(57)【要約】本発明は  次式（I）2005534637.tif 000027〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(=O)、S(=O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、(C1〜C7アルキル)アミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C4アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）；2005534637.tif 000028の置換基であることができる〕の1−アザ−ジベンゾアズレン誘導体、その薬理上許容し得る塩及び溶媒和物に関し、その製造方法及び製造用中間体に関し、並びにその抗炎症作用、特に腫瘍壊死因子−α（TNF−α）産生の抑制及びインターロイキン−1（IL−1）産生の抑制に関し並びにその鎮痛作用に関する。
2005534637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（I）
2005534637.tif 000015
〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(=O)、S(=O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；Ｙ及びＺは個々に互いに何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、且つハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、(C1〜C7アルキル)アミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）；
2005534637.tif 000016
（式中R3及びR4は同時に又は個々に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はＮと一緒になって随意に置換したヘテロ環式基又はヘテロアリール基の意義を有し；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
2005534637.tif 000017
（但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができあるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成できる）を表わす）の置換基であることができ；
R2は水素、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はアリール基あるいは保護基；ホルミル基、C1〜C7アルカノイル基、C1〜C7アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、C1〜C7アルキルシリル基の意義を有する〕の1−アザ−ジベンゾアズレン化合物
並びにその薬理上許容できる塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸはS又はOの意義を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹはHの意義を有し、ＺはH又はClの意義を有することを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1はH、CHO、CH2OHの意義を有し、R2はH又は(CH3)3Si(CH2)2OCH2の意義を有することを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1は式（II）の意義を有することを特徴とする請求項３記載の化合物及び塩。
【請求項６】
記号ｍは１の意義を有し、Q1は０の意義を有し、ｎは１又は２であり、Q2はCH2の意義を有し、R2はH又は(CH3)3Si(CH2)2OCH2の意義を有し、R3及びR4はH又はCH3であることを特徴とする請求項５記載の化合物及び塩。
【請求項７】
次の化合物；
1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
11−クロロ−1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
[1−(2−トリメチルシリル−メトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル]メタノール；
[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル]メタノール；
「1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル」メタノール
から選んだ請求項４記載の化合物。
【請求項８】
次の化合物；
ジメチル−{2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}アミン；
ジメチル−[2−(1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル−{3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル−[3−(1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]アミン；
{2−[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}ジメチルアミン；
[2−(11−クロロ−11H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
{3−[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}ジメチルアミン；
[3−(11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
ジメチル−{2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}アミン；
ジメチル−[2−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル−{3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル−[3−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]アミン；
3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピルアミン；
3−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピルアミン
から選んだ請求項６記載の化合物及び塩。
【請求項９】
次の工程；
a）式（I）（但しR1は水素である）の化合物については、次式（III）；
2005534637.tif 000018
の化合物を環化することからなり；
b）式（I）（但しQ1は−O−を表わす）の化合物については次式（IV）
2005534637.tif 000019
のアルコールを次式（V）；
2005534637.tif 000020
（式中L1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
c）  式（I）（但しQ1は−O−、−NH−、−S−又は−C≡C−の意義を有する）の化合物については、次式（IVa）；
2005534637.tif 000021
（式中L2は脱離性基を表わす）の化合物を次式（Va）；
2005534637.tif 000022
の化合物と反応させることからなり；
d）Q1が−O−、−NH−又は−S−の意義を有する化合物については、
式（IVb）
2005534637.tif 000023
の化合物を式（V）（但しL1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
e）Q1が−C＝C−の意義を有する化合物については、式（IVb）（但しQ1はカルボニル基の意義を有する）の化合物をホスホラウス  イリドと反応させることからなることを特徴とする  次式（I）
2005534637.tif 000024
〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(=O)、S(=O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；Ｙ及びＺは個々に互いに何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、且つハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、(C1〜C7アルキル)アミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）；
2005534637.tif 000025
（式中R3及びR4は同時に又は個々に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はＮと一緒になって随意に置換したヘテロ環式基又はヘテロアリール基の意義を有し；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
2005534637.tif 000026
（但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができあるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成できる）を表わす）の置換基であることができ；
R2は水素、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はアリール基あるいは保護基；ホルミル基、C1〜C7アルカノイル基、C1〜C7アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、C1〜C7アルキルシリル基の意義を有する〕の1−アザ−ジベンゾアズレン化合物並びにその薬理上許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
抗炎症作用を有する1−アザ−ジベンゾアズレン種の新規化合物を製造する中間体として請求項４記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１１】
適当な医薬製剤の無毒投与量を経口的に、非経口的に又は局所的に投与し得るような仕方で、サイトカイン又は炎症メジエーターの過剰な調節不能な産生によって誘発される何れかの病理状態又は疾病を治療及び予防するのに、サイトカイン又は炎症メジエーターの産生阻害剤として請求項５記載の式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は1−アザ−ジベンゾアズレン誘導体、それらの薬理上許容し得る塩及び溶媒和物に関し、それらの製造方法及び製造用中間体に関し並びにそれらの抗炎症作用特に腫瘍壊死因子−α（TNF−α）産生の抑制及びインターロイキン−1（IL−1）産生の抑制並びにそれらの鎮痛作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々のアザー及びジアザージベンズアズレン及びそれらの製造に関して多数の文献データがある。かかる構造の若干の化合物及びその塩は抗炎症作用を有し且つかかる作用を有する新規種類の化合物を表わすことは周知である。即ち一連の特許（US 3,711,489号、US 3,781,294号及びCA 967,573号）においては、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ナフチル基、フェニル基及び置換フェニル基の如き2−置換基を有するイミダゾール種のジベンゾアズレンの製造が開示されている。同様な作用を有し2−アルキルチオ置換基を有する対応のイミダゾール誘導体も製造された（US 4,198,421号；EP 372,445号及びWO 9,118,885号）。
【０００３】
２位にアルキル基、フェニル基又は置換フェニル基（FR 2,504,140号；及びオリベラＲ等のテトラヘドロン  レターズ（2000）、41；4353〜4356及び4357〜4360）又はアセチル基及びエトキシカルボニル基（シュルツHJ等のZ. Chem., (1988) 28；181〜182）を有するピラゾール種のジベンゾアズレンも同様に知られている。
【０００４】
N−メチル誘導体の如き2−アザ−ジベンゾアズレン誘導体の製造を開示する文献データ（Funke C等のArzneim Forsch (1990), 40；536〜539；Bennett RA等のJ. Heterocycl. Chem. (1994), 31；293〜296）及び2−アザ−ジベンゾアズレンのジヒドロ誘導体を開示する幾つかの特許（US3,773,940号；US 3,859,439号；US 4,112,110号；EP 125,484号）及び2−アザ−ジベンゾアズレンのテトラヒドロ誘導体を開示する幾つかの特許（US 4,271,179号；EP 357,126号及びWO 9,854,186号）がある。更に、抗炎症作用を有し且つチオフェン環上にアミノアルキルオキシ置換基を有する芳香族1−チア−ジベンゾアズレンも知られている（WO 01／87890号）。
【０００５】
本発明者の知識によれば且つ入手できる文献データによれば、本発明の完全に不飽和の芳香族1−アザ−ジベンゾアズレンは従来製造されておらずまた開示されていなかった。かかる化合物が抗炎症作用（TNF−α産生の阻害剤、IL−1産生の阻害剤）又は鎮痛作用を有し得ることも知られておらず、該作用はまた本発明の目的でもある。1975年にTNF−αは、内毒素によって誘発されしかも試験管内且つ生体内で腫瘍壊死を生起する血清因子として定義された（Carswell EA等のProc. Natl. Acad. Sci.米国（1975）72：3666〜3670）。抗腫瘍作用に加えて、TNF−αは生物のホメオスタシスに且つ病態生理学的な病態に重要な多数の別の生物学的作用をも有する。TNF−αの主要な供給源は単球−マクロファージ、T−リンパ球及び肥満細胞である。
【０００６】
抗−TNF−α抗体（cA2）がリウマチ様関節炎（RA）を有する患者を治療するのに有効であるという発見（Elliott MらのLancet.（1994）344：1105〜1110）は、RA用の可能な強力な薬物として新規なTNF−α阻害剤を見出すのに興味を増大させた。リウマチ様関節炎は関節部における不可逆性の病理変化によって特徴付けられる自己免疫性の慢性炎症疾病である。RAに加えて、TNF−α拮抗剤は多数の病理的病態及び疾病にまた用いることができ、例えば脊椎炎、骨関節症、痛風及び他の関節炎病態、敗血症、敗血症ショック、中毒ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、強皮症、喘息、悪液質、慢性の閉鎖肺病、うっ血性心停止、インスリン抵抗性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウィルス感染症及びAIDSにも用い得る。
【０００７】
TNF−αの生物学的重要性を示す証拠の若干はマイスでの生体内実験によって得られ、その際TNF−α又はそのレセプターに対するマイスの遺伝子は不活化される。かかる動物はコラーゲンで誘発される関節炎に耐性であり（Mori LらのJ. Immunol.,（1996）157：3178〜3182）しかも内毒素で生起されるショックに耐性である（Pfeffer KらのCell（1993）73：457〜467）。TNF−α値が増大する動物実験では、慢性の炎症性多発関節炎が生起し（Georgopoulos SらのJ. Inflamm.,（1996）46：86〜97；Keffer JらのEMBO J.（1991）, 10：4025〜4031）、その病理学的な像はTNF−α産生の阻害剤によって軽減される。かかる炎症性及び病理学的な病態の処置には通常非ステロイドの抗炎症性薬剤の施用があり、より重度の症例では、金塩、D−ペニシリンアミン又はメトトレキセートを投与する。前記の薬剤は症状に応じて作用するが、病理学的な過程を停止しない。リウマチ様関節炎の治療における新規な試みはテニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、FK−506の如き薬剤に基づくか、TNF−αの作用を中和する生体分子に基づく。現在では、市販されて入手できるエタナーセプト（Enbrel. Immunex／Wyeth）、可溶性TNF−αレセプターの融合タンパク質及びインフリキシマブ（Remicade, Centocor）、キメラのモノクローナル  ヒトの及びマウスの抗体がある。RA治療に加えて、エタナーセプト及びインフリキシマブはまたクローン病の治療にも記録されている（Exp. Opin. Invest. Drugs（2000）9：103）。
【０００８】
最適なRA治療においては、TNF−α分泌の抑制に加えて、IL−1分泌の抑制もまたきわめて重要である。何故ならば、IL−1は細胞の調節及び免疫調節に並びに炎症の如き病態生理学的な状態では重要なサイトカイン（cytokin）であるからである（Dinarello CAらのRev. Infect. Disease（1984）6：51）。IL−1の周知の生物活性はT−細胞の賦活化、上昇した温度の誘発、プロスタグランジン又はコラゲナーゼの分泌の促進、好中球の化学走性及び血漿中の鉄濃度の低下である（Dinarello CAのJ. Clinical Immunology（1985）5：287）。IL−1が結合し得る2個のレセプターIL−1 RI及びIL−1 RIIは周知である。然るにIL−1 RIは細胞内に信号を伝達するが、IL−1R IIは細胞表面上に位置し、細胞内部に信号を伝達しない。IL−1 RIIはIL−1並びにIL−1 RIに結合するので、IL−1作用の負の調節剤として作用し得る。細胞中での信号伝達調節のこのメカニズムに加えて、IL−1レセプター（IL−1 ra）の別の天然の拮抗剤は細胞中に存在する。このタンパク質はIL−1 RIに結合するが、その促進を生起しない。IL−1で促進された信号の伝達を停止させるその能力は高くなく、信号伝達の破断を達成するためにはその濃度はIL−1の濃度よりも500倍高くなくてはならない。組換え体のヒトIL−1 ra（アムゲン）を臨床的に試験し（Bresnihan BらのArthrit. Rheum.,（1996）39：73）、得られた結果は擬薬よりもRA患者に臨床像の改良を示した。これらの結果は、IL−1産生が妨害される場合のRAの如き病気を処置するのにIL−1作用の抑制が重要であることを示している。TNF−αとIL−1との相乗作用が存在するので、TNF−α阻害剤とIL−1阻害剤との両方をTNF−αとIL−1との分泌促進に関連する病態及び病気を処置するのに用い得る。
【特許文献１】US 3,711,489号
【特許文献２】US 3,781,294号
【特許文献３】CA 967,573号
【特許文献４】US 4,198,421号
【特許文献５】EP 372,445号
【特許文献６】WO 9,118,885号
【特許文献７】FR 2,504,140号
【特許文献８】US 3,773,940号
【特許文献９】US 3,859,439号
【特許文献１０】US 4,112,110号
【特許文献１１】EP 125,484号
【特許文献１２】US 4,271,179号
【特許文献１３】EP 357,126号
【特許文献１４】WO 9,854,186号
【特許文献１５】WO 01／87890号
【非特許文献１】Olivera Rらのテトラヘドロン  レターズ（2000）41：4353〜4356及び4357〜4360
【非特許文献２】Schulz HJらのZ. Chem., (1958) 28: 181〜182
【非特許文献３】Funke CらのArzneim-Forsch (1990) 40: 536〜539
【非特許文献４】Bennett RAらのJ. Heterocycl. Chem., (1994) 31: 293〜296
【非特許文献５】Carswell EAらのProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1975)、72：3666〜3670
【非特許文献６】Elliott MらのLancet. (1994) 344：1105〜1110
【非特許文献７】Mori LらのJ. Immunol., (1996) 157：3178〜3182
【非特許文献８】Pfeffer KらのCell (1993)、73：457〜467
【非特許文献９】Georgopoulos SらのJ. Inflamm., (1996) 46：86〜97
【非特許文献１０】Keffer JらのEMBO J., (1991)、10：4025〜4031
【非特許文献１１】Exp. Opin Invest. Drugs, (2000), 9：103
【非特許文献１２】Dinarello CAらのRev. Infect. Disease, (1984), 6：51
【非特許文献１３】Dinarello CA, J. Clinical Immunology, (1985), 5：287
【非特許文献１４】Bresnihan BらのArthrit. Rheum, (1996), 39：73
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、  次式（I）
2005534637.tif 000003
〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(=O)、S(=O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；Ｙ及びＺは個々に互いに何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、且つハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、(C1〜C7アルキル)アミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）；
2005534637.tif 000004
（式中R3及びR4は同時に又は個々に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はＮと一緒になって随意に置換したヘテロ環式基又はヘテロアリール基の意義を有し；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
2005534637.tif 000005
（但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができあるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成できる）を表わす）の置換基であることができ；
R2は水素、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はアリール基あるいは保護基；ホルミル基、C1〜C7アルカノイル基、C1〜C7アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、C1〜C7アルキルシリル基の意義を有する〕の1−アザ−ジベンゾアズレン化合物並びにこれの薬理上許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
【００１０】
用語「ハロ」、「ハル」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり得るハロゲン原子に関する。
【００１１】
用語「アルキル」は複数の基が誘導されるアルカンの意義を有するアルキル基に関し、該基は直鎖、分枝鎖又は環状の基であるか又は直鎖と環状の基との組合せ及び分枝鎖と環状の基との組合せであり得る。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキル基は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル基である。好ましい環状アルキル基は例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００１２】
用語「ハロアルキル」は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されてなければならないアルキル基に関する。最も多いハロアルキル基は例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル又は1,2−ジクロロプロピル基である。
【００１３】
用語「アルケニル」は、直鎖、分枝鎖又は環状の基あるいは直鎖と環状の基との組合せ又は分枝鎖と環状の基との組合せであり得る炭化水素基の意味を有するが、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルケニル基に関する。最も多いアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル又はシクロヘキセニル基である。
【００１４】
用語「アルキニル」は直鎖又は分枝鎖の基であって、少なくとも１個の且つ精々２個の炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素基の意味を有するアルキニル基に関する。最も多いアルキニル基は例えばエチニル、プロピニル又はブチニル基である。
【００１５】
用語「アルコキシ」は直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基に関する。かかる基の例はメトキシ、プロポキシ、プロプ−2−オキシ、ブトキシ、ブト−2−オキシ又はメチルプロプ−2−オキシ基である。
【００１６】
用語「アリール」は芳香族環例えばフェニル並びに融合芳香族環の意味を有するアリール基に関する。アリール基は少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環又は全部で10個の炭素原子を有する２個の環であって炭素原間で交互になる二重（共鳴）結合を有する環を含有する。最も多く用いるアリール基は例ばフェニル又はナフチル基である。一般に、アリール基は直接結合を介して又はメチレン又はエチレン基の如きC1〜C4アルキレン基を介して何れか利用できる炭素原子によって分子の残基に結合し得る。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は4〜12個の原子を有する単環式環又は二環式環の芳香族基と部分的に芳香族の基との意味を有するヘテロアリール基に関し、該原子の少なくとも１個はO、S又はNの如き異原子であり、利用できる窒素原子又は炭素原子は直接結合を介して又は前述したC1〜C4アルキレン基を介して分子の残基へのヘテロアリール基の結合部位である。この種のヘテロアリール基の例にはチオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はトリアジニル基がある。
【００１８】
用語「複素環（ヘテロサイクル）」はO、S又はNの如き異原子の少なくとも１個を含有する５員又は６員の完全に飽和した又は部分的に不飽和の複素環式基に関し、利用できる窒素原子又は炭素原子は直接結合を介して又は前述したC1〜C4アルキレン基を介して分子の残基への複素環式基の結合部位である。最も多い例はモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジニル又はイミダゾリル基である。
【００１９】
用語「アルカノイル」基はホルミル、アセチニル又はプロパノイル基の如き直鎖のアシル基に関する。
【００２０】
用語「アロイル」基はベンゾイル基の如き芳香族アシル基に関する。
【００２１】
用語「随意に置換したアルキル」は１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で随意に追加的に置換し得るアルキル基に関する。かかる置換基は、ハロゲン原子（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、チオール、C1〜C4アルキルチオ（好ましくはメチルチオ又はエチルチオ）、アミノ、N−(C1〜C4アルキル)アミノ（好ましくはN−メチルアミノ又はN−エチルアミノ）、N,N−ジ（C1〜C4アルキル）アミノ（好ましくはジメチルアミノ又はジエチルアミノ）、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル）、スルフィニル、C1〜C4アルキルスルフィニル基（好ましくはメチルスルフィニル基）であり得る。
【００２２】
用語「随意に置換したアルケニル」は１個、２個又は３個のハロゲン原子で随意に追加的に置換されたアルケニル基に関する。かかる置換基は例えば2−クロロエテニル、1,2−ジクロロエテニル又は2−ブロモ−プロペン−1−イル基であり得る。
【００２３】
用語「随意に置換したアリール、ヘテロアリール又は複素環」は１個又は２個の置換基で随意に追加的に置換し得るアリール、ヘテロアリール又は複素環式基に関する。該置換基はハロゲン（好ましくは塩素又はフッ素）、C1〜C4アルキル（好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、チオール、C1〜C4アルキルチオ（好ましくはメチルチオ又はエチルチオ）、アミノ、N−(C1〜C4アルキル)アミノ（好ましくはN−メチルアミノ又はN−エチルアミノ）、N,N−ジ（C1〜C4アルキル）アミノ（好ましくはN,N−ジメチルアミノ又はN,N−ジエチルアミノ）、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル）、スルフイニル、C1〜C4アルキルスルフィニル基（好ましくはメチルスルフィニル基）であり得る。
【００２４】
ＸがNRaの意味を有し、Raが保護基の意味を有する時は、そこでRaはアルキル（好ましくはメチル又はエチル）、アルカノイル（好ましくはアセチル）、アルコキシカルボニル（好ましくはメトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（好ましくはベンジルオキシカルボニル）、アロイル（好ましくはベンゾイル）、アリールアルキル（好ましくはベンジル）、アルキルシリル（好ましくはトリメチルシリル）又はアルキルシリルアルコキシアルキル基（好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル基）の如き保護基に関する。
【００２５】
R3及びR4がNと一緒になってヘテロアリール又は複素環の意味を有する時、これはかかるヘテロアリール又は複素環が窒素原子によって置換された少なくとも1個の炭素原子を有することを意味し、該窒素原子を介してヘテロアリール又は複素環が該分子の残基に結合されている。かかる基の例はモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、イミダゾール−１−イル又はピペラジン−1−イルである。
【００２６】
用語「製薬上適当な塩」は式（I）の化合物の塩に関し、これはC1〜C4アルキルハライド（好ましくは臭化メチル、塩化メチル）との塩（第４級アンモニウム塩）、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸又は硫酸）との塩あるいは有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸）との塩がある。
【００２７】
式（I）の若干の化合物は有機酸又は無機酸又は塩基と共に塩を形成でき、これらは本発明に包含される。
【００２８】
式（I）の化合物又はその塩で形成し得る溶媒和物（最も多くは水和物）も本発明の目的である。
【００２９】
特定の置換基の性状に応じて、式（I）の化合物は幾何学的な異性体と１個又はそれ以上のキラル中心とを有することができ、こうして鏡像体又は偏左右異性体が存在し得る。本発明はまたラセメートを含めてかかる異性体及びその混合物に関する。
【００３０】
本発明はまた式（I）の特定化合物の全ての可能な互変異形に関する。
【００３１】
本発明の別の目的は、次の工程よりなる方法により式（I）の化合物の製造に関し；即ち  a）式（I）（但しR1は水素である）の化合物については、次式（III）；
2005534637.tif 000006
の化合物を環化することからなり；
b）式（I）（但しQ1は−O−を表わす）の化合物については次式（IV）
2005534637.tif 000007
のアルコールを次式（V）；
2005534637.tif 000008
（式中L1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
c）  式（I）（但しQ1は−O−、−NH−、−S−又は−C≡C−の意義を有する）の化合物については、次式（IVa）；
2005534637.tif 000009
（式中L2は脱離性基を表わす）の化合物を次式（Va）；
2005534637.tif 000010
の化合物と反応させることからなり；
d）Q1が−O−、−NH−又は−S−の意義を有する化合物については、
式（IVb）
2005534637.tif 000011
の化合物を式（V）（但しL1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
e）Q1が−C＝C−の意義を有する化合物については、式（IVb）（但しQ1はカルボニル基の意義を有する）の化合物をホスホラウス  イリドと反応させることからなる。
【００３２】
製造方法：
a）式（I）（但しR1は水素である）の化合物は、水性アルコール媒質（好ましくはエタノール−水）中で加熱下に（好ましくは沸騰温度で）１〜５時間式（III）の化合物をNa2S2O4又はNa2SO3と反応させることにより得られる（US 4,267,190号）。得られた粗製物は再結晶又はカラムクロマトグラフィーにより精製できる。
【００３３】
式（III）の化合物を調製する原料化合物は次式（IIIa）；
2005534637.tif 000012
の対応のジベンゾ−シクロヘプタノン及び次式（IIIb）；
2005534637.tif 000013
の化合物である。
【００３４】
式（IIIa）の化合物及び式（IIIb）の化合物は既知であるか又は類似の化合物の製造について開示された方法によって調製される。
【００３５】
式（III）の化合物は上昇した温度（50℃〜100℃）で１〜５時間対応のアルコレート（好ましくはエタノール中のナトリウム  エトキシド）の存在下にアルコール媒質中で調製し得る（Severin T, Poehlmann HのChem. Ber. (1977) 110：491〜499）。幾何学的異性体の混合物よりなる生成物はシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって単離且つ精製できあるいは環化により単離なしに対応のピロール誘導体に転化できる。
【００３６】
b）式（I）の化合物は本法により式（IV）のアルコール及び式（V）〔但しL1は脱離性基を表わし、これはハロゲン原子（最も多くは臭素、ヨウ素又は塩素）又はスルホニルオキシ基（最も多くはトリフルオロメチルスルホニルオキシ又はp−トルエンスルホニルオキシ基）であり得る〕の化合物を反応させることにより製造できる。この縮合反応は類似の化合物の製造について記載された方法により実施できる（Menozzi GらのJ.Heterocyclic Chem.,（1997）、34：963〜968又はWO 01／87890号）。該反応は相転移触媒（好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、セチルトリメチルブロマイド）の存在下に２相系で（好ましくは50％NaOH／トルエンで）1〜24時間20℃〜100℃の温度で行なう。反応混合物の処理後に、形成した生成物は再結晶により又はシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより単離する。
【００３７】
原料物質の式（IV）のアルコールは式（I）（但しR1は適当な官能基を表わし、R2は保護基を表わす）の化合物から調製できる。即ち例えば式（IV）のアルコールはリチウム  アルミニウム  ハイドライド又はナトリウム  ボロハイドライドの如き金属水素化物を用いてアルデヒド、アルキル  オキシカルボニル基（例えばメチルオキシカルボニル又はエチルオキシカルボニル基）のカルボキシル基を還元することにより得られる。更に、式（IV）のアルコールはアルカリ性媒質中で又は酸性媒質中で対応のエステルの加水分解により調製できる。
【００３８】
式（V）の原料化合物は既知であるか又は類似の化合物の製造に記載した方法により調製できる。
【００３９】
c）本法により式（I）の化合物は式（IVa）（但しL2はL1について前述した脱離性基である）の化合物を式（Va）（但しQ1は酸素、窒素、硫黄、−C≡C−の意義を有する）の化合物と反応させることにより本法で製造できる。最も適当な縮合反応は、文献に記載される如く飽和炭素原子上の親核性置換の反応である。
【００４０】
式（IVa）（最も多くはハロゲン）の原料化合物は、文献に記載される如き方法により式（IV）の化合物を通常のハロゲン化剤（例えば臭化水素酸、PBr3、SOCl2又はPCl5）でハロゲン化（例えば臭素化又は塩素化）することにより得られる。得られた化合物は単離できあるいは式（I）の化合物の製造用の適当な中間体として単離なしに使用できる。
【００４１】
式（Va）原料化合物は既知であるか又は類似の化合物の製造に記載した方法により調製できる。
【００４２】
d）式（I）（但しQ1は異原子−O−、−NH−又は−S−の意味を有する）の化合物は式（IVb）の化合物を式（V）（但しL1は前述した脱離性基を表わす）の化合物と縮合することにより製造できる。該反応は方法b）に記載した反応条件で又は文献に開示される親核置換反応の条件で行ない得る。原料のアルコール、アミン及びチオールは文献に開示される方法により水、アンモニア又は硫化水素を式（IVa）の化合物と反応させることにより得られる。
【００４３】
e）式（IV）のアルコールは式（IVb）（但しQ1はカルボニル基を表わす）の対応の化合物に酸化でき、該化合物は更に対応のイリド反応剤との反応により連鎖が延長されしかもHR（クロアチア）特許出願第20000310号に開示される如くカルボニル又はエステル基を有するアルケニル置換基が形成され得る。
【００４４】
前記の反応に加えて、式（I）の化合物は式（I）の別の化合物を変形することにより製造でき、本発明はまたかかる化合物及び方法をも包含することを理解すべきである。官能基を変化させる特別な例は、アルデヒド基と選択したホスホロウス  イリドとの反応であり、これによって連鎖が延長されしかもHR特許出願第20000310号に開示される如くカルボニル又はエステル基を有するアルケニル置換基が形成される。これらの反応は上昇した温度で（最も多くは沸騰温度で）ベンゼン、トルエン又はヘキサンの如き溶剤中で行なう。
【００４５】
式（IVa）の化合物をアルカリ媒質中で（例えばアンモニア中のナトリウムアミド）1−アルキンと反応させることにより、式（I）（但しQ1は−C≡C−である）の化合物が得られる。この方法の反応条件は文献に開示されている。同様な反応条件（親核性置換）で、種々のエーテル、チオエーテル又はアミン誘導体を製造し得る。
【００４６】
例えばビルスマイヤーアシル化（US 4,267,184号）の如き方法又はn−BuLiとN,N−ジメチルホルムアミドとの反応により式（I）の化合物をホルミル化することは、別の一般的な変更例である。これらの方法の反応条件は文献で周知である。
【００４７】
ニトリル、アミド又はエステル基を有する式（I）の化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造でき、該化合物は、例えばエステル、アミド、ハライド、無水物、アルコール又はアミンの如き新規な官能基を有する別の化合物の製造用の適当な中間体である。
【００４８】
酸化又は還元反応は式（I）の化合物中の置換基を変化させる別の可能性である。最も多く用いた酸化剤は過酸化物（過酸化水素、m−クロロ過安息香酸又はベンゾイルパーオキシド）又は過マンガン酸塩、クロム酸塩又は過塩素酸塩イオンである。即ち、例えばピリジニル  ジクロメート又はピリジニル  クロロクロメートによってアルコール基を酸化することにより、アルデヒド基が形成され、これは更なる酸化によりカルボキシル基に転化し得る。
【００４９】
アルキルチオ基の選択的な酸化により、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基が調製し得る。
【００５０】
ニトロ基を有する化合物の還元により、アミノ化合物の製造が可能とされる。該反応は接触水添の通常の条件下で又は電気化学的に行なう。炭素上のパラジウムを用いる接触水添により、アルケニル置換基はアルキル基に転化でき又はニトリル基はアミノアルキル基に転化できる。
【００５１】
式（I）の化合物中の芳香族構造の種々の置換基は標準の置換反応によって又は個々の官能基の通常の変化によって導入できる。かかる反応の例は芳香族置換、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシル化並びに置換基の酸化又は還元である。反応剤及び反応条件は文献から知られている。即ち、例えぼ芳香族置換によりニトロ基は濃硝酸及び硫酸の存在下に導入される。アシルハライド又はアルキルハライドを用いることにより、アシル基又はアルキル基の導入が可能とされる。該反応はフリーデル  クラフト反応の条件でアルミニウム−又は鉄−トリクロライドの如きルイス酸の存在下に行なう。ニトロ基の還元により、アミノ基が得られ、これはジアゾ化反応により適当な原料基に転化され、該原料基は次の基：H、CN、OH、Halの１つで置換し得る。
【００５２】
化学反応において望ましくない相互作用を防止するためには、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ基の如き或る基を保護するのが必要であることが多い。この目的のため、きわめて多数の保護基を用いることができ〔Green TW, Wuts PGHの有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ社（1999）〕しかもその選択、使用及び除去は化学合成における慣用の方法である。
【００５３】
アミノ基又はアルキルアミノ基用の都合良い保護基は例えばアルカノイル（アセチル）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル）、アロイル（ベンゾイル）又はアルキルシリル（トリメチルシリル又はトリメチルシリルエトキシメチル）基の如き保護基である。保護基を除去する条件はこの基の選択及び特性に応じて決まる。即ち、例えばアルカノイル、アルコキシカルボニル又はアロイル基の如きアシル基は塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で加水分解により除去でき、tert−ブトキシカルボニル又はアルキルシリル（トリメチルシリル）基は適当な酸（塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸）での処理により除去でき、然るにアリールメトキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル）基は炭素上のパラジウムの如き触媒を用いて水添により除去できる。
【００５４】
式（I）の化合物の塩は、適当な溶剤又は溶剤混合物中で例えばエーテル（ジエチルエーテル）又はアルコール（エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中で式（I）の化合物を対応の塩基又は酸と反応させることによる如き一般に既知の方法によって製造できる。
【００５５】
本発明の別の目的は炎症性病気及び病態の治療及び特に過度のTNF−α及びIL−1分泌によって誘発される全ての病気及び病態の治療に本発明化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明の目的である、サイトカイン又は炎症メジエーターの産生阻害剤又はこれらの薬理学上許容し得る塩は、サイトカイン又は炎症メジエーターの過剰な調節不能産生によって誘発される何れかの病理学的な状態又は病気の処置及び予防用の薬剤の製造に用いることができ、該薬剤は有効投与量の前記阻害剤を含有すべきである。
【００５７】
本発明は特に有効投与量のTNF−α阻害剤に関し、該投与量は常法によって決定し得る。
【００５８】
更には、本発明は有効な無毒投与量の本発明化合物並びに製薬上許容し得る担体又は溶剤を含有する製薬組成物に関する。
【００５９】
製薬組成物を製造するには、諸成分を配合し、造粒化し、錠剤化し且つ溶解することがあり得る。化学的な担体は固体又は液体担体であり得る。固体担体はラクトース、サクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸等であり得る。液体担体はシロップ、油類例えばオリーブ油、ヒマワリ油又は大豆油、水等であり得る。同様に、該担体は例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートの如き活性成分の徐放用成分を含有し得る。種々の形式の製薬組成物を用い得る。即ち、固体担体を用いるならば、これらの形式は錠剤、硬質ゼラチンカプセル、粉末又は願粒であることができ、粉末又は顆粒は経口によりカプセル中に投与できる。固体担体の量は変化し得るが、主として25mg〜1gである。液体担体を用いるならば、製薬組成物はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液例えばアンプル又は非水性の液体懸濁物の形であるものである。
【００６０】
本発明の化合物は経口的に、非経口的に、局所的に、鼻内に、直腸内に及び膣内に施用できる。ここで非経口方式は静脈内、筋肉内及び皮下施用を意味する。本発明の化合物の適当な組成物はサイトカイン又は炎症メジエーター、主としてTNF−αの過度の調節不能な産生によって誘発される種々の病気及び炎症病態の予防並びに処置に用い得る。これらの病気及び病態はリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節症及び他の関節炎性の病理学的な病態及び病気、湿疹、疥癬及び他の炎症性の皮膚の病態、炎症性の眼の病気、クローン病、潰瘍性大腸炎及び喘息を包含する。
【００６１】
TNF−α及びIL−1分泌における本発明化合物の阻害作用は次の試験管内及び生体内実験によって測定された：
試験管内でヒトの末梢血管単核細胞におけるTNF−α及びIL−1分泌の測定
フィコール−ペイク（Ficoll−Paque）（商標名）プラス（アメルシャム−ファルマシア社製）上でヒトの末梢血管単核細胞（PBMC）を分離した後にPBMCをヘパリン化した全血から調製した。TNF−α濃度を測定するのに、RPMI 1640培地中で平坦な底部を有する微量滴定板（96個の凹み、ファルコン）上で3.5〜5×104個の細胞を18〜24時間200μlの全容量で培養した。該培地には56℃／30分で前もって不活化した10％FBS（牛胎児血清、バイオウイッタッカー社）、100単位／mlのペニシリン100mg／mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES（GIBCO社）を添加してある。該細胞を5％のCO2と90％の湿度との雰囲気中で37℃で培養した。負の対照においては細胞を培地中でのみ培養し（NC）、然るに正の対照においてはTNF−α分泌は1ng／mlのリポ多糖類（LPS、E. coli血清型0111：B4、シグマ社）を添加することにより誘発した（PC）。TNF−α分泌に対する供試物質の作用はLPSによって促進された細胞の培養物中に供試物質を添加した後に調査した（TS）。細胞上澄み液中のTNF−α濃度は生産者の示唆によりエリザ法により測定した（P & D System）。供試感度は＜3pg／mlTNF−αであった。IL−1濃度は同じ条件下の検定でしかも同じ細胞個数及びエリザ法により同じ刺激濃度で測定した（R & D System）。TNF−α又はIL−1生産の阻止率（％）は次の式により算出した：
阻止率（％）＝〔1−（TS−NC）／（PC−NC）〕*100
IC50値はTNF−α生産の50％が抑制される物質濃度として定義される。20μM又はそれより低い濃度を有するIC50を示す化合物は活性である。
【００６２】
試験管内でマウスの腹腔マクロファージにおけるTNF−α及びIL−1分泌の測定
腹腔マクロファージを得るために、8〜12週の週齢の雄のBalb／C種マウスに、0.1ml／マウスの全容量でリン酸塩緩衝剤（PBS）に溶解したザイモサン（シグマ社製）300μgを腹腔内注射した。24時間後に、実験動物福利法によりマイスを安楽死させた。腹腔を無菌の生理溶液（5m1）で洗浄した。得られた腹腔マクロファージを無菌生理溶液で２回洗浄し、最後の遠心（350ｇ／10分）後に、10％のFBS分を添加したRPMI 1640培地に再懸濁した。TNF−α分泌を測定するために、5×104細胞／凹みをRPMI 1640培地中で平坦な底部付きの微量滴定板（96個の凹み、ファルコン社製）上で18〜24時間200μlの全容量で培養した。該培地には熱により不活化した10％FBS（牛の胎児血清、Biowhittaker社）と100単位／mlのペニシリンと100mg／mlのストレプトマィシンと20mMのHEPESと50μMの2−メルカプトエタノール（全GIBCO社製）とを添加してある。細胞は5％CO2と90％湿度とを有する雰囲気中で37℃で培養した。負の対照では細胞は培地中でのみ培養し（NC）、然るに正の対照ではTNF−α分泌は10ng／mlのリポ多糖類（LPS、E. coli血清型0111：B4  シグマ社製）を添加することにより誘発された（PC）。TNF−α分泌における供試物質の作用はLPSで促進された細胞の培養物中に供試物質を添加した後に調査した（TS）。細胞上澄み液中のTNF−α濃度はTNF−α又はIL−1に特有のエリザ法により測定した（R & D System、バイオソース社）。TNF−α又はIL−1産生の阻止率は次式により算出した：
阻止率（％）＝〔1−(TS−NC)／(PC−NC)〕*100
IC50値はTNF−α産生の5％が抑制される物質濃度として定義される。10μM又はそれより低い濃度を有するIC50を示す化合物は活性である。
【００６３】
マイスにおけるLPS−誘発した過度のTNF−α又はIL−1分泌の生体内モデル
マイスにおけるTNF−α又はIL−1分泌は既に記載した方法により誘発した（Badger AMらのJ. Pharmac. Env. Therap., (1996), 279: 1453〜1461）。6〜10匹の動物群に分けて、8〜12週の週齢の雄のBalb／Cマイスを用いた。供試動物は1〜25μg／動物の投与量でLPS（E. coli血清型0111：B4、シグマ社）で腹腔内処置する30分前に、溶剤のみを用いるか（負の対照及び正の対照において）あるいは供試物質の溶液を用いて経口処置する。２時間後に、供試動物は腹腔内のロウムパン（Roumpan）（バイエル社）及びケタネスト（Ketanest）（パーケーディビス社）注射により安楽死させた。各々の動物の血液試料をバキュティナー（Vacutainer）管（ベクトンディッキンソン社製）中に採取し、血漿を生産者の指示により分離した。血漿中のTNF−α濃度は生産者の指示に従ってエリザ法（バイオソース社、R & D System）により測定した。試験感度は＜3pg／ml TNF−αであった。IL−1濃度はエリザ法（R & D System）により測定した。TNF−α又はIL−1産生の阻止率（％）は次式により算出した：
阻止率（％）＝〔1−(TS−NC)／(PC−NC)〕*100
10mg／kgの投与量でTNF−α産生の30％又はそれ以上の阻止を示す化合物は活性である。
【００６４】
鎮痛活性についての苦悶検定
この検定においては、苦痛はマイスの腹腔中に刺激薬、最も多くは酢酸を注射することにより誘発した。供試動物は特徴的な苦悶に反応し、これは該検定の名称を与えた（Collier HOJらのPharmac. Chemother.,（1968）, 32：295〜310；フカワKらのJ. Pharmacol. Meth., (1980), 4：251〜259；Schweizer AらのAgents Actions（1988）23；29〜31）。該検定は化合物の鎮痛活性の測定に好都合である。方法；週齢8〜12週の雄のBalb／Cマイス（チャールス  リバー種、イタリー）を用いた。対照群は0.6％の濃度で酢酸を腹腔内投与する30分前にメチルセルロースを経口摂取し、然るに供試群は0.6％の酢酸（容量0.1ml／10g）を腹腔内投与する30分前にメチルセルロースに入れた標準物質（アセチルサリチル酸）又は供試物質を経口摂取した。マイスを個々にガラス漏斗下に配置し、苦悶の回数を各々の動物について20分間記録した。苦悶阻止率（％）は次式により算出した。
【００６５】
阻止率（％）＝（対照群における苦悶の回数の平均値−供試群における苦悶の回数）／対照群における苦悶の回数*100
アセチルサリチル酸と同様な鎮痛活性又はそれより良い活性を示す化合物は活性である。
【００６６】
マイスにおけるLPS誘発ショックの生体内モデル
週齢8〜12週の雄のBalb／Cマイス（チャールス  リバー種、イタリー）を用いた。霊菌（Serratie Marcessans）から単離したLPS（シグマ社、L−6136）を無菌の生理溶液で希釈した。最初のLPS注射液は4μg／マウスの投与量で皮内投与した。18〜24時間後に、LPSは90〜200μg／マウスの投与量で静脈内投与した。対照群は前述の如く２回のLPS注射を摂取した。供試群は各々のLPS施用の30分前に供試物質を経口摂取した。24時間後の生存率を観察した。
【００６７】
30mg／kgの投与量での生存率が40％又はそれ以上である物質が活性である。
【００６８】
実施例５〜７からの化合物は少なくとも２回の調査した検定で活性を示すが、これらの結果は化合物の生物学的な活性を単に例示するのみであり、本発明を何ら限定すべきでない。
【００６９】
実施例での製造方法
本発明は次の実施例によって例示されるが、何らこれに限定されるものではない。
【００７０】
実施例１
a）1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン（4）
11−[2−(ジメチルヒドラゾノ)エチリデン]−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オンのエタノール溶液（47ml中の6.16ミリモル）にNa2S2O4（0.036モル）及び水（23ml）を添加した。反応混合物を３〜４時間沸騰温度で加熱下に撹拌した。次いでこれを氷−水混合物にそそぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗製物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状生成物を単離した。
【００７１】
b）11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン（5）
8−クロロ−11−[2−(ジメチルヒドラゾノ)エチリデン]−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オンを原料として前記の方法により、油状物の形の生成物を得た。
【００７２】
c）1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン(6)
11−[2−(ジメチルヒドラゾノ)エチリデン]−11H−ジベンゾ[b,f]チエピン−10−オンを原料として前記の方法により、油状生成物を得た。
【００７３】
実施例２
1H−8−オキサ−１−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド(7)
0℃に冷却したジメチルホルムアミド（38.7ミリモル）に、三塩化燐（25.7ミリモル）を滴下して添加し次いで反応混合物を室温で15分間撹拌した。再び０℃に冷却した反応混合物に、1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレンのジメチルホルムアミド溶液（５ml中の4.257ミリモル）を添加した。次いで反応混合物を70〜80℃で１〜２時間攪拌し、室温に冷却し、50％NaOHの添加によりpHを８〜９に調節した。かかるアルカリ性の溶液を70℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷−水混合物にそそいだ。有機生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状生成物を単離した。
【００７４】
前記の方法により、化合物５及び６のホルミル化により次の化合物；
11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド（8）及び1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド（9）を製造した。
【００７５】
実施例３
1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド（10）
1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド（7：15ml中の1.9ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の50％分散物、125mg）をこれに徐々に添加した。水素の発生が停止するまで（15〜30分間）反応混合物を０℃で撹拌し、トリメチルシリル  エトキシメチルクロライド（CH3)3SiCH2CH2OCH2Cl（SEM−Cl；２ミリモル）を冷却した反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し次いで水の添加により希釈した。有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ溶剤を蒸発させた後に、粗製物はシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。暗色の油状生成物を単離した。
【００７６】
前記の方法により、化合物８及び９をシリル化することにより次の化合物；
11−クロロ−1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド（11）及び
1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド（12）
を製造した。
【００７７】
実施例４
[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル]メタノール（15）
1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド（10；25ml中の2.45ミリモル）のメタノール溶液に、NaBH4（４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物のｐＨを酢酸の添加により５に調節し、溶剤を蒸発乾固し、乾燥残渣を酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、油状生成物が単離された。
【００７８】
前記の方法により、化合物11及び12をNaBH4と反応させることにより次の化合物；
[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル]メタノール（14）及び
[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−チオ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル]メタノール（15）
を製造した。
【００７９】
表１
2005534637.tif 000014
a）SEM＝(CH3) 3SiCH2CH2OCH2
実施例５
a）  ジメチル−{2−[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}アミン（I；X＝O、Y＝Z＝H、R1=(CH3) 2N(CH2)2OCH2、R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2）
ジメチル−[2−(1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]アミン（I；X＝O、Y＝Z＝H、R1＝(CH3) 2N(CH2)2OCH2、R2＝H）
50％水酸化ナトリウム（10ml）中の2−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（5.2ミリモル）の溶液に、ベンジル  トリエチルアンモニウムクロライド（触媒量）及びトルエン（15ml）中のアルコール（13）（0.3ミリモル）の溶液を添加した。次いで混合物を沸騰温度で３時間激しく撹拌しながら加熱した。次いでこれを室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。蒸発した残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した後に、ジメチル−{2−[1−(2−トリメトキシシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}アミンを油状物の形で単離した；
MS（m/z）；465.4［MH]＋。
【００８０】
テトラヒドロフラン（1ml）に溶かした前記で製造したシリル化合物（0.11ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウム  フルオライド（5ミリモル、THF中の１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を沸騰温度で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶剤を減圧下に蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。精製後に淡黄色の油状ジメチル−[2−(1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]アミンを単離した；
MS（m/z）；357.4［M＋Na＋]。
【００８１】
b）  ジメチル−{3−[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}アミン（I；X＝O、Y＝Z＝H、R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2、R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2）
ジメチル−[3−(1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]アミン（I：X＝O、Y＝Z＝H、R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2、R2＝H）
アルコール13（0.3ミリモル）と3−ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩（4.7ミリモル）との反応により、実施例5aに記載した方法によってジメチル−{3−[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}アミンを淡黄色油状生成物の形で得た。
【００８２】
MS(m/z): 479.4[MH]＋。
【００８３】
実施例5aに記載した方法によりN−保護基を除去し且つシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した後に、淡黄色油状生成物の形でジメチル−[3−(1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]アミンを得た；
MS（m/z）；349.4［MH]＋。
【００８４】
実施例６
a）  {2−[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}ジメチルアミン（I；X＝O、Y＝H、Z＝11−Cl、R１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2、R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2）
[2−(11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル］ジメチルアミン（I；X＝O、Y＝H、Z＝11−Cl、R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2、R2＝H）
50％水酸化ナトリウム（10ml）中の2−ジメチルアミノエチル  クロライド塩酸塩（5.2ミリモル）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウム  クロライド（触媒量）及びトルエン（10ml）中のアルコール14（0.28ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を沸騰温度で４時間激しく撹拌しながら加熱した。次いで、これを室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。蒸発した残渣を精製した後に、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより{2−[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}ジメチルアミンを油状生成物の形で単離した；
MS（m/z）：499.2（MH＋）。
【００８５】
実施例5aに記載した方法によりN−保護基を除去し且つカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した後に、淡黄色油状物の形で［2−(11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル］ジメチルアミンを得た；
MS（m/z）；369.2［MH］＋。
【００８６】
b）  {3−[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}ジメチルアミン（I：X＝O、Y＝H、Z＝11−Cl、R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2、R2＝(CH3)3Si(CH2)2CH2）
[3−(11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン（I：X＝O、Y＝H、Z＝11−Cl、R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2、R2＝H）
実施例5aに記載した方法によりアルコール14（0.28ミリモル）と3−ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩（4.7ミリモル）とを反応させることにより淡黄色油状生成物の形で｛3−[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル｝ジメチルアミンを得た；
MS（m/z）：513.2［MH]＋。
【００８７】
実施例5aに記載した方法によりN−保護基を除去し且つシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより生成物を精製した後に、淡黄色油状生成物の形で[3−(11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミンを得た；
MS（m/z）：383.2［MH]＋。
【００８８】
実施例７
a）ジメチル−{2−[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}アミン（I：X＝S、Y＝Z＝H、R1＝(CH3)2N(CH2) 2 OCH2、R2＝(CH3)3Si(CH2) 2OCH2）
ジメチル−[2−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]アミン（I：X＝S、Y＝Z＝H、R1＝(CH3) 2N(CH2)2OCH2、R2＝H）
50％水酸化ナトリウム（10ml）に溶かした2−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（5.2ミリモル）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（触媒量）及びトルエン（15ml）中のアルコール15（0.39ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を沸騰温度で４時間激しく撹拌しながら加熱した。次いでこれを室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。蒸発した残渣を精製した後に、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによりジメチル{2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}アミンを油状生成物の形で単離した。
【００８９】
MS（m/z）：480.9［MH］＋。
【００９０】
実施例5aに記載した方法によりN−保護基を除去し、且つシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した後に、ジメチル−[2−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]アミンを油状物の形で得た；
1H NMR(ppm, CDCl3): 2.39(s,6H); 2.72(m,2H); 3.74(m,2H); 4.70(s,2H); 6.42(s,1H); 7.18−7.61(m,8H); 11.06(s,1H);
MS（m/z）：351.1［MH］＋。
【００９１】
b）ジメチル−{3−[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}アミン（I：X＝S、Y＝Z＝H、R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2、R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2）
ジメチル−[3−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]アミン（I：X＝S、Y＝Z＝H、R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2、R2＝H）
実施例5aに記載した方法によりアルコール15（0.39ミリモル）と3−ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩（4.7ミリモル）とを反応させることにより、油状物の形でジメチル{3−[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}アミンを得た；
1 NMR(ppm, CDCl3): 0.049(s,9H); 0.87(m,2H); 1.96−2.04(m,2H); 2.47(s,6H); 2.67(m,2H); 3.27−3.58(dm,2H); 3.67(m,2H); 4.73(m,2H); 5.47(m,2H); 6.59(s,1H); 7.24−7.75(m,8H);
MS（m/z）：495.2［MH]＋。
【００９２】
実施例5aに記載した方法によりN−保護基を除去し且つシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより生成物を精製した後に、油状物の形でジメチル−[3−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]アミンを得た；
1H NMR(ppm, CDCl3) 1.78−1.86(m,2H); 2.23(s,6H); 2.45(t,2H); 3.62(t,2H); 4.63(s,2H); 6.45(s,1H); 7.18−7.62(m,8H); 9.8(s,1H);
MS(m／z): 365.1[MH]＋。
【００９３】
c）3−[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピルアミン（I：X＝S、Y＝Z＝H、R1＝H2N(CH2)3OCH2、R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2）
3−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピルアミン（I：X＝S、Y＝Z＝H、R1＝H2N(CH3)3OCH2、R2＝H）
実施例5aに記載した方法によりアルコール15（0.39ミリモル）と3−アミノプロピルクロライド塩酸塩（5.8ミリモル）とを反応させることにより油状物の形で3−[1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピルアミンを得た；
MS（m/z）：466.9［MH]＋。
【００９４】
実施例5aに記載した方法によりN−保護基を除去し且つシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより生成物を精製した後に、油状物の形で3−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピルアミンを得た；
MS（m/z）：336［MH]＋；335［M-H]−。
【００９５】
原料化合物の調製
11−[2−(ジメチルヒドラゾノ)−エチリデン]−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オン（1）
11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オン（9.52ミリモル）とグリオキサール−モノ(ジメチルヒドラゾン)（9.52ミリモル）との混合物を、エタノール（25ml）に溶解させ、該溶液にナトリウムエトキシドの調製したてのエタノール性溶液（25mlのエタノール中の9.52ミリモルのナトリウム）を滴下して添加した。反応混合物を沸騰温度で２〜３時間加熱撹拌し、次いで室温に冷却し、氷−水混合物にそそいだ。次いで有機生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた後に、粗製物はシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。油状の褐色生成物（立体配置異性体の混合物）を単離した；
MS（m/z）：293［MH]＋。
【００９６】
8−クロロ−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オンを原料として8−クロロ−11−[2−(ジメチルヒドラゾノ)エチリデン]−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オンを形成し、これは油状物の形で得られた；
MS（m/z）：349.1［M＋Na＋］。
【００９７】
11H−ジベンゾ[b,f]チエピン−10−オンを原料として11−[2−(ジメチルヒドラゾノ)エチリデン]−11H−ジベンゾ[b,f]チエピン−10−オン（3）を油状物の形で形成した；
MS（m/z）：331［M＋Na＋］。
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月10日(2004.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（I）
2005534637.tif 000029
〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(=O)、S(=O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；Ｙ及びＺは個々に互いに水素を表わすか、何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、且つハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、(C1〜C7アルキル)アミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（A）；
2005534637.tif 000030
（式中R3及びR4は同時に又は個々に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はＮと一緒になって随意に置換したヘテロ環式基又はヘテロアリール基の意義を有し；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
2005534637.tif 000031
（但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができあるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成できる）を表わす）の置換基であることができ；
R2は水素、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はアリール基あるいは保護基；ホルミル基、C1〜C7アルカノイル基、C1〜C7アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、C1〜C7アルキルシリル基の意義を有する〕の1−アザ−ジベンゾアズレン化合物
並びにその薬理上許容できる塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸはS又はOの意義を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹはHの意義を有し、ＺはH又はClの意義を有することを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1はH、CHO、CH2OHの意義を有し、R2はH又は(CH3)3Si(CH2)2OCH2の意義を有することを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1は式（A）の意義を有することを特徴とする請求項３記載の化合物及び塩。
【請求項６】
記号ｍは１の意義を有し、Q1は０の意義を有し、ｎは１又は２であり、Q2はCH2の意義を有し、R2はH又は(CH3)3Si(CH2)2OCH2の意義を有し、R3及びR4はH又はCH3であることを特徴とする請求項５記載の化合物及び塩。
【請求項７】
次の化合物；
1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン；
1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
11−クロロ−1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
1−(2−トリメチルシリル−エトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−カルボアルデヒド；
[1−(2−トリメチルシリル−メトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル]メタノール；
[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル]メタノール；
[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イル]メタノール
から選んだ請求項４記載の化合物。
【請求項８】
次の化合物；
ジメチル−{2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}アミン；
ジメチル−[2−(1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル−{3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル−[3−(1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]アミン；
{2−[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}ジメチルアミン；
[2−(11−クロロ−11H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
{3−[11−クロロ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}ジメチルアミン；
[3−(11−クロロ−1H−8−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
ジメチル−{2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]エチル}アミン；
ジメチル−[2−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル−{3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル−[3−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピル]アミン；
3−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ]プロピルアミン；
3−(1H−8−チア−1−アザ−ジベンゾ[e,h]アズレン−2−イルメトキシ)プロピルアミン
から選んだ請求項６記載の化合物及び塩。
【請求項９】
次の工程；
a）式（I）（但しR1は水素である）の化合物については、次式（III）；
2005534637.tif 000032
の化合物を環化することからなり；
b）式（I）（但しQ1は−O−を表わす）の化合物については次式（IV）
2005534637.tif 000033
のアルコールを次式（V）；
2005534637.tif 000034
（式中L1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
c）式（I）（但しQ1は−O−、−NH−、−S−又は−C≡C−の意義を有する）の化合物については、次式（IVa）；
2005534637.tif 000035
（式中L2は脱離性基を表わす）の化合物を次式（Va）；
2005534637.tif 000036
の化合物と反応させることからなり；
d）Q1が−O−、−NH−又は−S−の意義を有する化合物については、
式（IVb）
2005534637.tif 000037
の化合物を式（V）（但しL1は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり；
e）Q1が−C＝C−の意義を有する化合物については、式（IVb）（但しQ1はカルボニル基の意義を有する）の化合物をホスホラウス  イリドと反応させることからなることを特徴とする  次式（I）
2005534637.tif 000038
〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(=O)、S(=O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；Ｙ及びＺは個々に互いに水素を表わすか、何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、且つハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、(C1〜C7アルキル)アミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（A）；
2005534637.tif 000039
（式中R3及びR4は同時に又は個々に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はＮと一緒になって随意に置換したヘテロ環式基又はヘテロアリール基の意義を有し；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
2005534637.tif 000040
（但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができあるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成できる）を表わす）の置換基であることができ；
R2は水素、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はアリール基あるいは保護基；ホルミル基、C1〜C7アルカノイル基、C1〜C7アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、C1〜C7アルキルシリル基の意義を有する〕の1−アザ−ジベンゾアズレン化合物並びにその薬理上許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
抗炎症作用を有する1−アザ−ジベンゾアズレン種の新規化合物を製造する中間体として請求項４記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１１】
適当な医薬製剤の無毒投与量を経口的に、非経口的に又は局所的に投与し得るような仕方で、サイトカイン又は炎症メジエーターの過剰な調節不能な産生によって誘発される何れかの病理状態又は疾病を治療及び予防するのに、サイトカイン又は炎症メジエーターの産生阻害剤として請求項５記載の式（I）の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明は、次式（I）
2005534637.tif 000041
〔式中ＸはCH2又は異種原子例えばO、S、S(=O)、S(=O)2又はNRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；Ｙ及びＺは個々に互いに水素を表わすか、何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基を表わし、且つハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロ環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)アミノ基、(C1〜C7アルキル)アミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（A）；
2005534637.tif 000042
（式中R3及びR4は同時に又は個々に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はＮと一緒になって随意に置換したヘテロ環式基又はヘテロアリール基の意義を有し；
ｍ及びｎは０〜３の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
2005534637.tif 000043
（但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができあるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成できる）を表わす）の置換基であることができ；
R2は水素、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はアリール基あるいは保護基；ホルミル基、C1〜C7アルカノイル基、C1〜C7アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、C1〜C7アルキルシリル基の意義を有する〕の1−アザ−ジベンゾアズレン化合物並びにこれの薬理上許容し得る塩及び溶媒和物に関する。


【国際調査報告】
2005534637.tif 000044
2005534637.tif 000045
2005534637.tif 000046