(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2005504120.tif 000023（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、詳細な説明で定義されたとおりである）の化合物、およびそれらの製薬上許容することができる塩；それらの製造方法、それらを含む組成物および治療におけるそれらの使用についてのものである。この化合物は、一酸化窒素合成酵素の阻害剤であり、そして特に炎症性疾患、疼痛、ＣＮＳ疾患の治療または予防に有用である。
2005504120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005504120.tif 000015
［ここで、Ａはフェニル環を示すか、またはＡはＣ8〜10の芳香族または部分芳香族二環式環系を示し；
Ｒ1は、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、またはＮＲ6Ｒ7を示し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ2〜6のアルケニル、Ｃ3〜6のシクロアルキル、Ｃ1〜6のアルキルチオ、Ｃ1〜6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、またはＮＲ8Ｒ9を示し；該アルコキシ基は、場合によって、さらにヒドロキシまたは一つまたはそれより多くのフッ素原子により置換され；
または、Ｒ3は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族複素環式環を示し；該フェニルまたは芳香族複素環式環は、場合によって、ハロゲン、Ｃ1〜4のアルキル、Ｃ1〜4のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノもしくはＮＲ8Ｒ9から独立して選択される置換基により置換され；該アルキルまたはアルコキシ基は、場合によって、さらに一つまたはそれより多くのフッ素原子により置換され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1〜6のアルキルを示し；該アルキル基は、場合によって、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルコキシ、ＮＲ10Ｒ11またはフェニルにより置換され；該フェニル基は、場合により、さらにＣ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはＮＲ12Ｒ13により置換され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して水素またはＣ1〜6のアルキルを示し；該アルキル基は、場合によって、ＯＨまたはＣ1〜6のアルコキシにより置換され；
または、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ6Ｒ7およびＮＲ8Ｒ9基は独立して、場合により、ＯまたはＮから選択されるさらに一つのヘテロ原子を組み入れた４〜７員の飽和アザ環式環を示し；該環は、場合によって、ＯＨ、Ｃ1〜3のヒドロキシアルキルまたはＣ1〜3のアルコキシにより置換され；
Ｖはシアノまたはニトロを示し；
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)nを示し；
ｎ整数０、１または２を示し；
ＹはＣ1〜6のアルキルを示し；
Ｔ、ＵおよびＷのいずれか一つはＮを示し、そして他の二つは独立してＣＲ2を示し；または、Ｔ、ＵおよびＷの各々は、ＣＲ2を示し；そして、各Ｒ2基は、独立して水素、Ｃ1〜3のアルキル、Ｃ1〜3のアルコキシまたはハロゲンを示し；
ただし、Ａがフェニルを示す時には、Ｖはニトロを示し、ＹはＣＨ2を示し、ＸはＳを示し、Ｔ、ＵおよびＳのそれぞれはＣＲ2を示し、そしてＹ−ＮＲ4Ｒ5基はＸに対してフェニル環のオルト位に結合し、この場合、Ｒ4およびＲ5は両方ともＣＨ3ではない。］
の化合物、またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ａは、フェニルを示す、請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｙは、ＣＨ2を示す、請求項１または請求項２の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはメチルを示す、請求項１〜３の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
３−（５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン；
３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン；
３−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン；
３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン；
３−（５−メチルアミノ−２−ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン；
３−（５−メチル−２−ニトロフェニルチオ）ベンゼンメタンアミン；
２−［３−（アミノメチル）フェノキシ］−４−クロロベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−５−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［３−メトキシ−５−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（４−メトキシ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（２−メトキシ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（２−メトキシ−４−メチルアミノメチル−フェノキシ）ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノメチル−フェノキシ）ベンゾニトリル；
２−（４−ブロモ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−（２−メチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノメチル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［２−エトキシ−３−（メチルアミノメチル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［２−（２−フルオロエトキシ）−３−（メチルアミノメチル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［３−メチルアミノメチル−２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−メチルアミノメチル−２−プロポキシフェノキシ）ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（メチルアミノメチル）フェノキシ］−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［２−エトキシ−４−（メチルアミノメチル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［４−（メチルアミノメチル）ナフタレン−１−イルオキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノメチル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−｛３−［（２−（ヒドロキシエチル）アミノ）メチル］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−｛３−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［３−（プロピルアミノメチル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−｛３−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−｛３−［（３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−３−メチルアミノメチルフェノキシ）ベンゾニトリル；
４−ブロモ−２−（２−メトキシ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
２−（２−メトキシ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；
４−メトキシ−２−（２−メトキシ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−（２−メトキシ−３−（メチルアミノメチル）フェノキシ）−４−メチル−ベンゾニトリル；
２−（２−メトキシ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチノニトリル；
６−エチル−２−（２−メトキシ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−ニコチノニトリル；
４−メチル−２−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
６−メチル−２−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−ニコチノニトリル；
４−クロロ−２−（５−メチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（１−メチルアミノインダン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
［２−メトキシ−３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ベンジル］メチルアミン；
４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノメチル−２−エチルフェノキシ）ベンゾニトリル；
２−（３−アミノメチル−２−エチル−フェノキシ）−４−クロロ−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（２−エチル−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノメチル−２−プロピルフェノキシ）−ベンゾニトリル；
２−（３−アミノメチル−２−プロピル−フェノキシ）−４−クロロ−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−メチルアミノメチル−２−プロピル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
２−（２−アリル−４−メチルアミノメチル−フェノキシ）−４−クロロベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノメチル−４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
２−（２−メトキシ−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−（４−メチルアミノメチル−３−フェニル−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノメチル−２−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−アミノメチル−２−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（２−メチルスルファニル−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノメチル−２−エチルスルファニル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（３−アミノメチル−２−エチルスルファニル−フェノキシ）ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−（２−エチルスルファニル−３−メチルアミノメチル−フェノキシ）ベンゾニトリル；
である請求項１の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容することができる塩。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩を製薬上許容しうるアジュバンド、希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項８】
一酸化窒素合成酵素活性阻害が有益であるヒトの疾患または状態の治療または予防用医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用。
【請求項９】
炎症性疾患の治療または予防用医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
ＣＮＳ疾患の治療または予防用医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
疾患は、リウマチ様関節炎または骨関節炎である請求項９記載の使用。
【請求項１２】
疼痛の治療または予防用医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
疾患は、偏頭痛である請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
一酸化窒素合成酵素活性の阻害が役立つ疾患または状態にある、またはそのリスクがあるヒトに、治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩を投与することを含む、上記疾患または状態の治療またはリスクを軽減する方法。
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩を、炎症性疾患を患っている、またはそのリスクがあるヒトに投与することを含む、上記疾患の治療またはリスクを軽減する方法。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩を、ＣＮＳ疾患を患っている、またはそのリスクがあるヒトに投与することを含む、上記疾患の治療またはリスクを軽減する方法。
【請求項１７】
疾患は、偏頭痛である請求項１６記載の治療方法。
【請求項１８】
治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩を、疼痛のある、またはそのリスクがあるヒトに投与することを含む、上記状態の治療またはリスクを軽減する方法。
【請求項１９】
（ａ）式（II）
【化２】
2005504120.tif 000016
（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１で定義されたとおりであり、そしてＬ1は脱離基である）の化合物を、式（III）
ＨＮＲ4Ｒ5 （III） 
（ここでＲ4およびＲ5は、請求項１で定義されたとおりである）の化合物と反応させ；または
（ｂ）式（IV）
【化３】
2005504120.tif 000017
（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｙ1−ＣＨ2は、請求項１で定義されたＹを示す）の化合物を、式（III）
ＨＮＲ4Ｒ5 （III）
（ここでＲ4およびＲ5は、請求項１で定義されたとおりである）の化合物で還元的にアミノ化し；または
（ｃ）式（Ｖ）
【化４】
2005504120.tif 000018
（ここで、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｌ2は脱離基である）の化合物を、式（VI）
【化５】
2005504120.tif 000019
（ここで、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＹは、請求項１で定義されたとおりであり、ＸはＯまたはＳである）の化合物と反応させ；または
（ｄ）式（VII）
【化６】
2005504120.tif 000020
（ここで、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、請求項１で定義されたとおりであり、ＸはＯまたはＳである）の化合物を、式（VIII）
【化７】
2005504120.tif 000021
（ここで、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＹは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｌ3は脱離基である）の化合物と反応させ；または
（ｅ）式（IX）
【化８】
2005504120.tif 000022
（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、請求項１で定義されたとおりであり、（−Ｙ2−ＣＨ2−）基は、式（Ｉ）で定義されたＹを示す）の化合物を還元することにより、式（Ｉ）（ここで、Ｒ4およびＲ5は各々水素を示す）の化合物を製造し；
そして、所望または必要に応じ、生じた式（Ｉ）の化合物またはそれらの他の塩をそれらの製薬上許容しうる塩に変換し；または式（Ｉ）の一つの化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；そして所望により生じた式（Ｉ）の化合物をそれらの光学異性体に変換することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩、それらのエナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フェニルアルキルアミン誘導体、その製造方法、それらを含んでいる組成物、およびその治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素は、哺乳動物細胞において特異的な一酸化窒素合成酵素（NOSs）の作用により、L-アルギニンから生成される。これらの酵素は、二つの異なった型（class）−構成型NOS（cNOS）と誘導型NOS（iNOS）とに分類される。現在、構成型NOSの二つおよび誘導型NOSの一つが同定されている。構成型NOSsである内皮細胞型酵素(eNOS)は平滑筋細胞の弛緩ならびに血圧および血流調節と関係しているのに対して、神経型酵素(nNOS)は様々な生物学的機能の調節に関係しているように見られる。誘導型NOSは特に炎症性疾患の発病に関係する。したがって、これらの酵素の調節は多種多様な疾患状態の治療において、かなりの可能性を提示するはずである（J.E.Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221-230）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
かなりの努力が、一酸化窒素合成酵素の一つまたはそれ以上のアイソフォームの特異的阻害剤として作用する化合物を同定する努力に費やされた。治療におけるそれらの使用もまた広く特許請求された。
【０００４】
２−（２−ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン
【化１】
2005504120.tif 000003
は、ジベンゾ−[b.h]−テトラヒドロ−1,4,6-オキサジアゾニンのN,N'−二置換誘導体の合成における中間体として、Polish J.Chem., 1982, 56, 1139-1144に開示されている。
【０００５】
WO 94/12163は、一酸化窒素合成酵素の調節因子である一般式の２−ニトロアリール化合物
【化２】
2005504120.tif 000004
を開示する。
【０００６】
WO 97/17325は、一般式の化合物
【化３】
2005504120.tif 000005
を開示する。
これらの化合物は、うつ病の治療に有用なセロトニン再取り込み阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩が提供される。
【化４】
2005504120.tif 000006
ここで、Ａはフェニル環、またはＡはＣ8〜10の芳香族または部分芳香族二環式環系を示し；
Ｒ1は、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはＮＲ6Ｒ7を示し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ2〜6のアルケニル、Ｃ3〜6のシクロアルキル、Ｃ1〜6のアルキルチオ、Ｃ1〜6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはＮＲ8Ｒ9を示し；前記アルコキシ基は、場合によって、さらにヒドロキシまたは一つまたはそれより多くのフッ素原子で置換されるものであり、
または、Ｒ3は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族複素環式環を示し；前記フェニルまたは芳香族複素環式環は、場合によって、ハロゲン、Ｃ1〜4のアルキル、Ｃ1〜4のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノもしくはＮＲ8Ｒ9から独立して選択される置換基により置換されるものであり；前記アルキルまたはアルコキシ基は、場合によって、さらに一つまたはそれより多くのフッ素原子により置換されるものであり；
【０００８】
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1〜6のアルキルを示し；前記アルキル基は、場合によって、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルコキシ、ＮＲ10Ｒ11またはフェニルにより置換され；前記フェニル基は、場合により、さらにＣ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはＮＲ12Ｒ13により置換されるものであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素またはＣ1〜6のアルキルを示し；前記アルキル基は、場合によって、ＯＨまたはＣ1〜6のアルコキシにより置換されるものであり；
または、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ6Ｒ7およびＮＲ8Ｒ9基は、独立して、場合により、ＯまたはＮから選択されるさらに一つのヘテロ原子を組み入れた４〜７員の飽和アザ環式環を示し；前記環は、場合によって、ＯＨ、Ｃ1〜3のヒドロキシアルキルまたはＣ1〜3のアルコキシにより置換されるものであり；
Ｖはシアノまたはニトロを示し；
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)nを示し；
ｎは整数０、１または２を示し；
ＹはＣ1〜6のアルキルを示し；
Ｔ、ＵおよびＷのいずれかの一つはＮを示し、そして他の二つは独立してＣＲ2を示し；または、Ｔ、ＵおよびＷの各々は、ＣＲ2を示し；そして、各Ｒ2基は、独立してハロゲン、Ｃ1〜3のアルキル、Ｃ1〜3のアルコキシまたはハロゲンを示す；
ただし、Ａがフェニルを示す時には、Ｖはニトロを示し、ＹはＣＨ2を示し、ＸはＳを示し、Ｔ、ＵおよびＷのそれぞれはＣＲ2を示し、そしてＹ−ＮＲ4Ｒ5基はＸに対してフェニル環のオルト位に結合し、この場合、Ｒ4およびＲ5は両方がＣＨ3ではないものとする。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体の形態で存在してもよい。したがって、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上許容しうる塩は、一酸化窒素合成酵素（NOS）阻害剤であるという利点を有する。一般的に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上許容しうる塩は、一酸化窒素合成酵素（iNOS）の誘導型アイソフォームの阻害剤であるという利点を有する。ある式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上許容しうる塩は、追加的にまたは別途に一酸化窒素合成酵素（nNOS）の神経型アイソフォームの阻害剤であるという利点を有する。一般的に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上許容しうる塩は、内皮型のアイソフォームであるeNOSの阻害と比べて、iNOSおよび／またはnNOSの阻害に優れた選択性を示すという利点を有する。
【００１１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩、それらのエナンチオマーまたはラセミ体の製造方法を提供する。
本発明によれば、医薬としての用途のための式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩が提供される。
【００１２】
本発明の別の局面では、一酸化窒素合成酵素活性の阻害が有益である疾患または状態の
治療または予防のための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用が提供される。
本発明の別の局面では、iNOS活性の阻害が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用が提供される。
本発明の別の局面では、nNOS活性の阻害が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用が提供される。
【００１３】
本発明の別の局面では、炎症性疾患の疾患の治療または予防のための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用が提供される。
本発明の別の局面では、CNS疾患の治療または予防のための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用が提供される。
【００１４】
本発明によれば、一酸化窒素合成酵素活性の阻害が有益である疾患または状態の治療方法またはそのリスクの軽減方法が提供され、この方法は前記疾患または状態を患っているまたはそのリスクのあるヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩を投与することが含まれる。
【００１５】
また、炎症性疾患を患っているまたはそのリスクのあるヒトにおける、前記疾患の治療方法またはリスクの軽減方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩を投与することが含まれる。
また、CNS疾患を患っているまたはそのリスクのあるヒトにおける、前記疾患の治療方法またはリスクの軽減方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩を投与することが含まれる。
【００１６】
本発明の化合物はまた第二の薬学的に活性な物質と組合せて、有利に使用されてもよく、特にシクロオキシゲナーゼ阻害薬と組合せて、より詳しくはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）の誘導型アイソフォームの選択的な阻害剤と組合せて使用されても良い。したがって、本発明のさらなる局面において、炎症、炎症性疾患および炎症に関連した障害の治療のための医薬の製造において、ＣＯＸ−２阻害薬と組合わせた式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩の使用が提供される。そしてまた、炎症、炎症性疾患および炎症に関連した障害を患っているまたはその危険のあるヒトにおける前記疾患または状態の治療方法またはそのリスクの軽減方法が提供され、その方法は、そのヒトにＣＯＸ−２阻害薬と組合わせた治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩を投与することが含まれる。
【００１７】
一つの実施態様において、式（Ｉ）のＸは酸素を示す。
別の実施態様において、式（Ｉ）のＸはＳ(Ｏ)nを示し、そしてｎは０を示す。
一つの実施態様において、式（Ｉ）のＶはシアノを示す。
一つの実施態様において、式（Ｉ）のＡはフェニルを示す。
一つの実施態様において、式（Ｉ）のＲ3は水素、Ｃ1〜6のアルコキシ、ヒドロキシまたは場合によっては置換されたフェニルを示す。
一つの実施態様において、式（Ｉ）のＲ4およびＲ5は、独立して水素またはメチルを示す。
【００１８】
一つの実施態様において、式（Ｉ）のＹは、ＣＨ2を示す。
一つの実施態様において、式（Ｉ）のＴ、ＵおよびＷは、各々独立してＣＨまたはＣＦを示す。
一つの実施態様において、ＴはＮを示し、そしてＵおよびＷは、各々独立してＣＨまたはＣＦを示す。
一つの実施態様において、ＷはＮを示し、そしてＴおよびＵは、各々独立してＣＨまたはＣＦを示す。
【００１９】
一つの実施態様において、Ａはフェニルを示し、Ｒ1はＣ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはＮＲ6Ｒ7を示し；Ｘは酸素またはＳ(Ｏ)nを示し、そしてｎは０を示し；Ｖはシアノを示し；Ｒ3は水素、Ｃ1〜6のアルコキシ、ヒドロキシまたは場合によっては置換されたフェニルを示し；Ｒ4およびＲ5は、独立して水素またはメチルを示し；ＹはＣＨ2を示し；そして式（Ｉ）のＴ、ＵおよびＷは、各々独立してＣＨまたはＣＦを示し；または、ＴはＮを示し、そしてＵおよびＷは、各々独立してＣＨまたはＣＦを示し；または、ＷはＮを示し、そしてＴおよびＵは、各々独立してＣＨまたはＣＦを示す。
【００２０】
一つの実施態様において、Ａはフェニル環を示し、Ｒ3は水素、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ3〜6のシクロアルキル、Ｃ1〜6のアルキルチオ、Ｃ1〜6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはＮＲ8Ｒ9を示し；または、Ｒ3はフェニルまたは独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族複素環式環を示し；前記フェニルまたは芳香族複素環式環は、場合によって、ハロゲン、Ｃ1〜4のアルキル、Ｃ1〜4のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノまたはＮＲ8Ｒ9から独立して選択される一つまたはそれより多くの置換基により置換され；前記アルキルまたはアルコキシ基は、場合によって、さらに一つまたはそれより多くのフッ素原子により置換され；Ｒ4およびＲ5は、独立して水素またはＣ1〜6のアルキルを示し；前記アルキル基は、場合によって、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルコキシまたはフェニルによって置換され；前記フェニル基は、場合によって、さらに、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはＮＲ12Ｒ13により置換され；そして、他の全ての基は、上記式（Ｉ）において定義したとおりである。
【００２１】
本発明の特定の化合物は：
3-（5-メトキシ-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン;
3-（5-メチル-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン;
3-（5-クロロ-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン;
3-（5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン;
3-（5-メチルアミノ-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン;
3-（5-メチル-2-ニトロフェニルチオ）ベンゼンメタンアミン;
2-[3-（アミノメチル）フェノキシ]-4-クロロベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-5-[（メチルアミノ）メチル]フェノキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[3-メトキシ-5-[（メチルアミノ）メチル]フェノキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（4-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（2-メトキシ-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（3-メトキシ-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）ベンゾニトリル;
2-（4-ブロモ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル;
2-（2-メチルアミノメチル-ビフェニル-4-イルオキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[2-ヒドロキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[2-エトキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[2-（2-フルオロエトキシ）-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[3-メチルアミノメチル-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェノキシ]-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-2-プロポキシフェノキシ）ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-(メチルアミノメチル)フェノキシ]-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[2-エトキシ-4-（メチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[4-（メチルアミノメチル）ナフタレン-1-イルオキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[3-(ジメチルアミノメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-｛3-[（2-（ヒドロキシエチル）アミノ）メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-｛3-[(2-メトキシエチルアミノ)メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[3-（プロピルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-｛3-[(2-ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-｛3-[（3-ヒドロキシプロピルアミノ）メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-[3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
4-クロロ-5-フルオロ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチルフェノキシ）ベンゾニトリル;
4-ブロモ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリル;
2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル;
4-メトキシ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-（2-メトキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ）-4-メチル-ベンゾニトリル;
2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-6-メチル-ニコチノニトリル;
6-エチル-2-(2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ニコチノニトリル;
4-メチル-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリル;
6-メチル-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ニコチノニトリル;
4-クロロ-2-（5-メチルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ）ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（1-メチルアミノインダン-4-イルオキシ）ベンゾニトリル;
[2-メトキシ-3-（5-メチル-2-ニトロフェノキシ）ベンジル]メチルアミン;
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルフェノキシ）ベンゾニトリル;
2-（3-アミノメチル-2-エチル-フェノキシ）-4-クロロ-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（2-エチル-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-プロピルフェノキシ）-ベンゾニトリル;
2-（3-アミノメチル-2-プロピル-フェノキシ）-4-クロロ-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-2-プロピル-フェノキシ）-ベンゾニトリル;
2-（2-アリル-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-クロロベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（4-フルオロ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリル;
2-(2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル;
2-（4-メチルアミノメチル-3-フェニル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（3-アミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（2-メチルスルファニル-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニト
リル;
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（3-アミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）ベンゾニトリル;
4-クロロ-2-（2-エチルスルファニル-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）ベンゾニトリル;
およびそれらの製薬上許容しうる塩を含む。
【００２２】
特に明記しない限り、本願明細書において表される用語「Ｃ1〜6のアルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。
用語「Ｃ1〜3のアルキル」および「Ｃ1〜4のアルキル」は類似的に解釈される。
【００２３】
特に明記しない限り、本願明細書において表される用語「Ｃ1〜6のアルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
用語「Ｃ1〜3のアルコキシ」、「Ｃ1〜4のアルコキシ」および「Ｃ1〜6のアルキルチオ」は類似的に解釈される。
【００２４】
特に明記しない限り、本願明細書において表される用語「Ｃ1〜3のヒドロキシアルキル」は、ＯＨで置換されている１〜３の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルエチルが含まれる。
【００２５】
特に明記しない限り、本願明細書において表される用語「Ｃ2〜6のアルケニル」は、２〜６の炭素原子を有し、かつ炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびブテニルが含まれる。
【００２６】
特に明記しない限り、本願明細書において表される用語「Ｃ3〜6のシクロアルキル」は、３〜６の炭素原子を有する炭素環式環を意味する。このような基の例として、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
Ｃ8〜10の芳香族または部分芳香的二環式環系の例として、インダニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１〜３のへテロ原子を含む５または６員の芳香族複素環式環の例として、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンが含まれる。
場合によって、さらにＯまたはＮから選択されるヘテロ原子を一つ含む４〜７員の飽和アザ環式環の例として、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびペルヒドロアゼピンが含まれる。
【００２７】
本発明によれば、我々はさらに式（Ｉ）の化合物の製造方法、またはそれらの製薬上許容しうる塩、それらのエナンチオマーまたはラセミ体の製造方法を提供するものであって、この方法は、
（ａ）式（II）
【化５】
2005504120.tif 000007
（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｌ1は脱離基である）の化合物を、式（III）
ＨＮＲ4Ｒ5 （III）
（ここでＲ4およびＲ5は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）の化合物と反応させ；または
（ｂ）式（IV）
【化６】
2005504120.tif 000008
（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｙ1−ＣＨ2は式（Ｉ）で定義されたＹを示す）の化合物を、式（III）
ＨＮＲ4Ｒ5 （III）
（ここでＲ4およびＲ5は式（Ｉ）で定義されたとおりである）の化合物で還元的にアミノ化し；または
（ｃ）式（Ｖ）
【化７】
2005504120.tif 000009
（ここで、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｌ2は脱離基である）の化合物を、式（VI）
【化８】
2005504120.tif 000010
（ここで、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＹは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ＸはＯまたはＳである）の化合物と反応させ；または
（ｄ）式（VII）
【化９】
2005504120.tif 000011
（ここで、Ｒ1、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ＸはＯまたはＳである）の化合物を、式（VIII）
【化１０】
2005504120.tif 000012
（ここで、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＹは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｌ3は脱離基である）の化合物と反応させ；または
（ｅ）式（IX）
【化１１】
2005504120.tif 000013
（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、（−Ｙ2−ＣＨ2−）基は式（Ｉ）で定義されたＹを示す）の化合物を還元することにより、式（Ｉ）（ここで、Ｒ4およびＲ5は各々水素を示す）の化合物を製造すること；
そして、所望または必要に応じ、生じた式（Ｉ）の化合物またはそれらの他の塩をそれらの製薬上許容しうる塩に変換し；または一つの式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し；そして所望により生じた式（Ｉ）の化合物をそれらの光学異性体に変換することを含む。
【００２８】
方法（ａ）において、反応は不活性溶媒中で式（III）のアミンを式（II）の求電子試薬で処理することにより行なわれる。適当な脱離基Ｌ1として、スルホネート、トリフルオロスルホネート、メシレート、トシレートおよびクロライド、ブロマイドまたはヨウジドから選択されるハライドが含まれる。該反応は、一般的に、塩基の存在下で行われる。この塩基は過剰のアミン求核試薬でもまたは反応混合物に対する添加物であってもよい。可能な塩基添加物は、金属炭酸塩、特に、例えば炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物、ならびに第３級アミン塩基である。適当な有機溶媒は、例えばアセトニトリル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホオキシド、スルホランおよびＣ1〜4のアルコールである。
【００２９】
方法（ｂ）において、還元的アミノ化反応は、一般的に、当業者に既知の条件下で行われる。例えば、アルデヒド（IV）を不活性溶媒中の還元剤の存在下でアミン（III）で処理する。適当な還元系には、接触的水素化またはボランおよびその誘導体が含まれる。このような試薬の部分的なリストは、“Advanced Organic Chemistry”, J. March (1985) 3rd Edition 799頁に見出すことができる。
【００３０】
方法（ｃ）および（ｄ）において、反応は、適当なホスフィンリガンドの存在下で、例えばパラジウム（II）酢酸のような適切なパラジウム供給源を使用するか、またはウルマンカップリング条件下で銅塩を使用して行われる。このようなカップリング反応の適切な条件は、Buchwald et al, J. Amer. Chem. Soc., 1999, 121, 4369-4378の論文に著されている。
別法として、方法(ｃ)において、反応は方法(ａ)で上記したものと同様の条件下で行われる。
【００３１】
方法（ｅ）において、シアノ基の還元は、一般的に当業者に既知の条件下で行われる。これらは、還元剤としての、ジボランの使用または水素および例えばアンモニアのような塩基の存在下でのラネーニッケルの使用を含む。
上記の方法でアミンまたは他の可能性のある反応基の保護が望ましい場合もあることは、当業者には明らかである。適当な保護基およびこのような基の付加および脱離方法の詳細を、標準的な教科書“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) GreeneおよびWutsを参照することで見出しうる。
【００３２】
一つの特別な実施態様において、アミン基は、例えばｔ−ブチルオキシカルバメートのようなカルバメート誘導体として保護される。
本発明は、塩、特に酸付加塩の形態における式（Ｉ）の化合物を含む。適当な塩として、有機または無機酸の両方で形成されたものが含まれる。製薬上許容し得ない酸の塩であっても問題となる化合物の製造および精製において有用性を有し得るが、ここで云う酸付加塩は通常は製薬上許容することができるものであるべきである。したがって、好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成されたものが含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の塩は、それらの遊離塩基または塩、エナンチオマーまたはラセミ体に一つまたはそれより多くの当量の適当な酸を反応させて形成させることができる。反応は塩が不溶性である溶媒または媒質において、または、塩が可溶の溶媒（例えば水、ジオキサン、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは溶媒の混合物中で行いうる。そして、それらは真空下において、または凍結乾燥により除去されうる。反応はまた、メタセシス方法（metathetical process）であってもよく、またはイオン交換樹脂上で実施してもよい。
【００３４】
特定の式(II)、(IV)および(IX)の中間体は本発明の別の局面を形成する。
一般に、式(II)、(IV)および(IX)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の製造のために上記したのと同様の反応を使用して製造されうる。
【００３５】
ＸがＳ(Ｏ)nを示し、ｎが１または２である式（Ｉ）の化合物は、ｎが０である対応する式（Ｉ）の化合物の酸化により製造されうる。反応は、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒中適当な酸化剤と反応させることにより行われる。反応は、使用される酸化剤、使用される試薬の量および採用される反応条件を正しく選択することにより、対応するスルホオキシド（Ｘ＝ＳＯ）またはスルホン（Ｘ＝ＳＯ2）が得られるように制御することができる。適当な酸化剤と反応条件は“Advanced Organic Chemistry”, J.March (1985) 3rd Edition 1089-1090頁に述べられている。
【００３６】
式(III)、(Ｖ)、(VI)、(VII)および(VIII)の化合物は、既知であるか、またはそれ自体知られていて慣用的な方法によって製造してもよい。
中間体化合物は、保護された形態で使用してもよい。保護基およびそれらの脱保護の方法の詳細は、標準的な教科書“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) GreeneおよびWutsを参照することで見出しうる。
本発明の化合物およびそれの中間体は、標準的な技術により、反応溶液から必要であればさらに精製して単離してもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーの形態で存在してもよい。したがって、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物は本発明の範囲内に含まれる。さまざまな光学異性体は、慣用的な技術、例えば分別結晶またはHPLCを使用する化合物のラセミ混合物の分離によって単離されうる。
中間体化合物は、また、エナンチオマーの形態で存在してもよく、そして精製されたエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用してもよい。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上許容しうる塩は、動物における薬理学的活性を有するので有用である。特に、化合物は一酸化窒素合成酵素の阻害剤として活性である。より詳しくは、それらは一酸化窒素合成酵素の誘導型アイソフォームのの阻害剤であり、そして、そのようなものとして、例えば抗炎症性薬剤として治療において有用であると予測される。あるいはまたはさらに、それらは、一酸化窒素合成酵素の神経性アイソフォームの阻害剤としての有用性を有しうるもので、そのようなものとして、ＣＮＳ障害の治療において有用性を有すると予測される。
【００３９】
この化合物および製薬上許容しうる塩は、一酸化窒素の合成または過剰合成が一因となる疾患または状態の処置または予防ために示される。一つの局面においては、該化合物はヒトを含む哺乳類の炎症性状態の治療ために示される。他の局面においては、該化合物はヒトを含む哺乳類のＣＮＳ障害の治療ために示される。
【００４０】
本願明細書で使用する用語「疾患」、「状態」および「障害」のいずれかへの参照は、３つの用語すべてへの参照として解釈される。
特に言及されうる疾患、条件および障害は、
骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性の関節炎および他の関節炎状態、炎症を起こした関節；
湿疹、乾癬、皮膚炎または他の炎症性皮膚状態、例えば日焼け；
ブドウ膜炎、緑内障および結膜炎を含む炎症性の眼の状態；
炎症が関与する肺の障害、、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺動脈疾患、ハト愛好家病、農夫肺、急性呼吸切迫症候群；
菌血症、内毒血症（敗血症ショック）、アフタ性潰瘍、歯肉炎、不全麻痺（pyresis）、疼痛、髄膜炎および膵炎；
炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、バリアロフォーム（varialoforme）胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、消化性潰瘍、過敏性大腸症候群、食道炎、感染、例えばヘリコバクターピロリによる、または非ステロイド性抗炎症薬物の治療からの、胃腸管に対する傷害を含む消化管の状態；
および炎症と関連する他の状態である。
【００４１】
この化合物は、また、ガンの治療において有用でありうる。
この化合物は、また、急性の痛み、持続的な炎症性の疼痛、神経因性疼痛または中枢起源性の疼痛の治療および緩和において有用でありうる。
特に炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎、慢性閉塞性肺動脈疾患、疼痛および癌の状態に関連するものである。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物および薬学的に受け入れられる塩は、また、前述したそれらに加えて疾患または状態の処置または予防において有用でありうる。例えば、この化合物は動脈硬化症、嚢胞性繊維症、敗血症および／または毒素ショックに関連した低血圧の治療において、臓器移植治療における短期免疫抑制に対するアジュバンドとして免疫系の機能不全の治療において、糖尿病における膵臓の機能の維持において、糖尿病に関連する血管合併症の治療において、およびサイトカイン、例えば、ＴＮＦまたはインターロイキンとの併用療法において有用でありうる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、心停止および卒中の場合の低酸素症、虚血、低酸素、低血糖、癲癇および外傷、例えば、脊髄および頭部損傷のような障害における神経変性および／または神経壊死を含む神経変性障害、高圧酸素性痙攣および中毒、初老性痴呆、アルツハイマー病およびＡＩＤＳ−関連痴呆のような痴呆、ジドナム舞踏症、パーキンソン病、トゥレット症候群、ハンチントン病、萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、コルサコフ症候群、脳血管障害に関連する痴愚、睡眠障害、統合失調症、鬱病、疼痛、自閉症、季節性気分障害、時差ぼけ、または生理前症候群（PMS）、不安および敗血性ショックと関連した他の症候に有用でありうる。式(Ｉ)の化合物は、また、オピエートおよびジアゼピンに対する寛容のような薬物耽溺または寛容性の防止または反転、薬物耽溺の治療、偏頭痛および血管性頭痛の治療、神経原性の炎症、消化管運動障害の治療および分娩誘発において活性を示すと予期されうる。
特に卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、統合失調症、偏頭痛、敗血性ショックおよび疼痛の状態；より詳しくは偏頭痛に関連するものである。
【００４４】
予防は、特に、問題の疾患または状態の、既往のエピソードに苦しむか、さもなければそのリスクが上昇すると考えられるヒトの処置に特別に関連ある事項と予期されるものである。特定の疾患または状態を発生させるリスクのあるヒトには、一般的にこの疾患または状態の家族歴を有するヒト、またはこの疾患または状態の発生に特に感受性のある遺伝子の試験またはスクリーニングにより同定されるヒトが含まれる。
上述した治療適応症のために、投薬量は、使用化合物、投与方法および所望の処置によってもちろん変化する。しかし、一般的には、化合物が１日１mgから2000mgの間の固体の形態の投薬量で投与される場合に、満足な結果が得られる。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの製薬上許容しうる誘導体は、それら自身で、または、製薬上許容しうるアジュバンド、希釈剤または担体と共に混合物で存在する適当な医薬組成物の形態で使用されうる。投与は、腸内（経口、舌下または直腸を含む）、鼻腔内、吸入、静脈内、局所、または他の非経口経路によってもよいが、これに制限されない。
適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用的な方法は、例えば、“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”, M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩を、好ましくは８０％未満、より好ましくは５０％未満含む。
【００４６】
本発明は、さらに、製薬上許容しうるアジュバンド、希釈剤または担体と一緒にした混合物中の、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩を提供する。成分を混合することを含むこのような医薬組成物の製造方法もまた提供される。
式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容しうる誘導体は、また、ＣＯＸ阻害剤と組合わせて、より詳しくはＣＯＸ−２阻害剤と組合わせて有利に使用されうる。特に好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ（Celecoxib）およびＭＫ−９６６である。ＮＯＳ阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤は、単一の製剤単位において投与のために同じ医薬組成物中に一緒に処方してもよいし、または各成分が、別個の製剤が同時にまたは連続して投与されてもよいように独立して処方してもよい。
【００４７】
本発明は、以下の実施例により例示されるが、これは本発明を決して限定するものではない。
以下の略記号が使用される：
CDI   1,1'-カルボニルジイミダゾール;
DMF   N,N-ジメチルホルムアミド;
DMSO  ジメチルスルホキシド;
THF   テトラヒドロフラン。
特に明記しない限り、クロマトグラフィーは溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで行った。
【００４８】
〔製造例１〕
[（３−ヒドロキシフェニル）メチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
３−(アミノメチル)フェノール臭化水素酸塩（20.6mmol、4.2ｇ）をエタノール（80ml）に溶解し、トリエチルアミン（25mmol、3.5ml）、続いてジtert-ブチルジカーボネート（4.8ｇ、22mmol）を加え、そして、反応溶液を４時間攪拌した。溶媒を蒸発することにより除き、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として５０％の酢酸エチル／イソヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の固体（83％、3.8ｇ）として、表題化合物を得た。
MS（+CI）124 [M-100+H]+
〔実施例１〕
3-（5-メトキシ-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン塩酸塩
（2-フルオロ-4-メトキシ）ニトロベンゼン（0.342ｇ）[（3-ヒドロキシフェニル）メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.45ｇ）および無水炭酸カリウム（0.28ｇ）を乾燥DMF（15ml）中で20時間攪拌しながら80℃で加熱した。反応溶液を冷却し、酢酸エチルと水で分配し、有機層を分離し、水で５回そして塩水で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離液としてイソヘキサン／エーテル（４：１）を使用したBiotageカラムにより溶出し、粘稠な油状物を得た（生成物のtert-ブチルエステル）。この物質を、ジオキサン（15ml）中の４Ｍ塩化水素で２時間攪拌し、乾燥状態に濃縮し、残留物をエーテルで磨砕し、濾過により集め、乾燥した後、クリーム状の固体を得た（80％、0.5ｇ）。
MS (+CI) 275 [M+H]+.
300 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 8.37 (1H, br. s), 8.17 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.30(1H, d), 7.23(1H, d), 7.08 (1H, d of d), 6.98 (1H, d of d), 6.63 (1H, d), 4.03 (2H, br. d), 3.83 (3H, s).
【００４９】
〔実施例２〕
3-（5-メチル-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン塩酸塩
3-フルオロ-4-ニトロトルエンから出発し、実施例１の方法を使用して黄色の固体として、表題化合物を製造した。
MS (+CI) 259 [M+H]+.
300 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 8.42 (3H, br. s), 8.02 (1H, d), 7.46 (1H, t) 7.31 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.05 (1H, d of d), 7.0 (1H, d), 4.03 (2H, d), 2.36 (3H, s).
【００５０】
〔実施例３〕
3-（5-クロロ-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン塩酸塩
2,4-ジクロロニトロベンゼンから出発し、実施例１の方法を使用して黄色の固体として、表題化合物を製造した。
MS (+CI) 279 [M+H]+.
400 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 8.34 (2H, br. s), 8.17 (1H, d), 7.55-7.49 (2H, m), 7.37 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.20-7.11 (2H, m), 4.05 (2H, s).
【００５１】
〔実施例４〕
3-（5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミン塩酸塩
2,4-ジフルオロニトロベンゼンから出発し、実施例１の方法を使用して黄色の固体として、表題化合物を製造した。
MS (+CI) 263 [M+H]+.
300 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 8.36 (2H, br. s), 8.24 (1H, dd), 7.45 (1H, t), 7.38 (1H, d), 7.36-7.24 (2H, m), 7.20 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 4.05 (2H, d).
【００５２】
〔実施例５〕
3-(5-メチルアミノ-2-ニトロフェノキシ)ベンゼンメタンアミン塩酸塩
3-（5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ）ベンゼンメタンアミンtert-ブチルエステル（塩化水素での最終処理を省略すること以外の実施例４の方法により製造した）（92mg）を室温で、16時間メチルアミン（２M、THF中、2.5ml）で攪拌した。
２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、標題化合物のtert-ブチルエステルを得た。それをジオキサン中の４Ｍ塩化水素に溶解し、16時間攪拌した。得られた黄色の固体を濾過し、生成物を得た。
MS (+CI) 274 [M+H]+.
300 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 8.26 (2H, br. s), 8.03 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.22 (1H, d), 7.14 (1H, s), 6.99 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.13 (1H, d), 4.02 (2H, q), 2,72 (3H, s).
【００５３】
〔実施例６〕
3-（5-メトキシ-2-ニトロフェニルチオ）ベンゼンメタンアミン塩酸塩
a) 3-[（5-メトキシ-2-ニトロフェニル）チオ]安息香酸
（2-フルオロ-4-メトキシ）ニトロベンゼン（0.86ｇ、５mmol）、3-メルカプト安息香酸（0.77ｇ、５mmol）および無水炭酸カリウム（10mmol、1.38ｇ）を乾燥DMF（25ml）中で３時間攪拌しながら80℃で加熱した。反応溶液を低容積に濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、水層を酸性化した。そして、沈殿した生成物を濾過により集め、乾燥し、黄色の固体を得た（1.16ｇ）。
MS(-CI) 304[M-H]-
b) 3-[（5-メトキシ-2-ニトロフェニル）チオ]ベンズアミド
ジクロロメタン（30ml）中の3-[（5-メトキシ-2-ニトロフェニル）チオ]安息香酸（0.89ｇ、2.88mmol）を塩化オキサリル（5.8mmol、0.51ml）、続いて乾燥DMF（２滴）で処理し、20時間攪拌した。溶媒および過剰の試薬を蒸発することにより除去し、残留固体を乾燥ジオキサン（50ml）に溶解し、氷で冷却し、アンモニアガスで飽和した。塩化アンモニウムをろ過して除去し、濾液を蒸発した。残留固体をエーテルで磨砕し、薄い黄色の固体（0.72g）を得た。
MS(+CI) 305[M+l]+。
c) 3-（5-メトキシ-2-ニトロフェニルチオ）ベンゼンメタンアミン塩酸塩
THF（25ml）中の3-[（5-メトキシ-2-ニトロフェニル）チオ]ベンズアミド（1.97mmol、0.6ｇ）を攪拌しながら、０℃でTHF（10ml、9.86mmol）中の１Ｍのボランで処理した。透明な溶液を窒素雰囲気下で24時間攪拌しながら、還流下で加熱した。反応溶液を冷却し、５Ｎ塩酸（20ml）で処理し、１時間攪拌した。この混合溶液を０℃に冷却し、固体の水酸化カリウムによって塩基性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。溶媒を蒸発させ、残留物を溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンを用いたシリカカラムで溶出し、黄色の個体を得た（72％、0.414ｇ）。
MS (+CI) 291 [M+H]+.
300 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 8.30 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.45-7.56 (3H,m), 6.95 (1H, d of d), 6.16 (1H, d), 3.77 (2H, s), 3.66 (3H, s), 1.98 (2H, br. s).
【００５４】
〔実施例７〕
2-[3-（アミノメチル）フェノキシ]-4-クロロベンゾニトリル塩酸塩
a) 4-クロロ-2-（3-アミノメチル-2-フェノキシ）安息香酸塩酸塩
2,4-ジクロロ安息香酸（191mg）および1,1-ジメチルエチル[（3-ヒドロキシフェニル）メチル]カルバメート（249mg）をメタノール（15ml）に溶解し、メタノール（0.26ml）中の25％ナトリウムメトキシドで処理した。反応溶液を、蒸発させ乾燥し、乾燥ジオキサン（10ml）続いて塩化銅(１)（10mg）およびトリス[2-（2-メトキシエトキシ）エチル]アミン（TDA-1、0.032ml）で処理し、そして８時間攪拌しながら還流下で加熱した。反応を週末にかけてそのまま放置し、乾燥状態に濃縮し、水に溶解し、そして酢酸エチルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性化し、そして乾燥した(硫酸マグネシウム)酢酸エチルに抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、残った粘稠な油状物をジオキサン（10ml）中の４Ｍの塩化水素で１時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥し、無色の固体として副題化合物（95mg）を得た。
1H NMR 300 MHz (d6-DMSO) 13.1 (1H, br. s), 8.37 (3H, br. s), 7.89 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.36 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.00 (2H, m), 4.02 (2H, d).
MS APCI +ve m/z 278([M+H]+).
【００５５】
b) 2-[3-（アミノメチル）フェノキシ]-4-クロロベンゾニトリル塩酸塩
アセトニトリル（20ml）中の工程(a)からの生成物（542mg）をCDI（235mg）で処理し、２時間攪拌した。溶液を氷中で冷却し、アンモニアガスで飽和し、１時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、重炭酸ナトリウム水溶液、そして塩水で洗浄し、そして乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を蒸発させ、1,1-ジメチルエチル｛[3-[2-(アミノカルボニル)-5-クロロフェノキシ]フェニル]メチル｝カルバメート（490mg）をゴム状物として得た。
ジクロロメタン（10ml）中の上記のアミド（490mg）およびトリエチルアミン（0.37ml）を０〜５℃で攪拌しながらジクロロメタン（10ml）中のトリクロロアセチルクロリド（0.16ml）で滴下処理した。0.5時間後、さらにトリクロロアセチルクロリド（0.8ml）を加え、そして0.25時間攪拌し続けた。反応溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸、水、そして塩水で洗浄し、そして乾燥した(硫酸マグネシウム)。溶媒を蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてジクロロメタン）により精製し、1,1-ジメチルエチル｛[3-（5-クロロ-2-シアノフェノキシ）フェニル]メチル｝カルバメート（240mg）を無色の固体としてとして得た。
MS APCI+vem/z 259/261([M+H]+-Boc)
上記のシアノ化合物（240mg）を１時間ジオキサン（10ml）中の４Ｍ塩化水素で攪拌し、そして、沈殿した生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し、無色の固体として表題化合物（122mg）を得た。
MS APCI +ve m/z 259 ([M+H]+).
1H NMR 300 MHz (d6-DMSO) 8.41 (3H, br. s), 8.0 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.43 (2H, dd), 7.36 (1H, m), 7.25(1H, dd), 6.99 (1H, d), 4.07 (2H, br s).
【００５６】
〔実施例８〕
4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-5-[（メチルアミノ）メチル]フェノキシ]ベンゾニトリル
a) 4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-5-（ヒドロキシメチル）フェノキシ]ベンゾニトリル
乾燥DMF（70ml）中の炭酸セシウム（11.62ｇ）の攪拌溶液に5-（ヒドロキシメチル）-1,3-ベンゼンジオール（５ｇ）、続いて4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（５ｇ）を加えた。そして混合物を攪拌し、３時間120℃で加熱した。そして冷却された混合物を水（200ml）に注ぎ、そして、２Ｍ塩酸水溶液を加え酸性化した。生成物を酢酸エチル（3×150ml）に抽出し、そして、混合した抽出溶液を10％の炭酸カリウム水溶液（100ml）で洗浄した。有機抽出溶液を集め、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして乾燥状態に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、そして混合物を濾過した。濾液を乾燥状態に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、70％のジエチルエーテル／イソヘキサン）により精製し、ジエチルエーテルで磨砕した後、副題化合物（800mg）を得た。
300 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 9.80 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 6.7 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.4 (1H, t), 5.22 (1H, t), 4.43 (2H, d).
【００５７】
b) 4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-5-[（メチルアミノ）メチル]フェノキシ]ベンゾニトリル
工程(a)からの生成物（0.5ｇ）を塩化チオニル（20ml）で処理し、混合物を1.5時間室温で攪拌した。過剰の試薬を減圧下で除去し、そして残った油をメタノール（20ml）に溶解した。溶液を過剰のメチルアミンで処理し、そして１時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（シリカ、10％メタノール／ジクロロメタン中の７Ｍアンモニア）によって精製し、表題化合物（195mg）を無色の固体として得た。
MS (+CI) 289 [M+H]+.
300 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 7.94 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 6.67 (1H, m), 6.55 (1H, s), 6.4 (1H, t), 3.56 (2H, s), 2.23 (3H, s).
【００５８】
〔実施例９〕
4-クロロ-2-[3-メトキシ-5-[（メチルアミノ）メチル]フェノキシ]ベンゾニトリルオキサレート
a) 4-クロロ-2-(3-ホルミル-5-ヒドロキシフェノキシ)ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（502mg、60％、鉱油中）をDMF中の4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（2.04ｇ）および3,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド（1.81g）に滴下し、溶液を16時間80℃で加熱した。冷却された溶液を水で希釈し、そして濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を白色の固体（0.83ｇ）として得た。
300 MHz 1H NMR (CDCl3) 9.92 (1H, s), 7.63 (1 H, d), 7.23-7.22 (2H, m), 7.13 (1H, m), 6.94 (1H, s), 6.88 (1H, t), 5.52 (1H, br. s)
b) 4-クロロ-2-（3-ホルミル-5-メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル
DMF（5ml）中の4-クロロ-2-（3-ホルミル-5-ヒドロキシフェノキシ）ベンゾニトリル（0.75mmol、0.20ｇ）を、水素化ナトリウム（60％、鉱油中、30mg、0.78mmol）、10分後引き続き、ヨウ化メチル（0.1ml）で処理した。16時間後、さらにナトリウム水素化物（８mg）およびヨウ化メチル（0.1ml）を加えた。３時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ、副題化合物を薄い黄色の固体（213mg）として得た。
300 MHz 1H NMR (CDCl3) 9.95 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.31-7.26 (1H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 6.93-6.91 (2H, m), 3.90 (3H, s).
c) 4-クロロ-2-[3-メトキシ-5-[（メチルアミノ）メチル]フェノキシ]ベンゾニトリルオキサレート
4-クロロ-2-（3-ホルミル-5-メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（210mg）を、16時間40％のメチルアミン水溶液（２ml）およびメタノール（２ml）中で攪拌した。溶液を蒸発させ、そしてトルエンと共沸させた。残留物をエタノールに溶かし、そして水素化ホウ素ナトリウム（39mg）を滴下し、２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、混合した抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。エタノール中のシュウ酸（58mg）を加え、表題化合物（187mg）を白色の固体として濾過により集めた。
MS (+CI) 303 [M+H]+
400 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 7.99 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.01 (1H, br. s), 6.91 (1H, t), 6.85 (1H, br. s), 4.09 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.55 (3H, s).
【００５９】
〔実施例１０〕
4-クロロ-2-（3-メチルアミノエチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-（3-ホルミル-フェノキシ）-ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（1.00ｇ、6.43mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.79ｇ、6.43mmol）、および炭酸セシウム（2.09ｇ、6.43mmol）を23時間乾燥DMF（５ml）中で攪拌しながら50℃に加熱した。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、水（3X）、10％炭酸ナトリウム水溶液（2X）、水、塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（3-ホルミル-フェノキシ）−ベンゾニトリル（1.52ｇ、91％）を黄色の油状物として得たがこれは固化した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.02 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.67-7.56 (3H, m), 7.40(1H, dd), 7.20 (1 H, dd), 6.87 (1H, d).
【００６０】
b) 4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）−ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミル-フェノキシ）−ベンゾニトリル（0.52ｇ、2.02mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、1.0ml、2.0mmol）、そして、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.14ｇ、2.2mmol）を18時間１％の酢酸／メタノール溶液（30ml）中で周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、フマル酸（0.23ｇ、2.0mmol）を濾液に加え、真空下で溶媒を除去した。残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過し、乾燥し、4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（454mg、58％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 273/275 [M+1]+.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.97 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.41 (1H, dd), 7.37 (1H, br d), 7.31 (1H, br s), 7.22 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 6.47 (2H, s), 4.01 (2H, s), 2.45 (3H, s).
【００６１】
〔実施例１１〕
4-クロロ-2-(4-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリルフマレートa) 5-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド
濃硫酸（110ml）を氷水浴で冷却しながら2,5-ジメトキシベンズアルデヒド（20.17ｇ、0.121mol）に加えた。得られた赤い懸濁溶液を46時間50℃で攪拌した。反応内容物を氷上に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を１Ｎ水酸化ナトリウム（200ml）で抽出した。塩基性の抽出溶液を３Ｎ塩酸の添加により酸性化し、そしてジエチルエーテル（2X）で抽出した。エーテル抽出溶液を合体し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、5-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（5.85ｇ、32％）をオレンジ色の固体として得た。
MS (APCI+) 153 [M+1]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.40 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 5.88 (1H, br s), 3.89 (3H, s)
【００６２】
b) 4-クロロ-2-（3-ホルミル-4-メトキシ-フェノキシ）−ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.60ｇ、3.9mmol）、5-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.59ｇ、3.9mmol）および炭酸セシウム（1.26ｇ、3.9mmol）を乾燥DMF（４ml）中で17時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、水、10％炭酸ナトリウム水溶液（2X）、水（2X）、塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し4-クロロ-2-（3-ホルミル-4-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル（1.01ｇ、90％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.33 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.47(1H, d), 7.39 (1H, br s), 7.36 (1H, br s), 6.94 (1H, d), 3.97 (3H, s).
【００６３】
c) 4-クロロ-2-（4-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミル-4-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル（1.00ｇ、3.48mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、5.2ml、10.4mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.24ｇ、3.8mmol）を18時間１％酢酸／メタノール溶液（75ml）中で周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、フマル酸（0.40ｇ、3.4mmol）を濾液に加え、真空下で溶媒を除去した。残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過し、そして乾燥し、4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）−ベンゾニトリルフマルレート（892mg、61％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 303/305 [M+1]+.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.94 (1H, d), 7.37-7.23 (3H, m), 7.15 (1H, d), 6.82 (1H, br s), 6.46 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.86 (3H, s), 2.45 (3H, s).
【００６４】
〔実施例１２〕
4-クロロ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド
乾燥DMF（10ml）中の2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド（1.00ｇ、7.24mmol）、炭酸カリウム（1.00ｇ、7.24mmol）およびヨードメタン（1.34ｇ、0.59ml、9.4mmol）を19時間周囲温度で攪拌した。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3X）で抽出した。塩基性の抽出溶液を合体し、３Ｎ塩酸の添加により酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水（4X）、塩水で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、3-ヒドロキシ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド（0.68ｇ、62％）を黄褐色の固体として得た。
MS (APCI+) 153[M+1]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.27 (1H, s), 7.37 (1H, dd), 7.26-7.21 (1H, m), 7.15 (1H, d), 5.80 (1H, s), 3.97 (3H, s).
【００６５】
b) 4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.65g、4.2mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.64ｇ、4.2mmol）および炭酸セシウム（1.37ｇ、4.2mmol）を乾燥DMF（４ml）中で18時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、水（2X）、10％炭酸ナトリウム水溶液（2X）、水および塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（3-ホルミル-4-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル（1.09ｇ、90％）を黄燈色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.41 (1H, s), 7.80 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 4.01 (3H, s).
【００６６】
c) 4-クロロ-2-(2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル（0.52ｇ、1.8mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、2.7ml、5.4mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.13ｇ、2.1mmol）を１％酢酸／メタノール溶液（70ml）中で20時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。フマル酸（0.21ｇ、1.8mmol）を分離した酢酸エチル層に加え、そして溶媒を真空下で除去した。残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過し、そして乾燥し、4-クロロ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（583mg、77％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 303/305 [M+1]+.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.97 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.36 (1H, dd), 7.27-7.23 (2H, m), 6.78 (1H, d), 6.49 (2H, s), 3.95 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.45 (3H, s)．
【００６７】
〔実施例１３〕
4-クロロ-2-（2-メトキシ-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-（4-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.60ｇ、3.9mmol）、バニリン（0.59ｇ、3.9mmol）および炭酸セシウム（1.26ｇ、3.9mmol）を乾燥DMF（４ml）中で22時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、水、10％の炭酸ナトリウム水溶液（2X）、水（2X）、塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（4-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル（0.98ｇ、88％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 9.99 (1H, s), 7.61-7.51 (3H, m), 7.27 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 3.88 (3H, s).
【００６８】
b) 4-クロロ-2-（2-メトキシ-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（4-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル（0.98ｇ、3.4mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、5.1ml、10.2mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.24ｇ、3.8mmol）を１％の酢酸／メタノール溶液（125ml）中で20時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％の炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。フマル酸（0.41ｇ、3.5mmol）を分離された酢酸エチル層に加え、真空下で溶媒を除去した。残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過し、そして乾燥し、4-クロロ-2-（2-メトキシ-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（80％、1.14ｇ）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 303/305 [M+1]+.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.92 (1H, d), 7.37 (1H, br s), 7.31 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.62 (1H, d), 6.49 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.45 (3H, s).
【００６９】
〔実施例１４〕
4-クロロ-2-（3-メトキシ-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-（4-ホルミル-3-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.60ｇ、3.9mmol）、4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.59ｇ、3.9mmol）および炭酸セシウム（1.26ｇ、3.9mmol）を乾燥DMF（４ml）中で21時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、水、10％炭酸ナトリウム水溶液（2X）、水（2X）、塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（4-ホルミル-3-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル（0.93ｇ、83％）をオレンジ色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.40 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.63 (1H, dd), 3.93 (3H, s).
【００７０】
b) 4-クロロ-2-（3-メトキシ-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（4-ホルミル-3-メトキシ-フェノキシ）-ベンゾニトリル（0.93ｇ、3.2mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、4.8ml、9.6mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.22ｇ、3.6mmol）を１％の酢酸／メタノール溶液（125ml）中で20時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。フマル酸（3.4mmol、0.40ｇ）を分離した酢酸エチル層に加え、溶媒を真空下で除去した。残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過し、そして乾燥し、4-クロロ-2-（2-メトキシ-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマル酸エステル（782mg、58％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 303/305 [M+1]+.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.96 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 6.99-6.95 (2H, m), 6.76 (1H, dd), 6.47 (2H, s), 3.91 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.44 (3H, s).
【００７１】
〔実施例１５〕
2-（4-ブロモ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルフマレート
a) 2-(4-ブロモ-3-ホルミル-フェノキシ)-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
フラスコを2-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（3.78ｇ、２mmol）、2-ブロモ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（4.02ｇ、２mmol）、炭酸セシウム（6.5ｇ、２mmol）およびDMF（40ml）で満たした。混合物を40℃で一晩攪拌した。DMFを蒸発させ、残留物を酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させることにより茶色の油状物を得たが、これは固化し茶色の固体（7.2ｇ、97％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.34 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.12 (1H, s).
【００７２】
b) 2-（4-ブロモ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルフマレート
2-（4-ブロモ-3-ホルミル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（550mg、1.5mmol）にメタノール中の２Ｍメチルアミン溶液（4.5mmol、2.25ml）およびメタノール（25ml）中の１％酢酸を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（104mg、1.1当量）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと５％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層にフマル酸（174mg）を加え、溶液を一晩攪拌した。沈殿した白色の固体をろ過し、表題化合物（200mg、27％）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.18 (1H, d), 7.69 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.13 (1H, m), 6.51 (2H, s), 3.88 (2H, d), 2.37 (2H, s).
MS (APCI+): 385.1, 387.09.
【００７３】
〔実施例１６〕
2-（2-メチルアミノメチル-ビフェニル-4-イルオキシ）-4-トリフルオロメチル）-ベンゾニトリル-フマレート
a) 2-（2-ホルミル-ビフェニル-4-イルオキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル：
ジメトキシエタン（15ml）中の2-（4-ブロモ-3-ホルミル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（1.76ｇ、4.76mmol）およびPd(dba)3（21.8mg、５モル％）の混合物に水中（10ml）のフェニルボロン酸溶液（609mg、５mmol）、トリフェニルホスフィン（12モル％、15mg）、およびの炭酸ナトリウム（５mmol、530mg）を加えた。混合物を３時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカでろ過した。蒸発させ、茶色の固体（1.73ｇ、99％）を得た。
1H NMR (300 MHz) (d6-DMSO) 9.86 (1H, s), 8.23 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.51-7.65 (8H, m).
【００７４】
b) 2-（2-メチルアミノメチル-ビフェニル-4-イルオキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
2-(2-ホルミル-ビフェニル-4-イルオキシ)-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（550mg、1.5mmol）にメタノール中の２Ｍメチルアミン溶液（2.25mL、4.5mmol）、およびメタノール（25ml）中の１％酢酸を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（104mg、1.1当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと５％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層にフマル酸（174mg）を加え、溶液を一晩攪拌した。沈殿した白色の固体を濾過し、表題化合物（50％、300mg）を得た。
1H NMR (300 MHz) (d6-DMSO) 8.19 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.33-7.48 (8H, m), 7.25 (1H, m), 6.49 (2H, s), 3.78 (2H, s), 2.27 (3H, s).
MS (BPI Smooth/APCI+): 100％ 383.5.
【００７５】
〔実施例１７〕
4-クロロ-2-[2-ヒドロキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-（3-ホルミル-ヒドロキシフェノキシ）-ベンゾニトリル
DMSO（25mL）中の2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド溶液（3.03ｇ、21.9mmol）に水素化ナトリウム（1.97ｇ、49.2mmol、鉱油中の60％懸濁液）を加えた。45分後、4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（3.41ｇ、21.9mmol）を加え、そして反応混合物を24時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を５％塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。分離された酢酸エチル層を合体し、そして１Ｎ塩酸（2X）、水（2X）、塩水（1X）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し黄色の固体（5.88ｇ）を得、それをヘキサンで磨砕し、4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-ヒドロキシフェノキシ）-ベンゾニトリル（4.62ｇ、77％）を黄色の固体として得た。
MS (APCI+) 274 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ11.11 (1H, s), 9.98 (1H, s), 7.62-7.54 (2H, m), 7.44 (1H, br d), 7.15-7.07 (2H, m), 6.70 (1H, d).
【００７６】
b) 4-クロロ-2-[2-ヒドロキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-ヒドロキシフェノキシ）-ベンゾニトリル（0.30ｇ、1.10mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、2.5mL、5.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.10ｇ、1.6mmol）を１％酢酸／メタノール溶液（35mL）中で19時間の周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層にフマル酸（0.12ｇ、1.03mmol）を加え、真空下で溶媒を除去した。残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[2-ヒドロキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ]- ベンゾニトリルフマレート（256mg、58％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 289/291 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.88 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.12 (1H, s), 7.10 (1H, s), 6.81 (1H, br t), 6.62 (1H, br s), 6.47 (2H, s), 4.00 (2H, s), 2.37 (3H, s).
【００７７】
〔実施例１８〕
4-クロロ-2-[2-エトキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
a）2-エトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド
2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド（1.12ｇ、8.11mmol）、炭酸カリウム（1.12ｇ、8.11mmol）およびヨードエタン（0.65mL、1.26ｇ、8.11mmol）を乾燥DMF（10mL）中で21時間周囲温度で攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水（2X）で洗浄し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（3X）で抽出した。塩基性の抽出溶液を合体し、そして３Ｎ塩酸を加えることにより酸性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水（2X）、塩水（1X）で洗浄し、および硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、2-エトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.74ｇ、55％）をオレンジ色の固体として得た。
MS (APCI+) 166 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.26 (1H, s), 7.37 (1H, br dd), 7.24-7.11 (2H, m), 5.78 (1H, s), 4.14 (2H, q), 1.47 (3H, t).
【００７８】
b) 4-クロロ-2-（2-エトキシ-3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.35ｇ、2.2mmol）、2-エトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.37ｇ、2.2mmol）および炭酸セシウム（0.73ｇ、2.2mmol）を乾燥DMF（４mL）中で19時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2X）、水（2X）、塩水(1X)にり洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（2-エトキシ-3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.55ｇ、82％）を褐色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.42 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.68 (1H, d), 4.25 (2H, q), 1.34 (3H, t).
【００７９】
c) 4-クロロ-2-[2-エトキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（2-エトキシ-3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.55ｇ、1.8mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、3.0mL、6.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（2.1mmol、0.13ｇ）を１％酢酸／メタノール溶液(55mL）中で周囲温度で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。フマル酸（1.8mmol、0.21ｇ）を分離された酢酸エチル層に加え、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルで一晩磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[2-エトキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ] ベンゾニトリルフマレート（527mg、67％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 317/319 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.98 (1H, d), 7.48 (1H, br d), 7.36 (1H, dd), 7.32-7.23 (2H, m), 6.74 (1H, s), 6.49 (2H, s), 4.04 (2H, q), 3.98 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.21 (3H, t).
【００８０】
〔実施例１９〕
4-クロロ-2-[2-(2-フルオロエトキシ)-3-(メチルアミノメチル)フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-[2-（2-フルオロエトキシ）-3-ホルミルフェノキシ]ベンゾニトリル
4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-ヒドロキシフェノキシ）ベンゾニトリル（0.29ｇ、1.1mmol）、1-ブロモ-2-フルオロエタン（0.20mL、0.34ｇ、2.7mmol）および炭酸セシウム（0.41ｇ、1.3mmol）を乾燥DMF（５mL）中で23時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（3X）、水（4X）、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-[2-(2-フルオロエトキシ)-3-ホルミルフェノキシ]ベンゾニトリル（0.35ｇ）を褐色の固体として得た。そして、それをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.47 (1H, s), 7.82 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.31 (1H, br t), 7.16 (1H, dd), 6.71 (1H, d) 4.77-4.72 (1H, m), 4.61-4.56 (1H, m), 4.52-4.47 (1H, m), 4.42-4.37 (1H, m).
【００８１】
b) 4-クロロ-2-[2-(2-フルオロエトキシ)-3-(メチルアミノメチル)フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-[2-(2-フルオロエトキシ)-3-ホルミルフェノキシ]ベンゾニトリル（0.35ｇ、1.1mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、3.0mL、6.0mmol）、水素化シアノホウ素ナトリウム（90mg、1.4mmol）を１％酢酸／メタノール溶液（50mL）中で16時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.12ｇ、1.0mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[2-（2-フルオロエトキシ）-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ] ベンゾニトリルフマレート（194mg、40％）をベージュ色の固体として得た。
MS (APCI+) 335/337 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.95(1H, d), 7.42(1H, dd), 7.35(1H, dd), 7.28-7.18 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.46 (2H, s), 4.71-4.68 (1H, m), 4.55-4.52 (1H, m), 4.28-4.24 (1H, m), 4.18-4.14 (1H, m), 3.85 (2H, s), 2.37 (3H, s).
【００８２】
〔実施例２０〕
4-クロロ-2-[3-メチルアミノメチル-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェノキシ]-ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-[3-ホルミル-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェノキシ]ベンゾニトリル
乾燥DMSO（10mL）中の4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-ヒドロキシフェノキシ）ベンゾニトリル（0.44ｇ、1.6mmol）溶液に水素化ナトリウム（2.0mmol、50mg、95％）を加えた。周囲温度で15分攪拌した後、2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン（0.47mL、1.01ｇ、4.8mmol）を加え、そして混合物を43時間攪拌しながら120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、水（3X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、黄色のシロップ（0.51ｇ）を得、それをクロマトグラフィーで精製し、4-クロロ-2-[3-ホルミル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ベンゾニトリル（0.12ｇ、21％）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.43 (1H, s), 7.84 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.42-7.35 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 6.74 (1H, br d), 4.59 (2H, q).
【００８３】
b) 4-クロロ-2-[3-メチルアミノメチル-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェノキシ]-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-[3-ホルミル-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェノキシ]ベンゾニトリル（0.12ｇ、0.33mmol）、メチルアミン（33％、エタノール中、0.4mL、3.2mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（40mg、0.6mmol）をメタノール（25mL）中の氷酢酸（0.5mL）溶液中で18時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（39mg、0.34mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[3-メチルアミノメチル-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェノキシ]-ベンゾニトリルフマレート（76.5mg、47％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 371/373 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.00 (1H, d), 7.52-7.31 (4H, m), 6.99 (1H, br s), 6.63 (2H, s), 4.77 (2H, q), 4.22 (2H, s), 2.64 (3H, s).
【００８４】
〔実施例２１〕
4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-2-プロポキシフェノキシ）ベンゾニトリルフマレート
a) 3-ヒドロキシ-2-プロポキシベンズアルデヒド
乾燥DMF（10mL）中の2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド（1.16ｇ、8.40mmol）、炭酸カリウム（1.16ｇ、8.40mmol）および1-ヨードプロパン（0.82mL、1.43ｇ、8.40mmol）を20時間周囲温度で攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を水（2X）で洗浄し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（3X）で抽出した。塩基性の抽出溶液を合体し、そして３Ｎ塩酸を加えることによって酸性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を10％炭酸水素ナトリウム(3X)、水(1X)、塩水(1X)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、3-ヒドロキシ-2-プロポキシベンズアルデヒド（0.64ｇ、42％）を黄色の固体として得た。
MS (APCI+) 180 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.28 (1H, s), 7.38 (1H, dd), 7.23(1H, dd), 7.14 (1H, br t), 5.78 (1H, s), 4.02 (2H, t), 1.95-1.83 (2H, m), 1.08 (3H, t).
【００８５】
b) 4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-プロポキシフェノキシ）ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.35ｇ、2.2mmol）、3-ヒドロキシ-2-プロポキシベンズアルデヒド（0.40ｇ、2.2mmol）および炭酸セシウム（0.72ｇ、2.2mmol）を乾燥DMF（４mL）中で19時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2X）、水(1X)、塩水(1X) で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-プロポキシフェノキシ）-ベンゾニトリル（0.69ｇ、98％）を茶色の油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.43 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.14(1H, dd), 6.68 (1H, d), 4.12 (2H, t), 1.80-1.65 (2H, m), 0.93 (3H, t).
【００８６】
c) 4-クロロ-2-(3-メチルアミノメチル-2-プロポキシフェノキシ)ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-プロポキシフェノキシ）ベンゾニトリル（0.68g、2.2mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、3.2mL、6.4mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（2.4mmol、0.15ｇ）を１％の酢酸／メタノール溶液（70mL）中で20時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（250mg、2.2mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過して集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-2-プロポキシフェノキシ）ベンゾニトリルフマレート（567mg、59％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 331/333 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.95 (1H, d), 7.45 (1H, br dd), 7.34 (1H, d), 7.26-7.21 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.50 (2H, s), 3.92-3.85 (4H, m), 2.43 (3H, s), 1.68-1.53 (2H,m), 0.84 (3H, t).
【００８７】
〔実施例２２〕
4-クロロ-2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-(メチルアミノメチル)フェノキシ]-ベンゾニトリルフマルレート
a) 4-クロロ-2-[3-ホルミル-2-（2-ヒドロキシエトキシ）フェノキシ]ベンゾニトリル
4-クロロ-2-（3-ホルミル-2-ヒドロキシフェノキシ）ベンゾニトリル溶液（0.30ｇ、1.1mmol）、2-ブロモエタノール（0.10mL、0.18ｇ、1.4mmol）および炭酸セシウム（0.43ｇ、1.3mmol）を乾燥DMF（３mL）中で攪拌しながら22時間50℃で加熱した。22時間後、2-ブロモエタノール（0.19mL、0.33ｇ、2.7mmol）を加え、そしてさらに24時間50℃で攪拌し続けた。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（3X）、水（1X）、塩水（1X）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-[3-ホルミル-2-（2-ヒドロキシエトキシ）フェノキシ]ベンゾニトリル（0.29ｇ、83％）を黄褐色の油として得、それをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.37 (1H, s), 7.79 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 4.30 (2H, t), 3.90-3.82 (2H, m).
【００８８】
b) 4-クロロ-2-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ]-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-[3-ホルミル-2-（2-ヒドロキシエトキシ）フェノキシ]ベンゾニトリル（0.29ｇ、0.91mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、2.0mL、4.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（70mg、1.1mmol）を１％酢酸／メタノール溶液（25mL）中で24時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.11ｇ、0.95mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）-3-メチルアミノメチル）フェノキシ]-ベンゾニトリルフマレート（250mg、61％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 333/335 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.96(1H, d), 7.43-7.32 (2H,m), 7.28-7.18 (2H, m), 6.75(1H, br s), 6.47(2H, s), 4.04 (2H, t), 3.98 (2H, s), 3.58 (2H, t), 2.42 (3H, s).
【００８９】
〔実施例２３〕
4-クロロ-2-[2-エトキシ-4-(メチルアミノメチル)フェノキシ]ベンゾニトリルフマレートa）4-クロロ-2-（2-エトキシ-4-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.40ｇ、2.6mmol）、3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.43ｇ、2.6mmol）および炭酸セシウム（0.84ｇ、2.6mmol）を乾燥DMF（４mL）で20時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして水(1X)、10％炭酸ナトリウム溶液(1X)、0.5N水酸化ナトリウム溶液(1X)、水(1X)、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（2-エトキシ-4-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.67ｇ、86％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.98 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.55-7.49 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 4.10 (2H, q), 1.26 (3H, t).
【００９０】
b) 4-クロロ-2-[2-エトキシ-4-（メチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（2-エトキシ-4-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.67ｇ、2.2mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、3.5mL、7.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（2.5mmol、0.16ｇ）を１％酢酸／メタノール溶液（65mL）中で18時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.26ｇ、2.2mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[2-エトキシ-4-（メチルアミノメチル）フェノキシ] ベンゾニトリルフマレート（707mg、74％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 317/319 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.92 (1H, d), 7.38 (1H, br s), 7.34-7.27 (2H, m), 7.10 (1H, br d), 6.67 (1H, br s), 6.49 (2H, s), 4.04 (2H, q), 3.97 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.12 (3H, t).
【００９１】
〔実施例２４〕
4-クロロ-2-[4-（メチルアミノメチル）ナフタレン-1-イルオキシ]ベンゾニトリルフマレート
a）4-クロロ-2-（4-ホルミルナフタレン-1-イルオキシ）ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.31ｇ、2.0mmol）、4-ヒドロキシ-1-ナフタアルデヒド（0.34ｇ、2.0mmol）および炭酸セシウム（2.0mmol、0.64ｇ）を乾燥DMF（４mL）中で攪拌しながら10日間周囲温度で加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2X）、水（1X）、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（4-ホルミルナフタレン-1-イルオキシ）ベンゾニトリル（0.34ｇ、56％）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.36 (1H, s), 9.35 (1H, d), 8.27 (1H, br d), 7.99 (1H, d), 7.83-7.77 (1H, m), 7.73-7.63 (2H, m), 7.29 (1H, br d), 7.09 (1H, d), 6.98 (1H, d).
【００９２】
b) 4-クロロ-2-[4-（メチルアミノメチル）ナフタレン-1-イルオキシ]ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（4-ホルミルナフタレン-1-イルオキシ）ベンゾニトリル（0.34g、1.1mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、2.0mL、4.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（1.3mmol、80mg）を1％酢酸／メタノール溶液（30mL）中で18時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.12ｇ、1.0mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[4-（メチルアミノメチル）ナフタレン-1-イルオキシ]ベンゾニトリルフマレート（328mg、68％）をオフホワイトの固体として得た。
MS (APCI+) 323/325 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.32(1H, d), 8.05-7.98 (2H, m), 7.74-7.60 (3H, m), 7.41 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 6.86 (1H, br d), 6.49 (2H, s), 4.33 (2H, s), 2.50 (3H, s).
【００９３】
〔実施例２５〕
4-クロロ-2-[3-(ジメチルアミノメチル)フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.20ｇ、0.78mmol）、ジメチルアミン（２Ｍ、メタノール中、1.0mL、2.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.96mmol、60mg）を1％酢酸／メタノール溶液（20mL）中で18時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.10ｇ、0.86mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[3-（ジメチルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート（179mg、58％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 287/289 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.96 (1H, d), 7.48 (1H, br t), 7.39 (1H, dd), 7.30 (1H, br d), 7.22-7.12 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.60 (2H, s), 3.64 (2H, s), 2.28 (6H, s).
【００９４】
〔実施例２６〕
4-クロロ-2-｛3-[（2-(ヒドロキシエチル)アミノ）メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.20ｇ、0.78mmol）、エタノールアミン（50μL、51mg、0.83mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（60mg、0.96mmol）を１％酢酸／メタノール溶液（20mL）中で40時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.10ｇ、0.86mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕した、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-｛3-[(2-(ヒドロキシエチル)アミノ）メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリルフマレート（240mg、73％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 303/305 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.97 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.41-7.35 (2H, m), 7.31 (1H, br s), 7.16 (1H, br d), 6.97 (1H, br s), 6.53 (2H, s), 3.97 (2H, s), 3.57 (2H, t), 2.77 (2H, t).
【００９５】
〔実施例２７〕
4-クロロ-2-｛3-[(2-メトキシエチルアミノ)メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.20ｇ、0.78mmol）、2-メトキシエチルアミン（72μL、62mg、0.83mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（60mg、0.96mmol）を１％酢酸／メタノール溶液（20mL）中で40時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.10ｇ、0.86mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-｛3-[(2-メトキシエチルアミノ)メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリルフマレート（208mg、61％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 317/319 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.96 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.39 (1H, dd), 7.30 (1H, br d), 7.22 (1H, br s), 7.11 (1H, br d), 6.94 (1H, br s), 6.62 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.43 (2H, t), 3.23 (3H, s), 2.73 (2H, t).
【００９６】
〔実施例２８〕
4-クロロ-2-[3-（プロピルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.20ｇ、0.78mmol）、n-プロピルアミン（140μL、101mg、1.7mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（60mg、0.96mmol）を１％酢酸／メタノール溶液（20mL）中で５日間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.10ｇ、0.86mmol）を加えた。溶媒を真空内で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[3-（プロピルアミノメチル）フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート（250mg、78％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 301/303 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.97 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.40 (1H, dd), 7.35 (1H, br d), 7.29 (1H, br s), 7.17 (1H, br dd), 6.96 (1H, br s), 6.46 (2H, s), 3.94 (2H, s), 2.63 (2H, t), 1.61-1.46 (2H, m), 0.86 (3H, t).
【００９７】
〔実施例２９〕
4-クロロ-2-｛3-[（2-ジメチルエチルアミノエチルアミノ）メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.20ｇ、0.78mmol）、N,N-ジメチルエチレンジアミン（90μL、72mg、0.82mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（60mg、0.96mmol）を１％酢酸／メタノール溶液（20mL）で５日間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.10ｇ、0.86mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-｛3-[（2-ジメチルアミノエチルアミノ）メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリルフマレート（315mg、90％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 330/332 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.98 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.40 (1H, dd), 7.31 (1H, br d), 7.25 (1H, br s), 7.13 (1H, br dd), 6.94 (1H, br s), 6.49 (2H, s), 3.85 (2H, s), 2.71 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.26 (6H, s).
【００９８】
〔実施例３０〕
4-クロロ-2-｛3-[（3-ヒドロキシプロピルアミノ）メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.21ｇ、0.81mmol）、3-アミノプロパン-1-オール（65μL、64mg、0.85mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.96mmol、60mg）を1％酢酸／メタノール溶液（20mL）中で５日間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.10ｇ、0.86mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-｛3-[（3-ヒドロキシプロピルアミノ）メチル]フェノキシ｝ベンゾニトリルフマレート（352mg、99％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 317/319 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO)：δ7.97 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.39 (1H, dd), 7.35 (1H, br d), 7.29 (1H, br s), 7.16 (1H, br dd), 6.95 (1H, br s), 6.46 (2H, s), 3.93 (2H, s), 3.45 (2H, t), 2.72 (2H, t), 1.71-1.61 (2H, m).
【００９９】
〔実施例３１〕
4-クロロ-2-[3-（ピロリジン-1-イルメチル）フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（3-ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.20ｇ、0.78mmol）、ピロリジン（0.14mL、0.12ｇ、1.7mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.96mmol、60mg）を１％酢酸／メタノール溶液（20mL）中で５日間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.10ｇ、0.86mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-[3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノキシ]ベンゾニトリルフマレート（117mg、35％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 313/315 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.97 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.39 (1H, dd), 7.27
(1H, br d), 7.17 (1H, br s), 7.11 (1H, br d), 6.95 (1H, br s), 6.48 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.11-3.05 (4H, m), 1.85-1.77 (2H, m), 1.75-1.67 (2H, m).
【０１００】
〔実施例３２〕
4-クロロ-5-フルオロ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチルフェノキシ）ベンゾニトリルフマレート
a）4-クロロ-2,5-ジフルオロベンスアミド
4-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸（2.05ｇ、10.6mmol）を乾燥トルエン（40mL、さらにDMFを２滴添加）中に氷水浴で冷却しながら懸濁した。塩化オキサリル（2.4mL、3.5ｇ、27.5mmol）を加え、そして反応混合物を攪拌しながら周囲温度にした。18時間後、溶媒は真空下で除去し、そして残留物を2-メトキシエチルエーテル（６mL）に溶解し、それを濃水酸化アンモニウム（80mL）に攪拌しながら加えた。１時間後、結果として生じた沈降物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥し、4-クロロ-2,5-ジフルオロベンズアミド（1.52ｇ、75％）をベージュ色の固体として得た。
MS (APCI+) 192[M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.96-7.88 (1H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 6.61 (1H, br s), 5.98 (1 H, br s).
【０１０１】
b) 4-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル
4-クロロ-2,5-ジフルオロベンズアミド（1.50ｇ、7.83mmol）を乾燥DMF（10mL）中に溶解し、そして氷水浴により冷却した。塩化チオニル（2.8mL、4.6ｇ、38mmol）を加え、そして結果として生じた溶液を2.5時間攪拌しながら80℃で加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水(1X)、飽和炭酸水素ナトリウム(1X)、水（3X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、黄色がかった褐色の固体（0.60ｇ）を得た。クロマトグラフィーにより精製し、4-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル（0.48ｇ、35％）を褐色の結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.42 (1H, dd), 7.35 (1H, dd).
【０１０２】
c) 4-クロロ-5-フルオロ-2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル
4-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル（0.45ｇ、2.6mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.39ｇ、2.6mmol）および炭酸セシウム（0.84ｇ、2.6mmol）を乾燥DMF（５mL）中で攪拌しながら18時間50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し。そして、0.1N水酸化ナトリウム溶液(1X)、水（2X）、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、そしてクロマトグラフィーで精製し、4-クロロ-5-フルオロ-2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（0.33ｇ、42％）を薄い黄色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.40 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.01 (3H, s).
【０１０３】
d) 4-クロロ-5-フルオロ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチルフェノキシ）ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-5-フルオロ-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（0.29ｇ、0.95mmol）、メチルアミン（33％、エタノール中、1.0mL、8.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（90mg、1.4mmol）を1％酢酸／メタノール溶液（50mL）中で44時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（65mg、0.56mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして4-クロロ-5-フルオロ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチルフェノキシ）ベンゾニトリルフマレート（143mg、35％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 321/323 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.20 (1H, d), 7.42-7.38 (1H, m), 7.25-7.17 (2H, m), 7.03 (1H, d), 6.48 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.42 (3H, s).
【０１０４】
〔実施例３３〕
4-ブロモ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 4-ブロモ-2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）-ベンゾニトリル
4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（0.41ｇ、2.0mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.31g、2.0mmol）および炭酸セシウム（0.66g、2.0mmol）を乾燥DMF（4mL）中で18時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2X）、水(1X)、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空内下で除去し、4-ブロモ-2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（0.55ｇ、81％）を黄色の固体として得た。
MS (APCI+) 332/334 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.41 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.34-7.28 (2H, m), 6.85 (1H, d), 4.01 (3H, s).
【０１０５】
b) 4-ブロモ-2-（2-メトキシ3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
4-ブロモ-2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（0.55ｇ、1.7mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、3.0mL、6.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（1.9mmol、120mg）を１％酢酸／メタノール溶液（40mL）中で17時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.20ｇ、1.7mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-ブロモ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（546mg、71％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 347/349 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.88 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 7.46-7.41 (1H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.49 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.44 (3H, s).
【０１０６】
〔実施例３４〕
2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリルフマレート
a) 2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）-6-（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（0.34ｇ、1.6mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.25ｇ、1.6mmol）およびフッ化カリウム（0.29ｇ、4.9mmol）を乾燥DMF（４mL）中で３時間攪拌しながら120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（3X）、水（3X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）-6-（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（0.50ｇ、94％）を黄色の固体として得た。
MS (APCI+) 323[M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.37 (1H, s), 8.23 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.54-7.47 (2H, m), 7.32-7.26(1H, m), 3.96 (3H, s).
【０１０７】
b) 2-(2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリルフマレート
2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）-6-（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（0.50ｇ、1.6mmol）、メチルアミン（33％、エタノール中、0.9mL、7.2mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（120mg、1.9mmol）を1％酢酸／メタノール溶液（80mL）中で18時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.20ｇ、1.7mmol）を加えた。溶媒を真空内下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、2-(2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリルフマレート（468mg、67％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 338 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.78 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.28-7.22 (1H, m), 6.50 (2H, s), 3.97 (2H, s), 3.74 (3H, s), 2.40 (3H, s).
【０１０８】
〔実施例３５〕
4-メトキシ2-(2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリルフマレート
a) 2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル（0.50g、3.7mmol）、炭酸カリウム（0.53g、3.8mmol）およびヨードメタン（0.34mL、0.78g、5.5mmol）を乾燥DMF（５mL）中で21時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を水に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2X）、水（3X）、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空かで除去し、2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル（0.54ｇ、98％）を白色の結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.55-7.48 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 6.71 (1H, dd), 3.86 (3H, s).
【０１０９】
b) 2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-4-メトキシ-ベンゾニトリル
2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル（0.28ｇ、1.8mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.28ｇ、1.8mmol）および炭酸セシウム（0.90ｇ、2.4mmol）を乾燥DMF（４mL）中で40時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（4X）、水（4X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-4-メトキシ-ベンゾニトリル（0.38ｇ、73％）を褐色の油として得た。
MS (APCI+) 284 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ10.42 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.60 (1H, br d), 7.36 (1H, dd), 7.27-7.21 (1H, m), 6.68 (1H, br dd), 6.21 (1H, br d), 4.04 (3H, s), 3.75 (3H, s).
【０１１０】
c) 4-メトキシ-2-(2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリルフマレート
2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-4-メトキシ-ベンゾニトリル（0.38ｇ、1.3mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、3.0mL、6.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（1.8mmol、110mg）を1％酢酸／メタノール溶液(50mL）中で17時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離した、そしてフマル酸（0.15ｇ、1.3mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去し、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-メトキシ-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（326mg、58％）をオフホワイトの固体として得た。
MS (APCI+) 299[M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.83 (1H, d), 7.39 (1H, br d), 7.24-7.14 (2H, m), 6.85 (1H, dd), 6.48 (2H, s), 6.21 (1H, d), 3.93 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.43 (3H, s).
【０１１１】
〔実施例３６〕
3-フルオロ-2-(2-メトキシ-3-(メチルアミノメチル)フェノキシ-4-メチル-ベンゾニトリルフマレート
a) 2,3-ジフルオロ-4-メチルベンゾニトリル
2,3-ジフルオロ-4-メチルベンズアミド（1.02ｇ、5.96mmol）を乾燥DMF（８mL）中に溶解し、そして氷水浴により冷却した。塩化チオニル（2.2mL、3.6ｇ、30mmol）を加え、そして得られた溶液を８時間攪拌しながら80℃で加熱した。冷却された反応溶液を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水(1X)、飽和炭酸水素ナトリウム(1X)、水(1X)、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、暗いオレンジ色の固体（0.87ｇ）を得た。クロマトグラフィーにより精製し、2,3-ジフルオロ-4-メチルベンゾニトリル（0.28ｇ、30％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.32-7.25 (1H, m), 7.10-7.03 (1H, m), 2.39 (3H, d)【０１１２】
b) 3-フルオロ-2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）-4-メチルベンゾニトリル
2,3-ジフルオロ-4-メチルベンゾニトリル（0.21ｇ、1.4mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.21ｇ、1.4mmol）および炭酸セシウム（0.45ｇ、1.4mmol）を乾燥DMF（４mL）中で18時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応溶液を冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出された。エーテル層を分離し、0.1N水酸化ナトリウム溶液（2X）、水（3X）、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、そしてクロマトグラフィーで精製し、3-フルオロ-2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）-4-メチルベンゾニトリル（0.12ｇ、31％）を無色のガラス状の物質として得た。
MS (APCI+) 286 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.45 (1H, s), 7.61 (1H, br d), 7.40 (1H, br d), 7.19-7.06 (2H, m), 6.95 (1H, br d), 4.12 (3H, s), 2.37 (3H, d).
【０１１３】
c) 3-フルオロ-2-(2-メトキシ-3-(メチルアミノメチル)フェノキシ)-4-メチル-ベンゾニトリルフマレート
3-フルオロ-2-（3-ホルミル-2-メトキシフェノキシ）-4-メチルベンゾニトリル（0.10ｇ、0.35mmol）、メチルアミン（33％、エタノール中、0.5mL、4.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（30mg、0.48mmol）を1％の酢酸／メタノール溶液（25mL）中で67時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（41mg、0.35mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、3-フルオロ-2-（2-メトキシ-3-（メチルアミノメチル）フェノキシ）-4-メチルベンゾニトリルフマレート（83mg、57％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 301 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.72 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.13 (1H, t), 6.82 (1H, d), 6.66 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.00 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.38 (3H, s).
【０１１４】
〔実施例３７〕
2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-6-メチル-ニコチノニトリルフマレート
a) 2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-6-メチル-ニコチノニトリル
2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル（0.25ｇ、1.6mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.25ｇ、1.6mmol）およびフッ化カリウム（0.29ｇ、4.9mmol）を乾燥DMF（４mL）中で５時間攪拌しながら120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2X）、水（3X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-6-メチル-ニコチノニトリル（0.30ｇ、68％）を黄色の固体として得た。
MS (APCI+) 269 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.39(1H, s), 7.89 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.28-7.20 (1H, m), 6.97 (1H, d), 3.97 (3H, s), 2.38 (3H, s).
【０１１５】
b) 2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-6-メチル-ニコチノニトリルフマレート
2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-6-メチル-ニコチノニトリル（1.1mmol、0.30g）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、3.0mL、6.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（90mg、1.4mmol）を１％酢酸／メタノール溶液(50mL）中で20時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（1.1mmol、0.13g）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-6-メチル-ニコチノニトリルフマレート（180mg、40％）をオフホワイトの固体として得た。
MS (APCI+) 284[M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.28 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.26-7.15 (3H, m), 6.48 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.32 (3H, s).
【０１１６】
〔実施例３８〕
6-エチル-2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ニコチノニトリルジフマレート
a） 6-エチル-2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-ニコチノニトリル
2-クロロ-6-エチルニコチノニトリル（0.27ｇ、1.6mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.25ｇ、1.6mmol）およびフッ化カリウム（0.29ｇ、4.9mmol）を乾燥DMF（４mL）中で攪拌しながら120℃で６時間、次いで80℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（3X）、水（4X）、塩水（1X）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、6-エチル-2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-ニコチノニトリル（0.28ｇ、61％）を黄色の油として得た。
MS (APCI+) 283 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.40 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.27-7.20 (1H, m), 6.97 (1H, d), 3.98 (3H, s), 2.65 (2H, q), 1.10 (3H, t).
【０１１７】
b) 6-エチル-2-(2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ニコチノニトリルジフマレート
6-エチル-2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-ニコチノニトリル（0.28ｇ、1.0mmol）、メチルアミン（33％、エタノール中、0.8mL、6.4mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（80mg、1.3mmol）を1％酢酸／メタノール溶液（60mL）中で16時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.12ｇ、1.0mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、6-エチル-2-(2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ニコチノニトリルジフマレート（166mg、32％）をベージュ色の固体として得た。
MS (APCI+) 298 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.30 (1H, d), 7.36 (1H, br d), 7.26-7.15 (3H, m), 6.47 (4H, s), 3.87 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.38 (3H, s), 1.02 (3H, t).
【０１１８】
〔実施例３９〕
4-メチル-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 2-（3-ホルミル-フェノキシ）-4-メチル-ベンゾニトリル
4-メチル-2-ニトロベンゾニトリル（0.50g、3.1mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.38ｇ、3.1mmol）および炭酸セシウム（1.00ｇ、3.1mmol）を乾燥DMF（５mL）中で攪拌しながら28時間80℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、0.1N水酸化ナトリウム溶液（3X）、水(1X)、塩水(1X)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、2-（3-ホルミル-フェノキシ）-4-メチル-ベンゾニトリル（0.26ｇ、36％）を茶色の樹脂状物質として得、そしてそれを更に精製することなく次に用いた。
MS (APCI+) 233 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.00 (1H, s), 7.71 (1H, br d), 7.62-7.55 (2H, m), 7.53-7.49 (1H, m), 7.36 (1H, br dd), 7.03 (1H, br d), 6.74 (1H, br s), 2.35 (3H, s)
【０１１９】
b） 4-メチル-2-(3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリルフマレート
2-（3-ホルミル-フェノキシ）-4-メチル-ベンゾニトリル（0.26ｇ、1.1mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、2.5mL、5.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（80mg、1.3mmol）を1％酢酸／メタノール溶液（30mL）中で18時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.12ｇ、1.1mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-メチル-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（78mg、20％）を黄褐色の固体として得た。
MS (APCI+) 253 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.89 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.30-7.03 (4H, m), 6.81 (1H, br s), 6.44 (2H, s), 3.86 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s).
【０１２０】
〔実施例４０〕
6-メチル-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ニコチノニトリルフマレート
a) 2-(3-ホルミル-フェノキシ)-6-メチル-ニコチノニトリル
2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル（0.50ｇ、3.3mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.40ｇ、3.3mmol）およびフッ化カリウム（0.57ｇ、9.8mmol）を乾燥DMF（５mL）中で攪拌しながら７時間120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（4X）、水（4X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、2-（3-ホルミル-フェノキシ）-6-メチル-ニコチノニトリル（0.77ｇ、97％）を黄色の固体として得た。
MS (APCI+) 239 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.03 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.77 (1H, br d), 7.72 (1H, br d), 7.59 (1H, dd), 7.47 (1H, br d), 6.98 (1H, d), 2.41 (3H, s).
【０１２１】
b) 6-メチル-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ニコチノニトリルフマレート
2-（3-ホルミル-フェノキシ）-6-メチル-ニコチノニトリル（0.77g、3.2mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、7.0mL、14mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（250mg、4.0mmol）を1％酢酸／メタノール溶液（100mL）中で20時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.36ｇ、3.1mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去し、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、6-メチル-2-（3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ニコチノニトリルフマレート（650mg、55％）をオフホワイトの固体として得た。
MS (APCI+) 255 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.27 (1H, d), 7.44 (1H, br t), 7.30 (1H, br s), 7.19 (1H, br d), 6.47 (2H, s), 3.92 (2H, s), 2.40 (3H, s), 2.35 (3H, s).
【０１２２】
〔実施例４１〕
4-クロロ-2-（5-メチルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ)ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.30ｇ、1.9mmol）、5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン（0.31ｇ、1.9mmol）および炭酸セシウム（0.63ｇ、1.9mmol）を乾燥DMF（４mL）中で18時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして0.1N水酸化ナトリウム溶液(1X)、水（3X）、塩水（1X）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、琥珀色の油状物（0.61ｇ）を得、それをクロマトグラフィーにより精製し、4-クロロ-2-（5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ）ベンゾニトリル（0.22ｇ、39％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 298/300 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.01 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.23 (1H, br d), 7.14 (1H, dd), 6.69 (1H, br d), 2.87 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.19-2.09 (2H, m).
【０１２３】
b) 4-クロロ-2-（5-メチルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ）-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ）ベンゾニトリル（0.22ｇ、0.74mmol）、メチルアミン（33％、エタノール中、0.7mL、5.6mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（60mg、0.81mmol）を1％酢酸／メタノール溶液（40mL）中で６日間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（70mg、0.60mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-（5-メチルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ）ベンゾニトリルフマレート（134mg、42％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 313/315 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO/d-TFA): δ7.97 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.45-7.35 (2H, m), 7.21(1H, d), 6.80 (2H, br d), 6.65 (2H, s), 4.53-4.47 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.75-2.55 (2H, m), 2.42-2.35 (2H, m), 2.15-1.95 (2H, m).
【０１２４】
〔実施例４２〕
4-クロロ-2-(1-メチルアミノインダン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルフマレート
a）4-クロロ-2-（1-オキソインダン-4-イルオキシ）ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.30ｇ、1.9mmol）、4-ヒドロキシインダン-1-オン（0.29ｇ、1.9mmol）および炭酸セシウム（0.63ｇ、1.9mmol）を乾燥DMF（４mL）中で18時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして0.1N水酸化ナトリウム溶液(1X)、水（3X）、塩水(1X)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、茶色の油（0.27ｇ）を得、そしてそれをクロマトグラフィーで精製し4-クロロ-2-（1-オキソインダン-4-イルオキシ）ベンゾニトリル（0.15ｇ、27％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 284/286 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.70 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 3.08-3.01 (2H, m), 2.76-2.70 (2H,m).
【０１２５】
b) 4-クロロ-2-(1-メチルアミノインダン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-（1-オキソインダン-4-イルオキシ）ベンゾニトリル（0.12ｇ、0.42mmol）、メチルアミン（33％、エタノール中、1.0mL、8.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（100mg、0.86mmol）をメタノール（30mL）中の氷酢酸（1.0mL）溶液中で５日間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（40mg、0.34mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-（1-メチルアミノインダン-4-イルオキシ）ベンゾニトリルフマレート（111mg、63％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 299/301 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO/d-TFA): δ7.97 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.40 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 6.89 (1H, br d), 6.65 (2H, s), 4.87-4.78 (1H, m), 3.03-2.89 (1H, m), 2.84-2.72 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.57-2.43 (1H, m), 2.27-2.13 (1H, m).
【０１２６】
〔実施例４３〕
[2-メトキシ-3-（5-メチル-2-ニトロフェノキシ）ベンジル]メチルアミンフマレート
a) 2-メトキシ-3-（5-メチル-2-ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド
2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロベンゼン（0.25ｇ、1.6mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.25ｇ、1.6mmol）および炭酸セシウム（0.54ｇ、1.6mmol）を乾燥DMF（４mL）中で20時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、0.1N水酸化ナトリウム溶液（4X）、水（4X）、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、2-メトキシ-3-（5-メチル-2-ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（0.36ｇ、77％）茶色の油として得、そしてそれをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.43 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.24-6.95 (3H, m), 6.66 (1H, br s), 4.04 (3H, s), 2.34 (3H, s).
【０１２７】
b) [2-メトキシ-3-（5-メチル-2-ニトロフェノキシ）ベンジル]メチルアミノフマレート
2-メトキシ-3-（5-メチル-2-ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（0.36ｇ、1.3mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、3.0mL、6.0mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（100mg、1.6mmol）を1％酢酸／メタノール溶液（50mL）中で18時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（0.14ｇ、1.2mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を温メタノールで磨砕し、そして一晩冷却した。濾液を集め、そして溶媒を真空下で除去した。残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、[2-メトキシ-3-（5-メチル-2-ニトロフェノキシ）ベンジル]メチルアミンフマレート（195mg、38％）をベージュ色の固体として得た。
MS (APCI+) 303[M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.98 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.20-7.10 (2H, m), 7.03 (1H, dd), 6.75 (1H, br s), 6.48 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.30 (3H, s).
【０１２８】
〔実施例４４〕
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルフェノキシ）ベンゾニトリルフマレートa）（2-エチル-3-メトキシベンジル）ジメチルアミン
（3-メトキシベンジル）ジメチルアミン（2.03mL、2.00g、12.1mmol）を窒素雰囲気下、無水THF（20mL）に溶解し、そして氷水浴で０℃に冷却した。ブチルリチウム(2.5M、ヘキサン中、5.3mL、13.3mmol）を10分以上かけてシリンジで滴下して加えた（温度を５℃以下に保った）。０℃で２時間攪拌した後、ヨードエタン(1.1mL、2.1ｇ、13.8mmol）を25分以上かけてシリンジで滴下して加えた（温度を５℃以下に保った）。反応溶液を周囲温度に到達するのにまかせた。４時間後、反応内容物をジエチルエーテルに移し、そしてシリカゲル（3.8ｇ）に吸着させ真空下で溶媒を除去した。クロマトグラフィーにより、（2-エチル-3-メトキシベンジル）ジメチルアミン（1.30ｇ、56％）を薄い黄色の固体として得た。
MS (APCI+) 194 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.11 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 6.78 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.39 (2H, s), 2.75 (2H, q), 2.24 (6H, s), 1.10 (3H, t).
【０１２９】
b) 3-ジメチルアミノメチル-2-エチルフェノール臭化水素酸塩
（2-エチル-3-メトキシベンジル）ジメチルアミン（1.30ｇ、6.73mmol）を30％臭化水素／酢酸（10mL）に懸濁させ、そして21時間攪拌しながら還流下で加熱した。冷却された反応混合物を磨砕し、そして連続して一部ずつジエチルエーテル（3X）に移し、そして一晩ジエチルエーテルで磨砕した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し、3-ジメチルアミノメチル-2-エチルフェノール臭化水素酸塩（1.37ｇ、78％）を黄褐色の固体として得た。
MS (APCI+) 180 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ9.56 (1H, s), 9.30 (1H, br s), 7.10 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.27 (2H, d), 2.77 (6H, d), 2.67 (2H, q), 1.04 (3H, t).
【０１３０】
c) 4-クロロ-2-(3-ジメチルアミノメチル-2-エチルフェノキシ)ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.82ｇ、5.27mmol）、3-ジメチルアミノメチル-2-エチルフェノール臭化水素酸塩（1.37ｇ、5.27mmol）、そして炭酸セシウム（3.43ｇ、10.5mmol）を乾燥DMF（８mL）中で４時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、そして1N水酸化ナトリウム溶液（2X）、水（3X）、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、黄色の油状物（1.86ｇ）を得た。それをクロマトグラフィーで精製し、4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルフェノキシ）ベンゾニトリル（1.29ｇ、78％）を薄い黄色の油状物として得た。少量部分（98mg）がフマル酸塩（60％、80mg）に変換された。
MS (APCI+) 315[M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.96 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.32-7.23 (2H, m), 7.06 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.62 (2H, s), 3.49 (2H, s), 2.64 (2H, q), 2.21 (6H, s), 1.08 (3H, t).
【０１３１】
〔実施例４５〕
2-（3-アミノメチル-2-エチル-フェノキシ）-4-クロロ-ベンゾニトリルヘミフマレート
a) 4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-エチル-フェノキシ）-ベンゾニトリル
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルフェノキシ）ベンゾニトリル（1.18ｇ、3.75mmol）を乾燥トルエン（20mL）中に溶解し、そして氷水浴で０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（1.08mL、1.22ｇ、11.2mmol）を攪拌しながら５分間以上かけて滴下して加えた（白色の沈降物が形成した）。反応混合物を周囲温度に到達するのにまかせ、19時間攪拌し、水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水（2X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、薄い黄色の油状物（0.89ｇ）を得た。そして、それをクロマトグラフィーで精製し、4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-エチル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（0.71ｇ、62％）を無色の油状物として得た（これは後で固化した）。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.98 (1H, d), 7.43-7.30 (3H, m), 7.14 (1H, d), 6.83 (1H, d), 4.87 (2H, s), 2.68 (2H, q), 1.15 (3H, t).
【０１３２】
b) 2-（3-アミノメチル-2-エチル-フェノキシ）-4-クロロベンゾニトリルヘミフマレート
メタノール（10mL）中の4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-エチル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（0.53mmol、0.16ｇ）溶液にアンモニア（７Ｎ、メタノール中、15mL、105mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてメタノール（３mL）中のフマル酸（60mg、0.52mmol）溶液を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩ジエチルエーテルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し2-（3-アミノメチル-2-エチル-フェノキシ）-4-クロロベンゾニトリルヘミフマレート（174mg、83％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 287/289 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.24 (2H, br s), 7.99 (1H, d), 7.47-7.33 (3H, m), 7.19 (1H, br d), 6.76 (1H, s), 6.63 (1H, s), 4.14 (2H, br s), 2.62 (2H, q), 1.08 (3H, t).
【０１３３】
〔実施例４６〕
4-クロロ-2-（2-エチル-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
エタノール（20mL）中の4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-エチル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（0.39ｇ、1.3mmol）にメチルアミン（5.0mL、33％、エタノール中、40mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。溶媒を真空下除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてメタノール（５mL）中のフマル酸（148mg、1.3mmol）溶液を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩ジエチルエーテルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-（2-エチル-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（455mg、86％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 301/303 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.98 (1H, d), 7.43-7.30 (3H, m), 7.12 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.51 (2H, s), 3.97 (2H, s), 2.62 (2H, q), 2.50 (3H, s), 1.07 (3H, t).
【０１３４】
〔実施例４７〕
4-クロロ-2-(3-ジメチルアミノメチル-2-プロピルフェノキシ)-ベンゾニトリルフマレート
a) （3-メトキシ-2-プロピルベンジル）-ジメチルアミン
（3-メトキシベンジル）ジメチルアミン（2.03mL、2.00ｇ、12.1mmol）を窒素雰囲気下で無水THF（20mL）に溶解し、そして氷水浴で０℃に冷却した。ブチルリチウム（2.5M、ヘキサン中、5.1mL、12.7mmol）を20分かけてシリンジで滴下した（温度を５℃以下に保った）。０℃で２時間攪拌した後、1-ヨードプロパン（1.25mL、2.18ｇ、12.8mmol）を15分以上かけてシリンジで滴下して加えた（温度を５℃以下に保った）。反応混合物を周囲温度に到達するのにまかせた。23時間後、水（〜10mL）を加え、そして有機溶媒を真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出し、そして水（2X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、無色の油（2.25ｇ）を得た。そして、それをクロマトグラフィーで精製し、（3-メトキシ-2-プロピルベンジル)ジメチルアミン（1.52ｇ、62％）を無色の油状物として得た。
MS (APCI+) 208 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.10 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 6.77 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.38 (2H, s), 2.73-2.64 (2H, m), 2.23 (6H, s), 1.58-1.43 (2H, m), 0.97 (3H, t).
【０１３５】
b) 3-ジメチルアミノメチル-2-プロピルフェノール臭化水素酸塩
(3-メトキシ-2-プロピルベンジル)-ジメチルアミン（1.51ｇ、7.28mmol）を30％臭化水素／酢酸（10mL）に懸濁させ、そして攪拌しながら20時間還流下に加熱した。冷却された反応混合物を磨砕し、そして連続して一部ずつジエチルエーテル（4X）に移した。そして、一晩ジエチルエーテルで磨砕した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し、3-ジメチルアミノメチル-2-プロピルフェノール臭化水素酸塩（1.58ｇ、79％）を黄褐色の固体として得た。
MS (APCI+) 194[M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.54 (1H, s), 9.28 (1H, br s), 7.10 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.27 (2H, d), 2.77 (6H, d), 2.66-2.57 (2H,m), 1.51-1.35 (2H, m), 0.93 (3H, t).
【０１３６】
c) 4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-プロピルフェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.90ｇ、5.8mmol）、3-ジメチルアミノメチル-2-プロピルフェノール臭化水素酸塩（1.58ｇ、5.8mmol）および炭酸セシウム（12.1mmol、3.94ｇ）を乾燥DMF（６mL）中で18時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(1X)、水（2X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、黄色の油状物（1.77ｇ）を得、そしてそれをクロマトグラフィーで精製し、4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-プロピルフェノキシ）-ベンゾニトリル（1.53ｇ、81％）を薄い黄色の油状物として得た。少量（100mg）がフマル酸エステル塩（47％、63mg）に変換された。
MS (APCI+) 329/331 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.96 (1H, d), 7.35 (1H, br dd), 7.31-7.24 (2H, m), 7.07 (1H, dd), 6.74 (1H, br d), 6.62 (2H, s), 3.49 (2H, s), 2.62-2.53 (2H, m), 2.22 (6H, s), 1.56-1.41 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【０１３７】
〔実施例４８〕
2-（3-アミノメチル-2-プロピル-フェノキシ）-4-クロロ-ベンゾニトリルヘミフマレート
a) 4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-プロピルフェノキシ）-ベンゾニトリル
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-プロピルフェノキシ）-ベンゾニトリル（1.40ｇ、4.26mmol）を乾燥トルエン（20mL）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（1.42ｇ、1.25mL、13.1mmol）を５分にわたって攪拌しながら滴下して加えた（白色の沈降物が形成した）。反応混合物を周囲温度に到達するのにまかせ、18時間攪拌し、水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水（2X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、薄い黄色の油状物（1.05ｇ）を得、それをクロマトグラフィーで精製し、4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-プロピルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.83ｇ、61％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.60 (1H, d), 7.34-7.22 (2H, m), 7.11 (1H, dd), 6.97 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 4.66 (2H, s), 2.70-2.62 (2H, m), 1.69-1.55 (2H, m), 0.99 (3H, t).
【０１３８】
b) 2-(3-アミノメチル-2-プロピル-フェノキシ)-4-クロロ-ベンゾニトリルヘミフマレート
アンモニア（７Ｎ、メタノール中、25mL、175mmol）中の4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-プロピルフェノキシ）-ベンゾニトリル（0.50mmol、0.16ｇ）を65時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてメタノール（３mL）中のフマル酸（58mg、0.50mmol）溶液を加えた。溶媒を真空下で除去し、残留物を一晩ジエチルエーテルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、2-（3-アミノメチル-2-プロピル-フェノキシ）-4-クロロ-ベンゾニトリルヘミフマレート（200mg、96％）を白い固体として得た。
MS (APCI+) 301/303 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.23 (2H, br s), 7.99 (1H, d), 7.47-7.34 (3H, m), 7.21 (1H, br d), 6.74 (1H, s), 6.63 (1H, s), 4.13 (2H, br s), 2.61-2.52 (2H, m), 1.55-1.40 (2H, m), 0.91 (3H, t).
【０１３９】
〔実施例４９〕
4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-2-プロピル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
エタノール（20mL）中の4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-プロピルフェノキシ）ベンゾニトリル（0.35ｇ、1.1mmol）にメチルアミン（9.0mL、33％、エタノール中、72mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてメタノール（５mL）中のフマル酸（1.1mmol、127mg）溶液を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩ジエチルエーテルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-（3-メチルアミノメチル-2-プロピル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（354mg、75％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 315/317 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.97 (1H, d), 7.43-7.29 (3H, m), 7.11 (1H, d), 6.73 (1H, br s), 6.50 (2H, s), 3.91 (2H, s), 2.60-2.51 (2H, m), 2.46 (3H, s), 1.54-1.39 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【０１４０】
〔実施例５０〕
2-（2-アリル-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-クロロベンゾニトリルフマレート
a) 3-アリル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド
乾燥DMF（３mL）中の4-アリルオキシベンズアルデヒド（1.16ｇ、7.15mmol）を170℃で30時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2X）で抽出した。塩基性の抽出溶液を混合し、そして３Ｎ塩酸を加えることにより酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水（2X）、塩水（1X）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、3-アリル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.34ｇ、29％）を黄色の油状物として得た。
MS (APCI+) 163 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.85 (1H, s), 7.75-7.67 (2H, m), 6.95 (1H, d), 6.10-5.95 (1H, m), 5.24-5.20 (1H, m), 5.19-5.14 (1H, m), 3.47 (2H, br d).
【０１４１】
b) 2-（2-アリル-4-ホルミル-フェノキシ）-4-クロロベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.34ｇ、2.2mmol）、3-アリル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.34ｇ、2.1mmol）およびフッ化カリウム（0.37ｇ、6.3mmol）を乾燥DMF（４mL）中で４時間攪拌しながら120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、0.1N水酸化ナトリウム溶液（3X）、水（2X）、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、そして残留物をクロマトグラフィーで精製し、2-（2-アリル-4-ホルミル-フェノキシ）-4-クロロベンゾニトリル（0.09ｇ、15％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.00 (1H, s), 7.89 (1H, br d), 7.80 (1H, dd), 7.67-7.56 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.04-5.88 (1H, m), 5.18-5.06 (2H, m), 3.49 (2H, d).
【０１４２】
c) 2-（2-アリル-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-クロロベンゾニトリルフマレート
2-（2-アリル-4-ホルミル-フェノキシ）-4-クロロベンゾニトリル（0.09ｇ、0.30mmol）、メチルアミン（33％、エタノール中、0.3mL、2.4mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（40mg、0.64mmol）をメタノール中（25mL）の氷酢酸（0.5mL）溶液中で20時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10%炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてフマル酸（36mg、0.30mmol）を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、2-（2-アリル-4-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-クロロベンゾニトリルフマレート（104mg、80％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 313/315 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.97 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.65 (2H, s), 5.97-5.85 (1H, m), 5.08-5.02 (2H, m), 4.16 (2H, s), 3.36 (2H, d), 2.60 (3H, s).
【０１４３】
〔実施例５１〕
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
a) （2-フルオロ-5-メトキシベンジル）ジメチルアミン
2-フルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド（2.62ｇ、17.0mmol）、ジメチルアミン（２Ｍ、メタノール中、17mL、34mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（18.7mmol、1.17ｇ）をメタノール（100mL）中の氷酢酸（２mL）溶液中で66時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水（2X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、（2-フルオロ-5-メトキシベンジル）ジメチルアミン（3.02ｇ、97％）を黄色の油状物として得た。
MS (APCI+) 184 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.98-6.86 (2H, m), 6.78-6.71 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.46 (2H, s), 2.27 (6H, s).
【０１４４】
b) 3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロフェノール臭化水素酸塩
（2-フルオロ-5-メトキシベンジル）-ジメチルアミン（1.51ｇ、8.24mmol）を30％臭化水素／酢酸（10mL）中で17時間還流下で加熱した。冷却された反応混合物を磨砕し、そして連続して一部ずつジエチルエーテル（4X）に移し、そして一晩ジエチルエーテルで磨砕した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し、3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロフェノール臭化水素酸塩（1.43ｇ、69％）を黄褐色の固体として得た。
MS (APCI+) 170 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ9.68 (1H, s), 7.18-7.10 (1H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 6.92-6.85 (1H, m), 4.26 (2H, s), 2.76 (6H, s).
【０１４５】
c) 4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.48ｇ、3.1mmol）、3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロフェノール臭化水素酸塩（0.74ｇ、3.0mmol）および炭酸セシウム（2.02ｇ、6.2mmol）を乾燥DMF（５mL）中で18時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2X）、水（2X）、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウ上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、黄色の油上物（0.93ｇ）を得、それをクロマトグラフィーで精製し、4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（0.68ｇ、76％）を薄い黄色の油状物として得た。
MS (APCI+) 305/307 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.57 (1H, d), 7.21-7.07 (3H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 6.75 (1H, br s), 3.50 (2H, s), 2.28 (6H, s).
【０１４６】
〔実施例５２〕
4-クロロ-2-（4-フルオロ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-（3-クロロメチル-4-フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（0.56ｇ、1.8mmol）を乾燥トルエン（12mL）に溶解し、そして氷水浴で０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（0.55mL、0.62ｇ、5.8mmol）を攪拌しながら５分にわたって滴下して加えた。反応混合物を周囲温度に到達するのにまかせ、20時間攪拌し、水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水（2X）、塩水(1X)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、薄い黄色の油（0.39ｇ）を得、そしてそれをクロマトグラフィーで精製し、4-クロロ-2-（3-クロロメチル-4-フルオロフェノキシ）-ベンゾニトリル（0.14ｇ、26％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.60(1H, d), 7.24-7.12 (3H, m), 7.09-7.02 (1H, m), 6.80 (1H, d), 4.63 (2H, s).
【０１４７】
b） 4-クロロ-2-(4-フルオロ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリルフマレート
エタノール（15mL）中の4-クロロ-2-（3-クロロメチル-4-フルオロフェノキシ）-ベンゾニトリル（0.14ｇ、0.47mmol）溶液にメチルアミン(33％、エタノール中、4.0mL、32mmol）を加え、そして反応混合物を周囲温度で10日間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてメタノール（３mL）中のフマル酸（50mg、0.43mmol）溶液を加えた。溶媒を真空下で除去した後、残留物を一晩ジエチルエーテルで磨砕し、濾過により集め、そして乾燥し、4-クロロ-2-（4-フルオロ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（183mg、95％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 291/293 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.95 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.33-7.27 (2H, m), 7.23-7.15 (1H, m), 6.93 (1H, m), 6.45 (1H, s), 3.74 (2H, s), 2.29 (3H, s).
【０１４８】
〔実施例５３〕
2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルフマレート
a) 2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（0.56mL、0.76ｇ、4mmol）、3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（0.61ｇ、4mmol）および炭酸セシウム（1.3ｇ、4mmol）を乾燥DMF（４mL）中で18時間攪拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして水（2X）、10％炭酸ナトリウム溶液（2X）、水(1X)、塩水（1X）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（1.17ｇ、91％）を茶色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ10.30 (1H, s), 8.21 (1H, d), 7.63 (3H, m), 7.39 (1H, m), 7.18 (1H, s), 3.93 (3H, s).
【０１４９】
b) 2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルフマレート
2-（3-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（0.46ｇ、1.43mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、22.2mL、4.4mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.13ｇ、2.1mmol）を1％酢酸／メタノール溶液（70mL）中で20時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。フマル酸（0.15g、1.3mmol）を分離した酢酸エチル層に加え、溶媒を真空下で除去した。残留物を一晩ジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、そして乾燥し、2-（2-メトキシ-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルフマレート（179mg、28％）を白色固体として得た。
MS (APCI+) 337 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.22 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.28 (2H, m), 6.97 (1H, s), 6.51 (2H, s), 3.93 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.42 (3H, s).
【０１５０】
〔実施例５４〕
2-（4-メチルアミノメチル-3-フェニル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルフマレート
a) 2-（3-ブロモ-4-ホルミル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（3.1ｇ、20mmol）、2-ブロモ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（４ｇ、20mmol）およびフッ化カリウム（3.47ｇ、60mmol）を乾燥DMF（20mL）中で攪拌しながら、120℃で４時間、80℃で16時間、120℃で４時間、130℃で１時間、そして140℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、2-（3-ブロモ-4-ホルミル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（6.38ｇ、96％）を茶色の油状物として得た。
【０１５１】
b) 2-(4-ホルミル-3-フェニル-フェノキシ)-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
窒素雰囲気下、ジメトキシエタン：水：エタノール溶液（7:3:2、10mL）中の2-（3-ブロモ-4-ホルミル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（0.87ｇ、2.6mmol）、フェニルボロン酸（336mg、2.7mmol）、1,1'-ビス（ジフェニル）ホスフィノ-フェロセンパラジウム（９mg、0.13mmol）および炭酸ナトリウム(331mg、3.1mmol）を、60℃で６時間、そして40℃で16時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物をISCO CombiFlash Chromatographyシステムでクロマトグラフし、2-（4-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（117mg、14％）を澄明な油状物として得た。
【０１５２】
c) 2-(4-メチルアミノメチル-3-フェニル-フェノキシ)-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルフマレート
2-（4-ホルミル-3-フェニル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（0.117ｇ、0.35mmol）、メチルアミン（２Ｍ、メタノール中、0.233mL、1.05mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.025ｇ、0.39mmol）を1％酢酸／メタノール溶液中で20時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物を10％炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。フマル酸（0.032ｇ、0.28mmol）を分離された酢酸エチル層に加え、溶媒を真空下で除去した。残留物を一晩酢酸エチルで磨砕し、濾過し、そして乾燥し、2-（4-メチルアミノメチル-3-フェニル-フェノキシ）-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルフマレート（75mg、61％）を白色の固体として得た。
MS (APCI+) 350 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.67 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.33 (3H, m), 7.09 (1H, dd), 6.68 (2H, s), 6.62 (1H, d), 4.26 (2H,s), 2.77 (3H, s).
【０１５３】
〔実施例５５〕
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) （2-メチルスルファニル-3-メトキシベンジル）-ジメチルアミン
窒素雰囲気下、3-メトキシ-N,N-ジメチルベンジルアミン（2.00ｇ、12.1mmol）を無水THF（20mL）に溶解し、そして氷浴槽で０℃に冷却した。温度を５℃以下維持しながら、ヘキサン中の2.5Mn-ブチルリチウム（5.3mL、13.3mmol）をゆっくり加えた。反応を２時間０℃で攪拌し、そして温度を５℃以下維持しながら、ジメチルジスルフィド（1.59ｇ、13mmol）を90分以上かけてゆっくり加えた。反応混合物を17時間攪拌し、その時間中に温度を室温に到達するのにまかせた。水（20mL）およびジエチルエーテル（30mL）を加え、そして有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、粗溶液を酢酸エチルに溶解し、そしてシリカゲル（1.5ｇ）に真空下で吸収させた。この物質を、ISCO CombiFlash Chromatographyシステムでクロマトグラフし、（2-メチルスルファニル-3-メトキシベンジル）-ジメチル-アミンを黄色の油（57％、1.47ｇ）として得た。
MS (APCI+) 212 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.25 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 6.80 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.26 (6H, s).
【０１５４】
b) 3-ジメチルアミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノール臭化水素酸塩
酢酸（34mmol、7mL）中の30％臭化水素を（2-メチルスルファニル-3-メトキシベンジル）-ジメチルアミン（1.44ｇ、6.8mmol）に加え、そして攪拌しながら100℃で加熱した。17時間後、反応をLC/MS分析により完了させ、そして室温に冷却した。ジエチルエーテル（100mL）を攪拌しながら加えた。20分後、オレンジ色のジエチルエーテル溶液を移した。これを黄褐色の固体が沈殿するまで繰り返した。3-ジメチルアミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノール臭化水素酸塩（1.74ｇ、90％）を茶色の固体として濾過した。
MS (APCI+) 198 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.18 (1H, s), 9.16 (1H, s), 7.28 (1H, t), 7.03 (2H, m), 4.48 (2H, d), 2.77 (6H, d), 2.30 (3H, s).
【０１５５】
c) 4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.974ｇ、6.26mmol）、3-ジメチルアミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノール臭化水素酸塩（1.74ｇ、6.26mmol）および炭酸セシウム（12.5mmol、4.08ｇ）を乾燥DMF（４mL）中で攪拌しながら17時間50℃で加熱した。反応はLC/MS分析で完結していた。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして水(1X)、10％炭酸ナトリウム溶液（2X）、水（2X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（1.2ｇ、58％）を黄色の油状物として得た。メタノール（５mL）中のフマル酸（92mg、0.3mmol）を4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（91mg、0.26mmol）に加えた。溶媒を真空下で除去し、そしてジエチルエーテル（20mL）を攪拌しながら加えた。17時間後、4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（63.2mg、47％）を白色の固体としてろ過した。
MS (APCI+) 334 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.95 (1H, d), 7.43 (2H, m), 7.36 (1H, dd), 7.23 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 6.61 (2H, s), 3.71 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.23 (6H, s).
【０１５６】
〔実施例５６〕
4-クロロ-2-（3-アミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル
窒素雰囲気下、4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（1.02ｇ、3.06mmol）を無水トルエン（10mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そしてエチルクロロホルメート（900μL、9.2mmol）をゆっくり加えた。反応溶液を17時間攪拌し、そしてその間に室温にした。水（５mL）およびジエチルエーテル(５mL)を加え、有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、溶液をシリカゲル（1.5ｇ）に吸収させ、そして溶媒を真空下で除去した。この材料は、ISCO CombiFlash Chromatographyシステムでクロマトグラフし、4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（800mg、81％）を澄明な油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ7.59 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.13 (2H, m), 6.59 (1H, d), 4.93 (2H, s), 2.48 (3H,s).
【０１５７】
b) 4-クロロ-2-（3-アミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
メタノール(30mL、210mmol)中の７Ｎアンモニアを4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（240mg、0.8mmol）に加えた。17時間攪拌した後、TLCでなお4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルの存在も示された。反応混合物を真空下で蒸発し、約10mLに濃縮し、濃アンモニア（７mL）を加え、そして混合物を攪拌しながら17時間60℃で加熱した。炭酸ナトリウム溶液（４mL）および酢酸エチル（６mL）を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これに、メタノール（３mL）中のフマル酸（84mg、0.64mmol）を加えた。すぐに溶媒を真空下で除去し、そしてジエチルエーテル（40mL）を残留物に加えた。17時間攪拌した後、4-クロロ-2-（3-アミノメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）ベンゾニトリルフマレート（134.7mg、53％）を白い固体としてろ過した。
MS (APCI+) 305 [M+1]+.
1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.95 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.34 (1H, dd), 7.25 (2H, t), 6.68 (1H, d), 6.43 (2H, s), 4.15 (2H, s), 2.5 (6H, m), 2.35 (3H, s).
【０１５８】
〔実施例５７〕
4-クロロ-2-(2-メチルスルファニル-3-メチルアミノメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリルフマレート
エタノール（48mmol、６mL）中の33％メチルアミンを4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-メチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（0.8mmol、256mg）に加えた。17時間溶液を攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。炭酸ナトリウム溶液（４mL）および酢酸エチル（６mL）を加え、そして有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。これに、メタノール（３mL）中のフマル酸（74mg、0.64mmol）を加えた。すぐに溶媒を真空下で除去し、そしてジエチルエーテル（40mL）を粗材料に加えた。17時間攪拌した後、4-クロロ-2-（2-メチルスルファニル-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（253mg、0.581mmol、73％）を白い固体としてろ過した。
1H-NMR (300 MHz, d-DMSO): δ7.96 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.26 (2H, m), 6.99 (1H, s), 6.52 (2H, s), 4.12 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.34 (3H, s).
【０１５９】
〔実施例５８〕
4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノール臭化水素酸塩
酢酸（18.05mmol、3.6mL）中の30％臭化水素を（2-エチルスルファニル-3-メトキシベンジル）-ジメチルアミン（800mg、3.55mmol）に加え、そして反応混合物を攪拌しながら100℃で加熱した。17時間後、反応はLC/MS分析で完結しており、そして室温に冷却した。ジエチルエーテル（100mL）を攪拌しながら加え、そして20分後オレンジ色のジエチルエーテル溶液を移した。この方法を褐色の固体が沈殿するまで繰り返した。3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノール臭化水素酸塩（770mg、100％）を褐色の固体としてろ過した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.16 (1H, s), 7.30 (1H, t) 7.03 (2H, m), 4.48 (2H, d), 2.80 (2H, m), 2.76 (6H, d) 1.05 (3H, t).
【０１６０】
b) 4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.567ｇ、3.6mmol）、3-ジメチルアミノメチル-エチルスルファニル-フェノール臭化水素酸塩（0.77ｇ、2.6mmol）および炭酸セシウム（1.19ｇ、3.6mmol）を乾燥DMF（４mL）中で攪拌しながら17時間50℃で加熱した。さらに炭酸セシウム（1.19ｇ、3.6mmol）を加えた。１時間後、反応はLC/MS分析で完結していた。反応溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そして水(1X)、10％炭酸ナトリウム溶液（2X）、水（2X）、塩水(1X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（662mg、52％）を澄明な油状物として得た。メタノール（５mL）中のフマル酸（30mg、0.26mmol）を4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（91mg、0.26mmol）に加えた。溶媒を真空下で除去し、そしてジエチルエーテル（20mL）を攪拌しながら加えた。17時間後、4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（41.4mg、34％）を白色の固体としてろ過した。
MS (APCI+) 348[M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ7.94 (1H, d), 7.50 (2H, m), 7.23 (2H, dd), 6.61 (1H, s), 6.61 (2H, s), 3.71 (2H, s), 2.79 (3H, q), 2.22 (6H, s), 1.07 (3H, t).
【０１６１】
〔実施例５９〕
4-クロロ-2-（3-アミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
a) 4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル
窒素雰囲気下、4-クロロ-2-（3-ジメチルアミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（1.64mmol、570mg）を無水トルエン（10mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート（480μL、５mmol）をゆっくり加えた。反応溶液を17時間攪拌し、そして室温にした。水（5mL）およびジエチルエーテル（５mL）を加え、そして、有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物（340mg）を得、そしてそれを酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（1.5ｇ）に真空下で吸収させた。この物質をISCO CombiFlash Chromatographyシステムでクロマトグラフし、4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ)-ベンゾニトリル（240mg、43％）を澄明な油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ7.58 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.11 (2H, m), 6.57 (1H, d), 4.94 (2H, s) 2.96 (2H, q), 1.22 (3H, t)
【０１６２】
b) 4-クロロ-2-（3-アミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）ベンゾニトリルフマレート
メタノール(12mL、84mmol）中の７Ｎアンモニアを4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（80mg、0.24mmol）に加えた。17時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。炭酸ナトリウム溶液（４mL）および酢酸エチル（６mL）を加え、そして有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。これに、メタノール（３mL）中のフマル酸（22mg、0.19mmol）を加えた。すぐに溶媒を真空下で除去し、そしてジエチルエーテル（40mL）を粗生成物に加えた。17時間攪拌の後、4-クロロ-2-（3-アミノメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（54.6mg、0.126mmol、53％）を白色の固体としてろ過した。
MS (APCI+) 320 [M+1]+.
1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ7.94 (1H, d), 7.49 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 6.60 (1H, m), 6.37(1H, s), 4.01 (2H, s), 2.78 (2H, m), 1.06 (3H, t).
【０１６３】
〔実施例６０〕
4-クロロ-2-（2-エチルスルファニル-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート
メタノール（14mL、28mmol）中の２Ｍメチルアミンを4-クロロ-2-（3-クロロメチル-2-エチルスルファニル-フェノキシ）-ベンゾニトリル（160mg、0.47mmol）に加えた。17時間溶液を攪拌した後に、溶媒を真空下で除去した。炭酸ナトリウム溶液（４mL）および酢酸エチル（６mL）を加え、有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。これに、メタノール（３mL）中のフマル酸（44mg、37.6mmol）を加えた。溶媒を真空下ですぐに除去し、そしてジエチルエーテル（40mL）を粗生成物に加えた。17時間攪拌した後に、4-クロロ-2-（2-エチルスルファニル-3-メチルアミノメチル-フェノキシ）-ベンゾニトリルフマレート（66.3mg、0.148mmol、31％）を白色固体としてろ過した。
MS (APCI+) 334 [M+1]+.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ8.52 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.5 (1H, m), 7.32 (1H, dd), 6.61 (1H d), 6.45 (2H, s), 3.99 (3H, s), 2.78 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.08 (3H, m).
【０１６４】
スクリーニング
本発明の化合物の薬理学的活性を以下のスクリーニングにより試験した。
スクリーニング１
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の一酸化窒素合成酵素阻害活性は、Foerstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-165に基づいた方法によりスクリーニングし得る。一酸化窒素合成酵素は、3H-L-アルギニンを3H-L-シトルリンに転化し、それは陽イオン交換クロマトグラフィーで分離することができ、そして液体シンチレーション計測で定量化することができる。
酵素は、培養マクロファージ細胞系であるJ774A-1（インペリアルキャンサーリサーチ
ファンドから得た）から誘導の後調製した。J774A-1細胞を10％牛胎児血清、４mM L−グルタミンおよび抗生物質（100 units/mlペニシリンＧ、100mg/ml ストレプトマイシンおよび0.25mg/ml アンフォテリシンＢ）を添加したDulbeccos Modified Eagles Medium（DMEM）中で培養した。細胞は３７℃に保った３５mlの培養液を含む225cm3フラスコで、５％ＣＯ2を含む加湿雰囲気下でルーチン的に成長させた。
【０１６５】
一酸化窒素合成酵素がインターフェロン−ｇ(IFNg)およびリポポリサッカリド（LPS）に応答して細胞により生成された。培養液をコンフルエントの培養フラスコから除去し、そして１mg/ml LPSおよび１０unit/ml IFNgを含む２５ml（１フラスコ当り）の新しい培養液に取り替えた。１７〜２０時間の培養の後、細胞の収穫を培養液中のフラスコの表面から細胞シートをこすり落すことにより達成した。細胞を遠心（1000ｇで10分）により集め、細胞のペレットに５０mMのトリス−塩酸（pH 7.5、20℃）、10％（v/v）グリセリン、0.1％（v/v）Triton-X-100、0.１mMジチオトレイトールならびにロイペプチン（２mg/ml）、大豆トリプシンインヒビター（10mg/ml）、アプロチニン（５mg/ml）およびフェニルメチルスルホニルフルオライド50mg/mlからなるプロテアーゼインヒビターの混合溶液を含む溶液を添加することによりライゼートを調製した。
【０１６６】
アッセイのために２５μlの基質混合溶液（50mM トリス−塩酸（pH 7.5、20℃）、400μM  NADPH、20μM  フラビンアデニンジヌクレオチド、20μM  フラビンモノヌクレオチド、４μMテトラヒドロビオプテリン、12μM  L-アルギニンおよび0.025mCi L-[3H]アルギニン）を、50mMトリス−塩酸中の25μlの被験化合物溶液を含む96ウェルのフィルタープレート（細孔径0.45μM）のウェルに加えた。反応を細胞ライゼート（上記のように調製した）を加えることにより開始し、１時間室温でインキュベートした後、50μlの３mMニトロアルギニン水溶液と21mM EDTAを加えることにより終了させた。
【０１６７】
標識されたL-シトルリンをDowex AG-50Wを使用し標識されたL-アルギニンから分離した。150μlのDowex 50W（Na+型）の25％水性スラリーをアッセイに加え、96穴プレート中に濾過した。75μlの濾液を採取し、固体のシンチラントを含む96穴のプレートに加えた。標本を乾燥させた後、L-シトルリンをシンチレーション計測で定量した。
典型的な実験では、試薬対照において、基礎活性は75μlの標本当り300dpmで、それが1900dpmに増加した。化合物の活性はIC50（アッセイにおいて50％酵素阻害を得る薬剤基質の濃度）として表現し、そしてアミノグアニジン（10μMのIC50(50％阻害濃度)を得る）を方法を検証するために標準として試験した。化合物はある濃度範囲で試験され、得られた阻害からIC50値が計算された。100μMで少なくとも25％の酵素を阻害する化合物を活性と分類し、少なくとも１回の再試験に供した。
【０１６８】
スクリーニング２
リコンビナントヒト一酸化窒素合成酵素（iNOS、eNOSおよびnNOS）をE.coliに発現させ、そしてライゼートを補因子（FAD、FMN、H4B）、プロテアーゼインヒビター、リゾチームおよび界面活性剤のCHAPSを含むHepes緩衝溶液（pH 7.4）中に調製した。これらの標品は、適切な希釈液で、様々なアイソフォームの阻害を評価するために使用された。NOSの阻害は、Foratermann et al.の方法を適応して使用し、L-[3H]アルギニンからのL-[3H]シトルリンの形成を測定することにより決定した。酵素アッセイは３μM [3H]アルギニン、１mM NADPHおよびNOS活性をサポートする補因子（FAD、FMN、H4B、カルモジュリン、Ca2+）の存在下で実施した。様々なNOS阻害剤は遅い結合速度論を示すことまたは時間依存的に酵素を不活性化することが報告されているので、酵素と阻害剤とを、反応を開始させるアルギニンを添加する前に、NADPHの存在下で60分プレインキュベートした。アッセイをクエンチする前にインキュベーションを更に60分間続け、[3H]シトルリンを96ウェルフォーマット中でDowex-50W樹脂のクロマトグラフィーにより未反応の基質から分離した。
上記のスクリーニングにおいて、実施例１〜６０の化合物が試験され、iNOSおよびnNOSに対し10μM未満のIC50値が得られ、そして有用な治療活性を示すことが予期されることを示唆するeNOS阻害に関する優れた選択性を示した。実例を以下の表に示す。
【０１６９】
【表１】
2005504120.tif 000014
【０１７０】
スクリーニング３
化合物はまた、以下のアッセイで実証されるように、ヒト型の誘導一酸化窒素合成酵素に対しても活性を示した。
ヒト結腸直腸癌細胞系のＤＬＤ−１（欧州動物細胞培養コレクションから得た、細胞系番号90102540）を、通常10％（v/v）ウシ胎児血清および２mM L-グルタミンを添加したRPMI1640中、37℃、５％ＣＯ2の存在下で慣例の手順で成長させた。
一酸化窒素合成酵素を、ヒトリコンビナントγ-IFN（1000 units/ml）、TNF-α（200 U/ml）およびIL-６（200 U/ml）およびIL-１-β（250 U/ml）を含む培養液を添加することにより、細胞中で導入した。37℃で18時間インキュベートした後、培養液を除去し、細胞を温リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を化合物の存在下または非存在下で、100μM L-アルギニンおよびベラパミル-HClを含むRPMI1640中で、37℃／５％ＣＯ2でさらに５時間インキュベートした。
亜硝酸の蓄積を等しい容積のグリース試薬（10mg/ml スルファニルアミド、１mg N-（１-ナフチル）エチレンジアミン（１mlの2.5％(v/v)リン酸中）を有する培養液を混合することで測定した。化合物の存在下における阻害は非処理の細胞が産生する亜硝酸レベルとの比較により計算した。IC50値を化合物の濃度に対する％阻害のセミログプロットから推定した。
【国際公開パンフレット】
2005504120.tif 000024
2005504120.tif 000025
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【国際調査報告】
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