(57)【要約】  本発明は新規の一般式（Ｉ）で示される超分子カルボプラチン誘導体に関する。一般式（Ｉ）において、Ｂは一般式（ＩＩ）で示される多価カルボン酸であり、Ｒ1、Ｒ2およびｎについては明細書中で定義される。本発明はまた、この誘導体を含有する薬学的組成物および種々のガン細胞を治療するのに有用な薬学的組成物の調製における誘導体の使用に関する。この誘導体は、安定なカゴ状化学構造を有し、固体および水溶液の状態で構成される。この誘導体は、とくに肝ガン細胞の場合はカルボプラチンよりも１〜２倍高い率でガン細胞のみを死滅させ得るが、副作用はほとんど生じない。マウスに対する急性毒性試験では、この誘導体のＬＤ50は、皮下投与（ＳＣ）と腹腔内投与（ｉｐ）では、それぞれ約３００ｍｇ／ｋｇと２６０ｍｇ／ｋｇとである。そのため、本発明の誘導体は、抗ガン剤として広範に使用され得る新規なクラスのシス−プラチナである。
2005515195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物であって、
【化１】
2005515195.tif 000018
前記化合物は、主体化合物Ａ−カルボプラチンと客体化合物Ｂとからなる超分子化合物であり、主体化合物Ａと客体化合物Ｂとは分子間水素結合を介して結合されており、客体化合物Ｂは下記一般式（ＩＩ）で示される多価カルボン酸である化合物。
【化２】
2005515195.tif 000019
（式中、同一炭素原子上のＲ1とＲ2とが同一の場合には、ヒドロキシル基でもカルボキシル基でもなく、そして、ｎが２である場合、２個の炭素原子間には二重結合が存在し得るか、または、Ｒ1およびＲ2は、それと互いに結合される該炭素原子とともに、１または２のさらなるカルボキシル基で任意に置換されるシクロヘキサン環またはベンゼン環を形成し得るという条件下で、Ｒ1とＲ2とは同一でも異なってもよく、独立して、水素、ヒドロキシル基、カルボキシル基、フェニル基または３，５−ジカルボキシフェニル基であり、ｎは０〜３の整数である）
【請求項２】
前記主体化合物Ａ−カルボプラチンが、複数の水素結合によって客体化合物Ｂと結合され、それによって、カゴ状立体構造の超分子化合物を構築される請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
前記客体化合物Ｂが、シュウ酸、１，３−マロン酸、１，４−コハク酸、１，５−グルタル酸、マレイン酸、２−ヒドロキシル基−１，４−コハク酸（リンゴ酸）、２，３−ジヒドロキシル基−１，４−コハク酸（酒石酸）、２−フェニル基−１，３−マロン酸、１，２−ジヒドロキシル基シクロヘキサン、３−ヒドロキシル基−３−カルボキシル基−１，５−グルタル酸（クエン酸）、フタル酸、１，３，４−ベンゼントリカルボン酸および１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸からなる群から選択される請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
前記客体化合物Ｂが、シュウ酸、１，３−マロン酸、１，４−コハク酸、フェニルマロン酸、酒石酸、リンゴ酸またはクエン酸である請求項３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
前記客体化合物Ｂがフェニルマロン酸であり、かつ前記超分子化合物が下記構造式（ＩＩＩ）を有する請求項４記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【化３】
2005515195.tif 000020
【請求項６】
請求項１記載の一般式（１）によって示される化合物の製造方法であって、
ａ）主体化合物であるカルボプラチンおよび客体化合物であるＢの等モル濃度の水溶液を、それぞれ調製する工程、
ｂ）４〜４０℃の温度下で該２種類の原料溶液を等モル量で混合し、均一に撹拌し、殺菌および濾過する工程、ならびに
ｃ）工程ｂ）で得られた溶液を純粋で希釈し、その後、５０ｍｇ／５ｍｌの注射液として直接封入するか、または４０℃以下の温度下で生成物水溶液を濃縮、乾燥させて固体粉末とする工程、
を含む製造方法。
【請求項７】
工程ｂ）における反応が、ｐＨ２〜５で実施される請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
活性成分として請求項１、２、３、４または５記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含有する細胞ガンを治療するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規の超分子カルボプラチン誘導体、そのような誘導体の製造方法、その誘導体を活性成分として含有する薬学的組成物およびそのような誘導体とその誘導体を含有する薬学的組成物の、種々の細胞ガン（たとえば、肝ガン、胃ガン、肺ガンなど）の臨床治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９６９年にＲｏｓｅｎｂｅｒｇとＣａｍｐがシスプラチン［Ｃｉｓ−Ｐｔ（ＮＨ3）2Ｃｌ2］の抗ガン効果を最初に報告して以来（Trans. Met. Chem., 1987：14, 77）、プラチナ含有抗ガン剤は多くの国の科学者の関心を集めている。３０数年来すでに首尾よく開発され、そしてガンの臨床治療に適用されているプラチナ含有抗ガン剤（たとえば、イプロプラチン（英国特許第１５７８３２３号明細書）、オキサリプラチン（J. Med. Chem., 1978:21, 1315）、オルマプラチン（J. Med. Chem., 1978:21, 1315）、ラバプラチン（欧州特許第１７６００５号明細書）、カルボプラチン（英国特許第２０２４４８２３号明細書）など）は１０種類に達している。しかし、これらの薬物には欠点があり、たとえば水溶液中での安定性が劣るため、経口調製物の形態で使用することができない点、人体に対する毒性が大きいため、胃、腎臓、血液などに一連の重大な毒性反応を生じさせる点である。そのため、前述のような欠点を有しない新規なシスプラチン誘導体化合物が、長年にわたり世界中の薬学専門家によって研究されているが、現在まで本質的な成果はない。
【０００３】
１９７８年にＪ．Ｍ．Ｌｅｈｎは弱い分子間相互作用により超分子化合物を形成するという新たな概念を提案した。すなわち、分子が、非共有結合力（たとえば、水素結合、配位結合、ファンデルワールス力、静電引力など）を介して結合された場合、分子凝集体を形成し、この凝集体が、理化学的活性（たとえば、選択性、同定能および移動）を示し、そして、「超分子化合物（Supermolecular Compound）」と名付けた。Ｃ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、Ｄ．Ｊ．ＣｒａｍおよびＬｅｈｎは、クラウンエーテル、クリプタンドなどを含む超分子化合物における素晴らしい成果（J. M. Lehn, Angew. Chem., Inter. Ed. Engl., 27, 89, 1988）のために、１９８７年にノーベル化学賞を受賞している。しかし、本発明者らによって提案される超分子薬物の化学構造に関する研究は、これまで先行技術に開示されていない。
【発明の開示】
【０００４】
超分子化学理論にもとづいて、本発明者らは、水素結合および配位結合によって形成されたカゴ状（cage-like）超分子カルボプラチン抗がん剤のクラスの設計および合成を最初に成功させた。
【０００５】
そのため、本発明の目的は、新規なクラスの超分子カルボプラチン誘導体を提供することにある。
【０００６】
本発明の別の目的は、前記超分子カルボプラチン誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００７】
本発明の別の目的は、前記超分子カルボプラチン誘導体を活性成分として含有する薬学的組成物を提供することにある。
【０００８】
本発明のなお別の目的は、前記超分子カルボプラチン誘導体の、細胞ガン（たとえば、肝ガン、胃ガン、肺ガンなど）の臨床治療のための使用を提供することにある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
１つの態様において、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される超分子カルボプラチン誘導体を提供する。
【００１０】
【化１】
2005515195.tif 000003
【００１１】
前記誘導体は、分子間水素結合を介した主体化合物Ａ−カルボプラチンおよび客体化合物Ｂからなる超分子化合物であり、ここで、客体化合物Ｂは下記一般式（ＩＩ）で示される多価カルボン酸である。
【００１２】
【化２】
2005515195.tif 000004
【００１３】
（式中、同一炭素原子上のＲ1とＲ2とが同一の場合には、ヒドロキシル基でもカルボキシル基でもなく、そして、ｎが２である場合、２個の炭素原子間には二重結合が存在し得るか、または、Ｒ1およびＲ2は、それと互いに結合される該炭素原子とともに、１または２のさらなるカルボキシル基で任意に置換されるシクロヘキサン環またはベンゼン環を形成し得るという条件下で、Ｒ1とＲ2とは同一でも異なってもよく、独立して、水素、ヒドロキシル基、カルボキシル基、フェニル基または３，５−ジカルボキシフェニル基であり、ｎは０〜３の整数である）
【００１４】
客体化合物Ｂは、好ましくは、シュウ酸、１，３−マロン酸、１，４−コハク酸、１，５−グルタル酸、マレイン酸、２−ヒドロキシル基−１，４−コハク酸（リンゴ酸）、２，３−ジヒドロキシル基−１，４−コハク酸（酒石酸）、２−フェニル基−１，３−マロン酸、１，２−ジヒドロキシル基シクロヘキサン、３−ヒドロキシル基−３−カルボキシル基−１，５−グルタル酸（クエン酸）、フタル酸、１，３，４−ベンゼントリカルボン酸および１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸からなる群から選択される。さらに好ましくは、前記客体化合物Ｂは、シュウ酸、１，３−マロン酸、１，４−コハク酸、２−フェニル−１，３−マロン酸、酒石酸、リンゴ酸またはクエン酸である。
【００１５】
一般式（Ｉ）で示される化合物内において、好ましくは、主体化合物Ａ−カルボプラチンは、複数の水素結合によって客体化合物Ｂと結合され、それによって、カゴ状立体構造を有する超分子化合物が形成される。たとえば客体化合物Ｂがフェニルマロン酸である場合、下記一般式（ＩＩＩ）を有する超分子化合物が得られる。
【００１６】
【化３】
2005515195.tif 000005
【００１７】
本発明による一般式（Ｉ）で示される超分子化合物Ａ−Ｂは、固体および水溶液において、ともに解離せずに安定である。スペクトル分析（たとえば、ＵＶ、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ、Ｘ線単結晶回折など）によって、本発明の超分子化合物が混合物ではなく、単一の分子量、安定な化学元素構成および安定なスペクトル特性を有する新規な分子化合物であることが確認される。分子間の−ＮＨ3のＮ原子は５価であり、Ｈ+イオンと塩（−ＮＨ4）を形成することはできない。客体化合物Ｂのカルボキシル基のＨは、主体化合物Ａのカルボニル基と分子間水素結合を形成する。そして、同時に、主体化合物Ａ−カルボプラチンのアミノ基−ＮＨ3のＨは、客体化合物Ｂのカルボニル基と分子間水素結合を形成し、一般式（Ｉ）で示される超分子化合物が構築される。
【００１８】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。この製造方法は、
ａ）主体化合物であるカルボプラチンおよび客体化合物であるＢの等モル濃度の水溶液を、それぞれ調製する工程、
ｂ）４〜４０℃の温度下で該２種類の原料溶液を等モル量で混合し、均一に撹拌し、殺菌および濾過する工程、ならびに
ｃ）工程ｂ）で得られた溶液を純粋で希釈し、その後、５０ｍｇ／５ｍｌの注射液として直接封入するか、または４０℃以下の温度下で生成物水溶液を濃縮、乾燥させて固体粉末とする工程、
を含む。
【００１９】
本発明の製造方法において、工程ｂ）における反応は、ｐＨ２〜４で実施されるのが好ましく、そのような範囲にｐＨを維持するために、一定量の客体化合物Ｂが用いられ得る。
【００２０】
本発明はまた、種々の細胞ガンの治療のための薬学的組成物に関する。その組成物は、活性成分として、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容可能な担体を含有する。前記薬学的組成物は、投薬形態（たとえば、錠剤、カプセル、丸薬、内服液など）に処方され得る。
【００２１】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）で示される超分子化合物の、種々の細胞ガン（たとえば、肝ガン、胃ガン、肺ガンなど）の臨床治療のための使用に関する。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）で示される超分子化合物はガン細胞に対して高度な選択性を示す。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養されたヒトガン細胞に対する試験によれば、本発明の超分子化合物は種々のガン細胞（たとえば、肝ガン、胃ガン、結腸ガン、大腸ガン、膵臓ガン、乳ガンおよび肺ガン）に対してカルボプラチンよりも有意に高い死滅率を示す。とくに、肝ガンの場合、カルボプラチンよりも１〜２倍高い死滅率であって、ＩＣ50は約１０〜１５μｇ／ｍｌである。この試験方法および結果を以下に示す。
【００２３】
方法：
試験を、国際的に受け入れられる薬力学的な細胞毒性アッセイにもとづいて実施した。試験する薬物を、１５％ウシ胎仔血清ＲＰＭＩ−１６４０培地を用いて所望の濃度に希釈し、無菌膜を介してろ過および滅菌し、ついで、２００、１００、５０および１０μｇ／ｍｌの濃度勾配に調製した。得られた溶液を、種々のインキュベートされたヒトガン細胞を含むマイクロタイタープレートに加え、ついで、７２時間インキュベートした。そのプレートの各ウェルに０．５μｌの０．２％チアゾールブルー（ＭＴＴ）溶液を加え、４時間後、ＤＭＳＯを加えて呈色させた。その際、活細胞は酵素の作用下でＭＴＴを呈色させる。各ウェルの吸光度を、Ｍｏｄｅｌ  ２５０マイクロプレートリーダーを用いて得た。その吸光度からガン細胞の死滅率とＩＣ50値を計算した。
【００２４】
ガン細胞の死滅率の結果：
【００２５】
【表１】
2005515195.tif 000006
【００２６】
【表２】
2005515195.tif 000007
【００２７】
【表３】
2005515195.tif 000008
【００２８】
【表４】
2005515195.tif 000009
【００２９】
【表５】
2005515195.tif 000010
【００３０】
本発明の一般式（Ｉ）で示される超分子化合物には、その他の化学療法薬物の投与によって誘導され得る有毒な副作用（たとえば、嘔吐、脱毛、白血球や血小板の減少など）がほとんどなく、そして、正常なヒトタンパク質、生体膜、ＤＮＡおよびＲＮＡはカルボプラチンの約１／２であった。たとえば、アルビノマウスにおける皮下注射（ＳＣ）および腹腔内注射（ＩＰ）による本発明の一般式（Ｉ）で示される超分子化合物のＬＤ50値を、以下のとおり測定した。
【００３１】
方法：
体重が１８〜２２ｇの５０匹の昆明種（Kunming）マウスを、無作為に１０匹づつ５群に分た。試験する薬物を、４００、３００、２００、１００、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、マウスに単回皮下注射（ＳＣ）した。１４日間の観察し、各群の死亡数を記録した。Ｋｕｒｂｅｒ法にしたがって、ＬＤ50値を計算した。同様に、腹腔内注射（ＩＰ）に対するＬＤ50値を計算した。
【００３２】
結果：
本発明の薬物ＳＭＡＮ（カルボプラチンおよびクエン酸により形成される超分子化合物）を例とすると、アルビノマウスに対する皮下注射（ｓｃ）および腹腔内注射（ｉｐ）についてのＬＤ50値は、それぞれ３００ｍｇ／ｋｇおよび２６０ｍｇ／ｋｇであった。マウスは、３〜７日経過後に死亡した。
【００３３】
【表６】
2005515195.tif 000011
【００３４】
【表７】
2005515195.tif 000012
【００３５】
本発明の化合物の抗ガン機構はまだ完全には確認されていないが、現代における分子生物学の一般原理に基づき、本発明者は本発明の一般式（I）で示される超分子化合物の抗ガン機構は次の通り解釈することができると考えている。薬学的分子デザインのキーポイントは、ガンに対して有効な主体化合物Aおよび主体化合物Ａと超分子カゴを形成することができる客体化合物Bが存在しなければならない点にあり、この２つの化合物が、配位結合と水素結合により超分子カゴ状化合物を形成する。この超分子カゴ状化合物は、水溶液や体液内で比較的安定でかつ解離しない。そして、ガン細胞における構造的に異常なＤＮＡに遭遇した場合のみに、異常なＤＮＡの遊離塩基（たとえば、アデニン）の誘導に起因してカゴが開き、活性な主体化合物Ａが放出されてガン細胞を死に至らしめる。このような仮定によれば、本発明における主体化合物Ａは、ガン細胞を臨床的に死滅させ、かつ毒性が比較的低いカルボプラチンとして設計され、そして客体化合物Ｂは、その構造内に多価カルボン酸群を含むべきであり、かつ複数の水素結合によって宿主化合物Ａと結合され、カゴ状超分子Ａ−Ｂを形成し得る。このカゴ状超分子Ａ−Ｂは、解離することなく、体液および細胞内で比較的安定なカゴ状構造を維持する。そのため、客体化合物Ａの、タンパク質、膜ならびに正常なＤＮＡおよびＲＮＡに対して「毒性」を示さない。超分子Ａ−Ｂがガン細胞と遭遇した場合、ガン細胞中の二本鎖ＤＮＡ内の局所的な水素結合が崩壊して遊離塩基を暴露する。その遊離塩基は、次々に超分子Ａ−Ｂ内の水素結合を開き、そして主体化合物Ａを放出するのを導く。主体化合物Ａ中のＰｔ原子が、構造的に異常なＤＮＡ中の暴露されたプリン塩基に結合することにより、ガン細胞中のＤＮＡ複製と転写は効果的に阻害される。この過程は、以下のとおり要約することができる。
［外１］
2005515195.tif 000013
【実施例】
【００３６】
本発明を、以下の実施例を参照することによって詳細に例証するが、それらの実施例によって限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
フェニルマロン酸−カルボプラチンの超分子化合物（ＳＭＡＰ）
主体化合物Ａ：カルボプラチン
客体化合物Ａ：フェニルマロン酸
生成物：超分子フェニルマロン酸−カルボプラチンＡ−Ｂ
分子式：Ｃ15Ｈ20Ｏ8Ｎ2Ｐｔ
分子量：５５１
【００３８】
化学構造式：
【００３９】
【化４】
2005515195.tif 000014
【００４０】
合成：
ＳＭＡＰの調製：３７１重量部の原料成分Ａ（カルボプラチン）と１８０重量部の成分Ｂ（フェニルマロン酸）を、それぞれ等モル濃度の水溶液に処方した。ついで、得られた溶液を、２５℃の温度で等モル量で混合し、均一に撹拌し、滅菌およびろ過した。その生成物水溶液を、４０℃以下の温度で濃縮および乾燥させて、固体のＳＭＡＰ粉末を得た。
水溶液（ｐＨ２．５、Ｔ＝２５℃）
１モルＡ  ＋  １モルＢ        →        １モルＡ−Ｂ
【００４１】
性状：白色の結晶粉末；水中溶解度は３．５％；ｐＨ：２．５〜３．０；アルコールやその他有機溶剤にはあまり溶解しない；光および熱に不安定。
【００４２】
スペクトル分析：
ＵＶ：λmax＝２４５ｎｍ（水溶液）
ＩＲ：ＫＢｒディスク、主な吸収ピーク（ｃｍ-1）：３２６９ｓ、１６４８ｓ、１６１２ｍ、１５００ｍ、１３８１ｓ、１３４９ｍ；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ溶剤）：δ１．６（成分Ａにおける２Ｈ、５重ピーク）、２．６（成分Ａにおける４Ｈ、３重ピーク）、４．１（成分Ａにおける２個のＮ原子上の６Ｈ、単独ピーク）、５．８（成分Ｂ内におけるＣＨ）、７．４（成分Ｂにおけるベンゼン環の５Ｈ）、１２．３（成分Ｂにおけるカルボキシル基の１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ、ネガティブイオンスペクトルにおける擬分子イオンピークＭ−１：ｍ／ｚ５５０。
【００４３】
薬理学的活性：
肺ガン、肝ガン、胃ガンなど多数のガン細胞の死滅率：５０〜７０％。
【００４４】
毒性：マウスにおける皮下注射（ｓｃ）と腹腔内注射（ｉｐ）によるＬＤ50は、それぞれ２９０ｍｇ／ｋｇと２５０ｍｇ／ｋｇである。
【００４５】
安定性：ＳＭＡＰは、固体で長期間、水溶液で８時間保存することができる。
【００４６】
実施例２
酒石酸カルボプラチンの超分子化合物（ＳＭＡＴ）
主体化合物Ａ：カルボプラチン
客体化合物Ｂ：酒石酸
生成物：超分子酒石酸−カルボプラチンＡ−Ｂ
分子式：Ｃ10Ｈ18Ｏ10Ｎ2Ｐｔ
分子量：５２１
【００４７】
化学構造式：
【００４８】
【化５】
2005515195.tif 000015
【００４９】
合成：
ＳＭＡＴの調製：３７１重量部の原料成分Ａ（カルボプラチン）と１５０重量部の成分Ｂ（酒石酸）を、それぞれ等モル濃度の水溶液に処方した。ついで、得られた溶液を、２５℃の温度で等モル量で混合し、均一に撹拌し、滅菌、濾過して、純水で希釈した。ついで、直接封入して５０ｍｇ／５ｍｌのＳＭＡＴ注射液とするか、または生成物水溶液を、４０℃以下で濃縮し、そして乾燥させて固体粉末を得た。
水溶液（ｐＨ２．５、Ｔ＝２５℃）
１モルＡ  ＋  １モルＢ        →        １モルＡ−Ｂ
【００５０】
性状：白色の結晶粉末；水中溶解度は３．５％；ｐＨ：２．５〜３．０；アルコールやその他有機溶剤にはあまり溶解しない；光および熱に不安定。
【００５１】
スペクトル分析：
ＵＶ：λmax＝２２５ｎｍ（ショルダーピーク（水溶液））
ＩＲ：ＫＢｒディスク、主な吸収ピーク（ｃｍ-1）：３２６９ｓ、１６４８ｓ、１６１２ｍ、１３８１ｓ、１３４９ｍ；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．６（成分Ａにおける２Ｈ、５重ピーク）、２．６（成分Ａにおける４Ｈ、３重ピーク）、４．１（成分Ａにおける２個のＮ原子上の６Ｈ、単独ピーク）、４．２（成分Ｂにおける２ＣＨ）、１２．６（成分Ｂにおけるカルボキシル基の１Ｈ）；
ＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ、ネガティブイオンスペクトルにおける擬分子イオンピークＭ−１：ｍ／ｚ５２０。
【００５２】
薬理学的活性：
肺ガン、肝ガン、胃ガンなど多数のガン細胞の死滅率：６０〜８０％。
【００５３】
毒性：マウスにおける皮下注射（ｓｃ）と腹腔内注射（ｉｐ）によるＬＤ50は、それぞれ２９０ｍｇ／ｋｇと２５０ｍｇ／ｋｇである。
【００５４】
安定性：ＳＭＡＴは、水溶液および固体の状態で、ともに長期間適切に保存することができる。
【００５５】
実施例３
リンゴ酸およびカルボプラチンの超分子化合物（ＳＭＡＭ）
主体化合物Ａ：カルボプラチン
客体化合物Ｂ：リンゴ酸
生成物：超分子リンゴ酸−カルボプラチンＡ−Ｂ
分子式：Ｃ10Ｈ18Ｏ9Ｎ2Ｐｔ
分子量：５０５
【００５６】
化学構造式：
【００５７】
【化６】
2005515195.tif 000016
【００５８】
合成：
ＳＭＡＭの調製：３７１重量部の原料成分Ａ（カルボプラチン）と１３４重量部の成分Ｂ（リンゴ酸）を、それぞれ等モル濃度の水溶液に処方した。ついで、得られた溶液を、２５℃の温度で等モル量で混合し、均一に撹拌し、滅菌、濾過して、純水で希釈した。ついで、直接封入して５０ｍｇ／５ｍｌのＳＭＡＭ注射液とするか、または生成物水溶液を、４０℃以下で濃縮し、そして乾燥させて固体粉末を得た。
水溶液（ｐＨ２．５、Ｔ＝２５℃）
１モルＡ  ＋  １モルＢ        →        １モルＡ−Ｂ
【００５９】
性状：白色の結晶粉末；水中溶解度は３．５％；ｐＨ：２．５〜３．０；アルコールやその他有機溶剤にはあまり溶解しない；光および熱に不安定。
【００６０】
スペクトル分析：
ＵＶ：λmax＝２２５ｎｍ（ショルダーピーク（水溶液））
ＩＲ：ＫＢｒディスク、主な吸収ピーク（ｃｍ-1）：３２６９ｓ、１６４８ｓ、１６１２ｍ、１５００ｍ、１３８１ｓ、１３４９ｍ；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．６（成分Ａにおける２Ｈ、５重ピーク）、２．６（成分Ａにおける４Ｈ、３重ピーク）、４．１（成分Ａにおける２個のＮ原子上の６Ｈ、単独ピーク）、４．２（成分ＢにおけるＣＨ2、２重ピーク）、４．３（成分ＢにおけるＣＨ、４重ピーク）、１２．６（成分Ｂにおけるカルボキシル基の１Ｈ）；
ＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ、ネガティブイオンスペクトルにおける擬分子イオンピークＭ−１：ｍ／ｚ５０４。
【００６１】
薬理学的活性：
肺ガン、肝ガン、胃ガンなど多数のガン細胞の死滅率：５０〜８０％。
【００６２】
毒性：
マウスにおける皮下注射（ｓｃ）と腹腔内注射（ｉｐ）によるＬＤ50は、それぞれ２９０ｍｇ／ｋｇと２５０ｍｇ／ｋｇである。
【００６３】
安定性：ＳＭＡＭは、水溶液および固体の状態で、ともに長期間適切に保存することができる。
【００６４】
実施例４
クエン酸およびカルボプラチンの超分子化合物（ＳＭＡＮ）
主体化合物Ａ：カルボプラチン
客体化合物Ｂ：クエン酸
生成物：超分子クエン酸−カルボプラチンＡ−Ｂ
分子式：Ｃ12Ｈ20Ｏ11Ｎ2Ｐｔ
分子量：５６３
【００６５】
化学構造式：
【００６６】
【化７】
2005515195.tif 000017
【００６７】
合成：
ＳＭＡＮの調製：３７１重量部の原料成分Ａ（カルボプラチン）と１９２重量部の成分Ｂ（クエン酸）を、それぞれ等モル濃度の水溶液に処方した。ついで、得られた溶液を、２５℃の温度で等モル量で混合し、均一に撹拌し、殺菌、濾過して、純水で希釈した。ついで、直接封入して５０ｍｇ／５ｍｌのＳＭＡＮ注射液とするか、または生成物水溶液を、４０℃以下で濃縮し、そして乾燥させて固体粉末を得た。
水溶液（ｐＨ２．５、Ｔ＝２５℃）
１モルＡ  ＋  １モルＢ        →        １モルＡ−Ｂ
【００６８】
性状：白色の結晶粉末；水には溶解するが、アルコールやその他有機溶剤にはあまり溶解しない。
【００６９】
スペクトル分析：
ＵＶ：λmax＝２２５ｎｍ（ショルダーピーク（水溶液））
ＩＲ：ＫＢｒディスク、主な吸収ピーク（ｃｍ-1）：３２６９ｓ、１６４８ｓ、１６１０ｓ、１３８４ｓ、１３４９ｍ；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．６（成分Ａにおける２Ｈ、５重ピーク）、２．６（成分Ａにおける４Ｈ、３重ピーク）、４．１（成分Ａにおける２個のＮ原子上の６Ｈ、単独ピーク）、４．２（成分Ｂにおける２個の磁性不等価ＣＨ2）、１２．６（成分Ｂにおけるカルボキシル基の１Ｈ）；
ＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ、ネガティブイオンスペクトルにおける擬分子イオンピークＭ−１：ｍ／ｚ５６２。
【００７０】
薬理学的活性：
肺ガン、肝ガン、胃ガンなど多数のガン細胞の死滅率：５０〜９０％。
【００７１】
毒性：
マウスにおける皮下注射（ｓｃ）と腹腔内注射（ｉｐ）によるＬＤ50は、それぞれ３００ｍｇ／ｋｇと２６０ｍｇ／ｋｇである。
【００７２】
安定性：ＳＭＡＮは、水溶液および固体の状態で、ともに長期間適切に保存することができる。
【国際調査報告】
2005515195.tif 000021
2005515195.tif 000022