(57)【要約】結腸を清浄するために利用可能な最適な方法がないために妨げられる結腸の診断手順および外科的処置の分野である。患者に相当な液体および電解質の不均衡を引き起こす、便利で味の悪い個体もしくは低容量の高張液と、大容量で消費が困難な等浸透圧性溶液の間の妥協が、これまでなされなければならなかった。本発明は、ポリエチレングリコールを含むおよび含まない、硫酸塩からなる低容量で高張液を開示する。従来技術と異なり、この組成物は、腸の清浄に有用であり、緩下剤として、低容量で、身体の機能の臨床上重要な変化を生じることがない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Na2SO4、MgSO4、およびK2SO4からなる群より選択される一つ以上の塩を有効量、ならびに有効量のPEGを含む少量の水溶液を含む、臨床上、重要ではない電解質のシフトを生じる患者の結腸の瀉下を誘導する組成物。
【請求項２】
溶液が、有効量のNa2SO4、有効量のMgSO4、有効量のK2SO4、および有効量のPEGを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
溶液が、約2グラム〜約40グラムの間のNa2SO4、約2グラム〜約20グラムの間のMgSO4、約1グラム〜約10グラムの間のK2SO4、PEG約0.1と約50グラムの間を有している、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
溶液が、約20グラムのNa2SO4、約20グラムのMgSO4、約3グラムのK2SO4、約34グラムのPEGを有している、請求項1記載の患者の結腸の瀉下を誘導する組成物。
【請求項５】
水溶液が500ml未満の容積を有している、請求項4記載の患者の結腸の瀉下を誘導する組成物。
【請求項６】
Na2SO4、MgSO4、およびK2SO4からなる群より選択される一つ以上の塩を有効量、ならびに有効量のPEGを有する水溶液を実質的に含む、患者の結腸の瀉下を誘導する組成物。
【請求項７】
組成物が、実質的に、約20グラムのNa2SO4、約20グラムのMgSO4、約3グラムのK2SO4、約34グラムのPEGからなる、請求項6記載の患者の結腸の瀉下を誘導する組成物。
【請求項８】
以下の工程を含む、患者の結腸の瀉下を誘導する方法：
(a)Na2SO4、MgSO4、およびK2SO4からなる群より選択される一つ以上の塩を有効量、および有効量のPEGを有する水溶液を含む、患者の結腸の瀉下を誘導する組成物を調製する工程；
(b)有効量の組成物を患者に経口投与する工程；および、
(c)経口投与された組成物に結腸の瀉下を誘導させる工程。
【請求項９】
患者の結腸の瀉下を誘導する組成物が、実質的に、約330mlの水に約20グラムのNa2SO4、約20グラムのMgSO4、約3グラムのK2SO4、約34グラムのPEGからなる、請求項8記載の患者の結腸の瀉下を誘導する方法。
【請求項１０】
工程(b)において、治療期間内の2回またはそれ以上の投与で、有効量の組成を投与する、請求項8記載の患者の結腸の瀉下を誘導する方法。
【請求項１１】
臨床上、重要な電解質のシフトを生じず、かつNa2SO4、MgSO4、およびK2SO4からなる群より選択される一つ以上の塩を有効量含む少量の水溶液を含む、患者の結腸の瀉下を誘導する組成物。
【請求項１２】
溶液が、有効量のNa2SO4、有効量のMgSO4、有効量のK2SO4、および有効量のPEGを含む、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
溶液が、約2グラム〜約40グラムの間のNa2SO4、約2グラム〜約20グラムの間のMgSO4、約1グラム〜約10グラムの間のK2SO4、約0.1グラム〜約50グラムの間のPEGを有する、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
実質的に、Na2SO4、MgSO4、およびK2SO4からなる群より選択される一つ以上の塩の有効量からなる水溶液を含む患者の結腸の瀉下を誘導する組成物。
【請求項１５】
以下の工程を含む、患者の結腸の瀉下を誘導する方法：
(a)Na2SO4、MgSO4、およびK2SO4からなる群より選択される一つ以上の塩の有効量を含む水溶液を含む、患者の結腸の瀉下を誘導する組成物を調製する工程；
(b)有効量の組成物を患者に経口投与する工程；ならびに
(c)経口投与された組成物に結腸の瀉下を誘導させる工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明者は、少量の水において、無機塩とポリエチレングリコール(PEG)を結合することにより得られる、新規の改良された濃縮結腸用下剤製剤(colonic purgative formulation)を見いだした。この製剤は、外科的処置および診断的手順のために結腸を準備するために結腸の瀉下(purging)を実施するのに有効であり、驚いたことに、電解質のバランスにおいて、臨床上、重要な変化を引き起こさない。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
S字直腸鏡検査、結腸内視鏡検査、レントゲン写真の検査、腸の手術が行われている患者の準備(preparation)、および結腸における他の医学又は診断的手順において、結腸は徹底的に瀉下され、清潔にされることが重要である。特に、腸粘膜の適切な視覚化を許すために、できるだけ多くの糞便が結腸から取り除かれることが必要である。このことは、例えば、フレキシブルなS字直腸鏡検査もしくは結腸内視鏡検査のような診断的手順、結腸の疾病の患者を見つけるために広く実施される診断検査よりも重要である。加えて、結腸の満足なレントゲン写真を得るために、腸管は完全に洗浄されることが重要である。結腸が手術前に手術のために用意されるとき、同じ条件が、また、適用されるが、糞便の不要物質の除去は、患者の安全にとって臨床上、重要である。
【０００３】
経口投与される組成物の大きな容積は、診断目的のための胃腸の洗浄としての使用、又は、カルタシスの緩下剤としての使用のために開発された。そのような経口投与される製剤は、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および塩化カリウムのような電解質の希釈、又は、等張液として通常、処方される。これらの経口投与される組成物は、診断目的のための結腸の速い洗浄に有用である。これらの製剤は、ポリエチレングリコールのような他の試薬を含み得る。これらの製剤は、通常、等張液として約4リットルの量に投与されてきた。組成物の一例は、次のように処方されたGoLYTELY(登録商標)である：ポリエチレングリコール59g、硫酸ナトリウム5.68g、重炭酸ナトリウム1.69g、塩化ナトリウム1.46g、塩化カリウム0.745g、および1リットルに補うための水(Davidら、Gastroenterology 1980; 78: 991-995)
【０００４】
これらの製剤を具体化する商業的に入手可能な製品は、時々、補充のための電解質の等張な混合物とともに、ポリエチレングリコール、吸収されない(non-absorbable)の浸透圧性の試薬を用いるので、患者は脱水しない、又は、診断上、重要な電解質のシフトを経験しない。溶液は等張なので、患者は、有効な瀉下を達成するためにこれらの溶液の容積の十分な量、合計1ガロンの液体に10分ごとに最大8オンスのグラス1つ、を摂取することを要求される。
【０００５】
硫酸ナトリウムおよびリン酸塩は少量（〜300mL）の濃縮された溶液に希釈され、テーブルスプーンサイズ（15mL）の一日量で投与される。この使用の例は、Glauberの塩（硫酸ナトリウムを含む）である。しかしながら、その小さな容積のために、このように用いられるとき、少量では診断的処置又は外科的処置のために十分に結腸を清浄しない。また、これらの少量の製剤は、ポリエチレングリコールを含まない。ポリエチレングリコールおよび様々な他の塩と結合され、短時間に大容量（1ガロン）で投与される硫酸ナトリウムは、有効な胃腸の洗浄(lavage)であり、上述の結腸内視鏡検査又は外科的処置より前に結腸を清浄する。
【０００６】
このタイプの洗浄用製剤の有効な使用に要求される大容量は、しばしば、膨満、吐き気、嘔吐、および患者の特筆すべき不快感に関連する。したがって、これらの製剤は通常有効であるが、これらは十分に許容できない。
【０００７】
これら先行技術の製剤における他の欠点は、その不快感、苦味、塩味である。これは、敏感な患者において吐き気と嘔吐を促進し得るため、摂取が妨げられる。この不快な味にうち勝つのは困難であり、グルコース、フルクトース、サッカロース、およびソルビトールのような最も一般的な天然の甘味料でさえ、これらの経口投与される溶液の浸透圧を変化させるが、潜在的に危険な電解質の不均衡をもたらす。
【０００８】
大容量タイプの製剤に関連する問題を避けるための試みにおいて、他の研究者は、濃縮されたリン酸塩の水溶液からなる摂取可能な製剤を利用してきた。水性のリン酸塩の濃縮物は、腸の内部の管腔の内容物に、大きな浸透圧性の効果をつくりだし、その結果、腸の排泄が身体から結腸への水と電解質の大きな流入と共におこる。これらのリン酸塩の製剤は、結腸の瀉下に要求される容量を減少させる目的で開発された。そのような製剤の一つは、安定化した緩衝液の水溶液において、480グラム／リットルの一塩基性リン酸ナトリウム、および180グラム／リットルの二塩基性リン酸ナトリウムを基本的に含み、Fleets Phospho-Soda（商標）のブランド名で売られている。患者は、一般に、この製剤の3オンスの投与量を2回、合計6オンス（180mL）を3〜12時間のインターバルで分けて投与することを要求され、これは、大容量の製剤により要求される1ガロンの大容量と比較して十分に小さい。さらに、リン酸および硫酸ナトリウムの非水溶性の錠剤又はカプセルの製剤が用いられてきた。（米国特許第5,997,906号、6,162,464号、および5,616,346号）
【０００９】
これらの少量の硫酸／リン酸の溶液、および非水溶性の製剤は、臨床上、患者に重要な大きな電解質および液体のシフトを引き起こすことが示された。（米国食品医薬品局、Center for Drug Evaluation and Research, September 17, 2001; 2002 Physician's Desk Reference, prescribing information for Fleet's Phospho Soda and InKine Pharmaceutical's Visicol(登録商標)）本明細書で用いられる「臨床上、重要な」という用語は、正常な範囲の正常な上限又は下限の範囲外の血液化学における変化、又は、他の副作用を伝えることを意味する。これらの溶液は高浸透圧性である：即ち、溶液の電解質の濃度は、人体の電解質の濃度よりもずっと高い。Fleet's Phospho-Sodaとして入手可能な製品、およびVisicol錠剤（リン酸ナトリウム塩）のような固体の投薬形態は、少量の電解質の製剤例である。これらの製品の全ては、臨床上重要な電解質の撹乱と液体のシフト、ならびに患者に投与されたときに心臓および腎臓の機能の障害が引き起こされることが見られる。（米国食品医薬品局、Center for Drug Evaluation and Research, September 17, 2001）
【００１０】
少量の緩下製剤(laxative preparation)に起こるリスクと電解質の撹乱にうち勝つために、大容量の「緩下剤」の溶液が等張になるように開発された。そのような等張の緩下剤で結腸における外科的処置又は診断的手順のために患者に準備することは、単に、患者における最小の液体と電解質のシフトをもたらす。GoLytely(登録商標)、NuLytely(登録商標)、およびCoLyte(登録商標)は、そのような大容量の緩下剤の例である。これらの緩下剤は等張であるため、患者は、投与において、いかなる投与でも、非臨床上、重要な液体および電解質のシフトを最小限に経験する。
【００１１】
前述のように、結腸の緩下剤への2つのアプローチは、これまでの試みによっては解決されないという重大な欠点を有していることを見ることができる。等張液は、臨床上、重要な液体および電解質のシフトが引き起こされない場合でも、必ず大容量であり、患者の摂取が困難である。高張液、又は、濃縮された非水溶性の製剤は、時々、結腸を準備するのに不適切であり、更に重要なことに、死を引き起こすことが知られている臨床上重要な電解質および液体のシフトを引き起こす。したがって、容易かつ簡便に投与され、かつ臨床上知られている製剤の重要な問題や否定的食味が回避された、少量の経口投与される結腸瀉下製剤を有することが好ましい。また、従来の製剤において必要な大容量でなく投与され、かつ他の潜在的に刺激性の化学物質、または浸透圧に影響を与えうる化学物質を避けるような下剤の製剤を有することが望ましい。大容量の結腸の緩下剤の溶液の出現後、約20年間、液体や電解質のシフトを最小にする、有効な少量の胃腸の清浄製剤を発見に成功しなかった。大容量の緩下剤を少量に濃縮することによって、同じ効果を達成されず、かつ安全ではない。これは、成分が必要とされる少量に溶けないため、かつ濃縮は危険な電解質のシフトを引き起こすためである。本研究の目的の一つは、ナトリウム、クロライド、重炭酸塩、カリウム、カルシウム、およびリン酸塩のレベルおよびバランス、又は、受容体に対して他の副作用を、臨床上、重要に変更することなしに、経口摂取後、結腸の清浄のカタルシスを誘引する高濃度の低吸収性の塩からつくられる、安全かつ有効な、十分に許容される少量溶液を開発することである。
【００１２】
発明の要約
本発明者は、ここに、効果的な結腸瀉下剤の容易で簡便に投与される投与製剤を開示する。
【００１３】
開示された結腸の緩下剤の製剤は、先行技術のリン酸ナトリウムの錠剤、リン酸塩および硫酸塩の溶液、又は、それらの組み合わせよりも低い投与量の塩で、安全で有効な下剤の活性を提供する。加えて、より小さな容量の液体が摂取され、身体の電解質の化学において臨床上、重要な変化はない。
【００１４】
結腸の下剤は、患者の不快の最少量で投与され、先行技術の下剤よりも十分に許容できる。
【００１５】
結腸の下剤は、一つ以上の硫酸塩の有効量を含み、NaSO4、MgSO4、およびK2SO4が用いられた。ポリエチレングリコールも、また、有利に、結腸の下剤の組成物に加えられた。
【発明の開示】
【００１６】
示された態様の詳細な開示
結腸の緩下剤に用いられる、最近、用いられる二つの方法がある。(1)無視しうる正味の水、又は、電解質の吸収又は分泌を引き起こすバランスした溶液の4リットルを有する胃腸の緩下剤、又は、(2)例えば、Fleet Phospho-Sodaのような、濃縮された（高張の）硫酸塩又はリン酸ナトリウムの溶液、又は、リン酸又は塩の非水溶性の錠剤の製剤の少量の経口摂取であり、その全てが身体の化学において臨床上、重要な効果を引き起こすものがある。
【００１７】
臨床上の試みは、安全で有効な4リットルのバランスした溶液の使用を示した。しかし、速く摂取されなければならない溶液の大容量のために適合性が乏しい。加えて、これらの大量の溶液は、患者に十分に許容されない。                  
【００１８】
高張なリン酸ナトリウムの使用は、結腸の洗浄にも有効である。しかし、高張なリン酸ナトリウムは、高リン酸血症、低カルシウム血症、陽性のナトリウムバランス、および陰性のカリウムバランスを含む、電解質のバランスの乱れを引き起こすことが示された。例えば、一つの公表された研究において、平均的な血清リン酸塩の濃度は、2.8から6.5mg/dLに上昇し（Koltsら、Am.J.Gastroenterology, 88: 1218-1223, 1993）、もうひとつの研究においては、何人かの患者は、血清リン酸塩の濃度は11.6mg/dLの高さまで高まった（Vannerら、Am.J.Gastroenterology, 85: 422-427, 1990）。血清リン酸塩の正常な濃度は、通常、2.6から4.5mg/dLであると考えられている。また、血清カリウムは、正常な範囲は3.4から5.4であるが、2.9mg/dLの高さまで低下した。三番目に公表された研究においては、Ca x Pの生成物は、正常な範囲は、通常22-47である(DiPalmaら、Digestive Diseases and Science, 41: 749-753, 1996)が、35から104の高さまで上昇した。
【００１９】
高張なリン酸塩の胃腸の洗浄溶液は、また、何人かの患者において、低カリウム血症、および低カルシウム血症に関連し、重傷の疾病や死にさえ至る。(Ahmedら、Am.J.Gastro. 1998; 91: 1261-1262)  
【００２０】
Fleet Phospho-Sodaの製剤、および他の高張のリン酸の結腸の緩下剤は、通常、ほとんどの健康な成人には安全であると考えられているが、腎臓、心臓、又は、肝臓に疾患のある患者、および過剰なナトリウムの吸収が危険な高齢の患者において、副作用の重大な危険を与える。重傷な副作用のこれらの危険のために、腎臓および心臓の機能が評価され、血清リン酸塩および血清カルシウムは、高張のリン酸の胃の緩下剤の組成物（FleetおよびVisicolラベル）を用いて、全ての患者において注意深くモニターされるべきである。このモニターリングは不便であり、費用がかかり、まれに危険な症状に帰することがある。(Chanら、Can.J.Gastro 1997; 11: 334-338)
【００２１】
本発明者は、少量のポリエチレングリコールとともに吸収性の乏しい硫酸塩を用いて、先行技術の問題点を回避する安全で有効な少量の結腸の瀉下製剤を見いだした。この研究を実施する際、本発明者の目的は、周知の高張リン酸塩の洗浄と同じように有効であり、患者における電解質のバランスを乱す危険を回避する、十分に許容される経口投与される結腸の瀉下剤を見いだすことであった。
【００２２】
非リン酸塩の高張溶液が、結腸の瀉下を生ずるのに有効であることを本発明者は見いだした。ポリエチレングリコールのような浸透圧性の緩下剤(laxative agent)の添加は、改善された瀉下における結果を改善し、必要な塩の量を減少させる。それは少量で投与されるので、これらの製剤は、現在使われていた製剤よりも良好に許容される。これらの製剤は、現在使われている結腸の瀉下剤と同等に有効であり、副作用の危険性が低い。
【００２３】
リン酸塩（それは貪欲に吸収される）を除く硫酸塩の混合物は、結腸の瀉下を生じるのに有効である。特に、一つまたは複数の以下の硫酸塩、Na2SO4、MgSO4、およびK2SO4の有効量を含む製剤は有効である。約0.01gから約40.0gのNa2SO4 の投与量が、通便を生じるのに有効でありうる。約0.1gから約20.0gの投与量が、有利に用いられうる。約1.0gから約10.0gの投与量が、好ましい。約0.01gから約40.0gのMgSO4の投与量が、通便を生じるのに有効でありうる。約0.1gから約20.0gの投与量が、有利に用いられうる。約1.0gから約10.0gの投与量が、好ましい。約0.01gから約20.0gのK2SO4の投与量が、瀉下を生じるのに有効でありうる。約0.1gから約10.0gの投与量が、有利に用いられうる。約0.5gから約5.0gの投与量が、好ましい。有利には、製剤は前述の塩の混合物である。              
【００２４】
ポリエチレングリコール(PEG)のような浸透圧性の緩下剤の追加は、上記の塩混合物の有効性を改善する。約1.0から約100gのPEGの投与量は、通便(laxation)を生じるのに有効である。約10.0gから約50gのPEGの投与量が、有効であることが示された。約34gのPEGのの投与量が用いられてきた。
【００２５】
投与を容易にするため、上記の塩混合物は便利な容量の水に溶解されうる。水1リットル未満の容積が、たいていの患者により、十分に許容されうる。混合物はいかなる容量の水にも溶解されうるが、100mlから500mlの間の容量がしばしば好適である。いかなる容量も投与されうる。最適には、有効な投与量は分割され、適当な期間にわたり2回またはそれ以上の投与により患者に投与される。一般に、6時間から24時間に分けて、有効投与量と等量の、投与される2用量は、満足な瀉下を生ずる。
【００２６】
実施例
被験者は、別の方法では、18歳から55歳の間の健康な成人であった。性別もしくは人種の背景に基づく優先又は排除はなかった。
【００２７】
食事の準備および塩溶液の摂取
二日の調査期間の初日の午前0時に各々の実験が開始され、翌日の正午に終了した。被験者は最初の日の深夜から食物、飲料を全く消費しなかった。1日目の午前6時から午後6時までに、被験者は清澄流動食の食事を消費する。清澄流動食は、果肉のない漉された果実ジュース（リンゴ、ホワイトグレープ、レモネード）、水、清澄な煮汁又はブイヨン、コーヒー又は茶（牛乳又は非乳製品のクリーマーを含まない）、炭酸入り又は炭酸を含まないソフトドリンク、Kool-Aid（登録商標）（又は他の果実風味飲料）、Jell-O（登録商標）ゼラチン（添加された果実やトッピングを含まない）、およびアイスPop-Sicles（登録商標）果実バーを含んだ。固体の食物、牛乳、および乳製品は許可されない。被験者は、正確に何を1日目に消費したかの記録を続け、異なる溶液でその後に調査する場合およびその時に、彼らは同時に同じ液体を消費したかを尋ねられた。
【００２８】
被験者は、1日目の午後6時に実験室に報告した。午後7時に、Fleet Phospho-Soda又は実験溶液のいずれかの濃縮塩溶液の最初の投与量を摂取し、続いて8オンスの水を摂取した。8オンスの水は、午後8、9および10時にも摂取された。
【００２９】
2日目の午前5時に、濃縮塩溶液の第二の投与量が摂取され、続いて8オンスの水を摂取した。
【００３０】
濃縮塩溶液の製剤
Fleet Phospho-Soda(C.S.Fleet Co.,Inc.,Lynchburg, VA 24506) 90mlを、330mLの容積になるように、240mLの水に加えた。この希釈溶液の半分が、1日目の午後7時と2日目の午前5時の二回、被験者により摂取された。製造者のラベルによれば、330mLの摂取されたPhospho-Soda溶液は、NaH2PO4・H2O(43.2g)およびNa2HPO4・7H2O(16.2g)を含んでいた。
【００３１】
摂取された実験溶液もまた、330mLの容積であり、その組成は下の表に示される。全ての塩はMallinckrodt(Paris, KY 40361)から得られ、ポリエチレングリコール(PEG)はJ.T.Baker(Phillipsburg, NJ 08865)から得られた。各々の実験溶液の半分は、一日目の午後7時および二日目の午前5時の二回、被験者によって摂取された。
【００３２】
（表１）
摂取された塩（mmol）の投与量は次の通り：
2005530743.tif 000002
【００３３】
（表２）
ミリ当量で発現された塩濃度は：
2005530743.tif 000003
溶液Ｅもポリエチレングリコール(PEG)34gを含む。
【００３４】
観察と測定
体重は、一日目の午後6:45、および二日目の正午に測定された。血圧（横たわり、30秒間立った後）が2時間毎に測定され、1日目の午後6:45に開始され、2日目の11:45に終了した。1日目の午後6:45、ならびに2日目の午前6時、午前8時、午前10時、および正午に採血した。血液は、カルシウム、硫酸塩、マグネシウム、リン酸塩、ナトリウム、塩素、カリウム、重炭酸塩、浸透圧、アルブミン、全タンパク質、BUN、クレアチニン、およびヘマトクリットについて解析された。
【００３５】
各々の糞便は異なる容器に定量的に収集され、その重さと粘調度が測定された。糞便物質を含む糞便の程度は、0-5（0は尿と類似であり、5は大量の固体糞便物質である）と評価された。 午後7時（1日目）から午前5時（2日目）に収集された糞便は、プールされ、このプールは、塩の最初の投与量の効果を示す。午前5時から正午までに収集された糞便は、プールされ、このプールは、塩の二回目の投与量の効果を示す。2つのプールされた標本の電解質組成が測定された（浸透圧、Na, K, Cl, HCO3, PO4, SO4, CaおよびMg）。
【００３６】
尿は、一日目の午前6時から午後6時まで（塩の摂取以前）、一日目の午後7時から二日目の午前5時まで、および二日目の午前5時から二日目の正午まで、定量的に収集された。尿は硫酸塩、リン酸塩、カルシウム、マグネシウム、および1価の電解質について解析された。
【００３７】
結果
研究結果は表3および4に示される。
【００３８】
（表３）糞便および尿の解析
2005530743.tif 000004
（表３）（続き）
2005530743.tif 000005
（表３）（続き）
2005530743.tif 000006
【００３９】
（表４）血清の電解質およびミネラルのデータ
2005530743.tif 000007
（表４）（続き）
2005530743.tif 000008
（表４）（続き）
2005530743.tif 000009
【００４０】
表3に示されるように、糞便の容積は、Phospho-Sodaの標準的な投与量を摂取した被験者3人について平均して2403mLであった。これは、臨床上重要な血清リン酸塩の上昇、臨床上重要な血清カルシウムの低下、臨床上重要な血清カルシウムxリン酸塩生成物(Ca x P)の上昇、および54mEqの大きな正味の胃腸のカリウムの欠失に関連したことを表4は示している。血清カリウムもまた低下するが、通常は正常な範囲にとどまる。しかし、全ての被験者はカリウムの正味の負のバランスを有していた。血清リン酸塩は顕著に増加し、完全に正常な範囲外になる。
【００４１】
溶液Aは、予想されたK、Cl、およびHCO3の損失を置き換えるために、少量のKClおよびKHCO3だけでなく、100mmolのNa2SO4、および100mmolのMgSO4を含んた。溶液Aの摂取後、糞便の排出量(1500)は、Phospho-Sodaの排出量の基準(2403mL)より不足した。
【００４２】
溶液Bでは、K2SO4はKClおよびKHCO3に置き換えられ、Na2SO4およびMgSO4の含有量は、各々125mmolまで増加した。糞便の排出量は、溶液Bとともに2209mLまで増加したが、表4に示されるように、カリウムの量は許容できないほど高い。
【００４３】
リン酸塩を加える効果は、Fleet Phospho-Sodaのプロトコールにおけるリン酸塩の総量の半分、およびNa2SO4の142.5mmolを含む溶液Cにおいて調査された。この溶液は糞便の排出量が1868mLになった。しかし、この溶液からの実質的な正味のナトリウム吸収があり、吸収されたリン酸塩のために、血清Ca x P生成物は著しく増加した。したがって、本発明者らは、リン酸塩は、その後の実験溶液から完全に排除すべきであると決定した。
【００４４】
溶液Dは、Na2SO4およびMgSO4の両方を142.5mmol、ならびにK2SO4を23.75mmolを含んだ。この溶液は、標準よりも少し(180mL)少ない2202mLの糞便になった。電解質の変化は、この製剤に関して臨床上重要ではない。摂取された塩の総量のさらなる増加が、有効であると思われたが、本発明者ら味の問題について関心を持った。
【００４５】
溶液Eでは、PEG3350が加えられ、K2SO4の量は、溶液Dと比較して少し減少した。二人の被験者において、溶液EはPhospho-Sodaの基準を少し越える平均的な糞便の排出量をもたらし、味は許容できるものであった。この溶液は、Ca x Pの生成物における増加を引き起こさず、カリウムのバランスにおけるその効果はゼロに近いことが明らかになった。マグネシウムについては正常な臨床上重要でない小さな変化が見られ、それは1.4〜3.1mg/dLの範囲にあった。ナトリウム、塩素、硫酸塩、および重炭酸塩、この溶液とのバランスの変化は、臨床上の重要性はないと考えられた。
【００４６】
吸収性の乏しい溶質が腸で吸収された程度を評価する二つの方法がある。一つは、経口の摂取から糞便の排出量を差し引くことを含む。この方法は、実験の終わりまで糞便に分泌されないもの全てが吸収されたと仮定している。この方法を用いると、Fleet Phospho-Sodaの摂取後のリン酸塩の吸収は、4.0グラム、又は、摂取されたリン酸塩荷重(load)の38%であった。
【００４７】
溶液Eの摂取後の硫酸塩の吸収は、165mEqであり、または摂取された荷重の27%であった。しかし、血清の硫酸塩濃度は、硫酸カルシウム沈殿物が形成されるレベルより十分に低く維持され、したがって、カルシウムレベルは変化しなかった。溶液Eの摂取後のマグネシウムの吸収は66mEq、又は摂取された荷重の23%であった。用いられうる二つ目の方法は、溶質の尿の排出量における変化を含む。リン酸を含まない溶液が摂取（溶液E）された時尿のリン酸塩分泌は0.4gであり、リン酸10.6gが摂取（Fleet Phospho-Soda）された時尿リン酸の分泌は2.1g(=1.7g)であった。したがって、摂取されたリン酸塩の16%は、収集された尿に現れた。同様な計算によって、摂取された硫酸塩の10%、および摂取されたマグネシウムの2%が収集された尿に現れた。両方の方法により、摂取された電解質の腸管の吸収は次の大きさの順番で生じた。P>SO4>Mg
【００４８】
糞便の液体排出量の容量、結腸清浄の質、副作用、および体重の減少は、Fleet Phospho-Sodaならびに溶液DおよびEで同様であった。両方の溶液は摂取が不快であるが、どちらも後味は悪くなかった。最も高く観察されたCa x P生成物は、リン酸カルシウムの沈殿物が形成するレベルの十分に過剰なPhospho-Sodaと共に、62から76に変化した。溶液Eでは、Ca x Pは、30から37であった。Phospho-Sodaの調製物は、カリウム54mEqの、正味の胃腸損失を引き起こしたが、溶液DおよびEは、基本的にカリウムの増減は引き起こさなかった。
【００４９】
血清リン酸塩の濃度はPhospho-Sodaの摂取後2倍を上回って増加するが、血清硫酸塩の濃度は溶液Eの摂取後少しだけ増加した。血清マグネシウム濃度における変化はなかった。
【００５０】
溶液Eは、ポリエチレングリコールだけでなく、3つの硫酸塩（Na2SO4, K2SO4およびMgSO4）を含む。硫酸塩、マグネシウム、およびポリエチレングリコールは吸収されにくく、従って、この溶液の摂取は浸透圧性の下痢を引き起こす。溶液Eのナトリウムの含有量は、Phospho-Sodaのナトリウムの含有量よりも低く、溶液Eはカリウムを含むが、Phospho-Sodaはカリウムを含まない。溶液EおよびFleet Phospho-Sodaは、同等の結腸の洗浄を提供すると思われる。しかし、Phospho-Sodaと比較して、溶液Eは血清リン酸塩の濃度の増加を引き起こさず、カリウムの正味の胃腸の減少を引き起こさない。
【００５１】
両方の溶液は、口から摂取される水よりも高い（糞便および尿における）水の排出により説明されうる体重の約2.5kgの損失に関連した。この体重の損失を防ぐため、被験者は、水の合計摂取量が約4リットルに増加する追加的な2.5kgの水を摂取する必要がある。これは、身体の液体の容量を保護するために賢明であるかも知れないが、それは洗浄の方法を、魅力のない不便なものにするかもしれない。本発明者らの被験者の生命徴候に変化はなく、二つの溶液の摂取による観察された身体の水の損失に対しては、正常な人々に十分に許容されることを示している。
【００５２】
Phospho-Sodaリン酸塩溶液、ならびに溶液DおよびEは、浸透圧性の下痢と同様な容量を生成し、二つの溶液による（糞便の液体の検査により判断されるような）結腸の洗浄の質は同様であった。おそらく、両方の溶液は残留する結腸の液体と関連し、それは、そのような液体は結腸内視鏡の吸引内腔を通して迅速に吸引されるので、結腸内視鏡検査の間問題にならない。しかし、仮想的な結腸内視鏡検査にとっては、結腸が乾燥していることが好ましく、Ducolaxの終わりには坐薬が、しばしばCTスキャンの直前に用いられる。
【００５３】
これまでの記述は開示された好ましい態様の説明である。これは、本発明を開示および記述される特定の製剤に限定することを意図しておらず、しかし、そのかわり、改造および修正が本開示から明らかになることが認識され、特許請求の範囲内にあることが意図される。例えば、少量の塩化ナトリウム、塩化カリウム、および／または重炭酸塩は、患者の必要性を考慮して添加されうる。
【国際調査報告】
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