(57)【要約】本発明は、有効量の式Ｉ：  【化１】2005539088.tif 000652で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を治療を必要とする患者に投与することを含む、ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある病的障害の治療方法に関する。さらに、本発明は、その医薬的に許容しうる塩を包含する新規な式Ｉの医薬的化合物ならびに有効成分として式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
2005539088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式：
【化１】
2005539088.tif 000580
式Ｉ
［式中、A、BおよびCはそれぞれ独立して、アリール、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す；
XおよびYは一緒になって、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO−、−SO−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−または式：
【化２】
2005539088.tif 000581
(ここで、WおよびZはそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロを表す；W’およびZ’はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す；およびQは、NH、O、SまたはCH2を表す)で示される基を表す；
【化３】
2005539088.tif 000582
は、単結合または二重結合を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、N(CH3)SO2CH3、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
R2〜R8はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「A」、「B」または「C」がアリール基を表す場合、R2〜R7はそれぞれ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
R9は存在ごとに独立して、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R10は存在ごとに独立して、水素または(C1−C6)アルキルを表す；
あるいはR9およびR10はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換複素環基を形成する；
R11は存在ごとに独立して、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R12は存在ごとに独立して、水素、アミノ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R13は存在ごとに独立して、OH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、複素環、または置換アリールもしくは複素環を表す；
R14は存在ごとに独立して、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を治療を必要とする患者に投与することを含む、ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある病的障害の治療方法。
【請求項２】
病的障害が、鉱質コルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体調節に感受性のある請求項１に記載の方法。
【請求項３】
病的障害が、Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、精神病、認知障害、記憶障害、抑うつ、双極性障害、不安障害、人格障害、乳ガン、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、気腫、アルツハイマー病および多発性硬化症から選ばれる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
病的障害が、収縮期または拡張期鬱血性心不全、炎症、関節リウマチ、自己免疫疾患、喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、
「A」が、
【化４】
2005539088.tif 000583
から選ばれるアリールまたは複素環を表し；
「B」が、
【化５】
2005539088.tif 000584
から選ばれるアリールまたは複素環を表し；
「C」が、
【化６】
2005539088.tif 000585
から選ばれるアリール、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
「A」が、
【化７】
2005539088.tif 000586
を表し；
「B」が、
【化８】
2005539088.tif 000587
を表し；および
「C」が、
【化９】
2005539088.tif 000588
を表す請求項５に記載の方法。
【請求項７】
X−Yが、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−または−CH＝CH−を表す請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
X−Yが、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−または−CH＝CH−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す請求項７に記載の方法。
【請求項９】
X−Yが、−CH2−CH2−、−CH2−O−または−O−CH2−を表す請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
【化１０】
2005539088.tif 000589
が、二重結合を表す請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
R1が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または置換複素環を表す；ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ以外である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
R1が、ハロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、SO2NR9R10、NHSO2R11、NHCOR12、COR12、OR14または(C1−C4)アルキル−複素環を表す；ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ以外である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
R1が、SO2NR9R10を表し、R9が、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、複素環を表し、およびR10が、水素またはメチルを表し、またはR9およびR10が、それらが結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
R1が、NHSO2R11を表し、R11が、アミノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
R11が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは2−メチルプロピルを表す請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
R1が、NHCOR12を表し、R12が、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、NH−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、NH−エチルアミンまたは複素環を表す請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
R1が、COR12を表し、R12が、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはヒドロキシ(C1−C6)アルキルを表す請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
R1が、OR14を表し、R14が、(C1−C)アルキル−複素環またはアセチルを表す請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
(C1−C)アルキル−複素環が、
【化１１】
2005539088.tif 000590
を表す請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
R2が、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す請求項１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
R2が、水素または(C1−C4)アルキル−複素環を表す請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
R2が、水素を表す請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
R3が、水素、ハロまたは(C1−C6)アルキルを表す請求項１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
R3が、水素を表す請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
R4〜R7がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2CH3、NHSO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、OR14、SR14またはアリールを表す請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
R4〜R7がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NHSO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、OR14またはアリールを表す請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
R4〜R7がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NHSO2CH3、ジメチルアミノ、NHCOCH3、COR12（ここで、R12は、水素、アミノまたはメトキシを表す)、OR14(ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す)またはアリールを表す請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
R4〜R7がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはOR14(ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す)を表す請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
R4およびR6がそれぞれ独立して、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはOR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す)を表す請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
R5およびR7がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシを表す請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
R8が、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、COR12、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたは置換アリールを表す請求項１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
R8が、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、COR12（ここで、R12は、(C1−C6)アルコキシを表す)、(C3−C7)シクロアルキル、フェニルまたは置換アリールを表す請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
R8が、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシまたは(C3−C7)シクロアルキルを表す請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
R8が、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシを表す請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
R8が、水素を表す請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
「A」および「B」がそれぞれ独立して、フェニルまたは複素環を表し；
XおよびYが一緒になって、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO−、−SO−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−または式：
【化１２】
2005539088.tif 000591
（ここで、WおよびZはそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロを表す）
で示される基を表し；
【化１３】
2005539088.tif 000592
が、単結合または二重結合を表し；
R1が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C3−C7)シクロアルキルを表し；およびR10は、水素または(C1−C6)アルキルを表し；またはR9およびR10は一緒になって、置換または非置換複素環を表す）、SO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキルを表す)、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す)、NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキルまたはシアノを表し、R10は、水素またはメチルを表す）、NHCOR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、NH−メチルアミン、NH−エチルアミンまたは複素環を表す)、COR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルを表す)、OR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−複素環またはアセチルを表す)、SR14（ここで、R14は、(C1−C6)アルキルを表す)、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または置換複素環を表し；
ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ以外であり；
R2が、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表し；
R3が、水素、ハロまたは(C1−C6)アルキルを表し；
R4およびR6がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシメチル、SO2CH3、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキルを表す)、、NR9R10（ここで、R9およびR10はそれぞれ、(C1−C6)アルキルを表す)、NHCOR12（ここで、R12は、(C1−C6)アルキルを表す)、COR12（ここで、R12は、水素、アミノまたは(C1−C6)アルコキシを表す)、OR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリールまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す)、SR14（ここで、R14は(C1−C6)アルキルを表す)またはアリールを表し；
R5およびR7がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシを表し；および
R8が、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、COR12（ここで、R12は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルを表す)、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたは置換アリールを表す請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
式：
【化１４】
2005539088.tif 000593
式Ｉ
［式中、A、BおよびCはそれぞれ独立して、アリール、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す；
XおよびYは一緒になって、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO−、−SO−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−または式：
【化１５】
2005539088.tif 000594
(ここで、WおよびZはそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロを表す；W’およびZ’はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す；およびQは、NH、O、SまたはCH2を表す)で示される基を表す；
【化１６】
2005539088.tif 000595
は、単結合または二重結合を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、N(CH3)SO2CH3、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
さらに、ただし、「C」がベンゾ縮合複素環を表す場合、R1は水素であってもよい；
R2〜R8はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「A」、「B」または「C」がアリール基を表す場合、R2〜R7はそれぞれ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
さらに、ただし、「C」がフェニル環を表し、R1がハロを表す場合、R2およびR3の少なくとも１つは、水素、(C1−C6)アルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、CHF2またはCF3以外である；
さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がシアノ、アミノ、NR9R10またはNHCOCH3を表し、およびR2およびR3がそれぞれ水素を表す場合、R1は6員環の4位に結合しない；
さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がニトロを表し、およびR2およびR3がそれぞれ水素を表す場合、R1は6員環の2、4または6位に結合しない；
R9は存在ごとに独立して、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R10は存在ごとに独立して、水素または(C1−C6)アルキルを表す；
またはR9およびR10はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換複素環基を形成する；
R11は存在ごとに独立して、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R12は存在ごとに独立して、水素、アミノ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R13は存在ごとに独立して、OH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、複素環、または置換アリールもしくは複素環を表す；
R14は存在ごとに独立して、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す］
で示される新規な式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３８】
式Ｉの化合物が、
「A」が、
【化１７】
2005539088.tif 000596
から選ばれるアリールまたは複素環を表し；
「B」が、
【化１８】
2005539088.tif 000597
から選ばれるアリールまたは複素環を表し；
「C」が、
【化１９】
2005539088.tif 000598
から選ばれるアリール、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す請求項３７に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３９】
「A」が、
【化２０】
2005539088.tif 000599
を表し；
「B」が、
【化２１】
2005539088.tif 000600
を表し；および
「C」が、
【化２２】
2005539088.tif 000601
を表す請求項３８に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４０】
X−Yが、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−または−CH＝CH−を表す請求項３７〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４１】
X−Yが、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−または−CH＝CH−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
X−Yが、−CH2−CH2−、−CH2−O−または−O−CH2−を表す請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
【化２３】
2005539088.tif 000602
が、二重結合を表す請求項３７〜４２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４４】
R1が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または置換複素環を表す；ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ以外である請求項３７〜４３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４５】
R1が、ハロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、SO2NR9R10、NHSO2R11、NHCOR12、COR12、OR14または(C1−C4)アルキル−複素環を表す；ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ以外である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
R1が、SO2NR9R10を表し、R9が、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、複素環を表し、およびR10が、水素またはメチルを表し、またはR9およびR10が、それらが結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成する請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
R1が、NHSO2R11を表し、R11が、アミノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
R11が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは2−メチルプロピルを表す請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
R1が、NHCOR12を表し、R12が、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、NH−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、NH−エチルアミンまたは複素環を表す請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
R1が、COR12を表し、R12が、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはヒドロキシ(C1−C6)アルキルを表す請求項４５に記載の化合物。
【請求項５１】
R1が、OR14を表し、R14が、(C1−C)アルキル−複素環を表す請求項４５に記載の化合物。
【請求項５２】
(C1−C)アルキル−複素環が、
【化２４】
2005539088.tif 000603
を表す請求項４５に記載の化合物。
【請求項５３】
R2が、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す請求項３７〜５２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５４】
R2が、水素または(C1−C4)アルキル−複素環を表す請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
R2が、水素を表す請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
R3が、水素、ハロまたは(C1−C6)アルキルを表す請求項３７〜５５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５７】
R3が、水素を表す請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
R4〜R7がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2CH3、NHSO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、OR14、SR14またはアリールを表す請求項３７〜５７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５９】
R4〜R7がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NHSO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、OR14またはアリールを表す請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
R4〜R7がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NHSO2CH3、ジメチルアミン、NHCOCH3、COR12（ここで、R12は、水素、アミノまたはメトキシを表す)、OR14(ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す)またはアリールを表す請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
R4〜R7がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはOR14(ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す)を表す請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
R4およびR6がそれぞれ独立して、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはOR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す)を表す請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
R5およびR7がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシを表す請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
R8が、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、COR12、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたは置換アリールを表す請求項３７〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６５】
R8が、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、COR12（ここで、R12は、(C1−C6)アルコキシを表す)、(C3−C7)シクロアルキル、フェニルまたは置換アリールを表す請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
R8が、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシまたは(C3−C7)シクロアルキルを表す請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
R8が、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシを表す請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
R8が、水素を表す請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
「A」および「B」がそれぞれ独立して、フェニルまたは複素環を表し；
XおよびYが一緒になって、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO−、−SO−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−または式：
【化２５】
2005539088.tif 000604
（ここで、WおよびZはそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロを表す）
で示される基を表し；
【化２６】
2005539088.tif 000605
が、単結合または二重結合を表し；
R1が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C3−C7)シクロアルキルを表し；およびR10は、水素または(C1−C6)アルキルを表し；またはR9およびR10は一緒になって、置換または非置換複素環を表す）、SO2R11（ここで、R11は(C1−C6)アルキルを表す)、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す)、NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキルまたはシアノを表す；およびR10は、水素またはメチルを表す）、NHCOR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、NH−メチルアミン、NH−エチルアミンまたは複素環を表す)、COR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルを表す)、OR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−複素環またはアセチルを表す)、SR14（ここで、R14は、(C1−C6)アルキルを表す)、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または置換複素環を表し；
ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ以外であり；
さらに、ただし、「C」がベンゾ縮合複素環を表す場合、R1は水素であってもよく；
R2が、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表し；
R3が、水素、ハロまたは(C1−C6)アルキルを表し；
ただし、「C」がフェニル環を表し、R1がハロを表す場合、R2およびR3の少なくとも１つは、水素、(C1−C6)アルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、CHF2またはCF3以外であり；
さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がシアノ、アミノ、NR9R10またはNHCOCH3を表し、およびR2およびR3がそれぞれ水素を表す場合、R1は6員環の4位に結合せず；
さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がニトロを表し、およびR2およびR3がそれぞれ水素を表す場合、R1は6員環の2、4または6位に結合せず；
R4およびR6がそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシメチル、SO2CH3、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキルを表す)、、NR9R10（ここで、R9およびR10はそれぞれ、(C1−C6)アルキルを表す)、NHCOR12（ここで、R12は、(C1−C6)アルキルを表す)、COR12（ここで、R12は、水素、アミノまたは(C1−C6)アルコキシを表す)、OR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリールまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す)、SR14（ここで、R14は(C1−C6)アルキルを表す)またはアリールを表し；
R5およびR7がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシを表し；および
R8が、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、COR12（ここで、R12は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルを表す)、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたは置換アリールを表す請求項３７に記載の化合物。
【請求項７０】
式：
【化２７】
2005539088.tif 000606
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７１】
式：
【化２８】
2005539088.tif 000607
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７２】
式：
【化２９】
2005539088.tif 000608
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７３】
式：
【化３０】
2005539088.tif 000609
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７４】
式：
【化３１】
2005539088.tif 000610
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７５】
式：
【化３２】
2005539088.tif 000611
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７６】
式：
【化３３】
2005539088.tif 000612
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７７】
式：
【化３４】
2005539088.tif 000613
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７８】
式：
【化３５】
2005539088.tif 000614
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７９】
式：
【化３６】
2005539088.tif 000615
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８０】
式：
【化３７】
2005539088.tif 000616
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８１】
式：
【化３８】
2005539088.tif 000617
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８２】
式：
【化３９】
2005539088.tif 000618
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８３】
式：
【化４０】
2005539088.tif 000619
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８４】
式：
【化４１】
2005539088.tif 000620
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８５】
式：
【化４２】
2005539088.tif 000621
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８６】
式：
【化４３】
2005539088.tif 000622
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８７】
式：
【化４４】
2005539088.tif 000623
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８８】
式：
【化４５】
2005539088.tif 000624
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８９】
式：
【化４６】
2005539088.tif 000625
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９０】
式：
【化４７】
2005539088.tif 000626
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９１】
式：
【化４８】
2005539088.tif 000627
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。式：
【請求項９２】
式：
【化４９】
2005539088.tif 000628
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９３】
式：
【化５０】
2005539088.tif 000629
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９４】
式：
【化５１】
2005539088.tif 000630
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９５】
式：
【化５２】
2005539088.tif 000631
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９６】
式：
【化５３】
2005539088.tif 000632
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９７】
式：
【化５４】
2005539088.tif 000633
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９８】
式：
【化５５】
2005539088.tif 000634
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９９】
式：
【化５６】
2005539088.tif 000635
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１００】
式：
【化５７】
2005539088.tif 000636
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０１】
式：
【化５８】
2005539088.tif 000637
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０２】
式：
【化５９】
2005539088.tif 000638
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０３】
式：
【化６０】
2005539088.tif 000639
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０４】
式：
【化６１】
2005539088.tif 000640
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０５】
式：
【化６２】
2005539088.tif 000641
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０６】
式：
【化６３】
2005539088.tif 000642
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０７】
式：
【化６４】
2005539088.tif 000643
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０８】
式：
【化６５】
2005539088.tif 000644
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０９】
式：
【化６６】
2005539088.tif 000645
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１０】
式：
【化６７】
2005539088.tif 000646
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１１】
式：
【化６８】
2005539088.tif 000647
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。ｖ
【請求項１１２】
式：
【化６９】
2005539088.tif 000648
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１３】
治療を必要とする患者に有効量の請求項３７に記載の新規な式Ｉの化合物を投与することを含む、ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある病的障害の治療方法。
【請求項１１４】
病的障害が、鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体調節に感受性のある請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
病的障害が、Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、精神病、認知障害、記憶障害、抑うつ、双極性障害、不安障害、人格障害、乳ガン、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、気腫、アルツハイマー病および多発性硬化症から選ばれる請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
病的障害が、収縮期または拡張期鬱血性心不全、炎症、関節リウマチ、自己免疫疾患、喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
病的障害が、収縮期または拡張期鬱血性心不全または関節リウマチである請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
調節を必要とする患者に有効量の請求項３７に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、ステロイドホルモン核内受容体の調節方法。
【請求項１１９】
ステロイドホルモン核内受容体が、鉱質コルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体である請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
有効量の請求項３７に記載の式Ｉの化合物を医薬的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１２１】
収縮期または拡張期鬱血性心不全または関節リウマチの治療用医薬の製造のための、式：
【化７０】
2005539088.tif 000649
式Ｉ
［式中、A、BおよびCはそれぞれ独立して、アリール、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す；
XおよびYは一緒になって、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO−、−SO−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−または式：
【化７１】
2005539088.tif 000650
(ここで、WおよびZはそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロを表す；W’およびZ’はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す；およびQは、NH、O、SまたはCH2を表す)で示される基を表す；
【化７２】
2005539088.tif 000651
は、単結合または二重結合を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、N(CH3)SO2CH3、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
R2〜R8はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「A」、「B」または「C」がアリール基を表す場合、R2〜R7はそれぞれ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
R9は存在ごとに独立して、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R10は存在ごとに独立して、水素または(C1−C6)アルキルを表す；
あるいはR9およびR10はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換複素環基を形成する；
R11は存在ごとに独立して、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R12は存在ごとに独立して、水素、アミノ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R13は存在ごとに独立して、OH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、複素環、または置換アリールもしくは複素環を表す；
R14は存在ごとに独立して、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す］
で示される請求項３７に記載の新規な式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
核内ホルモン受容体は、「リガンド依存性転写因子」と呼ばれている進化的に保存されたクラスの細胞内受容体タンパク質である。Evansら、SCIENCE、240：889(1988)。核内ホルモン受容体遺伝子スーパーファミリーは、グルココルチコイド(たとえば、コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾンなど)、アンドロゲン、鉱質コルチコイド(たとえば、アルドステロンなど)、プロゲスチン、エストロゲンおよび甲状腺ホルモンと構造的に関連する受容体タンパク質をコードする。核内受容体のこのスーパーファミリーには、ビタミンＤ、レチノイン酸、9−cisレチノイン酸に対する受容体タンパク質ならびに同族(cognate)リガンドが同定されていない受容体(オーファン受容体)が含まれる；Ribeiroら、Annual Rev. Med.、46：443−453(1995)。ステロイドホルモン受容体は、核内ホルモン受容体のスーパーファミリーのサブセットを表す。その天然の状態において受容体と複合する同族リガンドにしたがって命名されたステロイドホルモン核内受容体には、グルココルチコイド受容体(GR)、アンドロゲン受容体(AR)、鉱質コルチコイド(MR)、エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)が含まれる。Tenbaumら、Int. J. Biochem. Cell. Bio.、29(12)：1325−1341(1997)。
【０００２】
膜結合受容体とは対照的に、核内ホルモン受容体は、そのそれぞれのリガンドの細胞内への侵入に続いて該リガンドに遭遇する。いったん、リガンド結合が生じれば、リガンド−受容体複合体は、細胞核内への標的遺伝子の転写を調節する。たとえば、大部分のリガンドフリー核内受容体は、細胞質において複合体として熱ショックタンパク質(hsp)と結合する。循環ホルモンが細胞に侵入した後、結合は、受容体内の構造変化を引き起こし、hspから受容体を解離させる。リガンド結合型受容体は、核に転位し、そこで、標的遺伝子のプロモーター領域の特定のホルモン応答エレメント(HRE)への結合においてモノマーならびにヘテロよびホモダイマーとして働く。次いで、HRE-受容体複合体は、近位に位置する遺伝子の転写を調節する(Ribeiroら、既出を参照)。他方、甲状腺ホルモン受容体(TR)およびビタミンＤ受容体(VDR))およびレチノイン酸受容体(RAR)などの他の非ステロイド受容体は、hspおよび／または同族リガンドの不在下において個々のHREに結合する。循環系から放出されたホルモンは細胞内に入り、核内でそれらの受容体に結合し、次いで、９−cisレチノイン酸(RXR)などの他の核内受容体とヘテロダイマーを形成する。ステロイドホルモン核内受容体を用いる場合のように、リガンド結合に続いて、リガンド結合型受容体複合体は再び隣接した遺伝子の転写を調節する。
【０００３】
鉱質コルチコイドおよびグルココルチコイドは、増殖、発達およびホメオスタシスの維持におけるそれらの種々の役割のために、多数の生理学的機能に対して深く影響を及ぼす。作用はMRおよびGRにより媒介され、これらはそれらの個々のDNA結合領域におよそ94％の相同性を共有し、個々のリガンド結合ドメインにおよそ57％の相同性を共有する。Kinoら、J. of Endocrinology、169、437−445(2001)。腎臓および消化管などの内臓組織では、アルドステロンに応答して、MRはナトリウム貯留、カリウム排出、および水分バランスを調節する。さらに、脳におけるMRの発現は、おそらく、視床下部下垂体副腎軸のネガティブフィードバック調節における、および行動能力の認知的局面におけるニューロン興奮性のコントロールに役割を果たしている。Castrenら、J. of Neuroendocrinology、3、461−466(1993)。ほとんどすべての組織および器官系において遍在的に発現されているGRおよびグルココルチコイドの存在は、おそらく、中枢神経系機能の完全性、心血管代謝の維持および免疫ホメオスタシスに重要である。Kinoら、J. of Endocrinology、169、437−445(2001)。
【０００４】
アルドステロンレベルの上昇、または鉱質コルチコイド受容体の過剰な刺激は、いくつかの病理学的障害または病理学的疾患状態(Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期高血圧および収縮期／拡張期高血圧)、不整脈、心筋繊維症、心筋梗塞、バーター症候群および過剰なカテコールアミンレベルに関連した障害を含む)に関連している。Hadley、M.E.、ENDOCRINOLOGY、2nd Ed.、pp. 366−381、(1988)；およびBrillaら、Journal of Molecular and Cellular Cardiology、25(5)、pp. 563−575(1993)。さらに、アルドステロンレベルの上昇は、徐々に、鬱血性心不全(CHF)に関連している。CHFでは、心不全は、CHFで観察される付随の血流および血圧の低下に反応して他の器官におけるホルモンメカニズムの引き金となる。特に、腎臓はレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)を活性化させ、副腎によるアルドステロン産生の上昇を引き起こし、これは次いで、水およびナトリウムの貯留、カリウム損失およびさらなる浮腫を促進する。歴史的に、アルドステロンは、単なる塩貯留の影響としてCHFの病因に関与していると考えられていたが、いくつかの近年の研究により、アルドステロンレベルの上昇は副腎外組織および器官の事象(たとえば、心筋および血管繊維症、直接血管損傷および圧受容器機能不全)と結びつけられた。Pittら、New Eng. J. Med.、341：709−717(1999)。これらの知見は、特に重要である。なぜならば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター(これは、かつてはアルドステロン産生を完全に止めると考えられていた)は、現在は一過的にのみアルドステロン産生を抑制すると考えられており、これは心臓および血管を含む副腎外組織において生じることが示されている。Weber、New Eng. J. Med.、341：753−755(1999)；Fardella and Miller、Annu. Rev. Nutr.、16：443−470(1996)。
【０００５】
CHFにおけるMRを介してのアルドステロン作用の関与は、近年完成したRALES(Randomized Aldactone Evaluation Study)研究で確認された。Pittら、New Eng. J. Med.、341：709−717(1999)。RALES研究は、標準的CHF療法と併用したAldactoneTM(スピロノラクトン、周知の競合的MRアンタゴニスト)の使用が、進行性(advanced)CHFに罹患した患者の心臓に関連する死亡率を30％低下させ、入院頻度を35％低下させることを実証した。しかし、スピロノラクトン療法はまた、付随する副作用(たとえば、胃出血、下痢、高窒素血症、高クロル性代謝性アシドーシス4型尿細管性アシドーシス、吐き気、女性化乳房、勃起障害、高カリウム血症および月経不順)に関与している。したがって、鉱質コルチコイド受容体は、単独での、または従来のCHF療法(たとえば、血管拡張薬(ACEインヒビター)、強心薬(ジゴキシン)、利尿薬またはβブロッカー)と組み合わせてのいずれかでのCHF療法の種々の標的を提示する。現在の治療に付随する副作用を伴わずに鉱質コルチコイド受容体に結合し、受容体活性を調節する分子(好ましくは、非ステロイド)が特に望ましい。
【０００６】
最後に、国際出願公開公報WO 02/17895は、アルドステロンアンタゴニストが、１種またはそれ以上の精神病、認識力障害(記憶障害など)、気分障害(抑うつおよび双極性障害など)、不安障害および人格障害(これらに限定されるものではない)といったような認知機能障害に苦しんでいる患者の治療に有用であることを開示している。特に、Smytheら、Pharm. Biochem and Behav.、(1997)；56(3)；507−513およびYoungら、Arch. Gen. Psychiatry、(2003)；60；24−28はそれぞれ、鉱質コルチコイド受容体およびMR活性の調節が、不安症および大うつ病に関与することを報告している。さらに、Sasanoら、Anticancer Research、17；2001−2007(1997)は、MRの発現が、乳ガンの分化に関連しうることを報告している。したがって、MRモジュレーターは、ガン、特に乳ガンの治療にも有用である。
【０００７】
グルココルチコイド(たとえば、コルチゾール、コルチコステロンおよびコルチゾン)およびグルココルチコイド受容体もまた、種々の病理学的障害または病理学的疾患状態の病因に関与している。たとえば、コルチゾール過剰分泌はアジソン病の病因に関与しており、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧および低血糖症を生じるかもしれない。他方、過剰なまたは長期化したグルココルチコイドの分泌は、クッシング症候群と関連しており、また、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症および煩渇多飲もまた生じうる。Hadley、M.E.、ENDOCRINOLOGY、2nd Ed.、pp. 366−381、(1988)。さらに、Coghlanら、米国特許 No. 6,166,013（December 26、2000発行）は、GR選択的薬剤はGR活性を調節することができ、それゆえ炎症、組織拒絶、自己免疫、悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫など)、クッシング症候群、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール血症(hypercortisolemia)、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中(stroke)および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、原発性慢性副腎皮質機能低下症、続発性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群(Little's syndrome)の処置に有用であり得ることを開示する。Coghlanらはまた、GRモジュレーターが全身性炎症(たとえば、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、結節性動脈炎(polyartitis nodosa)、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、および肝硬変)に関連する疾患状態に特に有用であること、およびGR調節化合物が免疫賦活剤、抑制因子、および創傷治癒および組織回復剤として用いられていることを開示している。
【０００８】
さらに、Coghlanらは、種々の局所性疾患(たとえば、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、１型反応性(type 1 reactive)ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫)の際の使用を見出したことを開示する。
【０００９】
最終的に、GRモジュレーターは、肺気腫などの呼吸器疾患および多発性硬化症およびアルツハイマー病などの神経炎症性疾患の治療にも有用である。
【００１０】
したがって、ステロイドホルモンの核内受容体(特にMRおよび／またはGR)に親和性を有するリガンドが、受容体活性を調節する(すなわち、アンタゴナイズする、アゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする)ために用いられることにより、ステロイドホルモンレベルおよび／またはステロイドホルモン受容体活性の変化に関連する複数の生理学的機能に影響を与えることは明らかである。この点で、このようなリガンドはステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある広範な病理学的障害を治療するために有用でありうる。
【００１１】
種々の分野の参考文献は、とりわけ、写真用カップリング剤および現像剤、トロンボキサンA2モジュレーター、ならびにヒスタミンH2アンタゴニストとして有用である三環式誘導体分子を開示する。さらに、三環式誘導体化合物はまた、薬理学的用途を有するとして、とりわけ、抗うつ薬および抗炎症薬として開示されている。しかしながら、驚くべきことに、本発明にしたがって、本出願人は、ステロイドホルモン核内受容体(特にMRおよびGR)に親和性を有する一連の三環式誘導体化合物(特に、ジベンゾスベラン、ジベンゾキサピン、ジベンズアザピネおよびジベンズチエピン誘導体)を発見した。このような化合物は受容体活性を調節することができ、それによりステロイドホルモンレベルの変更および／またはステロイドホルモン核内受容体活性の変更に関連する病理学的障害の治療に有用性を有する。さらなる態様として、本発明はまた、ステロイドホルモン核内受容体親和性および調節活性を示す新規な一連の新規非ステロイド三環式誘導体化合物を提供する。このような方法および化合物は、ステロイド型薬剤に付随する副作用を伴わない安全かつ有効な薬学的診療に対する長い間の切実な、そして引き続き存在している要求を扱うことができる。これにより、ステロイドホルモン関連病理学的障害の治療は、進展する。
【００１２】
以下の参考文献は、本発明に関連する当該分野の背景の例を記載するものである。
米国特許No.4,282,233は、H2アンタゴニストとしての三環式分子(すなわち、ロラタジン(クラリチン(商標))を開示する。
米国特許No.4,999,363(およびファミリー)は、トロンボキサンA2アンタゴニストとしての三環式分子を開示する。
米国特許No.5,378,701および5,478,840および5,607,955は、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとしての三環式分子を開示する。
米国特許No.6,362,188 B1は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとしての三環式分子を開示する。
国際出願公開公報WO 99/33786は、抗炎症剤としての三環式プロパンアミド誘導体分子を開示する。
国際出願公開公報WO 96/19458および米国特許No.5,696,130；5,994,544；6,017,924および6,121,450は、ステロイドホルモン受容体モジュレーターとしてのキノリン誘導体類縁体を開示する。
国際出願公開公報WO 00/06137および米国特許No.6,166,013は、グルココルチコイド受容体モジュレーターとしてのトリフェニルメタン化合物を開示する。
米国特許No.6,147,066は、薬物禁断症候群の治療に使用するための抗鉱質コルチコイド受容体化合物を開示する。
米国特許No.6,008,210および6,093,708は、心筋線維症の治療に用いるための、鉱質コルチコイド受容体に対して親和性をもつスピロノラクトンおよびエポキシメキシレノン(epoxymexrenone)などのピロラクトン化合物を開示する。
米国特許No.5,024,912は、電子写真感光剤としての5H ジベンゾ(A,D)シクロヘプテニリデンおよび5H ジベンゾ(A,D)シクロヘプタニリデン誘導体を開示する。
米国特許No.4,741,976、4,539,507、5,093,210および5,166,022は、エレクトロルミネセント素子における三環式分子の使用を開示する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、下記に定義する本発明の三環式化合物が、ステロイドホルモン核内受容体のモジュレーターであるという発見に関する。したがって、本発明は、有効量の式：
【化１】
2005539088.tif 000003
式Ｉ
［式中、A、BおよびCはそれぞれ独立して、アリール、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す；
XおよびYは一緒になって、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO−、−SO−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−または式：
【化２】
2005539088.tif 000004
(ここで、WおよびZはそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロを表す；W’およびZ’はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す；およびQは、NH、O、SまたはCH2を表す)で示される基を表す；
【化３】
2005539088.tif 000005
は、単結合または二重結合を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、N(CH3)SO2CH3、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
R2〜R8はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「A」、「B」または「C」がアリール基を表す場合、R2〜R7はそれぞれ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
R9は存在ごとに独立して、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R10は存在ごとに独立して、水素または(C1−C6)アルキルを表す；
あるいはR9およびR10はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換複素環基を形成する；
R11は存在ごとに独立して、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R12は存在ごとに独立して、水素、アミノ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R13は存在ごとに独立して、OH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、複素環、または置換アリールもしくは複素環を表す；
R14は存在ごとに独立して、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を治療を必要とする患者に投与することを含む、ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある病的障害の治療方法を提供する。
【００１４】
このような障害の例として、Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、気腫、アルツハイマー病および多発性硬化症が挙げられる。
【００１５】
特定の態様として、本明細書中および上により詳しく記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体の調節に感受性のある病的障害の治療方法を提供する。さらに別の態様として、本明細書中および上に記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイドアンタゴニズムに感受性のある病的障害の治療方法を提供する。さらにまた別の態様として、本明細書中および上に記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、収縮期および／または拡張期鬱血性心不全または炎症または関節リウマチの治療方法を提供する。
【００１６】
式Ｉに対応する特定の三環式化合物は新規であると考えられ、それゆえに本発明の別の態様を構成すると考えられる。そのようなものとして、本発明は、式：
【化４】
2005539088.tif 000006
式Ｉ
［式中、A、BおよびCはそれぞれ独立して、アリール、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す；
XおよびYは一緒になって、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO−、−SO−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−または式：
【化５】
2005539088.tif 000007
(ここで、WおよびZはそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロを表す；W’およびZ’はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す；およびQは、NH、O、SまたはCH2を表す)で示される基を表す；
【化６】
2005539088.tif 000008
は、単結合または二重結合を表す；
R1は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、N(CH3)SO2CH3、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
さらに、ただし、「C」がベンゾ縮合複素環を表す場合、R1は水素であってもよい；
R2〜R8はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、C(CF3)2OH、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、NR9R10、CH2NH(OH)、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
ただし、「A」、「B」または「C」がアリール基を表す場合、R2〜R7はそれぞれ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
さらに、ただし、「C」がフェニル環を表し、R1がハロを表す場合、R2およびR3の少なくとも１つは、水素、(C1−C6)アルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、CHF2またはCF3以外である；
さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がシアノ、アミノ、NR9R10またはNHCOCH3を表し、およびR2およびR3がそれぞれ水素を表す場合、R1は6員環の4位に結合しない；
さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がニトロを表し、およびR2およびR3がそれぞれ水素を表す場合、R1は6員環の2、4または6位に結合しない；
R9は存在ごとに独立して、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R10は存在ごとに独立して、水素または(C1−C6)アルキルを表す；
またはR9およびR10はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換複素環基を形成する；
R11は存在ごとに独立して、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R12は存在ごとに独立して、水素、アミノ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；
R13は存在ごとに独立して、OH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、複素環、または置換アリールもしくは複素環を表す；
R14は存在ごとに独立して、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルキル−置換複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１７】
別の態様において、本明細書中および上により詳しく記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、ステロイドホルモン核受容体の調節に感受性のある病的障害の治療方法を提供する。このような障害の例として、Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫が挙げられる。
【００１８】
本発明の特定の態様として、本明細書中および上に記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の新規な式Ｉの化合物を投与することを含む、鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体の調節に感受性のある病的障害の治療方法を提供する。さらに詳しくは、本明細書中および上に記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイドアンタゴニズムに感受性のある病的障害の治療方法を提供する。さらに特定の態様として、本明細書中および上に記載するように、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の新規な式Ｉの化合物を投与することを含む、収縮期および／または拡張期鬱血性心不全または炎症の治療方法を提供する。
【００１９】
さらに、本発明はまた、調節を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、ステロイドホルモン核内受容体の調節方法を提供する。さらに詳しくは、本明細書中および上に記載するように、本発明は、調節を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、MRまたはGRの調節方法を提供する。さらに特定の態様として、本明細書中および上に記載するように、本発明は、調節を必要とする患者に有効量の新規な式Ｉの化合物を投与することを含む、MRまたはGRの調節方法を提供する。よりさらに詳しくは、本明細書中および上に記載するように、本発明は、アンタゴナイズすることを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物または新規な式Ｉの化合物を投与することを含む、MRまたはGRにアンタゴナイズする方法を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、式Ｉの化合物(その医薬的に許容しうる塩および水和物を含む)の医薬組成物を提供する。さらに詳しくは、本発明は、新規な式Ｉの化合物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物の新規中間体および合成方法を含む。
【００２１】
本発明はまた、ステロイドホルモン核内受容体の調節に感受性のある病的障害の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。さらに詳しくは、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体の調節に感受性のある病的障害の治療用医薬の製造のための新規な式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。さらに特定の態様として、本発明は、鬱血性心不全または炎症の治療用医薬の製造のための新規な式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。
【発明の詳細な記載】
【００２２】
本発明は、ステロイドホルモン核内レセプター(特に、MRおよび／またはGR)に親和性を有する化合物を提供し、これらはレセプター活性および遺伝子発現を調節する(すなわち、抑圧する、アンタゴナイズする、アゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする)ために用いられることにより、ステロイドホルモンレベルおよび／またはステロイドホルモン受容体活性に関連する生理的機能に影響を与え得る。この点で、このようなリガンドはステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある多数の病的障害の治療または予防に有用であると考えられる。それゆえ、ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある病的障害の治療または予防方法は、本発明の重要な態様を構成する。特定の態様として、本発明は鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用な化合物を提供する。より特定の態様として、本発明は鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイド受容体アンタゴニストとして有用な化合物を提供する。さらに、特定の式Ｉの化合物は新規であると考えられ、それゆえ、本発明のさらに別の重要な態様を構成すると考えられる。
【００２３】
本発明の方法に有用な化合物のいくつかは、プロドラッグ製剤に利用可能であり得ることは、当業者には当然のことである。本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが、たとえば、加水分解、酸化的、還元的または酵素的切断により、式Ｉにより示される親化合物(「薬物」)へとインビボで変換されるように構造的に修飾されている、式Ｉの化合物を意味する。このようなプロドラッグは、たとえば、代謝上不安定な親化合物のエステル誘導体であり得、この親分子はカルボン酸基を保有する。適当なプロドラッグの通常の選択および製造方法は、当業者に周知である。反対に、幾つかの式Ｉの化合物は、アンテドラッグとして適している。「アンテドラッグ」は、代謝上不安定な官能基を含む薬理学的活性剤であり、インビボで投与されると続いて不活性化される。Leeら、Arch. Pharm. Res.、25(2)；111−136(2002)は、このようなアンテドラッグおよびその用途についての議論を提供する。
【００２４】
本発明のステロイドホルモン核内受容体モジュレーターの多くは医薬的に許容しうる塩として存在し得、それゆえ、医薬的に許容しうる塩それ自体が本発明の範囲内に含まれることもまた、当然のことである。本明細書中で用いる用語「医薬的に許容しうる塩」は、式Ｉの化合物の塩を意味し、これは生存する生物に対して実質的に非毒性である。典型的な医薬的に許容しうる塩として、本発明の化合物と医薬的に許容しうる鉱酸または有機酸、または有機塩基または無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩として公知である。さらに、塩形態の薬学的な化合物は、遊離塩基よりも簡単に結晶化されるか、または簡単に精製される場合が多いので、一般的に用いられることは当業者にとって当然のことである。すべての場合において、本発明の薬学的化合物の塩としての使用は、本明細書中の記載において意図されている。それゆえ、式Ｉの化合物が塩を形成しうる場合、医薬的に許容しうる塩は本明細書中に提供される名称内に含まれることは当然のことである。
【００２５】
酸付加塩を形成するために通常用いられる酸は、無機酸(たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など)および有機酸(たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など)である。
このような医薬的に許容しうる塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、ヒドロヨウ化物、ジヒドロヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、ジヒドロクロリド、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1，4−ジオン酸塩、ヘキシン−1，6−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。塩基付加塩として、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導された塩が挙げられる。塩基付加塩には、無機塩基(たとえば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など)から得られる塩が含まれる。従って、本発明の塩を製造するのに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００２６】
本明細書中で用いる用語「立体異性体」は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されているが、相互に交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は立体配置と称される。本明細書中で用いる用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重なり合うことができない鏡像である2つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、4つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書中で用いる用語「ジアステレオマー」とは、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配座を有する2つのジアステレオマーは、本明細書中で「エピマー」と称する。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変形」は、エナンチオマーの等部の混合物を意味する。
【００２７】
本発明の化合物は１以上のキラル中心を有しており、それゆえ種々の立体異性配置で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、エナンチマー混合物として、個々のエナンチオマーとして、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内にある。本発明により提供される化合物のエナンチオマーは、たとえば、J. Jacquesら、「Enantiomers，Racemates，and Resolutions」、John Wiley and Sons、Inc.、1981により記載されるような標準的な技術を用いて当業者により分割され得る。
【００２８】
用語「R」および「S」は、有機化学の分野で一般的に用いられるものを本明細書中において使用し、キラル中心の特定の立体配座を記載する。用語「R」(レクタス(右旋性))は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位(最も高いもの〜2番目に低いもの)が時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。用語「S」(シニスター(左旋性))は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位(最も高いもの〜2番目に低いもの)が逆時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子番号(原子番号が減少する順番)に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、「Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice」、(J.H. Fletcherら編、1974)、pages 103−120)に含まれている。
【００２９】
式Ｉの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、Eliel and Wilen、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、1994、Chapter 7；Separation of Stereoisomers、Resolution、Racemization；and by Collet and Wilen、「Enantiomers，Racemates，and Resolutions」、John Wiley & Sons、Inc.、1981に開示されるような周知の技術および方法を利用して当業者により製造され得る。たとえば、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、鏡像的および幾何学的に純粋、または鏡像的または幾何学的に濃縮された出発物質を用いて立体特異的合成により製造され得る。さらに、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、この目的のために用いられる試薬により形成された付加塩のキラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分割または分別再結晶化のような技術により分割および回収することができる。
【００３０】
炭素−炭素二重結合を含む分子は、幾何異性体として存在することは、当業者には当然のことである。特定の異性体を命名するために、各エチレン炭素原子に結合する基が同一であるか異なるかによる「cis−trans」法および「EおよびZ」法という通例2つの方法が用いられる。幾何異性体および特定の異性体の命名についての議論は、March、「Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons、1992、Chapter 4に見出される。このような幾何異性体はすべて本発明に含まれ、提供される。
【００３１】
本明細書中で用いる用語「Pg」は、適当な酸素または窒素保護基を意味する。本明細書中で用いる適当な酸素または窒素保護基は、合成手順の間、酸素または窒素基を望ましくない反応から保護するまたはブロックすることを意図する基を意味する。本明細書中で用いる用語「Pg」が酸素保護基または窒素保護基のいずれを表すかは、当業者には簡単に明白である。用いる酸素または窒素保護基の適当性は、保護が必要とされる続いての反応工程において用いられる条件に依存し、当業者の周知技術範囲内にある。
【００３２】
一般的に用いられる窒素保護基は、Greene、「Protective Groups In Organic Synthesis、3rd Edition」(John Wiley & Sons、New York(1999))に開示される。適当な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイルなどのアシル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、3，4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3，5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2，4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロ−4，5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3，4，5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−(ｐ−ビフェニルイル)−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−3，5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンゾヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2，2，2−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニチル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。一般的に用いられる酸素保護基もまた、Greene(上記)に開示されている。適当な酸素保護基は、メチル、エチルなどのアルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどのシリル基が挙げられ、ｔ−ブチルジメチルシリルが好ましい。他の一般的に用いられる酸素保護基として、ベンジル、4−ニトロフェニルメチル、ベンゾイル等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル」は、炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、N−プロピル、イソプロピル、N−ブチル、イソブチル等を含むがこれらに限定されない。
【００３４】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル」は、炭素数１〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、N−プロピル、イソプロピル、N−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、N−ペンチル、N−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。用語「(C1−C4)アルキル」は「(C1−C6)アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００３５】
本明細書中で用いる用語「(C1−C10)アルキル」は、炭素数１〜１０個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、N−ブチル、イソブチル、3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、2，3−ジメチル−2−ブチル、ヘプチル、2，2−ジメチル−3−ペンチル、2−メチル−2−ヘキシル、オクチル、4−メチル−3−ヘプチル等を含むがこれらに限定されない。用語「(C1−C4)アルキル」および「(C1−C6)アルキル」は、「(C1−C10)アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００３６】
本明細書中で用いる用語「Me」、「Et」、「Pr」、「iPr」、「Bu」および「t-Bu」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert-ブチルを意味する。
【００３７】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルコキシ」は、炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、N−プロポキシ、イソプロポキシ、N−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルコキシ」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、N−プロポキシ、イソプロポキシ、N−ブトキシ、N−ペントキシ、N−ヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。用語「(C1−C4)アルコキシ」は「(C1−C6)アルコキシ」の定義内に含まれることが理解される。
【００３８】
本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」は、炭素原子の１つに結合したヒドロキシル基を保有する炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ(C1−C6)アルキル」は、炭素原子の１つに結合したヒドロキシル基を保有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」は「ヒドロキシ(C1−C6)アルキル」の定義内に含まれることが理解される。本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ(C1−C4)アルコキシ」は、炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有し、さらに炭素原子の１つに結合するヒドロキシル基を保有する酸素原子を意味する。本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有し、さらに炭素原子の１つに結合するヒドロキシル基を保有する酸素原子を意味する。用語「ヒドロキシ(C1−C4)アルコキシ」は「ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ」の定義内に含まれることが理解される。
【００３９】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ」は、脂肪族鎖に結合した(C1−C6)アルコキシ基を保有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル(C1−C6)アルコキシ」は、脂肪族鎖に結合した(C1−C6)アルコキシ基を保有する炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「(C1−C4)アルキル(C1−C6)アルコキシ」は「(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ」の定義内に含まれることが理解される。用語「(C1−C6)アルコキシメチレン」は、(C1−C6)アルコキシ基を有するメチレン基を意味する。「(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ−メチレン」は、(C1−C6)アルコキシ基、次いでさらに脂肪族鎖に結合した(C1−C6)アルコキシ基を有するメチレン基を意味する。
【００４０】
本明細書中で用いる用語「ハロ」、「ハロゲン化物(Halide)」または「hal」の「Hal」は、特記しない限り、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００４１】
本明細書中で用いる用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は、そして１つ以上の炭素原子に結合した１つ以上のハロ基を有する炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書中で用いる用語「ハロ(C1−C6)アルキル」は、１つ以上の炭素原子に結合した１つ以上のハロ基を保有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は「ハロ(C1−C6)アルキル」の定義内に含まれることが理解される。「ハロ(C1−C6)アルキル」の代表例として、CF3、CHF2、CH2Fなどが挙げられる。本明細書で用いる用語「ハロ(C1−C4)アルコキシ」は、炭素数１〜4個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有し、さらに１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を保有する酸素原子を意味する。本明細書中で用いる用語「ハロ(C1−C6)アルコキシ」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有し、さらに１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を保有する酸素原子を意味する。用語「ハロ(C1−C4)アルコキシ」は「ハロ(C1−C6)アルコキシ」の定義内に含まれることが理解される。「ハロ(C1−C6)アルコキシ」の代表例として、OCF3、OCHF2、OCH2Fなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書中で用いる用語「(C2−C6)アルケニル」は、二重結合を有する炭素数2〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的な(C2−C6)アルケニル基として、エテニル(ビニルとしても公知)、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、2−メチル−2−プロペニル、１−プロペニル、2−プロペニル、2−ブテニル、2−ペンテニルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書中で用いる用語「(C2−C6)アルキニル」は、三重結合を有する炭素数2〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。
【００４４】
本明細書中で用いる用語「アシル」は、カルボニル基に結合した水素または(C1−C6)アルキル基を意味する。代表的なアシル基として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびカプロリルが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で用いる用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含む１価の炭素環式基を意味し、たとえば、フェニル、１−または2−ナフチル、１，2−ジヒドロナフチル、１，2，3，4−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「置換アリール」は、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルコキシ−複素環、(C1−C6)アルコキシカルボニル、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、NH(C1−C6)アルキルアミン、NHＳO2(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、(C1−C4)アルコキシ−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CF2CF3、ベンゾイル、フェノキシ、または、「(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、CF2CF3、シアノ、ニトロ、アミノ、NH(C1−C4)アルキルアミンおよびN,N−(C1−C4)ジアルキルアミン」から選択される１〜2個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環基が挙げられる。
【００４６】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル−アリール」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。「(C1−C4)アルキルアリール」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する、炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「(C1−C4)アルキルアリール」は「(C1−C6)アルキルアリール」の定義内に含まれることが理解される。「(C1−C6)アルキルアリール」の例として、以下：
【化７】
2005539088.tif 000009
のものなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル−置換アリール」は、場合により、脂肪族鎖に結合した置換アリール基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。「(C1−C4)アルキル−置換アリール」の例として、メチルベンジル、フェニルベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ジメチルベンジル、アミノベンジル、ジクロロベンジルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書中で用いる用語「アリール(C1−C6)アルコキシ」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を有する酸素原子を意味し、この脂肪族鎖は次にアリール基を有する。
【００４９】
本明細書中で用いる用語「(C3−C10)シクロアルキル」は、炭素数３〜１０個の１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。代表的な(C3−C10)シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニル等が挙げられる。「(C3−C7)シクロアルキル」は、炭素数３〜７個の１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。「(C3−C7)シクロアルキル」の定義は「(C3−C10)シクロアルキル」の定義内に含まれる。用語「置換(C3−C7)シクロアルキル」は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C6)アルコキシカルボニル、N，N(C1−C6)ジアルキルアミン、NH(C1−C6)アルキルアミン、(C1−C4)アルキル−N,N−C1−C6ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１〜２個の部分で置換されている「(C3−C7)シクロアルキル基」を意味する。
【００５０】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合した(C3−C7)シクロアルキルを有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル」内には、以下の式：
【化８】
2005539088.tif 000010
により表されるもの、などが含まれる。本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル−置換(C3−C7)シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合している、置換された(C3−C7)シクロアルキル基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００５１】
本明細書中で用いる用語「(C3−C7)シクロアルコキシ」は、炭素数３〜７個の１つ以上の縮合型または非縮合型環から構成される飽和炭化水素環構造を有する酸素原子を意味する。
【００５２】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル炭素に結合した(C1−C6)アルキル基を有するカルボニル基を意味する。この基の例にはｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。用語「(C1−C4)アルコキシカルボニル」は「(C1−C6)アルコキシカルボニル」の定義内に含まれることが理解される。
【００５３】
本明細書中で用いる用語「複素環」は、酸素、硫黄および窒素から選択される、ヘテロ原子数１〜４個の飽和または不飽和の５または６員環を意味する。残りの原子は炭素であり、複素環は安定な構造を提供する任意の点で結合しうると理解される。複素環基の例として、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジミル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。本明細書中で用いる用語「ベンゾ縮合型複素環」は、酸素、硫黄および窒素から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５または６員環であって、フェニル基に縮合しているものを意味する。代表的な「ベンゾ縮合型複素環」として、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドールおよびインドールが挙げられる。
【００５４】
用語「置換複素環」は、場合により、以下から選択される１または２個の部分で置換されている複素環基を表す：アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C4)アルコキシ−複素環、(C1−C6)アルコキシカルボニル、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、NHCOCH3、NH(C1−C6)アルキルアミン、NHSO2(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−N,N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C4)アルコキシ−N,N−C1−C6ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CＦ2CF3、または「(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、CF3、OCＦ3、CHF2、OCHF2、CＦ2CF3、シアノ、ニトロ、アミノ、NH(C1−C4)アルキルアミンおよびN,N−(C1−C4)ジアルキルアミン」から選択される１〜２個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環基。
【００５５】
置換複素環の例として、メチルイソキサゾール、ジメチルイソキサゾール、メチルイミダゾール、トリフルオロメチルイミダゾール、ピリジニルチオフェンなどが挙げられる。用語「置換ベンゾ縮合複素環」は、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシから選ばれる１または２個の部分で置換されているベンゾ縮合複素環基を表す。
【００５６】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル−複素環」は、脂肪族鎖に結合した複素環基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。「(C1−C4)アルキル−複素環」の例として、以下の式：
【化９】
2005539088.tif 000011
などが挙げられる。
【００５７】
用語「(C1−C4)アルキル−置換複素環」は、脂肪族鎖に結合した場合により置換されている複素環基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００５８】
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルコキシ−複素環」は、炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、これは脂肪族鎖に結合した複素環基を有する。「(C1−C4)アルコキシ−複素環」の例として、以下の式：
【化１０】
2005539088.tif 000012
などが挙げられる。
【００５９】
本明細書中で用いる用語「NH(C3−C7)シクロアルキル」は、炭素数３〜７個の縮合または非縮合型環１つ以上から構成されている飽和炭化水素環構造で置換されているアミノ基を意味する。
【００６０】
本明細書中で用いる用語「N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖２個で置換されている窒素原子を意味する。用語「N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」には、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH2CH3)2などが含まれる。「NH−(C1−C6)アルキルアミン」は、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖で置換されている窒素原子を意味する。
【００６１】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル−N,N−C1−C6ジアルキルアミン」は炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、これは脂肪族鎖に結合したN,N−(C1−C6)ジアルキルアミンを有する。用語「(C1−C6)アルキル−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」には以下の式：
【化１１】
2005539088.tif 000013
などが含まれる。
【００６２】
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルコキシ−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、脂肪族鎖に結合したN,N−C1−C6ジアルキルアミンを有する。用語「C1−C6アルコキシ−N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン」は以下の式：
【化１２】
2005539088.tif 000014
で示されるものなどが含まれる。
【００６３】
本発明化合物は、三環式コアに結合するアリール、複素環またはベンゾ縮合複素環(式Ｉの環「C」)を有する。式Ｉで示したように、これらの環構造はそれぞれ、単独または複数で置換されうる。結果として、置換が起こるかまたは起こりうる環上の位置を表示するために、一貫した番号付け方法が必要とされる。すなわち、環「C」が5員環である場合、以下の番号付けパターンを用いて、置換が起こるかまたは起こりうる環上の位置を表示する：
【化１３】
2005539088.tif 000015
環「C」が6員環である場合、以下の番号付けパターンを用いて、置換が起こるかまたは起こりうる環上の位置を表示する：
【化１４】
2005539088.tif 000016
【００６４】
述べたように、本発明化合物は、環式コアに結合するベンゾ縮合複素環(式Ｉの環「C」)を有することができる。式Ｉで示したように、これらの環構造はそれぞれ、単独または複数で置換されうる。さらに詳しくは、環「C」がベンゾ縮合複素環である場合、環「C」は、二環系のフェニル部分を介して式Ｉの三環式コアに結合し、置換基R1−R3は、二環式環系の部分を含むヘテロ原子を介して環「C」に結合する。「C」がベンゾ縮合複素環を表す場合、式Ｉの三環式コアおよび置換基R1−R3に対する環「C」のこの特定の立体配置は、下記：
【化１５】
2005539088.tif 000017
の構造をとる。
【００６５】
環「C」がベンゾ縮合複素環である場合の代表例として、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアジアゾール、インダゾール、インドール、オキシインドールおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
環「C」がベンゾ縮合複素環であり、R1−R3の少なくとも１つが水素以外である場合の代表例として、ベンゾイミダゾロン、ベンゾチアゾロン、ベンゾオキサゾロン、インドリン、N−メチルベンゾイミダゾロン、N−エチルベンゾイミダゾロン、N−プロピルベンゾイミダゾロン、N−イソプロピルベンゾイミダゾロン、N−イソブチルベンゾイミダゾロン、N−トリフルオロエチルベンゾイミダゾロン、N−フェニルベンゾイミダゾロン、N−ピリジニルベンゾイミダゾロン、N−イミダゾリルベンゾイミダゾロン、N−チアゾリルベンゾイミダゾロン、N−オキサゾリルベンゾイミダゾロン、N−モルホリノエチルベンゾイミダゾロン、N−モルホリノプロピルベンゾイミダゾロン、N−メチルピペラジニルエチルベンゾイミダゾロン、N−(1−ピペリジニル)エチルベンゾイミダゾロン、N−(1−ピペリジニル)エチルベンゾイミダゾロン、N−(1−ピペリジン−4−イル)エチルベンゾイミダゾロン、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾロン、N−(1−ピロリジン−3−イル)ベンゾイミダゾロンおよびN−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゾイミダゾロンなどが挙げられる。
【００６６】
記号
【化１６】
2005539088.tif 000018
は、紙面から前方に突出している結合を意味する。
記号
【化１７】
2005539088.tif 000019
は、紙面から後方に突出している結合を意味する。
【００６７】
本明細書中で用いる用語「ステロイドホルモン核内受容体モジュレーター」は、より大きいクラスの核内ホルモン受容体のうちのGR、MR、AR、ERまたはPRのうちのいずれか１つに結合し、受容体の活性をアゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、または部分的にアンタゴナイズするかのいずれかを行う核内ホルモン受容体リガンドを意味する。
【００６８】
本明細書中で用いる用語「鉱質コルチコイド受容体」または「MR」は、同族リガンドとして鉱質コルチコイドホルモンアルドステロンに結合する、より大きいクラスの核内ホルモン受容体の鉱質コルチコイド受容体サブタイプを意味する。本明細書中で用いる用語「鉱質コルチコイド受容体モジュレーター」または「鉱質コルチコイドモジュレーター」または「MRモジュレーター」は、鉱質コルチコイド受容体サブタイプに結合し、受容体活性を調節する(すなわち、アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、または抑圧する)核内ホルモン受容体リガンドを意味する。特定の態様として、本発明はMR活性のアンタゴニストを提供する。
【００６９】
本明細書中で用いる用語「グルココルチコイド受容体」または「GR」は、同族リガンドとして、グルココルチコイドホルモンであるコルチゾール、コルチコステロンまたはコルチゾンに結合する、より大きいクラスの核内ホルモン受容体の、グルココルチコイド受容体サブタイプを意味する。本明細書中で用いる用語「グルココルチコイド受容体モジュレーター」または「グルココルチコイドモジュレーター」または「GRモジュレーター」は、グルココルチコイド受容体サブタイプに結合し、受容体活性を調節する(すなわち、アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、または抑圧する)核内ホルモン受容体リガンドを意味する。
【００７０】
本明細書中で用いる用語「ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある障害」は、ステロイドホルモン核内受容体のモジュレーター(すなわち、アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニスト)の投与に反応性であることが公知である、またはそのように考えられている病的障害（いずれかの起源の）のいずれかを意味する。このような病的障害としては、Conn症候群、Conn症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加(利尿)、水貯留の増加、高血圧(収縮期単一および収縮期／拡張期併合)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤(varicies)、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、煩渇多飲、炎症、自己免疫疾患、臓器移植に関連する組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫などの悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸抑制および調節、高コルチゾール症、Th1／Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽種症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、気腫、アルツハイマー病および多発性硬化症が挙げられる。
【００７１】
本明細書中で用いる用語「鬱血性心不全」(CHF)または「鬱血性心疾患」は、これが原因で心臓が身体組織および臓器系の要求を満たすために適切な体積の血液を効率よく送り込めない心臓血管系の疾患状態を意味する。通常、CHFは左心室障害(収縮機能障害)および肺への液体貯留を特徴とし、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁膜症および心筋ミオパチーを含む、１種以上の心臓または心臓血管疾患状態に起因する根本的な原因を伴う。用語「拡張期鬱血性心不全」は、心臓が正確に弛緩し、血液で満たされる能力における欠陥により特徴付けられるCHFの状態を意味する。反対に、用語「収縮性鬱血性心不全」は、心臓が正確に収縮し、血液を押し出す能力における欠陥により特徴付けられるCHFの状態を意味する。
【００７２】
当業者であれば認識しているように、病的障害は「慢性」状態または「急性」エピソードを提示しうる。本明細書中で用いる用語「慢性」は、ゆっくりとした進行および長期持続の状態を意味する。慢性状態は、そのような場合は、診断された場合に処置され、処置は疾患の経過を通じて継続される。反対に用語「急性」は、短期間の経過で悪化した状態または発病、続いての回復期間を意味する。それゆえ、病理学的状態の治療は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象の場合、化合物を症状の発症時に投与し、症状が消失した場合には中止する。上記のように、慢性状態は疾患の経過にわたり処置する。
【００７３】
本明細書で用いる用語「患者」は、哺乳動物、たとえば、マウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌまたはヒトを意味する。しかし、好ましい患者はヒトであると理解される。本明細書で用いる用語「治療(処置)」、「治療(処置)する」または「治療(処置)するため」という用語は、各々、症状を緩和すること、一時的もしくは永続的に原因を取り除くことおよび指定の疾患の症状の出現を予防すること、または遅らせること、または進行または重篤度を逆転させることを意味する。このようなものとして、本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
【００７４】
本明細書で用いる用語「有効量」は、診断または治療下にある患者に望ましい効果を提供する、患者に１回または複数回で投与する際の化合物の量または用量を意味する。有効量は、当業者としての、専門の主治医によって、既知の技術を用いることにより、および類似の状況で得られた結果を観察することにより容易に決定され得る。投与する化合物の有効量または用量の決定に際して、専門の主治医によって多数の因子(たとえば、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康状態、その疾患が関与する関与の程度または重篤度、個々の患者の反応、投与する特定の化合物、投与態様、投与する調製物のバイオアベイラビリティー特性、選択した投与レジメ、併用薬物の使用、および他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない)が考慮される。
【００７５】
典型的な１日用量は、本発明の治療で用いる各化合物を約0.01mg〜約10mg含有する。好ましくは、１日用量は約0.05mg/kg〜約50mg/kg、より好ましくは約0.1mg/kg〜約25mg/kgである。
【００７６】
経口投与は、鉱質コルチコイド受容体モジュレーターとして作用し得る化合物単独で投与するか、またはその組合せとして投与するかにかかわらず、本発明で使用される化合物の好ましい投与経路である。しかしながら、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。他の好ましい投与経路としては、経真皮、経皮、肺経路、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜、舌下または直腸内経路が挙げられる。ステロイドホルモン核内受容体モジュレーターが化合物の組合せとして投与される場合、化合物のうちの１つは、１つの経路(たとえば、経口)により投与され、他のものは特定の状況が要求する経真皮、経皮、肺経路、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜、舌下または直腸内経路により投与されうる。投与経路は任意の方法で変更することができ、化合物の物理的特性および患者および介護人の利便性により制限される。
【００７７】
本発明で用いる化合物は医薬組成物として投与され得、それゆえ式Ｉの化合物(より具体的には、式Ｉの新規な化合物)を組み込む医薬組成物は本発明の重要な態様である。このような組成物は、医薬的に許容しうる物理的形態をとりうるが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。このような医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物(その医薬的に許容しうる塩および水和物を含む)を有効量で含有し、この有効量は投与される化合物の１日用量と関連している。各投与単位は、所定の化合物の１日用量を含有しうるか、または１日用量の画分(たとえば、１日用量の１／２または１／３)を含有しうる。各用量単位に含有される各化合物の量は、治療のために選択される特定の化合物の個性および他の因子(たとえば、投与される適応症)に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を用いることにより患者に投与された後に活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化されうる。
【００７８】
以下の議論は、本発明の化合物を組み込む医薬組成物を製造するための典型的な方法を提供する。しかしながら、以下はいかなる様式においても本発明により提供される医薬組成物の範囲を制限することを意味しない。
【００７９】
好ましくは、組成物は単位投薬形態で処方され、各投薬は約１〜約500mgの各化合物を個別に、または単独の単位投薬形態で、より好ましくは約５〜約300mg(たとえば、25mg)を含有する。用語「単位投薬形態」は、患者に対し単一の投薬として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬キャリア、希釈剤または賦形剤と関連して含有している。
【００８０】
医薬組成物を処方する際の不活性成分および方法は、従来的なものである。製薬化学において用いられる通常の処方方法を、本明細書中において用いることができる。通常のタイプの組成物はすべて、使用することができる(錠剤、咀嚼錠、カプセル、液体剤、非経口液剤、鼻内スプレーまたは散剤、トローチ、坐剤、経皮パッチおよび懸濁剤)。通常、組成物は、用いる組成物の所望の用量およびタイプに応じて、合計約０．５％〜約５０％の化合物を含有する。しかしながら、化合物の量は「有効量」、すなわち、そのような処置を必要とする患者に対して所望の用量を提供する各化合物の量として、最も良く規定されている。本発明において用いる化合物の活性は組成物の性質に左右されないので、組成物は単に利便性および経済性のために選択され、処方される。
【００８１】
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することにより製造される。有用な希釈剤としては、不活性粉末物質(デンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微粒子の結晶性セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースのような糖、穀粉および類似の食用粉末)が挙げられる。
【００８２】
錠剤は、直接打錠、湿式造粒または環式造粒により製造される。製剤は通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物を組み込む。代表的な希釈剤としては、たとえば、種々のタイプのスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩(塩化ナトリウムなど)および粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた、有用である。代表的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖(ラクトース、フルクトース、グルコースなど)等のような物質である。天然ガムおよび合成ガムもまた便利であり、これにはアカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン等が挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として働きうる。
【００８３】
錠剤は、香料およびシーラントとして糖を用いてコーティングされることが多い。また化合物は、現在非常によく確立され実行されているように、製剤中で大量の味のよい物質(たとえば、マンニトール)を用いることにより、咀嚼錠としても処方することができる。また、患者が投薬形態を確実に摂取し、患者を悩ませることもある固体物質の嚥下の困難性を避けるために簡単に溶解する錠剤用製剤が、現在頻繁に用いられている。
【００８４】
滑沢剤は、錠剤およびパンチの金型中でのスティッキングを防ぐために錠剤製剤中で必須であることが多い。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および硬化植物油のような滑りやすい固体から選択される。
【００８５】
錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨張して錠剤を崩壊し、化合物を遊離させる物質である。これには、デンプン、クレイ(Clay)、セルロース、アルギンおよびガムが挙げられる。さらに具体的には、コーンスターチ、およびポテトスターチ、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、ウッドセルロース、粉末型海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプおよびカルボキシメチルセルロース等、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが、用いられ得る。
【００８６】
腸溶製剤は、活性成分を胃の強酸内容物から保護するために用いられることが多い。このような製剤は、固体投与形態を酸環境に不溶性であり、塩基性環境に可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることにより作製される。代表的なフィルムは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
【００８７】
化合物が坐剤として投与されることが望ましい場合、有用な基剤を使用することができる。ココア脂は伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加により改変されてその融点をわずかに上昇させる。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤もまた、広範に使用されている。
【００８８】
経皮パッチは近年一般的になっている。通常、これは薬物が溶解するか、または部分的に溶解する樹脂性組成物を備え、組成物を保護するフィルムにより皮膚と接触して保持される。近年、この分野において多数の患者が現れた。他の、より複雑なパッチ組成物、特に浸透圧作用により薬物が送り込まれる無数の穴が開いている膜を備えているものもまた、使用されている。
【００８９】
ステロイドホルモン核内受容体調節に感受性のある病的障害、および特に鬱血性心不全の治療方法にも上記の方法が簡単に適用可能であることを当業者であれば理解する。
【００９０】
本発明の方法および使用の特定の態様
以下のリストは、式Ｉの化合物に関する特定の置換基および特定の可変基を種々のグループに分けて記載したものである。このような特定の置換基または可変基を有する式Ｉの化合物を利用する、本明細書中に記載の特定の方法および使用は、本発明の方法および使用の特定の態様を表すことが理解される。特定の置換基および特定の可変基のこれらの分類は、各々、他に提供される分類と組み合わせて本発明の方法および使用のさらなる特定の態様を創出し得ることも理解される。
【００９１】
それゆえ、本発明の方法および使用の特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、以下の通り定義されるものである：
(a)「A」は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールを表す；
(b)「A」は、下記：
【化１８】
2005539088.tif 000020
から選ばれる環を表す；
(c)「A」は、下記：
【化１９】
2005539088.tif 000021
を表す；
【００９２】
(d)「A」は、
【化２０】
2005539088.tif 000022
を表す；
(e)「B」は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールを表す；
(f)「B」は、下記：
【化２１】
2005539088.tif 000023
から選ばれるアリールまたは複素環を表す；
(g)「B」は、下記：
【化２２】
2005539088.tif 000024
を表す；
(h)「B」は、
【化２３】
2005539088.tif 000025
を表す；
【００９３】
(i)「C」は、アリール、複素環またはベンゾ縮合複素環から選ばれる；
(j)「C」は、下記：
【化２４】
2005539088.tif 000026
を表す；
【００９４】
(k)「C」は、R1−R3の少なくとも１つにおいて非水素置換基を有するベンゾ縮合複素環（ここで、非水素置換基を有するベンゾ縮合複素環は、下記で示される）：
【化２５】
2005539088.tif 000027
を表す；
(l)「C」は、R1−R3の少なくとも１つにおいて非水素置換基を有するベンゾ縮合複素環（ここで、非水素置換基を有するベンゾ縮合複素環は、下記で示される）：
【化２６】
2005539088.tif 000028
を表す；
(m)X−Yは、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−CH＝CH−または式：
【化２７】
2005539088.tif 000029
［ここで、WおよびZはそれぞれ、水素、フルオロまたはクロロを表す；およびW’およびZ’はそれぞれ、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す；およびQは、NH、O、SまたはCH2を表す］
の基を表す；
(n)X−Yは、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−CH＝CH−または式：
【化２８】
2005539088.tif 000030
［ここで、WおよびZはそれぞれ、水素、フルオロまたはクロロを表す；およびW’およびZ’はそれぞれ、フルオロ、クロロまたはメチルを表す；およびQは、NH、O、SまたはCH2を表す］
の基を表す；
(o)X−Yは、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−、−CH2−NR10−または−NR10−CH2−を表す；
(p)X−Yは、−CH2−CH2−を表す；
(q)X−Yは、−CH2−O−を表す；
(r)X−Yは、−O−CH2−を表す；
(s)X−Yは、−CH2−S−を表す；
(t)X−Yは、−S−CH2−を表す；
(u)X−Yは、−NR10−CO−を表す；
(v)X−Yは、−NR10−CO−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
(w)X−Yは、−CO−NR10−を表す；
(x)X−Yは、−CO−NR10−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
(y)X−Yは、−CH2−NR10−を表す；
(z)X−Yは、−CH2−NR10−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
【００９５】
(aa)X−Yは、−NR10−CH2−を表す；
(bb)X−Yは、−NR10−CH2−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
(cc)X−Yは、−CH＝CH−を表す；
(dd)
【化２９】
2005539088.tif 000031
は、二重結合を表す。
【００９６】
本発明の方法および使用のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R1が以下の通り定義されるものである：
(a)R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、N(CH3)SO2CH3、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または置換複素環を表す；ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
(b)R1は、SO2R11、N(CH3)SO2CH3、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−複素環またはオキソを表す；ただし、R1がオキソである場合、「C」はアリール基を表さない；
(c)R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHNR13、複素環、置換複素環を表す；ただし、「C」が、アリール基を表す場合、R1は(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；
(d)R1は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、複素環、置換複素環を表す。
【００９７】
本発明の方法および使用のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R1が以下の通り定義されるものである：
(a)R1は、ハロを表す；
(b)R1は、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；
(c)「C」が6員環を表す場合、R1は、環「C」の3、4または5位に結合したヒドロキシを表す；
(d)R1は、シアノを表す；
(e)R1は、アミノを表す；
(f)R1は、オキソを表す；ただし、「C」は、アリール基を表さない；
(g)R1は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す；
(h)R1は、メチルを表す；
(i)R1は、メトキシまたはエトキシを表す；
(j)R1は、メトキシを表す；
(k)R1は、ヒドロキシメチルを表す；
(l)R1は、アミノメチルを表す；
(m)R1は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表す；
(n)R1は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシを表す；
(o)R1は、スルホンアミドを表す；
(p)R1は、SO2NR9R10を表す；
(q)R1は、SO2NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；およびR10は、水素またはメチルを表す；またはR9およびR10は、それらが結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成する）を表す；
(r)R1は、SO2NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、複素環を表す；およびR10は、水素またはメチルを表す；またはR9およびR10は、それらが結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成する）を表す；
(s)R1は、N−(メチル)−スルホンアミド、N−(エチル)−スルホンアミド、N,N−(ジメチル)スルホンアミド、N−(プロピル)スルホンアミド、N−(ベンジル)−スルホンアミド、N−(2−メトキシエチル)スルホンアミド、モルホリノ−スルホニル、N−(フェニル)−スルホンアミド、N−(シクロプロピル)−スルホンアミド、4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジニルスルホンアミドまたはN−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−スルホンアミドを表す；
(t)R1は、SO2R11（ここで、R11は、アミノ、(C1−C6)アルキルまたはモルホリノを表す）を表す；
(u)R1は、SO2R11（ここで、R11は、メチルを表す）を表す；
(v)R1は、NHSO2R11を表す；
(w)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、アミノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す）を表す；
(x)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す）を表す；
(y)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す）を表す；
(z)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは2−メチルプロピルを表す）を表す；
【００９８】
(aa)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチルを表す）を表す；
(bb)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチルを表し、「C」が6員環を表す場合、NHSO2R11基は、環「C」の3、4または5位に結合する）を表す；
(cc)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチルを表し、「C」が6員環を表す場合、NHSO2R11基は、環「C」の3または5位に結合する）を表す；
(dd)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルを表す）を表す；
(ee)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、シクロプロピルを表す）を表す；
(ff)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、フェニルを表す）を表す；
(gg)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる置換基で１〜２回置換されたフェニルを表す）を表す；
(hh)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、4−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニルまたは3−トリフルオロメチルフェニルを表す）を表す；
(ii)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、複素環を表す）を表す；
(jj)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、チオフェンまたはイミダゾールを表す）を表す；
(kk)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、置換複素環を表す）を表す；
(ll)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、置換イミダゾール、イソキサゾール、チアゾールまたはチオフェンを表す）を表す；
(mm)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、置換イミダゾール、イソキサゾールまたはチオフェンを表す)を表す；
(nn)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、1,2−ジメチル−1H イミダゾール、3,5−ジメチルイソキサゾール、1−メチル−1H イミダゾールまたは5−ピリジン−2−イル−チオフェンまたは式：
【化３０】
2005539088.tif 000032
の基を表す)を表す；
(oo)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、1,2−ジメチル−1H イミダゾール、3,5−ジメチルイソキサゾール、1−メチル−1H イミダゾールまたは5−ピリジン−2−イル−チオフェンを表す）を表す；
(pp)R1は、N(CH3)SO2CH3を表す；
(qq)R1は、CH2NHSO2CH3を表す；
(rr)R1は、NR9R10を表す；
(ss)R1は、NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキルまたはシアノを表し、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
(tt)R1は、NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキルを表し、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
(uu)R1はメチルアミンまたはジメチルアミンを表す；
(vv)R1は、NHCOR12を表す；
(ww)R1は、NHCOR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、NH−メチルアミン、NH−エチルアミンまたは複素環を表す）を表す；
(xx)R1は、NHCOR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキルまたは複素環を表す）を表す；
(yy)R1は、NHCOR12（ここで、R12は、H、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルを表す)を表す；
(zz)R1は、NHCOR12（ここで、R12は、NH−メチルアミン、NH−エチルアミンまたはN,N−ジメチルアミンを表す)を表す；
【００９９】
(aaa)R1は、アセトアミド、イソニコチンアミドまたはNHCONH2を表す；
(bbb)R1は、COR12を表す；
(ccc)R1は、COR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルを表す)を表す；
(ddd)R1は、COR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキルまたは複素環を表す)を表す；
(eee)R1は、COR12（ここで、R12は、(C1−C6)アルコキシまたはヒドロキシ(C1−C6)アルキルを表す)を表す；
(fff)R1は、CHO、CONH2を表す；
(ggg)R1は、COOCH3を表す；
(hhh)R1は、COCH2OHを表す；
(iii)R1は、CONH(CH3)またはCONH(CH2CH3)を表す；
(jjj)R1は、OR14（ここで、R14は、(C1−C)アルキル−複素環またはアセチルを表す；
(kkk)R1は、OR14（ここで、R14は、アセチルを表す）を表す；
(lll)R1は、OR14（ここで、R14は、式：
【化３１】
2005539088.tif 000033
の基を表す）を表す；
(mmm)R1は、OR14（ここで、R14は、式：
【化３２】
2005539088.tif 000034
の基を表す）を表す；
(nnn)R1は、SR14（ここで、R14は、メチルを表す）を表す；
(ooo)R1は、シクロプロピルを表す；
(ppp)R1は、複素環を表す；
(qqq)R1は、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾールまたはイソキサゾールを表す；
(rrr)R1は、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、1H ピラゾール−5イルまたはピリジン−3−イルを表す；
(sss)R1は、置換複素環を表す；
(ttt)R1は、置換ピラジン、置換ピリジン、置換ピラゾール、置換イミダゾールまたは置換イソキサゾールを表す；または
(uuu)R1は、4−トリフルオロメチル−1H イミダゾリル、3,5−ジメチルイソキサゾリルを表す；
(aaaa)R1は、(C1−C4)アルキル−複素環を表す；
(bbbb)R1は、式：
【化３３】
2005539088.tif 000035
の基を表す。
【０１００】
本発明の方法および使用のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R2が以下の通り定義されるものである：
(a)R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、(C3−C7)シクロアルキル、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または置換複素環を表す；
(b)R2は、水素、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す；
(c)R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、複素環または置換複素環を表す；
(d)R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CHF2、CF3、OCHF2またはOCF3を表す；
【０１０１】
本発明の方法および使用のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R2が以下の通り定義されるものである：
(a)R2は、ハロを表す；
(b)R2は、シクロプロピルまたは式：
【化３４】
2005539088.tif 000036
の基を表す；
(c)R2は、シクロプロピルを表す；
(d)R2は、式：
【化３５】
2005539088.tif 000037
の基を表す；
(e)R2は、式：
【化３６】
2005539088.tif 000038
の基を表す；
(f)R2は、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；
(g)R2は、ヒドロキシを表す；
(h)R2は、(C1−C6)アルキルを表す；
(i)R2は、メチル、イソプロピルまたは2−メチルプロピルを表す；
(j)R2は、メチルを表す；
(k)R2は、(C1−C6)アルコキシを表す；
(l)R2は、メトキシを表す；
(m)R2は、CHF2、CF3、OCHF2またはOCF3を表す；または
(n)R2は、水素を表す。
【０１０２】
本発明の方法および使用のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R3が以下の通り定義されるものである：
(a)R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、複素環または置換複素環を表す；
(b)R3は、水素、ハロまたは(C1−C6)アルキルを表す；
(c)R3は、ハロを表す；
(d)R3は、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；
(e)R3は、(C1−C6)アルキルを表す；
(f)R3は、メチルを表す；または
(g)R3は、水素を表す。
【０１０３】
本発明の方法および使用のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R4〜R7が以下の通り定義されるものである：
(a)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、SO2NH2、SO2CH3、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、OR14、SR14、アリール、複素環または置換複素環を表す；
(b)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素、SO2NH2、SO2CH3、OR14、SR14またはアリールを表す；
(c)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、複素環または置換複素環を表す；
(d)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはOR14を表す。
【０１０４】
本発明の方法および使用のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R4〜R7が以下の通り定義されるものである：
(a)R4〜R7はそれぞれ独立して、ハロを表す；
(b)R4〜R7はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；
(c)R4〜R7はそれぞれ独立して、ヒドロキシを表す；
(d)R4〜R7はそれぞれ独立して、(C1−C6)アルキルを表す；
(e)R4〜R7はそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたは2−メチルプロピルを表す；
(f)R4〜R7はそれぞれ独立して、メチルを表す；
(g)R4〜R7はそれぞれ独立して、(C1−C6)アルコキシを表す；
(h)R4〜R7はそれぞれ独立して、メトキシ、メチルエトキシ、エトキシまたはプロピルオキシを表す；
(i)R4〜R7はそれぞれ独立して、メトキシを表す；
(j)R4〜R7はそれぞれ独立して、OR14を表す；
(k)R4〜R7はそれぞれ独立して、OR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す）を表す；
(l)R4〜R7はそれぞれ独立して、OR14（ここで、R14は、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェニルエチル、メトキシフェニルエチルまたは式：
【化３７】
2005539088.tif 000039
の基を表す）を表す；
(m)R4〜R7はそれぞれ独立して、式：
【化３８】
2005539088.tif 000040
の基を表す；
(n)R4〜R7はそれぞれ独立して、シクロプロピルメトキシを表す；
(o)R4〜R7はそれぞれ独立して、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシを表す；
(p)R4〜R7はそれぞれ独立して、シアノまたはアミノを表す；
(q)R4〜R7はそれぞれ独立して、ヒドロキシメチルまたはアミノメチルを表す；
(r)R4〜R7はそれぞれ独立して、SO2NH2、SO2CH3またはSCH3を表す；
(s)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHCOR12またはCOR12を表す；
(t)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHCOR12またはCOR12（ここで、R12は存在ごとに独立して、水素、アミノ、メチルまたはメトキシを表す）を表す；
(u)R4〜R7はそれぞれ独立して、フェニルを表す；
(v)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHSO2R11を表す；
(w)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキルを表す）を表す；
(x)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHSO2CH3を表す；
(y)R4〜R7はそれぞれ独立して、NR9R10を表す；
(z)R4〜R7はそれぞれ独立して、NR9R10（ここで、R9は、メチルを表し、R10は、メチルを表す）を表す；
(aa)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素を表す。
【０１０５】
本発明の方法および使用の別のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R4およびR6が以下の通り定義されるものである：
(a)R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシメチル、CH2NH2、SO2NH2、SO2CH3、NHSO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、OR14、SR14またはアリールを表す；
(b)R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、メチルエトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、SO2CH3、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキルを表す）、NR9R10（ここで、R9およびR10は、(C1−C6)アルキルを表す）、NHCOR12（ここで、R12は、(C1−C6)アルキルを表す）、COR12（ここで、R12は、水素、アミノまたは(C1−C6)アルコキシを表す）、OR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリールまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す）、SR14（ここで、R14は、(C1−C6)アルキルまたはアリールを表す）を表す；
(c)R4およびR6はそれぞれ独立して、クロロ、ブロモまたはフルオロを表す；
(d)R4およびR6はそれぞれ独立して、ヒドロキシを表す；
(e)R4およびR6はそれぞれ独立して、シアノまたはアミノを表す；
(f)R4およびR6はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す；
(g)R4およびR6はそれぞれ独立して、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはメチルエトキシを表す；
(h)R4およびR6はそれぞれ独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表す；
(i)R4およびR6はそれぞれ独立して、SO2CH3を表す；
(j)R4およびR6はそれぞれ独立して、NHSO2CH3を表す；
(k)R4およびR6はそれぞれ独立して、ジメチルアミンを表す；
(l)R4およびR6はそれぞれ独立して、CHO、CONH2またはCOOCH3を表す；
(m)R4およびR6はそれぞれ独立して、OR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリールまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す）を表す；
(n)R4およびR6はそれぞれ独立して、OR14（ここで、R14は、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、メトキシフェニルエチルまたは式：
【化３９】
2005539088.tif 000041
の基を表す）を表す；
(o)R4およびR6はそれぞれ独立して、シクロプロピルメトキシを表す；
(p)R4およびR6はそれぞれ独立して、式：
【化４０】
2005539088.tif 000042
の基を表す）；
(q)R4およびR6はそれぞれ独立して、SCH3を表す；
(r)R4およびR6はそれぞれ独立して、フェニルを表す；または
(s)R4およびR6はそれぞれ独立して、水素を表す。
【０１０６】
本発明の方法および使用の別のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R5およびR7が以下の通り定義されるものである：
(a)R5およびR7はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシを表す；
(b)R5およびR7はそれぞれ独立して、ヒドロキシを表す；
(c)R5およびR7はそれぞれ独立して、クロロ、ブロモまたはフルオロを表す；
(d)R5およびR7はそれぞれ独立して、メチルまたはメトキシを表す；または
(e)R5およびR7はそれぞれ独立して、水素を表す。
【０１０７】
本発明の方法および使用の別のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R8が以下の通り定義されるものである：
(a)R8は、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、COR12、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたは置換アリールを表す；
(b)R8は、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；
(c)R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは2−メチルプロピルを表す；
(d)R8は、ヒドロキシメチルを表す；
(e)R8は、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシを表す；
(f)R8は、メトキシメチルを表す；
(g)R8は、COR12（ここで、R12は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルを表す）を表す；
(h)R8は、(C3−C7)シクロアルキルを表す；
(i)R8は、フェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルまたはフェニル−フェニルを表す；または
(j)R8は、水素を表す。
【０１０８】
さらに、大部分の本発明の方法および使用は、投与される化合物が、本明細書に例示した式Ｉの化合物のいずれかであることが理解される。
【０１０９】
本発明の新規化合物の特定の態様
先に論じたたように、特定の式Ｉの化合物は、新規であると考えられ、それゆえ、本発明の別の態様を構成すると考えられる。以下のリストは、式Ｉの新規な化合物に関する特定の置換基および特定の可変基を種々のグループに分けて記載したものである。このような特定の置換基または可変基を有する式Ｉの新規な化合物は、本発明の特定の態様を表すことが理解される。特定の置換基および特定の可変基のこれらの分類は、各々、他に提供される分類と組み合わせて本発明の方法および使用のさらなる特定の態様を創出し得ることも理解される。
【０１１０】
したがって、式Ｉの新規な化合物は、以下の通り定義されるものである：
(a)「A」は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールを表す；
(b)「A」は、下記：
【化４１】
2005539088.tif 000043
から選ばれる環を表す；
(c)「A」は、下記：
【化４２】
2005539088.tif 000044
を表す；
(d)「A」は、
【化４３】
2005539088.tif 000045
を表す；
(e)「B」は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールを表す；
(f)「B」は、下記：
【化４４】
2005539088.tif 000046
から選ばれるアリールまたは複素環を表す；
(g)「B」は、下記：
【化４５】
2005539088.tif 000047
を表す；
(h)「B」は、
【化４６】
2005539088.tif 000048
を表す；
(i)「C」は、下記：
【化４７】
2005539088.tif 000049
から選ばれるアリール、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す；
(j)「C」は、下記：
【化４８】
2005539088.tif 000050
を表す；
(k)「C」は、R1−R3の少なくとも１つにおいて非水素置換基を有するベンゾ縮合複素環（ここで、非水素置換基を有するベンゾ縮合複素環は、下記で示される）：
【化４９】
2005539088.tif 000051
を表す；
(l)「C」は、R1−R3の少なくとも１つにおいて非水素置換基を有するベンゾ縮合複素環（ここで、非水素置換基を有するベンゾ縮合複素環は、下記で示される）：
【化５０】
2005539088.tif 000052
を表す；
(m)X−Yは、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−CH＝CH−または式：
【化５１】
2005539088.tif 000053
［ここで、WおよびZはそれぞれ、水素、フルオロまたはクロロを表す；およびW’およびZ’はそれぞれ、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表す；およびQは、NH、O、SまたはCH2を表す］
の基を表す；
(n)X−Yは、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−CH＝CH−または式：
【化５２】
2005539088.tif 000054
［ここで、WおよびZはそれぞれ、水素、フルオロまたはクロロを表す；およびW’およびZ’はそれぞれ、フルオロ、クロロまたはメチルを表す；およびQは、NH、O、SまたはCH2を表す］
の基を表す；
(o)X−Yは、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NR10−CO−、−CO−NR10−、−CH2−NR10−または−NR10−CH2−を表す；
(p)X−Yは、−CH2−CH2−を表す；
(q)X−Yは、−CH2−O−を表す；
(r)X−Yは、−O−CH2−を表す；
(s)X−Yは、−CH2−S−を表す；
(t)X−Yは、−S−CH2−を表す；
(u)X−Yは、−NR10−CO−を表す；
(v)X−Yは、−NR10−CO−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
(w)X−Yは、−CO−NR10−を表す；
(x)X−Yは、−CO−NR10−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
(y)X−Yは、−CH2−NR10−を表す；
(z)X−Yは、−CH2−NR10−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
(aa)X−Yは、−NR10−CH2−を表す；
(bb)X−Yは、−NR10−CH2−（ここで、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；
(cc)X−Yは、−CH＝CH−を表す；
(dd)
【化５３】
2005539088.tif 000055
は、二重結合を表す。
【０１１１】
本発明の新規な化合物のさらなる特定の態様は、式中、R1が以下の通り定義される新規な式Ｉの化合物である：
(a)R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、N(CH3)SO2CH3、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHNR13、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または置換複素環を表す；ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1はオキソ、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；さらに、ただし、「C」がフェニル環を表し、R1がハロを表す場合、R2およびR3の少なくとも１つは、水素、(C1−C6)アルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、CHF2またはCF3以外である；さらに、ただし、「C」がベンゾ縮合複素環を表す場合、R1は水素を表してもよい；さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がシアノ、アミノ、NR9R10またはNHCOCH3を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない；さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がニトロを表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の2、4または6位に結合しない；
(b)R1は、SO2R11、N(CH3)SO2CH3、OR14、SR14、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−複素環またはオキソを表す；ただし、「C」がアリール基を表さない場合、R1はオキソである；
(c)R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHNR13、複素環または置換複素環を表す；ただし、「C」がアリール基を表す場合、R1は(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニル以外である；さらに、ただし、「C」がフェニル環を表し、R1がハロを表す場合、R2およびR3の少なくとも１つは、水素、(C1−C6)アルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、CHF2またはCF3以外である；さらに、ただし、「C」がベンゾ縮合複素環を表す場合、R1は水素を表してもよい；さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がシアノ、アミノ、NR9R10またはNHCOCH3を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない；さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がニトロを表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の2、4または6位に結合しない；
(d)R1は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、複素環、置換複素環を表す；ただし、「C」がフェニル環を表し、R1がハロを表す場合、R2およびR3の少なくとも１つは、水素、(C1−C6)アルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、CHF2またはCF3以外である；さらに、ただし、「C」がベンゾ縮合複素環を表す場合、R1は水素を表してもよい；さらに、ただし、「C」が6員環を表し、R1がシアノ、アミノ、NR9R10またはNHCOCH3を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない。
【０１１２】
本発明の方法および使用のさらなる特定の態様は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、R1が以下の通り定義されるものである：
(a)R1は、ハロを表す；ただし、「C」がフェニル環を表す場合、R2およびR3の少なくとも１つは、水素、(C1−C6)アルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、CHF2またはCF3以外である；
(b)R1は、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；ただし、「C」がフェニル環を表す場合、R2およびR3の少なくとも１つは、水素、(C1−C6)アルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、CHF2またはCF3以外である；
(c)「C」が6員環を表す場合、R1は、環「C」の3、4または5位に結合したヒドロキシを表す；
(d)R1は、シアノを表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない；
(e)R1は、アミノを表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない；
(f)R1は、オキソを表す；ただし、「C」は、アリール基を表さない；
(g)R1は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す；
(h)R1は、メチルを表す；
(i)R1は、メトキシまたはエトキシを表す；
(j)R1は、メトキシを表す；
(k)R1は、ヒドロキシメチルを表す；
(l)R1は、アミノメチルを表す；
(m)R1は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表す；
(n)R1は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシを表す；
(o)R1は、スルホンアミドを表す；
(p)R1は、SO2NR9R10を表す；
(q)R1は、SO2NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−置換複素環を表す；およびR10は、水素またはメチルを表す；またはR9およびR10は、それらが結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成する）を表す；
(r)R1は、SO2NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C1−C4)アルキル−アリール、複素環を表す；およびR10は、水素またはメチルを表す；またはR9およびR10は、それらが結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成する）を表す；
(s)R1は、N−(メチル)−スルホンアミド、N−(エチル)−スルホンアミド、N,N−(ジメチル)スルホンアミド、N−(プロピル)スルホンアミド、N−(ベンジル)−スルホンアミド、N−(2−メトキシエチル)スルホンアミド、モルホリノ−スルホニル、N−(フェニル)−スルホンアミド、N−(シクロプロピル)−スルホンアミド、4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジニルスルホンアミドまたはN−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−スルホンアミドを表す；
(t)R1は、SO2R11（ここで、R11は、アミノ、(C1−C6)アルキルまたはモルホリノを表す）を表す；
(u)R1は、SO2R11（ここで、R11は、メチルを表す）を表す；
(v)R1は、NHSO2R11を表す；
(w)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、アミノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す）を表す；
(x)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す）を表す；
(y)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す）を表す；
(z)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは2−メチルプロピルを表す）を表す；
【０１１３】
(aa)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチルを表す）を表す；
(bb)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチルを表し、「C」が6員環を表す場合、NHSO2R11基は、環「C」の3、4または5位に結合する）を表す；
(cc)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチルを表し、「C」が6員環を表す場合、NHSO2R11基は、環「C」の3または5位に結合する）を表す；
(dd)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルを表す）を表す；
(ee)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、シクロプロピルを表す）を表す；
(ff)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、フェニルを表す）を表す；
(gg)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる置換基で１〜２回置換されたフェニルを表す）を表す；
(hh)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、4−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニルまたは3−トリフルオロメチルフェニルを表す）を表す；
(ii)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、複素環を表す）を表す；
(jj)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、チオフェンまたはイミダゾールを表す）を表す；
(kk)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、置換複素環を表す）を表す；
(ll)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、置換イミダゾール、イソキサゾール、チアゾールまたはチオフェンを表す）を表す；
(mm)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、置換イミダゾール、イソキサゾールまたはチオフェンを表す)を表す；
(nn)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、1,2−ジメチル−1H イミダゾール、3,5−ジメチルイソキサゾール、1−メチル−1H イミダゾールまたは5−ピリジン−2−イル−チオフェンまたは式：
【化５４】
2005539088.tif 000056
の基を表す)を表す；
(oo)R1は、NHSO2R11（ここで、R11は、1,2−ジメチル−1H イミダゾール、3,5−ジメチルイソキサゾール、1−メチル−1H イミダゾールまたは5−ピリジン−2−イル−チオフェンを表す）を表す；
(pp)R1は、N(CH3)SO2CH3を表す；
(qq)R1は、CH2NHSO2CH3を表す；
(rr)R1は、NR9R10を表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない；
(ss)R1は、NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキルまたはシアノを表し、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない；
(tt)R1は、NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキルを表し、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない；
(uu)R1は、NR9R10（ここで、R9は、(C1−C6)アルキルを表し、R10は、水素またはメチルを表す）を表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない；
(vv)R1は、メチルアミンまたはジメチルアミンを表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1は該6員環の4位に結合しない；
(ww)R1は、NHCOR12を表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1がNHCOCH3を表すならば、R1は該6員環の4位に結合しない；
(xx)R1は、NHCOR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、NH−メチルアミン、NH−エチルアミンまたは複素環を表す）を表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1がNHCOCH3を表すならば、R1は該6員環の4位に結合しない；
(yy)R1は、NHCOR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキルまたは複素環を表す)を表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1がNHCOCH3を表すならば、R1は該6員環の4位に結合しない；
(zz)R1は、NHCOR12（ここで、R12は、H、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルを表す)を表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1がNHCOCH3を表すならば、R1は該6員環の4位に結合しない；
【０１１４】
(aaa)R1は、NHCOR12（ここで、R12は、NH−メチルアミン、NH−エチルアミンまたはN,N−ジメチルアミンを表す)を表す；
(bbb)R1は、NHCOCH3、イソニコチンアミドまたはNHCOCH２を表す；ただし、「C」が6員環を表し、R2およびR3がそれぞれ水素である場合、R1がNHCOCH3を表すならば、R1は該6員環の4位に結合しない；
(ccc)R1は、COR12を表す；
(ddd)R1は、COR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはヒドロキシ(C1−C6)アルキルを表す)を表す；
(eee)R1は、COR12（ここで、R12は、H、アミノ、(C1−C6)アルキルまたは複素環を表す)を表す；
(fff)R1は、COR12（ここで、R12は、(C1−C6)アルコキシまたはヒドロキシ(C1−C6)アルキルを表す)を表す；
(ggg)R1は、CHO、CONH2を表す；
(hhh)R1は、COOCH3を表す；
(iii)R1は、COCH2OHを表す；
(jjj)R1は、CONH(CH3)またはCONH(CH2CH3)を表す；
(kkk)R1は、OR14（ここで、R14は、(C1−C)アルキル−複素環またはアセチルを表す）を表す；
(lll)R1は、OR14（ここで、R14は、アセチルを表す）を表す；
(mmm)R1は、OR14（ここで、R14は、式：
【化５５】
2005539088.tif 000057
の基を表す）を表す；
(nnn)R1は、OR14（ここで、R14は、式：
【化５６】
2005539088.tif 000058
の基を表す）を表す；
(ooo)R1は、SR14（ここで、R14は、メチルを表す）を表す；
(ppp)R1は、シクロプロピルを表す；
(qqq)R1は、複素環を表す；
(rrr)R1は、ピラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾールまたはイソキサゾールを表す；
(sss)R1は、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、1H ピラゾール−5イルまたはピリジン−3−イルを表す；
(ttt)R1は、置換複素環を表す；
(uuu)R1は、置換ピラジン、置換ピリジン、置換ピラゾール、置換イミダゾールまたは置換イソキサゾールを表す；または
(vvv)R1は、4−トリフルオロメチル−1H イミダゾリル、3,5−ジメチルイソキサゾリルを表す；
(www)R1は、(C1−C4)アルキル−複素環を表す；
(xxx)R1は、式：
【化５７】
2005539088.tif 000059
の基を表す。
【０１１５】
本発明の新規な化合物のさらなる特定の態様は、式中、R2が以下の通り定義される式Ｉの化合物である：
(a)R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、(C3−C7)シクロアルキル、複素環、(C1−C4)アルキル−複素環または置換複素環を表す；
(b)R2は、水素、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す；
(c)R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、複素環または置換複素環を表す；
(d)R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CHF2、CF3、OCHF2またはOCF3を表す；
【０１１６】
本発明の新規な化合物のさらなる特定の態様は、式中、R2が以下の通り定義される式Ｉの化合物である：
(a)R2は、ハロを表す；
(b)R2は、シクロプロピルまたは式：
【化５８】
2005539088.tif 000060
の基を表す；
(c)R2は、シクロプロピルを表す；
(d)R2は、式：
【化５９】
2005539088.tif 000061
の基を表す；
(e)R2は、式：
【化６０】
2005539088.tif 000062
の基を表す；
(f)R2は、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；
(g)R2は、ヒドロキシを表す；
(h)R2は、(C1−C6)アルキルを表す；
(i)R2は、メチル、イソプロピルまたは2−メチルプロピルを表す；
(j)R2は、メチルを表す；
(k)R2は、(C1−C6)アルコキシを表す；
(l)R2は、メトキシを表す；
(m)R2は、CHF2、CF3、OCHF2またはOCF3を表す；または
(n)R2は、水素を表す。
【０１１７】
本発明の新規な化合物のさらなる特定の態様は、式中、R3が以下の通り定義される式Ｉの化合物である：
(a)R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、複素環または置換複素環を表す；
(b)R3は、水素、ハロまたは(C1−C6)アルキルを表す；
(c)R3は、ハロを表す；
(d)R3は、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；
(e)R3は、(C1−C6)アルキルを表す；
(f)R3は、メチルを表す；または
(g)R3は、水素を表す。
【０１１８】
本発明の新規な化合物のさらなる特定の態様は、式中、R4〜R7が以下の通り定義される式Ｉの化合物である：
(a)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、SO2NH2、SO2CH3、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、OR14、SR14、アリール、複素環または置換複素環を表す；
(b)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素、SO2NH2、SO2CH3、OR14、SR14またはアリールを表す；
(c)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシメチル、CH2NH2、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NR9R10、NHCOR12、COR12、CHN(OH)、複素環または置換複素環を表す；
(d)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはOR14を表す。
【０１１９】
さらなる特定の態様は、式中、R4〜R7が以下の通り定義される式Ｉの化合物である：
(a)R4〜R7はそれぞれ独立して、ハロを表す；
(b)R4〜R7はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；
(c)R4〜R7はそれぞれ独立して、ヒドロキシを表す；
(d)R4〜R7はそれぞれ独立して、(C1−C6)アルキルを表す；
(e)R4〜R7はそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたは2−メチルプロピルを表す；
(f)R4〜R7はそれぞれ独立して、メチルを表す；
(g)R4〜R7はそれぞれ独立して、(C1−C6)アルコキシを表す；
(h)R4〜R7はそれぞれ独立して、メトキシ、メチルエトキシ、エトキシまたはプロピルオキシを表す；
(i)R4〜R7はそれぞれ独立して、メトキシを表す；
(j)R4〜R7はそれぞれ独立して、OR14を表す；
(k)R4〜R7はそれぞれ独立して、OR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す）を表す；
(l)R4〜R7はそれぞれ独立して、OR14（ここで、R14は、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェニルエチル、メトキシフェニルエチルまたは式：
【化６１】
2005539088.tif 000063
の基を表す）を表す；
(m)R4〜R7はそれぞれ独立して、式：
【化６２】
2005539088.tif 000064
の基を表す；
(n)R4〜R7はそれぞれ独立して、シクロプロピルメトキシを表す；
(o)R4〜R7はそれぞれ独立して、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシを表す；
(p)R4〜R7はそれぞれ独立して、シアノまたはアミノを表す；
(q)R4〜R7はそれぞれ独立して、ヒドロキシメチルまたはアミノメチルを表す；
(r)R4〜R7はそれぞれ独立して、SO2NH2、SO2CH3またはSCH3を表す；
(s)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHCOR12またはCOR12を表す；
(t)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHCOR12またはCOR12（ここで、R12は存在ごとに独立して、水素、アミノ、メチルまたはメトキシを表す）を表す；
(u)R4〜R7はそれぞれ独立して、フェニルを表す；
(v)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHSO2R11を表す；
(w)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキルを表す）を表す；
(x)R4〜R7はそれぞれ独立して、NHSO2CH3を表す；
(y)R4〜R7はそれぞれ独立して、NR9R10を表す；
(z)R4〜R7はそれぞれ独立して、NR9R10（ここで、R9は、メチルを表し、R10は、メチルを表す）を表す；
(aa)R4〜R7はそれぞれ独立して、水素を表す。
【０１２０】
本発明の新規な化合物の別のさらなる特定の態様は、式中、R4およびR6が以下の通り定義される式Ｉの化合物である：
(a)R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシメチル、CH2NH2、SO2NH2、SO2CH3、NHSO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、OR14、SR14またはアリールを表す；
(b)R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、メチルエトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、SO2CH3、NHSO2R11（ここで、R11は、(C1−C6)アルキルを表す）、NR9R10（ここで、R9およびR10は、(C1−C6)アルキルを表す）、NHCOR12（ここで、R12は、(C1−C6)アルキルを表す）、COR12（ここで、R12は、水素、アミノまたは(C1−C6)アルコキシを表す）、OR14（ここで、R14は、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリールまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す）、SR14（ここで、R14は、(C1−C6)アルキルまたはアリールを表す）を表す；
(c)R4およびR6はそれぞれ独立して、クロロ、ブロモまたはフルオロを表す；
(d)R4およびR6はそれぞれ独立して、ヒドロキシを表す；
(e)R4およびR6はそれぞれ独立して、シアノまたはアミノを表す；
(f)R4およびR6はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す；
(g)R4およびR6はそれぞれ独立して、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはメチルエトキシを表す；
(h)R4およびR6はそれぞれ独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表す；
(i)R4およびR6はそれぞれ独立して、SO2CH3を表す；
(j)R4およびR6はそれぞれ独立して、NHSO2CH3を表す；
(k)R4およびR6はそれぞれ独立して、ジメチルアミンを表す；
(l)R4およびR6はそれぞれ独立して、CHO、CONH2またはCOOCH3を表す；
(m)R4およびR6はそれぞれ独立して、OR14（ここで、R14は(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリールまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す）を表す；
(n)R4およびR6はそれぞれ独立して、OR14（ここで、R14は、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、メトキシフェニルエチルまたは式：
【化６３】
2005539088.tif 000065
の基を表す）を表す；
(o)R4およびR6はそれぞれ独立して、シクロプロピルメトキシを表す；
(p)R4およびR6はそれぞれ独立して、式：
【化６４】
2005539088.tif 000066
の基を表す）；
(q)R4およびR6はそれぞれ独立して、SCH3を表す；および
(r)R4およびR6はそれぞれ独立して、フェニルを表す；
(s)R4およびR6はそれぞれ独立して、水素を表す。
【０１２１】
本発明の新規な化合物の別のさらなる特定の態様は、式中、R5およびR7が以下の通り定義される式Ｉの化合物である：
(a)R5およびR7はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシを表す；
(b)R5およびR7はそれぞれ独立して、ヒドロキシを表す；
(c)R5およびR7はそれぞれ独立して、クロロ、ブロモまたはフルオロを表す；
(d)R5およびR7はそれぞれ独立して、メチルまたはメトキシを表す；または
(e)R5およびR7はそれぞれ独立して、水素を表す。
【０１２２】
本発明の新規な化合物の別のさらなる特定の態様は、式中、R8が以下の通り定義される式Ｉの化合物である：
(a)R8は、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、COR12、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたは置換アリールを表す；
(b)R8は、ブロモ、クロロまたはフルオロを表す；
(c)R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは2−メチルプロピルを表す；
(d)R8は、ヒドロキシメチルを表す；
(e)R8は、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシを表す；
(f)R8は、メトキシメチルを表す；
(g)R8は、COR12（ここで、R12は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルを表す）を表す；
(h)R8は、(C3−C7)シクロアルキルを表す；
(i)R8は、フェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルまたはフェニル−フェニルを表す；または
(j)R8は、水素を表す。
【０１２３】
さらに、大部分の本発明の新規な化合物は、化合物が、本明細書に例示した式Ｉの化合物のいずれかであることが理解される。
【０１２４】
本発明化合物（新規な化合物を含む）は、下記の式Ｉ(ａ)〜Ｉ(ｇ)で表される区分に、さらに分類することができる。そのようなものとして、式Ｉ(ａ)〜Ｉ(ｇ)の化合物ならびに式Ｉ(ａ)〜Ｉ(ｇ)の新規な化合物を用いる方法および使用は、本発明のさらなる特定の態様を表す。式Ｉ(ａ)で示される区分１は、「A」または「B」環ではなくて、「C」環に置換を有する式Ｉの誘導体を含む。式Ｉ(ｂ)で示される区分２は、「C」環に加えて、「A」および／または「B」環に置換を有する式Ｉの誘導体を含む。式Ｉ(ｃ)で示される区分３は、式Ｉの誘導体（ここで、「C」環はさらに、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す）を含む。式Ｉ(ｄ)で示される区分４は、式Ｉの誘導体（ここで、「A」および／または「B」環はさらに、複素環を表す）を含む。式Ｉ(e)で示される区分５は、式Ｉの誘導体（ここで、−X−Y−で示される橋は、縮合シクロプロピル構造を表す）を含む。式Ｉ(ｆ)で示される区分６は、式Ｉの誘導体（ここで、−X−Y−で示される橋は、X位またはY位のいずれかにヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）を含む。最後に、式Ｉ(ｇ)で示される区分７は、式Ｉの誘導体（ここで、R8は水素以外であり、−X−Y−で示される橋は、X位またはY位のいずれかにヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むか、またはXおよびYの両方がCH2である）を含む。
【０１２５】
式Ｉ(ａ)
【化６５】
2005539088.tif 000067
［式中、
【化６６】
2005539088.tif 000068
は、二重結合を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、SO2NR9R10、SO2R11、NHSO2R11、CH2NHSO2R11、N(CH3)SO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、CH2NH2、SR14、複素環または置換複素環を表す；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはハロ(C1−C6)アルキルを表す；
R3は、水素またはハロを表す；
R9は存在ごとに独立して、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたは(C1−C4)アルキル−アリールを表す；
R10は存在ごとに独立して、水素または(C1−C6)アルキルを表す；またはR9およびR10はそれらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する；
R11は存在ごとに独立して、アミノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す；
R12は存在ごとに独立して、H、アミノ、(C1−C6)アルキルまたは複素環を表す；および
R14は、(C1−C6)アルキルを表す］。
【０１２６】
式Ｉ(ｂ)
【化６７】
2005539088.tif 000069
［式中、
【化６８】
2005539088.tif 000070
は、二重結合を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NHSO2R11、NR9R10、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、OR14を表す；
R2は、水素またはハロを表す；
R3は、水素を表す；
R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、NHSO2R11、NR9R10、NHCOR12、COR12、OR14、SO2R11、SR14、アリールまたは複素環を表す；
R5およびR7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシまたは(C1−C6)アルコキシを表す；
R9は存在ごとに独立して、シアノまたは(C1−C6)アルキルを表す；
R10は存在ごとに独立して、水素または(C1−C6)アルキルを表す；
R11は存在ごとに独立して、アミノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NH−(C1−C6)アルキルアミン、N,N−(C1−C6)ジアルキルアミン、アリール、置換アリール、複素環または置換複素環を表す；
R12は存在ごとに独立して、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、NH−メチルアミン、NH−ジメチルアミン、NH−エチルアミンまたは複素環を表す；および
R14は存在ごとに独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−アリール、(C1−C4)アルキル−置換アリール、(C1−C4)アルキル−複素環または(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す］。
【０１２７】
式Ｉ(ｃ)
【化６９】
2005539088.tif 000071
［式中、
【化７０】
2005539088.tif 000072
は、二重結合を表す；
「C」は、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NHSO2R11または(C1−C4)アルキル−複素環を表す；
R2は、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、複素環または(C1−C4)アルキル−複素環を表す；
R3は、水素を表す；
R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはハロ(C1−C6)アルキルを表す；
R5およびR7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシを表す；および
R11は、(C1−C6)アルキルを表す］。
【０１２８】
式Ｉ(ｄ)
【化７１】
2005539088.tif 000073
［式中、「A」および「B」はそれぞれ独立して、フェニルまたは複素環を表す；ただし、「A」および「B」の少なくとも１つは複素環である；
「C」は、前記と同意義；
【化７２】
2005539088.tif 000074
は、二重結合を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、NHSO2R11、NHCOR12、COR12、(C3−C7)シクロアルキル、複素環または(C1−C4)アルキル−複素環を表す；ただし、「C」がアリールを表す場合、R1はオキソ以外である；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルを表す；
R3は、水素を表す；
R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキルまたはNHCOR12を表す；
R5およびR7はそれぞれ独立して、水素またはハロを表す；
R11は、(C1−C6)アルキルまたはアリールを表す；および
R12は存在ごとに独立して(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシ、を表す］。
【０１２９】
式Ｉ(ｅ)
【化７３】
2005539088.tif 000075
［式中、WおよびZはそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはクロロを表す；
【化７４】
2005539088.tif 000076
は、二重結合を表す；
「C」は、フェニルまたはベンゾ縮合複素環を表す；
R1は、水素、ヒドロキシ、アミノ、オキソまたはNHSO2R11を表す；ただし、「C」がアリールを表す場合、R1はオキソ以外である；
R2およびR3はそれぞれ、水素を表す；および
R11は、(C1−C6)アルキルを表す］。
【０１３０】
式Ｉ(ｆ)
【化７５】
2005539088.tif 000077
［式中、
【化７６】
2005539088.tif 000078
は、二重結合を表す；
「A」および「B」は、フェニルまたは複素環を表し、「C」は前記と同意義；
XおよびYは一緒になって、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO−、−SO−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−NR10−CO−または−CO−NR10−（ここで、R10は前記と同意義）を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、NHSO2R11、CH2NH(SO2R11)、NHCOR12、COR12、OR14、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C4)アルキル−複素環を表す；ただし、「C」がアリールを表す場合、R1はオキソ以外である；
R2は、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、複素環または(C1−C4)アルキル−複素環を表す；
R3は、水素または(C1−C6)アルキルを表す；
R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキルまたはCOR12を表す；および
R5およびR7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシを表す；
R10は存在ごとに独立して、水素(C1−C6)アルキルを表す；
R11は存在ごとに独立して、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アリール、置換アリールまたは(C3−C7)シクロアルキルを表す；
R12は存在ごとに独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH−メチルアミン、NH−ジメチルアミンまたはNH−エチルアミンを表す；および
R14は、アセチルを表す］。
【０１３１】
式Ｉ(ｇ)
【化７７】
2005539088.tif 000079
［式中、
【化７８】
2005539088.tif 000080
は、二重結合を表す；
「A」および「B」は、フェニルまたは複素環を表し、「C」は前記と同意義；
XおよびYは一緒になって、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO−、−SO−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−NR10−、−NR10−CH2−、−NR10−CO−または−CO−NR10−を表す；
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソおよびNHSO2R11を表す；ただし、「C」がアリールを表す場合、R1はオキソ以外である；
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはハロを表す；
R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはOR14を表す；
R5およびR7はそれぞれ独立して、水素またはハロを表す；
R8は、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、COR12、アリールまたは置換アリールを表す；
R10は、水素または(C1−C6)アルキルを表す；
R11は、(C1−C6)アルキルを表す；
R12は、(C1−C6)アルコキシを表す；および
R14は、(C1−C4)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルを表す。
【０１３２】
式Ｉ(ａ)〜Ｉ(ｇ)の化合物を用いる方法および使用のさらに特定の態様は、一般に、前述したように、式Ｉの化合物を用いる方法および使用のための特定の置換基および特定の可変基の分類によって提供される。式Ｉ(ａ)〜Ｉ(ｇ)の新規な化合物を用いる方法および使用のさらに特定の態様は、一般に、前述したように、式Ｉの新規な化合物を用いる方法および使用のための特定の置換基および特定の可変基の分類によって提供される。
すべての式Ｉの化合物（式Ｉの新規な化合物を含む）は、たとえば、下記反応工程式に記載する合成経路にしたがって化学的に製造することができる。しかし、以下の議論は、決して本発明の範囲を制限することを意図するものではない。たとえば、本明細書中で特定の区分の化合物の合成のために記載した経路における特定の合成ステップを様々な方法で組み合わせて、あるいは異なる反応工程式からのステップとともに用いて、さらなる式Ｉの化合物または異なる区分の化合物を製造することができる。たとえば、反応工程式VII、ステップCに記載した条件を用いて、たとえば、−X−Y−で示される橋が、X位またはY位のいずれかにヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む誘導体などの多くの式Ｉの化合物の最終生成物を合成することができる。
【０１３３】
他に特記しない限り、すべての置換基は前記と同意義である。当業者は試薬および出発物質を容易に入手することができる。たとえば、J. Prakt. Chem. 333(4)(1991)； J. Marsh、Advanced Organic Chemistry(4th edition)；J. Med. Chem.(1990)；J.S. Buck and W.S. Ide、Organic Synthesis Coll. Vol. II、622−623、(1943)J.P. Wolfe and S.L. Buchwald、Organic Synthesis、(78)23−31(2000)；Tetrahedron Letters、39(51)9365−9368(1998)；F. Kurzer、Organic Synthesis、Coll. Vol.(IV)49(1963)；およびSynthetic Communications、1129−1135(1991)に開示された手順にしたがって、当業者は特定の試薬または出発物質を製造することができる。さらなる試薬、出発物質または有用な手順は、M Kurokawa、F Sato、Y Masuda、T Yoshida and Y Ochi、Chem. Pharm. Bull.、39；10；(1991)2564−5273、Y Ohishi、H Yoshitaka、M Mitsuo、T Mukai、K Kimura、M Nagahara、Chem. Pharm. Bull.、38；4；(1990)1066−1068、Inman、Raiford、JACS；56(1934)1586−1587、Clark、Pessolano、JACS；80(1958)1662、P. Bollinger、P. Cooper.；H. U. Gubler、A. Leutwiler、T. Payne Helv. Chim . Acta ；73；(1990)；1197、G. Vassilikogiannakis、M. Hatzimarinaki、M. Orfanapoulos J. Org. Chem.、65、8180；Y. Girard、J. G. Atkinson、P. C. Belanger、J. J. Fuentes、J. Rokach、C. S. Rooney、D. C. Remy、C. A. Hunt J. Org. Chem.,48；(1983)；3220、D. S. Matteson、D. Majumder Organometallics、2；(1983)；230；Journal of Heterocyclic Chemistry、73；(1971)Journal of Medicinal Chemistry、33；(1990)；3095、Journal of Organic Chemistry、60；(1995)；7508、Bergmann、E.D.、Solomonovici、A.、Synthesis、(1970)；183−189、Poirierら、Org. Letters,3；23；(2001)；3795−3798、Spanish Patent ES2092957 A1(1996)；Brown、C.,ら、J. Chem. Soc.、Perkin Trans. I、3007(1982)；Deck、L.M.,ら、Org. Prep. Proceed. Int.、22(4)；495−500、(1990)；Lee、J.C.,ら、Synth. Comm.、25(9)、1367−1370(1995)；Ho、Z.C.,ら、Tetrahedron、52(41)、13189−13200(1996)；M Murata、T Takashi、S Watanabe and Y Yusuru、J. Org. Chem.；65(1)164−168(2000)；およびT. Ishiyama、M. Murata、N. Miyaura、J. Org. Chem.、60(23)、7508−7510(1995)に見出すことができる。他の必要な試薬および出発物質は、有機および複素環化学の標準的技術、公知の構造的に類似した化合物の合成と同様の技術および後記実施例に記載した手順（どのような新規な手順をも含む）から選ばれる手順によって製造することができる。
【０１３４】
反応工程式Iは、式Ｉの化合物（ここで、三環式コアに結合する
【化７９】
2005539088.tif 000081
で表される結合は二重結合であり、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、N−置換または非置換スルホンアミド基である）の合成手順を提供する。
反応工程式I
【化８０】
2005539088.tif 000082
反応工程式I、ステップAにおいて、J. Prakt. Chem. 333(4)(1991)に記載の手順と同様にして、ジオキサンなどの不活性溶媒中、約0〜50度（摂氏、以下同様）にて約10〜48時間、式(1)の置換または非置換トルエンスルホニルクロリド誘導体を過剰のエタノールと反応させる。tlcにより反応の進行を追跡しながら、生成したHClをトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基でインシトゥにおいて中和する。完了後、シリカゲルを用いて粗生成物を精製して、式(2)の硫酸エステルを得る。
反応工程式I、ステップBにおいて、まず、THFなどの不活性溶媒中、約−78〜25度にて、n−ブチル−Li、sec−ブチル−Liまたはt−ブチル−Liなどの適当な塩基を用いて、式(2)のメチルスルフェートエステルのアニオンを生成させる。アニオン形成の一般的議論は、J. Marsh、Advanced Organic Chemistry(4th edition)606−610を参照のこと。アニオンの生成完了後、置換または非置換ジベンゾスベラン(式(3))などの三環式化合物を加える。酸性処理中、カルビノールを脱水してオレフィンを形成し、スルフェートエステルを加水分解して対応するスルホン酸にして、式(4)の化合物を得る。
反応工程式I、ステップCにおいて、チオニルクロリドを用い、当業者に公知の方法にしたがって、スルホン酸を対応する式(5)のスルホニルクロリドに変換する。塩化メチレンなどの不活性溶媒を用い、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドが反応速度を増加させる。(J. Marsh、Advanced Organic Chemistry(4th ed.)；499)が詳細な記載および追加の参考文献を提供する。
反応工程式I、ステップDにおいて、THF、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中（ピリジンまたはトリエチルアミンなどの酸スカベンジャーを含んでもよい）、約10〜60度にて2〜24時間、スルホニルクロリドを過剰の置換または非置換アミンと反応させて、式Ｉの化合物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、N−置換または非置換−スルホンアミド基である）を得る。次いで、酢酸エチルおよびヘキサンなどの適当な溶離液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーなどの標準的技術を用いて、生成物を精製する。
【０１３５】
反応工程式IIは、式Ｉの化合物（ここで、三環式コアに結合する
【化８１】
2005539088.tif 000083
で表される結合は二重結合であり、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、ハロまたは(C1−C4)アルコキシである）の合成手順を提供する。
反応工程式II
【化８２】
2005539088.tif 000084
反応工程式II、ステップAにおいて、まず、THF、ジエチルエーテルまたはジグリムなどの不活性溶媒中、約−78〜25度にて約0.5−5時間、n−ブチル−Li、sec−ブチル−Liまたはt−ブチル−Liなどの適当な塩基を用いて、ジベンゾスベランのリチウムアニオンを生成させる。アニオン生成完了後、溶液を約−25〜10度に冷却し、式(6)非置換または置換ベンズアルデヒド誘導体の溶液を加え、対応する式(7)のカルビノールを単離する。
反応工程式II、ステップBにおいて、約25〜100度にて約1〜24時間、氷酢酸中の1−25%濃H2SO4を用いて、カルビノールを脱水して対応するオレフィン誘導体を得る。次いで、酢酸エチルおよびヘキサンなどの適当な溶離液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーなどの標準的技術を用いて、式Ｉの生成物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、ハロまたは(C1−C4)アルコキシである）を精製する。
【０１３６】
反応工程式IIIは、式Ｉの化合物（ここで、三環式コアに結合する
【化８３】
2005539088.tif 000085
で表される結合は二重結合であり、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどである）の合成手順を提供する。
反応工程式III
【化８４】
2005539088.tif 000086
反応工程式III、ステップAにおいて、ピリジン塩酸塩または三臭化ホウ素のいずれかでの処理によって、式Ｉの化合物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、メトキシである）を変換して、容易にフェノール誘導体を得る。メチルエーテルからフェノールを形成するより詳細な議論は、J. Marsh、Advanced Organic Chemistry(4th edition)433−434を参照のこと。
反応工程式III、ステップBにおいて、J. Med. Chem. 1230−1241(1990)に記載の標準的手順を用いて、式Ｉのフェノール誘導体を、たとえば、フルオロメトキシ誘導体に変換する。酢酸エチルおよびヘキサンなどの適当な溶離液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーなどの当業界で公知の標準的技術を用いて、式Ｉの生成物をすべて精製することができる。
【０１３７】
反応工程式IV(a)−IV(d)は、式Ｉの化合物（ここで、三環式コアに結合する
【化８５】
2005539088.tif 000087
で表される結合は二重結合である）のさらに別の合成手順を提供する。たとえば、反応工程式IV(a)は、式Ｉの化合物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、複素環基である）の合成手順を提供する。
反応工程式IV(a)
【化８６】
2005539088.tif 000088
反応工程式IV(a)、ステップAにおいて、まず、THF、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適当な溶媒中、式Ｉのアリールハライド誘導体(R1〜R3の少なくとも１つはハロである)を溶解し、約−78〜−25度に冷却し、次いで、n−ブチル−Li、sec−ブチル−Liまたはt−ブチル−Liなどの適当な塩基を添加して、アリールハライド誘導体のリチウムアニオンを生成させる。反応物を約10〜45分間攪拌して、アニオンを生成させる。式Ｉのアニオンにホウ酸トリイソプロピルを加えて反応を停止し、次いで酸加水分解に付すことによって、式(8)のボロン酸誘導体を製造する。
反応工程式IV(a)、ステップBにおいて、当業界で公知の手順にしたがって、標準的条件下、一般式：Het−Hal(ここで、Hetは複素環部分であり、Halはブロモ、クロロまたはヨードである)の化合物で式(8)の化合物を処理して、式Ｉの化合物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、複素環部分である）を得る。
【０１３８】
反応工程式IV(b)
【化８７】
2005539088.tif 000089
反応工程式IV(ｂ)、ステップCにおいて、まず、THF、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適当な溶媒中、式Ｉのアリールハライド誘導体(R1〜R3の少なくとも１つはハロである)を溶解し、約−78〜−25度に冷却し、次いで、n−ブチル−Li、sec−ブチル−Liまたはt−ブチル−Liなどの適当な塩基を添加して、アリールハライド誘導体のリチウムアニオンを生成させる。反応物を約10〜45分間攪拌して、アニオンを生成させる。標準的技術を用いて、式Ｉのアリールハライドアニオンに塩化スルフリルを加えて反応を停止することによって、式(9)のアリールスルホニルクロリドを製造する。
反応工程式IV(b)、ステップDにおいて、前記反応工程式Iで記載したように、式(9)のアリールスルホニルクロリド誘導体をN−置換または非置換アミンで処理して、式Ｉの化合物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、N−置換または非置換スルホンアミドである）を得る。次いで、酢酸エチルおよびヘキサンなどの適当な溶離液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーなどの当業界で公知の標準的技術を用いて、生成物を精製することができる。
【０１３９】
反応工程式IV(c)
【化８８】
2005539088.tif 000090
反応工程式IV(c)、ステップEにおいて、N−メチルピロリジノン(NMP)などの適当な溶媒にアリールハライド誘導体を溶解し、窒素を5−15分間スパージする。固体CuCNおよびCuIを加え、反応物を約100〜150度で1〜24時間加熱する。次いで、反応物を冷却し、水性塩化第二鉄および酢酸エチルとともに振とうして、式Ｉのベンゾニトリル誘導体を得る。次いで、酢酸エチルおよびヘキサンなどの適当な溶離液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーなどの当業界で公知の標準的技術を用いて、生成物を精製することができる。
反応工程式IV(c)、ステップF(a)において、まず、DMSOなどの適当な溶媒にベンゾニトリルを溶解し、次いで、固体K2CO3、次いで、約30% H2O2を加える。反応物を約3時間攪拌し、次いで、水を加えて反応を停止する。次いで、式Ｉの生成物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、COR12である）を集め、真空乾燥する。別法として、ステップF(b)において、ベンゾニトリルを還元して、対応するアミノメチルを得る。たとえば、まず、ジエチルエーテルに対応するニトリルを溶解する。次いで、水素化リチウムアルミニウムを加え、反応物を室温にて1〜24時間攪拌する。当業界で公知であり、Fieser and Fieser、Reagents for Organic Synthesis、Vol. 1 pp 581−595に記載の手順を用いて反応を停止する。次いで、無機固体を濾過し、エーテルで洗浄する。乾燥(MgSO4)および濃縮後、粗化合物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、アミノメチルである）を得る。適当な溶媒によるカラムクロマトグラフィーを用いて、さらに精製することができる。
【０１４０】
反応工程式IV(d)は、式Ｉの化合物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、フルオロメチル、ヒドロキシまたはオキシムである）の合成手順を提供する。
反応工程式IV(d)
【化８９】
2005539088.tif 000091
反応工程式IV(d)、ステップGにおいて、まず、THF、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適当な溶媒中、式Ｉのアリールハライド誘導体を溶解し、約−78〜−25度に冷却し、次いで、n−ブチル−Li、sec−ブチル−Liまたはt−ブチル−Liなどの適当な塩基を添加して、アリールハライド誘導体のリチウムアニオンを生成させる。反応物を約10〜45分間攪拌して、アニオンを生成させる。次いで、標準的技術を用いて、アニオンをN,N−ジメチルホルムアミドと反応させることによって、式Ｉのアルデヒド誘導体(R1〜R3の少なくとも１つはCHOである)を生成させる。
反応工程式IV(d)、ステップHにおいて、ジクロロメタンに溶解し、1〜5当量のジエチルアミノ三フッ化イオウ(DAST)などのフッ化剤で処理し、次いで約10〜50度にて5〜48時間攪拌することによって、アルデヒド誘導体をフルオロメチル誘導体に変換する。
反応工程式IV(d)、ステップIにおいて、標準的手順を用い、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって、式Ｉのアルデヒド誘導体(R1〜R3の少なくとも１つはCHOである)を還元して、対応するアルコール誘導体を得る。
反応工程式IV(d)、ステップJにおいて、J.S. Buck and W.S. Ide、Organic Synthesis Coll. Vol. II、622−623、(1943)に記載の方法を用いて、標準的条件下、式Ｉのアルデヒド誘導体を対応する式Ｉのオキシム誘導体に変換する。
酢酸エチルおよびヘキサンなどの適当な溶離液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーなどの標準的技術を用いて、ステップG、H、IおよびJにおける式Ｉの生成物をすべて精製することができる。
【０１４１】
反応工程式V(a)〜V(b)は、種々の式ＩのN−置換または非置換アミン誘導体(R1〜R3の少なくとも１つハ、たとえば、アミノ、N−置換アミノまたはN,N−ジ置換アミノである)（ここで、三環式コアに結合する
【化９０】
2005539088.tif 000092
で表される結合は二重結合である）の合成手順を提供する。
反応工程式V(a)
【化９１】
2005539088.tif 000093
反応工程式V(a)、ステップAにおいて、J.P. Wolfe and S.L. Buchwald、Organic Synthesis、Vol 78 23−31(2000)に記載の手順を用いて、前記反応工程式IIの記載にしたがって製造した式Ｉのハロ誘導体をアリールアミン誘導体に変換する。処理後、テトラヒドロフラン中の塩酸水溶液を用いて、粗イミドを加水分解して、アミンを得る。トルエン/ヘキサンでトリチュレートするか、または酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、アミンを精製する。
反応工程式V(a)、ステップBにおいて、約10〜50度にて約5〜48時間、ピリジン中のスルホニルクロリドと反応させることによって、式Ｉのアミン誘導体を置換アミン誘導体に変換する。
次いで、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、式Ｉの粗生成物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、N−[スルホニル］−アミノ部分である）を精製することができる。
反応工程式V(a)、ステップCにおいて、Tetrahedron Letters、39(51)9365−9368(1998)に詳述の手順にしたがって、N−[スルホニル］−アミンをジ置換アミン誘導体に変換することができる。約0〜30度にて約0.25〜2時間、N,N−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムを用いて、アニオンを生成させる。過剰のヨードメタンを添加した後、反応物を室温にて約1〜24時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、式Ｉの粗生成物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、ジ置換N,N−[アルキル、スルホニル］−アミンである）を精製することができる。
【０１４２】
反応工程式V(b)
【化９２】
2005539088.tif 000094
反応工程式V(b)、ステップDにおいて、F. Kurzer、Organic Synthesis、Coll. Vol.(IV)49(1963)に記載の手順を用いて、前記反応工程式V(a)で製造した式Ｉのアミン誘導体を対応するウレアに変換する。たとえば、式Ｉの化合物（ここで、少なくとも１つのR1はNH2である）をHOAcおよび水と合わせる。次いで、シアン化ナトリウムの水溶液をアミン誘導体の混合物に加える。反応物を室温にて約2時間攪拌し、次いで、水を注ぎ入れる。次いで、式Ｉの化合物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえばNRCONH2である）をEtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、粗生成物を得る。次いで、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製することができる。(ステップDの別法として、約10〜50度にて約5〜48時間、ピリジン中の酸ハライドと反応させることによって、式Ｉのアミン誘導体を式Ｉのアミド誘導体に変換する。次いで、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製することができる)。
反応工程式V(b)、ステップEにおいて、当業者に公知の標準的手順を用いて、式Ｉのアミン誘導体をモノまたはジアルキル化する。このような方法の詳細な記載については、Synthetic Communications、1129−1135(1991)を参照のこと。次いで、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、式Ｉの粗生成物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、NH−(C1−C4)アルキルアミンまたはN,N−(C1−C4)ジアルキルアミンである）を精製することができる。
式Ｉの化合物（ここで、（ここで、ジベンゾスベランコアに結合する
【化９３】
2005539088.tif 000095
で表される結合は単結合である）を製造するために、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中のパラジウム/炭素などの触媒(5〜10%)を用いて、前記反応工程式I−Vにしたがって製造した式Ｉの化合物のオレフィン部分を容易に還元することができる。使用する水素の圧力は、大気圧〜60 psiで変化することができる。約20〜50度にて1〜20時間反応を行う。オレフィンの水素添加のさらなる詳細は、H.O. House、Modern Synthetic Reactions、2nd edition、pp. 1−34(1972)を参照のこと。
【０１４３】
反応工程式VIは、式Ｉの化合物のさらに別の合成手順を提供する。たとえば、反応工程式IV(a)は、R1〜R3の少なくとも１つが、たとえば、ニトロまたはアミノであり；XおよびYが−CH＝CH−であり；三環式コアに結合する
【化９４】
2005539088.tif 000096
で表される結合が二重結合である場合に特に有用である。
反応工程式VI
【化９５】
2005539088.tif 000097
反応工程式VIにおいて、まず、不活性雰囲気下、室温にて、構造式(11)のホスホネートをDMF、DMSOまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒に溶解する。次いで、水素化ナトリウムなどの適当な塩基を加える。次いで、0.5〜6時間攪拌した後、DMFなどの適当な溶媒に溶解した構造式(10)のジベンゾスベロンまたはジベンゾスベレノン誘導体を加える。反応物を約6〜24時間攪拌し、次いで、水性HClを加えて反応を停止する。次いで、生成物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、ニトロである）をEtOAcに抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮する。EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて、生成物を精製する。(このHorner−Emmons手順のさらなる詳細は、J. Marsh、Advanced Organic Chemistry(4th edition)pp 959−960およびその参考文献を参照のこと)。
【０１４４】
反応工程式VIIは、スズキカップリング条件を用いる式Ｉの化合物の合成手順を提供する。特に、反応工程式VIIの手順は、式Ｉの化合物（ここで、複素環または置換複素環は、式Ｉの三環式コアに結合し、三環式コアに結合する
【化９６】
2005539088.tif 000098
で表される結合は二重結合である）の合成に有用である。
反応工程式VII
【化９７】
2005539088.tif 000099
反応工程式VII、ステップAにおいて、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒にジベンゾスベロン誘導体(10)を溶解し、1〜5当量のメチルマグネシウムブロミドを加える。2〜24時間後、0度に冷却し、HClを加えることによって、カルビノール誘導体である中間体をエキソメチレン誘導体に変換する。約1〜18時間攪拌した後、反応物をEtOAcおよび水とともに振とうする。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濃縮する。ショートカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル含有ヘキサン）によって、構造式(12)の粗生成物を精製する。
ステップBにおいて、構造式(12)の化合物を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素または1,2−ジクロロエタンなどの溶媒に溶解し、わずかに過剰の三臭化ジメチルアミノピリジンで処理する。反応物を室温にて約1〜24時間攪拌する。過剰の臭化試薬にNa2SO3を加えて反応を停止し、反応物を水および有機溶媒に分配する。溶媒を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、構造式(13)の粗生成物を得る。ショートパスカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc含有ヘキサン)によって、構造式(13)の粗化合物を精製する。
ステップDにおいて、無水THF中の臭化ビニル(13)の溶液に、窒素下、−78度にてt−BuLiを少しずつ添加することによって、構造式(14)の誘導体を製造する（発熱）。反応物を−78度にて45分間攪拌し、次いで、ホウ酸トリメチルを加える。反応物を室温まで温め、さらに約30分間攪拌する。次いで、標準的手順を用いて、混合物を濃縮し、エチレングリコールおよびトルエンを加え、反応物を一夜還流する。次いで、反応物を室温に冷却し、層を分離し、エチレングリコール層をトルエンで抽出する。次いで、トルエン層を合わせ、濃縮して、構造式(14)の化合物を得る。次いで、酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物(14)を精製する。
ステップCにおいて、構造式(13)の臭化ビニルおよびアリールボロン酸をジオキサン中で混合する。次いで、2.0M水性Na2CO3を加え、反応物に窒素を5分間スパージする。Pd(PPh3)4を加え、反応バイアルをすばやく密閉する。反応物を約70〜100度にて約8〜24時間加熱する。次いで、H2Oを加えて反応を停止し、式Ｉの生成物をCH2Cl2で抽出する。乾燥(Na2SO4)し、濃縮した後、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製して、純粋な式Ｉの生成物を得る。
ステップEにおいて、ジオキサン中の構造式(14)のホウ酸ビニル、置換または非置換クロロ複素環、フッ化セシウムおよび[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン］ジクロロパラジウム(II)(CH2Cl2との1：1複合体)の混合物を約50〜100度にて約12〜72時間加熱する。窒素流を用いて、溶媒を除去し、得られる残渣をH2OおよびCH2Cl2とともに振とうし、Varian ChemElut CE1005固相抽出カートリッジにロードする。CH2Cl2で溶離し、標準的手順を用いて濃縮して、式Ｉの粗生成物（ここで、複素環または置換複素環は三環式コアに結合する）を得る。次いで、質量−ガイド逆相HPLCによって、粗生成物を精製して、純粋な式Ｉの生成物を得る。別法として、ステップEにおいて、ホウ酸ビニル(14)、置換または非置換クロロ複素環、K2CO3およびエタノールを窒素で10分間スパージする。次いで、Pd(PPh3)4を加え、反応物をずばやく密閉する。反応物を約70〜100度にて約12〜72時間加熱する。次いで、混合物を窒素下で濃縮し、次いで、H2O(1mL)および酢酸エチル(1mL)を加える。残渣をVarian ChemElut CE1005固相抽出カートリッジにロードする。酢酸エチルで溶離し、集め、粗反応物を濃縮する。次いで、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルにて粗生成物を精製して、純粋な式Ｉの生成物（ここで、複素環または置換複素環は三環式コアに結合する）を得る。
【０１４５】
反応工程式VIIIは、式Ｉの化合物、特に、環Aおよび／またはBが複素環である化合物のさらに別の合成手順を提供する。
反応工程式VIII
【化９８】
2005539088.tif 000100
反応工程式VIIIにおいて、THF中の適当な置換または非置換ベンジルマグネシウムブロミドの溶液をアルゴン下でTHF中の(10)の溶液に加える。得られる溶液を約25度にて約1〜24時間攪拌した後、飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。混合物を濾過し、マグネシウム塩をジエチルエーテルで洗浄する。次いで、路液を水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮する。次いで、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって、得られる三級アルコールを精製することができる。
粗カルビノールをCHCl3に溶解し、次いで、濃塩酸を加える。得られる暗色溶液を約25度にて約2時間攪拌する。水およびCHCl3を加え、層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄する。次いで、式Ｉの粗生成物を乾燥(MgSO4)し、回転蒸発にて濃縮する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって、粗物質を精製して、純粋な式Ｉの最終生成物を得る（ここで、Aおよび／またはBはたとえば、複素環である）。
【０１４６】
本発明化合物の合成のためのさらなる反応工程式：
反応工程式IXは、式Ｉの化合物の合成に有用な手順を提供する（ここで、「C」環は、N−置換ベンズイミダゾール誘導体を表す）。
反応工程式IX
【化９９】
2005539088.tif 000101
反応工程式IX、ステップAにおいて、5−ブロモ−2−フルオロ−ニトロベンゼンをTHF中の約2当量の置換アミン、たとえば、4−(2−アミノエチル)モルホリンと混合する。反応物を室温にて約18時間攪拌する。THFを減圧除去し、残渣を水および酢酸エチルに分配する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、構造式(15)の化合物を得る。
反応工程式IX、ステップBにおいて、構造式(15)の化合物を酢酸エチルまたはTHFに溶解し、5% Pt/C(硫化)を加える。スラリーを60psiの水素ガス下、室温にて約8時間置く。次いで、反応物を濾過し、濃縮して、たとえば、構造式(16)の化合物を暗赤色油状物で得る。次いで、たとえば、シリカゲルショートプラグおよびMeOH/ジクロロメタン中の10% 2N NH3を用いることによって、化合物(16)を精製する。
反応工程式IX、ステップCにおいて、構造式(16)の化合物をNaHCO3、水およびメタノールと混合する。クロロギ酸フェニル(約1.5当量)をゆっくりと加え、反応物を約1時間室温にて攪拌する。次いで、5N NaOH(約1.5当量)を加え、反応物を室温にて一夜攪拌する。構造式(17)の固体を真空濾過により集め、メタノールで洗浄する。
反応工程式IX、ステップDにおいて、窒素ブランケット下、THF中の化合物(17)の溶液を約5度に冷却し、3N エチルマグネシウムブロミドを加える。約1/2時間後、反応物を約−72度に冷却し、1.7M t−BuLiをゆっくりと加える。反応物を約−55度に温め、次いで、ホウ酸トリメチルを加え、反応物を室温にて一夜攪拌する。次いで、5N HClを加え反応物を約4時間攪拌する。pHを約6−7に調節し、粗ボロン酸を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、粗酸を得、次いで、トルエンでスラリー化し、ピナコールを加える。反応物を短時間加熱し、一夜攪拌する。酢酸エチルおよび水性NaHCO3を加え、有機層を水で抽出し、乾燥(MgSO4)し、有機層を蒸発して、純粋な(18)の化合物の生成物を得る。
【０１４７】
反応工程式X−XIIIは、式Ｉの化合物の合成に有用な手順を提供する（ここで、「A」および／または「B」環は、置換または非置換であってよい複素環を表す）を提供する。また、反応工程式Xは、Tebbe試薬の使用によってケトン部分をメチレンに変換するための反応工程式VII、ステップAに記載した手順の別の手順を示す。
反応工程式X
【化１００】
2005539088.tif 000102
反応工程式X、ステップAにおいて、たとえば、9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−オン(P. Bollinger、P. Cooper.；H. U. Gubler、A. Leutwiler、T. Payne Helv. Chim. Acta 1990、73、1197を参照)の溶液に、アルゴン下、約−40度にて約3当量のTebbe試薬の0.5 Mトルエン溶液および約3当量のピリジン／THF(0.1 M)を加える。得られる混合物を約2時間攪拌し、次いで、約30分間わたって0度に温めた後、ジエチルエーテルで希釈する。次いで、泡立ちが終わるまで、5 N水酸化ナトリウムを注意深く加え、次いで、固体Na2SO4を加え、反応物を約1時間攪拌する。次いで、混合物をセライトで濾過し、次いで、濾液を回転蒸発する。次いで、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン)などの標準的技術によって、化合物(19)の粗残渣を精製して、純粋な構造式(19)の生成物を得る。
【０１４８】
反応工程式X、ステップBおよびCにおいて、反応工程式VII、ステップBおよびCに記載の手順にしたがって、構造式(19)の化合物を処理して、式Ｉの化合物を得る。
反応工程式XI
【化１０１】
2005539088.tif 000103
反応工程式XIにおいて、式Ｉの化合物（ここで、「A」または「B」は、クロロチオフェンを表す）の合成手順を提供する。反応工程式XI、ステップAにおいて、アルゴン下、約0度にて、約2当量のn−BuLi−ヘキサンを、式Ｉ(i)の化合物、たとえば、3−(9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニルアミンのTHF溶液に滴下する。得られる暗色溶液を約1時間攪拌した後、約2.5当量のヘキサクロロエタン／THF溶液を加える。反応物を約2時間攪拌し、過剰の水を加えて反応を停止し、中性pHに酸性化する。水性層をジエチルエーテル(3 X)で抽出し、次いで、乾燥(MgSO4)し、有機層を合わせ、減圧濃縮する。次いで、カラムクロマトグラフィーなどの標準的技術を用いて、粗生成物(式Ｉ(ii))を精製して、2−クロロチオフェン誘導体化合物を得る。
反応工程式XI、ステップBにおいて、反応工程式V(a)、ステップBにしたがって、環「C」のアミノ基を処理して、さらなる式Ｉ(iii)のメタンスルホンアミド誘導体を得る。
【０１４９】
反応工程式XII
【化１０２】
2005539088.tif 000104
反応工程式XIIは、式Ｉの誘導体（ここで、環「A」および／または「B」は、メチル化複素環、特に、メチル化チアゾールを表す）の合成手順を提供する。反応工程式XII、ステップAにおいて、アルゴン下、約−78度にて、化合物(20)(4−メチレン−9,10−ジヒドロ−4H−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン)のTHF溶液に、約1.2当量のn−BuLi−ヘキサンを滴下する。得られる暗緑色溶液を約5分間攪拌した後、約1.2当量のヨードメタンのTHF溶液を加える。反応物を温め、室温にて約18時間攪拌した後、過剰の水を加えて反応を停止する。層を分離し、水性層をたとえば、ジエチルエーテル(3 X)で抽出し、次いで、乾燥(MgSO4）する。次いで、有機層を合わせ、減圧濃縮し、生成物(構造式(21))をさらに精製することなく次のステップに用いる。
反応工程式XII、ステップBおよびCにおいて、反応工程式VII、ステップBおよびCの記載の手順にしたがって、構造式(21)の化合物を処理して、式Ｉの化合物（ここで、環「A」および／または「B」は、メチル化複素環を表す）を得る。
【０１５０】
反応工程式XIII
【化１０３】
2005539088.tif 000105
反応工程式XIIIは、式Ｉの化合物（ここで、環「A」および／または「B」は、チアゾールを表す）のさらなる合成手順を提供する。反応工程式XIII、ステップAにおいて、フラスコにジエチルエーテル中等モルのジクロロ酢酸メチルおよび3−フェニル−プリオンアルデヒドを入れる。溶液を約0度に冷却し、メタノール中の約1当量のナトリウムメトキシドを1時間にわたって加える。混合物を約0度にて約2時間激しく攪拌し、次いで、室温まで温めた後、食塩水を加える。層を分離し、乾燥d(MgSO4)し、有機層を濃縮して、化合物(22)の粗残渣を得る。
反応工程式XIII、ステップBにおいて、MeOH中の構造式(22)の化合物およびチオウレアを約4時間還流し、次いで、アンモニア−MeOHで塩基性化し、食塩水を加える。次いで、反応物をたとえば、酢酸エチルで抽出し、次いで、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して、構造式(23)の化合物を得る。
反応工程式XIII、ステップCにおいて、THF中の約1当量の構造式(23)の化合物および約3当量の亜硝酸イソアミルを約3時間還流する。揮発性成分を蒸発して、構造式(24)の化合物を得る。
反応工程式XIII、ステップDにおいて、構造式(24)の化合物およびポリリン酸(PPA)の濃厚なスラリーを急速に攪拌し、約140度にて約24時間、次いで、約150度にて約5時間加熱する。熱い混合物に氷冷水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加える。次いで、たとえば、EtOAcで反応物を抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。次いで、カラムクロマトグラフィー(10%〜50% EtOAc：ヘキサン)などの標準的技術によって、構造式(25)の粗残渣を精製して、構造式(25)の化合物を得ることができる。
反応工程式XIII、ステップEにおいて、反応工程式VII、ステップAに記載の手順にしたがって、構造式(25)の化合物を処理して、構造式(26)の化合物を得る。
反応工程式XIII、ステップFおよびGにおいて、反応工程式VII、ステップBおよびCに記載の手順にしたがって、構造式(26)の化合物を処理して、式Ｉの化合物（ここで、環「A」および／または「B」は、チアゾール環を表す）。
【０１５１】
別法として、下記の反応工程式XIII(b)に記載するように、所望の出発チアゾールケトンを製造することができる。ステップAにおいて、温度を約−60〜−10度に保持しながら、THF中の2−クロロ−3−オキソ−酪酸エチルエステルを、最初にNaH(1当量)で処理し、次いで、n−BuLi(1当量)で処理し、次いで、適当な置換臭化ベンジルを加える。ステップBにおいて、中間体2−クロロ−3−オキソ−5−フェニル−ペンタン酸エチルエステル誘導体を還流エタノール中、1〜24時間チオウレアと反応させる。PPAを用い、160〜250度にて1〜15時間加熱して、このエステルを環化することができる。反応工程式XIII(a)、ステップCに記載するように、アミノ部分を−Hに変換することができる。この中間体ケトンを反応工程式XIII(a)、ステップE、FおよびGに記載の最終生成物に変換することができる。
反応工程式XIII(b)
【化１０４】
2005539088.tif 000106
【０１５２】
反応工程式XIVは、式Ｉの化合物（ここで、環「A」および／または「B」は、置換される）の別の合成手順を提供する。
反応工程式XIV
【化１０５】
2005539088.tif 000107
反応工程式XIV、ステップAにおいて、THF(0.5 M)中の2〜3当量のブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(G. Vassilikogiannakis、M. Hatzimarinaki、M. Orfanapoulos J. Org. Chem.、65、8180を参照のこと)の混合物を約−78度に冷却し、約2〜3当量のLiHMDS−THFを滴下して、明黄色混合物を得る。反応物を約−78度にて約1時間、次いで、0度にて約10分間攪拌する。混合物を約−78度に再冷却し、構造式(27)の化合物を加える。暗色混合物を室温に温め、約3.5時間攪拌した後、飽和水性アンモニウムクロリドを加え、ペンタンで希釈する。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー(1%〜2%〜3%〜5% EtOAc：ヘキサン)などの標準的技術によって精製して、構造式(28)の化合物を、幾何異性体の１：１混合物で得る。
反応工程式XIV、ステップBにおいて、反応工程式VII、ステップCに記載の手順にしたがって、構造式(28)の化合物を処理して、式Ｉの化合物を得る。
【０１５３】
反応工程式XVは、式Ｉの化合物（ここで、環「A」および／または「B」は、複素環を表す）の別の合成手順を提供し、さらに、有用な中間体ホウ酸ビニルエステル誘導体の製造方法を示す。
反応工程式XV
【化１０６】
2005539088.tif 000108
反応工程式XV、ステップAにおいて、THF中の約1当量の、たとえば、5,6−ジヒドロ−ベンゾ[d］ピロロ[1,2−a］アゼピン−11−オン(構造式(29))(Y. Girard、J. G. Atkinson、P. C. Belanger、J. J. Fuentes、J. Rokach、C. S. Rooney、D. C. Remy、C. A. Hunt J. Org. Chem. 1983、48、3220を参照のこと)を、約−78度にて、約2.5当量のピニコールリチオ(トリメチルシリル)メタンボロネート(D. S. Matteson、D. Majumder Organometallics 1983、2、230を参照のこと)、約1当量のTMEDA、約2.5当量のテトラメチルピペリジン(TMP)およびTHFの溶液に加える。溶液を室温に温め、約3.5時間攪拌した後、過剰の水を加えて反応を停止する。反応物をEt2O(4 X)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。次いで、カラムクロマトグラフィー(5%〜10% EtOAc：ヘキサン)などの標準的技術によって粗残渣を精製して、純粋な構造式(30)のE−異性体およびZ−異性体を得る。
反応工程式XV、ステップBにおいて、反応工程式VII、ステップCに記載の手順にしたがって、構造式(30)の化合物を処理して、式Ｉの化合物のEおよびZ異性体を得る。
【０１５４】
反応工程式XVIは、式Ｉの化合物（ここで、環「A」および／または「B」は、複素環を表す）の別の合成手順を提供する。
反応工程式XVI
【化１０７】
2005539088.tif 000109
反応工程式XVI、ステップAにおいて、ジイソプロピルアミンを無水テトラヒドロフランに溶解し、得られる混合物を約−78度に冷却する。次いで、ブチルリチウムを加え、反応混合物を約0度に温め、次いで、THF(25 mL)中の2−メチル−ニコチン酸の微細なスラリーを約10分間で少しずつ加える。得られるスラリーを約1時間攪拌し、次いで、3−フルオロベンジルブロミドを加え、混合物を約5分間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出する。水性層のpHを濃塩酸水溶液で約3.1に調節する。得られるスラリーを酢酸エチルで処理し、攪拌して固体をすべて溶解する。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、次いで、濃縮乾固して、構造式(31)の化合物を得る。
反応工程式XVI、ステップBにおいて、構造式(31)の化合物をポリリン酸(約100 g)と合わせ、約160度にて約6時間加熱する。反応混合物を12時間にわたってゆっくりと冷却し、次いで、約160度に再加熱し、氷に入れる。水を用いて移行を完了し、水性混合物のpHを50%水酸化ナトリウム水溶液で約8.0に調節する。構造式(32)の生成物を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(25% 酢酸エチル/ヘキサン〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)などの標準的技術を用いて、構造式(32)の化合物を精製して、構造式(32)の化合物の純粋な生成物を得る(Journal of Heterocyclic Chemistry 1971、73を参照のこと)。
反応工程式XVI、ステップCにおいて、化合物(32)および無水THFの混合物を約0度に冷却する。この混合物をメチルマグネシウムブロミドで処理し、冷却器を除去し、混合物を室温にて約15分間攪拌する。氷−水浴で冷却しながら、飽和アンモニウムクロリド水溶液(50 mL)を加えることによって反応を停止する。層を分離し、水性層を塩化メチレン(2x50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、構造式(33)の中間体生成物を濃厚な粗油状物で得る。さらに精製することなく、この残渣を酢酸中の硫酸の溶液(3容量%、50 mL)に溶解し、混合物を室温にて約12〜18時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、過剰の溶媒を除去し、得られるオレンジ色の残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)および酢酸エチル(50 mL)に溶解する。得られる混合物のpHを5N水酸化ナトリウム水溶液で約8に調節する。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2x50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、構造式(33)の化合物を得る。
反応工程式XVI、ステップDにおいて、反応工程式VII、ステップBに記載の手順にしたがって、構造式(33)の化合物を処理して、化合物(34)のEおよびZ異性体を得る。
反応工程式XVI、ステップEにおいて、反応工程式VII、ステップCに記載の手順にしたがって、構造式(34)の化合物を処理して、式Ｉの化合物のEおよびZ異性体を得る。
【０１５５】
反応工程式XVIIは、式Ｉの化合物（ここで、環「A」および／または「B」は、複素環を表し、−X−Y−で示される橋は、X位またはY位のいずれかにヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）のさらに別の合成手順を提供する。
反応工程式XVII
【化１０８】
2005539088.tif 000110
反応工程式XVII、ステップAにおいて、構造式(35)の化合物、たとえば、(8−フルオロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−オン)(Journal of Medicinal Chemistry 1990、33、3095を参照のこと)および無水テトラヒドロフラン(25 mL)を合わせ、溶液を約0度に冷却する。次いで、Tebbe試薬(0.5M/L トルエン溶液)を加え、冷却器を除去し、混合物を約10分間攪拌する。飽和ロッシェル塩水溶液を加えることによって、反応を停止し、二相混合物を約10分間急速に攪拌する。次いで、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(25% 酢酸エチル/ヘキサン)などの標準的手順を用いて、化合物(36)の粗生成物を精製して、純粋な構造式(36)の生成物を得る。
反応工程式XVII、ステップBにおいて、反応工程式VII、ステップBに記載の手順にしたがって、構造式(36)の化合物を処理して、化合物(37)のEおよびZ異性体を得る。
反応工程式XVII、ステップCにおいて、反応工程式VII、ステップCに記載の手順にしたがって、構造式(37)の化合物を処理して、式Ｉの化合物のEおよびZ異性体を得る。
【０１５６】
反応工程式XVIIIは、式Ｉの化合物（ここで、環「A」および／または「B」は、エーテル部分をふくむ）の一般的合成手順を提供する。
反応工程式XVIII
【化１０９】
2005539088.tif 000111
反応工程式XVIII、ステップAにおいて、反応工程式VII、ステップAに記載の手順を用いて市販の2−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−オンから製造した構造式（i）の化合物(5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−オール)を、反応工程式VII、ステップBに記載の条件下で処理して、構造式(ii)の化合物(5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−オール)を得る。
反応工程式XVIII、ステップBにおいて、2.5当量のPS−TBD樹脂(市販：Argonaut Technologies)をフリット容器に加える。容器の底にフタをし、アセトニトリル中の約1.0当量の5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−オールを加える。次いで、アセトニトリル中の約0.8当量の適当なアルキルハライドを加え、容器の頂部にフタをし、約48〜96時間容器を回転させる。次いで、容器のフタを取り外し、ネジブタバイアルに濾液を集める。アセトニトリル、次いで、ジクロロメタンで樹脂を洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮する。
反応工程式XVIII、ステップCにおいて、ブロモメチレンエーテルを入れたネジブタバイアルに、約1.2当量の炭酸カリウムおよび約1.1当量の、たとえば、N−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］−ジオキサボロナン−2−イル)−フェニル］−メタンスルホンアミドを加える。溶液を窒素で約5分間パージし、次いで、バイアルに約0.1当量のパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)を加える。バイアルにフタをし、攪拌を継続しながら約90〜100度にて約16時間加熱する。次いで、水を先に注いだChem−Eluteカラム(Varian Sample Prep)に反応物をロードし、カラムを酢酸エチルで溶離する。次いで、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーなどの標準的技術によって精製する。
【０１５７】
生物学的活性の測定
本発明の化合物がステロイドホルモン核内受容体に対する親和性を有し、それによりステロイドホルモン核内受容体を調節する能力を有することを実証するために、可溶性MRおよびGRの結合アッセイを行う。結合アッセイに用いるすべてのリガンド、放射性リガンド、溶媒および試薬は、市販の供給源から簡単に入手することができ、または当業者により簡単に合成することができる。
【０１５８】
鉱質コルチコイド受容体結合アッセイ
全長ヒトMR遺伝子をヒト腎臓またはヒト脳CDNAライブラリーからクローニングする。簡単に説明すると、ヒトMRの20〜54ヌクレオチドおよび３７００〜３６６６ヌクレオチドに対する合成オリゴヌクレオチドプライマー(Eli Lilly and Company, Indianapolis)を用いて、ヒトCDNAライブラリーを用いる標準条件下でポリメラーゼ連鎖反応(ＰCＲ)を行う。PCR反応は最終体積５０μｌ(ポリメラーゼの５０×ストック溶液約１μｌ、ｄNTPの５０×ストック溶液約１μｌ、適切なPCR緩衝液約５μｌ、各プライマー約１μｌ、ヒト(H．)腎臓またはH．脳のCDNAライブラリー約５μｌおよび水約３５μｌを含む)で行う。反応系を、９５℃で約３０秒間変性させ、５５℃で約３０秒間アニーリングさせ、７２℃で約５分間、伸長させ、この順番を合計約３５サイクル繰り返す。所望のPCR産物(３．６８Ｋｂ)をゲル電気泳動により確認し、続いてゲルから切り出し、抽出まで約−２０摂氏度で保存する。アガロースゲルからCDNA生成物を抽出するために、QIAEX II Gel Extractionプロトコル(QIAGEN,Inc.)を製造業者の指示に従って利用する。抽出の後に、MR CDNAを適切なクローニングベクター(Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit,Invitrogen,Inc.)およびｐAcHLT−バキュロウィルス移入ベクター(B.D./Pharminogen)にクローニングし、次いで、基本的には製造業者の指示に従ってＳＦ９昆虫細胞中で発現させる。続いてのMR結合アッセイでの使用のために、グラム量の細胞ペレットが得られるスケールでSf９細胞を増殖させる。適切な溶解緩衝液中で凍結融解サイクル(約４回)を繰り返すことにより回収した細胞ペレットを溶解し、次いで約１×１０３Ｇで遠心分離する(上清は後のアッセイ用に保存する)。
【０１５９】
MR結合アッセイを、最終総体積約２５０μｌ(タンパク質約２０〜２５μｇおよび［３H］−アルドステロン＋種々の濃度の試験化合物またはビヒクルを０．５NＭで含有))で行う。アッセイ結合緩衝液は、３０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、３０mM TRIS-HCl、５ｍＭリン酸ナトリウム、５ｍＭピロリン酸ナトリウムおよび約１０％グリセロール(ｐH＝７．５)から構成されている。
【０１６０】
簡単に説明すると、アッセイは９６ウェルFalcon 3072プレート中室温で調製し、各ウェルは結合緩衝液２１０μｌ、［３H］−アルドステロン１０μｌ、試験化合物／ビヒクルを１０μｌおよび再懸濁した受容体タンパク質抽出物２０μｌを含む。インキュベーションは４℃で、浸透しながら約１６時間行う。各インキュベーションの２００μｌのアリコートを、冷却した３０ｍＭ TRIS-HClで予め湿らせたMillipore HA ０．４５ミクロン９６ウェルフィルタープレートでろ過する。フィルタープレートをバキュームで吸引乾燥させ、すぐに冷却した３０ｍＭ TRIS-HClで３回洗浄する。次いで、プレートを打ち抜き、受容体−リガンド複合体の量をReady Protein PlusTM液体シンチレーションカクテル４ｍｌを用いて液体シンチレーション測定により測定する。
【０１６１】
次いで、ＩC５０値(［３H］−アルドステロン結合を５０％減少させるために必要とされる試験化合物の濃度として定義)を決定する。次いで、各個別の試験化合物のＫｉ値を、Chengら、Relationship between The Inhibition Constant(Ｋｉ)and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition(ＩC５０)of an Enzymatic Reaction，Biochem．Pharmacol．，22:3099-31088;(1973)に記載されるCheng-Prusoffの等式の適用により計算することができる。
【０１６２】
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
本発明の化合物のGR調節効力を決定するために、以下のグルココルチコイド受容体供給源を利用する。Ａ５４９ヒト肺上皮細胞(ATCC)を、グラム量の細胞ペレットが得られるスケールで増殖させる。回収した細胞ペレットを冷却したリン酸緩衝化生理食塩水で２回洗浄し、遠心分離し、冷却したアッセイ結合緩衝液で再懸濁する。アッセイ結合緩衝液は１０％グリセロール、５０ｍＭ Tris-HCl(ｐH７．２)、７５ｍＭ塩化ナトリウム、１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１．５ｍＭ EDTAおよび１０ｍＭモリブデン酸ナトリウムから構成されている。細胞懸濁物をソニケーションにより溶解し、遠心分離し、「抽出物」上清をスナップ凍結させ、必要時まで−８０℃で保存する。
【０１６３】
GR結合アッセイを、最終体積１４０μｌ(Ａ５４９細胞抽出物５０〜２００μｇおよび１．８６nＭ［３H］−デキサメタゾン(Amersham)および種々の濃度の試験化合物またはビヒクルを含有する)で行う。簡単に説明すると、アッセイは９６ウェルFisher ３３５６プレート中室温で調製し、各ウェルはＡ５４９細胞抽出物を１００μｌ、［３H］−デキサメタゾン２０μｌおよび試験化合物／ビヒクルを２０μｌ含有する。インキュベーションは、４℃で１６時間行う。インキュベーション後、３×デキストランコーティング炭末溶液７０μｌを各反応系に加え、混合し、８分間室温でインキュベートする。３×デキストラン炭末溶液はアッセイ結合緩衝液２５０ｍｌ、Norit A Charcoal(Sigma)３．７５ｇおよびデキストランＴ−７０(Amersham)１．２５ｇから構成されている。炭／非結合型放射性リガンド複合体を、プレートの遠心分離により取り除き、各ウェルからの上清１４０μｌを別の９６ウェルOptiplate(Packard Instruments)に移す。Microscint-２０シンチラント２００μｌ(Packard Instruments)を各ウェルに加え、Packard Instruments TopCount装置を用いて受容体結合型放射性リガンドの量を測定する。
【０１６４】
次いで、［３H］−デキサメタゾン結合を５０％減少させるために必要とされる試験化合物の濃度として定義されているＩC５０値を測定する。次いで、各個別の試験化合物のＫｉ値を、Chengら、Relationship between The Inhibition Constant(Ki)and The Concentration of Inhibitor Which Causes ５０％ Inhibition(ＩC５０)of an Enzymatic Reaction，Biochem．Pharmacol．，22:3099-31088;(1973)に記載されるCheng-Prusoffの等式の適用により計算することができる。
【０１６５】
MRおよびGRに関して上記のものと類似する、PR、ARおよびERに対する結合アッセイプロトコルは、当業者により簡単に設計することができる。米国特許番号6,166,013は、このようなプロトコルの例を提供する。本発明の例示的な化合物は、MRまたはGR結合アッセイにおいて５０μＭ以下のKi値を有する。表Ｉ(以下を参照)は、本発明の例示化合物の代表例についてのMRおよびGR結合データを提供する。
【０１６６】
本発明の化合物のステロイドホルモン受容体の活性を調節する(すなわち、アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、または部分的にアンタゴナイズするのいずれかの)能力を実証するために、バイオアッセイ(このバイオアッセイは、核内受容体タンパク質およびホルモン応答エレメント−レポーター遺伝子構築物を用いて一過的にトランスフェクトした細胞における標的遺伝子発現の調節を検出する)を行う。機能的アッセイで利用する溶媒、試薬およびリガンドは、市販の業者から簡単に入手できるか、または当業者であれば合成することができる。
【０１６７】
鉱質コルチコイド受容体調節の機能的アッセイ
MR一過性トランスフェクションアッセイのために、COＳ−７細胞を全長ヒトMRおよび２XGRE-ルシフェラーゼ遺伝子構築物でトランスフェクトする。トランスフェクションの後、試験化合物のルシフェラーゼレポーター遺伝子産物の発現を調節する能力をモニターする。簡単に説明すると、１日目に、COＳ細胞をTrypsin-EDTA(GIBCO BRL)での処理のような標準的な方法を用いて細胞培養プレートから回収する。次いで、培養培地を細胞に加え、細胞培地混合物をポリ−(ｄ)−リジンでコーティングした９６ウェルプレートにプレーティングする(約３×１０４細胞／ウェル)。細胞を約４時間増殖させ、次いでFugene-６試薬を用いて、ｐc.DNA３．１発現ベクターに予めクローニングしたヒトMR、および予めpTAL-lucベクターにクローニングした２XGRE-レポーター遺伝子の構築物(GRE-ルシフェラーゼ)を含むプラスミドでトランスフェクトする。炭処理した５％ウシ胎仔血清を含むDMEM中でトランスフェクションを行う。２４時間後、細胞を種々の濃度のアルドステロンに、試験化合物有り、または無しで曝し、さらに２４時間、インキュベーションする。反応は、溶解緩衝液の添加、続いてルシフェリン(ルシフェラーゼの基質)の添加により終結させる。リガンド誘発性MR転写促進の指標としてのルシフェラーゼ発現を、マイクロタイタープレート照度計(MLX)を用いて測定した化学発光によりモニターする。次いで、速度論的阻害定数(KbまたはKp)は、標準的な技術を用いて、試験化合物の存在下および非存在下におけるアルドステロンの用量応答曲線の分析により決定することができる。
【０１６８】
表Ｉ
鉱質コルチコイドおよびグルココルチコイド受容体結合アッセイ値
【表１】
2005539088.tif 000112
【表２】
2005539088.tif 000113
【表３】
2005539088.tif 000114
【表４】
2005539088.tif 000115
【表５】
2005539088.tif 000116
【０１６９】
【表６】
2005539088.tif 000117
【表７】
2005539088.tif 000118
【表８】
2005539088.tif 000119
【表９】
2005539088.tif 000120
【表１０】
2005539088.tif 000121
【０１７０】
【表１１】
2005539088.tif 000122
【表１２】
2005539088.tif 000123
【表１３】
2005539088.tif 000124
【表１４】
2005539088.tif 000125
【表１５】
2005539088.tif 000126
【０１７１】
【表１６】
2005539088.tif 000127
【表１７】
2005539088.tif 000128
【表１８】
2005539088.tif 000129
【表１９】
2005539088.tif 000130
【表２０】
2005539088.tif 000131
【０１７２】
【表２１】
2005539088.tif 000132
【表２２】
2005539088.tif 000133
【表２３】
2005539088.tif 000134
【表２４】
2005539088.tif 000135
【表２５】
2005539088.tif 000136
【表２６】
2005539088.tif 000137
【表２７】
2005539088.tif 000138
【０１７３】
凡例：
「＋」は、10,000nM以下の値を表す；
「＋＋」は、1,000nM以下の値を表す；
「＋＋＋」は、500nM以下の値を表す；
「−−」は、測定されなかった値を示す。
【０１７４】
以下の製造例および実施例は本発明をさらに例示し、上に概説した式(Ｉ)の化合物の代表的な合成例を示す。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。本明細書中で用いる以下の用語は次に示す意味を有する；「i.v.」は静脈内を意味し；「p.o.」は経口を意味し；「i.p.」は腹腔内を意味し；「eq」または「equiv．」は当量を意味し；「g」はグラムを意味し；「mg」はミリグラムを意味し；「L」はリットルを意味し；「mL」はミリリットルを意味し；「μL」はマイクロリットルを意味し；「mol」はモルを意味し；「mmol」はミリモルを意味し；「psi」はポンド／平方インチを意味し；「mmHg」は水銀柱ミリメートルを意味し；「min」は分を意味し；「H」または「Hｒ」は時間を意味し；「℃」は摂氏度を意味し；「TLC］は薄層クロマトグラフィーを意味し；「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「Rf」は保持係数を意味し；「Rt」は保持時間を意味し；「δ」は、テトラメチルシランからの低磁場ppmを意味し；「THF」とはテトラヒドロフランを意味し；「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し；「DMSO」は、メチルスルホキシドを意味し；「aq」とは水溶液を意味し；「EtOAC」は酢酸エチルを意味し;「iPrOAC」は、酢酸イソプロピルを意味し；「MeOH」はメタノールを意味し；「MTBE」はtert-ブチルメチルエーテルを意味し；「PPH３」はトリフェニルホスフィンを意味し；「DEAD」はジエチルアゾジカルボキシレートを意味し；「RT」は室温を意味し；「Pd-C」は炭素担持パラジウムを意味し；NaBH(OAc)３はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味し；「Bn」はベンジルを意味し；「BnNH２」はベンジルアミンを意味し；H２は水素を意味し；「Ki」は酵素−アンタゴニスト複合体の解離定数を意味し、これはリガンド結合の指標として働き；「ID５０」および「ID10０」は、それぞれ、生理学的反応の５０％および１００％の低下を生じる投与される治療用薬剤の用量を意味する。
【０１７５】
機器分析
他に特記しない限り、1H NMRスペクトルは、周囲温度にて、300 MHzまたは400 MHz Varian分光計のいずれかで記録する。データは以下の通り報告する：デルタスケールにおける内部標準テトラメチルシランからの化学シフト（ppm）、多重度(b＝ブロード、s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、qn＝五重線およびm＝多重線)、積分、カップリング定数(Hz)および割当。ポジティブおよびネガティブ電子スプレー質量スペクトルデータは、オートサンプラーを備えたMicro質量 Platform LCZで得る。分析的薄層クロマトグラフィーは、EM Reagent 0.25−mm シリカゲル 60−Fプレートで行う。視覚化は、紫外線で行う。HPLC分析は、移動相としてアセトニトリル/0.03M リン酸緩衝液(80/20)を用い、Agilent Eclipse XDB−C8分析的4.6x150mm5−ミクロンカラムを用いるAgilent 1100 Series HPLCで行う。融点は、Mettler Toledo FP62融点測定装置で決定する。GC−MSデータは、HP−5MS(30m、0.25mm i.d.、0.25μmフィルム)カラムを用いるAgilent HP6890 GCで得る。
【実施例】
【０１７６】
セクション1(「C」環に置換を有するが、「A」または「B」環には有さない式Ｉの誘導体)
【０１７７】
製造例1
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホニルクロリド
【化１１０】
2005539088.tif 000139
A．2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホン酸(LY622781、ER0−A01318−26B)の製造
【化１１１】
2005539088.tif 000140
1．ジオキサン(200mL)中のo−トルエン塩化スルホニル(22g、115mmol)の混合物をトリエチルアミン(28mL、200mmol)で処理し、10度に冷却する。エタノール(50mL)を加え、反応物を室温まで温める。18時間後、反応物を酸性化し、大部分の溶媒を減圧除去する。残渣を水/EtOAcに分配する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、22.6gの無色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、7.4gの純粋なエステルを得る。1H NMR(CDCl3)デルタ1.50(t、3H)、2.64(s、3H)、4.08(q、2H)、7.34(m、2H)、7.50(t、1H)、7.96(d、2H)。(参考文献：J. Prakt. Chem. 333(4)625−635(1991)。
【０１７８】
2．窒素ブランケット下、THF(140mL)中のトルエン−2−スルホン酸エチルエステル(6.4g、32mmol)を−70度に冷却する。n−ブチルリチウム(1.6M、22.5mL、36mmol)をゆっくりと加える。オレンジ色固体が形成される。20分後、THF(15mL)中のジベンゾスベロン(6.32g、30mmol)の溶液を加える。室温に温め、2時間攪拌する。濃縮して大部分のTHFを除去し、残渣をEtOAcに溶解し、5N HClとともに5分間激しく振とうする。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、10.8gの粗生成物を暗赤色油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー(300g シリカゲル、5% HOAc/EtOAc)により粗生成物を精製して、粗スルホン酸を得る。トルエンとの繰り返し共沸により残留HOAcを除去して、910mgのオレンジ色固体を得る。1H NMR(DMSO−d6)デルタ2.80−3.44(br m、4H)、6.54(d、1H)、6.78−7.76(m,12H)；MS(ES)361(M−1)。
【０１７９】
B．の製造2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホニルクロリド(ER0−A01318−30)
塩化チオニル(10mL)中の2−(10,11−ジヒドロ ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホン酸(710mg、2mmol)の混合物を5滴のDMFで処理し、40分間還流する。TLC(10% EtOAc/ヘキサン)は、新たな高Rf物質の存在と出発物質の不在を示す。次いで、物質を濃縮して、760mgの粗塩化スルホニルを得、これをさらに精製することなく用いる。(注：構造を確認するために、少量のアリコートをメチルアミンと反応させる。対応するスルホンアミドのMS(ES)は、容易に検出される)。
【０１８０】
上記製造例1に記載の手順と同様にして、適当な置換アリール塩化スルホニルを用い、以下の塩化スルホニルを製造する：
【０１８１】
製造例2
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド
【化１１２】
2005539088.tif 000141
構造を確認するために、少量のアリコートをメチルアミンと反応させる。対応するスルホンアミドのMS(ES)は、容易に検出される。
【０１８２】
製造例3
4−クロロ−2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−ベンゼン塩化スルホニル
【化１１３】
2005539088.tif 000142
構造を確認するために、少量のアリコートをメチルアミンと反応させる。対応するスルホンアミドのMS(ES)は、容易に検出される。
【０１８３】
製造例4
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホニルクロリド
【化１１４】
2005539088.tif 000143
構造を確認するために、少量のアリコートをメチルアミンと反応させる。対応するスルホンアミドのMS(ES)は、容易に検出される。
【０１８４】
実施例1
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2005539088.tif 000144
THF(2mL)中の3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼン塩化スルホニル(95mg、0.25mmol)の溶液を室温にてメチルアミン(300マイクロリットル 40%水性溶液、3.5mmol)で処理する。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、窒素気流下で濃縮する。残渣に2mL CH2Cl2を加え、2mL 1N HClとともに振とうする。二相溶液をVarian ChemElut 1005 固相抽出カラムにロードし、10〜15mL CH2Cl2で溶離する。有機物を集め、窒素気流下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(1：3 酢酸エチル：ヘキサン)により精製して、45mg(48%)の黄色固体を得る、mp 153.9度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.48(s、3H)、2.79−3.61(br m、4H)、4.19(br s、1H)、6.78−7.63(m、13H)；MS(ES)376(M+H)。HPLCは94%純度を示す。
【０１８５】
上記実施例1に記載の手順と同様にして、製造例1−4からの適当なスルホニルクロリドと適当なアミンの反応により、以下の塩化スルホニルを製造する：
【０１８６】
実施例2
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2005539088.tif 000145
塩化スルホニル(500mg、1.27mmol)およびメタンスルホニルクロリドから49%収率で製造して、白色針状物を得る(EtOH)、mp 174.9度。1H NMR デルタ2.36(s、3H)、2.77(d、3H)、3.29(br s、4H)、4.51(q、1H)、6.73−7.29 M、10H)、7.58(m、1H)、7.82(s、1H)；MS(ES)390(M+1)。HPLCは99.6%純度を示す。
【０１８７】
実施例3
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2005539088.tif 000146
18%収率で白色固体を製造する、1H NMR(CDCl3)デルタ3.29(br s、4H)、4.97(br s、2H)、6.76−7.65(m、13H)；MS(ES)361(M−1)。
【０１８８】
実施例4
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2005539088.tif 000147
16%収率で白色固体を製造する、mp 149度、MS(ES)376(M+1)、374(M−1)。
【０１８９】
実施例5
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
2005539088.tif 000148
28%収率で白色固体を製造する、1H NMR(CDCl3)デルタ2.90(s、6H)、3.18(br s、4H)、6.79−7.95(m、13H)；MS(ES)390(M+1)。
【０１９０】
実施例6
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2005539088.tif 000149
23%収率で白色固体を製造する、mp 155.6度、1H NMR(CDCl3)デルタ0.98(t、3H)、1.61(q、2H)、3.05(q、2H)、3.30(br s、4H)、4.57(br t、1H)、6.78−7.42(m、13H)；MS(ES)404(M+1)、402(M−1)。
【０１９１】
実施例7
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2005539088.tif 000150
10%収率で白色固体を製造する。1H NMR(CDCl3)デルタ2.85−3.70(m、11H)、5.13(br t、1H)、6.84−8.01(m、13H)；MS(ES)420(M+H)、418(M−H)。
【０１９２】
実施例8
4−[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホニル］−モルホリン
【化１２２】
2005539088.tif 000151
29%収率で白色固体を製造する、mp 139.3度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.76−3.89(m、12H)、6.57−7.93(m、13H)。MS(ES)432(M+H)。
【０１９３】
実施例9
4−クロロ−2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2005539088.tif 000152
MS(ES)408(M−H)。HPLCは81%純度を示す。
【０１９４】
実施例10
4−クロロ−2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
2005539088.tif 000153
白色固体、mp 199.9度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.36(s、3H)、2.95(s、6H)、2.98−3.66(br m、4H)、6.79−7.80(m、11H)；MS(ES)438(M+H)、436(M−H）；HPLCは98%純度を示す。
【０１９５】
実施例11
4−クロロ−2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2005539088.tif 000154
白色固体。MS(ES)452(M+H)、450(M−H)。HPLCは97%純度を示す。
【０１９６】
実施例12
4−[4−クロロ−2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−ベンゼンスルホニル］−モルホリン
【化１２６】
2005539088.tif 000155
白色固体、mp 194.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.20(s、3H)、2.65−3.67(m、12H)、6.63−7.60(m、11H)；MS(ES)480(M+H)。HPLCは98%純度を示す。
【０１９７】
実施例13
2−[2−(2−エチル−フェニル)−ペンタ−1,4−ジエニル］−5−メチル−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド；化合物とプロペン
【化１２７】
2005539088.tif 000156
白色固体、mp 220.4度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.31(s、3H)、2.85−3.60(br m、4H)、4.54(br t、1H)、6.10−7.84(m、17H)；MS(ES)452(M+H)、450(M−H)。HPLCは93%純度を示す。
【０１９８】
実施例14
N−シクロプロピル−2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−C
【化１２８】
2005539088.tif 000157
白色固体、mp 160.8度。MS(ES)416(M+H)、414(M−H)。HPLCは86%純度を示す。
【０１９９】
実施例15
N−ベンジル−2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１２９】
2005539088.tif 000158
無色油状物、ゆっくりと結晶化、mp 138.3度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.34(s、3H)、2.87−3.69(br s、4H)、4.28(d、2H)、4.82(br t、1H)、6.70−7.85(m、17H)；MS(ES)464(M−H)。HPLCは96%純度を示す。
【０２００】
実施例16
1−[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−ベンゼンスルホニル］−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン
【化１３０】
2005539088.tif 000159
白色泡状物。MS(ES)588(M+H)。HPLCは96%純度を示す。
【０２０１】
実施例17
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−N−エチル−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１３１】
2005539088.tif 000160
白色泡状物、mp 172.4度。MS(ES)402(M−H)。HPLCは95%純度を示す。
【０２０２】
実施例18
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１３２】
2005539088.tif 000161
1H NMR(CDCl3)デルタ2.38(s、3H)、2.80−3.80(br m、4H)、6.77−7.92(m、12H)；MS(ES)375(M−H。HPLCは78%純度を示す。
【０２０３】
実施例19
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１３３】
2005539088.tif 000162
白色固体、mp 186.6度。MS(ES)404(M+H)。
【０２０４】
実施例20
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１３４】
2005539088.tif 000163
白色固体、mp 149.8度。MS(ES)418(M+H)、416(M−H)。HPLCは96%純度を示す。
【０２０５】
実施例21
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−N−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１３５】
2005539088.tif 000164
1H NMR(CDCl3)デルタ2.33(s、3H)、2.85−3.20(m、11H)、5.12(br t、1H)、6.61−7.33(m、12H)；MS(ES)434(M+H)、432(M−H)。HPLCは98%純度を示す。
【０２０６】
実施例22
4−[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−ベンゼンスルホニル］−モルホリン
【化１３６】
2005539088.tif 000165
白色固体、mp 157.2度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.35(s、3H)、2.85−4.00(m、12H)、6.72−7.75(m、12H)；MS(ES)446(M+H)。HPLCは95%純度を示す。
【０２０７】
実施例23
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2005539088.tif 000166
白色針状物、mp 100.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.35(s、3H)、3.0−3.6(br s、4H)、3.76(m、2H)、5.05(br t、1H)、6.75−7.62(m、11H)、7.78(s、1H)；MS(ES)457(M+H)、456(M−H)。HPLCは99%純度を示す。
【０２０８】
実施例24
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
2005539088.tif 000167
白色１３９固体、mp 204.0度。1H NMR(DMSO−d6)デルタ2.77−3.45(br m、4H)、6.81−7.68(br m、15H)；MS(ES)384(M+Na)。HPLCは98%純度を示す。
【０２０９】
実施例25
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１３９】
2005539088.tif 000168
白色結晶固体、mp 167.3度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.54(s、6H)、2.80−3.64(br m、4H)、6.86(s、1H)、6.91−7.56(m、12H)；MS(ES)390(M+H)。HPLCは96%純度を示す。
【０２１０】
実施例26
4−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホニル］−モルホリン
【化１４０】
2005539088.tif 000169
オフホワイト結晶固体。1H NMR(CDCl3)デルタ2.73(m、4H)、2.82−3.63(br m、4H)、3.70(m、4H)、6.86(s、1H)、6.92−7.51(m、12H)；MS(ES)432(M+H)。HPLCは96%純度を示す。
【０２１１】
実施例27
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１４１】
2005539088.tif 000170
白色固体、mp 189.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.65(d、3H)、2.81−3.65(br m、4H)、4.23(br m、1H)、6.85(s、1H)、6.94−7.67(m、12H)；MS(ES)376(M+H)、374(M−H)。HPLCは98%純度を示す。
【０２１２】
製造例5
(3−ブロモ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１４２】
2005539088.tif 000171
窒素下、ジベンゾスベラン(23.9g、123mmol)のTHF(300mL)溶液を0度に冷却し、n−BuLi(1.6M、90mL、144mmol)を加える。冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度にて1時間攪拌する。オレンジ色溶液を5度に冷却し、THF(100mL)中の3−ブロモベンズアルデヒド(22.8g、123mmol)の溶液を加える。30分後、飽和NH4Cl(200mL)を加えて反応を停止し、大部分のTHFを減圧除去する。残渣を食塩水/EtOAcとともに振とうする。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、49.2gの無色油状物を得る。HPLCは86%純度を示す。化合物は、次の反応を行うのに十分に純粋である。少量の部分をEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、急速に結晶化する無色油状物を得る、mp 93.9度、1H NMR(CDCl3)デルタ3.00(m,2H)、3.57(m,2H),3.94(d,1H)、5.30(d,1H)、6.38(d,1H)、6.76−7.34(m,12H)；MS(EI)360(M−H2O)。
【０２１３】
製造例5に記載の手順および適当な置換ベンズアルデヒドを用いて、以下の粗アルコール中間体を製造する。他に特記しない限り、これらの中間体カルビノールは、単離あるいは特性決定を行わず、むしろ、さらに精製することなく式Ｉの化合物の合成に用いる。
【０２１４】
製造例6
(2−ブロモ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１４３】
2005539088.tif 000172
明黄色固体、mp146.9度。MS(FD)361(M−H2O)。
【０２１５】
製造例7
(4−ブロモ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１４４】
2005539088.tif 000173
粘稠黄色油状物、MS(EI)360(M−H2O)。HPLC(ISO80−10M)t＝1.86分。
【０２１６】
製造例8
(2−メトキシ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１４５】
2005539088.tif 000174
淡黄色固体、mp113.1度。
【０２１７】
製造例9
(3−メトキシ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１４６】
2005539088.tif 000175
淡黄色固体、mp132.1度。
【０２１８】
製造例10
(4−メトキシ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１４７】
2005539088.tif 000176
淡黄色固体、mp103.1度。
【０２１９】
製造例11
(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１４８】
2005539088.tif 000177
HPLC(ISO80−10M)t＝1.75分。
【０２２０】
製造例12
(2,3−ジメトキシ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１４９】
2005539088.tif 000178
さらなる特性決定または精製を行うことなく用いる。
【０２２１】
製造例13
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１５０】
2005539088.tif 000179
HPLC(ISO80−10M)t＝1.43分。
【０２２２】
製造例14
(3−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イル)−メタノール
【化１５１】
2005539088.tif 000180
さらなる特性決定または精製を行うことなく用いる。
【０２２３】
実施例28
5−(3−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン
【化１５２】
2005539088.tif 000181
上記製造例5からの粗生成物(48.85g、129mmol)をHOAc(300mL)および濃H2SO4(6mL)の予混溶液に加える。溶液を2.5時間還流し、次いで、周囲温度に冷却する。反応物をEtOAc(1L)/水(1L)とともに振とうする。有機層を再度水、次いで、1N NaOH(2x)で洗浄する。有機層(MgSO4)を乾燥し、濃縮して、54gの粗生成物を得る。ヘキサンから再結晶して、26.6g(57%)の明黄褐色結晶を得る、mp 104.7度、1H NMR(CDCl3)デルタ2.97(br d、2H)、3.43(br d、2H)、6.50(s、1H)、6.86−7.47(m、12H)；MS(FAB+)360。HPLCは98.3%純度を示す。元素分析：計算値：C22H17Br：C、73.14；H、4.74。実測値：C、73.22；H、4.84。
【０２２４】
上記実施例28に記載の手順と同様にして、上記製造例6−14からの適当な粗アルコール中間体の反応により、以下の化合物を得る：
【０２２５】
実施例29
5−(2−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン
【化１５３】
2005539088.tif 000182
ヘキサンから再結晶、mp 122.7度、1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.64(br s、4H)、6.60−7.20(m、11H)、7.45−7.57(m,2H)；MS(EI)360。
【０２２６】
実施例30
5−(4−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン
【化１５４】
2005539088.tif 000183
粘稠油状物、1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.64(br m、4H)、6.74−7.55(m、13H)；MS(EI)360。HPLCは96.4%純度を示す。
【０２２７】
実施例31
5−(2−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン
【化１５５】
2005539088.tif 000184
ヘキサンから再結晶、mp 129.3度、1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.64(br m、4H)、3.86(s、3H)、6.59−7.58(m、13H)。HPLCは100%純度を示す。
【０２２８】
実施例32
5−(3−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン
【化１５６】
2005539088.tif 000185
ヘキサンでトリチュレート、mp 83.0度；1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.60(m、4H)、3.55(s、3H)、6.48−7.50(m、13H)。HPLCは98.8%純度を示す。
【０２２９】
実施例33
5−(4−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン
【化１５７】
2005539088.tif 000186
CH2Cl2を用い、シリカゲルで精製する。ヘキサン/CH2Cl2から再結晶する、mp 116.8度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.94(br d、2H)、3.46(br d、2H)、3.77(s、3H)、6.65−7.48(m、13H)。
【０２３０】
実施例34
5−(3−ブロモ−4−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１５８】
2005539088.tif 000187
ヘキサン/トルエンから再結晶する、mp 140.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.94(br d、2H)、3.45(br d、2H)、3.83(s、3H)、6.64−7.48(m、12H)。HPLCは95%純度を示す。
【０２３１】
実施例35
5−(2,3−ジメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１５９】
2005539088.tif 000188
EtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲルで精製する。明黄色固体、mp 130.6度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.94(br d、2H)、3.45(br d、2H)、3.82(s、3H)、3.95(s、3H)、6.27(dd、1H)、6.65−7.27(m、9H)、7.57、m、1H)；MS(ES)343(M+H)。HPLCは91%純度を示す。
【０２３２】
実施例36
5−(3,4−ジメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１６０】
2005539088.tif 000189
EtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲルで精製して、白色固体を得る、mp 102.8度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.60(br dd、4H)、3.42(s、3H)、3.83(s、3H)、6.42(s、1H)、6.72(m、3H)、7.06−7.47(m、8H)。HPLCは97%純度を示す。
【０２３３】
実施例40
5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１６１】
2005539088.tif 000190
前記製造例5および実施例28に記載の手順と同様にして、ジベンゾスベラン(15.0g、77.2mmol)および5−ブロモ−o−アニスアルデヒド(16.6g、77.2mmol)を用い、沸騰トルエン/ヘキサンから再結晶して、19.78g(65%)の標記化合物を黄褐色固体で得る。1H−NMR(CDCl3)デルタ2.76−3.70(br m、4H)、3.81(s、3H)、6.69(d、1H)、6.76(d、1H)、6.88−7.29(m、9H)、7.53(m、1H)；HPLCは100%純度を示す。
【０２３４】
実施例41
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−4−メトキシ−フェニルアミン
【化１６２】
2005539088.tif 000191
後記実施例86に記載の手順と同様にして、5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(10.0g、25.56mmol)を用い、6.52g(78%)の標記化合物を固体で得る。MS(ES)328(M+H)；HPLCは99%純度を示す。
【０２３５】
実施例42
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−4−メトキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１６３】
2005539088.tif 000192
後記実施例90に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−4−メトキシ−フェニルアミン(500mg、1.53mmol)を用い、398mg(64%)の標記化合物を白色泡状物で得る。MS(ES)423(M+H)、404(M−H)；HPLCは100%純度を示す。
【０２３６】
実施例45
N−[5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１６４】
2005539088.tif 000193
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(300mg、1.05mmol)および(3−アミノ−4−メチルフェニル)ボロン酸・塩酸塩(217mg、1.16mmol)を用い、245mg(75%)5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メチル−フェニルアミンを褐色油状物で得る。次いで、後記実施例90に記載の手順と同様にして、5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メチル−フェニルアミン(100mg、0.321mmol)を用い、35mg(28%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)407(M+NH4)、388(M−H)；HPLCは98%純度を示す。
【０２３７】
実施例46
N−(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化１６５】
2005539088.tif 000194
後記実施例90に記載の手順と同様にして、3−ブロモ−4−メチルアニリン(5.00g、26.9mmol)を用い、沸騰トルエン/ヘキサンから再結晶して、6.08g(86%)の標記化合物を黄褐色結晶固体で得る。MS(ES)263(M−H)、HPLCは100%純度を示す。
【０２３８】
製造例15
N−[4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１６６】
2005539088.tif 000195
DMSO(6mL)中のN−(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−メタンスルホンアミド(500mg、1.89mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(576mg、2.27mmol)および酢酸カリウム(557mg、5.67mmol)を混合する。溶液を窒素で10分間パージし、次いで、Pd(dppf)Cl2(CH2Cl2との1：1複合体、154mg、0.189mmol)を加え、85度にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機物をH2Oで4回洗浄する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、褐色油状物を得る。20%〜40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(40g)クロマトグラフィーにより、415mg(71%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)329(M+NH4)、310(M−H)；HPLCは96%純度を示す。
【０２３９】
実施例47
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−4−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１６７】
2005539088.tif 000196
後記実施例219に記載の手順と同様にして、N−[4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(120mg、0.386mmol)および5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(100mg、0.351mmol)を用い、83mg(61%)の標記化合物を黄色固体で得る。MS(ES)407(M+NH4)、388(M−H)；HPLCは91%純度を示す。
【０２４０】
製造例16
N−(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化１６８】
2005539088.tif 000197
後記実施例90に記載の手順と同様にして、2−メチル−3−ブロモアニリン(5.00g、26.87mmol)を用い、沸騰トルエン/ヘキサンから再結晶して、6.77g(95%)の標記化合物を明緑色固体で得る。MS(ES)263(M−H)；HPLCは100%純度を示す。
【０２４１】
製造例17
N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１６９】
2005539088.tif 000198
DMSO(6mL)中のN−(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−メタンスルホンアミド(500mg、1.89mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(576mg、2.27mmol)および酢酸カリウム(557mg、5.67mmol)を混合する。溶液を窒素で5分間パージし、次いで、Pd(dppf)Cl2(CH2Cl2との1：1複合体、154mg、0.189mmol)を加え、85度にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機物をH2Oで3回洗浄する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、褐色油状物を得る。20%〜40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(40g)クロマトグラフィーにより、458mg(78%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)310(M−H)；HPLCは76%純度を示す。
【０２４２】
実施例48
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１７０】
2005539088.tif 000199
後記実施例219に記載の手順と同様にして、N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(120mg、0.386mmol)および5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(100mg、0.351mmol)を用い、UV−ガイドセミプレパラトリー逆相HPLCにより精製して、18mg(13%)の標記化合物を黄色油状物で得る。MS(ES)407(M+NH4)、388(M−H)；HPLCは96%純度を示す。
【０２４３】
製造例18
5−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミン
【化１７１】
2005539088.tif 000200
エタノール(100mL)に4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5.00g、22.73mmol)およびSnCl2(二水和物、25.46g、113.6mmol)を溶解し、一夜加熱還流する。室温に冷却し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和水性NaHCO3で塩基性化する。セライトパッドで濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、褐色油状物を得る。5%〜10% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離する90gのシリカゲルクロマトグラフィーにより、2.85g(66%)の標記化合物を黄褐色油状物で得る。MS(ES)191(M+H)；HPLCは99%純度を示す。
【０２４４】
製造例19
N−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化１７２】
2005539088.tif 000201
CH2Cl2(10mL)およびピリジン(10mL)に5−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミン(1.40g、7.37mmol)、N,N−ジメチルアミノ−4−ピリジン(90mg、0.737mmol)およびメタン塩化スルホニル(1.69g、14.74mmol)を溶解する。窒素下で4時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を1.00N水性HCl(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、黄色固体を得る。THF(20mL)に溶解し、1.0M フッ化テトラブチルアンモニウム/THF(4.83mL、4.83mmol)を加える。3時間加熱還流し、次いで、H2Oおよび食塩水を加える。酢酸エチルに抽出し、次いで、乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、白色固体を得る。沸騰トルエン/ヘキサンから再結晶して、768mg(39%)の標記化合物を白色固体で得る。MS(ES)267(M−H)；HPLCは100%純度を示す。
【０２４５】
実施例49
N−[5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１７３】
2005539088.tif 000202
実施例219(後記)に記載の手順と同様にして、(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.197M ジオキサン溶液、3.35mL、0.660mmol)およびN−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド(147mg、0.550mmol)を用い、141mg(65%)の標記化合物を紫色泡状物で得る。MS(ES)411(M+NH4)、392(M−H)；HPLCは91%純度を示す。
【０２４６】
製造例20
N−(3−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化１７４】
2005539088.tif 000203
3−フルオロ−5−ヨードアニリン(600mg、2.53mmol)(August 8、1996公開の国際出願公開公報WO96/23783 A1の記載にしたがって製造)、メタン塩化スルホニル(896mg、7.83mmol)、トリエチルアミン(1.91g、18.9mmol)およびN,N−ジメチルアミノ−4−ピリジン(31mg、0.253mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、室温にて一夜攪拌する。1.00N水性HCl(20mL)で希釈し、酢酸エチルに抽出する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、黄色固体を得る。THF(50mL)に固体を溶解し、1.0M フッ化テトラブチルアンモニウム(2.8mL)を加える。3.5時間加熱還流する。室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルに抽出する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮する。20%〜35% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(40g)により、618mg(78%)の標記化合物を白色固体で得る。MS(ES)314(M−H)；HPLCは100%純度を示す。
【０２４７】
実施例50
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１７５】
2005539088.tif 000204
後記実施例219に記載の手順と同様にして、10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.198Mジオキサン溶液、5.1mL、1.02mmol)およびN−(3−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタンスルホンアミド(268mg、0.850mmol)を用い、UV−ガイドセミプレパラトリー逆相HPLCにより精製して、108mg(32%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)394(M+H)、392(M−H)；HPLCは99%純度を示す。
【０２４８】
実施例51
5−(3,5−ジメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１７６】
2005539088.tif 000205
前記製造例5および実施例28に記載の手順と同様にして、ジベンゾスベロン(2.00g、10.29mmol)および3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(1.71g、10.29mmol)を用い、1.43g(41%)の標記化合を物黄色泡状物で得る。1H−NMR(CDCl3)デルタ2.79−3.64(br m、4H)、3.55(s、6H)、6.20(d、2H)、6.25(t、1H)、6.72(s、1H)、7.06−7.30(m、7H)、7.48(m、1H)；HPLCは99%純度を示す。
【０２４９】
実施例52
5−(2,5−ジメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１７７】
2005539088.tif 000206
前記製造例5および実施例28に記載の手順と同様にして、ジベンゾスベロン(2.00g、10.29mmol)および2,5−ジメトキシベンズアルデヒド(1.71g、10.29mmol)を用い、1.27g(36%)の標記化合物を黄色固体で得る。1H−NMR(CDCl3)デルタ2.74−3.67(br m、4H)、3.34(s、3H)、3.83(s、3H)、6.27(d、1H)、6.65(dd、1H)、6.77(d、1H)、6.98−7.28(m、8H)、7.56(dd、1H)；HPLCは99%純度を示す。
【０２５０】
実施例53
5−(2,4−ジメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１７８】
2005539088.tif 000207
前記製造例5および実施例28に記載の手順と同様にして、ジベンゾスベロン(2.00g、10.29mmol)および2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(1.71g、10.29mmol)を用い、231mg(7%)の標記化合物を白色泡状物で得る。1H−NMR(CDCl3)デルタ2.70−3.67(br m、4H)、3.73(s、3H)、3.84(s、3H)、6.15(dd、1H)、6.41(d、1H)、6.61(d、1H)、6.9−7.27(m、8H)、7.56(dd、1H)；HPLCは98%純度を示す。
【０２５１】
実施例54
5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼン−1,3−ジオール
【化１７９】
2005539088.tif 000208
後記実施例57に記載の手順と同様にして、5−(3,5−ジメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(664mg、1.94mmol)を用い、608mg(99%)の標記化合物を無色油状物で得る。1H−NMR(CDCl3)デルタ2.73−3.62(br m、4H)、4.89(br s、2H)、6.07(d、2H)、6.14(t、1H)、6.64(s、1H)、7.04−7.28(7H)、7.44(m、1H)；HPLCは98%純度を示す。
【０２５２】
実施例57
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化１８０】
2005539088.tif 000209
5−(3−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(1.11g、3.55mmol)およびピリジン・塩酸塩(10g、87mmol)の溶解混合物を、215度にて40分間攪拌する。反応混合物を100度、に冷却し、1N HClで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を含む褐色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(1：6 酢酸エチル：ヘキサン)により精製して、940mg(89%の黄褐色油状物を得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.76−3.63(br m、4H)、4.59(s、1H)、6.45(s、1H)、6.64(m、2H)、6.75(s、1H)、6.99−7.52(m、9H)；MS(ES)299(M+H)、297(M−H)。HPLCは97%純度を示す。
【０２５３】
実施例60
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化１８１】
2005539088.tif 000210
前記実施例57に記載の手順と同様にして、5−(4−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンを用い、60%収率にて標記化合物を白色結晶固体で得る、mp 56.9度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.77−3.60(br m、4H)、4.71(s、1H)、6.62(d、2H)、6.73(s、1H)、6.92(d、2H)、7.02−7.50(m、8H)；MS(ES)297(M−H)。HPLCは97%純度を示す。
【０２５４】
実施例62
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼン−1,2−ジオール
【化１８２】
2005539088.tif 000211
前記実施例57に記載の手順と同様にして、5−(3,4−ジメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンを用い、79%収率にて標記化合物を褐色泡状物で得る、mp 138.0度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.76−3.62(br m、4H)、4.84(s、1H)、5.07(s、1H)、6.47(s、1H)、6.55(m、11H)；MS(ES)313(M−H)。HPLCは95%純度を示す。
【０２５５】
実施例63
2−アミノ−4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化１８３】
2005539088.tif 000212
前記実施例57に記載の手順と同様にして、5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メトキシ−フェニルアミンを用い、75%収率にて標記化合物を褐色泡状物で得る、mp 158.8度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.72−4.45(br m、6H)、6.31−7.54(br m、13H)。MS(ES)314(M+H)、312(M−H)。HPLCは98%純度を示す。
【０２５６】
実施例64
N−[5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−ヒドロキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化１８４】
2005539088.tif 000213
CH2Cl2(5mL)中のN−[5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メトキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド(100mg、0.247mmol)の溶液を0度に冷却する。23.3マイクロリットル(62mg、0.247mmol)BBr3を加え、室温に温める。20分間攪拌し、次いで、30.0マイクロリットル(79.5mg、0.317mmol)の追加のBBr3を加える。室温にて1時間攪拌し、次いで、90mL 飽和水性NaHCO3で反応物を希釈する。一夜攪拌する。層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、94mg(97%の白色泡状物を得る、mp 122.6度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.70(s、3H)、2.79−3.59(br m、4H)、5.94(s、1H)、6.39(s、1H)、6.70−7.98(m、12H)；MS(ES)414(M+Na)、390(M−H)。HPLCは99%純度を示す。
【０２５７】
実施例65
5−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１８５】
2005539088.tif 000214
イソプロパノール(10mL)中の3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(200mg、0.67mmol)の溶液にKOH(376mg、6.7mmol)のペレットを加える。反応混合物に、クロロジフルオロメタン(フレオン22)をゆっくりと2時間通気する。反応混合物を濃縮し、残渣に1N HClを加える。酢酸エチルに抽出し、有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を含む乳状の黄褐色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(1：20 酢酸エチル：ヘキサン)により精製して、108mg(20%)の白色固を得る、mp 91.3度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.66−3.56(br m、4H)、6.12(t、1H、J＝80Hz)、6.55−7.43(m、13H)；MS(EI)348。HPLCは97%純度を示す。
【０２５８】
実施例66
5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１８６】
2005539088.tif 000215
前記実施例65に記載の手順と同様にして、5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンから、20%収率にて標記化合物を白色固体で得る、mp 81.1度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.76−3.72(br m、4H)、6.57(t、1H、J＝72Hz)、6.75−7.57(m、13H)；MS(EI)348。HPLCは95%純度を示す。
【０２５９】
実施例67
5−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１８７】
2005539088.tif 000216
前記実施例65に記載の手順と同様にして、5−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンから、46%収率にて標記化合物を白色固体で得る、mp 65.8度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.76−3.64(br m、4H)、6.44(t、1H、J＝76Hz)、6.76(s、1H)、6.84−7.50(m、12H)；MS(EI)348。HPLCは100%純度を示す。
【０２６０】
製造例21
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホニルクロリド
【化１８８】
2005539088.tif 000217
窒素ブランケット下、THF(40mL)中の5−(3−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン(2.8g、7.75mmol)を−78度に冷却し、シリンジにてn−BuLi(1.6M、5.8mL、9.3mmol)を加える。20分後、塩化スルフリル(800マイクロリットル、10mmol)を加える。すぐに色が薄くなる。反応物に飽和NH4Clを加えて反応を停止し、反応物を水/EtOAcと混合する。乾燥(MgSO4)し、濃縮して、2.7gの淡黄色油状物を得る。100%ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサンの勾配を用いてシリカゲルで精製して、380mg(13%)の塩化スルホニルを得る。少量のアリコートをジメチルアミンと数時間攪拌する。MS(ES)によりジメチルスルホンアミド誘導体の正確な量を得る。
【０２６１】
製造例22
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゼンスルホニルクロリド
【化１８９】
2005539088.tif 000218
手順Eを用いて製造し、142mg(8%)のスルホニルクロリドを淡黄色油状物で得る。
【０２６２】
実施例68
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒド
【化１９０】
2005539088.tif 000219
窒素下、THF(40mL)中の5−(4−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン(2.2g、6.1mmol)を−65度に冷却し、シリンジにてn−BuLi(1.6M、5mL、8mmol)を加える。15分後、DMF(1mL、14mmol)を加える。1時間後、飽和NH4Clを加えて反応を停止し、水/EtOAcに分配する。乾燥(MgSO4)し、濃縮して、1.8gの粗アルデヒトを得る。ヘキサン/EtOAcを用い、シリカゲルにより精製して、ゆっくりと結晶化して白色固体になる、940mgの無色油状物を得る、mp 106.4度；1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.60(br dd、4H)、6.84(s、1H)、6.92−7.63(m、12H)、9.90(s、1H)；MS(EI)310。HPLCは96%純度を示す。
【０２６３】
実施例69
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒド
【化１９１】
2005539088.tif 000220
実施例68に記載の手順と同様にして、対応するブロミド誘導体から標記化合物を製造して、白色結晶を得る(ヘキサン/EtOAc、42%)、mp 198.9度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.60(br s、4H)、6.67−7.86(m、13H)、10.42(s,1H)；MS(EI)310。HPLCは97%純度を示す。
【０２６４】
実施例70
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒド
【化１９２】
2005539088.tif 000221
実施例68に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色固体で(38%)単離する、mp 86.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.60(br dd、4H)、6.84(s、1H)、6.93−7.65(m、12H)、9.81(s、1H)；MS(EI)310。HPLCは97%純度を示す。
【０２６５】
実施例71
5−(2−ジフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１９３】
2005539088.tif 000222
CH2Cl2(3mL)に2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒド(100mg、0.32mmol)を溶解し、(ジエチルアミノ)三フッ化イオウ(DAST)(210マイクロリットル、1.6mmol)を加える。反応物を周囲温度で一夜攪拌する。粗反応物を飽和NaHCO3/CH2Cl2とともに振とうする。乾燥(MgSO4)し、濃縮して、110mgの粗生成物を得る。ヘキサン/CH2Cl2を用い、シリカゲルにより精製して、50mg(47%)の標記化合物を白色固体で得る、mp．13.3度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.60(br s、4H)、6.72−7.58(m、14H)；MS(EI)332。HPLCは98%純度を示す。
【０２６６】
実施例72
5−(3−ジフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１９４】
2005539088.tif 000223
実施例71に記載の手順と同様にして、標記化合物を明黄色固体(39%)で製造する、mp 92.5度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.96(br d、2H)、3.44(br d、2H)、6.45(t、1H、J＝70Hz)、6.80(s、1H)、6.94−7.33(m、11H)、7.48(m、1H)；MS(EI)332。HPLCは94%純度を示す。
【０２６７】
実施例73
5−(4−ジフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化１９５】
2005539088.tif 000224
実施例71に記載の手順と同様にして、標記化合物を無色油状物で(39%)製造する；1H NMR(CDCl3)デルタ2.80−3.60(br dd、4H)、6.47(t、1H、J＝55Hz)、6.72(s、1H)、6.87−7.24(m、11H)、7.42(m、1H)；MS(EI)332。HPLCは100%純度を示す。
【０２６８】
実施例74
[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタノール
【化１９６】
2005539088.tif 000225
EtOH(4mL)中の2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒド(125mg、0.4mmol)の溶液をNaBH4(30mg、0.8mmol)で処理する。室温にて4時間後、反応物に1N HClを加えて反応を停止し、濃縮する。残渣を水/EtOAcとともに振とうする。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、130mgの粗生成物を得る。シリカゲル(EtOAc/ヘキサン)により精製して、ゆっくりと結晶化する90mg(72%)の無色油状物を得る、mp 121.8度。1H NMR(CDCl3)デルタ3.28(br s、4H)、4.85(s、2H)、6.77−7.60(m、13H；MS(EI)312。HPLCは98%純度を示す。
【０２６９】
実施例75
[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタノール
【化１９７】
2005539088.tif 000226
実施例74に記載の手順と同様にして、ゆっくりと結晶化する標記化合物を無色油状物で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ3.03(br d、2H)、3.47(br d、2H)、4.55(s、2H)、6.84(s、1H)、6.93−7.31(m、11H)、7.52(m、1H)；MS(EI)312。HPLCは93%純度を示す。
【０２７０】
実施例76
[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタノール
【化１９８】
2005539088.tif 000227
実施例74に記載の手順と同様にして、標記化合物を無色油状物で(65%)得る；1H NMR(CDCl3)デルタ3.03(br d、2H)、3.47(br d、2H)、4.62(s、2H)、6.78(s、1H)、7.02−7.34(m、11H)、7.520(m、1H)；MS(EI)312。
【０２７１】
実施例77
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒドオキシム
【化１９９】
2005539088.tif 000228
EtOH(4mL)に2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒド(110mg,0.35mmol)を溶解する。分離フラスコにおいて、水(1mL)にヒドロキシルアミン・塩酸塩(35mg、0.5mmol)を溶解する。この溶液をアルデヒド溶液に加え、室温にて18時間攪拌する。反応物に水(300mL)を注ぎ入れ、生成物をEtOAcに抽出する。乾燥(MgSO4)し、濃縮し、140mgの粗生成物を得る。EtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲルにより精製して、82mg(72%)の標記化合物を白色固体で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ3.31(br s、4H)、6.73−7.33(m、11H)、7.55(m、1H)、7.70(dd、1H)、8.58(s、1H)；MS(ES)326(M+1)、324(M−1)。HPLCは98%純度を示す。
【０２７２】
実施例78
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒドオキシム
【化２００】
2005539088.tif 000229
実施例77に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒド(50mg、0.161mmol)から標記化合物を収率55%で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.92(br d、2H)、3.36(br d、2H)、6.72(s、1H)、6.87−7.43(m、12H)、7.87(s、1H)；MS(ES)326(M+1)。
【０２７３】
実施例79
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒドオキシム
【化２０１】
2005539088.tif 000230
実施例77に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒド(117mg、0.38mmol)から、標記化合物を収率55%で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.77(br d、2H)、3.21(br d、2H)、6.57(s、1H)、6.61−7.64(m,12H)、7.82(s、1H)；MS(ES)326(M+1)。HPLCは97%純度を示す。
【０２７４】
実施例80
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゾニトリル
【化２０２】
2005539088.tif 000231
5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(2.0g、9.7mmol)(Journal of Organic Chemistry、53(8)1768−1774(1988)の記載にしたがって製造)、2−ブロモベンゾニトリル((1.77g、9.7mmol)、NaOAc(1g、12 mmol)およびジメチルアセトアミド(100mL)の混合物を窒素で15分間スパージする。Hermann触媒(320mg、0.46mmol)(Chem. Eur. J. 1357−1364(1997))を加え、150度にて6日間加熱する。反応物を冷却し、水(1L)およびEtOAc(500mL)に分配する。有機層を水(3 x 1L)で洗浄する。乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して、3.3gの褐色油状物を得る。glcによる純度81%の500mgのニトリルをEtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲルで精製する。再結晶(EtOH)により、213mg(7%)の淡黄色板状物を得る、mp 185.4度。1H NMR(CDCl3)デルタ3.04(br d、2H)、3.47(br s、2H)、6.82−7.34(m、11H)、7.62(m、2H)；MS(ES)308(M+1)。HPLCは98%純度を示す。
【０２７５】
実施例81
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゾニトリル
【化２０３】
2005539088.tif 000232
N−メチルピロリジノン(80mL)中の5−(3−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン(4.2g、11.6mmol)の溶液を窒素で10分間パージする。CuI(6.7g、35mmol)およびCuCN(3.1g、35mmol)を加え、130度に加熱する。1時間後、反応物を周囲温度に冷却し、水性FeCl3(200mL)およびEtOAc(200mL)とともに振とうする。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、6.4gの粗生成物を得る。EtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲルで精製して、2.55g(71%)の標記化合物を白色固体で得る、mp 115.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ3.02(br d、2H)、3.40(br d、2H)、6.77(s、1H)、6.93(dd、1H)、7.02−7.49(m,11H)；MS(EI)307。HPLCは98%純度を示す。
【０２７６】
実施例82
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゾニトリル
【化２０４】
2005539088.tif 000233
実施例81に記載の手順と同様にして、5−(4−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d］シクロヘプテン(4.2g、11.6mmol)を用い、2.02g(57%)の黄褐色粘稠油状物を得る。1H NMR(CDCl3)デルタ3.06(br d、2H)、3.48(br d、2H)、6.85(s、1H)、6.98(dd、1H)、7.06−7.57(m、11H；MS(EI)307。HPLCは97%純度を示す。
【０２７７】
実施例83
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアミド
【化２０５】
2005539088.tif 000234
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゾニトリル(100mg、0.32mmol)をDMSO(3mL)に溶解し、固体K2CO3(50mg)、次いで、30% H2O2(100マイクロリットル)を加える。反応物を3時間攪拌し、水を加えて反応を停止する。白色固体を集め、減圧オーブンで乾燥して、84mg(81%)を得る。1H NMR(DMSO−d6)デルタ2.95(br s、2H)、3.38(br s、2H)、6.67−7.56(m、12H)、7.90(s、1H)；MS(ES)326(M+1)、324(M−1)。HPLCは95%純度を示す。
【０２７８】
実施例84
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアミド
【化２０６】
2005539088.tif 000235
実施例83に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゾニトリル(480mg、1.56mmol)から出発して、445mg(88%)のオフホワイト固体を得る。1H NMR(DMSO−d6)デルタ2.95(br s、2H)、3.40(br s、2H)、6.85−7.54(m、10H)、7.61(d、1H)、7.72(s、1H)、7.84(s、1H)；MS(ES)326(M+1)、324(M−1)。HPLCは94%純度を示す。
【０２７９】
実施例85
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアミド
【化２０７】
2005539088.tif 000236
実施例83に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゾニトリル(230mg、0.75mmol)から出発して、226mg(93%)の白色粉末を得る。1H NMR(DMSO−d6)デルタ2.95(br s、2H)、3.38(br s、2H)、6.82−7.54(m、11H)、7.67(d、1H)、7.87(s、1H)；MS(ES)326(M+1)。HPLCは96%純度を示す。
【０２８０】
実施例86
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化２０８】
2005539088.tif 000237
5−(3−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(3.00g、8.30mmol)をトルエン(75mL)に溶解し、以下の試薬を加える：トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(380mg、0.415mmol)、ラセミBINAP(517mg、0.830mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(1.12g、11.6mmol)、およびベンゾフェノンイミン(3.48mL、3.76g、20.76mmol)。混合物を一夜加熱還流する。室温に冷却し、水で希釈する。酢酸エチルに抽出し、有機物を乾燥(MgSO4)する。有機物を濃縮し、残渣にTHFおよび1N HClの1：1混合物を加える。2時間後、酢酸エチルに抽出し、有機物を乾燥(MgSO4)する。濃縮して、標記化合物を含む褐色固体を得る。トルエン：酢酸エチル：THF＝5：1：0.1混合物中で固体を煮沸する。懸濁液を−26度に冷却し、濾過し、1.98g(80%)の白色固を集める、mp 204.3度。1H NMR(DMSO−d6)デルタ2.90(br s、2H)、3.36(br d、2H)、6.77−7.51(m、15H)；MS(ES)298(M+H)。HPLCは99%純度を示す。
【０２８１】
実施例87
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化２０９】
2005539088.tif 000238
実施例86に記載の手順と同様にして、5−(2−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンから、標記化合物を85%収率にて黄色泡状物で得る、シリカゲルクロマトグラフィー(75：24：1＝ヘキサン：CH2Cl2：2M NH3/MeOH)を用いる精製後のmp 145.2度。1H NMR(CDCl3)デルタ3.25(br s、4H)、3.80(s、2H)、6.45−7.51(m、13H)；MS(ES)298(M+H)。HPLCは95%純度を示す。
【０２８２】
実施例88
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化２１０】
2005539088.tif 000239
実施例86に記載の手順と同様にして、5−(4−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンから、標記化合物を54%収率にてオレンジ色固体で得る、熱CH2Cl2を用いるトリチュレーションによる精製後のmp ＞250度。1H NMR(DMSO−d6)デルタ2.86(br s、2H)、3.32(br d、2H)、6.74(s、1H)、6.89−7.48(m、14H)；MS(ES)298(M+H)。HPLCは98%純度を示す。
【０２８３】
実施例89
5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メトキシ−フェニルアミン
【化２１１】
2005539088.tif 000240
実施例86に記載の手順と同様にして、5−(3−ブロモ−4−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンから、標記化合物を36%収率にて黄色泡状物で得る、シリカゲルクロマトグラフィー(1：9 酢酸エチル：ヘキサン)を用いる精製後のmp 62.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.69−3.73(br m、6H)、3.80(s、3H)、6.36(s、1H)、6.48(dd、1H)、6.60(d、1H)、6.66(s、1H)、7.00−7.50(m、8H)；MS(ES)328(M+H)。HPLCは98%純度を示す。
【０２８４】
実施例90
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２１２】
2005539088.tif 000241
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(400mg、1.34mmol)を無水ピリジン(10mL)に溶解し、メタン塩化スルホニル(616mg、416マイクロリットル、5.38mmol)を加える。室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮する。残渣に酢酸エチルおよび1N HClを加え、層を分離する。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、乾燥(MgSO4)する。濃縮して褐色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(2：3 酢酸エチル：ヘキサン)により精製して、350mg(70%)の黄色泡状物を得る、mp 66.3度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.71(s、3H)、2.75−3.56(br m、4H)、6.09(s、1H)、6.64−7.43(m、13H)；MS(ES)398(M+23)、374(M−H)。HPLCは96%純度を示す。
【０２８５】
実施例91
エタンスルホン酸[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２１３】
2005539088.tif 000242
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびエタンスルホニルクロリドから、標記化合物を74%収率にて褐色固体で得る、mp 180.2度。1H NMR(CDCl3)デルタ1.25(t、3H)、2.80−3.60(br m、6H)、6.06(br s、1H)、6.71−7.51(m、13H)；MS(ES)412(M+Na)、388(M−H)。HPLCは99%純度を示す。
【０２８６】
実施例92
プロパン−2−スルホン酸[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２１４】
2005539088.tif 000243
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびイソプロピルスルホニルクロリドから、標記化合物を2%収率にて白色固体で得る、mp 187.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ1.28(d、6H)、2.80−3.60(br m、5H)、6.47(s、1H)、6.75−7.50(m、13H)；MS(ES)426(M+Na)、402(M−H)。HPLCは94%純度を示す。
【０２８７】
実施例93
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２１５】
2005539088.tif 000244
実施例90に記載の手順と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を82%収率にて白色固体で得る、mp 121.9度。1H HMR(CDCl3)デルタ2.76−3.56(br m、4H)、6.64−7.77(m、19H)；MS(ES)460(M+Na)、436(M−H)。HPLCは98%純度を示す。
【０２８８】
実施例94
3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−スルホン酸[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２１６】
2005539088.tif 000245
実施例90に記載の手順と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよび3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−スルホニルクロリドから、標記化合物を80%収率にて白色固体で得る、mp 149.3度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.21(s、3H)、2.40(s、3H)、2.77−3.54(br m、4H)、6.57(s、1H)、6.69(d、2H)、6.86−7.48(m、11H)；MS(ES)479(M+Na)455(M−H)。HPLCは95%純度を示す。
【０２８９】
実施例95
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２１７】
2005539088.tif 000246
実施例90に記載の手順と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよび1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドから、標記化合物を40%収率にて白色固体で得る、mp 257.0度。1H NMR(DMSO−d6)デルタ2.90(br s、2H)、3.35(br s、2H)、3.64(s、3H)、6.46(d、1H)、6.67(s、1H)、6.80−7.46(m、11H)、7.79(d、2H)、6.11(s、1H)；MS(ES)464(M+Na)。HPLCは100%純度を示す。
【０２９０】
実施例96
1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２１８】
2005539088.tif 000247
実施例90に記載の手順と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよび1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドから、標記化合物を1%収率にて白色固体で得る。MS(ES)456(M+H)。HPLCは100%純度を示す。
【０２９１】
実施例97
N−[5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メトキシ−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２１９】
2005539088.tif 000248
実施例90に記載の手順と同様にして、5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メトキシ−フェニルアミンおよびメタンスルホニルクロリドから、標記化合物を77%収率にて黄褐色泡状物で得る、mp 192.1度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.74(s、3H)、2.80−4.61(br m、4H)、4.81(s、3H)、6.67−7.50(m、13H)；MS(ES)423(M+NH4)、404(M−H)。HPLCは100%純度を示す。
【０２９２】
実施例99
N−[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２２０】
2005539088.tif 000249
実施例90に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびメタンスルホニルクロリドから、標記化合物を48%収率にて黄褐色固体で得る、mp 210.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.72−3.58(br m、7H)、6.49(s、1H)、6.74(s、1H)、6.96−7.49(m、12H)；MS(ES)398(M+Na)、374(M−H)。HPLCは98%純度を示す。
【０２９３】
実施例104
プロパン−1−スルホン酸[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２２１】
2005539088.tif 000250
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(50mg、0.168mmol)および1−プロパン塩化スルホニル(144mg、1.01mmol)から、34mg(50%)の標記化合物を白色泡状物で得る。MS(ES)426(M+Na)、402(M−H)；HPLCは99%純度を示す。
【０２９４】
実施例105
ブタン−1−スルホン酸[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２２２】
2005539088.tif 000251
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(50mg、0.168mmol)および1−ブタン塩化スルホニル(158mg、1.01mmol)から、41mg(58%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)440(M+Na)；HPLCは99%純度を示す。
【０２９５】
実施例106
エタンスルホン酸[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２２３】
2005539088.tif 000252
実施例90に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(100mg、0.336mmol)およびエタン塩化スルホニル(129mg、1.01mmol)から、74mg(57%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)412(M+Na)、388(M−H)；HPLCは97%純度を示す。
【０２９６】
実施例107
プロパン−2−スルホン酸[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２２４】
2005539088.tif 000253
実施例90に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(100mg、0.336mmol)および2−プロパン塩化スルホニル(144mg、1.01mmol)から、標記化合物を得る。MS(ES)426(M+Na)、402(M−H)；HPLCは93%純度を示す。
【０２９７】
実施例108
プロパン−1−スルホン酸[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２２５】
2005539088.tif 000254
実施例90に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(100mg、0.336mmol)および1−プロパン塩化スルホニル(144mg、1.01mmol)から、69mg(51%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)426(M+Na)、402(M−H)；HPLCは99%純度を示す。
【０２９８】
実施例109
ブタン−1−スルホン酸[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２２６】
2005539088.tif 000255
実施例90に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(100mg、0.336mmol)および1−ブタン塩化スルホニル(158mg、1.01mmol)から、88mg(63%)の標記化合物を黄色油状物で得る。MS(ES)440(M+Na)、416(M−H)；HPLCは98%純度を示す。
【０２９９】
実施例110
2−メチル−プロパン−1−スルホン酸[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２２７】
2005539088.tif 000256
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(50mg、0.168mmol)および2−メチル−プロパン−1−塩化スルホニル(53mg、0.336mmol)(Quast、H.、Synthesis (1974)、(7)、489−90の記載にしたがって製造)から、15mg(21%)の標記化合物を褐色油状物で得る。MS(ES)435(M+NH4)、416(M−H)；HPLCは100%純度を示す。
【０３００】
実施例112
ジメチルスルファミン酸[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２２８】
2005539088.tif 000257
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(100mg、0.336mmol)およびジメチルスルファミルクロリド(144mg、1.01mmol)から、92mg(68%)の標記化合物を黄色油状物で得る。MS(ES)427(M+Na)、403(M−H)；HPLCは93%純度を示す。
【０３０１】
実施例113
ジメチルスルファミン酸[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２２９】
2005539088.tif 000258
実施例90に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(100mg、0.336mmol)およびジメチルスルファミルクロリド(144mg、1.01mmol)から、83mg(61%)の標記化合物を白色固体で得る。MS(ES)427(M+Na)、403(M−H)；HPLCは87%純度を示す。
【０３０２】
実施例114
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アセトアミド
【化２３０】
2005539088.tif 000259
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびアセチルクロリドから、25%収率にて標記化合物を白色固体で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.12(s、3H)、2.76−3.61(br m、4H)、6.71(d、1H)、6.75(s、1H)、6.96−7.50(m、13H)；MS(ES)340(M+H)。HPLCは100%純度を示す。
【０３０３】
実施例115
N−[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アセトアミド
【化２３１】
2005539088.tif 000260
実施例90に記載の手順と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびアセチルクロリドから、70%収率にて標記化合物を黄色固体で得る、mp 189.7度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.16(s、3H)、3.26(br s、4H)、6.78(s、1H)、6.84−7.50(m、11H)、7.82(d、1H)；MS(ES)340(M+H)338(M−H)。HPLCは94%純度を示す。
【０３０４】
実施例116
N−[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アセトアミド
【化２３２】
2005539088.tif 000261
実施例90に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびアセチルクロリドから、51%収率にて標記化合物をオフホワイト固体で得る、mp 134.8度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.12(s、3H)、2.78−3.61(br m、4H)、6.75(s、1H)、6.95−7.52(m、13H)；MS(ES)340(M+H)。HPLCは95%純度を示す。
【０３０５】
実施例117
N−[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−イソニコチンアミド
【化２３３】
2005539088.tif 000262
実施例90に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびイソニコチノイルクロリドから、17%収率にて標記化合物を黄色固体で得る、mp 252.1度。1H NMR(DMSO−d6)デルタ2.94(br s、2H)、3.87(br s、2H)、6.82(s、1H)、6.90−7.62(m、12H)、7.83(d、2H)、8.79(d、2H)、10.47(s、1H)；MS(ES)403(M+H)、401(M−H)。HPLCは93%純度を示す。
【０３０６】
実施例118
[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メチル−アミン
【化２３４】
2005539088.tif 000263
および
実施例119
[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ジメチル−アミン
【化２３５】
2005539088.tif 000264
Syn．Comm．1129−1135(1991)に記載の手順を用い、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(100mg、0.336mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、(Bu)4NBr(2mg、0.006mmol)、K2CO3(46mg、0.336)およびNaOH(54mg、1.34mmol)を加える。35度にて1時間攪拌し、次いで、Me2SO4(33L、44mg、0.353mmol)を加える。2時間攪拌し、次いで、55度に温める。一夜攪拌し、次いで、20マイクロリットルのMe2SO4(26mg、0.211mmol)を加える。55度にて6時間攪拌し、次いで、室温に冷却する。反応物をH2Oおよび酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出す。有機物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濃縮して２つの標記化合物を含む油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(1：19＝酢酸エチル：ヘキサン)により、標記化合物の分離および精製を行う。
[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メチル−アミン(実施例118)を17%収率(18mg)にて無色油状物で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.59(s、3H)、2.70−3.65(br m、5H)、6.26(s、1H)、6.40(d、1H)、6.46(d、1H)、6.74(s、1H)、6.97−7.53(m、9H)；MS(ES)312(M+H)。HPLCは99%純度を示す。
[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ジメチル−アミン(実施例119)を14%収率(15mg)にて無色油状物で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.62(s、6H)、2.68−3.58(br m、4H)、6.33(s、1H)、6.44(m、2H)、6.67(s、1H)、6.95−7.44(m、9H)；MS(ES)326(M+H)。HPLCは98%純度を示す。
【０３０７】
実施例120
[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メチル−アミン
【化２３６】
2005539088.tif 000265
および
実施例121
[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ジメチル−アミン
【化２３７】
2005539088.tif 000266
実施例118および119に記載の手順と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンから、標記化合物を得る。
[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メチル−アミン(実施例85)を21%収率にて黄色油状物で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.91(s、3H)、3.26(br s、4H)、3.94(br s、1H)、6.47(t、1H)、6.62(d、1H)、6.70(s、1H)、6.71(d、1H)、6.86−7.51(m、9H)；MS(ES)312(M+H)。HPLCは98%純度を示す。
[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ジメチル−アミン(実施例86)を16%収率にて無色油状物で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.96(s、6H)、3.24(br s、4H)、6.66(m、2H)、6.94−7.28(m、10H)、7.57(d、1H)；MS(ES)326(M+H)。HPLCは96%純度を示す。
【０３０８】
実施例122
[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メチル−アミン
【化２３８】
2005539088.tif 000267
および
実施例123
[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ジメチル−アミン
【化２３９】
2005539088.tif 000268
実施例118および119に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミンから、標記化合物を得る。
[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メチル−アミン(実施例122)を47%収率にて黄色固体で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.66−3.55(br m、4H)、2.72(s、3H)、4.60(s、1H)、6.33(d、2H)、6.61(s、1H)、6.80(d、2H)、6.96−7.43(m、8H)；MS(ES)312(M+H)。HPLCは98%純度を示す。
[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ジメチル−アミン(実施例123)を2%収率にて白色固体で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.71−3.65(br m、4H)、2.90(s、6H)、6.51(d、2H)、6.69(s、1H)、6.92(d、2H)、7.04−7.50(m、8H)；MS(ES)326(M+H)。HPLCは99%純度を示す。
【０３０９】
実施例124
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−N−メチル−メタンスルホンアミド
【化２４０】
2005539088.tif 000269
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(100mg、0.265mmol)をDMF(4mL)に溶解し、NaH(13mgの60%鉱物油懸濁液、0.318mmol)を加える。室温にて50分間攪拌し、次いで、MeI(33マイクロリットル、75mg、0.530mmol)を加える。室温にて1時間攪拌する。反応混合物をH2Oおよび酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機物をH2Oで洗浄する。有機物を乾燥(MgSO4)し、濃縮して101mg(100%)の淡黄色固体を得る、mp 124.2度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.53(s、3H)、2.72−3.54(br m、4H)、6.74(s、1H)、6.78(s、1H)、6.91−7.43(m、11H)；MS(ES)412(M+Na)。HPLCは97%純度を示す。
【０３１０】
実施例125
N−[3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イルメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２４１】
2005539088.tif 000270
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(100mg、0.265)をエタノール(25mL)に溶解し、10% Pd/C(56mg)を加える。H2で60psiに加圧し、室温にて一夜振とうする。反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、54mg(54%)の白色泡状物を得る、mp 149.0度。1H NMR(CDCl3)デルタ2.70(s、3H)、2.98(br q、2H)、3.28(d、2H)、3.40(br q、2H)、4.11(br s、1H)、6.16(s、1H)、6.58(s、1H)、6.82−7.20(m、11H)；MS(ES)395(M+Na)、376(M−H)。HPLCは94%純度を示す。
【０３１１】
実施例126
3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イルメチル)−フェノール
【化２４２】
2005539088.tif 000271
実施例125に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノールおよびH2バルーンから、64%収率にて標記化合物を白色固体で得る、mp 76.6度。1H NMR(CDCl3)デルタ3.06(br q、2H)、3.33(d、2H)、3.47(br q、2H)、4.2(br s、1H)、4.74(s、1H)、6.40(s、1H)、6.39(m、2H)、6.96−7.17(m、9H)；MS(ES)299(M−H)。HPLCは93%純度を示す。
【０３１２】
実施例127
[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ウレア
【化２４３】
2005539088.tif 000272
F．Kurzer、Org．Syn．Coll．Vol(IV)49(1963)に記載の手順にしたがって、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン((133mg、0.54mmol)をHOAc(4mL)および水(2mL)と混合する。シアン酸ナトリウム(80mg、1.2mmol)を水(1mL)に溶解し、この溶液をアミン誘導体に加える。反応物を室温にて2時間攪拌し、次いで、水(100mL)を加える。標記化合物をEtOAcに抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、240mgの粗生成物を得る。EtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲルで精製して、150mg(48%)の生成物を無色油状物で得る。MS(ES)341(M+1)、339(M−1)。HPLCは96.6%純度を示す。
【０３１３】
実施例128
[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ウレア
【化２４４】
2005539088.tif 000273
実施例127に記載の手順と同様にして、3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(200mg、0.67mmol)を用い、66%収率にて標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)341(M+1)、339(M−1)。HPLCは100%純度を示す。
【０３１４】
実施例129
[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ウレア
【化２４５】
2005539088.tif 000274
実施例127に記載の手順と同様にして、4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(143mg、0.58mmol)を用い、41%収率にて標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)341(M+1)、339(M−1)。HPLCは100%純度を示す。
【０３１５】
実施例130
5−(2−メチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２４６】
2005539088.tif 000275
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.5 g、1.75 mmol)およびo−トルイルボロン酸(0.238 g、1.75 mmol)を合わせる。ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る：MS(m/e)296(M+)；元素分析：C23H2O：計算値：C、93.19時間、6.80。実測値：C、93.42時間、6.79。
【０３１６】
実施例131
5−(2−メチル−ベンジル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２４７】
2005539088.tif 000276
5−(2−メチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.19 g、0.64 mmol)を無水エタノール(4.0 mL)に懸濁した10% Pd/C(0.075 g)および酢酸エチル(2.0 mL)の混合物に加え、水素バルーン下、室温および常圧にて水素添加する。17時間攪拌し、セライトパッドで濾過して触媒を除去し、濾液を蒸発し、ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る：MS(m/e)298(M+)。元素分析：C23H22：計算値：C、91.99時間、7.39。実測値：C、91.95時間、7.39。
【０３１７】
実施例132
5−(3−メチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２４８】
2005539088.tif 000277
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.5 g、1.75 mmol)およびm−トルイルボロン酸(0.238 g、1.75 mmol)を合わせる。ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る：MS(m/e)：296(M+)；HPLC(ISO80−10M))t＝17.78分(95%)。
【０３１８】
実施例133
5−(3−メチル−ベンジル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２４９】
2005539088.tif 000278
5−(3−メチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.18 g、0.61 mmol)を無水エタノール(4.0 mL)に懸濁した10% Pd/C(0.045 g)および酢酸エチル(2.0 mL)の混合物に加え、水素バルーン下、室温および常圧にて水素添加する。17時間攪拌し、セライトパッドで濾過して触媒を除去し、濾液を蒸発し、ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る。MS(m/e)：298(M+)。HPLC(ISO80−10M)t＝11.00(98%)。
【０３１９】
実施例134
5−(2−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２５０】
2005539088.tif 000279
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.5 g、1.75 mmol)および2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.33 g、1.75 mmol)を合わせる。ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る。元素分析：C23H17F3：計算値：C、78.84時間、4.89；実測値：C、78.65時間、4.96。HPLC(ISO80−10M))t＝16.67分(99%)。
【０３２０】
実施例135
5−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２５１】
2005539088.tif 000280
5−(2−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.16 g、0.45 mmol)を無水エタノール(4.0 mL)に懸濁した10% Pd/C(0.075 g)および酢酸エチル(2.0 mL)の混合物に加え、水素バルーン下、室温および常圧にて水素添加する。17時間攪拌し、セライトパッドで濾過して触媒を除去する。濾液を蒸発し、ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る。MS(m/e)：352(M+)。元素分析：C23H19F3：計算値：C、78.39時間、5.43。実測値：C、78.84時間、5.11。
【０３２１】
実施例136
5−(3−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２５２】
2005539088.tif 000281
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.5 g、1.75 mmol)および3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.33 g、1.75 mmol)を合わせる。ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る。元素分析：C23H17F3：計算値：C、78.84時間、4.89；実測値：C、79.03時間、5.03。HPLC(ISO80−10M))t＝16.30分(98%)。
【０３２２】
実施例137
5−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２５３】
2005539088.tif 000282
5−(3−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.145 g、0.41 mmol)を無水エタノール(4.0 mL)に懸濁した10% Pd/C(0.04 g)および酢酸エチル(4.0 mL)の混合物に加え、水素バルーン下、室温および常圧にて水素添加する。17時間攪拌し、セライトパッドで濾過して触媒を除去する。濾液を蒸発し、ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る。MS(m/e)：352(M+)；GC保持時間＝7.11分。
【０３２３】
実施例138
5−(4−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２５４】
2005539088.tif 000283
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.5 g、1.75 mmol)および4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.33 g、1.75 mmol)を合わせる。ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る：MS(m/e)：350(M+)。HPLC(ISO80−10M))t＝17.32分。
【０３２４】
実施例139
5−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２５５】
2005539088.tif 000284
5−(4−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.14 g、0.45 mmol)を無水エタノール(4.0 mL)に懸濁した10% Pd/C(0.05 g)および酢酸エチル(4.0 mL)の混合物に加え、水素バルーン下、室温および常圧にて水素添加する。17時間攪拌し、セライトパッドで濾過して触媒を除去する。濾液を蒸発し、ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る。MS(m/e)：352(M+)；元素分析：C23H19F3：計算値：C、78.39時間、5.43。実測値：C、78.70時間、5.16。
【０３２５】
実施例140
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２５６】
2005539088.tif 000285
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.5 g、1.75 mmol)および3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.449 g、1.75 mmol)を合わせる。ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る。元素分析：C24H16F6：計算値：C、68.90時間、3.85。実測値：C、68.64時間、3.80。HPLC(ISO80−10M))t＝5.64分(98%)。
【０３２６】
実施例141
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２５７】
2005539088.tif 000286
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(0.28 g、0.67 mmol)を無水エタノール(4.0 mL)に懸濁した10% Pd/C(0.08 g)および酢酸エチル(4.0 mL)の混合物に加え、水素バルーン下、室温および常圧にて水素添加する。17時間攪拌し、セライトパッドで濾過して触媒を除去する。濾液を蒸発し、ヘキサンで平衡化したシリカゲルプラグを通す。濾液を濃縮して、標記生成物を得る。MS(m/e)：420(M+)；元素分析：C24H18F6：計算値：C、68.56時間、4.31。実測値：C、68.55時間、4.01。
【０３２７】
実施例142
5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホン酸[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２５８】
2005539088.tif 000287
4−(10,11)−ジヒドロ−ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン−5−イリデン メチルフェニルアミン(297mg、1.0mmol)および5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−塩化スルホニル(260mg、1.0mmol)を用い、実施例90に記載の手順と同様にして製造し、標記化合物を得る(HOW MUCH)。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、48mg(10%)の生成物を得る。MS(ES)521(M+1)、519(M−1)。HPLCは97%純度を示す。
【０３２８】
実施例143
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化２５９】
2005539088.tif 000288
4−(10,11)−ジヒドロ−ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン−5−イリデン メチルフェニルアミン(297mg、1.0mmol)および1−メチル−1H−イミダゾール−4−塩化スルホニル(180mg、1.0mmol)を用い、実施例90に記載の手順と同様にして製造し、質量ガイド逆相HPLCにより精製して、44mg(10%)の標記化合物を得る。MS(ES)442(M+1)。HPLCは97%純度を示す。
【０３２９】
実施例144
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンジルアミン
【化２６０】
2005539088.tif 000289
1.0g(3.25mmol)の対応するニトリル(実施例81の記載にしたがって製造)をジエチルエーテル(70mL)に溶解する。水素化リチウムアルミニウム(250mg、6.6mmol)を加え、室温にて3時間攪拌する。8滴の水、8滴の5N NaOHおよび16滴の水を加えて反応を停止する。無機固体を濾過し、エーテルで洗浄する。乾燥(MgSO4)および濃縮した後、98%収率にて標記化合物を無色油状物で得る、MS(ES)312(M+1)。HPLCは98%純度を示す。
【０３３０】
実施例145
N−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンジル］−メタンスルホンアミド
【化２６１】
2005539088.tif 000290
実施例90に記載の手順と同様にして、実施例144で製造したベンジルアミン(70mg、0.225mmol)とメタン塩化スルホニル(52マイクロリットル、0.68mmol)とを反応させ、カラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製した後、46%収率にて40mgの標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)388(M−1)。HPLCは97%純度を示す。
【０３３１】
実施例146
2−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール
【化２６２】
2005539088.tif 000291
Matthewsら、J. Med．Chem. 33 317(1990)の記載にしたがって、1,1−ジブロモ−1’,1’,1’−トリフルオロアセトン(216mg、0.8mmol)、NaOAc(112mg、1.4mmol)および水(2mL)を混合する。溶液を60度にて0.5時間温める。溶液を氷浴にて冷却し、メタノール(2mL)および濃NH4OH(2mL)中の3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンズアルデヒド(145mg,0.47mmol)を加え、室温にて一夜攪拌する。濃縮し、固体を集める。カラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、19%の標記化合物を得る。MS(ES)417(M+1)、415(M−1)。HPLCは86%純度を示す。
【０３３２】
実施例147
2−[4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール
【化２６３】
2005539088.tif 000292
実施例146に記載の手順を用いて製造し、標記化合物を淡黄色粉末で得る、MS(ES)417(M+1)、415(M−1)。HPLCは95%純度を示す。
【０３３３】
実施例148
5−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２６４】
2005539088.tif 000293
実施例28に記載の手順と同様にして、4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(1.59g、10.3mmol)、ジベンゾスベラン(1.94g、10mmol）を用い、49%収率にて1.66gの標記化合物をゆっくりと結晶化する明黄褐色油状物で得る。HPLCは93%純度を示す。
【０３３４】
実施例149
5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−フルオロ−フェノール
【化２６５】
2005539088.tif 000294
実施例57に記載の手順を用いる実施例148の対応するメトキシ誘導体の脱メチル化により、1.28g(90%)の標記化合物を淡黄褐色油状物で得る。MS(ES)315(M−1)。HPLCは95%純度を示す。
【０３３５】
実施例150
5−(2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２６６】
2005539088.tif 000295
実施例28に記載の手順と同様にして、2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド(1.59g、10.3 mmol)およびジベンゾスベラン(1.94g、10 mmol)を用い、210mgの標記化合物を白色結晶で得る。mp 110.7度(ヘキサン)。HPLCは99%純度を示す。
【０３３６】
実施例151
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−4−フルオロ−フェノール
【化２６７】
2005539088.tif 000296
実施例57に記載の手順を用いる実施例150の対応するメトキシ誘導体の脱メチル化により、46%収率にて110mgの標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)315(M−1)。HPLCは94%純度を示す。
【０３３７】
実施例152
5−(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２６８】
2005539088.tif 000297
実施例28に記載の手順と同様にして、2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(2.4g、15.4mmol)およびジベンゾスベラン(3.0g、15.4mmol)を用い、1.5gの標記化合物を白色結晶で得る。mp 148.9度。HPLCは96%純度を示す。
【０３３８】
実施例153
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−フルオロ−フェノール
【化２６９】
2005539088.tif 000298
実施例57に記載の手順を用いる実施例152の対応するメトキシ誘導体の脱メチル化により、410mg(47%)の標記化合物を明黄褐色結晶で得る、mp 143.2度。MS(ES)315(M−1)。HPLCは94%純度を示す。
【０３３９】
実施例154
5−(3−フルオロ−5−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２７０】
2005539088.tif 000299
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(300mg、1.76mmol)および5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(450mg、1.6mmol)を用い、275mgの52%収率にて標記化合物を淡黄色油状物で得る。HPLCは97%純度を示す。
【０３４０】
実施例155
3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−5−フルオロ−フェノール
【化２７１】
2005539088.tif 000300
BBr3を用いる実施例154の対応するメトキシ誘導体の脱メチル化により、62%収率にて標記化合物を無色粘稠油状物で得る。MS(ES)315(M−1)。HPLCは94%純度を示す。
【０３４１】
実施例156
5−(4−クロロ−3−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２７２】
2005539088.tif 000301
後記実施例219に記載の手順と同様にして、4−クロロ−5−メトキシフェニルボロン酸(160mg、0.78mmol)および5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(222mg、0.85mmol)を用い、23%収率にて80mgの標記化合物を無色油状物で得る。HPLCは92%純度を示す。
【０３４２】
実施例157
2−クロロ−5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化２７３】
2005539088.tif 000302
BBr3を用いる実施例154の対応するメトキシ誘導体の脱メチル化により、42%収率にて標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)333(M+1)、331(M−1)。
【０３４３】
製造例23
5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２７４】
2005539088.tif 000303
窒素下、THF(140mL)中のジベンゾスベロン(20.0g、96.03mmol)の冷(0度)溶液にメチルマグネシウムブロミド(3M Et2O溶液、48.0mL、144mmol)を滴下する（発熱）。溶液を室温に温め、攪拌を2時間継続する。溶液を0度に冷却し、飽和水性NH4Clを加えて反応を停止する(発熱、ガス放出)。酢酸エチルに抽出し、有機物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。残渣を4N HCl/ジオキサン(40mL)に溶解し、室温にて一夜攪拌する。濃縮し、水で希釈し。酢酸エチルに抽出し、有機物を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、黄色油状物を得る。30gのシリカゲルプラグにロードし、UV活性を示さなくなるまでヘキサンで溶離することによって粗生成物を精製する。ヘキサン洗液を合わせ、濃縮して、16.72g(84%)の標記化合物を白色固体で得る、mp 65.1度。HPLCは98%純度を示す。
【０３４４】
製造例24
5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２７５】
2005539088.tif 000304
5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(10.00g、48.48mmol)をCHCl3(125mL)に溶解し、4−(ジメチルアミノ)ピリジニウムトリブロミド(19.35g、53.32mmol)を加える。室温にて2.5時間攪拌し、飽和水性Na2SO3を加えて反応を停止する。層を分離し、有機物を飽和水性NaHCO3、次いで、H2Oで洗浄する。有機物を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、黄色油状物を得る。20gのシリカゲルプラグにロードし、UV活性を示さなくなるまでヘキサンで溶離することによって粗生成物を精製する。ヘキサン洗液を合わせ、濃縮して、13.01g(94%)の標記化合物を白色固体で得る、mp 73.6度。HPLCは99%純度を示す。
【０３４５】
製造例25
(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸
【化２７６】
2005539088.tif 000305
無水THF(150mL)中の5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(8.00g、20.05mmol)の溶液に、窒素下、−78度にて、t−BuLi(1.7Mペンタン溶液、36.3mL、61.71mmol)を分割して加える（発熱）。−78度にて45分間攪拌し、ホウ酸トリメチル(8.75g、84.15mmol)を加える。室温に温め、30分間攪拌する。反応混合物を濃縮して、淡黄色のザラザラした油状物を得、エチレングリコール(30mL)およびトルエン(100mL)を加え、一夜還流する。室温に冷却し、層を分離し、エチレングリコール層をトルエンで抽出する。トルエン層を合わせ、濃縮して、黄色油状物を得る。3：1：0.02＝酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(40g)により精製して、2.68g(35%)の標記化合物を白色泡状物で得る。MS(ES)249(M−H)；HPLCは91%純度を示す。
【０３４６】
実施例158
5−(3−ニトロ−ベンジリデン)−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２７７】
2005539088.tif 000306
ホスホン酸塩[亜リン酸トリエチル(0.62ml、3.6 mmol)中で3−ニトロベンジルブロミド(786mg、3.6 mmol)を80度にて12時間加熱することにより製造］を、窒素雰囲気下、室温にて、DMF(10ml)に溶解する。この混合物に、水素化ナトリウム(87.3mg、3.6mmol)を加え、1時間攪拌する。2mlのDMF中のジベンゾスベレノン(250mg、1.2mmol)を加え、18時間攪拌する。残渣を1N HCl/EtOAcに分配する。乾燥(MgSO4)し、濃縮して、121.6mgの淡黄色油状物を得る。1H NMR(CDCl3)デルタ7.84(dt、1H)、7.72(t、1H)、7.45(d、1H)、7.4−7.3(m、2H)、7.3−7.2(m、2H)、7.2−7.0(m、4H)、7.0−6.85(m、3H)、6.42(s、1H)。
【０３４７】
実施例159
3−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル−フェニルアミン
【化２７８】
2005539088.tif 000307
5−(3−ニトロ−ベンジリデン)−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(120mg、0.4 mmol)を無水エタノールに溶解する。10mlの塩化スズ(416mg、2.0 mmol)を加え、加熱還流する。18時間後、冷却し、1N NaOH/EtOAcに分配する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、92.3mgの白色固体を得る。MS [EI+］ 296(M+H)。
【０３４８】
実施例160
N−(3−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド
【化２７９】
2005539088.tif 000308
3−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル−フェニルアミン(90mg、0.3 mmolを、窒素雰囲気下、5mLのメチレンクロリドに溶解する。ピリジン(0.05mL、0.6 mmol)、次いで、メタン塩化スルホニル(0.03mL、0.3mmol)を加える。室温にて12時間攪拌し、次いで、水/メチレンクロリドに分配し、MgSO4で乾燥する。濃縮して、65.9mgの白色固体を得る。1H NMR(CDCl3)デルタ7.84(d、1H)、7.72(s、1H)、7.45(d、1H)、7.4−7.3(m、2H)、7.3−7.2(m、2H)、7.2−7.0(m、4H)、7.0−6.85(m、2H)、6.61(m、1H)、6.50(s、1H)、2.85(s、3H)。MS [EI+］ 374(M+H)+、391(M+18)。
【０３４９】
セクション2(「C」環およびさらに「A」および／または「B」環に置換基を有する式Ｉの誘導体)
【０３５０】
実施例161
N−[3−(2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E−異性体およびZ−異性体)
【化２８０】
2005539088.tif 000309
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(E/Z混合物、700mg、2.22mmol)(製造例23および24の記載にしたがって、2−メトキシジベンゾスベロンから製造)および3−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸(522mg、2.4mmol)を用い、485mg(54%)のE/Z異性体混合物を得る。1/1 アセトニトリル/0.1%水性トリフルオロ酢酸を用いるUVガイド逆相HPLCにより、異性体を分離する。E異性体が最初にカラムから出てくる。MS(ES)406(M+1)、404(M−1)。HPLC純度は99.6%である。カラムから出てくる第２の異性体は、Z−異性体である、MS(ES)406(M+1)、404(M−1)。HPLC純度は98%である。
【０３５１】
実施例162
N−[3−(2−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E/Z混合物)
【化２８１】
2005539088.tif 000310
BBr3を用いる実施例161の対応するメトキシ誘導体の脱メチル化により、69%収率にて標記化合物を得る。MS(ES)392(M+1)、390(M−1)。HPLCは48%の速溶出異性体および45%の遅溶出異性体を示す。
【０３５２】
実施例163
エタンスルホン酸[3−(2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド(E/Z混合物)
【化２８２】
2005539088.tif 000311
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(E/Z混合物、97mg、0.31mmol)および3−エタンスルホニルアミノフェニルボロン酸(78mg、0.34mmol)を用い、57mg(44%)の標記化合物のE/Z混合物を得る。MS(ES)420(M+1)weak、418(M−1)。HPLCは45%のE異性体および53%のZ異性体を示す。
【０３５３】
実施例165
N−[2−(2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E/Z混合物)
【化２８３】
2005539088.tif 000312
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(E/Z混合物、100mg、0.32mmol)および4−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸(75mg、0.35mmol)を用い、35mg(27%)の標記化合物のE/Z混合物を得る。MS(ES)406(M+1)、404(M−1)。HPLCは53%のE異性体および44%のZ異性体を示す。
【０３５４】
実施例166
4−(2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(E/Z混合物)
【化２８４】
2005539088.tif 000313
上記反応における出発物質である4−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸中の不純物から誘導される標記化合物を単離する。MS(ES)328(M+1)。HPLCは41%の速溶出異性体および58%の遅溶出異性体を示す。
【０３５５】
実施例167
3−(2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化２８５】
2005539088.tif 000314
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(E/Z混合物、100mg、0.32mmol)および3−ヒドロキシフェニルボロン酸(48mg、0.35mmol)を用い、43mg(41%)の標記化合物のE/Z混合物を黄褐色泡状物で得る。MS(ES)327(M−1)。HPLCは42%のE異性体および55%のZ異性体を示す。
【０３５６】
実施例168
4−(2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(E/Z混合物)
【化２８６】
2005539088.tif 000315
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−2−メトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(E/Z混合物、220mg、0.7mmol)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸(110mg、0.8mmol)を用い、117mg(51%)の標記化合物のE/Z混合物を黄褐色泡状物で得る。MS(ES)327(M−1)。HPLCは40%のE異性体および54%のZ異性体を示す。
【０３５７】
実施例169
5−(4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−オール(E/Z混合物)
【化２８７】
2005539088.tif 000316
BBr3を用いる実施例168の対応するメトキシ誘導体の脱メチル化により、80%収率にて標記化合物を得る。MS(ES)315(M+1)、313(M−1)。HPLCは44%の速溶出異性体および52%の遅溶出異性体を示す。
【０３５８】
実施例170(a)および(b)
N−[3−(2,3−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E−異性体)およびN−[3−(2,3−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z−異性体)
【化２８８】
2005539088.tif 000317
後記実施例239に記載の手順と同様にして、対応するジメトキシジベンゾスベロンおよびm−ブロモベンジルマグネシウムブロミドから、標記化合物を製造する。実施例86に記載の手順を用いて、これらのブロモ誘導体をアミノ誘導体に変換する。手順Mの記載にしたがって、中間体EおよびZアミンをメタンスルホニルクロリドと反応させる。33% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルにて、標記化合物を精製して、170mgのE/Z混合物を得る。カラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて、50mgのE異性体(実施例170(a))；MS(ES)434(M−1)、HPLC 92%および35mgのZ異性体(実施例170(b))；MS(ES)434(M−1)、HPLC 95%を得る。
【０３５９】
実施例171
N−[3−(2,3−ジヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E/Z混合物)
【化２８９】
2005539088.tif 000318
BBr3を用い、実施例170からのN−[3−(2,3−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(60mg、0.14mmol)を脱メチル化して、53mg(93%)の標記化合物を黄褐色の半固体で得る。MS(ES)408 M+1)、406(M−1)。HPLCは47%の速溶出異性体および53%の遅溶出異性体を示す。
【０３６０】
実施例172
1−クロロ−5−(4−クロロ−3−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(E/Z異性体の混合物)
【化２９０】
2005539088.tif 000319
後記実施例219に記載の手順と同様にして、4−クロロ−3−メトキシフェニルボロン酸(160mg,0.85mmol)および5−ブロモメチレン−1−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(249mg、0.78mmol)を用い、440mgの粗生成物を得る。クロマトグラフィーにより精製して、210mg(71%)の無色油状物を得る。HPLC(ISO90−10M)は、51%；t＝7.62分および45%；t＝9.86分。
【０３６１】
実施例173
2−クロロ−5−(1−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(Z−異性体、LY2054560、ER0−A01846−65B)および2−クロロ−5−(1−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(E−異性体)
【化２９１】
2005539088.tif 000320
BBr3を用い、実施例172からの1−クロロ−5−(4−クロロ−3−メトキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(E/Z異性体の混合物)(215mg、0.56mmol)を脱メチル化する。クロマトロン(2% EtOAc/ヘキサン)を用いて、異性体を分離して、47mg Z異性体を得る。MS(ES)365(M−1)。HPLCは98%純度を示す。低いスポットはE異性体である、33mg。MS(ES)365(M−1)。HPLCは96%純度を示す。
【０３６２】
実施例174
2−クロロ−5−(2−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２９２】
2005539088.tif 000321
後記実施例219に記載の手順と同様にして、2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(59mg、0.31mmol)および5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(91mg、0.28mmol)を用い、97mg(90%)の標記化合物を得る。GC/MSデータ：保持時間：分(M+イオンに対するMSデータ)：18.19(384)、18.38(384)マススペクトル(EI+)384。
【０３６３】
実施例175
2−クロロ−5−(2−メチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２９３】
2005539088.tif 000322
後記実施例219に記載の手順と同様にして、o−トルイルボロン酸(91mg、0.67mmol)および5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(178mg、0.56mmol)を用い、標記化合物を得る。GC/MSデータ：保持時間：分(M+イオンに対するMSデータ)：19.62(330)、19.83(330)マススペクトル(EI+)330。
【０３６４】
実施例177
2−クロロ−5−(3−メチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２９４】
2005539088.tif 000323
後記実施例219に記載の手順と同様にして、m−トルイルボロン酸(61mg、0.45mmol)および5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(119mg、0.37mmol)を用い、標記化合物を得る。
GC/MSデータ：保持時間：分(M+イオンに対するMSデータ)：19.60(330)、19.95(330)マススペクトル(EI+)330。
【０３６５】
実施例178
3−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化２９５】
2005539088.tif 000324
後記実施例219に記載の手順と同様にして、(3−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(108mg、0.78mmol)および5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(209mg、0.65mmol)を用い、標記化合物を得る。マススペクトル(EI+)332。
【０３６６】
実施例179
2−クロロ−5−(4−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化２９６】
2005539088.tif 000325
後記実施例219に記載の手順と同様にして、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(114mg、0.60mmol)および5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(156mg、0.48mmol)を用い、標記化合物を得る。GC/MSデータ：保持時間：分(M+イオンに対するMSデータ)：18.52(384)、18.78(384)マススペクトル(EI+)384。
【０３６７】
実施例180
4−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化２９７】
2005539088.tif 000326
後記実施例219に記載の手順と同様にして、(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(55mg、0.40mmol)および5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(103mg、0.32mmol)を用い標記化合物を得る。マススペクトル(EI+)332。
【０３６８】
実施例181
3−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(Z−異性体)および3−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(E−異性体)
【化２９８】
2005539088.tif 000327
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(99mg、0.72mmol)および5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−2−クロロジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(209mg、0.65mmol)(製造例23および24の記載にしたがって、2−クロロジベンゾスベロンから製造)を用い、90mgのZ異性体を得る、MS(ES)332、334(M+1)、331、333(M−1)。HPLCは95%純度を示す。E異性体(51mg)を無色油状物で単離する、MS(ES)332、334(M+1)、331、333(M−1)。HPLCは99%純度を示す。
【０３６９】
実施例182
N−[3−(2,8−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２９９】
2005539088.tif 000328
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(154mg、0.71mmol)および5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−2,8−ジクロロジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(230mg、0.65mmol)(製造例23および24の記載にしたがって、2,8−ジクロロジベンゾスベロン(M．R．Paviaら、J. Med．Chem.(35)4238−4248(1992))から製造)を用い、164mg(57%)の標記化合物を白色固体で得る、mp 182.4度。MS(ES)444(M+1)、442(M−1。HPLCは97%純度を示す。
【０３７０】
実施例183
3−(2,8−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化３００】
2005539088.tif 000329
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(98mg、0.71mmol)および5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−2,8−ジクロロジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(230mg、0.65mmol)(製造例23および24の記載にしたがって、2,8−ジクロロジベンゾスベロン(M．R．Paviaら、J. Med．Chem.(35)4238−4248(1992))から製造)を用い75%収率にて、178mgの標記化合物を淡黄色油状物で得る。MS(ES)365(M−1)。HPLCは93%純度を示す。
【０３７１】
実施例184
N−[3−(1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z−異性体)およびN−[3−(1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E−異性体)
【化３０１】
2005539088.tif 000330
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(388mg、1.8mmol)および5−ブロモメチレン−1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(E/Z混合物、500mg、1.65mmol)(製造例23および24の記載にしたがって、1−フルオロジベンゾスベロン(Chem. Abstr．70 106272a(1969))から製造)を用い、標記化合物を得る。カラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン〜25% EtOAc/ヘキサンの勾配)を用いて、異性体を分離して、66mgのZ異性体を白色粉末で得る、mp 153.5度、MS(ES)392(M−1)。HPLCは100%純度を示す。18mgのE異性体を遅移動スポットとして単離する、MS(ES)392(M−1)。HPLCは97%純度を示す。
【０３７２】
実施例185
3−(1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(E−異性体)および3−(1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(Z−異性体)
【化３０２】
2005539088.tif 000331
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(250mg、1.8mmol)および5−ブロモメチレン−1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(E/Z混合物、500mg、1.65mmol)(製造例23および24の記載にしたがって、1−フルオロジベンゾスベロン(Chem. Abstr．70 106272a(1969))から製造)を用い、750mgの標記化合物の粗生成物を得る。ラジアルクロマトグラフィー(ヘキサン〜3% EtOAc/ヘキサン)を用い、異性体を分離して、115mgのZ−異性体を淡黄色泡状物で得る、mp 119.9度 MS(ES)315(M−1)。HPLCは＞95%純度を示す。E−異性体は遅移動物質である、69mgの黄色泡状物、mp 158.1度。MS(ES)315(M−1)。HPLCは99%純度を示す。
【０３７３】
実施例186
3−(1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イルメチル)−フェノール
【化３０３】
2005539088.tif 000332
3−(1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(170mg、0.54mmol)をEtOH(5mL)に溶解し、10% Pd/C(50mg)を加える。水素雰囲気下で18時間攪拌する。濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン〜25% EtOAc/ヘキサン)を用い、粗生成物を精製して、98mg(57%)の生成物を無色油状物で得る。MS(ES)317(M−1)。HPLCは99%純度を示す。
【０３７４】
実施例187
N−[3−(1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イルメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３０４】
2005539088.tif 000333
150mg(0.38mmol)のN−[3−(1−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミドをEtOH(5mL)に溶解し、10% Pd/C(50mg)を加える。水素雰囲気下、18時間攪拌する。濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン〜25% EtOAc/ヘキサン)を用いて粗生成物を精製して、6mgの生成物を無色油状物で得る。MS(ES)394(M−1)。HPLCは99%純度を示す。
【０３７５】
実施例188
N−[3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z−異性体)およびN−[3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E−異性体)
【化３０５】
2005539088.tif 000334
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(473mg、2.2mmol)および5−ブロモメチレン−3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(640mg、2mmol)を用い、1.17の粗生成物を褐色油状物で得る。5% EtOAc/ヘキサン〜25% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、315mgのZ−異性体、mp 177.1度、(MS(ES)408(M−1)、HPLC 99%純度)および115mgのE−異性体、mp 130.5度、(MS(ES)408(M−1)、HPLC 90%純度)を得る。
【０３７６】
実施例189
N−[3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イルメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３０６】
2005539088.tif 000335
N−[3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(200mg、0.49mmol)をEtOAc(30mL)に溶解し、5%Pt/C(150mg)を加える。水素雰囲気下、18時間攪拌する。5%Pt/C(200mg)を加える。水素雰囲気下、24時間攪拌する。濾過し、濃縮して、140mgの粗生成物を得る。逆相UVガイドHPLCを用いて精製して、28mgの粘稠黄褐色油状物を得る、MS(ES)410(M−1)。HPLCは99%純度を示す。
【０３７７】
実施例190
3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(Z−異性体)および3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(E−異性体)
【化３０７】
2005539088.tif 000336
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(300mg、2.2mmol)および5−ブロモメチレン−3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(640mg、2mmol)を用い、880mgの粗生成物を得る。逆相UVガイドHPLC(1/1 CH3CN/ 0.1% TFA)を用いて精製して、163mgのZ−異性体をピンク色泡状物で(HPLCは99%純度；t＝4.96分)および43mgのE−異性体(MS(ES)331(M−1)、HPLCは95%純度；t＝5.22分)を得る。
【０３７８】
実施例191
N−[3−(2,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３０８】
2005539088.tif 000337
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(473mg、2.2mmol)および5−ブロモメチレン−2,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(690mg、2mmol)を用い、1.3gの粗生成物を得る。10% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、340mg(39%)の生成物を淡黄色固体で得る、mp 109.6度。MS(ES)436(M+1)、434(M−1)。HPLCは91%純度；t＝3.11分。
【０３７９】
実施例192
N−[3−(2,8−ジヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３０９】
2005539088.tif 000338
BBr3を用い、N−[3−(2,8−ジヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(112mg、0.26mmol)を脱メチル化する。25% EtOAc/ヘキサン〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルにより精製して、72mg(68%)の標記化合物を無色油状物で得る、MS(ES)408(M+1)、406(M−1)。HPLCは98%純度を示す。
【０３８０】
実施例193
3−(2,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化３１０】
2005539088.tif 000339
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(304mg、2.2mmol)および5−ブロモメチレン−2,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(690mg、2mmol)を用い、990mgの粗生成物を得る。8% EtOAc/ヘキサン〜25% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、240mg(33%)の生成物を無色油状物で得る。MS(ES)357(M−1)。HPLCは99%純度；t＝3.33分。
【０３８１】
実施例194
5−(3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2,8−ジオール
【化３１１】
2005539088.tif 000340
BBr3を用い、3−(2,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(91mg、0.25mmol)を脱メチル化して、粗標記化合物を得る。25% EtOAc/ヘキサン〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルにより精製して、80mg(96%)の明ピンク色固体を得る、MS(ES)331(m+1)、329(M−1)。HPLCは96%純度を示す。
【０３８２】
実施例195
3−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル］−フェノール(E−異性体)および3−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル］−フェノール(Z−異性体)
【化３１２】
2005539088.tif 000341
後記実施例219に記載の手順と同様にして、4−[2−(5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−イルオキシ)−エチル］−モルホリン(220mg、0.53mmol)および3−ヒドロキシフェニルボロン酸(80mg、(0.58mmol)を用いる。70% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルにて企図的精製を行い、136mgのE/Z混合物を得る。34% CH3CN/66% 0.1% TFA水溶液を用いるUVガイド逆相を用いて異性体を分離する。純粋な画分を貯め、水性NaHCO3で中和する。濃縮して有機溶媒を除去し、生成物をEtOAcに抽出する。乾燥(MgSO4)および濃縮後、40mgのE−異性体を黄褐色泡状物で得る、MS(ES)428(M+1)。HPLC 95%純度；t＝1.88分。同様に、7.2mgのZ−異性体を粘稠油状物で得る、MS(ES)428(M+1)。HPLC 96%純度；t＝2.27分。
【０３８３】
実施例196
N−［3−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル］−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３１３】
2005539088.tif 000342
後記実施例219に記載の手順と同様にして、4−[2−(5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−イルオキシ)−エチル］−モルホリン(220mg、0.53mmol)および3−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(125mg、0.58mmol)を用いる。EtOAc、次いで、EtOAc/1% MeOH/NH3で溶離するシリカゲルにより精製して、57mgの純粋なE−異性体を得る。MS(ES)505(M+1)、503(M−1)。HPLCは92%純度；t＝1.79分。
【０３８４】
実施例197
N−[3−(1,2−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z−異性体)およびN−[3−(1,2−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E−異性体)
【化３１４】
2005539088.tif 000343
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(473mg、2.2mmol)および5−ブロモメチレン−1,2−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(700mg、2mmol)を用い、1.29gの粗生成物を得る。10% EtOAc/ヘキサン〜20% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、330mgのZ−異性体を黄色泡状物で得る、mp 190.1度、MS(ES)442(M−1)。HPLCは98%純度；t＝3.55分。溶離を継続して、126mgのE−異性体を得る、mp 168.6度、MS(ES)442(M−1)。HPLCは97%純度；t＝3.84分。
【０３８５】
実施例198
3−(1,2−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(Z−異性体)および3−(1,2−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(E−異性体)
【化３１５】
2005539088.tif 000344
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(310mg、2.2mmol)および5−ブロモメチレン−1,2−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(700mg、2mmol)を用い、1.39gの粗生成物を得る。5% EtOAc/ヘキサン〜15% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、330mgのZ−異性体を黄色泡状物で得る、mp 67.6度、MS(ES)365(M−1)。HPLCは94%純度；t＝4.05分。溶離を継続して、190mgのE−異性体を得る、MS(ES)365(M−1)。HPLCは94%純度；t＝4.34分。
【０３８６】
実施例199
N−[3−(2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z−異性体)およびN−[3−(2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E−異性体)
【化３１６】
2005539088.tif 000345
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(596mg、2.77mmol)および5−ブロモメチレン−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(765mg、2.52mmol)を用い、1.49gの粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン〜25% EtOAc/ヘキサン)を用いて粗生成物を精製して、212mgのZ−異性体を無色泡状物で得る、mp 150.6度。MS(ES)392(M−1)。HPLC(ISO60−15M)は94%純度を示す；t＝12.34分。溶離を継続して、203mgのE−異性体を白色泡状物で得る、mp 145.7度。MS(ES)392(M−1)。HPLC(ISO60−15M)は94%純度を示す；t＝11.86分。
【０３８７】
実施例200
3−(2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(Z−異性体)および3−(2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(E−異性体)
【化３１７】
2005539088.tif 000346
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(415mg、3.0mmol)および5−ブロモメチレン−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(825mg、2.72mmol)を用い、1.07gの粗生成物を得る。5% EtOAc/ヘキサン〜15% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、120mgの純粋なZ−異性体を黄褐色粘稠油状物で得る、MS(ES)315(M−1)。HPLC(IOS80−10M)は94%純度を示す；t＝4.02分。溶離を継続して、120mgのE−異性体を黄褐色油状物で得る、MS(ES)315(M−1)。HPLC(IOS80−10M)は94%純度を示す；t＝3.86分。
【０３８８】
実施例201
N−[3−(1,9−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３１８】
2005539088.tif 000347
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(592mg、2.75mmol)および5−ブロモメチレン−1,9−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(803mg、2.75mmol)を用い、1.52gの標記化合物を粗生成物で得る。カラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサン)を用いて粗生成物を精製して、690 mg(67%)の白色固体を得る。MS(ES)410(M−1)。HPLC(ISO90−10M)は92%純度を示す；t＝2.64分。
【０３８９】
実施例202
3−(1,9−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化３１９】
2005539088.tif 000348
後記実施例219に記載の手順と同様にして、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(380mg、2.75mmol)および5−ブロモメチレン−1,9−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(803mg、2.75mmol)を用い、1.04 gの標記化合物を粗生成物で得る。15% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、500mg(60%)の生成物を明黄色泡状物で得る、mp 129.5度。MS(ES)333(M−1)。HPLC(ISO90−10M)は98%純度を示す；t＝2.90分。
【０３９０】
実施例203
3−(1−クロロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化３２０】
2005539088.tif 000349
DMSO(6mL)中のNaHの懸濁液(60%鉱物油懸濁液、49mg、1.2mmol)を、窒素下、H2の発生が停止するまで80度にて加熱する。(3−ニトロ−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル(Okamotoら、Bull．Chem. Soc．Jpn.(1987)、60(1)、277−82に記載の手順にしたがって製造)(338mg、1.2mmol)をDMSO(1mL)に溶解し、反応混合物に加える。1−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−オン(Humberら、J. Med．Chem.(1978)、21(12)、1225−31に記載の手順にしたがって製造)(200mg、0.824mmol)を一度に加え、100度にて48時間加熱する。室温に冷却する。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、H2Oで2回洗浄する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、褐色油状物を得る。2%〜4% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(10g)により、化合物の混合物を得る。この混合物をエタノール(10mL)に溶解し、SnCl2(二水和物、508mg、2.25mmol)を加える。3時間加熱還流し、室温に冷却する。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をジエチルエーテルに溶解する。有機物をH2O、1.00N水性NaOH、次いで、H2Oで２回洗浄する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、黄色油状物を得る。5%〜10% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(10g)により、28mg(10%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)330(M+H)；HPLCは幾何異性体の36：64混合物を示す−36%；4.977分、64%；5.218分−全体として100%純度。
【０３９１】
実施例204
N−[3−(1−クロロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３２１】
2005539088.tif 000350
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(1−クロロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(63mg、0.190mmol)を用い、26mg(33%)の標記化合物を白色泡状物で得る。MS(ES)425(M+NH4)、406(M−H)；HPLCは幾何異性体の混合物を示す−41%；2.879分、59%；2.985分−全体として100%純度。
【０３９２】
実施例205(a)、(b)および(c)
N−[3−(1−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３２２】
2005539088.tif 000351
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−1−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(100mg、0.313mmol)および3−メタンスルホニルアミノ−フェニルボロン酸(74mg、0.344mmol)を用い、102mg(79%)の標記化合物(実施例205(a))を幾何異性体の混合物で得る。MS(ES)408(M−H)；HPLCは幾何異性体の57：434混合物を示す−54%；3.061分、40%；3.197分−全体として94%純度。1000ミクロンシリカゲルクロマトロンローター(10%〜13% 酢酸エチル/ヘキサン)で、幾何異性体を分離して、22mg(17%)の標記化合物のZ−異性体(実施例205(b))を得る、(MS(ES)410(M+H)。HPLCは98%純度を示す。溶離を継続して、11mg(9%)の標記化合物のE−異性体(実施例205(c))を得る。(MS(ES)410(M+H)、408(M−H)；HPLCは94%純度)。
【０３９３】
実施例206(a)および(b)
N−[3−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z異性体およびE異性体)
【化３２３】
2005539088.tif 000352
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(100mg、0.313mmol)および3−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸(74mg、0.344mmol)を用い、37mg(29%)の標記化合物のZ−異性体(実施例206(a))を無色油状物で得る(MS(ES)408(M−H)。HPLCは99%純度を示す。溶離を継続して、23mg(18%)の標記化合物のE−異性体(実施例(b))を無色油状物で得る(MS(ES)408(M−H)；HPLCは92%純度)。
【０３９４】
実施例207
N−[3−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテニルメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３２４】
2005539088.tif 000353
N−[3−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(幾何異性体の混合物、100mg、0.243mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、5% Pt/C(20mg)を加える。水素バルーン下、室温にて72時間攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物を得る。15%〜25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(10g)に付す。UV−ガイド・セミプレパラトリー逆相HPLCにより再精製して、44mg(44%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)429(M+NH4)、410(M−H)；HPLCは98%純度を示す。
【０３９５】
実施例208(a)、(b)および(c)
エタンスルホン酸[3−(1−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−アミド
【化３２５】
2005539088.tif 000354
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−1−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(100mg、0.313mmol)および3−エタンスルホニルアミノフェニルボロン酸(79mg、0.344mmol)を用い、112mg(84%)の標記化合物の幾何異性体の混合物(実施例208(a))を黄色固体で得る(MS(ES)424(M+H)；HPLCは94%純度)。クロマトロンローター(10% 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて幾何異性体を分離し、13mg(10%)の標記化合物のZ−異性体(実施例208(b))を白色固体で得る、(MS(ES)424(M+H)、422(M−H)。HPLCは96%純度)。溶離を継続して、6mg(5%)の標記化合物のE−異性体(実施例208(c))を白色固体で単離する(MS(ES)424(M+H)、422(M−H)；HPLCは97%純度)。
【０３９６】
実施例210
N−[4−(1−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３２６】
2005539088.tif 000355
後記実施例219に記載の手順と同様にして、を用い5−ブロモメチレン−1−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(100mg、0.313mmol)および4−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸(74mg、0.344mmol)、55mg(43%)の標記化合物の幾何異性体の混合物を褐色油状物で得る。MS(ES)408(M−H)；HPLCは96%純度を示す。
【０３９７】
実施例211(a)および(b)
3−(1−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化３２７】
2005539088.tif 000356
後記実施例219に記載の手順と同様にして、を用い5−ブロモメチレン−1−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(100mg、0.313mmol)および3−ヒドロキシフェニルボロン酸(47mg、0.344mmol)、8mg(8%)の標記化合物のZ−異性体を得る(MS(ES)331(M−H)。HPLCは95%純度を示す。溶離を継続して、27mg(26%)の標記化合物のE−異性体を単離する、MS(ES)331(M−H)。HPLCは97%純度を示す。
【０３９８】
実施例212
4−(1−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化３２８】
2005539088.tif 000357
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−1−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(100mg、0.313mmol)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸(47mg、0.344mmol)を用い、84mg(81%)の標記化合物の幾何異性体の混合物を褐色油状物で得る。MS(ES)331(M−H)；HPLCは97%純度を示す。
【０３９９】
実施例213
5−ブロモメチレン−3−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化３２９】
2005539088.tif 000358
A．製造例23に記載の手順と同様にして、3.84g(16.97m)of 3−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−オン(国際公開公報WO9856752A1；1998.12.17(1998)に記載の手順にしたがって製造)を用い、2.88g(75%)の3−フルオロ−5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンを白色固体で得る。
B．製造例24および25に記載の手順と同様にして、2.62g(11.70mmol)の上記ステップAからの物質から、3.152g(89%)の標記化合物の幾何異性体の混合物を黄色油状物で得る。MS [EI］ 302,304；HPLCは99%純度を示す。
【０４００】
実施例214
N−[3−(3−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３３０】
2005539088.tif 000359
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−3−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(200mg、0.660mmol)および3−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸(156mg、0.726mmol)を用い、212mg(82%)の標記化合物の幾何異性体の混合物を黄色固体で得る。MS(ES)411(M+NH4)、392(M−H)；HPLCは98%純度を示す。
【０４０１】
実施例215
3−(3−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化３３１】
2005539088.tif 000360
後記実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−3−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(200mg、0.660mmol)および3−ヒドロキシフェニルボロン酸(100mg、0.726mmol)を用い、192mg(92%)の標記化合物の幾何異性体の混合物を黄色油状物で得る。MS(ES)339(M+Na)、315(M−H)；HPLCは95%純度を示す。
【０４０２】
セクション3(式Ｉの誘導体（ここで、「C」環はさらに、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す)）
【０４０３】
実施例216
5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
【化３３２】
2005539088.tif 000361
(5mL)およびメタノール(10mL)中の2−アミノ−4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(61mg、0.195mmol)(実施例63参照)およびNaHCO3(16mg、0.195mmol)の懸濁液に、クロロギ酸フェニル(24マイクロリットル、0.195mmol)を加える。室温にて30分間攪拌し、水性NaOH(1.00N、195マイクロリットル)を加える。一夜攪拌し、水性HCl(1.00N、195マイクロリットル)を加える。CH2Cl2で抽出し、有機物を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、標記化合物を含む褐色油状物を得る。10%〜35% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(10g)にて精製し、次いで、50% CH2Cl2/ヘキサンでトリチュレートして、8mg(13%)の白色固体を得る。MS(ES)357(M+NH4)、338(M−H)；HPLCは94%純度を示す。
【０４０４】
実施例217
5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ベンゾオキサゾール
【化３３３】
2005539088.tif 000362
2−アミノ−4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(実施例63を参照)(60mg、0.191mmol)をオルトギ酸トリエチル(3mL)に溶解し、4.5時間加熱還流する。室温に冷却し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。5%〜25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル（10g）を用いるクロマトグラフィーにより、52mg(84%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)324(M+H)、322(M−H)、HPLCは94%純度を示す。
【０４０５】
実施例218
5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−2−メチル−ベンゾオキサゾール
【化３３４】
2005539088.tif 000363
2−アミノ−4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノール(60mg、0.191mmol)をオルトギ酸トリエチル(5mL)に溶解し、4時間加熱還流する。室温に冷却し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。5%〜25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル（10g）を用いるクロマトグラフィーにより、51mg(79%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)338(M+H)；HPLCは98%純度を示す。
【０４０６】
実施例219
6−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−1H−インドール
【化３３５】
2005539088.tif 000364
1−ドラムのバイアルにて、ジオキサン(2.5mL)中の(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(100mg、0.400mmol)および6−ブロモインドール(86mg、0.440mmol)および2.0M水性Na2CO3(400マイクロリットル、1.00mmol)を混合する。窒素で5分間スパージし、Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を加え、すばやくバイアルを密閉する。85度にて一夜加熱し、次いで、窒素下で濃縮する。H2O(1mL)およびCH2Cl2(1mL)を加え、Varian ChemElut CE1005固相抽出カートリッジにロードする。溶離し、集め、15mL CH2Cl2で濃縮して、粗生成物を得る。0%〜25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(10g)により、24mg(19%)の標記化合物を無色油状物で得る。1H−NMR(CDCl3)デルタ2.75−3.60(br m、4H)、6.81(s、1H)、7.00−7.30(m、12H)、7.50(m、1H)；HPLCは99%純度を示す。
【０４０７】
実施例220
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−1H−インドール
【化３３６】
2005539088.tif 000365
実施例219に記載の手順と同様にして、4−ブロモインドール(86mg、0.440mmol)および(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(100mg、0.400mmol)から、6mg(5%)の標記化合物を無色油状物で得る。1H−NMR(CDCl3)デルタ2.77−3.63(br m、4H)、6.79(s、1H)、6.97−7.29(m、12H)、7.49(m、1H)。HPLCは96%純度を示す。
【０４０８】
製造例26
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−ボロン酸
【化３３７】
2005539088.tif 000366
無水THF(28mL)中の5−ブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(1.00g、4.67mmol)の溶液に、窒素下、−78度にて、n−BuLi(1.6M ヘキサン溶液、8.76mL、14.02mmol)を少しずつ加える(発熱)。−40度にて1時間攪拌し、ホウ酸トリメチル(1.94g、18.68mmol)を一度に加える。室温にて一夜温める。1N水性HCl(50mL)を加え、室温にて3時間攪拌する。酢酸エチルに抽出し、乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、褐色固体を得る。ヘキサン/トルエンでトリチュレートし、集めて、766mg(92%)の標記化合物を褐色粉末で得る。MS(ES)179(M+H)、177(M−H)；HPLCは80%純度を示す。
【０４０９】
実施例221(a)および(b)
5−(1−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(Z異性体およびE異性体)
【化３３８】
2005539088.tif 000367
実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−1−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(200mg、0.630mmol)および2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−ボロン酸(134mg、0.750mmol)を用い、29mg(12%)の標記化合物のZ−異性体(実施例221(a))を黄褐色固体で得(MS(ES)372(M−H)；HPLCは99%純度)、O 23mg(10%)の標記化合物のE−異性体(実施例221(b))を黄褐色固体で得る。MS(ES)372(M−H)；HPLCは97%純度を示す。
【０４１０】
実施例222(a)および(b)
5−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(Z異性体およびE異性体)
【化３３９】
2005539088.tif 000368
実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(200mg、0.630mmol)および2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−ボロン酸(134mg、0.750mmol)を用い、標記化合物を得る。UV−ガイド・セミ−プレップ逆相HPLCにより精製して、14mg(6%)の標記化合物のZ−異性体(実施例222(a))を白色固体で得る(MS(ES)391(M+NH4)、372(M−H)；HPLCは94%純度)および5mg(2%)の標記化合物のE−異性体(実施例222(b))を白色固体で得る。MS(ES)391(M+NH4)、372(M−H)；HPLCは96%純度を示す。
【０４１１】
製造例27
5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化３４０】
2005539088.tif 000369
メタノール(20mL)およびH2O(10mL)中の4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミン(1.00g、5.35mmol)およびNaHCO3(483mg、5.89mmol)の懸濁液に、クロロギ酸フェニル(922mg、5.89mmol)を加える。室温にて3.5時間攪拌し、1.00N水性NaOH(6mL、6.00mmol)を加える。室温にて一夜攪拌し、濾過する。濾過ケーキをH2Oで洗浄し、一夜減圧乾燥して、386mg(34%)の標記化合物を褐色粉末で得る。MS(ES)213,215(M+H)、211,213(M−H)；HPLCは95%純度を示す。
【０４１２】
実施例223
5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化３４１】
2005539088.tif 000370
後記実施例230に記載の手順と同様にして、(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.0825M トルエン溶液、10mL、0.825mmol)および5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(117mg、0.550mmol)を用い、標記化合物を得る。CH2Cl2を用いるトリチュレーションにより精製して、85mg(45%)の標記化合物を白色粉末で得る。MS(ES)339(M+H)、337(M−H)；HPLCは93%純度を示す。
【０４１３】
製造例28
4−ブロモ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
【化３４２】
2005539088.tif 000371
DMF(10mL)中のI2(2.62g、10.30mmol)の溶液を、DMF(40mL)中の4−ブロモインドール(2.00g、10.20mmol)およびKOH(1.43g、25.5mmol)の溶液に滴下する。室温にて30分間攪拌し、飽和水性Na2SO3を加える。室温にて15分間攪拌し、次いで、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈する。有機物をH2Oで３回洗浄し、有機物を乾燥(MgSO4)し、濃縮して褐色油状物を得る。油状物を2−メトキシエタノール(40mL)に溶解し、100度に加熱する。H3PO4(9mL)を加え、48時間加熱還流する。室温に冷却し、水(75mL)で希釈する。酢酸エチルに抽出し、乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、暗褐色油状物を得る。20%〜40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(90g)により、121mg(6%)の標記化合物を黄褐色固体で得る。MS(ES)212,214(M+H)、210,212(M−H)；HPLCは76%純度を示す。
【０４１４】
実施例224
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
【化３４３】
2005539088.tif 000372
実施例229に記載の手順と同様にし、(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.0825M トルエン溶液、7.4Ml、0.61mmol)(反応前の濃縮乾固する)を用いる。4−ブロモ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(108mg、0.510mmol)を加え、37mg(22%)の標記化合物を黄褐色固体で得る。MS(ES)338(M+H)；HPLCは96%純度を示す。
【０４１５】
製造例29
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルボロン酸
【化３４４】
2005539088.tif 000373
無水THF(50Ml)中の5−(2−ブロモ−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(5.00g、13.84mmol)の溶液に、窒素下、−78度にて、n−BuLi(1.6M ヘキサン溶液、12.98ml、20.76mmol)を少しずつ加える（発熱）。−78度にて30分間攪拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル(5.21g、27.68mmol)を加え、室温にて一夜温める。50mlの1.00N HClを加え、15分間攪拌する。酢酸エチルに抽出し、乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、褐色泡状物を得る。沸騰ヘキサンから再結晶し、次いで、20%〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(40g)クロマトグラフィーにより、標記化合物を白色泡状物で得る、mp 134.1度。MS(ES)325(M−H)；HPLCは82%純度を示す。
【０４１６】
実施例225
2−[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ピラジン
【化３４５】
2005539088.tif 000374
1−ドラムのバイアルにて、ジオキサン(2mL)中の2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルボロン酸(100mg、0.307mmol)、クロロピラジン(69mg、0.460mmol)、フッ化セシウム(94mg、0.614mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン］ジクロロパラジウム(II)(CH2Cl2との1：1複合体、25mg、0.031mmol)を混合する。85度にて72時間加熱し、次いで、窒素下で溶媒を除去する。得られる残渣にH2O(1mL)およびCH2Cl2(1mL)を加え、Varian ChemElut CE1005固相抽出カートリッジにロードする。溶離し、集め、15mL CH2Cl2で濃縮して、粗生成物を得る。質量−ガイド逆相HPLCにより精製して、2.3mg(2%)の標記化合物を得る。MS(ES)361(M+H)；HPLCは93%純度を示す。
【０４１７】
実施例226
4−[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−3,5−ジメチル−イソキサゾール
【化３４６】
2005539088.tif 000375
実施例225に記載の手順と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルボロン酸(100mg、0.307mmol)および4−ブロモ−3,5−ジメチルイソキサゾール(81mg、0.460mmol)を用い、2%収率にて標記化合物を得る。MS(ES)378(M+H)；HPLCは94%純度を示す。
【０４１８】
実施例227
2−[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ピリジン
【化３４７】
2005539088.tif 000376
実施例225に記載の手順と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルボロン酸(100mg、0.307mmol)および2−クロロピリジン(52mg、0.460mmol)を用い、標記化合物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、14.7mg(13%)の物質を得る（84%純度、HPLC）。MS(ES)360(M+H)。
【０４１９】
実施例228
3−[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−ピリジン
【化３４８】
2005539088.tif 000377
実施例225に記載の手順と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルボロン酸(100mg、0.307mmol)および3−ブロモピリジン(73mg、0.460mmol)を用い、標記化合物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、14.9mg(14%)の物質を得る（98%純度、HPLC）。MS(ES)360(M+H)。
【０４２０】
実施例229
5−[3−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−1H−ピラゾール
【化３４９】
2005539088.tif 000378
1−ドラムのバイアルにて、(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.0825M トルエン溶液、10mL、0.825mmol)、5−(3−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾール(153mg、0.688mmol)、K2CO3(570mg、4.125mmol)およびエタノール(5mL)を混合する。反応物を窒素下、10分間スパージし、Pd(PPh3)4(56mg、0.048mmol)を加える。バイアルをすばやく密閉し、85度にて72時間加熱する。窒素下で濃縮し、次いで、H2O(1mL)および酢酸エチル(1mL)を加える。Varian ChemElut CE1005固相抽出カートリッジにロードする。溶離し、集め、30mL 酢酸エチルで濃縮する。25%〜35% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル（35g）クロマトグラフィーに付す。UV−ガイド・セミ−プレパラトリー逆相HPLCにより再精製して、35mg(15%)の標記化合物を乳白色油状物で得る。MS(ES)349(M+H)、347(M−H)；HPLCは99%純度を示す。
【０４２１】
実施例230
6−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピリジン−2−イルアミン
【化３５０】
2005539088.tif 000379
実施例219に記載の手順と同様にして、2−アミノ−6−ブロモピリジン(95mg、0.550mmol)および(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.197M ジオキサン溶液、3.35mL、0.660mmol)を用い、98mg(60%)の標記化合物を黄色油状物で得る。MS(ES)299(M+H)；HPLCは97%純度を示す。
【０４２２】
実施例231
N−[6−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピリジン−2−イル］−メタンスルホンアミド
【化３５１】
2005539088.tif 000380
CH2Cl2(2mL)中の6−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピリジン−2−イルアミン(70mg、0.235mmol)、トリエチルアミン(68マイクロリットル、0.470mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(3mg、0.024mmol)およびメタン塩化スルホニル(19マイクロリットル、0.247mmol)を混合する。室温にて一夜攪拌し、150マイクロリットルのトリエチルアミンおよび40マイクロリットルのメタン塩化スルホニルを加える。室温にて6時間攪拌し、1.00N水性HCl(1mL)を加える。混合物をVarian ChemElut CE1005固相抽出カートリッジにロードし、次いで、溶離し、集め、45mL CH2Cl2で濃縮する。粗生成物をTHF(5mL)に溶解し、1.0M フッ化テトラブチルアンモニウム(0.25mL)を加え、1時間加熱還流する。室温に冷却し、水および食塩水で希釈する。酢酸エチルに抽出し、乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮する。20%〜35% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(10g)により、61mg(69%)の標記化合物を黄色油状物で得る。MS(ES)377(M+H)、375(M−H)；HPLCは96%純度を示す。
【０４２３】
実施例232
6−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピラジン−2−イルアミン
【化３５２】
2005539088.tif 000381
実施例219に記載の手順と同様にして、2−アミノ−6−クロロピラジン(71mg、0.550mmol)および(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.197M ジオキサン溶液、3.35mL、0.660mmol)を用い、標記化合物を得る。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、48mg(29%)の標記化合物を黄色固体で得る。MS(ES)300(M+H)；HPLCは96%純度を示す。
【０４２４】
実施例233
N−[6−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピラジン−2−イル］−メタンスルホンアミド
【化３５３】
2005539088.tif 000382
CH2Cl2(2mL)中の6−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピラジン−2−イルアミン(35mg、0.117mmol)、トリエチルアミン(34マイクロリットル、0.234mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(2mg、0.018mmol)およびメタン塩化スルホニル(10マイクロリットル、0.123mmol)を混合する。室温にて一夜攪拌し、150マイクロリットルのトリエチルアミンおよび40マイクロリットルのメタン塩化スルホニルを加える。室温にて6時間攪拌し、1.00N水性HCl(1mL)を加える。混合物をVarian ChemElut CE1005固相抽出カートリッジにロードし、次いで、溶離し、集め、45mL CH2Cl2で濃縮する。粗生成物をTHF(5mL)に溶解し、1.0M フッ化テトラブチルアンモニウム(0.30mL)を加え、1時間加熱還流する。室温に冷却し、水および食塩水で希釈する。酢酸エチルに抽出し、乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮する。20%〜35% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(4g)により、19mg(43%)の標記化合物を白色固体で得る。MS(ES)378(M+H)、376(M−H)；HPLCは100%純度を示す。
【０４２５】
実施例234
2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピリジン−4−イルアミン
【化３５４】
2005539088.tif 000383
実施例225に記載の手順と同様にして、4−アミノ−2−クロロピリジン(216mg、1.68mmol)および(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.197M ジオキサン溶液、10.2mL、2.01mmol)を用い、標記化合物を得る。40%〜60% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(35g)により、250mg(42%)の標記化合物を褐色油状物で得る。MS(ES)299(M+H)。HPLCは98%純度を示す。
【０４２６】
実施例235
N−[2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピリジン−4−イル］−メタンスルホンアミド
【化３５５】
2005539088.tif 000384
CH2Cl2(10mL)中の2−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピリジン−4−イルアミン(176mg、0.590mmol)、トリエチルアミン(600マイクロリットル、4.13mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(7mg、0.059mmol)およびメタン塩化スルホニル(137マイクロリットル、1.769mmol)を混合する。室温にて3時間攪拌し、水(15mL)で希釈する。CH2Cl2に抽出し、乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮する。粗生成物をTHF(10mL)に溶解し、1.0M フッ化テトラブチルアンモニウム(0.89mL)を加え、4時間加熱還流する。室温に冷却し、水で希釈する。酢酸エチルに抽出し、乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮する。80%〜90% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(10g)により、150mg(68%)の標記化合物を黄色泡状物で得る。MS(ES)377(M+H)、375(M−H)；HPLCは96%純度を示す。
【０４２７】
実施例236
5−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−ピリジン−3−オール
【化３５６】
2005539088.tif 000385
実施例225に記載の手順と同様にして、5−クロロ−2−ピリジノール(77mg、0.591mmol)および(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.197M ジオキサン溶液、3.58mL、0.709mmol)を用い、標記化合物を得る。60%〜75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(10g)により、40mgの褐色油状物を得る。60% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(5g)クロマトグラフィーに再度付し、15mg(8%)の標記化合物を褐色油状物で得る。MS(ES)300(M+H)、298(M−H)；HPLCは95%純度を示す。
【０４２８】
実施例237
4−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−1H−ピラゾール
【化３５７】
2005539088.tif 000386
実施例229に記載の手順と同様にして、4−ヨードピラゾール(107mg、0.55mmol)および(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−ボロン酸(0.198M ジオキサン溶液、4.2mL、0.825mmol)を用い、27mg(18%)の標記化合物を無色油状物で得る。MS(ES)273(M+H)、271(M−H)。HPLCは98%純度を示す。
【０４２９】
実施例238
4−ベンジリデン−9,10−ジヒドロ−4H−1−チア−ベンゾ[f］アズレン(EおよびZ異性体)
【化３５８】
2005539088.tif 000387
A．1.0 mLのTHF中の9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−オン(20.8mg、0.97mmol)(Bollinger、P.；Cooper、P.；Gubler、H.U.；Leutwiler、A.；Payne、T.Helv.Chim.Acta 1990、73、1197に記載の手順にしたがって製造)の溶液に、アルゴン下、THF中のベンジルマグネシウムブロミドの1.0 M 溶液(0.5mL、0.5mmol)を加える。得られる溶液を25度にて2時間攪拌した後、約100 マイクロリットルの飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。混合物を濾過し、マグネシウム塩を大量のジエチルエーテルで洗浄する。濾液を1mLずつの水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮する。三級アルコールをカラムクロマトグラフィー(9：1＝ヘキサン：酢酸エチル)により精製することができる。
【０４３０】
B．粗油状物を1.5 mLのCHCl3に溶解し、約40マイクロリットル(2滴)の濃塩酸を加え、次いで、得られる暗色溶液を25度にて2時間攪拌する。1 mLの水および1 mLのCHCl3を加え、層を分離し、有機層を0.5mLずつの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄する。乾燥(MgSO4)し、回転蒸発にて濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、6.7 mg(24%、2ステップ)の白色固体をE−およびZ−異性体の2：1混合物で得る。MS(CI)：289(M+1)。1H NMR(CDCl3、400 MHz)デルタ2.90−3.60(m、4 H)、6.53(d、J＝5.4 Hz、1/3 H)、6.66(s、1/3 H)、6.86(d、J＝5.4 Hz、1/3 H)、6.94(s、2/3 H)、7.01−7.34(m、10 H)、7.39−7.41(m、2/3 H)；HPLCは＞95 %純度：tR＝5.854 分(E + Z；80：20 MeOH：H2O〜MeOH)。
【０４３１】
セクション4(式Ｉの誘導体（ここで、「A」および／または「B」環は、複素環を表す)
【０４３２】
実施例239
4−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−9,10−ジヒドロ−4H−1−チア−ベンゾ[f］アズレン(EおよびZ異性体の混合物)
【化３５９】
2005539088.tif 000388
実施例238に記載の手順と同様にして、THF：ジエチル中の9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−オン(40.8mg、0.19mmol)および2,4−ジクロロベンジルマグネシウムクロリド(0.575 mmol)を用い、脱水後、30.0 mg(44%)の標記化合物をE−およびZ−異性体の3：1混合物で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ2.88−3.40(m、4 H)、6.26(d、J＝4.8 Hz、1/4H)、6.50(d、J＝8.2 Hz、3/4 H)；6.63(s、1/4時間、Z)、6.74(s、3/4 H)、6.76(td、J＝8.6 Hz、2.0 Hz、3/4 H)、6.88(td、J＝8.2 Hz、1.2 Hz、3/4 H)、6.96(s、3/4 H)、6.95−6.98(m、1/4 H)、7.06(d、J＝4.8 Hz、3/4 H)、7.08−7.20(m、14/4 H)、7.28(d、J＝2.0 Hz、3/4 H)、7.34(d、J＝2.4 Hz、1/4 H)、7.35−7.38(m、1/4 H)；TLCは95%純度を示す：Rf＝0.20(ヘキサン)。
【０４３３】
実施例240
4−(3,5−ジメチル−ベンジリデン)−9,10−ジヒドロ−4H−1−チア−ベンゾ[f］アズレン((EおよびZ異性体の混合物))
【化３６０】
2005539088.tif 000389
実施例238に記載の手順と同様にして、9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−オン(47.0mg(0.22mmol)およびTHF中の3,5−ジメチルベンジルマグネシウムブロミド(0.650 mmol)の溶液を用い、脱水後、39.6 mg(57%)の標記化合物をE−およびZ−異性体の1.6：1混合物で得る。MS(EI)：316(M+)；1H NMR(CDCl3)デルタ2.13(s、18/5 H)、2.24(s、12/5 H)、2.40−3.80(m、4 H)、6.54(d、J＝5.6 Hz、2/5 H)、6.53−6.55(m、7/5 H)、6.74(s、3/5 H)、6.83−6.84(m、2/5 H)、6.86(s、3/5 H)、6.93(s、3/5 H)、7.01−7.02(m、1 H)、7.08(app d、J＝5.6 Hz、2/5 H)、7.14(app d、J＝5.6 Hz、2/5 H)、7.19−7.25(m、4 H)、7.30(d、J＝8.0 Hz、3/5 H)、7.37−7.39(m、2/5 H)。
【０４３４】
実施例241
E−およびZ−4−ベンジリデン−9,10−ジヒドロ−4H−3−チア−ベンゾ[f］アズレン((EおよびZ異性体の混合物))
【化３６１】
2005539088.tif 000390
実施例238に記載の手順と同様にして、9,10−ジヒドロ−3−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−オン(32.9mg,0.153mmol)(Hallberg、A.；Pedaja、P.Tetrahedron 1983、39、819の記載にしたがって製造)およびTHF中のベンジルマグネシウムブロミド(0.470 mmol)の溶液を用い、15.1 mg(34%)の標記化合物をE−およびZ−異性体の4：1混合物で得る：MS(CI)：289(M+1)；1H NMR(CDCl3)デルタ2.98−3.12(m、4 H)、6.61(d、J＝5.2 Hz、1/5 H)、6.65(s、1/5 H)；6.66(d、J＝5.6 Hz、4/5 H)、6.96(s、4/5 H)、6.97(d、J＝3.2 Hz、4/5 H)、6.97(d、J＝3.2 Hz、4/5 H)、6.96(s、38/5 H)、7.28−7.31(m、4/5 H)。
【０４３５】
実施例242
4−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−9,10−ジヒドロ−4H−3−チア−ベンゾ[f］アズレン(E−およびZ−異性体)
【化３６２】
2005539088.tif 000391
実施例238に記載の手順と同様にして、9,10−ジヒドロ−3−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−オン(23.3mg、0.108mmol)およびTHF中の2,4−ベンジルマグネシウムブロミド(0.325 mmol)の溶液を用い、脱水後、12.5 mg(32%)の標記化合物をE−およびZ−異性体の3：1混合物で得る：1H NMR(CDCl3)デルタ2.88−3.40(m、4 H)、6.26(d、J＝4.8 Hz、1/4H)、6.50(d、J＝8.2 Hz、3/4 H)；6.63(s、1/4時間、Z)、6.74(s、3/4 H)、6.76(td、J＝8.6 Hz、2.0 Hz、3/4 H)、6.88(td、J＝8.2 Hz、1.2 Hz、3/4 H)、6.96(s、3/4 H)、6.95−6.98(m、15/4 H)、7.28(d、J＝2.0 Hz、3/4 H)、7.34(d、J＝2.4 Hz、1/4 H)、7.35−7.38(m、1/4 H)；TLCは＞95%純度を示す：Rf＝0.20(ヘキサン)。
【０４３６】
実施例243(a)および(b)
E−N−[3−(9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾアズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E−異性体)およびZ−N−[3−(9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾアズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z−異性体)
【化３６３】
2005539088.tif 000392
実施例219に記載の手順と同様にして、4−ブロモメチレン−9,10−ジヒドロ−4H−1−チア−ベンゾ[f］アズレン(54.1mg、0.186 mmol)および3−メチルスルホンアミノフェニルボロン酸(43.4mg、0.202mmol)(M. L. Quan、J. Wityak、C. Dominguez、J. V. Duncia、C. A. Kettner、C. D. Ellis、A. Y. Liauw、J. M. Park、J. B. Santella、R. M. Knabb、M. J. Thoolen、P. C. Weber and R. R. Wexler Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997、13、1595の記載にしたがって製造)を用い、標記化合物を得る。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜7：3＝ヘキサン：酢酸エチル)により粗残渣を精製して、49.7mg(約70 %)の標記化合物をE−およびZ−異性体の1：1混合物で得る。溶離液として7：3＝MeCN：H2O(0.1 % TFA)を用いるWaters Symmetry C18 5−μm 19−mm x 300−mm セミ−プレパラトリーカラムによるHPLCにて、異性体を分離し、以下の分光学的特性に基づいて同定する。E−N−[3−(9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾアズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(実施例243)a))：MS(CI)：382(M+1)；1H NMR(CDCl3、400 MHz)デルタ2.78(s、3 H)、2.90−3.45(m、4 H)、6.12(s、1 H)、6.72(app s、1 H)、6.91(s、NH、1 H)、6.93−7.03(m、3 H)、7.10−7.23(m、4 H)、7.32(d、J＝7.8 Hz、1 H)；HPLCは＞95 %純度：tR＝3.194 分(80：20 MeOH：H2O〜MeOH)。Z−N−[3−(9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾアズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(実施例243(b))：MS(CI)：382(M+1)；1H NMR(CDCl3、400 MHz)デルタ2.94(s、3 H)、3.24(br s、4 H)、6.50(d、J＝5.0 Hz、1 H)、6.64(s、1 H)、6.88(d、J＝5.0 Hz、1 H)、7.08−7.18(m、3 H)、7.26−7.30(m、4 H)、7.38−7.40(m、1 H)；HPLCは＞95 %純度：tR＝3.194 分(80：20 MeOH：H2O〜MeOH)。
【０４３７】
実施例244
3−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−11−イリデンメチル)−フェノール(Z−異性体)
【化３６４】
2005539088.tif 000393
A．実施例28に記載の手順と同様にして、エーテル(25mL)中のm−ブロモベンジルマグネシウムブロミド(7.5mmol)および8−クロロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−11−オン(600mg、2.5mmol)を用い、11−(3−ブロモ−ベンジリデン)−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジンを製造する。カラムクロマトグラフィー(15% 酢酸エチル/ヘキサン)によりEおよびZ異性体を分離する。
【０４３８】
B．以下の手順を用いることによって、別々に、各異性体をヒドロキシル誘導体に変換する：DMSO(10mL)中の11−(3−ブロモ−ベンジリデン)−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(500mg、(1.26mmol)、ピナコールジボラン(416mg、1.64mmol)、KOAc(375mg、3.8mmol)を混合する。窒素で10分間スパージし、次いで、Pd(dppf)Cl2(160mg、0.2mmol)を加え、80度にて4時間加熱する。水および酢酸エチルとともに振とうする。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、650mgの粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィー(15% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、310mg(56%)の8−クロロ−11−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジンを得る。MS(ES)444(M+1)。HPLCにより精製して、89%。
【０４３９】
C．8−クロロ−11−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(300mg、0.68mmol)、HOAc(1mL)、水(1mL)、THF(5mL)および30% H2O2(mL)を混合する。反応物を室温にて4時間攪拌する。水性Na2S2O3を加えて反応を停止し、生成物をEtOAcに抽出する。乾燥(MgSO4)し、濃縮し、250mgの粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィー(15% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、66mgの3−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−11−イリデンメチル)−フェノール、Z−異性体を白色固体で得る、mp 221.2度。MS(ES)334(M+1)、332(M−1)。HPLCは99%純度を示す。
【０４４０】
実施例245
3−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−11−イリデンメチル)−フェノール、(E−異性体)
【化３６５】
2005539088.tif 000394
上記実施例244の記載にしたがって、90mg(57%)の生成物を白色固体で得る、mp＞250度。MS(ES)334(M+1)、332(M−1)。HPLCは94%純度を示す。
【０４４１】
実施例246
N−[3−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−11−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E異性体)
【化３６６】
2005539088.tif 000395
実施例219に記載の手順にしたがって、11−ブロモメチレン−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(E−異性体)(820mg、2.56mmol)および3−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸(605mg、2.8mmol)を用い、50% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製した後、53%収率にて標記化合物を白色泡状物で得る。MS(ES)411(M+1)、409 9M−1)。HPLCは97%純度を示す。
【０４４２】
実施例247
N−[3−(2−メチル−9,10−ジヒドロ−1−オキサ−3−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３６７】
2005539088.tif 000396
E.E．Galantayら、J. Med．Chem.(17)1316−1327(1974)の記載にしたがって、対応するケトン(2−メチル−9,10−ジヒドロ−1−オキサ−3−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オン)を製造し、製造例23および24に記載の手順と同様にして、ビニルブロミドの対応するZ−異性体に変換する。次いで、実施例219に記載の手順と同様にして、ケトンと3−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸(325mg、1.5mmmol）を合わせる。カラムクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン〜50% EtOAc/ヘキサン)を用いて粗生成物を精製して、180mg(38%)のZ−異性体を明黄褐色固体で得る、mp 184.6度、MS(ES)381(M+1)、379(M−1)。HPLCは94%純度；t＝1.99分。
【０４４３】
実施例248
3−(2−メチル−9,10−ジヒドロ−1−オキサ−3−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェノール
【化３６８】
2005539088.tif 000397
E.E．Galantayら、J. Med．Chem.(17)1316−1327(1974)の記載にしたがって、対応するケトン(2−メチル−9,10−ジヒドロ−1−オキサ−3−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オン)を製造し、製造例23および24に記載の手順と同様にして、ビニルブロミドの対応するZ−異性体に変換する。次いで、実施例219に記載の手順と同様にして、ケトンと3−ヒドロキシフェニルボロン酸(207mg、1.5mmmol)を合わせる。カラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサン)を用いて粗生成物を精製して、26mgの標記化合物を得る、MS(ES)304(M+1)。HPLCは93%純度；t＝2.48分。
【０４４４】
実施例249
(E)−N−[3−(5,6−ジヒドロ−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−11−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(LY2076945、JN9−A01943−65)
【化３６９】
2005539088.tif 000398
実施例219に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(250mg、0.87mmol)および3−メタンスルホンアミド−フェニルボロン酸(244mg、1.1mmol)を合わせる。濃度を増加させる酢酸エチルヘキサン溶液(10%〜50%)で生成物を溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、乾燥して、190mg(58%)の生成物を白色固体で得る。LC/MS(APCI−pos)：377.1(M+H)。1H NMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ8.49(dd,1H)、7.42(d,1H)、7.32(s,1H)、7.29(d,1H)、7.23−7.11(m,3H)、7.01(bd,3H)、6.94(d,1H)、6.86(s,2H)、3.6−2.9(bm、4H)、2.78(s,3H)。
【０４４５】
実施例250
(E)−3−(5,6−ジヒドロ−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−11−イリデンメチル)−フェノール
【化３７０】
2005539088.tif 000399
実施例219に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(250mg、0.87mmol)および(3−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(133mg、0.96mmol)を合わせる。精製して、生成物166mg(63%)をオフホワイト固体で得る。LC/MS：300.1(M+H)。1H NMR(DMSO、400 MHz)：デルタ9.22(s,1H)、8.40(d,1H)、7.49(d,1H)、7.34(d,1H)、7.24(d,1H)、7.21(d,3H)、7.15(s,1H)、7.04(t,1H)、6.92(d,1H)、6.90(d,1H)、6.52(d,1H)、6.40−6.42(m,2H)、3.4−2.8(m,4H)。
【０４４６】
実施例251
(Z)−N−[3−(10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３７１】
2005539088.tif 000400
実施例219に記載の手順と同様にして、(Z)−5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(153mg、0.53mmol)および3−メタンスルホンアミド−フェニルボロン酸(150mg、0.7mmol)を合わせる。処理後、フラッシュクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン〜25% 酢酸エチル/ヘキサン〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により粗生成物を精製して、180mg(90%)の純粋な生成物を得る。LC/MS：377.1(M+H)375(M−H)。LC/MSによる精製は95%。
【０４４７】
実施例252
(Z)−3−(10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化３７２】
2005539088.tif 000401
実施例219に記載の手順と同様にして、(Z)−5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(153 mg、0.53 mmol)3−ヒドロキシフェニルボロン酸(85mg、0.59mmol)。処理後、フラッシュクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン〜25% 酢酸エチル/ヘキサン〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により粗生成物を精製して、68mg(43%)の純粋な生成物を得る。LC/MS：(300.1(M+H)。HPLCによる精製は95%。
【０４４８】
実施例253
(E)−N−[3−(10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３７３】
2005539088.tif 000402
実施例219に記載の手順と同様にして、(E)−5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(105mg、0.37mmol)および3−メタンスルホンアミド−フェニルボロン酸(103mg、0.18mmol)を合わせる。処理後、フラッシュクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン〜25% 酢酸エチル/ヘキサン〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により粗生成物を精製して、105mg(76%)の純粋な生成物を得る。LC/MS：377.1(M+H)、375(M−H)。LC/MSによる精製は95%。1H NMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ8.44(dd,1H)、7.82(dd,1H)、7.31(d,2H)、7.26−7.14(m,3H)、7.03(dq,2H)、6.95(dd,1H)、6.87(d,1H)、6.80−6.77(m,3H)、3.6−2.9(bm,4H)、2.80(s,3H)。
【０４４９】
実施例254
(E)−3−(10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−5−イリデンメチル)−フェノール
【化３７４】
2005539088.tif 000403
実施例219に記載の手順と同様にして、(E)−5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(105mg、0.37mmol)および3−ヒドロキシフェニルボロン酸(58mg、0.4mmol)を合わせる。処理後、フラッシュクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン〜25% 酢酸エチル/ヘキサン〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により粗生成物を精製して、45mg(41%)の純粋な生成物を得る。LC/MS：300.1(M+H)。1H NMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ8.25(d,1H)、7.79(d,1H)、7.18−7.12(m,1H)、7.01−6.90(m,5H)、6.68(s,1H)、6.58(dd,1H)、6.54(d,1H)、6.37(s,1H)、3.5−2.6(m,4H)。
【０４５０】
セクション5(式Ｉの誘導体（ここで、−X−Y−で示される橋は、縮合シクロプロピル構造を表す）)
【０４５１】
実施例255
N−[3−(8,8−ジフルオロ−4−イリジンメチル−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３７５】
2005539088.tif 000404
実施例219に記載の手順と同様にして、8,8−ジフルオロ−4−ブロモメチレン−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン(163mg、0.4 mmol)および3−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(116mg、0.54mmol)を用い、標記化合物を得る。蒸発し、シリカゲル(メタノール/ジクロロメタン)により精製して、99mg(48%)の標記化合物を得る。酢酸エチルを加え、結晶物質を得る。MS(ES)423(M−1)。
【０４５２】
実施例256
N−[3−(8,8−ジフルオロ−4−イリジンメチル−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン)−フェノール
【化３７６】
2005539088.tif 000405
実施例219に記載の手順と同様にして、8,8−ジフルオロ−4−ブロモメチレン−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン(166mg、0.5mmol)および(3−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(76mg、0.55mmol)を用いる。シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン)クロマトグラフィーにより精製して、103 mg(60%)の泡状物を得る。MS(ES)346(M−1)。
【０４５３】
実施例257
N−[3−(4−イリジンメチル−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３７７】
2005539088.tif 000406
実施例219に記載の手順と同様にして、4−ブロモメチレン−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン(208 mg、0.7 mmol)および3−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(166 mg、0.77 mmol)を用い、標記化合物を得る。メタノール/ジクロロメタンおよび酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィーにより精製する。83.5mg(31%)を得る。MS(ES)387(M−1)。
【０４５４】
実施例258
N−[3−(4−イリジン メチル−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン)−フェノール
【化３７８】
2005539088.tif 000407
実施例219に記載の手順と同様にして、4−ブロモメチレン−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン(208mg、0.7mmol)および(3−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(106mg、0.77 mmol)を用い、標記化合物を得る。反応物を蒸発し、ジクロロメタンを用いセライトカートリッジに入れる。ジクロロメタンで溶離する。溶出液を蒸発し、酢酸エチル/ヘキサを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、60mg(28%)の標記化合物を泡状物で得る。GC/MS t＝21.49分 MW＝310。
【０４５５】
実施例259
N−[3−(8,8−ジクロロ−4−イリデン メチル−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３７９】
2005539088.tif 000408
実施例219に記載の手順と同様にして、8,8−ジクロロ−4−ブロモメチレン−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン(160 mg、0.44 mmol)および3−メタンスルホンアミド−フェニルボロン酸(103 mg、0.48 mmol）を合わせ、標記化合物を得る。濃度を増加させる酢酸エチル／ヘキサン溶液(5、10、15、20および25%)を用いるラジアルクロマトグラフィーにより生成物を精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、乾燥して、120 mg(60%)の生成物を白色固体で得る、mp 199−201度。LC/MS(ES)：474(M+NH4+)、456(M+)。
【０４５６】
実施例260
N−[3−(8,8−ジクロロ−4−イリデン メチル−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン)−フェノール
【化３８０】
2005539088.tif 000409
実施例219に記載の手順と同様にして、8,8−ジクロロ−4−ブロモメチレン−2,3,5,6−ジベンゾビシクロ[5.1.0］オクタン(160mg、0.44mmol)および(3−ヒドロキシフェニル)−ボロン酸(70mg、0.4 mmol)を合わせ、標記化合物を得る。濃度を増加させる酢酸エチル／ヘキサン溶液(5、10、15および20%)を用いるラジアルクロマトグラフィーにより生成物を精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、乾燥して、59mg(36%)の生成物を白色固体で得る。LC/MS(ES+)：397(M+NH4+)、379(M+)。1H NMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ7.50(d、1H)、7.42(d、1H)、7.36(dd、1H)、7.35−7.26(m、3H)、7.12−7.02(m、3H)、6.72−6.62(m、3H)、6.55(dd、1H)、4.89(s、1H)、3.46(d、1H)、3.35(d、1H)。
【０４５７】
セクション6(式Ｉの誘導体（ここで、−X−Y−で示される橋は、XまたはY位のいずれかにヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）)
【０４５８】
実施例261
N−[3−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］アゼピン−11−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３８１】
2005539088.tif 000410
実施例158に記載の手順と同様にして、5H−ジベンゾ[b,e］アゼピン−6,11−ジオン(97mg、0.31mmol)およびメタン塩化スルホニル(26マイクロリットル、0.34mmol)を用い、次いで、実施例90に記載の手順と同様にして、83gの68%収率にて標記化合物を白色固体で得る。1H NMR(DMSO)デルタ10.54(s、1H)、9.67(s、1H)、7.82(d、1H)、7.63(t、1H)、7.52(d、1H)、7.46(m、1H)、7.25(m、2H)、7.15(m、1H)、7.02(s、1H)、6.99(d、1H)、6.98(m、2H)、6.80(m、2H)、2.81(s、3H)。MS [EI+］ 391(M+H)。
【０４５９】
実施例262
N−[3−(11H−10−チア−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３８２】
2005539088.tif 000411
窒素雰囲気下、3−(11H−10−チア−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン(20mg、0.06 mmol)を5mLの塩化メチレンに溶解する。次いで、実施例90に記載の手順と同様にして、22.3mgの標記化合物を白色固体で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ7.49(m、1H)、7.48(d、1H)、7.35(td、1H)、7.25−7.15(m、2H)、7.15−7.10(m、2H)、7.10−6.95(m、3H)、6.87(d、1H)、6.79(s、1H)、6.24(m、1H)、6.10(s、1H)、5.00(d、1H)、3.55(d、1H)、2.80(s、3H)。MS [EI+］ 394(M+H)、392(M−H)。
【０４６０】
実施例263
N−[3−(10−オキソ−10,11−ジヒドロ−10λ4−チア−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３８３】
2005539088.tif 000412
5mLのアセトニトリルに、Fe(NO3)3・9H2O(5.1mg、0.013mmol)およびFeBr3(1.9mg、.006mmol)を加える。N−[3−(11H−10−チア−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(50mg、0.13mmol)を加え、周囲温度にて2時間攪拌する。塩化メチレンで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮する。四塩化炭素からの再結晶により精製して、13.6mgの黄色固体を得る。1H NMR(CDCl3)デルタ7.85(m、1H)、7.57(m、1H)、7.55(m、1H)、7.35(td、1H)、7.25−7.15(m、2H)、7.10(d、1H)、7.02(dd、1H)、7.00−6.95(m、3H)、6.22(s、1H)、4.60(b、2H)、3.55(d、1H)、2.80(s、3H)。MS [EI+］ 410(M+H)+、408(M−H)−。
【０４６１】
実施例264
N−[3−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−10λ６−チア−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３８４】
2005539088.tif 000413
5mLの塩化メチレンに、周囲温度にて、N-[3−(10−オキソ−10,11−ジヒドロ−10λ4−チア−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(35mg、0.085mmol)を溶解する。300mgのシリカゲル、次いで、過酸化t−ブチル(0.012mL、0.085mmol)を加える。一夜攪拌し、濾過し、蒸発する。1：1＝エーテル：ペンタンから再結晶して、10.6mgの生成物を黄色固体で得る。1H NMR(CDCl3)デルタ8.91(b、1H)、7.85(m、1H)、7.57(m、1H)、7.55(m、1H)、7.35(m、1H)、7.25−7.15(m、2H)、7.10(m、1H)、7.02(m、1H)、7.00−6.95(m、1H)、6.30(d、2H)、6.15(d、1H)、5.25(t、1H)、4.40(t、1H)、2.80(s、3H)。MS [EI+］ 424(M−H)。
【０４６２】
実施例265
11−(3−ニトロ−ベンジリデン−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン
【化３８５】
2005539088.tif 000414
実施例229に記載の手順にしたがって、11−ブロモメチレン−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(500mg)とm−ニトロフェニルボロン酸(290mg)を合わせる。1：1＝トルエン：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、310gの両異性体の3：1混合物を得る(54.4%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)デルタ7.96−7.94(d、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.47(m、2H)、7.37−7.16(m、5H)、7.00−6.95(t、3H)、6.85−6.83(d、1H)。
【０４６３】
実施例266
3−(6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化３８６】
2005539088.tif 000415
11−(3−ニトロ−ベンジリデン−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(200mg)をエタノール(10mL)に溶解し、塩化スズ・二水和物(680mg)を加え、5時間還流する。反応物を減圧濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。10% 酢酸エチル：トルエンで溶離するフィルタークロマトグラフィーを用いて精製して、60mgの生成物(56%収率)を得る。MS m/z：300(M++1)。
【０４６４】
実施例267
N−[3−(6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３８７】
2005539088.tif 000416
実施例90に記載の手順と同様にして、実施例266(180mg)のアニリンをメタン塩化スルホニル(50L)と反応させて、標記化合物を得る。ステップ勾配の1−3−6% 酢酸エチル：トルエン(シリカゲル)で溶離して、40mgの標記生成物(17.6%収率)を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)デルタ7.5−7.46(t、2H)、7.34−7.30(t、1H)、7.21−7.15(m、3H)、7.06−6.9(m、5H)、6.83−6.80(d、1H)、6.76(s、1H)、6.16(s、1H)、2.8(s、3H)。MS m/z：376.1(M−−1)。
【０４６５】
実施例268
N−[3−(6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３８８】
2005539088.tif 000417
実施例90に記載の手順と同様にして、実施例266(180mg)のアニリンをメタン塩化スルホニル(50L)と反応させて、5mg(2.2%収率)の標記化合物を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)デルタ7.48−7.45(d、1H)、7.41−7.37(m、1H)、7.34−7.32(m、2H)、7.20−7.17(d、1H)、7.15−6.99(m、5H)、6.90−6.88(d、1H)、6.67−6.61(m、2H)、6.26(s、1H)、5.33(broad s、2H)、2.87(s、3H)。MS m/z：376.1(M−−1)。
【０４６６】
実施例269
E−4−メトキシ−11−(3−ニトロ−ベンジリデン)−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン
【化３８９】
2005539088.tif 000418
実施例230に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−4−メトキシ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピンをm−ニトロフェニルボロン酸と合わせる。ヘキサンおよびジエチルエーテルからの再結晶により、純粋なE異性体を単離して、311 mgの生成物(33%収率)を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)デルタ7.979−7.949(d、1H)、7.874(s、1H)、7.509−7.491(d、1H)、7.365−7.324(t、1H)、7.305−7.237(m、2H)、7.204−7.162(t、1H)、7.123−7.100(d、1H)、6.992−6.912(m、3H)、6.864−6.840(d、1H)、5.75(broad s、1H)、5.19(broad s、1H)、3.84(s、3H)。
【０４６７】
実施例270
3−(4−メトキシ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化３９０】
2005539088.tif 000419
4−メトキシ−11−(3−ニトロ−ベンジリデン)−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(実施例270から)のSnCl2還元により、標記化合物を製造して、267mgの生成物(93.7%収率)を得る。この物質をさらに特性決定することなく用いる。
【０４６８】
実施例271
N−[3−(4−メトキシ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３９１】
2005539088.tif 000420
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(4−メトキシ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびメタン塩化スルホニルから標記化合物を製造する。5〜10〜20% 酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、198mg(60%収率)の標記最終生成物を得る。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)デルタ7.482−7.463(d、1H)、7.321−7.237(m、2H)、7.193−7.149(t、1H)、7.110−7.086(d、1H)、7.035−6.973(m、2H)、6.936−6.881(m、3H)、6.840−6.815(d、1H)、6.763(s、1H)、6.127(s、1H)、3.83(s、3H)、2.80(s、3H)。
MS m/z：406.1(M−−1)。
【０４６９】
実施例272
7−クロロ−11−(3−ニトロ−ベンジリデン)−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン
【化３９２】
2005539088.tif 000421
実施例230に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−7−クロロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピンをm−ニトロフェニルボロン酸と合わせ、標記化合物を得る。結晶化(ジエチルエーテル)により純粋なZ異性体を単離して、1.4g(31.7%収率)の生成物を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)デルタ8.038−8.017(d、1H)、7.976(s、1H)、7.511−7.491(d、1H)、7.431−7.410(d、1H)、7.369−7.253(m、3H)、7.160−7.121(t、1H)、7.041−7.005(m、2H)、6.928−6.919(d、1H)、6.908−6.898(d、1H)、5.60(s、2H)。
【０４７０】
実施例273
3−(7−クロロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化３９３】
2005539088.tif 000422
7−クロロ−11−(3−ニトロ−ベンジリデン)−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(実施例272から)のSnCl2還元により、標記化合物を製造して、900mg(98%)の生成物を得る。MS m/z：334.1(m+ +1)。
【０４７１】
実施例274
N−[3−(7−クロロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３９４】
2005539088.tif 000423
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(7−クロロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−フェニルアミンおよびメタン塩化スルホニルから標記化合物を製造する。15% 酢酸エチル：トルエンを用いてシリカゲルで溶離して、530mgの生成物(86%)を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)デルタ7.463−7.443(d、1H)、7.358−7.337(d、1H)、7.230−7.155(m、2H)、7.116−7.077(t、1H)、7.016−6.840(m、7H)、6.264(s、1H)、5.563(s、2H)、2.88(s、3H)MS m/z：410.1(M−−1)。
【０４７２】
製造例30
1−［2−[4−(2,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノキシ］−エチル］−ピペリジン
【化３９５】
2005539088.tif 000424
1,4−ジオキサン(8mL)中の5−ブロモメチレン−2,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(270mg、0.78mmol)および1−[2−(フェノキシ−4−ボロン酸)−エチル］−ピペリジン(580mg、2.35 mmol)および水性炭酸ナトリウム(2.0 M、2mL)を混合する。溶液を窒素で15分間パージし、次いで、Pd(Ph3P)4(140mg、0.12mmol)を加え、85度にて2時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、有機物を飽和水性塩化アンモニウムで一回洗浄する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、褐色油状物を得る。5：1＝ジクロロメタン ：メタノールで溶離するシリカゲル(40g)クロマトグラフィーにより、180mg(50%)の標記化合物をを明褐色油状物で得る。MS(ES)470(M+H)；TLC Rf＝0.40(5：1＝ジクロロメタン ：メタノール)。
【０４７３】
実施例275
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジリデン］−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2,8−ジオール・塩酸塩
【化３９６】
2005539088.tif 000425
ジクロロメタン(5mL)中、1−［2−[4−(2,8−ジメトキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェノキシ］−エチル］−ピペリジン(180mg、0.38mmol)およびエーテル性塩化水素(1.0 M、1 mL)を混合する。減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン(5mL)で希釈し、0度に冷却する。三臭化ホウ素(100μL、1.14mmol)を加え、周囲温度に温める。ジクロロメタン(50mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して褐色油状物を得る。5：1＝ジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル(40g)クロマトグラフィーにより、生成物を明褐色油状物で得る。ジクロロメタン(5mL)中のエーテル性塩化水素(1.0 M、1mL)と反応させる。減圧濃縮する。70mg(50%)の塩酸塩を単離する。MS(ES)442(M+H)；TLC Rf＝0.35(5：1 ジクロロメタン ：メタノール)；1H−NMR(DMSO)デルタ1.29 − 1.40(br m、2H)、1.83 − 1.60(br m、4H)、2.59 − 3.26(br m、8H)、3.36 − 3.48(br m、2H)、4.30(br s、2H)；6.42(dd、J＝8.3、5.9Hz、1H)、6.47(d、J＝2.3Hz、1H)、6.57(dd、J＝8.4、2.7Hz、1 H)、6.59(s、1H)、6.63(d、J＝8.3Hz、1H)、6.70(d、J＝2.3Hz、1H)、6.77(d、J＝9.0Hz、2H)、6.94(d、J＝8.9Hz、2H)、7.22(d、J＝8.4Hz、1H)、9.27(s、1H)、9.34(s、1H)、10.08(br s、1H)。
【０４７４】
実施例276
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル］−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2,8−ジオール・塩酸塩
【化３９７】
2005539088.tif 000426
エタノール(5mL)中、5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジリデン］−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2,8−ジオール(25mg、0.06mmol)および10% パラジウム／炭素(10mg)を混合する。水素雰囲気下に置く。一夜攪拌する。セライトで濾過し、減圧濃縮する。5：1＝ジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル(40g)クロマトグラフィーにより、生成物を明褐色油状物で得る。ジクロロメタン(5 mL)中のエーテル性塩化水素(1.0 M、1 mL)と反応させる。減圧濃縮する。25mg(95%)の塩酸塩を単離する。MS(ES)444(M+H)；TLC Rf＝0.35(5：1＝ジクロロメタン：メタノール)。
【０４７５】
セクション7(式Ｉの誘導体（ここで、R8は水素ではなく、−X−Y−で示される橋はXまたはY位のいずれかにヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むか、またはXおよびYの両方がCH2である)
【０４７６】
製造例31
1−[2−(5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−イルオキシ)−エチル］−ピペリジン
【化３９８】
2005539088.tif 000427
ジメチルホルムアミド(5mL)に、5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−オール(200mg、0.90mmol)を溶解する。水素化ナトリウム(90mg、2.25mmol)、次いで、2−クロロ−エチル−1−ピペリジン・塩酸塩(190mg、1.03mmol)を加える。室温にて一夜攪拌する。ジクロロメタン(50mL)および飽和水性塩化アンモニウム(15mL)で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、5：1＝ジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル(40g)クロマトグラフィーに付す。300mg(100%)の生成物を明褐色油状物で単離する。MS(ES)334(M+H)；TLC Rf＝0.45(5：1 ジクロロメタン：メタノール)。
【０４７７】
製造例32
1−[2−(5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−イルオキシ)−エチル］−ピペリジン
【化３９９】
2005539088.tif 000428
ジクロロメタン(15mL)に1−[2−(5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−イルオキシ)−エチル］−ピペリジン(360mg、1.08mmol)を溶解する。三臭化ジメチルアミノピリジニウム(390mg、1.08mmol)を加える。室温にて30分間攪拌する。ジクロロメタン(50mL)および10%水性チオ亜硫酸ナトリウム(15mL)で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、5：1＝ジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル(40g)クロマトグラフィーに付す。210mg(47%)の生成物を明褐色油状物で単離する。MS(ES)414(M+H)；TLC Rf＝0.48(5：1 ジクロロメタン：メタノール)。
【０４７８】
実施例277
4−[2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル］−フェノール・塩酸塩
【化４００】
2005539088.tif 000429
1−[2−(5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−イルオキシ)−エチル］−ピペリジン(210mg、0.51mmol)および1,4−ジオキサン(7mL)中の4−ヒドロキシフェニルボロン酸(110mg、0.76mmol)および水性炭酸ナトリウム(2.0 M、4mL)を混合する。溶液を窒素で15分間パージし、次いで、Pd(Ph3P)4(60mg、0.05mmol)を加え、85度にて2時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、有機物を飽和水性塩化アンモニウムで一回洗浄する。乾燥(MgSO4)し、有機物を濃縮して、褐色油状物を得る。残渣を、5：1＝ジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル(40g)クロマトグラフィーに付す。生成物を明褐色油状物で単離する。ジクロロメタン(5 mL)中のエーテル性塩化水素(1.0 M、1 mL)と反応させる。減圧濃縮する。110mg(47%)の塩酸塩を単離する。MS(ES)426(M+H)；TLC Rf＝0.40(5：1 ジクロロメタン：メタノール)。主要オレフィン異性体の遊離塩基についてNMRデータを報告する：1H−NMR(CDCl3)デルタ1.42−1.48(br m、2H)、1.58−1.65(br m、4H)、2.49−2.58(br m、4H)、2.70−3.50(br m、4H)、2.77(t、J＝6.2Hz、2H)、4.70(t、J＝6.3Hz、2H)；6.49−6.58(m、4H)、6.64(s、1H)、6.76(d、J＝9.0Hz、2H)、6.98−7.04(m、2H)、7.18(dt、J＝7.4、1.8Hz、1H)、7.25(d、J＝7.5Hz、1H)、7.32(d、J＝8.7Hz、1H)。
【０４７９】
さらなる実施例
以下のさらなる製造例および実施例は、本発明をさらに詳しく説明するものであり、前に一般的に記載したように、新規な化合物を含む式Ｉの化合物の代表的な合成を表す。
「C」環に置換基を有するが、「A」または「B」環に有さない式Ｉの化合物（セクション1：初めの実施例1−160）のためのさらなる製造例および実施例。
【０４８０】
実施例278
5−(3−メチルスルファニル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化４０１】
2005539088.tif 000430
実施例219に記載の手順にしたがって、適当な溶媒中、5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(1当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−メチルスルファニル−フェニル)−[1,3,2］ジオキサボロラン(1.25当量)、2N Na2CO3(2当量)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.05当量)を混合する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製して、79%収率にて標記化合物を得る。MS(ES)＝329(+)。
【０４８１】
実施例279
5−(3−メタンスルホニル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化４０２】
2005539088.tif 000431
50：50＝ジクロロメタン/氷酢酸中の5−(3−メチルスルファニル−ベンジリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(1当量)および過ホウ酸ナトリウム水和物(2.2当量)を混合し、室温にて18時間攪拌する。次いで、45度にて4時間温める。ジクロロメタンおよび0.1N NaOHに分配する。有機層を乾燥し、蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製して、72%収率にて標記化合物を得る。MS(ES)＝361(+)。
【０４８２】
本明細書において表ＩＩに挙げる実施例280−288は、「C」環に置換基を有するが、「A」または「B」環に有さない式Ｉの化合物のさらなる例を提供する。本発明をさらに詳しく説明するこれらの例は、前記反応工程式および参考文献に一般的に記載された手順にしたがって製造される。
「C」環および「A」および／または「B」環の両方に置換基を有する式Ｉの化合物（セクション2：初めの実施例161−215）のためのさらなる製造例および実施例。
【０４８３】
製造例33
E−およびZ−5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化４０３】
2005539088.tif 000432
THF(0.5 M)中の2.8当量のブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(G．Vassilikogiannakis、M．Hatzimarinaki、M．Orfanapoulos J. Org．Chem.、65、8180に記載の通り製造)の混合物を−78度に冷却し、2.8当量のLiHMDS−THFを滴下して、鮮黄色混合物を得る。−78度にて1時間、次いで、0度にて10分間攪拌する。混合物を−78度に再冷却し、2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−オンを加える。暗色混合物を室温に温め、3.5時間攪拌した後、飽和水性飽和塩化アンモニウムを加え、ペンタンで希釈する。セライトで濾過し、濾液を濃縮し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(1%〜2%〜3%〜5% EtOAc：ヘキサン)により精製して、標記化合物(30 %)を幾何異性体の1：1混合物で得る：GC−MS(GRAD60−280度)t＝7.23(90 %)。MS(EI)：320(M+)。
【０４８４】
実施例289
3−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化４０４】
2005539088.tif 000433
実施例219に記載の手順と同様にして、5−ブロモメチレン−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンおよび3−アミノフェニルボロン酸を用い、標記化合物のEおよびZ異性体の混合物を製造する。
【０４８５】
製造例34
5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−オール
【化４０５】
2005539088.tif 000434
製造例23に記載の手順と同様にして、市販の2−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−オンから製造する。MS(ES−)221。
【０４８６】
製造例35
5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−オール
【化４０６】
2005539088.tif 000435
製造例24に記載の手順と同様にして、5−メチレン−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−2−オールから製造する。MS(ES−)301。
【０４８７】
本明細書において表ＩＩに挙げる実施例290−435は、「C」環および「A」および／または「B」環の両方に置換基を有する式Ｉの化合物のさらなる例を提供する。本発明をさらに詳しく説明するこれらの例は、前記反応工程式および参考文献に一般的に記載された手順にしたがって製造される。
式Ｉの化合物（ここで、「C」環は、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す）（セクション3：初めの実施例216−237）のためのさらなる製造例および実施例。
【０４８８】
製造例36
1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
反応工程式IXに記載の手順に従う：
ステップA：(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの製造
THF(100mL)中、5−ブロモ−2−フルオロ−ニトロベンゼン(10g、45mmol)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(11.8mL、90mmol)を混合する。室温にて18時間攪拌する。THFを減圧除去し、残渣を水(200mL)および酢酸エチル(200mL)に分配する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、15.3g(100%)の標記化合物で得る。HPLC(ISO80−10M)t＝1.83分(94%)、MS(ES)331(M+1)。
ステップB：4−ブロモ−N1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼン−1,2−ジアミンの製造
(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(15.3g、46.4mmol)を酢酸エチル(1L)に溶解し、5% Pt/C(硫化)(382mg)を加える。スラリーを室温にて8時間60psiの水素ガス下に置く。濾過し、濃縮して、23gの粗生成物を暗赤色油状物で得る。シリカゲルのショートプラグおよびMeOH/ジクロロメタン中の10% 2N NH3を用いて精製して、13.5gの褐色油状物を得る。HPLC(ISO60−10M)t＝1.46(94%)、MS(ES)301(M+1)。
ステップC：5−ブロモ−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンの製造
500mLの丸底フラスコにて、4−ブロモ−N1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼン−1,2−ジアミン13.25g、44.1mmol)、NaHCO3(5.4g、66.2mmol)、水(50mL)およびメタノール(250mL)を混合する。クロロギ酸フェニル(8.3mL、66.2mmol)をゆっくりと加える。反応物を室温にて1時間攪拌し、次いで、5N NaOH(20mL)を加え、室温にて一夜攪拌する。吸引濾過により固体を集め、メタノールで洗浄する。HPLC(ISO60−10M)t＝1.42(97%)、MS(ES)326(M+1)。
ステップD：1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンの製造
窒素ブランケット下、5−ブロモ−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(7.5g、20mmol)のTHF(150mL)溶液を5度に冷却し、3N エチルマグネシウムブロミド(8mL、24mmol)を加える。0.5時間後、反応物を−72度に冷却し、1.7M t−BuLi(170mL、100mmol)をゆっくりと加える。反応物を−55度に温め、ホウ酸トリメチル(80mmol)を加え、反応物を室温にて一夜攪拌する。5N HCl(50mL)を加え、4時間攪拌する。pHを 6−7に調節し、粗ボロン酸を酢酸エチルに抽出する。乾燥(MgSO4)し、濃縮して、10.4gの粗生成物を得る。トルエン(500mL)でスラリー化し、ピナコール(64mmol)を加える。短時間加熱し、次いで、一夜攪拌する。酢酸エチルおよび水性NaHCO3を加える。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した有機層を蒸発して、5.0g(67%)の標記ボロン酸エステルを白色固体で得る。LC/MS(ISO70−10M)374(M+1)。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶する。1H NMR(CDCl3)d 1.34(s,12H)、2.55(br s,4H)、2.70(br s、2H)、3.68(br s,4H)、4.02(br s,2H)、7.03(s,1H)、7.52(s、1H)、7.56(d、1H)、8.78(br s、1)。
【０４８９】
製造例37
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(20.0 g、93.9 mmol)をアルゴンパージした無水DMF(150 mL)に溶解する。この溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(28.6 g、113 mmol)、KOAc(27.6 g、282 mmol)およびPdCl2(dppf)（CH2Cl2との1：1複合体）(7.67 g、9.40 mmol)を加える。反応物を95度にて機械攪拌により一夜攪拌し、次いで、室温に冷却し、食塩水(500 mL)およびEtOAc(750 mL)で希釈する。混合物を濾過して暗褐色固体を除去し、これをEtOAcで完全に洗浄する。層を分離し、有機物を水(3 x 500 mL)で洗浄し 、次いで、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧蒸発する。1：1＝CH2Cl2/ヘキサンでトリチュレートして、生成物(10.9 g、44%)を得る。
Rf 0.52(シリカゲル、85：15 CH2Cl2/MeOH)；mp 313−315度(dec)；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)デルタ1.27(s、12 H)、6.92(d、J＝7.7 Hz、1H)、7.17(s、1H)、7.28(d、J＝7.7 Hz、1H)、10.62(s、1H)、10.74(s、1H)；APCI MS m/z 261 [C13H17BN2O3 + H］+；HPLC＝98.3%、tR＝18.3 分；元素分析：C13H17BN2O3：C、57.07；H、6.82；N、10.24。実測値：C、56.69；H、6.44；N、10.21。
HPLC条件：
Waters Symmetry C18カラム(4.6 mm x 250 mm)；95：5〜0：100＝水/MeCN；1.0 mL/分(25 分)、λ＝254 nm
【０４９０】
実施例436
5−(2,8−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４０７】
2005539088.tif 000436
実施例219に記載の手順と同様にして、1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(520mg、1.4mmol)、5−ブロモメチレン−2,8−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(510mg、1.6mmol)(実施例182において2,8−ジクロロ誘導体について記載した手順と同様にして製造)、2N Na2CO3(1mL)、ジオキサン(10mL)および(Ph3P)4Pd(67mg、0.06mmol)を混合する。MeOH/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、310mgの無色油状物を得、これを乾燥して固化する、HPLC(ISO80−10M)t＝2.03(97%)。MS(ES)488(M+1)、486(M−1).時間NMR 10.69(s、1H)、7.49(dd、1H、J＝8.4、6.2 Hz)、7.22(dd、1H、J＝9.7、2.2 Hz)、7.02(td、1H、J＝12.0、4.2 Hz)、6.97−6.83(m、4H)、6.81(s、1H)、6.72(d、1H、J＝7.9 Hz)、6.56(s、1H)、3.80(t、2H、J＝6.2 Hz)、3.47(t、4H、J＝4.2 Hz)、3.31(s、2H)、2.90(s、2H)、2.48(m、2H)、2.38(s、4H)。
【０４９１】
実施例437
5−(2,8−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４０８】
2005539088.tif 000437
実施例219に記載の手順と同様にして、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(535mg、2.06mmol)(M Murata、T Takashi、S WatanabeおよびY Yusuru、J. Org．Chem.；65(1)164−168(2000)に報告された手順にしたがって、5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(製造例27)から製造)、5−ブロモメチレン−2,8−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(550mg、1.71mmol)、2N Na2CO3(2mL)、ジオキサン(14mL)および(Ph3P)4Pd(200mg、0.17mmol)を混合する。ジクロロメタン/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、285mgの白色固体を得る、mp 257度。HPLC(ISO80−10M)t＝2.62(97%)、MS(ES)373(M−1).時間NMR 10.55(s、1H)、10.45(s、1H)、7.48(dd、1H、J＝8.4、6.2 Hz)、7.21(dd、1H、J＝9.7、2.2 Hz)、7.01(td、1H、J＝12.2、4.2 Hz)、6.94(dd、1H、J＝10.1、2.2 Hz)、6.90(d、2H、J＝6.2 Hz)、6.85(dd、1H、J＝8.6、2.4 Hz)、6.78(s、1H)、6.72(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.67(d、1H、J＝7.9 Hz)、6.51(s、1H)、3.30(s、2H)、2.89(s、2H)、6.90(d、1H、J＝6.2 Hz)。
【０４９２】
実施例438
5−(2,8−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−1−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４０９】
2005539088.tif 000438
実施例219に記載の手順と同様にして、1−(2−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(458mg、1.18mmol)、5−ブロモメチレン−2,8−ジフルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(400mg、1.25mmol)、2N Na2CO3(1.3mL)、ジオキサン(8mL)および(Ph3P)4Pd(45mg、0.04mmol)を混合する。MeOH/ジクロロメタン中の2% 2N NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、170mgの標記化合物を白色泡状物で得る。HPLC(ISO80−10M)t＝1.86(98%)、MS(ES)502(M+1)、500(M−1).時間NMR 8.38(s、1H)、7.42(dd、1H、J＝8.4、5.7 Hz)、7.01(dd、1H、J＝9.2、2.6 Hz)、6.95(dd、1H、J＝8.4、5.7 Hz)、6.91(dd、1H、J＝8.4、2.6 Hz)、6.85(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.80(dd、1H、J＝9.7、2.2 Hz)、6.71(dd、1H、J＝8.6、2.4 Hz)、6.64(s、1H)、3.89(t、2H、J＝6.8 Hz)、3.68(s、4H)、3.59−2.71(m、4H)、1.60(s、2H)、1.94(s、2H)、2.40(s、4H)、6.76(m、2H)。
【０４９３】
本明細書において表ＩＩに挙げる実施例439−474は、式Ｉの化合物（ここで、「C」環は、複素環またはベンゾ縮合複素環を表す）のさらなる例を提供する。本発明をさらに詳しく説明するこれらの例は、前記反応工程式および参考文献に一般的に記載された手順にしたがって製造される。
式Ｉの化合物（ここで、「A」および／または「B」環は、複素環を表す）（セクション4：初めの実施例238−254）のためのさらなる製造例および実施例。
【０４９４】
製造例38
4−メチレン−9,10−ジヒドロ−4H−1−チア−ベンゾ[f］アズレン
【化４１０】
2005539088.tif 000439
反応工程式Xに記載の手順に従う：
トルエン中のTebbe試薬の0.5 M溶液3当量を、アルゴン下、THF(0.1 M)中の9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−オン(P．Bollinger、P．Cooper.；H．U．Gubler、A．Leutwiler、T．Payne Helv．Chim．Acta(1990)、73、1197に記載の通り製造)および3当量のピリジンの溶液(−40度)に加える。得られる暗赤色混合物を2時間攪拌し、次いで、約30分にわたって0度に温めた後、ジエチルエーテルで希釈する。5 N水酸化ナトリウムを泡立ちが終わるまで注意深く加え、固体Na2SO4を加え、次いで、1時間攪拌する。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により、粗残渣を精製して、標記化合物を白色結晶(56 %)で得る：HPLC(ISO80−20M)t＝1.903(98 %)。MS(APCI)：213(M+1)。1H NMR(CDCl3)デルタ3.07−3.12(m、2 H)、3.14−3.17(m、2 H)、5.32(s、1 H)、5.63(s、1 H)、7.05(app d、J＝5.4 Hz、1 H)、7.08(d、J＝5.4 Hz、1 H)、7.19−7.26(m、3 H)、7.35(dd、J＝7.6 Hz、1.6 Hz、1 H)。
【０４９５】
実施例475および実施例476
【化４１１】
2005539088.tif 000440
製造例24に記載の手順と同様にして、次いで、実施例219に記載の手順と同様にして、4−メチレン−9,10−ジヒドロ−4H−1−チア−ベンゾ[f］アズレンを用い、標記化合物を製造する。
【０４９６】
実施例477
3−(9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化４１２】
2005539088.tif 000441
製造例24のように4−メチレン−9,10−ジヒドロ−4H−1−チア−ベンゾ[f］アズレンをビニルブロミドに変換し、実施例219に記載の手順と同様にして、ビニルブロミドを 3−アミノフェニルボロン酸とカップリングさせる。
【０４９７】
実施例478
3−(7−クロロ−9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化４１３】
2005539088.tif 000442
反応工程式VIIに記載の手順にしたがって、7−クロロ−9,10−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］チオフェ−4−オン(Bastianら、Helv．Chim．Acta；49 214−234(1966)に記載の通り製造)を変換して、標記化合物を得る。
【０４９８】
実施例479
3−(2−クロロ−9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化４１４】
2005539088.tif 000443
2.2当量のn−BuLi−ヘキサンを、アルゴン下、0度にて、THF(0.1 M)中の3−(9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニルアミンの溶液に滴下する。得られる暗色溶液を1時間攪拌した後、THF中の2.5当量のヘキサクロロエタンを加える。2時間攪拌し、過剰の水を加えて反応を停止し、中性pHまで酸性化する。水性層をジエチルエーテル(3 X)で抽出し、次いで、乾燥(MgSO4)し、合わせた有機層を減圧濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(0%〜2%〜20% EtOAc：ヘキサン)により精製して、回収された出発物質とともに標記化合物を油状物(22 %)で得る：HPLC(ISO80−20A)t＝1.903(90 %)。MS(APCI)：338(M+1)。
【０４９９】
実施例480
3−(2,7−ジクロロ−9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニルアミン
【化４１５】
2005539088.tif 000444
実施例553(前記)のように、3−(7−クロロ−9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニルアミン、n−BuLi ヘキサン溶液、THFおよびヘキサクロロエタンを用いる。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(5%〜20%〜30% EtOAc：ヘキサン)により精製して、回収された出発物質とともに標記化合物を油状物(21 %)で得る：1H NMR(CDCl3、400 MHz)デルタ2.06−3.02(m、4 H)、3.53(br s、2 H)、6.32(s、1 H)、6.38(d、J＝7.2 Hz、1 H)、6.48(dd、J＝7.2 Hz、1.6 Hz、1 H)、6.79(s、1 H)、6.93−6.96(m、3 H)、7.02(dd、J＝8.2 Hz、2.2 Hz、1 H)、7.27(d、J＝8.2 Hz、1 H)。TLC Rf＝0.55(30 % EtOAc：ヘキサン)。
【０５００】
実施例481
N−[3−(2−クロロ−9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４１６】
2005539088.tif 000445
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(2−クロロ−9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニルアミンを用い、標記化合物を製造する。
【０５０１】
実施例482
N−[3−(2,7−ジクロロ−9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４１７】
2005539088.tif 000446
実施例90に記載の手順と同様にして、3−(2,7−ジクロロ−9,10−ジヒドロ−1−チア−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニルアミンを用い、標記化合物を製造する。
【０５０２】
製造例39
2−メチル−4−メチレン−9,10−ジヒドロ−4H−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン
【化４１８】
2005539088.tif 000447
1.2当量のn−BuLi−ヘキサンを、アルゴン下、−78度にて、THF(0.08 M)中の4−メチレン−9,10−ジヒドロ−4H−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン(9,10−ジヒドロ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オンから製造(製造例23のように反応工程式XIII(b)を参照)）の溶液に滴下する。得られる暗緑色溶液を5分間攪拌した後、THF中の1.2当量のヨードメタンを加える。温め、室温にて18時間攪拌した後、過剰の水を加えて反応を停止する。層を分離し、水性層をジエチルエーテル(3 X)で抽出し、次いで、乾燥(MgSO4)し、合わせた有機層を減圧濃縮する。さらに精製することなく次のステップに用いる：1H NMR(CDCl3、400 MHz)デルタ2.60(s、3 H)、3.03−3.13(m、4 H)、5.34(s、1 H)、5.53(s、1 H)、7.20−7.28(m、3 H)、7.33(m、J＝7.2 Hz、1 H)。TLC Rf＝0.30(10 % EtOAc：ヘキサン)。
【０５０３】
実施例483(a)
N−[3−(2−メチル−9,10−ジヒドロ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E−異性体)；および
実施例483(b)
N−[3−(2−メチル−9,10−ジヒドロ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z−異性体)
【化４１９】
2005539088.tif 000448
製造例24に記載の手順と同様にして、次いで、実施例219に記載の手順と同様にして、2−メチル−4−メチレン−9,10−ジヒドロ−4H−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレンおよび3−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸を用い、標記化合物を製造する。
【０５０４】
製造例40
3−クロロ−2−オキソ−5−フェニル−ペンタン酸メチルエステル
【化４２０】
2005539088.tif 000449
ジエチルエーテル(3.0 M)中の等モルのジクロロ酢酸メチルおよび3−フェニル−プリオンアルデヒドをフラスコに入れる。溶液を0度に冷却し、メタノール(2.8 M)中の1.1当量のナトリウムメトキシドを1時間かけて加える。混合物を0度にて2時間激しく攪拌し、次いで、室温に温めた後、食塩水を加える。層を分離し、乾燥(MgSO4)し、有機層を濃縮し、92 %収率にて粗残渣を得る。GC−MS(GRAD60−280度)t＝13.01(90 %)。MS(EI)：240(M−)。
【０５０５】
製造例41
2−アミノ−5−フェネチル−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
【化４２１】
2005539088.tif 000450
MeOH(1.0 M)中の等モルの3−クロロ−2−オキソ−5−フェニル−ペンタン酸メチルエステルおよびチオウレアを4時間還流する。アンモノイア−MeOHで塩基性化し、食塩水を加える。酢酸エチル(4 X)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して、(91 %)の標記化合物を得る。HPLC(GRAD80−100M)t＝2.193(95 %)。MS(APCI)：263(M+1)。
【０５０６】
製造例42
5−フェネチル−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
【化４２２】
2005539088.tif 000451
THF(0.13M)中の1当量の2−アミノ−5−フェネチル−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルおよび3当量の亜硝酸イソアミルを3時間還流する。揮発成分を蒸発し、55 %収率にて標記化合物を得る。HPLC(GRAD80−100M)t＝2.410(99 %)。MS(APCI)：248(M+1)。
【０５０７】
製造例43
9,10−ジヒドロ−1−チア−3−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オン
【化４２３】
2005539088.tif 000452
急速に攪拌し、5−フェネチル−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルおよびポリリン酸(PPA)の濃厚なスラリーを140度にて24時間、次いで、150度にて5時間加熱する。熱混合物を氷冷水性水酸化ナトリウムに注意深く加える。EtOAc(4 X)で十分抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(10%〜50% EtOAc：ヘキサン)により粗残渣を精製して、標記化合物を褐色固体(37 %)で得る。HPLC(GRAD80−100M)t＝2.088(99 %)。MS(APCI)：216(M+1)。
【０５０８】
製造例44
9,10−ジヒドロ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オン
DMF(50 mL)中の2−アミノ−9,10−ジヒドロ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オン(5.31 g、23.1 mmol)の室温溶液に、亜硝酸イソアミル(5.95 g、50.8 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。反応混合物を80度にて2時間加熱し、次いで、室温に冷却する。溶媒を減圧除去し、氷冷H2O(100 mL)を加える。水性層をEtOAc(2 x 150 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を減圧除去する。暗赤色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、75：25＝ヘキサン/EtOAc)に付し、わずかに不純な生成物を橙赤色固体で得る。ヘキサン/EtOAc(90：10)を用いるトリチュレーションにより生成物をさらに精製して、標記化合物を(2.59 g、52%)オレンジ色固体で得る：Rf 0.33(1：1 EtOAc/ヘキサン)；mp 83−86度；1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ8.89(s、1H)、7.96(dd、J＝1.2、7.7 Hz、1H)、7.50(dt、J＝1.4、7.4 Hz、1H)、7.37(m、1H)、7.30(d、J＝7.5 Hz、1H)、3.36(m、2H)、3.24(m、2H)；ESI MS m/z 216 [C12H9NOS + H］+。元素分析：計算値：C12H9NOS：C、66.95；H、4.21；N、6.51。実測値：C、66.81；H、3.99；N、6.48。
【０５０９】
製造例45
7−フルオロ−9,10−ジヒドロ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オン；および
5−フルオロ−9,10−ジヒドロ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オン
DMF(80 mL)中の2−アミノ−7−フルオロ−9,10−ジヒドロ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オンおよび2−アミノ−5−フルオロ−9,10−ジヒドロ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オン(6.00 g、24.2 mmol)の85：15混合物の室温溶液に、亜硝酸t−ブチル(5.48 g、53.2 mmol)を加える。次いで、反応混合物を60度にて2時間加熱し(加熱の約5−10分後にガスの発生が観察される)、次いで、室温に冷却する。溶媒を減圧除去し、氷冷H2O(100 mL)およびEtOAc(700 mL)を加える。有機層を飽和水性NaHCO3(100 mL)および飽和水性NaCl(100 mL)でで洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮する。得られる赤色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80：20〜70：30＝ヘキサン/EtOAc)に付し、生成物(3.16 g、56%)を部分的に分離可能な5−および7−フルオロ幾何異性体の混合物で得る。混合物(1.19 g)で得られた画分は、いくらかのマイナー異性体(〜3：7  5−フルオロ/7−フルオロ)を含む：
混合物から差し引かれた5−フルオロ異性体の1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ8.88(s、1H)、7.41(m、1H)、7,12−6.98(m、2H)、3.32(m、2H)、3.39−3.19(m、2H)。
純粋な画分(1.97 g)は、主要異性体(7−フルオロ)のみを含み、オレンジ色固体で単離される：Rf 0.52(1：1 EtOAc/ヘキサン)；mp 122−125度；1H NMR(300 MHz、CDCl3)デルタ8.89(s、1H)、8.02(dd、J＝8.7、6.0 Hz、1H)、7.06(m、1H)、7.00(dd、J＝9.1、2.5 Hz、1H)、3.37(m、2H)、3.22(m、2H)；APCI MS m/z 232 [C12H8FNOS−H］−。元素分析：計算値：C12H8FNOS：C、61.79；H、3.46；N、6.00。実測値：C、61.70；H、3.43；N、6.04。
【０５１０】
製造例46
4−メチレン−9,10−ジヒドロ−4H−1−チア−3−アザ−ベンゾ[f］アズレン
【化４２４】
2005539088.tif 000453
製造例23に記載の手順と同様にして、9,10−ジヒドロ−1−チア−3−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−オンを用い、標記化合物を製造する。
【０５１１】
実施例484(a)
N−[3−(9,10−ジヒドロ−1−チア−3−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E異性体)および
実施例484(b)
N−[3−(9,10−ジヒドロ−1−チア−3−アザ−ベンゾ[f］アズレン−4−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z異性体)
【化４２５】
2005539088.tif 000454
製造例24に記載の手順と同様にして、次いで、実施例219に記載の手順と同様にして、製造例46の生成物および3−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸を用い、標記化合物を製造する。
【０５１２】
製造例47
E−11−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イルメチレン)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[d］ピロロ[1,2−a］アゼピンおよび
Z−11−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イルメチレン)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[d］ピロロ[1,2−a］アゼピン
【化４２６】
2005539088.tif 000455
THF中の1当量の5,6−ジヒドロ−ベンゾ[d］ピロロ[1,2−a］アゼピン−11−オン(Y．Girard、J. G．Atkinson、P．C．Belanger、J. J. Fuentes、J. Rokach、C．S．Rooney、D．C．Remy、C．A．Hunt J. Org．Chem. 1983、48、3220に記載の通り製造)を、−78度にて、2.5当量のピニコールリチオ(トリメチルシリル)メタンボロネート(D．S．Matteson、D．Majumder Organometallics 1983、2、230に記載)、1当量のTMEDA、2.5当量のテトラメチルピペリジン(TMP)およびTHFの溶液に加える。溶液を室温に温め、3.5時間攪拌した後、過剰の水を加えて反応を停止する。Et2O(4 X)で十分に抽出する。乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(5%〜10% EtOAc：ヘキサン)により粗残渣を精製して、純粋なE−異性体(45 %)およびZ−異性体(24 %)を得る。E−異性体：HPLC(GRAD80−100M)t＝4.340(99 %)。MS(APCI)：322(M+1)。Z−異性体(24 %)HPLC(GRAD80−100M)t＝4.423(99 %)。MS(APCI)：322(M+1)。
【０５１３】
実施例485(a)
N−[3−(5,6−ジヒドロ−ベンゾ[d］ピロロ[1,2−a］アゼピン−11−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(E−異性体)および
実施例485(b)
N−[3−(5,6−ジヒドロ−ベンゾ[d］ピロロ[1,2−a］アゼピン−11−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(Z−異性体)
【化４２７】
2005539088.tif 000456
実施例219に記載の手順と同様にして、E−およびZ−11−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イルメチレン)−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[d］ピロロ[1,2−a］アゼピンおよびN−(3−ヨード−フェニル)−メタンスルホンアミドを用い、標記化合物のEおよびZ異性体を製造する。
【０５１４】
製造例48
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル］−ニコチン酸
【化４２８】
2005539088.tif 000457
無水テトラヒドロフラン(75 mL)にジイソプロピルアミン(3.8 mL、27.3 mmol)を溶解する。得られる混合物を−78度に冷却し、ブチルリチウム(1.6M ヘキサン溶液、17.1 mL、27.3 mmol)を加える。反応混合物を0度に温め、THF(25 mL)中の2−メチル−ニコチン酸(1.5 g、10.9 mmol)のきめ細かなスラリーを10分間にわたって少しずつ加える。得られるスラリーを1時間攪拌し、次いで、3−フルオロベンジルブロミド(2.0 mL、16.4 mmol)を加え、5分間攪拌する。水(100 mL)を加えて反応を停止する。反応混合物をジエチルエーテル(100 mL)で抽出する。水性層のpHを濃塩酸水溶液で3.1に調節する。得られるスラリーを酢酸エチルで処理し、攪拌して、すべての固体を溶解する。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を濃縮乾固する。LCMS(APCI−pos)：244.1(M+H)。
【０５１５】
製造例49
8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−5−オン
【化４２９】
2005539088.tif 000458
粗2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル］−ニコチン酸(2.06 g、15.0 mmol)およびポリリン酸(100 g)を合わせ、heat the混合物を160度にて6時間加熱する。反応混合物を12時間かけてゆっくりと冷却し、次いで、混合物を160度に再加熱し、氷(200 g)に注ぎ入れる。水を用いて移動を完了し、50%水性水酸化ナトリウム溶液で水性混合物のpHを〜8.0に調節する。生成物を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(25% 酢酸エチル/ヘキサン〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により粗生成物を精製して、1.54 mg(81%)の純粋な生成物を得る。LCMS(APCI−pos)：228.1(M+H)。1HNMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ8.63(dd、1H)、8.39(dd、1H)、8.01(dd、1H)、7.31(dd、1H)、7.02(dt、1H)、6.95(dd、1H)、3.46−3.43(m、2H)、3.23−3.21(m、2H)。
(参考文献：Journal of Heterocyclic Chemistry 1971、73)。
【０５１６】
製造例50
8−フルオロ−5−メチレン−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン
【化４３０】
2005539088.tif 000459
8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−5−オン(1.3 g、5.7 mmol)および無水テトラヒドロフラン(50 mL)の混合物を0度に冷却する。この混合物をメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液、5.7 mL、17.2 mmol)で処理する。冷却器を除去し、混合物を室温にて15分間攪拌する。氷水浴で冷却しながら、飽和水性アンモニウムクロリド溶液(50 mL)を加えることによって反応を停止する。層を分離し、水性層を塩化メチレン(2x50 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する、中間体生成物を濃厚な粗油状物で得る。
さらに精製することなく、この残渣を硫酸／酢酸(3体積%、50 mL)の溶液に溶解し、得られる混合物を室温にて12−18時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、過剰の溶媒を除去し、得られるオレンジ色残渣を1N水性水酸化ナトリウム溶液(25 mL)および酢酸エチル(50 mL)に溶解する。得られる混合物のpHを5N水性水酸化ナトリウム溶液で〜8に調節する。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2x50 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1.3g(91%)の標記生成物を橙褐色油状物で得る。LCMS：226.1(M+H)。
【０５１７】
製造例51
(E+Z)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン
【化４３１】
2005539088.tif 000460
製造例24にしたがって、8−フルオロ−5−メチレン−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(1.1 g、5.1 mmol)から開始して、標記化合物を製造する。処理後、フラッシュクロマトグラフィー(25% 酢酸エチル/ヘキサン〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製および分離して、700 mg(44%)の(E)−5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−8−フルオロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジンおよび550 mg(34%)の(Z)−5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−8−フルオロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジンを単離する。(Z)−5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−8−フルオロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジンについて、LCMS(APCI−pos)：304、305、306、307。1HNMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ8.45(dd、1H)、7.69(dd、1H)、7.18(dd、1H)、7.13(dd、1H)、6.87−6.83(m、2H)、6.61(s、1H)、3.6−2.4(m、4H)。(E)−5−ブロモメチレン−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジンについて、LCMS(APCI−pos)：304、305、306、307。1HNMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ8.45(dd、1H)、7.56(dd、1H)、7.25(dd、1H)、7.09(dd、1H)、6.99(dd、1H)、6.92(dt、1H)、6.69(s、1H)、3.6−2.8(m、4H)。
【０５１８】
実施例486
(E)−N−[3−(8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４３２】
2005539088.tif 000461
実施例219に記載の手順と同様にして、(E)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(200 mg、0.66 mmol)から開始する。処理後、フラッシュクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル/ヘキサン〜75% 酢酸エチル/ヘキサン)により粗生成物を精製して、197 mg(76%)の純粋な生成物を得る。LCMS(APCI−pos)：395.1(M+H)。LCMS(APCI−neg)：393.0(M−H)。LCMS(UV領域パーセント)による純度99%。1HNMR(d6−DMSO、400 MHz)：デルタ9.62(s、1H)、8.41(dd、1H)、7.90(dd、1H)、7.28−7.24(m、2H)、7.14(t、1H)、6.96−6.87(m、5H)、6.75(d、1H)、3.6−2.9(m、4H)、2.79(s、3H)。
【０５１９】
実施例487
(E)−5−(8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−5−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４３３】
2005539088.tif 000462
実施例219に記載の手順と同様にして、(E)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(100 mg、0.33 mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(111 mg、0.43 mmol)から開始する。処理後、フラッシュクロマトグラフィー(100% 酢酸エチル〜10% エタノール/酢酸エチル)により粗生成物を精製して、70 mg(60%)の純粋な生成物を得る。LCMS(APCI−pos)：358.0(M+H)。LCMS(APCI−neg)：356.0(M−H)。LCMS(UV領域パーセント)による純度：99%。1HNMR(d6−DMSO、400 MHz)：デルタ10.56(s、1H)、10/46(s、1H)、8.38(dd、1H)、7.88(dd、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、6.96−6.90(m、2H)、6.89(s、1H)、6.73(d、1H)、6.68(d、1H)、6.52(s、1H)、3.5−3.3(m、2H)、3.1−2.9(m、2H)。
【０５２０】
製造例52
2−(3−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン
【化４３４】
2005539088.tif 000463
先行文献(Journal of Organic Chemistry 1995、60、7508)にしたがって、1−フルオロ−3−ヨード−5−ニトロベンゼン(1.0 g、3.7 mmol)から開始して製造する。フラッシュクロマトグラフィー(1：3−4% 酢酸のテトラヒドロフラン/ヘキサン溶液)により粗生成物を精製し、生成物画分を合わせる。乾固し、50 mLのエタノールを加え、乾固する、945 mg(94%)の純粋な生成物を得る。GCMSによる純度：80%、質量 267.0。1HNMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ8.43(bs、1H)、7.98(dt、1H)、7.80(dd、1H)、1.36(s、12H)
【０５２１】
製造例53
3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン
【化４３５】
2005539088.tif 000464
1−フルオロ−3−ヨード−5−ニトロベンゼン2−(3−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン(940 mg、3.5 mmol)、5% パラジウム／炭素(〜60% H2O、200 mg)および無水エタノール(25 mL)を合わせる。反応容器に水素を３回パージし、充填する。反応混合物を1気圧の水素下で攪拌する。LCMSにより反応の完了が確認されたとき、反応混合物をセライトで濾過して触媒を除去し、濾過ケーキをエタノールで洗浄する。乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(25% 酢酸エチル/ヘキサン)により粗生成物を精製し、生成物画分を合わせる。乾固し、粗生成物を得る。LCMS(APCI−pos)：質量 238.2(M+1)、LCMSによる純度(UV領域パーセント)：85%。1HNMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ6.88−6.83(m、2H)、6.47−6.43(m、1H)、3.55−3.9(bs、2H)、1.32(s、12H)
【０５２２】
製造例54
N−[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４３６】
2005539088.tif 000465
ピリジン(25 mL)中の3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(610 mg、2.6 mmol)、メタン塩化スルホニル(240 マイクロリットル、3.09 mmol)を合わせる。反応混合物を窒素下で18−24時間攪拌する。乾固し、粗生成物を塩化メチレン(100 mL)および食塩水(100 mL)に分配する。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。結晶化(塩化メチレン/ヘキサン)により粗生成物を精製して、625 mgの純粋な生成物を得る。LCMS(APCI−pos)：質量 333.1(M+H2O)、LCMSによる純度(UV領域パーセント)：99%。1HNMR(CDCl3、400 MHz)：デルタ7.31−7.20(m、3H)、6.44(s、1H)、3.03(s、3H)、1.34(s、12H)。
【０５２３】
実施例488
(E)−N−[3−フルオロ−5−(8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン−5−イリデンメチル)−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４３７】
2005539088.tif 000466
実施例219に記載の手順と同様にして、(E)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5］シクロヘプタ[1,2−b］ピリジン(50 mg、0.16 mmol)およびN−[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(62 mg、0.20 mmol)から開始する。処理後、フラッシュクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル/ヘキサン〜75% 酢酸エチル/ヘキサン)により粗生成物を精製して、44 mg(65%)の純粋な生成物を得る。LCMS(APCI−pos)：413.0(M+H)。LCMS(APCI−neg)：411.0(M−H)。LCMSによる純度(UV領域パーセント)98%。1HNMR(d6−DMSO、400 MHz)：デルタ9.91(s、1H)、8.42(dd、1H)、7.91(dd、1H)、7.29−7.25(m、2H)、6.92(s、2H)、6.90(d、1H)、6.77−6.74(m、2H)、6.52−6.49(m、1H)、3.4−2.8(m、4H)、2.87(s、3H)。
【０５２４】
本明細書において表ＩＩに挙げる実施例489−601は、式Ｉの化合物（ここで、「A」および／または「B」環は、複素環を表す）のさらなる例を提供する。本発明をさらに詳しく説明するこれらの例は、前記反応工程式および参考文献に一般的に記載された手順にしたがって製造される。
本明細書において表ＩＩに挙げる実施例602−606は、式Ｉの化合物（ここで、−X−Y−で示される橋は、縮合シクロプロピル構造を表す）（セクション5：初めの実施例255−260）のさらなる例を提供する。本発明をさらに詳しく説明するこれらの例は、前記反応工程式および参考文献に一般的に記載された手順にしたがって製造される。
式Ｉの化合物（ここで、−X−Y−で示される橋は、XまたはY位のいずれかにヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）（セクション6：初めの実施例261−274）のためのさらなる製造例および実施例。
【０５２５】
製造例55
3,8−ジフルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−オン
【化４３８】
2005539088.tif 000467
M Kurokawa、F Sato、Y Masuda、T Yoshida and Y Ochi、Chem. Pharm．Bull.、39；10；(1991)2564−5273に記載のオキセピン誘導体のための出発ケトンを製造。
【０５２６】
実施例607
5−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４３９】
2005539088.tif 000468
実施例219に記載の手順と同様にして、1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(330mg、1.1mmol)、11−ブロモメチレン−3−フルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(E−異性体、300mg、1.03mmol)(製造例55、23および24に記載の手順と同様にして製造）、2N Na2CO3(1.4mL)、ジオキサン(10mL)および(Ph3P)4Pd(44mg、0.04mmol)を混合する。トルエンから粗生成物を再結晶し、次いで、1/1 MeOH/ジクロロメタン、次いで、1/1 2N NH3 MeOH/ジクロロメタンで溶離するSCXカラムを用いることによりさらに精製する。51mgの標記化合物を白色固体で得る、HPLC(ISO80−10M)t＝1.82(99%)。MS(ES)472(M+1)、470(M−1)。H NMR(DMSO−d6)デルタ10.72(s、1H)、7.57(m、2H)、7.35(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.23(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.00(d、1H、J＝7.4 Hz)、6.97(s、1H)、6.93(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.79(td、1H、J＝11.9、4.3 Hz)、6.73(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.60(m、2H),5.31(d、2H、J＝225.4 Hz)、3.80(t、2H、J＝6.4 Hz)、3.46(t、4H、J＝4.4 Hz)、2.48(t、3H、J＝6.2 Hz)、2.38(s、4H)、2.48(t、2H、J＝6.2 Hz)。
【０５２７】
実施例608
5−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４０】
2005539088.tif 000469
実施例219に記載の手順と同様にして、1−(2−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(205mg、0.53mmol)(製造例36に記載の手順と同様にして製造）、11−ブロモメチレン−3−フルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(E−異性体、150mg、0.5mmol)、2N Na2CO3(0.5mL)、ジオキサン(5mL)および(Ph3P)4Pd(53mg、0.046mmol)を混合する。2N NH3 MeOH/ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィー により粗生成物を精製する。得られた生成物(192mg)をヘキサンでトリチュレートして、170mgの純粋な標記化合物を得る、HPLC(ISO80−10M)t＝1.72(100%)。MS(ES)486(M+1)、484(M−1)。H NMR(DMSO−d6)10.68(s、1H)、7.57(m、2H)、7.35(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.22(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.96(m、3H)、6.78(td、1H、J＝12.0、4.2 Hz)、6.71(d、1H、J＝7.5 Hz)、6.60(m、2H)、5.31(br d、2H)、3.72(t、2H、J＝6.6 Hz)、3.46(t、4H、J＝4.2 Hz)、2.48(m、4H)、1.71(m、2H)、2.20(m、6H)。
【０５２８】
実施例609
1−シクロプロピル−5−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４１】
2005539088.tif 000470
実施例219に記載の手順と同様にして、1−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−ボロン酸(120mg、0.55mmol)(製造例36に記載の手順と同様にして製造）、11−ブロモメチレン−3−フルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(EおよびZ混合物,177mg、0.58mmol)、2N Na2CO3(0.7mL)、ジオキサン(8mL)および(Ph3P)4Pd(38mg、0.033mmol)を混合する。THF/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、65mgの標記化合物を灰色粉末で得る。HPLC(ISO80−10M)t＝3.53(93%)、MS(ES)399(M+1)、397(M−1).時間NMR 10.58(s、1H)、7.58(m、3H)、7.35(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.23(t、1H、J＝7.5 Hz)、6.96(m、3H)、7.58(m、2H)、6.80(dd、1H、J＝7.9、2.6 Hz)、6.75(d、1H、J＝7.5 Hz)、6.60(dd、1H、J＝10.6、2.2 Hz)、6.57(s、1H)、5.84−4.79(m、2H)、2.75(m、1H)、0.93(m、2H)、0.77(m、2H)。
【０５２９】
実施例610
5−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４２】
2005539088.tif 000471
実施例219に記載の手順と同様にして、1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(300mg、1.03mmol)、11−ブロモメチレン−3−フルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(E異性体、330mg、1.08mmol)、2N Na2CO3(1.4mL)、ジオキサン(10mL)および(Ph3P)4Pd(44mg、0.038mmol)を混合する。40% THF/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、80mgの標記化合物を淡黄色粉末で得る。HPLC(ISO80−10M)t＝1.84(96%)、MS(ES)472(M+1)、470(M−1).時間NMR(DMSO−d6)10.72(s、1H)、7.57(m、2H)、7.35(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.23(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.00(d、1H、J＝7.5 Hz)、6.97(s、1H)、6.93(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.79(td、1H、J＝11.9、4.3 Hz)、6.73(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.60(m、2H)、5.82−4.79(m、2H)、3.80(t、2H、J＝6.4 Hz)、3.46(t、4H、J＝4.4 Hz)、2.48(m、2H)、2.38(s、4H)。
【０５３０】
実施例611
5−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４３】
2005539088.tif 000472
実施例219に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−3−フルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(E−異性体、1.05当量.)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(1当量)を用いる。60%〜100% 酢酸エチル/CHCl3で溶離するシリカゲルにて粗生成物を精製して、明黄色固体を得る。アセトンでトリチュレートして、標記化合物を白色固体で得る。HPLC(ISO60−10)t＝4.09分、100%；MS [ES］ 357(M−H)、359(M+H)；1H−NMR(DMSO−d6)デルタ10.56(s、1H)、10.46(s、1H)、7.56(m、2H)、7.35(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.23(t、1H、J＝7.5 Hz)、6.99(d、1H、J＝7.5 Hz)、6.94(s、1H)、6.78(td、1H、J＝12.0、4.2 Hz)、6.71(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.66(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.59(dd、1H、J＝10.6、2.6 Hz)、6.57(s、1H)、5.83−4.71(br d、2H)。
【０５３１】
実施例612
5−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1−イソプロピル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４４】
2005539088.tif 000473
実施例219に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−3−フルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(150mg、0.493mmol)、1−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−ボロン酸(103mg、0.468mmol)(反応工程式IXにしたがって、ステップAにおいてイソプロピルアミンを用いて製造)、Na2CO3(2M水溶液、620マイクロリットル、1.23mmol)、ジオキサン(4mL)およびPd(PPh3)4(29mg、0.025mmol)を混合する。25%〜50% THF/ヘキサンで溶離するシリカゲル(24g)により、粗生成物を精製して、130mg(69%)の標記化合物を黄色泡状物で得る。HPLC(ISO80−10)t＝3.86分、98%；MS [ES］ 399(M−H)；1H−NMR(CDCl3)デルタ9.10(s、1H)、7.44(m、2H)、7.32(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.22(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.11(d、1H、J＝7.5 Hz)、6.93(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.86(s、1H)、6.75(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.69(s、1H)、6.66(td、1H、J＝11.7、4.1 Hz)、6.52(dd、1H、J＝10.3、2.4 Hz)、5.92−4.73(m、2H)、4.66(m、1H)、1.51(d、6H、J＝7.0 Hz)。
【０５３２】
実施例613
5−(3,8−ジフルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４５】
2005539088.tif 000474
実施例219に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−3,8−ジフルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(E−異性体、326mg、1.01mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(250mg、0.961mmol)、Na2CO3(2M水溶液、1.20mL、2.40mmol)、ジオキサン(7mL)およびPd(PPh3)4(58mg、0.051mmol)を混合する。50%〜70% THF/ヘキサンで溶離するシリカゲル(12g)により粗生成物を精製して、180mgおよび151mgの２つのロットの黄色固体を得る。180mgのロットを沸騰MeOH(20mL)に溶解し、濃縮して、10mLにし、−26度に冷却すると、165mg(46%)の標記化合物が白色固体で沈澱する。151mgのロットで再結晶を繰り返し、98mg(27%)の標記化合物を白色固体で得る。HPLC(ISO80−10)t＝2.38分、97%；MS [ES］ 375(M−H)、377(M+H)；1H−NMR(DMSO−d6)デルタ10.57(s、1H)、10.46(s、1H)、7.57(dd、1H、J＝8.4、7.0 Hz)、7.49(dd、1H、J＝9.2、2.6 Hz)、7.08(td、1H、J＝12.5、4.3 Hz)、7.01(d、1H、J＝5.7 Hz)、6.97(s、1H)、6.79(td、1H、J＝12.0、4.2 Hz)、6.73(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.67(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.61(dd、1H、J＝10.6、2.6 Hz)、6.52(s、1H)、5.78−4.78(br d、2H)。
【０５３３】
実施例614
5−(3−クロロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４６】
2005539088.tif 000475
実施例219に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−3−クロロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(E−異性体、40mg、0.124mmol)(製造例55に記載の手順と同様にして製造）、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(31mg、0.118mmol)、Na2CO3(2M水溶液、148マイクロリットル、0.295mmol)、ジオキサン(1mL)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を混合する。シ2%〜5%(2M NH3/MeOH)/CH2Cl2で溶離するリカゲル(12g)により粗生成物を精製して、31mg(69%)の標記化合物を白色固体で得る。HPLC(ISO80−10)t＝2.85分、99%；MS [ES］ 373(M−H)；1H−NMR(DMSO−d6)デルタ10.57(s、1H)、10.47(s、1H)、7.56(dd、2H、J＝7.8、6.1 Hz)、7.35(t、1H、J＝7.5 Hz)、7.24(t、1H、J＝7.7 Hz)、6.98(m、3H)、6.82(d、1H、J＝2.2 Hz)、6.69(m、2H)、6.57(s、1H)、5.89−4.79(br d、2H)。
【０５３４】
実施例615
5−(3,7−ジフルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４７】
2005539088.tif 000476
実施例219に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−3,7−ジフルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(E−異性体、200mg、0.619mmol)(製造例55に記載の手順と同様にして製造）、1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(220mg、0.589mmol)、Na2CO3(2M水溶液、736マイクロリットル、1.47mmol)、ジオキサン(4mL)およびPd(PPh3)4(36mg、0.031mmol)を混合する。2%(2M NH3/MeOH)/CH2Cl2で溶離するシリカゲル(64g)により粗生成物を精製して、191mg(66%)の標記化合物を白色泡状物で得る。HPLC(ISO80−10)t＝1.95分、98%；MS [ES］ 488(M−H)、490(M+H)；1H−NMR(DMSO−d6)デルタ10.69(s、1H)、7.58(dd、1H、J＝8.8、7.0 Hz)、7.24(m、2H)、7.02(s、1H)、6.96(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.80(m、3H)、6.64(m、2H)、5.56−5.20(br d、2H)、3.81(t、2H、J＝6.4 Hz)、3.46(t、4H、J＝4.4 Hz)、2.48(m、2H)、2.37(s、4H)。
【０５３５】
実施例616
5−(3,7−ジフルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４８】
2005539088.tif 000477
実施例219に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−3,7−ジフルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(E−異性体、68mg、0.21mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(52mg、0.20mmol)、Na2CO3(2M水溶液、251マイクロリットル、0.503mmol)、ジオキサン(2mL)およびPd(PPh3)4(12mg、0.010mmol)を混合する。THFで溶離するシリカゲル(12g)により精製して、褐色固体を得る。アセトンでトリチュレートして、56mg(74%)の標記化合物を白色固体で得る。HPLC(ISO80−10)t＝2.42分、96%；MS [ES］ 375(M−H)；1H−NMR(DMSO−d6)デルタ10.58(s、1H)、10.46(s、1H)、7.57(dd、1H、J＝8.8、7.0 Hz)、7.24(m、2H)、7.00(s、1H)、6.81(m、2H)、6.72(m、2H)、6.64(dd、1H、J＝10.6、2.6 Hz)、6.59(s、1H)、5.55−5.19(br d、2H)。
【０５３６】
実施例617
5−(3,8−ジフルオロ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデンメチル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４４９】
2005539088.tif 000478
実施例219に記載の手順と同様にして、11−ブロモメチレン−3,8−ジフルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(E−異性体、40mg、0.12mmol)、1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(44mg、0.12mmol)、Na2CO3(2M水溶液、155マイクロリットル、0.310mmol)、ジオキサン(1mL)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を混合する。2%〜5%(2M NH3/MeOH)/CH2Cl2で溶離するシリカゲル(12g)により精製して、45mg(78%)の標記化合物を白色泡状物で得る。HPLC(ISO80−10)t＝1.86分、99%；MS [ES］ 488(M−H)、490(M+H)；1H−NMR(DMSO−d6)デルタ10.70(s、1H)、7.59(dd、1H、J＝8.5、7.1 Hz)、7.51(dd、1H、J＝8.8、2.6 Hz)、7.08(td、1H、J＝12.5、4.3 Hz)、7.01(m、2H)、6.96(d、1H、J＝7.9 Hz)、6.80(td、1H、J＝12.0、4.2 Hz)、6.73(d、1H、J＝7.9 Hz)、6.62(dd、1H、J＝10.3、2.4 Hz)、6.58(s、1H)、5.72−4.85(br d、2H)、3.81(t、2H、J＝6.4 Hz)、3.47(t、4H、J＝4.4 Hz)、2.48(m、2H)、2.38(s、4H)。
【０５３７】
製造例56
8−フルオロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−オン
【化４５０】
2005539088.tif 000479
文献（Journal of Medicinal Chemistry 1990、33、3095）にしたがって製造。
【０５３８】
製造例57
8−フルオロ−5−メチレン−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化４５１】
2005539088.tif 000480
8−フルオロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−オン(567 mg、2.47 mmol)および無水テトラヒドロフラン(25 mL)を合わせる。溶液を0度に冷却し、Tebbe試薬(0.5M/Lトルエン溶液、5.4 mL、2.72 mmol)を加える。冷却器を取り外し、混合物を10分間攪拌する。飽和水性Rochelle塩溶液(75 mL)を加えることにより反応を停止する。二相混合物を10分間急速に攪拌し、次いで、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ストリップするフラッシュクロマトグラフィー(25% 酢酸エチル/ヘキサン)により粗生成物を精製して、416 mg(74%)の純粋な生成物を得る。LCMS(APCI−pos)：228.1(M+H)。LCMS(APCI−neg)：226.9(M−H)。
【０５３９】
製造例58
(E+Z)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化４５２】
2005539088.tif 000481
製造例24に記載の手順と同様にして、8−フルオロ−5−メチレン−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(416 mg、1.83 mmol)から開始して、標記化合物を製造する。処理後、フラッシュクロマトグラフィー(25% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製および分離して、383 mg(68%)の(E)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンおよび125 mg(23%)の(Z)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンを単離する。(E)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンについて、LCMS(APCI−pos)：306、308。1HNMR(d6−DMSO、400 MHz)：デルタ8.55(d、1H)、7.86(d、1H)、7.49(dd、1H)、7.40(dd、1H)、7.25(s、1H)、6.84(dt、1H)、6.73(dd、1H)、5.23(bs、2H)。(Z)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンについて、LCMS(APCI−pos)：306、308。1HNMR(d6−DMSO、400 MHz)： デルタ8.50(dd、1H)、7.81(d、1H)、7.50(dd、1H)、7.40(dd、1H)、7.09(s、1H)、6.99−6.93(m、2H)、5.22(bs、2H)。
【０５４０】
実施例618
(E)−5−(8−フルオロ−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデンメチル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【化４５３】
2005539088.tif 000482
実施例219に記載の手順と同様にして、(E)−5−ブロモメチレン−8−フルオロ−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(192 mg、0.63 mmol)および1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(ジヒドロキシボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(219 mg、0.75 mmol)から出発する。反応混合物を酢酸エチル(50 mL)および1N水性塩酸溶液(50 mL)に分配する。層を分離し、水性層を塩化メチレン(2x50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、1N水性塩酸溶液(50 mL)で抽出する。合わせた水性層のpHを5N水性水酸化ナトリウム溶液で8.0に調節し、、生成物を酢酸エチル(3x 50 mL)で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー(25% エタノール/酢酸エチル)により粗生成物を精製して、115 mg(39%)の純粋な生成物を得る。LCMS(APCI−pos)：473.1(M+H)。LCMSによる純度(UV領域パーセント)98%。1HNMR(d6−DMSO、400 MHz)：デルタ10.70(s、1H)、8.51(d、1H)、7.64(t、1H)、7.39(d、1H)、7.27(dd、1H)、7.09(s、1H)、6.97(d、1H)、6.85(dt、1H)、6.73(d、1H)、6.69(dd、1H)、6.61(s、1H)、5.5−5.3(bs、2H)、3.81(t、2H)、3.30(s、4H)、2.48(s、4H)、2.34(bs、2H)。
【０５４１】
実施例630
【化４５４】
2005539088.tif 000483
A．2−[2−(3−ニトロフェニルエチニル)］ベンジルアルコールの製造：
【化４５５】
2005539088.tif 000484
62 mLのEt3N中の3−ヨードニトロベンゼン(3.1 g、12.5 mmol)の溶液に、室温にて、2−エチニルベンジルアルコール(1.65 g、12.5 mmol)、PdCl2(PPh3)2(437 mg、0.623 mmol)、CuI(237 mg、1.25 mmol)を連続的に加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌する。水(100 mL)、次いで、EtOAc(100 mL)を加える。層を分離し、水性層をさらなる100 mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、暗黄色残渣を得る。カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体(2.59 g、10.25 mmol、82 %収率)を得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3)d 8.37(m、1 H)、8.21(m、1 H)、7.82(m、1 H)、7.60 − 7.32(m、5 H)、4.94(d、J＝5.9 Hz、2 H)、1.97(t、J＝2.3 Hz、1 H)。Yu、H．RG6−R6H−070。
【０５４２】
B．下記化合物の製造：
【化４５６】
2005539088.tif 000485
125 mLの無水THF中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール(3.77 g、19.8 mmol)および上記ステップAからのアルキン(5.0 g、19.8 mmol)の混合物に、室温にてトリフェニルホスフィン(7.8 g、29.6 mmol)を加える。反応混合物を0度に冷却し、窒素下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(5.99 g、29.6 mmol)を滴下する。反応混合物を室温に温め、室温にて2時間攪拌する。200 mLの水、次いで、200 mLのEtOAcを加える。層を分離し、水性層をさらに200 mLのEtOAcで抽出する。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、褐色残渣を得る。残渣をカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(6.70 g、15.7 mmol、79 %収率)をオフホワイト固体で得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3)d 8.30(m、1 H)、8.20(m、1 H)、7.78(m、1 H)、7.69 − 7.35(m、6 H)、6.78(m、1 H)、6.61(m、1 H)、5.18(s、2H)。Yu、H、RG6−R6H−087。
【０５４３】
C．下記化合物の製造：
【化４５７】
2005539088.tif 000486
0.7 mLのアセトニトリル中の上記ステップBの生成物(56 mg、0.131 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg、0.013 mmol)およびトリ−O−トルイルホスフィン(8.0 mg、0.026 mmol)の混合物を窒素下、室温にて攪拌する。ギ酸(96 %、18.2 mmol、0.394 mmol)、次いで、ピペリジン(45 mg、0.526 mmol)を滴下する。反応混合物を70度にて一夜攪拌する。TLCは出発物質がまだ残っていることを示す。追加のPd(OAc)2(3 mg、0.013 mmol)、トリ−O−トルイルホスフィン(8.0 mg、0.026 mmol)、ギ酸(96 %、18.2 mmol、0.394 mmol)およびピペリジン(45 mg、0.526 mmol)をこの順番で加える。TLCにより出発物質が観察されなくなるまで、反応混合物を70度にてさらに4時間加熱する。反応混合物を濃縮して、黒色残渣にし、5 gのシリカゲルで精製して、アニリン生成物(17 mg、0.054 mmol、41%収率)をベージュ色固体で得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3)d 7.42(m、2 H)、7.31(dt、J＝9.6 Hz、J＝1.3 Hz、1 H)、7.21(dt、J＝9.6 Hz、J＝1.3 Hz、1 H)、7.11(m、1 H)、6.93(t、J＝9.6 Hz、1 H)、6.78(s、1 H)、6.65(m、1 H)、6.53 − 6.29(m、4 H)、3.46(bs、2 H)。Yu、H。RG6−R6H−074。
【０５４４】
D．最終標記化合物の製造：
0.1 mLの塩化メチレン中のステップCのアニリン(1.0 mg、0.0132 mmol)の混合物に、窒素下、室温にて、ピリジン(0.3 mg、0.0038 mmol)、次いで、塩化メタンスルホニル(0.4 mg、0.0035 mmol)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を固体で得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3)d 7.44(m、2 H)、7.32(t、J＝7.5 Hz、1 H)、7.17(m、2 H)、7.00(m、2 H)、6.87(m、2 H)、6.78(m、1 H)、6.67(dt、J＝11.7 Hz、J＝4.1 Hz、1 H)、6.53(dd、J＝10.6 Hz、J＝2.5 Hz、1 H)、6.07(s、1H)、2.81(s、3 H)。
【０５４５】
本明細書において表ＩＩに挙げる実施例619−751は、式Ｉの化合物（ここで、−X−Y−で示される橋は、縮合シクロプロピル構造を表す）のさらなる例を提供する。本発明をさらに詳しく説明するこれらの例は、前記反応工程式および参考文献に一般的に記載された手順にしたがって製造される。
式Ｉの化合物（ここで、R8は水素以外であり、−X−Y−で示される橋は、XまたはY位のいずれかにヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むか、またはXおよびYの両方がCH2である(セクション7)）のためのさらなる製造例および実施例。
【０５４６】
実施例752
N−［3−[1−(8−メトキシ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イル)−エチル］−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４５８】
2005539088.tif 000487
N−［3−[1−(8−メトキシ−6H−ジベンゾ[b,e］オキセピン−11−イリデン)−エチル］−フェニル］−メタンスルホンアミド(実施例271の記載と同様にして製造)(1.0当量)を、EtOH中の10% Pd/C(65.2 重量%)と混合し、500 psiの水素下、60度にて一夜加熱する。溶媒を除去し、クロマトグラフィー(ISCO Combi Flash、3/1ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、29%の標記化合物をラセミ混合物で得る。HPLC(Xterra C18 2.1x50マイクロモル 3.5マイクロモル、5−100% アセトニトリルおよび0.2%ギ酸)t＝4.55(100%)。MS(ES)424(M+1)、422(M−1)。
【０５４７】
製造例59
(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリジン)−酢酸エチルエステル
【化４５９】
2005539088.tif 000488
Bergmann、E.D.、Solomonovici、A.、Synthesis、1970、183−189に記載の通り製造する。
【０５４８】
製造例60
ブロモ−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリジン)−酢酸エチルエステル
【化４６０】
2005539088.tif 000489
適当な無水溶媒に、(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリジン)−酢酸エチルエステル(1当量)を溶解し、無水雰囲気下、0度に冷却する。臭素(1.05当量)を滴下し、0度にて20分間攪拌する。氷浴を取り外し、室温にて3時間攪拌する。氷浴に戻し、カリウムtert−ブトキシド(1.1当量)を加え、1時間攪拌する。混合物に水性Na2SO3を加えて反応を停止し、ジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、71%の標記化合物を得る。
【０５４９】
実施例753
(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−酢酸エチルエステル
【化４６１】
2005539088.tif 000490
実施例219に記載の手順と同様にして、適当な溶媒中、ブロモ−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリジン)−酢酸エチルエステル(1当量)、N−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(1.25当量)、2N Na2CO3(2当量)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.05当量)を混合する。シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、78%収率にて標記化合物を得る。MS(ES)＝446(+)
【０５５０】
実施例754
(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−酢酸
【化４６２】
2005539088.tif 000491
(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−酢酸エチルエステルを1N NaOHおよびエタノールの50：50混合物で処理し、還流条件下で14時間加熱する。1N HClで酸性化し、濾過により固体を集め、乾燥する。逆相HPLCにより精製して、20%収率にて標記化合物を得る。MS(ES)＝437(+NH3)
【０５５１】
実施例755
N−［3−[1−(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−2−ヒドロキシ−エチル］−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４６３】
2005539088.tif 000492
適当な無水溶媒中、(10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−酢酸エチルエステル(1当量)を水素化リチウムアルミニウム(2当量)で処理し、室温にて4時間攪拌する。水を滴下して反応を停止し、ジクロロメタンおよび水に分配する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、33%収率にて標記化合物を得る。MS(ES)＝404(+)
【０５５２】
製造例61
(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−酢酸メチルエステル
【化４６４】
2005539088.tif 000493
Bergmann、E.D.、Solomonovici、A.、Synthesis、1970、183−189に記載の通り、2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−オンから標記化合物を製造する。
【０５５３】
製造例62
2−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−エタノール
【化４６５】
2005539088.tif 000494
(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−酢酸メチルエステル(1当量)を適当な無水溶媒に溶解し、無水雰囲気下、0度に冷却する。水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mトルエン溶液(3当量)を滴下し、混合物を1時間攪拌する。水性クエン酸溶液を加えて反応を停止し、水および酢酸エチルに分配する。有機層を乾燥し、蒸発して、87%収率にて標記化合物を得る。
【０５５４】
製造例63
2−クロロ−5−(2−メトキシ−エチリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化４６６】
2005539088.tif 000495
適当な無水溶媒中、2−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−エタノール(1当量)を0度にて水素化ナトリウム(2当量)で処理し、15分間攪拌する。硫酸ジメチル(2当量)を滴下し、0度にて1時間攪拌する。水性クエン酸溶液を加えて反応を停止し、水および酢酸エチルに分配する。有機層を乾燥し、蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、82%収率にて標記化合物を得る。
【０５５５】
製造例64
5−(1−ブロモ−2−メトキシ−エチリデン)−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン
【化４６７】
2005539088.tif 000496
製造例24の記載と同様にして、2−クロロ−5−(2−メトキシ−エチリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテンを処理して、43%収率にて標記化合物を得る。
【０５５６】
実施例756
N−［3−[1−(2−クロロ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン−5−イリデン)−2−メトキシ−エチル］−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４６８】
2005539088.tif 000497
実施例219に記載の手順と同様にして、適当な溶媒中、5−(1−ブロモ−2−メトキシ−エチリデン)−2−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン(1当量)、N−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル］−メタンスルホンアミド(1.25当量)、2N Na2CO3(2当量)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.05当量)を混合する。シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、62%収率にて標記化合物を得る。MS(ES)＝452(−)
【０５５７】
製造例65
11−フルオロメチレン−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン
【化４６９】
2005539088.tif 000498
無水THF(0.1 M)に11−ブロモメチレン−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン(1当量)を溶解する。ドライアイス/アセトン浴で溶液を−78度に冷却する。上記溶液にs−ブチルリチウム(1.2当量、1.3 M シクロヘキサン溶液)をゆっくりと加える。暗褐色溶液を−78度にて2時間攪拌する。無水THF(0.4 M)中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.2当量)の溶液を2分間にわたってを加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に温める。反応混合物を室温にて1時間攪拌する。水を加えて反応を停止する。得られる混合物を飽和水性NaHCO3で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得る。30% CH2Cl2／ヘキサン溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。MS(EI)＝226(M)。
【０５５８】
製造例66
11−ブロモ−フルオロ−メチレン−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピン
【化４７０】
2005539088.tif 000499
塩化メチレン(0.2 M)に11−フルオロメチレン−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e］オキセピンを溶解する。三臭化(4−ジメチルアミノ)ピリジニウム(1.05当量)を加える。混合物を周囲温度にて2時間攪拌する。得られる溶液を水性重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を濃縮する。30%塩化メチレン／ヘキサン溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。MS(EI)＝304/306(M)。
【０５５９】
本明細書において表ＩＩに挙げる実施例757−843は、式Ｉの化合物（ここで、R8は水素以外であり、−X−Y−で示される橋は、XまたはY位のいずれかにヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むか、またはXおよびYの両方がCH2である）のさらなる例を提供する。本発明をさらに詳しく説明するこれらの例は、前記反応工程式および参考文献に一般的に記載された手順にしたがって製造される。
これまでに述べたように、後記表ＩＩは、さらなる式Ｉの化合物についての化学式および物理的データを提供する。表において、見出し「実施例番号」は、化合物の実施例番号を意味し、「構造式」は、特定の化合物の化学式を意味し、「MSデータ」は、特定の化合物についての質量分析データを意味し、「HPLC」は、特定の化合物についての高圧液体クロマトグラフィーのデータを意味する。表中に記載した化合物のいくつかは、MSデータまたはHPLC値のいずれかを含まず、代わりに、記号表示「NMR」を、MSデータの欄に表示する。これらの実施例について、核磁気共鳴のデータを以下に提供する。
【０５６０】
実施例621
1H NMR(400 MHz、CDCl3)8.02(d、1H、J＝5)、7.97(s、1H)、7.50(dd、1H、J＝5、1)、7.42(d、1H、J＝5.2)、7.35(t、1H、J＝9.7、5)、7.28(m、2H)、7.14(t、1H、J＝9.7、5)、7.02(m、2H)、6.91(m、2H)、5.6(s、2H)。
【０５６１】
実施例658
1H NMR(CDCl3、400MHz)デルタ8.03(d、J＝8.56Hz、1H)、7.50−6.97(m、12H)、6.79(bs、1H)、5.70(d、−J＝12.80Hz、1H)、4.84(d、−J＝12.80Hz、1H)、3.48(bs、3H)、2.73(bs、3H)。
【０５６２】
実施例659
1H NMR(d6−DMSO、400MHz)デルタ9.58(bs、1H)、8.09(d、J＝2.20Hz、1H)、7.75(dd、J＝8.35Hz、2.20Hz、1H)、7.58(d、J＝6.59Hz、1H)、7.34(dt。J＝7.47Hz、1.32Hz、1H)、7.23(dt。J＝7.47Hz、1.32Hz、1H)、7.05(s、1H)、7.00−6.94(m、3H)、6.87(d、J＝8.79Hz、1H)、6.78(d、J＝7.91Hz、1H)、5.65(vbs、1H)、5.13(vbs、1H)、3.30(bs、3H)、2.78(s、3H)。
【０５６３】
実施例660
1H NMR(CDCl3、400MHz)デルタ7.76−7.72(m、2H)、7.44−7.41(m、2H)、7.35−7.34(m、2H)、7.26−7.17(m、2H)、7.06−7.04(m、1H)、6.88(d、J＝8.79Hz、1H)、6.28(bs、1H)、5.58(vbs、2H)、3.72(s、3H)、2.83(s、3H)。
【０５６４】
実施例670
1H NMR(CDCl3、400MHz)デルタ7.45−7.09(m、9H)、6.75−6.72(m、1H)、6.65−6.61(m、2H)、6.38(bs、1H)、5.43(vbs、2H)、3.87(s、3H)、2.88(s、3H)。
【０５６５】
実施例671
1H NMR(CDCl3、400MHz)デルタ7.48−7.46(m、1H)、7.34−6.63(m、12H)、5.75(vbs、1H)、5.10(m、1H)、2.83(s、3H)。
【０５６６】
実施例672
1H NMR(CDCl3、300MHz)デルタ7.47−7.06(m、8H)、6.86−6.82(m、2H)、6.73−6.67(m、2H)、6.54−6.52(m、1H)、5.31(vbs、2H)、2.89(s、3H)。
【０５６７】
実施例673
1H NMR(CDCl3、300MHz)デルタ7.45(d、J＝7.58Hz、1H)、7.32(dt、J＝7.42、1.32、1H)、7.22−7.14(m、3H)、7.04−6.98(m、2H)、6.92−6.86、(m、3H)、6.80−6.73(m、2H)、6.47(bs、1H)、5.25(vbs、2H)、2.81(s、3H)。
【０５６８】
実施例675
1H NMR(CDCl3、300MHz)デルタ7.47−6.81(m、1H)、5.63(vbs、1H)、5.05(vbs、1H)、2.82(s、3H)、2.18(s、1.5H)2.14(s、1.5H)。
【０５６９】
実施例676
1H NMR(CDCl3、400MHz)デルタ7.41−7.15(m、10H)、6.76(s、1H)、6.61(s、1H)、6.48(bs、1H)、5.30(vbs、2H)、2.90(s、3H)、2.06(s、3H)。
【０５７０】
実施例677
1H NMR(CDCl3、400MHz)デルタ7.63−6.84(m、13H)、5.60(vbs、1H)、4.95(vbs、1H)、2.81(s、3H)、2.32(s、3H)。
【０５７１】
実施例679
1H NMR(CDCl3、400MHz)デルタ7.64(s、1H)、7.44(d、J＝7.47Hz、1H)、7.39−7.28(m、2H)、7.19−7.12(m、2H)、7.01−6.98(m、2H)、6.91−6.83(m、4H)、6.70(s、1H)、5.57(vbs、1H)、5.00(vbs、1H)、2.82(s、3H)、2.30(s、3H)。
【０５７２】
実施例681
1H NMR(CDCl3、400MHz)デルタ7.45−7.26(m、5H)、7.21−7.17(m、2H)、7.09(dd、J＝7.91Hz、1.32Hz、1H)、7.05(dd、J＝8.79Hz、2.63Hz、1H)、6.98(d、J＝2.64Hz、1H)、6.83(d、J＝8.79Hz、1H)、6.65(s、1H)、6.41(bs、1H)、5.33(vbs、2H)、2.90(s、3H)。
【０５７３】
実施例682
1H NMR(CDCl3、400MHz)デルタ7.46−7.44(m、2H)、7.32(dt、J＝7.47Hz、1.32Hz、2H)、7.21−7.10(m、3H)、7.03−6.98(m、2H)、6.91−6.88(m、2H)、6.80(s、1H)、6.75(d、J＝8.79Hz、1H)、6.40(bs、1H)、5.63(vbs、1H)、4.93(vbs、1H)、2.82(s、3H)。
【０５７４】
【表２８】
2005539088.tif 000500
【表２９】
2005539088.tif 000501
【表３０】
2005539088.tif 000502
【表３１】
2005539088.tif 000503
【表３２】
2005539088.tif 000504
【表３３】
2005539088.tif 000505
【表３４】
2005539088.tif 000506
【０５７５】
【表３５】
2005539088.tif 000507
【表３６】
2005539088.tif 000508
【表３７】
2005539088.tif 000509
【表３８】
2005539088.tif 000510
【表３９】
2005539088.tif 000511
【０５７６】
【表４０】
2005539088.tif 000512
【表４１】
2005539088.tif 000513
【表４２】
2005539088.tif 000514
【表４３】
2005539088.tif 000515
【表４４】
2005539088.tif 000516
【０５７７】
【表４５】
2005539088.tif 000517
【表４６】
2005539088.tif 000518
【表４７】
2005539088.tif 000519
【表４８】
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【表４９】
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【０５７８】
【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【０５７９】
【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【０５８０】
【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【０５８１】
【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【０５８２】
【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【０５８３】
【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【０５８４】
【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【０５８５】
【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【０５８６】
【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【表９４】
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【０５８７】
【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【０５８８】
【表１００】
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【表１０１】
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【表１０２】
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【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０５】
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【表１０６】
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【表１０７】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年7月28日(2005.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
反応工程式Iは、式Ｉの化合物（ここで、三環式コアに結合する
【化７９】
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で表される結合は二重結合であり、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、N−置換または非置換スルホンアミド基である）の合成手順を提供する。
反応工程式I
【化８０】
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反応工程式I、ステップAにおいて、J. Prakt. Chem. 333(4)(1991)に記載の手順と同様にして、ジオキサンなどの不活性溶媒中、約0〜50度（摂氏、以下同様）にて約10〜48時間、式(1)の置換または非置換トルエンスルホニルクロリド誘導体を過剰のエタノールと反応させる。tlcにより反応の進行を追跡しながら、生成したHClをトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基でインシトゥにおいて中和する。完了後、シリカゲルを用いて粗生成物を精製して、式(2)の硫酸エステルを得る。
反応工程式I、ステップBにおいて、まず、THFなどの不活性溶媒中、約−78〜25度にて、n−ブチル−Li、sec−ブチル−Liまたはt−ブチル−Liなどの適当な塩基を用いて、式(2)のメチルスルフェートエステルのアニオンを生成させる。アニオン形成の一般的議論は、J. Marsh、Advanced Organic Chemistry(4th edition)606−610を参照のこと。アニオンの生成完了後、置換または非置換ジベンゾスベロン(式(10))などの三環式化合物を加える。酸性処理中、カルビノールを脱水してオレフィンを形成し、スルフェートエステルを加水分解して対応するスルホン酸にして、式(4)の化合物を得る。
反応工程式I、ステップCにおいて、チオニルクロリドを用い、当業者に公知の方法にしたがって、スルホン酸を対応する式(5)のスルホニルクロリドに変換する。塩化メチレンなどの不活性溶媒を用い、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドが反応速度を増加させる。(J. Marsh、Advanced Organic Chemistry(4th ed.)；499)が詳細な記載および追加の参考文献を提供する。
反応工程式I、ステップDにおいて、THF、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中（ピリジンまたはトリエチルアミンなどの酸スカベンジャーを含んでもよい）、約10〜60度にて2〜24時間、スルホニルクロリドを過剰の置換または非置換アミンと反応させて、式Ｉの化合物（ここで、R1〜R3の少なくとも１つは、たとえば、N−置換または非置換−スルホンアミド基である）を得る。次いで、酢酸エチルおよびヘキサンなどの適当な溶離液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーなどの標準的技術を用いて、生成物を精製する。
【国際調査報告】
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