(57)【要約】有効成分としてラソフォキシフェンを使用する均一な薬物分布および効能を有し、そして製造過程で有効成分の損失を低減するための二酸化ケイ素を含有する医薬組成物、およびかかる組成物を製造する方法が開示されている。可塑剤としてのコーティングトリアセチンがラソフォキシフェンに良好な安定性を賦与することが明らかとなった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤コアまたはカプセルフィルを包含し、そして該コアまたはフィルが（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物約０.３〜約１４.０ｗ／ｗ％、崩壊剤約３.０ｗ／ｗ％、滑剤約０.５ｗ／ｗ％、滑沢剤約１.０ｗ／ｗ％および希釈剤／賦形剤約８１.０ｗ／ｗ％〜約９５.０ｗ／ｗ％を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロ―ス、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、デンプン、予備ゲル化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択され；滑剤が二酸化ケイ素、タルクおよびトウモロコシデンプンからなる群から選択され；滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、軽質鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛からなる群から選択され；そして希釈剤／賦形剤が、乳糖、マンニトール、キシリトール、デキストロ―ス、スクロース、ソルビトール、圧縮可能な糖、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン、予備ゲル化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロクサマー例えばポリエチレンオキサイドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり；滑剤が二酸化ケイ素であり；滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり；希釈剤／賦形剤が乳糖および微結晶性セルロースである請求項１記載の組成物。
【請求項４】
錠剤コアまたはカプセルフィルを包含し、そして該コアまたはフィルが（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オールまたはその製薬上許容し得る塩約０.３ｗ／ｗ％；乳糖約７０ｗ／ｗ％；微結晶性セルロース約２５ｗ／ｗ％；クロスカルメロースナトリウム約３ｗ／ｗ％；二酸化ケイ素約０.５ｗ／ｗ％；およびステアリン酸マグネシウム約１.０ｗ／ｗ％を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
錠剤コアまたはカプセルフィルを包含し、そして該コアまたはフィルが（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オールまたはその製薬上許容し得る塩約０.７ｗ／ｗ％；乳糖約７０ｗ／ｗ％；微結晶性セルロース約２５ｗ／ｗ％；クロスカルメロースナトリウム約３ｗ／ｗ％；二酸化ケイ素約０.５ｗ／ｗ％；およびステアリン酸マグネシウム約１.０ｗ／ｗ％を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
組成物が錠剤であり、そして錠剤がコーティングされている請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オールがＤ−酒石酸塩の形態であ
る請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてラソフォキシフェン（lasofoxifene）を使用し、かつ製造過程での有効成分の損失を防止するために二酸化ケイ素を含有する均一な薬物分布および効力を有する医薬組成物に関する。このような組成物を製造するのに使用する方法も開示されている。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第５,５５２,４１２号には、乳がん、骨粗鬆症、肥満、心血管系疾患、高コレステロール血症、子宮内膜炎および前立腺疾患の治療または予防に有用である、効能がありかつ経口で有効な一群の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）（例えば、テトラヒドロナフタレン−２−オールの誘導体）が記載されている。これらの特別なＳＥＲＭＳは、現在商業的に入手可能なＳＥＲＭＳ（例えば、ラロキシフェン（raloxifene））に勝る改良された経口生物学的利用能のために、関心がもたれている。米国特許第５,５５２,４１２号に記載のＳＥＲＭＳは非常に効能があるので低い投与量形態で使用可能である。しかしながら、一層低い用量範囲での組成物の処方は、一貫した効能および医薬品製造過程での均一性を維持するのに難題を提供するものである。特に関心がもたれるのは、活性ＳＥＲＭＳがブレンド工程でさらされる金属表面に付着するかまたは吸収されることによる（例えば、金属ブレンダーブレードおよび容器表面との接触）有効成分の損失である。小規模の装置では金属表面に付着する有効成分を回収するために、手動ブラッシング工程を有効に実施することができるが、手動ブラッシング工程は生産規模の状況では効率的ではないし、望ましくもない。液体での処理は医薬品製造過程での薬物損失の問題点を最小限とすることができる。しかし、酸化に敏感な化合物（例えば、テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体）では、有効成分の分解なしに液体での処理を達成するのが非常に難しいものとなる。従って、医薬、特に低い投与量含量を有する医薬の製造過程で金属表面への有効成分の付着を最小限とする改良された処方および方法が要望されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物約０.３〜約１４.０ｗ／ｗ％、崩壊剤約３.０ｗ／ｗ％、滑剤約０.５ｗ／ｗ％、滑沢剤約１.０ｗ／ｗ％および希釈剤／賦形剤約７７.０ｗ／ｗ％〜約９１.０ｗ／ｗ％を含有するコアおよび重合体約１.５ｗ／ｗ％、乳白化剤約０.９ｗ／ｗ％、可塑剤約０.４ｗ／ｗ％、製薬上許容し得る希釈剤／賦形剤約１.５ｗ／ｗ％および場合によっては着色剤からなる水性コーティングを有する医薬組成物を提供するものである。
【０００４】
本発明は、また有効成分として、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物約０.３〜約１４.０ｗ／ｗ％、崩壊剤約３.０ｗ／ｗ％、滑剤約０.５ｗ／ｗ％、滑沢剤約１.０ｗ／ｗ％および希釈剤／賦形剤約８１.０ｗ／ｗ％〜約９５.０ｗ／ｗ％を有するカプセル化された医薬組成物を提供するものである。
【０００５】
さらに、本発明は均一な薬物分布および効力を有する医薬組成物を製造する方法を提供するものである。この方法は、次の各工程を（以下の順序で）包含するものである：（１
）適切な時間量の間（約５分間）高せん断グラニュレーター中で二酸化ケイ素および少なくとも一種の製薬上許容し得る賦形剤、担体または希釈剤をブレンドしてブレンドされた混合物を製造する工程；（２）有効成分をグラニュレーターに加え、追加の時間の間（約１０〜約１５分間）ブレンドして活性ブレンドを製造する工程；（３）活性ブレンドをグラニュレーターからブレンダーに移す工程；（４）場合によっては、活性ブレンドに一種またはそれ以上の追加の製薬上許容し得る賦形剤、担体または希釈剤を加える工程；および（５）追加の時間の間（約５分間）ブレンドして有効成分の均一な分布および均一な効能を有する医薬組成物を形成させる工程。次に、得られたブレンドされた組成物は所望の単位投与形態に加工処理することができる。好ましい投与形態では、有効成分は単位用量当たり約０.０１〜１０.０ｍｇの量で（好ましくは、単位用量当たり、約０.０５〜約５.０ｍｇ、さらに好ましくは約０.０５〜約４.０ｍｇ、さらにより一層好ましくは約０.１〜約３.５ｍｇ、そして最も好ましくは約０.１〜約２.５ｍｇ）存在し、そして二酸化ケイ素は単位用量当たり約０.１〜約２重量％の量で（さらに好ましくは、単位用量当たり、約０.１５〜約１.０重量％、そして最も好ましくは約０.２５重量％〜約０.７５重量％）存在している。
【０００６】
本発明の他の実施態様では、上述の方法を使用して製造される医薬組成物が提供される。特に、低用量の医薬組成物が提供され、この組成物は有効成分（好ましくはラソフォキシフェン）、二酸化ケイ素および少なくとも一種の製薬上許容し得る賦形剤、担体または希釈剤からなり、ここで有効成分は有効成分４.０％ｗ／ｗ未満（さらに好ましくは、≧約０.０１％ｗ／ｗ有効成分および＜４％ｗ／ｗ有効成分、さらに一層好ましくは、≧約０.０１％ｗ／ｗ有効成分および≦約３.５％ｗ／ｗ有効成分、そして最も好ましくは、≧約０.１％ｗ／ｗ有効成分および≦約２.５％ｗ／ｗ有効成分）で存在し、そして二酸化ケイ素は約０.１〜約２重量％の量で存在している。
【０００７】
本発明の別の実施態様では、有効成分として、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−
２−オール；そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物約０.３〜約０.７ｗ／ｗ％、崩壊剤約３.０ｗ／ｗ％、滑剤約０.５ｗ／ｗ％、滑沢剤約１.０ｗ／ｗ％および希釈剤／賦形剤約９１.０ｗ／ｗ％を含有するコアおよび重合体約１.５ｗ／ｗ％、乳白化剤約０.９ｗ／ｗ％、可塑剤約０.４ｗ／ｗ％、製薬上許容し得る希釈剤／賦形剤約１.５ｗ／ｗ％および場合によっては着色剤からなる水性コーティングからなる低用量即時放出医薬組成物が提供される。
【０００８】
本発明のさらに別の実施態様では、上記の方法で単位投与形態、特に低用量の形態に調製される医薬が提供される。
【０００９】
〔定義〕
本明細書で使用される「均一な分布」なる用語は、全てのブレンドサンプルについて＜５％のＲＳＤを有する理論強度の９０〜１１０％効力を達成する１０種の個別のブレンドサンプルがＦＤＡ基準（Guidance for industry ANDA's：Blend Uniformity Analysis，1999年8月発行）に適合するブレンドされた混合物を言うものである。
【００１０】
「均一な効力」なる用語は、製造過程を通じて約９０％よりも大きいまたはそれに等しい医薬物質活性レベルを保持しているブレンドされた混合物を言うものである。
【００１１】
「製薬上許容し得る」なる語句は、物質または組成物が、処方を構成するその他の成分とそして／またはそれで処置される哺乳動物と、化学的におよび／または毒物学的に相容し得るものでなければならないことを指示しているものである。
【００１２】
「有効成分」なる用語は、治療上有効な化合物およびそのプロドラッグ、および該化合物およびプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物および溶媒和物を言うものである。
【００１３】
「適切な時間」または「適当な時間」なる用語は、所望の効果または結果を得るのに必要な時間を言うものである。例えば、ブレンドされた混合物の所定の適用または使用のための許容し得る量的範囲内にある効力分布が達成されるまで混合物をブレンドすることができる。
【００１４】
本明細書で使用される「単位用量」または「単位投与量」なる用語は、所望の治療効果を生じるように計算された予定量の有効成分を含有する物理的に不連続の単位を言うものである。単位用量または単位投与量は、本明細書で「単位剤形」と記載される錠剤、カプセル剤、サシェ剤などの形態であってよい。
【００１５】
「即時放出｝なる用語は、薬物投与後、直ちに薬物が放出される医薬剤形を言うものである。
「時限放出」なる用語は、薬物投与後一定の時間が経過するまで薬物の放出が抑制される医薬剤形を言うものである。
「徐放」なる用語は、予定の時間に亘って実質的に連続した放出を提供する医薬剤形を言うものである。
【００１６】
〔発明の詳述〕
本発明は、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；そのプロドラッグま
たは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物約０.３
〜約１４.０ｗ／ｗ％、崩壊剤約３.０ｗ／ｗ％、滑剤約０.５ｗ／ｗ％、滑沢剤約１.０ｗ／ｗ％および希釈剤／賦形剤約７７.０ｗ／ｗ％〜約９１.０ｗ／ｗ％を含有するコアおよび重合体約１.５ｗ／ｗ％、乳白化剤約０.９ｗ／ｗ％、可塑剤約０.４ｗ／ｗ％、製薬上
許容し得る希釈剤／賦形剤約１.５ｗ／ｗ％および場合によっては着色剤を含むコーティ
ングを有する医薬組成物を提供するものである。
【００１７】
本発明は、また有効成分として、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物約０.３〜約１４.０ｗ／ｗ％、崩壊剤約３.０ｗ／ｗ％、滑剤約０.５ｗ／ｗ％、滑沢剤約１.０ｗ／ｗ％および希釈剤／賦形剤約８１.０ｗ／ｗ％〜約９５.０ｗ／ｗ％を有するカプセル化された医薬組成物を提供するものである。
【００１８】
さらに、本発明は、高い効力の有効成分を含有する医薬組成物の製造過程で均一な薬物分布および効力を維持する方法を提供するものである。この方法は、医薬組成物または医薬の製造過程で装置の金属表面に付着する有効成分の損失を低減する手段を包含している。特に関心のある有効成分は以下の式（Ｉ）のＳＥＲＭ化合物、そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物である：
【化１】
2005535671.tif 000002
（式中、ＥおよびＢは独立してＣＨおよびＮから選択され;Ｒ1は水素、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロであり;そしてＧは
【化２】
2005535671.tif 000003
である）。
【００１９】
好ましい化合物には、
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−１−［６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−（４’−ピロリジノエトキシフ
ェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；および
１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
が包含される。さらに好ましい化合物は、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
オール；そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は非常に効力がある化合物であるので、製造過程で作業者の接触を少なくするよう特別な取り扱いを必要とする。さらに、式（Ｉ）の化合物は酸化に対して敏感でありうるので、医薬品製造過程で過酸化物の混入物を含有する液体および材料（例えば、ポリエチレングリコール）の使用が制限または排除されることがある。錠剤を製造する慣用の方法では、典型的には錠剤に打錠する前に湿式または乾式の顆粒化工程が用いら
れる。
【００２１】
乾式顆粒化のための混合法のタイプは、広義には二つのカテゴリー、即ち（ｉ）バッチ式および（ii）連続式に分類することができる。製薬産業で使用される最も普及しているタイプは、処方物のサブロットまたは全ロットを一時に混合するバッチ式である。バッチタイプのミキサーでは、粒子の動きはミキサーシェルまたはボディ全体の回転により達成される。バッチタイプミキサーの様々なタイプに関する概要および説明については、Pharmaceutical Dosage Forms，Vol.2，Lieberman，H.A.，L．Lachman，および J.B．Schwartz(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，New York，pp40-57（1990）を参照されたい。
【００２２】
ブレンド／ミル／ブレンド乾式顆粒化法では、一般に次の工程を使用する：
（１）有効成分を適切なサイズのふるいを通し、次いで適切な時間ブレンダ―（例えばＶ形ブレンダ―）で配合して配合された混合物を製造する；
（２）賦形剤配合物を適切なサイズのふるいでろ過し、ろ過した賦形剤配合物の一部を有効成分の入ったブレンダ―に加える；
（３）混合物を適切な時間の間ブレンドする；
（４）活性ブレンドを適切なサイズのスクリーンでふるい分けする；
（５）ブレンダ―に残りのふるい分けされた賦形剤ブレンドの半量を充填し、次いで工程（４）からのふるい分けされた活性ブレンドを充填する；
（６）混合物を適切な時間ブレンドする；
（７）残りのふるい分けされた賦形剤ブレンドを活性ブレンドに加え、そして適切な時間ブレンドする；
（８）工程（７）からのブレンドした混合物をミルに通す；
（９）工程（８）からの活性混合物を適切な時間ブレンダ―中でブレンドする；
（１０）いずれかの追加の賦形剤、担体または希釈剤を加え、そして材料の許容し得る分布が達成されるまでブレンドする。
【００２３】
通常のブレンド／ミル／ブレンド乾式プロセスはいくつかの不利な点を有している。例えば、作業がきつく、ほこりっぽい作業は作業者を有効成分に曝すことを増大させ、金属表面への曝露の増大は効力の損失を増大させることとなる。さらには、広い粒子サイズ分布および粒子密度に多大の差異を有する混合物では分離（segregation）の問題が認めら
れる。タンブル型ブレンダ―は一般的には微細粒系には適していない、その理由は粒子の凝集を低下させるのに十分なせん断が存在しないからである。そして、粉末が自由流動性であると、低用量有効成分の添加に連続希釈を必要とすることがある。
【００２４】
上記の乾式顆粒化法を式（Ｉ）の化合物を含む処方物をブレンドするのに使用したときは、顆粒粒子にわたって効力の不均一な分布が認められた。通常の湿式顆粒化法では有効成分に作業者が曝される可能性は大幅に低減されるが、プロセスの途中で有効成分が液体および溶解酸素と接触し、このために化合物の酸化の可能性が増大する。湿式顆粒化法での式（Ｉ）の化合物の化学的不安定性を低減させる試みはこれまで成功していなかった。しかしながら、本出願人は、乾式法として使用するよう適合された高せん断湿式ブレンド装置の使用によって、慣用の乾式および湿式顆粒化法の過程で観察される薬剤に対する作業者の接触が処理され、かつまた酸化に因る有効成分の分解が低減されることを見いだした。
【００２５】
高速グラニュレーターは、成分を混合し、ミキサー容器中の死点を除き、そしてミキサー内容物を高速チョッパーブレードに当たるようにする大型のミキサー掻き取り刃を持つ固定シェルミキサーであり、これで成分が緊密に混合される。この装置は極めて高速であり、緊密な固体／固体混合を提供する。竪型ミキサー（例えば、LOEDIGE Industries，Paderborn，Germany；NIRO Inc.，Columbia，MD；および DIOSNA Dierks & Soehne GmbH，Osnabrueck，Germany）では、回転混合インペラーが高速で遠心的に粒子を混合して、材料の極めて流動化された渦を生じさせる。非常な高速で回転しているチョッパーは材料の上昇循環を阻害し、生成物を垂直の流れに転換する。さらに詳しい記載については、Record，P.C.，Manuf．Chem．Aerosol．News，50，65(1979）を参照されたい。その他の適当な高速グラニュレーターには、Spectrum(登録商標）および Pharma Matrix(登録商標）（共にNiro Pharma Systems，Columbia，MD から入手可能）が含まれる。
【００２６】
本発明は以下の工程からなる乾式法を提供するものである：
（１）適切な時間の間高せん断グラニュレーター中で少なくとも一種の製薬上許容し得る賦形剤、担体または希釈剤をブレンドする；
（２）有効成分をグラニュレーターに加え、そして追加の時間ブレンドして活性ブレンドを形成させる：
（３）活性ブレンドをグラニュレーターからブレンダ―に移す：
（４）場合によっては、混合物に一種またはそれ以上の追加の製薬上許容し得る賦形剤、担体または希釈剤を加える；そして
（５）適当な時間ブレンドして組成物中で有効成分の均一な分布を有する最終医薬組成物を形成させる。
【００２７】
最終医薬組成物を単位投与量形態（例えば、錠剤、カプセル剤またはサシェ剤）に加工処理し、そして次に流通のために包装する。加工処理工程は特別な単位投与量形態に基づいて変わり得る。例えば、錠剤は一般に加圧下に圧縮して所望の形状とし、またカプセル剤またはサシェ剤は簡便な充填操作を使用する。当業者は様々な単位投与量形態を製造するのに使用する操作に通暁している。
【００２８】
活性ブレンドは一般には一種またはそれ以上の製薬上許容し得る賦形剤、担体または希釈剤を包含している。使用される特別な担体、希釈剤または賦形剤は、有効成分が適用される手段および目的に左右される。一般には、錠剤処方物は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤およびこれらの混合物のような材料を包含している。適当な希釈剤には様々なタイプのデンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、粉末糖および粉末セルロース誘導体が包含される。より特定的には、希釈剤または賦形剤の例には乳糖、マンニトール、キシリトール、デキストロ―ス、スクロース、ソルビトール、圧縮可能な糖、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン、予備ゲル化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロクサマー例えばポリエチレンオキサイドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。ブレンドの内容均一性を確保するために、約３０ミクロン未満またはそれに等しい体積平均直径医薬物質粒子サイズを使用するのが好ましい。好ましい希釈剤は微結晶性セルロース（例えば、FMC Pharmaceutical，Philadelphia，PA から入手可能な Avicel(登録商標）PH102 または PH101）および乳糖である。微結晶性セルロースの平均粒子サイズは一般には約９０μｍ〜約２００μｍの範囲にある。乳糖の適当な等級は無水乳糖（約１５２μｍ平均）、乳糖一水和物および噴霧乾燥乳糖（例えば、Fast Flo(登録商標）乳糖、約８７μｍ平均、Foremost Corp.，Baraboo，WI から入手可能）を包含する。一般に、微結晶性セルロースは約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量で存在し、乳糖は約６５ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の量で存在している。
【００２９】
所望により、結合剤を加えてもよい。適当な結合剤には例えばセルロース（例えば、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロース）、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（例えば、乳糖、スクロース、フルクトースおよびグルコー
ス）、天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴム、アルギネートおよびアラビアガム）およびワックスが包含される。
【００３０】
滑沢剤は典型的には錠剤およびきねがダイスに粘着するのを防ぐために錠剤処方物に使用される。適当な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、軽質鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛が包含される。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムは一般には約０.２５ｗｔ％〜約５.０ｗｔ％の量で存在している。
【００３１】
崩壊剤は、剤形を崩壊させ、化合物を放出させるために組成物に加えてもよい。適当な崩壊剤には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカラメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロ―ス、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、デンプン、予備ゲル化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。これらのうち、クロスカルメロースナトリウム、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポラクリリンカリウムが好ましく、クロスカルメロースナトリウムが最も好ましい。クロスカルメロースナトリウムは一般には約０.５ｗｔ％〜約５.０ｗｔ％の量で存在している。剤形に含まれる崩壊剤の量はいくつかの要因に左右され、これらの要因には分散液の性質、ポロシゲン（porosigen）（以下に論述する）の性質および選択された崩壊剤の性質が包含される。一般に、崩壊剤は剤形の１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、好ましくは３ｗｔ％〜２０ｗｔ％を構成している。
【００３２】
本発明の水性コーティングは、重合体、乳白化剤、可塑剤、製薬上許容し得る希釈剤／賦形剤および場合によっては着色剤からなる。
重合体の例には、セルロース系誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムが包含される。重合体のさらに他の例には、ビニル系誘導体例えばポリビニルピロリドンが包含される。これらの重合体のうち、最も好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３３】
乳白化剤の例には二酸化チタンおよびタルクが包含される。
可塑剤の例には多価アルコール例えばグリセロールおよびポリエチレングリコール、およびアセテートエステル例えばグリセリルトリアセテート（トリアセチン）およびクエン酸トリエチルが包含される。
滑剤の例には二酸化ケイ素、タルクおよびトウモロコシデンプンが包含される。
場合によっては、本発明の組成物は着色剤を包含していてもよい。このような着色剤は数多くの販売業者から入手可能であり、当業者にはよく知られている。
【００３４】
その他の有用な添加剤には、材料例えば溶解遅延剤（例えばパラフィン）、再吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物）、界面活性剤（例えばセチルアルコール、モノスエアリル酸グリセロールおよびラウリル硫酸ナトリウム）、吸着性担体（例えばカオリンおよびベントナイト）、防腐剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤（例えばクエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末）、安定剤（例えばクエン酸またはクエン酸ナトリウム）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびこれらの混合物が包含される。
【００３５】
当初のブレンド工程のための高せん断グラニュレーターに成分を添加する順序には多大の融通性がある。好ましくは、薬剤物質は高せん断ボウルに最初に加えるものではない。高せん断グラニュレーターでのブレンドの典型的なブレンド時間は約１０分〜約１５分である。１５分を超えるブレンド時間を使用することもできるが、ブレンドをデミックス（demix）しないように注意すべきである。グラニュレーターのインペラー速度は典型的には単位能力の約５５％〜約６５％で運転され、またチョッパーは好ましくは最も遅い速度設定で運転される。過度のインペラー速度はブレンドの流動化をもたらし、ブレンドの効力の損失を生じる。
【００３６】
高せん断ブレンド工程後に、活性ブレンドを“Ｖ”形またはビンブレンダーでブレンドする。典型的なブレンド時間は約５分であるが、小規模なロットでは約１５分までブレンドしても好都合であった。次に、活性ブレンドに滑沢剤を加え、“Ｖ”形またはビンブレンダーで約５分間ブレンドする。
【００３７】
上述の方法によって、有効成分の顕著な分解なしに有効成分の効率的かつ一層均一な分布が提供される。しかしながら、化合物が装置の金属表面（例えばブレードおよび容器表面）に付着または吸引されることによる有効成分の損失が、追加の課題（殊に低投与量（例えば４ｍｇ未満／単位用量）処方物の場合）を提供した。例えばタルクのような滑剤を加えても問題は解決されなかった。処方物へのタルクの添加はブレンド工程での有効成分の損失を低減させたが（ブレンド組成物の７７.２％から９１.０％への効力増大）、タルクは金属表面への付着を完全には防止しなかった。手動ブラッシング工程をタルク処方物をブレンドした後に実施すると、効力が９６.８％に増加することが認められ、これは有効成分の約５％〜約６％がなお金属表面に付着していることを示すものである。非常に効果の高い有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物の５〜６％の損失は顕著なものである。しかしながら、二酸化ケイ素（例えば W.R．Grace，Columbia，MD から入手可能な Syloid(登録商標）244FP）を処方物に加えると、手動ブラッシング工程を追加しなくともブレンドされた組成物の効力が７７.２％から９６.３％に増大することが認められた。
【００３８】
医薬処方物への二酸化ケイ素の添加を利用して粉末ブレンドの流れを改善し、錠剤重量の変化を最小限としたが、ＳｉＯ2の混入は（上記で観察されたように）加工処理装置の
金属表面への吸収または付着による有効成分の損失を意外にかつまた格別に低減させた。種々の二酸化ケイ素が数多くの市販業者から入手可能であり、また当業者によく知られている。特に有用な二酸化ケイ素はコロイド二酸化ケイ素であり、このものはケイ素化合物例えば四塩化ケイ素の気相加水分解により製造されるサブミクロンのヒュームドシリカである。コロイドシリカは無定形の粉末であり、多数の発売元［Cabot Corporation，Boston，MA（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ(登録商標)）；Degussa，Inc.，Duesseldorf，Germany（Aerosil(登録商標)）；E.I．Du Pont & Co.，Wilmington，DE：W.R．Grace & Co.，Columbia，MD（Syloid(登録商標)）］から商業的に入手可能である。コロイド二酸化ケイ素は数ある中でコロイドシリカ、ヒュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸およびヒュームド二酸化ケイ素としても知られている。製造方法を変化させることにより、様々の市販品等級のコロイド二酸化ケイ素が製造される。これらの変更はシリカの含量、比重、屈折率、色または無定形形態に影響を及ぼさない。しかし、これらの変更はコロイド二酸化ケイ素製品の粒子サイズ、表面積、および嵩密度を変化させることが知られている。二酸化ケイ素の平均粒子サイズは一般には約１５μｍ／嵩密度（約２１.０ｌｂｓ／ｆｔ3（３３６ｋｇ／ｍ3）未満またはそれに等しい）未満またはそれに等しい。好ましくは、二酸化ケイ素は乾燥粉末の形態であり、懸濁液ではない。
【００３９】
二酸化ケイ素は一般には剤形の約０.１〜約２重量％の量、好ましくは約０.１５〜約１.０重量％の量そして最も好ましくは約０.１０〜約０.５０重量％の量で存在する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の製造手順は米国特許第５,５５２,４１２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載され、またラセミ混合物の分割はＷＯ９７／１６４３４に記載されている。活性成分はそれ自体またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物および／または水和物の形態で使用し得る。［製薬上許容し得る塩」なる用語は無機酸および有機酸から誘導される無毒性酸付加塩を言うものである。適当な塩誘導体には、ハロゲン化物、チオシアネート、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、アリールスルフォネート、アルキルサルフェート、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、アルカノエート、シクロアルキルアルカノエート、アリ−ルアルカノエート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパルギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロフォスフェート、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジクルコン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が包含される。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は酒石酸塩（特にＤ−酒石酸塩）またはクエン酸塩である。好ましい化合物は、ラソフォキシフェン（シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール）である。有効成分は一般には医薬組成物中に約１４％ｗ／ｗ未満またはそれに等しい量で存在する。低用量の適用については、有効成分は典型的には医薬組成物中に４.０％ｗ／ｗ未満の有効成分量で、さらに好ましくは≧約０.０１％ｗ／ｗ有効成分および＜４％ｗ／ｗ有効成分、よりさらに好ましくは≧約０.０１％ｗ／ｗ有効成分および≦約３.５％ｗ／ｗ有効成分、最も好ましくは≧約０.１％ｗ／ｗ有効成分および≦約２.５％ｗ／ｗ有効成分の量で存在している。
【００４１】
医薬組成物を使用して単位投与量当たり約０.０５ｍｇ〜約１０.０ｍｇの有効成分、好ましくは単位投与量当たり約０.１ｍｇ〜約５.０ｍｇの有効成分を含有する単位投与量形態を製造することができる。錠剤サイズ（即ち、単位投与量形態）は典型的には約１００ｍｇ〜約６００ｍｇである。本明細書で使用される「低投与量形態」とは約５.０ｍｇ未
満の有効成分を含有する単位用量を言うものである。典型的な低単位投与量形態は有効成分約０.０１〜約５.０ｍｇの有効成分、好ましくは約０.０５ｍｇ〜約４.０ｍｇ、さらに好ましくは約０.１ｍｇ〜約３.５ｍｇ、最も好ましくは約０.１ｍｇ〜約２.５ｍｇを含有する。
【００４２】
例えば、０.２５ｍｇ、０.１ｍｇおよび０.０５ｍｇ錠剤のための錠剤処方物は有効成
分約０.１４％ｗ／ｗを含有するブレンドからなり、そして錠剤サイズは適当な投与量を
達成するために変化させる：これに対して、０.５ｍｇ錠剤処方物は一般的には有効成分
約０.６８％ｗ／ｗを有するブレンドを含有している。最終医薬組成物での有効成分の濃
度は一般には処方物に添加される希釈剤（例えば乳糖）の量を増減することによって調節する。
【００４３】
錠剤は一般的にはロータリー式プレスでの圧縮によって製造される。しかしながら、錠剤形成の特別な方法は限定的ではなく、当業者によく知られている。錠剤形成後、錠剤はしばしば一種またはそれ以上の被膜でコーティングされる。錠剤は、フレーバーを遮蔽する、そして／またはシーラントとして機能する、そして／または錠剤表面にロゴタイプまたは商標を印刷するレセプターとして機能する被膜でコーティングされていてよい。通常のコーティングは糖衣（例えばスクロースまたはソルビト−ルコーティング）である。あるいはまた、錠剤は錠剤の溶解性を変更するフィルム形成性保護剤でコーティングされていてもよい。例えば、錠剤は予測され得る時間の間溶解に対して抵抗性を示し、これにより有効成分の遅延放出または持続性放出を生じるフィルム形成性被膜でコーティングされていてもよい。適当なフィルム形成性保護剤には、セルロース（例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、およびアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーが包含される。
被覆処方物はまた添加剤例えば可溶化剤（例えばトリアセチン）、防腐剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および薬物に優美な外観表示を提供するその他の既知の添加剤が包含される。化合物は大量の心地よい味の物質例えばマンニト−ルを処方物に使用してチュアブル錠として処方することもできる。
【００４４】
好ましくは、本発明の水性コーティングは、Colorcon，West Point，Pennsylvania製の
Opadry II(登録商標)（Y-30-13579-A）および Opadrｙ Clear(登録商標)（YS-2-19114-A）を包含している。乳白化コーティングとして有用なOpadry II（登録商標）は乳糖一水
和物、ヒドロキシメチルセルロース、二酸化チタン、トリアセチン、および FD & C Yellow No.６アルミニウムレーキを含有している。艶出しコーティングとして有用な Opadry Clear(登録商標）はヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびトリアセチンを含有している。
【００４５】
あるいはまた、活性医薬ブレンドを硬質カプセルに充填することもできる（乾式充填カプセル（ＤＦＣ）とも称する）。カプセル処方物および製造方法は、報告されている錠剤コア処方物および製造方法と同様である。硬質カプセルはゼラチンおよび水またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、水およびゲル化剤（ゼラチンまたはカラゲニン）からなるものである。
【００４６】
このようなカプセル組成物は水性コーティングを使用しない。カプセル化された医薬組成物は、ラソフォキシフェン、そのプロドラッグまたは該化合物またはプロドラッグの製薬上許容し得る塩、水和物、または溶媒和物約０.３〜約１４.０ｗ／ｗ％、崩壊剤約３.０ｗ／ｗ％、滑剤約０.５ｗ／ｗ％、滑沢剤約１.０ｗ／ｗ％、および希釈剤／賦形剤約８１.０ｗ／ｗ％〜約９５.０ｗ／ｗ％を包含する。
【００４７】
医薬組成物（または処方物）は様々な方法で包装することができる。一般には、流通のための物品は適切な形態の医薬組成物を入れた容器を含んでいる。適当な容器は当業者によく知られていて、例えばビン（プラスチックおよびガラス）、サッシェ、箔ブリスターパック等を包含する。容器はパッケージの内容物が個別的ではなく接触するのを防止するための勝手に開封できない組み立て物を包含している。さらには、容器には、典型的には容器の内容および何らかの適切な注意または指示を記載しているラベルが付けられている。
【００４８】
本文に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、とりわけ乳がん、骨粗鬆症、肥満、心血管系疾患、高コレステロール血症、子宮内膜炎および前立腺疾患の治療または予防に有用である。従って、式（Ｉ）の化合物を含む本文に記載の医薬処方物および方法は上記の治療的適用のための医薬の製造に使用し得る。
【００４９】
製造された医薬の治療上有効な量をこのような治療または予防を必要とするヒトに投与することができる。本明細書で使用される「治療上有効な量」なる用語は、上記の通りの様々の病理学的状態またはそれらの症候およびそれらの結果を阻害または予防し得る有効成分の量を言うものである。「阻害」または「阻害する」なる用語は、治療されているそれぞれの状態に関連するまたは結果として生じる病理学的状態またはそれらの症候を妨げる、処置する、緩和する、改善する、治癒する、抑制する、進行を遅らせるかまたは逆行させる、または重篤度を低減させることを言うものである。医薬処方物はそれ自体で医療上の治療（急性または慢性）および予防（防止）両方の投与に適宜使用することができる。用量、頻度、および期間は例えば処置される状態の性状および程度、宿主の年齢および一般的な健康状態、および有効成分にたいする宿主の耐性のような要因に基づいて変化する。医薬組成物または医薬は単独の一日量、その日の多重用量または週間用量でも投与することができる。投与計画は約２〜３日乃至数週間またはそれ以上継続してもよい。典型的には、組成物はヒトの患者に一日一回約０.２５ｍｇ〜約１０.００ｍｇの単位投与量で投与されるが、上記投与量は患者の年齢、体重および医学的状態および投与のタイプに基づいて適宜変更してもよい。
【００５０】
以下の実施例は本発明の式（Ｉ）の化合物の製造、および医薬組成物でのそれらの使用および製造方法を例示するものである。本発明の例示のために、特別のＳＥＲＭ化合物（ラソフォキシフェン）を使用するが、本発明の方法は本発明によって医薬組成物での有効成分の効力および分布の均一性を増大することから利点をもたらすいずれの化合物についても使用し得ることが、当業者には明らかである。実施例は本発明の範囲をいかなる点でも限定することを企図していないし、またそのように解すべきではない。
【実施例】
【００５１】
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（“ラソフォキシフェン”）の製造
ラソフォキシフェンは米国特許第５,５５２,４１２号の記載の通り、かつまた以下に再現するようにして製造した。
カーボン上の水酸化パラジウム１.０ｇを含む無水エタノール２０ｍＬ中の１−［２−
［４−〔６−メトキシ−２−フェニル−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノ
キシ］エチル］ピロリジン塩酸塩（ナフォキシデン塩酸塩）（１.０ｇ，２.１６ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃、６０ｐｓｉ(０.４１ＭＰａ）で１９時間水素添加した。ろ過し、そして蒸発するとシス−1−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン８６３ｍｇ（９３％）が得られた。
1H-NMR (CDC13) : δ 3.50-3.80 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.20-4.40 (m, 3H), 6.80-7.00 (m, 3H); MS 428(P+1)
【００５２】
塩化メチレン２５ｍＬ中のシス−1−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン４００ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で撹拌しながら塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１.０Ｍ溶液を滴下した。室温で３時間後に、反応混合物を急速に撹拌している飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬに注加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮すると遊離塩基としてラソフォキシフェン２８７ｍｇ（収率７４％）が得られた。
1H-NMR (CDCI3) : δ 3.35 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 4.21 (d, 1H), 6.35 (ABq, 4H)
【００５３】
相当する塩酸塩は塩基の溶液をジオキサン中の過剰の４Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで蒸
発乾固し、エーテルで摩砕することにより製造した（ＭＳ：４１５［Ｐ+1］）。
【００５４】
別法として、ラソフォキシフェンは以下に記載の手順を使用して製造することもできる。
1−｛２−［４−（６−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの製造：
無水ＣｅＣｌ3（１３８ｇ、５６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物を
２時間激しく撹拌した。別のフラスコ中で、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピロリジン（１００ｇ、３７０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＵ（ヘキサン中２.６Ｍ、１６９ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくりと加えた。１５分後、溶液をカニューレを介して−７８℃に冷却したＣｅＣｌ3スラリーに加え、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。−７８℃のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の６−メトキシ−１−テトラロン（６５.２ｇ、３７０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介してアリールセリウム試薬に加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、合計１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドを通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、そして３Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した後、層を分離した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮すると６−メトキシ−１−テトラロン（２２ｇ）が得られた。水層を５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、そして１５％水性（ＮＨ4）2ＣＯ3（１０００ｍＬ）を加えた。水性混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮すると褐色の油状物が得られた。不純物を留去すると（１１０℃〜１４０℃＠０.２ｍｍＨｇ）生成物（７４ｇ、５７％）が得られた。
1H NMR (250 MHz,CDCI3) : δ 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92-6. 99 (m, 3H), 6.78 (d, J=2.6 Hz,1H), 6.65 (dd, J=8.6, 2.6 Hz,1H), 5.92 (t, J =4.7 Hz,1H), 4.15 (t Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.84 (m, 4H)
【００５５】
1−［２−［４−（２−ブロモ−６−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの製造：
ピリジニウムブロミドペルブロミド（２１.２２ｇ、６０.５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７００ｍｌＬ）中の１−｛２−［４−（６−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン（２３ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。反応物を６０時間撹拌した。沈殿をＴＨＦの補助でＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過した。オフホワイトの固体をＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅをろ過により除いた。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮すると褐色の固体（２１.５ｇ、８３％）が得られた。
1H NMR (250 MHz,CDCl3) :δ 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J=2.2 Hz,1H), 6.55 (m, 2H), 4.17 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.96 m,(4H), 2.66 (m, 4 H), 1.85 (m, 4H)
【００５６】
１−｛２−［４−（６−メトキシ−２-フェニル−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩（ナフォキシデン塩酸塩）の製造：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−［２−［４−（２−ブロモ−６−メトキシ−３,４−ジ
ヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン（１９ｇ、４４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７.０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（１.７５ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）の混合物にＨ2Ｏ（１００ｍｌ）中のＮａ2ＣＯ3（１３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間還流下に加熱した。層を分離し、有機層をＨ2Ｏ次いでブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮すると褐色の固体１７.９６ｇが得られた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔＯＡｃの１：１混合物（２５０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、生成物を溶液から晶出させ、このもの１１ｇをろ集した。母液を半量に濃縮すると追加の生成物７.３ｇが得られた。
【００５７】
シス−１-［２−［４−（６−メトキシ−２-フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）フェノキシ］エチル］ピロリジンの製造：
１−［２−［４−〔６−メトキシ−２−フェニル−３,４−ジヒドロナフタレン−１−
イル）フェノキシ］エチル］ピロリジン塩酸塩（ナフォキシデン塩酸塩）（７５g、１６
２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ １０００ｍＬおよびＭｅＯＨ ３００ｍＬに溶解した。乾燥したカーボン上のＰｄ(ＯＨ)2を加え、混合物を５０℃および５０ｐｓｉ(０.３４ＭＰａ）で
６８時間水素添加した。触媒をＣｅｌｉｔｅの補助でろ過して除去し、そして溶媒を真空除去した。得られた白色の固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（
水性）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮するとオフホワイト
の固体（６２.６ｇ、９０％）が得られた。
【００５８】
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの製造：
シス−１-［２−［４−（６−メトキシ−２-フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル］ピロリジン（１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、酢酸（７５ｍＬ）および４８％ＨＢｒ（７５ｍｌ）の混合物を１５時間１００℃に加熱した。溶液を冷却し、得られた白色沈殿をろ集した。臭化水素酸塩（９６ｇ、６９％）をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（水性）と共に撹拌した。層を分離し、そして水層をさらにＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮するとオフホワイトのフォームとして生成物が得られた。
1H NMR (250 MHz,CDCI3) :δ 7.04 (m, 3H), 6.74 (m, 2H), 6.63 (d, J =8.3 Hz,2H),
6.50 (m, 3H), 6.28 (d, J =8.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.94 (t, J=5.3 Hz,2H), 3.24(dd,J=12. 5, 4.1 Hz,1H), 2.95 (m, 4H), 4H), 2.14 (m,1H), 1.88 (m,4H),
1.68 (m,1 H)
【００５９】
以下の実施例では、通常の湿式顆粒化法と本発明の溶液湿式顆粒化法（乾式顆粒化法）とを比較する。
【００６０】
実施例１
実施例１で使用される以下の材料は下に列挙する対応する出所から得られるものである。
AvicelTM PH-101（微結晶性セルロース）： FMC Pharmaceutical（Philadelphia，PA）
Lactose Fast FloTM 316： Foremost Corp. (Baraboo，WI)
ステアリン酸マグネシウム：  Mallinckrodt（St.Louis, MO)
ヒドロキシプロピルセルロース：  Hercules Inc.(Hopewell，VA)
クロスカルメロースナトリウム： FMC Pharmaceutical(Philadelphia, PA)
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル: 米国特許第6,153,746号に記載の方法
を用いて製造した
二酸化ケイ素： Grace Davison（Columbia, MD)
ProSolvTM 50(けい化微結晶性セルロース)： Penwest，Patterson, NJ
【００６１】
ラソフォキシフェンの慣用の湿式顆粒化法
（比較のための方法）
以下の成分を列挙した順で高せん断ブレンダ―に加えた。
乳糖                                            ５.０００ｇ
微結晶性セルロース                            １７.４３２ｇ
クロスカルメロ−スナトリウム                    １.０００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    １.２５０ｇ
二酸化ケイ素                                    ０.１２５ｇ
ラソフォキシフェン                              ０.０６８ｇ
混合物を約１５分間ブレンドした。ブレンドしながら、適切な量の水（ドライブレンドの約６３％ｗ／ｗ）を８.５分かけて添加し、次いでさらに３０秒間ブレンドを続けて所
望の湿潤素材を得た。次いで、湿潤素材を真空下に（約５０ミリバール（ｍＢ））約２％未満の水分レベルに乾燥した。乾燥した顆粒を、１７５０ｒｐｍ速度に設定した０.０４
インチ（０.１０ｃｍ）スクリーンおよび円形エッジのインペラーを装着したコニカルミ
ルで粉砕した。混合物を Turbulaミキサー上の１５０ｃｃガラスビン中で約１０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（０.１２５ｇ）を混合物に加え、次いで約５分間
ブレンドした。活性ブレンドを Kilian(商標）Ｔ１００錠剤プレス（Kilian & Co.，Inc.，Horsham，PA から入手可能）を使用して錠剤に圧縮した。
【００６２】
溶液湿式顆粒化法におけるラソフォキシフェン薬物
（比較のための方法）
ミキサーを装着した２５０ｍＬガラスビーカーに水（１００ｍＬ）を加えた。撹拌しながら、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（０.４５２ｇ）を加え、次いでラ
ソフォキシフェン（０.１１３ｇ）を加え、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテ
ルおよびラソフォキシフェンが溶解して溶液が形成されるまで撹拌した。次いで、以下の成分を列挙した順に高せん断ブレンダ―中に加えた。
乳糖                                            ５.０００ｇ
けい化微結晶性セルロース                      １７.５４０ｇ
クロスカルメロ−スナトリウム                    １.０００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    １.２５０ｇ
【００６３】
混合物を約２分間ブレンドした。ブレンドしながら、ラソフォキシフェン：水の溶液を３分かけて添加した。湿潤素材を５０℃の強制循環熱風炉で約１％未満の水分レベルに乾燥した。乾燥した顆粒を、１７５０ｒｐｍ速度に設定した０.０５５インチ（０.１４ｃｍ）スクリーンおよび円形エッジのインペラーを装着したコニカルミルで微粉砕した。ステアリン酸マグネシウム（０.１２５ｇ）を混合物に加え、次いで約５分間ブレンドした
。次に、活性ブレンドを Manesty(商標）F-Press 錠剤プレス（Thomas Engineering Inc.，Hoffman Estates，IL から入手可能）を使用して錠剤に圧縮した。
【００６４】
ラソフォキシフェン乾式顆粒化法
以下の成分を列挙した順で高せん断ブレンダ―に加えた。
乳糖                                          １０５２.２５ｇ
微結晶性セルロース                              ３７５.００ｇ
クロスカルメロ−スナトリウム                      ４５.００ｇ
二酸化ケイ素                                        ７.５０ｇ
ラソフォキシフェン                                  ５.２５ｇ
乳糖、微結晶性セルロース、クロスカルメロ−スナトリウムおよび二酸化ケイ素を５分間ブレンドした。次にラソフォキシフェンを加え、約１５分間ブレンドした。活性ブレンドを高せん断ブレンダ―から取り出し、約５分間ツインシェルの“Ｖ”形ブレンダ―でブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（７.５０ｇ）を活性ブレンドに加え約５分間ブ
レンドした。活性ブレンドを Vector Freund(商標）ローラー圧縮機でローラー圧縮し、
０.０３３”（０.０８４ｃｍ）スクリーンを装着した回転式グラニュレーターで微粉砕した(両装置とも Vector Corp.，Marion，IA から入手可能）。活性顆粒を約５分間“Ｖ”
形ブレンダ―でブレンドした。顆粒に別の部分量のステアリン酸マグネシウム（７.５０
ｇ）を加え、約５分間ブレンドした。最終ブレンドを Kilian(商標）T100 ロータリープ
レスで錠剤に圧縮した。
【００６５】
ラソフォキシフェン処方物の成分をインビボおよび製造性能および化学的安定性を基にして選定した。医薬物質は遊離ラジカルの存在および金属不純物（キレート化により遊離ラジカル形成に間接的につながり得る）の存在により酸化を蒙りやすいことが判った。崩壊剤（クロスカルメロ−スナトリウム）はその他の崩壊剤例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたはポリビニルピロリドンよりも医薬物質と化学的に一層安定であることが明らかとなった。さらには、錠剤フィルム形成性被覆システムも可塑剤の選定により酸化による分解を最小限とすることが意図されていた。トリアセチンは化学的安定性に基づいて選択される可塑剤であり、その他の可塑剤例えばポリエチレングリコールよりもさらに安定であることが判った。
【００６６】
以下の表Ｉに三種の異なった方法について観察された高圧液体クロマトグラフィーによる安定性の結果を要約する。
【００６７】
【表１】
2005535671.tif 000004
【００６８】
以下の表IIに異なった崩壊剤を有するラソフォキシフェン処方物の安定性の結果を要約する。
【表２】
2005535671.tif 000005
【００６９】
以下の表IIIにフィルムコーティングされたラソフォキシフェン錠剤処方物の安定性の
結果を要約する。
【表３】
2005535671.tif 000006
【００７０】
本発明の即時放出低用量処方物は以下に例示するようにして調製した。
１.  適切なサイズの高せん断ブレンダ―に、順次、無水乳糖、微結晶性セルロース、ク
ロスカルメロ−スナトリウム、二酸化ケイ素を加え、適切なインペラーおよびグラニュレーター速度で5分間ブレンドした。
２.  ラソフォキシフェン酒石酸塩を導入し、１５分間適切なインペラーおよびグラニュ
レーター速度でブレンドした。
３.  活性ブレンドを高せん断ブレンダ―から取り出した。
４.  活性ブレンドを適切なサイズのＶ形またはビンブレンダ―に充填し、５分間ブレン
ドした。
５.  ステアリン酸マグネシウムの半量を活性ブレンドに加え、５分間ブレンドした。
６.  活性ブレンドを適切なローラー圧で適切なローラー圧縮機ユニットで圧縮した。
７.  活性圧縮物を２０メッシュ（０.０３３”）のスクリーンまたは同等物を装着した適切なミルで粉砕した。
８.  粉砕した活性ブレンドを適切なサイズのＶ形またはビンブレンダ―に充填し、５分
間ブレンドした。
９.  ステアリン酸マグネシウムの第二の半量を粉砕した活性ブレンドに加え、５分間ブ
レンドした。
１０．最終ブレンドを１００ｍｇの重量での適切なサイズ成形型を装着したロータリー錠剤プレスで圧縮した。
１１．錠剤コアを適切なサイズのフィルム―コーティングユニットでフィルムコーティングした。フィルムコーティングを乳白化および艶出しするのに適切な量を錠剤に施した。
【００７１】
実施例Ｎｏ.１
ラソフォキシフェン０.２５ｍｇフィルムコーティングされた錠剤組成物：
【表４】
2005535671.tif 000007
【００７２】
実施例Ｎｏ.２
ラソフォキシフェン０.５ｍｇフィルムコーティングされた錠剤組成物：
【表５】
2005535671.tif 000008
【００７３】
実施例１４〜１７に記載の錠剤との比較のために、コントロール１錠剤を通常の即時放出剤形打錠賦形剤を使用して製造した。
【００７４】
上記明細書で使用した用語および表現は、限定ではなく、記載のための用語として使用し、そして、かかる用語および表現は、開示および記載された特徴を持つ均等物を排除するのに使用することを企図するものではなく、発明の範囲は付随する特許請求の範囲により定義され、限定されることが明らかである。
【国際調査報告】
2005535671.tif 000009
2005535671.tif 000010