(57)【要約】【化１】2005505625.tif 000042本発明は、式（Ｉ）の新規な４−フェニル−４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。特に、Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Xが共有結合であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル基を形成し；ｐが０であり；Ｒ３が場合によりヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいベンジルであり、そしてＲ４およびＲ５が各々水素である式（Ｉ）に記載の化合物を請求する。本発明はまた、本発明に記載の化合物の製造方法および特に様々な疼痛症状の処置に用いる選択的非ペプチドδ−オピオイドアゴニストとしての薬剤におけるそれらの使用にも関する。
2005505625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005505625.tif 000041
［式中：
Ａ＝Ｂは２価のπ結合基であり；
Ｘは共有結合、−ＣＨ２−もしくはＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は水素、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ｈｅｔ−オキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、Ｈｅｔ−カルボニルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、Ｈｅｔ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、チオ、アルキルチオ、Ａｒ−チオ、Ｈｅｔ−チオもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、アルキル−カルボニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１は一緒になって場合により置換されていてもよい半芳香族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ３を形成し；
Ｒ２はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオまたはアルキルチオであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルもしくはＨｅｔ−アルケニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロもしくはヒドロキシアルキルであり；
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数であり；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素（シクロアルキル）基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりアミノ、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ホルミルもしくはカルボキシで置換されていてもよく；
アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアルキル基であり；
Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ポリハロアルキルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、ハロホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニルアルキル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオ、アルキルチオまたはＳＯ２−ＣＨ３の群から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基で各々場合により置換されていてもよい、フェニルおよびナフチルの群から選択される同素環であり；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；
ポリハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；
ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される複素環式基であり、
Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフラニルの群から選択される脂肪族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される芳香族単環式複素環式基；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環式複素環式基であり；各単環式および二環式複素環式基は、場合により、炭素および／もしくはヘテロ原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルもしくはピリジニルで置換されていてもよい］
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
Ａ＝ＢがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素もしくはシアノである）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ＝ＣＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ニトロもしくはアルキルである）の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、ピペラジニル、ピロリル、チアゾリル、ピロリジニルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ピリジニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）の群から選択されることを特徴とする請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってＨｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される基を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリミジニルの群から選択される基を形成することを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが共有結合であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアルキルオキシもしくはハロであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびジアルキルアミノカルボニルの群から選択される少なくとも１個の置換基で各々独立して置換される、フェニルアルキルおよびナフチルの群から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル基を形成し；ｐが０であり；Ｒ３が場合によりヒドロキシもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいベンジルであり、そしてＲ４およびＲ５が各々水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−プロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−イソプロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−（メトキシアセチル）−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
４−［［２−（１−ベンゾイル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
４−［［２−［１−（２−ベンゾキサゾリル）−４−フェニル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジンおよび
Ｎ，４−ジフェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンスルホンアミド
の群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物をもたらすようにインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において分解される化合物。
【請求項１２】
薬剤としての使用のための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
製薬学的に許容しうる担体および請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物の治療的に有効な量を有効成分として含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
様々な疼痛症状、例えばそして特に中枢的に媒介される疼痛（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）、末梢的に媒介される疼痛（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）、構造組織もしくは軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経障害性疼痛、および急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるような急性の疼痛、および神経障害性症状、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛症候群、群発性頭痛もしくは片頭痛により引き起こされるような慢性の疼痛、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能障害、機能性下痢、非潰瘍誘発性（ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ）消化不良、失禁および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置において用いる薬剤の製造のための請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物もしくは請求項１３に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量もしくは請求項１３に記載の製薬学的組成物をそのような処置を必要とするヒトに投与することを含んでなる、請求項１４に記載する症状のいずれかを患っているヒトを処置する方法。
【請求項１６】
同位体標識形態の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４−フェニル−４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体、それらの製造方法および特に選択的非ペプチドδ−オピオイドアゴニストとしての薬剤におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、少なくとも３集団のオピオイド受容体（ミュー（μ）、デルタ（δ）およびカッパ（κ）受容体として一般に知られている）の存在が確立し、立証されており、そして３集団全てが、ヒトを包含する多数の種の中枢および末梢神経系に存在するようである（非特許文献１）。
【０００３】
これらのオピオイド受容体サブタイプの１つもしくはそれ以上の調節は、動物モデルにおいて認められる様々な効果を引き起こすことができ、各受容体の独特の薬理学的プロフィールをもたらしている。例えば、δ−アゴニストは、マウス、ラット、げっ歯類、霊長類においてそしてヒトにおいてさえ異なる疼痛症状における鎮痛効果（脊柱および脊柱上の両方）を与え（非特許文献２）、成長ホルモンの放出を増加し、そしてドーパミン放出を抑制するようであり、一方、δ−アンタゴニストは鎮痛効果がなく、そして成長ホルモンの放出を減少する（非特許文献３）。
【０００４】
いくつかの実験はまた、δ−鎮痛薬が、μ−およびκ−受容体活性化と関連する通常の副作用も欠き得ることも示唆する（非特許文献４）。
【０００５】
動物モデルはまた、δ−オピオイド受容体アゴニストが胃腸管（例えば、止痢効果）および気道（例えば、呼吸活動への刺激効果）に直接効果を与え得ることも実証している。さらに、δ−オピオイド受容体アゴニストは、様々な薬理学的効果において相乗作用的役割を果たし得ることが示されている。実際、それらは、μ−アゴニストの中枢（ｃｅｎｔｒａｌ）痛覚抑制および鎮咳活性を正に調節し、これらの麻酔薬に関連する都合の悪い副作用を遅らせる減少した用量の療法をもたらす。興味深いことに、あるδ−オピオイド受容体アゴニストの免疫刺激活性は、ヒトにおける免疫不全疾患の治療戦略の開発において有益であり得る（非特許文献５）。
【０００６】
それらの重要な薬理学的価値を考慮すると、アゴニストとしてのそれらの作用において（弱いアンタゴニスト作用を示すかもしくは示さない）そしてδ−受容体に対して（μ−もしくはκ−オピオイド受容体サブタイプに弱い選択を示すかもしくは示さない）両方で選択的であるδ−オピオイド受容体アゴニストの必要性がある。さらに、そのような化合物は、全身経路による投与には不安定であるので、そのようなδ−オピオイド受容体アゴニストは事実上ペプチド性であるべきではない。
【０００７】
現在既知の非ペプチド性デルタオピオイド受容体アゴニストは、インドロ−およびベンゾフラノモルフィナン（Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏによる特許文献１、Ａｓｔｒａ  ＡＢによる特許文献２）、オクタヒドロイソキノリン（例えば、特許文献３に公開された、Ｔｏｒａｙ  Ｉｎｃ．によるＴＡＮ−６７およびＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＳＰＡによる特許文献４）、ピペラジン誘導体（例えば、特許文献５に公開された、Ｗｅｌｃｏｍｅ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎによるＢＷ３７３Ｕ８６およびＳＮＣ８０）、ピロロオクタヒドロイソキノリン（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＳＰＡによる特許文献６）、エチルアミン誘導体（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．による特許文献７）、トリアザスピロデカノン（Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  Ｋａｉｓｈａ  Ｌｔｄ．による特許文献８）ならびに置換されたアミノ誘導体（Ｇｒｕｅｎｅｎｔｈａｌ  Ｇｍｂｈにより特許文献９）を含んでなる。
【０００８】
Ａｓｔｒａ  ＡＢによる特許文献１０および特許文献１１は、鎮痛活性を有するピペリジン誘導体を開示している。該化合物は、本発明の化合物に構造的に関係しない。
【０００９】
Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．による特許文献１２は、オピオイド受容体リガンドとしてある種の４−フェニル−４−ヘテロアリールピペリジン誘導体を開示している。該化合物は、とりわけ、２価のπ結合基置換を欠く、ピペリジニル窒素置換の性質において現在の出願におけるものと構造的に異なる。
【００１０】
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．による特許文献１３において、本発明に記載のいくつかの化合物を用いる抗ヒスタミン性スピロ化合物の合成の経路が一般的に開示されている。しかしながら、該化合物は、先行技術出願において例示されておらず、また、それらがδ−オピオイド受容体アゴニスト特性を有するかもしれないという示唆もない。
【非特許文献１】
Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９７７，２６７，４９５
【非特許文献２】
Ｍｏｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ，１９８５，２３，２１３
【非特許文献３】
Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６，５２５
【非特許文献４】
Ｇａｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８４，２２９，６４１
【非特許文献５】
Ｄｏｎｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖｉｅｗ：Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  δ−ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９７，１０，１０７５
【特許文献１】
ＵＳ−５３５４８６３（１９９４）明細書
【特許文献２】
ＷＯ−９５３１４６４（１９９５）明細書
【特許文献３】
ＪＰ−４２７５２８８（１９９２）明細書
【特許文献４】
ＷＯ−９７１０２１６（１９９７）明細書
【特許文献５】
ＷＯ−９３１５０６２（１９９３）明細書
【特許文献６】
ＷＯ−９５０４７３４（１９９５）明細書
【特許文献７】
ＷＯ−９６２２２７６（１９９６）明細書
【特許文献８】
ＷＯ−０１４６１９２（２００１）明細書
【特許文献９】
ＥＰ−８６４５５９（１９９８）明細書
【特許文献１０】
ＷＯ−９８２８２７０（１９９８）明細書
【特許文献１１】
ＷＯ−９８２８２７５（１９９８）明細書
【特許文献１２】
ＥＰ  １  ０３８  ８７２  Ａ１（２０００）明細書
【特許文献１３】
ＷＯ  ００／３７４７０（２０００）明細書
【発明の開示】
【００１１】
ピペリジン部分に基づく、新規なクラスの非常に選択的なδ−オピオイド受容体アゴニストを提供することは本発明の目的である。減少した副作用を有する鎮痛薬として有用なδ−オピオイド受容体アゴニストを提供することは本発明の別の目的である。δ−オピオイド受容体を介した疾患に有効なδ−オピオイド受容体アゴニストを提供することは本発明のさらなる目的である。
【００１２】
本発明は一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2005505625.tif 000003
【００１４】
［式中：
Ａ＝Ｂは２価のπ結合基であり；
Ｘは共有結合、−ＣＨ２−もしくはＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は水素、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ｈｅｔ−オキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、Ｈｅｔ−カルボニルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、Ｈｅｔ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、チオ、アルキルチオ、Ａｒ−チオ、Ｈｅｔ−チオもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１は一緒になって場合により置換されていてもよい半芳香族（ｓｅｍｉ−ａｒｏｍａｔｉｃ）もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ３を形成し；
Ｒ２はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオまたはアルキルチオであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−アルケニルもしくはＨｅｔ−カルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロもしくはヒドロキシアルキルであり；
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数である］
の新規な置換された４−フェニル−４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１５】
本願の構成において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素（シクロアルキル）基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりアミノ、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ホルミルもしくはカルボキシで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００１６】
本願の構成において、アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合を有する上記に定義するようなアルキル基である。好ましくは、アルケニルはエテニルおよびプロペニルである。
【００１７】
本願の構成において、Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、ハロホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニルアルキル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオ、アルキルチオまたはＳＯ２−ＣＨ３の群から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基で各々場合により置換されていてもよい、フェニルおよびナフチルの群から選択される同素環である。好ましくは、Ａｒは、ヒドロキシ、メチルオキシ、エチルオキシ、フェニルオキシ、トリハロメチルオキシ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、クロロホルミル、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、メチルチオ、トリフルオロメチルオキシもしくはＳＯ２−Ｃ１−３アルキルで各々場合により置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルである。
【００１８】
本願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてポリハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロもしくはクロロであり、そして好ましくは、ポリハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００１９】
本願の構成において、ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される複素環式基である。Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフリルの群から選択される脂肪族単環式複素環式基である。Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環式複素環式基である。Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルの群から選択される芳香族単環式複素環式基；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環式複素環式基であり；各単環式および二環式複素環式基は場合により、炭素および／もしくはヘテロ原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルもしくはピリジニルで置換されていてもよい、
化合物の興味深い群は、Ａ＝ＢがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素もしくはシアノである）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ＝ＣＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ニトロもしくはアルキルである）の群から選択される式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２０】
化合物の別の興味深い群は、Ｒ１がアルキルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、ピペラジニル、ピロリル、チアゾリル、ピロリジニルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ピリジニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）の群から選択される式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２１】
化合物の別の興味深い群は、Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってＨｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される基を形成する式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。さらに好ましくは、Ａ＝ＢおよびＲ１は一緒になってベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリミジニルの群から選択される基を形成する。
【００２２】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ｘが共有結合もしくは−ＣＨ２−部分である式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。好ましくは、Ｘは共有結合である。
【００２３】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ｒ２がアルキルオキシもしくはハロである式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２４】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ｒ３が、ハロ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびジアルキルアミノカルボニルの群から選択される少なくとも１個の置換基で各々独立して置換される、フェニルアルキルおよびナフチルの群から選択される式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２５】
Ｒ３がアルキルである場合、優先的に、アルキルはシクロヘキシルメチルである。
【００２６】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル基を形成し；ｐが０であり；Ｒ３が場合によりヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいベンジルであり、そしてＲ４およびＲ５が各々水素である式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２７】
さらに特に、以下の化合物は最も好ましい化合物である：
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−プロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−イソプロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−（メトキシアセチル）−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
４−［［２−（１−ベンゾイル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
４−［［２−［１−（２−ベンゾキサゾリル）−４−フェニル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジンおよび
Ｎ，４−ジフェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンスルホンアミド。
【００２８】
製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）に記載の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義する。該酸付加塩は、式（Ｉ）に記載の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。
【００２９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に記載の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の塩基付加塩に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００３０】
逆に、該酸もしくは塩基付加塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００３１】
本願の構成において用いる場合、付加塩という用語はまた、式（Ｉ）に記載の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００３２】
「立体化学的異性体」という用語は、本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有することのできる全ての可能な異性体を定義する。他に記載するかもしくは示さない限り、化合物の化学名称は、全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；2価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３３】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の2個のステレオジェン中心が分子に存在する場合、ＲもしくはＳ記述子が、最も低い番号が付けられたキラル中心、参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）に割り当てられる（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二のステレオジェン中心の立体配置は、相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも参照中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なっているキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位置にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側である場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側である場合には「β」と命名される。
【００３４】
ピペリジニル部分における4位の置換された炭素原子はアキラル原子であることに留意し；従って、式（Ｉ）の化合物は、キラル置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５によってそれらの構造に少なくとも1個のステレオジェン中心を有することのみできる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転化される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３６】
式（Ｉ）に記載の化合物のＮ−オキシド形態は、1個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にピペリジン部分および／もしくはイミダゾール部分の窒素が酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３７】
以下に記述する方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらを当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的製造方法によって合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を都合よく用いる。
【００３８】
本発明はまた、本発明に記載の化合物を生成せしめるようにインビボにおいて分解される、本発明に記載の薬理学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で効能が低い。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難もしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があり、粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があり、もしくは望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３９】
本発明に記載の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化もしくはアミド化される酸性基を有する、式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化される酸性基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基：
【００４０】
【化２】
2005505625.tif 000004
【００４１】
の一つである。アミド化される基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が包まれ、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。
【００４２】
アミノ基を有する本発明に記載の化合物は、マンニッヒ塩基を生成せしめるためにケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化することができる。この塩基は、水溶液中で一次速度式で加水分解する。
【００４３】
意外にも、本発明に記載の化合物は治療において、特に、様々な疼痛症状、例えばそして特に中枢的に媒介される疼痛、末梢的に媒介される疼痛、構造組織もしくは軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経障害性疼痛、ならびに急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるような急性の疼痛、ならびに神経障害性症状、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛症候群および群発性頭痛もしくは片頭痛により引き起こされるような慢性の疼痛の処置に有用であることが示されている。
【００４４】
本発明に記載の化合物はまた、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能障害、機能性下痢、非潰瘍誘発性消化不良および失禁の処置にも有用であることができる。そのような使用はまた、ＷＯ／９８５２９２９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌｔｄ，１９９８）にも文書化されている。
【００４５】
ヒト結腸上のデルタオピオイド受容体の存在はまた、放射性リガンド結合およびオートラジオグラフィー研究の両方によっても実証されている。結合の最大密度（８０−９０％）は、輪状および縦走平滑筋層間に位置する筋層間神経叢のニューロンに位置づけられており、低密度の受容体は、平滑筋層上に位置する。機能研究において、デルタ−オピオイドアゴニストは、ヒト結腸におけるコリン作動性および非コリン作動性興奮性神経伝達の両方を抑制することができる。これらの結果に基づき、デルタ−オピオイド受容体アゴニストは、ヒトにおける結腸運動性を抑制すると考えられる。また、末梢的に作用する選択的デルタ−オピオイドアゴニストＵＫ−３２１１３０は、前臨床モデルにおいて結腸運動性の強力な用量に依存する抑制を示したことも明らかにされている。従って、本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置に対しても請求される。
【００４６】
従って、本発明は、薬剤としての使用のための上記に定義するような式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。
【００４７】
インビトロ受容体および神経伝達物質シグナル伝達研究は、本願においてさらに記述するように、デルタ、ミューおよびカッパオピオイド受容体アゴニスト活性を評価するために用いることができる。
【００４８】
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体および本発明に記載の化合物の治療的に有効な量を有効成分として含んでなる組成物にも関する。本発明に記載の化合物は、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するのに通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、非経口注射もしくは注入による投与に適当な、単位剤形が望ましい、例えば、組成物を製造することにおいて、通常の製薬学的媒質のいずれも用いることができる。非経口組成物では、担体は、例えば溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な溶液を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液体形態製剤に転化されることを目的とする固体形態製剤である。
【００４９】
投与の形態により、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは全組成物に基づく。
【００５０】
製薬学的組成物は、さらに、当該技術分野において既知である様々な他の成分、例えば、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘性調節剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、界面活性剤もしくは防腐剤を含有することができる。
【００５１】
さらに、本発明はまた、様々な疼痛症状、例えばそして特に中枢的に媒介される疼痛、末梢的に媒介される疼痛、構造組織もしくは軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経障害性疼痛、および急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるような急性の疼痛、および神経障害性症状、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛症候群、群発性頭痛もしくは片頭痛により引き起こされるような慢性の疼痛、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能障害、機能性下痢、非潰瘍誘発性消化不良、失禁および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態、ならびにその上記の製薬学的組成物のいずれかの使用にも関する。
【００５２】
従って、別の態様として、本発明は、本発明に記載の化合物の治療的に有効な量もしくは製薬学的組成物をそのような処置を必要とするヒトに投与することを含んでなる、上記の症状のいずれかを患っているヒトを処置する方法を提供する。
【００５３】
同位体標識形態の本発明の化合物は、診断用薬として有用である。従って、本発明はまた、同位体標識した化合物、ならびに本発明に記載の同位体標識した化合物を用いる診断法にも関する。
【００５４】
本発明に記載の化合物は、一般に、一連の工程により製造することができ、これらの各々は当業者に既知である。特に、式(Ｉ−ａ)に記載の化合物は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、トルエンのような適当な反応不活性溶媒中で実施する反応である反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間体を反応させることにより製造することができる。反応スキーム（１）において、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義され、そしてＷ１はそれが結合している部分と一緒になってＲ１に等しく；Ｗ１の例はアルキル、ＡｒもしくはＨｅｔである。Ｗ１ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌの例はクロロホルミエート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）である。
【００５５】
【化３】
2005505625.tif 000005
【００５６】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）に記載の化合物もまた、反応スキーム（２）に示す反応のいずれかに従って式（ＩＩＩ）の中間体を反応させることにより製造することができる。該反応において、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義され、そしてＷ１はそれが結合している部分と一緒になってＲ１に等しく；Ｗ１の例はアルキル、ＡｒもしくはＨｅｔである。
【００５７】
反応（ａ）は、ジクロロエタンのような適当な溶媒中でそしてＢＯＣ２Ｏを用いて行う。該反応は、還流下で数時間都合よく実施する。
【００５８】
反応（ｂ）は、ＴＨＦのような適当な溶媒中で行う。該反応は、室温で１〜数時間都合よく実施する。
【００５９】
反応（ｃ）は、Ｅｔ３Ｎのような適当な塩基の存在下でジクロロメタンのような適当な溶媒中で室温で1時間行う。。
【００６０】
反応（ｄ）は、塩基の必要なしにＴＨＦもしくはＤＭＦのような適当な溶媒中で室温で数時間行う。
【００６１】
反応（ｅ）は、炭酸カリウムのような適当な塩基の存在下で還流するアセトン中もしくはＤＭＦ中のいずれかで行い、そして８０℃で都合よく実施することができる。
【００６２】
反応（ｆ）は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下でジクロロメタンのような適当な溶媒中でそして室温で約３０〜１２０分間行う。
【００６３】
反応（ｇ）は、還流下でアセトニトリルのような適当な溶媒中で２４時間行う。
【００６４】
反応（ｈ）は、Ｒ１により異なる条件下で行い；例えば、Ｒ１＝ＣＦ３の場合、該反応はジクロロメタン中トリエチルアミンの存在下で−７８℃で1時間行う。Ｒ１＝ＮＨ２では、該反応はジオキサン中還流温度で１２時間行う。Ｒ１＝ＣＨ３では、該反応はトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン中で室温で３時間行う。
【００６５】
反応（ｉ）は、イソプロパノールのような適当な溶媒中で還流温度で１２〜３６時間行う。
【００６６】
反応（ｊ）は、アセトニトリルのような適当な溶媒中で還流温度で２４時間行う。
【００６７】
【化４】
2005505625.tif 000006
【００６８】
式（Ｉ−ｃ）に記載の化合物もまた、式（ＩＶ）の中間体をハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。該反応において、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義される。反応は、ＮａＨ（鉱油中６０％）のような塩基とそしてＤＭＦもしくはＴＨＦのような反応不活性溶媒中で行う。
【００６９】
【化５】
2005505625.tif 000007
【００７０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に記載の出発材料および中間体化合物は、市販されているかもしくは当該技術分野において一般に既知である通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。
【００７１】
式（ＩＩ）の中間体化合物は、以下の反応スキーム（４）に従って製造することができ、ここで、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義される：
【００７２】
【化６】
2005505625.tif 000008
【００７３】
反応スキーム４は、Ｅｔ３Ｎのような適当な塩基の存在下でそしてジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、示すタイプのアシルクロリドを置換された第一級アミン、例えばベンジルアミンと反応させる工程（ａ）を含んでなる。該反応は室温で都合よく実施することができる。次の工程（ｂ）において、工程（ａ）において得られる付加物をＳＯＣｌ２と還流させ、その後、得られる生成物を例えば室温で、ＤＭＦのような反応不活性溶媒中で、適切に置換された２，２−ジメトキシエチルアミンと反応させる（工程ｃ）。工程（ｄ）において、工程（ｃ）において得られる付加物をＨＣにおいて環化して置換されたイミダゾリル部分を得る。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、以下の反応に従ってピペリジニル部分のアルキルオキシカルボニル部分を選択的に還元することにより式（Ｉ−ｃ）に記載の化合物から製造することができる：
【００７５】
【化７】
2005505625.tif 000009
【００７６】
該反応は、２−プロパノールのような適当な反応不活性溶媒中でそして還流温度で、ＫＯＨのような適当な塩基の存在下で行う。
【００７７】
式（ＩＶ）に記載の中間体化合物は、以下の反応に従って式（Ｉ−ｃ）に記載の化合物を水素化することにより製造することができる：
【００７８】
【化８】
2005505625.tif 000010
【００７９】
ここで、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義される。該反応は、適度に高温でメタノール中でＰｄ／Ｃ（１０％）のような触媒の存在下で行う。
【００８０】
上記および以下の反応において、反応生成物を反応媒質から単離しそして必要に応じて抽出、結晶化およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製できることは明らかである。さらに、1種より多くの鏡像異性形態で存在する反応生成物を既知の技術、特に分取ＨＰＬＣのような分取クロマトグラフィーによりそれらの混合物から単離できることは明らかである。
【００８１】
以下の実施例は、本発明をそれに限定することなく説明する。
【実施例】
【００８２】
実験部分
いくつかの化合物のその中のステレオジェン炭素原子（1個もしくは複数）の絶対立体化学配置は、実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置にさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と称する。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いて、当業者により明らかに特性化することができる。単離方法を以下に詳細に記述する。
【００８３】
以下、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義し、そして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義する。
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボニルクロリド（０．４９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５００ｍｌ）中のベンゼンメタンアミン（０．４９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．２２３ｍｏｌ）の攪拌混合物に室温で少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（１５０ｇ）およびＨ２Ｏを加えた。混合物を攪拌し、そしてその層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１４４ｇ（９５％）の１―メチル−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（中間体１）。
実施例Ａ２
ＳＯＣｌ２（７５０ｍｌ）中の中間体１（０．４７ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして１時間還流した。溶媒を蒸発させた。トルエンを２回加え、そして再び蒸発させた。収量：１９０ｇ（１００％）のＮ−［クロロ（１―メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）メチレン］−ベンゼンメタンアミン塩酸塩（中間体２）。
実施例Ａ３
ＤＭＦ（７５０ｍｌ）中の中間体２（０．４７ｍｏｌ）の混合物を氷浴上で冷却した。ＤＭＦに溶解した２，２−ジメトキシエタンアミン（０．５４ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。収量：２１０ｇ（１００％）のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−１―メチル−４−フェニル−Ｎ’−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシミドアミド２塩酸塩（中間体３）。
実施例Ａ４
６Ｎ  ＨＣｌ（１５００ｍｌ）中の中間体３（０．４７ｍｏｌ）の混合物を濁った溶液になるまで攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１時間攪拌し、冷却し、ＮａＯＨ  ５０％溶液でアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３８．３ｇ（２５％）の１―メチル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン（中間体４）。
実施例Ａ５
メタノール（２５０ｍｌ）中の化合物１（０．０８９ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ  １０％（３ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。水素（１当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２３．８９ｇ（９０％）の４−フェニル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体５）。
実施例Ａ６
２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の中間体５（０．０２６ｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．２６ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして１０時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに溶解し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：９．４ｇの４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン（中間体６）。
実施例Ａ７
Ｎ２雰囲気下の反応。ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体５（０．００３３ｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ、鉱油中６０％（０．００４ｍｏｌ）の溶液に滴下した加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ中の４−（アセチルオキシ）ベンゼンメタノール（０．００４ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして得られる反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．３３ｇの４−フェニル−４−［１−（（４−メチルカルボキシ）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体７）。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
トルエン（７５０ｍｌ）中の中間体４（０．０５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で攪拌した。クロロギ酸エチル（０．２５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を攪拌し、そして1時間還流し、次に冷却した。混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（３５ｇのＫ２ＣＯ３）に注ぎ出した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルターの上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ  ９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１６．７ｇ（８６％）の４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１）。
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【００８４】
【化９】
2005505625.tif 000011
【００８５】
室温で攪拌した、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の中間体６（０．００１９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００２４ｍｏｌ）の混合物に塩化ベンゾイル（０．００２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水を加えた。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサンから再結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．４２ｇ（５２％）の化合物２；ｍ．ｐ．１２２．７℃。
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【００８６】
【化１０】
2005505625.tif 000012
【００８７】
Ｎ２雰囲下の反応。ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体５（０．００５４ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮａＨ（０．００６２４ｍｏｌ）に滴下して加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）−安息香酸メチル（０．００６２４ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。水を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．７ｇ（７０％）の化合物３；ｍ．ｐ．１４９．１℃。
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【００８８】
【化１１】
2005505625.tif 000013
【００８９】
ＣＨ３ＣＮ（７０ｍｌ）中の中間体６（０．００５９ｍｏｌ）および
【００９０】
【化１２】
2005505625.tif 000014
【００９１】
（０．００５９ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして２４時間還流した。溶媒を蒸発させた。水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、無水）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮから再結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．３３ｇの化合物４；ｍ．ｐ．８４．２℃。
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【００９２】
【化１３】
2005505625.tif 000015
【００９３】
ＨＣｌ  ６Ｎ（２２．８ｍｌ）中の化合物４（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして４時間還流した。反応混合物をアルカリ化し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、無水）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから再結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．２４ｇ（６２％）の化合物５。
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【００９４】
【化１４】
2005505625.tif 000016
【００９５】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体６（０．００９４ｍｏｌ）にイソシアナトベンゼン（０．００９４ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。固体残留物を２−プロパノンで洗浄し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２．７ｇ（６８％）の化合物６。
実施例Ｂ７
化合物７の製造
【００９６】
【化１５】
2005505625.tif 000017
【００９７】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体６（０．０００７ｍｏｌ）に２−イソシアナト安息香酸メチル（０．０００７ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．４ｇ）をシリカゲル上でＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２ｇ（６６％）の化合物７。
実施例Ｂ８
ａ）化合物８の製造
【００９８】
【化１６】
2005505625.tif 000018
【００９９】
ＴＨＦ（１１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１１ｍｌ）中の化合物３（０．００２ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０２ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をｐＨ６にし、そして次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。収量：０．７２ｇ（８３％）の化合物８；ｍ．ｐ．２５１．６℃。
【０１００】
ｂ）化合物９の製造
【０１０１】
【化１７】
2005505625.tif 000019
【０１０２】
Ｎ２雰囲下の反応。ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮａＨ  ６０％（０．０００６４２ｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。ＤＭＦ（８ｍｌ）中の化合物６（０．０００６４２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（０．００１２８４ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＰａｒｒ圧力容器において６０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１４ｇ（４９％）の化合物９。
ｃ）化合物１０の製造
【０１０３】
【化１８】
2005505625.tif 000020
【０１０４】
０℃で攪拌した、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物７（０．０００４０４ｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４  １Ｍ（０．０００４４４ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上でＣＣ−ＴＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０２０ｇ（１０％）の化合物１０。
ｄ）化合物１１の製造
【０１０５】
【化１９】
2005505625.tif 000021
【０１０６】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ  １／１（６ｍｌ）中の化合物７（０．０００６４６９ｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．００１４２３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られる懸濁液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、そしてＥｔＯＡｃおよび１−ブタノールの混合物で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１６ｇ（５１％）の化合物１１。
実施例Ｂ９
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の中間体７（０．００１８ｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（０．０１８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。反応混合物を抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。白色の固体残留物をメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次に乾燥させた。収量：０．５４ｇの４−フェニル−４［１−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１２）。
表１−５に記載するような以下の化合物を製造した：
【０１０７】
【表１】
2005505625.tif 000022
【０１０８】
【表２】
2005505625.tif 000023
【０１０９】
【表３】
2005505625.tif 000024
【０１１０】
【表４】
2005505625.tif 000025
【０１１１】
【表５】
2005505625.tif 000026
【０１１２】
【表６】
2005505625.tif 000027
【０１１３】
【表７】
2005505625.tif 000028
【０１１４】
【表８】
2005505625.tif 000029
【０１１５】
【表９】
2005505625.tif 000030
【０１１６】
【表１０】
2005505625.tif 000031
【０１１７】
【表１１】
2005505625.tif 000032
【０１１８】
【表１２】
2005505625.tif 000033
【０１１９】
【表１３】
2005505625.tif 000034
【０１２０】
【表１４】
2005505625.tif 000035
【０１２１】
Ｂ．薬理学的実施例
薬理学的性質は、哺乳動物細胞系において発現される、クローン化されたヒトδ、κおよびμオピオイド受容体への選択した化合物の放射性リガンド結合ならびにＧＴＰγＳ結合アッセイに関して調べた。二次メッセンジャーシグナル伝達は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激によって膜調製物上で測定した。この機能アッセイにおいて、化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト特性を調べた。
【０１２２】
ＤＰＤＰＥ（（Ｄ−Ｐｅｎ２，５）エンケファリン）をδオピオイド受容体の基準アゴニストとしてそしてナルトリンドールを基準アンタゴニストとして用い(Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ．，Ｗａｎｇ  Ｙ．，Ｋｎａｐｐ  Ｒ．Ｊ．，Ｓａｎｔｏｒｏ  Ｇ．，Ｌｉ  Ｘ．，Ｗａｉｔｅ  Ｓ．，Ｒｏｅｓｋｅ  Ｗ．Ｒ．，Ｙａｍａｍｕｒａ  Ｈ．Ｉ．：Ｈｕｍａｎ  δ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄｓ．ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ６，６１３−６１６，１９９５およびＰｏｒｔｏｇｈｅｓｅ  Ｐ．Ｓ．，Ｓｕｌｔａｎａ  Ｍ．，Ｔａｋｅｍｏｒｉ  Ａ．Ｅ．：Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  δ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４６，１８５−１８６，１９８８）、そしてＵ６９５９３およびノル・ビナルトルフィミン（ノル−ＢＮＩ）をそれぞれκオピオイド受容体の基準アゴニストおよびアンタゴニストとして用いた。μオピオイド受容体には、モルヒネを基準アゴニストとしてそしてナロキソンを基準アンタゴニストとして用いた（Ａｌｔ  Ａ．，Ｍａｎｓｏｕｒ  Ａ．，Ａｋｉｌ  Ｈ．，Ｍｅｄｚｉｈｒａｄｓｋｙ  Ｆ．，Ｔｒａｙｎｏｒ  Ｊ．Ｒ．，Ｗｏｏｄｓ  Ｊ．Ｈ．：Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｕａｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｏ−（３−［３５Ｓ］ｔｈｉｏ）ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｏｐｉｏｉｄｓ  ａｃｔｉｎｇ  ａｔ  ａ  ｃｌｏｎｅｄ  Ｍｕ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８６，２８２−２８８，１９８８およびＳｍａｒｔ  Ｄ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｒ．Ａ．，Ｈｉｒｏｔａ  Ｋ．，Ｇｒａｎｄｙ  Ｄ．Ｋ．，Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｄ．Ｇ．：Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｒａｔ  μ−ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＨＯ  ｃｅｌｌｓ  ｏｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ，［Ｃａ２＋］Ｉ  ａｎｄ  ａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０，１１６５−１１７１，１９９７）。
材料および方法
細胞培養
κもしくはμオピオイド受容体で永続的にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞は、１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清、ならびに１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μg／ｍｌのピルビン酸および３００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミンを含有する抗生物質溶液を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／栄養混合ハムＦ１２（比率１：１）において培養した。δオピオイド受容体で永続的にトランスフェクションしたＣ６神経膠腫細胞は、１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清および上記のような抗生物質溶液で強化したＤＭＥＭ培地を必要とした。
膜調製
膜は、全粒子状画分として調製した。全ての細胞系は、１４５ｍｍペトリ皿上で９０％の飽和密度まで培養し、そして収集の２４時間前に５ｍＭの酪酸ナトリウムで処理した。培養培地を取り除き、そして細胞をよく冷えたリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ  ｗ／ｏ  Ｃａ２＋およびＭｇ２＋）で洗浄し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４においてプレートから擦り取り、そして遠心分離（４℃で１６，０００ＲＰＭで１０分）によって集めた。細胞ペレットを低張５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４に再懸濁し、そしてＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーで再び均質化した。ホモジネートを４℃で１８０００ＲＰＭで２０分間遠心分離した。最終ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４に再懸濁し、そして分注して−７０℃で保存した。
【０１２３】
タンパク質測定は、基準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いてＢｉｏｒａｄタンパク質アッセイ（ブラッドフォード）を使用して行った（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ｍ．：Ａ  ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｇｒａｍ  ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｙｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−２５４，１９７６）。
放射性リガンド結合
これらのオピオイド受容体サブタイプのそれらの対応する哺乳動物細胞膜における最適アッセイ条件を明らかにするために予備放射性リガンド結合実験を実施した。
【０１２４】
化合物による［３Ｈ］ＤＰＤＰＥの競合阻害は、２ｎＭの放射性リガンド（Ｋｄ＝１．７ｎＭ）の濃度およびｐＩＣ５０値の前後の少なくとも３桁の大きさにわたる、化合物の単一体における様々な濃度で行った。κおよびμ受容体への競合結合では、［３Ｈ］Ｕ６９５９３（Ｋｄ＝０．４ｎＭ）および［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（Ｋｄ＝０．６ｎＭ）をそれぞれ１ｎＭの濃度で用いた。
【０１２５】
膜を氷上で融解し、そして５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４に希釈した。δオピオイド受容体では、このインキュベーションバッファーに２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび０．１％  ＢＳＡを補足した。非特異的結合は、δ、κおよびμオピオイド受容体でそれぞれ１μＭのナルトリンドール、スピラドリンおよびデキストロモラミドの存在下で特定した。２５℃で１時間のインキュベーションは、３種の受容体サブタイプの全ての競合結合アッセイに最適であると判明した。アッセイは、５００μｌの最終容量で実施した、反応は、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて減圧下でＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ−９６，ＧＦ／ＢＴＭ上での急速濾過により終わらせた。フィルター装置上の結合した放射能の量は、フィルター乾燥およびシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）添加（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ；Ｐａｃｋａｒｄ）後に液体シンチレーション計数により測定した。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合
Ｇタンパク質への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の測定は、Ｌａｚａｒｅｎｏ（Ｌａｚａｒｅｎｏ  Ｓ．：Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１０６，２３１−２４３，１９９０）の改変方法で実施した。
【０１２６】
予備［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験において、アッセイ条件を最適化し、それは以下のバッファー：μオピオイド受容体ＣＨＯ膜には３μＭのＧＤＰおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２を含有し、δオピオイド受容体Ｃ６神経膠腫細胞膜には１０μＭのＧＤＰおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２そしてκオピオイド受容体ＣＨＯ膜には１０μＭのＧＤＰおよび０．３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する、１００ｍＭ  ＮａＣｌを有する２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓの選択をもたらした。アッセイ混合物は、１０μｇの膜タンパク質を含有した。膜を通した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ透過を最大にするためにさらに１０μｇ／ｍｌのサポニンを洗剤として希釈した膜に加えた。
【０１２７】
アゴニスト活性を試験するために、１７５μｌの希釈した膜を２２５μｌの総容量で２５μｌのバッファーおよび２５μｌの様々な濃度の化合物と一緒に上記のバッファーにおいてプレインキュベーションした。アンタゴニスト活性では、２５μｌのバッファー添加を基礎レベルを刺激するための基準アゴニストで置き換えた。３種全ての細胞系で、３００ｎＭのＤＰＤＰＥ、Ｕ６９５９３およびモルヒネの濃度をそれらの対応する受容体サブタイプに用いた。３７℃で２０分のプレインキュベーション期間の後に、２５μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを０．２５ｎＭの最終濃度になるように加え、そしてアッセイ混合物を３７℃で２０分間さらにインキュベーションした。結合および遊離した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳは、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて減圧下でＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ−９６，ＧＦ／ＢＴＭ上での急速濾過により分離した。フィルター装置上の結合した放射能の量は、フィルター乾燥およびシンチラント添加（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ；Ｐａｃｋａｒｄ）後に液体シンチレーション計数により測定した。
【０１２８】
基礎［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、化合物なしに測定した。アゴニストによる刺激は、基礎レベルより上のパーセンテージ増加として計算した。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の増加のＳ字形アゴニスト濃度応答曲線および基準アゴニストにより刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の阻害のアンタゴニスト阻害曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて非線形回帰により解析した。データは、独立した実験から取り出し、そして異なる濃度点を二重反復で実施した。
【０１２９】
本発明による全ての化合物は、デルタオピオイド受容体には少なくとも６のｐＩＣ５０値を、そしてミューおよびカッパ受容体のいずれかは６以下のｐＩＣ５０値を示した。
【０１３０】
表６に記載する化合物は、デルタオピオイド受容体には７〜８の間のｐＩＣ５０値を、そしてミューおよびカッパ受容体のいずれかは６以下のｐＩＣ５０値を示した。
【０１３１】
表７に記載する化合物は、デルタオピオイド受容体には８より上のｐＩＣ５０値を、そしてミューおよびカッパ受容体のいずれかは６以下のｐＩＣ５０値を示した。ミューオピオイド受容体よりデルタオピオイド受容体に対する選択性は、６００程度高い。
【０１３２】
【表１５】
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【０１３３】
【表１６】
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【０１３４】
【表１７】
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【０１３５】
【表１８】
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【０１３６】
【表１９】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年8月8日(2003.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
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［式中：
Ａ＝Ｂは２価のπ結合基であり；
Ｘは共有結合、−ＣＨ２−もしくはＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ｈｅｔ−オキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、Ｈｅｔ−カルボニルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、Ｈｅｔ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、チオ、アルキルチオ、Ａｒ−チオ、Ｈｅｔ−チオもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、アルキル−カルボニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１は一緒になって場合により置換されていてもよい半芳香族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ３を形成し；
Ｒ２はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオまたはアルキルチオであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルもしくはＨｅｔ−アルケニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロもしくはヒドロキシアルキルであり；
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数であり；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素（シクロアルキル）基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりアミノ、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ホルミルもしくはカルボキシで置換されていてもよく；
アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアルキル基であり；
Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ポリハロアルキルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、ハロホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニルアルキル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオ、アルキルチオまたはＳＯ２−ＣＨ３の群から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基で各々場合により置換されていてもよい、フェニルおよびナフチルの群から選択される同素環であり；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；
ポリハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；
ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される複素環式基であり、
Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフラニルの群から選択される脂肪族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される芳香族単環式複素環式基；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環式複素環式基であり；各単環式および二環式複素環式基は、場合により、炭素および／もしくはヘテロ原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルもしくはピリジニルで置換されていてもよい］
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
［式中：
Ａ＝Ｂは２価のπ結合基であり；
Ｘは共有結合、−ＣＨ２−もしくはＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ｈｅｔ−オキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、Ｈｅｔ−カルボニルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、Ｈｅｔ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、チオ、アルキルチオ、Ａｒ−チオ、Ｈｅｔ−チオもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１は一緒になって場合により置換されていてもよい半芳香族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ３を形成し；
Ｒ２はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオまたはアルキルチオであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−アルケニルもしくはＨｅｔ−カルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロもしくはヒドロキシアルキルであり；
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数である；
に記載の新規な置換された４−フェニル−４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。




【国際調査報告】
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