(57)【要約】式（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体およびこれらの生理学的に許容し得る塩【化１】2005504847.tif 000040式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１において定義した通りである、は、ホスホジエステラーゼＶ阻害を示し、心血管系の疾患の処置および性交能障害の処置および／または療法のために用いることができる。
2005504847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005504847.tif 000033
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンもしくはアルキリデン、または
【化２】
2005504847.tif 000034
であり、
Ｗは、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｑ−Ｒ７またはＲ５、Ｒ６もしくはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮＡ’であり、
Ａ’は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨＡｒまたは−ＣＨＡｒ−Ａ”であり、
Ａ”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｃ≡Ｃ−基、−Ｏ−、ＣＯ、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−または−ＮＡ−により置換されていることができ、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、１〜４個のＮ、ＯまたはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＲ２０、Ａ、ＨａｌもしくはＣＦ３により単置換、二置換もしくは三置換されている、飽和または不飽和５〜７員環複素環式基であり、
Ｒ９は、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｋ−Ａｒであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２またはＲ２０であり、
Ｒ２０は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＮ、テトラゾール−５−イル、−Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２または−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨ、
【化３】
2005504847.tif 000035
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２もしくはＣＮにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｋおよびｑは、各々、互いに独立して、０、１、２、３または４であり、
ｍは、１または２であり、
および
ｎは、０、１、２または３である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ９が、非置換であるか、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、Ｎ（ＳＯ２Ａ）２もしくはＳＯ２Ａにより単置換もしくは二置換されているフェニル基である、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項４】
Ｙが、フェニル、１−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡにより単置換または二置換されている、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２が、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｙが、フェニル、１−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡにより単置換または二置換されている、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、一緒に、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２が、あるいはまた、一緒に、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を含むアルキレンであり、
Ｙが、フェニル、１−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡにより単置換または二置換されている、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項７】
Ｙが、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンであり、この各々が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより単置換されている、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項８】
Ｙが、Ｒ５またはＲ６であり、この各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡにより置換されている、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項９】
Ｙが、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９が、フェニルまたはベンジルであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２０が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡである、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１０】
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９が、フェニルまたはベンジルであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２０が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１１】
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｚが、ＮＨまたはＮＨＡ’であり、
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９が、フェニルまたはベンジルであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２０が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１２】
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｚが、Ｏであり、
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９が、フェニルまたはベンジルであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２０が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１３】
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｚが、ＮＨまたはＮＨＡ’であり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に、３〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９が、フェニルまたはベンジルであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２０が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである；
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１４】
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｚが、Ｏであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に、３〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９が、フェニルまたはベンジルであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２０が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２が、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンもしくはアルキリデン、または
【化４】
2005504847.tif 000036
であり、
Ｗが、Ｈであり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、（ＣＨ２）ｑ−Ｒ７またはＲ５、Ｒ６もしくはＲ９であり、この各々が、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
Ｚが、Ｏ、ＮＨまたはＮＡ’であり、
Ａ’が、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨＡｒまたは−ＣＨＡｒ−Ａ”であり、
Ａ”が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルであり、
Ｒ６が、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７が、１〜２個のＮ原子を有し、非置換であるか、またはＲ２０、Ａ、ＨａｌもしくはＣＦ３により単置換されている、飽和または不飽和５〜７員環複素環式基であり、
Ｒ９が、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｋ−Ａｒであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、Ｈであり、
Ｒ２０が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒが、フェニルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｋおよびｑが、各々、互いに独立して、０、１、２、３または４であり、
ｍが、１または２であり、
および
ｎが、０、１、２または３である、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１６】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−ベンジルアミノ−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、
４−［４−ベンジルアミノ−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸、
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、
４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝安息香酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン、
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−４−メチルスルホニルピペラジン、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］ペンタン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−ベンジル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸
である、請求項１の式Ｉで表される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１７】
請求項１の式Ｉで表される化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化５】
2005504847.tif 000037
式中、
Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応的にエステル化されたＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化６】
2005504847.tif 000038
式中、
Ｘ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させるか、
あるいは、
ｂ）式Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステル基を加水分解して、ＣＯＯＨ基を得るか、またはＣＯＯＨ基をアミドもしくはシアノ基に変換することにより、変換し、
および／または式Ｉで表される化合物を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１８】
ホスホジエステラーゼＶの阻害剤としての、請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはすべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに、所望により補形剤および補助剤を含む、医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のための、雌性性的障害、炎症、骨粗鬆症の処置のための、悪性高張、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）疾患、血管疾患、血小板減少、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮的経管的冠動脈形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆疼痛および良性前立腺過形成の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、心血管系の疾患の処置のための、および性交能障害の処置および／または療法のための医薬の製造への使用。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはすべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２３】
請求項１〜１６のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはすべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、
ａ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体、
ｂ）カルシウムアンタゴニスト、
ｃ）抗血栓薬、
ｄ）エンドセリンレセプターアンタゴニスト、
ｅ）硝酸塩、
ｆ）α−アドレナリン作動性阻害剤、
ｇ）中枢性ドーパミン作動性活性成分、
ｈ）ＡＣＥ阻害剤、
ｉ）ＮＥＰ阻害剤、
ｊ）混合α，β−阻害剤、
ｋ）血管作用性腸ペプチド
からなる群から選択された、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２４】
（ａ）請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項２５】
請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはすべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体の、心血管系の疾患の処置のための、性交能障害の処置および／または療法のための、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のための、雌性性的障害、炎症、骨粗鬆症の処置のための、悪性高張、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）疾患、血管疾患、血小板減少、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮的経管的冠動脈形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆疼痛および良性前立腺過形成の処置のための医薬の製造への、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての使用。
【請求項２６】
式ＩＩ
【化７】
2005504847.tif 000039
式中、
Ｙ、Ｚ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応的にエステル化されたＯＨ基である、
で表される中間体およびこれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2005504847.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンもしくはアルキリデン、または
【化２】
2005504847.tif 000004
であり、
【０００２】
Ｗは、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｑ−Ｒ７またはＲ５、Ｒ６もしくはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮＡ’であり、
Ａ’は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨＡｒまたは−ＣＨＡｒ−Ａ”であり、
Ａ”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
【０００３】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｃ≡Ｃ−基、−Ｏ−、ＣＯ、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−または−ＮＡ−により置換されていることができ、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、１〜４個のＮ、ＯまたはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＲ２０、Ａ、ＨａｌもしくはＣＦ３により単置換、二置換もしくは三置換されている、飽和または不飽和５〜７員環複素環式基であり、
Ｒ９は、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｋ−Ａｒであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２またはＲ２０であり、
【０００４】
Ｒ２０は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＮ、テトラゾール−５−イル、−Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２または−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨ、
【化３】
2005504847.tif 000005
であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２もしくはＣＮにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｋおよびｑは、各々、互いに独立して、０、１、２、３または４であり、
ｍは、１または２であり、
および
ｎは、０、１、２または３である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。
【０００５】
ピリミジン誘導体は、例えば、EP 0920431、EP 0934321、WO 99/28325、WO 99/55708、WO 00/78767およびWO 01/21620に開示されている。
【０００６】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩および／または溶媒和物は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。
【０００７】
特に、これらは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）の特異的な阻害を示す。
従来技術からの化合物と比較して、本発明の化合物は、一層好ましい物理的／化学的特性を有する。従って、これらは、一層良好な溶解性を有し、例えば経口投与において一層良好に吸収される。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えば、J. Med. Chem. 36, 3765 (1993)および前記、37, 2106 (1994)に記載されている。
【０００８】
式Ｉで表される化合物の生物学的活性を、例えばWO 93/06104に記載されている方法により、決定することができる。
本発明の化合物の、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する親和性は、これらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を達成するのに必要な阻害剤の濃度）を測定することにより、決定される。
この決定を、既知の方法（例えば、W.J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311）により単離された酵素を用いて実施することができる。
この実験を、W.J. ThompsonおよびM.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)の修正されたバッチ方法を用いて実施することができる。
【０００９】
US 6,043,252に記載されているカルボリン誘導体は、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ（ＰＤＥ  Ｖ）阻害剤であり、多数の疾患の処置に適する。
従って、本発明の化合物は、心血管系の疾患、特に心不全の処置に、および性交能障害（勃起機能不全）の処置および／または療法に適する。
【００１０】
本発明の化合物は、さらに、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置に、雌性性的障害、炎症、骨粗鬆症の処置に、さらに悪性高張、褐色細胞腫（副腎皮質のカテコールアミン生成性腫瘍）の、末梢血管（閉塞）疾患、血管疾患、血小板減少、消化性潰瘍（良性腸潰瘍）の、蠕動運動障害、経皮的経管的冠動脈形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆疼痛および良性前立腺過形成における処置に適する。
【００１１】
置換ピラゾロピリミジノンをインポテンスの処置に用いることは、例えば、WO 94/28902に記載されている。
この化合物は、ウサギの海綿体標本におけるフェニレフリン誘発収縮の阻害剤として有効である。
この生物学的作用を、例えば、F. Holmquist et al.によりJ. Urol., 150, 1310-1315 (1993)に記載されている方法により、実証することができる。
収縮の阻害は、本発明の化合物の、性交能障害の療法および／または処置への有効性を実証する。
【００１２】
他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ  Ｖ）阻害剤と、第２の活性成分とからなる医薬製剤は、WO 00/15639に記載されている。
他の組み合わせは、WO 00/15228に開示されている。
他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ  Ｖ）阻害剤と、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体とからなる医薬製剤は、WO 00/15639およびWO 00/15228に記載されている。
【００１３】
（他の）ホスホジエステラーゼＩＶまたはＶ阻害剤を、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と組み合わせて、勃起機能不全の局所的処置に用いることは、WO 99/21558に記載されている。
R.T. Schermuly et al.は、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 160, 1500-6 (1999)中に、全身性ＰＤＥ阻害剤、好ましくは二重選択的(dual-selective)ＰＤＥ  ＩＩＩ／ＩＶ阻害剤を有する、エーロゾル形態のプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）の、低い用量における、急性および慢性肺高血圧への治療的可能性を記載している。
【００１４】
Pneumologie (54, Suppl. 1, S42, 2000)中に、R. Schermuly et al.は、ＰＤＥ−Ｖ阻害の、実験的肺高張におけるプロスタサイクリン誘発血管緊張低下に対する影響を記載している。
他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ  Ｖ）阻害剤と、カルシウムアンタゴニスト（＝カルシウムチャネルブロッカー）とからなる医薬製剤は、WO 00/15639に記載されている。
ＰＤＥ  Ｖ阻害剤と、エンドセリンレセプターアンタゴニストとの組み合わせは、例えば、WO 99/64004に記載されている。
【００１５】
他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ  Ｖ）阻害剤と、硝酸塩とからなる医薬製剤は、WO 00/15228に記載されている。勃起機能不全の適応症におけるＰＤＥ  Ｖ阻害剤の摂取と同時の硝酸塩の投与の既知の禁忌は、例えば、WO 00/10542に記載されている。しかし、同時に、硝酸塩を、抗狭心症剤として投与することができるが、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤が、同時に勃起機能不全の処置に用いられることが、開示されている。
また、ここに、硝酸塩とホスホジエステラーゼ阻害剤との両方を含む、それぞれの他の適応症の存在と同時に、勃起機能不全の療法および／または心血管疾患の療法において用いるための医薬製剤が記載されている。
【００１６】
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。これらを、さらに、他の医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。
【００１７】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物並びに、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化４】
2005504847.tif 000006
式中、
Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応的にエステル化されたＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化５】
2005504847.tif 000007
式中、
Ｘ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させるか、
あるいは、
【００１８】
ｂ）式Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するか、またはＣＯＯＨ基をアミドもしくはシアノ基に変換することにより、変換し、
および／または式Ｉで表される化合物を、この塩の１種の変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２０】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の活性化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２１】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００２２】
本明細書中、基およびパラメーターＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、他に特に述べない限り、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩについて定義した通りである。
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
前記式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Ａは、さらに、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、例えばビニルまたはプロペニルである。
Ａは、さらに、ハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチルである。
【００２３】
Ａ’は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨＡｒまたは−ＣＨＡｒ−Ａ”であり、ここで、Ａｒは、好ましくはフェニルである。
Ａ”は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ，ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩである。
Ｘは、好ましくはＣＨ、さらにＮである。
【００２４】
基Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっていることができ、好ましくはフェニル環の３または４位に位置する。これらは、例えば、各々の場合において互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、または一緒にエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。これらは、好ましくは、また、各々の場合においてアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
Ｒ１は、特に、３−Ｈ、３−Ｃｌまたは３−メトキシである。
Ｒ２は、特に、４−Ｈ、４−クロロまたは４−メトキシである。
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、特に、−ＯＣＨ２Ｏ−である。
【００２５】
Ｒ７中の複素環式環は、好ましくは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾール−１−イル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルである。
【００２６】
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、好ましくは−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００２７】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基であり、ここで、アルキル基は、好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、直鎖状または分枝状ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルである。
Ｒ５は、さらに、例えば、ブト−２−エニルまたはヘクス−３−エニルである。
極めて特に好ましいのは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、ここで、１つのＣＨ２基は、好ましくはＯにより置換されている。
【００２８】
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
Ｒ６は、あるいはまた、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００２９】
Ｒ７は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００３０】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Ｒ７は、従って、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、あるいはまた、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
Ｒ７は、極めて特に好ましくは、ピペリジル、ピロリジニルまたはピペラジニルである。
【００３１】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、極めて特に好ましくはＨである。
Ａｒは、例えば、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルにより単置換、二置換または三置換されている。
Ａｒは、極めて特に好ましくは、フェニルである。
【００３２】
本発明を通して、１回より多く出現するすべての基は、同一であるかまたは異なっていることができ、即ち、互いに独立している。
【００３３】
従って、本発明は、特に、前述の基の少なくとも１つが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｎにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Ｉの下に定義した通りであるが、ここで、
【００３４】
Ｉａにおいて、Ｘは、ＣＨであり；
Ｉｂにおいて、Ｒ９は、非置換であるか、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、Ｎ（ＳＯ２Ａ）２もしくはＳＯ２Ａにより単置換もしくは二置換されているフェニル基であり；
Ｉｃにおいて、Ｙは、フェニル、１−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡにより単置換または二置換されており；
【００３５】
Ｉｄにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｙは、フェニル、１−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡにより単置換または二置換されており；
【００３６】
Ｉｅにおいて、Ｒ３およびＲ４は、一緒に、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいはまた、一緒に、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を含むアルキレンであり、
Ｙは、フェニル、１−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡにより単置換または二置換されており；
【００３７】
Ｉｆにおいて、Ｙは、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンであり、この各々は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより単置換されており；
Ｉｇにおいて、Ｙは、Ｒ５またはＲ６であり、この各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡにより置換されており；
【００３８】
Ｉｈにおいて、Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２０は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡであり；
【００３９】
Ｉｉにおいて、Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり；
【００４０】
Ｉｊにおいて、Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｚは、ＮＨまたはＮＨＡ’であり、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり；
【００４１】
Ｉｋにおいて、Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり；
【００４２】
Ｉｌにおいて、Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｚは、ＮＨまたはＮＨＡ’であり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、３〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり；
【００４３】
Ｉｍにおいて、Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２０により置換されており、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、３〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり；
【００４４】
Ｉｎにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンもしくはアルキリデン、または
【化６】
2005504847.tif 000008
であり、
【００４５】
Ｗは、Ｈであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｑ−Ｒ７またはＲ５、Ｒ６もしくはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮＡ’であり、
Ａ’は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨＡｒまたは−ＣＨＡｒ−Ａ”であり、
Ａ”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００４６】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルであり、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、１〜２個のＮ原子を有し、非置換であるか、またはＲ２０、Ａ、ＨａｌもしくはＣＦ３により単置換されている、飽和または不飽和５〜７員環複素環式基であり、
Ｒ９は、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｋ−Ａｒであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈであり、
【００４７】
Ｒ２０は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｋおよびｑは、各々、互いに独立して、０、１、２、３または４であり、
ｍは、１または２であり、
および
ｎは、０、１、２または３であり；
およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物である。
【００４８】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここでは一層詳細には述べないが、自体公知である変法を用いることができる。
【００４９】
式ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、示した意味、特に示した好ましい意味を有する。
Ｌが、反応的にエステル化されたＯＨ基である場合には、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００５０】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
所望により、出発物質をまた、これらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにこれらをさらに、式Ｉで表される化合物に変換することにより、インサイチュ(in situ)で生成することができる。
他方、この反応を段階的に実施することが可能である。
【００５１】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが知られていない場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
式ＩＩで表される化合物は、一般的に、対応する２−アミノインドールまたは２−アミノフラン誘導体から製造される。
【００５２】
式ＩＩ
【化７】
2005504847.tif 000009
式中、
Ｚは、ＮＨまたはＮＨＡ’であり、
Ｌは、Ｃｌであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンであり、
ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム１と同様にして製造される。
【００５３】
【化８】
2005504847.tif 000010
【００５４】
スキーム１のすべての式において、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンである。
【００５５】
式ＩＩａで表される化合物において、Ｚは、ＮＨまたはＮＡ’であり、ここで、Ａ’は、請求項１において定義した通りである。
式ＩＩｂで表される化合物において、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
かつ、ここで、ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである。
式ＩＩｃで表される化合物において、Ｚは、ＮＨまたはＮＡ’であり、ここで、Ａ’は、請求項１において定義した通りである。
【００５６】
式ＩＩ
【化９】
2005504847.tif 000011
式中、
Ｚは、Ｏであり、
Ｌは、Ｃｌであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンであり、
かつ、ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム２と同様にして製造される。
【００５７】
【化１０】
2005504847.tif 000012
【００５８】
スキーム２のすべての式において、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンである。
【００５９】
式ＩＩｄで表される化合物において、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
かつ、ここで、ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである。
式ＩＩｅで表される化合物において、Ｚは、Ｏ（酸素）である。
【００６０】
式ＩＩ
【化１１】
2005504847.tif 000013
式中、
Ｚは、Ｏであり、
Ｌは、Ｃｌであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｑ−Ｒ７であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンであり、
ｑおよびＲ７は、請求項１において定義した通りであり、
かつ、ここで、Ｒ７は、少なくとも１個のＮ原子を含む、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム３と同様にして製造される。
【００６１】
【化１２】
2005504847.tif 000014
【００６２】
スキーム３のすべての式において、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンである。
式ＩＩｆで表される化合物において、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである。
【００６３】
式ＩＩｇで表される化合物において、
Ｚは、Ｏであり、
ｑは、０、１、２、３または４であり、
Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌである。
式ＩＩｈで表される化合物において、Ｒ７は、請求項１において定義した通りであり、ここで、複素環式基は、少なくとも１個の置換可能な窒素を含む。
【００６４】
式ＩＩ
【化１３】
2005504847.tif 000015
式中、
Ｚは、ＮＨであり、
Ｌは、Ｃｌであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、
【化１４】
2005504847.tif 000016
であり、
ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム４と同様にして製造される。
【００６５】
【化１５】
2005504847.tif 000017
【００６６】
スキーム４のすべての式において、
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、
【化１６】
2005504847.tif 000018
であり、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１において定義した通りである。
【００６７】
式ＩＩｉで表される化合物は、例えば、I.T. Fordes, C.N. Johnson, M. Thompson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2, 275-282 (1992)と同様にして製造される。
式ＩＩｉで表される化合物において、Ａ’は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＩＩｊで表される化合物において、Ａ’は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。
【００６８】
式ＩＩｋで表される化合物において、Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、ここで、ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである。
式ＩＩｍで表される化合物において、Ａ’は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、ここで、ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである。
式ＩＩｎで表される化合物において、Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、ここで、ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである。
【００６９】
式ＩＩ
【化１７】
2005504847.tif 000019
式中、
Ｚは、ＮＡ’であり、
Ｌは、Ｃｌであり、
Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、
【化１８】
2005504847.tif 000020
であり、
Ａ’ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム５と同様にして製造される。
【００７０】
【化１９】
2005504847.tif 000021
【００７１】
スキーム５のすべての式において、
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、
【化２０】
2005504847.tif 000022
であり、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１において定義した通りである。
式ＩＩｓおよびＩＩｕで表される化合物において、Ａ’は、請求項１において定義した通りである。
化合物ＩＩｔにおいて、Ｙは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９であり、この各々は、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＲ２０により単置換されており、ここで、ｎ、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１において定義した通りである。
【００７２】
詳細には、式ＩＩで表される化合物の、式ＩＩＩで表される化合物との反応を、不活性溶媒の存在下で、または不存在下で、約−２０〜約１５０℃、好ましくは、２０〜１００℃の温度において、実施する。
【００７３】
酸結合剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンまたは過剰のアミン成分の添加が、好ましい。
【００７４】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００７５】
さらに、式Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステルまたはシアノ基を加水分解して、ＣＯＯＨ基を得ることにより、変換することが可能である。
エステル基を、例えば、水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを、０〜１００℃の温度において用いて鹸化することができる。
カルボン酸を、対応するカルボン酸塩化物に、例えば塩化チオニルを用いて変換することができ、これらを、カルボキサミドに変換することができる。既知の方法でのこれからの水の除去により、カルボニトリルが得られる。
【００７６】
式Ｉで表される酸を、塩基を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の酸および塩基の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いてエバポレーションにより変換することができる。この反応に適する塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する塩基である。
従って、式Ｉで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。また、この反応に好適なのは、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する有機塩基、例えばエタノールアミンである。
【００７７】
他方、式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いてエバポレーションにより変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００７８】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態であることができる。
【００７９】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的有効性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。しかし、これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を分割して、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により鏡像体化合物を得るかまたは、それ自体で合成において用いることができる。
【００８０】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００８１】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬製剤）の、特に化学的でない方法による製造への使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、随意に１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換することができる。
【００８２】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および、すべての比率でのこの混合物を含む、この生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに所望により補形剤および補助剤を含む医薬に関する。
【００８３】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種を含む医薬製剤に関する。
【００８４】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントであり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤であり、または、また鼻腔用スプレーとして好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００８５】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、ｃＧＭＰ（シクログアノシンモノホスフェート）レベルの上昇により、炎症阻害または筋肉の緊張低下の防止がもたらされる疾患に対処するために用いることができる。本発明の化合物を、特に、心血管系の疾患の処置において、およびヒトにおける性交能障害の処置および／または療法のために、用いる。
【００８６】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のための、雌性性的障害、炎症、骨粗鬆症の処置のための、悪性高張、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）疾患、血管疾患、血小板減少、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮的経管的冠動脈形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆疼痛および良性前立腺過形成の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００８７】
一般的に、この物質を、好ましくは、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８８】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この生理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００８９】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この生理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００９０】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、カートン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この生理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む、個別のアンプルを含むことができる。
【００９１】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、心血管系の疾患の処置のための、性交能障害、例えば勃起機能不全の処置および／または療法のための、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のための、雌性性的障害、炎症、骨粗鬆症の処置のための、さらに悪性高張、褐色細胞腫（下垂体皮質のカテコールアミン生成性腫瘍）の、末梢血管（閉塞）疾患、血管疾患、血小板減少、消化性潰瘍（良性腸潰瘍）、蠕動運動障害、経皮的経管的冠動脈形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆疼痛および良性前立腺過形成における処置のための、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての医薬の製造への使用に関する。
【００９２】
本発明の式Ｉで表される化合物を、他の活性成分、例えば血管拡張薬、α−アドレナリン作動性阻害剤、例えばフェントラミン、プラゾシンまたはヨヒンビン、混合α，β−阻害剤、例えばカルベジオール、プロスタグランジンＥＩおよびプロスタサイクリン、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤、中枢性ドーパミン作動性活性成分、例えばアポモルフィン、血管作用性腸ペプチド、カルシウムチャネルブロッカー並びにチアジドなどの化合物と共に、用いることができる。
【００９３】
従って、本発明は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体および式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含む医薬製剤に関する。
好ましいのは、ＰＧＥ０、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されたプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体である。
【００９４】
特に好ましいのは、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されたプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体である。
特に好ましいのは、ＰＧＥ１またはプロスタサイクリンであり、特に好ましくは、プロスタサイクリンである。
【００９５】
本発明は、好ましくは、カルシウムアンタゴニストおよび少なくとも１種の式Ｉで表される化合物を含む医薬製剤に関する。
好ましいのは、選択的および非選択的カルシウムアンタゴニストからなる群から選択されたカルシウムアンタゴニストである。
好ましいのは、ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾチアゼピン誘導体および他の選択的カルシウムアンタゴニストからなる群から選択された選択的カルシウムアンタゴニストである。
【００９６】
ジヒドロピリジン誘導体は、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピンおよびレルカニジピンからなる群から選択される。
フェニルアルキルアミン誘導体は、好ましくは、ベラパミルおよびガロパミルからなる群から選択される。
【００９７】
ベンゾチアゼピン誘導体は、好ましくはジルチアゼムである。
他の選択的カルシウムアンタゴニストは、好ましくはミベフラジルである。
非選択的カルシウムアンタゴニストは、好ましくは、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される。
【００９８】
本発明は、さらに、抗血栓薬および式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含む医薬製剤に関する。抗血栓薬の用語はまた、いわゆる抗凝固剤および血小板(blood platelet)凝集阻害剤（血小板(thrombocyte)凝集阻害剤）を含む。好ましい抗血栓薬は、ビタミンＫアンタゴニスト、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、第Ｘａ因子阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤および他の抗血栓剤である。
【００９９】
好ましいビタミンＫアンタゴニストは、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクマセテート、クロリンジオン、ジフェナジオンおよびチオクロマロールからなる群から選択される。
好ましいヘパリン化合物は、ヘパリン、抗トロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チザパリンおよびスロデキシドからなる群から選択される。
【０１００】
好ましい血小板凝集阻害剤は、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサレート、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブシキシマブ、チロフィバン、アロキシプリンおよびイントリフィバンからなる群から選択される。
好ましい酵素は、ストレプロキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリシン、ブリナーゼ、レテプラーゼおよびサルプラーゼからなる群から選択される。
【０１０１】
好ましい抗血栓薬は、さらに、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストである。好ましい化合物は、例えば、EP 0 623 615 B1中の２頁またはEP 0 741 133 A2中の２頁２行〜４頁５６行に記載されている。
好ましい第Ｘａおよび第ＶＩＩａ因子阻害剤は、例えば、WO 99/16751、WO 99/31092、WO 99/57096、WO 00/12479、WO 00/20416、WO 00/40583およびWO 00/51989に記載されている、式Ｉで表される化合物である。
【０１０２】
他の好ましい第Ｘａ因子阻害剤は、例えば、以下の文献に記載されている化合物である：
ａ）WO 97/30971中、４頁５行〜１３頁１９行；
ｂ）EP 0 921 116 A1中、２頁１行〜５１行；
ｃ）EP 0 540 051 B1中、２頁４１行〜３頁１４行；
ｄ）EP 0 798 295 A1中、６９頁１０行〜７１頁５３行。
【０１０３】
他の好ましい化合物は、デフィブロチド、デシルジンおよびレピルジンからなる群から選択される。
本発明はまた、エンドセリンレセプターアンタゴニストおよび式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含む医薬製剤に関する。
【０１０４】
好ましいエンドセリンレセプターアンタゴニストは、ボセンタン、テゾセンタンおよびシタキセンタンである（TBC-11251; J. Med. Chem., 40, No. 11, 1690-97, 1997）。従って、好ましいエンドセリンレセプターアンタゴニストは、さらに、
【表１】
2005504847.tif 000023
【化２１】
2005504847.tif 000024
である。
【０１０５】
特に好ましいエンドセリンレセプターアンタゴニストは、例えば、EP 0733626、EP 0755934、EP 0757039、EP 0796250、WO 97/19077、WO 97/30982、WO 97/30996、DE 19609597、DE 19612101、WO 98/27091、WO 98/27077、WO 98/41515、WO 98/41521、WO 98/42702、WO 98/42709またはWO 99/05132に記載されている、式Ｉで表される化合物である。
【０１０６】
本発明は、さらに、血管拡張薬、例えば硝酸塩および式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含む医薬製剤に関する。
【０１０７】
本発明は、好ましくは、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および血管拡張薬、例えば吸入される、（ａ）有機硝酸塩、例えばニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四、三、二もしくは一硝酸ペンタエリスリチル、硝酸プロパチル、硝酸トロール、ニクロアンジル、六硝酸マンニトール、六硝酸イノシトール、Ｎ−［３−ニトラトピバロイル］−Ｌ−システインエチルエステル、（ｂ）有機亜硝酸塩、例えば亜硝酸イソアミル、（ｃ）チオ亜硝酸塩、（ｄ）チオ硝酸塩、（ｅ）Ｓ−ニトロソチオール、例えばＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシルアミン、（ｆ）ニトロソプロテイン、（ｇ）置換フロキサン、例えば１，２，５−オキサジアゾール２−オキシドもしくはフラザンＮ−オキシド、（ｈ）置換シドノニミン、例えばモルシドミンもしくはメソカルブ、（ｉ）複合ニトロシル化合物、例えば鉄ニトロシル化合物、好ましくはナトリウムニトロプルシドまたは（ｊ）酸化窒素ＮＯを含む医薬製剤に関する。
【０１０８】
好ましい血管拡張薬は、四、三、二および一硝酸ペンタエリスリチル、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセロールからなる群から選択された硝酸塩である。
特に好ましいのは、四硝酸ペンタエリスリチル、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、三硝酸グリセロール、極めて特に好ましくは四硝酸ペンタエリスリチルからなる群から選択された硝酸塩である。
【０１０９】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の抗血栓薬を含む、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造のための医薬製剤の使用に関する。
【０１１０】
α−アドレナリン作動性阻害剤は、海綿体における血管収縮を阻害する。ＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、平滑筋の同一の組織の血管拡張を増大させるため、性交能障害（勃起機能不全）を、好ましくは、また、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種のα−アドレナリン作動性阻害剤、例えばフェントラミンもしくはプラゾシン、または少なくとも１種の中枢性ドーパミン作動性活性成分、例えばアポモルフィンを含む医薬製剤を用いて、処置することができる。
【０１１１】
従って、本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種のα−アドレナリン作動性阻害剤、例えばフェントラミンもしくはプラゾシン、または少なくとも１種の中枢性ドーパミン作動性活性成分、例えばアポモルフィンを含む医薬製剤の、性交能障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０１１２】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物およびカルシウムアンタゴニストを含む医薬製剤の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０１１３】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の硝酸塩を含む医薬製剤の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０１１４】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０１１５】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０１１６】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
例１
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸の製造
１．１  ５６．６ｇの２−ヒドロキシシクロヘキサノン、６０．６ｇのフェネチルアミンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を４００ｍｌのシクロヘキサノンに溶解した溶液を、１０時間水分離器上で還流させる。この溶液を、５０℃に冷却し、次に、高温シクロヘキサノンに溶解した１０ｍｌのピペリジンおよび３０ｍｌのマロノニトリルを加え、混合物を、さらに数時間還流させる。
溶媒の除去および慣用の精製操作により、４５ｇの２−アミノ−１−（１−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（「ＡＡ」）が得られる。融点１２９℃。
【化２２】
2005504847.tif 000025
【０１１８】
１．２  １ｍｌのＰＯＣｌ３を、氷冷しながら、１．８ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル安息香酸メチルに加え、混合物を、さらに約３０分間かきまぜる。２ｇの「ＡＡ」を加え、混合物を、８０℃で３時間かきまぜ、次にこれに慣用の精製操作を施し、１．６ｇの４−［４−クロロ−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸メチル（「ＡＢ」）が得られる。
【化２３】
2005504847.tif 000026
【０１１９】
１．３  ３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンを、１．６ｇの「ＡＢ」を３０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに溶解した溶液に加え、混合物を、１００℃で４時間かきまぜる。慣用の精製操作により、１．４ｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸メチル（「ＡＣ」）が得られる。
【０１２０】
１．４  ２０ｍｌのＮａＯＨを、２０ｍｌのエチレングリコールモノエチルエーテル中の０．５ｇの「ＡＣ」に加え、混合物を、蒸気浴上で、３時間加熱する。エーテルを除去し、残留物を、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルを廃棄する。混合物を、氷酢酸を用いて酸性化し、堆積した結晶を、分離して除去する。残留物を、メタノールに溶解し、メタノール性ＫＯＨを加える。メタノールを、減圧下で除去する。水を、残留物に加え、堆積した結晶を、吸引しながら濾過して除去し、０．１１ｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、カリウム塩が得られる。融点１７９℃。
ＰＤＥ  Ｖに対する親和性：ＩＣ５０［ｍｏｌ／ｌ］  ３．０Ｅ−０７
【０１２１】
４−［４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸メチルの、
ベンジルアミン、
３，４−ジメトキシベンジルアミン、
３，４−ジクロロベンジルアミン、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミン
との同様の反応、
続いてエステル加水分解により、
【０１２２】
４−［４−ベンジルアミノ−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸；
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸；
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸
が得られる。
【０１２３】
４−［４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸メチルの、
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン、
ベンジルアミン、
３，４−ジメトキシベンジルアミン、
３，４−ジクロロベンジルアミン、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミン
との同様の反応、
続いてエステル加水分解により、
【０１２４】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩；
４−［４−ベンジルアミノ−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸
が得られる。
【０１２５】
例２
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸の製造
【化２４】
2005504847.tif 000027
２．１  ４．８ｍｌのトリエチルアミンを、１１．０ｇの２−ヒドロキシシクロヘキサノンおよび９．６ｇのマロノニトリルを２５ｍｌのメタノールに溶解した溶液に滴加し、混合物を、室温でさらに４時間かきまぜる。堆積した結晶を、分離して除去し、メタノールで洗浄し、１２．８ｇの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボニトリル（「ＢＡ」）が得られる。融点１７９℃。
【０１２６】
２．２  ２００ｍｌのＴＨＦに溶解した３０ｍｌの４０％ジメチルアミン溶液を、最初に導入する。２０ｇの４−クロロカルボニル安息香酸メチルを、３００ｍｌのＴＨＦに溶解し、滴加し、混合物を、室温でさらに２時間かきまぜる。溶媒を除去し、混合物に、慣用の精製操作を施し、１９．２ｇの４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）安息香酸メチル（「ＢＢ」）が得られる。融点１０７℃。
【０１２７】
２．３  ３．３ｍｌのＰＯＣｌ３を、氷冷しながら、５．０ｇの「ＢＢ」に加え、混合物を、さらに約３０分間かきまぜる。次に、５．９ｇの「ＢＡ」を加え、混合物を、８０℃で３時間かきまぜる。
慣用の精製操作により、５．２ｇの４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル（「ＢＣ」）、アモルファスが得られる。
【０１２８】
２．４  ２．４ｇの３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを、２．５ｇの「ＢＣ」を３０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに溶解した溶液に加え、混合物を、１００℃で４時間かきまぜる。混合物に、慣用の精製操作を施し、２．２ｇの４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル（「ＢＤ」）が得られる。
【０１２９】
２．５  １０ｍｌのＮａＯＨを、１０ｍｌのエチレングリコールモノエチルエーテル中の１．０ｇの「ＢＤ」に加え、混合物を、蒸気浴上で３時間加熱する。エーテルを除去し、残留物を、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルを廃棄する。混合物を、氷酢酸を用いて酸性化し、堆積した結晶を、分離して除去する。残留物を、イソプロパノールに溶解し、エタノールアミンを加える。塩をエーテル化し、０．５ｇの４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、エタノールアミン塩、融点２０５℃が得られる。
【０１３０】
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２．３−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸メチルの、
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン、
ベンジルアミン、
３，４−ジメトキシベンジルアミン、
３，４−ジクロロベンジルアミン、
Ｃ−ピリジン−３−イルメチルアミン
との同様の反応、
続いてエステル加水分解により、
【０１３１】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、エタノールアミン塩、融点２０５℃；
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸、エタノールアミン塩；
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、エタノールアミン塩；
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、エタノールアミン塩；
４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝安息香酸、エタノールアミン塩、融点＞２５０℃
が得られる。
【０１３２】
例３
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸の製造
３．１  ３．３ｍｌのＰＯＣｌ３を、氷冷しながら、５．５ｇの４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）酪酸メチルに加え、混合物を、さらに約３０分間かきまぜる。次に、５．９ｇの「ＢＡ」を加え、混合物を、８０℃で３時間かきまぜる。
慣用の精製操作により、５．２ｇの４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチル（「ＣＡ」）、アモルファスが得られる。
【０１３３】
３．２  ２．３ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンを、２．０ｇの「ＣＡ」を２０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに溶解した溶液に加え、混合物を、８０℃で３時間かきまぜる。混合物に、慣用の精製操作を施し、２．２ｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチル（「ＣＢ」）が得られる。
【０１３４】
３．３  １０ｍｌの２ＮのＮａＯＨを、１０ｍｌのメタノール中の０．８ｇの「ＣＢ」に加え、混合物を、５０℃でさらに２時間かきまぜる。アルコールを除去し、残留物を、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルを廃棄する。混合物を、ＨＣｌを用いて酸性化し、これに慣用の精製操作を施す。残留物を、エタノールに溶解し、シクロヘキシルアミンを加える。堆積した結晶を、エーテルで洗浄し、０．２５ｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、シクロヘキシルアミン塩が得られる。融点２０５℃。
【０１３５】
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルの、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの同様の反応、続いてエステル加水分解により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、シクロヘキシルアミン塩が得られる。
【０１３６】
例４
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化２５】
2005504847.tif 000028
４．１  ６．７ｍｌのＰＯＣｌ３を、かきまぜ、および冷却しながら、６．２ｍｌの２−クロロジメチルアセトアミドに滴加し、混合物を、室温において、さらに１０分間かきまぜる。１０．０ｇの「ＢＡ」を加え、混合物を、８０℃でさらに３０分間かきまぜる。慣用の精製操作により、８．３ｇの４−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（「ＤＡ」）が、油状物として得られる。
【０１３７】
４．２  １０ｍｌのピペリジン−４−カルボン酸エチルを、８．３ｇの「ＤＡ」を１００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温においてさらに１６時間かきまぜる。
水を加え、混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）で抽出する。ＭＴＢ抽出物（「Ｘ」）を、希ＨＣｌで抽出する。
【０１３８】
ＨＣｌ抽出物を、希ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、ＭＴＢで抽出し、これに慣用の精製操作を施し、２．９ｇの１−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルが得られる。
「Ｘ」は、副産物１−（２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを含む。
【０１３９】
４．３  ３．０ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンを、２．９ｇの「ＤＢ」を５０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに溶解した溶液に加え、混合物を、蒸気浴上で１時間かきまぜる。混合物に、慣用の精製操作を施し、２．９ｇの１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（「ＤＣ」）が得られる。融点１５２℃。
【０１４０】
４．４  ３ｍｌのＮａＯＨ（約３０％）を、２．８ｇの「ＤＣ」を３０ｍｌのエチレングリコールモノエチルエーテルに加え、混合物を、６０℃においてさらに１時間かきまぜる。エーテルを除去し、混合物を、酢酸を用いてｐＨ４に酸性化する。堆積した結晶を、氷水で洗浄し、１．５ｇの１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸が得られる。融点２３３〜２３５℃。
【０１４１】
例５
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−４−メチルスルホニルピペラジンの製造
５．１  ２．８５ｇのピペラジン−Ｎ−カルボン酸エチルを、４．７ｇの「ＤＡ」および１．８ｇのトリエチルアミン緩衝物質ｆを５０ｇのジクロロメタンに溶解した溶液に滴加し、混合物を、さらに１６時間かきまぜる。混合物に、慣用の精製操作を施し、３．０ｇの１−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−エトキシカルボニルピペラジン（「ＥＡ」）が、油状物として得られる。
【０１４２】
５．２  ３．４９ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンを、３．４ｇの「ＥＡ」を８０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した溶液に加え、混合物を、１１５℃において１６時間かきまぜる。堆積した結晶および溶媒を、分離する。１０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンを、残留物に加え、混合物を、１１５℃で１．５時間かきまぜる。混合物に、慣用の精製操作を施し、３．２５ｇの１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−４−エトキシカルボニルピペラジン（「ＥＢ」）が得られる。
【０１４３】
５．３  ３．５ｍｌの３２％ＮａＯＨを、３．２５ｇの「ＥＢ」を２０ｍｌのエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解した溶液に加え、混合物を、１１０℃でさらに５時間かきまぜる。慣用の精製操作により、１．９９ｇの１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン（「ＥＣ」）が、油状物として得られる。
【０１４４】
５．４  ５２０ｍｇの塩化メタンスルホニルを、２．０ｇの「ＥＣ」および３６０ｍｇのピリジンを５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に滴加し、混合物を、室温でさらに３時間かきまぜる。慣用の精製操作により、１．０ｇの１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−４−メチルスルホニルピペラジン、二塩酸塩が得られる。
【０１４５】
例６
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸の製造
【化２６】
2005504847.tif 000029
６．１  アンモニアを、３５０ｍｌの冷ＴＨＦ中に、３０分間通じる。次に、３０ｇの４−クロロカルボニル酪酸メチルを、滴加し、アンモニアを、同時に通じ続ける。堆積した結晶を、分離して除去し、残留物を、多数回酢酸エチルと共に沸騰させる。混ぜ合わせた濾液を、蒸留し、残留物を、酢酸エチルから再結晶し、２３．４ｇの４−アミノカルボニル酪酸メチル（「ＦＡ」）が得られる。融点８０℃。
【０１４６】
６．２  １５ｍｌの塩化オキサリルを、−２〜０℃において、１５ｍｌのＤＭＦを３００ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に滴加し、混合物を、さらに３０分間かきまぜる。２３．２５ｇの「ＦＡ」を、最高０℃で滴加し、混合物を、１５分間かきまぜた後に、２９ｍｌのピリジンを、滴加する。エーテルを加え、混合物に、慣用の精製操作を施し、２０ｇの４−シアノ酪酸メチル（「ＦＢ」）が、油状物として得られる。
【０１４７】
６．３  １８０ｍｌのシアノ酢酸メチルを３００ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、０〜５℃で、かきまぜながら、および窒素雰囲気の下で、８８ｇのＮａＨ懸濁液を２リットルのＤＭＦに溶解した溶液に滴加する。混合物を、さらに３０分間、冷却せずにかきまぜる。その後、１０６ｍｌのｏ−フルオロニトロベンゼンを１００ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、滴加し、混合物を、室温でさらに１４時間かきまぜる。混合物を、１０％ＨＣｌを用いて酸性化し、これに慣用の精製操作を施し、１６５ｇのシアノ（２−ニトロフェニル）酢酸メチル（「ＦＣ」）が得られる。融点５８〜６０℃。
【０１４８】
６．４  ７４ｇの「ＦＣ」を１８０ｍｌの酢酸および５５０ｍｌのトルエンに溶解した溶液を、８０℃に加熱する。１３０ｇの亜鉛粉末を、分割して、かきまぜながら加え、一方温度（８０〜８５℃）に留意し、混合物を、室温でさらに１４時間かきまぜる。慣用の精製操作により、３０ｇの２−アミノ−３−メトキシカルボニルインドール（「ＦＤ」）が得られる。融点１３６℃。
【０１４９】
６．５  ＨＣｌを、４．０ｇの「ＦＤ」および２．８ｇの「ＦＢ」を６０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した溶液に、２時間、かきまぜながら、および最高３０℃において通じる。溶液を、４８時間放置する。慣用の精製操作により、１．４ｇの２−［（４−メトキシカルボニルブチルイミドイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（「ＦＥ」）が得られる。融点９５℃。
【化２７】
2005504847.tif 000030
【０１５０】
６．６  １．４ｇの「ＦＥ」を、５０ｍｌの酢酸に加え、混合物を、蒸気浴上で１時間かきまぜ、これに慣用の精製操作を施し、１．０ｇの４−（４−オキソ−４．９−ジヒドロ−３Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）酪酸メチル（「ＦＦ」）が得られる。融点２５８℃。
【化２８】
2005504847.tif 000031
【０１５１】
６．７  １．０ｇの「ＦＦ」を、４０ｍｌのＰＯＣｌ３と共に３時間還流させる。ＰＯＣｌ３を除去した後に、残留物を、２回ジクロロメタンで処理し、１．０ｇの４−（４−クロロ−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）酪酸メチル（「ＦＧ」）が得られる。融点２５８℃。
【化２９】
2005504847.tif 000032
【０１５２】
６．８  １．０ｇの「ＦＧ」および１．０ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンを３０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに溶解した溶液を、１８０℃に加熱する。溶媒を除去した後に、混合物を、ｎ−ブタノールから再結晶し、０．４５ｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸メチル（「ＦＨ」）が得られる。
【０１５３】
６．９  ０．３５ｇの「ＦＨ」および１０ｍｌの２ＮのＮａＯＨを２０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を、蒸気浴上で１時間加熱する。メタノールを除去し、水を加え、混合物を、ＨＣｌを用いて酸性化し、生成物を、分離して除去し、３００ｍｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸が得られる。融点２５８℃。
酸を、メタノールに溶解し、２滴のエタノールアミンを加える。ジエチルエーテルを加え、堆積した結晶を単離し、２８０ｍｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩が得られる。融点１４３℃。
【０１５４】
「ＦＢ」の代わりに、４−シアノ安息香酸メチルの同様の反応により、以下の化合物
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、ナトリウム塩、融点＞２５０℃
が得られる。
【０１５５】
以下の化合物が、同様にして得られる。
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、
４−（４−ベンジルアミノ−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）酪酸、
【０１５６】
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］酪酸、
４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル｝酪酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］吉草酸、
【０１５７】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］吉草酸、
４−（４−ベンジルアミノ−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）酪酸、
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］吉草酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］吉草酸、
【０１５８】
４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル｝吉草酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−（４−ベンジルアミノ−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）酪酸、
【０１５９】
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
【０１６０】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−（４−ベンジルアミノ−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）安息香酸、
４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、
４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル｝安息香酸。
【０１６１】
例７
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸の製造
７．１  ４４８ｇのＮａＨを、９ｌのＤＭＦ中に導入し、次に９６７ｇのシアノアセトアミドを、分割して、１時間にわたり２〜８℃で、強力に氷冷しながら、窒素雰囲気下で加える。混合物を、さらに３０分間かきまぜ、６００ｍｌの１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを加え、混合物を、さらに２時間かきまぜる。混合物を、５０ｌの氷水中に注入し、３ｌの濃ＨＣｌを用いて酸性化し、これにさらに慣用の精製操作を施し、９５６ｇの２−シアノ−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド（「ＧＡ」）が得られる。融点１７２〜１７４℃。
【０１６２】
７．２  例６．４と同様にして、９５６ｇの「ＧＡ」により、３５２ｇの２−アミノ−３−アミノカルボニルインドール（「ＧＢ」）が得られる。
【０１６３】
７．３  １３ｇのＮａＨを、５００ｍｌのＤＭＦに懸濁させる。その後、５２．６ｇの「ＧＢ」を２００ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、かきまぜながら、０℃において滴加する。次に、１００ｍｌのＤＭＦ中の２６ｍｌのヨードエタンを、０℃で滴加し、混合物を、さらに１時間かきまぜる。混合物に、慣用の精製操作を施し、６７．９ｇの２−アミノ−３−アミノカルボニル−１−エチルインドール（「ＧＣ」）が得られる。
【０１６４】
７．４  １０．０ｇの「ＧＣ」、８．０ｇの４−ホルミル安息香酸メチルおよび９．４ｇの二亜硫酸ナトリウムを１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解した溶液を、１６０℃で７時間かきまぜる。慣用の精製操作により、４．８ｇの４−（９−エチル−４−オキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）安息香酸メチル（「ＧＤ」）が得られる。
【０１６５】
７．５  ５ｍｌのＤＭＦを、４．８ｇの「ＧＤ」を１００ｍｌの塩化チオニルに溶解した溶液に滴加する。このバッチを、６０時間放置する。慣用の精製操作により、３．９ｇの４−（４−クロロ−９−エチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）安息香酸メチル（「ＧＥ」）が得られる。
【０１６６】
７．６  ２．４ｇの「ＧＥ」および２ｍｌのピペロニルアミンを５ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに溶解した溶液を、１１０℃の浴温度において、２時間かきまぜる。慣用の精製操作により、２．７ｇの４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸メチル（「ＧＦ」）が得られる。
【０１６７】
７．７  １０ｍｌのエチレングリコールモノエチルエーテル中の５ｍｌのＮａＯＨ（約３２％）での、２．６ｇの「ＧＦ」の処理により、２．４ｇの４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、ナトリウム塩、融点＞２５０℃が得られる。
【０１６８】
「ＧＥ」の、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの同様の反応、続いてエステル加水分解により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、ナトリウム塩、融点＞２５０℃が得られる。
【０１６９】
例８
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸の製造
８．１  ３８ｇの「ＧＢ」、３６．１ｇの４−ホルミル安息香酸メチルおよび４１．８ｇの二亜硫酸ナトリウムを２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解した溶液を、１４０℃で３時間かきまぜる。生成物を晶出させ、洗浄により、３０ｇの４−（４−オキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）安息香酸メチル（「ＨＡ」）が得られる。融点＞２５０℃。
【０１７０】
８．２  ３０ｍｌのＤＭＦを、１０ｇの「ＨＡ」を１００ｍｌの塩化チオニルに溶解した溶液に滴加する。このバッチを、１６時間放置する。慣用の精製操作により、８．５ｇの４−（４−クロロ−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）安息香酸メチル（「ＨＢ」）が得られる。
【０１７１】
８．３  ４００ｍｇのＮａＨ（懸濁液）を、３．２ｇの「ＨＢ」を５０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、１時間かきまぜ、その後、２ｍｌのヨードメタンを加え、混合物を、さらに１時間かきまぜる。慣用の精製操作により、３．０ｇの４−（４−クロロ−９−メチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル）安息香酸メチル（「ＨＣ」）が得られる。
【０１７２】
８．４  例７．６と同様にして、１．５ｇの「ＨＣ」の、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの反応により、１．０ｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸メチル（「ＨＤ」）が得られる。融点２０５〜２０６℃。
【０１７３】
８．５  例７．７と同様の、「ＨＤ」のエステル加水分解により、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、ナトリウム塩、融点＞２５０℃が得られる。
【０１７４】
「ＨＣ」の、３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの同様の反応、続いてエステル加水分解により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、ナトリウム塩、融点＞２５０℃が得られる。
「ＧＢ」の、５−ホルミルペンタン酸メチルとの同様の反応、塩素化、メチル化、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの反応およびエステル加水分解により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］ペンタン酸、カリウム塩が得られる。
【０１７５】
「ＨＢ」の、臭化ベンジルとの同様の反応、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの反応、続いてエステル加水分解により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−ベンジル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、ナトリウム塩、融点＞２５０℃が得られる。
「ＨＢ」の、２−ヨードプロパンとの同様の反応、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの反応、続いてエステル加水分解により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−２−イル］安息香酸、ナトリウム塩、融点＞２５０℃が得られる。
【０１７６】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１７７】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１７８】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１７９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１８０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８１】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１８２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８３】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【０１８４】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉで表される活性成分を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手し得るスプレー容器中に移送する。この溶液を、口または鼻中にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際公開パンフレット】
2005504847.tif 000041
2005504847.tif 000042
2005504847.tif 000043
2005504847.tif 000044
2005504847.tif 000045
2005504847.tif 000046
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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