(57)【要約】構造式（Ｉ）【化５９】2005506352.tif 000066を有する化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、パーキンソン病の治療におけるこれらの使用、およびこれらを含む薬学的組成物が開示されている。ただし、Ｒは、任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール、シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｘはアルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−であり；Ｒ１４はＨ、ハロゲンまたは任意に置換されたアルキルであり；また、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書に定義した通りである。
2005506352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2005506352.tif 000051
によって表される化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ＲはＲ１−ヘテロアリール、Ｒ１０−フェニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、
【化２】
2005506352.tif 000052
であり；
ＸはＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−であり；
Ｙは−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−２価ヘテロアリール、
【化３】
2005506352.tif 000053
であり、
また、
ＺはＲ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−二環式ヘテロアリール、Ｒ５−ベンゾ縮合型ヘテロアリール、ジフェニルメチルまたはＲ６−Ｃ（Ｏ）−であり；
またはＹが
【化４】
2005506352.tif 000054
である場合、ＺはＲ６−ＳＯ２−、（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−またはＲ６−ＯＣ（Ｏ）−でもあり；
またはＱが
【化５】
2005506352.tif 000055
である場合、Ｚはフェニルアミノまたはピリジルアミノでもあり；
またはＺおよびＹは一緒になって、
【化６】
2005506352.tif 000056
であるか、またはＹおよびＺは一緒になって、単環式または二環式アリールあるいは単環式または二環式ヘテロアリール環に縮合したピペリジニル環またはピロリジニル環を形成し、Ｘはピペリジニル環またはピロリジニル環のＮ原子に結合し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルスルホニル、−ＣＯＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され；
ｍおよびｎは独立に２〜３であり；
ｐおよびｑは独立に０〜２であり；
ＱおよびＱ１は、ＱおよびＱ１の少なくとも１つが
【化７】
2005506352.tif 000057
という条件下で、
【化８】
2005506352.tif 000058
からなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｒ１−アリールおよびＲ１−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、または、同じ炭素上の２個のＲ４置換基は＝Ｏを形成でき；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【化９】
2005506352.tif 000059
、（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−および（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり；あるいは、隣接するＲ５置換基は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−となり、これらのＲ５置換基が結合している炭素原子と共に環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【化１０】
2005506352.tif 000060
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、またはＲ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいは、Ｒ７とＲ８は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、この場合ｐおよびｑは独立に２または３であり、Ａは結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そして、これらが結合している窒素と共に環を形成し；
Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基であり；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＮＲ２Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして、
Ｒ１５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである、
化合物。
【請求項２】
Ｙが
【化１１】
2005506352.tif 000061
であり、Ｑが
【化１２】
2005506352.tif 000062
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＲ５−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲがＲ１−フラニルであり、ＸがＣ２−Ｃ６アルキレンであり、Ｙが
【化１３】
2005506352.tif 000063
であり、Ｑが
【化１４】
2005506352.tif 000064
であり、ｍおよびｎが各々２であり、Ｒ４がＨであり、ＺがＲ５−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリールであり、また、Ｒ５がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化１５】
2005506352.tif 000065
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に受容可能な担体中に有効治療量の請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
中枢神経系疾患または脳卒中処置用の薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
薬学的に受容可能な担体中に、請求項１に記載の化合物およびパーキンソン病の処置に有用な１〜３種の他の薬剤の有効治療量の組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、ならびにＬ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動性アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される１〜３種の他の薬剤の組み合わせのパーキンソン病を処置するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換５−アミノ−イミダゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト、該化合物の中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置における使用、および該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
アデノシンは、多くの生理的機能の内因性調節因子であることが知られている。心血管系レベルでは、アデノシンは強力な血管拡張・心臓抑制物質である。中枢神経系に対しては、アデノシンは鎮静効果、抗不安効果および抗てんかん効果をもたらす。呼吸器系に対しては、アデノシンは気管支収縮を誘起する。腎臓レベルでは、これは低濃度で血管収縮、高用量で血管拡張を誘起する二相性の作用を発揮する。アデノシンは、脂肪細胞に対しては脂肪分解インヒビターとして、また、血小板に対しては抗凝集物質として作用する。
【０００３】
アデノシンの作用は、Ｇ蛋白結合受容体のファミリーに属する種々の膜特異的受容体との相互作用によって介在される。生化学的、薬理学的研究により、分子生物学の進歩とともなって、アデノシン受容体の少なくとも４種のサブタイプ、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３の同定ができるようになった。Ａ１およびＡ３は高親和性であり、酵素アデニル酸シクラーゼの活性を阻害し、Ａ２ａおよびＡ２ｂは低親和性であり、同酵素の活性を刺激する。また、アンタゴニストとしてＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体と相互作用可能なアデノシン類似体も同定されている。
【０００４】
Ａ２ａ受容体に対する選択的なアンタゴニストは、副作用レベルが低いので薬理学的に興味深いものである。中枢神経系では、Ａ２ａアンタゴニストは抗うつ作用を有し認識機能を刺激することができる。さらに、データが示すところによれば、Ａ２ａ受容体は、運動の制御に重要であることが知られている脳幹神経節に高密度で存在する。このことから、Ａ２ａアンタゴニストは、パーキンソン病、アルツハイマー病に見られるような老年性痴呆、および器質性（ｏｒｇａｎｉｃ  ｏｒｉｇｉｎ）精神病などの神経変性疾患による運動障害を改善することができる。
【０００５】
一部のキサンチン関連化合物がＡ１受容体の選択的なアンタゴニストであることが分っており、また、キサンチン化合物および非キサンチン化合物が多様な程度のＡ２ａ対Ａ１選択性と共に高度のＡ２ａ親和性を有することが見出されている。７位に異なる置換を有するトリアゾロピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストが、これまでに、例えば、国際公開第ＷＯ９５／０１３５６号；米国特許第５，５６５，４６０号；国際公開第ＷＯ９７／０５１３８号；国際公開第ＷＯ９８／５２５６８号および米国仮特許出願第６０／３３４，３４２号に既に開示されている。ピラゾロ−置換トリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは国際公開第ＷＯ０１／９２２６４号に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要約）
本発明は、構造式Ｉ：
【０００７】
【化１６】
2005506352.tif 000003
によって表される化合物またはこれの薬学的に受容可能な塩に関する。ここで、
ＲはＲ１−ヘテロアリール、Ｒ１０−フェニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、
【０００８】
【化１７】
2005506352.tif 000004
であり；
ＸはＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−であり；
Ｙは−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−２価ヘテロアリール、
【０００９】
【化１８】
2005506352.tif 000005
であり、
そして、
ＺはＲ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−二環式ヘテロアリール、Ｒ５−ベンゾ縮合型ヘテロアリール、ジフェニルメチルまたはＲ６−Ｃ（Ｏ）−；
あるいはＹが
【００１０】
【化１９】
2005506352.tif 000006
である場合、ＺはＲ６−ＳＯ２−、（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−またはＲ６−ＯＣ（Ｏ）−でもあり；
あるいはＱが
【００１１】
【化２０】
2005506352.tif 000007
である場合、Ｚはフェニルアミノまたはピリジルアミノでもあり；
あるいはＺおよびＹは一緒になって、
【００１２】
【化２１】
2005506352.tif 000008
またはＹおよびＺは一緒になって、単環式または二環式アリールあるいは単環式または二環式ヘテロアリール環に縮合したピペリジニル環またはピロリジニル環を形成し、Ｘはピペリジニル環またはピロリジニル環のＮ原子に結合し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルスルホニル、−ＣＯＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され；
ｍおよびｎは独立に２〜３であり；
ｐおよびｑは独立に０〜２であり；
ＱおよびＱ１は、ＱおよびＱ１の少なくとも１つが
【００１３】
【化２２】
2005506352.tif 000009
である場合、
【００１４】
【化２３】
2005506352.tif 000010
からなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１−アリールおよびＲ１−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基であり、または、同じ炭素上の２個のＲ４置換基は＝Ｏを形成でき；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００１５】
【化２４】
2005506352.tif 000011
（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−および（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり；あるいは、隣接するＲ５置換基は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−となり、これらのＲ５置換基が結合している炭素原子と共に環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチルまたは
【００１６】
【化２５】
2005506352.tif 000012
であり；
Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、またはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；あるいは、Ｒ７とＲ８は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、この場合ｐおよびｑは独立に２または３であり、Ａは−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−結合であり、そしてこれらが結合している窒素と共に環を形成し；
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基であり；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＲ２Ｒ３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；また、
Ｒ１５はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００１７】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能な担体中に、治療的有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物である。
【００１８】
本発明のなお別の局面は、うつ病、認識疾患、およびパーキンソン病、老年性痴呆、または器質性精神病のような神経変性疾患あるいは発作などの中枢神経系疾患を処置する方法であり、このような処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含むものである。特に、本発明は、パーキンソン病を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を対象にする。
【００１９】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物と、パーキンソン病の処置に有用な１種以上の薬剤、例えば、ドーパミン；ドーパミン作動性アゴニスト；モノアミン酸化酵素タイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）インヒビター；ＤＯＰＡ脱炭酸酵素インヒビター（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）インヒビターとの併用によってパーキンソン病を処置する方法である。また、薬学的に受容可能な担体中に、式Ｉの化合物と、パーキンソン病の処置に有用であることが知られている１種以上の薬剤とを含有する薬学的組成物も特許請求される。
【００２０】
（詳細な説明）
上記式Ｉの化合物を参照すると、式Ｉの好ましい化合物は、ＲがＲ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロリル、Ｒ１−ピリジルまたはＲ１０−フェニルであり、さらに好ましくはＲ１−フラニルまたはＲ１０−フェニルであるものである。Ｒ１は好ましくは水素またはハロゲンである。Ｒ１０は好ましくは水素、ハロゲン、アルキルまたは−ＣＦ３である。別の好ましい化合物群は、Ｘがアルキレン、好ましくはエチレンであるものである。Ｙは、Ｑが
【００２１】
【化２６】
2005506352.tif 000013
、好ましくはＱが窒素である
【００２２】
【化２７】
2005506352.tif 000014
であることが好ましい。好ましくは、ｍおよびｎは各々２であり、Ｒ４はＨである。Ｚの好ましい定義はＲ５−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリールである。Ｒ５は、好ましくはＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアルコキシアルコキシである。Ｒ６は、好ましくはＲ５−フェニルである。Ｒ１４は、好ましくは水素である。
【００２３】
ＹとＺが一緒になって、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合されたピペリジニル環またはピロリジニル環を形成する場合、好ましい縮合環構造は
【００２４】
【化２８】
2005506352.tif 000015
である。
【００２５】
ここで、Ａ１は
【００２６】
【化２９】
2005506352.tif 000016
であり、同時にＡ２およびＡ３は各々−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、あるいは
Ａ１およびＡ３は各々−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、そしてＡ２は
【００２７】
【化３０】
2005506352.tif 000017
であり、あるいは
Ａ１およびＡ２は各々−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり、そしてＡ３は
【００２８】
【化３１】
2005506352.tif 000018
であり；
Ａ４は−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３またはＪ４のうちの０〜２つが−Ｎ＝で、残りが−Ｃ（Ｒ１８）−という条件下で、−Ｎ＝および−Ｃ（Ｒ１８）−からなる群から選択され；
Ｊ５は−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−であり；
Ｊ６は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１８）−であり；
Ｊ７は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１８）−であり；
ｔは０または１であり；
各Ｒ１６は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨおよびＮＯ２からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１７は水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され；そして
各Ｒ１８は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＯＨからなる群から独立に選択される。
【００２９】
上記構造において、Ａ１、Ａ２またはＡ３が
【００３０】
【化３２】
2005506352.tif 000019
である場合、結合のうち２つは環の一部であり、第３の結合はこの環を変化可能なＸにつなぐものである。
【００３１】
ＱおよびＱ１の定義において、「ＱおよびＱ１のうちの少なくとも１つは
【００３２】
【化３３】
2005506352.tif 000020
である」とは、ＱおよびＱ１のうちの１つを窒素とすることができ、その他は残りの基から選択されるか、両方とも窒素であるか、両方ともＣＨであるか、または、一方がＣＨで他方が残りの基から選択されるかを意味する。
【００３３】
本明細書中に用いる場合、アルキルという用語は、直鎖または分枝鎖を含む。二価アルキル基について言えば、アルキレンは、同様に直鎖または分枝鎖をいう。シクロアルキレンは二価シクロアルキル基のことを言う。シクロアルケニルは１つの二重結合を含むＣ４〜Ｃ６シクロアルキル環をいう。
【００３４】
アリールはフェニルまたはナフチルを意味する。
【００３５】
ヘテロアリールとは、５〜６原子の単環式ヘテロ芳香族基であって、この環が隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まないという条件下で、２〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む基を意味する。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリールとは、５〜１０原子の二環式ヘテロ芳香族基であって、この環が隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まないという条件下で、１〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む基を意味する。二環式ヘテロアリール基の例としては、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルがある。二環式ベンゾ縮合型ヘテロアリール基は、フェニル環に隣接する炭素原子において縮合している上記定義のようなヘテロアリール環を含む。ベンゾ縮合型ヘテロアリール基の例としては、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置に異性体が考えられ、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが挙げられる。全てのヘテロアリール基について環窒素のＮ−オキシドも含まれる。Ｒ５−置換ヘテロアリールとは、置換可能な環炭素原子が上記に定義したような置換基を有するような基をいう。
【００３６】
二価ヘテロアリールとは、２つの異なる基に結合しているヘテロアリール環を意味する。本発明の文脈において、Ｙが二価のＲ５−ヘテロアリールである場合、１つの環員は可変部Ｘに結合し、別の環員は可変部Ｚに結合し；Ｒ５置換基は残りの環員に結合している。二価ヘテロアリール基は、環の名称に「ジイル」を付けることによって命名され、例えば、ピリジンジイル環は次のように示される：
【００３７】
【化３４】
2005506352.tif 000021
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）として存在することができる。本発明は、純粋な形態、およびラセミ混合物を含む混合物の形態の両方のこのような立体異性体全てを包含する。
【００３８】
特定の化合物（例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基をもつ化合物、は本質的に酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成することができる。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような薬学的に受容可能なアミンと共に形成される塩も含まれる。
【００３９】
特定の塩基性化合物も薬学的に受容可能な塩、例えば、酸付加塩を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は強酸と塩を形成することができるが、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸と塩を形成する。塩形成のために適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびその他の当業者に周知の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて通常の方法で塩を生成することによって調製される。これらの遊離塩基形態は、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液のような適切な塩基希薄水溶液でこの塩を処理することによって再生することができる。これらの遊離塩基形態は、極性溶媒における溶解性などの特定の物理的性質がそれぞれの塩形態と多少異なるが、その他の点では、本発明の目的のためにこれらの酸および塩基の塩はそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【００４０】
このような酸および塩基の塩は全て、本発明の範囲内にある薬学的に受容可能な塩であることを意味しており、酸および塩基の塩は全て、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００４１】
式Ｉの化合物は当該分野で公知の方法によって調製される。好ましくは、式Ｉの化合物は次の反応スキームに示す方法により調製される。
【００４２】
以下の反応スキームおよび実施例では、次の略語を使用する；Ｔｓ（トシル）；Ｂｎ（ベンジル）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；およびＡｃ（アセチル）。
【００４３】
スキーム１では、式Ｉの化合物を調製するために、式ＩＩの５−アミノ−イミダゾロ［４，３−ｅ］−［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジンのアルキル化を使用する：
（スキーム１：）
【００４４】
【化３５】
2005506352.tif 000022
式ＩＩの出発原料を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性溶媒中でアルキルジオールジトシレートおよびＮａＨのような塩基と、あるいは同様な条件下でクロロ−ブロモ−アルキル化合物またはジブロモ−アルキル化合物と反応させると、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの７−アルキル−置換中間体および９−アルキル−置換中間体を得ることができる。次に、式ＩＩＩａの化合物をＤＭＦのような不活性溶媒中高温で式Ｚ−Ｙ−Ｈのアミンと反応させると、式Ｉａの化合物、即ち、Ｘがアルキレンである式Ｉの化合物が得られる。
【００４５】
あるいは、ＤＭＦのような不活性溶媒中で式ＩＩの出発原料を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃｌの化合物およびＮａＨのような塩基と反応させると、式Ｉの７−置換化合物および対応する９−置換化合物の混合物を得ることができる。
【００４６】
式ＩＩの化合物は、スキーム２に記載した一般的な手順を用いて調製することができる。
【００４７】
（スキーム２：）
【００４８】
【化３６】
2005506352.tif 000023
市販の２−アミノ−６−ブロモプリンまたは２−アミノ−６−クロロプリンをブタノール中高温で、対応するヒドラジドと反応させると、置換生成物を得ることができ、これをＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドで処理してＩＩを得ることができる。
【００４９】
式Ｉにおいて、Ｙがピペラジニルであり、そしてＺがＲ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−またはＲ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−である化合物を調製するには、式ＩにおいてＺ−Ｙが４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニルである化合物を、例えば、塩酸のような酸と反応させることにより脱保護する。得られた遊離ピペラジニル化合物ＩＶを当該分野で周知の方法により処理すると、所望の化合物が得られる。次のスキーム３は、このような手順をまとめたものである：
（スキーム３：）
【００５０】
【化３７】
2005506352.tif 000024
式Ｉの化合物を調製する別の方法をスキーム４に示した：
（スキーム４：）
【００５１】
【化３８】
2005506352.tif 000025
この手順では、Ｒ２０が前記で定義した通りであるクロロイミダゾ−ピリミジンＶを、スキーム１のアルキル化手順と類似の様式で、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃｌの化合物と反応させ、得られた中間体を式Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒのヒドラジド（またはヒドラジン水和物、続いて式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの化合物）と反応させる。得られたヒドラジドを、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）、あるいはＢＳＡとヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）の組み合わせにより高温で処理することによって、脱水により転位する。
【００５２】
出発原料は既知のものであるか、または当該分野で公知の方法により調製される。
【００５３】
式Ｉの化合物を調製するもう一つの方法を次のスキーム５に例示した：
（スキーム５：）
【００５４】
【化３９】
2005506352.tif 000026
スキーム１と同様にして、塩化物Ｖをアルキル化化合物ＸＩＩに変換し、これをさらに、Ｒ’が好ましくはｔ−ブチルまたはベンジルであるＸＩＶと反応させて誘導体ＸＩＩＩを得る。ＤＭＦのような溶媒を６０〜１２０℃の温度で用いてもよい。次いで、これをスキーム１と同様に反応させ、ＸＶを得る。次に、Ｒ’基を、例えば、ｔ−ブチル基をＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で除去するようにして除去し、ヒドラジンＸＶＩを得る。ＸＶＩをアシル化すると、ＸＶＩＩが得られ、これを上述のようにして脱水環化に供して、所望のＩａを得る。あるいは、ＸＩＩをヒドラジドＸＶＩＩＩと反応させてＸＩＸを得てもよく、ＸＶの調製と同様にしてこれをＸＶＩＩに変換することができる。
【００５５】
式ＩＩａにおいてＲ１４が水素以外である化合物を調製するには、次の方法を用いることができる：
（スキーム６：）
【００５６】
【化４０】
2005506352.tif 000027
ＮａＯＨのような塩基の存在下に式ＸＶＩＩＩのピリミジンと上記酸塩化物または無水物とを反応させて、式ＸＩＸのアミドを調製し、次にＰＯＣｌ３のような試薬を用いて、式ＸＩＸの化合物を環化し、式Ｖａのクロロイミダゾロ−ピリミジンを得る。スキーム２に記載したようにして、式Ｖａの化合物をヒドラジドと反応させ、中間体ＩＩａを得、次にこれを用い、スキーム１に記載したようにして式Ｉの化合物を調製することができる。化合物ＸＶＩＩＩと上記の塩化物およびヒドラジンは既知のものであるか、または当該分野で公知の方法によって調製することができる。
【００５７】
スキーム７〜１０は、ＹとＺが一緒になってアリール−縮合ピペリジニル基またはヘテロアリール−縮合ピペリジニル基、あるいはアリール−縮合ピロリジニル基またはヘテロアリール−縮合ピロリジニル基を形成する化合物の出発原料を調製する手順を示すものである。得られたＹ−Ｚ部分をスキーム１に記載したようにして式ＩＩＩａの化合物と反応させると、所望の式Ｉの化合物を得ることができる。この縮合環基の芳香族部分を、スキームでＲ１８’、Ｒ１８’’およびＲ１８’’’と名付けた、独立に選択されるＲ１８基によって置換する。
【００５８】
（スキーム７：）
【００５９】
【化４１】
2005506352.tif 000028
式ＸＸのアミノアクリルアルデヒドによりベンジルピペリジノンを環化して式ＸＸＩのベンジル保護テトラヒドロナフチリジンを形成し、次にこれを水素化分解して式ＸＸＩＩの化合物を得る。
【００６０】
（スキーム８：）
【００６１】
【化４２】
2005506352.tif 000029
式ＸＸＩＩＩのナフチリジンを四級化し、続いて還元すると、式ＸＸＩａのベンジル保護テトラヒドロナフチリジンが得られる。これを水素化分解すると、式ＸＸＩＩａの所望の生成物が得られる。
【００６２】
（スキーム９：）
【００６３】
【化４３】
2005506352.tif 000030
式ＸＸＩＶのジインを式ＸＸＶのアセチレンで［２＋２＋２］環化すると、式ＸＸＶＩのベンジル保護イソインドリンが得られる。これを水素化分解すると、式ＸＸＶＩＩの所望の化合物が得られる。
【００６４】
（スキーム１０：）
【００６５】
【化４４】
2005506352.tif 000031
式ＸＸＶＩＩＩのフェネチルアミンをピクテ−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）環化すると、式ＸＸＩＸの置換テトラヒドロイソキノリンが得られる。
【００６６】
上述の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【００６７】
（調製１）
【００６８】
【化４５】
2005506352.tif 000032
工程１：２−アミノ−６−ブロモプリン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と２−フロン酸ヒドラジド（０．８８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をブタノール（１０ｍｌ）に溶かした混液を１２０℃で一晩加熱する。固形物をろ過により採取し、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、この固形物を真空乾燥機で乾燥して白色固形物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋１＝２６０．１。ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）δ６．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｓ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、１０．４０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
工程２：工程１の生成物（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６．１０ｇ，３０ｍｍｏｌ）中１００℃で一晩加熱する。この反応混液を冷やして氷水上に注ぎ、４時間攪拌する。固形物をろ過により採取し、ＣＨ３ＯＨ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して白色固形物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋１＝２４２。ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）δ６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）。
工程３：工程２の生成物（５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）とエチレングリコールジトシレート（８．４５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中で混合する。この反応混液をＮ２下０℃まで冷却する。ＮａＨ（油中６０％、０．９１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、内部温度を０℃に保つ。次に、反応混液を室温まで温めて一晩攪拌する。その後、反応混液を氷水に注ぎ、４時間攪拌する。固形物をろ過により採取し、シリカゲルによりクロマトグラフを行って表題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋１＝４４０．１０、ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．９８（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６９】
対応するヒドラジドを用いる以外は調製１と同様にして、以下の化合物を調製した。
【００７０】
【化４６】
2005506352.tif 000033
2005506352.tif 000034
2005506352.tif 000035
（実施例１）
【００７１】
【化４７】
2005506352.tif 000036
調製１の生成物（０．１７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と１−（４メトキシ）フェニルピペラジン（０．１８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で混合し、９０℃で２０時間加熱する。これを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固形の表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｍ＋１＝４３０．１
同様にして、適切に置換されたピペラジンを用い、以下の化合物を調製した：
【００７２】
【化４８】
2005506352.tif 000037
2005506352.tif 000038
（実施例２）
【００７３】
【化４９】
2005506352.tif 000039
調製１Ａの生成物と１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンをＤＭＦ中で混合し、８０℃で２０時間加熱する。これを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固形の表題化合物を得る。マススペクトル（ＥＳＩ）、Ｍ＋１＝４７６．１。
【００７４】
同様にして、以下の化合物を調製した：
【００７５】
【化５０】
2005506352.tif 000040
１−（４−メトキシ）フェニルピペラジンと、実施例１の手順の調製１からの適切なトシレートを用いて、以下の化合物を調製した：
（実施例３）
【００７６】
【化５１】
2005506352.tif 000041
2005506352.tif 000042
（実施例４）
【００７７】
【化５２】
2005506352.tif 000043
2005506352.tif 000044
（実施例５）
【００７８】
【化５３】
2005506352.tif 000045
（実施例６）
【００７９】
【化５４】
2005506352.tif 000046
（実施例７）
【００８０】
【化５５】
2005506352.tif 000047
適切なピペラジンと実施例１の手順の調製１と同様な手順により作製した適切なトシレートを用いて、表題化合物を調製した。マススペクトル（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５４７．１（Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ９Ｏ２）。
【００８１】
（実施例８）
【００８２】
【化５６】
2005506352.tif 000048
適切なピペラジンと実施例１の手順の調製１Ｅの塩化物を用いて、表題化合物を調製した。マススペクトル（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５２８．１（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ１０Ｏ２）。
【００８３】
本発明の化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト活性を有するので、うつ病、認識機能障害、およびパーキンソン病、アルツハイマー病に見られるような老年性痴呆、器質性精神病などの神経変性疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病のような神経変性疾患による運動障害を改善することができる。
【００８４】
パーキンソン病の治療に有用であることが知られている他の薬剤で、式Ｉの化合物と併用して投与できるものとしては、Ｌ−ＤＯＰＡ；キンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチンのようなドーパミンアゴニスト；デプレニールおよびセレジリンのようなＭＡＯ−Ｂ阻害剤；カルビドパおよびベンセラジドのようなＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤；ならびにトルカポンおよびエンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤が挙げられる。式Ｉの化合物との併用で１〜３剤を用いることができるが、好ましくは１剤である。
【００８５】
本発明の化合物の薬理活性を以下のインビトロアッセイおよびインビボアッセイによって決定し、Ａ２ａ受容体活性を測定した。
【００８６】
（ヒトアデノシンＡ２ａおよびＡ１受容体競合的結合アッセイプロトコル）
膜の供給元：
Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシン受容体膜、カタログ＃ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ、メリーランド州（ＭＤ）。膜希釈緩衝液（以下を参照）で１７μｇ／１００μｌに希釈。
アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ）リン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。
【００８７】
化合物希釈緩衝液：ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ）リン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１．６ｍｇ／ｍｌメチルセルロースおよび１６％ＤＭＳＯを補った１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。毎日新たに調製。
リガンド：
Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、特注合成、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャージー州（ＮＪ）。ストックは膜希釈緩衝液により１ｎＭに調製する。最終アッセイ濃度は０．５ｎＭである。
【００８８】
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。ストックは膜希釈緩衝液により２ｎＭに調製する。最終アッセイ濃度は１ｎＭである。非特異的結合：
Ａ２ａ：非特異的結合を調べるには、１００ｎＭ  ＣＧＳ１５９２３（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を添加する。作業ストックは化合物希釈緩衝液により４００ｎＭに調製されている。
【００８９】
Ａ１：非特異的結合を調べるには、１００μＭ  ＮＥＣＡ（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を添加する。使用溶液は化合物希釈緩衝液により４００μＭに調製する。
化合物希釈：
１００％ＤＭＳＯにより化合物の１ｍＭストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液で希釈する。試験は３μＭから３０ｐＭの１０段階の濃度で行う。化合物希釈緩衝液により４×最終濃度の使用溶液を調製する。
【００９０】
アッセイ手順：
９６穴ディープウェルプレートでアッセイを行う。合計アッセイ容量は２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（全リガンド結合用）または５０μｌのＣＧＳ１５９２３使用溶液（Ａ２ａ非特異的結合用）または５０μｌのＮＥＣＡ使用溶液（Ａ１非特異的結合用）または５０μｌの薬剤用使用溶液を添加する。先ず、５０μｌのリガンドストック（Ａ２ａの場合、［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、Ａ１の場合、［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加する。これに適当な受容体を含む膜希釈液を１００μｌ添加して、よくかき混ぜる。室温で９０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを用いてＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタプレート上に取り出す。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０  （Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いてカウントする。反復曲線適合プログラム（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｅｘｃｅｌ）を用いて置換曲線に当てはめることによりＩＣ５０値を求める。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎの式を用いて求める。
【００９１】
（ラットにおけるハロペリドール誘発カタレプシー）
体重１７５〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、イタリア）を使用する。カタレプシー状態は、垂直グリッドテスト（ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｇｒｉｄ  ｔｅｓｔ）で動物を試験する９０分前に、ドーパミン受容体アンタゴニストのハロペリドールを皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）することにより誘発した。この試験では、作業台に対して約７０度の角度で置いた２５×４３プレキシガラスケージのワイヤーメッシュカバー上にラットを乗せる。ラットは、四肢全てを外転させ伸ばした状態（カエルの姿勢）でグリッドに置く。このような不自然な姿勢にさせることが、この試験のカタレプシー特異性に必須である。手足を置いてから一本の手足が最初に完全に離れるまでのタイムスパン（まともな状態になるまでの時間（ｄｅｃｅｎｔ  ｌａｔｅｎｃｙ））を最大１２０秒間測定する。
【００９２】
評価する選択的Ａ２Ａアデノシンアンタゴニストは、動物を採点する１時間前および４時間前に、０．３〜３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与する。
【００９３】
別の実験で、対照化合物、Ｌ−ＤＯＰＡ（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）の抗カタレプシー作用を測定した。
【００９４】
（ラット中前脳束の６−ＯＨＤＡによる損傷）
全ての実験を通して、体重２７５〜３００ｇの成熟雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、イタリア）を使用する。ラットは、ケージ当たり４匹の群で飼い、餌と水を自由に与え、温度を管理して明暗サイクルを１２時間とする。手術の前日には、ラットは一夜絶食とし、水は自由に与える。
【００９５】
Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら、Ｂｒｉａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２４（１９７０年）、ｐ．４８５−４９３およびＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５（１９６８年）、ｐ．１０７−１１０に記載されている方法を少し変えて、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）により中前脳束を一側性に損傷させる。簡単に言うと、動物を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔し、６−ＯＨＤＡ注射の３０分前にデシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で処置してノルアドレナリン作動性末端によるこのトキシンの取り込みを阻止する。次に、動物を定位枠に設置する。頭皮を反転させ、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏらのアトラス（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  Ｌ．Ｊ．）、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  Ａ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎ  Ａ．Ｊ．、Ａ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ、１９７９年、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）に従って、定位座標（ブレグマの後方（ＡＰ）−２．２、ブレグマの側方（ＭＬ）＋１．５、硬膜の腹側（ＤＶ）７．８）を測定する。次に、バー・ホールを損傷部位の上方の頭蓋に配置し、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジを付けた針を左側ＭＦＢ中へ下ろしていく。次いで、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを抗酸化剤の０．０５％アスコルビン酸と共に４μｌの生理食塩水に溶かし、注入ポンプを用いて１μｌ／１分の一定の流速で注入する。針は、さらに５分後、抜き取り、手術創を閉じ、動物を２週間そのままにして回復させる。
【００９６】
損傷の２週間後、ラットはＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）とベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の投与を受け、自動ロタメータによる２時間の試験期間中に測定される完全反転回数に基づき、選ばれる（プライミング試験）。２時間当たり完全な回転を少なくとも２００回示さないラットは全て、この試験から除く。
【００９７】
（ドーパミン受容体感受性が最大となる）プライミング試験の３日後に、選んだラットに試験薬剤を投与する。新規Ａ２Ａ受容体アンタゴニストを０．１〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルで経口投与した後、異なる時点（即ち、１、６、１２時間後）で閾値下用量のＬ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ、ｉｐ）とベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）を注射し、回転行動を評価する。
【００９８】
上記の試験方法を用い、本発明の好適および／または代表的化合物について以下の結果が得られた。
【００９９】
本発明の化合物に関する結合アッセイの結果から、Ａ２ａＫｉ値は０．３〜１０００ｎＭであり、好適な化合物のＫｉ値は０．３〜５０ｎＭであることが明らかとなった。
【０１００】
Ａ１受容体のＫｉをＡ２ａ受容体のＫｉで割り算することにより選択性を求める。本発明の好適な化合物は約１００〜約２０００の範囲の選択性を有する。
【０１０１】
好適な化合物では、ラットで１−３ｍｇ／ｋｇ経口投与して抗カタレプシー作用を試験した場合、まともな状態になるまでの時間（ｄｅｓｃｅｎｔ  ｌａｔｅｎｃｙ）がほぼ５０〜７５％減少することが明らかとなった。
【０１０２】
本発明に記載の化合物から薬学的組成物を調製する場合、不活性の、薬学的に受容可能な担体は固体でも液体でもよい。固形の調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｇｒａｎｕｌｅｓ）、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約７０パーセントの活性成分から構成されていてもよい。好ましい固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースがある。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与の形態として用いることができる。
【０１０３】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドあるいはカカオ脂の混和物のような低融点ワックスをまず融解し、そこに攪拌などによって有効成分を均一に分散させる。次に、この融けた均一な混和物を適当な大きさの型に流し込み、冷却させて固化させる。
【０１０４】
液状調製物としては、溶液、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として非経口注射剤用の水または水−プロピレングリコールを挙げることができる。
【０１０５】
また、液状調製物として鼻腔内投与用の液剤を挙げることもできる。
【０１０６】
吸入に適した噴霧調製物としては溶液および粉末状の固形剤を挙げることができ、これらは不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能な担体と組み合わせることができる。
【０１０７】
また、使用直前に経口あるいは非経口投与用の液状調製物に変換するための固形調製物も含まれる。このような液状のものとしては、溶液、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０１０８】
また、本発明の化合物は経皮的に送達させることもできる。この経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾルおよび／または乳剤の形をとることができ、また、経皮貼布用として当該分野で慣用的なマトリクスまたはリザーバ型の経皮貼布剤中に含ませることができる。
【０１０９】
本化合物は経口投与することが望ましい。
【０１１０】
本薬学的調製物は単位投与形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）であることが望ましい。このような形態では、本調製物は、適当量、例えば、所望の目的を達成できる有効量の有効成分を含む単位投与量に小分けされる。
【０１１１】
調製物の単位用量中の式Ｉの活性化合物の量は、約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから３００ｍｇまで、特定の用途に基づいて変えたり、調節したりすることができる。
【０１１２】
使用される実際の投与量は、患者の要望および処置される症状の重症度に応じて変えることができる。特定の状態に対して適正な投与量を決定することは当該分野の技術の範囲内にある。概して、処置は、本化合物の至適用量より少ない低投与量から開始する。その後、その条件の下で最適な効果が達成されるまで少しずつ投与量を増加させる。便宜のため、１日の総投与量を、必要に応じて１日の何回分かに分けて投与することができる。
【０１１３】
本発明の化合物およびこの薬学的に受容可能な塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに処置している症状の重症度のような要素を考慮する主治医の判断によって調節されることになる。式Ｉの化合物の標準的な推奨投薬レジメンは、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日を２〜４用量に分割して経口投与してパーキンソン病のような中枢神経系疾患の緩解をもたらすことである。本化合物はこの用量の範囲内で投与される場合、毒性がない。
【０１１４】
ドーパミン作動性薬剤の用量および投与レジメンは、患者の年齢、性別および状態ならびに疾患の重症度を考慮し、添付文書の認可された投与量および用量決定に照らして主治医が決定することになる。式Ｉの化合物とドーパミン作動性薬剤を併用投与する場合、本成分を単剤治療として投与する場合に比べてより低い用量で有効となることが期待される。
【０１１５】
以下は本発明の化合物を含有する医薬としての投与形態の例である。当業者であれば、式Ｉの化合物とドーパミン作動性薬剤の両方を含む投与形態を改良することが可能であることを認めるであろう。本発明の薬学的組成物の局面の範囲は、提示した実施例によって限定されるべきではない。
【０１１６】
（医薬としての投与形態の実施例）
（実施例Ａ−錠剤）
【０１１７】
【化５７】
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（製造方法）
品番１および２を適当なミキサーで１０〜１５分間混和する。この混和物を品番３により顆粒化する。必要な場合、この湿った顆粒を粗目篩（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）を通して製粉する。湿った顆粒を乾燥する。必要な場合、乾燥した顆粒を篩にかけ、品番４と混合し、１０〜１５分間混和する。さらに、品番５を加え、１〜３分間混和する。混和物をしかるべき大きさに圧縮し、適当な錠剤機で重さを測る。
【０１１８】
（実施例Ｂ−カプセル剤）
【０１１９】
【化５８】
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（製造方法）
品番１、２および３を適当なブレンダー中で１０〜１５分間混和する。品番４を加え、１〜３分間混和する。この混和物を適当なカプセル充填機を用いて適当なツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２０】
本発明は上述の具体的な実施形態と併せて開示したが、これに対する多くの代替、改良および変形が行われうることは当業者には明らかであろう。そのような代替、改良および変形は全て本発明の精神および範囲に含まれることになる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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