(57)【要約】本出願は、水または消化管液への暴露で５ミクロン未満の粒径を有するエマルションを形成する、均一溶液の形態で経口投与に適した医薬組成物であって、該溶液は以下、（ａ）医薬有効量のシクロスポリン、特にシクロスポリンＡと、（ｂ）脂肪族または芳香族二酸のジアルキルエステルを含むキャリア媒体であって、該ジアルキルエステルのアルキル基は２〜８個の炭素原子を有し、かつ該脂肪族または芳香族二酸は６〜２０個の炭素原子を有する、キャリア媒体と、（ｃ）３〜６の親水性バランス（ＨＬＢ）を有するコキャリアと、（ｄ）１０より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤と、を含む、医薬組成物を開示する。キャリア媒体の例は、セバシン酸ジブチルおよびフタル酸ジブチルである。コキャリアの例は、モノオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノカプリル酸グリセロール、およびモノラウリン酸ソルビタンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水または消化管液への暴露で５ミクロン未満の粒径を有するエマルションを形成する、均一溶液の形態で経口投与に適した医薬組成物であって、該溶液は以下、
（ａ）医薬上有効量のシクロスポリンと、
（ｂ）脂肪族または芳香族二酸のジアルキルエステルを含むキャリア媒体であって、該ジアルキルエステルのアルキル基は２〜８個の炭素原子を有し、かつ該脂肪族または芳香族二酸は６〜２０個の炭素原子を有する、キャリア媒体と、
（ｃ）３〜６の親水性バランス（ＨＬＢ）を有するコキャリア（co-carrier）と、
（ｄ）１０より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記キャリア媒体は脂肪族二酸のジアルキルエステルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記キャリア媒体は芳香族二酸のジアルキルエステルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記キャリア媒体は脂肪族または芳香族二酸のジブチルエステルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記キャリア媒体はセバシン酸ジブチルを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記キャリア媒体はフタル酸ジブチルを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記シクロスポリンは、前記組成物の１〜２５重量％を構成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記シクロスポリンは、前記組成物の５〜２０重量％を構成する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記キャリア媒体は、前記組成物の２０〜６０重量％を構成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記キャリア媒体は、前記組成物の３０〜４０重量％を構成する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記非イオン性界面活性剤は、前記組成物の５〜４０重量％を構成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記非イオン性界面活性剤は、前記組成物の１５〜２５重量％を構成する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記コキャリアは、前記組成物の２５〜５０重量％を構成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記コキャリアは、前記組成物の３０〜４０重量％を構成する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記非イオン性界面活性剤は、硬化植物油のポリオキシエチレン生成物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記非イオン性界面活性剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ＰＥＧ−３０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン４０ヒマシ油、ポリオキシエチレン６０ヒマシ油、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記コキャリアは、６〜３０個の炭素原子を有する、好ましくは８〜１８個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸とグリセリンまたはソルビタンのモノエステル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記コキャリアは、モノオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノカプリル酸グリセロール、およびモノラウリン酸ソルビタン、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗酸化剤を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗酸化剤は、全組成物の０．０１％〜２重量％の量で存在する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記抗酸化剤は、ＢＨＡ、ＢＨＴ、およびα−トコフェロールからなる群より選択される、請求項１９または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記シクロスポリンはシクロスポリンＡである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
飲料として配合される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
硬カプセルまたは軟カプセルとして配合される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に、特にシクロスポリンのマイクロエマルション濃縮液に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンは、重要な薬理学的活性、特に免疫抑制活性、抗炎症活性、および／または駆虫性活性を有する環状ウンデカペプチドのクラスである。初めて単離されたシクロスポリンであり、そして最も一般に既知であるシクロスポリンは、シクロスポリンＡであり、その配合物は、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）およびＮＥＯＲＡＬ（登録商標）の商品名で市販されている。
【０００３】
シクロスポリンは、非常に親油性かつ疎水性の化合物であり、これは水にはやや溶けにくいが、メタノール、エタノール、クロロホルムなどの有機溶媒には容易に溶解する。水への溶解性が低いことは、経口で投与された場合のシクロスポリンのバイオアベイラビリティを極度に低くしている。これは、より多くの投薬量を必要とさせ、その結果望ましくない副作用の可能性を導く可能性がある。それゆえ、経口で投与された場合に体内に治療上有効濃度の薬物を提供することは、大きな挑戦である。経口投与に有効なシクロスポリン配合物を見いだすために鋭意探索が行われてきた。従来技術により提案された、経口投与に適したシクロスポリン製剤が多数存在している。
【０００４】
従来技術の経口投与用シクロスポリン配合物は、界面活性剤、油、および共界面活性剤（co-surfactant)との組み合わせに関するものが多い。そのような配合物は、飲用する前に水で希釈することが意図されてきた。しかしながら、これはかなり不便であり、かつまた得られる水性組成物は不快な風味を有する。
【０００５】
経口投与前に水で組成物を希釈しなければならないこと、および得られる溶液の不快な風味という問題を少しでも軽減するために、液体組成物は軟カプセル製剤に配合されてきた。例えば、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）の商品名で市販されている配合物は、ゼラチン殻の軟カプセルに封入されている。その配合物は、シクロスポリンを可溶化するために、エタノールを含有している。しかしながら、エタノールはカプセルのゼラチン殻を透過することが可能であり、そして室温で揮発する。このことは、内容物の組成が貯蔵の間に変化し得ることを意味する。あまりに多くのエタノールが失われた場合、シクロスポリンは、バイオアベイラビリティへの悪影響を伴って組成物から析出する可能性がある。これは、投薬量についての不確実性をもたらす。
【０００６】
米国特許第４，３８８，３０７号は、少なくとも一種の以下の成分、
ａ）天然または硬化植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換生成物と、
ｂ）飽和脂肪酸トリグリセリドと、
ｃ）モノまたはジグリセリドと、
と一緒にシクロスポリンを含有する組成物を開示している。さらなる可溶化剤としてエタノールが用いられることが好ましく、かつ実施例で開示される経口投与用組成物は全て、エタノールを含有する。
【０００７】
米国特許第５，３４２，６２５号は、マイクロエマルション濃縮液（pre-concentrate）およびマイクロエマルション形態中にシクロスポリンを含有する医薬組成物を開示している。組成物は、親水相、親油相、および界面活性剤を含む組成物中に処理されたシクロスポリンを含有する。親水相は、１，２−プロピレングリコールまたはＲ１−（Ｏ−（ＣＨ２））Ｘ−ＯＲ２を含み、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜５アルキルまたはテトラヒドロフルフリル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜５アルキルもしくはテトラヒドロフルフリル基であるかまたは水素であり、そしてＸは１〜６である。親油相は、一般的には脂肪酸トリグリセリドを含む。組成物は、共溶媒として、エタノールなどのＣ１〜５アルカノールを含んでもよい。しかしながら、米国特許第５，３４２，６２５号に開示される組成物は、経口使用について「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）とは見なされていないためにＦＤＡを含む世界中の監督庁のいくつかにより医薬的使用が制限されている成分を含んでいる。
【０００８】
米国特許第５，７５９，９９７号は、シクロスポリン、脂肪酸トリグリセリド、およびグリセリン脂肪酸部分エステルあるいはプロピレングリコールまたはソルビトールの完全または部分エステルを含有する医薬組成物を開示している。組成物はまた、天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換生成物などの粘度減少剤（viscosity reducer）を含んでもよい。エタノールもまた使用され得るが、あまり好ましくはない。組成物はまた、乳化剤、好ましくは少なくとも１０の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する界面活性剤（tenside）を含んでもよい。
【０００９】
米国特許第６，０５７，２８９号は、シクロスポリンおよび以下、
（ａ）基本的にＣ６〜Ｃ２２脂肪酸からなるシクロスポリン可溶化剤と、
（ｂ）水溶性非イオン性界面活性剤と、
を含むキャリアを含む医薬組成物を開示している。界面活性剤は、１０より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有するべきであり、そして適した界面活性剤として、硬化植物油のポリオキシエチレン生成物、ポリエトキシル化ヒマシ油またはポリエトキシル化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などが挙げられる。組成物は、水性媒体との接触でマイクロエマルションを形成するためのものである。
【００１０】
米国特許第５，８５８，４０１号は、シクロスポリン、少なくとも５０％のモノグリセリド含量を有するＣ６〜Ｃ１２脂肪酸の中鎖モノグリセリド、および少なくとも１種の界面活性剤を含有する組成物を開示している。界面活性剤は、例えば、４００〜２０００の間のＰＥＧ分子量およびＣ６〜Ｃ１８の間の脂肪酸鎖長を有するポリグリコール化グリセリドまたはエトキシ化グリセリドであってもよい。組成物は、水性媒体との接触でマイクロエマルションを形成するためのものである。
【００１１】
当該技術分野の記述を考慮すると、経口投与に適したさらなるシクロスポリン配合物、特に軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤に配合され得り、かつエタノールなどの揮発性成分の使用を回避するエマルション濃縮液（すなわち、水または消化管液への暴露で５ミクロン未満の粒径を有するエマルションを形成する均一溶液）、好ましくはマイクロエマルション濃縮液であり、かつ一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）化合物を利用するものを提供することが望ましいことが明らかである。
【００１２】
高いシクロスポリン濃度を有し得り（それにより、所定の投薬量に要求されるカプセルの大きさを減少させる）、高い経口バイオアベイラビリティを示し、かつ貯蔵に際して安定である（特にシクロスポリンの析出に対して安定である）、経口投与用シクロスポリン配合物を提供することも引き続いて必要とされている。配合物は可能な限り少ない成分を有するべきであり、それにより製造を容易にすることもまた望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、少なくてもある程度これらの要件を満たす、シクロスポリン組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、水または消化管液への暴露で５ミクロン未満の粒径を有するエマルションを形成する、均一溶液の形態で経口投与に適した医薬組成物であって、該溶液は以下、
（ａ）医薬上有効量のシクロスポリンと、
（ｂ）脂肪族または芳香族二酸のジアルキルエステルを含むキャリア媒体であって、該ジアルキルエステルのアルキル基は２〜８個の炭素原子を有し、かつ該脂肪族または芳香族二酸は６〜２０個の炭素原子を有する、キャリア媒体と、
（ｃ）３〜６の親水性バランス（ＨＬＢ）を有するコキャリアと、
（ｄ）１０より大きい親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、上記（ｂ）に定義されるとおりのキャリア媒体がシクロスポリンにとって特に良好な溶媒媒体となり、それゆえ、エタノール、プロピレングリコールなどの共溶媒を除くことが可能になるという発見に一部基づく。本発明による組成物は、したがって、好ましくはそのような共溶媒(co-solvent)を有さず、そして特に好ましくは、エタノールを含有しない。
【００１６】
本発明による組成物は、好ましくは、感知される（appreciable）量の水を含有しない、すなわちそれらは実質的に無水である。
【００１７】
本発明による組成物は、貯蔵に際して優れた安定性を示し、そして組成物中、高濃度のシクロスポリンが達成され得る。
【００１８】
本発明による組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのシクロスポリンの優れたバイオアベイラビリティを示す均一混合物である。
【００１９】
シクロスポリンは、好ましくはシクロスポリンＡである。シクロスポリンは、好ましくは組成物の１〜２５重量％を構成し、より好ましくは組成物の５〜２０重量％を構成し、そして最も好ましくは組成物の１０〜２０重量％を構成する。シクロスポリンは、本発明の組成物中、医薬上有効量で存在する。それらの量は、当該技術分野で既知である。例えば、慢性炎症を治療するかまたは免疫抑制効果を誘発する場合、一日量は約３ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であることが好ましい。
【００２０】
キャリア媒体は、脂肪族酸または芳香族酸のジアルキルエステルを含みうる。酸が脂肪族酸の場合、前記酸は、好ましくは８〜１２個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは１０個の炭素原子を有する。最も好ましくは、脂肪族酸はセバシン酸である。酸が芳香族酸の場合、酸は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは８個の炭素原子を有する。最も好ましくは、芳香族酸はフタル酸である。ジアルキルエステルの各アルキル基（それらは同じであっても異なっていてもよいが、好ましくは同じである）は、２〜８個の炭素原子を有し、好ましくは３〜６個の炭素原子を有し、より好ましくは４個の炭素原子を有し、そして最も好ましくｎ−ブチル基である。
【００２１】
したがって、キャリア媒体として最も好適な化合物は、フタル酸ジブチルおよびセバシン酸ジブチルである。
【００２２】
キャリア媒体は、本明細書中定義されるとおりの化合物の混合物を含んでもよい。
【００２３】
キャリア媒体は、好ましくは組成物の２０〜６０重量％を構成し、より好ましくは組成物の２５〜５０重量％を構成し、そして最も好ましくは組成物の３０〜４０重量％を構成する。
【００２４】
非イオン性界面活性剤は、好ましくは組成物の５〜４０重量％を構成し、より好ましくは組成物の１０〜３５重量％を構成し、そして最も好ましくは組成物の１５〜２５重量％を構成する。
【００２５】
非イオン性界面活性剤の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）は、１０より大きく、より好ましくは１２より大きく、そして最も好ましくは１４より大きい。
【００２６】
非イオン性界面活性剤は、消化管内など、水性流動体と接触した時に、組成物の安定なエマルションを、好ましくは微細なエマルション（１ミクロン未満の粒径）を、そして最も好ましくはマイクロエマルションを形成し得なければならない。
【００２７】
好ましくは、上記非イオン性界面活性剤は、硬化植物油のポリオキシエチレン生成物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体からなる群より選択される。特に好ましい界面活性剤を表１に記載する。これらの界面活性剤の混合物も使用することができる。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
コキャリア(co-carrier)を加えると等方性混合物が形成される。コキャリアは、好ましくは組成物の２５〜５０重量％を、そしてより好ましくは組成物の３０〜４０重量％を構成する。
【００３０】
コキャリアは３〜６のＨＬＢ値を有し、そして経口投与に安全であるそのようなコキャリアのどれでも適している。コキャリアは、好ましくは６〜３０個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸とグリセリンまたはソルビタンのモノエステルである。好ましくは、脂肪族モノカルボン酸は８〜１８個の炭素原子を有する。特に好適なコキャリアは、モノオレイン酸グリセロール、モノカプリル酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、およびモノラウリン酸ソルビタン、ならびにそれらの混合物である。そのような適したコキャリアは市販されている。
【００３１】
本発明による医薬組成物は、さらに抗酸化剤を含んでもよい。この抗酸化剤は、存在する場合には、好ましくは組成物の０．０１％〜２重量％の量で、そしてより好ましくは組成物の０．５〜１重量％の量で存在する。抗酸化剤は、任意の適した抗酸化剤であってよく、そのようなものは当業者に既知である。特に好ましい抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびα−トコフェロールである。
【００３２】
製薬分野で通常使用される他の添加剤、賦形剤、および希釈剤は、任意選択的に、組成物に添加され得る。それらには、増粘剤、分散剤、香味剤、甘味剤、着色剤、安定化剤（ｐＨ安定化剤を含む）、および保存剤が挙げられる。しかしながら、本発明の組成物は、好ましくは、請求項１に定義される成分のみからなるか、または少なくとも、請求項１に定義される成分を、少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、そしてより好ましくは少なくとも９８重量％含む。
【００３３】
本発明による医薬組成物は、飲料として、または硬カプセルもしくは軟カプセルとして配合されうる。軟カプセル配合物が特に好ましい。ゼラチンカプセル剤もまた好ましい。
【００３４】
本発明による医薬組成物は、室温または上限４０℃の温度などそれよりわずかに高い温度で、透明な溶液が得られるまで、キャリア媒体、シクロスポリン、および界面活性剤を一緒に、均一かつ完全に混合し、次いで組成物を室温に冷却することにより、都合良く調製され得る。次いで、上記で示される他の添加剤がそれらとともに完全に混和される。シクロスポリンは溶液のままであり、かつ結晶化も析出もしない。
【００３５】
本発明による組成物は、好ましくは哺乳類、および特にヒトへ投与するためのものである。本発明の医薬組成物は、カプセル、経口用液体、飲料などの形態で投与されることが好ましい。好ましい一実施形態において、組成物は、経口単位剤形で経口投与に適合した形態にある。好ましい経口剤形を代表するカプセル剤、例えば、軟または硬ゼラチンカプセル剤は、経口投与に特に適した単位剤形である。
【００３６】
本発明による経口単位剤形は、５〜４００ｍｇそしてより好ましくは２０〜２００ｍｇの、例えば、２５、５０、１００、１２５、１５０、または２００ｍｇのシクロスポリンを適切に含む。薬物の投薬量および患者への投与回数は、患者の年齢、患者の症状の重篤度、および過去の医療歴などの複数の要因によって変わるだろうし、担当医師により決められるべき事柄であるだろう。
【００３７】
本発明の組成物が軟カプセルまたは硬カプセルの形態で調製される場合、組成物は、任意の従来の可塑剤を含むゼラチン殻中に封入され得る。適した可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、ヘキサントリオール、炭酸プロピレン、ヘキサングリコール、ソルビタン、テトラヒドロフリルアルコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１，３−トリメチル−２−イミダゾリドン、ジメチルイソソルビド、およびそれらの混合物である。しかしながら、可塑剤は、まさに記載されるものに限定されず、かつ任意の適した可塑剤が使用され得る。
【００３８】
封入は、当該技術分野で既知である標準技法により達成され得る。
【００３９】
本発明による組成物は、シクロスポリンの高い溶解性を示し、それによりカプセルまたは他の経口単位剤形の大きさを減少させる。それらはまた、経口使用についてＧＲＡＳである材料のみを用いる。
【００４０】
本発明はここで、以下の実施例を参照してさらに記載されるだろう。それらは本発明を例示することを意図されており、その範囲を制限するものではないことが理解される。
【実施例】
【００４１】
実施例では、成分を表２に示される量で用いた。シクロスポリンＡをキャリア媒体に溶解させ、他の成分を加え、そして溶液が均一になるまで、室温で１０分〜３０分間、混合物を混ぜた。
【００４２】
次いで、溶液を上限２４時間で終夜貯蔵し、結晶化が起こらないことを確認した。
【００４３】
エマルションが形成されることを検証するため、各組成物の１部を１０部の水に加えて穏やかに撹拌した。５ミクロン未満の粒径を有する微小エマルションが形成され、そして、シクロスポリンＡは析出も結晶化もしなかった。
【００４４】
組成物は、硬または軟ゼラチンカプセルに封入するのに適している。
【００４５】
【表２】
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【００４６】
このように、本発明の組成物は、高濃度のシクロスポリンが得られることを可能にし、これは貯蔵に良好な安定性を示すことが見てとれる。本発明の組成物は、現在市販の製剤（Ｓａｎｄｉｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））よりも高濃度のシクロスポリンが得られることを可能にする。
【国際調査報告】
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2005539002.tif 000005
2005539002.tif 000006