(57)【要約】様々な疾患、特に炎症性疾患の治療及び／または予防において、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ３）またはニューロトロフィン４（ＮＴ４）の産生を選択的にアップレギュレートする細菌株またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体の使用。細菌株は、ラクトバチルス特にラクトバチルスロイテリであって良い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防において、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ３）もしくはニューロトロフィン４（ＮＴ４）を選択的にアップレギュレートする細菌類、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体の使用。
【請求項２】
前記細菌種が、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ３）またはニューロトロフィン４（ＮＴ４）を刺激するヒト共生菌叢に由来することを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記細菌種がラクトバチルスであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ラクトバチルスがラクトバチルスロイテリであることを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記細菌が非生なものまたはその成分もしくは変異体であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
炎症性疾患のような各種疾患の治療及び／または予防においてＮＧＦの産生を選択的にアップレギュレートする細菌株またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体の使用。
【請求項７】
炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防における神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ３）もしくはニューロトロフィン４（ＮＴ４）、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体の使用。
【請求項８】
炎症性疾患のような各種疾患の治療及び／または予防における神経成長因子（ＮＧＦ）またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体の使用。
【請求項９】
炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防において、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、及びＩＬ１０を選択的にアップレギュレートする細菌株、またはその活性が誘導体、断片もしくは変異体の使用。
【請求項１０】
上皮細胞を異なる細菌種で刺激して様々なサイトカインプロフィルを誘発させる過程からなる、疾患特異的治療で使用するための細菌種の治療可能性をスクリーニングするための方法。
【請求項１１】
上皮細胞を異なる細菌種で刺激して、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３またはＮＴ４を選択的にアップレギュレートしかつ様々なサイトカインプロフィルを誘発させる過程からなる、疾患特異的治療で使用するために細菌種の治療可能性をスクリーニングするための方法。
【請求項１２】
本願明細書中に実質的に実施例に関連して記載される方法。
【請求項１３】
ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４を誘発する細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなる製剤。
【請求項１４】
ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、及び／またはＩＬ１０を誘発する細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなる製剤。
【請求項１５】
炎症性疾患のような各種疾患の予防及び／または治療において使用するためにＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４を誘発する細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなる製剤。
【請求項１６】
炎症性疾患のような各種疾患の予防／または治療に使用するためのＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなる製剤。
【請求項１７】
炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防において、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４の産生を選択的にアップレギュレートする細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなるワクチン。
【請求項１８】
炎症性疾患のような各種疾患の治療及び／または予防においてＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４の産生を選択的にアップレギュレートする細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなるワクチン。
【請求項１９】
炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防においてＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなるワクチン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、特に細菌種の免疫調節及び治療効果に関する。
【背景技術】
【０００２】  腸内細菌によるコロニー形成からヒト消化管を保護する防御機構は非常に複雑で免疫および非免疫面の両者が関連している（Ｖ．Ｊ．ＭｃＣｒａｃｋｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｒ．Ｇａｓｋｉｎｓ，’Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ’，Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＵＫ，１９９９，ｐ．２７８．）。先天的防御機構には、胃の低ｐＨ、胆汁塩類、蠕動運動、ムチン層およびリゾチームのような抗菌性化合物類が含まれる（Ｄ．Ｃ．Ｓａｖａｇｅ，’Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｅｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｕｔ’，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９７，ｐ．２７８．）。免疫機構には、小腸および結腸全体に分布しパイエル板と呼ばれる特殊なリンパ系凝集物類すなわち根底にあるＭ細胞類が含まれる（Ｍ．Ｆ．Ｋａｇｎｏｆｆ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９９３，１０５，１２７５）。これらの部位で提示された管腔抗原類は適切なＴおよびＢ細胞サブセット類を刺激することになり、サイトカインネットワークの確立と消化管中への抗体類分泌を伴う（Ｍ．Ｒ．Ｎｅｕｔｒａ  ａｎｄ  Ｊ−Ｐ  Ｋｒａｅｈｅｎｂｕｈｌ，’Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ’，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐ．２９．，Ｍ．Ｅ．Ｌａｍｍ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９７，５１，３１１）。さらに、抗原提示は、上皮細胞により上皮内リンパ細胞類およびその下にある固有層免疫細胞類に対して起こり得る（Ｓ．Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９８，１６，１０２５）。したがって、宿主は、実質的に消化管免疫防御を手に入れる。しかし、消化管粘膜は宿主が外的環境に接触する最大表面であるので、平均寿命にわたり消化管が処理する食料１００トンに対する免疫応答を制御するために特殊なコントロール機構が存在するはずである（Ｆ．Ｓｈａｎａｈａｎ，’Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ’，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４，ｐ．６４３．）。さらに、腸には５００種を超える細菌がコロニーを形成しており、結腸における数は１０１１〜１０１２個／ｇである。これらのコントロール機構は、従って、非病原性の接着性細菌を宿主に重大な傷害をもたらす侵襲性病原体から識別できなければならない。実際、腸内菌叢は、新たに摂取された潜在的に病原性の微生物類と競合することによって、宿主の防御に寄与している。【０００３】  粘膜表面上の微生物菌叢は数が多く複雑である。何百もの細菌種が存在し、かつ人体内に見つかる細胞の約９０％を占めており、その残りの細胞がヒトである。これら細菌種の大部分は疾患を生じるものでなく、実際には宿主に重要な健康上の利益をもたらす場合がある（例えば、ビフィドバクテリア菌及びラクトバチラス菌）。これらの細菌種は共生菌叢と呼ばれている。粘膜表面における共生システムが共生非病理性菌叢を病原性の生物と異なるものとして認識し得るメカニズムが存在する。【０００４】  ヒト消化管中に存在する細菌は、炎症を促進できる。摂取された微生物菌叢に対する通常と異なる免疫応���が、炎症性腸疾患のようなある疾患状態に関係していると示唆されている（Ｂｒａｎｄｚｅａｇ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，１９９７，１８，５５５）。正常菌叢に関連する抗原類は免疫寛容と免疫不全を導き、この寛容が粘膜炎症の主要機構となるようにする（Ｓｔａｌｌｍａｃｈ  Ａ．ｅｔ  ａｌ，，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１９９８，１９，４３８）。寛容のこの崩壊の証拠として、ＩＢＤ患者における腸内菌叢に対する抗体レベルの増加が含まれる。【０００５】  インビボ前炎症性分子のように好ましくない分子の産生を阻害する方法は、大きな治療可能性を有すると考えられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明によれば、炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防において、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ３）もしくはニューロトロフィン４（ＮＴ４）を選択的にアップレギュレートする細菌類、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体の使用が提供される。【０００７】  好ましくは、前記細菌種が、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ３）またはニューロトロフィン４（ＮＴ４）を刺激するヒト共生菌叢に由来する。【０００８】  本発明のある実施例では、前記細菌種がラクトバチルスである。好ましくは、前記ラクトバチルスがラクトバチルスロイテリである。【０００９】  前記細菌は生きているものまたは生きていないものであって良い。また、これには細菌種の成分または変異体が含まれる。【００１０】  本発明によれば、炎症性疾患のような各種疾患の治療及び／または予防においてＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４の産生を選択的にアップレギュレートする細菌株、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体の使用が提供される。【００１１】  更に本発明によれば、炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防におけるＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体の使用が提供される。【００１２】  また、本発明によれば、炎症性疾患のような各種疾患の治療及び／または予防におけるＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体の使用が提供される。【００１３】  更に本発明によれば、炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）��下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防において、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、及びＩＬ１０を選択的にアップレギュレートする細菌株、またはその活性が誘導体、断片もしくは変異体の使用が提供される。【００１４】  また、本発明によれば、上皮細胞を異なる細菌種で刺激して様々なサイトカインプロフィルを誘発させる過程からなる、疾患特異的治療で使用するための細菌種の治療可能性をスクリーニングするための方法が提供される。【００１５】  更に本発明によれば、上皮細胞を異なる細菌種で刺激して、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３またはＮＴ４を選択的にアップレギュレートしかつ様々なサイトカインプロフィルを誘発させる過程からなる、疾患特異的治療で使用するために細菌種の治療可能性をスクリーニングするための方法が提供される。【００１６】  また、本発明によれば、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４を誘発する細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなる製剤が提供される。【００１７】  更に本発明によれば、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、及び／またはＩＬ１０を誘発する細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなる製剤が提供される。【００１８】  また、本発明によれば、炎症性疾患のような各種疾患の予防及び／または治療において使用するためにＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４を誘発する細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなる製剤が提供される。【００１９】  また、本発明によれば、炎症性疾患のような各種疾患の予防／または治療に使用するためのＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなる製剤が提供される。【００２０】  更に本発明によれば、炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防において、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４の産生を選択的にアップレギュレートする細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなるワクチンが提供される。【００２１】  また、本発明によれば、炎症性疾患のような各種疾患の治療及び／または予防においてＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４の産生を選択的にアップレギュレートする細菌種、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなるワクチンが提供される。【００２２】  また、本発明によれば、炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系の）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬および／またはにきびの治療及び／または予防においてＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３もしくはＮＴ４、またはその活性な誘導体、断片もしくは変異体からなるワクチンが提供される。【００２３】  本明細書を通じて、誘導体の用語は、菌種の活動を実質的に生じさせない修飾を有する細菌種の活性な形状を含むものと解される。変異体の用語は、菌種の活動を実質的に生じさせないアミノ酸の変異を有する菌種を含むものと解される。断片の用語は、母細胞の細菌種の全部または一部分に存在する核酸配列によってコードされるサブユニットを含むものと解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】  プロバイオティック生物が粘膜の炎症に対して防御をし得る機構の１つは、粘膜上皮細胞との相互作用を通じた直接的又は間接的なものであり、それによって上皮にアップレギュレートさせかつ抗炎症性の分子を発現させるというものである。これらには、ＩＬ−１０のようなサイトカイン、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ３）又はニューロトロフィン４（ＮＴ４）のようなニューロトロフィン、及びＰＧＥ２のようなアラキド酸の生成物が含まれる。【００２５】  本発明は、細菌種、そのＮＧＦ活動の刺激による免疫調節及び治療効果を有する細菌種を目的としている。また、前記細菌種は、そのＢＤＮＦ、ＮＴ３またはＮＴ４活動の刺激による免疫調節及び治療効果を有するものと考えられる。【００２６】  本発明において、ビフィドバクテリア菌及びラクトバチラス菌のような共生微生物類の特定の種がＮＧＦ合成を誘発して、その結果生体内で免疫調節効果を生じさせることを見出した。【００２７】  共生微生物への曝露後に、上皮細胞類はＮＧＦ産生を誘発し、その結果前炎症性サイトカインの発生が阻害された。ＮＧＦ及びサイトカインは互いに逆方向にアップレギュレートするように思われる。【００２８】  本発明では、驚くべき事に、上皮細胞をラクトバチルスロイテリで刺激したとき、ＮＧＦが選択的に誘発されて、その結果ＴＮＦ誘発ＩＬ−８サイトカインの産生を弱毒化させることが分かった。【００２９】  ラクトバチルス菌は市販されている。ラクトバチルスロイテリ菌種ＲＦ１４２４９及びＲＦ２００１３型は、寄託番号Ｆ２７５（ＤＳＭ２００１６）、ＪＣＭ１１２、ＡＴＣＣ２３２７２、ＮＣＤ０２５８９を付して寄託されている。【００３０】  Ｒｉｔａ  Ｌｅｖｉ−Ｍｏｎｔａｌｃｉｎｉ教授がその発見によりノーベル賞を受賞することになった、神経成長因子（ＮＧＦ）は、発見された最初のニューロトロフィンすなわち神経成長因子である。これは、末梢神経系、自己免疫神経系、特に交感神経及び中枢神経系の多くの成分における神経の成長に欠くことができないものである。これは、神経系のそれに加えて多数の細胞によって合成されかつ分泌される。これらには、グリア及び線維芽細胞のような構造細胞、Ｔリンパ球（特にＴＨ２）のような免疫系の細胞、及び好酸球のような炎症プロセスに関連する細胞、マスト細胞及び樹状細胞が含まれる。これは、神経系への多くの効果に加えて、多形質機能を有する。これは比較的大きな形状で合成されるのに対して、その活性成分は分子量が約２６Ｋの２．５Ｓ分子である。その染色体上の位置は１ｐ１３である。これはニューロンの生存及び成長を促進するが、さらに多くの様々な系統に効果を有し、その中には、塩基性染色細胞及び好酸球のヒト造血コロニー成長の促進、ＩｇＧ４のＢ細胞類による合成の促進、及び好中球、好酸球及びマストセルにおけるアポトーシスの予防が含まれる（Ｂｉｅｎｅｎｓｔｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。また、これは創傷治癒特性を有すること（Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）を示し、ハプテン誘導大腸炎の粘膜炎症モデルに対して防御すると考えられる（Ｒｅｉｎｓｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００��）。極めて最近では、ＮＧＦの遺伝子でトランスフェクションされたＴ細胞が、脱滑性疾患、自己免疫性脳脊髄炎の自己免疫モデルにおける損傷に対して中枢神経系を保護することが示されている（Ｆｌｕｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。【００３１】  ＮＧＦは重要なニューロトロフィンであり、多くの様々な生理機能にとって欠くことができないものである。ＮＧＦの誘発は、免疫制御を改善する結果となり、かつ創傷治癒を促進する。従って、様々なサイトカインの弱毒化を伴うＮＧＦ産生を誘発する方法は、大きな治療可能性を有する。【００３２】  多くの様々な生理機能に欠くことができない他の重要なニューロトロフィンは、脳由来神経栄養因子（ＰＤＮＦ）ニューロトロフィン３（ＮＴ３）又はニューロトロフィン４（ＮＴ４）である。これらのニューロトロフィンはＮＧＦと密接に関係しており、これらのニューロトロフィンをＮＧＦが誘発されたと同様にして細菌種によって誘発されると考えられる。【００３３】  本発明は、好ましくない炎症反応（例えば炎症性腸疾患）のような制御異常の免疫制御の予防及び／又は治療において療法として潜在的な価値を有する。【００３４】  しかしながら、様々な細菌種による上皮細胞類の刺激は、その結果様々なサイトカインプロフィルを有する上皮細胞類を生じさせると考えられる。従って、これら様々な免疫治療特性は、広い範囲の疾患状態に適用し得るものである。【００３５】  他のビフィドバクテリア菌及びラクトバチラス菌は、潜在的にＬ．ロイテリと同じ効果を有する。このようなビフィドバクテリア菌及びラクトバチラス菌は一般に、ヒトの消化管内の微生物菌叢から単離される。消化管内の免疫系は、この菌叢のメンバーに対して顕著な反応を持てないが、それはその結果生じる炎症活動が宿主細胞類及び組織機能を破壊することにもなるからである。従って、免疫系が消化管菌叢の共生非病理性メンバーを病理性生物とは異なるものとして認識し得る何らかの機構が存在する。これによって確実に宿主組織への損傷が制限され、かつ防御バリアが依然として維持される。【００３６】  前記菌種は遺伝的に変更された変異体であっても、またはその自然発生による変異体であってもよい。【００３７】  好ましくは、前記菌種は生細胞の形状を取る。これに換えて、前記菌種は、非生細胞の形を取ることができる。【００３８】  また、本発明は、上皮細胞表現型及び機能をカスタマイズする際における細菌種の可能性に関連する。このようにして、疾患特異的治療のカスタマイズは、細菌種を選択することを利用して達成することができる。【００３９】  サイトカイン産生への効果は、検査されるプロバイオティック菌種のそれぞれに特有のものである。従って、特定のプロバイオティック菌種を、特に特異的な型の疾患に対して排他的なサイトカイン不均衡を正常化するために選択することができる。疾患特異的治療のカスタマイズは、プロバイオティック菌種の選択を利用して達成することができる。【００４０】  上皮細胞による細菌種の認識は、サイトカイン産生及び免疫反応の顕著なパターンを生じさせる。上皮細胞により生産されるサイトカインは、細胞外環境に分泌される。これらのサイトカインは、必ずしも上皮細胞と物理��に接している必要がない隣の細胞に有用な情報を伝達する。この「傍観者」効果によって、細菌で刺激された上皮細胞により確立されるサイトカインネットワークの影響を受ける多くの様々な型の細胞を生じる。【００４１】  免疫教育
腸内菌叢は、小腸免疫系の発達と適切な機能のために重要である。腸内菌叢がないと、小腸免疫系は菌を全く含まない動物モデルにおいて実証されているように未発達であり、マクロファージ貪食能力や免疫グロブリン産生のようなある機能的パラメータが消失する（Ｃｒａｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ，，１９６８，Ｗｏｓｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。非傷害免疫応答の刺激において腸内菌叢が重要であることが、より明確になってきている。西欧諸国におけるアレルギー疾患の頻度と重篤度の増大は、宿主が遭遇する感染暴露回数と範囲が低下していることとあいまって、保健衛生の向上と関連している。免疫刺激がこのように欠けていることにより、宿主は、非病原性であるが抗原性物質類に反応するようになり、アレルギーまたは自己免疫が起こることになる。一連の非病原性免疫調節性細菌を意識的に消費させることによって、宿主に対して必要かつ適切な教育的刺激を与え、免疫機能を適切に発達させコントロールできる。【００４２】  ヒト免疫系は、非常に広範囲のヒト疾患の病因および病理に重要な役割を果たしている。低および高免疫応答性は、疾病状態の一部であるかまたは大部分である。サイトカインと称される生物体の一族は、免疫プロセスのコントロールに特に重要である。これらの繊細なサイトカインネットワークが混乱すると、多くの疾患にますます関連するようになってくる。これらの疾患には、炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腫瘍（特に、消化管および免疫系のそれら）、下痢疾患、抗生物質関連下痢、小児下痢、虫垂炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、腹腔疾患、糖尿病、臓器移植、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、歯周病、泌尿器疾患、性感染症、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ関連下痢、外科手術関連外傷、外科手術誘発転移性疾患、敗血症、体重減少、食欲不振、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍類、腸バリア機能、アレルギー、喘息、呼吸器障害、循環系障害、冠心疾患、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、骨粗しょう症、内分泌障害、表皮障害、乾癬およびにきびが含まれるが、これらに限定されない。【００４３】  サイトカインの大部分は前炎症性活動及び抗炎症性活動の双方を有するので、サイトカイン放出のパターン又はネットワークは、様々なタイプの免疫反応と関連している。そのサイトカイン分泌のパターンが異なるＴ細胞の存在によって、炎症反応又は免疫反応を少なくとも３つのカテゴリ、細胞媒介、体液反応、またはＴｈ３／Ｔｒ１調節反応に分化することができる。Ｔｈ１反応がセル媒介反応を導くＩＦＮα、ＴＮＦβ及びＩＬ−２産生によって分類されるのに対し、Ｔｈ２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−９、ＩＬ−１０及びＩＬ−１３を分泌し、その結果体液反応を生じる。Ｔｈ３／Ｔｒ１反応は、調節サイトカインＩＬ−１０及びＴＧＦのＴ細胞分泌によって特徴付けられる。Ｔ細胞をいずれかのネットワークに分化することは、元の抗原プライミングが生じるサイトカイン環境に依存する（Ｓｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。更に、Ｔ細胞亜群集の分極は、樹状細胞及び上皮細胞を含む多数の他の細胞型によって影���される（Ｍｏｓｍａｎｎ  ＆  Ｓａｄ，１９９６）。また、この反応を、ＩＬ−６及びＩＬ−１０産生を増加させかつＴＮＦα及びＩＬ−１βの産生を阻害し、それによりＴｈ１／Ｔｈ２の平衡状態に影響を与える炎症部位内への免疫複合体の沈着のようなある型の刺激が支配する。病原体を首尾良く排除するために、正しいサイトカインネットワークを確立する必要がある。例えば、細胞内細菌リステリアモノサイトゲネスは、Ｔｈ１反応を引き出すのに対し、細胞外寄生体Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓはＴｈ２反応を必要とする。これらＴ細胞のサブセットのそれぞれが、該サブセットのオートクライン増殖因子であるサイトカインを生産し、かつ該サブセットへの不活性Ｔ細胞の分化を促進する（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。また、これら２つのサブセットが、それぞれの育成及び活動を交差調節するサイトカインを生産する。ＩＦＮγがＴｈ１の発生を増幅し、かつＴｈ２Ｔ細胞の増殖を阻害するのに対し、ＩＬ−１０はＴｈ１の活性化を遮断する。Ｔｒ１細胞は、直接の細胞対細胞接触のようなサイトカインに依存しない機構、及びＩＬ−１０及びＴＧＦβの分泌により媒介される抗原特異的Ｔ細胞反応（Ｇｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）への顕著な抑制効果を有する。【００４４】  免疫反応に関与するサイトカインネットワークは、通常は細胞の損傷の制限及び感染性生物の撲滅という結果を生じる複雑な数の制御経路を条件とする。しかしながら、これらサイトカインの制御されない放出は、障害をもたらす結果となり得る。正しくないＴｈ１／Ｔｈ２反応は、ある疾患の病理に寄与する。例えば、癩（ツベルクロイド病変）の治癒形態がＴｈ１反応に関連するのに対し、制御されない癩（レプロマ病変）はＴｈ２反応に関連する。慢性炎症性反応は宿主の死につながることがある。例えば、原生動物寄生体トリパノソーマに感染したラットは悪液質になり、貧血を発症し、かつ結局死亡する。前炎症性サイトカキンの産生は、多くの疾患の病理に関連している。ランゲルハンス細胞組織球症では、サイトカインがこの病気に見られる組織の損傷のいくつかに関与している場合がある（Ｋａｎｎｏｕｒａｋｉｓ  ＆  Ａｂｂａｓ，１９９４）。リウマチ性関節炎は、滑液関節の慢性炎症性疾患であり、軟骨の破壊と骨のびらんを生じることになる（Ｋｏｕｓｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。高レベルの前炎症性サイトカインがリウマチ性関節炎の患者から検出されており、このレベルは疾患活動、変換されたエネルギー代謝及び食物の摂取に関連している場合があり得る（Ｒｏｕｂｅｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。敗血症の患者では、心臓血管ショック及び臓器の制御異常が、特に脳マラリアの患者における感染性生物により刺激された前炎症性サイトカインの産生によって開始され得る（Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。ＴＮＦα産生に関連する多形性部位の一定のアレルは、非常に悪い状態になるであろう脳マラリア（Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，，１９９０）及び重い敗血症を持つ患者を予測することが示されている。また、ＴＮＦα産生の増加の遺伝的素因は、糖尿病及び全身性エリテマトーレスのような自己���疫型疾患の発生に関連している場合がある。前炎症性サイトカイン産生の阻害は、多くの疾患状態により生じる損傷を少なくしている。ＩＬ−１ＲＡは、ショック、致死性感染、炎症性腸疾患、試験的関節炎及びヒト白血病細胞類の増殖のような疾患の重さを少なくする（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９２を参照）。敗血症のショックにおけるＴＮＦαの阻害によって、動物モデルにおける持続性菌血症に拘わらず、ショック症候群及び組織の創傷を防いでいる。ノックアウトマウスにおけるＴＮＦ受容体Ｉ型の喪失によって、内生毒ショックに対して防御される。敗血症を有するヒトの抗サイトキン戦略によって、最初の炎症発作後のこれら因子の遅れた投与のような複雑な問題に恐らくよるであろう悲感的な結果がもたらされている。しかしながら、リウマチ性関節炎及びクローン病におけるＴＮＦα抗体を中和させることに関する研究が、観察されている疾患活動を大幅に減少させる大きな成功を収めている（Ｍｏｒｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｓｔａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。炎症性反応における細胞内情報伝達に責任を有するＮＦ−κＢのような転写因子の阻害が、慢性腸炎を有する動物での組織の損傷を減らすことに成功している（Ｎｅｕｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。更に、ＩＬ−１０を分泌するＴ細胞の移入がねずみモデルにおける大腸炎を抑制した（Ａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。更に、ある細菌種の消費が、消化管炎症活動の弱毒化をもたらしている（Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｒｅｍｂａｃｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。従って、宿主組織の防御及び修復に対して炎症反応が不可欠である一方、制御されていない応答は、重大な組織及び臓器の損傷を招く虞があり、宿主の死をもたらす場合がある。【００４５】  ＴＧＦβは、ＴＧＦβ１−β５と称される緊密に関係した分子の一族である。全部がその潜伏プロテインとの関係による生物学的に不活性な形で細胞から放出され、重大な調節ステップであると考えられている。３つの受容体がＴＧＦβについて識別されている。これら受容体の２つのみが細胞内信号を変換して、第３の受容体についておとり機能を示唆する。ＭＩＰ族のように、ＴＧＦβも単球及び好中球の双方について走化性因子として機能する。しかしながら、このサイトカインは、前炎症性及び抗炎症性効果の両方が記載されているように逆の効果を有する。導管の損傷に続く血小板の集合によってＴＧＦβが放出され、組織への炎症細胞の補充を生じることになる。活性化された単球及び好中球がＴＧＦβを合成し、更に細胞の補充を増加させる。また、単球インテグリンの発現が、基底膜を介して炎症部位への移動を助けるコラゲナーゼＩＶ型の誘導と同様に、ＴＧＦβによって強化される（Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。ＴＧＦβがＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）の発現を増加させ、これが抗体結合細胞を認識し、それにより食細胞活動を増加させる。単球による炎症性サイトカインの産生は同様にＴＧＦβによって刺激され得る。しかしながら、ＩＬ−１受容体拮抗物質（ＩＬ−１ＲＡ）の発現が同様に増加されて、このカスケードが部分的に自己調節し得ることを示唆する。また、ＴＧＦβは、ネガティブ調節薬として���要である。これは多くの炎症性サイトキンの効果を拮抗させ、かつ胸腺細胞Ｂ細胞類及び造血幹細胞類の増殖を阻害する。多くの型の細胞の動作は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞毒障害のＴリンパ球及びリンフォカイン活性キラー（ＬＡＫ）細胞を含むＴＧＦβによって抑制することができる。また、ＴＧＦβは、組織マイクロファージによる反応性酸素及び窒素の中間体類の放出に抑圧的な効果を有する（Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。ＴＧＦβの免疫阻害効果は、試験的関節炎、多発性硬化症及び移植体拒絶のような疾患への影響において最も明確に観察することができる。マトリックスの蛋白質産生の刺激を通じて、ＴＧＦβは、創傷の治癒に重要であり、それをまた繊維芽細胞に対する走化性活動によって示される。従って、ＴＧＦβは、炎症性反応の解消及び炎症病変内での治癒の促進に関して重要な機能を有する。【００４６】  ＩＬ−１０は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球およびマクロファージによって産生される（Ｄｅ  Ｗａａｌ  Ｍａｌｅｆｙｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）。このサイトカインは、Ｂ細胞の増殖と抗体分泌細胞への分化を促進する（Ｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。ＩＬ−１０はほとんどの場合抗炎症性活性を示す。それは、単球によるＩＬ−１ＲＡ発現をアップレギュレーションし、単球炎症活性の大半を抑制する。ＩＬ−１０は、サイトカイン類、反応性酸素および窒素中間体類の単球産生、ＭＨＣクラスＩＩ発現、寄生体死滅およびフィードバックメカニズムによるＩＬ−１０産生を阻害する（Ｄｅ  Ｗａａｌ  Ｍａｌｅｆｙｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）。このサイトカインはまた、ＰＧＥ２−ｃＡＭＰ依存性経路（Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）に干渉することによって小腸コラゲナーゼとＩＶ型コラゲナーゼの単球産生をブロックすることが明らかにされており、従って、慢性炎症性疾患で見られる結合組織破壊の重要な制御剤となることもできる。【００４７】  インタロイキン−８（ＩＬ−８）は、マクロファージ炎症蛋白質ファミリー（ＭＩＰ）を含むサイトカイン類のひとつである。ＭＩＰ−１およびＭＩＰ−２ファミリーは、白血球および線維芽細胞に対しての走化性因子である蛋白質群を代表する。この蛋白質ファミリーはまた、マクロファージ以外の細胞類がそれらを合成できるので、インタクリン類とも称されている。これらの細胞類には、ＴおよびＢ細胞類、上皮細胞類、線維芽細胞類、内皮細胞類、ケラチノサイト類、平滑筋細胞類、滑膜細胞類、好中球類、軟骨細胞類、肝細胞類、血小板類および腫瘍細胞類が含まれる。ＭＩＰ−１α、−１β、結合組織活性化蛋白質（ＣＴＡＰ）、血小板第ＩＶ因子（ＰＦ４）およびＩＬ−８は、好中球走化を刺激する。単球走化性蛋白質（ＭＣＰ−１）及びＲＡＮＴＥＳは単球について走化性を有するのに対し、ＰＦ４及びＣＴＡＰは繊維芽細胞について走化性を有する。ある病原性細菌またはＴＮＦのような前炎症性サイトカキンによる上皮細胞の刺激は、ＩＬ−８の放出を生じ、これが損傷したまたは炎症した部位へ好中球及びリンパ球を補充する。走化性以外の役割についても、これらのファミリー構成員のいくつかについて、記載されている。ＭＣＰ−１は、単球細胞増殖抑制活性とスーパーオキサイドアニオン放出を刺激する。ＣＴＡＰおよびＰＦ４は、線維芽細胞増殖を増大させ、ＩＬ−８は血管透過性を高め、一方、ＭＩＰ−１αおよび−１βは、発熱性である。ＩＬ−８は、消化管内部において炎症応答に緊密に関与している。  ＩＬ−８（及び他の前炎症性サイトカイン）の刺激は、消化管障害の発生に寄与する。【００４８】  ＴＮＦαは前炎症性サイトカインであり、炎症応答で見られる局所および全身効果の多くを媒介する。このサイトカインは本来単球またはマクロファージ由来産物であるが、リンパ球、好中球、ＮＫ細胞、マスト細胞、星状細胞、上皮細胞（Ｎｅａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）、内皮細胞および平滑筋細胞を含む他の細胞型も同様にＴＮＦαを合成できる。ＴＮＦαはプロホルモンとして合成され、プロセッシングにより、成熟した１７．５ｋＤａ種が観察できる。精製したＴＮＦαは、ダイマー、３量体および５量体として観察されており、この３量体形状がインビボにおける活性形態であると仮定されている。ＴＮＦαについて、３種のレセプターが同定されている。可溶性レセプターは、ＴＮＦα阻害剤として機能するようであり、一方、２種の膜結合型形態は、分子量がそれぞれ６０乃至８０ｋＤａであると同定された（Ｓｃｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。炎症部位における局所ＴＮＦα産生はエンドトキシンにより誘発でき、グルココルチコイドであるデキサメタゾンは、サイトカイン産生を阻害する。ＴＮＦα産生の結果、多くの細胞型が刺激されることになる。有意な抗ウイルス効果が、ＴＮＦα処理細胞株で観察でき、前記ＩＦＮ類は、この効果を増強するＴＮＦαと相乗作用する（Ｗｏｎｇ  ＆  Ｇｏｅｄｄｅｌ，１９８６）。内皮細胞がＴＮＦαにより刺激され、プロコアグラント活性、接着性分子類、ＩＬ−１、造血増殖因子、血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびアラキドン酸代謝物の発現をもたらす。ＴＮＦαは、好中球接着、貪食作用、脱顆粒化、反応性酸素中間体産生を刺激し、細胞移動に影響を及ぼすこともある（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）。ＧＭ−ＣＳＦ，ＴＧＦβ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＰＧＥ２およびＴＮＦαの白血球合成それ自体も全て、ＴＮＦα投与によって刺激できる（Ｃｉｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。プログラムされた細胞死（アポトーシス）は単球中で遅くすることができ（Ｍａｎｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）、一方、線維芽細胞に対する効果には、走化性の促進とＩＬ−６，ＰＧＦ２およびコラゲナーゼ合成の促進が含まれる。局所ＴＮＦα産生は創傷治癒および免疫応答を促進する一方、ＴＮＦαの脱制御全身放出は極めて毒性が高く、悪液質、発熱および急性蛋白質産生のような効果が観察されている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８）。【００４９】  炎症
炎症とは、身体的損傷、感染を受けた部位または免疫応答が進行中の場所に体液、血漿タンパク質類および白血球が局所的に集積することを述べる用語である。炎症応答のコントロールは、いくつかのレベルで発揮される（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  Ｂ．，ａｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ  Ｍ．１９９８．Ｉｎ″Ｂａｃｔｅｒｉａ−Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ，７９−１３０を参照）。コントロール因子には、サイトカイン類、ホルモン類（例  ハイドロコーチゾン）、プロスタグランジン類、反応性中間体類およびロイコトリエン類が含まれる。サイトカイン類は低分子量の生物活性蛋白質類で、発達、組織修復および造血を制御する一方、免疫および炎症応答の産生とコントロールに関わっている。それらは、白血球それ自体間のコミュニケーション手段および他の細胞タイプとのコミュニケーション手段をも提供する。ほとんどのサイトカイン類は多面的で、生物学的に重複する複数の活性を発現する。サイトカインカスケード類およびネットワークは、特定細胞タイプに特定サイトカインが及ぼす作用というよりはむしろ、炎症応答をコントロールする（Ａｒａｉ  ＫＩ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９０；５９：７８３−８３６）。炎症応答が減退すると結果として該当活性化シグナルおよび他の炎症性メディエータ類の濃度低下が起こり、炎症応答の停止が導かれる。ＴＮＦαは、それがサイトカイン類カスケードおよび炎症状態を起こすことになる生物効果を開始させるので、中枢的前炎症性サイトカインである。したがって、例えばインフリキシマブのようなＴＮＦαを阻害する物質類が現在、炎症性疾患類の治療に使用されている。【００５０】  前炎症性サイトカイン類は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む多くの炎症性疾患類の病理に主要な役割を果たしていると考えられている。ＩＢＤ治療用現行療法は、ＩＬ−８およびＴＮＦαを含むこれらの前炎症性サイトカイン類のレベルを低下させることを目標としている。このような療法はまた、リウマチ性関節炎のような全身炎症性疾患類の治療にも重要な役割を果たすことができる。【００５１】  本発明の株類は、特にもし非ステロイド抗炎症薬物類（ＮＳＡＩＤｓ）またはインフリキシマブのような他の抗炎症療法と併用して使用すれば、ある範囲の炎症性疾患の治療において潜在的適用を有することもできる。【００５２】  免疫調節効果を実行させるのに完全な細菌細胞が必要であるか、又は細菌種の個々の活性成分を単独で利用できるかどうかは分かっていない。或る細胞種の前炎症性成分は同定されている。グラム陰性細菌の前炎症性効果は、リポ多糖（ＬＰＳ）を含む多数の細胞構造によって媒介される。ＬＰＳのみが前炎症性ネットワークを誘発する。プロバイオティック細菌の成分が細胞全体の効果による抗炎症性活動を有すると考えられている。これらの成分を単離すると、薬学的等級の操作が期待される。従って、本明細書中で使用される細菌種の用語は、その活性成分を指している。【００５３】  細菌種の一般的な使用は生細胞の形態である。しかしながら、また、死滅菌叢のような非生細胞や、細菌種によって発現される有益な���子を含む成分にまで拡大することができる。これは、変更したｐＨへの曝露や圧力の印加によって死滅した微生物を含むことができる。非生細胞の場合には、製剤の調整がより簡単であり、細胞は容易に薬剤の中に組み込むことができ、かつその貯蔵条件は制限されない。ラクトバチルスカゼイＹＩＴ９０１８によって、米国特許第４３４７２４０５明細書に記載されるような腫瘍の成長の治療及び／又は予防のための方法のように、熱死滅細胞類の効果的な利用の一例が提供される。【００５４】プレバイオティックス
プロバイオティック生物類の導入は、適切な担体中に微生物を摂取させることによって行われる。これらのプロバイオティック株類の大腸における増殖を促進するような媒体を提供することは有益であろう。１種以上のオリゴ糖類、多糖類、または他のプレバイオティックスを添加することは、消化管中における乳酸菌の増殖を増強する（Ｇｉｂｓｏｎ，ＧＲ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９８；８０（４）：Ｓ２０９−１２）。プレバイオティックスとは、プラスの価値があると見なされているビフィドバクテリア菌、ラクトバチラス菌のような生来備わっている細菌によって結腸中で特異的に発酵される生命を有していないあらゆる食物成分を称する。プレバイオティックス類の種類には、フラクトース、キシロース、ソーヤ、ガラクトース、グルコースおよびマンノースを含むそれらが挙げられる。プロバイオティック株と１種以上のプレバイオティック化合物類を併用投与することは、投与プロバイオティックスのインビボにおける増殖を高め、より顕著な健康への恩恵が得られることになり、シンビオテックと称されている。【００５５】他の活性成分類
プロバイオティック株類がそれ自体としてまたは上記で述べた他のプロバイオティックおよび／またはプレバイオティック物質類とともに予防的にまたは治療方法として投与できることがわかるであろう。さらに、前記菌類は、炎症または他の障害類、特に免疫が関与するそれらの治療に用いられるもののような他の活性物質類を用いて予防または治療方針の一部として使用できる。このような組み合わせは、単一製剤として投与するかまたは別々の製剤として、同一または異なる投与経路を用いて、同時にまたは異なる時点で投与できる。【００５６】  本発明は、以下の実施例からより明確に理解することができる。【００５７】実施例１．上皮細胞類のＮＧＦ刺激
ヒト結腸上皮細胞系統Ｔ−８４及びＨＴ−２９を、０、１０、１００又は１０００ｎｇ／ｍｌＮＧＦで混合インキュベーションした。ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ及びＮＧＦ  ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて計量した。ＮＧＦによりＩＬ−１０のレベルを用量依存的な様式で増加させた。ＩＬ−１０の最高誘発が、刺激の１時間以内に観察された。他のいずれのサイトカインもＮＧＦ刺激で誘発されなかった。【００５８】実施例２．上皮細胞類のＩＬ−１０刺激
ヒト結腸上皮細胞系統Ｔ−８４及びＨＴ−２９を、０、１、１０又は１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１０で混合インキュベーションした。ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ及びＮＧＦ  ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて計量した。ＩＬ−１０により選択的にＮＧＦのレベルを容量依存的な様式で増加させた（図２）。ＮＧＦの最高誘発は、刺激の１時間より後に認められた（図３）。他のいずれのサイトカインもＩＬ−１０の刺激で誘発されなかった。【００５９】実施例３．ラクトバチラス菌が選択的にＮＧＦをアップレギュレートする。
ヒト結腸上皮細胞系統Ｔ−８４及びＨＴ−２９を、ラクトバチルスロイテリで２時間に亘って混合インキュベーションした。ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０及びＮＧＦ  ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて計量した。Ｌ．ロイテリにより選択的にＮＧＦのレベルを増加させた（図４）。他のサイトカインのいずれも細菌の刺激で誘発されなかった。【００６０】実施例４．ラクトバチラス菌がＴＮＦα誘発ＩＬ−８を阻害する。
ヒト結腸上皮細胞系統Ｔ−８４及びＨＴ−２９を、ラクトバチルスロイテリで２時間に亘って混合インキュベーションした後、１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαで３０分間インキュベーションした。ＩＬ−８  ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて計量した。更に細胞内ＩＬ−８のレベルを測定した後に、ブレフェルディンＡで３時間に亘って混合インキュベーションした。次に細胞を溶解させかつＩＬ−８のレベルをＥＬＩＳＡで計量した。Ｌ．ロイテリが、ｍＲＮＡ及び蛋白質レベル双方においてＴＮＦ誘発ＩＬ−８産生を減少させた（図５及び図６）。熱不活性化細菌細胞類は、この免疫調整効果を維持していなかった（図５）。【００６１】  本発明は、上述した実施例に限定されるものでなく、その詳細において様々に変更することができる。【００６２】参考文献
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Ｍａｎｇａｎ  ＤＦ，Ｗｅｌｃｈ  ＧＲ，Ｗａｈｌ  ＳＭ．Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ，ａｎｄ  ＩＬ−１  ｂｅｔａ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９１  Ｍａｒ  １；１４６（５）：１５４１−６．
Ｈａｒｔ  ＰＨ，  Ａｈｅｒｎ  ＭＪ，  Ｓｍｉｔｈ  ＭＤ，  Ｆｉｎｌａｙ−Ｊｏｎｅｓ  ＪＪ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＩＬ−１３  ｏｎ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９５  Ｍａｒ；９９（３）：３３１−７．
ｄｅ  Ｗａａｌ  Ｍａｌｅｆｙｔ  Ｒ，  Ｈａａｎｅｎ  Ｊ，  Ｓｐｉｔｓ  Ｈ，Ｒｏｎｃａｒｏｌｏ  ＭＧ，  ｔｅ  Ｖｅｌｄｅ  Ａ，  Ｆｉｇｄｏｒ  Ｃ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｋ，Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  Ｒ，  Ｙｓｓｅｌ  Ｈ，  ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ＪＥ．  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １０（ＩＬ−１０）ａｎｄ  ｖｉｒａｌ  ＩＬ−１０  ｓｔｒｏｎｇｌｙ  ｒｅｄｕｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｍｉｎｉｓｈｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ｖｉａ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ｍａｊｏｒ  ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９９１  Ｏｃｔ  １；１７４（４）：９１５−２４．
Ｇｏ  ＮＦ，  Ｃａｓｔｌｅ  ＢＥ，  Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｒ，  Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  Ｒ，  Ｄａｎｇ  Ｗ，  Ｍｏｓｍａｎｎ  ＴＲ，  Ｍｏｏｒｅ  ＫＷ，  Ｈｏｗａｒｄ  Ｍ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １０，  ａ  ｎｏｖｅｌ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ：  ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｘ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９９０  Ｄｅｃ  １；１７２（６）：１６２５−３１．
Ｍｅｒｔｚ  ＰＭ，  ＤｅＷｉｔｔ  ＤＬ，  Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ＷＧ，  Ｗａｈｌ  ＬＭ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １０  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｈ  ｓｙｎｔｈａｓｅ−２．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９４  Ａｕｇ  １９；２６９（３３）：２１３２２−９．
Ｍａ  Ｘ，Ａｓｔｅ−Ａｍｅｚａｇａ  Ｍ，Ｇｒｉ  Ｇ，Ｇｅｒｏｓａ  Ｆ，Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ  Ｇ．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−１２．  Ｃｈｅｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７；６８：１−２２．
Ｓｃｈｍｉｔｔ  Ｅ，  Ｒｕｄｅ  Ｅ，  Ｇｅｒｍａｎｎ  Ｔ．  Ｔｈｅ  ｉｍｍｎｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−１２  ｉｎ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ，  ＩＦＮ−ｇａｍｍａ  ａｎｄ  ＩＬ−４．  Ｃｈｅｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７；６８：７０−８５．
Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  Ａ，  Ｍａ  Ｘ，  Ａｓｔｅ−Ａｍｅｚａｇａ  Ｍ，  Ｐａｇａｎｉｎ  Ｃ，  Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ  Ｇ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）−４  ａｎｄ  ＩＬ−１３  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ：  ｐｒｉｍｉｎｇ  ｆｏｒ  ＩＬ−１２  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９９５  Ｆｅｂ  １；１８１（２）：５３７−４６．
Ｌｅｏｎａｒｄ  ＪＰ，  Ｗａｌｄｂｕｒｇｅｒ  ＫＥ，  Ｓｃｈａｕｂ  ＲＧ，  Ｓｍｉｔｈ  Ｔ，  Ｈｅｗｓｏｎ  ＡＫ，  Ｃｕｚｎｅｒ  ＭＬ，Ｇｏｌｄｍａｎ  ＳＪ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２．Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７；１７（５−６）：５４５−５３．
Ｄｏｎｎｅｌｌｙ  ＲＰ，  Ｆｅｎｔｏｎ  ＭＪ，  Ｆｉｎｂｌｏｏｍ  ＤＳ，  Ｇｅｒｒａｒｄ  ＴＬ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−１  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ｂｙ  ＩＦＮ−ｇａｍｍａ  ａｎｄ  ＩＬ−４．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９０  Ｊｕｌ  １５；１４５（２）：５６９−７５．
Ｗａｈｌ  ＬＭ，  Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ＭＥ，  Ｍｅｒｇｅｎｈａｇｅｎ  ＳＥ，  Ｆｉｎｂｌｏｏｍ  ＤＳ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ｂｙ  ＩＦＮ−ｇａｍｍａ  ｂｌｏｃｋｓ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９０  Ｍａｙ  １；１４４（９）：３５１８−２２．
Ｎｅａｌｅ  ＴＪ，  Ｒｕｇｅｒ  ＢＭ，  Ｍａｃａｕｌａｙ  Ｈ，  Ｄｕｎｂａｒ  ＰＲ，  Ｈａｓａｎ  Ｑ，  Ｂｏｕｒｋｅ  Ａ，Ｍｕｒｒａｙ−ＭｃＩｎｔｏｓｈ  ＲＰ，  Ｋｉｔｃｈｉｎｇ  ＡＲ．  Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １９９５  Ｊｕｎ；１４６（６）：１４４４−５４．
Ｓｃｈａｌｌ  ＴＪ，  Ｌｅｗｉｓ  Ｍ，  Ｋｏｌｌｅｒ  ＫＪ，  Ｌｅｅ  Ａ，  Ｒｉｃｅ  ＧＣ，Ｗｏｎｇ  ＧＨ，Ｇａｔａｎａｇａ  Ｔ，  Ｇｒａｎｇｅｒ  ＧＡ，  Ｌｅｎｔｚ  Ｒ，Ｒａａｂ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ．Ｃｅｌｌ  １９９０  Ａｐｒ  ２０；６１（２）：３６１−７０．
Ｗｏｎｇ  ＧＨ，  Ｇｏｅｄｄｅｌ  ＤＶ．  Ｔｕｍｏｕｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｂｅｔａ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９８６  Ｏｃｔ  ３０−Ｎｏｖ  ５；３２３（６０９１）：８１９−２２．
Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ  ＤＨ，  Ａｐｐｅｌ  ＳＨ，  Ｓｏｎｎｅｎｆｅｌｄ  Ｇ，  Ｍａｌａｎｇｏｎｉ  ＭＡ．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ  ｏｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ  １９８９  Ａｐｒ；４６（４）：３２２−６．
Ｃｉｃｃｏ  ＮＡ，  Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ  Ａ，  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｊ，  Ｖａｎｄｅｎｂｕｓｓｃｈｅ  Ｐ，  Ｌｕｂｂｅｒｔ  Ｍ，  Ｇａｕｓｓ  Ｊ，  Ｍｅｒｔｅｌｓｍａｎｎ  Ｒ，Ｈｅｒｒｍａｎｎ  Ｆ．  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ．Ｂｌｏｏｄ  １９９０  Ｍａｙ  １５；７５（１０）：２０４９−５２．
Ｍａｎｇａｎ  ＤＦ，  Ｗｅｌｃｈ  ＧＲ，  Ｗａｈｌ  ＳＭ．  Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ，ａｎｄ  ＩＬ−１  ｂｅｔａ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９１  Ｍａｒ  １；１４６（５）：１５４１−６．
Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  ＣＡ，  Ｃａｎｎｏｎ  ＪＧ，  Ｗｏｌｆｆ  ＳＭ．Ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｆｅｖｅｒ．Ｒｅｖ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １９８８  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１０（１）：１６８−８９．
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】ＮＧＦによるＩＬ−１０の誘発を用量依存的な様式で示す棒グラフ。
【図２】ＩＬ−１０によるＮＧＦの誘発を用量依存的な様式で示す棒グラフ。
【図３】ＩＬ−１０によるＮＧＦの時間誘発を示す棒グラフ。
【図４】ラクトバチルス菌種のＮＧＦ産生への刺激効果を示す棒グラフ。
【図５】ラクトバチルス菌種のＴＮＦα誘導ＩＬ−８  ｍＲＮＡレベルへの阻害効果を示す棒グラフ。
【図６】ラクトバチルス菌種のＴＮＦα誘導ＩＬ−８蛋白質レベルへの阻害効果を示す棒グラフ。
【図１】
2005537236.tif 000002
【図２】
2005537236.tif 000003
【図３】
2005537236.tif 000004
【図４】
2005537236.tif 000005
【図５】
2005537236.tif 000006
【図６】
2005537236.tif 000007
【国際調査報告】
2005537236.tif 000008
2005537236.tif 000009
2005537236.tif 000010
2005537236.tif 000011
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2005537236.tif 000015
2005537236.tif 000016