(57)【要約】選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質、特にアトモキセチン、レボキセチンおよび２−アルキルチオ置換フェノキシフェニルプロピルアミンを、痴呆、精神錯乱および統合失調症による認知不全を含む、認知不全の処置に用いる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知不全の処置のための医薬製造における選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質の使用。
【請求項２】
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質が、アトモキセチン、レボキセチン、および式I：
2005517647.tif 000006
I
［式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルチオ、ＹはＣ１−Ｃ２アルキル］で示される化合物またはそれらの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質がアトモキセチンである、請求項２記載の使用。
【請求項４】
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質が塩酸アトモキセチンである、請求項２記載の使用。
【請求項５】
痴呆による認知不全を処置するための、請求項１−４のいずれか記載の使用。
【請求項６】
精神錯乱による認知障害を処置するための、請求項１−４のいずれか記載の使用。
【請求項７】
統合失調症による認知不全を処置するための、請求項１−４のいずれか記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬化学および中枢神経系医学の分野に属し、認知不全の処置方法を提供するものである。
【０００２】
認知不全とは認知機能つまり、知識を習得、保持し、利用する過程の機能不全または欠如である。全アメリカ人のうち推定２％が何らかの形である程度の認知不全を有し、６５歳以上では１５％の人が罹患している。認知不全のほとんどは共通して精神錯乱か痴呆に起因するが、他の多くの障害とともに起こる場合もある。
【０００３】
精神錯乱は、短期間で起こる意識障害と認識の変化を特徴とする。痴呆は、日常生活遂行能力に妨げがあるほど重症な知的機能および他の認知技能の慢性的な増悪である。痴呆は何歳でも起こりうるが、主として高齢者に発症し、６５歳以上では１５％以上、８０歳以上では４０％も多くに現れる。痴呆は老人ホーム入居者の半数以上を占める。アルツハイマー病による痴呆は４百万人のアメリカ人に発症しており、医療費や老人ホームでの介護、社会福祉活動、生産性の損失および早期死亡などの経費は年間９００億ドルにも上っている。アルツハイマー病は老人性痴呆の６５％以上の割合を占める。
【０００４】
非アルツハイマー型痴呆にはＬｅｗｙ小体型痴呆、血管性痴呆、およびビンスワンゲル痴呆（皮質下動脈硬化性脳症）がある。痴呆はパーキンソン病、進行性核上麻痺、ハンチントン病（舞踏病）、ピック病、前頭葉痴呆症候群、拳闘家痴呆、正常圧水頭症、硬膜下血腫、クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｅｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）病、進行麻痺、ＡＩＤＳ、および統合失調症の患者にも発病し得る。
【０００５】
最近の認識不全の処置にはドネペジル、リバスチグミン(ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ)、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）のようなコリン作動性伝達を増強する化合物が用いられている。これらの薬物は、視覚や平衡感覚の変動、下痢、眩暈、失神の発作や転倒、排尿や失禁頻度の増加、緊張、興奮、混乱状態の増幅、湿疹やじんま疹、心拍や動悸が遅くなる、胃痛、発汗、動作が制御できない、異常な出血やあざ、赤や紫の皮膚上斑点、嘔吐、および体重減少といった副作用があるので、使用が制限されている。別の治療では麦角ヒデルギン（ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ）を投与する。ヒデルギン治療はその薬物に効果があるかどうかの決定に６ヶ月を要することもあり、吐き気などの副作用がある。
【０００６】
認知不全においては、現在行われている処置よりも有効で耐用性の高い更なる治療法が必要である。
【０００７】
本発明は、認知不全を処置する方法として、そのような処置が必要なほ乳類に選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質の有効量を投与する方法を提供する。
【０００８】
本発明は、新しい作用メカニズムに依拠する認知不全を処置する方法を提供する。この方法では認知不全のほ乳類を選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質によって処置する。このメカニズムはほ乳類で機能し、好ましいほ乳類はヒトである。
【０００９】
本発明はまた、認知不全を処置または予防する医薬を製造するための、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質の使用を提供する。
【００１０】
本発明は認知不全の処置方法を提供する。本明細書で使用する「認知不全」なる用語は、緩やかな認知機能障害から、日常生活遂行能力に妨げがあるほど重症な知的機能および他の認知技能の増悪にわたる範囲の認知機能不全を意味する。
【００１１】
後に詳細に述べるものも含め、多くの化合物は選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質であり、将来さらにたくさん同定されるであろうことは疑いない。本発明を実施するにあたって、Ｗｏｎｇら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６、３９７（１９８５）に記載されているプロトコルにおける５０％有効濃度が約１０００ｎＭ以下である再取り込み阻害物質を用いる。本発明の方法に有用なノルエピネフリン再取り込み阻害物質は、他の受容体において直接的アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する能力と比較して、神経伝達物質再取り込みを阻害する点で選択的であることを特徴とする。より好ましくは、本発明の方法に有用な該化合物は、他の受容体においての直接的アゴニストまたはアンタゴニストとしての作用と比較して、ノルエピネフリンの再取り込みを阻害する点で少なくとも１０倍選択的である。より好ましくは、本発明の方法に有用な化合物は、他の受容体においての直接的アゴニストまたはアンタゴニストとしての作用と比較して、ノルエピネフリンの再取り込みを阻害する点で少なくとも１００倍選択的である。本発明の方法に有用なノルエピネフリン再取り込み阻害物質は次のものを含むが、これらに限定されない：
アトモキセチン（Ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）（以前はトモキセチンとして知られていた）、（Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンは通常塩酸塩として投与される。アトモキセチンは米国特許番号４，３１４，０８１に初めて開示された。「アトモキセチン」なる用語は本明細書では、該分子のあらゆる酸付加塩や遊離塩基を指す。アトモキセチンのノルエピネフリン再取り込み阻害物質としての活性の説明については、例えばＧｅｈｌｅｒｔら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１５７、２０３−２０６（１９９３）を参照されたい；
式I：
2005517647.tif 000002
Ｉ
［式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルチオ、そしてＹはＣ１−Ｃ２アルキル］で示される化合物、またはそれらの製薬的に許容される塩。式Iの化合物はＧｅｈｌｅｒｔ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、およびＷｏｎｇの米国特許５，２８１，６２４および、Ｇｅｈｌｅｒｔら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５５（２２）、１９１５−１９２０、（１９９５）に記載されている。該化合物は脳内でのノルエピネフリン再取り込みの阻害物質であるとそれらの文献で記述されている。また、該化合物は立体異性体として存在し、従ってラセミ体だけでなく、単離されたそれぞれの異性体およびそれぞれの異性体の混合物も含むと説明されている。例えば、式Iの化合物として次の化合物が例示される：
Ｎ−エチル−３−フェニル−３−（２−メチルチオフェノキシ）プロピルアミン安息香酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−プロピルチオフェノキシ）プロピルアミン塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−フェニル−３−（２−ブチルチオフェノキシ）プロピルアミン；
Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−エチルチオフェノキシ）プロピルアミン マロン酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノキシ）プロピルアミン ナフタレン−２−スルホネート；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルチオフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン；そして
レボキセチン（エドロナックスＴＭ）、２−［α−（２−エトキシ）フェノキシベンジル］モルフォリン。これは通常ラセミ化合物として投与される。該化合物は米国特許４，２２９，４４９で初めて紹介され、うつ病の処置に有用であると記述されている。レボキセチンは選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質である。「レボキセチン」なる用語は本明細書ではラセミ体またはそれぞれのエナンチオマーとして存在する分子のあらゆる酸付加塩、または遊離塩基を指す。
【００１２】
ノルエピネフリン再取り込み阻害を示す全ての化合物は本発明の方法に有用であるが、好ましい化合物がある。ノルエピネフリン再取り込み阻害物質は他の神経伝達物質の再取り込みよりも、ノルエピネフリンの再取り込みに選択的であることが好ましい。またノルエピネフリン再取り込み阻害物質は、他の受容体において有意な直接的アゴニストまたはアンタゴニスト活性を示さないことが好ましい。ノルエピネフリン再取り込み阻害物質はアトモキセチン、レボキセチン、または（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルチオフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンから選択するのが特に好ましい。本発明の方法に塩酸アトモキセチンを使用することが本発明における最も好ましい態様である。
【００１３】
この発明の更なる態様は選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有する組成物の投与である。該組成物は一つまたはそれ以上の活性物質からなり、これらは個々に、または一緒になって、ノルエピネフリン再取り込みの選択的な阻害剤となる。
【００１４】
本発明に使用される薬物の投与量は、該薬物の知識を用いる患者担当の医師により、臨床試験で決定される併用薬の性質、医師が処置中の疾患以外の疾患など患者の特性に基づき最終分析として決定されるべきである。ここで投与量の概要と好ましい投与量を述べる。
【００１５】
アトモキセチン：  成人および年長の青年では：  約５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日；好ましくは約６０から約１５０ｍｇ／日の範囲；より好ましくは約６０から約１３０ｍｇ／日の範囲；さらにより好ましくは約５０から約１２０ｍｇ／日の範囲；小児および年少の青年では：  約０．２から約３．０ｍｇ／ｋｇ／日；好ましくは約０．５から約１．８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲；
式Iの化合物：  約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ；好ましい１日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ；理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ；
レボキセチン：  約１から約３０ｍｇを１から４回／日；好ましくは約５から約３０ｍｇを１回／日。
【００１６】
認知不全は多くの他の障害を持つ患者に現れる。本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害物質を使用し、単独で現れる認知不全または他の障害とともに現れる認知不全を処置することを含む。例えば、統合失調症の患者は共通して認知不全を含む症状を示す。従って本発明の一態様は統合失調症と併発する認知不全の処置のためのノルエピネフリン再取り込み阻害物質の使用である。また統合失調症の患者はしばしば感情の平板化、非社会性、アネルギー、意欲消失、性快感消失症のような陰性症状を示す。本発明のさらなる態様は、統合失調症の陰性症状の処置のためのノルエピネフリン再取り込み阻害物質の使用である。
【００１７】
本発明はさらに、精神病に罹患している、または罹患しやすい患者を処置する方法であって、該患者に第一成分として抗精神病薬の効果的な量と第二成分としてノルエピネフリン再取り込み阻害物質の効果的な量を組み合わせて投与する方法を提供する。本発明はまた、抗精神病薬である第一成分、ノルエピネフリン再取り込み阻害物質である第二成分を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明のこの面における一般的な説明をすれば、第一成分は抗精神病薬として作用する化合物である。抗精神病薬はハロペリドールのような定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬のどちらかである。非定型抗精神病薬には、ハロペリドールのような定型抗精神病薬に比べ、処置につきものである急性錐体外路症状、特に筋緊張異常が起こりにくいという本質的な特徴がある。非定型抗精神病薬の原型であるクロザピンは、次のような性質が定型抗精神病薬と違っている：
（１）定型抗精神病薬に非反応性である統合失調症患者の精神病理全般の処置に、より大きな効果がある；（２）統合失調症の陰性症状の処置において、より大きな効果がある；そして（３）処置に伴う血清プロラクチン濃度の増加の頻度が少なく、量的にも小さい（Ｂｅａｓｌｅｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ、１４（２）、１１１−１２３、（１９９６））。定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬も本発明の方法や製剤に有用であるが、第一成分は非定型抗精神病薬であることが好ましい。
【００１９】
定型抗精神病薬には次のものがあるが、これらに限定されない：
クロルプロマジン、２−クロロ−１０−（３−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジンは、米国特許２，６４５，６４０に記載されている。その薬理作用は（Ｃｒｉｓｍｏｎ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌ．、４、１５１（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９６７）にて概説されている；
ドロペリドール、１−（１−［３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−２−ベンゾイミダゾリノンは、米国特許３，１４１，８２３に記載されている；
ハロペリドール、４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンは米国特許３，４３８，９９１に記載されている。精神病におけるその治療学的有効性は（ＢｅｒｅｓｆｏｒｄとＷａｒｄ、Ｄｒｕｇｓ、３３、３１−４９（１９８７）に報告されている；
チオリダジン、１−ヒドロキシ−１０−［２−（１−メチル−２−ピリジニル）エチル］−２−（メチルチオ）フェノチアジン塩酸塩はＢｏｕｒｑｕｉｎら、（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、４１、１０７２（１９５８））に記載されている。抗精神病薬としてのその使用は（Ａｘｅｌｓｓｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．、２１、５８７（１９７７））に報告されている；および
トリフルオペラジン、１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−トリフルオロメチルフェンチアジン塩酸塩は米国特許２，９２１，０６９に記載されている。
【００２０】
非定型抗精神病薬には次のものがあるが、これらに限定されない：
オランザピン、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンは既知の化合物であり、米国特許番号５，２２９，３８２において統合失調症、統合失調症様障害、急性躁病、軽度の不安神経症、および精神病の処置に有用であると記載されている；
クロザピン、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンは米国特許番号３，５３９，５７３に記載されている。統合失調症の処置における臨床効果は（Ｈａｎｅｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．、２４、６２（１９８８）に記載されている；
リスペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および精神病の処置におけるその使用は、米国特許番号４，８０４，６６３に記載されている；
セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オンは、米国特許番号４，７１０，５００に記載されている。統合失調症の処置におけるその使用は米国特許番号５，１１２，８３８および５，２３８，９４５に記載されている；
クエチアピン、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール、および統合失調症の処置における有用性を示す検定におけるその活性は米国特許番号４，８７９，２８８に記載されている。クエチアピンは通常は（Ｅ）−２−ブテンジオアート（２：１）塩として投与される；そして
ジプラシドン、５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは通常、塩酸一水和物として投与される。この化合物は米国特許番号４，８３１，０３１および５，３１２，９２５に記載されている。統合失調症の処置における有用性を示す検定におけるその活性は米国特許番号４，８３１，０３１に記載されている。
【００２１】
同様に、本発明のこの局面では広義には、第二成分化合物は、前述のようなノルエピネフリン再取り込み阻害物質として機能するあらゆる化合物である。
【００２２】
第一成分化合物としては単一の抗精神病薬の使用が好ましいが、必要または所望ならば二つまたはそれ以上の抗精神病薬の組み合わせも、第一成分として用いることができると考えられる。同様に、第二成分化合物としては単一のノルエピネフリン再取り込み阻害物質の使用が好ましいが、二つまたはそれ以上のノルエピネフリン再取り込み阻害物質の組み合わせも、必要または所望ならば第二成分として用いてもよい。
【００２３】
第一、第二成分化合物はどのような組み合わせでも有用で価値があるが、次に示すような組み合わせは特に有益で好ましい：
オランザピン／アトモキセチン
オランザピン／レボキセチン
オランザピン／（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルチオフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン
クロザピン／アトモキセチン
リスペリドン／アトモキセチン
セルチンドール／アトモキセチン
クエチアピン／アトモキセチン
ジプラシドン／アトモキセチン
【００２４】
一般に、第一成分としてオランザピンを用いた組み合わせおよび処置が好ましい。さらに、第二成分としてアトモキセチンを用いた組み合わせおよび処置が好ましい。特に好ましいのは、第一成分としてオランザピンを用い、第二成分としてアトモキセチンを用いた組み合わせおよび処置である。第一成分がオランザピンの場合、それは米国特許５，７３６，５４１に記載されているＩＩ型オランザピンであるのが特に好ましい。
【００２５】
ＩＩ型オランザピン多形体は、実質的に純粋なＩＩ型オランザピン多形体として投与するのがさらに好ましい。本明細書で用いられる「実質的に純粋」とは、Ｉ型の混在が約５％以下、好ましくは約２％以下、さらに好ましくは約１％以下であるＩＩ型を意味する。さらに、「実質的に純粋」なＩＩ型は、望ましくない化学的不純物や残留溶媒または水を意味する関連物質を約０．５％以下しか含まない。特に、「実質的に純粋」なＩＩ型はアセトニトリル含量が約０．０５％よりも少なく、より好ましくは約０．００５％以下よりも少なくすべきである。くわえて、本発明の多形体に含まれる付随水は０．５％よりも少なくすべきである。
【００２６】
ＩＩ型オランザピンが好ましいが、本明細書で用いる「オランザピン」なる用語は、特に明示しない限り、あらゆる溶媒和物や多形体を包含する。
【００２７】
当業者の理解するところでは、本発明で使用されるほとんどまたは全ての化合物は塩の形成が可能であり、遊離塩基よりも容易に結晶化、精製されることが多いので、塩形態の医薬が通常使用される。全ての場合において、本明細書では、前記医薬の塩としての使用を考慮しており、それが多くは好ましく、あらゆる化合物の製薬的に許容される塩はその名称に含まれる。特に好ましい製薬的に許容される塩は塩酸から形成される塩である。
【００２８】
本発明のこの態様において使用される第一成分薬物の投与量は、該薬物の知識を用いる患者担当の医師により、臨床試験で決定される併用薬の性質、医師が処置中の疾患以外の疾患など患者の特性に基づき最終分析として決定されるべきである。ここで投与量の概要と、好ましい投与量を説明する。いくつかの薬物の投与量ガイドラインをはじめに個々に述べる；あらゆる所望の組み合わせに対するガイドラインを作成するためには、それぞれの成分薬物に対するガイドラインをあてはめればよい。
【００２９】
クロルプロマジン：  １日約２５−７５ｍｇから１日約７５−１５０ｍｇ；
ドロペリドール：  約５ｍｇを注射；
ハロペリドール：  約１−１５ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日を経口または注射にて投与；
チオリダジン：  １日約７５−１５０ｍｇ；
トリフルオペラジン：  約４−１０ｍｇ／日から約１５−２０ｍｇ／日；
オランザピン：  約０．２５から５０ｍｇを１日１回；好ましくは、１から３０ｍｇを１日１回；最も好ましくは１から２５ｍｇを１日１回；
クロザピン：  １日に約１２．５から９００ｍｇ；好ましくは１日約１５０から４５０ｍｇ；
リスペリドン：  １日約０．２５から１６ｍｇ；好ましくは１日約２から８ｍｇ；
セルチンドール：  １日約０．０００１から１．０ｍｇ／ｋｇ；
クエチアピン：  約１．０から４０ｍｇ／ｋｇを１日１回、または数回に分けて；
ジプラシドン：  １日約５から５００ｍｇ；好ましくは１日約５０から１００ｍｇ。
【００３０】
より一般的に言えば、上記ガイドラインの要領に従って第一および第二成分化合物の投与量を選択することにより、本発明における組み合わせを作成できる。
【００３１】
本発明の補助療法的側面においては、第一成分を第二成分と一緒に、両化合物が体内で同時に有効レベルに達するような手段で投与する。補助的配合剤は経口投与するのが好ましい。両化合物はひとつの投与形態として同時に、または別々に投与できる。ところが、経口投与が唯一の経路でも唯一の好ましい経路でもない。例えば、経口薬の摂取を忘れることが多かったりそれが嫌いだったりする患者には、経皮投与はとても望ましい方法であり得る。皮下投与、静脈内投与、筋内投与、経鼻投与、または直腸内投与も特定の状況下では賢明な場合がある。とにかく投与経路は様々であり、薬物の物理的性質や、患者と介護者の利便性や、他の関連環境に制限され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０））。
【００３２】
補助的組み合わせは、単一の医薬組成物として投与でき、このように両化合物を含む医薬組成物は本発明の重要な態様である。そのような組成物は、製薬的に許容されるならばどのような物理的形態であってもよいが、経口的に使用できる医薬組成物が特に好ましい。そのような補助的医薬組成物は、両化合物それぞれの有効量を含んでおり、その有効量は投与する化合物の１日の用量と関係する。それぞれの補助的投与単位は、全ての化合物の１日用量を含むことができ、または１日用量の１／３など該用量の一部を含むことができる。あるいは、それぞれの投与単位は化合物の一方の全用量と、他方の化合物の用量の一部を含むことができる。そのような場合、患者は１日に、ひとつの配合投与単位と、他方の化合物のみを含むひとつまたはそれ以上の投与単位とを服用することになる。それぞれの投与単位に含まれるそれぞれの薬物の量は、治療に用いられる薬物および、その補助治療が必要な症状などの他の要因に依拠している。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、製薬の分野で周知の方法で調製する。担体や賦形剤は、活性成分の運搬体または媒質となり得る、固形、半固形、または液体物質である。適当な担体や賦形剤は当分野でよく知られている。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所的使用に適合でき、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入剤、坐薬、溶液剤、懸濁剤などの形状で患者に投与できる。
【００３４】
本発明の方法に有用な化合物は、例えば不活性な希釈液またはカプセルとともに、または錠剤に圧縮して経口投与できる。経口投与治療では、化合物は、賦形剤に組み入れて、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形状で用いてもよい。これらの製剤は、本発明の化合物である活性成分を少なくとも４％含むべきであるが、それは、形状によって変動でき、通常は単位重量の４％から約７０％でよい。組成物中の化合物の量は、適当な用量が得られるような量である。本発明の方法に有用な組成物や製剤で好ましいものは、当業者によって決定され得る。
【００３５】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた、次のような補助剤を１つまたはそれ以上含む：  微結晶性のセルロース、トラガカント・ガムまたはゼラチンのような結合剤；  デンプンやラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモジェル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチなどのような崩壊剤；  ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）のような滑沢剤；  コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；  およびスクロースやサッカリンのような甘味剤、あるいはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料のような香味剤を加えてもよい。投与単位形態がカプセル剤の場合、上記タイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールや脂肪油のような液体の担体を含んでもよい。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変する他の様々な材料、例えばコーティングを含むことがある。従って、錠剤または丸剤は、砂糖やセラックまたは他のコーティング材でコーティングしてもよい。シロップは、本発明の化合物に加えて、甘味剤や一種の防腐剤としてスクロース、色素や着色料および香料を含んでもよい。これらの様々な組成物の調製に用いられる材料は、使用する用量において製薬的に純粋であり、無毒性でなくてはならない。
【００３６】
Ｒ−（−）−Ｎ−メチル ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩（アトモキセチン）の投与に有用な製剤は、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩と希釈剤および滑沢剤との乾燥混合物を含む。アルファ化コーンスターチのようなデンプンは適当な希釈剤であり、ジメチコーンのようなシリコンオイルは、ゼラチン硬カプセル剤に使用する適当な滑沢剤である。適当な製剤は、約０．４から２６％のＲ−（−）−Ｎ−メチル ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩、約７３から９９％のデンプン、および約０．２から１．０％のシリコンオイルを含ませて調製する。次の表に、特に好ましいアトモキセチン製剤について示す：
2005517647.tif 000003
2005517647.tif 000004
【００３７】
非経口投与治療では、本発明の化合物は溶液剤や懸濁剤中に混ぜ合わせる。これらの製剤は通常、本発明の化合物を少なくとも０．１％含むが、その重量の０．１から約９０％の間で変動できる。そのような組成物中の式Iの化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。溶液剤や懸濁剤もまた、次の補助剤を１つまたはそれ以上含むことができる：  注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；  ベンジルアルコールやメチルパラベンのような抗菌剤；  アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；  エチレン  ジアミンテトラ−酢酸のようなキレート化剤；  酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムやブドウ糖のような浸透圧調整剤。非経口製剤は、アンプルや、使い捨ての注射器やガラスかプラスチックの複数回投与用バイアルの中に封入できる。好ましい組成物や製剤は当業者が決定すればよい。
【００３８】
ノルエピネフリン再取り込みの阻害
化合物のノルエピネフリン再取り込み阻害能は、Ｗｏｎｇら、（前掲）の基本手順により測定できる。
【００３９】
体重が１５０−２５０ｇの雄のＳＤラットを断頭し、脳を素早く摘出する。大脳皮質を、０．３２Ｍスクロース、１０ｍＭグルコースを含む９倍量の培地中でホモジナイズする。１０００×ｇで１０分次いで１７０００×ｇで２８分、分画遠心し、粗製のシナプトソーム調製物を単離する。最終ペレットを同培地に懸濁し、同日に使用するまで氷中に置く。
【００４０】
シナプトソームの３Ｈ−ノルエピネフリン取り込みは、次のように決定する。皮質のシナプトソーム（タンパク質１ｍｇ相当量）を、１０ｍＭグルコース、０．１ｍＭイプロニアジド、１ｍＭアスコルビン酸、０．１７ｍＭ ＥＤＴＡ、および５０ｎＭ３Ｈ−ノルエピネフリンを含むクレブス−重炭酸培地１ｍＬ中で３７℃で５分間インキュベートする。反応混合液を氷冷したクレブス−重炭酸緩衝液２ｍＬで即座に希釈し、細胞収穫器（Ｂｒａｎｄｅｌ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）で吸引濾過する。濾紙を氷冷した０．９％生理食塩水約５ｍＬで二回すすぎ、３Ｈ−ノルエピネフリン取り込みを液体シンチレーションカウンターで判定する。４℃での３Ｈ−ノルエピネフリンの蓄積を基底値とし、全ての測定値から差し引く。３Ｈ−ノルエピネフリン蓄積を５０％阻害するのに必要な試験化合物濃度（ＩＣ５０値）を直線回帰分析で決定する。
【００４１】
本発明は認知不全の処置法を提供する。認知不全は、多くの疾患を持つ患者に発症し得る。本発明の方法は、米国精神医学会議出版の精神疾患の診断・統計マニュアル、第４版（ＤＳＭ−IV）に分類される疾患に随伴する認知不全の処置に有用である。読者の利便性のためにＤＳＭコード番号を以下に示す。
一般身体疾患による精神錯乱                                         293.0
特定不能の精神錯乱                                                 780.09
アルツハイマー型痴呆
精神錯乱を伴う早期発症型                              290.11
妄想を伴う早期発症型                                  290.12
無併発性早期発症型                                    290.10
精神錯乱を伴う晩期発症型                              290.3
妄想を伴う晩期発症型                                  290.20
無併発性晩期発症型                                    290.0
血管型痴呆
精神錯乱を伴う                                        290.41
妄想を伴う                                            290.42
無併発性                                              290.40
ＨＩＶ疾患による痴呆                                               294.1
頭部外傷による痴呆                                                 294.1
パーキンソン病による痴呆                                           294.1
ハンチントン病による痴呆                                           294.1
ピック病による痴呆                                                 290.10
クロイツフェルト-ヤコブ病による痴呆                                290.10
他の一般身体疾患による痴呆                                         294.1
特定不能の痴呆                                                     294.8
一般身体疾患による健忘症                                           294.0
特定不能の健忘症                                                   294.8
特定不能の認知障害                                                 294.9
妄想型統合失調症                                                   295.30
解体型統合失調症                                                   295.10
緊張型統合失調症                                                   295.20
非定型型統合失調症                                                 295.90
残遺型統合失調症                                                   295.60
統合失調症様障害                                                   295.40
統合失調症感情障害                                                 295.70
当業者は、上記列記した疾患は、認知不全が現れうる症状の例証であると認識しており、これらはいかなる意味においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００４２】
本発明の補助療法的側面による処置が必要な精神病状には、統合失調症、統合失調症様疾患、急性躁病、および統合失調性感情障害がある。これらの病状についた病名は、複数の病態を代表するものである。次のリストは、これらの多くの病態を示しており、このうち多くが米国精神医学会議出版の精神疾患の診断・統計マニュアル、第４版（ＤＳＭ）に分類されている。利用する場合の読者の便宜のために、これらの病態のＤＳＭコード番号を次に示す。
妄想型統合失調症                                                   295.30
解体型統合失調症                                                   295.10
緊張型統合失調症                                                   295.20
非定型型統合失調症                                                 295.90
残遺型統合失調症                                                   295.60
統合失調症様障害                                                   295.40
統合失調症感情障害                                                 295.70
【００４３】
本発明はまた、閉経期の開始と関連する認知不全の処置にも有用である。
【００４４】
本発明の方法は、小児、青年、成人患者の処置に効果があり、症状や処置法の詳細に患者の年齢差による有意な差はない。とはいえ大まかに言えば、本発明では、小児は思春期以前の患者、青年は思春期から１８歳までの患者、成人は１８歳またはそれ以上の患者とみなす。
【実施例】
【００４５】
実施例１
前初期遺伝子ｃ−ｆｏｓおよびそのタンパク質産物は、神経細胞活性化のマーカーとしてますます利用されている（Ｄｒａｇｕｎｏｗ ａｎｄ Ｆａｕｌｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２９、２６１−２６５（１９８９）；  Ｍｏｒｇａｎ ａｎｄ Ｃｕｒｒａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、８６、２８７−２９４（１９９０）；  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１０５８−１０６６（１９９４））。ｃ−ｆｏｓ活性化は、アトモキセチンの場合次に示すように測定される。
【００４６】
アトモキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）投与から２時間後、ラットをペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で深く麻酔し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１００ｍｌ、続いて４％パラホルムアルデヒドＰＢＳ溶液１００ｍｌを心臓から灌流した。脳を素早く摘出し、４％パラホルムアルデヒドで９０分固定した後、４℃の３０％スクロース中に移して飽和させた。急凍結させた後、３０μｍの切片を連続して切り出し、免疫組織化学的処理に移るまでＰＢＳ中に置いた。手短に述べると、阻止血清（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｓｅｒｕｍ）と０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含むＰＢＳ中で切片を１時間インキュベートした。その後、抗−Ｆｏｓ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）とともに切片を４℃で一晩インキュベートした。Ｆｏｓ−様免疫活性は、Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ ＡＢＣ Ｅｌｉｔｅ Ｋｉｔ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を用い、キットに添付の標準プロトコルに従って視覚化した。クロマジェン（ｃｈｒｏｍａｇｅｎ）としてニッケル−増強ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）を用い、灰黒色の沈殿産物を得た。Ｆｏｓ免疫活性の視覚化に続いて、切片をゼラチンでコーティングしたスライドガラス上に乗せ、乾燥させた。それから切片を脱水し、カバーガラスをそっとかけた。ＭＣＩＤ Ｍ２画像化システム（Ｉｍａｇｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔ．Ｃａｔｈｅｒｉｎｅｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ）を用い、Ｆｏｓ発現細胞を定量化した。
【００４７】
驚くべきことに、次表のデータに示されるように、アトモキセチンはｃ−ｆｏｓ発現を皮質領においてのみ増加させた。
2005517647.tif 000005
*＝ｐ＜0.001
**  Ｆｏｓ陽性細胞／mm2
【国際調査報告】
2005517647.tif 000007
2005517647.tif 000008
2005517647.tif 000009
2005517647.tif 000010
2005517647.tif 000011
2005517647.tif 000012
2005517647.tif 000013