(57)【要約】式(II)【化１】2005504845.tif 000028〔式中、nは3〜14の整数であり；R1は、ハロC1-10アルキル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10シクロアルキル、カルボキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル、アリール(フェニル等)、アリール(C1-10)アルキル(フェニル(C1-10)アルキル等)、又はジ(C1-6アルキル)アミノであり；R2はハロ基である〕で示される中間体化合物の製造法、このとき前記製造法は、式(III)【化２】2005504845.tif 000029(式中、nとR1は上記にて定義した通りである)で示される化合物をハロゲン化することを含む。式(IIIA、IIIB、IV)の化合物及び誘導体も特許請求されている。
2005504845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)
【化１】
2005504845.tif 000018
〔式中、nは3〜14の整数であり；R1は、ハロC1-10アルキル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10シクロアルキル、カルボキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル、アリール(フェニル等)、アリール(C1-10)アルキル(フェニル(C1-10)アルキル等)、又はジ(C1-6アルキル)アミノであり；R2はハロ基である〕で示される中間体化合物の製造法であって、式(III)
【化２】
2005504845.tif 000019
(式中、nとR1は前記にて定義した通りである)で示される化合物をハロゲン化することを含む前記製造法。
【請求項２】
R2がブロモである、請求項1記載の製造法。
【請求項３】
式(IV)
【化３】
2005504845.tif 000020
〔式中、nは式(II)に関して定義した通りであり、M+は金属イオンであって、特にアルカリ金属イオン(ナトリウムやカリウム等(好ましくはナトリウム))である〕で示される化合物と式(V)
【化４】
2005504845.tif 000021
(式中、R1は式(II)に関して前記にて定義した通りであり、Zは離脱基である)で示される化合物とを反応させることを含む、式(III)の化合物の製造法。
【請求項４】
Zがメシレート基である、請求項3記載の製造法。
【請求項５】
式(IV)の化合物が、式(VI)
【化５】
2005504845.tif 000022
(式中、nは請求項1において定義した通りであり、Xはハロ基である)で示される化合物と塩基とを反応させることによって製造される、請求項3記載の製造法。
【請求項６】
R1がハロアルキル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項７】
R1が式-(CH2)3CF2CF3で示される基である、請求項6記載の製造法。
【請求項８】
nが9である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項９】
式(IIIA)
【化６】
2005504845.tif 000023
(式中、nは請求項1において定義した通りである)で示される化合物。
【請求項１０】
式(IIIB)
【化７】
2005504845.tif 000024
(式中、R6はハロC1-10アルキルである)で示される化合物。
【請求項１１】
式
【化８】
2005504845.tif 000025
で示される、請求項9又は請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項3に記載の式(IV)の化合物。
【請求項１３】
Xが臭素である、請求項5に記載の式(VI)の化合物。
【請求項１４】
式
【化９】
2005504845.tif 000026
で示される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
式(IX)
【化１０】
2005504845.tif 000027
(式中、R5はハロである)で示される化合物とイソチオウレアとを反応させることを含む、請求項6記載の式(VI)の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬化合物(例えばフルベストラント)の中間体を製造する上で有用な新規方法、及び前記方法において使用するための新規中間体に関する。
米国特許第4659516号は、抗エストロゲン活性を有するステロイド誘導体の一群を開示している。
【０００２】
フルベストラント(ファスロデックス(商標)、ZD9238、ICI182,780)(Wakeling AE. J.Steroid Biochemistry 1990c;37:771-5, Wakeling AE,et al. J.Endocrinology 1987;112:R7-10及びWakeling AE et al.J.Steroid Biochemistry 1988;3:141-7)は、このようなステロイド誘導体の特定の例であり、現在市販されている抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）に関連した部分アゴニスト（つまりエストロゲン様活性）の全くない、高効力で純粋な抗エストロゲンの新種類における最初の誘導体である。
【０００３】
フルベストラントは既に、タモキシフェン療法のあとに乳癌が進行した女性に対する第二相試験において効力を示している(Howell et al.,The Lancet,1995,345.29-30)。フルベストラントは新規の作用メカニズム(エストロゲン受容体の抑制剤として説明されている)を有しており、進行した乳癌に対し抗腫瘍活性の明確な証拠を示す。
【０００４】
フルベストラントは、化学名が7-α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオールであり、式(I)
【０００５】
【化１】
2005504845.tif 000003
【０００６】
で示される。
米国特許第4659516号(第4欄以下を参照)においては、フルベストラントに類似したタイプの化合物の製造に対する一般的なプロセス経路が開示されている。フルベストラントの製造に適用可能と思われる一般的なプロセスの概要がスキーム1に記載されている。プロセス経路はさらに、Bowler J.(米国特許第4659516号の共同発明者)による「Steroid(1989)71-99」にも記載されている(後記のスキーム1に示されているものと類似した経路である)。
【０００７】
出願人らは、この化合物への改良された経路を見出した。改良された経路は、同時係属中の英国特許出願第0025211.3号の主題であり、後記のスキーム2にまとめられている。このプロセスにおいて使用される出発物質は9-ブロモノニル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィドである。この物質は、例えばWO93/06124から公知であり、その製造が11ページの実施例4において記載されている。当該化合物を製造するのに使用される経路は、4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルメルカプタンに対する9-ブロモナノールのカップリングを含んだ。
【０００８】
出願人らは特に、これらの化合物に対する改良された経路を見出した。
本発明によれば、式(II)
【０００９】
【化２】
2005504845.tif 000004
【００１０】
〔式中、nは3〜14の整数であり；R1は、ハロC1-10アルキル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10シクロアルキル、カルボキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル、アリール(フェニル等)、アリール(C1-10)アルキル(フェニル(C1-10)アルキル等)、又はジ(C1-6アルキル)アミノであり；R2はハロ基である〕で示される中間体化合物の製造法が提供され、このとき前記製造法は式(III)
【００１１】
【化３】
2005504845.tif 000005
【００１２】
(式中、nとR1は前記にて定義した通りである)で示される化合物をハロゲン化することを含む。
R2はブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードであるのが適切であるが、好ましいのはブロモである。したがって、ハロゲン化は臭素化反応である。ハロゲン化は、ハロゲン化剤(特に臭素化剤)を使用して、アセトニトリル等の有機溶媒中にて0〜40℃の適度な温度(好ましくは約20℃)で行うのが適切である。ハロゲン化反応において使用される有機溶媒(例えばアセトニトリル)は、ハロゲン化剤の分解を防ぐために乾燥(水分0.1重量%未満)していなければならない。
【００１３】
ハロゲン化反応において使用するための特に適した臭素化剤はジブロモトリフェニルホスホランであり、この化合物は、有機溶媒(臭素化反応において使用されるのと同じ溶媒であるのが好ましい)中にてトリフェニルホスフィンに臭素を加えることによって適切に製造される。したがって、溶媒の例は特にはアセトニトリルである。等モル量のトリフェニルホスフィンと臭素を使用するのが好ましい。
【００１４】
ハロゲン化反応後に残っている過剰の臭素化剤を最終処理時に水によって消費させて、トリフェニルホスフィンオキシドと臭化水素を生成させるのが適切である。この操作は特に、反応混合物に水とかなり過剰の弱塩基(例えばトリエチルアミン)を加えることによって行う。臭素化の副生物として生成するHBrと、過剰の臭素化剤の分解により生成するHBrとが確実に中和されるように、少なくとも1.5当量の塩基を加えるのが好ましい。この操作が完了したら、蒸留(好ましくは、温度によって所望する生成物の分解が起こらないよう減圧下にて)によって混合物を濃縮することができる。臭化フルベストラントの場合、蒸留温度は40℃未満であるのが適切である。
【００１５】
生成物は、この最終処理混合物から抽出操作によって低沸点溶媒(例えばイソヘキサン)中に抽出するのが適切である。抽出は、トリフェニルホスフィンの析出を防ぐために、20℃より高い温度で行うのが適切である。しかしながら、特に臭化フルベストラントの分解を防ぐために、温度は40℃未満に保持するのが適切である。例えばアセトニトリル及び/又は水性アセトニトリルで洗浄した後、最高バッチ温度が60℃を超えないように（例えば減圧蒸留を使用して）濃縮することによって、生成物から溶媒を除去することができる。
【００１６】
この方法を使用して得られる式(II)の化合物を、従来の方法を使用してさらなる精製処理を施してから、フルベストラント等の化合物を製造するための出発物質として使用することができる。適切な方法としては、蒸留〔特に、例えばワイプト・フィルム・エバポレータ(a wiped film evaporator)を使用する減圧蒸留〕がある。
【００１７】
したがって、式(III)の化合物の特定の例は、R1がハロC1-10アルキル〔特に、式-(CH2)3CF2CF3で示される基〕である場合の化合物である。したがってこのような化合物は式(IIIA)
【００１８】
【化４】
2005504845.tif 000006
【００１９】
(式中、nは前記にて定義した通りであり、特に9である)で示される化合物である。
式(III)で示される他の特定の群の化合物は式(IIIB)
【００２０】
【化５】
2005504845.tif 000007
【００２１】
(式中、R6はハロC1-10アルキルである)で示される化合物である。
式(IIIA)と(IIIB)の化合物は新規化合物であり、したがって本発明のさらなる態様を形成する。式(III)で示される化合物（式(IIIA)と(IIIB)の化合物を含む）は常法にしたがって製造してもよい。これらの化合物は、式(IV)
【００２２】
【化６】
2005504845.tif 000008
【００２３】
〔式中、nは式(II)に関して定義した通りであり、M+は金属イオンであって、特にアルカリ金属イオン(ナトリウムやカリウム等(好ましくはナトリウム))である〕で示される化合物と式(V)
【００２４】
【化７】
2005504845.tif 000009
【００２５】
(式中、R1は式(II)に関して前記にて定義した通りであり、Zは離脱基である)で示される化合物とを反応させることによって製造するのが適切である。
離脱基Zは従来の基(例えば、ハロ、メシレート、及びトシレート)であるのが適切であるが、特に好ましい実施態様においては、Zはメシレート基である。
【００２６】
この反応は、アルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム)等の強塩基の存在下にて、例えば30〜75℃の高温で(好ましくは、溶媒の還流温度で)行うのが適切である。過剰量の式(V)の化合物を反応混合物中に混合して、式(IV)の化合物の全てを反応中に確実に消費させるのが適切である。
【００２７】
式(III)の化合物は、洗浄(特に、水を使用する洗浄)及び残存有機溶媒を除供するための蒸留を含む最終処理手順に従って反応混合物から回収するのが適切である。
式(IV)の化合物は、式(VI)
【００２８】
【化８】
2005504845.tif 000010
【００２９】
(式中、nは式(II)に関して前記にて定義した通りであり、Xはハライドイオン、特に臭素イオンである)で示される化合物と塩基とを反応させることによってその場で適切に製造される。本反応は水性溶媒中で行うのが適切である。本反応において使用する塩基は、特には、アルカリ金属水酸化物(特に水酸化ナトリウム)等の強塩基である。塩基は、かなり過剰に(例えば6当量)存在するのが適切である。例えば40〜75℃の高温を使用するのが適切である。
【００３０】
式(V)の化合物を使用する必要がある場合、式(V)の化合物は、例えば、式(VII)
【００３１】
【化９】
2005504845.tif 000011
【００３２】
(式中、R1は前記にて定義した通りである)で示される化合物と式(VIII)
【００３３】
【化１０】
2005504845.tif 000012
【００３４】
(式中、Zは式(V)に関して定義した通りであり、R7はクロライド等のハライドである)で示される化合物とを反応させることによって製造するのが適切である。本反応は、トリエチルアミン等の弱塩基の存在下で行うのが適切である。式(VIII)の化合物例は、特にはハロゲン化メシル(例えば塩化メシル)である。この場合、反応は、水やアルコールが実質的に存在しないか、あるいは全く存在しない状態で行うのが適切である。水やアルコールは、ハロゲン化メシルの加水分解を引き起こすからである。やや過剰のハロゲン化メシルを反応混合物中に混和するのが好ましい。例えば0〜30℃の適度な温度(好適には約20℃)にて行う。
【００３５】
式(VI)(式中、Xは臭素である)の化合物は新規化合物であり、本発明のさらなる態様を形成している。
式(VI)の化合物は、式(IX)
【００３６】
【化１１】
2005504845.tif 000013
【００３７】
(式中、R5は、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨード等のハロであり、好ましいのはブロモである)で示される化合物とチオウレアとを反応させることによって製造するのが適切である。本反応は有機溶媒(例えば、トルエン及び/又はイソプロパノール等のアルコール)中で行うのが適切である。例えば50〜100℃の高温(便宜的には溶媒の還流温度)にて行う。生成物中にチオウレアが残留存しないように、1当量未満のチオウレアを反応混合物に加える(チオウレアが残留すると、プロセスのあとの段階で望ましくない中間体を生成することがある)。
【００３８】
式(VI)の化合物は、反応混合物から濾過によって抜き取るのが適切である。次いで生成物を乾燥するが、場合によっては完全な乾燥は望ましくないことがある。これら生成物には、ほこりっぽい固体になりやすいものがあるからである。これらは、プラントスケール(又は生産スケール)においては湿潤ペーストとして取り扱うのがより簡単な場合がある。
【００３９】
式(IX)の化合物は公知の化合物であり、従来の経路によって製造することができる。しかしながら出願人らは、R5が好ましいブロモ基である場合は、式(X)
【００４０】
【化１２】
2005504845.tif 000014
【００４１】
の対応するジオールと臭化水素とを反応させることによって製造するのが適切である、ということを見出した。式(IX)の所望するモノブロモ生成物の効率的な製造を確実に果たすために、臭化水素の量は、ジオールが確実に完全に反応するよう、少なくとも3.0モル当量の量にて存在するのが適切である。さらに、反応は、所望のモノブロモアルコールが溶解するような有機溶媒(例えばトルエン)の存在下にて行うのが適切である。この結果、所望の生成物が有機相に分配され、したがって相当量の過臭素化生成物(over-bromination product)の形成が防止される。
【００４２】
特に上記化合物(II)、(III)、(V)、(V)、及び(VII)においては、R1はハロアルキル基であり、特に式-(CH2)3CF2CF3で示される基である。
nの適切な例は6〜12の整数であり、特に9である。
【００４３】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、実施例によって本発明が限定されることはない。本発明は後記のスキーム3においてまとめられている。
【００４４】
(実施例1)
工程1
フルベストラントイソチオの製造(スキーム3を参照)
1,9-ノナンジオール(1.0モル当量)を48%臭化水素酸(3.0モル当量)のトルエン(11.8相対容積)溶液で処理することによって9-ブロモノニルアルコール(0.95モル当量)に転化させた。反応物を7時間加熱還流(93℃)して反応を完全に進行させ、次いで75℃に冷却した。水性相を分離し、トルエン溶液を75℃にて水(0.89相対容積)で洗浄した。有機相を蒸留によって濃縮し(4.75相対容積に)、さらにトルエン(1.14相対容積)を加えた。
【００４５】
チオウレア(0.95モル当量)のイソプロパノール(2.52相対容積)に70℃にて9-ブロモノニルアルコールのトルエン溶液を加えた。反応物を20時間加熱還流(約84℃)して、臭化イソチオウロニウムの形成を完了させた。混合物を0〜−5℃に冷却し、生成物を濾過によって単離し、ソルベント30(2.0相対容積)で洗浄した〔ソルベント30は、沸点が120℃の非芳香族炭化水素溶媒であって、英国チェシャー州のマルチソル・リミテッド(Multisol Limited)から市販されている〕。生成物を低温窒素で約95%のペースト濃度にまで乾燥した。フルベストラントイソチオの収率は典型的には90%である。
【００４６】
工程2
フルベストラントアルコールの製造
ペンタフルオロペンタノール(1.10モル当量)とトリエチルアミン(1.40モル当量)をアセトニトリル(2.0相対容積)中に混合して得た混合物に、塩化メシル(1.25モル当量)のアセトニトリル(1.5相対容積)溶液を加えた。本混合物を30分保持してメシル化を完了させた。イソチオ(1.0モル当量)の水(3.0相対容積)溶液を40℃で加え、次いで47重量%の苛性アルカリ溶液(6.0モル当量)を加えた。本混合物を8時間加熱還流(75℃)して反応を完全に進行させた。下側の層を40℃にて分離した。
【００４７】
ソルベント30(5.0相対容積)を加え、有機抽出物を水(1.0相対容積)で、次いで水性塩酸(1.25モル当量)で、次いで水(1.0相対容積)で洗浄した(いずれも40℃にて分離)。ソルベント30溶液を加熱し、少量の蒸留物を捕集した(600ミリバール、85℃のバッチ温度まで)。本混合物を10℃に冷却して生成物を結晶化させ、これを濾過によって単離し、ソルベント30(2.0相対容積)で洗浄した。フルベストラントアルコール(融点40〜42℃)を25℃で乾燥した。臭化フルベストラントの収率は典型的には約80%である。
【００４８】
工程3
臭化フルベストラントの製造
トリフェニルホスフィン(1.25モル当量)の乾燥アセトニトリル(2.25相対容積)中スラリーに20℃にて臭素(1.25モル当量)を加えることによってジブロモトリフェニルホスホランを製造した。混合物を1時間攪拌して反応を完全に進行させた。工程2からのアルコール(1.0モル当量)のアセトニトリル(2.5相対容積)溶液を35℃で調製し、20℃にて臭素化剤に加えた。混合物を20℃で1時間保持して反応を完全に進行させた。トリエチルアミン(1.6モル当量)と水(1.0相対容積)を加え、混合物を蒸留(200ミリバール)によって濃縮した。生成物を30℃にてイソヘキサン(4.0相対容積)中に抽出し、30℃にて水性アセトニトリル〔MeCN:水(1:1)、2×2相対容積〕で2回、そしてアセトニトリル(0.5相対容積)で1回洗浄した。減圧蒸留によって溶媒を除去することにより(バッチ温度が60℃を越えないように)、生成物が油状物として得られる。臭化フルベストラントの収率は典型的には約85%である。
【００４９】
【化１３】
2005504845.tif 000015
【００５０】
【化１４】
2005504845.tif 000016
【００５１】
【化１５】
2005504845.tif 000017
【国際公開パンフレット】
2005504845.tif 000030
2005504845.tif 000031
2005504845.tif 000032
2005504845.tif 000033
2005504845.tif 000034
2005504845.tif 000035
2005504845.tif 000036
2005504845.tif 000037
2005504845.tif 000038
2005504845.tif 000039
2005504845.tif 000040
2005504845.tif 000041
2005504845.tif 000042
2005504845.tif 000043
2005504845.tif 000044
【国際調査報告】
2005504845.tif 000045
2005504845.tif 000046
2005504845.tif 000047
2005504845.tif 000048
2005504845.tif 000049
2005504845.tif 000050