(57)【要約】本発明は、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその非毒性の薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンの組み合わせを含む医薬組成物、キット及び方法に関する。本発明は、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその非毒性の薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを含む医薬組成物、キット及び方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを含む医薬組成物。
【請求項２】
上記（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールは酒石酸塩の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
患者における骨粗鬆症の治療方法であって、上記治療の必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法。
【請求項４】
患者における骨粗鬆症の治療方法であって、上記治療の必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法。
【請求項５】
患者において性欲を高める方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法。
【請求項６】
患者において性欲を高める方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法。
【請求項７】
患者における性的欲求活動低下障害の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法。
【請求項８】
患者における性的欲求活動低下障害の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法。
【請求項９】
患者における性的覚醒障害の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法。
【請求項１０】
患者における性的覚醒障害の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法。
【請求項１１】
患者における性交疼痛症の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法。
【請求項１２】
患者における性交疼痛症の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法。
【請求項１３】
患者においてオルガズムの頻度及び強度を増大させる方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法。
【請求項１４】
患者においてオルガズムの頻度及び強度を増大させる方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法。
【請求項１５】
患者における膣痙の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、エストロゲン・アゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンの組み合わせを含む医薬組成物、キット及び方法に関する。本発明は、エストロゲン・アゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを含む医薬組成物、キット及び方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
さまざまな症状及び疾患はホルモン・レベルの変化に関係している。このような記症状及び疾患の例は骨粗鬆症、心血管疾患及びいくつかの癌を含む。他の症状は減少した性欲、性交疼痛症、性的覚醒障害、性的欲求活動低下障害及び膣痙を含む。上記疾患又は症状を治療するために使用される１の現在利用可能な方法は患者へのエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの投与を含む。さらに、患者はエストロゲンで治療されている。上記治療は通常ホルモン置換治療（ＨＲＴ）と呼ばれる。ホルモン置換治療は、それがいくつかの型の癌についての増大した危険性と関連しているため、異論がある。
【０００３】
本発明はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲン、及び場合によりプロゲスチンの組み合わせに関する。本発明に係る組み合わせは所望されない副作用を減少させる又は最小限にする一方でホルモンの値における変化に関連する疾患及び症状の治療を可能にする。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明は化合物（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを含む医薬組成物を提供する。
【０００５】
上記医薬組成物の好ましい態様においては、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールは酒石酸塩の形態で存在する。
【０００６】
また、化合物（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを含む医薬組成物も提供される。
【０００７】
上記組成物の好ましい態様においては、上記（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールは酒石酸塩の形態で存在する。
【０００８】
また、患者における骨粗鬆症の治療方法であって、上記治療の必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法も提供される。
【０００９】
また、患者における骨粗鬆症の治療方法であって、上記治療の必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法も提供される。
【００１０】
また、患者において性欲を高める方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法も提供される。
【００１１】
また、患者において性欲を高める方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法も提供される。
【００１２】
また、患者における性的欲求活動低下障害の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法も提供される。
【００１３】
また、患者における性的欲求活動低下障害の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法も提供される。
【００１４】
また、患者における性的覚醒障害の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法も提供される。
【００１５】
また、患者における性的覚醒障害の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法も提供される。
【００１６】
また、患者における性交疼痛症の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法も提供される。
【００１７】
また、患者における性交疼痛症の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法も提供される。
【００１８】
また、患者においてオルガズムの頻度及び強度を増大させる方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法も提供される。
【００１９】
また、患者においてオルガズムの頻度及び強度を増大させる方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法も提供される。
【００２０】
また、患者における膣痙の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸付加塩及びエストロゲンを投与することを含む方法も提供される。
【００２１】
また、患者における膣痙の治療方法であって、その必要のある患者に治療として有効な量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその薬理学的に許容される酸添加塩、エストロゲン及びプロゲスチンを投与することを含む方法も提供される。
【００２２】
また：
ａ）エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト；
ｂ）エストロゲン；及び
ｃ）骨粗鬆症を治療する、性欲を高める、性交疼痛症を治療する、性的覚醒障害を治療する、性的欲求活動低下障害を治療する、膣痙を治療する又はオルガズムの頻度又は強度を増大させるために患者に上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンを投与することについての指示書
を含むキットも提供される。
【００２３】
また：
ａ）エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト；
ｂ）エストロゲン；
ｃ）プロゲスチン；及び
ｄ）骨粗鬆症を治療する、性欲を高める、性交疼痛症を治療する、性的覚醒障害を治療する、性的欲求活動低下障害を治療する、膣痙を治療する又はオルガズムの頻度又は強度を増大させるために患者に上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンを投与することについての指示書
を含む方法キットも提供される。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンを含む医薬組成物及びキットに関する。本発明はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンの組み合わせを用いていくつかの症状又は疾患を治療する方法にも関する。本発明に係る方法において、治療の必要のある患者は治療として有効な量のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンを投与される。
【００２５】
本発明はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンを含む医薬組成物及びキットにも関する。本発明はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを用いていくつかの症状又は疾患の治療する方法にも関する。本発明に係る方法においては、治療の必要のある患者は治療として有効な量のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンを投与される。
【００２６】
その必要のある患者に本発明に係る組み合わせを投与することにより治療されうる症状又は疾患の例は：骨減少症、骨粗鬆症又は関連する骨折；肥満；乳癌；子宮内膜症；アテローム性動脈硬化症の如き心血管疾患；良性の前立腺過形成；前立腺の腫瘍；高コレステロール血症；月経困難症；アクネ；多毛症；アルツハイマー病；月経前症候群；閉経周囲症候群；子宮線維症；橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、及び重症筋無力症の如き自己免疫疾患；虚血性心筋の如き再灌流損傷；乳汁漏出、女性化乳房、肥大、多乳頭症、乳房痛、ｍａｓｔａｌｔｉａ、及び過プロラクチン血症の如き乳房障害；子宮癌；アジュバント乳癌；片頭痛；膣萎縮症；膣のかゆみ；膣の乾燥；性的喜びの欠落；膀胱感染；老年性女性化乳房；糖尿病；低血糖症；傷の治癒；黒色腫；不能（勃起機能障害）；炎症性腸疾患；減少した性欲；肺性高血圧；ターナー症候群；脱毛症；油漏症；強迫性人格障害；喫煙停止；アルコール消費の停止；過食症；神経性食欲不振；皮膚萎縮；皮膚のしわ；皮膚の斑；白内障；慢性関節リウマチ；結腸癌；減少した性欲、性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、性交疼痛症、性的無快感症、及び膣痙を含む女性の性的機能障害；低下した膣管ｐＨ；泌尿器感染；所望されない膣痙縮；膣の酵母又は菌感染；外陰部萎縮；脱出症；泌尿器又は肛門の失調症；頻尿又は尿意促迫；オルガズムの増大した強度又は頻度；心筋梗塞；卒中；改善した血管反応性；急性又は慢性腎不全；末梢動脈閉塞性疾患；冠動脈疾患；レイノー現象；筋骨格のもろさ；骨切り術；小児特発性骨欠損；歯周に関連した骨欠損；顔面再構成後の骨治癒；上顎再構成；骨移植；人工器官内成長の高め；骨折；骨再吸収及び骨ターンオーバーの阻害；骨欠損の予防；骨強度の維持；骨減少症；貧血；筋成長；男性更年期；性腺機能低下症；卵巣癌；肝ヘルニア癌；デスモイド癌；グリオーマ；膵臓癌；腎細胞癌；及び変形性関節症を含む。
【００２７】
本組み合わせで治療されるべき好ましい疾患又は症状は骨粗鬆症及び女性の性機能障害を含む。女性の性機能障害は：減少した性欲、性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、性交疼痛症、性的無快感症、及び膣痙を含む。本組み合わせは膣萎縮又は皮膚のしわ及び斑を含む皮膚萎縮の治療又は予防において、及びオルガズムの頻度又は強度を増大させることにおいても好ましい。
【００２８】
性的欲求活動低下障害は、性的活動についての性的想像及び欲求が持続的に又は再発的に減少し又は欠落し、顕著な苦痛又は対人関係の困難さを引き起こす障害である。性的欲求活動低下障害は一生のものであり又は獲得されたものであり、一般化された（包括的な）ものであり又は状況的な（相手特異的な）ものでありうる。性的欲求は脳の活動（加減抵抗性周期の様式ではたらく「発電機」又は「モーター」）、よく定義されていないホルモン環境、及び性的熱望及びモチベーションを含む認識立案に基づく複雑な心身医学的プロセスである。これらの成分の非同期化は性的欲求活動低下障害をもたらす。
【００２９】
性的欲求活動低下障害の獲得された形態は通常、長年続く関係における退屈さ又は不満、（男性における不能を又は女性における阻害された興奮を引き起こすよりも、よりしばしば性への興味を減少させる）うつ、アルコール又は精神活性薬への依存、処方薬（例えば、抗高血圧薬、抗うつ薬）からの副作用、及びホルモン不全により引き起こされる。この障害は二次的に性的応答周期の覚醒又はオルガズム段階における損なわれた性的機能になりうる。
【００３０】
性的欲求活動低下障害の症状及び徴候は、患者が通常の性的状況においてさえも、性における、興味の欠損について不満をいうことを含む。上記障害は通常頻度の少ない性的活動に関連し、しばしば深刻な夫婦の衝突を引き起こす。何人かの患者は彼らの相手を喜ばせるためにかなりしばしば性的遭遇を有し、そして行為に困難さは有しないが、性的無関心を有し続ける。退屈さが原因であるときは、通常の相手との性交の頻度は減少するが、性的欲求は通常であり又は他の者についてはより強い場合（状況型）さえありうる。
【００３１】
性的無快感症（性的活動における喜びの減少又は欠落）は公式の診断ではない。喜びの欠落はほとんどいつも欲求の欠落をもたらすため（欲求の欠落がはじめに起こりうるが）、それはほとんどいつも性的欲求活動低下障害の下に分類される。原因は、無快感症が獲得されたものである及び包括的なものである場合（全ての状況において全ての相手について）はうつ又は薬物であり；無快感症が１の相手又は１の状況に限られる場合は対人関係の因子であり；又は無快感症が一生のものである場合は家族の機能障害又は小児期の心的外傷のための抑制因子（例えば、罪悪感、恥）でありうる。性的嫌忌は一生の場合におけるもっともらしい診断である。
【００３２】
性的覚醒障害は性的興奮の潤滑−膨張応答を得ること又は性的活動の完了まで維持することの持続性の又は再発性の不能である。この妨害は性的刺激の十分な焦点、強度、及び長さにかかわらず起こる。上記障害は一生ものであり又は、より通常には、獲得されたものであり相手に限定されたものでありうる。何人かの女性は興奮の欠落を報告するが、上記相手の不満は通常オルガズムの欠落に関連する。
【００３３】
性的疼痛障害（性交疼痛症及び膣痙を含む）は挿入から生ずる痛みにより特徴付けられ、そして潤滑を減少させる治療、子宮内膜症、骨盤炎症疾患、炎症性腸疾患又は泌尿器管の問題により引き起こされうる。
【００３４】
性交疼痛症は痛みのある性交又は性交の未遂である。性交疼痛症は通常膣口であるが、性交の前、間又は後にも起こりうる。原因は乾燥及び粘膜の薄化を伴う閉経退化を含む。性交の間又は後の痛みが主な不満である。
【００３５】
上記用語「患者」は本明細書中に開示される１以上の症状又は疾患を有する又は１以上の症状又は疾患を有するおそれのある哺乳類を意味する。好ましい患者はヒトである。特に好ましい患者は閉経後の女性である。
【００３６】
上記用語「治療する」は疾患又は状態の開始又は症状を緩和する又は予防することを意味する。
【００３７】
上記に同定された疾患及び状態はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンの組み合わせ又はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを用いて治療されうる。
【００３８】
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの組み合わせは１以上のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及び１以上のエストロゲンを含みうる。例えば、組み合わせは１のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及び２のエストロゲンを含みうる。あるいは、上記組み合わせは１超のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及び１のエストロゲンを含みうる。
【００３９】
本発明に係る組み合わせは同じ錠剤で又は同時にとられる複数の錠剤でのように全て一緒に患者に投与されうる。あるいは、上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは一度にとられ、そして上記エストロゲンは他の時にとられうる。便利のために、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンの両方を同時にとることが好ましい。本発明に係る組み合わせが患者に投与されうる多くの方法がある。本発明は上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンを投与するさまざまな方法を含むということが企図される。
【００４０】
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンを含む上記に挙げた症状又は疾患の治療又は予防のための組み合わせも本発明により提供される。上記組み合わせは同時に同じ投与形態で、同時に異なる投与形態で又は異なる時に異なる投与形態で投与されうる。投与方法及び投与時間の全ての変形が企図される。例えば、上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンは別々の錠剤又はカプセルで投与されうる。他の態様においては、上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンは１の錠剤で及びプロゲスチンは第二の錠剤で投与されうる。上記組み合わせの成分を投与するために異なる投与形態を使用することも可能である。例えば、いくつかの成分は錠剤又はカプセルにより投与され及び他はパッチによるもののように、経皮でデリバリーされうる。鼻の投与も本発明に係る組み合わせについて企図される。２以上のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン又はプロゲスチンが上記組み合わせにおいて使用されうることも注意すべきである。
【００４１】
上記用語「閉経後の女性」は閉経を通過した高齢の女性のみでなく、子宮摘出された又は、コルチコステロイドの長期投与を経験した、Ｃｕｓｈｉｏｎｓ’症候群を患う又は性器発育異常を有する者の如き、いくつかの他の理由のために抑制されたエストロゲン産生を有する女性も含むと定義される。
【００４２】
「エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト」はエストロゲンが作用するのと同じ受容体の全てにではないが、いくつかに作用する化合物であり、そしていくつかの場合、それはエストロゲンに拮抗する又はエストロゲンをブロックする。それは「選択的エストロゲン受容体調節剤」（ＳＥＲＭ）としても知られる。それらはあるエストロゲン受容体であるエストロゲン活性を有するが、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは抗エストロゲンともいわれうる。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはそれゆえ通常「純粋な抗エストロゲン」といわれるものではない。アゴニストとしてもはたらきうる抗エストロゲンはＩ型抗エストロゲンといわれる。Ｉ型抗エストロゲンは上記エストロゲン受容体を活性化し、延長された期間、核においてしっかりと結合させるが、受容体補充は損なわれている（Ｃｌａｒｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  １９７３；２２；７０７，  Ｃａｐｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，  １９７５；３：２３３）。
【００４３】
本発明に係る好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは米国特許第５，５５２，４１２号中に示される化合物を含む。それらの化合物は以下に与えられる式（Ｉ）：
【化１】
2005504032.tif 000002
｛式中：
ＡはＣＨ2及びＮＲから選ばれる；
Ｂ、Ｄ及びＥはＣＨ及びＮから独立に選ばれる；
Ｙは
（ａ）Ｒ4から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニル；
（ｂ）Ｒ4から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるナフチル；
（ｃ）Ｒ4から独立に選ばれる１〜２の置換基で場合により置換されるＣ3−Ｃ8シクロアルキル；
（ｄ）Ｒ4から独立に選ばれる１〜２の置換基で場合により置換されるＣ3−Ｃ8シクロアルケニル；
（ｅ）Ｒ4から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される、−Ｏ−、−ＮＲ2−及び−Ｓ（Ｏ）n−から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む５員のヘテロ環；
（ｆ）Ｒ4から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される、−Ｏ−、−ＮＲ2−及び−Ｓ（Ｏ）n−から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む６員のヘテロ環；又は
【００４４】
（ｇ）フェニル環に融合された５又は６員のヘテロ環状環から成る二環状環系であって、前記ヘテロ環状環は場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される、−Ｏ−、−ＮＲ2−及び−Ｓ（Ｏ）n−から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む
である；
【００４５】
Ｚ1は
（ａ）−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）q−；
（ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）pＣＲ5Ｒ6−；
（ｃ）−Ｏ（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）q−；
（ｄ）−ＯＣＨＲ2ＣＨＲ3−；又は
（ｅ）−ＳＣＨＲ2ＣＨＲ3−
である；
【００４６】
Ｇは
（ａ）−ＮＲ7Ｒ8；
（ｂ）１又は２のフェニル環と近隣の炭素原子上で場合により融合される及び、
１〜３の置換基で炭素上で独立に場合により置換される及び、
Ｒ4から選ばれる化学的に好適な置換基で窒素上で独立に場合により置換される
【化２】
2005504032.tif 000003
｛式中、ｎは０、１又は２である；ｍは１、２又は３である；Ｚ2は−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−である｝；又は
【００４７】
（ｃ）架橋された又は融合された５〜１２の炭素原子を含みＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換基で、場合により置換される、二環状アミン
である；又は
【００４８】
Ｚ1及びＧの組み合わせは
【化３】
2005504032.tif 000004
でありうる；
【００４９】
Ｗは
（ａ）−ＣＨ2−；
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−；
（ｃ）−Ｏ−；
（ｄ）−ＮＲ2−；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）n−；
（ｆ）
【化４】
2005504032.tif 000005
；
【００５０】
（ｇ）−ＣＲ2（ＯＨ）−；
（ｈ）−ＣＯＮＲ2−；
（ｉ）−ＮＲ2ＣＯ−；
（ｊ）
【化５】
2005504032.tif 000006
；又は
【００５１】
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−
である；
Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
【００５２】
Ｒ2及びＲ3は独立に
（ａ）水素；又は
（ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキル
である；
【００５３】
Ｒ4は
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ1−Ｃ6アルキル；
（ｄ）Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；
（ｅ）Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ；
（ｆ）Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ；
（ｇ）Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル；
（ｈ）Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル；
（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（ｊ）アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
【００５４】
（ｋ）−ＣＯ2Ｈ；
（ｌ）−ＣＮ；
（ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ；
（ｎ）−ＳＯ2ＮＨＲ；
（ｏ）−ＮＨ2；
（ｐ）Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ；
（ｑ）Ｃ1−Ｃ4ヂアルキルアミノ；
（ｒ）−ＮＨＳＯ2Ｒ；
（ｓ）−ＮＯ2；
（ｔ）−アリール；又は
（ｕ）−ＯＨ
である；
【００５５】
Ｒ5及びＲ6は独立にＣ1−Ｃ6アルキルである又は共にＣ3−Ｃ10炭素環状環を形成する；
Ｒ7及びＲ8は独立に
（ａ）フェニル；
（ｂ）飽和又は不飽和のＣ3−Ｃ10炭素環状環；
（ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−及び−Ｓ−から選ばれる、２までのヘテロ原子を含むＣ3−Ｃ10ヘテロ環状環；
【００５６】
（ｄ）Ｈ；
（ｅ）Ｃ1−Ｃ6アルキル；又は
（ｆ）Ｒ5又はＲ6を有する３〜８員の窒素を含む環を形成する
である；
【００５７】
直鎖又は環状形のＲ7及びＲ8は場合によりＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから独立に選ばれる３までの置換基で置換されうる；
Ｒ7及びＲ8により形成される環は場合によりフェニル環に融合されうる；
ｅは０、１又は２である；
ｍは１、２又は３である；
ｎは０、１又は２である；
ｐは０、１、２又は３である；
ｑは０、１、２又は３である｝
及びそれらの光学及び幾何学異性体；並びにそれらの非毒性の薬理学的に許容される酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アンモニウム塩及びプロドラッグにより示される。
【００５８】
ハロによりクロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロが意味される又はハロゲンにより塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素が意味される。
【００５９】
アルキルにより直鎖又は有枝鎖の飽和炭化水素が意味される。（指定された長さが特定の例を含むことを仮定する）上記アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルである。
【００６０】
アルコキシによりオキシをとおして結合した直鎖又は有枝鎖の飽和アルキルが意味される。（指定された長さが特定の例を含むことを仮定する）上記アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ及びイソヘキソキシである。
【００６１】
米国特許第５，５５２，４１２号中にも開示される本発明に係る追加の好ましい化合物は式（ＩＡ）のもの：
【化６】
2005504032.tif 000007
｛式中、Ｇは
【化７】
2005504032.tif 000008
である；
Ｒ4はＨ、ＯＨ、Ｆ又はＣｌである；及びＢ及びＥはＣＨ及びＮから独立に選ばれる｝
である。
【００６２】
本発明に係る組成物、方法及びキットのための特に好ましい化合物は：
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
【００６３】
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
【００６４】
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
【００６５】
シス−１−［６’−ピローリヂノエトキシ−３’−ピリヂル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピローリヂノエトキシフェニル）−２−（４’’−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び
１−（４’−ピローリヂノエトキキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及びそれらの医薬として許容される塩である。
【００６６】
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの特に好ましい塩は酒石酸塩である。
【００６７】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは米国特許第５，０４７，４３１号中に開示される。これらの化合物の構造は以下の式（ＩＩ）：
【化８】
2005504032.tif 000009
｛式中、
Ｒ1A及びＲ2Aは同一であり又は異なりうる、及びＨ、メチル、エチル又はベンジル基である｝；及びそれらの光学又は幾何学異性体；並びにそれらの医薬として許容される塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、及びプロドラッグにより与えられる。
【００６８】
追加の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはタモキシフェン：（エタンアミン，２−［−４−（１，２−ヂフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ヂメチル，（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））及び米国特許第４，５３６，５１６号中に開示される他の化合物；４−ヒドロキシタモキシフェン（すなわち、上記２−フェニル基が４位でヒドロキシ基を有するタモキシフェン）及び米国特許第４，６２３，６６０号中に開示される他の化合物；ラロキシフェン：（メタノン，［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリヂニル）エトキシ］フェニル］−，塩酸）及び米国特許第４，４１８，０６８号；同第５，３９３，７６３号；同第５，４５７，１１７号；同第５，４７８，８４７号及び同第５，６４１，７９０号中に開示される他の化合物；トレミフェン：（エタンアミン，２−［４−（４−クロロ−１，２−ヂフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ヂメチル−，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））及び米国特許第４，６９６，９４９号及び同第４，９９６，２２５号中に開示される他の化合物；
【００６９】
セントクロマン：１−［２−［［４−（−メトキシ−２，２−，ヂメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ］−エチル］−ピローリヂン及び米国特許第３，８２２，２８７号中に開示される他の化合物；ヨードキシフェン：ピローリヂン，１−［−［４−［［１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］及び米国特許第４，８３９，１５５号中に開示される他の化合物；６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリヂン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール及び米国特許第５，４８４，７９５号中に開示される他の化合物；及び｛４−［２−（２−アザ−バイシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン及び公開国際特許出願ＷＯ  ９５／１０５１３中に開示される他の化合物である。他の好ましい化合物はＧＷ  ５６３８及びＧＷ  ７６０４を含み、その合成はＷｉｌｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９４；３７：１５５０−１５５２中に開示される。
【００７０】
さらに好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは（式（ＩＩＩ）中に示される）ＥＭ−６５２及び（式（ＩＶ）中に示される）ＥＭ−８００を含む。ＥＭ−６５２及びＥＭ−８００の合成及びさまざまなエナンチオマーの活性はＧａｕｔｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９７；４０：２１１７−２１２２中に示される。
【００７１】
【化９】
2005504032.tif 000010
【化１０】
2005504032.tif 000011
【００７２】
さらに好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、以下の式Ｖ及びＶＩの化合物；
【化１１】
2005504032.tif 000012
｛式中：
Ｒ1BはＨ、ＯＨ又はそのＣ1−Ｃ12エステル（直鎖又は有枝）若しくはＣ1−Ｃ12（直鎖若しくは有枝又は環状）アルキルエーテル又はハロゲン；又はトリフルオロメチルエーテル及びトリクロロメチルエーテルを含むＣ1−Ｃ4ハロゲン化エーテルから選ばれる。
【００７３】
Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ5B、及びＲ6BはＨ、ＯＨ又はそのＣ1−Ｃ12エステル（直鎖又は有枝）若しくはＣ1−Ｃ12アルキルエーテル（直鎖若しくは有枝又は環状）、ハロゲン又はトリフルオロメチルエーテル及びトリクロロメチルエーテルを含むＣ1−Ｃ4ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（直鎖又は有枝）又はトリフルオロメチルから独立に選ばれ、ここで、Ｒ1BがＨであるとき、Ｒ2BはＯＨではない。
【００７４】
ＸAはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンから選ばれる；
ｓは２又は３である；
ＹAは：
【００７５】
ａ）基：
【化１２】
2005504032.tif 000013
｛式中、Ｒ7B及びＲ8BはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は場合によりＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（直鎖又は有枝）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（直鎖又は有枝）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3により置換されるフェニルから成る群から独立に選ばれる｝；
【００７６】
ｂ）場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ−、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1B−、−ＮＨ2−、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B−、−ＮＨＣＯＲ1B−、−ＮＯ2、及び場合により１〜３の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されるフェニルから成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｎ＝、及びｕは０〜２の整数である−Ｓ（Ｏ）u−から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む５員の飽和の、不飽和の又は部分的に不飽和のヘテロ環；
【００７７】
ｃ）場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ−、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1B−、−ＮＨ2−、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B−、−ＮＨＣＯＲ1B−、−ＮＯ2、及び場合により１〜３の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されるフェニルから成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｎ＝、及びｕは０〜２の整数である−Ｓ（Ｏ）uから成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む６員の飽和の、不飽和の又は部分的に不飽和のヘテロ環；
【００７８】
ｄ）場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ−、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1B−、−ＮＨ2−、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B−、−ＮＨＣＯＲ1B−、−ＮＯ2、及び場合により１〜３の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されるフェニルから成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｎ＝、及びｕは０〜２の整数である−Ｓ（Ｏ）u−から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む７員の飽和の、不飽和の又は部分的に不飽和のヘテロ環；又は
【００７９】
ｅ）架橋された又は融合された及び、場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ−、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1B−、−ＮＨ2−、−Ｎ＝、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B−、−ＮＨＣＯＲ1B−、−ＮＯ2、及び場合により１〜３の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されるフェニルから成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、及びｕは０〜２の整数である−Ｓ（Ｏ）u−から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む６〜１２炭素原子を含む二環状ヘテロ環
から選ばれる｝；及びそれらの光学又は幾何学異性体；及びそれらの非毒性の薬理学的に許容される酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、及びプロドラッグを含む、ＴＳＥ−４２４及び米国特許第５，９９８，４０２号、米国特許第５，９８５，９１０号、米国特許第５，７８０，４９７号、米国特許第５，８８０，１３７号、及び欧州特許出願ＥＰ  ０８０２１８３  Ａ１中に開示される他の化合物を含む。
【００８０】
本発明に係るより好ましい化合物は上記の一般式Ｖ又はＶＩを有するもの；及びそれらの光学及び幾何学異性体；並びにそれらの非毒性の薬理学的に許容される酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、及びプロドラッグであって、ここで：
Ｒ1BはＨ、ＯＨ又はそのＣ1−Ｃ12エステル若しくはアルキルエーテル、及びハロゲンから選ばれる；
【００８１】
Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ5B、及びＲ6BはＨ、ＯＨ又はそのＣ1−Ｃ12エステル若しくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はトリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルから独立に選ばれ、ここで、Ｒ1BがＨであるとき、Ｒ2BはＯＨではない；
ＸAはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンから選ばれる；
【００８２】
ＹAは基：
【化１３】
2005504032.tif 000014
である；
Ｒ7B及びＲ8BはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立に選ばれる又はＷが２〜６の整数である、−（ＣＨ2）W−により結合され、環を形成し、上記環は場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）、−ＮＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ヂアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）、−ＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）、及び−ＮＯ3の群から選ばれる３までの置換基により置換される。
【００８３】
上記に挙げた連結したＲ7B及びＲ8Bにより形成される環は、非限定的に、アジリヂン、アゼチヂン、ピローリヂン、ピペリヂン、ヘキサメチレンアミン又はヘプタメチレンアミン環を含みうる。
【００８４】
上記の構造式Ｖ及びＶＩの最も好ましい化合物は、Ｒ1BはＯＨである；Ｒ2B−Ｒ6Bは上記に定義されるとおりである；ＸAはＣｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3又はＣＨ3の群から選ばれる；ＹAは基：
【化１４】
2005504032.tif 000015
である
【００８５】
及びＲ7B及びＲ8Bはｔが４〜６の整数である、−（ＣＨ2）t−として共に結合され、場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び−ＮＯ2の群から選ばれる３までの置換基により置換される環を形成するもの；及びそれらの光学及び幾何学異性体；並びにそれらの非毒性の薬理学的に許容される酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、及びプロドラッグであり、以下の式（Ｖａ）の化合物、ＴＳＥ−４２４：
【化１５】
2005504032.tif 000016
を含む。
【００８６】
本発明に係る組み合わせにおいて有用なエストロゲンはエストロン、エストリオール、エキリン、エストラヂエン、エキレニン、エチニルエストラヂオール、１７β−エストラヂオール、１７α−ヂヒドロエキレニン、１７β−ヂヒドロエキレニン（米国特許第２，８３４，７１２号）、１７α−ヂヒドロエキリン、１７β−ヂヒドロエキリン、メンストラノール及びＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＰｒｅｍａｒｉｎ（商標）製品におけるものの如き結合されたエストロゲン様ホルモンを含む。エキオール又はエンテロラクトンの如き、フィトエストロゲンも本調剤及び方法において使用されうる。Ｅｓｔｒａｔａｂ（商標）商標の下に、Ｓｏｌｖａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．により販売されるものの如き、エステル化されたエストロゲンも本発明の組み合わせにおいて使用されうる。適用可能なエストロゲンの塩、最も好ましくはナトリウム塩も本発明における使用のために好ましい。これらの好ましい塩の例はナトリウムエストロン硫酸、ナトリウムエキリン硫酸、ナトリウム１７アルファ−ヂヒドロエキリン硫酸、ナトリウム１７アルファ−エストラヂオール硫酸、ナトリウムデルタ８，９−デヒドロエストロン硫酸、ナトリウムエキレニン硫酸、ナトリウム１７ベータ−エストラヂオール硫酸、ナトリウム１７ベータ−ヂヒドロエキレニン硫酸、エストロン３−ドシウム硫酸、エキリン３−ナトリウム硫酸、１７アルファ−ヂヒドロエキリン３−ナトリウム硫酸、３ベータ−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），７−ヂエン−１７−オン３−ナトリウム硫酸、５アルファ−プレグナン−３ベータ−２０Ｒ−ヂオール２０−ナトリウム硫酸、５−アルファ−プレグナン−３ベータ、１６アルファ−ヂオール−２０−オン３−ナトリウム硫酸、デルタ（８，９）−デヒドロエストロン３−ナトリウム硫酸、エストラ−３ベータ、１７アルファ−ヂオール３−ナトリウム硫酸、３ベータ−ヒドロキシ−エストル−５（１０）−エン−１７−オン３−ナトリウム硫酸又は５アルファ−プレグナン−３ベータ，１６アルファ，２０Ｒ−トリオール３−ナトリウム硫酸である。エストロンの好ましい塩は、非限定的に、ナトリウム及びピペレート塩を含む。他の塩は以下に示される。
【００８７】
本発明において有用である他の型の化合物はチボロン（Ｌｉｖｉａｌ（商標））の如き合成ステロイドである。骨粗鬆症の治療のための、性欲を高める、性交疼痛症を治療する、性的覚醒障害を治療する、性的欲求活動低下障害を治療する、膣痙を治療する又はオルガズムの頻度又は強度を増大させるための、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、特に（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はその非毒性の薬理学的に許容される酸添加塩のチボロンとの組み合わせは好ましい。チボロン及びエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの使用は場合によりプロゲスチンをも含みうる。
【００８８】
プロゲスチンは当業者に知られる。本発明において使用されうる特定のプロゲスチンの例は、非限定的に、レヴォノルゲストレル、ノルエチンドロン、エチノヂオール、デソゲストレル、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、及びメドロキシプロゲステロンを含む。医薬組成物において、プロゲスチンの塩を使用することは普通であり、その塩は以下に示される。
【００８９】
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの医薬として許容される酸付加塩は、適用可能であれば、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸；ナフタレンスルフォン、メタンスルフォン及びトルエンスルフォン酸の如き剤を含むスルフォン酸、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、琥珀酸、蟻酸、フタル酸、乳酸等の如き無機又は有機酸で、最も好ましくは塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸及びプロピオン酸で形成される塩を含む。
【００９０】
これらの塩は上記化合物を好適な酸と反応させることにより形成されうる。上記塩はしばしば緩やかな温度で高収率で形成され、そしてしばしば合成の最終段階として単に好適な酸洗浄から上記化合物を単離することにより調製される。上記塩形成酸はアルカノール、ケトン又はエステルの如き、適切な有機溶媒又は水性有機溶媒中に溶解される。一方、本発明に係る化合物が遊離塩基形で所望される場合、それは通常の実施にしたがって、塩基性の最終洗浄段階から単離される。塩酸塩を調製するための好ましい技術は上記遊離塩基を好適な溶媒中に溶解し、そして上記溶液を分子ふるい上で、完全に乾燥させ、その後それをとおして塩化水素ガスを泡立たせることである。（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの好ましい塩はＤ−（−）−酒石酸塩である。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの非晶質形を投与することが可能であることも理解されるであろう。
【００９１】
当業者は、いくつかのエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン又はプロゲスチンは、特定の立体化学、互変異性又は幾何学配置で存在しうる１以上の原子を含み、立体異性体、互変異性体及び配置異性体を生ずるであろうということを認識するであろう。全ての上記異性体及びその混合物は本発明中に含まれる。本発明に係る化合物の水和物及び溶媒和物も企図される。
【００９２】
本発明は、上記に開示されるものと構造的に同一であるが、１以上の原子が通常天然に見られる原子量又は原子数と異なる原子量又は原子数を有する原子により置き換えられるという点で異なる、同位体標識されたエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン又はプロゲスチンをも含む。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例は、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、りん、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。上記に示した同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明に係る化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩は本発明の範囲内にある。いくつかの同位体標識された本発明に係る化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃの如き放射活性同位体が導入されたものは、薬物及び／又は基質組織分布分析において有用である。トリチウム化された、すなわち、3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈの如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性から生ずるいくつかの治療的利点、例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性を提供することができ、そのため、いくつかの状況において好まれうる。本発明に係る同位体標識した化合物及びそのプロドラッグは一般的に既知の又は引用された手順を実行することにより及び容易に入手可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬について置換することにより調製されうる。
【００９３】
医薬化学者はアクセス可能なヒドロキシ基を有する生理学的に活性な化合物はしばしば医薬として許容されるエステルの形態で投与されることを容易に認識するであろう。エストラヂオールの如き、上記化合物に関連する文献は多くの上記エステルの例を提供する。本発明に係る化合物はこの点において例外ではなく、そしてヒドロキシ基上で形成されるエステルとして効果的に投与されうる。適切なエステル基の選択により上記化合物の活性の速度又は長さを調節することは可能である。
【００９４】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「効果的な量」は示された状態又は疾患を治療することができる本発明に係る組成物、キット及び方法の化合物の量を意味する。本発明にしたがって投与される化合物の特定の用量は、もちろん、例えば、投与される化合物、投与経路、患者の現在の状態、及び治療される病理学的状態の重篤さを含む、上記事件を囲む特定の状況により決定されるであろう。
【００９５】
患者に投与されるべき本発明に係る化合物の用量はかなり広く変化可能であり、主治医の判断にかけられる。それが相当の分子量を有する塩形成基である、ラウリン酸の如き、塩の形態で投与されるとき、化合物の用量を調節することが必要でありうることに注意すべきである。
【００９６】
本明細書中及び添付の請求の範囲中のどこかに示された以下の投与量及び他の投与量は約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト患者についてである。当業者は、患者の病歴及び患者における疾患、例えば、糖尿病の存在に基づいて、その体重が６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲からはずれる患者に必要とされる投与量を容易に決定することができるであろう。本明細書中及び添付の請求の範囲中に示された全ての用量は日の用量である。
【００９７】
上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの有効な投与率の一般的な範囲は約０．００１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。好ましい割合の範囲は約０．０１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である。もちろん、日のさまざまな時間に、一部ずつ化合物の日の用量を投与することはしばしば実用的である。しかしながら、どんなある場合においても、投与される化合物の量は特定のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの潜在性、上記化合物の溶解性、使用される調剤及び投与経路の如き因子に因るであろう。
【００９８】
エストロゲンについての許容される投与量範囲は、非限定的に、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日を含む。好ましいエストロゲン投与量範囲は、非限定的に、約０．０１０ｍｇ／日〜約２ｍｇ／日を含む。プロゲスチンについての許容される投与量は、非限定的に、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日を含む。上記プロゲスチンについての好ましい投与量範囲は約０．１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。
【００９９】
調合方法は本分野において周知であり、そして、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）中に開示される。本発明の範囲内にある使用のための医薬組成物は滅菌、非発熱性の液体溶液又は懸濁物、コーティングされたカプセル、坐剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチの形態又は本分野において知られる他の形態でありうる。
【０１００】
カプセルは上記化合物を好適な希釈剤と混合すること及びカプセル中に適切な量の上記混合物を充填することにより調製される。通常の希釈剤は多くの異なる種類のデンプン、粉末化されたセルロース、特に結晶及び微晶質セルロース、フルクトース、マンニトール及びスクロースの如き糖、穀類の粉末及び同様の食用の粉末の如き不活性の粉末化された物質を含む。
【０１０１】
錠剤は直接の圧縮により、湿潤粒状化により又は乾燥粒状化により調製される。それらの調剤は通常上記化合物に加えて、希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊剤を組み込む。典型的な希釈剤は、例えば、さまざまな型のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムの如き無機塩及び粉末化された糖を含む。粉末化セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤はデンプン、ゼラチン及びラクトース、フルクトース、グルコース等の如き糖の如き物質である。アカシア、アルギン酸、メチルセルロース、ポリヴィニルピローリドン等を含む、天然及び合成ゴムも便利である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びロウも結合剤としてはたらきうる。
【０１０２】
潤滑剤は上記錠剤及びパンチが金型内でくっつくことを避けるために錠剤調合において必要でありうる。上記潤滑剤はタルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸及び水素化植物油の如きすべりやすい固体から選ばれる。
【０１０３】
錠剤崩壊剤は上記錠剤が濡れたときに化合物を放出するよう錠剤の崩壊を促進する物質である。それらはデンプン、泥、セルロース、アルギン及びゴム、より特には、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、樹木セルロース、粉末化天然海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、シトラスパルプ及びカルボキシメチルセルロースを含み、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムももちろん使用されうる。
【０１０４】
錠剤はしばしば香味剤及び密封剤として糖で又は上記錠剤の溶解特性を改変するためのフィルム形成保護剤でコーティングされる。上記化合物は、今般本分野においてよく確立されているように、上記調剤中にマンニトールの如き良い味のする物質を大量に用いることによりかむことができる錠剤としても調合されうる。
【０１０５】
化合物を坐剤として投与することが所望されるとき、典型的な基礎が使用されうる。ココアバターは伝統的な坐剤基材であり、それはその融点をわずかに上げるためにロウの添加により改変されうる。特に、さまざまな分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基材は広く使用される。
【０１０６】
上記化合物の効果は適切な調合により遅延され又は延長されうる。例えば、上記化合物のゆっくり溶解するペレットは錠剤又はカプセルにおいて調製され及び組み込まれうる。上記技術はさまざまな異なる溶解速度のペレットを作出し、そして上記ペレットの混合物でカプセルを充填することにより改善されうる。錠剤又はカプセルは予想可能な時間溶解を妨害するフィルムでコーティングされうる。典型的な調剤は遅延した及び／又は延長された化合物の経皮的な吸収を産出するよう計画されうる。非経口調剤でさえも、それを血漿中でゆっくりにしか分散させないようにする油っぽい又は乳化された媒体中に上記化合物を溶解する又は懸濁することにより、長期活性に作出されうる。
【０１０７】
上記用語「プロドラッグ」はｉｎ  ｖｉｖｏで変換され、本発明に係る化合物を生じさせる化合物を意味する。上記変換は血液中における加水分解をとおしてのように、さまざまな機構により起こりうる。プロドラッグの使用の議論はＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７により提供される。
【０１０８】
例えば、本発明に係る化合物がカルボン酸官能基を含むとき、プロドラッグは酸基の水素原子を（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、４〜９炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリヂル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（α−ヂメチルアミノエチルの如き）ヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ヂ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル及びピペリヂノ−、ピローリヂノ−又はモルフォリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルの如き基で置換することにより形成されるエステルを含みうる。
【０１０９】
同様に、本発明に係る化合物がアルコール官能基を含むとき、プロドラッグは上記アルコール基の水素原子を（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシルの如き基で置換することにより形成されることができ、ここで、それぞれのα−アミノアシル基は天然に起こるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生ずるラヂカル）から独立に選ばれる。
【０１１０】
本発明に係る化合物がアミン官能基を含むとき、プロドラッグは上記アミン基における水素原子をＲX−カルボニル、ＲXＯ−カルボニル、ＮＲXＲX1−カルボニルの如き基で置換することにより形成されることができ、ここで、ＲX及びＲX1はそれぞれ独立に（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ベンジルである又はＲX−カルボニルは天然α−アミノアシル若しくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹX（ここで、ＹXはＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹX0）ＹX1（ここで、ＹX0は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである及びＹX1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（ＹX2）ＹX3（ここで、ＹX2はＨ又はメチルである及びＹX3はモノ−Ｎ−若しくはヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリヂン−１−イル又はピローリヂン−１−イルである）である。
【０１１１】
有利には、本発明は本明細書中で挙げた疾患及び症状、特に、骨粗鬆症、減少した性欲、性的覚醒障害、性的欲求活動低下障害、性的無快感症、性交疼痛症、膣痙を治療する又はオルガズムの頻度又は強度を増大させるための、消費者による使用のためのキットをも提供する。
【０１１２】
１の態様においては、上記キットはエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト；エストロゲン；及び骨粗鬆症を治療する、性欲を高める、性交疼痛症を治療する、性的覚醒障害を治療する、性的欲求活動低下障害を治療する、膣痙を治療する又はオルガズムの頻度又は強度を増大させるために患者に上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト及びエストロゲンを投与するための指示書を含む。上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはエストロゲンと同じ容器若しくは包装に又は異なる容器若しくは包装に含まれうる。
【０１１３】
他の態様においては、キットはエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト；エストロゲン；プロゲスチン；及び骨粗鬆症を治療する、性欲を高める、性交疼痛症を治療する、性的覚醒障害を治療する、性的欲求活動低下障害を治療する、膣痙を治療する又はオルガズムの頻度又は強度を増大させるために患者に上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンを投与するための教示を含む。上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはエストロゲン又はプロゲスチンと同じ容器若しくは包装に含まれうる、あるいは、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンは異なる容器若しくは包装で存在しうる。
【０１１４】
上記組み合わせのそれぞれの成分は同じ容器内で又は異なる容器内で存在しうることに注意すべきである。例えば、２以上の成分は同じ容器内で、３番目は他の容器で存在しうる。全ての変形が構想される。また、１超の同じ型の化合物（すなわち、２以上のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）が使用されるとき、上記化合物は同じ容器内の同じ投与形態で又は同じ容器内若しくは異なる容器内の異なる投与形態で存在しうる。再び、全ての変形が構想される。
【０１１５】
「キット」は、本明細書中で使用されるとき、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンを含む医薬組成物を含むための１以上の容器を含み、及び別々の瓶又は別々のフォイルパケットの如き別々の容器をも含みうる。上記容器は、医薬として許容される材料、例えば、紙又は厚紙の箱、ガラス又はプラスティック瓶又はジャー、再密閉可能な袋（例えば、錠剤の「レフィル」を異なる容器内に保持するため）又は個々の用量が治療計画にしたがってパックから押し出されるブリスターパックから作られる、本分野において知られる慣用の形又は形態で存在しうる。使用される容器は含まれるまさにその投与形態に因りうる、例えば、慣用の厚紙箱は一般的に液体懸濁物を保持するために使用されないであろう。単一の投与形態を販売するために、１超の容器が単一の包装中に共に使用されうることは可能である。例えば、錠剤は瓶の中に含まれることができ、それは次に箱の中に含まれる。
【０１１６】
上記キットの例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは一般的に好ましくは透明のプラスティック材料のフォイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。包装プロセスの間に、穴がプラスティックフォイル中に形成される。上記穴は包装される個々の錠剤又はカプセルの大きさ及び形を有する又は包装されるべき複数の錠剤及び／又はカプセルを収容するための大きさ及び形を有しうる。次に、上記錠剤又はカプセルは上記穴にそれに合うように置かれ、そして上記比較的硬い材料のシートが、穴が形成された方向とは逆の上記フォイルの面で上記プラスティックフォイルに対して密閉される。その結果、上記錠剤又はカプセルは、上記プラスティックフォイル及び上記シートの間の穴中に、所望されるように、個々に密閉される又は集合的に密閉される。好ましくは、上記シートの強さは錠剤又はカプセルが手で上記穴上に圧を加え、それにより口が上記穴の場所のシート中に形成されることにより上記ブリスターパックから除かれうる程度である。上記錠剤又はカプセルはその後前記口を介して除かれうる。
【０１１７】
記載された記憶補助を提供することが所望される場合があり、上記記載された記憶補助は、例えば、数字がそのように特定された錠剤又はカプセルが摂取されるべき計画の日に対応する、錠剤又はカプセルの隣の数字又は同じ型の情報を含むカードの形態で、医師、薬剤師又は患者のための情報及び／又は教示を含む型のものである。上記記憶補助の他の例は、例えば、以下のように「第１週、月、火、」・・・等・・・「第２週、月、火、・・・・」等のようなカード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は容易に明らかであろう。「日の用量」はある日に取られるべき単一の錠剤若しくはカプセル又はいくつかの錠剤若しくはカプセルでありうる。上記キットが別々の組成物を含むとき、上記キットの１以上の組成物の日の用量は１の錠剤又はカプセルから成ることができ、一方で、上記キットの他の１以上の組成物の日の用量はいくつかの錠剤又はカプセルから成ることができる。
【０１１８】
キットの他の特定の態様はそれらの意図される使用にしたがって一度に日の用量を分配するよう設計されたディスペンサーである。好ましくは、上記ディスペンサーはさらに上記計画の遵守を促進するために記憶補助を装備される。上記記憶補助の例は分配された日の用量の数を示す機械的なカウンターである。上記記憶補助の他の例は、例えば、最後の日の用量が取られた日を読み出す及び／又は次の用量が取られるべき日を思い出させる、液晶読み出し又は可聴リマインダーシグナルと連結したバッテリー駆動マイクロチップ記憶である。
【０１１９】
本発明に係る組み合わせは好ましくは１日に１回、２回又は３回を含んで、毎日投与される。しかしながら、上記組み合わせ又は上記組み合わせの成分は毎日投与されないことが企図される。例えば、上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは週１回、月１回又はそれ以外の日に投与されうる。上記組み合わせのそれぞれの成分は毎日投与されない場合もある。上記組み合わせのいくつかの成分が毎日投与されることができ、一方で他は毎日投与されないことも可能である。好ましい投与経路は日の基礎で投与される錠剤又はカプセルの如き単一の日の投与形態の使用を採用する。
【０１２０】
本明細書中に示される例は本発明の特定の局面を例示することを意図され、そしていかなる様式においても本明細書又は請求項を限定するとは意図されない。
本明細書中に引用される全ての引用文献及び特許を援用する。
【実施例】
【０１２１】
実施例
エストロゲンは閉経後の女性において骨及び心血管系に多くの有益な効果を有することが証明されてきた（１）。しかしながら、エストロゲンは子宮組織の刺激を含む所望されない副作用をも有する（１）。これらの所望されない副作用のために閉経後の女性の間で承諾があまり得られない（１）。
【０１２２】
組織選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭｓ）は閉経後の骨粗鬆症の予防及び治療のためのエストロゲンの代替として最近調査されている（２〜５）。ＳＥＲＭｓは、卵巣摘出した（ＯＶＸ）ラットで及び閉経後の女性で骨の強さを保つことに加えて、それらの骨損失を予防する能力のために骨に有益であることが証明されてきた（２〜５）。これらの骨保護効果はＯＶＸ（１，２）又は閉経の結果としての減少したエストロゲン値のために起こる再吸収及びターンオーバーを阻害することにより達成された。
【０１２３】
ラソフォキシフェンは、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、酒石酸塩（ＬＡＳ）であり、閉経後の骨粗鬆症の予防及び治療のために現在臨床試験下にある。私たちはエストラヂオール（ＥＥ）の結合に類似する、ＬＡＳ結合選択性及びエストロゲン受容体α及びβとの高いアフィニティーについて以前に報告した。さらに、ＬＡＳはｉｎ  ｖｉｖｏで乳癌及びｉｎ  ｖｉｔｒｏで子宮癌細胞系の増殖に拮抗する。
【０１２４】
この研究の目的は（ａ）ＬＡＳがエストロゲンの子宮刺激効果に拮抗しうるか否か、及び（ｂ）ＬＡＳはＯＶＸラットにおいてエストロゲンの骨保護効果を相乗し又は拮抗しうるか否かを試験することであった。
【０１２５】
材料及び方法
動物及び研究計画
５．５月齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雌ラットが本研究で使用された。ラットは偽手術又は両側の卵巣摘出のいずれかを受けた。手術後１日目に開始して、ラットは以下のプロトコルにしたがって、２８日間、媒体、１７α−エタニルエストラヂオール（ＥＥ）単独、ラソフォキシフェン（ＬＡＳ）単独又はＥＥ及びＬＡＳの両方の組み合わせで（毎日の胃管栄養で）処置された。
群Ｉ，  偽＋媒体（０．５％メチルセルロース）
群ＩＩ，  ＯＶＸ＋媒体（０．５％メチルセルロース）
群ＩＩＩ，  ＯＶＸ＋０．０３ｍｇ／ｋｇのＥＥ
群ＩＶ，  ＯＶＸ＋０．１ｍｇ／ｋｇのＬＡＳ
群Ｖ，  ＯＶＸ＋０．０３ｍｇ／ｋｇのＥＥ＋０．１ｍｇ／ｋｇのＬＡＳ
それぞれの群に１０匹のラットがいた。全てのラットは動的な骨変化を決定するために検死の１２及び２日前に１０ｍｇ／ｋｇの蛍光マーカー、カルセインの皮下注入を受けた。２８日間の処置の後、上記ラットは検死を受け、そして以下の終点が決定された。
【０１２６】
・体重
・総血漿コレステロール（ＴＳＣ）
・子宮湿重量
【０１２７】
・末梢定量コンピュータ化トモグラフィー（ｐＱＣＴ）。バージョン５．４０を伴う、ｐＱＣＴ  Ｘ線機械（Ｓｔｒａｔｅｃ  ＸＣＴ  Ｒｅａｓｅａｃｈ  Ｍ，  Ｎｏｒｌａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｆｏｒｔ  Ａｔｋｉｎｓｏｎ，  Ｗ１）が本研究からの大腿骨をスキャンするために使用された。中央部から末端へ約５ｍｍの大腿骨幹端の厚さ１ｍｍの断面スライスが取られた。１００×１００×１０００マイクロメーターの寸法の、０．１０ｍｍの３Ｄの大きさが使用された。皮質骨が輪郭モード２及び皮質モード４を用いて、定義され、分析された。上記皮質の殻は３４９ｍｇ／ｃｍ3の外側閾値設定でやわらかい組織から区別された。さらに、皮質内表面に沿った皮質骨は５２９ｍｇ／ｃｍ3の内部閾値で決定された。海綿質の存在を決定するために、剥離モード４が使用された。（Ｓｕｂ）皮質骨は６５５ｍｇ／ｃｍ3の閾値設定で海綿質から区別された。追加の同心円上の剥離はいかなる分析からも（ｓｕｂ）皮質骨を除去するためにも使用された。海綿質及び皮質骨のために、内容量、濃度及び領域が決定された。再位置化は０．９９％〜３．４９％の範囲の精密さをもたらした。
【０１２８】
・中央位の脛骨の骨幹端海綿質の組織形態計測。脛骨は検死に際して除去され、そして組織を除去された。上記脛骨の中央位の一部は７０％エタノール中に固定され、徐々に変化させた濃度のエタノール中で脱水され、アセトン中で脱脂され、そしてメチルメタクリレート中に埋め込まれた。４及び１０μｍの切片がＩｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｏｓｔｅｏｍｅａｓｕｒｅ，  Ｉｎｃ．，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ）でいくつかの組織形態計測パラメーターを決定するために取られた。上記１０μｍは染色されないままであり、一方上記４μｍ切片は改変されたＭａｓｓｏｎ’ｓ  Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色で染色された（５，６，７）。
【０１２９】
統計
統計はＳｔａｔＶｉｅｗ  ４．０ソフトウエア（Ａｂａｃｕｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｅｒｋｌｅｙ，  ＣＡ）を用いて計算された。Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ＰＬＳＤはそれぞれの群の差異を決定するために使用された。ｐ値＜０．０５は有意な差と考えられた。
【０１３０】
結果
体重増加
ＯＶＸは偽コントロールに比較して、顕著に高い増加（＋１４６％）をもたらした。ＥＥ、ＬＡＳ及び共投与は偽及びＯＶＸコントロールよりも顕著に低い体重増加をもたらした。さらに、ＬＡＳ又はＬＡＳ及びＥＥの両方で処置したラットはＥＥ単独で処置したラットより顕著に低い増加であった。
【０１３１】
総血清コレステロール（ＴＳＣ）
ＯＶＸは偽コントロールと比較してＴＳＣにおいて顕著な増大を引き起こした。ＥＥでの処置はこの増大を完全に妨げた。ＬＡＳはＴＳＣにおいてＯＶＸ誘導された増大を妨げたのみでなく、偽コントロール及びＥＥで処置したラットよりも低い値までＴＳＣを顕著に減少させた。ＥＥ及びＬＡＳの両方で処置したラットは偽及びＯＶＸコントロールに比較して顕著にＴＳＣを減少させた。
【０１３２】
子宮湿重量
子宮湿重量は偽コントロールに比較してＯＶＸコントロールにおいて顕著に低かった。ＯＶＸラットにおけるＥＥでの処置は子宮湿重量を偽コントロールの値に保った。ＬＡＳ及び共投与群はＯＶＸコントロールよりも顕著に高いが、偽コントロール及びＥＥで処置したＯＶＸラットよりも顕著に低い子宮重量をもたらした。これらの結果はＬＡＳがＯＶＸラットの子宮においてＥＥのアゴニスト効果をブロックすることを示した。
【０１３３】
遠位大腿のｐＱＣＴ
ＯＶＸは総濃度及び皮質内容量において顕著な減少をもたらした。ＥＥ又はＬＡＳのみ又はＥＥ及びＬＡＳの共投与はこれらのパラメーターにおけるＯＶＸ誘導された減少を完全に妨げた。
共投与群における骨マスはＥＥ又はＬＡＳ単独で処置したＯＶＸラットの骨マスと異ならず、そのことは、ＥＥ及びＬＡＳがそれらの完全に効果的な用量で組み合わせで与えられるとき骨マスにおいて相乗的な又は拮抗的な効果はないことを示した。
【０１３４】
中央部脛骨の骨幹端の動的組織形態計測
偽コントロールと比較して、ＯＶＸは破骨細胞数（Ｏｃ．Ｎ／ＢＳ）、破骨細胞表面（Ｏｃ．Ｓ／ＢＳ）、鉱物付着率（ＭＡＲ）、鉱物化表面（ＭＳ／ＢＳ）、及び骨形成率（ＢＦＲ／ＢＳ）において顕著な増大を誘導した。ＥＥ単独、ＬＡＳ単独又はＥＥ及びＬＡＳの組み合わせでのＯＶＸラットの処置はこれらの変化を完全に妨げた。偽コントロール、ＥＥ単独、ＬＡＳ単独又はＥＥ及びＬＡＳの組み合わせで処置したＯＶＸラットの間で上記パラメーターにおける顕著な差異はなかった。これらの結果はＥＥ及びＬＡＳがそれらの完全に効果的な用量で組み合わせで与えられるとき、骨マスにおいて相乗的な又は拮抗的な効果はないことを示す。
【０１３５】
要約及び結論
・ＬＡＳ単独、ＥＥ単独又はＥＥ及びＬＡＳの組み合わせは、完全に有効な用量で投与されるとき、ＯＶＸ誘導された骨損失を完全に妨げる。
【０１３６】
・ラソフォキシフェン処置されたＯＶＸラットにおける骨損失の防御はＯＶＸに関連した骨再吸収（減少した破骨細胞数及び表面）及び骨ターンオーバー（減少した骨形成率／骨表面）の阻害により達成された。ＥＥ及びＬＡＳの骨保護効果についての組織レベルの機構は同じであるようにみえる。
【０１３７】
・ＥＥ及びＬＡＳの共投与に際して、骨マス及び動的組織形態計測パラメーターにおいて相乗的な又は拮抗的な効果は見られなかった。
【０１３８】
・ＬＡＳは、ＯＶＸラットに共投与されたとき、ＥＥにより誘導される子宮肥大効果に拮抗した。
【０１３９】
・我々のデータは、エストロゲンの子宮効果に拮抗するが、閉経後の骨粗鬆症の治療のためのエストロゲンの骨保護効果を維持するためのＳＥＲＭを用いる戦略を支持する。
【０１４０】
【化１６】
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【化１７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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