(57)【要約】本発明は、光学的異性体(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンの調製に関する。本発明はまた、運動障害の治療に使用される、(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンを含む製薬組成の用法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
R-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン、または、無害で、薬学的に受容可能な、その塩である化合物であって、実質的に純粋な形で提供される化合物R-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、無害で、薬学的に受容可能であるキャリアーまたは希釈剤と共に含む、運動障害治療用製薬組成物。
【請求項３】
治療を要する哺乳動物における運動障害の治療法であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む治療法。
【請求項４】
前記疾患はパーキンソン氏病であることを特徴とする請求項3の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的に活性な（＋）ジナプソリン異性体に関する。このジナプソリン異性体は、例えば、運動障害の治療において、ドーパミン受容体アゴニスト（作用薬）として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは、数多くの神経学的障害に関与する。中枢および／または抹消神経系において、機能的ドーパミン性活動が過度であったり、不十分であったり、そのいずれかであると、高血圧、ナルコレプシー（睡眠発作）、その他の、随意運動系の制御不能によって特徴づけられる慢性的進行性疾患であるパーキンソン氏病を含む、行動障害、神経学障害、生理障害、及び運動障害を引き起こすことがある。
【０００３】
中枢および抹消神経系におけるドーパミン関連性機能不全の治療のためのいくつかのリガンドが、1991年9月10日発行の米国特許第5,047,536号、1995年5月30日発行の米国特許第5,420,134号、および、1996年2月1日発行の国際公報WO96/02513に記載されている。さらに、1997年2月27日発行の国際公報WO97/06798は、下記の一般化学構造を持つテトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-デ]イソキノリンを有する化合物を記載する。
【０００４】
2005504758.tif 000002
【０００５】
特に、国際公報WO97/06799は、本明細書においては「ジナプソリン」と呼称される(±)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンの合成および用法について具体的に記載する。ジナプソリンの合成については、図1および2に図示すると共に、実験の節においても触れる。ジナプソリンの合成および薬理学的評価についてさらに詳細が、D. Ghosh等により、J. Med. Chem. 第39巻の549-555ページ（1996年）に記載されている。
【０００６】
しかしながら、いずれの出版物においても、ジナプソリンの立体異性体、または、それら異性体の、可能性のある薬理学的振る舞いに関する記述は含まれていない。可能性のある活性は一つのエナンチオマーに宿るという推測はあるものの、実例または生物学的データは呈示されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、光学的異性体(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンの調製法、および、例えば運動障害の治療における同異性体の使用法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、化学的には(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンの名で知られる、ジナプソリンの新規エナンチオマーに関する。
【０００９】
ジナプソリンの調製は、D.E. Nichols等により、1997年2月27日発行の国際公報WO97/06799において記載されている。しかしながら、より好ましい調製法が、本明細書の反応式1および2と共に、実施例の中で具体的に述べられている。
【００１０】
式VIIIの化合物は、各種手順により、例えば、本明細書中の実施例、反応式、および、当業者にとっては明白であろうと思われるそれらの変法によって調製することができる。式VIIIの融合イソキノリンは、より好ましく、式VIIのベンゾ・ベンゾイソキノリン化合物から還元法を用い、その後に、反応式2に図示するように、ヒドロキシ保護基を除去することによって調製することができる。式VIIのベンゾ・ベンゾイソキノリンは、より好ましく、反応式2に図示される式VIのアリル・イソキノリンから、遊離ラジカルの炭素・炭素結合形成を用いて調製ができ、一方、式Ｖのアリル・イソイキノリンは、反応式Iに図示する方法によって式Iのイソキノリンから調製することができる。
【００１１】
反応式１
2005504758.tif 000003
試薬：（a）Br2/AlCl3/そのまま、（b）n-BuLiつぎにDMF、（c）LDAつぎにIII
【００１２】
反応式Iに図示するように、式Ｖの化合物は、式Iのイソキノリンから調製が可能であるが、イソキノリンは、一般に、5位置において好んで求電子性置換を受けることが知られており、それによって式IIの5-ブロモ-イソキノリンを生ずる。この臭化反応（a）は、例えば、反応物がそのままの形で、無水塩化アルミニウムのようなルイス酸触媒の存在下に実行が可能である。または、別法として、この臭化反応は、塩化メチレンのような不活性な有機溶媒の中で実行が可能である。いずれの場合でも、全体収率は互いに相等しいので、例えば、臭化反応はそのままの形で実行される。なぜなら、この場合、溶媒溜去工程が回避されるからである。式IIの5-ブロモ-イソキノリンは、THFのような適当な不活性の有機溶媒においてn-ブチル・リチウムを用いることによって、金属置換を行い、対応する5-リチオ-イソキノリン生ずることが可能であるが、この反応は好ましくは-50から-80℃以下の温度にて実行される。この広く応用が可能な5-リチオ-イソキノリンは、アルキル化、アシル化して、様々なイソキノリンの5-置換体に変更することが可能である。5-リチオ-イソキノリンにDMFを添加し、その後、室温に暖め、等量の鉱酸によって中和することによって、この5-リチオ-イソキノリンは、高い収率で、式IIIの5-フォルミル・イソキノリンを生じた。最近、R. Mattson等によって、1998 年の ACS Organic Division の Boston Abstract No. 059に発表された手順を用いて、式IIIのアルデヒドを、式IVの対応する炭化水素前駆物質から得られた4-ブロモ-3-リチオ-1,2-(メチレンジオキシ)ベンゼンと好適に反応させて、所望の、式Vのベンジドロールを結晶の形で得ることが可能である。
【００１３】
式Vの化合物を環状化して、式VIの対応する化合物に変換することは、当業者によく知られた様々な反応条件を用いて行うことが可能である。しかしながら、遊離ラジカルによる炭素・炭素結合形成によって良好な成績が実現されることが見出された。なぜなら、この方法は、選択された先駆物質の電子的環境にたいしてもっとも感受性が低いからである。炭素・炭素結合反応は、例えば、硫酸、塩酸のような鉱酸、または、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルフォン酸のような有機酸、のような陽子供給源存在下において、水素化トリアルキル錫、水素化トリアリル錫、トリアルキルシレン、トリアリルシレン等のような水素ラジカル供給源、および、2,2’-アゾビスイソブチルニトリル、日光、制御された陰極（Pt）のようなラジカル・イニシエーターによって実現が可能である。式Vの化合物を、式VIの環状化合物に変換するに際しては、水素化トリブチル錫を、各種既知のイニシエーターと、特に、酢酸の存在下に2,2’-アゾビスイソブチルロニトリルと共に使用するのが好適である。
【００１４】
反応式２
2005504758.tif 000004
試薬：（f）HCl/THFに溶解したNaBH3CN、（g）BBr3/CH2Cl2
【００１５】
一旦環状化されると、式VIの化合物は、窒素結合複素環において選択的に還元されて、式VIIの、対応するテトラヒドロイソキノリンを生ずる。このテトラヒドロイソキノリンは、式VIIIのジナプソリンの直接の前駆物質である。選択的環還元は、THFにおける酸性溶媒に溶かしたシアノボロ水素化ナトリウムや、L-Selectride（登録商標）やSuperhydride（登録商標）のような水素化還元剤を用いるような、いくつかの異なる還元法によって行うことができる。また、高圧下における触媒水素化反応を用いてもよい。式VIIの保護化合物を式VIIIのジオールへ転換するのは、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液を、-60から-80℃の低温で用いて実現が可能であり、その最終産物は、臭化水素塩の形で単離することが可能である。対応する塩酸塩は、三塩化ホウ素を用いることによって調製が可能である。
【００１６】
本発明によれば、ジナプソリンVIIIaの、実質的に純粋な(+)-異性体は、ヒドロキシを保護されたジナプソリンラセミ体(±)VIIのキラル分離の後、化合物(+)VIIaの保護基を除去して、所望の、薬学的に活性のある式(+)VIIIaの(+)-ジナプソリン異性体を得ることによって調製される。さらに、同じ、式VIIIaのキラル(+)-異性体は、(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸を用いて、ヒドロキシを保護されたジナプソリンラセミ体を化学的に分離し、その後に、保護基を除去することにより、同様に光学的に活性を持つ異性体として得られる。
【００１７】
当業者であるならば、ジナプソリンの(-)-異性体は、同じ物理・化学的分離法を用いて、式(-)VIIbの単離化合物から調製が可能であることが当然理解できるであろう。
【００１８】
ドーパミン受容体への結合
ドーパミンは、細胞膜上の受容体を刺激することを通じて生物学的反応を引き起こす。D1およびD2受容体にたいする親和性を、J. of Neurochemistry 第51巻の391-397ページ（1988年）におけるC.P. Manik等、Neuropsychopharmacology 第12巻の335-345ページ（1995年）におけるK.D. Burris等の記載から引用したインビトロ結合法を用いて、ラットの線条体において調べた。さらに、トランスフェクトされたヒトD2L受容体を発現するHEK-293細胞から調製した膜、すなわち、D2受容体アゴニスト[125I]-7-OH-PIPATによって標識される部位を用いた。結果を表1に示す。
【００１９】
【表１】
2005504758.tif 000005
【００２０】
インビトロのD1およびD2結合実験における上記の結果は、本発明の、(+)-ジナプソリン・キラル体は、高い親和性を持ってラットおよびヒトの受容体に結合するが、(-)-エナンチオマーは高い親和性を持っては結合しないことを立証する。従って、本発明の(+)-ジナプソリン・キラル体は、例えば、パーキンソン氏病、パーキンソン氏病態、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、および、コカイン常習および/または乱用のような薬物常習および/または乱用、のような運動障害の治療に有用であるが、ただしそれらに限定されない。
【００２１】
一つの実施態様では、(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン、または、その、無害で、薬学的に受容可能な塩、また、実質的に純粋な形の(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン化合物である、化合物が提供される。
【００２２】
もう一つの実施態様では、薬学的なアジュバント、キャリアー、または、希釈剤と結合された(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンを含む製薬組成物が提供される。
【００２３】
さらに別の実施態様では、本発明は、治療を要する哺乳動物における運動障害の治療法であって、前記哺乳動物に、(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン、無害で、製薬的に受容可能なその塩、その溶媒和物、または、その水和物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２４】
さらに別の実施態様では、本発明は、哺乳動物における虚血状態の治療法であって、前記哺乳動物に、式Iの化合物、無害で、製薬的に受容可能なその塩、その溶媒和物、または、その水和物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２５】
治療に使用するには、(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンは、通常、必須の活性成分として、少なくとも1個のその化合物を、固相または液相の、薬学的に受容可能なキャリアーと、また、要すれば、薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤と関連させて含む薬学的組成として、標準的な慣習的な手法を用いて投与される。
【００２６】
前記薬学的組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内、および、静脈内を含む）、気管支内、または、鼻腔内投与用としての適当な剤形を含む。従って、固相キャリアーを用いる場合には、製剤は、錠剤としても、粉末またはペレットとして固いゼラチンカプセル内に封入しても、または、トローチやロゼンジの形にしてもよい。固相キャリアーは、通常の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤潤滑剤、崩壊促進剤、湿潤剤等を含んでいてもよい。錠剤は、要すれば、従来技術によってフィルムコートしてもよい。液相キャリアーを用いる場合は、製剤は、シロップ、乳剤、軟化ゼラチンカプセル、滅菌した注射用溶媒、水性または非水性の懸濁液の形態を取ってもよく、あるいは、使用時に水またはその他の適当な溶媒によって再構成される乾燥製品であってもよい。液性製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性溶媒（食用油を含む）、防腐剤、芳香剤および／または着色剤を含んでいてもよい。非経口投与用としては、溶媒は、例えば、滅菌水を含んでいてもよい。ただし、生食液、ブドウ糖液等を使用してもよい。注射用懸濁液の使用も可能である。その場合、通常の懸濁剤を用いてもよい。通常の防腐剤、緩衝液等を、非経口剤形に添加してもよい。特に有用なのは、直接的非経口処方とした(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンの投与である。前記製薬組成物は、適量の活性成分を含む所望の製剤、すなわち、本発明による化合物に適当な従来技術によって調製が可能である。例えば、1985年ペンシルバニア州イーストンの Mark Publishing Company （マーク出版社）刊の Remington’s Pharmaceutical Sciences（レミントンの製薬科学）の第17版を参照されたい。
【００２７】
(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンの治療投与量は、患者の年齢、体重、および、性別や、投与法に依存するのみならず、所望のカルシウムチャンネル活性化度、および、治療対象となる疾患の特定の障害にたいする特定の化合物の効能にも依存する。さらにまた、特定化合物の効能・用量は単位剤形として投与することが可能であり、かつ、その単位剤形は、相対的活性度に応じて当業者によって調節が可能であることを理解しなければならない。採用すべき特定の剤形（および、1日当たりの投与回数）の決断は医師の裁量の範囲内にあり、所望の治療効果を生ずるよう、本発明の特定の状況に合わせて用量を評価することによる変更が可能である。
【００２８】
本明細書に記載した病態を患う、または、患うと予想される、ヒトを含む哺乳動物にたいして、(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン、または、その薬学的組成物の適当用量とは、kg体重当たり約0.1 μg/kgから100 mg/kgの活性成分量である。非経口投与用としては、用量は、静脈投与の場合、体重kg当たり1 μgから10 mgの範囲であってよい。活性成分は、例えば、1日当たり1から4回等量が投与される。しかしながら、通常、小用量を投与し、治療される宿主にたいする至適用量が決定されるまで用量を徐々に増加する。
【００２９】
しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療される病態、投与される化合物の選択、選択された投与ルート、個々の患者の年齢、体重および反応、および、患者の症状の重度を含めた関連状況に照らして医師によって決定されると理解される。
【００３０】
下記の実施例は、例示のために記述されるものであって、本発明については、本発明の範囲内において、多くの変種が可能である限りにおいて、いかなる意味でも本発明を限定するものと考えてはならない。
【実施例】
【００３１】
報告される新規化合物は全て、その与えられた構造と一致するスペクトラム特性（IR, MS, 1Hおよび13C NMR）を示した。NMRは、表示の溶媒（ジュウテロクロロホルム(CDCl3)、または、パージュウテロジメチルスルホキシド(DMSO-d6)）中において、Bruker ACP300スペクトロメータを用いて300 MHzで測定した。データは下記のように報告した。すなわち、計算されたテトラメチルシラン(TMS)から下方にPPMで表した化学シフト(δ)、多重性（s=単峰性、d=2峰性、t=3峰性、q=4峰性、p=5峰性、br=広く平坦）、積分、および結合定数(Hzで表す)、である。融点は、トーマスフーバーの毛管装置を用いて測定し、未補正のままである。
【００３２】
＜実施例１＞
5-ブロモイソキノリン
装置は500 mLの3本の枝付きフラスコで、コンデンサー、落下漏斗、および、終端が固い三日月形テフロンのポリテトラフルオロエチレン製パドルになったスターラーを備える。フラスコ中のイソキノリン(57.6 g、447 mmol)にAlCl3（123 g、920 mmol）を加えた。この混合物を75-85℃に加熱した。ブロミン(48.0 g、300 mmol)を、落下漏斗を用いて、4時間に渡って添加した。得られた混合液を75℃にて1時間攪拌した。このほとんど黒色の混合液を、激しく攪拌される砕氷中に注入した。この冷却混合液を、水酸化ナトリウム液(10N)で処理し、全てのアルミニウム塩をアルミニウム酸ナトリウムとして溶解させ、この油状層をエーテルにて抽出した。Na2SO4により脱水し、濃縮させた後、このエーテル抽出物を約0.3 mmで蒸留した。約125℃の分留液から白色の固体(16.3 g、78 mmol)が得られた(26%収率)。この産物を、再結晶（ペンタンまたはヘキサン）にてさらに精製した。融点80-81℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.17(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.11(d, 1H, J=6.6 Hz), 7.90(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.60(t, 1H, J=7.5 Hz)
13C NMR(DMSO-d6)δ153.0, 144.7, 134.3, 134.0, 129.3, 128.5, 128.0, 120.3および118.6
C9H6BrNにたいする分析計算値：C, 51.96; H, 2.91; N, 6.73
観測値：C, 51.82; H, 2.91; N, 6.64
【００３３】
＜実施例２＞
5-イソキノリンカルボクスアルデヒド
n-ブチルリチウム（ヘキサンの2.5M溶液19.3 mL, 48 mmol）を、エーテル(80 mL)とTHF(80 mL)の混合液に溶解させた溶液に、-78℃において、ブロモイソキノリン(5.0 g, 24 mmol)のTHF(10 mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合液を、-78℃において、アルゴン雰囲気下30分攪拌した。Pearson等がJ. Heterocycl. Chem. 第6巻(2)の243-245ページ（1969年)に記載する一般手順に従って、DMF(3.30 g, 45 mmol)のTHF(10 mL)溶液を-78℃に冷却し、素早く、前記イソキノリルリチウム溶液に加えた。この混合液を-78℃で15分間攪拌した。エタノール(20 mL)を添加し、続いて飽和NH4Cl溶液を加えた。得られた懸濁液を室温に温めた。この有機相を、エーテル抽出層と混合し、Na2SO4上にて乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、H型、50% EtOAcヘキサン溶液)、および、再結晶（エタノール）により薄黄色の固体(2.4 g、15 mmol、64%収率)が得られた。融点114-116℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.85(d, 1H, J=6.0 Hz), 8.69(d, 1H, J=6.0 Hz), 8.45(m, 2H), 7.90(t, 1H, J=7.2 Hz)
13C NMR(DMSO-d6)δ194.23, 153.5, 146.2, 140.2, 135.2, 132.6, 130.2, 128.6, 127.5および117.2
C10H7NO.0.05H2Oにたいする分析計算値：C, 75.99; H, 4.53; N, 8.86
観測値：C, 75.98; H, 4.66; N, 8.68
【００３４】
＜実施例３＞
α-(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-5-イソキノリンメタノール
4-ブロモ-1,2-(メチレンジオキシ)ベンゼン(3.01 g, 15 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、-78℃において、リチウム・ジイソプロピラミド（シクロヘキサンの1.5M溶液10.6 mL, 16 mmol）を滴下して加えた。この反応混合液を、-78℃において、アルゴン雰囲気下20分攪拌した。褐色の溶液が得られた。5-イソキノリンカルボクスアルデヒド(1.90 g, 12 mmol)のTHF(4mL)溶液を滴下した。得られた混合液を-78℃において10分攪拌し、室温に温めた。室温にて攪拌を30分続け、次に、この混合液を飽和NH4Clにて急冷した。この産物をEtOAcにて抽出し、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、H型、30% EtOAcヘキサン溶液)にかけたところ、標記の化合物が黄色固体(2.8 g、7.8 mmol、65%収率)として得られた。融点173-175℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.32(s, 1H), 8.47(d, 1H, J=6.0 Hz), 8.05(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.96(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.76(d, 1H, J=6.0 Hz), 7.66(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.14(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.84(d, 1H, J=8.1Hz), 6.58(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.28(d, 1H, J=5.4 Hz), 5.95(s, 1H), 5.80(s, 1H), 5.80(s, 1H)
13C NMR(DMSO-d6)δ153.1, 147.6, 147.0, 142.9, 136.9, 132.7, 128.9, 128.3, 127.3, 126.7, 125.6, 124.4, 116.3, 114.0, 109.3, 101.6および69.0
C17H12BrNO3にたいする分析計算値：C, 57.01; H, 3.38; N, 3.91
観測値：C, 57.04; H, 3.51; N, 3.89
【００３５】
＜実施例４＞
5-[(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)メチル]イソキノリン
トリフルオロ酢酸(100 mL)に混合した、2級アルコールα-(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-5-イソキノリンメタノール(8.37 mmol)の溶液に、トリエチルシラン(83.7 mmol)を加え、得られた溶液を、70-75℃で1時間還流し、室温で一晩攪拌した。真空下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NH4Cl で洗浄し、Na2SO4にて脱水し、濾過し、濃縮した。精製をカラムクロマトグラフィーにて行ったところ、標記の化合物のトリフルオロ酢酸塩が、白色結晶状固体(67%収率)として得られた。融点138-140℃。
1H NMR(CDCl3)δ9.64(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=6.59 Hz), 8.45(d, 1H, J=6.62 Hz), 8.14(d, 1H, J=8.22 Hz), 7.77(t, 1H, J=7.39 Hz), 7.64(d, 1H, J=7.29 Hz), 7.13(d, 1H, J=8.33 Hz), 6.71(d, 1H, J=8.31Hz), 5.94(s, 2H), 4.53(s, 2H)
13C NMR(CDCl3)δ147.8, 147.7, 147.1, 137.2, 135.1, 134.7, 133.4, 130.3, 128.6, 128.3, 125.9, 120.7, 119.4, 116.3, 109.1, 101.2および31.7
C17H12BrNO2.C2HF3O2にたいする分析計算値：C, 50.02; H, 2.87; Br, 17.51; N, 3.07
観測値：C, 49.91; H, 3.02; Br, 17.95; N, 3.04
【００３６】
＜実施例５＞
12H-ベンゾ[d,e][1,3]ベンゾジオキソル[4,5-h]イソキノリン
方法A：
5-[(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)メチル]-イソキノリン(0.357 g, 1.0 mmol)、および、2,2’-アゾビスイソブチルロニトリル(0.064 g, 0.39 mmol)を、ベンゼン(10 mL)に溶解させた溶液を-78℃に冷却し、窒素にて4回脱気して、アルゴン雰囲気下80℃に加熱した。10 mLの脱気ベンゼンに溶解させた水素化トリブチル錫(1.14 g, 3.9 mmol)を2時間で加えた。TFA(0.185 g, 1.6 mmol)を、4等分して加えた（各4分の1量について半時間）。この反応混合液を、TFAの添加後6時間、アルゴン雰囲気下80℃で攪拌した。追加の水素化トリブチル錫(0.228 g, 0.80 mmol)を滴下した。攪拌を一晩(16時間)継続した。また別の2,2’-アゾビスイソブチルロニトリル(0.064 g, 0.39 mmol)およびTFA(0.093 g, 0.80 mmol)を一度に加えた。さらに、10 mLの脱気ベンゼンに溶解させた水素化トリブチル錫(1.14 g, 3.9 mmol)を2時間で加えた。追加のTFA(0.185 g, 1.6 mmol)を、4等分して加えた（各4分の1量について半時間）。攪拌をさらに6時間継続し、水素化トリブチル錫(0.456 g, 1.6 mmol)を滴下した。この反応混合液を一晩(16時間)攪拌した。溶媒を減圧除去した。この残渣にペンタン(100 mL)を加え、得られた混合液を-78℃に冷却した。褐色のゴム状物が形成され濾過した。濾液をMeCNで抽出した。MeCN層を前記ゴム状物と合わせた。MeCNの留去により得られる粗製産物をクロマトグラフィー(SiO2、H型、15% EtOAcヘキサン溶液)にて精製した。単離された化合物をCH2Cl2に溶解し、HCl(1N)で抽出した。水相を、10N NaOH溶液にてpH -10にアルカリ化し、再度、CH2Cl2にて抽出した。この有機相を、Na2SO4にて脱水した。溶媒を留去したところ標記の化合物がオレンジ色の固体(0.068 g、0.26 mmol、25%収率)として得られた。融点194-197℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s, 1H), 9.06(s, 1H), 7.93(d, 1H, J=6.9 Hz), 7.83(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.73(dd, 1H, J=7.2, 1.5 Hz), 7.66(t, 1H, J=7.8 Hz), 6.96(d, 1H, J=8.4Hz), 6.14(s, 2H), 4.44(s, 2H)
13C NMR(DMSO-d6)δ150.6, 147.0, 145.2, 135.6, 130.6, 129.3, 129.1, 127.7, 127.5, 125.0, 123.6, 117.2, 116.1, 107.5, 101.6および26.6
C17H11NO2.0.12CH2Cl2にたいする分析計算値：C, 75.75; H, 4.17; N, 5.16
観測値：C, 75.75; H, 4.03; N, 4.83
方法B：
5-[(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)メチル]-イソキノリン(12.6 g, 36.8 mmol)、および、2,2’-アゾビスイソブチルロニトリル(5.92 g, 36.0 mmol)を、ベンゼン(1500 mL)に溶解させた溶液を-78℃に冷却し、窒素にて4回脱気／追放して、アルゴン雰囲気下80℃に加熱した。30 mLの脱気ベンゼンに溶解させた水素化トリブチル錫(39.9 g, 137 mmol)を3時間に渡って滴下した。水素化錫の添加前に酢酸(12.5 g, 210 mmol)を一度に加えた。この反応混合液を、16時間、アルゴン雰囲気下80℃で攪拌した。過剰なトリエチルアミンを加え、残留酢酸成分を中和した。溶媒を減圧除去した。塩化メチレン(250 mL)を加え、半固体を溶解し、次に、ヘキサンを、混合液が濁りだす直前まで加えた。この溶液を、シリカゲルの浅い層に注ぎ、前記酢酸トリ-n-ブチル錫を、TLCでもはや検出されなくなるまで、ヘキサン洗浄によって除去した。次に、この産物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合液にて溶出し、所望の標題化合物(6.1 g、23.4 mmol、63.5%収率)を得た。この化合物は、方法Aによって調製した産物と同一であった。
【００３７】
＜実施例６＞
(±)-8,9-メチレンジオキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン
方法A
THF(43 mL)に溶解させた12H-ベンゾ[d,e][1,3]ベンゾジオキソル[4,5-h]イソキノリン(0.085 g, 0.33 mmol)の溶液に2N HCl(1.7 mL, 3.4 mmol)を加えたところ、オレンジ色の沈殿が形成された。シアノボロ水素化ナトリウム(0.274 g, 44 mmol)を一度に加えた。得られた懸濁液を室温にて2時間攪拌した。HCl(2N, 10mL)を加え、5分間攪拌を続けた。飽和NaHCO3溶液を加えた（pH 7-8）。得られた混合液をEtOAcで抽出し、Na2SO4上にて乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、H型、CH2Cl2に溶解した5% MeOH溶液)にかけたところ、標記の化合物が黄色ゴム状物(0.066 g、0.25 mmol、75%収率)として得られた。
1H NMR(CDCl3)δ7.15(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=6.9 Hz), 6.83(br, s, 1H), 6.68(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.59(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.01(d, 1H, J=1.4 Hz), 5.91(d, 1H, J=1.4 Hz), 4.40-4.00(m, 5H), 3.55(dd, 1H, J=17.7, 3.0 Hz), 3.10(t, 1H, J=12.0 Hz)
13C NMR(CDCl3)δ146.1, 144.8, 136.0, 132.2, 130.4, 128.6, 127.1, 127.0, 124.5, 118.5, 116.2, 106.2, 101.2, 45.8, 35.1, 34.3および28.9
C17H15NO2.0.52HCN.1.8H2Oにたいする分析計算値：C, 67.49; H, 6.18; N, 6.83
観測値：C, 67.45; H, 5.96; N, 6.75
方法Ｂ
12H-ベンゾ[d,e][1,3]ベンゾジオキソル[4,5-h]イソキノリン(11.26 g)を、1LのParrの「ボンベ反応器」に適合する、適当なガラス内壁容器において500 mLの氷酢酸に溶解した。この暗褐色液に、480 mgのPtO2とスターラー・バーを加えた。-78℃において通常の脱気サイクルを3回繰り返した。最終的に、水素ガスを、140 PSIにて前記スチールボンベに充填し、一方、内容物は-78℃にて静置した。この反応器を2時間放置して室温に温めた。その間、内部圧は195 PSIに上昇した。室温にて約4時間放置後ガス吸収は速まった。24時間後、内圧は165 PSIに戻った。これは、ほぼ、化学量論的な水素の吸収のあったことを示している。圧を解除した後、黒色懸濁液を取り出し、シリカゲルにてろ過し、酢酸で洗い、減圧濃縮したところ、約19 gのゴム状物質が得られた。この粗製産物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、その後塩化メチレンで抽出したところ、標記の化合物11.6 gが得られた。その1H NMRデータは、方法Aによって前記のように調製した精製物と区別ができなかった。
【００３８】
＜実施例７＞
(±)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン
BBr3(CH2Cl2の1M溶液25.0 mL, 25.0 mmol)を、実施例6にて調製したメチレンジオキシ・ジナプソリン(1.4 g, 5.3 mmol)をCH2Cl2に溶解させた冷却溶液(-78℃)に添加した。この混合液を、窒素雰囲気下に、-78℃にて3時間攪拌し、次に室温にて一晩攪拌した。混合液を-78℃に冷却した後、メタノール(50 mL)を滴下し、溶媒は減圧除去した。残渣をメタノール(100 mL)に溶解し、この溶液を、窒素雰囲気下2時間還流した。溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、H型、CH2Cl2に溶解した10% MeOH溶液)にかけたところ、標記の化合物が暗褐色固体(1.65 g、4.94 mmol、93%収率)として得られた。MS(ESI) m/z 254(MH+)
1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(br, s, 2H), 9.28(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.32(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.23(t, 1H, J=8.3 Hz), 7.12(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.70(d, 1H, J=9.3 Hz), 6.54(d, 1H, J=6.7 Hz), 4.37(s, 2H), 4.30-4.23(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.45-3.31(m, 2H)
13C NMR(DMSO-d6)δ143.8, 142.0, 136.9, 132.1, 127.6, 127.0, 126.6, 124.1, 123.7, 114.0, 112.7, 46.6, 44.0, 32.9および28.5
C16H15NO2.1.28HBr.0.59H2Oにたいする分析計算値：C, 52.34; H, 4.79; N, 3.82
観測値：C, 52.29; H, 4.92; N, 4.14
【００３９】
＜実施例８＞
R-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン
工程A． (+)-8,9-メチレンジオキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン
ラセミ体標本、(±)-8,9-メチレンジオキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンを、キラルセルODカラム（5 cm x 50 cm, 20 μ, Chiral Technologies, Inc）を備えた調製HPLC（Dynamax Rainin Model SD-1）に注入した。流速は50 mL/分、UV検出器はλ=220 nmに設定した。イソクラチック法を用いたところ、この溶媒系（5%エタノール／ヘキサン、0.1%TFA）が、両エナンチオマーを分離するのに最適であることが判明した。1回の運転につき、5 mLエタノールにつき150 mgもの量をカラムに注入した。注入した、合計425 mgのラセミ体(±)-8,9-メチレンジオキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンから、各エナンチオマー約200 gずつを得ることが可能である。収集した各エナンチオマーについて旋光性を調べた。
第1ピーク(Rf=19.6分): [α]D -88.9°(c0.03, CHCl3)
第2ピーク(Rf=23.6分): [α]D -90.3°(c0.03, CHCl3)
【００４０】
これら二つの異性体の内の一方を、対応するN-(p-トリルスルフォナミド)に誘導し、単一結晶Ｘ線測定を行った。その結果から、式VIIbの(-)-異性体のキラリティは、非対称中心において(S)-形態を取ることが結論された。この第2ピークが、所期の標記化合物である。
工程Ｂ．        R-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン
実施例7のラセミ化合物について記載されたものと同一の脱保護工程を用いて、これら異性体のそれぞれにBBr3脱保護を行い、ジナプソリン(DNS)の、キラル(+)異性体とキラル(-)異性体とを得た。
【００４１】
【表２】
2005504758.tif 000006
【００４２】
＜実施例９＞
(R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン
工程A． (±)-8,9-メチレンジオキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン
ラセミ体標本、(±)-8,9-メチレンジオキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン（3.0 gm, 11.3 mmol）を、室温にて95%エチルアルコール100 mLに溶解させた溶液を、95%エチルアルコール40 mLに溶解させ、加温した(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸の溶液と混合した。この溶液を室温にて4時間放置し、灰白色結晶を濾過によって収集した。これを、真空オーブンで35℃で乾燥させ、1.3 gを得た（融点、175-176℃, 35.7%）。エナンチオマー純度は、実施例8で前述したものと同じキラルHPLC条件によって求めた。すなわち、この塩を2M水酸化カリウム溶液で中和し、有機物を塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮したところ、白色固体が得られた。これを、HPLCキラルカラムに注入する前にメタノールに溶解した。第2ピークの第1ピークにたいする比を求めたところ、40:1を上回った。非天然のD-酒石酸を用いて同じ解像度を実現することも可能である。標記化合物の、この所期の酒石酸塩について、融点は補正していない。
(R)-(+)-(+)-8,9-メチレンジオキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸塩：融点175-176℃
(R)-(+)-(+)-8,9-メチレンジオキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリンD-酒石酸塩：融点186-188℃; [α]25 = +90.3°
工程B． (R)-(+)-8,9-ジヒドロキシ-2,3,7,11b-テトラヒドロ-1H-ナフト[1,2,3-de]イソキノリン
遊離塩基を、酒石酸塩を中和することによって再製した。実施例7に記載されたものと同一の脱保護工程によって調製されたジナプソリンの(+)-異性体は、実施例8の(+)-異性体と同一である。
【国際公開パンフレット】
2005504758.tif 000007
2005504758.tif 000008
2005504758.tif 000009
2005504758.tif 000010
2005504758.tif 000011
2005504758.tif 000012
2005504758.tif 000013
2005504758.tif 000014
2005504758.tif 000015
2005504758.tif 000016
2005504758.tif 000017
2005504758.tif 000018
2005504758.tif 000019
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2005504758.tif 000023
2005504758.tif 000024
2005504758.tif 000025
【国際調査報告】
2005504758.tif 000026