(57)【要約】式(I)【化１】2005506976.tif 000040(式中、Rはメチル又はメシルである)で示される化合物、並びに前記化合物の医薬として許容されうる塩及びインビボにて加水分解可能なエステルが開示されている。前記物質の製造法、前記物質のいずれかを含有する医薬組成物、及び温血動物においてPDH活性の上昇を起こさせる際に前記物質を使用することについても開示されている。
2005506976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2005506976.tif 000027
(式中、Rはメチル又はメシルである)で示される化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項２】
Rがメチルである請求項1記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項３】
Rがメシルである請求項1記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項４】
(a)  式(II)
【化２】
2005506976.tif 000028
(式中、Pgはアルコール保護基である)で示される保護化合物を脱保護すること；
(b)  式(III)
【化３】
2005506976.tif 000029
(式中、aは0又は1である)で示される化合物を酸化すること；
(c)  式(IV)
【化４】
2005506976.tif 000030
で示される化合物と式(V)
【化５】
2005506976.tif 000031
(式中、XはOHである)で示される酸とをカップリングさせること；
(d)  式(IV)で示されるアニリンと式(V)の活性化された酸誘導体とをカップリングさせること；
(e)  式(VI)
【化６】
2005506976.tif 000032
(式中、Lは置き換え可能な基である)で示される化合物と4-メシルピペラジン又は4-メチルピペラジンとを反応させること；
(f)  Rがメチルである場合の式(I)の化合物に対しては、式(VII)
【化７】
2005506976.tif 000033
で示される化合物をメチル化すること；
(g)  Rがメシルである場合の式(I)の化合物に対しては、式(VII)で示される化合物をメシル化すること；
(h)  式(VIII)
【化８】
2005506976.tif 000034
で示される化合物を塩素化すること；
(i)  式(IX)
【化９】
2005506976.tif 000035
(式中、Fgは官能基である)で示される化合物のFg官能基を塩素に官能基変換すること；
(j)  式(X)
【化１０】
2005506976.tif 000036
で示される化合物に有機金属試剤を付加させること；
(k)  式(XI)
【化１１】
2005506976.tif 000037
で示される化合物に有機金属試剤を付加させること；
(l)  式(XII)
【化１２】
2005506976.tif 000038
(式中、Lは置き換え可能な基である)で示される化合物にXがNH2である場合の式(V)の化合物を付加させること；
(m)  式(XIII)
【化１３】
2005506976.tif 000039
で示される化合物をスマイルズ転位させること；又は
(n)  式(I)で示される化合物の(R)エナンチオマーと(S)エナンチオマーとの混合物を分離して(R)-エナンチオマーを得ること；
そしてその後に、必要に応じて、医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを形成させることを含み、このとき特に明記しない限り、Rは式(I)に関して前記にて定義した通りである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの製造法。
【請求項５】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、医薬として許容されうる賦形剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項７】
人間等の温血動物におけるPDH活性の上昇を起こさせるのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの使用。
【請求項８】
人間等の温血動物における糖尿病の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの使用。
【請求項９】
PDH活性の上昇を必要とする温血動物においてPDH活性の上昇を起こさせる方法であって、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの有効量を前記温血動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１０】
糖尿病に対する処置を必要とする人間等の温血動物において糖尿病を処置する方法であって、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの有効量を前記温血動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１１】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、人間等の温血動物におけるPDH活性の上昇を起こさせるのに使用するための、医薬として許容されうる賦形剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、人間等の温血動物における糖尿病の処置において使用するための、医薬として許容されうる賦形剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)活性を高める化合物、前記化合物の製造法、前記化合物を活性成分として含有する医薬組成物、低下したPDH活性に関連した疾患状態を処置するための方法、前記化合物を医薬として使用すること、及び人間等の温血動物におけるPDH活性の上昇に使用するための医薬の製造において前記化合物を使用することに関する。さらに詳細には本発明は、人間等の温血動物における糖尿病、末梢血管障害、及び心筋虚血を処置するのに有用な化合物に関し、さらに詳細には本発明は、人間等の温血動物における糖尿病の処置に使用するための医薬の製造において前記化合物を使用することに関する。
【０００２】
アデノシン三リン酸(ATP)は、組織内においては複雑な分子を合成するためのエネルギーを、そして筋肉においては収縮のためのエネルギーを供給する。ATPは、高エネルギー物質(例えば、グルコースや長鎖脂肪酸)の分解により生成する。筋肉等の酸化組織においては、ATPの大部分はクエン酸回路に入るアセチルCoAから生成し、したがってアセチルCoAの供給量が酸化組織におけるATP生成の重要な決定要因となる。アセチルCoAは、脂肪酸のβ-酸化によって、又は解糖経路によるグルコース代謝の結果として生成される。グルコースからのアセチルCoAの形成速度を制御する上で重要な調節酵素はPDHであり、PDHは、ピルビン酸エステルのアセチルCoAと二酸化炭素への酸化を触媒し、このとき同時に、ニチチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド(NAD)のNADHへの還元が起こる。
【０００３】
非インスリン依存性(2型)糖尿病やインスリン依存性(1型)糖尿病等の疾患状態においては、脂質の酸化がグルコースの利用における同時的な還元と共に増大し、このことが高血糖症の一因となる。1型及び2型糖尿病におけるグルコース利用の減少は、PDHの活性の低下と関連している。さらに、PDHの活性が低下することでピルビン酸エステルの濃度が増大し、この結果、肝臓でのグルコース新生のための基質としての乳酸塩の利用可能性が増大することがある。PDHの活性が高まると、グルコースの酸化速度が増大し、従って肝臓でのグルコース産生量が減少することに加えて、全体的なグルコースの利用が高まると考えるのが妥当である。糖尿病の一因となっている別のファクターはインスリン分泌量の低下であり、これは膵臓β-細胞におけるPDH活性の低下と関連していることが明らかになっている(糖尿病の齧歯類遺伝モデルにおいて、Zhou et al.(1996) Diabetes 45:580-586)。
【０００４】
グルコースの酸化は、脂肪酸の酸化の場合と比較して、酸素1モル当たりより多くのATPを生成することができる。エネルギーの要求量がエネルギーの供給量を超えるような疾病(例えば心筋虚血、間欠性跛行、脳虚血、及び再潅流)(Zaidan et al.,1998;J.Neurochem.70:233-241)においては、PDH活性を高めることで基質利用のバランスをグルコース代謝寄りにシフトさせることにより、ATPのレベルを、従ってATPの機能を維持する能力が向上すると考えられる。
【０００５】
PDH活性を高めることのできる薬剤も、循環乳酸の量が過剰であることが明らかであるような疾病(例えば、敗血症の特定のケース)を処置する際に有用であると考えられる。
動物における急性投与後にPDHの活性を高める薬剤であるジクロロ酢酸(DCA)(Vary et al.,1988;Circ.Shock,24;3-18)は、血糖症を緩和する上で(Stacpoole et al.,1978;N.Engl.J.Med.298:526-530)、及び心筋虚血(Bersin and Stacpoole 1997;American Heart Journal,134:841-855)と乳酸血症(Stacpoole ea al.,1983;N.Engl.J.Med.309:390-396)に対する療法として予測される効果を示すことが明らかになっている。
【０００６】
PDHは、3種の酵素活性を含んだ幾つかのサブユニット(E1、E2、及びE3)の多コピーからなるミトコンドリア内の多酵素複合体であり、ピルビン酸エステルのアセチルCoAへの転化が完全になされている必要がある(Patel and Roche 1990;FASEB J.,4:3224-3233)。E1はピルビン酸エステルからのCO2の不可逆的な消失を触媒し、E2はアセチルCoAを形成し、E3はNADをNADHに還元する。2種のさらなる酵素活性は、3つのセリン残基においてE1をリン酸化することのできる特定のキナーゼと、リン酸化を逆進させる弱く結合した特定のホスファターゼとの錯体に関連している。3つのセリン残基のうちの1つだけがリン酸化されると、E1が不活性になる。活性(脱リン酸された)状態のPDHの割合は、キナーゼの活性とホスファターゼの活性との間のバランスによって決まる。キナーゼの活性は、代謝基質〔例えば、NAD/NADH、CoA/アセチルCoA、及びアデノシン二リン酸((ADP)/ATP)〕の相対濃度によって、及びピルビン酸エステル自体の得られやすさによってインビボにて調節することができる。
【０００７】
PDH活性を高める化合物は、グルコース利用の障害に関連した疾患状態〔例えば、糖尿病、肥満症、(Curo et al.,1997;Int.J.Obes.21:1137-1142)、及び乳酸血症〕の処置に対して有用である場合がある。このような化合物はさらに、組織への高エネルギー基質の供給が制限されているような疾患〔例えば、末梢血管疾患、(間欠性跛行を含む)、心不全と特定の心筋症、筋衰弱、高脂質症、及びアテローム性動脈硬化症〕に対して有用であると考えられる(Stacpoole et al.,1978;N.Engl.J.Med.298:526-530)。PDHを活性化する化合物は、アルツハイマー病(AD)を処置する際にも有用である場合がある(J Neural Transm(1998)105,855-970)。
【０００８】
ヨーロッパ特許公開番号617010と524781は、膀胱平滑筋を弛緩させることができ、急迫性尿失禁に処置に対して使用できる化合物を開示している。国際出願WO9944618、WO9947508、WO9962506、WO9962873、WO01/17942、WO01/17955、及びWO01/17956は、PDH活性を高める化合物を開示している。本発明の化合物は、上記出願のいずれにも具体的に開示されておらず、そして驚くべきことに、これらの化合物が、薬理活性(特に、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性を高める化合物として)、及び/又は、薬物動態学的プロフィール、効能プロフィール、代謝プロフィール、及び毒性プロフィールの1つ以上に関して有用な特性を有する〔これにより、本発明の化合物は、温血動物(例えばヒト)へのインビボ投与に特に適したものとなる〕、ということを我々は見出した。
【０００９】
したがって本発明は、式(I)
【００１０】
【化１】
2005506976.tif 000003
【００１１】
(式中、Rはメチル又はメシルである)で示される化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを提供する。
本発明の1つの態様においては、Rはメチルである。
本発明の他の態様においては、Rはメシルである。
本発明のさらに他の態様は、ある化合物又は前記化合物の医薬として許容されうる塩に関する態様である。
【００１２】
理解しておかなければならないことは、式(I)の化合物及び前記化合物の医薬として許容されうる塩とインビボにて加水分解可能なエステルは、非溶媒和形だけでなく溶媒和形(例えば水和形)でも存在することができる、という点である。本発明はPDH活性を高めるこうした全ての溶媒和形を含む、という点を理解しておかねばならない。
【００１３】
式(I)の化合物及び前記化合物の医薬として許容されうる塩とインビボにて加水分解可能なエステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているいかなる方法によっても製造することができる。このような方法としては、例えば、ヨーロッパ特許出願公開番号0524781、0617010、及び0625516；GB2278054；並びに国際出願WO9323358、WO9738124、WO9944618、WO9947508、WO9962506、WO9962873、WO01/17942、WO01/17955、及びWO01/17956；に記載の方法がある。
【００１４】
本発明の他の態様は、
(a)  式(II)
【００１５】
【化２】
2005506976.tif 000004
【００１６】
(式中、Pgはアルコール保護基である)で示される保護化合物を脱保護すること；
(b)  式(III)
【００１７】
【化３】
2005506976.tif 000005
【００１８】
(式中、aは0又は1である)で示される化合物を酸化すること；
(c)  式(IV)
【００１９】
【化４】
2005506976.tif 000006
【００２０】
で示される化合物と式(V)
【００２１】
【化５】
2005506976.tif 000007
【００２２】
(式中、XはOHである)で示される酸とをカップリングさせること；
(d)  式(IV)で示されるアニリンと式(V)の活性化された酸誘導体とをカップリングさせること；
(e)  式(VI)
【００２３】
【化６】
2005506976.tif 000008
【００２４】
(式中、Lは置き換え可能な基である)で示される化合物と4-メシルピペラジン又は4-メチルピペラジンとを反応させること；
(f)  Rがメチルである場合の式(I)の化合物に対しては、式(VII)
【００２５】
【化７】
2005506976.tif 000009
【００２６】
で示される化合物をメチル化すること；
(g)  Rがメシルである場合の式(I)の化合物に対しては、式(VII)で示される化合物をメシル化すること；
(h)  式(VIII)
【００２７】
【化８】
2005506976.tif 000010
【００２８】
で示される化合物を塩素化すること；
(i)  式(IX)
【００２９】
【化９】
2005506976.tif 000011
【００３０】
(式中、Fgは官能基である)で示される化合物のFg官能基を塩素に官能基変換すること；
(j)  式(X)
【００３１】
【化１０】
2005506976.tif 000012
【００３２】
で示される化合物に有機金属試剤を付加させること；
(k)  式(XI)
【００３３】
【化１１】
2005506976.tif 000013
【００３４】
で示される化合物に有機金属試剤を付加させること；
(l)  式(XII)
【００３５】
【化１２】
2005506976.tif 000014
【００３６】
(式中、Lは置き換え可能な基である)で示される化合物にXがNH2である場合の式(V)の化合物を付加させること；
(m)  式(XIII)
【００３７】
【化１３】
2005506976.tif 000015
【００３８】
で示される化合物をスマイルズ転位させること；又は
(n)  式(I)で示される化合物の(R)エナンチオマーと(S)エナンチオマーとの混合物を分離して(R)-エナンチオマーを得ること；
そしてその後に、必要に応じて、医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを形成させることを含み、このとき特に明記しない限り、可変の基は式(I)に関して前記にて定義した通りである、式(I)の化合物又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの製造法を提供する。
【００３９】
Pgに対する適切な意味は、ベンジル基、シリル基(例えば、トリアルキルシリル基やアルキルジフェニルシリル基)、又はアセチル保護基である。
式(V)が活性化された酸誘導体である場合、Xに対する適切な意味としては、ハロ(例えば、クロロやブロモ)、無水物、アリールオキシ(例えば、4-ニトロフェノキシやペンタフルオロフェノキシ)、又はイミダゾール-1-イルなどがある。
【００４０】
Lは置き換え可能な基である。Lに対する適切な意味としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メタンスルホネート、及びトリフルオロメタンスルホネートなどがある。
Fgは官能基である。適切な官能基は、ジアゾ化及び銅触媒の下でのジアゾニウム塩と塩化物との反応によって相互変換することのできるアミノである。
【００４１】
上記反応の具体的な条件は下記の通りである。
プロセス(a)
式(II)のアルコールを脱保護するための適切な試剤の例は以下の通りである。
1)  Pgがベンジルであるとき：
(i)  パラジウム/炭素触媒の存在下での水素(すなわち水素添加分解)；又は
(ii)  臭化水素もしくはヨウ化水素；
2)  Pgがシリル保護基であるとき：
(i)  フッ化テトラブチルアンモニウム；又は
(ii)  フッ化水素酸もしくは塩酸；
3)  Pgがアセチルであるとき：
i)  温和な塩基水溶液(例えば水酸化リチウム)；又は
ii)  アンモニアもしくはアミン(例えばジメチルアミン)。
本反応は、エタノール、メタノール、アセトニトリル、又はジメチルスルホキシド等の適切な溶媒中にて行うことができ、−40℃〜100℃の範囲の温度で適切に行うことができる。
【００４２】
式(II)の化合物は下記のスキームに従って製造することができる。
【００４３】
【化１４】
2005506976.tif 000016
【００４４】
Eはカルボキシ保護基である。Eに対する適切な意味としては、C1-6アルキル(例えば、メチルやエチル)がある。
式(IIa)の化合物は市販されている化合物である。
【００４５】
プロセス(b)
適切な酸化剤としては、過マンガン酸カリウム、オキソン(OXONE)(商標)、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸や過酢酸)、過酸化水素、TPAP(過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム)、又は酸素などがある。本反応は、ジエチルエーテル、DCM、メタノール、エタノール、水、酢酸、又はこれら溶媒の２種以上の混合物等の適切な溶媒中にて行うことができる。本反応は、−40℃〜100℃の範囲の温度で適切に行うことができる。
【００４６】
式(III)の化合物は下記のスキームに従って製造することができる。
【００４７】
【化１５】
2005506976.tif 000017
【００４８】
式(IIIa)の化合物は市販されている化合物である。
【００４９】
プロセス(c)
本反応は、適切なカップリング剤の存在下にて行うことができる。当業界に公知の標準的なアミドカップリング剤〔例えば(IIIa)と(V)又は(IV)と(IId)とのカップリングに関して前述したような条件、あるいは例えばジシクロヘキシル-カルボジイミド〕を、所望により触媒(例えば、ジメチルアミノピリジンや4-ピロリジノピリジン)の存在下にて、そして所望により塩基〔例えば、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ジ-アルキル-ピリジン(例えば、2,6-ルチジンや2,6-ジ-tert-ブチルピリジン)、又は2,6-ジフェニルピリジン〕の存在下にて、適切なカップリング剤として使用することができる。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、DCM、ベンゼン、THF、及びDMFなどがある。カップリング反応は、−40℃〜40℃の範囲の温度で適切に行うことができる。
【００５０】
式(IV)の化合物は下記のスキームに従って製造することができる。
【００５１】
【化１６】
2005506976.tif 000018
【００５２】
Pgはアミン保護基(例えば下記に記載のアミン保護基)である。
式(IVa)と(V)の化合物は市販されている化合物であり、文献中にて公知である。
例えば、式(V)の分割された酸は、光学活性形の公知の製造法のいずれでも製造することができる〔例えば、キラル塩の再結晶によって(例えばWO9738124)、酵素分割法によって、あるいはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって〕。例えば、(R)-(＋)分割酸は、(S)-(−)酸の製造に関して(すなわち、ヨーロッパ特許出願公開番号EP0524781に記載の古典的な分割法を使用して)、さらに(S)-(−)-1-フェニルエチルアミンの代わりに(1S,2R)-ノルエフェドリンが使用されること以外は(S)-(−)酸の製造に関して国際特許出願公開番号WO9738124中のスキーム2に記載の方法によって製造することができる。キラル酸はさらに、“Tetrahedron Asymmetry,1999,10,679”に記載の酵素分割法を使用することによって製造することもできる。
【００５３】
プロセス(d)
本カップリング反応は、所望により塩基〔例えば、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ジ-アルキル-ピリジン(例えば、2,6-ルチジンや2,6-ジ-tert-ブチルピリジン)、又は2,6-ジフェニルピリジン〕の存在下にて達成することができる。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、DCM、ベンゼン、THF、及びDMFなどがある。本カップリング反応は、−40℃〜40℃の範囲の温度で適切に行うことができる。
【００５４】
プロセス(e)
本反応は、1-メシルピペラジン(US6140351)又は1-メチルピペラジン(1〜20モル当量、好ましくは2〜10当量)と(VI)とを溶媒(例えば、N-メチル-2-ピロリジノンやジメチルアセトアミド)中あるいはニートで、40〜160℃の温度で加熱して反応させることによって達成することができる。
【００５５】
Lがフルオロである場合の式(VI)の化合物は、下記のスキームに従って製造することができる。
【００５６】
【化１７】
2005506976.tif 000019
【００５７】
プロセス(f)
化合物(VII)は、適切な溶媒(例えば、1,2-ジクロロエタン、DCM、又はTHF)中にて0℃〜還流温度の温度範囲(好ましくは室温又は室温付近の温度)でホルムアルデヒドと還元剤(例えば、ホウ水素化ナトリウムやトリアセトキシホウ水素化ナトリウム)を使用してメチル化することができる。あるいは、化合物(VII)は、溶媒(例えば、アセトンやDMF)中にて塩基(例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウム)の存在下で、所望によりヒドロキシ基を保護して、メチル化剤(例えば、ヨウ化メチルやジメチルサルフェート)を使用してメチル化することができる。化合物(VII)の製造は、下記の方法l(Method l)に記載されている。
【００５８】
プロセス(g)
化合物(VII)は、適切な溶媒(例えば、DCM、THF、ピリジン、又は酢酸エチル)中にて塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、−40℃〜還流温度の温度範囲(好ましくは室温又は室温付近の温度)で適切な試剤(例えば塩化メタンスルホニル)を使用してメシル化することができる。
【００５９】
プロセス(h)
塩素化は、例えば、溶媒(例えば、DCM、アセトニトリル、イソプロパノール、又はDMF)中にて0℃〜還流温度の温度範囲でN-クロロスクシンイミドを使用して、あるいは溶媒(例えば、酢酸、DMF、又はアセトニトリル)中にて触媒(例えば三塩化鉄)の存在下で、−20℃〜40℃の温度範囲(好ましくは室温以下)で塩素を使用して、次いで望ましくない異性体不純物(形成される場合)から所望する生成物を分離して達成することができる。
【００６０】
式(VIII)の化合物は下記のスキームに従って製造することができる。
【００６１】
【化１８】
2005506976.tif 000020
【００６２】
化合物(VIIIa)は市販されている。
【００６３】
プロセス(i)
これらの官能基相互変換は、当該化学業界によく知られている試剤と反応条件を使用する。
例えば、FgがNH2である場合の(IX)の、式(I)の化合物への官能基相互変換は、例えば、溶媒(例えばアセトニトリル)中にて触媒(塩化第二銅)の存在下で、0℃〜還流温度(好ましくは、室温又は室温付近の温度)の温度範囲で亜硝酸t-ブチル等を使用してジアゾ化することによって行うことができる。あるいは、官能基相互変換は、溶媒(例えば、水、酢酸、又はこれらの混合物)中にて酸(例えば、HClや硫酸)の存在下で、−20℃〜40℃の温度で亜硝酸塩を使用してジアゾ化し、次いでこのようにして形成されたジアゾニウム塩と塩化第一銅とを、同じ溶媒中にて0℃〜還流温度で反応させることによって行うこともできる。
【００６４】
式(IX)の化合物は、下記のスキームに従って製造することができる。
【００６５】
【化１９】
2005506976.tif 000021
【００６６】
プロセス(j)
本反応は、CF3SiMe3〔ルパート試薬(Ruppert’s reagent)、Tetrahedron,2000,56(39),7613〕等の適切な試剤を付加させることによって行うことができ、適切な触媒〔例えば、キラルのフッ化シンコニニウム(cinchoninium fluoride)触媒〕(Tetrahedron Lett.,1994,35,3137)を使用して処理し、引き続き酸性水溶液で最終処理を施して、反応において生じる第三アルコールシリルエーテルの加水分解を起こさせることで不斉的に達成することができる。本反応は、適切な溶媒(例えばトルエン)中にて−100℃〜室温〜還流温度の温度範囲(好ましくは−78℃〜室温)で行うことができる。
式(X)の化合物は、プロセス(c)の方法によって(すなわち、式(V)の酸の代わりのピルビン酸と化合物(IV)とをカップリングさせることによって)製造することができる。
【００６７】
プロセス(k)
本反応は、溶媒(例えば、エーテルやTHF)中にてキラル触媒〔例えばTADDOL(テトラアリールジメチルジオキソラン-ジメタノール)(例えば、アリールがフェニル又は2-ナフチルの場合;Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1992,31,84-6)〕の存在下で、−120℃〜40℃の温度で適切な有機金属試剤(例えば、CH3MgBrやCH3CeCl2)を付加させることによって行うことができる。
式(XI)の化合物は、プロセス(c)の方法によって、すなわち化合物(IV)と、式(V)の酸の代わりにトリフルオロピルビン酸(Tetrahedron Lett.,1989,30(39),5243)とをカップリングすることによって製造することができる。
【００６８】
プロセス(l)
本反応は、XがNH2である場合の式(V)の化合物を2モル当量の塩基(例えば水素化ナトリウム)で処理することによって形成されるジアニオンと式(XII)の化合物とを、適切な溶媒(例えば、THFやNMP)中にて20℃〜160℃の温度で反応させることによって行うことができる。
LがClである場合の式(XII)の化合物は、例えば、プロセス(i)に記載の方法を使用して式(IV)の化合物をジアゾ化することによって製造することができる。
【００６９】
プロセス(m)
スマイルズ転位は、溶媒(例えばDMF)中にて式(XIV)の化合物を塩基(例えば水素化ナトリウム)で処理することによって行うことができる。
式(XIV)の化合物は、LがClである場合の式(XII)の化合物と、XがNH2である場合の式(V)の化合物と、1モル当量の塩基(例えば水素化ナトリウム)とを溶媒(例えば、THFやNMP)中にて20℃〜160℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００７０】
プロセス(n)
式(I)の化合物の必要とされる光学活性形は、当業者によく知られている標準的な方法(例えば、結晶化、酵素分割法、又はエナンチオマーのクロマトグラフィー分離)を使用して、式(I)の化合物とその対応する(S)エナンチオマーとの混合物を分割することによって得ることができる。
【００７１】
上記の方法に対して必要とされる出発物質が市販されていない場合、これらの物質は、有機化学の標準的な方法、構造的に似た既知化合物の合成法と類似の方法、又は上記の方法もしくは実施例に記載の方法から選択される方法によって製造することができる。
【００７２】
留意しておかねばならないのは、上記合成法のための出発物質の多くは市販されているか、及び/又は科学文献中に広く記載されているか、あるいは科学文献中に記載されているプロセスを適合させて市販化合物から製造することができる、という点である。反応条件と試剤に関する一般的な手引きに対しては、さらに“Advanced Organic Chemistry,第４版,by Jerry March,John Willey & Sons1992年出版”を参照されたい。
【００７３】
さらに、言うまでもないことであるが、本明細書に記載の反応の幾つかにおいては、化合物中の影響を受けやすい基を保護することが必要/望ましい場合がある。保護が必要であるか又は望ましいケースは当業者には公知であり、このような保護のための適切な方法がある。従来の保護基を標準的な仕方に従って使用することができる(“T.W.Greene,Protective Group in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991”を参照)。
【００７４】
ヒドロキシ基に対する適切な保護基の例としては、例えば、アシル基(例えば、アセチル等のアルカノイル基、ベンゾイル等のアロイル基)、シリル基(例えばトリメチルシリル)、又はアリールメチル基(例えばベンジル)などがある。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって例えば、アルカノイル基やアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム)等の適切な塩基による加水分解によって除去することができる。これとは別に、トリメチルシリル等のシリル基は、例えば、フッ化物によって又は酸性水溶液によって除去することができ；あるいはベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、触媒(例えば炭素担持パラジウム)の存在下での水素化によって除去することができる。
【００７５】
アミノ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基(例えば、アセチル等のアルカノイル基)、アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又はt-ブトキシカルボニル基)、アリールメトキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル)、又はアロイル基(例えばベンゾイル)である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって例えば、アルカノイル等のアシル基、又はアルコキシカルボニル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム)等の適切な塩基による加水分解によって除去することができる。これとは別に、t-ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、適切な酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸)による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、触媒(例えば炭素担持パラジウム)上での水素化によって、あるいはルイス酸〔例えばボロントリス(トリフルオロアセテート)〕による処理によって除去することができる。第一アミノ基に対する適切な代替保護基は、例えばフタロイル基であり、この基は、アルキルアミン(例えば、ジメチルアミノプロピルアミンや2-ヒドロキシエチルアミン)で、又はヒドラジンで処理することによって除去することができる。
【００７６】
保護基は、当該化学業界によく知られている従来法を使用して、適切などの合成段階でも除去することができるし、あるいはより後の反応段階においても、又は最終処理においても除去することができる。
【００７７】
式(I)の化合物は安定な酸性塩もしくは塩基性塩を形成することがあり、このような場合では塩としての化合物の投与が適切であり、医薬として許容されうる塩は、従来の方法(例えば下記に記載の方法)によって製造することができる。医薬として許容されうる適切な塩の例は、生理学的に許容されうるアニオン(例えば、トシレート、メタンスルホネート、及びα-グリセロホスフェート)を形成する酸を使用して形成される有機酸付加塩である。適切な無機塩も形成させることができる(例えば、硫酸塩、硝酸塩、及び塩化物)。
【００７８】
医薬として許容されうる塩は、当業界によく知られている標準的な方法〔例えば、式(I)の化合物(及び、場合によってはエステル)と生理学的に許容されうるアニオンを生成する適切な酸とを反応させることによって〕を使用して得ることができる。水性媒体中にて、式(I)の化合物(及び、場合によってはエステル)を1当量のアルカリ金属水酸化物もしくはアルコキシド、又は1/2当量のアルカリ土類金属水酸化物もしくはアルコキシド(例えば、エトキシドやメトキシド)で処理し、次いで従来の精製法を施すことによって対応するアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム)塩又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を製造することもできる。
【００７９】
式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトや動物の体内で加水分解されて元の酸もしくはアルコールを生成するような、医薬として許容されうるエステルである。
【００８０】
ヒドロキシ基が形成される、式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能な適切なエステルとしては、リン酸エステルやα-アシルオキシアルキルエーテル等の無機エステルがある。α-アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシなどがある。ヒドロキシが形成されるための、インビボにて加水分解可能な他のエステル形成基としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル、置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルを生成する)、ジアルキルカルバモイル、N-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生成する)、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルなどがある。ベンゾイルに対する置換基の例としては、環窒素原子からメチレン基を介しベンゾイル環の3-位又は4-位に連結したモルホリノ及びピペラジノがある。
【００８１】
PDH活性を高める化合物を明らかにすることが本発明の主題である。これらの特性は、例えば、文献にて公知の試験法〔例えば、WO9962506中に記載の試験法；すなわち、試験(a)-PDH活性のインビトロ上昇、試験(b)-分離した初代細胞におけるPDH活性のインビトロ上昇、及び試験(c)-PDH活性のインビボ上昇(これらの試験を引用により本明細書の一部とする)〕の1つ以上を使用して評価することができる。これとは別に、これらの特性は下記のような試験にて評価することができる。
【００８２】
PDH活性のインビトロ上昇
本アッセイでは、PDH活性を高めるための試験化合物の能力を決定する。cDNAがコードするPDHキナーゼは、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)とその後のクローニングによって得ることができる。これは、PDHキナーゼ活性をもつポリペプチドを得るための適切な発現系において発現させることができる。例えば、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)(E.Coli)における組み換えタンパク質の発現によって得られるヒトPDHキナーゼ2(rPDHK2)は、PDH活性を表わすことが見出された。
【００８３】
ヒトrPDHK2(遺伝子銀行信託番号L42451.1)を“Baker et.al.(2000)J.Biol.Chem.275,15773-15781”に記載の方法に従ってクローン作成し、発現させた。該文献に記載のように、発現されたタンパク質中にプロテアーゼ開裂部位を導入した。アッセイに使用するための他の公知のPDHキナーゼは、同様の仕方でクローン作成し、発現させることができる。rPDHK2活性を発現させるために、rPDHK2 cDNAを含有するpET28Aベクターを使用してE.coli菌株BL21(DE3)細胞を形質転換させた。このベクターは、タンパク質のN末端にてタンパク質上に6-Hisタグを組み込む。E.coliを発酵槽中にて37℃で12(550nm)の光学濃度にまで増殖させ、15の光学濃度が達成されるまで22℃に温度を下げ、0.5mMのイソプロピルチオ-β-ガラクトシダーゼを加えることによってタンパク質の発現を起こさせた。細胞を22℃で3時間増殖させ、遠心分離によって集めた。再懸濁した細胞ペーストを高圧均質化によって溶解させ、26000xgにて30分の遠心分離によって不溶性物質を除去した。コバルトキレート樹脂(TALON:クロンテック(Clontech))マトリックスを使用して上澄み液から6-Hisタグ付きタンパク質を取り、これを20mMのN-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N’-[2-エタンスルホン酸](HEPES)、500mMのNaCl、1%(v/v)のエチレングリコール、及び0.1%(w/v)のプルロニックスF-68の混合物(pH8.0)中で洗浄してから、100mMのイミダゾールを加えた類似の緩衝液(pH8.0)を使用して結合タンパク質の連続的で段階的な溶離を行った。6-Hitsタグ付きタンパク質を含有する溶離フラクションをプールし、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)とジチオトレイトール(DTT)を加えて1mMの最終濃度にし、PreScissionプロテアーゼ〔アマーシャム・ファルマシア・バイオテク(Amersham Pharmacia Biotech)〕を加えることによってタグを切断した。グルタチオン・セファローズ(Glutathione Sepharose)(アマーシャム・ファルマシア・バイオテク)を使用してこのプロテアーゼを除去した。タグの付いていないタンパク質を、20mMのHEPES-Na、150mMの塩化ナトリウム、0.5mMのEDTA、1%(w/v)のプルロニックスF68、及び1%(v/v)のエチレングリコールを含んだ貯蔵用緩衝液(pH8.0)中に透析し、アリコートとして−80℃で貯蔵した。
【００８４】
ストックPDHK酵素のそれぞれの新たなバッチをアッセイにて滴定して、当該アッセイの条件にて約75%のPDH阻害率をもたらす濃度を決定した。50mMの3-[N-モルホリノ]プロパンスルホン酸(MOPS)、20mMのオルトリン酸二カリウム、60mMの塩化カリウム、2mMの塩化マグネシウム、0.4mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.2%のプルロニックF68、及び1mMのジチオトレイトール(DTT)を含有する緩衝液(pH7.3)中にて、ストック酵素(stock enzyme)(通常は20μg/ml)を、4℃で24時間にわたってPDH(ブタの心臓PDHシグマP7032)(0.05U/ml)と結合させた。
【００８５】
新規化合物の活性のアッセイに対しては、化合物を5%DMSO中に希釈し、5μlを384-ウェルアッセイプレートの個々のウェルに移した。対照標準ウェルは、化合物の代わりに5μlの5%DMSOを含んだ。PDH反応の最大速度を測定するために、5μlの既知阻害剤を10μMというキナーゼ反応における最終濃度にて含有する、別の一連の対照標準ウェルを組み込んだ。
【００８６】
40μlの予備結合させた酵素溶液を加え、上記緩衝液中に10μMのATPを5μl加えることによってリン酸化反応を開始させた。室温で45分後、基質〔2.5mMの補酵素、2.5mMのチアミンピロホスフェート(コカルボキシラーゼ)、2.5mMのピルビン酸ナトリウム6mMのNAD〕を40μlの体積にて加えることによってPDHの残留活性を測定し、プレートを周囲温度で90分インキュベートした。プレート読み取り分光光度計を使用して340nmでの光学濃度を測定することによって、還元されたNAD(NADH)の生成を確認した。試験化合物に対するEC50を、当該化合物の12濃度からの結果を使用して、通常の仕方で決定した。
【００８７】
本発明のさらなる態様によれば、前記にて定義した式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、医薬として許容されうる賦形剤又はキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物が提供される。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した形態(例えば、錠剤やカプセルとして)であってもよいし、静脈注射、皮下注射、筋肉注射、血管内注射、又は輸液を含む非経口注射に適した形態(例えば、無菌の溶液、懸濁液、又はエマルジョンとして)であってもよいし、局所投与に適した形態(例えば、軟膏やクリームとして)であってもよいし、あるいは直腸投与に適した形態(例えば坐薬として)であってもよい。上記組成物は一般に、従来の賦形剤を使用して従来の方法で製造することができる。
【００８９】
本発明の組成物は、単位剤形にてもたらされるのが有利である。化合物は通常、動物の体の面積1m2当たり5〜5000mg（つまり約0.1〜100mg/kg）の範囲内の単位用量にて温血動物に投与される。例えば1〜100mg/kg(好ましくは1〜50mg/kg)の範囲の単位用量が適用され、通常はこうした用量が治療学的に有効な用量となる。錠剤やカプセル等の単位剤形は通常、例えば1〜250mgの活性成分を含有する。
【００９０】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒトや動物の体を療法に従って処置する方法において使用するための、前記にて定義した式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【００９１】
本発明の化合物がPDH活性を高め、したがって血液グルコースの低下効果に対して重要である、ということを我々は見出した。
本発明のさらなる特徴は、医薬として使用するための、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【００９２】
簡単に言えば、これは、温血動物(例えばヒト)においてPDH活性の上昇を起こさせるための医薬として使用するための、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【００９３】
具体的に言えば、これは、温血動物(例えばヒト)における糖尿病を処置するための医薬として使用するための、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【００９４】
具体的に言えば、これは、温血動物(例えばヒト)における糖尿病、末梢血管疾患、及び心筋虚血を処置するための医薬として使用するための、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【００９５】
したがって本発明のさらに他の態様によれば、温血動物(例えばヒト)においてPDH活性の上昇を起こさせる際に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【００９６】
したがって本発明のさらに他の態様によれば、温血動物(例えばヒト)における糖尿病の処置に対して使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【００９７】
したがって本発明のさらに他の態様によれば、温血動物(例えばヒト)における糖尿病、末梢血管疾患、及び心筋虚血の処置に対して使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【００９８】
本発明のさらに他の態様によれば、前記にて定義した式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、温血動物(例えばヒト)においてPDH活性の上昇を起こさせる際に使用するための、医薬として許容されうる賦形剤もしくはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物が提供される。
【００９９】
本発明のさらに他の態様によれば、前記にて定義した式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、温血動物(例えばヒト)における糖尿病の処置において使用するための、医薬として許容されうる賦形剤もしくはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物が提供される。
【０１００】
本発明のさらに他の態様によれば、前記にて定義した式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、温血動物(例えばヒト)における糖尿病、末梢血管疾患、及び心筋虚血の処置において使用するための、医薬として許容されうる賦形剤もしくはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物が提供される。
【０１０１】
本発明のさらに他の特徴によれば、前記にて定義した式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの有効量を、PDH活性の上昇を必要とする温血動物(例えばヒト)に投与することを含む、温血動物(例えばヒト)においてPDH活性の上昇を起こさせるための方法が提供される。
【０１０２】
本発明のさらに他の特徴によれば、前記にて定義した式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの有効量を、糖尿病の処置を必要とする温血動物(例えばヒト)に投与することを含む、温血動物(例えばヒト)における糖尿病を処置する方法が提供される。
【０１０３】
本発明のさらに他の特徴によれば、前記にて定義した式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの有効量を、糖尿病、末梢血管疾患、及び心筋虚血の処置を必要とする温血動物(例えばヒト)に投与することを含む、温血動物(例えばヒト)における糖尿病、末梢血管疾患、及び心筋虚血を処置する方法が提供される。
【０１０４】
前述したように、特定の疾患状態の治療もしくは予防処置に必要とされる用量の大きさは、処置される宿主、投与経路のタイプ、及び処置しようとする病気の重症度に応じて必然的に変わる。1〜50mg/kgの範囲の日用量を使用するのが好ましい。しかしながらこの日用量は、処置される宿主、投与経路のタイプ、及び及び処置しようとする病気の重症度に応じて必然的に変わる。したがって、最適の用量は、個々の患者を処置している医療担当者によって決定される。
【０１０５】
前述したように、本発明において定義されている化合物は、PDHの活性を高める能力があるという点で重要である。したがって本発明の化合物は、糖尿病、末梢血管疾患、(間欠性跛行を含む)、心不全と特定の心筋症、心筋虚血、脳虚血と再潅流、筋衰弱、高脂質症、アルツハイマー病、及び/又はアテローム性動脈硬化症を含めたある範囲の疾患状態に対して有用である。これとは別に、本発明のこのような化合物は、末梢血管疾患、(間欠性跛行を含む)、心不全と特定の心筋症、心筋虚血、脳虚血と再潅流、筋衰弱、高脂質症、アルツハイマー病、及び/又はアテローム性動脈硬化症を含めたある範囲の疾患状態(特に、末梢血管疾患と心筋虚血)に対して有用である。
【０１０６】
式(I)の化合物、並びに前記化合物の医薬として許容されうる塩及びインビボにて加水分解可能なエステルは、治療薬としての使用のほかに、新たな治療薬の開発研究を進めていく上での、実験動物(例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウス)におけるPDH活性の上昇効果を評価するためのインビトロ試験システムとインビボ試験システムの開発と標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１０７】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。実施例においては、特に明記しない限り下記の通りである：
(i)  温度は摂氏温度(℃)にて表示されており；操作は、室温もしくは周囲温度(すなわち、18〜25℃の範囲の温度)にて不活性ガス(例えばアルゴン)の雰囲気下で行った；
(ii)  有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し；溶媒の蒸発除去は、減圧(600〜4000パスカル,4.5〜30mmHg)にて最高60℃までの浴温で、ロータリーエバポレーターを使用して行った；
(iii)  クロマトグラフィーは、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを意味しており；バイオテージ・カートリッジ(Biotage cartridge)について言及している場合、これはKP-SIL(商標)シリカ〔60Å，粒径32-63mM，米国，VA22902,シャーロッツビル，エイボンストリート・エクステンデッド1500，バイオテージ(ダイアックス社(Dyax Corp.)の一部門)から市販〕を含有するカートリッジを意味している；
(iv)  一般には、反応の進行はTLCによって追跡し、反応時間は単に例示として記載されている；
(v)  収率は単に例示として記載されており、必ずしも入念なプロセス開発によって得られる値ではなく；より多量の物質が必要とされる場合には製造を繰り返した；
(vi)  NMRデータが記載されている場合、NMRデータは、主要な診断プロトンに関するデルタ値の形式をとっており、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツ・パー・ミリオン(ppm)で表示されており、全重水素(perdeuterio)ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を溶媒として使用して300MHz(特に明記しない限り)にて測定した；ピークの多重度は以下のように示されている：s，一重項；d，二重項；dd，二重項二重項；t，三重項；tt，三重項三重項；q，四重項；tq，三重項四重項；m，多重項；br,ブロード；
(vii)  化学記号はそれぞれの通常の意味を有し；SI単位系とSI記号が使用されている；
(viii)  溶媒比は体積:体積(v/v)の用語にて記載されている；
(ix)  質量スペクトル(MS)は、直接曝露プローブを使用して、化学イオン化(CI)モードにて70エレクトロンボルトの電子エネルギーで測定した；イオン化が示されている場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)、又はエレクトロスプレー(ESP)によって行った；m/zに対する値が記載されている；一般には、もとのマスを示すイオンだけが記載されており、特に明記しない限り、記載の値は(M-H)-である；
(x)  下記のような略語が使用されている：
NMP  1-メチル-2-ピロリジノン；
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド；
THF  テトラヒドロフラン；
DCM  ジクロロメタン；
EtOAc  酢酸エチル；
(xi)  名称の初めに(R)又は(S)立体化学が記載されている場合、記載の立体化学は、式(I)において示されているような、-NH-C(O)-C*(Me)(CF3)(OH)の中心を表わしている。
【０１０８】
(実施例1)
(R)-N-[2-クロロ-4-エチルスルホニル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド
(R)-N-(2-クロロ-4-エチルスルホニル-3-ピペラジン-1-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド(0.467g；メソッド1)を1,2-ジクロロエタン(9ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながらホルムアルデヒド(0.77g)とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.00g)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、1MのNaOH溶液(20ml)を加え、生成物をDCM(3×30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し、揮発性物質を蒸発除去した。残留物をEtOAc/イソヘキサンから再結晶して、表記化合物(0.315g)を固体として得た。
【０１０９】
【化２０】
2005506976.tif 000022
【０１１０】
(実施例2)
(R)-N-[2-クロロ-4-エチルスルホニル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド(別の合成法)
(R)-N-(4-エチルスルホニル-3-フルオロ-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド(WO01/17956の実施例15；0.096g)をNMP(1ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら1-メチルピペラジン(0.102g)を加えた。反応混合物を130℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(100ml)を加えた。生成物をジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、揮発性物質を蒸発除去した。5%メタノール/DCMで溶離するバイオテージカートリッジ(シリカ8g)によるクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表記化合物(0.086g)を固体として得た。
【０１１１】
【化２１】
2005506976.tif 000023
【０１１２】
(実施例3)
(R)-N-[2-クロロ-4-エチルスルホニル-3-(4-メシルピペラジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド
(R)-N-(2-クロロ-4-エチルスルホニル-3-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド(0.401g；メソッド1)をDCM(10ml)中に混合して得た懸濁液に、攪拌しながらトリエチルアミン(0.091g)と塩化メタンスルホニル(0.124g)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液(20ml)を加え、生成物をDCM(3×30ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、揮発性物質を蒸発除去した。50-70%EtOAc/イソヘキサンで溶離するバイオテージカートリッジ(シリカ8g)によるクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表記化合物(0.215g)を固体として得た。
【０１１３】
【化２２】
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【０１１４】
(実施例４)
(R)-N-[2-クロロ-4-エチルスルホニル-3-(4-メシルピペラジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド(別の合成法)
(R)-N-(4-エチルスルホニル-3-フルオロ-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド(WO01/17956の実施例15；0.213g)をNMP(2ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら1-メタンスルホニルピペラジン(0.370g)を加えた。反応混合物を150℃で48時間加熱し、冷却し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液(100ml)を加えた。生成物をジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、揮発性物質を蒸発除去した。50-70%EtOAc/イソヘキサンで溶離するバイオテージカートリッジ(シリカ8g)によるクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物をEtOAc/イソヘキサンから再結晶して表記化合物(0.167g)を固体として得た。
【０１１５】
【化２３】
2005506976.tif 000025
【０１１６】
出発物質
メソッド1
(R)-N-(2-クロロ-4-エチルスルホニル-3-ピペラジン-1-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド
(R)-N-(4-エチルスルホニル-3-フルオロ-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド(WO01/17956の実施例15；4.14g)をNMP(15ml)中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら1-ピペラジンカルボン酸t-ブチル(6.12g)を加えた。反応混合物を150℃で24時間加熱し、冷却し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液(300ml)を加えた。生成物をジエチルエーテル(3×300ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、揮発性物質を蒸発除去した。70%EtOAc/イソヘキサンで溶離するバイオテージカートリッジ(シリカ90g)によるクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物をトリフルオロ酢酸(12ml)中に溶解し、次いで周囲温度で30分攪拌した。反応混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、1MのNaOH溶液(300ml)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、揮発性物質を蒸発除去して表記化合物(3.52g)を固体として得た。
【０１１７】
【化２４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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