(57)【要約】エマルジョン前濃縮製剤中の活性型ビタミンD化合物、ならびにこれから生成されるエマルジョンおよびサブミクロン液滴エマルジョンを含む、薬学的組成物について開示する。この組成物は、親油相成分、1種または複数種の界面活性物質、および活性型ビタミンD化合物を含む。この組成物は、任意で親水相成分をさらに含む場合がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）親油相成分、
（b）1種または複数種の界面活性物質、および
（c）活性型ビタミンD化合物
を含む薬学的組成物であって、組成物に対する水の比が約1：1またはそれ以上となる水で希釈された時に、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成する、エマルジョン前濃縮物である組成物。
【請求項２】
エマルジョン前濃縮物を水で希釈した時に生成するエマルジョンが、サブミクロン液滴エマルジョンである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
親水相成分をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
親水相成分が1,2-プロピレングリコールを含む、請求項3記載の薬学的組成物。
【請求項５】
親水相成分がC1-5アルカノールをさらに含む、請求項4記載の薬学的組成物。
【請求項６】
C1-5アルカノールがエタノールである、請求項5記載の薬学的組成物。
【請求項７】
親油相成分がモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項８】
親油相成分がトリグリセリドを含む、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
トリグリセリドが、植物油、魚油、動物性脂肪、水素添加植物油、部分的水素添加植物油、合成トリグリセリド、改変トリグリセリド、分画したトリグリセリド、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
1種または複数種の界面活性物質が親水性界面活性物質である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
親水性界面活性物質が非イオン性の親水性界面活性物質である、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
非イオン性の親水性界面活性物質が、以下からなる群より選択される、請求項11記載の薬学的組成物：ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素との反応混合物；ならびにこれらの混合物。
【請求項１３】
1種または複数種の界面活性物質が親油性界面活性物質である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
親油性界面活性物質が、以下からなる群より選択される、請求項13記載の薬学的組成物：アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；胆汁酸；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノ/ジグリセリドの乳酸エステル；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；トランスエステル化植物油；ステロール；糖エステル；糖エーテル；スクログリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素との反応混合物；ならびにこれらの混合物。
【請求項１５】
1種または複数種の界面活性物質が、トリグリセリドを含む界面活性物質である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
界面活性物質がGELUCIREである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
1種類の界面活性物質を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
1種類の界面活性物質がコハク酸トコフェロールPEG-1000（ビタミンE TPGS）である、請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
抗酸化剤、緩衝剤、消泡剤、減粘剤、保存剤、キレート剤、粘性調節剤、等張剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、濃化剤、および潤滑剤からなる群より選択される少なくとも1種類の添加物をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
添加物の1つが抗酸化剤である、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
抗酸化剤が、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）およびブチルヒドロキシトルエン（BHT）からなる群より選択される、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
経口投与に適合した、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
単位投与剤形である、請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
単位用量あたり5〜100 μgの活性型ビタミンD化合物を含む、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
単位用量あたり10〜75 μgの活性型ビタミンD化合物を含む、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
活性型ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
単位投与剤形がカプセルである、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
カプセルがゼラチンカプセルである、請求項27記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ゼラチンカプセル中に存在する内容物の総容量が10〜1000 μLである、請求項27記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
局所適用に適した形態である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
親油相成分が、組成物の総重量に対して50〜85%（重量）の量で存在する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
1種または複数種の界面活性物質が、組成物の総重量に対して5〜40%（重量）の量で存在する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
活性型ビタミンD化合物が、組成物の総重量に対して0.01〜15%（重量）の量で存在する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
親水相成分が、組成物の総重量に対して5〜15%（重量）の量で存在する、請求項3記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
半固体状製剤である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
親油相成分が、組成物の総重量に対して60〜80%（重量）の量で存在し；1種または複数種の界面活性物質が、組成物の総重量に対して5〜35%（重量）の量で存在し；かつ活性型ビタミンD化合物が、組成物の総重量に対して0.01〜15%（重量）の量で存在する、請求項35記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
液体製剤中に存在する、請求項3記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
親油相成分が、組成物の総重量に対して50〜60%（重量）の量で存在し、1種または複数種の界面活性物質が、組成物の総重量に対して4〜25%（重量）の量で存在し、活性型ビタミンD化合物が、組成物の総重量に対して0.01〜15%（重量）の量で存在し、かつ親水相成分が、組成物の総重量に対して5〜10%（重量）の量で存在する、請求項37記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
水および請求項1記載の薬学的組成物を含む、薬学的エマルジョン組成物。
【請求項４０】
活性型ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
水および請求項2記載の薬学的組成物を含む、薬学的サブミクロン液滴エマルジョン組成物。
【請求項４２】
（a）親油相成分、
（b）1種または複数種の界面活性物質、および
（c）活性型ビタミンD化合物
を含む、経口用薬学的組成物であって、組成物に対する水の比が約1：1またはそれ以上となる水で希釈された時に、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成する、エマルジョン前濃縮物である組成物。
【請求項４３】
エマルジョン前濃縮物を水で希釈した時に生成するエマルジョンが、サブミクロン液滴エマルジョンである、請求項42記載の経口用薬学的組成物。
【請求項４４】
親水相成分をさらに含む、請求項42記載の経口用薬学的組成物。
【請求項４５】
（a）活性型ビタミンD化合物、
（b）中鎖トリグリセリド、
（c）コハク酸トコフェロールPEG-1000（ビタミンE TPGS）、および
（d）GELUCIRE 44/14
を含む薬学的組成物であって、組成物に対する水の比が約1：1またはそれ以上となる水で希釈された時に、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成する、エマルジョン前濃縮物である組成物。
【請求項４６】
中鎖トリグリセリドがMIGLYOL 812である、請求項45記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
活性型ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項46記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
カルシトリオールが、組成物の総重量に対して0.01〜0.05%（重量）の量で存在し、MIGLYOL 812が、組成物の総重量に対して60〜80%（重量）の量で存在し、ビタミンE TPGSが、組成物の総重量に対して4〜10%（重量）の量で存在し、かつGELUCIRE 44/14が、組成物の総重量に対して25〜40%（重量）の量で存在する、請求項47記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項1記載の薬学的組成物を、処置を必要とする患者に投与する段階を含む、過増殖性疾患の治療法または予防法。
【請求項５０】
過増殖性疾患が癌である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
薬学的組成物がパルス投与で投与され、パルス投与は、3〜10日毎に1回の該組成物の患者への投与を含む、請求項49記載の方法。
【請求項５２】
活性型ビタミンD化合物を含む薬学的組成物であって、被験者に投与された時に、約6.0時間未満のTmax、および約25時間未満のT1/2をもたらす、組成物。
【請求項５３】
Tmaxが約1.0時間〜約3.0時間の間である、請求項52記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
Tmaxが約1.5時間〜約2.0時間の間である、請求項53記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
T1/2が約2時間〜約10時間の間である、請求項52記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
T1/2が約5時間〜約9時間の間である、請求項55記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
被験者に投与された時に少なくとも約900 pg/mLのCmaxをもたらす、請求項52記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
Cmaxが約900〜約3000 pg/mLの間である、請求項57記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
Cmaxが約1500pg/mL〜約3000 pg/mLの間である、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
i．親油相成分、および
ii．1種または複数種の界面活性物質
をさらに含む、請求項52記載の薬学的組成物であって、組成物に対する水の比が約1：1またはそれ以上となる水で希釈された時に、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成する、エマルジョン前濃縮物である組成物。
【請求項６１】
エマルジョン前濃縮物の水による希釈時に生成するエマルジョンが、サブミクロン液滴エマルジョンである、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
親水相成分をさらに含む、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
親水相成分が1,2-プロピレングリコールを含む、請求項62記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
親水相成分がC1-5アルカノールをさらに含む、請求項63記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
C1-5アルカノールがエタノールである、請求項64記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
親油相成分がモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
親油相成分がトリグリセリドを含む、請求項66記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
トリグリセリドが、植物油、魚油、動物性脂肪、水素添加植物油、部分的水素添加植物油、合成トリグリセリド、改変トリグリセリド、分画したトリグリセリド、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項67記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
1種または複数種の界面活性物質が親水性界面活性物質である、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
親水性界面活性物質が非イオン性の親水性界面活性物質である、請求項69記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
非イオン性の親水性界面活性物質が以下からなる群より選択される、請求項70記載の薬学的組成物：ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素との反応混合物；ならびにこれらの混合物。
【請求項７２】
1種または複数種の界面活性物質が親油性界面活性物質である、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
親油性界面活性物質が、以下からなる群より選択される、請求項72記載の薬学的組成物：アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；胆汁酸；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノ/ジグリセリドの乳酸エステル；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；トランスエステル化植物油；ステロール；糖エステル；糖エーテル；スクログリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素との反応混合物；ならびにこれらの混合物。
【請求項７４】
1種または複数種の界面活性物質が、トリグリセリドを含む界面活性物質である、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
界面活性物質がGELUCIREである、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
1種類の界面活性物質を含む、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
1種類の界面活性物質がコハク酸トコフェロールPEG-1000（ビタミンE TPGS）である、請求項76記載の薬学的組成物。
【請求項７８】
抗酸化剤、緩衝剤、消泡剤、減粘剤、保存剤、キレート剤、粘性調節剤、等張剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、濃化剤、および潤滑剤からなる群より選択される少なくとも1種類の添加物をさらに含む、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項７９】
添加物の1つが抗酸化剤である、請求項78記載の薬学的組成物。
【請求項８０】
抗酸化剤が、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）およびブチルヒドロキシトルエン（BHT）からなる群より選択される、請求項79記載の薬学的組成物。
【請求項８１】
経口投与に適合した、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項８２】
単位投与剤形である、請求項81記載の薬学的組成物。
【請求項８３】
単位用量あたり5〜100 μgの活性型ビタミンD化合物を含む、請求項82記載の薬学的組成物。
【請求項８４】
単位用量あたり10〜75 μgの活性型ビタミンD化合物を含む、請求項83記載の薬学的組成物。
【請求項８５】
活性型ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項83記載の薬学的組成物。
【請求項８６】
単位投与剤形がカプセルである、請求項82記載の薬学的組成物。
【請求項８７】
カプセルがゼラチンカプセルである、請求項86記載の薬学的組成物。
【請求項８８】
ゼラチンカプセル中に存在する内容物の総容量が10〜1000 μLである、請求項87記載の薬学的組成物。
【請求項８９】
局所適用に適した形態である、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項９０】
親油相成分が、組成物の総重量に対して50〜85%（重量）の量で存在する、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項９１】
1種または複数種の界面活性物質が、組成物の総重量に対して5〜40%（重量）の量で存在する、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項９２】
活性型ビタミンD化合物が、組成物の総重量に対して0.01〜15%（重量）の量で存在する、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項９３】
親水相成分が、組成物の総重量に対して5〜15%（重量）の量で存在する、請求項62記載の薬学的組成物。
【請求項９４】
半固体状製剤である、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項９５】
親油相成分が、組成物の総重量に対して60〜80%（重量）の量で存在し；1種または複数種の界面活性物質が、組成物の総重量に対して5〜35%（重量）の量で存在し；かつ活性型ビタミンD化合物が、組成物の総重量に対して0.01〜15%（重量）の量で存在する、請求項94記載の薬学的組成物。
【請求項９６】
液体製剤中に存在する、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項９７】
親油相成分が、組成物の総重量に対して50〜60%（重量）の量で存在し、1種または複数種の界面活性物質が、組成物の総重量に対して4〜25%（重量）の量で存在し、活性型ビタミンD化合物が、組成物の総重量に対して0.01〜15%（重量）の量で存在し、かつ親水相成分が、組成物の総重量に対して5〜10%（重量）の量で存在する、請求項96記載の薬学的組成物。
【請求項９８】
水および請求項60記載の薬学的組成物を含む、薬学的エマルジョン組成物。
【請求項９９】
活性型ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項52記載の薬学的組成物。
【請求項１００】
水および請求項61記載の薬学的組成物を含む、薬学的サブミクロン液滴エマルジョン組成物。
【請求項１０１】
請求項52記載の薬学的組成物を、処置を必要とする患者に投与する段階を含む、過増殖性疾患の治療法または予防法。
【請求項１０２】
過増殖性疾患が癌である、請求項101記載の方法。
【請求項１０３】
薬学的組成物がパルス投与で投与され、パルス投与が、3〜10日毎に1回の該組成物の患者への投与を含む、請求項101記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、活性型ビタミンD化合物を含む新規の薬学的組成物であって、エマルジョン前濃縮物（emulsion pre-concentrates）である薬学的組成物に関する。本発明は、エマルジョン、およびエマルジョン前濃縮物を水溶液で希釈することで得られるサブミクロン液滴エマルジョンにも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
ビタミンDは、カルシウム恒常性の正の調節因子として不可欠な脂溶性ビタミンである（Harrison's Principles of Internal Medicine：Part Eleven、「Disorders of Bone and Mineral Metabolism」、Chapter 335、pp.1860〜1865、E. Braunwaldら（編）、McGraw-Hill、New York（1987）を参照）。ビタミンDの活性型は、カルシトリオールとしても知られる1α,25-ジヒドロキシビタミンD3である。活性型ビタミンD化合物に対する特異的な核受容体は、カルシウム恒常性に関与しない多様な臓器の細胞で発見されている（Millerら、Cencer Res. 52：515-520（1992））。カルシウム恒常性に影響を及ぼすことに加えて、活性型ビタミンD化合物は、骨形成、免疫応答の調節、脾臓B細胞によるインスリン分泌過程の調節、筋肉細胞の機能、ならびに上皮組織および造血組織の分化および成長と関連づけられている。
【０００３】
また、癌の治療における活性型ビタミンD化合物の有用性を示す、いくつかの報告がある。例えば、一部のビタミンD化合物および類似体が、悪性細胞（具体的には白血病細胞）の非悪性マクロファージ（単球）への分化を誘導することによる強力な抗白血病活性を有し、かつ白血病の治療に有用であることが報告されている（Sudaら、米国特許第4,391,802号；Partridgeら、米国特許第4,594,340号）。カルシトリオールおよび他のビタミンD3類似体の抗増殖作用および分化作用は前立腺癌の治療についても報告されている（Bishopら、米国特許第5,795,882号）。活性型ビタミンD化合物は、皮膚癌（Chidaら、Cancer Research 45：5426-5430（1985））、大腸癌（Dismanら、Cancer Research 47：21-25（1987））、および肺癌（Satoら、Tohoku J.Exp.Med. 138：445-446（1982））の治療にも関連づけられている。活性型ビタミンD化合物の治療用途が重要な役割を果たすことを示唆する他の報告は、Rodriguezら、米国特許第6,034,079号にまとめられている。
【０００４】
活性型ビタミンD化合物の投与は実質的な治療上の利益をもたらす可能性があるが、このような化合物を使用した癌および他の疾患の治療は、これらの化合物がカルシウム代謝に影響を及ぼすために制限されている。抗増殖剤としての効果的な使用のためにインビボで必要とされるレベルでは、活性型ビタミンD化合物は、固有のカルシウム血症作用によって、著しく高値で危険性を秘めた血中カルシウム濃度を招く場合がある。すなわち、抗増殖剤としてのカルシトリオールおよび他の活性型ビタミンD化合物の臨床使用は、高カルシウム血症のリスクをふまえて除外されているか、または極めて限られている。
【０００５】
全身性の高カルシウム血症の問題が、重度の高カルシウム血症の発症を避けつつ抗増殖作用が認められるような、十分な用量の活性型ビタミンD化合物の「パルス投与」によって克服可能であることが報告されている（国際公開公報第99/49870号）。国際公開公報第99/49870号によれば、活性型ビタミンD化合物は、3日に1回以下、例えば週に1回の少なくとも0.12 μg/kg/日（体重70 kgの場合、8.4 μg）の用量で投与可能である。国際公開公報第99/49870号に記載されたパルス投与法に使用される薬学的組成物は、5〜100 μgの活性型ビタミンD化合物を含み、経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮、舌下、経鼻、腫瘍内投与の剤形、または他の調製物の状態で投与可能である。
【０００６】
ROCALTROLは、Roche Laboratories社から販売されているカルシトリオール製剤の商品名である。ROCALTROLは、0.25 μgおよび0.5 μgのカルシトリオールを含むカプセル、また1 μg/mLのカルシトリオールを含む経口用溶液の状態で入手することができる。いずれの剤形とも、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）およびブチルヒドロキシトルエン（BHT）を抗酸化剤としてを含む。カプセルは、ココナッツ油の分画した（fractionated）トリグリセリドも含み、また経口用溶液は、パーム油の分画したトリグリセリドを含む（Physician's Desk Reference、第54版、pp 2649-2651、Medical Economics Company社、Montvale、NJ（2000））。
【０００７】
カルシトリオールは光感受性であり、また特に酸化されやすいことが知られている。また、カルシトリオールおよび他の活性型ビタミンD化合物は親油性である。この事実は、これらの化合物が、脂質および一部の有機溶媒に可溶性であるが、水には実質的に不溶性であるか、またはほんのわずかしか溶解しないことを意味する。活性型ビタミンD化合物の親油性のため、胃液などの水溶液中における同化合物の分散はかなり制限される。したがって、当技術分野でこれまで記載された活性型ビタミンD化合物製剤の薬物動態パラメータは、高用量のパルス投与法による使用には最適ではない。また、現在入手可能な活性型ビタミンD化合物製剤は、小腸における実質的な吸収可変性を示す傾向がある。また経口投与の場合、大部分の活性型ビタミンD化合物製剤について観察される用量と血中濃度の関係は直線的ではない。つまり、血流中に吸収される化合物の量は、任意の用量（特に高用量レベル）で投与された化合物の量と相関しない。
【０００８】
したがって、活性型ビタミンD化合物を含む薬学的組成物を特に、高カルシウム血症の発症を避けながら抗増殖（例えば抗癌）の利益をもたらすように設計されたパルス投与法の面から改善することが求められている。特に、長期間・高温でも安定性を保つ一方で、患者に投与時に、活性型ビタミンD化合物に関して改善された薬物動態パラメータと、吸収可変性の低下を同時に示す、活性型ビタミンD化合物を含む薬学的組成物が当技術分野では求められている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明は、当技術分野でこれまで遭遇していた欠点を、エマルジョン前濃縮製剤中に活性型ビタミンD化合物を含む薬学的組成物を提供することによって克服する。本発明の薬学的組成物は、カルシトリオールなどの活性型ビタミンD化合物の剤形を、エマルジョン前濃縮製剤中に、簡便な使用、安定性、および溶液中での迅速な分散を可能とするように十分高い濃度で提供するという点で従来技術より優れており、また薬物動態パラメータに関して、特にパルス投与法に関して要求される基準にさらに合致する。具体的には、好ましい態様では、本発明の薬学的組成物は、ROCALTROLのCmaxより少なくとも1.5〜2倍大きいCmaxを示し、ROCALTROLのTmaxより短いTmaxを示す。
【００１０】
本発明のエマルジョン前濃縮物は、水または他の水溶液と接触時に、薬学的に許容されるエマルジョンを提供可能な、活性型ビタミンD化合物の非水性製剤である。
【００１１】
本発明の1つの局面により、（a）親油相成分、（b）1種または複数種の界面活性物質、および（c）活性型ビタミンD化合物を含む薬学的組成物を提供する。この場合、同組成物はエマルジョン前濃縮物であり、組成物に対する水の比が約1：1またはそれ以上となるの水で希釈された時に、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成する。本発明の、この局面により、薬学的組成物は、親水相成分をさらに含む場合がある。
【００１２】
本発明の別の局面により、水とエマルジョン前濃縮物を含む薬学的エマルジョン組成物を提供する（エマルジョン前濃縮物は、（a）親油相成分、（b）1種または複数種の界面活性物質、および（c）活性型ビタミンD化合物、ならびに任意で疎水相成分を含む）。
【００１３】
本発明のエマルジョン前濃縮物から（水による希釈で）生成したエマルジョンは、当業者に従来通りに理解されるエマルジョン（有機相が水中に分散したもの）、ならびに「サブミクロン液滴エマルジョン」（有機相が水中に分散し、分散粒子の平均径が1000 nm未満のもの）の両方を含む。
【００１４】
本発明の別の局面により、活性型ビタミンD化合物を含むエマルジョン前濃縮物の調製法を提供する。本発明のこの局面に含まれる方法は、活性型ビタミンD化合物（例えばカルシトリオール）を、親油相成分を用いて、また1種または複数種の界面活性物質を用いて、また任意選択で親水相成分を用いて、高親和性の混合物とする段階を含む。
【００１５】
本発明のさらに別の局面では、エマルジョン前濃縮製剤中の活性型ビタミンD化合物を、処置を必要とする患者に投与する段階を含む、癌や乾癬などの過増殖性疾患の治療法および予防法を提供する。あるいは、活性型ビタミンD化合物を、本発明のエマルジョン前濃縮物を適量の水で希釈時に生成するエマルジョン製剤の状態で投与することができる。本発明の、この局面の好ましい態様では、活性型ビタミンD化合物の患者への投与は、例えばパルス投与法で達成される。例えば、本発明のこの局面では、エマルジョン前濃縮製剤中の活性型ビタミンD化合物を、3日に1回以下、少なくとも0.12 μg/kg/日の用量で患者に投与する。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、エマルジョン前濃縮製剤中に活性型ビタミンD化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の組成物は、当技術分野で従来遭遇していた、特に患者への投与時における化合物の望ましくない薬物動態パラメータを含む、活性型ビタミンD化合物を用いた療法に関連する問題に対処するか、または実質的に軽減する。
【００１７】
本発明の組成物が、活性型ビタミンD化合物を、例えば活性型ビタミンD化合物の薬物動態パラメータの改善を同時に達成しつつ、簡便な経口投与を可能とするために十分高濃度で含む半固体組成物および液体状組成物の調製を可能とすることはわかっている。例えば、ROCALTROLと比較して本発明の組成物は、ROCALTROLのCmaxより少なくとも1.5〜2倍大きいCmaxを示し、ROCALTROLのTmaxより短いTmaxを示す。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、少なくとも約900 pg/mL血漿、より好ましくは約900〜約3000 pg/mL血漿、より好ましくは約1500〜約3000 pg/mL血漿のCmaxを提供する。また本発明の組成物は好ましくは、約6.0時間未満、より好ましくは約1.0〜約3.0時間、より好ましくは約1.5〜約2.0時間のTmaxを提供する。また本発明の組成物は好ましくは、約25時間未満、より好ましくは約2〜約10時間、より好ましくは約5〜約9時間のT1/2を提供する。
【００１８】
Cmaxという表現は、薬剤投与後に血清中で達成される活性型ビタミンD化合物の最大濃度であると定義される。Tmaxという表現は、Cmaxが達成される時間と定義される。T1/2という表現は、血清中の活性型ビタミンD化合物の濃度が半減するのに必要な時間と定義される。薬物動態データの開示された値を、全体として活性型ビタミンD化合物を含む組成物のレシピエント集団に（各レシピエントにではなく）適用する。したがって、本発明の組成物が投与される任意の個体は、好ましい薬物動態パラメータを必ずしも達成する可能性はない。しかし、本発明の組成物を、十分大きな被験者集団に投与する場合は、薬物動態パラメータは、本明細書に記載された値にほぼマッチする。
【００１９】
本発明の1つの局面により、（a）親油相成分、（b）1種または複数種の界面活性物質、（c）活性型ビタミンD化合物を含む薬学的組成物を提供する（組成物はエマルジョン前濃縮物であり、組成物に対する比が約1：1またはそれ以上の水で希釈時に、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成する）。本発明の薬学的組成物は、親水相成分をさらに含む場合がある。
【００２０】
本発明の別の局面では、水（または他の水溶液）、およびエマルジョン前濃縮物を含む薬学的エマルジョン組成物を提供する。
【００２１】
本明細書で用いる「エマルジョン前濃縮物」という表現は、例えば水と接触時にエマルジョンを提供可能な系を意味することを意図する。本明細書で用いる「エマルジョン」という表現は、水と、疎水性（親油性）有機成分を含む有機成分を含むコロイド分散体を意味することを意図する。「エマルジョン」という表現は、当業者によって理解される従来のエマルジョン、ならびに以下に定義する「サブミクロン液滴エマルジョン」の両方を含むことを意図する。
【００２２】
本明細書で用いる「サブミクロン液滴エマルジョン」という表現は、水と、疎水性（親油性）有機成分を含む有機成分を含む分散体を意味することを意図する（有機成分から生成する液滴または粒子の平均最大径は約1000 nm未満である）。
【００２３】
サブミクロン液滴エマルジョンは、以下の1種または複数種の特性を有するものとして同定可能である。これらは、その成分が接触する際に自然に、または実質的に自然に生成する、すなわち、実質的なエネルギー供給なしに、例えば加熱せずに、高剪断装置（high shear equipment）を使用せずに、または他の実質的な攪拌を行わずに、生成する。
【００２４】
サブミクロン液滴エマルジョンの粒子は球状の場合があるが、層状、六方晶系、または等方対称の液晶などの他の構造もとりうる。一般に、サブミクロン液滴エマルジョンは、最大径（例えば平均径）が約50 nm〜約1000 nm、また好ましくは約200 nm〜約300 nmの液滴または粒子を含む。
【００２５】
本明細書で用いる「薬学的組成物」という表現は、個々の成分または内容物そのものが、薬学的に許容される特定の組成物であると理解される（例えば、経口投与が推定される場合は経口使用が許容され、また局所使用が推定される場合は局所使用が許容される）。
【００２６】
本発明の薬学的組成物は一般に、水で希釈されるとエマルジョンを生成する。このエマルジョンは、エマルジョン前濃縮物を、組成物に対する比が約1：1またはそれ以上の水で希釈時に、本発明にしたがって生成する。本発明にしたがって、水と組成物の比は例えば1：1〜5000：1の間とすることができる。例えば、水と組成物の比は約1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、10：1、200：1、300：1、500：1、1000：1、または5000：1とすることができる。当業者は、任意の状況または環境に適した、水と組成物の特定の比を容易に確認することができる。
【００２７】
本発明によれば、エマルジョン前濃縮物を水で希釈時に、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成する。本発明のエマルジョン前濃縮物を1：100で希釈時に生成するエマルジョンの、400 nmにおける吸光度は例えば0.3〜4.0の間でありうる。例えば、400 nmにおける吸光度は、例えば約0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0、または4.0の場合がある。溶液の吸光度を決定する方法は当業者に周知である。当業者であれば、水で希釈時に、本発明の範囲に含まれる任意の特定の吸光度を有するエマルジョンを得るために、本発明のエマルジョン前濃縮物の内容物の相対的な割合を確認して調整することができる。
【００２８】
本発明の薬学的組成物は、例えば半固体状製剤、または液体状製剤の場合がある。本発明の半固体状製剤は、例えばゲル、ペースト、クリーム、および軟膏を含む、当技術分野で周知の任意の半固体状製剤の場合がある。
【００２９】
本発明の薬学的組成物は親油相成分を含む。親油相成分としての使用に適した成分は、水と非混和性の任意の薬学的に許容される溶媒を含む。このような溶媒は、適切には界面活性物質の機能を含まないか、または実質的に含まない。
【００３０】
親油相成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む場合がある。本発明の範囲内で使用可能なモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドは、C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20、およびC22の脂肪酸に由来する化合物を含む。例示的なジグリセリドは、特にジオレイン、ジパルミトレイン（dipalmitolein）、およびカプリリン-カプリン（caprylin-caprin）混合型ジグリセリドを含む。好ましいトリグリセリドは、植物油、魚油、動物性脂肪、水素添加植物油、部分的水素添加植物油、合成トリグリセリド、改変トリグリセリド、分画したトリグリセリド、中鎖および長鎖のトリグリセリド、構造トリグリセリド、およびこれらの混合物を含む。
【００３１】
上述のトリグリセリドのなかで、好ましいトリグリセリドは以下を含む：アーモンド油；ババス油；ルリヂサ油；ブラックカラント種子油；キャノラ油；ヒマシ油；ココナッツ油；コーン油；綿実油；メマツヨイグサ油；グレープシード油；ラッカセイ油；カラシ種子油；オリーブ油；パーム油；パーム核油；ピーナッツ油；ナタネ油；ベニバナ油；ゴマ油；鮫肝油；ダイズ油；ヒマワリ油；水素添加ヒマシ油；水素添加ココナッツ油；水素添加パーム油；水素添加ダイズ油；水素添加植物油；水素添加綿実油およびヒマシ油；部分的水素添加ダイズ油；部分的ダイズ油および綿実油；トリカプロン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリン酸グリセリル；トリウンデカン酸グリセリル；トリラウリン酸グリセリル；トリオレイン酸グリセリル；トリリノール酸グリセリル；トリリノレン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/リノール酸グリセリル；ならびにトリカプリル酸/カプリン酸/ステアリン酸グリセリル。
【００３２】
好ましいトリグリセリドは、商品名LABRAFAC CCとして入手可能な中鎖トリグリセリドである。他の好ましいトリグリセリドは、中性油、例えば中性植物油、特に製品：MIGLYOL 810；MIGLYOL 812；MIGLYOL 818；およびCAPTEX 355を含む、商品名MIGLYOLとして既知の、かつ市販されているような、分画したココナッツ油を含む。
【００３３】
製品MYRITOL 813を含む、商品名MYRITOLとして既知の、かつ市販のカプリル酸-カプリン酸トリグリセリドなども適している。このクラスのさらに適切な製品は、CAPMUL MCT、CAPTEX 200、CAPTEX 300、CAPTEX 800、NEOBEE M5、およびMAZOL 1400である。
【００３４】
親油相成分として、特に製品MIGLYOL 812（米国特許第5,342,625号を参照）が好ましい。
【００３５】
本発明の薬学的組成物は、親水相成分をさらに含む場合がある。親水相成分は、例えば薬学的に許容される、低分子量のモノ-もしくはポリ-オキシ-アルカンジオールの、C1-5アルキルもしくはテトラヒドロフルフリルジエーテル、または部分エーテルを含む場合がある。適切な親水相成分は、例えばモノ-もしくはポリ-オキシ-アルカンジオール、特にモノ-もしくはジ-オキシ-アルカンジオール（2〜12個（特に4個）の炭素原子を含む）の、ジエーテルまたは部分エーテル（特に部分エーテル）を含む。好ましくは、モノ-もしくはポリ-オキシ-アルカンジオール部分は直鎖状である。本発明に関連して使用される例示的な親水相成分は、TRANSCUTOLおよびCOLYCOFUROL（米国特許第5,342,625号を参照）の商品名で知られており、かつ市販されている。
【００３６】
特に好ましい態様では、親水相成分は、1,2-プロピレングリコールを含む。
【００３７】
本発明の親水相成分は、1種または複数種の追加内容物を追加的に含む場合も当然ある。しかし好ましくは、任意の追加内容物は、活性型ビタミンD化合物担体溶媒としての親水性相の効力が物質的に損なわれないように、活性型ビタミンD化合物が十分可溶性である材料を含む。可能な追加的な親水相成分の例には、低級（例えばC1-5）アルカノール（特にエタノール）などがある。
【００３８】
本発明の薬学的組成物は、1種または複数種の界面活性物質も含む。本発明と併せて使用可能な界面活性物質は、親水性または親油性の界面活性物質、またはこれらの混合物を含む。特に、非イオン性の親水性界面活性物質、および非イオン性の親油性界面活性物質が好ましい。
【００３９】
適切な親水性界面活性物質には、天然植物油または水素添加植物油とエチレングリコールとの反応産物（例えば、ポリオキシエチレングリコール化された天然植物油または水素添加植物油（例えばポリオキシエチレングリコール化された天然ヒマシ油または水素添加ヒマシ油）などがある。このような産物は、既知の手順で、例えば天然ヒマシ油または水素添加ヒマシ油、またはこの分画をエチレンオキシドと、例えば約1：35〜約1：60のモル比で反応させ、この産物から遊離のポリエチレングリコール成分を、例えばGerman Auslegeschriften 第1,182,388号および第1,518,819号に記載された方法で任意選択で除去することで、得られる場合がある。
【００４０】
本発明の薬学的化合物に使用される適切な親水性界面活性物質は、例えば以下の製品を含む、既知の、かつ商品名TWEENで市販されているタイプのポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、例えばモノ-およびトリラウリルエステル、パルミチルエステル、ステアリルエステル、およびオレイルエステルも含む：
TWEEN 20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）、
TWEEN 40（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート）、
TWEEN 60（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート）、
TWEEN 80（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート）、
TWEEN 65（ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート）、
TWEEN 85（ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート）、
TWEEN 21（ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート）、
TWEEN 61（ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート）、ならびに
TWEEN 81（ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート）。
【００４１】
本発明の組成物に使用される、このクラスの特に好ましい産物は、上記の製品TWEEN 40およびTWEEN 80（Hauerら、米国特許第5,342,625号を参照）である。
【００４２】
本発明の薬学的化合物に使用される親水性界面活性物質としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールと、例えば脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールとの反応混合物；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；コハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ジ-［2-エチルヘキシル］-コハク酸、またはラウリル硫酸ナトリウム；リン脂質（特に、例えばダイズレシチンなどのレシチン）；プロピレングリコールのモノ脂肪酸エステルまたはジ脂肪酸エステル（例えば、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、リシノレイン酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、および特に好ましくはカプリル酸-カプリン酸プロピレングリコールジエステル、ならびに胆汁酸塩（例えばタウロコール酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩）も適している。
【００４３】
適切な親油性界面活性物質には、アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；胆汁酸；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノ/ジグリセリドの乳酸エステル；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；トランスエステル化植物油；ステロール；糖エステル；糖エーテル；スクログリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素（member）との反応混合物；ならびにこれらの混合物などがある。
【００４４】
本発明の薬学的化合物に使用される、適切な親油性界面活性物質は、天然の植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのトランスエステル化産物も含む。このようなトランスエステル化産物は当技術分野で周知であり、例えば米国特許3,288,824号に記載された一般的な手順で得られる。これには、さまざまな天然（例えば非水素添加）の植物油（例えば、トウモロコシ油、核油、アーモンド油、すり潰したナッツ油、オリーブ油、およびパーム油、およびこれらの混合物）と、ポリエチレングリコール（特に、平均分子量が200〜800のポリエチレングリコール）のトランスエステル化産物が含まれる。2モルの天然の植物油トリグリセリドと、1モルのポリエチレングリコール（例えば平均分子量が200〜800）のトランスエステル化によって得られる産物が好ましい。特定のクラスのさまざまな状態のトランスエステル化産物は既知であり、商品名LABRAFILとして市販されている。
【００４５】
本発明の薬学的組成物との併用に適した他の親油性界面活性物質には、脂溶性ビタミン誘導体、例えばコハク酸トコフェロールPEG-1000（「ビタミンE TPGS」）などがある。
【００４６】
本発明の薬学的化合物中に使用する親油性界面活性物質として、モノグリセリド、ジグリセリド、およびモノ/ジグリセリド、特にカプリル酸またはカプリン酸とグリセロールのエステル化産物；ソルビタン脂肪酸エステル；ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、およびポリアルキレングリコールエーテル、例えばペンタエリトリット-ジオレエート、-ジステアレート、-モノラウレート、-ポリグリコールエーテル、および-モノステアレート、ならびにペンタエリトリット脂肪酸エステル；モノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、およびモノステアリン酸グリセロール；トリ酢酸グリセロール、または(1,2,3)-トリアセチン；ならびにステロールおよびそれらの誘導体（例えば、コレステロール、およびこの誘導体、特にフィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、またはスチグマステロール））、およびこのエチレンオキサイド付加物（例えばダイズステロール、およびこの誘導体）を含む産物も適している。
【００４７】
複数の市販の界面活性物質組成物が、典型的には、例えばトランスエステル化反応におけるトリグリセリド出発材料の不完全な反応の結果として、少量〜中程度の量のトリグリセリドを含むことが当業者に理解される。したがって、本発明の薬学的組成物における使用に適した界面活性物質には、トリグリセリドを含むこのような界面活性物質などがある。トリグリセリドを含む市販の界面活性物質組成物の例には、界面活性物質ファミリーGELUCIRES、MAISINES、およびIMWITORSの一部の物質などがある。このような化合物の具体例は、GELUCIRE 44/14（飽和ポリグリコール化グリセリド）；GELUCIRE 50/13（飽和ポリグリコール化グリセリド）；GELUCIRE 53/10（飽和ポリグリコール化グリセリド）；GELUCIRE 33/01（C8〜C18飽和脂肪酸の半合成トリグリセリド）；GELUCIRE 39/01（半合成グリセリド）；他のGELUCIRE（37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05など）；MAISINE 35-I（リノール酸グリセリド）；ならびにIMWITOR 742（カプリル酸/カプリン酸グリセリド）（米国特許第6,267,985号を参照）である。
【００４８】
有意なトリグリセリド量を有する、さらに他の市販の界面活性物質組成物は当技術分野で周知である。トリグリセリドならびに界面活性物質を含む、このような組成物が、本発明の親油相成分の全体または一部、ならびに界面活性物質の全体または一部を提供するために適していることが理解されるはずである。
【００４９】
本発明の薬学的組成物は、活性型ビタミンD化合物も含む。本明細書で用いる「活性型ビタミンD化合物」という表現は、少なくともA環の1位炭素がヒドロキシル化されているビタミンD（例えば1α-ヒドロキシビタミンD3）を意味することを意図する。本発明の組成物に関連して、好ましい活性型ビタミンD化合物は、カルシトリオールとしても知られる1α,25-ヒドロキシビタミンD3である。他の多数の活性型ビタミンD化合物が知られており、本発明を実施するために使用することができる。例には、側鎖がコレステロールまたはエルゴステロールの側鎖より17残基長い1α-ヒドロキシ誘導体（米国特許第4,717,721号を参照）；シクロペンタノ-ビタミンD類似体（米国特許第4,851,401号を参照）；アルキニル側鎖、アルケニル側鎖、およびアルカニル側鎖を有するビタミンD3類似体（米国特許第4,866,048号および第5,145,846号を参照）；トリヒドロキシカルシフェロール（米国特許第5,120,722号を参照）；フルオロ-コレカルシフェロール化合物（米国特許第5,547,947号を参照）；メチル置換ビタミンD（米国特許第5,446,035号を参照）；23-オキサ誘導体（米国特許第5,411,949号を参照）；19-ノル-ビタミンD化合物（米国特許第5,237,110号を参照）；ならびにヒドロキシル化24-ホモ-ビタミンD誘導体（米国特許第4,857,518号を参照）などがある。具体例には、ROCALTROL（Roche Laboratories社）；CALCIJEX注射用カルシトリオール；EB 1089（24a,26a,27a-トリホモ-22,24-ジエン-1αa,25-(OH)2-D3、KH 1060（20-エピ-22-オキサ-24a,26a,27a-トリホモ-1α,25-(OH)2-D3）、Seocalcitol、MC 1288（1,25-(OH)2-20-エピ-D3）、およびMC 903（カルシポトリオール、1α24s-(OH)2-22-エン-26,27-デヒドロ-D3）を含むLeo Pharmaceuticals社の治験薬；1,25-(OH)2-16-エン-D3、1,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3、および25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3を含むRoche Pharmaceuticals社の薬剤；中外製薬の22-オキサカルシトリオール（22-oxa-1α,25-(OH)2-D3）；イリノイ大学の1α-(OH)-D5；ならびにZK 161422（20-メチル-1,25-(OH)2-D3）、およびZK 157202（20-メチル-23-エン-1,25-(OH)2-D3）を含むInstitute of Medical Chemistry-Schering AG社の薬剤；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3および1α-(OH)-D4が含まれる。他の例には、
2005515996.tif 000002
などがある。他の例については、国際公開公報第99/49870号に記載されている。これについては例えば、米国特許第5,457,217号、第5,447,924号、第5,446,034号、第5,414,098号、第5,403,940号、第5,384,313号、第5,374,629号、第5,373,004号、第5,371,249号、第5,430,196号、第5,260,290号、第5,393,749号、第5,395,830号、第5,250,523号、第5,247,104号、第5,397,775号、第5,194,431号、第5,281,731号、第5,254,538号、第5,232,836号、第5,185,150号、第5,321,018号、第5,086,191号、第5,036,061号、第5,030,772号、第5,246,925号、第4,973,584号、第5,354,744号、第4,927,815号、第4,804,502号、第4,857,518号、第4,851,401号、第4,851,400号、第4,847,012号、第4,755,329号、第4,940,700号、第4,619,920号、第4,594,192号、第4,588,716号、第4,564,474号、第4,552,698号、第4,588,528号、第4,719,204号、第4,719,205号、第4,689,180号、第4,505,906号、第4,769,181号、第4,502,991号、第4,481,198号、第4,448,726号、第4,448,721号、第4,428,946号、第4,411,833号、第4,367,177号、第4,336,193号、第4,360,472号、第4,360,471号、第4,307,231号、第4,307,025号、第4,358,406号、第4,305,880号、第4,279,826号、および第4,248,791号も参照されたい。
【００５０】
本発明の薬学的組成物は、1種または複数種の添加物をさらに含む場合がある。当技術分野で周知の添加物は、例えば減粘剤（detackifier）、消泡剤（antifoaming agent）、緩衝剤、抗酸化剤（例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、およびトコフェロール（例えばα-トコフェロール（ビタミンE））、保存剤、キレート剤、粘性調整剤（viscomodulator）、等張剤（tonicifier）、香味剤（flavorant）、着色料、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびこれらの混合物を含む。これら添加物の量は、当業者であれば、所望の特定の特性にしたがって容易に決定することができる。
【００５１】
添加物には濃化剤（thickening agent）を含めることもできる。適切な濃化剤は、例えば薬学的に許容されるポリマー材料、および無機濃化剤を含む、当技術分野で公知であり、かつ使用されている化合物の場合がある。本発明の薬学的組成物に使用される例示的な濃化剤には、ポリアクリレート、およびポリアクリレートコポリマー樹脂（例えばポリアクリル酸、およびポリアクリル酸/メタクリル酸樹脂）；アルキルセルロース（例えばメチルセルロース、エチルセルロース、およびプロピルセルロース）を含むセルロースおよびセルロース誘導体；ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシプロピルアルキルセルロース）；アシル化セルロース（例えば酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、これらの塩；ポリビニルピロリドン（例えばポリ-N-ビニルピロリドンを含む）、およびビニルピロリドンコポリマー（ビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーなど）；例えば、ポリビニル樹脂（例えばポリ酢酸ビニルおよびアルコールを含む）、ならびに他のポリマー材料（トラガカントガム、アラビアゴム、アルギン酸塩（例えばアルギン酸、および例えばアルギン酸ナトリウムなどの、この塩）を含む）；ならびにアタパルジャイト（atapulgite）、ベントナイト（bentonite）、およびケイ酸塩（親水性二酸化ケイ素産物、例えばアルキル化（例えばメチル化）シリカゲル、特にコロイド状二酸化ケイ素産物を含む）などの無機濃化剤が含まれる。
【００５２】
上記の濃化剤は、例えば徐放性効果をもたらすことを目的として含めることができる。しかし、経口投与が意図される場合は、上述の濃化剤の使用は通常必要とされず、一般にはそれほど好まれない。濃化剤の使用は一方で、例えば局所塗布が推定される場合に指示される。
【００５３】
本発明による組成物は、任意の適切な手段で投与に使用することができる。例えば経口投与の場合は、例えば単位投与剤形（例えば溶液中、ゼラチンに包まれた状態を含む硬カプセルもしくは軟カプセル状）で行う。また例えば非経口的投与または局所投与（例えば皮膚への投与）の場合は、例えばクリーム、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、湿布剤、パップ剤、膏薬、経皮パッチなどの状態で行う。または眼科的使用の場合は、例えば点眼剤（液体、ローション、またはゲル）の状態で行う。容易に流動可能な形状（例えば溶液およびエマルジョン）を、例えば病巣内への注入に使用することもできるほか、例えば浣腸として直腸から投与することができる。
【００５４】
本発明の組成物を、単位投与剤形に製剤化する場合は、活性型ビタミンD化合物の量は、好ましくは単位用量あたり10〜75 μgとする。より好ましくは、単位用量あたりの活性型ビタミンD化合物の量は、約10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40 μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、または75μgとする。
【００５５】
組成物の単位用量剤形がカプセルの場合、カプセル内に存在する内容物の総量は、好ましくは約10〜1000 μLである。より好ましくは、カプセル内に存在する内容物の総量は約100〜300 μLである。
【００５６】
本発明の組成物中の内容物の相対的な割合が、対象となる特定の種類の組成物に依存して相当変動することは言うまでもない。相対的な割合は、組成物中の内容物の特定の機能に依存しても変動する。相対的な割合はまた、使用される特定の内容物、および産物組成物の所望の物理的特性に依存しても変動する（例えば、局所使用に用いる組成物の場合であれば、これが流動性の液体か、またはペーストであるかによって変動する）。任意の特定の状況における実行可能な割合の決定は通常、当業者の能力の範囲内にある。したがって、後述する指定の割合および相対重量範囲はいずれも、好ましい発明の教示を示すか、または個別に発明の教示を示すに過ぎず、最も広い局面において本発明を制限しないと理解される。
【００５７】
本発明の親油相成分は、適切には、組成物の総重量に対して約30%〜約90%（重量）の量で存在する。好ましくは、親油相成分は、適切には、組成物の総重量に対して約50%〜約85%（重量）の量で存在する。
【００５８】
本発明の界面活性物質（1種類または複数）は、適切には、組成物の総重量に対して約1%〜50%（重量）の量で存在する。好ましくは、界面活性物質（1種類または複数）は、組成物の総重量に対して約5%〜約40%（重量）の量で存在する。
【００５９】
本発明の組成物中の活性型ビタミンD化合物の量が、例えば意図された投与経路、および他の成分が存在する規模に依存して変動することは言うまでもない。しかし一般に、本発明の活性型ビタミンD化合物は、適切には、組成物の総重量に対して約0.005%〜20%（重量）の量で存在する。好ましくは、活性型ビタミンD化合物は、組成物の総重量に対して約0.01%〜15%（重量）の量で存在する。
【００６０】
本発明の親水相成分は、適切には、組成物の総重量に対して約2%〜約20%（重量）の量で存在する。好ましくは、親水相成分は、組成物の総重量に対して約5%〜15%（重量）の量で存在する。
【００６１】
本発明の薬学的組成物は半固体状製剤の場合がある。本発明の範囲に含まれる半固体状製剤は、例えば、組成物の総重量に対して約60%〜約80%（重量）の量で存在する親油相成分、組成物の総重量に対して約5%〜約35%（重量）の量で存在する界面活性物質、および組成物の総重量に対して約0.01%〜約15%（重量）の量で存在する活性型ビタミンD化合物を含む場合がある。
【００６２】
本発明の薬学的組成物は液体状製剤の場合がある。本発明の範囲内の液体状製剤は例えば、組成物の総重量に対して約50%〜約60%（重量）の量で存在する親油相成分、組成物の総重量に対して約4%〜約25%（重量）の量で存在する界面活性物質、組成物の総重量に対して約0.01%〜約15%（重量）の量で存在する活性型ビタミンD化合物、ならびに組成物の総重量に対して約5%〜約10%（重量）の量で存在する親水相成分を含む場合がある。
【００６３】
前述に加えて、本発明は、本発明の個々の成分を、均質な混合物とする段階、また必要に応じて、得られた組成物を、単位投与剤形に配合する段階、例えば、組成物をゼラチン（例えば硬ゼラチンまたは軟ゼラチン）カプセル、または非ゼラチンカプセルの内部に充填する段階を含む、既に定義した薬学的組成物を作製する過程も提供する。
【００６４】
より特定の態様では、本発明は、活性型ビタミンD化合物（例えばカルシトリオール）を、既に定義した親油相成分および界面活性物質を用いて均質な混合物とする段階を含む、薬学的組成物を調製する過程を提供する（親油相成分と界面活性物質の相対的な割合は、エマルジョン前濃縮物が得られるように、使用する活性型ビタミンD化合物の量に対して選択する）。
【００６５】
本発明は、エマルジョン前濃縮製剤中の活性型ビタミンD化合物を、処置を必要とする患者に投与する段階を含む、癌や乾癬などの過増殖性疾患の治療法および予防法も提供する。あるいは、活性型ビタミンD化合物は、本発明のエマルジョン前濃縮物を適量の水で希釈時に生成するエマルジョン製剤の状態で投与されうる。
【００６６】
本発明の製剤で治療可能な癌には、活性型ビタミンD化合物によって治療可能な任意の癌が含まれる。このような癌には、前立腺癌、乳癌、大腸癌、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頚部癌、卵巣癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、骨髄性白血病およびリンパ性白血病、リンパ腫、甲状腺髄様癌、黒色腫、多発性骨髄腫、網膜芽種、ならびに軟組織および骨の肉腫などがあるがこれらに限定されない。
【００６７】
好ましくは、これらの癌は、国際公開公報第99/49870号に記載されたパルス投与プロトコルにしたがって治療される。この態様では、本発明の製剤を、3日毎に1回以下、より好ましくは1週間に1回以下、より好ましくは10日に1回以下投与する。好ましくは約5〜約100 μgのカルシトリオール、より好ましくは約10〜60μg、より好ましくは約40〜50 μgのカルシトリオール、または同等量の他の活性型ビタミンD化合物を、処置を必要とする動物に投与する。
【００６８】
本発明による治療対象となる可能性のある動物には、本発明の製剤の投与によって利益を得る可能性のある、あらゆる動物が含まれる。このような動物は、ヒト、ペット（イヌやネコなど）、ならびに家畜（ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）が含まれる。
【００６９】
以下の実施例は説明目的であり、当業者に周知の本発明の方法および組成物を制限しない。通常、臨床療法の過程で遭遇する、当業者に明らかなさまざまな条件およびパラメータの他の適切な修正および変更は、本発明の趣旨および範囲内にある。
【００７０】
実施例
実施例1
選択された成分に対するカルシトリオールの相対的な化学的適合性
【００７１】
この実施例では、いくつかの親油性成分、親水性成分、および界面活性物質成分に対するカルシトリオールの相対的な化学的適合性を、40℃および60℃の保存後における完全な状態で維持されたカルシトリオールの回収率（%）を測定することで評価した。カルシトリオール回収率は、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）による解析を元に決定した。得られた結果を表1に示す。
【００７２】
（表１）特定の成分で製剤化されたカルシトリオールの回収率（%）
2005515996.tif 000003
2005515996.tif 000004
【００７３】
この回収率のデータから、極めて適合性の高い成分は、親油性成分グループではMiglyol 812（BHTおよびBHAを含む場合または含まない場合）、Labrafac CC、およびCaptex 200であり、親水性グループではプロピレングリコールであり、界面活性物質グループでは、ビタミンE TPGSおよびGELUCIRE 44/14であることがわかる。
【００７４】
実施例2
液体状および半固体状のカルシトリオール製剤の安定性
I．序論
この実施例では、活性型ビタミンD化合物カルシトリオールの安定性を、9種類の異なる製剤（4種類の液体状製剤、および5種類の半固体状製剤）を対象に測定した。
【００７５】
II．カルシトリオール製剤の調製
A．液体状製剤
表2に記載された内容物を含む4種類の液体状カルシトリオール製剤（L1〜L4）を調製した。最終製剤は、液体状製剤1 gあたり0.208 mgのカルシトリオールを含む。
【００７６】
（表２）液体状カルシトリオール製剤の組成
2005515996.tif 000005
量はグラムで表記。
【００７７】
B．半固体状製剤
表3に記載された内容物を含む5種類の半固体状カルシトリオール製剤（SS1〜SS5）を調製した。最終製剤は、半固体状製剤1 gあたり0.208 mgのカルシトリオールを含む。
【００７８】
（表３）半固体状カルシトリオール製剤の組成
2005515996.tif 000006
量はグラムで表記。
【００７９】
C．液体状および半固体状のカルシトリオール製剤の作製法
1．溶媒の調製
表2と表3にそれぞれ記載された、100グラムの4種類の液体状カルシトリオール製剤（L1〜L4）、および5種類の半固体状カルシトリオール製剤（SS1〜SS5）量を以下の手順で調製した。
【００８０】
記載された内容物（カルシトリオールを除く）を、適切なガラス容器内で混合し、均一になるまで混ぜた。ビタミンE TPGSおよびGELUCIRE 44/14を60℃で加熱してホモジナイズした後に、秤量して製剤に添加した。
【００８１】
2．活性製剤の調製
半固体状溶媒を60℃以下で加熱してホモジナイズした。弱い光の下で、12±1 mgのカルシトリオールの重量を、スクリューキャップ付きの別のガラスボトル内で、各製剤について1本のボトルに入れて測定した（カルシトリオールは光感受性なので、カルシトリオール/カルシトリオール製剤を扱う際は、弱い光/赤色光を使用すべきである。正確な重量を0.1 mg単位まで測定した。カルシトリオールがボトル内に収まったら、直ちにボトルのキャップを締めた。次に、0.208 mg/gの濃度にするために必要な各溶媒の量を以下の公式から算出した：
Cw/0.208＝溶媒の必要重量
上式で、Cw＝カルシトリオールの重量（mg）、ならびに
0.208＝カルシトリオールの最終濃度（mg/g）。
【００８２】
最後に適量の各溶媒を、カルシトリオールを含む各ボトルに添加した。この製剤を、カルシトリオールを溶解させるために混合しながら加熱した（≦60℃）。
【００８３】
III．カルシトリオール製剤の安定性
9種類のカルシトリオール製剤（L1〜L4およびSS1〜SS5）を、カルシトリオール成分の安定性に関して3通りの温度で解析した。この9種類の製剤の試料をそれぞれ25℃、40℃、および60℃の温度においた。全9種類の製剤について全3通りの温度に対応させた試料を、1週間後、2週間後、および3週間後にHPLCで解析した。また、60℃で行った実験に由来する試料を、9週後にHPLCで解析した。各時点で残存した当初カルシトリオール濃度のパーセントを、各試料について決定した。得られた結果を、表4（液体状製剤）および表5（半固体状製剤）に各試料について示す。
【００８４】
（表４）液体状製剤の安定性
2005515996.tif 000007
*時間ゼロにおける濃度に対する割合（%）
【００８５】
（表５）半固体状製剤の安定性
2005515996.tif 000008
*時間ゼロにおける濃度に対する割合（%）
【００８６】
表4および表5に示すように、カルシトリオールは、解析した全製剤（液体および半固体）について分解がほとんどない、比較的安定な状態を維持していた。
【００８７】
実施例3
カルシトリオール製剤の外観試験および紫外光/可視光吸収試験
カルシトリオール製剤L1およびSS3を調製後に試験を行い、室温で遮光保存した。表6に、製剤の調製に使用した内容物の量を示す。
【００８８】
（表６）吸光度解析に使用したカルシトリオール製剤の組成
2005515996.tif 000009
量はグラムで表記。
【００８９】
これらの製剤は55℃に加温してから使用した。両製剤（液体#1と半固体状製剤#3）をボルテックスミキサーで十分混合時には、外観は透明な液体であった。各カルシトリオール製剤（約250 μL）を25 mL容のメスフラスコに添加した。正確な添加量は、液体#1が249.8 mgで、半固体状製剤#3が252.6 mgであった。ガラスと接触すると、半固体状製剤#3製剤は固化した。次に脱イオン水を、25 mLの印まで添加し、この溶液を均一になるまでボルテックスミキサーで混合した。この時点で外観を観察し、結果として得られた混合物の400 nmにおける吸光度を紫外/可視光分光法で決定した。脱イオン水をブランクとして用いて、400 nmにおける測定値を得た。各試料の測定を10分間かけて10回行った。得られた結果を表7にまとめる。いずれの製剤とも白色で不透明であった。
【００９０】
（表７）各製剤の吸収値（400 nm）の読み値
2005515996.tif 000010
【００９１】
実施例4
液体状製剤および半固体状製剤の溶媒（カルシトリオールを含まない）から生成したエマルジョン液滴の径
この実施例では、エマルジョン液滴の平均径を、液体状（L1〜L4）および半固体状（SS1〜SS5）のエマルジョン前濃縮溶媒（カルシトリオールを含まない）を、酵素を含まない模擬胃液（SGF）で希釈した後に測定した。液滴の平均径は光散乱測定で決定した。前濃縮物および結果として得られたエマルジョンの外観を目視検査で判定して併せて記録した。得られた結果を表8にまとめる。
【００９２】
（表８）エマルジョン前濃縮溶媒（カルシトリオールを含まない）から生成したエマルジョン液滴の径
2005515996.tif 000011
*（Z平均をナノメートルで示す）
【００９３】
以上の結果から、エマルジョン前濃縮製剤から生成した液滴（粒子）が、外観が不透明にもかかわらず、サブミクロンサイズの液滴であると結論される。
【００９４】
実施例5
液体状および半固体状のカルシトリオール製剤から生成したエマルジョン液滴の径
この実施例では、液体#1（L1）および半固体状製剤#3（SS3）のエマルジョン前濃縮物を、酵素を含まない模擬胃液（SGF）で希釈した後に、エマルジョン液滴の平均径を測定した。この実施例は、カルシトリオールを、製剤1 gあたり0.2 mgのカルシトリオールを含む製剤を使用した。液滴の径は、光散乱測定で決定した。結果として得られたエマルジョンの外観を目視検査で判定して併せて記録した。得られた結果を表9にまとめる。
【００９５】
（表９）カルシトリオールを含むエマルジョン前濃縮製剤から生成したエマルジョン液滴の径
2005515996.tif 000012
*（Z平均をナノメートルで示す）
【００９６】
実施例6
エマルジョン前濃縮物に由来するカルシトリオールのインビトロにおける分散
この実施例では、ゼラチンカプセル中のさまざまな製剤におけるカルシトリオールの分散の程度を決定した。サイズ2のゼラチンカプセル（各カプセルは0.2 mg カルシトリオール/g製剤を含む）中に250 mgのカルシトリオール製剤を含む1個のカプセルを、200 mLの、酵素を含まない模擬胃液（SGF）に37℃で添加し、パドルを用いて200 RPMで混合した。次に試料を5 μmのフィルターで濾過し、カルシトリオール濃度をHPLCで30分、60分、90分、および120分の時点で解析した。得られた結果を表10に示す。
【００９７】
（表１０）SGF中への分散と、5 μmのフィルターによる濾過後に濾液中に得られたカルシトリオールのパーセント
2005515996.tif 000013
#比較用製剤は、Miglyol 812中に溶解した0.2 mg/gのカルシトリオールを、0.05% BHAおよび0.05% BHTとともに含むものとした。この製剤は、Roche Laboratories社から入手可能なROCALTROL製剤と同等である。
【００９８】
この実施例からわかるように、模擬胃液中における、L1製剤またはSS3製剤のいずれかを含むカプセルからのカルシトリオールの分散は、比較用製剤（Roche Laboratories社から入手可能なROCALTROL製剤の同等品）を含むカプセルについて観察される結果と比較して、かなり規模が大きかった。
【００９９】
実施例7
イヌにおけるカルシトリオールの血漿濃度および薬物動態
イヌを対象とした薬物動態試験で、ROCALTROL、液体状製剤（液体#1）、および半固体状製剤（半固体状製剤#3）の3種類の異なる製剤を用いた1.0 μg/kgの投与後の血漿カルシトリオール濃度を比較した。4頭のイヌに1.0 μg/kgのROCALTROL、半固体状製剤、または液体状製剤を経口投与した。複数種の製剤をイヌに使用する場合は、各製剤の投与間に最短7日間のウォッシュアウト期間を設けた。
【０１００】
カルシトリオール濃度の解析を目的として、血液試料を、投与前と、投与の0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、10時間後、12時間後、24時間後、36時間後、および48時間に採取した。臨床化学試験用の血液試料を、ROCALTROL群に関して、投与前と、投与の24時間後と48時間後に得た。また試料を、半固体状製剤および液体状製剤に関して、投与前と、投与の4時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、および120時間後に得た。カルシトリオールに関して、試料をラジオイムノアッセイ法で解析し、薬物動態解析を行った。
【０１０１】
3種類の製剤について、血漿カルシトリオール濃度の経時的変化を図1に図示した。
【０１０２】
1.0 μg/kgの共通用量における、3種類の異なる製剤の1種類としてのカルシトリオールの薬物動態を表11〜14にまとめた。
【０１０３】
（表１１）イヌにおけるカルシトリオール関連パラメータの要約
2005515996.tif 000014
aメジアンおよび範囲で表記。
bジャックナイフ分散に基づく調和平均および擬似SDで表記。
【０１０４】
（表１２）ROCALTROL（1 μg/kg）の単回投与後のイヌにおけるカルシトリオールの血漿濃度（pg/mL）および薬物動態パラメータ
2005515996.tif 000015
aメジアンおよび範囲で表記。
bジャックナイフ分散に基づく調和平均および擬似SDで表記。
太字は、λの計算に使用。
【０１０５】
（表１３）半固体状製剤#3（1 μg/kg）の単回投与後のイヌにおけるカルシトリオールの血漿濃度（pg/mL）および薬物動態パラメータ
2005515996.tif 000016
aメジアンおよび範囲で表記。
bジャックナイフ分散に基づく調和平均および擬似SDで表記。
太字は、λの計算に使用。
【０１０６】
（表１４）液体#1製剤（1 μg/kg）の単回投与後のイヌにおけるカルシトリオールの血漿濃度（pg/mL）および薬物動態パラメータ
2005515996.tif 000017
aメジアンおよび範囲で表記。
bジャックナイフ分散に基づく調和平均および擬似SDで表記。
太字は、lの計算に使用。
【０１０７】
この試験の結果から、これらの本発明の特定の製剤とROCALTROLとの間の薬物動態に、以下に示すように、ある程度の差および類似性があることがわかる：
・Cmaxは、ROCALTROL製剤の場合と比較して、液体状および半固体状の製剤で約3倍高かった。
・Cmaxには、ROCALTROL製剤の場合（2〜4時間）と比較して、液体状および半固体状の製剤では、短時間（1〜2時間）で達した。
・全体的な全身曝露（AUC0-∞）は3種類の製剤で同等であったが、最初の24〜48時間における全身曝露は、ROCALTROLの場合と比較して、液体状および半固体状の製剤では大きかった。
【０１０８】
前述の結果から、液体状製剤#1が最高のCmaxと最大のAUCカルシトリオール値を示し、すぐ次に半固体状製剤#3が続くことがわかる。ROCALTROL製剤はCmaxおよびAUC値が最も低かった。液体状製剤#1および半固体状製剤#3は、最初の12時間では、かなり速く吸収され、高い血漿濃度がより高く、またより速やかな消失速度を示すようである。
【０１０９】
実施例8
用量増加時における半固体状製剤#3の薬物動態
この試験では、経口投与量を増加した時の半固体状製剤の薬物動態をイヌを対象に調べた。3頭の雄と3頭の雌のビーグル犬に、0.5 g/kg（全6頭）、0.1 μg/kg（雄1頭と雌1頭）、5.0 μg/kg（雄2頭と雌2頭）、ならびに10.0 μg/kg（全てのイヌ）を単回経口投与した。10.0 μg/kgの投与後に、雄と雌の各2頭を安楽死させた。残りの雄と雌の個体については試験を継続し、30.0 μg/kgおよび100.0 μg/kgを投与した。各投与後に、対象個体には6日間の回復期間を設けた。
【０１１０】
血液試料（約1 mL）を各個体から、投与前と、投与の0時間後、2時間後（0.5 μg/kgの投与を除くすべて）、4時間後、8時間後、24時間後、48時間後、および96時間後に採取した。試料を対象に、カルシトリオールの解析をラジオイムノアッセイ法で行い、また薬物動態解析を行った。カルシトリオールの血漿濃度を、雄と雌について図2Aと図2Bに図示する。
【０１１１】
半固体状製剤#3の投与時には、最大血漿濃度は通常、2時間後の採取時で認められた。0.1 μg/kg以上の投与時の血漿濃度は、24〜96時間の期間と比較して、最初の8時間に、より速やかに低下する傾向が認められた。
【０１１２】
0.1 μg/kgの最低用量において、カルシトリオールの血漿濃度は、24時間後に定量限界未満に低下した。0.5 μg/kg、またはそれ以上の場合、測定可能な濃度のカルシトリオールが、96時間後の採取時に維持されていた。雄および雌の個体間に何ら顕著な差はみられないようであった。
【０１１３】
0.1〜100.0 μg/kgの投与時における半固体状製剤#3の薬物動態パラメータを表15にまとめる。
【０１１４】
（表１５）カルシトリオール（半固体状製剤#3）の用量増量時におけるカルシトリオールの薬物動態
2005515996.tif 000018
【０１１５】
以上の薬物動態の結果から以下の事項が明らかとなった：
・カルシトリオールの全身曝露は、0.1〜100.0 μg/kgの試験用量の全体を通して、かなりの直線性を示すようであった。吸収の飽和は認められなかった
・カルシトリオールの半減期は用量依存性を示すようであった。半減期が24時間を超える製剤は、高用量のパルス投与にはそれほど適していない。
・半固体状製剤#3の週1回の投与（5.0 μg/kg以上）では、血漿中にある程度の蓄積が認められた。蓄積は、0.1 μg/kgおよび0.5 μg/kgの低用量では一貫していなかった。
【０１１６】
実施例9
イヌを対象とした半固体状製剤#3の28日間にわたる経口毒性試験
この試験では、半固体状製剤#3の28日間にわたる反復投与毒性試験をイヌを対象に実施し、週に1回の経口カプセル投与後におけるカルシトリオールの薬物動態の評価を行った。半固体状製剤#3、または対照製カプセル剤を、試験日0日目、7日目、14日目、21日目、および28日目に投与した。12頭のイヌ（雄6頭、雌6頭）に溶媒対照（第1群）を投与し、8頭のイヌ（雄4頭、雌4頭）に0.1 μg/kgの半固体状製剤#3（第2群）を投与し、また8頭のイヌ（雄4頭、雌4頭）に1.0 μg/kgの半固体状製剤#3（第3群）を投与した。12頭のイヌ（雄6頭、雌6頭）に30.0 μg/kgの半固体状製剤#3を0日目に投与した（第4群）。0日目における最初の30 μg/kgの投与後に観察された臨床反応が重度であったため、この群における用量レベルを10 μg/kg（雄を対象に7日目、14日目、21日目、および28日目）、または5 μg/kg（雌を対象に7日目、14日目、21日目、および28日目）に減じた。血液試料を各個体から、投与前と、試験日0日目（最初の投与）および21日目（週1回の投与の4回目）の投与の1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、24時間後、および48時間後に採取した。全個体を、試験開始から29日目に屠殺した。
【０１１７】
第2〜第4群における血漿中のカルシトリオールの薬物動態の結果を表16にまとめる。
【０１１８】
（表１６）イヌを対象とした半固体状製剤#3の週1回の投与後におけるカルシトリオールの平均毒物動態パラメータ
2005515996.tif 000019
aTmaxの値はこのパラメータについてはメジアン値である。他のすべてのパラメータは平均値を示す。
b半固体状製剤#3の用量を、試験開始後の7日目から減少させた。
溶媒対照を投与したイヌ（第1群）で得られたデータについては、薬物動態解析を行わなかった。
【０１１９】
図3Aおよび図3Bは、雄（図3A）および雌（図3B）のビーグル犬を対象とした、半固体状製剤#3の経口カプセル投与後の試験日0日目および21日目における、カルシトリオールに関する、補正後の血漿濃度・時間曲線を示す。0日目の0時間の時点におけるカルシトリオール値を、すべての時点の値から差し引くことで、内因性（ベースライン）の血漿カルシトリオールを補正した。
【０１２０】
試験の結果から、以下の事項が明らかとなった：
・半固体状製剤#3の経口カプセル投与後に、カルシトリオールの血漿濃度は、かなり迅速に上昇し、2時間以内にピーク血漿濃度に達した。
・カルシトリオールの血漿濃度は、後半（24〜48時間）と比較して、投与直後の8時間で、より速やかな速度で低下した。これは、カルシトリオールが血管外空間に再分布後に、カルシトリオールが緩やかに血管内空間へ再放出したことを示していると考えられる。この結果は、低用量レベルより高用量レベルで明瞭であった。
・投与の24時間後の時点で、カルシトリオールの血漿濃度は、0.1 μg/kgの低用量においてベースライン近くの値に低下していた。しかし、高用量のカルシトリオールでは、用量関連性のカルシトリオール残存濃度が、最終採取時点（48時間）では依然として明らかであったが、すべての値は、投与前（ベースライン）の値に、投与から1週間以内に戻った。
・CmaxおよびAUCの値は、検討用量（0.1〜30.0 μg/kg）の全体を通して、用量に対してかなり比例した。
・有害作用が認められなかった濃度である低用量（0.1 μg/kg）におけるAUC0-24の値は1840.6〜3283.0 pg・hr/mLであった。
・最大耐量であった中用量（1.0 μg/kg）におけるAUC0〜24の値は12,947.3〜23,259.7 pg・hr/mLであった。
・体重減少と中程度の毒性徴候に関連した用量におけるAUC0-24の値は46,878.1 pg・hr/mL（5.0 μg/kg；雌）〜173,597.2 pg・hr/mL（10.0 μg/kg；雄）であった。
・死亡例に関連した用量（30.0 μg/kg）におけるAUC0-24の値は323,573.1〜496,044.6 pg・hr/mLであった。
・どの薬物動態パラメータでも、一貫した性差は認められなかった。
【０１２１】
全体的に個体は、CmaxおよびAUCの値が1.0 μg/kgの雌への投与（雄では明らかでない）において21日目より0日目が高値であるなどの数例の例外を除いて、最初の投与と週1回の反復投与後にカルシトリオールを同様に処理するようであった。
【０１２２】
実施例10
3種類の異なる製剤の急性毒性試験
実施例7に記載された試験では、臨床化学パラメータを含む複数の生存中パラメータを追跡して、カルシトリオール製剤の毒性の評価が行われた。血液試料の解析を、カルシウム、リン、血液尿素窒素（BUN）、グルコース、アルブミン、ビリルビン（総）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼ（AP）、およびクレアチニンに関して行った。
【０１２３】
臨床毒性は、3種類の製剤のいずれかを投与したどの個体でも認められなかった。
【０１２４】
高カルシウム血症が、全3種類の製剤の1.0 μg/kgの投与後に認められた。3種類の異なる製剤による血清カルシウム値の群の平均および個々の範囲を表17に示す。
【０１２５】
（表１７）血清カルシウム濃度の群平均（mg/dL）
2005515996.tif 000020
a既存範囲
b既存平均
*既存範囲から外れた平均
NA＝データなし（血清試料を非採取）
【０１２６】
カルシウム値の上昇に加えて、ALT、AST、BUN、およびクレアチニン値の上昇がすべての群で認められた。
【０１２７】
要約すると、この試験の結果から、以下の事項が明らかとなった：
・投与に関連した臨床徴候は、投与された薬剤の種類（ROCALTROL、液体状または半固体状）を問わず、どの個体でも明らかではなかった。
・1.0 μg/kg PO投与時の高カルシウム血症は、3種類すべての製剤投与時に認められた。
・高カルシウム血症の経時的変化は、全3種類の製剤について48時間後まで同等であり、ROCALTROL群の採取は48時間以降は延長しなかった。
・高カルシウム血症の重症度は、3種類の製剤で同等であり、最も高い血清カルシウム（17.0 mg/dL）は、液体状製剤を投与した個体で24時間後の時点で認められた。
・ALT、AST、BUN、およびクレアチニンの平均値が、全投与群において1つまたは複数の時点において既存範囲（historical range）外で認められた。
・BUNおよびクレアチニンの上昇は、液体状製剤投与群または半固体状製剤投与群で大きかった。対応する対照群が存在しないため、この結果の有意性は不明である。
【０１２８】
実施例11
急性最大耐量試験
実施例8に記載された試験では、半固体状製剤#3による急性毒性および高カルシウム血症の作用の評価も行い、最大耐量を推定し、また将来の試験のための用量選択用のデータを得た。
【０１２９】
カルシウム値は、雄（図4A）および雌（図4B）の全用量レベルにおいて用量相関的に上昇した。0.001 μg/kgおよび1.0 μg/kgの用量の血清カルシウムのデータを、実施例10に記載された試験で雄の個体で得て、データを完全なものとするために、ここで組み入れた。
【０１３０】
要約すると、0.1 μg/kg、0.5 μg/kg、5.0 μg/kg、10.0 μg/kg、30.0 μg/kg、および100.0 μg/kgの量の半固体状製剤#3を、カプセル剤として雄および雌のビーグル犬に経口投与した結果、以下の事項が明らかとなった：
・用量依存性の高カルシウム血症が、最も一般的な臨床検査異常であった。
・クレアチニン、尿素窒素、コレステロール、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、および好中球の増加、ならびにリンパ球の減少が、5.0 μg/kg、またはそれ以上の用量で認められた。
・体重および摂食量は、30.0 μg/kgおよび100.0 μg/kgの用量の投与後に顕著に減少した。100.0 μg/kgの投与後には、顕著に痩せた外見と、活動度の明らかな低下が個体に認められた。
【０１３１】
以上の結果に基づき、イヌにおける半固体状製剤#3の最大耐量は5.0 μg/kgと推定された。
【０１３２】
実施例12
28日間の反復投与毒性試験
実施例9に記載された試験では、イヌへの7日毎の28日間にわたる経口（カプセル）投与時における半固体状製剤#3製剤による潜在的な毒性に関する個体の評価も行った。試験には、全個体を対象とした、臨床徴候、体重、摂食、薬物動態、臨床病理（生化学、血液病学的検査、凝固、および尿検査を含む）の評価、眼、心臓、全体的な死体解剖、臓器重量、および全項目の病理組織像の評価を含めた。試験デザインを表18にまとめる。
【０１３３】
（表１８）イヌを対象とした28日間にわたる反復投与試験の試験デザイン
2005515996.tif 000021
*試験薬剤（カルシトリオール、半固体状製剤#3）は、1 gあたり0.1 mgのカルシトリオールを含む製剤である。
**第2週に用量を雄では10 μg/kgに、雌では5 μg/kgに減じた。生存している全個体を29日目に安楽死させた。
【０１３４】
第4群の4頭（雄1頭と雌3頭）は、試験開始から3日以内に死亡したか、または安楽死させた。7日目における用量レベルの減少後に死亡例はなかった。また第1群、第2群、または第3群に死亡例はなかった。
【０１３５】
死亡した第4群の個体のうち、死亡に先立つ最も注目に値する臨床的異常には主に、赤色の吐瀉物（red vomitus）、排便の減少/喪失、血色の軟便、赤色の鼻汁、浅く速い呼吸、活動低下、および横臥位などがあった。
【０１３６】
用量関連性の体重減少、体重増加の減少、および摂食量の減少が、第3群と第4群の個体で認められた。具体的には、第3群の個体は対照群より約11〜12%低く、第4群の個体は対照群より17〜24%低かった。体重増加または摂食に対する作用は、第2群の個体では明瞭には認められなかった。
【０１３７】
第4群の個体で29日目に複数のRBCおよびWBCのパラメータが上昇する傾向が認められた。また、毒物学的に有意な血液学的異常は、第2群および第3群の個体では明瞭には認められなかった。
【０１３８】
用量依存性の高カルシウム血症が第3群と第4群の個体に認められた。カルシウム値は、投与後6時間まで上昇し、投与後24時間までに最大となり、投与後の48時間および96時間の時点で次第に低下した。第3群と第4群の個体に認められた他の臨床化学的異常には、血清タンパク質やコレステロール量の増加、および腎機能パラメータの上昇、また電解質および尿比重の低下などがあった。毒物学的に有意な臨床化学的異常、または血清カルシウムの顕著な増加は、第2群の個体では認められなかった。
【０１３９】
投与に関連した変化は、眼組織で試験日22/23には認められず、また投与に関連した変化は、この試験で得られたECGおよび血圧のデータで認められなかった。
【０１４０】
死亡した、または安楽死させた第4群の個体、ならびに消化器系および関連臓器に病変のある同群の個体でみられた、全体的な死体解剖時の最も著明な異常は以下の通りであった：暗赤色の網、赤色〜暗赤色の粘膜、小腸および胃における赤色の体液、食道および大腸における赤色〜暗赤色の粘膜、胆嚢の着色および肥厚化、心臓の血栓、肺における暗赤色およびまだらの領域、赤色〜暗赤色の膵臓、暗赤色の甲状腺、膀胱の肥厚化、および青白色の脾臓。全体的な異常は第3群の個体で、それほど重度ではなかった。第2群の個体では、顕著な全体的な異常は認められなかった。
【０１４１】
主な組織病理学的異常は、用量関連性の慢性間質性腎炎であった。これは、第3群の個体では軽度〜中等度であり、第4群の個体では中等度〜重度であった。これらの個体に認められた他の顕微鏡的所見は、慢性間質性腎炎に起因するものと考えられ、さまざまな臓器/組織の石灰化などが含まれた。第2群の個体では、顕微鏡的病変は認められなかった。
【０１４２】
血清カルシウムの最高値は通常、投与後の24時間以内に認められ、次回の投与前採取までの間にベースライン値に戻った。血漿カルシトリオールと比較した、血清カルシウムに関するデータの一部（21日目の雄）を図5A〜5Cに示す。これらのデータから、カルシトリオールの最大血漿濃度が通常、カルシウムが最大血清濃度に達する十分前にみられることがわかる。
【０１４３】
要約すると、半固体状製剤#3をイヌに、雄および雌のビーグル犬に、30.0 μg/kgの最初の投与後、7日毎に0 μg/kg、1.0 μg/kg、および5.0 μg/kg（雌）、または10.0 μg/kg（雄）の用量で経口投与したこの試験では、以下の事項が明らかとなった：
・有害作用が観察されなかったレベルは0.1 μg/kgであった。最大耐量は1.0 μg/kgであった。30 μg/kgで死亡例が認められた。
・消化器系および関連臓器における用量関連病変、体重増加の減少、および摂食量の減少が、第3群および第4群で認められた。
・用量関連性の慢性間質性腎炎が、第3群および第4群で認められた。
【０１４４】
実施例13
ヒトを対象とした薬物動態試験
ヒトを対象とした半固体状製剤#3の薬物動態を臨床試験で評価した。この試験では、最大90 μgのカルシトリオールの用量で、半固体状製剤#3を患者に投与した。薬物動態試験の中間結果を以下に述べる。
【０１４５】
血液試料を、投与前と、半固体状製剤#3の最初の投与後の0.5時間、1.0時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、48時間、および72時間の時点で採取した。カルシトリオール値は、市販のラジオイムノアッセイ法で解析した（希釈の完全性については検証は限定的）。
【０１４６】
平均血漿濃度・時間曲線を各群についてプロットした（図6）。非区画（non-compartmental）薬物動態パラメータを各被験者について計算した後に平均化した（表19）。ベースラインのカルシトリオール値を投与後の値から差し引き、内因性カルシトリオールについて補正を行った。
【０１４７】
（表１９）用量群別の半固体状製剤#3の薬物動態パラメータ
2005515996.tif 000022
*ジャックナイフ分散に基づく調和平均；**n=1；***n=2
【０１４８】
以上のデータから、半固体状製剤#3の薬物動態が直線的で推定可能なことがわかる。吸収が飽和することを示す証拠は得られなかった。
【０１４９】
実施例14
半固体状製剤#3の安全性試験の結果
ヒトにおける半固体状製剤#3の安全性を臨床試験で評価した。2002年5月8日の時点で12人の患者が、この試験で半固体状製剤#3の投与を受けた。内訳は、第1群（15 μg）が3人、第2群（30 μg）が3人、また第3群（60 μg）が6人であった。最初の9人の患者で得られた薬物動態の中間結果について以下に説明する。
【０１５０】
死亡例はなかった。34件の有害事象が9人中8人の患者で認められた。34件の有害事象のうち20件が、半固体状製剤#3との関連性がある可能性があると考えられた。1件の重篤な有害事象が第3群で認められ、これは無関係であると治験担当医によって考えられた。この患者は、一過性のグレード1の発熱を1日目に示し、入院期間が延長された。試験薬に関連すると考えられたグレード2またはグレード3の有害事象を表20に挙げる。
【０１５１】
（表２０）試験薬に関連すると考えられたグレード2またはグレード3の有害事象
2005515996.tif 000023
【０１５２】
半固体状製剤#3を用いた第1相試験の中間結果から、以下の事項が明らかとなった：
・半固体状製剤#3の最大耐量は第1相試験では決定されなかった。第3群（60 μg）の別の患者の評価が進行中である。
・半固体状製剤#3の薬物動態は、当初の3つの用量群全体で直線的で推定可能であるようであった。
【０１５３】
本発明について十分説明したが、本発明が、広範囲かつ等価な条件、製剤、および他のパラメータの範囲で、本発明の範囲または本発明の任意の態様に影響することなく実施可能なことが当業者には理解される。本明細書に引用された、すべての特許、特許出願、および刊行物は、全体が参照として本明細書に完全に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】イヌにおける、カルシトリオール（1 μg/kg）の3種類の異なる製剤の投与後の時間に対するカルシトリオールの平均血漿濃度を示すグラフ図である。
【図２】雄（図2A）および雌（図2B）のイヌへの半固体状製剤#3の用量増加時におけるカルシトリオールの平均血漿濃度・時間曲線を示すグラフ図である。
【図３】半固体状製剤#3投与後における、雄（図3A）および雌（図3B）のイヌにおけるカルシトリオールの血漿濃度・時間曲線を示すグラフ図である。
【図４】雄（図4A）および雄（図4B）のイヌへの半固体状製剤#3の用量増加時における平均血清カルシウムを示すグラフ図である。
【図５】図5A〜5Cは、雄イヌへの半固体状製剤#3の投与後における血漿カルシトリオールおよび血清カルシウムのデータを示すグラフ図である。
【図６】半固体状製剤#3の投与後におけるヒト用量群別のカルシトリオールの平均血漿濃度を示すグラフ図である。
【図１】
2005515996.tif 000024
【図２】
2005515996.tif 000025
【図３】
2005515996.tif 000026
【図４】
2005515996.tif 000027
【図５】
2005515996.tif 000028
【図６】
2005515996.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月4日(2004.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的に、活性型ビタミンD化合物、親油相成分、界面活性物質、および1種または複数種の抗酸化剤からなる、液体薬学的組成物または半固体薬学的組成物。
【請求項２】
活性型ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
親油相成分がMIGLYOL 812である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
約50%のMIGLYOL 812を含む、請求項3記載の薬学的組成物。
【請求項５】
界面活性物質がビタミンE TPGSである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項６】
約50%のビタミンE TPGSを含む、請求項5記載の薬学的組成物。
【請求項７】
ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項８】
約50%のMIGLYOL 812および約50%のビタミンE TPGSを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項９】
約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、BHA、およびBHTを含む、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
単位用量剤形である、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
単位用量が約10 μgから約75 μgのカルシトリオールを含む、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
単位用量が約45 μgのカルシトリオールを含む、請求項11記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
単位用量剤形がカプセルである、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
カプセルがゼラチンカプセルである、請求項13記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
カプセル中の内容物の総容量が10〜1000 μlである、請求項13記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
過増殖性疾患の治療または予防のための医薬品の製造における、請求項1〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用法。
【請求項１７】
過増殖性疾患が癌である、請求項16記載の使用法。
【請求項１８】
医薬品がパルス投与で投与され、パルス投与が、3日毎に1回以下の医薬品の患者への投与を含む、請求項16記載の使用法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2005515996.tif 000030
【図２】
2005515996.tif 000031
【図３】
2005515996.tif 000032
【図４Ａ】
2005515996.tif 000033
【図４Ｂ】
2005515996.tif 000034
【図５】
2005515996.tif 000035
【図６】
2005515996.tif 000036
【国際調査報告】
2005515996.tif 000037