(57)【要約】２段階で配置できる弁プロテーゼ（４０）を備えた径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ装置。弁プロテーゼ（４０）は、生体吸収性材料のコーティング（４４）が施された弾性合金からなるリング構造すなわち環状構造（４２）を含む。超弾性合金及び生体吸収性材料（４４）を用いて、小児患者の成長に合わせて弁プロテーゼ（４０）の大きさを調節することができる。
2005504585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２段階の配置能力を有する径方向に拡張可能なエンドプロテーゼであって、
患者に留置された後、所定の期間内で第１の直径から少なくとも第２の大きな直径に拡張可能な環状構造を含むことを特徴とする径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項２】
前記環状構造が弁プロテーゼを含むことを特徴とする請求項１に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項３】
前記弁プロテーゼが、弁を含む心臓弁プロテーゼを含むことを特徴とする請求項２に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項４】
前記エンドプロテーゼが、超弾性合金と生体吸収性材料との組み合わせからなることを特徴とする請求項１乃至請求項３の何れかに記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項５】
前記超弾性合金がニチノールを含むことを特徴とする請求項４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項６】
前記生体吸収性材料が、前記超弾性合金上のコーティングを含むことを特徴とする請求項４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項７】
前記生体吸収性材料が、前記超弾性合金上の拘束手段を含むことを特徴とする請求項４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項８】
前記生体吸収性材料が、前記環状構造が前記少なくとも第２段階の大きな直径に径方向に拡張できるように、所定の吸収速度を有するポリマー系からなることを特徴とする請求項４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項９】
前記環状構造が前記少なくとも第２の大きな直径に拡張する前記吸収性材料の前記所定の期間が、約６ヶ月〜約２００ヶ月の範囲に選択されることを特徴とする請求項４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項１０】
前記少なくとも第２の大きな直径が、前記第１の直径の大きさの少なくとも１．１倍であることを特徴とする請求項９に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項１１】
前記エンドプロテーゼが、再狭窄を抑制する冠動脈ステントを含むことを特徴とする請求項４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項１２】
前記エンドプロテーゼが、大動脈瘤ステント植込み術のためのステントを含むことを特徴とする請求項４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項１３】
前記生体吸収性材料が、前記環状構造の第２段階及び第３段階の拡張が可能となるように選択されることを特徴とする請求項４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項１４】
前記ポリマー系が、その再吸収速度を制御可能に変化させるために、ＰＬＡ−ＰＧＡコポリマー系、ポリチロシン系、及び異なるポリマー系の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項１５】
前記ポリマー系が治療薬を含むことを特徴とする請求項８に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項１６】
前記治療薬が、抗生物質、細胞増殖抑制剤、または凝固阻止薬を選択的に含むことを特徴とする請求項１５に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ。
【請求項１７】
少なくとも２段階の配置能力を有する径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法であって、
前記エンドプロテーゼが、患者に留置された後、所定の期間内で第１の直径から少なくとも第２の大きな直径に拡張可能な環状構造を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記環状構造が弁プロテーゼを含むことを特徴とする請求項１７に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項１９】
前記弁プロテーゼが、弁を含む心臓弁プロテーゼを含むことを特徴とする請求項１８に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項２０】
前記エンドプロテーゼが、超弾性合金と生体吸収性材料との組み合わせからなることを特徴とする請求項１７乃至請求項１９の何れかに記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項２１】
前記超弾性合金がニチノールを含むことを特徴とする請求項２０に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項２２】
前記生体吸収性材料が、前記超弾性合金上のコーティングを含むことを特徴とする請求項２０に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項２３】
前記生体吸収性材料が、前記超弾性合金上の拘束手段を含むことを特徴とする請求項２０に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ
【請求項２４】
前記生体吸収性材料が、前記環状構造が前記少なくとも第２段階の大きな直径に径方向に拡張できるように、所定の吸収速度を有するポリマー系からなることを特徴とする請求項２０に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項２５】
前記環状構造が前記少なくとも第２の大きな直径に拡張する前記吸収性材料の前記所定の期間が、約６ヶ月〜約２００ヶ月の範囲に選択されることを特徴とする請求項２０に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項２６】
前記少なくとも第２の大きな直径が、前記第１の直径の大きさの少なくとも１．１倍であることを特徴とする請求項２５に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項２７】
前記エンドプロテーゼが、再狭窄を抑制する冠動脈ステントを含むことを特徴とする請求項２０に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項２８】
前記エンドプロテーゼが、大動脈瘤ステント植込み術のためのステントを含むことを特徴とする請求項２０に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項２９】
前記生体吸収性材料が、前記環状構造の第２段階及び第３段階の拡張が可能となるように選択されることを特徴とする請求項２０に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項３０】
前記ポリマー系が、その再吸収速度を制御可能に変化させるために、ＰＬＡ−ＰＧＡコポリマー系、ポリチロシン系、及び異なるポリマー系の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項２４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項３１】
前記ポリマー系が治療薬を含むことを特徴とする請求項２４に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【請求項３２】
前記治療薬が、抗生物質、細胞増殖抑制剤、または凝固阻止薬を選択的に含むことを特徴とする請求項３１に記載の径方向に拡張可能なエンドプロテーゼを配置する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、少なくとも２段階で配置できる径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ（endoprosthesis）装置に関連し、詳細には、乳児、小児、及び青年の弁膜症の長期の治療に適合した環状に拡張可能な心臓弁プロテーゼに関する。
【０００２】
一般に、径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ装置は、例えば動脈などの体の脈管内へのステントまたはステントグラフトの挿入及び配置に関連して用いられ、ステンレス鋼やニチノール（ニッケルチタン合金）、または類似の材料から形成されている。ステントとして用いられるエンドプロテーゼの場合、ニチノール（ニッケルチタン合金）ステントを動脈すなわち体の脈管内に配置した場合に頻繁に発生する急性血管痙攣を抑制するように適合されている。冠動脈に用いられる場合、ステントの２次的な拡張を用いて、内膜過形成から起こり得る収縮力に対応することができるが、最新技術による従来技術はこの点に対応していない。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）に用いられる場合、現在のステントグラフト装置は、留置位置にステントグラフトを固定することのみを考慮している。
【０００３】
従来技術ではこれまで、このようなエンドプロテーゼ装置の使用に関連した問題が、様々な方法及び物理的及び生物学的な手段で取り組まれてきた。従って、冠動脈の内膜過形成、追加の血管形成術、または様々な薬物やラジオアイソトープなどの薬品または製剤の使用において、過形成を抑制するためにこれらを容易に用いることができる。更に、ステントグラフトで処置する腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）の周りの外側バンドの配置が、正常だと思われていた部位に起こる動脈瘤の進行に対応するために用いられてきた。小児心臓弁膜症に用いられる場合、乳児または小児が成長すると心臓弁が大きくなって大きいサイズのプロテーゼが必要となり、小さいサイズの弁プロテーゼを交換するために２次的な外科手術を必要とする場合が多いが、これはひどい苦痛を与え、時には死亡の原因ともなり、このような若い患者の死亡率を上げてしまう。
【０００４】
２．従来技術の考察
デュエリグ（Duerig）らによる米国特許第６，１７９，８７８号に開示されているように、通常は、拘束スリーブが、一般にニチノールと呼ばれるニッケルとチタンからなる二元合金などの形状記憶合金から形成され、拘束部材を、メッシュを覆うスリーブまたは穿孔シートの形態にすることができる、複合自己拡張型ステント装置は拘束部材を含む。そのような場合、拘束部材はポリマー材料から形成することができる。このようなポリマー材料は、患者に少なくとも２段階で配置できる外科装置を提供するように所定の時間間隔で、複数の寸法の変化により構造が変化する性状を有するようにすることが一切考慮されていない。
【０００５】
レンカー（Lenker）らによる米国特許第６，１７６，８７５号に、制御モードで径方向の拡張を制限するための内腔内プロテーゼ及びその使用方法が開示されている。しかしながら、例示及び記載されているステントグラフト構造は、移植すなわち留置されるステントグラフト装置の後の拡張を可能にするために、脆弱または拡張可能なベルトを初めに備えている。この装置では、所定の時間間隔で少なくとも２段階または複数の変位段階を受ける装置を可能とする、ニチノールなどの超弾性形状記憶合金と生体吸収性衣料用材料の組み合わせを用いていない。
【０００６】
更に、ロック（Lock）らによる米国特許第５，３８３，９２６号に、ニチノールとすることができる記憶合金と拡張制限構造の組み合わせからなる拡張可能なエンドプロテーゼ装置が開示されている。この拡張制限構造は、留置した装置が径方向に拡張できるようにするために、後に選択的に除去することができる。拡張制限構造は、溶解可能または切断可能なバンド状材料から形成することができる。このエンドプロテーゼ装置は、通常は生体適合性材料を含むが、特に小児に適用するために心臓弁プロテーゼに適用されるものではなく、長い間の小児の成長に従って心臓弁プロテーゼの環状構造が拡張することにより、通常は成長した患者に大きな心臓弁プロテーゼを再度移植する更なる外科手術を必要としない小児の弁膜症の治療を可能にするものではない。
【０００７】
発明の要約
従って、多段階で配置できるように適合された、連続的に使用したときに必要となることがある径方向及び環状の拡張を容易にするエンドプロテーゼ装置を提供するために、ステントまたステントグラフトなどの本発明の装置、好適な実施形態では、特に小児用の心臓弁プロテーゼは、超弾性または形状記憶合金と生体吸収性材料との新規な組み合わせを用いて、装置が留置される患者の要求に従って用いられる材料のタイプに依存して本装置が所定の期間で複数段階、少なくとも２段階で構造が変化するようにした。生体吸収性材料はまた、抗生物質、凝固阻止薬、及び細胞増殖抑制剤などの治療薬のタンクとしての役割も果たす。
【０００８】
一態様では、本装置は、少なくとも１つの配置段階を有することができ、生体吸収性コーティングまたは機能的に組み合わせられた拘束構造を備えた超弾性材料から構成される冠動脈ステントを含むことができる。このタイプのステントは、冠動脈に留置された時に内膜過形成の問題を解消するのに好適であり得、血管または内腔の動的壁部との接触を維持する必要がある場合に、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）になりやすい他の血管のステント植込み術に用いることもできる。このような場合、超弾性合金と生体吸収性材料との組み合わせからなる動脈瘤の影響を抑制するためのステントは、留置後の動脈瘤の拡大を抑制する。
【０００９】
本発明の特に好適な実施形態では、超弾性合金と生体吸収性材料との組み合わせからなるエンドプロテーゼは、特に小児医療に適合した、長い期間に亘って乳児や小児が成長した時に少なくとも２段階で拡張して配置することができる心臓弁プロテーゼの構造を有する。これに関連して、エンドプロテーゼ装置は、多段階の配置を可能とするべく様々なタイプのポリマー系を含むように構成することができる。特定のタイプのポリマーは、装置を小児患者に移植してから、例えば、約６ヶ月〜約２００ヶ月の範囲で分解し得る。特に、このようなポリマー系は、長期用心臓弁プロテーゼに有用であり、対照的に別のポリマー系は、１５分で吸収されるポリマーを用いることができ、吻合装置の移植に有用である。
【００１０】
従って、本発明の主な目的は、患者の血管または内腔に留置されている一定期間内に装置を多段階に配置するのを容易にした、超弾性合金と生体吸収性材料との組み合わせからなるエンドプロテーゼ装置を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、超弾性合金と組み合わせて用いられる本装置の生体吸収性成分の分解に応じて所定期間で異なった径方向の寸法すなわち拡張した環状構造をとり、少なくとも２段階で配置することができる、詳細を後述するエンドプロテーゼを提供することにある。
【００１２】
本発明のより具体的な目的は、小児医療に適した心臓弁プロテーゼを構成するエンドプロテーゼ装置を提供することにある。この心臓弁プロテーゼの環状構造は、乳児または小児が成長中の一定期間に少なくとも２段階の配置に拡張するように形成することができる。この装置はまた、好ましくはポリマー系から選択される生体吸収性材料と超弾性合金材料との新規な組み合わせから形成される。
【００１３】
本発明の好適な実施形態を添付の図面を参照しながら以下に詳細に説明する。
【００１４】
本発明の好適な実施形態の詳細な説明
図１ａ−図１ｄを参照されたい。図１ａは、動脈壁１４に沿って内側に成長したプラーク１２を示し、ステント留置前の冠動脈１０の断面図を例示する。
【００１５】
図１ｂは、ステント留置後のステージの動脈１０を例示する。ステント１６は、プラーク１２及び血管壁すなわち冠動脈壁１４の内部壁を形成している。図１ｃは、動脈の閉塞を引き起こす内膜過形成によるステント再狭窄を例示する。
【００１６】
図１ｃとは対照的には、図１ｄは、内膜過形成の抑制効果が期待できるニチノール（ニッケルチタン合金）などの超弾性合金２４とその上にコーティングすることができる生体適合性拘束ポリマー２２との組み合わせを含む、本発明に従ったステント２０を例示する。具体的には、超弾性合金が自由に拡張できるようにする生体適合性拘束ポリマー２２の緩徐な吸収すなわち変性によるステント２０の径方向に拡張した第２段階の配置が、内腔に効果的であって血流が増大し、血管自体を僅かに拡大することができる。
【００１７】
本発明に用いることができる生体吸収性拘束ポリマーとして、ＰＬＡ−ＰＧＡコポリマー系、ポリチロシン系（polytyrosine system）、または異なった吸収速度及び分解段階にすることができる他の好適なポリマー系を挙げることができる。また、移植した装置の第２及び第３段階の配置を可能にする２種類の生体吸収性ポリマー系の組み合わせを（超弾性合金と共に）用いることもできる。
【００１８】
ここで図２ａ−図２ｄを参照されたい。図２ａは、ステント留置前の腹部大動脈瘤２８を示す、一対の腸骨動脈枝２６ａ及び２６ｂと心臓との間に延在する動脈部分２４を含む分岐血管を例示する。図２ｂに例示されているように、超弾性合金材料と生体適合性ポリマー系の組み合わせからなる、好適な腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ステントすなわち分岐大動脈‐腸骨血管プロテーゼが血管すなわち内腔内に配置されている。このプロテーゼはステントグラフト構造の形態をとることができ、動脈瘤を排除するように適合された好適な吻合装置（不図示）を有する。
【００１９】
図２ｃに例示されているように、ステントグラフト構造が生体吸収性材料を含まない場合、この装置は、その近位頚部３０ａの配置後の拡大によって動脈瘤を排除することができない。一方、これとは対照的に、図２ｄに示されているように、本発明の超弾性合金と生体吸収性ポリマーなどの組み合わせを用いると、ポリマー材料が時間経過によって吸収及び変性し、これによりステントグラフトが第２の段階の径に拡張して動脈瘤を保護し、移植したステントグラフト構造すなわち装置のあらゆる障害を取り除く。
【００２０】
図３ａ及び図３ｂに例示されている本発明の好適な実施形態を参照すると、心臓弁プロテーゼ装置４０の概略図が示されている。心臓弁プロテーゼ４０は、長い期間が経過すると心臓及び心臓弁が成長し寸法が変化する乳児、小児、及び青年への適用に特に適している。
【００２１】
図３ａに示されているように、心臓弁プロテーゼ４０は、小児患者の成長に対して調節することができる、生体適合性材料４４がコーティングされたニチノールなどの超弾性合金から形成されるリング構造すなわち環状構造４２を含む。一実施形態では、材料４４に、超弾性合金材料４２と組み合わせる生体吸収性拘束ポリマーを用いている。この生体吸収性コポリマーは、ＰＬＡ−ＰＧＡコポリマー系、ポリチロシン系、他の好適なポリマー系、またはこれらの組み合わせを用いることができ、プロテーゼの第２段階の拡張が可能となるように、例えば、約６ヶ月〜２００ヶ月の範囲で、分解などによる吸収速度を好適に変更することができる。上記したように、２種類のポリマー系の組み合わせを用いて、特定の時間間隔で第２及び第３段階の配置を可能にすることができる。
【００２２】
従って、図３ａに示されているように、例えば２歳の幼児に初めに移植された装置の環状構造は、ポリマー系４４でコーティングされたニチノールリング４２のプロテーゼを構成するリング直径すなわち頚部直径Ｄ０を有することができる。
【００２３】
図３ｂに示されているように、本発明により可能となる第２段階の拡張は、ポリマーの吸収によって直径が少なくとも１．１Ｄ０に拡張した心臓弁プロテーゼを示している。これにより、患者が成長する長い期間に亘って小児患者の血管または心臓弁にこの弁装置を留置することが可能となり、初めの小さな心臓弁装置を大きな心臓弁装置に交換する外科手術を行う必要がない。従って、現在の医療技術に従って大きな心臓弁を移植する２次的な外科手術による死亡または合併症のリスクを著しく低下させることができる。
【００２４】
上記したことから、特に小児心臓弁プロテーゼがニチノールなどの超弾性合金と様々なポリマーまたはポリマー系を含む生体適合性材料との組み合わせからなる本発明が、特定の期間で吸収される拘束部材を形成する再吸収性生体材料を用いずに単に超弾性合金材料から形成される第２段階の配置が可能なエンドプロテーゼ装置の性能及び効果を低下させ得る有害または自然現象に対応していることが明白である。
【００２５】
本発明は、好適な実施形態を用いて図面を参照しながら説明してきたが、当業者であれば、本発明の概念及び範囲から逸脱することなく、形態及び細部の上記した変更または他の変更が可能であることを理解できよう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１ａ】内膜過形成による狭窄の影響を抑える生体適合性拘束ポリマーと組み合わせた超弾性合金からなる冠動脈ステントの配置の段階を示す概略的な断面図である。
【図１ｂ】内膜過形成による狭窄の影響を抑える生体適合性拘束ポリマーと組み合わせた超弾性合金からなる冠動脈ステントの配置の段階を示す概略的な断面図である。
【図１ｃ】内膜過形成による狭窄の影響を抑える生体適合性拘束ポリマーと組み合わせた超弾性合金からなる冠動脈ステントの配置の段階を示す概略的な断面図である。
【図１ｄ】内膜過形成による狭窄の影響を抑える生体適合性拘束ポリマーと組み合わせた超弾性合金からなる冠動脈ステントの配置の段階を示す概略的な断面図である。
【図２ａ】腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）に用いられるステントグラフトの頚部での留置後の残りの動脈瘤の拡張を抑制できるように超弾性合金と生体吸収性材料からなるステントの段階を示す概略的な長手方向の断面図である。
【図２ｂ】腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）に用いられるステントグラフトの頚部での留置後の残りの動脈瘤の拡張を抑制できるように超弾性合金と生体吸収性材料からなるステントの段階を示す概略的な長手方向の断面図である。
【図２ｃ】腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）に用いられるステントグラフトの頚部での留置後の残りの動脈瘤の拡張を抑制できるように超弾性合金と生体吸収性材料からなるステントの段階を示す概略的な長手方向の断面図である。
【図２ｄ】腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）に用いられるステントグラフトの頚部での留置後の残りの動脈瘤の拡張を抑制できるように超弾性合金と生体吸収性材料からなるステントの段階を示す概略的な長手方向の断面図である。
【図３ａ】長期に亘る小児医療用に特別に適合された、拡張可能な環状リングすなわち頚部を有する心臓弁としてのエンドプロテーゼの構造によって得られる２段階の拡張を示す第１の斜視図である。
【図３ｂ】長期に亘る小児医療用に特別に適合された、拡張可能な環状リングすなわち頚部を有する心臓弁としてのエンドプロテーゼの構造によって得られる２段階の拡張を示す第２の斜視図である。
【国際公開パンフレット】
2005504585.tif 000003
2005504585.tif 000004
2005504585.tif 000005
2005504585.tif 000006
2005504585.tif 000007
2005504585.tif 000008
2005504585.tif 000009
2005504585.tif 000010
2005504585.tif 000011
2005504585.tif 000012
2005504585.tif 000013
2005504585.tif 000014
2005504585.tif 000015
2005504585.tif 000016
2005504585.tif 000017
2005504585.tif 000018
2005504585.tif 000019
2005504585.tif 000020
2005504585.tif 000021
【国際調査報告】
2005504585.tif 000022
2005504585.tif 000023