(57)【要約】本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、および障害を処置する必要のある温血動物へのこのようなアンタゴニストの投与により障害を処置する方法に関する。この分野で大きな前進がなされているが、当該分野において、有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに対する必要性が残っている。このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物、および例えば性ホルモン関連状態を処置するためのそれらの使用に関連する方法に対する必要性もまた存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、他の付随する利点を提供する。
2005505525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物：
【化１】
2005505525.tif 000052
またはその立体異性体、プロドラックもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａは、Ｏまたは結合であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）もしくは−Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）（＝ＮＲ９）であるか；または
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同じかまたは異なり、そして各々の場合、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アルキルアリール、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１２、もしくは−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、該Ｒ３ａおよびＲ３ｂが結合する炭素原子と一緒になって、ホモ環、置換ホモ環、複素環もしくは置換複素環を形成するか；または
Ｒ３ａおよび該Ｒ３ａが結合する炭素は、Ｒ１および該Ｒ１が結合する窒素と一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ５は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同じかまたは異なり、そして各々の場合、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキルまたは置換アルキルである、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである、化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、アリールアルキル、置換アリールアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする必要のある被験体において、該ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７】
性ホルモンに関連する状態を処置する必要のある被験体において、該性ホルモンに関連する状態を処置する方法であって、該方法は、請求項５に記載の有効量の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項８】
前記性ホルモンに関連する状態が、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌または脳下垂体前葉性腺刺激細胞腺腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記性ホルモンに関連する状態が、エンドメトリオーシス、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維症または性的早熟である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
妊娠を予防することを必要とする被験体において、妊娠を予防するための方法であって、該方法は、請求項５に記載の有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、短い身長、または睡眠障害を処置する必要のある被験体において、該エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、短い身長、または睡眠障害を処置するための方法であって、該方法は、請求項５に記載の有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府の関与の言及）
本明細書中に記載される研究の部分的な資金を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって提供される援助番号Ｒ４３−ＨＤ３８６２５の下で、米国政府によって提供された。米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、および障害を処置する必要のある温血動物へのこのようなアンタゴニストの投与により障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連分野の説明）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても知られている）は、ヒト生殖において重要な役割を果たす１０ペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは、視床下部から放出され、そして下垂体に対して、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および小胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を刺激するよう作用する。下垂体から放出されたＬＨは、男性および女性の両方において、性腺ステロイド産生の調節を担い、ＦＳＨは、男性における精子形成および女性における小胞成長を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、特に、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、および性的早熟の関係で、ＧｎＲＨに対する合成性アンタゴニストおよびアゴニストへの関心がよせらされている。例えば、ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ））は、このような状態を処置するために使用されている。このようなアゴニストは、脳下垂体性腺刺激ホルモンにおいてＧｎＲＨレセプターに結合し、それによって、性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘導することにより機能するようである。ＧｎＲＨアゴニストの慢性的投与は、性腺刺激ホルモンを枯渇させ、そしてその後このレセプターをダウンレギュレートし、一定期間の後に（例えば、慢性的投与の開始後２〜３週間のオーダーで）ステロイドホルモンを抑制する。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、初期からの性腺刺激ホルモンを抑制すると考えられ、従って、過去二十年にわたり、最も注目を受けた。今日まで、このようなアンタゴニストの臨床使用に対する主要な障害のいくつかは、それらの比較的低いバイオアベイラビリティおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用である。しかし、低ヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチドアンタゴニストが報告されているが、それらは依然として、限定されたバイオアベイラビリティに起因して、持続送達経路（例えば、皮下注射または経鼻噴霧）を通じて送達されなければならない。
【０００６】
ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストに関連する制限の観点から、多くの非ペプチド化合物が提案されている。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するための、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示し；米国特許第５，７８０，４３７号および同第５，８４９，７６４号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示し（公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／２１７０４、９８／５５４７９、９８／５５４７０、９８／５５１１６、９８／５５１１９、９７／２１７０７、９７／２１７０３、および９７／２１４３５も同様である）；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９６／３８４３８は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示し；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／１４６８２、９７／１４６９７、および９９／０９０３３は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのキノリンおよびチエノピリジンを開示し；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／４４０３７、９７／４４０４１、９７／４４３２１、および９７／４４３３９は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換キノリン−２−オンを開示し；そして公開されたＰＣＴ  ＷＯ９９／３３８３１は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換縮合窒素含有二環式化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この分野で大きな前進がなされているが、当該分野において、有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに対する必要性が残っている。このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物、および例えば性ホルモン関連状態を処置するためのそれらの使用に関連する方法に対する必要性もまた存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、他の付随する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
簡単にいうと、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製および使用の方法ならびにそれらを含む薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般構造（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2005505525.tif 000003
を有する化合物（それらの立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）である。ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、以下に記載される通りである。
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な治療用途にわたって有用性を有し、そして男性および女性の両方、ならびに一般的には哺乳動物（本明細書中で、「被験体」としても呼ばれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮フィブロイド、多嚢胞卵巣疾患、多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺、乳房、および卵巣の癌）、性腺刺激細胞下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊（例えば、体外受精のような排卵誘発治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン不全および低い身長の処置のための添加物として、および全身性エリスマトーデスの処置のために有用である。この化合物はまた、子宮内膜症、繊維症の処置のためにアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの組み合わせで有用であり、子宮フィブロイドの処置のためにアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、またはレニンインヒビターとの組み合わせで有用である。さらに、この化合物は、カルシウム、ホスフェート、および骨の代謝の混乱の処置および／または予防のために、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組み合わせて、ならびに骨の損失または性機能低下症候群（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストにより治療の間ののぼせ）の予防または処置のために、エストロゲン、プロゲステロン、および／またはアンドロゲンと組み合わせて使用され得る。
【００１１】
本発明の方法は、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１つ以上の本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が開示される。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照することで明らかである。この目的のためにより詳細に特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物を記載する種々の参考文献が、本明細書中に示され、そしてこれらは各々、それらの全体が参考として本明細書により援用される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
2005505525.tif 000004
を有する（それらの立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）。ここで：
Ａは、Ｏまたは結合であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）、もしくは−Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）（＝ＮＲ９）であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同じかまたは異なり、そして各々の場合、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１２、もしくは−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるか；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらに結合する炭素原子と一緒になってホモ環、置換ホモ環、複素環、もしくは置換複素環を形成するか；
またはＲ３ａおよびそれに結合する炭素原子は、Ｒ１およびそれに結合する窒素一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ５は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じかまたは異なり、そして各々の場合、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、上記用語は、以下の意味を有する。
【００１６】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝、非環式または環式、不飽和または飽和の脂肪族炭水化物を意味し、用語「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含む。用語「高級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。環式アルキルはまた、本明細書中で、「ホモ環式」または「ホモ環式環」と呼ばれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；代表的な直鎖アルキニルおよび分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１７】
「アリール」は、フェニルまたはナフチニルのような、芳香族炭素環式部分を意味する。
【００１８】
「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子がアリール部分で置換されたアルキル（例えば、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など）を意味する。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、５〜１０員の芳香族複素環式環を意味し、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、そして少なくとも１つの炭素原子を含む（単環式環系および二環式環系の両方を含む）。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。
【００２０】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子がヘテロアリール部分で置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなど）を意味する。
【００２１】
「複素環」（本明細書中で、「複素環式環」とも呼ばれる）は、飽和されているか、不飽和であるか、または芳香族のいずれかであり、そして窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化である）、４〜７員の単環式環、または７〜１０員の二環式の、複素環式環（上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式環を含む）を意味する。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を通じて結合され得る。複素環は、上で定義されたようなヘテロアリールを含む。従って、上で列挙されたヘテロアリールに加えて、複素環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００２２】
「複素環アルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が複素環で置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ２モルホリニルなど）を意味する。
【００２３】
「ホモ環」（本明細書中で、「ホモ環式環」とも呼ばれる）は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和または不飽和（しかし、芳香族でない）の炭素環式環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなど）を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換された、上記の基のいずれか（すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ホモ環、複素環、および／または複素環式アルキルを意味する。オキソ置換（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置換される。置換された１つ以上の上記基が置換される場合、本発明の関係において「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられる。加えて、上記置換基はさらに、上記置換基の１つ以上で置換され得る（その結果、置換基は、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換複素環、または置換複素環式アルキルである）。この文脈において、ＲａおよびＲｂは、同じかまたは異なり得、そして独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり得る。
【００２５】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００２６】
「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。
【００２７】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシ、エトキシなど）を意味する。
【００２８】
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を通して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｓ−アルキル）（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニル」は、スルホニル架橋を通して結合したアルキル部分（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）を意味する。
【００３０】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を通じて結合した１つまたは２つの部分（すなわち、−Ｎ−アルキル）（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）を意味する。
【００３１】
構造（Ｉ）の「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分に関して、ｎは１、２、３、または４であり得る。従って、この部分は、以下のｎが１の場合の構造（ｉ）、ｎが２の場合の構造（ｉｉ）、ｎが３の場合の構造（ｉｉ）、およびｎが４の場合の構造（ｉｖ）：
【００３２】
【化４】
2005505525.tif 000005
により表され得る。ここで、上記Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は、同じかまたは異なり得、そして上記の通りに定義される。例えば、構造（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）におけるＲ３ａおよびＲ３ｂの各々が水素である場合、「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分は、それぞれ、構造Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）２−、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）３−、およびＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）４−を有する。
【００３３】
本発明の化合物は、公知の有機合成技術（実施例に詳細に記載される方法）によって調製され得る。しかし、一般的に、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームにより調製され得る。以下の反応スキームにおける全ての置換基は、そうでないことが示されない限り、上で定義される通りである。
【００３４】
（反応スキームＡ）
【００３５】
【化５】
2005505525.tif 000006
ケトンまたはアルデヒド１およびアミンを、０〜５０℃の温度で１２〜３６時間アルキルオルトホルメート中にニートまたは共溶媒と共に溶解して、エナミン２を得た。化合物２を、プロトン性溶媒中で、置換ジオキシノンの存在下、高温または還流温度にて、１〜１２時間おくことにより、生成物３を得る。あるいは、化合物１を、ＴＨＦまたはジオキサンのような溶媒中で、水酸化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、０〜５０℃にて１〜２４時間、ハロゲン化置換アシルを用いてアルキル化して、４を獲得し得る。プロトン性溶媒中で、置換アルキルオルトエステルの存在下で、１〜２４時間４を還流することにより、５を得る。５および一級アミンを、ニート、またはＤＭＦもしくはＤＭＳＯのような不活性溶媒中で、高温または還流温度にて１〜２４時間加熱して、化合物３を得る。（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８６３６）。
【００３６】
（反応スキームＢ）
【００３７】
【化６】
2005505525.tif 000007
化合物１を、置換アミノクロトネート６の存在下で、トルエンのような溶媒中で７５〜１５０℃まで加熱してアミノクロトネート７を得る。このアミノクロトネート７は、加熱すると環化して８を与える。（Ｔ．Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４７７）。
【００３８】
（反応スキームＣ）
【００３９】
【化７】
2005505525.tif 000008
メルドラム酸９および置換ハロゲン化アセチルを、ＴＨＦまたはジクロロメタンのような溶媒中でＴＥＡまたはピリジンのような塩基の存在下で、２０〜７５℃の温度で１〜２４時間撹拌する。反応混合物を、エバポレートしそして迅速にワークアップした後、残渣を、アルコール中で還流して、β−ケトエステル１０を得る。化合物１０を、トリアジンまたはＤＭＦＤＭＡ、次いで、酢酸アンモニウムの存在下におくことにより、化合物１１を得る。酢酸アンモニウムの代わりに一級アミンを使用すると、窒素が置換された１１を与える。（Ｍ．Ｂａｌｏｇｈ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，３５９；Ｒ．Ｋｉｙａｍａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９５，４３，４５０）。
【００４０】
（スキームＤ）
【００４１】
【化８】
2005505525.tif 000009
ピリドン１２を、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような溶媒中で、０〜５０℃にて１〜２４時間、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化して、アルキル化化合物３を得る。
【００４２】
（スキームＥ）
【００４３】
【化９】
2005505525.tif 000010
ピリドン１３を、クロロホルム中で臭素酸／酢酸、またはクロロホルムのような溶媒中でＮＩＳもしくはＮＢＳを用いて、０〜５０℃にて１〜２４時間、ハロゲン化して、１４を与え得る。化合物１４および適切な臭素酸は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングを受けて、化合物３を与える。
【００４４】
（スキームＦ）
【００４５】
【化１０】
2005505525.tif 000011
ピリドンエステル１５およびグリニャール試薬を、エーテルもしくはＴＨＦ中で−７８℃にて、１／４〜４時間、またはＤＩＢＡＬ−Ｈを用いてＴＨＦもしくはエーテル中で−７８℃にて約２時間おくことにより、１６を得る。塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中での、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を用いる、１〜２４時間の一級アミンもしくは二級アミンとの１６の還元的アミノ化は、１７を与える。適切なホスホニウム塩およびＬＤＡまたはＨＭＤＳのような塩基での１６の処理は、エノールを与える。このエノールを、ＨＣｌのような酸溶液での処置により加水分解して１８を得る。適切なアミンでの還元的アミノ化により、化合物１９を得る。
【００４６】
構造（Ｉ）の化合物は、一般的に、置換１Ｈ−ピリジン−４−オン化合物といわれ得る。これらの例示的化合物としては、以下が挙げられる：
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−(２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−ＩＨ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン；および
３−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−１−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２，６−ジメチル−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン。
【００４７】
さらに、本発明の代表的な化合物はまた、上に挙げた化合物の１級アミンが、置換アルキル基またはシクロアルキル基で置換された化合物を含む。実施例に記載されるように、アミンおよびアミドをアルキル化する１つの方法は、還元的アルキル化による。還元的アルキル化手順を達成するための、化学技術分野において周知の多くの代替の方法が存在し、そして多くの代替のアルキル化方法が存在する。アルデヒド、ケトン、カルボン酸または酸塩化物が、還元剤の存在下で１級アミンまたは２級アミンで処理される場合、還元的アルキル化が起こり得る。適切な還元剤としては、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素ガスおよび水素添加触媒、亜鉛および塩酸、ペンタカルボニル鉄およびアルコール性水酸化カリウム、ギ酸、ホウ水素化ピリジンが挙げられる（これらに限定されない）。アミンおよびアミドはまた、ホルムアルデヒドおよびマンニッヒ塩基の反応により、またはハロゲン化アルキルまたは他の脱離基の求核置換によりアルキル化され得る。例として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、ヒドロキシル基をトリフェニルホスフィンで活性化して脱離基トリフェニルホスフィンオキシドを形成することにより、１級アルコールまたは２級アルコールおよびカルボン酸を用いたアミンのアルキル化を可能にする。他の一般的に使用されるアルキル化方法は、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，１２７６−１２７７頁（１９９２）に記載される。
【００４８】
本発明の化合物は、一般的に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、そして有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。塩基付加塩は、カルボキシレートアニオンと形成される塩を含み、これらとしては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）、ならびにアンモニウムイオンおよびそれらの置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択される有機カチオンおよび無機カチオンと形成される塩が挙げられる。従って、構造（Ｉ）の用語「薬学的に受容可能な塩」は、任意かつ全ての受容可能な塩形態を含むことを意図する。
【００４９】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の状況に含まれる。プロドラッグは、このようなプロドラッグが患者に投与される場合にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、任意の共有結合で結合したキャリアである。プロドラッグは、一般的に、慣用の操作によるかまたはインビボで修飾部が切断されるような様式で官能基を修飾して、親化合物を得ることにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に切断されてヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合されている本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる（これらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルが使用され得る。
【００５０】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。構造（Ｉ）の化合物はまた、軸キラリティ−を有し得、これによりアトロプ異性体が生じ得る。その混合物も含めて、全てのこのような異性体形態は、本発明に包含される。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在し得、これらも本願発明に包含される。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ方法により決定され得る。本発明の適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、そのレセプターに対するＧｎＲＨの特異的結合を阻害し得、そしてＧｎＲＨに関連する活性を拮抗し得る。例えば、未熟児ラットにおけるＧｎＲＨ刺激ＬＨ放出の阻害は、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚの方法（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９６：１１３０−１１３４，１９７５）に従って測定され得る。簡単には、２５日齢の雄性Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、ＧｎＲＨアンタゴニストを、生理食塩水または他の適切な処方物中で、経口栄養、皮下注射、または静脈内注射により投与する。次いで、０．２ｍｌ生理食塩水中の２００ｎｇ  ＧｎＲＨの皮下注射を行う。最後の注射の３０分後、これらの動物を断頭し体幹血を収集する。遠心分離後、分離された血漿を、ラジオイムノアッセイによるＬＨおよびＦＳＨの決定まで−２０℃で貯蔵する。ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性を決定するための他の技術は、当該分野で周知であり、例えば、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養した下垂体細胞の使用（Ｖａｌｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９１：５６２−５７２，１９７２）、およびラット下垂体膜に結合している放射リガンドの測定のための技術（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）である。
【００５２】
例えば、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、以下のアッセイの１つ以上により決定され得る。
【００５３】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉を、７週齢雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから収集し、そしてこの採取した腺を、分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）フラスコ中で１．５時間３７℃でコラゲナーゼを用いて消化する。コラゲナーゼ消化の後、これらの腺を、ノイラミニダーゼを用いて９分間３７℃でさらに消化する。次いで、消化した組織を、０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地で洗浄し、そして洗浄した細胞を３％ＦＢＳ／０．１ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地中に懸濁し、そして９６ウェル組織培養プレートに、２００μｌ培地中で１ウェルあたり４０，０００の細胞密度でプレーティングした。次いで、これらの細胞を、３７℃で３日間インキュベートする。１つの下垂体から、通常１つの９６ウェルプレートの細胞が得られ、これは、３つの化合物をアッセイするために使用され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、このインキュベートされた細胞を、最初に０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地で一度洗浄し、次いで三連ウェルに２００μｌの０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地中の試験サンプルおよび１ｎＭ  ＧｎＲＨを添加する。各サンプルを、５種類の用量レベルでアッセイして、ＧｎＲＨ刺激ＬＨおよび／またはＦＳＨ放出の阻害に対するその効力の決定のために、用量応答曲線を作成する。３７℃での４時間のインキュベーションの後、この培地を採取し、培地に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルをＲＩＡにより決定する。
【００５４】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルの決定のために、各サンプル培地を、二連でアッセイし、そして全ての希釈を、ＲＩＡ緩衝液（０．０１Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ  ＮａＣｌ／１％ＢＳＡ／０．０１％ＮａＮ３、ｐＨ７．５）を用いて行い、そしてアッセイキットを、ＮＩＤＤＫにより支援されるＮａｔｉｏｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍから得る。１２×７５ｍｍのポリエチレン試験管に、１：５に希釈されたサンプル培地１００μｌまたはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準ならびに１：１８７，５００に希釈された１００μｌの［１２５Ｉ］標識ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）および１００μｌのウサギ抗ｒＬＨ抗体ならびに１００μｌのＲＩＡ緩衝液を添加する。この混合物を、室温で一晩インキュベートする。次の日に、１：２０に希釈された１００μｌのヤギ抗ウサギＩｇＧおよび１：１０００に希釈された１００μｌの正常ウサギ血清を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間室温でインキュベートする。次いで、これらのインキュベートした管を、３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、そして上清を吸引により除去する。管に残っているペレットを、γ線計数器で計数する。ＦＳＨのＲＩＡを、ＬＨ抗体を１：３０，０００に希釈されたＦＳＨ抗体に置換し、そして標識ｒＬＨを標識ｒＦＳＨに置換して、ＬＨについてのアッセイと同様の様式でＦＳＨのＲＩＡを行う。
【００５５】
（ＧｎＲＨペプチドの放射性ヨウ素化）
ＧｎＲＨアナログを、クロラミン−Ｔ法により標識する。２０μｌの０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中の１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉ、次いで２２．５μｇのクロラミン−Ｔを添加し、そしてこの混合物を２０秒間ボルテックスする。この反応を、６０μｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを添加することにより停止させ、このヨウ素混合物をＣ−８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｏｒｄ，ＭＡ）を通すことにより、遊離のヨウ素を除去する。ペプチドを、少量の８０％アセトニトリル／水で溶出する。回収された標識ペプチドを、０．１％ＴＦＡ中のアセトニトリルの勾配を使用するＢｅｃｋｍａｎ  ３３４グラジエントＨＰＬＣシステムにおけるＶｙｄａｃ  Ｃ１８分析用カラム（Ｔｈｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ，ＣＡ）での逆相ＨＰＬＣによりさらに精製する。この精製された放射活性ペプチドを、０．１％ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ中で−８０℃で貯蔵する。これは、４週間までの間使用され得る。
【００５６】
（ＧｎＲＨレセプター膜結合アッセイ）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターで安定にトランスフェクトされた細胞または一過性にトランスフェクトされた細胞を収集し、５％スクロース中に再懸濁し、そしてポリトロンホモジナイザーを使用してホモジナイズした（１５秒を２回）。核を遠心分離（３０００×ｇを５分間）によって取り除き、そして上清を遠心分離（２０，０００×ｇを４℃で３０分間）し、膜画分を収集した。この最終的な膜調整物を結合緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．１％  ＢＳＡ）中に懸濁し、そして−７０℃で保存した。結合反応を、ポリエチレンイミンでコーティングされたＧＦ／Ｃ膜を備えるＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６ウェル濾過プレートアセンブリにおいて実施した。この反応を、膜（１３０μｌの結合緩衝液中に４０μｇタンパク質）を、５０μｌの［１２５Ｉ］標識化ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）および種々の濃度での２０μｌの競合剤に添加することによって開始する。この反応を９０分後に吸引を適用し、そしてリン酸緩衝化生理食塩水で（２回）洗浄することによって終結させた。結合した放射活性を、９６ウェルシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を使用するか、またはそのプレートから濾紙を取り出して直接γ線をカウントすることによって測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用する非線形最小二乗回帰を使用して競合結合データから計算する。
【００５７】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性を、代表的に、ＧｎＲＨレセプターから５０％の放射性標識化リガンドを交換するのに必要な化合物の濃度としての、ＩＣ５０より計算し、そして以下の式によって計算された「Ｋｉ」値として記録する：
【００５８】
【化１１】
2005505525.tif 000012
ここで、Ｌ＝放射性標識であり、そしてＫＤ＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性である。（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９、１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ以下のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態において、このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有し、そしてより好ましくは、１μＭ未満、そしてさらにより好ましくは、０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。
【００５９】
上述のように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な治療範囲以上の用途を有し、そしてこれを使用して、男性および女性の両方、ならびに一般の動物における、種々の性ホルモン関連状態を処置し得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、男性型多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌）、性線ホルモン下垂体腺腫（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｅ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｄｅｎｏｍａ）、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊症（例えば、インビトロ受精のような補助生殖治療）が挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン不全および低身長の処置に対する補助剤として、そして全身性エリスマトーデスの処置のために有用である。
【００６１】
さらに、これらの化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫の処置のため、そして避妊において、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの併用で有用であり、そして子宮筋腫の処置のためにアンギオテンシン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、またはレニンインヒビターとの併用で有用である。これらの化合物をまた、カルシウム代謝、リン代謝、および骨代謝の障害の処置および／または予防のために、ビスホスホネートおよび他の薬剤と併用して使用し得、そして骨損失または低生殖腺症候群（ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍ）（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いる治療の間のホットフラッシュ）の予防または処置のために、エストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと併用して使用し得る。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が開示される。投与目的のために、本発明の化合物を、薬学的組成物として処方し得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するのに有効な量、すなわち、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量で、組成物中に存在し、そして好ましくは、患者に受容可能な毒性を有する。代表的に、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、投薬量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得、そしてより代表的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの量で含む。適切な濃度および用量は、当業者に容易に決定され得る。
【００６３】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者に良く知られている。液体溶液として処方された組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、塩性水溶液および滅菌水を含み、そして必要に応じて、防腐剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般の添加物を含み得る。これらの組成物はまた、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤として処方され、これらは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤、および界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含み得る。当業者はさらに、適切な様式で、かつ一般に認められた実践（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９０において開示される実践）に従って、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを処方し得る。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、上記で考察したような性ホルモン関連状態の処置のために方法を提供する。このような方法としては、本発明の化合物を恒温動物に、その状態を処置するのに十分な量で投与する工程を包含する。この内容において、「処置」とは、予防的投与を包含する。このような方法としては、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身性投与が挙げられ、好ましくは、上記のような薬学的組成物の形態が挙げられる。本明細書中で使用される場合、全身性投与とは、経口投与法および非経口投与法が挙げられる。経口投与について、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物は、粉、顆粒、丸薬、錠剤、およびカプセル、ならびに液体、シロップ、懸濁物および乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、香味剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加物を含み得る。非経口投与のために、本発明の組成物は、水性注入溶液中に調製され得、これは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝剤、防腐剤、静菌剤、およびこのような溶液中に通常使用される他の添加物を含み得る。
【００６５】
以下の実施例は、例示の目的のために提供され、限定のためではない。要約すると、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上記に開示された一般的な方法によってアッセイされ得るが、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−エトキシカルボニル−４−ピリドンの合成）
【００６７】
【化１２】
2005505525.tif 000013
（工程１Ａ  エチル−３−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）クロトネート：）
２，６−ジフルオロベンジルアミン（５．００ｇ  ３５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でトリメチルオルトホルメート（８８．０ｍＬ）に添加した。得られた溶液を、室温で２０分間攪拌した。次いで、エチルアセトアセテート（４．５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた混合物を２４時間攪拌した（反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニタリングした）。揮発性物を減圧下で除去し、そして静置して生成物を固化した。収量７．８８ｇ（３０．９ｍｍｏｌ、８８％）。
【００６８】
【化１３】
2005505525.tif 000014
（工程１Ｂ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−エトキシカルボニル−４−ピリドン：）
トルエン（１００ｍＬ）中の、エチル−３−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）クロトネート（２．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および２，２，６−トリメチル−１，３−ジオキシン−４−オン（１．８５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して３時間還流した。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。２，２，６−トリメチル−１、３−ダイオキシン−４−オン（２．０ｍＬ）のさらなるアリコートを添加し、そしてこの反応混合物をさらに２時間還流した。ＬＣ／ＭＳは、生成物への完全な転換を示した。この混合物を冷まし、そして溶媒を減圧して除去した。この固形物残渣をジエチルエチルで磨砕し、生成物を、黄褐色固形物（１．３７ｇ、４．３ｍｍｏｌ、４３％）として得た。
【００６９】
【化１４】
2005505525.tif 000015
（工程１Ｃ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−エトキシカルボニル−４−ピリドン：）
氷酢酸（２５ｍＬ）中に、  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−エトキシカルボニル−４−ピリドン（２．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を溶解し、そしてブロミン（４９０μＬ，９．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で８時間攪拌し、そして氷水に注いだ。この生成物をジクロロメタンで抽出し、そしてこの抽出物を１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液、５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣をジエチルエーテルで磨砕し、白色固形物として生成物を得た（１．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、４３％）。
【００７０】
【化１５】
2005505525.tif 000016
（実施例２）
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシフェニル）−５−［２−（２−ピリジル）エチルアミノメチル］−４−ピリドンの合成）
【００７１】
【化１６】
2005505525.tif 000017
（工程２Ａ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシフェニル）−５−エトキシカルボニル−４−ピリドン：）
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−エトキシカルボニル−４−ピリドン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−３−メトキシフェニルホウ酸（７６４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２８ｍｇ、３７０μｍｏｌ）を用いて耐圧容器中に移した。次いで、ベンゼン／エタノール／１，２−ジメトキシエタン（１０／１／１１の比率で７４ｍｌ）および水酸化バリウム（飽和水溶液、約０．５Ｍ）の混合物を減圧下で添加し、この容器をＮ２雰囲気下で密封し、そして反応物を遮光して９０℃で１２時間攪拌した。この有機層を濃縮し、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーを使用して精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１／４〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−２／９８）、この生成物は第３のスポットとして溶出した。この生成物を、琥珀色の油状物質として乾燥させた（１．１２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、６８％）。
【００７２】
【化１７】
2005505525.tif 000018
（工程２Ｂ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシフェニル）−５−ホルミル−４−ピリドン：）
ＴＨＦ／ＤＣＭ（３０ｍＬ／１２ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシフェニル）−３−ブロモ−５−エトキシカルボニル−４−ピリドン（１．１２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（３．７５ｍｍｏｌ、３．７５ｍｌの１．０Ｍのヘキサン溶液）を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃で滴下した。添加の終了時に懸濁物を形成した。１時間後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬの１．０Ｍのヘキサン溶液）のさらなるアリコートを添加した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を慎重に添加して任意の未反応のＤＩＢＡＬ−Ｈをクエンチした。この溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌとの間で分割した。この有機層を濃縮し、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（１００％  ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３／２）を使用して精製した。溶出した第４のスポットをエバポレートしてクリーム色の固形物として生成物を得た。
【００７３】
【化１８】
2005505525.tif 000019
（工程２Ｃ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシフェニル）−５−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ−４−ピリドン：）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−ホルミル−４−ピリドン（２０ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびアミン（過剰量）の予め混合した溶液に、ホウ化水素ナトリウム（３０ｍｇ、７９４μｍｏｌ）を添加した。還元剤の添加の際、この溶液は即座にガスの発生と共に暗色に変わった。生成物の形成は迅速であった。この粗溶液を濃縮し、アセトニトリル中に取り込み、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣシステムを使用して精製し、ＴＦＡ塩として３２％収率で生成物を得た。
【００７４】
【化１９】
2005505525.tif 000020
以下の化合物を、上記の手順に従って合成した。
【００７５】
（表１）
【００７６】
【表１−１】
2005505525.tif 000021
【００７７】
【表１−２】
2005505525.tif 000022
【００７８】
【表１−３】
2005505525.tif 000023
【００７９】
【表１−４】
2005505525.tif 000024
【００８０】
【表１−５】
2005505525.tif 000025
【００８１】
【表１−６】
2005505525.tif 000026
以下の化合物もまた、上記の手順に従って合成した。
【００８２】
（表２）
【００８３】
【表２】
2005505525.tif 000027
（実施例３）
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシフェニル）−５−［２−（２−ピリジル）エチルアミノメチル］−４−ピリドンの合成）
【００８４】
【化２０】
2005505525.tif 000028
（工程３Ａ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノメチル］−４−ピリドン：）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシベンジル）−５−ホルミル−４−ピリドン（２０ｍｇ、５０μｍｏｌ）および２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（０．１４ｍＬ、９８５μｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、テトラアセトキシホウ化水素ナトリウム（３０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を濃縮し、アセトニトリルに溶解し、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣシステムを使用して精製し、ＴＦＡ塩として３４％収率で生成物を得た。
【００８５】
以下の化合物を、上記の手順に従って合成した。
【００８６】
（表３）
【００８７】
【表３】
2005505525.tif 000029
（実施例４）
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシフェニル）−５−［４−プロピルピペラジニルメチル］−４−ピリドンの合成）
【００８８】
【化２１】
2005505525.tif 000030
（工程４Ａ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−ホルミル−４−ピリドン：）
ベンゼン／エタノール／ＤＭＥ（７６ｍＬ、１０／１／１１）および水酸化バリウム（３０ｍＬ、飽和水溶液）中に、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−ホルミル−ピリド−４−オン（１．３６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、３−メトキシフェニルホウ素酸（６９６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３９ｍｇ、３８０μｍｏｌ）と共に、遮光して８時間以上、Ｎ２雰囲気下で９０℃で攪拌した。次いで、この有機層を濃縮し、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  −  １／９）を使用して精製し、クローム色の固形物として生成物を得た（６２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率４２％）。
【００８９】
【化２２】
2005505525.tif 000031
（工程４Ｂ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−［ピペラジニルメチル］−４−ピリドン：）
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−ホルミル−４−ピリドン（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．３３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液を、１Ｍ  ＫＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの有機層をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ）を使用して精製し、暗褐色のオイルとしてｂｏｃ保護化生成物を得た。この得られたオイルを、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で、室温で１時間処理した。この粗溶液を濃縮し、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノール）を使用して精製しそして乾燥させて、白色発泡物として生成物を得た（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率５２％）。
【００９０】
【化２３】
2005505525.tif 000032
（工程４Ｃ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−［４−（２−エトキシカルボニルシクロプロパンメチル）ピペラジニルメチル］−４−ピリドン：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−［ピペラジニルメチル］−４−ピリドン（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）のエチル−２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレート（０．０５ｍＬ、６６９μｍｏｌ）を一緒にした攪拌中の溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌し、その後、濾過し、そして溶液をＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣシステムを使用して精製し、ＴＦＡ塩として生成物を得た（１３．４ｍｇ、１９μｍｏｌ、２２％収率）。
【００９１】
【化２４】
2005505525.tif 000033
（表４）
【００９２】
【表４】
2005505525.tif 000034
（実施例５）
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フロオロ−３−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノメチル］４−ピリドンの合成）
【００９３】
【化２５】
2005505525.tif 000035
（工程５Ａ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−ホルミル−４−ピリドン：）
ＴＨＦ／ＤＣＭ（６０ｍＬ／２０ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−エトキシカルボニル−４−ピリドン（１．４０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（５．３ｍｍｏｌ、５．３ｍＬの１．０Ｍヘキサン溶液）を、−７８℃でＮ２雰囲気下で、シリンジを介して滴下した。添加の終了時に懸濁液を形成した。１時間後、ＤＩＢＡＬのさらなるアリコート（３．０ｍｍｏｌ、３．０ｍＬの１．０Ｍヘキサン溶液）を添加した。この反応を、−７８℃で１時間後に完了と見なした。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を慎重に添加して、任意の未反応のＤＩＢＡＬをクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌとの間で分割した。この有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。減圧で溶媒を除去する際、粗固形残渣をＥｔ２Ｏで磨砕した。この生成物を、ベージュ色の固形物として得た（０．８０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、６４％）。
【００９４】
【化２６】
2005505525.tif 000036
（工程５Ｂ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−（２−メトキシエテニル）４−ピリドン）
ＫＨＭＤＳ（２．４ｍｍｏｌ、４．８ｍＬの０．５Ｍ溶液（トルエン中））を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７７１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液（無水ＴＨＦ中（８ｍＬ））に、Ｎ２下、−７８℃で滴下した。得られた橙色懸濁液を、−７８℃で４５分間攪拌させた。次いで、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−ホルミル−４−ピリドン（５３４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を滴下し、そして反応物を、室温までゆっくり昇温させた。室温で１時間後、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この有機物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗残渣を次の工程において利用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（Ｍ＋−１），３８６．０（Ｍ＋＋１）。
【００９５】
（工程５Ｃ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−（カルボニルメチル）４−ピリドン）
上記粗生成物を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）中に溶解し、そしてこの溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この混合物を、１９時間、還流状態で加熱した。冷却後、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、この溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。この生成物を、淡黄色の油状物（４３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、７８％（２工程））を得た。
【００９６】
【化２７】
2005505525.tif 000037
（工程５Ｄ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−［Ｎ−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノメチル］−４−ピリドン）
（２−メチルアミノエチル）ピリジン（６８０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−ブロモ−５−（カルボニルメチル）４−ピリドン（４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）攪拌溶液に添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、そして得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そして有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。この有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物を、いずれのさらなる精製もなしで次の工程に使用した。粗収量４２６ｍｇ（７５％）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．０（Ｍ＋−１），４９２．０（Ｍ＋＋１）。
【００９７】
（工程５Ｅ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノメチル］４−ピリドン）
上記の粗ブロミド（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／ベンゼン／ＥｔＯＨ（１１：１０：１、５ｍＬ）に溶解した。これに、飽和Ｂａ（ＯＨ）２水溶液（１．４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２下で３０分間脱気した。次いで、Ｐｄ［Ｐｈ３Ｐ］４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして密封した反応容器を、８０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８８．５：１１．０：０．５）の混合物で溶出する、分取用ＴＬＣプレート（０．５ｍｍ，２０×２０ｃｍ）によって精製し、生成物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１５％の収率）を得た。
【００９８】
【化２８】
2005505525.tif 000038
以下の化合物を、上記手順に従って合成する。
【００９９】
（表５）
【０１００】
【表５−１】
2005505525.tif 000039
【０１０１】
【表５−２】
2005505525.tif 000040
（実施例６）
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエトキシ］−５−アリールピリジン−４−オンの合成）
【０１０２】
【化２９】
2005505525.tif 000041
（工程６Ａ  ２−メチル−３−［（２Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン）
ジエチルアゾジカルボキシレート（２．３６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、マルトール（１．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−フェニルグリシノール（２．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に滴下した。初期の黄色は、迅速に色褪せ、そして得られた無色の液体を室温で１５時間、Ｎ２下で攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１  ｖ／ｖ混合物で溶出するシリカゲルで精製した。表題生成物を、黄色の油状物として得、これは、いくらかトリフェニルホスフィンオキシドとコンタミした。この混合物を、いずれのさらなる精製もなしで、次の工程に使用した。収量＝２．３５ｇ。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋−ｂｏｃ＋１），２２９（２４６−ＮＨ３）。
【０１０３】
（工程６Ｂ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−［（２Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエトキシ］−ピリジン−４−オン）
粗２−メチル−３−［（２Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエトキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｇ、約２．９０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンジルアミン（７００μＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）を併せて、そして圧力容器中で１２０℃まで加熱した。１６時間後、揮発物を、減圧下で除去し、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、白色発泡体として単離した（２０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１５％（純粋な出発物質と仮定する））。
【０１０４】
【化３０】
2005505525.tif 000042
（工程６Ｃ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−［（２Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエトキシ］−５−ブロモピリジン−４−オン）
Ｎ−ブロモスクシンイミド（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−［（２Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエトキシ］−５−ブロモピリジン−４−オン（１７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に添加した。得られた混合物を、２時間還流し、そしてこの混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物を、黄色の発泡体として得た（１８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、９２％）。
【０１０５】
【化３１】
2005505525.tif 000043
（工程６Ｄ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−［（２Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエトキシ］−５−アリールピリジン−４−オン（Ｓｕｚｕｋｉカップリングの一般的な手順））
アリールボロン酸（１．３ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）２（７．１ｍＬ）水溶液を、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−［（２Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエトキシ］−５−ブロモピリジン−４−オン（１．０ｍｍｏｌ）の、ジメトキシエタン：ベンゼン：エタノール（５０：４５．５：４．５の比）からなる溶媒混合物（２０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を、Ｎ２で約２０分間バブリングすることによって、脱気した。次いで、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、そして攪拌しながら油浴（９０℃）中に浸漬させた。この反応物を、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。出発物質を消費した場合（代表的に、５〜１０時間）、この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率は、代表的に、６５〜９５％の範囲であった。
【０１０６】
（工程６Ｅ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエトキシ］−５−アリールピリジン−４−オン（Ｎ−ｂｏｃ脱保護の一般的な手順））
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−［（２Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニルエトキシ］−５−アリールピリジン−４−オン（０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に添加し、そして得られた混合物を、室温で２時間、攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析は、全ての出発物質が消費されたことを示した。これらの揮発物を、減圧下で除去し、そしてこの残渣を、分取用ＨＰＬＣによって直接精製するか、またはＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で中和し、次いで、８８：１１：１  ｖ／ｖのＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物で溶出する分取用ＴＬＣによって精製した。
【０１０７】
（表６）
【０１０８】
【表６−１】
2005505525.tif 000044
【０１０９】
【表６−２】
2005505525.tif 000045
（実施例７）
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシ）ピリジン−４−オンの合成）
【０１１０】
【化３２】
2005505525.tif 000046
（工程７Ａ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（２−アミノエチル）メチルアミノ−４−ピリドン）
ブチル（ｔｅｒｔ）−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（５３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、室温で、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ホルミル−４−ピリドン（８７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍＬ）攪拌溶液に添加した。得られた混合物を、水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加する前に１時間攪拌した。この粗反応物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、そして黄色の油状物として乾燥した。収量４６０ｍｇ（８４３μｍｏｌ、３８％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋＋１）。
【０１１１】
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）のｂｏｃ保護ジアミノエチルピリドン（４６０ｍｇ、８４３μｍｏｌ）に加え、そして室温で８時間攪拌した。この物質を、減圧下で乾燥してＴＦＡ塩として油とした。収量４７０ｍｇ（８４０μｍｏｌ、９９％）。
【０１１２】
【化３３】
2005505525.tif 000047
（実施例９）
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−［Ｎ−（２−フェニル−２−イミジアゾリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−ピリジノンの合成）
【０１１３】
【化３４】
2005505525.tif 000048
エチルアルコール（１ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を、ガラス圧力容器中に密閉させたメチルベンズイミデートヒドロクロリド（３５ｍｇ、２０４μｍｏｌ）を含む１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシ）−４−ピリドンのＴＦＡ塩（９５ｍｇ、１７０μｍｏｌ）に添加し、そして２時間７５℃で攪拌した。粗物質を、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して精製し、そして減圧下で乾燥させ、油状物（ＴＦＡ塩）とした。収量３０．７ｍｇ（４８μｍｏｌ、２８％）。
【０１１４】
【化３５】
2005505525.tif 000049
（実施例１０）
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−［Ｎ−（クアニル）−Ｎ’−フェニルアミノメチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン）−４−オンの合成）
【０１１５】
【化３６】
2005505525.tif 000050
Ｎ，Ｎ’−ビス−ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（１９５ｍｇ、６２７μｍｏｌ）を、ガラス圧力容器中に密閉された、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−（Ｎ−フェニルアミノメチル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−４−オン（１５０ｍｇ、３１３μｍｏｌ）に添加し、そして８時間１００℃で攪拌した。この粗物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、そして減圧下で乾燥して透明な油状物とした。収量５０ｍｇ（６９μｍｏｌ、２２％）。
【０１１６】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｂｏｃ保護グアニルピリドン（５０ｍｇ、６９μｍｏｌ）に添加し、そして室温で２時間攪拌した。この粗物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、そして減圧下で乾燥して透明な黄色油状物とした。収量２ｍｇ（３．８μｍｏｌ、５．５％）。
【０１１７】
【化３７】
2005505525.tif 000051
本発明の特定の実施形態が、例示の目的で本明細書中に記載されているが、種々の改変が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外で限定されない。
【０１１８】
上記の全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願、ならびにそれらの明細書および／または出願データシートに言及されている非特許文献は、本明細書においてその全体が参考として援用されている。
【国際公開パンフレット】
2005505525.tif 000053
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【国際調査報告】
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