(57)【要約】医療器具本体と、前駆体化合物と、活性体化合物とを備える治療用医療器具を提供する。医療器具本体は、患者に適用されて前駆体化合物と活性体化合物とを放出し、活性体化合物は、前駆体化合物と反応して、前駆体化合物を局所的送達用の活性化された構造に変換する。本発明において用いられる前駆体化合物／活性体化合物の対の具体例としては、（ａ）ニトロソチオール前駆体と酸化窒素供与体、（ｂ）プラスミノーゲンとプラスミノーゲン活性化因子、（ｃ）フィブリノーゲンとトロンビン等がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療器具本体と、
前駆体化合物と、
活性体化合物とを備え、
上記医療器具本体は、患者に適用されて上記前駆体化合物と上記活性体化合物とを放出し、該活性体化合物は、該前駆体化合物と反応して、該前駆体化合物を局所的送達用の活性化された構造に変換する治療用医療器具。
【請求項２】
上記前駆体化合物及び上記活性体化合物は、上記医療器具本体の全体又は一部を構成する一又は複数のポリママトリックス内に配置されていることを特徴とする請求項１記載の治療用医療器具。
【請求項３】
上記前駆体化合物と上記活性体化合物は、単一のポリママトリックス内に配置されていることを特徴とする請求項２記載の治療用医療器具。
【請求項４】
上記前駆体化合物及び上記活性体化合物は、それぞれ異なるポリママトリックス内に配置されていることを特徴とする請求項２記載の治療用医療器具。
【請求項５】
上記一又は複数のポリママトリックスのうちの少なくとも１つは、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリオレフィンポリマ及びコポリマ、ポリウレタンポリマ及びコポリマ、ポリスチレンポリマ及びコポリマ、ポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシドのコポリマ、ポリビニルアルコールポリマ及びコポリマ、タンパク質を基質とするマトリックス並びにヒドロゲルから選択される一又は複数のポリマを含むことを特徴とする請求項２記載の治療用医療器具。
【請求項６】
上記一又は複数のポリママトリックスは、上記医療器具本体を被覆する１以上のコーティングの形式で提供されることを特徴とする請求項２記載の治療用医療器具。
【請求項７】
上記医療器具本体は、血管用医療器具であることを特徴とする請求項２記載の治療用医療器具。
【請求項８】
上記前駆体化合物及び上記活性体化合物は、上記医療器具本体に関連するマイクロ粒子の一又は複数の個体群内に配置されていることを特徴とする請求項１記載の治療用医療器具。
【請求項９】
上記前駆体化合物及び上記活性体化合物は、同じマイクロ粒子の個体群内に配置されていることを特徴とする請求項８記載の治療用医療器具。
【請求項１０】
上記前駆体化合物及び上記活性体化合物は、それぞれ異なるマイクロ粒子の個体群内に配置されていることを特徴とする請求項８記載の治療用医療器具。
【請求項１１】
上記マイクロ粒子は、上記医療器具本体によって投与される懸濁液内に懸濁されていることを特徴とする請求項８記載の治療用医療器具。
【請求項１２】
上記医療器具本体は、注射カテーテル、注入バルーンカテーテル、コーティングされたバルーンカテーテル、及びコーティングされたステントから選択されることを特徴とする請求項１１記載の治療用医療器具。
【請求項１３】
上記マイクロ粒子は、ポリママイクロスフィア及びリポソームから選択されることを特徴とする請求項８記載の治療用医療器具。
【請求項１４】
上記医療器具本体は、血管用医療器具であることを特徴とする請求項１記載の治療用医療器具。
【請求項１５】
上記血管用医療器具は、注射カテーテル、注入バルーンカテーテル、コーティングされたバルーンカテーテル、コーティングされたステント、及びコーティングされたステントグラフトから選択されることを特徴とする請求項１４記載の治療用医療器具。
【請求項１６】
上記医療器具本体は、ポリマ接着剤、組織シーラント、創傷被覆材、人工組織、血管外ラップ、移植可能ポンプから選択される非血管用医療器具であることを特徴とする請求項１記載の治療用医療器具。
【請求項１７】
上記前駆体化合物は、成長因子前駆体であり、上記活性体化合物は、該成長因子前駆体を活性型成長因子に変換することを特徴とする請求項１記載の治療用医療器具。
【請求項１８】
上記活性型成長因子は、ＴＧＦ−β１及びＩＧＦ−１のいずれかであることを特徴とする請求項１７記載の治療用医療器具。
【請求項１９】
上記前駆体化合物は、プラスミノーゲンであり、上記活性体化合物はプラスミノーゲン活性化因子であることを特徴とする請求項１記載の治療用医療器具。
【請求項２０】
上記前駆体化合物は、フィブリノーゲンであり、上記活性体化合物は、トロンビンであることを特徴とする請求項１記載の治療用医療器具。
【請求項２１】
上記前駆体化合物は、上記医療器具本体に結合される治療分子であり、上記活性体化合物は、該治療分子の放出の触媒となることを特徴とする請求項１記載の治療用医療器具。
【請求項２２】
上記前駆体化合物は、ニトロソチオール前駆体であり、上記活性体化合物は、ニトロソチオール前駆体をニトロソチオールに変換する酸化窒素供与体であることを特徴とする請求項１記載の治療用医療器具。
【請求項２３】
上記酸化窒素供与体は、Ｌ−アルギニン、有機硝酸塩化合物、有機亜硝酸塩化合物、無機ニトロソ化合物、ノノエート化合物、親油性酸化窒素供与体、及びＳ−ニトロシル化化合物から選択されることを特徴とする請求項２２記載の治療用医療器具。
【請求項２４】
上記ニトロソチオール前駆体は、小分子チオール化合物、オリゴマチオール化合物、及びポリマチオール化合物から選択されることを特徴とする請求項２２記載の治療用医療器具。
【請求項２５】
上記チオール化合物は、グルタチオン、ペンタエリスリトール誘導体、チオール基を有するオリゴ糖、チオール基を有する多糖類、チオール基を有するアミノ酸、チオール基を有するオリゴペプチド、チオール基を有するポリペプチド、及びチオール基を有する脂質から選択されることを特徴とする請求項２４記載の治療用医療器具。
【請求項２６】
（ａ）医療器具本体と、（ｂ）前駆体化合物と、（ｃ）活性体化合物とを備える治療用医療器具を準備するステップと、
上記治療用医療器具を患者の生体上又は生体内の処置部位に配置し、該処置部位において上記医療器具本体が上記前駆体化合物と上記活性体化合物とを放出し、該活性体化合物と該前駆体化合物とが互いに反応して、該処置部位において治療効果を有する量の活性化された構造の前駆体分子化合物を生成するステップとを有する方法。
【請求項２７】
上記前駆体化合物及び上記活性体化合物は、上記医療器具本体に関連する一又は複数のポリママトリックス内に配置されていることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
上記前駆体化合物及び上記活性体化合物は、上記医療器具本体に関連するマイクロ粒子の一又は複数の個体群内に配置されていることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
上記前駆体化合物及び上記活性体化合物は、血管に局所的に投与されることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
上記前駆体化合物は、成長因子前駆体であり、上記活性体化合物は、該成長因子前駆体を活性型成長因子に変換することを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
上記活性型成長因子は、ＴＧＦ−β１及びＩＧＦ−１のいずれかであることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３２】
上記前駆体化合物は、プラスミノーゲンであり、上記活性体化合物は、プラスミノーゲン活性化因子であることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
上記前駆体化合物は、フィブリノーゲンであり、上記活性体化合物は、トロンビンであることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３４】
上記前駆体化合物は、上記医療器具本体に結合される治療分子であり、上記活性体化合物は、該治療分子の放出の触媒となることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３５】
上記前駆体化合物は、ニトロソチオール前駆体であり、上記活性体化合物は、ニトロソチオール前駆体をニトロソチオールに変換する酸化窒素供与体であることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３６】
上記酸化窒素供与体は、Ｌ−アルギニン、有機硝酸塩化合物、有機亜硝酸塩化合物、無機ニトロソ化合物、ノノエート化合物、親油性酸化窒素供与体、及びＳ−ニトロシル化化合物から選択され、上記ニトロソチオール前駆体は、チオール化合物であることを特徴とする請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所的治療のための構成体及び技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、１以上の治療薬の全身的送達を含む様々な治療法が存在している。しかしながら、全身的な送達を行う治療法は、全ての治療に適するわけではない。例えば、全身的な送達を行う場合には、目的の部位以外の部位も治療薬に晒されてしまう。実際、所望の部位において所望の効果を得るためには、大量の治療薬を全身に投与する必要がある場合が多い。この結果、目的の部位における治療薬濃度は、目的の部位以外の部位における好ましくない作用によって制限される場合が多い。
【０００３】
また、全身的な送達では、目的の部位以外の組織において治療薬が劣化又は消滅してしまうという問題もある。
【０００４】
上述の問題は、治療薬を目的の部位に局所的に送達する技術によって回避することができる。このような観点から、治療薬の生体組織への局所的な送達のための技術及び器具が開発されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は様々な治療薬の生体への局所的送達のための構成体及び技術を提供する。
【０００６】
本発明に係る治療用医療器具は、医療器具本体と、前駆体化合物と、活性体化合物とを備える。記医療器具本体は、患者に適用されて前駆体化合物と活性体化合物とを放出し、活性体化合物は、前駆体化合物と反応して、前駆体化合物を局所的送達用の活性化された構造に変換する。
【０００７】
本発明において用いられる前駆体化合物／活性体化合物の対は、例えば（ａ）ニトロソチオール前駆体と酸化窒素供与体、（ｂ）プラスミノーゲンとプラスミノーゲン活性化因子、（ｃ）フィブリノーゲンとトロンビンであってもよい。
【０００８】
好ましい医療器具本体としては、血管用医療器具（注射カテーテル、注入バルーンカテーテル、コーティングされたバルーンカテーテル、コーティングされたステント、及びコーティングされたステントグラフト）及び非血管用医療器具（ポリマ接着剤、組織シーラント、創傷被覆材、人工組織、血管外ラップ、及び移植可能ポンプ）が含まれる。
【０００９】
本発明のいくつかの好ましい実施例においては、前駆体化合物及び活性体化合物は、医療器具本体の全体又は一部を構成する一又は複数のポリママトリックス内に配置される。例えば、前駆体化合物及び活性体化合物は、単一のポリママトリックス内に配置してもよく、それぞれ異なるポリママトリックス内に配置してもよい。
【００１０】
本発明の他の実施例として、前駆体化合物及び活性体化合物は、医療器具本体に関連するマイクロ粒子の一又は複数の個体群内に配置してもよい。前駆体化合物及び活性体化合物は、同じマイクロ粒子の個体群内に配置してもよく、それぞれ異なるマイクロ粒子の個体群内に配置してもよい。さらに、マイクロ粒子は、医療器具本体（例えば、注射カテーテル、注入バルーンカテーテル、コーティングされたバルーンカテーテル、及びコーティングされたステント）によって投与される懸濁液内に懸濁させることによって提供してもよい。
【００１１】
本発明の他の実施例として、本発明では、上述したような治療用医療器具を患者の生体上又は生体内の処置部位に配置し、これにより、処置部位において医療器具本体が前駆体化合物と活性体化合物とを放出し、活性体化合物と前駆体化合物とが互いに反応して、処置部位において治療効果を有する量の活性化された構造の前駆体分子化合物を生成する。
【００１２】
本発明の一利点として、本発明により、治療薬が効果を奏さない又は有害である部位ではなく、治療薬を生体内の目的の部位において生成できる。
【００１３】
さらに、本発明により、目的の部位において、潜在的に有害で反応性が高い分子を治療効果を有する分子に変換することができる。
【００１４】
本発明のこれらの及びその他の実施の形態及び利点は、以下に示す詳細な説明によって当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明では、前駆体分子及び活性体分子が治療部位に同時に送達される。治療部位においてこれらの分子が互いに作用すると、活性体分子は、前駆体分子を新たな構造に変換し、これにより治療効果が得られるようになる。したがって、ここで活性体分子（活性体化合物とも呼ぶ）とは、前駆体分子（前駆体化合物とも呼ぶ）を活性型構造と呼ばれる新たな構造に変換する分子を指すものとする。前駆体分子を変換して得られた活性型構造は、治療効果を奏する治療分子（治療薬等とも呼ぶ）となっている。
【００１６】
これらの分子の具体例を以下に挙げる。
・前駆体分子がニトロソチオール前駆体であり、活性体分子が、ニトロソチオール前駆体をニトロソチオールに変換する酸化窒素供与体である場合。
・前駆体分子が成長因子前駆体であり、活性体分子が、成長因子前駆体を活性型成長因子（例えば、ＴＧＦ−β１又はＩＧＦ−１）に変換する活性体である場合。
・前駆体分子がプラスミノーゲンであり、活性体分子がプラスミノーゲン活性化因子である場合。
・前駆体分子がフィブリノーゲンであり、活性体分子がトロンビンである場合。
・前駆体分子が支持体に結合される治療分子であり、活性体分子がこの治療分子の放出の触媒となることにより前駆体分子を活性化させる場合。
・温度若しくは圧力の変化、又は放射エネルギ、超音波エネルギ若しくはレーザによって供給される可視光若しくは紫外線光の印加によって前駆体分子が活性化されて治療分子となる場合。
・前駆体分子が酵素前駆体（酵素原）であり、活性体分子が酵素前駆体を活性化させる（例えば、酵素前駆体を部分的にタンパク質分解する）触媒である場合。
【００１７】
ここでは、医療器具とは、生体に用いられ又は生体内に挿入され、１以上の目的の薬物のための送達ビヒクルとして機能することができるあらゆる医療器具を指すものとする。前駆体分子及び活性体分子を生体上に又は生体内に局所的に送達するために適する医療器具は、血管用医療器具及び非血管用医療器具の両方を含む。
【００１８】
好ましい非血管用医療器具としては、フィブリン糊、その他のポリマ接着剤及び組織シーラント、創傷被覆材（wound dressings）、人工組織、血管外ラップ（extravascular wraps）、移植可能ポンプ、包帯、ラップ等が含まれる。
【００１９】
また、好ましい血管用医療器具としては、例えば血管カテーテル（例えば、コーティングされたバルーンカテーテル、注射カテーテル、及び注入カテーテル）、コーティングされた又はコーティングされていないステント（血管ステント及び大脳ステントを含む）、ステントグラフト、血管グラフト、シャント、動脈瘤フィラー（ＧＤＣ（Guglilmi detachable coil）を含む）、血管内ペービング装置、ガイドワイヤ、心臓弁、バルーン、塞栓剤（例えば、ポリマ粒子、スフィア（sphere）、液体塞栓物質）、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）等が含まれる。
【００２０】
医療器具が用いられる好適な部位としては、皮膚（例えば、皮膚の外傷又は裂傷）、冠状脈、末梢血管、食道、気管、結腸、胃腸管、胆管、尿道、前立腺、脳、及びその他の外科的部位がある。
【００２１】
活性体分子及び前駆体分子は、以下のように、様々な手法で医療器具上に配置され又は医療器具内に収容される。（ａ）医療器具の表面領域に一方又は両方の分子を共有結合又は非共有結合させる。（ｂ）医療器具に関連するポリママトリックス内に一方又は両方の分子を含ませる。（ｃ）医療器具に関連する液体内に一方又は他方の分子を含ませる。このような液体としては、一方又は両方の分子を含む溶液、一方又は両方の分子を含む固体懸濁液、一方又は両方の分子を含む微粒子構造（マイクロスフィア、エマルジョン、及びリポソーム懸濁液を含む）（ここで、微粒子構造は、一方又は両方の分子のリザーバとしての役割を有する。）、１以上の分子を含む流体ゲル等が含まれる。
【００２２】
これらの及びその他の構成を用いて、目的の分子を医療器具に関連付ける手法としては様々なものが知られている。これらのうちの幾つかの構成については、後にさらに詳細に説明する。
【００２３】
また、これらの構成は様々に組み合わせることが可能である。例えば、（１）前駆体化合物及び供与体化合物を単一のマトリックス内、単一の液体内、又は単一の表面上に配置してもよく、（２）前駆体化合物及び供与体化合物を別個のマトリックス内、別個の液体内又は別個の表面上に配置してもよく、（３）活性体化合物をマトリックス内に配置し、前駆体化合物を液体内に配置し、或いはこの逆を行ってもよく、（４）活性体化合物をマトリックス内に配置し、前駆体化合物を共有結合又は非共有結合によって表面に結合させ、又はこの逆を行ってもよく、（５）活性体化合物を液体内に配置し、前駆体化合物を共有結合又は非共有結合によって表面に結合させてもよく、又はこの逆を行ってもよい。
【００２４】
本発明の多くの実施例においては、前駆体化合物及び活性体化合物のリザーバとしてマトリックスが好適に用いられる。例えば、前駆体分子及び活性体分子は、単一のマトリックス内に配置してもよく、それぞれ個別のマトリックス内に配置してもよい。一又は複数のマトリックスは、例えば医療器具全体を構成してもよく、医療器具の一部（例えば、独立した器具部品、器具部品の一部、器具表面のコーティング等）を構成してもよい。
【００２５】
本発明に基づいて用いられるマトリックス構成は、前駆体分子又は活性体分子の一方又は両方の放出を制御するように選択される。この制御は、例えばこれらの分子のマトリックスへの拡散及びマトリックスの分解によるこれらの化合物のマトリックスからの放出を含む１以上の様々なメカニズムによって実現される。
【００２６】
マトリックスからの化合物の放出は、例えば特定のマトリックス材料の選択を含む、様々な手法で制御できる。当分野において知られている様々なマトリックス材料を用いて、本発明を好適に実現することができる。例えば、前駆体分子及び活性体分子を配置するために好適なマトリックスとしては、ポリアクリル酸（例えば、ＨＹＤＲＯＰＬＵＳ（商標）（マサチューセッツ州、ナティック、ボストンサイエンティフィック社）として入手可能で、参照により本願に援用される米国特許第５，９０１，２０５号明細書に開示されているポリアクリル酸）を含むポリカルボキシル酸、セルロースアセテート及び硝酸セルロースを含むセルロースポリマ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、クロスリンクされたポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマを含むポリアンヒドリド、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン，ポリエチレン，高分子量ポリエチレン及び例えばポリイソブチレン，ポリスチレン等の他のポリオレフィンを含むポリアルキレン、ポリテトラフルオロエチレンを含むハロゲン化ポリアルキレン、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質を含むポリペプチド、シリコン、シロキサンポリマ、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、吉草酸ポリヒドロキシブチレート、ポリウレタン分散媒（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（商標）等）等のポリマ分散媒からのコーティング、フィブリン、コラーゲン及びその誘導体、セルロース，デンプン，デキストラン，アルギン酸塩等の多糖類及びその誘導体、及びヒアルロン酸等のポリマ材料がある。例えば、エチレン−酢酸ビニルコポリマ、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマ、ポリ乳酸とポリカプロラクトンのコポリマ、及びポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシドコポリマ等のコポリマは、上述のポリマの誘導体又は混合体とみなされ、これらのコポリマを用いてもよい。
【００２７】
特に好ましいポリマとしては、ポリエステルポリマ、コポリマ及び誘導体、ポリオレフィンポリマ、コポリマ及び誘導体、ポリウレタンポリマ、コポリマ及び誘導体、ポリスチレンポリマ、コポリマ及び誘導体、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシドコポリマ及び誘導体、ポリビニルアルコールポリマ、コポリマ及び誘導体、タンパク質を基質とするコーティング及び誘導体、フィブリン，コラーゲン，ヒアルロン酸，プロテオグリカン，エラスチン，ラミニン，アルギン酸，アガロース等の天然ヒドロゲル及びポリＨＥＭＡ、アクリル酸ヒドロゲル等の合成ヒドロゲルを含むヒドロゲルポリマ、コポリマ及び誘導体等がある。これらを含むポリマ混合体を用いてもよい。
【００２８】
マトリックスからの放出は、マトリックスの多孔性を変化させることによっても制御できる。例えば、多孔性を高めるために、マトリックスシステムにさらなる成分を追加してもよい。
【００２９】
放出を制御する他の手法として、追加的なマトリックス又は異なる厚みのマトリックスを用いて移送を調整してもよい。例えば、活性体分子又は前駆体分子を含む第１のマトリックス材料からの放出速度は、第１のマトリックス材料上にバリア層として第２のマトリックス材料を形成することにより遅らせることができる。バリア層は、活性体分子又は前駆体分子を含んでいても含んでいなくてもよい。バリア層は、望ましくないマトリックス表面からの拡散を効果的にブロックし、より望ましい他の表面から拡散を集中させるような場合に用いることができる。例えば、ステント状のマトリックスの内表面にバリア層を設けることにより、拡散を外表面に集中させることができる。
【００３０】
特定の実施例においては、前駆体分子は、第１のコーティングとしての第１のマトリックス内に配置され、活性体分子は、第２のコーティングとしての第２のマトリックス内に配置される。第１及び第２のコーティングは、例えば、医療器具の異なる部分に設けてもよく、医療器具上で隣接させて設けてもよく、医療器具上で互いに重なる層として設けてもよい。また、第１及び第２のコーティング間及び／又は第１及び第２のコーティング上にさらなるコーティング層を設けてもよい。上述のように、これらの追加的なコーティング層は、コーティングされた医療器具から前駆体分子及び／又は活性体分子が拡散する速度を制御するために用いることができる。
【００３１】
本発明の多くの実施例においては、前駆体化合物及び活性体化合物のリザーバとしてマイクロ粒子が好適に用いられる。活性体化合物及び前駆体化合物は、同じマイクロ粒子の個体群に含ませてもよく、異なるマイクロ粒子の個体群に含ませてもよい。好ましいマイクロ粒子としては、ポリママイクロスフィア（すなわち、１ｎｍ〜１５００μｍの径を有するスフィア）及びリポソーム等が含まれる。
【００３２】
上述したマトリックスと同様、必要であれば、拡散に対するバリアとして機能する追加的な層をポリママイクロスフィアに設けてもよい。マイクロスフィアの好ましい材料としては、上述したポリマ材料が含まれ、特に好ましいポリマ材料としては、ポリエステルポリマ、コポリマ及び誘導体、ポリオレフィンポリマ、コポリマ及び誘導体、ポリウレタンポリマ、コポリマ及び誘導体、ポリスチレンポリマ、コポリマ及び誘導体、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシドコポリマ及び誘導体、ポリビニルアルコールポリマ、コポリマ及び誘導体、タンパク質を基質とするコーティング及び誘導体、フィブリン，コラーゲン，ヒアルロン酸，プロテオグリカン，エラスチン，ラミニン，アルギン酸，アガロース等の天然ヒドロゲル及びポリＨＥＭＡ，アクリル酸ヒドロゲル等の合成ヒドロゲルを含むヒドロゲルポリマ、コポリマ及び誘導体等がある。これらを含むポリマ混合体を用いてもよい。
【００３３】
リポソームとして好ましい材料としては、脂質、ブロックコポリマ、他の生物学的に互換性を有する界面活性剤及びこれらのコポリマ等がある。
【００３４】
通常、マイクロ粒子は、医療器具によって投与される懸濁液中に懸濁され、この懸濁液は、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、炭酸緩衝生理食塩水、及びタンパク質（例えば、アルブミン），デキストラン，シクロデキストリン，ポリエチレングリコール又はヘパリン等の可溶性キャリア分子等のアジュバントを含んでいてもよい。
【００３５】
前駆体分子及び活性体分子は、当分野において周知の手法を用いて、マトリックス又はマイクロ粒子（マイクロスフィア及びリポソームを含む）内に含ませてもよい。
【００３６】
例えば、先ず、前駆体及び／又は活性体分子が溶解され、乳化され又は懸濁された状態で含まれたポリマ液を準備する。次に、例えば、医療器具にこのポリマ液を噴霧することにより、医療器具上にマトリックスのコーティングを形成する。これに代えて、例えば、水溶媒中でポリマ溶液のエマルジョンを形成することにより、又は（例えば、溶媒の凝固、溶質の物理的作用若しくは化学的反応により）ポリマ溶液の溶滴を凝固させる媒質にポリマ液の溶滴を噴霧することによってポリマ液からマイクロ粒子を形成することもできる。
【００３７】
また、当分野において、治療薬が加えられたエマルジョン又はリポソームを形成する様々な手法が知られている。例えば、リポソーム（脂質小胞）は、脂質薄膜又は脂質塊が水和され、脂質二重層が流体となって膨らむことにより形成される。水和された脂質膜は、攪拌によって剥離し、自閉（self-close）して大きな多重膜リポソーム（large, multilamellar vesicles：ＬＭＶ）を形成し、これにより、端部において、二重層の炭化水素鎖核と水との相互作用が防止される。この粒子が一旦形成されると、この粒子のサイズを縮小するためには、音エネルギ（音波処理）又は機械的エネルギ（押出処理）の形式でエネルギを加える必要がある。音エネルギ（音波処理）によるＬＭＶの分裂により、直径が１５〜５０ｎｍの小さな単膜リポソーム（small unilamellar vesicles：ＳＵＶ）が形成される。脂質押出処理は、脂質懸濁液を所定の寸法の孔を有するフィルタに通し、このフィルタの孔の寸法に近い直径を有する粒子を生成する技術である。リポソームを準備及び処理するこれらの手法は、例えば、アバンチポラーリピド社（Avanti Polar Lipids, Inc.）のカタログ第４版に開示されており、この文献の開示内容は引用により本願に援用されるものとする（http://avantilipids.com 参照）。
【００３８】
以下、前駆体分子がニトロソチオール前駆体であり、活性体分子が酸化窒素供与体である特定の実施例について、さらに詳細に説明する。酸化窒素は、反応性が高いフリーラジカルであり、正しくはＮＯ・と表されるが、単に「酸化窒素」又は「ＮＯ」と表される場合が多い。
【００３９】
この実施例の利点の１つは以下の通りである。すなわち、酸化窒素供与体化合物からのＮＯの放出は、それのみでは直接治療効果を生じない。実際には、ＮＯは、酸化的ストレスによって生体内で生成される酸素分子種（スーパーオキシド、ヒドロキシル化合物、ペルオキシル化合物、アルコキシル化合物、ヒドロペルオキシル化合物、ハイドロゲンペルオキシド化合物を含む）と反応し、十分に高い濃度ではアテローム性動脈硬化又は再狭窄を促進する物質を生成する（再狭窄は、通常、血管形成後６ヶ月以内に、血管壁の細胞成分の増殖及び遊走によって引き起こる。）。しかしながら、ニトロソチオール前駆体（例えば、フェノール分子、チオール分子、アミン分子）を用いることにより、酸化窒素供与体からのＮＯは、これらの化合物と反応してニトロソチオールを生成することができ、これにより、例えば再狭窄防止（例えば、損傷した血管内の血管平滑筋の増殖を阻害することによる）及び酸素を豊富に含んでいない組織の潅流を向上する（例えば、血管平滑筋の緩和による）等の治療効果が得られる。
【００４０】
本発明のこの実施例に用いて好ましいニトロソチオール前駆体は、チオール分子（すなわち、１以上の−ＳＨ基を生来的に有する分子又は化学的修飾により１以上の−ＳＨ基が結合された分子）である。チオール分子は、小分子、オリゴマ（本願では、２〜１０のモノマユニットから構成される分子と定義する）又はポリマであってもよい。好ましい小分子チオールとしては、アミノ酸及びペンタエリスリトール誘導体が含まれる。好ましいオリゴマチオールとしては、ペルチオール化されたα、β又はγシクロデキストリン、及び小分子ポリペプチド等が含まれる。好ましいポリマチオールとしては、タンパク質、多糖類、並びにポリエステル及びポリエチレングリコール誘導体等の合成ポリマが含まれる。
【００４１】
アルコールやアミンなど、１以上の懸垂型の求核基を有する化学種からチオール化された化学種を生成する手法は、引用により開示内容全体が本願に援用される米国特許第５，７７０，６４５号明細書に開示されている。また、アルコール基からチオール基を生成する手法については、引用により開示内容全体が本願に援用される米国特許第４，４６６，９１４号明細書に開示されている。
【００４２】
ＮＯ供与体としては、直接又は間接的にＮＯを生成し、ＮＯ供与体が生体上又は生体内に配されるまでＮＯの放出を遅らせることが可能であれば、基本的にいかなる有機化学種又は無機化学種を用いてもよい。特に好ましい供与体を以下に挙げる。
・Ｌ−アルギニン等のＮＯ前駆体分子。Ｌ−アルギニンは、ＮＯを直接放出しないが、生体内における酸化窒素の生成を導く酵素基質となる。
・有機硝酸塩ＮＯ供与体（すなわち、Ｃ−Ｏ−ＮＯ２基を有する有機化合物）。例えば、ニトログリセリン等が含まれる。
・有機亜硝酸塩ＮＯ供与体（すなわち、Ｃ−Ｏ−ＮＯ基を有する有機化合物）。例えば、亜硝酸アミル等が含まれる。
・無機ニトロソＮＯ供与体（すなわち、−ＮＯ基を有する無機化合物）。例えば、ニトロプルシドナトリウム等がある。
・ノノエート化合物（すなわち、以下に示す官能基を少なくとも１つ有する。）
【００４３】
【化１】
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【００４４】
例えば、以下のような構造の置換ピペラジン及びジアゼニウムジオレート等がある。
【００４５】
【化２】
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【００４６】
・無機ニトロソ化合物（すなわち、−ＮＯ基を有する無機化合物）。例えば、ニトロプルシドナトリウム等がある。
・シドノニミン等の親油性ＮＯ供与体。
・Ｏ−ニトロシル化ＮＯ供与体（すなわち、−Ｏ−ＮＯ基を有する化合物。好ましくは有機化合物）。これらは、Ｏ−ニトロソ化合物としても知られ、有機亜硝酸塩である場合もある。
・Ｓ−ニトロシル化ＮＯ供与体（すなわち、−Ｓ−ＮＯ基を有する化合物。好ましくは有機化合物）。これらは、Ｓ−ニトロソ化合物、Ｓ−ニトロソチオール化合物とも呼ばれる。例えば、Ｓ−ニトロシル化ポリマ、Ｓ−ニトロシル化タンパク質、Ｓ−ニトロシル化ペプチド（オリゴペプチド及びポリペプチドを含む）、Ｓ−ニトロシル化脂質、Ｓ−ニトロシル化オリゴ糖及び多糖類、及びＳ−ニトロシル化有機小分子（例えば、グルタチオン、Ｓ−ニトロシル化ペンタエリスリトール、カプトリルのＳ−ニトロシル化誘導体、Ｓ−ニトロシル化アミノ酸、Ｓ−ニトロシル化α、β又はγシクロデキストリンチオール）等がある。
【００４７】
いくつかの実施例においては、ニトロソチオール前駆体と、ＮＯ供与体から放出されたＮＯとの反応を促進する触媒（例えば、銅イオンや鉄イオン等の遷移元素イオン）を放出することが望ましい場合もある。さらに、いくつかの実施例においては、例えば上述したような酸素を含む有害な化合物の生成をＮＯによって阻害するための因子を放出することが望ましい場合もある。
【００４８】
活性体分子又は前駆体分子を医療器具上又は医療器具内に適切な構成で配置することにより、ニトロソチオール前駆体分子は、ＮＯ供与体化合物と同時に放出される。この結果、ＮＯ供与体化合物から生成／放出されたＮＯは、生体内の治療部位においてニトロソチオール前駆体分子と反応し、ニトロソチオール分子を生成する。これにより、局所的送達メカニズムによって、これらの分子が目的の患部で治療効果を生じる。
【００４９】
いくつか実施例においては、ニトロソチオール前駆体（例えば、チオール）及びＮＯ供与体は、例えば、注入バルーンカテーテル、ニードル注射カテーテル又は直接の注射等の局所的送達によって液体として患部に局所的に送達される。上述のように、好ましい液体の１つとして、マイクロ粒子（ポリママイクロスフィア及びリポソームを含む）の懸濁液がある。これらの実施例のうちのいくつかにおいては、ＮＯ供与体及びチオールは、同じマイクロ粒子内に共存している。他の実施例として、マイクロ粒子の一方の個体群にＮＯ供与体を含ませ、他方の個体群にチオールを含ませてもよい。
【００５０】
他の好適な実施例においては、チオール及びＮＯ供与体は、医療器具（例えば、バルーン、薬物送達カテーテル、ステント等）に関連付けられたマトリックスから送達される。
【００５１】
勿論、ステントグラフト、塞栓剤、包帯、外傷用ガーゼ、組織シーラント又は置換（replacements）、移植可能ポンプ、血管内ペービング装置、血管外スリーブ等の他の構成及び他の医療器具を用いてもよい。
【００５２】
特定の具体例として、イソブチレン及びスチレンのコポリマと、チオール（１重量％の懸濁グルタチオン粒子等）と、共に溶解された（co-dissolve）ＮＯ供与体（例えば、ＮＯ共役シクロデキストリンチオール）とを含有するポリマ溶液にステントを含浸させてステントをコーティングしてもよい。次に、ステントを乾燥させ、形成後に滅菌する。このようにして製造されるステントを冠状動脈狭窄を有する患者に移植することにより再狭窄を防ぐことができる。
【００５３】
本発明における患者とは、あらゆる動物を含み、好ましくは哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【００５４】
以上、本発明の特定の具体例を例示的に説明したが、ここに開示された具体例を様々に変形若しくは変更することができ、これらの変形若しくは変更は、本発明の思想及び意図された範囲から逸脱することなく、添付の請求の範囲に包含される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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