(57)【要約】【化１】2005537305.tif 000024  本発明は式（Ｉ）を有する化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物に関し、式中、Ｒ１およびＲ８はそれぞれＨ、場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２であり、Ｒ１はまた式（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）ＮＣ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）ＣＲ９−の基であってもよく、ｔは０、１もしくは２であり、Ｒ２はＨもしくはＣ１−６アルキルであり、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルもしくはアリールＣ１−４アルキルであり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキルＯＣ（＝Ｏ）、カルボキシル、アミノＣ（＝Ｏ）、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ（＝Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、式（II）は式（III）もしくは式（IV）であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは、１個もしくは複数の原子上で場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはまた水素、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２であってもよく、Ｒ６は水素または、１個もしくは複数の炭素原子上で場合により置換されたＣ１−６アルキルである。それは更に広域ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用、それらの製法並びにそれらを含んで成る医薬組成物および診断キットに関する。それはまた、もう１種の抗レトロウイルス剤とのそれらの組み合わせ物および対照化合物もしくは試薬としてのアッセイ中のそれらの使用に関する。
2005537305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005537305.tif 000021
［式中、
Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１は更に式
【化２】
2005537305.tif 000022
の基であってもよく、
ここで、
Ｒ９、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは、場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ（ここで置換基はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される）で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでＲ９、Ｒ１０ａおよびそれらが結合されている炭素原子はまたＣ３−７シクロアルキル基を形成してもよく、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である時は、Ｒ９はまたオキソであってもよく、
Ｒ１１ａは水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１オキシカルボニル、Ｈｅｔ２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１カルボニル、Ｈｅｔ１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルオキシまたは、場合によりアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２もしくはヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２または、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ（ここで当該置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される）置換されたＣ１−６アルキルであり、
ここでＲ１１ｂはスルホニル基により分子の残りに結合されてもよく、
ｔはそれぞれ独立にゼロ、１もしくは２であり、
Ｒ２は水素もしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＣ（＝Ｏ）基もしくはＳ（Ｏ）２基のいずれかがＮＲ２部分に結合され、そしてＣ１−６アルカンジイル部分はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ、アリール、Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２で置換されてもよく、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルもしくはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは、場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはアミノ（Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される置換基で場合によりモノ−もしくはジ置換されている）からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
【化３】
2005537305.tif 000023
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２からそれぞれ独立に選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルもしくはＣ３−７シクロアルキルから選択される置換基はそれぞれ場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、メルカプト、ハロゲン、ジシアン、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルから成る群から独立に選択される置換基で１個もしくは複数の炭素原子上で置換され、
Ｒ６は水素または、１個もしくは複数の炭素原子上で、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ジシアン、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２から成る群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで各Ｃ１−４アルキルは場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ジシアン、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルにより置換されてもよい］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、ここでＨｅｔ１がそれぞれ独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、そして場合により１個もしくは複数の炭素原子上で置換されている、５〜１０環員を有する単環式もしくは二環式複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂがアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２または、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、スルフヒドリル、ハロゲン、ニトロ、ジシアン、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２から成る群から独立に選択される置換基で１個もしくは複数の原子上で置換されたＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ６が水素である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−３−｛［３−（２−エチル−ブチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−イソブチリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
｛１−ベンジル−３−［（３−フラン−２−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（４−メトキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（４−ピリジン−２−イル−ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−３−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
酢酸５−（５−｛［３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−イソブチル−スルファモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−フラン−２−イルメチルエステル
｛１−ベンジル−３−［（３−ベンジリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−３−｛［３−（４−ジエチルアミノ−３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（２−メトキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−３−｛イソブチル−［３−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−２−ホスホノオキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
４−（５−｛［３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−イソブチル−スルファモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−安息香酸、
そのＮ−オキシドもしくは塩またはその立体異性体形態
である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物および医薬として許容できる賦形剤を含んで成る、医薬組成物。
【請求項７】
処置を要する哺乳動物に請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物のプロテアーゼ阻害量を投与することを含んで成る、レトロウイルスに感染した哺乳動物における多剤耐性レトロウイルスのプロテアーゼを阻害する方法。
【請求項８】
哺乳動物に有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を投与することを含んで成る、哺乳動物の多剤耐性レトロウイルス感染に伴う感染症もしくは疾患を処置もしくは治療する方法。
【請求項９】
有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物とレトロウイルスを接触させることを含んで成る、多剤耐性レトロウイルス複製を阻害する方法。
【請求項１０】
医薬としての使用のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に関連する感染症もしくは疾患を処置もしくは治療するための医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願はその内容が本明細書に引用により明白に取り入れられている、２００２年、８月１４日出願の欧州特許第０２０７８３８４．１号明細書に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は置換オキシインドールスルホンアミド、広域ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用、それらの製法並びにそれらを含んで成る医薬組成物および診断キットに関する。本発明はまた、もう１種の抗レトロウイルス剤と本発明の置換オキシインドールスルホンアミドの組み合わせ物に関する。それは更に、対照化合物としてもしくは試薬としてのアッセイ中へのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を誘起するウイルスはＴ−リンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）もしくはリンパ節腫脹症関連ウイルス（ＬＡＶ）もしくはＡＩＤＳ関連ウイルス（ＡＲＶ）もしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む異なる名称により知られている。今日まで、２種の区別可能な群、すなわちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定されている。以後、これらのウイルスを総称的に表わすためにＨＩＶを使用するであろう。
【０００４】
レトロウイルスのライフ・サイクルにおける決定的な経路の１つはアスパラギン酸プロテアーゼによるポリタンパク質（ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）前駆体の処理である。例えばＨＩＶウイルスにより、ｇａｇ−ｐｏｌタンパク質がＨＩＶプロテアーゼにより処理される。感染性ビリオンの集合のためにはアスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正常な処理が必要とされ、そのためアスパラギン酸プロテアーゼを抗ウイルス治療のための魅力的な標的にさせる。とりわけＨＩＶの処置のためにはＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。
【０００５】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＴＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）もしくはその他のプロテアーゼ阻害剤、のようなその他の抗ＨＩＶ化合物と組み合わせてＡＩＤＳ患者に一般的に投与される。これらの抗レトロウイルス剤は非常に有用である事実にもかかわらず、それらは共通の制約を有する、すなわち、これらの変異ＨＩＶウイルスに対して既知の薬剤の効力が弱くなる、もしくは無効にすらなるようにＨＩＶウイルス中の標的酵素が変異することができる。あるいは言い換えると、ＨＩＶウイルスは利用可能な薬剤に対して増加し続ける耐性を形成する。
【０００６】
阻害剤に対するレトロウイルス、そしてとりわけＨＩＶウイルスの耐性が治療の失敗の主要な原因である。例えば、抗ＨＩＶ組み合わせ治療を受けている患者の半数は、主として使用される１種もしくは複数の薬剤に対するウイルスの耐性のために処置に十分に応答しない。更に、耐性ウイルスは新規感染個体に引き継がれ、これらの薬剤に耐性をもたない患者に対する治療選択肢を著しく制約させることが示された。２００３年７月にパリで開催された国際ＡＩＤＳ会議上で、研究者等は、ＡＩＤＳ薬剤に対する耐性の今日までの最大規模の研究により、欧州の新規感染人口全体の約１０パーセントが薬剤耐性株を有することが見いだされることを公表した。より規模の小さい耐性の広がりを決定する試験がサンフランシスコ市の危険度の高い中心部で実施された。この試験により、２７パーセントの最高レベルの耐性が示された。従って、レトロウイルス治療、より具体的にはＡＩＤＳ治療に対する新規化合物が当該技術分野に必要である。当該技術分野の需要は野生型ＨＩＶウイルスに対するのみならずまた、ますます更に一般的な耐性ＨＩＶウイルスに対して有効な化合物につき特に急を要する。
【０００７】
組み合わせ治療計画中でしばしば投与される既知の抗レトロウイルス剤は前記のように最終的には耐性を誘発するであろう。これはしばしば、前記の抗レトロウイルス剤が変異ＨＩＶウイルスに対する有効性を再取得するために、医師に有効薬剤の血漿濃度を高めることを強制する可能性がある。極めて望ましくないその結果はピル服用の負担を増加する。血漿濃度の増加はまた処方された治療への不服従の危険性増加をもたらす可能性がある。従って広範囲のＨＩＶ変異体に対して活性を示す化合物をもつことは重要であるのみならずまた、広範囲の変異ＨＩＶ株にわたり変異ＨＩＶウイルスに対する活性と、野生型ＨＩＶウイルスに対する活性の間の比率（フォールドレジスタンスもしくはＦＲとも定義される）にほとんどもしくは全く食い違いのないことも重要である。従って、変異ＨＩＶウイルスが有効成分に対して感受性である機会が増加するであろうために、患者はより長期間同一の組み合わせ治療計画上に留まることができる。
【０００８】
野生型および広範囲の変異体に対して強い効力をもつ化合物を発見することはまた、治療濃度が最小に維持されると、ピル服用の負担を軽減させることができるために、これもまた重要である。このピル服用の負担を軽減する１つの更なる方法は、１日用量を最少にし、その結果摂取されるピル数を最少にすることができるような良好な生体内利用効率、すなわち好ましい薬物動力学および代謝プロファイルをもつ抗ＨＩＶ化合物を発見することである。
【０００９】
抗ＨＩＶ化合物のもう１つの好ましい特徴は阻害剤の血漿タンパク質結合が最少であるかもしくはその効力に対して影響をもたないことである。
【００１０】
従って、フォールドレジスタンスにほとんど差異をもたないＨＩＶウイルスの広範囲の変異体を撲滅することができるプロテアーゼ阻害剤の高い医学的需要が存在する。良好な生体内利用効率をもち、血漿タンパク質結合によるそれらの効力に対する影響をほとんどもしくは全くもたないこれらのプロテアーゼ阻害剤は更なる利点を有する。
【００１１】
今日まで、幾つかのプロテアーゼ阻害剤が市販され、もしくは開発中である。１つの具体的な核構造（以下に示される）は特許文献１、２、３、４、５、６および７のような多数の文献に開示されている（特許文献１、２、３、４、５、６および７参照）。それらに開示された化合物はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として記載されている。
【００１２】
【化１】
2005537305.tif 000003
【００１３】
特許文献８は多剤耐性レトロウイルスプロテアーゼを阻害することができる４−置換−フェニルスルホンアミドを開示している（特許文献８参照）。
【００１４】
【化２】
2005537305.tif 000004
【特許文献１】国際公開第９５／０６０３０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／２２２８７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／２８４１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／２８４６３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９６／２８４６４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９６／８４６５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／１８２０５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【発明の開示】
【００１５】
本発明の置換オキシインドールスルホンアミドは好ましい薬理学的プロファイルを有することが見いだされている。それらは野生型ＨＩＶウイルスに対して有効であるのみならずまた、既知のプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示す様々な変異ＨＩＶウイルスに対して広域の作用を示す。
【００１６】
本発明は
式
【００１７】
【化３】
2005537305.tif 000005
【００１８】
を有する置換オキシインドールプロテアーゼ阻害剤、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物に関し、
式中、
Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１は更に式
【００１９】
【化４】
2005537305.tif 000006
【００２０】
の基であってもよく、
ここで、
Ｒ９、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ（ここで置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される）で場合により置換されたＣ１−４アルキルであり、ここでＲ９、Ｒ１０ａおよびそれらが結合されている炭素原子はまたＣ３−７シクロアルキル基を形成してもよく、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である時は、Ｒ９はまたオキソであってもよく、
Ｒ１１ａは水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１オキシカルボニル、Ｈｅｔ２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１カルボニル、Ｈｅｔ１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルオキシまたは、アリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２もしくはヒドロキシで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２または、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によりモノ−もしくはジ置換された（ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される）アミノで場合により置換されたＣ１−４アルキルであり、
ここでＲ１１ｂはスルホニル基により分子の残りに結合されてもよく、
ｔはそれぞれ独立にゼロ、１もしくは２であり、
Ｒ２は水素もしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＣ（＝Ｏ）基もしくはＳ（Ｏ）２基のいずれかがＮＲ２部分に結合され、そしてＣ１−６アルカンジイル部分はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ、アリール、Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２で置換されてもよく、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルもしくはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンもしくはアミノ（Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される置換基で場合によりモノ−もしくはジ置換された）からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、
【００２１】
【化５】
2005537305.tif 000007
【００２２】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２からそれぞれ独立に選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルもしくはＣ３−７シクロアルキルから選択される置換基はそれぞれ場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、メルカプト、ハロゲン、ジシアン、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルから成る群から独立に選択される置換基で１個もしくは複数の炭素原子上で置換され、
Ｒ６は水素または場合により１個もしくは複数の炭素原子上で、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ジシアン、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２から成る群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで各Ｃ１−４アルキルはアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ジシアン、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルにより場合により置換されてもよい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、塩もしくはＮ−オキシド形態およびそれらの立体異性体形態に特別の興味が引かれる。
【００２４】
ＨＩＶプロテアーゼ酵素の変異体は野生型ＨＩＶプロテアーゼのアミノ酸配列に対してそのアミノ酸配列に少なくとも１個の変異体を有するＨＩＶプロテアーゼ酵素と定義される。本文全体をとおして変異体を表わす目的のために、その配列をＮＩＨのＧｅｎＢａｎｋに認めることができるＨＸＢ２野生型レフェレンス（ＨＩＶ  ＩＩＩＢ  ＬＡＩ野生型）を使用する。
【００２５】
薬剤に対するＨＩＶプロテアーゼ酵素の「感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）」あるいは「耐性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」の基準は市販のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤により設定される。前記に説明のように、既存の市販のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は患者のＨＩＶウイルスの集団に対して時間が経つと効果を喪失する可能性がある。その理由は具体的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の存在の圧力下ではＨＩＶウイルスの既存の集団は、通常、主として野生型ＨＩＶプロテアーゼ酵素は同一ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して感受性がずっと低い、異なる変異体に変異するからである。この現象が起ると、耐性変異体について語られる。これらの変異体がその１種の具体的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して耐性であるのみならずまた、複数の他の市販のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも耐性である場合に、多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼにつき語られる。具体的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対する変異体の耐性の表現法の１方法は、野生型ＨＩＶプロテアーゼに対する前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＥＣ５０と、変異ＨＩＶプロテアーゼに対する前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＥＣ５０間の比率を計算することである。前記比率はまたフォールドレジスタンス（ＦＲ）とも呼ばれる。
【００２６】
クリニックで起る多数の変異体はサクイナヴィル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナヴィル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）およびネルフィナヴィル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）のような市販のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して１００以上のフォールドレジスタンスを有する。ＨＩＶプロテアーゼ酵素の臨床的に関連する変異体はコドン位１０、７１および／もしくは８４の変異を特徴としてもつことができる。これらの臨床的に関連する変異ＨＩＶプロテアーゼの例は表２に示す。
【００２７】
本発明の化合物は少なくとも１種に対して、そして幾つかの例では広域の臨床的関連変異ＨＩＶプロテアーゼに対して０．０１と１００の間の範囲のフォールドレジスタンスを示す。式（Ｉ）の化合物の具体的な群は少なくとも１種の変異ＨＩＶプロテアーゼに対して０．１と１００の間、適切には０．１と５０の間、そしてより適切には０．１と３０の間の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）の化合物である。特に興味深いものは少なくとも１種の変異ＨＩＶプロテアーゼに対し０．１と２０の間の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）の化合物であり、更に興味深いものは少なくとも１種の変異ＨＩＶプロテアーゼに対し０．１と１０の間の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
従って、本発明は変異ＨＩＶプロテアーゼ、とりわけ多剤耐性変異ＨＩＶプロテアーゼを有するＨＩＶウイルスの複製を阻害するために有用な医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。それはまた、ＨＩＶウイルスのプロテアーゼ、とりわけ多剤耐性変異ＨＩＶプロテアーゼが変異したＨＩＶウイルス感染に伴う疾患を処置もしくは治療するために有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２９】
言い換えると、本発明は前記変異ＨＩＶプロテアーゼ感染哺乳動物における変異ＨＩＶプロテアーゼ、とりわけ多剤耐性変異ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法に関し、ここで前記方法が前記哺乳動物の前記変異ＨＩＶプロテアーゼを有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んで成る。本発明はまた、哺乳動物において変異ＨＩＶプロテアーゼ、とりわけ多剤耐性変異ＨＩＶプロテアーゼを有するＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法に関し、ここで前記方法が前記哺乳動物における変異ＨＩＶプロテアーゼを有する前記ＨＩＶウイルスを有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んで成る。本発明は更に、ＨＩＶウイルスのプロテアーゼ、とりわけ多剤耐性変異ＨＩＶプロテアーゼが変異したＨＩＶウイルス感染と関連する哺乳動物の疾患を処置もしくは治療する方法に関し、ここで前記方法が、前記哺乳動物を感染しているＨＩＶウイルスのプロテアーゼが変異した前記ウイルスを、有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んで成る。
【００３０】
特に興味深いことは、本発明の化合物がアミノ酸の１０、７１もしくは８４位の少なくとも１つまたはこれらの位置の２種の少なくとも１組み合わせ物または全３種の少なくとも１組み合わせ物に１変異体を担持する変異ＨＩＶプロテアーゼに感染した個体の処置のための医薬製造に使用することができることである。
【００３１】
本発明の化合物に存在する塩基性（ｂａｓｉｃ）窒素は例えば低級ハロゲン化アルキル、ジアルキルスルフェート、長鎖ハロゲン化物およびハロゲン化アラルキルを含む当業者に周知のあらゆる薬剤により第四級化させることができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物を定義する際に「置換された」の用語を使用する場合はいつでも、示された原子の通常の原子価が超過されず、置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度への単離および治療薬への調製を生き残るために十分に安定な化合物をもたらすことを条件にして、「置換された」を使用している表現中に示された原子上の１個もしくは複数の水素が、示された群からの選択物で置換されていることを示すことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される基もしくは基の一部としての「ハロ」もしくは「ハロゲン」の用語はフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを包含する。
【００３４】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」の用語は１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよび２−メチル−プロピル等を定義する。
【００３５】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ１−６アルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに対して定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチル等を定義する。
【００３６】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ１−６アルカンジイル」は１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイル等を定義する。
【００３７】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ２−６アルケニル」は少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を定義する。
【００３８】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ２−６アルキニル」は少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を定義する。
【００３９】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ３−７シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを包含する。
【００４０】
基もしくは基の一部としての用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含することを意味し、それらは双方とも、Ｃ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル並びに、Ｃ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオおよびメチルスルホニルからそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されてもよく、ここであらゆるアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−アミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から場合により独立に選択され、ここでアミノ基はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは、可能な場合にはジ−置換されてもよく、そしてここでＡはＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−もしくはＣ１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−と定義され、ここで、窒素原子に対するＡの結合地点は前記の基を含む部分中のＣ１−６アルカンジイル基である。
【００４１】
基もしくは基の一部としての用語「ハロＣ１−６アルキル」は１個もしくは複数のハロゲン原子、好ましくはクロロもしくはフルオロ原子、より好ましくはフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルと定義される。好ましいハロＣ１−６アルキル基には例えばトリフルオロメチルおよびジフルオロメチルが含まれる。
【００４２】
基もしくは基の一部としての用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は１個もしくは複数のヒドロキシ部分で置換されたＣ１−６アルキルと定義される。
【００４３】
基もしくは基の一部としての用語「Ｈｅｔ１」は窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子の環員を含み、１個もしくは複数の炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール並びに、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、そしてあらゆるアミノ官能基上の場合による置換基がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２−Ａ−、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立に選択される（ここでアミノ基がそれぞれ場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは、可能な場合にはジ−置換されてもよく、ここでＡが前記に定義のとおりである）３〜１４個の環員を有する飽和もしくは一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環、により場合により置換されている、３〜１４個の環員、好ましくは５〜１０個の環員、そしてより好ましくは５〜８個の環員を有する飽和もしくは一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環と定義される。
【００４４】
基もしくは基の一部としての「Ｈｅｔ２」の用語は、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、そして１個もしくは複数の炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニリル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１および、３〜１４個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環により場合により置換されている、３〜１４個の環員、好ましくは５〜１０個の環員そしてより好ましくは５〜６個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環と定義され、ここであらゆるアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立に選択され、ここでアミノ基はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは、可能な場合にはジ−置換されてもよく、ここでＡは前記に定義のとおりである。
【００４５】
本明細書で使用される用語（＝Ｏ）はそれが結合されている炭素原子と一緒にカルボニル部分を形成する。用語（＝Ｏ）はそれが結合されている硫黄原子と一緒にスルホキシドを形成する。用語（＝Ｏ）２はそれが結合されている硫黄原子と一緒にスルホニルを形成する。
【００４６】
本明細書で使用される用語（＝Ｓ）はそれが結合されている炭素原子と一緒にチオカルボニル部分を形成する。
【００４７】
本明細書で前記のような用語「１もしくは複数」は適当な場合には好ましくは１、２もしくは３個の置換されることができる利用可能なすべてのＣ−原子の可能性を網羅する。
【００４８】
ある成分中で２回以上、何か可変物（例えばハロゲンもしくはＣ１−４アルキル）が存在する時は、それぞれの定義は独立である。
【００４９】
本文中で使用される「プロドラッグ」の用語は誘導体の生成されるインビボ生体内変換生成物が式（Ｉ）の化合物中に定義されたような有効物質であるような、エステル、アミドおよびホスフェートのような薬理学的に許容できる誘導体を意味する。プロドラッグにつき全般的に記載している、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，  ”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は引用により本明細書に取り入れられている。本発明の化合物のプロドラッグは修飾体が通常の操作においてもしくはインビボのいずれかで親化合物に分割されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ基、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基もしくはアミノ基が、プロドラッグが患者に投与される時に分割して、遊離ヒドロキシルもしくは遊離アミノそれぞれを形成するあらゆる基に結合されている、本発明の化合物が含まれる。
【００５０】
プロドラッグの典型的な例は例えば、すべて引用により本明細書に取り入れられている、国際公開第９９／３３７９５号、９９／３３８１５号、９９／３３７９３号および９９／３３７９２号パンフレットに記載されている。
【００５１】
プロドラッグは優れた水溶性、増加した生体内利用効率を特徴としてもち、インビボで有効な阻害剤に容易に代謝される。
【００５２】
治療的使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが医薬としてもしくは生理学的に許容できるものである。しかし、医薬として許容できない対イオンを有する塩もまた、例えば式（Ｉ）の医薬として許容できる化合物の調製もしくは精製における使用を見いだすこともできる。医薬として許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
本発明の化合物が形成することができる医薬として許容できるもしくは生理学的に耐用性の付加塩形態は便利には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸等の酸もしくは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタン−スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエサン等の酸のような適当な酸を使用して調製することができる。
【００５４】
反対に前記の酸付加塩形態を適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００５５】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機および無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル、−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等との塩を含んで成る。
【００５６】
反対に、前記の塩基付加塩形態は適当な酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。
【００５７】
用語「塩」はまた、本発明の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加物形態を含んで成る。このような形態の例は例えば水和物、アルコラート等である。
【００５８】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態はそこで１個もしくは幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味する。
【００５９】
本発明の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。これらの形態は前記の式中には明白に記載されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００６０】
前記に使用されたような本発明の化合物の立体化学的異性体形態の用語は、本発明の化合物が有することができる、同一配列の結合により結合された同一原子から構成された、しかし互変性でない異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。別記されない限り、化合物の化学名は前記化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／もしくはエナンチオマーを含むことができる。純粋な形態もしくは相互との混合物中双方の本発明の化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６１】
本明細書で記述された化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、前記化合物もしくは中間体の同一基礎分子構造の、他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。「立体異性体として純粋な」の用語はとりわけ、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の１異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の１異性体そして他方を全く含まない）を有する化合物もしくは中間体、より具体的には、９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、更により具体的には９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、そしてもっとも具体的には９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」の用語は同様な方法で理解されるが、その場合、問題の混合物のエナンチオマー過剰率およびジアステレオマー過剰率それぞれを考慮しなければならない。
【００６２】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で周知の方法の適用により得ることができる。例えば、エナンチオマーは光学活性酸もしくは塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的晶出により相互から分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル−酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。前記の純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起るという条件で、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することができる。特異的立体異性体が所望される場合は、前記化合物は好ましくは立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであろう。
【００６３】
式（Ｉ）のジアステレオマーのラセミ体は通常の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも２個の不斉中心を含み、従って異なる立体異性体形態として存在する可能性があることは当業者には明白である。これらの２個の不斉中心は以下の図面でアステリスク（＊）を伴って示される。
【００６５】
【化６】
2005537305.tif 000008
【００６６】
式（Ｉ）の化合物中に存在することができる各不斉中心の絶対配置は立体化学的記述子ＲおよびＳにより表わすことができ、ここでこのＲおよびＳ記号はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０中に記載の規則に対応する。ヒドロキシ基を担持し、アステリスク（＊）でマークされた炭素原子は好ましくはＲ配置を有する。Ｒ３基を担持し、アステリスク（＊）でマークされた炭素原子は好ましくはＳ配置を有する。
【００６７】
本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子のすべての同位元素を含むことが意図される。同位元素には、同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。限定しない一般的な例により、水素の同位元素にはトリチウムおよびジウテリウムが含まれる。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００６８】
以後使用される時はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明の化合物」もしくは類似の用語は一般式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物並びにそれらの第四級化窒素類似体を包含することを意味する。
【００６９】
化合物の具体的な群は１もしくは複数の以下の制約が適用される式（Ｉ）の化合物である：
Ｒ１が水素、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、より具体的にはＲ１が水素、それぞれ独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、そして場合により置換されている５〜８個の環員を有する飽和もしくは一部不飽和単環式もしくは二環式複素環、１個もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニル、それぞれ独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、場合により１個もしくは複数の炭素原子上で置換されている、５〜６個の環員を有する芳香族単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、そして場合により１個もしくは複数の炭素原子上で置換されている５〜６個の環員を有する芳香族単環式複素環で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より具体的にはＬは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合され、
Ｒ３はアリールＣ１−４アルキル、とりわけアリールメチル、より具体的にはフェニルメチルであり、
Ｒ４は場合により置換されたＣ１−６アルキル、とりわけアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキルで場合により置換されたＣ１−６アルキルもしくは、置換基がＣ１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からそれぞれ独立に選択される、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノであり、
Ｑは＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａはアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２であり、ここで前記置換基はそれぞれ１個もしくは複数の原子上で、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２から成る群から独立に選択される置換基で場合により置換され、Ｒ５ａはまた、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニル、オキソ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルで場合により更に置換されたＣ１−６アルキルでもよく、
Ｑは＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ｂであり、ここでＲ５ｂは水素であり、並びに
Ｒ６は水素である。
【００７０】
化合物の特別な群は、式中、
Ｒ２が水素であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合され、
Ｒ３がフェニルメチルであり、そして
Ｒ４がＣ１−６アルキルでありそして
Ｑが＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａはＨｅｔ１、アリール、Ｈｅｔ２であり、ここで前記置換基が１個もしくは複数の原子上で、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、カルボキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、メルカプト、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２から成る群からそれぞれ独立に選択される置換基で場合により置換される、
式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
化合物のもう１つの特別な群は式中、
Ｒ２が水素であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合され、
Ｒ３がフェニルメチルであり、
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、そして
Ｑが＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａは１個もしくは複数の原子上で、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、カルボキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、メルカプト、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２から成る群から独立に選択される置換基で場合により置換されたアリールである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
化合物の更にもう１つの群は式中、
Ｒ２が水素であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合され、
Ｒ３がフェニルメチルであり、そして
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、そして
Ｑが＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ｂであり、ここでＲ５ｂが水素である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
化合物のもう１つの興味深い群は式中、
Ｒ２が水素であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合され、
Ｒ３がフェニルメチルであり、
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、そして
Ｑが＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａがアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、カルボキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、メルカプト、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルから成る群から独立に選択される置換基で１個もしくは複数の原子上で場合により置換されたＨｅｔ２である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
もう１つの具体的な群は式中、
Ｒ２が水素であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合され、
Ｒ３がフェニルメチルであり、
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、そして
Ｑが＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａがアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２から成る群から独立に選択される置換基で１個もしくは複数の原子上で場合により置換されたアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
化合物のもう１つの興味深い群は式中、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
化合物のもう１つの群は式中、Ｑが＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａが、Ｃ１−６アルキル、アリールまたは、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシル、オキソ、スルフヒドリル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２から成る群から独立に選択される置換基で１個もしくは複数の原子上でそれぞれ場合により置換されたＨｅｔ２である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
化合物の更にもう１つの群はＱが＞Ｃ−Ｒ５ｂであり、ここでＲ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループ（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）である。
【００７８】
化合物の特別な群は式中、Ｒ１−ＬがＨｅｔ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｈｅｔ２−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）もしくはアリール−Ｃ（＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
特に興味深いものは、式中、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルである、とりわけＲ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
化合物の興味深い群は、式中、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、であり、ここでＨｅｔ１が窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくは複数のヘテロ原子の環員を含み、そして１個もしくは複数の環員上で場合により置換された５もしくは６環員をもつ、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
化合物の好ましい群はそのスルホンアミド基が６−位のオキシインドール基に結合されている化合物である。
【００８２】
化合物の適当な群は、式中、Ｒ１がアリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり、とりわけＲ１定義のアリール部分が１個もしくは複数の環員上で更に置換されており、そこで各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、場合によりモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ニトロおよびジシアンから独立に選択され、それらの置換基が好ましくはメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシおよびジシアンから選択され、とりわけアリール部分が６〜１２個の環員を含み、より具体的にはＲ１の定義中のアリール部分が６環員を含む、式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
化合物の適当な群は式中、Ｒ１がＨｅｔ２もしくはＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルであり、ここでＲ１の定義中のＨｅｔ２が窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含み、とりわけＲ１定義のＨｅｔ２部分が１個もしくは複数の環員上で置換されており、ここで各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノおよびジシアンから独立に選択され、好ましくはそれらの置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
化合物のもう１つの群は式中、Ｒ１がＨｅｔ２もしくはＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、とりわけＲ１の定義中のＨｅｔ２部分が窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子の環員を含む５もしくは６環員をもつ芳香族複素環であり、より具体的にはＨｅｔ２部分が窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される２個以上のヘテロ原子環員を含む５もしくは６環員をもつ芳香族複素環である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
化合物の適当な群は式中、Ｒ１がＨｅｔ１もしくはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲ１の定義中のＨｅｔ１が窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含み、とりわけＲ１の定義のＨｅｔ１部分が更に１個もしくは複数の環員上で置換され、そこで各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノおよびジシアンから独立に選択され、好ましくはそれらの置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
化合物の適当な群は式中、Ｒ１がＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１であり、ここでＲ１の定義中の前記Ｈｅｔ１が５もしくは６環員をもつ単環であり、ここでＨｅｔ１が窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含み、とりわけＲ１の定義のＨｅｔ１部分が更に１個もしくは複数の環員上で置換され、そこで各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノおよびジシアンから独立に選択され、好ましくはそれらの置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
化合物の適当な群は式中、Ｒ１がＨｅｔ１であり、ここで前記Ｈｅｔ１が７〜１０個の環員をもつ二環であり、ここでＨｅｔ１が窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含み、とりわけＲ１の定義のＨｅｔ１が更に１個もしくは複数の環員上で置換され、そこで各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノおよびジシアンから独立に選択され、好ましくはそれらの置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択され、とりわけＨｅｔ１部分が窒素、酸素および硫黄から選択される２個以上のヘテロ原子を含み、１アスペクトにおいてはＲ１が少なくとも１個の酸素ヘテロ原子を含む２環式Ｈｅｔ１であり、Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、そしてＱが＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ａであり、Ｒ５ａおよびＲ６が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
化合物の適当な群は式中、Ｒ１がＨｅｔ１であり、ここで前記Ｈｅｔ１が５〜１０個の環員をもつ飽和二環式基であり、ここでＨｅｔ１が窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含み、とりわけＲ１定義のＨｅｔ１部分が更に１個もしくは複数の炭素原子上で置換されており、ここで各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノおよびジシアンから独立に選択され、それらの置換基が好ましくはメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択され、とりわけＨｅｔ１が５〜８環員を含み、とりわけＨｅｔ１部分が６〜８環員をもち、そこでＨｅｔ１が窒素、硫黄および酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む、式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
化合物の適当な群はＲ１−Ｌ−がビス−テトラヒドロフラン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
化合物の興味深い群は、式中Ｒ１がＧもしくはＧ−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＧがチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリノニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、ピラニル、ピリミジニル、フラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロフロフラニル、テトラヒドロピラノフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾイル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、インドリジニル、トリアジニル、キノオキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピラジニル、チエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、β−カルボリニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキソラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチソフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルから選択され、ここでＧは場合によりベンゾ縮合され、ここでＧは更に１個もしくは複数の環員上で場合により置換され、Ｇは好ましくは１個もしくは複数の環員上で場合により置換されたチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルから選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
興味深い化合物はＲ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニルもしくはオキサゾリルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
他の興味深い化合物はＲ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリルであり、Ｌが直接結合である式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループに属する化合物である。
【００９３】
更に他の興味深い化合物は、式中Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり、そしてＬが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループに属する化合物である。
【００９４】
更に他の興味深い化合物は、式中Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリルまたは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり、そしてＬがＣ１−６アルカンジイル−Ｏ−であり、ここで−Ｏ−がアミドの窒素に結合されている式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループに属する化合物である。
【００９５】
更に興味深い化合物は、式中Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり、そしてＬが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイルであり、ここで−Ｏ−がＲ１基に結合されている式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループに属する化合物である。
【００９６】
特に興味深い化合物は、式中、−Ｌ−Ｒ１が−Ｏ−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、−Ｏ−メチル−（場合により置換されたフェニル）、−Ｏ−メチル−ピリジニル、−Ｏ−メチル−チアゾリル、−Ｏ−メチル−オキサゾリル、−メチル−Ｏ−（場合により置換されたフェニル）もしくは場合により置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループに属する化合物である。フェニル基上の場合による置換基は好ましくはメチル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノメチルである。
【００９７】
特に興味深い化合物はＲ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、ブロモ、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループに属する化合物である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループに属する化合物のもう１つの特別なサブグループは式中、−Ｌ−Ｒ１が−Ｏ−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、−Ｏ−メチル−チアゾリル、−Ｏ−メチル−オキサゾリル、−メチル−Ｏ−（２，６−ジメチルフェニル）、−メチル−Ｏ−（４−アミノメチル−２，６−ジメチルフェニル）、−メチル−Ｏ−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）、３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルもしくは３−アミノ−２−メチル−フェニルであり、そしてＱが＞Ｃ＝Ｃ−Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａがメチルもしくは水素であり、そしてＲ６が水素である化合物である。
【００９９】
化合物の適当な群は塩としての式（Ｉ）の化合物であり、ここで塩はトリフルオロアセテート、フマレート、クロロアセテートおよびメタンスルホネートから選択される。
【０１００】
化合物の興味深い群は、１０、７１および８４から選択される位置における野生型配列（例えばＭ３８４３２、Ｋ０３４５５、ｇｉ３２７７４２）に比較してＨＩＶプロテアーゼ中に少なくとも１個の変異体を有するＨＩＶ種に対して０．０１〜１００の範囲内の前記の方法に従って測定されたフォールドレジスタンスを有し、とりわけ１０、７１および８４から選択される少なくとも２個の変異体がＨＩＶプロテアーゼ中に存在し、とりわけ化合物が０．１〜１００の範囲内、更にとりわけ０．１〜５０の範囲内、適当には０．１〜３０の範囲内のフォールドレジスタンスを有する式（Ｉ）の化合物である。特に興味深いものは、０．１と２０の間の範囲内の少なくとも１個の変異ＨＩＶプロテアーゼに対するフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）の化合物であり、そして更にもっと興味深いものは、０．１と１０の間の範囲内の少なくとも１個の変異ＨＩＶプロテアーゼに対するフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）の化合物である。興味深い化合物は更に本明細書に記載の方法に従うインビトロスクリーニング上で野生型ウイルスに対して少なくとも１００ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０１０１】
好ましい化合物は（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル形態を有する式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループに属する化合物のエナンチオマー形態である。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の興味深い群はＲ５ｂが水素である化合物である。
【０１０３】
もっとも好ましい化合物は、
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１Ｈ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−３−｛［３−（２−エチル−ブチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−イソブチリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
｛１−ベンジル−３−［（３−フラン−２−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（４−メトキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（４−ピリジン−２−イル−ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−３−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
酢酸５−（５−｛［３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−イソブチル−スルファモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−フラン−２−イルメチルエステル
｛１−ベンジル−３−［（３−ベンジリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−３−｛［３−（４−ジエチルアミノ−３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（２−メトキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
（１−ベンジル−３−｛イソブチル−［３−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−２−ホスホノオキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３イルエステル
４−（５−｛［３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−イソブチル−スルファモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−安息香酸、
そのＮ−オキシドおよび塩およびそれらの立体異性体形態である。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は概括的に国際公開第９５／０６０３０号、第９６／２２２８７号、第９６／２８４１８号、第９６／２８４６３号、第９６／２８４６４号、第９６／２８４６５号および第９７／１８２０５号パンフレットに記載の方法に類似の方法を使用して調製することができる。
【０１０５】
本発明の化合物を調製するための具体的な反応手順は以下に説明される。下記の調製において、反応生成物は溶媒から単離することができ、必要な場合は例えば抽出、結晶化、滴定およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で公知の方法に従って更に精製することができる。
【０１０６】
【化７】
2005537305.tif 000009
【０１０７】
式（ａ−２）の中間体を適当には５０℃と６０℃の間の高温で、生成される中間体を撹拌しながら、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ａ−１）をクロロスルホン酸と反応させることにより調製することができる。
【０１０８】
【化８】
2005537305.tif 000010
【０１０９】
式（ａ−３）の窒素置換１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得るために、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを適当な非プロトンの極性溶媒中で、塩基の存在下でアルキルハロゲン化物のような活性化アルキル誘導体Ｒ６Ｘと反応させることができる。次に式ａ−４の中間体をスキームＡ−１に従って中間体ａ−３から出発して調製することができる。
【０１１０】
【化９】
2005537305.tif 000011
【０１１１】
ｂ−１の調製
この中間体は国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに概説された方法に従って調製することができる。
ｂ−２の調製
中間体ｂ−１を水素雰囲気下でＰｄ／ＣもしくはＰｄ／ＯＨのような触媒の存在下で有機溶媒中に撹拌した。これらの条件下で、保護基Ｐ１を外す。
ｂ−３の調製
有機溶媒中の中間体ｂ−２に、Ｒ１−（Ｌ）−（離脱基）および塩基を添加した。あるいはまた、Ｒ１−（Ｌ）−（離脱基）を有機溶媒中で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で添加することができる。反応混合物を１５〜４０℃の範囲内の温度で６〜２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。
ｂ−４の調製
中間体ｂ−３のアルコール溶液を酸性化して、保護基Ｐ２を外した。混合物を１５〜４０℃の範囲内の温度で６〜２４時間撹拌し、その後、有機溶媒を添加した。混合物のｐＨを中和し、次に生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると中間体ｂ−４を与えた。
ｂ−５の調製
中間体ａ−４を有機溶媒中でアミンの存在下で中間体ｂ−４の混合物に添加した。混合物を１５〜４０℃の範囲の温度で４〜２４時間撹拌し、アルカリ性溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。
ｂ−６の調製
中間体ｂ−５の、アルデヒド（Ｒ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）との反応によりｂ−６の生成をもたらす。反応を５０℃から還流温度の範囲の高温で有機塩基の存在下でアルコール中で適当に実施する。
【０１１２】
【化１０】
2005537305.tif 000012
【０１１３】
中間体ｃ−２をイソプロパノールのような適当な溶媒中の中間体ｃ−１に式Ｈ２Ｎ−Ｒ４のアミンを添加することにより調製することができる。
【０１１４】
スキームＤにおいて、ｃ−１がエナンチオマーとして純粋である場合は、式ｃ−２のエナンチオマーとして純粋な化合物のみが得られる。ｃ−１が立体異性体の混合物である場合は、ｃ−２もまた立体異性体の混合物から成るであろう。
合成の詳細な説明
１．スキームＡ−１
クロロスルホン酸４６ｍｌおよび１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ａ−１）１０ｇの混合物を５０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷および水上に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させると、中間体ａ−２（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド）１６．３３ｇ（９４％）を与えた。
２．スキームＡ−２
式（ａ−３）の窒素置換された１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得るために、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適当な非プロトン性極性溶媒中で、ＮａＨ、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、アルキルハロゲン化物のような活性化アルキル誘導体Ｒ６Ｘと反応させることができる。混合物を室温（ＲＴ）で撹拌し、ハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アシルのような活性化アルキルを添加した（Ｒ６−Ｘ、ＸはＣｌ、Ｉ、Ｂｒから適当に選択されるハロゲンであり、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される）。反応混合物をＲＴで１晩撹拌した。次に水を添加し、混合物を適当な溶媒で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。中間体ａ−３を結晶化もしくはシリカゲル上精製により単離した。中間ａ−４をスキームＡ−１に概説された方法に従って得た。
３．スキームＢ
３．１  ｂ−１の調製
この中間体を国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに概説された方法に従って調製することができる。
３．２  ｂ−２の調製
アルコール中のＰｄ／Ｃおよび／もしくはシクロヘキセンもしくは１，３−シクロヘキサ−ジエン中のＰｄ／ＯＨの存在下で中間体ｂ−１の混合物を水素雰囲気中で１晩撹拌して、保護基Ｐ１を外した。本発明の化合物の合成の目的のための、合成のこの段階におけるＲ２はまた、保護基Ｐ１であってもよい。好ましい保護基はベンジルであり、より好ましいＰ１およびＰ２は双方ともベンジルであり、従ってジベンジル部分を形成する。前記の反応に適するアルコールは例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノールである。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させると中間体ｂ−２を与えた。
３．３  ｂ−３の調製
有機溶媒中の中間体ｂ−２に、Ｒ１−（Ｌ）−（離脱基）および塩基を添加した。この反応はカルバメートを生成するために好ましい経路である。あるいはまた、Ｒ１−（Ｌ）−（離脱基）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）もしくは、ジクロロメタンのような適当な溶媒中ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下で添加することができる。代替的方法を使用するとアミドを得ることができる。反応混合物をＲＴで１晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。中間体をシリカゲル上で精製した。
３．４  ｂ−４の調製
メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール中の中間体ｂ−３の混合物を酸性化（例えばＨＣｌの添加により）して保護基Ｐ２を外した。適当な保護基は例えばｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚである。好ましい保護基はｂｏｃである。混合物をＲＴで１晩撹拌した。次に有機溶媒を添加した。適当な溶媒は例えばエチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサン、クロロホルム、トルエンである。混合物のｐＨを中和し、次に生理食塩水で洗浄した。中和は炭酸ナトリウムにより適当に実施することができる。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると中間体ｂ−４を与えた。
３．５  ｂ−５の調製
有機溶媒中、そしてアミンの存在下で中間体ｂ−４の混合物にａ−４を添加した。エチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサン、クロロホルムおよびトルエンが適当な有機溶媒の例である。例えばトリエチルアミン、ジ−イソプロピルアミンからアミンを適当に選択する。混合物をＲＴで６〜１８時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの溶液、次に生理食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。化合物をシリカゲル上で精製した。
３．６  ｂ−６の調製
中間体ｂ−５の、アルデヒド（Ｒ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）との反応によりｂ−６の生成をもたらす。反応は例えば有機塩基、例えばピピリジン（ｐｉｐｉｒｉｄｉｎｅ）の存在下で、６５〜１００℃の範囲の温度でアルコール中で適当に実施される。
４．化合物７の調製
【０１１５】
【化１１】
2005537305.tif 000013
【０１１６】
４．１  ｄ−２の調製
７６．９ｇの中間体ｄ−１（ＭｅＯＨ中）および５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を水素雰囲気中で１晩撹拌した。混合物をシーライトのようなフィルターを使用して濾過し、溶媒を蒸発させると中間体ｄ−２（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルカルバメート）４８ｇ（９６％）を与えた。
４．２  ｄ−３の調製
７ｇの中間体ｄ−２の混合物（３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中）に５．６３ｇの１−［［３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニルオキシ］−２，５−ピロリジンジオン（国際公開第９９６７４１７号パンフレットに記載の方法に従って調製）および２．１ｇのトリエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで１晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。化合物をシリカゲル上で精製すると中間体ｃ−３（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−｛１−ベンジル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート）９ｇ（８８％）を与えた。
４．３  ｄ−４の調製
９ｇの中間体ｄ−３の混合物（２００ｍｌのエタノール中）に塩酸溶液（例えば６ＮのＨＣｌ）（イソプロパノール中）を滴下した。混合物をＲＴで１晩撹拌した。エチルアセテート３００ｍｌを添加し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で３回そして生理食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると中間体ｄ−４（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピル］カルバメート５．５ｇ（７７％）を与えた。
４．４  ｄ−５の調製
３．３４ｇの化合物ｄ−４（１００ｍｌのＤＣＭ中）および１．７２ｇのトリエチルアミンの混合物に２．４ｇの２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリドを添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの溶液、そして生理食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去した。化合物をシリカゲル上で精製すると中間体ｃ−５（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］アミノ｝プロピル｝カルバメート）（化合物２１）４ｇ（８０％）を与えた。
４．５  ｄ−６（化合物７）の調製
【０１１７】
【化１２】
2005537305.tif 000014
【０１１８】
１ｇの中間体ｄ−５（４０ｍｌのエタノール中）および２１７ｍｇのピペリジンの混合物に２０６ｍｇのフルフルアルデヒド（ｆｕｒｆｕｒａｌｄｅｈｙｄ）を添加した。混合物を８５℃で６時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去した。化合物をシリカゲル上で精製すると、ＮＭＲにより観察された７０／３０Ｅ／Ｚ混合物として化合物７（ｄ−６）（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−｛１−ベンジル−３−［（｛３−［（Ｅ）−２−フリルメチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート１．１ｇ（９５％）を与えた。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物はまた、そのＮ−オキシド形態へ３価窒素を転化するための当該技術分野で周知の方法に従い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。前記Ｎ−酸化反応は概括的に式（Ｉ）の出発物質を適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り、適当な有機過酸化物は例えばベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボベルオキソ酸（例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）のようなペルオキシ酸を含んで成ることができる。適当な溶媒は例えば水、低級アルカノール（例えばエタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）およびこれらの溶媒の混合物である。
【０１２０】
従って、本発明の化合物は動物、好ましくは哺乳動物、そしてとりわけヒトに、医薬自体として、相互との混合物としてもしくは医薬調製物の形態で使用することができる。
【０１２１】
更に、本発明は通常の、医薬として無毒の賦形剤および補助剤に加えて、有効成分として、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む医薬調製物に関する。医薬調製物は通常、式（Ｉ）の化合物を０．１〜９０重量％を含有する。医薬調製物は当業者にそれら自体周知の方法で調製することができる。この目的のためには、１種もしくは複数の固体もしくは液体医薬賦形剤および／もしくは補助剤と一緒に、そして所望の場合は他の医薬有効化合物と組み合わせて、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を適当な投与形態もしくは剤形に調製し、次にヒトの医薬もしくは家畜の医薬中の医薬として使用することができる。
【０１２２】
本発明に従う化合物を含む医薬は経口、非経口（例えば静脈内、直腸内、吸入による、もしくは局所的に）投与することができ、好ましい投与は個々の症例、例えば処置される障害の具体的な経過に左右される。経口投与が好ましい。
【０１２３】
当業者は、専門家の知識に基づき、所望の医薬調製物に適する補助剤を熟知している。溶媒、ゲル−形成剤、座薬基剤、打錠補助剤およびその他の有効化合物の担体の外に、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発泡抑制剤、フレーバー矯正剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、バッファー物質もしくは着色剤も有用である。
【０１２４】
それらの好ましい薬理学的特性、具体的に多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対するそれらの作用のために、本発明の化合物はＨＩＶにより感染した個体の処置に、そしてこれらの個体の予防のために有用である。概括的に、本発明の化合物はそれらの存在がプロテアーゼ酵素により仲介されるかそれに依存するウイルスに感染した温血動物の処置に有用である可能性がある。本発明の化合物で予防もしくは処置することができる状態、特にＨＩＶおよびその他の病原性レトロウイルスに関連した状態にはＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身リンパ節腫脹症（ＰＧＬ）並びに例えばＨＩＶ仲介痴呆および多発性硬化症のような、レトロウイルスにより惹起される慢性中枢神経系（ＣＮＳ）疾患が含まれる。
【０１２５】
従って、本発明の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループは前記の状態に対する医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用もしくは処置法はＨＩＶおよびその他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連した状態を治療するための有効量の、ＨＩＶ−感染患者への全身投与を含んで成る。その結果、本発明の化合物はＨＩＶおよびその他の病原性レトロウイルスと関連した状態を処置するのに有用な医薬、とりわけ多剤耐性ＨＩＶウイルスに感染した患者を処置するのに有用な医薬の製造に使用することができる。
【０１２６】
好ましい態様において、本発明は哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染、とりわけＨＩＶ−１感染と関連した感染症もしくは疾患を処置もしくは治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループの使用に関する。従って、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはそのサブグループをそれを要する哺乳動物に投与することを含んで成る、レトロウイルス感染症もしくは多剤耐性レトロウイルス感染と関連した疾患を処置する方法に関する。
【０１２７】
もう１つの好ましい態様において、本発明は前記のレトロウイルス、とりわけＨＩＶ−１レトロウイルスに感染した哺乳動物における多剤耐性レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物もしくはそのあらゆるサブグループの使用に関する。
【０１２８】
もう１つの好ましい態様において、本発明は多剤耐性レトロウイルスの複製、とりわけＨＩＶ−１複製を阻害するための医薬の製造における式（Ｉ）もしくはそのあらゆるサブグループの使用に関する。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶを含むもしくはＨＩＶに暴露されると期待される生体外試料を抑制する際の使用を見いだすことができる。従って本発明の化合物はＨＩＶを含むまたは含むもしくは露出されることが疑われる体液試料中に存在するＨＩＶを阻害するために使用することができる。
【０１３０】
抗レトロウイルス化合物および本発明の化合物の組み合わせ物もまた、医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、レトロウイルス感染症の処置における、とりわけ多剤耐性レトロウイルスの感染症の処置における同時の、別々のもしくは連続的使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）本発明の化合物および（ｂ）もう１種の抗レトロウイルス化合物を含む製品に関する。従って、ＨＩＶ感染症もしくは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）もしくはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）のようなＨＩＶ感染と関連した感染症および疾患を治療もしくは処置するために、本発明の化合物を例えば、結合阻害剤（例えばデキストラン硫酸、スラミン、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６）、融合阻害剤（例えばＴ２０、Ｔ１２４９、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチド、ＡＤＳ−Ｊ１）、共受容体結合阻害剤（例えばＡＭＤ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ  ７７９）ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＣＨ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０ＲＴ阻害剤（例えばホスカルネットおよびプロドラッグ）、ヌクレオシドＲＴＩ（例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカヴィル、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣ、ＤＰＣ  ８１７）、ヌクレオチドＲＴＩ（例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノホビル））、ＮＮＲＴＩ（例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ  ７８１、ＵＣ  ７８２、カプラヴィリン、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリドＡ、ＳＪ−１３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８）、ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤（例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８）、ＴＡＴ阻害剤（例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７）、インテグラーゼ阻害剤（例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８、Ｓ−１３６０）、プロテアーゼ阻害剤（例えばアムプレナビルおよびプロドラッグＧＷ９０８、リトナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、インディナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ１８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリン酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｕ−１４０６９０）、グリコシル化阻害剤（例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）と組み合わせて併用投与することができる。
【０１３１】
組み合わせはウイルスの伝染性およびその関連症候を予防、実質的に軽減、もしくは完全に回避することができる相乗効果を与えることができる。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染およびその症状を緩和、治療もしくは回避するために、抗生物質（例えばペンタミジン・イソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカインもしくはそれらの受容体（例えばＣＣＲ５）またはホルモン（例えば成長ホルモン）との免疫モジュレーター（例えばブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニン・エンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン）と組み合わせて投与することができる。異なる調製物におけるこれらの組み合わせ治療は相互に同時に、連続的にもしくは独立して投与することができる。あるいはまた、これらの組み合わせ物をそこで有効成分が調製物から同時にもしくは別々に放出される単一調製物として投与することができる。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、個体への薬剤の適用後、代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することができる。これらのモジュレーターにはチトクロムＰ４５０のような、チトクロムにおける代謝を阻害する化合物が含まれる。その１つがチトクロムＰ４５０  ３Ａ４であるチトクロムＰ４５０には幾つかのイソ酵素が存在することが知られている。リトナビルはチトクロムＰ４５０を介する代謝のモジュレーターの１例である。異なる調製物中のこのような組み合わせ治療は相互に同時に、連続的にもしくは独立に投与することができる。あるいはまた、このような組み合わせ物は調製物から有効成分が同時にもしくは別々に放出される単一調製物として投与することができる。このようなモジュレーターは本発明の化合物と同一比率もしくは異なる比率で投与することができる。本発明の化合物に対するこれらのモジュレーターの重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は１：１以下であり、より好ましくはその比率が１：３以下、適切には比率が１：１０以下、より適切には比率が１：３０以下である。
【０１３４】
経口投与形態に対しては、本発明の化合物は賦形剤、安定剤もしくは不活性希釈剤のような適当な添加剤と混合されて、通常の方法により、錠剤、コート錠、硬カプセル剤、水性、アルコール性もしくは油状液剤のような適当な投与形態に調製される。適当な不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖もしくはデンプン、とりわけコーンスターチである。この場合は、調製は乾燥顆粒および湿潤顆粒の双方として実施することができる。適当な油状賦形剤もしくは溶媒はヒマワリ油もしくはタラの肝油のような植物もしくは動物油である。水性もしくはアルコール性液剤に適する溶媒は水、エタノール、糖液もしくはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもまた、その他の投与形態のための更なる補助剤として有用である。
【０１３５】
皮下もしくは静脈内投与のためには、所望の場合は溶解剤、乳化剤もしくは更なる補助剤のようなそのための通常の物質と一緒に有効成分を溶液、懸濁液もしくはエマルションに調製する。式（Ｉ）の化合物はまた、凍結乾燥して、得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは注入調製物の製造のために使用することができる。適当な溶媒は例えば水、生理学的食塩水もしくはアルコール（例えばエタノール、プロパノール、グリセロール）、更にまた糖液（例えばブドウ糖もしくはマニトール溶液）、あるいはまた、前記の様々な溶媒の混合物である。
【０１３６】
エアゾールもしくはスプレイの形態の投与に適する医薬調製物は、エタノールもしくは水もしくはこれらの溶媒の混合物のような医薬として許容できる溶媒中の式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの生理学的に許容できる塩の、例えば液剤、懸濁液もしくはエマルションである。必要な場合は、調製物は、更に噴射剤のみならずまた、界面活性剤、乳化剤および安定剤のようなその他の医薬補助剤を含むことができる。このような調製物は通常、約０．１〜５０％、とりわけ約０．３〜３重量％の濃度の有効化合物を含む。
【０１３７】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解度および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体を使用することが有利であることができる。更にアルコールのような共溶媒は医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解度および／もしくは安定性を改善することができる。水性組成物の調製において、主題化合物の付加塩は、それらの増加した水溶解度のために明らかにより適する。
【０１３８】
適当なシクロデキストリンは、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１個もしくは複数のヒドロキシ基がＣ１−６アルキル、具体的にはメチル、エチルもしくはイソプロピルで置換されている、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）もしくはそれらのエーテルおよび混合エーテル、例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（具体的にはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル）、カルボキシＣ１−６アルキル（具体的にはカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（具体的にはアセチル）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルもしくはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル（具体的にはカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル（具体的には２−アセチルオキシプロピル）である。錯体形成剤および／もしくは可溶化剤として特に注目に値するものは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化したβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そしてとりわけ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１３９】
混合エーテルの用語は少なくとも２個のシクロデキストリンのヒドロキシ基が例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表わす。
【０１４０】
シクロデキストリンもしくはその誘導体と組み合わせて本発明の化合物を調製する興味深い方法は欧州特許第７２１，３３１号明細書に記載されている。その中に記載された調製物は抗カビ活性成分を含むものであるが、それらは同様に本発明の化合物を調製するために興味深い。その中に記載された調製物は特に経口投与に適し、有効成分としての抗カビ剤、溶解剤としての十分量のシクロデキストリンもしくはその誘導体、バルク液体担体および、組成物の調製を著しく簡単にするアルコール性共溶媒としての水性酸性溶媒を含んで成る。前記調製物はまた、医薬として許容できる甘味剤および／もしくはフレーバーを添加することによりより口当たりをよくさせることができる。
【０１４１】
医薬組成物中の本発明の化合物の溶解度を高めるためのその他の便利な方法はすべて引用により本明細書に取り入れられている、国際公開第９４／０５２６３号、第９８／４２３１８号パンフレット、欧州特許第４９９，２９９号明細書および国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されている。
【０１４２】
より具体的には、本発明の化合物は（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）１種もしくは複数の医薬として許容できる水溶性ポリマーを含んで成る固体分散物から成る治療的有効量の粒子を含んで成る医薬組成物として調製することができる。
【０１４３】
「固体分散物」の用語はそこで１成分が他の１種もしくは複数の成分中に多少とも均一に分散されている少なくとも２種の成分を含んで成る固体状態（液体状態もしくは気体状態に対する）の系を定義する。成分の前記分散物が系が全体に化学的そして、物理的に均一もしくは均質であるようなものであるかもしくは、熱力学において定義されるような１相から成る時は、このような固体分散物は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物体に容易に生体内利用性であるので、好ましい物理的系である。
【０１４４】
「固体分散物」の用語はまた、固溶体よりも全体に不均一な分散物を含んで成る。このような分散物は全体に化学的、そして物理的に均一でないかもしくは２相以上を含んで成る。
【０１４５】
粒子中の水溶性ポリマーは便利には、２０℃の溶液で２％水溶液として溶解されると、１〜１００ｍＰａｓのみかけの粘度を有するポリマーである。
【０１４６】
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換度を有するＨＰＭＣは概括的に水溶性である。メトキシ置換度はセルロース分子のアンヒドログルコース単位当りに存在するメチルエーテル基の平均数を表わす。ヒドロキシ−プロピルモル置換度はセルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を表わす。
【０１４７】
前記に定義された粒子は、最初に成分の固体分散物を調製し、次に場合により、その分散物を粉砕もしくは微粉砕することにより調製することができる。溶融押し出し法、噴霧乾燥法および溶液蒸発法を含む固体分散物を調製するための様々な方法が存在するが、溶融押し出し法が好ましい。
【０１４８】
１０００ｎｍ未満の有効平均粉末度を維持するのに十分な量の、それらの表面上に表面修飾剤を吸着されたナノ粒子の形態に本発明の化合物を調製することは更に好都合であるかも知れない。有用な表面修飾剤は抗レトロウイルス剤の表面に物理的に付着するが、抗レトロウイルス剤に化学的には結合しないものを含むと考えられる。
【０１４９】
適当な表面修飾剤は好ましくは既知の有機および無機医薬賦形剤から選択することができる。このような賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好ましい表面修飾剤には非イオン性およびアニオン界面活性剤が含まれる。
【０１５０】
本発明の化合物を調製する更にもう１つの興味深い方法は、そこで本発明の化合物が親水性ポリマー中に取り込まれ、この混合物を多数の小ビーズ上のコートフィルムとして適用し、このようにして便利に製造することができ、経口投与のための医薬剤形を調製するために適する、良好な生体内利用能をもつ組成物を生成する、医薬組成物を伴う。
【０１５１】
前記ビーズは（ａ）中心の、丸いもしくは球状のコア（ｂ）親水性ポリマーおよび抗レトロウイルス剤のコートフィルムおよび（ｃ）シール−コート用ポリマー層を含んで成る。
【０１５２】
ビーズ中のコアとしての使用に適する材料は前記材料が医薬として許容でき、適当なディメンション及び硬度をもつという条件で、多様である。このような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質および糖類およびそれらの誘導体である。
【０１５３】
投与経路は被験者の状態、併用薬剤等に左右される可能性がある。
【０１５４】
本発明のもう１つのアスペクトはＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶの成長もしくはその双方を阻害する可能な医薬の効力を決定するための試験もしくはアッセイにおける基準もしくは試薬として使用のために有効量の式（Ｉ）の化合物を含んで成るキットもしくは容器に関する。本発明のこのアスペクトは医薬研究プログラムにおいてその使用を見いだすことができる。
【０１５５】
本発明の化合物はＨＩＶのような耐性発達疾患の臨床管理における、既知の組換え体アッセイのような表現型耐性監視アッセイに使用することができる。特に有用な耐性監視システムはＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍＴＭとして知られる組換え体アッセイである。ＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍＴＭは、本発明の化合物に対する感受性、特にウイルス感受性を測定することができる、高度に自動化され、高い処理量の、第二世代の組換え体アッセイである（引用により取り込まれている、Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８；４２（２）：２６９−２７６）。
【０１５６】
興味深いことには、本発明の化合物は、前記化合物が増加した組織貯留および半減期を有するように、局在部位に対する共有結合を形成することができる化学的に反応性の部分を含んで成る可能性がある。本明細書で使用される「化学的に反応性基」の用語は共有結合を形成することができる化学的基を表わす。反応性基は概括的に水性環境内で安定で、通常カルボキシ、ホスホリルまたはエステルもしくは混合無水物いずれかとしての、便利なアシル基またはイミデートもしくはマレイミデートであり、それにより例えば、アルブミンのような血液成分上の標的部位で、アミノ基、ヒドロキシもしくはチオールのような官能基と共有結合を形成することができるであろう。本発明の化合物はマレイミドもしくはその誘導体に結合して共役体を形成することができる。
【０１５７】
投与される本発明の化合物もしくは生理学的に許容できる１種もしくは複数のそれらの塩の用量は個々の症例に左右され、通常のように、最適な効果のために個々の症例の状態に適合させることができる。従ってそれはもちろん、投与頻度並びに治療もしくは予防のために各症例で使用される化合物の効果および作用期間、しかし更に感染症および症状の本質および重篤度並びに処置されるヒトもしくは動物の性別、年齢、体重、併用薬剤および個体の反応性並びに治療が急性であるか予防的であるかに左右される。通常、約７５ｋｇ体重の患者に対する投与の場合の式（Ｉ）の化合物の１日量は１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは３ｍｇ〜０．５ｇである。用量は個別の用量の、または数個、例えば、２、３もしくは４種の個別の用量に分割された形態で投与することができる。
【実施例】
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの中間体の調製
【０１５９】
【表１】
2005537305.tif 000015
【０１６０】
【表２】
2005537305.tif 000016
【０１６１】
【表３】
2005537305.tif 000017
【０１６２】
【化１３】
2005537305.tif 000018
【０１６３】
抗ウイルス分析：
本発明の化合物を細胞アッセイにおいて抗ウイルス作用を試験した。そのアッセイはこれらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して強力な抗ＨＩＶ作用を示すことを示した。細胞アッセイは下記の手順に従って実施した。
細胞アッセイ実験法：
ＨＩＶ−もしくは疑似感染ＭＴ４細胞を様々な濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベートした。インキュベート期間の最後に、すべてのＨＩＶ感染細胞をあらゆる阻害剤の不在下で対照培地中でウイルスを複製することにより殺した。細胞生存性をＭＴＴ、紫に変化する黄色の水溶性テトラゾリウム染料、生存細胞のみのミトコンドリア中の水不溶性のホルマザンの濃度を測定することにより測定する。生成されるホルマザン結晶をイソプロパノールで可溶化時に、溶液の吸収を５４０ｎｍでモニターする。その値は５日間のインキュベート終結時の培地中に残る生存細胞数と直接相関する。化合物の阻害作用をウイルス感染細胞上でモニターし、ＥＣ５０およびＥＣ９０として表わした。これらの値はウイルスの細胞病原性効果から細胞をそれぞれ５０％および９０％遮蔽するために必要な化合物の量を表わす。化合物の毒性を疑似感染細胞上で測定し、細胞の成長を５０％だけ阻害するために要する化合物濃度を表わすＣＣ５０として表わした。選択指標（ＳＩ）（ＣＣ５０／ＥＣ５０比率）は阻害剤の抗ＨＩＶ作用の選択性の指標である。結果が例えばｐＥＣ５０もしくはｐＣＣ５０値として報告される場合は、結果はＥＣ５０もしくはＣＣ５０それぞれとして表わされる結果の負の対数として表わされる。
抗ウイルススペクトル：
薬剤耐性ＨＩＶ株の増加している発生のために、本発明の化合物は幾つかの変異体をかくまう臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効力につき試験した（表２および３）。これらの変異体はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性を伴い、例えばサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビルおよびアンプレナビルのような現在市販の薬剤に様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
【０１６４】
【表４】
2005537305.tif 000019
【０１６５】
結果：
本発明の化合物の広域作用の指標として、ＦＲ＝ＥＣ５０（突然変異株）／ＥＣ５０（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）と定義されるフォールドレジスタンス（ＦＲ）を測定した。表３はフォールドレジスタンスについての抗ウイルス試験の結果を示す。本表に見ることができるように、本発明の化合物は広域の突然変異株：Ａ列：変異体Ａに対するＦＲ値，Ｂ列：変異体Ｂに対するＦＲ、Ｃ列：変異体Ｃに対するＦＲ、Ｄ列：変異体Ｄに対するＦＲ、Ｅ列：変異体Ｅに対するＦＲ、Ｆ列：変異体Ｆに対するＦＲ、を阻害するのに有効である。毒性（Ｔｏｘ）は疑似トランスフェクト細胞で決定されたｐＣＣ５０値として表わされる。ＷＴ列は野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株に対するｐＥＣ５０値を示す。
【０１６６】
【表５】
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【０１６７】
インビトロの薬物動態研究：
異なる化合物の透過性を、３２と４５の間の細胞通過数のＣａｃｏ−２細胞を２１〜２５日間２４−ウェル細胞培養皿中で成長させる、Ａｕｇｕｓｔｉｊｉｎｓ等（Ａｕｇｕｓｔｉｊｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ，１６６，４５−５４）により記載されたＣａｃｏ−２試験プロトコールに従って評価する。細胞の単層の保全性を経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定することにより検査する。試験はｐＨ７．４および１００μＭ供与体化合物濃度において実施する。
【０１６８】
熱力学的条件下の疑似胃腸液中の平衡溶解度は胃および腸の異なる部分内の化合物の溶解度プロファイルの良好な指標である。疑似胃液（ＳＧＦ）（ペプシンを含まない）はｐＨ１．５に設定される。疑似腸液（ＳＩＦ）（胆汁塩を含まない）はｐＨ５、６．５、７および７．５に設定される。実験プロトコールは９６−ウェルの平坦な底のミクロプレートを使用して、化合物１ｍｇを各ウェル（メタノール中のストック溶液）に添加し、蒸発乾燥する。化合物をＳＧＦおよびＳＩＦに再溶解し、３７℃で水平震盪装置上で１晩インキュベートする。濾過後、化合物濃度をＵＶ−分光測定法により測定する。
ラットおよびイヌの経口利用性
化合物をＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００もしくは水中シクロデキストリン４０％（ＣＤ４０％）中２０ｍｇ／ｍｌ溶液もしくは懸濁液として調製する。ラットにおける大部分の実験に対し、３種の用量群：１）ＤＭＳＯ調製物を使用する２０ｍｇ／ｋｇの１回腹腔内投与、２）ＰＥＧ４００調製物を使用する２０ｍｇ／ｋｇの１回経口投与および３）シクロデキストリン調製物を使用する２０ｍｇ／ｋｇの１回経口投与、を形成する。投与後一定の時間間隔をおいて血液試料を採取し、血清中薬剤濃度をＬＣ−ＭＳ生物分析法を使用して測定した。
全身生体内利用効率の増加
記載の種類の化合物（プロテアーゼ阻害剤）により、肝臓内の初回通過代謝および血漿からの代謝による除去（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を減少させることにより、代謝による分解過程の抑制が、全身利用効率を著しく増加させることができることが知られている。この「増加（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）」原理を薬剤の薬理学的作用に対する臨床設定に適用することができる。この原理はまた、Ｃｙｔ−ｐ４５０代謝酵素を阻害する化合物の同時投与によりラットもしくはイヌの双方において探求することができる。周知の阻害剤は例えばリトナビルおよびケトコナゾールである。
蛋白質結合分析：
アルブミン（ＨＳＡ）もしくはα−１酸糖蛋白質（ＡＡＧ）のようなヒト血清蛋白質は多数の薬剤と結合して、これらの化合物の効果を減少させる可能性をもたらすことが周知である。本発明の化合物がこの結合により不利な影響を受けるであろうか否かを決定するために、化合物の抗ＨＩＶ作用をヒト血清の存在下で測定し、それによりこれらの蛋白質に対するプロテアーゼ阻害剤の結合の影響を評価した。
【０１６９】
ＭＴ４細胞を０．００１〜０．０１ＣＣＩＤ５０（細胞当り５０％細胞培地感染用量、ＣＣＩＤ５０）の感染の多重度（ＭＯＩ）においてＨＩＶ−１  ＬＡＩで感染させる。１時間インキュベート後、細胞を洗浄し、１０％ＦＣＳ（コウシ胎児血清）、１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌＡＡＧ（α１−酸糖蛋白質）、１０％ＦＣＳ＋４５ｍｇ／ｍｌＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）もしくは５０％ヒト血清（ＨＳ）の存在下で化合物の連続希釈物を含む９６ウェル皿に添加する。５もしくは６日のインキュベート後、ＥＣ５０（細胞に基づくアッセイで５０％有効濃度）を細胞生存能力を測定もしくはＨＩＶ複製レベルを定量することにより計算する。細胞生存能力は前記のアッセイを使用して測定する。１０％ＦＣＳもしくは１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌＡＡＧの存在下で化合物の連続希釈物を含む９６ウェル皿中にＨＩＶ（野生型もしくは耐性株）およびＭＴ４細胞をそれぞれ２００〜２５０ＣＣＩＤ５０／ウェルおよび３０，０００細胞／ウェルの最終濃度まで添加する。５日のインキュベート（３７℃、５％ＣＯ２）後、細胞の生存能力をテトラゾリウム比色ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法（Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８８，２０，３０９３２１）により測定する。
調製物
有効成分、この場合は（ｉｎ  ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物をエタノール、メタノールもしくはメチレン・クロリド、好ましくはエタノールとメチレン・クロリドの混合物のような有機溶媒中に溶解した。具体的には５ｍＰａ．ｓをもつポリビニルピロリドンのビニルアセテートとのコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマーをエタノール、メタノールおよびメチレン・クロリドのような有機溶媒に溶解した。ポリマーを適当にエタノールに溶解した。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、次に噴霧乾燥した。化合物／ポリマーの比率は１／１〜１／６に選択された。中間の範囲は１／１．５〜１／３であった。適当な比率は１／６であった。次に投与用カプセルに噴霧乾燥した粉末の固体分散物を充填する。１カプセル中の薬剤充填量は使用されるカプセルのサイズに応じて５０ｍｇと１００ｍｇの間の範囲内にある。
フィルムコート錠
錠剤コアの調製
有効成分、この場合は（ｉｎ  ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物１００ｇ、乳糖５７０ｇおよびデンプン２００ｇの混合物を十分混合し、次にナトリウムドデシルスルフェート５ｇおよびポリビニルピロリドン１０ｇの溶液（約２００ｍｌの水中）で湿らせた。湿った粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるった。次に微細結晶セルロース１００ｇおよび水素化植物油１５ｇを添加した。全体を十分混合し、錠剤に打錠すると、有効成分各１０ｍｇを含んで成る１０，０００錠を与えた。
コーティング
メチルセルロース１０ｇの溶液（７５ｍｌの変性エタノール中）にエチルセルロース５ｇの溶液（１５０ｍｌのジクロロメタン中）を添加した。次にジクロロメタン７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオール２．５ｍｌを添加した。ポリエチレングリコール１０ｇを融解し、ジクロロメタン７５ｍｌに溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次にオクタデカン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルピロリドン５ｇおよび濃厚色彩懸濁液３０ｍｌを添加し、全体を均一にした。コーティング装置中で錠剤コアにこのようにして得た混合物をコートした。
【国際調査報告】
2005537305.tif 000025
2005537305.tif 000026