(57)【要約】本発明は、食欲を抑制しかつ減量を誘導することが見出された１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体に関する。本発明はまた、該化合物の合成方法、該化合物を含んで成る製薬学的組成物、ならびに減量を誘導しかつ肥満および肥満関連障害を治療するためのこうした組成物の使用方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005504100.tif 000069
の化合物
［式中
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、または１個もしくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されるフェニルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２は水素、
ハロゲン、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、または１個もしくはそれ以上のフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノもしくはフェニルで場合によっては置換されるフェニル、
あるいは、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
であり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルであり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−もしくはＣＨ２であるが；
但し、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である場合に；Ｒ４は
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されるベンジルもしくはフェニル、
ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピロリジン−３−イル、そのそれぞれは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ベンジルもしくはフェニル（ここでベンジルもしくはフェニル基は１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル環上で場合によっては置換されてよい）でピペリジンもしくはピロリジン環の窒素原子上で場合によっては置換されてよく、
−ＮＲ５Ｒ６、ここでＲ５およびＲ６はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基、
または
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
を形成する、
であり；
ならびに、Ｘ＝ＣＨ２の場合；Ｒ４は
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される環状（Ｃ３−Ｃ７）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ピリジニルオキシもしくはフリルメトキシ基で３位で置換される２−ヒドロキシ−１−プロピル基；ここで、ベンジルオキシ、フェノキシ、ピリジニルオキシもしくはフリルメトキシ基は、１個もしくはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル、ピリジニルもしくはフリル環上で場合によっては置換され、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノ、もしくは−ＮＲ５Ｒ６でフェニル環上で置換されるベンジル基、
ここで、−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基を形成し、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルもしくはフェニル基で置換されるフェニル、
未置換、または、１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノで場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジルもしくはフェニルでピペリジンもしくはピロリジン環の窒素原子上で置換されるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピロリジン−３−イル、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、
ここでＲ７は
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素、ベンジルオキシもしくはフェノキシ（ここでベンジルオキシもしくはフェノキシ基は１個もしくはそれ以上のハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されてよい）で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはフェノキシ、そのそれぞれは１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはフッ素で場合によっては置換されてよく、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノで場合によっては置換されるフェニル、
５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基、そのそれぞれは１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されてよい
であり、
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ここでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立に
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されるフェニル
であるか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニルもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基を形成してよいか、
あるいは
−ＳＯ２Ｒ１０、ここでＲ１０は
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
フェニル環が１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロもしくはハロゲンで場合によっては置換されるベンジル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されるフェニル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換される１−もしくは２−ナフチル、または
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
である、
である］
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、または１個もしくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されるフェニルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が水素、
ハロゲン、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、または１個もしくはそれ以上のフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノもしくはフェニルで場合によっては置換されるフェニル、
あるいは
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
であり；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルであり；
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ４が
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されるベンジルもしくはフェニル、
ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピロリジン−３−イル、そのそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ベンジルもしくはフェニル（ここでベンジルもしくはフェニル基は１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル環上で場合によっては置換されてよい）でピペリジンもしくはピロリジン環の窒素原子上で場合によっては置換されてよく、
−ＮＲ５Ｒ６、ここでＲ５およびＲ６は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基、
または
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
を形成する、
である、
請求項１記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノまたは１個もしくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されるフェニルで場合によっては置換されるフェニルであり、
Ｒ２が水素、
ハロゲン、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、または１個もしくはそれ以上のフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノもしくはフェニルで場合によっては置換されるフェニル、
あるいは
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
であり、
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される環状（Ｃ３−Ｃ７）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ピリジニルオキシもしくはフリルメトキシ基で３位で置換される２−ヒドロキシ−１−プロピル基；ここでベンジルオキシ、フェノキシ、ピリジニルオキシもしくはフリルメトキシ基は、１個もしくはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル、ピリジニルもしくはフリル環上で場合によっては置換され、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノ、または−ＮＲ５Ｒ６
ここで−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基を形成する、
でフェニル環上で置換されるベンジル基、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルもしくはフェニル基で置換されるフェニル、
未置換、または、１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノで場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジルもしくはフェニルでピペリジンもしくはピロリジン環の窒素原子上で置換されるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピロリジン−３−イル、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、
ここでＲ７は
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素、ベンジルオキシもしくはフェノキシ（ここでベンジルオキシもしくはフェノキシ基は１個もしくはそれ以上のハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されてよい）で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはフェノキシ、そのそれぞれが、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはフッ素で場合によっては置換されてよく、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノで場合によっては置換されるフェニル、
５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基、そのそれぞれは、１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されてよい
であり、
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ここでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立に
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されるフェニル
であるか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニルもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基を形成するか、
あるいは
−ＳＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
フェニル環が１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロもしくはハロゲンで場合によっては置換されるベンジル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されるフェニル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換される１−もしくは２−ナフチル、または
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
である、
である、
請求項１記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項４】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシルもしくはアミノで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される環状（Ｃ３−Ｃ７）アルキル基、または
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ピリジニルオキシもしくはフリルメトキシ基で３位で置換される２−ヒドロキシ−１−プロピル基；ここで、ベンジルオキシ、フェノキシ、ピリジニルオキシもしくはフリルメトキシ基は、１個もしくはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル、ピリジニルもしくはフリル環上で場合によっては置換される、
である、
請求項３記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項５】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換されるシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはフェノキシ基で３位で置換される２−ヒドロキシ−１−プロピル基；ここで、ベンジルオキシもしくはフェノキシ基は、１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル環上で場合によっては置換される、
である、
請求項４記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項６】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が
ヒドロキシで２位で場合によっては置換されるシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはフェノキシ基で３位で置換される２−ヒドロキシ−１−プロピル基；ここでベンジルオキシもしくはフェノキシ基は１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル環上で場合によっては置換される、
である、
請求項５記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項７】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシルもしくはアミノで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノ、
または−ＮＲ５Ｒ６
ここで、−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基を形成する、
である、
請求項３記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項８】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノもしくは１−ピロリジニルでフェニル環上で置換されるベンジル基である、
請求項７記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項９】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシルもしくはアミノで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、
であり、
ここでＲ７が
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素、ベンジルオキシもしくはフェノキシ（ここでベンジルオキシもしくはフェノキシ基は１個もしくはそれ以上のハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されてよい）で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはフェノキシ、そのそれぞれは１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはフッ素で場合によっては置換されてよく、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノで場合によっては置換されるフェニル、または
５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基、そのそれぞれは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロの１種もしくはそれ以上で場合によっては置換されてよい、
である、
請求項３記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１０】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７
であり、
ここでＲ７が
（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはシアノで場合によっては置換されるフェニル、または
３−ピリジニルもしくは４−ピリジニル
である、
請求項９記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１１】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシルもしくはアミノで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が
−ＳＯ２Ｒ１０、ここでＲ１０が
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
フェニル環が１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロもしくはハロゲンで場合によっては置換されるベンジル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されるフェニル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換される１−もしくは２−ナフチル、または
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
である、
である、
請求項３記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１２】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ４が
−ＳＯ２Ｒ１０、ここでＲ１０が
（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、または
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはシアノで場合によっては置換されるフェニル
である、
である、
請求項１１記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１３】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシルもしくはアミノで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ４が
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されるベンジルもしくはフェニル、
ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピロリジン−３−イル、そのそれぞれは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ベンジルもしくはフェニル（ここでベンジルもしくはフェニル基は１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル環上で場合によっては置換されてよい）でピペリジンもしくはピロリジン環の窒素原子上で場合によっては置換されてよく、
−ＮＲ５Ｒ６、ここでＲ５およびＲ６は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基、
または
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
を形成する、
である、
請求項２記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１４】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシルもしくはアミノで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ４が
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換されるシクロヘキシル、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されるベンジル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ベンジルもしくはフェニル（ここでベンジルもしくはフェニル基は１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル環上で場合によっては置換されてよい）でピペリジン環の窒素原子上で場合によっては置換されるピペリジン−４−イル、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換されるピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼパン−１−イル、
または
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノで場合によっては置換される２−ピリジニルもしくは４−ピリジニル
である、
請求項１３記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１５】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシルもしくはアミノで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ４が
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフッ素で場合によっては置換されるシクロヘキシル、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されるベンジル、
ベンジルでピペリジン環の窒素原子上で場合によっては置換されるピペリジン−４−イル、ここでベンジル基のフェニル環が１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されてよく、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換されるピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼパン−１−イル、
または
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換される２−ピリジニルもしくは４−ピリジニル
である、
請求項１４記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１６】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ４が
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシで場合によっては置換されるシクロヘキシル、
１個もしくはそれ以上のハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されるベンジル、
ベンジルでピペリジン環の窒素原子上で場合によっては置換されるピペリジン−４−イル、ここでベンジル基のフェニル環が１個もしくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されてよく、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼパン−１−イル、
または
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換される２−ピリジニル
である、
請求項１５記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１７】
Ｒ１が１個もしくはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ３が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ４が
水素、
ヒドロキシで２位で場合によっては置換されるシクロヘキシル、
１個もしくはそれ以上のハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されるベンジル、
ベンジルでピペリジン環の窒素原子上で場合によっては置換されるピペリジン−４−イル、
ピペリジン−１−イル、
または
２−ピリジニル
である、
請求項１６記載の化合物；
ならびにその製薬学的塩およびエステル。
【請求項１８】
１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロヘキサノール塩酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロヘキサノール塩酸塩；および
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
製薬学的に許容できる担体と組合せの、有効量の請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２０】
製薬学的に許容できる担体と組合せの、有効量の請求項１８記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２１】
製薬学的に許容できる担体および１種もしくはそれ以上の血糖降下剤と組合せの、有効量の請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２２】
前記血糖降下剤が、インスリン、ビグアニジン、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、α−グリコシダーゼ阻害剤およびβ３−アドレナリン受容体アゴニストよりなる群から選択される、請求項２１記載の製薬学的組成物。
【請求項２３】
製薬学的に許容できる担体および１種もしくはそれ以上の血糖降下剤と組合せの、有効量の請求項１８記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２４】
前記血糖降下剤が、インスリン、ビグアニジン、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、α−グリコシダーゼ阻害剤およびβ３−アドレナリン受容体アゴニストよりなる群から選択される、請求項２３記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
製薬学的に許容できる担体、ならびに、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体、および高血圧を調節する作用物質よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の作用物質と組合せの、有効量の請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２６】
製薬学的に許容できる担体、ならびに、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体、および高血圧を調節する作用物質よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の作用物質と組合せの、有効量の請求項１８記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２７】
製薬学的に許容できる担体、ならびに、産熱、脂質分解、消化管運動性、脂肪吸収および飽満を調節する作用物質よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の作用物質と組合せの、有効量の請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２８】
製薬学的に許容できる担体、ならびに、産熱、脂質分解、消化管運動性、脂肪吸収および飽満を調節する作用物質よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の作用物質と組合せの、有効量の請求項１８記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２９】
不活性担体と組合せの有効量の請求項１記載の化合物またはその塩もしくはエステルを含んで成る組成物。
【請求項３０】
不活性担体と組合せの有効量の請求項１８記載の化合物またはその塩もしくはエステルを含んで成る組成物。
【請求項３１】
製薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、肥満および肥満関連障害の治療方法。
【請求項３２】
前記肥満関連障害が、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドロームＸ、アテローム硬化性疾患、心血管系疾患、脳血管系疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、癌、月経異常、不妊、多嚢胞性卵巣、変形性関節症および睡眠時無呼吸を包含する、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
製薬学的に有効な量の請求項１８記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、肥満および肥満関連障害の治療方法。
【請求項３４】
前記肥満関連障害が、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドロームＸ、アテローム硬化性疾患、心血管系疾患、脳血管系疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、癌、月経異常、不妊、多嚢胞性卵巣、変形性関節症および睡眠時無呼吸を包含する、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
製薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、食欲および食物摂取の調節方法。
【請求項３６】
製薬学的に有効な量の請求項１８記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、食欲および食物摂取の調節方法。
【請求項３７】
製薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、食欲異常亢進の治療方法。
【請求項３８】
製薬学的に有効な量の請求項１８記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、食欲異常亢進の治療方法。
【請求項３９】
１種もしくはそれ以上の血糖降下剤と組合せの製薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、肥満および肥満関連障害の治療方法。
【請求項４０】
１種もしくはそれ以上の血糖降下剤と組合せの製薬学的に有効な量の請求項１８記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、肥満および肥満関連障害の治療方法。
【請求項４１】
消化および／もしくは代謝を調節する１種もしくはそれ以上の作用物質と組合せの製薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、肥満および肥満関連障害の治療方法。
【請求項４２】
消化および／もしくは代謝を調節する前記作用物質が、産熱、脂質分解、消化管運動性、脂肪吸収および飽満を調節する作用物質を包含する、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
消化および／もしくは代謝を調節する前記作用物質がβ３−アドレナリン受容体作用物質を包含する、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
消化および／もしくは代謝を調節する１種もしくはそれ以上の作用物質と組合せの製薬学的に有効な量の請求項１８記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、肥満および肥満関連障害の治療方法。
【請求項４５】
消化および／もしくは代謝を調節する前記作用物質が、産熱、脂質分解、消化管運動性、脂肪吸収および飽満を調節する作用物質を包含する、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
消化および／もしくは代謝を調節する前記作用物質がβ３−アドレナリン受容体作用物質を包含する、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体および高血圧を調節する作用物質よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の作用物質と組合せの、製薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、肥満および肥満関連障害の治療方法。
【請求項４８】
ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体および高血圧を調節する作用物質よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の作用物質と組合せの、製薬学的に有効な量の請求項１８記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、肥満および肥満関連障害の治療方法。
【請求項４９】
製薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、ＣＮＳ障害の治療方法。
【請求項５０】
製薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、認識および記憶障害の治療方法。
【請求項５１】
製薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、物質もしくは行動嗜癖の治療方法。
【請求項５２】
製薬学的に有効な量の請求項１８記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、ＣＮＳ障害の治療方法。
【請求項５３】
製薬学的に有効な量の請求項１８記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、認識および記憶障害の治療方法。
【請求項５４】
製薬学的に有効な量の請求項１８記載の化合物をそれの必要な患者に投与することの段階を含んで成る、物質もしくは行動嗜癖の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年９月２４日出願の米国仮出願第６０／３２４，４４３号明細書（その内容はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、医薬の分野、とりわけ肥満治療の分野に関する。より具体的には、それは、肥満および肥満関連障害の治療において、ならびに減量および体重制御剤として有用である、ある種の１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
除脂肪体重に関する過剰の体脂肪と定義される肥満は、アテローム硬化症、高血圧、糖尿病、卒中、肺塞栓症、睡眠時無呼吸および癌のような、多数の潜在的に生命を脅かす疾患の十分に確立された危険因子である。さらに、それは呼吸器疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、胆嚢疾患および脂質代謝異常のような多数の慢性状態を悪化させる。この問題の大罪は、死亡率が増大する体重とともに段階的に上昇するという事実において最良に反映される。全原因の死亡の５０％以上は、３，５００万人の米国人でみられるとおり、一旦ボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２を越えると肥満関連状態に帰することができる（非特許文献１）。年あたり３０万以上の死亡に寄与することにより、肥満は、潜在的に予防可能な死亡の最も普遍的な原因として喫煙を除けば１番に位する（非特許文献２）。米国の保健制度に負わせられる厳しい財政上の重荷が、この問題の破壊的な医学的結果に随伴している。中年集団の３０〜５０％が肥満とみなされるかもしれないと推定されている（非特許文献３）。肥満の経済的影響、ならびに医学的費用および収入の喪失からのそれの関連する患いは、年あたり６８０億ドルを越えると報告されている（非特許文献４）。この数字は、減量の食物、製品およびプログラムに費やされる年あたり３００億ドル以上を包含しない（非特許文献５）。
【０００４】
体脂肪の蓄積もしくは維持はカロリー摂取と直接の関係をもつ。従って、包括的治療プログラムは、莫大な数の系を使用してのカロリー摂取を低下させかつ身体的活動を増大させる行動の変更に焦点を当てた。これらの方法は制限された有効性を有し、そして、９５％を越える常習的悪行率と関連している（非特許文献６）。
【０００５】
肥満はまた、肥満被験体に特定の作用物質、例えば食欲抑制剤を投与することによっても治療されている。しかしながら、デキストロアンフェタミン、非アンフェタミン薬物フェンテルミンおよびフェンフルラミンの組合せ剤（Ｐｈｅｎ−Ｆｅｎ）、ならびにデクスフェンフルラミン（レダックス（Ｒｅｄｕｘ））単独のような食欲抑制剤は、重大な副作用を伴う。オレストラ（オレアン［ＯＬＥＡＮ］（Ｒ）、鉱物油もしくはネオペンチルエステル（特許文献１を参照されたい））のような不消化物質が食物脂肪の代用品として提案されている。ガルシニア酸およびその誘導体は脂肪酸合成を妨害することにより肥満を治療するとして記述されている。膨潤性の架橋ビニルピリジン樹脂が、栄養にならない嵩を提供するという機構を介する食欲抑制薬として記述されている（例えば特許文献２を参照されたい）。
【０００６】
胃分割処置、空腸回腸バイパスおよび迷走神経切断のような外科的介入もまた、重症の肥満を治療するために開発された（非特許文献７）。これらの外科的処置は長い目で見ればいくぶんより有効であるとは言え、急性の危険−利益比は、肥満手術に対する国立保健研究所（ＮＩＨ）のコンセンサス会議によれば、これらの侵襲的処置を病的に肥満の患者のために保留した（ＢＭＩ＞４０ｋｇ／ｍ２）（非特許文献８）。従って、このアプローチは、彼らが顕著に肥満になりかつ付随した合併症に苦しめられるようにならない限りかつそうなるまで、大多数の体重過剰患者にとって一代替とはならない。
【０００７】
従って、減量を促進する新たな方法および組成物が危急に必要とされる。
【特許文献１】
米国特許第２，９６２，４１９号明細書
【特許文献２】
米国特許第２，９２３，６６２号明細書
【非特許文献１】
Ｌｅｅ、ＪＡＭＡ  ２６８：２０４５−２０４９、１９９２
【非特許文献２】
ＭｃＧｉｎｎｉｓ、ＪＡＭＡ  ２７０：２２０７−２２１２、１９９３
【非特許文献３】
Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉら、ＪＡＭＡ  ２７２：２０５−２１１、１９９４
【非特許文献４】
Ｃｏｌｄｉｔｚ、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５５：５０３Ｓ−５０７Ｓ、１９９２
【非特許文献５】
Ｗｏｌｆ、Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ．５：３４−３７、１９９４
【非特許文献６】
ＮＩＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｐａｎｅｌ、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１９：７６４−７７０、１９９３
【非特許文献７】
Ｇｒｅｅｎｗａｙ、Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．２５：１００５−１０２７、１９９６
【非特許文献８】
ＮＩＨ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１５：９５６−９６１、１９９１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
本発明は、実験動物で食欲を抑制しかつ減量を誘導することが見出された、置換１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジンおよび置換１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−４−オン誘導体を提供する。本発明はまた、該化合物の合成方法、該化合物を含んで成る製薬学的組成物、ならびに食欲を抑制し、減量を誘導しかつ肥満および肥満関連障害を治療するためのこうした組成物の使用方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
発明の詳細な記述
本発明は、肥満の治療において有用性を有する置換１，５，６，７−テトラヒドロピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン（「ピロロピペリジン」ともまた呼ばれる）および置換１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（「ピロロピペリジノン」ともまた呼ばれる）誘導体に関する。本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2005504100.tif 000002
【００１１】
の化合物
［式中
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、または１個もしくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されるフェニルで場合によっては置換されるフェニルであり；
Ｒ２は水素、
ハロゲン、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、または１個もしくはそれ以上のフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノもしくはフェニルで場合によっては置換されるフェニル、
あるいは、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
であり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルであり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−もしくはＣＨ２であるが；
但し、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である場合に；Ｒ４は
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されるベンジルもしくはフェニル、
ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピロリジン−３−イル、そのそれぞれは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ベンジルもしくはフェニル（ここでベンジルもしくはフェニル基は１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル環上で場合によっては置換されてよい）でピペリジンもしくはピロリジン環の窒素原子上で場合によっては置換されてよく、
−ＮＲ５Ｒ６、ここでＲ５およびＲ６は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基
または
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
を形成する、
であり；
ならびに、Ｘ＝ＣＨ２の場合；Ｒ４は
（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される環状（Ｃ３−Ｃ７）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ピリジニルオキシもしくはフリルメトキシ基で３位で置換される２−ヒドロキシ−１−プロピル基；ここで、ベンジルオキシ、フェノキシ、ピリジニルオキシもしくはフリルメトキシ基は、１個もしくはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはトリフルオロメチルでフェニル、ピリジニルもしくはフリル環上で場合によっては置換され、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノ、もしくは−ＮＲ５Ｒ６でフェニル環上で置換されるベンジル基、
ここで、−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基を形成し、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルもしくはフェニル基で置換されるフェニル、
未置換、または、１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノで場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジルもしくはフェニルでピペリジンもしくはピロリジン環の窒素原子上で置換されるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピロリジン−３−イル、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、
ここでＲ７は
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素、ベンジルオキシもしくはフェノキシ（ここでベンジルオキシもしくはフェノキシ基は１個もしくはそれ以上のハロゲンでフェニル環上で場合によっては置換されてよい）で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはフェノキシ、そのそれぞれは１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはフッ素で場合によっては置換されてよく、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノで場合によっては置換されるフェニル、
５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基、そのそれぞれは１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されてよい
であり、
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ここでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立に
水素、
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されるフェニル
であるか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニルもしくはフッ素で場合によっては置換される５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基を形成してよいか、
あるいは
−ＳＯ２Ｒ１０、ここでＲ１０は
１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素で場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
フェニル環が１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロもしくはハロゲンで場合によっては置換されるベンジル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノもしくはニトロで場合によっては置換されるフェニル、
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−アミノもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換される１−もしくは２−ナフチル、または
１個もしくはそれ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで場合によっては置換される５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基
である、
である］；
ならびにその製薬学的塩およびエステル
に関する。
【００１２】
上で同定される用語は全体を通じて以下の意味するところを有する：
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。
【００１３】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ９）アルキル」という用語は、アルキル基の一部として環状アルキル基もまた包含してよい、それぞれＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ６およびＣ１−Ｃ９の直鎖状もしくは分枝状アルキル基を意味する。例えば、これはシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘプチルメチル基のような基を包含する。好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基である。
【００１４】
「環状（Ｃ３−Ｃ７）アルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような環状Ｃ３−Ｃ７アルキル基を意味する。
【００１５】
「（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル」および「（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル」という用語は、それぞれ二重もしくは三重結合を含有するＣ２−Ｃ８の直鎖状もしくは分枝状アルキル基を意味する。
【００１６】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、それぞれ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基を意味する。
【００１７】
「５ないし１０員の飽和もしくは不飽和複素環基」という句は、ヘテロ原子窒素、酸素もしくはイオウの１ないし３個を含有することができる、縮合もしくは架橋の単、二もしくは三環の非芳香族複素環基を意味する。これらの基は、例えば以下の基、すなわちピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびチオモルホリン−４−イルを包含する。
【００１８】
「５ないし１０員の芳香族単環式もしくは二環式複素環基」という句は、ヘテロ原子窒素、酸素もしくはイオウの１ないし３個を含有することができる、５もしくは６員の芳香族複素環基もしくは縮合二環式芳香族複素環基を意味する。これらの基は、例えば以下の基、すなわちフリル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルを包含する。
【００１９】
いずれかの部分が置換されるとして記述される場合、それは、該部分のいずれかの利用可能な位置に配置される可能性のある示された置換基の１個もしくはそれ以上を有する可能性がある。いずれかの部分上に２個もしくはそれ以上の置換基が存在する場合、各用語は各存在においていずれの他者とも独立に定義されることができる。
【００２０】
式Ｉの化合物の代表的塩は、例えば当該技術分野で公知の手段により無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される慣習的な非毒性塩および四級アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイヒ酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を包含する。
【００２１】
塩基塩は、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を包含する。加えて、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルのようなジアルキル硫酸塩；ならびにジアミル硫酸塩、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハロゲン化物ならびに他者のような作用物質で四級化されてよい。
【００２２】
本発明のエステルは、式Ｉのアルコールの非毒性の製薬学的に許容できるエステル誘導体である。これは、酢酸、安息香酸、マンデル酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトン酸、グルコヘプトン酸およびグルコン酸から製造されるエステル誘導体を包含する。式Ｉのアルコール化合物は、適切な無水物、カルボン酸もしくは酸塩化物を式Ｉの化合物のアルコール基と反応させることを包含する多様な慣習的手順によりエステル化してよい。適切な無水物を、１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンもしくはＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）のようなアシル化触媒の存在下でアルコールと反応させる。適切なカルボン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミドのような脱水剤、もしくは水の除去により反応を駆動するのに使用される他の水溶解性の脱水剤、および場合によってはアシル化触媒の存在下でアルコールと反応させてよい。エステル化はまた、無水トリフルオロ酢酸および場合によってはピリジンの存在下、もしくはピリジンを伴うＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で適切なカルボン酸を使用しても達せられるかもしれない。アルコールとの酸塩化物の反応は、ＤＭＡＰもしくはピリジンのようなアシル化触媒を用いて実施してよい。当業者は、これらの成功裏の実施方法、ならびにアルコールの他のエステル化方法を容易に知るであろう。式Ｉの化合物上の感受性もしくは反応性の基は、上のエステル形成方法のいずれかの間に保護される必要があるかもしれず、そして、保護基は当該技術分野で公知の慣習的方法により付加かつ除去されるかもしれない。
【００２３】
例示される構造のジアステレオマーおよび鏡像異性体がしばしば可能であることができること、ならびに、純粋な異性体が好ましい態様を表すことが認識されるであろう。純粋な立体異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に入ることを意図している。
【００２４】
本発明の化合物は、非対称中心の性質もしくは制限される回転のいずれかによる異性体の形態で存在してよい。いかなる異性体も（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）配置、好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置（いずれか最も活性であるもの）で存在してよい。
【００２５】
本発明の化合物の全部の異性体は、分離されようと、純粋であろうと、部分的に純粋であろうと、ラセミ化合物の混合物にあろうと、本発明の範囲内に包含される。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当該技術分野で既知の標準的技術により達成されるかもしれない。
【００２６】
幾何異性体は、二重結合もしくは環の周囲の置換基の性質により、ｃｉｓ（＝Ｚ−）もしくはｔｒａｎｓ（＝Ｅ−）形態で存在してよく、そして双方の異性体が本発明の範囲内に包含される。
【００２７】
本発明の化合物の製造で利用されるべき特定の方法は所望の特定の化合物に依存する。特定の部分の選択および多様な部分上の特定の置換基のような因子は、全部、本発明の特定の化合物の製造で辿られるべき経路中である役割を演じている。これらの因子は当業者により容易に認識される。
【００２８】
いずれの特定の化合物の合成についても、当業者は、保護基の使用がある種の置換基を含有する化合物の合成に必要とされるかもしれないことを認識するであろう。適する保護基ならびにこうした基の適切な付加および除去方法の記述は：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ジョン  ワイリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９１に見出されるかもしれない。
【００２９】
下の反応スキームにおいて、当業者は、実際に使用される試薬および溶媒は、有効な同等物であることが当該技術分野で公知の数種の試薬および溶媒から選択してもよいことを認識するであろう。反応スキーム中に特定の試薬もしくは溶媒が示される場合は、従って、それらはその特定の反応スキームの実施に望ましい条件の具体的に説明する例であることを意味している。付随する本文中で同定されない略語は「略語および頭字語」で本開示にて後で列挙する。
【００３０】
本発明の別の目的は本発明の化合物の作成方法を提供することである。該化合物は、下の反応スキーム１および２に概説される方法により、ならびにそれに対する明らかな変法により、容易に入手可能な物質から製造されるかもしれない。
【００３１】
本発明は、関連する脂質代謝異常、ならびに例えば、コレステロール胆石、癌（例えば結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頚部、胆嚢および胆管）、月経異常、不妊、多嚢胞性卵巣、変形性関節症および睡眠時無呼吸のような他の肥満および体重過剰関連の合併症を包含する食欲亢進および肥満の治療のため、ならびに、食欲および食物摂取の調節、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）、心不全、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧のようなアテローム硬化性疾患、心血管系疾患（アテローム硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患および高血圧を包含する）、脳血管系疾患ならびに末梢血管疾患のような多数のそれと関連する他の製薬学的用途のための、本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物はまた、例えばインスリン感受性、炎症応答、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬおよびコレステロールレベルなどの調節に関する生理学的障害を治療するのにも有用であるかもしれない。
【００３２】
本発明の式Ｉの化合物は治療薬として価値があると期待される。従って、本発明の一態様は、標的状態の治療において有効である式Ｉの化合物のある量を含有する組成物を患者（哺乳動物を包含する）に投与することを含んで成る、前記患者における上で同定された多様な状態の治療方法を包含する。
【００３３】
式Ｉの化合物は、単独でまたは１種もしくはそれ以上の付加的な治療薬と組合せで投与してよい。併用療法は、式Ｉの化合物および１種もしくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一の製薬学的投薬製剤の投与、ならびに、式Ｉの化合物およびそれ自身の別個の製薬学的投薬製剤での各付加的な治療薬の投与を包含する。例えば、式Ｉの化合物および治療薬は、錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口の投薬組成物中で一緒に患者に投与してよいか、または、それぞれの作用物質を別個の経口の投薬製剤中で投与してよい。
【００３４】
別個の投薬製剤を使用する場合、式Ｉの化合物および１種もしくはそれ以上の付加的な治療薬は、本質的に同時に（例えば共存して）もしくは別個にずらされた時間に（例えば続けて）投与してよい。
【００３５】
例えば、式Ｉの化合物は、肥満の治療に有用な他の治療薬および薬物と組合せで、例えば、ＣＬ−３１６，２４３のようなβ３−アドレナリン受容体アゴニストと組合せで、または産熱、脂質分解、消化管運動性、脂肪吸収および飽満を調節する薬物のような消化および／もしくは代謝を調節する薬物化合物と組合せで使用してよい。
【００３６】
加えて、式Ｉの化合物は、糖尿病もしくは糖尿病関連障害の治療のために、以下の血糖降下剤、すなわちインスリン；メトホルミンもしくはブホルミンのようなビグアニジン；アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリクラジドのようなスルホニル尿素；または例えばレパグリニドおよびナテグリニドのようないずれかの他のインスリン分泌促進物質；あるいはアカルボース、ボグリボースもしくはミグリトールのようなα−グリコシダーゼ阻害剤の１種もしくはそれ以上と組合せで投与してよい。また、式Ｉの化合物は、脂質代謝異常を伴う被験体の脂質プロフィルを改善するために、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤（スタチン）、胆汁酸結合樹脂もしくはフィブリン酸誘導体と組合せで使用してもよい。式Ｉの化合物はまた、高血圧を調節する作用物質（例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャンネル拮抗薬）と組合せでも使用してもよい。
【００３７】
さらに、本発明の化合物は、げっ歯類での経口投与後に、脳中に有意の濃度で存在することが測定された。従って、本発明の化合物は、物質もしくは行動嗜癖の治療、および精神向性物質の使用に関連する障害の治療のような、多様なＣＮＳ（中枢神経系）もしくは精神障害のいずれかの治療に対する有用性を有するかもしれない。同様に、本発明の化合物は、認識および記憶障害の管理および治療に対する有用性を有するかもしれない。
【００３８】
式Ｉの化合物はまた、当該技術分野で公知である、遊離塩基の形態で、もしくは組成物中で、ならびに研究および診断で、もしくは分析の参照標準品などとしても利用されるかもしれない。従って、本発明は、不活性担体および有効量の式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルより構成される組成物を包含する。不活性担体は、運搬されるべき化合物と相互作用せずかつ運搬されるべき化合物に支持体、運搬の手段、嵩、追跡可能な物質などを与えるいずれかの物質である。化合物の有効量は、実施されている特定の処置に対し結果を生じさせるかもしくは影響を発揮する量である。
【００３９】
本発明の化合物のプロドラッグの形態がある状況で有用と判明することができることが予期され、そして、こうした化合物もまた本発明の範囲内にあることを意図している。プロドラッグの形態は、それらがより良好に吸収され、より良好に分布され、中枢神経系により容易に浸透し、よりゆっくりと代謝もしくは排出されるために、本明細書に例示される親化合物を上回る利点を有するかもしれない。プロドラッグの形態はまた、結晶性もしくは水溶解性に関しての処方の利点も有するかもしれない。例えば、１個もしくはそれ以上のヒドロキシル基を有する本発明の化合物は、１個もしくはそれ以上のカルボキシル、ヒドロキシルもしくはアミノ基をもつエステルもしくはカーボネートに転化されるかもしれず、それらは生理学的ｐＨ値で加水分解されるか、またはｉｎ  ｖｉｖｏで内在性エステラーゼもしくはリパーゼにより切断される。例えば、米国特許第４，９４２，１８４号；同第４，９６０，７９０号；同第５，８１７，８４０号；および同第５，８２４，７０１号明細書（その全部はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）、ならびにその中の参考文献を参照されたい。
【００４０】
本発明の一目的は、本発明の化合物の投与による個体における減量の誘導方法を提供することである。本発明の方法は、減量を誘導するのに十分である治療上有効な量の本発明の最低１種の化合物もしくはそのプロドラッグを個体に投与することを含んで成る。本発明はさらに、体重増加を予防するのに十分である、ある量の本発明の最低１種の化合物もしくはそのプロドラッグを投与することによる、個体における体重増加の予防方法を含んで成る。
【００４１】
本発明の別の目的は本発明の化合物の作成方法を提供することである。該化合物は、下に概説される方法、およびそれに対する明白な変法により、容易に入手可能な物質から製造されるかもしれない。
式Ｉの化合物の一般的製造法
式Ｉａの化合物の製造法は、ベンジルオキシカルボニルなどのような基でＮ−保護された容易に入手可能な４−ピペリジノンから出発して、反応スキーム１に示されるとおり達成してよい。（ａ）Ｂｏｒｎｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１２７４、１９８４；（ｂ）Ａｒｃｈｉｂａｌｄ、米国特許第３，９９２，５４４号明細書；（ｃ）Ｎａｇａ，ｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２５：１９１１−１９２２、１９７７；および（ｄ）Ｎａｇａｒａｊａｎら、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２４Ｂ：９８−１１１、１９８５に記述されたものに関する方法を使用して；ピペリジノン（ＩＩ）がエナミン（ＩＩＩ）に転化され、それをその後、塩基性条件下で２−ブロモケトンと反応させて式（ＩＶ）の１，４−ジケトンを生じる。還流で加熱しながら酢酸のような溶媒中での式Ｒ１ＮＨ２のアミンとの（ＩＶ）の反応は、式（Ｖ）のテトラヒドロピロロピリジン化合物を提供する。保護基の除去は式（ＶＩＩ）の化合物を生じる。（ＶＩＩ）上へのＲ４基の組込み（例えば塩基性条件下でのＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化による）は式（Ｉａ）の化合物を生じる。
あるいは、式（ＶＩ）のピロロピペリジノン化合物をボラン−ＴＨＦ錯体のような試薬で還元して（Ｉａ）を提供してもよい。式（ＶＩ）の化合物は下の反応スキーム２に詳細に記述されるとおり製造する。
【００４２】
【化２】
2005504100.tif 000003
【００４３】
式（Ｉｂ）の本発明の化合物は反応スキーム２に記述されるとおり製造する。アクリル酸エステル（ＶＩＩＩ）への式Ｒ４ＮＨ２のアミンのミカエル付加は、式ＩＸの３−アミノエステルを生じ；塩基の存在下での塩化マロニルでの（ＩＸ）のＮ−アシル化は式（Ｘ）のジエステルアミドを生じる。式（Ｘ）の化合物は塩基中で環化して式（ＸＩ）の化合物を生じ、これは酸性条件下で加水分解かつ脱カルボキシル化されて式（ＸＩＩ）のケトピペリジノンを生じるかもしれない。式Ｒ１ＮＨＣＨ２ＣＯＲ１のアミノケトンとの式（ＸＩＩ）の化合物の反応は、式（ＸＩＩＩ）の環化された化合物［すなわちＲ２＝Ｈの式（Ｉｂ）］を提供する。Ｒ２基の導入は、（ＸＩＩＩ）の臭素化、次いでパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）および例えば炭酸ナトリウムのような塩基の存在下での有機ボランとのカップリング反応により達成されるかもしれない。式（ＸＩＩＩ）中のＲ４基の除去は、Ｒ４の構造、および窒素−Ｒ４結合を切断するために必要とされる反応条件に依存して、いくつかの場合に、当該技術分野で既知の方法により達成することができる。例えば、酸性条件下（例えばＴＦＡ）の例えばＲ４＝２，４−ジメトキシベンジルのような酸不安定性であるＲ４基は、式（ＶＩ）の化合物［すなわちＲ４＝Ｈの式（Ｉｂ）］を提供する。式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム１に記述されるところの多様な式Ｉａの化合物を製造するのに使用してもよい。加えて、（ＶＩ）は、通常は塩基性反応条件下で、ＬＧがハロゲンのような脱離基である式Ｒ４−ＬＧの化合物との反応によるように、付加的な式Ｉｂの化合物を製造するのに使用してもよい。
【００４４】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物上に存在する置換基（例えばＲ４）が、わかりやすい手段によりさらに精巧に作り上げられて本発明の化合物の付加的な例を創製するかもしれないことが、当業者により認識されるであろう。例えば、Ｒ４が２−ベンジルオキシシクロヘキシルである式（Ｉｂ）の化合物は、ＴＭＳＩとの反応により、Ｒ４が２−ヒドロキシシクロヘキシル置換基である化合物に転化されるかもしれない。同様に、他の位置の他の置換基が、当該技術分野で公知であるとおり、保護基の使用を適切なように採用して、加水分解、酸化もしくは還元により相互転化されるかもしれない。
【００４５】
【化３】
2005504100.tif 000004
【００４６】
実験実施例
以下の特定の製造実施例は本発明の特定の化合物の製造法の具体的説明として包含され、そして、本発明の範囲をいかなる方法でも制限するとして解釈されるべきでない。
ＮＭＲ法：
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、参照標準としてＭｅ４Ｓｉ（δ０．００）もしくは残余のプロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３  δ７．２６；ＭｅＯＨ  δ３．３０；ＤＭＳＯ  δ２．４９）のいずれかを用いて、ゼネラル  エレクトリック（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）ＧＮ−オメガ（ＧＮ−Ｏｍｅｇａ）３００（３００ＭＨｚ）分光計で測定した。炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、参照標準として溶媒（ＣＤＣｌ３  δ７７．０；ｄ３−ＭｅＯＤ；δ４９．０；ｄ６−ＤＭＳＯ  δ３９．５）を用いてゼネラル  エレクトリック（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）ＧＮ−オメガ（ＧＮ−Ｏｍｅｇａ）３００（７５ＭＨｚ）分光計で測定した。
ＬＣ−ＭＳ計装：
（ａ）２個のギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）３０６ポンプ、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５オートサンプラー（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ダイオードアレイ検出器、ＹＭＣ  プロ（Ｐｒｏ）Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびｚ−スプレー電子スプレーイオン化を伴うマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＺ単一四重極質量分析計を装備されたギルソンＨＰＬＣ系。スペクトルは１．５秒にわたって１２０〜８００ａｍｕから走査した。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）データもまたアナログチャンネルとして取得した。
【００４７】
（ｂ）四連ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ  プロＣ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）、および電子スプレーイオン化を伴うフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を装備されたヒューレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００  ＨＰＬＣ。スペクトルは、供給源中のイオンの数に従った可変イオン時間を使用して１２０〜１２００ａｍｕから走査した。
ＨＰＬＣ条件：
下に提供される実施例および表中で、ＬＣ−ＭＳデータは以下の方法の１つを使用することにより測定される保持時間（ＲＴ）とともに示す。
【００４８】
方法１。溶離液は、Ａ：０．０２％ＴＦＡを含む水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中２％水であった。溶出条件は、１０％Ｂで０．５分間の初期保持、次いで３．５分にわたる１０％Ｂから９５％Ｂまでの勾配溶出、次いで０．５分間の９５％Ｂでの最終保持を伴う１．０ｍＬ／分の流速よりなった。総分析時間は６．５分であった。
【００４９】
方法２。上のとおりの溶離液；１０％Ｂで０．５分間の初期保持、次いで３．５分にわたる１０％Ｂから９０％Ｂまでの勾配溶出、次いで９０％Ｂで０．５分間の最終保持の溶出を伴う１．５ｍＬ／分の流速での溶出。総分析時間は４．８分であった。
略語および頭字語
以下の略語を本明細書で使用する場合、それらは以下の意味するところを有する：
セライト［Ｃｅｌｉｔｅ］（Ｒ）  珪藻土濾過剤、セライト  コーポレーション（Ｒ）［Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．］
ＤＭＡＰ      ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ      蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ｈ            時間（１もしくは複数）
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｉｎ        分（１もしくは複数）
ｍ／ｚ        質量対電荷比
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
Ｍｓ          メタンスルホニル
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＯＭｓ        メタンスルホニル−オキシ
ＯＴｓ        ４−トルエンスルホニル−オキシ
Ｒｆ          保持係数（ＴＬＣ）
ＲＴ          保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ          室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ          ４−トルエンスルホニル
【実施例１】
【００５０】
５−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジンの製造
【００５１】
【化４】
2005504100.tif 000005
【００５２】
これおよび他のピロロピリジンの製造は、(ａ)Ｂｏｒｎｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１２７４、１９８４；（ｂ）Ａｒｃｈｉｂａｌｄ、米国特許第３，９９２，５４４号明細書；（ｃ）Ｎａｇａｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２５：１９１１−１９２２、１９７７；（ｄ）Ｎａｇａｒａｊａｎら、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２４Ｂ：９８−１１１、１９８５により記述される方法を使用して３段階で実施した。以下の実施例は第三のすなわち環形成段階を具体的に説明する。
【００５３】
ｒｔのＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の４−アニリノ−２−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−シクロヘキサノン（１．５８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液にｏ−トルイジン（４７８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる溶液を還流で２時間加熱した。冷却された溶液を、１０のｐＨが達成されるまで、１Ｎ  ＮａＯＨおよびＮａＯＨペレットで処理した。ＥｔＯＡｃを添加しそして層を分離した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させた。残渣を、溶離液として１０％ないし５０％  ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題物質（１．６６ｇ、８８％収率）を生じた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２７、保持時間２．７０分（方法２）。
【実施例２】
【００５４】
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの製造
【００５５】
【化５】
2005504100.tif 000006
【００５６】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）保護されたアミン（５．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ；実施例１で記述されたところの方法により製造された）の溶液を、１０ｍＬのＴＨＦ中のＰｄ／Ｃ触媒（１．０８ｇ、デグサ型）に添加した。混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。混合物を濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル中２０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製した。生成物を淡黄色固形物（３．０６ｇ、７９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３９．２、保持時間１．８５分（方法１）。ＣＢＺ基を除去するためのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する代替の一手順を、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０９：１５８７、１９８７に記述される方法に従って実施した。
【００５７】
類似の様式で、１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを製造した；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４３、保持時間２．４８分（方法１）。
【実施例３】
【００５８】
２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの製造
【００５９】
【化６】
2005504100.tif 000007
【００６０】
５−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５．６ｇ、１４ｍｍｏｌ；実施例１で記述されるところの方法により製造された）を、アルゴン下無水メタノール（１３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の炭上水酸化パラジウム（２０％、１．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。混合物を真空により脱気しかつアルゴンで数回パージした。その後、フラスコに水素ガスを含有する風船を取付け、そして混合物をｒｔでＨ２下に一夜攪拌した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させて生成物（４．３ｇ、９８％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０９．２、保持時間２．３０分（方法２）。
【００６１】
類似の様式で、２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを製造した；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３６、保持時間２．４６分（方法２）。
【実施例４】
【００６２】
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの製造
【００６３】
【化７】
2005504100.tif 000008
【００６４】
テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．８４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、スキーム２でのとおりおよび実施例２２に類似の様式で製造された）の溶液に、０℃で２０分にわたりボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、７６ｍＬ）を添加した。混合物を還流で３時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、メタノールを添加し、そしてその後溶媒を蒸発分離した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン中１０％メタノールでの溶出は無色ガム状物（９５０ｍｇ、３４．８％）を生じた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５７．１、保持時間２．７８分（方法２）。
【実施例５】
【００６５】
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジンの製造
【００６６】
【化８】
2005504100.tif 000009
【００６７】
ピペリジノメチルポリスチレン（３．５７ｍｍｏｌ／ｇ、９９．２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および４ｍＬのジクロロメタン中の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２）、４０．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液を充填された８ｍＬバイアルに塩化メタンスルホニル（１８．２μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環状振とうにより４時間混合した。固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、そして残渣を調製的逆相ＨＰＬＣにより精製して固形物（１９．８ｍｇ、４０％）：Ｒｆ＝０．２０（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を生じた。
【実施例６】
【００６８】
５−（３−クロロベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの製造
【００６９】
【化９】
2005504100.tif 000010
【００７０】
ピペリジノメチルポリスチレン（３．５７ｍｍｏｌ／ｇ、１９８．４ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）および３ｍＬのジクロロメタン中の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２、８０．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液を充填された８ｍＬのバイアルに塩化３−クロロベンゾイル（６２．０ｍｇ、０．０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環状振とうにより３時間混合した。固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、そして残渣を１：５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して、固形物（８３．２ｍｇ、７４％）：Ｒｆ＝０．１９（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を生じた。
【実施例７】
【００７１】
４−［１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリルの製造
【００７２】
【化１０】
2005504100.tif 000011
【００７３】
２ｍＬのＤＭＦ中の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２、８０．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７．９ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、アルゴン下で４−フルオロベンゾニトリル（８６．０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌しながら１３０℃で４８時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に蒸発させた。粗生成物を１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して固形物（４４．７ｍｇ、４３％）：Ｒｆ＝０．３２（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を生じた。
【実施例８】
【００７４】
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの製造
【００７５】
【化１１】
2005504100.tif 000012
【００７６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例４、３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、３−イソシアナトピリジン（１０．５ｍｇ、０．０８７４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨＰＬＣにより精製した。尿素生成物１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１．４ｍｇ、３．５％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７７．１、保持時間２．４１分（方法２）。
【実施例９】
【００７７】
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジンの製造
【００７８】
【化１２】
2005504100.tif 000013
【００７９】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２、６７７．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで２４時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）を添加しそして溶液をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しかつ蒸発させた。残渣を３：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製した。生成物を白色固形物（２１８．１ｍｇ、９７％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４７、保持時間２．６５分（方法１）。
【実施例１０】
【００８０】
ｔｒａｎｓ−２−［１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロヘキサノールの製造
【００８１】
【化１３】
2005504100.tif 000014
【００８２】
エタノール（１４ｍＬ）中の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２、５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、シクロヘキセンオキシド（１．３４ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を還流で２０時間加熱した。溶液をｒｔに冷却しかつ蒸発させた。残渣を３：１ないし２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製した。生成物、ラセミ化合物のｔｒａｎｓ−２−［１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロヘキサノールを淡黄色固形物（３９８ｍｇ、６３％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３７．１、保持時間２．４５分（方法１）。
【実施例１１】
【００８３】
１−［１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２−プロパノールの製造
【００８４】
【化１４】
2005504100.tif 000015
【００８５】
８ｍＬのスクリューキャップバイアルに、１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２、３３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−（オキシラン−２−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１ｍＬの９：１  ジオキサン／Ｈ２Ｏを添加した。反応混合物を環状振とうにより８０℃で２日間混合した。混合物をｒｔに冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解しかつ調製的逆相ＨＰＬＣにより精製した。収集したＨＰＬＣ画分を蒸発させ、１０ｍＬ飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、そしてその後２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌの溶液を有機層に添加し、そして溶媒を蒸発させて生成物のＨＣｌ塩を褐色固形物（２８ｍｇ、４４．４％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、２Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８（ＭＨ＋）、保持時間２．４１分（方法２）。
【００８６】
適切な出発原料および実施例１−１１について上述された実験手順を使用して、表１中に出現する化合物を製造した。化合物のＬＣ−ＭＳ特徴づけは、上に示された計装および方法を使用することにより実施した。
【００８７】
【表１】
2005504100.tif 000016
【００８８】
【表２】
2005504100.tif 000017
【００８９】
【表３】
2005504100.tif 000018
【００９０】
【表４】
2005504100.tif 000019
【００９１】
【表５】
2005504100.tif 000020
【００９２】
【表６】
2005504100.tif 000021
【００９３】
【表７】
2005504100.tif 000022
【００９４】
【表８】
2005504100.tif 000023
【００９５】
【表９】
2005504100.tif 000024
【００９６】
【表１０】
2005504100.tif 000025
【００９７】
【表１１】
2005504100.tif 000026
【００９８】
【表１２】
2005504100.tif 000027
【００９９】
【表１３】
2005504100.tif 000028
【０１００】
【表１４】
2005504100.tif 000029
【０１０１】
【表１５】
2005504100.tif 000030
【０１０２】
【表１６】
2005504100.tif 000031
【０１０３】
【表１７】
2005504100.tif 000032
【０１０４】
【表１８】
2005504100.tif 000033
【０１０５】
【表１９】
2005504100.tif 000034
【０１０６】
【表２０】
2005504100.tif 000035
【０１０７】
【表２１】
2005504100.tif 000036
【０１０８】
【表２２】
2005504100.tif 000037
【０１０９】
【表２３】
2005504100.tif 000038
【０１１０】
【表２４】
2005504100.tif 000039
【０１１１】
【表２５】
2005504100.tif 000040
【０１１２】
【表２６】
2005504100.tif 000041
【０１１３】
【表２７】
2005504100.tif 000042
【０１１４】
【表２８】
2005504100.tif 000043
【０１１５】
【表２９】
2005504100.tif 000044
【０１１６】
【表３０】
2005504100.tif 000045
【０１１７】
【表３１】
2005504100.tif 000046
【実施例１２】
【０１１８】
Ｎ−（１−ピペリジニル）−β−アラニン酸メチルの製造
【０１１９】
【化１５】
2005504100.tif 000047
【０１２０】
０℃の無水ＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中の１−アミノピペリジン（１００ｇ、１．００ｍｏｌ）の溶液にアクリル酸メチル（９９ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）を２時間にわたって一滴ずつ添加した。生じる混合物をｒｔで一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、ヘキサンを残渣に添加し、そして白色固形物（不純物）を沈殿させた。固形物を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させて９４．１０ｇ（５０．５％）の所望の物質を黄色油状物として生じ、これを精製を伴わずに実施例１３で使用した。
【実施例１３】
【０１２１】
Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−β−アラニン酸メチルの製造
【０１２２】
【化１６】
2005504100.tif 000048
【０１２３】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．００Ｌ）およびＥｔ３Ｎ（８４．４５ｍＬ、６０７．１ｍｍｏｌ）中のＮ−（１−ピペリジニル−β−アラニン酸メチル（９４．１０ｇ、５０５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エチルマロニル（７０．９８ｍＬ、５５６．５ｍｍｏｌ）を２時間にわたってゆっくりと添加した。生じるスラリーをｒｔで４時間攪拌した。最終の色は黄色であった。水を添加しかつ層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させた。残渣を９：１ないし１：１  トルエン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物（１０２ｇ、６７％）として生じ、これを精製を伴わずに実施例１４で使用した。
【実施例１４】
【０１２４】
２，４−ジオキソ−１，１’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチルの製造
【０１２５】
【化１７】
2005504100.tif 000049
【０１２６】
ＴＨＦ（２．２６Ｌ）およびＤＭＦ（１．００Ｌ）の混合物中のＮ−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−β−アラニン酸メチル（４３ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１４０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流（７７℃）で４８時間加熱した。冷却された反応を濾過し、そして濾液を蒸発させた。濾液の残渣および濾過された固形物を合わせ、そして溶離液として７：３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１１．３６ｇの部分的に純粋な表題物質を生じた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．１９（ＭＨ＋）、保持時間２．２０分（方法２）。
【実施例１５】
【０１２７】
１，１’−ビピペリジン−２，４−ジオンの製造
【０１２８】
【化１８】
2005504100.tif 000050
【０１２９】
２，４−ジオキソ−１，１’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル（１１．３６ｇ、４２．３８ｍｍｏｌ、実施例１４）を１０％ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解しかつ還流１２５℃で１時間加熱した。冷却された反応を蒸発させ、そして残渣を９：１ないし１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色粘性油状物（６．４ｇ、２つの最後の段階について２２％収率）として生じた。
【実施例１６】
【０１３０】
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造
【０１３１】
【化１９】
2005504100.tif 000051
【０１３２】
ｒｔの無水トルエン（２５ｍＬ）中の１，１’−ビピペリジン−２，４−ジオン（実施例１５）（２６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］アセトン（２８８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、実施例２５に類似の様式で製造された）、次いでｐ−ＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）（２５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ディーン−シュタークトラップを用いて還流で加熱し、そして１０ｍＬのトルエンがトラップ中に収集された。その後、１等量のｐ−ＴＳＡ（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を還流で６時間加熱した。冷却された反応を蒸発させ、そして、残渣を、溶離液として９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題物質を褐色固形物（２１５ｍｇ、４３％収率）として生じ、これを実施例１８で使用した。
【実施例１７】
【０１３３】
５−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造
【０１３４】
【化２０】
2005504100.tif 000052
【０１３５】
１−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］アセトン（０．５６ｇ、２．５６１ｍｍｏｌ、実施例２５に類似の様式で製造された）、１，１’−ビピペリジン−２，４−ジオン（０．５０ｇ、２．５６１ｍｍｏｌ、実施例１５）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４８．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を、ディーン−シュタークトラップを使用して還流で２４時間加熱した。形成された水がトラップ中に収集された。揮発性物質の蒸発が粗生成物を提供し、それを１：７ないし１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して、精製された生成物を固形物（７５．０ｍｇ、８％）：Ｒｆ＝０．１４（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として生じた。
【実施例１８】
【０１３６】
２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造
【０１３７】
【化２１】
2005504100.tif 000053
【０１３８】
無水ＤＭＦ中０℃の１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、実施例１６）の溶液にＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）（９９ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、そしてその後水を添加した。生じる溶液をＥｔ２Ｏで数回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつシリカゲルのパッドを通して濾過して、表題物質（１８０ｍｇ、７５％収率）を橙色固形物として生じ、これを実施例１９で使用した。
【実施例１９】
【０１３９】
２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造。
【０１４０】
【化２２】
2005504100.tif 000054
【０１４１】
２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ｛３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５９３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、実施例１８）、４−クロロボロン酸（２２３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２７ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１Ｍ溶液、６．４５ｍＬ）に溶解した。生じる溶液を数回脱気し、その後フラスコをアルゴンで満たしかつ６０℃で一夜加熱した。その後溶媒を蒸発させ、水およびＥｔＯＡｃを添加し、そして有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させた。粗物質を、０．０１％ＴＦＡを含有する５０ないし８０％  水／ＣＨ３ＣＮの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しそしてＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させて、３００ｍｇ（４８％収率）の表題化合物を白色固形物として生じた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９０、保持時間４．０６分（方法２）。
【実施例２０】
【０１４２】
２−（４−クロロフェニル）−１−（３，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造。
【０１４３】
【化２３】
2005504100.tif 000055
【０１４４】
２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２１３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１Ｍ溶液、２．３３ｍＬ）に溶解した。生じる溶液を数回脱気し、その後フラスコをアルゴンで満たしかつ還流で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、水およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、そして有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させた。粗物質を、溶離液として９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、蒸発させ、そして０．０１％ＴＦＡを含有する１０ないし１００％  ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。ＨＰＬＣ溶媒を蒸発させて、（ａ）一アルキル化化合物のＴＦＡ塩（６．１ｍｇ、２．６％収率）を白色固形物、ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＮＨ＋）４９０、保持時間４．０６分（方法２）として；および（ｂ）ビスアルキル化化合物のＴＦＡ塩、２−（４−クロロフェニル）−１−（３，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロ酢酸塩、（９．４ｍｇ、７．１％収率）を白色固形物、ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６６、保持時間４．４３分（方法２）として生じた。後者の化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして過剰の（１０等量）Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ  ＨＣｌで処理した。生じる混合物を１０分攪拌し、その後蒸発させて、最終化合物をＨＣｌ塩、［２−（４−クロロフェニル）−１−（３，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩として生じた。
【実施例２１】
【０１４５】
１−（２−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造
【０１４６】
【化２４】
2005504100.tif 000056
【０１４７】
本実施例の出発原料すなわち５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンは、Ｒ４ＮＨ２（スキーム２）として（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミンを使用して、スキーム２および実施例１２−１９に記述された方法に従うことにより製造した。その後、５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のサンプルをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ヨウ化トリメチルシリル（０．０５４ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして溶液をｒｔで１８時間攪拌した。溶媒を除去し、そして、粗物質を、ジクロロメタン次いでメタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製した。生成物を白色固形物（４０．０ｍｇ、２４％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＮＨ＋）４６５．３、保持時間３．２３分（方法１）。
【実施例２２】
【０１４８】
２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造
【０１４９】
【化２５】
2005504100.tif 000057
【０１５０】
トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．１３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、表２、項目１７６）の溶液を還流温度で２時間加熱した。トリフルオロ酢酸を減圧下での蒸発により除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最初にヘキサン中５０％酢酸エチル、次いで酢酸エチルでの溶出は黄色固形物（６００ｍｇ、７３％）を生じた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０５．０、保持時間３．８４分（方法２）。
【実施例２３】
【０１５１】
２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−（２−ピリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造
【０１５２】
【化２６】
2005504100.tif 000058
【０１５３】
２−ブロモピリジン（５ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、実施例２２）および水素化カリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間加熱した。２−ブロモピリジンを減圧下の蒸発により除去し、そして残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物（１１．０ｍｇ、９．２％）がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８２．１、保持時間４．２８分（方法２）。
【実施例２４】
【０１５４】
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（４−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの製造
【０１５５】
【化２７】
2005504100.tif 000059
【０１５６】
ｒｔの１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の５−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１７８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、表２、項目１８５）の溶液にクロロギ酸クロロエチル（７１μＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流で３時間加熱した。冷却された反応混合物を蒸発させ、そしてその後、残渣をＭｅＯＨに溶解しかつ還流で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣を、０．０１％ＴＦＡを含有する２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（４−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンＴＦＡ塩を黄色固形物（２９ｍｇ、２０％収率）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５４、保持時間２．７４分（方法２）として生じた。
【実施例２５】
【０１５７】
１−［（２−クロロフェニル）アミノ］アセトンの製造
【０１５８】
【化２８】
2005504100.tif 000060
【０１５９】
１００ｍＬアセトン中のクロロアセトン（８．０ｍＬ、０．１００ｍｏｌ）の溶液にＫＩ（３３．２０ｇ、０．２００ｍｏｌ）を添加した。懸濁物をアルゴン下ｒｔで２４時間攪拌した。アセトンを減圧下に蒸発させた。残渣をエーテルで抽出した。エーテル性溶液を減圧下に濃縮してヨウ化アセトンを褐色液体（１８．００ｇ、９８％）として生じた。２−クロロアニリン（８．９５ｍＬ、０．０８５ｍｏｌ）、ヨウ化アセトン（１８．００ｇ、０．０９８ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．３５ｇ、０．０９０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物をアルゴン下で４８時間加熱した。混合物をｒｔに冷却しかつ水を添加した。混合物をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させた。粗生成物を１：５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して、生成物を褐色液体（１４．０７ｇ、７７％）として生じ、これを実施例１６および１７に類似の手順で使用した。
適切な出発原料および実施例１２−２５について上述された実験手順を使用して、表２中に出現する化合物を同様に製造した。
【０１６０】
【表３２】
2005504100.tif 000061
【０１６１】
【表３３】
2005504100.tif 000062
【０１６２】
【表３４】
2005504100.tif 000063
【０１６３】
【表３５】
2005504100.tif 000064
【０１６４】
【表３６】
2005504100.tif 000065
【０１６５】
【表３７】
2005504100.tif 000066
【０１６６】
【表３８】
2005504100.tif 000067
【０１６７】
【表３９】
2005504100.tif 000068
【０１６８】
生物学的活性の評価
痩身一夜絶食ラットにおける食物摂取の低減（食欲抑制）に対する化合物の有効性の評価
絶食−再給餌（ｆａｓｔｅｄ−ｒｅｆｅｄ）急性給餌アッセイ
本プロトコルの目的は、痩身一夜絶食ラットの食物消費に対する未知化合物の単回投与の効果を決定することである。絶食−再給餌ラットモデルは食欲抑制効果に対する潜在性をもつ化合物を同定するために肥満の分野で頻繁に使用される。本動物モデルは、肥満のヒトにおける体重の管理に使用されるもしくは使用された化合物の有効性プロフィルの同定および特徴づけで成功裏に使用されてきた（例えば、Ｂａｌｖｅｔら、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３：２９３−２９７、１９８２；Ｇｒｉｇｎａｓｃｈｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：１１９０−１１９４、１９９９；ＭｃＴａｖｉｓｈとＨｅｅｌ、Ｄｒｕｇ  ４３：７１３−７３３、１９９２；Ｒｏｗｌａｎｄら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．３６：２２９５−２３００、１９８５を参照されたい）。
【０１６９】
典型的な研究は、およそ２８０ｇの平均体重を伴う６０〜８０匹の雄性ラット（ｎ＝１０／処置群）を包含する。ラットは、制御された温度および湿度ならびに１２／１２の明暗周期下の標準的動物室で飼育する。ラットはメッシュ床のついた懸垂型ケージ中に一匹で収容する。水および食物は、動物が試験のために絶食させられていない限り、継続的に利用可能である。
【０１７０】
ベヒクル試験：ラットをベヒクル試験でのそれらの行動に基づきグループ分けする。ベヒクル試験は有効性試験の２と７日前との間に実施する。ラットを暗期（ｄａｒｋ  ｐｈａｓｅ）の間一夜絶食させる（合計およそ１６〜１８時間）。動物に０．５ｍＬ脱イオン水を投与する。投与１時間後に、予め重量を測定した食物瓶を動物の住処のケージに戻す。ラットに１時間の給餌時間を許可する。１時間後に、こぼれたものを食物瓶に戻し、そして消費された食物の量を測定する。ラットを、１時間の食物消費の平均および平均の標準誤差が群間で類似であるように群に割り当てる。
【０１７１】
有効性試験：ラットを暗期の間一夜絶食させる（合計およそ１６〜１８時間）。動物に、割り当てられた処置（２ｍｇ／ｍｌ）を投与する。投与１時間後に、予め重量を測定した食物瓶をケージに戻す。食物摂取を、食物戻し後３０、６０、９０、１８０および２４０分に記録する。各時間点で、こぼれたものを食物瓶に戻し、そしてその後食物瓶の重量を測定する。消費された食物の量を各時間点について測定する。処置群間の差異を、適切な統計学的分析を使用して決定する。
【０１７２】
本発明の化合物は本絶食−再給餌急性給餌アッセイで活性であることが見出された。例えば、誘導体ｔｒａｎｓ−２−［１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロヘキサノール塩酸塩（表１、項目１８）を１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で投与した場合、食物消費は、３０から２４０分までの時間点で測定された場合に３３％ないし４４％だけ低下された（ベヒクル対照群について観察された食物消費に関して）。同様に、誘導体１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩（表２、項目１８９）を１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で投与した場合、食物消費は、３０から２４０分までの時間点で測定された場合に３５％ないし５２％だけ低下された（ベヒクル対照群について観察された食物消費に関して）。
肥満Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物および水消費の低減に対する化合物の有効性の評価
慢性給餌アッセイ
本プロトコルの目的は、肥満Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物および水消費に対する未知化合物の慢性投与の効果を決定することである。肥満Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットは体重の低減における化合物の有効性の決定で頻繁に使用される。この動物モデルは、肥満のヒトにおける体重の管理で使用されるもしくは使用された化合物の有効性プロフィルの同定および特徴づけで成功裏に使用されてきた（例えば、Ａｌ−Ｂａｒａｚａｎｊｉら、Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．８：３１７−３２３、２０００；Ａｓｓｉｍａｃｏｐｏｕｌｏｓ−Ｊｅａｎｎｅｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６０（２  Ｐｔ  ２）：Ｒ２７８−２８３、１９９１；Ｄｒｙｄｅｎら、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．３１：３６３−３６６、１９９９；ＥｄｗａｒｄｓとＳｔｅｖｅｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４７：８６５−８７２、１９９４；Ｇｒｉｎｋｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１２：２６５−２７５、１９８０を参照されたい）。
【０１７３】
典型的な試験は、およそ５５０ｇの平均体重を伴う６０〜８０匹の雄性Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ（ｎ＝１０／処置群）を包含する。ラットは制御された温度および湿度ならびに１２／１２の明暗周期下の標準的動物室で飼育する。水および食物は継続的に利用可能である。ラットは格子床を含有する大型のラット箱型住居中に一匹で収容する。動物は、体重ならびに２４時間食物および水消費の２日の基礎測定の記録前に、最低４日間、格子床に適合させかつ試験ベヒクルを偽投与する。ラットを基礎でのそれらの体重に基づいて６〜８の処置群の１つに割り当てる。群は体重の平均および平均の標準誤差が同様であったように設定する。
【０１７４】
動物は、それらの割り当てられた用量／化合物を用い、予め決められた日数（典型的には６〜１４日）の間、ＬＤ／周期の暗期の前に毎日経口で強制栄養する（２ｍＬ／ｋｇ）。この時点で、体重、食物および水消費を測定する。最終日に動物をＣＯ２吸入により安楽死させ、そして体重を測定する。
【０１７５】
体重の低減もしくは制御に対する本発明の化合物の有効性が、本慢性給餌アッセイを使用することにより決定される。例えば、誘導体１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩（表２、項目１８９）を１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で１日１回投与した場合、処置の第６日に基礎からの体重の増加は存在しなかった一方、基礎からの体重のおよそ２％増加がベヒクル対照群で観察された。
脳曝露の測定
雄性肥満Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットに、典型的には１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で化合物を投与し、そしてその後、脳濃度の測定のため投与２時間後に脳を収集する。脳の重量を測定し、そして４ｍＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）とともにホモジェナイズし、そして脳組織ホモジェネートサンプルを、アセトニトリルでのタンパク質沈殿を介して抽出する。サンプルをボルテックス攪拌し、遠心分離し、そして加熱したネブライザー接触面を使用する質量分析計選択的検出を利用する液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により分析する。サンプルは加重（１／ｘ２）直線的内部標準較正曲線を使用して定量する。
【０１７６】
本発明の化合物は、本アッセイを使用することにより、脳に浸透して有意の脳曝露をもたらすことが見出された。例えば、ｔｒａｎｓ−２−［１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロヘキサノール塩酸塩（表１、項目１８）を１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で投与した場合、＞５００ｎＭの脳ホモジェネート曝露レベルが測定された。
【０１７７】
本発明の化合物の多様な活性の立証は、当該技術分野で公知であるｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにより達成されるかもしれない。例えば、糖尿病、ならびにシンドロームＸ、耐糖能異常、空腹時血糖異常および高インスリン血症のような関連障害、もしくはアテローム硬化性疾患ならびに高トリグリセリド血症および高コレステロール血症のような関連障害の治療についての製薬学的作用物質の有効性を立証するために、以下のアッセイを使用してよい。
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（ジャクソン  ラボラトリーズ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、メーン州バーハーバーから得られる）から採血（眼もしくは尾いずれかの静脈により）し、そして同等な平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに試験化合物を１日１回１４日間経口で（製薬学的に許容できるベヒクル中で強制栄養により）投与する。この時点で、動物を眼もしくは尾静脈により再度採血しそして血糖値を測定する。各場合で、グルコースレベルは、グルコメーター  エリート（Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ）ＸＬ（バイエル  コーポレーション（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、インジアナ州エルクハート）を用いて測定する。
トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（ジャクソン  ラボラトリーズ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、メーン州バーハーバーから得られる）から採血（眼もしくは尾いずれかの静脈により）し、そして同等な平均血清トリグリセリドレベルに従ってグループ分けする。それらに試験化合物を１日１回８日間経口で（製薬学的に許容できるベヒクル中で強制栄養により）投与する。動物をその後眼もしくは尾静脈により再度採血し、そして血清トリグリセリドレベルを測定する。各場合で、トリグリセリドレベルは、テクニコン  アクソン  オートアナライザー（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ  Ａｘｏｎ  Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ）（バイエル  コーポレーション（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニューヨーク州タリータウン）を使用して測定する。
ＨＤＬコレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬコレステロールレベルを測定するために、ｈＡｐｏＡ１マウスを採血し、そして同等な平均血漿ＨＤＬコレステロールレベルでグループ分けする。マウスにベヒクルもしくは試験化合物を１日１回７日間経口で投与し、そしてその後第８日に再度採血する。血漿は、シンクロン  クリニカル  システム（Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＣＸ４）（ベックマン  コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）、カリフォルニア州フラートン）を使用してＨＤＬコレステロールについて分析する。
総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドおよびグルコースレベルの測定方法
別のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおいて、肥満サルを採血し、その後ベヒクルもしくは試験化合物を１日１回４週間経口で投与し、そしてその後再度採血する。血清を、シンクロン  クリニカル  システム（Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＣＸ４）（ベックマン  コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）、カリフォルニア州フラートン）を使用して総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドおよびグルコースについて分析する。リポタンパク質のサブクラス分析を、Ｏｌｉｖｅｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：５３０６−５３１１、２００１）により記述されたとおりＮＭＲスペクトル法により実施する。
心血管系パラメータに対する効果の測定方法
心血管系パラメータ（例えば心拍数および血圧）もまた評価する。ＳＨＲラットにベヒクルもしくは試験化合物を１日１回２週間経口で投与する。血圧および心拍数を、Ｇｒｉｎｓｅｌｌら（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５、２０００）により記述されたところの尾部カフ法を使用して測定する。サルにおいて、血圧および心拍数をＳｈｅｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３、１９９６）により記述されたとおりモニターする。
【０１７８】
加えて、本発明の化合物のＣＮＳ活性を立証するために、以下のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用してもよい。
課題学習および空間記憶の試験方法
モーリスの水迷路を慣例で使用して課題学習および空間記憶を評価する（Ｊａｓｐｅｒｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１１７：１４９−１５３、１９９０；Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １１：４７−６０、１９８４）。このアッセイにおいて、動物を四分円に分割されている水プールに入れる。１個の台を四分円の１つ中に隠す。動物を水プールに入れ、そして予め決められた時間内に隠された台の位置を突き止めることが期待される。多数の訓練試行の間に、動物は台の位置を学習しそしてプールから逃れる。動物はこの課題で複数の試行を受領する。移動された総距離、台の位置を突き止めるための試行の数、台を見出すための潜伏時間および水泳経路を、各動物について記録する。動物の学習能力を、隠された台を見出すのに必要とされた時間の長さもしくは試行の数により測定する。記憶の欠損もしくは改善を、取得後予め決められた遅延時間で台を見出すための試行の数もしくは潜伏時間により決定する。学習および記憶は、取得期の間に台の位置が突き止められた四分円を動物が横断する回数により測定されるかもしれない。
薬物依存性の試験方法
動物における自己投与はヒトにおける化合物の濫用の潜在性の予測因子である。この手順に対する変法もまた、濫用の潜在性を有する薬物の増強特性を予防もしくは遮断する化合物を同定するのにも使用してよい。薬物の自己投与を消滅させる化合物は、その薬物の濫用もしくはその依存性を予防するかもしれない。（Ｒａｎａｌｄｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６１：４４２−４４８、２００２；Ｃａｍｐｂｅｌｌら、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．８：３１２−２５、２０００）。自己投与試験において、動物を、有効および無効双方のレバーを含有する作用チャンバーに入れる。有効なレバーでの各応答は、試験化合物もしくは自己投与されることが既知の薬物のいずれかの注入を生じさせる。無効のレバーでの押すことは影響を有しないがしかしまた記録される。動物をその後、それぞれの連日の活動の間に薬物への接近を有することにより、決められた時間の期間にわたって化合物／薬物を自己投与するよう訓練する。チャンバー住居灯の点灯は活動の開始および化合物／薬物の利用可能性を知らせる。活動が終了する場合に住居灯は消灯される。当初、薬物注入は有効なレバーを押す度に起こる。レバー押し挙動が一旦確立すれば、薬物注入を生じさせるための押すことの回数が増加する。安定な化合物／薬物自己投与が得られた後に、該薬物で増強される挙動に対する第二の化合物の影響を評価されるかもしれない。活動前のこの第二の化合物の投与は、自己投与挙動を増強、消滅、もしくは変化を生じさせないのいずれかである可能性がある。試験は２日ごとに実施し、そして試験化合物の用量の投与の順序を制御する。
製薬学的組成物
上の試験、もしくは哺乳動物における上で同定された状態の治療についての有効性を決定するのに使用される他の公知のアッセイに基づき、また、これらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果とこれらの結果との比較により、有効投薬量の本発明の化合物を、各所望の適応症の治療のため容易に決定することができる。これらの状態の１つの治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投薬量単位、投与様式、治療の期間、治療される患者の齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度のような考慮に従って広範に変動する可能性がある。
【０１７９】
投与されるべき有効成分の総量は、一般に、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇまで、および好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲にわたってよい。単位投薬量は約０．０５ｍｇから約１５００ｍｇまでの有効成分を含有してよく、そして１日あたり１回もしくはそれ以上投与してよい。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を包含する注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ならびに注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）技術の使用による投与のための１日投薬量は約０．０１から約２００ｍｇ／ｋｇまでであってよい。連日直腸投薬レジメンは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであってよい。経皮濃度は０．０１から２００ｍｇ／ｋｇまでの１日用量を維持するために必要とされるものであってよい。
【０１８０】
もちろん、各患者についての特定の初期および継続投薬レジメンは、主治医である診断専門医により決定されるところの状態の性質および重症度、使用される特定の化合物の活性、患者の齢、患者の食餌、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組合せなどに従って変動することができる。所望の治療様式および本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩の投与の数は、慣習的な治療試験を使用して当業者により確かめられるかもしれない。
【０１８１】
本発明の化合物を利用して、適切に処方された製薬学的組成物中でのそれの必要な患者への投与により所望の薬理学的効果が達成されるかもしれない。本発明の目的上の患者は、特定の状態もしくは疾患についての治療の必要なヒトを包含する哺乳動物である。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体、および製薬学的に有効な量の本明細書に記述される方法により同定される化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルより構成される製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容できる担体は、該担体に帰すべきいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で患者に対し相対的に非毒性かつ無害であるいずれかの担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、治療されている特定の状態に対し結果を生じさせるかもしくは影響を発揮する量である。本明細書に記述される方法により同定される化合物は、経口で、非経口で、局所で、などで、例えば即時および調時放出製剤を包含するいずれかの有効な慣習的投薬単位形態を使用して、製薬学的に許容できる担体とともに投与してよい。
【０１８２】
経口投与のためには、化合物を、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈ）、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、溶融物、散剤、溶液、懸濁剤もしくは乳剤のような固体もしくは液体製剤に処方してよく、また、製薬学的組成物の製造のための当該技術分野に既知の方法に従って製造してよい。固体の単位投与剤形は、例えば界面活性剤、滑沢剤、ならびに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンのような不活性増量剤を含有する通常の硬もしくは軟殻のゼラチン型のものであることができるカプセル剤であるかもしれない。
【０１８３】
別の態様において、本発明の化合物は、アラビアゴム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤；バレイショデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアールガムのような投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図される崩壊剤；錠剤の粒状化処理の流動を改良しかつ錠剤のダイおよびパンチの表面への錠剤材料の接着を予防するために意図される滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の審美的質を高めかつそれらを患者により許容できるようにするために意図される着香料と組合せの、乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンのような慣習的錠剤基材を用いて錠剤にしてよい。経口の液体の投薬形態での使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容できる界面活性剤、懸濁化剤もしくは乳化剤の添加を伴うかもしくは伴わないかのいずれかの、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を包含する。多様な他の物質がコーティングとして、もしくは投薬単位の物理的形態を別の方法で改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤はセラック、糖もしくは双方でコーティングしてもよい。
【０１８４】
分散可能な粉末および顆粒は水性懸濁剤の製造に適する。それらは分散助剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１種もしくはそれ以上の保存剤と混合状態の有効成分を提供する。適する分散助剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤は上で既に挙げられたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば上述された甘味料、着香料および着色剤もまた存在してもよい。
【０１８５】
本発明の製薬学的組成物は水中油型乳剤の形態にあってもまたよい。油相は流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であってよい。適する乳化剤は、（１）アラビアゴムおよびトラガカントガムのような天然に存在するガム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するホスファチド、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに（４）エチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は甘味料および着香料もまた含有してよい。
【０１８６】
油性懸濁剤は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油；または流動パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁することにより処方してよい。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有してよい。懸濁剤はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルのような１種もしくはそれ以上の保存剤；１種もしくはそれ以上の着色剤；１種もしくはそれ以上の着香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１種もしくはそれ以上の甘味料も含有してよい。
【０１８７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料とともに処方してよい。こうした製剤は緩和剤、ならびに保存剤、着香料および着色料もまた含有してよい。
【０１８８】
本発明の化合物は、非経口で、すなわち皮下に、静脈内に、筋肉内に、もしくは腹腔内に、石鹸もしくは洗剤のような製薬学的に許容できる界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤、または乳化剤および他の製薬学的補助物質の添加を伴うもしくは伴わない、水、生理的食塩水、水性Ｄ−ブドウ糖および関連糖溶液；エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール；２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌の液体もしくは液体の混合物であってよい製薬学的担体を含む生理学的に許容できる希釈剤中の化合物の注入可能な投薬量として投与してもまたよい。
【０１８９】
本発明の非経口製剤で使用することができる油の具体的に説明するものは、石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油である。適する脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を包含する。適する脂肪酸エステルは例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートである。適する石鹸は脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩を包含し、また、適する洗剤は、陽イオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミン酢酸塩；陰イオン性洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド硫酸塩ならびにスルホコハク酸塩；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキルβ−アミノプロピオン酸塩および２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびに混合物を包含する。
【０１９０】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０．５％から約２５重量％までの有効成分を含有してよい。保存剤および緩衝剤もまた有利に使用してよい。注入の部位での刺激を最小限にするもしくは排除するために、こうした組成物は約１２から約１７までの親水−親油バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有してよい。こうした製剤中の界面活性剤の量は約５％から約１５重量％までの範囲にわたる。界面活性剤は、上のＨＬＢを有する単一成分であることができるか、または所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれ以上の成分の混合物であることができる。
【０１９１】
非経口製剤中で使用される界面活性剤の具体的に説明するものは、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの分類、例えばソルビタンモノオレエート、および、プロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合により形成される、疎水性基材とのエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【０１９２】
製薬学的組成物は滅菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあってよい。こうした懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムのような適する分散助剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤；レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、もしくは脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい分散助剤もしくは湿潤剤を使用して、既知の方法に従って処方することができる。
【０１９３】
滅菌の注入可能な製剤はまた、非毒性の非経口で許容できる希釈剤もしくは溶媒中の滅菌の注入可能な溶液もしくは懸濁剤であってもよい。使用してよい希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の不揮発性油を溶媒もしくは懸濁媒体として慣習的に使用する。この目的上、合成のモノもしくはジグリセリドを包含するいかなる刺激のない不揮発性油も使用してよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注入可能物の製造で使用してもよい。
【０１９４】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、通常温度で固体であるがしかし直腸温度で液体でありそして従って直腸で融解して薬物を放出することができる、適する非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造してよい。こうした物質は、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１９５】
本発明の方法で使用される別の製剤は経皮送達装置（「貼付剤」）を使用する。こうした経皮貼付剤は、制御された量での本発明の化合物の連続的もしくは断続的注入を提供するのに使用してよい。製薬学的作用物質の送達のための経皮貼付剤の構造および使用は当該技術分野で公知である（例えば米国特許第５，０２３，２５２号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。こうした貼付剤は、製薬学的作用物質の連続的、拍動性もしくはオンデマンド送達のため構築されてよい。
【０１９６】
機械的送達装置を介して患者に製薬学的組成物を導入することが望ましいかもしくは必要であるかもしれない。製薬学的作用物質の送達のための機械的送達装置の構造および使用は当該技術分野で公知である。例えば脳に直接薬物を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系中への薬物送達カテーテルの留置を必要とする。身体の特定の解剖学的領域への作用物質の輸送に使用される１つのこうした埋込可能な送達系が、米国特許第５，０１１，４７２号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述される。
【０１９７】
本発明の組成物はまた、必要なもしくは所望のとおり担体もしくは希釈剤と一般に称される他の慣習的な製薬学的に許容できる調合成分も含有してもよい。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により、もしくは他の適する保存剤により保存してよい。適する投薬形態でこうした組成物を製造するための慣習的手順を利用することができる。
【０１９８】
その意図される投与経路のために組成物を処方するのに適切として使用してよい、普遍的に使用される製薬学的成分は：限定されるものでないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を挙げることができる酸性化剤；および、限定されるものでないがアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンを挙げることができるアルカリ化剤を包含する。
【０１９９】
他の製薬学的成分は、例えば、限定されるものでないが、吸着剤（例えば粉末セルロースおよび活性炭）；エアゾル噴射剤（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば窒素およびアルゴン）；抗真菌保存剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗菌保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル第二水銀およびチメロサール）；抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合物質（例えばブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンならびにスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えばメタリン酸カリウム、第一リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物）；運搬剤（例えばアラビアゴムシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌塩化ナトリウム注入剤および注射用静菌水）；キレート剤（例えばエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸）；着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤）；澄明化剤（例えばベントナイト）；乳化剤（限定されるものでないがアラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン５０ステアレート）；被包化剤（例えばゼラチンおよびセルロースアセテートフタレート）；着香料（例えばアニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリン）；湿潤剤（例えばグリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；研和剤（例えば鉱物油およびグリセリン）；油（例えばラッカセイ油（ａｒａｃｈｉｓ  ｏｉｌ）、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油（ｐｅａｎｕｔ  ｏｉｌ）、ゴマ油および植物油）；軟膏基材（例えばラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏）；浸透増強剤（経皮送達）（例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素）；可塑剤（例えばジエチルフタレートおよびグリセリン）；溶媒（例えばアルコール、トウモロコシ油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用��菌水および洗浄用滅菌水）；硬化剤（例えばセチルアルコール、セチルエステル蝋、微晶質蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋）；坐剤基材（例えばカカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えば塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントガムおよびベーグム（ｖｅｅｇｕｍ））；甘味料、例えばアスパルテーム、Ｄ−ブドウ糖、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖）；錠剤固結防止剤（例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルク）；錠剤結合剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、ポビドンおよび糊化済デンプン）；錠剤およびカプセル剤希釈剤（例えば第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、析出炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば第二リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン）；錠剤流動促進剤（例えばコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルク）；錠剤滑沢剤（例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例えば二酸化チタン）；錠剤光沢剤（例えばカルナウバロウおよび白蝋）；増粘剤（例えばミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィン）；等張剤（例えばＤ−ブドウ糖および塩化ナトリウム）；粘度増大剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレート）を挙げることができる。
【０２００】
本明細書に記述される方法により同定される化合物は、単独の製薬学的作用物質として、もしくは組合せが許容できない有害な影響を引き起こさない１種もしくはそれ以上の他の製薬学的作用物質と組合せで、投与してよい。例えば、本発明の化合物は、既知の抗肥満薬、または既知の抗糖尿病薬もしくは他の適応症の作用物質などと、ならびにそれらの混合状態および組合せ剤と組み合わせることができる。
【０２０１】
本明細書に記述される方法により同定される化合物はまた、遊離塩基の形態もしくは組成物で、研究および診断に、または分析の参照標準品などとして利用してもよい。従って、本発明は、不活性担体および有効量の本明細書に記述される方法により同定された化合物またはその塩もしくはエステルより構成される組成物を包含する。不活性担体は、運搬されるべき化合物と相互作用せずかつ運搬されるべき化合物に支持体、運搬の手段、嵩、追跡可能な物質などを与えるいずれかの物質である。化合物の有効量は、実施されている特定の処置に対し結果を生じさせるかもしくは影響を発揮する量である。
【０２０２】
皮下、静脈内、筋肉内などに適する製剤；適する製薬学的担体；ならびに処方および投与の技術は、当該技術分野で公知の方法のいずれかにより準備することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マック  パブリッシング  カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、フィラデルフィア州イーストン、第２０版、２０００を参照されたい）。
【０２０３】
以下の実施例は本明細書に記述される本発明を具体的に説明するために提示されるが、しかし、本発明の範囲をいかなる方法でも制限すると解釈されるべきでない。
カプセル製剤
カプセル製剤を：
本発明の化合物              ４０ｍｇ
デンプン                    １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
から製造する。
【０２０４】
成分を混和し、適切なメッシュの篩を通過させそして硬ゼラチンカプセルに充填する。
錠剤製剤
錠剤を：
本発明の化合物              ２５ｍｇ
セルロース、微晶質          ２００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素      １０ｍｇ
ステアリン酸                ５．０ｍｇ
から製造する。
【０２０５】
成分を混合しかつ圧縮して錠剤を成形する。適切な水性および非水性コーティングを、味のよさを増大させ、端麗さおよび安定性を改良しもしくは吸収を遅らせるために適用してもよい。
滅菌ＩＶ溶液
本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を、滅菌の注入可能な水を使用して作成し、そして必要な場合はｐＨを調節する。溶液を投与のために滅菌５％Ｄ−ブドウ糖で１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈し、そしてＩＶ注入として６０分にわたって投与する。
筋肉内懸濁剤
以下の筋肉内懸濁剤を製造する：
本発明の化合物                            ５０ｍｇ／ｍｌ
カルボキシメチルセルロースナトリウム      ５ｍｇ／ｍｌ
トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）８０              ４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム                            ９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール                        ９ｍｇ／ｍｌ
該懸濁剤は筋肉内に投与される。
硬殻カプセル剤
多数の単位カプセル剤を、１００ｍｇの粉末にされた有効成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムで標準的２片硬ゼラチンカプセルそれぞれを充填することにより製造する。
軟ゼラチンカプセル剤
ダイズ油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化可能な油中の有効成分の混合物を調製し、そして、容積形ポンプによって溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの有効成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を成形する。カプセル剤を洗浄かつ乾燥する。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水と混合可能な医薬混合物を調製することができる。
即時放出錠剤／カプセル剤
これらは慣習的および新規方法により作成される固体の経口投薬形態である。これらの単位は、医薬の即時溶解および送達のために水を伴わずに経口で摂取される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料のような成分を含有する液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固体状態抽出技術により固体の錠剤もしくはカプレット剤に固化する。該薬物複合物を、粘弾性および熱弾性糖およびポリマーもしくは発泡成分とともに圧縮して、水の必要性を伴わない、即時放出に意図される多孔質マトリックスを生じさせてよい。
【０２０６】
本明細書に記述される構造、物質、組成物および方法は本発明の代表例であることを意図しており、そして、本発明の範囲は該例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。当業者は、開示される構造、物質、組成物および方法に対する変形を伴って本発明を実施してよく、そしてこうした変形は本発明の範囲内とみなされることを認識するであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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