(57)【要約】本発明は、高分子ナノ繊維において非晶質薬物の安定な固体分散体を製造するための、電気紡糸、すなわち、電気的な力の下に溶液または溶融体から高分子ナノ繊維を製造する方法の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定な非晶形の医薬上許容される活性薬剤を均一に取り込んだ医薬上許容される高分子担体の電気紡糸繊維を含む医薬組成物。
【請求項２】
高分子担体が非晶質ポリマーである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
活性薬剤がナノ粒子の大きさである、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
活性薬剤が水溶性である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項５】
活性薬剤が水不溶性である請求項１または２記載の組成物。
【請求項６】
活性薬剤がやや水溶性である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
高分子担体が水溶性である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項８】
高分子担体が水不溶性である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項９】
さらに、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロック共重合体、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ ２０、６０および８０、ＳｐａｎTM、ＡｒｌａｃｅｌTM、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−２００、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール１０００コハク酸ｄ−アルファ−トコフェリル、ステアリン酸スクロース、オレイン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、酢酸酪酸スクロースのような脂肪酸スクロース、またはその混合物である界面活性剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
０〜約１５％ｗ／ｗの量の界面活性剤が存在する請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
吸収増強剤をさらに含む、請求項１または９記載の組成物。
【請求項１２】
活性薬剤の味覚遮蔽効果を提供する、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
高分子担体がポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギナート、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非晶質セルロースのようなセルロース誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、アルブメン、ゼラチン、コラーゲン、Rohm Pharmaから入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔファミリーのポリマー類のようなポリアクリレートおよびその誘導体、ポリ(アルファ−ヒドロキシ酸)、ポリ(アルファ−アミノ酸)およびそのコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、またはポリ(ホスホエステル)である、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
高分子担体がポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン−ｃｏ−ポリ酢酸ビニルである、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
高分子担体がＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、Ｌ３０ Ｄ５５、Ｌ１００、Ｓ １００、Ｅ １００、ＥＰＯ、ＲＬ ３０Ｄ、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ １００、ＲＳ ３０Ｄ、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ １００、ＮＥ ３０、もしくはＮＥ ４０、またはそれらの混合物である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
医薬物質が鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、高血圧治療薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬、収斂薬、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、ホメオスタシス薬、免疫学的薬剤、脂質調節剤、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、副甲状腺、カルシトニン、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、ステロイド、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、刺激薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、またはそれらの混合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
医薬物質がアスピリン、(Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−(１−フェニルプロピル)−４−キノリンカルボキサミド；６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−トランス(＋)−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール・半水和物、ロシグリタゾン、カルベジロール、エプロサルタン、ヒドロクロロチアジド、ニフェジピン、ケトプロフェン、インドメタシン、(３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｂ]フラン−３−イル(１Ｓ,２Ｒ)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル｝プロピルカルバメート、またはこれらの薬剤のいずれかの医薬上許容される塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
約１〜約５０％ｗ／ｗの量の活性薬剤が存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
経口投与用である、請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
活性薬剤が改良された生物学的利用能および／または改良された安定性を示すか、または即時放出剤形と比較して調節されたかまたは遅延された吸収プロフィールを有する、請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
電気紡糸繊維がカプセル化されているか、または、錠剤もしくはカプセル剤に圧縮されている、請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
電気紡糸繊維の大きさがさらに粉砕されている、請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
結果として繊維の急速溶解を引き起こす、請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
結果として活性薬剤の制御放出、持続放出、またはパルス放出を引き起こす、請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
結果として活性薬剤の即時放出を引き起こす、請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
吸入療法のための請求項１記載の組成物の使用。
【請求項２７】
水溶液中での分散のため請求項１記載の組成物の使用。
【請求項２８】
非晶形の医薬的活性薬剤の安定な処方を調製するための方法であって、
ａ）医薬上許容される溶媒を用いて該活性薬剤および医薬上許容される高分子担体の溶液を調製すること；および
ｂ）工程（ａ）の溶液を電気紡糸繊維に電気紡糸すること
を含む方法。
【請求項２９】
溶媒が水混和性である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
溶媒が水不混和性である、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
溶液が１種類またはそれ以上の溶媒の混合液である、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
溶媒が水および水混和性溶媒の混合液である、請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
溶媒がエタノール、またはエタノールおよび塩化メチレンまたはテトラヒドロフランの混合液である、請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
高分子担体がポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギナート、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非晶質セルロースのようなセルロース誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、アルブメン、ゼラチン、コラーゲン、Rohm Pharma から入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔファミリーのポリマーのようなポリアクリレートおよびその誘導体、ポリ(カプロラクトン)のようなポリ(アルファ−ヒドロキシ酸)およびそのコポリマー、ポリ(アルファ−アミノ酸)およびそのコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、またはポリ(ホスホエステル)である、請求項２８記載の方法。
【請求項３５】
高分子担体がポリビニルピロリドン、またはポリビニルピロリドン−ｃｏ−ポリ酢酸ビニルである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
高分子担体がＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、Ｌ３０ Ｄ５５、Ｌ１００、Ｓ １００、Ｅ １００、ＥＰＯ、ＲＬ ３０Ｄ、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ １００、ＲＳ ３０Ｄ、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ １００、ＮＥ ３０、もしくはＮＥ ４０、またはそれらの混合物である、請求項３４記載の組成物。
【請求項３７】
活性薬剤が鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、高血圧治療薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬、収斂薬、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、ホメオスタシス薬、免疫学的薬剤、脂質調節剤、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、副甲状腺、カルシトニン、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、ステロイド、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、刺激薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、またはそれらの混合物である、請求項２８記載の方法。
【請求項３８】
活性薬剤がアスピリン、(Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−(１−フェニルプロピル)−４−キノリンカルボキサミド、または６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−トランス(＋)−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール・半水和物、ロシグリタゾン、カルベジロール、エプロサルタン、ヒドロクロロチアジド、ニフェジピン、ケトプロフェン、またはインドメタシンである、請求項２８記載の組成物。
【請求項３９】
請求項２８記載の方法によって生成される生成物。
【請求項４０】
非晶形の医薬的活性薬剤の安定な処方を調製するための方法であって、
ａ）活性薬剤および医薬上許容される高分子担体を溶融させて溶融物を形成すること；および
ｂ）工程（ａ）の溶融物を電気紡糸繊維に電気紡糸すること
を含む、方法。
【請求項４１】
高分子担体がポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギナート、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非晶質セルロースのようなセルロース誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、アルブメン、ゼラチン、コラーゲン、Rohm Pharmaから入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔファミリーのポリマーのようなポリアクリレートおよびその誘導体、ポリ(アルファ−アミノ酸)およびそのコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、またはポリ(ホスホエステル)である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
高分子担体がポリビニルピロリドン、またはポリビニルピロリドン−ｃｏ−ポリ酢酸ビニルである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
高分子担体がＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、Ｌ３０ Ｄ５５、Ｌ１００、Ｓ １００、Ｅ １００、ＥＰＯ、ＲＬ ３０Ｄ、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ １００、ＲＳ ３０Ｄ、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ １００、ＮＥ ３０、もしくはＮＥ ４０、またはそれらの混合物である、請求項４１記載の組成物。
【請求項４４】
活性薬剤が鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、高血圧治療薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬、収斂薬、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、ホメオスタシス薬、免疫学的薬剤、脂質調節剤、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、副甲状腺、カルシトニン、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、ステロイド、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、刺激薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、またはそれらの混合物である、請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
活性薬剤がアスピリン、(Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−(１−フェニルプロピル)−４−キノリンカルボキサミド、または６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−トランス(＋)−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール・半水和物、ロシグリタゾン、カルベジロール、エプロサルタン、ヒドロクロロチアジド、ニフェジピン、ケトプロフェンまたはインドメタシンである、請求項４１記載の組成物。
【請求項４６】
請求項４１記載の方法によって生成される生成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は高分子ナノ繊維における非晶質薬物の固体分散体の安定化、その製造方法、およびこれらのナノ繊維を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景）
コンビナトリアル化学および高処理スクリーニング系の出現に伴って、開発のために選択される大多数の薬物候補は非常に疎水性であり、低いまたは無視できるほどの水溶性を示すものである。このような低い水溶性の薬物の経口吸収性を増強するために、製薬工業では塩形成、複合体形成、粒度の低下、プロドラッグ、ミセル化、および固体分散体のようないくつかの処方ストラテジーが広範に研究されている。
【０００３】
固体分散体はここ４０年の間知られてきたが、Serajudin et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88 (10), 1058およびHabib et al., Pharmaceutical Solid Dispersion Technology, (Technomic, Lancaster, PA, 2001)に記載されているように、この技法に対して新たな関心が寄せられていると思われる。固体分散体は溶融法、溶媒法または溶融−溶媒法によって調製された固体状態の不活性担体またはマトリックス中での１種類またはそれ以上の活性成分の分散体であると定義され得る。固体分散体は６つの主なカテゴリーに分類される：（１）単純な共融混合物、（２）固溶体、(３）懸濁液のガラス溶体、(４）結晶質担体中での薬物の非晶質沈殿、(５）非晶質担体中での薬物の非晶質沈殿、および（６）これらの群のいずれかの組み合わせ。
【０００４】
現在用いられている２つの固体分散体形成方法は溶融法および溶媒法である。溶融法では、薬物および担体を、高溶融（軟化）成分の融点（軟化点）以上に、または場合によっては、前者においては他の非溶融成分が良好な溶解性を有するならば低溶融成分の融点以上に溶融する。溶融混合物を急速にクエンチし、微粉砕してカプセル充填用または錠剤成形用のさらさらした粉末を生成する。溶融プロセスでは薬物および賦形剤の両方が加工温度で熱安定性でなければならない。
【０００５】
溶媒法では、薬物および担体を１種類またはそれ以上の混和性有機溶媒に溶解して溶液を形成する。溶媒蒸発、非溶媒による沈殿、凍結乾燥、スプレー乾燥、およびスプレー凝固のような方法のいずれか１つまたはそれらの組み合わせにより有機溶媒（複数も可）の除去を行う。溶媒法のいくつかの欠点には、大量の有機溶媒の使用、得られた処方中における残留有機溶媒の存在、有機溶媒の収集、再利用および／または廃棄がある。
【０００６】
溶融法および溶媒法の両方によって調製される低溶解性薬物の固体分散体は、通常、比較の結晶質薬物よりも高い溶解速度を示す。しかしながら、薬物の溶解速度は、通常高分子量のポリマーである担体の溶解によって妨げられ得る。したがって、固体分散体は、通常、低分子量または中程度の分子量のポリマーから調製される。
【０００７】
非晶質形態を有する薬物から固体分散体を調製することができ、依然として安定であり、より高い分子量のポリマーを使用してこれらの薬物の溶解速度を助けることができるプロセスの開発が依然として必要とされている。
【０００８】
（図面の簡単な説明）
図１はナノ繊維を生成するための溶液または溶融体のいずれかの形態の粘稠薬物／ポリマー組成物の電気紡糸の略図を示す。
【０００９】
図２は電気紡糸した６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−トランス(＋)−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール・半水和物繊維の２５℃で１６１日間までの貯蔵の間のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。該図に示される結晶質化合物のＸＲＰＤとの比較により電気紡糸繊維の非晶質の性質が確認される。
【００１０】
図３は電気紡糸した非晶質の６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−トランス(＋)−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール・半水和物繊維の、結晶質のものと比べて増強したインビトロ溶解プロフィールを示す。
【００１１】
図４は２５℃の室温で１２０日間までの貯蔵の間の電気紡糸した３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−[１−フェニルプロピル]−４−キノリンカルボキサミド（Ｔａｌｎｅｔａｎｔ）繊維のＸＲＰＤを示す。比較のために該図には結晶質薬物およびＰＶＰのＸＲＰＤも示されている。Ｘ線回折図は鋭いピークを全く持たないハローを示しており、電気紡糸した試料の非晶質の性質を示している。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は電気紡糸の技法、すなわち、電気的な力の下で溶液または溶融体のいずれかから高分子ナノ繊維を製造する方法を用いて、高分子ナノ繊維における非晶形の薬物の安定な固体分散体を製造することができるという知見を得たことに関する。
【００１３】
非晶質固体は結晶質のような長距離秩序を有しない不規則な物質である。非晶質は組成上および構造上の両方の不規則を示す。組成上の不規則と構造上の不規則との間に特徴的な差異がある。組成上の不規則においては、原子は結晶質におけるような規則正しいアレイで位置している。原子の間隔は等距離であるが、このタイプの原子だけはランダムに配置されている。構造上の不規則においては、全ての結合距離はランダムな長さおよびランダムな角度を有する。したがって、長距離秩序がなく、故に、明確なＸ線回折パターンがない。非晶質固体は原子および分子が全体的に不均一のアレイで存在するガラスである。非晶質固体は面を持っておらず、晶癖または多形のいずれかとして定義することができない。非晶質固体の性質は方向非依存性であるので、これらの固体はいわゆる等方性である。非晶質固体はガラスからゴムへと変化する温度である独特のガラス転移温度によって特徴付けられている。
【００１４】
長距離秩序がないために非晶質は不安定な平衡状態（励起状態）であり、結果として、物理的および化学的不安定性を引き起こす。物理的不安定性は結晶質薬物と比べて高い固有の水溶性において明らかである。非晶質薬物の高い溶解性は高い溶解速度を導き、良好な経口生物学的利用能を導く。
【００１５】
製薬工業は非晶状態の低溶解性薬物を使用してその水溶性およびその経口生物学的利用能を増強する。しかしながら、上記のとおり、該非晶状態は望ましくない物理的および化学的不安定性を有する。これは、非晶質薬物と適当なポリマーとをブレンドして該薬物の所望の貯蔵寿命に関して非晶状態を安定化させることによって解消することができる。ポリマー−薬物の組み合わせは非晶質薬物の安定性についてある程度特異的な相互作用を有すべきであることが報告されている［Zografi et al, Pharm. Res. 1999, 16, 1722-1728］。
【００１６】
本発明の電気紡糸繊維はナノメーターの範囲の直径を有すると考えられ、したがって非常に大きい表面積をもたらすと考えられる。この非常に高い表面積は高分子量の高分子担体およびその中に存在する薬物の溶解速度を著しく増大させることができる。
【００１７】
肺投与を包含する経口または非経口用剤形のような好適な剤形は、高分子担体をそれらの物理化学的特性およびそれらの制御状態の点から慎重に考慮することによって設計され得る。非晶質薬物ナノ粒子の安定化または解凝集を改良するために他の医薬上許容される賦形剤を含んでもよい。該医薬賦形剤はまた吸収増強剤のような他の属性を有することもある。
【００１８】
電気紡糸医薬剤形は急速溶解、即時または遅延溶解、または持続および／またはパルス放出特性のような調節溶解プロフィールなどの数多くの溶解速度プロフィールを提供するように設計され得る。
【００１９】
活性薬剤の味覚遮蔽はまた、薬物部分との特異的な相互作用を促進する能力を有する官能基を有するポリマーを使用することによって行うことができる。電気紡糸剤形は圧縮錠剤、カプセル剤、サシェ剤またはフィルム剤のような慣用的な投与フォーマットで提供され得る。これらの慣用的な剤形は即時、遅延および調節放出系の形態であり得、当該技術分野でよく知られており開示されている技法を使用して、活性薬剤／薬物の組み合わせについての高分子担体の適当な選択によって設計され得る。
【００２０】
高分子ナノ繊維において均一に埋め込まれた非晶形の薬物粒子を提供して該薬物が投与経路に関係なく容易に生物学的に利用可能であるようにすることが本発明の一の実施態様である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は高分子ナノ繊維内に均一に埋め込まれる、非晶形態を有するナノ粒子サイズの薬物粒子を提供することである。
【００２２】
本明細書で使用する出発化合物は形態学的に結晶状態または非晶状態のいずれかであり得る。本明細書にて明らかにされ得るように、本発明は、結晶形の薬物をその非晶形にて安定化させる手段、または非晶形の薬物をとり、制御環境下でのその形態、すなわち、紡糸繊維を保持する手段を提供する新規ビヒクルを提供する。これは、上記のとおり、表面積を増大させる手段（ナノ粒子サイズなど）およびその溶解速度特性を改良する手段として使用され得る。
【００２３】
一般に静電紡糸と言われる電気紡糸は１００ｎｍの範囲の直径を有する繊維の生成方法である。このプロセスはポリマー溶液または溶融液に高圧を印加してポリマー噴流を生成することからなる。該噴流は空気中を走行するので、該噴流は反発的な静電力下で伸ばされてナノ繊維となる。このプロセスは１９３０年代以来ずっと文献に記載されてきた。最適な特徴を有する種々の天然ポリマーおよび合成ポリマーを適当な条件下にて電気紡糸してナノ繊維を生成する（Reneker et al., Nanotechnology, 1996, 7, 216を参照）。これらの電気紡糸ナノ繊維については、エアフィルター、分子複合材料、血管移植片、および傷用包帯剤のような種々の用途が示唆されてきた。
【００２４】
米国特許第4,043,331号は傷用包帯剤としての使用を意図しているが、米国特許第4,044,404号および米国特許第4,878,908号は補装具のための血液適合性ライニングの創造に向けられている。開示されている水不溶性ポリマーは全てが本明細書における使用のための医薬上許容されるものであるわけではないが、開示されている水溶性ポリマーは医薬上許容されるものであると考えられる。これらの特許における製造は活性薬剤を有する電気紡糸繊維の実施例を開示するものではない。これらの特許はナノ繊維の表面上での酵素、薬物および／または活性炭の使用をクレームしており、活性部分を固定化してそれらが適用部位で作用し、「身体の全体にわたってパーコレートしない」ようにすることによって製造されている。
【００２５】
EP 542514、米国特許第5,311,884号および米国特許第5,522,879号は圧電生物医学的装置のための紡糸繊維の使用に関する。フッ化ビニリデンおよびテトラフルオロエチレンのコポリマーから誘導されたもののようなフッ素化ポリマーの圧電特性は本明細書における使用のための医薬上許容されるポリマーであるとは考えられない。
【００２６】
米国特許第5,024,671号は、薬物の縫合部位への直接送達を行うために薬物を充填した血管移植材料として電気紡糸した多孔質繊維を使用する。該多孔質移植片材料は薬物が含浸させられており（電気紡糸ではない）、生物分解性ポリマーを加えて薬物放出を調節している。該血管移植片はまた、ポリテトラフルオロエチレンまたはそのブレンドのような医薬上許容されないポリマーで形成されている。
【００２７】
米国特許第5,376,116号、米国特許第5,575,818号、米国特許第5,632,772号、米国特許第5,639,278号および米国特許第5,724,004号には、電気紡糸した医薬上許容されないポリマーのコーティングまたはライニングを有する補装具の一の形態または他の形態が開示されている。電気紡糸した外層は（乳房の人工補綴のために）'116特許に開示されているような薬物で後処理されている。他の特許は同様の技術およびポリマーを開示しているが、該技術を腔内移植片または血管内ステントのような他の用途に適用している。
【００２８】
したがって、本発明は、第一に、１種類またはそれ以上の医薬上許容される活性薬剤または薬物が非晶形で安定化されている、医薬上許容されるポリマーの電気紡糸組成物を生成することである。このプロセスの均一性により薬物のナノ粒子を全体にわたって分散させることができる多量の繊維が得られる。この粒子の大きさおよび分散体の質が薬物の高い表面積を提供する。薬物の増大した表面積の一の有用性は低水溶性薬物の場合の生物学的利用能の改良である。他の有用性は薬物−薬物または酵素相互作用の低下である。
【００２９】
本発明の別の使用は、ｐＨ感受性ポリマー、例えば、RohmによるＥｕｄｒａｇｉｔグループのポリマー、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５ポリマーを使用することにより胃腸管中での薬物の放出を遅延させることである。
【００３０】
したがって、本発明は、薬物が非晶形で安定化されている電気紡糸した薬物／ポリマーの組み合わせのいずれかの形態；および得られた薬物／ポリマーの組み合わせが低溶解性薬物の生物学的利用能の増強を提供する別の形態を使用すること、または薬物（複数も可）の吸収プロフィールを調節することに関する。高分子繊維内に取り込まれた場合の活性化合物の放出速度の変更は増大してもまたは低下してもよい。得られた活性薬剤の生物学的利用能もまた、即時放出剤形と比較して増大してもまたは低下してもよい。
【００３１】
このプロセスの用途は局所送達用の医薬上許容される薬物の取り込みのために有用であり得るが、好ましい投与経路は経口投与、静脈内投与、筋肉内投与または吸入であると考えられる。
【００３２】
本明細書で定義した医薬上許容される薬剤、活性薬剤または薬物はEuropean Union Guide to Good Manufacturing Practiceからのガイドラインに従う：製剤（医薬製品）の製造に使用しようとするいずれもの物質または物質の混合物、ならびに薬物の生成にしようする場合の製剤の活性成分となるもの。かかる物質は疾患の診断、治療、緩和、処置、または予防において薬理活性または他の直接的な効果を与えようとするもの、または身体の構造および機能に影響を及ぼそうとするものである。好ましくは、それらの使用は哺乳動物、より好ましくは、ヒトにおけるものである。薬理活性は予防的なものであってもよく、または病態の処置のためのものであってもよい。本明細書に記載する医薬組成物は任意にその中に分布されている１種類またはそれ以上の医薬上許容される活性薬剤または成分を含んでよい。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「薬剤」、「活性薬剤」、「薬物部分」または「薬物」なる用語は互換性をもって使用される。
【００３４】
活性薬剤の水溶性は米国薬局方によって定義される。したがって、そこに定義されているような非常に可溶性（very soluble）、相当に可溶性（freely soluble）、可溶性（soluble）およびやや可溶性（sparingly soluble）の基準に合う活性薬剤が本発明に包含される。これらの薬物に最も有利である電気紡糸高分子組成物は不溶性またはやや可溶性であるものであると考えられる。しかしながら、該電気紡糸高分子組成物は薬物の非晶形を生成するかまたは安定化させるので、薬物の溶解度は結晶状態の場合ほど重要なものではない。
【００３５】
本発明の繊維は高分子量の高分子担体を含有するであろう。これらのポリマーは、それらの高い分子量のために、静電ポテンシャルに暴露された場合、ナノ繊維を生成することができる粘稠溶液を形成する。静電気的に紡糸された該ナノ繊維は非常に小さい直径を有することができる。該直径は０.１ナノメーター程度、より典型的には１ミクロン未満であり得る。これは高い表面積対質量比をもたらす。該繊維は如何なる長さのものであってもよく、ドロップ形またはフラットのようなより伝統的な紡糸円筒形状とは異なる粒子を含み得る。
【００３６】
好適な高分子担体は好ましくは公知の医薬賦形剤から選択され得る。急速溶解、即時放出、遅延放出、持続放出もしくはパルス放出などのような調節放出などのようなこれらのポリマーの物理化学的特徴は剤形のデザインを指示する。
【００３７】
活性薬剤の送達速度は繊維において使用されるポリマーの選択、繊維において使用されるポリマーの濃度、高分子繊維の直径、および／または繊維中に負荷される活性薬剤の量を変えることによって制御され得る。
【００３８】
好適な医薬物質は、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリン類を包含する）、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬または抗痙攣薬（神経保護薬とも称される）、抗ヒスタミン薬、高血圧治療薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬（催眠薬および神経遮断薬）、収斂薬、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および血液代用薬、心臓変力剤、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血剤、免疫学的薬剤、脂質調節剤、筋弛緩薬、ＮＫ３受容体拮抗薬、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート類、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを包含する）、抗アレルギー薬、刺激薬および摂食障害薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、血管拡張薬およびキサンチン類を包含する種々の公知のクラスの薬物から選択され得る。
【００３９】
好ましい医薬物質としては経口投与用および静脈内投与用のものが挙げられる。これらのクラスの薬物の詳細および各クラス内の種のリストは、例えば、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989 に見ることができ、この記載内容は全体的に出典明示により本明細書の記載とする。該医薬物質は商業上入手可能であり、および／または当該技術分野において知られておりかつ開示されている技法によって製造することができる。
【００４０】
上記のように、電気紡糸組成物はまた、それらの溶解度とは無関係に、多くの苦味のあるまたは不快な味の薬物を味覚遮蔽することができる。本発明の繊維中に取り込むのに好適な活性成分としては、ヒスタミンＨ2−拮抗薬、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エチニジン（etinidine）；ルピチジン（lupitidine）、ニフェドリン、ニペロチジン（niperotidine）、ロキサチジン、スルフォチジン（sulfotidine）、ツバチジン（tuvatidine）およびザルチジン（zaltidine）；抗生物質、例えば、ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、およびエリスロマイシン；アセトアミノフェン；アスピリン；カフェイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、テオフィリン、スピロノラクトン、ＮＳＡＩＤ類、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロシン、およびナブメトン；５ＨＴ4阻害薬、例えば、グラニセトロン、またはオンダンセトロン；セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、およびセルトラリン；ビタミン類、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＡ、およびビタミンＤ；食事性ミネラルおよび食物栄養素、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシウムなど、またはその組み合わせを包含するがこれらに限定されない多くの苦味のあるまたは不快な味の薬物が挙げられる。
【００４１】
好適には、上記活性薬剤、特に、抗炎症薬はまた、電気紡糸繊維または得られた剤形のいずれでも適当であり得る他の活性治療薬、例えば、種々のステロイド、鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬などと併用してもよい。
【００４２】
好ましくは、活性薬剤は６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−トランス(＋)−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール・半水和物、３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−[１−フェニルプロピル]−４−キノリンカルボキサミド（Ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、ロシグリタゾン、カルベジロール、ヒドロクロロチアジド、エプロサルタン、インドメタシン、ニフェジピン、ナプロキセン、ＡＳＡ、およびケトプロフェン、または本明細書の実施例に記載されているものである。
【００４３】
繊維形成物質（主に、高分子担体）と得られた繊維中に存在し得る活性薬剤との相対量は様々な値を取り得る。一の実施態様において、活性薬剤は、電気紡糸された場合、繊維の約１〜約５０％ｗ／ｗ、好ましくは、約３５〜約４５％ｗ／ｗを構成する。
【００４４】
電気紡糸によって繊維を形成するためにＤＮＡ繊維もまた用いられた（Fang et al., J. Macromol. Sci.-Phys., B36(2), 169-173 (1997)）。ＤＮＡ、ＲＮＡまたは誘導体を用いて、生物学的薬剤、ワクチンまたはペプチドのような医薬上許容される活性薬剤を取り込む場合、紡糸繊維がまた本発明の範囲内である場合、それらは非晶質であるべきである。
【００４５】
該ポリマーの繊維形成特徴はナノ繊維の二次成形において利用される。したがって、ポリマーの分子量はポリマーの選択のための単一の最も重要なパラメーターの１つである。
【００４６】
ポリマー選択のための別の重要な規準はポリマーと薬物との間の混和性である。International Journal of Pharmaceutics, 1997, 148, 1においてHancock et alによって記載されているように、薬物およびポリマーの溶解度パラメーターを比較することによってこの混和性を評価することが理論的に可能である。
【００４７】
ポリマー選択のための別の重要な規準は非晶質薬物を安定化させるその能力である。安定な薬物／ポリマー組成物が貯蔵温度以上のガラス転移温度（Ｔｇ）を有すべきであることがJournal of Pharmaceutical Sciences, 1997, 86, 1においてHancock et alによって報告されている。薬物／ポリマーの組み合わせのＴｇが貯蔵温度よりも低い場合、薬物はゴム状態で存在するであろうし、結果として、分子可動性および結晶化の傾向があるであろう。この例は、半結晶質／結晶質ポリマーであるポリ(酸化エチレン)ポリマーである。最初に非晶質形態を有する、このようなポリマー中にて紡糸された少なくともいくつかの結晶質薬物が経時的に結晶化することが示されている。
【００４８】
本明細書で用いるための非晶質ポリマーの代表例としては、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギナート、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非晶質セルロースのようなセルロース誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、アルブメン、ゼラチン、コラーゲン、Rohm Pharmaから入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔファミリーのポリマーにおいて見出されるようなポリアクリレートおよびメタクリル酸コポリマーおよびそれらの誘導体、ポリ(アルファ−ヒドロキシ酸)およびそのコポリマー、ポリ(アルファ−アミノ酸)およびそのコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、ポリエチルオキサゾリン、ポリ(ホスホエステル)、および／またはその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
ポリマー類、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−ｃｏ−グリコリド)、ポリ無水物、ポリ(酸化エチレン)は結晶質または半結晶質ポリマーである。
【００５０】
これらの医薬上許容されるポリマーはほとんどがAmerican Pharmaceutical association および Pharmaceutical society of Britain によって共同出版されたHandbook of Pharmaceutical excipients に詳細に記載されている。
【００５１】
好ましくは、高分子担体は、活性薬剤の即時放出に有用な水溶性ポリマー、および活性薬剤の制御放出に有用な水不溶性ポリマーの２つのカテゴリーに分けられる。本明細書では両方の担体の組み合わせを用いることができることが認識される。ポリアクリレートのうちいくつかは溶解性についてｐＨ依存性であり、両方のカテゴリーに入れることができることも認識される。
【００５２】
水溶性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギナート、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプンおよびその誘導体、デキストリン、キトサンおよびその誘導体、アルブメン、ゼイン、ゼラチン、およびコラーゲンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書で用いるのに好適な水溶性ポリマーはポリビニルピロリドン、またはポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルとのそのコポリマーである。
【００５４】
水不溶性ポリマーとしては、ポリ酢酸ビニル、メチルセルロース、エチルセルロース、非晶質セルロース、Rohm Pharma（ドイツ国）から入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔファミリーのポリマーのようなポリアクリレートおよびその誘導体、ポリ(アルファ−ヒドロキシ酸)およびそのコポリマー、ポリ(アルファ−アミノ酸)およびそのコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、およびポリ(ホスホエステル)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔファミリーのアクリル酸ポリマーは当該技術分野においてよく知られており、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄのスプレー乾燥形態）、Ｌ３０Ｄ、Ｌ１００、Ｓ １００、４１３５Ｆ、Ｅ１００、ＥＰＯ（Ｅ１００の粉末形態）、ＲＬ３０Ｄ、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ １００、ＲＳ ３０Ｄ、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ １００、ＮＥ ３０ Ｄ、およびＮＥ ４０ Ｄに及ぶ多数の種々のポリマーを包含する。
【００５６】
これらの医薬上許容されるポリマーおよびそれらの誘導体は商業上入手可能であり、および／または当該技術分野において知られている技法によって製造することができる。誘導体とは、分子量を変えたポリマー、該ポリマーの官能基の修飾、またはこれらの薬剤のコポリマー、またはその混合物を意味する。
【００５７】
また、２種類またはそれ以上のポリマーを組み合わせて使用して、本明細書に記載した繊維を形成することができる。このように組み合わせることによって繊維形成を増強することができるかまたは所望の薬物放出プロフィールを達成することができる。ポリマーの好適な組み合わせの１つとしては、ポリエチレンオキシドおよびポリカプロラクトンが挙げられる。
【００５８】
好ましくは、えり抜きのポリマーは非晶質ポリマーであり、例えば、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギナート、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非晶質セルロースのようなセルロース誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、アルブメン、ゼラチン、コラーゲン、Rohm Pharmaから入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５の如きＥｕｄｒａｇｉｔファミリーのポリマーのようなポリアクリレートおよびその誘導体、ポリ(アルファ−ヒドロキシ酸）、ポリ(アルファ−アミノ酸)およびそのコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、およびポリ(ホスホエステル)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいポリマーは活性薬剤との特異的な相互作用を促進する能力を有していて該薬剤の非晶形を安定化させるのを助ける官能基を有するものである。好適なポリマーはＰＶＰおよびコポリマーを有するＰＶＰまたは本明細書に記載したＥｕｄｒａｇｉｔグループのポリマーである。
【００５９】
活性薬剤と一緒に処理されるポリマーの選択は活性薬剤についての適当な味覚遮蔽機能を提供する。例えば、陰イオン活性薬剤と複合される陽イオンポリマー、または陽イオン活性薬剤と複合される陰イオンポリマーのような対照的な荷電のイオンポリマーの使用により所望の結果を得ることができる。好適なシクロデキストリン、またはその誘導体のような第二の味覚遮蔽剤の添加も本明細書で用いることができる。
【００６０】
高分子組成物は溶媒ベースからまたはそのまま（溶融体として）電気紡糸することができる。溶媒選択は、好ましくは、活性薬剤の溶解度に基づいている。好適には、水が水溶性活性薬剤およびポリマーについての最良の溶媒である。別法として、水および水混和性有機溶媒を使用することができる。しかしながら、薬物が非水溶性であるかまたはやや可溶性である場合には有機溶媒を使用して薬物とポリマーとの均質溶液を製造することが必要である。
【００６１】
そのまま紡糸されるこれらの高分子組成物はまた可塑剤および抗酸化剤のようなさらなる添加剤を含有することができることが認識される。可塑剤は組成物の溶融特性の面で助けるために用いられる。本発明のコーティング剤において用いることができる可塑剤の例はクエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ビニルピロリドンおよびプロピレングリコールである。
【００６２】
好ましくは、えり抜きの溶媒はＧＲＡＳＳ認可有機溶媒であるが、得られる量を検出可能な量よりも低くすることができるか、または、設定がそれらを使用することができるヒト消費について制限する場合、該溶媒は必ずしも「医薬上許容される」ものでなくてもよい。選択のためにＩＣＨガイドラインを使用することが示唆される。
【００６３】
本明細書で使用するための好適な溶媒としては、酢酸、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、ホルムアミド、ギ酸、ヘキサン、ヘプタン、エチレングリコール、ジオキサン、２−エトキシエタノール、トリフルオロ酢酸、メチルイソプロピルケトン、メチルエチルケトン、ジメトキシプロパン、塩化メチレンなど、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
好ましい溶媒はエタノール、アセトン、ｎ−ビニルピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００６５】
溶媒対高分子組成物比は好適には得られる製剤の所望の粘度によって決定される。
【００６６】
医薬高分子組成物の電気紡糸について、重要なパラメーターは粘度、表面張力、および溶媒／高分子組成物の導電性である。
【００６７】
本明細書で用いる場合、「ナノ粒子薬物」なる用語は、得られる繊維自体のナノ粒子サイズとは異なる、電気紡糸繊維内の活性薬剤のナノ粒子サイズを意味する。
【００６８】
高分子担体はまた、ナノ粒子薬物についての表面改質剤として作用することもできる。したがって、電気紡糸溶液に第二のオリゴマー型表面改質剤を添加することもできる。これらの表面改質剤は全て、薬物ナノ粒子の表面に物理的に吸着してそれらを凝集から防ぐことができる。
【００６９】
第二のオリゴマー型表面改質剤または賦形剤の代表例としては、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓR（酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロック共重合体）、レシチン、Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴTM（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ ２０、６０および８０のようなＴｗｅｅｎTM、ＳｐａｎTM、ＡｒｌａｃｅｌTM、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−２００、ポリエチレングリコール類、モノステアリン酸グリセリル、ビタミンＥ−ＴＰＧＳTM（ポリエチレングリコール１０００コハク酸ｄ−アルファ−トコフェリル）、ステアリン酸スクロース、オレイン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、および酢酸酪酸スクロースなどのような脂肪酸スクロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−２００はポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルスルフェートエステルナトリウム塩；またはポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルスルフェートナトリウム塩である。ＳｐａｎおよびＡｒｌａｃｅｌはHandbook of Pharmaceutical Excipientsにおいて定義されているようにソルビタン脂肪酸エステルと同じ概念を表すものであり、Ｔｗｅｅｎはまたポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルと同じ概念を表すものである。
【００７１】
界面活性剤は重量／重量に基づいて当該薬物組成物に添加される。好適には、界面活性剤は１５％まで、好ましくは、約１０％まで、好ましくは、約５％またはそれ未満までの量が添加される。界面活性剤は、製剤の粘度および表面張力を低下させることができ、高い量では電気紡糸繊維の質に悪影響を与えることがある。
【００７２】
界面活性剤選択はＨＬＢ値によって導かれるが、必ずしも有用な規準というわけではない。本明細書ではＴｗｅｅｎTM ８０（ＨＬＢ＝１０）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ＨＬＢ＝２８）、およびＳＤＳ（ＨＬＢ＞４０）のようなＨＬＢ界面活性剤を使用したが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ９２のような低いＨＬＢ値の界面活性剤を使用することもできる。
【００７３】
別の医薬上許容される賦形剤を電気紡糸組成物に添加することができる。これらの賦形剤は、一般に、吸収増強剤、フレーバー剤、染料などに分類され得る。
【００７４】
高分子担体または第二のオリゴマー型表面改質剤は、適当に選択した場合、薬物に依存して、それ自体が吸収増強剤として作用することができる。本明細書に使用するのに好適な吸収増強剤としては、キトサン、レシチン、レクチン、脂肪酸スクロース、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸から誘導されるもの、およびビタミンＥ−ＴＰＧＳ、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書における電気紡糸組成物の使用は当該技術分野でよく知られているような慣用的なカプセル剤または錠剤フィルによるものであり得る。別法としては、該繊維は、錠剤またはカプセル剤に圧縮するため、吸入による使用のため、または非経口投与のために、好適には低温貯蔵手段によって、粉砕され得る。該繊維はまた水溶液中に分散することもでき、次いで、吸入または経口投与により直接投与することができる。該繊維を切断し、任意に粉砕してもよく、急速に溶解することができる高分子フィルムを形成するための薬剤を用いてさらなる投与のためのシートとして処理することができる。
【００７６】
本明細書に記載されている医薬組成物を調製するための別の電気紡糸法も可能である。本明細書における実施例は溶液を静電的に荷電しているが、該医薬組成物を噴霧器から、該噴霧器から適当な距離に置かれている静電気的に荷電された受取面上に押し出すこともできる。噴流が噴霧器から荷電された収集装置に向かって空気中を移動すると繊維が形成される。収集装置はメタルスクリーンまたは可動ベルトの形態のいずれであってもよい。可動ベルト上に堆積した繊維は連続的に取り出され、引き取られる。
【００７７】
（実施例）
一般的な電気紡糸方法
以下の電気紡糸セットアップを使用して薬物およびポリマーの好適な有機溶媒中溶液を電気紡糸する。電気紡糸しようとしている溶液を、底部に０.０２ｍｍ毛細管出口を有し、２つの上部入口を有する２５ｍｌガラス溶液に入れる。ここで、この２つの上部入口は一方が正のＨｅ圧を印加するためのものであり、他方がゴム製隔壁を介して電極を導入するためのものである。電極を高圧電源（Ｍｏｄｅｌ ＥＳ３０Ｐ／Ｍ６９２、Gamma High Voltage Research Inc.、FL）の正の端子と接続する。高圧電源からの設置用導体を、繊維の収集装置として作用するステンレス鋼回転ドラムと接続する。ガラス容器の底部に達する電極を介して１８〜２５ＫＶの電圧をポリマー溶液に印加する。この高圧は毛細管出口からモノフィラメントを創造し、このモノフィラメントをさらにスプレーしてナノ繊維を形成する。連続的な電気紡糸を引き起こして、毛細管から簡単に離れて落ちることがある過剰な液体粒子の形成を防ぐために、０.５〜２ｐｓｉに及ぶ入口Ｈｅ圧を調節して毛細管先端への液体の一定の供給を維持する。回転ドラムは正の電極から１５〜２５ｃｍ離れている。該ドラムにて収集した乾燥繊維を剥がして回収する。
【００７８】
物質
Sigma-Aldrich Chemicals（St.Louis、MO）から入手可能な分子量１.３Ｍのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびBASFから入手可能なポリビニルピロリドン−ｃｏ−ポリ酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｏｉｄｏｎ ＶＡ−６４）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００ ５５（Rohm Pharma）、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ １１０５（Union Carbide）のようなポリ酸化エチレンを実験に用いる。ロシグリタゾン、カルベジロール、エプロサルタン、ヒドロクロロチアジド、インドメタシン、ニフェジピン、ケトプロフェン、およびナプロキセンのような医薬物質はSigma-Aldrichのような製造元からまたは種々のカタログから商業上入手可能である。
【００７９】
方法
薬物含有量
適当なＨＰＬＣ法によって電気紡糸試料中の薬物含有量を測定した。秤量した量の電気紡糸繊維を溶媒に溶解し、Ｃ１８カラムを有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムによって分析する。 
【００８０】
インビトロ溶解アッセイ
この方法に用いる装置は改良したＵＳＰ ４であり、主な違いは以下のとおりである：１．低容量セル、２．撹拌セル、３．サブミクロンの物質保持時に適したフィルターを保持すること。合計走行時間は４０分間である。薬物２.５ｍｇ（比例して多い処方物質を計量する）。
【００８１】
フローセルの説明：内部フィルターとして０.２ミクロンのＣｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｎｉｔｒａｔｅ膜（Millipore、MA）を有するＳｗｉｎｎｅｘフィルターアセンブリーをMilliporeから入手した。セルの内部容量は約２ｍｌである。該Ｓｗｉｎｎｅｘアセンブリーに装着するように特製したＳｍａｌｌ ＰＴＦＥ撹拌器（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｌａｂ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｈａｌｆｒｏｕｎｄ Ｓｐｉｎｖａｎｅ Ｆ３７１３６）を使用する。流速５ｍｌ／分で溶解媒体を使用する。セットアップ全体を３７℃のサーモスタットに置く。直径１０ｍｍのフローセルを有するＵＶ検出器に溶離剤を通すことにより薬物濃度を測定する。ＵＶ検出は薬物に適当な波長で行う。
【００８２】
薬物の溶解度の測定
薬物溶解速度を評価するように実験を設計する。そのままでは、低溶解性薬物について、および溶解媒体としての水について、薬物の１００％が４０分間の試験の間に溶解するということはないと考えられる。この期間の間、薬物の溶解度を測定するために、溶解セルから溶出する溶液２００ｍｌを全て収集する。慣用のＵＶ分光光度計を使用して、この溶液と活性薬剤２.５または４ｍｇを好適な媒体に溶解した規準溶液とを比較した。
【００８３】
非晶質性およびその経時的安定性
処方物中の薬物の非晶質性質および２５℃およびゼロ湿度での老化に対するその安定性をＸＲＰＤにより測定した。装置はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＸＳ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒである。試料約３０ｍｇをシリコン試料ホルダー上で穏やかに平らにならし、２θ ２〜３５度で、段階ごとに２θ ０.０２度で、段階時間２.５秒でスキャンする。試料を２５ｒｐｍで回転させて、好ましい配向を減少させる。発電機の力を４０ｍＡおよび４０ｋＶに設定する。
【００８４】
薬物の非晶質性質をＭＤＳＣ（TA instruments、New Castle、DE）によっても確認した。気密封止アルミニウムパン中の試料を３０秒ごとに±０.１５９℃の調節頻度で２℃／分で０から２００℃まで、または２５０℃まで加熱した。
【００８５】
実施例１
電気紡糸による非晶質６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−トランス(＋)−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール・半水和物（化合物Ｉ）の製造
エタノールに標記化合物およびＰＶＰを溶解することにより表１に示す種々の試料を調製した。上記の実験の項目に記載したセットアップを用いてこの溶液を電気紡糸した。
【００８６】
【表１】
2005534716.tif 000002
【００８７】
電気紡糸した化合物Ｉ、試料１.２のＸＲＰＤ
２５℃およびゼロ湿度で数日間から１６１日間まで貯蔵した後の電気紡糸試料１.２のＸＲＰＤは、試料が非晶質であることを示している。図１は４５、８４、１３３および１６１日間貯蔵した試料１.２のＸＲＰＤを結晶質薬物およびＰＶＰのＸＲＰＤと比較している。
【００８８】
試料１.２および１.３の熱分析
結晶質化合物Ｉは１４５℃で結晶融解吸熱を示すが、試料１.２および１.３は０℃から２００℃まで加熱した場合に結晶融解吸熱を有しない。
【００８９】
インビトロ溶解速度
実験の項目に記載したプロトコールを用いて、試料１.１、１.２および１.３のインビトロ溶解速度を測定した。溶解媒体は水およびアセトニトリル（８：２）の混合物であり、薬物検出に用いた波長は２７５ｎｍであった。比較のために未粉砕の化合物Ｉの２つの異なるロットも用いた。図２に示したデータは、電気紡糸繊維が結晶質薬物よりも非常に速い溶解速度を有することを示している。
【００９０】
様々な時点で溶解した薬物のパーセンテージを下記表にて照合する。
【００９１】
【表２】
2005534716.tif 000003
【００９２】
実施例２
電気紡糸による非晶質Ｔａｌｎｅｔａｎｔ（化合物ＩＩ）の製造
化合物ＩＩとも記すＴａｌｎｅｔａｎｔ ＨＣｌ、３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニルプロピル]−４−キノリンカルボキサミド・一塩酸塩を最少量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、次いで、必要な量のＰＶＰおよびエタノールを加えて透明な黄色の溶液を得る。セットアップを使用してこの溶液を電気紡糸する。集めた繊維は黄色がかった色である。製造した種々の試料を下記表に記載する。
【００９３】
【表３】
2005534716.tif 000004
【００９４】
電気紡糸した化合物ＩＩ、試料２.１のＸＲＰＤ
２５℃およびゼロ湿度で数日間から１６１日間まで貯蔵した後の電気紡糸試料２.１のＸＲＰＤは試料が非晶質であることを示している。図３は４、４３、および１２０日間貯蔵した試料１.２のＸＲＰＤを結晶質薬物およびＰＶＰのＸＲＰＤと比較している。
【００９５】
試料２.１、２.２、２.３、および２.４の熱分析
結晶質化合物ＩＩは、１６１℃で結晶融解吸熱を示すが、電気紡糸試料２.１、２.２、２.３および２.４は０から２００℃まで加熱した場合に結晶融解吸熱を有しない。
【００９６】
試料２.７および２.８のＭＤＳＣ分析
分析により薬物が非晶状態であることを確認した。
【００９７】
インビトロ溶解速度
実験の項目に記載したプロトコールを用いて試料２.１、２.２、２.３、２.４、２.５および２.６のインビトロ溶解速度を測定した。溶解媒体は０.１Ｍ ＨＣｌであり、薬物検出に用いた波長は２４４ｎｍであった。比較のために化合物ＩＩの未粉砕ロットを用いた。下記表に示すように、電気紡糸した処方物は非常に速い溶解速度を有する。
【００９８】
【表４】
2005534716.tif 000005
【００９９】
実施例３
種々の薬物の非晶質処方物の調製
アバンジア、エプロサルタン、カルベジロール、ヒドロクロリドチアジド、アスピリン、ナプロキセン、ニフェジピン、インドメタシン、およびケトプロフェンのような種々の薬物を適当な溶媒に溶解し、エタノールに溶解ＰＶＰと混合して透明な溶液を得た。上記の実験の項目に記載したセットアップを用いてこれらの溶液を電気紡糸し、非晶質薬物を含有する繊維を集めた。下記標記は電気紡糸試料を調製するのに用いた種々の処方物を示す。
【表５】
2005534716.tif 000006
* − ＤＣＭ− ジクロロメタン
**− ＮＭＰ − Ｎ−メチルピロリドン
【０１００】
実施例４
３５.５２％（ｗ／ｗ）カルベジロール・ＨＢｒ・一水和物組成物の電気紡糸
結晶質であるカルベジロール・ＨＢｒ・一水和物４００ｍｇをテトラヒドロフラン（Mallinckrodt）４.０ｍｌおよびＭｉｌｌｉＱTM水３ｍｌに溶解した。該薬物溶液をアセトニトリル（EM）１０ｍｌ中のＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ １１０５（Union Carbide）６００ｍｇに添加した。内容物を混合して溶液を得た。このポリマー溶液は１４４１ μＳ／ｃｍの導電性および６７６Ｃｐの粘度を有する。上記実施例４に記載した条件と同様の条件を用いてこの溶液を紡糸して標記化合物を含有するナノ繊維４０２ｍｇを得た。ＭＤＳＣを用いて薬物の形態が非晶質であることを確認した。薬物の形態は経時的に結晶形に変わるであろう。
【０１０１】
実施例５
(３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｂ]フラン−３−イル(１Ｓ,２Ｒ)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル｝プロピルカルバメート − ３９.７６％（ｗ／ｗ）組成物の電気紡糸
遊離塩基の結晶形の標記化合物４００ｍｇを塩化メチレン（EM）２.０ｍＬに溶解した。該薬物溶液をエタノール（AAPER）２.０ｍｌ中のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（Rohm）６００ｍｇに加えた。上記実施例２に記載した条件と同様の条件を用いてこの溶液を紡糸して、該化合物を含有するナノ繊維３４０ｍｇを得た。ＭＤＳＣを用いて薬物の形態が非晶質であることを確認した。
【０１０２】
実施例６
３７.５８％（ｗ／ｗ）(３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｂ]フラン−３−イル(１Ｓ,２Ｒ)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電気紡糸
標記化合物（結晶形、遊離塩基）５００ｍｇを塩化メチレン（EM）２.５ｍｌに溶解した。該薬物溶液をアセトニトリル（EM）１５ｍｌ中のＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ １１０５（Union Carbide）７００ｍｇに加えた。Ｔｗｅｅｎ ８０（J.T.Baker）５０ｍｇを添加した。ポリマー溶液は透明だった。上記実施例２に記載した条件と同様の方法を用いてこの溶液を電気紡糸して、標記化合物を含有するナノ繊維７７４ｍｇを得た。ＭＤＳＣおよびＸ線回折を用いて薬物の形態が結晶質であることを確認した。
この実施例に記載した条件を用いた繊維の反復合成により、それぞれ、３９.１２％ｗ／ｗおよび３８.０６％の薬物負荷が得られ、ＭＤＳＣおよびＸＲＤにより形態が結晶質であると判定した。
【０１０３】
実施例７
３０.２２％（ｗ／ｗ）(３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｂ]フラン−３−イル(１Ｓ,２Ｒ)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電気紡糸
非晶形としての標記化合物（７６.４６％、トシラート塩）４００ｍｇを塩化メチレン（EM）３.０ｍｌに溶解した。該薬物溶液をエタノール（AAPER）３.０ｍｌ中のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（Rohm）６００ｍｇに加えた。該溶液にＴｗｅｅｎ ８０（J.T.Baker）１０ｍｇを添加した。上記実施例２に記載した条件と同様の条件を用いてこの溶液を電気紡糸して、該化合物を含有するナノ繊維２２４ｍｇを得た。ＭＤＳＣおよびＸ線回折を用いて、紡糸繊維中の薬物の形態が非晶質であることを確認した。
この実験を繰り返して２９.６６％ｗ／ｗの薬物含有量を得、ＭＤＳＣおよびＸ線回折を用いて形態が非晶質であることを確認した。
【０１０４】
実施例８
２９.６６％（ｗ／ｗ）(−)−(Ｓ)−Ｎ−[α−エチルベンジル)−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド・ＨＣｌ組成物の電気紡糸
標記化合物６００ｍｇをテトラヒドロフラン（Aldrich）２.１ｍｌに溶解した。該薬物溶液をアセトニトリル（EM）２６ｍｌ中のＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ １１０５（Union Carbide）１０３０ｍｇにＴｗｅｅｎ ８０（J.T.Baker）８０ｍｇと一緒に添加した。該内容物を混合して溶液を得、次いで、該ポリマー溶液を１５分間超音波処理した。上記実施例２に記載した条件と同様の条件を用いて該溶液を電気紡糸して、標記化合物を含有するナノ繊維６３６ｍｇを得た。ＭＤＳＣおよびＸ線回折を用いて薬物の形態が結晶質であることを確認した。
【０１０５】
実施例９
２９.８６％（ｗ／ｗ）(３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｂ]フラン−３−イル(１Ｓ,２Ｒ)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル｝プロピルカルバメート（トシラート）組成物の電気紡糸
非晶形でありトシラート塩である標記化合物（強度７８.７４％）４００ｍｇを塩化メチレン（EM）２.０ｍｌに溶解した。該薬物溶液をアセトニトリル（EM）２３ｍｌ中のＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ １１０５（Union Carbide）６００ｍｇにＴｗｅｅｎ ８０（J.T.Baker）６０ｍｇと一緒に添加した。該内容物を混合して溶液を得た。上記実施例２に記載した条件と同様の条件を用いて該溶液を電気紡糸して、該化合物を含有するナノ繊維３３９ｍｇを得た。ＭＤＳＣおよびＸ線回折を用いて薬物の形態が非晶質であることを確認した。
【０１０６】
実施例１０
２９.０８％（ｗ／ｗ）(３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｂ]フラン−３−イル(１Ｓ,２Ｒ)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電気紡糸
標記化合物（結晶形）８００ｍｇを塩化メチレン（EM）５.０ｍｌに完全に溶解した。該薬物溶液にポリカプロラクトン（以下、「ＰＣＬ」と記す）１３００ｍｇおよびＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ １１０５（Union Carbide）４００ｍｇをアセトニトリル（EM）１ｍｌと一緒に添加した。該内容物を混合して溶液を得た。上記実施例２に記載した条件と同様の条件を用いて該溶液を電気紡糸して、該化合物を含有するナノ繊維７５７ｍｇを集めた。ＭＤＳＣにより判定した該医薬物質の形態は結晶質であった。
【０１０７】
実施例１１
４８.４６％（ｗ／ｗ）(３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｂ]フラン−３−イル(１Ｓ,２Ｒ)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電気紡糸
標記化合物（結晶形）８００ｍｇを塩化メチレン（EM）５.０ｍｌに完全に溶解した。ＰＣＬ ８００ｍｇを該薬物溶液にさらなる塩化メチレン（EM）３.０ｍｌと一緒に添加した。該内容物を混合して溶液を得た。上記実施例２に記載した条件と同様の条件を用いて該溶液を電気紡糸して、該化合物を含有するナノ繊維４８２ｍｇをドラムから集めた。ＭＤＳＣにより判定した該医薬物質の形態は結晶質であった。
【０１０８】
実施例１２
３９.１４％（ｗ／ｗ）(３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｂ]フラン−３−イル(１Ｓ,２Ｒ)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル｝プロピルカルバメート（トシラート塩）組成物の電気紡糸
標記化合物（非晶形）１０００ｍｇを塩化メチレン（EM）３.０ｍｌに完全に溶解した。該薬物溶液をアセトニトリル（EM）１３ｍｌ中のＰＣＬ ５００ｍｇおよびＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ １１０５（Union Carbide）５００ｍｇに添加した。１ｐｓｉの供給圧を使用した以外は上記実施例２と同様の条件下を用いて、得られた溶液を電気紡糸した。繊維１.５５２４ｇを集め、ドラムから取り出した。ＭＤＳＣにより判定された医薬物質の形態は非晶質であった。
【０１０９】
実施例１３
３８.３５％（ｗ／ｗ）(３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｂ]フラン−３−イル(１Ｓ,２Ｒ)−３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メトキシ]ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電気紡糸
結晶形の標記化合物の遊離塩基３.０ｇを塩化メチレン（EM）１５.０ｍｌに溶解した。該薬物溶液をエタノール（AAPER）２２.０ｍｌ中のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（Rohm）４.５ｇに添加した。その後、該ポリマー溶液にＴｗｅｅｎ ８０（J.T.Baker）９８ｍｇを添加した。この溶液を上記実施例２にて記載した条件と同様の条件を用いて紡糸して、該化合物を含有するナノ繊維５.２ｇを得た。ＭＤＳＣにより判定された医薬物質の形態は非晶質であった。
【０１１０】
実施例１４
〜４０％（ｗ／ｗ）３−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−３−メチル−１−(｛[(４Ｓ,７Ｒ)−７−メチル−３−オキソ−１−(２−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]アミノ｝カルボニル)ブチル]フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド組成物の電気紡糸
非晶質の標記化合物４００ｍｇをテトラヒドロフラン（Aldrich）１.８ｍｌに溶解した。該薬物溶液をアセトニトリル（EM）１６ｍｌ中のＰＯＬＹ ＯＸ ＷＳＲ １１０５（Union Carbide）６００ｍｇに添加した。この溶液を上記実施例２における条件と同様の条件を用いて電気紡糸して、標記化合物を含有するナノ繊維８５ｍｇを得た。ＭＤＳＣにより判定された医薬物質の形態は非晶質であった。
【０１１１】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
好ましい実施態様を包含する上記記載事項は本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに詳述せずとも、当業者であれば上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的なものであって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】ナノ繊維を生成するための溶液または溶融体のいずれかの形態の粘稠薬物／ポリマー組成物の電気紡糸の略図を示す。
【図２】電気紡糸した６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−トランス(＋)−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール・半水和物繊維の２５℃で１６１日間までの貯蔵の間のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【図３】電気紡糸した非晶質の６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−トランス(＋)−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール・半水和物繊維の、結晶質のものと比べて増強したインビトロ溶解プロフィールを示す。
【図４】２５℃の室温で１２０日間までの貯蔵の間の電気紡糸した３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−[１−フェニルプロピル]−４−キノリンカルボキサミド（Ｔａｌｎｅｔａｎｔ）繊維のＸＲＰＤを示す。
【図１】
2005534716.tif 000007
【図２】
2005534716.tif 000008
【図３】
2005534716.tif 000009
【図４】
2005534716.tif 000010
【国際調査報告】
2005534716.tif 000011
2005534716.tif 000012