(57)【要約】本発明は、患者に一酸化炭素（ＣＯ）を投与するための方法及び装置に関する。本発明は、薬剤としての一酸化炭素の安全で、かつ、効果的な使用を可能にする。
2005531376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者への一酸化炭素の投与方法であって、以下のステップ： 
ａ）上記患者に外因性一酸化炭素を投与し、
ｂ）上記患者の血中一酸化炭素濃度を測定し、
ｃ）実際の血中一酸化炭素濃度を、あらかじめ設定した目標値と比較し；そして
ｄ）その後、あらかじめ設定した目標値に対応する患者の血中濃度を得るために患者に投与される一酸化炭素の量を調節する；そして場合により
ステップｂ）〜ｄ）を繰り返す、
を含む前記方法。
【請求項２】
前記血中一酸化炭素濃度が、以下の：血中のカルボキシヘモグロビン（ＨｂＣＯ）濃度の計測、血中のオキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）濃度の計測、血中の酵素活性の計測；及び患者の呼気のＣＯ含量の計測から成る群から選ばれる方法によって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カルボキシヘモグロビン（ＨｂＣＯ）が、非侵襲的計測によって測定されるか、又は血液サンプルから測定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記血中オキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）の計測が酸素測定によって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記呼気の組成の計測が分光的又は電気化学的な方法によって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
一酸化炭素が、純粋なガスとして、混合ガスで、流体中に溶解されて、又は一酸化炭素供与体の投与によって患者にデリバリーされる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
一酸化炭素が、吸入によって、吹送によって、経静脈的に、又は経直腸的に患者に投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
一酸化炭素含有混合ガスを、患者の呼吸気中に混入することによって投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
一酸化炭素が、吸気及び／又は呼気によって誘発されるパルスによる吸入のためにデリバリーされる、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
血中一酸化炭素濃度が呼吸ガス中の酸素含量によって制御される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
各々のシーケンスのパルスの数と幅、及び／又はシーケンスの数が血中一酸化炭素濃度の測定に依存して調節されるパルス・シーケンスによって一酸化炭素の投与が実施される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が自発的に呼吸するか又は人為的に呼吸する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
血中一酸化炭素濃度が、少なくとも２つの別々の計測法によって測定される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
患者への一酸化炭素の投与装置であって、以下の、デリバリー・ユニット、一酸化炭素源、上記患者に一酸化炭素を投与するための投薬ユニット、血中一酸化炭素濃度を測定するためのセンサー手段、及び上記センサー・ユニットからのフィードバックによって上記投薬ユニットを調節するための制御手段を含む前記装置。
【請求項１５】
前記一酸化炭素源が、一酸化炭素ガスを、場合により１以上の他のガスとの混合物で提供する供給源であり、かつ、ここで、前記投薬ユニットが患者の混合呼吸ガス中に一酸化炭素ガス又は一酸化炭素含有混合ガスを投与するためのものである、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記デリバリー・ユニットが、レスピレーター、ベンチレータ、フェイス・マスク、及び鼻カニューレから成る群から選ばれる、請求項１４又は１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記装置が、血中一酸化炭素の測定のための少なくとも２つの独立に作動するセンサー手段を含むことを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
前記センサー手段の少なくとも１つが警報ユニットに接続されている、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
前記センサー手段が、以下の：カルボキシヘモグロビン（ＨｂＣＯ）の濃度を計測するための手段、血中オキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）の濃度を計測するための手段、血中の酵素活性を計測するための手段；及び患者の呼気の組成を計測するための手段から成る群から選ばれる、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
そのフィルターが物理的又は化学的なフィルターである、呼気から過剰な一酸化炭素を取り除くために患者の呼気を通過させるフィルター・ユニットをさらに含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法における、デリバリー・ユニット、一酸化炭素源、患者に一酸化炭素を投与するための投薬ユニット、血中一酸化炭素濃度を測定するためのセンサー手段、一酸化炭素投薬ユニット調節するための制御手段、又はそのフィルターが物理的若しくは化学的なフィルターである、呼気から過剰な一酸化炭素を取り除くのに好適なフィルター・ユニットの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者への一酸化炭素投与のための方法と装置に関する。より特に、それは、薬剤としての一酸化炭素の安全な、そして効果的な使用を実現するために、患者への一酸化炭素の制御された投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化炭素（ＣＯ）の治療的使用は、最近の科学的な興味の対象であり、ＣＯの薬用効果が動物実験で分析されてきた。
【０００３】
Ｆｕｊｉｔａらは、マウスにおけるＣＯと虚血性障害の防止の間の関連を指摘した“Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  ｒｅｓｃｕｅ  ｆｒｏｍ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ  ｂｙ  ｉｎｈａｌｅｄ  ｃａｒｂｏｎ  ｍｏｎｏｘｉｄｅ  ｄｒｉｖｅｎ  ｂｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ”，Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｙ  ２００１，７，（５）；ｐ５９８−６０４。Ｃｈａｐｍａｎらは、“Ｃａｒｂｏｎ  ｍｏｎｏｘｉｄｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｅｒｏａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ”，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ  ２００１，２８１；（１）；ｐＬ２０９−１６において、マウスにおける空気アレルゲンに誘発された炎症におけるＣＯの免疫調節的役割をさらに指摘した。
【０００４】
ＷＯ９８／１３０５８（Ｐｉｎｓｋｙら）は、十分な期間にわたり十分な量で一酸化炭素ガスを患者に投与することを含む虚血性疾患の治療方法を主張する。肺を採取する前にＣＯで処理したラットを使用した動物の実験、及び上記の採取された肺の移植が報告されている。しかし、前記出願は、ＣＯ中毒となる危険にさらされることなくそのような治療からの個人の利益を得ることを確実にする様式により、虚血に苦しむ個人にＣＯがどのように安全にそして効果的に投与されるかに関してのいずれかの有用な情報を提供していない。
【０００５】
制御された用量の医用ガスによる患者の治療のためのガス供給システムは、当技術分野で知られている。例えば、欧州特許第０６２１０５１号は、患者の呼吸気中への酸化窒素（ＮＯ）の監視付き計量のための装置を開示する。
【０００６】
ＷＯ９８／３１２８２（上記文献の開示を本明細書中に援用する）は、プログラム制御、センサー制御、又はセンサー／プログラム結合制御を提供する、制御ユニットによって１種類又は複数のガスが割合を変えて患者の呼吸ガスに加えられる制御されたガス供給システムを開示する。
しかし、一酸化炭素含有ガスを投与する可能性に関して、前記出願は触れていない。その結果、それは、どのようにＣＯ中毒の危険を避け、個人に安全にそして効果的にＣＯが投与されうるのかについて全ての手引きを提供することに失敗している。
個人、つまりヒト又は動物への治療量のＣＯの投与方法又は装置は、先行技術から分からない。さらに、一酸化炭素が安全にそして効果的に個人に投与されることができる方法と装置は知られていない。
【０００７】
従って、患者への一酸化炭素の安全で、効果的な投与方法及び装置を提供することが本発明の目的である。ヒトと動物において一酸化炭素の中毒性の危険を避けるそのような投与方法と装置を提供することがさらなる目的である。他の本発明の目的は、そのガスのできる限り良い治療効果を実現するための効果的な方法でガスが投与される、患者への一酸化炭素の投与方法及び装置を提供することである。
これらとさらなる目的が、本明細書中に記載され、要求される方法及び装置によって解決される。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の概要
それ故に、本発明の最初の態様において、患者に一酸化炭素を投与する方法は、以下のステップ：
ａ）外因性一酸化炭素を上記患者に投与し、
ｂ）上記患者の血中一酸化炭素濃度を決定し、
ｃ）実際の血中一酸化炭素濃度を、あらかじめ設定された目標値と比較し；そして
ｄ）その後、あらかじめセットされた目標値に対応する患者の血中濃度を得るために、患者に投与される一酸化炭素の量を調節する；そして場合により
ステップｂ）〜ｄ）を繰り返す、
を含む。
【０００９】
他の側面において、本発明は、患者に一酸化炭素を投与する装置、つまり、患者に一酸化炭素を投与するためのデリバリー・ユニット、一酸化炭素源、投薬ユニット、血中の一酸化炭素濃度を決定するためのセンサー手段、及び上記センサー・ユニットからのフィードバックに依存して上記投薬ユニットを調整するための制御手段を含む上記装置を提供する。
【００１０】
他の側面において、本発明は、他の側面におけるデリバリー・ユニット、一酸化炭素源、一酸化炭素を患者に投与するための投薬ユニット、血中の一酸化炭素濃度を測定するためのセンサー手段、一酸化炭素の投薬ユニットを調節するための制御手段、又は本発明による前述のいずれかの方法において、物理的又は化学的なフィルターである、呼気から余分な一酸化炭素を取り除くために好適なフィルター・ユニットの使用を提供する。
【００１１】
最後に、本発明は、虚血関連症状の治療、又は本発明による方法の１つによって、それを必要とする患者の免疫応答の調節のための薬剤、例えば吸入可能薬剤の製造のための一酸化炭素又は一酸化炭素供与体の使用に関する。
【００１２】
詳細な説明
本発明による、一酸化炭素源は、ガス状（場合により、さらなるガス、例えば窒素、二酸化炭素、酸素、アルゴン、ヘリウム、六フッ化硫黄、ガス状炭化水素、キセノンを含む混合物として）の、又は液状の、あるいは固形（例えば生理食塩液）として一酸化炭素の好適な保存ユニットを含む。あるいは、一酸化炭素は、一酸化炭素供与体の形式で提供されうる。前記ドナーは、ガス、液体、固体、又は溶液を含むかもしれない。
【００１３】
本発明によるデリバリー・ユニットは、患者にガス状又は液状の薬剤の投与に好適な医療デバイスを含む。それらの医療デバイスは、当技術分野で知られており、そしてこれだけに制限されることなく、例えばレスピレーター、ベンチレータ、鼻カニューレ、（ガス投与のための）マスク、（静中投与のための）注射又は注入による液体の制御投与のためのデバイス、（直腸投与のための）浣腸による液体及び／又はガスの制御投与のためのデバイス、（ＣＯ放出化合物及びＣＯ放出煙の噴霧による投与のための）ネブライザー、並びに（吸入法によるガス投与のための）伝統的なガス吸入装置を含む。本発明によるデリバリー・ユニットが、一酸化炭素源及び／又は投薬ユニットへの接続手段、例えばチューブ、プラグイン、接点（ｃｏｎｔａｃｔ）、クランプなど、実際使用されるデリバリー・ユニット、投薬ユニット、及び一酸化炭素源に依存するこれらの手段の特定の技術的な性質を含むことがさらに知られるであろう。
【００１４】
本発明による投薬ユニットは、デリバリー・ユニットに（従って患者に）一酸化炭素源からデリバリーされる一酸化炭素の量の調節のための技術的な手段を含み、ここで、上記量は適用中に変化しうる。投薬ユニットの技術的な性質は、実際使用されるデリバリー・ユニット及び一酸化炭素源に依存する。好適な投薬ユニットは、これだけに制限されることなく、例えば１又は複数の制御可能な弁又は弁の組み合わせ、あるいは安全弁を含む。
【００１５】
本発明によるセンサー手段は、患者の血中一酸化炭素濃度の定量のための技術的な手段を含む。好適なセンサー手段は、これだけに制限されることなく、分光による、ポーラログラフによるか若しくは他の方法による患者の血中のカルボキシヘモグロビン又はオキシヘモグロビン又は酵素活性の測定のための手段、並びに分光法若しくはガスクロマトグラフィーによる患者から吐き出された混合ガス中の一酸化炭素の計測のための手段を含む。
【００１６】
本発明による制御ユニットは、あらかじめ設定された目標値と、本明細書中に記載の方法によって直接的に又は間接的に測定された実際の血中ＣＯ濃度とを比較し、その後、あらかじめ設定された目標値に対応する患者の血中濃度を得るために患者にデリバリーされる一酸化炭素の量の調節を投薬ユニットにもたらすための技術的な手段を含む。制御ユニットは、プログラム制御、センサー制御、又はプログラム／センサー結合制御を実施するかもしれない。好適な制御ユニットは、これだけに制限されることなく、伝統的なＣＰＵ（例えば、あらかじめ設定されているＣＯレベルと、患者の血中ＣＯレベルの度合いを比較するトランジスター又はＯＰ−増幅器が存在する別個のコンパレータ）を含む。
【００１７】
先に記載のように少なくとも２つ以上のユニットを含む、患者への薬剤の適用のための装置及びデバイスが、商業的に入手可能である。そのような装置及びデバイスが同様に本発明の目的のために使用されると理解される。本発明が、先に記載のように少なくとも２つのユニットが１つの単独のデバイスに組み合わされたデバイスの使用を同様に含むことがさらに理解される。例えば、本発明に好適な伝統的なレスピレーターは、投薬ユニットとデリバリー・ユニットとしての役割を果たすが、通常単独の装置であると理解されている。
【００１８】
本発明は、患者への一酸化炭素の安全な投与のための方法及び装置を提供し、ここで、患者の血中の一酸化炭素濃度は前記過程中絶えず観察されて、投与は現在の濃度に従って絶えず調節される。
【００１９】
その目的のために、最初の一酸化炭素投与の後に、患者の血中の一酸化炭素濃度が測定されて、そして実際の濃度があらかじめ設定された目標値と比較される。実際の濃度が設定値より低ければ、続く投与ステップにおける一酸化炭素の用量が高められる。実際の濃度が設定値より高ければ、続く投与ステップにおける一酸化炭素の用量が減らされる。
【００２０】
本願発明による患者の血中ＣＯ濃度の設定値は、約０．５％〜５０％、好ましくは５％〜２０％、より好ましくは５％〜１５％、そして最も好ましくは約８％である（全ての値は、総ヘモグロビンあたりのカルボキシヘモグロビンとして計算された）。
同様に、設定値は、最大値と極小値によって制限されている濃度範囲を含む。血中一酸化炭素濃度がこの範囲外にある場合、その後、投薬が調節される。
【００２１】
あるいは、患者の血中ＣＯ濃度を制御し、そして調節するために、血中の一酸化炭素と酸素の濃度は平衡を通してつながりがあるので、患者の呼吸ガス中の酸素濃度を減らすか又は高めることも同様に可能である。最後に、投与ステップ、血中ＣＯ濃度の測定ステップ、及び患者にデリバリーされる一酸化炭素の量の調整ステップは、数回繰り返される。
【００２２】
患者の血中一酸化炭素の測定に好適ないくつかの方法が当技術分野で知られている。１つの好ましい方法は、血中のカルボキシヘモグロビン（ＨｂＣＯ）濃度を計測することである。そのような計測は、例えば分光法、例えばＵＳ５，８１０，７２３及び６，０８４，６６１、又は英国特許第ＧＢ２，３３３，５９１号中に開示された非侵襲的なやり方で実施される、ここで上記両文献の開示を本明細書中に援用する。もちろん、血液サンプルを採取するステップを含む侵襲的な方法も同様に適当である。
【００２３】
血中において酸素と一酸化炭素の濃度の間に平衡が存在するので、他の好ましい方法は、血中酸素濃度を計測し（酸素測定）、そして平衡定数から一酸化炭素濃度を計算することである。酸素測定法は、血中オキシヘモグロビン濃度の分光定量によって、例えば欧州特許第０５２４０８３号又はＵＳ５，４１３，１００に開示されるように、非侵襲的なやり方で実施されうる、ここで上記両文献の開示を本明細書中に援用する。酸素測定法の他の可能性は、当技術分野で十分に確立されたポーラログラフ法の使用である。もちろん、この場合も血液サンプルを採取するステップを含む侵襲的な方法も血中酸素濃度を測定するために同様に適当である。
【００２４】
ヒト又は動物体内に組み入れられた一酸化炭素の最もよく知られた反応がカルボキシヘモグロビンの形成であるが、同様に、酵素、例えばシトクロム・オキシダーゼ又はＮＡＤＰｈのような他の生物学的ターゲットと相互作用することもできる。よって、これらの酵素に関する活性測定が、血中一酸化炭素濃度を計算するために使用されもする。
【００２５】
血液と呼吸ガス混合の間に一酸化炭素の分配に関する平衡が存在する。よって、血中ＣＯ濃度の他の好ましい測定方法は、患者の呼気中の一酸化炭素濃度の測定である。この測定は、分光法によって、例えばウルトラ・レッド吸収分光学（ＵＲＡＳ）又はガスクロマトグラフィーによってなされる。この定量方法は、患者の肺拡散能力の測定のために医学分野で十分に確立されており；その検査のための装置は米国特許第５，０２２，４０６号で開示されている、ここで上記文献の開示を本明細書中に援用する。あるいは、ＣＯ濃度の計測は当技術分野で知られている電気化学的な方法によって実行される。
【００２６】
先に触れたとおり、一酸化炭素の高い中毒性は、治療を受ける個人の十分な代謝活性を確保するレベルでＣＯの投与量を常に維持することを確実にすることを求める。本発明は、ＣＯ中毒の危険を回避する初めての方法と装置を提供する。好ましくは、血中ＣＯ濃度は、測定法の少なくとも２種類の独立した方法によって測定される。より好ましくは、最初の測定法は、患者の血中カルボキシヘモグロビンの分光測定法であり、それはオキシヘモグロビンの分光測定法、または患者からの呼気中のＣＯ濃度の測定法と組み合わされる。
【００２７】
さらに、測定ユニットは、例えば患者の血中一酸化炭素濃度があらかじめ設定された目標値を超えた場合に作動する警報ユニットに接続されることが好ましい。さらに、先に記載のケースにおいて、少なくとも２つの独立した測定法が使用され、最初の方法によって得られた一酸化炭素濃度があらかじめ設定された目標値を超える２番目の方法によって得られたものと相違を示した場合に警報ユニットが作動する。
先に記載のとおり薬剤として一酸化炭素を使った場合、一酸化炭素が呼気から取り除かれない場合に、一酸化炭素が主に肺を通る呼気によって患者から除かれ、周囲の空気の高い一酸化炭素濃度をもたらすことが考慮されなければならない。
【００２８】
それ故に、好ましい態様において、本発明の方法及び装置は、患者の呼気からＣＯを取り除くためのフィルター・デバイスを使用する。フィルター・デバイスは、物理的な効果によって、例えば好適な溶剤中にＣＯを溶かすか若しくは好適な材料上に吸着するか、又は化学的な効果によって、例えば好適な触媒を使うことによるＣＯのＣＯ2への酸化によって一酸化炭素を取り除く。先に記載のフィルター・デバイスは、当技術分野で知られ、例えば、分子分離器、ガス清浄器、又は湿性ガスクリーナーが使用されうる。
【００２９】
本発明による装置の例が図１で示され、ここで上記装置は、デリバリー・ユニット（３０）に接続されたＣＯ源（１０）を含む。ＣＯ源（１０）とデリバリー・ユニット（３０）の間のマスフローは、投薬ユニット（２０）によって制御される。ＣＯはデリバリー・ユニット（３０）によって患者に投与され、一方で患者の呼気は、それをフィルター・ユニット（８０）に通すことによって浄化される。患者の血中一酸化炭素濃度は、どちらも独立に警報ユニット（７０）に接続される、２つのセンサー・ユニット（５０、６０）によって独立に計測される。実際の患者の血中ＣＯ濃度に依存する患者への制御されたＣＯデリバリーを確実にするための投薬ユニット（２０）を調節する制御ユニット（４０）に、両センサー・ユニットがさらに独立に接続される。
【００３０】
標準状態の一酸化炭素はガス状の化合物である。よって、患者の吸入のための呼吸気（又は空気と異なる混合呼吸ガス）への一酸化炭素の混入は、本発明による適用の好都合なやり方であるとみなされる。しかし、一酸化炭素は、本発明の目的のために吹送によって、あるいは静中又は直腸適用による医薬として許容される液体状態の溶液として好適に投与されもする。あるいは、それは、適用後にＣＯを放出する一酸化炭素供与体化合物の形式で投与されることができる。本願発明に好適な供与体化合物は、担体、例えば人工（合成）カルボキシヘモグロビン、又はＣＯに代謝される化合物、例えば塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）若しくはヘムオキシゲナーゼのいずれかを含むかもしれない。
混合ガスを含む一酸化炭素の投与のために伝統的なレスピレーター装置、ベンチレータ、フェイス・マスク、又は鼻カニューレが使用される。
【００３１】
一酸化炭素は、連続的又は不連続的なやり方で患者に投与される。特に、パルス投与が本発明に従って好適であり、ここで、特に上記パルスは、パルス・シーケンスに組み合わされる。一酸化炭素が患者の混合呼吸ガスへのガス状一酸化炭素の混合によって投与される場合、パルスが、吸気又は呼気によって誘発される。さらに、１つのパルスの数及び幅は、最新の患者の血中ＣＯ濃度によって決定される。ＣＯ濃度に依存するパルス幅の変化の例を図２に挙げる。あるいは、混合呼吸ガス中のＣＯ量の調節は、ＣＯが連続的なやり方で投与される時にＣＯの流れを変化させることによって実施される。患者は、自発的に又は人為的に呼吸するかもしれない。
【００３２】
さらに、投薬アルゴリズムは、治療法の異なる時期に異なる投与量を得るために使われる。例えば、高いＣＯ濃度が治療の初めに投与され、（より低い）一定の濃度が治療法中に投与される一方で、終わりに濃度が再び下げられる。よって、投与されている投与量は、治療法の継続時間と、実際の血中ＣＯ濃度に依存している。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の好ましい態様による装置のスキームを示す。
【図２】本発明による態様における患者の血中カルボキシヘモグロビンの濃度（直線）と、カルボキシヘモグロビン濃度の設定値（点線）の相関関係にあるＣＯとＯ2に関する用量曲線を示す。
【図１】
2005531376.tif 000003
【図２】
2005531376.tif 000004
【国際調査報告】
2005531376.tif 000005
2005531376.tif 000006
2005531376.tif 000007
2005531376.tif 000008