(57)【要約】    計量バルブを備え、医薬用エアゾール溶液製剤を含む密閉容器（１）、および膨張チャンバーに導く作動装置のオリフィス（６）を規定するノズルブロック（１４）を含む作動装置（２）を含む、加圧計量式吸入器を含む医薬用エアゾール製品。ここで、製剤はカンナビノイド、ヒドロフルオロカーボン噴射剤および任意の量のアルコール補助溶媒を含み、作動装置のオリフィス（６）は約０．３０ｍｍ以下の直径を有し、そして／またはレーザードリルされている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
計量バルブを備え、製剤がカンナビノイド、ヒドロフルオロカーボン噴射剤および任意の量のアルコール補助溶媒を含む医薬用エアゾール溶液製剤を含む密閉容器、および作動装置のオリフィスが約０．３０ｍｍ以下の直径を有し、そして／またはレーザードリルされている、作動装置のオリフィスを規定するノズルブロックを含む作動装置を含む加圧計量式吸入器からなる医薬用エアゾール製品。
【請求項２】
作動装置のオリフィスが、０．２５、０．２１、０．２０または０.１８ｍｍ以下の直径を有する、請求項１に記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項３】
製剤が、添加された表面活性剤、または粘着防止剤を実質的に含まない、請求項１または２に記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項４】
作動装置のオリフィスが、約０．１０〜０．２０ｍｍの直径を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項５】
作動装置のオリフィスが、少なくとも約０．１０ｍｍの直径を有する、請求項２に記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項６】
作動装置のオリフィスが、少なくとも約０．３０ｍｍの長さを超え、前記の直径範囲内にとどまる、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項７】
作動装置のオリフィスが、約０．５０〜１．０ｍｍの長さを超え、前記の直径範囲内にとどまる、請求項６に記載の医薬用エアゾール製品。                                
【請求項８】
作動装置のオリフィスが、その全長にわたって前記の直径範囲内にとどまり、約０．５０ｍｍ〜約１．００ｍｍの長さを有する、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項９】
ヒドロフルオロカーボン噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７またはそれらの混合物である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１０】
アルコール補助溶媒がエタノールである、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１１】
製剤が、さらに低揮発性成分を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１２】
低揮発性成分が、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはイソプロピルミリステートである、請求項１１に記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１３】
エタノールが、溶液製剤の少なくとも約２、３、４または５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１４】
エタノールが、溶液製剤の約１０、１２、１５または２０重量％までの量で存在する、請求項１０に記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１５】
製剤が、約０．１０、０．１２、０．１４、０．１５、０．１６または０．１７と、１．７、１．７５、１．８、２．０、２．５または３重量％の間のカンナビノイドを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１６】
カンナビノイドが、Δ9−ＴＨＣ、塩またはそれらのエステルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１７】
カンナビノイドがΔ9−ＴＨＣヘミサクシネートである、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１８】
製剤がカンナビノイドの混合物を含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項１９】
カンナビノイドの混合物が植物カンナビスから誘導される抽出物の形態にある、請求項１８に記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項２０】
低揮発性成分がグリセロールであり、溶液製剤の約０．４、０．３、０．２または０．１重量％までの量で用いられる、請求項１１または１２に記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項２１】
作動装置のオリフィスが、スロット、十字、四葉またはピーナッツの形状にある、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項２２】
ノズルブロックが二つまたは複数のオリフィスを含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項２３】
ノズルブロックおよび／または作動装置の挿入部が、アルミニウムまたはステンレス鋼でできている、請求項１〜２２のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項２４】
医薬品に使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品。
【請求項２５】
疾患治療用医薬品の製造に用いるための、請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬用エアゾール製品の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加圧計量式吸入器（ｐＭＤＩ）装置、その装置に用いられる作動装置およびその作動装置を含む医薬用エアゾール溶液製剤製品に関する。特に、本発明は、ｐＭＤＩ装置内に含まれる、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含むカンナビノイド溶液製剤を含む医薬用エアゾール製品に関する。本発明による、医薬用エアゾール製品に用いられるｐＭＤＩ作動装置は、好ましくはレーザードリルされた特定の大きさとタイプのデリバリーオリフィスを有する。カンナビノイド溶液製剤は、補助溶媒を含み得る。
ある好ましい具体例では、本発明による医薬用エアゾール製品は、活性成分（カンナビノイド）に対して、高い比の補助溶媒をもつ製剤を含む。
【背景技術】
【０００２】
植物カンナビスから誘導される抽出物中には、７０を超える様々な化合物が確認されている。それらは全て置換されたモノテルペンであり、カンナビノイド類と総称される。主なカンナビノイドは、次の化合物およびそれらの誘導体を含む：Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）、Δ8−テトラヒドロカンナビノール（Δ8−ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ），カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）。いくつかのカンナビノイドは合成されており、特定の誘導体は、天然由来の前駆体から合成されるが、上記の化合物の主な源は、植物カンナビス・サティバである。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
上で挙げられた特定の化合物の誘導体は、フェノール環に結合したカルボキシ基、上記の構造におけるペンチル側鎖に代わるメチル、プロピルまたはブチル側鎖、および／または基本化合物の１以上のヒドロキシ部分に代わるメトキシ基を有する化合物を含む。ほとんどの天然カンナビノイド類は、炭素１０ａおよび６ａに、少なくとも２つのキラル中心を有する。
【０００５】
カンナビスに少量存在するその他のカンナビノイド類は、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）、カンナビフラン（ＣＢＦ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビクロマノン（ＣＢＣＮ）、カンナビジオール酸のテトラヒドロカンナビトリオールとのエステル化によって形成される二量体カンナビノイド、およびカンナビネロール酸（ＣＢＧのトランス異性体）を含む。
【０００６】
最も重要な天然のカンナビノイドは、１９６４年に単離された、精神作用を有するΔ9−ＴＨＣである。その他の重要な薬理学的に活性なカンナビノイドは、ＣＢＮ，ＣＢＤ，ＣＢＣおよびＣＢＧである。ＣＢＮは、ヒトにおいてＴＨＣの作用を高め、マウスにおいてＴＨＣのカタレプシー作用に拮抗する。ＴＨＣの不安症作用に拮抗するＣＢＤは、マウスの脳のＴＨＣレベルを高める。
【０００７】
ＴＨＣ：ＣＢＤ比は、疼痛のコントロールに影響を及ぼし、またシトクローム４５０−３Ａ１１をブロックし、１１−ヒドロキシＴＨＣの生成を阻害する。ＣＢＣは鎮静作用があり、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートと相乗作用がある。それは、マウスにおいてＴＨＣのＬＤ50を低下させるが、カンナビメティックではない。また、ＣＢＧはＴＨＣより活性なＧＡＢＡ抑制剤であるが、この点ではセラトニンよりも活性が低い。
【０００８】
最近開発された合成カンナビノイドは、ＴＨＣ誘導体の光学異性体であるデキサナビノール、およびカルボキシテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ−７Ｃ）の合成誘導体であって、ＴＨＣと比べて高められた抗炎症性および鎮痛性ならびに低められた向精神作用を有するＣＴ−３を含む。合成的に製造された「ドロナビノール」は、天然のＲＲ−トランス−Δ9−ＴＨＣ異性体と同一である。
【０００９】
本明細書の目的のために、全てのそのような化合物およびそれらの誘導体は、用語「カンナビノイド」の範囲に含まれると理解されるべきである。また、その用語は、植物カンナビスのような天然の源から誘導され、これらの化合物のいずれかを単独で、またはその他との混合物中に含む、抽出物を包含しているとも、理解されるべきである。
【００１０】
本発明による製剤中に用いられる好ましいカンナビノイドは、Δ9−ＴＨＣ、その塩およびエステルを含む。WO00／29402号、米国特許第4,933,368号および米国特許第5,389,375号に記載されているタイプのエステルは特に好ましく、WO00／29402号に記載されているΔ9−ＴＨＣヘミサクシネートは特に好ましい。この後者の化合物は、WO00／29402号に記載されている方法によって製造され得る。
【００１１】
植物カンナビスおよびそれから誘導される物質は、医療目的のために、何千年もの間使用されてきた。より最近の歴史では、マリファナの喫煙は、ガン化学療法に付随する嘔気および嘔吐、ならびに多発性硬化によって引き起こされる痙宿の軽減を提供し得る。経口投与形態（MARINOL（登録商標）として市販されている）にあるΔ9−ＴＨＣは、ガン化学療法に付随する嘔気および嘔吐のコントロール、ならびにＡＩＤＳ消耗症候群を患う患者の食欲促進のために、米国食品薬品局（ＦＤＡ）によって認可された。
【００１２】
文献で報告されている研究は、カンナビノイド、特にΔ9−ＴＨＣが緑内障、偏頭痛、多発性硬化における痙縮、および脊椎損傷の結果としての痙縮、筋肉痙縮、疼痛、ガン化学療法に付随する拒食症、癲癇、気分障害および喘息（気管支拡張剤として）を含む、多くの症状の治療において、臨床的に有用である可能性をもつことも立証してきた。
【００１３】
ｐＭＤＩからの吸入による、カンナビノイドデリバリーの可能性は、過去２５〜３０年間にわたり、何人かの異なる著者によって提案されてきた。例えば、Wiilliamsら、Thorax（1976年）、31、720で、著者は、喘息患者における気管支拡張効果を導き出すために、ＣＦＣ噴射剤、Δ9−ＴＨＣおよび補助溶媒としてのエタノールからなる製剤が装填されたｐＭＤＩを使用したと報告した。
【００１４】
同年に、Olsenらは、ＣＦＣ噴射剤、Δ9−ＴＨＣおよびエタノール、さらに少量のソルビタントリオレエートを含み、Δ9−ＴＨＣをデタシティファイし、それにより後者の肺への運搬を改善することを意図したΔ9−ＴＨＣのための代替ｐＭＤＩ製剤を提案した。Olsenら、J.Pharma.Pharmac.，1976，28、86参照。
【００１５】
より最近では、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、Δ9−ＴＨＣおよび任意の量のエタノールからなる製剤が、WO00／24362号で提案された。
【発明の開示】
【００１６】
本発明で用いられるヒドロフルオロアルカン中の医薬溶液製剤は、医薬用エアゾール製剤のデリバリーに適した密閉容器中に充填され得る。密閉容器は、一般に、プラスチックもしくはプラスチック塗装されたガラス瓶、または好ましくは金属缶、例えば、好ましくは陽極酸化され、ラッカー塗装および／またはプラスチック塗装（WO00／30608号参照）のような有機塗装されたステンレス鋼缶もしくはアルミニウム缶のような、ＨＦＡ噴射剤の蒸気圧に耐え得るコンテナーを含み、該コンテナーは計量バルブで密閉される。
【００１７】
計量チャンバーを含む計量バルブは、作動ごとに計量された量の製剤を排出するように設計されており、バルブを通る噴射剤の漏れを防ぐためのガスケットを組み込んでいる。このガスケットは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒および白ブタジエンアクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンのような、いずれかの好適なエラストマー材料を含み得る。
【００１８】
WO92／11190号に記載のような熱可塑性エラストマーバルブ、およびＥＰＤＭゴムを含むバルブは特に好適である。好適なバルブは、エアゾール産業においてよく知られている製造者、例えば、Valois、フランス（例えば、DF10、DF30、DF31、DF60）、Bespak  plc  イギリス（例えば、BK300、BK356、BK357）および3M−Neotechnic  Ltd.  イギリス（例えば、スプレーマイザー（商標））から市販されている。
【００１９】
バルブシール、特にガスケットシールおよび計量チャンバー周辺のシールも、特に内容物がエタノールを含むとき、製剤内容物に対して不活性であり、かつ製剤内容物中への抽出に耐える材料から製造されることが好ましい。
【００２０】
バルブ材料、特に計量チャンバーの製造材料は、特に内容物がエタノールを含むとき、製剤の内容物に対して不活性であり、かつそれによる歪曲に耐える材料で製造されることが好ましい。計量チャンバーの製造に用いるための特に好適な材料は、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）およびアセタールのようなポリエステル、特にＰＢＴを含む。
【００２１】
バルブステムは計量バルブから伸び、計量された用量を作動装置のボディ中に位置するノズルブロック中へ送る導管として作用する。バルブステムは作動装置のボディ中に据えられている。
【００２２】
計量チャンバーおよび／またはバルブステムの製造材料は、薬剤の沈殿に耐えるために、フッ素化されるか、部分的にフッ素化されるか、またはフッ素含有物質がしみ込んでいるのが望ましい。
【００２３】
それぞれの装填された密閉容器は、患者の肺または鼻腔への薬剤投与のための計量式吸入器を形成する前に、都合よく好適なチャネリング装置中に適合させられる。好適なチャネリング装置は、医薬が充填された密閉容器から計量バルブを通って患者の鼻または口へ伝達され得る、例えばバルブ作動装置および円筒形またはコーン様の通路、例えばマウスピース作動装置を含む。
【００２４】
典型的な配列（図１参照）において、バルブステム７は、膨張チャンバーに導く作動装置オリフィス６を含む、作動装置挿入部５を含む、ノズルブロックに据えられる。従来の加圧計量式吸入器は、直径０．２５〜０．４２ｍｍおよび長さ０．３０〜１．７ｍｍの、変動し得る作動装置オリフィスを有する。その他のタイプの作動装置では、長さは変動し得る。
【００２５】
国際特許出願WO01／19342号は、０．１５〜０．４５ｍｍ、特に０．２〜０．４５ｍｍの範囲にある、作動装置オリフィスの直径を開示している。この先行技術文献によると、例えば０．２５ｍｍ以下、特に０.２２ｍｍの小さい直径を採用すると、より高いＦＰＭ（微粒子塊）およびより低い咽喉付着をもたらす傾向があるので、有利である。さらに、０．１５ｍｍも特に好適であると述べられている。
【００２６】
しかしながら、この先行技術文献は、０．２ｍｍより小さい作動装置オリフィスをどのようにして得るかについては開示していない。その実施例は、０．２２ｍｍ、０．３３ｍｍおよび０．５０ｍｍの作動装置オリフィスを有するｐＭＤＩに関連しているだけである。したがって、０．２ｍｍより小さい作動装置オリフィスの直径に一般的に言及しているが、この先行技術は、高い精度で、つまり厳密にコントロールされた許容限度を有する、そのような小さいオリフィスをどのようにして得るかという解決策は提供していない。
【００２７】
WO01／58508号は、液状噴射剤および薬剤を含む計量式吸入器のための作動装置を開示している。この作動装置は、それを通って伸びている流体流路を有するノズルブロックを含み、その流体流路は、入口および出口を有する内部チャンバーによって規定されており、その出口は上記のノズルブロックの一部に規定され、それを通って伸びている出口チャンネルを含む。
【００２８】
出口チャンネルは、狭い部分を有しており、該チャンネルの直径は０．３ｍｍ以下であり、狭い部分は０．５ｍｍ以下の長さであり；その狭い部分は０．３ｍｍより小さい直径をもつ絞りを任意に含んでいてもよい。
【００２９】
WO01／58508号によると、０．３ｍｍ以下の直径を有するノズルオリフィスの使用によって典型的に起こる材料の沈着の増加度は、小さい直径のノズルオリフィス（０．３ｍｍ以下）の使用によって達成できる高い微粒子フラクションを生成する一方、より大きい直径のノズルで経験するレベル以下に低減され得る。これは、直径が０．３ｍｍ以下のノズルチャンネル部分の長さを、０．５ｍｍ以下の長さに制限することによって達成される。
【００３０】
WO99／55600号は、１３４ａおよび／または２２７のような噴射剤を含む水素およびエタノールを用いる、ＣＦＣを含まない溶液製剤で特に使用するための、金属バルブステムをもつ耐閉塞性計量バルブを有する医薬用エアゾール製品を開示している。さらに、作動装置およびエアゾール製品からなる一つの計量式吸入器が開示されている。
【００３１】
この作動装置は、ノズルブロックおよびマウスピースからなり、このノズルブロックは、バルブステムの末端を収容するための開口部およびマウスピースに直結する開口部とつながったオリフィスを規定し、このオリフィスは０．４ｍｍより小さい、好ましくは約０．３ｍｍの直径を有する。
【００３２】
これらの文献のいずれにおいても、カンナビノイドの製剤が、従来の大きさをもつデリバリーオリフィス以外のものを用いて、ｐＭＤＩから効果的に送達され得るという示唆はない。
【００３３】
計量式吸入器は、使用される計量チャンバーの容積によって、噴射作動またはひと吹きごとの薬剤の所定単位用量、例えばひと吹き当たり２５〜２５０μｇの範囲にある薬剤を排出するように設計されている。
【００３４】
添付の図面において、図１は密閉容器１、作動装置２、バルブステム７をもつ計量バルブ３、口腔チューブ４および作動装置挿入部５および作動装置オリフィス６を含むノズルブロックを含む、従来の加圧計量式吸入器を示す。
【００３５】
図２、３、および４は、従来の作動装置のノズルブロックを示す。図３は図２の２〜２線の断面図であり、図４は図３の丸の部分の拡大反転図である。
【００３６】
これらの図を参照して、従来の加圧計量式吸入器は、医薬用エアゾール溶液製剤を含む加圧密閉容器１が挿入され、リブ１１によって位置付けられる作動装置の本体部分１０からなる。
【００３７】
本体部分１０のノズルブロック１４は、密閉容器１のバルブステム７を受け入れる口径１５を有する。ステムの末端は、本体部分１０と密閉容器１を一緒に圧縮してバルブ３を開いて、運搬媒体内の薬剤の一回測定量を加圧下に排出させるように、ベース内の段差１６を押す。
【００３８】
単位用量は、導管１８（作動装置オリフィスの長さをもつ）、例えば排出ノズル２０（作動装置オリフィスの直径をもつ）への平行口径導管を通ってノズルブロック１４の通路１７を通過し、次いで作動装置の本体部分１０のマウスピース２２を通過する。
【００３９】
排出された霧の形状および方向、ならびにその中の滴または粒子の分散は、患者にコントロールされた用量を効果的に投与するために重要である。
【００４０】
従来では、排出ノズル２０は、平行面部２４および円錐台２６を有するノズルブロック１４中の円筒形の窪み２３中に位置付けられる。スプレーの排出を正確な方向で、同時に作動装置の本体部分１０および密閉容器１を都合のよい角度で保持しながら、患者にマウスピースを挿入するために、マウスピース２２の軸は、作動装置の本体部分１０およびノズルブロック１４の軸に対して、約１０５°の鈍角で傾いている。この幾何学のために、円錐状の窪みはノズルブロック１４の表面に対して直角でなく、平行面部２４の一面は他の面よりも短くなっている。
【００４１】
噴射ノズル２０（作動装置オリフィスの直径）および窪み２３の大きさは、噴射される霧の量が、窪み２３の側面に直接当たらないようなものである。
【００４２】
公知の吸入スプレーノズルでの問題は、導管１８の大きさ（作動装置のオリフィスの長さ）およびノズル２０（作動装置のオリフィスの直径）の大きさを、特定の医薬製剤および担体−噴射剤に十分適合させることである。異なった医薬は、異なった流動および分散特性（特に、医薬の物の粒子が製剤中に分散している懸濁液と、医薬が製剤中で完全に溶解している溶液との間のように）を有し、霧の形状、全投与容積および霧の時間の間の最適なバランスを達成することは、しばしば困難である。
【００４３】
ＨＦＡで加圧されたエアゾールの溶液製剤を排出するために市販の作動装置を用いるとき、排出オリフィスの直径または断面積における縮小は、生成されるエアゾールの微粒子量（ＦＰＤ）の増大を誘発するということが開示されている（Lewis  D.A.ら。Respiratory  Drug  Delivery  VI、363-364、1998参照）。
【００４４】
気道での沈着および滞留に適していると考えられるエアゾール粒子の直接測定を提供するＦＰＤは、ステージ３からフィルターに沈着した粒子（４．７μｍより小さい空気力学的直径を有する粒子）の塊として、アンデルセン・カスケード・インパクター中で計算される。
【００４５】
エアゾール製剤の空気力学的粒子サイズの分布は、European  Pharmacopeia  第２版、1995年、V.5.9.1部、15〜17頁に記載の方法によって、マルチステージ・カスケード・インパクターを用いて特徴付けられる。一般に、アンデルセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）が用いられる。各ＡＣＩプレート上の薬物の沈着は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。
【００４６】
平均測定用量は、作動装置およびＡＣＩステージにおける累積沈着から計算される；平均送達用量は、ＡＣＩにおける累積沈着から計算される。気道内での沈着および滞留に好適であると考えられるエアゾール粒子の直接測定を提供する平均吸入量（微粒子量、つまりＦＰＤ）は、空気力学的直径が４．７μｍ以下の粒子に相当する、ステージ３（Ｓ３）からフィルター（ＡＦ）への沈着から得られる。空気力学的直径が１．１μｍ以下のより小さい粒子は、ステージ６からフィルターへの沈着から得られるフラクションに相当する。
【００４７】
ＦＰＤは、エクス−バルブ量または回復量（つまり、微粒子フラクション：ＦＰＦ≦4.7μmまたはＦＰＦ≦1.1μm）のパーセンテージとしても表すことができる。射出重量は、作動の前後に各密閉容器を秤量することによって測定される。
【００４８】
当業者は、WO00／24362号で教示されているような、Δ9−ＴＨＣ、ＨＦＡおよびエタノールを含む溶液製剤は、従来のデリバリーオリフィスの大きさを有するｐＭＤＩ装置で用いられるとき、許容できる結果をもたらすと予想するけれども、上記のような製剤が、より小さい直径のデリバリーオリフィスを有する装置で、良い結果をもたらすとは予想していなかった。その代わりに、彼らは、Δ9−ＴＨＣまたはその他のカンナビノイドの粘着性は、粘着防止剤がなければ、そのようなより小さいオリフィスを過度に塞ぐ、あるいはOlsenら、J.Pharm.Pharmac.、1976、28、86で提案されている性質が製剤中に含まれるべきであると予想していただろう。
【００４９】
ＨＦＡ溶液製剤は、通常、噴射剤中に有効成分を溶解するために、補助溶媒、一般にアルコール、通常エタノールを含んでいる。有効成分の濃度および溶解性によって、可溶化剤（例えばエタノール）の濃度は上がり得る。より大量のエタノールは、作動装置のオリフィスから出るエアゾール液体粒子の速度を増す。高速の液体粒子は、下気道に浸透する量（すなわち、吸入フラクションまたは微粒子フラクション（ＦＰＦ））に損失を与えて、口腔咽頭内に広く沈着する。
【００５０】
本発明の目的は、高い出力特性を有する加圧計量式吸入器（ｐＭＤＩ）装置内に含まれるカンナビノイドおよびヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）の溶液製剤を含む、医薬用エアゾール製品を提供することである。
【００５１】
本発明のもう一つの目的は、特により高いレベルの補助溶媒、例えばエタノールを含む製剤を、例えば少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、そしてより好ましくは少なくとも７０％（そして、時には少なくとも８０％）の微粒子フラクション（つまり、４．７μｍより小さい直径を有する粒子）、および霧の形状、全量容積および霧状時間の高いバランスを提供するように、効果的に霧状化する製品を提供することである。
【００５２】
本発明によれば、計量バルブを備え、医薬用エアゾール溶液製剤を含む密閉容器、および膨張チャンバーへ導く作動装置オリフィスを規定するノズルブロックを含む作動装置を含む加圧計量式吸入器を含む医薬用エアゾール製品が提供される。ここで、製剤はカンナビノイド、ヒドロフルオロカーボン噴射剤および任意の量のアルコール補助溶媒を含み、作動装置オリフィスはレーザードリルされ、そして／または約０．３０、０．２５、０．０２１、０．２０または０．１８ｍｍあるいはそれ以下の直径を有する。
【００５３】
驚くべきことに、上記の性質の粘着防止剤が製剤中に存在しないときでも、本発明による製品の作動装置オリフィスは、使用によって許容できないほどに塞がれるようにはならない。このように、本発明による製品は、小さい作動装置オリフィスの断面、または直径に伴った上記の利点の全てを享受でき、さらに最小限の成分数からなる単純な製剤に基づくことができる。
【００５４】
本発明の好ましい、ある具体例では、製剤は添加された界面活性剤、またはソルビタントリオレエートのような粘着防止剤を実質的に含まない。
好ましくは、作動装置のオリフィスは約０．１０〜０．３０ｍｍ、より好ましくは約０．１０〜０．２０ｍｍの範囲にある直径を有する。好ましい具体例では、作動装置のオリフィスは、少なくとも約０．３０ｍｍ、そして好ましくは約１．７ｍｍまで、より好ましくは約０．５０〜１．０ｍｍの長さ以上にわたって、好ましい直径の範囲内に留まる。
【００５５】
具体例において、作動装置のオリフィスは、作動装置のオリフィスの全長にわたって、約０．２０ｍｍより小さい直径を有することができる。好ましくは、その直径は、作動装置のオリフィスの全長にわたって、０．１０〜０．２０ｍｍ、より好ましくは０．１１〜０．１８ｍｍ、特に０．１２〜０．１８ｍｍの範囲にある。ここで、０．１２ｍｍ、０．１４ｍｍ、０．１６ｍｍおよび０．１８ｍｍの直径が特に好ましい。
【００５６】
オリフィスの直径は、作動装置のオリフィスの入口および出口で異なり得るが、作動装置のオリフィスの全長にわたって、所定の範囲内にあるべきである。好ましいオリフィスの直径の入口／出口の組合せ（ｍｍ）は、0.12／0.18、0.18／0.12、0.14／0.18、0.18／0.14、0.16／0.18、0.18／0.16、0.12／0.16、0.16／0.12、0.14／0.16および0.16／0.14である。
【００５７】
小さい作動装置オリフィスの直径は、作動装置のオリフィスをドリルするためのレーザーを用いることにより得られる。作動装置のオリフィスをドリルするためのレーザーを用いることの利点は、数ミクロンに至るまでの非常に高い精度、滑らかな内部口径、厳密に調整された傾斜および寸法許容度、１０°までの入射角ホールおよび最小限の熱ダメージを含む。
【００５８】
このようにして、本発明は既存の成形技法にとって代わるものを初めて提供し、作動ごとの薬剤の単位用量が、厳密にコントロールされた再現性を提供できるために必要な、厳密にコントロールされた許容度で、極めて小さい作動装置オリフィスの直径をもつｐＭＤＩ作動装置を提供する。
【００５９】
作動装置のオリフィスの直径に加えて、作動装置のオリフィスの長さも、本発明による重要な特徴である。好ましくは、作動装置のオリフィスは、０．５０ｍｍ〜１．００ｍｍ、特に０．６０ｍｍ〜０．８０ｍｍの範囲にある長さを有する。
【００６０】
例えば、銅蒸気レーザー（ＣＶＬ）（Oxford  Lasers  Ltd.）は、オリフィスの直径および長さに関して厳密にコントロールされた許容度をもつ作動装置を製造するために用いられる。
【００６１】
作動装置のオリフィスの寸法は、Mitntoyo  TM  WF20X顕微鏡およびDolan−Jenner  Fiberliteを用いてチェックされる。
【００６２】
本発明による作動装置オリフィスの直径と長さの組合せは、発明製品において用いられるカンナビノール／ヒドロフルオロアルカン溶液製剤、特に比較的高いエタノール含量およびグルセロールのような任意の量の低揮発性成分を有する製剤で、改善された作動装置封鎖／装置閉鎖性をもった作動装置を提供する。
【００６３】
本発明のノズルブロックの作動装置のオリフィスの長さは、ノズルブロックのデザインが平行であるため、外側の面（出口）と内側の面（入口）との間の距離を示す。
【００６４】
好ましい具体例では、本発明による医薬用エアゾール製品は、カンナビノイド、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７またはそれらの混合物のようなヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒としてのエタノール、および任意にグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびイソプロピルミリステートのような低揮発性成分を含む。
【００６５】
エタノールは、好ましくは溶液製剤の少なくとも約２、３、４または５％、そして好ましくは約１０、１２、１５または２０重量％までの量で存在する。この製剤は、好ましくは約0.10、0.12、0.14、0.15、0.16、0.17および1.7、1.75、1.8、2.0、2.5または3重量％の間のカンナビノイドを含む。
【００６６】
前記のように、カンナビノイドは好ましくはΔ9−ＴＨＣ、塩またはエステルであり、より好ましくはΔ9−ＴＨＣヘミサクシネートである。この製剤は、カンナビノイドの混合物を含むことができ、製剤中に存在するカンナビノイド類の総量は、好ましくは上記の好ましいカンナビノイドの濃度範囲のうちの一つにとどまる。カンナビノイドは、植物カンナビスから誘導される抽出物の形態であることができる。
【００６７】
低揮発性成分は、好ましくはグリセロールであり、好ましくは溶液製剤の約0.4、0.3、0.2または0.1重量％までの量で用いられ、必要に応じて噴霧化された粒子のＭＭＡＤを増大させるために使用することができる。
【００６８】
カンナビノイドの濃度は、バルブ作動ごとに、約25、50、75または100μｇから約1000、1100または1400μｇの間の用量を提供するように選択される。そのような用量を提供するために、計量バルブのチャンバーは、好ましくは２５〜１００μｌの容積を有し、最も好ましい計量バルブのチャンバー容積は、５０〜６３μｌである。
【００６９】
本発明の医薬用エアゾール製品は、比較的高い濃度の補助溶媒（エタノール）を含み得るという事実にも関わらず、少なくとも５０、６０または７０％の微粒子フラクション、ならびに霧の形状、全用量容積および霧状の時間の最適なバランスを示す、エアゾール化された薬剤を生成することができる。
【００７０】
さらに、材料の沈着による封鎖および閉塞の問題が回避される。これらの種類の溶液製剤の使用は、好ましくは≦２．５または２．０μｍであるＭＭＡＤ（マスメディアン空気力学的直径）をもつ粒子をもたらす。
【００７１】
かくして、本発明は、実質的にカンナビノール、エタノールおよび噴射剤としてのヒドロフルオロカーボンからなる溶液製剤と組み合わさって、極めて効果的な噴霧作用を有する作動装置を含む、医薬エアゾール溶液製剤製品のための、医薬用エアゾール溶液を提供する。溶液製剤中にさらなる添加剤が存在する場合、その添加剤は噴霧された粒子のＭＭＡＤに対して、いかなる有害な影響ももたらさないような量でのみ存在するのが好ましい。
【００７２】
作動装置のオリフィスは、円形またはその他の断面であり得るが、好ましくは断面が円形である。しかしながら、オリフィスの断面が円形以外であるとき、それは上記の好ましい範囲の断面積の範囲内にとどまる直径を有する円形オリフィスの断面積と同じ断面積をもつべきである。
【００７３】
本発明の一つの具体例では、ノズルの構造は、ノズルブロック１４中に適合する、別の作動装置挿入部品として製造される。その代わりに、またはそれに加えて、ノズルブロックは、本体部分１０に適合した別の構成材であってもよい。
【００７４】
マイクロドリルプラスチックにＣＶＬを用いると、大きな熱ダメージをもたらすので、作動装置の挿入部品は、アルミニウムまたはステンレス鋼で構成されるのが好ましい。しかしながら、本発明の一つの具体例によれば、ＣＶＬの目に見えるアウトプットを二倍にする回数によって、熱ダメージを受けることなく、プラスチックにレーザードリルすることは可能である。これは、３つの紫外線波長、例えば２５５ｎｍ、２７１ｎｍおよび２８９ｎｍを発生させる。これらの紫外線波長で、プラスチックは熱ダメージを受けずに、高精度にドリルされ得る。
【００７５】
従来技術で知られているいかなる種類の作動装置の挿入部、または従来技術で知られているいかなる種類のノズル構造も（例えば、GB−A−2276101号およびWO99／12596号に記載のような）、レーザードリルされたオリフィスで提供され得る。好ましくは、作動装置の挿入部またはノズル構造は、アルミニウムまたはステンレス鋼でできている。
【００７６】
本発明のひとつの具体例において、従来技術で「Chiesi  Jetピース」として知られているアルミニウムノズルブロックは、レーザードリルされたオリフィスで提供される。図５および図６は、本発明の実施例で用いられる「Chiesi  Jetピース」の寸法を示す。図５は、Ｔ型ノズルブロックの正面図である。
【００７７】
図６は、図５のＡ−Ａ線に沿ったノズルブロックの断面図である。「Chiesi  Jetピース」は、本体部分１０に適合させられた別の構成材である。詳細な説明のためには、国際特許出願WO99／12596号が参照される。
【００７８】
ノズルブロック（３０）はＴの形をしており、この装置を形成する二つのシェル中に備えられた二つのシートに内蔵されて、保持された二つのフィン（３１、３２）で構成される上部のバー、および水平の上部のバーよりも短い垂直なステム（３３）からなっている。
【００７９】
垂直なステム（３３）は、加圧缶の中空なステムを内蔵するためのシートが備えられたソケット（３４）を含む。
ステム（３３）の厚みにおいて、窪み（３６）に配置されたオリフィス（２２）を通して、ソケット（３４）とこの装置のマウスピース（２２）とを接続する導管（３５）に穴が開けられている。
【００８０】
実施例
「Chiesi  Jetピース」は、本実施例においてアルミニウムノズルブロックのためのモデルとして用いられた。一旦ドリルされると、アルミニウムノズルブロックは、改変されたBespak630シリーズの作動装置中に内蔵された。テストピースも構成され、オリフィスの入口（吸気口）および出口（排気口）の直径をチェックするために使用された。レーザーの力および焦点の調節は、オリフィスの壁がその長さに沿って集中または分岐する程度をコントロールする。全ての作動装置のオリフィスの寸法を、Mitntoyo  TMWF20X顕微鏡およびDolan−Jenner  Fiberliteを用いてチェックした。
【００８１】
表１は、０．６０ｍｍのオリフィスの長さ（ｎ＝２）で、０．１０ｍｍから０．１８ｍｍの作動装置のオリフィスの直径の範囲の寸法を示す。製造され得る様々な形状のオリフィスは、スロット、十字、クローバーの葉およびピーナッツである。ピーナッツの寸法を表２に示す。多数の穴が開けられた作動装置のオリフィスも製造された。多数の穴が開けられたオリフィスの寸法は表２に含まれている。
【００８２】
表１：オリフィスの長さが０．６０ｍｍである、ミルされた作動装置の挿入部の測定された直径
【表１】
2005512740.tif 000004
【００８３】
表２：形作られたかまたは多数の穴が開けられたオリフィスを有する、ミルされた作動装置の挿入部の測定された直径（＊穴は０．５ｍｍ離れている）。
【表２】
2005512740.tif 000005
ｘは水平方向における拡張を示す；
ｙは垂直方向における拡張を示す；
【００８４】
表１は、測定されたオリフィスの直径が目標とした直径に緊密に一致しているので、アルミニウムにレーザードリルして達成され得る高い精度を明白にしている。表２では、ピーナッツ型の断面オリフィスは、０．１０ｍｍの円形断面の作動装置に匹敵する面積を有し、２回のレーザードリルで製造された。
【００８５】
実施例２
実施例２の実験は、Δ9−ＴＨＣ（ＴＨＣ）／エタノール／グリセロール／ＨＦＡ１３４ａ、およびΔ9−ＴＨＣヘミサクシネート（ＴＨＣ−ＨＳ）／エタノール／グリセロール／ＨＦＡ１３４ａ製剤を、改変されたBespak作動装置（６３０シリーズ）中に内蔵された作動装置の挿入部を通して、２８．３Ｌｍｉｎ-1で操作されるAndersen  Cascade  Impactor中に排出することからなる。
【００８６】
二つの製品の強度、１００μｇ／用量および１０００μｇ／用量は、５％または１０％ｗ／ｗエタノールと０．１％または０．３％グリセロールと組み合わせて用いられた。実験は、直径０．１４および０．１６ｍｍ、長さ０．６０ｍｍの、本発明によってその好ましい態様にレーザードリルされた作動装置のオリフィス、および第三者が供給した直径０．２２ｍｍのオリフィスをもつ作動装置を用いて行われた。
【００８７】
作動装置、咽喉およびImpactorステージに沈着した薬物の量を測定した。排出量、マスメディアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）、幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）、微粒子量≦４．７μｍ（ＦＰＤ≦4.7）および微粒子量≦１．１μｍ（ＦＰＤ≦1.1）を、これらの実験結果から計算し、表３および表４に示す。ＦＰＤｓは、ｅｘ−バルブ量（ＦＰＦ≦4.7、ＦＰＦ≦1.1）の％フラクションとしても表された。噴射重量は、排出の前後にｐＭＤＩを秤量することによって測定された。これらの後者のパラメーターも、これらの実験のその他の結果と共に、表３および表４に示す。
【００８８】
これらの数字は、本発明による製品、特に、より小さい作動装置オリフィスの直径および好ましいカンナビノイドのような、本発明のある好ましい特徴を含む製品は、高められた結果を提供することを示している。
【００８９】
【表３】
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【００９０】
【表４】
2005512740.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】従来の加圧計量式吸入器を示す図である。
【図２】従来の作動装置のノズルブロックを示す図である。
【図３】図２の２-２線の断面図である。
【図４】図３の丸の部分の拡大反転図である。
【図５】Ｔ型ノズルブロックの正面図である。
【図６】図５のＡ-Ａ線に沿ったノズルブロックの断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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