(57)【要約】一フッ化および二フッ化ベンゾチエピン頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ASBT）阻害剤が、同化合物の製造法、高脂血症状態を治療するための同化合物の使用法ならびに同化合物を含む薬学的組成物と共に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I-1またはI-2
2005518347.tif 000425
のベンゾチエペンを含む化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中jは0、1または2であり；
式中mは0、1、2、3または4であり；
式中R2AおよびR2Bは水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中R3A、R3B、R5A、およびR5Bは水素、アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル、オキソ；アリール-R5；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択され；
式中R9およびR10は水素；ヒドロカルビル；アミノ；およびヒドロカルビルアミノからなる群より独立に選択され；
式中R5は水素；ヒドロカルビル、ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
式中R5が該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるとき、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは-NH-X-Rまたは-O-X-Rで選択的に置換されており；
式中Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-(C=O)t；および共有結合からなる群より選択され、ただしsおよびtは独立に0または1であり；
式中Rは単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され、ただし該単糖、二糖、および多糖は一つまたは複数の糖保護基で選択的に保護されており；
式中R9およびR10は前述の定義のとおりであり；
式中、R5≠Hのとき、R5はハロゲン；-NO2；-CN；オキソ；ヒドロカルビル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数の基で選択的に置換されており；
式中R13、R14、およびR15は水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中A-は薬学的に許容されるアニオンであり；
式中Mは薬学的に許容されるカチオンであり；
式中一つまたは複数のR6ラジカルは水素；ハロゲン；-CN；-NO2；ヒドロカルビル；-R5；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)OM；-S(O)NR13R14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；および炭水化物残基からなる群より独立に選択され；
式中R13、R14、R15、A-、およびMは前述の定義のとおりであり；かつ
式中、それぞれの場合に、該ヒドロカルビルは一つまたは複数のヘテロ原子を含む一つまたは複数の基で選択的に置換されていてもよく、かつそれぞれの場合に、該ヒドロカルビルは酸素、窒素、硫黄、リンおよびその組み合わせからなる群より独立に選択される一つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられた一つまたは複数の炭素原子を有していてもよい）。
【請求項２】
R2AおよびR2Bが水素およびアルキルからなる群より独立に選択され、R3AおよびR3Bが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラキルからなる群より独立に選択され、かつR5がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
R5Aが（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000426
2005518347.tif 000427
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2005518347.tif 000430
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2005518347.tif 000438
からなる群より選択されるラジカルR5で選択的に置換されたアリールである（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、該R5Aは該R5の左端であってR5Bは該R5の右端であり、またはその逆である）、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
R5Aが少なくともパラ位またはメタ位のいずれかにおいてラジカルR5で選択的に置換されたフェニルである、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
j=2であり、R2AおよびR2Bが水素およびアルキルからなる群より独立に選択され、かつR3AおよびR3Bが水素およびアルキルからなる群より独立に選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
j=2であり、R2AおよびR2Bの少なくとも一つが水素であり、かつR3AおよびR3Bがそれぞれアルキルである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
R2A=R2B=Hであり、かつR3AおよびR3Bがエチル、プロピルおよびブチルからなる群より独立に選択される、請求項6記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
R2AおよびR2Bが水素およびC1〜10アルキルからなる群より独立に選択され、R3AおよびR3Bが水素およびC1〜10アルキルからなる群より独立に選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
R2AおよびR2Bが水素およびC1〜6アルキルからなる群より独立に選択され、かつR3AおよびR3Bが水素およびC1〜6アルキルからなる群より独立に選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
R2AおよびR2Bが同じラジカルである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
R2AおよびR2Bが同じアルキルラジカルである、請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
R2AおよびR2Bが水素、C1〜10アルキル、C1〜10アルケニルおよびC1〜10アルキニルからなる群より選択される同じラジカルである、請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
R3AおよびR3Bが同じラジカルである、請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
R3AおよびR3Bが同じアルキルラジカルである、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
R3AおよびR3Bが水素、C1〜10アルキル、C1〜10アルケニルおよびC1〜10アルキニルからなる群より選択される同じラジカルである、請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
R3AおよびR3Bが同じラジカルである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
R3AおよびR3Bが同じアルキルラジカルである、請求項16記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
R3AおよびR3Bが水素、C1〜10アルキル、C1〜10アルケニルおよびC1〜10アルキニルからなる群より選択される同じラジカルである、請求項16記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
R2AおよびR2Bが同じC1〜20ヒドロカルビルラジカルである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
R2AおよびR2Bが同じC1〜10ヒドロカルビルラジカルである、請求項19記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
R2AおよびR2Bが同じC1〜6ヒドロカルビルラジカルである、請求項20記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
R3AおよびR3Bが同じC1〜20ヒドロカルビルラジカルである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
R3AおよびR3Bが同じC1〜10ヒドロカルビルラジカルである、請求項22記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
R3AおよびR3Bが同じC1〜6ヒドロカルビルラジカルである、請求項23記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
R2AおよびR2Bがそれぞれn-ブチルである、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
R2AおよびR2BがそれぞれHである、請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
R3AおよびR3BがそれぞれHまたはn-ブチルである、請求項13記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
一つまたは複数のラジカルR6が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
一つまたは複数のラジカルR6がメトキシ、エトキシおよびジメチルアミノからなる群より選択される、請求項28記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
j=2であり、m=1であり、R5AおよびR5Bの一つが水素であり、かつR5AおよびR5Bの他の一つがパラ位において（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000439
2005518347.tif 000440
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からなる群より選択されるラジカルR5で選択的に置換されたフェニルである（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、該R5Aは該R5の左端であってR5Bは該R5の右端であり、またはその逆である）、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
ベンゾチエピンが式I-17またはI-18
2005518347.tif 000452
の化合物を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項３２】
式I-17またはI-18のベンゾチエピン化合物の5位環炭素に結合したフェニル環上のパラ位またはメタ位のいずれかに、R5が結合している、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
式I-17のベンゾチエピンが式I-21およびI-22
2005518347.tif 000453
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項31記載の化合物。
【請求項３４】
式I-21およびI-22のベンゾチエピンが、それぞれ下記に表される式I-9および式I-10
2005518347.tif 000454
を含む、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
式I-18のベンゾチエピンが式I-23およびI-24
2005518347.tif 000455
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項31記載の化合物。
【請求項３６】
式I-23およびI-24のベンゾチエピンが、それぞれ下記に表される式I-19および式I-20
2005518347.tif 000456
を含む、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
式I-23およびI-24のベンゾチエピンの5位炭素環に結合したフェニル環上のメタ位またはパラ位のいずれかに、R5が結合している、請求項35記載の化合物。
【請求項３８】
R5が（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000457
2005518347.tif 000458
2005518347.tif 000459
2005518347.tif 000460
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2005518347.tif 000468
2005518347.tif 000469
からなる群より選択される（ただし、該R5が該（7）、該（17）または該（24）であるとき、R5Aは該R5の左端であってR5Bは該R5の右端であり、またはその逆である）、請求項31記載の化合物。
【請求項３９】
対象における高脂血症状態の治療法であって、それを必要としている該対象に、下記に表される式I-1またはI-2
2005518347.tif 000470
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与する段階を含む方法
（式中jは0、1または2であり；
式中mは0、1、2、3または4であり；
式中R2AおよびR2Bは水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中R3A、R3B、R5A、およびR5Bは水素、アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル、オキソ；アリール-R5；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択され；
式中R9およびR10は水素；ヒドロカルビル；アミノ；およびヒドロカルビルアミノからなる群より独立に選択され；
式中R5は水素；ヒドロカルビル、ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
式中R5が該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるとき、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは-NH-X-Rまたは-O-X-Rで選択的に置換されており；
式中Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-(C=O)t；および共有結合からなる群より選択され、ただしsおよびtは独立に0または1であり；
式中Rは単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され、ただし該単糖、二糖、および多糖は一つまたは複数の糖保護基で選択的に保護されており；
式中R9およびR10は前述の定義のとおりであり；
式中、R5≠Hのとき、R5はハロゲン；-NO2；-CN；オキソ；ヒドロカルビル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数の基で選択的に置換されており；
式中R13、R14、およびR15は水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中A-は薬学的に許容されるアニオンであり；
式中Mは薬学的に許容されるカチオンであり；
式中一つまたは複数のR6ラジカルは水素；ハロゲン；-CN；-NO2；ヒドロカルビル；-R5；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)OM；-S(O)NR13R14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；および炭水化物残基からなる群より独立に選択され；
式中R13、R14、R15、A-、およびMは前述の定義のとおりであり；かつ
式中、それぞれの場合に、該ヒドロカルビルは一つまたは複数のヘテロ原子を含む一つまたは複数の基で選択的に置換されていてもよく、かつそれぞれの場合に、該ヒドロカルビルは酸素、窒素、硫黄、リンおよびその組み合わせからなる群より独立に選択される一つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられた一つまたは複数の炭素原子を有していてもよい）。
【請求項４０】
対象における胆石またはそれに関連する状態の治療法であって、それを必要としている該対象に、下記に表される式I-1またはI-2
2005518347.tif 000471
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与する段階を含む方法
（式中jは0、1または2であり；
式中mは0、1、2、3または4であり；
式中R2AおよびR2Bは水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中R3A、R3B、R5A、およびR5Bは水素、アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル、オキソ；アリール-R5；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択され；
式中R9およびR10は水素；ヒドロカルビル；アミノ；およびヒドロカルビルアミノからなる群より独立に選択され；
式中R5は水素；ヒドロカルビル、ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
式中R5が該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるとき、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは-NH-X-Rまたは-O-X-Rで選択的に置換されており；
式中Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-(C=O)t；および共有結合からなる群より選択され、ただしsおよびtは独立に0または1であり；
式中Rは単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され、ただし該単糖、二糖、および多糖は一つまたは複数の糖保護基で選択的に保護されており；
式中R9およびR10は前述の定義のとおりであり；
式中、R5≠Hのとき、R5はハロゲン；-NO2；-CN；オキソ；ヒドロカルビル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数の基で選択的に置換されており；
式中R13、R14、およびR15は水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中A-は薬学的に許容されるアニオンであり；
式中Mは薬学的に許容されるカチオンであり；
式中一つまたは複数のR6ラジカルは水素；ハロゲン；-CN；-NO2；ヒドロカルビル；-R5；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)OM；-S(O)NR13R14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；および炭水化物残基からなる群より独立に選択され；
式中R13、R14、R15、A-、およびMは前述の定義のとおりであり；かつ
式中、それぞれの場合に、該ヒドロカルビルは一つまたは複数のヘテロ原子を含む一つまたは複数の基で選択的に置換されていてもよく、かつそれぞれの場合に、該ヒドロカルビルは酸素、窒素、硫黄、リンおよびその組み合わせからなる群より独立に選択される一つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられた一つまたは複数の炭素原子を有していてもよい）。
【請求項４１】
対象が哺乳動物である、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
対象がヒトである、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
対象が哺乳動物である、請求項40記載の方法。
【請求項４４】
対象がヒトである、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
治療上有効な量を単一用量または複数の分割用量で投与する、請求項39記載の方法。
【請求項４６】
治療上有効な量を単一用量または複数の分割用量で投与する、請求項40記載の方法。
【請求項４７】
対象における高脂血症状態の治療法であって、それを必要としている該対象に、下記に表される式I-17またはI-18
2005518347.tif 000472
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与する段階を含む方法
（式中jは0、1または2であり；
式中mは0、1、2、3または4であり；
式中R2AおよびR2Bは水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中R3A、R3B、R5A、およびR5Bは水素、アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル、オキソ；アリール-R5；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択され；
式中R9およびR10は水素；ヒドロカルビル；アミノ；およびヒドロカルビルアミノからなる群より独立に選択され；
式中R5は水素；ヒドロカルビル、ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
式中R5が該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるとき、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは-NH-X-Rまたは-O-X-Rで選択的に置換されており；
式中Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-(C=O)t；および共有結合からなる群より選択され、ただしsおよびtは独立に0または1であり；
式中Rは単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され、ただし該単糖、二糖、および多糖は一つまたは複数の糖保護基で選択的に保護されており；
式中R9およびR10は前述の定義のとおりであり；
式中、R5≠Hのとき、R5はハロゲン；-NO2；-CN；オキソ；ヒドロカルビル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数の基で選択的に置換されており；
式中R13、R14、およびR15は水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中A-は薬学的に許容されるアニオンであり；
式中Mは薬学的に許容されるカチオンであり；
式中一つまたは複数のR6ラジカルは水素；ハロゲン；-CN；-NO2；ヒドロカルビル；-R5；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)OM；-S(O)NR13R14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；および炭水化物残基からなる群より独立に選択され；
式中R13、R14、R15、A-、およびMは前述の定義のとおりであり；かつ
式中、それぞれの場合に、該ヒドロカルビルは一つまたは複数のヘテロ原子を含む一つまたは複数の基で選択的に置換されていてもよく、かつそれぞれの場合に、該ヒドロカルビルは酸素、窒素、硫黄、リンおよびその組み合わせからなる群より独立に選択される一つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられた一つまたは複数の炭素原子を有していてもよい）。
【請求項４８】
式I-17が、下記に表される式I-21およびI-22
2005518347.tif 000473
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
式I-21およびI-22が、それぞれ下記に表される式I-9およびI-10
2005518347.tif 000474
を含む、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
式I-18が、下記に表される式I-19およびI-20
2005518347.tif 000475
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項47記載の方法。
【請求項５１】
式I-19およびI-20が、それぞれ下記に表される式I-11およびI-12
2005518347.tif 000476
を含む、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
式I-11が、下記に表される式I-13およびI-16
2005518347.tif 000477
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
式I-12が、下記に表される式I-14およびI-15
2005518347.tif 000478
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項51記載の方法。
【請求項５４】
R5が（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000479
2005518347.tif 000480
2005518347.tif 000481
2005518347.tif 000482
2005518347.tif 000483
2005518347.tif 000484
2005518347.tif 000485
2005518347.tif 000486
2005518347.tif 000487
2005518347.tif 000488
2005518347.tif 000489
2005518347.tif 000490
2005518347.tif 000491
からなる群より選択されるメンバーである（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、R5Aは該R5の左端であってR5Bは該R5の右端であり、またはその逆である）、請求項47記載の方法。
【請求項５５】
それを必要としている対象における胆石またはそれに関連する状態の治療法であって、下記に表される式I-17またはI-18
2005518347.tif 000492
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与する段階を含む方法
（式中jは0、1または2であり；
式中mは0、1、2、3または4であり；
式中R2AおよびR2Bは水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中R3A、R3B、R5A、およびR5Bは水素、アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル、オキソ；アリール-R5；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択され；
式中R9およびR10は水素；ヒドロカルビル；アミノ；およびヒドロカルビルアミノからなる群より独立に選択され；
式中R5は水素；ヒドロカルビル、ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
式中R5が該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるとき、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは-NH-X-Rまたは-O-X-Rで選択的に置換されており；
式中Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-(C=O)t；および共有結合からなる群より選択され、ただしsおよびtは独立に0または1であり；
式中Rは単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され、ただし該単糖、二糖、および多糖は一つまたは複数の糖保護基で選択的に保護されており；
式中R9およびR10は前述の定義のとおりであり；
式中、R5≠Hのとき、R5はハロゲン；-NO2；-CN；オキソ；ヒドロカルビル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数の基で選択的に置換されており；
式中R13、R14、およびR15は水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中A-は薬学的に許容されるアニオンであり；
式中Mは薬学的に許容されるカチオンであり；
式中一つまたは複数のR6ラジカルは水素；ハロゲン；-CN；-NO2；ヒドロカルビル；-R5；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)OM；-S(O)NR13R14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；および炭水化物残基からなる群より独立に選択され；
式中R13、R14、R15、A-、およびMは前述の定義のとおりであり；かつ
式中、それぞれの場合に、該ヒドロカルビルは一つまたは複数のヘテロ原子を含む一つまたは複数の基で選択的に置換されていてもよく、かつそれぞれの場合に、該ヒドロカルビルは酸素、窒素、硫黄、リンおよびその組み合わせからなる群より独立に選択される一つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられた一つまたは複数の炭素原子を有していてもよい）。
【請求項５６】
式I-17が、下記に表される式I-21およびI-22
2005518347.tif 000493
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
式I-21およびI-22が、それぞれ下記に表される式I-9およびI-10
2005518347.tif 000494
を含む、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
式I-18が、下記に表される式I-19およびI-20
2005518347.tif 000495
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
式I-19およびI-20が、それぞれ下記に表される式I-11およびI-12
2005518347.tif 000496
を含む、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
式I-11が、下記に表される式I-13およびI-16
2005518347.tif 000497
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
式I-12が、下記に表される式I-14およびI-15
2005518347.tif 000498
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項59記載の方法。
【請求項６２】
R5が（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000499
2005518347.tif 000500
2005518347.tif 000501
2005518347.tif 000502
2005518347.tif 000503
2005518347.tif 000504
2005518347.tif 000505
2005518347.tif 000506
2005518347.tif 000507
2005518347.tif 000508
2005518347.tif 000509
2005518347.tif 000510
2005518347.tif 000511
からなる群より選択されるメンバーである（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、R5Aは該R5の左端であってR5Bは該R5の右端であり、またはその逆である）、請求項55記載の方法。
【請求項６３】
式I-1
2005518347.tif 000512
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの生成法であって
（式中jは0、1または2であり；
式中mは0、1、2、3または4であり；
式中R2AおよびR2Bは水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中R3A、R3B、R5A、およびR5Bは水素、アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル、オキソ；アリール-R5；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択され；
式中R9およびR10は水素；ヒドロカルビル；アミノ；およびヒドロカルビルアミノからなる群より独立に選択され；
式中R5は水素；ヒドロカルビル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
式中R5が該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるとき、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは-NH-X-Rまたは-O-X-Rで選択的に置換されており；
式中Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-(C=O)t；および共有結合からなる群より選択され、ただしsおよびtは独立に0または1であり；
式中Rは単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され、ただし該単糖、二糖、および多糖は一つまたは複数の糖保護基で選択的に保護されており；
式中R9およびR10は前述の定義のとおりであり；
式中、R5≠Hのとき、R5はハロゲン；-NO2；-CN；オキソ；ヒドロカルビル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数の基で選択的に置換されており；
式中R13、R14、およびR15は水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中A-は薬学的に許容されるアニオンであり；
式中Mは薬学的に許容されるカチオンであり；
式中一つまたは複数のR6ラジカルは水素；ハロゲン；-CN；-NO2；ヒドロカルビル；-R5；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)OM；-S(O)NR13R14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；および炭水化物残基からなる群より独立に選択され；
式中R13、R14、R15、A-、およびMは前述の定義のとおりであり；かつ
式中、それぞれの場合に、該ヒドロカルビルは一つまたは複数のヘテロ原子を含む一つまたは複数の基で選択的に置換されていてもよく、かつそれぞれの場合に、該ヒドロカルビルは酸素、窒素、硫黄、リンおよびその組み合わせからなる群より独立に選択される一つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられた一つまたは複数の炭素原子を有していてもよい）、
（a）式S1-78c
2005518347.tif 000513
（式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5A、R5B、R6、mおよびjは前述の定義のとおりである）の化合物を生成する段階と；
（b）該式S1-78cの化合物を三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理して該式I-1の化合物を生成する段階とを含む方法。
【請求項６４】
処理段階（b）を不活性溶媒中で実施する、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
処理段階（b）を約-50℃から約-78℃に冷却した不活性溶媒中で実施する、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
式I-2
2005518347.tif 000514
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの生成法であって
（式中jは0、1または2であり；
式中mは0、1、2、3または4であり；
式中R2AおよびR2Bは水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中R3A、R3B、R5A、およびR5Bは水素、アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル、オキソ；アリール-R5；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択され；
式中R9およびR10は水素；ヒドロカルビル；アミノ；およびヒドロカルビルアミノからなる群より独立に選択され；
式中R5は水素；ヒドロカルビル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
式中R5が該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるとき、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは-NH-X-Rまたは-O-X-Rで選択的に置換されており；
式中Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-(C=O)t；および共有結合からなる群より選択され、ただしsおよびtは独立に0または1であり；
式中Rは単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され、ただし該単糖、二糖、および多糖は一つまたは複数の糖保護基で選択的に保護されており；
式中R9およびR10は前述の定義のとおりであり；
式中、R5≠Hのとき、R5はハロゲン；-NO2；-CN；オキソ；ヒドロカルビル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数の基で選択的に置換されており；
式中R13、R14、およびR15は水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中A-は薬学的に許容されるアニオンであり；
式中Mは薬学的に許容されるカチオンであり；
式中一つまたは複数のR6ラジカルは水素；ハロゲン；-CN；-NO2；ヒドロカルビル；-R5；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)OM；-S(O)NR13R14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；および炭水化物残基からなる群より独立に選択され；
式中R13、R14、R15、A-、およびMは前述の定義のとおりであり；かつ
式中、それぞれの場合に、該ヒドロカルビルは一つまたは複数のヘテロ原子を含む一つまたは複数の基で選択的に置換されていてもよく、かつそれぞれの場合に、該ヒドロカルビルは酸素、窒素、硫黄、リンおよびその組み合わせからなる群より独立に選択される一つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられた一つまたは複数の炭素原子を有していてもよい）、
（a）式S1-78a
2005518347.tif 000515
（式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5A、R5B、R6、mおよびjは前述の定義のとおりである）の化合物を生成する段階と；
（b）該式S1-78aの化合物を三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理して該式I-2の化合物を生成する段階とを含む方法。
【請求項６７】
処理段階（b）を不活性溶媒中で実施する、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
処理段階（b）を約-50℃から約-78℃に冷却した不活性溶媒中で実施する、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
式I-1の化合物が、下記に表される式I-17
2005518347.tif 000516
（式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5A、R5B、R6、mおよびjは前述の定義のとおりであり、R5は（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000517
2005518347.tif 000518
2005518347.tif 000519
2005518347.tif 000520
2005518347.tif 000521
2005518347.tif 000522
2005518347.tif 000523
2005518347.tif 000524
2005518347.tif 000525
2005518347.tif 000526
2005518347.tif 000527
2005518347.tif 000528
2005518347.tif 000529
からなる群より選択される（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、該R5Aは該R5の左端であって該R5Bは該R5の右端であり、またはその逆である））を含む、請求項63記載の方法。
【請求項７０】
式I-17が、下記に表される式I-21またはI-22
2005518347.tif 000530
を含む、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
式I-21およびI-22が、それぞれ下記に表される式I-9およびI-10
2005518347.tif 000531
を含む、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
式I-21またはI-22のベンゾチエピンの5位炭素に結合したフェニル環の少なくともメタ位またはパラ位のいずれかに、R5が結合している、請求項70記載の化合物。
【請求項７３】
式I-2の化合物が、下記に表される式I-3およびI-4
2005518347.tif 000532
（式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5A、R5B、R6、mおよびjは前述の定義のとおりであり、R5は（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000533
2005518347.tif 000534
2005518347.tif 000535
2005518347.tif 000536
2005518347.tif 000537
2005518347.tif 000538
2005518347.tif 000539
2005518347.tif 000540
2005518347.tif 000541
2005518347.tif 000542
2005518347.tif 000543
2005518347.tif 000544
2005518347.tif 000545
からなる群より選択される（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、該R5Aは該R5の左端であって該R5Bは該R5の右端であり、またはその逆である））からなる群より選択される、請求項66記載の方法。
【請求項７４】
式I-3が、下記に表される式I-5およびI-6
2005518347.tif 000546
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
式I-4が、下記に表される式I-7およびI-8
2005518347.tif 000547
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項73記載の方法。
【請求項７６】
式I-6およびI-5の化合物が、それぞれ下記に表される式I-13およびI-14
2005518347.tif 000548
を含む、請求項74記載の方法。
【請求項７７】
式I-7およびI-8が、それぞれ下記に表される式I-15およびI-16
2005518347.tif 000549
を含む、請求項75記載の方法。
【請求項７８】
式I-2の化合物が、下記に表される式I-18
2005518347.tif 000550
の化合物を含む、請求項66記載の方法。
【請求項７９】
式I-18の化合物が、下記に表される式I-23およびI-24
2005518347.tif 000551
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
式I-23およびI-24の化合物が、それぞれ下記に表される式I-19およびI-20
2005518347.tif 000552
を含む、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
式I-2の化合物が、それぞれ下記に表される式I-11およびI-12
2005518347.tif 000553
からなる群より選択される、請求項66記載の方法。
【請求項８２】
式I-1の化合物が、下記に表される式I-17
2005518347.tif 000554
（式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5A、R5B、R6、mおよびjは前述の定義のとおりであり、R5は（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000555
2005518347.tif 000556
2005518347.tif 000557
2005518347.tif 000558
2005518347.tif 000559
2005518347.tif 000560
2005518347.tif 000561
2005518347.tif 000562
2005518347.tif 000563
2005518347.tif 000564
2005518347.tif 000565
2005518347.tif 000566
2005518347.tif 000567
からなる群より選択される（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、該R5Aは該R5の左端であって該R5Bは該R5の右端であり、またはその逆である））を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項８３】
式17の化合物が、下記に表される式I-21またはI-22
2005518347.tif 000568
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項82記載の化合物。
【請求項８４】
式I-21およびI-22の化合物が、それぞれ下記に表される式I-9およびI-10
2005518347.tif 000569
を含む、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
式I-2の化合物が、下記に表される式I-3およびI-4
2005518347.tif 000570
（式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5A、R5B、R6、mおよびjは前述の定義のとおりであり、R5は（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000571
2005518347.tif 000572
2005518347.tif 000573
2005518347.tif 000574
2005518347.tif 000575
2005518347.tif 000576
2005518347.tif 000577
2005518347.tif 000578
2005518347.tif 000579
2005518347.tif 000580
2005518347.tif 000581
2005518347.tif 000582
2005518347.tif 000583
からなる群より選択される（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、該R5Aは該R5の左端であって該R5Bは該R5の右端であり、またはその逆である））からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項８６】
式I-3が、下記に表される式I-5およびI-6
2005518347.tif 000584
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項85記載の化合物。
【請求項８７】
式I-4が、下記に表される式I-7およびI-8
2005518347.tif 000585
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項85記載の化合物。
【請求項８８】
式I-6およびI-5の化合物が、それぞれ下記に表される式I-13およびI-14
2005518347.tif 000586
を含む、請求項86記載の化合物。
【請求項８９】
式I-7およびI-8の化合物が、それぞれ下記に表される式I-15およびI-16
2005518347.tif 000587
を含む、請求項87記載の化合物。
【請求項９０】
式I-2の化合物が、下記に表される式I-18
2005518347.tif 000588
（式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5A、R5B、R6、mおよびjは前述の定義のとおりであり、R5は（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000589
2005518347.tif 000590
2005518347.tif 000591
2005518347.tif 000592
2005518347.tif 000593
2005518347.tif 000594
2005518347.tif 000595
2005518347.tif 000596
2005518347.tif 000597
2005518347.tif 000598
2005518347.tif 000599
2005518347.tif 000600
2005518347.tif 000601
からなる群より選択される（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、該R5Aは該R5の左端であって該R5Bは該R5の右端であり、またはその逆である））の化合物を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項９１】
式I-18の化合物が、下記に表される式I-23およびI-24
2005518347.tif 000602
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項90記載の化合物。
【請求項９２】
式I-23およびI-24の化合物が、それぞれ下記に表される式I-19およびI-20
2005518347.tif 000603
の化合物を含む、請求項91記載の化合物。
【請求項９３】
式I-2の化合物が、下記に表される式I-11およびI-12
2005518347.tif 000604
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項９４】
高脂血症状態が高コレステロール血症である、請求項39記載の方法。
【請求項９５】
治療上有効な量が約0.001mgから約10,000mgの一日用量である、請求項94記載の方法。
【請求項９６】
一日用量が約0.005mgから約1,000mgである、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
一日用量が約0.008から約100mgである、請求項96記載の方法。
【請求項９８】
一日用量が約0.05mgから約50mgである、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
一日用量を単一用量または複数の分割用量で投与する、請求項95記載の方法。
【請求項１００】
治療上有効な量が約0.001mgから約10,000mgの一日用量である、請求項40記載の方法。
【請求項１０１】
一日用量が約0.005mgから約1,000mgである、請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
一日用量が約0.008から約100mgである、請求項101記載の方法。
【請求項１０３】
一日用量が約0.05mgから約50mgである、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
一日用量を単一用量または複数の分割用量で投与する、請求項100記載の方法。
【請求項１０５】
一日用量を経口投与する、請求項95記載の方法。
【請求項１０６】
一日用量を非経口投与する、請求項95記載の方法。
【請求項１０７】
一日用量を直腸内投与する、請求項95記載の方法。
【請求項１０８】
一日用量を坐剤を含む直腸内剤形で投与する、請求項107記載の方法。
【請求項１０９】
治療上有効な量を遅延放出剤形で投与する、請求項94記載の方法。
【請求項１１０】
遅延放出剤形が埋込物を含む、請求項109記載の方法。
【請求項１１１】
一日用量を錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、およびシロップ剤からなる群より選択される経口剤形の形で投与する、請求項105記載の方法。
【請求項１１２】
液剤がシロップ剤を含む、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
経口剤形が舌下錠、発泡錠、または遅延放出錠を含む、請求項111記載の方法。
【請求項１１４】
非経口剤形が筋肉内注射、静脈内注射、および皮下注射からなる群より選択される、請求項106記載の方法。
【請求項１１５】
一日用量を局所投与する、請求項95記載の方法。
【請求項１１６】
一日用量を非経口投与する、請求項100記載の方法。
【請求項１１７】
一日用量を直腸内または腟内投与する、請求項100記載の方法。
【請求項１１８】
一日用量を坐剤を含む直腸内剤形または腟内剤形で投与する、請求項117記載の方法。
【請求項１１９】
一日用量を遅延放出剤形で投与する、請求項100記載の方法。
【請求項１２０】
遅延放出剤形が埋込物を含む、請求項119記載の方法。
【請求項１２１】
一日用量を錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、および乳剤からなる群より選択される経口剤形の形で投与する、請求項100記載の方法。
【請求項１２２】
液剤がシロップ剤を含む、請求項121記載の方法。
【請求項１２３】
錠剤が舌下錠、発泡錠、または遅延放出錠を含む、請求項121記載の方法。
【請求項１２４】
非経口剤形が筋肉内注射、静脈内注射、および皮下注射からなる群より選択される、請求項116記載の方法。
【請求項１２５】
一日用量を局所投与する、請求項100記載の方法。
【請求項１２６】
一日用量をローション剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、ペースト剤、および液剤からなる群より選択される局所剤形の形で投与する、請求項125記載の方法。
【請求項１２７】
一日用量をローション剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、ペースト剤、および液剤からなる群より選択される局所剤形の形で投与する、請求項115記載の方法。
【請求項１２８】
請求項1記載の式I-1またはI-2の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１２９】
式I-1の化合物が、下記に表される式I-17
2005518347.tif 000605
（式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5A、R5B、R6、mおよびjは前述の定義のとおりであり、R5は（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000606
2005518347.tif 000607
2005518347.tif 000608
2005518347.tif 000609
2005518347.tif 000610
2005518347.tif 000611
2005518347.tif 000612
2005518347.tif 000613
2005518347.tif 000614
2005518347.tif 000615
2005518347.tif 000616
2005518347.tif 000617
からなる群より選択される（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、該R5Aは該R5の左端であって該R5Bは該R5の右端であり、またはその逆である））を含む、請求項128記載の薬学的組成物。
【請求項１３０】
式I-17の化合物が、下記に表される式I-21およびI-22
2005518347.tif 000618
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項129記載の薬学的組成物。
【請求項１３１】
式I-21およびI-22の化合物が、それぞれ下記に表される式I-9およびI-10
2005518347.tif 000619
を含む、請求項130記載の薬学的組成物。
【請求項１３２】
式I-2の化合物が、下記に表される式I-3およびI-4
2005518347.tif 000620
（式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5A、R5B、R6、mおよびjは前述の定義のとおりであり、R5は（1）〜（69）および（70）
2005518347.tif 000621
2005518347.tif 000622
2005518347.tif 000623
2005518347.tif 000624
2005518347.tif 000625
2005518347.tif 000626
2005518347.tif 000627
2005518347.tif 000628
2005518347.tif 000629
2005518347.tif 000630
2005518347.tif 000631
2005518347.tif 000632
2005518347.tif 000633
からなる群より選択される（ただし、該R5が（7）、（17）または（24）であるとき、該R5Aは該R5の左端であって該R5Bは該R5の右端であり、またはその逆である））からなる群より選択される、請求項128記載の薬学的組成物。
【請求項１３３】
式I-3が、下記に表される式I-5およびI-6
2005518347.tif 000634
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項132記載の薬学的組成物。
【請求項１３４】
式I-4が、下記に表される式I-7およびI-8
2005518347.tif 000635
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項132記載の薬学的組成物。
【請求項１３５】
式I-6およびI-5の化合物が、それぞれ下記に表される式I-13およびI-14
2005518347.tif 000636
を含む、請求項133記載の薬学的組成物。
【請求項１３６】
式I-7およびI-8の化合物が、それぞれ下記に表される式I-15およびI-16
2005518347.tif 000637
を含む、請求項134記載の薬学的組成物。
【請求項１３７】
式I-2の化合物が、下記に表される式I-18
2005518347.tif 000638
の化合物を含む、請求項128記載の薬学的組成物。
【請求項１３８】
式I-18の化合物が、下記に表される式I-23およびI-24
2005518347.tif 000639
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項137記載の薬学的組成物。
【請求項１３９】
式I-23およびI-24の化合物が、それぞれ下記に表される式I-19およびI-20
2005518347.tif 000640
の化合物を含む、請求項138記載の薬学的組成物。
【請求項１４０】
式I-2の化合物が、下記に表される式I-11およびI-12
2005518347.tif 000641
からなる群より選択される、請求項128記載の薬学的組成物。
【請求項１４１】
酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマーのコーティングを有するコーティング剤形で提供される、請求項128記載の薬学的組成物。
【請求項１４２】
酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマーのコーティングを有するコーティング剤形で提供される、請求項1記載の化合物。
【請求項１４３】
錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、クリーム剤、ペースト剤、ローション剤、坐剤、または散剤からなる群より選択される剤形で提供される、請求項128記載の薬学的組成物。
【請求項１４４】
舌下錠、発泡錠、およびコーティング錠からなる群より選択される剤形の、請求項128記載の薬学的組成物。
【請求項１４５】
遅延放出剤形を含む剤形で提供される、請求項128記載の薬学的組成物。
【請求項１４６】
遅延放出剤形が埋込物またはコーティング錠からなる群より選択される、請求項145記載の薬学的組成物。
【請求項１４７】
液剤、懸濁剤または乳剤が対象への非経口投与に適している、請求項146記載の薬学的組成物。
【請求項１４８】
液剤がシロップ剤を含む、請求項143記載の薬学的組成物。
【請求項１４９】
分散物を含む剤形で提供される、請求項128記載の薬学的組成物。
【請求項１５０】
錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、クリーム剤、ペースト剤、ローション剤、坐剤、および散剤からなる群より選択される剤形で提供される、請求項1記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は対象における高い血中コレステロールレベルを治療するための化合物、薬学的組成物および方法に関する。特に、本発明は頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（apical sodium co-dependent bile acid transport：ASBT）阻害剤として有用な新規一フッ化または二フッ化ベンゾチエピン化合物、同化合物を含む薬学的組成物、同化合物の製造法、および高脂血症状態の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ヒト体内のコレステロールの主要な代謝の最終結果は胆汁酸の肝合成にある。胆汁酸は小腸から受動的および能動的の両方により再吸収され、胆汁酸の全貯留を保存するために腸肝循環を介して再循環する。Dietschy、「Mechanisms for the intestinal absorption of bile acids」、J. Lipid Res., 9:297-309 (1968)。胆汁酸は近位小腸における受動吸収および末端回腸における能動輸送を受ける。Loveら、「New insights into bile acid transport」、Curr. Opin. Lipidol., 9(3):225-229 (1998)。回腸能動輸送は腸の胆汁酸取り込みの大部分を担い、タウリン抱合胆汁酸の排他的経路である。同上。回腸能動輸送は、回腸の遠位三分の一に局在する頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体（「ASBT」、回腸胆汁酸輸送体すなわち「IBAT」としても知られている）により仲介される。Craddockら、「Expression and transport properties of the human ileal and renal sodium-dependent bile acid transporter」、Am. J. Physiol., 274 (Gastrointest. Liver Physiol. 37):G157-G169 (1998)。
【０００３】
肝コレステロールおよび胆汁酸貯留の間には一般に平衡が存在する。胆汁酸の腸肝再循環の妨害（例えば、コレスチラミンなどの封鎖樹脂（sequestering resin）への腸胆汁酸の結合；回腸ASBTを物理的に除去するための回腸の外科的除去；または回腸ASBTの特異的阻害）は、肝胆汁酸貯留の低下を引き起こし、コレステロールからの胆汁酸の肝合成増大を刺激して（すなわち、コレステロール-7∀-ヒドロキシラーゼ活性の上方制御）、最終的にエステル化コレステロールの肝貯留を枯渇させる。胆汁酸合成を支持するのに必要な肝コレステロールレベルを維持するために、コレステロールの新規合成が肝細胞において増加し（すなわち、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ活性の上方制御）、細胞表面低密度リポタンパク質コレステロール受容体（「LDL受容体」）の数をアップレギュレートすることにより血清コレステロールの取り込みも増大させる。肝LDL受容体の数は血清低密度リポタンパク質（「LDL」）コレステロールレベルに直接影響をおよぼし、LDL受容体の数の増加は血清コレステロールの低下を引き起こす。したがって、正味の結果は、腸胆汁酸再吸収が低下すると血清LDLコレステロールレベルが低下することである。
【０００４】
回腸における胆汁酸再吸収を阻害することにより作用する高脂血症治療薬類が最近になって同定された。この治療薬類の例には、米国特許第5,994,391号に開示されている置換ベンゾチエピンが含まれる。PCT特許出願国際公開公報第99/35135号は、ASBT阻害剤として用いるための別の置換ベンゾチアゼピン化合物を開示している。別の例として、PCT特許出願国際公開公報第94/24087号は、ASBT阻害剤として用いるための置換ナフタレン化合物群を開示している。しかし、米国食品医薬品局は現時点では高脂血症治療薬として用いるためのいかなるASBT阻害剤も認可していない。
【０００５】
他の作用機作を有する多くの高脂血症治療薬も、高脂血症状態および障害の治療に有用であるとして文献に開示されている。これらの薬剤には、例えばニコチン酸、コレスチラミンおよびコレスチポールを含む胆汁酸封鎖剤（sequestrant）、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤（「HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤」）、プロブコール、ならびにゲムフィブロジルおよびクロフィブレートを含むフィブリン酸誘導体などの市販の薬物が含まれる。
【０００６】
HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤として知られる高脂血症治療薬類は、肝酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ（「HMG Co-Aレダクターゼ」）を阻害することにより作用する。プラバスタチンなどのHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤の一治療薬投与によるHMG Co-Aレダクターゼの直接阻害は、血清LDLコレステロールを低下させる臨床上有効な方法であることが明らかにされている。Sacksら、「The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels」、New England Journal of Medicine, 335(14):1001-9 (1996)。プラバスタチンによる一治療薬治療は、胆汁酸合成を支持して肝にコレステロールを提供するメカニズムとしての細胞表面LDL受容体の上方制御を引き起こしうる。Fujiokaら、「The Mechanism of Comparable Serum Cholesterol Lowering Effects of Pravastatin Sodium, a 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Inhibitor, between Once- and Twice-Daily Treatment Regimens in Beagle Dogs and Rabbits」、Jpn. J. Pharmacol., Vol. 70, pp. 329-335 (1996)。
【０００７】
ASBT阻害剤のHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤と組み合わせての投与は、PCT出願国際公開公報第98/40375号に概して開示されている。
【０００８】
HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤と胆汁酸封鎖樹脂との組み合わせによる高コレステロール血症の治療も、文献中に報告されている。HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤ロバスタチンと胆汁酸封鎖樹脂コレスチポールとの組み合わせの投与は、Vegaら、「Treatment of Primary Moderate Hypercholesterolemia With Lovastatin (Mevinolin) and Colestipol」、JAMA, Vol. 257(1), pp. 33-38 (1987)に開示されている。HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤プラバスタチンと胆汁酸封鎖樹脂コレスチラミンとの組み合わせの投与は、Panら、「Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pravastatin alone and with cholestyramine in hypercholesterolemia」、Clin. Pharmacol. Ther., Vol. 48, No. 2, pp. 201-207 (1990年8月)に開示されている。
【０００９】
他の選択された組み合わせ法による高コレステロール血症の医療も、文献中に報告されている。Ginsberg、「Update on the Treatment of Hypercholesterolemia, with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and Combination Regimens」、Clin. Cardiol., Vol. 18(6), pp. 307-315 (1995年6月)は、高コレステロール血症の抵抗性の症例に対して、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤に胆汁酸封鎖樹脂、ナイアシンまたはフィブリン酸誘導体を組み合わせる治療法は一般に有効で耐容性が高いことを報告している。Pasternakら、「Effect of Combination Therapy with Lipid-Reducing Drugs in Patients with Coronary Heart Disease and 'Normal' Cholesterol Levels」、Annals of Internal Medicine, Vol. 125, No. 7, pp. 529-540 (1996年10月1日)は、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤プラバスタチンとニコチン酸との組み合わせまたはプラバスタチンとフィブリン酸誘導体ゲムフィブラゾルとの組み合わせのいずれかによる治療がLDLコレステロールレベルを低下させるのに有効でありうることを報告している。
【００１０】
既発行の文献中にすでに開示されている特定の組み合わせ療法に比べて、有効性の改善、効力の改善、および/または活性化合物に対する投与条件の軽減を示す新規ASBT阻害剤を提供することが望ましい。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
一つの態様によれば、本発明は一つまたは複数の高脂血症状態の治療のために有効な薬剤である、式I-1からI-24に対応する新規フッ化ベンゾチエピン化合物（下記の詳細な説明を参照）を含む。
【００１２】
もう一つの態様によれば、本発明は一つまたは複数の高脂血症状態を治療する際の使用に適した、式I-1からI-24に対応する一つまたは複数の新規フッ化ベンゾチエピン化合物を含む薬学的組成物を含む。
【００１３】
さらにもう一つの態様によれば、本発明は一つまたは複数の高脂血症状態の治療法であって、対象に式I-1からI-24に対応する一つまたは複数の新規フッ化ベンゾチエピン化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を含む。
【００１４】
さらにもう一つの態様によれば、本発明は式I-1からI-24に対応する新規フッ化ベンゾチエピン化合物の製造法を含む。本発明の他の局面は、下記の本発明の説明を読めば当業者には明らかであると思われる。
【００１５】
好ましい態様の詳細な説明
一つの態様によれば、本発明は式I-1からI-8
2005518347.tif 000002
2005518347.tif 000003
2005518347.tif 000004
2005518347.tif 000005
によって定義される新規一フッ化および二フッ化ベンゾチエペン化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む
（式中jは0、1または2であり；mは0、1、2、3または4であり；
式中R2AおよびR2Bは水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中R3A、R3B、R5A、およびR5Bは水素、アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル、オキソ；アリール-R5；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択され；
式中R9およびR10は水素；ヒドロカルビル；アミノ；およびヒドロカルビルアミノからなる群より独立に選択され；
式中R5は水素；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
式中R5が前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるとき、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは-NH-X-Rまたは-O-X-Rで選択的に置換されており；
式中Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-(C=O)t；および共有結合からなる群より選択され、ただしsおよびtは独立に0または1であり；
式中Rは単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され、ただし前記単糖、二糖、および多糖は一つまたは複数の糖保護基で選択的に保護されており；
式中R9およびR10は前述の定義のとおりであり；
式中、R5≠Hのとき、R5はハロゲン；-NO2；-CN；オキソ；ヒドロカルビル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数の基で選択的に置換されており；
式中R13、R14、およびR15は水素およびヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
式中A-は薬学的に許容されるアニオンであり；
式中Mは薬学的に許容されるカチオンであり；
式中一つまたは複数のR6ラジカルは水素；ハロゲン；-CN；-NO2；ヒドロカルビル；-R5；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)OM；-S(O)NR13R14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；および炭水化物残基からなる群より独立に選択され；
式中R13、R14、R15、A-、およびMは前述の定義のとおりであり；
式中、それぞれの場合に、前記ヒドロカルビルは一つまたは複数のヘテロ原子を含む一つまたは複数の基で選択的に置換されていてもよく、かつそれぞれの場合に、前記ヒドロカルビルは酸素、窒素、硫黄、リンおよびその組み合わせからなる群より独立に選択される一つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられた一つまたは複数の炭素原子を有していてもよい）。
【００１６】
一つの態様において、アリール-R5は-N(H)-X-R33または-O-X-R33（式中、Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-C=O)t；および共有結合からなる群より選択され；R33は単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され；かつsおよびtは独立に0または1である）で置換されたフェニルである。
【００１７】
一つの態様において、アリール-R5はパラ位で-N(H)-X-R33または-O-X-R33（式中、Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-C=O)t；および共有結合からなる群より選択され；かつR33は単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され；かつsおよびtは独立に0または1である）により置換されたフェニルである。
【００１８】
もう一つの態様において、アリール-R5はメタ位で-N(H)-X-R33または-O-X-R33（式中、Xは-(C=O)s-アルキル-；-(C=O)s-アルキル-NH-；-(C=O)s-アルキル-O-；-(C=O)s-アルキル-C=O)t；および共有結合からなる群より選択され；かつR33は単糖、二糖、および多糖からなる群より選択され；かつsおよびtは独立に0または1である）により置換されたフェニルである。
【００１９】
もう一つの態様において、アリール-R5は下記の表1のメンバー（1）〜（24）、（25）〜（48）、または（49）〜（70）からなる群より選択される基で置換されたフェニルである。
【００２０】
さらに、「ヒドロカルビル」なる用語にはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルなどの部分ならびにアルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどの脂肪族または環状炭化水素基で選択的に置換された部分が含まれるが、これらに限定されることはない。典型的には、「ヒドロカルビル」部分は1〜20個の炭素原子、1〜18個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、3〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または3〜6個の炭素原子を含む。
【００２１】
また、R5AおよびR5Bは水素、アリール、複素環、4級複素環および4級ヘテロアリールからなる群より独立に選択されてもよく、ただし前記アリール、ヘテロアリール、4級複素環、および4級ヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-、およびN+R9R11R12A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環はO、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-、またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を選択的に有していてもよく；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環はOR7、NR7R8、SR、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A-、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、4級複素環、4級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8A-、およびP(O)(OR7)OR8（R7およびR8は水素およびアルキルから独立に選択される）からなる群より選択される一つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２２】
さらに、R5AおよびR5Bは式（I）
2005518347.tif 000006
（式中tは0、1、2、3、4および5からなる群より選択され選択される整数であり；
式中Arはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され；
式中一つまたは複数のR5はアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-、およびN+R9R11R12A-からなる群より独立に選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環はOR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A-、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、4級複素環、4級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8A-、およびP(O)(OR7)OR8からなる群より選択される一つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環はO、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-、またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を選択的に有していてもよく；かつ
式中tおよびR5は前述の定義のとおりである）
を独立に有していてもよい。
【００２３】
さらに、R5AおよびR5Bは式（II）
2005518347.tif 000007
（式中tおよびR5は前述の定義のとおりである）
を独立に有していてもよい。
【００２４】
さらに、一つまたは複数のR6ラジカルは本明細書に記載の式I-1からI-24のベンゾ環の6、7、8、および/または9位にある。好ましくは、R6は式I-1からI-24のベンゾ環の7、8、および/または9位にある。より好ましくは、R6は式I-1からI-24のベンゾ環の7および/または8位にある。さらに、R6は下記からなる群より独立に選択される：
（a）アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ポリアルキル、アシルオキシ、ポリエーテル、ハロゲン、OR13、NR13R14、NR13R14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13、およびNR14C(O)R13、ただしアルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ポリアルキル、アシルオキシ、およびポリエーテルはOR9、NR9R10、N+R9R10R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10SO2OM、SO2NR9R10、P(O)(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-、またはC(O)OMでさらに置換されていてもよく；
R6において、一つまたは複数の炭素はO、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルで選択的に置き換えられており、かつ
前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、一つまたは複数の炭素はO、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-、またはP(O)R9で選択的に置き換えられている；
（b）アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ポリアルキル、アシルオキシ、ポリエーテル、ハロゲン、OR13、NR13R14、NR13R14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13、およびNR14C(O)R13；
ただしアルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ポリアルキル、アシルオキシ、およびポリエーテルはOR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10SO2OM、SO2NR9R10、P(O)(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-、またはC(O)OMでさらに置換されていてもよく；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびA-は前述の定義のとおりであり、かつR16およびR17は水素およびアルキルからなる群より独立に選択され、選択的にR13=R14=メチルであり；
R6において、一つまたは複数の炭素はO、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルで選択的に置き換えられており；かつ
前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、一つまたは複数の炭素はO、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-、またはP(O)R9で選択的に置き換えられている；
（c）ポリエーテル、OR13、NR13R14およびN+R9R11R12A-；
（d）ポリエーテル、OR13およびNR13R14。
【００２５】
もう一つの態様によれば、ASBT阻害剤化合物類は下記以外は式I-1からI-8による前述の定義のとおりである：
jは2であり；
R2AおよびR2Bは水素であり；
R3AおよびR3Bは水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；かつ
R5AおよびR5Bは水素およびメタまたはパラ位において下記の表1に示すメンバー（1）〜（70）からなる群より選択されるR5で選択的に置換されたフェニルからなる群より独立に選択される。R5が架橋結合であるとき、｛-ベンゾチエペン-架橋-ベンゾチエペン-｝型の二量体または多量体化合物（ベンゾチエペンは式I-1からI-24からなる群より選択され、例示的架橋R5基には下記の表1の（7）、（17）および（24）が含まれるが、これらに限定されることはない）が形成されることに留意する。
【００２６】
（表１）
2005518347.tif 000008
2005518347.tif 000009
2005518347.tif 000010
2005518347.tif 000011
2005518347.tif 000012
2005518347.tif 000013
2005518347.tif 000014
2005518347.tif 000015
2005518347.tif 000016
2005518347.tif 000017
2005518347.tif 000018
2005518347.tif 000019
2005518347.tif 000020
【００２７】
また、末端部（1）〜（70）において、明記されたアニオンは別の薬学的に許容されるアニオン（例えば前述のアニオンA-）で置き換えられてもよい。選択的に、R5は下記から選択することもできる：表1の（1）〜（24）、（25）〜（48）または（49）〜（70）。さらに、R5は酸性でもよく、または4級アンモニウム窒素を含んでいてもよい。さらに、R5は下記から選択することもできる：表1の（1）〜（5）（6）〜（10）、（11）〜（15）、（16）〜（20）、（21）〜（25）、（26）〜（30）、（31）〜（35）、（36）〜（40）、（41）〜（45）、（46）〜（50）、（51）〜（55）、（56）〜（60）、（61）〜（65）、（66）〜（70）、またはその組み合わせ。
【００２８】
本発明のASBT阻害剤の他の例示的態様を、下記の式I-9からI-16に示す。
2005518347.tif 000021
2005518347.tif 000022
式中、R3AおよびR3Bは水素およびアルキルからなる群より選択され独立に選択され、R6は前述の定義と同じであり、R5は上記の表1のメンバー（1）〜（70）から選択される。R5はフェニル環のパラ位に結合していると記載されているが、R5は前述のフェニル環（例えば、適切であれば、上記の式I-9からI-16、および下記の式I-17からI-24のいずれにおいても）のオルトまたはメタ位のいずれかに結合していてもよいことに留意されたい。好ましくは、R5置換基はC5-フェニル基のメタまたはパラ位にある。
【００２９】
本発明のASBT阻害剤の他の例示的態様を、下記の式I-17からI-24に示す。
2005518347.tif 000023
2005518347.tif 000024
式中、R2A、R2B、R3A、R3B、R5、R6、m、およびjは前述のとおりである。選択的に、R2A=R2B=Hおよび/またはR3A=R3Bおよび/またはj=2および/またはm=1である。
【００３０】
本発明の新規フッ化ベンゾチエピン化合物は安全で有効な高脂血症治療薬である。これらの化合物は一般に、（a）改善された効力、（b）改善された溶解性、（c）改善された通常の経口投与経路との適合性、（d）改善された安全性、および（e）本発明の新規二フッ化ベンゾチエペンの場合には4位環炭素における不斉中心の除去を含むが、これらに限定されることはない、少なくとも一つの所望の特徴を示す。
【００３１】
本発明の化合物は、対象における高脂血症の予防的処置を含む、一つまたは複数の高脂血症状態の治療のために有用であるが、これらに限定されることはない。本発明の方法、化合物、薬学的組成物およびキットは、胆石の予防および/または治療にも有用である。ヒトの治療に有用であることに加えて、前述の化合物（例えばI-1からI-24）は、哺乳動物、げっ歯類などを含む、コンパニオンアニマル（例えばウマ、イヌ、ネコなど）、外来動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。本発明はヒト生物学に関して記載されるが、当業者であれば本発明が他の哺乳動物にも適用可能であることを理解すると思われる。
【００３２】
前述の本発明のASBT阻害剤は、下記の例示的化学スキーム1および2に従って製造することができる。
【００３３】
2005518347.tif 000025
2005518347.tif 000026
2005518347.tif 000027
2005518347.tif 000028
【００３４】
スキーム1に示すとおり、アルデヒドS1-1をホルムアルデヒドまたはアルデヒドおよび水酸化ナトリウムと反応させて化合物S1-2を得、これを塩化メタンスルホニルまたは他の適当な脱離基および例示的溶媒としてトリエチルアミンによりメシレートS1-3に変換する。例えば、Chem. Ber. 98, 728-734 (1965)を参照されたい。トリエチルアミン中、メシレートS1-3のチオフェノールS1-4との反応によりケト-アルデヒドS1-5を得るが、これは国際公開公報第93/16055に記載の方法に従って調製する。次いで、ケト-アルデヒドS1-5を還流エチレングリコールジメチルエーテル（DME）中、Zn/TiCl3などの適当な環化剤で環化して、ケトンS1-7およびS1-8のラセミ混合物（R3A≠R3Bの場合）を化合物S1-6と共に得る。S1-7およびS1-8を過剰（例えば3当量）のm-クロロ-過安息香酸（MCPBA）で処理してスルホンエポキシド（示していない）を得、これを次に触媒としての炭素担持パラジウムで水素添加（H2/Pd-C）してS1-7aおよびS1-8aのラセミ混合物（R3A≠R3Bの場合）ならびにS1-6aおよびS1-6bのもう一つのラセミ混合物（R3A≠R3Bの場合）を得る。本発明の光学活性化合物は、化合物S1-2の光学活性な出発原料を用いることにより、または化合物S1-7aおよびS1-8aの分割により調製しうることに留意する。化合物S1-7aおよびS1-8aの分割は当技術分野において公知の、J. Org. Chem., 39 (26), 3904-3906 (1974)、J. Org. Chem., 42 (16), 2781-2782 (1977)およびJ. Org. Chem., 44 (26), 4891-4896 (1979)に記載の光学分割剤（optical resolution agent）で達成することができる。
【００３５】
アルコールS1-7aおよび/またはS1-8aを、J. Org. Chem., 40(5), 574-578 (1975)に概説されている方法に従い、三フッ化ジメチルアミノ硫黄（Et2NSF32）で処理して、立体化学を保持したまま一フッ化化合物S1-7bおよびS1-8bに変換することができる。特に、アルコールS1-7aおよび/またはS1-8aを、-50から-78℃に冷却した不活性溶媒中の（Et2NSF32）の溶液に加える。次いで、反応混合物を室温（またはそれ以上）まで加温する。典型的には、加温期間中に最初の発熱反応が起こることがある。時として、加温期間中に第二の発熱反応が起こることもある。低沸点のフッ化物を反応混合物から減圧下で留去し、化合物S1-7bおよび/またはS1-8bを得る。高沸点のフッ化物に対しては、反応混合物を水と混合し、有機層を分離して乾燥し、分離した有機層からいかなる溶媒も蒸留により除去しなければならない。次いで、生成物のフッ化化合物を再結晶またはカラムクロマトグラフィによりさらに精製することができる。
【００３６】
二フッ化化合物7dおよび/または8dを得るために、化合物S1-7aおよび/またはS1-8aを、J. Org. Chem., 65 (9), 2711-2715 (2000)に示されているとおり、塩化オキサリル、トリエタノールアミン（TEA）およびジメチルスルホキシド（DMSO）で処理して、まずケトンS1-7cおよび/またはS1-8cに変換しなければならない。その後、J. Org. Chem. 40(5), 574-578 (1975)に概説されている、S1-7aおよびS1-8aのS1-7bおよびS1-8bへの変換について前述したのと同じ方法により、ケトンS1-7cおよび/またはS1-8cを二フッ化化合物S1-7dおよび/またはS1-8dに変換することができる。
【００３７】
また、光学活性化合物S1-7dおよびS1-8dは、化合物S1-2もしくはS1-3の光学活性出発原料を用いることにより、または光学活性化合物S1-7aおよびS1-8aを互いに分離するために前述の光学分割剤を用いることにより、得ることもできる。その後、分離した化合物S1-7aおよびS1-8aをそれぞれS1-7cおよびS1-8cに変換した後、前述のとおりS1-7dおよびS1-8dに変換しなければならない。
【００３８】
2005518347.tif 000029
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2005518347.tif 000031
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【００３９】
スキーム2において、化合物S2-30をトリエチルシランおよびトリフルオロメタンスルホン酸により化合物S2-32に変換する。S2-32を硫化リチウムと反応させた後、得られた硫化物をメシレートS2-33と反応させて、硫化物S2-34を得る。S2-34を2当量のMCPBAで酸化した後、H2-Pd/Cで還元し、得られたヒドロキシルアミンをジ-t-ブチルジカーボネートで保護し、カリウムt-ブトキシドで環化し、t-ブトキシカルボニル保護基を除去（および酸による後処理）し、Pd/C-H2により100psi、50℃で水素添加して、化合物S2-36、S2-38、S2-40およびS2-42（例えばR6=-NH2およびm=1（整数））を得る。スキーム2において、化合物S2-36、S2-38、S2-40およびS2-42は、化合物33のキラルな出発原料を用いて、またはキラル化合物S2-36、S2-38、S2-40およびS2-42を前述の光学分割剤を用いて分割することにより製造する。さらに、スキーム2において、Yは典型的にはOMeである。しかし、Yは別のアルコキシ、またはハロゲン（F、Cl、BrおよびI）であってもよい。
【００４０】
36、38、40および42（例えばR6=-NH2およびm=1およびY=OMe）の44、46、48および50への例示的変換は、下記の実施例1401の段階9に概説する方法に従って達成される。特に、メトキシ化合物S2-36、S2-38、S2-40および/またはS2-42（例えばY=OMe）ならびにCH3ClをN2でパージしたフラスコに入れる。次いで、反応混合物を-78℃に冷却し、三臭化ホウ素（BBr3）を加える。混合物を室温に戻す。約4時間後、反応混合物を0℃に冷却し、次いで10％K2CO3で反応停止する。その後（約10分後）、層を分離し、水層をエチルエーテルで二回抽出する。CHCl3およびエーテル抽出物を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物S2-44、S2-46、S2-48および/またはS2-50を得る。
【００４１】
次いで、下記の実施例に説明および概略を示す、同じ基を付加するための方法に従い、化合物S2-44、S2-46、S2-48およびS2-50を化合物S2-52、S2-54、S2-56およびS2-58（R5は上記の表1に示すメンバー（1）〜（70）から選択される部分である）に変換する。
【００４２】
化合物S2-52、S2-54、S2-56および/またはS2-58の生成（キラルな出発原料から生成または光学分割剤を用いて分割）後、これらの化合物をS1-7aおよびS1-8aからS1-7bおよびS1-8bへの変換についてスキーム1に説明および概略を示した同じ一フッ化法にかける。そのような段階を実施することにより、一つのC-F結合がベンゾチエピン環のC-4炭素で形成される、S2-52、S2-54、S2-56および/またはS2-58の対応する一フッ化化合物が生成し、式I-2からI-8、式I-11からI-16、式I-19からI-20、および式I-23からI-24に例示する。
【００４３】
同様に、ヒドロキシ化合物S2-52、S2-54、S2-56および/またはS2-58の対応する二フッ化化合物を、化合物S2-52、S2-54、S2-56および/またはS2-58をS1-7aおよびS1-8aからS1-7dおよびS1-8dへの変換についてスキーム1に説明および概略を示した同じ二フッ化法にかけることにより製造する。そうすることにより、ヒドロキシ化合物S2-52、S2-54、S2-56および/またはS2-58の対応する二フッ化化合物が生成する。例示的二フッ化化合物を式I-1、I-9、I-10、I-17、およびI-22に示す。
【００４４】
化合物S1-7aおよびS1-8aに類似の化合物S3-11cおよびS3-11dを生成するための他のスキームを、下記のスキーム3〜5に提供する。下記のスキーム6は化合物S3-11cおよびS3-11dに類似の他の化合物S6-15cおよびS6-15d（R3A≠R3BのときC-3炭素の立体化学は変動する）を生成するための方法の概略を示す。化合物S3-11c、S3-11d、S6-15cおよびS6-15dが生成すれば、これらをR5基の結合についてスキーム2に説明および概略を示した方法にかけ、次いで式I-1からI-24の一つまたは複数に関連して示したC-5炭素に結合されたフェニル環から結合された適当なR5基を有する類似の一フッ化および二フッ化化合物の生成についてスキーム1に説明および概略を示した方法にかける。最後に、下記のスキーム7はスキーム3で用いる化合物S7-9を生成するための方法の概略を示す。スキーム3〜7は下記のとおりである。
【００４５】
2005518347.tif 000033
【００４６】
2005518347.tif 000034
【００４７】
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【００４８】
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【００４９】
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【００５０】
スキーム3において、スキーム1に概略を示した同じ方法に従って化合物S1-3を生成する。その後、化合物S1-3をチオフェノールS7-9（例えば下記のスキーム7に従って製造）と反応させて硫化物-アルデヒドS3-10を得る。S3-10を2当量のMCPBAで酸化し、次いでカリウムt-ブトキシドで環化して、化合物S3-11cおよびS3-11dを得る。スキーム1で示したとおり、キラルな出発原料（S1-2のものに対応するキラルな出発原料など）または光学分割剤のいずれかを用いて、化合物S3-11cおよび/またはS3-11dを生成することができる。
【００５１】
スキーム4において、化合物8cをNaBH4で還元して化合物S4-11aおよび/またはS4-11bを得る（キラルな出発原料または光学分割剤を用いて製造）。S4-11aおよびS4-11bはいずれもR5A基およびOH基を反対側に示している。化合物S4-11aおよびS4-11bは塩化メチレン中で相間移動触媒（PTC）存在下、40〜50％水酸化ナトリウムで処理することにより、それぞれ化合物S3-11cおよびS3-11dに変換することができる。S4-11aおよびS4-11bのそれぞれS3-11cおよびS3-11dへの変換は、テトラヒドロフラン（THF）中、カリウムt-ブトキシドでも実施することができる。
【００５２】
スキーム5において、化合物S1-5をスキーム1に説明および概略を示した方法に従って製造する。化合物S1-5を2当量のMCPBAで酸化し、次いでR6=NO2の場合にはH2-Pd/Cで処理し、(BOC)2Oで保護して、化合物S4-5aを得る。次に、化合物S4-5aをカリウムt-ブトキシドで環化して、化合物S3-11c、S3-11d、S6-15cおよび/またはS6-15dを得る（前述のとおり、S3-11c、S3-11d、S6-15cおよび/またはS6-15dはキラルな出発原料を用いて、または光学分割剤で生成する）。
【００５３】
スキーム6において、化合物S1-7c（スキーム1に従って生成）を水素化ホウ素ナトリウムで還元して化合物S6-15aおよび/またはS6-15bを得る。化合物S6-15aおよびS6-15bは、キラルな出発原料または光学分割剤を用いて生成することに留意されたい。その後、化合物S6-15aおよびS6-15bを、スキーム4に関連して前述したとおり、塩化メチレン中で相間移動触媒（PTC）存在下、40〜50％水酸化ナトリウムと反応させることにより、それぞれ化合物S6-15cおよびS6-15dに変換することができる。
【００５４】
スキーム7はスキーム1で用いた化合物S7-9を生成するための例示的方法の概略を示している。特に、J. Chem. Soc., part 2, 2431-2432 (1958)に従い、化合物S7-17を非極性溶媒中、塩化アリールメチルでアルキル化し、オルト置換フェノールS7-18を得る。フェノールS7-18を、J. Org. Chem., 31, 3980-3984 (1966)に記載の方法により、チオカルバメートS7-20を介してチオフェノールS7-9に変換する。フェノールS7-18をまず塩化ジメチルチオカルバモイルおよびトリエチルアミンと反応させてチオカルバメート20を得、これを200〜300℃で化学転位させ、次いで転位生成物を水酸化ナトリウムで加水分解して、チオフェノールS7-9を得る。または、チオフェノールS7-9は類似の2-アシルフェノール（すなわち、S7-18に類似で、R5Aを結合する炭素が、それに結合したカルボニル酸素も有する−示していない）から、S7-18をS7-20に変換するために用いたClC(S)N(CH3)2を用い、チオカルバメート中間体S7-20を介して得ることもできる。
【００５５】
実施例60（スキーム8）、実施例1396（スキーム9）、実施例1397（スキーム10および11）も参照されたい。さらに、米国特許第5,994,391号および国際公開公報第99/32478号に従い、様々なベンゾチエピン中間体を調製することができる。
【００５６】
本発明の他の態様は、置換基が以下に記載のとおりである、式I-1からI-24の化合物を含む。例えば、
（a）R2AおよびR2Bは水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
（b）R3AおよびR3Bは水素；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；シクロアルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルケニル；アルコキシアルキニル；アリールオキシアルキル；アリールオキシアルケニル；アリールオキシアルキニル；ヘテロシルシルオキシアルキル；ヘテロシクロキシアルケニル；ヘテロシクリルオキシアルキニル；アルキルアリール；および(ポリアルキル)アリールからなる群より独立に選択されるか；または
R3AおよびR3Bはそれらが結合している炭素と共にC3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10シクロアルケニルを形成し；
ただしR3AおよびR3Bアルキル；シクロアルキル；アルケニル；シクロアルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルケニル；アルコキシアルキニル；アリールオキシアルキル；アリールオキシアルケニル；アリールオキシアルキニル；ヘテロシルシルオキシアルキル；ヘテロシクロキシアルケニル；ヘテロシクリルオキシアルキニル；アルキルアリール；および(ポリアルキル)アリールラジカルは選択的に、-CN；ハロゲン；オキソ；-OR9；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR9；-S+R9R10A-；-PR9R10；-P+R9R10RWA-；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；および-CONR9R10からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
R3AおよびR3Bアルキル；シクロアルキル；アルケニル；シクロアルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルケニル；アルコキシアルキニル；アリールオキシアルキル；アリールオキシアルケニル；アリールオキシアルキニル；ヘテロシルシルオキシアルキル；ヘテロシクロキシアルケニル；ヘテロシクリルオキシアルキニル；アルキルアリール；および(ポリアルキル)アリールラジカルは選択的に、-O-、-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P(O)R9-；-P+R9R10A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（c）R4AおよびR4Bは水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択されるか；またはR4AおよびR4Bは共に=O；=NOR9；=S；=NNR9R10；=NR9；もしくは=CR11R12を形成し；
（d）R5AおよびR5はアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択され；
ただしR5AおよびR5アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；および4級ヘテロシクリルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；アルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-SOR13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
R5AおよびR5ラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-CN；ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリル；-OR19；-NR19R20；-SR19；-S(O)R19；-SO2R19；-SO3R19；-CO2R19；-CONR19R20；-N+R9R19R20A-；-P(O)R19R20；-PR19R20；-P+R9R19R20A-；およびP(O)(OR19)OR20からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；かつ
R5AおよびR5ラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は選択的に、-O-；-NR19-；-N+R19R20A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R19A--；-PR19-；-P(O)R19-；-P+R19R20A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（e）R5Bは水素；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；
-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
ただしR5Bアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；および4級ヘテロシクリルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；アルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-SOR13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
R5Bラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-CN；ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリル；-OR19；-NR19R20；-SR19；-S(O)R19；-SO2R19；-SO3R19；-CO2R19；-CONR19R20；-N+R9R19R20A-；-P(O)R19R20；-PR19R20；-P+R9R19R20A-；およびP(O)(OR19)OR20からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；かつ
R5Bラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-O-；-NR19-；-N+R19R20A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R19A--；-PR19-；-P(O)R19-；-P+R19R20A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（f）一つまたは複数のR6（(R6)mにおいてm=1、2、3、または4）は水素；ハロゲン；-CN；-NO2；アルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；アシルオキシ；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-OR18；-S(O)nNR13R14；-NR13R18；-NR18OR14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；および炭水化物残基からなる群より独立に選択され；
ただし一つまたは複数のR6アルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；アシルオキシラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；オキソ；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-P9R10；-P+R9R11R12A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに独立に置換されていてもよく；
一つまたは複数のR64級ヘテロシクリルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；アルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-P(O)R13R14；-P13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；-N+R13R14R15A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで独立に置換されていてもよく；
炭素を含む一つまたは複数のR6ラジカルは選択的に、-O-；-NR13-；-N+R13R14A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R13A--；-PR13-；-P(O)R13-；-PR13R14；-P+R13R14A--；フェニレン；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；炭水化物残基；ポリエーテル；またはポリアルキル（前記フェニレン；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；炭水化物残基；およびポリアルキルは選択的に、-O-；-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P+R9R10A--；または-P(O)R9-で置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよい）で置き換えられた一つまたは複数の炭素を独立に有していてもよく；または
隣接炭素原子（例えばベンゾ環上の隣接炭素原子）に結合された二つのR6基が、それらが結合している炭素原子と共に、C4〜C12単もしくは二環式炭素環もしくは複素環；単もしくは二環式炭素環もしくは複素環；または単もしくは二環式炭素環もしくは複素環を形成し；
ただし単もしくは二環式炭素環もしくは複素環は選択的に、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；チオキソ；アルキル；ハロアルキル；アルコキシ；アリール；ヘテロシクリル；RT；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-P9R10；-P+R9R11R12A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく；
（g）R9、R10、およびRWは水素；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アルキルアンモニウムアルキル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；カルボキシアルキル；アルコキシアルキル；カルボアルコキシアルキル；カルボキシアリール；カルボキシヘテロシクリル；アミノ：アルキルアミノ；カルボキシアルキルアミノ；アルコキシアルキルアミノ；およびアシルからなる群より独立に選択され；
（h）R11およびR12は水素；-CN；ハロゲン；オキソ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；カルボキシアルキル；アルコキシアルキル；カルボアルコキシアルキル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シアノアルキル；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；および-CONR9R10からなる群より独立に選択されるか；またはR11およびR12はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
（i）R13、R14、およびR15は水素；アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルからなる群より独立に選択されるか；またはR13およびR14はそれらが結合している窒素原子と共に、オキソ、カルボキシ、および4級塩からなる群より選択される一つまたは複数の基で選択的に置換された単もしくは多環式ヘテロシクリルを形成し；または
R14およびR15はそれらが結合している窒素原子と共に環を形成し；かつ
R13、R14、およびR15アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；スルホ；オキソ；アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；スルホアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリルアルキル；カルボキシ；カルボキシアルキル；グアニジニル；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-P9R10；-P+R9R10R11A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
R13、R14、およびR15アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、-O-；-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P+R9R10A--；-P(O)R9-；フェニレン；炭水化物残基；アミノ酸残基；ペプチド残基；またはポリペプチド残基で置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；かつ
（j）R16およびR17はR9およびMからなる群より独立に選択され；かつ
（k）R18はアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アリールアルコキシカルボニル；およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルからなる群より選択され；かつ
R18アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アリールアルコキシカルボニル；およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；NO2；オキソ；-OR9；-NR9R10；-N+R9R11R12A-；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；-CONR9R10；-SO2OM；-SO2NR9R10；-PR9R10；-P(OR13)OR14；-PO(OR16)OR17；および-C(O)OMからなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
（l）R19およびR20は水素；アルキル、アルケニル；アルキニル；アリール；およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され；かつ
（m）Mは薬学的に許容されるカチオンであり、A-は薬学的に許容されるアニオンであり；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【００５７】
もう一つの態様によれば、本発明は下記の置換基を有する式I-1からI-24の化合物を含む：
（a1）R2AおよびR2Bは水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
（b1）R3AおよびR3Bは水素；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリールアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルケニル；アルコキシアルキニル；アルキルアリール；および(ポリアルキル)アリールからなる群より独立に選択されるか；または
R3AおよびR3Bはそれらが結合している炭素と共にC3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7シクロアルケニルを形成し；
ただしR3AおよびR3Bアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリールアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルケニル；アルコキシアルキニル；アルキルアリール；および(ポリアルキル)アリールラジカルは選択的に、-CN；ハロゲン；オキソ；-OR9；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR9；-S+R9R10A-；-PR9R10；-P+R9R10RWA-；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；および-CONR9R10からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
R3AおよびR3Bアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリールアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルケニル；アルコキシアルキニル；アルキルアリール；および(ポリアルキル)アリールラジカルは選択的に、-O-、-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P(O)R9-；-P+R9R10A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（c1）R4AおよびR4Bは水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択されるか；またはR4AおよびR4Bは共に=O；=NOR9；=S；=NNR9R10；=NR9；もしくは=CR11R12を形成し；
（d1）R5Aはアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
ただしR5Aラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-CN；ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリル；-OR19；-NR19R20；-SR19；-S(O)R19；-SO2R19；-SO3R19；-CO2R19；-CONR19R20；-N+R9R19R20A-；-P(O)R19R20；-PR19R20；-P+R9R19R20A-；およびP(O)(OR19)OR20からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；かつ
R5Aラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は選択的に、-O-；-NR19-；-N+R19R20A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R19A--；-PR19-；-P(O)R19-；-P+R19R20A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（e1）R5Bは水素；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
ただしR5Bアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；および4級ヘテロシクリルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；アルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-SOR13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
R5Bラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-CN；ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリル；-OR19；-NR19R20；-SR19；-S(O)R19；-SO2R19；-SO3R19；-CO2R19；-CONR19R20；-N+R9R19R20A-；-P(O)R19R20；-PR19R20；-P+R9R19R20A-；およびP(O)(OR19)OR20からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；かつ
R5Bラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-O-；-NR19-；-N+R19R20A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R19A--；-PR19-；-P(O)R19-；-P+R19R20A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（f1）一つまたは複数のR6（(R6)mにおいてm=1、2、3または4）は水素；ハロゲン；-CN；-NO2；アルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ポリエーテル；アシルオキシ；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；
-COR13；-OR18；-S(O)nNR13R14；-NR13R18；-NR18OR14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド酸残基；ポリペプチド酸残基；および炭水化物酸残基からなる群より独立に選択され；
ただし一つまたは複数のR6アルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；およびアシルオキシラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；オキソ；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-PR9R10；-P+R9R11R12A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに独立に置換されていてもよく；
一つまたは複数のR64級ヘテロシクリルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；アルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-P(O)R13R14；-PR13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで独立に置換されていてもよく；
炭素を含む一つまたは複数のR6ラジカルは選択的に、-O-；-NR13-；-N+R13R14A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R13A--；-PR13-；-P(O)R13-；-PR13-；-P+R13R14A--；フェニレン；アミノ酸；ペプチド；ポリペプチド；炭水化物；ポリエーテル；またはポリアルキル（前記フェニレン；アミノ酸；ペプチド；ポリペプチド；炭水化物；およびポリアルキルは選択的に、-O-；-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P+R9R10A--；または-P(O)R9-で置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよい）で置き換えられた一つまたは複数の炭素を独立に有していてもよく；または
隣接炭素原子（例えばベンゾ環上の隣接炭素原子）に結合された二つのR6基が、それらが結合している炭素原子と共に、C4〜C10単もしくは二環式炭素環もしくは複素環を形成し；
ただし単もしくは二環式炭素環もしくは複素環は選択的に、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；チオキソ；アルキル；ハロアルキル；アルコキシ；アリール；ヘテロシクリル；RT；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-P9R10；-P+R9R11R12A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；
（g1）R9、R10、およびRWは水素；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アルキルアンモニウムアルキル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；カルボキシアルキル；アルコキシアルキル；カルボアルコキシアルキル；カルボキシアリール；カルボキシヘテロシクリル；アミノ：アルキルアミノ；カルボキシアルキルアミノ；アルコキシアルキルアミノ；およびアシルからなる群より独立に選択され；
（h1）R11およびR12は水素；-CN；ハロゲン；オキソ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；カルボキシアルキル；アルコキシアルキル；カルボアルコキシアルキル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シアノアルキル；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；および-CONR9R10からなる群より独立に選択されるか；またはR11およびR12はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
（i1）R13、R14、およびR15は水素；アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルからなる群より独立に選択されるか；または
R13およびR14はそれらが結合している窒素原子と共に、オキソ、カルボキシ、および4級塩からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで選択的に置換された単もしくは多環式ヘテロシクリルを形成し；または
R14およびR15はそれらが結合している窒素原子と共に環を形成し；かつ
R13、R14、およびR15アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；スルホ；オキソ；アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；スルホアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリルアルキル；カルボキシ；カルボキシアルキル；グアニジニル；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-P9R10；-P+R9R10R11A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
R13、R14、およびR15アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、-O-；-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P+R9R10A--；-P(O)R9-；フェニレン；炭水化物残基；アミノ酸残基；ペプチド残基；またはポリペプチド残基で置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；かつ
（j1）R16およびR17はR9およびMからなる群より独立に選択され；かつ
（k1）R18はアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アリールアルコキシカルボニル；およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルからなる群より選択され；かつ
R18アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アリールアルコキシカルボニル；およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；NO2；オキソ；-OR9；-NR9R10；-N+R9R11R12A-；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；-CONR9R10；-SO2OM；-SO2NR9R10；-PR9R10；-P(OR13)OR14；-PO(OR16)OR17；および-C(O)OMからなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
（l1）R19およびR20は水素；アルキル、アルケニル；アルキニル；アリール；およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され；かつ
（m1）前述の（m）と同じである。
【００５８】
もう一つの態様によれば、式I-1からI-24の化合物は下記の置換基を有する：
（a2）R2AおよびR2Bは水素および(C1〜C7)アルキルからなる群より独立に選択され；
（b2）R3AおよびR3Bはそれらが結合している炭素と共に(C3〜C7)シクロアルキルを形成し；
ただしR3AおよびR3B(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルコキシ(C2〜C10)アルケニル；(C1〜C10)アルコキシ(C2〜C10)アルキニル；(C1〜C10)アルキルアリール；および(ポリアルキル)アリールラジカルは選択的に、-CN；ハロゲン；オキソ；-OR9；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR9；-S+R9R10A-；-PR9R10；-P+R9R10RWA-；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；および-CONR9R10からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで独立に置換されていてもよく；
R3AおよびR3B(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルコキシ(C2〜C10)アルケニル；(C1〜C10)アルコキシ(C2〜C10)アルキニル；(C1〜C10)アルキルアリール；および(ポリアルキル)アリールラジカルは選択的に、-O-、-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P(O)R9-；-P+R9R10A--；またはフェニレンで独立に置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（c2）R4AおよびR4Bは水素；(C1〜C10)アルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より独立に選択されるか；または
R4AおよびR4Bは共に=O；=NOR9；=S；=NNR9R10；=NR9；もしくは=CR11R12を形成し；または
（d2）R5Aは(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
ただしR5AC1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；および4級ヘテロシクリルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；(C1〜C10)アルキル；ポリアルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-P(O)R13R14；-PR13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；かつ
R5Aラジカルの(C1〜C10)アルキル、ポリアルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリール(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキルおよびポリエーテル置換基は選択的に、-CN；ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；4級ヘテロシクリル；-OR19；-NR19R20；-SR19；-S(O)R19；-SO2R19；-SO3R19；-CO2R19；-CONR19R20；-N+R9R19R20A-；-P(O)R19R20；-PR19R20；-P+R9R19R20A-；およびP(O)(OR19)OR20からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；かつ
R5Aラジカルの(C1〜C10)アルキル、ポリアルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリール(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキルおよびポリエーテル置換基は選択的に、-O-；-NR19-；-N+R19R20A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R19A--；-PR19-；-P(O)R19-；-P+R19R20A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（e2）R5Bは水素；(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；-OR9；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；および-SO3R9からなる群より選択され；
ただしR5B(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；および4級ヘテロシクリルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；(C1〜C10)アルキル；ポリアルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-P(O)R13R14；-PR13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；
R5Bラジカルの(C1〜C10)アルキル、ポリアルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリール(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-CN；ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；4級ヘテロシクリル；-OR19；-NR19R20；-SR19；-S(O)R19；-SO2R19；-SO3R19；-CO2R19；-CONR19R20；-N+R9R19R20A-；-P(O)R19R20；-PR19R20；-P+R9R19R20A-；およびP(O)(OR19)OR20からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；
R5Bラジカルの(C1〜C10)アルキル、ポリアルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリール(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-O-；-NR19-；-N+R19R20A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R19A--；-PR19-；-P(O)R19-；-P+R19R20A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（f2）一つまたは複数のR6（(R6)mにおいてm=1、2、3または4）ラジカルは水素；ハロゲン；-CN；-NO2；(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；ポリアルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ポリエーテル；アシルオキシ；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13；-SO3R13；-S+R13R14A-；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-NR14C(O)R13；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-OR18；-S(O)nNR13R14；-NR13R18；-NR18OR14；-N+R13R14R15A-；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；アミノ酸残基；ペプチド酸残基；ポリペプチド酸残基；および炭水化物酸残基からなる群より独立に選択され；
ただし一つまたは複数のR6(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；ポリアルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；ポリエーテル；およびアシルオキシラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；オキソ；-OR16；-NR9R10；-N+R9R11R12A-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-PR9R10；-P+R9R11R12A-；または-S+R9R10A-でさらに独立に置換されていてもよく；
一つまたは複数のR64級ヘテロシクリルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；ポリアルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-P(O)R13R14；-PR13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで独立に置換されていてもよく；かつ
炭素を含む一つまたは複数のR6ラジカルは選択的に、-O-；-NR13-；-N+R13R14A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R13A--；-PR13-；-P(O)R13-；-PR13-；-P+R13R14A--；フェニレン；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；炭水化物残基；ポリエーテル；またはポリアルキル（前記フェニレン；アミノ酸残基；ペプチド残基；ポリペプチド残基；炭水化物残基；およびポリアルキルは選択的に、-O-；-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P+R9R10A--；または-P(O)R9-で置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよい）で置き換えられた一つまたは複数の炭素を独立に有していてもよく；または
隣接炭素原子（例えばベンゾ環上の隣接炭素原子）に結合された二つのR6基が、それらが結合している炭素原子と共に、C4〜C10単もしくは二環式炭素環もしくは複素環を形成し；
ただし単もしくは二環式炭素環もしくは複素環は選択的に、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；チオキソ；(C1〜C10)アルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルコキシ；アリール；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-P9R10；-P+R9R11R12A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；
（g2）R9、R10、およびRWは水素；(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アンモニウム(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアンモニウム(C1〜C10)アルキル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；カルボキシ(C1〜C10)アルキル；カルボ(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)アルキル；カルボキシヘテロシクリル；カルボキシ(C1〜C10)アルキルアミノ；およびアシルからなる群より独立に選択され；かつ
（h2）R11およびR12は水素；-CN；ハロゲン；オキソ；(C1〜C10)アルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；カルボキシ(C1〜C10)アルキル；カルボ(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；シアノ(C1〜C10)アルキル；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；および-CONR9R10からなる群より独立に選択されるか；またはR11およびR12はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成し；
（i2）R13、R14、およびR15は水素；(C1〜C10)アルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；ポリアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；4級ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアリール(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアンモニウム(C1〜C10)アルキル；カルボキシ(C1〜C10)アルキルアミノカルボニル(C1〜C10)アルキル；およびポリエーテルからなる群より独立に選択されるか；または
R13およびR14はそれらが結合している窒素原子と共に、オキソ、カルボキシ、および4級塩からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで選択的に置換された単もしくは多環式ヘテロシクリルを形成し；または
R14およびR15はそれらが結合している窒素原子と共に環を形成し；かつ
R13、R14、およびR15(C1〜C10)アルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；ポリアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；4級ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアリール(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアンモニウム(C1〜C10)アルキル；アミノカルボニル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアミノカルボニル(C1〜C10)アルキル；カルボキシ(C1〜C10)アルキルアミノカルボニル(C1〜C10)アルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；スルホ；オキソ；(C1〜C10)アルキル；スルホ(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；カルボキシ；カルボキシ(C1〜C10)アルキル；グアニジニル；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-PR9R10；-P+R9R10R11A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；
R13、R14、およびR15(C1〜C10)アルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；(C3〜C10)シクロアルキル；ポリアルキル；(C2〜C10)アルケニル；(C2〜C10)アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；4級ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアリール(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアンモニウム(C1〜C10)アルキル；アミノカルボニル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアミノカルボニル(C1〜C10)アルキル；カルボキシ(C1〜C10)アルキルアミノカルボニル(C1〜C10)アルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、-O-；-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P+R9R10A--；-P(O)R9-；フェニレン；炭水化物残基；アミノ酸残基；ペプチド残基；またはポリペプチド残基で置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（j2）R16およびR17はR9およびMからなる群より独立に選択され；
（k2）R18は(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；アシル；およびアリール(C1〜C10)アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
ただしR18(C1〜C10)アルキルヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；アシル；およびアリール(C1〜C10)アルコキシカルボニルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；オキソ；-OR9；-NR9R10；-N+R9R11R12A-；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；-CONR9R10；-SO2OM；-SO2NR9R10；-PR9R10；-P(OR13)OR14；-PO(OR16)OR17；および-C(O)OMからなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；
（l2）R19およびR20は水素および(C1〜C10)アルキルからなる群より独立に選択され；かつ
（m2）前述の（m1）と同じであり；
（n2）ただしアリールは、選択的に置換されたフェニル、ビフェニルおよびナフチルからなる群より選択され；
（o2）ただしヘテロシクリルは、4から10員環を含み、かつ酸素、窒素、硫黄およびリンからなる群より選択されるヘテロ原子である一つまたは複数の環原子を含む、選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００５９】
もう一つの態様によれば、式I-1からI-24の化合物の置換基は下記のとおりである：
（a3）R2AおよびR2Bは水素および(C1〜C10)アルキルからなる群より独立に選択され；
（b3）R3AおよびR3Bは水素および(C1〜C10)アルキルからなる群より独立に選択されるか；または
R3AおよびR3Bはそれらが結合している炭素と共に(C3〜C7)シクロアルキルを形成し；
（c3）R4AおよびR4Bは水素および-OR9からなる群より独立に選択され；
（d3）R5Aはフェニル（前記フェニルはR5ハロゲン；ヒドロキシ；-NO2；(C1〜C10)アルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；および-NR13C(O)R14からなる群より独立に選択される一つまたは複数のラジカルで選択的に置換されている）から選択され；
（e3）R5Bは水素であり；
（f3）一つまたは複数のR6（(R6)mにおいてm=1、2、3または4）ラジカルは水素；-NO2；(C1〜C10)アルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；-OR13；-NR13R14からなる群より独立に選択されるか；または
隣接炭素原子（例えばベンゾ環上の隣接炭素原子）に結合された二つのR6基が、それらが結合している炭素原子と共に、C5〜C8単環式炭素環もしくは複素環を形成し；
ただし単環式炭素環もしくは複素環は選択的に、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；チオキソ；(C1〜C10)アルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルコキシ；アリール；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-P9R10；-P+R9R11R12A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；
（g3）R9、R10、およびRWは水素；(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル；アンモニウム(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアンモニウム(C1〜C10)アルキル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；カルボキシ(C1〜C10)アルキル；カルボ(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)アルキル；カルボキシヘテロシクリル；カルボキシ(C1〜C10)アルキルアミノ；およびアシルからなる群より独立に選択され；
（h3）R11およびR12は水素；(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；カルボキシ(C1〜C10)アルキル；およびカルボ(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)アルキルからなる群より独立に選択されるか；またはR11およびR12はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成し；
（i3）R13、R14、およびR15は水素；(C1〜C10)アルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；4級ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアンモニウム(C1〜C10)アルキル；およびポリエーテルからなる群より独立に選択されるか；または
R13、R14、およびR15(C1〜C10)アルキル；ハロ(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリール(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；4級ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；(C1〜C10)アルキルアンモニウム(C1〜C10)アルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、ハロゲン；(C1〜C10)アルキル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル(C1〜C10)アルキル；カルボキシ；カルボキシ(C1〜C10)アルキル；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；および-CONR9R10からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；
（j3）R16はR9およびMからなる群より選択され；
（k3）前述の（k2）と同じであり；
（l3）前述の（l2）と同じであり；
（m3）前述の（m2）と同じであり；
（n3）ただしアリールは、選択的に置換されたフェニル、ビフェニルおよびナフチルからなる群より選択され；
（o3）ただしヘテロシクリルは、5から8員環を含み、かつ酸素、窒素、硫黄およびリンからなる群より選択されるヘテロ原子である一つまたは複数の環原子を含む、選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００６０】
もう一つの態様によれば、式I-1からI-24の置換基は下記のとおりである：
（a4）R2AおよびR2Bは水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より独立に選択され；かつ
（b4）R3AおよびR3Bは水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェノキシメチレン、フェノキシエチレン、フェノキシプロピレン、ピリジニルオキシメチレン、ピリジニルオキシエチレン；メチルピリジニルオキシメチレン、メチルピリジニルオキシエチレン、ピリミジニルオキシメチレン、およびピリミジニルオキシエチレンからなる群より独立に選択されるか；またはR3AおよびR3Bはそれが結合している炭素と共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルを形成し；
（c4）R4AおよびR4Bは水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ピリジニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群より独立に選択され；
（d4）前述の（d3）と同じであり；
（e4）R5Bは水素であり；
（f4）一つまたは複数のR6（(R6)mにおいてm=1、2、3または4）ラジカルは水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルチオ、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、アミノ、ヒドロキシアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、N-メチル-N-カルボキシメチル-アミノ、N,N-ジメチル-N-カルボキシメチル-アンモニウム、メチルカルボニルアミノ、クロロメチルカルボニルアミノ、フルオロメチルカルボニルアミノ、ブロモメチルカルボニルアミノ、ヨードメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、n-ペンチルカルボニルアミノ、n-ヘキシルカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アミノイミドカルボニルアミノ、モルホリニル、N-メチル-モルホリニウム、アゼチジニル、N-メチル-アゼチジニウム、ピロリジン、N-メチル-ピロリジニウム、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、N,N'-ジメチル-ピペラジニウム、ピペリジニル、メチルピペリジニル、N-メチル-ピペリジニウム、およびチエニルからなる群より独立に選択されるか；または
隣接炭素原子（例えばベンゾ環上の隣接炭素原子）に結合された二つのR6基が、それらが結合している炭素原子と共に、C4〜C10単もしくは二環式炭素環もしくは複素環を形成し；
ただし前記単もしくは二環式炭素環もしくは複素環は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ビフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラニル、ピラニル、チオフェニル、ジチオリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチオリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、クロマニル、チオクロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、シクロヘキソフリル、およびシクロヘキセノフリルからなる群より選択され
単もしくは二環式炭素環もしくは複素環は選択的に、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；チオキソ；メチル；エチル；プロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；ブトキシ；ペントキシ；ヘキシルオキシ；アミノ；メチルアミノ；ジメチルアミノ；エチルアミノ；およびジエチルアミノ；または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；
（g4）前述の（g3）と同じであり；
（h4）前述の（h3）と同じであり；
（i4）前述の（i3）と同じであり；
（j4）前述の（j3）と同じであり；
（k4）前述の（k3）と同じであり；
（l4）前述の（l3）と同じであり；
（m4）前述の（m3）と同じであり；
（n4）前述の（n3）と同じであり；
（o4）前述の（o3）と同じである）。
【００６１】
もう一つの態様によれば、式I-1からI-24の化合物の置換基は下記のとおりである：
（a5）R2AおよびR2Bは水素であるか；または
（b5）R3AおよびR3Bは水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、およびヘキシルからなる群より独立に選択され；
（c5）R4AおよびR4Bは水素、およびヒドロキシからなる群より独立に選択され；
（d5）前述の（d4）と同じであり；
（e5）R5Bは水素であり；
（f5）一つまたは複数のR6（(R6)mにおいてm=1、2、3または4）ラジカルは水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルチオ、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、アミノ、ヒドロキシアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノからなる群より独立に選択されるか；または
隣接炭素原子（例えばベンゾ環上の隣接炭素原子）に結合された二つのR6基が、それらが結合している炭素原子と共に、C5〜C10単もしくは二環式炭素環もしくは複素環を形成し；
ただし前記単もしくは二環式炭素環もしくは複素環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ビフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラニル、ピラニル、チオフェニル、ジチオリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチオリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、クロマニル、チオクロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、シクロヘキソフリル、およびシクロヘキセノフリルからなる群より選択され
単もしくは二環式炭素環もしくは複素環は選択的に、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；チオキソ；メチル；エチル；プロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；ブトキシ；ペントキシ；ヘキシルオキシ；アミノ；メチルアミノ；ジメチルアミノ；エチルアミノ；およびジエチルアミノからなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；
（g5）前述の（g4）と同じであり；
（h5）前述の（h4）と同じであり；
（i5）前述の（i4）と同じであり；
（j5）前述の（j4）と同じであり；
（k5）前述の（k4）と同じであり；
（l5）前述の（l4）と同じであり；
（m5）A-は薬学的に許容されるアニオン；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり；
（n5）前述の（n4）と同じであり；
（o5）前述の（o4）と同じである）。
【００６２】
もう一つの態様によれば、化合物I-1からI-24の置換基は下記のとおりである：
（a6）前述の（a1）と同じであり；
（b6）前述の（b1）と同じであり；
（c6）前述の（c1）と同じであり；
（d6）R5Aはアリール；ヘテロシクリル；および4級ヘテロシクリルからなる群より選択され；
ただしR5Aアリール；ヘテロシクリル；および4級ヘテロシクリルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；アルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；
R5Aラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-CN；ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリル；-OR19；-NR19R20；-SR19；-S(O)R19；-SO2R19；-SO3R19；-CO2R19；-CONR19R20；-N+R9R19R20A-；-P(O)R19R20；-PR19R20；-P+R9R19R20A-；およびP(O)(OR19)OR20からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；
R5Aラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-O-；-NR19-；-N+R19R20A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R19A--；-PR19-；-P(O)R19-；-P+R19R20A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（e6）前述の（e1）と同じであり；
（f6）R9、R10、およびRWは水素；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アルキルアンモニウムアルキル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；カルボキシアルキル；カルボアルコキシアルキル；カルボキシヘテロシクリル；カルボキシアルキルアミノ；およびアシルからなる群より独立に選択され；
（g6）R11およびR12は水素；-CN；ハロゲン；オキソ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；カルボキシアルキル；カルボアルコキシアルキル；シクロアルキル；シアノアルキル；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；および-CONR9R10からなる群より独立に選択されるか；またはR11およびR12はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成し；
（h6）R13、R14、およびR15は水素；アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルからなる群より独立に選択されるか；または
R13およびR14はそれらが結合している窒素原子と共に、オキソ、カルボキシ、および4級塩からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで選択的に置換された単もしくは多環式ヘテロシクリルを形成し；または
R14およびR15はそれらが結合している窒素原子と共に環を形成し；かつ
R13、R14、およびR15アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；スルホ；オキソ；アルキル；スルホアルキル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリルアルキル；カルボキシ；カルボキシアルキル；グアニジニル；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-PR9R10；-P+R9R10R11A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；
R13、R14、およびR15アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、-O-；-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P+R9R10A--；-P(O)R9-；フェニレン；炭水化物残基；アミノ酸残基；ペプチド残基；またはポリペプチド残基で置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（i6）R16およびR17はR9およびMからなる群より独立に選択され；かつ
（j6）R18はアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アリールアルコキシカルボニル；およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
ただしR18アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アリールアルコキシカルボニル；およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；オキソ；-OR9；-NR9R10；-N+R9R11R12A-；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；-CONR9R10；-SO2OM；-SO2NR9R10；-PR9R10；-P(OR13)OR14；-PO(OR16)OR17；および-C(O)OMからなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；
（k6）R19およびR20は水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；かつ
（l6）前述の（l1）と同じであり；
（m6）前述の（m1）と同じである。
【００６３】
もう一つの態様によれば、式I-1からI-24の化合物の置換基は下記のとおりである：
（a7）前述の（a1）と同じであり；
（b7）前述の（b1）と同じであり；
（c7）R5Aは式-Ar-(R5)tを有し
ただしtは0から5の整数であり；Arはフェニル；チオフェニル；ピリジル；ピペラジニル；ピペロニル；ピロリル；ナフチル；フラニル；アントラセニル；キノリニル；イソキノリニル；キノキサリニル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；ピリミジニル；チアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；インドリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾキサゾリル；ベンゾチアゾリル；およびベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され；
一つまたは複数のR5はハロゲン；-CN；-NO2；オキソ；アルキル；ポリアルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；ポリエーテル；-OR13；-NR13R14；-SR13；-S(O)R13；-SO2R13；-SO3R13；-NR13OR14；-NR13NR14R15；-CO2R13；-OM；-SO2OM；-SO2NR13R14；-C(O)NR13R14；-C(O)OM；-COR13；-NR13C(O)R14；-NR13C(O)NR14R15；-NR13CO2R14；-OC(O)R13；-OC(O)NR13R14；-NR13SOR14；-NR13SO2R14；-NR13SONR14R15；-NR13SO2NR14R15；-PR13R14；-P(O)R13R14；-P+R13R14R15A-；-P(OR13)OR14；-S+R13R14A-；および-N+R13R14R15A-からなる群より独立に選択され；かつ
R5ラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-CN；ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリル；-OR19；-NR19R20；-SR19；-S(O)R19；-SO2R19；-SO3R19；-CO2R19；-CONR19R20；-N+R9R19R20A-；-P(O)R19R20；-PR19R20；-P+R9R19R20A-；およびP(O)(OR19)OR20からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルでさらに置換されていてもよく；
R5ラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、4級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびポリエーテル置換基は選択的に、-O-；-NR19-；-N+R19R20A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R19A--；-PR19-；-P(O)R19-；-P+R19R20A--；またはフェニレンで置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（d7）前述の（d1）と同じであり；
（e7）前述の（e1）と同じであり；
（f7）R9、R10、およびRWは水素；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アルキルアンモニウムアルキル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；カルボキシアルキル；カルボアルコキシアルキル；カルボキシヘテロシクリル；カルボキシアルキルアミノ；およびアシルからなる群より独立に選択され；
（g7）R11およびR12は水素；-CN；ハロゲン；オキソ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；アリールアルキル；カルボキシアルキル；カルボアルコキシアルキル；シクロアルキル；シアノアルキル；-OR9；-NR9R10；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；および-CONR9R10からなる群より独立に選択されるか；またはR11およびR12はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
（h7）R13、R14、およびR15は水素；アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルからなる群より独立に選択されるか；または
R13およびR14はそれらが結合している窒素原子と共に、オキソ、カルボキシ、および4級塩からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで選択的に置換された単もしくは多環式ヘテロシクリルを形成し；または
R14およびR15はそれらが結合している窒素原子と共に環を形成し；かつ
R13、R14、およびR15アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；スルホ；オキソ；アルキル；スルホアルキル；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリルアルキル；カルボキシ；カルボキシアルキル；グアニジニル；-OR16；-NR9R10；-N+R9R10RWA-；-SR16；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R16；-CO2R16；-CONR9R10；-SO2NR9R10；-PO(OR16)OR17；-PR9R10；-P+R9R10R11A-；-S+R9R10A-；および炭水化物残基からなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；
R13、R14、およびR15アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；ポリアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；4級ヘテロシクリルアルキル；アルキルアリールアルキル；アルキルヘテロシクリルアルキル；アルキルアンモニウムアルキル；アミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル；およびポリエーテルラジカルは選択的に、-O-；-NR9-；-N+R9R10A--；-S-；-SO-；-SO2-；-S+R9A--；-PR9-；-P+R9R10A--；-P(O)R9-；フェニレン；炭水化物残基；アミノ酸残基；ペプチド残基；またはポリペプチド残基で置き換えられた一つまたは複数の炭素を有していてもよく；
（i7）R16およびR17はR9およびMからなる群より独立に選択され；
（j7）R18はアルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アリールアルコキシカルボニル；およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
ただしR18アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；ヘテロシクリル；4級ヘテロシクリル；アリールアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アリールアルコキシカルボニル；およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルラジカルは選択的に、ハロゲン；-CN；オキソ；-OR9；-NR9R10；-N+R9R11R12A-；-SR9；-S(O)R9；-SO2R9；-SO3R9；-CO2R9；-CONR9R10；-SO2OM；-SO2NR9R10；-PR9R10；-P(OR13)OR14；-PO(OR16)OR17；および-C(O)OMからなる群より選択される一つまたは複数のラジカルで置換されていてもよく；
（k7）R19およびR20は水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
（l7）前述の（l1）と同じであり；
（m7）前述の（m1）と同じである。
【００６４】
もう一つの態様によれば、式I-1からI-24の化合物の置換基は下記のとおりである：
（a8）前述の（a7）と同じであり；
（b8）前述の（b7）と同じであり；
（c8）R5Aは
2005518347.tif 000038
であり
ただしR5は前述の（c7）の定義のとおりであり、tは1、2、3、4または5であり；
（d8）前述の（d7）と同じであり；
（e8）前述の（e7）と同じであり；
（f8）前述の（f7）と同じであり；
（g8）前述の（g7）と同じであり；
（h8）前述の（h7）と同じであり；
（i8）前述の（i7）と同じであり；
（j8）前述の（j7）と同じであり；
（k8）前述の（k7）と同じであり；
（l8）前述の（l7）と同じであり；
（m8）前述の（m7）と同じである。
【００６５】
もう一つの態様によれば、式I-1からI-24の化合物の置換基は下記のとおりである：
（a9）前述の（a8）と同じであり；
（b9）前述の（b8）と同じであり；
（c9）R5Aは
2005518347.tif 000039
であり
ただしR5は前述の（c8）の定義のとおりであり；
（d9）前述の（d8）と同じであり；
（e9）前述の（e8）と同じであり；
（f9）前述の（f8）と同じであり；
（g9）前述の（g8）と同じであり；
（h9）前述の（h8）と同じであり；
（i9）前述の（i8）と同じであり；
（j9）前述の（j8）と同じであり；
（k9）前述の（k8）と同じであり；
（l9）前述の（l8）と同じであり；
（m9）前述の（m8）と同じである。
【００６６】
もう一つの態様によれば、式I-1からI-24の化合物の置換基は下記のとおりである：
（a10）前述の（a8）と同じであり；
（b10）前述の（b8）と同じであり；
（c10）R5Aは
2005518347.tif 000040
であり
ただしR5は前述の（c8）の定義のとおりであり；
（d10）前述の（d9）と同じであり；
（e10）前述の（e9）と同じであり；
（f10）前述の（f9）と同じであり；
（g10）前述の（g9）と同じであり；
（h10）前述の（h9）と同じであり；
（i10）前述の（i9）と同じであり；
（j10）前述の（j9）と同じであり；
（k10）前述の（k9）と同じであり；
（l10）前述の（l9）と同じであり；
（m10）前述の（m9）と同じである。
【００６７】
好ましくは、前述の本発明の様々な態様のそれぞれにおいて、式I-1からI-24のそれぞれにおいて、ならびにベンゾチエピン中間体および生成物（スキーム1〜7に記載のベンゾチエピン7員環を含む）のそれぞれにおいて、下記の条件の少なくとも一つまたは複数が満たされる：
（1）ｊは1または2である。好ましくは、ｊは2である；および/または
（2）ベンゾチエピンの2位の置換基は、水素およびアルキルからなる群より独立に選択される。好ましくは、これらの置換基は水素である；および/または
（3）ベンゾチエピンの3位の置換基は、水素およびアルキルからなる群より独立に選択される。好ましくは、これらの置換基はC1〜6アルキルからなる群より独立に選択される。より好ましくは、これらの置換基はエチル、プロピルおよびブチルからなる群より選択される。さらにより好ましくは、（a）これらの3位置換基の一方はエチルであり、他方はn-ブチルであるか、または（b）これらの3位置換基はいずれもn-ブチルである；および/または
（4）ベンゾチエピンの5位の置換基はアリールまたは置換アリールである。好ましくは、アリールはメタおよび/またはパラ位で選択的に置換されたフェニルである。より好ましくは、フェニルのメタおよび/またはパラ位の置換はグルクロン酸化または-R5、-OR13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-NR13CO2R14、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13SOR14、-NR13SO2R14、-NR13SONR14R15、および-NR13SO2NR14R15（R5、R13、R14およびR15は前述の定義のとおりである）  からなる群より選択されるラジカルにより一置換されている；および/または
（6）R5AまたはR5Bの一つだけが水素である；および/または
（7）ベンゾチエピンのベンゾ環の一つまたは複数の置換基R6は、ハロゲン、-OR13および-NR13R14（R13およびR14は前述の定義のとおりである）からなる群より独立に選択される。好ましくは、ベンゾ環の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より独立に選択される。さらにより好ましくは、置換基はクロロ、メトキシおよびジメチルアミノからなる群より独立に選択される。
【００６８】
新規化合物の別の形
式I-1からI-24の化合物のファミリーには、（a）その立体異性体、（b）その薬学的に許容される塩、（c）その互変異性体、（d）その保護された酸および共役酸、ならびに（e）そのプロドラッグも含まれる。
【００６９】
（a）立体異性体
これらの化合物の立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物およびその組み合わせが含まれうるが、これらに限定されることはない。そのような立体異性体は通常の技術を用いて、鏡像異性出発原料を反応させることにより、または本発明の化合物の異性体を分離することにより、調製および分離することができる。異性体には幾何異性体が含まれうる。幾何異性体の例には、二重結合をはさんでのシス異性体またはトランス異性体が含まれるが、これらに限定されることはない。他の異性体も本発明の化合物に含まれることが企図される。異性体は純粋な形または前述の阻害剤の他の異性体との混合物のいずれで用いられてもよい。
【００７０】
（b）薬学的に許容される塩
本発明の化合物（式I-1からI-24）の薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩を形成するため、または遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩が含まれる。塩の性質は、薬学的に許容されるならば、重大ではない。式I-1からI-24の化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸系から選択することができる。有機酸の有機およびスルホン酸系の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、N-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸ならびにその組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００７１】
式I-1からI-24の化合物の適当な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られた塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、N-エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、N-エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、およびトリメチルアミンなどの一級、二級および三級アミン、環状アミンを含む置換アミンを含む有機塩基から作られた塩が含まれる。前述の塩は、例えば適当な酸または塩基を式I-1からI-24の化合物と反応させることにより、対応する本発明の化合物から通常の手段によって調製することができる。
【００７２】
（c）互変異性体
前述の化合物（式I-1からI-24）の互変異性体は本発明に含まれる。したがって、例えば（示していなくても）カルボニルはそのヒドロキシ互変異性体を含む。
【００７３】
（d）保護された酸および共役酸
これらの化合物（式I-1からI-24）の保護された酸には、エステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミドおよびスルホンアミドなどの保護された酸が含まれるが、これらに限定されることはない。したがって、例えば一級および二級アミンを式I-1からI-24の化合物のカルボン酸置換型と反応させて、プロドラッグとして有用でありうるアミドを生成することができる。好ましいアミンは、選択的に置換されたアミノチアゾール、選択的に置換されたアミノ-イソキサゾール、選択的に置換されたアミノピリジン、選択的に置換されたアニリン誘導体、選択的に置換されたスルホンアミド、選択的に置換されたアミノカルボン酸などを含む複素環アミンである。エステル、ヒドロキシアミノ誘導体およびスルホンアミドは、当業者には公知の方法により酸から調製することができる。
【００７４】
（e）プロドラッグ
本発明は式I-1からI-24の化合物のプロドラッグを含む。
【００７５】
用量および治療法
式I-1からI-24の化合物の用量レベルは、典型的には一日に約0.001mgから約10,000mg、好ましくは一日に約0.005mgから約1,000mg、より好ましくは一日に約0.008mgから約100mg、さらにより好ましくは一日に約0.05mgから約50mgである。一日あたりmg/kgの用量基準では、単回または分割投与のいずれでも、用量は典型的には約0.001/75mg/kgから約10,000/75mg/kg、好ましくは約0.005/75mg/kgから約1,000/75mg/kg、より好ましくは約0.008/75mg/kgから約100/75mg/kg、さらにより好ましくは約0.05/75mg/kgから約50/75mg/kgの範囲である。
【００７６】
各薬物の一日の全用量を単回用量で、または複数回の分割用量で患者に投与することができる。典型的には、分割用量は一日に二回から六回、好ましくは一日に二回から四回、さらにより好ましくは一日に二回から三回投与することができる。用量は、即時放出型でもよく、または高脂血症状態に対して望ましい制御を得るのに十分有効な持続放出型でもよい。
【００７７】
本発明の組み合わせおよび組成物で高脂血症状態もしくは障害を予防、治療、軽減、もしくは改善する、またはそうではなく高い血中（もしくは血漿）コレステロールレベルに対して防御もしくは治療するための投与法は、様々な因子に従って選択される。これらの因子には、対象の血液型、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、用いる特定の阻害剤の活性、有効性、薬物動態および毒物学的性状などの薬理学的要素、薬物送達系を用いるかどうか、ならびに阻害剤を他の活性成分と併用するかどうかが含まれるが、これらに限定されることはない。したがって、実際に用いる投与法は大きく変動し、したがって前述の好ましい投与法から逸脱することもある。
【００７８】
高脂血症状態または障害を患っている患者の初期治療は、前述の用量で開始することができる。治療は一般的に、高脂血症状態または障害が制御されるか、または消失するまで、数週間から数ヶ月または数年の期間にわたり、必要に応じて継続すべきである。本明細書に開示される化合物の組み合わせによる治療を受けている患者を、例えば当技術分野において公知の任意の方法で血清LDLおよび総コレステロールレベルを測定することにより日常的に監視して、併用療法の有効性を評価することができる。そのようなデータを連続または間欠的に分析することにより、治療中に治療法を改変して、各種阻害剤の治療上有効な最適量を適当な期間、任意の時点で投与することができる。このように、治療法/投与計画を治療経過中に合理的に改変して、治療上満足できる有効性を示す最低量の阻害剤を投与し、かつ高脂血症状態を首尾よく治療するか、またはそうではなく改善するために必要な期間だけ投与を続けることができる。当然のことながら、高脂血症状態を望ましい制御下に保つための維持投与を必要に応じて設けることもできる。
【００７９】
薬学的組成物
前述の状態および障害の予防または治療のために、本発明の化合物（式I-1からI-24）を化合物自体として投与することができる。または、薬学的に許容される塩は親化合物に比べて水溶性が高いため、医学への適用に特に適している。
【００８０】
本発明の化合物は、薬学的組成物の形で許容される担体と共に投与することもできる。担体は組成物の他の成分と適合性であるという意味で許容されるものでなければならず、受容者に対して耐容できないほど有害であってはならない。担体は固体でも液体でも、または両方でもよく、好ましくは化合物と共に単位用量組成物、例えば錠剤として製剤され、組成物は剤形の全重量の約0.05重量％から約95重量％の活性化合物を含むことができる。高脂血症状態の治療に有用な他の化合物を含む、他の薬理活性物質も存在しうる。
【００８１】
本発明の活性化合物は、いかなる適当な経路でも、好ましくはそのような経路に適合させた薬学的組成物の形で、所期の治療のための治療上有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば経口、舌下、鼻内、肺内、粘膜、非経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所投与することができる。単位用量製剤、特に錠剤またはカプセル剤などの経口投与可能な単位用量製剤は一般に、例えば約0.001から約500mg、好ましくは約0.005mgから約100mg、より好ましくは約0.01から約50mgの活性成分を含む。薬学的に許容される塩の場合、活性成分についての前述の重量は塩由来の薬学的に活性なイオンの重量を意味する。
【００８２】
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、ペースト剤、液剤、シロップ剤または他の液体剤形の形であってもよい。薬学的組成物は好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形で製造する。口から投与する場合、化合物は、例えば乳糖、ショ糖、デンプン末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに/またはポリビニルアルコールと混合し、次いで都合よく投与するために錠剤化またはカプセル化してもよい。
【００８３】
本発明の化合物の経口送達には、当技術分野において公知のとおり、メカニズムはいくつでもよいが、これにより胃腸管に薬物を即時送達または遅延もしくは持続送達するための製剤が含まれる。即時送達製剤には経口液剤、経口懸濁剤、高速溶解錠剤またはカプセル剤、舌下錠、崩壊錠などが含まれるが、これらに限定されることはない。遅延または持続送達製剤には、小腸のpH変化に基づく剤形からの活性成分のpH感受性放出、錠剤もしくはカプセル剤の低速浸食、製剤の物理的性質に基づく胃内貯留、腸管粘膜層への剤形の生体付着（bioadhesion）、または剤形からの活性薬物の酵素による放出が含まれるが、これらに限定されることはない。所期の効果は、剤形の操作によって活性薬物分子が作用部位（例えばASBT阻害剤の場合には回腸）に送達される時間を延長することである。したがって、腸溶製剤および腸溶制御放出製剤は本発明の範囲内である。適当な腸溶コーティングには、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマーが含まれる。そのような遅延または持続送達製剤は好ましくは、それらが回腸に達した時点では分散型である。適当なコーティングの他の例には、GI管の所望の部位で活性成分を放出するのに十分な厚さで提供される、オイドラギット（Eudragit）Sとして知られる製品が含まれる。好ましくは、オイドラギットSコーティングの場合、コーティングの厚さは約10から約50ミクロン、より好ましくは約20から約45ミクロン、さらにより好ましくは約25から約43ミクロン、最も好ましくは約30から約40ミクロンである。オイドラギットSのコーティングはオイドラギットLとして知られる他のコーティング材料と組み合わせることもできる。オイドラギットSおよび/またはオイドラギットLでコーティングした錠剤などの一つまたは複数のASBT阻害剤の製剤は、当業者であれば容易に製剤することができる。
【００８４】
経口投与に適した薬学的組成物は、それぞれが少なくとも一つの本発明の化合物のあらかじめ決められた量を含む、カプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ、もしくは錠剤などの分離した単位で；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油もしくは油中水型乳剤として提供することができる。示されているとおり、そのような組成物は、一つまたは複数の阻害剤と担体（一つまたは複数の補助成分を構成してもよい）とを結合させる段階を含む、薬学のいかなる適当な方法によっても調製することができる。一般に、組成物は一つまたは複数の阻害剤を液体もしくは微粒子固体担体、または両方と均質かつ密接に混合し、次いで必要があれば生成物を成形することによって調製する。例えば、錠剤は阻害剤の粉末または顆粒を、選択的に一つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形して調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および/または一つもしくは複数の界面活性/分散剤と選択的に混合した粉末または顆粒などの流動性の化合物を、適当な機器で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、例えば、適当な機器で粉末化合物を整形することにより製造することができる。
【００８５】
経口投与用の液体剤形には、水などの当技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤を含む、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれうる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、ならびに甘味料、調味料および着香料などの補助剤も含むことができる。
【００８６】
口腔内（舌下）投与に適した薬学的組成物には、調味基剤、通常はショ糖中の本発明の化合物、およびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中の阻害剤を含む香錠が含まれる。
【００８７】
例えば、非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張滅菌注射液剤または懸濁剤の形であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用の製剤で用いるために前述した、一つまたは複数の担体または希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または様々な緩衝剤に溶解してもよい。他の補助剤および投与様式は薬学分野において広く知られている。
【００８８】
薬学的に許容される担体には前述およびそれに類似のすべてが含まれる。本発明の薬学的組成物は、成分を混合するなどのいかなる公知の薬学技術によっても調製することができる。有効な製剤および投与法に関する前述の考察は当技術分野において公知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Hoover, John E., 「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン(1975)；Libermanら編、「Pharmaceutical Dosage Forms」、Marcel Decker、ニューヨーク州ニューヨーク(1980)；およびKibbeら編、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」 (第3版), American Pharmaceutical Association、ワシントン(1999)；「米国薬局方」（第21改訂-USP XXI）国民医薬品集（第16版-XVI）、United States Pharmacopeial Convention,Inc.、メリーランド州ロックビル(1985)およびその最新版；ならびに「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第16版、Arthur Osol, Editor and Chairman of the Editorial Board, Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン(1980)およびその最新版に記載されている。
【００８９】
使用法
本発明は、対象における一つまたは複数の高脂血症状態の治療法も含む。一つのそのような方法は、それを必要としている対象に、一つまたは複数の式I-1からI-24の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【００９０】
本発明は、対象における胆石の治療法もさらに含む。胆石治療のための例示的方法は、それを必要としている対象に、一つまたは複数の式I-1からI-24の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【００９１】
本発明の方法および化合物は高脂血症の予防または治療において単独で、または当業者には公知の別の治療法および/もしくは化合物と共に用いることができる。または、本明細書に記載の方法および化合物は、部分的または完全に併用療法で用いることもできる。例として、化合物は単独で、またはHMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸、および/もしくはプロブコールなどの、他の高脂血症治療薬と共に用いることもできる。前述の併用治療薬はキットで提供することもできる。
【００９２】
用語
本明細書において用いられる様々な用語を以下に定義する。
【００９３】
本発明またはその好ましい態様の要素を紹介するとき、冠詞「a」、「an」、「the」、および「said」は一つまたは複数の要素があることを意味するよう意図される。「含む（comprising）」、「含む（including）」および「有する（having）」なる用語は包括的であることが意図され、挙げられた要素以外の別の要素がありうることを意味する。
【００９４】
本明細書において用いられる「対象」なる用語は、哺乳動物（例えばヒトおよび動物）を含む。
【００９５】
「治療」なる用語は、高脂血症または高脂血症に関連する状態を含むが、これらに限定されることはない、対象の医学的状態を直接または間接的に改善するためのいかなるプロセス、行動、適用、または治療法等も含まれる。
【００９６】
「予防（prophylaxis）」および「予防（prevention）」なる用語は、個人における臨床上明白な高脂血症状態もしくは障害の発生を完全に予防すること、または高脂血症状態もしくは障害の症状発現前の明白な段階の発生を予防することを含む。これらの用語は、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症などであるが、これらに限定されることはない、高脂血症状態または障害を発症するリスクが高い対象の予防的治療を含む。
【００９７】
「併用療法」または「組み合わせ療法（co-therapy）」なる用語は、高脂血症状態および/または障害、例えばアテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するための、複数の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、固定比の活性成分を有する単一のカプセル、または各阻害剤の複数の別々のカプセルなどの、実質的に同時様式での複数の治療薬の同時投与を含む。加えて、そのような投与は各種治療薬の連続様式での使用を含む。いずれの場合にも、治療法は高脂血症状態の治療において薬物の組み合わせの有益な効果を提供すると考えられる。
【００９８】
「治療上有効な」なる句は、高脂血症状態または障害の重症度改善の目標を達成する一方で、所与の治療に関連する有害副作用を回避または最小化する、投与した各薬物の量を意味する。
【００９９】
「薬学的に許容される」なる用語は、対象となる項目が薬学的製品中で使用するのに適当であることを意味する。
【０１００】
「プロドラッグ」なる用語は、対象に投与され、吸収された後に、インビボで活性種に変換される薬物前駆体である化合物を含む。インビボでの活性種への変換は、典型的には代謝的変換などのいくつかの過程を経て起こる。プロドラッグの一例は、活性化合物のアシル化体である。
【０１０１】
「ASBT阻害剤」なる用語は、ヒトのものを示す、哺乳動物の腸から循環系への胆汁酸の吸収を阻害することができる化合物を含む。これは、胆汁酸の糞便中排泄を増加させること、ならびにコレステロールおよびコレステロールエステルの血漿または血清中濃度を低下させること、特にLDLおよびVLDLコレステロールを低下させることを含む。
【０１０２】
「アルキル」なる用語を単独または「ハロアルキル」および「ヒドロキシアルキル」などの他の用語中のいずれかで用いる場合、これは1から約20個の炭素原子、好ましくは1から約12個の炭素原子を有する直鎖または分枝ラジカル、より好ましくは1から約6個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカル、さらにより好ましくは1から3個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを含む。そのようなラジカルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１０３】
「アルケニル」なる用語を単独または「アリールアルケニル」などの他の用語中のいずれかで用いる場合、これは2から約20個の炭素原子、好ましくは2から約12個の炭素原子を有するラジカル中に少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝ラジカル、より好ましくは2から約6個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルを含む。アルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１０４】
「アルケニル」および「低級アルケニル」なる用語は、「シス」および「トランス」配位、または「E」および「Z」配位を有するラジカルを含む。
【０１０５】
「アルキニル」なる用語は、2から約20個の炭素原子、または好ましくは2から約12個の炭素原子を有する直鎖または分枝ラジカル、より好ましくは2から約10個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカル、最も好ましくは2から約6個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。そのようなラジカルの例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【０１０６】
「シクロアルキル」なる用語は、3から約12個の炭素原子を有する飽和炭素環ラジカル、より好ましくは3から約10個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」ラジカルを含むが、これらに限定されることはない。そのようなラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。「シクロアルキル」なる用語は、シクロアルキル環が炭素環原子をベンゾチエピンの7員複素環と共有しているスピロ系をさらに含む。
【０１０７】
「シクロアルケニル」なる用語は、少なくとも一つの二重結合を有し、3から12個の炭素原子を有する不飽和炭素環ラジカル、より好ましくは4から約10個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカルを含むが、これらに限定されることはない。二つの二重結合（共役でも共役でなくてもよい）を含む部分的不飽和炭素環ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、「シクロアルキルジエニル」と呼ぶことができる。シクロアルケニルラジカルの例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１０８】
「ハロ」および「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子を含むが、これらに限定されることはない。「ハロアルキル」なる用語は、任意の一つまたは複数のアルキル炭素原子がハロゲン原子で置換されたラジカルを含む。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルが含まれる。一例として、モノハロアルキルラジカルはラジカル中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有することができる。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは複数の同じまたは異なるハロゲン原子を有することができる。「低級ハロアルキル」には、1から6個の炭素原子を有するラジカルが含まれる。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。「過フルオロアルキル」には、すべての水素原子がフルオロ原子で置き換えられたアルキルラジカルが含まれる。例にはトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
【０１０９】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、好ましくは1から約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルラジカル、より好ましくは1から6個の炭素原子を有する「低級ヒドロキシアルキル」ラジカル、さらにより好ましくは1から3個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキルラジカルであって、一つまたは複数の炭素原子が一つまたは複数のヒドロキシルラジカルで置換されたラジカルを含むが、これらに限定されることはない。そのようなラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【０１１０】
「アリール」なる用語は、一つまたは複数の環を含む炭素環芳香族系であって、そのような環は側鎖として結合されていてもよく、または縮合していてもよく、これらに限定されることはない。「アリール」なる用語は、シクロペントジエニルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルおよびアントラセニルなどの芳香族ラジカルが含まれる。さらに、「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの1から3個の置換基を選択的に有していてもよい。
【０１１１】
「ヘテロシクリル」なる用語は、飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環状ラジカルであって、ヘテロ原子は窒素、硫黄、酸素またはその組み合わせであってもよいラジカルを含むが、これらに限定されることはない。好ましいヘテロシクリルには、3〜10員環ヘテロシクリル、特に5〜8員環ヘテロシクリルが含まれるが、これらに限定されることはない。飽和複素環ラジカルの例には、1から4個の窒素原子を含む3から6員単環式飽和複素環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル）；1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む3から6員飽和単環式複素環基（例えば、モルホリニル）；1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む3から6員飽和単環式複素環基（例えば、チアゾリジニル）が含まれる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる、不飽和複素環ラジカルの例には、1から4個の窒素原子を含む5から6員不飽和単環式ヘテロシクリル基、例えばピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル）；1から5個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル）；1個の酸素原子を含む3から6員不飽和単環式複素環基、例えばピラニル、2-フリル、3-フリルなど；1個の硫黄原子を含む5から6員不飽和単環式複素環基、例えば2-チエニル、3-チエニルなど；1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む5から6員不飽和単環式複素環基、例えばイソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル）；1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル）；1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む5から6員不飽和単環式複素環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル）；1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル）などが含まれる。この用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと縮合しているラジカルも含む。そのような二環式縮合ラジカルの例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」基は、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの1から3個の置換基を選択的に有していてもよい。「ヘテロシクリル」なる用語は、すべての位置の異性体を含む。
【０１１２】
「ヘテロアリール」ラジカルには、縮合または非縮合ラジカル、特に3〜10員縮合または非縮合ラジカルが含まれうるが、これらに限定されることはない。ヘテロアリールラジカルの好ましい例には、ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル、およびピラジニルが含まれる。より好ましいヘテロアリールラジカルは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルまたはピラジニルなどの、硫黄、窒素および酸素から選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールである。「ヘテロアリール」なる用語は、完全に不飽和のヘテロシクリルを含むが、これに限定されることはない。「ヘテロアリール」なる用語は、すべての位置の異性体を含む。
【０１１３】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリール」のいずれにおいても、目的分子への結合点は環内のヘテロ原子でも、他の部位でもよい。
【０１１４】
「チアゾリル」なる用語は、すべての位置の異性体を含むが、これらに限定されることはない。異性体が可能な、複数の環ヘテロ原子を含むすべての他のヘテロシクリルおよびヘテロアリールにおいて、そのような異性体は前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの定義に含まれる。
【０１１５】
「4級ヘテロシクリル」なる用語は、一つまたは複数のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄、リンまたは酸素がそれが正に荷電されるような数の結合を有しているヘテロシクリルを含むが、これらに限定されることはない（したがって、この用語は3級および4級両方の正に荷電した構造を含むことが意図される）。4級ヘテロシクリルの目的分子への結合点はヘテロ原子でも、他の部位でもよい。
【０１１６】
「4級ヘテロアリール」なる用語は、一つまたは複数のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄、リンまたは酸素がそれが正に荷電されるような数の結合を有しているヘテロアリールを含むが、これらに限定されることはない（したがって、この用語は3級および4級両方の正に荷電した構造を含むことが意図される）。4級ヘテロアリールの目的分子への結合点はヘテロ原子でも、他の部位でもよい。
【０１１７】
「オキソ」なる用語は二重結合を有する酸素を含むが、これらに限定されることはない。
【０１１８】
「ポリアルキル」なる用語は、約20,000gまで、より好ましくは約10,000gまで、最も好ましくは約5,000gまでの分子量を有する分枝または直鎖炭化水素鎖を含むが、これらに限定されることはない。
【０１１９】
「ポリエーテル」なる用語は、約20,000gまで、より好ましくは約10,000gまで、最も好ましくは約5,000gまでの分子量を有する、一つまたは複数の炭素が酸素で置き換えられているポリアルキルを含むが、これらに限定されることはない。
【０１２０】
「ポリアルコキシ」なる用語は、約20,000gまで、より好ましくは約10,000gまで、最も好ましくは約5,000gまでの分子量を有する、酸化アルキレンのポリマーを含むが、これらに限定されることはない。
【０１２１】
「炭水化物残基」なる用語は、約20,000gまでの分子量を有していてもよい、単糖、二糖、三糖、四糖および多糖であるが、これらに限定されることはない炭水化物由来の残基、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはキトサン残基；3から7個の炭素原子を有し、DまたはL系に属するアルドースおよびケトース由来の化合物；アミノ糖；糖アルコール；ならびに糖酸を含むが、これらに限定されることはない。そのような炭水化物の非限定的具体例には、グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリセリンアルデヒド、セドへプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、3-アミノ-1,2-プロパンジオール、グルカル酸およびガラクタル酸が含まれる。
【０１２２】
「ペプチド残基」なる用語は、約100アミノ酸単位までを含むポリアミノ酸残基を含むが、これらに限定されることはない。
【０１２３】
「ポリペプチド残基」なる用語は、約100アミノ酸単位から約1000アミノ酸単位、より好ましくは約100アミノ酸単位から約750アミノ酸単位、さらにより好ましくは約100アミノ酸単位から約500アミノ酸単位を含むポリアミノ酸残基を含むが、これらに限定されることはない。
【０１２４】
「アルキルアンモニウムアルキル」なる用語は、-NH2基または一、二もしくは三置換アミノ基であって、そのいずれかが目的分子に結合されたアルキルに結合された基を含むが、これらに限定されることはない。
【０１２５】
「スルホ」なる用語は、-SO2-基、-SO3H基、およびその塩を含むが、これらに限定されることはない。
【０１２６】
「スルホアルキル」なる用語は、スルホネート基が結合されたアルキル基であって、前記アルキルが目的分子に結合された基を含むが、これらに限定されることはない。
【０１２７】
「アラルキル」なる用語は、アリール置換アルキルラジカル、好ましくは1から6個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合されたアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカル、さらにより好ましくは1から3個の炭素原子を有するアルキル部分に結合されたフェニルを有する低級アラルキルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。そのようなラジカルの例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル、およびハロアルコキシで選択的に置換されていてもよい。「アリールアルケニル」なる用語は、アリール置換アルケニルラジカルを含む。好ましいアリールアルケニルラジカルは、1から10個の炭素原子を有するアルケニルラジカルに結合されたアリールラジカルを有する「低級アリールアルケニル」ラジカルである。
【０１２８】
「ヘテロシクリルアルキル」なる用語は、一つまたは複数のヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。好ましいヘテロシクリルアルキルラジカルは、1から10個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合された一つまたは複数のヘテロシクリル基を有する「低級ヘテロシクリルアルキル」ラジカルである。
【０１２９】
「ヘテロアリールアルキル」なる用語は、一つまたは複数のヘテロアリール基で置換されたアルキルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。好ましいヘテロアリールアルキルラジカルは、1から10個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合された一つまたは複数のヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルキル」ラジカルである。
【０１３０】
「4級ヘテロシクリルアルキル」なる用語は、一つまたは複数の4級ヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。好ましい4級ヘテロシクリルアルキルラジカルは、1から10個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合された一つまたは複数の4級ヘテロシクリル基を有する「低級4級ヘテロシクリルアルキル」ラジカルである。
【０１３１】
「4級ヘテロアリールアルキル」なる用語は、一つまたは複数の4級ヘテロアリール基で置換されたアルキルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。好ましい4級ヘテロアリールアルキルラジカルは、1から10個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合された一つまたは複数の4級ヘテロアリール基を有する「低級4級ヘテロアリールアルキル」ラジカルである。
【０１３２】
「アルキルヘテロアリールアルキル」なる用語は、一つまたは複数のアルキル基で置換されたヘテロアリールアルキルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。好ましいアルキルヘテロアリールアルキルラジカルは、1から10個の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級アルキルヘテロアリールアルキル」ラジカルである。
【０１３３】
「アルコキシ」なる用語は、メトキシラジカルなどの酸素によって目的分子に結合されたアルキルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。より好ましいアルコキシラジカルは、1から6個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが含まれる。
【０１３４】
「カルボキシ」なる用語は、カルボキシ基、-CO2H、およびその塩を含むが、これらに限定されることはない。
【０１３５】
「カルボキシアルキル」なる用語は、一つまたは複数のカルボキシ基で置換されたアルキルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。好ましいカルボキシアルキルラジカルは、1から6個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合された一つまたは複数のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。
【０１３６】
「カルボキシヘテロシクリル」なる用語は、一つまたは複数のカルボキシ基で置換されたヘテロシクリルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。
【０１３７】
「カルボキシヘテロアリール」なる用語は、一つまたは複数のカルボキシ基で置換されたヘテロアリールラジカルを含むが、これらに限定されることはない。
【０１３８】
「カルボアルコキシアルキル」なる用語は、一つまたは複数のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキルラジカルを含むが、これらに限定されることはない。好ましいカルボアルコキシアルキルラジカルは、1から6個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合された一つまたは複数のアルコキシカルボニル基を有する「低級カルボアルコキシアルキル」ラジカルである。
【０１３９】
「カルボキシアルキルアミノ」なる用語は、一または二置換されたアミノラジカルを含むが、これらに限定されることはない。組み合わせて、例えば「アルキルアリール」または「アリールアルキル」で用いる場合、前述の個々の「アルキル」および「アリール」なる用語は前述の意味を有する。
【０１４０】
「アシル」なる用語は、カルボキシ基のヒドロキシが除去された有機酸基を含むが、これらに限定されることはない。アシル基の例にはアセチルおよびベンゾイルが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１４１】
「ヒドロカルビル」なる用語は、元素の炭素および水素だけからなるラジカルを意味する。これらのラジカルには、例えばアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、およびアリール部分が含まれる。これらのラジカルには、アルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどの、他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、およびアリール部分も含まれる。好ましくは、これらの部分は1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素または1〜6個の炭素を含む。
【０１４２】
「置換ヒドロカルビル」なる用語は、ハロゲン、酸素、窒素、硫黄およびリンなどであるが、これらに限定されることはない、炭素以外の少なくとも一つの原子を含む基で置換されたヒドロカルビルラジカルを意味する。そのような置換ヒドロカルビルの例には、メトキシ、エトキシ、およびブトキシなどの低級アルコキシ；クロロおよびフルオロなどのハロゲン；エーテル；アセタール；ケタール；エステル；フリルおよびチエニルなどのヘテロシクリル；アルカノキシ；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；アシル；アシルオキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；ならびにアミドなどであるが、これらに限定されることはない基で置換されたヒドロカルビルラジカルが含まれる。置換ヒドロカルビルには、炭素鎖原子が窒素、酸素、硫黄、またはハロゲンなどのヘテロ原子で置き換えられているヒドロカルビルラジカルも含まれる。
【０１４３】
「糖保護基」なる用語は、所与の糖の一つまたは複数のヒドロキシ基上の保護基を意味する。そのような「糖保護基」の例には、アセチル、トリアルキルシリル、アルキル（例えばメチル）、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、テトラヒドロピラニル（THP）などが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１４４】
本明細書において用いられる略語は下記の意味を有する：
2005518347.tif 000041
【０１４５】
生物学的評価
本発明の化合物の阻害剤濃度を下記のアッセイ法によって定量する。これらのアッセイ法はインビトロおよび動物モデルで実施する。
【０１４６】
H14細胞における[14C]-タウロコール酸塩（TC）のASBT仲介性取り込みを阻害する化合物のインビトロアッセイ法
ヒトASBTのcDNAでトランスフェクトしたベビーハムスター腎細胞（BHK）（H14細胞）を96穴トップカウント（Top-Count）組織培養プレートに60,000細胞/ウェル（播種から24時間以内にアッセイ法を実施する）、30,000細胞/ウェル（播種から48時間以内にアッセイ法を実施する）、および10,000細胞/ウェル（播種から72時間以内にアッセイ法を実施する）で播種する。
【０１４７】
アッセイ当日、細胞単層を100mLのアッセイ緩衝液（4.5g/Lのグルコースおよび0.2％（w/v）の無脂肪酸ウシ血清アルブミン（(FAF)BSA）を含むダルベッコ改良イーグル培地で一回ゆるやかに洗浄する。各ウェルに、アッセイ緩衝液中2倍濃度の試験化合物50mLをアッセイ緩衝液中6mMの[14C]-タウロコール酸塩50mL（最終濃度3mMの[14C]-タウロコール酸塩）と共に加える。細胞培養プレートを37℃で2時間インキュベートした後、各ウェルを4℃の0.2％（w/v）(FAF)BSAを含むダルベッコのリン酸緩衝化食塩水（PBS）100mLで二回ゆるやかに洗浄する。次いで、ウェルを4℃の(FAF)BSAを含まないPBS 100mLで一回ゆるやかに洗浄する。各200mLの液体にシンチレーション計数用の液を加える。プレートを熱シールし、室温で30分間振盪後、各ウェル中の放射能の量をパッカード（Packard）トップカウント装置で測定する。
【０１４８】
[14C]-アラニンの取り込みを阻害する化合物のインビトロアッセイ法
アラニン取り込みアッセイ法を、標識タウロコール酸塩の代わりに標識アラニンを用いる以外はタウロコール酸塩アッセイ法と同じ様式で実施する。
【０１４９】
ラット回腸における[14C]-タウロコール酸塩の胆汁中への取り込みを阻害する化合物のインビボアッセイ法
（Uneら「Metabolism of 3α,7β-dihydroxy-7β-methyl-5β-cholanoic acid and 3α,7β-dihydroxy-7α-methyl-5β-cholanoic acid in hamsters」、Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 833, pp. 196-202 (1985)を参照されたい）。
【０１５０】
雄ウィスターラット（200〜300g）をイナクチン100mg/kgで麻酔する。胆管に長さ10インチのPE10管を挿管する。小腸を露出し、ガーゼパッド上に置く。カニューレ（1/8インチルアーロック、先細雌アダプター）を小腸と盲腸の分岐点から12cmの部位で挿入する。この同じ分岐点から4cmの部位で切り込みを入れる（長さ8cmの回腸を用いて）。温ダルベッコリン酸緩衝化食塩水（pH6.5、「PBS」）20mLを用いて腸の部分を洗浄する。長さ20cmのシリコン管（内径0.02インチ×外径0.037インチ）を遠位開口部に挿管する。近位のカニューレを蠕動ポンプに接続し、腸を温PBSにより0.25ml/分で20分間洗浄する。腸管部分の温度を継続的に監視する。
【０１５１】
実験開始時に、対照試料（0.05mi/mLの[14C]-タウロコール酸塩および5mMの冷タウロコール酸塩）2.0mLを腸管部分に3mLシリンジを用いて注入し、胆汁試料採取を開始する。対照試料を0.25ml/分の速度で21分間灌流する。胆汁試料画分を手順の最初の27分間は3分ごとに採取する。21分間の試料灌流後、回腸ループを温PBS 20mLで洗浄（30mLシリンジを用いて）し、次いでループを温PBS（0.25ml/分）で21分間洗浄する。前述と同様であるが、試験化合物を同様に投与する（21分間投与後、21分間洗浄）二回目の灌流を開始し、胆汁を最初の27分間は3分ごとに採取する。必要があれば、対照試料を含む三回目の灌流を前述と同様に行う。
【０１５２】
肝コレステロール濃度（HEPATIC CHOL）の測定
肝組織を秤量し、クロロホルム：メタノール（2：1）中でホモジナイズする。ホモジナイズし、遠心沈降した後、上清を分離し、窒素下で乾燥する。Allain, C. A.ら、Clin. Chem. 20, 470 (1974)に記載のとおりに、残渣をイソプロパノール中に溶解し、コレステロールオキシダーゼおよびペルオキシダーゼの組み合わせを用いて、コレステロール含有量を酵素的に測定する。
【０１５３】
肝HMG CoAレダクターゼ活性（HMG COA）の測定
肝試料をリン酸塩/ショ糖緩衝液中でホモジナイズした後、遠心分離して、肝ミクロソームを調製する。最終のペレット状物質を緩衝液中に再懸濁し、一定量を14C-HMG-CoA（Dupont-NEN）存在下、37℃で60分間インキュベートし、HMG CoAレダクターゼ活性をアッセイする。6N HClを加えて反応停止した後、遠心分離する。上清の一定量を薄層クロマトグラフィで分離し、酵素生成物に対応するスポットをプレートから掻き取る。抽出し、シンチレーション計数により放射能を定量する。（Akerlund, J.およびBjorkhem, I.、J. Lipid Res. 31, 2159 (1990)を参照されたい）。
【０１５４】
血清コレステロール（SER.CHOL、HDL-CHOL、TGIおよびVLDL+LDL）の定量
血清総コレステロール（SER.CHOL）をワコーファインケミカルズ（Wako Fine Chemicals）（ヴァージニア州リッチモンド）から市販のキット；コレステロールCll、カタログ番号276-64909を用いて酵素的に測定する。HDLコレステロール（HDL-CHOL）を、シグマケミカル社（Sigma Chemical Co.）HDLコレステロール試薬、カタログ番号352-3（硫酸デキストラン法）を用いてVLDLおよびLDLを沈殿させた後に、この同じキットを用いてアッセイする。血清総トリグリセリド（ブランク）（TGI）をシグマケミカル社GPO-Trinder、カタログ番号337-Bを用いて酵素的にアッセイする。VLDLおよびLDL（VLDL+LDL）コレステロール濃度を、総コレステロールとHDLコレステロールとの差として計算する。
【０１５５】
肝コレステロール7α-ヒドロキシラーゼ活性（7α-OHアーゼ）の測定
肝試料をリン酸塩/ショ糖緩衝液中でホモジナイズした後、遠心分離して、肝ミクロソームを調製する。最終のペレット状物質を緩衝液中に再懸濁し、一定量をNADPH存在下、37℃で5分間インキュベートし、コレステロール7α-ヒドロキシラーゼ活性をアッセイする。石油エーテル中に抽出した後、有機溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル/メタノールに溶解する。抽出物の一定量をC18逆相HPLCカラムに注入して酵素生成物を分離し、溶出した物質を240nmのUV検出を用いて定量する。（Horton, J. D.ら、J. Clin. Invest. 93, 2084 (1994)を参照されたい）。
【０１５６】
ラット強制栄養法アッセイ法
ASBT阻害剤を雄ウィスターラット（275〜300g）に経口強制栄養法を用いて投与する。薬物または媒体（0.2％トゥイーン80水溶液）を体重1キログラムあたり最終量2mL中様々な用量で、一日一回（午前9:00〜10:00）4日間投与する。治療期間の最後の48時間、全糞便試料を採取し、下記の酵素アッセイ法を用いて胆汁酸含有量を分析する。治療群のラットの糞便胆汁酸（FBA）濃度の上昇を、媒体群のラットの平均FBA濃度と比較することにより、化合物の有効性を評価する。
【０１５７】
糞便胆汁酸濃度（FBA）の測定
個々に飼育したハムスターから全糞便排出量を24または48時間採取し、窒素気流下で乾燥し、粉砕し、秤量する。約0.1gを量り分け、有機溶媒（ブタノール/水）中に抽出する。分離および乾燥後、残渣をメタノールに溶解し、存在する胆汁酸の量を、NADを還元する3α-ヒドロキシステロイドステロイドデヒドロゲナーゼの胆汁酸との反応を用いて酵素的に測定する。（Mashige, F.ら、Clin. Chem. 27, 1352 (1981)を参照されたい）。
【０１５８】
ウサギ刷子縁膜小胞（BBMV）における[3H]タウロコール酸塩取り込み
ウサギ回腸刷子縁膜を凍結回腸粘膜からMalathiらによって記載されたカルシウム沈殿法によって調製する（Biochimica Biophysica Acta, 554, 259 (1979)を参照されたい）。タウロコール酸塩測定法は、アッセイ量が100μLではなく200μLである以外は、基本的にKramerら（参照：(1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93）によって記載されたとおりである。要するに、2μM[3H]-タウロコール酸塩（0.75μCi）、20mMトリス、100mM塩化ナトリウム、100mMマンニトールを含む溶液（pH7.4）190μLを、刷子縁膜小胞（タンパク質60〜120μg）10μLと共に、室温で5秒間インキュベートする。ボルテックスにかけながらBBMVを加えることによってインキュベーションを開始し、氷冷緩衝液（20mMヘペス-トリス、150mM KCl）5mLを加えて反応停止した直後、ナイロンフィルター（0.2μm孔）を通してろ過し、停止緩衝液5mLでさらに洗浄する。
【０１５９】
アシル-CoA；コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）
ハムスター肝およびラット腸ミクロソームを組織から、前述のとおりに調製し（J. Biol. Chem. 255, 9098 (1980)参照）、ACAT酵素の原料として用いる。アッセイ法は0.25％BSAおよびミクロソームタンパク質200μgを含む50mMリン酸ナトリウム、2mM DTT、pH7.4緩衝液中、24μMのオレオイル-CoA（0.05μCi）を含む2.0mLのインキュベーションからなる。アッセイはオレオイル-CoAの添加によって開始する。反応を37℃で5分間進め、クロロホルム/メタノール（2：1）8.0mLの添加によって停止する。抽出液に、クロロホルムメタノール中、オレイン酸コレステロール125μgを加えて担体として作用させ、抽出液の有機層と水層とを徹底的にボルテックスした後の遠心分離により分離する。クロロホルム層を乾燥し、次いでシリカゲル60の薄層クロマトグラフィプレートに吸着させ、ヘキサン/エチルエーテル（9：1）中で展開する。パッカードinstaイメージャー（instaimager）を用いて薄層クロマトグラフィプレート上のオレイン酸コレステロールのスポットに取り込まれた放射能の量を測定することにより、生成したコレステロールエステルを定量する。
【０１６０】
前述の方法および機器には本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を加えることができるため、前述の記載に含まれるものはすべて例示的なものであり、限定的な意味ではないと解釈されることが意図される。本明細書において言及されるすべての文書、書籍、特許、引用文献および出版物は、その全体が詳細にすべて記載されているかのごとく参照として明確に組み込まれる。
【０１６１】
脂質低下薬を評価するためのイヌモデル
Marshall飼育場などの供給業者から体重6〜12kgの雄ビーグル犬を入手する。それぞれのイヌを一日一回2時間給餌し、水は自由に与える。下記に対応する用量群（それぞれ6から12匹）にイヌを無作為に割り付ける：媒体、胃内；1mg/kg、胃内；2mg/kg、胃内；4mg/kg、胃内；2mg/kg、経口（カプセル中の粉末）。強制栄養管を用い、水性溶液（例えば0.2％トゥイーン80溶液（モノオレイン酸ポリオキシエチレン、Sigma Chemical Co.、ミズーリ州セントルイス））中に溶解した治療化合物の胃内投与を行う。投与開始に先立ち、朝の給餌前に橈側皮静脈から採血し、血清コレステロール（総コレステロールおよびHDL）およびトリグリセリドを評価する。連続して数日間、イヌに朝の給餌前に投与する。その後、イヌに2時間食べさせた後、残りの食餌は除去する。試験終了時の二日間、糞便を採取し、胆汁酸および脂質含有量を分析する。治療期間終了時に採血し、試験前の血清脂質レベルと比較する。標準のスチューデンツT検定（p<0.05）を用いて統計学的有意性を求める。
【０１６２】
イヌ血清脂質測定
絶食させたイヌの橈側皮静脈から血清分離チューブ（Vacutainer SST、Becton Dickinson and Co.、ニュージャージー州フランクリンレークス）を用いて採血する。血液を2000rpmで20分間遠心分離し、血清をデカンテーションする。
【０１６３】
過酸化水素を生成し、これを比色法で測定する、コレステロールオキシダーゼ反応を用い、ワコー酵素診断キット（コレステロールCII）（Wako Chemicals、ヴァージニア州リッチモンド）を用いた96穴様式で総コレステロールを測定する。プレートの最初の二列で0.5から10mgのコレステロールの標準曲線を作成する。血清試料（予想される脂質濃度に応じて20〜40mL）または既知の血清対照試料を個々のウェル二つずつに加える。各ウェルに水を加えて量を100mLとする。各ウェルに100ml量の比色試薬を加え、37℃で15分間インキュベートした後にプレートを500nmで読み取る。
【０１６４】
硫酸デキストランおよびMg2+を用いてLDLおよびVLDLを選択的に沈殿させる、シグマキット番号352-3（Sigma Chemical Co.、ミズーリ州セントルイス）を用いてHDLコレステロールを検定する。各血清試料の150mL量を個々の微量遠心管に加えた後、HDLコレステロール試薬（Sigma 352-3）15mLを加える。試料を混合し、5000rpmで5分間遠心分離する。次いで、上清50mLを食塩水200mLと混合し、総コレステロール測定と同じ方法を用いて検定する。
【０１６５】
96穴プレート様式でシグマキット番号337を用いてトリグリセリドを測定する。この方法は、脂質タンパク質リパーゼによるトリグリセリドからの放出グリセロールを測定する。1から24mgの範囲のグリセロール標準溶液（Sigma 339-11）を用いて標準曲線を作成する。血清試料（予想される脂質濃度に応じて20〜40mL）をウェル二つずつに加える。各ウェルに水を加えて量を100mLとし、次いで各ウェルに比色試薬100mLを加える。混合し、15分間インキュベートした後にプレートを540nmで読み取り、標準曲線からトリグリセリド値を計算する。血清試料中の内在性グリセロールについて補正するために、空の酵素試薬を用いて重複測定を行う。
【０１６６】
イヌ糞便胆汁酸測定
各イヌの糞便胆汁酸（FBA）濃度を定量するために糞便試料を採取する。試験最後の48時間に、連続二日の24時間について各日午前9:00から午前10:00までの間で、投与および給餌前に糞便を採取する。各イヌから採取した二日分の別々の試料を秤量し、混合し、処理機（Cuisinart）中、蒸留水でホモジナイズして、均質なスラリーを得る。ホモジネート1.4gの試料を最終濃度50％の3級ブタノール/蒸留水（2：0.6）中、37℃の水浴中で45分間抽出し、2000×Gで13分間遠心分離する。
【０１６７】
胆汁酸の濃度（mmol/日）を、96穴酵素アッセイ系を用いて定量する。糞便抽出物20mLをそれぞれ二組の96穴アッセイプレートのウェル三つずつに加える。アッセイの品質管理のために標準化タウロコール酸ナトリウム溶液および標準化糞便抽出溶液（保存試料からあらかじめ調製し、その胆汁酸濃度について特徴づけている）を分析する。同様に、標準曲線を作成するために連続希釈した、タウロコール酸ナトリウムの一定量（20mL）をウェル三つずつの二組に加える。1Mヒドラジン水化物、0.1Mピロリン酸塩および0.46mg/ml NADを含む反応混合物230mLを各ウェルに加える。次いで、3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（HSD；0.8単位/ml）またはアッセイ緩衝液（0.1Mピロリン酸ナトリウム）50mLを三つずつの二組の一方に加える。すべての試薬はシグマケミカル社、ミズーリ州セントルイスから入手する。室温で60分間のインキュベーション後、340nmで光学密度を測定し、各組の三つずつの試料の平均を計算する。タウロコール酸ナトリウム標準曲線に基づき、光学密度±HSD酵素の差を用いて各資料の胆汁酸濃度（mM）を求める。抽出物の胆汁酸濃度、糞便ホモジネートの重量（グラム）、およびイヌの体重を用いて、各イヌについての対応するFBA濃度をmmol/kg/日で計算する。媒体群の平均FBA濃度（mmol/kg/日）を各治療群のFBA濃度から引いて、治療の結果としてのFBA濃度上昇（デルタ値）を求める。
【０１６８】
以下は本発明に関連する様々な化合物を製造するための様々な例示的実施例である。下記の実施例および特定の態様は、例示のために示すものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１６９】
合成法の実施例
下記の実施例は下記に示す様々な化合物を指すために番号付け方式を用いるが、これは本特許明細書の前半部で用いている番号付け方式とは異なることもある。
【０１７０】
調製1
2-エチル-2-(メシルオキシメチル)ヘキサナール（1）
2005518347.tif 000042
塩化メタンスルホニル（12.6g、0.11mol）およびトリエチルアミン（10.3g、0.13mol）の冷（10℃）溶液に、Chem. Ber. 98, 728-734 (1965)に記載の方法に従って調製した2-エチル-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサナール（15.8g）を反応温度を30℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、希HClで反応停止し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、褐色油状物を得た（24.4g）。
【０１７１】
調製2
2-((2-ベンゾイルフェニルチオ)メチル)-2-エチルヘキサナール（2）
2005518347.tif 000043
国際公開公報第93/16055号に記載の方法に従って調製した2-メルカプトベンゾフェノン（31g、0.144mol）、2-エチル-2-(メシルオキシメチル)ヘキサナール 1（24.4g、0.1mol）、トリエチルアミン（14.8g、0.146mol）、および2-メトキシメチルエーテル（80mL）の混合物を24時間還流させた。反応混合物を3N HClに注ぎ、塩化メチレン（300mL）で抽出した。塩化メチレン層を10％NaOH（300mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、2-メトキシエチルエーテルを除去した。残渣をHPLC（10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、2を油状物で得た（20.5g、58％）。
【０１７２】
実施例1
3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾチエピン（3）、シス-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾチエピン-(5H)4-オン（4a）、およびトランス-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾチエピン-(5H)4-オン（4b）
2005518347.tif 000044
亜鉛末（2.6g、0.04mol）、TiCl3（7.2g、0.047mol）、および無水エチレングリコールジメチルエーテル（DME）（80mL）の混合物を2時間還流させた。反応混合物を5℃に冷却した。反応混合物にDME（30mL）中の2（3.54g、0.01mol）の溶液を40分間かけて滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで2時間還流させ、冷却した後、食塩水に注いだ。有機物を塩化メチレン中に抽出した。塩化メチレン抽出液をMgSO4で乾燥して減圧濃縮した。残渣をHPLC（ヘキサン）で精製して、第一の分画中に3を油状物で得た（1.7g、43％）。第二の分画は廃棄し、第三の分画をHPLC（ヘキサン）でさらに精製して、前半の分画中に4aを得（0.07g、2％）、後半の分画中に4bを得た（0.1g、3％）。
【０１７３】
実施例2
シス-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾチエピン-(5H)4-オン-1,1-ジオキシド（5a）およびトランス-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-ベンゾチエピン-(5H)4-オン-1,1-ジオキシド（5b）
2005518347.tif 000045
塩化メチレン（20mL）中の50〜60％MCPBA（1.2g、3.5mmol）の溶液に、塩化メチレン（10mL）中の4aおよび4bの混合物（0.59g、1.75mmol）を加えた。反応混合物を20時間撹拌した。さらに50〜60％MAPBA（1.2g、1.75mmol）を追加し、反応混合物をさらに3時間撹拌した後、10％NaOH（50mL）で粉砕した。不溶性の固体をろ過した。ろ液の塩化メチレン層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣シロップをHPLC（5％EtOAc-ヘキサン）で精製して、第一の分画から5aを油状物で得（0.2g、30％）、第二の分画から5bを油状物で得た（0.17g、26％）。
【０１７４】
実施例3
(3α,4α,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6a）、(3α,4β,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6b）、(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6c）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6d）
2005518347.tif 000046
A.  5aおよび5bの水素化ホウ素ナトリウムによる還元
エタノール（10mL）中の5b（0.22g、0.59mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.24g、6.4mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧濃縮してエタノールを除去した。残渣を水で粉砕し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、シロップを得た（0.2g）。別の実験で、エタノール（10mL）中、5a（0.45g）を水素化ホウ素ナトリウム（0.44g）で処理し、前述のとおりに後処理してシロップを得（0.5g）、これは上で得たシロップ（0.2g）と同一であった。これら二つに物質を混合し、HPLCで10％EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いて精製した。第一の分画は6a（シロップ：0.18g、27％）であった。第二の分画は6b（シロップ：0.2g、30％）であった。次いで、カラムを20％EtOAc-ヘキサンで溶出して、第三の分画から6cを固体で得た（0.077g、11％）。ヘキサンから再結晶して固体（融点179〜181℃）を得た。最後に、）カラムを30％EtOAc-ヘキサンで溶出して、第四の分画から6dを固体で得た（0.08g、12％）。ヘキサンから再結晶して固体（融点160〜161℃）を得た。
【０１７５】
B.  6aから6cおよび6dへのNaOHおよびPTCによる変換
CH2Cl2（10mL）中の6a（0.29g、0.78mmol）の溶液に、40％NaOH（9g）を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、Aliquat-336（塩化メチルトリカプリリルアンモニウム）相転位触媒（PTC）を一滴加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した後、氷晶（25mL）で処理し、次いでCH2Cl2（3×10ml）で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、無色フィルムを回収した（0.17g）。この混合物の成分をHPLCを用いて分離し、EtOAc-ヘキサンで溶出して、第一の分画から2-(2-ベンジルフェニルスルホニルメチル)-2-エチルヘキサナール（12.8mg、4％）、第二の分画から6c（30.9mg、11％）、および第三の分画から6d（90.0mg、31％）を得た。
【０１７６】
6aから5bへの酸化
CH2Cl2（5mL）中の6a（0.20g、0.52mmol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（0.23g、1.0mmol）を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで追加のクロロクロム酸ピリジニウム（0.23g）で処理し、終夜撹拌した。暗色の反応混合物をシリカゲルを含むセラミックのフィルターフリットに注ぎ、CH2Cl2で溶出した。ろ液を減圧濃縮して、5bを無色油状物で回収した（167mg、87％）。
【０１７７】
実施例4
3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（7）
2005518347.tif 000047
CH2Cl2（50mL）中の3（5.13g、15.9mmol）の溶液に、50〜60％MCPBA（m-クロロペルオキシ安息香酸）（10g、31.9mmol）を分割して加えると、緩やかに還流が起こり、白色固体が生成した。反応混合物をN2雰囲気下で終夜撹拌し、水（25mL）と、続いて10％NaOH溶液（50mL）で粉砕した。有機物をCH2Cl2（4×20mL）中に抽出した。CH2Cl2抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固して、不透明の粘稠油状物を回収した（4.9g、87％）。
【０１７８】
実施例5
(1aα,2β,8bα)2-ブチル-2-エチル-8b-フェニル-1α,2,3,8b-テトラヒドロ-ベンゾチエピノ[4,5-b]オキシレン-4,4-ジオキシド（8a）(1aα,2α,8bα)2-ブチル-2-エチル-8b-フェニル-1a,2,3,8b-テトラヒドロ-ベンゾチエピノ[4,5-b]オキシレン-4,4-ジオキシド（8b）
2005518347.tif 000048
CHCl3（25mL）中の3（1.3g、4.03mol）に、50〜60％MCPBA（5g、14.1mmol）を分割して加えると、緩やかに発熱した。反応混合物をN2雰囲気下で終夜撹拌し、次いで3時間還流させた。不溶性の白色スラリーをろ過した。ろ液を10％炭酸カリウム（3×50mL）および食塩水で一回抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色油状物を得た（1.37g）。HPLCで精製して、結晶性生成物を得た（0.65g）。この生成物は二つの異性体の混合物である。この結晶性生成物をヘキサン中で粉砕して白色結晶性生成物を回収した（141.7mg、10％）。この異性体をNMRおよび質量分析で(1aα,2β,8bα)異性体8aであると特徴づけた。ヘキサンろ液を減圧濃縮して白色フィルム（206mg）が得られ、これは1H NMRから8a（30％）と8b（70％）との混合物である。
【０１７９】
実施例6
シス-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（9a）、トランス-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（9b）、および3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-シクロヘキシリジン-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（10）
2005518347.tif 000049
8aおよび8bの3：7混合物（0.15g、0.4mmol）の混合物を、3オンスフィッシャー/ポーター容器中のMeOH（15ml）に溶解し、次いで10％Pd/C触媒（0.1g）を加えた。この混合物を70psiのH2で5時間水素添加し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発乾固し、無色油状物を回収した（0.117g）。この物質をHPLCでEtOAc-ヘキサンにより溶出して精製した。第一の分画は9bであった（4.2mg、3％）。第二の分画（5.0mg、4％）は9aおよび9bの50/50混合物であった。第三の分画は6aであった（8.8mg、6％）。第四の分画は6bであった（25.5mg、18％）。第五の分画は6bおよび質量分析に基づき3-ブチル-3-エチル-4,5-ジヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシドと考えられる生成物の混合物であった（9.6mg、7％）。第六の分画は6dと10の異性体の一つ10aとの混合物であった（7.5mg、5％）。
【０１８０】
実施例7
もう一つの実験において、空気雰囲気下、還流CHCl3中、過剰のMCPBAによる3のエポキシ化生成物（3.7g）を、メタノール（100mL）中、10％Pd/C触媒（1g）および70psiの水素を用いて水素添加した。生成物をHPLCで精製して、9b（0.9g、25％）、9a（0.45g、13％）、6a（0.27g、7％）、6b（0.51g、14％）、6c（0.02g、1％）、10の一つの異性体10a（0.06g、2％）および10のもう一つの異性体10b（0.03g、1％）を得た。
【０１８１】
実施例8
2-((2-ベンゾイルフェニルチオ)メチル)ブチルアルデヒド（11）
2005518347.tif 000050
氷浴で冷却した無水THF（40mL）中の2-エチルアクロレイン（9.76g、0.116mol）の溶液に、THF（40mL）中の2-メルカプトベンゾフェノン（24.6g、0.116mol）と、続いてトリエチルアミン（13g、0.128mol）を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、エーテルで希釈し、希HCl、食塩水、および1M炭酸カリウムで逐次洗浄した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をHPLC（10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、第二の分画から11を得た（22g、64％）。この物質を0.5torrでのクーゲルロール蒸留（160〜190℃）によりさらに精製を試みて分画（12.2g）を得たが、これは出発物質を含んでおり、蒸留中に逆反応が起こったことを示していた。この物質をエーテル（100mL）に溶解し、1M炭酸カリウム（50mL）で3回洗浄して、シロップ（6.0g）を得、これをHPLC（10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、純粋な11を得た（5.6g）。
【０１８２】
実施例9
3-エチル-5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾチエピン（12）
2005518347.tif 000051
亜鉛末（2.61g、0.04mol）およびDME（60mL）の混合物に、TiCl3（7.5g、0.048mol）を加えた。反応混合物を2時間還流させた。11（2.98g、0.01mol）の溶液を1時間かけて滴加した。反応混合物を18時間還流させ、冷却して水中に注いだ。有機物をエーテル中に抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、セライトを通してろ過した。ろ液をMgSO4で乾燥して濃縮した。残渣油状物（2.5g）をHPLCで精製して、第二の分画中に12を油状物で得た（2.06g、77％）。
【０１８３】
実施例10
(1aα,2α,8bα)2-エチル-8b-フェニル-1a,2,3,8b-テトラヒドロ-ベンゾチエピノ-[4,5-b]オキシレン-4,4-ジオキシド（13）
2005518347.tif 000052
CHCl3（25mL）中の12（1.5g、5.64mmol）の溶液に、50〜60％MCPB（6.8g、19.4mmol）を分割して加えると、発熱が起こり、白色固体が生成した。混合物を室温で終夜撹拌し、塩化メチレン（100ml）で希釈し、10％K2CO3（4×50ml）、水（25mlで二回）および食塩水で逐次洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固して、オフホワイトの固体を回収した（1.47g）。1H NMRにより一つの異性体だけが存在することが示された。この固体を温Et2O（200ml）でスラリー化し、ろ過し、13を白色固体で得た（融点185〜186.5℃、082g、46％）。
【０１８４】
実施例11
(3α,4β,5α)-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（14a）、(3α,4β,5β)3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（14b）、およびシス-3-エチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（15）
2005518347.tif 000053
13（0.5g、1.6mol）、酢酸（50ml）、および10％Pd/C触媒（0.5g）の混合物を70psiの水素で4時間水素添加した。粗反応スラリーをろ過し、ろ液を飽和NaHCO3溶液（150ml）と共に撹拌した後、NaHCO3粉末（89g）を分割して加え、酢酸の残りを中和した。混合物を塩化メチレン（4×25ml）で抽出し、次いで有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、嵩高い白色固体を得（0.44g、87％）、これをHPLC（EtOAc-ヘキサン）で精製して、第一の分画から15を得（26.8mg、6％）、第二の分画から14aを固体で得（融点142〜143.5℃、272mg、54％）、第三の分画から純度の低い14bを得た（35mg、7％）。
【０１８５】
実施例12
2-エチル-2-((2-ヒドロキシメチルフェニル)チオメチル)ヘキサナール（16）
2005518347.tif 000054
2-メルカプトベンジルアルコール（5.0g、0.036mol）、1（6.4g、0.032mol）、トリエチルアミン（3.6g、0.036mol）、および2-メトキシメチルエーテル（25mL）の混合物を7時間還流させた。さらにメルカプトベンジルアルコール（1.1g）およびトリエチルアミン（0.72g）を反応混合物に追加し、混合物をさらに16時間還流させた。反応混合物を冷却し、6N HClに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を10％NaOHで二回洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得た（9.6g）。HPLC（20％EtOAc-ヘキサン）で精製して、16を油状物で得た（3.7g、41％）。
【０１８６】
実施例13
2-エチル-2-((2-ホルミルフェニル)チオメチル)ヘキサナール（17）
2005518347.tif 000055
16（3.7g）、クロロクロム酸ピリジニウム（5.6g、0.026mol）、セライト（2g）、および塩化メチレン（30mL）の混合物を18時間撹拌し、シリカゲル床を通してろ過した。シリカゲルを塩化メチレンで溶出した。合わせた塩化メチレン溶出液をHPLC（20％EtOAc-ヘキサン）で精製して、油状物を得た（2.4g、66％）。
【０１８７】
実施例14
3-ブチル-3-エチル-2,3-ジヒドロベンゾチエピン（18）
2005518347.tif 000056
亜鉛末（2.6g、0.04mol）、TiCl3（7.2g、0.047mol）、およびDME（50mL）の混合物を2時間還流させ、室温まで冷却した。この混合物にDME（20mL）中の17（2.4g、8.6mmol）を10分間かけて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1時間還流させ、次いで室温で週末の間放置した。反応混合物を希HClに注ぎ、塩化メチレンと共に撹拌した。塩化メチレン-水混合物をセライトを通してろ過した。塩化メチレン層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得た（3.0g）。HPLCで精製して、早く溶出された分画から18を油状物で得た（0.41g、20％）。
【０１８８】
実施例15
(1aα,2α,8bα)2-ブチル-2-エチル-1a,2,3,8b-テトラヒドロ-ベンゾチエピノ[4,5-b]オキシレン-4,4-ジオキシド（19a）および(1aα,2β,8bα)2-ブチル-2-エチル-8b-フェニル-1a,2,3,8b-テトラヒドロ-ベンゾチエピノ[4,5-b]オキシレン-4,4-ジオキシド（19b）
2005518347.tif 000057
塩化メチレン（30mL）中の0.4gの18（0.4g、1.6mmol）の溶液に、50〜60％MCPBA（2.2g、3.2mmol）を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3（30mL）に溶解し、N2雰囲気下で18時間還流させた。反応混合物を10％NaOH（100mL）および亜硫酸ナトリウム（5g）と共に撹拌した。塩化メチレン層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をHPLC（20％EtOAc-ヘキサン）で精製して第三の分画を得、これをHPLC（10％EtOAc-ヘキサン）でさらに精製して、第一の分画からシロップを得た（0.12g）。ヘキサンから再結晶して19aを得た（融点89.5〜105.5℃、0.08g、17％）。第一分画からの母液を第二の分画と合わせ、HPLCでさらに精製して第一の分画から追加の19aと、第二の分画から19b（60mg）を得た。ヘキサンから再結晶して白色固体を得た（56mg）。
【０１８９】
実施例16
3-ブチル-3-エチル-4,5-ジヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（20）
2005518347.tif 000058
この生成物を8aおよび8bの混合物の水素添加から6bと共に単離した。
【０１９０】
実施例17
3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニルチオ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（21）
2005518347.tif 000059
19b（25mg、0.085mmol）、チオフェノール（0.27g、2.7mmol）、炭酸カリウム（0.37g、2.7mmol）、およびDMF（4mL）の混合物をN2雰囲気下、室温で19時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を10％NaOHおよび食塩水で逐次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、半固体を得た（0.19g）が、これはかなりの量の二硫化ジフェニルを含んでいる。この物質をHPLC（5％EtOAc-ヘキサン）で精製して第一の分画中の二硫化ジフェニルを除去した。次いで、カラムを20％EtOAc-ヘキサンで溶出し、第一の分画（17mg）、第二の分画（4mg）、および第三の分画（11mg）を得たが、これらは1H NMRおよび質量分析でそれぞれ21の三つの異なる異性体、すなわち21a、21b、および21cであった。
【０１９１】
実施例18
6cおよび6dの合成別法
A.  2-((2-ベンゾイルフェニルチオ)メチル)-2-エチルヘキサナール（2）からの調製
段階1.  2-((2-ベンゾイルフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（44）
2005518347.tif 000060
塩化メチレン（100ml）中の化合物2（9.0g、0.025mol）の溶液に、50〜60％MCPBA（14.6g、0.025mol）を分割して加えた。反応混合物を室温で64時間撹拌し、次いで1M炭酸カリウム（200ml）と共に撹拌し、セライトを通してろ過した。塩化メチレン層を1M炭酸カリウム（300ml）で二回、10％水酸化ナトリウムで一回、および食塩水で一回洗浄した。洗浄中に生じた不溶性の固体をセライトを通してのろ過により除去した。塩化メチレン溶液を乾燥し、減圧濃縮して、半固体を得た（9.2g、95％）。この固体の一部（2.6g）をHPLC（10％酢酸エチル-ヘキサン）で精製して結晶を得た（融点135〜136℃、1.9g）。
【０１９２】
段階2.  2-((2-ベンジルフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（45）
2005518347.tif 000061
塩化メチレン（250ml）中の粗44（50g、0.13mol）の溶液を二つに分け、二つのフィッシャー-ポーター容器に入れた。各容器にメタノール（125ml）および10％Pd/C（5g）を加えた。容器を70psiの水素で加圧し、反応混合物を室温で7時間撹拌した後、10％Pd/C（5g）を追加した。反応混合物を再度70psiの水素で7時間水素添加した。この手順をもう一回繰り返したが、反応混合物に加えたPd/Cは1gだけであった。合わせた反応混合物をろ過し、減圧濃縮して、45を褐色油状物で得た（46.8g）。
【０１９３】
段階3.  (3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6c）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6d）
氷浴で2℃に冷却した無水THF（300ml）中の45（27.3g、73.4mmol）の溶液に、95％カリウムt-ブトキシド（9.7g、73.4mmol）を加えた。反応混合物を20分間撹拌し、10％HCl（300ml）で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色油状物を得た（24.7g）。HPLC（酢酸エチル-ヘキサン）で精製して、第一の分画から45（9.4g）を回収し、第二の分画から6c（5.5g、20％）と、第三の分画から6d（6.5g、24％）を得た。
【０１９４】
B.  2-ヒドロキシジフェニルメタンからの調製
段階1.  2-メルカプトジフェニルメタン（46）
2005518347.tif 000062
500mlのフラスコに60％水素化ナトリウム油分散液（16g、0.33mol）を加えた。水素化ナトリウムをヘキサン（50ml）で二回洗浄した。反応フラスコにDMF（100ml）を加えた。この混合物に、DMF（200ml）中の2-ヒドロキシジフェニルメタン（55.2g、0.3mol）の溶液を、氷水浴で30℃未満に維持しながら1時間かけて加えた。試薬を完全に加えた後、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。反応混合物に塩化ジメチルチオカルバモイル（49.4g、0.4mol）を一度に加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で18時間撹拌した後、水（300ml）に注いだ。有機物をトルエン（500ml）中に抽出した。トルエン層を10％水酸化ナトリウムおよび食塩水で逐次洗浄し、減圧濃縮して、黄色油状物を得（78.6g）、これは純度95％のジメチルO-2-ベンジルフェニルチオカーバメートであった。この油状物をクーゲルロール容器中、施設内減圧設備による減圧下（under house vacuum）、280〜300℃で30分間加熱した。残渣を1torr（180〜280℃）でクーゲルロール蒸留した。留出物（56.3g）をメタノールから結晶化させて、転位生成物のジメチルS-2-ベンジルフェニルチオカーバメートを黄色固体で得た（37.3g、46％）。この黄色固体（57g、0.21mol）、水酸化カリウム（30g）、およびメタノール（150ml）の混合物を終夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を水（200ml）で希釈し、エーテルで抽出した。水層を濃HClで酸性化し、油状懸濁液をエーテル中に抽出した。エーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化させて、2-メルカプトジフェニルメタンを黄色固体で得た（37.1g、88％）。
【０１９５】
段階2.  2-((2-ベンジルフェニルチオ)メチル)-2-エチルヘキサナール（47）
2005518347.tif 000063
段階1からの黄色固体（60g、03mol）、調製1からの化合物1（70g、0.3mol）、トリエチルアミン（32.4g、0.32mol）、2-メトキシエチルエーテル（120ml）の混合物を6時間還流させ、減圧濃縮した。残渣を水（500ml）および濃HCl（30ml）中で粉砕した。有機物をエーテル（400ml）中に抽出した。エーテル層を食塩水、10％水酸化ナトリウム、および食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣（98.3g）をHPLCで2〜5％酢酸エチル-ヘキサンを溶離剤として精製し、2-((2-ベンジルフェニルチオ)メチル)-2-エチルヘキサナール47を黄色シロップで得た。
【０１９６】
段階3.  2-((2-ベンジルフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（45）
2005518347.tif 000064
10℃に冷却した塩化メチレン（1L）中の段階2からの黄色シロップ（72.8g、0.21mol）の溶液に、50〜60％MCPBA（132g）を40分間かけて加えた。反応混合物を2時間撹拌した。さらに50〜60％MCPBA（13g）を反応混合物に追加した。反応混合物を2時間撹拌し、セライトを通してろ過した。塩化メチレン溶液を1M炭酸カリウム（1L）で二回と、次いで食塩水（1L）で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、2-((2-ベンジルフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール45をシロップで得た（76g）。
【０１９７】
段階4.  (3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6c）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6d）
方法Aの段階3の方法に従い、45とカリウムt-ブトキシドとの反応により、HPLC後に純粋な6cおよび6dを得た。
【０１９８】
実施例19
(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（25）および(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（26）
段階1.  2-((2-ベンゾイル-4-メトキシフェニルチオ)メチル)-2-エチルヘキサナール（22）の調製
2005518347.tif 000065
2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノンを、実施例18で前述した方法により、ジメチルO-2-ベンゾイフェニルチオカーバメートに変換した。生成物はエタノールからの再結晶により単離することができる。この改善された単利法を用いると、クロマトグラフィは必要なかった。前述のとおり、チオカーバメート（5g）をジフェニルエーテル中260℃で反応させて、熱転位を実施した。クロマトグラフィ段階を回避する改善単離法を以下に記載する。
【０１９９】
未精製の熱分解生成物をメタノール（100ml）およびTHF（100ml）中、KOH（3.5g）存在下、65℃で4時間加熱した。THFおよびメタノールをロータリーエバポレーターで除去した後、溶液を5％NaOHおよびエーテルで抽出した。塩基層を酸性化し、エーテルで抽出して、粗チオフェノール生成物を得た（2.9g）。この生成物を、所望のメルカプタンを限定KOHで塩基に滴定することによりさらに精製した。酸性化およびエーテル抽出後、純粋な2-メルカプト-4-メトキシベンゾフェノン（2.3g）を単離した。
【０２００】
2-メルカプト-4-メトキシベンゾフェノンは、前述のとおり2-エチル-2-(メシルオキシメチル)ヘキサナール（1）との反応により、2-((2-ベンゾイル-4-メトキシフェニルチオ)メチル)-2-エチルヘキサナール（22）に容易に変換することができる。
【０２０１】
段階2.  2-((2-ベンゾイル-5-メトキシフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（23）
2005518347.tif 000066
実施例18に記載のとおり、基質22を容易に酸化して2-((2-ベンゾイル-5-メトキシフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（23）とした。
【０２０２】
段階3.  2-((2-ベンジル-5-メトキシフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（24）
2005518347.tif 000067
次いで、実施例18に記載のとおり、スルホン23を還元して2-((2-ベンジル-5-メトキシフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（24）とした。
【０２０３】
段階4.  (3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（25）および(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（26）
2005518347.tif 000068
粉体添加漏斗、熱電対、および窒素バブラーを取り付けた三頚フラスコに、無水THF（100ml）中のスルホン24（19.8g、0.05mol）を加えた。反応混合物を氷/塩浴により内部温度-1.6℃に冷却した。粉体添加漏斗を用いてカリウムt-ブトキシド（5.61g、0.05mol）をゆっくり加えた。得られた淡黄色溶液を-1.6℃に維持した。反応30分後、冷エーテル（400ml）を加え、この溶液を冷10％HClで抽出した。酸層を塩化メチレン（300ml）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、蒸発乾固して、生成物（19.9g）を得た。1H nmrおよびglpcにより、25および26の50/50混合物への96％の変換が示された。他の唯一観察可能な化合物は4％の出発原料スルホン24であった。
【０２０４】
次いで、生成物をヘキサン/酢酸エチル（90/10、250ml）中、50℃に加温して溶解した。溶液を室温まで冷却し、この様式で純粋な26を単離することができる。結晶化は26の種結晶を加えることによって促進することができる。結晶化を二回行った後、母液は85.4％の25で、乾燥重量8.7gである。この物質をヘキサン/酢酸エチル（90/10、100ml）および純粋な酢酸エチル（10ml）に40℃で溶解した。この溶液を0℃で終夜保存した後、25の種結晶を加えることにより、純粋な25を単離することができる。
【０２０５】
実施例20
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4,8-ジヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（27）
2005518347.tif 000069
25mlの丸底フラスコ中、26（1g、2.5mmol）および塩化メチレン（10ml）を撹拌しながら-78℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素（0.7ml、7.5mmol）をシリンジから加えた。反応混合物を室温までゆっくり戻し、6時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（50ml）で希釈し、飽和NaClと、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物27（0.88g）をNMRおよび質量分析により特徴づけた。
【０２０６】
実施例21
フェノール27の一般的アルキル化
25mlフラスコに27（0.15g、0.38mmol）、無水DMF（5ml）、炭酸カリウム（54mg、0.38mmol）、およびヨウ化エチル（140mg、0.9mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をエチルエーテル（50ml）で希釈し、水（25ml）、5％NaOH（20ml）、次いで飽和NaClで洗浄した。溶媒除去後、エトキシ化生成物28を高収率で得た。生成物をNMRおよび質量分析で特徴づけた。
【０２０７】
この同じ方法を用いて、表1に示す生成物を対応するヨウ化物または臭化物から調製した。高沸点のヨウ化および臭化アルキルについては、ハロゲン化アルキルは1当量だけ用いた。
【０２０８】
（表２）
2005518347.tif 000070
【０２０９】
実施例22
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-ヒドロキシアミノ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（37）および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-ヒドロキシアミノ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（38）
段階1.  2-クロロ-5-ニトロジフェニルメタン（32）の調製
2005518347.tif 000071
引用文献（Synthesis-Stuttgart 9, 770-772 (1986) Olah G.ら）から適合させた方法。
【０２１０】
窒素雰囲気下、三頚フラスコに塩化メチレン（345ml）中の2-クロロ-5-ニトロベンゾフェノン（45g、0.172mol）を加え、溶液を氷/水の温度に冷却した。滴下漏斗を用い、塩化メチレン（345ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸（150g、0.172mol）をゆっくり加えた。次に、塩化メチレン（345ml）中のトリエチルシラン（30g、0.172mol）を冷却した溶液に滴加した。両方の滴加段階（トリフルオロメタンスルホン酸およびトリエチルシラン）を繰り返した。滴加完了後、反応混合物を室温までゆっくり戻し、窒素雰囲気下で12時間撹拌した。次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液（1600ml）を冷却し、撹拌しながら、これに反応混合物を注いだ。気体の発生が起こった。4リットル分液漏斗に注ぎ、層を分離した。塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン（500ml）で二回抽出したものと合わせた。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶して、生成物（39g）を得た。構造32を質量分析ならびにプロトンおよびカーボンNMRで確認した。
【０２１１】
段階2.  2-((2-ベンジル-4-ニトロフェニルチオ)メチル)-2-エチルヘキサナール（33）
2005518347.tif 000072
上からの2-クロロ-5-ニトロジフェニルメタン生成物32（40g、0.156mol）を、水冷却器を取り付けた2リットルの二頚フラスコに入れた。次に、DMSO（150ml）および硫化リチウム（7.18g、0.156mol）を加え、溶液を75℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでDMSO（90ml）中のメシレートIV（51.7g）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で80℃に加熱した。TLCで12時間監視後、必要があればメシレートを追加した。反応が完了するまで反応を続けた。次に、5％酢酸水溶液（1900ml）を撹拌しながらこれに反応混合物をゆっくり注ぎ、エーテル（4×700ml）で抽出し、MgSO4で乾燥した。エーテル除去後、生成物（82.7g）を単離した。この物質はシリカゲルクロマトグラフィで、95％ヘキサンおよび5％酢酸エチルを用いて、さらに精製することができる。この段階で純粋なメシレートを用いた場合は、さらなる精製の必要はなかった。生成物33を質量分析およびNMRで特徴づけた。
【０２１２】
段階3.  ニトロ生成物33のスルホン2-((2-ベンジル-4-ニトロフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（34）への酸化
2005518347.tif 000073
硫化物33のスルホン34への酸化に用いた方法は前述している。
【０２１３】
段階4.  34の2-((2-ベンジル-4-ヒドロキシアミノフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（35）への還元
2005518347.tif 000074
34の試料（15g）をエタノール（230ml）に溶解し、500mlの丸底フラスコに窒素雰囲気下で加えた。次に、10重量％Pd/C（1.5g）を加え、水素ガスを室温で溶液にバブリングさせ、ニトロ基質34が消費されるまで続けた。反応はシリカゲルTLCでヘキサン/EtOAc（80/20）を用いて容易に監視することができた。生成物35を、Pd/Cをろ過し、次いでEtOH溶媒を除去することにより単離した。生成物をNMRおよび質量分析で特徴づけた。
【０２１４】
段階5.  2-((2-ベンジル-4-N,O-ジ-(t-ブトキシカルボニル)ヒドロキシアミノフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（36）の調製
2005518347.tif 000075
無水THF（40ml）中の35の試料（13.35g、0.0344mol）を250ml丸底フラスコ中で撹拌した。次に、THF（7ml）中のジ-t-ブチルジカーボネート（7.52g、0.0344mol）を加えた。60℃で終夜加熱した。THFを蒸発させ、塩化メチレンに再度溶解した。1％HClと、次いで5％炭酸水素ナトリウムで抽出した。
【０２１５】
生成物をカラムクロマトグラフィで、ヘキサン/酢酸エチル（90/10）と、次いでヘキサン/酢酸エチル（70/30）を用いてさらに精製した。生成物36を得（4.12g）、これはプロトンNMRにより主にジ-(t-ブトキシカルボニル)誘導体であると考えられた。
【０２１６】
段階6.  (3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-ヒドロキシアミノ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（37）および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-ヒドロキシアミノ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（38）
2005518347.tif 000076
250mlの三頚丸底フラスコに36（4g、6.8mmol）および無水THF（100ml）を加え、窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。撹拌し、-78℃の反応温度を維持しながら、カリウムtert-ブトキシド（2.29g、20.4mmol）をゆっくり加えた。-78℃で1時間後、塩基の添加が完了し、温度を氷/塩浴で-10℃とした。-10℃で3時間後、TLCで痕跡料の36が残るだけであった。次に、反応混合物に-10℃で脱イオン水（35ml）を加え、5分間撹拌した。THFの大部分を蒸発させ、分液漏斗に入れ、水層からすべての有機物が除去されるまでエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を飽和NaClで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。TLCおよびNMRによる唯一の生成物は、37および38の二つのBOCで保護された異性体であった。シリカゲルクロマトグラフィで、85％ヘキサンおよび15％酢酸エチルを用いて異性体を分離した；BOC-37（0.71g）およびBOC-38（0.78g）。
【０２１７】
次に、BOC-38（0.87g、1.78mmol）をジオキサン中の4M HCl（8.7ml、34.8mmol）と30分間反応させて、BOC保護基を除去した。次に、反応混合物に酢酸ナトリウム（4.74g、34.8mmol）およびエーテル（16.5ml）を加え、透明になるまで撹拌した。分液漏斗に移した後、エーテルおよび水で抽出し、次いでエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル除去後、38を単離した（0.665g）。異性体37も同様の方法で得ることができた。
【０２１８】
実施例23
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-7-(n-ヘキシルアミノ)-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（40）および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-7-(n-ヘキシルアミノ)-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（41）
段階1.  2-((2-ベンジル-4-(n-ヘキシルアミノ)フェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（39）
2005518347.tif 000077
フィッシャーポーター容器中、34（0.5g、1.2mmol）を秤量し、窒素雰囲気下でエタノール（3.8ml）に溶解した。次に、Pd/C（0.1g）およびヘキサナール（3.8ml）を加えた。密閉し、50psiの水素ガスで加圧した。48時間撹拌した。触媒をろ去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、39をカラムクロマトグラフィで、ヘキサン/酢酸エチル（90/10）を用い、移動相をヘキサン/酢酸エチル（70/30）まで徐々に上げて単離した（0.16g）。生成物をNMRおよび質量分析で特徴づけた。
【０２１９】
段階2.  (3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-7-(n-ヘキシルアミノ)-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（40）および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-7-(n-ヘキシルアミノ)-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（41）
2005518347.tif 000078
撹拌棒を取り付けた25mlの二頚丸底フラスコに、窒素雰囲気下で39（0.158g、0.335mmol）および無水THF（5ml）を加えた。塩/水浴で-10℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド（0.113g、0.335mmol）をゆっくり加えた。-10℃で15分後、TLCによりすべての出発原料は消費され、二つの異性体40および41だけが観察された。次に、冷却した10％HCl（5ml）を加え、-10℃で5分間撹拌した。分液漏斗に移し、エーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した生成物（0.143g）のプロトンNMRより、二つの異性体40および41の存在のみが示された。二つの異性体をシリカゲルクロマトグラフィで、ヘキサン酢酸エチル（90/10）を用い、移動相をヘキサン/酢酸エチル（70/30）まで徐々に上げて分離した。40（53.2mg）；41（58.9mg）。
【０２２０】
実施例24
アミン基質40および41の四級化
40および41などのアミン生成物は、ハロゲン化アルキルとの反応により容易にアルキル化されて四級塩とすることができる。例えば、DMF中、2,6ジメチルルチジン存在下、40と5当量のヨウ化メチルによりジメチルヘキシルアミノ四級塩を生成する。
【０２２１】
実施例25
(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-(4-ヨードフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（42）
2005518347.tif 000079
25mlの丸底フラスコ中、6d（0.5g、1.3mmol）、水銀トリフラート（0.67g）を無水塩化メチレン（20ml）に撹拌しながら溶解した。次に、ヨウ素（0.34g）を加え、溶液を室温で30時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（50ml）で希釈し、1Mチオ硫酸ナトリウム（10ml）；飽和KI（10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。Tetrahedron, Vol.50, No. 17, pp.5139-5146 (1994) Bachki, F.らを参照されたい。質量分析により、6d、一ヨウ化物42、および二ヨウ化付加物の混合物が示された。混合物をカラムクロマトグラフィで分離し、42をNMRおよび質量分析で特徴づけた。
【０２２２】
実施例26
(3α,4β,5β)3-ブチル-5-(4-カルボメトキシフェニル)-3-エチル-4-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（43）
2005518347.tif 000080
42の試料（0.1g、0.212mmol）、無水メタノール（2.5ml）、トリエチルアミン（38μl、0.275mmol）、トルエン（0.3ml）、および塩化パラジウム（37mg、0.21mmol）を一酸化炭素300psiのガラスライニング小型反応器に加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。触媒をろ過し、高収率の生成物を単離した。
【０２２３】
生成物をNMRおよび質量分析で特徴づけた。
【０２２４】
エステル官能基を有する生成物43は加水分解により遊離酸に変換されうることに留意されたい。
【０２２５】
実施例27
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（48）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（49）
段階1.  2-メルカプト-5-メトキシベンゾフェノン（50）
2005518347.tif 000081
国際公開公報第93/16055号の方法に従った、シクロヘキサン（600ml）中の4-メトキシチオフェノール（66.2g）と、2.5N n-ブチルリチウム（360ml）、テトラメチルエチレンジアミン（105g）、およびベンゾニトリル（66.7g）との反応により、褐色油状物を得（73.2g）、これをクーゲルロール蒸留して4-メトキシチオフェノールを除去し、容器内残渣中の粗50を得た（43.86g）。
【０２２６】
段階2.  2-((2-ベンゾイル-4-メトキシフェニルチオ)メチル)-2-エチルヘキサナール（51）
2005518347.tif 000082
2の調製法に従った、ジグリム（50ml）中、粗50（10g、0.04mol）のメシレート1（4.8g、0.02mol）およびトリエチルアミン（3.2ml、0.23mol）との反応により、粗生成物（10.5g）を得、これをHPLC（5％酢酸エチル-ヘキサン）で精製して51を得た（1.7g、22％）。
【０２２７】
段階3.  2-((2-ベンゾイル-4-メトキシフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（52）
2005518347.tif 000083
実施例18の方法Aの段階2の方法に従い、塩化メチレン（25ml）中の51（1.2g、3.1mmol）を50〜60％MCPBA（2.0g、6.2mmol）と反応させ、52を黄色油状物で得た（1.16g、90％）。
【０２２８】
段階4.  2-((2-ベンジル-4-メトキシフェニルスルホニル)メチル)-2-エチルヘキサナール（53）
2005518347.tif 000084
実施例18の方法Aの段階3の方法に従った、52（1.1g）の水素添加により53を黄色油状物で得た（1.1g）。
【０２２９】
段階5.  (3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（48）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（49）
2005518347.tif 000085
実施例18の方法Aの段階4のとおり、53（1.1g）、カリウムt-ブトキシド（0.36g）、および無水THF（25ml）の溶液を2時間還流させて、粗生成物を得（1.07g）、これをHPLCで精製して48を結晶で得（融点153〜154℃、40mg、4％）、49を固体で得た（融点136〜140℃、90mg、8％）。
【０２３０】
実施例28
5-フェニル-2,3-ジヒドロスピロベンゾチエピン-3,1'-シクロヘキサン（57）
段階1.  1-(ヒドロキシメチル)-シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（54）
2005518347.tif 000086
メタノール（225ml）中のシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（100g、0.891mol）、37％ホルムアルデヒド（76.5g）の冷（0℃）混合物に、1N水酸化ナトリウム（90ml）を1時間かけて滴加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで蒸発させてメタノールを除去した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粘稠油状物を得た（75g、59.7％）。プロトンNMRおよび質量スペクトルは生成物に一致していた。
【０２３１】
段階2.  1-(メシルオキシメチル)シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（55）
2005518347.tif 000087
塩化メチレン（80ml）中のアルコール54（75g、0.54mol）および塩化メタンスルホニル（65.29g、0.57mol）の冷（0℃）混合物に、塩化メチレン（40ml）中のピリジン（47.96g、0.57mol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで水で反応停止し、濃HClで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粘稠油状物を得た（91.63g、77.8％）。プロトンNMRおよび質量スペクトルは生成物に一致していた。
【０２３２】
段階3.  1-((2-ベンゾイルフェニルチオ)メチル)シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（56）
2005518347.tif 000088
2-メルカプトベンゾフェノン（69g、0.303mol）、メシレート55（82g、0.303mol）、トリエチルアミン（32g）、およびジグリム（150ml）の混合物を撹拌し、24時間還流させた。混合物を冷却し、希HClに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を10％NaOH、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して過剰のジグリムを除去した。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（5％EtOAc：ヘキサン）で精製して黄色油状物を得た（18.6g、75.9％）。プロトンNMRおよび質量スペクトルは生成物に一致していた。
【０２３３】
段階4.  5-フェニル-2,3-ジヒドロスピロベンゾチエピン-3,1'-シクロヘキサン（57）
2005518347.tif 000089
亜鉛末（6.19g）および無水DME（100mL）の混合物に、TiCl3（16.8g、0.108mol）を加えた。反応混合物を2時間還流させた。DME（50ml）中の化合物56（8.3g、0.023mol）の溶液を反応混合物に1時間かけて滴加し、混合物を18時間還流させた。混合物を冷却し、水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを通してろ過し、減圧濃縮した。残渣をHPLC（10％EtOAc：ヘキサン）で精製して白色固体を得た（融点90〜91℃、4.6g、64％）。プロトンおよびカーボンNMRならびに質量スペクトルは生成物に一致していた。
【０２３４】
実施例29
8b-フェニル-1a,2,3,8b-テトラヒドロスピロ(ベンゾチエピノ[4,5-b]オキシレン-2,1'-シクロヘキサン)-4,4-ジオキシド（58）
2005518347.tif 000090
窒素雰囲気下、クロロホルム（50ml）中の57（4.6g、15mmol）の溶液に55％MCPBA（16.5g、52.6mmol）をスパチュラで分割して加えた。反応混合物を18時間還流させ、10％NaOH（3×）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た（5g）。これをヘキサン/EtOAcから再結晶して黄色固体を得た（融点154〜155℃、4.31g、81％）。プロトンおよびカーボンNMRならびに質量スペクトルは生成物に一致していた。
【０２３５】
実施例30
トランス-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロスピロ(ベンゾチエピン-3,1'-シクロヘキサン)-1,1-ジオキシド（59）
2005518347.tif 000091
58（0.5g、1.4mmol）、エタノール（20ml）、塩化メチレン（10ml）、および10％Pd/C触媒（0.4g）の混合物を70psiの水素により室温で3時間水素添加した。未精製の反応スラリーをセライトを通してろ過し、蒸発乾固させた。残渣をHPLC（10％EtOAc-ヘキサン、25％EtOAc-ヘキサン）で精製した。第一の分画は白色固体（融点99〜100℃、300mg、60％）であった。プロトンNMRよりこれはトランス異性体であることが示された。第二の分画より固体（200mg）を得、これは低純度のシス異性体であった。
【０２３６】
実施例31
シス-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロスピロ(ベンゾチエピン-3,1'-シクロヘキサン)-1,1-ジオキシド（60）
2005518347.tif 000092
CH2Cl2（20ml）中の59（0.2g、0.56mmol）の溶液に、50％NaOH（8g）およびAliquat-336（塩化メチルトリカプリリルアンモニウム）相転移触媒（1滴）を加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した。氷（20g）を混合物に加え、混合物をCH2Cl2（3×10ml）で抽出し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を回収した（0.15g）。これをヘキサン/EtOAcから再結晶して白色固体を得た（融点209〜210℃、125mg）。プロトンおよびカーボンNMRならびに質量スペクトルは生成物に一致していた。
【０２３７】
実施例32
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン（61）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン（62）
2005518347.tif 000093
無水THF（5ml）中の化合物47（0.5g、1.47mmolの溶液に、95％カリウムt-ブトキシド（0.17g、1.47mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、10％HCl（10ml）で反応停止した。有機物を塩化メチレン中に抽出した。塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をHPLC（2％EtOAc-ヘキサン）で精製し、第二の分画から61を得（47mg）、第三の分画から62を得た（38mg）。プロトンNMRおよび質量分析は割り付けた構造に一致していた。
【０２３８】
実施例33
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-アミノ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（63）および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-アミノ-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（64）
2005518347.tif 000094
オートクレーブにエタノール（40cc）中の37（200mg）および0％Pd/C（0.02g）を入れた。窒素でパージした後、クレーブに100psiで水素を充填し、55℃に加熱した。反応をTLCおよび質量分析で監視し、すべての37が消費されるまで進行させた。反応完了後、触媒をろ過し、溶媒を減圧下で除去すると、唯一の観察できる生成物はアミン63であった。この同じ方法を用いて38から64を生成した。
【０２３９】
実施例34
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-(3'-メトキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（65）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-(3'-メトキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（66）
2005518347.tif 000095
J. Chem. Soc, 2431 (1958)に記載の方法に従った、e-メトキシフェノールの塩化3-メトキシベンジルでのアルキル化により、4-メトキシ-2-(3'-メトキシベンジル)フェノールを35％の収率で得た。実施例18方法Bと同様の方法により、この物質を化合物65（融点138.5〜141.5℃）および化合物66（融点115.5〜117.5℃）に変換した。
【０２４０】
実施例35
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-(3'-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（67）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-(3'-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（68）
2005518347.tif 000096
J. Chem. Soc, 2431 (1958)に記載の方法に従った、4-メトキシフェノールの塩化3-(トリフルオロメチル)ベンジルでのアルキル化により、4-メトキシ-2-(3'-(トリフルオロメチル)ベンジル)フェノールを得た。実施例18方法Bと同様の方法により、この物質を化合物67（融点226.5〜228℃）および化合物68（融点188〜190℃）に変換した。
【０２４１】
実施例36
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（69）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（70）
2005518347.tif 000097
J. Chem. Soc, 2431 (1958)に記載の方法に従った、4-メトキシフェノールの塩化4-フルオロベンジルでのアルキル化により、4-メトキシ-2-(4'-フルオロベンジル)フェノールを得た。実施例18方法Bと同様の方法により、この物質を化合物69および化合物70に変換した。
【０２４２】
実施例37
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-5-(3'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（71）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-5-(3'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（72）
2005518347.tif 000098
J. Chem. Soc, 2431 (1958)に記載の方法に従った、4-メトキシフェノールの塩化3-フルオロベンジルでのアルキル化により、4-メトキシ-2-(3'-フルオロベンジル)フェノールを得た。実施例18方法Bと同様の方法により、この物質を化合物71および化合物72に変換した。
【０２４３】
実施例38
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-5-(2'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（73）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-5-(2'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（74）
2005518347.tif 000099
J. Chem. Soc, 2431 (1958)に記載の方法に従った、4-メトキシフェノールの塩化2-フルオロベンジルでのアルキル化により、4-メトキシ-2-(2'-フルオロベンジル)フェノールを得た。実施例18方法Bと同様の方法により、この物質を化合物73および化合物74に変換した。
【０２４４】
実施例39
(3α,4α,5α)3-ブチル-7-ブロモ-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-(3'-メトキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（75）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-7-ブロモ-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-(3'-メトキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（76）
2005518347.tif 000100
J. Chem. Soc, 2431 (1958)に記載の方法に従った、4-ブロモフェノールの塩化3-メトキシベンジルでのアルキル化により、4-ブロモ-2-(3'-メトキシベンジル)フェノールを得た。実施例18方法Bと同様の方法により、この物質を化合物75（融点97〜101.5℃）、および化合物76（融点102〜106℃）に変換した。
【０２４５】
実施例40
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（77）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（78）
2005518347.tif 000101
J. Chem. Soc, 2431 (1958)に記載の方法に従った、4-フルオロフェノールの塩化4-フルオロベンジルでのアルキル化により、4-フルオロ-2-(4'-フルオロベンジル)フェノールを得た。実施例18方法Bと同様の方法により、この物質を化合物77（融点228〜230℃）、および化合物78（融点134.5〜139℃）に変換した。
【０２４６】
実施例41
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(3'-メトキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（79）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-7-フルオロ-40ヒドロキシ-5-(3'-メトキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（80）
2005518347.tif 000102
J. Chem. Soc, 2431 (1958)に記載の方法に従った、4-フルオロフェノールの塩化3-メトキシベンジルでのアルキル化により、4-フルオロ-2-(3'-メトキシベンジル)フェノールを得た。実施例18方法Bと同様の方法により、この物質を固体としての化合物79および化合物80（融点153〜155℃）に変換した。
【０２４７】
実施例42
(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチルチオ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（81）
2005518347.tif 000103
化合物77（0.68、1.66mmol）、ナトリウムメタンチオレート（0.2g、5mmol）、および無水DMF（15ml）の混合物を室温で16日間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。エーテル溶液を減圧濃縮した。残渣をHPLC（ヘキサン中の20％酢酸エチル）で精製した。第一の分画は低純度の(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-7-メチルチオ-5-(4'-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシドであった。第二の分画は化合物81（融点185〜186.5℃）であった。
【０２４８】
実施例43
(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-(1-ピロリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（82）
2005518347.tif 000104
化合物78（0.53g、1.30mmol）およびピロリジン（5ml）の混合物を1時間還流させた。反応混合物をエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。エーテル溶液を減圧濃縮した。残渣をエーテル-ヘキサンから結晶化させて化合物82（融点174.5〜177℃）を得た。
【０２４９】
実施例44
(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-(1-モルホリニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（83）
2005518347.tif 000105
化合物78（0.4g、0.98mmol）およびモルホリン（5.0g、56mmol）の混合物を2時間還流させ、減圧濃縮した。残渣をエーテル（30ml）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。エーテル溶液を減圧濃縮した。残渣をエーテル-ヘキサンから再結晶して化合物83（融点176.5〜187.5℃）を得た。
【０２５０】
実施例45
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（84）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（85）
2005518347.tif 000106
J. Chem. Soc, 2431 (1958)に記載の方法に従った、4-メチルフェノールの塩化4-フルオロベンジルでのアルキル化により、4-メチル-2-(4'-フルオロベンジル)フェノールを得た。実施例18方法Bと同様の方法により、この物質を化合物84および化合物85に変換した。
【０２５１】
実施例46
(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（86）、および(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4,7-ジヒドロキシ-5-(4'-ヒドロキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（87）
2005518347.tif 000107
塩化メチレン（20ml）中の化合物66（0.52、1.2mmol）の溶液に、三臭化ボルン（1.7g,6.78mmol）を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、4分間撹拌した。反応混合物に三臭化ホウ素（0.3ml）を追加し、-78℃で1時間撹拌し、2N HClで反応停止した。有機物をエーテル中に抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣（0.48g）をHPLC（ヘキサン中の30％酢酸エチル）で精製した。第一の分画は白色固体の化合物86（融点171.5〜173℃、0.11g）であった。第二の分画をクロロホルムから結晶化させて化合物87を白色固体で得た（融点264℃（分解）、0.04g）。
【０２５２】
実施例47
(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-4,7-ジヒドロキシ-5-(4'-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（88）
2005518347.tif 000108
実施例46のとおり、化合物70を過剰の三臭化ホウ素と室温で反応させ、後処理し、HPLC精製後に化合物88を得た。
【０２５３】
実施例48
(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-5-(4'-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-7-(1-アゼチジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（89）
2005518347.tif 000109
化合物78（0.20g、0.49mmol）、およびアゼチジン（2.0g、35mmol）を3時間還流させ、減圧濃縮した。残渣をエーテル（30ml）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。エーテル溶液を蒸気浴上で濃縮した。分離した結晶をろ過して89をプリズムで得た（融点196.5〜199.5℃、0.136g）。
【０２５４】
実施例49
(3α,4α,5α)3-ブチル-3-エチル-5-(3'-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチルチオ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（90）。(3α,4β,5β)3-ブチル-3-エチル-5-(3'-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチルチオ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（91）
2005518347.tif 000110
化合物79（0.4g、0.95mmol）、ナトリウムメタンチオレート（0.08g、1.14mmol）、および無水DMF（15ml）の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物にナトリウムメタンチオレート（1.4mmol）を追加し、混合物を60℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水（100ml）で粉砕し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン水混合物をセライトを通してろ過し、塩化メチレン層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。第一の分画は化合物90（融点117〜121℃、0.1g）であった。第二の分画は化合物91（融点68〜76℃、0.16g）であった。
【０２５５】
実施例50
A.  ポリエチレングリコール官能基を有するベンゾチエピンの調製
2005518347.tif 000111
窒素雰囲気下、50mlの丸底フラスコに、M-Tres-5000（ポリエチレングリコールトレシレート［メトキシ-PEG-Tres、MW5000］、Shearwater Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801から購入、0.54g）、化合物番号136（0.055g）、CsCO3（0.326）、および無水アセトニトリル（2cc）を加えた。反応混合物を30℃で5日間撹拌し、次いで溶液をろ過して塩を除去した。次に、アセトニトリルを減圧下で除去し、生成物をTHFに溶解し、次いでヘキサンを加えて沈殿させた。ポリマーの沈殿を溶媒混合物（THF/ヘキサン）からろ過により単離した。この沈殿法を沈殿生成物中に化合物N0.136が検出されなくなるまで（TLC SiO2により）続けた。次に、ポリマーの沈殿を水に溶解してろ過し、水溶性のポリマーをセルロース透析チューブ（Spectrum（登録商標） 7、45mm×0.5ft、カットオフ1,000MW）を通して48時間透析した。ポリマー溶液を透析チューブから取り出し、凍結乾燥した。NMRは所望の生成物Aに一致し、ゲル透過クロマトグラフィにより4500MWのポリマーの存在が示され、遊離の化合物番号136が存在しないことも検証された。この物質はIBATインビトロ細胞アッセイで活性であった。
【０２５６】
実施例51
化合物140の調製
2005518347.tif 000112
化合物140を下記のとおりに調製した。50mlの二頚丸底フラスコに、Tres-3400（ポリエチレングリコールトレシレート［Tres-PEG-Tres、MW3400］、Shearwater Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801から購入、0.42g）、炭酸カリウム（0.1）、化合物番号111（0.100g）、および無水DMF（5ml）を加えた。27℃で6日間撹拌した。TLCにより出発化合物番号111の消失が示された。溶液を分液漏斗に移し、塩化メチレン（50cc）で希釈し、次いで水で抽出した。有機層をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。乾燥重量0.4875g。次に、ポリマーを水に溶解し、セルロース透析チューブ（Spectrum（登録商標） 7、45mm×0.5ft、カットオフ1,000MW）を通して40℃で48時間透析した。ポリマー溶液を透析チューブから取り出し、凍結乾燥した（0.341g）。NMRは所望の生成物140に一致していた。
【０２５７】
実施例52
2005518347.tif 000113
10ccバイアルに化合物番号136（0.21g、0.5mmol）、炭酸カリウム（0.17g、1.3mmol）、1,2-ビス-(2-ヨードエトキシ)-エタン（0.6g、1.5mmol）、およびDMF（10cc）を加えた。反応混合物を室温で4日間撹拌し、次いでエーテル/水で洗浄することにより後処理した。エーテル層を蒸発乾固し、所望の生成化合物番号134をシリカゲルカラムでヘキサン/酢酸エチル（80/20）を用いて単離した。
【０２５８】
実施例53
2005518347.tif 000114
【０２５９】
実施例54
2005518347.tif 000115
化合物番号112の調製を以下に記載する。25mlの二頚丸底フラスコに、下記の化合物番号134（0.5g、1.24mmol）、無水DMF（13ml）、60％NaH分散液（0.055g）および1,2-ビス[2-ヨードエトキシルエタン]（0.230g、0.62mmol）を窒素雰囲気下、10℃で加えた。次に、反応混合物を40℃までゆっくり加温した。14時間後、化合物番号113はすべて消費され、反応混合物を室温まで冷却し、エーテル/水で抽出した。エーテル層を蒸発乾固し、次いでSilicage（80/20 酢酸エチル/ヘキサン）のクロマトグラフィを行った。単離化合物番号112（0.28g）をNMRおよび質量分析により特徴づけた。
【０２６０】
実施例55
2005518347.tif 000116
化合物番号135の調製を以下に記載する。50mlの丸底フラスコに、化合物番号136（0.7g、1.8mmol）、炭酸カリウム（0.621g）、DMF（6ml）、および1,2-ビス[2-ヨードエトキシルエタン]（0.33g）を加える。窒素雰囲気下、40℃で12時間撹拌する。後処理および単離は化合物番号112と同じ方法であった。
【０２６１】
実施例56および57（化合物番号131および137）
これらの化合物の組成を下記の表3に示す。
【０２６２】
適当なベンゾチエピンを用いる以外は実施例55と同じ方法。
【０２６３】
実施例58（化合物番号139）
これらの化合物の組成を下記の表3に示す。
【０２６４】
1,2-ビス[2-ヨードエトキシルエタン]の代わりに適当なベンゾチエピン1,6ジヨードヘキサンを用いての実施例55と同じ方法。
【０２６５】
実施例59（化合物番号101）
2005518347.tif 000117
この化合物は7-NH2ベンゾチエピンを1,12-ドデカンジカルボン酸または酸ハロゲン化物と縮合させることにより調製する。
【０２６６】
実施例60（化合物番号104）
2005518347.tif 000118
2-クロロ-5-ニトロベンゾフェノンをトリエチルシランおよびトリフルオロメタンスルホン酸で還元して、2-クロロ-5-ニトロジフェニルメタン32を得る。32（上記、スキーム2のS2-32と類似）の硫化リチウムとの反応に続き、得られた硫化物をメシレートIV（上記、スキーム2のS2-33と類似）と反応させて、硫化物-アルデヒドXXIII（上記、スキーム2のS2-34と類似）を得る。XXIII（示していない）の2当量のMCPBAでの酸化により、スルホン-アルデヒドXXIV（下記のスキーム8参照）を得る。スルホン-アルデヒドXXIVをR7CHOと一緒の反応容器内で炭素担持パラジウム触媒により100psi水素および55℃で12時間還元して、置換ジメチルアミン誘導体XXVIIIを得る。XXVIIIのカリウムt-ブトキシドでの環化により、置換アミノ誘導体XXIXcおよびXXIXdの混合物を得る。
【０２６７】
2005518347.tif 000119
【０２６８】
実施例61
2005518347.tif 000120
1オンスフィッシャー-ポーター容器に、化合物番号70112（0.14g、0.34mmol）、ヨウ化メチル（0.97g、6.8mmol）、および無水アセトニトリル（7ml）を加えた。50℃で4日間加熱した。四級塩化合物番号192を、アセトニトリル1ccまで濃縮し、ジエチルエーテルで沈殿させて単離した。
【０２６９】
実施例62
2005518347.tif 000121
化合物番号134の試料（0.1g、0.159mmol）をフィッシャー-ポーター容器内の無水アセトニトリル（15ml）に溶解し、次いでトリメチルアミンを0℃で5分間溶液にバブリングさせ、次いでキャップをし、室温まで加温した。反応混合物を終夜撹拌し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、所望の生成物を単離した。
【０２７０】
実施例63（化合物番号295）
2005518347.tif 000122
0℃のアセトニトリル（1cc）中の60％水素化ナトリウム（11mg、0.27mmol）を、0℃のアセトニトリル（2.5cc）中の化合物番号113（0.248mmol、0.10g）と反応させた。次に、1,2-ビス[2-ヨードエトキシルエタン]（0.980g、2.48mmol）。室温まで加温後、14時間撹拌した。生成物をカラムクロマトグラフィで単離した。
【０２７１】
実施例64（化合物番号286）
2005518347.tif 000123
下記の実施例86（下記の表3の化合物番号118参照）に記載のものと類似の方法に従い、表題化合物を調製および精製して無色固体を得た：融点180〜181℃。
2005518347.tif 000124
【０２７２】
実施例65（化合物番号287）
2005518347.tif 000125
下記の実施例89（下記の表3の化合物番号121参照）に記載のものと類似の方法に従い、表題化合物を調製および精製して無色固体を得た：融点245〜246℃。
2005518347.tif 000126
【０２７３】
実施例66（化合物番号288）
2005518347.tif 000127
下記の実施例89（下記の表3の化合物番号121参照）に記載のものと類似の方法に従い、表題化合物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を無色固体で得た：融点185〜186℃。
2005518347.tif 000128
【０２７４】
実施例67（化合物番号289）
2005518347.tif 000129
下記の実施例89（下記の表3の化合物番号121参照）に記載のものと類似の方法に従い、表題化合物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を無色固体で得た：融点205〜206℃。
2005518347.tif 000130
【０２７５】
実施例68（化合物番号290）
2005518347.tif 000131
下記の実施例89（下記の表3の化合物番号121参照）に記載のものと類似の方法に従い、表題化合物を調製および精製して無色固体を得た：融点96〜98℃。
2005518347.tif 000132
【０２７６】
実施例69
2005518347.tif 000133
下記の実施例86（下記の表3の化合物番号118参照）に記載のものと類似の方法に従い、表題化合物を調製および精製して無色固体を得た。
2005518347.tif 000134
【０２７７】
実施例70（化合物番号292）
2005518347.tif 000135
下記の実施例89（下記の表3の化合物番号121参照）に記載のものと類似の方法に従い、表題化合物を調製および精製して無色固体を得た：融点111〜112.5℃。
2005518347.tif 000136
【０２７８】
実施例71（化合物番号293）
2005518347.tif 000137
化合物番号291からBBr3を用いた化合物番号290の調整中に、表題化合物を単離した。
2005518347.tif 000138
実施例72（化合物番号294）
2005518347.tif 000139
実施例60（化合物番号104）に記載のものと類似の方法に従い、表題化合物を調製および精製して無色固体を得た。
2005518347.tif 000140
【０２７９】
実施例33から72の化合物の構造を下記の表3および3Aに示す。
【０２８０】
実施例73〜79、87、88、および91〜102
それぞれの場合に、導入する置換基に適当な実施例1から72に一般的に記載した方法を用いて、下記の表3に示す構造を有する化合物を調製した。前述の反応スキームに示した出発原料は、4位および5位（R4A、R4B、R5A、R5B）ならびにベンゾ環の指定の位置（R6）に指定の置換基を導入するために当技術分野において公知の有機合成の原則に応じて変動した。
【０２８１】
実施例73〜102において生成した化合物の構造を下記の表3および3Aに示す。
【０２８２】
実施例80〜84
115、116、111、113の調製
4-クロロ-3-[4-メトキシ-フェニルメチル]-ニトロベンゼンの調製
500mlの二頚丸底フラスコに五塩化リン（68.3g、0.328mol、1.1当量）を秤量する。クロロベンゼン（50ml）を加える。2-クロロ-5-ニトロ安息香酸（60g、0.298mol）をゆっくり加える。N2雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いで50℃で1時間加熱する。
【０２８３】
高減圧下でクロロベンゼンを除去する。残渣をヘキサンで洗浄する。乾燥重量=55.5g。
【０２８４】
同じ丸底フラスコ中、上からの酸塩化物（55.5g、0.25mol）をアニソール（100ml、約3.4当量）に溶解する。溶液をN2パージしながら氷浴で冷却する。塩化アルミニウム（40.3g、0.3mol、1.2当量）をゆっくり加える。N2雰囲気下で24時間撹拌する。
【０２８５】
24時間後、溶液を1N HCl溶液（冷）（300ml）に注いだ。これを15分間撹拌する。ジエチルエーテルで数回抽出する。有機層を2％NaOH水溶液で一回、水で二回抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧ラインで乾燥する。固体をエーテル、次いでエタノールで十分洗浄した後、乾燥する。重量=34.57g（メタ、オルト、およびパラの混合物）。
【０２８６】
2005518347.tif 000141
【０２８７】
次のケトンのトリフルオロメタンスルホン酸およびトリエチルシランによる還元段階で、酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により純粋な4-クロロ-3-[4-メトキシ-フェニルメチル]-ニトロベンゼンが得られる。
【０２８８】
次いで、4-クロロ-3-[4-メトキシ-フェニルメチル]-ニトロベンゼンを、2-クロロ-4-ニトロフェニルメタンからの117および118の合成において明記したとおりに反応させる。これらの方法から115および116を合成することができる。化合物111および113は化合物121を調製するために用いた方法により合成することができる。
【０２８９】
化合物114は116とエチルメルカプタンおよび三塩化アルミニウムとの反応により調製することができる。
【０２９０】
実施例85および86
117および118の調製
2-クロロ-5-ニトロベンゾフェノンをトリエチルシランおよびトリフルオロメタンスルホン酸で還元して上記の2-クロロ-5-ニトロジフェニルメタン32を得る。32（上記、スキーム2のS2-32と類似）の硫化リチウムとの反応に続き、得られた硫化物をメシレートIV（上記、スキーム2のS2-33と類似）と反応させて、硫化物-アルデヒドXXIII（上記、スキーム2のS2-34と類似）を得る。XXIII（示していない）の2当量のMCPBAでの酸化により、スルホン-アルデヒドXXIV（下記のスキーム8参照）を得る。スルホン-アルデヒドXXIVをRCHOと一緒の反応容器内で炭素担持パラジウム触媒により100psi水素および55℃で12時間還元して、置換ジメチルアミン誘導体XXVIIIを得る。XXVIIIのカリウムt-ブトキシドでの環化により、置換アミノ誘導体XXIXcおよびXXIXdの混合物を得る。上記スキーム8参照。
【０２９１】
スルホン-アルデヒド（31.8g）をエタノール/トルエンに溶解し、トルエン（100ml）およびエタノール（100ml）ならびに10％Pd/C（3.2g）と共にパール反応器に入れ、55℃および100psiの水素ガスで14時間加熱した。次いで、反応混合物をろ過して触媒を除去した。この反応からのアミン生成物（29.5g、0.076mol）をトルエン中、炭酸カリウム（35g）存在下、クロロギ酸ベンジル（27.4g）と室温で終夜撹拌して反応させた。水抽出による後処理の後、CBZ保護アミン生成物をトルエン/ヘキサンから沈殿させてさらに精製した。
【０２９２】
次いで、CBZ保護アミン生成物をTHF中、0℃で3当量のカリウムt-ブトキシドと反応させて化合物117および118を得、これらをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離した。
【０２９３】
実施例89および90
121または122の調製
化合物118（6.79g、0.013mol）を無水クロロホルム（135ml）に溶解し、-78℃に冷却し、次に三臭化ホウ素（4.9g、1.85ml）を加えて、反応混合物を室温まで加温した。反応は1.5時間後に完了する。反応を0℃で10％炭酸カリウムを加えて停止し、エーテルで抽出する。エーテルを除去して化合物121を得る。下記の表3参照。類似の方法を用いて、117から122を生成することができる。下記の表3参照。
【０２９４】
実施例93〜96
表3に示す化合物126、127、128、および129を、出発原料としてアニソールの代わりにフルオロベンゼンを用いた以外、実質的にはそれぞれ化合物115、116、111、および113について前述した様式で調製した。
【０２９５】
（表３）特定の化合物（番号102〜111、113〜130、132〜134、136、138、142〜144、262〜296）
2005518347.tif 000142
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【０２９６】
（表３Ａ）架橋ベンゾチエピン（番号101、112、131、135、137、139〜141）
2005518347.tif 000147
2005518347.tif 000148
2005518347.tif 000149
【０２９７】
実施例104〜231
それぞれの場合において、導入する置換基に適当な実施例1から72に一般的に記載した方法であり、必要な場合には当技術分野において公知の他の一般的な合成手段を含む方法を用いて、下記の表4に示す構造を有する化合物を調製する。前述の反応スキームに示した出発原料は、4位および5位（R3A、R3B、R4A、R5A）ならびにベンゾ環の指定の位置（R6）に指定の置換基を導入するために当技術分野において公知の有機合成の原則に応じて変動する。下記の表4参照。
【０２９８】
（表４）他の化合物番号1（番号302〜312、314〜430）
2005518347.tif 000150
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【０２９９】
実施例232〜1394
それぞれの場合において、導入する置換基に適当な実施例1から72に一般的に記載した方法であり、必要な場合には当技術分野において公知の他の一般的な合成手段を含む方法を用いて、下記の表5〜7に示す構造を有する化合物を調製する。前述の反応スキームに示した出発原料は、4位および5位（R3A、R3B、R4A、R5A）ならびにベンゾ環の指定の位置（R6）に指定の置換基を導入するために当技術分野において公知の有機合成の原則に応じて変動する。
【０３００】
（表５）
2005518347.tif 000158
2005518347.tif 000159
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【０３０１】
実施例1395
ジブチル4-フルオロベンゼンジアルデヒド
2005518347.tif 000191
段階1：ジブチル4-フルオロベンゼンジアルデヒドの調製
DMSO（615mL）中の2,5-ジフルオロベンズアルデヒド（Aldrich）（17.5g、123mmol）の溶液を室温で撹拌しながら、これに硫化リチウム（Aldrich）（6.2g、135mmol）を加えた。暗赤色溶液を75℃で1.5時間または出発原料が完全に消費されるまで撹拌し、次いでジブチルメシレートアルデヒド（34g、135mmol）を約50℃で加えた。反応混合物を75℃で3時間または反応が完了するまで撹拌した。冷却した溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で数回洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。組生成物のシリカゲルクロマトグラフィ精製により、フルオロベンゼンジアルデヒドを黄色油状物で得た（23.6g、59％）。
2005518347.tif 000192
【０３０２】
段階2：ジブチル4-フルオロベンジルアルコールの調製
THF（650mL）中の段階1から得たジアルデヒド（22.6g、69.8mmol）の溶液に、-60℃でDIBAL（THF中1M）（69.8mL、69.8mmol）をシリンジから加えた。反応混合物を-40℃で20時間撹拌した。-40℃に冷却した溶液に過剰のDIBALを失活させるのに十分な量の酢酸エチルと、続いて3N HClを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。組生成物のシリカゲルクロマトグラフィ精製により、回収出発原料（13.5g、58％）、および所望のフルオロベンジルアルコール（8.1g、36％）を無色油状物で得た。
2005518347.tif 000193
【０３０３】
段階3：ジブチル4-フルオロベンジル臭化物の調製
DMF（100mL）中の段階2から得たベンジルアルコール（8.1g、25mmol）の溶液に、-40℃で臭化ブロモトリフェニルホスホニウム（Aldrich）（47g、50mmol）を加えた。得られた溶液を冷却下に30分間撹拌し、次いで0℃まで戻した。混合物に10％硫化ナトリウムおよび酢酸エチルの溶液を加えた。抽出液を水で数回洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。混合物を少量の酢酸エチル/ヘキサン混合物（比率 1：4）中で撹拌し、シリカゲルパッドを通してろ過し、同じ溶媒混合物で溶出した。合わせたろ液を減圧濃縮し、所望の生成物を無色油状物で得た（9.5g、98％）。
2005518347.tif 000194
【０３０４】
段階4：スルホニル4-フルオロベンジル臭化物の調製
CH2Cl2（200mL）中の段階3から得た硫化物（8.5g、25mmol）の溶液に、0℃でmCPBA（過酸64％）（15.9g、60mmol）を加えた。得られた溶液を冷却下に10分間撹拌し、次いで室温で5時間撹拌した。混合物に10％硫化ナトリウムおよび酢酸エチルの溶液を加えた。抽出液を飽和Na2CO3で数回洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して、所望の生成物を無色油状物で得た（10.2g、98％）。
2005518347.tif 000195
【０３０５】
実施例1396
2005518347.tif 000196
【０３０６】
2005518347.tif 000197
【０３０７】
一般スキーム9：極性溶媒（DMF、DMA、DMSOなど）中、適当に置換された2-フルオロベンズアルデヒドの硫化リチウムまたは他の求核性硫化物アニオンによる求核置換と、続くジアルキルメシレートアルデヒド（X）の付加により、ジアルキルベンゼンジアルデヒドYを得た。ジアルデヒドの低温でのDIBAL還元により、ベンジルアルコールモノアルデヒドZを得た。ベンジルアルコールの臭化ベンジルへの変換と、続く硫化物のスルホンへの酸化により、主要中間体Wを得た。
【０３０８】
実施例1397
ベンゾチエピン化合物の7-フルオロ、9-フルオロ、および7,9-ジフルオロ類縁体を硫黄および窒素求核対と反応させて、対応する硫黄および窒素置換類縁体を得ることができる。下記の実施例はこれらの類縁体の合成を示す。
【０３０９】
3,3-ジブチル-5a-(4'-フルオロフェニル)-4a-ヒドロキシ-7-メチルチオ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド
2005518347.tif 000198
前述の方法によって調整した3,3-ジブチル-7-フルオロ-5a-(4'-フルオロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（0.4g）、ナトリウムメタンチオレート（0.12g）およびDMF（20ml）の混合物を50℃で3日間撹拌した。反応混合物にナトリウムメタンチオレート（0.1g）を追加し、混合物を50℃でさらに20時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を水で粉砕し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た（0.44g）。HPLC（ヘキサン中10％EtOAc）で精製して、針状物を得た（融点164〜165.5℃、0.26g）。
【０３１０】
3,3-ジブチル-9-ジメチルアミノ-7-フルオロ-5a-(4'-フルオロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシドおよび7,9-ビス(ジメチルアミノ)-3,3-ジブチル-5a-(4'-フルオロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド
2005518347.tif 000199
THF中の2Nジメチルアミン（20ml）中において前述の方法によって調整した3,3-ジブチル-7,9-ジフルオロ-5a-(4'-フルオロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（0.105g）の溶液を密封パール反応器中、160℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（25ml）で粉砕し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をHPLC（ヘキサン中の10％EtOAc）で精製して、前半の分画（35mg）を得、これは3,3-ジブチル-9-ジメチルアミノ-7-フルオロ-5a-(4'-フルオロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド、MS (CI) m/e 480 (M++1)と同定され、後半の分画（29mg）は7,9-ビス(ジメチルアミノ)-3,3-ジブチル-5a-(4'-フルオロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド、MS (CI) m/e 505 (M++1)と同定された。
【０３１１】
本発明の化合物を、下記のスキームXIおよびXIIに示すとおり、環状硫酸エステル（下記のXL）を試薬として用いて合成することもできる。下記の実施例は環状硫酸エステルを試薬として用いるための方法を示している。
【０３１２】
2005518347.tif 000200
【０３１３】
スキーム10は、チオフェノールXVIIIAから出発した、ベンゾチエピン-1,1-ジオキシド、特に3,3-ジアルキル類縁体へのさらに別の経路を示している。チオフェノールXVIIIAを環状硫酸エステルXLと反応させてアルコールXLIを得、これを酸化してアルデヒドXLIIとすることができる。アルデヒドXLII自体をさらに酸化してスルホンXLIIIとし、これを環化してベンゾチエピンXLIVaおよびXLIVbの立体異性混合物を得ることができる。
【０３１４】
チオフェノールXVIIIAは前述のスキーム7に従って調製することができ、下記の式を有する：
2005518347.tif 000201
（式中、R5A、R6およびは、類似の置換基R5AおよびR6が記載されている式I-1〜I-24に関して前述したとおりである）。環状硫酸エステルXLは当技術分野において公知の合成法に従って調製することができ、下記の式を有する：
2005518347.tif 000202
（式中、R3A、およびR3Bは、類似の置換基R3AおよびR3Bが記載されている式I-1〜I-24に関して前述したとおりである）。式Iの化合物に科されている。好ましくは、R1およびR2はアルキルであり；より好ましくは、これらはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびペンチルからなる群より選択され；さらにより好ましくは、R1およびR2はn-ブチルである。
【０３１５】
スキームXIの工程において、チオフェノールXVIIIAを最初に環状硫酸エステルXLと反応させる。この反応は、好ましくはメトキシエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中で行う。温度および時間などの反応条件は厳密に重要ではないが、反応は好ましくはほぼ室温で約2時間進行させる。反応は、好ましくはほぼ化学量論比の出発原料を用い、わずかに過剰の環状硫酸エステルXLが好ましい。反応時間および収率は、存在するチオフェノールXVIIIAの1当量につき約1.01から1.3当量の環状硫酸エステルXLを用いることによって改善することができる。より好ましくは、この比は存在するチオフェノールXVIIIAの1当量につき環状硫酸エステルXL約1.1当量である。
【０３１６】
本発明の工程において、チオフェノールXVIIIAを引き抜き剤でも処理する。引き抜き剤はチオフェノールXVIIIAを含む溶媒に、環状硫酸エステルXLの添加前、添加と同時、または添加後に加えることができる。特定の理論に縛られることなく、引き抜き剤はチオフェノールXVIIIAのベンゼン環に結合されたメルカプタン基から水素原子を除去すると考えられる。生じたチオフェノールの硫黄アニオンは環状硫酸エステルXLと反応して、硫酸エステル環を開環する。次いで、チオフェノールの硫黄アニオンは開環硫酸エステルの末端炭素原子と結合する。開環硫酸エステルの結合していない端の末端基は硫酸基である。
【０３１７】
引き抜き剤は一般にpHが約10よりも大きい塩基である。好ましくは、塩基は水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属であり；より好ましくは塩基は水素化ナトリウムである。チオフェノールXVIIIAに対してわずかに過剰の引き抜き剤が好ましい。反応時間および収率は、存在するチオフェノールXVIIIAの1当量につき約1.0から1.1当量の引き抜き剤を用いることによって改善することができる。より好ましくは、この比は存在するチオフェノールXVIIIAの1当量につき引き抜き剤約1.1当量である。
【０３１８】
次いで、チオフェノールXVIIIAと環状硫酸エステルXLとの反応の中間生成物の硫酸基を、好ましくは加水分解によって除去し、アルコールXLIを得る。適当な加水分解剤には鉱酸、特に塩酸および硫酸が含まれる。
【０３１９】
チオフェノールXVIIIA、環状硫酸エステルXL、引き抜き剤、および加水分解剤を含むいくつかの反応は、生成する中間体のいずれも単離する必要なしにインサイチューで行うことができる。
【０３２０】
次いで、アルコールXLIを通常の方法（例えば、サリチル酸メチル水溶液での抽出）で単離し、標準の酸化剤を用いて酸化して、アルデヒドXLIIとする。好ましくは、酸化剤は三酸化硫黄またはクロロクロム酸ピリジニウムであり、より好ましくはクロロクロム酸ピリジニウムである。反応は塩化メチレンまたはクロロホルムなどの適当な有機溶媒中で行う。
【０３２１】
次いで、アルデヒドXLIIを通常の方法で単離し、標準の酸化剤を用いてさらに酸化して、スルホン-アルデヒドXLIIIとする。好ましくは、酸化剤はメタクロロ過安息香酸である。
【０３２２】
スルホン-アルデヒドXLIIIを通常の方法で同様に単離し、次いで環化して立体異性ベンゾチエピンXLIVaおよびXLIVbを生成する。環化剤は好ましくはpHが約8から約9の間の塩基である。より好ましくは、塩基はアルコキシド塩基であり、さらにより好ましくは塩基はカリウムtert-ブトキシドである。
【０３２３】
スキーム10の二つの酸化段階は、全体の反応に悪影響なく逆転することができる。アルコールXLIをまず酸化してスルホン−アルコールとし、これを次いで酸化してスルホン-アルデヒドとすることもできる。
【０３２４】
2005518347.tif 000203
【０３２５】
スキーム11はハロベンゼンLから出発した、ベンゾチエピン-1,1-ジオキシド、特に3,3-ジアルキル類縁体へのさらに別の経路を示している。ハロベンゼンLを上で開示した環状硫酸エステルXLと反応させてアルコールLIを得、これを酸化してスルホン-アルコールLIIとすることができる。スルホン-アルコールLII自体をさらに酸化してスルホン-アルデヒドLIIIとし、これを環化してベンゾチエピンLIVaおよびLIVbの立体異性混合物を得ることができる。
【０３２６】
ハロベンゼンL（市販されているか、または当業者により市販のハロベンゼンから合成することができる）は下記の式を有する：
2005518347.tif 000204
（式中、R5A、R6、およびmは、置換基R5AおよびR6が記載されている式I-1〜I-24に関して前述したとおりである。Rhはクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードなどのハロゲンであり；Reはハロベンゼンのオルト位またはパラ位の電子吸引基で、好ましくはp-ニトロまたはo-ニトロ基である）。環状硫酸エステルXLはスキームXIに示すとおりに調製することができ、下記の式を有しうる：
2005518347.tif 000205
（式中、R3AおよびR3Bは、置換基R3AおよびR3Bが記載されている式I-1〜I-24に関して前述したとおりである。好ましくは、R3AおよびR3Bはアルキルであり；より好ましくは、これらはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびペンチルからなる群より選択され；さらにより好ましくは、R3AおよびR3Bはn-ブチルである）。
【０３２７】
スキーム11の工程において、ハロベンゼンLを最初に環状硫酸エステルXLと反応させる。この反応は、好ましくはジメチルホルムアミドまたはN:N-ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒中、より好ましくはジメチルホルムアミド中で行う。温度および時間などの反応条件は厳密に重要ではないが、反応は好ましくは約70℃から約90℃の間で約8から12時間進行させる。より好ましくは、反応温度は約80℃に維持する。反応は、好ましくはほぼ化学量論比の出発原料を用い、わずかに過剰の環状硫酸エステルXLが好ましい。反応時間および収率は、存在するハロベンゼンLの1当量につき約1.1から1.3当量の環状硫酸エステルXLを用いることによって改善することができる。より好ましくは、この比は存在するハロベンゼンLの1当量につき環状硫酸エステルXL約1.1当量である。
【０３２８】
本発明の前述の工程において、ハロベンゼンLを引き抜き剤でも処理する。引き抜き剤はハロベンゼンLを含む溶媒に、環状硫酸エステルXLの添加前、添加と同時、または添加後に加えることができる。特定の理論に縛られることなく、引き抜き剤はハロベンゼンLのベンゼン環に結合されたハロゲン原子を除去し、その原子を二価の硫黄原子に置き換えると考えられる。生じた硫黄アニオンは環状硫酸エステルXLと反応して、硫酸エステル環を開環する。次いで、ハロベンゼンの硫黄アニオンは開環硫酸エステルの末端炭素原子と結合する。開環硫酸エステルの結合していない端の末端基は硫酸基である。引き抜き剤は一般に硫化二アルカリ金属、好ましくは硫化二リチウムである。ハロベンゼンLに対してわずかに過剰の引き抜き剤が好ましい。反応時間および収率は、存在するハロベンゼンLの1当量につき約1.01から1.3当量の引き抜き剤を用いることによって改善することができる。より好ましくは、この比は存在するハロベンゼンLの1当量につき引き抜き剤約1.05当量である。
【０３２９】
次いで、チオフェノールXVIIIAと環状硫酸エステルXLとの反応の生成物の硫酸基を、好ましくは加水分解によって除去し、エステルとアルコールLIの混合物を得る。適当な加水分解剤には鉱酸、特に塩酸および硫酸が含まれる。次いで、エステルを水酸化アルカリ金属、好ましくは水酸化ナトリウムで処理することにより、アルコールLIに変換する。
【０３３０】
ハロベンゼンL、環状硫酸エステルXL、引き抜き剤、および加水分解剤を含むいくつかの反応は、生成する中間体のいずれも単離する必要なしにインサイチューで行うことができる。
【０３３１】
次いで、アルコールLIを通常の方法（例えば、サリチル酸メチル水溶液での抽出）で単離し、標準の酸化剤を用いて酸化して、スルホン-アルコールLIIとする。好ましくは、酸化剤はメタクロロ過安息香酸である。反応は塩化メチレンまたはクロロホルムなどの適当な有機溶媒中で行う。
【０３３２】
次いで、スルホン-アルコールLIIを通常の方法で単離し、標準の酸化剤を用いてさらに酸化して、スルホン-アルデヒドLIIIとする。好ましくは、酸化剤は三酸化硫黄またはクロロクロム酸ピリジニウムであり、より好ましくはクロロクロム酸ピリジニウムである。
【０３３３】
次いで、スルホン-アルデヒドXLIIIをスキーム10に示した方法に従い、所望のベンゾチエピン-1,1-ジオキシドに変換する。
【０３３４】
二つの酸化段階は、全体の反応に悪影響なく逆転することができる。アルコールXLIをまず酸化してアルデヒドとし、これを次いで酸化してスルホン-アルデヒドとすることもできる。
【０３３５】
スキーム10およびスキーム11でメシレート試薬の代わりに環状硫酸エステル試薬を用いることにより、全収率が改善され、メシレート中間体を通じて進行する反応スキームに比べて精製面での困難の多くが回避される。メシレート試薬の代わりに環状硫酸エステル試薬を用いると、全収率は大幅に改善される。加えて、反応の環状硫酸エステルカップリング段階における中間生成物のクロマトグラフィによる分離は必要ない。例えば、スキームXIおよびXIIにおいて、中間体は水溶性アルカリ金属塩であり、不純物はエーテル抽出によって除去することができる。次いで、中間体を加水分解して所望のアルコールとする。
【０３３６】
スキーム10に対応する実施例：
段階1：2,2-ジブチル-1,3-プロパンジオール：
2005518347.tif 000206
無水THF（700ml）中のジブチル-マロン酸ジエチル（150g、0.55mol）（Aldrich）の溶液を撹拌し、アセトン/ドライアイス浴を用いて反応混合物の温度を約-20℃から約0℃の間に維持しながら、これに1M THF（662mL）中の水素化リチウムアルミニウム（662ml、0.66mol、1.2当量）を滴加した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、水（40ml）、10％NaOH（80ml）および水（80ml）を逐次滴加した。得られた懸濁液をろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、ジオールを油状物で得た（98.4g、収率95％）。プロトンNMR、カーボンNMR、およびMSにより生成物を確認した。
【０３３７】
段階2：ジブチル-環状-亜硫酸エステル：
2005518347.tif 000207
無水塩化メチレン（500ml）およびトリエチルアミン（221g、2.19mol、4当量）中、段階1のジブチル-ジオール（103g、0.5478mol）の溶液を窒素雰囲気下、0℃で撹拌した。塩化チオニル（97.78g、0.82mol）を混合物に滴加した。5分以内に溶液は黄色に変わり、次いで約半時間以内の滴加完了時に黒色に変わった。反応は3時間以内に完了した（ガスクロマトグラフィで出発原料が残っていないことを確認した）。混合物を氷水で二回と、食塩水で二回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、ジブチル-環状-亜硫酸エステルを黒色油状物で得た（128g、収率100％）。NMRおよびMSは生成物に一致していた。
【０３３８】
段階3：ジブチル-環状硫酸エステル：
2005518347.tif 000208
窒素雰囲気下、氷浴中で冷却したアセトニトリル（600ml）および水（500ml）中の、段階2のジブチル-環状-亜硫酸エステル（127.5g、0.54mol）の溶液に、塩化ルテニウム(III)（1g）および過ヨウ素酸ナトリウム（233g、1.08mol）を加えた。反応混合物を終夜撹拌すると、溶液の色が黒変した。ガスクロマトグラフィで出発原料が残っていないことを確認した。混合物をエーテル（300ml）で一回と、食塩水で三回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通過させた。ろ液を減圧濃縮して、ジブチル-環状硫酸エステルを油状物で得た（133g、収率97.8％）。プロトンNMR、カーボンNMR、およびMSにより生成物を確認した。
【０３３９】
段階4：2-[(2-4'-フルオロベンジル-4-メチルフェニルチオ)メチル]-2-ブチルヘキサノール：
2005518347.tif 000209
水素化ナトリウム（0.27g、6.68mmol）の60％油分散液をヘキサンで洗浄した。ヘキサンをデカンテーションし、洗浄した水素化ナトリウムにメトキシエチルエーテル（20ml）を加え、氷浴中で冷却した。メトキシエチルエーテル（10ml）中のジフェニルメタンチオフェノール（1.55g、6.68mmol）の混合物を15分間かけて滴加した。次いで、メトキシエチルエーテル（10ml）中の段階3のジブチル-環状硫酸エステル（2.17g、8.66mmol）の混合物を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、0℃で30分間と、室温で1時間撹拌した。ガスクロマトグラフィでチオールが残っていないことを確認した。溶媒を蒸発させ、水およびエーテルで二回抽出した。水層を分離し、10％NaOH（20ml）を加えた。この水性混合物を30分間煮沸し、冷却し、6N HClで酸性化し、10分間煮沸した。混合物を冷却して、エーテルで抽出した。有機相を水および食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、ヘキサノールを油状物で得た（2.47g、収率92.5％）。プロトンNMR、C13-NMRおよびMSにより生成物を確認した。
【０３４０】
段階5：2-[(2-4'-フルオロベンジル-4-メチルフェニルチオ)メチル]-2-ブチルヘキサナール：
2005518347.tif 000210
窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した塩化メチレン（40ml）中の、段階4のヘキサノール（2g、4.9mmol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（2.18g、9.9mmol）を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、シリカゲルを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して、ヘキサナールを油状物で得た（1.39g、収率70％）。プロトンNMR、カーボンNMRおよびMSにより生成物を確認した。
【０３４１】
段階6：2-[(2-4'-フルオロベンジル-4-メチルフェニルスルホニル)メチル]-2-ブチルヘキサナール
2005518347.tif 000211
窒素雰囲気下、氷浴で冷却した塩化メチレン（20ml）中の、段階5のヘキサナール（0.44g、1.1mmol）の溶液に、70％メタクロロ過安息香酸（0.54g、2.2mmol）を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、ろ過した。ろ液を10％NaOH（3×）、水、および食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、ヘキサナールを油状物で得た（0.42g、収率90％）。プロトンNMR、カーボンNMR、およびMSにより生成物を確認した。
【０３４２】
段階7：シス-3,3-ジブチル-7-メチル-5-(4'-フルオロ-フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド：
2005518347.tif 000212
無水THF（30ml）中の段階6のヘキサナール（0.37g、0.85mmol）の混合物を約0℃の氷浴中で撹拌した。次いで、カリウム-tert-ブトキシド（102mg、0.85mmol）を加えた。3時間後、薄層クロマトグラフィで生成物および少量の出発原料の存在を確認した。未精製の反応混合物を10％HClで酸性化し、エーテルで抽出し、水および食塩水で逐次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。この濃縮物をHPLC（10％EtOAc-ヘキサン）で精製した。第一の分画より出発原料を油状物の形で得た（0.1g）。第二の分画より所望のベンゾチエピンを白色固体で得た（0.27g、収率75％）。プロトンNMR、カーボンNMR、およびMSにより生成物を確認した。（M+H=433）。
【０３４３】
スキーム11に対応する実施例
段階1：2-[(2-4'-メトキシベンジル-4-ニトロフェニルチオ)-メチル]-2-ブチルヘキサノール：
2005518347.tif 000213
クロロジフェニルメタン（10g）をDMF（25ml）に溶解し、硫化リチウム（1.75g、1.05当量）を加えた。溶液の色が赤色に変わった。反応混合物を80℃で終夜加熱した。溶液を0℃に冷却し、DMF（10ml）中のジブチル-環状硫酸エステル（9.9g；スキームXI実施例の段階3に示すとおりに調製した）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、水およびエーテル（三回）で逐次洗浄した。水層を分離し、濃硫酸（40ml）を加え、反応混合物を終夜煮沸した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成物を3M NaOHで1時間煮沸した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルを通してろ過し、20％酢酸エチルおよびヘキサンで溶出し、減圧濃縮して、ヘキサノールを油状物で得た（11.9g、収率74％）。プロトンNMR、C13-NMR、およびMSにより生成物を確認した。
【０３４４】
段階2：2-[2-4'-メトキシベンジル-4-ニトロフェニルチオ)-メチル]-2-ブチルヘキサナール：
2005518347.tif 000214
窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した塩化メチレン（50ml）中の段階1のヘキサナール（6g、13mmol）の溶液に、70％MCPBA（8.261g、33mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、ろ過した。ろ液を10％NaOH（3×）、水、および食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルを通してろ過し、20％酢酸エチルおよびヘキサンで溶出し、減圧濃縮して、ヘキサナールを白色固体で得た（融点58〜60℃、5g、収率77.7％）。プロトンNMR、C13-NMR、およびMSにより生成物を確認した。
【０３４５】
実施例1398
段階1.  2の調製
2005518347.tif 000215
トルエン（72mL）およびエタノール（54mL）中の実施例1395のジブチル4-フルオロベンゼンジアルデヒド（6.0g、14.3mmol）の溶液に、3-ニトロベンゼンボロン酸（4.7g、28.6mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.8g、0.7mmol）、および炭酸ナトリウムの2M水溶液（45mL）を加えた。この不均質混合物を3時間還流させ、次いで室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン（25/75）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-2000）精製により、表題化合物を黄色固体で得た（4.8g、73％）。
2005518347.tif 000216
【０３４６】
段階3.  3の調製
2005518347.tif 000217
THF（500mL）中の2（4.8g、10.4mmol）の溶液を氷浴中で0℃に冷却した。カリウムt-ブトキシドの1M溶液（20mL）を、温度を＜5℃に維持しながらゆっくり加えた。撹拌を30分間続け、次いで飽和塩化アンモニウム（100mL）で反応停止した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）して、減圧濃縮した。溶離剤としてCH2Cl2を用い、100mlプラグを通したシリカゲルクロマトグラフィ精製により、3を黄色泡状物で得た（4.3g、90％）。
2005518347.tif 000218
【０３４７】
段階4.  4の調製
2005518347.tif 000219
ステンレススチールの反応容器に入れたTHF（30ml）中の3（4.3g、9.3mmol）の冷却（0℃）溶液に、ジメチルアミン（8.2g、182mmol）を加えた。容器を密封し、110℃で16時間加熱した。反応容器を室温まで冷却し、内容物を減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン勾配（10〜40％酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-2000）精製により、4を黄色固体で得た（4.0g、88％）。
2005518347.tif 000220
【０３４８】
段階5.  5の調製
2005518347.tif 000221
ステンレススチールのパール反応器に入れたエタノール（100ml）中の4（1.0g、2.1mmol）の懸濁液に、10％炭素担持パラジウム（1g）を加えた。反応容器を密封し、H2で二回パージし、次いでH2を充填（100psi）し、45℃で6時間加熱した。反応容器を室温まで冷却し、内容物をろ過して触媒を除去した。ろ液を減圧濃縮し、5を得た（0.9g、96％）。
2005518347.tif 000222
【０３４９】
段階6.  6の調製
THF（50ml）中の5（914mg、2.0mmol）の溶液に、塩化5-ブロモバレロイル（800mg、4.0mmol）を加えた。次に、TEA（4g、39.6mmol）を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。溶離剤としてヘキサン中酢酸エチル（20〜50％）の勾配を用い、70mlのMPLCカラムを通したシリカゲルクロマトグラフィ精製により、6を淡黄色油状物で得た（0.9g、73％）。
2005518347.tif 000223
【０３５０】
段階7.  7の調製
2005518347.tif 000224
アセトニトリル（25ml）中の6（0.9g、1.45mmol）の溶液に、TEA（18g、178mmol）を加える。55℃で16時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。0.05％TFAを含むアセトニトリル/水の勾配（20〜65％アセトニトリル）を用いた逆相シリカゲルクロマトグラフィ（Waters Delta Prep 3000）精製により、7を白色泡状物で得た（0.8g、73％）。
2005518347.tif 000225
【０３５１】
実施例1398a
段階1
2005518347.tif 000226
不活性雰囲気下で、500ml二頚丸底フラスコに五塩化リン（68.3g、0.328mol、Aldrich 15,777-5）を量り込む。フラスコにN2注入アダプターおよびsubaシールを取り付ける。不活性雰囲気から取り出し、N2パージを始める。無水クロロベンゼン（50ml、Aldrich 28,451-3）をPCl5にシリンジで加え、磁気撹拌子で撹拌を開始する。
【０３５２】
2-クロロ-5-ニトロ安息香酸（60g、0.298mol、Aldrich 12,511-3）を秤量する。クロロベンゼン溶液にN2パージ下でゆっくり加える。室温で終夜撹拌する。室温で約20時間撹拌後、油浴に入れ、50℃で1時間加熱する。クロロベンゼンを高減圧下で除去する。残渣を無水ヘキサンで洗浄する。乾燥酸塩化物重量=61.95g。不活性乾燥雰囲気下で保存する。
【０３５３】
不活性雰囲気下で、酸塩化物を無水アニソール（105ml、0.97mol、Aldrich 29,629-5）に溶解する。溶液を500ml二頚丸底フラスコに入れる。
【０３５４】
塩化アルミニウム（45.1g、0.34mol、Aldrich 29,471-3）を秤量し、固体添加漏斗に入れる。反応フラスコに添加漏斗およびN2注入アダプターを取り付ける。不活性雰囲気から取り出す。反応溶液を氷浴で冷却し、N2パージを始める。冷却溶液にAlCl3をゆっくり加える。添加完了後、室温に戻す。終夜撹拌する。
【０３５５】
溶液を1N HCl（300ml）および氷中に注いで反応を停止する。15分間撹拌する。エーテルで二回抽出する。有機層を合わせ、2％NaOHで二回と、脱イオン水で二回抽出する。MgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。高減圧下でアニソールを除去する。生成物を90％エタノール10％酢酸エチルから結晶化させる。減圧ラインで乾燥する。重量=35.2g。収率41％。NMRおよび
質量分析を実施する（m/z=292）。
【０３５６】
段階2
2005518347.tif 000227
無水塩化メチレン（250ml）中に段階1からのベンゾフェノン（38.10g、0.131mol）を溶解する。N2注入口、滴下漏斗、およびストッパー付きの3リットルフラスコに入れる。磁気撹拌子で撹拌する。溶液を氷浴で冷却する。
【０３５７】
トリフルオロメタンスルホン酸（39.32g、0.262mol、Aldrich 15,853-4）および無水塩化メチレン（170ml）の溶液を調製する。滴下漏斗に入れ、N2雰囲気下で冷却溶液に加える。滴加完了後、5分間撹拌する。
【０３５８】
トリエチルシラン（22.85g、0.197mol、Aldrich 23,019-7）および無水塩化メチレン（170ml）の溶液を調製する。滴下漏斗に入れ、N2雰囲気下で冷却溶液に加える。滴加完了後、5分間撹拌する。
【０３５９】
トリフルオロメタンスルホン酸（39.32g）および無水塩化メチレン（170ml）の第二の溶液を調製する。滴下漏斗に入れ、N2雰囲気下で冷却溶液に加える。滴加完了後、5分間撹拌する。
【０３６０】
トリエチルシラン（22.85g）および無水塩化メチレン（170ml）の第二の溶液を調製する。滴下漏斗に入れ、N2雰囲気下で冷却溶液に加える。すべての滴加完了後、終夜かけてゆっくり室温まで戻す。
【０３６１】
4リットルビーカーに飽和NaHCO3（1300ml）を調製する。氷浴で冷却する。激しく撹拌しながら、反応混合物をゆっくり加える。冷却温度で30分間撹拌する。分液漏斗に注ぎ、分離させる。有機層を除去し、水層を塩化メチレンで2回抽出する。有機層をMgSO4で乾燥する。エタノールから結晶化させる。減圧ラインで乾燥する。乾燥重量=28.8g。NMRおよび質量分析で確認する（m/z=278）。
【０３６２】
段階3
2005518347.tif 000228
生成物2（10.12g、0.036mol）を無水DMSO（200ml）で溶解する。磁気撹拌子を入れた500ml丸底フラスコに入れる。フラスコに冷却器、N2注入口、およびストッパーを取り付ける。Li2S（1.84g、0.040mol、Aldrich 21,324-1）を加える。フラスコを油浴に入れ、N2雰囲気下、75℃で終夜加熱し、次いで室温まで冷却した。
【０３６３】
ジブチルメシレート（10.59g、0.040mol）を秤量する。無水DMSOで溶解し、反応溶液に加える。N2で十分にパージし、80℃で終夜加熱する。
【０３６４】
室温まで冷却する。2リットルビーカー中に5％酢酸500mlを調製する。撹拌しながら、反応混合物をゆっくり加える。30分間撹拌する。エーテルで3回抽出する。有機層を合わせ、水および飽和NaClで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。油状物を減圧ラインで乾燥する。移動相として95％ヘキサンおよび5％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィにより純粋な生成物を得る。乾燥重量=7.8g。NMRおよび質量分析を行う（m/z=444）。
【０３６５】
段階4
2005518347.tif 000229
生成物3（9.33g、0.021mol）を無水塩化メチレン（120ml）で溶解する。磁気撹拌子を入れた250ml丸底フラスコに入れる。フラスコにN2注入口およびストッパーを取り付ける。N2パージ下、氷浴で溶液を冷却する。3-クロロ過安息香酸（11.54g、0.0435mol、Fluka 25800、〜65％）をゆっくり加える。添加完了後、室温まで加温し、反応をTLCで監視する。反応はスルホキシド中間体までは迅速に進むが、スルホンに変換するには8時間かかる。溶液を冷凍庫で終夜冷却する。反応混合物から固体をろ過し、ろ液を10％K2CO3で抽出する。水層を塩化メチレンで2回抽出する。有機層を合わせてMgSO4で乾燥する。ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。エタノールから結晶化させるか、またはカラムクロマトグラフィで単離することにより、純粋な生成物を得る。NMRおよび質量分析を行う（m/z=476）。
【０３６６】
段階5
2005518347.tif 000230
300mlステンレススチール製パール撹拌小型反応器中で反応を行う。生成物4（9.68g、0.0204mol）を反応器に入れる。エタノール（160ml）を加える。安全のために、次の二つの化合物はN2雰囲気グローブバッグ内で加える。グローブバッグ内で、ホルムアルデヒド（15.3ml、0.204mol、Aldrich 25,254-9、水中約37重量％）および10％Pd/炭素（1.45g、Aldrich 20,569-9）を加える。反応器を密封した後、グローブバッグから取り出す。反応器をH2で三回パージする。H2雰囲気下で55℃まで加熱する。200psiのH2、55℃、撹拌速度250rpmで反応を行う。これらの条件下で終夜行う。
【０３６７】
反応器を冷却し、H2を排気する。N2でパージする。TLCで反応の進行をチェックする。反応は所望の生成物と中間体との混合物である。反応混合物をセライト床を通してろ過し、エーテルで十分に洗浄する。ロータリーエバポレーターで蒸発させ、エーテルで再度溶解する。水で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。減圧ラインで乾燥する。
【０３６８】
反応器に再度同じ量を加え、反応器を密封し、同じ条件下で終夜反応させる。二回目の反応後、すべての物質は所望の生成物に変換されていた。冷却し、H2圧を排気する。N2でパージする。セライト床を通してろ過し、エーテルで十分に洗浄する。ロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。エーテルで溶解し、水で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。減圧ラインで乾燥する。NMRおよび質量分析を行う（m/z=474）。
【０３６９】
段階6
2005518347.tif 000231
生成物5（8.97g、0.0189mol）を無水THF（135ml）で溶解する。磁気撹拌子を入れた250ml丸底フラスコに入れる。フラスコにN2注入口およびストッパーを取り付ける。N2パージ下、氷/塩浴で溶液を冷却する。カリウムt-ブトキシド（2.55g、0.227mol、Aldrich 15,667-1）をゆっくり加える。添加完了後、TLCで監視しながら-10℃で撹拌を続ける。反応が完了すれば、10％HCl（135ml）を加え、10分間撹拌して、反応停止する。エーテルで3回抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。エーテルから結晶化させる。NMRおよび質量分析を行う（m/z=474）。
【０３７０】
段階7
2005518347.tif 000232
生成物6（4.67g、0.01mol）を無水クロロホルム（100ml）で溶解する。磁気撹拌子を入れた250ml丸底フラスコに入れる。フラスコにN2注入アダプターおよびsubaシールを取り付ける。N2パージ下、ドライアイス/アセトン浴で溶液を冷却する。三臭化ホウ素（2.84ml、0.03mol、Aldrich 20,220-7）をシリンジでゆっくり加える。低温で15分間撹拌し、添加後、室温に戻す。反応の進行をTLCで監視する。反応は通常は3時間で完了する。
【０３７１】
溶液を氷浴で冷却する。急速に撹拌しながら、10％K2CO3（100ml）で反応停止する。10分間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、分離させる。水層を除去する。有機層を10％HClで一回、H2Oで一回、および飽和NaCl溶液で一回抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。生成物をエーテルから結晶化させる。NMRおよび質量分析を行う（m/z=460）。
【０３７２】
段階8
2005518347.tif 000233
磁気撹拌子を入れた250ml丸底フラスコに、NaH（0.38g、9.57mmol、Aldrich 19,923-0、鉱油中60％分散液）を量り込む。フラスコにN2注入口およびストッパーを取り付ける。NaHを氷浴で冷却し、N2パージを開始する。
【０３７３】
生成物7（4.0g、8.7mmol）を無水DMF（60ml）で溶解する。冷NaHに加える。低温で30分間撹拌する。K2CO3（1.33g、9.57mmol、Fisher P-208）を加える。
【０３７４】
1,2-ビス-(2-ヨードエトキシ)エタン（16.1g、43.5mmol、Aldrich 33,343-3）を無水DMF（60ml）で溶解する。冷却した反応混合物に加える。室温まで戻し、次いでN2雰囲気下、40℃で終夜加熱する。
【０３７５】
エーテルで希釈し、5％NaOH、H2O、および飽和NaClで逐次抽出して、精製する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、乾燥する。移動相として75％ヘキサン25％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィにより、純粋な生成物を得る。NMRおよび質量分析を行う（m/z=702）。
【０３７６】
段階9
2005518347.tif 000234
生成物8（1.0g、1.43mmol）を無水アセトニトリル（10ml）で溶解する。磁気撹拌子を入れた3オンスフィッシャー-ポーター加圧反応容器に入れる。無水アセトニトリル（10ml）に溶解したトリエチルアミン（2.9g、28.6mmol、Aldrich 23,962-3）を加える。N2で十分にパージし、次いで系を閉鎖する。45℃で加熱する。反応をTLCで監視する。反応は通常は48時間で完了する。
【０３７７】
アセトニトリルを減圧下で除去して精製を行う。無水クロロホルムで再度溶解し、エーテルで四級アンモニウム塩を沈殿させる。数回繰り返す。乾燥して結晶生成物を得る。NMRおよび質量分析を行う（m/z=675）。
【０３７８】
実施例1399
段階1.  1の調製
2005518347.tif 000235
DMSO（1.1L）中のKOH（144g、2560mmol）の溶液に、2-ブロモベンジルアルコール（120g、641mmol）を滴下漏斗からゆっくり加えた。次いで、ヨウ化メチル（182g、80mL、1282mmol）を滴下漏斗から加えた。室温で15分間撹拌した。反応内容物を水（1.0L）に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。溶離剤としてヘキサン（100％）を用い、200mLプラグを通したシルカゲルクロマトグラフィで精製して、1を透明無色液体で得た（103.2g、80％）。
2005518347.tif 000236
【０３７９】
段階2.  2の調製
2005518347.tif 000237
THF（1.5L）中の1（95g、472mmol）の冷却（-78℃）溶液に、2.5M n-ブチルリチウム（240mL、576mmol）を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでこれにTHF（500ml）に溶解したヨウ化亜鉛（180g、566mmol）を加えた。混合物を30分間撹拌し、5℃まで温度を上げ、-10℃に冷却し、これにPd(PPh3)4（6g、5.2mmol）および塩化2,5-ジフルオロベンゾイル（125g、708mmol）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで10℃に冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を1N HClおよび1N NaOHで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。溶離剤として5％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシルカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-500）精製により、2を橙色油状物で得た（53.6g、43％）。
2005518347.tif 000238
【０３８０】
段階3.  3の調製
2005518347.tif 000239
DMF（250mL）中の2（53g、202.3mmol）およびLi2S（11.2g、242.8mmol）の溶液を100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却（0℃）し、DMF（50mL）中のX'（実施例1397の環状硫酸エステル化合物）（60.7g、242.8mmol）を加えた。室温で18時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。有機残渣に水（1L）を加え、ジエチルエーテルで二回抽出した。水層を酸性化（pH 1）し、2日間還流させた。室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。溶離剤として10％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシルカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-500）精製により、3を黄色油状物で得た（42.9g、48％）。
2005518347.tif 000240
【０３８１】
段階4.  4の調製
2005518347.tif 000241
塩化メチレン（200mL）中の3（42.9g、96.2mmol）の冷却（-40℃）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（21.6g、12.8mL、144mmol）と、続いてトリエチルシラン（22.4g、30.7mL、192.4mmol）を加えた。-20℃で2時間撹拌し、水で反応停止し、室温まで加温した。塩化メチレンと水との間で分配し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。溶離剤として10％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシルカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-500）精製により、4を油状物で得た（24.2g、60％）。
2005518347.tif 000242
【０３８２】
段階5.  5の調製
2005518347.tif 000243
DMSO（100mL）中の4（24.2g、55.8mmol）の冷却（15〜18℃）溶液に、三酸化硫黄ピリジン複合体（31.2g、195mmol）を加えた。室温で30分間撹拌した。冷水中に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出した。有機層を5％HCl（300mL）、次いで食塩水（300mL）で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、5を淡褐色油状物で得た（23.1g、96％）。
2005518347.tif 000244
【０３８３】
段階6.  6の調製
2005518347.tif 000245
塩化メチレン（200mL）中の5（23.1g、53.6mmol）の冷却（0℃）溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸（28.6g、112.6mmol）を加えた。室温で24時間撹拌した。10％Na2SO3（100mL）で反応停止し、水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、6を淡黄色油状物で得た（24.5g、98％）。
2005518347.tif 000246
【０３８４】
段階7.  7の調製
2005518347.tif 000247
ステンレススチール製反応容器に入れたTHF（20mL）中の6（24.5g、52.9mmol）の溶液に、ジメチルアミンの2.0M溶液（100mL）およびニートのジメチルアミン（20mL）を加えた。容器を密封し、110℃まで16時間加熱した。反応容器を室温まで冷却し、内容物を減圧濃縮した。15％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシルカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-500）精製により、7を透明無色油状物で得た（21.8g、84％）。
2005518347.tif 000248
【０３８５】
段階8.  8の調製
2005518347.tif 000249
THF（600mL）中の7（21.8g、44.8mmol）の溶液を0℃に冷却した。カリウムt-ブトキシドの1M溶液（58.2mL）を、温度を＜5℃に維持しながらゆっくり加えた。30分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（50mL）で反応停止した。有機層を酢酸エチルと水との間で分配し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。〜10％酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して精製し、8を白色固体で得た（15.1g）。母液を溶離剤として30％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシルカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-500）で精製して、8を白色固体で得た（3.0g）。MS (FABLi+) m/e 494.6。HRMS (EI+) M+Hの計算値487.2756。実測値487.2746。
【０３８６】
段階9.  9の調製
2005518347.tif 000250
塩化メチレン（20mL）中の8（2.0g、4.1mmol）の溶液を-60℃に冷却した。三臭化ホウ素の1M溶液（4.1mL）を加えた。室温で30分間撹拌した。反応混合物を〜10℃に冷却し、水（50mL）で反応停止した。有機層を塩化メチレンと水との間で分配し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。50％酢酸エチル/塩化メチレンから再結晶して精製し、9を白色固体で得た（1.95g、89％）。MS (FABH+) m/e 537。HRMS (FAB) Mの計算値536.1834。実測値536.1822。
【０３８７】
段階10.  10の調製
2005518347.tif 000251
アセトニトリル（30mL）中の9（1.09g、2.0mmol）およびピリジン（4.9g、62mmol）の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。メタノール/ジエチルエーテルから再結晶して精製し、10をオフホワイトの固体で得た（1.19g、96％）。MS (FAB+) m/e 535.5。
【０３８８】
実施例1400
段階1
2005518347.tif 000252
12リットルの四頚丸底フラスコに還流冷却器、N2ガスアダプター、撹拌機、および滴下漏斗を取り付けた。系をN2でパージした。トルエン（2.5L）中の水素化ナトリウム（126.0g、4.988mol）のスラリーを加え、混合物を6℃に冷却した。トルエン（2.5L）中の4-フルオロフェノール（560.5g、5.000mol）の溶液を2.5時間かけて滴下漏斗から加えた。反応混合物を1時間加熱還流（100℃）させた。トルエン（750mL）中の塩化3-メトキシベンジル（783.0g、5.000mol）の溶液を、還流を続けながら滴下漏斗から加えた。15時間還流後、混合物を室温まで冷却し、H2O（2.5L）中に注いだ。20分間撹拌後、層を分離し、有機層をMeOH（2.5L）中の水酸化カリウム（720g）溶液で抽出した。MeOH層を20％水酸化カリウム水溶液に加え、混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物をトルエンで5回洗浄した。トルエン洗液を20％KOH水溶液で抽出した。すべての20％KOH水溶液を合わせ、濃HClで酸性化した。酸性溶液をエチルエーテルで三回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過して、減圧濃縮した。粗生成物をクーゲルロール蒸留で精製して、透明無色油状物を得た（449.0g、収率39％）。沸点：120〜130℃/50mtorrHg。1H NMRおよびMS [(M+H)+ = 233]により所望の構造を確認した。
【０３８９】
段階2
2005518347.tif 000253
12リットルの三頚丸底フラスコに撹拌機およびN2ガスアダプターを取り付けた。系をN2でパージした。4-フルオロ-2-(3-メトキシベンジル)-フェノール（455.5g、1.961mol）およびジメチルホルムアミドを加えた。溶液を6℃に冷却し、水素化ナトリウム（55.5g、2.197mol）をゆっくり加えた。室温まで加温後、塩化ジメチルチオカルバモイル（242.2g、1.961mol）を加えた。15時間後、反応混合物をH2O（4.0L）中に注ぎ、エチルエーテルで二回抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（605.3g、収率97％）。1H NMRおよびMS [(M+H)+ = 320]により所望の構造を確認した。
【０３９０】
段階3
2005518347.tif 000254
12リットルの丸底フラスコにN2ガスアダプター、撹拌機、および還流冷却器を取り付けた。系をN2でパージした。4-フルオロ-2-(3-メトキシベンジル)-フェニルジメチルチオカルバメート（605.3g、1.895mol）およびフェニルエーテル（2.0kg）を加え、溶液を2時間加熱還流させた。混合物を室温で64時間撹拌し、次いで2時間加熱還流させた。室温まで冷却後、MeOH（2.0L）およびTHF（2.0L）を加え、溶液を15時間撹拌した。水酸化カリウム（425.9g、7.590mol）を加え、混合物を4時間加熱還流させた。室温まで冷却後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、エチルエーテル（1.0L）に溶解し、H2Oで抽出した。水性抽出液を合わせ、濃HClで酸性化し、エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、琥珀色油状物を得た（463.0g、収率98％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０３９１】
段階4
2005518347.tif 000255
5リットルの三頚丸底フラスコにN2ガスアダプターおよび撹拌機を取り付けた。系をN2でパージした。4-フルオロ-2-(3-メトキシベンジル)-チオフェノール（100.0g、403.2mmol）および2-メトキシエチルエーテル（1.0L）を加え、溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム（9.68g、383.2mmol）をゆっくり加え、混合物を室温に戻し、2,2-ジブチルプロピレンスルフェート（110.89g、443.6mmol）を加え、混合物を64時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、H2Oに溶解した。水溶液をエチルエーテルで洗浄し、濃H2SO4を加えた。水溶液を30分間加熱還流させ、室温まで冷却し、エチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、琥珀色油状物を得た（143.94g、収率85％）。1H NMRおよびMS [(M+H)+ = 419]により所望の構造を確認した。
【０３９２】
段階5
2005518347.tif 000256
2リットルの四頚丸底フラスコにN2ガスアダプターおよび撹拌機を取り付けた。系をN2でパージした。対応するアルコール（143.94g、343.8mmol）およびCH2Cl2（1.0L）を加え、0℃に冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム（140.53g、651.6mmol）を加えた。6時間後、CH2Cl2を加えた。20分後、混合物をシリカゲルを通してろ過し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して暗黄赤色油状物を得た（110.6g、収率77％）。1H NMRおよびMS [(M+H)+ = 417]により所望の構造を確認した。
【０３９３】
段階6
2005518347.tif 000257
2リットルの四頚丸底フラスコにN2ガスアダプターおよび撹拌機を取り付けた。系をN2でパージした。対応する硫化物（110.6g、265.5mmol）およびCH2Cl2（1.0L）を加えた。溶液を0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸（158.21g、531.7mmol）を少しずつ加えた。30分後、反応混合物を室温に戻した。3.5時間後、反応混合物を0℃に冷却し、微細フリット漏斗を通してろ過した。ろ液を10％K2CO3水溶液で洗浄した。乳濁液が生じ、これをエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（93.2g、収率78％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０３９４】
段階7
2005518347.tif 000258
2リットルの四頚丸底フラスコにN2ガスアダプター、撹拌機、および粉末添加漏斗を取り付けた。系をN2でパージした。対応するアルデヒド（93.2g、208mmol）およびTHF（1.0L）を加え、混合物を0℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド（23.35g、208.1mmol）を添加漏斗から加えた。1時間後、10％HCl水溶液（1.0L）を加えた。1時間後、反応混合物をエチルエーテルで三回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル（80/20）から再結晶により精製して、白色固体を得た（32.18g）。母液を減圧濃縮し、トルエン/酢酸エチル（95/5）から再結晶して、白色固体を得た（33.60g、合わせた収率71％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０３９５】
段階8
2005518347.tif 000259
フィッシャー-ポーター容器にN2ラインおよび磁気撹拌機をセットした。系をN2でパージした。対応するフルオロ化合物（28.1g、62.6mmol）を加え、容器を密封し、-78℃に冷却した。ジメチルアミン（17.1g、379mmol）をCO2/アセトン浴で濃縮し、反応容器に加えた。混合物を室温に戻し、60℃に加熱した。20時間後、反応混合物を冷却し、エチルエーテルに溶解した。エーテル溶液をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、白色固体を得た（28.5g、収率96％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０３９６】
段階9
2005518347.tif 000260
250mLの三頚丸底フラスコにN2ガスアダプターおよび磁気撹拌機をセットした。系をN2でパージした。対応するメトキシ化合物（6.62g、14.0mmol）およびCHCl3（150mL）を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、三臭化ホウ素（10.50g、41.9mmol）を加えた。混合物を室温に戻した。4時間後、反応混合物を0℃に冷却し、10％K2CO3（100mL）で反応停止した。10分後、層を分離し、水層をエチルエーテルで二回抽出した。CHCl3およびエーテル抽出液を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（6.27g、収率98％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０３９７】
段階10
2005518347.tif 000261
撹拌子を入れた250mLの一頚丸底フラスコに、塩化2-ジエチルアミノエチル塩酸塩（fw 172.10g/mol）Aldrich D8, 720-1（4.12g、2.4mmol）、無水エーテル（34ml）、および1N KOH（水性）（34ml）を加える。15分間撹拌し、次いでエーテル抽出により分離し、無水炭酸カリウムで乾燥する。
【０３９８】
撹拌子を入れた別の250ml二頚丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、100mg、2.6mmol）およびDMF（34ml）を加える。氷温まで冷却する。次に、DMF（5ml）中のフェノール生成物（前段階）（1.1g、2.4mmol）および上で調製したエーテル溶液を加える。40℃で3日間加熱する。TLCにより出発原料が含まれていない生成物をエーテルで希釈し、1部の5％NaOH、続いて水および食塩水で抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターでエーテルを除去して単離した（1.3g）。生成物はクロマトグラフィ（SiO2、99％酢酸エチル/1％NH4OH、5ml/分）でさらに精製することができる。単離収量：0.78g（質量分析、およびH1 NMR）。
【０３９９】
段階11
2005518347.tif 000262
段階10からの生成物（0.57g、1.02mmoo、fw 558.83g/mol）およびヨードエタン（1.6g、10.02mmol）をフィッシャー-ポーター容器中のアセトニトリル（5ml）に入れ、45℃で3日間加熱した。溶液を蒸発乾固し、クロロホルム（5ml）に再度溶解した。次に、エーテルをクロロホルム溶液に加え、得られた混合物を冷却した。所望の生成物を沈殿物として単離する（0.7272g）。質量分析M-I=587.9、H NMR。
【０４００】
実施例1401
段階1
2005518347.tif 000263
12リットルの四頚丸底フラスコに還流冷却器、N2ガスアダプター、撹拌機、および滴下漏斗を取り付けた。系をN2でパージした。トルエン（2.5L）中の水素化ナトリウム（126.0g、4.988mol）のスラリーを加え、混合物を6℃に冷却した。トルエン（2.5L）中の4-フルオロフェノール（560.5g、5.000mol）の溶液を2.5時間かけて滴下漏斗から加えた。反応混合物を1時間加熱還流（100℃）させた。トルエン（750mL）中の塩化3-メトキシベンジル（783.0g、5.000mol）の溶液を、還流を続けながら滴下漏斗から加えた。15時間還流後、混合物を室温まで冷却し、H2O（2.5L）中に注いだ。20分間撹拌後、層を分離し、有機層をMeOH（2.5L）中の水酸化カリウム（720g）溶液で抽出した。MeOH層を20％水酸化カリウム水溶液に加え、混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物をトルエンで5回洗浄した。トルエン洗液を20％KOH水溶液で抽出した。すべての20％KOH水溶液を合わせ、濃HClで酸性化した。酸性溶液をエチルエーテルで三回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過して、減圧濃縮した。粗生成物をクーゲルロール蒸留で精製して、透明無色油状物を得た（449.0g、収率39％）。沸点：120〜130℃/50mtorrHg。1H NMRおよびMS [(M+H)+ = 233]により所望の構造を確認した。
【０４０１】
段階2
2005518347.tif 000264
12リットルの三頚丸底フラスコに撹拌機およびN2ガスアダプターを取り付けた。系をN2でパージした。4-フルオロ-2-(3-メトキシベンジル)-フェノール（455.5g、1.961mol）およびジメチルホルムアミドを加えた。溶液を6℃に冷却し、水素化ナトリウム（55.5g、2.197mol）をゆっくり加えた。室温まで加温後、塩化ジメチルチオカルバモイル（242.4g、1.961mol）を加えた。15時間後、反応混合物をH2O（4.0L）中に注ぎ、エチルエーテルで二回抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（605.3g、収率97％）。1H NMRおよびMS [(M+H)+ = 320]により所望の構造を確認した。
【０４０２】
段階3
2005518347.tif 000265
12リットルの丸底フラスコにN2ガスアダプター、撹拌機、および還流冷却器を取り付けた。系をN2でパージした。4-フルオロ-2-(3-メトキシベンジル)-フェニルジメチルチオカルバメート（605.3g、1.895mol）およびフェニルエーテル（2.0kg）を加え、溶液を2時間加熱還流させた。混合物を室温で64時間撹拌し、次いで2時間加熱還流させた。室温まで冷却後、MeOH（2.0L）およびTHF（2.0L）を加え、溶液を15時間撹拌した。水酸化カリウム（425.9g、7.590mol）を加え、混合物を4時間加熱還流させた。室温まで冷却後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、エチルエーテル（1.0L）に溶解し、H2Oで抽出した。水性抽出液を合わせ、濃HClで酸性化し、エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、琥珀色油状物を得た（463.0g、収率98％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０４０３】
段階4
2005518347.tif 000266
5リットルの三頚丸底フラスコにN2ガスアダプターおよび撹拌機を取り付けた。系をN2でパージした。4-フルオロ-2-(3-メトキシベンジル)-チオフェノール（100.0g、403.2mmol）および2-メトキシエチルエーテル（1.0L）を加え、溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム（9.68g、383.2mmol）をゆっくり加え、混合物を室温に戻し、2,2-ジブチルプロピレンスルフェート（110.89g、443.6mmol）を加え、混合物を64時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、H2Oに溶解した。水溶液をエチルエーテルで洗浄し、濃H2SO4を加えた。水溶液を30分間加熱還流させ、室温まで冷却し、エチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、琥珀色油状物を得た（143.94g、収率85％）。1H NMRおよびMS [(M+H)+ = 419]により所望の構造を確認した。
【０４０４】
段階5
2005518347.tif 000267
2リットルの四頚丸底フラスコにN2ガスアダプターおよび撹拌機を取り付けた。系をN2でパージした。対応するアルコール（143.94g、343.8mmol）およびCH2Cl2（1.0L）を加え、0℃に冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム（140.53g、651.6mmol）を加えた。6時間後、CH2Cl2を加えた。20分後、混合物をシリカゲルを通してろ過し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して暗黄赤色油状物を得た（110.6g、収率77％）。1H NMRおよびMS [(M+H)+ = 417]により所望の構造を確認した。
【０４０５】
段階6
2005518347.tif 000268
2リットルの四頚丸底フラスコにN2ガスアダプターおよび撹拌機を取り付けた。系をN2でパージした。対応する硫化物（110.6g、265.5mmol）およびCH2Cl2（1.0L）を加えた。溶液を0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸（158.21g、531.7mmol）を少しずつ加えた。30分後、反応混合物を室温に戻した。3.5時間後、反応混合物を0℃に冷却し、微細フリット漏斗を通してろ過した。ろ液を10％K2CO3水溶液で洗浄した。乳濁液が生じ、これをエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（93.2g、収率78％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０４０６】
段階7
2005518347.tif 000269
2リットルの四頚丸底フラスコにN2ガスアダプター、撹拌機、および粉末添加漏斗を取り付けた。系をN2でパージした。対応するアルデヒド（93.2g、208mmol）およびTHF（1.0L）を加え、混合物を0℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド（23.35g、208.1mmol）を添加漏斗から加えた。1時間後、10％HCl水溶液（1.0L）を加えた。1時間後、反応混合物をエチルエーテルで三回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル（80/20）から再結晶により精製して、白色固体を得た（32.18g）。母液を減圧濃縮し、トルエン/酢酸エチル（95/5）から再結晶して、白色固体を得た（33.60g、合わせた収率71％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０４０７】
段階8
2005518347.tif 000270
フィッシャーポーター容器にN2ラインおよび磁気撹拌機をセットした。系をN2でパージした。対応するフルオロ化合物（28.1g、62.6mmol）を加え、容器を密封し、-78℃に冷却した。ジメチルアミン（17.1g、379mmol）をCO2/アセトン浴で濃縮し、反応容器に加えた。混合物を室温に戻し、60℃に加熱した。20時間後、反応混合物を冷却し、エチルエーテルに溶解した。エーテル溶液をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、白色固体を得た（28.5g、収率96％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０４０８】
段階9
2005518347.tif 000271
250mLの三頚丸底フラスコにN2ガスアダプターおよび磁気撹拌機をセットした。系をN2でパージした。対応するメトキシ化合物（6.62g、14.0mmol）およびCHCl3（150mL）を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、三臭化ホウ素（10.50g、41.9mmol）を加えた。混合物を室温に戻した。4時間後、反応混合物を0℃に冷却し、10％K2CO3（100mL）で反応停止した。10分後、層を分離し、水層をエチルエーテルで二回抽出した。CHCl3およびエーテル抽出液を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（6.27g、収率98％）。1H NMRにより所望の構造を確認した。
【０４０９】
段階10
2005518347.tif 000272
撹拌子を入れた250mlの一頚丸底フラスコに、塩化2-ジエチルアミノエチル塩酸塩（fw 172.10g/mol）Aldrich D8, 720-1（4.12g、2.4mmol）、無水エーテル（34ml）、および1N KOH（水性）（34ml）を加える。15分間撹拌し、次いでエーテル抽出により分離し、無水炭酸カリウムで乾燥する。
【０４１０】
撹拌子を入れた別の250ml二頚丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、100mg、2.6mmol）およびDMF（34ml）を加える。氷温まで冷却する。次に、DMF（5ml）中のフェノール生成物（前段階）（1.1g、2.4mmol）および上で調製したエーテル溶液を加える。40℃で3日間加熱する。TLCにより出発原料は含まれていない生成物をエーテルで希釈し、1部の5％NaOHと、続いて水および食塩水で抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターでエーテルを除去して単離した（1.3g）。生成物はクロマトグラフィ（シリカ、99％酢酸エチル/1％NH4OH、5ml/分）でさらに精製することができる。単離収量：0.78g（質量分析、およびH1 NMR）。
【０４１１】
段階11
2005518347.tif 000273
段階10からの生成物（0.57g、1.02mmol、fw 558.83g/mol）およびヨードエタン（1.6g、10.02mmol）をフィッシャー-ポーター容器中のアセトニトリル（5ml）に入れ、45℃で3日間加熱した。溶液を蒸発乾固し、クロロホルム（5ml）に再度溶解した。次に、エーテルをクロロホルム溶液に加え、得られた混合物を冷却した。所望の生成物を沈殿物として単離する（0.7272g）。質量分析M-I=587.9、1H NMR）。
【０４１２】
実施例1402
2005518347.tif 000274
(4R-シス)-5-[[5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンチル]チオ]-1H-テトラゾール-1-酢酸
段階1.  4-フルオロ-2-((4-メトキシフェニル)メチル)-フェノールの調製
無水トルエン（600mL）中の95％水素化ナトリウム（23.66g、0.94mol）の溶液を撹拌しながら、これに4-フルオロフェノール（100.0g、0.89mol）を0℃で加えた。混合物を90℃で1時間、ガスの発生が止まるまで撹拌した。混合物を室温まで冷却し、無水トルエン（400mL）中の塩化3-メトキシベンジル（139.71g、0.89mol）の溶液を加えた。24時間還流後、混合物を室温まで冷却し、水（500mL）で反応停止した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、高減圧下で濃縮した。残存する出発物質を蒸留により除去した。未精製の暗赤色油状物を、シリカゲル（1L）層を通してニートのヘキサンでろ過し、生成物を桃色の固体で得た（53.00g、25.6％）。
2005518347.tif 000275
【０４１３】
段階2.  4-フルオロ-2-((4-メトキシフェニル)メチル)-チオフェノールの調製
段階2a.  チオカーバメートの調製
無水DMF（500mL）中の4-フルオロ-2-((4-メトキシフェニル)メチル)-フェノール（50.00g、215.30mmol）の溶液を撹拌しながら、これに鉱油中60％水素化ナトリウム分散液（11.20g、279.90mmol）を2℃で加えた。混合物を室温まで戻し、塩化ジメチルチオカルバモイル（26.61g、215.30mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷浴中、水（100mL）で反応停止した。溶液をジエチルエーテル（500mL）で抽出した。エーテル溶液を水（500mL）および食塩水（500mL）で洗浄した。エーテル溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を5％酢酸エチル/ヘキサンを用い、シリカゲル（500mL）プラグを通してろ過し、生成物を青白い固体で得た（48.00g、69.8％）。
2005518347.tif 000276
【０４１４】
段階2b.  チオカーバメートの4-フルオロ-2-((4-メトキシフェニル)メチル)-チオフェノールへの転位および加水分解
ジフェニルエーテル（200mL）中のチオカーバメート（段階2aから得た）（48.00g、150.29mmol）の溶液を撹拌しながら270℃で終夜還流させた。溶液を室温まで冷却し、シリカゲル（1L）を通してヘキサン（2L）でろ過し、フェニルエーテルを除去した。転位生成物を5％酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、生成物を淡黄色固体で得た（46.00g、95.8％）。
2005518347.tif 000277
【０４１５】
メタノール（200mL）およびTHF（200mL）中の転位生成物（上記）（46.00g、144.02mmol）の溶液に、NaOH（17.28g、432.06mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で終夜還流させた。溶媒を蒸発させ、水（200mL）を加えた。水溶液をジエチルエーテル（200mL）で二回洗浄し、氷浴に入れた。水性混合物を濃HCl溶液でpH6まで酸性化した。溶液をジエチルエーテル（300mL）で二回抽出した。エーテル層を合わせ、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して、生成物を褐色油状物で得た（27.00g、75.5％）。
2005518347.tif 000278
【０４１６】
段階3.  ジブチル環状硫酸エステルの調製
段階3a.  2,2-ジブチル-1,3-プロパンジオールの調製
アセトン/ドライアイス浴中、無水THF（700ml）中のジブチル-マロン酸ジエチル（Aldrich）（150g、0.55mol）の溶液を撹拌しながら、これにLAH（1M THF）（662ml、0.66mol、1.2当量）を、温度を-20から0℃の間に維持しながら滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、水（40ml）、ならびに10％NaOH（80mL）および水（80ml）を滴加した。得られた懸濁液をろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、ジオールを油状物で得た（98.4g、収率95％）。質量スペクトルならびにプロトンおよびカーボンNMRスペクトルは生成物に一致していた。
【０４１７】
段階3b.  ジブチル環状亜硫酸エステルの調製
無水塩化メチレン（500ml）中の2,2-ジブチル-1,3-プロパンジオール（103g、0.548mol、段階3aから得た）の溶液を窒素雰囲気下、0℃で撹拌した。この混合物に、塩化チオニル（97.8g、0.82mol）を滴加し、5分以内に溶液は黄変し、次いで半時間以内に滴加が完了した時点では黒く変わっていた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。GCにより出発原料が残っていないことが示された。混合物を氷水で二回、次いで食塩水で二回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、ジブチル環状亜硫酸エステルを黒色油状物で得た（128g、100％）。質量スペクトル（MS）は生成物に一致していた。
【０４１８】
段階3c.  ジブチル環状亜硫酸エステルのジブチル環状硫酸エステルへの酸化
窒素雰囲気下、氷浴中で冷却したアセトニトリル（600ml）および水（500ml）中のジブチル環状亜硫酸エステル（127.5g、0.54mol、段階3bから得た）の溶液に、塩化ルテニウム(III)（1g）および過ヨウ素酸ナトリウム（233g、1.08mol）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶液の色は黒変した。GCにより出発原料が残っていないことが示された。混合物をエーテル（300ml）で抽出し、エーテル抽出液を食塩水で三回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通過させた。ろ液を減圧濃縮して、ジブチル環状硫酸エステルを油状物で得た（133g、97.8％）。プロトンNMRおよびカーボンNMRならびにMSは生成物に一致していた。
【０４１９】
段階4.  アリール-3-ヒドロキシプロピルスルフィドの調製
ジグリム（270mL）中の4-フルオロ-2-((4-メトキシフェニル)メチル)-チオフェノール（27.00g、108.73mmol、段階2から得た）の溶液を撹拌しながら、これに鉱油中60％水素化ナトリウム分散液（4.35g、108.73mmol）を0℃で加えた。ガス発生停止後、ジブチル環状硫酸エステル（29.94g、119.60mmol、段階3cから得た）を0℃で加え、10分間撹拌した。混合物を室温に戻し、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（200mL）を加えた。溶液をジエチルエーテル（200mL）で洗浄し、濃硫酸（25mL）を加えて2.0M溶液とし、これを終夜還流させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機溶液をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗アリール-3-ヒドロキシプロピルスルフィドを、8％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシルカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep 500）で精製し、生成物を淡褐色油状物で得た（33.00g、72.5％）。
2005518347.tif 000279
【０４２０】
段階5.  鏡像異性体を高濃度に含むアリール-3-ヒドロキシプロピルスルホキシドの調製
塩化メチレン（1L）中のアリール-3-ヒドロキシプロピルスルフィド（20.00g、47.78mmol、段階4から得た）の溶液を撹拌しながら、これに96％(1R)-(-)-(8,8-ジクロロ-10-カンファースルホニル)オキサジリジン（31.50g、100.34mmol、Aldrich）を2℃で加えた。すべてのオキサジリジンが溶解した後、混合物を-30℃の冷凍庫に72時間放置した。溶媒を蒸発させ、未精製の固体をヘキサン（1L）で洗浄した。白色固体をろ過し、ヘキサン溶液を減圧濃縮した。未精製油状物を15％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラム（Waters Prep 500）で精製して、鏡像異性体を高濃度に含むアリール-3-ヒドロキシプロピルスルホキシドを無色油状物で得た（19.00g、95％）。
2005518347.tif 000280
鏡像異性体過剰率を(R,R)-Whelk-Oカラムで溶離剤として5％エタノール/ヘキサンを用いたキラルHPLCにより求めた。これにより、78％ e.e.で、最初に溶出したピークが主生成物であることが示された。
【０４２１】
段階6.  鏡像異性体を高濃度に含むアリール-3-プロパナールスルホキシドの調製
ジメチルスルホキシド（200mL）中のトリエチルアミン（13.27g、131.16mmol、Aldrich）の溶液を撹拌しながら、これに鏡像異性体を高濃度に含むアリール-3-ヒドロキシプロピルスルホキシド（19.00g、43.72mmol、段階5から得た）および三酸化硫黄-ピリジン（20.96g、131.16mmol、Aldrich）を室温で加えた。混合物を室温で48時間撹拌後、混合物に水（500mL）を加えて、激しく撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（500mL）で二回抽出した。酢酸エチル層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。未精製油状物を15％酢酸エチル/ヘキサンを用い、シリカゲル（500mL）を通してろ過し、鏡像異性体を高濃度に含むアリール-3-プロパナールスルホキシドを淡橙色油状物で得た（17.30g、91％）。
2005518347.tif 000281
【０４２２】
段階7.  鏡像異性体を高濃度に含むテトラヒドロベンゾチエピン-1-オキシド(4R,5R)の調製
無水THF（300mL）中の鏡像異性体を高濃度に含むアリール-3-プロパナールスルホキシド（17.30g、39.99mmol、段階6から得た）の溶液を-15℃で撹拌しながら、これにTHF中1.0Mカリウムt-ブトキシド（48mL、1.2当量）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を-15℃で4時間撹拌した。次いで、溶液を水（100mL）で反応停止し、濃HCl溶液(4mL）により0℃で中和した。THF層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。鏡像異性体を高濃度に含むテトラヒドロベンゾチエピン-1-オキシド(4R,5R)を15％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep 500）で精製して、生成物を白色固体で得た（13.44g、77.7％）。
2005518347.tif 000282
【０４２３】
段階8.  鏡像異性体を高濃度に含むテトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド(4R,5R)の調製
塩化メチレン（150mL）中の鏡像異性体を高濃度に含むテトラヒドロベンゾチエピン-1-オキシド（13.44g、31.07mmol、段階7から得た）の溶液を撹拌しながら、これに68％ m-クロロペルオキシ安息香酸（9.46g、37.28mmol、Sigma）を0℃で加えた。0℃で2時間撹拌後、混合物を室温に戻し、4時間撹拌した。混合物に飽和Na2SO3（50mL）を加え、30分間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3溶液（50mL）で中和した。塩化メチレン層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、鏡像異性体を高濃度に含むテトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド(4R,5R)を淡黄色固体で得た（13.00g、97.5％）。
2005518347.tif 000283
【０４２４】
段階9.  鏡像異性体を高濃度に含む7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド(4R,5R)の調製
パール反応器内のジメチルアミン（THF中2.0M、73mL、146mmol）中の鏡像異性体を高濃度に含むテトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（13.00g、28.98mmol、段階8から得た）の溶液に、ニートジメチルアミン（20mL）を加えた。混合物を密封し、110℃で終夜撹拌し、室温まで冷却した。過剰のジメチルアミンを蒸発させた。未精製の油状物を酢酸エチル（200mL）に溶解し、水（100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。20％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラム（Waters Prep 500）精製により、鏡像異性体を高濃度に含む7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド(4R,5R)を無色固体で得た（12.43g、90.5％）。
2005518347.tif 000284
生成物は、Chiralpak ADカラムで溶離剤として5％エタノール/ヘキサンを用いたキラルHPLCにより、78％ e.e.であると判明した。この固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、ラセミ生成物（1.70g）を得た。残った溶液を濃縮し、再結晶して、無色固体（9.8g）を得た。この固体の鏡像異性体過剰率をChiralpak ADカラムで溶離剤として5％エタノール/ヘキサンを用いたキラルHPLCにより求めた。これにより、96％ e.e.で、最初に溶出したピークが主生成物であることが示された。
【０４２５】
段階10：5-(4'-メトキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド(4R,5R)の脱メチル化
塩化メチレン（500mL）中の鏡像異性体を高濃度に含む(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（47g、99mmol、段階9から得た）の溶液に-10℃で、三臭化ホウ素（塩化メチレン中1M、297mL、297mmol）を滴加し、得られた溶液を冷却下（-5℃から0℃）で1時間または反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を-10℃のアセトン-ドライアイス浴で冷却し、水（300mL）でゆっくり反応停止した。混合物を10℃に加温し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（300mL）でさらに希釈して混合物を中和した。水層を分離し、塩化メチレン（300mL）で抽出し、合わせた抽出液を水（200mL）、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（500mL）に溶解し、氷酢酸（50mL）と共に室温で30分間撹拌した。混合物を二回水（200mL）および食塩水（200mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、未精製の4−ヒドロキシフェニル中間体を得た。固体残渣を塩化メチレンから再結晶して、所望の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシドを白色固体で得た（37.5g、82％）。
2005518347.tif 000285
【０４２６】
または、前述の中間体である、鏡像異性体を高濃度に含む5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシドを、非エナンチオ選択的合成およびその後のキラルクロマトグラフィ分離により調製することもできる。アリール-3-ヒドロキシプロピルスルフィド（段階4から得た）のm-クロロ過安息香酸による酸化（段階8と同様の条件であるが、2.2当量のm-CPBAを用いた）により、ラセミ体のスルホン中間体を得た。スルホンを一連の合成にかけ（段階7および段階9と同じ条件）、ラセミ体の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシドを得た。二つの鏡像異性体を適当なキラルクロマトグラフィ精製により、所望の鏡像異性体を高濃度に含む5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシドにさらに分離した。
【０４２７】
段階11：エステル中間体の調製
ジメチルホルムアミド（10mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾ-チエピン-1,1-ジオキシド（1.0g、2.18mmol、段階10から得た）の溶液に、95％水素化ナトリウム（60mg、2.38mmol）を加え、15分間撹拌した。反応混合物に2-ブロモ酢酸ベンジル（400μL、2.52mmol）を加え、2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、エステル中間体（1.30g、98％）を得た。
2005518347.tif 000286
【０４２８】
段階12：酸の調製
エタノール（40mL）中のエステル中間体（1.30g、2.14mmol、段階1から得た）の溶液を10％炭素担持パラジウムと共に、水素ガス雰囲気下（40psi）に3時間置いた。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させて、所望の表題化合物を白色固体で得た：融点119〜123℃。
2005518347.tif 000287
【０４２９】
実施例1403
2005518347.tif 000288
(4R-シス)-N-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシアセチル]グリシン
段階1：グリシンエステル中間体の調製
アセトン（100mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾ-チエピン-1,1-ジオキシド（6.4g、13.9mmol、実施例1402、段階10から得た）および炭酸カリウム（2.9g、21.0mmol）の溶液に、N-(クロロアセチル)グリシンエチルエステル（3.8g、21.0mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（50mg、0.14mmol）を加えた。反応混合物を2日間加熱還流させ、室温まで冷却して20時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。50％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-500）精製により、グリシンエステル中間体を白色泡状物で得た（7.5g、90％）。
2005518347.tif 000289
【０４３０】
段階2：酸の調製
THF（60mL）および水（60mL）中のグリシンエステル中間体（7.3g、12.1mmol、段階1から得た）およびLiOH.H2O（1.5g、36.3mmol）の溶液を45℃で2時間加熱した。次いでこれを室温まで冷却し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチルから再結晶した精製により、所望の表題化合物を白色結晶性固体で得た（5.45g、78％）：融点149〜150℃。
2005518347.tif 000290
【０４３１】
実施例1403
2005518347.tif 000291
(4R-シス)-N-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシアセチル]グリシン
段階1：グリシンエステル中間体の調製
アセトン（100mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾ-チエピン-1,1-ジオキシド（6.4g、13.9mmol、実施例1402、段階10から得た）および炭酸カリウム（2.9g、21.0mmol）の溶液に、N-(クロロアセチル)グリシンエチルエステル（3.8g、21.0mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（50mg、0.14mmol）を加えた。反応混合物を2日間加熱還流させ、室温まで冷却して20時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。50％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-500）精製により、グリシンエステル中間体を白色泡状物で得た（7.5g、90％）。
2005518347.tif 000292
【０４３２】
段階2：酸の調製
THF（60mL）および水（60mL）中のグリシンエステル中間体（7.3g、12.1mmol、段階1から得た）およびLiOH.H2O（1.5g、36.3mmol）の溶液を45℃で2時間加熱した。次いでこれを室温まで冷却し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチルから再結晶した精製により、所望の表題化合物を白色結晶性固体で得た（5.45g、78％）：融点149〜150℃。
2005518347.tif 000293
【０４３３】
実施例1404
2005518347.tif 000294
(4R-シス)-5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンタン酸
段階1：エステル中間体の調製
アセトン（10mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（1.0g、2.2mmol、実施例1402、段階10から得た）の溶液を25℃、N2雰囲気下、粉末K2CO3（0.45g、3.3mmol、1.5当量）、5-ブロモバレリル酸ベンジル（0.88g、3.3mmol、1.5当量）および触媒量のヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（2mg）で処理し、得られた溶液を65℃で24時間撹拌した。薄い琥珀色のスラリーを25℃まで冷却し、減圧濃縮して黄色残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィ（2.4×30cmシリカ、20〜40％EtOAc/ヘキサン）で精製して、エステル中間体を無色油状物で得た（1.2g、86％）。
2005518347.tif 000295
【０４３４】
段階2：酸の調製
エタノール（7.5mL）中のエステル中間体（0.99g、1.5mmol、段階1から得た）の溶液を25℃で5％炭素担持パラジウム（0.15g、10重量％）処理し、次いで水素風船によるH2雰囲気下（1atm）で撹拌した。全反応時間4時間の間、10分ごとに水素ガスをスラリーを通して1分間バブリングさせた。スラリーをN2雰囲気下に置き、窒素を反応混合物を通して10分間バブリングさせた。混合物をセライト(登録商標)（10g）のプラグを通してろ過し、減圧濃縮して、白色泡状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（2.6×25cmシリカ、1.5％EtOAc/CH2Cl2）で精製して、所望の表題化合物を白色泡状物で得た（0.54g、63％）：融点76〜79℃。
2005518347.tif 000296
【０４３５】
実施例1405
2005518347.tif 000297
(4R-シス)-4-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ-1-ブタンスルホンアミド
段階1：スルホン酸中間体の調製
アセトン（35mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾ-チエピン-1,1-ジオキシド（7.4g、16.1mmol、実施例1402、段階10から得た）の溶液を25℃、N2雰囲気下、粉末炭酸カリウム（3.3g、24.1mmol、1.5当量）および1,4-ブタンスルトン（2.5mL、24.1mmol、1.5当量）で処理し、65℃で64時間加熱撹拌した。溶液を25℃まで冷却し、水（50mL）を加えて反応停止し、均質な混合物を得た。透明無色溶液を0℃に冷却した4N HCl溶液に30分かけて滴加した。混合物を4時間激しく撹拌し、次いで室温に戻し、さらに16時間撹拌した。得られた白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望のスルホン酸を白色固体で得た（8.8g、92％）。白色固体の一部をCH3CN/ヘキサンから再結晶して、所望のスルホン酸を無色針状物で得た：融点229〜236℃（分解）。
2005518347.tif 000298
【０４３６】
段階2：7-(ジメチルアミノ)-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ-1-ブタンスルホンアミドの調製
CH2Cl2（10mL）中のスルホン酸（1.12g、1.88mmol、段階1から得た）の溶液に、PCl5（785mg、3.77mmol）を加え、1時間撹拌した。水を加え、混合物を抽出し、食塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣にジオキサン中0.5M NH3（30mL）を加え、16時間撹拌した。沈殿物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をMPLC（ヘキサン中33％EtOAc）で精製して、所望の表題化合物をベージュの固体で得た（125mg、11％）：融点108〜110℃。
2005518347.tif 000299
【０４３７】
実施例1406
2005518347.tif 000300
(4R-シス)-1-[3-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]プロピル]-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、メタンスルホン酸塩
段階1：ジメシレート中間体の調製
トリエチルアミン（50mL）および塩化メチレン（200mL）中の1,3-プロパンジオール（5.0g、65.7mmol）の冷却（-20℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（15.8g、137.9mmol）を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで室温に戻し、酢酸エチルと1N HClとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、ジメシレート中間体を透明帯黄色油状物で得た（13.5g、89％）。
2005518347.tif 000301
【０４３８】
段階2：プロピルメシレート中間体の調製
アセトン（50mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（2.4g、5.2mmol、実施例1402、段階10から得た）およびジメシレート中間体（6.0g、26.1mmol、段階1から得た）の溶液に、K2CO3（3.6g、26.1mmol）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流させ、次いで室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。36％酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-500）精製により、プロピルメシレート中間体を白色泡状物で得た（2.8g、90％）。
2005518347.tif 000302
【０４３９】
段階3：４級塩の調製
アセトニトリル（20mL）中のプロピルメシレート中間体（1.2g、2.0mmol、段階2から得た）の溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）（0.3g、2.9mmol）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、減圧濃縮した。塩化メチレン/エチルエーテルで粉砕して精製し、所望の表題化合物を白色固体で得た（1.3g、91％）：融点230〜235℃（分解）。
2005518347.tif 000303
【０４４０】
実施例1407
2005518347.tif 000304
(4R-シス)-1-[3-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]プロピル]-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、4-メチルベンゼンスルホン酸塩
段階1：プロピルトシレート中間体の調製
アセトン（100mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（5.0g、10.9mmol、実施例1402、段階10から得た）の溶液を、25℃、N2雰囲気下、粉末K2CO3（3.8g、27.2mmol、2.5当量）および1,3-プロパンジオールジ-p-トシレート（13.0g、32.6mmol、3.0当量）で処理し、得られた混合物を65℃で21時間撹拌した。クリーム色のスラリーを25℃まで冷却し、焼結ガラス漏斗を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAc（150mL）に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液（2×150mL）および飽和NaCl水溶液（2×150mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して、淡橙色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（4.4×35cmシリカ、20〜30％EtOAc/ヘキサン）で精製して、プロピルトシレート中間体を白色泡状物で得た（6.0g、80％）。
2005518347.tif 000305
【０４４１】
段階2：4級塩の調製
アセトニトリル（15mL）中のプロピルトシレート中間体（1.05g、1.56mmol、段階1から得た）の溶液を、25℃、N2雰囲気下、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO、0.26g、2.34mmol、1.5当量）で処理し、50℃で6時間、次いで25℃で14時間撹拌した。薄い琥珀色の溶液を25℃に冷却し、減圧濃縮して、琥珀色の油状物を得た。残渣を最少量のCH2Cl2（5mL）に溶解し、Et2O（100mL）で希釈し、4時間激しく撹拌し、その間に白色固体が沈殿した。白色固体を回収し（Et2O洗浄）、所望の表題化合物を白色アモルファス固体で得た（1.11g、90％）：融点136.5〜142℃（分解）。
2005518347.tif 000306
【０４４２】
実施例1408
2005518347.tif 000307
(4R-シス)-1-[4-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ブチル]-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンメタンスルホン酸塩（塩）
段階1：ブチルメシレート中間体の調製
アセトン（20mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾ-チエピン-1,1-ジオキシド（1.00g、2.18mmol、実施例1402、段階10から得た）、ブスルファン（2.68g、10.88mmol）、および炭酸カリウム（1.50g、10.88mmol）の混合物を終夜還流点で撹拌した。混合物を減圧濃縮し、粗精製物を酢酸エチル（30mL）に溶解した。不溶性の固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた白色泡状物をシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィにかけ、30％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、ブチルメシレート中間体を白色固体で得た（1.02g、77％）。
2005518347.tif 000308
【０４４３】
段階2：エステル中間体の調製
アセトニトリル（10mL）中のブチルメシレート中間体（520mg、0.85mmol、段階1から得た）およびDABCO（191mg、1.71mmol）の溶液を、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、白色泡状物を得た。泡状物を粉砕し、エーテルで洗浄した。固体をろ過し、減圧下で乾燥して、所望の表題化合物を得（540mg、88％）、これを塩化メチレンおよびアセトンから白色固体として再結晶した：融点248〜251℃。
2005518347.tif 000309
【０４４４】
実施例1409
2005518347.tif 000310
(4R-シス)-1-[4-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ブチル]-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン-4-メチルベンゼンスルホン酸塩（塩）
段階1：プロピルトシレート中間体の調製
アセトン（100mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾ-チエピン-1,1-ジオキシド（5.0g、10.9mmol、実施例1402、段階10から得た）の溶液を、25℃、N2下、粉末K2CO3（3.8g、27.2mmol、2.5当量）および1,4-ブタンジオールジ-p-トシレート（13.0g、32.6mmol、3.0当量）で処理し、得られた混合物を65℃で21時間撹拌した。クリーム色のスラリーを25℃まで冷却し、焼結ガラス漏斗を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAc（150mL）に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液（2×150mL）および飽和NaCl水溶液（2×150mL）で洗浄した。抽出液を乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して、淡橙色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（4.4×35cmシリカ、20〜30％EtOAc/ヘキサン）で精製して、プロピルトシレート中間体を白色泡状物で得た（6.0g、80％）。
2005518347.tif 000311
【０４４５】
段階2：四級塩の調製
アセトニトリル（100mL）中のプロピルトシレート中間体（5.8g、8.5mmol、段階1から得た）の溶液を、25℃、N2下、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO、1.1g、10.1mmol、1.2当量）で処理し、45℃で6時間撹拌した。淡黄色溶液を25℃に冷却し、減圧濃縮して、オフホワイトの固体を得た。残渣を最少量のCH2Cl2（5mL）に溶解し、Et2O（100mL）で希釈し、3時間激しく撹拌し、その間に白色固体が沈殿した。白色固体を回収し、EtOAc/ヘキサンから再結晶して、所望の表題化合物を無色針状物で得た（5.7g、85％）：融点223〜231℃（分解）。
2005518347.tif 000312
【０４４６】
実施例1410
2005518347.tif 000313
(4R-シス)-4-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]-N,N,N-トリエチル-1-ブタンアミニウム
アセトニトリル（10mL）中のブチルメシレート中間体（1g、1.64mmol、実施例1408、段階1から得た）およびトリエチルアミン（15mL）の溶液を、50℃で2日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルおよび酢酸エチルで粉砕して、生成物を半固体で得た（500mg、43％）。
2005518347.tif 000314
【０４４７】
実施例1411
2005518347.tif 000315
(4R-シス)-1-[4-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ブチル]-3-ヒドロキシピリジニウム、メタンスルホン酸塩（塩）
ジメチルホルムアミド（1mL）中のブチルメシレート中間体（1g、1.64mmol、実施例1408、段階1から得た）および3-ヒドロキシピリジン（234mg、2.46mmol）の溶液を、70℃で20時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルおよび酢酸エチルで粉砕して、生成物を半固体で得た（990mg、86％）。
2005518347.tif 000316
【０４４８】
実施例1412
2005518347.tif 000317
(4R-シス)-1-[5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンチル]キノリニウム、メタンスルホン酸塩（塩）
段階1：ペンチルメシレート中間体の調製
DMF（22mL）中のNaH（231mg、5.79mmol、60％分散液）の溶液を撹拌しながら、これに5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラ-ヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（2.05g、4.45mmol、実施例1402、段階10から得た）を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。混合物に1,5-ジヨードペンタン（18.02g、55.63mmol）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。DMFを高減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ペンチルメシレート中間体を得た。
2005518347.tif 000318
【０４４９】
段階2：四級塩の調製
ペンチルメシレート中間体（1.0g、1.53mmol、段階1から得た）にキノリン（3.94g、30.5mmol）およびアセトニトリル（30mL）を加えた。溶液を45℃、N2下で10日間加熱した。濃縮した残渣を逆相C18カラムクロマトグラフィで精製した。得られた物質をイオン交換クロマトグラフィでそのメシレートアニオンに変換し、所望の表題化合物を固体で得た：融点136℃。
2005518347.tif 000319
【０４５０】
実施例1413
2005518347.tif 000320
(4S-シス)-[5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンチル]プロパン二酸
段階1：ペンチル臭化物中間体の調製
DMF（85mL）中のNaH（0.63g、15.72mmol、60％分散液）の溶液を撹拌しながら、これに5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラ-ヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6.0g、13.1mmol、実施例1402、段階10から得た）を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液に1,5-ジブロモペンタン（37.7g、163.75mmol）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ペンチル臭化物中間体を得た。
2005518347.tif 000321
【０４５１】
段階2：ジベンジルエステル中間体の調製
THF（27mL）およびDMF（9mL）中のNaH（59mg、1.476mmol、60％分散液）の混合物にマロン酸ジベンジル（0.84g、2.952mmol、Aldrich）を加え、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。溶液にペンチル臭化物中間体（0.5987g、0.984mmol）を加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ジベンジルエステル中間体を得た。
2005518347.tif 000322
【０４５２】
段階3：二酸の調製
エタノール（30mL）中のジベンジルエステル中間体（0.539g、0.664mmol、段階2から得た）および10％Pd/C（25mg）の懸濁液を20psiの水素ガス下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の表題化合物を固体で得た：融点118℃。
2005518347.tif 000323
【０４５３】
実施例1414
2005518347.tif 000324
(4R-シス)-3,3-ジブチル-5-[4-[[5-(ジエチルアミノ)ペンチル]オキシ]フェニル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-4-オール1,1-ジオキシド
段階1：ペンチルヨウ化物中間体の調製
ジメチルホルムアミド（100mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（3g、6.53mmol、実施例1402、段階10から得た）の溶液に、95％水素化ナトリウム（198mg、7.83mmol）を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、ジヨードペンタンを加えた。室温で1時間後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけてヘキサン/酢酸エチル（1/5）で溶出し、ペンチルヨウ化物中間体を得た（2.92g、4.46mmol）。
2005518347.tif 000325
【０４５４】
段階2：アミンの調製
アセトニトリル（3mL）中のペンチルヨウ化物中間体（550mg、0.76mmol、段階1から得た）およびジエチルアミン（279mg、3.81mmol）の溶液を100℃で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮して黄褐色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル（10mL）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液（50mL）で二回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、所望の表題化合物を黄色泡状固体で得た（390mg、85％）。
2005518347.tif 000326
【０４５５】
実施例1415
2005518347.tif 000327
(4R-シス)-N-(カルボキシメチル)-N-[5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンチル]グリシン
段階1：ジエステル中間体の調製
ペンチル臭化物中間体（8.6g、14.1mmol、実施例1413、段階1から得た）、アミノ二酢酸ジエチル（65g、0.35mol）および無水Na2CO3（7.5g、71mmol）の混合物を160℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。揮発性物質を減圧下で除去して、ジエステル中間体を得た（9.6g、95％）。1H NMRスペクトルは構造に一致していた；MS (M+H) m/e 717。
【０４５６】
段階2：二酸の調製
THF（75mL）および水（50mL）中のジエステル中間体（段階1から得た）およびLiOH（2.7g、64.3mmol）の混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物を1％HClで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。残渣をヘキサンで粉砕し、ろ過して、所望の表題化合物を固体で得た（8.9g、93％）：融点148〜162℃。
2005518347.tif 000328
【０４５７】
実施例1416
2005518347.tif 000329
(4R-シス)-5-[4-[[5-[ビス[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]ペンチル]オキシ]フェニル]-3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-4-オール1,1-ジオキシド
N,N,N',N'-テトラエチルジエチレントリアミン中のペンチルヨウ化物中間体（1g、1.53mmol、実施例1414、段階1から得た）の溶液を80℃で4時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィで精製した。生成物を含む分画を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。残渣を乾燥し、減圧濃縮して、所望の表題化合物を粘稠油状物で得た（840mg、74％）。
2005518347.tif 000330
【０４５８】
実施例1417
2005518347.tif 000331
(4R-シス)-3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-[4-[[5-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]ペンチル]オキシ]フェニル]-1-ベンゾチエピン-4-オール1,1-ジオキシド
ペンチルヨウ化物中間体（1g、1.53mmol、実施例1414、段階1から得た）およびヒスタミン（3.4g、30.6mmol）の溶液を50℃で17時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、所望の表題化合物を半固体で得た（588mg、60％）。
2005518347.tif 000332
【０４５９】
実施例1418
2005518347.tif 000333
(4R-シス)-N-[5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンチル]-N'-エチル-N,N,N',N'-テトラメチル-1,2-エタンジアミニウム二塩化物
段階1：ペンチル臭化物中間体の調製
DMF（30mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（1.680g、3.66mmol、実施例1402、段階10から得た）および水素化ナトリウム（0.250g、6.25mmol）の混合物を乾燥した100mL丸底フラスコ内、N2下で撹拌した。この溶液に、1,5-ジブロモペンタン（6.0mL/44.0mmol）を加え、得られた混合物を18時間撹拌した。反応混合物を食塩水（100mL）およびH2O（20mL）で希釈し、混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを通してろ過し、20％EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、減圧下で蒸発させて、ペンチル臭化物中間体を白色泡状固体で得た（1.783g、80％）。
2005518347.tif 000334
【０４６０】
段階2：一-四級塩の調製
アセトニトリル（30mL）中のペンチル臭化物中間体（0.853g、1.40mmol、段階1から得た）、N,N,N',N',-テトラメチルエチレンジアミン（1.0mL/6.62mmol）の混合物を40℃で12時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮してオフホワイトの泡状固体を得た。粗生成物をアセトニトリル（1.5mL）に溶解し、エチルエーテルで粉砕した。溶媒をデカンテーションし、粘着性固体を得た。この粉砕法を二回繰り返し、得られた粘着性固体を減圧濃縮して、一-四級塩をオフホワイトの泡状固体で得た（0.951g、94％）。
2005518347.tif 000335
【０４６１】
段階3：二-四級塩の調製
一-四級塩（0.933g、1.29mmol、段階2から得た）、ヨードエタン（0.300mL/3.75mmol）、およびアセトニトリル（30.0mL）を4オンスのフィッシャー-ポーター容器中で混合した。反応容器をN2でパージし、密封し、磁気撹拌機をセットし、50℃に加熱した。24時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮して、黄色泡状固体を得た（1.166g）。固体を塩化メチレン/アセトニトリルに溶解し、エチルエーテルで沈殿させた。0℃で終夜冷却後、得られた固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧濃縮して、二-四級塩をオフホワイトの固体で得た（1.046g、92％）。
2005518347.tif 000336
【０４６２】
段階4：四級二塩化物塩の調製
バイオラド（Biorad）AG 2X8樹脂を用いてヨードブロモ塩（段階3から得た）を対応する二塩化物塩に変換し、70％H2O/アセトニトリルで溶出して、所望の表題化合物を白色泡状固体で得た（0.746g、84％）：融点193.0〜197.0℃。
2005518347.tif 000337
【０４６３】
実施例1419
2005518347.tif 000338
[4R-[4a,5a(4R*,5R*)]]-N,N'-ビス[5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンチル]-N,N,N',N'-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミニウム二塩化物
アセトニトリル（5mL）中のペンチル臭化物中間体（1.002g、1.64mmol、実施例1418、段階1から得た）およびN,N,N',N',-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン（0.100g、0.580mmol）を4オンスのフィッシャー-ポーター容器に入れた。反応容器をN2でパージし、密封し、磁気撹拌機をセットし、50℃に加熱した。15時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮して、オフホワイトの泡状固体を得た（1.141g）。固体をアセトニトリルに溶解し、エチルエーテルで沈殿させた。0℃まで冷却後、溶媒をデカンテーションして、オフホワイトの粘着性固体を得た。この粉砕法を繰り返し、得られた粘着性の固体を減圧濃縮して、所望の二臭化物塩をオフホワイトの泡状固体で得た（0.843g、定量的）。
2005518347.tif 000339
バイオラドAG 2X8樹脂を用いて二臭化物塩を対応する二塩化物塩に変換し、70％H2O/CH3CNで溶出して、所望の表題化合物を白色泡状固体で得た（0.676g、86％）：融点178.0〜182.0℃。
2005518347.tif 000340
【０４６４】
実施例1420
2005518347.tif 000341
(4R-シス)-3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-[4-[[5-(1H-テトラゾル-5-イル)ペンチル]オキシ]ペンチル-1-ベンゾチエピン-4-オール1,1-ジオキシド
段階1：ペンチル臭化物中間体の調製
DMF（150mL）中の水素化ナトリウム（1.01g、25.4mmol、60％油分散液）の懸濁液を撹拌しながら、これに5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（9.0g、19.5mmol、実施例1402、段階10から得た）を分割して加えた。30分後、反応混合物を水浴（15℃）中で冷却し、1,5-ジブロモプロパン（4.48g、195mmol）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、飽和NH4Cl（50mL）で反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。25％酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（Waters-Prep 500）精製により、ペンチル臭化物中間体を無色泡状物で得た（10.17g、85％）：融点65〜70℃。
2005518347.tif 000342
【０４６５】
段階2：ペンチルニトリル中間体の調製
DMSO（1mL）中のペンチル臭化物中間体（378mg、0.621mmol、段階1から得た）の溶液を撹拌しながら、これにシアン化ナトリウム（37mg、0.745mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を窒素気流下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、ペンチルニトリル中間体を無色泡状物で得た（278mg、RPHPLC純度93％、約75％）。
2005518347.tif 000343
【０４６６】
段階3：テトラゾールの調製
トルエン（5mL）中のニトリル中間体（275mg、0.5mmol、段階2から得た）およびアジドトリメチルスズ（666mg、3.23mmol）の溶液を80℃で加熱しながら60時間撹拌した。反応混合物を窒素気流下で濃縮した。60％水/アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィ（Waters-Delta prep）精製により、所望の表題化合物を無色泡状物で得た（226mg、75％）：融点80〜85℃。
2005518347.tif 000344
【０４６７】
実施例1421
2005518347.tif 000345
(4R-シス)-4-[[5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-1ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンチル]オキシ]-2,6-ピリジンカルボン酸
段階1：ペンチル臭化物中間体の調製
DMF（85mL）中のNaH（0.63g、15.72mmol、60％分散液）の溶液に、5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（6.0g、13.1mmol、実施例1402、段階10から得た）を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液に1,5-ジブロモペンタン（37.7g、163.75mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ペンチル臭化物中間体を得た。
2005518347.tif 000346
【０４６８】
段階2：チェリダミン酸（chelidamic acid）のエステル化
DMF（100mL）中のチェリダミン酸（10g、54.6mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3エチルカルボジイミド塩酸塩（23.0g、120.12mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（1.33g、10.8mmol）、およびベンジルアルコール（12.4mL、120.12mmol）の溶液をN2下、室温で終夜撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、5％NaHCO3、5％酢酸、H2O、および食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ジベンジルチェリダミン酸エステルを得た：1H NMR (CDCl3) δ5.4 (s, 4H), 7.4 (m, 12H)。
【０４６９】
段階3：ピリジニルベンジルエステル中間体の調製
DMF（17.5mL）中のNaH（79mg、1.972mmol、60％分散液）およびジベンジルチェリダミン酸エステル（0.716g、1.972mmol、段階2から得た）の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液にペンチル臭化物中間体（1.0g、1.643mmol）を加え、混合物をN2下、40℃で終夜撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ピリジニルベンジルエステル中間体を得た。
2005518347.tif 000347
【０４７０】
段階4：ピリジニル二酸の調製
エタノール（35mL）およびTHF（5mL）中のジベンジルエステル（0.8813g、0.99mmol、段階3から得た）および10％Pd/C（40mg）の懸濁液を、20psiの水素ガス下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の表題化合物を固体で得た：融点143℃。
2005518347.tif 000348
【０４７１】
実施例1422
2005518347.tif 000349
(4R-シス)-[5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンチル]グアニジン
段階1：ペンチルアジド中間体の調製
DMSO（0.75mL）中のペンチル臭化物中間体（200mg、0.328mmol、実施例1420、段階1から得た）の溶液を撹拌しながら、これにアジ化ナトリウム（32mg、0.493mmol）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で64時間撹拌した。反応混合物を窒素気流下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、ペンチルアジド中間体を無色泡状物で得た（155mg、RPHPLC純度92％、収率約76％）。試料をそれ以上精製せずに用いた：融点45〜50℃。
2005518347.tif 000350
【０４７２】
段階2：ペンチルアミン中間体の調製
エタノール（75mL）中のアジド中間体（0.67g、1.17mmol、段階1から得た）の溶液に、10％炭素担持パラジウム（0.10g）を加え、混合物を49psiの水素下、室温で3.5時間振盪した。反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮して、ペンチルアミン中間体をオフホワイトの泡状物で得た（0.62g、RPHPLC純度86％、約84％）。試料をそれ以上精製せずに用いた：融点70〜85℃。
2005518347.tif 000351
【０４７３】
段階3：グアニジンの調製
DMF（1.5mL）中のペンチルアミノ中間体（258mg、0.474mmol、段階2から得た）および1-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩（81mg、0.551mmol）の溶液を撹拌しながら、これにジイソプロピルエチルアミン（71mg、0.551mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。60％水/アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィ（Waters-Delta prep）精製により、所望の表題化合物を無色泡状固体で得た（120mg、43％）：融点67.0〜72.5℃。
2005518347.tif 000352
【０４７４】
実施例1423
2005518347.tif 000353
(4R-シス)-N-[5-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]ペンチル]グリシン
段階1：ペンチルアジド中間体の調製
ジメチルスルホキシド（20mL）中のペンチル臭化物中間体（400mg、0.657mmol、実施例1420、段階1から得た）の溶液に、アジ化ナトリウム（47mg、0.723mmol、1.1当量）を加え、得られた透明溶液を23℃で16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（100mL）で希釈し、次いで水（2×100mL）および食塩水（1×100mL）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して、ペンチルアジド中間体を黄色油状物で得た（390mg、定量的）。
2005518347.tif 000354
【０４７５】
段階2：アミノエステル中間体の調製
エタノール（15mL）中のペンチルアジド中間体（390mg、0.684mmol、段階1から得た）および炭素担持パラジウム（100mg）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下（48psi）で4.5時間撹拌した。エタノール懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をただちにアセトニトリル（15mL）で希釈した後、トリエチルアミン（0.156g、1.54mmol、2.25当量）およびブロモ酢酸ベンジルエステル（0.212g、0.925mmol、1.35当量）を加えた。反応混合物を23℃で48時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（20mL）に溶解し、水（2×20mL）および食塩水（1×20mL）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧下で乾燥して、アミノエステル中間体を黄色油状物で得た（420mg、89％）。
2005518347.tif 000355
【０４７６】
段階3：酸の調製
エタノール（15mL）中のベンジルエステル中間体（0.420g、0.61mmol、段階2から得た）および炭素担持パラジウム（100mg）の懸濁液を、水素ガス雰囲気下（48psi）で16時間撹拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧濃縮して、黄色半固体を得た（0.330g）。この物質をジエチルエーテルで粉砕し、残った半固体を減圧下で乾燥して、所望の表題化合物を黄色半固体で得た（0.19g、52％）。
2005518347.tif 000356
【０４７７】
実施例1424
2005518347.tif 000357
(4R-シス)-4-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]安息香酸
段階1：ベンゾエート中間体の調製
ジメチルホルムアミド（10mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（0.53g、1.15mmol、実施例1402、段階10から得た）の溶液に、95％水素化ナトリウム（35mg、1.39mmol）を加え、10分間撹拌した。反応混合物に4-(ブロモメチル)安息香酸メチル（525mg、2.29mmol）を加え、16時間撹拌した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、ベンゾエート中間体を得た（0.51g、73％）。
2005518347.tif 000358
段階2：酸の調製
THF（16mL）中のベンゾエート中間体（0.51g、0.84mmol、段階1から得た）およびKOSi(CH3)3（325mg、2.53mmol、Aldrich）の溶液を、3.5時間撹拌した。THFを蒸発させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、所望の表題化合物を白色固体で得た（0.30g、60％）：融点156〜159℃。
2005518347.tif 000359
【０４７８】
実施例1425
2005518347.tif 000360
(4R-シス)-1-[[4-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]フェニル]メチル]-ピリジニウム塩化物
段階1：クロロベンジル中間体の調製
アセトン（100mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラ-ヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（5.0g、10.9mmol、実施例1402、段階10から得た）の溶液を、25℃、N2下、粉末K2CO3（2.3g、16.3mmol、1.5当量）およびα,α'-ジクロロ-p-キシレン（6.7g、38.1mmol、3.5当量）で処理し、得られた溶液を65℃で48時間撹拌した。反応混合物を25℃まで冷却し、元の量の1/5まで濃縮した。残渣をEtOAc（150mL）に溶解し、水（2×150mL）で洗浄した。水層をEtOAc（2×150mL）で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液（2×150mL）で洗浄した。合わせた抽出液を乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（5.4×45cmシリカ、25〜40％EtOAc/ヘキサン）で精製して、クロロベンジル中間体を白色泡状物で得た（4.7g、72％）。
2005518347.tif 000361
【０４７９】
段階2：四級塩の調製
アセトニトリル（5mL）中のクロロベンジル中間体（1.0g、1.7mmol、段階1から得た）の溶液を、25℃、N2下、ピリジン（5mL）で処理し、35℃で36時間撹拌した。薄い琥珀色の溶液を25℃まで冷却し、減圧濃縮して、所望の表題化合物を黄色固体で得た（1.08g、96％）：融点154〜156℃。
2005518347.tif 000362
【０４８０】
実施例1426
2005518347.tif 000363
(4R-シス)-1-[[4-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]フェニル]メチル]-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩化物
N2雰囲気下、アセトニトリル（60mL）中のクロロベンジル中間体（8.7g、14.5mmol、実施例1425、段階1に概略を記載したものと類似の方法で得た）の溶液を、アセトニトリル（40mL）中のジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）（2.9g、26.2mmol）の溶液に35℃で30分かけて滴下して加えた。添加中、無色の沈殿が生じた。スラリーを35℃でさらに2時間撹拌した。生成物を回収し、アセトニトリル（1L）で洗浄して、表題化合物を無色結晶性固体で得た（9.6g、93％）：融点223〜230℃（分解）。
2005518347.tif 000364
【０４８１】
実施例1426a
2005518347.tif 000365
(4R-シス)-1-[[4-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]フェニル]メチル]-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩化物
アセトニトリル（100mL）中のクロロベンジル中間体（4.6g、7.7mmol、実施例1425、段階1から得た）の溶液を、25℃、N2下、ジアザビシクロ[2.2.2]-オクタン（DABCO、0.95g、8.5mmol、1.1当量）で処理し、35℃で2時間撹拌したが、その間に白色固体が生じた。白色固体を回収し、CH3CNで洗浄し、CH3OH/Et2Oから再結晶して、表題化合物を白色固体で得た（4.95g、91％）：融点223〜230℃（分解）。
2005518347.tif 000366
【０４８２】
実施例1427
2005518347.tif 000367
4R-シス)-N-(カルボキシメチル)-N-[[4-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]フェニル]メチル]グリシン
段階1：クロロベンジル中間体の調製
DMF（29mL）中のNaH（144mg、3.59mmol、60％分散液）の溶液を撹拌しながら、これに5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（1.5g、3.26mmol、実施例1402、段階10から得た）を加え、得られた溶液を室温で45分間撹拌した。溶液にジクロロp-キシレン（7.13g、40.75mmol）を加え、混合物を終夜撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、クロロベンジル中間体を得た。
2005518347.tif 000368
【０４８３】
段階2：アミノジエステルの調製
DMF（30mL）中のクロロベンジル中間体（1.03g、1.72mmol、段階1から得た）、アミノ二酢酸ジエチル（1.63g、8.6mmol）、およびNaHCO3（0.72g、8.6mmol）の混合物を100℃で6時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣をエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、アミノジエステル中間体を得た。
2005518347.tif 000369
【０４８４】
段階3：アミノ二酸の調製
THF（30mL）および水（30mL）中のジベンジルエステル（0.863g、1.15mmol、段階2から得た）およびLiOH（0.232g、5.52mmol）の溶液をN2下、40℃で4時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、1％HClで洗浄した。水層をエーテルで二回抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、所望の表題化合物を固体で得た：融点175℃。
2005518347.tif 000370
【０４８５】
実施例1428
2005518347.tif 000371
(4R-シス)-4-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]-1-メチルピリジニウムのトリフルオロ酢酸塩（1：1）
段階1：ピコリル中間体の調製
DMF（200mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（12.0g、26.1mmol、実施例1402、段階10から得た）の溶液を撹拌しながら、これに水素化ナトリウム（1.4g、35mmol、60％油分散液）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化4-ピコリル塩酸塩（5.99g、36.5mmol）を飽和NaHCO3の冷却溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル中の塩化4-ピコリル溶液を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した。飽和NH4Cl（25mL）で反応停止し、酢酸エチル（600mL）で希釈し、水（4×25mL）、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。60％酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（Waters-prep 500）精製により、ピコリニル中間体を無色固体で得た（11.05g、77％）：融点95〜98℃。
2005518347.tif 000372
【０４８６】
段階2：四級塩の調製
アセトニトリル（10mL）およびジクロロメタン（3mL）中のピコリニル中間体（0.41g、0.74mmol、段階1から得た）の溶液を撹拌しながら、これにヨードメタン（137mg、0.97mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで窒素気流下で濃縮した。60〜55％水/アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィ（Waters-Delta prep）精製により、所望の表題化合物を無色固体で得た（0.304g、60％）：融点96〜99℃。
2005518347.tif 000373
【０４８７】
実施例1429
2005518347.tif 000374
(4R-シス)-4-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]-1-メチルピリジニウム、メタンスルホン酸塩（塩）
アセトニトリル（140mL）中のピコリル中間体（6.5g、11.8mmol、実施例1428、段階1から得た）の溶液を70℃に加熱して撹拌しながら、これにメタンスルホン酸メチルエステル（1.56g、14.6mmol）を加えた。70℃での加熱を15時間続けた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（50mL）で希釈した。固体を減圧ろ過により回収して6.14g（79％）を得た。ろ液を減圧濃縮し、残渣を熱アセトニトリルから結晶化させて1.09g（14％）を得た。合計7.23g（94％）の所望の表題化合物をオフホワイトの固体で得た：融点232〜233.5℃。
2005518347.tif 000375
【０４８８】
実施例1430
2005518347.tif 000376
(4R-シス)-6-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]-2-ピリジンプロパン酸
段階1：ピコリニル塩化物中間体の調製
アセトン（50mL）中の5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラ-ヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（1g、2.1mmol、実施例1402、段階10から得た）の溶液に、無水K2CO3（0.45g、3.2mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.1g、0.2mmol）および2,6-ビスクロロメチルピリジン（1.2g、10.8mmol）を加えた。フラスコに窒素ガスアダプターおよび磁気撹拌機をセットした。反応混合物を終夜加熱還流させた。18時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、水および食塩水（30mL）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを通し、25％EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィ精製により、ピコリル塩化物中間体を油状物で得た（0.70g、55％）。
2005518347.tif 000377
【０４８９】
段階2：ピリジニルマロネート中間体の調製
DMF（20.0mL）中のマロン酸ジベンジル（1.42g、5.01mmol）および水素化ナトリウム（0.13g、3.3mmol）を、乾燥した三頚フラスコに入れた。フラスコに窒素ガスアダプターおよび磁気撹拌機をセットした。ピコリル塩化物中間体（1g、1.67mmol）を加え、90℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、5％HClおよび塩化メチレンで抽出し、水（25mL）および食塩水（50mL）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をC-18逆相カラムで50％アセトニトリル/水で溶出して精製し、ピリジニルマロネート中間体を白色泡状固体で得た（1g、71％）。
2005518347.tif 000378
【０４９０】
段階3：ピリジニル酸の調製
ピリジニルマロネート中間体（0.6g、0.7mmol、段階2から得た）、THF/水（25.0mL、1：1）、および水酸化リチウム一水和物（0.14g、3.4mmol）を、100mL丸底フラスコに入れた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。18時間後、反応混合物を1％HClおよびエーテルで抽出し、次いで水（20mL）および食塩水（30mL）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、所望の表題化合物を白色固体で得た（0.44g、90％）：融点105〜107℃。
2005518347.tif 000379
【０４９１】
実施例1431
2005518347.tif 000380
(4R-シス)-N-(カルボキシメチル)-N-[[6-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]-2-ピリジニル]メチル]グリシン
段階1：ピリジニルジエステル中間体の調製
アミノ二酢酸ジエチル（8g、68mmol）および炭酸ナトリウム（0.63g、5.9mmol）の混合物をピコリル塩化物中間体（0.72g、1.2mmol、実施例1430、段階1から得た）で処理し、160℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、1％HCl、水（25mL）、および食塩水（50mL）で洗浄した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクーゲルロールで蒸留して精製し、ピリジニルジエステル中間体を帯黄色泡状固体で得た（0.72g、80％）。
2005518347.tif 000381
【０４９２】
段階2：ピリジニル二酸の調製
THF/水（25.0mL、1：1）中のピリジン-アミノ二酢酸中間体（0.7g、0.93mmol、段階1から得た）および水酸化リチウム一水和物（0.18g、4.5mmol）の混合物を、40℃で終夜（18時間）撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、1％HCl、水（20mL）および食塩水（30mL）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、所望の表題化合物を白色固体で得た（0.44g、90％）：融点153〜155℃。
2005518347.tif 000382
【０４９３】
実施例1432
2005518347.tif 000383
(4S-シス)-[2-[2-[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エチル]プロパン二酸
段階1：ブロモエチルエーテル中間体の調製
DMF（28mL）中のNaH（0.192g、4.785mmol、60％分散液）の溶液を撹拌しながら、これに5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（2.0g、4.35mmol、実施例1402、段階10から得た）を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶液にビス(2-ブロモエチル)エーテル（13.2g、54.38mmol）を加え、N2下、室温で撹拌を終夜続けた。DMFを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ブロモエチルエーテル中間体を得た。
2005518347.tif 000384
【０４９４】
段階2：ジエステル中間体の調製
THF（45mL）およびDMF（15mL）中のNaH（94mg、2.34mmol、60％分散液）の混合物に、0℃でジベンジルマロネート（1.33g、4.68mmol、Aldrich）を加え、得られた溶液を室温で15分間撹拌した後、ブロモエチルエーテル中間体（0.95g、1.56mmol、段階1から得た）を加えた。混合物を、N2下、80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ジエステル中間体を得た。
2005518347.tif 000385
【０４９５】
段階3：二酸の調製
エタノール（25mL）およびTHF（5mL）中のジエステル（0.761g、0.935mmol、段階2から得た）および10％Pd/C（35mg）の懸濁液を、20psiの水素ガス下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の表題化合物を固体で得た：融点119.5℃。
2005518347.tif 000386
【０４９６】
実施例1433
2005518347.tif 000387
(4R-シス)-a-[[4-[3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエピン-5-イル]フェノキシ]メチル]-w-メトキシポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)
段階1：モノメチルPEGメシレート中間体の調製
塩化メチレン（100mL）中のモノメチルエーテルPEG（20g）の溶液に、トリエチルアミン（2.2g、22mmol）を加え、得られた溶液を0℃に冷却して、これに塩化メタンスルホニル（2.5g、22mmol）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、トリエチルアミン塩酸塩をろ過してモノメチルPEGメシレート中間体を得、これはそれ以上精製および特徴付けせずに次の段階で用いた。
【０４９７】
段階2：ポリエチレン結合ベンゾチエピンの調製
DMF（5.5mL）中のNaH（38mg、1.52mmol、95％）および5-(4'-ヒドロキシフェニル)-7-(ジメチルアミノ)テトラヒドロベンゾチエピン-1,1-ジオキシド（0.7g、1.52mmol、実施例1402、段階10から得た）の混合物をN2下、室温で30分間撹拌した。溶液にDMF（5.5mL）中のメシレートPEG中間体（0.55g、0.51mmol、段階1から得た）を加え、得られた溶液をN2下、50℃で終夜撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、所望の表題化合物を油状物で得た。
2005518347.tif 000388
【０４９８】
実施例1434
下記の調製：
2005518347.tif 000389
実施例1398の段階5で調製した3-アミノベンゾチエピン（0.380g、0.828mmol）、水酸化ナトリウム（0.35mL、0.875mmol、10％/H2O）、およびトルエン（0.50mL）を10mLの丸底フラスコ内で混合した。反応フラスコをN2でパージし、磁気撹拌機をセットし、0℃に冷却した。クロロギ酸3-クロロプロピル溶液（1.440g、1.10mmol、CH2Cl2/THF中12％）を加えた。3.5時間後、トルエン（3.0mL）を加え、混合物をH2O（2×4mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過して減圧濃縮した。20％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、減圧濃縮して、白色固体を得た（0.269g、56％）。
2005518347.tif 000390
【０４９９】
実施例1435
下記の調製：
2005518347.tif 000391
1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン（0.0785g、0.700mmol）およびアセトニトリル（1.0mL）を10mL丸底フラスコ内で混合した。反応フラスコをN2でパージし、磁気撹拌機をセットし37℃に加熱した。アセトニトリル（2.50mL）中の実施例1434の生成物（0.250g、0.432mmol）を加えた。2.5時間後、1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン（0.0200g、0.178mmol）を加えた。64時間後、1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン（0.0490g、0.437mmol）を加えた。24時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（2.0mL）に溶解し、エチルエーテル（10.0mL）で沈殿させた。沈殿をろ過して白色固体を得た。この粉砕法を繰り返した後、減圧濃縮して、白色固体を得た（0.185g、62％）。融点218.0〜225.0℃。
2005518347.tif 000392
【０５００】
実施例1436
下記の調製：
2005518347.tif 000393
段階1.  下記の調製：
2005518347.tif 000394
塩化3-クロロメチルベンゾイル（2.25mL、15.8mmol）およびアセトン（8.0mL）を25mL丸底フラスコ内で混合した。反応フラスコを0℃まで冷却し、アジ化ナトリウム水溶液（5,50mL中1.56g、24.0mmol）を加えた。1.5時間後、反応混合物を氷水（80.0mL）に注ぎ、エチルエーテル（2×25mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して、無色油状物を得た（2.660g、86％）。
2005518347.tif 000395
【０５０１】
段階2.
3-クロロメチルベンゾイルアジド（0.142g、0.726mmol）およびトルエン（2.0mL）を10mL丸底フラスコ内で混合した。反応フラスコをN2でパージし、磁気撹拌機をセットし、110℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、実施例1398の段階5で調製した3-アミノベンゾチエピン（0.365g、0.796mmol）を加えた。2.25時間後、混合物を50℃に加熱した。0.75時間後、3-クロロメチルベンゾイルアジド（0.025g、0.128mmol）を加え、反応混合物を加熱還流させた。0.5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。20〜30％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、減圧濃縮して、白色泡状固体を得た（0.309g、62％）。
2005518347.tif 000396
【０５０２】
実施例1437
下記の調製：
2005518347.tif 000397
1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン（0.157g、1.40mmol）およびアセトニトリル（1.00mL）を10mL丸底フラスコ内で混合した。反応フラスコをN2でパージし、磁気撹拌機をセットした。アセトニトリル（2.70mL）中の実施例1436の生成物（0.262g、0.418mmol）を加えた。2.5時間後、白色沈殿が生じていた。エチルエーテル（6.0mL）を加え、沈殿をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体を得た（0.250g、80％）。融点246.0〜248.0℃。
2005518347.tif 000398
【０５０３】
実施例1438〜1454
実施例1438から1454の化合物は、本明細書に開示した一つまたは複数の合成スキームに従って、または当業者に公知の方法を用いて、調製することができる。
2005518347.tif 000399
2005518347.tif 000400
【０５０４】
実施例1455
2005518347.tif 000401
実施例1398の段階5の3-アミノベンゾチエピン（0.0165g、0.0360mmol）、M-NCO-5000（0.150g、0.30mmol）（メトキシ-PEG-NCO、分子量5000、Shearwater Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801から購入）、およびCDCl3（0.7mL）を、8mm NMRチューブ内で混合した。チューブをN2でパージした。72時間後、反応混合物を50℃に加熱した。24時間後、実施例1398の段階5の3-アミノベンゾチエピン一定量（0.0077g、0.017mmol）を追加した。24時間後、反応混合物を2mLバイアルに移し、N2パージで蒸発乾固した。得られた白色固体を熱エチルエーテル（2.0mL）および酢酸エチル（0.057mL、4滴）に溶解し、冷却して沈殿させ、ろ過した。この沈殿法を、沈殿中に出発原料が検出されなくなるまで繰り返した（TLC：SiO2/80％EtOAc/ヘキサン）。減圧濃縮して白色固体を得た（0.0839g、51％）。
2005518347.tif 000402
質量分析データからも所望の生成物が検証された。
【０５０５】
その他の実施例
本発明の化合物を生成するための他のスキームを以下に示す。
【０５０６】
2005518347.tif 000403
【０５０７】
2005518347.tif 000404
【０５０８】
一般に、本発明の製造法は以下の通りに実施することができる。
【０５０９】
実施例1456
1-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)メチル-4-ニトロベンゼン、33xの調製
2005518347.tif 000405
段階A.  2-クロロ-5-ニトロフェニル-4'-メトキシフェニルケトン、34xの調製
方法1
2005518347.tif 000406
不活性雰囲気下、五塩化リン（68.3g、0.328mol、Aldrich）を500mL二頚丸底フラスコに量り入れる。フラスコにN2注入アダプターおよびsubaシールを取り付ける。不活性雰囲気から取り出し、N2パージを始める。無水クロロベンゼン（50mL、Aldrich）をPCl5にシリンジから加え、磁気撹拌子で撹拌を開始する。
【０５１０】
2-クロロ-5-安息香酸（60g、0.298mol、Aldrich）を秤量する。2-クロロ-5-安息香酸をクロロベンゼン溶液にN2パージ下でゆっくり加える。室温で終夜撹拌する。室温で約20時間撹拌後、油浴に入れ、50℃で1時間加熱する。クロロベンゼンを高減圧下で除去する。残渣を無水ヘキサンで洗浄する。酸塩化物（重量=61.95g）を乾燥する。不活性かつ乾燥雰囲気下で保存する。
【０５１１】
不活性雰囲気下、酸塩化物を無水アニソール（105mL、0.97mol、Aldrich）に溶解する。溶液を500mL二頚丸底フラスコに入れる。
【０５１２】
三塩化アルミニウム（45.1g、0.34mol、Aldrich）を秤量し、固体添加漏斗に入れる。反応フラスコに点過労とおよびN2注入アダプターを取り付ける。不活性雰囲気から取り出す。反応溶液を氷浴で冷却し、N2パージを開始する。AlCl3を冷却溶液にゆっくり加える。添加完了後、室温に戻す。終夜撹拌する。
【０５１３】
1N HClおよび氷の溶液（300mL）に注ぎ込むことにより反応停止する。15分間撹拌する。エーテルで二回抽出する。有機層を合わせ、2％NaOHで二回と、次いで脱イオンH2Oで二回抽出する。MgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。アニソールを高減圧下で除去する。生成物を90％エタノール/10％酢酸エチルから結晶化させる。減圧ラインで乾燥する。重量=35.2g、収率41％。質量分析（m/z=292）。
【０５１４】
方法2
2-クロロ-5-安息香酸（CNBA）（230kg）をN2を流した清浄で乾燥した反応器に移す。反応器を密封し、N2を流す。反応器にアニソール（460kg）を加える。撹拌を開始し、混合物を90℃に加熱して、ほとんどのCNBAを溶解する。反応器にポリリン酸（PPA）（785kg）を加える。粘性を下げるために、添加前にPPA容器をホットボックス（70℃）中で加温する。二相が生じる。上相はCNBAの大部分およびアニソールを含む。下相はPPAの大部分を含む。反応条件を5時間維持し、その時点で残存CNBAを定量するためにサンプリングを始める。試料の分析はガスクロマトグラフィで行う。残存CNBAが1.0％になった時点で反応停止する。反応はH2O（796kg）中で停止する。反応停止した混合物の温度を60℃に調節し、単離までこの温度に維持する。撹拌を停止し、相を分離する。下の廃酸相を廃棄物処理に送る。上の生成物相を水（203kg）中の炭酸水素ナトリウム（18kg）で洗浄し、次いで飲用水（114kg）で洗浄する。撹拌を停止し、相を分離する。上の水相を廃棄物処理に送る。下の生成物相を約0℃に冷却し、ヘプタン（312kg）を加える。オルトおよびパラ置換生成物の混合物（合計10kg）が溶液から沈殿し、加圧ろ過により回収する。生成物相にヘプタン（134kg）を追加し、さらにオルトおよびパラ置換生成物の混合物（317kg）を沈殿させる。沈殿を加圧ろ過により回収する。湿ケークをヘプタンで洗浄して残存アニソールを除去する。湿ケークを60℃のロータリー減圧乾燥器で乾燥する。34xの最終収率は65.1％（オルト置換生成物の収率30.3％）である。
【０５１５】
段階B.  1-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)メチル-4-ニトロベンゼン、33xの調製
窒素パージした清浄で乾燥した500mL丸底フラスコに、34x（60.0g、0.206mol）を加えた。トリフルオロ酢酸（100g、約67mL）を反応器に加え、得られた懸濁液を30℃に加熱して均質なワイン色の溶液を得た。次に、トリエチルシラン（71.0g、0.611mol）を滴下漏斗に入れ、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリック酸）（1.7g、0.011mol）を反応器に加えた。色は赤紫から緑褐色に変化した。トリエチルシランを溶液に30℃で滴下して加えた。バッチの色は草色に変わり、発熱反応が起こった。水浴中で最小限の冷却を行ったが、発熱によりバッチ温度が45℃に上昇した。添加中、反応温度を45〜50℃に制御した。トリエチルシランの添加は1時間以内に完了した。バッチの色は完了時に緑褐色となった。バッチを40℃でさらに3時間撹拌し、次いで冷却した。バッチ温度が約30℃に達した時点で、生成物は結晶化し始めた。バッチを水/氷浴中で1〜2℃までさらに冷却し、1〜2℃でさらに半時間撹拌後、スラリーをろ過した。結晶性固体をヘキサン（2×60mL）で洗浄したが、一回目は置換洗浄として、二回目はフィルター上での再スラリー化として行った。固体をフィルター上で窒素気流下に乾燥するまで減圧ろ過し、次いで固体を清浄な容器に移した。合計49.9gの物質を単離した。融点87.5〜90.5℃でHNMRは33xの既知の試料と同一であった。生成物のGC（HP-5 25メートルカラム、100℃で1mL N2/分、300℃でFID検出、スプリット50：1）により、均質な物質が示された。33xの単離収率は88％であった。
【０５１６】
実施例1457
2,2-ジブチル-1,3-プロパンジオール、54xの調製
2005518347.tif 000407
（この方法は米国特許第5,994,391号、スキームXI、段階1、カラム264に対応する実施例に記載のものと類似である。）無水THF（700ml）中のジエチルマロン酸ジブチル（150g、0.55mol、Aldrich）の溶液を撹拌しながら、これに1M THF（662mL）中の水素化アルミニウムリチウム（662ml、1.2当量、0.66mol）を、反応混合物の温度をアセトン/ドライアイス浴を用いて約-20℃から約0℃の間に維持しながら滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、水（40ml）、10％NaOH（80ml）および水（80ml）を逐次滴下して加えた。得られた懸濁液をろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、ジオールを油状物で得た（98.4g、収率95％）。プロトンNMR、カーボンNMR、およびMSにより生成物を確認した。
【０５１７】
この化合物54xの調製において有用と考えられる別の還元剤には、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL-H）または水素化ビス(2-メトキシエチキシ)アルミニウムナトリウム（例えば、Aldrichから供給されるRed-Al）が含まれる。
【０５１８】
実施例1458
1-ブロモ-2-ブチル-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン、52xの調製
2005518347.tif 000408
250mL三頚丸底フラスコに撹拌機、窒素注入口、滴下漏斗または冷却器または受器付き蒸留ヘッド、J-Kem温度制御器に接続された熱電対およびアナログデータ収集ソフトウェアに接続された熱電対、ならびにマントルヒーターをセットした。フラスコを窒素でパージし、54x（20g）を加えた。これに酢酸中30重量％のHBr溶液（57g）を加えた。混合物を80℃で4時間加熱した。溶媒を20分間で容器温度125℃までの蒸留により除去した。これにより大部分の残存HBrが除去された。混合物を80℃まで冷却し、エタノール2B（100mL、供給元：Aaper）を一度に加えた。次に、濃硫酸（1.0mL）を加えた。溶媒を蒸留により除去した（79〜80℃で10から15mlの溶媒）。混合物を2時間還流させた。さらに10から15mlの溶媒を留去し、混合物を再度還流温度で2時間加熱した。容器温度125℃まででさらに溶媒を留去し、次いでフラスコ内容物を25.0℃まで冷却した。フラスコに酢酸エチル（100mL）および2.5N水酸化ナトリウム（100mL）を加えた。混合物を15分間撹拌し、水層を分離した。容器に水（100mL）を追加し、内容物を15分間撹拌した。水層を分離し、溶媒を容器温度125℃までで留去した。この工程中、水を酢酸エチルとの共沸蒸留により除去した。生成物を減圧下で濃縮し、生成物52xを含む褐色油状物を得た（26.8g）（GC（HP1カラム；初期温度50℃、2.5分間維持、勾配10℃/分で最終温度275℃、最終時間15分）により96.81％）。
【０５１９】
実施例1458a
1-ブロモ-2-ブチル-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン、52xの調製別法
250mL三頚丸底フラスコに撹拌機、窒素注入口、滴下漏斗または冷却器または受器付き蒸留ヘッド、J-Kem温度制御器に接続された熱電対およびアナログデータ収集ソフトウェアに接続された熱電対、ならびにマントルヒーターをセットする。フラスコを窒素でパージし、54x（20g）を加える。これに酢酸中30重量％のHBr溶液（57g）を加える。混合物を80℃で4時間加熱する。溶媒を20分間で容器温度90℃までの減圧蒸留により除去する。これにより大部分の残存HBrが除去される。混合物を80℃まで冷却し、エタノール2B（100mL、供給元：Aaper）を一度に加える。次に、濃硫酸（1.0mL）を加える。溶媒を蒸留により除去する（79〜80℃で10から15mlの溶媒）。混合物を2時間還流させる。さらに10から15mlの溶媒を留去し、混合物を再度還流温度で2時間加熱する。容器温度85℃まででさらに溶媒を留去し、次いでフラスコ内容物を25.0℃まで冷却する。フラスコに酢酸エチル（100mL）および2.5N水酸化ナトリウム（100mL）を加える。混合物を15分間撹拌し、水層を分離する。容器に水（100mL）を追加し、内容物を15分間撹拌する。水層を分離し、溶媒を容器温度85℃までで留去する。この工程中、水を酢酸エチルとの共沸蒸留により除去する。物質を減圧下で濃縮し、生成物52xを得る。
【０５２０】
実施例1459
2-(ブロモメチル)-2-ブチルヘキサナール、53xの調製
2005518347.tif 000409
500mL三頚丸底フラスコに撹拌機、窒素注入口、滴下漏斗または冷却器または受器付き蒸留ヘッド、J-Kem温度制御器に接続された熱電対およびアナログデータ収集ソフトウェアに接続された熱電対、ならびにマントルヒーターをセットした。フラスコを窒素ガスでパージし、52x（26.0g）およびトリエチルシラン（15.6g）を加えた。250mlフラスコ内で、DMSO（50mL）中、三酸化硫黄-ピリジン（37.6g）をスラリー化した。DMSOスラリーを丸底フラスコに滴下漏斗から15分かけて加えた。滴下温度は22℃で始まり、最高41.0℃に達した。（18.0℃未満の温度でスラリーを滴下すると反応が非常に遅くなり、三酸化硫黄が蓄積するが、これは温度が25℃を超えると急速に反応する。）混合物を15分間撹拌した。混合物に2.5N HCl（100mL）を5分かけて加えた。温度を35℃未満に維持した。次に、酢酸エチル（100mL）を加え、混合物を15分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水層を分離した。容器に水（100mL）を加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離した。溶媒を容器温度115℃までで留去し、残りの物質を減圧濃縮して、生成物53xを含む褐色油状物を得た（21.8g）（GC（HP1カラム；初期温度50℃、2.5分間維持、勾配10℃/分で最終温度275℃、最終時間15分）により95.1％）。
【０５２１】
実施例1459a
2-(ブロモメチル)-2-ブチルヘキサナール、53xの調製および精製別法
a.  化合物52xの調製
容器に2,2-ジブチル-1,3-プロパンジオールと、続いて酢酸中30重量％のHBrを加える。容器を密封し、内部温度約80℃で約7時間加熱し、圧を25psia未満に維持する。反応完了（すなわち、2,2-ジブチル-1,3-プロパンジオールの3-アセトキシ-2,2-ジブチル-1-プロパノールへの変換）を調べるために反応混合物のGCを実施する。この時点で反応が完了していなければ、変換を完了させるために混合物をさらなる期間加熱してもよい。次いで、酢酸/HBrを、施設内減圧設備（約25mmHg）を用い、最高内部温度約90℃までで除去する。次いでエタノールと、続いて硫酸を加える。エタノールの一部（加えたエタノールのおよそ4分の1）を大気圧蒸留により除去する。次いで、3-アセトキシ-2,2-ジブチル-1-プロパノールを含む反応器にエタノールを加え（およそ蒸留中に除去した量）、内容物を還流温度まで加熱し（ジャケット温度95℃で約80℃）、約8時間還流を続ける。次いでエタノールを、ジャケット温度95℃を用い、最高内部温度85℃までの大気圧蒸留により除去する。反応完了（すなわち、3-アセトキシ-2,2-ジブチル-1-プロパノールの化合物52xへの変換）を調べるためにGCを実施する。反応が完了していなければ、反応器にエタノールを加え、内容物を還流温度まで加熱し、さらに4時間還流を続ける（ジャケット95℃で約80℃）。次いでエタノールを、ジャケット温度95℃を用い、最高内部温度85℃までの大気圧蒸留により除去する。反応完了（すなわち、3-アセトキシ-2,2-ジブチル-1-プロパノールの化合物52xへの変換）を調べるためにGCを実施する。反応が完了したと思えれば、残りのエタノールを最高内部温度125℃までの大気圧蒸留により除去する。次いで、メチルt-ブチルエーテルと、続いて5％炭酸水素ナトリウム溶液を加える。層を分離し、水層をMTBEで一回抽出し、有機抽出液を合わせ、水で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、最高内部温度60℃までで施設内減圧設備（約25mmHg）により減圧濃縮する。得られた油状物を、さらなる加工が必要になるまで、冷却器内に保存する。
【０５２２】
b.  化合物53xの調製
反応器にメチルスルホキシドと、続いて化合物52xおよびトリエチルアミンを加える。次いで、反応器にピリジン-三酸化硫黄複合体を、内部温度を＜35℃に維持しながら少しずつ加える。ピリジン-三酸化硫黄複合体の添加が完了すれば、反応完了（すなわち、52xの53xへの変換）を調べるために反応混合物のGCを実施する。この時点で反応が完了していなければ、変換を完了させるために混合物をさらなる期間撹拌してもよい。反応を11重量％HCl水溶液で停止する。酢酸エチルを加えて層を分離し、水層を酢酸エチルで一回抽出し、有機抽出液を合わせ、水で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、最高内部温度30℃までで施設内減圧設備（約25mmHg）により減圧濃縮する。得られた油状物を、さらなる加工が必要になるまで、冷却器内に保存する。
【０５２３】
c.  化合物53xの調製別法
反応器に化合物52xおよび塩化メチレンと、続いてTEMPOを加える。溶液を約0〜5℃に冷却する。臭化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムを別の反応器内で溶解し、52xおよびTEMPOの溶液に0〜5℃で加える。二相性混合物を0〜5℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウムを内部温度0〜5℃を維持するような速度で加える。添加が完了すれば、反応完了を調べるために反応混合物のGCを実施する。反応が完了していなければ（＞1％の52xが残存）、反応を完了に向かわせるために次亜塩素酸ナトリウムを追加してもよい。反応完了が認められた直後に、亜硫酸ナトリウムの水溶液を加えて、残存する次亜塩素酸ナトリウムを失活させる。層を分離し、水層を塩化メチレンで逆抽出し、合わせた有機分画を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、化合物53xを、最高内部温度約30℃までの減圧蒸留により濃縮する。未精製アルデヒドを、さらなる加工が必要になるまで、冷却器内に保存する。
【０５２４】
d.  化合物53xの精製
ワイプドフィルムエバポレーテッド（Wiped Film Evaporated）（WFE）器具を下記の条件で設定する：エバポレーター温度90℃、減圧約0.2mmHg、ワイパー速度800rpm。未精製化合物53xを1時間あたり1.0〜1.5kgの速度で供給する。蒸留中の生成物の残渣に対する比はおよそ90：10である。
【０５２５】
実施例1460
1-(2,2-ジブチル-S,S-ジオキシド-3-オキソプロピルチオ)-2-((4-メトキシフェニル)メチル)-4-ニトロベンゼン、30xの調製
2005518347.tif 000410
1000mL四頚ジャケット付きエース（Ace）フラスコに撹拌機、窒素注入口、滴下漏斗または冷却器または受器付き蒸留ヘッド、熱電対、四つの内部バッフルおよび28mmテフロンタービン撹拌機をセットした。フラスコを窒素でパージし、33x（75.0g）を加えた。次に、フラスコにジメチルアセトアミド（DMAC）（315.0g）を加え、撹拌を開始して、混合物を30℃に加熱した。別のフラスコで硫化ナトリウム（39.2g）を水（90ml）に溶解した。硫化ナトリウム水溶液をフラスコに25分かけて加えた。添加完了時に温度は37℃に達した。溶液はただちに暗赤色に変わり、反応器の壁に付着した少量の泡様小球が生成したようであった。温度を40℃で2時間維持した。フラスコに53x（77.9g）をすべて一度に加えた。反応混合物を65℃に加熱し、2時間維持した。次に水（270ml）を65℃で加えた。混合物を15分間撹拌した。次いでフラスコにベンゾ三フッ化物（315ml）を加え、混合物を15分間撹拌した。水層を50℃で分離した。有機層を3％塩化ナトリウム溶液（315ml）で洗浄した。水層を50℃で分離した。溶媒を195から200mmHgで、容器温度63℃までで蒸留した。フラスコ内容物を60℃に冷却し、ここにオルトギ酸トリメチル（87.7g）、およびメタノール（164.1mL）に溶解したp-トルエンスルホン酸（5.2g）を加えた。混合物を還流点の60から65℃で2時間加熱した。溶媒を195から200mmHgで、容器温度63℃までで蒸留し、メタノールおよびギ酸メチルを除去した。次いで、フラスコにベンゾ三フッ化物（252ml）を加え、15℃に冷却した。次に酢酸ナトリウム（22.2g）を水（30ml）中のスラリーとしてフラスコに加えた。次いでフラスコに市販の過酢酸（公称検定値30〜35％、256.7g）を20分かけて加え、15℃から発熱し始め、30から35℃に達した。初期の発熱を制御するために、添加は最初はゆっくり行った。最初の1当量を加えた後、発熱は治まった。混合物を30℃に加熱し、3時間維持した。水層を30℃で分離した。有機層を6％亜硫酸ナトリウム（315ml）で洗浄した。水層を分離した。フラスコに40重量％の硫酸を加え、75℃で2時間加熱した。水層を40から50℃で下層から分離した。フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム（315ml）を加え、内容物を15分間撹拌した。水層を分離した。溶媒を195から200mmHgで、反応器温度63℃までで蒸留した。次に、イソプロピルアルコール（600ml）を10分かけて加え、温度を50℃に維持した。反応器を38℃に冷却し、1時間維持した。（生成物は最初はわずかに油状の場合もあるが、温度維持中に結晶化する。生成物が38℃で油状であるか、または結晶化しない場合、冷却前に結晶化を促すために種を加えるべきである。）反応器を30分かけて15℃に冷却し、次いで60分間維持した。固体をろ過し、乾燥して、結晶性黄色固体を得た（102.1g）。10℃のIPA（150ml）で洗浄する。HPLC（Zorbax RX-C8カラム、移動相：0.1％TFA水溶液/アセトニトリル勾配、225nmでUV検出）分析により、97.7重量％の30x、単離モル補正収率79.4％が示された。
【０５２６】
実施例1460a
1-(2,2-ジブチル-S,S-ジオキシド-3-オキソプロピルチオ)-2-((4-メトキシフェニル)メチル)-4-ニトロベンゼン、30xの調製別法
段階1.  硫化物アルデヒド化合物69xの調製
2005518347.tif 000411
1000mL四頚ジャケット付きエースフラスコに撹拌機、窒素注入口、滴下漏斗、熱電対、四つの内部バッフル、および28mmテフロンタービン撹拌機をセットする。フラスコを窒素ガスでパージし、化合物33x（145g）およびN,N-ジメチルアセトアミド（609mL）を加える。撹拌を開始し、混合物を30℃に加熱する。別のフラスコでNa2S（Spectrum）（72.3g）を水（166.3mL）に溶解する。Na2S水溶液をフラスコに約90分かけて加える。反応温度を35℃未満に保つように、滴加速度を調節しなければならない。混合物を35℃で2時間撹拌し、次いで化合物53x（150.7g）をすべて一度に加える。反応混合物を70℃に加熱し、2時間維持する。混合物を50℃に調節し、これに水（442.7mL）を加え、混合物を15分間撹拌する。次いで反応器にベンゾ三フッ化物（609ml）を加えた後、15分間撹拌する。水層を50℃で分離する。有機層を3％NaCl水溶液で洗浄する。水層を50℃で分離する。有機層は化合物69xを含む。有機層は安定で、無期限に保存することができる。
【０５２７】
段階2.  化合物70xの調製
2005518347.tif 000412
段階1から得た有機層からベンゾ三フッ化物量の3分の1から半分が蒸留されるまで、約63℃から66℃、195から200mmHgで溶媒を蒸留する。混合物を約60℃に冷却し、これにオルトギ酸トリメチル（169.6g）、およびメタノール（317.2mL）に溶解したp-トルエンスルホン酸（約10g）を加える。（注：別のオルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸トリエチルをオルトギ酸トリメチルの代わりに用いて、他のアセタールを得ることができる。）反応器に冷却器および蒸留ヘッドを取り付ける。混合物を沸点まで加熱し、これからメタノール（5mL）を蒸留して、冷却器から残留する水を除去し、混合物を還流点の60℃から65℃で約2時間維持する。次いで、溶媒を195から200mmHgで、容器温度60℃から66℃までで蒸留し、メタノールおよびギ酸メチルを除去する。混合物にベンゾ三フッ化物（355.4ml）を加え、混合物を15℃に冷却する。反応器に水（77.2ml）中でスラリー化した酢酸ナトリウム（32.1g）をフラスコに加える。反応を72時間維持する。次いで、反応器に過酢酸（340.4g）を15℃から始めて2時間かけて加える。温度を20℃以下に保つように添加を調節した。次いで、混合物を25℃で4時間加熱した。水（上）層を25℃で分離し、有機層を10％亜硫酸ナトリウム（190mL）で洗浄した。有機層は化合物70xを含み、無期限に保存することができる。
【０５２８】
段階3.  化合物30xの調製
段階2の有機層に、濃硫酸（383.8g）を加える。混合物を75℃で2時間加熱し、水（下）層を40から50℃で分離する。反応器に10％炭酸水素ナトリウム（609mL）を加え、混合物を15分間撹拌する。水（上）層を分離する。溶媒を有機層から、63から66℃、195から200mmHgで蒸留する。反応器にイソプロピルアルコール（1160mL）を50℃で10分かけて加える。反応器を38℃に冷却し、1時間維持する。いくらか結晶化が起こる。反応器を30分かけて15℃に冷却し、120分間維持し、30xをさらに結晶化させる。結晶をろ過し、乾燥して、結晶性黄色固体を得る（200.0g）。30xの結晶を10℃のイソプロピルアルコール（290mL）で洗浄する。
【０５２９】
実施例1461
1-(2,2-ジブチル-S,S-ジオキシド-3-オキソプロピルチオ)-2-((4-メトキシフェニル)メチル)-4-ジメチルアミノベンゼン、29xの調製
2005518347.tif 000413
300mlオートクレーブにスティアミックス（Stirmix）中空軸ガス混合撹拌機、自動冷熱温度制御器、および焼結金属フィルター付き反応器内サンプリングラインをセットした。20℃でオートクレーブに30x（15.0g）、Pd/C触媒（2.5g）、エタノール（60g）、ホルムアルデヒド（36％水溶液）（10.0g）、および濃硫酸（0.55g）を加えた。反応器を閉鎖し、窒素で60psig（515kPa）に加圧して漏出をチェックした。次いで、圧を1〜2psig（108〜115kPa）に下げた。パージを三回繰り返した。次いで、オートクレーブの温度を22度に保ちながら、H2で60psig（515kPa）に加圧した。撹拌機を開始させて800〜1000rpmに設定し、反応器温度制御器を30〜40℃に設定した。冷却能力が温度を制御するのに十分でない場合、撹拌機のrpmまたは反応器圧を下げて設定温度を維持した。約45分後、熱の放出が衰えてきた（水素使用量の約70％が反応した）時点で、温度を60℃に高めた。次いで、水素を放出し、オートクレーブを窒素で三回パージした。反応器の内容物を焼結金属フィルターを通し、60℃で加圧ろ過した。ろ液を撹拌し、1〜2時間かけて室温まで冷却し、水（50g）を1時間かけて加えた。混合物を4℃で終夜ゆっくり撹拌し、ビュシェ（Buche）型フィルターを通してろ過した。ケークを風乾して、29xを得た（13.0g、検定値99+％）。単離収率は89％であった。
【０５３０】
実施例1462
syn-3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-4-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン、syn-24xの調製
2005518347.tif 000414
撹拌機および冷熱浴をセットした250ml丸底ガラス反応器を窒素でパージした。カリウムt-ブトキシド/THF溶液（45g）を反応器に加え、撹拌を開始した。別の容器で、29x（18g）をTHF（25g）に溶解した。29x/THF溶液を滴下漏斗から反応器に約2.0時間かけて加えた。反応器温度を約16〜20℃の間に制御した。およそ半分の29xを加えた後に塩が沈殿した。スラリーを16〜20℃で1時間撹拌した。反応を7.4％塩化アンモニウム水溶液（54g）で、反応器温度を16〜24℃に維持しながら約30分かけて停止した。混合物をすべての塩が溶解するまで（約10分間）緩やかに撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。水層を排出した。有機層に水（50ml）およびイソプロピルアルコール（25g）を加えた。撹拌機を開始させ、結晶化を起こさせた。THFを大気圧下で、沸点60から65℃、容器温度70から77℃で蒸留した。容器を加熱するにつれて結晶は溶解し、THFを蒸留し始めると再度現れた。蒸留完了後、スラリーを2〜3時間かけて4℃までゆっくり冷却し、数時間ゆっくり撹拌した。スラリーを150mlのビュシェフィルターでろ過し、ケークを冷却した水/イソプロピルアルコール（2：1）溶液（10g）で洗浄した。ろ過は約5分で完了した。ケークを風乾し、syn-24xを得た（16.7g、検定値99+％、R,RおよびS,S異性体の50/50混合物）。
【０５３１】
実施例1463a
化合物(4R,5R)-24xの光学分割の条件
2005518347.tif 000415
下記の擬似移動床式クロマトグラフィ（SMB）条件を用いて、化合物syn-24xの(4R,5R)および(4S,5S)鏡像異性体を分離する。
2005518347.tif 000416
【０５３２】
SMB性能：
保持時間の短い鏡像異性体純度（％）：92.8％
保持時間の短い鏡像異性体濃度：10g/L
保持時間の長い鏡像異性体回収収率（％）：99.3％
保持時間の長い鏡像異性体濃度：7g/L
【０５３３】
実施例1463b
化合物(4R,5R)-24xの光学分割の別条件
下記の擬似移動床式クロマトグラフィ（SMB）条件を用いて、化合物syn-24xの(4R,5R)および(4S,5S)鏡像異性体を分離する。
2005518347.tif 000417
【０５３４】
SMB性能：
保持時間の短い鏡像異性体純度（％）：＞98％
保持時間の短い鏡像異性体回収収率（％）：＞95％
【０５３５】
実施例1463c
化合物(4R,5R)-24xの光学分割の別条件
下記の擬似移動床式クロマトグラフィ（SMB）条件を用いて、化合物syn-24xの(4R,5R)および(4S,5S)鏡像異性体を分離する。
2005518347.tif 000418
【０５３６】
SMB性能：
保持時間の短い鏡像異性体純度（％）：＞98％
保持時間の短い鏡像異性体回収収率（％）：＞95％
【０５３７】
実施例1463d
化合物(4S,5S)-24xのラセミ化
2005518347.tif 000419
撹拌機および冷熱浴をセットした250ml丸底ガラス反応器を窒素ガスでパージする。フラスコ中、(4S,5S)-24（18g、実施例8a〜8cで保持時間が長い方の鏡像異性体として得た）を無水THF（50g）に溶解する。この溶液を反応器に入れ、撹拌しながら約23〜25℃にする。反応器にカリウムt-ブトキシド/THF溶液（1M、Aldrich）（45g）を、滴下漏斗から約0.5時間かけて加える。スラリーが生じる。スラリーを約24〜26℃で約1〜1.5時間撹拌する。反応を7.5％塩化アンモニウム水溶液（54g）で、反応器温度を約23〜26℃に維持しながら停止する。塩化アンモニウム溶液の最初の約20％を、スラリーが希薄になるまでゆっくり加え、塩化アンモニウム溶液の残りを約0.5時間で加える。混合物をすべての塩が溶解するまで緩やかに撹拌する。撹拌を停止し、相を分離させる。水層を除去する。有機層に水（50ml）およびイソプロピルアルコール（25g）を加える。撹拌機を開始させ、結晶化を起こさせる。THFを大気圧下で蒸留により除去する。容器が暖まると結晶は溶解し、THFを蒸留し始めると再度現れる。得られたスラリーを2〜3時間以内に4℃までゆっくり冷却し、1〜2時間ゆっくり撹拌する。スラリーを150mlのビュシェフィルターでろ過し、0〜4℃のイソプロピルアルコール（20g）で洗浄する。ケークを約50〜60℃、減圧下で風乾し、ラセミ24xを得た（16.7g）。
【０５３８】
実施例1464
(4R,5R)-3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-4-ヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン、(4R,5R)-28xの調製
2005518347.tif 000420
1000mLの四頚リライアンス（Reliance）ジャケット付き反応フラスコに撹拌機、窒素注入口、滴下漏斗、冷却器または受器付き蒸留ヘッド、熱電対、およびテフロンパドル撹拌機をセットした。フラスコを窒素ガスでパージし、(4R,5R)-24x（41.3g）およびメチオニン（18.7g）と、続いてメタンスルホン酸（240g）を加えた。混合物を75℃に加熱し、8時間撹拌した。次いで、混合物を25℃に冷却し、3-ペンタノン（480mL）を加えた。溶液は均質であった。次に、フラスコに希釈水（320mL）を加え、15分間撹拌した。水層を分離し、有機層に飽和炭酸水素ナトリウム（250mL）を加えた。混合物を15分間撹拌し、水層を分離した。溶媒を減圧下、50℃で、ほぼ半量まで蒸留した。フラスコにトルエン（480mL）を加えて透明溶液を生成した。100mmHgでほぼ半量の溶媒を除去した。混合物を10℃に冷却し、終夜撹拌した。結晶をろ過し、冷トルエン（150mL）で洗浄し、減圧下で乾燥した。29.9gを検定値96.4重量％で得た。ろ液を濃縮し、トルエンを加えて、第二収量の結晶を得た（2.5g）。乾燥したオフホワイトの結晶性(4R,5R)-28xを得た（合計32.1g）。
【０５３９】
実施例1464a
(4R,5R)-3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-4-ヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン、(4R,5R)-28xの調製別法
1000mLの四頚エースジャケット付き反応フラスコに撹拌機、窒素注入口、滴下漏斗、冷却器または受器付き蒸留ヘッド、熱電対、およびテフロンパドル撹拌機をセットする。フラスコを窒素ガスでパージし、(4R,5R)-24x（40.0g）およびメチオニン（17.8g）と、続いてメタンスルホン酸（178.6g）を加える。混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌する。次いで、混合物を15℃に冷却し、水（241.1mL）を30分かけて加える。次いで、反応器に3-ペンタノン（361.7mL）を加える。次に、フラスコを15分間撹拌する。水層を分離し、有機層に飽和炭酸水素ナトリウム（361.7mL）を加える。混合物を15分間撹拌し、水層を分離した。溶媒を減圧下、50℃で、ほぼ半量まで蒸留する。この時点で結晶が生成し始める。フラスコにトルエン（361.7mL）を加え、混合物を0℃に冷却する。結晶を生成させる。結晶をろ過し、冷トルエン（150mL）で洗浄し、減圧下、50℃で乾燥する。オフホワイトの結晶性(4R,5R)-28xを得る（収量34.1g）。
【０５４０】
実施例1464b
(4R,5R)-3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシド-4-ヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン、(4R,5R)-28xの調製別法
第一の45L反応器を窒素ガスでパージする。これに(4R,5R)-24x（2.5kg）と、続いてメチオニン（1.1kg）およびメタンスルホン酸（11.1kg）を加える。反応混合物を85℃に加熱し、7時間撹拌する。次いで、反応混合物を5℃に冷却し、水（17.5L）を第一の反応器にゆっくり加える。反応温度は約57℃に達する。次に、第一の反応器にメチルイソブチルケトン（MIBK）（17.5L）を加え、反応混合物を30分間撹拌する。混合物を30分間放置し、層を分離する。水相を第二の45L反応器に移し、MIBK（10L）を第二の反応器に入れる。第二の反応器およびその内容物を30分間撹拌し、次いで30分間放置して、その間に層を分離する。有機相を第二の反応器から分離し、二つの有機相を第一の反応器内で合わせる。第一の反応器に炭酸水素ナトリウム（1.4kg）水溶液を注意深く加える。混合物を30分間撹拌し、次いで30分間放置する。相を分離する。水相のpHが6未満であれば、二回目の炭酸水素塩洗浄を行う。炭酸水素塩洗浄後、第一の反応器に水（15L）を加え、混合物を40℃に加熱する。混合物を30分間撹拌し、次いで30分間放置する。相を分離する。有機相を、およそ5LのMIBKが濃縮液中に残るように、減圧蒸留により濃縮する。バッチ温度が1psiaで35℃になった時点で蒸留を開始する。バッチ温度が約47.8℃に達すれば、蒸留は完了する。次いで、バッチ温度を45℃に調節し、生成混合物にヘプタン（20L）を20分かけて加える。得られたスラリーを20℃に冷却する。生成物スラリーをろ過（10ミクロン布フィルター）し、20％MIBK/ヘプタン溶液（8L）で洗浄する。生成物をフィルター上、減圧下、80℃で21時間乾燥する。白色の結晶性(4R,5R)-28xを単離する（合計2.16kg）。
【０５４１】
実施例1464c
アセトニトリル溶液からの化合物(4R,5R)-28x（または化合物(4S,5S)-28x）のバッチ単離
1L反応器にバッフルおよび4枚ブレード放射状流タービンをセットする。反応器を窒素ガス（1L）でパージし、水（300mL）を加える。水を5℃、最低速度300rpmで撹拌する。反応器にアセトニトリル中の(4R,5R)-28x溶液（20重量％、125〜185mL）を1.4mL/分で加える。添加によりただちに結晶が生成し始める。アセトニトリル溶液添加後、結晶をブフナー漏斗でろ過する。ケークを3倍量の水および/または１〜2倍量の氷冷イソプロピルアルコールで洗浄した後、乾燥する。または、この方法を(4S,5S)-28xのアセトニトリル溶液に用いて、(4S,5S)-28xを単離することもできる。
【０５４２】
実施例1464d
アセトニトリル溶液からの化合物(4R,5R)-28x（または化合物(4S,5S)-28x）の連続単離
1L反応器にバッフルおよび4枚ブレード放射状流タービンをセットする。反応器を窒素ガス（1L）でパージし、水（60g）およびアセトニトリル（30g）を加える。混合物を5℃、300rpmで撹拌する。反応器に水（300mL）およびアセトニトリル中の(4R,5R)-28x溶液（20重量％、125mL）をそれぞれ1.7mL/分および1mL/分で供給する。反応器の内容物が反応器容量の70〜80％に達すれば、スラリーを最低撹拌レベルより下までフィルターに排出し、続いてさらに供給してもよい。または、反応器への供給を続けながら、連続的に排出することもできる。水/アセトニトリル比は約2：1から約3：1の範囲でありうる。ろ過したケークを実施例9cに記載のとおりに処理することができる。または、この方法を(4S,5S)-28xのアセトニトリル溶液に用いて、(4S,5S)-28xを単離することもできる。
【０５４３】
実施例1465
1-(クロロメチル)-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼン、55xの調製
2005518347.tif 000421
窒素注入口および排出口、還流冷却器、ならびに磁気撹拌機をセットした反応フラスコを窒素でパージした。フラスコに4-(クロロメチル)安息香酸（25g）を加えた。フラスコにTHF（75mL）を室温で加えた。撹拌により、懸濁液が生じた。その後、吸熱反応が起こり、反応混合物の温度は22℃から14℃に低下した。反応混合物にボラン-THF付加物（175mL）を滴下漏斗から約30分かけて加えた。この発熱添加中、外部冷却用に氷浴を用いて温度を30℃未満に保った。反応混合物を20℃で1時間撹拌し、これを次いで0℃に冷却した。反応混合物に1M硫酸をゆっくり加えて反応停止した。得られた反応混合物をt-ブチルメチルエーテル（TBME）（150mL）で希釈し、少なくとも20分間撹拌して、ホウ酸エステルを分解した。層を分離し、水層を追加のTBME（50mL）で洗浄した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100mL）で二回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（11g）で乾燥し、ろ過した。溶媒を45℃（浴温）および＜350mbarのロータリーエバポレーターで蒸発させ、無色油状物を得た。油状物に結晶の種を加え、得られた固体55xを減圧下で乾燥した。収量：19.7g（86％）。GCによるアッセイ（HP-5 25メートルカラム、100℃で1mL N2/分、300℃でFID検出、スプリット50：1）。
【０５４４】
実施例1466
(4R,5R)-1-((4-(4-(3,3-ジブチル-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシド-1-ベンジチエピン-5-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)メチル-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩化物、41xの調製
2005518347.tif 000422
段階1.  (4R,5R)-26xの調製