(57)【要約】本発明は、オーロラキナーゼの阻害における使用の医薬品の製造における式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、また、新規キナゾリン誘導体、それらの製造法、それらを含有する組成物、そして療法におけるその使用を提供する。
2005525307.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005525307.tif 000052
の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド；
［式中：
Ｘは、Ｏ若しくはＳ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２、又はＮＲ６であり、ここでＲ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、式（ａ）若しくは（ｂ）の基であり：
【化２】
2005525307.tif 000053
（ここで、＊は、式（Ｉ）においてＸ基へ付く点を示す）；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｘ１Ｒ９より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｘ１は、直結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１２−、−ＮＲ１３ＳＯ２−又は−ＮＲ１４−であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり；
Ｒ９は、以下の基の１つより選択され：
１）水素又は、未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ又はアミノより選択される１以上の基で置換されてもよいＣ１−５アルキル；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２ＣＯＲ１５｛式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１６−を表し（ここでＲ１５は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ１６は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８又は−ＯＲ１９を表す（式中、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ２０｛式中、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−ＮＲ２４ＳＯ２−又は−ＮＲ２５−を表し（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２０は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある５若しくは６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ及びＣ１−４アルコキシより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及びＣ１−４アルコキシより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２６｛式中、Ｘ４及びＸ５は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２８−、−ＳＯ２ＮＲ２９−、−ＮＲ３０ＳＯ２−又は−ＮＲ３１−であり（式中、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２６は、水素又はＣ１−３アルキルを表す｝；
５）Ｒ３２｛式中、Ｒ３２は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５若しくは６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝；
６）Ｃ１−５アルキルＲ３２（式中、Ｒ３２は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ３２（式中、Ｒ３２は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ３２（式中、Ｒ３２は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ３３｛式中、Ｒ３３は、ピリドン基、フェニル基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１、２若しくは３のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５若しくは６員の芳香族複素環式基を表し、該ピリドン、フェニル、又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ３４Ｒ３５及び−ＮＲ３６ＣＯＲ３７より選択される５つまでの置換基を利用可能な炭素原子上に担ってもよい（式中、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ３３（式中、Ｒ３３は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ３３（式中、Ｒ３３は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ３３（式中、Ｒ３３は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ３３｛式中、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３９−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−又は−ＮＲ４２−を表し（式中、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである｝；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ３３｛式中、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４４−、−ＳＯ２ＮＲ４５−、−ＮＲ４６ＳＯ２−又は−ＮＲ４７−を表し（式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６及びＲ４７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである｝；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ３３｛式中、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４９−、−ＳＯ２ＮＲ５０−、−ＮＲ５１ＳＯ２−又は−ＮＲ５２−を表し（式中、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである｝；
１６）Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ３３｛式中、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５４−、−ＳＯ２ＮＲ５５−、−ＮＲ５６ＳＯ２−又は−ＮＲ５７−を表し（式中、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６及びＲ５７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ３２（式中、Ｘ９及びＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）１、２若しくは３のハロにより置換されてもよいＣ１−５アルキル；
１９）Ｃ１−５アルキルＸ１０Ｃ１−５アルキルＸ１１Ｒ９０｛式中、Ｘ１０及びＸ１１は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９２−、−ＳＯ２ＮＲ９３−、−ＮＲ９４ＳＯ２−又は−ＮＲ９５−であり（式中、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４及びＲ９５は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキル（１、２若しくは３のハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ基により置換される（そしてここで、２つのＣ１−４アルコキシ基がある場合、アルコキシのＣ１−４アルキル基は、２つの酸素原子を有する５若しくは６員の飽和複素環式基を一緒に形成してもよい））、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい）又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ９０は、水素又はＣ１−３アルキルを表す｝；
２０）Ｃ３−６シクロアルキル；
２１）Ｒ９６｛式中、Ｒ９６は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある、飽和でも不飽和でもよい（炭素又は窒素により連結する）５若しくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝；
２２）Ｃ１−５アルキルＲ９６（式中、Ｒ９６は、上記に定義される）；
そしてここで：
Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６２は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、ジ（Ｃ１−４アルコキシ）メチル若しくはＣ１−６アルカノイルであるか、又はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールＣ１−１０アルキル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル及びＣ３−１０シクロアルキニルより選択される基｛該基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル（１、２若しくは３つのハロにより置換されてもよい）、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニルオキシ、Ｃ２−１０アルキニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ（ここで、該アリール基は、ハロ、ニトロ、若しくはヒドロキシにより置換されてもよい）、アミノ、シアノ、ニトロ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキシミノ若しくはＳ（Ｏ）ｙ（ここでｙは０、１、２若しくは３である）より独立して選択される１、２若しくは３の置換基により置換されてもよい｝、又は＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ｘＲ７７、ＯＲ７７、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７７、ＮＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、＝ＮＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（Ｏ）ｘＲ７８、−ＮＲ７７ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−Ｎ＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ７８Ｒ７９若しくは−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｙＲ７８より選択される基、又はフェニル、ベンジル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１、２若しくは３のヘテロ原子がある５若しくは６員の複素環式基より選択される基｛該複素環式基は、芳香族でも非芳香族でもよく、飽和していても（環炭素若しくは窒素原子により連結する）不飽和でも（環炭素原子により連結する）よく、該フェニル、ベンジル若しくは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、及び飽和複素環式基（モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルより選択される）より選択される５つまでの置換基を１以上の炭素環原子に担ってもよく、該飽和複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ１−４アルコキシカルボニルより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝、
又はサブ式（ｋ）の基：
【化３】
2005525307.tif 000054
又はサブ式（ＩＩ）の基：
【化４】
2005525307.tif 000055
又はサブ式（ＶＩ）の基：
【化５】
2005525307.tif 000056
｛ここで、
ｐ及びｑは、独立して、０又は１であり；
ｒは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニルである（式中、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ２−１０アルキニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）２、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ又はヘテロシクリルにより置換されてもよい）か；
又は、Ｒ１’及びＲ１”は、一緒に、飽和でも不飽和でもよい３〜６員の環を形成してよく；
Ｔは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯｎ（ここでｎは、０、１又は２である）、Ｃ（＝ＮＯＲ）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＮＣＮ又はＣＶ＝ＮＯであり；
Ｖは、独立して、Ｒ６３又はＮ（Ｒ６３）Ｒ６４であり；
Ｒ６３及びＲ６４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ’Ｒ７０（ｑ’は、０又は１である）、アリール（１、２若しくは３のＣ１−６アルキル（１、２若しくは３のヒドロキシ基により置換されてもよい）により置換されてもよい）、Ｃ１−１０アルキル（アリール又は複素環式基より独立して選択される１、２若しくは３の基により置換されてもよく、ここでアリール及び複素環式基は、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ｘＲ７７、ＯＲ７７、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７７、ＮＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、＝ＮＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（Ｏ）ｘＲ７８、−ＮＲ７７ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−Ｎ＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ７８Ｒ７９、−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｙＲ７８より独立して選択される１、２、若しくは３の基により置換されてもよい）又は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル及びＣ３−１０シクロアルキニルより選択される基（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ｘＲ７７、ＯＲ７７、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７７、ＮＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、＝ＮＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（Ｏ）ｘＲ７８、−ＮＲ７７ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−Ｎ＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ７８Ｒ７９、−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｙＲ７８より独立して選択される１、２若しくは３の基により置換されてもよい）より選択されるか；
又は、Ｒ６３及びＲ６４は、それらに付く窒素原子と一緒に複素環式環を形成し、該環は、芳香族又は非芳香族であり、それはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキル（ヒドロキシにより置換されてもよい）により置換されてもよく；
Ｒ７０は、水素、ヒドロキシ（ｑが０であるとき以外）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、アミノＣ２−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（１若しくは２のオキソ若しくはチオキソ置換基により置換されてもよい）であるか、又は式（ＩＩＩ）：
【化６】
2005525307.tif 000057
（Ｋは、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノ、オキシＣ１−６アルキレン、イミノＣ１−６アルキレン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノＣ１−６アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−、−ＯＣＯ−又はＣ２−４アルケニレンであり；
Ｊは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである（ここでヘテロシクリルは、１若しくは２のオキソ若しくはチオキソ置換基により置換されてもよい））であり；
そしてここで、Ｒ７０基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１又は２である）、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１、２、３若しくは４つの基、又は：
式（ＩＶ）の基：
【化７】
2005525307.tif 000058
（式中、Ａ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルであり；ｐ’は、１、２、３、４、５又は６であり；そしてＢ１は、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）−である；但し、Ｂ１が結合か−ＮＨＣ（Ｏ）−でない限り、ｐは２以上である）；
及び式（Ｖ）の基：
【化８】
2005525307.tif 000059
（式中、Ｄ１は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり（ここで、ヘテロシクリルは、１若しくは２のオキソ若しくはチオキソ置換基により置換されてもよい）、そしてＥ１は、結合、Ｃ１−６アルキレン、オキシＣ１−６アルキレン、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノ、イミノＣ１−６アルキレン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−オキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−イミノＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−イミノＣ１−６アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−であり、そしてＤ１上の置換基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１、２、３若しくは４つの基で置換されてもよい）より選択される１、２、３若しくは４つの基により置換されてもよく；
そして、上記に定義され、２つの炭素原子に付くＣＨ２基又は炭素原子に付くＣＨ３基を含むＲ７０基のいずれも、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びヘテロシクリルより選択される置換基を担ってもよく；
Ｒ７１及びＲ７２は、独立して、水素又はＣ１−４アルキルより選択されるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒に結合を形成し；
Ｒ７３は、ＯＲ７４又はＮＲ７５Ｒ７６であり；
Ｒ７４、Ｒ７５及びＲ７６は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニルであり、そのそれぞれは、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ｘＲ７７、ＯＲ７７、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７７、ＮＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、＝ＮＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（Ｏ）ｘＲ７８、−ＮＲ７７ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−Ｎ＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ７８Ｒ７９又は−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｙＲ７８（ここで、ｙは、０、１、２又は３である）より選択される１、２、３若しくは４の基により置換されてもよいか；又は、Ｒ７４、Ｒ７５及びＲ７６は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルにより置換されてもよいヘテロシクリルであるか；
又は、Ｒ７５及びＲ７６は、それらに付く窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２若しくは３のさらなるヘテロ原子を含有してもよい芳香族若しくは非芳香族の環を形成し；
Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９は、独立して、水素、又はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニルより選択される基より選択される（ここで、該基は、ハロ、Ｃ１−４ペルハロアルキル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニルオキシ、Ｃ２−１０アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アリールオキシ（ここで該アリール基は、ハロ、ニトロ、又はヒドロキシにより置換されてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキシミノ又はＳ（Ｏ）ｙ（ここでｙは、０、１、２又は３である）により置換されてもよいか；
又は、Ｒ７８及びＲ７９は、Ｓ（Ｏ）ｙ、酸素及び窒素のようなさらなるヘテロ原子を含有してもよい環を形成し、ｘは、１若しくは２の整数であり、ｙは、０、１、２又は３であり、該環は、ハロ、Ｃ１−４ペルハロアルキル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニルオキシ、Ｃ２−１０アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アリールオキシ（ここで、該アリール基は、ハロ、ニトロ、又はヒドロキシにより置換されてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキシミノ若しくはＳ（Ｏ）ｙ（ここでｙは、０、１、２又は３である）より独立して選択される１、２若しくは３の基により置換されてもよい｝である］の、オーロラキナ−ゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項２】
オーロラキナ−ゼが、オーロラ−Ａキナ−ゼである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ９が、水素、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＯ、Ｓ若しくはＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルにより置換されてもよいか、又はＲ９が、１、２若しくは３のヘテロ原子がある５若しくは６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であるか、又はＲ９が、−Ｃ１−５アルキルＲ３２、−Ｃ１−５アルキルＲ９６、Ｃ１−５アルキル（ハロにより置換されてもよい）、−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｒ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ９５−Ｃ１−５アルキル−ＯＨであり、ここで、Ｒ３２、Ｒ９６、Ｒ２０及びＲ９５は、請求項１に定義される通りである、請求項１若しくは２に記載の使用。
【請求項４】
Ｘ１が−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、メトキシ、Ｎ−（Ｃ１−５アルキル）ピペリジン−４−イルオキシ、プロプ−２−イルオキシ、又はメトキシエトキシであり；Ｒ２が水素又はメトキシであり；そしてＲ４が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
オーロラキナーゼを阻害する治療の必要な、ヒトのような温血動物においてオーロラキナーゼを阻害する方法であって、請求項１に定義されるような化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
式（ＩＡ）：
【化９】
2005525307.tif 000060
の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド
［式中、Ｘは、請求項１に定義される通りであり；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、請求項１に定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に同等であり；そして
Ｒ５ａは、請求項１に定義されるＲ５に同等であり；
但し、Ｒ５ａのＲ６０、Ｒ６１及びＲ６２の１つは水素以外であり、そしてＲ６１が水素以外である場合、それは以下より選択される基ではない：
・フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、又は置換されてもよいフェニル；及び
・Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又は置換されてもよいＣ１−４アルキル；
ここで、フェニル及びＣ１−４アルキルの置換基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、メトキシ、ニトロ又はトリフルオロメチルであってよい］。
【請求項８】
Ｒ６０とＲ６２がともに水素であり、Ｒ６１がサブ式（ｋ）：
【化１０】
2005525307.tif 000061
［式中、Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；ＴはＣ＝Ｏであり；ｑは１であり；そしてＶはＮ（Ｒ６３）Ｒ６４である］の基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６４が水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲ６３が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びシアノより独立して選択される１若しくは２の置換基により置換されてもよいアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６１が−ＣＨ２−ＣＯＲ６４−Ｊであり、ここでＪは、１若しくは２のハロにより置換されてもよいフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、水素、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＯ、Ｓ若しくはＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルにより置換されてもよいか、又はＲ９が、１、２若しくは３のヘテロ原子がある５若しくは６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であるか、又はＲ９が、−Ｃ１−５アルキルＲ３２、−Ｃ１−５アルキルＲ９６、Ｃ１−５アルキル（ハロにより置換されてもよい）、−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｒ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ９５−Ｃ１−５アルキル−ＯＨであり、ここで、Ｒ３２、Ｒ９６、Ｒ２０及びＲ９５は、請求項１に定義される通りである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素、メトキシ、Ｎ−（Ｃ１−５アルキル）ピペリジン−４−イルオキシ、プロプ−２−イルオキシ、又はメトキシエトキシであり；Ｒ２が水素又はメトキシであり；そしてＲ４が水素である、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項７〜１２のいずれか１項に定義される化合物の医薬品としての使用。
【請求項１４】
請求項８〜１２のいずれか１項に定義される化合物の、オーロラキナーゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１５】
オーロラキナーゼがオーロラ−Ａキナーゼである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
請求項７に記載の化合物の製造法であって、
ａ）ＸがＮＨである場合、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2005525307.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項７に定義されるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’であり、そしてＲ８５は、ＮＲ８６Ｒ８７基であり、ここでＲ８６及びＲ８７は、独立して、Ｃ１−４アルキルより選択される］の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2005525307.tif 000063
［式中、Ｒ５’は、請求項７に定義されるＲ５ａ基であるか、又はその前駆体基である］の化合物と反応させる工程；そしてその後、所望されるか又は必要であれば、前駆体基Ｒ５’をＲ５若しくはＲ５ａ基へ変換する工程、及び／又はＲ５若しくはＲ５ａ基上の置換基を修飾する工程；又は
ｂ）Ｘが請求項６に定義される場合、式（Ｘ）：
【化１３】
2005525307.tif 000064
［式中、Ｒ１’、Ｒ２”、Ｒ３”、及びＲ４’は、請求項６に定義されるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’の基又はそれらの前駆体に等しく、そしてＲ８５は脱離基である］の化合物を式（ＸＩ）：
【化１４】
2005525307.tif 000065
［式中、Ｒ５は、請求項６に定義されるＲ５ａである］の化合物と反応させる工程：そしてその後、所望されるか又は必要であれば、Ｒ１’、Ｒ２”、Ｒ３”若しくはＲ４’基を、それぞれＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’基、又は異なるそのような基へ変換する工程を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ある種の疾患、特に癌のような増殖性疾患の治療において、そして増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造において使用の特定のキナゾリン誘導体、新規キナゾリン化合物、及びその製造の方法、並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
癌（及び、他の過剰増殖性疾患）は、非制御の細胞増殖を特徴とする。細胞増殖の正常な調節のこの消失は、細胞周期の進行を制御する細胞経路への遺伝障害の結果として生じるらしい。
【０００３】
真核生物では、タンパクリン酸化の秩序だったカスケードが細胞周期を制御すると考えられている。このカスケードにおいて不可欠な役割を担うプロテインキナーゼのいくつかのファミリーが今日同定されている。これらキナーゼの多くの活性は、ヒト腫瘍において、正常組織と比べるとき、増加している。このことは、このタンパク質の発現の増加レベル（例えば、遺伝子増幅の結果として）によるか、又はコアクチベータ（co-activators）若しくは阻害タンパク質の発現における変化のいずれかによって起こり得る。
【０００４】
これらの細胞周期調節レギュレーターの中で最初に同定されて、最も広範に研究されてきたのは、サイクリン依存性キナーゼ（又はＣＤＫ）である。特定のＣＤＫの特定の時期での活性は、細胞周期の開始と調整された進行のいずれにも本質的である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、網膜芽腫の遺伝子産物、ｐＲｂをリン酸化することによって、細胞周期（Ｇ０−Ｇ１−Ｓ移行）へのエントリーを制御するらしい。これにより、転写因子Ｅ２ＦのｐＲｂからの放出が刺激され、次いで、これがＳ期へのエントリーに必要な遺伝子の転写を増加させるように作用する。ＣＤＫ４の触媒活性は、パートナータンパク質、サイクリンＤへ結合することによって刺激される。癌と細胞周期との直接の連結の最初の証明の１つは、多くのヒト腫瘍においてサイクリンＤ１遺伝子が増幅され、サイクリンＤタンパク質レベルが増加している（それ故に、ＣＤＫ４の活性も増加する）という観察によってなされた（Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995 Seminars in Cancer Biology 6: 63-72 に概説されている）。他の研究（Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392）は、ヒト腫瘍においてはＣＤＫ機能の負のレギュレーターがしばしばダウンレギュレートされているか、又は欠失していて、それもこれらキナーゼの不適切な活性化をもたらすことを示した。
【０００５】
より最近になって、ＣＤＫファミリーとは構造的に異なり、細胞周期を調節するのに不可欠な役割を担い、そして発癌においても重要であるらしいプロテインキナーゼが同定された。これらには、ショウジョウバエのａｕｒｏｒａと S. cerevisiae Ｉｐｌ１タンパク質の新たに同定されたヒト相同体が含まれる。これら遺伝子の３つのヒト相同体、オーロラ−Ａ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ）、オーロラ−Ｂ（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）及びオーロラ−Ｃ（Ａｕｒｏｒａ−Ｃ）（それぞれ、ａｕｒｏｒａ ２、ａｕｒｏｒａ １及びａｕｒｏｒａ ３としても知られている）は、細胞周期で調節されるセリン−スレオニンプロテインキナーゼをコードする（Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54 に要約される）。これらは、Ｇ２と有糸分裂を通して発現及びキナーゼ活性のピークを示す。いくつかの観察は、ヒトａｕｒｏｒａタンパク質の癌における関与を示唆する。この証拠は、オーロラ−Ａで特に強い。オーロラ−Ａ遺伝子は、乳癌及び結腸癌を両方含むヒト腫瘍においてしばしば増幅される領域である、染色体２０ｑ１３にマップされる。原発性ヒト結直腸癌の５０％強においてオーロラ−Ａ  ＤＮＡが増幅され、ｍＲＮＡが過剰発現されているので、オーロラ−Ａは、このアンプリコンの主要な標的遺伝子であるかもしれない。上記の腫瘍において、オーロラ−Ａタンパク質レベルは、近隣の正常組織に比較して、かなり上昇しているらしい。さらに、齧歯動物の線維芽細胞をヒトオーロラ−Ａでトランスフェクトすると形質転換をもたらし、軟寒天において増殖し、ヌードマウスにおいて腫瘍を形成する能力が付与される（Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065）。他の研究（Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2) 189-93）も、オーロラ−Ａの人工的な過剰発現が、中心体数の増加、異数性の増加といった、癌の発症に知られたイベントをもたらすことを示した。他の研究は、正常細胞に比べたときの、腫瘍細胞におけるオーロラ−Ｂの発現（Adams et al., 2001, Chromsoma. 110(2): 65-74）とオーロラ−Ｃの発現（Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40）の増加を示した。
【０００６】
重要にも、ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理（ＷＯ９７／２２７０２及びＷＯ９９／３７７８８）によるオーロラ−Ａ発現及び機能の廃棄は細胞周期の分裂停止をもたらし、これらの腫瘍細胞系において抗増殖効果を発揮することも例証された。さらに、オーロラ−Ａ及びオーロラ−Ｂの低分子阻害剤は、ヒト腫瘍細胞において抗増殖効果を有することが例証された（Keen et al. 2001, 米国癌学会、年次研究会、ポスター２４５５号）。このことは、オーロラ−Ａ（そしておそらくはオーロラ−Ｂ）の機能の阻害が、ヒト腫瘍や他の過剰増殖性疾患の治療に有用であり得る抗腫瘍効果を有することを示唆する。さらに、上記の疾患に対する治療アプローチとしてのオーロラキナーゼの阻害は、細胞周期の上流にあるシグナル伝達経路（例えば、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のような増殖因子受容体チロシンキナーゼや他の受容体により活性化されるもの）を標的にすることに優る重要な利点があるかもしれない。細胞周期は、最終的には、これら多様なシグナル伝達イベントの下流にあるので、オーロラキナーゼの阻害のような細胞周期指向性の療法は、すべての増殖する腫瘍細胞全体で活性であることが予測されるのに対し、特定のシグナル伝達分子（例、ＥＧＦＲ）に指向するアプローチは、それらの受容体を発現する腫瘍細胞の亜集合にしか活性でないと予測されよう。また、これらのシグナル伝達経路の間には重要な「クロストーク」が存在すると考えられ、このことは、１つの成分を阻害しても別の成分により代償される可能性があることを意味する。
【０００７】
これまでに、いくつかのキナゾリン誘導体が様々なキナーゼの阻害における使用に提案されてきた。例えば、ＷＯ９６／０９２９４、ＷＯ９６／１５１１８及びＷＯ９９／０６３７８は、特定のキナゾリン化合物の、増殖性疾患の治療に有用であり得る受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての使用を記載し、ＷＯ００／２１９５５は、ＶＥＧＦの効果の阻害剤としての特定のキナゾリン誘導体を開示する。
【０００８】
キナゾリン誘導体はまた、オーロラ−Ａキナーゼの阻害における使用について開示されている。ＷＯ０２／００６４９は、環が特に置換チアゾール又は置換チオフェンである、５員の複素芳香環を担うキナゾリン誘導体を開示する。しかしながら、ＷＯ０２／００６４９の化合物にもかかわらず、オーロラキナーゼ阻害特性を有するさらなる化合物へのニーズは依然として存在する。
【０００９】
本出願人は、オーロラキナーゼ、特にオーロラ−Ａキナーゼの効果を阻害し、それにより、癌のような増殖性疾患の治療において、特にオーロラキナーゼが活発であることが知られている、結直腸癌若しくは乳癌のような疾患において有用である、一連の新規化合物を見出すことに成功した。
【００１０】
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2005525307.tif 000003
【００１２】
の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド；
［式中：
Ｘは、Ｏ若しくはＳ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２、又はＮＲ６であり、ここでＲ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、式（ａ）若しくは（ｂ）の基であり：
【００１３】
【化２】
2005525307.tif 000004
【００１４】
（ここで、＊は、式（Ｉ）においてＸ基へ付く点を示す）；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｘ１Ｒ９より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｘ１は、直結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１２−、−ＮＲ１３ＳＯ２−又は−ＮＲ１４−であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり；
Ｒ９は、以下の基の１つより選択され：
１）水素又は、未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ又はアミノより選択される１以上の基で置換されてもよいＣ１−５アルキル；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２ＣＯＲ１５｛式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１６−を表し（ここでＲ１５は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ１６は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８又は−ＯＲ１９を表す（式中、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ２０｛式中、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−ＮＲ２４ＳＯ２−又は−ＮＲ２５−を表し（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２０は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある５若しくは６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ及びＣ１−４アルコキシより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及びＣ１−４アルコキシより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２６｛式中、Ｘ４及びＸ５は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２８−、−ＳＯ２ＮＲ２９−、−ＮＲ３０ＳＯ２−又は−ＮＲ３１−であり（式中、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２６は、水素又はＣ１−３アルキルを表す｝；
５）Ｒ３２｛式中、Ｒ３２は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５若しくは６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝；
６）Ｃ１−５アルキルＲ３２（式中、Ｒ３２は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ３２（式中、Ｒ３２は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ３２（式中、Ｒ３２は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ３３｛式中、Ｒ３３は、ピリドン基、フェニル基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１、２若しくは３のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５若しくは６員の芳香族複素環式基を表し、該ピリドン、フェニル、又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ３４Ｒ３５及び−ＮＲ３６ＣＯＲ３７より選択される５つまでの置換基を利用可能な炭素原子上に担ってもよい（式中、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ３３（式中、Ｒ３３は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ３３（式中、Ｒ３３は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ３３（式中、Ｒ３３は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ３３｛式中、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３９−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−又は−ＮＲ４２−を表し（式中、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである｝；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ３３｛式中、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４４−、−ＳＯ２ＮＲ４５−、−ＮＲ４６ＳＯ２−又は−ＮＲ４７−を表し（式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６及びＲ４７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである｝；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ３３｛式中、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４９−、−ＳＯ２ＮＲ５０−、−ＮＲ５１ＳＯ２−又は−ＮＲ５２−を表し（式中、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである｝；
１６）Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ３３｛式中、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５４−、−ＳＯ２ＮＲ５５−、−ＮＲ５６ＳＯ２−又は−ＮＲ５７−を表し（式中、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６及びＲ５７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ３２（式中、Ｘ９及びＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）１、２若しくは３のハロにより置換されてもよいＣ１−５アルキル；
１９）Ｃ１−５アルキルＸ１０Ｃ１−５アルキルＸ１１Ｒ９０｛式中、Ｘ１０及びＸ１１は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９２−、−ＳＯ２ＮＲ９３−、−ＮＲ９４ＳＯ２−又は−ＮＲ９５−であり（式中、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４及びＲ９５は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキル（１、２若しくは３のハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ基により置換される（そしてここで、２つのＣ１−４アルコキシ基がある場合、アルコキシのＣ１−４アルキル基は、２つの酸素原子を有する５若しくは６員の飽和複素環式基を一緒に形成してもよい））、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい）又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ９０は、水素又はＣ１−３アルキルを表す｝；
２０）Ｃ３−６シクロアルキル；
２１）Ｒ９６｛式中、Ｒ９６は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある、飽和でも不飽和でもよい（炭素又は窒素により連結する）５若しくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝；
２２）Ｃ１−５アルキルＲ９６（式中、Ｒ９６は、上記に定義される）；
そしてここで：
Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６２は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、ジ（Ｃ１−４アルコキシ）メチル若しくはＣ１−６アルカノイルであるか、又はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールＣ１−１０アルキル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル及びＣ３−１０シクロアルキニルより選択される基｛該基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル（１、２若しくは３つのハロにより置換されてもよい）、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニルオキシ、Ｃ２−１０アルキニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ（ここで、該アリール基は、ハロ、ニトロ、若しくはヒドロキシにより置換されてもよい）、アミノ、シアノ、ニトロ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキシミノ若しくはＳ（Ｏ）ｙ（ここでｙは０、１、２若しくは３である）より独立して選択される１、２若しくは３の置換基により置換されてもよい｝、又は＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ｘＲ７７、ＯＲ７７、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７７、ＮＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、＝ＮＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（Ｏ）ｘＲ７８、−ＮＲ７７ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−Ｎ＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ７８Ｒ７９若しくは−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｙＲ７８より選択される基、又はフェニル、ベンジル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１、２若しくは３のヘテロ原子がある５若しくは６員の複素環式基より選択される基｛該複素環式基は、芳香族でも非芳香族でもよく、飽和していても（環炭素若しくは窒素原子により連結する）不飽和でも（環炭素原子により連結する）よく、該フェニル、ベンジル若しくは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、及び飽和複素環式基（モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルより選択される）より選択される５つまでの置換基を１以上の炭素環原子に担ってもよく、該飽和複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ１−４アルコキシカルボニルより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝、
又はサブ式（ｋ）の基：
【００１５】
【化３】
2005525307.tif 000005
【００１６】
又はサブ式（ＩＩ）の基：
【００１７】
【化４】
2005525307.tif 000006
【００１８】
又はサブ式（ＶＩ）の基：
【００１９】
【化５】
2005525307.tif 000007
【００２０】
｛ここで、
ｐ及びｑは、独立して、０又は１であり；
ｒは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニルである（式中、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ２−１０アルキニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）２、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ又はヘテロシクリルにより置換されてもよい）か；
又は、Ｒ１’及びＲ１”は、一緒に、飽和でも不飽和でもよい３〜６員の環を形成してよく；
Ｔは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯｎ（ここでｎは、０、１又は２である）、Ｃ（＝ＮＯＲ）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＮＣＮ又はＣＶ＝ＮＯであり；
Ｖは、独立して、Ｒ６３又はＮ（Ｒ６３）Ｒ６４であり；
Ｒ６３及びＲ６４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｑ’Ｒ７０（ｑ’は、０又は１である）、アリール（１、２若しくは３のＣ１−６アルキル（１、２若しくは３のヒドロキシ基により置換されてもよい）により置換されてもよい）、Ｃ１−１０アルキル（アリール又は複素環式基より独立して選択される１、２若しくは３の基により置換されてもよく、ここでアリール及び複素環式基は、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ｘＲ７７、ＯＲ７７、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７７、ＮＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、＝ＮＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（Ｏ）ｘＲ７８、−ＮＲ７７ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−Ｎ＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ７８Ｒ７９、−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｙＲ７８より独立して選択される１、２、若しくは３の基により置換されてもよい）又は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル及びＣ３−１０シクロアルキニルより選択される基（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ｘＲ７７、ＯＲ７７、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７７、ＮＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、＝ＮＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（Ｏ）ｘＲ７８、−ＮＲ７７ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−Ｎ＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ７８Ｒ７９、−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｙＲ７８より独立して選択される１、２若しくは３の基により置換されてもよい）より選択されるか；
又は、Ｒ６３及びＲ６４は、それらに付く窒素原子と一緒に複素環式環を形成し、該環は、芳香族又は非芳香族であり、それはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキル（ヒドロキシにより置換されてもよい）により置換されてもよく；
Ｒ７０は、水素、ヒドロキシ（ｑが０であるとき以外）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、アミノＣ２−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（１若しくは２のオキソ若しくはチオキソ置換基により置換されてもよい）であるか、又は式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化６】
2005525307.tif 000008
【００２２】
（Ｋは、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノ、オキシＣ１−６アルキレン、イミノＣ１−６アルキレン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノＣ１−６アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−、−ＯＣＯ−又はＣ２−４アルケニレンであり；
Ｊは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである（ここでヘテロシクリルは、１若しくは２のオキソ若しくはチオキソ置換基により置換されてもよい））であり；
そしてここで、Ｒ７０基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１又は２である）、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１、２、３若しくは４つの基、又は：
式（ＩＶ）の基：
【００２３】
【化７】
2005525307.tif 000009
【００２４】
（式中、Ａ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルであり；ｐ’は、１、２、３、４、５又は６であり；そしてＢ１は、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）−である；但し、Ｂ１が結合か−ＮＨＣ（Ｏ）−でない限り、ｐは２以上である）；
及び式（Ｖ）の基：
【００２５】
【化８】
2005525307.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｄ１は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり（ここで、ヘテロシクリルは、１若しくは２のオキソ若しくはチオキソ置換基により置換されてもよい）、そしてＥ１は、結合、Ｃ１−６アルキレン、オキシＣ１−６アルキレン、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノ、イミノＣ１−６アルキレン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−オキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−イミノＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−イミノＣ１−６アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−であり、そしてＤ１上の置換基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１、２、３若しくは４つの基で置換されてもよい）より選択される１、２、３若しくは４つの基により置換されてもよく；
そして、上記に定義され、２つの炭素原子に付くＣＨ２基又は炭素原子に付くＣＨ３基を含むＲ７０基のいずれも、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びヘテロシクリルより選択される置換基を担ってもよく；
Ｒ７１及びＲ７２は、独立して、水素又はＣ１−４アルキルより選択されるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒に結合を形成し；
Ｒ７３は、ＯＲ７４又はＮＲ７５Ｒ７６であり；
Ｒ７４、Ｒ７５及びＲ７６は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニルであり、そのそれぞれは、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ｘＲ７７、ＯＲ７７、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７７、ＮＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、＝ＮＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（Ｏ）ｘＲ７８、−ＮＲ７７ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−Ｎ＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ７８Ｒ７９又は−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｙＲ７８（ここで、ｙは、０、１、２又は３である）より選択される１、２、３若しくは４の基により置換されてもよいか；又は、Ｒ７４、Ｒ７５及びＲ７６は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルにより置換されてもよいヘテロシクリルであるか；
又は、Ｒ７５及びＲ７６は、それらに付く窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２若しくは３のさらなるヘテロ原子を含有してもよい芳香族若しくは非芳香族の環を形成し；
Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９は、独立して、水素、又はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニルより選択される基より選択される（ここで、該基は、ハロ、Ｃ１−４ペルハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニルオキシ、Ｃ２−１０アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アリールオキシ（ここで該アリール基は、ハロ、ニトロ、又はヒドロキシにより置換されてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキシミノ又はＳ（Ｏ）ｙ（ここでｙは、０、１、２又は３である）により置換されてもよいか；
又は、Ｒ７８及びＲ７９は、Ｓ（Ｏ）ｙ、酸素及び窒素のようなさらなるヘテロ原子を含有してもよい環を形成し、ｘは、１若しくは２の整数であり、ｙは、０、１、２又は３であり、該環は、ハロ、Ｃ１−４ペルハロアルキル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−１０アルケニルオキシ、Ｃ２−１０アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アリールオキシ（ここで、該アリール基は、ハロ、ニトロ、又はヒドロキシにより置換されてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキシミノ若しくはＳ（Ｏ）ｙ（ここでｙは、０、１、２又は３である）より独立して選択される１、２若しくは３の基により置換されてもよい｝である］の、オーロラキナ−ゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００２７】
また提供されるのは、式（Ｉ）の化合物の、オーロラ−Ａキナーゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用である。
また提供されるのは、式（Ｉ）の化合物の、オーロラ−Ｂキナーゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用である。
【００２８】
特に、本発明の化合物を含有する医薬品は、癌のような増殖性疾患、特に、オーロラ−Ａがアップレギュレートされている、結腸癌若しくは乳癌のような癌の治療に有用である。
【００２９】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００３０】
【化９】
2005525307.tif 000011
【００３１】
の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド；
［式中：
Ｘは、Ｏ若しくはＳ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２、又はＮＲ６であり、ここでＲ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、式（ａ）若しくは（ｂ）の基であり：
【００３２】
【化１０】
2005525307.tif 000012
【００３３】
（Ｒ６０、Ｒ６１、及びＲ６２は、独立して、水素又は置換基より選択され、＊は、式（Ｉ）においてＸ基へ付く点を示す）；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、又は−Ｘ１Ｒ９｛ここで、Ｘ１は、直結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１２−、−ＮＲ１３ＳＯ２−又は−ＮＲ１４−を表し（ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ９は、以下の基の１つより選択される：
１）水素又は、未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ又はアミノより選択される１以上の基で置換されてもよいＣ１−５アルキル；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２ＣＯＲ１５｛式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１６−を表し（ここでＲ１５は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ１６は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１８又は−ＯＲ１９を表す（式中、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ２０｛式中、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−ＮＲ２４ＳＯ２−又は−ＮＲ２５−を表し（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２０は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある５若しくは６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及びＣ１−４アルコキシより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２６｛式中、Ｘ４及びＸ５は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２８−、−ＳＯ２ＮＲ２９−、−ＮＲ３０ＳＯ２−又は−ＮＲ３１−であり（式中、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２６は、水素又はＣ１−３アルキルを表す｝；
５）Ｒ３２｛式中、Ｒ３２は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５〜６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい｝；
６）Ｃ１−５アルキルＲ３２（式中、Ｒ３２は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ３２（式中、Ｒ３２は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ３２（式中、Ｒ３２は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ３３｛式中、Ｒ３３は、ピリドン基、フェニル基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５〜６員の芳香族複素環式基を表し、該ピリドン、フェニル、又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ３４Ｒ３５及び−ＮＲ３６ＣＯＲ３７より選択される５つまでの置換基を利用可能な炭素原子上に担ってもよい（式中、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ３３（式中、Ｒ３３は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ３３（式中、Ｒ３３は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ３３（式中、Ｒ３３は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ３３｛式中、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３９−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−又は−ＮＲ４２−を表し（式中、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである｝；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ３３｛式中、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４４−、−ＳＯ２ＮＲ４５−、−ＮＲ４６ＳＯ２−又は−ＮＲ４７−を表し（式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６及びＲ４７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである｝；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ３３｛式中、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４９−、−ＳＯ２ＮＲ５０−、−ＮＲ５１ＳＯ２−又は−ＮＲ５２−を表し（式中、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである｝；
１６）Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ３３｛式中、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５４−、−ＳＯ２ＮＲ５５−、−ＮＲ５６ＳＯ２−又は−ＮＲ５７−を表し（式中、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６及びＲ５７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義される通りである）；及び
１７）Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ３２（式中、Ｘ９及びＲ２８は、上記に定義される通りである）｝より選択される］の、ａｕｒｏｒａ２キナ−ゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００３４】
本明細書において、用語「アルキル」には、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞としてのいずれかで使用される場合、炭素及び水素原子を含んでなる、直鎖及び分岐鎖の飽和構造が含まれる。他に明記しなければ、これらの基は、１０までの炭素原子（Ｃ１−１０アルキル）、好ましくは６までの炭素原子（Ｃ１−６アルキル）、そしてより好ましくは４までの炭素原子（Ｃ１−４アルキル）を含有してもよい。個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、ｔ−ブチルのような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。例えば、Ｃ１−４アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルの例が含まれ、ここで該エチル、プロピル及びブチル基は、１若しくは２の位置で結合してよい（例、プロプ−１−イル及びプロプ−２−イル）。炭素原子の異なる範囲を有するアルキル基について同様の分析を行うことができる。
【００３５】
同様に、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、例えば、２〜１０の炭素原子（Ｃ２−１０アルケニル及びＣ２−１０アルキニル）、好ましくは２〜６の炭素原子（Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニル）、そしてより好ましくは２〜４の炭素原子（Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニル）を含有する、不飽和の直鎖若しくは分岐鎖構造を意味する。やはり、個別の基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、個別の分岐鎖基への言及は分岐鎖バージョンだけに特定される。アルキルの結合位置に関する上記の注釈は、アルケニル及びアルキニル基へ適用可能である。
【００３６】
シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルのような環式部分は、性質において類似しているが、少なくとも３の炭素原子を有し、本明細書においては、環中の炭素原子の最小及び最大数を示すために、以下の用語を使用する：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル及びＣ３−１０シクロアルキニル、好ましくはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキニル、そして最も好ましくはＣ３−４シクロアルキル。
【００３７】
アルコキシのような用語は、当該技術分野において理解されるように、アルキル基を含み、そのために１０までの炭素原子（Ｃ１−１０アルコキシ）、好ましくは６までの炭素原子（Ｃ１−６アルコキシ）、そしてより好ましくは４までの炭素原子（Ｃ１−４アルコキシ）を含有する。
【００３８】
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
アリール基への言及には、フェニル及びナフチルのような芳香族の炭素環式基が含まれる。
【００３９】
用語「ヘテロシクリル」及び「複素環式」基には、（特に明記されなければ）芳香族若しくは非芳香族の環が含まれ、例えば、４〜２０、適切には５〜８の環原子（その少なくとも１つは酸素、イオウ若しくは窒素のようなヘテロ原子である）を含有する、１以上の環を含んでよい（例えば、それらは、単環式、二環式若しくは三環式であり、好ましくは、それらは、単環式及び二環式である）。そのような基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾフリルが含まれる。
【００４０】
ヘテロアリールは、芳香族の特徴を有する、上記のヘテロシクリル基を意味する。
用語「アラルキル」は、ベンジルのようなアリール置換アルキル基を意味する。
本明細書に使用される他の表現には、炭素及び水素原子を含んでなるあらゆる構造を意味するヒドロカルビルが含まれる。例えば、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであってよい。
【００４１】
用語「官能基」は、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ｘＲ７７、ＯＲ７７、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７７、ＮＲ７８Ｒ７９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、＝ＮＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（Ｏ）ｘＲ７８、−ＮＲ７７ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−Ｎ＝ＣＲ７８Ｒ７９、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ７８Ｒ７９又は−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｙＲ７８のような反応性の置換基を意味し、ここでＲ７７、Ｒ７８及びＲ７９は、独立して、水素、又は置換されてもよいヒドロカルビルより選択されるか、又はＲ７８及びＲ７９は、一緒に、Ｓ（Ｏ）ｙ、酸素及び窒素のようなさらなるヘテロ原子を含有してもよい、置換されてもよい環を形成し、ｘは、１若しくは２の整数であり、ｙは、０、１、２又は３である。
【００４２】
ヒドロカルビル基、Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９に適した置換基となり得るものには、ハロ、トリフルオロメチルのようなペルハロアルキル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（ここで、該アリール基は、ハロ、ニトロ、又はヒドロキシにより置換されてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、オキシミノ又はＳ（Ｏ）ｙ（ここで、ｙは上記に定義される通りである）が含まれる。
【００４３】
どのヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基又はＣ１−１０アルコキシ基（特に明記されなければ）にも適した置換基となる得るものには、ハロ、トリフルオロメチルのようなペルハロアルキル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（ここで、該アリール基は、ハロ、ニトロ、又はヒドロキシにより置換されてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、オキシミノ又はＳ（Ｏ）ｙ（ここで、ｙは上記に定義される通りである）が含まれる。
【００４４】
なり得る置換基が１以上の基若しくは置換基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、即ち、同じであるすべての置換基、又は、特定基の２以上より選択される置換基、すなわち、同じではない置換基が含まれると理解すべきである。好ましくは、「１以上」は、１、２、３若しくは４を意味するが、「１以上」はまた、１、２若しくは３も、１若しくは２も意味してよい。
【００４５】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物が１以上の特定のＲ基を含有する場合、そのような基についてなされるそれぞれの選択は、同じ基についてなされる他のどの選択からも独立していると理解すべきであり、例えば、式（Ｉ）の化合物が１以上のＲ７７基を含有する場合、それぞれのＲ７７基は、他のＲ７７基と同じであっても、異なってもよい。
【００４６】
本明細書では、複合用語を使用して、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキルのように、１以上の官能基を含んでなる基を記載する。そうした用語は、当該技術分野において理解されるように解釈すべきである。
【００４７】
特に明記しなければ、ある基の結合原子は、その基のどの原子でもよいので、例えば、プロピルには、プロプ−１−イルとプロプ−２−イルが含まれる。
Ｒ基（Ｒ１〜Ｒ９６）のいずれにも、又はそのような基のどの部分若しくは置換基にも適した意義には：
Ｃ１−３アルキルでは：メチル、エチル及びプロピル
Ｃ１−４アルキルでは：Ｃ１−３アルキル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル
Ｃ１−５アルキルでは：Ｃ１−４アルキル、ペンチル及び２，２−ジメチルプロピル
Ｃ１−６アルキルでは：Ｃ１−５アルキル、ヘキシル及び２，３−ジメチルブチル
Ｃ１−１０アルキルでは：Ｃ１−６アルキル、オクタニル及びデカニル
Ｃ２−４アルケニルでは：ビニル、アリル及びブト−２−エニル
Ｃ２−４アルケニレンでは：−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−
Ｃ２−５アルケニルでは：Ｃ２−４アルケニル及び３−メチルブト−２−エニル
Ｃ２−６アルケニルでは：Ｃ２−５アルケニル及び３−メチルペント−２−エニル
Ｃ２−１０アルケニルでは：Ｃ２−６アルケニル及びオクテニル
Ｃ２−４アルキニルでは：エチニル、プロパルジル及びプロプ−１−イニル
Ｃ２−５アルキニルでは：Ｃ２−４アルキニル及びペント−４−イニル
Ｃ２−６アルキニルでは：Ｃ２−５アルキニル及び２−メチルペント−４−イニル
Ｃ２−１０アルキニルでは：Ｃ２−６アルキニル及びオクト−４−イニル
Ｃ３−６シクロアルキルでは：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル
Ｃ３−７シクロアルキルでは：Ｃ３−６シクロアルキル及びシクロペンチル
Ｃ３−１０シクロアルキルでは：Ｃ３−７シクロアルキル及びシクロノニル
Ｃ３−６シクロアルケニルでは：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘクス−１、４−ジエニル
Ｃ３−１０シクロアルケニルでは：Ｃ３−６シクロアルケニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル
Ｃ３−１０シクロアルキニルでは：シクロデシニル
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルでは：シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルエチル及びシクロブチルエチル
Ｃ１−３アルコキシでは：メトキシ、エトキシ及びプロポキシ
Ｃ１−４アルコキシでは：Ｃ１−３アルコキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ
Ｃ１−６アルコキシでは：Ｃ１−４アルコキシ、３，３−ジメチルペントキシ及びヘキシルオキシ
Ｃ１−１０アルコキシでは：Ｃ１−６アルコキシ、２，２，４，４−テトラメチルペントキシ
Ｃ２−１０アルケニルオキシでは：アリルオキシ、ブト−２−エニルオキシ、３−メチルブト−２−エニルオキシ、３−メチルペント−２−エニルオキシ及びオクテニルオキシ
Ｃ２−１０アルキニルオキシでは：プロパルジルオキシ、ペント−４−イニルオキシ及びオクト−４−イニルオキシ
アリールでは：フェニル及びナフチル
アリールＣ１−１０アルキルでは：ベンジル、フェネチル、ナフレニル及びナフレニルエチル
アリールＣ１−６アルキルでは：ベンジル、フェネチル、ナフレニル及びナフレニルエチル
アリールオキシでは：フェノキシ及びナフチルオキシ
ヘテロアリールでは：フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びキノリニル
ヘテロアリールオキシでは：ピリジルオキシ及びキノリニルオキシ
ヘテロシクリルでは：フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾフリル
ヘテロシクリルＣ１−６アルキルでは：フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、ピリジルメチル及びピリミジニルエチル
Ｃ１−４ヒドロキシアルキルでは：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル及び１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル
Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキルでは：メトキシエチル、エトキシエチル及びメトキシプロピル
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルでは：メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシブチル
Ｃ１−４アルコキシメチルでは：メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル及びプロプ−２−オキシメチル
ジ（Ｃ１−４アルコキシ）メチルでは：ジメトキシメチル及びジエトキシメチル
Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシでは：２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ及び２−ヒドロキシプロポキシ
Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシでは：２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ及び４−ヒドロキシブトキシ
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシでは：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシメトキシ及びプロポキシエトキシ
Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシでは：メトキシエトキシ及びエトキシブトキシ
Ｃ１−４アミノアルキルでは：アミノメチル、アミノエチル、３−アミノプロピル及び２−アミノプロピル
Ｃ１−４アルキルアミノでは：メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノ
Ｃ１−６アルキルアミノでは：Ｃ１−４アルキルアミノ及び２−メチルブチルアミノ
ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノでは：ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ及びジエチルアミノ
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノでは：Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ
アミノＣ２−６アルコキシでは：アミノエトキシ及び３−アミノプロポキシ
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシでは：Ｎ−エチルアミノエトキシ
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルコキシでは：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ
Ｃ２−４アルカノイルでは：アセチル及びプロピオニル
Ｃ１−４アルカノイルでは：アセチル及びプロピオニル
Ｃ２−６アルカノイルでは：Ｃ２−４アルカノイル及びペンタノイル
Ｃ１−６アルカノイルでは：Ｃ１−４アルカノイル及びヘキサノイル
Ｃ１−３アルカノイルオキシでは：アセチルオキシ及びプロピオニルオキシ
Ｃ１−４アルカノイルオキシでは：Ｃ１−３アルカノイルオキシ及びブタノイルオキシ
Ｃ１−６アルカノイルオキシでは：Ｃ１−４アルカノイルオキシ及びヘキサノイルオキシ
Ｃ１−４アルカノイルアミノでは：アセチルアミノ及びプロピオニルアミノ
Ｃ１−６アルカノイルアミノでは：Ｃ１−４アルカノイルアミノ及びペンタノイルアミノ
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルカノイル）アミノでは：Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ
Ｃ１−４アルコキシカルボニルでは：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃ１−６アルコキシカルボニルでは：Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びペントキシカルボニル
Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイルでは：Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ−エチルカルバモイル
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルでは：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルでは：メチルスルホニルメチル及びメチルスルホニルエチル
Ｃ１−４アルキルスルファニルでは：メチルスルファニル及びエチルスルファニル
Ｃ１−４アルキルスルフィニルでは：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル
Ｃ１−４アルキルスルホニルでは：メチルスルホニル及びエチルスルホニル
Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルでは：Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ−エチルカルバモイル
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルでは：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル
Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルでは：Ｎ−メチルアミノスルホニル及びＮ−エチルアミノスルホニル
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルでは：Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル及びＮ−ヘキシルアミノスルホニル
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルでは：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルでは：Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル及びＮ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニル
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノでは：メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノ
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノでは：Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ及びヘキシルスルホニルアミノ
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノでは：メチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノでは：Ｎ−メチルイミノ及びＮ−エチルイミノ
イミノＣ１−６アルキレンでは：イミノメチレン及びイミノエチレン
Ｃ１−６アルキレン−イミノＣ１−６アルキレンでは：メチレンイミノメチレン
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノＣ１−６アルキレンでは：Ｎ−エチルイミノメチレン
Ｃ１−６アルキレン−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノＣ１−６アルキレンでは：エチレン−Ｎ−メチルイミノメチレン
Ｃ１−６アルキレンでは：メチレン、エチレン及びプロピレン
オキシＣ１−６アルキレンでは：オキシメチレン、オキシエチレン及びオキシプロピレン
Ｃ１−６アルキレンオキシＣ１−６アルキレンでは：メチレンオキシエチレンが含まれる。
【００４８】
本発明では、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物又はその塩、エステル若しくはアミドが互変異性の現象を表示する場合があり、本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つのみを表すと理解されるべきである。本発明には、オーロラキナーゼ阻害活性、特にオーロラ−Ａキナーゼ又はオーロラ−Ｂキナーゼ阻害活性を有し、その式図内で利用されるどの１つの互変異性型にも限定されないあらゆる互変異性型が含まれると理解されるべきである。本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つのみを表すことができて、本明細書には、本明細書に図式的に示すことが可能である型だけでは描かれない化合物のすべての可能な互変異性型が含まれると理解されるべきである。互変異性型の可能性は、特に、Ｒ６２が水素である場合のＲ５に関連する。
【００４９】
また、本発明のある化合物が１以上のラセミの炭素若しくはイオウ原子により光学活性若しくはラセミ型で存在する限りにおいて、本発明には、その定義において、オーロラキナーゼ阻害活性、及び特にオーロラ−Ａキナーゼ阻害活性を保有するあらゆるそのような光学活性若しくはラセミ型が含まれると理解されるべきである。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば光学活性の出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行ってよい。
【００５０】
また、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）のある化合物とその塩が、非水和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在する場合があることも理解されるべきである。本発明には、オーロラキナーゼ阻害活性、及び特にオーロラ−Ａキナーゼ阻害活性を有するあらゆるそのような溶媒和型が含まれると理解されるべきである。
【００５１】
本発明の化合物は、コンピュータ・ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  バージョン６．６又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  バッチバージョン６．０）を使用して命名した。
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好ましい意義は以下の通りである。こうした意義は、本明細書の上記又は下記に明確化される定義、特許請求項又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
【００５２】
本発明の１つの側面において、Ｘは、ＮＲ６又はＯである。別の側面において、ＸはＮＨである。
本発明の１つの側面において、Ｒ６は、水素又はＣ１−３アルキルである。別の側面において、Ｒ６は水素である。
【００５３】
本発明の１つの側面において、Ｒ１は、水素又は−Ｘ１Ｒ９である。別の側面において、Ｒ１は、水素又は−Ｘ１Ｒ９であり、ここでＸ１は、直結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＮＭｅ−であり、Ｒ９は、上記に定義される１）、３）、５）、９）若しくは２０）の基より選択される。なお別の側面において、Ｒ１は、水素又は−Ｘ１Ｒ９であり、ここでＸ１は、直結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ９は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５〜６員の飽和複素環式基（該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルにより置換されてもよい）又は１、２又は３のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５〜６員の芳香族複素環式基である。さらなる側面において、Ｒ１は、水素、メトキシ、Ｎ−（Ｃ１−５アルキル）ピペリジン−４−イルオキシ、プロプ−２−イルオキシ又はメトキシエトキシである。なおさらなる側面において、Ｒ１は水素である。
【００５４】
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、水素、ハロ又は−Ｘ１Ｒ９である。本発明のさらなる側面において、Ｒ２は、水素、ハロ又は−Ｘ１Ｒ９であり、ここでＸ１は、直結合又は−Ｏ−であり、そしてＲ９は、上記に定義される１）の基である。なお別の側面において、Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ又は−ＯＣ１−３アルキル（１又は２のヒドロキシ又はハロにより置換されてもよい）である。さらなる側面において、Ｒ２は、水素又はメトキシである。
【００５５】
１つの側面において、Ｒ３は−Ｘ１Ｒ９である。別の側面においてＲ３は−Ｘ１Ｒ９であり、ここでＸ１は−Ｏ−であり、Ｒ９は、上記に定義される３）、４）、６）、１８）、１９）若しくは２２）の基より選択される。なお別の側面において、Ｒ３は−Ｘ１Ｒ９であり、ここでＸ１は−Ｏ−であり、Ｒ９は、−Ｃ１−５アルキルＲ３２、−Ｃ１−５アルキルＲ９６、Ｃ１−５アルキル（ハロにより置換されてもよい）、−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｒ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ９５−Ｃ１−５アルキル−ＯＨである。なお別の側面において、Ｒ３は−Ｘ１Ｒ９であり、ここでＸ１は−Ｏ−であり、そしてＲ９は、−Ｃ１−５アルキルＲ３２（ここで、Ｒ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、それぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メチル又は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチルにより置換されてもよい）、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ９５−Ｃ１−５アルキル−ＯＨである。さらなる側面において、Ｒ３は、３−モルホリノプロポキシ、３−クロロプロポキシ、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ｝プロポキシ、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ］プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［Ｎ−２−（ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ、３−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（１−ヒドロキシメチルシクロペント−１−イル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］プロポキシ、３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−［Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルアミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（プロプ−２−イル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソブチルアミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ネオペンチルアミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、４−クロロブトキシ、４−［（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ブトキシ、４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソブチルアミノ］ブトキシ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イルメトキシ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イルメトキシ、３−［Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソブチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ネオペンチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］プロポキシ、メトキシ及びメトキシエトキシである。
【００５６】
本発明の１つの側面において、Ｒ３２は、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５若しくは６員の飽和複素環式基であり、該基は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１若しくは２の置換基により置換されてもよい。別の側面においてＲ３２は、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、それぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メチル又は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチルにより置換されてもよい。さらなる側面において、Ｒ３２は、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イルである。
【００５７】
本発明の１つの側面において、Ｒ２０は、Ｃ１−３アルキル（ヒドロキシにより置換されてもよい）又はシクロペンチル（Ｃ１−４ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい）である。さらなる側面において、Ｒ２０は、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル、２−ヒドロキシプロプ−１−イル及び１−ヒドロキシメチルシクロペンチルである。
【００５８】
本発明の１つの側面において、Ｒ９５は、メチル、エチル、２−フルオロエチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、プロパルジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロブチルメチル、メトキシエチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル及び２，２−ジメトキシエチルである。
【００５９】
本発明の１つの側面において、Ｒ９６は、ヒドロキシ又はＣ１−４ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾイルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ４は水素である。
【００６０】
本発明の１つの側面において、Ｘ１は、直結合、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−である。別の側面において、Ｘ１は−Ｏ−である。
本発明の１つの側面において、Ｒ９は、基：１）、３）、４）、５）、６）、９）、１８）、１９）、２０）及び２２）より選択される基である。別の側面において、Ｒ９は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＯ、Ｓ若しくはＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５〜６員の飽和複素環式基（該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルにより置換されてもよい）か、又はＲ９は、１、２若しくは３のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５〜６員の飽和複素環式基であるか、又はＲ９は、−Ｃ１−５アルキルＲ３２、−Ｃ１−５アルキルＲ９６、Ｃ１−５アルキル（ハロにより置換されてもよい）、−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｒ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ９５−Ｃ１−５アルキル−ＯＨである。
【００６１】
本発明の１つの側面において、Ｒ６０は、水素、ニトロ、ハロ、シアノ、オキソ又はＣ１−３アルキルである。別の側面において、Ｒ６０は、上記に定義されるサブ式（ｋ）の基である。さらなる側面において、Ｒ６０は水素である。
【００６２】
本発明の１つの側面において、Ｒ６１は、水素、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル｛ここで、後の４つの基のアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル（１、２若しくは３のハロにより置換されてもよい）、アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びＳ（Ｏ）ｙ（ここでｙは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２若しくは３の置換基により置換されてもよい｝より選択される基、上記に定義されるサブ式（ｋ）の基、上記に定義されるサブ式（ＩＩ）の基、及び上記に定義される式（ＶＩ）の基である。別の側面において、Ｒ６１は、上記に定義されるサブ式（ｋ）の基である。本発明のなおさらなる側面において、Ｒ６１は、Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）２−Ｊ、−Ｏ−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｊ、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＣＯ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯ−Ｊ、−ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−Ｓ−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｓ−Ｊ、−Ｓ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｓ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＳＯ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ−Ｊ、−ＳＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＳＯ２−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２−Ｊ、−ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＣＯ−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＣＯ−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＳＯ２−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＳＯ２−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ６４−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ６４−Ｊ、−ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＣＯＮＲ６４−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ６４−Ｊ、−ＣＯＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＳＯ２ＮＲ６４−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２ＮＲ６４−Ｊ、−ＳＯ２ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＯＣＯ−Ｊ、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｊ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｊ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｊ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｊ及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｊである。なおさらなる側面において、Ｒ６１は、−ＣＯＮＲ６４−Ｊ又は−（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ６４−Ｊである。別の側面において、Ｒ６１は−（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ６４−Ｊである。
【００６３】
本発明の１つの側面において、Ｒ６２は、水素、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル｛ここで、後の４つの基のアリール及びヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル（１、２若しくは３のハロにより置換されてもよい）、アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びＳ（Ｏ）ｙ（ここでｙは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２若しくは３の置換基により置換されてもよい｝より選択される基、上記に定義されるサブ式（ｋ）の基、上記に定義されるサブ式（ＩＩ）の基、及び上記に定義される式（ＶＩ）の基である。別の側面においてＲ６２は、上記に定義されるサブ式（ｋ）の基である。本発明のなお別の側面において、Ｒ６２は、水素、ハロ又はＣ１−３アルキルである。さらなる側面において、Ｒ６２は水素である。
【００６４】
Ｒ１’、Ｒ１”、ｐ、Ｔ、Ｖ、ｒ及びＲ７０の好ましい意義は、以下の通りである。こうした意義は、本明細書の上記又は下記に明確化される定義、特許請求項又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
【００６５】
本発明の１つの側面において、Ｒ１’は、水素又はＣ１−３アルキルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ１”は、水素又はＣ１−３アルキルである。
本発明の１つの側面において、ｐは１である。
【００６６】
本発明の１つの側面において、Ｔは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯｎ（ここでｎは、０、１又は２である）、Ｃ（＝ＮＯＲ）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）又はＣ＝ＮＣＮである。別の側面において、ＴはＣ＝Ｏである。
【００６７】
本発明の１つの側面において、ｑは１である。
本発明の１つの側面において、ＶはＮ（Ｒ６３）Ｒ６４である。
本発明の１つの側面において、Ｒ６３は、−（ＣＨ２）ｑ’Ｒ７０又はアリール又はヘテロアリールであり、ここで後の２つの基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びシアノより独立して選択される１若しくは２の置換基により置換されてもよい。別の側面において、Ｒ６３は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びシアノより独立して選択される１若しくは２の置換基により置換されてもよいアリールである。
【００６８】
本発明の１つの側面において、Ｒ６４は、水素又はＣ１−３アルキルである。別の側面において、Ｒ６４は水素である。
本発明の１つの側面において、Ｒ７０は、式（ＩＩＩ）：−Ｋ−Ｊの基である。
【００６９】
本発明の１つの側面において、Ｋは、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）イミノ、オキシＣ１−４アルキレン、イミノＣ１−４アルキレン及びＮ−（Ｃ１−４アルキル）イミノＣ１−４アルキレンである。別の側面において、Ｋは結合である。
【００７０】
本発明の１つの側面において、Ｊは、アリール又はヘテロアリールであって、いずれもハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキルＣ１−３アルキル、シアノ及びＣ１−３アルコキシより選択される１、２若しくは３の置換基により置換されてもよい。別の側面において、Ｊは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル及びピロリルより選択される基であり、該基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、シアノ、シクロプロピル及びシクロプロピルメチルより選択される１若しくは２の置換基により置換されてもよい。なお別の側面において、Ｊは、１若しくは２のハロにより置換されてもよいフェニルである。本発明のさらなる側面において、Ｊは、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、フェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−ブロモフェニル、５−インダンゾリル及び５−メチルピリジン−２−イルである。
【００７１】
好ましくは、Ｒ４は水素である。
好適には、Ｒ１は、水素であるか、又は以下のＲ２又はＲ３に説明される基である。しばしば、Ｒ１は水素である。
【００７２】
好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２若しくはＲ３基の少なくとも１つ、好ましくはＲ３は、置換されてもよい炭素原子数若しくはヘテロ原子（酸素、窒素若しくはイオウのような）数が少なくとも３、好ましくは少なくとも４の鎖を含む。最も好ましくは、該鎖は、可溶性を促進する極性基により置換される。
【００７３】
好適には、Ｒ３はＸ１Ｒ９基である。この場合に好ましくは、Ｘ１は酸素であり、Ｒ９は、上記の式（１）若しくは（１０）の基より選択される。特別なＲ９基は、上記の基（１）のもの、特にメチルのようなアルキル、又はハロ置換アルキルであるか、又は上記の基（１０）のものである。１つの好ましい態様において、Ｒ２又はＲ３の少なくとも１つは−ＯＣ１−５アルキルＲ３３基であり、そしてＲ３３は、３−モルホリノプロポキシのようなＮ−連結モルホリン環のような複素環式環である。
【００７４】
好適には、Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０（ここでＲ９及びＲ１０は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、又は−Ｘ１Ｒ１１基より選択される。Ｒ２についての−Ｘ１Ｒ１１の好ましい例には、Ｒ３に関連して上記に列挙されるものが含まれる。
【００７５】
Ｒ２及びＲ３についての他の例には、メトキシ又は３，３，３−トリフルオロエトキシが含まれる。
好ましくは、Ｘは、ＮＨ又はＯであり、最も好ましくは、ＮＨである。
【００７６】
本発明の１つの側面において、Ｒ６０、Ｒ６１又はＲ６２の１つは置換基であり、他のものは水素又はＣ１−３アルキルのような小さな置換基（例えばメチル）のいずれかである。好適には、Ｒ６２は水素である。好ましくは、Ｒ６１は、水素以外である。
【００７７】
Ｒ５基に適した置換基には、置換されてもよいヒドロカルビル、置換されてもよいヘテロシクリル、又は上記に記載されるような官能基が含まれる。
特に、Ｒ６０、Ｒ６１又はＲ６２は、サブ式（ｋ）：
【００７８】
【化１１】
2005525307.tif 000013
【００７９】
（式中、ｐ及びｑは、独立して、０又は１であり、そして式中、Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、水素、ヒドロキシ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルキニルである）の基である。この置換されてもよいアルキル若しくはアルキニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、（Ｃ１−４アルカノイル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４）２カルバモイル、（Ｃ１−４）Ｓ、Ｃ１−４Ｓ（Ｏ）、（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、又はヘテロシクリルで置換されてよい。Ｒは、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、又はＣ２−４アルキニルであり、Ｒ１’は、Ｒ１”とともに３〜６員環を形成してよい。
【００８０】
Ｔは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯｎ、Ｃ（＝ＮＯＲ）ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＮＣＮ、ＣＶ＝ＮＯであるか、ｎ＝０、１又は２である場合、Ｖは、独立して、Ｒ６３又はＮ（Ｒ６３）Ｒ６４であって、ここでＲ６３及びＲ６４は、独立して、水素、置換されてもよいヒドロカルビル、又は置換されてもよいヘテロシクリルより選択されるか、又はＲ６３及びＲ６４は、それらに付く窒素原子と一緒に、置換されてもよい複素環式環を形成する。
【００８１】
Ｒ６３及びＲ６４の基の例には、−（ＣＨ２）ｑＲ７０基が含まれ、ここでｑとＲ７０は、式（ＩＩ）に関連して以下に定義される通りである。
好適には、Ｒ６３又はＲ６４の１つは、水素であるか、又はヒドロキシで置換されてもよいメチル、エチル若しくはプロピルであり、好ましくは、Ｒ６３又はＲ６４の１つは水素である。この場合、他方は、好適には、例えば少なくとも４つの炭素若しくはヘテロ原子のより大きな置換基であり、置換されてもよいヒドロカルビル、又は置換されてもよいヘテロシクリルである。Ｒ６３又はＲ６４の特別の置換されてもよいヒドロカルビル基には、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアリールが含まれ、そのいずれもが上記に記載されるような官能基で置換されてもよいか、又はアリール基の場合はアルキル基で、そしてアルキル基の場合はアリール又は複素環式基（このどちらも、それ自体がアルキル若しくは官能基で置換されてよい）で置換されてもよい。置換されてもよいアリール基：Ｒ６３又はＲ６４の例には、メチル若しくはエチル（このどちらも、ヒドロキシのような官能基で置換されてよい）のようなＣ１−６アルキル基、又は上記に記載される官能基（フルオロ、クロロ若しくはブロモのようなハロ、ヒドロキシ、メトキシのようなアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミノ、又はジメチルアミノのような）より選択される１以上の基で置換されてもよいフェニルが含まれる。
【００８２】
Ｒ６３又はＲ６４が置換されてもよいアルキル基であるとき、それは、好適には、１以上の官能基（シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、特にメトキシ、ＣＯＯアルキル（ＣＯＯＣＨ３のような））で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は上記に記載される官能基で置換されてもよいアリール（特に、Ｒ６３又はＲ６４それ自体に関連して）、又はＮ−メチルピロールのような置換されてもよい複素環式基である。
【００８３】
Ｒ６３及びＲ６４が置換されてもよいシクロアルキルであるとき、それは、ヒドロキシのような官能基で置換されてもよい好適なシクロヘキシルである。
Ｒ６３及びＲ６４が置換されてもよいアルケニルであるとき、それは、好適には、プロプ−２−エニルである。
【００８４】
Ｒ６３又はＲ６４が置換されてもよいヘテロシクリルであるか、又はＲ６３及びＲ６４が一緒に複素環式基を形成するとき、これは芳香族でも非芳香族でもよく、特に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリノ、ピロリジン、又はピリジンが含まれ、そのいずれも、ヒドロキシ、メトキシのようなアルコキシ、又はメチルのようなアルキル（それ自体が例えばヒドロキシ基で置換されてよい）のような官能基で置換されてよい。
【００８５】
あるいは、Ｒ６０、Ｒ６１又はＲ６２の少なくとも１つは官能基であり、そして特に、Ｒ６０、Ｒ６１又はＲ６２の１つは官能基、式：（ＣＲ２）ｐＣ（Ｏ）ｘＲ７７の基である（ここでＲ、ｐ、ｘ及びＲ７７は上記に定義される通りであり、そして特に、ｘは２であり、Ｒ７７は、水素であるか、又はメチルのようなアルキルである）。
【００８６】
あるいは、Ｒ５は、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシメチル、ジ（Ｃ１−４アルコキシ）メチル、Ｃ１−６アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル基、ベンジル基、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜３のヘテロ原子がある５〜６員の複素環式基より選択される１以上の基により置換され、該複素環式基は、芳香族でも非芳香族でもよく、飽和でも（環炭素若しくは窒素原子により連結する）不飽和でも（環炭素原子により連結する）よく、そして該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、及び飽和複素環式基（モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルより選択される）より選択される５つまでの置換基を１以上の環炭素原子に担ってもよく、該飽和複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ１−４アルコキシカルボニルより選択される１若しくは２の置換基を担ってもよい。
【００８７】
好適には、Ｒ５は、少なくとも４つの原子（鎖を形成する炭素若しくはヘテロ原子であってもよい）を有する少なくとも１つの基で置換される。こうした置換基の特別な例は、置換されてもよいアルコキシまたはアルコキシメチルである。このアルコキシ基に適した置換基には、Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９に関連して上記に列挙されるものが含まれる。
【００８８】
Ｒ５のさらに特別な置換基は、サブ式（ＩＩ）：
【００８９】
【化１２】
2005525307.tif 000014
【００９０】
（式中、ｐ及びｑは、独立して、０又は１であり、ｒは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲ１’、Ｒ１”及びＴは、すでに上記に定義された通りである）の基であり；
Ｒ７０は、水素、ヒドロキシ（ｑが０である場合以外）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ヒドロキシＣ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、アミノＣ２−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ２−６アルコキシ又はＣ３−７シクロアルキルであるか、
又はＲ７０は、式（ＩＩＩ）：
【００９１】
【化１３】
2005525307.tif 000015
【００９２】
（式中、Ｊは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、Ｋは、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノ、オキシＣ１−６アルキレン、イミノＣ１−６アルキレン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノＣ１−６アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−である）の基であり、
そして、Ｒ７０基中のどのアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の基により置換されてよいか、
又は、Ｒ７０基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基も、式（ＩＶ）：
【００９３】
【化１４】
2005525307.tif 000016
【００９４】
（式中、Ａ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイルであり、ｐは１〜６であり、そしてＢ１は、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、但し、Ｂ１が結合か−ＮＨＣ（Ｏ）−でない限り、ｐは２以上である）の１以上の基で置換されていてもよいか、
又は、Ｒ７０基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基も、式（Ｖ）：
【００９５】
【化１５】
2005525307.tif 000017
【００９６】
（式中、Ｄ１は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、Ｅ１は、結合、Ｃ１−６アルキレン、オキシＣ１−６アルキレン、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）イミノ、イミノＣ１−６アルキレン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−イミノＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−オキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−イミノＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−イミノＣ１−６アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−であり、Ｄ１の置換基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基もヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ）より選択される１以上の置換基により置換されてよい）の１以上の基で置換されてよく、
そしてＲ７０基中のどのＣ３−７シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基も、１若しくは２のオキソ若しくはチオキソ置換基で置換されてよく、
そして、上記に定義され、２つの炭素原子に付くＣＨ２基又は炭素原子に付くＣＨ３基を含むＲ７０基のいずれも、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ及びヘテロシクリルより選択される置換基を担ってよく。
【００９７】
式（ＩＩ）の置換基の好ましい例は、ｑが０である基である。
式（ＩＩ）中のＲ７０基の特別な例は、フェニルである。
Ｒ５の別の好ましい置換基は、式（ＶＩ）： 
【００９８】
【化１６】
2005525307.tif 000018
【００９９】
（式中、Ｒ７１及びＲ７２は、独立して、水素又はＣ１−４アルキルより選択されるか、又はＲ７１及びＲ７２は一緒に結合を形成し、そしてＲ７３は、基：ＯＲ７４、ＮＲ７５Ｒ７６であり、ここでＲ７４、Ｒ７５及びＲ７６は、独立して、置換されてもよいヒドロカルビル、又は置換されてもよい複素環式基より選択され、そしてＲ７５及びＲ７６は、それらに付く窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子を含有し得る芳香族若しくは非芳香族の複素環式環をさらに形成してもよい）の基である。
【０１００】
ヒドロカルビル若しくは複素環式基：Ｒ７４、Ｒ７５及びＲ７６に適した置換基となり得るものには、上記に定義されるような官能基が含まれる。複素環式基のＲ７４、Ｒ７５及びＲ７６は、ヒドロカルビル基によりさらに置換されてもよい。
【０１０１】
特に、サブ式（ＶＩ）中のＲ７１及びＲ７２は、水素である。
Ｒ７３の特別な例は、Ｒ７４がＣ１−４アルキルである、ＯＲ７４基である。
Ｒ７３のさらなる例は、式：ＮＲ７５Ｒ７６の基であり、ここでＲ７５又はＲ７６の一方は水素であって、他方は、置換されてもよいＣ１−６アルキル、置換されてもよいアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルである。
【０１０２】
特に、Ｒ７５又はＲ７６の一方は水素であり、他方は、トリフルオロメチル、メトキシのようなＣ１−３アルコキシ、シアノ、メチルチオのようなチオＣ１−４アルキルで置換されてもよいＣ１−６アルキルであるか、又はインダンのようなヒドロカルビルやメチルのようなＣ１−４アルキルで置換されてもよいフランで置換されてもよいヘテロシクリルである。
【０１０３】
別の態様において、Ｒ７５又はＲ７６の一方は水素であり、他方は、ピリジンのような置換されてもよい複素環式基であるか、又は、例えば、ハロ、ニトロ、メチルのようなアルキル、又はメトキシのようなアルコキシより選択される１以上の基で置換されてもよいフェニル基である。
【０１０４】
好ましい種類の化合物は、式（Ｉ）のものであり、ここで：
ＸはＮＨであり；
Ｒ１は、水素、メトキシ、Ｎ−（Ｃ１−５アルキル）ピペリジン−４−イルオキシ、プロプ−２−イルオキシ又はメトキシエトキシであり；
Ｒ２は、水素又はメトキシであり；
Ｒ３は、３−モルホリノプロポキシ、３−クロロプロポキシ、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ｝プロポキシ、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ］プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［Ｎ−２−（ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ、３−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（１−ヒドロキシメチルシクロペント−１−イル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］プロポキシ、３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−［Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルアミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（プロプ−２−イル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソブチルアミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ネオペンチルアミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−（１、３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、４−クロロブトキシ、４−［（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ブトキシ、４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソブチルアミノ］ブトキシ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イルメトキシ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イルメトキシ、３−［Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソブチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ネオペンチル）アミノ］プロポキシ、３−［Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］プロポキシ、メトキシ及びメトキシエトキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６０は水素であり；
Ｒ６１は、上記に定義されるサブ式（ｋ）の基であり；
Ｒ６２は水素であり；
Ｒ１’は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１”は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
ｐは１であり；
ＴはＣ＝Ｏであり；
ｑは１であり；
ＶはＮ（Ｒ６３）Ｒ６４であり；
Ｒ６３は、−（ＣＨ２）ｑ’Ｒ７０又はアリール又はヘテロアリールであって、ここで後の２つの基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びシアノより独立して選択される１若しくは２の置換基により置換されてよく；
Ｒ６４は水素であり；
Ｒ７０は、式（ＩＩＩ）：−Ｋ−Ｊの基であり；
Ｋは結合であり；そして
Ｊは、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、フェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−ブロモフェニル、５−インダンゾリル及び５−メチルピリジン−２−イルである。
【０１０５】
さらに好ましい種類の化合物は、式（Ｉ）のものであり、ここで：
Ｘは、ＮＲ６又はＯであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、水素又は−Ｘ１Ｒ９であり、ここでＸ１は、直結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＯ、Ｓ若しくはＮより独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５〜６員の飽和複素環式基であり（該複素環式基は、Ｃ１−４アルキル、又は１、２若しくは３のヘテロ原子がある（炭素又は窒素により連結する）５〜６員の芳香族複素環式基により置換されてもよい）；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ又は−ＯＣ１−３アルキル（１又は２のヒドロキシ又はハロにより置換されてもよい）であり；
Ｒ３は、−Ｘ１Ｒ９であり（ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｒ９は、−Ｃ１−５アルキルＲ３２、−Ｃ１−５アルキルＲ９６、Ｃ１−５アルキル（ハロにより置換されてもよい）、−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨＲ２０、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｒ２０、−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ９５−Ｃ１−５アルキル−ＯＨである）；
Ｒ３２は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ヒドロキシ又は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチルにより置換されてもよい、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり；
Ｒ２０は、Ｃ１−３アルキル（ヒドロキシにより置換されてもよい）又はシクロペンチル（Ｃ１−４ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい）であり；
Ｒ９５は、メチル、エチル、２−フルオロエチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、プロパルジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロブチルメチル、メトキシエチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル及び２，２−ジメトキシエチルであり；
Ｒ９６は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾイルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６０は水素であり；
Ｒ６１は、Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）２−Ｊ、−Ｏ−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｊ、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＣＯ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯ−Ｊ、−ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−Ｓ−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｓ−Ｊ、−Ｓ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｓ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＳＯ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ−Ｊ、−ＳＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＳＯ２−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２−Ｊ、−ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＣＯ−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＣＯ−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＳＯ２−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＳＯ２−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ６４−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ６４−Ｊ、−ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＣＯＮＲ６４−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ６４−Ｊ、−ＣＯＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＳＯ２ＮＲ６４−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２ＮＲ６４−Ｊ、−ＳＯ２ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＯＣＯ−Ｊ、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｊ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｊ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｊ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｊ及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｊであり；
Ｒ６２は、水素、ハロ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１’は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６４は、水素又はＣ１−３アルキルであり；そして
Ｊは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル及びピロリルより選択される基であり、該基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、シアノ、シクロプロピル及びシクロプロピルメチルより選択される１若しくは２の置換基により置換されてもよい。
【０１０６】
本発明の別の側面において、好ましい化合物は、以下のどの１つでもよい：
２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３、５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２、３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；  ２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（２−フルオロエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［シクロペンチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメトキシエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（シクロブチルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（３−｛［７−（４−クロロブトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ブトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］ブトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［シクロペンチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（シクロブチルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメトキシエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（｛５−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［５−（｛７−メトキシ−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５、７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−（３−｛［５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（３−｛［５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；及び
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド。
【０１０７】
本発明のさらなる側面において、さらにより好ましい化合物は、以下のどの１つでもよい：
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［シクロペンチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［（シクロブチルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメトキシエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［（７−｛３−［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；及び
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド。
【０１０８】
本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用の塩は製剤的に許容される塩であろうが、他の塩も式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物とそれらの製剤的に許容される塩の製造に有用である場合がある。式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物の好適な製剤的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩と、リン酸及び硫酸と形成される塩のような酸付加塩が含まれる。帯電した官能基の数とカチオン若しくはアニオンの原子価に依存して、１以上のカチオン若しくはアニオンが存在する場合がある。式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物に酸官能基が含まれる場合、塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、又はアミノ酸、例えばリジン）のような塩基性の塩であり得る。好ましい製剤的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【０１０９】
本発明はまた、カルボキシ若しくはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルを提供する。このようなエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親の酸若しくはアルコールを生じる製剤的に許容されるエステルである。
【０１１０】
カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、メチル若しくはエチルエステルのようなＣ１−６アルキルエステル、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル）、Ｃ３−８シクロアルコキシ−カルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）、及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。
【０１１１】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステルのような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステルの in vivo 加水分解の結果として分解して親のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシへの in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。
【０１１２】
好適なアミドが、カルボキシ基を有する式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物より誘導され、それは、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのような、Ｎ−Ｃ１−６アルキル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミドのようなアミドへ誘導化される。
【０１１３】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の好ましい化合物は、マウス、ラット、若しくはヒトの血清において安定であるもの、好ましくはヒト血清において安定であるものである。
【０１１４】
in vivo 加水分解可能ではないエステルは、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物の製造における中間体として有用である場合がある。
式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物は、文献記載の様々な方法により製造することができる。例えば、ＸがＮＨである式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【０１１５】
【化１７】
2005525307.tif 000019
【０１１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）又は式（ＩＢ）に関連して定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４であるか、又は式（ＩＡ）に関連して定義されるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’であり、そしてＲ８５は、ＮＲ８６Ｒ８７基であり、ここでＲ８６及びＲ８７は、独立して、メチルのようなアルキルより選択される］の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【０１１７】
【化１８】
2005525307.tif 000020
【０１１８】
［式中、Ｒ５’は、式（Ｉ）に関連して定義されるＲ５基であるか、又は式（ＩＡ）に関連して定義されるＲ５ａ基であるか、又はその前駆体である］の化合物と反応させること；そしてその後、所望されるか又は必要であれば、前駆体基Ｒ５’をＲ５若しくはＲ５ａ基へ変換すること、及び／又はＲ５若しくはＲ５ａ基上の置換基を修飾することによって製造することができる。この反応は、好適には、酢酸のような有機溶媒において、上昇温度で、都合よくは溶媒の還流温度で行なわれる。前駆体基Ｒ５’をＲ５若しくはＲ５ａ基へ変換する、及び／又はＲ５若しくはＲ５ａ基上の置換基を修飾する反応の例は、エステルを酸へ、その後必要であれば、好ましいアミドへ変換することのような標準化学反応である。そのような反応の例を以下に提供する。
【０１１９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、好適には、式（ＩＸ）：
【０１２０】
【化１９】
2005525307.tif 000021
【０１２１】
の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような適切なアセタールと反応させることによって製造する。この反応は、好適には、ベンゼンのような有機溶媒において、上昇温度で、都合よくは溶媒の還流温度で行なわれる。
【０１２２】
あるいは、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物は、式（Ｘ）：
【０１２３】
【化２０】
2005525307.tif 000022
【０１２４】
［式中、Ｒ１’、Ｒ２”、Ｒ３”、及びＲ４’は、式（Ｉ）又は式（ＩＢ）に関連して定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４基に等しいか、又は式（ＩＡ）に関連して定義されるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’又はそれらの前駆体に等しく、そしてＲ８５は脱離基である］の化合物を式（ＸＩ）：
【０１２５】
【化２１】
2005525307.tif 000023
【０１２６】
［式中、Ｘは、式（Ｉ）又は式（ＩＡ）に関連して定義される通りであり、Ｒ５は、式（Ｉ）に関連して定義されるＲ５であるか、又は式（ＩＡ）に関連して定義されるＲ５ａである］の化合物と反応させること：そしてその後、所望されるか又は必要であれば、Ｒ１’、Ｒ２”、Ｒ３”若しくはＲ４’基を、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基、又はそれぞれＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’基へ、又は異なるそのような基へ変換することによって製造することができる。
【０１２７】
Ｒ８５に適した脱離基には、クロロのようなハロ、メシレート及びトシラートが含まれる。この反応は、好適には、イソプロパノールのようなアルコールのような有機溶媒において、上昇温度で、都合よくは溶媒の還流温度で行なわれる。
【０１２８】
Ｒ１’、Ｒ２”、Ｒ３”若しくはＲ４’基を、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基、又はそれぞれＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’基へ、又は異なるそのような基へ変換することは、これらの基が性質において複雑である場合の式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物の製造に関連して特に有用である場合があり、これらの製造の例は、以下に提供する。
【０１２９】
特別な態様において、Ｒ１’、Ｒ２”、Ｒ３”又はＲ４’は、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基である。
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はそれらは、文献から明瞭であろう慣用法によって既知の化合物から誘導することができる。
【０１３０】
あるいは、ＸがＮＨである式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
【０１３１】
【化２２】
2005525307.tif 000024
【０１３２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）又は式（ＩＢ）に関連して定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４基であるか、又は式（ＩＡ）に関連して定義されるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’であり、そしてＲ５’は、上記の式（ＶＩＩＩ）に関連して定義される通りである］の化合物を転位させること、そしてその後、所望されるか又は必要であれば、前駆体基Ｒ５’をＲ５若しくはＲ５ａ基へ変換すること、及び／又はＲ５若しくはＲ５ａ基上の置換基を、例えば上記に一般的に記載するように修飾することによって製造することができる。
【０１３３】
転位反応は、好適には、アルキルアルコール（特にメタノール、エタノール又はシクロヘキサノール）、酢酸、又はジメチルホルムアミドのような有機溶媒において、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメチラート、又はジメチルアミンのような強塩基を使用して行なわれる。例えば２０℃〜１２０℃、そして好ましくは約７５℃の上昇温度を利用する。
【０１３４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、好適には、式（ＸＩＩＩ）：
【０１３５】
【化２３】
2005525307.tif 000025
【０１３６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）又は式（ＩＢ）に関連して定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４であるか、又は式（ＩＡ）に関連して定義されるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’であり、そしてＲ８６は、メチルのようなアルキル基である］の化合物を式（ＸＩＶ）：
【０１３７】
【化２４】
2005525307.tif 000026
【０１３８】
［式中、Ｒ５’は、式（ＶＩＩＩ）に関連して定義される通りである］の化合物と反応させることによって入手する。この反応は、好適には、塩化メチレンのような有機溶媒において、塩酸ピリジニウムのような塩の存在下に行われる。例えば０℃〜５０℃の中位温度、そして都合よくは周囲温度を利用する。
【０１３９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好適には、上記に定義されるような式（ＩＸ）の化合物をオルトギ酸トリメチルのようなオルトギ酸トリアルキルと反応させることによって製造する。この反応は、好適には、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の触媒量の存在下に、例えば５０℃〜１２０℃の上昇温度で、そして好ましくは約１００℃で行なわれる。
【０１４０】
式（ＩＸ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はそれらは、慣用法によって製造することができる。特に、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【０１４１】
【化２５】
2005525307.tif 000027
【０１４２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）又は式（ＩＢ）に関連して定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４であるか、又は式（ＩＡ）に関連して定義されるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’である］の対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。好適な反応条件は、以下に例示する。
【０１４３】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：
【０１４４】
【化２６】
2005525307.tif 000028
【０１４５】
の化合物の、例えば硝酸をニトロ化剤として使用するニトロ化によって入手することができる。やはり、好適な反応条件は、以下に例示する。
式（ＸＶＩ）のニトリルは、以下に例示するように、対応するホルムアミドのヒドロキシルアミンとの反応によって誘導することができる。
【０１４６】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入するか、又は慣用の官能基修飾によって産生してよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオをアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへ酸化することが含まれる。
【０１４７】
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準的な実践に従って、慣用の保護基を使用することができる（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９１年、を参照のこと）。このように、反応体に、アミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかにおいては該基を保護することが望ましい場合がある。
【０１４８】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル若しくはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０１４９】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
【０１５０】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル若しくはエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０１５１】
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化合物は、オーロラキナーゼ、特にオーロラ−Ａキナーゼの阻害剤である。結果として、これらの化合物は、上記の作用因子により仲介される疾患、特に増殖性疾患を治療するために使用することができる。
【０１５２】
本発明のさらなる側面によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物においてオーロラキナーゼを阻害する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又はその in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。さらに、上記のようなオーロラ−Ａキナーゼを阻害する方法と上記のようなオーロラ−Ｂキナーゼを阻害する方法が提供される。
【０１５３】
本発明のさらなる側面は、オーロラキナーゼの阻害が有益である疾患に罹患しているヒトを治療する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物の治療有効量をその必要なヒトへ投与する工程を含んでなる。特に、オーロラ−Ａキナーゼの阻害が有益であろうと想定されるが、オーロラ−Ｂキナーゼの阻害も有益であるかもしれない。
【０１５４】
式（Ｉ）のある化合物は新規であり、これらは本発明のさらなる側面を形成する。従って、本発明は、さらに、式（ＩＡ）：
【０１５５】
【化２７】
2005525307.tif 000029
【０１５６】
の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド
［式中、Ｘは、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、式（Ｉ）に関連して定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に同等であり、そしてＲ５ａは、式（Ｉ）に関連して定義されるＲ５に同等である］を含む。
【０１５７】
また提供されるのは、式（ＩＡ）の化合物又はその塩、エステル若しくはアミドである［ここで、Ｘは、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、式（Ｉ）に関連して定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に同等であり；そしてＲ５ａは、式（Ｉ）に関連して定義されるＲ５に同等であり；
但し、Ｒ５ａのＲ６０、Ｒ６１及びＲ６２の１つは水素以外であり、そしてＲ６１が水素以外である場合、それは以下より選択される基ではなく：
・フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、又は置換されてもよいフェニル；及び
・Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又は置換されてもよいＣ１−４アルキル；
ここで、フェニル及びＣ１−４アルキルの置換基となり得るものは、Ｃ１−４アルキル、ハロ、メトキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルである］。
【０１５８】
本発明の特別な側面において、式（ＩＡ）の化合物のＲ６１は、−Ｏ−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｊ、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＣＯ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯ−Ｊ、−ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−Ｓ−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｓ−Ｊ、−Ｓ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−Ｓ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＳＯ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ−Ｊ、−ＳＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＳＯ２−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２−Ｊ、−ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＣＯ−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＣＯ−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＣＯ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＳＯ２−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＳＯ２−Ｊ、−（ＮＲ１’）ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−（ＮＲ１’）ＳＯ２−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ６４−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ６４−Ｊ、−ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＣＯＮＲ６４−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ６４−Ｊ、−ＣＯＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＳＯ２ＮＲ６４−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２ＮＲ６４−Ｊ、−ＳＯ２ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＳＯ２ＮＲ６４−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−Ｊ、−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−（ＣＨ２）−ＮＲ１’ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｊ、−ＯＣＯ−Ｊ、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｊ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｊ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｊ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｊ及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｊである。式（ＩＡ）の化合物に関する本発明の他の側面は、上記のようなＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好ましい意義である。
【０１５９】
Ｒ５ａがピラゾール基である場合、それは、上記の式（ｋ）、（ＩＩ）及び（ＶＩ）の置換基を担い、
（ｉｉ）ＸがＮＨであり、Ｒ５ａが置換ピラゾロン若しくはテトラゾリル基である場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも１つは、水素以外であるということ；又は、
（ｉｉｉ）ＸがＯであり、Ｒ５ａが１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルである場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも１つは、水素以外であるということ］。
【０１６０】
好ましくは、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’の少なくとも１つは、水素以外である。
特に、Ｒ５ａは、上記の式（ｋ）、（ＩＩ）及び（ＶＩ）の少なくとも１つの基により置換される。
【０１６１】
式（ＩＡ）中の他の好ましいか又は特別な基及び置換基は、上記の式（Ｉ）中の同等の基について説明される通りである。
さらに、式（ＩＢ）：
【０１６２】
【化２８】
2005525307.tif 000030
【０１６３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関連して定義される通りであり；そして
Ａｒは、インダゾール若しくはピリジン（メチルにより置換されてもよい）又はアリール（ハロ、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びジフルオロメトキシより独立して選択される１若しくは２の置換基により置換されてもよい）である］の化合物が提供される。
【０１６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の好ましい意義は、上記に記載される通りである。
さらに提供されるのは、式（ＸＶａ）：
【０１６５】
【化２９】
2005525307.tif 000031
【０１６６】
［式中、Ｒは、フェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、又は３−クロロフェニルであり；そしてＲ’は、モルホリン−４−イル、エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２Ｓ）−２（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ、メチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ、（４−ヒドロキシブチル）アミノ、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（２−ヒドロキシブチル）アミノ、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ、（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）アミノ、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（２−ヒドロキシブチル）アミノ、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、又はエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノである］の化合物、又はその製剤的に許容される塩、エステル若しくはアミドである。
【０１６７】
さらに提供されるのは、医薬品として使用のための本明細書に定義される式（ＩＡ）の化合物である。
本発明のなおさらなる側面によれば、ヒト若しくは動物の体の療法による治療の方法に使用のための、本明細書に定義される式（ＩＡ）の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能エステルが提供される。特に、本化合物は、癌、特にオーロラ−Ａがアップレギュレートされている癌（結直腸癌若しくは乳癌のような）、のような増殖性疾患の治療の方法において使用される。本化合物はまた、オーロラ−Ｂキナーゼ阻害が有益である疾患の治療にも有用である。
【０１６８】
式（ＩＡ）の化合物はまた、オーロラキナーゼの阻害に使用の医薬品、そして特に、オーロラキナーゼ阻害が有益である疾患の治療への医薬品の製造において使用がある。好ましくは、オーロラ−Ａキナーゼを阻害するが、本発明はまた、オーロラ−Ｂキナーゼを阻害するような使用も提供する。
【０１６９】
本発明はまた、本明細書に定義される式（ＩＡ）の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能エステルを製剤的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物を提供する。本発明の組成物における使用に好ましいか又は特別な式（ＩＡ）の化合物は、式（Ｉ）の好ましい化合物に関連して上記に記載される通りである。
【０１７０】
式（ＩＢ）の化合物についても、医薬品としての使用、増殖性疾患の治療の方法における使用、並びに、オーロラキナーゼの阻害に使用のための医薬品の製造における使用があり、それぞれの使用は別個であり、式（ＩＡ）の化合物について上記に記載される通りである。
【０１７１】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微細粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば、微細粉末として）、又は腸管外投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性若しくは油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として、又は分散性の剤形として）に適した形態であってよい。
【０１７２】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１７３】
錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム若しくは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ若しくはアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１７４】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンとともに有効成分が混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は、水又は落花生油、流動パラフィン、ダイズ油、ヤシ油、又は好ましくはオリーブ油のようなオイル、あるいは他の許容される担体とともに有効成分が混合される軟ゼラチンカプセル剤のような形態であってもよい。
【０１７５】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンとの濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールと又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン若しくはアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１７６】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン若しくはセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１７７】
水を加えて水性懸濁液剤若しくは溶液剤を調製するのに適した分散性若しくは凍結乾燥性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散若しくは湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散若しくは湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってよい。油相は、オリーブ油若しくは落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールから派生するエステル若しくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０１７９】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム若しくはショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１８０】
本医薬組成物はまた、無菌の注射用水性若しくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、又は特別な系の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤若しくは湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈剤若しくは溶媒中の無菌注射用溶液若しくは懸濁液、例えばポリエチレングリコールの溶液であってよい。
【０１８１】
坐剤製剤は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体になるので、直腸中で融けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と有効成分を混合することによって調製することができる。好適な賦形剤には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８２】
一般に、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤のような局所製剤と水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤は、当該技術分野でよく知られた慣用法を使用して、慣用の、局所的に許容される担体若しくは希釈剤とともに有効成分を製剤化することによって入手することができる。
【０１８３】
通気投与用の組成物は、例えば、３０μｍ又はそれ未満、好ましくは５μｍ又はそれ未満、そしてより好ましくは５μｍと１μｍの間の平均径の粒子を含有する微細粉末の形態であってよく、散剤それ自体は有効成分を単独で、又は乳糖のような生理学的に許容される１以上の担体で希釈されて含んでなる。次いで、都合よくは、通気吸入用の散剤は、例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有する、既知のクロモグリシン酸ナトリウム剤の通気吸入に使用されるようなターボ吸入装具で使用するカプセルに保持される。
【０１８４】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素若しくは炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾール装具は、都合よくは、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１８５】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．２章を参照のこと。
【０１８６】
単一の剤形を製造するために１以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、治療される宿主と特定の投与経路に応じて必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分と、それに複合した適正で都合のよい量（全組成物の約５〜約９８重量パーセントを変動する場合がある）の賦形剤を概して含有する。単位剤形は、概して約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路及び投与方式に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．３章を参照のこと。
【０１８７】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）若しくは式（ＩＢ）の化合物の治療若しくは予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理によれば、当然ながら、状態の本質及び重篤性、動物若しくは患者の年齢及び性別、そして投与経路に従って変化するものである。上記のように、式（Ｉ）、式（ＩＡ）若しくは式（ＩＢ）の化合物は、オーロラ−Ａキナーゼの効果だけで又は部分的に、また、オーロラ−Ｂキナーゼの効果だけによるか又は部分的に疾患若しくは医学的状態を治療するのに有用である。
【０１８８】
治療若しくは予防を目的に式（Ｉ）、式（ＩＡ）若しくは式（ＩＢ）の化合物を使用するときには、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が受けられるように投与されるが、０．１ｍｇ〜７５ｍｇの範囲も必要とされる場合がある。一般に、非経口投与が利用されるときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用されるが、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの範囲が必要とされる場合がある。同様に、吸入による投与では、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。
【０１８９】
本発明のさらなる側面は、増殖性疾患を治療するための医薬品の製造に使用のための、上記に定義される式（Ｉ）、式（ＩＡ）若しくは式（ＩＢ）の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能エステルを含む。この目的に好ましい式（Ｉ）、式（ＩＡ）若しくは式（ＩＢ）の化合物は、上記の通りである。
【０１９０】
治療用医薬品における使用に加えて、式（Ｉ）若しくは式（ＩＡ）の化合物とその製剤的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物において細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１９１】
上記に定義される治療は、単独療法として適用しても、又は、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科若しくは放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上が含まれる場合がある：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の他の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４号に開示されるような化合物）と、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法若しくは放射線療法への患者耐性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４若しくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ含む、免疫療法アプローチ。
【０１９２】
そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続若しくは分離投薬により達成することができる。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０１９３】
上記に述べたように、本発明の化合物は、オーロラキナーゼ、そして特にオーロラ−Ａキナーゼ及び／又はオーロラ−Ｂキナーゼのセリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害し、それにより細胞周期と細胞増殖を阻害する。これらの特性は、例えば、以下に示す方法の１つ以上を使用して評価することができる。
【０１９４】
（ａ）in vitro オーロラ−Ａキナーゼ阻害試験
このアッセイは、セリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。オーロラ−ＡをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成によるか又はクローニングにより入手することができる。次いで、このＤＮＡを好適な発現系において発現させて、セリン−スレオニンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。オーロラ−Ａの場合、コード配列をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡから単離し、バキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃ（ギブコＢＲＬ／ライフテクノロジーズ）のＢａｍＨ１及びＮｏｔ１制限エンドヌクレアーゼ部位へクローニングした。５’ＰＣＲプライマーは、オーロラ−Ａコード配列に対して５’の制限エンドヌクレアーゼＢａｍＨ１についての認識配列を含有した。これにより、オーロラ−Ａ遺伝子を、６−ヒスチジン残基、スペーサー領域、及びｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃベクターによりコードされるｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位とインフレームで挿入することが可能になった。３’ＰＣＲプライマーは、オーロラ−Ａ終止コドンを、終止コドンと制限エンドヌクレアーゼＮｏｔ１の認識部位が続く追加コード配列で置き換えた。この追加コード配列（５’ＴＡＣ  ＣＣＡ  ＴＡＣ  ＧＡＴ  ＧＴＴ  ＣＣＡ  ＧＡＴ  ＴＡＣ  ＧＣＴ  ＴＣＴ  ＴＡＡ３’）は、ポリペプチド配列：ＹＰＹＤＶＰＤＹＡＳをコードした。インフルエンザ血球凝集素タンパク質より派生したこの配列は、特定のモノクローナル抗体を使用して同定することができるタグエピトープ配列としてしばしば使用される。故に、この組換えｐＦａｓｔＢａｃベクターは、Ｎ末端に６−ｈｉｓタグが付き、Ｃ末端にインフルエンザ血球凝集素エピトープタグの付いた、オーロラ−Ａタンパク質をコードした。組換えＤＮＡ分子の組立てについての方法の詳細は、標準テキスト、例えば、Sambrook et al. 1989,「分子クローニング−実験マニュアル（Molecular Cloning - A Laboratory Manual）」第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス、及び Ausubel et al. 1999,「分子生物学の最新プロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社に見出すことができる。
【０１９５】
組換えウイルスの産生は、ギブコＢＲＬからの製造業者のプロトコールに従って実施することができる。簡潔に言えば、オーロラ−Ａ遺伝子を担うｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクターでバキュロウイルスゲノム（バクミドＤＮＡ）を含有する大腸菌（E. coli）ＤＨ１０Ｂａｃ細胞を形質転換させ、細胞中での転位イベントにより、ゲンタマイシン耐性遺伝子とバキュロウイルスポリヘドリンプロモーターを含むオーロラ−Ａ遺伝子を含有するｐＦａｓｔＢａｃベクターの領域を、バクミドＤＮＡ中へ直に転位させた。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びＸ−ｇａｌでの選択によれば、生じた白いコロニーは、オーロラ−Ａをコードする組換えバクミドＤＮＡを含有するはずである。いくつかのＢＨ１０Ｂａｃ白色コロニーの小量スケール培養物よりバクミドＤＮＡを抽出し、製造業者の使用説明書に従って、ＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮ試薬（ギブコＢＲＬ）を使用して、１０％血清含有ＴＣ１００培地（ギブコＢＲＬ）で増殖させた Spodoptera frugiperda Ｓｆ２１細胞中へトランスフェクトした。トランスフェクションから７２時間後に細胞培養基を収集することによって、ウイルス粒子を採取した。０．５ｍｌの培地を使用して、１ｘ１０７細胞／ｍｌを含有するＳｆ２１の１００ｍｌ懸濁培養物に感染させた。感染から４８時間後に細胞培養基を採取し、標準プラークアッセイ法を使用してウイルス力価を定量した。ウイルスストックを使用してＳｆ９及び「高位（High）５」細胞に３の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、組換えオーロラ−Ａタンパク質の発現を確かめた。
【０１９６】
オーロラ−Ａキナーゼ活性の大量スケール発現では、Ｓｆ２１昆虫細胞を、１０％胎仔ウシ血清（Ｖｉｒａｌｅｘ）及び０．２％  Ｆ６８  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（シグマ）で補充したＴＣ１００培地において、Ｗｈｅａｔｏｎローラーリグ上に３ｒｐｍ、２８℃で増殖させた。細胞密度が１．２ｘ１０６細胞／ｍｌに達したとき、プラーク−ピュア（plaque-pure）のオーロラ−Ａ組換えウイルスにより１の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。後続のすべての精製工程は、４℃で実施した。全部で２．０ｘ１０８の細胞を含有する凍結昆虫細胞ペレットを融かし、３ｘ１０７の細胞につき１．０ｍｌを使用して、溶解緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）４℃でｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＫＣｌ，２５ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル），２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール，２ｍＭイミダゾール，１μｇ／ｍｌ  アプロチニン，１μｇ／ｍｌ  ペプスタチン，１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン）で希釈した。溶解は、ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーを使用して達成し、その後で溶解液を４１，０００ｇで３５分間遠心分離した。吸引した上清を、溶解緩衝液で平衡化した、５００μｌ  Ｎｉ  ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）アガロース（Ｑｉａｇｅｎ，製品番号３０２５０）を含有する、直径５ｍｍのクロマトグラフィーカラム上へ注いだ。１２ｍｌの溶解緩衝液に続き、７ｍｌの洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＫＣｌ，２０ｍＭイミダゾール，２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール）でカラムを洗浄した後で、溶出液のＵＶ吸光度がベースラインレベルに達した。結合したオーロラ−Ａタンパク質は、溶出緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＫＣｌ，４００ｍＭイミダゾール，２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール）を使用して、カラムより溶出させた。ＵＶ吸光度のピークに相当する溶出分画（２．５ｍｌ）を収集した。活性オーロラ−Ａキナーゼを含有する溶出分画を、透析緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，４５％  グリセロール（ｖ／ｖ），１００ｍＭ  ＫＣｌ，０．２５％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０（ｖ／ｖ），１ｍＭジチオスレイトール）に対して徹底的に透析した。
【０１９７】
それぞれのオーロラ−Ａ酵素の新しいバッチにつき、酵素希釈液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５，１２．５ｍＭ  ＫＣｌ，０．６ｍＭ  ＤＴＴ）での希釈によるアッセイで力価測定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で６６６分の１に希釈し、２０μｌの希釈酵素をそれぞれのアッセイウェルに使用する。試験化合物（ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭで）を水で希釈し、１０μｌの希釈化合物をアッセイプレートのウェルへ移した。「全体」及び「ブランク」対照のウェルは、化合物の代わりに２．５％  ＤＭＳＯを含有した。２０マイクロリットルの新鮮希釈酵素を、「ブランク」ウェルを除くすべてのウェルへ加えた。「ブランク」ウェルへは、２０マイクロリットルの酵素希釈液を加えた。次いで、０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ（アマーシャム・ファルマシア、比活性≧２５００Ｃｉ／ミリモル）を含有する、２０マイクロリットルの反応ミックス（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，７８．４ｍＭ  ＫＣｌ，２．５ｍＭ  ＮａＦ，０．６ｍＭジチオスレイトール，６．２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，６．２５ｍＭ  ＡＴＰ，７．５μＭペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］，）をすべての試験ウェルへ加え、反応を開始させた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。反応を止めるために、１００μｌの２０％（ｖ／ｖ）オルトリン酸をすべてのウェルへ加えた。９６穴プレートハーベスター（ＴｏｍＴｅｃ）を使用して、陽電荷のニトロセルロースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上にペプチド基質を捕捉してから、β−プレートカウンターで３３Ｐの取込みをアッセイした。「ブランク）」（酵素なし及び「全体」（化合物なし）の対照値を使用して、酵素活性の５０％阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１９８】
この試験において、本発明の化合物は、酵素活性の５０％阻害を０．０００１μＭ〜１．５μＭの濃度で与え、特に、表３の化合物８は、酵素活性の５０％阻害を０．０１μＭの濃度で与え、表３の化合物１３は、酵素活性の５０％阻害を０．００１μＭの濃度で与えた。
【０１９９】
（ｂ）in vitro オーロラ−Ｂキナーゼ阻害試験
このアッセイは、セリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。オーロラ−ＢをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成によるか又はクローニングにより入手することができる。次いで、このＤＮＡを好適な発現系において発現させて、セリン−スレオニンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。オーロラ−Ｂの場合、オーロラ−Ａについての上記の記載に類似したやり方で、（即ち、６−ヒスチジンタグ付きオーロラ−Ｂタンパク質の発現を指向させるために）コード配列をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡから単離し、ｐＦａｓｔＢａｃ系へクローニングした。
【０２００】
オーロラ−Ｂキナーゼ活性の大量スケール発現では、Ｓｆ２１昆虫細胞を、１０％胎仔ウシ血清（Ｖｉｒａｌｅｘ）及び０．２％  Ｆ６８  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（シグマ）で補充したＴＣ１００培地において、Ｗｈｅａｔｏｎローラーリグ上に３ｒｐｍ、２８℃で増殖させた。細胞密度が１．２ｘ１０６細胞／ｍｌに達したとき、プラーク−ピュアのオーロラ−Ｂ組換えウイルスにより１の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。後続のすべての精製工程は、４℃で実施した。全部で２．０ｘ１０８の細胞を含有する凍結昆虫細胞ペレットを融かし、２ｘ１０７の細胞につき１．０ｍｌを使用して、溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）４℃でｐＨ７．５，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル），１ｍＭジチオスレイトール，１μｇ／ｍｌ  アプロチニン，１μｇ／ｍｌ  ペプスタチン，１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン）で希釈した。溶解は、音波処理ホモジェナイザーを使用して達成し、その後で溶解液を４１，０００ｇで３５分間遠心分離した。吸引した上清を、溶解緩衝液で平衡化した、１．０ｍｌ  ＣＭセファロースＦａｓｔ  Ｆｌｏｗ（アマーシャム・ファルマシア・バイオテック）を含有する、直径５ｍｍのクロマトグラフィーカラム上へ注いだ。１２ｍｌの溶解緩衝液に続き、７ｍｌの洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，１ｍＭ  ジチオスレイトール）でカラムを洗浄した後で、溶出液のＵＶ吸光度がベースラインレベルに達した。結合したオーロラ−Ｂタンパク質は、溶出緩衝液の勾配液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，０．６Ｍ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ジチオスレイトール、０．５ｍｌ／分の流速で１５分にわたり、０％の溶出緩衝液から１００％の溶出緩衝液へ）を使用して、カラムより溶出させた。ＵＶ吸光度のピークに相当する溶出分画（１．０ｍｌ）を収集した。溶出分画を、透析緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，４５％グリセロール（ｖ／ｖ），０．０５％（ｖ／ｖ）ＩＧＥＰＡＬ  ＣＡ６３０（シグマ・アルドリッチ），１ｍＭジチオスレイトール）に対して徹底的に透析した。透析した分画についてオーロラ−Ｂキナーゼ活性をアッセイした。
【０２０１】
それぞれのオーロラ−Ｂ酵素の新しいバッチにつき、酵素希釈液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５，１２．５ｍＭ  ＫＣｌ，０．６ｍＭ  ＤＴＴ）での希釈によるアッセイで力価測定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で４０分の１に希釈し、２０μｌの希釈酵素をそれぞれのアッセイウェルに使用する。試験化合物（ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭで）を水で希釈し、１０μｌの希釈化合物をアッセイプレートのウェルへ移した。「全体」及び「ブランク」対照のウェルは、化合物の代わりに２．５％  ＤＭＳＯを含有した。２０マイクロリットルの新鮮希釈酵素を、「ブランク」ウェルを除くすべてのウェルへ加えた。「ブランク」ウェルへは、２０マイクロリットルの酵素希釈液を加えた。次いで、０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ（アマーシャム・ファルマシア、比活性≧２５００Ｃｉ／ミリモル）を含有する、２０マイクロリットルの反応ミックス（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，７８．４ｍＭ  ＫＣｌ，２．５ｍＭ  ＮａＦ，０．６ｍＭジチオスレイトール，６．２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，３７．５ｍＭ  ＡＴＰ，２５μＭペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］，）をすべての試験ウェルへ加え、反応を開始させた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。反応を止めるために、１００μｌの２０％（ｖ／ｖ）オルトリン酸をすべてのウェルへ加えた。９６穴プレートハーベスター（ＴｏｍＴｅｃ）を使用して、陽電荷のニトロセルロースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上にペプチド基質を捕捉してから、β−プレートカウンターで３３Ｐの取込みをアッセイした。「ブランク」（酵素なし）及び「全体」（化合物なし）の対照値を使用して、酵素活性の５０％阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０２０２】
（ｃ）in vitro 細胞増殖アッセイ
本アッセイや他のアッセイを使用して、付着性哺乳動物細胞系、例えばヒト腫瘍細胞系ＳＷ６２０（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２７）の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定することができる。本アッセイは、チミジン類似体、５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の細胞ＤＮＡへの取込みを阻害する試験化合物の能力を決定する。ＳＷ６２０や他の付着性細胞は、典型的には、９６穴組織培養処理済９６穴プレート（コスター）において、５％胎仔ウシ血清、１％  Ｌ−グルタミン（１００μｌ／ウェル）を加えたＬ−１５培地（ＧＩＢＣＯ）にウェルあたり１ｘ１０５個の細胞で播き、一晩付着させた。翌日、この細胞に化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックよりＬ−１５（５％  ＦＣＳ，１％  Ｌ−グルタミンを含む）を使用して希釈する）を投薬した。未処置対照ウェルとＢｒｄＵ取込みの１００％阻害をもたらすことが知られている化合物を含有するウェルをそれぞれのプレートに含めた。試験化合物の存在／非存在下に４８時間後、２時間の標識時間にわたりＢｒｄＵを取り込む細胞の能力を、製造業者の指示書に従ってベーリンガー（ロッシュ）細胞増殖ＢｒｄＵ  ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号１  ６４７  ２２９）を使用して決定した。簡潔に言えば、１５μｌのＢｒｄＵ標識試薬（培地−Ｌ−１５，５％  ＦＣＳ，１％  Ｌ−グルタミンで１／１００希釈した）を各ウェルへ加え、プレートを加湿（＋５％  ＣＯ２）３７℃インキュベーターに２時間戻した。２時間後、デカントしてプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによって、標識試薬を除去した。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液（各ウェル５０μｌ）を加え、プレートを室温で４５分間揺すりながらインキュベートした。デカントして裏向けたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによって、ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去した。次いで、プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で１回希釈し、１００μｌ／ウェルの抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体溶液（抗体希釈緩衝液で１／１００希釈した）を加えた。次いで、プレートを室温で９０分間揺すりながらインキュベートした。デカントしてプレートをＰＢＳで４回洗浄し、紙で吸い取って乾燥させることによって、非結合の抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体を除去した。ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウェル）、室温でほぼ１０分間揺すりながらインキュベートすると、色の変化が明瞭になった。次いで、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎプレートリーダーを使用して、ウェルの光学密度を６９０ｎｍの波長で決定した。化合物処理、未処理及び１００％阻害対照からの数値を使用して、ＢｒｄＵ取込みの５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。本発明の化合物は、この試験において０．００１μＭ〜１０μＭで活性であり、特に、表３の化合物８は０．０８６μＭで活性であり、表３の化合物１３は０．０７９μＭで活性であった。
【０２０３】
（ｄ）in vitro 細胞周期分析アッセイ
本アッセイは、細胞周期の特定期において細胞を分裂停止させる試験化合物の能力を決定する。このアッセイには多くの異なる哺乳動物細胞系を使用してよく、ここでは、ＳＷ６２０細胞を実施例として含める。ＳＷ６２０細胞を５ｍｌ  Ｌ−１５（５％  ＦＣＳ，１％  Ｌ−グルタミン）においてＴ２５フラスコ（コスター）につき７ｘ１０５細胞で播いた。次いで、５％  ＣＯ２の加湿３７℃インキュベーターにおいてフラスコを一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯに溶かした適正な濃度の試験化合物を含む５μｌのＬ−１５（５％  ＦＣＳ，１％  Ｌ−グルタミン）をこのフラスコへ加えた。化合物なしの対照処理物も含めた（０．５％  ＤＭＳＯ）。次いで、この細胞を化合物とともに一定時間（２４時間）の間インキュベートした。この時間の後で、培地を細胞より吸引し、それらを５ｍｌの予熱（３７℃）無菌ＰＢＳＡで洗浄してから、トリプシンとの少しのインキュベーションによりフラスコから剥離し、その後で５ｍｌの１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，シグマ・アルドリッチ社）／無菌ＰＢＳＡに再懸濁させた。ついで、この試料を２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を吸引して２００μｌのＰＢＳ／ＢＳＡ溶液を残した。この２００μｌの溶液において１０回のピペッティングによりペレットを再懸濁し、単一細胞の懸濁液を創出した。各細胞懸濁液へ１ｍｌの氷冷８０％エタノールをゆっくり加え、この試料を−２０℃で、一晩又は染色に必要とされるまで保存した。細胞を遠心分離によりペレットとし、エタノールを吸引除去し、１００μｇ／ｍｌのＲＮアーゼ（シグマ・アルドリッチ）及び１０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム（シグマ・アルドリッチ）を含有する２００μｌ  ＰＢＳにペレットを再懸濁した。細胞懸濁液を３７℃で３０分間インキュベートし、さらに２００μｌのＰＢＳを加え、試料を暗所に４℃で一晩保存した。次いで、２１ゲージ針を使用して、各試料を１０回シリンジ処理した。次いで、試料をＬＰＳ管へ移し、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーター（ベクトン・ディキンソン）を使用する蛍光標示式細胞分取法（ＦＡＣＳ）により細胞あたりのＤＮＡ含量を分析した。典型的には、３０，０００のイベントを計数し、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ  ｖ１．１ソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して記録した。集団の細胞周期分布は、Ｍｏｄｆｉｔソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して計算し、２Ｎ（Ｇ０／Ｇ１）、２Ｎ−４Ｎ（Ｓ期）及び４Ｎ（Ｇ２／Ｍ）ＤＮＡ含量の細胞の比率として表現した。
【０２０４】
以下のスキームは、本発明の化合物を作製する一般法を例示する。
【０２０５】
【化３０】
2005525307.tif 000032
【０２０６】
【化３１】
2005525307.tif 000033
【０２０７】
以下に、本発明を非限定的な実施例において例示するが、ここでは熟練化学者に知られた標準技術とこれらの実施例の記載に類似の技術を適宜使用してよく、そしてここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空での回転蒸発（ロータリーエバポレーション）によって行い、残留固形物の除去の後で、濾過によって薬剤を乾燥させることのような後処理手順を行なった；
（ｉｉ）各種操作は、典型的には１８〜２５℃の範囲の周囲温度で行い、他に述べなければ、又は、当業者ならばあるいはアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で操作するのでなければ、空気中で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（商品番号９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトルの技術により概して確定した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、以下の４つの機器の１つを使用して、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  ｄ６）において（他に述べなければ）δスケール（テトラメチルシランからの下方磁場、ｐｐｍ）で測定した：
−３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計
−３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００分光計
−４００ＭＨｚの磁場強度で作動するＪＥＯＬ  ＥＸ  ４００分光計
−５００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計
ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｑｕ，五重項；ｍ，多重項；ｂｒ  ｓ，ブロード一重項；
（ｖｉ）ロボット合成は、Ｚｙｍａｔｅ  ＸＰロボットを使用して行ない、溶液をＺｙｍａｔｅ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｔｉｏｎより加えて、Ｓｔｅｍ  ＲＳ５０００  Ｒｅａｃｔｏ−Ｓｔａｔｉｏｎにより２５℃で撹拌した；
（ｖｉｉ）ロボット合成からの反応混合物の後処理及び精製は、以下のように行なった：蒸発は、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ  ４を使用して真空で行なった；カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカ（６０μｍ，２５ｇ）で充填した直径２７ｍｍのカラムを使用するシリカのＡｎａｃｈｅｍ  Ｓｙｍｐｕｒ  ＭＰＬＣシステムを使用して実施した；最終生成物の構造は、Ｗａｔｅｒｓ  ２８９０／ＺＭＤ微質量（micromass）系のＬＣＭＳにより以下を使用して確定し、分の保持時間（ＲＴ）として引用する：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ対称Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
溶媒Ｃ：ＭｅＯＨ＋５％  ＨＣＯＯＨ
流速：２．５ｍｌ／分
運転時間：５分＋４．５分勾配液（０〜１００％  Ｃ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
質量検出器：ＺＭＤ微質量
注入量：０．００５ｍｌ
（ｖｉｉｉ）ロボット合成により製造しなかった化合物の分析用ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ系で以下を使用して実施し、分の保持時間（ＲＴ）として引用する：
カラム：２．０ｍｍｘ５ｃｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
溶媒Ｃ：メタノール／１％ギ酸又は水／１％ギ酸
流速：１．１ｍｌ／分
運転時間：５分＋４．５分勾配液（０〜９５％  Ｂ＋一定の５％溶媒Ｃ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：０．００５ｍｌ
質量検出器：ＺＭＤ微質量
（ｉｘ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ分取用ＬＣＭＳ機器で実施し、保持時間（ＲＴ）を分で測定した：
カラム：β−ベーシックＨｙｐｅｒｃｉｌ（２１ｘ１００ｍｍ）５μｍ
溶媒Ａ：水／０．１％炭酸アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：２５ｍｌ／分
運転時間：１０分＋７．５分勾配液（０〜１００％  Ｂ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：１〜１．５ｍｌ
質量検出器：ＺＭＤ微質量
又は、Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣ機器で実施し、保持時間（ＲＴ）を分で測定した：
カラム：２１ｘ１５ｃｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ２  Ｃ１８
溶媒Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流速：２１ｍｌ／分
運転時間：２０分＋様々な１０分の勾配液（５〜１００％  Ｂ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：０．１〜４．０ｍｌ
（ｘ）中間体は、概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ若しくはＮＭＲ分析により純度を評価した。
【０２０８】
【化３２】
2005525307.tif 000034
【０２０９】
【表１】
2005525307.tif 000035
【０２１０】
【化３３】
2005525307.tif 000036
【０２１１】
【表２】
2005525307.tif 000037
【０２１２】
【化３４】
2005525307.tif 000038
【０２１３】
【表３】
2005525307.tif 000039
【０２１４】
【表４】
2005525307.tif 000040
【０２１５】
【表５】
2005525307.tif 000041
【０２１６】
【表６】
2005525307.tif 000042
【０２１７】
【表７】
2005525307.tif 000043
【０２１８】
【化３５】
2005525307.tif 000044
【０２１９】
【表８】
2005525307.tif 000045
【０２２０】
【化３６】
2005525307.tif 000046
【０２２１】
【表９】
2005525307.tif 000047
【０２２２】
【化３７】
2005525307.tif 000048
【０２２３】
【表１０】
2005525307.tif 000049
【０２２４】
【化３８】
2005525307.tif 000050
【０２２５】
【表１１】
2005525307.tif 000051
【０２２６】
実施例１−表１の化合物１：２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造
アニリン（６２μｌ，０．６８ミリモル）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２６０ｍｇ，０．６８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４２０μｌ，２．３８ミリモル）の存在下に、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（３００ｍｇ，０．６８ミリモル）を４０℃で３６時間反応させた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣へ水を加え、この混合物をｐＨ３〜４へ（６．０Ｎ塩酸で）酸性化した。水を蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：アンモニア：ジクロロメタン（９：１：９０）での溶出により表１の化合物１（２１６ｍｇ，収率６２％）を得た：
1H-NMR  (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 518.6 (M+H)+。
【０２２７】
出発材料として使用する（５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸は、以下のように入手した：
ａ）ペンタン−２−オール（１２ｍｌ）及び６．０Ｎ塩酸（０．２５ｍｌ，１．５ミリモル）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２２７ｍｇ，０．６４ミリモル）をメチル （５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（１００ｍｇ，０．６４ミリモル）の存在下に１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷やし、固形物を濾過により採取し、乾燥させ、メタノール：アンモニア：ジクロロメタン（９：１：９０）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製してメチル （５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（２５１ｍｇ，収率８５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 457.6 (M+H)+。
【０２２８】
ｂ）メタノール（６１ｍｌ）及び２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６１ｍｌ，１２２ミリモル）中のメチル （５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（２．４４ｇ，５．３５ミリモル）を８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷やし、メタノールを真空で蒸発させ、６．０Ｎ塩酸を加えた（この混合物をｐＨ３〜４へ酸性化した）。残留メタノールを真空で蒸発させ、固形物をＯａｓｉｓ共重合体（ウォーターズ）のクロマトグラフィーにより精製して５−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（１．６４ｇ，収率３６％）を得た：
1H-NMR  (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.09 (m, 2 H), 4.08 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 443.6 (M+H)+。
【０２２９】
実施例２−表１の化合物２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
３−フルオロアニリン（３７μｌ，０．４１ミリモル）で出発すること以外は実施例１の記載に類似した反応により、表１の化合物２（３４ｍｇ，収率１９％）を得た：
1H-NMR  (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 536.6 (M+H)+。
【０２３０】
実施例３−表２の化合物３：２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
ジメチルホルムアミド（７８ｍｌ）中の（５−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（７．８３ｇ，２０ミリモル）を３−フルオロアニリン（２．４４ｇ，２２ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．２ｇ，２２ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド（２．２２ｇ，２０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２．８ｇ，２２ミリモル）の存在下に５０℃で１．７時間反応させた。溶媒を真空中の蒸発により除去し、残渣を水で摩砕し（２回）、ジクロロメタン：メタノール（９５：３〜８５：１５）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、表２の化合物３（４．５ｇ，収率４６％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20-7.30 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 485.6 (M+H)+。
【０２３１】
出発材料として使用する（５−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸は、以下のように入手した：
ａ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１５７ｇ，６４９ミリモル）、酢酸ナトリウム（１０６ｇ，１．２９モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（９０ｇ，１．２９モル）及び酢酸（５００ｍｌ）の混合物を還流で２１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣へ氷／水（１０００ｍｌ）を加えると、粘着性の固形物が生じた。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和してから、ジクロロメタン（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。この有機溶液を１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空での溶媒蒸発、残渣のヘキサン：酢酸エチル（３：１）での摩砕、そして固形物の吸引濾過による採取により、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１２３ｇ，収率８０％）を褐色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)：MS (-ve ESI) : 238 (M-H)-。
【０２３２】
ｂ）酢酸（１７ｍｌ）を硝酸（４０ｍｌ，４４０ミリモル）へ５℃でゆっくり加えた。粉末化した４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１０ｇ，４２ミリモル）を加え、この混合物を１０分にわたり２３℃まで温めた。発熱が起こり、氷浴を使用して、温度を＜３０ｏＣに制御した。この混合物を２３℃で２０時間撹拌してから、氷／水（１０００ｍｌ）へ注いだ。２時間撹拌した後で、黄色い固形物を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（１０．１ｇ，８５％）を黄色い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)：MS (-ve ESI) : 283 (M-H)-。
【０２３３】
ｃ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（４６ｇ，１６２ミリモル）、重炭酸ナトリウム（９５ｇ，１．１３モル）、水（７５０ｍｌ）、ジクロロメタン（５５０ｍｌ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（３０ｇ，１０８ミリモル）の混合物を２０℃で速やかに撹拌し、亜ジチオン酸ナトリウム（６６ｇ，３７９ミリモル）で２時間にわたり少しずつ処理した。この混合物をさらに１時間撹拌すると、相が分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を２５０ｍｌまで濃縮し、１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ塩酸（１５０ｍｌ，０．６モル）加えた。次いで、この反応物をジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で希釈し、氷上で冷やした。生じた固形物を吸引濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固形物をメタノール（１０００ｍｌ）中に撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液（８００ｍｌ）を加え（ｐＨ８）、この混合物を１時間撹拌した。この固形物を吸引濾過により採取し、水、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させて２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾニトリル（３４ｇ，８２％）を明褐色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 254 (M+H)+。
【０２３４】
ｄ）トルエン（１４００ｍｌ）中の２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾニトリル（１００ｇ，３９４ミリモル）を、還流で内部温度を１０５℃に維持するために溶媒をゆっくり蒸留しながら、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍｌ，９４０ミリモル）で処理した。３時間後、この溶液を冷やし、濾過して少量の固形物を除去した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を吸引濾過により採取し、真空で乾燥させてＮ’−（５−（ベンジルオキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１１０ｇ，９０％）を褐色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 310 (M+H)+：MS (-ve ESI) : 308 (M-H)-。
【０２３５】
ｅ）Ｎ’−（５−（ベンジルオキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１１０ｇ，３５６ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（６００ｍｌ）還流で１５分間加熱した。この反応物を真空で蒸発させてから、トルエンと共沸させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を吸引濾過により採取した。この固形物を真空で乾燥させてＮ’−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１１２ｇ，収率９５％）を明褐色のトリフルオロ酢酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 220 (M+H)+．MS (-ve ESI) : 218 (M-H)-。
【０２３６】
ｆ）アセトニトリル（３００ｍｌ）中のＮ’−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２１．９ｇ，６６ミリモル）、炭酸セシウム（９９８ｇ，３００ミリモル）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１１ｍｌ，１１０ミリモル）の混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を真空で蒸発させた。水（２００ｍｌ）を加え、これをジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。この固形物を吸引濾過により採取し、真空で乾燥させてＮ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１７．７ｇ，収率９１％）を白い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 296.4 (M+H)+。
【０２３７】
ｇ）酢酸（０．７ｍｌ）中のＮ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２３０ｍｇ，０．７８ミリモル）をメチル  （５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（１１０ｍｇ，０．７４ミリモル）とともに還流で１時間加熱した。この混合物を冷やし、酢酸を真空で蒸発させ、メタノール：アンモニア：ジクロロメタン（９：１：９０）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチル（５−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（２１９ｍｇ，収率６９％）をクリーム色の固形物として得た：1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 406.5 (M+H)+。
【０２３８】
ｈ）テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）／水（０．６ｍｌ）中のメチル（５−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（１００ｍｇ，０．２４７ミリモル）を水酸化リチウム（２１ｍｇ，０．４９３ミリモル）とともに周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を６．０Ｎ塩酸でｐＨ４へ酸性化し、この固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて（５−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（７２ｍｇ，収率７５％）をベージュ色の固形物として得た：1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 392.5, 394.5 (M+H)+。
【０２３９】
他のやり方では、酢酸（４０ｍｌ）中のＮ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１４．７８ｇ，５０ミリモル）を（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（８．１ｇ，５７．５ミリモル）とともに還流で１．５時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、この混合物へ水（２５０ｍｌ）を加え、固形物を吸引濾過により回収した。この固形物をｉ）水、ｉｉ）酢酸エチル及びｉｉｉ）ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥させ、（５−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（１３．６ｇ，収率６９％）を黄色い固形物として得た：
ｉ）メタノール（３２ｍｌ）中の（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（３．０２ｇ，０．０２２ミリモル）をメタノール（３２ｍｌ）及び塩化チオニル（３．１５ｍｌ）の混合物へ０℃で加えた。生じた混合物を１８時間撹拌し、蒸発させて、メタノール：アンモニア：ジクロロメタン（９：１：９０）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチル  （５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（１．５８ｇ，収率４８％）を得た：
1H-NMR (CDCl3) : 5.52 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)。
【０２４０】
実施例４−表２の化合物４：２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（３．９１ｇ，１０ミリモル）の懸濁液を３，５−ジフルオロアニリン（１．４２ｇ，１１ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０１ｇ，１０．５ミリモル）及び２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド（１．１１ｇ，１０ミリモル）の存在下に６０℃で１．７５時間反応させた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水で２回摩砕した。生じた湿ったペーストをジクロロメタン：メタノール（８０：２０）の混合物に溶かし、シリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン：メタノール（９５：５〜８５：１５）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して表２の化合物４（２．４５ｇ，４９％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 503.5, 505.5 (M+H)+。
【０２４１】
実施例５−表２の化合物５：２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（３．９１ｇ，１０ミリモル）を、２，３−ジフルオロアニリン（１．５５ｇ，１２ミリモル）の存在下にアルゴン下、０℃でピリジン（２０ｍｌ）に懸濁させた。酢酸エチル（２ｍｌ）中のオキシ塩化リン（１．５３ｇ，１０ミリモル）を０℃でゆっくり加え、生じた混合物を１．５時間にわたり周囲温度へ温めた。この反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈すると、赤い固形物の沈殿を生じた。この固形物を吸引濾過により回収し、乾燥させ、水（１００ｍｌ）に再懸濁させた。この混合物を０℃へ冷やし、１．５Ｎ水酸化アンモニウム水溶液の添加によりｐＨを７へ調整した。１５分の撹拌後、この固形物を回収し、乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール（９５／５）と極性の増加するジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９５：２）での溶出により、表２の化合物５（２．５５ｇ，収率５０％）をピンク色の固形物として得た：1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 503.9 (M+H)+。
【０２４２】
実施例６−表２の化合物：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１．３ｇ，３ミリモル）をジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）に溶かし、３−クロロアニリン（５３６ｍｇ，４．２ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１９ｍｇ，３．９ミリモル）及び２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド（４３３ｍｇ，３．９ミリモル）の存在下に５０℃で１．５時間反応させた。溶媒を真空で蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）と極性の増加するジクロロメタン：メタノール（９：１）での溶出により、表２の化合物６（７１０ｍｇ，収率４７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 501.44 (M+H)+。
【０２４３】
実施例７−表３の化合物７：２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）中の２−（５−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（９７ｍｇ，０．２ミリモル）を２−（エチルアミノ）エタノール（５３ｍｇ，０．６ミリモル）と９０℃で８時間反応させた。この混合物を冷やし、分取用ＬＣＭＳにより精製して表３の化合物７（３６ｍｇ，収率３３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)：MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)+。
【０２４４】
実施例８−表３の化合物：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
Ｌ−プロリノール（１２１ｍｇ，０．２５ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物８（８６ｍｇ，収率６２％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)+。
【０２４５】
実施例９−表３の化合物９：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
ピペリジン（８５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物９（３１ｍｇ，収率２３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.42 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 534.6 (M+H)+。
【０２４６】
実施例１０−表３の化合物１０：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
ピロリジン（７１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１０（５８ｍｇ，収率４５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 520.6 (M+H)+。
【０２４７】
実施例１１−表３の化合物１１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
エタノールアミン（６１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１１（８０ｍｇ，収率７７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.21 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 509.5 (M+H)+。
【０２４８】
実施例１２−表３の化合物１２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１２（４７ｍｇ，収率３５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.24 (s, 6H)：MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)+
【０２４９】
実施例１３−表３の化合物１３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（メチルアミノ）エタノール（７５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１３（８８ｍｇ，収率６７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.15-3.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)+。
【０２５０】
実施例１４−表３の化合物１４：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１０３ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１４（４０ｍｇ，収率２９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.66 dd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.97 (d, 3H)：MS (+ve ESI) : 552.6 (M+H)+。
【０２５１】
実施例１５−表３の化合物１５：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドの製造
１−メチルピペラジン（１００ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１５（５１ｍｇ，収率３７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.20-4.10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 549.6 (M+H)+。
【０２５２】
実施例１６−表３の化合物１６：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−アミノ−１−プロパノール（７５．１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１６（８０ｍｇ，収率６１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.23 (d, 3H)：MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)+。
【０２５３】
実施例１７−表３の化合物：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド
４−アミノブタン−１−オール（８９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１７（５６ｍｇ，収率４２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)+。
【０２５４】
実施例１８−表３の化合物１８：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドの製造
ピペリジン−４−オール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１８（７５ｍｇ，収率５７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.12-3.35 (m, 3H), 3.00 (t, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)+。
【０２５５】
実施例１９−表３の化合物１９：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジン（１２９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１９（６３ｍｇ，収率４４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.70 (m, 7H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 6H), 1.50 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 578.7 (M+H)+。
【０２５６】
実施例２０−表３の化合物：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド
２−ピペラジン−１−イルエタノール（１３０ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２０（６９ｍｇ，収率４８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.70-4.10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.29 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 579.6 (M+H)+。
【０２５７】
実施例２１−表３の化合物２１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１２９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２１（９１ｍｇ，収率６３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 4H)：MS (+ve ESI) : 578.7 (M+H)+。
【０２５８】
実施例２２−表３の化合物２２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドの製造
ピペリジン−３−オール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２２（６５ｍｇ，収率４７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H)：MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)+。
【０２５９】
実施例２３−表３の化合物２３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
１−アミノブタン−２−オール（８９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２３（７９ｍｇ，収率５９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)：MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)+。
【０２６０】
実施例２４−表３の化合物２４：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１１５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２４（８０ｍｇ，収率５７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 564.6 (M+H)+。
【０２６１】
実施例２５−表３の化合物２５：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１０３ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２５（６３ｍｇ，収率４６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 0.95 (s, 6H)：MS (+ve ESI) : 552.7 (M+H)+。
【０２６２】
実施例２６−表３の化合物：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
（１−アミノ−シクロペンチル）メタノール（１１５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２６（６９ｍｇ，収率４９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 6H), 1.59 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 564.6 (M+H)+。
【０２６３】
実施例２７−表３の化合物２７：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
Ｄ−プロリノール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２７（６１ｍｇ，収率４４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)+。
【０２６４】
実施例２８−表３の化合物２８：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
（Ｓ）−（＋）−１−アミノプロパン−２−オール（７５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２８（７０ｍｇ，収率５３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)：MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)+。
【０２６５】
実施例２９−表３の化合物２９：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
（Ｒ）−（−）−１−アミノプロパン−２−オール（７５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物２９（８０ｍｇ，収率６１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.14 (d, 3H)：MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)+。
【０２６６】
実施例３０−表３の化合物３０：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
（Ｓ）−（−）−３−ヒドロキシピロリジン（８７ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物３０（８４ｍｇ，収率６３％）：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.43-4.51 (m, 1 H), 4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.02-3.53 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 1.85-2.04 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 536.6 (M+H)+。
【０２６７】
実施例３１−表３の化合物３１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド
（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピロリジン（８７ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物３１（７０ｍｇ，収率５２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.41-2.64 (m, 4H), 2.34 (dd, 1H), 1.91-2.04 (m, 3H), 1.55 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 536.6 (M+H)+。
【０２６８】
実施例３２−表３の化合物３２：２−｛３−［（７−｛３−［（２−フルオロエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（（２−フルオロエチル）アミノ）エタノール（１８０ｍｇ，１．６８ミリモル）で出発して、反応をＮ−メチルピロリジンにおいて１００℃で８時間行なうこと以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物３２（１２ｍｇ，収率５％）を得た：  1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.46 (dd, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.92 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 556.4 (M+H)+。
【０２６９】
出発材料として使用する２−（（２−フルオロエチル）アミノ）エタノールは、以下のように入手した：
エタノールアミン（４．７５ｍｌ，７８．７ミリモル）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（１０．０ｇ，７８．７ミリモル）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（２２ｇ，１５９ミリモル）を加え、この反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。この反応物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）と極性の増加するジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：５：５）での溶出により、２−（（２−フルオロエチル）アミノ）エタノール（７．９４ｇ，収率７４％）を得た。この化合物を減圧下の蒸留によりさらに精製して、２−（（２−フルオロエチル）アミノ）エタノール（３．４４ｇ，収率３２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.94 (br s, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.07 (d, 2H)。
【０２７０】
実施例３３−表３の化合物：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−｛３−［（７−｛２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１６０ｍｇ，０．２５ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）と４０℃で１時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノールの混合物に残渣を溶かした。塩化水素（エーテル中２．０Ｎ，０．４ｍｌ）を加えると、ベージュ色の固形物の沈殿が生じ、これを単離し、分取用ＬＣＭＳにより精製して表３の化合物３３（９５ｍｇ，収率５８％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)+。
【０２７１】
出発材料として使用する２−｛３−［（７−｛２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように入手した。
【０２７２】
ａ）ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１．９４ｇ，１５ミリモル）を２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパン（３．１３ｇ，１７．３ミリモル）と５０℃で１５時間反応させた。この混合物を冷やし、固形物を濾過により取り出した。この固形物を酢酸エチルで洗浄し、有機物を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エタノール（２．３５ｇ，収率１００％）を黄色いオイルとして得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.63 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.30-1.45 (4H), 1.18 (s, 9H)。
【０２７３】
ｂ）ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ’−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（８７６ｍｇ，４ミリモル）を２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エタノール（９１６ｍｇ，４．４ミリモル）と、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ，４．６ミリモル）の存在下に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５８ｇ，４．６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液をゆっくり添加しながら反応させた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、クロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール（５：４：１）での溶出により、Ｎ’−（５−｛２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（７２０ｍｇ，収率４２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 431.28 (M+H)+。
【０２７４】
ｃ）酢酸（１．３５ｍｌ）中のＮ’−（５−｛２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（６５４ｍｇ，１．５ミリモル）を（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２１４ｍｇ，１．５２ミリモル）とともに還流で４５分間加熱した。酢酸を蒸発させて、ジクロロメタン：メタノールの混合物に残渣を取った。過剰のジイソプロピルエチルアミンを加え、溶媒を真空で蒸発させた。この固形物へジクロロメタンを加え、これを濾過し、乾燥させて｛３−［（７−｛２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（５３０ｍｇ，収率６６％）を白い粉末として得た：1H-NMR (DMSO d6) : 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.20-3.30 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.82 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 527.2 (M+H)+。
【０２７５】
ｄ）ジメチルホルムアミド（２．１ｍｌ）中の｛３−［（７−｛２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（２１０ｍｇ，０．４ミリモル）を３−フルオロアニリン（５８ｍｇ，０．５２ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ，０．５６ミリモル）及び２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド（５３ｍｇ，０．４８ミリモル）の存在下に５５℃で１．５時間反応させた。この反応混合物を冷やし、ジクロロメタン（７ｍｌ）で希釈し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール（９：１）と極性の増加するジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１）での溶出により、２−｛３−［（７−｛２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１６２ｍｇ，収率６５％）を明ピンク色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.78 (s, 9H); 1.51 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 620.3 (M+H)+。
【０２７６】
実施例３４−表３の化合物３４：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（プロピルアミノ）エタノール（１６０ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発して、反応をＮ−メチルピロリジノン（２．５ｍｌ）においてヨウ化カリウム（１０３ｍｇ，０．６２ミリモル）の存在下に６０℃で８時間行なうこと以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物３４（２１ｍｇ，収率１２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)+。
【０２７７】
実施例３５−表３の化合物３５：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１６０ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物３５（９８ｍｇ，収率５７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (t, 6H) ：MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)+。
【０２７８】
実施例３６−表３の化合物３６：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（イソブチルアミノ）エタノール（１８１ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物３６（１０１ｍｇ，収率５７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, 6H)：MS (+ve ESI) : 566.3 (M+H)+。
【０２７９】
出発材料として使用する２−（イソブチルアミノ）エタノールは、以下のように入手した：
メタノール（１４ｍｌ）中の酸化エチレン（５．２８ｇ，１２０ミリモル）を−６０℃へ冷やし、イソブチルアミン（３０．７ｇ，４２０ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液へアルゴン下に−６５℃でゆっくり加えた。この混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、濃縮し、残留オイルを蒸留（１３０℃，約０．５ｍｍＨｇ）により精製して２−（イソブチルアミノ）エタノール（１１ｇ，収率７８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 4.40 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
【０２８０】
実施例３７−表３の化合物３７：２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）エタノール（２０３ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物３７（１１１ｍｇ，収率６１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 580.3 (M+H)+。
【０２８１】
出発材料として使用する２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）エタノールは、以下のように入手した：
−２０℃へ冷やした酸化エチレン（２．５ｍｌ，５．０ミリモル）を（２，２−ジメチルプロピル）アミン（１３ｇ，１５０ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）溶液へアルゴン下に−３０℃でゆっくり加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留（沸点１３２℃，約９ｍｍＨｇ）により精製して２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）エタノール（６．４ｇ，収率９７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (s, 9H)。
【０２８２】
実施例３８−表３の化合物３８：２−｛３−［（７−｛３−［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（アリルアミノ）エタノール（１５６ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物３８（３３ｍｇ，収率１９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.31 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)+。
【０２８３】
出発材料として使用する２−（アリルアミノ）エタノールは、以下のように入手した：  −２０℃へ冷やした酸化エチレン（２．５ｍｌ，５．０ミリモル）をアリルアミン（１４ｇ，２５０ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）溶液へアルゴン下に−２０℃で加えた。この混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留オイルを蒸留（沸点１４０℃，約１４ｍｍＨｇ）により精製して２−（アリルアミノ）エタノール（４．２ｇ，収率８４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 5.80-5.86 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 2H)。
【０２８４】
実施例３９−表３の化合物３９：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エタノール（１５３ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物３９（４８ｍｇ，収率２８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 548.2 (M+H)+。
【０２８５】
出発材料として使用する２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エタノールは、以下のように入手した：
−４０℃へ冷やしたメタノール（１０ｍｌ）中の酸化エチレン（３．３ｇ，７５ミリモル）を、−６５℃へ冷やしたプロパルジルアミン（１６．５ｇ，３００ミリモル）のメタノール（６０ｍｌ）溶液へアルゴン下でゆっくり加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留により精製して２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エタノール（５ｇ，収率６７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H)。
【０２８６】
実施例４０−表３の化合物４０：２−｛３−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（シクロプロピルアミノ）エタノール（１５６ｍｇ，１．５５ミリモル、Morrow, D, F et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9 の記載のように得た）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４０（２２ｍｇ，収率１３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)+。
【０２８７】
実施例４１−表３の化合物４１：２−｛３−［（７−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エタノール（１７８ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４１（１９ｍｇ，収率１１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)+。
【０２８８】
出発材料として使用する２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エタノールは、以下のように入手した：
ａ）塩化エチルオキサリル（４．２ｍｌ，３７．６ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液をシクロプロピルメチルアミン（３ｍｌ，３４．６ミリモル）及びトリエチルアミン（７ｍｌ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液へ０℃で３０分にわたり加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、２．０Ｎ塩酸を使用して、ｐＨを３へ調整した。有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して［（シクロプロピルメチル）アミノ］（オキソ）酢酸エチル（５．９ｇ，収率１００％）を得た：
1H-NMR (CDCl3) : 7.24 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.29 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 172 (M+H)+。
【０２８９】
ｂ）エチル  ［（シクロプロピルメチル）アミノ］（オキソ）アセテート（５．９ｇ，３４．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１．０Ｎ溶液の１３０ｍｌ，１３０ミリモル）及びクロロトリメチルシラン（３４ｍｌ，２６８ミリモル）の混合物へ周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。メタノール（２０ｍｌ）を加え、この反応物をさらに３０分間撹拌した後にジクロロメタンで希釈し、その後で濃塩酸溶液（４ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、メタノール性アンモニア（７Ｎ）で塩基性にし、生じた固形物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機相を回収し、濃縮してシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンに続き極性の増加するジクロロメタン：メタノール（９５：５）、ジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９：１）での溶出により、２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エタノール（２．９９ｇ，収率７５％）を薄黄色の液体として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.66 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)。
【０２９０】
実施例４２−表３の化合物４２：２−｛３−［（７−｛３−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（シクロブチルアミノ）エタノール（１７８ｍｇ，１．５５ミリモル、D. F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9 の記載のように得た）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４２（４２ｍｇ，収率２４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)+。
【０２９１】
実施例４３−表３の化合物４３：２−｛３−［（７−｛３−［シクロペンチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（シクロペンチルアミノ）エタノール（２００ｍｇ，１．５５ミリモル、D. F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9 の記載のように得た）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４３（３０ｍｇ，収率１７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.58 (m, 3H)：MS (+ve ESI) : 578.3 (M+H)+。
【０２９２】
実施例４４−表３の化合物４４：２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメトキシエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）エタノール（２３１ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４４（８９ｍｇ，収率４８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.37 (m, 6H), 2.29 (m, 2H) ：MS (+ve ESI) : 598.2 (M+H)+。
【０２９３】
出発材料として使用する２−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）エタノールは、以下のように入手した。
ジオキサン（５０ｍｌ）中のエタノールアミン（４ｍｌ，６６．３ミリモル）を２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（５ｍｌ，４２．３ミリモル）と炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ミリモル）の存在下に７５℃で６時間反応させた。この固形物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。回収した有機相を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンに続き極性の増加するジクロロメタン：メタノール（９７：３）、ジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９４：６）での溶出により、２−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）エタノール（２．４ｇ，収率３８％）を薄黄色の液体として得た：
1H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 4.64 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.99 (m, 2H), 2.93 (m, 2H)。
【０２９４】
実施例４５−表３の化合物４５：２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）エタノール（１９４ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４５（２７ｍｇ，収率１５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.34 (m, 2H) ：MS (+ve ESI) : 574.3 (M+H)+。
【０２９５】
出発材料として使用する２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）エタノールは、以下のように入手した：
ａ）アセトニトリル（５０ｍｌ）中のジフルオロ酢酸メチル（５ｇ，４５ミリモル）をエタノールアミン（２．６６ｍｌ，４５．４ミリモル）と周囲温度で２４時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）に次いでジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９４：６）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残留オイルを精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（６．１８ｇ，収率９８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.76 (br s, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.22 (t, 2H)：MS (+ve ESI) : 140 (M+H)+。
【０２９６】
ｂ）２，２−ジフルオロＮ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（２．７８ｇ，２０ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液へボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１．０Ｎ溶液の４０ｍｌ，４０ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を周囲温度へ温めてから、還流で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、濃塩酸（６ｍｌ）を滴下した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９６：４）に次ぐジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９４：６）での溶出により、２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）エタノール（０．９７ｇ，収率３９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 6.40 (m, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.11 (t, 2H)。
【０２９７】
実施例４６−表３の化合物４６：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）エタノール（２２１ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４６（７７ｍｇ，収率４１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 606.2 (M+H)+。
【０２９８】
出発材料として使用する２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）エタノールは、以下のように入手した：
ジオキサン（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（５．５ｍｌ，５１．６５ミリモル）をエタノールアミン（３．０ｍｌ，５１ミリモル）と炭酸カリウム（１４．１５ｇ，１０２．５ミリモル）の存在下に６０℃で３６時間反応させた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）に次いで、極性の増加するジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９５：５）での溶出により、２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）エタノール（４．４７ｇ，収率５５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.56 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (m, 2H)。
【０２９９】
実施例４７−表３の化合物４７：２−｛３−［（７−｛３−［（シクロブチルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（（シクロブチルメチル）アミノ）エタノール（２００ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４７（８７ｍｇ，収率４９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA)  : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.19-3.34 (m, 6H), 2.75-3.03 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 6H)：MS (+ve ESI) : 578.3 (M+H)+。
【０３００】
出発材料として使用する２−（（シクロブチルメチル）アミノ）エタノールは、以下のように入手した：
ａ）塩化シクロブタンカルボニル（５ｍｌ，４３．８ミリモル）を、グリシン酸エチル（５．８６ｇ，４２ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（１４．６ｍｌ，１０５ミリモル）溶液へ０℃でゆっくり加えた。次いで、この混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ塩酸で洗浄し、有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で蒸発させて黄色い固形物を得た。ジクロロメタン：石油エーテルからの再結晶により、エチル  Ｎ−（シクロブチルカルボニル）グリシネート（７．７８ｇ，収率１００％）を白い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.08 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H)。
【０３０１】
ｂ）テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のエチル  Ｎ−（シクロブチルカルボニル）グリシネート（７．６ｇ，４１ミリモル）をボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１．０Ｎ溶液の１００ｍｌ，１００モル）へ加え、６０℃で２４時間加熱した。この混合物へ追加のボラン−テトラヒドロフラン複合体（２０ｍｌ）を加え、加熱をさらに８時間続けた。次いで、この反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）でゆっくり希釈し、周囲温度で０．５時間撹拌した。濃塩酸溶液（６ｍｌ）をゆっくり加えてから、ジクロロメタンで希釈した。沈殿した固形物を取り出し、ジクロロメタンで洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮してシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール（９６：４）に次ぐジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９４：６）での溶出により、２−（（シクロブチルメチル）アミノ）エタノール（４．１６ｇ，収率７８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H)。
【０３０２】
実施例４８−表３の化合物４８：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エタノール（１８４ｍｇ，１．５５ミリモル−A.A. Santilli at al, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 309-13 に従って入手した）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４８（３７ｍｇ，収率２１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.35-3.53 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.29 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
【０３０３】
実施例４９−表３の化合物４９：２−｛３−［（７−｛３−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ）エタノール（２２７ｍｇ，１．５５ミリモル）で出発すること以外は実施例３４の記載に類似した反応により、表３の化合物４９（１０５ｍｇ，収率５７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.34-3.55 (m, 6H), 2.31 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 596.3 (M+H)+。
【０３０４】
出発材料として使用する２−（（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ）エタノールは、以下のように入手した：
ジオキサン（６０ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン（４．４ｍｌ，４２．５ミリモル）をエタノールアミン（４ｍｌ，６６．３ミリモル）と炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ミリモル）の存在下に７５℃で７時間反応させた。この混合物を濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）に次いでジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９４：６）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ）エタノール（１．９０ｇ，収率２４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 5.17 (t, 1H), 3.86-4.04 (m, 4H), 3.67 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 2H)。
【０３０５】
実施例５０−表３の化合物５０：２−（３−｛［７−（４−クロロブトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
（３−｛［７−（４−クロロブトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２．０５ｇ，５ミリモル）で出発すること以外は実施例３の記載に類似した反応により、表３の化合物５０（１．４５ｇ，収率５８％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.72-6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 4H)：MS (+ve ESI) : 499.1 (M+H)+。
【０３０６】
出発材料として使用する（３−｛［７−（４−クロロブトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸は、以下のように入手した：
ａ）Ｎ’−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（３．２９ｇ，１．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（３３ｍｌ）溶液と炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０ミリモル）を１−ブロモ−４−クロロブタン（３．８６ｇ，２．５ミリモル）と６０℃で２時間反応させた。この反応混合物へ水を加えてから、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（８：２）に次いで極性の増加する（６：４）での溶出により、Ｎ’−［５−（４−クロロブトキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（３．７ｇ，収率８０％）を白い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.73 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (m, 4H)。
【０３０７】
ｂ）酢酸（１３．５ｍｌ，２２５ミリモル）中のＮ’−［５−（４−クロロブトキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（４６４ｇ，１５ミリモル）を（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２．２２ｇ，１５．８ミリモル）と還流で１時間反応させた。この混合物を冷やし、エタノール（２５ｍｌ）で希釈し、生じた沈殿物を吸引濾過により回収した。この固形物を水中で１時間撹拌し、吸引濾過により採取し、乾燥させて（３−｛［７−（４−クロロブトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（４．５ｇ，収率７４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.47 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.93 (m, 4H)：MS (+ve ESI) : 406.14 (M+H)+。
【０３０８】
実施例５１−表３の化合物５１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ブトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
ヨウ化カリウム（８３ｍｇ，０．５ミリモル）の存在下に２−（３−｛［７−（４−クロロブトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１２５ｍｇ，０．２５ミリモル）及びＤ−プロリノール（７６ｍｇ，０．７５ミリモル）で出発して３時間加熱すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物５１（６８ｍｇ，収率４８％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 5H), 1.75 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 564.3 (M+H)+。
【０３０９】
実施例５２−表３の化合物５２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］ブトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（イソブチルアミノ）エタノール（１１７ｍｇ，０．７５ミリモル）で出発すること以外は実施例５１の記載に類似した反応により、表３の化合物５２（８８ｍｇ，収率６０％）を黄色い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 0.99 (d, 6H)：MS (+ve ESI) : 580.2 (M+H)+。
【０３１０】
実施例５３−表３の化合物５３：２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（４５０ｍｇ，０．９ミリモル）で出発すること以外は実施例３の記載に類似した反応により、表３の化合物５３（１３０ｍｇ，収率２４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.11 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 592.2 (M+H)+。
【０３１１】
出発材料として使用する３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸は、以下のように入手した：
ａ）Ｎ’−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イミドホルムアミド（３．００ｇ，１３．７ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０３ｇ，１５ミリモル）とトリフェニルホスフィン（５．３８ｇ，２０．５ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジエチル（３．２３ｍｌ，２０．５ミリモル）の存在下に反応させた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。酢酸エチル：石油エーテル（２：８）に次いで（１：１）での溶出により、（２Ｒ）−２−［（４−シアノ−５−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４ｇ，収率９９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.88-8.00 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 403.3 (M+H)+。
【０３１２】
ｂ）（２Ｒ）−２−［（４−シアノ−５−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４ｇ，１３ミリモル）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５：１）の混合物と周囲温度で１４時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９：１）に次いでジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９：１）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ’−｛２−シアノ−４−メトキシ−５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１．５ｇ，収率３５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 330.2 (M+H)+。
【０３１３】
ｃ）ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中のＮ’−｛２−シアノ−４−メトキシ−５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１．２３ｇ，４．０６ミリモル）を２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパン（８０９ｍｇ，４．４７ミリモル）と炭酸カリウム（８４２ｍｇ，６．１ミリモル）の存在下に５０℃で５時間反応させた。次いで、溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）に次いで（９５：５）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ’−（５−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（９０８ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.91 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.11 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 403.25 (M+H)+。
【０３１４】
ｄ）酢酸（０．６４ｍｌ）中のＮ’−（５−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（３００ｍｇ，０．７４ミリモル）を（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１１０ｍｇ，０．７８ミリモル）と１２０℃で２０分間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで摩砕して｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（１８３ｍｇ，収率４７％）を得た：
1H-NMR  (DMSO d6) : 10.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.11 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 499.17 (M+H)+。
【０３１５】
実施例５４−表３の化合物５４：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５：２）の混合物と周囲温度で１８時間反応させた。溶媒を真空で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９：１）に次いでジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９５：５）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表３の化合物５４（４０ｍｇ，収率３７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 536.2 (M+H)+。
【０３１６】
実施例５５−表３の化合物５５：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
２−（５−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１３０ｍｇ，０．２６ミリモル）及びピロリジン（７１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物５５（２４ｍｇ，収率１７％）を得た：
1H-NMR  (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 538.5 (M+H)+。
【０３１７】
実施例５６−表３の化合物５６：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
エタノールアミン（６１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物５６（５０ｍｇ，収率３６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.23 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 528.5 (M+H)+。
【０３１８】
実施例５７−表３の化合物５７：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物５７（５０ｍｇ，収率３５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)：MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)+。
【０３１９】
実施例５８−表３の化合物５８：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドの製造
１−メチルピペラジン（１００ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物５８（６０ｍｇ，収率４１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.20-3.95 (m, 8H), 3.44 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 567.5 (M+H)+。
【０３２０】
実施例５９−表３の化合物５９：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（エチルアミノ）エタノール（８９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物５９（１２４ｍｇ，収率８６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (t, 3H)：MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)+。
【０３２１】
実施例６０−表３の化合物６０：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１２９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６０（５８ｍｇ，収率３７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.70 (m, 7H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.50 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 596.6 (M+H)+。
【０３２２】
実施例６１−表３の化合物６１：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−ピペラジン−１−イルエタノール（１３０ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６１（８０ｍｇ，収率５２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.30-3.90 (m, 14H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 597.5 (M+H)+。
【０３２３】
実施例６２−表３の化合物６２：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１２９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６２（６７ｍｇ，収率４３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.62 (d, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.15 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 596.6 (M+H)+。
【０３２４】
実施例６３−表３の化合物６３：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドの製造
ピペリジン−３−オール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６３（１０５ｍｇ，収率７１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.80-3.60 (m, 6H), 1.70-2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)+。
【０３２５】
実施例６４−表３の化合物６４：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
１−アミノブタン−２−オール（８９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６４（８０ｍｇ，収率５５％）を得た：  1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.80-3.20 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)：MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)+。
【０３２６】
実施例６５−表３の化合物６５：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１１５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６５（５４ｍｇ，収率３５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 582.6 (M+H)+。
【０３２７】
実施例６６−表３の化合物６６：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１０３ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６６（５３ｍｇ，収率３６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)：MS (+ve ESI) : 570.6 (M+H)+。
【０３２８】
実施例６７−表３の化合物６７：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
Ｄ−プロリノール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６７（８３ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)+。
【０３２９】
実施例６８−表３の化合物６８：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
Ｌ−プロリノール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６８（８５ｍｇ，収率５７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)+。
【０３３０】
実施例６９−表３の化合物６９：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造  （Ｓ）−（＋）−１−アミノプロパン−２−オール（７５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物６９（６７ｍｇ，収率４８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)：MS (+ve ESI) : 542.5 (M+H)+。
【０３３１】
実施例７０−表３の化合物７０：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−（３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造  （Ｒ）−（−）−１−アミノプロパン−２−オール（７５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物７０（５２ｍｇ，収率３７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)：MS (+ve ESI) : 542.5 (M+H)+。
【０３３２】
実施例７１−表３の化合物：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造  （Ｓ）−（−）−３−ヒドロキシピロリジン（８７ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物７１（７６ｍｇ，収率５３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00-3.80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 554.5 (M+H)+。
【０３３３】
実施例７２−表３の化合物７２：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピロリジン（８７ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例５５の記載に類似した反応により、表３の化合物７２（７６ｍｇ，収率５３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00-3.80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 554.5 (M+H)+。
【０３３４】
実施例７３−表３の化合物７３：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中の２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（２ｇ，４ミリモル）を、ヨウ化カリウム（１．３３ｇ，８ミリモル）及び２−（イソブチルアミノ）エタノール（１．８８ｇ，１６ミリモル）とアルゴン下に６０℃で８時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）に次いでジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９５：５）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表３の化合物７３（１．０５ｇ，収率４５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H)：MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)+。
【０３３５】
実施例７４−表３の化合物７４：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造  ２−（プロピルアミノ）エタノール（１．８３ｍｌ，１６ミリモル）で出発すること以外は実施例７３の記載に類似した反応により、表３の化合物７４（９００ｍｇ，収率３９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)：MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+.
【０３３６】
実施例７５−表３の化合物７５：２−｛３−［（７−｛３−［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
ジメチルアセトアミド（１．４ｍｌ）中の２−（アリルアミノ）エタノール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発して１１０℃で２．５時間加熱すること以外は実施例７３の記載に類似した反応により、表３の化合物７５（５２ｍｇ，収率３３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.90-6.10 (m, 1H), 5.50-5.75 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.20-2.40 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
【０３３７】
実施例７６−表３の化合物７６：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エタノール（９９ｍｇ，１ミリモル）で出発して１０５℃で１２時間加熱すること以外は実施例７３の記載に類似した反応により、表３の化合物７６（５０ｍｇ，収率３１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)+。
【０３３８】
実施例７７−表３の化合物７７：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１３０ｍｇ，１ミリモル）で出発して１０５℃で１２時間、そして１２５℃で８時間加熱すること以外は実施例７３の記載に類似した反応により、表３の化合物７７（４０ｍｇ，収率２５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H ), 3.76 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.30 (m, 6H)：MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+。
【０３３９】
実施例７８−表３の化合物７８：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）エタノール（１３１ｍｇ，１ミリモル）で出発して１３０℃で２時間加熱すること以外は実施例７３の記載に類似した反応により、表３の化合物７８（４２ｍｇ，収率２５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 598.2 (M+H)+。
【０３４０】
実施例７９−表３の化合物７９：２−｛３−［（７−｛３−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（シクロブチルアミノ）エタノール（１１５ｍｇ，１ミリモル）で出発してヨウ化カリウム（９３ｍｇ，０．５６ミリモル）の存在下に８０℃で６時間加熱すること以外は実施例７３の記載に類似した反応により、表３の化合物７９（３３ｍｇ，収率２０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.85 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 582.3 (M+H)+。
【０３４１】
実施例８０−表３の化合物８０：２−｛３−［（７−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エタノール（１１５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例７９の記載に類似した反応により、表３の化合物８０（３３ｍｇ，収率２０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 582.3 (M+H)+。
【０３４２】
実施例８１−表３の化合物８１：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
Ｌ−プロリノール（１．３ｍｌ，１３．１７ミリモル）及び２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１．６３ｇ，３．２４ミリモル）で出発すること以外は実施例７３の記載に類似した反応により、表３の化合物８１（１．６４ｇ，収率８９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 568.3 (M+H)+。
【０３４３】
実施例８２−表３の化合物８２：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
ジメチルアセトアミド中の２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）エタノール（１３１ｍｇ，１ミリモル）で出発して７０℃で１０時間加熱すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物８２（６４ｍｇ，収率３３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.22 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.09 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 598.3 (M+H)+。
【０３４４】
実施例８３−表３の化合物８３：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造  ２−（プロピルアミノ）エタノール（７００ｍｇ，６８ミリモル）で出発して８５℃で５時間加熱すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物８３（６５０ｍｇ，収率６７％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)：MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+。
【０３４５】
実施例８４−表３の化合物８４：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（イソブチルアミノ）エタノール（９３６ｍｇ，８０ミリモル）で出発して９０℃で３．５時間加熱すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物８４（８１０ｍｇ，収率６９％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H)：MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)+。
【０３４６】
実施例８５−表３の化合物８５：２−｛３−［（７−｛３−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の２−（シクロブチルアミノ）エタノール（１１７ｍｇ，１ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０３ｍｇ，０．６２ミリモル）で出発してアルゴン下に９５℃で４時間加熱すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物８５（９７ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)+。
【０３４７】
実施例８６−表３の化合物８６：２−｛３−［（７−｛３−［シクロペンチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（シクロペンチルアミノ）エタノール（１２９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８５の記載に類似した反応により、表３の化合物８６（８６ｍｇ，収率４８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)+。
【０３４８】
実施例８７−表３の化合物８７：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物８７（１３４ｍｇ，収率７９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 4H)：MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
【０３４９】
実施例８８−表３の化合物８８：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エタノール（９９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物８８（１２８ｍｇ，収率７５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)+。
【０３５０】
実施例８９−表３の化合物８９：２−｛３−［（７−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（シクロプロピルメチル）アミノ）エタノール（１１５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物８９（６ｍｇ，収率３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)+。
【０３５１】
実施例９０−表３の化合物９０：２−｛３−［（７−｛３−［（シクロブチルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（（シクロブチルメチル）アミノ）エタノール（１２９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物９０（１３４ｍｇ，収率７５％）を得た：
1H-NMR  (DMSO d6) : 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 4H), 1.61-2.40 (m, 7H)：MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)+。
【０３５２】
実施例９１−表３の化合物９１：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメトキシエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）エタノール（１４９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物９１（９４ｍｇ，収率５１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 10H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 616.2 (M+H)+。
【０３５３】
実施例９２−表３の化合物９２：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１２９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物９２（１１３ｍｇ，収率６３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 4H)：MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)+。
【０３５４】
実施例９３−表３の化合物９３：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドの製造
ピペリジン−４−オール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物９３（１４６ｍｇ，収率８６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
【０３５５】
実施例９４−表３の化合物９４：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−ピペラジン−１−イルエタノール（１３０ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物９４（５２ｍｇ，収率２９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.45-3.78 (m, 8H), 3.44 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 597.2 (M+H)+。
【０３５６】
実施例９５−表３の化合物９５：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エタノール（１１９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物（１２４ｍｇ，収率７１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, 5H), 2.31 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 586.2 (M+H)+。
【０３５７】
実施例９６−表３の化合物９６：２−｛３−［（７−｛３−［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
２−（アリルアミノ）エタノール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物９６（９９ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
【０３５８】
実施例９７−表３の化合物９７：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ）エタノール（１４７ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物９７（１２６ｍｇ，収率６８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (m, 5H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.30 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 614.2 (M+H)+。
【０３５９】
実施例９８−表３の化合物９８：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（エチルアミノ）エタノール（８９ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物９８（９４ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)：MS (+ve ESI) : 556.2 (M+H)+。
【０３６０】
実施例９９−表３の化合物９９：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１０３ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物９９（８４ｍｇ，収率４９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H)：MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)+。
【０３６１】
実施例１００−表３の化合物１００：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１０１ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例８１の記載に類似した反応により、表３の化合物１００（１６５ｍｇ，収率９９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)：MS (+ve ESI) : 556.2 (M+H)+。
【０３６２】
実施例１０１−表３の化合物１０１：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（６７ｍｇ，０．１１ミリモル）で出発すること以外は実施例５４の記載に類似した反応により、表３の化合物１０１（３６ｍｇ，収率５９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 554.1 (M+H)+。
【０３６３】
出発材料として使用する２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように入手した：
｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（２４０ｍｇ，０．４８ミリモル）で出発すること以外は実施例５の記載に類似した反応により、２−｛３−［（７−｛［（２Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（７２ｍｇ，収率２５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 610.2 (M+H)+。
【０３６４】
実施例１０２−表３の化合物１０２：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（５−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ，０．２ミリモル）及びＬ−プロリノール（７１ｍｇ，０．７ミリモル）で出発すること以外は実施例７の記載に類似した反応により、表３の化合物１０２（７３ｍｇ，収率６４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.47-3.70 (m, 4H), 3.12-3.35 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.97-2.20 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 566.5 (M+H)+。
【０３６５】
実施例１０３−表３の化合物１０３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
Ｄ−プロリノール（７１ｍｇ，０．７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０２の記載に類似した反応により、表３の化合物１０３（７５ｍｇ，収率６６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 4H)：MS (+ve ESI) : 566.5 (M+H)+。
【０３６６】
実施例１０４−表３の化合物１０４：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（｛７−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドの製造
ピペリジン−３−オール（７１ｍｇ，０．７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０２の記載に類似した反応により、表３の化合物１０４（８２ｍｇ，収率７２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s,; 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.09 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (m, 0.5H), 2.60-3.55 (m, 6H), 1.15-3.40 (m, 6H)：MS (+ve ESI) : 566.5 (M+H)+。
【０３６７】
実施例１０５−表３の化合物１０５：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（エチル−アミノ）エタノール（７８ｍｇ，０．８７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０２の記載に類似した反応により、表３の化合物１０５（７２ｍｇ，収率５２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 6H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)：MS (+ve ESI) : 554.5 (M+H)+。
【０３６８】
実施例１０６−表４の化合物：２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造
ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）中の｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（１１８ｍｇ，０．２５ミリモル）を３−メトキシアニリン（４６ｍｇ，０．３７ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ，０．４２ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド（４２ｍｇ，０．３７ミリモル）の存在下に５５℃で２時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用ＬＣＭＳにより精製して表４の化合物１０６（５０ｍｇ，収率３５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 576.6 (M+H)+。
【０３６９】
出発材料として使用する｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸は、以下のように入手した：
ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）中の（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（７．８３ｇ，２０ミリモル）を４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（８．０５ｇ，７０ミリモル）と１００℃で２時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：酢酸エチル（１：１）の混合物で残渣を摩砕した。このペーストを回収し、ジクロロメタン：メタノールの混合物に溶かした。この混合物へエタノール性ＨＣｌ（７．０Ｎ）（１０ｍｌ，７０ミリモル）を加え、溶媒を蒸発させた。この固形物へメタノール（２００ｍｌ）を加え、この混合物を０．５時間撹拌した。この反応混合物を容量において減らし、ジクロロメタンを加えた。生じた固形物を濾過により回収し、乾燥させて｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（６．５ｇ，収率６０％）を黄色い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.24-3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.47 (m, 2H)。
【０３７０】
実施例１０７−表４の化合物１０７：２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造
アニリン（３５ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１０７（１０６ｍｇ，収率７５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.31 (t, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 546.5 (M+H)+。
【０３７１】
実施例１０８−表４の化合物１０８：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
４−フルオロアニリン（４２ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１０８（１２７ｍｇ，収率８８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 564.5 (M+H)+。
【０３７２】
実施例１０９−表４の化合物１０９：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
３，５−ジクロロアニリン（６２ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１０９（４６ｍｇ，収率２８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 614.4 (M+H)+。
【０３７３】
実施例１１０−表４の化合物１１０：Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
５−クロロ−２−メトキシアニリン（６０ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１０（６５ｍｇ，収率４１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 610.5 (M+H)+。
【０３７４】
実施例１１１−表４の化合物１１１：２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの製造
３−トリフルオロメチルアニリン（６１ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１１（７５ｍｇ，収率４７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 614.5 (M+H)+。
【０３７５】
実施例１１２−表４の化合物１１２：２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造
３−ヒドロキシアニリン（４１ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１２（１１８ｍｇ，収率８２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 562.5 (M+H)+。
【０３７６】
実施例１１３−表４の化合物１１３：２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミドの製造  ３−ニトロアニリン（５２ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１３（６２ｍｇ，収率４０％）を得た：  1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 591.5 (M+H)+。
【０３７７】
実施例１１４−表４の化合物１１４：２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアセトアミドの製造
１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５１ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１４（９５ｍｇ，収率６３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 586.5 (M+H)+。
【０３７８】
実施例１１５−表４の化合物１１５：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（７２ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１５（２８ｍｇ，収率１６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 644.4 (M+H)+。
【０３７９】
実施例１１６−表４の化合物１１６：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造  ３−クロロアニリン（４８ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１６（９６ｍｇ，収率６４％）を得た：  1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 580.5 (M+H)+。
【０３８０】
実施例１１７−表４の化合物１１７：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−フルオロアニリン（４２ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１７（７４ｍｇ，収率５０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 564.5 (M+H)+。
【０３８１】
実施例１１８−表４の化合物１１８：Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
３，５−ジメトキシアニリン（５８ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１８（８９ｍｇ，収率５７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 606.5 (M+H)+。
【０３８２】
実施例１１９−表４の化合物１１９：２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミドの製造
２−アミノ−５−ピコリン（４１ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１１９（８９ｍｇ，収率６２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (m, 5H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 561.6 (M+H)+。
【０３８３】
実施例１２０−表４の化合物１２０：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１１５ｍｇ，１ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２０（１３８ｍｇ，収率７９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)+。
【０３８４】
実施例１２１−表４の化合物１２１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
３−クロロ−２−フルオロアニリン（５５ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２１（１６ｍｇ，収率９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 598.5 (M+H)+。
【０３８５】
実施例１２２−表４の化合物１２２：Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２，５−ジフルオロアニリン（４９ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２２（１５ｍｇ，収率８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.43 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 582.5 (M+H)+。
【０３８６】
実施例１２３−表４の化合物１２３：Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（６８ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２３（６ｍｇ，収率１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 632.5 (M+H)+。
【０３８７】
実施例１２４−表４の化合物１２４：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
３，４−ジフルオロアニリン（４９ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２４（８５ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 582.5 (M+H)+。
【０３８８】
実施例１２５−表４の化合物１２５：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２，４−ジフルオロアニリン（４９ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２５（６２ｍｇ，収率４１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 582.5 (M+H)+。
【０３８９】
実施例１２６−表４の化合物１２６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
３−クロロ−４−フルオロアニリン（５５ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２６（８４ｍｇ，収率５４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.45 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 598.5 (M+H)+。
【０３９０】
実施例１２７−表４の化合物１２７：Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−ジフルオロメトキシアニリン（６０ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２７（４９ｍｇ，収率３０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 612.5 (M+H)+。
【０３９１】
実施例１２８−表４の化合物１２８：Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造  ３−シアノアニリン（４５ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２８（６５ｍｇ，収率４３％）を得た：  1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 571.6 (M+H)+。
【０３９２】
実施例１２９−表４の化合物１２９：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造  ３−ブロモアニリン（６５ｍｇ，０．３７ミリモル）で出発すること以外は実施例１０６の記載に類似した反応により、表４の化合物１２９（６２ｍｇ，収率３２％）を得た：  1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 626.4 (M+H)+。
【０３９３】
実施例１３０−表５の化合物１３０：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（３００ｍｇ，０．６３４ミリモル）、ヨウ化カリウム（２１０ｍｇ，１．２７ミリモル）、ジメチルアミン（２ｍｌ）及び２−（エチルアミノ）エタノール（２２６ｍｇ，２．５４ミリモル）を合わせて、５０℃まで７２時間加熱した。この反応物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、４０Ｓシリカｂｉｏｔａｇｅカラム上にロードした。ジクロロメタンに続き極性の増加するジクロロメタン：メタノール（９：１）で、次いでジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．８）での溶出により表５の化合物１３０（１８１ｍｇ，収率５４％）を薄ピンク色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)：MS (-ve ESI) : 524 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 526 (M+H)+。
【０３９４】
出発材料として使用する２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように入手した：
ａ）２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１５ｇ，９６ミリモル）を２−メトキシエタノール（９７ｍｌ）に溶かした。ホルムアミジン酢酸塩（２０．１３ｇ，１９３．４ミリモル）を加え、この混合物を１８時間還流加熱した。この反応物を冷やし、濃縮して、残渣を水酸化アンモニウム水溶液（０．０１Ｎ，２５０ｍｌ）において１時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０．３５ｇ，収率６５％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H)：MS (-ve ESI) : 163 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 165 (M+H)+。
【０３９５】
ｂ）１，３−プロパンジオール（２７．８ｇ，３６５ミリモル）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（１４．６ｇ，３６５ミリモル）を０℃で加えた。７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ，６０．９ミリモル）を少しずつ加え、この反応混合物６０℃で、次いで１１０℃で３時間加熱した。この反応物を０℃へ冷やし、水（２８０ｍｌ）で冷やし、ｐＨ５．９へ調整した。生じた懸濁液を濾過し、水に次いでエーテルで洗浄し、五酸化リンで乾燥させて７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２．４１ｇ，収率９２％）を白い粉末として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 221 (M+H)+。
【０３９６】
ｃ）７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０．５ｇ，４７．７ミリモル）と塩化チオニル（１００ｍｌ，１３７ミリモル）を合わせた。ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え、この反応混合物を８５℃で１時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、トルエンで希釈し、蒸発乾固させた。塩化チオニルがすべて除去されるまで、これを繰り返した。残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮すると黄色い固形物が残った。エーテルでの摩砕によって、より溶けない不純物を除去し、エーテルの濾液を濃縮すると、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（８．５ｇ，収率７０％）がオフホワイトの固形物として残った：
1H-NMR (DMSO d6) : 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 257, 259 (M+H)+。
【０３９７】
ｄ）４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（２．５ｇ，９．７２ミリモル）と（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１．３７ｇ，９．７２ミリモル）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中で合わせた。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．２５ｍｌ，４．８ミリモル）溶液を加え、この反応物を９０℃まで４０分間加熱した。溶液を室温へ冷やし、水（２５０ｍｌ）で希釈し、セライトに通して濾過した。この酸性溶液を塩基性にしてｐＨ４．９とし、黄色い粉末を濾過した（ｐＨ３で沈殿した赤い固形物を単離し、水に懸濁させて、ｐＨ１２へ塩基性にした。慎重にｐＨ４．８へ戻して調整すると黄色い粉末の沈殿を生じ、これを最初の収穫物と合わせた）。この固形物をジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リンで乾燥させて（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２．８８ｇ，収率８２％）を薄橙色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.60 (br s, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 2H)：MS (-ve ESI) : 360, 362 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 362, 364 (M+H)+。
【０３９８】
ｅ）（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２．７０ｇ，７．４６ミリモル）のピリジン（３０ｍｌ）懸濁液へ２，３−ジフルオロアニリン（１．１５ｇ，８．９５ミリモル）を加え、この反応物を０℃へ冷やした。オキシ塩化リン（１．１４ｇ，７．４６ミリモル）を滴下し、この反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を周囲温度へ温め、さらにオキシ塩化リン（０．５ｍｌ）を加えた。この反応物を４．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル：エーテル（１００ｍｌ：３７ｍｌ）で希釈し、１８時間撹拌した。沈殿を濾過し、水に懸濁させて、水酸化アンモニウム（７％，１５ｍｌ）で中和した。生じた黄色い懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥（五酸化リン）させて２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（３．１５ｇ，８９％）を橙色の粉末として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H)：MS (-ve ESI) : 471, 473 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 473, 475 (M+H)+。
【０３９９】
実施例１３１−表５の化合物１３１：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（２６２ｍｇ，２．５４ミリモル）で出発すること以外は実施例１３０の記載に類似した反応により、表５の化合物１３１（１８２ｍｇ，収率５３％）をピンク色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H)：MS (-ve ESI) : 538 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 540 (M+H)+。
【０４００】
実施例１３２−表５の化合物１３２：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
Ｄ−プロリノール（２５７ｍｇ，２．５４ミリモル）で出発すること以外は実施例１３０の記載に類似した反応により、表５の化合物１３２（２０６ｍｇ，収率６０％）をピンク色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 11.60 (br s, 7H), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H)：MS (-ve ESI) : 536 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 538 (M+H)+。
【０４０１】
実施例１３３−表５の化合物１３３：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（ｎ−プロピルアミノ）エタノール（２６２ｍｇ，２．５４ミリモル）で出発すること以外は実施例１３０の記載に類似した反応により、表５の化合物１３３（１６８ｍｇ，４９％）をピンク色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.22 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)：MS (-ve ESI) : 538 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 540 (M+H)+。
【０４０２】
実施例１３４−表５の化合物１３４：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エタノール（２２０ｍｇ，２．２２ミリモル）で出発すること以外は実施例１３０の記載に類似した反応により、表５の化合物１３４（１６２ｍｇ，収率４８％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.40 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.93 (m, 2H)：MS (-ve ESI) : 534 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 536 (M+H)+。
【０４０３】
実施例１３５−表５の化合物１３５：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−（イソブチルアミノ）エタノール（２６０ｍｇ，２．２２ミリモル）で出発すること以外は実施例１３０の記載に類似した反応により、表５の化合物１３５（１６８ｍｇ，収率４８％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.28 (br s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.57 (br s, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.16(d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.83 (d, 6H)：MS (-ve ESI) : 552 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 554 (M+H)+。
【０４０４】
実施例１３６−表５の化合物１３６：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］エタノール（２９１ｍｇ，２．２２ミリモル）で出発すること以外は実施例１３０の記載に類似した反応により、表５の化合物１３６（９３ｍｇ，収率２６％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.36 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.21(s, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.83 (s, 9H)：MS (-ve ESI) : 566 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 568 (M+H)+。
【０４０５】
実施例１３７−表６の化合物１３７：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（｛５−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドの製造
２−［３−（｛５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１０２ｍｇ，０；１１７ミリモル）をジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（５：１）の混合物により周囲温度で１６時間処理した。溶媒を蒸発させ、分取用ＬＣＭＳにより残渣を精製して表６の化合物１３７（５５ｍｇ，収率７１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.19-2.47 (m, 14H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 662.3 (M+H)+。
【０４０６】
出発材料として使用する２−［３−（｛５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように入手した：
ａ）５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．８２ｇ，１０ミリモル）及び１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−オール（１．９１ｇ，９．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３６ｇ，３０ミリモル）で処理した。この混合物を７０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９５：５）での溶出により、５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．８８ｇ，収率８３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.98 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.13 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 364.3 (M+H)+。
【０４０７】
ｂ）無水ジグリム（diglyme）（１５ｍｌ）中の５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５．４５ｍｇ，１．５ミリモル）を３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（４７４ｍｇ，３ミリモル）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．７７ｇ，１０ミリモル）の存在下に１００℃で４時間反応させた。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを７．７へ調整した。この混合物をジクロロメタンで数回抽出し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９：１）での溶出により、５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４１１ｍｇ，収率５５％）を得た：
1H-NMR  (DMSO d6) : 7.89 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.22-2.43 (m, 12H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 502.4 (M+H)+。
【０４０８】
ｃ）ジクロロエタン（８ｍｌ）中の５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ，０．８ミリモル）をトリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ，１．６ミリモル）及び四塩化炭素（０．７８ｍｌ，８ミリモル）と７０℃で１．５時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノール（８ｍｌ）に溶かし、（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１２４ｍｇ，０．８８ミリモル）とアルゴン下に８０℃で２時間反応させた。溶媒を蒸発させ、分取用ＬＣＭＳにより残渣を精製して［３−（｛５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸（２７０ｍｇ，収率５４％）を得た：
1H-NMR  (DMSO d6) : 8.99 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.08-5.38 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.29-3.95 (m, 21H), 3.22 (t, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.20 (m, 9H)：MS (+ve ESI) : 625.3 (M+H)+。
【０４０９】
ｄ）ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の［３−（｛５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸（１４０ｍｇ，０．２２ミリモル）を３−フルオロアニリン（２４μｌ，０．２５ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ，０．２５ミリモル）及び２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド（２７ｍｇ，０．２４ミリモル）の存在下に５０℃で４５分間反応させた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン：メタノール（９７：３）に次ぐジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９５：５）での溶出により、２−［３−（｛５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１０９ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.44 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.20-2.48 (m, 12H), 2.17 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.11 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 718.1 (M+H)+。
【０４１０】
実施例１３８−表６の化合物１３８：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［５−（｛７−メトキシ−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミドの製造
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の［５−（｛７−メトキシ−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸（９５ｍｇ，０．２ミリモル）を３−フルオロアニリン（２１μｌ，０．２２ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ，０．２４ミリモル）及び２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド（２４ｍｇ，０．２２ミリモル）の存在下に６０℃で２．５時間反応させた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタンに次いで極性の増加するジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９：１）での溶出により、表６の化合物１３８（３０ｍｇ，収率３０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 506.2 (M+H)+。
【０４１１】
出発材料として使用する［５−（｛７−メトキシ−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸は、以下のように入手した：
ａ）３，５−ジメトキシアニリン塩酸塩（８０．２１ｇ，０．４２４モル）を塩化オキサリル（１３６ｍｌ，１．５６モル）へ注意深く加え、この溶液を還流で３時間加熱した。この溶液を冷やし、真空で濃縮した。残渣へメタノール（３００ｍｌ）を加え、この混合物を還流で１時間加熱した。この反応物を冷やし、生じた沈殿を濾過し、メタノールで洗浄して４，６−ジメトキシイサチン（４０．４ｇ，収率４６％）を黄色い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.86 (br s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。
【０４１２】
ｂ）４，６−ジメトキシイサチン（５．００ｇ，２４．０ミリモル）を３３％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍｌ）に７５℃で溶かした。この溶液へ過酸化水素水（３０％，８ｍｌ）を３０分にわたり滴下した。この反応物を７５℃で１時間撹拌してから、室温へ冷やした。氷を加え、この反応混合物を濃塩酸でｐＨ１へ酸性化した。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて２−アミノ−４，６−ジメトキシ安息香酸塩酸塩（３．３ｇ，収率５９％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 5.92 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 198 (M+H)+。
【０４１３】
ｃ）ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の炭酸カリウム（３．３４ｇ，２４．２ミリモル）及び２−アミノ−４，６−ジメトキシ安息香酸（２．５６ｇ，１１．０ミリモル）の混合物へ硫酸ジメチル（１．０４ｍｌ，１１．０ミリモル）を０℃で滴下した。この反応物を１時間撹拌してから、水へ注いだ。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮した。合わせた固形物を真空で乾燥させ、メチル  ２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾエート（１．８ｇ，収率７７％）を黄色い結晶性の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 6.13 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。
【０４１４】
ｄ）メチル  ２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾエート（６００ｍｇ，２．８ミリモル）及びホルムアミジン酢酸塩（６５０ｍｇ，６．３ミリモル）の２−メトキシエタノール（７ｍｌ）溶液を１２０℃で１６時間加熱した。この反応物を冷やし、真空で濃縮し、残渣をメタノールで摩砕して５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２９０ｍｇ，収率５８％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.62 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 207 (M+H)+。
【０４１５】
ｅ）ピリジン（６０ｍｌ）中の５，７−ジメトキシ３，４−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．２９ｇ，２０．８ミリモル）へ臭化マグネシウム（３．８３ｇ，２０．８ミリモル）を慎重に加え、この溶液を還流で１時間加熱した。この反応混合物を冷やし、真空で濃縮し、残渣を水で摩砕し、濾過して７−メトキシキナゾリン−４，５−ジオール（３．７２ｇ，収率９３％）をオフホワイトの固形物として得た：
MS (+ve ESI) : 193 (M+H)+。
【０４１６】
ｆ）ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の７−メトキシキナゾリン−４，５−ジオール（２６０ｍｇ，１．３５ミリモル）へ水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．４９ミリモル）を５分にわたり０℃で少しずつ加えた。ピバル酸クロロメチル（２００μｌ，１．３６ミリモル）を１５分にわたり滴下して澄明な橙色の溶液を得た。この反応混合物を周囲温度へ温めてさらに１８時間撹拌した。ｔｌｃにより不完全な反応が見られたので、この反応物を０℃へ冷やし、水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ミリモル）に次いでピバル酸クロロメチル（２６μｌ，０．１８ミリモル）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後でこの反応は完了した。この反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン中２〜１０％メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して（５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル  ピバレート（１７０ｍｇ，収率４１％）をクリーム色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.11 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 305 (M+H)+。
【０４１７】
ｇ）（５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル  ピバレート（５００ｍｇ，１．６３ミリモル）、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（２８０ｍｇ，２．４５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（６４０ｍｇ，２．４５ミリモル）を、窒素雰囲気下に０℃で無水ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶かした。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５６０ｍｇ，２．４５ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を５分にわたり滴下し、生じた黄色い溶液を周囲温度へ温めて１８時間撹拌した。すべての試薬のさらに１当量を同じ反応条件の下で上記と同じ順序で加え、周囲温度でさらに１２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン中２〜８％メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（７−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル  ピバレート（３７０ｍｇ，収率５６％）をクリーム色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.16 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.11 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 405 (M+H)+。
【０４１８】
ｈ）（７−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル  ピバレート（３７０ｍｇ，０．９２ミリモル）へメタノール（２５ｍｌ）中７．０Ｎアンモニアを加え、この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮してオイルを得て、これをジエチルエーテルで摩砕して橙色の固形物を得て、これを吸引濾過により採取し、真空で乾燥させて７−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ，収率７５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.60 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 290 (M+H)+。
【０４１９】
ｉ）７−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．００ｇ，１０．４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を窒素の雰囲気下に周囲温度で撹拌した。塩化ホスホリル（１０ｍｌ）を加え、生じた橙色の溶液を還流で２０時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度へ冷やし、真空で濃縮した。次いで、残留した塩化ホスホリルをトルエンとの共沸により除去して粗生成物を橙色のオイルとして得た。ジクロロメタン中５％トリエチルアミンで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって橙色の固形物を得て、これをアセトニトリル下での摩砕によりさらに精製してから真空で乾燥させて４−クロロ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（２．４ｇ，収率７５％）を薄黄色の非結晶性固形物として得た：  1H-NMR (CDCl3) 8.80 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 4H)：MS (+ve ESI) : 308, 310 (M+H)+。
【０４２０】
ｊ）４−クロロ−７−メトキシ−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（３０７ｍｇ，０．８５ミリモル）をジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１３２ｍｇ，０．９３ミリモル）とジオキサン（４．０Ｎ溶液，４６７μｌ）中の塩酸と９０℃で１時間縮合させた。溶媒を蒸発させ、残留オイルをエタノール：ジエチルエーテルで摩砕して［５−（｛７−メトキシ−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸（３２０ｍｇ，収率７８％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.88 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.05-5.45 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.10-3.60 (m, 4H), 2.80 (m, 3H), 2.00-2.50 (m, 4H)：MS (+ve ESI) : 413.2 (M+H)+。
【０４２１】
実施例１３９−表６の化合物１３９：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（１６５ｍｇ，０．５ミリモル）及び２，３−ジフルオロアニリン（７０μｌ，０．６ミリモル）で出発して５０℃で１０時間加熱すること以外は実施例１３７ｄの記載に類似した反応により、表６の化合物１３９（３０ｍｇ，収率１４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.82 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 2H)：MS (+ve ESI) : 441.0 (M+H)+。
【０４２２】
出発材料として使用する｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸は、以下のように入手した：
ａ）５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６１８ｍｇ，３ミリモル−特許：ＷＯ０１９４３４１を参照のこと）で出発すること以外は実施例１３７ｃの記載に類似した反応により、｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（９１３ｍｇ，収率９２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s,  2H)：MS (+ve ESI) : 330.1 (M+H)+。
【０４２３】
実施例１４０−表６の化合物１４０：２−（３−｛［５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
（３−｛［５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２０９ｍｇ，０．５ミリモル）及び２，３−ジフルオロアニリン（６１μｌ，０．６ミリモル）のピリジン（２ｍｌ）溶液へ塩化ホスホリル（５１μｌ，０．５５ミリモル）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を周囲温度で６時間撹拌した。次いで、この反応混合物へ０℃で氷を加え、溶媒を蒸発させた。この粗生成物を分取用ＬＣＭＳにより精製して表６の化合物１４０（２６ｍｇ，収率１０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.22 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.71 (t, 2H), 3.42 (s, 3H),  3.33 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 529.1 (M+H)+。
【０４２４】
出発材料として使用する（３−｛［５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸は、以下のように入手した：  ａ）ジグリム（１５ｍｌ）中の５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）オン（７２８ｍｇ，４ミリモル）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４８ｇ，３２ミリモル）を２−メトキシエタノール（２．５２ｍｌ，３２ミリモル）と１１０℃で１時間反応させた。この混合物を冷やし、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール（９６：４）に次いで極性の増加するジクロロメタン：メタノール性アンモニア（９５：５）での溶出により、５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（９８２ｍｇ，収率９９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.71 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 295.1 (M+H)+。
【０４２５】
ｂ）５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６４８ｍｇ，２．２ミリモル）で出発すること以外は実施例１３７ｃの記載に類似した反応により、（３−｛［５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（６３２ｍｇ，収率６８％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 418.1 (M+H)+。
【０４２６】
実施例１４１−表６の化合物１４１：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
（３−｛［５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２３０ｍｇ，０．５ミリモル）で出発すること以外は実施例１４０の記載に類似した反応により、表６の化合物１４１（６８ｍｇ，収率３１％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 513.16 (M+H)+。
【０４２７】
出発材料として使用する（３−｛［５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸は、以下のように入手した：
ａ）ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）オン（２．７３ｇ，１５ミリモル）をイソプロパノール（１．２６ｍｌ，１６．４ミリモル）及び水素化ナトリウム（１．８ｇ，４５ミリモル）とアルゴン下に０℃で反応させた。この混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、酢酸で酸性化して、濃縮した。残渣を水で洗浄し、乾燥させて７−フルオロ−５−イソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．１７ｇ，収率９５％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.92 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 223.1 (M+H)+。
【０４２８】
ｂ）７−フルオロ−５−イソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４４４ｍｇ，２ミリモル）及び２−メトキシエタノール（０．３２ｍｌ，４．０６ミリモル）で出発して１２０℃で１．５時間加熱すること以外は実施例１３７ｂの記載に類似した反応により、５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１５５ｍｇ，収率２８％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.62 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 279.2 (M+H)+。
【０４２９】
ｃ）５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（９３５ｍｇ，３．３６ミリモル）で出発すること以外は実施例１３７ｃの記載に類似した反応により、（３−｛［５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１．０ｇ，収率７４％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 402.1 (M+H)+。
【０４３０】
実施例１４２−表６の化合物１４２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの製造
（３−｛［５−イソプロポキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（３０８ｍｇ，０．７ミリモル）及び３−フルオロアニリン（８１μｌ，０．８４ミリモル）で出発すること以外は実施例１４０の記載に類似した反応により、表６の化合物１４２（６２ｍｇ，収率１８％）を白い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.44 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 495.1 (M+H)+。
【０４３１】
実施例１４３−表６の化合物１４３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの製造
２−｛３−［（５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（３９ｍｇ，０．０６６ミリモル）で出発すること以外は実施例１３７の記載に類似した反応により、表６の化合物１４３（２６ｍｇ，収率７４％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 5.10-5.35 (s, 0.5H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (t, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 536.1 (M+H)+。
【０４３２】
出発材料として使用する２−｛３−［（５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように入手した：
ａ）５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３６３ｍｇ，１ミリモル）及びメタノール（１６２μｌ，４ミリモル）で出発して１１０℃で２時間加熱すること以外は実施例１３７ｂの記載に類似した反応により、５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２３７ｍｇ，収率６３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.64 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 376.2 (M+H)+。
【０４３３】
ｂ）５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４５８ｍｇ，１．２２ミリモル）で出発して４時間加熱すること以外は実施例１３７ｃの記載に類似した反応により、｛３−［（５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（３８６ｍｇ，収率６３％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.97 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.10-5.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67-3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.27-3.46 (m, 3H), 3.22 (t, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.34 (br s, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 499.1 (M+H)+。
【０４３４】
ｃ）｛３−［（５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（２５０ｍｇ，０．５ミリモル）で出発して４時間加熱すること以外は実施例１３７ｄの記載に類似した反応により、２−｛３−［（５−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（４４ｍｇ，収率１５％）を黄色い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.36 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.11 (s, 9H)：MS (+ve ESI) : 592.2 (M+H)+。
【０４３５】
実施例１４４−表６の化合物１４４：２−｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸（２３０ｍｇ，０．７０ミリモル）及び３−フルオロアニリン（８１μｌ，０．８４ミリモル）で出発すること以外は実施例１４０の記載に類似した反応により、表６の化合物１４４（４３ｍｇ，収率１５％）を薄橙色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.39 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 2H)：MS (+ve ESI) : 423 (M+H)+。
【０４３６】
実施例１４５−表６の化合物１４５：２−（３−｛［５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
（３−｛［５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２２２ｍｇ，０．７０ミリモル）及び３−フルオロアニリン（８１μｌ，０．８４ミリモル）で出発すること以外は実施例１４０の記載に類似した反応により、表６の化合物１４５（１０８ｍｇ，収率３０％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)：MS (+ve ESI) : 511.1 (M+H)+。
【０４３７】
実施例１４６−表７の化合物１４６：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
ヨウ化カリウム（７８ｍｇ，０．４７ミリモル）の存在下に２−（イソブチルアミノ）エタノール（１１０ｍｇ，０．９４ミリモル）及び３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．２３ミリモル）で出発して３時間加熱すること以外はこれ７の記載に類似した反応により、表７の化合物１４６（９６ｍｇ，収率７３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.04 (d, 6H)：MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)+。
【０４３８】
出発材料として使用する３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは、以下のように入手した：
ａ）ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１ｇ，６．３６ミリモル）を３−フルオロアニリン（６７３μｌ，７ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３４ｇ，７ミリモル）及び２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド（７７８ｍｇ，７ミリモル）の存在下に４０℃で１．５時間反応させた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン：メタノール（９９：１）に次ぐ（９７：３）での溶出により、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６８ｍｇ，収率４２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.01 (m, 1H)。
【０４３９】
ｂ）酢酸エチル：エタノール（１０：４）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．４ミリモル）を二酸化白金（１０ｍｇ）とともに水素（７０ｐｓｉ）の雰囲気下で３時間撹拌した。この触媒を濾過して除き、溶媒を真空で蒸発させて３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６５ｍｇ，収率７３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.76 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.22 (s, 2H)：MS (+ve ESI) : 221.2 (M+H)+。
【０４４０】
ｃ）ジメチルアセトアミド（１．８ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５３ｍｇ，０．６９ミリモル）とジオキサン中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、１７４μｌ，０．６９ミリモル）を、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，０．６９ミリモル）と９０℃で１．５時間反応させた。冷やした反応混合物へジクロロメタン（３５ｍｌ）を加え、固形物を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２８６ｍｇ，収率８１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (t, 2H)：MS (+ve ESI) : 471.0 (M+H)+。
【０４４１】
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンそれ自身は、以下のように作製した：
ｄ）ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０．０４モル）（J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149 に従って製造した）及びＧｏｌｄ試薬（７．４ｇ，０．０５モル）の混合物を撹拌し、還流で２４時間加熱した。この反応混合物へ酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７モル）及び酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９モル）を加え、それをさらに３時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣へ水を加え、固形物を濾過により採取し、水で洗浄して乾燥させた。酢酸からの再結晶により７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，収率８４％）を白い固形物として得た。
【０４４２】
ｅ）ジメチルアセトアミド（５５００ｍｌ）中の６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾール−４−オン（４００ｇ，１．４２モル）及び炭酸カリウム（７８３ｇ，５．６７モル）の撹拌混合物へピバル酸クロロメチル（２２５ｍｌ，１．５６モル）を滴下した。この反応物を９０℃まで４時間加熱した。この反応物を冷やし、濾過して無機塩を除去した。濾液を真空で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］アセテート（５６２ｇ，収率１００％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.33 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.10 (s, 9H)：MS (+ve ESI): 397 (M+H)+。
【０４４３】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］アセテート（５６２ｇ，１．４２ミリモル）のジメチルアセトアミド（３５００ｍｌ）溶液へ周囲温度で１０％パラジウム担持カーボン（５６ｇ，５３ミリモル）を加え、水素（１バール）の雰囲気下に３時間撹拌した。この反応物をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留固形物をジクロロメタン中の２０％メタノールに溶かし、シリカゲルのパッドに通して濾過した。溶媒の真空での蒸発に次ぐ、メタノールでの摩砕により、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］アセテート（１８８ｇ，収率４３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.10 (s, 9H)：MS  (+ve ESI): 307 (M+H)+。
【０４４４】
ｇ）ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］アセテート（１００ｇ，０．３２７モル）、３−ブロモプロパノール（４９．３ｇ，０．３５５モル）及び炭酸カリウム（１３３ｇ，０．９６７モル）を８０℃で２０時間撹拌した。この反応物を冷やし、真空で１／４量へ濃縮した。氷／水（１５００ｍｌ）へ残渣を注ぎ、生じた固形物を吸引濾過により採取した。エタノールからの結晶化による精製によって、粗製のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］アセテート（３３．８ｇ，収率４１％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (m, 5H), 2.08 (t, 2H), 1.12 (s, 9H)：MS (+ve ESI): 365 (M+H)+。
【０４４５】
ｈ）２−［７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．８ｇ，９３ミリモル）のメタノール（３００ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ，０．２モル）を加え、この溶液を１時間還流加熱した。メタノールを真空で蒸発させ、残渣を塩酸水溶液で酸性化し、重炭酸ナトリウムを加え、この固形物を吸引濾過により採取した。水で洗浄して乾燥させて、７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−キナゾロン（２６ｇ，収率９５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 1.90 (t, 2H)：MS (+ve ESI): 251 (M+H)+。
【０４４６】
ｉ）ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の塩化チオニル（２５０ｍｌ）溶液へ７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−キナゾロン（２５ｇ，１００ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を４時間還流加熱してから冷やし、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。固形物の摩砕と吸引濾過による採取により、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−クロロオキシプロポキシ）キナゾリン（１９．５ｇ，収率６８％）を黄色い固形物として得た：
1H-NMR (CDCl3) : 8.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 2.40 (m, 2H)：MS (+ve ESI): 287 (M+H)+。
【０４４７】
実施例１４７−表７の化合物１４７：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．２３ミリモル）で出発すること以外は実施例１４６の記載に類似した反応により、表７の化合物１４７（５９ｍｇ，収率４５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.03 (d, 6H)：MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)+。
【０４４８】
出発材料として使用する３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは、以下のように入手した：
ａ）２，３−ジフルオロアニリン（２１２μｌ，２．１ミリモル）で出発すること以外は実施例１４６ａの記載に類似した反応により、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．７４ミリモル）（２３０ｍｇ，収率４５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.86 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m, 1H)。
【０４４９】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．７４ミリモル）で出発すること以外は実施例１４６ｂの記載に類似した反応により、３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６１ｍｇ，収率９１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.28 (s, 2H)。
【０４５０】
ｃ）３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｍｇ，０．５２ミリモル）で出発すること以外は実施例１４６ｃの記載に類似した反応により、３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４６ｍｇ，収率８９％）を得た：1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (m, 2H)：MS (+ve ESI) : 489.0 (M+H)+。
【国際調査報告】
2005525307.tif 000066
2005525307.tif 000067
2005525307.tif 000068