(57)【要約】検体を分析するための一体化光学式毛管電気泳動システムである。変調光学ポンプ・ビームが、電気泳動によって分離された検体／緩衝液を含有する毛管に衝突する。前記電気泳動毛管における光の屈折率の熱的に誘起された変化が、一体化マイクロ干渉計を使用してモニターされる。干渉計は、励起ビームのすぐ近くで電気泳動毛管と交差する第１干渉計アームと、第２基準干渉計アームとを含む。検体における屈折率の変化は、白色光干渉分析法および位相発生担体復調技術を使用して干渉計状態を問い合わせることによって、測定される。緩衝液におけるバックグラウンド熱光学活性は、励起ビームを分割し、且つ、干渉計の基準アームと交差する毛管の第２部分で純粋な緩衝液を励起することによって、キャンセルされる。
2005517895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの分離チャネルと、
少なくとも１つの干渉計と、
或る波長を有する少なくとも１つの変調励起ビームと、
少なくとも１つの光源と、
少なくとも１つの受光器と
から成る超小型電子センサー・システム。
【請求項２】
前記センサー・システムは一体化チップを含み、前記分離チャネルおよび前記干渉計が、前記一体化チップ上で少なくとも一回は互いに直交することを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項３】
前記センサー・システムは単一の一体化チップを含み、前記分離チャネル、前記干渉計、前記光源、および前記受光器は、前記単一の一体化チップ上にあり、前記分離チャネルおよび前記干渉計が、少なくとも一回は互いに直交することを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項４】
前記分離チャネルは電気泳動毛管であることを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項５】
前記分離チャネルはガスクロマトグラフィ・カラムであることを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項６】
前記分離チャネルは高性能液体クロマトグラフィ・カラムであることを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項７】
前記分離チャネルはゲル濾過クロマトグラフィ・カラムであることを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項８】
前記毛管電気泳動は進行波誘電泳動を含んでいることを特徴とする請求項４記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項９】
前記変調励起ビームは励起レーザーから発生したレーザー光線であり、該レーザー光線が光学チョッパによってチョップされることを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１０】
前記光学チョッパはほぼ１ｋＨｚで前記レーザー光線をチョップすることを特徴とする請求項９記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１１】
前記励起レーザーはアルゴンイオン・レーザーであることを特徴とする請求項９記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１２】
前記センサー・システムが更にロック・イン増幅器を含んでいることを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１３】
前記センサー・システムが、更に、
プローブ・レーザーと、
すべての構成要素を接続するのに使用する偏波保持ファイバと、
２つの位相モジュレータおよびマッハ・ツェンダー干渉計を有する一体化光学回路と
を含む、請求項１２記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１４】
前記プローブ・レーザーが、４６ナノメートルの全幅半値で、１３１５ナノメートルの中心波長のところで、１ｍＷの連続波を供給するスーパー・ルミネセント・ダイオードであり、前記マッハ・ツェンダー干渉計が、約５８５.５μｍ乃至約５８９.５μｍ間の光路距離を有し、前記位相モジュレータの一方が、１００ｍＡの電流で約２００度の位相ずれを発生し、他方の位相モジュレータが、約１００ｍＡの電流で約５００度の位相ずれを発生することを特徴とする請求項１３記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１５】
前記干渉計は約５６６μｍ〜約６０６のμｍの光路距離を有することを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１６】
干渉計が、１３１０ナノメートルで作動する細線ダイオード・レーザーによって問い合わせを行わわれることを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１７】
干渉計が、位相発生担体技術を使用して問い合わせを行わわれることを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１８】
干渉計が、白色光干渉分析法システムの構成要素を含むことを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項１９】
白色光干渉分析法システムが、位相発生担体技術によって問い合わせを行わわれることを特徴とする請求項１３記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項２０】
前記変調励起ビームが、前記分離チャネルおよび前記干渉計が直交する地点で、前記チップの表面に対して垂直な位置において、前記分離チャネルを通過することを特徴とする請求項２記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項２１】
前記センサー・システムは更に、
複数のサンプル処理機器と、
電源装置と、
中央演算処理装置と
を含むことを特徴とする請求項２０記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項２２】
前記サンプル処理機器は、
第１端部ポートと、
少なくとも１つのマイクロ・ポンプと、
少なくとも１つのマイクロ弁と、
出口ポートと、
少なくとも１つの試薬カートリッジと、
から成ることを特徴とする請求項２１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項２３】
前記センサー・システムは更に、第２の端部ポートを含むことを特徴とする請求項２２記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項２４】
前記変調励起ビームの波長は、検体吸収スペクトルに一致するように選択されることを特徴とする請求項２０記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項２５】
前記干渉計はサンプル・アームおよび基準アームを有し、前記分離チャネルは、第１端部ポートと、第２の端部ポートと、分離チャネルのほぼ中央に位置する出口ポートとを有し、前記サンプル・アームが、前記第１端部ポートおよび前記出口ポート間に位置するサンプル位置のところで前記分離チャネルと直交し、前記基準アームが、前記第２の端部ポートおよび前記出口ポート間に位置する基準位置のところで前記分離チャネルと直交することを特徴とする請求項１記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項２６】
前記センサー・システムは更にビームスプリッタを含み、
該ビームスプリッタが、前記変調励起ビームからの光を少なくとも２つのほぼ等しいビームに分割し、第１励起ビームおよび第２の励起ビームを発生させ、前記第１励起ビームが、前記サンプル位置のところで前記分離チャネルを通過し、前記第２の励起ビームが、前記基準位置のところで前記分離チャネルを通過することを特徴とする請求項２５記載の超小型電子センサー・システム。
【請求項２７】
変調レーザー励起源と、
分離毛管と、
前記分離毛管に設けたポートと、
前記ポート内にある電極と、
前記分離毛管内に向けた第１アームと前記分離毛管内に向けた第２アームとを有する干渉計と、
前記干渉計の干渉状態を測定する光学器械と、
から成るセンサー・システム。
【請求項２８】
ガラスのような固体材料からなる基板の内部に埋め込んだ分離毛管と、
レーザー励起源と、
前記励起源を変調するチョッピング装置と、
前記チョップされた励起源からの光を少なくとも２つのほぼ等しいビームに分割するビームスプリッタと、
緩衝液と、
この緩衝液に溶解した検体と、
前記毛管の両端と、前記毛管の全長に沿ってほぼ中心とにそれぞれ位置づけられた、前記毛管内に通じる複数の端部ポートであって、緩衝液に溶解した前記検体が、前記端部ポートの第１端部ポートを介して前記毛管に導入され、検体のない前記緩衝液が、前記端部ポートの第２端部ポートを介して前記毛管に導入され、前記流体のすべてが、前記中心ポートを介して排出する、というようになる複数の端部ポートと、
前記基板に堆積させてあり、前記ポート内の前記流体内に浸漬されている３つの電極と、
前記電極間を相互接続する高圧直流電源装置と、
前記固体材料からなる基板の内部に埋め込んだ光導波路から形成してあり、第１アームおよび第２のアームを有する干渉計であって、前記第１アームが、前記第１端部ポートおよび前記中心ポート間の場所で前記分離毛管とレーザー励起源の第1ビームとを作動可能に交差し、前記第２アームが、前記第２端部ポートおよび前記中心ポート間にある場所で前記分離毛管ろレーザー励起源の第２ビームとを作動可能に交差している、というようになる干渉計と、
前記干渉計の干渉状態を測定する光学器械と、
から成る一体化センサー・システム装置。
【請求項２９】
分離毛管と、
レーザー励起源と、
前記励起源を変調するチョッピング装置と、
前記チョップされた励起源からの光を２つのほぼ等しいビームに分割するビームスプリッタと、
緩衝液と、
前記緩衝液に溶解した検体と、
前記毛管の両端と、前記毛管の全長に沿ってほぼ中心とにそれぞれ位置づけられた、前記毛管内に通じる３つのポートであり、緩衝液に溶解した前記検体が、第１端部ポートを介して前記毛管に導入され、検体のない前記緩衝液が、第２端部ポートを介して前記毛管に導入され、前記流体のすべてが、前記中心ポートを介して排出する、というようになる３つのポートと、
前記ポート内の前記流体に浸漬された３つの電極と、
前記電極間を相互接続する高電圧直流電源装置と、
第１アームおよび第２アームを有する干渉計であって、前記第１アームが、前記第１端部ポート、前記中心ポート間の場所で前記分離毛管およびレーザー励起源の第１ビームと作動可能に交差し、前記第２アームが、前記第２端部ポートおよび前記中心ポート間の場所で前記分離毛管およびレーザー励起源の第２ビームと作動可能に交差する、というようになる干渉計と、
前記干渉計の干渉状態を測定する光学器械と、
から成るセンサー・システム。
【請求項３０】
検体を分析するマイクロ分析方法であって、
第１端部ポートおよび出口ポートを有する分離チャネルに変調励起ビームを給送する工程と、
検体が前記第１端部ポートから前記出口ポートに向かう方向に移動するように前記分離チャネルの第１端部ポートに検体を導入する工程と、
干渉計を使用して、分離チャネルの前記第１端部ポートおよび前記出口ポート間に位置づけられたサンプル位置で光屈折率対時間の変化を測定する工程と、
から成るマイクロ分析方法。
【請求項３１】
前記マイクロ分析方法が更に、
前記分離チャネルに導入する前に基準材料に前記検体を溶解させる工程と、
基準材料が前記第２端部ポートから前記出口ポートに向かう方向に移動して前記分離チャネルに沿って経時変化屈折率を発生させるように、前記分離チャネルの第２端部ポートに基準材料を導入する工程と、
干渉計を使用して、前記分離チャネルにおける前記第２端部ポートおよび前記出口ポート間の基準位置で、分離チャネルにおける光屈折率対時間の変化を測定する工程と、
を含むことを特徴とする請求項３０のマイクロ分析方法。
【請求項３２】
前記マイクロ分析方法が更に、
前記分離チャネルに導入する前に担体ガス内に前記検体を蒸発させる工程と、
担体ガスが前記第２端部ポートから前記出口ポートに向かう方向に移動して前記分離チャネルに沿って経時変化屈折率を発生させるように、前記分離チャネルの第２端部ポートに前記担体ガスを導入する工程と、
干渉計を使用して、分離チャネルの前記第２端部ポートおよび前記出口ポート間の基準位置で光屈折率対時間の変化を測定する工程と、
を含むことを特徴とする請求項３０のマイクロ分析方法。
【請求項３３】
検体を分析する方法が、
第１端部と、第２端部ポートと、ほぼ中央に設けた出口ポートとを有する分離チャネルに変調励起ビームを給送する工程で、前記励起ビームが２つのほぼ同等の光学励起ビームに分割され、これらの光学励起ビームのうちの一方が、前記第１端部ポートおよび前記出口ポート間に位置づけられたサンプル位置で分離チャネルと交差し、他方の光学励起ビームが前記第２端部ポートおよび前記出口ポート間に位置づけられた基準位置で分離チャネルと交差する、というようにした工程と、
検体が前記第１端部ポートから前記出口ポートに向かう方向に移動するように、分離チャネルの前記第１端部ポートに基準材料内の検体を導入する工程と、
基準材料が前記第２端部ポートから前記出口ポートに向かう方向に移動するように、分離チャネルの前記第２端部ポートに純粋な基準材料を導入する工程と、
前記サンプル位置で分離チャネルと直交する第１干渉計アームと、前記基準位置で分離チャネルと直交する第２干渉計アームとを有する干渉計を使用して、分離チャネルの前記第１端部ポートおよび前記出口ポート間のサンプル位置で光屈折率対時間の変化と、分離チャネルの前記第２端部ポートおよび前記出口ポート間の基準位置で光屈折率対時間の変化と、を測定する工程と、
前記光学励起ビームに同期したロック・イン増幅器で前記経時変化屈折率を復調する工程と、
前記復調された屈折率の時間履歴を記録する工程と、
から成る方法。
【請求項３４】
検体を分析する方法が更に、
前記時間履歴データの到達時間を観察することによって前記分離チャネルを介して記検体の移動時間を測定し、こうして検体についての時間的署名をもたらす工程をを含むことを特徴とする請求項３３の方法。
【請求項３５】
前記分離チャネルは電気泳動毛管であり、
前記方法が更に、前記分離チャネルに高電圧を印加して、前記検体および基準材料を、電気浸透流によって出口ポートに向かって流れさせ出口ポートから流出させるようにし、そして、電気泳動分離が生じるようにする工程と、
を含むことを特徴とする請求項３４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アメリカ合衆国政府は、ローレンス・リヴァーモア国立研究所の運営に対し合衆国エネルギ省及びカリフォルニア大学間で取り交わした契約W-7405-ENG-48に則って、本発明における権利を有する。
【０００２】
努力の分野
本発明はセンサーに関し、更に具体的に言うと、本発明は化学マイクロセンサーに関する。
【背景技術】
【０００３】
１９９３年７月２０日付で特許された、Luis Hernandezの、光学装置が組み込まれた毛管を中に含んでいる毛管電気泳動装置に対する米国特許第５，２２８，９６９号では以下の説明を行なっている。「毛管電気泳動（capillary electrophoresis）は、極小体積の検出ゾーンにおける物質の存在を検出するのを可能にする強力な分離技術である。この電気泳動技術は、医学や生物学分野において用いるのに特に好都合であり、電気泳動移動は、バッファに、あるいはゲル上で起こる。」
【０００４】
１９８７年６月２３日に特許された、Richard ZareおよびErnst Gassmannの、レーザー励起蛍光検出式動電学的分離に対する米国特許第４，６７５，３００号は、以下の説明を行なっている。「電気浸透式にポンピング可能な蛍光発生可能な液体サンプルの目標化学種の存在を検出するための蛍光分析方法は、
ａ）５００μｍ以下の横断面積を有し且つ半透明である部分を少なくとも有する、電気浸透式にポンピング可能な液体を満たした細い内腔の両端開放の壁構造チャネルの一端にサンプルを置き、ｂ）前記ポンピング可能なサンプルおよびポンピング可能な液体へ効果的な電気浸透ポンピング電位を印加し、これによりチャネルを介してサンプルを移送し、ｃ）前記サンプル中の蛍光を励起するのに効果的な波長のコヒーレント放射線で該サンプルを照射し、ｄ）目標化学種が半透明部分を通り過ぎて移動するにつれて、前記チャネルの半透明部分を介して放射される蛍光発光における変化を検出する；という工程から成る。」
【０００５】
１９９９年１２月２１日に特許された、Waterhouse外 による、自動電気泳動及び蛍光検出装置および方法に対する米国特許第６，００５，６６３号が、以下の説明を行なっている。「個別にでも、あるいは又、組み合わせても使用できる改良型の検出方法および装置は、短時間に蛍光体ラベル付き物質を検出するように電気泳動装置の能力を向上する。このような装置の１つは、電気泳動ゲル・ホルダを収容するようになっているハウジングと、蛍光体からの電磁放射線の放出を誘起するのに効果的な周波数を有する電磁放射線励起源と、電磁放射線を励起源からゲル・ホルダ上の線形に並んだ励起／検出位置へ送るための複数の光ファイバと、予定の数グループの光ファイバの内の１グループに連続的に電磁放射線を向けるための光学的切換手段と、励起源からの放射線によって誘起された蛍光体からの発光を検出するための光電子増倍管または光電子増倍管配列のような検出手段と、一定の発光が、現在照射されている励起／検出位置に連結されるというように、検出された発光を励起電磁放射線の切替えと相関させるようにする手段と、含む。たとえば、光学的切換手段は、励起源から光ファイバへ１つおきに放射線を向けたり、第３のファイバあるいは第４のファイバ毎に順に放射線をもたらすようにする。あるいはまた、スポット配列発生回折格子が、コヒーレント放射線の入射ビームを励起ビームレット配列へと分割して、各々の励起ビームレットを電気泳動ゲル上の励起／検出位置に向けるようにする、というために使用されることもできる。一列配列になる励起／検出位置へ励起エネルギを搬送するように配置された発光ダイオードも使用可能である。この後者の装置形態は、コヒーレント光源（たとえば、レーザー）と比較して発光ダイオード（ＬＥＤ）が低コストであるがために、特に有益である。」
【０００６】
1996年、J. Phys. D: Appl. Phy. 29 219802203での、Talary MS、Burt JPH, Tame JA、及び Pethig Rによる論文「Electromanipulation and Separation of Cells Using Traveling Electric Fields」が、以下の説明を行なっている。「粒子分離器としての用途とは別に、この微小電極装置も、『バイオファクトリ・オン・チップ（biofactory on a chip）』技術の開発に際して必要不可欠な構成要素を形成するともくろまれる。」
【特許文献１】米国特許第５，２２８，９６９号
【特許文献２】米国特許第４，６７５，３００号
【特許文献３】米国特許第６，００５，６６３号
【非特許文献１】J. Phys. D: Appl. Phy. 29 219802203での、Talary MS、Burt JPH, Tame JA、及び Pethig Rによる論文「Electromanipulation and Separation of Cells Using Traveling Electric Fields」
【発明の開示】
【０００７】
本発明の実施態様は、分離チャネルと、干渉計と、或る波長を有する変調励起ビームと、光源と、そして受光器とから成る、超小型電子センサー・システムを含む。
【０００８】
本発明のさらなる実施態様は、変調レーザー励起源と、分離毛管と、分離毛管に設けたポートと、ポート内にある電極と、分離毛管へと方向づけられた第１アームおよび分離毛管へと方向づけられた第２アームとを有する干渉計と、干渉計の干渉状態を測定する光学機器とから成るセンサー・システムを含む。
【０００９】
本発明の別の実施態様は、ガラスのような固体材料基板の内部に埋め込まれ分離毛管と、レーザー励起源と、該励起源を変調するチョッピング装置と、チョップされた励起源からの光を少なくとも２つのほぼ同等のビームに分割するビームスプリッタと、緩衝液と、該緩衝液に溶解した検体と、毛管の両端のそれぞれに、そして毛管の全長に沿ったほぼ中心に位置付けられている複数の端部ポートと、から成り、緩衝液に溶解した検体が第１端部ポートを介して毛管に導入され、そして、検体の入っていない緩衝液が第２端部ポートを介して毛管に導入され、そして、全ての流体が、中心ポートを介して排出していくようになり、更に、基板上に配置されていてポート内の流体に浸漬されている３つの電極と、該電極間で相互接続された高電圧直流電源装置と、前記固体材料基板の内部に埋め込まれた光導波管で形成された干渉計とを有し、前記干渉計は、第１アームおよび第２アームを有し、前記第１アームは、第１端部ポートと中心ポートとの間の位置のところで、分離毛管とレーザー励起源の第１ビームとを動作可能に交差し、前記第２アームは、第２端部ポートと中心ポートとの間の位置のところで、分離毛管とレーザー励起源の第２ビームとを動作可能に交差しており、更にまた、前記干渉計の干渉状態を測定する光学器械と、から成る一体化センサー・システム装置を含む。
【００１０】
本発明の別の実施態様は、分離毛管と、レーザー励起源と、励起源を変調するチョッピング装置と、チョップされた励起源からの光を２つのほぼ同等のビームに分割するビームスプリッタと、緩衝液と、緩衝液に溶解した検体と、それぞれ、毛管の両端、そして、毛管の全長に沿ったほぼ中心に位置する、毛管にの両端のそれぞれに、そして毛管の前兆に沿ったほぼ中心に位置付けられている３つのポートと、から成り、緩衝液に溶解した検体が第１端部ポートを介して毛管に導入され、そして、検体の入っていない緩衝液が第２端部ポートを介して毛管に導入され、そして、全ての流体が、中心ポートを介して排出していくようになり、更に、ポート内の流体に浸漬させた３つの電極と、これら電極間を相互接続するいくつかの高電圧直流電源装置と、第１アームおよび第２アームを有する干渉計とを有し、第１アームは、第１端部ポートと中心ポートと間の位置のところで、分離毛管とレーザー励起源の第１ビームとを動作可能に交差し、第２アームは、第２端部ポートと中心ポートと間の位置のところでｍ分離毛管とレーザー励起源の第２ビームとを動作可能に交差しており、更にｍた、前記干渉計の干渉状態を測定する光学器械と、から成るセンサー・システムを含む。
【００１１】
本発明の別の実施態様は検体を分析するマイクロ分析方法であって、前記方法は、第１端部ポートおよび出口ポートを有する分離チャネルに変調励起ビームを送る工程と、検体が第１端部ポートから出口ポートに向かう方向に移動するようにして分離チャネルの第１端部ポートに検体を導入する工程と、干渉計を使用して、分離チャネルの第１端部ポートおよび出口ポート間に位置づけられたサンプル位置で光屈折率対時間の変化を測定する工程とを含むである。
【００１２】
本発明の別の実施態様は検体を分析する方法を含み、前記方法は、第１端部と、第２端部ポートと、そのほぼ中央に出口ポートとを有するようになる分離チャネルへ変調励起ビームを送る工程を含み、前記励起ビームはほぼ同等の２つの光学励起ビームに分割され、前記光学励起ビームのうちの一方が、第１端部ポートおよび出口ポート間に位置付けられたサンプル位置で分離チャネルと交差し、前記光学励起ビームの他方ビームが、第２端部ポートおよび出口ポート間に位置づけられた基準位置で分離チャネルと交差するようになっており、更に、検体が第１端部ポートから出口ポートに向かって移動するように基準材料内の検体を分離チャネルの第１端部ポートへ導入する工程と、前記基準材料が第２端部ポートから出口ポートに向かって移動するように純粋な基準材料を分離チャネルの第２端部ポートへ導入する工程と、サンプル位置で分離チャネルと直交する第１干渉計アームおよび基準位置で分離チャネルと直交する第２干渉計アームを有する干渉計を用いて、分離チャネルにおける第１端部ポートおよび出口ポート間のサンプル位置で光屈折率対時間の変化と、分離チャネルの第２端部ポート及び出口ポート間の基準位置で光屈折率対時間の変化とを測定する工程と、光学励起ビームに同期されたロック・イン増幅器（lock-in amplifier）で経時変化屈折率を復調する工程と、該復調した屈折率の時間履歴を記録する工程とを含むようになる方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書に取り入れられ、開示の一部をなし、発明の実施例を例示する添付図面は、明細書の説明と併せて、発明の原則を説明する。さて図面を参照して説明すると、ここには本発明の具体的な実施例が示してある。発明の全般的な説明と併せて、これら具体的な実施例についての詳細な説明は本発明の原則を説明する。
【実施例】
【００１４】
本発明に従って構成されたシステムの一実施例を例示した概念図が図１Ａに示してある。参照符号１０によって全体的に示すシステムは、化学検体および生物学的に活性のある分子を検知して分析する方法および装置を提供する。このシステム１０は、フィールドにおいて化学検体および生物学的活性分子を検知し分析するのに使用することもできる。
このシステムは、マイクロ分離装置、マイクロ干渉分光法、光通信学（フォトニクス・photonics）、そしてマイクロ流体光学（microfluidics）を結集している。このシステムの特徴は、フィールドに収集した生のサンプルが、収集して直ちに測定される、ということにある。このシステムは、蛍光ラベルをつけた、サンプルの蛍光誘導体化あるいは化学誘導体化を必要としない。このセンサー・システムは、１ｐｐｍ未満範囲での検出感度を有する化学マイクロセンサーとして特に有用性がある。このセンサー・システムは、急速な自動化トレース分析、そして廃水や、抽出物や凝縮物の現場での識別確認に適した化学マイクロセンサー・システムを提供するものである。現場でサンプルを分析することは、汚染を最低限に維持するのである。基本的なシステム構造は、単純な流体吸引から無人自動空気サンプリングまでにわたる種々のサンプリング及び展開の選択の対象となるものを支援するものである。このシステムは、きわめて高いレベルの一体化及び小型化に良く適している。
【００１５】
システム１０は、以下の基本的な構成要素、すなわち、サンプル処理機器２と、センサー・チップ４と、電源装置６と、ＣＰＵインターフェイス８と、残りの構成要素９（後述する）と、を含む。サンプル処理機器２は、試薬カートリッジ４６と、廃棄物貯蔵容器４８と、マイクロ弁５０と、マイクロポンプ５２と、試料入口５４とを含む。基準入口（図示せず）も含めることもできる。センサー・チップ４は、一体化フォトニクス５６と、センサー・チップ（例えば，毛管電気泳動（ＣＥ）チップ５８）と、マイクロレーザ６０と、を含む。システム１０の構成要素のサイズを例示するために、３インチ・フレキシブルディスクが図１Ａに示してある。このシステムは、一体化光学チップ・マイクロ製作技術と扁平チップ・マイクロ製作技術の組み合わせを使用して、経済的に大量生産され得る。一体化光学チップ・マイクロ製作技術および扁平チップ・マイクロ製作技術のいくつかの実例が、ここに言及され取り入れられた、以下示す学術論文や特許に記載され、示されている。すなわち、J. Stone, J. Opt. Soc. Am. 62, 1828 (1972)、 C.C. Davis, Appl. Phys. Lett. 36, 515, (1980)、 C.C. Davis and S.J. Petuchowski, Appl. Optics 20, 2539 (1981)；D.M. Friedrich "Optical Phase Shift Methods for Absoption Spectroscopy", Ch 3. Ultrasensitive Laser Spectroscopy, Ed. Kliger, Academic Press. New York (1983)； W.Faubel, B.S. Seidel, and HJAche, Opt. Eng. 35 (12) 3555 (1996)； B.S. Seidel and W.Faubel, Opt. Eng. 36 (2) 469 (1997)；Z. Rosenzweig and E.S.Yeung, Applied Spectroscopy 47, (8) 1175 (1993)；M.Yu and N. Dovichi, Anal. Chem., 61,37 (1989)；A.E. Bruno, A. Paulus, and D.J. Bornhop, Applied Spectroscopy 45, (8) 462 (1991)；B. Krattiger, A.E. Bruno, H.M. Widmer, and R. Dandeliker, Anal. Chem., 67,124 (1989)； U. S. Patent No. 5,498,444 to J. D. Hayes titled "Method for Producing Micro-Optical Components"； U. S. Patent No. 5,707,684 to J. D. Hayes and R. W. Cox, titled "Method for Producing、 Micro-Optical Components"である。
【００１６】
試薬カートリッジ４６に収容される流体としては、ＣＥチップ５８内のＣＥ毛管の状態を調整するための水酸化ナトリウムや、分析に先立って毛管に事前充填するための緩衝液や、清掃および洗浄するための水、そして／または特定の分析手順にとって必要されるような別の試薬がある。試薬は、選んでから、マイクロ弁５０を介して毛管へ差し向ける。分析しようとしているサンプルは、ここには図示されていない外部装置によって収集され、試料入口５４を介して持ち込まれて、マイクロ・ポンプ５２によってＣＥ毛管に注入される。廃液は、廃棄物貯蔵容器４８に戻される。すべてのマイクロ流体光学構成要素は、共通連結管上で相互接続されている。
【００１７】
ＣＥチップ５８は、検体移送および分析分離のための電気泳動毛管と、マイクロレーザ６０によって検体に誘起された熱光学活性の結果起こる検体屈折率変化を測定するための一体化干渉計と、を含む。それ故、検体の瞬間屈折率は、一体化フォトニクス・チップ５６上の光学サブシステムで測定する。
【００１８】
すべてのマイクロ弁、ポンプ、レーザー、そして分析サイクルの種々の工程において必要とされるような装置が連続的に付勢するのは、ＣＰＵ兼インターフェース・ボード８による。また、ＣＰＵは干渉計から得た測定値を収集し分析して、検体の成分を決定する。
【００１９】
電源装置６は、すべての電子サブシステムおよび構成要素に対して低電圧直流を、そしてＣＥ毛管に電気浸透流を誘導する目的に対しては高電圧直流を提供する。
【００２０】
実施例の操作についての全般的概念
次に図１Ｂを参照すると、ここには、本発明に従って構成されたシステムの一実施例についての全般的な操作概念が示してある。全体的に参照符号１１０で示すシステムは、変調励起ビーム１２０と、たとえば緩衝液のような基準材料内の検体を移送する毛管電気泳動（ＣＥ）分離毛管１４０といった分離チャネルと、マイクロ干渉計１６０と、を含む。マイクロ干渉計１６０およびＣＥ毛管１４０は、単一の一体化チップ１９０からなる共通基板上に構成されている。
【００２１】
マイクロ干渉計１６０は、ＣＥチップ１９０の基板に埋め込んだ導波管から製作され、サンプル・アーム１６５と基準アーム１７０の２つのアームで構成される。マイクロ干渉計１６０は、レーザー１８０と受光器２００とによって状態を問いかけ（interrogate）られる。マイクロ干渉計の２つのアーム間の光路差（ＯＰＤ）におけるどのような変化も、受光器のところでフリンジ強度の変化として検出される。マイクロ干渉計１６０およびＣＥ毛管１４０は、マイクロ干渉計内を移動する光が毛管内を流れている溶液を通過するように、基板内で互いに直交している。変調励起ビーム１２０は、チップ１９０の表面に対して垂直な位置２２０のところでＣＥ毛管１４０を通過する。
【００２２】
一実施例において、基準材料は緩衝液である。緩衝液内に検体を含有するサンプル貯蔵容器２８０および廃棄物貯蔵容器２６０が、ＣＥ毛管１４０に取り付けてあり、検体が位置２２０を通過するようにＣＥ毛管１４０を介して検体を移動させるための手段をもたらす。
【００２３】
変調励起ビーム１２０が緩衝液内の前記検体と相互作用した場合、前記溶液の温度がその変調と同期して変化する。そして、この温度変化は、溶液の屈折率に比例する変化ということとなる。このような前記屈折率の変化は、マイクロ干渉計１６０における光路差（ＯＰＤ）の変化として容易に検出される。このプロセス全体は、熱光学干渉分光法として公知である。屈折率変化の大きさは、検体濃度、励起ビーム強度、および励起波長での検体の吸収横断面に比例する。較正により、濃度測定は定量的であって極めて再現の可能性が高い。
【００２４】
別の実施例（図示せず）において、基準材料は、たとえばヘリウムのような担体ガス、あるいは、たとえば塩化メチレンのような担体液である。このような実施例においては、分離チャネルは、クロマトグラフィ・カラム（chromatography column）である。ＣＥ毛管の代わりにクロマトグラフィ・カラムを使用すると、ガスクロマトグラフィ（ＧＳ）、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、あるいはゲル濾過クロマトグラフィ（ＳＥＣ）といったような分離方法に対応できる。このような実施例では、サンプル貯蔵容器とは異なって、注入ポートが有る。検体は、緩衝液とは対照的に、担体ガスか担体液に含まれる。排出ポートまたは廃棄物ポートがクロマトグラフィ・カラムの中心に取り付けてあり、検体がＣＥ毛管上の位置２２０に相当するカラム上の位置で通過するように検体をクロマトグラフィ・カラムを介して移動するための手段を提供する。カラムは、この位置で、ガラスまたはクォーツのような光学的に透過性の観察ポートを含むが、残りのカラム部分は、任意の不透明または透明材料（たとえば、ステンレス鋼）であってもよい。
【００２５】
バックグラウンド除去法を備えるポンプ・レーザ
本発明に従って構成されたシステムの一実施例の全般的な動作概念が、図２Ａに示してある。全体的に参照符号１１１で示すシステムは、変調励起ビーム１２０と、分離チャネル（たとえば、緩衝液内の検体または緩衝液のいずれかを移送する毛管電気泳動（ＣＥ）分離毛管１４０）と、マイクロ干渉計１６０と、を含む。マイクロ干渉計１６０およびＣＥ毛管１４０は、単一の一体化チップ１９０からなる共通基板上に構成される。
【００２６】
図２Ａを参照すると、一体化光学毛管電気泳動（ＩＯＣＥ）化学センサーの光学検出部分の一実施例は、以下の構成要素を含む。すなわち、変調励起ビーム１２０と、基準材料内の検体または基準材料のみのいずれかを移送する毛管電気泳動（ＣＥ）分離毛管１４０と、レーザー１８０および受光器２００を含むマイクロ干渉計１６０と、から成る。この実施例において、基準材料は緩衝液である。位置２２０，２３０はＣＥ毛管の領域を表していて、ここで、該ＣＥ毛管を通過する変調励起ビーム１２０からの光の光学位相が、前記ＣＥ毛管内に存在する液体（検体と緩衝液または緩衝液）の屈折率変化によって誘起される吸収率の変化によって変更されるようになる。検体および緩衝液を収容するサンプル貯蔵容器２８０、廃棄物貯蔵容器２６０、そして緩衝液レザバー２４０が、前記ＣＥ毛管に取り付けてあり、前記検体が位置２２０を通過し、前記検体のない前記緩衝液は位置２３０を通過する、というように前記検体を前記ＣＥ毛管を介して移動させるための手段を提供するようになる。
【００２７】
マイクロ干渉計１６０は、ＣＥチップ１９０の基板に埋め込まれた導波管から製作してあり、サンプル・アーム１６５および基準アーム１７０の２つのアームと、２つのカプラ１７５、１８５と、から成る。マイクロ干渉計１６０は、レーザー１８０および受光器２００によって状態の問い合わせ（interrogate）をされる。マイクロ干渉計の２つのアーム間の光路差（ＯＰＤ）の変化はいかなるものも受光器のところでのフリンジ強度の変化として検出される。
【００２８】
変調励起ビーム１２０は、ビームスプリッタ１３０を通過し、２つのほぼ等しい励起ビーム１５０および３００を発生する。ビーム１５０は、位置２２０においてＣＥ毛管１４０を通過し、ビーム３００は、位置２３０においてＣＥ毛管１４０を通過する。
【００２９】
検体および緩衝液を含有するサンプル貯蔵容器２８０、廃棄物貯蔵容器２６０、緩衝液貯蔵容器２４０が、ＣＥ毛管１４０に取り付けてあり、検体が位置２２０を通過すると共に、この検体のない前記緩衝液が位置２３０を通過する、というようにして検体をＣＥ毛管１４０を介して移動させるための手段を提供する。
【００３０】
変調励起ビーム３００が前記緩衝液と相互作用するか、あるいは、変調励起ビーム１５０が緩衝液内の検体と相互作用した場合、前記緩衝液の温度は変調と同調して変化する。そしてこ、この温度変化は、流体の屈折率に比例した変化ということになる。この屈折率の変化は、マイクロ干渉計１６０のＯＰＤにおける変化として容易に検出される。
【００３１】
熱光学活性は、図２Ａに位置２２０，２３０として示される、ＣＥ毛管１４０のような分離チャネルと干渉計との交点で、ＩＯＣＥチップの表面に対して直角に送られたポンプ・レーザによって、誘発される。このとき２つのビームが供給される。一方は、検体／緩衝液が通過する信号交点２２０に、他方は純粋な緩衝液だけが通過するバックグラウンド交点２３０に供給される。２つの干渉計アーム、すなわち、サンプル・アーム１６５および基準アーム１７０からの信号は、本質的に位相が異なっている。したがって、もし２つの交点のところでの流体が同じであり、ポンプ・ビームが一致しているならば、受信信号におけるバックグラウンド位相ずれはゼロにしたまま、信号はキャンセルとなる。これにより、緩衝液における吸収率によるバックグラウンド熱光学信号の一次キャンセルが可能となる。
【００３２】
先に説明し、図２Ａに示した本発明の実施例は、緩衝液に対する望ましくない感度に関する熱光学検知に伴う周知の問題に対する解決策を表している。緩衝液用の流体の選択ということとは関係なく、常に或る程度の熱光学反応が存在していて、このような緩衝液における屈折率の変化として検出されることになる。ここに説明したダブルポイント励起方法は、システムの緩衝液への反応をほぼキャンセルするが、検体への反応に影響を及ぼすことはなく、それによって、信号対雑音比を大きく向上させることができるものである。
【００３３】
図２Ｂで全体的に参照符号１１２によって示す一体化光学式ガスクロマトグラフィ（ＩＯＧＣ）の光学部分の実施例の動作の全般的な概念は、図２Ａに示して先に説明したＩＯＣＥ化学センサーの光学部分の実施例について説明したのと同じである。このシステムは、変調励起ビーム１２０と、分離チャネル（たとえば、担体ガス内の検体または担体ガスのみのいずれかを移送するガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分離カラム３４０）と、マイクロ干渉計１６０と、を含む。このマイクロ干渉計１６０およびＧＣカラム３４０は、単一の一体化チップ１９０からなる共通基板上に構成されている。
【００３４】
図２Ｂを参照して、一体化光学ガスクロマトグラフィ化学センサーの光学検出部分の実施例は、以下の構成要素からなる。すなわち、変調励起ビーム１２０と、基準材料内の検体または基準材料のみのいずれかを移送するガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分離カラム３４０と、レーザー１８０および受光器２００を含むマイクロ干渉計１６０と、からなる。この実施例において、基準材料は、ヘリウムのような担体ガスである。位置２２０および２３０は、光学的に透過性の材料で作られた前記ＧＣカラムの領域を表しており、ここにおいて、前記ＧＣカラムを通過する変調励起ビーム１２０からの光学光相が、前記ＧＣカラム内に存在するガス（検体および担体ガス、あるいは担体ガス）における屈折率変化によって誘起される吸収率の変化によって変えられる。検体および担体ガスを含有するサンプル注入ポート２９０、廃棄物ポートまたは排出ポート３６０、および担体注入ポート２５０が、ＧＣカラム３４０に取り付けられ、前記検体が位置２２０を通過すると共に、前記検体のない前記担体ガスが位置２３０を通過する、というように前記検体を前記ＧＣカラムを介して移動させる手段を提供する。
【００３５】
ＣＥチップ１９０の基板に埋め込んだ導波管から製作されるマイクロ干渉計１６０は、２つのアーム、すなわち、サンプル・アーム１６５および基準アーム１７０と、２つのカプラ１７５，１８５とからなる。マイクロ干渉計１６０は、レーザー１８０および受光器２００によって状態の問い合わせ（interrogate）が行なわれる。マイクロ干渉計の２つのアーム間の光路差（ＯＰＤ）のいかなる変化も、受光器のところでフリンジ強度の変化として検出される。
【００３６】
変調励起ビーム１２０は、ビームスプリッタ１３０を通過し、２つのほぼ等しい励起ビーム１５０および３００を発生する。ビーム１５０は位置２２０においてＧＣカラムを通過し、ビーム３００は位置２３０においてＧＣカラムを通過する。
【００３７】
検体および担体ガスを含有するサンプル注入ポート２９０、廃棄物貯蔵容器３６０、および基準注入ポート２５０がＧＣカラム３４０に取り付けてあって、検体が位置２２０を通過すると共に、前記検体のない前記担体ガスが位置２３０を通過する、というように検体をＧＣカラム３４０を介して移動させるための手段をもたらす。
【００３８】
変調励起ビーム３００が前記担体ガスと相互作用した場合、あるいは、変調励起ビーム１５０が担体ガス内の前記検体と相互作用した場合、前記ガスの温度が変調と同調して変化する。この温度変化は、ガスの屈折率に比例した変化を生じさせる。この屈折率変化は、マイクロ干渉計１６０のＯＰＤの変化として容易に検出される。
【００３９】
熱光学活性が、図２Ｂにおいて位置２２０，２３０として示すような、たとえばＧＣカラム３４０のような分離チャネルと干渉計との交点でＩＯＧＣチップの表面に対して直角に方向づけられたポンプ・レーザによって、誘発される。ガス・チャンネルは、位置２２０，２３０のところで光学的に透過性であるが、ＧＣカラムの残りの部分は不透明材料で作ってもよい。２つのビームが供給される。一方は、検体／担体ガスが通過する信号交点２２０のところに、他方は、純粋な担体ガスのみが通過するバックグラウンド交点２３０のところに供給される。２つの干渉計アーム、すなわち、サンプル・アーム１６５および基準アーム１７０からの信号は、本質的に位相が異なっている。したがって、２つの交点のところでのガスが同じであり、ポンプ・ビームが一致する場合には、受信信号におけるバックグラウンド位相ずれをゼロにしたまた、信号はキャンセルとなる。これにより、担体ガスにおける吸収率によるバックグラウンド熱光学信号の一次キャンセルが可能となる。
【００４０】
先に説明し、図２Ｂに示した本発明の実施例は、担体ガスに対する望ましくない感度に関する熱光学検知に伴う周知の問題に対する解決策を表している。担体ガスの選択とは関係なく、常に或る程度の熱光学反応が存在しており、ガスにおける屈折率の変化として感知されることになる。ここに説明したダブルポイント励起方法は、システムの担体ガスへの反応をほぼキャンセルするが、検体への反応に影響を及ぼすことはなく、それによって、信号対雑音比を大きく向上させることができる。
【００４１】
錯体検体混合物の分離
このシステムは、毛管電気泳動を使用して錯体混合物の成分を分離して識別することができ、その成分のチャージ・ツー・マス比（charge-to-mass ratio）および／または別のマイクロ・クロマトグラフィ・パラメータに基づいて、この一体化光学式毛管電気泳動（ＩＯＣＥ）マイクロセンサーを使用して、前記成分を分離する。このシステムの他の実施例としては、ガスクロマトグラフィ、ゲル濾過クロマトグラフィ、あるいは高圧液体クロマトグラフィといったのような他の分離技術を採り入れることもできる。
【００４２】
このシステムの干渉計測センサーにおいて、干渉計のアームを通過する光の光学位相は、検出しようとしている化学種によって生じるＣＥ毛管における熱光学的に誘起された屈折率の変化によって変調される。次に、この位相変調が、ＣＥサンプル・アームにおける光の移動を基準アームと比較することによって干渉計で測定される。光学位相情報は、空間的に選択された成分またはフリンジよりもむしろ干渉計から現れるすべての光の強度を検出することによって復調される。したがって、信号は、励起ビームの空間分布による熱的レンズ効果の不適切な結果とは無関係であり、また、従来のフリンジ・シフト技術と比べてミスアラインメントにほとんど影響されない。このシステムは、また、フィールド配備にとって必要となるであろうアクティブおよびパッシブ両方のホモダイン安定化技術に良く適している。他の利点としては、ワイドダイナミックレンジ、高感度、全体的な低エネルギ割当量、短縮された分析時間および／または改良された化学種識別同定に対する装置多重化という可能性などがある。
【００４３】
変調光学励起源の波長は、検体吸収スペクトルに一致するように選択されてから、電気泳動毛管に給送される。この波長の選択ということは、分析に対し追加の感度特性を加えるものである。一例として、対象の検体が固有の可視波長で都合よく吸収を行う一方で、予想されるすべてのバックグラウンド物質が紫外線でのみ吸収を行う場合には、多量のバックグラウンド排除が可能である。
【００４４】
マイクロ干渉計への問い合わせ
マイクロ干渉計の状態を問い合わせて、そうして、分離毛管内に存在する検体の瞬間的な屈折率を測定することに関しては、本発明のいくつかの実施例がある。第１実施例においては、干渉計は、１３１０ナノメートルで作動する細線ダイオード・レーザーによってモニターすることができる。このようなシステムにおいては、干渉計は、その片方のアームの一体化導波管モジュレータを使用して、ダーク・フリンジに対して設定される。ダイオード・レーザー光は、励起源の変調周波数に同期した光検出器とロック・イン増幅器で検出される。マイクロ干渉計信号が、動電サンプル注入後に毛管を通る検体移動時間を測定するためにモニターされる。較正した場合の移動時間が、検体に対する署名（signature）をもたらす。別の実施例では、導波管モジュレータを使用して、位相発生担体技術を実施して干渉計ノイズおよびフェーディング効果を除くようにする、というように干渉計出力を変調する。別の実施例では、白色光干渉分析法を使用する。また別の実施例では、位相発生担体技術と組み合わせた白色光干渉分析法を使用する。
【００４５】
白色光干渉分析法（ＷＬＩ）システム
コストおよび複雑性を減縮するために、このシステムは、一体化干渉計におけるフリンジ・シフトを観察するために狭帯域レーザー源を有する従来のコヒーレント光渉分析法を使用しているが、非コヒーレントまたは広帯域励起源を使用する白色光干渉分析法（ＷＬＩ）に変換してもよい。ＷＬＩまたは低コヒーレント干渉分析法は、変位、温度、圧力、屈折率のようなパラメータを遠隔測定する際に重要な技術となり得る。ＩＯＣＥ用途におけるＷＬＩのいくつかの利点は、以下の通りである。すなわち、
１．相互接続するファイバに沿って発生する光学パワー変動は、測定精度を損なわない。
２．従来のファイバ干渉分析法で必要とされる長い光路差（ＯＰＤ：optical path difference）と対照的に、非常に短い光路差（ＯＰＤ）を干渉計で使用できる。
３．低コストの超発光ダイオード（ＳＬＤ）を励起源として使用できる。
４．高価な光アイソレータを除くことができ、ＳＬＤが後方反射に対して鈍感なので、パッケージングを簡単にできる。
５．レーザーの波長安定性が重要とならない。したがって、超安定温度制御も特別安定した電源装置も不要である。
【００４６】
基本的なＷＬＩシステムが図３に示してある。２つの光路差（ＯＰＤ）は、直列に配置されていて、受信用干渉計（ＲＩ）２０と検知用干渉計（ＳＩ）２２と呼ばれる。各々の干渉計のＯＰＤは、広帯域源２４のコヒーレント長の数倍となるように調整されていて、このことが、どちらのＯＰＤでも個別に照射されている場合には、フリンジが可視状態ではないことを保証するものである。ＲＩ２０の出力部で干渉を得るために、２つの干渉計のＯＰＤは、広帯域源２４のコヒーレント長以内で一致しなければならない。
【００４７】
この２干渉計システムの変換関数は、システムを介して４つの可能のある経路を移動する光を生じさせる電界の合計から生じる出力である。各干渉計の入口および出口のところで、分割比は、５０／５０から変化してゆく。これらの値は、Ｋｉによって表される。低コヒーレントソースによって駆動されるときの受信パワーの式は、自己相関関数である。すなわち、
【数１】
2005517895.tif 000003
ここで、Ｉ０は入射レーザー・パワーであり、Ｌｃはソースに対するソース中央波数であり、Ｘは２つの干渉計間のＯＰＤの差である。
【００４８】
この式の解は、ＩＯＣＥシステムからのＳＬＤソース仕様を使用して図４において視覚的に表されている。屈折率の熱光学的に誘起された変化によるＯＰＤの小さい変化を観察するという目的に対しては、図４においてドットでマークを付けた直角位相点２８に対するＯＰＤ差を静的に調整する（tune）ことによって、システム反応が最適化される。直角位相点２８は、傾斜が最も大きく最大信号が得られることになる位置を表している。
【００４９】
ＷＬＩの直観的な見方は、光学スペクトル分析器（ＯＳＡ）で測定されるインターフェログラムをみることによって得られる。単一の干渉計が広帯域源によって励起されたとすると、図５のインターフェログラムが見られる。全体的な形状３０は広帯域源のスペクトルの形状であるが、個々のピーク間隔３２は周波数スペースとして定義される。まったく同一のＯＰＤを有する２つの干渉計を直列に設置した場合、それらのインターフェログラムが一致して、その結果は変わらない。しかしながら、ＯＰＤが不一致の場合、すなわち、同じでない場合、ピークはもはや整合せず、或る種のキャンセルが生じ、出力インターフェログラムをひずませて、全出力パワーを低下させる。したがって、これら干渉計の一方の干渉計のＯＰＤの変化によって、パワーに変化が生じ、上記した図４の自動相関プロットに見られる変動に対応する。
【００５０】
広帯域源は隣接するフリンジ間に強度差をもたらすことはないので、ＷＬＩに中央フリンジを位置づけるのはやりがいのあることであろう。ＩＯＣＥ用途については、干渉計製作で使用されるフォトリソグラフィ工程の精度が、ＯＰＤ一致を保証する。最初にシステムを調整する場合には、１つのＯＰＤを（後述する位相モジュレータを介して）トリミングしながら出力パワーを観察することが可能である。パワーの最大および最小を介して掃引することによって、最適な直角位相点が位置づけられる。対照的に、フォトリソグラフィ工程を利用しない技術がいくつか、ファイバ干渉計およびバルク光学干渉計を使用することも含めて、非一体化システムで使用するためにすでに開発されている。これら技術のすべては異なった波長の２つのソースを必要とし、方法に複雑性を増してしまう。
【００５１】
ＷＬＩシステムの説明
ＩＯＣＥ干渉分析システムの実施例が、図６に概略的に示してある。アンリツ製のAS3B381PXスーパー・ルミネセント・ダイオード（ＳＬＤ）のようなプローブ・レーザー３４が、４６ナノメートルの全幅半値（ＦＷＨＭ）で、１３１５ナノメートルの中心波長のところに、１ｍＷ連続波（ＣＷ）を供給する。すべての構成要素を接続するには、偏波保持ファイバ３６が用いられる。ＳＬＤ３４からの光は、全体的に３８で示す専用設計特殊用途の一体化光学回路（たとえば、Bookham ASOC）に送られる。この一体化光学回路は、一対の位相モジュレータ４０，９４１と、５８８μｍプラスあるいはマイナス約１．５μｍのＯＰＤを有するマッハ・ツェンダー干渉計（Mach-Zehnder Interferometer: ＭＺＩ）４２とを含む。装置の効果的な実施例では、２つの不一致なモジュレータを使用し、一方のモジュレータ(４０)が２００度の位相ずれを発生することができるのに対し、他方のモジュレータ(４１)が１００ｍＡの電流で５００度を達成するようになっている。後者（ワイドレンジ・チャネル）は、高周波変調（後述する）に対して使用することができ、限定レンジ・チャネルは、安定状態ＯＰＤトリムとして使用することができる。ワイドレンジ・レッグの有効反応は、７５mRad／mAである。ＩＯＣＥチップ４３は、５８６±２０μｍのＯＰＤを有する。これは、Bookham装置３８にほぼ一致する。完全なＯＰＤ一致は、可変直流電流でモジュレータ４０を調節することによって達成することができる。受光器４４は、低ノイズ、調節可能ゲイン、そして１００ｋＨｚ以上のバンド幅を有する、New Focusモデル２０１１である。受光器４４は、ＯＰＤの変化に応答して受信光学パワーにおける変動を測定する信号プロセッサ４５へ、出力を供給する。。
【００５２】
干渉信号処理
副フリンジ解像度および広ダイナミックレンジを有する非常に感度の高い干渉測定技術は、ＩＯＣＥ用途にとって好ましい技術である。デジタル復調シームの後に続く位相発生担体（ＰＧＣ）問い合わせを伴う、問い合わせおよび復調技術も、使用することができる。非線形問い合わせ信号は、線形である信号に光学位相で処理される。それから、この光学位相の直接測定は、波長および光路長によって測定されたような屈折率に比例するようになる。また、光学強度からも独立している。
【００５３】
ＰＧＣ技術は、ダイナミック位相変調（ディザー：dither）を干渉計上に設けるということを必要とする。これを達成するためには、位相モジュレータを、基準（上流側）干渉計に挿入し、正弦波担体で駆動するとよい。測定（下流側）干渉計の出力部での受信強度を次に復調する。このような復調はアナログ回路技術によって達成することができるが、デジタル方法が、Optiphase Inc.社 (カリフォルニア州  ヴァンナイズ）によって商業的に提供されている。本発明で使用されるOptiphaseモデルＯＰＤ−２５０デジタル・デモジュレータ・ボードは、１０６のアナログ・ダイナミックレンジを産出するものである。
【００５４】
伝統的に、ＰＧＣ技術は、コヒーレント光干渉分析法にとってのみ優れた性能を備えていた。しかしながら、本発明におけるＷＬＩへのＰＧＣの具体化は、コヒーレント光で観察したものに等しい、低ノイズで非常に安定した性能を示した。特に一体化位相モジュレータおよび一体化干渉計の領域において一体化フォトニクスを使用することは、振動および温度差によるノイズやドリフトを大幅に低減する。したがって、本発明は、ＰＧＣ技術およびＷＬＩ技術の両方の利点を組み合わせたものによって利益を得るものである。
【００５５】
励起レーザー
図１Ｂを参照すると、センサー・システムの実施例は、ポンプ・レーザとして、たとえば、４８８ナノメートルのＣＷ光を提供するLiconix Model5304Aか、２４４ナノメータＣＷ光を提供するキャビティー内ダブリングを備えるLexel Model 95 SHGアルゴンイオン・レーザーを使用することができる。ビームは、約１ｋＨｚで、EG&G Model650光学チョッパによってチョップされる。この変調は、ロック・イン増幅器によって後ほど検出するために、ＰＧＣデモジュレータの出力部に現れる。可視ビームは、必要に応じて減衰され、シングルモード・ファイバに送られ、次いで、ファイバ・スプリッタで５０／５０に分割される。紫外線光は、テーブル装着した光学部品および５０／５０ビームスプリッタを介して送られる。各ファイバから出た光は、非球面レンズ対を介して送られ、必要な交点のところでＣＥチップの下面で方向づけられる。チップでの公称パワーは、各レッグにおいて、４８８ナノメートルで５０ｍＷであり、２４４ナノメートルで５ｍＷである。レッグ間のパワー差調節（バックグラウンド除去法を最適化するため）は、ビームの僅かな焦点外し、あるいは、ビームの再位置決めによって達成される。
【００５６】
電子システム
図７は、ＩＯＣＥシステムの完全な電気光学部分の実施例のフロー・ダイアグラムである。図７に示されるシステムは、上述した位相発生担体（ＰＧＣ）復調を備える白色光干渉分析法の実施例を支援するのに必要なすべての特徴を含んでいる。プローブ・レーザー７５２は、定電流電源（たとえば、Wavelength Electronics, Bozeman, MTの市販するもの）によって動力を受ける。２つの位相モジュレータ（一体化フォトニック回路７５４に組み込まれている）は、定電流電源によって駆動される。前記電源装置のうちの１つ（７５６）は、非変調ＤＣ電流を発生し、一体化フォトニック回路７５４に含まれるマッハ・ツェンダー干渉計のＯＰＤを調節するのに使用される。電源装置７５８は、ＰＧＣ方法において担体を表す、高周波で変調された定電流を給送する。
【００５７】
プローブ・レーザー７５４からの光は、一体化光学（フォトニクス）回路７５４を通り、次いで、ＣＥチップ７６０を通り、最後に、New Focus社 (カリフォルニア州    サンタクララ)製の model 2011といった受光器７６２に入る。受光器７６２からの電気信号は、Optiphase, Inc. 社(カリフォルニア州  ヴァンナイズ)製 model OPD-250といったＰＧＣデモジュレータ７６４によって復調される。ＰＧＣデモジュレータ７６４は、９５ｋＨｚであるような高周波担体７６６を提供する。担体７６６は、加算増幅器７８２に送られ、その出力部が、電源装置７５８を変調する。ＰＧＣデモジュレータ７６４の別の出力は、Femto Messtechnik GmbH 社(ドイツ国  ベルリン)製 model LIA-BV-150のようなロック・イン増幅器７７０の信号入力部に送られる復調出力７６８でる。このロック・イン増幅器は、前記ロック・イン増幅器は、前記ＰＧＣデモジュレータ７６４の出力を復調し、ＣＥチップ７６０上に位置しているマイクロ干渉計の絶対位相状態と比例する出力信号７７２を発生する。ロック・イン増幅器７７０の第２出力は、１ｋＨｚで作動する基準周波数信号７７４である。この基準周波数信号の主な送信先は、EG&G Model 650であるようなチョッパ・ドライバ７７６である。これにより、このチョッパ・ドライバは、前記基準周波数と同期して位相ロックされる。前記チョッパ・ドライバは、レーザー７８０からの励起光を変調するチョッパ７７８を駆動する。この変調された励起光は、ＣＥチップ７６０内を流れる検体溶液にエネルギーを提供する。
【００５８】
基準周波数信号７７４の第２送信先は、この信号の振幅の調節を可能にする電位差計７８４である。電位差計７８４の出力は、較正信号７８６である。この前記較正信号は、オペレータの所望に応じて、加算増幅器７８２に送られ、既知の振幅の１ｋＨｚの変調をもたらす。このことが、検体の存在のせいであたかも真の熱光学反応であるかのように電気光学システム全体によって検出され得る疑似熱光学反応を提供することによって、システム検査および較正を簡略化するのである。
【００５９】
付加的な検体区別方法
本発明の一実施例は、生物学的に活性のある分子および／または細胞を分析するとき、すなわち、進行波誘電泳動（ＴＷＤ）の場合に、更なる追加の特徴を含むのである。誘電泳動法は、ＡＣ電界に置かれたときに、分極した粒子が、印加された電界周波数次第で並進運動力を受けるという事実に基づいて、粒子を分離する。バイオ粒子の場合、誘起された分極性は、表面電荷及びコンダクタンス、膜キャパシタンス及びコンダクタンス、細胞内コンダクタンス、そして、内部細胞／粒子成分及び細胞小器官の性質によって決まる。したがって、所与の誘電粒子に署名を与えるために、印加された電界周波数を使用することができる。
【００６０】
追加の力ベクトルを、毛管電気泳動を介して分子に付与される力に対するAC TWD効果によって誘起することができる。したがって、前記分子および／または細胞は、誘電性を基にして特徴づけられることができると共に、ＩＯＣＥセンサー・アーキテクチャ内の電荷対質量比および形状により、３つのパラメータ、すなわち、ＡＣ周波数、ＣＥ移動時間、前記熱光学検出に対して使用される励起波長が、分類及び検出工程で使用できるようにする。
【００６１】
多重化と呼ばれるように、いくつかの分離毛管を１つのチップ上に組み合わすこともでき、これにより、多種類の検体や生物学的に活性な化学種の検出を同時に行うことが可能になる。
【００６２】
発明の用途
上記した本発明のセンサー・システム実施例は、環境モニタリング、法科学、薬理学、医学サンプル分析、産業化学プロセス・モニタリング、武器や化学薬品および生物学的薬品に対する軍事的及び文民的保護、条約査察活動、テロリスト脅威の防止、戦闘部隊の保護などに用途が有る。たとえば、本発明は、大量破壊兵器（ＷＭＤ）の開発、製造、取り扱いに関連した、汚染水や抽出物や濃縮物について、急速自動トレース化学分析をしたり、現場での識別同定作業を行なうとか、細菌および化学兵器（ＣＢＷ）の戦場や民間での検出に対する用途が有る。細菌・化学兵器や前兆現象を識別同定して検出しモニタリングするのは、条約査察活動、テロリストの脅威防止、および戦闘部隊保護にとって、きわめて重要である。これらの用途に対して開発されたリアルタイム・フィールド・センサーは、痕跡条件および過負荷条件の両方を取り扱うのに充分なダイナミックレンジでもって、予測できないそして化学的に複雑な環境において目標成分を検出する能力がなければならない。
【００６３】
本発明は種々の変更および代替形態で可能であるが、具体的な実施例を図面に示し、ここに詳細に説明してきた。しかしながら、ここで、本発明を開示された特別な形態に限定するつもりはないことは了解されたい。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義されるような発明の精神および範囲内にある、すべての変形例や均等物そして代替物を網羅するものである。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１Ａ】本発明に従って構成されたシステムの実施例を示す概念図である。
【図１Ｂ】本発明に従って構成されたシステムの実施例の全般的な動作の概念を示している。
【図２Ａ】本発明に従って構成されたシステムの実施例の全般的な動作概念を示している。
【図２Ｂ】本発明に従って構成されたシステムの実施例の全般的な動作概念を示している。
【図３】図解した基本ＷＬＩシステムを示している。
【図４】自己相関プロットを示している。
【図５】インターフェログラムを示している。
【図６】ＩＯＣＥ干渉分光システムの実施例の概略図である。
【図７】ＩＯＣＥシステムの完全な電気光学部分の実施例のフロー・ダイアグラムである。
【図１Ａ】
2005517895.tif 000004
【図１Ｂ】
2005517895.tif 000005
【図２Ａ】
2005517895.tif 000006
【図２Ｂ】
2005517895.tif 000007
【図３】
2005517895.tif 000008
【図４】
2005517895.tif 000009
【図５】
2005517895.tif 000010
【図６】
2005517895.tif 000011
【図７】
2005517895.tif 000012
【国際調査報告】
2005517895.tif 000013
2005517895.tif 000014
2005517895.tif 000015