(57)【要約】ｉｎ  ｖｉｖｏで血漿分離を行う、血管内に埋め込まれるフィルターデバイス（１０）は、１つまたは複数の細長い中空管（１４、１６）と複数の細長い中空微孔質繊維（１２）とを備え、該繊維（１２）それぞれは、細長い中空管（１４、１６）の１つまたは複数に固定される第１および第２の端を有し、繊維のそれぞれの内部内腔は中空管（１４、１６）の１つまたは複数の内部と連通し、当該繊維の壁は、外壁面に隣接する高質量密度ゾーンと、内壁面に隣接する低質量密度ゾーンとを有する。アフェレーシス療法を行う装置は、フィルターデバイス（１０）と、当該フィルターデバイス（１０）の近位端に固定される、上記１つまたは複数の中空管（１４、１６）の内部および血漿戻り内腔（５２）と流体連通する１つまたは複数の内腔を有する複数の内腔カテーテル（２０）と、分離した血漿から選択された疾患関連成分を除去、かつ／または分離するアフェレーシス療法装置（４０）と、上記カテーテルおよび選択的成分除去装置間で血漿を送る手段とを備える。
2005506134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉｎ  ｖｉｖｏ血漿分離を行う、血管内に埋め込まれるフィルターデバイスであって、
１つまたは複数の細長い中空管（１４、１６）と、
長さ方向に沿って延びる内部内腔を有する複数の細長い微孔質繊維（１２）であって、それぞれが、前記細長い中空管の１つまたは複数に固定される第１および第２の端（２１、２３）を有する、複数の細長い微孔質繊維（１２）と
を備え、
前記繊維のそれぞれの前記内部内腔は、前記中空管の１つまたは複数の内部と連通し、前記細長い微孔質繊維のそれぞれの繊維壁の形態構造は、内部繊維内腔に沿って延びる内壁面と外壁面との間で不均質であり、前記繊維壁は、前記外壁面に隣接する高質量密度ゾーンと前記内壁面に隣接する低質量密度ゾーンとを有し、前記高質量密度ゾーンは、前記低質量密度ゾーンの平均公称孔サイズよりも小さい平均公称孔サイズを有する、血管内に埋め込まれるフィルターデバイス。
【請求項２】
長さに沿ってほぼ平行に延びる１つまたは複数の第１の細長い中空管および１つまたは複数の第２の細長い中空管を備え、前記細長い微孔質繊維のそれぞれの第１の端は第１の中空管に固定され、前記繊維のそれぞれの第２の端は第２の中空管に固定され、それによって、前記繊維それぞれの前記内部繊維内腔は第１の中空管および第２の中空管の内部と連通する、請求項１に記載のフィルターデバイス。
【請求項３】
前記細長い中空管を２つ備え、該管のそれぞれは、長さの大部分に沿って離間した複数の穴を有し、穴はそれぞれ、細長い微孔質繊維の第１の端または第２の端を受容する、請求項２に記載のフィルターデバイス。
【請求項４】
前記細長い微孔質繊維の前記第１の端および前記第２の端は、前記第１の細長い中空管および前記第２の細長い中空管に、該管のそれぞれの側面に沿ったほぼ直線の列に固定される、請求項２に記載のフィルターデバイス。
【請求項５】
前記第１の中空管は第１の軸に沿って延び、前記第２の中空管は前記第１の軸と略平行の第２の軸に沿って延び、前記細長い微孔質繊維の前記第１の端は、略直線の第１の列に沿って前記第１の中空管に固定され、前記細長い微孔質繊維の前記第２の端は、前記第１の列に略平行な略直線の第２の列に沿って前記第２の中空管に固定される、請求項４に記載のフィルターデバイス。
【請求項６】
前記第１の列と前記第２の列との間の距離は、前記第１の軸と前記第２の軸との間の距離よりも大きい、請求項５に記載のフィルターデバイス。
【請求項７】
前記繊維のそれぞれは、前記第１の端および前記第２の端間で長さに沿ってほぼ弓状に曲がって、前記細長い中空管から離隔した弧を形成し、前記細長い中空管との間に通路を形成する、請求項６に記載のフィルターデバイス。
【請求項８】
前記細長い微孔質繊維は、第１の繊維および第２の繊維を含み、前記第１の繊維は、デバイスの第１の部分にわたって延びる第１の離隔した繊維の弧を形成し、前記第２の繊維は、前記第１の部分に対向した該デバイスの第２の部分にわたって延びる第２の弧を形成し、前記第１および第２の弧は、前記細長い中空管との間に通路を形成するよう前記細長い中空管から離隔している、請求項７に記載のフィルターデバイス。
【請求項９】
第１の細長い微孔質繊維の第１の端が第１の中空管の第１の列に沿って固定され、第１の繊維の第２の端が第２の中空管の第１の列に沿って固定され、第２の繊維の第１の端が
前記第１の中空管の第２の列に沿って固定され、第２の繊維の第２の端が前記第２の中空管の第２の列に沿って固定され、
それによって、前記第１の繊維および前記第２の繊維はそれぞれ、デバイスに沿って離間した繊維の対向する第１の弧および第２の弧を形成する、請求項８に記載のフィルターデバイス。
【請求項１０】
前記細長い微孔質繊維の前記第１の端および前記第２の端はそれぞれ、ほぼ規則的な間隔で前記第１の中空管および前記第２の中空管に固定される、請求項５ないし９のいずれか１項に記載のフィルターデバイス。
【請求項１１】
前記規則的な間隔は約０．１ｃｍ〜約１．０ｃｍの間である、請求項１０に記載のフィルターデバイス。
【請求項１２】
前記規則的な間隔は約０．１ｃｍ〜約０．３ｃｍの間である、請求項１０に記載のフィルターデバイス。
【請求項１３】
前記細長い微孔質繊維のそれぞれの長さは、約１ｃｍ〜約４ｃｍの間である、請求項５ないし９のいずれか１項に記載のフィルターデバイス。
【請求項１４】
前記細長い微孔質繊維のそれぞれの長さは、約１ｃｍ〜約４ｃｍの間である、請求項１１に記載のフィルターデバイス。
【請求項１５】
前記細長い微孔質繊維の前記第１の端は、前記細長い中空管の長さに沿って前記繊維それぞれの前記第２の端から長手方向にずれており、それによって繊維の前記第１の端および前記第２の端にかけて延びる直線が前記軸の１つと鋭角をなす、請求項５ないし９のいずれか１項に記載のフィルターデバイス。
【請求項１６】
隣接繊維間の間隔が約０．１ｃｍ〜約１．０ｃｍの間である、請求項１５に記載のフィルターデバイス。
【請求項１７】
前記鋭角は約４５°〜約８５°の間である、請求項１５に記載のフィルターデバイス。
【請求項１８】
前記中空管のそれぞれの長さは約１０ｃｍ〜約２５ｃｍの間である、請求項１５に記載のフィルターデバイス。
【請求項１９】
前記中空管のそれぞれの外径は約１ｍｍ〜約３ｍｍの間である、請求項１５に記載のフィルターデバイス。
【請求項２０】
前記中空管のそれぞれの長さは約１０ｃｍ〜約２５ｃｍの間であり、前記細長い微孔質繊維のそれぞれの長さは約１ｍｍ〜約４ｍｍの間であり、隣接繊維間の間隔が約０．１ｃｍ〜約０．３ｃｍの間であり、前記鋭角は約４５°〜約８５°の間である、請求項１５に記載のフィルターデバイス。
【請求項２１】
前記中空管の長さ１ｃｍあたり４〜８本の繊維を有する、請求項１５に記載のフィルターデバイス。
【請求項２２】
前記繊維壁構造は、前記繊維の前記内面と前記外面との質量密度に連続的な変化がある、請求項１に記載のフィルターデバイス。
【請求項２３】
低質量密度ゾーンが、約１μｍ〜約６０μｍの間の公称平均孔径を特徴とする、請求項
２２に記載のフィルターデバイス。
【請求項２４】
高質量密度ゾーンが、約０．３μｍ〜約１μｍの間の公称平均孔径を特徴とする、請求項２２または２３に記載のフィルターデバイス。
【請求項２５】
低質量密度ゾーンにおける前記公称平均孔径は、約２μｍ〜約６μｍの間であることを特徴とする、請求項２２に記載のフィルターデバイス。
【請求項２６】
高質量密度ゾーンにおける前記公称平均孔径は、約０．４μｍ〜約０．８μｍの間であることを特徴とする、請求項２２に記載のフィルターデバイス。
【請求項２７】
アフェレーシス療法を行う装置であって、
請求項１に記載の埋め込み可能なフィルターデバイスと、
前記１つまたは複数の中空管の内部および血漿戻り内腔と流体連通する１つまたは複数の内腔を有する、前記フィルターデバイスの近位端に固定されるトリプル内腔カテーテルと、
分離した血漿から選択された疾患関連成分を除去かつ／または分離するアフェレーシス療法装置と、
前記カテーテルおよび前記選択的成分除去装置間で血漿を送る管と
を備える、アフェレーシス療法を行う装置。
【請求項２８】
前記トリプル内腔カテーテルは、前記１つまたは複数の中空管の内部と流体連通する第１の内腔および第２の内腔と、前記血漿戻り内腔を含む第３の内腔とを含む、請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
前記フィルターデバイスから血漿を送るよう協働する第１の流体ポンプおよび前記カテーテルの前記第１の内腔と流体連通する第１の管、前記フィルターデバイスにバックフラッシュ流体を送るよう協働する第２のポンプおよび前記カテーテルの前記第２の内腔と流体連通する第２の管、および前記アフェレーシス療法装置から患者に血漿を送るよう前記カテーテルの前記第３の内腔と流体連通する第３の管を備える流体制御アセンブリと、
前記第１のポンプおよび前記第２のポンプの動作を制御するよう前記第１のポンプおよび前記第２のポンプと作動可能に通信する制御装置と
を備える、請求項２７に記載の装置。
【請求項３０】
前記第３の管と協働するとともに前記制御装置と制御接続する第３のポンプを含む、請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記第２の管と協働するバックフラッシュ流体の供給源を含む、請求項２９に記載の装置。
【請求項３２】
前記制御装置は、アフェレーシス療法を行う装置を動作させるようプログラムされたソフトウェアを含むマイクロプロセッサコントローラを含む、請求項２９に記載のアフェレーシス療法を行う装置。
【請求項３３】
アフェレーシス療法を行う方法であって、
請求項１に記載のフィルターデバイスを有するトリプル内腔カテーテルをその近位端で患者の上大静脈または下大静脈または鎖骨下静脈に固定することであって、前記フィルターデバイスは、その内部の所定圧力かつ流量にてｉｎ  ｖｉｖｏで全血から血漿を分離することが可能である、固定すること、
ｉｎ  ｖｉｖｏで全血から血漿を分離し、かつ前記トリプル内腔カテーテルの第１の内腔を介してアフェレーシス療法選択的成分除去装置に前記分離した血漿を送ること、
血漿から、毒素、抗体、タンパク質、細菌、ウィルス、および／またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む選択された疾患関連成分を分離し、除去し、かつ／または中性化することによってアフェレーシス療法を行うこと、および
処置した血漿を、前記トリプル内腔カテーテルの第２の内腔を介して患者に戻すこと
とを含む、アフェレーシス療法を行う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の背景］
「Specialized Hollow Fiber Membranes for In-Vivo Plasmapheresis and Ultrafiltration」と題するＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／７８８０５Ａ１において、繊維の内部内腔に沿って延びる内壁面に隣接する低質量密度と外壁面に隣接する高質量密度とを有することを特徴とする不均質繊維壁を有する細長い中空微孔質繊維が開示されている。このような繊維壁の形態構造（モルフォロジー（morphology））および細孔構造は、ｉｎ  ｖｉｖｏで血漿および／または血漿水を分離するのに必要な固有の特性を提供し、この場合、無細胞血漿または限外ろ過された血漿水およびそれに関連した毒性の連続抽出が患者または動物の血管内で行われる。透析フィルターデバイスにおいて用いられるもののような従来の中空繊維またはフィルター膜は、ｉｎ  ｖｉｖｏで血管内血漿分離をうまく行うことができず、蛋白様物質、血小板、および他の成分が急速に膜孔を閉塞するために、非常に短期間（例えば数分）で詰まってしまう。さらに、従来の透析中空繊維膜フィルターは、ｉｎ  ｖｉｖｏで満足のいく機能を果たさず、この理由は、血漿分離が比較的低流量および高い膜内外圧にて行われる透析フィルター装置条件に比して、繊維外側面における血液の流量が比較的高く、かつ内腔圧が比較的低いからである。例えば、大静脈内の通常のｉｎ  ｖｉｖｏでの血流は、約２．５Ｌ／分であり、通常の透析フィルター装置を通る血流は、ほぼ停滞している（例えば、繊維あたり約０．４２ｍｌ／分）。血管内膜内外圧は通常、体外透析フィルターにおいて用いられる１００〜３００ｍｍＨｇに比して約５０ｍｍＨｇ以下である。従来の透析フィルター膜は、構造上の強度はほとんどなく、体外の被包性透析フィルター環境では許容可能であるが、血管内使用には適していない。
【背景技術】
【０００２】
医学分野において、「アフェレーシス療法」という用語は、患者の血液を用いて疾患を処置する技法を指す。現在の医療のやり方は、患者から全血を抜き取り、第１段階として、遠心分離または膜分離によりｅｘ−ｖｉｖｏで血液から血漿を分離し、第２段階において、各種技法により分離した血漿を処置する。処置した血漿および血液は、ｅｘ−ｖｉｖｏで再び混合され、患者に戻される。最も単純な手技では、病原性高分子を含む分離した血漿は処分され、新鮮凍結血漿およびアルブミン溶液のような置換液が患者に再注入される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
前述のそして現在実施されているアフェレーシス療法手技のすべてにおいて、身体から全血が抜き取られ、２つのｅｘ−ｖｉｖｏ段階で処理されねばならない。しかしながら、全血の除去および処置には主要な欠点がある。全血が取り出される結果、ｅｘ−ｖｉｖｏでの回路および装置内での詰まりを最小にするために患者にヘパリンを投与または抗凝固療法に付す必要が生じる。このような処置は、ほとんどの外科患者に望ましくなく、血液成分への必然的な損傷およびこの処置に無関係である活性血液成分の除去により、その他の患者に有毒である。ｅｘ−ｖｉｖｏでの全血の抜き取りおよび処置は、その手法が、効率の損失と、支援システムおよび機械類が利用可能である臨床施設への患者の拘束とを伴う「バッチ」すなわち断続的なプロセスであることを示している。全血の抜き取りはまた、院内の発生源からのウィルスおよび／または細菌感染による汚染に患者を晒し、赤血球、血小板、および他の大きな血球成分の取り出しが、ｅｘ−ｖｉｖｏ装置の非生体適合性表面に対する機械的および化学的曝露に起因する損傷のリスクに患者を晒す。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
［発明の概要］
本発明は、内部繊維内腔に沿った内壁面が低質量密度を有するとともに外壁面に隣接した繊維壁が高質量密度を有する不均質な繊維壁の形態構造を有する複数の細長い中空繊維を組み込んだｉｎ  ｖｉｖｏ血漿分離を行う、血管内に埋め込まれるフィルターデバイスに関する。当該デバイスは、１つまたは複数の細長い中空導管または管を備え、これらの管に、繊維のそれぞれの対向端が、１つまたは複数の中空管の内部が細長い中空繊維のそれぞれの内部と連通するように固定される。好適な実施形態では、当該デバイスは、中空管の一方に固定されるとともにその内部と連通する中空繊維のそれぞれの第１の端、および他方の中空管に固定されるとともにその内部と連通する繊維のそれぞれの第２の端と長さに沿って接合される一対の細長い中空管を備える。血漿または血漿水抽出カテーテルは、繊維壁および繊維内腔を介して血漿または血漿水を体外の治療または回収用の装置または設備に送るよう、１つまたは複数の中空管の近位端に固定されるとともに管の内部と連通する複数の内腔カテーテル（好ましくはトリプル内腔カテーテル）を有する。
【０００５】
本発明はまた、アフェレーシス療法を行うための方法および装置に関する。本発明では、第１の段階のアフェレーシス療法において血漿（全血ではない）が患者から取り出される。血漿分離は、適切な静脈に配置された血漿分離フィルターによってｉｎ  ｖｉｖｏで行われ、分離した血漿は、選択された疾患関連血漿成分、または毒素、抗体、タンパク質、細菌、および／またはウィルスのような成分を含む血漿を分離かつ除去するアフェレーシス療法選択的成分除去システムに圧送される。適当な疾患関連血漿成分がアフェレーシス療法装置により抽出された後、処理された血漿、および所望であれば新鮮な血漿が患者に圧送される。このシステムはまた、システム構成部材間で血漿を送る流体制御管および協働ポンプを有する。このシステムは、管、バックフラッシュポンプ、およびフィルター孔を実質的に洗浄するのに十分な継続時間および流量でフィルターデバイスに選択的に送られるバックフラッシュ流体の供給源を含むバックフラッシュ構成部材を有する。好適な実施形態では、システムの動作は、マイクロプロセッサ／コントローラにより制御される。
【０００６】
図１ないし図３に示された好適な実施形態では、一対の細長い中空管が長さ方向に並んで接合されてフィルターデバイスのコアを形成する。２つの細長い中空コア管１４および１６は、管の開端をシールする材料から形成される遠位端栓すなわちキャップ１３により遠位端で終わる。中空管およびエンドキャップは、任意の適した生体適合性材料（例えば、医療等級（medical-grade）押出しウレタン管）からなることができる。他の生体適合性材料としては、合成ゴム、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロンなどが挙げられる。細長い中空管は、２つの中空管間の長さに沿って塗布される適当な結合材料１８、接着剤組成物など（例えばＵＶ硬化接着剤）を用いてともに固定されることができる。フィルターデバイスの長さおよび直径は、フィルターデバイスが中に埋め込まれる血管または静脈に適合するよう選択することができる。したがって、フィルターデバイスの中心コアを形成する１つまたは複数の細長い中空管の直径および長さが選択される。適した管長は、約１５ｃｍ〜約２５ｃｍの間であり、好ましくは、約１８ｃｍ〜約２２ｃｍの間である。一対のコア管が好適な実施形態に示すように用いられる場合、各管の外径は約１ｍｍ〜約３ｍｍの間が適している。検出可能なマーカ部材３１（例えば、放射線不透過材料）も、例えば管の長さに沿って延在する結合材料１８にてデバイスに結合されて、特に挿入および取外しの際にデバイスを埋め込みおよび／またはモニタリングする際に役立たせることができる。
【０００７】
フィルターデバイスに用いられる細長い中空の微孔質繊維は、ＷＯ  ０１／７８８０５に開示されている不均質壁繊維である。繊維壁の形態構造は、内部繊維内腔と繊維外壁との間で不均質であり、この繊維外壁は、デバイスが埋め込まれる血管内に流れる血液と直接接触する。かかるデバイスのろ過性能は、露出した繊維のフィルター表面の関数であるため、より大きな直径の繊維を使用するよう、かつ繊維の数を最大にするよう考慮される。したがって、流体流を個々の繊維間に供給する個々の繊維の分離を維持する実際的なだけの多くの数の個々の繊維をフィルターデバイスの中空コア管に沿って用いること、およびフィルターデバイスの長さに沿って流れる血液に晒される繊維外側面の量を最大にすることが望ましい。さらに、繊維は、繊維と管の間に流体流スペースを形成するようにして、中空管の長さに沿って固定される。しかしながら、ここでもまた、フィルターデバイスの長さおよび全体の断面寸法は血管に合わせられるか、または血管が所要とするものである。ここでは、このデバイスは、血管を通る血流に実質的に支障をきたさないように用いられるものであると同時に、分離した血漿の意図された流量を達成するのに効率的である。
【０００８】
好適な実施形態では、繊維のそれぞれの端は、図１ないし図３に示すように互いに対し長手方向にずれている。図示のように、細長い中空繊維１２は、第１の細長い中空管１４に固定される第１の端２１と、第２の中空管１６に固定される第２の端２３とを有する。図示した特定のデバイスにおいて、各繊維の第１の端および第２の端の間の長手方向間隔は、３穴または３繊維分のずれ（例えば約０．５ｃｍ）である。しかしながら、例として、隣接した繊維端間の間隔が約０．１ｃｍ〜約１．０ｃｍである場合、第１の繊維端および第２の繊維端の間のずれは約０．３ｃｍ〜約３．０ｃｍの間であり得る。第１の繊維端および第２の繊維端間にこのようなずれがある場合、繊維の両端間に延びる直線は、細長い中空管のいずれか一方あるいは両方の細長い軸と鋭角をなし、そのため、繊維もまた、細長い中空管の軸に対し９０°以外の角度に沿ってその両端間で長手方向に延びる。鋭角は好ましくは、約４５°〜約８５°の間である。しかしながら、他の繊維角度（９０°も含む）を除外するというわけではなく、所望の場合には用いてもよい。図１に示す別の好適な実施形態において、フィルターデバイスの各端に位置する近位繊維１１および遠位繊維１５は、ポリウレタンまたは他の生体適合性合成樹脂組成物で充填される。繊維の列の両端にあるこれらの中実の繊維は、カテーテルの挿入および取外しの際に機械的応力によって引き起こされる潜在的な損傷から隣接の中空繊維を保護する。
【０００９】
フィルターデバイスの組立ての一例では、細長い中空コア管１４および１６は、先に述べたように接合しており、穴は、２つの管のそれぞれに沿って所望の間隔で穴あけされている。これらの穴は、２つの管の対向する両側に沿って穴あけされることができ、好ましくは、約０．１ｃｍ〜約１．０ｃｍの間、より好ましくは約０．１ｃｍ〜約０．３ｃｍの間の規則的な間隔で離間する。図１ないし図３に示したデバイスでは、１ｃｍあたり６本の繊維が用いられ、管のそれぞれに沿った繊維端間の間隔すなわちスペーシングは、約１．６６ｍｍである。しかしながら、他の実施可能な繊維間隔、例えば中空管の長さ１ｃｍあたり約４本〜約８本の繊維、好ましくは１ｃｍあたり５〜７本の繊維が用いられてもよい。繊維は、任意の適当な方法によって離間した穴に固定することができる。例えば、第１の繊維端を一方の管の第１の穴に挿入し、管を１８０°回転させ、第２の繊維端を他方の管の第１の穴に挿入する。２つの接合した管に沿った穴に全ての繊維端が挿入されるまでこの手順が繰り返される。ワイヤまたは他の細長い部材を、組立ての際にコア管のそれぞれの内部に沿って挿入して、個々の中空管内部経路に沿って繊維端について均一な制限または止め部を設けることができる。繊維が管に結合され、適当な接着剤または埋込み化合物を用いて繊維と管との間の接合部がシールされ、ワイヤが取り外される。図１に示すフィルターデバイスの特定の例では、１１８本の活性中空繊維および２本の充填された端繊維が２０．４ｃｍの管に沿って１ｃｍあたり６本の繊維で離間している。各繊維は約１．５ｍｍ長である。
【００１０】
図４および図５は、繊維がフィルターデバイスの２つの側面に位置決めされている代替的な実施形態を示す。繊維３２および３４は、デバイスの対向する両側に延出しており、各繊維の第１の端および第２の端が、管のそれぞれに沿った２つの列に沿って固定される。図２〜図５に示すように、繊維は、繊維と細長い管との間のスペースを形成するように弧状になっている。図２および図３では、スペース２５が弧状繊維により形成されており、図４および図５では、２つのスペース２７および２９が、フィルターデバイスの両側の弧状繊維により形成されている。繊維の長さは、所望のフィルター表面、ならびに先に説明したようにフィルターデバイスの所望の断面寸法に適合するように選択することができる。適した繊維長は、繊維を歪める（これは、繊維壁に沿って不所望な張力を引き起こす可能性があるか、あるいは繊維性能を損なう可能性がある）ことなく、弧状繊維と中空管との間に十分なスペースを提供するよう約１ｍｍ〜約４ｍｍの間である。図４および図５に示した実施形態の第１の繊維端および第２の繊維端の位置は、図２および図３の実施形態について記載されたようなものであってもよい。
【００１１】
細長い微孔質繊維の繊維壁構造は、内部繊維内腔に沿って延びる内壁面とフィルターデバイスが埋め込まれる血管内の血液に晒される繊維外壁面との間で不均質である。外壁面の繊維壁または外壁面に隣接する繊維壁は、内壁面の隣接でのまたは内壁面の質量密度よりも高い質量密度を有する。質量密度は平均公称孔サイズの関数である。このような不均質な繊維壁の形態構造は、図７および図８に示されており、図７は、１００μｍ大での繊維の断面の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。図８は、４００μｍの倍率での図７の繊維壁断面の一部を示す。外側面から内腔にかけての繊維の構造には、質量密度の連続的な変化があり、そのため、これらの繊維壁面間で孔サイズが徐々に変化していることが認められるであろう。しかしながら、ある平均公称孔サイズまたは平均孔径を有する壁領域の部分またはゾーン（各ゾーンは異なる平均公称孔サイズを有する）として異なる質量密度を説明することも都合がよい。壁は、２以上、例えば２、３、４、またはそれよりも多くの質量密度ゾーンにより特徴付けることができる。図７および図８に示す中空繊維は、上記の公開ＷＯ  ０１／７８８０５においても示され、記載されている。この繊維では、膜の外側面であるゾーン１は、より小さな平均孔径を特徴とする最大質量密度を有する。外側ゾーンは、分離した血漿の組成物および成分を含めたろ過特性を決定し、かつ繊維膜性能を制御することによって、透過性血流との繊維境界面を形成する。したがって、ゾーン１は、約１μｍの直径を有する、血液中の最小の細胞である血小板さえも排除するよう膜内外流束（trans-membrane flux）（ＴＭＦ）を制御する、繊維壁の主要なろ過部分である。ゾーン１の公称平均孔径は、約０．３μｍ〜約１μｍの間であり、好ましくは約０．４μｍ〜約０．８μｍの範囲である。好適なろ過サイジングは、約０．６μｍ〜約０．８μｍの切断を有する。ゾーン２および３は、流路のねじれを低減させるとともに体内での物理的な条件に晒される繊維に必要とされる構造完全性を維持するように設計される。これらのゾーンの孔サイズ分布はそれぞれ、約０．８μｍ〜約１．２μｍ、および約１．２μｍ〜約２．０μｍに徐々に変動する。いくつかの流束制御孔を有するゾーン２は、主として、繊維に構造的強度を提供することになっているとともに、ゾーン３への滲出流用の導管として作用し、水圧耐性を低減する構造および拡大孔も提供し、繊維内腔への流体導管を提供する。内部ゾーンは、ろ過機能はほとんどない。中実構造がほとんどない、比較的大きな空隙および孔径を有する最大面積を呈するゾーン４は、膜を介して水圧耐性を大幅に減らすという主な機能を有し、繊維内部内腔面を画定する。この最低質量密度ゾーンの公称平均孔径は、約１μｍ〜約６０μｍ、好ましくは約２μｍ〜約６μｍの間である。図示の典型的な繊維は、約６５０μｍのＯＤ、約２５０μｍのＩＤ、および約２５０μｍの壁厚を有する。しかしながら、このような寸法は例示的なものにすぎない。繊維壁の形態構造、空隙、および孔は、ＷＯ  ０１／７８８０５においてさらに見ることができ、そこでは図面は、１，０００μｍ〜５，０００μｍの倍率の構造を示している。
【００１２】
フィルターデバイスに用いられる細長い微孔質繊維は、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリスルホン（ポリエーテルスルホン）、ポリカーボネート、ナイロン、ポリイミド、および当業者に既知の他の合成樹脂から製造されるものを含めた生体適合性ポリマーを用いて製造されることができる。好適なポリマーは、ポリスルホンであり、より好ましくは、ポリエチレングリコール溶媒とのポリエーテルスルホン／ポリエチレンオキシドコポリマー、またはポリエチレンオキシド−ポリエチレングリコールコポリマーで改質されたポリスルホンである。このようなポリスルホン繊維は、所望の製造物を達成する膜スピン方法を含むプロセスを用いてポリマードープ、コア流体、および凝固流体の存在下で製造される。重合プロセス、スピンプロセス、および／または繊維膜製造において用いられるこのような添加材料の例としては、ポリビニルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、および２つ以上のこのような材料の混合物が挙げられる。このようなポリスルホン繊維は、結晶、イオン基、水素結合基、および疎水部位のような、タンパク質膜相互作用に影響を及ぼす有害特性が最も少ないことがわかっている。上記ポリマーおよび繊維を製造する特定の方法は、当業者に既知であり、例えばＰＣＴ公開ＷＯ  ９０／０４６０９において開示されている。
【００１３】
フィルターデバイスは、複数の内腔カテーテル、好ましくは、図６に示すようなトリプル内腔カテーテルと組み合わせたｉｎ  ｖｉｖｏ血漿搬出（plasmapheresis）を実行するために用いられる。カテーテルは、患者の適当な血管、例えば下大静脈中に、大腿静脈、頚静脈、または鎖骨下静脈を介して横隔膜と仙腸関節との間にフィルターデバイスの埋め込みまたは設置を行うのに適した長さを有する。カテーテル２０は、適した方法、例えば適当な接着剤および射出成形コネクタ１９を使用することにより、フィルターデバイス１０の近位端１７に固定することができる。カテーテル２０は、フィルターデバイスの細長い中空管１４および１６の内部と流体連通するアクセス内腔２６を有する。戻り内腔２２は、カテーテル２０の遠位端にて閉塞または遮断され、カテーテルの遠位端近くのカテーテル壁を通る１つまたは複数のポートを備えており、それにより、処置した血漿を患者に戻すことができる。バックフラッシュ内腔２４もまた、中空管１４および１６の内部と流体連通しており、この内腔を介して周期的なバックフラッシュ流体が送られて、血液成分によって引き起こされる、中空繊維膜の閉塞を防止するようになっている。このようなバックフラッシュ手法および装置は、公開ＷＯ  ０２／０５３２１０  Ａ２において詳細に説明されている。トリプル内腔カテーテルの近位端は、血漿分離システムの管構成部材に固定される。システムは、選択された血漿成分を除去かつ／または分離する血漿処置装置と、カテーテルから処置装置に血漿を送り、処置した血漿を患者に戻す流体制御アセンブリとを備える。流体制御アセンブリはまた、カテーテルから処置装置に血漿を圧送するポンプと、バックフラッシュ流体の供給源と、カテーテルのバックフラッシュ内腔にバックフラッシュ流体を圧送するポンプとを備える。流体制御装置はまた、ポンプを動作させるとともに血漿流量およびバックフラッシュ流体圧力ならびにバックフラッシュ圧送間隔を制御するマイクロプロセッサ／コントローラを備える。血漿処置装置は、当業者に既知の、単一段階または多段階の透析フィルターセンブリまたはカスケード膜フィルター、吸収剤カートリッジ、特定吸収剤カラム、化学的プロセス、または抽出アセンブリ、あるいはそれらの組み合わせであってもよい。
【００１４】
本明細書に記載されているフィルターデバイスを用いることができる医療用途の例としては、血漿交換、カスケードタンパク質分離、およびカスケードタンパク質除去または改質（modification）を含むアフェレーシス療法用途、急性および慢性の双方のうっ血性心不全ための流体管理用途、異種、同種、および自原性の供給源からのバイオリアクターのためのオンライン媒体発生を含む組織操作用途、急性および慢性腎不全の双方のための持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）、ＭＯＤＳ（多臓器機能障害症候群）のための肺腫予防療法、敗血症性ショックまたはＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）のための治療のサイトカイン除去または改質、腹膜からの血漿抽出、間欠的血液透析(ＩＨＤ)または血液透析ろ過、および肺水腫および生理学的肺死腔を低減することによるＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）療法が挙げられる。本発明のフィルターデバイスのさらなる使用は当業者に明白であろう。
【００１５】
アフェレーシス療法を行うための上記のフィルターデバイスを用いる装置の好適な実施形態を、図９に概略的に示す。装置は、フィルターデバイス１０、トリプル内腔カテーテル２０、アフェレーシス療法用選択的成分除去装置４０、管およびポンプを有する流体制御アセンブリ、およびマイクロプロセッサ／コントローラ３０を備える。フィルターを埋め込むのに適した静脈としては、上大静脈または下大静脈または鎖骨下静脈が挙げられる。図では、フィルターデバイス１０は、下大静脈５０内に埋め込まれて示されている。トリプル内腔カテーテル２０は、コネクタ１９によりフィルターの近位端に固定されている。トリプル内腔カテーテル２０は、フィルターデバイスの内部と流体連通しており、カテーテルの３つの内腔が、送出血漿、戻り血漿、およびバックフラッシュ流体を送るための管に接続されている。図１、図２、および図６も参照すると、フィルターデバイスの微孔質繊維１２を介して全血から分離された血漿は、アクセス内腔２６および第１の管５１を介して選択的成分装置４０に送られる。血漿は、アクセスポンプすなわち第１のポンプ５４、圧力を規制するとともに膜内外圧および血漿容積取り出し量を制御するよう動作する容積移送式ポンプにより供給される膜内外圧（ＴＭＰ）を用いて、フィルターデバイスが挿入される血管内の全血から分離される。
【００１６】
フィルターデバイスからの血漿がアフェレーシス療法用選択的成分除去装置４０に圧送されて、毒素、抗体、タンパク質、病原体（細菌、ウイルスなど）、および取り出されることが望ましい他の疾患関連成分のような、疾患関連成分が選択的に取り出される。処置した血漿から取り出された血漿成分および溶質は、容器４４に送られる。排出ポンプ４２は任意選択的なものであり、有利には、選択的成分除去装置のフィルター膜にわたって制御された膜内外圧を与えることによって取り出される疾患成分の速度を制御する際に役立たせるために使用されることができる。血漿は、ポンプ３６により制御される速度で管４３を介して患者に戻される。管４３は、トリプル内腔カテーテル２０（図５）の血漿戻り内腔２２に接続されている血漿戻り管５２と流体連通している。
【００１７】
アフェレーシス療法に用いられる選択的成分除去装置の例としては、米国特許第５，６０５，６２７号に記載のような血漿交換構成部材、遠心分離または膜分離フィルター、カスケードまたは複数のろ過膜およびカラム、タンパク質および特定の疾患関連成分を吸収（吸着）する構成部材を有するカートリッジ、および活性化チャコールカートリッジが挙げられる。有用な選択的成分除去構成部材の他の例としては、特定のアミノ酸リガンドおよび抗体を取り出す架橋ポリビニルアルコールゲルビーズ、または微孔質セルロースビーズなどの材料を利用する特定カラムが挙げられる。選択的成分除去装置のさらなる例としては、ヘパリン沈降、血漿ろ過、および塩アミノ酸共沈降などのような特定使用のための化学的プロセスシステムがある。血漿中の疾患関連成分を有効に中性化する化学的プロセス装置も使用することができる。これらのおよび他の選択的成分除去装置および技術は、アフェレーシス療法（Official Journal of the International Society for Apheresis,Vol.1-6, Blackwell Science Inc., 「Present Status of Apheresis Technologies」, e.g. Vol. 1, No. 2, May, 1997, pp. 135-146）に記載されている。上記装置の任意の２つ以上の組み合わせも使用することができる。
【００１８】
図１０は、血漿成分を分離し、供給源４９から新鮮な血漿を送出する血漿交換装置４５を示している。血漿交換速度は、図９に示すように、アクセスポンプ３４の動作速度を排出ポンプ４２に比例させることで血漿取り出し速度の関数として選択されることができる。
【００１９】
図１１は、第１段階のフィルター４６と第２段階のフィルター４７とを含むカスケードフィルターを示す、選択的成分除去装置の一例を概略的に示す。ポンプ４８は、第１段階のフィルターから第２段階のフィルターに流体血漿を送るのに用いられる。補充用の血漿液体の供給源４９は、所望の場合、管４１および４３を介して患者に戻すべき処置した血漿と組み合わせられる新鮮な血漿のような置換流体を導入するために用いてもよい。容器４４は、先に述べたように、疾患関連成分（例えば毒素など）を含有する、処分される血漿流体を受け取って回収する。単一段階処置装置において、補充用の血漿液体の使用も、図１において示した排出ポンプ４２の場合のように任意選択的であり、処分されるべき流体および成分を送るよう選択的成分除去装置４０と協働する。ここでも同様に、選択的成分除去装置４０での処置の後に続いて、血漿が、管４３および容積移送式ポンプ３６、ならびにトリプル内腔カテーテル２０の血漿戻り内腔２２と流体連通している血漿戻り管５２を介して患者に戻される。
【００２０】
疾患関連成分を吸収または吸着するカートリッジまたはコラムを用いる装置も、分離血漿を処置するのに用いることができる。このような装置は、図１０および図１１に示したものと同様にまたは類似して構成することができ、ここではカラムは、本明細書で説明したような選択された疾患関連成分を吸収することが可能な材料を含む吸収または吸着フィルターを組み込んで示されている。ここでもまた、このような装置は、所望であれば、患者に送られるべき新鮮な血漿の供給源を含むことができる。
【００２１】
図９において示される好適な装置は、バックフラッシュ流体槽３７、バックフラッシュポンプ３８、およびトリプル内腔カテーテルのバックフラッシュ内腔と流通するバックフラッシュ管５３を有する。バックフラッシュポンプ３８は、フィルターデバイスの繊維膜の孔を実質的に洗浄するようバックフラッシュ流体流を供給するように選択的および周期的に動作される。このようなバックフラッシュサイクルは、高い膜内外圧および低容量にて、バックフラッシュするために比較的短い注入時間で操作されることが好ましく、それによって膜孔が一時的に膨張し、付着したタンパク質を取り除くように流され、それにより、実際のフィルター領域の孔の完全性および密度を回復させ、各バックフラッシュサイクル後の性能が改善される。
【００２２】
装置内の血漿の流体制御は、フィルターデバイスと選択的成分除去装置における膜内外圧、血漿取り出し速度、血漿戻り速度、バックフラッシュ圧力および速度を制御する、容積移送式ポンプと作動可能に通信するマイクロプロセッサ／コントローラを用いて制御されることができる。このような流体制御および管理は、遅い、連続した急激流体取り出し用に選択、適合、または設計され得る。例えば、システムの操作は、２４時間の期間にわたる１〜２Ｌの血漿水の取り出しを達成する血液からの血漿抽出速度を制御するのに用いられ得る。流体制御アセンブリは、容積センサ、圧力センサ、血液リーク検出器、および、所望の場合は、管および槽に接続される空気検出器を含んでいてもよい。図９に示されるように、マイクロプロセッサ／コントローラ３０は、ポンプに作動可能に接続される。同様に、マイクロプロセッサ／コントローラは、バックフラッシュポンプ３８を制御するよう動作し、ポンプ３６を制御することによって血漿が選択速度で戻される。マイクロプロセッサ／コントローラは指示された患者療法のために設計された流量についてプログラムされ得る。
【００２３】
アフェレーシス療法が用いられ得る疾患または障害、および本発明の方法および装置を用いて取り出される病原物質の例としては、「アフェレーシス療法」（Vol. 1, No. 2, 1997）に記載のものが挙げられる。このリストはそれが全てであることを意図されず、他の疾患および物質も同様であり得る。さらに、本明細書に記載した方法および装置は、薬物治療、例えば血流の中の１つまたは複数の毒性物質を上記の方法および装置を用いて取り出すことができる薬物過剰投与の場合において用いることもできる。これらおよび他の利点は当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】遠位端部分および近位端部分を示す、長さに沿ってともに接合される一対の細長いほぼ平行な中空管を有するフィルターデバイスの好適な実施形態の上面図である。
【図２】中空管に固定された単一の細長い中空繊維を示す、線Ａ−Ａに沿った図１のフィルターデバイスの拡大断面図である。
【図３】中空管に沿って固定された４本の細長い中空繊維を示す、図１に示したタイプのフィルターデバイスの一部の拡大側面図である。
【図４】フィルターデバイスの他の実施形態の断面図である。
【図５】フィルターデバイスの他の実施形態の側面図である。
【図６】カテーテル内部を示した、トリプル内腔カテーテルの断面図である。
【図７】繊維の内壁面と外壁面との不均質壁構造を示す、１００μｍ大でのフィルターデバイスにおいて用いられる典型的な細長い中空繊維の横断面の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図８】４００μｍの倍率での図７の繊維のＳＥＭ断面である。
【図９】アフェレーシス療法を行う装置の好適な実施形態の概略的な図である。
【図１０】血漿交換を用いる、アフェレーシス療法装置の一実施形態を概略的に示す。
【図１１】二重のカスケードろ過を用いる、アフェレーシス療法装置の実施形態を概略的に示す。
【図１】
2005506134.tif 000003
【図２】
2005506134.tif 000004
【図３】
2005506134.tif 000005
【図４】
2005506134.tif 000006
【図５】
2005506134.tif 000007
【図６】
2005506134.tif 000008
【図７】
2005506134.tif 000009
【図８】
2005506134.tif 000010
【図９】
2005506134.tif 000011
【図１０】
2005506134.tif 000012
【図１１】
2005506134.tif 000013
【国際公開パンフレット】
2005506134.tif 000014
2005506134.tif 000015
2005506134.tif 000016
2005506134.tif 000017
2005506134.tif 000018
2005506134.tif 000019
2005506134.tif 000020
2005506134.tif 000021
2005506134.tif 000022
2005506134.tif 000023
2005506134.tif 000024
2005506134.tif 000025
2005506134.tif 000026
2005506134.tif 000027
2005506134.tif 000028
2005506134.tif 000029
2005506134.tif 000030
2005506134.tif 000031
2005506134.tif 000032
2005506134.tif 000033
2005506134.tif 000034
【国際調査報告】
2005506134.tif 000035
2005506134.tif 000036
2005506134.tif 000037
2005506134.tif 000038