(57)【要約】  本発明は、式：    【化１】2005515172.tif 000176［式中：  Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；  ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；  Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；  Ｄは、飽和または不飽和の置換されていてもよい６−員のヘテロサイクリック環であり；  Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；  Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；  Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである］で示される新規抗ウイルス剤、またはその塩、溶媒和物もしくはエステル、その製造方法、および、ＨＣＶ治療におけるその使用方法を提供する。
2005515172.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005515172.tif 000174
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｄは、各々独立してＲ４およびＲ５により置換されていてもよい３個またはそれ以上の炭素原子、および水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１または２個の酸素原子により置換されていてもよいＳから独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の６員ヘテロサイクリック環であり；ここに、該６員環は、いずれの環内炭素原子で結合していてもよく、５または６員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環に縮合していてもよく、これは、それ自体、非縮合炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチルによりパラ位で置換されており、さらに、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはハロにより置換されていてもよい、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
ＣがＣ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｄが、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、２Ｈ−１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−チアジニル、２Ｈ−１，３−チアジニル、２Ｈ−１，４−チアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニル、２Ｈ−１，３，４−オキサジアジニル、２Ｈ−１，３，４−オキサジアジニル、２Ｈ−１，３，５−オキサジアジニル、２Ｈ−１，２，４−チアジアジニル、２Ｈ−１，２，６−チアジアジニル、２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、２Ｈ−１，３，５−チアジアジニル、１，４，２−ジオキサジニル、４Ｈ−１，３，５−ジチアジニル、１，４，２−ジチアジニルおよび部分的または完全に飽和したその誘導体からなる群（ｉ）（これらは各々、適当な場合、炭素原子上で、Ｒ４およびＲ５により、窒素原子上で、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより、硫黄原子上で、１または２個の酸素原子により置換されていてもよく；これらは各々、２つの隣接環炭素原子を介して、飽和または不飽和の５または６員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環に縮合していてもよく、これらは、それ自体、非縮合炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより置換されていてもよい）から選択される、前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｄが、トリフルオロメチルまたはシアノにより置換されていてもよいピリジル；ピリミジニル；メチルにより置換されていてもよいピラジニル；メチルにより置換されていてもよいピリダジニル；またはキノキサリニルである、前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｇが、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、ピリジニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニルメチルまたはアミノカルボニルメチルである、前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピリダジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリダジン−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（キノキサリン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チエン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（アミノカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（３−フェニルフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（２−（メチルチオ）エチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−メチル−４−（ピラジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸； 
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステル、またはその個々のエナンチオマー。
【請求項９】
前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を、医薬上許容される希釈剤または単体と一緒に含む医薬処方。
【請求項１０】
ウイルス感染症の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ＨＣＶを阻害することを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物を経口剤形で投与する、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
医薬治療において用いるための請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
医薬治療がウイルス感染症の治療である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ウイルス感染症の治療のための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ウイルス感染症がＨＣＶである請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
式（ＶＩ）：
【化２】
2005515172.tif 000175
［式中、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＡがＯＲ１であり、Ｒ１が水素である場合、Ａは適当なヒドロキシ保護基により保護されていてもよい］
で示される化合物を、適当なアシル化剤、例えばＨａｌがハロ原子であるＲ３Ｃ（Ｏ）−ｈａｌと反応させ、Ａが保護ヒドロキシである場合、ついで脱保護工程を施すことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗ウイルス剤として有用な新規アシルピロリジン誘導体に関する。特に、本発明は、新規ＨＣＶ阻害剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＨＣＶによる感染症は、全世界のヒト肝臓疾患の主要な原因である。米国においては、推定４５０万人が慢性的にＨＣＶに感染している。急性感染の３０％のみが症候性であるが、感染個体の８５％以上が慢性の持続性感染を発現している。ＨＣＶ感染の治療コストは、１９９７年の米国において５４億６千万ドルと見積もられた。世界中で２億を超える人々が慢性的に感染していると推測される。ＨＣＶ感染は、全慢性肝疾患の４０〜６０％および全肝臓移植の３０％の原因である。慢性ＨＣＶ感染は、米国における硬変症、末期肝疾患および肝臓癌の全体の３０％を占める。ＣＤＣは、ＨＣＶに起因する死亡数が２０１０年までに最少で年間３８，０００人に増加するであろうと予測している。
【０００３】
ウイルス表面抗原の高い可変性、複数のウイルスゲノタイプの存在、および免疫の明らかにされた特異性のため、近い将来、好結果のワクチンの開発の見込みはない。アルファ−インターフェロン（単独またはリバビリンと組み合わせて）は、慢性ＨＣＶ感染の治療に対するその認可のために、幅広く使用されている。しかしながら、一般に、不都合な副作用がこの治療には付随する：流感様症状、白血球減少症、血小板減少症、インターフェロン由来の鬱ならびにリバビリンによって誘導される躁（Lindsay, K.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1):71S-77S)。該治療は、他の５つの主要なＨＣＶゲノタイプによって引き起こされる感染と比べて、ＨＣＶゲノタイプ１（先進市場において全ＨＣＶ感染の〜７５％を構成する）によって引き起こされる感染に対してあまり効果がないままである。不運にも、約５０〜８０％の患者だけが該治療に応答し（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルにおける減少および肝臓酵素による標準化によって測定される）、治療された個体の５０〜７０％が治療の停止後６ヶ月以内に再発する。近年、ＰＥＧ化インターフェロンの導入により、開始応答速度および維持応答速度が実質的に改善され、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンの組合せ治療は、治療の優れた基準を構成する。しかしながら、組合せ治療に付随する副作用およびゲノタイプ１を有する患者における減少した応答は、該疾患の処置において改善の余地がある。
【０００４】
１９８９年（Choo, Q-Lら、(1989) Science 244:359-362）に分子クローニングによって最初に同定されたＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、現在、輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）（Kuo, Gら、(1989) Science 244:362-364）を引き起こす最も一般的な作用因として幅広く認められている。そのゲノム構造および配列ホモノロジーのため、該ウイルスはフラビウイルス（Flaviviridae）科の新規な属として特定された。フラビウイルス（flavivirus）（例えば、黄熱ウイルスおよびデング熱ウイルス１−４型）およびペスチウイルス（pestivirus）（例えば、ウシウイルス性下痢症ウイルス、国境病ウイルスおよび古典的な豚コレラウイルス）（Choo, Q-Lら、(1989) Science 244:359-3; Miller, R.H. および R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061）などのフラビウイルス属の他のメンバーのように、ＨＣＶは、正極性の１本鎖ＲＮＡ分子を含有する外皮で覆われたウイルスである。ＨＣＶゲノムは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３４０ベースの長く、高く保存された、キャップのない５’非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する約９．６キロベース（ｋｂ）である（Wang CYら、「An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region」（記事）RNA-A Publication of the Rna Society. 1(5):526-537, 1995 Jul）。該エレメントの次には、構造性および非構造性ウイルス蛋白質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドをコードしている単一の長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする領域がある。
【０００５】
細胞が細胞質中に侵入する際、該ＲＮＡは直接、構造性および非構造性ウイルス蛋白質の両方を含む約３０００のアミノ酸のポリペプチドに翻訳される。該巨大ポリペプチドが、ついで、宿主およびウイルスにコードされるプロテイナーゼの組合せによって、個々の構造性および非構造性蛋白質にプロセッシングされる（Rice, C.M. (1996) , B.N. Fields, D.M.KnipeおよびP.M. Howley (編) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.）。長いＯＲＦの末端の終止コドンの次に、おおよそ、３つの領域：種々のゲノタイプの間であまり保存されていない約４０ベース領域、可変長ポリ（Ｕ）／ポリピリミジントラクトおよび「３’Ｘ−尾部」とも呼ばれる高く保存された９８ベースエレメントからなる３’ＮＴＲがある（Kolykhalov, A. ら (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. ら (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215:744-749; Tanaka, T. ら (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. ら (1996) Virology 223:255-261）。該３’ＮＴＲは、チンパンジーにおいてＨＣＶ生育に必須の安定な２次構造を形成すると予測され、ウイルス性ＲＮＡ複製の開始および調節において機能すると考えられる。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ蛋白質（５９１アミノ酸、６５ｋＤａ）（Behrens, S.E.ら、(1996) EMBO J. 15:12-22）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードし、他のＲＮＡウイルス性ポリメラーゼに存在する規範的なモチーフを含有する。該ＮＳ５Ｂ蛋白質は、タイプ内（１ｂ単離株にわたって約９５〜９８％アミノ酸（ａａ）同一性）およびタイプ間（ゲノタイプ１ａと１ｂ単離株との間において約８５％ａａ同一性）の両方で公平に保存される。感染性子孫ビリオンの発生のためのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の不可欠性は、チンパンジーにおいて正式に証明されている（A. A. Kolykhalov ら (2000) Journal of Virology, 74(4), p.2046-2051）。かくして、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害（ＲＮＡ複製の阻害）は、ＨＣＶ感染を治療すると予測される。
【０００７】
前記に基づき、ＨＣＶを阻害する能力について合成または生物学的化合物を同定するための重大な要望が存在する。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、下記に示す化合物、かかる化合物を含んでなる医薬組成物およびウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療における該化合物の使用に関する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005515172.tif 000003
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｄは、各々独立してＲ４およびＲ５により置換されていてもよい３個またはそれ以上の炭素原子、および水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１または２個の酸素原子により置換されていてもよいＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の６員ヘテロサイクリック環であり；ここに、６員環は、環内の炭素原子で結合していてもよく、飽和または不飽和の５または６員カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環に縮合していてもよく、これらは、それ自体、非縮合炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、置換されていてもよい炭化水素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖、分枝鎖または環状、飽和または不飽和であってもよい。アルキル炭化水素基が環状である場合、それは基の中に最小限３個の炭素原子が存在することは理解できるだろう。好ましくは、基は飽和である。好ましいアルキル基はＣ１−４アルキルである。任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、シアノおよびヘテロサイクリルを含む。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有し、２つまでの共役または縮合環係を含む、置換されていてもよい芳香族基を意味する。「アリール」は、カルボサイクリックアリールおよびビアリール基を含み、それらはすべて置換されていてもよい。好ましい「アリール」基は、非置換、一置換、二置換または三置換フェニルである。好ましい「アリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ３、ピリジン、フェニル、シアノおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有し、２つまでの共役または縮合環系を含む、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の芳香族基を意味する。好ましい「ヘテロアリール」基は、非置換、一置換、二置換または三置換のチエニルおよびチアゾリルである。好ましい「ヘテロアリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ３、ピリジン、フェニル、シアノおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロサイクリル」は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１または２個の酸素原子により置換されていてもよいＳから選択される、１〜４つ、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の飽和環状炭化水素基を意味する。
【００１４】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、ラセミ体、ジアステレオマーおよび光学活性形態で存在できることは明らかだろう。これらすべてのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲内に組み入れられる。
【００１５】
好ましくは、ＡはＲ１が水素であるＯＲ１であるか、またはＡはＲ１およびＲ２が両方ともＨであるＮＲ１Ｒ２である。より好ましくは、ＡはＲ１が水素であるＯＲ１である。
好ましくは、ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３である場合、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；より好ましくは、Ｒ３はフェニルであり；特に好ましくは、Ｒ３は、パラ位でｔｅｒｔ−ブチルにより置換されているフェニルであり；最も好ましくは、Ｒ３はパラ位でｔｅｒｔ−ブチルにより置換され、さらに、好ましくはメタ位で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはハロにより、より好ましくはメトキシにより置換されていてもよいフェニルである。
【００１６】
好ましくは、Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；より好ましくは、Ｃはメチル；イソプロピル；フェニルまたはＮＭｅ２により置換されていてもよいフェニル；ピリジニル；ハロ、フェニルまたはＮＭｅ２により置換されていてもよい１，３−チアジニル；チエニル；またはベンゾチアゾリルからなる群から選択される。
【００１７】
好ましくは、Ｄは、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、２Ｈ−１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−チアジニル、２Ｈ−１，３−チアジニル、２Ｈ−１，４−チアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニル、２Ｈ−１，３，４−オキサジアジニル、２Ｈ−１，３，４−オキサジアジニル、２Ｈ−１，３，５−オキサジアジニル、２Ｈ−１，２，４−チアジアジニル、２Ｈ−１，２，６−チアジアジニル、２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、２Ｈ−１，３，５−チアジアジニル、１，４，２−ジオキサジニル、４Ｈ−１，３，５−ジチアジニル、１，４，２−ジチアジニルおよび部分的または完全に飽和したその誘導体からなる群（ｉ）（ここに、これらは各々、適当である場合、炭素原子上で、Ｒ４およびＲ５により、窒素原子上で、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより、および硫黄原子上で、１または２個の酸素原子により置換されていてもよく；これらは各々、隣接する環炭素原子を介して、飽和または不飽和の５または６員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環に縮合し、これらは、それ自体、非縮合炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより；より好ましくは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより置換されていてもよい）から選択される。
【００１８】
好ましくは、Ｄが群（ｉ）から選択され、縮合環を有する場合、縮合環は、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンから選択される。より好ましくは、Ｄが群（ｉ）から選択され、縮合環を有する場合、Ｄはキノキサリニルである。
【００１９】
より好ましくは、Ｄは、置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはキノキサリニルから選択され；最も好ましくは、Ｄは、トリフルオロメチルまたはシアノ置換されていてもよいピリジル；ピリミジニル；メチル置換されていてもよいピラジニル；メチル置換されていてもよいピリダジニル；またはキノキサリニルから選択される。
【００２０】
好ましくは、Ｅは水素である。
好ましくは、Ｆは水素である。
好ましくは、Ｇ、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；より好ましくは、ＧはＣ１−６アルキル、ベンジル、ピリジニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニルメチルまたはアミノカルボニルメチルであり；最も好ましくは、Ｇはイソブチル、ピリジン−２−イルメチルまたはベンジルである。
【００２１】
本発明は、本明細書に記載される適当で、有利かつ好ましい基のすべての組み合わせを範囲内に含むことは理解できるだろう。
【００２２】
また、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2005515172.tif 000004
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｄは、各々独立してＲ４およびＲ５により置換されていてもよい３個またはそれ以上の炭素原子、および水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１または２個の炭素原子より置換されていてもよいＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の６員のヘテロサイクリック環であり；ここに、６員環はいずれの環内炭素原子で結合して、飽和または不飽和の５または６員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環に縮合していてもよく、これらは、それ自体、非縮合炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２３】
本発明で用いられる好ましい化合物は：
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピリダジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
【００２４】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリダジン−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（キノキサリン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
【００２５】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チエン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
【００２６】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（アミノカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（３−フェニルフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
【００２７】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（２−（メチルチオ）エチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
【００２８】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−メチル−４−（ピラジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
【００２９】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；および
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
またはその塩、溶媒和物もしくはエステル、またはその個々のエナンチオマーからなる群から選択される。
【００３０】
好ましい態様において、本発明は下記する実施例１〜２５からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、適当な場合個々のエナンチオマーを提供する。さらなる好ましい態様において、本発明は、下記する実施例１〜２からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、ならびに適当な場合、そのエナンチオマーを提供する。
【００３１】
また、本発明は、医薬上許容される塩の複合体も含む。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容される塩も範囲に含む。式（Ｉ）で示される化合物の適当な生理学的に許容される塩は、酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウム等、または、適当な酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸および硫酸等との、モノもしくはジ塩基性塩を含む。
また、本発明は式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物にも関する。
【００３２】
また、本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物の医薬上許容されるエステル、例えば、カルボン酸エステル−ＣＯＯＲ（Ｒは直鎖または分枝鎖のアルキル、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよいフェニル）から選択される）にも関する。特記しない限り、かかるエステルに存在するいずれのアルキル基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、特に１〜４炭素原子を含有する。かかるエステル基に存在するいずれのアリール基は、好ましくは、フェニル基を含む。
【００３３】
本発明のある種の化合物は、異なる互変異性体形態で存在しうることは明らかだろう。すべての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2005515172.tif 000005
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｗは、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈａｌであり；Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールアルキルである］
で示される化合物から、式（Ｉ）のＷ基をＤ基に変換するためのいずれの適当な方法により調製することができる。Ｗ基をＤ基に変換するのに適当な方法は、化学文献で見られ、例えば、A.R. KatritzkyおよびC.W. Reesの Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Edited, Pergamon 1984；ＷＯ２００１／２８９９６およびＷＯ９９／５４２９９に記載されている。
【００３５】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005515172.tif 000006
［式中、Ａ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｗは式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、適当なアシル化剤、例えばｈａｌがハロ原子、好ましくはクロロまたはブロモであるＲ３Ｃ（Ｏ）−ｈａｌと反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒中、例えば、ジクロロメタン中で、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００３６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2005515172.tif 000007
［式中、Ａ、ＣおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化６】
2005515172.tif 000008
［式中、ＥおよびＦは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｗは式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはアセトニトリル中、任意にルイス酸、例えば臭化リチウムまたは酢酸銀および塩基、例えば、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）またはテトラメチルグアニジンの存在下で行うことができる。別法として、反応は、適当な溶媒中、例えばＴＨＦまたはアセトニトリル中で、酸、例えば酢酸の存在下で行うことができるか、あるいは、反応は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で示される化合物を、適当な溶媒、例えばトルエン、キシレンまたはアセトニトリル中で、触媒の非存在下で加熱することにより行うことができる。
【００３７】
式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は当該分野で公知のものであるか、標準的な文献記載の方法により調製することができる。
【００３８】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩ）：
【化７】
2005515172.tif 000009
［式中、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、適当なアシル化剤、例えば、ｈａｌがハロ原子、好ましくはクロロまたはブロモであるＲ３Ｃ（Ｏ）−ｈａｌと反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒中、例えばジクロロメタン中で、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００３９】
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2005515172.tif 000010
［式中、Ｅ、ＤおよびＦは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒中、例えばＴＨＦまたはアセトニトリル中で、任意にルイス酸触媒、例えば臭化リチウムまたは酢酸銀、および塩基、例えばトリエチルアミン、ＤＢＵまたはテトラメチルグアニジンの存在下で行われる。別法として、反応は、適当な溶媒中、例えばＴＨＦまたはアセトニトリル中、酸、例えば酢酸の存在下で行われるか、あるいは、反応は、式（ＶＩＩ）および式（ＩＶ）で示される化合物を、適当な溶媒、例えばトルエン、キシレンまたはアセトニトリル中で、触媒の非存在下で行うことができる。
【００４０】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：
【化９】
2005515172.tif 000011
［式中、Ｄは、上記式（Ｉ）の記載と同意義であり、ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物から、当該分野でよく知られた方法、例えばＷｉｔｔｉｇ反応、Ｐｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化またはＪｕｌｉａ反応により調製することができる。
【００４１】
また、式（ＶＩＩ）で示させる化合物は、式（Ｘ）：
【化１０】
2005515172.tif 000012
［式中、Ｚはハロゲンまたはトリフラートである］
で示される化合物から、当該分野で公知の方法、例えば臭化ビニルマグネシウム、臭化亜鉛およびパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理するか、あるいがアセチレンとのヘック反応、ついで、オレフィンへのリンドラー還元により調製することができる。
【００４２】
ジアステレオマーとして存在する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示される化合物は、当該分野でよく知られた方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより分割してもよいことは明らかだろう。
【００４３】
また、本発明は、Ａが水素以外であり、Ｅが水素である式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーを、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーに相互変換する方法を提供することは明らかだろう。例えば、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーを、適当な溶媒、例えばメタノール中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理することによる塩基触媒エピマー化。
【００４４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示されるラセミ化合物は、その別個のエナンチオマーに分割してもよいことは明らかだろう。かかる分割は、有利には、当該分野で公知の標準的な方法により行うことができる。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示されるラセミ化合物は、キラル分取ＨＰＬＣにより分割することができる。別法として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示されるラセミ化合物は、適当なキラル酸または塩基試薬との標準的なジアステレオマー塩形成により分割することもできる。かかる方法は当該分野でよく知られた方法である。例えば、ＷがＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素である式（ＩＩＩ）で示されるラセミ化合物は、キラル酸、例えば（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸で処理することにより分割することができる。例えば、Ｄがピラジン−２−イルである式（ＶＩ）で示されるラセミ化合物は、キラル酸、例えば（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルリン酸水素で処理することにより分割することができる。
【００４５】
いずれの化学官能基の適当な操作および保護を用いる、式（Ｉ）で示される化合物の合成は、上記したものおよび実験項に記載のものと類似の方法により行うことができる。適当な保護基は、限定するものではないが、T W GreeneおよびP G M Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed (1999), J WileyおよびSonsに記載のものが見出されうる。
【００４６】
実施例
中間体１
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
2005515172.tif 000013
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩（５．００ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）、１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（２．５３ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で１９時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)および0.90 (d, 3H)。
【００４７】
中間体２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２】
2005515172.tif 000014
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１（０．２０２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、２−ビニルピラジン（１０４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ついで、臭化リチウム（０．１３１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を冷却浴で５分間撹拌し、ついで、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合し、水およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これを、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をガムとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３８９。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
【００４８】
中間体３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
2005515172.tif 000015
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体２（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（４７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を溶出液として酢酸エチル−シクロヘキサン（２：３ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４９。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９。
【００４９】
中間体４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
2005515172.tif 000016
２−ビニルピラジンの代わりに２−メチル−５−ビニルピラジンを用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４０３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３  
【００５０】
中間体５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2005515172.tif 000017
中間体３に記載のものと類似の方法で中間体４から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３  
【００５１】
中間体６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
2005515172.tif 000018
２−ビニルピラジンの代わりに２−ビニルピリジンを用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。室温で一晩撹拌した後、反応物を９時間加熱還流した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（３：２ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を液体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３８８
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８  
【００５２】
中間体７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピリジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2005515172.tif 000019
中間体３に記載のものと類似の方法で中間体６から標題化合物を調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を泡沫体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４８
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４８  
【００５３】
中間体８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ピリジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2005515172.tif 000020
２−ビニルピラジンの代わりに４−ビニルピリジンを用いて上記した中間体２に記載のように調製した。生成物を溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を流体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３８８
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８  
【００５４】
中間体９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピリジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
2005515172.tif 000021
中間体３に記載のものと類似の方法で中間体８から標題化合物を調製した。生成物を溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（３：２ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をガムとして得た。立体化学をｎＯｅ実験により確認した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４８
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４８  
【００５５】
中間体１０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
2005515172.tif 000022
２−ビニルピラジンの代わりに５−ビニルピリミジンを用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した＊。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をガムとして得た。
＊｛５−ビニルピリミジンを、ピリミジン５−カルボアルデヒド（Peakdale Fine Chemicals）から、Ｗｉｔｔｉｇ反応により合成した。ジオキサン（２５ｍＬ）および水（０．３７８ｍＬ）中のアルデヒド（２．７２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に、（メチル）トリフェニルホスフィンブロマイド（９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間加熱還流した。生成物は、減圧蒸留するか、またはシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することができる｝。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３８９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９  
【００５６】
中間体１１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2005515172.tif 000023
中間体３に記載のものと類似の方法で中間体１０から標題化合物を調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をガムとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９
【００５７】
中間体１２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2005515172.tif 000024
２−ビニルピラジンの代わりに３−メチル−６−ビニルピリダジンを用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した＊。標題化合物を、処理し、油として単離した後さらに精製することなく用いた。
＊｛３−メチル−６−ビニルピラジジンを、６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、Heterocycles, (1994) 38(6), 1273-1286に記載の方法に従って２工程で合成した。｝
ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４０３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３  
【００５８】
中間体１３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピリダジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
2005515172.tif 000025
中間体３に記載のものと類似の方法で中間体１２から標題化合物を調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（３：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。さらに、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、溶出したフラクションをエレクトロスプレー質量分析により分析して、標題化合物固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３  
【００５９】
中間体１４
２−［Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2005515172.tif 000026
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボアルデヒド（２．１２ｍＬ、２２．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１１ｍＬ、２２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.65 (ddd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (dt, 1H), 7.75 (ddt, 1H), 7.34 (ddd,1H), 4.05 (dd, 1H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.95 (d, 3H)および0.91 (d, 3H)。
【００６０】
中間体１５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2005515172.tif 000027
中間体２に記載のものと類似の方法で中間体１４から調製した。生成物を、溶出液としてクロロホルム中の５％のメタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋：３８３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３  
【００６１】
中間体１６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2005515172.tif 000028
中間体３に記載のものと類似の方法で中間体１５から標題化合物を調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いるＳＰＥ（シリカでの固体相抽出）により精製して、標題化合物を非晶質固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.20 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.44 (1H, dt), 7.04 (2H, d), 6.92 (2H, d), 6.75 (1H, dd), 5.54 (1H, d), 4.38 (1H, m), 3.17 (1H, t), 2.46 (1H, dd), 2.38 (1H, dd), 2.17 (1H, dd), 2.10 (1H, m), 1.64 (9H, s), 1.14 (9H, s), 1.14 (3H, d), 1.13 (3H, d)。
【００６２】
中間体１７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2005515172.tif 000029
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド｛３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸から合成した（Aust.J.Chem. (1990), 43(5), 807-14）｝を用いて中間体３に記載のものと類似の方法で中間体１５から標題化合物を調製した。生成物を、ＳＰＥ（シリカ、８０％から３０％のシクロヘキサンの勾配としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製して、標題化合物をガムとして得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.23 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.14 (1H, m), 8.10 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.53 (1H, dt), 7.18 (1H, d), 6.96 (2H, m), 6.85 (1H, dd), 5.42 (1H, d), 4.37 (1H, m), 3.2 (1H, t), 2.50 (1H, dd), 2.42 (1H, dd), 2.17-2.06 (2H, m), 1.65 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.14 (3H, d), 1.13 (3H, d)。
【００６３】
中間体１８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2005515172.tif 000030
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、中間体３に記載の方法と類似の方法で、中間体２から標題化合物を調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）ＳＰＥにより精製して、ガムとして単離した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６２７／６２９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７／６２９。
【００６４】
中間体１９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2005515172.tif 000031
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、中間体３に記載の方法と類似の方法で、中間体４から標題化合物を調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、泡沫体として単離した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６４１／６４３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４１／６４３  
【００６５】
中間体２０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化３０】
2005515172.tif 000032
中間体１９を、溶出液としてヘプタン−イソプロパノール（７０：３０ｖ／ｖ）を用いる分取ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、保持時間４．０分（エナンチオマーＡ；標題化合物）および６．９分（エナンチオマーＢ）で個々のエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは、ＬＣＭＳが、中間体１９に記載のラセミ化合物と同一である。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６４１／６４３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４１／６４３  
【００６６】
中間体２１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化３１】
2005515172.tif 000033
中間体１８を、溶出液としてヘプタン−イソプロパノール（８５：１５ｖ／ｖ）を用いる分取ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、保持時間５．９分（エナンチオマーＡ；標題化合物）および１０．７分（エナンチオマーＢ）で個々のエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは、ＬＣＭＳが、中間体１８に記載のラセミ化合物と同一である。
1H NMR (CDCl3): δ 8.26 (3H, m), 7.26 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 5.75 (1H, d), 4.33 (1H, m), 3.28 (1H, t), 2.53 (1H, dd), 2.45 (1H, dd), 2.17 (1H, dd), 2.05 (1H, m), 1.61 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.12 (6H, d)。
【００６７】
中間体２２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化３２】
2005515172.tif 000034
中間体１６を、溶出液としてヘプタン−イソプロパノール（９０：１０ｖ／ｖ）を用いる分取ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、保持時間７．５分（エナンチオマーＡ；標題化合物）および１０．１分（エナンチオマーＢ）で個々のエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは、１ＨＮＭＲが中間体１６に記載のラセミ化合物と同一である。
【００６８】
中間体２３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化３３】
2005515172.tif 000035
中間体１７を、溶出液としてヘプタン−イソプロパノール（９０：１０ｖ／ｖ）を用いる分取ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、保持時間６．５分（エナンチオマーＡ；標題化合物）および１０．７分（エナンチオマーＢ）で個々のエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは、１ＨＮＭＲが中間体１７に記載のラセミ化合物と同一である。
【００６９】
中間体２４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2005515172.tif 000036
４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルクロライドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイルクロライド＊を用いて、中間体３に記載の方法と類似の方法で、中間体２から標題化合物を調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いるＳＰＥにより精製して、標題化合物を泡沫体として得た。
＊｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−ベンゾイルクロライドは、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ安息香酸から合成した（J.Org.Chem. 30, 1965, 1581-1588）｝。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５８３／５８５
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３／５８５  
【００７０】
中間体２５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化３５】
2005515172.tif 000037
中間体２４を、溶出液としてヘプタン−エタノール（９５：５ｖ／ｖ）を用いる分取ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、保持時間８．９分（エナンチオマーＡ、標題化合物）および１３．９分（エナンチオマーＢ）でエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは、１ＨＮＭＲが中間体２４に記載のラセミ化合物と同一である。
1H NMR (CDCl3): δ 8.26 (3H, m), 7.25 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.93 (2H, m), 5.77 (1H, d), 4.34 (1H, m), 3.29 (1H, t), 2.52 (1H, dd), 2.45 (1H, dd), 2.18 (1H, dd), 2.05 (1H, m),1.60 (9H, s), 1.38 (9H, s), 1.12 (6H, d)。
【００７１】
中間体２６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2005515172.tif 000038
４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルクロライドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライド＊を用いて、中間体３に記載の方法と類似の方法で、中間体２から標題化合物を調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：２ｖ／ｖ）を用いるＳＰＥにより精製し、泡沫体として単離した。
＊｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ安息香酸から合成した（J.Org.Chem, 26, 1961,1732-1737）｝
1H NMR (CDCl3): δ 8.25 (3H, m), 7.18 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.71 (1H, dd), 6.38 (1H, d),  5.82 (1H, d), 4.33 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.29 (1H, t), 2.52 (1H, dd), 2.47 (1H, dd), 2.20 (1H, dd), 2.06 (1H, m), 1.60 (9H, s), 1.26 (9H, s), 1.13 (6H, d)。
【００７２】
中間体２７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化３７】
2005515172.tif 000039
中間体２６を、溶出液としてヘプタン−イソプロパノール（８５：１５ｖ／ｖ）を用いる分取ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、保持時間８．５分（エナンチオマーＡ；標題化合物）および１３．８分（エナンチオマーＡ）で、エナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは、１ＨＮＭＲが中間体２６に記載のラセミ化合物と同一である。
【００７３】
中間体２８
２−［Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
2005515172.tif 000040
ピリジン−２−カルボアルデヒドの代わりに１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボアルデヒドを用いて、中間体１４に記載のものと類似の方法で調製した。標題化合物を油として単離した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 8.10 (d,1H), 7.93 (d, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.97 (d, 3H)および0.92 (d, 3H)。
【００７４】
中間体２９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2005515172.tif 000041
中間体１の代わりに中間体２８を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。室温で一晩撹拌した後、反応物を９時間加熱還流した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ついで、シクロヘキサンでトリチュレートすることにより精製して標題化合物を得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４３９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９  
【００７５】
中間体３０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化４０】
2005515172.tif 000042
工程Ａ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルクロライドの代わりに３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて中間体３に記載の方法と類似の方法で中間体２９からラセミ化合物を調製した。反応物を４０℃で７時間加熱し、ついで、室温で一晩撹拌した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製してラセミ生成物を得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３５Ｈ４１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６７７／６７９。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７／６７９  
【００７６】
工程Ｂ：ついで、ラセミ物質を、溶出液としてヘプタン−イソプロパノール（９０：１０ｖ／ｖ）を用いる分取ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、保持時間６．６分（エナンチオマーＡ、標題化合物）および７．９分（エナンチオマーＢ）でエナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは、ＬＣＭＳがラセミ物質と同一である。
ＭＳ  計算値（Ｃ３５Ｈ４１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６７７／６７９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７、６７９  
【００７７】
中間体３１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルからのエナンチオマーＡ
【化４１】
2005515172.tif 000043
工程Ａ：中間体３に記載のものと類似の方法で、中間体２９からラセミ化合物を調製した。反応物を４０℃で７時間加熱した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーを用いて精製してラセミ化合物を得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５９９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９  
【００７８】
工程Ｂ：ついで、ラセミ物質を、溶出液としてヘプタン−イソプロパノール（９０：１０ｖ／ｖ）を用いる分取ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、保持時間８分（エナンチオマーＡ；標題化合物）および１０分（エナンチオマーＢ）で、エナンチオマーを得た。エナンチオマーＡは、ＬＣＭＳがラセミ物質と同一である。
ＭＳ  計算値（Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５９９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９  
【００７９】
中間体３２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピリダジン−３−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2005515172.tif 000044
２−ビニルピラジンの代わりに３−ビニルピリダジン＊を用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。生成物を、ジクロロメタン、ついで、ジクロロメタン−メタノール中の１−１０％のメタノールの勾配、ついで、メタノールで溶出するＳＰＥにより精製して、標題化合物を油として得た。
＊｛３−ビニルピリダジンは、Heterocycles (1994) 38(6), 1273-1286｝の方法に従って、３−（２Ｈ）−ピリダジノンから２工程で合成した｝
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３８９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９  
【００８０】
中間体３３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピリダジン−３−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2005515172.tif 000045
これを、中間体３に記載のものと類似の方法で中間体３２から調製した。生成物を、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により溶出されたフラクションを分析した。標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９  
【００８１】
中間体３４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−キノキサリン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2005515172.tif 000046
２−ビニルピラジンの代わりに２−ビニルキノキサリン＊を用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）を用いるＳＰＥにより精製して標題化合物を油として得た。
＊｛２−ビニルキノキサリンを、キノキサリン−２−カルボアルデヒドから、５−ビニルピリミジンに関する中間体１０に記載の方法に従って合成した｝。
ＭＳ  計算値（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４３９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９  
【００８２】
中間体３５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−キノキサリン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2005515172.tif 000047
これを、中間体３に記載のものと類似の方法で中間体３４から調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ｖ／ｖ）を用いるＳＰＥにより精製して、標題化合物を泡沫体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５９９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９  
【００８３】
中間体３６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2005515172.tif 000048
２−ビニルピラジンの代わりに２−ビニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン＊を用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。生成物を、溶出液としてジエチルエーテルを用いるＳＰＥにより精製して、標題化合物を油として得た。
＊｛２−ビニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジンは、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンから、Heterocycles (1994) 38(6), 1273-1286の方法に従って合成した｝。
ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４５６
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６  
【００８４】
中間体３７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2005515172.tif 000049
これを、中間体３に記載のものと類似の方法で中間体３６から調製した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（９：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をガムとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６１６
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６  
【００８５】
中間体３８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８】
2005515172.tif 000050
これを、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルクロライドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイルクロライド（中間体３９から調製）を用いて、中間体３に記載の方法と類似の方法で中間体２から調製した。反応物を４０℃で６時間加熱した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（９５：５−５０：５０ｖ／ｖ）の勾配を用いるＳＰＥにより精製して、標題化合物をガムとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６３。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３。
【００８６】
中間体３９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−安息香酸
【化４９】
2005515172.tif 000051
トルエン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）（Aust.J.Chem. (1990), 43(5), 807-14）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１．８６ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間加熱した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をＳＰＥ（シリカ、シクロヘキサン中のエーテル、１％−３％で溶出する）により精製して、無色の油（８９％）を得た。油を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、０．５５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を−７０℃に保持しながら滴下した。１５分後、ヨウ化メチル（０．５３ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を、−７０℃以下に維持しながら滴下した。反応混合物を３時間室温にした。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色油を得た。これを、（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、質量分析によりフラクションを分析して、無色の油（３８％）を得た。続いて、この油（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をトルエンと共沸して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１２Ｈ１６Ｏ２＋Ｈ）＋：１９１
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ−Ｈ）＋＝１９１。
【００８７】
中間体４０
２−［Ｎ−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2005515172.tif 000052
１，３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒドを用いて、中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (d, 3H)および0.89 (d, 3H)。
【００８８】
中間体４１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2005515172.tif 000053
中間体１の代わりに中間体４０を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４２３／４２５
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３／４２５。
【００８９】
中間体４２
２−ビニル−６−メチルピラジン
【化５２】
2005515172.tif 000054
三塩化炭素（１５０ｍＬ）中の２，６−ジメチルピラジン（５．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシニミド（６．１７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１５２ｍｇ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下８５℃で６時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、固体を濾過し、冷三塩化炭素で洗浄した。合した濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅカートリッジを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製した。２−クロロメチル−６−メチルピラジンを含有するフラクションを合し、さらに、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１ｖ／ｖ）で溶出する第２のシリカカラムにより精製した。乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロメチル−６−メチルピラジン（１．８１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（３．９７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に６時間加熱した。室温で３日間静置した後、得られた沈殿物を濾過により単離し、メタノール中に溶解し、蒸発させて、エーテルでトリチュレートして、２−トリフェニルホスホニウムメチル−６−メチルピラジンクロライドを得た。乾燥メタノール（１００ｍＬ）中の２−トリフェニルホスホニウムメチル−６−メチルピラジンクロライド（２．１６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．６ｇ、５３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．８５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５．５時間加熱還流した。冷却した後、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水（３×８０ｍＬ）で洗浄した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 2.56 (s, 3H)。
【００９０】
中間体４３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2005515172.tif 000055
２−ビニルピラジンの代わりに２−ビニル−６−メチルピラジンを用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４０３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３  
【００９１】
中間体４４
２−［Ｎ−（フェニルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2005515172.tif 000056
１，３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いて、中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.48-7.32 (m, 3H), 4.00-3.88 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.95 (d, 3H)および0.90 (d, 3H)。
【００９２】
中間体４５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2005515172.tif 000057
中間体１の代わりに中間体４４を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２＋Ｈ）＋：３８２
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２。
【００９３】
中間体４６
２−［Ｎ−（メチルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2005515172.tif 000058
ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（９９９μｌ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.72 (q, 1H), 3.70 (dd, 1H), 2.02 (d, 3H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.46 (m, 10H), 0.93 (d, 3H)および0.85 (d, 3H)。
【００９４】
中間体４７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2005515172.tif 000059
トリエチルアミンの代わりに１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を、中間体１の代わりに中間体４６を用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２＋Ｈ）＋：３２０。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０  
【００９５】
中間体４８
２−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2005515172.tif 000060
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボアルデヒドを用いて中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.88 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)および0.91 (d, 3H)。
【００９６】
中間体４９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９】
2005515172.tif 000061
中間体１の代わりに中間体４８を用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋：３８３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３  
【００９７】
中間体５０
２−［Ｎ−（チオフェン−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2005515172.tif 000062
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりに２−チオフェンカルボアルデヒドを用いること以外は中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d,1H), 7.08 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (d, 3H)および0.89 (d, 3H)。
【００９８】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チエン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2005515172.tif 000063
中間体１の代わりに中間体５０を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３８８
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８  
【００９９】
中間体５２
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2005515172.tif 000064
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりに１，３−チアゾール４−カルボアルデヒド（中間体５７）を用いて中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.00 (dd, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)および0.91 (d, 3H)。
【０１００】
中間体５３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2005515172.tif 000065
中間体１の代わりに中間体５２を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３８９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９  
【０１０１】
中間体５４
２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド
【化６４】
2005515172.tif 000066
濃塩酸（１５０ｍＬ）中の２−アミノチアゾール（３０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水中の硝酸ナトリウム（２０．７ｇ）の飽和溶液を滴下した。０℃で７５分後、塩化銅（Ｉ）（２９．７ｇ）を加え、混合物を０℃でさらに１５０分撹拌した。混合物を濃水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび水間で分配した。有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、２−クロロチアゾール油を得た。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−クロロチアゾール（１５．９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７４℃で、ｎ−ＢμＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、９０ｍＬ）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＤＭＦ（１４ｍＬ）の溶液を加え、混合物を室温で２時間静置した。ついで、混合物を、塩酸（２Ｍ、４００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、２−クロロ−チアゾール−４−カルボアルデヒド固体として得た。２．５％の水性ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−クロロ−チアゾール−４−カルボアルデヒド（２０ｇ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジメチルアミン（１３ｇ、２．５等量）を合し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水およびジクロロメタン間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.75 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 3.3 (s, 6H)。
【０１０２】
中間体５５
２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2005515172.tif 000067
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりに２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール４−カルボアルデヒド（中間体５４）を用いて中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (d, 3H)および0.88 (d, 3H)。
【０１０３】
中間体５６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2005515172.tif 000068
中間体１の代わりに中間体５５を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４３２
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２  
【０１０４】
中間体５７
１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド
【化６７】
2005515172.tif 000069
５０％の酢酸（１０ｍＬ）中の４−クロロメチルチアゾール（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびヘキサアミン（１．６４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、２等量）の撹拌混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を、５分間冷却し、ついで、濃塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物をさらに５分間還流し、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた反応混合物をジクロロメタン（６×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合し、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標題化合物をガムとして得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.28 (s,1H)。
【０１０５】
中間体５８
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−コハク酸，１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−ベンジルエステル。
【化６８】
2005515172.tif 000070
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりに２−アミノ−コハク酸，１ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−ベンジルエステルを用いて、中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35-7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.47 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 1.43 (s, 9H)。
【０１０６】
中間体５９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（２−ベンジルオキシカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１．３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
2005515172.tif 000071
中間体２の代わりに中間体６６を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルクロライドの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンゾイルクロライドを用いて、中間体３に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋：６７１
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７１。
【０１０７】
中間体６０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（カルボキシメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７０】
2005515172.tif 000072
エタノール（４５ｍＬ）中の中間体５９（０．６９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム触媒（１００ｍｇ）、ついで、エタノール（４０ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（２ｇ）の溶液を加えた。混合物を、２時間加熱還流した。触媒を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて乾燥し、水および酢酸エチル間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋：５８１
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１  
【０１０８】
中間体６１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（アミノカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2005515172.tif 000073
実施例２０に記載のものと類似の方法で、中間体６０から標題化合物を固体として調製した。粗生成物を、酢酸エチルおよび水間で分配し、有機フラクションを蒸発させ、ついで、メタノール／酢酸エチル（１：１０）で溶出するシリカのＳＰＥクロマトグラフィーに付して精製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５８０
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０。
【０１０９】
中間体６２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
2005515172.tif 000074
実施例２０に記載のものと類似の方法で中間体６０およびメチルアミン塩酸塩から標題化合物を固体として調製した。粗成生物を、酢酸エチルおよび水間で分配し、有機フラクションを蒸発させ、ついで、メタノール／酢酸エチル（１：２０）で溶出するシリカのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５９４
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４
【０１１０】
中間体６３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化７３】
2005515172.tif 000075
工程Ａ：中間体１５を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイルクロライドと、中間体３の調製に記載したものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５２１／５２３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１／５２３。
【０１１１】
工程Ｂ：工程Ａからのラセミ体をｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムおよび溶出液としてヘプタン−イソプロパノール（８５：１５ｖ／ｖ）を用いて分割した。最初に溶出されたエナンチオマー（エナンチオマーＡ）が標題化合物であり、ラセミ体と同一のＬＣＭＳを有していた。
【０１１２】
中間体６４
２−［Ｎ−（３−フェニル−フェニル）メチレンアミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７４】
2005515172.tif 000076
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりに３−フェニル−ベンズアルデヒドを用いて中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 3.99  (dd, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)および0.91 (d, 3H)。
【０１１３】
中間体６５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（３−フェニル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７５】
2005515172.tif 000077
工程Ａ：中間体１の代わりに中間体６４を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（３−フェニル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ）＋：４５８。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８。
【０１１４】
工程Ｂ：工程Ａからのエステルを、中間体３に記載のものと類似の方法で、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化して、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（３−フェニル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ４０Ｈ４７Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋：６１８。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１８。
【０１１５】
中間体６６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７６】
2005515172.tif 000078
中間体１の代わりに中間体５８を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４８１
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１。
【０１１６】
中間体６７
２−ビニル−５−トリフルオロメチルピリジン
【化７７】
2005515172.tif 000079
ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の臭化ビニルマグネシウムの溶液（１Ｍ、７．３８ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）に、無水臭化亜鉛（１．６６ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この温度で１時間経過後、混合物を室温に暖めた。１時間後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４７ｍｇ）および２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５．２５時間５０℃に加熱した。混合物を塩化アンモニウム溶液（１０％、２９ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シクロヘキサン、ついで、シクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５ｖ／ｖ）、ついで（９：１ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳＰＥカラム、シリカ）により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.65 (d, 1H)。
【０１１７】
中間体６８
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
2005515172.tif 000080
工程Ａ：２−ビニルピラジンの代わりに中間体６７を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４５６。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６。
【０１１８】
工程Ｂ：中間体２の代わりに工程Ａに記載の化合物を用いて中間体３に記載のものと類似の方法で、標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６１６。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６。
【０１１９】
中間体６９
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
2005515172.tif 000081
中間体６８（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール中のＮａＯＨの溶液（０．１Ｎ、１．８ｍＬ）に加え、溶液を３日間室温で静置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩酸（２Ｎ、９０μｌ）を添加することにより中和した。水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。水相を、さらにジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、有機フラクションを合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）で溶出する分取ＴＬＣにより精製した。より速く進行したバンドを酢酸エチルで抽出して、標題化合物を得た。立体化学をｎＯｅ実験により確認した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６１６
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６  
【０１２０】
中間体７０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８０】
2005515172.tif 000082
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりに４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いて中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋：４２５。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５。
【０１２１】
中間体７１
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−３−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
2005515172.tif 000083
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩の代わりに２−アミノ３−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−プロピオン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いて、中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 9H), 7.05-6.99 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 4.37  (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H)。
１
【０１２２】
中間体７２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2005515172.tif 000084
中間体１の代わりに中間体７１を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ５１Ｈ５２Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：８４６。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８４６。
【０１２３】
中間体７３
２−［Ｎ−（２−メチルプロピレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８３】
2005515172.tif 000085
アセトアルデヒドの代わりに２−メチルプロピオンアルデヒドを用いて中間体４６に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.50 (d, 1H), 3.66  (dd, 1H), 2.56-2.41 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.56- 1.45 (s + m, 10H), 1.08 (d, 6H), 0.92 (d, 3H), 0.84 (d, 3H)。
【０１２４】
中間体７４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2005515172.tif 000086
トリエチルアミンの代わりに１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を、中間体１の代わりに中間体７３を用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ）＋：３４８
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８。
【０１２５】
中間体７５
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−（メチルチオ）−ブタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
2005515172.tif 000087
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩の代わりにメチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いて中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.18 (dd, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
【０１２６】
中間体７６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（メチルチオ）エチル）−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2005515172.tif 000088
中間体１の代わりに中間体７５を用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ２＋Ｈ）＋：４０７。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
【０１２７】
中間体７７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８７】
2005515172.tif 000089
中間体６８の代わりに中間体３を用いて、中間体６９に記載のものと類似の方法で調製した。反応物を５日間５５℃に加熱し、酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより精製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４９。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９。
【０１２８】
中間体７８
４−シアノ−２−ビニルピリジン
【化８８】
2005515172.tif 000090
工程Ａ：４−シアノピリジン（５．０８ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（２２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、メタノール（７５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）および濃硫酸（２．７ｍＬ）の混合物を、２０時間６２℃に加熱した。メタノールを減圧下で除去し、ついで、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、６０ｍＬ）およびクロロホルム（７０ｍＬ）を加えた。水相をさらに３回クロロホルム、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）、ついで（１：１ｖ／ｖ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（９０ｇ）を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−２−ヒドロキシメチルピリジンを固体として得た。
【０１２９】
工程Ｂ：乾燥ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中の工程Ａからの４−シアノ−２−ヒドロキシメチルピリジン（１．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．０８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびリン酸（０．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、エーテルおよび水で洗浄した。濾液および洗浄液を合し、有機相を分離した。水相をさらに４回エーテルで抽出し、有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン、ついでクロロホルム、ついでジエチルエーテルで溶出するＳＰＥシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、適当なフラクションを蒸発させて、４−シアノピリジン−２−カルボアルデヒドを固体として得た。
【０１３０】
工程Ｃ：４−シアノピリジン−２−カルボアルデヒド（０．９１６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２．４８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、１，４ジオキサン（９．５ｍＬ）および水（０．１３ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流した。混合物を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水相をさらに酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機フラクションを合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）、ついで（１：１ｖ／ｖ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅカートリッジを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.74 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.64 (d, 1H)。
【０１３１】
中間体７９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
2005515172.tif 000091
２−ビニルピラジンの代わりに４−シアノ−２−ビニルピリジンを用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４１３。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
【０１３２】
中間体８０
４−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン
【化９０】
2005515172.tif 000092
４−メチルピリミジン（１０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびパラ−ホルムアルデヒド（３ｇ）の混合物を、５０ｍＬの密封加圧容器で、１６５℃で３．５時間撹拌した。冷却した後、エーテルを加え、溶媒を蒸発させて油を得た。これを、ジクロロメタン、ついでクロロホルム、エーテルおよび最後に酢酸エチルで溶出するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ系を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルフラクションを蒸発させて標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.48 (brt, 1H), 3.04-3.01 (m, 2H)。
【０１３３】
中間体８１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
2005515172.tif 000093
乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン、中間体８０、（０．６０５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）に、０℃でトリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．５７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１０分経過後、混合物を室温にし、１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体１（１．３７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、ついで、臭化リチウム（０．８４６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、処理、中間体２に記載のように精製して、標題化合物をガムとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３８９。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
【０１３４】
中間体８２
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルスルホニル−ブタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９２】
2005515172.tif 000094
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩の代わりにメチオニンスルホンｔｅｒｔブチルエステルを用いて、中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.17 (dd, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.47  (s, 9H)。
【０１３５】
中間体８３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
2005515172.tif 000095
中間体１の代わりに中間体８２を用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ２＋Ｈ）＋：５９９。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９。
【０１３６】
中間体８４
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−プロピオン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
2005515172.tif 000096
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩の代わりにアラニン，ｔｅｒｔブチルエステル塩酸塩を用いて中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
NMR (CDCl3); δ 8.5 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.15 (q, 1H), 1.6 (s, 3H)および1.45 (s, 9H)。
【０１３７】
中間体８５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
2005515172.tif 000097
中間体１の代わりに中間体８４を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３４７。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７。
【０１３８】
中間体８６
２−［Ｎ−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イルメチレン）アミノ］−プロピオン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９６】
2005515172.tif 000098
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりに２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
NMR (CDCl  NMR (CDCl3); δ 8.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 4.0 (q, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (s, 9H) 0.94 (m, 6H)。); δ 8.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 4.0 (q, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (s, 9H) 0.94 (m, 6H)。
【０１３９】
中間体８７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９７】
2005515172.tif 000099
中間体１の代わりに中間体８６を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４６５。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５。
【０１４０】
中間体８８
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イルメチレン）アミノ］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
2005515172.tif 000100
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩の代わりに２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
NMR (CDCl3); δ 8.5 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.6 (q, 1H), 3.5 (dd, 1H), 3.3 (dd, 1H), 1.4 (s, 9H)。
【０１４１】
中間体８９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−ピリジン−２−イルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９９】
2005515172.tif 000101
中間体１の代わりに中間体８８を、トリエチルアミンの代わりにＤＢＵを用いて、中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４２４。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４。
【０１４２】
中間体９０
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル安息香酸
【化１００】
2005515172.tif 000102
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中有の４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモ安息香酸（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、−７０℃以下の温度を維持しながら滴下した。４０分後、ヨウ化エチル（１．５５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を、−６５℃以下に温度を維持しながら滴下した。−７０℃で１時間後、混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、エーテル（３０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、フラクションをエレクトロスプレー質量分析により分析して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２−Ｈ）−：２０５。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ−Ｈ）−＝２０５。
【０１４３】
中間体９１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ安息香酸
【化１０１】
2005515172.tif 000103
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ安息香酸（Ｊ．  Org. Chem. (1961) 26,1732）に関する記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１３Ｈ１８Ｏ３−Ｈ）−：２２１。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ−Ｈ）−−＝２２１。
【０１４４】
中間体９２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化１０２】
2005515172.tif 000104
中間体２（７．０ｇ）をヘプタン（７００ｍＬ）中に溶解し、約１０ｍＬのアリコートを、ＣｈｉｒａｌｐａｃＡＤ固定層を充填した分取ＨＰＬＣカラム（５０ｍｍｉｄ）に注入した。各々の注入物を、ヘプタン中の５％ｖ／ｖのエタノールで、流速８０ｍＬ／分で溶出した。各々の注入からの生成物を、経時的に、波長２７０ｎｍでＵＶ−可視検出を用いて分析し、フラクションは各々のエナンチオマーを含んでいた。繰り返して注入した後、２番目に溶出されたエナンチオマーを含むすべてのフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を固体として得た。このエナンチオマーは、ＬＣ−ＭＳにより、ラセミ化合物と同一であった。
【０１４５】
中間体９３
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イルメチレン）アミノ］−３−（フェニル）プロピオン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル    
【化１０３】
2005515172.tif 000105
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩の代わりに２−アミノ−３−（２−フェニル）−プロピオン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いて、中間体１に記載のものと類似の方法で調製した。
NMR (CDCl3); δ 8.1 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.10 (t, 1H), 4.2 (q, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.1 (dd, 1H), 1.4 (s, 9H)。
【０１４６】
中間体９４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−フェニルメチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2005515172.tif 000106
中間体１の代わりに中間体９３を用いて中間体２に記載のものと類似の方法で調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：４２３。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３。
【０１４７】
実施例１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０５】
2005515172.tif 000107
中間体３（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。この反応物を室温で６時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９３。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３。
【０１４８】
実施例２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０６】
2005515172.tif 000108
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体５から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５０７。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７。
【０１４９】
実施例３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０７】
2005515172.tif 000109
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体７から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９２。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２。
【０１５０】
実施例４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０８】
2005515172.tif 000110
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体９から標題化合物を調製した。プロトンＮＭＲ  ｎＯｅ実験は、立体化学は２Ｓ、４Ｒ、５Ｒであることを示した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９２。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２。
【０１５１】
実施例５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０９】
2005515172.tif 000111
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体１１から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９３。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３。
【０１５２】
実施例６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピリダジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１０】
2005515172.tif 000112
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体１３から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５０７。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７。
【０１５３】
実施例７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１１】
2005515172.tif 000113
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体１６から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋：４８７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７  
【０１５４】
実施例８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１２】
2005515172.tif 000114
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体１７から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ３＋Ｈ）＋：５６５／５６７。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５／５６７。
【０１５５】
実施例９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１３】
2005515172.tif 000115
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体１８から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５７１／５７３。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１／５７３。
【０１５６】
実施例１０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１４】
2005515172.tif 000116
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体１９から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５８５／５８７。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５／５８７。
【０１５７】
実施例１１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラダジン−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１５】
2005515172.tif 000117
これを、中間体３３から、実施例１に記載のものと類似の方法で調製した。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製して、フラクションを質量分析により分析して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３  
【０１５８】
実施例１２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸の第２の溶出された異性体
【化１１６】
2005515172.tif 000118
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１）を、溶出液として０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノール（７０：３０ｖ／ｖ）を用いる分取ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ、保持時間５分（第１の溶出されたエナンチオマー）および６分（第２の溶出されたエナンチオマー、標題化合物）で、個々のエナンチオマーを得た。第２の溶出されたエナンチオマーは、ＬＣＭＳが実施例１に記載のラセミ化合物と同一である。
1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.16 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.18 (3H, m), 6.94 (2H, d), 5.94 (1H, d),  4.51-4.44 (1H, m), 3.17 (1H, t), 2.41 (1H, dd), 2.31-2.19 (2H, m), 2.12-2.02 (1H, m),  1.13 (9H, s), 1.10 (3H, d), 1.05 (3H, d)。
【０１５９】
実施例１３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１１７】
2005515172.tif 000119
実施例１に記載のものと類似の方法で、中間体２１（エナンチオマーＡ）から標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５７１／５７３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１／５７３  
【０１６０】
実施例１４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１１８】
2005515172.tif 000120
中間体２２（エナンチオマーＡ）から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋：４８７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７  
【０１６１】
実施例１５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１１９】
2005515172.tif 000121
中間体２３（エナンチオマーＡ）から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６５／５６７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５／５６７  
【０１６２】
実施例１６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１２０】
2005515172.tif 000122
中間体３１（エナンチオマーＡ）から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製した。これを、水ついでメタノールで溶出する、水中の試料を充填したＳＰＥ（Ｃ１８）により精製した。さらに、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、フラクションを質量分析により分析した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３  
【０１６３】
実施例１７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１２１】
2005515172.tif 000123
中間体３０（エナンチオマーＡ）から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製した。標題化合物を、水ついでメタノールで溶出する、水中の試料を充填したＳＰＥ（Ｃ１８）により精製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６２１／６２３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２１／６２３  
【０１６４】
実施例１８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１２２】
2005515172.tif 000124
中間体２５（エナンチオマーＡ）から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５２７／５２９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７／５２９  
【０１６５】
実施例１９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１２３】
2005515172.tif 000125
中間体２７（エナンチオマーＡ）から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５２３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３  
【０１６６】
実施例２０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドのエナンチオマーＡ
【化１２４】
2005515172.tif 000126
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１５（２８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下室温で撹拌した。反応が不十分であったので、さらに塩化アンモニウム（１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下でさらに２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を、酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣで精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.19 (1H, brs), 8.46 (1H, d), 8.27-8.24 (2H, m), 8.10 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.12-7.01 (2H,m), 6.88 (1H, m), 6.80 (1H,m), 6.00 (1H, d), 5.46 (1H, brs), 5.34 (1H, d), 4.45-4.34 (1H, m), 3.31 (1H, t), 2.56-2.48 (2H, m), 2.42 (1H, dd), 2.12-1.99 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.19 (3H, d), 1.15 (3H, d)。
【０１６７】
実施例２１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１２５】
2005515172.tif 000127
中間体２０（エナンチオマーＡ）から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５８５／５８７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５／５８７  
【０１６８】
実施例２２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（キノキサリン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１２６】
2005515172.tif 000128
これを、中間体３５から、実施例１に記載のものと類似の方法で調製した。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、フラクションを質量分析により分析して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３。
【０１６９】
実施例２３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１２７】
2005515172.tif 000129
中間体３７から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６０
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０  
【０１７０】
実施例２４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１２８】
2005515172.tif 000130
中間体３８から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を固体として調製した。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、フラクションを質量分析により分析した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５０７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７。
【０１７１】
実施例２５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドのエナンチオマーＡ
【化１２９】
2005515172.tif 000131
実施例２０に記載の方法と類似の方法で、実施例１３から、標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：５７０／５７２
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７０／５７２  
【０１７２】
実施例２６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１３０】
2005515172.tif 000132
工程Ａ：中間体１５を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：５７３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３  
【０１７３】
工程Ｂ：工程Ａからのラセミ体を、ヘプタン−イソプロパノール（９０／１０、ｖ／ｖ）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｃｋＡＤクロマトグラフィーカラムの分取ＨＰＬＣにより分割した。２番目に溶出された成分を含有するフラクションを蒸発させて、標題化合物を泡沫体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：５１７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７  
【０１７４】
実施例２７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３１】
2005515172.tif 000133
工程Ａ：中間体４１を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５８３／５８５。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３／５８５。
【０１７５】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５２７／５２９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７／５２９。
【０１７６】
実施例２８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１３２】
2005515172.tif 000134
中間体６３から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３＋Ｈ）＋：５２１／５２３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１／５２３  
【０１７７】
実施例２９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３３】
2005515172.tif 000135
工程Ａ：中間体４１を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５８３／５８５。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３／５８５。
【０１７８】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５５７／５５９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７／５５９  
【０１７９】
実施例３０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３４】
2005515172.tif 000136
工程Ａ：中間体４３を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３。
【０１８０】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５０７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７  
【０１８１】
実施例３１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３５】
2005515172.tif 000137
工程Ａ：中間体４５を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３５Ｈ４５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋：５７２。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７２。
【０１８２】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋：５１６
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６。
【０１８３】
実施例３２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３６】
2005515172.tif 000138
工程Ａ：中間体４５を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３４Ｈ４３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋：５４２。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２  
【０１８４】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋：４８６
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６  
【０１８５】
実施例３３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３７】
2005515172.tif 000139
工程Ａ：中間体４７を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋：５１０。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０  
【０１８６】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋：４５４
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４  
【０１８７】
実施例３４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸
【化１３８】
2005515172.tif 000140
工程Ａ：中間体４９を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：５７３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３。
【０１８８】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：５１７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７  
【０１８９】
実施例３５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チエン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３９】
2005515172.tif 000141
工程Ａ：中間体５１を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ４３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋：５７８。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７８  
【０１９０】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５２２
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２  
【０１９１】
実施例３６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４０】
2005515172.tif 000142
工程Ａ：中間体５３を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋：５４９。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９  
【０１９２】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３  
【０１９３】
実施例３７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４１】
2005515172.tif 000143
工程Ａ：中間体５６を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３４Ｈ４７Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：６２２。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２。
【０１９４】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５６６
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６。
【０１９５】
実施例３８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４２】
2005515172.tif 000144
工程Ａ：中間体５３を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５７９。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９。
【０１９６】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５２３。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３。
【０１９７】
実施例３９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩。
【化１４３】
2005515172.tif 000145
工程Ａ：中間体４９を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋：５４３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３。
【０１９８】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋：４８７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７。
【０１９９】
実施例４０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４４】
2005515172.tif 000146
工程Ａ：中間体８９を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：６１４。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１４。
【０２００】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５５８
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８  
【０２０１】
実施例４１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４５】
2005515172.tif 000147
中間体６２から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５３８
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８  
【０２０２】
実施例４２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（アミノカルボニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４６】
2005515172.tif 000148
中間体６１から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２４
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４  
【０２０３】
実施例４３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（３−フェニルフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４７】
2005515172.tif 000149
工程Ａ：中間体６５を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（３−フェニルフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ４０Ｈ４７Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋：６１８。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１８  
【０２０４】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護し、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋：５６２
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６２  
【０２０５】
実施例４４
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１４８】
2005515172.tif 000150
実施例１９から、実施例２０に記載のものと類似の方法で、標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５２２
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２  
【０２０６】
実施例４５
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４９】
2005515172.tif 000151
中間体６９から、実施例１に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６０
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０  
【０２０７】
実施例４６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５０】
2005515172.tif 000152
エタノール（５ｍＬ）中の実施例２７（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム触媒（４０ｍｇ）の混合物を、５日間水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、標題化合物を、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、フラクションを質量分析により分析した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３  
【０２０８】
実施例４７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５１】
2005515172.tif 000153
工程Ａ：中間体７０を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３７Ｈ５０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：６１５。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５。
【０２０９】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：５５９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９  
【０２１０】
実施例４８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５２】
2005515172.tif 000154
工程Ａ：中間体７０を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３６Ｈ４８Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋：５８５。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５。
【０２１１】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋：５２９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９  
【０２１２】
実施例４９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５３】
2005515172.tif 000155
工程Ａ：中間体７２を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（１Ｈ−１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４−イル−メチル）−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ５１Ｈ５２Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：８４５。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８４５。
【０２１３】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護した。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製して、フラクションをエレクトロスプレー質量分析により分析して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５４７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７  
【０２１４】
実施例５０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５４】
2005515172.tif 000156
工程Ａ：中間体７４を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋：５３８。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８。
【０２１５】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護した。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により分析して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋：４８２
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２  
【０２１６】
実施例５１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（２−（メチルチオ）エチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５５】
2005515172.tif 000157
工程Ａ：中間体７６を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（２−（メチルチオ）エチル）−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）＋：５９７。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９７。
【０２１７】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護した。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、フラクションをエレクトロスプレー質量分析により分析して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）＋：５４１
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１  
【０２１８】
実施例５２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５６】
2005515172.tif 000158
中間体７７から、実施例１に記載のものと類似の方法で、標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３  
【０２１９】
実施例５３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５７】
2005515172.tif 000159
工程Ａ：中間体４１を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：６１３／６１５。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３／６１５  
【０２２０】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護した。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、フラクションをエレクトロスプレー質量分析により分析して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５５７／５５９。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７／５５９。
【０２２１】
工程Ｃ：工程Ａからの酸を、実施例４６に記載のものと類似の方法で水素化した。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製し、フラクションをエレクトロスプレー質量分析により分析して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５２３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３  
【０２２２】
実施例５４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５８】
2005515172.tif 000160
工程Ａ：中間体７９を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと中間体３に記載のものと類似の方法で、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５７３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３。
【０２２３】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護した。溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）での二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製して、フラクションをエレクトロスプレー質量分析により分析して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５１７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７  
【０２２４】
実施例５５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５９】
2005515172.tif 000161
工程Ａ：中間体８１を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４９。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９。
【０２２５】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護した。溶出液として４５−５０％のアセトニトリル／水の勾配を用いてＳｕｐｅｌｃｏＡＢＺプラスカラムの逆相ＨＰＬＣにより精製して、エレクトロスプレー質量分析により分析した。２番目に溶出された成分を回収し、ｎＯｅ実験により、標題化合物であることを確認し、固体として単離した。最初に溶出された成分は４−αエピマー（実施例５６）であった。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３  
【０２２６】
実施例５６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピリミジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６０】
2005515172.tif 000162
実施例５５、工程Ｂからの最初に溶出された成分を回収し、ｎＯｅ実験で標題化合物であることを確認し、固体として単離した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ−Ｈ）＋＝４９３。
【０２２７】
実施例５７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６１】
2005515172.tif 000163
工程Ａ：中間体８３を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−ピラジン−２−イル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓ２＋Ｈ）＋：６２９。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２９。
【０２２８】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載の方法と類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓ２＋Ｈ）＋：５７３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３  
【０２２９】
実施例５８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマー
【化１６２】
2005515172.tif 000164
工程Ａ：中間体２７を、メタノール性水酸化ナトリウムを用いて、中間体７７に記載の方法と類似の方法で、Ｃ４位でエピマー化した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーを固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５７９。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９。
【０２３０】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５２３
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３  
【０２３１】
実施例５９  ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１６３】
2005515172.tif 000165
工程Ａ：中間体９２を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させ、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルのエナンチオマーＡを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３。
【０２３２】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護した。化合物を、水ついでアセトニトリルで溶出するＳＰＥ（Ｃ１８）により精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５０７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７  
【０２３３】
実施例６０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６４】
2005515172.tif 000166
工程Ａ：中間体８５を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５３７。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７。
【０２３４】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４８１
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１  
【０２３５】
実施例６１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−メチル−４−（ピラジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６５】
2005515172.tif 000167
工程Ａ：中間体８５を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンゾイル）−２−メチル−４−（ピラジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５４１／５４３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１／５４３  
【０２３６】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４８５／４８７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５／４８７
【０２３７】
実施例６２
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩
【化１６６】
2005515172.tif 000168
工程Ａ：実施例２６、工程Ａからのｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを、メタノール性水酸化ナトリウムを用いて、中間体７７に記載のものと類似の方法で、Ｃ４位でエピマー化した。反応物を、５５℃で８日間加熱した。抽出した後、有機相を蒸発させて、さらに精製は必要でなく、かくして、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３４Ｈ４３Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：５７３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３。
【０２３８】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護し、減圧下でＴＦＡを除去し、残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ、１．９ｍＬ）で処理した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水中に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：５１７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７  
【０２３９】
実施例６３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６７】
2005515172.tif 000169
工程Ａ：中間体５３を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３。
【０２４０】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護した。化合物を、水ついでアセトニトリルで溶出するＳＰＥ（Ｃ１８）により精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５０７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７
【０２４１】
実施例６４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６８】
2005515172.tif 000170
工程Ａ：中間体８６を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させ、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：６２５。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２５。
【０２４２】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５６９
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９  
【０２４３】
実施例６５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１６９】
2005515172.tif 000171
工程Ａ：中間体９２を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルベンゾイルクロライドと（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル安息香酸、中間体９０から調製した）、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させ、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５７７。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７。
【０２４４】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５２１
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１  
【０２４５】
実施例６６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１７０】
2005515172.tif 000172
工程Ａ：中間体９２を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシベンゾイルクロライド（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシル安息香酸、中間体９１から調製した）と、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシベンゾイル）−２−イソブチル−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３３Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５９３。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９３。
【０２４６】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護し、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５３７。
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７。
【０２４７】
実施例６７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−（ピラジン−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７１】
2005515172.tif 000173
工程Ａ：中間体９４を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させ、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピラジン−２−イル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：６１３を得た。ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３。
【０２４８】
工程Ｂ：工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１に記載のものと類似の方法で、ＴＦＡで脱保護して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５５７
ＭＳ  実測値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７  
【０２４９】
本発明の化合物は、いずれの慣用的な方法で投与するために処方することができ、しがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または単体と混合して含む、治療に用いる医薬組成物をその範囲内に含む。
【０２５０】
本発明の化合物は、静脈、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所、経皮または経粘膜投与を含む異なる経路により投与することができる。全身性投与に関しては、経口投与が好ましい。経口投与に関しては、化合物は、慣用的な経口剤形、例えば、カプセル、錠剤および液体製剤、例えばシロップ、エリキシルおよび濃縮滴剤に処方することができる。
【０２５１】
別法として、注射（非経口投与）、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下注射も用いることができる。注射に関して、本発明の化合物は、液体溶液、好ましくは、生理学的に適合した緩衝液または溶液、例えば生理食塩水、Ｈａｎｋ溶液またはＲｉｎｇｅｒ溶液に処方される。加えて、該化合物は、固体形態に処方されてもよく、使用直前に再溶解されるか懸濁される。また、凍結乾燥形態にも製造することができる。
【０２５２】
また、全身性投与は、経粘膜または経皮法により行うこともできる。経粘膜または経皮投与に関しては、浸透すべきバリアに適当な浸透剤が、処方に用いられる。かかる浸透剤は、一般的に当該分野で公知のものであり、例えば、経粘膜投与に関しては、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、浸透を容易にするために界面活性剤を用いることができる。経粘膜投与は、例えば、鼻腔スプレー、直腸坐剤または膣坐剤であってもよい。
局所投与に関しては、本発明の化合物は、軟膏、ゲルまたはクリームに処方することができ、これらは当該分野で一般的に知られている。
【０２５３】
種々の化合物の投与されるべき量は、化合物の効力（ＩＣ５０）、効果（ＥＣ５０）および生物学的半減期（化合物の）、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者が患っている疾患または障害のような因子を考慮して、標準的な方法により決定することができる。考えるべきこれらおよび他の因子の重要性は、当業者に公知のものである。
【０２５４】
また、投与される量は、投与経路および経口生物学的利用能に依存する。例えば、低経口生物学的利用能を有する化合物は、相対的により高い投与量で投与しなければならない。経口投与は、本発明の化合物の投与の好ましい方法である。
【０２５５】
好ましくは、組成物は単位剤形である。経口投与に関しては、例えば錠剤またはカプセルで投与され、鼻腔投与に関しては、計量エアロゾル形態で投与することができ、経皮投与に関しては、局所処方またはパッチで投与することができ、経粘膜デリバリーに関しては、バッカルパッチで投与することができる。各々の場合において、投与量は、患者が単回投与で投与できるものである。
【０２５６】
経口投与の各々の投与単位は、適当には、遊離塩基として測定して０．０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。非経口、鼻腔、経口吸入、経粘膜または経皮投与の１日の投与量は、適当には、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有する。局所処方は、適当には、０．０１〜５．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。活性成分は、所望の活性を十分に示すように、１日あたり１〜６回、好ましくは１回で投与することができ、これは当業者には明らかである。
【０２５７】
経口で投与した場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般的に、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツオイル、オリーブオイル、グリセリンまたは水中の、フレーバーまたは着色剤を含む、化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するのに典型的に用いられるいずれの医薬担体を用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、スターチ、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化が適当であり、例えばハードゼラチンカプセル殻に上記担体を用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセルである場合、分散液または懸濁液を調製するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロール、シリケートまたはオイルが考えられ、ソフトゼラチン殻中に入れられる。
【０２５８】
典型的な非経口組成物は、非経口に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【０２５９】
吸入の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与することができる、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、あるいは、慣用的な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアロゾルの形態である。
【０２６０】
典型的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物性ワックスまたは脂肪あるいはその合成類似物と一緒に含む。
【０２６１】
典型的な皮膚または経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、医薬プラスター、パッチまたは膜の形態である。
許容されない毒性効果は、本発明の化合物を本発明に従って投与した場合には考えられない。
【０２６２】
アッセイ
本発明の化合物のＮＳ５Ｂ野生型ＨＣＶポリメラーゼ活性を拮抗する能力は、例えば下記インビトロアッセイを用いて測定することができる：
【０２６３】
ＨＣＶ ＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤のインビトロ検出
［３Ｈ］−ＵＭＰのＲＮＡへの組み込みを、ＲＮＡポリマーをＤＥＡＥグラスファイバーフィルター上に吸着させることで追跡した。ポリｒＡにハイブリダイゼーションした１６量体のオリゴＵ（１０：１ｗ／ｗ）からなる合成テンプレートを、ホモポリマー基質として用いた。
反応条件は、２２μＭの［３Ｈ］−ＵＴＰ（０．７５Ｃｉ／ｍＭｏｌ）、１ｍＭ−ジチオスレイトール、３．２ｍＭ−ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１０μｇ／ｍＬのポリＡ−オリゴＵおよび９０ｍＭ−ＮａＣｌであった。５０ｍＭ−ＮａＣｌを酵素と一緒に加えることに注意されたい。
【０２６４】
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（バキュロウイルスにおいて発現し、均質に精製した、組み換え全長ＮＳ５Ｂ（Lohmannら、J. Virol. 71 (11), 1997, 8416 「Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity」））を、５０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．５Ｍ−ＮａＣｌ、２０％−グリセロール、０．０５％−Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ−ジチオスレイトール、０．１ｍＭ−ＥＤＴＡ中に、約５０μｇ蛋白質／ｍＬ（特異活性に応じて）に希釈した。
【０２６５】
５ｘの濃縮緩衝液混合物を、１Ｍ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０、１ｍＬ）、１Ｍ−ＭｇＣｌ２（０．１６ｍＬ）、１Ｍ−ジチオスレイトール（０．０５ｍＬ）、５Ｍ−ＮａＣｌ（０．４ｍＬ）および水（８．４ｍＬ）、総量１０ｍＬを用いて調製した。
基質混合物を、５ｘの濃縮緩衝液混合物（１２μＬ）、［３Ｈ］−ＵＴＰ（１μＣｉ／μＬ；２１．７μＭ、１μＬ）、２２μＭ−ＵＴＰ（１００μＭ、１３．２μＬ）、１０μｇ／ｍＬのポリＡ−オリゴＵ（１００μｇ／ｍＬ、６μＬ）および水（１２．８μＬ）、総量４５μＬを用いて調製した。
【０２６６】
アッセイを、基質混合物（４５μＬ）、化合物（１０μＬ）および希釈酵素（反応開始直後に加える）（５μＬ）、総量６０μＬを用いて設定した。
反応を、Ｕ−底、透明９６−ウェルプレートで行った。反応物を、プレート−振盪器で混合し、ついで、酵素を加え、２２℃で２時間インキュベーションした。この後、反応を、２５μＬの１００ｍＭ−ＥＤＴＡを添加することにより停止させた。
【０２６７】
ＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ（PharmaciaからのPart No. 1205-405）を、水およびアルコールで予備洗浄し、乾燥させた。２×２０μＬの停止アッセイ混合物を、四角のＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔにスポットした。ＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔを、ＳＳＣ緩衝液（０．３Ｍ−ＮａＣｌ、３０ｍＭ−クエン酸Ｎａ）中で２×１５分、ついで、水中で２×２分およびアルコール中で１×１分洗浄した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔを乾燥し、バッグ中に１０ｍＬのＯｐｔｉＳｃｉｎｔ ＨｉＳａｆｅシンチレーション流体と一緒に封入した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ上に存在する放射活性を、Ｗａｌｌａｃ１２０５Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターでのシンチレーションカウンティングにより測定した。酵素なしでのバックグラウンドレベルを差し引いた後、化合物の存在下での組み込まれた放射活性の量のいずれの減少を、化合物の非存在下でのものと比較して、阻害レベルを測定した。１０の濃度の化合物を２または３倍希釈液で試験した。カウントから、試験した最も高濃度での阻害パーセントまたは化合物のＩＣ５０を、Ｇｒａｆｉｔ３またはＧｒａｆｉｔ４ソフトフェアパッケージを用いて計算した。
【０２６８】
実施例の化合物はすべて５０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。したがって、本発明の化合物には、ＨＣＶの治療および予防において潜在的な治療的有用性がある。好ましい化合物は０．３μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【０２６９】
かくして、本発明のさらなる態様として、ヒトまたは獣医学、特にウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療または予防において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０２７０】
本明細書において言及される治療は、限定するものではないが、疾患の防止、緩和、予防、治療および治癒を含むことは明らかだろう。本明細書において言及される治療または予防は、ＨＣＶ−関連疾患、例えば、肝線維症、硬変症および肝細胞癌の治療または予防を含むことは明らかだろう。
【０２７１】
本発明の他の態様により、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療および／または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２７２】
さらなる別の態様において、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症を患っているヒトまたは動物の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０２７３】
また、本発明の医薬組成物は、他の治療剤、例えば免疫療法（例えば、インターフェロン）、治療ワクチン、抗線維剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ、気管支拡張剤、例えばベータ−２アドレナリンアゴニストおよびキサンチン（例えば、テオフェリン）、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン、細胞癒着阻害剤（例えば、ＩＣＡＭアンタゴニスト）、酸化防止剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤および／または抗菌剤および抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンチジン（amantidine））と組み合わせて用いることができる。
【０２７４】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を別の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せを提供する。
上記の組合せは、有利には、医薬処方の形態において使用するために提供され、かくして、その医薬上許容される担体と共に上記の組合せを含んでなる医薬処方が、本発明のさらなる態様を示す。
かかる組合せの個々の成分は、別個の、または組み合わせた医薬処方において、連続的にまたは同時に投与されてもよい。抗体の治療剤の適当な投与量は、当業者には明らかだろう。
【０２７５】
限定するものではないが、本明細書に示された特許および特許出願を含む、すべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2005515172.tif 000177
2005515172.tif 000178
2005515172.tif 000179