(57)【要約】本発明は、複数の作業ステーション（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）において連続的に同時に作業がなされる高スループット解析のための方法に関する。本発明によれば、試料スループットを改善するため、多数のスポット（１１）、特に複数のスポット・アレイ（１１、１１ａ）を有する支持体（２、２ａ）が使用され、支持体はタイミングをとって作業ステーション（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）を通り動かされる。所属の装置は、多数のスポット（１１）、特に複数のスポット・アレイ（１１、１１ａ）を有するバイオチップ構成（１）を含み、スポット・アレイは平らな材料からなる共通の支持体（２、２ａ）上に互いに間隔をおいて配置されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料が連続的に解析され、多数の測定場所（スポット）を有するバイオチップが使用される高スループット解析のための方法において、
・第１の作業ステップにおいて測定液が支持体上にあるスポットないしバイオチップ上におかれ、
・別の作業ステップ（Ｄ）において測定が実施され、
・その際両作業ステップ（Ａ、Ｄ）は異なるスポットないしバイオチップにおいて同時に行われ、
・支持体の移動により、ベルトの移動タイミングによりあらかじめ与えられ得る速度により連続した測定が行われる
作業ステップを含むことを特徴とする高スループット解析のための方法。
【請求項２】
両作業ステップ（Ａ、Ｄ）に、測定試料の温度調節及び空気調節又はそのいずれか一方のための少なくとも１つの作業ステップ（Ｂ、Ｃ）が間に挿入されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
温度調節のための作業ステップ（Ｂ）及び作業ステップ（Ｃ）がバイオチップ上の測定試料の滞留時間として用いられることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
温度調節が試料導入に続くすべての作業ステップ（Ｂ〜Ｄ）において、特に測定（Ｄ）において行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つのスポット・アレイ（１１、１１ａ）が他のスポット・アレイとの空間的な分離をするために中空体（２４、３４、４０）によって囲まれることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
中空体（２４、３４）は、周壁（２５）により少なくとも１つのスポット・アレイ（１１、１１ａ）を密に取り囲むようにバイオチップ構成（１、１ａ、１ｂ）上に置かれることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
中空体（２４、４０）はスポット・アレイ（１１、１１ａ）上に存在する気相の調節のために用いられることを特徴とする請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
中空体（３４）の内部空間（３５）を通して洗浄液が導かれることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項９】
平らな材料からなる支持体（２、２ａ）が使用されることを特徴とする請求項５〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
可撓性の材料からなるベルト状の支持体（２、２ａ）を有するバイオチップ構成（１ｂ）が使用されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ベルト状の支持体（２、２ａ）がロールからほどかれ、解析機器（１６）を通して送られることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
電気的に読み取り可能なバイオチップ（４）が装備された支持体（２）を使用することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
支持体（２、２ａ）としてその上に解析特有のデータが存在する支持体を使用することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
スポット・アレイ（１１、１１ａ）ないしそこで行われる反応の温度制御のために、アレイと対向する支持体（２、２ａ）の背面領域から熱の供給ないし熱の導出が行われることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
熱の供給ないし熱の導出のために、背面領域が冷却ないし加熱可能な部材（２９）と面接触されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
バイオチップ構成を備え、各バイオチップがいわゆる測定スポットを有する請求項１〜１２のいずれか１つによる方法を実施するための装置において、バイオチップ（１、１ａ、１ｂ）が平らな材料からなる共通の支持体（２、２ａ）上に互いに間隔をおいて固定して配置され、支持体（２、２ａ）はあらかじめ設定可能なタイミングで先へ動き得るようになっており、支持体（２、２ａ）には、一方では測定液を供給するための手段（１９）が、他方では測定を実施するための手段（３４、３８）が所属せしめられていることを特徴とする装置。
【請求項１７】
スポット・アレイ（１１）がくぼみ内に配置されていることを特徴とする請求項１６記載の装置。
【請求項１８】
支持体（２、２ａ）上に解析制御のためのデータ及びスポット・アレイ（１１、１１ａ）の種類及び位置に関するデータが存在することを特徴とする請求項１６又は１７記載の装置。
【請求項１９】
データが少なくとも１つのメモリチップ（４４）内に格納されていることを特徴とする請求項１８記載の装置。
【請求項２０】
支持体（２、２ａ）がほぼ平らな材料から形成されていることを特徴とする請求項１６〜１９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２１】
支持体（２、２ａ）が可撓性のベルトとして形成されていることを特徴とする請求項２０記載の装置。
【請求項２２】
支持体（２）上に、それぞれスポット・アレイ（１１）と電気的接触面（９）とを有する電気的に読み取り可能なバイオチップ（４）が存在することを特徴とする請求項１６〜２１のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２３】
スポット・アレイ（１１）と接触面（９）とが支持体（２）の異なる側に配置されていることを特徴とする請求項２２記載の装置。
【請求項２４】
バイオチップ（４）が電気的に絶縁性の充填材（１３）中に埋置されており、充填材（１９）中にスポット・アレイ（１１）を開放しくぼみを形成する凹所（１４）が存在することを特徴とする請求項２２又は２３記載の装置。
【請求項２５】
充填材（１３）の凹所（１４）を含む表面側（２１）が平らな面として形成されていることを特徴とする請求項２４記載の装置。
【請求項２６】
支持体（２、２ａ）がその長手方向に延びるパーフォレーション（１５）を有することを特徴とする請求項１８〜２５のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２７】
支持体（２、２ａ）が両側にパーフォレーション（１５）を備え、36mmの幅を有することを特徴とする請求項２６記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、試料が連続的に解析され、多数の測定場所（スポット）を有するバイオチップが使用される高スループット解析のための方法及びその方法を実施するための関連する装置に関する。高スループット解析は、生化学的解析において専門用語“HTS”（High Throughput Screening  高スループット・スクリ−ニング）として知られている。
【０００２】
従来の、光学的に読み取り可能な、バイオチップは、表面上に微小な物質量、いわゆるスポットのアレイが設けられている小型化された支持体を含んでいる。スポットは、支持体表面に固定されたゾンデ分子、たいていは約30までの塩基を有するヌクレオチドを含む（DNAチップ）。解析的検査を進めるにあたっては、光学的に作用するマーキング、いわゆる目標分子、を持った核酸を含む試料液がスポット・アレイ上におかれる。その塩基列に関して、ゾンデ分子に相補性の目標分子がゾンデ分子に付加される（ハイブリダイゼーション）。ハイブリッド形成されなかった目標分子の除去後、ハイブリダイゼーションの結果が目標分子のマーキングに基づいて光学的に読み取られ得る。
【０００３】
このような解析方法は、例えば、薬材の開発の際に、薬材の作用及び副作用の研究のため薬理学及び薬動学において、病原体の確認のため及び薬剤耐性の決定のため診断学において、また遺伝子工学的に変えられた食品の確認のため食品管理の際に使用される。
【０００４】
従来の解析方法においては、例えば国際公開第00/73504 A2号パンフレットから公知のバイオチップが使用され、このバイオチップでは支持体上においてスライドの大きさに単一のスポット・アレイが存在している。HTS解析を実施するためには、非常な数の単独測定ないしハイブリダイゼーションに基づいて、しばしば極めて多くのバイオチップが準備され、データの要求するとおりに捕捉され、貯蔵容器内に置かれなければならない。さらに各個々のバイオチップは解析及び検知装置に運ばれ、そこでバイオチップに試料液が加えられる。反応時間の経過後、洗浄ステップが行われ、それにより試料液が元どおりに除去される。解析結果の検出ないし読み取りが行われ、続いて解析及び検知装置から使い尽くされたバイオチップの除去が行われる。従って多数の時間を消費する操作が必要である。
【０００５】
同時に、国際公開第00/63705 A1号パンフレットから、より小さな物質容積を移送するための装置及び方法が知られており、その方法では連続して適切な配置によりバイオチップの個々のスポットが正確な場所で試薬を装備される。詳細には、そのために連続したベルト上に距離をおいて三次元に移動可能なピペットが存在し、それらのピペットは異なる貯蔵容器からコンベヤーベルトの孔を介して異なる液体積を取り出し、チップの個々のスポット点に降ろす。このように装備されたバイオチップによる測定の実施についてはそこではなにも述べられていない。
【０００６】
以上論じられた従来技術から出発して、本発明の課題は、高スループット解析のための方法を改善し、そのために適した装置を提供することにある。その目的は特に、必要な操作ステップの数及び従って高スループット解析のための消費時間を低減することにある。
【０００７】
この課題は、特許請求の範囲の請求項１による方法及び請求項１６によるバイオチップ構成を有する装置によって解決される。方法及び関連する装置の発展形態はそれぞれ従属請求項に挙げられている。
【０００８】
本発明に従う方法においては、個々の作業ステップがタイミングをもって移動する支持体において同時に行われることが重要である。少なくとも、測定スポットへ測定試料を供給するための作業ステップと、液の供給及び除去による測定のための作業ステップとが必要である。他の作業ステップは、温度調節及び空気調節又はそのいずれか一方及び場合によっては反応滞留時間を含む。一方では測定パラメータの「温度」及び「湿度」又はそのいずれか一方が、また他方では影響量である使用される試薬の「種類と流量」も目標として調節することができる。
【０００９】
本発明によれば、高スループット解析を実施するために、共通の支持体上に配置された複数のスポット・アレイを有するバイオチップ構成を備えた装置が使用される。これに対し、従来のHTS解析においては、支持体としてその上に単一のスポット・アレイのみが存在する支持体が使用される。試験を実施するためには、支持体は、通常ロボットアームにより、マガジンから取り出され、解析及び検知装置に導かれる。試験が終了した後、支持体はそれから取り出され処理される。これに対し本発明によれば、上述の一度だけの一続きの操作ステップだけで多数の試験が可能である。それ故一連の試験のための消費時間を著しく減ずることができる。
【００１０】
特に本発明による平らな実施形態に基いて、平らな支持体上にはただスポット・アレイが存在するだけで、例えばプラスチック窩、還流チャネル又は閉鎖カバ−のような容積分離のための手段は全く存在しないことによって、材料及び容積を削減することも可能である。上述の手段は、システム側で、繰り返し使用可能に平らな支持体上に載せられる。
【００１１】
支持体上に存在する多数のスポット・アレイは、個々のスポット・アレイ又は同種のスポット・アレイの組が他のスポット・アレイと無関係に試験を受けさせ得ることを必要とする。このことは、少なくとも１つのスポット・アレイが中空体によって取り囲まれ、この中空体が他のスポット・アレイに対する空間的分離を形成することによって可能となる。そのようにして作られた空間内で操作を行うことができ、例えば１つのスポット・アレイ又はスポット・アレイの組に特定の試料溶液が加えられ、支持体上にある残りのスポット・アレイがそれによって損なわれることはない。上述のような空間的な分離は、中空体が周壁で少なくとも１つのスポット・アレイの周りを密に囲むように支持体上に中空体をのせることによって、技術的に簡単に実現可能な方法で実行することができる。このようにして、例えばスポット・アレイ上に存在する気相の調節のために役立つ空間を作ることができる。個々のスポット・アレイ又はスポット・アレイの組に異なる処理をするため、複数の空間的分離を同時に行うこともできる。さらにそのような並列処理によってさらなる時間節減が達成される。
【００１２】
通常、スポット・アレイと接触した試料液は反応ないしハイブリダイゼーションの終了後元通り除去される。この方法ステップも、上述のような空間的分離により方法技術的に簡単な仕方で実現することができる。中空体は、その内部を通して洗浄液が貫流して導かれ得るように形成されればよい。このように形成された中空体によって、試薬溶液もスポット・アレイ上に導くことができる。
【００１３】
マガジン内の所要スペース及びその操作性に関して支持体は、主として平らな材料、例えば合成材料箔から形成されると有利である。このような支持体は、僅かな所要スペースでマガジン内に配置し、比較的長い貯蔵の目的で周囲から隔絶することができる。可撓性の材料からなるベルト状の支持体の使用はとりわけ有利である。そのような支持体はマガジン内にロールの形で保存され、このマガジンから連続的に取り出され、解析及び検知装置を通して導かれ、続いて再びロールに巻き取られるか又は断片の形で廃棄物処理に導かれることが可能である。特に、フィルム産業ないし半導体技術におけるチップの支持体として既に使用されているような２列のパーフォレーションを有する35mm幅の支持体型の使用が有利である。解析及び検知装置を通して支持体ベルトを連続的に送るようにするほかに、タイミングをもった送り運動も可能である。その場合停止時間中に支持体ないし支持体上にあるスポット・アレイについて問題なく操作を行うことができる。
【００１４】
本発明の範囲内において、支持体上にバイオチップを原理的には異なる様式で実現することができる。例えば、スポット・アレイが直接支持体上に形成され、それによって既にバイオチップが限定されることが可能である。この様式で試験結果の光学的読み取りが提供される。例えば金属層のような電気的構成要素を有する支持体ベルトを使用する場合には特に、試験結果の電気的検知は光学的検知より容易に連続的又はタイミング的に動作する解析法に組み込まれ得るから有利である。その際スポット・アレイの個々のスポットは例えば支持体の小さな窩内に直接実現することができる。そのため平らな支持体は、例えば少なくとも１つの絶縁層と少なくとも１つの金属層との薄層から構成することができる。絶縁層は部分領域に孔を有し、その結果一方の側では開放され対向する側では少なくとも１つの金属層及び場合によっては他の絶縁層によって閉じられている窩が生じる。
【００１５】
このようにして実現されたほんの数100μmの直径のマイクロ窩は、スポット特有のゾンデ分子（例えばDNAキャッチャー・オリゴヌクレオチド）のための受け入れ部として用いられる。その際各スポットは電極として用いられる少なくとも１つの金属箔と接触せしめられている。
【００１６】
本発明の他の実現形態においては、スポット・アレイはチップ例えばシリコンチップ上におかれ、チップの側は支持体材料上に取り付けられる。電気的測定においては、電気信号は直接チップから取り出されるか、好ましくはチップと支持体の金属層との間の製造側で固定された電気的中間結合（例えば薄いボンド線）を介して導かれ、また支持体金属被覆と読取機器との間の一時的な電気的接触を介して読み取ることができる。
【００１７】
方法の制御のために、支持体上にあるスポット・アレイの種類及び数に関する情報及び特定の解析目標のために必要な方法ステップに関する情報を与えるデータが支持体上に存在すると目的に適っている。これらのデータは少なくとも１つの補助のメモリチップ（例えばEPROM）内に格納されているのが有利である。
【００１８】
多くの解析課題においてスポット・アレイの冷却又は加熱が必要である。例えばPCR（Polymerase Chain‐Reaction ポリメラーゼ連鎖反応）によるDNA複製の際には、サーモ環状化のために冷却又は加熱されなければならない。特に平らな材料をベースとする支持体の場合には、このことは支持体のスポット・アレイに対向する背面領域から熱供給ないし熱導出を行うと簡単な方法で実現することができる。僅かな材料厚さ（例えば50μm）、材料面積（数mm2）及び高い熱伝導度の材料（例えば銅、金）の使用に基づいて、最小の熱容量において最も速くかつ同時に最もエネルギーを節約して温度変更ないし調節を実現することができる。このことは特に冷却ないし加熱可能な部材との面接触によって達成することができる。
【００１９】
解析を実施するためには、適切な中空体（例えば流過装置の形）を介して各スポット・アレイ上にポンピングされ得る試薬が必要である。
【００２０】
上述の方法を実施するためのバイオチップ構成は、解析方法と関連して既に述べられた特徴のほかになお以下の有利な特徴を持っている。
【００２１】
スポット・アレイは支持体のくぼみ内又は例えば少しの数100μmの高さのポリマーリングの形の隆起内に配置され、それによってスポット・アレイ上への試料液の適用が容易である。くぼみは、場合によって表面張力効果を利用して試料液が隣接するスポット・アレイに達し得るようなことを防止する。
【００２２】
原理的には支持体の両側にスポット・アレイが存在し得る。しかしながら、スポット・アレイ上に試料液が適用されなければならないから、スポット・アレイは一方の側上にのみ、即ち解析実施の際支持体の上方を向く側に配置されるのが目的に適っている。その際背面側は面接触による熱伝達のために使用される。電気的に読み取り可能なバイオチップの場合には、支持体の背面側ないし下側には、電気的接触面の配置及びこの接触面と共同作用する接触要素のための十分な場所を提供する。
【００２３】
液の印加、電気的接触、熱的安定化、空気調節のため並びに洗浄液及び試薬液の流動的接触のための全装置は、ベルトの自由な移送を可能にするためベルト走行方向に直角に動き得るようにされる。
【００２４】
本発明のその他の詳細及び利点は、各請求項に関連して図面による実施例の以下の説明から明らかである。
【００２５】
図１はバイオチップ構成１を示す。このバイオチップ構成は平らな材料、例えば合成材料箔からなる支持体２及びその一方の側、解析側３上に配置されたバイオチップ４を含む。この例では全部で８つのバイオチップが支持体２の長手方向に延びる２つの平行な列に配置されている。しかしながら原理上はバイオチップ４の任意の配置及び数が可能である。特に支持体２は、以下にさらに述べるように、十分に長い、即ち可撓性のベルトの形に形成することができる。
【００２６】
図１〜３に示される実施例においては、バイオチップ４は電気的に読み取ることができる。それらは従来の方法で作られたシリコンチップ５を含み、このシリコンチップはその一方の平らな側で支持体２の解析側３上に載っている。支持体２の解析側３と対向する背面側６上には例えば銅製の導電層７が設けられている。溝８により層７は複数の接触面９に分割されている。各シリコンチップ５には接触面９の組が属している。接触面９は線１０、いわゆるボンディングワイヤを使用してシリコンチップと電気的に接続されている。このことを可能にするため、支持体２には凹所３１が存在し、この凹所を介して導電層７に達することができる。このバイオチップ構成１の形態に加えて他の変形が可能である。例えばいわゆるフリップチップ技術に従いシリコンチップを固定することが考えられる。
【００２７】
シリコンチップ５の層７と反対側上には、微小滴又はスポット１２からなるスポット・アレイ１１が設けられている。これらのスポットはゾンデ分子、特に40までの少しの塩基を有するヌクレオチドを含む。図２〜４には図面上の理由からごく僅かのスポット１２が示されているだけである。実際はシリコンチップ上にはずっと多くのスポット１２を納めることができる。スポット１２の下方に配置されたシリコンチップ５の面領域は、指状に相互に関連し合った電極を有する電気的に感応する領域であり、そのことは図２には示されていない。
【００２８】
簡単に表現すると、描かれた電気的に読み取り可能なバイオチップ４は例えば次のように動作する。即ち、スポット１２内に存在するゾンデ分子は、マーキング例えばビオチンを持つ目標分子によってハイブリダイゼーションされる。いわゆる酵素抱合体（例えばストレプトアビジン・マーキングされたアルカリ性ホスファターゼ）を含む試薬溶液による洗浄プロセスによって、ゾンデ分子に連結されない目標分子は除去され、同時に酵素「アルカリ性ホスファターゼ」はゾンデ・目標分子ハイブリッドに結合される。適切な酵素基質、例えばp‐アミノフェニールホスファート溶液による洗浄によって、最後に酵素による触媒反応が起こり、p‐アミノフェノールが形成され、これは電極において電気化学的に検出することができる。
【００２９】
シリコンチップ５は、支持体２に固定するため及び機械的な保護のため充填材１３内に埋置されている。充填材１３の上側２１には凹所１４が存在し、この凹所はスポット・アレイを開放する。支持体２は両側において長手方向に延びるパーフォレーション１５を有し、36mmの幅を持っている。従って支持体は写真で知られている36mmロールフィルムの型を持っている。このような型はチップカードのためのチップ・モジュールを作る際に使用される。それ故バイオチップ構成１を作るために、この技術ないしそのために支持体２を加工する（例えば絶縁性及び導電性の層の薄層化）ためにあらかじめ備えられる装置等を利用することができる。
【００３０】
電気的に読み取り可能なバイオチップ４の代わりに、支持体２ａは図４に従って光学的又は電気的に読み取り可能なスポット・アレイ１１ａを直接装備することもでき（図４）、それについては後になお検討される。詳細には、そのため支持体２ａ上にスポット・アレイ１１ａが直接又は例えばミクロ窩（図８及び図９）中に設けられる。バイオチップ４ａはスポット・アレイ１１ａ及び支持体２ａのスポット・アレイに関連する領域２２から構成される。スポット・アレイ１１ａを設置するために、電気的に読み取り可能なバイオチップ４の場合と同じように、既知のインクジェット印刷法を使用することができる。バイオチップ構成１ａの場合も、両側のパーフォレーション１５が製造プロセス時に、また上述のバイオチップ構成１の場合と同じようにHTS解析中の移送のために目的に適っている。
【００３１】
図５〜７によれば、測定スポットを有する個々のバイオチップを共通の支持体に対し固定的に関連付けることによって、HTS解析の実施を別々の作業ステップＡ〜Ｄで同時に異なるスポットについて行い得ることが明らかにされる。支持体２のタイミング式の送りによって、個々のスポットないしバイオチップは順次個々のステーションＡ〜Ｄを通り抜ける。適切な送りのタイミングをあらかじめ設定することによって作業速度を制御することができる。
【００３２】
HTS解析を実施するために、図５に極めて簡略化して示された解析及び検知機器（以下単に解析機器１６という）が使用される。解析機器１６内にはバイオチップ構成１、１ａ、１ｂが挿入され、その上に存在するスポット・アレイが解析に従って処理される。図５に示される実施例においては、可撓性のベルトの形に形成されたバイオチップ構成１ｂが使用される。このベルトは図１に示されたバイオチップ構成１と同じように作られている。このバイオチップ構成は各検査に必要な特性を持ったスポット・アレイ１１を含み、ロール１７に巻かれ、ロール１７は保護マガジン１８内に収納されている。ベルト状のバイオチップ構成１ｂは解析機器１６を通して送られ、そのために両側のパーフォレーション１５が役立つ。解析機器１６内においては先ず調合装置１９を使用して試料液２０が１つ又は複数のバイオチップ４上におかれる。充填材１３内にあるくぼみないし凹所１４によって、試料液２０が側方に流れ出し、他のバイオチップ４ないしスポット・アレイ１１に達するようなことは防止される。
【００３３】
調合装置１９はピペットの形に形成するのが目的に適っている。必要によってこのような複数のピペットを並列的に使用することにより、例えばスポット・アレイ１１の１つの組に試料液２０を加えることができる。調合装置１９は解析機器１６内で二重矢印２３に従ってチップ構成１に直角に動くように案内され、種々の試料液を送り込むことができる。
【００３４】
多くのハイブリダイゼーション反応又はその他の冒頭に述べた解析に使用し得る反応においては、比較的長い反応時間が必要である。反応時間中に、試料液の非常に僅かな量が少なくとも部分的に蒸発し、それによって試料液２０の濃度比が変化するおそれがある。またCO2又は空気中からの他のガスが試料液２０内に溶解することも排除できない。この理由でバイオチップ４上の気相が調節される。そのためにほぼ円筒状の中空体２４がバイオチップ構成１ｂ上にかぶせられ、中空体が周壁２５で少なくとも１つのスポット・アレイ１１を密に取り囲むようになっている。そのため中空体２５のチップ構成１と向かい合う前面にはパッキンリング２６が設けられ、このパッキンリングは充填材１３の平らな面として形成された表面２１上に密に載っている。中空体２４は上側において成形体２７により周囲雰囲気に対し密閉されている。中空体２４と中空体２４と共同するバイオチップ４との間には室２８が閉じ込まれている。この室２８は、試料液２０の蒸発がたかだか些細な程度にのみ許容される容積を有する。さらに室２８内には蒸発を阻止する微小気候が維持されるようにすることができる。
【００３５】
少なからぬ反応は冷却又は加熱を必要とする。このことは、チップ構成１ｂないしそこに存在する電気的接触面９の下側３０と面接触する熱伝導性の材料からなる加熱ないし冷却部材２９を使用して行うことができる。部材２９も中空体２４もバイオチップ構成１ｂに直角に動くように案内される（二重矢印３２及び３３）。
【００３６】
反応滞留時間の経過後、試料液２０は除去される。そのために第２の中空体３４がはめこまれ、その内部空間３５を通して流れ矢印３６（図６）により示されるように洗浄液ないし試薬液が導かれる。そのために容器４６及び４７を存在させ、弁４８を介して内部空間に対する供給管と接続することができる。場合によっては順次異なる試薬が洗浄液と交替に測定スポットに供給し得ることが重要であり、その際容器４９は消費された液を収容するためにある。同様に測定場所の温度調節のための図示されていない装置も存在し得る。従って電極において定義された電位変化を検出することができる。
【００３７】
洗浄液／試薬液が隣接のバイオチップ４に達するのを防止するため、第２の中空体３４も前面側にパッキンリング３７を備え、このパッキンリングは充填材１３の上側２１上に密に載っている。中空体３４は同様にバイオチップ構成１に直角に延びる方向に動き得るように案内されている（二重矢印４１）。中空体３４を使用して行われる洗浄後ないしその間においても、少なくとも２つの電気的タップ３８を使用して解析結果の電気的検出が行われ、これらの電気的タップはバイオチップ４に属する接触面９の少なくとも２つと接触し、またバイオチップ構成１に直角に動くように案内されている（二重矢印３９）。中空体２４及び３４並びに他の（図示されていない）中空体は、上述の目的とは異なる目的に使用することもできる。
【００３８】
図７においては、１つ又は複数のバイオチップ４の上方に存在する気体空間の空気調節を、チップ構成１を広範囲に取り囲む中空体４０によって行い得る実施例が示されている。バイオチップ構成１の送り方向４５にないし送り方向に反対に前方及び後方の前面４２にのみそれぞれ孔４３が設けられ、チップ構成１が中空体４０を貫通して送られ得るようになっている。
【００３９】
方法の実施は一般に、バイオチップ構成１、１ａ上ないし支持体２、２ａ上に、スポット・アレイ１１、１１ａの種類及びポジショニングについてのデータ並びに他の解析特有のデータが存在することによって容易になる。図４に相応するバイオチップ構成においては、このことはバーコード（図示せず）によって実行することができる。電気的に読み取り可能なバイオチップ４を有するバイオチップ構成１の場合、シリコンメモリチップ４４（図１）を使用するのが目的に適っている。
【００４０】
図８及び９には図１〜３に代るものが示され、支持体ベルトが直接個々の測定スポットを有し、それを用いていわばバイオチップ１そのものを形成する。詳細には、図８においてはそれぞれスポット１１を形成する個々の貫通孔を有する絶縁層２及び導電層９が存在している。スポットあたりそれぞれ１つの電極を有する２つの層からなる構成が形成され、この構成はスポット１１における測定を可能にする。
【００４１】
図９にはスポットあたりそれぞれ２つの電極を有する３つの層からなるバイオチップ構成１が形成されている。ここでは２つの絶縁層２、２ａ及び導電層９が存在する。従って原理的には測定スポット１１において図５〜７におけると同様の測定を行うことができる。
【００４２】
装置のすべての実施形態によって、上に既に述べたように、効率及び特に試料スループットに関して本質的に改善されたHTS解析を実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】バイオチップ構成の平面図である。
【図２】図１のII部分の拡大図である。
【図３】図２のIII線に沿う断面図である。
【図４】異なる形態のバイオチップ構成の平面図である。
【図５】HTS解析法を実施するための装置の概略図である。
【図６】図５から取り出された部分の拡大図である。
【図７】変形された装置の図５に対応した概略図である。
【図８】直接設けられたスポットを有する支持体ベルトの断面図である。
【図９】直接設けられたスポットを有する支持体ベルトの断面図である。
【符号の説明】
【００４４】
１、１ａ、１ｂ  バイオチップ構成
２、２ａ  支持体
３  支持体の解析側
４、４ａ  バイオチップ
５  シリコンチップ
６  支持体の背面側
７  導電層
８  溝
９  接触面
１０  線
１１、１１ａ、１１ｂ  スポット・アレイ
１２  測定スポット
１３  充填材
１４  凹所
１５  パーフォレーション
１６  解析機器
１７  ロール
１８  マガジン
１９  調合装置
２０  試料液
２１  充填材の表面側
２４、３４、４０  中空体
２５  周壁
３１  凹所
３８  電気的タップ
４４  メモリチップ
【図１】
2005534039.tif 000003
【図２】
2005534039.tif 000004
【図３】
2005534039.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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