(57)【要約】本発明は、哺乳動物における血栓性状態を予防し、治療するために有用な、化合物とそのプロドラッグ、組成物及び方法に関する。本発明の化合物とそのプロドラッグは、凝固カスケードのある一定のプロテアーゼを選択的に阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2005525413.tif 000065
で示される化合物、
上記式において、
Ｘは５員複素環又は炭素環を含み、該環原子はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５であり、この場合、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、独立的に、炭素又は窒素であり、Ｘ２及びＸ５は、独立的に、炭素、窒素、酸素又は硫黄である；
Ｌ１、Ｌ３及びＬ４は、結合であり、これらの結合を通して、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ、Ｘで示される該５員複素環又は炭素環の異なる環原子に共有結合し、この場合、Ｚ１はＸ１に共有結合し、Ｚ３はＸ３に共有結合し、Ｚ４はＸ４に共有結合し、Ｌ１、Ｌ３及びＬ４の各々は、独立的に、共有結合であるか又は１個以上の原子を含み、これらを介して、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４に共有結合する；
Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである；
Ｚ３は、アミジン基で置換される、５員又は６員複素環又は芳香環を含み、Ｚ３の該５員又は６員複素環又は芳香環の環原子は、炭素、硫黄、窒素又は酸素であり、この場合、該５員環又は６員環は、場合によっては、任意の位置において、ハロゲン、アルキル又はヒドロキシで置換される；並びに
Ｚ４は、５員又は６員複素環又は炭素環を含み、Ｚ４の該５員又は６員複素環又は炭素環の環原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄である。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の各々が、請求項１で定義した通りであり；
Ｌ１が、−Ｘ９ＮＨ−であり、この場合、Ｘ９はＺ１に直接、共有結合し、Ｘ９は直接結合又は−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜５である）であり；
Ｌ３がグリシン誘導体であり；
Ｌ４が直接結合であり；
Ｚ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、任意の置換可能な位置において、ハロゲンによって置換される；
Ｚ３がフェニル、フラニル又はチエニル環を含み、該フェニル、フラニル又はチエニル環は、場合によっては、フッ素又はヒドロキシによってさらに置換される；
Ｚ４が、５員又は６員複素環又は炭素環を含み、Ｚ４が５員環であるときに、Ｚ４の環原子はＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときに、Ｚ４の環原子はＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素又は硫黄であり、Ｚ４０は、Ｚ４がそれを介して複素環に結合する環原子であり、Ｚ４１とＺ４５は、それぞれ、Ｚ４０に対してα位置にあり、Ｚ４２とＺ４４は、それぞれ、Ｚ４０に対してβ位置にあり、Ｚ４が６員環であるときに、Ｚ４３はＺ４０に対してγ位置にあり、Ｚ４は、Ｚ４２に共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４又はＺ４５のいずれかに結合した第２置換基を有し、該第２置換基は、Ｚ４１に結合する場合には、Ｒ４１であり、該第２置換基は、Ｚ４３に結合する場合には、Ｒ４３であり、該第２置換基は、Ｚ４４に結合する場合には、Ｒ４４であり、Ｚ４５に結合する場合には、Ｒ４５であり；
Ｒ４２はアミノであり；並びに
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５が、独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は場合によっては置換される、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択されるヘテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５の少なくとも１つは水素以外である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ９が直接結合であり；
Ｌ３が−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２−であり、Ｚ３が、Ｌ３のアミン窒素に結合したメチレンに共有結合し；
Ｚ１が、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択され；
Ｚ３がフェニル環を含み、該フェニル環が場合によってはフッ素又はヒドロキシによってさらに置換され；
Ｚ４が、２個の置換基Ｒ４２及びＲ４４と、Ｚ４がそれを介してＸに共有結合するＺ４の環原子に対して各々がβ位置にある２個の環原子とを有するフェニル又はチエニル環を含み、Ｒ４２及びＲ４４の一方がβ位置の１つに共有結合し、Ｒ４２及びＲ４４の他方がβ位置の他方に共有結合し；
Ｒ４２がアミノであり；
Ｒ４４が、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、及び場合によっては置換される、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択されるヘテロ原子から成る群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が−Ｘ９ＮＨ−であり、Ｘ９がＺ１に直接共有結合し、Ｘ９が直接結合であるか又は−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜５である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ３が、グリシン誘導体、アラニン誘導体、アミノ誘導体、及びスルホニル誘導体から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ３がグリシン誘導体である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ３が−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２−であり、Ｚ３が、Ｌ３のアミン窒素に結合したメチレンに共有結合する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ４が、直接結合、メチレン、エチレン、及び場合によっては置換される、窒素、酸素、硫黄及びリンから成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ４が直接結合である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
構造：
【化２】
2005525413.tif 000066
［式中、Ｘ２及びＸ５は、請求項１で定義した通りであり；Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、独立的に、炭素又は窒素であり；Ｘ９は直接結合又は−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１若しくは２である）であり；Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は請求項１で定義した通りである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ９が、直接結合、メチレン及びエチレンから成る群から選択され；
Ｚ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、及びＣ２−Ｃ８アルキニルから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル又はアルキニルが、場合によっては、任意の置換可能な位置において、ハロゲンによって置換され；
Ｚ３が、フェニル、フラニル又はチエニル環を含み、該フェニル、フラニル又はチエニル環が、場合によっては、フッ素又はヒドロキシによってさらに置換され；
Ｚ４が、２個の置換基Ｒ４２及びＲ４４と、Ｚ４がそれを介してＸに共有結合するＺ４の環原子に対して各々がβ位置にある２個の環原子とを有するフェニル又はチエニル環を含み、Ｒ４２及びＲ４４の一方が前記β位置の１つに共有結合し、Ｒ４２及びＲ４４の他方が前記β位置の他方に共有結合し；
Ｒ４２がアミノであり；並びに
Ｒ４４が、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、及び場合によっては置換される、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択されるヘテロ原子から成る群から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ９が直接結合であり；
Ｚ１が、場合によっては任意の置換可能な位置において、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択され；
Ｚ３がフェニル環であり、該フェニル環が場合によってはフッ素又はヒドロキシによってさらに置換され；
Ｚ４が置換フェニル環であり；並びに
Ｒ４４が、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル、及びカルボメトキシから成る群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ５が炭素であり、Ｘ３及びＸ４が窒素である、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が炭素であり、Ｘ２が窒素である、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が炭素である、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１、Ｘ４及びＸ５が炭素であり、Ｘ２及びＸ３が窒素である、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、ピラゾリノン、ピロール、チオフェン、ピラゾール−Ｎ−オキシド、１−アミノ、ピラゾール、１，３，４−トリアゾール、２−アミノ−４−アリール−チアゾール、２−アミノ−５−アリール−チアゾール、ピロリジン、２−アミノ−５−アリール−オキサゾール、３−アミノ−ピラゾール、２−アミノ−４−アリール−オキサゾール、テトラヒドロフラン、シクロペンタジエノン及びＮ−ヒドロキシピロリジンから成る群から選択される、複素環又は炭素環を形成するように選択される、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項１８】
複素環又は炭素環が、シクロペンタジエノン、ピラゾール−Ｎ−オキシド、ピラゾリノン及びＮ−ヒドロキシピロリジンから成る群から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
複素環がピラゾリノンである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ９が直接結合である、請求項２又は１０に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ９がメチレン又はエチレンである、請求項２又は１０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、及びＣ２−Ｃ８アルキニルから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル又はアルキニルが、場合によっては任意の置換可能な位置においてハロゲンによって置換される、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ１が、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ１が、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、シクロブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択される、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ１が、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル又はシクロブチルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ３が、フェニル、フラニル又はチエニル環を含み、該フェニル、フラニル又はチエニル環が、場合によっては、フッ素又はヒドロキシによってさらに置換される、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚ３が、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、この場合、Ｒ３００は６員炭素環状芳香環であり、該６員環が、場合によっては、任意の置換可能な位置においてハロゲン又はヒドロキシによって置換される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚ３が、式：
【化３】
2005525413.tif 000067
［式中、Ｒ３０４及びＲ３０６は、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立的に選択され、並びにＲ３０５及びＲ３０７は、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから成る群から独立的に選択される］
で示される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ３が、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００は６員炭素環状芳香環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、水素、ハロゲン、場合によっては置換されるヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素、リン及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される、但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３の少なくとも１つは水素以外である、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚ３がベンズアミジン誘導体であり、該ベンズアミジン誘導体が、加水分解、酸化、還元又は脱離の結果として、ベンズアミジンを形成する、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ４が、５員又は６員複素環又は炭素環を含み、Ｚ４が５員環であるときに、Ｚ４の環原子はＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときに、Ｚ４の環原子はＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素又は硫黄であり、Ｚ４０は、Ｚ４がそれを介して複素環に結合する環原子であり、Ｚ４１とＺ４５は、それぞれ、Ｚ４０に対してα位置にあり、Ｚ４２とＺ４４は、それぞれ、Ｚ４０に対してβ位置にあり、Ｚ４が６員環であるときに、Ｚ４３はＺ４０に対してγ位置にあり、Ｚ４は、Ｚ４２に共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４又はＺ４５のいずれかに結合した第２置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１に結合する場合には、Ｒ４１であり、該置換基は、Ｚ４３に結合する場合には、Ｒ４３であり、該置換基は、Ｚ４４に結合する場合には、Ｒ４４であり、該置換基は、Ｚ４５に結合する場合には、Ｒ４５である；
Ｒ４２はアミノである；並びに
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５が、独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換の、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択されるヘテロ原子である、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５の少なくとも１つは水素以外である、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ４が、置換した６員炭素環状芳香環である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ４が、構造：
【化４】
2005525413.tif 000068
［式中、Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子から成る群から選択され；Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される］
で示される、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４４が、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミド、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドアルキル及びカルボキサミドアルキルアリールから成る群から選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４４が、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミド、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニル及び置換ヒドロカルビルスルホニルから成る群から選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、ｍ−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５の各々が水素である、請求項３３記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚ４が、構造：
【化５】
2005525413.tif 000069
［式中、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から成る群から独立的に選択され；Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子から成る群から選択され；Ｒ４１及びＲ４５は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される］
で示される、請求項３１記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４４が、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミド、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドアルキル及びカルボキサミドアルキルアリールから成る群から選択される、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４４が、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミド、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニル及び置換ヒドロカルビルスルホニルから成る群から選択される、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、ｍ−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択される、請求項３８記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４５の各々が水素である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４３】
構造：
【化６】
2005525413.tif 000070
［式中、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は請求項１０で定義した通りである］
で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項４４】
構造：
【化７】
2005525413.tif 000071
［式中、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は請求項１０で定義した通りである］
で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項４５】
構造：
【化８】
2005525413.tif 000072
［式中、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は請求項１０で定義した通りである］
で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項４６】
構造：
【化９】
2005525413.tif 000073
［式中、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は請求項１０で定義した通りである］
で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚ１が、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択され；
Ｚ３が、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００はフェニル環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、水素、ハロゲン、場合によっては置換されるヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素、リン及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択され；
Ｚ４が、構造：
【化１０】
2005525413.tif 000074
で示されるフェニル環であり、上記式において、
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル、及びカルボメトキシから成る群から選択され；並びに
Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５が、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される、請求項４３〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚ１が、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択され；
Ｚ３が、請求項２８で定義した通りである、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
構造；
【化１１】
2005525413.tif 000075
で示される、請求項１０記載の化合物、
上記式において、
Ｚ１は、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
Ｚ３は、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００は６員炭素環状芳香環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、水素、ハロゲン、場合によっては置換されるヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素、リン及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される；並びに
Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、ｍ−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル、及びカルボメトキシから成る群から選択される。
【請求項５０】
構造：
【化１２】
2005525413.tif 000076
で示される、請求項１０記載の化合物、
上記式において、
Ｚ１は、場合によってはフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、ｍ−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル、及びカルボメトキシから成る群から選択される；並びに
Ｒ３１０及びＲ３１１は、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボキシから成る群から独立的に選択される、但し、Ｒ３１０及びＲ３１１の少なくとも１つはフッ素及び水素以外である。
【請求項５１】
構造：
【化１３】
2005525413.tif 000077
で示される、請求項５０記載の化合物、
上記式において、
Ｚ１は、場合によってはフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
Ｚ３は、請求項２８で定義した通りである；並びに
Ｒ４４０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシ又はカルボキシアルキルであり、この場合、該アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシ又はカルボキシアルキルは、場合によっては、フッ素によってさらに置換される。
【請求項５２】
構造：
【化１４】
2005525413.tif 000078
で示される、請求項５０記載の化合物、
上記式において、
Ｚ１は、場合によってはフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
Ｚ３は、請求項２８で定義した通りである；並びに
Ｒ４４０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ又はカルボキシアルキルであり、この場合、該アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ又はカルボキシアルキルは、場合によっては、フッ素によってさらに置換される。
【請求項５３】
血液中の血栓状態を実質的に抑制するための組成物であって、請求項１記載の化合物及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む組成物。
【請求項５４】
血液中の血栓状態を実質的に抑制する方法であって、請求項５３記載の組成物を血液に加えることを含む方法。
【請求項５５】
血液中の血小板凝集塊の形成を実質的に抑制する方法であって、請求項５３記載の組成物を血液に加えることを含む方法。
【請求項５６】
血液中の血栓形成を実質的に抑制する方法であって、請求項５３記載の組成物を血液に加えることを含む方法。
【請求項５７】
哺乳動物における静脈血栓塞栓症及び肺塞栓症を治療又は予防する方法であって、請求項５３記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項５８】
哺乳動物における深静脈血栓症を治療又は予防する方法であって、請求項５３記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項５９】
哺乳動物における心臓性血栓塞栓症を治療又は予防する方法であって、請求項５３記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６０】
哺乳動物における血栓塞栓性発作を治療又は予防する方法であって、請求項５３記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６１】
哺乳動物における癌及び癌の化学療法に関連した血栓症を治療又は予防する方法であって、請求項５３記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６２】
哺乳動物における不安定狭心症を治療又は予防する方法であって、請求項５３記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６３】
血液中の血栓形成を抑制する方法であって、請求項５３記載の組成物をフィブリノーゲン受容体アンタゴニストと共に血液に加えることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術的背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、冠状動脈及び脳血管疾患のような血栓状態を予防及び治療するための化合物、組成物及び方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、凝固カスケードのセリン・プロテアーゼを阻害する、５員多環状化合物及びそのプロドラッグに関する。
【０００２】
発明の背景
出血、血管内血栓症及び塞栓症は、多くの疾患の一般的な臨床症状である（R.I.Handin in Harrison's Principles of Internal Medicine(J.D.Wilson,et al.eds.,12th ed 1991) New York,McGraw-Hill Book Co.,pp.348-351参照)。正常な止血系は、血管壁の成分、循環する血液血小板及び血漿タンパク質間の精密に調節された相互作用によって、血液損失を制限する。しかし、止血系の調節されない活性化は、血栓を生じる恐れがあり、この血栓が脳及び心筋のような重要な器官への血流を減少させる可能性がある。
【０００３】
生理的系は、哺乳動物における血液の流動性を制御する（P.W.Majerus,et al, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(J.G.Hardman & L.E.Limbird,eds., 9th ed. 1996) New York, McGraw-Hill Book Co.,99.1341-1343参照）。血液は、血管系内では流動性状態でなければならず、しかも、迅速に止血を受けなければならない。止血、若しくは凝固は、負傷した及び／又は損傷した血管の内皮下領域中のマクロ分子に血小板が最初に付着したときに、開始する。これらの血小板は凝集して、一次血流渋滞性血栓を形成して、血漿凝固因子の局部的な活性化を刺激し、血小板凝集を強化するフィブリン凝塊の発生を招来する。
【０００４】
プロテアーゼ  チモゲンとも呼ばれる血漿凝固因子は、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩ因子を包含する。これらの凝固因子若しくはプロテアーゼ  チモゲンは、セリン・プロテアーゼによって活性化されて、いわゆる“凝固カスケード(coagulation cascade)”又は連鎖反応で凝固を惹起する。
【０００５】
凝固又は凝血(clotting)は、異なる経路によって２通りに生じる。内因性又は接触経路は、ＸＩＩからＸＩＩａ〜ＸＩＩａ〜ＸＩａ〜ＩＸａに達し、ＸからＸａへの転化を惹起する。ＸａはＶａ因子と共に、プロトロンビン（ＩＩ）をトロンビン（ＩＩａ）に転化させ、フィブリノーゲンからフィブリンへの転化を惹起する。フィブリンの重合は、フィブリン・クロットをもたらす。外因性経路は、Ｘａによる凝固因子ＶＩＩからＶＩＩａへの転化によって開始される。因子ＶＩＩａ、血漿プロテアーゼを、組織的に内皮の真下に存在する、その必須補助因子組織因子（ＴＦ）に暴露させ、一緒にする。得られる因子ＶＩＩａ／ＴＦ複合体は、その基質、因子ＩＸ及びＸをタンパク質分解的に活性化して、上述のようにトロンビン及びフィブリン・クロットの形成をもたらす反応カスケードを誘発する。
【０００６】
血管への損傷の結果としての凝血は、哺乳動物にとって絶対不可欠な生理的プロセスであるが、凝血は疾病状態をもたらす可能性もある。血栓症と呼ばれる病的プロセスは、血小板凝集及び／又はフィブリン・クロットが血管をブロックする（即ち、閉塞する）ときに生じる。動脈血栓は、動脈によって供給される組織の虚血性壊死を惹起する可能性がある。血栓が冠状動脈内で生じると、心筋梗塞又は心臓発作が結果として起こる可能性がある。静脈内で血栓が発生すると、静脈によってドレンされる組織が浮腫状になり、炎症状態になる可能性がある。深静脈の血栓症は、肺塞栓症を併発する恐れがある。血管内の凝血の予防又は治療は、血液血小板の凝集塊の形成を阻害し、フィブリン形成を阻害し、血栓形成を阻害し、塞栓形成を阻害することによって、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、心房性細動、血栓性発作、塞栓性発作、深静脈血栓症、汎発性血管内凝固、フィブリンの眼蓄積(ocular build up)及び、再開通した血管の再閉塞又は再狭窄を治療又は予防するために治療的に有用である。
【０００７】
このような状態を治療するために、研究者達は、凝固プロセスを効果的にかつ選択的に制御する化学化合物を発見しようと努力している。さらに、このような化合物は、凝固プロセスに関与する経路をより良好に理解させることができる。
【０００８】
今までに発見された化合物は、一体的に所望の生物学的活性を与える極性又は塩基性官能基をしばしば有する。この極性官能基は、しばしば、例えばグアニジン、アルキル−アミジン又はアリール−アミジン基の窒素原子である。これらの官能基は高度に塩基性であるので、これらの官能基は生理的に適切なｐＨ値においてプロトン化された状態である。このようなプロトン化種がイオン性であることは、これらが親油性膜を横切る透過性を妨害し、このことは、薬剤が経口投与される場合に、バイオアベイラビリティを減ずる可能性がある。
【０００９】
このような問題を回避するために、該薬剤が中性に荷電され、より親油性になり、それによって該薬物の吸収が促進されるように、該極性官能基を誘導体化する又は化学的に修飾することが有利である。しかし、誘導体化が有用であるためには、該誘導体化が標的部位又は所望の薬理学的活性部位において生物学的変換可能であって、正常な生理的条件下で切断されて、生物学的活性な薬物を生じなければならない。“プロドラッグ”なる用語は、このような化学的に修飾された中間体を意味するために用いられている。
【００１０】
発明の概要
それ故、本発明の幾つかの態様では、凝固カスケードに作用する、ある種の酵素を選択的に阻害し、それによって哺乳動物における血栓状態を予防又は治療するために有用な化合物を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様は、凝固カスケードに作用する、ある種の酵素を選択的に阻害し、それによって哺乳動物にける血栓状態を予防又は治療するために有用なプロドラッグ化合物を提供する。一般に、これらのプロドラッグ化合物は、誘導体化アミジン基において加水分解、酸化、還元又は脱離を受けて、活性化合物を生じる。
【００１２】
それ故、簡単に説明すると、本発明は、該化合物自体、該化合物のプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグ及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物、並びに使用方法に関する。１実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2005525413.tif 000002
【００１４】
で示される化合物を包含する、上記式において、Ｘは５員複素環又は炭素環を含み、該環原子はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５であり、この場合、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、独立的に、炭素又は窒素であり、Ｘ２及びＸ５は、独立的に、炭素、窒素、酸素又は硫黄である；Ｌ１、Ｌ３及びＬ４は、結合であり、これらの結合を通して、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ、Ｘで示される該５員複素環又は炭素環の異なる環原子に共有結合し、この場合、Ｚ１はＸ１に共有結合し、Ｚ３はＸ３に共有結合し、Ｚ４はＸ４に共有結合し、Ｌ１、Ｌ３及びＬ４の各々は、独立的に、共有結合であるか又は１個以上の原子を含み、これらの原子を介して、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４に共有結合する；Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである；Ｚ３は、アミジン基で置換される、５員又は６員複素環又は芳香環を含み、Ｚ３の該５員又は６員複素環又は芳香環の環原子は、炭素、硫黄、窒素又は酸素であり、この場合、該５員環又は６員環は、場合によっては、任意の位置において、ハロゲン、アルキル又はヒドロキシで置換される；並びにＺ４は、５員又は６員複素環又は炭素環を含み、Ｚ４の該５員又は６員複素環又は炭素環の環原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄である。
【００１５】
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）：
【００１６】
【化２】
2005525413.tif 000003
【００１７】
に相当する化合物を提供する、上記式において、Ｘ２及びＸ５は、式（Ｉ）で示される化合物に関して定義した通りであり；Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、独立的に、炭素又は窒素であり；Ｘ９は直接結合又は−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１若しくは２である）であり；Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、式（Ｉ）で示される化合物に関して定義した通りである。
【００１８】
本発明の他の態様及び特徴は、一部は自明であり、また一部は本明細書の以下で指摘されるであろう。
【００１９】
略号及び定義
“脱離(elimination)”なる用語は、一般的には、下記反応：（１）２つ以上の化合物への化合物フラグメント化(compound fragmenting)を生じる反応；及び（２）他の基によって置換されずに、化合物から除去される１つ以上の基を生じる反応、の任意の１つ以上を包含するような意味である。
【００２０】
“酸化”なる用語は、一般的に、下記反応：（１）化合物中の原子の酸化数を、該原子が荷電されていないか、荷電されているかに関係なく、また該原子が遊離であるか、共有結合されているかに関係なく、増加させる反応；（２）化合物から水素を損失させる反応；（３）化合物から、プロトン（単数又は複数）を同時に損失若しくは除去させて又はさせないで、１つ以上の電子を損失又は除去させる反応；（４）化合物を酸素と反応させる作用又はプロセス；及び（５）化合物に１個以上の酸素原子を付加させる反応、の任意の１つ以上を包含するような意味である。
【００２１】
“還元”なる用語は、一般的に、下記反応：（１）化合物中の原子の酸化数を減少させる、任意の反応；及び（２）化合物からの酸素の取り出し、化合物への水素の付加、又は化合物への電子の付加（プロトンの付加を伴う又は伴わない）を生じる、任意の１つ以上の反応を包含するような意味である。
【００２２】
“加水分解”なる用語は、一般的に、下記反応：（１）化合物への求核試薬の付加を生じて、化合物から基の同時損失によって、新しい結合を形成する任意の反応；（２）化合物への水の付加を生じる、任意の反応；及び（３）水の元素(elements)との反応によって、及び水の元素の付加を伴って、１つ以上の化学結合の破壊を生じる任意の反応、の任意の１つ以上を包含するような意味である。
【００２３】
“生理的条件”なる用語は、生物が（ヒトが）健全に又は正常に機能するために特徴的な条件を意味する。
本明細書で用いる“炭化水素”及び“ヒドロカルビル”なる用語は、排他的に炭素及び水素元素から成る有機化合物又はラジカルを表す。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分を包含する。これらの部分はさらに、例えばアルカリール、アルケナリール(alkenaryl)及びアルキナリール(alkynaryl)のような、他の脂肪族又は環状炭化水素基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分を包含する。他に指定しない限り、これらの部分は、１〜２０個の炭素原子を含むことが好ましい。
【００２４】
本明細書に記載する“置換ヒドロカルビル”部分は、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖原子が例えば窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄又はハロゲン原子のようなヘテロ原子で置換されている部分を包含する。典型的な置換ヒドロカルビル部分は、ヘテロシクロ(heterocyclo)、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、保護されたヒドロキシアルキル、ケト、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、シアノ、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、ケタール、アセタール、アミド、酸、エステル等を包含する。
【００２５】
“ヘテロ原子”なる用語は、炭素及び水素以外の原子を意味する。
他に指定しない限り、本明細書に記載するアルキル基は、好ましくは、主鎖に１〜８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである。これらのアルキル基は直鎖又は分枝鎖又は環状であることができ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を包含する。
【００２６】
他に指定しない限り、本明細書に記載するアルケニル基は、好ましくは、主鎖に２〜８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである。これらのアルケニル基は直鎖又は分枝鎖又は環状であることができ、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を包含する。
【００２７】
他に指定しない限り、本明細書に記載するアルキニル基は、好ましくは、主鎖に２〜８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである。これらのアルキニル基は直鎖又は分枝鎖であることができ、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を包含する。
【００２８】
本明細書において単独で又は他の基の一部として用いる“アリール”又は“アル(ar)”なる用語は、場合によっては置換される同素環式芳香族基、好ましくは、環部分に６〜１２個の炭素を含有する、単環状又は二環状基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル又は置換ナフチルを意味する。フェニル及び置換フェニルが、特に好ましいアリールである。
【００２９】
本明細書において単独で又は他の基の一部として用いる“ハロゲン”又は“ハロ(halo)”なる用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。
本明細書において単独で又は他の基の一部として用いる“ヘテロシクロ”又は“複素環式”なる用語は、場合によっては置換される、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環に５若しくは６個の原子を有する、完全飽和若しくは不飽和の単環状若しくは二環状芳香族若しくは非芳香族基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１若しくは２個の酸素原子、１若しくは２個の硫黄原子及び／又は１若しくは４個の窒素原子を環に有し、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。典型的なヘテロシクロは、例えばフリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニル等のようなヘテロ芳香族化合物を包含する。典型的な置換基は、下記基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルの１つ以上を包含する。
【００３０】
本明細書において単独で又は他の基の一部として用いる“ヘテロ芳香族”なる用語は、場合によっては置換される、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環に５若しくは６個の原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、１若しくは２個の酸素原子、１若しくは２個の硫黄原子及び／又は１若しくは４個の窒素原子を環に有し、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。典型的なヘテロ芳香族基は、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニル等を包含する。典型的な置換基は、下記基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルの１つ以上を包含する。
【００３１】
本明細書において単独で又は他の基の一部として用いる“アシル”なる用語は、有機カルボン酸の−ＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除去することによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−［式中、Ｒは、水素、Ｒ１、Ｒ１Ｏ、Ｒ１Ｒ２Ｎ−又はＲ１Ｓ−であり、Ｒ１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロであり、Ｒ２は水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルである］を意味する。
【００３２】
本明細書において単独で又は他の基の一部として用いる“アシルオキシ”なる用語は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合した、上述したようなアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−［式中、Ｒは“アシル”なる用語に関連して定義した通りである］を意味する。
【００３３】
本明細書で用いる“アセトアミジル(acetamidyl)”なる用語は、式ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２で表される化学部分を意味する。
本明細書で用いる“カルボキサミド”なる用語は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２で表される化学部分を意味する。
【００３４】
本明細書で用いる“アルコキシカルボニル”なる用語は、式Ｃ（Ｏ）ＯＲで表される化学部分を意味する。
本明細書で用いる“スルホンアミド”なる用語は、式ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２で表される化学部分を意味する。
【００３５】
本明細書で用いる“アルキルスルホニル”なる用語は、式ＳＯ２Ｒで表される化学部分を意味する。
本明細書で用いる“スルホンアミジル”なる用語は、式ＮＲＳＯ２Ｒで表される化学部分を意味する。
【００３６】
用語“アセトアミジル”、“カルボキサミド”、“アルコキシカルボニル”、“スルホンアミド”、“アルキルスルホニル”及び“スルホンアミジル”に関して本明細書で記載するように、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、独立的に、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ又はアルコキシで置換される、水素、アルキル、アリール及びアリールアルキルである。
【００３７】
好ましい実施態様の説明
本発明の１態様は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化３】
2005525413.tif 000004
【００３９】
に相当する化合物を包含する、上記式中、Ｘは、５員複素環又は炭素環を含み、該環原子はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５であり、この場合、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、独立的に、炭素又は窒素であり、Ｘ２及びＸ５は、独立的に、炭素、窒素、酸素又は硫黄である；Ｌ１、Ｌ３及びＬ４は、結合であり、これらの結合を介して、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ、Ｘで示される該５員複素環又は炭素環の異なる環原子に共有結合し、この場合、Ｚ１はＸ１に共有結合し、Ｚ３はＸ３に共有結合し、Ｚ４はＸ４に共有結合し、Ｌ１、Ｌ３及びＬ４の各々は、独立的に、共有結合であるか又は１個以上の原子を含み、これらの原子を介して、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４に共有結合する；Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；Ｚ３は、アミジン基で置換される５員又は６員複素環又は芳香環を含み、Ｚ３の該５員又は６員複素環又は芳香環の環原子は、炭素、硫黄、窒素又は酸素であり、この場合、該５員環又は６員環は、場合によっては、任意の位置において、ハロゲン、アルキル又はヒドロキシで置換される；並びにＺ４は、５員又は６員複素環又は炭素環を含み、Ｚ４の該５員又は６員複素環又は炭素環の環原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄である。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物の他の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の各々は、上記実施態様で定義した通りであり；Ｌ１は−Ｘ９ＮＨ−であり、式中、Ｘ９はＺ１に直接共有結合し、Ｘ９は直接結合又は−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜５である）であり；Ｌ３はグリシン誘導体であり；Ｌ４は直接結合であり；Ｚ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては任意の置換可能な位置において、ハロゲンによって置換される；Ｚ３はフェニル、フラニル又はチエニル環を含み、該フェニル、フラニル又はチエニル環は、場合によっては、フッ素又はヒドロキシによってさらに置換される；Ｚ４は、５員又は６員複素環又は炭素環を含み、Ｚ４が５員環であるときに、Ｚ４の環原子はＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときに、Ｚ４の環原子はＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素又は硫黄であり、Ｚ４０は、Ｚ４がそれを介して複素環に結合する環原子であり、Ｚ４１とＺ４５は、それぞれ、Ｚ４０に対してα位置にあり、Ｚ４２とＺ４４は、それぞれ、Ｚ４０に対してβ位置にあり、Ｚ４が６員環であるときに、Ｚ４３はＺ４０に対してγ位置にあり、Ｚ４は、Ｚ４２に共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４又はＺ４５のいずれかに結合した第２置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１に結合する場合には、Ｒ４１であり、該置換基は、Ｚ４３に結合する場合には、Ｒ４３であり、該置換基は、Ｚ４４に結合する場合には、Ｒ４４であり、該置換基は、Ｚ４５に結合する場合には、Ｒ４５である；Ｒ４２はアミノである；並びにＲ４１、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は場合によっては置換される、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択されるヘテロ原子である、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５の少なくとも１つは水素以外である。
【００４１】
さらに他の実施態様は、式（Ｉ）において、Ｌ１が−Ｘ９ＮＨ−［式中、Ｘ９はＺ１に直接共有結合し、Ｘ９は直接結合である］であり；Ｌ３が−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２−であり、Ｚ３が、Ｌ３のアミン窒素に結合したメチレンに共有結合し；Ｚ１が、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択され；Ｚ３がフェニル環を含み、該フェニル環が場合によってはフッ素又はヒドロキシによってさらに置換され；Ｚ４が、２個の置換基Ｒ４２及びＲ４４と、Ｚ４がそれを介してＸに共有結合するＺ４の環原子に対して各々がβ位置にある２個の環原子を有するフェニル又はチエニル環を含み、Ｒ４２及びＲ４４の一方がβ位置の１つに共有結合し、Ｒ４２及びＲ４４の他方がβ位置の他方に共有結合し；Ｒ４２がアミノであり；Ｒ４４が、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、及び場合によっては置換される、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択されるヘテロ原子から成る群から選択される式（Ｉ）化合物を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物の１実施態様では、Ｌ１結合は−Ｘ９ＮＨ−であり、この場合、Ｘ９はＺ１に直接共有結合し、Ｘ９は直接結合であるか又は式（ＣＨ２）ｍ（ｍは１〜５である）で示されるアルキレン鎖である。代替実施態様では、ｍは０〜２である。他の実施態様では、Ｌ１結合は結合である。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物の他の実施態様では、Ｌ３結合は、グリシン誘導体、アラニン誘導体、アミノ誘導体又はスルホニル誘導体である。代替実施態様では、Ｌ３結合はグリシン誘導体である。さらに他の実施態様では、Ｌ３結合は、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２−であり、この場合に、Ｚ３は、Ｌ３のアミン窒素に結合したメチレンに共有結合する。
【００４４】
式（Ｉ）化合物の他の実施態様では、Ｌ４結合は、直接結合、メチレン、エチレン、又は場合によっては置換される、窒素、酸素、硫黄若しくはリンから成る群から選択されるヘテロ原子である。他の実施態様では、Ｌ４結合は直接結合である。
【００４５】
式（Ｉ）化合物のさらに他の実施態様では、Ｚ１は、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換されるＣ１−Ｃ５アルキルである。一般的に述べると、Ｃ１−Ｃ５アルキルは、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルである。他の実施態様では、Ｃ１−Ｃ５アルキルは、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル又はシクロブチルである。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｚ１はトリフルオロエチル又はカルボキシメチルである。
【００４６】
式（Ｉ）に相当する化合物の１実施態様では、Ｚ３は、アミジン基によって置換された５員又は６員複素環又は芳香環であり、場合によっては任意の置換可能な位置において、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヒドロカルビルオキシ、又はこれらの任意の組み合わせによって置換されうる。好ましいハロゲンはフッ素である。この実施態様の他の代替態様では、Ｚ３は、アミジン基によって置換された６員炭素環状芳香環である。さらに他の実施態様では、Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル又はフラニル環は、アミジン基によって置換され、場合によっては、任意の置換可能な位置において、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヒドロカルビルオキシによってさらに置換される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｚ３は、式（ａ）：
【００４７】
【化４】
2005525413.tif 000005
【００４８】
に相当する、上記式において、Ｒ３０４及びＲ３０６は、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立的に選択され；Ｒ３０５及びＲ３０７は、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから成る群から独立的に選択される。
【００４９】
Ｚ３が式（ａ）に相当する化合物の１つの代替態様では、Ｚ３は、ベンズアミジン−４−イル、３−ヒドロキシベンズアミジン−４−イル、３，５−ジヒドロキシベンズアミジン−４−イル、２，５，６−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンズアミジン−４−イル、２−ヒドロキシベンズアミジン−４−イル及び３，５，６−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミジン−４−イルから成る群から選択される。
【００５０】
さらなる実施態様は、Ｚ３が−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３［式中、Ｒ３００は６員炭素環状芳香環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、水素、ハロゲン、場合によっては置換されるヒドロカルビル、並びに場合によっては置換される、酸素、窒素、リン及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に置換される、但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３の少なくとも１つは水素以外である］である式（Ｉ）で示されるプロドラッグ化合物を包含する。さらに他の実施態様では、Ｚ３は−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００は６員炭素環状芳香環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３の少なくとも２つは複素環の環原子である。代替実施態様では、Ｚ３は−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００は６員炭素環状芳香環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３の少なくとも１つは、Ｒ３００に縮合した複素環の環原子である。
【００５１】
さらに他の実施態様は、Ｚ３が、カルボニル、チオカルボニル、イミノ、エナミノ、リン及び硫黄から選択される１つ以上の基によって誘導体化されたベンズアミジンであり、該ベンズアミジン誘導体が生理的条件下で加水分解してベンズアミジンを形成する、式（Ｉ）で示されるプロドラッグ化合物を包含する。この実施態様の代替態様では、Ｚ３は、場合によっては置換されるヒドロカルビル［但し、この場合には、アミジンに直接結合した炭素原子はＳＰ３混成状態である］及びアリールから選択される１つ以上の基によって誘導体化されたベンズアミジンであり、該ベンズアミジン誘導体は生理的条件下で酸化されて、ベンズアミジンを形成する。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｚ３は、酸素、最大に還元された状態の窒素、及び最大に還元された状態の硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子によって誘導体化されたベンズアミジンであり、この場合該ベンズアミジン誘導体は生理的条件下で還元されて、ベンズアミジンを形成する。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｚ３は、β炭素においてカルボニル、スルホニル、スルフィニル、シアノ、ニトロ及びアルキルによって置換されたヒドロカルビル、アリール、又はアミジン基に直接結合した炭素において酸素、窒素若しくは硫黄によって置換された複素環基から選択される１つ以上の置換基で誘導体化されたベンズアミジンであり、この場合、該ベンズアミジン誘導体は生理的条件下で脱離を受けて、ベンズアミジンを形成する。
【００５２】
式（Ｉ）で示されるプロドラッグ化合物のさらなる実施態様では、Ｚ３は、式（ｂ）：
【００５３】
【化５】
2005525413.tif 000006
【００５４】
に相当する、上記式において、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３は、（ｉ）水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＳＲａ及びアルケニル、この場合、Ｒａは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル及びヘテロシクロから成る群から選択される、但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３がアルケニルである場合に、アミジンに直接結合した、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３の炭素原子はＳＰ２混成状態である、（ｉｉ）水素、場合によっては置換されるヒドロカルビル及びアリール、但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３が場合によっては置換されるヒドロカルビルである場合に、アミジンに直接結合した、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３の炭素原子はＳＰ３混成状態である、（ｉｉｉ）水素、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂ又は−Ｎ（Ｒｂ）２、この場合、各Ｒｂは、独立的に、場合によっては置換されるヒドロカルビル及びヘテロシクロである、並びに（ｉｖ）水素、置換ヒドロカルビル［この場合、アミジン基に結合した炭素は−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃ又は−Ｎ（Ｒｃ）２によって置換され、この場合、各Ｒｃは独立的に−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、各Ｒｄは独立的にヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロである］及びアミジン基への付着点に対してβの炭素原子が不飽和電子求引基である置換アルキル、から成る群から独立的に選択される、但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３の少なくとも１つは水素以外である；Ｒ３０４は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ及びアルキルチオから成る群から選択される；Ｒ３０５は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ及びアルキルチオから成る群から選択される；Ｒ３０６は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ及びアルキルチオから成る群から選択される；並びにＲ３０７は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ及びアルキルチオから成る群から選択される。
【００５５】
式（Ｉ）で示されるプロドラッグ化合物の１実施態様では、Ｚ３が式（ｂ）で示されるベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３が水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＳＲａ及びアルケニルから独立的に選択され、Ｒａが、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル及びヘテロシクロから成る群から選択される場合［但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３がアルケニルである場合には、アミジンに直接結合した、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３の炭素原子はＳＰ２混成状態である］に、該ベンズアミジン誘導体は生理的条件下で加水分解されて、ベンズアミジンを形成する。
【００５６】
式（Ｉ）で示されるプロドラッグ化合物のさらなる実施態様では、Ｚ３が式（ｂ）で示されるベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３が水素、場合によっては置換されるヒドロカルビル及びアリールから独立的に選択される場合［但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３が場合によっては置換されるヒドロカルビルである場合に、アミジンに直接結合した、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３の炭素原子はＳＰ３混成状態である］に、該ベンズアミジン誘導体は生理的条件下で酸化されて、ベンズアミジンを形成する。
【００５７】
式（Ｉ）で示されるプロドラッグ化合物のさらに他の実施態様では、Ｚ３が式（ｂ）で示されるベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３が水素、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂ又は−Ｎ（Ｒｂ）２から独立的に選択され、各Ｒｂが独立的に、場合によっては置換されるヒドロカルビル及びヘテロシクロである場合に、該ベンズアミジン誘導体は生理的条件下で還元されて、ベンズアミジンを形成する。
【００５８】
式（Ｉ）で示されるプロドラッグ化合物の代替実施態様では、Ｚ３が式（ｂ）で示されるベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２及びＲ３０３が水素、置換ヒドロカルビル［この場合、アミジン基に結合した炭素は−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃ又は−Ｎ（Ｒｃ）２によって置換され、各Ｒｃは独立的に−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、各Ｒｄは独立的にヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロである］及びアミジン基への付着点に対してβの炭素原子が不飽和電子求引基である置換アルキル、から独立的に選択される場合に、該ベンズアミジン誘導体は生理的条件下で脱離を受けて、ベンズアミジンを形成する。
【００５９】
さらなる実施態様は、Ｚ４が置換された６員炭素環状芳香環である、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。この実施態様の代替態様では、Ｚ４は式（ｃ）：
【００６０】
【化６】
2005525413.tif 000007
【００６１】
に相当する、上記式において、Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から選択される；Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される。
【００６２】
Ｚ４が式（ｃ）に相当し、Ｒ４２がアミノである化合物の他の実施態様では、Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミド、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドアルキル及びカルボキサミドアルキルアリールから選択される。この実施態様の代替態様では、Ｒ４４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミド、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニル及び置換ヒドロカルビルスルホニルから選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、ｍ−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル、及びカルボメトキシから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５は、水素、ハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシから成る群から独立的に選択され、Ｒ４４は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５は、水素及びハロゲンから成る群から独立的に選択され、Ｒ４４は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。
【００６３】
Ｚ４が式（ｃ）に相当し、Ｒ４２がアミノである化合物の他の実施態様では、Ｒ４５は、場合によっては、フッ素によって置換される、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド及びスルホンアミジルから成る群から選択される。この実施態様（即ち、Ｚ４は式（ｃ）に相当し、Ｒ４２はアミノである）の他の代替態様では、Ｒ４５は、場合によっては、フッ素によって置換される、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド及びスルホンアミジルから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４５は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びアルコキシカルボニルから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４５は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド及びヒドロキシから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４４は、水素、ハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシから成る群から独立的に選択され、Ｒ４５は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４４は、水素及びハロゲンから成る群から独立的に選択され、Ｒ４５は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。
【００６４】
Ｚ４が式（ｃ）に相当し、Ｒ４２がアミノである化合物のさらに他の実施態様では、Ｒ４３は、場合によってはフッ素によって置換される、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド及びスルホンアミジルから成る群から選択される。この実施態様（即ち、この場合には、Ｚ４が式（ｃ）に相当し、Ｒ４２がアミノである）の他の代替態様では、Ｒ４３は、場合によってはフッ素によって置換される、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド及びスルホンアミジルから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４３は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びアルコキシカルボニルから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４３は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド及びヒドロキシから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４１、Ｒ４４及びＲ４５は、水素、ハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシから成る群から独立的に選択され、Ｒ４３は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４１、Ｒ４４及びＲ４５は、水素及びハロゲンから成る群から独立的に選択され、Ｒ４３は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。
【００６５】
Ｚ４が式（ｃ）に相当し、Ｒ４２がアミノである化合物のさらに他の実施態様では、Ｒ４１は、場合によってはフッ素によって置換される、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド及びスルホンアミジルから成る群から選択される。この実施態様（即ち、この場合には、Ｚ４は式（ｃ）に相当し、Ｒ４２はアミノである）の他の代替態様では、Ｒ４１は、場合によってはフッ素によって置換される、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド及びスルホンアミジルから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４１は、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びアルコキシカルボニルから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４１は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド及びヒドロキシから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、水素、ハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシから成る群から独立的に選択され、Ｒ４１は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、水素及びハロゲンから成る群から独立的に選択され、Ｒ４１は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。
【００６６】
さらに他の実施態様では、Ｚ４は、式（ｄ）：
【００６７】
【化７】
2005525413.tif 000008
【００６８】
で示される５員環である、上記式において、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から成る群から独立的に選択され；Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４４はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から選択される；並びにＲ４１及びＲ４５は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される。
【００６９】
Ｚ４が式（ｄ）に相当し、Ｒ４２がアミノである化合物の他の実施態様では、Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミド、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドアルキル及びカルボキサミドアルキルアリールから選択される。この実施態様の代替態様では、Ｒ４４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミド、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニル及び置換ヒドロカルビルスルホニルから選択される。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、ｍ−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択される。この実施態様のさらに他の代替実施態様では、Ｒ４１及びＲ４５は、水素、ハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシから成る群から独立的に選択され、Ｒ４４は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。この実施態様のさらに他の代替実施態様では、Ｒ４１及びＲ４５は、水素及びハロゲンから成る群から独立的に選択され、Ｒ４４は、上記代替実施態様のいずれかで定義した通りである。
【００７０】
さらに他の実施態様は、Ｘ２又はＸ５のいずれかが水素結合受容体(hydrogen bond acceptor)である式（Ｉ）で示される化合物を提供する。他の実施態様では、Ｘ２及びＸ５の両方が水素結合受容体である。一般的に述べると、“水素結合受容体”なるフレーズは、水素結合のために利用可能である孤独な電子対(a lone pair of electrons)を有するヘテロ原子を包含する。適当な水素結合受容体は、Ｚ２が付着する炭素と一緒になった場合に、典型的に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＯＨ）、ＣＯＣＨ３、ＣＯＲ、Ｃ（ＳＨ）、ＣＳＲ及びＣＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され、この場合、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は独立的に、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ又はアルコキシによって置換される、水素、アルキル、アリール及びアリールアルキルである。適当なＸ２基は、水素、フッ素、酸素若しくは硫黄によって置換される炭素；場合によっては水素若しくは酸素によって置換される窒素；酸素；又は硫黄を包含する。適当なＸ５基は、フッ素、塩素及び臭素から選択されるハロゲンによって置換される、酸素、硫黄、窒素、カルボニル及び炭素を包含する。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物の１実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は炭素又は窒素である。この実施態様の代替態様では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は炭素であり、Ｘ３及びＸ４は窒素である。この実施態様の他の代替態様では、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は炭素であり、Ｘ２は窒素である。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は全て炭素である。この実施態様のさらに他の代替態様では、Ｘ１、Ｘ４及びＸ５は炭素であり、Ｘ２及びＸ３は窒素である。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物の他の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、ピラゾリノン、ピロール、チオフェン、ピラゾール−Ｎ−オキシド、１−アミノ−ピラゾール、１，３，４−トリアゾール、２−アミノ−４−アリール−チアゾール、２−アミノ−５−アリール−チアゾール、ピロリジン、２−アミノ−５−アリール−オキサゾール、３−アミノ−ピラゾール、２−アミノ−４−アリール−オキサゾール、テトラヒドロフラン、シクロペンタジエノン、及びＮ−ヒドロキシピロリジンから選択される５員複素環又は炭素環を形成する。この実施態様の代替態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、ピラゾリノン、チオフェン、ピラゾール−Ｎ−オキシド、２−アミノ−５−アリール−チアゾール、テトラヒドロフラン、シクロペンタジエノン又はＮ−ヒドロキシピロリジン環を形成する。さらに他の実施態様では、該環は、ピラゾリノン、ピラゾール−Ｎ−オキシド、シクロペンタジエノン又はＮ−ヒドロキシピロリジンである。さらに他の実施態様では、該環は、ピラゾリノンである。
【００７３】
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）：
【００７４】
【化８】
2005525413.tif 000009
【００７５】
に相当する化合物を包含する、上記式において、Ｘ２及びＸ５は、式（Ｉ）で示される化合物に関して定義した通りであり；Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は独立的に炭素又は窒素であり；Ｘ９は直接結合又は−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１又は２である）であり；Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、式（Ｉ）で示される化合物に関して定義した通りである。
【００７６】
式（ＩＩ）で示される化合物のさらに他の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の各々は炭素又は窒素であり；Ｘ９は、直接結合、メチレン及びエチレンから成る群から選択される；Ｚ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル及びＣ２−Ｃ８アルキニルから成る群から選択され、該アルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、任意の置換可能な位置において、ハロゲンによって置換される；Ｚ３は、フェニル、フラニル又はチエニル環を含み、該フェニル、フラニル又はチエニル環は、場合によっては、フッ素又はヒドロキシによってさらに置換される；Ｚ４は、２個の置換基Ｒ４２及びＲ４４と、Ｚ４がそれを介してＸに共有結合するＺ４の環原子に対して各々がβ位置にある２個の環原子を有するフェニル又はチエニル環を含み、Ｒ４２及びＲ４４の一方が前記β位置の１つに共有結合し、Ｒ４２及びＲ４４の他方が前記β位置の他方に共有結合する；Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、及び場合によっては置換される、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択されるヘテロ原子から成る群から選択される。
【００７７】
式（ＩＩ）で示される化合物のさらに他の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の各々は炭素又は窒素であり；Ｘ９は、直接結合であり；Ｚ１は、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択される；Ｚ３は、フェニル環であり、該フェニル環は、場合によっては、フッ素又はヒドロキシによってさらに置換される；Ｚ４は、式（ＩＩ）で示される化合物に関する他の実施態様に記載したような置換フェニル環であり；Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択される。
【００７８】
さらなる実施態様は、式（ＩＩａ）：
【００７９】
【化９】
2005525413.tif 000010
【００８０】
で示される式（ＩＩ）化合物を提供する、上記式において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物に関して定義した通りである。
式（ＩＩａ）で示される化合物の他の実施態様では、Ｚ１は、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択される；Ｚ３は、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００はフェニル環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、水素、ハロゲン、場合によっては置換されるヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素、リン及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される；Ｚ４は、式（ｃ）で示されるフェニル環であり、式（ｃ）において、Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択され；Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される。
【００８１】
さらなる実施態様は、式（ＩＩｂ）：
【００８２】
【化１０】
2005525413.tif 000011
【００８３】
で示される式（ＩＩ）化合物を提供する、上記式において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物に関して定義した通りである。
式（ＩＩｂ）で示される化合物の代替態様では、Ｚ１は、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択される；Ｚ３は、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００はフェニル環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、水素、ハロゲン、場合によっては置換されるヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素、リン及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される；Ｚ４は、式（ｃ）で示されるフェニル環であり、式（ｃ）において、Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択され；Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される。
【００８４】
さらに他の実施態様は、式（ＩＩｃ）：
【００８５】
【化１１】
2005525413.tif 000012
【００８６】
で示される式（ＩＩ）化合物を提供する、上記式において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物に関して定義した通りである。
式（ＩＩｃ）で示される化合物の代替態様では、Ｚ１は、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択される；Ｚ３は、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００はフェニル環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、水素、ハロゲン、場合によっては置換されるヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素、リン及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される；Ｚ４は、式（ｃ）で示されるフェニル環であり、式（ｃ）において、Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択され；Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される。
【００８７】
さらに他の実施態様は、式（ＩＩｄ）：
【００８８】
【化１２】
2005525413.tif 000013
【００８９】
で示される式（ＩＩ）化合物を提供する、上記式において、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物に関して定義した通りである。
式（ＩＩｄ）で示される化合物の代替態様では、Ｚ１は、場合によっては任意の置換可能な位置においてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から選択される；Ｚ３は、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００はフェニル環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、水素、ハロゲン、場合によっては置換されるヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素、リン及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される；Ｚ４は、式（ｃ）で示されるフェニル環であり、式（ｃ）において、Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択され；Ｒ４１、Ｒ４３及びＲ４５は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される。
【００９０】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）：
【００９１】
【化１３】
2005525413.tif 000014
【００９２】
で示される化合物を包含する、上記式において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の各々は、以下の表１に示す５員複素環又は炭素環のいずれかを形成し、ピラゾリノン、ピロール、チオフェン、ピラゾール−Ｎ−オキシド、１−アミノ−ピラゾール、１，３，４−トリアゾール、２−アミノ−４−アリール−チアゾール、２−アミノ−５−アリール−チアゾール、ピロリジン、２−アミノ−５−アリール−オキサゾール、３−アミノ−ピラゾール、２−アミノ−４−アリール−オキサゾール、テトラヒドロフラン、シクロペンタジエノン、及びＮ−ヒドロキシピロリジンから選択される；並びにＺ１及びＲ４４は以下の表１に詳述した基のいずれかである。
【００９３】
【表１】
2005525413.tif 000015
【００９４】
【表２】
2005525413.tif 000016
【００９５】
【表３】
2005525413.tif 000017
【００９６】
【表４】
2005525413.tif 000018
【００９７】
【表５】
2005525413.tif 000019
【００９８】
【表６】
2005525413.tif 000020
【００９９】
【表７】
2005525413.tif 000021
【０１００】
【表８】
2005525413.tif 000022
【０１０１】
【表９】
2005525413.tif 000023
【０１０２】
【表１０】
2005525413.tif 000024
【０１０３】
【表１１】
2005525413.tif 000025
【０１０４】
【表１２】
2005525413.tif 000026
【０１０５】
【表１３】
2005525413.tif 000027
【０１０６】
【表１４】
2005525413.tif 000028
【０１０７】
【表１５】
2005525413.tif 000029
【０１０８】
表１で同定されるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５によって形成される各環の構造は、以下に示す。さらに、表１で同定される各Ｒ４４基の構造も以下に示す。
【０１０９】
【化１４】
2005525413.tif 000030
【０１１０】
【化１５】
2005525413.tif 000031
【０１１１】
【化１６】
2005525413.tif 000032
【０１１２】
【化１７】
2005525413.tif 000033
【０１１３】
本発明の他の態様は、式（ＩＶ）：
【０１１４】
【化１８】
2005525413.tif 000034
【０１１５】
に相当する化合物を包含する、上記式において、Ｚ１は、場合によっては、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；Ｚ３は、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、この場合、Ｒ３００は６員炭素環状芳香環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、水素、ハロゲン、場合によっては置換されるヒドロカルビル、及び場合によっては置換される、酸素、窒素、リン及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る群から独立的に選択される；Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、ｍ−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択される。
【０１１６】
さらなる実施態様は、式（ＩＶａ）：
【０１１７】
【化１９】
2005525413.tif 000035
【０１１８】
で示される式（ＩＶ）化合物を提供する、上記式において、Ｚ１は、場合によっては、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；Ｒ４４は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル−２−イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、３−アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、１−カルボキシルベンジルアミド、ｐ−フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、ｍ−フルオロベンジルアミド、１−メチルベンジルアミド、ｓｅｃ−ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、ｓｅｃ−ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、１−カルボキシル−２−メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、２−シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチル及びカルボメトキシから成る群から選択され；Ｒ３１０及びＲ３１１は、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシから成る群から独立的に選択される、但し、Ｒ３１０及びＲ３１１の少なくとも一方は、フッ素及び水素以外である。
【０１１９】
さらに他の実施態様は、式（ＩＶｂ）：
【０１２０】
【化２０】
2005525413.tif 000036
【０１２１】
で示される式（ＩＶ）化合物を提供する、上記式において、Ｚ１は、場合によっては、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；Ｚ３は、上記で詳述した式（ａ）に相当し；Ｒ４４０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシ又はカルボキシアルキルであり、この場合、該アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシ又はカルボキシアルキルは、場合によっては、フッ素によってさらに置換される。
【０１２２】
さらに他の実施態様は、式（ＩＶｃ）：
【０１２３】
【化２１】
2005525413.tif 000037
【０１２４】
で示される式（ＩＶ）化合物を提供する、上記式において、Ｚ１は、場合によっては、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって置換される、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；Ｚ３は、上記で詳述した式（ａ）に相当し；Ｒ４４０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ又はカルボキシアルキルであり、この場合、該アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ又はカルボキシアルキルは、場合によっては、フッ素によってさらに置換される。
【０１２５】
本発明のさらなる態様は、式（Ｖ）：
【０１２６】
【化２２】
2005525413.tif 000038
【０１２７】
で示される化合物を包含する、上記式において、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ３、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに関して定義された通りであり；Ｘ１及びＸ５は、独立的に炭素及び窒素であり；Ｘ７及びＸ８は、独立的に共有結合、炭素、窒素、酸素又は硫黄であり；Ｘ９は、メチレン基によって置換された炭素又はエチレン基によって置換された炭素であり、前記メチレン又はエチレン基はＸ９及びＺ１に共有結合する；Ｚ２は、存在する場合に、Ｘ２に共有結合又は配位結合した水素結合受容体であり；ｎは０〜２であり；並びにＲ７０及びＲ８０は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アリールから成る群から独立的に選択され、この場合、アリールは非置換フェニルであるか又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはハロゲンで置換されたフェニルである、但し、Ｘ７が結合である場合にはＲ７０は存在せず、Ｘ８が結合である場合にはＲ８０は存在しない；或いは、Ｒ７０及びＲ８０は、各々が付着する環原子と共に、５員又は６員飽和環を形成する。
【０１２８】
本発明のさらに他の態様は、式（Ｉ）〜（Ｖ）に相当する化合物の合成における中間体である化合物を提供する。これらの中間体化合物は、式（ＶＩ）：
【０１２９】
【化２３】
2005525413.tif 000039
【０１３０】
に相当する、上記式において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５は複素環又は炭素環の構成員であり；Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立的に炭素又は窒素であり；Ｘ５は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択される、但し、Ｘ５が炭素である場合には、これは−ＣＨ＝、−Ｃ（Ｆ）＝、又は−Ｃ（Ｂｒ）＝である；Ｔ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、及び置換アミノから成る群から選択される；Ｔ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｓ（ＣＨ３）、及び−ＯＳＯ２（ＣＦ３）から成る群から選択される；Ｚ１は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される；Ｚ２は、存在する場合に、Ｘ２に共有結合又は配位結合した水素結合受容体である。
【０１３１】
本発明のさらの他の態様は、式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物の合成における中間体である化合物を提供する。これらの中間体化合物は、式（ＶＩＩ）：
【０１３２】
【化２４】
2005525413.tif 000040
【０１３３】
に相当する、上記式において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５は複素環又は芳香核環(heterocyclic or aromatic core ring)の構成員であり；Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立的に炭素又は窒素であり；Ｘ５は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択される、但し、Ｘ５が炭素である場合には、これは−ＣＨ＝、−Ｃ（Ｆ）＝、又は−Ｃ（Ｂｒ）＝である；Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；Ｚ２は、存在する場合に、Ｘ２に共有結合又は配位結合した水素結合受容体であり；Ｚ４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び５員又は６員複素環又は炭素環から成る群から選択され、Ｚ４の該５員又は６員複素環又は炭素環の環原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄である。
【０１３４】
さらに他の実施態様では、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される化合物は、以下の表２における化合物から選択される。
【０１３５】
【表１６】
2005525413.tif 000041
【０１３６】
【表１７】
2005525413.tif 000042
【０１３７】
【表１８】
2005525413.tif 000043
【０１３８】
【表１９】
2005525413.tif 000044
【０１３９】
【表２０】
2005525413.tif 000045
【０１４０】
【表２１】
2005525413.tif 000046
【０１４１】
分子の一部として１つ以上のプロドラッグ部分を有する、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかに相当するいずれの化合物も、生理的条件下で多くの化学的及び生物学的機構によって生物学的に活性な薬物に転化することができる。一般論として、これらのプロドラッグ転化機構(conversion mechanism)は、加水分解、還元、酸化、及び脱離である。説明のために、下記パラグラフでは、上記式（Ｉ）〜（Ｖ）の各々に関する前記実施態様のようにプロドラッグ部分がＺ３のアミジン基に共有結合しているプロドラッグを詳述する。
【０１４２】
１実施態様では、プロドラッグから生物学的に活性な薬物への転化を、プロドラッグ部分が水で化学的又は酵素的に加水分解可能であるならば、加水分解で達成することができる。水との反応は、典型的に、プロドラッグ部分の除去及び生物学的に活性な薬物の遊離を生じる。一例として、アミジン基における加水分解可能なプロドラッグ誘導体は、例えばＮ−アシルのようなカルボニル誘導体であることができる。加水分解の結果として、カルボン酸(carbon acid)としてのアシルの除去によって、薬物のアミジン基の遊離が生じる。他の適当な、加水分解可能なプロドラッグ誘導体には、カルボニル、チオカルボニル、イミン、エナミン及び酸素化硫黄が包含される。
【０１４３】
本発明のさらに他の態様は、プロドラッグ部分の還元による、プロドラッグから生物学的に活性な薬物への転化を提供する。この実施態様では典型的に、プロドラッグ部分は生理的条件下で還元性酵素プロセスの存在において還元可能である。還元は、好ましくは、プロドラッグ部分の除去及び生物学的に活性な薬物の遊離を生じる。アミジン基における還元可能なプロドラッグ誘導体の例は、酸素がアミジンに直接付着している酸素含有基である。還元は、水又はアルコールとして酸素を除去することによって、薬物のアミジン基の遊離を生じる。一般的に述べると、他の適当な、還元可能なプロドラッグ誘導体は、窒素含有基及び硫黄含有基を包含する、但し、窒素と硫黄の両方が各々、それらの最大に還元された状態であることが好ましい。
【０１４４】
他の実施態様では、プロドラッグから生物学的に活性な薬物への転化は、プロドラッグ部分の酸化によって達成することもできる。この実施態様では典型的に、プロドラッグ部分は生理的条件下で、酸化性酵素プロセスの存在において酸化可能である。酸化は、好ましくは、プロドラッグ部分の除去及び生物学的に活性な薬物の遊離を生じる。アミジン基における酸化可能なプロドラッグ誘導体の例は、アミジンに直接結合している炭素に対してβの炭素に不飽和を含有するヒドロカルビルである。酸化は、結果として、酸素化中間体の形成を生じ、この中間体は分解して、薬物のアミジン基を遊離し、同時に酸素化ヒドロカルビル残基の加水分解を生じる。アミジンの他の適当な、酸化可能なプロドラッグ誘導体は、飽和ヒドロカルビル、不飽和置換ヒドロカルビル、アリール及びアラルキルを包含する。
【０１４５】
本発明のさらなる態様は、プロドラッグ部分の脱離による、プロドラッグから生物学的に活性な薬物への転化を包含する。一般的に述べると、この実施態様では、プロドラッグ部分は生理的条件下で化学的又は生物学的反応によって除去される。脱離の結果として、プロドラッグ部分の除去及び生物学的に活性な薬物の遊離が生じる。一例として、アミジン基における脱離可能なプロドラッグ誘導体は、アミジンに直接結合した炭素に対してβの炭素に結合した不飽和電子求引基を含有するヒドロカルビルである。説明の目的と例示のために、より具体的には、該ヒドロカルビル基は、アミジン基に直接結合した炭素に対してβのシアノ基を有することができる。脱離は、結果として薬物のアミジン基の遊離を生じて、同時にプロドラッグ部分に由来する不飽和ヒドロカルビル残基を除去する。アミジンの他の適当な、脱離可能なプロドラッグ誘導体は、β炭素においてカルボニル、アルコキシカルボニル、アミドカルボニル、ニトロ若しくはスルホニルで置換されたヒドロカルビル、又はアミジン基に直接結合した炭素において酸素、窒素若しくは硫黄で置換されたアルキル基を包含する。
【０１４６】
式（Ｉ）〜（Ｖ）に相当する本発明のいずれの化合物にも、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転化させるために上記で詳述した機構の任意の組み合わせを受けさせることができる。例えば、特定の化合物に、加水分解、酸化、脱離及び還元を行なって、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転化させることができる。同様に、特定の化合物に、これらの機構の１つのみを行なって、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転化させることができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、互変異性体、幾何異性体又は立体異性体形で存在することができる。本発明は、シス−及びトランス−幾何異性体、Ｅ−及びＺ−幾何異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、これらのラセミ混合物、及びこれらの他の混合物を含めた、このような化合物の全てを、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかで示される化合物の範囲内に入るものとして意図する。このような互変異性体、幾何異性体又は立体異性体形の製薬的に受容される塩も、本発明に包含される。本明細書で用いる“シス”又は“トランス”なる用語は、二重結合によって結合された２つの炭素原子が、各々水素原子を二重結合の同じ側（“シス”）又は対立する側（“トランス”）に有する幾何異性の形態を意味する。記載した化合物の一部は、アルケニル基を含有し、シス及びトランス又は“Ｅ”及び“Ｚ”異性体形の両方を包含する意味を有する。さらに、記載した化合物の一部は、１つ以上の立体中心(stereocenter)を含有し、存在する各立体中心に関してＲ形、Ｓ形及びＲ形とＳ形との混合物を包含する意味を有する。
【０１４８】
式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかで示される化合物のファミリーには、これらの化合物の製薬的に受容される塩も包含される。“製薬的に受容される塩”なる用語は、アルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩を包含する。該塩の性質は、製薬的に受容されさえすれば、重要ではない。該化合物の適当な、製薬的に受容される酸付加塩は、無機酸からも有機酸からも調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アル脂肪族(araliphatic)、複素環式クラス、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸(glucoronic acid)、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸(mesylic acid)、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エムボン酸(embonic acid)（パモ酸(pamoic acid)）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸(algenic acid)、及びガラクツロン酸である。これらの化合物の適当な、製薬的に受容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から得られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから得られる有機塩を包含する。これらの塩の全ては、対応する化合物から慣用的手段によって、例えば、適当な酸又はアルカリを式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかによって示される、選択された化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１４９】
本発明はさらに、本発明の化合物の治療有効量を、少なくとも１つの製薬的に受容されるキャリヤー、アジュバント又は希釈剤と共に含む薬剤組成物をも含む。本発明の薬剤組成物は、式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される活性化合物を、１種類以上の非毒性の、製薬的に受容されるキャリヤー及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（本明細書では、集約的に“キャリヤー”物質と呼ぶ）及び、必要な場合には、他の有効成分と共に含むことができる。本発明の活性化合物は、任意の適当な経路で、好ましくは、このような経路に適した薬剤組成物の形態で及び予定の治療のために有効な用量で投与することができる。
【０１５０】
該活性化合物及び組成物は、例えば、経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、眼又は局所的に投与することができる。フィブリンの眼蓄積を治療するためには、該化合物を眼内に又は局所的に並びに経口的又は非経口的に投与することができる。
【０１５１】
該化合物は、有効成分の持続放出を可能にするような方法で製剤化することができる、デポ注射(depot injection)又はインプラント製剤の形態で投与することができる。該有効成分をペレット又は小シリンダ−に圧縮成形して、皮下又は筋肉内にデポ注射又はインプラントとして移植することができる。インプラントは、例えば、生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシラスティック(silastic)、シリコーンラバー又は他のケイ素含有ポリマー、のような不活性物質を用いることができる。
【０１５２】
さらに、該化合物は、リポソーム・デリバリー系、例えば、小ユニラメラ・ベシクル(small unilamellar vesicle)、大ユニラメラ・ベシクル及びマルチラメラ・ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような、多様なリン脂質から形成することができる。
【０１５３】
化合物分子がカップリングする個別キャリヤーとしてモノクローナル抗体を用いることによって、該化合物をデリバリーすることもできる。該化合物を、標的を定めることができる(targetable)薬物キャリヤーとしての溶解性ポリマーにカップリングさせることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン  コポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを包含することができる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロン  カプロラクトン(polyepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーにカップリングすることができる。
【０１５４】
経口投与のためには、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤（これらの各々は持続放出又は時限放出製剤を包含する）、ピル、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップを包含する液剤、及びエマルジョンの形態であることができる。薬剤組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与単位の形態で製造される。このような投与単位の例は、錠剤又はカプセル剤である。有効成分は、適当なキャリヤーとして、例えば、生理食塩水、デキストロース又は水を用いることができる組成物として注射によって投与することもできる。
【０１５５】
治療的に有効な化合物の投与量と、本発明の化合物及び／又は組成物によって疾患状態を治療するための投与計画とは、対象の年齢、体重、性別及び症状、疾患の重症度、投与経路と投与頻度、並びに用いる特定の化合物を含めた、多様な要因に依存するので、広範囲に変動しうる。
【０１５６】
該薬剤組成物は、有効成分を約０．１〜２０００ｍｇの範囲内で、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲内で含有することができる。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適当であると考えられる。該１日量は１日に１〜４回の投与量として投与することができる。
【０１５７】
該化合物は、例えば０．０７５〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、最も個好ましくは０．４〜１５重量％の総量で有効成分を含有する、局所用軟膏若しくはクリームに、又は座薬として製剤化することができる。軟膏に製剤化する場合には、有効成分をパラフィン系基剤又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。
【０１５８】
或いは、有効成分を水中油滴クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。必要な場合には、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物を包含することができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域を通しての有効成分の吸収又は浸透を促進する化合物を包含することができる。このような皮膚浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を包含する。本発明の化合物はさらに、経皮デバイスによって投与することもできる。好ましくは、局所投与は、レザバー(reservoir)と多孔質膜型又は固体マトリックス型(solid matrix variety)のいずれかのパッチを用いて、達成される。いずれの場合にも、活性剤は、レザバー又はマイクロカプセルから膜を通して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触する活性剤浸透性接着剤中に連続的にデリバリーされる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合には、活性剤の制御され、予定された流れがレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセル化封入剤(encapsulating agent)が膜としても機能することができる。
【０１５９】
本発明のエマルジョンの油相は、既知成分から、既知方法で構成されることができる。該相が乳化剤のみを含みうる場合には、該相は少なくとも１種類の乳化剤と、脂肪若しくは油との、又は脂肪と油の両方との混合物を含むことができる。親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に包含することが好ましい。油と脂肪の両方を包含することも好ましい。乳化剤（単数又は複数）は、安定剤（単数又は複数）と共に又は安定剤なしに、いわゆる乳化性ワックスを構成し、該ワックスは油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化性軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に用いるために適した乳化剤及びエマルジョン安定剤は、特に、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【０１６０】
薬剤エマルジョン製剤に用いられる可能性が高い、大抵の油中の活性化合物の溶解性は非常に低いので、製剤化のための適当な油又は脂肪の選択は、所望のコスメチック特性を得ることに基づいて行なわれる。したがって、クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を避けるために適当な粘度を有する、ベタベタしない、非汚染性の、洗い落とせる生成物であるべきである。例えば、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテートのような、直鎖若しくは分枝鎖一塩基酸若しくは二塩基酸アルキルエステル、又は分枝鎖エステルのブレンドを用いることができる。これらは、要求される性質に依存して、単独で又は組み合わせて用いることができる。或いは、例えば、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィンのような高融点脂質又は他の鉱油を用いることができる。
【０１６１】
治療目的のために、本発明の化合物は通常、指示された投与経路に適当な、１種類以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与する場合には、該化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合してから、便利な投与のために錠剤化又はカプセル封入することができる。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散系として提供されうるような、制御放出製剤を含有することができる。非経口投与のための製剤は、水性又は非水性の等張性無菌注射溶液又は懸濁液の形態であることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤への使用に関して挙げたキャリヤー又は希釈剤の１種類以上を有する無菌粉末又は顆粒から、調製することができる。該化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々な緩衝液中に溶解することができる。他のアジュバント及び投与形式は、製薬分野で充分にかつ広く知られている。
【０１６２】
さらなる実施態様として、式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物及びそれらの製薬的に受容される塩は、対象における冠状動脈疾患、脳血管疾患及び他の凝固カスケード関連障害に起因する血栓性イベント(thrombotic events)の治療及び予防を構成する。該治療は、このような障害を有する対象に、式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物及びそれらの製薬的に受容される塩の治療有効量を投与することを含む。
【０１６３】
本発明の他の態様では、さらに、例えば、貯蔵される全血の凝固を防止するため及び試験又は貯蔵用の他の生物学的サンプル中の凝固を防止するためのような、血液凝固の抑制が必要であるときにも常に、該化合物又はその製薬的に受容される塩を用いることができる。このように、本発明の凝固抑制剤は、貯蔵される全血に及び血漿凝固因子を含有する若しくは含有すると疑われ、血液凝固が抑制されることが望ましい任意の媒質に、例えば、哺乳動物の血液を血管移植片、ステント、整形外科プロテーゼ、心臓プロテーゼ、及び体外循環系から成る群から選択される物質に接触させる場合に、加えることも又は接触させることもできる。
【０１６４】
式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物は、凝固カスケードに関連するセリンプロテアーゼの活性を阻害することができる。したがって、これらの化合物は、例えば、哺乳動物における、血液中、血液製品中及び哺乳動物の器官における血液血小板凝集の形成の防止、フィブリン形成の防止、血栓形成の防止及び塞栓形成の防止のような、凝固カスケード・セリンプロテアーゼによって媒介される疾患の予防的処置又は治療的処置の方法としての薬剤の製造に用いることもできる。該化合物はさらに、哺乳動物における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心房性細動、血栓性発作、塞栓性発作、深静脈血栓症、汎発性血管内凝固、フィブリンの眼蓄積及び、再開通した血管の再閉塞又は再狭窄を治療又は予防するために用いることもできる。さらに、該化合物は、より良い阻害剤の設計及びより良いアッセイ方法の開発を可能にするための凝固カスケード・セリンプロテアーゼの作用機構の研究にも用いることができる。該化合物は、脳血管障害（ＣＶＡ）又は発作の予防にも有用であると考えられる。
【０１６５】
冠状動脈及び脳血管の疾患を含めた、多様な血栓性状態の治療及び予防のために本発明の方法を実施する場合に、該化合物類及び該薬剤組成物類は、単独で又は相互に組み合わせて、又は他の治療剤若しくはin vivo診断剤と組み合わせて、投与される。他の態様では、該化合物は、非限定的にアスピリン、チクロピジン若しくはクロピドロゲルを含めた適当な抗血小板凝集剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、不安定狭心症を治療若しくは予防するため、又は血管形成術後の再閉塞及び再狭窄を予防するため）、例えばアスピリン、ワルファリン若しくはヘパリンのような凝固阻止薬、例えば、種々な病理の治療において相乗効果を得るためにプラスミノーゲン・アクチベーター若しくはストレプトキナーゼのような血栓溶解薬、抗高コレステロール血症薬（例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、メバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン(simvastatin)、プラバスタチン、及びフルバスタチン、ＨＭＧ  ＣｏＡシンターゼ阻害剤等）を含めた脂質低下薬、抗糖尿病薬、又は他の心臓血管薬、例えば、ループ利尿薬、チアジド型利尿薬、ニトレート(nitrates)、アルドステロン拮抗薬（例えば、スピロノラクトン及びエポキシメクスレレノン(epoxymexlerenone)）、アンギオテンシン転換酵素（例えば、ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、β遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、及びアテローム硬化症の治療又は予防のためにカルシウムチャンネル遮断薬と同時投与することもできる。例として、冠状動脈疾患に罹患した患者及び血管形成術を受けた患者は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストと、本発明の凝固カスケード阻害剤との同時投与から恩恵を受けると考えられる。さらに、凝固カスケード阻害剤は、組織プラスミノーゲン・アクチベーター媒介血栓溶解性再灌流の効率を強化することができる。
【０１６６】
他の適当な抗血小板凝集剤、凝固阻止薬、心臓血管治療薬又は血栓溶解薬と併用される本発明の化合物の典型的な用量は、付加的な抗血小板凝集剤、凝固阻止薬、心臓血管治療薬又は血栓溶解薬の同時投与なしに投与される凝固カスケード阻害剤の用量と同じであるか、又は患者の治療ニーズに依存して、付加的な抗血小板凝集剤、凝固阻止薬、心臓血管治療薬又は血栓溶解薬の同時投与なしに投与される凝固カスケード阻害剤の用量よりも実質的に低い可能性がある。
【０１６７】
本発明の方法は、好ましくは、プロドラッグ化合物を用いるが、プロトラッグ化合物が、生物学的に活性な化合物に転化されたときに、ヒト  トロンビンＩＩ及びヒトＸａ因子の両方の阻害よりもヒトＴＦ−ＶＩＩＡを選択的に阻害するからである。好ましくは、該化合物は、０．５ｍＭ未満のヒトＴＦ−ＶＩＩＡ  ＩＣ５０を有し、また、ＴＦ−ＶＩＩＡ阻害の、ヒト  トロンビンＩＩ及びヒトＸａ因子の両方の阻害に対する選択比率、少なくとも１０、より好ましくは少なくとも１００を有する。さらにより好ましくは、該化合物は、０．１ｍＭ未満のヒトＴＦ−ＶＩＩＡ  ＩＣ５０を有し、また、ＴＦ−ＶＩＩＡ阻害の、ヒト  トロンビンＩＩ及びヒトＸａ因子の両方の阻害に対する選択比率、少なくとも１０００、最も好ましくは少なくとも１０，０００を有する。
【０１６８】
上記参考文献の全ては、本明細書に援用される。
本発明を特定の実施態様に関して述べてきたが、これらの実施態様の詳細を限定と解釈すべきではない。本発明を説明するために下記実施例を提供するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図しない。さらに詳述しなくとも、当業者は、これまでの記載を用いて、本発明をその完全な程度に利用することができると考えられる。それ故、下記の好ましい特定実施態様は、以下の開示の単なる説明であり、如何なる意味でも限定では決してないと解釈すべきである。スキーム又は下記実施例に例示する構造修飾の幾つかの変化を含有する化合物も考慮される。当業者は、下記調製方法の条件及びプロセスの既知変更を用いて、これらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。
【０１６９】
当業者は、これらの一般的な方法を用いて、１Ｈ  ＮＭＲ、質量分光分析法、元素組成及び同様な方法によって特徴付けられているか、又は適当に特徴付けることができる下記特定の実施例を調製することができる。これらの化合物はin vivoで形成される可能性もある。下記実施例は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の各々で示される化合物の調製方法の詳細な説明を含有する。これらの詳細な説明は、本発明の範囲内に入るが、説明のためにのみ提示するのであり、本発明の範囲に対する制限とは意図されない。全ての部は重量部であり、温度は、他に指定しない限り、摂氏温度である。
【０１７０】
一般的合成方法と、特定の実施例
本発明の化合物は、例えば、下記方法及び以下に示すスキームに従って、合成することができる。
【０１７１】
該スキーム及び表において用いる略号は、下記を包含する：“ＡＡ”はアミノ酸を表し、“ＡｃＣＮ”はアセトニトリルを表し、“ＡｃＯＨ”は酢酸を表し、“ＢＩＮＡＰ”は２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表し、“ＢｎＯＨ”はベンジルアルコールを表し、“ＢｎＣＨＯ”は２−フェニルエタナールを表し、“ＢｎＳＯ２Ｃｌ”はベンジルスルホニル・クロリドを表し、“ＢｏＣ”はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表し、“ＢＯＰ”はベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）を表し、“ｂｕ”はブチルを表し、“ｄｂａ”はジベンジリデン−アセトンを表し、“ＤＣＣ”は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、“ＤＣＭ”はジクロロメタン又は塩化メチレンを表し、“ＤＩＢＡＨ”又は“ＤＩＢＡＬ”は、水素化ジイソブチルアルミニウムを表し、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミドを表し、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドを表し、“ＤＰＰＡ”はジフェニルホスホリルアジドを表し、“ＥＤＣ”は１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、“Ｅｘ．Ｎｏ．”は実施例番号を表し、“Ｆｍｏｃ”は９−フルオレニルメトキシカルボニルを表し、“ＨＯＢｔ”はヒドロキシベンゾールトリアゾールを表し、“ＬＤＡ”はリチウムジイソプロピルアミドを表し、“ＭＷ”は分子量を表し、“ＮＭＭ”はＮ−メチルモルホリンを表し、“Ｐｈ”はフェニル又はアリールを表し、“ＰＨＴＨ”はフタロイル基を表し、“ｐｎＺ”は４−ニトロベンジルオキシ−カルボニルを表し、“ＰＴＣ”は相間移動触媒を表し、“ｐｙ”はピリジンを表し、“Ｒ”はヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルを表し、“ＲＮＨ２”は第１級有機アミンを表し、“ＳＥＭ”は２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチルクロリドを表し、“ｐ−ＴｓＯＨ”はパラトルエンスルホン酸を表し、“ＴＢＡＦ”はフッ化テトラブチルアンモニウムを表し、“ＴＢＴＵ”は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートを表し、“ＴＥＡ”はトリエチルアミンを表し、“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸を表し、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを表し、“ＴＭＳ”はトリメチルシリルを表し、“ＴＭＳＣＮ”はトリメチルシリルシアニドを表し、“Ｃｂｚ”又は“Ｚ”はベンジルオキシカルボニルを表し、“Ｘ”はハロゲンを表し、典型的には、臭素又は塩素である。スキーム及び実施例において用いる限り、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ４４、Ｒ８０、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、Ｒ３０７、Ｒ３０８、Ｒ３０９、Ｒ３１０、Ｒ３１１及びＸ７は、表示される任意の他の変数と共に、本明細書で詳述する、式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物の各実施態様の各特定の変数に関して記載する、あらゆる基を包含する。
【０１７２】
本発明の複素環式化合物の多くの調製に有用な、特定の合成方法は、複素環のＳＰ２混成炭素上に脱離基を有することを特徴とする中間体化合物のアリール化又はヘテロアリール化である。該反応の生成物では、脱離基はアリール基又はヘテロアリール基によって置換される。該反応のための適当な脱離基は、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルチオ及びトリフラート(triflate)を包含する。脱離基を有する複素環は、好ましくは、ブロモに対してαの環原子に結合した酢酸基若しくはその誘導体と、該酢酸基を有する炭素に対してβかつ該ブロモ置換環炭素に対してγの両方である環原子に結合した置換又は非置換アミノ基を有する。ＳＰ２混成炭素において反応するアリール基は、一般に、アリールボロン酸(aryl boronic acid)又は該アリールボロン酸のエステルであり；同様に、ヘテロアリールボロン酸又はこれらのボロン酸のエステルを、アリールボロネート(aryl boronates)と同様に用いることができる。該アリール及びヘテロアリールボロネートは、置換されることも、非置換であることも可能である。該アリール又はヘテロアリールは、ホウ素がアリール又はヘテロアリール環に付着する箇所においてＳＰ２混成炭素に結合することになる。アリール及びヘテロアリール有機Ｓｎ化合物を、対応するボロネートの代わりに用いることもできる。
【０１７３】
このトランスフォーメーションを実施するための適当な反応条件は、下記を包含する：
１．Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、６０〜７５℃、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｈ２Ｏ、Ｎ２；
２．Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４、ＣＳ２ＣＯ３、ジオキサン、１００℃；
３．Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４、Ｃｕ（Ｉ）−２−チオフェンカルボキシレート、７０〜７５℃、無水ＴＨＦ、アルゴン；及び
４．Ｚ４−Ｓｎ（ｎ−ブチル）３］、Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４、ＬｉＣｌ、無水ジオキサン、８５℃、アルゴン又はＮ２．
有機パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４）化合物が、１〜４０モル％の比率で触媒的に用いられる。カーボネート(carbonate)塩基は、通常、１．２〜２モル当量の過剰で用いられる。適当な溶媒は、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、１−プロパノール、及びテトラヒドロフランを包含する。反応温度は、通常、約５０〜１００℃の範囲内である。Ｃｕ（Ｉ）−２−チオフェンカルボキシレート（Ｃｕ（Ｉ）−ＴＣ）は、通常、１１０〜１５０のモル％で用いられる。
【０１７４】
スキームＧは、この特定の合成プロセスの具体的な適用を示す。ＳＰ２混成炭素上に適当な脱離基を有し、この特定の合成プロセスにおける適当な中間体として有用な、中間体複素環化合物又はシクロアルケニル環化合物の調製方法は、上記スキーム及び実施例に記載する。
【０１７５】
スキームＪは、複素環の窒素における置換に関する一般的合成プロセスを説明する。該合成プロセスは、環が５員であろうと、６員であろうと適用される。
【０１７６】
スキームＡ：
【０１７７】
【化２５】
2005525413.tif 000047
【０１７８】
スキームＡ：（続き）
【０１７９】
【化２６】
2005525413.tif 000048
【０１８０】
スキームＢ：
【０１８１】
【化２７】
2005525413.tif 000049
【０１８２】
スキームＢ：（続き）
【０１８３】
【化２８】
2005525413.tif 000050
【０１８４】
スキームＣ：
【０１８５】
【化２９】
2005525413.tif 000051
【０１８６】
スキームＣ：（続き）
【０１８７】
【化３０】
2005525413.tif 000052
【０１８８】
スキームＤ：
【０１８９】
【化３１】
2005525413.tif 000053
【０１９０】
スキームＤ：（続き）
【０１９１】
【化３２】
2005525413.tif 000054
【０１９２】
スキームＥ：
【０１９３】
【化３３】
2005525413.tif 000055
【０１９４】
スキームＥ：（続き）
【０１９５】
【化３４】
2005525413.tif 000056
【０１９６】
スキームＦ：
【０１９７】
【化３５】
2005525413.tif 000057
【０１９８】
スキームＦ：（続き）
【０１９９】
【化３６】
2005525413.tif 000058
【０２００】
スキームＧ：
【０２０１】
【化３７】
2005525413.tif 000059
【０２０２】
スキームＧ：（続き）
【０２０３】
【化３８】
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【０２０４】
スキームＨ：
【０２０５】
【化３９】
2005525413.tif 000061
【０２０６】
スキームＨ：（続き）
【０２０７】
【化４０】
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【０２０８】
スキームＩ：
【０２０９】
【化４１】
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【０２１０】
スキームＩ：（続き）
【０２１１】
【化４２】
2005525413.tif 000064
【国際調査報告】
2005525413.tif 000079
2005525413.tif 000080
2005525413.tif 000081
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