(57)【要約】痛覚脱失化を誘導する方法および／または乱用物質の乱用を抑止する方法であって、この方法は、ｄ−メタドン代謝物またはその構造アナログの投与工程を包含する。このｄ−メタドン代謝物である、ＥＭＰＤおよびＥＤＤＰ、ならびにそれらの構造アナログは、患者への投与のために、適切な薬学的組成物へと組み込まれ得る。本発明は、この方法自体、この方法に従う使用のための特定の構造アナログ、ならびにこの方法に従う使用のための薬学的組成物を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛覚脱失を誘導するための方法であって、該方法は、痛覚脱失を誘導する量の以下の式Ｉ、および式ＩＩ、ならびにその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される化合物を含有する組成物を、患者に投与する工程を包含する、方法：
【化１】
2005525293.tif 000012
ここで、式Ｉおよび式ＩＩは、全ての可能な幾何異性体、ラセミ異性体、ジアステレオ異性体、および鏡像異性体を含み、そしてここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアザ芳香族から選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケン、および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択され、そして、式Ｉにおいて、Ｒ２はまた、Ｏ＝またはＨＮ＝から選択され得；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；そして
Ｒ５は、アリールまたはアザ芳香族であり、そして結合体化された環系を生じるための、Ｒ１に対する結合を含み得る。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記Ｒ１が、アリールおよびアザ芳香族からなる群より選択され、該アリールおよびアザ芳香族は各々、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシアミノ、およびニトロソからなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記Ｒ５が、アリールおよびアザ芳香族からなる群より選択され、該アリールおよびアザ芳香族は各々、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシアミノ、およびニトロソからなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、方法。
【請求項４】
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記化合物が、以下の群から選択される、方法：
【化２】
2005525293.tif 000013
【化３】
2005525293.tif 000014
。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記痛覚脱失を誘導する組成物の量が、ニコチンレセプターを遮断して、それにより、痛覚脱失を誘導するのに十分である、方法。
【請求項７】
乱用物質の乱用を抑止する方法であって、該方法は、以下の式Ｉ、および式ＩＩ、ならびにその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される化合物を含有する組成物の乱用抑止量を、患者に投与する工程を包含する、方法：
【化４】
2005525293.tif 000015
ここで、式Ｉおよび式ＩＩは、全ての可能な幾何異性体、ラセミ異性体、ジアステレオ異性体、および鏡像異性体を含み、そしてここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアザ芳香族から選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケン、および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択され、そして、式Ｉにおいて、Ｒ２はさらに、Ｏ＝またはＨＮ＝から選択され得；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５は、アリールまたはアザ芳香族であり、そして結合体化された環系を生じるための、Ｒ１に対する結合を含み得る。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、ここで、前記Ｒ１が、アリールおよびアザ芳香族からなる群より選択され、該アリールおよびアザ芳香族は各々、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシアミノ、およびニトロソからなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、ここで、前記Ｒ５が、アリールおよびアザ芳香族からなる群より選択され、該アリールおよびアザ芳香族は各々、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシアミノ、およびニトロソからなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、方法。
【請求項１０】
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
請求項７に記載の方法であって、ここで、前記化合物が、以下の群から選択される、方法：
【化５】
2005525293.tif 000016
【化６】
2005525293.tif 000017
。
【請求項１２】
請求項７に記載の方法であって、ここで、前記式Ｉ、および式ＩＩ、ならびに薬学的に受容可能な塩の１つから選択される化合物の量が、ニコチンレセプターを遮断して、それにより、乱用物質の乱用を抑止するのに十分である、方法。
【請求項１３】
以下の式Ｉ、および式ＩＩ、ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物：
【化７】
2005525293.tif 000018
ここで、式Ｉおよび式ＩＩは、全ての可能な幾何異性体、ラセミ異性体、ジアステレオ異性体、および鏡像異性体を含み、そしてここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアザ芳香族から選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケン、および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択され、そして、式Ｉにおいて、Ｒ２は、Ｏ＝またはＨＮ＝からさらに選択され得；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５は、アリールまたはアザ芳香族であり、そしてＲ１に対する結合を形成して、結合体化された環系を生じ得、Ｒ５＝Ｒ１＝フェニルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ３がＨまたはＣＨ３である、式ＩＩの化合物を除く。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ１が、アリールおよびアザ芳香族からなる群より選択され、該アリールおよびアザ芳香族は各々、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシアミノ、およびニトロソからなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、化合物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ５が、アリールおよびアザ芳香族からなる群より選択され、該アリールおよびアザ芳香族は各々、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシアミノ、およびニトロソからなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が、以下の群から選択される、化合物：
【化８】
2005525293.tif 000019
【化９】
2005525293.tif 000020
。
【請求項１８】
前記アナログが、薬学的に受容可能な形態である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
前記薬学的に受容可能な塩が、無機酸付加塩、有機酸付加塩、酸性アミノ酸を有する塩、ならびにアルコールおよび他の溶媒とのこれらの塩の水和物または溶媒和物である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記アナログが、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩からなる群より選択される、無機酸付加塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記アナログが、酢酸塩、粘液酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩からなる群より選択される、有機酸付加塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
前記アナログが、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群より選択される酸性アミノ酸を有する塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
以下を含む薬学的組成物：
薬学的に受容可能な薬剤；および
以下の式Ｉ、および式ＩＩ、ならびにその薬学的に受容可能な塩の１つから選択される化合物：
【化１０】
2005525293.tif 000021
ここで、式Ｉおよび式ＩＩは、全ての可能な幾何異性体、ラセミ異性体、ジアステレオ異性体、および鏡像異性体を含み、そしてここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアザ芳香族から選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケン、および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択され、そして、式Ｉにおいて、Ｒ２は、Ｏ＝またはＨＮ＝からさらに選択され得；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５は、アリールまたはアザ芳香族であり、そしてＲ１に対する結合を形成して、結合体化された環系を生じ得；そして
ここで、前記量は、痛覚脱失化の誘導、および／または乱用物質の乱用の抑止を誘導するのに十分である。
【請求項２４】
請求項２３に記載の組成物であって、ここで、前記Ｒ１が、アリールおよびアザ芳香族からなる群より選択され、該アリールおよびアザ芳香族は各々、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシアミノ、およびニトロソからなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、組成物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の組成物であって、ここで、前記Ｒ５が、アリールおよびアザ芳香族からなる群より選択され、該アリールおよびアザ芳香族は各々、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシアミノ、およびニトロソからなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、組成物。
【請求項２６】
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２３に記載の組成物であって、該化合物は、以下の群から選択される、化合物：
【化１１】
2005525293.tif 000022
【化１２】
2005525293.tif 000023
【化１３】
2005525293.tif 000024
。
【請求項２８】
前記アナログが、薬学的に受容可能な塩の形態である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記薬学的に受容可能な塩が、無機酸付加塩、有機酸付加塩、酸性アミノ酸を有する塩、ならびにアルコールおよび他の溶媒とのこれらの塩の水和物または溶媒和物である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記アナログが、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩からなる群より選択される、無機酸付加塩である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記アナログが、酢酸塩、粘液酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩からなる群より選択される、有機酸付加塩である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記アナログが、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群より選択される酸性アミノ酸を有する塩である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００１年８月２９日に出願された米国仮出願第６０／３１５，５３０号の優先権の利益を主張する。この出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はｄ−メタドン代謝産物およびそれらの類似体に関し、ならびに痛覚脱失を引き起こし、そして／または乱用物質（例えば、オピオイド、コカイン、ニコチンなど）の乱用を抑止するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
疼痛および疼痛緩和の研究は、疼痛緩和の開発が単一の経路ではないことを明らかにする。多数の、種々の疼痛源およびその緩和が、知られており、そして疑われている。この理由により、科学者は、より、異なりそしてより良い疼痛処置方法およびそれに関連する副作用の軽減の方法を継続的に探索している。
【０００４】
ニコチン様アセチルコリンレセプターは、中心および抹消神経系全体にわたって分布しており、それらは内因性アセチルコリン、ならびにニコチンおよび他のニコチン様アゴニストの作用を媒介する。それらは、しばしば、細胞体および主要な神経伝達物質系の軸索と関連し、ニコチン様アゴニストは、多数の神経伝達物質（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ−アミノブチル酸、アセチルコリン、およびグルタメート（総説については、Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ、１９９７を参照のこと）、および１つの下垂体ホルモン（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、１９８３；Ｓｈａｒｐら、１９８７；Ｆｌｏｒｅｓら、１９８９；Ｈｕｌｉｈｉａｎ−Ｇｉｂｌｉｎら、１９９０）など）の放出を促進するように、上記レセプターを通じて作用すると考えられる。この広範な神経伝達物質およびホルモンの放出は、おそらく、種々の、そして時には逆のニコチンの効果に寄与する。例えば、ノルエピネフリンの放出は、通常、覚醒に関連し、一方、γ−アミノブチル酸系の刺激は、鎮静に関連する。
【０００５】
ニコチンは、ほぼ７０年前に、鎮痛薬としての可能性について最初に検討された（Ｄａｖｉｓら、１９３２）が、しかし、痛覚脱失に対するその投与量−反応の関係は、乏しい治療指標をもたらし、その開発に助力しなかった。さらに近年、Ｄａｌｙおよび同僚（Ｓｐａｎｄｅら、１９９２）によって、エクアドルカエルの皮膚より単離された有効なニコチン様アゴニストである、エピバチジンの鎮痛特性の発見後、ニコチン様レセプターで作用する鎮痛の可能性のある薬物に、再び新しい関心が寄せられている（Ｂａｎｎｏｎら、１９９８；ＦｌｏｒｅｓおよびＨａｒｇｒｅａｖｅｓ、１９９８；Ｆｌｏｒｅｓ、２０００）。
【０００６】
おそらく、１以上の神経伝達物質系が痛覚脱失に重要な役割を果たす。例えば、メタドン（合成μ−オピオイドアゴニスト）は、モルヒネの鎮痛効果と類似の効果を有し（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、１９９５）、それはまた、アヘン中毒の処置においても有用である。（＋）−鏡像異性体は、かなり弱い鎮痛特性を有するため（Ｓｃｏｔｔら、１９４８；ＳｍｉｔｓおよびＭｙｅｒｓ、１９７４；Ｈｏｒｎｇら、１９７６）、（±）−メタドンのモルヒネ様鎮痛特性のほとんどは、（−）−鏡像異性体に起因する。しかし、（＋）−メタドンは、幾つかの実験モデルにおいて鎮痛能を示し（Ｓｈｉｍｏｙａｍａら、１９９７；ＤａｖｉｓおよびＩｎｔｕｒｒｉｓｉ、１９９９）、そして、モルヒネ耐性の発達を弱めるようでもある（ＤａｖｉｓおよびＩｎｔｕｒｒｉｓｉ、１９９９）。
【０００７】
アヘン剤レセプターでのアゴニストの作用に加えて、メタドンは、ＮＭＤＡレセプターチャネル内の［３Ｈ］ＭＫ８０１結合部位と競合し、そしてＮＭＤＡレセプター介在性反応を遮断する（Ｅｂｅｒｔら、１９９５）；さらに、メタドンの２つの鏡像異性体は、［３Ｈ］ＭＫ８０１結合部位において、ほぼ能力的に等しい（Ｇｏｒｍａｎら、１９９７）。ＮＭＤＡレセプターを遮断する幾つかの薬物（例えば、ＭＫ８０１、フェンシクリジン、デキストロメトルファン、およびデキストロファン）はまた、ニューロンニコチン様レセプターを遮断する（Ｒａｍｏａら、１９９０；ＡｍａｄｏｒおよびＤａｎｉ、１９９１；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、２０００）。ニコチン様レセプターおよびＮＭＤＡレセプターはともに、疼痛の認知の基礎となる疼痛経路および可能性のある機構に関係する。それゆえに、本発明者らは、ニューロンニコチン様レセプターに対する、メタドン、その代謝産物、および構造類似体（図１）の効果を検討した。
【０００８】
疼痛緩和への関与に加えて、近年、特定のニコチン様レセプターが、乱用行為を制限する役割を果たし得ることが発見されている。
【０００９】
乱用され得る物質としては、オピオイド、メタンフェタミン、幻覚薬、向精神薬、コカインなどが挙げられる。幾つかの乱用物質は、敏感で、そして広まりやすい。おそらく、最も広汎性のものの１つは、タバコに見出されるニコチンである。本明細書で使用される用語「乱用物質」は、依存性を引き起こすか、または他に薬物探索行為を引き起こすことによって、乱用に繋がり得る任意の物質として参照する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ｄ−メタドンおよびその代謝産物、ＥＭＤＰおよびＥＤＤＰの研究の間に、本発明者らは、ＥＭＤＰおよびＥＤＤＰならびにその新規な類似体が、痛覚脱失を引き起こし得、そして、上記の１以上の乱用物質の乱用を、非依存的、または自発的に止めさせるのに有用であり得ることを発見した。
【００１１】
（発明の要旨）
痛覚脱失を引き起こし、そして／または乱用物質の乱用を抑止する方法は、ＥＭＤＰ、ＥＤＤＰ、およびその新規な類似体の投与を包含する。本発明の化合物は、患者へ投与するのに適切な薬学的組成物中に組み込まれ得る。本発明は、新規化合物、痛覚脱失を引き起こし、そして／または乱用物質の乱用を抑止する方法、およびその方法において使用される薬学的組成物を包含する。
【００１２】
（詳細な説明）
（定義）
本明細書全体を通じて、別に示されていなければ、単に「代謝産物」または「ｄ−メタドン代謝産物」と参照されるものは、以下に規定されるＥＤＤＰおよびＥＭＤＰ、およびその薬学的に受容可能な塩を意味する。
【００１３】
用語「（＋）−メタドン」は、Ｓ−（＋）−塩酸メタドンを意味し；
用語「（−）−メタドン」は、Ｒ−（−）−塩酸メタドンを意味し；
用語「ＬＡＡＭ」は、（−）−α−塩酸アセチルメタドールを意味し；
用語「（＋）−ＥＤＤＰ」は、Ｒ−（＋）−２−エチル−１，５−ジメチル−３，３−ジフェニルピロリニウム過塩素酸塩を意味し；
用語「（−）−ＥＤＤＰ」は、Ｓ−（−）−２−エチル−１，５−ジメチル−３，３−ジフェニルピロリニウム過塩素酸塩を意味し；
用語「（＋）−ＥＭＤＰ」は、塩酸Ｒ−（＋）−２−エチル−５−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピロリンを意味し；
用語「（−）−ＥＭＤＰ」は、塩酸Ｓ−（−）−２−エチル−５−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピロリンを意味し；
用語「ＥＭＤＰ」は、（＋）−ＥＭＤＰ、（−）−ＥＭＤＰ、またはその混合物を意味し；
用語「ＥＤＤＰ」は、（＋）−ＥＤＤＰ、（−）−ＥＤＤＰ、またはその混合物を意味する。
【００１４】
ｄ−メタドンと類似の構造にもかかわらず、ＥＭＤＰおよびＥＤＤＰ、ならびにその類似体は、ｄ−メタドンとは異なる特性を有する。図１３および１４は、このことを、海馬および線条からのラットの脳の切片における、グルタミン酸塩誘発カテコールアミン放出に対するＭＫ−８０１、ｄ−メタドンおよび（＋）−ＥＤＤＰの効果を比較することによって示す。海馬および線条はともに、重要で、そして解剖学的によく研究された脳の領域である。海馬は、学習および記憶機能に関し、一方、線条は、運動機能に関連する。切片は［３Ｈ］ノルエピネフリンまたは［３Ｈ］ドーパミンを補充され、次いで、ＭＫ−８０１、ｄ−メタドンまたは（＋）−ＥＤＤＰの存在あるいは非存在下において、１ｍＭグルタミン酸塩に２分間に含浸された。ベース株放出は、グルタミン酸塩存在下で測定された。これらの結果として、（＋）−ＥＤＤＰは、ｄ−メタドン、オピオイド遮断薬、およびＭＫ−８０１、ＮＭＤＡ遮断薬とは生理学的に異なることを示す。図１３および１４においてともに見られるように、この差異は、投与量の右側へのシフトから明らかである。たった１０μＭのｄ−メタドンまたはＭＫ−８０１で、カテコールアミン放出の部分的遮断が達成し、一方、（＋）−ＥＤＤＰでは１００μＭまで何ら効果を示されない。
【００１５】
本発明者らは、以下の理論に限定されないが、痛覚脱失を引き起こすことそして／または乱用を抑止することにおける本発明の化合物の成功は、それらのニコチン様レセプターを遮断する能力にある、と考える。しかし、他の部位の結合および遮断もまた、効果に寄与し得ることに注意するべきである。
【００１６】
ヒト胚腎２９３細胞において安定して発現されるα３β４ニューロンニコチン様レセプターでの、ｄ−メタドンおよび本発明の化合物の作用を測定した。これらの化合物は、有効なニコチン様レセプター遮断薬である。本明細書で開示される化合物の１つは、報告されている最も有効なニコチン様レセプター遮断薬の中の１つである。
【００１７】
（ｎＡＣｈＲに対するメタドンおよび関連する薬物の効果）
（実験手順）
（物質および薬物）
組織培養培地、抗生物質、および血清は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）より入手した。［３Ｈ］（±）−エピバチジンおよび［８６Ｒｂ］塩化ルビジウム（８６Ｒｂ＋）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）より入手した。別に記載がない限り、全ての化学物質は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）より購入した。（±）−塩酸メタドン（メタドン）、Ｓ−（＋）−塩酸メタドン［（＋）−メタドン］、およびＲ−（−）−塩酸メタドン［（−）−メタドン］は、Ｓｉｇｍａ／ＲＢＩ（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）より入手した。次の化合物は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅを通じて、Ｒｅｓｅａｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｒｅｓｅａｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）より入手した：（−）−α−塩酸アセチルメタドール（ＬＡＡＭ、メタドン類似体）；Ｒ−（＋）−２−エチル−１，５−ジメチル−３，３−ジフェニルピロリニウム過塩素酸塩［（＋）−ＥＤＤＰ、メタドン代謝産物］；Ｓ−（−）−２−エチル−１，５−ジメチル−３，３−ジフェニルピロリニウム過塩素酸塩［（−）−ＥＤＤＰ、メタドン代謝産物］；塩酸Ｒ−（＋）−２−エチル−５−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピロリン［（＋）−ＥＭＤＰ、メタドン代謝産物］；塩酸Ｓ−（−）−２−エチル−５−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピロリン［（−）−ＥＭＤＰ、メタドン代謝産物］；塩酸（＋）−α−プロポキシフェン（メタドン類似体）；およびマレイン酸（＋）−α−Ｎ−ノルプロポキシフェン（プロポキシフェン代謝産物）。本明細書で使用されるメタドン、ＥＭＤＰ、ＥＤＤＰ、および幾つかの類似体の構造は、メカミラミン（周知のニコチン様チャネル遮断薬）とともに図１に示される。
【００１８】
（細胞培養）
細胞株ＫＸα３β４Ｒ２は、ヒト胚腎２９３細胞を、ラットα３およびβ４ｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子と安定して同時トランスフェクションすることによって、以前に確立された（Ｘｉａｏら、１９９８）。細胞は、１０％胎児性ウシ血清、１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧ、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および０．７ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８）を補われた最小必要量の培地中に、加湿インキュベーター中、３７℃で、５％のＣＯ２で維持した。
【００１９】
（８６Ｒｂ＋流出アッセイ）
トランスフェクションされた細胞に発現するｎＡＣｈＲの機能は、以前に記載されたように８６Ｒｂ＋流出アッセイを使用して測定した（Ｘｉａｏら、１９９８）。簡単に言うと、選択増殖培地における細胞を、ポリ（Ｄ−リシン）でコーティングされた２４ウェルのプレートへ配置した。プレーティングした細胞を、３７℃、１８〜２４時間、７０〜９５％のコンフルエンスまで増殖させた。次いで、細胞を、８６Ｒｂ＋（２μＣｉ／ｍｌ）を含む増殖培地（０．５ｍｌ／ウェル）中で、３７℃、４時間インキュベートした。次いで、装填された混合物を吸引し、そして細胞を、緩衝液（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ、１１ｍＭ  グルコース、ｐＨ７．４；１ｍｌ／ウェル）で３回、それぞれ３０秒間、５分間、および３０秒間洗浄した。次いで、試験する化合物を含むあるいは含まない１ｍｌの緩衝液を、各ウェルへ加えた。２分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液を、細胞から放出される８６Ｒｂ＋の測定のために回収した。次いで、細胞を、各ウェルに１００ｍＭ  ＮａＯＨを１ｍｌ加えることによって溶解し、そして溶解産物を、流出アッセイの終わりに細胞中に存在する８６Ｒｂ＋の量を決定するために回収した。アッセイサンプルおよび溶解産物の放射能を、液体シンチレーション計測法により測定した。全装填（ｃｐｍ）を、各細胞のアッセイサンプルおよび溶解産物の合計として計算した。８６Ｒｂ＋流出アッセイの量を、装填された８６Ｒｂ＋の％として表わした。誘発８６Ｒｂ＋流出は、ニコチン存在下での流出と非存在下での流出との間の差として規定された。
【００２０】
アンタゴニストを用いた実験を、２つの異なる方法で実施した。ＩＣ５０値を求めるのに、阻害曲線を、異なる濃度のアンタゴニストが、１００ｍＭのニコチンによって誘発された流出を阻害するようなアッセイ中に含まれるように、作成した。アンタゴニストの遮断の機構を決定するのに、ニコチンによるレセプター活性化の濃度応答曲線を、アゴニストの存在下または非存在下で作成した。最大ニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出（Ｅｍａｘ）を、ニコチン存在下での最大流出と基礎の流出との間の差として規定した。ＥＣ５０、Ｅｍａｘ、およびＩＣ５０値を、非線形最小二乗回帰解析（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって決定した。
【００２１】
（リガンド結合試験）
化合物がｎＡＣｈＲのアゴニスト認識部位へ競合する能力は、以前に記載されたようなリガンド結合試験において決定した（Ｈｏｕｇｈｔｌｉｎｇら、１９９５；Ｘｉａｏら、１９９８）。簡単に言うと、膜調製物を、［３Ｈ］ＥＢとともに２４℃で４時間インキュベートした。結合リガンドおよび遊離リガンドを、０．５％のポリエチレンイミンによって処理されたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルターを通じて、真空ろ過によって分離した。フィルター上に保持された放射能を、液体シンチレーション計測法によって測定した。全結合および非特異的結合を、それぞれ（−）−ニコチン（３００μＭ）の非存在下および存在下において決定した。特異的結合は、全結合と非特異的結合との間の差として規定した。結合曲線は、一連の濃度の各化合物を、単一濃度の［３Ｈ］ＥＢとともにインキュベートすることによって生成した。結合阻害曲線ＩＣ５０値およびＫｉ値を、非線形最小二乗回帰解析によって決定した。
【００２２】
（結果）
（ＫＸα３β４Ｒ２細胞からの８６Ｒｂ＋流出に対するメタドンの効果）
図２は、ＫＸα３β４Ｒ２細胞からの８６Ｒｂ＋流出に対するメタドン  対  ニコチンの効果を示す。８６Ｒｂ＋流出は実験手順の項で記載されるように測定した。細胞に８６Ｒｂ＋を装填し、次いで、（基礎放出を測定するのに）緩衝液単独、または示される濃度（１００μＭのニコチンまたは１００μＭニコチンに２００μＭのメタドンを加えたもの）でのメタドンを含む緩衝液に２分間曝した。８６Ｒｂ＋流出応答を、装填された８６Ｒｂ＋の％として表わした。図２に示されるデータは、４つの独立する測定の平均±標準誤差である。図２に示されるように、１ｍＭまでの濃度では、メタドンはＫＸα３β４Ｒ２細胞からの８６Ｒｂ＋流出を増加させなかった。しかし、並行アッセイにおいて、１００μＭのニコチンは、基礎レベルの約１０倍の８６Ｒｂ＋流出を誘発し、そしてこの誘発は、２００μＭのメタドンによって完全に遮断された。従って、メタドンによるα３β４の遮断が示された。
【００２３】
（ＫＸα３β４Ｒ２細胞からのニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出の阻害におけるメタドンおよびその鏡像異性体の潜在能）
ｎＡＣｈＲのアンタゴニストとしてのラセミ体のメタドンおよびその鏡像異性体の潜在能を、増加する濃度の化合物の存在下で、１００μＭのニコチンによって誘発された８６Ｒｂ＋流出を測定することによって検討した。細胞に８６Ｒｂ＋を装填し、次いで、緩衝液単独（基礎放出）、もしくは示される濃度の、ラセミ体のメタドンまたはメタドン鏡像異性体の１つ存在下または非存在下で１００μＭニコチンを含む緩衝液に２分間曝した。８６Ｒｂ＋流出は、装填された８６Ｒｂ＋の％として表わし、そしてコントロール値は、メタドンの非存在下における、１００μＭのニコチンによって誘発された８６Ｒｂ＋流出として規定した。図３に示される阻害曲線は、４連の、単一の実験からのものである。表１にはＩＣ５０値の平均および標準誤差を示す。図３に示されるように、ラセミ体のメタドンは、約２μＭのＩＣ５０で、濃度依存的にニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出を、潜在的に阻害した。さらに、（＋）−メタドンおよび（−）−メタドンは、類似の潜在能を有するこれらのレセプターの機能を阻害した（図３；表１）。
【００２４】
表１には、ＫＸα３β４Ｒ２細胞からのニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出における、メタドンおよび本発明の化合物の鏡像異性体の阻害特性を列挙する。ＩＣ５０値は、実験手順の項に記載されるように、８６Ｒｂ＋流出を１００μＭのニコチンによって誘発される、阻害曲線に対して計算した。標準的なｎＡＣｈＲアンタゴニストであるメカミラミンは、比較として加えた。示されるデータは、３〜６の独立する測定の平均±標準誤差である。
【００２５】
（ｎＡＣｈＲアゴニスト結合部位に対するメタドンの低い親和性）
ＫＸα３β４Ｒ２細胞由来の膜において、［３Ｈ］ＥＢによって標識したα３β４レセプターアゴニスト認識部位へのメタドンの競合能力を検討した。結合アッセイを、３２３ｐＭの［３Ｈ］ＥＢを使用して、実験手順の項に記載されるように、実行した。ニコチンのＫｉ値は５５９ｎＭであった。高濃度の使用（１ｍＭ）でさえ、５０％より低い阻害であったため、メタドンおよびメカミラミンのＫｉ値は、概算され得ない。図４に示されるように、メタドンは［３Ｈ］ＥＢ結合部位に対して有効に競合しない。メカミラミンは比較として示される。従って、高濃度の使用（１ｍＭ）でさえ、メタドンはα３β４レセプターへの［３Ｈ］ＥＢの結合を５０％より低く阻害した。このことにより、メカミラミンの弱い結合潜在能が示された。ポジティブコントロールとして実行された並行アッセイにおいて、ニコチンはα３β４レセプターのアゴニスト結合部位に対して有効に競合し、５６０ｎＭの解離定数（Ｋｉ）が得られた。これは以前にこれらの細胞において報告されたものと同等である（Ｘｉａｏら、１９９８）。α３β４レセプターのアゴニスト認識部位に対するメタドンの非常に低い親和性は、レセプター機能の遮断におけるその高い潜在能（約２μＭのＩＣ５０）と対照的であり、レセプターアンタゴニストの非競合的機構を示唆する。
【００２６】
【表１】
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ａ（−）−ＥＤＤＰのＩＣ５０値はメカミラミンのＩＣ５０値よりも有意に低い（ｐ＜０．０２）。
【００２７】
（メタドンによるｎＡＣｈＲ機能の非競合的遮断）
メタドンによるレセプター遮断の種類を最終的に同定するのに、本発明者らは、ニコチンによるレセプター活性化についての濃度応答曲線におけるその効果を検討した。８６Ｒｂ＋流出は、実験手順の項に記載されるように測定された。細胞に８６Ｒｂ＋を装填し、次いで、１μＭのメタドンの存在下（コントロール）または非存在下において、増加する濃度のニコチンを含む緩衝液に２分間曝した。８６Ｒｂ＋流出を、装填された８６Ｒｂ＋の％として計算し、そしてＥｍａｘは、メタドンの非存在下における最大応答として規定した。示される曲線は、４連で測定されたうちの単一の実験からのものである。メタドンの存在下および非存在下におけるＥＣ５０値は、それぞれ２８．８±１．２および２１．３±２．１μＭ（４つの独立する実験からの平均±標準誤差）であった。１μＭのメタドンの存在下における値Ｅｍａｘ（平均±標準誤差）は、コントロール値の６３±２％であった。メタドンの存在下におけるＥＣｍａｘ値（ｐ＜０．０５）およびＥｍａｘ値（ｐ＜０．０１）はともに、図５に示されるようにコントロール値とは有意に異なっており、１μＭのメタドンの存在下において、ニコチンによって誘発された最大８６Ｒｂ＋流出（Ｅｍａｘ）は、著しく減少されたが、しかし、ニコチンのＥＣ５０は、その変化が僅かであった。この結果は、実際に、メタドンは、主として非競合的機構によってα３β４  ｎＡＣｈＲ機能を遮断することを示す。
【００２８】
（ＫＸα３β４Ｒ２細胞からの８６Ｒｂ＋流出へのメタドン代謝産物および構造類似体の阻害効果）
本発明者らは、ＫＸα３β４Ｒ２細胞からの８６Ｒｂ＋流出へのアゴニストおよびアンタゴニスト効果について、メタドン（その代謝産物および構造類似体を含む）に関連する７つの化合物を試験した。１００μＭの濃度まで、これらの化合物はいずれも、８６Ｒｂ＋流出を増加させなかった（データは示さず）。
【００２９】
（ｎＡＣｈＲへのメタドンおよび関連する薬物の効果）
しかしながら、ここで試験した全ての化合物は、ニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出の比較的有効な遮断薬であった（表１を参照のこと）。従って、長期作用メタドン類似体ＬＡＡＭならびにプロポキシフェンおよびノルプロポキシフェンは、このα３β４レセプター介在性応答を遮断する点において、メタドンとほぼ同等の有効性であった。メタドン代謝産物であるＥＤＤＰは、さらに有効であり；実際には、ＥＤＤＰは、報告されている最も有効なｎＡＣｈＲアンタゴニストの１つであるようであり、メタドンより約５倍高い有効性およびメカミラミンの約２倍の有効性を示す（図６；表１）。さらに、これらの研究によって（−）−ＥＤＤＰとメカミラミンとの間のＩＣ５０値における差は、実質的に有意であり（ｐ＜０．０２）、一方、（＋）−ＥＤＤＰでは有意でない（０．０５＜ｐ＜０．１）が、メタドンのように、代謝産物の２つの鏡像異性体は、α３β４  ｎＡＣｈＲを遮断する点において効果が等しい（表１）。
【００３０】
図６は、メタドン、（＋）−ＥＤＤＰ、ＬＡＡＭおよびメカミラミンによる、ＫＸα３β４Ｒ２細胞からのニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出の阻害の比較を示す。８６Ｒｂ＋流出を、実験手順の項に記載の様に測定した。細胞に８６Ｒｂ＋を装填し、次いで、緩衝液単独（基礎放出）、または、示された濃度のラセミ体のメタドン、（＋）−ＥＤＤＰ、ＬＡＡＭまたはメカミラミンの存在下もしくは非存在下において、１００μＭのニコチンを含む緩衝液に、２分間曝した。８６Ｒｂ＋流出は、装填された８６Ｒｂ＋の％として表わし、そしてコントロール値は、メタドンの非存在下における１００μＭのニコチンによって誘発される８６Ｒｂ＋流出として規定された。
【００３１】
（メタドン代謝産物および構造類似体によるｎＡＣｈＲ機能の非競合的遮断）
ここで検討された化合物はいずれも、［３Ｈ］ＥＢ結合部位に対して有効に競合しなかったが、これは、メタドンのように、それらが非競合的機構によってレセプター機能を遮断することを示唆する。このことをより直接的に検討するために、ニコチンによるレセプター活性化に対する濃度応答曲線への（＋）−ＥＤＤＰおよびＬＡＡＭの効果を検討した。８６Ｒｂ＋流出を、実験手順の項に記載のように測定した。細胞に８６Ｒｂ＋を装填し、次いで、０．５μＭのＥＤＤＰ、３μＭのＬＡＡＭの存在下または非存在下（コントロール）において、増加する濃度のニコチンを含む緩衝液に、２分間曝した。８６Ｒｂ＋流出を、装填した８６Ｒｂ＋の％として計算し、そしてＥＣ５０を、アンタゴニストの非存在下における最大応答として規定した。示される曲線は、４連で測定したうちの単一の実験からのものである。コントロール細胞における、ニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出のＥＣ５０値は、０．５μＭの（＋）ＥＤＤＰ、および３μＭのＬＡＡＭの存在下において、それぞれ２８．２±１．５、２５．５±１．５、および１８．８±１．４μＭ＊であった。０．５μＭの（＋）ＥＤＤＰおよび３μＭのＬＡＡＭの存在下における値であるＥｍａｘは、それぞれコントロールの６０±３％＊＊および４４±５％＊＊であった。値は、３つの独立する実験から得られる平均±標準誤差である。コントロール値から著しく異なる値を、それぞれ＊ｐ＜０．０５および＊＊ｐ＜０．０１として明示する。図７に示されるように、これらの化合物はともに、α３β４ニコチン様レセプターの非競合的遮断薬として作用した。
【００３２】
（考察）
本発明者らは、ＫＸα３β４Ｒ２細胞において安定して発現するラットα３β４  ｎＡＣｈＲの機能への、メタドンの鏡像異性体およびその代謝産物、ならびにメタドンの３つの構造類似体の効果を調査した。これらの化合物は全て、濃度依存的に、そしてメカミラミンと比較して比較的高い潜在能によって、ニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出を阻害した。特に、メタドンの主要な酸化代謝産物であるＥＤＤＰは、約０．４μＭのＩＣ５０を示し、報告されている最も有効なニコチン様アンタゴニストの１つである。
【００３３】
メタドン、ＥＤＤＰおよびＬＡＡＭによるｎＡＣｈＲ遮断の非競合的機構は、これらの化合物の存在下で、ニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出のＥＣ５０値における実質的な変化を伴わず、最大レセプター介在性応答における著しい減少によって、明らかに示される。非競合的機構はまた、メタドンも、その代謝産物も、またはその構造類似体も、レセプターのアゴニスト認識部位を示す［３Ｈ］ＥＢ結合部位に有効に匹敵しない、という観測と矛盾しない。まとめると、これらのデータは、全てのこれらの化合物は、α３β４ｎＡＣｈＲチャネル内で最も遮断し得ることを明示する。また、メタドンおよびＬＡＡＭの存在下で、ニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出のＥＣ５０値における僅かであるが、実質的に顕著な減少があるようであり、これらの薬物が、レセプターでのニコチンの潜在能を実際に増加させ得ることを示唆する。ニコチンのＥＣ５０値における小さい差は統計的な人工物であるという可能性が高いが、本発明者らは、アロステリック効果を排除し得ない。
【００３４】
メタドンの（＋）−鏡像異性体および（−）−鏡像異性体ならびにその代謝産物は、ｎＣｈＲを遮断することにおいて能力的に等しい。これは、ほとんど全体的に（−）−鏡像異性体に起因する鎮静薬レセプターでのメタドンのアゴニスト作用と対照的である。それゆえに、メタドンの（＋）−鏡像異性体およびその代謝産物の高い潜在能は、鎮静薬レセプターを誘発する必要なしに、ニコチン様レセプターの遮断を可能とする。次いで、これは、これらの（＋）−鏡像異性体が、ニューロンニコチン様レセプターの遮断が有益であり得る条件で使用されることを可能にする。例えば、メカミラミンによるレセプター遮断は、禁煙を補助することが報告されており（Ｒｏｓｅら、１９９４、１９９８）、最も有効なメタドン代謝産物は、メカミラミンの約２倍の有効性がある。さらに、ニコチン様レセプターは、幾つかの痛覚脱失経路において重要な役割を果たすと考えられる（Ｆｌｏｒｅｓ、２０００）。痛覚脱失はニコチン様アゴニストと最も関連するが、これらの作用は完全には理解されておらず、そしてニコチン様アンタゴニストはまた、痛覚脱失にも寄与し得る可能性がある（ＨａｍａｎｎおよびＭａｒｔｉｎ、１９９２）。これがメタドンおよびその代謝産物の場合であれば、ニコチン様機構を通じるそれらの痛覚脱失効果は、鎮静薬レセプターによって媒介される痛覚脱失機構に対しておそらく付加的なものである。このことは、鎮静薬に対する耐性および／または上限の効果が問題となる場合において、特に有用である。事実、ＮＭＤＡおよびニコチン様レセプターを遮断するデキストロメトルファン、および（＋）−メタドンは、モルヒネ痛覚脱失の耐性の発展を弱めると報告されている（Ｅｌｌｉｏｔｔら、１９９４；ＤａｖｉｓおよびＩｎｔｕｒｒｉｓｉ、１９９９）。
【００３５】
単回投与に続くメタドンの血漿濃度は約０．２５μＭであり（ＩｎｔｕｒｒｉｓｉおよびＶｅｒｅｂｅｌｙ、１９７２）、メタドンを摂取した患者体内の定常状態濃度は、慢性的に１μＭを越え得る（ｄｅ  Ｖｏｓら、１９９５；Ａｌｂｕｒｇｅｓら、１９９６；Ｄｙｅｒら、１９９９）。これらの濃度では、メタドンはα３β４ニコチン様レセプターのかなりの遮断を生成すると予想され得る。より有効なＥＤＤＰの定常状態血漿濃度は、通常はより低いが、しかしメタドンの投与に続くピーク濃度は、０．２μＭにまで達し得る（ｄｅ  Ｖｏｓら、１９９５）。
【００３６】
また、（＋）−メタドンは、本明細書において見出されたニコチン様レセプターと同様（わずかに低いが）の能力で、ＮＭＤＡレセプターチャネルを遮断する、ということも注記されるべきである（Ｇｏｒｍａｎら、１９９７；Ｓｔｒｉｎｇｅｒら、２０００）。ＮＭＤＡレセプターのメタドンの遮断はまた、その痛覚脱失作用に関連し（Ｓｈｉｍｏｙａｍａら、１９９７；ＤａｖｉｓおよびＩｎｔｕｒｒｉｓｉ、１９９９）、そして慢性の疼痛および／または神経障害の疼痛を処置するという、その潜在的な有用性に特に関連する（Ｅｌｌｉｏｔｔら、１９９５；Ｈｅｗｉｔｔ、２０００；Ｓｔｒｉｎｇｅｒら、２０００）。さらに、モルヒネ耐性の減弱というメタドンの可能性は、ＮＭＤＡレセプターを含み得る（Ｇｏｒｍａｎら、１９９７；ＤａｖｉｓおよびＩｎｔｕｒｒｉｓｉ、１９９９）。しかし、この点に関して、ＥＤＤＰおよび（＋）−メタドンによるニコチン様レセプターの遮断はまた、痛覚脱失作用に直接寄与し得、そしてモルヒネ耐性の減弱にさえ寄与し得る。従って、メタドンおよびその代謝産物は、痛覚脱失経路および鎮静薬への耐性に関連する３つの異なる神経伝達系に影響し得る可能性がある。
【００３７】
従って、本発明の化合物は、チャネル遮断と矛盾しない非競合的機構によるα３β４ニコチン様コリン作用レセプターを遮断する。メタドンの（＋）−鏡像異性体および（−）−鏡像異性体ならびにその代謝産物はともに活性があり；それゆえに、ニコチン様レセプターを遮断するということにおいて、これらの化合物の（＋）−鏡像異性体、特にＥＤＤＰの高い潜在能は、鎮静薬レセプターに影響することなくニコチン様レセプターのプローブとして使用され得る。
【００３８】
（化合物）
化合物を記載する上で、以下の定義が使用され、それぞれは全ての可能性のある幾何異性体、ラセミ異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの鏡像異性体を含む：
用語「アルキル」は、分岐鎖および直鎖、飽和および不飽和、置換および非置換のアルキル基を含む。アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００３９】
用語「アルケニル」は、エチレン性不飽和炭化水素基をいい、直鎖および分岐鎖、飽和または不飽和であり得る。
【００４０】
用語「アルキニル」は、飽和または不飽和であり得る１つまたは２つのアセチレン結合を有する直鎖または分岐した炭化水素基をいう。
【００４１】
用語「アリール」は、１〜５個の置換基で置換され得るフェニルをいう。
【００４２】
用語「アザ芳香族」は、１〜５個の置換基で置換され得る１〜３個の窒素原子を含む芳香環をいう。
【００４３】
これらの化合物の一般的な構造は、以下の式Ｉおよび式ＩＩとして示され、そして全ての可能性のある幾何異性体、ラセミ異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの鏡像異性体を含む：
【００４４】
【化１４】
2005525293.tif 000003
ここで、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、および以下からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基を有するアリールまたはアザ芳香族である：水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ−ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシルアミノ、およびニトロソ；
Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、そして式Ｉにおいて、Ｒ２はまた、Ｏ＝またはＨＮ＝より選択され得；
Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルより選択され；
好ましくは、Ｒ３はメチルまたはエチルであり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５は、以下からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基を有するアリールまたはアザ芳香族であり、そしてＲ１と結合して結合体化環系を生じる：水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ−ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシルアミノ、およびニトロソ。
【００４５】
化合物は薬学的に受容可能な塩の形態であり得、それらとして、以下が挙げられるが、これらに限定されない：無機酸添加塩（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩）；有機酸添加塩（例えば、酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタン硫酸塩、サリチル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩）；酸アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）；塩は幾つかの場合では、アルコールおよび他の溶媒との水和物または溶媒化合物であり得る。塩形態は、従来の溶媒中で、アルコールまたは水とともに、あるいはそれなしに、酸と適切なアミンを混合することによって調製され得る。
【００４６】
より具体的には、以下の化合物が意図される：
【００４７】
【化１５】
2005525293.tif 000004
【００４８】
【化１６】
2005525293.tif 000005
【００４９】
【化１７】
2005525293.tif 000006
【００５０】
【化１８】
2005525293.tif 000007
【００５１】
【化１９】
2005525293.tif 000008
【００５２】
【化２０】
2005525293.tif 000009
【００５３】
【化２１】
2005525293.tif 000010
＊＝Ｎは、Ｒ３と炭素を有するＲ２との間で、５員環において二重結合が存在することを示す。
【００５４】
以下に示される化合物のように、Ｒ５がＲ１と結合する化合物がまた使用され得；そして、上記の化合物の合成に対する簡単な変更を通じて調製され得る。
【００５５】
【化２２】
2005525293.tif 000011
ここで、
ＸおよびＹは、ＣおよびＮからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は上記の通りであり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、カルボキシレート、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボキシレート、カルボキシアルデヒド、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、シアノ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、カルボキサミド、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、アセチル、プロピオニル、ホルミル、ベンゾイル、スルフェート、メチルスルフェート、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、チオール、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ−ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、プロパルギル、ニトロ、カルバモイル、ウレイド、アジド、イソシアネート、チオイソシアネート、ヒドロキシルアミノからなる群より独立して選択される。
【００５６】
（例示的合成）
図８および９は、これらの化合物の生成に用いられ得る例示的な合成反応をいくつか示す。他に注釈がなければ、この合成において開示されている化合物は、可能なすべての幾何異性体、ラセミ体形態、ジアステレオ異性体形態、および鏡像異性体形態を含む。括弧内に列挙される構造は、上記表に列挙されるものと対応している。当業者は、これらの化合物が、他の合成反応により形成され、そしてこれらの合成系に単純な改良を加えるだけで、類似の生成物が生成し、これらの全ては、本発明の範囲内にあると考えられることを認識する。
【００５７】
（シリーズ１）
図８は、化合物（ｆ）（構造９および１０）を生成する基本的な合成反応を示す。初めに、ブロモベンゼン（ａ）、もしくは、どの位置においてもＸがヘテロ原子であるブロモへテロ環を、液体アンモニア中でＣＨ３ＣＮおよびＫＮＨ２と混合し、（ｂ）が生成する。これは、次に、第２のブロモベンゼン、もしくはヘテロ環（Ｙは、どの位置においてもＸと独立して選択される、ヘテロ原子である）と、１０５−１１０℃でＢｒ２と共に混合し、ジフェニルシアニド（ｃ）を生成する。続いて、この生成物を、塩基性溶液中でｔ−ブチレンメトキシレートと反応し、化合物（ｄ）を生成する。化合物（ｄ）を、ＳＯＣｌ２およびアンモニアと反応し、アミジノアナログである化合物（ｆ）を生成する。当業者は、この合成を鑑みて、化合物１１および１２、また他のバリエーションが、類似の方法により簡単に生成され得ることを認識する。
【００５８】
（化合物（ｇ）および（ｊ）の合成）
化合物（ｆ）を、さらに、ＮａＮＯ２と共に１．２ＮのＨＣｌと約１時間、反応して、化合物（ｇ）（構造５および６）を生成する。この混合物とＬＡＨ／ＴＨＦとの反応は、化合物（ｊ）を生成する。これもまた、本明細書中に開示される方法に用いられ得る。
【００５９】
（化合物（ｈ）および（ｋ）の合成）
上記の化合物（ｇ）で止めた反応から開始して、ＣＨ３Ｉとのさらなる反応は、５員環の窒素にメチル基を置換して、化合物（ｈ）（構造７および８）を生成する。化合物（ｋ）は、この混合物とＬＡＨ／ＴＨＦとを反応させることによって達成される。
【００６０】
（化合物（ｉ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、および（ｐ）の合成）
化合物（ｈ）の形成時に反応物をピックアップして、さらにＥｔＬｉとの反応により、二重結合した酸素が開き、化合物（ｉ）（構造３３および３４）を生成する。続いて、化合物（ｉ）は、３つの他の反応の系統の基礎となる。
【００６１】
化合物（ｌ）を、化合物（ｉ）とＭＣＰＢＡおよびＣＨＣｌ３とを、０℃で１２時間反応させることにより形成する。続いて、化合物（ｍ）（構造１および２）を、これをＮａＢＨ４と反応させることにより形成する。
【００６２】
化合物（ｎ）（構造３および４）を、化合物（ｉ）をＮａＢＨ４と反応させることにより生成する。
【００６３】
化合物（ｉ）を、ＨＣＨＯおよびＣＨ３ＯＨと反応させて、化合物（ｏ）（構造１４）を生成する。続いて、これを、Ｈ２およびＰｄ−Ｃと反応させて、化合物（ｐ）（構造１６、１８）を生成する。
【００６４】
（シリーズ２）
シリーズ２の合成反応は、第２のブロモベンゼン（ｂ２）、もしくはブロモへテロ環を混合する第２の工程を省略する以外は、シリーズ１の合成反応と同一である。従って、類似のモノ−フェニル化合物が生成される。図９に、シリーズ２の合成反応を示す。シリーズ１の化合物に類似する化合物は、添え字２を用いる参照記号で示す。
【００６５】
（鎮痛および乱用抑止）
本発明の化合物が、実際に鎮痛効果を持つというこれらの疑いを確認するために、本発明者らは、マウスを用いて実験した。図１０は、ネイティブの成体のＳｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスに対して行った実験の結果を示す。ＥＤＤＰの各鏡像異性体（４０μｇ）が、マウスの大脳に投与された。これらの動物を、温水による尾の引き込み痛覚アッセイ（ｗａｒｍ−ｗａｔｅｒ  ｔａｉｌ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）を用いてベースライン感度をモニターし、尾の引き込み（ｔａｉｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）に対する反応時間が、鎮痛作用測定としてモニターされた。結果は、ＥＤＤＰのいずれかの鏡像異性体の投与により尾の引き込みの反応時間が増加したことを実証する。従って、ｄ−メタドンの代謝産物であるＥＤＤＰが、顕著な鎮痛効果を持つことは明らかである。同様に、代謝産物であるＥＭＤＰ、ならびにＥＤＤＰおよびＥＭＤＰの構造的アナログも、同様の効果を持つことが予想される。図１１および１２は、ニコチンにより活性化される電流の阻害に対する、ＥＤＤＰ濃度効果を示す。これは、鎮痛効果の一つとして説明される。
【００６６】
上記において詳細に議論したように、本発明者らは、ｄ−メタドン代謝産物およびそれらのアナログが、ニコチンα３β４レセプターを遮断すると考える。最近、α３β４遮断薬であるデキストロメトルファンおよびデキストロファンが、実際に乱用物質の乱用を抑止するということが報告された。Ｇｌｉｃｋらは、５−３０  ｍｇ／ｋｇのこれらの特定のα３β４遮断薬に曝露される場合、ラットにおけるモルヒネ、メタンフェタミン、およびニコチンの各々の自己投与の減少を報告している。（Ｇｌｉｃｋ  ＳＤ，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ  ＩＭ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＨＡ，Ｋｉｔｃｈｅｎ  ＢＡ；Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ  ａｎｄ  ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ  ｏｎ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ，ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ，ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年６月２２日；４２２（１−３）：８７−９０）。ｄ−メタドン代謝産物およびそれらの構造的アナログが、α３β４遮断薬であるという発見により、ｄ−メタドン代謝産物およびそのアナログもまた、そのような抑制効果を持つと現在本発明者らは考える。
【００６７】
本発明者らは、この理論にとらわれることは望んでいないが、ｄ−メタドン代謝産物または構造的アナログが、乱用物質の報酬的な成分を妨げると考える。この報酬的な成分は、しばしば、多幸症効果（ｅｕｐｈｏｒｉｃ）として考えられ、薬物を捜し求める行為を誘発する。ｄ−メタドン代謝産物もしくは構造的アナログの投与は、これらの効果を妨害し、結果として乱用を抑止する。そのような投与は、禁煙を補助し、そしてよりハードコアな物質の乱用を抑止する。
【００６８】
従って、ｄ−メタドン代謝産物もしくはそれらの構造的アナログの投与は、オピオイドからニコチンまでの乱用物質の乱用を実際に抑止し得る。
【００６９】
（投与）
本発明の化合物は、痛みを軽減および／または乱用物質の乱用を抑止するのに有効な量または有効な用量で患者に投与され得る。別の実施形態としては、化合物は、乱用物質、特にオピオイドもしくは他の鎮痛薬と組み合わせて、単一の薬学的組成物中で投与される。このシナリオの場合、本発明の化合物は、鎮痛効果に寄与する一方でまた、関連する化合物の乱用を抑止する。従って、患者は、この化合物により付与された鎮痛効果の恩恵を受ける一方で、乱用の可能性の低減という追加の利益を得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、鎮痛効果を誘導するために、乱用物質とは独立して投与される。さらに別の実施例では、本化合物の独立的した投与は、個別に投与された乱用物質の乱用を抑止する役割を果たす。
【００７０】
「有効量」、「治療的量」、または「有効用量」は、希望する薬理学的効果、または治療的効果を引き出し、従って、状態または障害に有効な予防または処置をもたらすのに十分な量を意味する。従って、ＣＮＳ障害を治療する場合、化合物の効果量は、被験体の血液脳関門を通過して、被験体の脳の関連するレセプター部位と相互作用するのに十分な量である。状態または障害の予防は、状態または障害の症状が現れるのを遅らせることで明らかになる。状態または障害の処置は、その状態または障害に関連した症状の減少、あるいは、状態または障害の症状の再発の改善により明らかになる。
【００７１】
有効用量は、患者の状態、障害の症状の重症度、年齢、体重、代謝状態、現在服用している薬剤、薬学的組成物が投与される様式のような要因に依存して変化し得る。代表的には、化合物の有効用量は、一般的に、約０．１〜５００ｍｇ／被験体の体重１ｋｇの量の化合物の投与を必要とする。本発明の実施形態では、一日当たり約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇの用量を、無期限にか、または状態もしくは障害の中断に関連する症状が現れるまで投与される。好ましくは、１日あたり約１．０〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ投与する。非経口で投与される場合には、要求される用量は少ない。
【００７２】
当業者は、本発明の化合物が、適切な投与のための薬学的組成物を作製するのに適した薬剤と組合され得ることを認識する。このような組成物は、本発明の化合物に対する活性成分を制限するか、または、必要に応じて、他の活性成分、または複数の本発明の化合物を含み得る。
【００７３】
（薬学的組成物）
本発明の化合物は、単一の薬剤としてか、または、任意の他の医薬品治療、化学物質治療、薬物治療または非薬物治療、あるいはそれらの組み合わせを用いて、主要な薬剤または補助的な薬剤として、ヒトを含む哺乳動物への全身投与のための薬学的組成物において有用である。化合物に加えて、本発明に従う薬学的組成物は、キャリア、賦形剤、活性剤、充填剤などを含む１つ以上の薬剤を含み得る。
【００７４】
化合物、または薬学的受容可能な塩、またはその複合体の投与は、経口経路、口腔経路、経鼻経路、肺経路、経皮経路、直腸経路、膣経路、皮内経路、鞘内経路、静脈内経路、筋肉内経路、および／または皮下経路を含むが、これらに限定されない、容認される投与経路によって、急激に、もしくは、単回用量として用いられ得るか、あるいは、断続的に、または不特定の間隔の規則的スケジュールで、または、不特定の間隔の連続的投入によって投与される。
【００７５】
薬学的調製物は、適切な量の活性成分を含む、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、滅菌非経口溶液もしくは滅菌非経口懸濁液、滅菌非経口溶液もしくは滅菌非経口懸濁液、経口溶液もしくは経口懸濁液、水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンなどのような、単位投薬形態で用いられ得る。局所適用は、軟膏、クリーム、ローション、ゼリー、スプレー、注水器などの形態であり得る。経口投与には、固体または液体の単位用量形態が、本発明における化合物と共に調製され得る。
【００７６】
液体かまたは固体のいずれかの単位用量形態は、経口投与のために容易に調製可能である。例えば、化合物は、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、滑石、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、および薬学的賦形剤または薬学的キャリアとして機能的に類似する物質のような、従来の成分と混合され得る。徐放性処方物は、必要に応じて使用され得る。カプセルは、化合物と不活性な薬学的希釈剤を混合し、この混合物を適切な大きさを有する硬質ゼラチンカプセルへと挿入することにより、処方され得る。軟質カプセルが所望される場合、化合物のスラリー（もしくは他の分散物）が、受容可能な植物油、軽油、または他の不活性な油と共に、機械によりゼラチンカプセル中にカプセル化され得る。
【００７７】
懸濁液、シロップ、エリキシル剤は、液体単位投薬形態の経口投薬に用いられ得る。油を含む液体調製物は、油溶性形態に用いられ得る。コーン油、ピーナッツ油、ベニバナ油といった植物油は、例えば、香料、甘味料、および任意の防腐剤と共に、受容可能な液体調製物を生成する。液体投薬のためのシロップを作製するために、界面活性剤が水に加えられ得る。ヒドロ−アルコール性の薬学的調製物は、糖、サッカリン、生物学的甘味料のような受容可能な甘味料、および香料を、エリキシル剤の形態で有するために用いられ得る。
【００７８】
非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与および坐剤投与のための薬学的組成物もまた、当該分野で標準的な技術を用いて獲得され得る。これらの化合物の別の好ましい使用は、ヒトのような哺乳動物における、経皮的な非経口の薬学的調製物における使用である。
【００７９】
上記および他の化合物は、レザバ中に単独で存在し得るか、または薬学的キャリアと組み合わせた形態で存在する。本発明の目的のために受容可能な薬学的キャリアは、薬物、宿主、薬物送達デバイスを含む物質に悪影響を及ぼさない既知のキャリアである。適切な薬学的キャリアとしては、以下が挙げられる：滅菌水、生理食塩水、デキストロース、水もしくは生理食塩水中のデキストロース、ヒマシ油と、ヒマシ油１モルあたり約３０〜約３５モルのエチレンオキシドを結合したエチレンオキシドとの縮合生成物、液体酸、低級アルカノール、油（例えば、コーン油、ピーナッツ油、ごま油など）および脂肪酸のモノグリセリドもしくはジグリセリド、またはホスファチド（例えば、レシチンなど）のような乳化剤、グリコール、ポリアルキレングリコール、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）の存在下の水性媒体、アルギン酸ナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）など（単独、もしくはレシチンのような適切な分散剤と共に）、あるいはステアリン酸ポリオキシエチレンなど。キャリアはまた、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤などのようなアジュバントを、本発明の浸透エンハンサーと共に含み得る。
【００８０】
本発明は、その特定の形態に関して記載されているが、当業者は、広範な種々の等価物が、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書中に開示される特定のエレメントと置換され得ることを理解する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、メタドン、ＥＤＭＰ、ＥＤＤＰ、類似体、およびメカミラミンの化学構造を示す。
【図２】図２は、ＫＸα３β４Ｒ２細胞からの８６Ｒｂ＋流出に対する、メタドン  対  ニコチンの効果を示すグラフである。
【図３】図３は、メタドンおよびその２つの鏡像異性体による、ＫＸα３β４Ｒ２細胞からの：ニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出の阻害を示すグラフである。
【図４】図４は、ＫＸα３β４Ｒ２細胞からの膜ホモジネートにおける［３Ｈ］ＥＢ結合部位に対する、メタドンによる競合を示すグラフである。
【図５】図５は、メタドンによるＫＸα３β４Ｒ２細胞からのニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出の非競合的阻害を示すグラフである。
【図６】図６は、メタドン、（＋）−ＥＤＤＰ、ＬＡＡＭおよびメカミラミンによる、ＫＸα３β４Ｒ２細胞からのニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出の阻害の競合を示すグラフである。
【図７】図７は、（＋）−ＥＤＤＰおよびＬＡＡＭによる、ＫＸα３β４Ｒ２細胞からのニコチン誘発８６Ｒｂ＋流出の非競合的阻害を示すグラフである。
【図８−１】図８は、本発明に従って、種々の化合物を生成するための合成反応スキームの概略図である。
【図８−２】図８は、本発明に従って、種々の化合物を生成するための合成反応スキームの概略図である。
【図９】図９は、本発明に従って、種々の化合物を生成するための合成反応スキームの別の概略図である。
【図１０】図１０は、ＥＤＤＰの痛覚脱失効果を示すグラフである。
【図１１】図１１は、ＥＤＤＰによるサンプル流動阻害を示す。
【図１２】図１２は、濃度応答曲線を示す。
【図１３】図１３は、海馬における、ＭＫ−８０１、ｄ−メタドン、およびＲ（＋）ＥＤＤＰを用いた治療による、グルタミン酸塩誘発カテコールアミン放出を比較するグラフである。
【図１４】図１４は、線条における、ＭＫ−８０１、ｄ−メタドン、およびＲ（＋）ＥＤＤＰを用いた治療による、グルタミン酸塩誘発カテコールアミン放出を比較するグラフである。
【図１】
2005525293.tif 000025
【図２】
2005525293.tif 000026
【図３】
2005525293.tif 000027
【図４】
2005525293.tif 000028
【図５】
2005525293.tif 000029
【図６】
2005525293.tif 000030
【図７】
2005525293.tif 000031
【図８−１】
2005525293.tif 000032
【図８−２】
2005525293.tif 000033
【図９】
2005525293.tif 000034
【図１０】
2005525293.tif 000035
【図１１】
2005525293.tif 000036
【図１２】
2005525293.tif 000037
【図１３】
2005525293.tif 000038
【図１４】
2005525293.tif 000039
【国際調査報告】
2005525293.tif 000040
2005525293.tif 000041
2005525293.tif 000042
2005525293.tif 000043
2005525293.tif 000044
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