(57)【要約】本発明は、微生物の情報伝達システムを調節するために一般式（Ｉ）の化合物を使用することに関する。式（Ｉ）において、ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ1はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ2はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ａ1およびＡ2はそれぞれ少なくとも１つの群Ｚを含むことが可能な炭素数が１〜２０の任意の置換アルキル基、あるいは少なくとも１つの群Ｘを含むことが可能な任意の単環または多環の置換芳香族または非芳香族環系を表し、多環系の場合は少なくとも１つの芳香環を含み、ＺはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＳ、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つであり、ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つであり、置換族環系において、少なくとも１つの炭素原子に置換基Ｒ3を有し、炭素数が１〜２０のアルキル基において、少なくとも１つの炭素原子に置換基Ｒ3を有し、Ｒ3はそれぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ5はＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｙ1およびＹ2はそれぞれＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ2またはＣ＝ＮＲ5であり、ｐは０、ｍは０、ｎは０、またはｐは０、ｍは０、ｎは１、またはｐは０、ｍは１、ｎは１、またはｐは１、ｍは０、ｎは０、またはｐは１、ｍは０、ｎは１、またはｐは１、ｍは１、ｎは１である。    【化１】2005517635.tif 000089
2005517635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物の情報伝達システムを調節するための下記式（Ｉ）の化合物の使用。
【化１】
2005517635.tif 000083
式（Ｉ）において、
Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ1およびＡ2は、それぞれ少なくとも１つの群Ｚを含むことが可能な炭素数が１〜２０の任意の置換アルキル基、あるいは少なくとも１つの群Ｘを含むことが可能な任意の単環または多環の置換芳香族または非芳香族環系を表し、多環系の場合は少なくとも１つの芳香環を含み、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＳ、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つであり、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つであり、
前記置換族環系において、少なくとも１つの炭素原子に置換基Ｒ3を有し、
前記炭素数が１〜２０のアルキル基において、少なくとも１つの炭素原子に置換基Ｒ3を有し、
Ｒ3は、それぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ2またはＣ＝ＮＲ5であり、
ｐは０、ｍは０、ｎは０、またはｐは０、ｍは０、ｎは１、またはｐは０、ｍは１、ｎは１、またはｐは１、ｍは０、ｎは０、またはｐは１、ｍは０、ｎは１、またはｐは１、ｍは１、ｎは１である。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はすべてＨであり、Ｙ1、Ｙ2は双方共にＣ＝Ｏであり、ｐは０、ｍは１、ｎは１である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はすべてＨであり、Ｙ1、Ｙ2は双方共にＣ＝Ｏであり、ｐは０、ｍは０、ｎは０である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はすべてＨであり、Ｙ1、Ｙ2は双方共にＣ＝Ｏであり、ｐは１、ｍは１、ｎは１である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとしての請求項１ないし４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとしての請求項１ないし４の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
グラム陰性細菌によって起こる細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとしての請求項１ないし４の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
Pseudomonas aeruginosaまたはBurkholderia cepaciaによって起こる細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとしての請求項１ないし４の何れか１項に記載の使用。
【請求項９】
微生物の前記情報伝達システムを阻止する、請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記情報伝達に依存する毒性因子の発現を阻止する、請求項１ないし９の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
バイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
医療品、医療器具、医療装置に対するバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１３】
殺菌剤、洗浄液、処理液におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１４】
個人用衛生用品、洗浄用品、化粧品におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１５】
工業環境におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１６】
船体、食品加工システム、油回収または製紙工場からなる群から選択される工業環境においてのバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１７】
環境条件においてバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１８】
配水または冷却水システムからなる群から選択される環境条件においてのバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１９】
下記式（Ｘ）の化合物およびその薬剤として許容される塩。
【化２】
2005517635.tif 000084
ここで、Ａ3は炭素数が８〜２０の任意の置換アルキル基または
【化３】
2005517635.tif 000085
または、
【化４】
2005517635.tif 000086
Ｒ6は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ7は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ8は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つであり、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ただし、２−チオフェンカルボン酸−５−ニトロ−２−（２−チエニルカルボニル）ヒドラジド、４−ブチルチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ'−（４−ブチル−チオフェン−２−カルボニル）ヒドラジド、２−チオフェン−カルボン酸−３−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−５−ブロモ−２−（２−チエニルカルボニル）ヒドラジド、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸−１−メチル−２−（２−チエニルカルボニル）ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−５−（４、５、６、７−テトラヒド−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル）−２−[[５−（４、５、６、７−テトラヒドベンゾ[ｂ]チエン−２−イル）−２−チエニル]−カーボニル]−ヒドラジド、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−２−（２−チエニルカルボニル）ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−２−（２−チエニルカルボニル）−ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−Ｎ'−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジド、チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ'−（３−クロロ−４−メチルチオフェン−２−カルボニル）ヒドラジド、２−フランカルボン酸−５−〔〔〔４−メチル−６−（トリフロロメチル）−２−ピリミジニル〕チオ〕メチル〕−２−（２−チエニルカルボンニル）ヒドラジド、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−４−ブロモ−１、５−ジメチル−２−（２−チエニルカルボンニル）ヒドラジド、２−チオフェン−カルボン酸−Ｎ'−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）ヒドラジドは除外する。
【請求項２０】
一般式（ＸＩ）の化合物およびその薬剤として許容される塩。
【化５】
2005517635.tif 000087
ここで、Ａ4は、炭素数が１〜１０の非置換アルキルまたは５員環ヘテロアリール基であり、上記に定義される少なくとも１つのＲ3によって任意に置換可能なＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ4、ＳＯ、ＳＯ2、ＳｅまたはＰから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいる。
ただし、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキアミドおよび１−エチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキアミドは除外する。
【請求項２１】
一般式（ＸＩＩ）の化合物およびその薬剤として許容される塩。
【化６】
2005517635.tif 000088
ここで、Ｒ9は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｑは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ10は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ただし、２−チオフェンカルボン酸−５−ブロモ−２−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−２−〔〔（４−エトキシフェノル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−３−メチル−２−〔〔（３、４−ジクロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−２−〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェン−カルボン酸−２−〔〔（４−クロロフェノン）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−２−〔〔（３−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−２−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕ヒドラジドは除外する。
【請求項２２】
薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとして、前記除外される化合物の何れかを含む、請求項１９ないし２１の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとして、前記除外される化合物の何れかを含む、請求項１９ないし２１の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
グラム陰性細菌によって起こる細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとして、前記除外される化合物の何れかを含む、請求項１９ないし２１の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
Pseudomonas aeruginosaまたはBurkholderia cepaciaによって起こる細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとして、前記除外される化合物の何れかを含む、請求項１９ないし２１の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
微生物の前記情報伝達システムを阻止する、請求項２２ないし２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項２７】
前記情報伝達に依存する毒性因子の発現を阻止する、請求項２２ないし２６の何れか１項に記載の使用。
【請求項２８】
バイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２２ないし２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項２９】
医療品、医療器具、医療装置に対するバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２２ないし２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項３０】
殺菌剤、洗浄液、処理液におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２２ないし２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項３１】
個人用衛生用品、洗浄用品、化粧品におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２２ないし２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項３２】
工業環境におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２２ないし２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項３３】
船体、食品加工システム、油回収または製紙工場からなる群から選択される工業環境においてのバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２２ないし２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項３４】
環境条件におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２２ないし２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項３５】
配水または冷却水システムからなる群から選択される環境条件においてのバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２２ないし２７の何れか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病原菌の選択的な抑制剤として、アミド、カルバジド、ヒドラジド、尿素、グアニジン誘導体などの化合物を使用することに関する。詳細には、本発明は、グラム陰性細菌の情報伝達（quorum sensing）システムを阻止する一群の化合物、それらの製造プロセス、それらを含む薬学的組成、並びに細菌性の損傷および疾病、特に病原体の情報伝達を調節する表現型を抑制することが有効である疾病の治療および予防に対するそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの微生物（細菌、菌類、原生動物、藻を含む）は、工業、農業、環境、医薬などの様々な領域に深刻な損害を引き起こしている。特に、人間の病原体である細菌は、公共の保険制度に世界的に多大なコスト損失を引き起こしている。多数の薬剤に耐性のある細菌株の継続的な発生により、抗菌治療で使用可能な新化合物を発見することが必然となっている。細菌感染を制御するためには、２つの一般的な方策がある。それは、その有機体を殺すか、ホスト環境に適応できないようにその病原性を弱めるかである。しかし、後者の方法は合理的な薬学設計の明確な対象を欠いている。グラム陰性細菌が微分子からなる単一の形質導入経路を使用して毒性因子の生成を全体的に調整することを発見し、それにより新たな対象が得られた。
【０００３】
種々のグラム陰性細菌は、細胞間伝達の際に信号伝達分子として、Ｎ−アシル−Ｌ−ホモセリンラクトン（ＡＨＬまたはＨＳＬ、図１）誘導体を生成する。この分子（「フェロモン」または「quoromones」とも呼ばれる）は、アシル側鎖に結合したホモセリンラクトン部分からなる。細菌はこの信号システムを用いて、情報伝達と呼ばれるプロセスで、個体群の細胞密度を監視する。固体群のそれぞれの細胞内で、ＬｕｘＩ群の蛋白質からのＨＳＬシンターゼが、低基底レベルの拡散ＨＳＬを生成する。ＨＳＬ濃度は、一般にＬｕｘＲ群の転写調整物に属するＨＳＬレセプタ蛋白質を介して、様々なＨＳＬ依存性遺伝子を発現する閾値密度に達するまで、細菌の個体群密度ともに増加する。このＨＳＬレセプタ蛋白質合成物は、情報伝達が調整された遺伝子の正の転写調整物として機能するだけではなく、ＨＳＬ合成自身のための正の調整物としても機能する。それゆえ、信号システム全体は自己誘導のプロセスで増幅される。
【０００４】
このシステムは、Vibrio harveyi、V. fischeri（発光細菌）内で最初に発見され、生物発光発現を制御することに使用していた。近年、多くのグラム陰性細菌は、様々なアシル側鎖を有するＨＳＬ誘導体からなる、少なくとも１つの情報伝達システムを用いて、細胞密度に依存する方法で、群運動性、バイオフィルム形成、病原性、接合、生物発光、色素および抗生物質の生成などの多様な生理プロセスを調整していることが明らかになってきた（表１参照。更に参照としては、Fuqua他、 Ann. Rev. Microbiol. 50:727-51, 1996、  Fuqua＆greenberg、 Curr. Opinion Microbiol. 1:183-89, 1998、  Eberl、 Syst. Appl. Microbiol. 22:493-506, 1999、  De keivit及びIglewski、 Infect. Immun 68:4839-49, 2000など。）。
【０００５】
【表１】
2005517635.tif 000003
2005517635.tif 000004
2005517635.tif 000005
【０００６】
生命活動の一環として、ＨＳＬベースの情報伝達を利用する細菌に関しては、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）が、病原性における情報伝達の役割遂行の点で恐らく最もよく理解されている。免疫不全の患者に院内感染を引き起こし、かつ従来の抗生物質の治療に耐性システムを生ずる可能性が非常に高い、この人間の日和見病原体において、複数の蛋白質、外毒素Ａ、ラムノリピド、ピオシアニン、シアン化物、キチナーゼを含む多数の毒性因子の生成が、２つの連結した情報伝達回路によって調整される。更にこの信号システムは、P. aeruginosa（緑膿菌）の能力に含まており、バイオフィルムを形成することが実証されている（Davies他  Science 280:295-8, 1998）。近年、Huber他らは、Burkholderia cepacia（セパシア菌）のバイオフィルム形成および郡移動性が、人間の日和見病原体のP. aeruginosa（緑膿菌）のように、ＨＳＬベースの情報伝達システムに依存することを実証した（Microbiology  147:2517-28, 2001）。
【０００７】
バイオフィルムとは、表面に付着して成長し、かつ細胞外ポリマーの粘液層を生成する微生物の集合体として定義されており、その粘液層内部では微生物共同体が保護されている（参考  Costerton他  Ann. rev. Microbiol. 49:711-45, 1995）。バイオフィルムは、ポリマーマトリクスに一体化した細菌が従来の抗菌剤に抵抗を持ってくると深刻な問題となる。例えば、アルギン酸粘液で成長するP. aeruginosa（緑膿菌）細胞は、抗生物質（例えば、アミノグリコシド抗生物質、β−ラクタム抗生物質、フルオロキノロン）および消毒剤に耐性があることが実証されている（Goven及びDeretic、 Microbiol. Rev. 60:539-74, 1996）。このバイオフィルムを介した耐性発達のシステムが種々提案されている（Costerton他  Science 284: 1318-22, 1999）。
【０００８】
種々の自然、臨床、工業環境下において、細菌のほとんどは大抵バイオフィルムの中で発見されている。飲料水のパイプ、船体、歯、医療装置は細菌が繁殖する典型的な表面となる。一方では、バイオフィルムは、工業分野における腐食作用または生物付着とも呼ばれるプロセスによって物質の寿命を短くする。更に、例えば船体で成長する微生バイオフィルムは、摩擦抵抗を高めることにより燃料消費量を増大させ、同時に機動性を損なわせる。他方では、人体のすべての細菌感染の２／３はバイオフィルムに関係している（Lewis, Antimicrob. Agents Chemother. 45: 999-1007, 2001）。
【０００９】
例えば、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）は、嚢胞性肺組織、コンタクトレンズ、カテーテルチューブなどの表面にように、非常に多岐に渡る物の表面に感染性のバイオフィルムを形成する（Stickler他  Appl. Environm. Microbiol. 64: 3486-90, 1998）。Burkholderia cepacia（セパシア菌）も嚢胞性線維症患者の肺にバイオフィルムを形成し、大規模な産業汚染となる（Gonan他  J. Med. Microbiol. 45: 395-407, 1996）。双方の有機体（菌）のバイオフィルム形成にはＨＳＬ信号システムが必要なことが実証されているため、それらの情報伝達システムを抑制すれば、バイオフィルムを形成する能力が弱まり、それゆえ抗菌性治療への感受性が向上することになる。
【００１０】
広範な有機体が情報伝達を用い、毒性因子生成物およびバイオフィルム形成などの他の表現型を制御することが発明され、それにより抗菌治療は興味を引く対象となった。この信号システムを用いて毒性を制御する病原性有機体を、その細胞間の伝達を阻止することによって無毒にする可能性がある。抗体を発現させるリスクは従来の抗生物質と比べて非常に低いと考えられる。それは、情報伝達阻止剤は有機体を殺さずに信号形質導入岐路を抑制するからである。情報伝達回路を妨害する可能性は複数存在する。
【００１１】
例えば、Bacillus sp.（青枯病抑制菌）から元来取り出されるＨＳＬ−ラクトナーゼエンザイムを発現する植物は、病原体の情報伝達信号の発生を抑制し、Erwinia cerotovora感染に対する耐性を著しく高めることが実証されている（Dong他  Nature 411: 813-7, 2001）。細胞の信号伝達を阻止する別の方法としては、ＨＳＬ前駆体の類似物を用いることによってＨＳＬ合成を阻害することである。
【００１２】
しかし、情報伝達を阻止できる最も有望な可能性は、ＨＳＬとＨＳＬレセプタの蛋白質がお互いに示す独自の選択性を利用することである。ＨＳＬレセプタの蛋白質の活性化を妨げるホモセリンラクトンベースの類似物の能力は、Vibrio fischeri（発光細菌）（Schaefer他  J. Bacteriol. 178: 2897-901, 1996）、Agrobacterium tumefaciens（根頭癌腫菌）（Zhu他  J. Bacteriol. 180: 5398-405, 1998）、Chromobacterium violaceum（McLean他  Microbiology 143: 3703-11, 1997）、Aeromonas salmonicida（エロモナス菌）（Swift他  J. Bacteriol. 179: 5271-81, 1997）、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）（Pesci他  J. Bacteriol. 179: 3127-32, 1997）を含む複数の細菌で既に実証されている。しかし、これらの化合物は現在までに薬物治療において、例えば抗菌薬剤として開発されていない。
【００１３】
特に、唯一ＨＳＬを調整するプロセスを抑制するといわれている非ＨＳＬベースの抗菌薬は、ハロゲン化フラノン誘導体であり、これはＨＳＬに構造が類似し、かつ紅藻タマイタダキ（Delisea pulchra）から分離される（ＷＯ９９／６３９１５）。更に、これらの物質は、グラム陽性の細菌も抑制することが実証されている（ＷＯ９９／５３９１５）。しかし、これらの化合物の大部分は自身の酸素毒性が獣医および医療用途に適さないため、使用が限定される。
【００１４】
バイオフィルムの形成物に含まれる多くの対象遺伝子と、化合物をスクリーニングしてバイオフィルムの生成を制御する方法と、バイオフィルムの形成を防止するＨＳＬベースの組成とが説明されている（ＷＯ９９／５５３６８、ＷＯ９８／５７６１８、ＷＯ９９／２７７８６、ＷＯ９８／５８０７５）。しかし、現在までに、様々な領域、好ましくは医療分野でバイオフィルムの形成を抑制することが可能な抗菌薬候補は開発されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、細菌の成長を抑制せずに、情報伝達を調整するプロセスを阻止する化合物を提供することである。更に、これらの化合物は、ホモセリンラクトン群の調整化合物の構造的誘導物でなく、かつ如何なる有毒性を持たない必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
それゆえ、本発明者らは、複数の人間の病原体における毒性遺伝子の発現およびバイオフィルム形成を著しく減少できる化合物を発見した。本発明の化合物は、フラノンと比べて、如何なる毒性効果を示さないため、広範囲の用途に適している。この用途は、例えば、新しい抗生物質での治療、消毒薬、防汚ペイント、あるいは医療装置のコーティングとして、該化合物を使用することである。従来の抗菌剤（アミド等またはＷＯ０１／５１４５６に記載の１、２―シルヒドラジン誘導、ＥＰ６３８５４５およびＥＰ９８２２９２に記載の合成アミドまたは１、２―アシルヒドラジン誘導物）と異なり、本発明の化合物は微生物を殺さずに無毒にする。この代替方法の利点は、抗菌剤に対する細菌の耐性を発生させないことである。
【発明の効果】
【００１７】
概して、本発明は、細菌のセル間の伝達を選択的に調整する化合物を提供する。この伝達システムを抑制することにより、多くのＨＳＬに依存する毒性遺伝子の発現と、郡運動性およびバイオフィルム形成などの他の表現型とを著しく減少させる、あるいは細菌個体群がホストの免疫反応または従来の抗菌剤を用いた治療へ影響されることを完全に無効にする。
【００１８】
それゆえ、１態様において、本発明は微生物を細菌の信号伝達に対する抑制効果を有する新種の化合物に作用させることによって、微生物内のＨＳＬを調整するプロセスを抑制方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】
2005517635.tif 000006
ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ａ1およびＡ2は、それぞれ少なくとも１つの群Ｚを含むことが可能な任意の炭素数が１〜２０の置換アルキル基、あるいは少なくとも１つの群Ｘを含むことが可能な任意の単環または多環の置換芳香族または非芳香族環系である。多環系の場合、少なくとも１つの芳香環を含む。
ここで、Ｚは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＳ、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つである。
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つである。
置換環系において、少なくとも１つの炭素原子に置換基Ｒ3を有している。
炭素数が１〜２０の置換アルキル基において、少なくとも１つの炭素原子に置換基Ｒ3を有している。
Ｒ3は、それぞれ、Ｈ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ3'は、それぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ3''は、それぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ2またはＣ＝ＮＲ5である。
ｐは０、ｍは０、ｎは０
または、ｐは０、ｍは０、ｎは１
または、ｐは０、ｍは１、ｎは１
または、ｐは１、ｍは０、ｎは０
または、ｐは１、ｍは０、ｎは１
または、ｐは１、ｍは１、ｎは１
【００２０】
式（Ｉ）において、以下の定義が使用される。
アルキル基は記載がない限り、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基、好ましくは炭素数が１〜５の直鎖状または分岐状のアルキル基、または炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状のアルケニル基、あるいは炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状のアルキニル基を意味する。ここで、置換基Ｒ3はハロゲン原子と置換可能である。
炭素数が１〜６のアルキル、アルケニル、アルキニル残余は、以下から構成される群に含まれるうちの１つである。
2005517635.tif 000007
シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子からなる非芳香族環系を意味し、ここで環内の炭素原子の１個または複数個は、上記に定義された群Ｘに示された置換基のうちの１つによって置換することができ、炭素数が３〜８のシクロアルキル残余は、−cyclo−Ｃ3Ｈ5、−cyclo−Ｃ4Ｈ7、−cyclo−Ｃ5Ｈ9、−cyclo−Ｃ6Ｈ11、−cyclo−Ｃ7Ｈ13、−cyclo−Ｃ8Ｈ15からなる群から選択することができる。
アルコキシ基は、上記に定義されたＯ−アルキル基を意味し、該アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシル、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシまたはペントキシ基である。
ハロアルキシ基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を意味し、該アルキシ基は上記に定義され、該ハロアルキシ基は好ましくは−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10' '、−Ｃ2（Ｒ10）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−Ｃ3（Ｒ10）7または−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここでＲ10、Ｒ10'、Ｒ10''はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＦである。
ヒドロキシ基は、上記に定義されたＨＯ−アルキル基を意味する。
ハロアルキルロキシ基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を意味する。該アルキル基は上記のように定義され、該ハロアルキルオキシ基は好ましくは−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＯＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−ＯＣ2（Ｒ10）5、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）2、−ＯＣＨ2−ＣＲ10'（Ｒ10）2、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−ＯＣ3（Ｒ10）7または−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここでＲ10、Ｒ10'、Ｒ10''はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、好ましくはＦである。
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基またはＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を意味し、該アルキル基は上記に定義している。
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である。
アリール基は、好ましくは５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、少なくとも１つの置換基Ｒ3によって任意に置換可能である。ここでＲ3は上記のように定義する。該アリール基は、好ましくはフェニル基、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ2Ｈ4Ｐｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ、−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈ、−オルト―Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−メタ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−パラ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−オルト−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−メタ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−パラ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3である。
ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｓのような少なくとも１つのヘテロ原子を含んだ５または６員環のヘテロ環状基を意味する。このヘテロ環状基は、他の環と縮合しているものであってもよい。尚、このヘテロ環状基は下記郡の中から任意に選択可能である。
2005517635.tif 000008
ヘテロ環状基は、少なくとも１つの置換基Ｒ3を有していても良い。ここで置換基Ｒ3としては前記したものが挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）において、Ａ1およびＡ2は、それぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ3によって任意に置換される炭素数が１〜２０のアルキル基、または芳香族環系が少なくとも１つの芳香環を含んでいる場合は、少なくとも１つの置換基Ｒ3によって任意に置換される非芳香族環系である。任意に置換される単環式または多環式の芳香族または非芳香族環系は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から選択される少なくとも１つの群Ｘを含むこともできる。好適な実施形態において、Ａ1およびＡ2は、それぞれ炭素数１〜２０の任意の置換アルキル基、または任意の単環式または多環式の置換芳香族環系である。該環系において炭素原子を置換する場合、好ましくは１個、２個または３個の炭素原子が群Ｘによって置換される。ここで、ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つである。１実施形態において、炭素原子の１個はＸ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ群によって置換される。
式（Ｉ）において、Ａ1および／またはＡ2は、それぞれ少なくとも１つの置換基Ｒ3によって任意に置換された、任意の炭素数１〜２０の置換アルキル基である。好ましくは、Ａ1および／またはＡ2は、それぞれ任意の炭素数１〜２０の置換アルキル基を意味し、該アルキル基は直鎖または分鎖アルキル基であってよく、例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基などが挙げられる。用語「アルキル基」は、アルケニルおよびアルキニル基も含み、かつ少なくとも１つの二重または三重結合を含むアルキル基を意味する。
【００２２】
式（Ｉ）において、Ａ1および／またはＡ2は、任意の芳香族または非芳香族環系を表し、少なくとも１つの置換基Ｒ3で置換される。該環系としては、
2005517635.tif 000009
等が採用可能であり、この環系は少なくとも１つの他の単環式の芳香族または非芳香族環と縮合したものであっても良い。
ここで、Ａ1、Ａ2は、それぞれＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5，ＮＲ4Ｒ5、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択可能である。
【００２３】
更に本発明は、一般式（Ｘ）の新規化合物およびその薬剤として許容される塩を意図している。
【化２】
2005517635.tif 000010
式中、Ａ3は、炭素数が８〜２０の置換アルキル基、または下記式で表すことのできる置換基である。
【化３】
2005517635.tif 000011
または、
【化４】
2005517635.tif 000012
ここで、炭素数が８〜２０の置換アルキル基は直鎖状または分岐状アルキル基であり、その一部が置換基Ｒ3で置換されていてもよい。この置換アルキル基は下記群の中から任意に選択可能である。
2005517635.tif 000013
Ｒ6は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ7は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ8は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つである。
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アリキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ3' 'は、それぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル。ヒドロキシアルキルアミド、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル。ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。ここでＲ4およびＲ5は上記のように定義される。
アルキル基は、記載が無い限り、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基、好ましくは、炭素数が１〜５の直鎖状または分岐状のアルキル基、または炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状のアルケニル、または炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状のアルキニル基であり、少なくとも１つの置換基Ｒ3、好ましくはハロゲンによって任意に置換することができる。
炭素数が１〜６のアルキル、アルケニル、アルキニル残余は以下からなる群から選択することができる。
2005517635.tif 000014
シクロアルキル基は、３〜８個、好ましくは４〜８個の炭素原子を含む非芳香族環系を意味する。ここで、環の炭素原子の１個または複数個は上記に定義した群Ｘで置換することができ、炭素数が３〜８のシクロアルキル残余は、−cyclo−Ｃ3Ｈ5、−cyclo−Ｃ4Ｈ7、−cyclo−Ｃ5Ｈ9、−cyclo−Ｃ6Ｈ11、−cyclo−Ｃ7Ｈ13、−cyclo−Ｃ8Ｈ15からなる群から選択することができる。
アルコキシ基は上記に定義したＯ−アルキル基を意味し、該アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシル、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシまたはペントキシ基である。
ハロアルキル基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を意味し、該アルキル基は上記のように定義される。該ハロアルキル基は、好ましくは−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−Ｃ2（Ｒ10）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−Ｃ3（Ｒ10）7または−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3。ここで、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ10' 'は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＦである。
ヒドロキシ基はＨＯ−アルキシ基であり、該アルキシ基は上記のように定義される。
ハロアルキシオキシ基は１〜５個のハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基である。該アルキル基は上記のように定義され、該ハロアルキシオキシは、好ましくは−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＯＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−ＯＣ2（Ｒ10）Ｒ10''、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＯＣ3（Ｒ10）7または−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3。ここで、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ10''は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＦである。
ヒドロキシアルキルアミド基は、（ＨＯ−アルキル）2Ｎ−基またはＨＯ−アルキル−ＮＨ−基であり、該アルキル基は上記のように定義される。
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である。
アリール基は、好ましくは５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、少なくとも１つの置換基Ｒ3によって任意に置換することができる。ここでＲ3は上記のように定義される。該アリール基は、好ましくはフェニル基、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ2Ｈ4Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ，−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈ，−オルト−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−メタ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−パラ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−オルト−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−メタ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−パラ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3である。
ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｓなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロ環状基である。このヘテロ環状基は他の環に縮合していてもよい。このようなものとして、下記群に示すものの１つが選択可能である。
2005517635.tif 000015
このヘトロ環状基は、少なくとも１つの置換基Ｒ3によって任意に置換することができる。ここで、Ｒ3は上記のように定義される。
しかし、以下の化合物は、式（Ｘ）に示す化合物から除外する。
2005517635.tif 000016
【００２４】
更に、本発明は一般式（Ｘ）の新規化合物およびその薬剤として許容される塩を意図している。
【化５】
2005517635.tif 000017
式中、Ａ3は、炭素数が８〜２０の置換アルキル基または下記式で表される置換基である。
【化６】
2005517635.tif 000018
または、
【化７】
2005517635.tif 000019
炭素数が８〜２０のアルキル基は式（Ｘ）に対して上記のように定義されている。
Ｒ3は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
Ｒ4は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
Ｒ5は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
Ｒ6は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、炭素数が１〜３のアルキル基、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
このＲ6の炭素数が１〜３のアルキル基は、炭素数が１〜３の直鎖状または分岐状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などであり、少なくとも１つの置換基Ｒ’、好ましくはハロゲンによって任意に置換することできる。これらの炭素数が１〜３のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基残余は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択することができる。
Ｒ’は、それぞれＨ、ＯＲ4、ヒドロキシアリキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ7は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、Ｃ2−Ｃ6−アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ7の炭素数が２〜６のアルキル基は、直鎖状または分岐状アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基であり、少なくとも１つの置換基Ｒ’、好ましくはハロゲンによって任意に置換することできる。
これらの炭素数が２〜６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基残余は、以下からなる群から選択することができる。
2005517635.tif 000020
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ3''は、式（Ｘ）で上記に定義されている。
Ｒ4、Ｒ5は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
Ｒ8は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｉ、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ8のＣ1−Ｃ3−アルキルは、炭素数が１〜３の直鎖状または分岐状のアルキル基、アルケニル、またはアルキニル基であり、少なくとも１つの置換基Ｒ’、好ましくはハロゲンによって任意に置換することできる。これらの炭素数が１〜３のアルキル、アルケニル、アルキニル残余は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択することができる。
Ｒ'は式（Ｘ）で上記に定義されている。
Ｒ4、Ｒ5は式（Ｘ）で上記にように定義される。
Ｒ8'は、それぞれ−Ｆ、−Ｉ、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ8のＣ1−Ｃ3−アルキルは、炭素数が１〜３の直鎖状または分岐状のアルキル基、アルケニル、またはアルキニル基であり、少なくとも１つの置換基Ｒ’、好ましくはハロゲンによって任意に置換することできる。これらの炭素数が１〜３のアルキル、アルケニル、アルキニル残余は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択することができる。
Ｒ'は式（Ｘ）で上記にように定義される。
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ3''、Ｒ4またはＲ5についてのアルキル基は、炭素数が１〜６、好ましくは１〜５の直鎖状または分岐状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基であり、少なくとも１つの置換基Ｒ3、好ましくはハロゲンによって任意に置換することができる。
これらの炭素数が１〜６のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基残余は、以下の群から任意に選択することができる。
2005517635.tif 000021
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ3''は式（Ｘ）で上記に定義されている。
シクロアルキル基は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
アルコキシ基は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
ハロアルキルは、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
ヒドロキシアルキル基は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
ハロアルキルロキシ基は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
ヒドロキシアルキル基は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
ハロゲン基は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
アリール基は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
ヘテロアリール基は、式（Ｘ）で上記のように定義されている。
【００２５】
更に、本発明は、更に本発明は、一般式（ＸＩ）の新規化合物およびその薬剤として許容される塩を意図している。
【化８】
2005517635.tif 000022
ここで、Ａ4は、炭素数が１〜１０の非置換のアルキル基、または５員環のへテロアリール基であり、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ4、ＳＯ、ＳＯ2、Ｓｅのように少なくとも１つのヘテロ原子を含んでおり、かつ少なくとも１つの置換基Ｒ3によって任意に置換することができる。
Ｒ3は、それぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。
炭素数が１〜１０のアルキル基は、下記群の中から任意に選択できる。
2005517635.tif 000023
ただし、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、および１−エチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは除外することとする。
【００２６】
更に、本発明は、一般式（ＸＩ）の新規化合物およびその薬剤として許容される塩を意図している。
【化９】
2005517635.tif 000024
ここで、Ａ4は、炭素数が１〜１０の非置換のアルキル基、またはへテロアリール基であり、少なくとも１つの置換基Ｒ3によって任意に置換することができる。
Ｒ3は、それぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。
ヘテロアリール基は、以下からなる群から選択することができる。
2005517635.tif 000025
ここで、へテロアリール基は、式（ＸＩ）で上記に定義されたような少なくとも１つの置換基Ｒ3で任意に置換することができる。
炭素数が１〜１０のアルキル基残余は、式（ＸＩ）の炭素数が１〜１０のアルキル基残余に対して上記に与えられる群から選択することができる。
【００２７】
更に、本発明は、一般式（ＸＩＩ）の新規化合物およびその薬剤として許容される塩を意図している。
【化１０】
2005517635.tif 000026
ここで、Ｒ9は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキルロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
ｑは、０、１、２、３、４または５である。
Ｒ10は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、−ＯＨ、シクロアルキル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ3''は、それぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルロキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つである。
アルキル基は、記載がない限り、炭素数が１〜６、好ましくは炭素数が１〜５個の直鎖状または分岐状アルキル基、または炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状アルケニル基、あるいは炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状アルキニル基であり、少なくとも１つの置換基Ｒ3、好ましくはハロゲンで任意に置換することができる。
炭素数が１〜６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基残余は、以下の群より選択することができる。
2005517635.tif 000027
ここで、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ3''は上記のように定義される。
シクロアルキル基は、３〜８個、好ましくは４〜８個の炭素原子を含む非芳香族環系である。ここで、環の炭素原子の１個または複数個は、上記のように定義される群Ｘで置換することができ、炭素数が３〜８のシクロアルキル残余は、−cyclo−Ｃ3Ｈ5、−cyclo−Ｃ4Ｈ7、−cyclo−Ｃ5Ｈ9、−cyclo−Ｃ6Ｈ11、−cyclo−Ｃ7Ｈ13、−cyclo−Ｃ8Ｈ15からなる群から選択することができる。
アルコキシ基は、Ｏ−アルキシ基であり、該アルキシ基は上記のように定義され、該アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシまたはペントキシ基である。
ハロアルキル基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味する。該アルキル基は上記のように定義され、該ハロアルキル基は、好ましくは−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−Ｃ2（Ｒ10）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−Ｃ3（Ｒ10）5または−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3。ここで、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ10''は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＦである。
ヒドロキシアルキルアミドは、上記に定義されるようなＨＯ−アルキル基である。
ハロアルキルロキシ基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基であり、該アルコキシ基は上記のように定義される。該ハロアルキルロキシ基は、好ましくは−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＯＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−ＯＣ2（Ｒ10）5、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10''、−Ｃ3（Ｒ10）7または−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3。ここで、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ10''は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＦである。
ヒドロキシアルキルアミドは、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基またはＨＯ−アルキル−ＮＨ−基であり、該アルキル基は上記のように定義される。
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である。
アリール基は、好ましくは５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基であり少なくとも１つの置換基Ｒ3で任意に置換することができる。ここでＲ3は上記のように定義される。アリール基は、好ましくはフェニル基、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ2Ｈ4Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ，−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈ，−オルト−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−メス−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−パラ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−オルト−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−メス−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3、−パラ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ3である。
ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｓなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロ環状基を意味する。このヘテロ環状基は他の環に縮合していてもよい。ヘテロアリール基は下記の群の中から任意に選択可能である。
2005517635.tif 000028
このヘテロ環基は、少なくとも１つの置換基Ｒ3で任意に置換することができる。ここで、Ｒ3は上記のように定義される。
しかし、以下の化合物は、式（ＸＩ）から除外する。
2005517635.tif 000029
【００２８】
更に、本発明は、一般式（ＸＩＩ）の新規化合物およびその薬剤として許容される塩を意図している。
【化１１】
2005517635.tif 000030
式中、Ｒ9は、それぞれ−Ｆ、−Ｉ、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、−ＣＮ、Ｃ2−Ｃ5−アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、メトキシ、プロポシキ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキルロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
ｑは、１、２、３、４または５である。
Ｒ10は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、Ｃ2−Ｃ5−アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。ここで、Ｒ10およびＲ10のＣ2−Ｃ5−アルキル基は、炭素数が２〜５の直鎖状または分岐状アルキル基、アルケニル基、あるいはアルキニル基であり、少なくとも１つの置換基Ｒ3、好ましくはハロゲンで任意に置換することができ、炭素数が２〜５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基の残余は、以下からなる群から選択することができる。
2005517635.tif 000031
Ｒ3、Ｒ3'またはＲ3''は式（ＸＩＩ）に対して上記のように定義されている。
Ｒ4は、式（ＸＩＩ）に対して上記のように定義されている。
Ｒ5は、式（ＸＩＩ）に対して上記のように定義されている。
アルキル基は、Ｒ3、Ｒ3'、3''、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9またはＲ10を言及し、炭素数が１〜６、好ましくは１〜５の直鎖状または分岐状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基であり、少なくとも１つの置換基Ｒ3、好ましくはハロゲンで任意に置換することができる。
炭素数が１〜６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基の残余は、以下からなる群から選択することができる。
2005517635.tif 000032
ここで、Ｒ3、Ｒ3'またはＲ3''は上記のように定義される。
シクロアルキル基は、式（ＸＩＩ）で以下のように定義される。
アルコキシ基は、式（ＸＩＩ）で以下のように定義される。
ハロアルキル基は、式（ＸＩＩ）で以下のように定義される。
ヒドロキシアルキル基は、式（ＸＩＩ）で以下のように定義される。
ハロアルキルロキシ基は、式（ＸＩＩ）で以下のように定義される。
ヒドロキシアルキルアミノ基は、式（ＸＩＩ）で以下のように定義される。
ハロゲン基は、式（ＸＩＩ）で以下のように定義される。
アリール基は、式（ＸＩＩ）で以下のように定義される。
ヘテロアリール基は、式（ＸＩＩ）で以下のように定義される。
【００２９】
本発明は、同様に式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物からなる医薬組成を、自由形態または薬剤として許容される塩および生理学的に機能的な誘導体の形態で、薬剤として許容される希釈剤またはキャリアと共に提供する。
【００３０】
本明細書で用いる用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、それ自身は薬学的に活性状態ではないが、生体内で、例えばこの化合物が投与される被験者内で薬学的に活性形態に変わる化合物のことをいう。
【００３１】
他の態様において、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物、およびその化合物の薬剤として許容される塩または薬学的に機能的な誘導体を効果的な量だけ投与することによって情報伝達を抑制することが有利となる状況において、本発明は病気の治療および予防方法も提供する。用語「情報伝達」とは、拡散性の信号伝達分子によって細胞密度に依存する遺伝子を調節することを意図する（Fuqua他、J. Bacteriol. 176: 269-75, 1999）。
【００３２】
本発明は、情報伝達の抑制が有利となる病気の予防用および治療用の医薬品または医療装置を製造するために、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物、およびその化合物の薬剤として許容される塩または薬学的に機能的な誘導体の使用を意図する。更に、本発明は、工業および環境を背景とした細菌バイオフィルムの予防用および治療用抗菌剤の生産のために、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物、およびその化合物の薬剤として許容される塩または薬学的に機能的な誘導体の使用も意図する。
【００３３】
更に、本発明は、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の所望の化合物を調製する方法を提供する。
【００３４】
式（Ｉ）（ｍ、ｎ、ｐ＝０）の化合物または式（ＸＩ）の化合物を合成するには、式（ＩＩ）のアミンを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることである。様々なアミンの調製については、「The Chemistry of Amides」（S. Patai （ed.）シリーズ、J. Zabicky著）および「The Chemistry of Functional Groups」（1975, p74-131, John wiley及びSons著）に記載されている。チオアミドを調整する方法は、「Houben-Weyl」（J. Falve (ed.)）、「G. Thieme Verlag」（vol. E5、1219-1259）に記載されている。スルファミドを調整する方法は、Galdwell他による「J. Am. Chem. Soc」（1944, 66, 1479-82）、またはFlynn他による「Med. Chem Res.」（1998, 8, 219-43)およびDziadulewicz他による「Bioorg. Med. Chem. Lett」（2001, 11, 5, 705-10)に記載されている。
【数１】
2005517635.tif 000033
【００３５】
式（Ｉ）（ｐ＝０／ｍ、ｎ＝１）の化合物または式（Ｘ）の化合物を調整する方法は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる工程を含む。様々な１、２−ジアキルヒドラジンを調整する方法は、「Methoden der organischen Chemie」（Houben-Weyl, Vierte Auflage, J. Falbe (ed.), vol. E5. p. 1173-80）、または「Open-chain Organic Nitrogen Compounds」（W.A. Benjamin Inc., New York, vol. 2, p173-201）に記載されている。様々な１、２−ジスルホニルヒドラジンを調製する方法は、「Arch. Pharm」（1953, 286, 338-43）またはＵＳ６２９１５０４に記載されている。１−アシル−２−スルホニルヒドラジンを調製する方法は、「Russ. J. Gen. Chem」（2000, 70, 3, 459-60）、またはJ. Chem. Soc. Perkin Trans. （Leadini他  1998, 1833-8）、並びに「J. Org. Chem」（M. Reinecke他  1988, 53, 1, 208-10）に記載されている。
【００３６】
【数２】
2005517635.tif 000034
式（Ｉ）（ｍ、ｎ、ｐ＝１）の化合物または式（ＸＩＩ）の化合物を合成するには、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることである。例えば、カルバモイルヒドラジドを調製する方法は、「Bull. Soc. Chim」（Fr. 1975, 864）に記載されている。
【００３７】
【数３】
2005517635.tif 000035
式（Ｉ）（ｐ、ｍ＝０／ｎ＝１）の化合物を調整する方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる工程を含む。ヒドラジドまたはチオヒドラジドを調製する方法は、１カルボニルまたはチオカルボニル部分のみが脱落した１、２−ジアシルヒドラジン、１、２−ジスルホニルヒドラジン、または１−アシル−２−スルホニルヒドラジンを調製する方法と同様である。
【００３８】
【数４】
2005517635.tif 000036
式（Ｉ）（ｍ、ｎ＝０／ｐ＝１）の化合物を調整する方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程を含む。様々な尿素を調整する方法は、例えば「Organic Synthesis on Solid Phase」（Ed. F.Z. Dorwald, p.331ff, Wiley-VCH, Weinheim, 1999）、または「Houben-Weyl」（vol. E4, Kohlensaure-Derivate [Carboxylic acid derivatives] Publisher Hagemann, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983）に記載されており、不斉尿素は「Tetrahedron Letters」（R. A. Batey, 1998, 39, 6267-70）に記載されている。チオ尿素は、例えば「Bull. Soc. Chim.」（Belg. Synth. 1978, 87, 229-38）、「Org. Synth.」（1984, 62, 158-64）または「Chem. Rev.」（1961, 61, 45-86 J. Comb. Chem., 2000, 2, 75-79）、並びに「Kohlensaure-Derivate [Carbonic acid derivatives], Editor Haemann, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1083, 484-505」に記載されている。スルファミドを合成する方法は、「Tetrahedren Letters 1997」（Vol. 38, 869-4）、またはＷＯ０１／３６３８３に記載されており、グアニジンを合成する方法は、例えば「J. Org. Chem.」（J. Parlow他、1997, 62, 5908-19）に記載されている。
【００３９】
【数５】
2005517635.tif 000037
式（Ｉ）（ｍ＝０／ｎ、ｐ＝１）の化合物を調整する方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程を含む。様々なセミカルバジドまたはチオセミカルバジドを調製することは、Dobosz他により「Acta Pol. oharm.」（2000, 57, 3, 205-12）に、または「Indian J. Chem. Sect. B」（1999, 38, 9, 1066-9）、または「Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.」（1999. 34, 2, 153-60）、またはDemchenko他によって「Pharm. Chem. J.」（1997, 31, 6, 311-3）、あるいはKelarev他によって「Russ. J. Org. Chem. 1993, 29, 323-9」に記載されている。
【００４０】
【数６】
2005517635.tif 000038
Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ1は、上記のように定義されている。
式（Ｉ）の好適な化合物は、ｐ、ｍ、ｎが０、Ａ1が単環式の置換芳香族環系、Ａ2が任意の単環式の置換芳香族環系である化合物である。
式Ｉの好適な化合物は、ｐ、ｍ、ｎが０、Ａ1が単環式の置換芳香族環系、Ａ2が任意の置換アルキル基である化合物である。
式（Ｉ）の更に好適な化合物は、ｐが０、ｍ、ｎが１、Ａ1およびＡ2の一方が任意の５員環の置換芳香族環系で、他方が任意の置換アルキル基または置換単環式芳香族環系である化合物である。
式（Ｉ）の更に好適な化合物は、ｐが０、ｍおよびｎが１、Ａ1およびＡ2が任意に置換された５員環の芳香族環系ある化合物である。
式（Ｉ）の更に好適な化合物は、ｐ、ｍ、ｎが１、Ａ1およびＡ2の一方が任意の５員環の置換芳香族環系で、他方が任意の置換アルキル基または置換単環式芳香族環系である化合物である。
式（Ｉ）の更に好適な化合物は、ｐ、ｍ、ｎが１、Ａ1およびＡ2が任意の５員環の置換芳香族環系ある化合物である。
式（Ｉ）の更に好適な化合物は、ｐおよびｍが１、ｎが０、Ａ1およびＡ2の一方が任意の５員環の置換芳香族環系で、他方が任意の置換アルキル基または置換単環式芳香族環系である化合物である。
式（Ｉ）の更に好適な化合物は、ｐおよびｎが１、ｍが０、Ａ1およびＡ2が任意の５員環の置換芳香族環系ある化合物である。
式（Ｉ）の化合物において、ＲはそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、ＲはＨである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1はそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ1はＨである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2はそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ2はＨである。
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）におけるＲ3はそれぞれＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、フェニルまたはアルキルである。
式（Ｉ）、（Ｘ）、または（ＸＩＩ）におけるＲ4はそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ4はＨである。
式（Ｉ）、（Ｘ）、または（ＸＩＩ）におけるＲ5はそれぞれＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。好ましくは、Ｒ5はＨである。
式（Ｉ）において、Ｙ1およびＹ2は、相互にそれぞれＣＯ、ＣＳ，ＳＯ2またはＣＮＲ5であり、好ましくは双方共にＣＯである。
式（Ｉ）において、ＺはそれぞれＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＳ、ＳＯまたはＳＯ2である。好ましくは、ＺはＯ、ＣＯ、ＣＯ2である。
式（Ｉ）または（Ｘ）において、ＸはそれぞれＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2である。好ましくは、ＸはＮ、Ｓ、Ｏ、ＮＲ4である。
式（Ｉ）において、最も好ましくは、ｍおよびｎが１で、ｐが０である。
式（Ｉ）において、更に好ましくは、ｍ、ｎ、ｐが０である。
式（Ｉ）において、最も好ましくは、ｍ、ｎ、ｐが１である。
式（ＸＩＩＩ）において、最も好ましくは、ｑが１または２である。
【００４１】
更に好ましいのは、除外されている任意の化合物を含む、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の少なくとも１つの化合物、および／または、微生物、特にグラム陰性細菌の情報伝達システムを調整する、薬剤として許容される塩を使用することである。本発明の１実施形態において、以下の化合物の使用も好ましい。
2005517635.tif 000039
【００４２】
本発明の好適な化合物および／または薬剤として許容される塩は、以下からなる群から選択される。
2005517635.tif 000040
2005517635.tif 000041
2005517635.tif 000042
【００４３】
式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）に示す本発明に係る化合物は、無機酸、有機酸、塩基との塩の形態で用いることができる。この塩の例としては、例えばアルカリ金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩、あるいはアンモニウム塩である。
【００４４】
一般に、本発明の化合物を使用して、細胞間の伝達のための信号伝達分子としてＨＳＬを用いる細菌における情報伝達信号を抑制することができる。好ましくは、この化合物を表１に記載の細菌に用いることができ、更に好ましくは、病原体である表１の細菌に用いることである。次に、本発明の化合物を様々な用途において抗菌剤として使用可能なことを説明する。
【００４５】
好適な形態において、ＨＳＬベースの情報伝達システムを介して細菌病原体が毒性遺伝子および他の表現型（例えばバイオフィルム形成）の発現を調整する、広範な人間、動物、植物の病気を治療することに式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物は有利である。更に、自身の毒性に対し情報伝達を利用する有機体のリスト（表１参照）は増加し続けるため、本発明の化合物は、将来このリストに追加される有機物にも使用することができる。
【００４６】
第１の実施形態において、これらの化合物は、細菌の情報伝達カスケードを抑制し、病原体を無毒にすることによって、細菌によって引き起こされる哺乳類の、特に人間の病気の治療することに有利である。これらの病気には、pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）が要因となり得る心内膜炎、（好ましくは、免疫不全かつ嚢胞性の線維症患者における）呼吸器および肺の感染、菌血症、中枢神経系感染、外耳炎を含む耳の感染、目の感染、骨および関節の感染、尿路感染、胃腸の感染、皮膚および軟部組織の感染（創傷感染、膿皮症、皮膚炎を含む）が含まれる。更に、これらの化合物は、Burkholderia cepacia（セパシア菌）による（好ましくは、免疫不全かつ嚢胞性の線維症患者における）肺の感染、Aeromonas hydrophila（エロモナス菌）による胃腸炎および創傷感染、Chromobacterium violaceumによる熱帯および亜熱帯地域における敗血症、Escherichia cloi（大腸菌）による出血を伴う下痢および溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、Yersinia enterocolitica（腸炎エルシニア）およびY. psedotuberculosis（エルシニア菌）起因のエルシニア症、Serratia liquefaciens（セラチア菌）による輸血に関する敗血症および瘻孔性膿皮症の治療に使用することができる。
【００４７】
第２の実施形態において、これらの化合物は、植物の病気の予防および／または治療に使用することができる。ここで化合物は、ＨＳＬを介した信号伝達システムを抑制し、植物の細菌病原体の毒性を低減または無力にする。これらの病気には、Agrobacterium tumefaciens（根頭癌腫菌）による根頭癌腫と、Burkholderia cepacia（セパシア菌）と、Erwinia cerotovora、Erwinia chrysanthemiによる軟腐病と、Pantoea stewartiiによるトウモロコシおよび玉蜀黍の感染と、Ralstonia solanacearumによる立ち枯れ病とが含まれる。
【００４８】
第３の実施形態において、これらの化合物は、動物の病気、好ましくは、Aeromonas hydrophila（エロモナス菌）およびVibro anguillarum（魚病細菌）による敗血症、Aeromonas salmonicida（エロモナス菌）によるサケ科のせつ腫症、Vibrio harveyiによるエビの感染、Yersinia ruckeriによる黒羽太の腸の感染などの魚の病気の予防および／または治療、並びに例えばXenorhabdus nematophilusによる動物の病気の予防および／または治療に使用することができる。
【００４９】
一般に、本発明は、ＨＳＬベースの信号伝達システムを利用した病原体の毒性を低減する方法を提供する。好適な形態において、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物で生体または非生体の表面を治療することによって、該表面から細菌のバイオフィルムを除去、低減、分離、分散させる方法を提供する。この方法は、細菌の定着が始まる前に、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物で生体または非生体の表面を治療することによって該表面から細菌のバイオフィルムの形成を予防する上で有利となる。用語「バイオフィルム」とは、単一型の有機体または複数の有機体の混合体からなる細胞集合体を言及し、混合バイオフィルムとも言う。当業者には明らかであるが、本発明の化合物は、細菌による損傷または病気を予防および／または治療するために、環境、工業、医療用途などの多種多様の分野に適用することできる。
【００５０】
１態様において、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物は、すべての種類の私用および公共領域に使用することができ、細菌の定着およびバイオフィルム形成を予防および／または治療するために、グラム陰性細菌の情報伝達システムを抑制する上で有利となる。本明細書において、化合物は溶液、粉末、または塗布する形態で使用することができる。好ましくは、化合物は、化合物溶液として、単体または従来の界面活性剤（好ましくはドデシル硫酸ナトリウム）、洗剤、殺生剤、殺菌剤、抗生物質、ｐＨ調整剤、香水、染料または着色料などの他の物質と共に表面に適用することができる。例えば殺菌剤と組み合わせた場合、殺菌剤が病原体を殺し、一方では式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物が毒性またはバイオフィルム形成を抑制する。
【００５１】
１実施形態において、化合物は、消毒薬、洗剤、家庭用クリーナ、洗浄粉剤などの洗浄および処理液に局部的に用いる抗菌剤として、スプレーまたは配合可能な液体で使用することができる。好適な形態において、これらの溶剤は、窓、床、服、台所、浴室の表面および食事の調理および個人の衛生の領域における表面に適用することができる。更に、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物は、抗菌成分として、歯磨剤、うがい薬、石鹸、シャンプー、シャワーゲル、軟膏、クリーム、ローション、脱臭剤、殺菌剤などの個人の衛生用品、洗浄用品、化粧品、並びにコンタクトレンズ用保存液などの洗浄用品および化粧品に使用することができる。
【００５２】
別の実施形態において、化合物は、船体、紙、金属製造、油回収、食物加工、他の用途などの工業環境における細菌のバイオフィルムを予防または処理するために使用することができる。ここで処理障害とは表面への生物付着を言及する。本明細書において、化合物は、例えば冷却潤滑剤の成分として、溶剤、塗料またはコーティングの形態で使用することができる。化合物は、（好ましくはPseudomonas aeruginosa（緑膿菌）により）侵食された表面が、好ましくは水用パイプ、水噴射ジェット、熱交換器、冷却塔などの水溶液システムの内部にある、水処理工場または飲料水配給システムにも提供することができる。現在のところ、殺生剤は上述の問題を解決するための好適なツールとなっているが、殺生剤は細菌に対して高い選択性がないため、しばしば人体にも有毒となる。本発明の化合物を適用することによって、この問題を回避することができる。
【００５３】
他の実施形態において、本発明は医療装置に関しての細菌感染を抑制し、かつ／または防止する方法に関する。本発明は、バイオフィルム形成を抑制し、かつ防止するために式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物をコーティングおよび／または染み込ませた物品に関する。これらの物品は、好ましくは外科手術の用具、血液袋システムまたは医療装置であり、より好ましくは、人工心臓バルブ、人工関節、人工発声器官、ステント、シャントなどの永続的埋め込み装置、あるいは気管内または胃チューブ、ペースメーカ、外科手術用ピン、留置カテーテルなどの一時的ではない埋め込み装置である。
【００５４】
更なる好適な形態において、留置カテーテルは、尿路カテーテル、血管カテーテル、腹膜透析カテーテル、中心静脈カテーテル、および針が不要のコネクタである。カテーテルの材質は、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ラテックス、テフロンまたは類似の高分子材料であり、好ましくはポリエチレンおよびシリコンまたはこれらの混合物である。カテーテルに関する細菌感染のリスクを低減するために、クロルヘキシジン／スルファジアジン銀、ミノサイクリン／リファンピンなどの消毒または抗菌剤でコーティングおよび／または浸透させた複数のカテーテルが開発された。更に、外部表面包皮とルミナールシリコンに挟まれた収集袋または層は、抗菌作用に急激な損失に打ち勝つように構成されている。しかし、それでもなお、細菌が従来の抗生物質に対して耐性を新たに発生するリスクのために、抗生物質にコーティングされたカテーテルの通常における使用は限定されてしまう。
【００５５】
しかしながら、本発明の化合物は、細菌において極めて敏感である情報伝達システムを対象とした新しい治療方法によって、カテーテルに関した細菌感染を効果的に低減し、かつ細菌が耐性を生じるリスクを低減する可能性を提供する。適用の好適な形態は、内部および外部カテーテル表面のカテーテル材料をコーティングし、かつ／または該カテーテル材料に浸透させることである。更に好ましくは、カテーテルに関するデポーから周囲へ放出される抗菌剤の混合物に式（Ｉ）の化合物を含ませることである。
【００５６】
他の実施形態において、慣習的に用いられる薬学添加剤および付加物に加えて、本発明の化合物およびそれらの薬剤として許容される塩を、動物、好ましくは哺乳類、特に人間に抗生物質として直接投与することができる。その場合、それらの化合物を混合物として、または溶腸性または非経口使用が可能で、かつ有効成分が式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物の少なくとも１つまたはその塩を効果的な分量だけ含む薬学調整の形態で投与される。式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物は、生理学的に許容される酸および基と反応させて得られる塩の形態で投与することもできる。
【００５７】
治療には、ピル、タブレット、コーティングされたタブレット、砂糖にコーティングされたタブレット、トローチ剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップまたは乳剤の形態で、あるいはエアゾール混合物として経口で投与される。しかしながら、投与は、例えば座薬の形態で直腸に、例えば注射または輸液形態で非口径に、あるいは例えば軟膏、クリームまたはチンキ剤の形態で経皮的に行うこともできる。
【００５８】
薬学組成は、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の活性化合物に加えて、更に慣習的に不活性キャリア材または添加剤を含むことができる。それゆえ、医薬品は、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、結合材、流動促進剤、界面活性剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香料または芳香材、バッファ材、更にはデポー効果が得られる溶剤、溶解剤または物質、並びに浸透圧を調整する塩、コーティング剤または酸化防止剤など、生薬形成で通常使用される添加剤または補助薬も含むことができる。該医薬品は、式（Ｉ）の２つ以上の化合物、またはそれらの薬学基準を満たす塩または他の治療効果のある物質も含むことができる。
【００５９】
それゆえ、本発明の化合物は、単独、または本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは例えば前述した病気の治療に対して既知の活性物質などの他の活性化合物と組み合わせて使用することができ、後者の場合、これにより好ましい相加効果が認められている。哺乳類、特に人間に投与する好適な量は、５〜１０００ｍｇの範囲である。
【００６０】
医薬品を調製するために、医薬的に不活性な無機または有機添加剤を使用することができる。ピル、タブレット、コーティングされたタブレット、ハードゼラチンカプセルを調製するために、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸、またはその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセルおよびゼラチン用に添加物は、例えば脂肪、ワックス、半固体および液体ポリオール、天然または硬化油などである。液体およびシロップを作製するための好適な添加剤は、例えば水、アルコール、サッカロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射液を作製するための好適な添加剤は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオールまたは植物油である。
【００６１】
投与量は広範に変化させることができ、それぞれの場合の条件に合わせる。上述の使用に対する好適な投与量は、投与モード、特定の治療条件、所望の効果に依存して変化する。しかしながら、一般に、満足する結果は、動物の体重に対して０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／Ｋｇの投与率で得られ、大きな哺乳類（例えば、人間）に対する好適な投与速度は、約１０ｍｇ〜３ｇ／日であり、好都合的には一度の投薬で、または一日に２〜４回の分割投薬で、あるには持続的な放出形態で投薬を行う。
【００６２】
一般に、本発明による投与の好適な形態である経口投与の場合、１日の投与量は、一体の哺乳類、特に一人の人間に対して約０．１ｍｇ〜５０００ｍｇであり、好ましくは１０〜５００ｍｇである。他の投与形態の場合でも、一日の投与量は同様な範囲である。式（Ｉ）の化合物は、活性化合物を生体内に放出する前駆物質またはプロドラッグの形態または適切に調整された形態で使用することもできる。
【００６３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）からなる化合物少なくとも１つまたはその塩を効果的な投与量で用いることにより、本発明の化合物は、薬学的活性化合物、または医療装置、器具、物品の材料として使用することができる。例えば医療装置の表面のコーティングに用いる化合物の量は、コーティング方法や適用分野である程度変化する。しかしながら、一般に、化合物の濃度は、１ｃｍ2に対し約０．０１ｍｇから１００ｍｇの範囲である。本発明の化合物を洗浄または処理液の構成要素または成分として用いる場合、この化合物の量を適用モードに合わせて調整しなくてはならない。一般に、効果的な投与量は、約０．１μＭから１０００ｍＭの範囲である。
【００６４】
以下の段落に、本発明の化合物の合成の例を示し、かつそれらの情報伝達を抑制する効果を実証する。
【００６５】
実施例
１、式（Ｉ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物の合成
合成方法Ａ（１、２−ジアシルヒドラジン、または１−アシル−２−スルホニルヒドラジン誘導体）
酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｅｑ）、または塩化スルホニルのテロラヒドロフラン溶液（１．２ｅｑ）を、モレキューブ（０．４ｎｍ）が加えられたヒドラジドのテロラヒドロフラン溶液（１ｅｑ）に０℃において添加する。その混合物を室温で撹拌する。一時間後、反応混合物を真空で凝縮し、得られた固体を調整用薄層クロマトグラフィーによって精製する。（メルク、２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254、１ｍｍ）（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：１）
【００６６】
合成方法Ｂ（１、２−ジアシルヒドラジン、または１−アシル−スルホニルヒドラジン誘導体）
酸塩化物のジメチルホルムアミド溶液（１．２ｅｑ）、または塩化スルホニルのジメチルホルムアミド溶液（１．２ｅｑ）を、トリメチルアミン（１．２ｅｑ）を含有するヒドラジドのジメチルホルムアミド溶液（１ｅｑ）に０℃において添加する。その混合物を室温で撹拌する。一時間後、反応混合物を真空で凝縮し、得られた固体を調整用薄層クロマトグラフィーによって精製する。（メルク、２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254、１ｍｍ）（ＣＨ2Ｃｌ2＝ＭｅＯＨ、１００：１）
【００６７】
合成方法Ｃ（１、２−ジアチルヒドラジン、または１−アルキル−２−スルホニルヒドラジン誘導体）
酸塩化物のジクロロメタン溶液（１．２ｅｑ）、または塩化スルホニルのジメチルホルムアミド溶液（１．２ｅｑ）を、トリメチルアミン（１．２ｅｑ）を含有するヒドラジドのジクロロメタン溶液（１ｅｑ）に０℃において添加する。その混合物を室温で撹拌する。一時間後、反応混合物を真空で凝縮し、得られた固体を調整用薄層クロマトグラフィーによって精製する。（メルク、２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254、１ｍｍ）（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）
【００６８】
合成方法Ｄ（アミド誘導体）
酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｅｑ）を、モレキュラーシーブ（０．４ｎｍ）を含有するアミンのテトラヒドロフラン溶液（１ｅｑ）に０℃において添加する。その混合物を室温で撹拌する。一時間後、反応混合物を真空で凝縮し、得られた固体を調整用薄層クロマトグラフィーによって精製する。（メルク、２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254、１ｍｍ）（ＣＨ2Ｃl2：ＭｅＯＨ＝１００：１）
【００６９】
合成方法Ｅ（アミド誘導体）
酸塩化物のジクロロメタン溶液（１．２ｅｑ）を、トリメチルアミン（１．２ｅｑ）を含有するアミンのジクロロメタン溶液（１ｅｑ）に０℃において添加する。その混合物を室温で撹拌する。一時間後、反応混合物を真空で凝縮し、得られた固体を調整用薄層クロマトグラフィーによって精製する。（メルク、２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254、１ｍｍ）（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）
【００７０】
合成方法Ｆ（セミカルバジドまたはチオセミカルバジド誘導体）
イソシアナートのテトラヒドロフラン溶液（１．３ｅｑ）、またはイソチオシアナートのテトラヒドロフラン溶液（１．３ｅｑ）を、モレキュラーシーブ（０．４ｎｍ）を含有するヒドラジドのジクロロメタン溶液（１ｅｑ）に０℃において添加する。その混合物を室温で撹拌する。一時間後、反応混合物を真空で凝縮し、得られた固体を調整用薄層クロマトグラフィーによって精製する。（メルク、２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254、１ｍｍ）（ＣＨ2Ｃl2：ＭｅＯＨ＝１００：５）
【００７１】
合成方法Ｇ（ヒドラジド誘導体）
酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｅｑ）を、モレキューブ（０．４ｎｍ）が加えられたヒドラジドのテロラヒドロフラン溶液（１ｅｑ）に０℃において添加する。その混合物を室温で撹拌する。一時間後、反応混合物を真空で凝縮し、得られた固体を調整用薄層クロマトグラフィーによって精製する。（メルク、２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254、１ｍｍ）（ＣＨ2Ｃl2：ＭｅＯＨ＝１００：１）
【００７２】
以下の表２において、それぞれの化合物の事例に採用した合成方法、または化合物が得られたかどうかが示されている。更に、質量分析法によって測定した質量、正確な分子量、ＮＭＲデータ（省略形は、ｂｒ：概略、ｓ：１重、ｄ：２重、ｔ：３重、ｑ：４重、quint.：５重、sext.：６重、ｍc：多重中心、ｍ：多重、ＣＨar：芳香族Ｈ、Ｊ：1Ｈ−1Ｈの結合定数である。）、非情報伝達活動の測定値としてＩＣ50の範囲が示されている。
【００７３】
【表２】
2005517635.tif 000043
2005517635.tif 000044
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【００７４】
２．バイオセンサー分析
化合物の情報伝達の抑制については、生物発光株Escherichia cloi（大腸菌）ＭＴ１０２（ｐＳＢ４０３）を用いて研究を行った（Windon他  FEMS Microbiol. Lett. 163: 185-92. 1988）。核外遺伝子ｐＳＢ４０３は、Photohabdus luminescenceの生物発光遺伝子ｌｕｘＣＤＡＢＥへの転写融合として、ｌｕｘＩプロモータ領域と共にPhotobacter fischeriのＬｕｘＲ遺伝子を含む。E. coli ｐＳＢ４０３はphotobacterium fischeri情報伝達信号Ｎ−（３−オキシヘキサンイル）ホモセリンラクトーン（３−オキシ−Ｃ６−ＨＳＬ）に対して最も大きい耐性を示したが、他の広範なＨＳＬ分子はセンサーで検出した（Winson他  FEMS Microbiol. Lett. 163: 185-92, 1998、Geisenberger他  FEMS Microbiol. Lett. 184: 273-8, 2000）。
【００７５】
マイクロタイタープレート分析における抑制研究を以下のように行った。ＬＢ媒体（Sambrook他  Molecular Cloning: A Laboratory Manula. 2nd Edn. Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1989）内で一晩成長させたE. coliセンサー株を１：４で希釈し、３０℃で更に１時間成長させた。３−オキシＣ６−ＨＳＬ（最終濃度１００ｎＭ）を追加後、１００μｌの指数菌株検査液をFluoroNunc Polysorpマイクロタイタープレートのウェル内に注入した。被試験化合物を異なる密度の菌株に加え、４時間の培養後、生物発光を３０℃でLamda Fluoro 320 Plus reader（Bio-Tek Instruments）で測定した。抑制剤による発光の減衰量は、被試験化合物を加えない状態で得られた値と相関関係があった。ＩＣ50値（抑制物の濃度は、抑制物の無い信号伝達と比べて、信号伝達が５０％抑制される濃度である）は、８種の異なる濃度の抑制物の活動のグラフを描いた後にフィッティング関数を用いて求める。各化合物のＩＣ50の求めた範囲を表２に示す。
【００７６】
抑制効果が、センサー情報伝達システムを有する被試験化合物の特定の相互作用ではなく、成長の抑制に起因して発生する可能性を排除するために、被試験化合物の有、無における成長曲線を比較した。E. coli MT１０２（ｐＳＢ４０３）を、被試験化合物が０．４ｍＭ存在する状態で、３７℃のＬＢ媒体内で成長させた。成長は６００ｎｍでの光密度として測定した。表２に示した化合物は何れもセンサー株E. coli ＭＴ１０２（ｐＳＢ４０３）に対して成長抑制効果を示してない。図２には、情報伝達システムに関して特定の抑制効果を示す化合物の代表例の成長曲線が示されている。
【００７７】
３．プロテーゼ生成の抑制
情報伝達を調整した毒性因子に対する化合物の抑制効果は、Pseudomonas aeruginosaによる細胞外蛋白質の発現を調査することによって実証されている。情報伝達遺伝子lasIおよびRhlIに変種を有するP. aeruginosa 変種株ＰＡＯ−ＪＰ２（Pearson他、J. Bacteriol. 179: 5756-67, 1997）は、細胞外蛋白質分解酵素を生成することができない。蛋白質の発現は、３−オキシ−Ｃ１２−ＨＳＬを外部から加えることにより完全に修復させることができる。蛋白質分析は、Riedel他（J. Bacterilo. 183: 1805-9, 2001）の理論を多少修正して行われた。３０℃のＬＢ媒体内で、２５０ｒｐｃでＯＤ600nmが０．５になるまで振動させて、ＰＡＯ−ＪＰ２を成長させた。被試験化合物を０．４ｍＭの最終濃度で加えて、菌株を更に３０分間、３０℃の状態で２５０ｒｐｍで振動させて培養した。３−オキシ−Ｃ１２−ＨＳＬを最終濃度０．３μＭで加えた後、菌株を更に６時間、３０℃の状態で２５０ｒｐｍ振動して成長させた。蛋白質分解活動は、AyoraおよびGotz（Mol. Gen. Genet. 242: 421-30, 1994）によって説明されているように測定した。５０μｌの菌株浮遊物をAzocasein（２５０μｌ、２％、Sigma, St. Louis, Mo.）で、３７℃、一時間の条件で培養した。トリクロル酢酸（１．２ｍｌ、１０％）に不消化物質を室温、２０分間の条件で沈殿させた後、５分間１３０００ｒｐｍで遠心分離して、浮遊物にＮａＯＨ（０．７５ｍｌ、１Ｍ）を加えた。菌株（ＯＤ600nm）の光密度によって分割した浮遊物の相対プロテーゼ活動を４４０ｎｍ（ＯＤ440nm）で吸光度として測定した。図３には、P. aeruginosa ＰＡＯ−ＪＰ２のプロテーゼ生成に対して複数の化合物の抑制効果が実証されている。提示されているデータは、少なくとも３つの別個の実験の代表例である。
【００７８】
プロテーゼ生成の抑制が情報伝達システムへの干渉によって生じることを実証するために、被試験化合物の有、無の条件における成長曲線の比較を行った。P. aeruginosa ＰＡＯ−ＪＰ２を３０℃のＬＢ媒体内で、被試験化合物が０．４ｍＭが存在する条件で成長させた。成長を６００ｎｍで光密度として測定した。表２に記載されている化合物の何れもP. aeruginosa ＰＡＯ−ＪＰ２に対する成長抑制効果を示していない。図４には、情報伝達システムに対する化合物の特定の抑制効果を示した化合物の代表例の成長曲線が示されている。
【００７９】
４．バイオフィルム形成の抑制
細菌のバイオフィルム形成の分析は、ポリスチレンマイクロタイタープレート内でO' Toole及びKolter（Mol. Microbiol. 28: 449-61, 1998）及びPratt及びLolter（Mol. Microbiol. 30: 285-93, 1998）によって説明された方法に少し修正（Huber他、Microbiology, 147: 2517-28, 2001）を加えて行った。細胞をマイクルタイタープレートのウェル内で、１０ｍＭのクエン酸ナトリウム（シグマ）を補充した１００μｌのＡＢ媒体（Clark及びMaaloe, J. Mol. Biol. 23: 99-112, 1967）内で成長させた。被試験化合物（０．４ｍＭ）を加えた後、細胞を３０℃で４８時間培養した。次いで、媒体を除去して、１％（重量−体積比）の水溶液のクリスタル・バイオレット（Ｍｅｒｃｋ）を１００μｌ加えた。室温で２０分間染色した後、染料を除去し、ウェルを十分に水洗いした。付着した細胞を定量化するために、クリスタル・バイオレットをエタノールとアセトンの混合物（８０：２０（体積比））内で可溶化し、吸光度を５７０ｎｍで求めた（Ultrospec Plus スペクトロメータ、Pharmacia）。図５Ａ、５Ｂには、Burkholderia cepacia Ｈ１１１（Romling他、J. Infect. Dis. 170: 1616-21, 1994、Gotschlich他、Syst. Appl. Microbiol. 24: 1-14, 2001）のバイオフィルム形成に対する複数の化合物の抑制効果が実証されている。提示されているデータは、少なくとも５つの個別の実験に対する代表例である。
【００８０】
バイオフィルムの抑制が、成長の抑制に起因する可能性を排除するために、被試験化合物の有、無の状態の成長曲線を比較した。Burkholderia cepacia Ｈ１１１を３７℃のＬＢ媒体内で、０．４ｍＭの被試験化合物が存在する状態で成長させた。成長を６００ｎｍの光密度で測定した。表２に記載されている化合物の何れも、センサー株Burkholderia cepacia Ｈ１１１に対する成長抑制効果を示していない。図６には、情報伝達システムに対する化合物の特定の抑制効果を示した被試験化合物の成長曲線が示されている。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】一般的なＮ−アシル−Ｌ−ホモセリンラクトン構造（Ｒ＝アシル側鎖）を示した図である。
【図２】化合物の代表例がE. coli ＭＴ１０２（ｐＳＢ４０３）の成長に与える影響を示した図である。
【図３】複数の化合物がP. aeruginosa ＰＡＯ１−ＪＰ２のプロテアーゼ生成に与える抑制効果を示した図である。
【図４】被試験化合物がP. aeruginosa ＰＡＯ−ＪＰ２の成長に与える影響を示した図である。
【図５Ａ】複数の化合物（０．４ｍＭ）がBurkholderia cepacia Ｈ１１１のバイオフィルム形成に与える抑制効果を示し、少なくとも５つの個別の実験の代表的な統計データを用いた図である。
【図５Ｂ】複数の化合物（０．４ｍＭ）がBurkholderia cepacia Ｈ１１１のバイオフィルム形成に与える抑制効果を示したマイクロタイタープレート画像である。
【図６】被試験化合物（０．４ｍＭ）がBurkholderia cepacia Ｈ１１１の成長に与える影響を示した図である。
【図１】
2005517635.tif 000090
【図２】
2005517635.tif 000091
【図３】
2005517635.tif 000092
【図４】
2005517635.tif 000093
【図５Ａ】
2005517635.tif 000094
【図５Ｂ】
2005517635.tif 000095
【図６】
2005517635.tif 000096
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月18日(2004.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物の情報伝達システムを調節するための下記式（Ｉ）の化合物の使用。
【化１】
2005517635.tif 000097
式（Ｉ）において、
Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ａ1およびＡ2は、それぞれ少なくとも１つの群Ｚを含むことが可能な炭素数が１〜２０の任意の置換アルキル基、あるいは少なくとも１つの群Ｘを含むことが可能な任意の単環または多環の置換芳香族または非芳香族環系を表し、多環系の場合は少なくとも１つの芳香環を含み、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＳ、ＳＯまたはＳＯから構成される群に含まれるうちの１つであり、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つであり、
前記置換環系において、１つまたは複数の炭素原子に置換基Ｒ3を有し、
前記炭素数が１〜２０の置換アルキル基において、１つまたは複数の炭素原子に置換基Ｒ3を有し、
Ｒ3は、それぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
Ｙ1およびＹ2は、Ｃ＝Ｏであり、
ｐは０、ｍは１、ｎは１、またはｐは１、ｍは１、ｎは１である。
【請求項２】
微生物の情報伝達システムを抑制するための一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【化２】
2005517635.tif 000098
式（Ｉ）において、
Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ1は、単環の置換芳香族環系であり、
Ａ2は、１つまたは複数の群Ｚを含むことが可能な炭素数１〜２０の任意の置換アルキル基であり、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＳ、ＳＯまたはＳＯから構成される群に含まれるうちの１つであり、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2から構成される群に含まれるうちの１つであり、
前記置換環系において、１つまたは複数の炭素原子に置換基Ｒ3を有し、
前記炭素数が１〜２０の置換アルキル基において、１つまたは複数の炭素原子に置換基Ｒ3を有し、
Ｒ3は、それぞれＨ、ＯＲ4、ＳＲ4、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミン、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
Ｙ1およびＹ2は、Ｃ＝Ｏであり、
ｐは０、ｍは０、ｎは０である。
【請求項３】
薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとしての請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとしての請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
グラム陰性細菌によって起こる細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとしての請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
Pseudomonas aeruginosaまたはBurkholderia cepaciaによって起こる細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとしての請求項１または２に記載の使用。
【請求項７】
微生物の前記情報伝達システムを阻止する、請求項１ないし６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記情報伝達に依存する毒性因子の発現を阻止する、請求項１ないし７の何れか１項に記載の使用。
【請求項９】
バイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
医療品、医療器具、医療装置に対するバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
殺菌剤、洗浄液、処理液におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
個人用衛生用品、洗浄用品、化粧品におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１３】
工業環境におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１４】
船体、食品加工システム、油回収または製紙工場からなる群から選択される工業環境においてのバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１５】
環境条件においてバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１６】
配水または冷却水システムからなる群から選択される環境条件においてのバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１７】
一般式（Ｘ）の化合物およびその薬剤として許容される塩。
【化３】
2005517635.tif 000099
ここで、Ａ3は炭素数が８〜２０の任意の置換アルキル基または、
【化４】
2005517635.tif 000100
または、
【化５】
2005517635.tif 000101
Ｒ6は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ7は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ8は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯまたはＳＯ2からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ただし、２−チオフェンカルボン酸−５−ニトロ−２−（２−チエニルカルボニル）ヒドラジド、４−ブチルチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ'−（４−ブチル−チオフェン−２−カルボニル）ヒドラジド、２−チオフェン−カルボン酸−３−クロロ−２−（２−チエニルカルボニル）ヒドラジド、２−チオフェン−カルボン酸−５−ブロモ−２−（２−チエニルカルボニル）ヒドラジド、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸−１−メチル−２−（２−チエニルカルボニル）ヒドラジド、２−チオフェンジカルボン酸−５−（４、５、６、７−テトラヒド−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル）−２−[[５−（４、５、６、７−テトラヒドベンゾ[ｂ]チエン−２−イル）−２−チエニル]−カーボニル]−ヒドラジド、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−２−（２−チエニルカルボニル）−ヒドラジド、２−チオフェン−カルボン酸−２−（２−チエニルカルボニル）−ヒドラジド、２−チオフェン−カルボン酸−Ｎ'−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジド、チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ'−（３−クロロ−４−メチルチオフェン−２−カルボニル）ヒドラジド、２−フランカルボン酸−５−〔〔〔４−メチル−６−（トリフロロメチル）−２−ピリミジニル〕チオ〕メチル〕−２−（２−チエニルカルボンニル）ヒドラジド、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−４−ブロモ−１、５−ジメチル−２−（２−チエニルカルボンニル）ヒドラジド、２−チオフェン−カルボン酸−Ｎ'−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）ヒドラジドは除外する。
【請求項１８】
一般式（ＸＩ）の化合物およびその薬剤として許容される塩。
【化６】
2005517635.tif 000102
ここで、Ａ4は、炭素数１〜１０の非置換アルキル、または５員環ヘテロアリール基であり、上記に定義される少なくとも１つのＲ3によって任意に置換可能なＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ4、ＳＯ、ＳＯ2、ＳｅまたはＰから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいる。
ただし、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキアミドおよび１−エチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキアミドは除外する。
【請求項１９】
一般式（ＸＩＩ）の化合物およびその薬剤として許容される塩。
【化７】
2005517635.tif 000103
ここで、Ｒ9は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｑは、０、１、２、３、４または５である。
Ｒ10は、それぞれ−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ただし、２−チオフェンカルボン酸−５−ブロモ−２−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−２−〔〔（４−エトキシフェノル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−３−メチル−２−〔〔（３、４−ジクロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−２−〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェン−カルボン酸−２−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−２−〔〔（３−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕−ヒドラジド、２−チオフェンカルボン酸−２−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕ヒドラジドは除外する。
【請求項２０】
薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとして、前記除外される化合物の何れかを含む、請求項１７ないし１９の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとして、前記除外される化合物の何れかを含む、請求項１７ないし１９の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
グラム陰性細菌によって起こる細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとして、前記除外される化合物の何れかを含む、請求項１７ないし１９の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
Pseudomonas aeruginosaまたはBurkholderia cepaciaによって起こる細菌性の損傷および病気を治療または予防するための薬剤、抗菌剤または防汚用コーティングとして、前記除外される化合物の何れかを含む、請求項１７ないし１９の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
微生物の前記情報伝達システムを阻止する、請求項２０ないし２３の何れか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記情報伝達に依存する毒性因子の発現を阻止する、請求項２０ないし２４の何れか１項に記載の使用。
【請求項２６】
バイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２０ないし２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項２７】
医療品、医療器具、医療装置に対するバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２０ないし２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項２８】
殺菌剤、洗浄液、処理液におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２０ないし２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項２９】
個人用衛生用品、洗浄用品、化粧品におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２０ないし２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項３０】
工業環境におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２０ないし２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項３１】
船体、食品加工システム、油回収または製紙工場からなる群から選択される工業環境においてのバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２０ないし２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項３２】
環境条件におけるバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２０ないし２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項３３】
配水または冷却水システムからなる群から選択される環境条件においてのバイオフィルムの処理またはバイオフィルム形成の抑制のための請求項２０ないし２５の何れか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
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2005517635.tif 000107
2005517635.tif 000108
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