(57)【要約】本発明は、保護されたアミノ酸ハロゲン化物のモノマー及びオリゴマーに関し、また、ポリアミドの効果的な合成へのそれらの使用に関する。本発明は、さらに、任意に固定することができるハロエナミン試薬の、アミノ酸ハロゲン化物の製造への使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（４）、（５）又は（６）：
【化１】
2005506977.tif 000031
で示される、５員ヘテロ芳香環を含むアミノ酸ハロゲン化物。
（式中：
ＱはＣｌ又はＢｒであり；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但しＺとＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成し；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ１であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、但し、Ｘ３がＣＨでありＸ１がＮである場合には、Ｒ２はメチルではなく；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、又はハロから選択され、但し、（ｉ）Ｘ２がＳでありＸ３がＮである場合には、Ｒ３は水素ではなく、（ｉｉ）Ｘ１がＮでありＸ４がＳである場合には、Ｒ３は水素又はメチルのいずれでもなく；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシから選択される。）
【請求項２】
式（５）で示され、Ｘ４がＳでありＸ１がＮである場合には、Ｒ３は置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキルである、請求項１記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項３】
式（４）で示され、Ｘ１がＮでありＸ３がＣＨである場合には、Ｒ２は水素又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキルである、請求項１記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項４】
式（６）で示され、Ｘ３がＮでありＸ２がＳである場合には、Ｒ３は置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項５】
式：
【化２】
2005506977.tif 000032
［式中、Ｚは請求項１で定義したとおりの保護基である］
で示される、請求項１記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項６】
Ｚがｔ−ブトキシカルボニルである、請求項５記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項７】
Ｚが９−フルオロエニルメトキシカルボニルである、請求項５記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項８】
式：
【化３】
2005506977.tif 000033
［式中、Ｚは請求項１で定義したとおりの保護基である］
で示される、請求項１記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項９】
Ｚがｔ−ブトキシカルボニルである、請求項８記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１０】
Ｚが９−フルオロエニルメトキシカルボニルである、請求項８記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１１】
ヘテロ芳香環が、ピロール、イミダゾール、フラン、ピラゾール、チオフェン、オキサゾール、チアゾール及び１，２，４−トリアゾールから選択される、請求項１記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１２】
式（７Ａ）、（７Ｂ）、（９Ａ）又は（９Ｂ）：
【化４】
2005506977.tif 000034
［式中、Ｑ、Ｚ、Ｚ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義したとおりである］
で示される、請求項１記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１３】
Ｚが保護基であり、Ｚ’が水素である、請求項１２記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１４】
Ｚがｔ−ブトキシカルボニル又は９−フルオロエニルメトキシカルボニルである、請求項１３記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１５】
ＱがＣｌである、請求項１４記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１６】
式（７Ａ）又は（７Ｂ）で示される、請求項１５記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１７】
Ｘ１がＣＨであり、Ｒ２がＨ又はＣＨ３である、請求項１６記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１８】
式（９Ａ）又は（９Ｂ）で示される、請求項１５記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項１９】
Ｘ２がＮＨ又はＮＣＨ３であり、Ｒ３がＨ又はＣＨ３である、請求項１８記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項２０】
Ｘ２がＯである、請求項１８記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項２１】
５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環を含み、式（１０）、（１１）又は（１２）：
【化５】
2005506977.tif 000035
で示されるアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
（式中、
ＱはＣｌ又はＢｒであり；
ａは少なくとも約１であり、オリゴマー中に存在するタンデムユニットの数を表す；
ＡはＨ又はＮＺＺ’であり；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但しＺとＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成し；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ１、−ＣＲ１＝ＣＲ１’−、−ＣＲ１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−又は−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ１’は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、又はハロから選択され；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシから選択され；
Ｌは、置換又は非置換アルキレン、置換又は非置換アリーレン、及び置換又は非置換ヘテロアリーレンから独立に選択されるタンデムユニットのサブユニットであり、ここで（ｉ）Ｌは、各タンデムユニットに関して同じであっても異なってもよく、（ｉｉ）ヘアピン・ターンを可能にするＬが約１つ以下存在する。）
【請求項２２】
Ｌが、独立に、置換又は非置換エチレン、置換又は非置換プロピレン、置換又は非置換ヘテロアリーレン、及び置換又は非置換アリーレンから選択される、請求項２１記載のオリゴマー。
【請求項２３】
ａが約１〜約１０の範囲内の整数である、請求項２１記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項２４】
ａが約２〜約８の範囲内の整数である、請求項２３記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項２５】
ａが約３〜約５の範囲内の整数である、請求項２３記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項２６】
式（１１）で示され、Ｘ４がＯであり、Ｘ１がＮ又はＣＨである、請求項２３記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項２７】
式（１１）で示され、Ｘ４がＳであり、Ｘ１がＮ又はＣＨである、請求項２３記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項２８】
式（１２）で示され、Ｘ２がＮＲ１であり、Ｘ３がＣＨである、請求項２３記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項２９】
式（１０）で示され、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ１がＮ又はＣＨである、請求項２３記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項３０】
式（１０）で示され、Ｘ３がＮであり、Ｘ１がＮ又はＣＨである、請求項２３記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項３１】
５員ヘテロ芳香環を含み、式（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１８Ａ）又は（１８Ｂ）：
【化６】
2005506977.tif 000036
［式中、ａ、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｚ’、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＬは、請求項２３で定義したとおりであり、Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ１である］
で示される、請求項２１記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項３２】
式（１６Ａ）又は（１６Ｂ）で示される、請求項３１記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項３３】
式（１８Ａ）又は（１８Ｂ）で示される、請求項３１記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項３４】
６員芳香環又はヘテロ芳香環を含む、請求項２１記載のアミノ酸ハロゲン化物オリゴマー。
【請求項３５】
該環がベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン及び１，２，４−トリアジンから選択される、請求項３４記載のアミノ酸ハロゲン化物。
【請求項３６】
アミノ酸ハロゲン化物、Ｐ−ＣＯＱ［式中、Ｐは、保護されたアミノ基を有する置換又は非置換の５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環を表し、ＣＯは環に結合したカルボニル基を表し、Ｑは該カルボニル炭素に結合したハロ基を表す］の製造方法であって、
固定化されたα−ハロエナミンと、Ｑがハロでなくヒドロキシである点を除いて該アミノ酸ハロゲン化物に構造的に対応するカルボン酸であるＰ−ＣＯ２Ｈとを接触させることを含む、上記の製造方法。
【請求項３７】
アミノ酸ハロゲン化物が式（１）、（２）又は（３）：
【化７】
2005506977.tif 000037
で示される、請求項３６記載の方法。
（式中、
ＱはＣｌ又はＢｒであり；
ａは０以上であり、ａが０より大きい場合にはオリゴマーのアミノ酸ハロゲン化物中に存在するタンデムユニット数を表し；
ＡはＨ又はＮＺＺ’であり、但し、ａが０である場合にはＡはＮＺＺ’であり；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但しＺとＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成する；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ１であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、又はハロから選択され；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシから選択され；
Ｌは、置換又は非置換のアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンから独立に選択されるタンデムユニットのサブユニットであり、ここで（ｉ）Ｌは、存在する各タンデムユニットに関して同じであっても異なってもよく、（ｉｉ）ヘアピン・ターンを可能にするＬが約１つ以下存在する。）
【請求項３８】
アミノ酸ハロゲン化物が式（１）で示され、式（１）においてＸ３がＣＨ又はＮであり、Ｘ１がＣＨ又はＮである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
アミノ酸ハロゲン化物が式（３）で示され、式（３）においてＸ２がＮＨであり、Ｘ３がＮ又はＣＨである、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
アミノ酸ハロゲン化物が式（２）で示され、式（２）においてＸ１がＣＨ又はＮであり、Ｘ４がＯ又はＳである、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
α−ハロエナミンが式：
【化８】
2005506977.tif 000038
［式中、Ｒ６及びＲ９は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ又は置換ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ又はニトロであり、
Ｑはクロロ又はブロモであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つは、液体混合物からの試薬の物理的分離を可能にする担体を含む］
で示される、請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
得られるアミノ酸ハロゲン化物が少なくとも約９５重量％〜約９９．９重量％の範囲内の純度を有する、請求項３６記載の方法。
【請求項４３】
得られるアミノ酸ハロゲン化物の収率が少なくとも約９０％〜約９９％の範囲である、請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
アミノ酸ハロゲン化物とα−ハロエナミンとを反応ゾーンにおいて約１０分間未満の時間にわたって接触させる、請求項３６記載の方法。
【請求項４５】
５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環を含み、式（１）、（２）又は（３）：
【化９】
2005506977.tif 000039
で示されるアミノ酸ハロゲン化物の製造方法であって、
α−ハロエナミンと、アミノ保護された５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環カルボン酸とを接触させることを含み、
ＱがＯＨであって、Ｃｌ又はＢｒのいずれでもないことを除いて、前記カルボン酸が式（１）、（２）又は（３）に対応する、
上記の製造方法。
（式中、
ＱはＣｌ又はＢｒであり；
ａは０以上であり、ａが０より大きい場合にはオリゴマーのアミノ酸ハロゲン化物中に存在するタンデムユニット数を表す；
ＡはＨ又はＮＺＺ’であり、但し、ａが０である場合にはＡはＮＺＺ’である；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但し、ＺとＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成する；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ１、−ＣＲ１＝ＣＲ１’−、−ＣＲ１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−又は−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ１’は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、又はハロから選択され；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ又はアルコキシから選択され；
Ｌは、置換又は非置換のアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンから独立に選択されるタンデムユニットのサブユニットであり、ここで（ｉ）Ｌは、存在する各タンデムユニットに関して同じであっても異なってもよく、（ｉｉ）ヘアピン・ターンを可能にするＬが約１つ以下存在する。）
【請求項４６】
得られるアミノ酸ハロゲン化物が少なくとも約９５重量％〜約９９．９重量％の範囲内の純度を有する、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
得られるアミノ酸ハロゲン化物の収率が少なくとも約９０％〜約９９％の範囲にある、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
アミノ酸ハロゲン化物とα−ハロエナミンとを反応ゾーンにおいて約１０分間未満の時間にわたって接触させる、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
ａが０であり、アミノ酸ハロゲン化物が５員ヘテロ芳香環を含み、式（４）、（５）又は（６）：
【化１０】
2005506977.tif 000040
［式中、
Ｑ、Ｚ、Ｚ’、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１及びＲ４は、請求項４５で定義したとおりであり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ１であり；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、又はハロから選択される］
で示される、請求項４５記載の方法。
【請求項５０】
α−ハロエナミンが式：
【化１１】
2005506977.tif 000041
［式中、Ｒ６及びＲ９は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ又は置換ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ又はニトロであり、
Ｑはクロロ又はブロモである］
で示される、請求項４５記載の方法。
【請求項５１】
ポリアミドオリゴマー又はポリマーの製造方法であって、
（ａ）５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環部位を有する、アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット群を形成する工程であって、
前記単位が式Ｐ−ＣＯＱ［式中、Ｐは、保護されたアミノ基が結合した５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環を表し、ＣＯは環に結合したカルボニル基を表し、Ｑは該カルボニル炭素に結合したハロ基を表す］で示され、
前記単位が、α−ハロエナミンと、Ｑがハロでなくヒドロキシである点を除いて該アミノ酸ハロゲン化物に構造的に対応するカルボン酸であるＰ−ＣＯ２Ｈとを接触させることによって形成される、上記の工程；
（ｂ）アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット群のメンバーを、未保護アミノ官能基を含む部位と一緒にして、アミド結合及び保護されたアミノ官能基を有する反応生成物を形成する工程；
（ｃ）該反応生成物のアミノ基を脱保護する工程；及び
（ｄ）工程（ｂ）及び（ｃ）を少なくとも１回反復し、工程（ｃ）で形成された脱保護反応生成物を、その後の工程（ｂ）において未保護アミノ官能基を含む部位として用いる工程；
を含む、上記の製造方法。
【請求項５２】
前記酸ハロゲン化物が、少なくとも約９５重量％〜約９９．９重量％の範囲内の純度を有する、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
未保護アミノ官能基を含む部位が担持されている、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
アミノ基の窒素をカルバメートとして保護する、請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニットの、未保護アミノ官能基を含む部位に対する当量比が約１：１から約３未満：１までの範囲内にある、請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
前記反応生成物の収率が約９０％〜約９９％の範囲内にある、請求項５１記載の方法。
【請求項５７】
アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット群のメンバーを、未保護アミノ官能基を含む部位と約１０分間未満にわたって一緒にして反応生成物を形成する、請求項５１記載の方法。
【請求項５８】
α−ハロエナミンが式：
【化１２】
2005506977.tif 000042
［式中、Ｒ６及びＲ９は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ又は置換ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ又はニトロであり、
Ｑはクロロ又はブロモであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つは、液体混合物から試薬の物理的分離を可能にする担体を含む］
で示される、請求項５１記載の方法。
【請求項５９】
アミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニットが式（１）、（２）又は（３）：
【化１３】
2005506977.tif 000043
で示される、請求項５１記載の方法。
（式中：
ＱはＣｌ又はＢｒであり；
ａは０以上であり、ａが０より大きい場合にはオリゴマーのアミノ酸ハロゲン化物中に存在するタンデムユニット数を表す；
ＡはＨ又はＮＺＺ’であり、但し、ａが０である場合にはＡはＮＺＺ’である；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但しＺとＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成する；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ１であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル又はハロから選択され；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ又はアルコキシから選択され；
Ｌは、置換又は非置換のアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンから独立に選択されるタンデムユニットのサブユニットであり、ここで（ｉ）Ｌは、存在する各タンデムユニットに関して同じであっても異なってもよく、（ｉｉ）ヘアピン・ターンを可能にするＬが約１つ以下存在する。
【請求項６０】
ａが０である、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
ＱがＣｌである、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
Ｚがｔ−ブトキシカルボニルである、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
Ｚが９−フルオロエニルメトキシカルボニルである、請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
ａが約１〜約１０の範囲内の整数である、請求項５９記載の方法。
【請求項６５】
ａが約２〜約８の範囲内の整数である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
ＱがＣｌである、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
Ｚがｔ−ブトキシカルボニルである、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
工程（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）が自動化される、請求項５９記載の方法。
【請求項６９】
ポリアミドオリゴマー又はポリマーの製造方法であって、
（ａ）５員ヘテロ芳香環を含み下記式（４）、（５）又は（６）で示されるアミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット群を形成する工程；
【化１４】
2005506977.tif 000044
（式中：
ＱはＣｌ又はＢｒであり；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミノ保護基であり、同じであっても異なってもよく、但しＺとＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成する；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ１であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、又はハロから選択され；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシから選択される；
（ｂ）アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット群のメンバーを、未保護アミノ官能基を含む部位と一緒にして、アミド結合及び保護されたアミノ官能基を有する反応生成物を形成する工程；
（ｃ）該反応生成物のアミノ基を脱保護する工程；及び
（ｄ）工程（ｂ）及び（ｃ）を少なくとも１回反復し、工程（ｃ）で形成された脱保護反応生成物をその後の工程（ｂ）において未保護アミノ官能基を含む部位として用いる工程；
を含む、上記の製造方法。
【請求項７０】
前記アミノ酸ハロゲン化物ビルディングブロックが式（７Ａ）、（７Ｂ）、（９Ａ）又は（９Ｂ）：
【化１５】
2005506977.tif 000045
［式中、Ｑ、Ｚ、Ｚ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項６９で定義した通りである］
で示される、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
アミノ酸ハロゲン化物が少なくとも約９５重量％〜約９９．９重量％の範囲内の純度を有する、請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニットの、未保護アミノ官能基を含む部位に対する当量比が、約１：１から約３未満：１までの範囲内である、請求項６９記載の方法。
【請求項７３】
工程（ｂ）、（Ｃ）及び（ｄ）が自動化される、請求項６９記載の方法。
【請求項７４】
前記反応生成物の収率が約９０％〜約９９％の範囲内である、請求項６９記載の方法。
【請求項７５】
アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット群のメンバーを、未保護アミノ官能基を有する部位と約１０分間未満の時間にわたって一緒にして反応生成物を形成する、請求項６９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般に、酸ハロゲン化物類の製造と、ポリアミドの合成へのそれらの使用に関する。より詳しくは、本発明は、場合により担体に固定化することができるα−クロロエナミン及びα−ブロモエナミンをそれぞれ用いる、芳香族及びヘテロ芳香族の酸塩化物及び酸臭化物の製造方法に関する。本発明はさらに、ポリアミド合成におけるこれらの芳香族及びヘテロ芳香族の酸ハロゲン化物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現の調節は、ＤＮＡ等の核酸に部位特異的に結合することによって発現を制御する、リプレッサー、アクチベーター及びエンハンサー・タンパク質によって媒介される。このような調節結合プロセスを選択的に制御する又は中断させる小分子は、遺伝子発現を制御する試薬として有用であると考えられる。したがって、配列特異的にＤＮＡに結合する化合物は、農薬及び遺伝子特異的薬物としてのバイオテクノロジーにおける使用に関し、遺伝子発現の調節剤として強く求められている。このような、配列特異的にＤＮＡに結合する化合物は、例えば、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、ペプチド核酸、及びＤＮＡの副溝に結合するポリアミドが含まれる。
【０００３】
特に、副溝に結合するポリアミドの構造が安定であり単純であるため、このような分子は、大抵の配列特異的ＤＮＡ結合性用途に特に適したものとなる。例えば、Ｎ−メチルイミダゾール及びＮ−メチルピロールアミノ酸を含有するポリアミドは、ＤＮＡの副溝と逆平行に並んだダイマー複合体を形成するように結合するため、そして該結合の配列特異性をイミダゾール及びピロールアミノ酸の線状配列（linear sequence）を変えることによって制御することができるために、ＤＮＡ結合性化合物として有望である（例えば、Wade etal., J. Am. Chem. Soc., 114: 8783,1992を参照のこと)。ポリアミドサブユニットを連結する単純な“ヘアピン・モチーフ”を含む修飾ポリアミド分子では、個々の非連結ポリアミドペアに比べてＤＮＡ結合アフィニティ及び特異性が増強されることも記載されている (例えば、Mrksich et al., J. Am. Chem. Soc., 116: 7983, 1994を参照のこと)。
【０００４】
一般に、ポリアミドを含む新規な結合剤の更なる開発及び試験のための有用なアプローチには、コンビナトリアルケミストリーを使用して分子ライブラリーを開発し、次にハイスループットスクリーニング手法を用いて解析し、ＤＮＡ配列の特異性及び結合アフィニティを同定することが含まれる。しかし、有用なポリアミドの発見と解析は、これらのポリアミドの設計及び合成に関連する技術的困難さのため、ゆっくりしたものであった。特に、ヘテロ芳香族アミンは不安定であり、またアミド結合の形成は長いカップリング時間を必要とし、このためライブラリーの合成が困難となっている。
【０００５】
イミダゾール及びピロールカルボキサミドを含有する、ある種のポリアミド化合物の固相合成方法が開示されている（例えば、本明細書に援用される米国特許第６．０９０，９４７号を参照のこと）。この方法は、自動化固相合成にモノマーのビルディングブロックとしてｔ−ブトキシカルボニル（“ＢＯＣ”）保護された複素環状アミノ酸を有利に用いている。カルボジイミド及びＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）等の高活性化カップリング剤を用いて、ポリマー鎖の成長に寄与するアミド結合が形成される。具体的には、１−メチル−４−（ＢＯＣアミノ）ピロール−２−カルボン酸、１−メチル−３−メトキシ−４−（ＢＯＣアミノ）ピロール−２−カルボン酸、及び１−メチル−４−（ＢＯＣアミノ）イミダゾール−２−カルボン酸が、有用なモノマービルディングブロックであるとして記載されている。
【０００６】
しかし、カルボジイミド及びＨＢＴＵ等のペプチドカップリング剤が成長するポリマー鎖中にアミド結合を形成することは知られてはいるものの、イミダゾール−ＣＯＮＨ−イミダゾール及びピロール−ＣＯＮＨ−イミダゾールアミド結合を高収率で形成することは容易でない。さらに、反応を進行させるためこのような作用剤が非常に過剰に必要であるため、所望の目的生成物を充分な純度で得るには困難なプロセシングが必要であるという事実が一つの理由となって、このような剤を用いる反応では、通常は生成物の混合物が生じる。結局は、これらの反応はポリアミドをごく少量で生成するに過ぎない。従って、このような方法では、ハイスループットスクリーニングのための多数の純粋なポリアミド（ライブラリー）の製造への応用は限定的である。
【０００７】
もう一つの方法として、ある種の酸塩化物化合物が、ある種のポリアミド及び関連構造体を製造するために用いられている。例えば、塩化オキサリル及び塩化チオニルをある種のカルボン酸と反応させて、酸塩化物を製造することができ、次に、該酸塩化物をポリアミド類の製造に用いることができる(例えば、Krowicki etal., J. Org.Chem., 52 (16): 3493-501,1987 及びKonig etal., Chem. Commun., 1998,605-6を参照のこと)。しかし、このような方法は、多くの理由から、それほど重要ではない。例えば、該酸塩化物は、必ずしも高レベルの純度で生成されるとは限らず、これらの方法は、例えば保護基又は複素環との反応を引き起こす可能性がある高温又は酸性条件のような厳しい化学を伴う。その上、カルボン酸から酸塩化物を生成するには、２工程が必要である。最後に、アミノ基を保護する方法のため、保護基を除去するための付加的な工程が必要であり、これらの工程は、自動化固相ポリアミド合成に適さない。
【０００８】
その結果、既知の酸塩化物化合物、及びこのような化合物を製造する又は用いる関連方法の有用性は、多様なポリアミド類、特に複素環状ポリアミドの高収率での合成については限定的である。従って、様々な種類及び量でポリアミドを効果的に製造するための試薬及び方法の要求が依然として存在する。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
したがって、本発明の特徴には、ＤＮＡの副溝への結合において特に有用であるポリアミドを製造するための改良方法の提供；液相又は固相での実施が可能な該方法の提供；成長するポリマー鎖末端に対するモノマーの低い当量比を用いることができる該方法の提供；並びに新規なアミノ酸ハロゲン化物をモノマー又はオリゴマーのビルディングブロックとして用いる該方法の提供が含まれる。
【００１０】
さらに、本発明の特徴には、ポリアミドの製造に用いるために特に適するアミノ酸ハロゲン化物とその効果的な製造方法の提供；改善された純度を有する該アミノ酸ハロゲン化物の提供；該アミノ酸ハロゲン化物の高収率での製造方法の提供；高純度のポリアミド類を高収率で製造可能にする該アミノ酸ハロゲン化物の提供；新規なα−ハロエナミンを用いる該アミノ酸ハロゲン化物の製造方法の提供；並びに、分離の容易性が望まれるハイスループット自動化システム及び他のシステムに特に有用であるよう、場合により担体に固定することができるα−ハロエナミンの提供；が含まれる。
【００１１】
従って、簡単に説明すると、本発明は、５員ヘテロ芳香環を含み下記式（４）、（５）又は（６）：
【００１２】
【化１】
2005506977.tif 000002
【００１３】
（式中、ＱはＣｌ又はＢｒであり；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但し、ＺとＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成する；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ１であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、但し、Ｘ３がＣＨでありＸ１がＮである場合には、Ｒ２はメチルではない；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、又はハロから選択され、但し、（ｉ）Ｘ２がＳでありＸ３がＮである場合には、Ｒ３は水素ではなく、（ｉｉ）Ｘ１がＮでありＸ４がＳである場合には、Ｒ３は水素又はメチルのいずれでもない；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシから選択される。）
で示されるアミノ酸ハロゲン化物に関する。
【００１４】
本発明は、さらに、５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環を含み、下記式（１０）、（１１）又は（１２）：
【００１５】
【化２】
2005506977.tif 000003
【００１６】
（式中、ＱはＣｌ又はＢｒであり；
ａは少なくとも約１であり、オリゴマー中に存在するタンデムユニットの数を表す；
ＡはＨ又はＮＺＺ’であり；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但し、ＺとＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成する；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ１、−ＣＲ１＝ＣＲ１’−、−ＣＲ１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−又は−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ１’は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、又はハロから選択される；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ又はアルコキシから選択され；
Ｌは、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換アリーレン及び置換若しくは非置換ヘテロアリーレンから独立に選択されるタンデムユニットのサブユニットであり、ここで（ｉ）Ｌは、各タンデムユニットに関して同じであっても異なってもよく、（ｉｉ）ヘアピン・ターンを可能にするＬが約１つ以下存在する。）
で示されるアミノ酸ハロゲン化物オリゴマーに関する。
【００１７】
本発明は、さらになお、上記アミノ酸ハロゲン化物モノマ−の製造方法に関する。該方法は、α−ハロエナミンと、アミノ保護された（amino-protected）５員ヘテロ芳香族カルボン酸とを接触させることを含み、該カルボン酸は、ＱがＯＨでありＣｌ又はＢｒのいずれでもないことを除いて式（４）、（５）又は（６）に対応する。
【００１８】
本発明は、さらになお、上記アミノ酸ハロゲン化物オリゴマーの製造方法に関する。該方法は、α−ハロエナミンと、アミノ保護された５員ヘテロ芳香族又は６員芳香族若しくはヘテロ芳香族カルボン酸とを接触させることを含み、該カルボン酸は、ＱがＯＨでありＣｌ又はＢｒのいずれでもないことを除いて式（１０）、（１１）又は（１２）に対応する。
【００１９】
本発明は、さらになお、アミノ酸ハロゲン化物、Ｐ−ＣＯＱ［式中、Ｐは、保護されたアミノ基が結合している置換若しくは非置換の５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環を表し、ＣＯは該環に結合したカルボニル基を表し、Ｑは該カルボニル炭素に結合したハロ基を表す］の製造方法に関する。該方法は、固定化されていても固定化されていなくてもよいα−ハロエナミンと、Ｑがハロでなくヒドロキシである点を除いて該アミノ酸ハロゲン化物に構造的に対応するカルボン酸であるＰ−ＣＯ２Ｈとを接触させることを含む。
【００２０】
これらの方法の１つの特定の実施態様では、該α−ハロエナミンは、式：
【００２１】
【化３】
2005506977.tif 000004
【００２２】
［式中、Ｒ６及びＲ９は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ又は置換ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ又はニトロであり、
Ｑはクロロ又はブロモであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つは、液体混合物からの該試薬の物理的分離を可能にする担体を含む］で示される。
【００２３】
本発明は、さらに、該アミノ酸ハロゲン化物を用いてポリアミドを製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、ポリアミドオリゴマー又はポリマーの製造方法であって、（ａ）上述の通り（ｉ）５員ヘテロ芳香環を含み、式（４）、（５）又は（６）で示されるか、又は（ｉｉ）５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環を含み、式（１０）、（１１）又は（１２）で示される、アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット群を形成する工程；（ｂ）アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニットの該群のメンバーを未保護アミノ官能基を含む部位と一緒にして、アミド結合及び保護されたアミノ官能基を有する反応生成物を形成する工程；（ｃ）該反応生成物の該アミノ基を脱保護する工程；及び（ｄ）  工程（ｂ）と（ｃ）とを少なくとも１回繰り返し、工程（ｃ）で形成された脱保護反応生成物をその後の工程（ｂ）で未保護アミノ官能基を含む部分として用いる工程；を含む方法に関する。
【００２４】
本発明の試薬、化合物及び方法は、遺伝子転写のモジュレータとしてのポリアミド化合物の系統的試験のためのポリアミドライブラリーを形成するために特に有用である。
好ましい実施態様の詳細な説明
一般的に述べると、本発明は、１の実施態様において、アミノ酸ハロゲン化物の製造方法、特に、担体に固定してもしなくてもよいα−ハロエナミンを用いる方法、並びに該方法から得られる種々なアミノ酸ハロゲン化物に関する。他の態様では、本発明は、該アミノ酸ハロゲン化物を用いてポリアミドを製造する方法に関する。これまでの経験によると、これらのアミノ酸ハロゲン化物は、ポリアミドの製造、特に自動化固相製造方法におけるビルディングブロックとして用いるために特に適する。その少なくとも一つの理由は、安定性が改良されており、該方法に用いる保護基（例えば、アミノ基の窒素原子とカルバメートを形成する基）を容易に取り付け除去することができるためである。このような酸ハロゲン化物の使用により、ポリアミドをより効果的に製造できる；例えば、モノマー：成長するポリマー鎖末端比は、従来の方法（この場合には、モノマー：成長するポリマー比は、典型的に４：１である）よりも顕著に低い。
【００２５】
より詳細には、本明細書で後述する通り、本発明は１の実施態様において、５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環を含み、式（１）、（２）又は（３）：
【００２６】
【化４】
2005506977.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｑはハロ（例えば、クロロ又はブロモ）であり；
ａは０以上であり、ａが０より大きい場合にはオリゴマーのアミノ酸ハロゲン化物中に存在するタンデムユニット数を表す；
ＡはＨ又はＮＺＺ’であり、但し、ａが０である場合にＡはＮＺＺ’である；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但しＺとＺ’の少なくとも一方は保護基であり、それによって、存在する各窒素原子が保護される（又は、本明細書で後述する反応のために、何らかの他の方法で保護される）；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ１、−ＣＲ１＝ＣＲ１’−，−ＣＲ１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−又は−Ｎ＝Ｎ−であり；Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ１’は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等）から選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１又はＣ２−Ｃ１０アルキル）、置換若しくは非置換アルケニル（例えば、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、又は置換若しくは非置換アルキニル（例えば、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）から選択され；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１又はＣ２−Ｃ１０アルキル）、置換若しくは非置換アルケニル（例えば、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、置換若しくは非置換アルキニル（例えば、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）又はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ等）から選択され；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ又はアルコキシ（例えば、置換若しくは非置換のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等）から選択され；
Ｌは、置換又は非置換のアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンから独立に選択される、タンデムユニットのサブユニットであり、（ｉ）Ｌは、存在する各タンデムユニットに関して同じであっても異なってもよく、（ｉｉ）ヘアピン（例えば、β又はγ）・ターンを可能にするＬが約１つ以下存在する。）
で示されるアミノ酸ハロゲン化物のモノマー又はオリゴマーの製造方法に関する。
【００２８】
一般に、保護基は、アミノ置換基が他のアミノ酸ハロゲン化物分子の酸ハロゲン化物置換基（例えば、保護されたアミノ酸ハロゲン化物をそれ自体と反応することから保護する基）と反応することから保護し、又は酸ハロゲン化物官能基を形成するために用いられる試薬（例えば、本明細書でさらに説明するα−ハロエナミン）と反応することから保護する、当該技術分野で知られた本質的に任意の基でありうる。適切な保護基は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 3rd ed. 1999,（これの全内容は本明細書に援用される）において同定される。さらに該保護基は、好ましくは、所望の反応媒質又は混合物中の一部である分子の溶解性を高めるように選択される。例えば、本明細書でさらに説明する通り、本発明の保護されたアミノ酸ハロゲン化物を製造するための１つのアプローチは、対応するアミノ保護されたカルボン酸又はチオカルボン酸をα−ハロエナミンと反応させることであり、該保護基は、反応媒質又は混合物中の該カルボン酸の溶解性を高めるように選択される。
【００２９】
本発明に用いるために特に好ましい保護基には、（ｉ）酸性条件（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル又は“Ｂｏｃ”）、（ｉｉ）塩基性又は弱塩基性条件（例えば、９−フルオロエニルメトキシカルボニル又は“Ｆｍｏｃ”）、（ｉｉｉ）非還元性条件、（ｉｖ）還元性条件、又はこれらの種々な組み合わせ（例えば、酸性、塩基性又は還元性；酸性、塩基性又は非還元性；等）下で選択的に除去されうる保護基が含まれる。このような保護基には、それらが結合するアミノ基窒素と共にカルバメート部位を形成するような保護基が含まれる。Ｂｏｃ及びＦｍｏｃが例示されるが、これらはポリアミドの自動化固相合成に適するので、特に好ましい。
【００３０】
これに関し、本明細書で用いる通り“弱塩基性(mildly basic)”とは、一般的に、例えばケン化よりも激しくない保護基を除去するための手法を意味する；即ち、“弱塩基性”とは、水酸化物（又は、保護基に対する反応性に関して同様な試薬）ではなく、第２級アミン（又は、保護基に対する反応性に関して同様な試薬）を用いる、保護基を除去するための手法を意味することに注目すべきである。
【００３１】
しかし、これに関し、本発明の範囲から逸脱することなく、用いる保護基（単数又は複数）が本明細書に挙げる保護基以外であってもよいことにさらに注目すべきである。さらに、上述したように、一部の実施態様では、１つの保護基を用いるためＺ’は水素であるが、他の実施態様では、２つの保護基が用いられることに注目すべきである。このような場合に、２つの保護基は同じであっても異なってもよい。その上、さらに他の実施態様（例えば、ａが１以上である場合）では、ＡとＺ’の両方が水素であってもよく、従って、各タンデムユニット中に存在する窒素は、それが一部を成すアミド結合によって保護される。
【００３２】
最後に、一部の好ましい実施態様では、存在するハロゲンがクロロ又はブロモから選択され（即ち、少なくとも幾つかの実施態様では、本発明は好ましくはアミノ酸塩化物及びアミノ酸臭化物に関する）、より好ましくはクロロであり、必要な場合には（即ち、本明細書の他の箇所で述べる制限を考慮して）、（ｉ）Ｒ２及びＲ３は水素又はメチルであり、（ｉｉ）Ｘ３はＮ又はＣＨであり、（ｉｉｉ）Ｘ１はＮ又はＣＨであり、（ｉｖ）Ｘ４はＳ又はＯであることに注目すべきである。
【００３３】
１．保護されたアミノ酸ハロゲン化物
Ａ．モノマー
１つの実施態様では、本発明は、５員ヘテロ芳香環を含む保護アミノ酸ハロゲン化物に向けられており、該保護アミノ酸ハロゲン化物基又は置換基は、好ましくは該環上に１，３位置関係を有する（即ち、該置換基は該環中の１つの炭素若しくはヘテロ原子によって分離されている）。何れの特定の理論にも拘束されるものではないが、この環上の置換基のこの間隔により、それに由来するポリアミドをＤＮＡの副溝により効果的に結合させると考えられる。
【００３４】
したがって、本発明のモノマーのアミノ酸ハロゲン化物は、好ましくは、式（４）、（５）又は（６）：
【００３５】
【化５】
2005506977.tif 000006
【００３６】
（式中、ＱはＣｌ又はＢｒであり；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但しＺとＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成する；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ１であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、但し、Ｘ３がＣＨでありＸ１がＮである場合には、Ｒ２はメチルではない（即ちこの場合、Ｒ２は、水素、本明細書に記載する置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニルである）；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル又はハロから選択され、但し、（ｉ）Ｘ２がＳでありＸ３がＮである場合には、Ｒ３は水素ではなく（即ちこの場合に、Ｒ３は、本明細書に記載する置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニルである）、（ｉｉ）Ｘ１がＮでありＸ４がＳである場合には、Ｒ３は水素又はメチルのいずれでもない（即ちこの場合に、Ｒ３は、本明細書に記載する置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニルである）；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシから選択される。）
で示される。
【００３７】
本発明のアミノ酸ハロゲン化物が由来する好ましい５員ヘテロ芳香環構造には、例えば、置換又は非置換ピロール、置換又は非置換イミダゾール、置換又は非置換フラン、置換又は非置換ピラゾール、置換又は非置換チオフェン、置換又は非置換オキサゾール、置換又は非置換チアゾール、及び、置換又は非置換１，２，４−トリアゾールから選択される５員ヘテロ芳香環構造が挙げられる。しかし、特定の理論に拘束されるものではないが、ＤＮＡの副溝への結合は、該環の１つの位置における窒素原子の存在によって促進されると考えられる；即ち、酸ハロゲン化物とアミノ置換基との間に存在する窒素原子を有することが好ましいと考えられる。
【００３８】
したがって、該モノマーの一部の特に好ましい実施態様では、Ｘ３はＮである。従って、このようなモノマーは式（７Ａ）又は（９Ａ）：
【００３９】
【化６】
2005506977.tif 000007
【００４０】
［式中、Ｑ、Ｚ、Ｚ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、式（４）及び（６）に関して、上記で定義したとおりである］で示される。例示的な実施態様は、式：
【００４１】
【化７】
2005506977.tif 000008
【００４２】
［式中、Ｚ’は好ましくは水素であり；
ＺはＢｏｃ又はＦｍｏｃであり、好ましくはＢｏｃであり；
Ｒ２は好ましくは水素又はメチルであり；
Ｑはクロロ又はブロモであり、好ましくはクロロである］
で示される実施態様を包含する。
【００４３】
しかし、代わりの実施態様では、Ｘ３はＣＲ４であり、該モノマーは式（７Ｂ）又は（９Ｂ）：
【００４４】
【化８】
2005506977.tif 000009
【００４５】
［式中、Ｑ、Ｚ、Ｚ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、式（４）及び（６）に関して、上記で定義したとおりである］で示される。例示的な実施態様は、式：
【００４６】
【化９】
2005506977.tif 000010
【００４７】
［式中、Ｚ’は好ましくは水素であり；
ＺはＢｏｃ又はＦｍｏｃであり、好ましくはＢｏｃであり；
Ｒ２は好ましくは水素又はメチルであり；
Ｑはクロロ又はブロモであり、好ましくはクロロである］
で示される実施態様を包含する。
【００４８】
追加の好ましい実施態様には、式（４）に関しては、Ｚ’がＨであり；ＺがＢｏｃ又はＦｍｏｃであり、より好ましくはＢｏｃであり；Ｑがクロロ又はブロモであり、より好ましくはクロロであり；Ｘ１がＮであり；Ｘ３がＣＨ又はＣＣＨ３であり；Ｒ２がＨ又はＣＨ３である実施態様；
式（５）に関しては、Ｚ’がＨであり；ＺがＢｏｃ又はＦｍｏｃであり、より好ましくはＢｏｃであり；Ｑがクロロ又はブロモであり、より好ましくはクロロであり；Ｘ１がＮであり；Ｘ４がＯであり；Ｒ３がＨ又はＣＨ３である実施態様；
式（６）に関しては、Ｚ’がＨであり；ＺがＢｏｃ又はＦｍｏｃであり、より好ましくはＢｏｃであり；Ｑがクロロ又はブロモであり、より好ましくはクロロであり；Ｘ２がＮＨであり；Ｘ３がＣＨ又はＮであり；Ｒ３がＨ又はＣＨ３である実施態様
が存在する。
【００４９】
Ｂ．オリゴマー
別の好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に述べる方法によって製造し用いることができるアミノ酸ハロゲン化物のオリゴマーに関する。該オリゴマーは、保護されたアミノ基と、５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環とを有し、式（１０）、（１１）又は（１２）：
【００５０】
【化１０】
2005506977.tif 000011
【００５１】
［式中、ａは少なくとも１であり、Ｑ、Ａ、Ｚ、Ｚ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、それぞれ、式（１）、（２）及び（３）に関して上述したように広範囲に定義される］で示される。しかし、より詳しくは、
ＱはＣｌ又はＢｒであり；
ａは少なくとも約１の整数であり、典型的には約１又は２から約１０まで（例えば、約１〜約１０、約２〜約８、又は約３〜約５）の範囲の整数であり、該オリゴマー中に存在するタンデムユニット数を表す；
ＡはＨ又はＮＺＺ’であり；
Ｚ及びＺ’は、独立に、水素、又はアミン保護基であり、同じであっても異なってもよく、但しＺ及びＺ’の少なくとも一方は、それらが結合する窒素原子と共にカルバメート部位を形成する；
Ｘ１はＮ又はＣＲ１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ１、−ＣＲ１＝ＣＲ１’−、−ＣＲ１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−又は−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり；
Ｘ４はＯ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ１’は、独立に、水素及び置換若しくは非置換アルキルから選択され；
Ｒ２は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３は、独立に、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニル又はハロから選択され；
Ｒ４は、独立に、水素、ヒドロキシ又はアルコキシから選択され；
Ｌは、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換アリーレン及び置換若しくは非置換ヘテロアリーレンから独立に選択されるタンデムユニットのサブユニットであり、（ｉ）Ｌは、各タンデムユニットに関して、同じであっても異なってもよく、（ｉｉ）ヘアピン・ターンを可能にするＬが約１つ以下存在する。
【００５２】
一部の好ましい実施態様では、Ｌは、（ｉ）置換若しくは非置換エチレン（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−又はアルコキシエチレン、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ）−（式中、Ｒは水素又は置換若しくは非置換アルキル（例えば、メチル、エチル等）である）；（ｉｉ）置換又は非置換プロピレン（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；アミノプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＺＺ’）−）；並びに（ｉｉｉ）式：
【００５３】
【化１１】
2005506977.tif 000012
【００５４】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２及びＲ３は上記で定義したとおりであり、さらに、該環はタンデムユニット内に１，３−結合配向を有し、環中にありＸ３又はＸ４に隣接するＣ１又はＣ３炭素原子の一方はタンデムユニット中の窒素原子に結合し、他方はタンデムユニット中のカルボニル炭素に結合する］
で示される、置換若しくは非置換５員ヘテロアリーレン又は６員アリーレン若しくはヘテロアリーレン環から選択される。
【００５５】
これに関して、上記環構造における“Ｃ１”及び“Ｃ３”が、環上のアミノ置換基と酸ハロゲン化物置換基との位置を相対的に表示する目的のためにのみ提供されるものであることに注目すべきである。したがって、これらは、環の適切な番号付けを必ずしも表示しているわけではなく、このようなものとして限定する意味で考えるべきではない。
【００５６】
ヘアピン（例えば、β又はγ）ターンの形成を可能にするサブユニットＬが好ましくは１つのみ存在することに、さらに注目すべきである；即ち、存在するサブユニットの１つのみが非置換エチレン、アリーレン又はヘテロアリーレン以外であることが好ましい（ヘアピンターンは、例えば、アルコキシエチレン、プロピレン、アミノプロピレン等から形成される）。
【００５７】
アミノ酸ハロゲン化物モノマーの中心環及びこの中心環に結合した置換基に関して上述した好ましい実施態様が、これにも適用されることにさらになお注目すべきである；即ち、本発明のアミノ酸ハロゲン化物のモノマーに関して上述した好ましい配置も、必要に応じ、本発明のアミノ酸ハロゲン化物の好ましいオリゴマーの一部に適用されることに注目すべきである。より詳しくは、一部の好ましい実施態様では、該オリゴマーは５員複素環を含み、より好ましくは、式（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１８Ａ）又は（１８Ｂ）：
【００５８】
【化１２】
2005506977.tif 000013
【００５９】
［式中、ａ、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｚ’、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＬは、前に定義したとおりであり、Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ１である］で示される。
追加の好ましい実施態様には、ａが約１〜約１０又は約２〜約８の範囲内の整数であるもの；
式（１７Ａ又はＢ）に関しては、Ｚ’がＨであり、ＺがＢｏｃ又はＦｍｏｃであり、より好ましくは、Ｂｏｃであり、Ｑがクロロ又はブロモであり、より好ましくはクロロであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ２がＨ又はＣＨ３であるもの；
並びに式（１９Ａ又はＢ）に関しては、Ｚ’がＨであり、ＺがＢｏｃ又はＦｍｏｃであり、より好ましくはＢｏｃであり、Ｑがクロロ又はブロモであり、より好ましくはクロロであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ３がＨ又はＣＨ３であるものが存在する。
【００６０】
代わりの実施態様では、保護されたアミノ酸ハロゲン化物オリゴマーが６員芳香環又はヘテロ芳香環を含むことに更になお注目すべきである。本発明のオリゴマーのアミノ酸ハロゲン化物が由来する好ましい６員環構造には、例えば、置換若しくは非置換ピリジン、置換若しくは非置換ピリミジン、置換若しくは非置換ピリダジン、置換若しくは非置換ピラジン、置換若しくは非置換１，２，４−トリアジン、及び置換若しくは非置換ベンゼンが挙げられ、この場合、これらの各々に関して、アミノ置換基と酸ハロゲン化物置換基とは単一の炭素原子又はヘテロ原子によって分離される（即ち、該２つの置換基は環中で１，３位置関係を有する）。
【００６１】
ＩＩ．酸ハロゲン化物の製造
別の実施態様では、本発明は、適切なカルボン酸又はチオカルボン酸と、担体に固定されていてもいなくてもよいα−ハロエナミン（例えば、α−クロロエナミン又はα−ブロモエナミン）とを用いた、本明細書に記載するアミノ酸ハロゲン化物の効率的な製造方法に関する。今までの経験が示すことによると、このような方法は、所望のアミノ酸ハロゲン化物を高純度かつ高収率で製造できるため好ましく、該純度は典型的に約９５重量％〜約９９．９重量％の範囲（例えば、少なくとも約９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、又は９９．９重量％もの純度）であり、該収率は典型的に少なくとも約９０％〜約９９％の範囲（例えば、少なくとも約９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、９９％以上）である。
【００６２】
α−ハロエナミンの製造及び使用は以下に述べるが、さらに詳細には、米国特許出願第１０／０６１，６１７号（２００２年２月１日出願）に記載されており、この出願はその全体で本明細書に援用される。
【００６３】
Ａ．α−ハロエナミンの製造
本発明の１つの態様によると、第３級アミドと、５価リンのハロゲン化物とからα−ハロエナミンを製造することができる。第３級アミドは５価リンのハロゲン化物と反応して、ハロイミニウム塩を生成し、この塩が次に塩基によってα−ハロエナミンに転化する。
【００６４】
一般に、第３級アミドは、第３級アミドのカルボニル基に対してα位置にありα−ハロエナミンの合成を妨害しない又はα−ハロエナミンと反応しない炭素に結合した水素原子を有する、任意の第３級アミドでありうる。１つのアプローチでは、第３級アミドは一般式：
【００６５】
【化１３】
2005506977.tif 000014
【００６６】
［式中、Ｒ６及びＲ９は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ又は置換ヒドロカルビルオキシであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ又はニトロであり；
Ｑはハロであり、好ましくはクロロ又はブロモであり、より好ましくはクロロである；
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つは、液体混合物からの該試薬の物理的分離を可能にする担体を含む］で示される。
【００６７】
少なくとも一部の実施態様では、Ｒ７及びＲ８は、多様な条件に対する該試薬の安定性を高めるために、水素以外、例えばアルキル又はアリールであることが好ましい。それでもなお、ある状況下では、Ｒ７及びＲ８の一方が充分に電子求引性である場合、他方は水素であってもよい。他の状況下では、Ｒ７及びＲ８の各々が電子求引性である。しかし、Ｒ７及びＲ８の各々が水素であるということは決して生じない。
【００６８】
ある場合においては、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の１つは、液体混合物からの第３級アミド（又はその誘導体）の物理的分離を可能にする担体を含む。担体は、例えば、化学合成又は多様なアッセイのいずれかに慣用的に用いられる、任意の固体又は溶解性の有機又は無機担体でありうる。このような担体は、本明細書の他の箇所で担持α−ハロエナミン試薬に関連してさらに詳細に説明する。好ましくは、該担体は、ポリスチレン又はその誘導体、例えば、１％架橋ポリスチレン／ジビニルベンゼン・コポリマーである。
【００６９】
５価リンハロゲン化物は、５価リン原子に結合した少なくとも２つのハロゲン原子を含む。残りの３原子価は、炭素原子又はハロゲン原子への結合によって占められてもよい。従って、一般に、該５価リンハロゲン化物は、一般式Ｐ（Ｑ）２（Ｅ）３によって表すことができ、式中で、各Ｑは独立にハロゲン原子（例えば、クロロ又はブロモ）であり、各Ｅは独立にハロゲン原子又は炭素原子（ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルラジカルの一部である）である。例えば、この一般式には、５価リン原子が、２、３、４又は５個のハロゲン原子（塩素、臭素及びヨウ素から選択される）に結合する５価リンハロゲン化物が含まれる。５個より少ないハロゲン原子が５価リン原子に結合する場合には、残りの原子価はリン−炭素結合によって占められ、この場合の炭素はヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビル・ラジカル、好ましくはフェニル又は低級アルキル（例えば、メチル、エチル又はイソプロピル）の一部である。混合ハロゲン化物も理論的に可能であり、本発明の範囲内であるが、大抵の用途のためには、５価リン原子に１種類のみのハロゲン原子が結合することが一般に好ましい。五塩化リン及び五臭化リンが特に好ましい。
【００７０】
第３級アミドと５価リン化合物との反応から得られるα−ハロイミニウム塩を、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン、トリアルキルアミン、複素環状アミン、ピリジン、Ｎ−アルキルイミダゾール、ＤＢＵ及びＤＢＮのようなアミン塩基によって、α−ハロエナミンに転化することができる。例えばトリエチルアミンのような、第３級アミン塩基が一般に好ましい；しかし、置換ピリジン等の他のアミン塩基も、ある状況下では好ましい場合がある。
【００７１】
従って、一般には、α−ハロエナミンは次の反応スキーム：
【００７２】
【化１４】
2005506977.tif 000015
【００７３】
［式中、Ｒ６及びＲ９は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ又は置換ヒドロカルビルオキシであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ又はニトロであり；
各Ｑは独立にクロロ又はブロモであり；
各Ｅは独立に塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである］
に従って製造することができる。
【００７４】
該反応は、５価リンと第３級アミドとが充分に溶解しうる、アセトニトリル、他の溶媒又は溶媒混合物中で行なうことができる。他の溶媒には、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタン）、及びある一定の条件下での、炭化水素溶媒（例えば、トルエン及びベンゼン）が含まれる。溶媒系が溶媒混合物を含む場合には、該溶媒系は、好ましくは少なくとも約１０重量％、より好ましくは少なくとも約２０重量％のアセトニトリルを含む。
【００７５】
必要な場合には、生成したα−ハロエナミンのハロゲン原子、Ｑを他のハロゲン原子によって置換して、他のα−ハロエナミン誘導体を形成することができる。したがって、例えば、α−クロロエナミンの塩素原子を臭素、フッ素又はヨウ素原子によって置換することができる。同様に、α−ブロモエナミンの臭素原子をフッ素又はヨウ素原子によって置換することができる。一般に、該置換はアルカリ金属ハロゲン化物（例えば、ナトリウム、カリウム、セシウム又はリチウムの臭化物、フッ化物又はヨウ化物）によって行なうことができる。
【００７６】
Ｂ．固定化α−ハロエナミン試薬
固定化α−ハロエナミン試薬は、液体組成物からの該試薬の物理的分離を可能にする担体に取り付けられたα−ハロエナミン成分を含む。α−ハロエナミン成分を該担体に、リンカーと場合によりスペーサーとによって取り付ける。本発明の使用に適したこのような固定化α−ハロエナミン試薬は、一般に、式：
【００７７】
【化１５】
2005506977.tif 000016
【００７８】
［式中、Ｑはハロゲンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義したとおりであり、但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つは、液体組成物からの該試薬の物理的分離を可能にする担体を含む］に対応する。一般に、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９があまり嵩高くなく、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がアルキル又はアリールである場合に、反応性が大きくなる傾向がある。従って、好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は独立にヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり、より好ましくは、ヒドロカルビルであり、さらにより好ましくは、アルキル又はアリールである、但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つは、液体組成物からの試薬の物理的分離を可能にする担体を含む。
【００７９】
１つの実施態様では、α−ハロエナミン試薬の担体は固体であり、これはあらゆる関連条件下で不溶である。他の実施態様では、該ハロエナミン試薬担体は、溶媒系において選択的に溶解性である組成物であり；この担体は、第１のセットの条件下では可溶性であるが、第２のセットの条件下では不溶性である。
【００８０】
不溶性のポリマー及び他の固体担体は、濾過によって液体から容易に分離することができるので、典型的に、より便利な担体である。このような担体は、化学及び生化学の合成にルーチンに用いられており、例えば、化学及び生化学の合成及びアッセイに適合しうる任意の不溶性の無機又は有機物質、例えば、ガラス、シリケート、架橋ポリマー（例えば架橋ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等）、砂、金属、及び金属合金が含まれる。例えば、α−ハロエナミン試薬担体には、ポリ（Ｎ，Ｎ−二置換アクリルアミド）、例えば、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アクリルアミド）、又はこれらのコポリマーが含まれる。好ましい物質には、ポリスチレン系のポリマー及びコポリマーが含まれる。商業的に入手可能な物質は、ＴｅｎｔａＧｅｌ樹脂及びＡｒｇｏＧｅｌ（Ｂａｙｅｒ）であり、両方とも、ある範囲の粒度（例えば、２００〜４００メッシュ）で入手可能な、ポリスチレン／ジビニルベンゼン−ポリ（エチレングリコール）グラフトコポリマー（約１〜２％架橋を含む）及び１％架橋ポリスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー（ＡＣＲＯＳ）である。
【００８１】
一般に、固体担体は、ビーズ、粒子、シート、ディップスティック(dipstick)、ロッド、膜、フィルター、ファイバー（例えば、光ファイバー及びガラスファイバー）等の形態でありうる。あるいは、固体担体は連続的な設計であってもよく、例えば試験管又はマイクロプレート、９６穴若しくは３８４穴以上の高密度フォーマット又は他のこのようなマイクロプレート及びマイクロタイタープレート等でありうる。したがって、例えば、マイクロタイタープレート（９６穴、３８４穴、若しくはそれ以上）、又は他のマルチ穴フォーマット基板の１つの穴、複数の穴又は各穴は、その表面に取り付けられたα−ハロエナミン試薬を有することができる。或いは、本発明のα−ハロエナミン試薬をその表面に結合させた、ビーズ、粒子、又は、他の固体担体を、マイクロタイタープレート又は他のマルチ穴基板の１つの穴、複数の穴、又は各穴に加えることができる。さらに、固体担体（ビーズ、粒子、マルチ穴マイクロタイタープレート等のいずれの形態であろうと）が、その表面に、化学的にアクセス可能な第３級アミドを有するポリ（Ｎ，Ｎ−二置換アクリルアミド）又は他のポリマーを含む場合には、５価リンハロゲン化物を用いて、その他の点では本明細書に述べる通り、これらの第３級アミドを固定化α−ハロエナミンに転化することができる；別な言い方をすれば、固定化α−ハロエナミンが由来する第３級アミドの供給源は、単に、化学的にアクセス可能な第３級アミドを含むポリマー物質であってもよい。
【００８２】
しかし、固相ポリマー結合試薬は、欠点が無いというわけではない。例えば、不均質な不溶性担体によって生じる相の差異が、ポリマーマトリックスによる拡散制限をもたらす可能性があり、このことが、次には、伝統的な液相合成に比べて、反応性及び選択性の低下を生じる可能性がある。その上、これらの担体が不溶性であることにより、ポリマー−試薬複合体の合成及びキャラクタリゼーションを困難にする可能性がある。したがって、用途によっては、選択的な溶解性を有する担体が好ましい。
【００８３】
一般に、１つの条件セット下では溶解性であるが第２の条件セット下では不溶性である任意のポリマー物質を、この基が反応生成物若しくは中間体のいずれの合成を妨害しないか又は反応生成物若しくは中間体のいずれとも反応しない限り、選択的溶解性担体として用いることができる。例示的な溶解性ポリマーには、第３級アミドにより誘導体化される、線状ポリスチレン、ポリエチレングリコール並びにこれらの種々なポリマー及びコポリマーが含まれ、該第３級アミドを次にα−ハロエナミンに転化させることができる。しかし、一般に、ポリエチレングリコールが好ましい。ポリエチレングリコールは広範囲な有機溶媒及び水中で溶解性を示すが、ヘキサン、ジエチルエーテル及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中では不溶性である。これらの溶媒を用いた沈殿又はエタノール若しくはメタノール中のポリマー溶液の冷却によって、結晶質ポリエチレングリコールを得て、これを簡単な濾過によって精製することができる。したがって、ポリエチレングリコールへハロエナミン基を付着することにより、均質な反応条件を可能にし、比較的容易に精製することができる。
【００８４】
α−ハロエナミン試薬のα−ハロエナミン官能基又は成分を、リンカーを用いて担体に付着することが好ましい。唯一の必要条件は、該リンカーが該ハロエナミン試薬を用いる反応の条件に耐えうることである。１つのアプローチでは、該担体から該エナミンの切断を可能にする条件セット下で、該リンカーは選択的に切断可能である。別のアプローチでは、リンカーは存在しない。
【００８５】
多くの多段階有機合成の実施を可能にするために、非常に多くの切断可能なリンカーが長年にわたって開発されている。これらのリンカーは、一般に、切断反応の幾つかの主要クラスに分類されている（クラス間に若干の重複を含む）：（ａ）求電子性切断リンカー、（ｂ）求核性切断リンカー、（ｃ）光切断可能なリンカー、（ｄ）金属支援切断方法(metal-assisted cleavage procedure)、（ｅ）還元性条件下の切断、及び（ｆ）付加環化−及び環開裂(cycloreversion)−に基づく放出（例えば、Guillier et al., Linkers and Cleavage Strategies in Sold-Phase Organic Synthesis and Combinatorial Chemistry, Chem. Rev. 2000,100, 2091-2157を参照のこと)。
【００８６】
より典型的には、リンカーは非切断性（non-cleavable）であり、単にα−ハロエナミンを固体担体に接続させる原子鎖を構成するに過ぎない。唯一の必要条件は、この配列が最終生成物又は中間体のいずれとも反応しないことである。したがって、例えば、分子を固体担体に付着するために用いられる標準的な化学のいずれを用いても、α−ハロエナミン、又はより好ましくは、後に５価リンハロゲン化物を用いてα−ハロエナミンに転化させることができる第３級アミド前駆物質を固定することができる。より具体的には、固相α−ハロエナミン試薬を、ポリスチレンに担持される第３級アミドとＰＣｌ５とから得ることができ、この場合、ポリスチレン担持第３級アミドは、ポリスチレンとクロロ置換第３級アミドとからＦｅＣｌ３の存在下で得ることができる（実施例２参照）。或いは、フェニル環上に置換基として第３級アミドを有するスチレン（又は他の重合可能なモノマー）を重合させて、側鎖の第３級アミドを有するポリマーを形成することができ、本明細書の他の箇所で述べるように、該側鎖第３級アミドを、５価リンハロゲン化物を用い、その後に塩基によって処理して、α−ハロエナミン部位に変換することができる。
【００８７】
リンカーが切断可能であるか切断不能であるかに関係なく、リンカーは該α−ハロエナミン試薬の“溶液様（solution-like）”性質を増進し溶媒相容性を良好にする長さ及び／又は包含部位(included moieties)を有するスペーサーを場合により含みうる。一般に、スペーサー基が存在する場合、スペーサー基は、α−ハロエナミン基を担体から遠ざける任意の原子、又は線状、分枝状若しくは環状系の連続した原子でありうる。例えば、原子は、炭素、酸素、窒素、硫黄及びケイ素から選択することができる。好ましいスペーサーは、ポリエチレングリコール及びアルキル鎖が含まれる。
【００８８】
α−ハロエナミンの１つの実施態様では、Ｒ６及びＲ９の一方は担体を含み、Ｒ７、Ｒ８及びこれらが結合する炭素原子は、炭素環又は複素環：
【００８９】
【化１６】
2005506977.tif 000017
【００９０】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＱは上記で定義したとおりであり、Ｒ１０は、Ｒ７及びＲ８と共に炭素環又は複素環構造を定める原子又は原子鎖である］
のメンバーである。該構造が複素環である場合に、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素及び硫黄から選択され；塩基性窒素は、好ましくは環原子として包含されない。さらに、Ｒ１０を構成する原子又は原子鎖は、１つ以上のヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロ原子（単数又は複数）又は複素環状置換基で置換されていてもよい。例えば、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は一緒に、Ｒ７及びＲ８が結合する炭素原子と共に、シクロペンチル又は５員若しくは６員複素環等のシクロアルキル環を構成することができる。別の実施態様では、Ｒ８は、液体組成物からの試薬の物理的分離を可能にする担体を含み、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９の任意の２つと、それらが結合する原子とは、式：
【００９１】
【化１７】
2005506977.tif 000018
【００９２】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＱは上記で定義したとおりであり、Ｒ１０は原子又は原子鎖であり、Ｒ１１は、結合、原子又は原子鎖である（この場合、Ｒ１０はＲ６及びＲ９と共に、Ｒ１１はＲ６及びＲ７と共に、又は、Ｒ７及びＲ９が、炭素環又は複素環構造を規定する）］
で示される複素環のメンバーである。環が複素環である場合に、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素及び硫黄から選択され；この場合も、塩基性窒素は好ましくは環原子として包含されない。これらの実施態様の各々では、Ｒ１０は、好ましくは、炭素、酸素及び硫黄から選択される２又は３個の鎖原子を含み、Ｒ１１は、好ましくは、結合又は炭素、酸素及び硫黄から選択された原子であり、それによって、各場合に、５員又は６員複素環を規定する。さらに、Ｒ１０及びＲ１１を含む原子又は原子鎖は、１つ以上のヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロ原子（単数又は複数）又は複素環状置換基で場合により置換されうる。
【００９３】
これに関連して、例えば、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の２つが、それらが結合する原子と共に炭素環又は複素環を規定する前記実施態様に関し、前記環中に存在する不飽和結合がシス立体配置を有することに注目すべきである。
【００９４】
Ｃ．反応条件
本明細書に記載するα−ハロエナミン、及び、１つの好ましい実施態様における固定化α−ハロエナミンを用いて、広範囲なカルボン酸及びチオカルボン酸を対応する酸ハロゲン化物に変換することができる。しかし、好ましくない副作用を回避する又は少なくとも最小限に抑えるために、これらの酸は、α−ハロエナミンと反応しうる他の未保護部分（例えば、ヒドロキシ、チオ、アミノ等の置換基）をさらに有さないことが好ましい。例えば、塩基性第１級及び第２級アミン部位はα−ハロエナミンと反応するため、該カルボン酸又はチオカルボン酸化合物が本発明のα−ハロエナミンと反応する場合に、保護されない塩基性第１級及び第２級アミン部位を有さないことが好ましい。前述したように、適切な保護基は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, JohnWiley and Sons,3rd ed. 1999において確認される。
【００９５】
本発明によると、α−ハロエナミンを用いて、広範囲なカルボン酸及びチオカルボン酸の何れであっても、対応する酸ハロゲン化物のモノマー又はオリゴマーに変換される。より具体的には、１つの実施態様では、本明細書に記載する固定化α−ハロエナミンと；保護されたアミノ置換基が付着した５員ヘテロ芳香族又は６員芳香族若しくはヘテロ芳香族カルボン酸又はチオカルボン酸と；を接触させて、対応する本発明の５員又は６員保護アミノ酸ハロゲン化物を形成する。
【００９６】
これに関連して、本明細書で用いる“対応する”とは、酸と酸ハロゲン化物とが、カルボニル炭素に結合した基によってのみ本質的に相違することを意味することに注目すべきである。例えば、本発明の保護されたアミノ酸塩化物と、これが由来するカルボン酸とは、前者ではＱがクロロであり、後者ではヒドロキシであるという点でのみ本質的に異なる。したがって、本発明での使用に適したカルボン酸又はチオカルボン酸は、一般的に、Ｑがハロではなく−ＯＨ又は−ＳＨであることを除いて、式（１）、（２）又は（３）によって示されることができる。
【００９７】
幾つかの例示的なカルボン酸は、下記の式で示される：
【００９８】
【化１８】
2005506977.tif 000019
【００９９】
（式中、Ｚ、Ｚ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（４）、（５）及び（６）に関して本明細書で定義したとおりであり、一部の好ましい実施態様ではＸ３は窒素又はＣＨである（即ち、この場合にＱがクロロ又はブロモのいずれでもなく−ＯＨであることを除いて、上述した通り式（７Ａ）、（９Ａ）又は（７Ｂ）、（９Ｂ）にそれぞれ対応する式で示される）。しかし、それに代えて、例えば、式：
【０１００】
【化１９】
2005506977.tif 000020
【０１０１】
［式中、例えば、Ｚ’はＨであり、ａ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（１０）、（１１）又は（１２）に関して本明細書で定義したとおりである］で示されるオリゴマー酸（例えば、カルボン酸）を用いてもよい。
【０１０２】
一般的に述べると、本発明のアミノ酸ハロゲン化物を製造するための反応は、当該技術分野で一般的な手段を用いて行なうことができる；即ち、α−ハロエナミンと適切なカルボン酸又はチオカルボン酸とを、当該技術分野で知られた手段を用いて接触させ、反応させることができる。しかし、典型的には、これらの試薬を約１：１の比率で接触させるが、場合によっては、やや過剰なα−ハロエナミン（例えば、α−ハロエナミン：酸が約１：１から約２：１までの範囲内の比率、約１．２：１から約１．８：１まで、又は約１．４：１から約１．６：１まで）が用いられる。場合により、これらの試薬を適切な溶媒（例えば、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））の存在下で接触させ、この場合、溶液中の該酸の濃度は約０．０１〜約１モル／リットル、約０．０５〜約０．５モル／リットル、又は約０．０７５〜約０．２５モル／リットルの範囲にある。生成する酸ハロゲン化物を得るため、生成する反応混合物を室温に約３０分間未満、約２０分間、約１０分間、約５分間、又は約１分間で維持する。典型的には、反応時間は約１〜約１０分間の範囲にある。例えば、反応時間に影響を与えるため、該反応の温度及び圧力を制御することができるが、典型的には、該反応混合物をほぼ室温（例えば、約２０℃〜約３０℃）及び周囲圧力に、反応の持続期間にわたって維持する。しかし、それに代えて、反応混合物の温度は約２５℃〜約１００℃、又は約３０℃〜約７５℃の範囲内にあってもよい。
【０１０３】
ＩＩＩ．ポリアミド製造
Ａ．概要
本発明のアミノ酸ハロゲン化物が製造されると、当該技術分野で一般的な手段によって、これらを用いて、当該所望のポリアミドを製造し、単離し、精製することができる。このような方法は液相又は固相のいずれでも行なうことができるが、得られるポリアミドの単離及び精製がさらに容易になるため、少なくとも一部の実施態様では固相が好ましい。
【０１０４】
一般的に述べると、用いられる固相ポリアミド合成プロトコールは、例えば、米国特許第６，０９０，９４７号（これの全内容は本明細書に援用される）に開示されたものと同様なものであってもよい（Baird et al.,J. Am. Chem. Soc. , 1996, 118, 6141-46も参照のこと)。簡単に説明すると、例えば、本発明によるイミダゾール及びピロールカルボキサミドポリアミドの製造方法は、一般に、下記一連の工程を含むと定義することができる：
（１）適当なアミノ酸モノマー又はオリゴマー（例えば、ダイマー、トリマー等）をアミノ基において保護して、カルボン酸基において活性化する。該アミノ基は好ましくはＢｏｃ又はＦｍｏｃ保護基で保護し、該カルボン酸を、本明細書で述べるように酸ハロゲン化物（例えば、塩化物）の形成によって活性化して、ピロール及びイミダゾールの場合には、アミノ酸Ｂｏｃ−ピロール−ＣＯＣｌ、Ｂｏｃ−イミダゾール−ＣＯＣｌ、Ｆｍｏｃ−ピロール−ＣＯＣｌ及びＦｍｏｃ−イミダゾール−ＣＯＣｌを得る。
【０１０５】
（２）酸ハロゲン化物末端で開始して、Ｂｏｃ保護され、活性化されたアミノ酸ハロゲン化物を、次に、例えば商業的に入手可能な固体担体（例えば、ポリスチレン樹脂）に連続的に加える。該固体担体は、それに付着した保護アミノ基を遊離するために、必要に応じて予め処理されたものである。該カップリング反応が生じる速度を高めようという試みにおいて、伝統的に、高濃度の活性化モノマー（即ち、モノマー：成長する未保護ポリマー鎖比  ４：１）が用いられる。しかし、本発明によると、本明細書でさらに記載する通り、非常に低い比率を用いることができる。
【０１０６】
カップリング反応の開始と同時に、不安定な脱保護アミンが生成することを確実にするために、Ｂｏｃ保護基の酸触媒化除去と共に、ｉｎ  ｓｉｔｕ中和化学を用いる（そうでなければ、プロトン化アミンが形成される）（例えば、Dervan et al.によって米国特許第６，０９０，９４７号に詳述される）。慣用的な手法では、カップリング時間は典型的に、残基当り１時間を超える。しかし、本発明によると、本明細書にさらに述べるように、このようなカップリング反応は一般に、完成までに要するのは約３０分間未満である。
【０１０７】
（３）所望のポリアミドが製造されると、アミノ酸を脱保護し、ペプチドを樹脂から切断し、当該技術分野で一般的な手法を用いて精製する。これらの反応を、例えばピクリン酸滴定及び高圧液体クロマトグラフィーを用いて、定期的にモニターすることができる（例えば、Dervan et al.によって米国特許第６，０９０，９４７号に詳述されるように）。
【０１０８】
Ｂ．保護されたアミノ酸ハロゲン化物を用いたポリアミド合成
したがって、１つの実施態様では、本発明は、ポリアミドオリゴマー又はポリマーの製造方法に向けられており、この製造方法は、５員ヘテロ芳香環又は６員芳香環若しくはヘテロ芳香環部位を有しアミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット群を形成することを含む。該ユニットは、固定化α−ハロエナミンと、対応するアミノ保護された５員芳香族又は６員芳香族若しくはヘテロ芳香族カルボン酸とを接触させることによって形成する。次に、アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット群のメンバーを未保護アミノ官能基を含む部分と一緒にして、アミド結合及び保護されたアミノ官能基を有する反応生成物を形成する。固相合成の場合には、未保護アミノ官能基を含む部位を、例えば共有結合によって固体担体に固定する。
【０１０９】
反応が生じたならば、当該技術分野で知られた手法によって、反応生成物のアミノ基を脱保護し、次に、これを別のアミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングブロックと一緒にする。この一連の工程を、所望の長さ又は分子量のポリマー又はオリゴマーが得られるまで続ける。最後に、残留する保護基を除去した後に、該ポリマー又はオリゴマ−を担体（担体が存在する場合に）から切断して、当該技術分野で一般的な手段を用いて精製する。このような反応は一般に、スキームによって表すことができる（説明のために式（４）を用いる）：
【０１１０】
【化２０】
2005506977.tif 000021
【０１１１】
前述の通り、本発明の方法は、少なくとも一つにはアミノ酸ハロゲン化物が非常に反応性であるために、既存方法に比べ有利である。その結果、この反応プロセスはさらに完了方向に進行し、このようにして、効率及び収率を改善する。さらに、アミノ酸ハロゲン化物の反応性によって、より少ない量の試薬の使用が可能となる。例えば、慣用的方法では、アミノ酸モノマー：未保護ポリマー又はオリゴマー比  ４：１が用いられるのとは異なり、本発明の方法では、アミノ保護されたアミノ酸ハロゲン化物ビルディングユニット：未保護アミノ官能基を含む部位の当量比が、約１：１から約４：１未満まで、又は約１：１から約３：１までの範囲内であることが可能であり、該比率は好ましくは約３：１であり、より好ましくは約２．５：１、なおより好ましくは約２：１、さらにより好ましくは約１．５：１、又はさらに最も好ましくは約１：１である。本発明の方法は、高収率でのポリアミドの効果的な製造を可能にして、この収率は、典型的には約９０％〜約１００％の範囲内であり、好ましくは少なくとも約９２％、９４％、９６％又は９８％でさえありうる。
【０１１２】
ポリアミドの製造方法は、室温及び周囲圧力を含む当該技術分野で知られた条件下で行なうこともでき、各モノマーを加える反応は、典型的に、約３０分間未満内、２０分間、１０分間、５分間内又は１分間内でも完了し、少なくとも一部の実施態様では、約１〜約２０分間又は約５〜約１０分間の反応時間が典型的である。
【０１１３】
好ましい１つの実施態様では、本発明のポリアミド合成に用いるモノマーは、式（４）、（５）又は（６）で示され、より好ましくは、式（７Ａ），（７Ｂ）、（９Ａ）又は（９Ｂ）で示される。この実施態様のための特に好ましいモノマーには、上記式に関して既述したもの；並びに、Ｑがクロロであり、ＺがＢｏｃ又はＦｍｏｃであって、
（ｉ）Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｘ３がＮ又はＣＨであり、Ｒ２が水素又はメチルであるもの、
（ｉｉ）Ｘ１がＮ又はＣＨであり、Ｘ４がＯ又はＳであり、Ｒ３が水素又はメチルであるもの、又は
（ｉｉｉ）Ｘ２がＳ，Ｏ又はＮＲ１であり、Ｘ３がＮ又はＣＨであり、Ｒ１及びＲ３が水素又はメチルであるものが含まれる。
【０１１４】
ＩＶ．定義
本明細書で用いる“炭化水素”及び“ヒドロカルビル”という用語は、炭素と水素とのみからなる有機化合物又は基を表す。これらの部位には、線状、分枝状又は環状アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部位が含まれる。これらの部位はさらに、他の脂肪族又は環状炭化水素基、例えばアルカリール、アルケナリール(alkenaryl)及びアルキナリール(alkynaryl)によって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分が含まれる。特に断らない限り、これらの部位は好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。さらに、本明細書に記載する第３級アミド又はα−ハロエナミンに関して、ヒドロカルビル部分は１より多い置換可能な位置に結合してもよく；例えば、第３級アミド又はα−ハロエナミンのＲ７及びＲ８は、Ｒ７及びＲ８が結合する炭素原子と共に炭素環を規定する同じ炭素原子鎖を含むことができる。
【０１１５】
本明細書に述べる“置換ヒドロカルビル”部位は、炭素以外の少なくとも１つの原子によって置換されているヒドロカルビル部位であり、炭素鎖の原子が例えば窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄又はハロゲン原子のようなヘテロ原子によって置換されている部位が含まれる。これらの置換基にはハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケノキシ(alkenoxy)、アルキノキシ(alkynoxy)、アリールオキシ、ヒドロキシ（好ましくは、アリール環又はヘテロアリール環上）、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルが含まれる。
【０１１６】
“ヘテロ原子”という用語は、炭素と水素以外の原子を意味する。
特に断らない限り、本明細書に述べるアルキル基は、好ましくは、主鎖に約１個から約８又は１０個までの炭素原子を含有する低級アルキル、及び約２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである。これらのアルキルは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
【０１１７】
特に断らない限り、本明細書に述べるアルケニル基は、好ましくは、主鎖に約２個から約８又は１０個までの炭素原子を含有する低級アルケニル、及び約２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである。これらのアルケニルは直鎖、分枝鎖又は環状であることができ、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が含まれる。
【０１１８】
特に断らない限り、本明細書に述べるアルキニル基は、好ましくは、主鎖に約２個から約８又は１０個までの炭素原子を含有する低級アルキニル、及び約２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである。これらのアルキニルは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が含まれる。
【０１１９】
本明細書において単独で又は他の基の一部として用いられる“アリール”又は“アル(ar)”なる用語は、場合により置換される炭素環状芳香族基、好ましくは、環部分に６〜１２個の炭素を含有する単環状又は二環状基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル又は置換ナフチルを意味する。フェニル及び置換フェニルが比較的好ましいアリールである。
【０１２０】
本明細書において単独で又は他の基の一部として用いられる“ハロゲン”又は“ハロ”という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。
本明細書において単独で又は他の基の一部として用いられる“複素環(heterocyclo)”又は“複素環状(heterocyclic)”という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有し、好ましくは各環に５又は６個の原子を有し、場合により置換され、完全飽和又は不飽和であり、単環式又は二環式である、芳香族又は非芳香族基を意味する。一部の実施態様におけるヘテロ芳香族基は、好ましくは、環中に１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子及び／又は１〜４個の窒素原子を有し、分子の残部に炭素又はヘテロ原子を介して結合することができる。具体的なヘテロ芳香族には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニル等が含まれる。典型的な置換基には、下記の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ（好ましくは、アリール環又はヘテロアリール環上）、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルの１つ以上が含まれる。さらに、複素環部位は、第３級アミド又はα−ハロエナミンの１より多くの置換可能な位置に結合してもよい；例えば、第３級アミド又はα−ハロエナミンのＲ６及びＲ７は同じ原子鎖を構成してもよく、この原子鎖は、Ｒ６及びＲ７が付着する元素と一緒に複素環を規定する。
【０１２１】
本明細書で単独で又は他の基の一部として用いる“ヘテロ芳香族（heteroaromatic）”という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有し、好ましくは各々の環に５又は６原子を有する、置換されていてもよい芳香族基を指す。一部の実施態様では、ヘテロ芳香族基は、好ましくは１若しくは２個の酸素原子、１若しくは２個の硫黄原子、及び／又は、１から４個の窒素原子を環中に有し、炭素原子又はヘテロ原子により分子の残部と結合してもよい。例示的なヘテロ芳香族基には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニル等が含まれる。例示的な置換基には、１以上の以下の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ（好ましくは、アリール又はヘテロアリール環上にある）、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテル。
【０１２２】
本明細書で用いる“ヒドロカルビルオキシ”という用語は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合された、本明細書で定義したヒドロカルビル基、例えば、ＲＯ−（この場合、Ｒはヒドロカルビルである）を意味する。
【０１２３】
本明細書で用いる“ポリアミド”という用語は、アミド結合（ＣＯＮＨ）によって相互に結合した複素環状アミノ酸のオリゴマー又はポリマーを意味する。
“アミノ酸”という用語は、アミノ基（ＮＨ２）とカルボン酸基（ＣＯＯＨ）の両方を含む有機分子を意味する。
【０１２４】
本明細書で用いる“アミド化合物”という用語は、少なくとも２つのモノマーサブユニットと少なくとも１つのアミド結合とでできたポリマー鎖を意味する。
本明細書で用いる“酸ハロゲン化物”及び“酸ハロゲン化物誘導体”という用語は、適切なα−ハロエナミンを用いて製造される複素環状アミノ酸の誘導体を意味する。具体的な実施態様では、“ハロゲン化物”及び“ハロ−”は、ハロゲン原子Ｃｌを含有する化合物を意味するが、別の態様ではハロゲン原子はＢｒである。
【０１２５】
本明細書で用いる“酸ハロゲン化物モノマー”という用語は、アミン基と１つのカルボニルハロゲン化物基とを含む酸ハロゲン化物を意味する、この場合、該アミン基は例えばＢｏｃ保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はＦｍｏｃ保護基（９−フルオロエニルメトキシカルボニル）のような保護基で保護される。
【０１２６】
本明細書で用いる“酸ハロゲン化物オリゴマー”という用語は、少なくとも１つのアミド基、１つのカルボニルハロゲン化物基、及び０〜１つのアミン基を含む酸ハロゲン化物（複数）を意味する。この場合、該アミン基は例えばＢｏｃ又はＦｍｏｃのような保護基で保護される。
【０１２７】
本明細書で用いる“酸ハロゲン化物中間体”という用語は、酸ハロゲン化物モノマー又は酸ハロゲン化物オリゴマーを意味する。
本明細書で用いる“タンデムユニット”という用語は、大きい分子中に連続的であるか又は代わる代わる出現し、オリゴマー中で同一であっても異なってもよい単位を意味する。
【０１２８】
“ＤＢＵ”は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。
“ＤＢＮ”は、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンを意味する。
【０１２９】
“Ｂｏｃ”は、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
“Ｆｍｏｃ”は、９−フルオロエニルメトキシカルボニルを意味する。
下記実施例は、ある場合には、本発明の一部（例えば、保護されたアミノ酸ハロゲン化物の製造及び、ポリアミドオリゴマーを製造するためのそれらの使用）を説明し、他の場合には、本発明の保護されたアミノ酸ハロゲン化物の製造に用いられるα−ハロエナミンの種々な特徴を説明する。従って、これらの実施例を、限定的な意味で、考えるべきではない。
【０１３０】
実施例１
Ｎ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの改良された合成
【０１３１】
【化２１】
2005506977.tif 000022
【０１３２】
ジメチルイソブチルアミド（２５．００ｇ、２１７．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３３６μｌ、４．３４ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（６０．７０ｍｌ、６５１．２２ｍｍｏｌ）との溶液に３０分間にわたって滴下した。得られた溶液を周囲温度で撹拌して、１Ｈ−ＮＭＲによってモニターした。３時間後に、反応を真空下で濃縮して、過剰なＰＯＣｌ３を全て除去した。次に、得られたクロロイミニウム塩を少量のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解した溶液に、トリエチルアミン（３３．３０ｍｌ、２３８．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を７０℃（１００Ｔｏｒｒ）で蒸留して、２２．７０ｇのＮ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを得た。1H NMR(CDCl3):δ2.36(s,6H),4.11(s,2H),1.74(br s,6H).
実施例２
Ｎ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレンの合成
【０１３３】
【化２２】
2005506977.tif 000023
【０１３４】
Ｎ−クロロメチル−Ｎ−メチルイソブチルアミド：  クロロトリメチルシラン（８６０．４０ｇ、７９２０ｍｍｏｌ）中のＮ−メチルイソブチルアミド（２００．００ｇ、１９８０ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（５０．５０ｇ、１６８０ｍｍｏｌ）との混合物をゆっくり加熱し還流させた。約６２℃において、反応混合物は発熱し、パラホルムアルデヒドの大部分は溶解した。この混合物をさらに４時間還流させ、その後、濾過して、固形物を除去した。これを濃縮して、過剰なＴＭＳＣｌをほぼ全て除去し、次に、再び濾過して、２１９ｇのＮ−クロロメチル−Ｎ−メチルイソブチルアミドを得た。1H NMR(CDCI3):(2 回転異性体)：δ5.33 (s)及び5.30 (s) [2H 複合], 3.11 (s)及び2.97 (s) [3H 複合], 2.93 (heptet, J = 6.2 Hz) 及び 2.75 (heptet, J = 6.4 Hz) [1 H 複合], 1.14 (d, J = 6.2 Hz) 及び 1.10 (d, J = 6.2 Hz) [6H 複合].
Ｎ−メチルイソブチルアミドメチルポリスチレン：  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の１％架橋スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー（１００ｇ、９６０ｍＥｑ）とＮ−クロロメチル−Ｎ−メチルイソブチルアミド（１８６．８０ｇ、１２５０ｍｍｏｌ）との機械的に撹拌された混合物に、内部反応温度を−５℃〜５℃に維持しながら、無水ＦｅＣｌ３（２０２．７０ｇ、１２５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた黄色スラリーを室温において５日間撹拌し、その後、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）、１：１  水性１Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｘ）、次にＭｅＯＨによって数回、色が消失するまで洗浄した。該１：１  水性１Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン洗浄工程は、非常に発熱性であるので、最初に、該樹脂に１，４−ジオキサンを加え、次に、１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えながら、この撹拌スラリーをドライアイス／アセトン浴で冷却することによって、この工程を制御した。室温で一晩真空乾燥させて、１９３．０ｇの樹脂をオフホワイト色固体として得た。該樹脂へのアミド担持量は、元素分析に基づいて４．５６ｍｍｏｌ／ｇｍであると算出された。マジックアングル13C NMR (CD2CI2):(2 回転異性体):δ177.38 及び176.95 (CO), 53.12 及び 50.57 (CH2N), 34.70 及び 34.00 (NCH3), 30.56 及び 30.45 (CHMe2), 20.03 及び 19.53 (CH (CH3)2)．FT-IR：1642.92 cm-1(broad CO 伸縮)．分析：1.00 C14H19NO+0.10H20としての計算値：C, 76.74 ; H, 8.83 ; N, 6.39 ; O, 8.03．実測値：C, 76.65 ; H, 8.74 ; N, 6.30 ; O, 7.81.
Ｎ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチル  アミノメチルポリスチレン：  Ｎ−メチルイソブチルアミドメチルポリスチレン（１００．０ｇ、４５６ｍ当量）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（＠１．５Ｌ）で２回洗浄した。次に、１回分の新たなＣＨ３ＣＮ（１．５Ｌ）を加えて、この反応を氷−水浴で冷却し、その間にＰＣｌ５（３３０．１６ｇ、１５８５ｍｍｏｌ）を数回に分けて、内部反応温度を１０℃〜１７℃に維持するような速度で加えた。得られた混合物を室温において４時間、ゆっくり撹拌し、その後、濾過して、ＣＨ３ＣＮで２回洗浄した。膨潤したポリマーをＣＨＣｌ３で３回洗浄することによって、３分の１に圧縮した。過剰なＰＣｌ５を完全に除去するまで、このＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３洗浄サイクルを繰り返した。
【０１３５】
このＮ−メチルイソブチルアミドメチルポリスチレン  クロロイミニウムクロリドのスラリーを、無水ＣＨＣｌ３（１．５Ｌ）中に製造した。Ｅｔ３Ｎ（３１７ｍｌ、２２７５ｍｍｏｌ）を滴下しながら、このスラリーをドライアイス／アセトンで−１０℃に冷却した。Ｅｔ３ＮＨＣｌの沈殿は形成されなかった。得られた混合物を０℃で２時間撹拌してから、濾過し、等量のＣＨＣｌ３、１：２のＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３、１：１のＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３、そしてＣＨＣｌ３によって順次洗浄した。反応溶媒は無水であり、ＣＨＣｌ３はアミレンによって安定化させた。真空乾燥によって、鮮黄色のＮ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレンを得た。
【０１３６】
ＣＤＣｌ３（８００ｍｌ）中のＮ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン（９６ｍｇ）のスラリーに過剰な酢酸（２６．９ｍｇ）を加えて、室温で１０分間撹拌した後に１Ｈ  ＮＭＲスペクトル中のアセチルピークを積算することによって、樹脂担持量を算出した。［（ＣＨ３ＣＯＣｌ積分）／（ＣＨ３ＣＯＯＨ積分）］×２６．９ｍｇ／６０．０５／０．０９６ｇから、２．６４ｍ当量／ｇｍの価が算出された。
【０１３７】
実施例３
１−メチル−４−（ＢＯＣアミノ）ピロール−２−カルボニルクロリドの合成
【０１３８】
【化２３】
2005506977.tif 000024
【０１３９】
ＣＤＣｌ３（２００ｍｌ）中の１−メチル−４−（ＢＯＣアミノ）ピロール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（３１μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。数分間後に、反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲは、該酸が該酸塩化物へ完全に転化されたことを示した。この酸塩化物溶液のプロトンスペクトルは、室温で一晩放置したときに変化しなかった。1H NMR (CDCI3)：δ7.35 (br s, 1 H), 6.93 (d, J = 2Hz,1 H), 6.46 (br s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)．
実施例４
１−メチル−４−（ＢＯＣアミノ）イミダゾール−２−カルボニルクロリドの合成
【０１４０】
【化２４】
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【０１４１】
ＣＨＣｌ３（８．００ｍｌ）中の１−メチル−４−（ＢＯＣアミノ）イミダゾール−２−カルボン酸（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（６６０μｌ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。数分間後に、反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲは、該酸が該酸塩化物へ完全に転化されたことを示した。1H NMR(CDCI3)：δ 7.48 (br s, 1 H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)．
実施例５
Ｎ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレンを用いる酸塩化物の合成
【０１４２】
【化２５】
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【０１４３】
ドライボックス中で、ＣＤ３ＣＮ中で約０．５〜１．０ｍｍｏｌのカルボン酸混合物（０．２０Ｍ〜０．２５Ｍ）を撹拌し、２当量のＮ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレンを加えた。得られた反応混合物を、１Ｈ−ＮＭＲによって、完了するまでモニターした。次に、該酸塩化物を含有する液相のアリコートを、少量のメタノール、エタノール又は水性４０％ＭｅＮＨ２に加えることによって、誘導体化した。エステル又はアミドを形成してこれらの反応が完了するまで、１〜３時間にわたって１Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣによってモニターし、その後、真空下で濃縮して、キャラクタライズした。逆相ＨＰＬＣを、Ｖｙｄａｃ４．６ｘ２５０ｍｍのＰｒｏｔｅｉｎ  ＆  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃ１８カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００系で行なって、２０％ＭｅＣＮ：８０％Ｈ２Ｏから１００％ＭｅＣＮまでの直線勾配で１５分間にわたって１．２ｍｌ／分において溶出した。両方の溶媒は０．１％ＴＦＡを含有した。実施例Ａ〜Ｍの化合物をこれらの方法によって製造した。
【０１４４】
実施例５Ａ
【０１４５】
【化２６】
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【０１４６】
（５−クロロカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から一晩で、クリーンに(cleanly)かつ完全に形成された。1H NMR (CD3CN) : δ7.35 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)．13C NMR (CD3CN)：δ156.20, 125.54, 114.59, 36.96, 27.69．
メチル  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートは、（５−クロロカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとメタノールとの反応からクリーンにかつ完全に形成されて、８．５４７分に単一の３０４ｎｍＨＰＬＣピークを生じた。1H NMR (CD3CN)：δ7.27 (br s, 1 H), 7.03 (br s, 1H), 6.63 (s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)．13C NMR (CD3CN)：δ161.35, 153. 37, 123.07, 119.54, 107.68, 50.70 (OCH3), 36.13, 27.73．計算値C12H19N2O4 (M++1) 正確な質量= 255.1339．実測値 255.1333．
（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、（５−クロロカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと水性４０％メチルアミンとの反応からクリーンにかつ完全に形成されて、５．８７０分に単一の３０４ｎｍＨＰＬＣピークを生じた。1H NMR(CD3CN)：δ7. 27, (br s, 1 H), 6. 82 (br s, 1 H), 6.58 (br s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)．13C NMR (CD3CN)：δ162.25, 153.43,122.49,122.34,102.76,35.78,35.75,27.76,25.09(NCH3).計算値C12H20N303(M++1) 正確な質量= 254.1499．実測値 254.1504.
実施例５Ｂ
【０１４７】
【化２７】
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【０１４８】
（２−クロロカルボニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸から１時間以内にクリーンにかつ完全に形成された。1H NMR (CD3CN)：δ8.02 (br s,1 H), 7.50 (br s,1 H), 3.89 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)．
メチル  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートは、（２−クロロカルボニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとメタノールとの反応からクリーンにかつ完全に形成されて、６．０８８分に単一の３０４ｎｍＨＰＬＣピークを生じた。1H NMR (CD3CN)：δ9.11 (br s, 1 H), 7.35 (br s, 1 H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)．計算値C11H18N304(M++1) 正確な質量= 256.1292．実測値 256.1291．
（１−メチル−２−メチルカルバモイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、（２−クロロカルボニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと水性４０％メチルアミンとの反応からクリーンにかつ完全に形成されて、５．６４２分に単一の３０４ｎｍＨＰＬＣピークを生じた。1H NMR (CD3CN)：δ7.36, (br s, 1 H), 7.04 (br s,1 H), 3.94 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)．計算値C11H19N403(M++1) 正確な質量= 255.1452．実測値 255.1429.
実施例６
Ｎ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチル  アミノメチルポリスチレンを用いる、４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【０１４９】
【化２８】
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【０１５０】
無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１．３０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチル  アミノメチルポリスチレン（１．５５ｍ当量／ｇ、６．９６ｇ、１０．７７ｍ当量）との混合物を周囲温度で撹拌した。１５分間かけて、溶解したＢＯＣＮＨ−Ｉｍ−ＣＯＯＨの全てが、対応する酸塩化物に転化した。
【０１５１】
次に、反応混合物を窒素雰囲気下で濾過し、該樹脂を２０ｍｌの乾燥アセトニトリルで洗浄した。酸塩化物を含有するアセトニトリル濾液を一緒にして、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（６４３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液と、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（５７２ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）の溶液との激しく撹拌した２相混合物に滴下した。得られた反応混合物を５分間撹拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を単離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、定量的収量（１．６４ｇ）の４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステルを非常に純度の高いオフホワイト色固体として得た。この物質の逆相ＨＰＬＣを、Ｖｙｄａｃ４．６ｘ２５０ｍｍのＰｒｏｔｅｉｎ  ＆  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃ１８カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ１１００系で行なって、２０％ＭｅＣＮ：８０％Ｈ２Ｏから４０％ＭｅＣＮ：６０％Ｈ２Ｏまでの直線勾配で１５分間にわたって１．２ｍｌ／分において溶出した。両方の溶媒は０．１％ＴＦＡを含有した。単一の３０４ｎｍＨＰＬＣピークは、１２．２２３分に溶出した。1H NMR (CD3CN)：δ7.56 (s,1 H), 7.14 (br s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)．
実施例７
Ｎ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチル  アミノメチルポリスチレンを用いる、１−メチル−４−｛［１−メチル−４−（｛１−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【０１５２】
【化２９】
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【０１５３】
無水アセトニトリル（８．００ｍｌ）中の１−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルシリルトリフラート（１５０μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。すぐに形成された溶液を、固体のＮ−（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エニル）−Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン（１．５５ｍ当量／ｇ、１．０４ｇ、１．６１ｍ当量）に移した。周囲温度で１０分間撹拌した後に、等量の無水ＣＨＣｌ３（アミレンによって安定化）を加えて、混合物を不活性雰囲気中で濾過した。該樹脂を追加の１０ｍｌの無水ＣＨＣｌ３（アミレンによって安定化）で洗浄し、１−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニルクロリドを含有する濾液を一緒にして、ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）中の４−［（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（１７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液と、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液との激しく撹拌した２相混合物に滴下した。得られた反応混合物を５分間撹拌してから、ＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏで希釈した。ＣＨＣｌ３溶液を単離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５９％収率（２４０ｍｇ）の１−メチル−４−｛［１−メチル−４−（｛１−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを非常に純度の高いオフホワイト色固体として得た。この物質の逆相ＨＰＬＣを、Ｖｙｄａｃ４．６ｘ２５０ｍｍのＰｒｏｔｅｉｎ  ＆  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃ１８カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００系で行なって、２０％ＭｅＣＮ：８０％Ｈ２Ｏから４０％ＭｅＣＮ：６０％Ｈ２Ｏまでの直線勾配で１５分間にわたって１．２ｍｌ／分において溶出した。両方の溶媒は０．１％ＴＦＡを含有した。単一の３０４ｎｍＨＰＬＣピークは、１０．８４７分に溶出した。1H NMR (CD3CN plus TFA)：δ10.90 (s, 1H), 10.71 (s,1H), 9.49 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1 H),6. 92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)．
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005506977.tif 000116
【国際調査報告】
2005506977.tif 000117
2005506977.tif 000118
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