及び／又は１種以上のギンコリドは医薬を製造するのに用いたイチョウ抽出物において少なくとも25重量％の濃度までで存在する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
イチョウ抽出物は20〜30％のフラボングリコシドと、全部で2.5〜4.5％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと、２〜４％のビロバリドと、10％以下のプロアントシアニジンと、10ppm以下のアルキルフェノール型化合物とを含有してなる、請求項１記載の使用。
【請求項４】
イチョウ抽出物は５ppm以下のアルキルフェノール型化合物を含有する請求項３記載の使用。
【請求項５】
ギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪの少なくとも一部の代りに一般式（I）
2005512956.tif 000004
〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは個々にH、OH、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はO−Gs基（Gs−OHは単糖類又は二糖類あるいはこれらの誘導体又は同族体の１つを表わす）を表わし、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１つはO−Gs基を表わすと解される〕の化合物を代用する請求項３又は４記載の使用。
【請求項６】
前記一般式（I）の化合物は、ＸがOH又はO−Gs基（Gs−OHは単糖類又は二糖類あるいはこれらの誘導体又は同族体の１つを表わす）を表わし、且つ；
ＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがHを表わし、ＺがHを表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがOH又はO−Gs基を表わし、ＺがHを表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがOH又はO−Gs基を表わし、ＺがOH又はO−Gs基を表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがHを表わし、ＺがOH又はO−Gs基を表わし；
あるいはＷがHを表わし、ＹがOH又はO−Gs基を表わし、ＺがOH又はO−Gs基を表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、Ｙが直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表わし、ＺがHを表わすの何れかであるようなものである、請求項５記載の使用。
【請求項７】
イチョウ抽出物は全部で5.5〜8％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと、40〜60％のフラボングリコシドと5〜7％のビロバリドとを含有してなる請求項７記載の使用。
【請求項８】
イチョウ抽出物は全部で6.5〜7.5％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと、45〜55％のフラボングリコシドと5.5〜6.5％のビロバリドとを含有してなる請求項７記載の使用。
【請求項９】
ギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪの少なくとも一部の代りに一般式（I）
2005512956.tif 000005
〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは個々にH、OH、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はO−Gs基（Gs−OHは単糖類又は二糖類あるいはこれらの誘導体又は同族体の１つを表わす）を表わし、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１つはO−Gs基を表わすと解される〕の化合物を代用する請求項７又は８記載の使用。
【請求項１０】
前記一般式（I）の化合物は、ＸがOH又はO−Gs基（Gs−OHは単糖類又は二糖類あるいはこれらの誘導体又は同族体の１つを表わす）を表わし、且つ；
ＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがHを表わし、ＺがHを表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがOH又はO−Gs基を表わし、ＺがHを表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがOH又はO−Gs基を表わし、ＺがOH又はO−Gs基を表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがHを表わし、ＺがOH又はOGs基を表わし；
あるいはＷがHを表わし、ＹがOH又はO−Gs基を表わし、ＺがOH又はOGs基を表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、Ｙが直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表わし、ＺがHを表わすの何れかであるようなものである、請求項９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は筋肉欠乏症（sarcopenia）を処置するのに意図した医薬を製造するためにイチョウ（Ginkgo biloba）の抽出物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
筋肉欠乏症は、大抵の高齢者で生じ且つ加齢と共に高齢者の筋肉量の減少として明示される筋肉疾患である（例えばChumlea等の「栄養、健康及び老化」（Nutrition，Health & Aging）1(1)７〜12を参照されたい）。今日までこの病状に対する満足な治療法は見出されなかった。
【０００３】
実際上、成長ホルモン（GH）での処置が筋肉量を増大しうるものであると例えば示されたとしても、かかる処置はきわめて高価であり、若干の望ましくない副作用を呈する（副作用のうちでは、処置した被検者の寿命を短縮さえしてしまう）。
【非特許文献１】Chumlea等のNutrition，Health & Aging 1(1) 7〜12。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者が今般見出した所によれば、イチョウ抽出物を投与すると筋肉欠乏症を防止できあるいは筋肉欠乏症に既にかかっている年長の被検者においてその進行を減速できるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
それ故、本発明は主として、筋肉欠乏症を防止するかあるいは筋肉欠乏症に既にかかっている年長の被検者にその進行を減速するのに意図した医薬を製造するためにイチョウ抽出物の使用に関する。
【０００６】
実際上、本発明により、年長の患者をイチョウ抽出物で処置した時は、該患者の全体重Mtで除した該患者の筋肉量Mmに等しい関係Rは安定のままであるか又は大抵の場合には増大する傾向がある。少なくとも１ヶ月の処置期間後にかくして得られたRの増大は5％以上か5％に等しいのが好ましく、6％又は8％又は10％さえ以上か又はこれに等しいのがより好ましい。
【０００７】
本発明より用い得るイチョウ抽出物は、少なくともフラボングリコシド及び／又は１種以上のギンコリド（ginkgolides）を含有するようなものである。フラボングリコシド及び／又は１種以上のギンコリドは本発明により医薬を製造するのに用いたイチョウ抽出物中に少なくとも25重量％の濃度までで存在するのが好ましく、少なくとも30重量％までで存在するのがより好ましく、しかも少なくとも50重量％の濃度までで存在するのが更により好ましい。更に、本発明により用いたイチョウ抽出物中のアルキルフェノール型化合物の割合は10ppm以下であるのが好ましく、5ppm以下であるのがより好ましく、1ppm以下であるのが更により好ましい。適当ならば、１種以上のギンコリドの代りにそれらのアセチル化した同族体、それらのアルコキシル化した同族体又はそれらのグリコシル化した同族体を代用できる（例えば以下に記載の一般式（I）の化合物の如き）。
【０００８】
本発明により医薬を製造するのに用いたイチョウの抽出物は複数のフラボングリコシド及び／又は複数のギンコリドで富化されているのが好ましい。例えば該抽出物は型式EGb 761（登録商標）の抽出物であり得る。本発明の別の変更例によると、本発明により医薬を製造するのに用いたイチョウの抽出物はフラボングリコシドとギンコリドとビロバリドとを含有するイチョウの何れかの抽出物であり、例えば型式CP 401の抽出物である。
【０００９】
型式EGb 761（登録商標）の抽出物とは、特に次の文献：K. Drieuのラプレス メディカル（La presse medicale）(1986)、イチョウの抽出物（EGb 761：登録商標）に専念した補足、1455〜1457；あるいは欧州特許EP 431535号及びEP 431536号に定義されている通り、標定した抽出物EGb 761（登録商標）の組成と大体同一の組成を有する抽出物を意味し；それ故型式EGb 761（登録商標）の抽出物とは、特に20〜30％のフラボングリコシドと全部で2.5〜4.5％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと2〜4％のビロバリドと10％以下のプロアントシアニジンと10ppm以下（好ましくは5ppm以下、しかもより好ましくは1ppm以下）のアルキルフェノール型化合物とを含有するイチョウ抽出物を意味し、好ましくは22〜36％のフラボングリコシドと全部で2.5〜3.5％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと2.5〜3.5％のビロバリドと8％以下のプロアントシアニジンと10ppm以下（好ましくは5ppm以下、更により好ましくは1ppm以下）のアルキルフェノール型化合物とを含有するイチョウ抽出物を意味し、特に大体24％のフラボングリコシドと全部で3.1％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと、2.9％のビロバリドと6.5％のプロアントシアニジンと1ppm以下のアルキルフェノール型化合物とを含有するイチョウ抽出物を意味する。
【００１０】
型式CP 401の抽出物とは、米国特許第5,389,370号に呈示される抽出物の如き抽出物を意味し、特に全部で5.5〜8％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと40〜60％のフラボングリコシドと5〜7％のビロバリドとを含有するイチョウ抽出物を意味し、好ましくは全部で6.5〜7.5％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと45〜55％のフラボングリコシドと5.5〜6.5％のビロバリドとを含有するイチョウ抽出物を意味し、全く特に全部で大体7％のギンコリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪと50％のフラボングリコシドと6％のビロバリドとを含有するイチョウ抽出物を意味する。
【００１１】
拡張して、型式EGb 761（登録商標）又はCP 401の抽出物のギンコリドが以下に記載した一般式（I）のそれらの同族体で置換されている該抽出物はまた型式EGb 761（登録商標）又はCP 401の抽出物と匹敵し得るものである。
【００１２】
本発明の変更例によると、１種以上のギンコリドの少なくとも一部の代りに一般式（I）：
2005512956.tif 000002
〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは個々にH、OH、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はO−Gs基（Gs−OHは単糖類又は二糖類あるいはそれらの誘導体又は同族体の１つを表わす）を表わし、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１つはO−Gs基を表わすと解される〕の化合物で代用できる。
【００１３】
好ましくは、前記一般式（I）の化合物は、ＸがOH又はO−Gs基（Gs−OHは単糖類又は二糖類あるいはこれらの誘導体又は同族体の１つを表わす）を表わし、且つ；
ＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがHを表わし、ＺがHを表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがOH又はO−Gs基を表わし、ＺがHを表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがOH又はO−Gs基を表わし、ＺがOH又はO−Gs基を表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、ＹがHを表わし、ＺがOH又はO−Gs基を表わし；
あるいはＷがHを表わし、ＹがOH又はO−Gs基を表わし、ＺがOH又はO−Gs基を表わし；
あるいはＷがOH又はO−Gs基を表わし、Ｙが直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表わし、ＺがHを表わすの何れかであるようなものである。
【００１４】
一般式（I）の化合物を製造するには、当業者はPCT特許出願WO 98/52959号を参照し得る。
【００１５】
イチョウ抽出物を含有してなる製薬組成物は固体形であることができ、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム、座薬又は貼付剤の形であり得る。適当な固体担体は例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウム  カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００１６】
イチョウ抽出物を含有してなる製薬組成物はまた液体形で呈示でき、例えば溶液、乳濁液、懸濁液又はシロップであり得る。適当な液体担体は例えば水、グリセロール又はグリコールの如き有機溶剤並びに水中での種々の割合でのそれらの混合物であり得る。
【００１７】
本発明により医薬を投与することは局所、経口又は非経口方式により、注射（筋肉内注射、皮下注射、静脈注射等）等により実施できる。
【００１８】
イチョウ抽出物の想定される毎日の投与量は、抽出物中の活性成分の濃度及び被検者の筋肉欠乏症の重大度に応じて0.1mg〜10ｇよりなる。投与量の最終的な決定はかかりつけの医師又は獣医によって成されるものである。
【００１９】
他に定義されていなければ、ここで用いたすべての技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野に精通する専門家によって通常理解される意味と同じ意味を有する。同様に、全ての刊行物、特許出願、全ての特許及びここで挙げた全ての他の参考文献は参考のためここに組入れてある。
【００２０】
筋肉欠乏症の処置に前記の如くイチョウ抽出物を使用するという利点を示すために、以下に記載した試験を実施できる。身体の組成を例えば測定する、特に脂肪量と非脂肪量との間の関係を測定することを目的とする別の試験（Chumlea等の「栄養、健康及び老化」（Nutrition，Health & Aging）1(1)、7〜12参照）は同じ結果を達成するためにまた実施できる。
【００２１】
薬理部分
ラットにおける体重の増加とヒラメ筋の筋肉量の増大との比較測定
方法１
３群のラットを生成し；１群は12匹の若年のウィスター種（Wistar）のラット（4ヶ月）よりなり、残りの２群は高齢のウィスター種ラット（22ヶ月）よりなり、そのうちの１群は５週間普通の飲料水を摂取する11匹のラットによって構成され、別の１群はイチョウの標定抽出物EGb 761（登録商標）を75mg/kg含有する飲料水を摂取する12匹のラットによって構成される。体重を秤量した後に、若年のウィスター種ラットは４ヶ月と２週の年齢で屠殺し、然るに高齢のウィスター種ラットは22ヶ月と３週の年齢で屠殺した。全ての群において、足底筋を秤量し（右側の筋肉）、筋肉繊維の型別分析及び糸粒体の場合によっては起こり得る変異の型別分析用に凍結した（左側の筋肉）。
【００２２】
未処置のラットと比較して処置したラットにおける足底筋の重量の平均的な増大により処置の効果並びにラットの全体重に対する足底筋重量の関連の増大により処置の効果を測定した。
【００２３】
方法２
フィッシャー（Fischer）344種の30〜45匹の雄ラットの２群を試験用に構成した。試験の開始時には、第１群のラットは12ヶ月の年令を有し、第２群のラットは24ヶ月の年令を有した。
【００２４】
前記群のラットの各々を３個の亜群に分割した。各々の第１の亜群のラットは、経口投与したEGb 761（登録商標）を100mg/kgの毎日の投与量で処置し；各々の第２の亜群のラットは、経口投与したEGb 761（登録商標）を50mg/kgの毎日の投与量で処置し；最後に各々の第３の亜群のラットは何らの処置も受けなかった。全てのラットは処置の開始時に秤量し、ラットの体重（mass）を記録した。同じ条件下で処置し且つ生活してから１ヶ月後に、ラットを最後に１回秤量してから断頭により屠殺した。次いでラットのヒラメ筋を取り出して秤量した。
【００２５】
EGb 761（登録商標）で処置した又は処置しなかったラットの全体重の重量増大を比較した。EGb 761（登録商標）で処置した又は処置しなかったラットのヒラメ筋の重量も比較した。これらの比較によってEGb 761（登録商標）での処置による有利な効果が認められる。実際上、EGb 761（登録商標）は未処置のラットと比較して処置したラットの加齢に関連する筋肉の減損を低減させる。
【００２６】
方法１の場合に得られた結果
処置したラットは未処置のラットと比較して体重増加が少なかった（対照群の高齢ラットは５週で＋23重量％の体重増加を得、然るに処置した群の高齢ラットは同じ期間に亘って＋13.5重量％の体重増加を得た）。
【００２７】
研究の最後に足底筋の重量の測定によって次の結果を得た：
2005512956.tif 000003
最後に、足底筋の重量は未処置のラットに比較して処置ラットにおいて8.60％だけ増大し、然るに全体重に関して筋肉重量の関係は未処置のラットと比較すると処置ラットにおいて26.19％だけ増大したことが認められる。
【００２８】
結果として、標定イチョウ抽出物EGb 761（登録商標）での処置は年長の被検体における筋肉量の減損を低減させることが見られる。
【国際調査報告】
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2005512956.tif 000007
2005512956.tif 000008
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2005512956.tif 000011
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2005512956.tif 000013