(57)【要約】本発明は、１以上の治療薬剤を患者へ投与して、前記薬剤（又は諸薬剤）を延長された時間にわたり連続的に送達する方法を特徴とし、前記方法は、ペプチド担体、１以上の治療薬剤、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容される可溶性モノマー担体を含む医薬組成物を入手すること、及び、前記医薬組成物を注射により被検者へ非経口的に投与することを含み、ここで前記組成物は、被検者の体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成し、前記ペプチド担体と前記薬剤（又は諸薬剤）を延長された時間にわたり患者の内部で連続的に放出する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者への非経口投与のための持続放出医薬組成物であって、担体ペプチド、１以上の治療薬剤、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容されるモノマー可溶性担体を含んでなり、ここで前記被検者の体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成し、前記ゲルは前記担体ペプチドとあらゆる前記治療薬剤を患者の内部で延長された時間にわたり連続的に放出する、前記組成物。
【請求項２】
前記担体ペプチドが、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体；成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）；副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)；副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒｐ）；カルシトニン；又は、ＧＦＲ、ＰＴＨ、ＰＴＨｒｐ、又はカルシトニンの可溶性で生物学的に活性な類似体からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項３】
被検者への非経口投与のための半固体の持続放出医薬懸濁液剤であって：
（１）担体ペプチド、１以上の治療薬剤、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容される可溶性モノマー担体（ここで前記担体ペプチド塩と前記担体は、水性溶媒に溶ける）；及び
（２）前記担体ペプチドを溶かすのに必要とされる溶媒の量の５０パーセント未満の量の水性溶媒から本質的になり、ここで被検者の体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成し、前記ゲルは前記担体ペプチドとあらゆる前記治療薬剤を延長された時間にわたり患者の内部で連続的に放出する、前記半固体の懸濁液剤。
【請求項４】
前記溶媒の量が前記担体ペプチドを溶かすのに必要とされる溶媒の量の１０パーセント未満である、請求項３の懸濁液剤。
【請求項５】
前記担体ペプチドが、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体；成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）；副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)；副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒｐ）；カルシトニン；又は、ＧＦＲ、ＰＴＨ、ＰＴＨｒｐ、又はカルシトニンの可溶性で生物学的に活性な類似体からなる群より選択される、請求項３の懸濁液剤。
【請求項６】
患者の内部で形成される持続放出ゲルであって、
担体ペプチド、１以上の治療薬剤、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容される可溶性モノマー担体（ここで前記担体ペプチドと前記担体は、水性液体に溶ける）から本質的になる医薬組成物；及び
患者の１以上の体液を含んでなり、ここで前記担体ペプチドは、前記体液との相互作用の後で前記ゲルを自動的に形成し、そして前記担体ペプチドとあらゆる前記治療薬剤を延長された時間にわたり患者の内部で連続的に放出する、前記ゲル。
【請求項７】
前記医薬組成物が固体である、請求項６のゲル。
【請求項８】
前記医薬組成物が、前記担体ペプチドを溶かし、前記医薬組成物に半固体のコンシステンシーを提供するのに必要とされる溶媒の量の５０パーセント未満の量でさらに溶媒を含む、請求項７のゲル。
【請求項９】
担体ペプチドと１以上の治療薬剤を被検者へ投与して、前記担体ペプチドとあらゆる前記治療薬剤を延長された時間にわたり連続的に送達する方法であって：
担体ペプチド、１以上の治療薬剤、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容される可溶性モノマー担体（ここで前記担体ペプチドと前記担体は、水性液体に溶ける）から本質的になる固体医薬組成物を入手すること、及び
前記固体組成物を１回の注射で患者へ非経口投与することを含んでなり、ここで前記固体組成物は被検者の体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成し、前記ゲルは前記担体ペプチドと前記治療薬剤を延長された時間にわたり患者の内部で連続的に放出する、前記方法。
【請求項１０】
前記固体組成物が、筋肉内、皮下、又は皮内に投与される、請求項９の方法。
【請求項１１】
前記担体ペプチドがソマトスタチン又はソマトスタチン類似体である、請求項９の方法。
【請求項１２】
前記担体ペプチドが可溶性の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体である、請求項９の方法。
【請求項１３】
前記担体ペプチドが、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒｐ）、カルシトニン、又はＧＦＲ、ＰＴＨ、ＰＴＨｒｐ、又はカルシトニンの可溶性で生物学的に活性な類似体である、請求項９の方法。
【請求項１４】
前記固体組成物が担体を含まない、請求項９の方法。
【請求項１５】
担体が、マンニトール、ソルビトール、又はラクトースからなる群より選択される、請求項９の方法。
【請求項１６】
前記固体組成物が、直径３ｍｍ未満の円筒の形態である、請求項９の方法。
【請求項１７】
前記ゲルが前記担体ペプチドを少なくとも１４日の期間にわたり連続的に放出する、請求項９の方法。
【請求項１８】
前記ゲルが前記治療薬剤を少なくとも１４日の期間にわたり連続的に放出する、請求項９の方法。
【請求項１９】
担体ペプチドと１以上の治療薬剤を延長された時間にわたり連続的に被検者へ投与する方法であって：
（１）担体ペプチド、１以上の治療薬剤、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容される可溶性モノマー担体（ここで前記担体ペプチドと前記担体は、水性溶媒に溶ける）；及び（２）前記ペプチド担体を溶かし、前記に半固体のコンシステンシーを提供するのに必要とされる溶媒の量の５０パーセント未満の量の水性溶媒を含んでなる半固体懸濁液剤を入手すること、及び
前記半固体懸濁液剤を１回の注射で被検者へ非経口投与することを含んでなり、ここで前記半固体懸濁液剤は被検者の体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成し、前記ゲルは前記ペプチド担体とあらゆる前記治療薬剤を延長された時間にわたり患者の内部で連続的に放出する、前記方法。
【請求項２０】
前記ペプチド担体がソマトスタチン又はソマトスタチン類似体である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記ペプチド担体が可溶性の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体である、請求項１９の方法。
【請求項２２】
前記ペプチド担体が、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒｐ）、カルシトニン、又はＧＦＲ、ＰＴＨ、ＰＴＨｒｐ、又はカルシトニンの可溶性で生物学的に活性な類似体である、請求項１９の方法。
【請求項２３】
前記溶媒の量が前記ペプチド担体を溶かすのに必要とされる溶媒の量の１０パーセント未満である、請求項１９の方法。
【請求項２４】
前記治療薬剤が、ドパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、又はその製剤的に許容される塩である、請求項１又は請求項２の組成物。
【請求項２５】
前記ドパミンアゴニストが、アマンタジン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、メスレルギン、ペルゴリド、プラミペキソール、キナゴリド、又はロピニロール、又はその製剤的に許容される塩又は類似体である、請求項２４の組成物。
【請求項２６】
前記ドパミンアゴニストが、カベルゴリン又はその製剤的に許容される塩である、請求項２５の組成物。
【請求項２７】
前記治療薬剤が、ドパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、又はその製剤的に許容される塩である、請求項３、４、又は５の懸濁液剤。
【請求項２８】
前記ドパミンアゴニストが、アマンタジン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、メスレルギン、ペルゴリド、プラミペキソール、キナゴリド、又はロピニロール、又はその製剤的に許容される塩又は類似体である、請求項２７の懸濁液剤。
【請求項２９】
前記ドパミンアゴニストが、カベルゴリン又はその製剤的に許容される塩である、請求項２８の懸濁液剤。
【請求項３０】
前記治療薬剤が、ドパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、又はその製剤的に許容される塩である、請求項６、７、又は８の持続放出ゲル。
【請求項３１】
前記ドパミンアゴニストが、アマンタジン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、メスレルギン、ペルゴリド、プラミペキソール、キナゴリド、又はロピニロール、又はその製剤的に許容される塩又は類似体である、請求項３０の持続放出ゲル。
【請求項３２】
前記ドパミンアゴニストが、カベルゴリン又はその製剤的に許容される塩である、請求項３１の持続放出ゲル。
【請求項３３】
前記治療薬剤が、ドパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、又はその製剤的に許容される塩である、請求項９〜１８のいずれか１項の方法。
【請求項３４】
前記ドパミンアゴニストが、アマンタジン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、メスレルギン、ペルゴリド、プラミペキソール、キナゴリド、又はロピニロール、又はその製剤的に許容される塩又は類似体である、請求項３３の方法。
【請求項３５】
前記ドパミンアゴニストが、カベルゴリン又はその製剤的に許容される塩である、請求項３４の方法。
【請求項３６】
前記治療薬剤が、ドパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、又はその製剤的に許容される塩である、請求項１９〜２３のいずれか１項の方法。
【請求項３７】
前記ドパミンアゴニストが、アマンタジン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、メスレルギン、ペルゴリド、プラミペキソール、キナゴリド、又はロピニロール、又はその製剤的に許容される塩又は類似体である、請求項３６の方法。
【請求項３８】
前記ドパミンアゴニストが、カベルゴリン又はその製剤的に許容される塩である、請求項３７の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、持続放出医薬組成物に関する。
発明の背景
一般に、ペプチドは、胃腸管においてしばしば分解されるので、非経口的に、例えば皮下注射により投与される。多くのペプチド治療薬（例、インスリン、ＬＨＲＨ、及びソマトスタチン）は、該ペプチドの患者中への延長された時間にわたる連続投与又は反復投与のいずれかを必要とする。しかしながら、こうした連続注射は患者に対して不便さと不快感の両方を引き起こす。
【０００２】
持続放出製剤は、反復注射の必要性がないままに延長された時間にわたりペプチドを送達するために開発された。例えば、生物分解性ポリ乳酸重合体を利用する、固体の重合マイクロカプセル剤及びマトリックス剤が開発された。例えば、Hutchinson, 米国特許第４，７６７，６２８号と Kent et al., 米国特許第４，６７５，１８９号を参照のこと。ペプチドの持続放出製剤としてヒドロゲルも使用されている。これらのヒドロゲルは、送達を制御するために、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡ）、セルロースエーテル、ヒアルロン酸、レシチン、及びアガロースのようなポリマーを含む。例えば、ＰＣＴ出願  ＷＯ９４／０８６２３を参照のこと。
【０００３】
ある種のペプチドは、溶液中へ混合するとすぐに、可溶性の凝集物又は不溶性の粒子を生じることが報告されている。Eckhardt, et al., Pharm. Res., 8: 1360 (1991) を参照のこと。他の研究者は、これらのペプチド凝集物を持続放出製剤として利用する可能性を研究した。ヨーロッパ特許出願  ０５１０９１３  Ａ２（１９９２）；及び Wan, et al., Pharmaceutical Research, Vol. 11, 10 Suppl., 抄録 P. S291 及び P. S243 (1994) を参照のこと。しかしながら、これらの凝集持続放出組成物は、生理食塩水か又は生物学的に適合性の緩衝液にペプチドを溶かすこと、次いで液体結晶性ゲル構造が形成されるまでインキュベートすることを必要とする。
【０００４】
他では、ある種の可溶性ペプチド塩を、ペプチドの放出プロフィールを制御するために生物分解性ポリマーや他の担体マトリックスの添加なしに持続放出ゲル製剤として製剤化し得ることが報告された。Cherif-Cheikh, 米国特許第５，５９５，７６０号を参照のこと。
【０００５】
発明の要約
本発明は、組成物の即座の溶解もインキュベーションも必要としない、患者の内部で持続放出ゲルを自動的に形成する医薬組成物を提供する。本発明は、ある種の可溶性ペプチド又はその塩がそれ自身で持続放出担体として役立ち、そのペプチド自身の放出プロフィールだけでなく１以上の治療薬剤の放出プロフィールも制御することができるという発見に基づく。こうした「担体ペプチド」とともに形成される新たな組成物は、患者の体液との相互作用時に自動的にゲル化し、次いで、該ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）の両方を延長された時間にわたり放出する。このように、本新規組成物は、既知の持続放出ポリマーをベースとする製剤の容量、コスト、及び製造時間を低下させる。
【０００６】
一般に、本発明は、担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）を被検者へ投与して、担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）を延長された時間にわたり連続的に送達する方法を特徴とする。本方法は、担体ペプチド（即ち、可溶性でゲル化可能な（gelable）ペプチド又はそのペプチドの塩）と治療薬剤（又は諸薬剤）を含んでなる固体医薬組成物を入手すること、及び、この固体組成物を注射（例、筋肉内、皮下、皮内、又は腹腔内）により患者へ非経口的に投与することを含み、ここで固体組成物は被検者の体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成し、担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）を延長された時間にわたり患者の内部で連続的に放出する。
【０００７】
本発明の医薬組成物に含まれる場合がある治療薬剤の１つの好ましい群は、ドパミンアゴニスト又はアンタゴニストとその製剤的に許容される塩である。この群からの好ましい化合物には、例えば、アマンタジン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、メスレルギン、ペルゴリド、プラミペキソール、キナゴリド、及びロピニロールとそれらの製剤的に許容される塩とその類似体が含まれる。この群からの特に好ましい化合物は、カベルゴリンとその製剤的に許容される塩である。
【０００８】
本発明の医薬組成物は、有利には、可溶性及び非可溶性の治療薬剤の被検者への、例えば延長された時間にわたる投与を可能にする。さらに、本発明の組成物は、例えば、低い溶解度、ゲル又は凝集特性のある化合物を含有する場合があるが、望まれない溶媒、温度、せん断応力、及び他の望まれない条件、即ち、分子を不安定化する可能性がある条件を回避するようにして製造することができる。
【０００９】
１つの側面において、担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）は、少なくとも３日、好ましくは少なくとも７日、より好ましくは少なくとも１４日、なおより好ましくは少なくとも３０日の期間にわたり放出される。
【００１０】
別の側面において、担体ペプチドは、それ自身が治療薬剤である、即ち、それ自身が生物学的に活性である。別の態様において、担体ペプチドは、それ自身、ほとんど生物学的に不活性である。
【００１１】
本発明における担体ペプチドとしての使用に適したペプチドの種類についての決して網羅的でも限定的でもないリストには、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、表皮増殖因子、インターフェロン、インスリン、ソマトスタチン、ボンベシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミリン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒｐ）、ガストリン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、サイトキナーゼ、ソルバイン（sorbine）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、ガストリン、エンケファリン、ニューロメジン、エンドセリン、サブスタンスＰ、神経ペプチドＰ（ＮＰＹ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ブラジキニン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、β細胞トロピン（ＡＣＴＨの断片）又は、上述のいずれかの生物学的に活性又は不活性な類似体が含まれる。
【００１２】
本発明による好ましい可溶性でゲル化可能な担体ペプチド塩には、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（Ｋｉｎｅｒｔｏｎ社、ダブリン、アイルランド；例えば、Johnson et al., Eur. J. Endocrinol. 130: 229-34, 1994 を参照のこと）のようなソマトスタチン及び類似体の塩、カルシトニンとその類似体の塩、アンタゴニストＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（ＧＲＸ；例えば、Nestor et al., J. Med. Chem., 35(21): 3942-3948, 1992 を参照のこと）のようなＬＨＲＨ類似体の塩、及びＧＨ、ＧＲＦ、ＰＴＨ、ＰＴＨｒｐとその生物学的に活性又は不活性な類似体の塩が含まれる。
【００１３】
好ましい塩の例は、療法的に許容される有機酸（例、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、又はトルエンスルホン酸）との塩と、ハロゲン化水素酸（例、塩酸）、硫酸、又はリン酸のような無機酸との塩である。
【００１４】
本発明のゲル化可能な担体ペプチドは、製造及び／又は投与の容易さのために、製剤的に許容されるモノマーの可溶性担体と調合することができる。担体の例には、マンニトール及びソルビトールのような多価アルコール、グルコース及びラクトースのような糖、界面活性剤、有機溶媒、及び多糖が含まれる。このように、別の側面において、本発明の組成物は、製剤的に許容される可溶性のモノマー担体、例えば、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、等をさらに含み、前記モノマー担体は、好ましくは、前記組成物の乾燥重量の３０重量パーセントまでの量で存在する。
【００１５】
本発明の固体組成物は、標準トロカールによる投与のために、直径３ｍｍ未満、好ましくは２ｍｍ未満の円筒の形態で製造することができる。
本発明の方法においては半固体懸濁液剤も使用してよい。用語「半固体懸濁液剤」及び「半固体組成物」は、本明細書において相互交換可能的に使用され、滅菌水のような液体溶媒中の担体ペプチド及び治療薬剤（又は諸薬剤）の粘稠なペースト様懸濁液剤を意味する。本明細書による半固体懸濁液剤には、（１）固体で可溶性の担体ペプチド、治療薬剤（又は諸薬剤）、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容される可溶性の担体；及び（２）該ペプチド塩又は治療薬剤（又は諸薬剤）を溶かし、半固体のコンシステンシーを提供するのに必要とされる溶媒の量の５０パーセント未満、好ましくは２０又は１０パーセントの量の溶媒、例えば、滅菌水のような水性溶媒が含まれる。懸濁液剤はまた、１回の注射で患者へ非経口投与してよく、被検者の体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成する。
【００１６】
さらに本発明は、患者の内部で形成される持続放出ゲルを特徴とする。このゲルは、（１）担体ペプチド又は担体ペプチド塩（即ち、可溶性のゲル化可能ペプチド又はペプチド塩）、治療薬剤（又は諸薬剤）、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容される可溶性担体を含む医薬組成物；及び（２）患者の１以上の体液からなり、ここで担体ペプチド又はペプチド塩は、体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成し、このゲルが、担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）を延長された時間にわたり、好ましくは形成後少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも７日間、より好ましくは少なくとも１４日間、なおより好ましくは少なくとも３０日間、患者の内部で連続的に放出する。ゲルを形成する医薬組成物は固体であり得るか、又はそれは、担体ペプチド又はペプチド塩又は治療薬剤（又は諸薬剤）を溶かし、医薬組成物に半固体のコンシステンシーを提供するのに必要とされる溶媒の量の５０パーセント未満の量で溶媒、例えば、滅菌水をさらに含む場合がある。
【００１７】
さらに、本発明は、患者への非経口投与用の固体で非粒子状の持続放出医薬組成物を特徴とする。この組成物は、（１）可溶性のゲル化可能ペプチド又はペプチド塩（即ち、担体ペプチド又はその塩）と治療薬剤（又は諸薬剤）、及び（２）３０重量パーセントまでの製剤的に許容されるモノマーの可溶性担体を含み、固体の円筒形へ調合され、ここでこの固体組成物は、患者の体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成し、該ペプチドを延長された時間にわたり患者の内部で連続的に放出する。好ましくは、このゲルは、担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）を、形成後少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも７日間、より好ましくは少なくとも１４日間、なおより好ましくは少なくとも３０日間放出する。
【００１８】
本発明はまた、患者への非経口投与用の半固体の持続放出医薬懸濁液剤を特徴とする。この懸濁液剤は、（１）可溶性のゲル化可能ペプチド塩（即ち、担体ペプチド又はその塩）、治療薬剤（又は諸薬剤）、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容される可溶性担体；及び（２）担体ペプチド又はその塩、又は治療薬剤（又は諸薬剤）を溶かし、懸濁液剤に半固体のコンシステンシーを提供するのに必要とされる溶媒の量の５０パーセント未満、好ましくは２０又は１０パーセントの量の溶媒から本質的になり、ここでこの半固体懸濁液剤は、患者の体液との相互作用の後でゲルを自動的に形成し、担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）を延長された時間にわたり患者の内部で連続的に放出する。好ましくは、このゲルは、担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）を、形成後少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも７日間、より好ましくは少なくとも１４日間、なおより好ましくは少なくとも３０日間放出する。
【００１９】
別の側面において、本発明は、ａ）可溶性のゲル化可能ペプチド塩（即ち、担体ペプチド又はその塩）、治療薬剤（又は諸薬剤）、及び３０重量パーセントまでの製剤的に許容される可溶性担体を混合して混合物とすること；ｂ）この混合物を液体担体と調合して半固体製剤とすること；ｃ）この半固体製剤を押出し成形して延伸したフィラメントとすること；ｄ）この延伸フィラメントを半固体の円筒ロッドへ切断すること；及びｅ）この半固体ロッドを乾燥させて固体の円筒ロッドとすることによって固体医薬組成物を作製する方法を特徴とする。好ましくは、固体ロッドは、２又は３ｍｍ未満の直径を有する。
【００２０】
用語「ペプチド」は、１つのアミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ酸のアミノ基により連結した２以上のアミノ酸を含んでなる天然又は合成の分子を意味する。従って、この用語には、ポリペプチドとタンパク質の両方が含まれる。「可溶性」ペプチド又はペプチド塩は、ｐＨ７．０、２５℃の温度で水において０．１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１．０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有するものである。
【００２１】
本明細書に使用される用語「担体ペプチド」は、ゲル化可能ペプチド又はゲル化可能ペプチド塩、即ち、体液との接触時にゲルを形成するペプチド又はペプチド塩を意味する。担体ペプチドは、好ましくは、本明細書に定義されるように水に溶ける。ペプチド又はペプチド塩がゲル化可能であり、所望の生物学的特性を有するかどうかは、以下に記載する１以上の in vitro 及び／又は in vivo アッセイにおいて試験することによってペプチド又はペプチド塩を決定することができる。
【００２２】
用語「類似体」は、本明細書において、天然に存在する、組換え、又は人工的に合成したペプチド又は非ペプチド化合物、又はその誘導体又は断片を網羅するために使用され、該化合物は、生物学的に活性でも生物学的に不活性でもよい。例えば、天然に存在するペプチドに関する例を挙げると、この用語には、１以上のＮ若しくはＣ末端基又は側鎖が構造的に修飾された、及び／又は１以上の非ペプチド若しくはシュードペプチド結合が含まれた、及び／又は１以上のアミド窒素がそれへ付く置換基を有したペプチドが限定されずに含まれる。
【００２３】
用語「生物学的に活性な類似体」は、本明細書において、対応する非修飾又は天然に存在するペプチド又は非ペプチド化合物に関してアゴニスト又はアンタゴニストの効果を明示するあらゆる類似体を網羅するために使用される。
【００２４】
他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解される意味を有する。本発明の実施又は検証において、本明細書に記載されるものに類似又は同等の方法及び材料を使用してよいが、好ましい方法及び材料は、以下に記載される。本明細書に言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それぞれそのまま参照により本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書の材料、方法、及び実施例は例示に他ならず、限定的であることを企図していない。
【００２５】
本発明の他の特徴及び利点は、詳細な説明と特許請求の範囲より明らかであろう。
詳細な説明
本発明は、患者への投与後すぐに持続放出ゲルを自動的に形成する医薬組成物、例えば固体円筒又は半固体懸濁液剤に関する。当該技術分野でよく知られているように、固体組成物を投与するにはトロカールとトロカール様デバイスを使用することができるのに対し、半固体懸濁液剤を投与するには、シリンジとシリンジ様デバイスを使用することができる。
【００２６】
本新規組成物の各単位は、所望される治療薬剤（又は諸薬剤）の少なくとも１日用量を含有し、活性の所望される日数により倍加される。組成物が体液との接触時に自動的にゲル化した後で、担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）は、既知の持続放出組成物（例、重合ペプチド製剤）による連日注射によるか、又は一定の送達形式で作動する注入ポンプにより投与されるときの担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）の血液レベルプロフィールに匹敵する血液レベルプロフィールに従って、このゲルより送達される。
【００２７】
医薬組成物に適したペプチド
本発明の組成物において担体ペプチドとして使用することができるペプチド又はその塩型は、患者へ投与されるとき、体液（例、リンパ又は血清）中でゲルを形成し、そしていったんゲル化すると、担体ペプチド及び／又は治療薬剤（又は諸薬剤）の治療使用に適した速度で担体ペプチドと治療薬剤（又は諸薬剤）の送達を制御することが可能である。例えば、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥのようなソマトスタチン類似体を担体ペプチドとして、そしてＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬを治療薬剤として使用するゲルは、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ及びＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬの治療レベルの血液中での持続放出を１ヶ月又はそれより長い間維持することができる。以下の実施例１を参照のこと。
【００２８】
新規組成物における担体ペプチドとしての使用に好ましいペプチドには、ソマトスタチン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、ＬＨＲＨ、ＧＲＦの可溶性アゴニスト又はアンタゴニスト、並びに、これらペプチドのいずれかのアゴニスト又はアンタゴニスト効果を有する他の可溶性類似体が含まれる。好ましくは、担体ペプチドは、担体ペプチドがよりよくゲルを形成することを可能にする、少なくとも１つの疎水性残基、例えばナフチルアラニン（Ｎａｌ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）のような天然に存在しない残基、及びハロゲン置換フェニルアラニン、並びに、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｇｌｙ又はＣｙｓのような天然に存在する残基を含む。アミノ酸の疎水性は、Eisenberg, Ann. Rev. Biochem., 53: 595-623 (1984) に考察されるように決定することができる。
【００２９】
本組成物の担体ペプチドの立体配置はまた、例えば、酵素分解を低下させるためにＤ−アミノ酸により、環状ペプチドを創出するためにジスルフィド架橋により、又は２つのアミノ酸残基の側鎖間での内部アミド結合によって、好ましくは改変される。好適な担体ペプチドのこれらの特徴は、患者へ投与されたらすぐにゲルを自動的に形成する担体ペプチド又はペプチド塩の能力を可能にするか又は亢進させると考えられる。
【００３０】
以下の公表文献は、ＰＴＨペプチドと類似体の配列を開示する：John P. Bilezikian（監修）「副甲状腺の基礎及び臨床概念（The Parathyroids Basic and Clinical Concepts）」239-258 頁（ラヴェン・プレス、N. H. 1994）；Nissenson et al.,「副甲状腺ホルモン及び副甲状腺ホルモン放出ホルモンの受容体の構造及び機能（Structure & Function of the Receptor for Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone-Releasing Hormone）」Receptor, 3: 193-202 (1993); Bachem California 1993-1994 カタログ（トーランス、カリフォルニア州）；及び、SIGMA. RTM.,「ペプチドとアミノ酸（Peptides and Amino Acids）」1994 カタログ（セントルイス、ミズーリ州）。
【００３１】
以下の公表文献は、ＰＴＨｒＰペプチドと類似体の配列を開示する：Yasuda, et al., J. Biol. Chem., 264: 7720-7725 (1989); 及び Burtis, W. J., Clin. Chem., 38(11): 2171-2183 (1992)。さらなる例を以下の公表文献に見出すことができる：ＰＣＴ出願９４／０１４６０（１９９４）；ＰＣＴ出願９４／０２５１０（１９９４）；ＰＣＴ出願９３／２０２０３（１９９３）；ＰＣＴ出願９２／１１２８６（１９９２）；ＰＣＴ出願９３／０６８４６（１９９３）；ＰＣＴ出願９２／１０５１５（１９９２）；ＰＣＴ出願９２／００７５３（１９９２）；ＥＰ出願４７７８８５  Ａ２（１９９２）；ＥＰ出願５６１４１２  Ａ１（１９９３）；ＥＰ出願４５１８６７  Ａ１（１９９１）；ドイツ出願４２０３０４０  Ａ１（１９９３）；米国特許第４，７７１，１２４号（１９８８）；米国特許第４，６５６，２５０号（１９８７）；米国特許第５，２２９，４８９号（１９９３）；及び Bachem California 1993-94 カタログ 30-34 (1993)。
【００３２】
以下の公表文献は、ソマトスタチン類似体の配列を開示する：ＰＣＴ出願  ＷＯ９１／０９０５６（１９９１）；ＥＰ出願０  ５０６  ６８０  Ａ１（１９９２）；ＥＰ出願０  ３６３  ５８９  Ａ２（１９９０）；ＥＰ出願０  ２０３  ０３１  Ａ２（１９８６）；米国特許第４，９０４，６４２号（１９９０）；米国特許第４，８７１，７１７号（１９８９）；米国特許第４，８５３，３７１号（１９８９）；米国特許第４，７２５，５７７号（１９８８）；米国特許第４，６８４，６２０号（１９８７）；米国特許第４，６５０，７８７号（１９８７）；米国特許第４，６０３，１２０号（１９８６）；米国特許第４，５８５，７５５号（１９８６）；米国特許第４，５２２，８１３号（１９８５）；米国特許第４，４８６，４１５号（１９８４）；米国特許第４，４８５，１０１号（１９８４）；米国特許第４，４３５，３８５号（１９８４）；米国特許第４，３９５，４０３号（１９８３）；米国特許第４，３６９，１７９号（１９８３）；米国特許第４，３６０，５１６号（１９８２）；米国特許第４，３５８，４３９号（１９８２）；米国特許第４，３２８，２１４号（１９８２）；米国特許第４，３１６，８９０号（１９８２）；米国特許第４，３１０，５１８号（１９８２）；米国特許第４，２９１，０２２号（１９８１）；米国特許第４，２３８，４８１号（１９８０）；米国特許第４，２３５，８８６号（１９８０）；米国特許第４，２２４，１９０号（１９８０）；米国特許第４，２１１，６９３号（１９８０）；米国特許第４，１９０，６４８号（１９８０）；米国特許第４，１４６，６１２号（１９７９）；米国特許第４，１３３，７８２号（１９７９）；Van Binst et al., Peptide Res., 5: 8 (1992); Prevost et al., Cancer Res., 52: 893 (1992); 及び Bachem California 1993-1994 カタログ 94-95 (1993)。
【００３３】
以下の公表文献は、ＧＲＦ類似体の配列を開示する：ＰＣＴ出願  ＷＯ９１／１８９９８（１９９１）；ＰＣＴ出願  ＷＯ９２／１８５３７（１９９２）；ＰＣＴ出願  ＷＯ９２／０００９５（１９９２）；ＰＣＴ出願  ＷＯ９１／０３０５３（１９９１）；ＥＰ出願３１４８６６  Ａ２（１９８９）；ＥＰ出願１３６４７５  Ｂ１（１９９１）；ＥＰ出願３２０７８５  Ａ２（１９８９）；米国特許第４，７３２，９７２号（１９８８）；米国特許第４，６２７，３１２号（１９８６）；ＥＰ特許出願５１１００３  Ａ１（１９９２）；及び Bachem California 1993-1994 カタログ 64-65 (1993)。
【００３４】
以下の公表文献は、ＬＨＲＨ類似体の配列を開示する：米国特許第４，３０７，０８３号；米国特許第４，２９２，３１３号；米国特許第４，１２４，５７７号；米国特許第４，１１１，９２３号；米国特許第４，１０１，５３８号；米国特許第４，１０１，５３７号；米国特許第４，０９３，６１１号；米国特許第４，０８７，４１９号；米国特許第４，０８７，４１８号；米国特許第４，０８７，４１７号；米国特許第４，０８３，９６７号；米国特許第４，０６２，８３５号；米国特許第４，０３１，０７２号；米国特許第４，０３１，０７０号；米国特許第４，０３１，０６９号；米国特許第３，８２４，２２７号；米国特許第３，８２４，０６５号；Rivier et al., J. Med. Chem., 29: 1846 (1986); Ljungquist et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85: 8256 (1988); Coy et al., Amer. Clin. Res., 10: 139 (1978); Sundaram et al., Life Sci., 28: 83 (1981); Rivier et al., Life Sci., 23: 869 (1978); Humphrey et al., J. Med. Chem., 21: 120 (1978); 及び Bachem California 1993-1994 カタログ 67-68 (1993)。
【００３５】
以下の公表文献は、カルシトニン類似体の配列を開示する：ＥＰ出願４６４５４９  Ａ１（１９９２）、及び Bachem California 1993-1994 カタログ 28 (1993)。
好適なペプチド塩の in vitro アッセイ
簡単なin vitro アッセイを使用して、所与のペプチド又はペプチド塩の、本発明の組成物における担体ペプチドとしての使用の適格性を決定することができる。例えば、粉末又は懸濁液の形態のペプチド又はペプチド塩を容器中で澄明な体液、例えば、リンパ、血漿、又は血清と混合する。この容器を、例えば水浴又は油浴により、３７℃まで加熱する。可視検査を行って、このペプチド塩がゲルを形成するかどうかを決定する。
【００３６】
in vitro の光回折アッセイも、ペプチド又はペプチド塩が本発明における使用に適するかどうかを決定するために使用してよい。例えば、粉末の形態のペプチド又はペプチド塩を顕微鏡のスライドガラス上で２０〜５０重量％の水と混合する。十分混合した後で、例えば約５分後に、偏光を使用するＺＥＩＳＳ  ＡＸＩＯＶＥＲＴ  １００のような倒立顕微鏡でこのスライドガラスを解析する。明色の存在により示されるように、偏光が回折されれば、ペプチド塩はゲルを形成したので、本発明における使用に適している。
【００３７】
別のin vitro アッセイを使用して、本発明の固体及び半固体組成物の放出特性を試験することができる。このアッセイには、例えば、６つのサーモスタット電池、機械撹拌デバイス、及び試料コレクターからなる自動サンプリングシステムとして、ＭＩＣＲＯＥＴＴＥ経皮拡散電池（ハンソン・リサーチ、パロアルト、カリフォルニア州）を利用する。
【００３８】
例えば、固体のＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ円筒の送達プロフィールを試験するために使用するとき、この自動サンプリングシステムのアッセイ条件は、以下のようになろう：放出媒体＝ＮａＣｌ  ０．９％，開始容量＝７ｍｌ，ロッド重量＝１．６〜１．８ｍｇ，温度＝３７℃，撹拌速度＝６０ｒｐｍ，最終撹拌速度＝４００ｒｐｍ（最後の１５分に対して），及び交換容量＝４８１ｍｌ。試料は、例えば、４、１０、２０、４０、６５、９０、１８０及び２７０分で取ることができる。
【００３９】
自動サンプラーに採取した試料は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析して、自動注入器の付いた、ヒューレット・パッカード・シリーズ  １０９０  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ（Ｔｅｋｎｏｋｒｏｍａ，バルセロナ、スペイン）において定量することができる。この分析には、ＵＶ−ＶＩＳダイオード・アレイ検出器を使用してよい。ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ  Ｃ−１８カラム（２５ｃｍｘ４．０ｍｍ，直径）を使用した。ＨＰＬＣの典型的なアッセイ条件は、以下の通りである：成分Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ：水（８０：２０）；成分Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／水；流速＝０．９ｍｌ／分；注入量＝２０マイクロリットル；温度＝室温；検出＝ＵＶ−２８０ｎｍ；及び取得時間＝２０分。ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥの保持時間は、１４分であると計算した。ＨＰＬＣに使用する勾配系を表１に図示する。
【００４０】
持続ペプチド放出の in vivo アッセイ
特別なペプチド又はペプチド塩が in vitro アッセイ（例、上記のようなアッセイ）においてゲル化することがわかったならば、in vivo アッセイを使用して、そのペプチド塩の、治療薬剤（又は諸薬剤）の持続放出担体ペプチドとしての動物又はヒトにおける使用への適格性を決定することができる。担体ペプチド及び／又は治療薬剤（又は諸薬剤）の血液レベル放出プロフィールは、この組成物を動物（例、スプレーグ・ドーリーラット、イヌ、等）へ注射して、特定の時間間隔（例、１〜５日にわたり１時間間隔、又は５〜４５日にわたり１２若しくは２４時間間隔）で採取した血液試料についてこのペプチド及び／又は治療薬剤の濃度を試験することによって決定することができる。このようにして、特別なペプチドゲル又はペプチド／担体ゲルの、担体ペプチド及び／又は治療薬剤（又は諸薬剤）の療法的送達の適格性を決定することができる。
【００４１】
一般に、こうしたアッセイでは、ペントバルビタール（ラットに対して６０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で動物を麻酔し、血液サンプリングのために頚静脈へカニューレ挿入する。試験の半固体懸濁液剤又は固体組成物（又は比較目的用の標準溶液）、例えばＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ／ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ混合物を特定の投与量（例、１．０、３．０、又は６．０ｍｇ／ｋｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ）で皮下注射する。この組成物又は溶液の投与の後で、設定した時間間隔でカニューレよりヘパリン添加血液試料を入手し、遠心分離の後で血漿を分離する。血漿試料中の担体ペプチド及び／又は治療薬剤の量を、例えば、担体ペプチド及び／又は治療薬剤の、ラット血漿から抽出しない直接測定を可能にする標準ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）技術によって決定する。得られるデータをプロットして（例えば、時間に対する血液濃度（ｎｇ／ｍｌ））、血液レベル放出プロフィールを確定する。
【００４２】
さらに、担体ペプチド及び／又は治療薬剤の動物中の存在は、動物の生物学的応答をアッセイすることによって間接的に決定してよい。例えば、担体ペプチド又は治療薬剤がソマトスタチン類似体であるならば、その効果、従って存在は、標準アッセイを使用して、ＧＲＦへ応答する成長ホルモン放出の阻害をアッセイすることによって決定することができる。生物学的に活性な担体ペプチド又は治療薬剤の存在を決定するこうした間接的な方法は、ヒト患者においても使用することができる。
【００４３】
１〜３日間モニタリングするとき、この in vivo アッセイを使用して、特別な担体ペプチドが in vivo で投与されたらすぐにゲルを形成し、担体ペプチド及び／又は１以上の治療薬剤の所望される持続放出を提供するかどうかを決定することができる。担体ペプチドは、それが担体ペプチド又は治療薬剤の所望される時間にわたる持続放出をもたらせば、本発明に適している。好ましくは、担体ペプチド又は治療薬剤は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも７日間、より好ましくは少なくとも１４日間、なおより好ましくは少なくとも３０日間、治療レベルで放出される。
【００４４】
また、本アッセイを使用して、特別な治療薬剤を使用する特別な疾患の治療について知られた投与量の必要条件とこの血液レベル放出プロフィールを比較することによって、特別な動物への特定療法における使用のための特別なペプチド担体又はペプチド担体及び他の担体の組合せの有効性と必要な投与量を決定することができる。同様に、このアッセイを使用して、特定のヒト治療に使用の治療薬剤の特別な種類及び投与量の予測される有効性を推定することができる。
【００４５】
医薬組成物に適した担体
ある種の担体ペプチド、例えば、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥの塩は、他の担体を必要とせずに、固体組成物へ製剤化することができるが、本発明の組成物はまた、担体ペプチド及び治療薬剤と均質に調合される担体を使用して製造してよい。担体は、水溶性、モノマーで、身体から直接消失されるべきである。好ましくは、担体は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。担体は、組成物にその物理特性を与えるように選択されるが、典型的には、組成物の持続放出特性に影響を及ぼさない。しかしながら、ある種の担体を使用して、組成物の放出速度と送達期間の両方を減少又は増加させることができる。こうした好適な担体の非限定的なリストには、限定せずに、界面活性剤（例、ＴＷＥＥＮ  ８０）、多価アルコール（例、マンニトール及びソルビトール）、単糖（例、ラクトース及びグルコース）、有機溶媒、及び多糖が含まれる。
【００４６】
固体医薬組成物を調製する方法
本発明の製造法は、注射に先立ってペプチドを溶かす必要がないので、多くのペプチドの溶解性の問題を回避する。本発明の固体組成物の別の利点は、その安定性である。本発明の無水の固体組成物は、ヒドロゲルのような水和性持続放出製剤に関連した、分解、結晶化、凝集、及び凝固の問題を回避する。
【００４７】
担体ペプチドに加えて担体を使用して本発明の組成物を調製し、生じた医薬組成物をトロカール針による注射のためにロードする１つの方法は、以下の通りである：
担体、例えばマンニトールを、液体製造担体（vehicle）（例、水又は有機溶媒）に溶かす。生じた溶液を所望のペプチド担体及び治療薬剤（又は諸薬剤）と混合して、均質の半固体混合物とする。最終の固体組成物が担体を含まなければ、ペプチド担体と治療薬剤（又は諸薬剤）を水や別の液体担体と単独に混合して半固体混合物とする。
【００４８】
次いで、この半固体混合物を、プランジャー又はネジと内径０．５〜３．０ｍｍの押出しノズルの付いた押出しチャンバ（例、ステンレスシリンジ又は給送押出しエリア）へ移す。この混合物を押し出し、正確な長さのロッドへ切断し、回収する。生じたロッドを真空中で徹底的に乾燥させると、好ましくは２若しくは３ｍｍの最終直径を有する。様々な既知の技術を使用して、オリフィスより非固体量の材料を動かして、乾燥させたときに所望の断面がある延伸ロッドを製造する。
【００４９】
製造担体は、蒸発、凍結乾燥、又は真空乾燥により除去することができる。次いで、このロッドを試験して、担体ペプチド及び治療薬剤の正確な質量比率、即ち、円筒の単位長さあたりの投与量を決定する。バッチより５つの円筒を取り、秤量してから、加工処理して、例えば、０．１％酢酸／水のような適切な溶媒における可溶化により、担体ペプチド及び治療薬剤の全量を移す。例えば上記の in vitro アッセイに使用する標準のＨＰＬＣ手法を使用して、抽出した担体ペプチド及び治療薬剤の量を測定する。
【００５０】
使用前に、ロッドの重量／長さ比を計算することによってその均一性も試験する。５つの円筒の長さ及び重量を測定し、長さの重量に対する比を計算する。均一性からの許容偏差に関する判定基準を確定する。例えば、相対標準偏差（ＲＳＤ）が５％未満であれば、対照は合格（positive）とみなす。このＲＳＤは、［ＳＤ（長さ／重量比）／平均値（長さ／重量比）］ｘ１００に等しいので、それは、長さ／重量比の均一性の尺度となる。
【００５１】
ロッドを受け入れたならば、長さ及び質量の測定によって投与量を決定する。ペプチド濃度をすでに算出し、所望の投与量単位に対応する正確な長さへロッドを切断する。ロッドを天秤で秤量することによって、投与前にもう一度それを試験する。次いで、ロッドを、例えばトロカールの中空糸へロードするように準備する。
【００５２】
トロカール針を、その針の先端を、例えばキャップでシールした後で、後端を通してロードする。針の後端は、好ましくは、漏斗形状を有し、それにより固体ロッドを挿入することが容易になる。次いで、金属プランジャーにより、針の先端から患者へロッドを押し出す。
【００５３】
好ましい態様において、トロカール針の後端を、半固体組成物をその中へ押し出し、切断し、乾燥させる、無菌のステンレススチール、プラスチック、又はガラス円筒へ付ける。乾燥させたときにロッドが重力により針の中へ落ちるように、円筒を位置づける。次いで、この予めロードしたトロカール針をその金属プランジャーシステム及び活性化システムとともに標準トロカールへ接続するように準備する。
【００５４】
半固体懸濁液剤及び凍結乾燥組成物の調製法
固体組成物を作製するのに使用するのと同じペプチド及び担体を使用して、半固体懸濁液剤を作製することができる。しかしながら、固体組成物に比べて、半固体ペプチド懸濁液剤は、１０〜９０重量％の水性溶媒（例、滅菌水）で水和して、きわめて粘稠性であるか又はペースト様の組成物とする。好ましくは、水は、組成物の患者への投与の直前に加える。
【００５５】
半固体懸濁液剤は、最終の担体除去工程を伴わないことを除けば、固体組成物についての上記と同じ方法によって、即ち、押出しによって製造することができる。半固体の押し出されたロッドは、例えば以下に記載のような、シリンジ様デバイスで患者へ直接注射することができる。あるいは、乾燥させた固体ロッドを再水和して、注射に先立って半固体懸濁液剤としてよい。
【００５６】
半固体組成物はまた、組成物を針へロードする前に、単位投与量のコントロールを単純化して、簡略な滅菌を可能にする凍結乾燥法により製造してよい。この方法においては、追加の担体を伴うか又は伴わない担体ペプチドと治療薬剤をはじめに水に溶かす。生じた溶液を、例えばプランジャー付きシリンジを使用して、０．２２ミクロンフィルターを通す圧力下での通過により滅菌する。いったん濾過したならば、この溶液は無菌条件下で処理しなければならない。例えば、マイクロピペットで容量を正確にコントロールし、この無菌溶液を密封したシリンジ円筒へ充填する。次いで、円筒中の液体を凍結乾燥させる。生じた凍結乾燥の固体容量を、例えばプランジャーを使用して、真空下にシリンジ中で圧縮する。
【００５７】
次いで、この圧縮した無菌の固形物を含有するシリンジを真空下に包装する。固体組成物は、この条件において、冷蔵や他の特別な保存条件の必要のないまま、延長された時間の間安定したままである。この固体組成物は、例えば、別個のシリンジ様円筒中に必要量の滅菌水を含有する、米国特許第５，５９５，７６０号に記載の２パートデバイスを使用して、投与の直前に水と水和する。この凍結乾燥固体を再水和して粘稠性の半固体懸濁液剤とし、次いでこれを患者へ注射することができる。
【００５８】
本発明の組成物の溶液剤が望まれないのは、そうした溶液剤が、いったん注射されると、拡散して本発明の持続放出ゲルを形成しないからである。従って、水の量は、本組成物の有効成分の特定量を溶かすのに必要とされる量より少なくなるように注意深く選択する。例えば、２５℃、ｐＨ７．０でＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥの酢酸塩の２６ｍｇと混合するときは、溶液の形成を回避するために、１．０ｍｌ以下の水を必要とする。担体ペプチド又は治療薬剤を溶かすのに必要とされる水の量の５０パーセント未満、好ましくは２０若しくは１０パーセント未満である水の量を使用することによって、溶液剤ではなく、半固体又はペースト様の懸濁液剤を確実にする。
【００５９】
好ましい態様において、漏斗形状コネクタ付きシリンジ円筒へ針を付ける。漏斗形状コネクタは、針の一部でも、シリンジの一部でもよい。針は、シリンジ上に固定しても、使用直前にシリンジへ付けてもよい。針は、長さ及び外径において、注射経路、例えば、筋肉内、皮内、又は皮下に適合させる。針の内面は、好ましくは滑らかで、半固体組成物の注射に役立つ。
【００６０】
シリンジは、好ましくは、小さな直径（１〜５ｍｍ）のプランジャーを有し、少量の半固体組成物（１０マイクロリットル〜３００マイクロリットル）がシリンジ円筒部において有意な長さとなるようにする。このことにより、より正確な視覚化と投与量の測定が可能になる。
【００６１】
組成物の例
本発明の組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られた技術を使用して調製することができる。一般に、本発明の組成物は、１以上の治療薬剤と、所望されるならば、１以上の製剤的に許容されるモノマーの可溶性担体と担体ペプチドを混合すること、それへ適切な溶媒を加えること、そして次いで均一なコンシステンシーに達するまで混合することによって調製する。
【００６２】
本発明の組成物を調製する１つの簡便な方法は、
（１）生成物（Ｘｇ  Ａ＋Ｙｇ  Ｂ）を秤量する工程；
（２）両乾燥粉末をレザバー、選好的には、ステンレススチールのシリンジへ入れ、例えば、ＴＵＲＢＵＬＡ（登録商標）シェーカーミキサーを使用して、物理的な混合物を作製する工程；
（３）予定する半固体混合物の１つまで容量を低下させる工程（即ち、半固体物の水分含量に死空間が相当する位置までプランジャーを動かす工程）；
（４）粉末混合物を、真空ポンプでの真空下に置く工程（フィルターを通したチューブ連結）；
（５）水や他の液体媒体のある液体レザバー（他のステンレススチールシリンジ）へこの混合物を栓で連結する工程；並びに、
（６）両方のレザバーを連結して、シリンジのプランジャーロッドでのプッシュ−プルによって混合を実施する工程を伴う。混合物が用意されたならば、１成分の半固体物で我々が行うやり方で、それをシリンジ中へロードすることができる。
【００６３】
実施例１  ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ／ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ組成物
８７．５ｍｇのＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ−アセテートを２．６ｍｌの水に溶かし、第一の５ｍｌシリンジに入れた。１．０ｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥを第二の５ｍｌシリンジへ入れ、第二のシリンジを真空下に置いた。２つのシリンジを栓とミリポア（Millipore）フィルターにより連結し、栓を開き、真空にしたＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥシリンジへＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ溶液を流した。２つのシリンジ間でそのそれぞれのプランジャーを交互に押し下げることによって生じた溶液を１０回移動させて、均質の半固体混合物を製造した。
【００６４】
実施例２  ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ／ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ組成物
１．０ｇ  ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥと０．１ｇ  ＣＡＢＥＲＧＯＬＩＮＥを５．０ｍｌシリンジへ加える。この２つの粉末をスパチュラで乾燥混合し、例えば真空ポンプを使用して、真空下に置く。この混合粉末を２．６ｍｌの水を含有する別の５ｍｌシリンジへ栓を介して連結する。栓を開き、この栓を通して水を粉末と混合する。２つのシリンジ間でそのそれぞれのプランジャーを交互に押し下げることによって生じた溶液を１０回移動させて、均質の半固体混合物を製造する。次いで、この半固体物を０．２２５ｍｌの用量で０．３ｍｌインスリンシリンジへロードする。
【００６５】
ＩＮ  ＶＩＶＯ実施例
実施例１からの先述の半固体混合物の０．１５ｍｌを０．３ｍｌインスリンシリンジへロードし、ビーグル犬へ注射した。血液試料を採取し、それについて標準ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を実施した。この結果を以下の表１に図示する。
【００６６】
【表１】
2005525374.tif 000002
【００６７】
【表２】
2005525374.tif 000003
【００６８】
容易に理解されるように、ピーク濃度と放出の時間は、ペプチド担体及び治療薬剤の相対量、並びに所与の組成物の全量を変化させることによって容易に変調させることができる。
【００６９】
例えば、実施例２の組成物について、同様の試験を実施することができる。あるいは、治療薬剤の薬物動態プロフィールは、組成物のＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥの薬物動態プロフィールだけをアッセイすることによって近似し、Ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅの放出をそれに比例して予測することができる。
【００７０】
他の態様
本発明をその詳細な説明に関連して記載してきたが、先述の記載は、本発明を例示することを企図していて、その範囲を決して限定するものではないと理解される。他の側面、利点、及び改良も特許請求の範囲内にある。
【国際調査報告】
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