(57)【要約】幾つかの実施形態において、本発明は、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を含む胃腸沈着用医薬品製剤に関するものであり、前記コア部が機能性被膜でコーティングされており、前記薬剤粒子の平均粒径が10μmから約1mmの範囲にある医薬品製剤に関する。
2005506323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を含む胃腸沈着用医薬品製剤であって、前記コア部が機能性被膜でコーティングされており、前記薬剤粒子の平均粒径が10μmから約1mmの範囲にあり、前記粒子が少なくとも約40%の薬剤を含んでいる胃腸沈着用医薬品製剤。
【請求項２】
前記コア部が前記賦形剤でコーティングされた薬剤を含み、前記機能性被膜が前記賦形剤の被膜をさらにコーティングしている、請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３】
前記コア部が前記賦形剤内に相互分散された薬剤を含む請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項４】
前記薬剤と前記賦形剤とが湿式造粒されている請求項3に記載の医薬品製剤。
【請求項５】
前記薬剤と前記賦形剤とが溶融造粒されている請求項3に記載の医薬品製剤。
【請求項６】
前記薬剤と前記賦形剤の第1の部分とが湿式造粒され、その結果得られた湿式造粒粒子が前記賦形剤の第2の部分と溶融造粒されている請求項3に記載の医薬品製剤。
【請求項７】
前記賦形剤の第1の部分と前記賦形剤の第2の部分とが同一の材料を含む請求項6に記載の医薬品製剤。
【請求項８】
前記賦形剤の第1の部分と前記賦形剤の第2の部分とが異なる材料を含む請求項6に記載の医薬品製剤。
【請求項９】
前記機能性被膜でコーティングされた粒子が、医薬品として許容し得る賦形剤と溶融造粒されている請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項１０】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性膜の被膜形成温度との差が15℃を上回る請求項5に記載の医薬品製剤。
【請求項１１】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性膜の被膜形成温度との差が20℃を上回る請求項10に記載の医薬品製剤。
【請求項１２】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性膜の被膜形成温度との差が25℃を上回る請求項11に記載の医薬品製剤。
【請求項１３】
溶融造粒用賦形剤が、蜜蝋、白蝋、乳化蝋、水素化植物油、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、蜜蝋のエステル、プロピレングリコールモノステアレートおよびグリセリルモノステアレート、カルナバ蝋、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコールおよびそれらの組合せから成る群より選択される請求項5に記載の医薬品製剤。
【請求項１４】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行う請求項1から3に記載の医薬品製剤。
【請求項１５】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行い、経口投与後少なくとも12時間の薬剤の治療効果をもたらす請求項14に記載の医薬品製剤。
【請求項１６】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行い、経口投与後少なくとも24時間の薬剤の治療効果をもたらす請求項14に記載の医薬品製剤。
【請求項１７】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の遅延放出を行う請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項１８】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の遅延放出を行い、腸吸収をもたらす請求項17に記載の医薬品製剤。
【請求項１９】
前記賦形剤が、味消しとなる請求項1から3に記載の医薬品製剤。
【請求項２０】
前記賦形剤が、唾液腺刺激剤を含む請求項1から3に記載の医薬品製剤。
【請求項２１】
前記賦形剤が、湿気バリアとなる請求項2に記載の医薬品製剤。
【請求項２２】
前記賦形剤が、質感改質剤となる請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項２３】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行う請求項1から3に記載の医薬品製剤。
【請求項２４】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行い、経口投与後少なくとも12時間の薬剤の治療効果をもたらす請求項12に記載の医薬品製剤。
【請求項２５】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行い、経口投与後少なくとも24時間の薬剤の治療効果をもたらす請求項12に記載の医薬品製剤。
【請求項２６】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の遅延放出を行う請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項２７】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の遅延放出を行い、腸吸収をもたらす請求項26に記載の医薬品製剤。
【請求項２８】
前記機能性被膜が、味消しとなる請求項1から3に記載の医薬品製剤。
【請求項２９】
前記機能性被膜が、唾液腺刺激剤を含む請求項1から3に記載の医薬品製剤。
【請求項３０】
前記機能性被膜が、湿気バリアとなる請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３１】
前記機能性被膜が、質感改質剤となる請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３２】
前記機能性被膜が、前記粒子表面のざらつきを最小に抑える請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３３】
前記機能性被膜が、耐チッピング性である請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３４】
前記機能性被膜が、前記粒子に可撓性を付与する請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３５】
前記薬剤粒子の平均粒径が約50μmを上回る請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３６】
前記薬剤粒子のうち90%を上回る粒子が約10μmを上回る粒径を有する請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３７】
前記薬剤粒子のうち95%を上回る粒子が約10μmを上回る粒径を有する請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３８】
前記薬剤粒子のうち99%を上回る粒子が約10μmを上回る粒径を有する請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項３９】
前記薬剤粒子のうち90%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有する請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項４０】
前記薬剤粒子のうち95%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有する請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項４１】
前記薬剤粒子のうち99%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有する請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項４２】
前記制御放出用賦形剤が疎水性材料である請求項14および請求項23に記載の医薬品製剤。
【請求項４３】
前記疎水性材料がアクリルポリマー、セルロース系材料、セラック、ゼインおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項42に記載の医薬品製剤。
【請求項４４】
前記疎水性材料がアクリルポリマーである請求項42に記載の医薬品製剤。
【請求項４５】
前記アクリルポリマーが、アクリル酸とメタクリル酸の共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸メチル、共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸無水物、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、メタクリル酸メチル共重合体、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル共重合体、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリメタクリル酸無水物、メタクリル酸グリシジル共重合体およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項44に記載の医薬品製剤。
【請求項４６】
前記制御放出用賦形剤がセルロース系材料である請求項42に記載の医薬品製剤。
【請求項４７】
前記セルロース系材料が、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレートおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項46に記載の医薬品製剤。
【請求項４８】
前記遅延放出用材料が腸溶ポリマーである請求項17および26に記載の医薬品製剤。
【請求項４９】
前記腸溶ポリマーが、メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項37に記載の医薬品製剤。
未訳
【請求項５０】
前記味消し材料が、水溶性甘味剤、水溶性人口甘味剤、ジペプチド系甘味剤およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項19および28に記載の医薬品製剤。
【請求項５１】
前記水溶性甘味剤が、単糖類、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、砂糖、マルトース、一部加水分解したデンプン、トウモロコシシロップ固形分などの二糖類および多糖類、ソルビトール、キシリトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項50に記載の医薬品製剤。
【請求項５２】
前記水溶性人口甘味剤が、サッカリンナトリウムまたはサッカリンカルシウムなどの溶解性サッカリン酸塩、シクラメート塩、アセスルファムK、サッカリンの遊離酸形、およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項50に記載の医薬品製剤。
【請求項５３】
前記ジペプチド系甘味剤が、L-アスパルチルL-フェニルアラニンメチルエステルである請求項50に記載の医薬品製剤。
【請求項５４】
前記唾液刺激剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの酸無水物、それらの酸性塩、およびそれらの組合せから成る群から選択される請求項20および29に記載の医薬品製剤。
【請求項５５】
前記湿気バリア材料は、アカシアゴム、アクリル酸重合体および共重合体(ポリアクリルアミド、ポリアクリルデキストラン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリメチルメタクリレート)、寒天、アガロース、アルブミン、アルギニン酸およびアルギネート、カルボキシビニル重合体、セルロースアセテートなどのセルロース誘導体、ポリアミド(ナイロン6〜10、ポリ(アジピル-L-リジン)、ポリテレフタルアミド、およびポリ(テレフタロイル-L-リジン))、ポリ-ε-カプロラクタム、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリ(エチレン-ビニルアセテート)、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびその共重合体、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリスチレン、セラック、キサンタンゴム、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される請求項21および30に記載の医薬品製剤。
【請求項５６】
前記ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項55に記載の医薬品製剤。
【請求項５７】
前記質感改質材料が、アカシアゴム、アクリル酸重合体および共重合体(ポリアクリルアミド、ポリアクリルデキストラン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリメチルメタクリレート)、寒天、アガロース、アルブミン、アルギニン酸およびアルギネート、カルボキシビニル重合体、セルロースアセテートなどのセルロース誘導体、ポリアミド(ナイロン6〜10、ポリ(アジピル-L-リジン)、ポリテレフタルアミド、およびポリ(テレフタロイル-L-リジン))、ポリ-ε-カプロラクタム、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリ(エチレン-ビニルアセテート)、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびその共重合体、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリスチレン、セラック、キサンタンゴム、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される請求項22および31に記載の医薬品製剤。
【請求項５８】
前記顆粒の平均しわ指数が約1.0から1.5である請求項32に記載の医薬品製剤。
【請求項５９】
前記耐チッピング性コーティングが、アカシアゴム、アルギニン酸およびアルギネート、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンゴム、ペクチン、トラガカント、微結晶性セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、アラビアゴム、ラクトース、デンプン(コムギ、トウモロコシ、ジャガイモおよびコメデンプン)、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ステアリン酸、水素化綿実油、水素化ヒマシ油、ビニルピロリドン-ビニルアセテート共重合体、フルクトース、メチルヒドロキシエチルセルロース、寒天、カラギーナン、カラヤゴム、キトサン、デンプン水解物ならびにそれらの混合物から成る群から選択される材料を含む、請求項33に記載の医薬品製剤。
【請求項６０】
前記可撓性コーティングがジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリアセチンおよびそれらの混合物から成る群から選択される可塑剤を含む、請求項34に記載の医薬品製剤。
【請求項６１】
ハウジングとアクチュエーターとを含む投与具を含む薬剤送達系であって、前記用具が、請求項1から60に記載の医薬品製剤を少なくとも1単位量分含んでいて、作動するとただちに、有効量の前記医薬品がヒト患者の下肺野内には送達されないように単位量の前記医薬品製剤を送達する薬剤送達系。
【請求項６２】
ハウジングとアクチュエーターとを含む多単位計量具を含む薬剤送達系であって、前記用具が、請求項1から60に記載の医薬品製剤を多数回量分含んでいて、作動するとただちに、有効量の前記医薬品がヒト患者の下肺野内には送達されないように単位量の前記医薬品製剤を送達する薬剤送達系。
【請求項６３】
ハウジングとアクチュエーターとを含む多単位計量具を含む薬剤送達系であって、前記用具が、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を含む医薬品製剤であって、前記コア部が機能性被膜でオーバーコーティングされており、前記薬剤粒子の平均粒径が10μmから約1mmの範囲にある医薬品製剤を少なくとも1単位量分含んでいて、前記用具は、作動するとただちに、有効量の前記医薬品がヒト患者の下肺野内には送達されないように単位量の前記医薬品製剤を送達する薬剤送達系。
【請求項６４】
前記薬剤と前記賦形剤とが湿式造粒されている請求項63に記載の製剤。
【請求項６５】
前記薬剤と前記賦形剤とが溶融造粒されている請求項63に記載の製剤。
【請求項６６】
前記薬剤と前記賦形剤の第1の部分とが湿式造粒されており、得られた湿式造粒粒子と前記賦形剤の第2の部分が溶融造流されている請求項63に記載の製剤。
【請求項６７】
前記賦形剤の第1の部分と前記賦形剤の第2の部分が同じ材料を含んでいる請求項66に記載の製剤。
【請求項６８】
前記賦形剤の第1の部分と前記賦形剤の第2の部分が異なる材料を含んでいる請求項66に記載の製剤。
【請求項６９】
前記機能性被膜でコーティングされた粒子が医薬品として許容し得る賦形剤とともに溶融造粒されている、請求項63に記載の製剤。
【請求項７０】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性被膜の被膜形成温度との間の差が15℃を超える、請求項65に記載の製剤。
【請求項７１】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性被膜の被膜形成温度との間の差が20℃より大きい、請求項70に記載の製剤。
【請求項７２】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性被膜の被膜形成温度との間の差が25℃より大きい、請求項71に記載の製剤。
【請求項７３】
溶融造粒用賦形剤が蜜蝋、白蝋、乳化蝋、水素化植物油、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびステアリン酸、蜜蝋のエステル、プロピレングリコールモノステアレートおよびグリセリルモノステアレート、カルナバ蝋、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、ならびにそれらの組合せから成る群から選択される請求項65に記載の製剤。
【請求項７４】
ヒト患者に胃腸沈着用薬剤を投与する方法であって、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を含む医薬品製剤であって、前記コア部が機能性被膜でオーバーコーティングされており、前記薬剤粒子の平均粒径が10μmから約1mmの範囲にある医薬品製剤を配合することと、前記医薬品製剤を、前記多粒子製剤の多数回量を口腔内に投与することが可能な薬剤送達用具に収容することと、前記多粒子製剤の単位量を口腔内に投与することとを含む方法であって、投与された単位量の製剤のうち約80%を上回る製剤が胃腸管に沈着する投与方法。
【請求項７５】
多数回量の胃腸沈着用薬剤を送達するための薬剤送達系を作製する方法であって、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を含む医薬品製剤であって、前記コア部が機能性被膜でオーバーコーティングされており、前記薬剤粒子の平均粒径が10μmから約1mmの範囲にある医薬品製剤を調製することと、前記医薬品製剤の多数回量を、送達のために単一用量を計量する用具に載置することとを含む作製法。
【請求項７６】
前記コア部が前記賦形剤でコーティングされた薬剤を含み、前記機能性被膜が賦形剤の被膜をオーバーコーティングしている請求項74および75に記載の方法。
【請求項７７】
前記コア部が前記賦形剤内に相互分散している薬剤を含む請求項74および75に記載の方法。
【請求項７８】
前記薬剤と前記賦形剤が湿式造粒されている請求項77に記載の方法。
【請求項７９】
前記薬剤と前記賦形剤が溶融造粒されている請求項77に記載の方法。
【請求項８０】
前記薬剤と前記賦形剤の第1の部分とが湿式造粒されており、得られた湿式造粒粒子と前記賦形剤の第2の部分が溶融造粒されている請求項77に記載の医薬品製剤。
【請求項８１】
前記賦形剤の第1の部分と前記賦形剤の第2の部分が同じ材料を含んでいる請求項80に記載の医薬品製剤。
【請求項８２】
前記賦形剤の第1の部分と前記賦形剤の第2の部分が異なる材料を含んでいる請求項80に記載の医薬品製剤。
【請求項８３】
前記機能性被膜でコーティングされた粒子が、医薬品として許容し得る賦形剤とともに溶融造粒されている、請求項74および75に記載の医薬品製剤。
【請求項８４】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性被膜の被膜形成温度との間の差が15℃より大きい、請求項79に記載の医薬品製剤。
【請求項８５】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性被膜の被膜形成温度との間の差が20℃より大きい、請求項84に記載の医薬品製剤。
【請求項８６】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性被膜の被膜形成温度との間の差が25℃より大きい、請求項85に記載の医薬品製剤。
【請求項８７】
溶融造粒用賦形剤が蜜蝋、白蝋、乳化蝋、水素化植物油、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびステアリン酸、蜜蝋のエステル、プロピレングリコールモノステアレートおよびグリセリルモノステアレート、カルナバ蝋、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、ならびにそれらの組合せから成る群から選択される請求項79に記載の医薬品製剤。
【請求項８８】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行う請求項74から77に記載の方法。
【請求項８９】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行い、経口投与後少なくとも12時間の薬剤の治療効果をもたらす請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行い、経口投与後少なくとも24時間の薬剤の治療効果をもたらす請求項88に記載の方法。
【請求項９１】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の遅延放出を行う請求項74および75に記載の方法。
【請求項９２】
前記賦形剤が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の遅延放出を行い、腸吸収をもたらす請求項91に記載の方法。
【請求項９３】
前記賦形剤が、味消しとなる請求項74から77に記載の方法。
【請求項９４】
前記賦形剤が、唾液刺激剤を含む請求項74から77に記載の方法。
【請求項９５】
前記賦形剤が、湿気バリアとなる請求項76に記載の方法。
【請求項９６】
前記賦形剤が、質感改質剤となる請求項74および75に記載の方法。
【請求項９７】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行う請求項74から77に記載の方法。
【請求項９８】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行い、経口投与後少なくとも12時間の薬剤の治療効果をもたらす請求項97に記載の方法。
【請求項９９】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の制御放出を行い、経口投与後少なくとも24時間の薬剤の治療効果をもたらす請求項97に記載の方法。
【請求項１００】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の遅延放出を行う請求項74および75に記載の方法。
【請求項１０１】
前記機能性被膜が、いったん胃腸に沈着すると薬剤の遅延放出を行い、腸吸収をもたらす請求項100に記載の方法。
【請求項１０２】
前記機能性被膜が、味消しとなる請求項74から77に記載の方法。
【請求項１０３】
前記機能性被膜が、唾液刺激剤を含む請求項74から77に記載の方法。
【請求項１０４】
前記機能性被膜が、湿気バリアとなる請求項74および75に記載の方法。
【請求項１０５】
前記機能性被膜が、質感改質剤となる請求項74および75に記載の方法。
【請求項１０６】
前記機能性被膜が、前記粒子表面のざらつきを最小に抑える請求項74および75に記載の方法。
【請求項１０７】
前記機能性被膜が、耐チッピング性である請求項74および75に記載の方法。
【請求項１０８】
前記機能性被膜が、前記粒子に可撓性を付与する請求項74および75に記載の方法。
【請求項１０９】
前記薬剤粒子の平均粒径が約50μmを上回る請求項74および75に記載の系。
【請求項１１０】
前記薬剤粒子のうち90%を上回る粒子が約10μmを上回る粒径を有する請求項74および75に記載の方法。
【請求項１１１】
前記薬剤粒子のうち95%を上回る粒子が約10μmを上回る粒径を有する請求項74および75に記載の方法。
【請求項１１２】
前記薬剤粒子のうち99%を上回る粒子が約10μmを上回る粒径を有する請求項74および75に記載の方法。
【請求項１１３】
前記薬剤粒子のうち90%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有する請求項74および75に記載の方法。
【請求項１１４】
前記薬剤粒子のうち95%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有する請求項74および75に記載の方法。
【請求項１１５】
前記薬剤粒子のうち99%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有する請求項74および75に記載の方法。
【請求項１１６】
前記制御放出用賦形剤が疎水性材料である請求項88および請求項97に記載の方法。
【請求項１１７】
前記疎水性材料がアクリルポリマー、セルロース系材料、セラック、ゼインおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項116に記載の方法。
【請求項１１８】
前記疎水性材料がアクリルポリマーである請求項116に記載の方法。
【請求項１１９】
前記アクリルポリマーが、アクリル酸とメタクリル酸の共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸メチル、共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸無水物、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、メタクリル酸メチル共重合体、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル共重合体、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリメタクリル酸無水物、メタクリル酸グリシジル共重合体およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項118に記載の方法。
【請求項１２０】
前記制御放出用賦形剤がセルロース系材料である請求項116に記載の方法。
【請求項１２１】
前記セルロース系材料が、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレートおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項120に記載の方法。
【請求項１２２】
前記遅延放出用物質が腸溶ポリマーである請求項91および請求項100に記載の方法。
【請求項１２３】
前記腸溶ポリマーが、メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項122に記載の方法。
【請求項１２４】
前記味消し材料が、水溶性甘味剤、水溶性人口甘味剤、ジペプチド系甘味剤およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項93および102に記載の方法。
【請求項１２５】
前記水溶性甘味剤が、単糖類、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、砂糖、マルトース、一部加水分解したデンプン、トウモロコシシロップ固形分などの二糖類および多糖類、ソルビトール、キシリトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項124に記載の医薬品製剤。
【請求項１２６】
前記水溶性人口甘味剤が、サッカリンナトリウムまたはサッカリンカルシウムなどの溶解性サッカリン酸塩、シクラメート塩、アセスルファムK、サッカリンの遊離酸形、およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項124に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ジペプチド系甘味剤が、L-アスパルチルL-フェニルアラニンメチルエステルである請求項124に記載の方法。
【請求項１２８】
前記唾液刺激剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの酸無水物、それらの酸性塩、およびそれらの組合せから成る群から選択される請求項94および103に記載の方法。
【請求項１２９】
前記湿気バリア材料は、アカシアゴム、アクリル酸重合体および共重合体(ポリアクリルアミド、ポリアクリルデキストラン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリメチルメタクリレート)、寒天、アガロース、アルブミン、アルギニン酸およびアルギネート、カルボキシビニル重合体、セルロースアセテートなどのセルロース誘導体、ポリアミド(ナイロン6〜10、ポリ(アジピル-L-リジン)、ポリテレフタルアミド、およびポリ(テレフタロイル-L-リジン))、ポリ-ε-カプロラクタム、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリ(エチレン-ビニルアセテート)、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびその共重合体、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリスチレン、セラック、キサンタンゴム、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される請求項95および104に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項129に記載の方法。
【請求項１３１】
前記質感改質材料が、アカシアゴム、アクリル酸重合体および共重合体(ポリアクリルアミド、ポリアクリルデキストラン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリメチルメタクリレート)、寒天、アガロース、アルブミン、アルギニン酸およびアルギネート、カルボキシビニル重合体、セルロースアセテートなどのセルロース誘導体、ポリアミド(ナイロン6〜10、ポリ(アジピル-L-リジン)、ポリテレフタルアミド、およびポリ(テレフタロイル-L-リジン))、ポリ-ε-カプロラクタム、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリ(エチレン-ビニルアセテート)、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびその共重合体、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリスチレン、セラック、キサンタンゴム、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される請求項96および105に記載の方法。
【請求項１３２】
前記顆粒の平均しわ指数が約1.0から1.5である請求項116に記載の方法。
【請求項１３３】
前記耐チッピング性コーティングが、アカシアゴム、アルギニン酸およびアルギネート、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンゴム、ペクチン、トラガカント、微結晶性セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、アラビアゴム、ラクトース、デンプン(コムギ、トウモロコシ、ジャガイモおよびコメデンプン)、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ステアリン酸、水素化綿実油、水素化ヒマシ油、ビニルピロリドン-ビニルアセテート共重合体、フルクトース、メチルヒドロキシエチルセルロース、寒天、カラギーナン、カラヤゴム、キトサン、デンプン水解物ならびにそれらの混合物から成る群から選択される材料を含む、請求項77に記載の医薬品製剤。
【請求項１３４】
前記可撓性コーティングがジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリアセチンおよびそれらの混合物から成る群から選択される可塑剤を含む、請求項108に記載の方法。
【請求項１３５】
各粒子表面の水分凝集の可能性を最小限に抑えた胃腸沈着用多粒子医薬品製剤を調製する方法であって、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を調製することと、前記コア部を、前記粒子表面の水分凝集を最小に抑えるような被膜でオーバーコーティングすることとを含む方法。
【請求項１３６】
静電荷を最小限に抑えた胃腸沈着用多粒子医薬品製剤を調製する方法であって、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を調製することと、前記コア部を、前記粒子間の静電荷を最小に抑えるような被膜でオーバーコーティングすることとを含む方法。
【請求項１３７】
胃腸沈着用多粒子医薬品製剤を調製する方法であって、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を調製することと、前記粒子をエアジェットで篩分けして各粒子から前記コア部を分離することと、前記コア部を機能性被膜でオーバーコーティングすることとを含む方法。
【請求項１３８】
重量均一性が改善された胃腸沈着用多粒子医薬品製剤を調製する方法であって、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を調製することと、前記コア部を機能性被膜でオーバーコーティングすることとを含む方法。
【請求項１３９】
湿度変化に対する凝集性の変化を最小に抑えた胃腸沈着用多粒子医薬品製剤を調製する方法であって、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を調製することと、前記粒子の凝集性が相対湿度約10%から相対湿度90%までの湿度勾配において実質的に変化しないように、前記コア部を機能性被膜でオーバーコーティングすることとを含む方法。
【請求項１４０】
前記微粒子が約50マイクロメートル未満である請求項137に記載の方法。
【請求項１４１】
前記微粒子が約25マイクロメートル未満である請求項137に記載の方法。
【請求項１４２】
前記微粒子が約10マイクロメートル未満である請求項137に記載の方法。
【請求項１４３】
エアジェット篩分けの前に、前記粒子をろ過して約500マイクロメートルより大きい粒子を除去することをさらに含む、請求項137におよび請求項140から142に記載の方法。
【請求項１４４】
エアジェット篩分けの前に、前記粒子をろ過して約750マイクロメートルより大きい粒子を除去することをさらに含む、請求項143に記載の方法。
【請求項１４５】
エアジェット篩分けの前に、前記粒子をろ過して約1mmより大きい粒子を除去することをさらに含む、請求項144に記載の方法。
【請求項１４６】
オーバーコーティングのコア部への密着性の低下を最小限に抑える、一定量の着色剤とともに前記粒子を調製することを含む、請求項135から139に記載の方法。
【請求項１４７】
前記着色剤がレーキ、乳白剤またはそれらの組合せから成る群から選択される請求項146に記載の方法。
【請求項１４８】
前記着色剤がレーキを含まない請求項146に記載の方法。
【請求項１４９】
前記着色剤が乳白剤を含まない請求項146に記載の方法。
【請求項１５０】
前記着色剤がレーキおよび乳白剤のいずれも含まない請求項146に記載の方法。
【請求項１５１】
前記オーバーコーティングが可塑剤を含む請求項135から139に記載の方法。
【請求項１５２】
前記粒子の凝集性が、相対湿度約20%から相対湿度80%までの湿度勾配において実質的に変化しない請求項139に記載の方法。
【請求項１５３】
前記粒子の凝集性が、相対湿度約40%から相対湿度60%までの湿度勾配において実質的に変化しない請求項152に記載の方法。
【請求項１５４】
前記オーバーコーティングが導電性ポリマーを含む請求項137に記載の方法。
【請求項１５５】
前記薬剤粒子の平均粒径が10μmを上回り最大約1mmである請求項135から139に記載の方法。
【請求項１５６】
前記薬剤粒子の平均粒径が50μmを上回り最大約500μmである請求項155に記載の方法。
【請求項１５７】
前記粒子が少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%または少なくとも約80%の薬剤を含む請求項135から139に記載の方法。
【請求項１５８】
前記コア部が前記賦形剤でコーティングされた薬剤を含み、かつ前記機能性被膜が賦形剤の被膜をオーバーコーティングしている請求項135から139に記載の方法。
【請求項１５９】
前記コア部が前記賦形剤と相互分散している薬剤を含む請求項135から139に記載の方法。
【請求項１６０】
前記薬剤と前記賦形剤とが湿式造粒される請求項159に記載の方法。
【請求項１６１】
前記薬剤と前記賦形剤とが溶融造粒される請求項159に記載の方法。
【請求項１６２】
前記薬剤と前記賦形剤の第1の部分とが湿式造粒され、その結果得られた湿式造粒粒子が前記賦形剤の第2の部分と溶融造粒される請求項159に記載の方法。
【請求項１６３】
前記賦形剤の第1の部分と前記賦形剤の第2の部分とが同一の材料を含む請求項162に記載の方法。
【請求項１６４】
前記賦形剤の第1の部分と前記賦形剤の第2の部分とが異なる材料を含む請求項162に記載の方法。
【請求項１６５】
前記機能性被膜でコーティングされた粒子が、医薬品として許容し得る賦形剤とともに溶融造粒される請求項135から139に記載の方法。
【請求項１６６】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性膜の被膜形成温度との差が、15℃より大きい請求項161に記載の方法。
【請求項１６７】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性膜の被膜形成温度との差が、20℃より大きい請求項166に記載の方法。
【請求項１６８】
溶融造粒用賦形剤の被膜形成温度と機能性膜の被膜形成温度との差が、25℃より大きい請求項166に記載の方法。
【請求項１６９】
溶融造粒用賦形剤が、蜜蝋、白蝋、乳化蝋、水素化植物油、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、蜜蝋のエステル、プロピレングリコールモノステアレートおよびグリセリルモノステアレート、カルナバ蝋、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコールおよびそれらの組合せから成る群から選択される請求項161に記載の方法。
【請求項１７０】
請求項135から169に記載の方法に従って得られる多粒子製剤。
【請求項１７１】
薬剤と、薬剤の制御放出を行うに十分な量のラッカー剤とを含む制御放出製剤。
【請求項１７２】
前記ラッカー剤がトウモロコシ油、綿実油、メンヘーデン油、パイン油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、アマニ油およびそれらの混合物から成る群から選択される請求項171に記載の製剤。
【請求項１７３】
前記ラッカー剤が、飽和または不飽和のC8〜C20脂肪酸油、それらのグリセリド、およびそれらの組合せから成る群から選択される請求項171に記載の製剤。
【請求項１７４】
前記ラッカー剤がリノール酸、リノレン酸、オレイン酸などの枝分かれ油またはポリカルボキシル化油およびそれらの組合せから成る群から選択される請求項171に記載の製剤。
【請求項１７５】
前記ラッカー剤がカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸およびそれらの組合せから成る群から選択される請求項171に記載の製剤。
【請求項１７６】
前記ラッカー剤が、少なくとも一部前記薬剤と相互分散している請求項171から176に記載の製剤。
【請求項１７７】
前記ラッカー剤が、前記薬剤にコーティングされる請求項171から176に記載の製剤。
【請求項１７８】
前記製剤が多粒子剤である請求項171から177に記載の製剤。
【請求項１７９】
前記製剤が錠剤である請求項171から177に記載の製剤。
【請求項１８０】
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストロース、スクロース、マンニトール、キシリトール、ラクトースおよびそれらの組合せなどのチャネリング剤をさらに含む、請求項171から179に記載の製剤。
【請求項１８１】
コロイド二酸化ケイ素、タルク、カオリン、二酸化ケイ素、コロイド炭化カルシウム、ベントナイト、フラー土、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびそれらの混合物などの分散剤をさらに含む、請求項171から180に記載の製剤。
【請求項１８２】
薬剤を含む非圧縮性かつ流動自在の複数の粒子を調製することと、前記粒子をエアジェットで篩分けして微粒子を分離することとを含む、胃腸沈着用多粒子医薬品製剤の調製方法。
【請求項１８３】
前記微粒子が約50マイクロメートル未満である請求項182に記載の方法。
【請求項１８４】
前記微粒子が約25マイクロメートル未満である請求項182に記載の方法。
【請求項１８５】
前記微粒子が約10マイクロメートル未満である請求項182に記載の方法。
【請求項１８６】
エアジェット篩分けの前に、前記粒子をろ過して約500マイクロメートルより大きい粒子を除去することをさらに含む、請求項182から185に記載の方法。
【請求項１８７】
エアジェット篩分けの前に、前記粒子をろ過して約750マイクロメートルより大きい粒子を除去することをさらに含む、請求項182から185に記載の方法。
【請求項１８８】
エアジェット篩分けの前に、前記粒子をろ過して約1mmより大きい粒子を除去することをさらに含む、請求項182から185に記載の方法。
【請求項１８９】
単位量の前記製剤を計量することが可能な経口送達用の計量具に、複数の前記多粒子を載置することをさらに含む、請求項182から188に記載の方法。
【請求項１９０】
請求項182から188に記載の方法によって得られる組成物。
【請求項１９１】
クロルフェニラミンまたはその塩と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を含み、前記コア部が機能性被膜でオーバーコーティングされており、前記粒子の平均粒径が10μmより大きく最大約1mmである胃腸沈着用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、2001年9月5日に出願した米国仮出願第60/317,522号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、経口用機能性散剤に関する。前記散剤は、好ましくは作動させると単位量の散剤を分与する多回用量送達具で使用される。
【背景技術】
【０００３】
治療薬送達の最も卓越した形態は、錠剤およびカプセル剤などの固形剤を用いた経口送達である。固形剤の経口投与は、例えば非経口投与などの他の投与形態に比べて便利であり容認されてもいる。しかし、固形剤の製造、分与および投与には、固形剤であるがゆえの問題および欠点がある。
【０００４】
固形剤の製造の場合、例えば物理的外観を高める、錠剤またはカプセルにするために必要な容量を付与する、安定性を向上させる、圧縮性を向上させる、または投与後の崩壊を促進するなどの様々な理由で、製剤には主成分だけでなくその他の成分を併用する必要がある。しかし、これら医薬品賦形剤は、主成分の放出、安定性および生物学的利用能にマイナスの影響をおよぼすことが分かっている。医薬品賦形剤は、例えばビホスホン酸塩薬などのように、治療効果を付与するために高用量を必要とする薬剤では特に問題がある。薬剤にさらに賦形剤を含めることによって、最終製品としての錠剤が非常に大きくなることがあり、適切に飲み下されない場合には、その剤形の物理的特性ゆえに食道が損傷することもあり得る。大きいがゆえに錠剤がのどにつかえた場合または錠剤の食道通過時間が長くなった場合にも、薬剤それ自体によって生じる毒性によって、食道が損傷することもある。
【０００５】
また、一部の薬剤の錠剤化には、それに関連して製造上多くの問題がある。詳細には、例えばアセトアミノフェンなどの多くの薬剤は、圧縮性に劣り、圧縮して直接固形剤にすることができない。その結果、そのような薬剤を錠剤にするには、湿式造粒するかまたは特別のグレードに製造しなければならず、それによって生産工程および生産コストが増すことになる。
【０００６】
優れた製造手段および工程管理へのこだわりは、最終製品の各製剤間のバラツキまたバッチ間のバラツキを最小限に抑えるために必須である。このような手段に対して厳格に固執したとしても、生じるバラツキを許容範囲内に抑えられる保証はない。
【０００７】
工業規模の生産にコストがかさむことおよび政府が固形剤を承認していることのために、このような製剤は、多くの場合限られた数の強者のみが利用できることになる。残念ながらこのような慣行によって、多くの患者が許容しうる治療手段もないまま放置され、医者は、自の患者の臨床治療の必要を満たすべく一人一人の事情に合った用量に関しては、手を拱いた状態にある。
【０００８】
また、経口固形剤の分与も、再包装、不適当な保存および手での取り扱いなどのために製剤を分解および汚染しやすくする。
【０００９】
従来の経口投与製剤を服用することができないまたは服用したくないという患者も多くいる。一部の患者の場合、服用量の医薬品の受け入れ難い味または口内での感触を知覚すると吐き気をもよおし、飲み込みが困難になりまたは飲み込むことができなくなってしまう。その他、例えば小児科や老人病の患者の中には、例えば錠剤の大きさが理由で、一般的な経口固形剤は摂取しにくいことを知っている者もいる。
【００１０】
他の患者、特に高齢患者の中には、経口固形剤をうまく使うことができない塩酸欠乏症など病気の者もいる。塩酸欠乏症は、胃腸内の分泌液に遊離塩酸が異常に欠乏しているかまたは存在しない病気である。この病気によって、経口固形剤、特に賦形剤の正味重量が高いかまたは不溶性の賦形剤が加えられている固形剤の崩壊および/または溶解が妨げられる。本発明の剤形は多粒子形であるために、固形剤と同程度に崩壊および/または溶解させる必要がない。
【００１１】
普通の状況では従来の経口固形剤を摂取するのが困難である患者への経口薬の経口投与を容易にするために、治療薬の中には風味をつけた液剤/懸濁剤の型のものが開発されている。液剤は前記のような問題をかかえる患者にはより容易に投与されるが、液剤/懸濁剤にはそれなりに重大な問題および制約がある。液剤の投与量は、錠剤およびカプセル剤ほど容易に制御できず、また、多くの治療薬は液体/懸濁液の形態で十分安定であるとはいえない。実際、多くの懸濁剤型の製剤は、一般に薬剤師によって懸濁剤に調製されるため、冷蔵条件下でも貯蔵期間が限られる。錠剤やカプセル剤では問題とはならない液剤の別の問題は、主成分の味である。一部の治療薬の味はとても受容できるようなものではなく、したがって液剤は実行可能な選択肢とはならない。また、液剤/懸濁剤型の製剤は一般に、主成分に保護用のコーティングがほどこされるような場合、例えば味消し用コーティングや主成分を胃内の強い酸性条件から保護するための腸溶コーティングが施される場合には許容できない。
【００１２】
先に論じたような既知の薬剤送達の欠点(ならびにその他の欠点)のために、当業界では、多岐にわたる胃腸沈着用治療薬の送達を容易にし、かつ、経口送達用としては是認できるが望ましくないまたは未知の肺毒性を有するような物質の肺沈着を最小限に抑える多粒子製剤の開発が必要とされている。好ましい実施形態では、製剤は最小限の賦形剤を含み、作動すると散剤を1単位用量分与する多回用量送達具の中で使用される。
【特許文献１】
PCT/IB01/00251
【特許文献２】
米国特許第6,060,116号
【特許文献３】
米国特許第5,268,407号
【非特許文献１】
USP/NF23/18セクション905
【非特許文献２】
Speranza等、「Electrospraying of a highly conductive and viscous liquid」、Journal of Electrostatics,(51)p.494
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の一つの目的は、胃腸沈着用治療薬を含む多粒子製剤を提供することにある。
【００１４】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、製剤の機能性を高める1層のコーティングを施した多粒子製剤を提供することにある。
【００１５】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、製剤の機能性を高める少なくとも2層のコーティングを施した多粒子製剤を提供することにある。
【００１６】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、賦形剤の使用を最小限に抑えて多量装荷多粒子製剤を提供することにある。
【００１７】
本発明の幾つかの実施形態のさらなる目的は、各用量間および各バッチ間の重量のバラツキを改良した多粒子製剤を提供することにある。
【００１８】
本発明の幾つかの実施形態のさらなる目的は、湿度変化に対する凝集性の変化を最小限に抑えた多粒子製剤を提供することにある。
【００１９】
本発明の幾つかの実施形態のさらなる目的は、各粒子表面への水分の凝集の可能性を最小限に抑えた多粒子製剤を提供することにある。
【００２０】
本発明の幾つかの実施形態のさらなる目的は、各粒間の静電荷を最小限に抑えた多粒子製剤を提供することにある。
【００２１】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、製剤に含まれている主成分の制御放出また遅延放出を可能にするコーティングされた多粒子製剤を提供することにある。
【００２２】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、製剤に含まれている主成分を無味にするコーティングされた多粒子製剤を提供することにある。
【００２３】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、経口送達時に単位量の多粒子製剤を飲み込みやすくするための唾液腺刺激剤を含む、コーティングされた多粒子製剤を提供することにある。
【００２４】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、経口送達時の口内での感触を改善するための質感改質剤を含む、コーティングされた多粒子製剤を提供することにある。
【００２５】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、肺への粒子の吸引を最小限に抑えるために所望の粒子範囲のコーティングされた多粒子製剤を提供することにある。
【００２６】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、作動させると単位量の経口投与用または経口送達用製剤を送達する多単位計量具内の製剤の機能性を改善するために、所望の粒子範囲のコーティングされた多粒子製剤を提供することにある。
【００２７】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、作動させると単位量の経口投与用または経口送達用製剤を送達する多単位計量具内で使用した場合、より良い性能を発揮するコーティングされた多粒子製剤を提供することにある。
【００２８】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、(例えば、多単位計量具を使用して)単位量に分割した場合、分割された各単位量間の重量均一性が、錠剤やカプセル剤などの等価の剤形の重量均一性の許容範囲内にある、コーティングされた多粒子製剤を提供することにある。重量均一性については、USP/NF23/18セクション905に詳細に議論されているが、その全開示を参照によって本明細書に組み込むものとする。
【００２９】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、本明細書に開示のコーティングされた多粒子製剤を調製する方法を提供することにある。
【００３０】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、本明細書に開示のコーティングされた多粒子製剤を含む多単位送達系を調製する方法を提供することにある。
【００３１】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、所望の粒子範囲を有する多粒子製剤を調製する方法を提供することにある。
【００３２】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、本明細書に開示のコーティングされた多粒子製剤を投与することを含む、主成分の投与方法を提供することにある。
【００３３】
本発明の幾つかの実施形態の一つの目的は、本明細書に開示のコーティングされた多粒子製剤を多単位送達系を使って投与することを含む、主成分の投与方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明の前記およびその他の目的は、幾つかの実施形態において、薬剤を含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を含む胃腸沈着用医薬品製剤に関する発明であって、前記コア部が機能性被膜でコーティングされている発明によって達成される。
【００３５】
幾つかの実施形態において、本発明は、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を含む胃腸沈着用医薬品製剤に関するものであり、前記コア部が機能性被膜でコーティングされている医薬品製剤に関する。
【００３６】
幾つかの実施形態において、本発明は、胃腸沈着用薬剤を送達するための薬剤送達系に関する。前記システムは、ハウジングとアクチュエーターとを含む多単位計量具を含み、前記用具は、多数回量分の本明細書に開示の多粒子製剤を含んでいて、作動するとただちに単位量の胃腸沈着用多粒子製剤を送達し、前記多粒子は、多粒子の肺沈着を最小限に抑えるために、その平均粒径が10μm以上で好ましくは約1mm未満であって、有効量の薬剤がヒトの患者の下肺野には送達することができないような多粒子である。薬剤送達系を使って、患者の口腔内(in-vivo)に単位量の多粒子を投与すること、または引き続く胃腸沈着のための中間受け器内(ex-vivo)に単位量の多粒子を分与することができる。経口散剤用経口薬剤送達系および用具(device)は、PCT/IB01/00251に開示されているが、その全開示を参照によって本明細書に組み込むものとする。
【００３７】
幾つかの実施形態において、本発明は、多数回量の胃腸沈着用薬剤を送達するための薬剤送達系を調製する方法であって、薬剤粒子が口腔に入れられ飲み込まれると胃腸管に沈着し、実質量の薬剤粒子が肺に沈着することのないような方法で、本明細書に開示の多粒子薬剤を調製することと、多数回量の前記医薬品製剤を、送達単位量ずつ計る用具に設置することとを含む方法を提供する。
【００３８】
幾つかの実施形態において、本発明は、多数回量の胃腸沈着用薬剤を必要としている患者を治療する方法であって、薬剤粒子が口腔に入れられ飲み込まれると胃腸管に沈着し、実質量の薬剤粒子が肺に沈着することのないような方法で、本明細書に開示の薬剤粒子を含む多粒子薬剤を調製することと、多数回量の前記多粒子薬剤を、送達単位量ずつ計る用具に設置することと、(a)単位量の前記多粒子薬剤を患者の口腔に投与するか、または(b)単位量の前記多粒子薬剤を中間受け器内に分与し、その後前記単位量を患者の口腔に投与することのいずれかを含む方法を提供する。
【００３９】
幾つかの実施形態において、本発明は、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を含む胃腸沈着用医薬品製剤であって、前記粒子の平均粒径が10μmから約1mmの範囲にある胃腸沈着用医薬品製剤を提供する。
【００４０】
幾つかの実施形態において、本発明の粒子は、少なくとも約40%の薬剤、少なくとも約50%の薬剤、少なくとも約60%の薬剤、少なくとも約80%の薬剤、または少なくとも約90%の薬剤を含んでいる。
【００４１】
幾つかの実施形態において、本発明は薬剤を送達する方法であって、薬剤粒子を含む本明細書に開示の多粒子を、ハウジングとアクチュエーターとを含む多単位計量具を使って送達することを含み、前記用具が、作動するとただちに本明細書に開示の多粒子製剤の単位量を送達する用具であり、またその後適当な投与間隔をおいて、再度前記用具を使ってさらに単位量の多粒子製剤を送達することを含む方法を提供する。
【００４２】
本発明の幾つかの実施形態において、単位量の約80%を上回る量の多粒子製剤が胃腸管に沈着し、好ましくは約90%、約95%または約99%を上回る量の多粒子製剤が胃腸管に沈着し、最も好ましくは単位量の約100%の多粒子製剤が胃腸管に沈着する。
【００４３】
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、単位量は、多粒子の控えめな集合を含む。本発明の目的において、「控えめな集合」とは、多粒子が非圧縮性かつ流動自在の単位の状態にあって、雲状または霧状に分散していず、それによって薬剤主成分の患者の肺内への吸入が効果的に最小限に抑えられることを意味する。ここで単位量は、例えば約0.01mgから約1.5gであるが、送達される主成分の用量によって決めることができる。例えば、単位量を約1mgから約100mgまたは約10mgから約50mgにすることができる。好ましくは単位量を舌に投与し、最も好ましくは歯の裏側の舌先に向けて投与するが、そのような部位では、さらに流体を必要するかいなかにかかわらず、多粒子製剤を容易に飲み込むことができる。しかし、本発明では、例えば舌のそれぞれの部分の味覚および/または口の位置など、快適さに関連した個々の患者の好みを考慮して、舌のあらゆる部位への送達を意図している。
【００４４】
本発明の幾つかの実施形態において、薬剤粒子の平均粒径は、下肺野内に吸入される粒子の体積を最小限に抑える寸法である。一般に、薬剤粒子(または凝集塊)の平均粒径は、10μmを上回り、好ましくは約50μmを上回るかまたは約75μmを上回る。本発明の幾つかの実施形態において、薬剤粒子の平均粒径範囲は、約100μmから約1mm、好ましくは約50μmから約500μmである。好ましい実施形態においては、薬剤粒子のうち80%を上回る粒子が先に開示の粒径(平均粒径ではない)を有し、例えば80%の薬剤粒子の粒径が10μmを上回るかまたは約100μmから約1mmである。その他の実施形態では、薬剤粒子のうち約90%を上回る粒子が先に開示の粒径を有している。
【００４５】
本発明の幾つかの実施形態において、薬剤粒子の平均粒径には、約20%より大きいバラツキがなく、好ましくは約15%より大きいバラツキがなく、最も好ましくは約10%より大きいバラツキがない。
【００４６】
本発明の幾つかの実施形態において、多粒子は医薬品として許容し得る賦形剤を含んでいる。好ましくは、前記賦形剤は約60重量%を上回る製剤を含まず、より好ましくは約50重量%を上回る製剤を含まず、さらに好ましくは約40重量%を上回る製剤を含まず、より好ましくは約20重量%を上回る多粒子製剤を含まず、最も好ましくは約10重量%を上回る製剤を含まない。
【００４７】
本発明の幾つかの実施形態においては、本明細書に開示の医薬品製剤の多数回量は貯蔵容器に入れられている。貯蔵容器は一定量の多粒子を収容し、例えば約2回分量から約400回分量まで、任意の回数の単位量を供給する。コンプライアンスをよくするために、貯蔵容器は1日分、1カ月分または1年分を供給するのに十分な量の製剤を備えており、例えば1日1回投与で1カ月分または1年分の場合は、それぞれ30回分量または365回分量を備えることになる。
【００４８】
コンプライアンスを高めるために、本発明の幾つかの実施形態は、系内に残存している用量数または作動して送達したときの用量数を表示する計数器または表示器を含んでいる。
【００４９】
本発明の幾つかの実施形態においては、システムを作動する前に、単位量を例えばカプセルまたはブリスターの形態で個別に測っておく。この場合、各ブリスターは一単位量を含んでいる。システムは、予め計っておいた単位量の多数回分を何回分でも、例えば約2個から約400個のブリスターを収容することができる。
【００５０】
また、本発明は送達(in vivo投与とex vivo調剤分与)法および物質の組成に関してすでに開示した実施形態のいずれかを利用した治療法にも関する。また、本発明は、すでに開示した全ての実施形態の調製法にも関する。
【００５１】
また、本発明は、患者に治療効果を与える方法であって、本明細書に開示のシステムおよび製剤を利用して患者に単位量の薬剤を投与することを含む方法にも関する。本発明はシステムおよび用具の調製法にも関する。
【００５２】
本発明の目的において、「用具」とは、単位量の薬剤を送達することができる装置を指す。
【００５３】
「系」とは、例えば薬剤粒子径、賦形剤の種類などの本明細書に開示されている細目を有する、すでに開示の多粒子製剤と組み合わせた薬剤送達用具を指す。
【００５４】
「控えめな集合」とは、周囲の環境に(雲状または霧状に)最小限の粒子物しか分散しない状態の、非圧縮性かつ流動自在の多粒子の単位を指す。
【００５５】
「薬剤」とは、いったん胃腸に沈着すると患者に治療効果を及ぼすような全ての薬品を指す。本用語は、例えばナイスタチン、抗生物質または局部麻酔などの、吸収による全身の効果(実際の生物学的利用能にかかわらず)を意図した薬剤だけでなく、消化管および/または口腔における局部的効果を意図した薬剤も包含する。
【００５６】
「粒径」とは、粒子の直径を指す。
【００５７】
「沈着」とは、意図した吸収点および/または作用点に単位量の薬剤が沈着することをいう。例えば胃腸沈着とは、吸収による全身の効果または局部的効果発揮するように、胃腸系に単位量の薬剤を意図的に沈着させることを意味する。肺沈着とは、単位量の薬剤が肺に沈着する前に口腔に入るかどうかにかかわらず、医薬品効果を付与するために薬剤を肺の内部に意図的に沈着させることを意味する。
【００５８】
「分与する」とは、本発明の用具およびシステムに関連して用いる場合、引き続き哺乳動物に投与するつもりで用具またはシステムが単位量の製剤をex vivoに送達することを意味する。例えば、用具またはシステムは単位量の製剤を食品、液体、スプーンまたはその他の中間受け器に分与することもできる。
【００５９】
「投与する」とは、本発明の用具およびシステムに関連して用いる場合、用具またはシステムが単位量の製剤をin vivoに送達すること、すなわち哺乳動物の胃腸管に直接送達することを意味する。
【００６０】
「送達する」とは、ex vivoおよびin vivoへの送達、すなわちそれぞれ分与であり投与のことであるが、それらの全てを含む。
【００６１】
「患者」とは、治療薬を必要としているヒトおよびその他の哺乳動物、例えば家庭用ペットまたは家畜類を指す。この語は、予防処置を必要としているまたは予防処置を受けているヒトまたはその他の哺乳動物のこともいう。
【００６２】
「機能性被膜」とは、薬剤の制御放出(例えば、徐放)、薬剤の持続放出(例えば、腸溶コーティング)、味消し、唾液腺刺激、湿気バリア、質感改質、表面のざらつきの最小化、耐チッピング性、可撓性または前記したものの任意の組合せを可能にする、薬剤粒子表面のコーティングを意味する。
【００６３】
幾つかの実施形態において、微粒子は、有効量の薬剤がヒトの患者の下肺野には送達することができないような大きさの粒子であるという事実に関して、機能上定義される。しかし、この定義は、低率の薬剤(治療効果を与えるに有効な量ではない)が患者の肺にうっかり送達されることもあることを意味していることを理解されたい。また、前記定義は、粒子の意味を明確にするためのものであって、本発明の使用をヒトの治療だけに限定しようとするものではない。本発明は各種用量の薬剤をその他の哺乳動物に送達するためにも使用することが可能である。
【００６４】
一般に、乾燥粉末吸入または吸入製剤は、吸入時に粒子が肺胞を含めた肺の辺縁部または「奥部」に届くように、直径約2ミクロンの大きさの粒子で構成しなければならないことは当業者には明らかである。直径10ミクロンを上回る粒子は、吸入すると、ヒトののどの奥かつ上気道にたまってしまうため、肺の奥部に届くことができない。そのため、知られている散剤送達システムは、粒子が意図した作用部位、すなわち肺系に届くように粒子径を10ミクロン未満にして考案されている。知られている散剤送達用具は、多回用量送達具から粒子を送達して胃腸沈着を成し遂げることを意図しておらず、そのため、例えば10ミクロンを上回る径の大きい薬剤粒子の使用を避けてきた。本願出願者等の同時係属出願PCT/IB01/00251に開示されている発明のおかげで、薬剤粒子の肺内への吸入を最小限に抑えるために、また実質的に全ての用量の薬剤粒子を胃腸系に沈着させるために、10ミクロンを上回る薬剤粒子を、患者の胃腸沈着用多数回使用送達用具から送達することができるという驚くべき発見がなされた。また本発明のおかげで、このような用具で使用することに関連して所望の特性を付与するために、例えば許容できる重量のバラツキなどの散剤それ自体の特性に加えて、高い流動性や低いブリッジング性(詳細は以下に開示)などの特性を付与するために、用具で使用し得る散剤を機能的にコーティングすることができるという驚くべき発見がなされた。この散剤は用具で使用することもでき、また用具を使わなくとも、例えば袋を使って使用することもできる。
【００６５】
好ましい実施形態では、本発明の胃腸沈着用医薬品製剤は、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子であって、前記コア部が機能性被膜でコーティングされている複数の粒子を含んでいる。
【００６６】
好ましい実施形態では、本発明のコア部は賦形剤でコーティングされた薬剤を含み、機能性被膜によって前記賦形剤の被膜がさらにコーティングされているため、二重にコーティングされた散剤が提供される。二重にコーティングされた散剤は、多粒子剤として高い機能性を有している。
【００６７】
その他の好ましい実施形態では、本発明のコア部は賦形剤と相互分散した薬剤を含み、機能性被膜によって前記コア部がさらにコーティングされている。これらの実施形態では、コア部を湿式造粒または溶融造粒によって作製することができる。驚くべきことに、コア部を湿式造粒または溶融造粒によって作製すると、得られる剤形において微粒子分率が小さくなるということが判明した。
【００６８】
賦形剤による最初の被膜の選択次第では、一重にコーティングされた粒子はしわの多い、ざらついた、平滑でない表面域を有することがある。そのため、このような粒子は多粒子剤の有用性と利点を減じる重要な関連する問題を有している。
【００６９】
例えば、粒子表面にざらつきが存在すると、間隙やくぼみ域が生じ、それによって粒子表面への水の合体が促進される。粒子表面に水がたまると粒子の凝集性が促進され、このことは、例えば流動性の低下などの理由で、本発明の多粒子剤にとって望ましくない。したがって、本発明を用いても、湿度の高い地域ではそれを十分活用し得ないことがある。これは、例えば熱帯地方といった本発明を使用する地理的な位置が問題になるだけでなく、例えば空調管理されたビルディングなどの湿度が高くなる職場も問題になる。機能性被膜を、しわや表面のざらつきが最小限に抑えられた比較的平滑な表面域をもたらすために付与することができる。したがって、機能性被膜でコーティングされた粒子は、水分や湿度などによる多粒子剤の機能性への有害な影響に対して耐性を有するようになる。耐湿性の被膜は、そこに含まれる薬剤の安定性を保護するというさらなる利点も有することになる。
【００７０】
しわが多く表面がざらついた粒子に関連するもう一つの機能上の問題は、粒子表面に生じ、多数の経路によって凝集性を高めることになる鋭い突端または突起の存在である。
【００７１】
表面の突端または突起によって粒子間の密着性が高まる理由の一つは、製剤中の隣接する粒子間の物理的かみ合いにある。一つの粒子の突起は、別の粒子の「谷」にかみ合うことができる。あるいは、突起はその「ジグソー」的特性のせいで、実際互いに組み合わさることができる。その結果、粒子は凝集塊となり、製剤の流動性は低くなる。表面を平滑にする被膜によって、ざらつきやしわを最小限に抑え、製剤の機能性を高めることができる。
【００７２】
表面の突端または突起によって粒子間の密着が高まるもう一つの理由は、電荷がこのような突端または突起に集まる傾向があることにある。局在化した電荷の存在は、粒子間の静電力を高め、それらの凝集および密着を促進する。下にある粒子の表面を平滑にし、ざらつきやしわを減ずる被膜によって、静電力による粒子の蓄積および密着を減じることができる。静電力は、以下により詳細に開示するように、基材を導電性ポリマーでコーティングすることによっても最小限に抑えることができる。
【００７３】
粒子のしわという概念は、しわ指数によって定量化することができる。しわ指数の計算には、「凸外皮」という概念がからんでくる。凸外皮は、測定粒子の外形にぴったり一致した前記粒子を包んでいる最小の境界であって、そのどこにも凹面がない。しわ指数は粒子の外形の周囲長さを凸外皮の周囲長さで除した値として定義される。この指数によれば、本発明の多粒子の幾つかの実施形態では、平均しわ指数は1.0と1.5の間となり、より好ましくは約1.0から約1.2となる。他の実施形態においては、本発明の粒子のうち80%を上回る粒子が開示した平均範囲内のしわ指数を有する。他の実施形態においては、本発明の粒子のうち90%を上回る粒子が開示した平均範囲内のしわ指数を有する。
【００７４】
本発明で使用できる別の計算指数は球形度指数である。本明細書に開示したように本発明の粒子をコーティングする場合、幾つかの実施形態においては粒子に丸みが見られる。球形度指数は、粒子外形の周囲長さの2乗を4πで除した数(粒子外形の断面積または突起面積)として算出できる。この指数によれば、本発明の多粒子の幾つかの実施形態では、平均球形度指数は0.70と1.0の間となり、より好ましくは約0.85から約1.0となる。他の実施形態においては、本発明の粒子のうち80%を上回る粒子が開示した平均範囲内の球形度指数を有する。他の実施形態において、本発明の粒子のうち90%を上回る粒子が開示した平均範囲内の球形度指数を有する。
【００７５】
本発明の幾つかの実施形態においては、機能性被膜おかげで、二酸化シリコーン包含物などの当業界で知られている流動補助剤を必要とせずに、流動性が向上する。二酸化シリコーンは吸入には不向きであって、患者が誤ってまたはうっかり単位量の製剤の一部を肺に吸引することもありうるため、その使用は本発明の場合好ましくない。
【００７６】
密着および凝集がもとで、本明細書に開示の多粒子製剤を多単位計量具で使用することに関して特に問題となる、ブリッジングの概念が生じることもある。本発明の多粒子製剤の多数回量を例えば貯蔵容器などの容器に保管しその底に開けられた1個または複数固の開口を介して容器から取り出す場合、そのような容器は、開口に隣接して急勾配の壁を有し、多粒子の外方向への流れを促進するように設計されることが多い。それでもやはり、多粒子が開口を詰まらせることがあり、それによって容器からの流れが減ったり全く流れなくなったりする。この現象は、バルク材料が曲線またはドームの形状を帯びることから、一般に「ブリッジング」と呼ばれている。外側から容器の壁を振動させたりたたいたりするだけで、完全なブリッジ状態が破壊され、流れを正常な状態に戻すことができることも知られている。しかし、このように振動させたりたたいたりすると、ときとして容器の壁が振動しバルク材料をさらに圧縮することになり、さらに硬直した破壊不能なブリッジを形成する結果となることもあり、また容器を振動させたりたたいたりすることで、投与具の破壊または破損の可能性もある。
【００７７】
本発明の一つの特徴は、製剤微粒子の直径が、製剤を多単位計量具(例えば、ホッパーを基にした用具)のシステムに入れた場合に、ブリッジングが最小限に抑えられるかまたはおそらくは避けることができるような直径となるように、微粒子の平均粒径を処方することにある。本明細書およびPCT/IB01/00251に開示されている多数回単位量投与具はブリッジングを起こしやく、そのため流れを低下させ投与量を不正確にしてしまう恐れがある。しかし、多粒子製剤の粒径が、製剤のバルク材料を収容する貯蔵容器または容器の出口開口の直径の1/14または1/15だけならば、ブリッジングを著しく低減できることが見出された。多数回単位量投与具の典型的な開口は約7mmである、したがって本発明の好ましい粒径は、平均粒径で約500マイクロメートル未満となる。多粒子製剤の平均粒径が出口開口の直径の1/14を著しく上回ると、その結果生じるブリッジングの程度および流れの低下の程度が大きくなると考えられる。例えば、仮に7mmの出口を有する投与具において製剤の平均粒径が1.5mmであれば、ブリッジングはより大きな問題となる。ブリッジングの程度は、微粒子がざらつきや突起を有している場合も、前述のように粒子同士の組み合わさりのために大きくなる。粒子同士が組み合わさっていると、粒子間に摩擦力成分などの力が存在し、その摩擦力成分は、粒子に適用される駆動力成分、例えば重力などの成分より大きくまたそれと直角をなしているために、さらにその摩擦力成分が粒子を互いに押し付けるようにかりたてるために、粒子は互いに駆動力の成分方向に移動することができない。粒子をともに保持している摩擦力成分は、個々のバルク材料の摩擦係数に比例する。したがって、比較的大きな摩擦係数を有する材料は、ブリッジングを起こす傾向が比較的高い。多粒子表面を平滑化するコーティングやオーバーコーティングを含めれば、咬み合わせが減少することによって、ブリッジングが減少することになろう。
【００７８】
本発明の製剤の多粒子の場合、その摩擦係数は、動いているときのほうが静止しているときよりも相対的に小さいことが分かっている。したがって、本発明は、ブリッジング効果を減じる目的で、多粒子間に相対的動きを引き起こすことによって多粒子間の摩擦係数を小さくする用具に関する。このことは、いったん用具を作動させるとその中の粒子を攪拌し動かすような内部レーキまたはレバーを用具内に含めることによって、またはいったん用具を作動させると好ましく稼動する振動機構によって達成される。
【００７９】
したがって、本発明は、新規の粒径範囲の粒子に関する。ここで前記粒径範囲は多数の要因によって決まる。肺吸入を低減するために、粒子の平均径は好ましくは約10マイクロメートルを上回り、好ましくは約50マイクロメートルを上回る。一方、一般的な投与具の出口開口が約7mmであるので、多粒子の平均径は好ましくは約500マイクロメートル未満である。しかし、投与具(例えば、ホッパーを基にした用具)は様々な寸法の開口を有し得るので、この範囲は本発明を限定するものではない。また本発明の製剤は前記用具がなくても使用可能である。
【００８０】
ブリッジングおよび吸引は、すぐ近くの粒子同士の実際の寸法にかかっていると考えられるので、平均粒子径は考慮すべき、1つの要因にすぎない。バッチ全体の平均粒子径にかかわらず、すぐ近くの粒子同士の実際の寸法は非常に大きくなることもあろうし、または非常に小さくもなることもあろう。
【００８１】
したがって、吸引に関しては、前記粒子のうち90%を上回る粒子が約10μmを上回る粒径を有することが好ましい。より好ましくは、前記粒子のうち95%を上回る粒子が約10μmを上回る粒径を有する。さらに好ましくは、前記粒子のうち99%を上回る粒子が約10μmを上回る粒径を有する。
【００８２】
別の実施形態においては、前記粒子のうち90%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有することが好ましい。より好ましくは、前記粒子のうち95%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有する。さらに好ましくは、前記粒子のうち99%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有する。
【００８３】
別の実施形態においては、前記粒子のうち90%を上回る粒子が約500μm未満の粒径を有することが好ましい。より好ましくは、前記粒子のうち95%を上回る粒子が約500μm未満の粒径を有する。さらに好ましくは、前記粒子のうち99%を上回る粒子が約500μm未満の粒径を有する。
【００８４】
別の実施形態においては、前記粒子のうち90%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有しかつ前記粒子のうち90%を上回る粒子が約500μm未満の粒径を有する。好ましくは、前記粒子のうち95%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有しかつ前記粒子のうち95%を上回る粒子が約500μm未満の粒径を有する。さらに好ましくは、前記粒子のうち99%を上回る粒子が約50μmを上回る粒径を有しかつ前記粒子のうち99%を上回る粒子が約500μm未満の粒径を有する。
【００８５】
本発明の粒径の下限を所望のものとするために、幾つかの実施形態において、本発明は、粒子をエアジェット篩分けして微粒子を除去することを含む製剤調製法である。特定の実施形態において、本発明は、胃腸沈着用多粒子医薬品製剤の調製法であって、本明細書に開示されている、薬剤と医薬品として許容し得る賦形剤とを含むコア部を含んでいる、非圧縮性、かつ流動自在の複数の粒子を調製し、前記粒子をエアジェット篩分けして微粒子からコア部を分離することと、その後前記コア部を本明細書に開示されている機能被膜でオーバーコーティングすることとを含む胃腸沈着用多粒子医薬品製剤の調製法である。本発明は、これら方法によって得られる組成物にも関する。
【００８６】
エアジェット篩分けを使って得られる多粒子の組成物およびそれらを得る方法は、本明細書に開示される特定の実施形態に制限されない。エアジェット篩分けは、経口使用を意図した多粒子のいかなる組成に対しても、微粒子(例えば、肺に吸引される可能性のある粒子)を除去するために使用することができる。したがって、本発明は、組成物、および経口送達用多粒子製剤を調製する方法であって、多粒子組成物を調製することと、前記組成物をエアジェット篩分けして約10μm未満の粒子、または約50μm未満の粒子、または約100μm未満の粒子を除去することとを含む方法に関する。好ましい実施形態においては、約500μmを上回る粒子または約1mmを上回る粒子も組成物から除去される。好ましくは、その後に、前記組成物の多数回量を、経口送達用組成物の単位量を計量することが可能な経口投与具に載置する。これら組成物は、エアジェット篩分けの前または後に、(例えば、持続性または味消しを目的として)コーティングすることもできるし、または全くコーティングしないでおくこともできる。コーティングの実施形態は、単層コーティングでも、または(本明細書に開示されるように)多層コーティングでもよい。
【００８７】
エアジェット篩分けを利用することは有利である。なぜならば、スクリーンやメッシュを使用して行われる標準的な篩分け技術の場合、微粒子はより大きな粒子の表面に付着していて篩分け工程の間に分離しないこともあるため、所望の微粒子を全て分離できるわけではない。エアジェット篩分け工程では、負圧を利用して、粒子径範囲を下回る粒子が適当なスクリーンまたはメッシュを通して下方に引き寄せられる。別の実施形態では、下方向の負圧と上方向の正圧を組み合わせ、それによって粒径が異なる粒子の解凝集を容易にする。他の実施形態では、上方向圧力を回転棒から上方向に導入することができる。回転棒を介して下方向負圧および上方向正圧を利用する装置は、Hosakawa製のMicron Air Jet Sieve MAJS I/IIである。
【００８８】
本製剤の単位量の飲み込みを容易にするためには、用量の質量を小さくするために添加剤を最小限に抑える必要がある。したがって、本発明の好ましい実施形態においては、薬剤粒子は少なくとも約40%の薬剤を含むか、少なくとも約50%の薬剤を含むか、少なくとも約60%の薬剤を含むか、少なくとも約80%の薬剤を含むか、または少なくとも約90%の薬剤を含む。
【００８９】
好ましい実施形態においては、コア部は、賦形剤でコーティングされた薬剤、賦形剤内に相互分散された薬剤、前記を組み合わせた状態の薬剤、または例えば薬剤が不活性ビーズをコーティングしている場合などの賦形剤表面をコーティングしている薬剤を含む。薬剤と賦形剤のコア部は、次いで機能性被膜でオーバーコーティングされる。しかし、単一層でコーティングした粒子および薬剤のみを含むコア部(少なくとも一層のコーティングを施される)もまた本発明が意図するものであり、所望の機能特性が達成される限り、本発明はこれによって制限されない。好ましい実施形態においては、コア部は、薬剤と賦形剤(例えばポリビニルピロリドンなどのバインダー)を混合して顆粒とし、その顆粒を篩分けした後さらに賦形剤(例えばエチルセルロース)でコーティングするなどして形成される。これらコア部は次いで機能性被膜(例えば、微結晶性セルロース)でコーティングされる。
【００９０】
幾つかの実施形態においては、湿式造粒法を使って、薬剤が賦形剤内に相互分散しているコア部を調製することができる。コア部の調製に湿式造粒を使うことによって、最終製剤に生じる微粒子が少なくなる。微粒子が少なくなることによって、呼吸時に吸い込まれ得る微粒子が存在することに起因する肺沈着を起こしにくい経口製剤が得られる。本発明の機能性被膜を施すことによって、呼吸時に吸い込まれ得る微粒子はさらに少なくなる。
【００９１】
幾つかの実施形態においては、溶融造粒法を使って、薬剤が賦形剤内に相互分散しているコア部を調製することができる。幾つかの実施形態においては、賦形剤とともに薬剤を溶融造粒すると、湿式造粒法を使った場合に比べて、呼吸時に吸い込まれ得る微粒子の割合が小さくなる。幾つかの実施形態においては、湿式造粒法を使って、溶融造粒法を使った場合と同等に呼吸時に吸い込まれ得る微粒子の量を減らすために、機能性被膜の量を増やす必要がある。機能性被膜の量を増やすと、薬剤放出が遅くなりバッチ間の溶解率にバラツキが生じることもある。幾つかの実施形態においては、溶融造粒ステップを採用して調製された最終製品では、バッチ間のバラツキは最小に抑えられ、例えば、望まない放出の遅れなどのない許容し得る薬剤放出プロファイルが得られる。湿式造粒法を使った実施形態でも、本発明の機能性被膜を施せば、呼吸時に吸い込まれ得る微粒子の量はさらに減る。
【００９２】
幾つかの実施形態においては、コア部を調製する際に、湿式造粒に加えて溶融造粒を使用することができる。例えば、表面積の大きい微細な材料では、多量の溶融造粒用賦形剤が必要となろう。このような実施形態では、表面積がより小さい大きな粒子を提供するため、また同時に呼吸時に吸い込まれ得る粒子を減らすために、微粒子を湿式造粒することができる。得られた湿式造粒粒子は、次いで好適な賦形剤とともに溶融造粒することができ、それによって呼吸時に吸い込まれ得る粒子をさらに減らすことができる。
【００９３】
幾つかの実施形態においては、機能性被膜を施す前または後に、溶融造粒を使用することができる。例えば、機能性被膜が腸溶コーティングである場合は、腸溶コーティングを施す前に溶融造粒を行うことができるし、また腸溶コーティングした薬剤粒子を溶融造粒した賦形剤とともに溶融造粒することもできる。いずれを選択しても、腸溶コーティングを施す前または後に溶融造粒せずに調製した製剤に比べて、呼吸時に吸い込まれ得る粒子は減ることになろう。幾つかの実施形態においては、機能性被膜を施す前に溶融造粒を行うことによって、機能性被膜を施した後に溶融造粒を行った場合に比べて、バッチ間のバラツキの割合が減る。幾つかの実施形態においては、機能性被膜を施す前に溶融造粒を行うことによって微粒子がさらに減り、そのため得られる粒径分布は機能性被膜を施すにあたって一層許容し得るものとなる。
【００９４】
溶融造粒したコア部に、例えば腸溶コーティングなどの機能性被膜を施す場合、溶融造粒物と機能性被膜との相互分散を減らすために、溶融造粒用賦形剤の融点とコーティング剤の被膜形成温度との間には20℃より大きい差があることが好ましい。
【００９５】
本発明に好適な溶融造粒用賦形剤の例としては、蜜蝋、白蝋、乳化蝋、水素化植物油、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびステアリン酸などの遊離蝋酸などの蝋材、蜜蝋のエステル、プロピレングリコールモノステアレートおよびグリセリルモノステアレート、ならびにカルナバ蝋が挙げられる。蝋材は、水不溶性蝋材であっても非重合蝋材であってもよい。幾つかの好ましい実施形態においては、溶融造粒用賦形剤はグリセリルモノステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ステアリルアルコール、ステアリン酸またはそれらの組合せである。
【００９６】
その他の好適な溶融造粒用賦形剤の例としては、重量平均分子量が約100から約10,000、約200から約1000、または約200から約400のポリエチレングリコールが挙げられる。好ましくは、ポリエチレングリコールは分子量が約4,000から約8,000、最も好ましくは分子量が約6,000である。
【００９７】
溶融造粒物を混合しながら冷却すると顆粒が破砕してしまうため、幾つかの実施形態においては、溶融造粒物を混合しながら冷却するのではなく、トレーに移して冷却する。このような破砕によって、呼吸時に吸い込まれ得る望まない微粒子の割合が多くなることがある。
【００９８】
幾つかの実施形態においては、コア部の賦形剤は、胃腸に沈着した薬剤の制御放出(例えば、徐放)を行う。例えば、胃腸に沈着した薬剤は賦形剤によって制御放出され、経口投与後少なくとも12時間の治療効果を得ることができる。他の実施形態においては、胃腸に沈着した薬剤は賦形剤によって制御放出され、経口投与後少なくとも24時間の治療効果を得ることができる。
【００９９】
他の実施形態においては、賦形剤は、胃腸に沈着した薬剤に遅延放出(例えば、腸溶コーティングを介して)、例えば薬剤の放出遅延によって胃粘膜を刺激する薬剤が腸で吸収される。
【０１００】
他の実施形態においては、賦形剤は味消しをする。これは、苦い味の薬剤の場合特に有益であり、小児に投与する場合には特に有益である。小児に投与しようとする1用量の薬剤の味がひどい場合、小児が投与された用量の薬剤を吐き捨ててしまう可能性があり、投与された量はむだになりまた投与量が減る可能性がある。再び用量分を投与した場合、小児が先の用量の一部を摂取していることもありえ、過量投与となることもある。
【０１０１】
他の実施形態においては、賦形剤は唾液腺刺激剤を含んでいて、唾液の分泌を促し、単位量の飲み込みを容易にすることができる。このことは、口腔乾燥症の患者に特に有用である。
【０１０２】
他の実施形態においては、賦形剤は、粒子表面の水の凝集を減らし、広範な湿度にわたる望ましくない粒子凝集性を低減するための、湿気バリアとなる。幾つかの実施形態においては、粒子の凝集性は、相対湿度約20%から相対湿度約80%までの湿度勾配において実質的に変化しない。他の実施形態においては、粒子の凝集性は、相対湿度約40%から相対湿度約60%までの湿度勾配において実質的に変化しない。
【０１０３】
湿度の影響は、粒子の流動性に負の効果を与えることがある(例えば、凝集性などのために)。粒子の流動性は、Carr固化指数、一軸圧縮試験およびJenikeせん断試験などの各種試験によって測定することができる。これら試験を、本発明の耐湿性を評価するために一定範囲の相対湿度にわたって実施することができる。
【０１０４】
Carr固化指数は、タップ密度-かさ密度×100タップ密度として測定される。
【０１０５】
Carr指数と粉末流動性の関係を下表に表す。
【０１０６】
【表１】
2005506323.tif 000003
【０１０７】
本発明の幾つかの実施形態においては、相対湿度約20%から相対湿度約80%までの湿度勾配におけるCarr指数による流動性は好ましくは21以下、より好ましくは16以下、最も好ましくは12以下である。他の実施形態においては、相対湿度約20%から相対湿度約80%までの湿度勾配において、Carr指数は約20%を上回って変化することがなく、好ましくは10%を上回って変化することがなく、最も好ましくは5%を上回って変化することがない。他の実施形態においては、組成物は、相対湿度約40%から相対湿度約60%までの湿度勾配において、または相対湿度約10%から相対湿度約90%までの湿度勾配において、前記特性を有する。
【０１０８】
一軸圧縮試験においては、中空スプリットシリンダーに試験粉末を充填する。圧力トランスデューサーを用いてシリンダーの上面から粉末に力または重みを加え、知られている短い時間で鉛直方向に粉末を固化する。加えた固化圧力(σ1)を記録する。次いで、固化された粉末の周囲から中空スプリットシリンダーを取り外す。その後、固化された粉末に鉛直方向の荷重を加え、崩壊するかまたは割れ目が入るまで加える荷重を増していく。この時点で加えられていた重み(σc)を書き留める。この値が小さければ小さいほど、粉末の流動性は良いことになる。固化応力と一軸降伏強さの比率として一般に知られている値(ffc)をσ1をσcで除して算出する。
【０１０９】
算出した値が大きければ大きいほど、粉末の流動性は良いことになる。値が>10であれば、その粉末は流動自在である。値が4〜10の間であれば、その粉末は妥当な流動性を示す。
【０１１０】
本発明の幾つかの実施形態においては、相対湿度約20%から相対湿度約80%までの湿度勾配における一軸圧縮試験による流動性は好ましくは約4を上回り、より好ましくは約10を上回り、最も好ましくは約12を上回る。他の実施形態においては、相対湿度約20%から相対湿度約80%までの湿度勾配において、一軸圧縮試験の値は約20%を上回って変化することがなく、好ましくは10%を上回って変化することがなく、最も好ましくは5%を上回って変化することがない。他の実施形態においては、組成物は、相対湿度約40%から相対湿度約60%までの湿度勾配において、または相対湿度約10%から相対湿度約90%までの湿度勾配において、前記特性を有する。
【０１１１】
Jenikeせん断試験では、台、台に載っている環、鋳型環、予備固化用蓋およびせん断蓋を含むセルを使用することになる。先ず、スプーンを使ってセルに試験粉末を充填する。次いで、予備固化用蓋を粉末の上に置き、蓋に予備せん断応力を加える。前記蓋に90°のねじりを多数回加えてサンプルを固化する。次いで、固化した粉末が崩壊するまで、水平のせん断力を1分当たり2mmの割合で環に加える。ffcは前記と同様に算出できる。好ましくは、湿度範囲におけるJenikeせん断試験による粉末の流動性は、先に開示した一軸圧縮試験の流動性と同じである。
【０１１２】
他の実施形態においては、賦形剤は、単位量薬剤の口内における感触を改善するための質感改質材となる。患者等は、不愉快と分かっている製剤を多数回にわったってまたは長期間持続的に摂取したくないのだから、口に快い感触が強まればコンプライアンスも向上すると期待される。
【０１１３】
他の実施形態においては、機能性被膜は前記した賦形剤の被膜と同様な効果を有する。
【０１１４】
例えば、機能性被膜は、胃腸に沈着すると薬剤の制御放出または持続放出を行うことができ、機能性被膜は味消しをすることができ、機能性被膜は唾液腺刺激剤を含むことができ、機能性被膜は湿気バリアとなり、または質感改質剤となることができる。本発明は、機能性被膜とコア部賦形剤の個々の特性の全ての組み合わせ包含することを意図するものである。賦形剤およびオーバーコーティングの機能および特性の一つまたはそれ以上は、単層コーティングで達成できることも理解されたい。例えば、湿気バリアとなるオーバーコートが質感改質剤となることも可能である。例えば、コア部を、制御放出を行い下部薬剤の味消しを行う賦形剤でコーティングすれば、同じことはコア部についても言える。
【０１１５】
好ましい実施形態においては、機能性被膜は、粒子表面のざらつきを最小限に抑えて、例えば粒子間の静電荷および組み合わさりを減らすなどの、先に開示した有益な特性を付与する。
【０１１６】
本発明の多粒子の所望の流動性ならびに低い密着性および凝集性は、粒子の単層のコーティングまたは複層のコーティングが、耐チッピング性とともに可撓性を有し、脆性を有しない場合により良く達成される。脆性によって、表面のざらつきが増し外側のコーティングの平滑性が損なわれる可能性がある。また、チッピングによって、肺に吸引され得る微小粒子が存在することになる可能性がある。したがって、変形可能(可撓性)かつ耐チッピング性(靭性)の可撓性かつ靭性被膜を有することが望ましい。
【０１１７】
本発明の可撓性かつ靭性被膜は、コーティングの方法と材料とを巧みに操作することによって達成できる。幾つかの実施形態においては、粒子を可撓性にするために機能性被膜に可塑剤を使用することができる。
【０１１８】
また、所望の可撓性かつ靭性被膜は、コーティングの脆性を促進し得る材料を最小限に抑えるかまたは全く含まないことによって得ることができる。本発明の幾つかの実施形態においては、レーキおよび乳白剤の使用を最小限に抑えるかまたは全く使用しない。なぜなら、このような材料を多く使用すると脆性が促進されるからである。幾つかの実施形態においては、レーキでもなく乳白剤でもない着色剤は使用することができるが、コーティングの保全性を維持するためにレーキまたは乳白剤は全く使用しない。他の実施形態は、所望の可撓性と非脆性を有するコーティングが得られるような割合で、可塑剤と着色剤を含むことに関する。
【０１１９】
本発明の幾つかの好ましい実施形態においては、多粒子製剤は、広い範囲の湿度において密着性が最小限に抑えられておりかつ非凝集性である。低湿度の乾燥した環境は、静電力のせいで、粒子の密着性や凝集性を促進する傾向がある。本発明の機能性被膜は、突起における電荷の蓄積を減らしかつ製剤において粒子間相互作用が高まらないようにするために、各粒子に平滑な表面を付与することができる。
【０１２０】
同様に、高湿度の環境は、粒子表面に蓄積する水分の表面張力のせいで、粒子間の密着を促進する傾向がある。本発明の機能性被膜は、粒子表面での水の凝集を減らし、その結果として水の表面張力を抑えまた粒子間の相互作用を抑えるために、各粒子に表面を付与する。水の凝集を抑えるという概念は、粒子表面の電荷の蓄積を抑える実施形態に加えることもできるし、またそれとは切り離して考えることもできる。図1は、付着性対湿度の関係をプロットした、一般的散剤のグラフ図である。図2は、付着性対湿度の関係をグラフで示した、本発明の粒子のグラフ図である。
【０１２１】
先に論じたように、機能性被膜とコア部賦形剤は一部共通する特性を付与することができる。下記の代表的材料は、(i)コア部を覆う機能性被膜、(ii)薬剤を覆うコア部賦形剤被膜、(iii)薬剤と相互分散するコア部賦形剤被膜、または(iv)(i)(ii)および(iii)の組合せに使用することを意図するものである。
【０１２２】
本発明において有用な制御放出材料は、好ましくは疎水性材料である。疎水性材料は、アクリルポリマー、セルロース系材料、セラック、ゼインおよびそれらの混合物から成る群から選択される
好ましくは、疎水性材料はアクリルポリマーである。アクリルポリマーは、例えばアクリル酸とメタクリル酸の共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチルおよびメタクリル酸メチルの共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸無水物、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、メタクリル酸メチル共重合体、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル共重合体、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリメタクリル酸無水物、メタクリル酸グリシジル共重合体およびそれらの混合物から成る群から選択することができる。
【０１２３】
制御放出材料がセルロース系材料である場合、セルロース系材料は、例えば、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレートおよびそれらの混合物から成る群から選択される。
【０１２４】
特に好ましい制御放出材料は、エチルセルロース、例えばEudragit RLおよびEudragit RSなどのポリメタクリレート、グリセリルベヘネート、メチルセルロースならびにナトリウムカルボキシメチルセルロースである。
【０１２５】
本発明の他の実施形態では、制御放出材料はラッカー材料を含む。ラッカー材料としては、例えば、トウモロコシ油、綿実油、メンヘーデン油、パイン油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、アマニ油およびそれらの混合物から成る群から選択される。ラッカー材料として有用な他の好ましい油には、飽和または不飽和のC8〜C20脂肪酸油、それらのグリセリド、およびそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムなどの塩が含まれる。ラッカー材料として有用な他の好ましい油としては、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸およびそれらの組合せ等の分岐またはポリカルボキシル化油が挙げられる。下表の飽和油もラッカー剤として有用である。
【０１２６】
【表２】
2005506323.tif 000004
【０１２７】
ラッカー剤を使用することによって多粒子の薬剤が放出されないことがある。したがって、例えば12時間または24時間にわたって薬剤が所望の形で放出されるのに十分な量のチャネリング剤を含むことが必要となろう。好適なチャネリング剤の例としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストロース、スクロース、マンニトール、キシリトールおよびラクトースが挙げられる。硬度を高める原因となる重合を抑えるために、酸化防止剤を添加することもできる。
【０１２８】
ラッカー剤の使用は有益である。なぜならば、ラッカー剤を使用することによって、本発明の粒子から製造される薬剤を制御放出するのに必要とされる賦形剤の量が減るからである。幾つかの実施形態においては、所望の効果をもたらすために、製剤中に約1%未満のラッカー剤が必要である(w/w)。このように、必要とされるラッカー材料の量は非常に少量なので、分散剤と混合することが好ましい。好適な分散剤の例としては、コロイド二酸化ケイ素、タルク、カオリン、二酸化ケイ素、コロイド炭化カルシウム、ベントナイト、フラー土、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましいラッカー材料は、分散剤としてのカオリンを混合したアマニ油である。
【０１２９】
制御放出を行うために、ラッカー材料を薬剤とともに顆粒化するかまたはラッカー材料で薬剤顆粒をコーティングすることができる。多粒子剤において制御放出を行うものとしてラッカー材料の使用を開示した。しかし、任意のチャネリング剤および分散剤と併用したラッカー剤は、錠剤などの固形剤においても使用することができることが本発明によって企図している。例えば、即時放出性錠剤のコア部を、先に開示したラッカー剤を任意のチャネリング剤および分散剤とともに含む持続的放出被膜でコーティングすることもできる。これらの実施形態においても、好ましいラッカー材料は、分散剤としてのカオリンを混合したアマニ油である。
【０１３０】
好ましくは、本発明で使用される遅延放出材料は腸溶ポリマーである。腸溶ポリマーは、例えば、メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびそれらの混合物から成る群から選択することができる。特に好ましい腸溶ポリマーは、Eudragit L/Sポリマーなどのポリメタクリル酸、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびセラックである。Sureteric(商標)は、ポリビニルアセテートフタレート系腸溶コーティングの一例である。Acryl-eze(商標)は、メタクリル酸共重合体系腸溶コーティングの一例である。
【０１３１】
本発明の味消し材料は、例えば、水溶性甘味剤、水溶性人口甘味剤、ジペプチド系甘味剤およびそれらの混合物から成る群から選択することができる。水溶性甘味剤は、例えば、単糖類、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、砂糖、マルトース、一部加水分解したデンプン、トウモロコシシロップ固形分などの単糖類、二糖類および多糖類、ソルビトール、キシリトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、およびそれらの混合物から成る群から選択することができる。本発明の水溶性人口甘味剤は、例えば、サッカリンナトリウム塩またはサッカリンカルシウム塩などの溶解性サッカリン酸塩、シクラメート塩、アセスルファムK、サッカリンの遊離酸形、およびそれらの混合物から成る群から選択することができる。ジペプチド系甘味剤は、好ましくはL-アスパルチルL-フェニルアラニンメチルエステルである。特に好ましい味消し剤は、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、エチルセルロース、ならびにEudragit E、Eudragit EPOおよびEudragit RDなどのポリメタクリレートである。
【０１３２】
本発明の他の実施形態においては、多粒子は、感覚的に快い効果を付与し、したがって粉剤中の有効成分のまずい味を実質的に消すことができるような発泡性化合物または組成物を含むことができる。この発泡作用は、唾液分泌刺激剤としても作用する。発泡剤の例としては、気体を発する化合物が挙げられる。好ましい発泡剤は、口内の唾液などの液体に暴露されると起こる化学反応によって気体を発する。この泡もしくは気体発生性化学反応は、酸(例えば、先に挙げた唾液分泌刺激性酸)とアルカリ金属炭酸塩/アルカリ金属二炭酸塩または塩基との反応で起こることが多い。これら2種類の一般的な化合物の反応では、唾液に接触すると二酸化炭素が発生する。
【０１３３】
本発明の他の唾液腺刺激剤は、例えば、食用の酸、酸無水物および酸性塩から選択することができる。食用酸の例としては、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびクエン酸などの果実酸が挙げられる。前記酸の酸無水物も使用可能である。酸性塩には、例えば、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素ニナトリウム、酸性クエン酸塩、酸性亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１３４】
本発明の湿気バリア材料は、例えば、アカシアゴム、アクリル酸重合体および共重合体(ポリアクリルアミド、ポリアクリルデキストラン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリメチルメタクリレート)、寒天、アガロース、アルブミン、アルギニン酸およびアルギネート、カルボキシビニル重合体、セルロースアセテートなどのセルロース誘導体、ポリアミド(ナイロン6〜10、ポリ(アジピル-L-リジン)、ポリテレフタルアミド、およびポリ(テレフタロイル-L-リジン))、ポリ-ε-カプロラクタム、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリ(エチレン-ビニルアセテート)、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびその共重合体、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリスチレン、セラック、キサンタンゴム、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、ならびにそれらの混合物から成る群から選択することができる。幾つかの実施形態においては、湿気バリア材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、微結晶性セルロースなどのセルロース系材料、カラギーナン、またはそれらの混合物である。特に好ましい湿気バリア材料は、LustreClearなどの微結晶性セルロース/カラギーナンコーティング系、Aquacoat ECDなどのエチルセルロース(50:50混合物としてヒドロキシプロピルメチルセルロースと配合される)、およびOpadry AMBなどのポリビニルアルコール系である。先に開示したラッカー剤も湿気バリア材料として使用できる。
【０１３５】
本発明の質感改質材料は、例えば、アカシアゴム、アクリル酸重合体および共重合体(ポリアクリルアミド、ポリアクリルデキストラン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリメチルメタクリレート)、寒天、アガロース、アルブミン、アルギニン酸およびアルギネート、カルボキシビニル重合体、セルロースアセテートなどのセルロース誘導体、ポリアミド(ナイロン6〜10、ポリ(アジピル-L-リジン)、ポリテレフタルアミド、およびポリ(テレフタロイル-L-リジン))、ポリ-ε-カプロラクタム、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリ(エチレン-ビニルアセテート)、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびその共重合体、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリスチレン、セラック、キサンタンゴム、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、ならびにそれらの混合物から成る群から選択することができる。特に好ましい質感改質材は、カルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロースなどのセルロース、ポリデキストロース、改質デンプン、デキストリン、例えばキサンタン、ガール、イナゴマメ、カラギーナンおよびアルギネートなどのゴム、ペクチン、マルトデキストリンならびにカルボマーである。
【０１３６】
本発明の可撓性かつ/または耐チッピング性コーティングを得るために使用し得る材料は、例えば、アカシアゴム、アルギニン酸およびアルギネート、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンゴム、ペクチン、トラガカント、微結晶性セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、アラビアゴム、ラクトース、デンプン(コムギ、トウモロコシ、ジャガイモおよびコメデンプン)、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ステアリン酸、水素化綿実油、水素化ヒマシ油、ビニルピロリドン-ビニルアセテート共重合体、フルクトース、メチルヒドロキシエチルセルロース、寒天、カラギーナン、カラヤゴム、キトサン、デンプン水解物ならびにそれらの混合物から成る群から選択することができる。特に好ましい材料は、例えば、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリアセチン、ベンジルベンゾエート、クロロブタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から成る群から選択することができる可塑剤である。
【０１３７】
粒子の静電荷を減らすことに関しては、電荷の集合を避けかつ粒子の密着および凝集を減らすために、粒子表面に平滑面を付与ことを先に開示した。電荷を減らすことは、粒子の機能性被膜に導電性ポリマーを含ませることによっても、本発明の粒子上で達成することができる。導電性ポリマーの例としては、ポリピロール、ポリチオフェン、ポリ(p-フェニレン)、ポリ(フェニレンビニレン)およびトランスポリアセチレンが挙げられる。これらは硬質のポリマーであり、コーティングをより可撓性にするためには、可塑剤の添加が必要となろう。比較的硬質でない導電性ポリマーはポリアニリンである。ただし、可塑剤を含んでいればより好ましい。
【０１３８】
多粒子表面の電荷を減らす好ましい方法は、Speranza等、「Electrospraying of a highly conductive and viscous liquid」、Journal of Electrostatics,(51)p.494に記載されているように、粘性でかつ高導電性のポリビニルアルコール水溶液を電気流体学的に噴霧することである。前記文献の内容を参照によって本明細書に組み込むものとする。
【０１３９】
導電性ポリマーについては、米国特許第6,060,116号および米国特許第5,268,407号で議論されているが、本発明の多粒子製剤との組合せに関して、それらを参照によって本明細書に組み込むものとする。
【０１４０】
本発明の別の電荷を減らす方法は、マグネシウムステアレートおよびその他匹敵する化合物、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、ならびにそれらの組合せから選択される化合物を多粒子に含ませる、または選択される化合物の上塗被膜を多粒子に付与することである。これらの材料を最も効果的に使用するために、粒子表面に凸凹のない被膜が付与されるよう材料をしっかり混合して上塗被膜に含ませる。
【０１４１】
本発明において好適な薬剤の種類の例としては、制酸薬、抗炎症薬、冠状血管拡張薬、脳血管拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、抗ヒスタミン薬、緩下薬、充血除去薬、ビタミン剤、胃・腸鎮静剤、止しゃ薬、抗狭心症薬、血管拡張薬、不整脈治療剤、抗高血圧薬、血管収縮薬および偏頭痛治療薬、抗凝固薬および抗トロンビン薬、鎮痛薬、下熱薬、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、鎮吐剤、抗けいれん剤、神経筋剤、血糖上昇または低下薬、甲状腺および抗甲状腺薬、利尿薬、抗痙攣薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養賦形剤、抗肥満薬、同化促進薬、赤血球生成薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、去痰薬、せき抑制剤、粘膜破壊薬、石灰化および骨交替に作用する薬剤ならびに抗尿酸血症薬が挙げられる。
【０１４２】
具体的な薬剤の例としては、メトクロプラミドおよび臭化プロパンテリンなどの胃・腸鎮静剤、三珪酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ラニチジンおよびシメチジンなどの制酸薬、フェニルブタゾン、インドメタシン、ナプロキセン、イビプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナック、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの抗炎症薬、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビドおよび四硝酸ペンタエリトリトールなどの冠状血管拡張薬、ソロクチジラム、ビンカミン、シュウ酸ナフチドロフリル、コデグロクリンメシレート、シクランデレート、パパベリンおよびニコチン酸などの末梢および脳血管拡張薬、ステアリン酸エリスロマイシン、セファレキシン、ナリジクス酸、塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、フルクロキサリンナトリウム、マンデル酸ヘキサミンおよび馬尿酸ヘキサミンなどの抗感染薬、フルラゼパム、ジアゼパム、テマゼパム、アミトリプチリン、ドキセピン、炭酸リチウム、硫酸リチウム、クロルプロマジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、ピペロチアジン、ハロペリドール、塩酸マプロチリン、イミプラミンおよびデスメチルイミプラミンなどの神経遮断薬、メチルフェニデート、エフェドリン、エピネフリン、イソプロテレノール、硫酸アンフェタミンおよび塩酸アンフェタミンなどの中枢神経刺激薬、ジフェニルヒドロアミン、ジフェニルピラリン、クロルフェニルアミンおよびブロムフェニルアミンなどの抗ヒスタミン薬、ビサコジルおよび水酸化マグネシウムなどの止しゃ薬、スルホコハク酸ジコチルナトリウムなどの緩下薬、アスコルビン酸、アルファトコフェロール、チアミンおよびピリドキシンなどの栄養補助剤、ジシクロミンおよびジフェノキシレートなどの抗けいれん剤、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、プロカインアミド、ジソピラミド、トシル酸ブレチリウム、硫酸キニジンおよびグルコン酸キニジンなどの心臓の律動に作用する薬剤、塩酸プロプラノール、硫酸グアネチジン、メチルドパ、塩酸オクスプレノール、カプトプリルおよびヒドララジンなどの高血圧の治療に使用される薬剤、エルゴタミンなどの偏頭痛の治療に使用される薬剤、ε-アミノカプロン酸および硫酸プロタミンなどの血液の凝固性に作用する薬剤、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、オキシコドン、酒石酸ジヒドロコデイン、オキシコデイノン、モルフィネ、ヘロイン、ナルブフィン、酒石酸ブトルファノール、塩酸ペンタゾシン、シクラゾシン、ペチジン、ブプレノルフィン、スコポラミンおよびメフェナム酸などの鎮痛剤、フェニトインナトリウムおよびバルプロ酸ナトリウムなどの抗てんかん薬、ダントロレンナトリウムなどの神経筋薬、トルブタミド、ジスベンザグルカゴンおよびインスリンなどの糖尿病の治療に使用する物質、ヘパリンおよびカルシトニンなどのタンパク質およびペプチド、トリヨードチロニン、チロキシンおよびプロピルチオウラシルなどの甲状腺機能障害の治療に使用する薬剤、フロセミド、クロルサリドン、ヒドロクロルチアジド、スピロノラクトンおよびトリアムテレンなどの利尿剤、リトドリンなどの子宮弛緩薬、塩酸フェンフルラミン、フェンテルミンおよび塩酸ジエチルプロピオンなどの食欲抑制剤、アミノフィリン、テオフィリン、サルブタモル、硫酸オルシプレナリンおよび硫酸テルブタリンなどの抗喘息および気管支拡張薬、グアイフェネシンなどの去痰剤、デキストロメトルファンおよびノスカピンなどのせき抑制剤、カルボシステインなどの粘膜破壊薬、塩酸セチルピリジニウム、チロスリシンおよびクロルヘキシジンなどの抗敗血症薬、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリンなどの充血除去薬、ジクロルアルフェナゾンおよびニトラゼパムなどの催眠剤、プロメタジンテオクレートなどの鎮吐剤、硫酸第一鉄、葉酸およびグルコン酸カルシウムなどの造血薬、スルフィンピラゾン、アロプリノールおよびプロペネシドなどの尿酸尿症薬、ならびに例えばエチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、レジドロネート、テルドロネート、クロドロネートおよびアレンドロネートといったビホスホネートなど石灰化作用薬が挙げられる。
【０１４３】
賦形剤無しで経口投与した場合に、被検者にその薬剤または治療薬を不快と思わせるような味および/または臭い特性を有し、本発明における味消しの候補となるような薬剤の例としては、H2-受容体拮抗薬、抗生物質、鎮痛薬、心臓血管薬、ペプチドまたはタンパク質、ホルモン、抗偏頭痛薬、抗凝固薬、制吐薬、抗高血圧薬、麻酔拮抗物質、キレート化薬、抗狭心症薬、化学療法薬、鎮静剤、抗腫瘍薬、プロスタグランジン、抗利尿薬等が挙げられる。しかし、これらに限定されるものではない。一般的な薬剤としては、ニザチジン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロクサチジン、エチニジン、ラピチジン、ニフェンチジン、ニペリトン、スルホチジン、チュバチジン、ザルチジン、エリスロマイシン、ペニシリン、アンピシリン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、プシリウム、シプロフロキサシン、テオフィリン、ニフェジピン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、デキシブプロフェンリジネート、フルルビプロフェン、ナプロキセン、コデイン、モルヒネ、ジクロフェナックナトリウム、アセチルサリチル酸、カフェイン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノラミン、ジフェニルヒドラミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ベルベリン、ロペラミド、メフェナム酸、フルフェナム酸、アステミゾール、テルフェナジン、セルチリジン、フェニトイン、グアイフェニシン、N-アセチルプロカインアミドHCl、医薬品として許容できるそれらの塩およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０１４４】
特に好ましい薬剤としては、クラリスロマイシン、アモキシリン、エリスロマイシン、アンピシリン、ペニシリン、例えばセファレキシンなどのセファロスポリンといった抗生物質、ならびに医薬品として許容できるそれらの塩および誘導体が挙げられる。
【０１４５】
他の好ましい薬剤は、アセトアミノフェン、ならびにイブプロフェン、インドメタシン、アスピリンおよびジクロフェナクなどのNSAIDS、ならびに医薬品として許容できるそれらの塩である。
【０１４６】
単位量の大きさは、意図する治療効果をもたらすために必要な薬剤の量および必要であると考えられる医薬品として許容できる賦形剤の量によって決まる。一般に、約0.01mgから約1.5gの単位量であれば送達される治療効果量の薬剤を含むのに十分であろう、しかし、この単位量の範囲は本発明を制限するものではなく、必要とされる薬剤および賦形剤の量によって少なくも多くもなり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４７】
(実施例１)
制御放出プロプラノロールHCl
ステップ1:プロプラノロールHClの顆粒化
プロプラノロールHClの顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。プロプラノロールHCl76gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。
【０１４８】
材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、250ミクロンの篩を通して篩わけし、次いでエアジェット篩わけして100ミクロン未満の粒子を取り除く。
【０１４９】
ステップ2:Sureleaseを用いた吹付けコーティング
Surelease分散系を15%w/w固体まで希釈して(すなわち60%Surelease分散系と40%蒸留水または純水)Sureleaseの水性分散液を調製し、低せん断ミキサーを用いて約15分間攪拌する。精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したプロプラノロールHCl 60gをMP Microに戻し、工程温度を70℃に設定して生成物温度を40〜45℃にする。生成物が流体化するまで空気流量を増す。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、材料に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2バールの条件下でSurelease分散液を吹付けコーティングし、所望の放出プロファイルによって10〜30重量%の増加分を得る。顆粒に所望重量のSureleaseコーティングが施されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
【０１５０】
ステップ3:LustreClearを用いたオーバーコーティング
LustreClearの9%w/w分散液を下記のように調製する。
-必要量のLustreClearフィルムコーティング系を正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-LustreClear粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-LustreClearを全て添加し終えたら、分散液をさらに3時間混合する。
-前記分散液を、使用する前にさらに2時間放置する。
【０１５１】
噴霧ノズル内に9%w/wLustreClear分散液を急速に流して、ノズルから残留Sureleaseを除去する。精密コーターモジュールを洗浄し、次いで公称空気流量6.0m3/時、温度85℃の条件下で15分間加熱し乾燥する。Sureleaseでコーティングされた顆粒を精密コータに載置し、Sureleaseを添加したときと同じ条件で流体化する。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。この時点で顆粒を1.0g/分の速度で9%w/wLustreClear分散液でコーティングする。4〜30重量%の増加分のコーティングが施された時点で、LustreClear分散液の噴霧を停止し、微粒子層が定温となるのを確認するまで材料を乾燥する。この時点で、空気流温度を25℃にまで下げ、バルク材料を取り出して放冷する。
(実施例２)
【０１５２】
腸溶インドメタシン
ステップ1:インドメタシンの顆粒化
インドメタシンの顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。インドメタシン76gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。
【０１５３】
材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、250ミクロンの篩を通して篩わけし、次いでエアジェット篩わけして100ミクロン未満の粒子を取り除く。
【０１５４】
ステップ2:Suretericを用いた吹付けコーティング
Sureteric被膜を施す前に、顆粒化したインドメタシンにOpadryII(白色)の10%w/w分散液を塗布し、その増加分を2重量%とする。OpadryII10%w/w分散液は下記のように調製する。
【０１５５】
必要量のOpadryIIフィルムコーティング系を正確に量り取る。
【０１５６】
必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
【０１５７】
容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
【０１５８】
OpadryII粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
【０１５９】
渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
【０１６０】
OpadryII系を全て添加し終えたら、ミキサーの速度を渦がほとんどなくなるくらいまで下げる。次いで、分散液をさらに45分間混合する。
【０１６１】
精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したインドメタシン60gをMP Microに戻し、工程温度を75℃に設定して生成物温度を40〜45℃にする。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、インドメタシン顆粒に、吹付けコーティング率0.2g/分、噴霧空気圧2バールの条件下で10%w/w分散液を吹付けコーティングする。顆粒に所望重量のOpadryIIが施されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
【０１６２】
Suretericの15%w/w分散液(消泡剤として、0.33%w/wシメチコンを含有)を下記のように調製する。
【０１６３】
必要量のSureteric粉末を正確に量り取る。
【０１６４】
必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
【０１６５】
容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
【０１６６】
必要量の消泡エマルションを量り取り、前記水に添加する。
【０１６７】
強い渦を保持しながら、Sureteric粉末を前記渦に着実に添加する。
【０１６８】
ミキサーの速度を渦がほとんどなくなるくらいまで下げ、分散液をさらに45分間混合する。
【０１６９】
コーティングする前に、分散液を250ミクロンの篩にかける。
【０１７０】
噴霧ノズル内に10%w/wSureteric分散液を急速に流して、ノズルから残留OpadryII分散液を除去する。精密コーターモジュールを洗浄し、次いで公称空気流量6.0m3/時、温度85℃の条件下で15分間乾燥する。OpadryIIでコーティングされた顆粒を精密コータに載置し、OpadryIIを添加したときと同じ条件で流体化する。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。この時点で顆粒を1.0g/分の速度で10%w/wSureteric分散液でコーティングする。10〜20重量%の増加分のコーティングが施された時点で、Sureteric分散液の噴霧を停止し、微粒子層が定温となるのを確認するまで材料を乾燥する。この時点で、空気流温度を25℃にまで下げ、バルク材料を取り出して放冷する。
【０１７１】
ステップ3:LustreClearを用いたオーバーコーティング
LustreClearの9%w/w分散液を下記のように調製する。
【０１７２】
必要量のLustreClearフィルムコーティング系を正確に量り取る。
【０１７３】
必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
【０１７４】
容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
【０１７５】
LustreClear粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
【０１７６】
渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
【０１７７】
LustreClearを全て添加し終えたら、分散液をさらに3時間混合する。
【０１７８】
前記分散液を、使用する前にさらに2時間放置する。
【０１７９】
噴霧ノズル内に9%w/wLustreClear分散液を急速に流して、ノズルから残留Suretericを除去する。精密コーターモジュールを洗浄し、次いで公称空気流量6.0m3/時、温度85℃の条件下で15分間加熱し乾燥する。腸溶コーティングされた顆粒を精密コータに載置し、Suretericを添加したときと同じ条件で流体化する。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。この時点で顆粒を1.0g/分の速度で9%w/wLustreClear分散液でコーティングする。4〜30重量%の増加分のコーティングが施された時点で、LustreClear分散液の噴霧を停止し、微粒子層が定温となるのを確認するまで材料を乾燥する。この時点で、空気流温度を25℃にまで下げ、バルク材料を取り出して放冷する。
(実施例３)
【０１８０】
制御放出クラリスロマイシン
ステップ1:クラリスロマイシンの顆粒化
クラリスロマイシンの顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。クラリスロマイシン76gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。
【０１８１】
材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、250ミクロンの篩を通して篩わけし、次いでエアジェット篩わけして100ミクロン未満の粒子を取り除く。
【０１８２】
ステップ2:混合Eudragit RS/RL-100を用いた吹付けコーティング
Eudragit RS/RL-100の水性分散液を、下記のように両材料を別々に調製して用意する。
-12.5%w/w水性分散液を調製するのに必要な、必要量のEudragitを正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-Eudragit粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-Eudragitを全て添加し終えたら、ミキサーの速度を渦がほとんどなくなるくらいまで下げる。分散液をさらに120分間混合する。
-前記分散液を、10〜25%の好適な可塑剤(本実施例ではトリエチルシトレート)を添加してさらに希釈する。
【０１８３】
Eudragit RS-100およびEudragit RL-100をそれぞれ調製したら、それらを比率を変えて(例えば、1:3、1:1および3:1)混合し、所要の放出プロファイルを作成する。精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したクラリスロマイシン60gをMP Microに戻し、工程温度を95℃に設定する。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、材料に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2バールの条件下でEudragit RS/RL-100分散液を吹付けコーティングし、所望の放出プロファイルによって6〜30重量%の増加分を得る。
【０１８４】
顆粒に所望重量のEudragitコーティングが施されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
【０１８５】
ステップ3:LustreClearを用いたオーバーコーティング
LustreClearの9%w/w分散液を下記のように調製する。
-必要量のLustreClearフィルムコーティング系を正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-LustreClear粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-LustreClearを全て添加し終えたら、分散液をさらに3時間混合する。
-前記分散液を、使用する前にさらに2時間放置する。
【０１８６】
噴霧ノズル内に9%w/wLustreClear分散液を急速に流して、ノズルから残留Eudragitを除去する。精密コーターモジュールを洗浄し、次いで公称空気流量6.0m3/時、温度85℃の条件下で15分間加熱して乾燥する。Eudragitでコーティングされた顆粒を精密コーターに載置し、Eudragitを添加したときと同じ条件で流体化する。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。この時点で顆粒を1.0g/分の速度で9%w/wLustreClear分散液でコーティングする。4〜30重量%の増加分のコーティングが施された時点で、LustreClear分散液の噴霧を停止し、微粒子層が定温となるのを確認するまで材料を乾燥する。この時点で、空気流温度を25℃にまで下げ、バルク材料を取り出して放冷する。
(実施例４)
【０１８７】
制御放出腸溶コーティングクラリスロマイシン
ステップ1:クラリスロマイシンの顆粒化
クラリスロマイシンの顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。クラリスロマイシン76gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。
【０１８８】
材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、250ミクロンの篩を通して篩わけし、次いでエアジェット篩わけして100ミクロン未満の粒子を取り除く。
【０１８９】
ステップ2:混合Eudragit RS/RL-100を用いた吹付けコーティング
Eudragit RS/RL-100の水性分散液を、下記のように両材料を別々に調製して用意する。
-12.5%w/w水性分散液を調製するのに必要な、必要量のEudragitを正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-Eudragit粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-Eudragitを全て添加し終えたら、ミキサーの速度を渦がほとんどなくなるくらいまで下げる。分散液をさらに120分間混合する。
-前記分散液を、10〜25%の好適な可塑剤(本実施例ではトリエチルシトレート)を添加してさらに希釈する。
【０１９０】
Eudragit RS-100およびEudragit RL-100をそれぞれ調製したら、それらを比率を変えて(例えば、1:3、1:1および3:1)混合し、所要の放出プロファイルを作成する。精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したクラリスロマイシン60gをMP Microに戻し、工程温度を70℃に設定して生成物の温度を40〜45℃にする。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、材料に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2バールの条件下でEudragit RS/RL-100分散液を吹付けコーティングし、所望の放出プロファイルによって6〜30重量%の増加分を得る。
【０１９１】
顆粒に所望重量のEudragitコーティングが施されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
【０１９２】
ステップ3:Suretericを用いた吹付けコーティング
Sureteric被膜を施す前に、顆粒化したクラリスロマイシンにOpadryII(白色)の10%w/w分散液を塗布し、その増加分を2重量%とする。OpadryIIの10%w/w分散液は下記のように調製する。
-必要量のOpadryIIフィルムコーティング系を正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-OpadryII粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-OpadryIIを全て添加し終えたら、ミキサーの速度を渦がほとんどなくなるくらいまで下げる。次いで、分散液をさらに45分間混合する。
【０１９３】
精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したクラリスロマイシン60gをMP Microに戻し、工程温度を70℃に設定して生成物温度を40〜45℃にする。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、クラリスロマイシン顆粒に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2バールの条件下で10%w/w分散液を吹付けコーティングする。顆粒に所望重量のOpadryIIが施されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
【０１９４】
15%w/wSureteric分散液(消泡剤として、0.33%w/wシメチコンを含有)を下記のように調製する。
-必要量のSureteric粉末を正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-必要量の消泡エマルションを量り取り、前記水に添加する。
-強い渦を保持しながら、Sureteric粉末を前記渦に着実に添加する。
-ミキサーの速度を渦がほとんどなくなるくらいまで下げ、分散液をさらに45分間混合する。
-コーティングする前に、分散液を250ミクロンの篩にかける。
【０１９５】
噴霧ノズル内に10%w/wSureteric分散液を急速に流して、ノズルから残留OpadryII分散液を除去する。精密コーターモジュールを洗浄し、次いで公称空気流量6.0m3/時、温度85℃の条件下で15分間加熱して乾燥する。OpadryIIでコーティングされた顆粒を精密コーターに載置し、OpadryIIを添加したときと同じ条件で流体化する。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。この時点で顆粒を1.0g/分の速度で10%w/wSureteric分散液でコーティングする。10〜20重量%の増加分のコーティングが施された時点で、Sureteric分散液の噴霧を停止し、微粒子層が定温となるのを確認するまで材料を乾燥する。この時点で、空気流温度を25℃にまで下げ、バルク材料を取り出して放冷する。
【０１９６】
ステップ4:Aquacoat CPDを用いたオーバーコーティング
Aquacoat CPDの20%w/w分散液を下記のように調製する。
-必要量の水、Aquacoat CPDおよび可塑剤(本実施例の場合24%w/wジエチルフタレート)をそれぞれ正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、Aquacoat CPDにジエチルフタレートを着実に添加して30分間混合する。
-前記混合物にゆっくり水を添加し、さらに10分間攪拌する。
【０１９７】
噴霧ノズル内に20%w/wAquacoat CPD分散液を急速に流して、ノズルから残留Sureteric分散液を除去する。精密コーターモジュールを洗浄し、次いで公称空気流量6.0m3/時、温度85℃の条件下で15分間加熱して乾燥する。腸溶コーティングされた顆粒を精密コーターに載置し、Eudragitを添加したときと同じ条件で流体化する。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。この時点で顆粒を1.5g/分の速度で20%w/wAquacoat CPD分散液でコーティングする。4〜30重量%の増加分のコーティングが施された時点で、Aquacoat CPD分散液の噴霧を停止し、微粒子層が定温となるのを確認するまで材料を乾燥する。この時点で、空気流温度を25℃にまで下げ、バルク材料を取り出して放冷する。
(実施例５)
【０１９８】
味消しアセトアミノフェン
ステップ1:アセトアミノフェンの顆粒化
アセトアミノフェンの顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。アセトアミノフェン76gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。
【０１９９】
材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、250ミクロンの篩を通して篩わけし、次いでエアジェット篩わけして100ミクロン未満の粒子を取り除く。
【０２００】
ステップ2:Sureleaseを用いた吹付けコーティング
Surelease分散系を15%w/w固体まで希釈して(すなわち60%Surelease分散系と40%蒸留水または純水)Sureleaseの水性分散液を調製し、低せん断ミキサーを用いて約15分間攪拌する。精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したアセトアミノフェン60gをMP Microに戻し、工程温度を70℃に設定して生成物温度を40〜45℃にする。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、材料に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2バールの条件下でSurelease分散液を吹付けコーティングし、味消しの度合いによって約15〜30重量%の増加分を得る。
【０２０１】
顆粒に所望重量のSureleaseコーティングが施されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
【０２０２】
ステップ3:ポリビニルアルコール(PVA)コーティング系を用いたオーバーコーティング
PVAコーティング系の10%w/w分散液を下記のように調製する。
-必要量のPVAフィルムコーティング系を正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-PVAフィルムコーティング系を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-PVAフィルムコーティング系を全て添加し終えたら、ミキサーの速度をほとんど渦がなくなるくらいまで下げる。分散液をさらに45分間混合する。
【０２０３】
噴霧ノズル内にPVAフィルムコーティング系の10%w/w分散液を急速に流して、ノズルから残留Sureleaseを除去する。精密コーターモジュールを洗浄し、次いで公称空気流量6.0m3/時、温度85℃の条件下で15分間加熱して乾燥する。Sureleaseでコーティングされた顆粒を精密コーターに載置し、Sureleaseを添加したときと同じ条件で流体化する。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。この時点で顆粒を1.0g/分の速度でPVAフィルムコーティング系の10%w/w分散液でコーティングする。4〜30重量%の増加分のコーティングが施された時点で、PVAフィルムコーティング系の噴霧を停止し、微粒子層が定温となるのを確認するまで材料を乾燥する。この時点で、空気流温度を25℃にまで下げ、バルク材料を取り出して放冷する。
(実施例６)
【０２０４】
味消し塩酸ベラパミル
ステップ1:ベラパミルの顆粒化
ベラパミルの顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。ベラパミル76gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。
【０２０５】
材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、250ミクロンの篩を通して篩わけし、次いでエアジェット篩わけして100ミクロン未満の粒子を取り除く。
【０２０６】
ステップ2:Eudragit RD-100を用いた吹付けコーティング
Eudragit RD-100の水性分散液を、下記のように調製する。
-13%w/w分散液を調製するのに必要な量のEudragit RD-100を正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取り、可塑剤として、0.003%w/wのポリソルベート80を加える。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-Eudragit RD-100粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-Eudragitを全て添加し終えたら、ミキサーの速度を渦がほとんどなくなるくらいまで下げる。分散液をさらに30分間混合する。
-前記分散液を、使用前に0.4mmメッシュで篩わけする。
【０２０７】
精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したベラパミル60gをMP Microに戻し、工程温度を95℃に設定する。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、材料に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2バールの条件下でEudragit RD-100分散液を吹付けコーティングし、味消しの度合いによって約10〜15重量%の増加分を得る。
【０２０８】
顆粒に所望重量のEudragit RD-100が添加されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
【０２０９】
ステップ3:中和Carbopol 971を用いたオーバーコーティング
中和Carbopol 971の0.5%w/w水性分散液を下記のように調製する。
-0.5%水性分散液を調製するのに必要量のCarbopol 971を正確に量り取る。
-塩酸の0.0025M分散液を調製し、その必要重量を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、塩酸の0.0025M分散液を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-Carbopol 971粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-Carbopol 971を全て添加し終えたら、分散液をさらに15〜20分間すなわちポリマーが膨潤して平滑な生成物となるまで混合する。
【０２１０】
噴霧ノズル内に中和Carbopol 971の分散液を急速に流して、ノズルから残留Eudragit RD-100を除去する。精密コーターモジュールを洗浄し、次いで公称空気流量6.0m3/時、温度85℃の条件下で15分間加熱して乾燥する。味消しされた顆粒を精密コータに載置し、Eudragit RD-100を添加したときと同じ条件で流体化する。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。この時点で顆粒を1.0g/分の速度で中和Carbopol 971の0.5%w/w分散液でコーティングする。5〜30重量%の増加分のコーティングが施された時点で、中和Carbopol 971の分散液の噴霧を停止し、微粒子層が定温となるのを確認するまで材料を乾燥する。この時点で、空気流温度を25℃にまで下げ、バルク材料を取り出して放冷する。
(実施例７)
【０２１１】
味消しアモキシシリン
ステップ1:アモキシシリンの顆粒化
アモキシシリンの顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。アモキシシリン76gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を50℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての96%エタノールを導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。
【０２１２】
材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、250ミクロンの篩を通して篩わけし、次いでエアジェット篩わけして100ミクロン未満の粒子を取り除く。
【０２１３】
ステップ2:Opadry AMBを用いた吹付けコーティング
アモキシシリン顆粒化の感湿性のために、Opadry AMBの20%w/w分散液を用いて、材料に5〜30重量%増加分の湿気バリアフィルムを施す。20%w/wOpadry AMB分散液は下記のように調製する。
-必要量のOpadry AMBを正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-Opadry AMB粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-Opadry AMB系を全て添加し終えたら、ミキサーの速度を渦がほとんどなくなるくらいまで下げる。次いで、分散液をさらに45分間混合する。
【０２１４】
精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したアモキシシリン60gをMP Microに戻し、工程温度を70℃に設定して生成物温度を40〜45℃にする。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、アモキシシリン顆粒に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2.5バールの条件下で20%w/w分散液を吹付けコーティングする。顆粒に所望重量のOpadry AMBを施したら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。いったん顆粒に湿気バリアコーティングを施してしまえば、アモキシシリンに機能性味消し被膜を加えることが可能となる。
【０２１５】
ステップ2:Sureleaseを用いたオーバーコーティング
Surelease分散系を15%w/w固体まで希釈して(すなわち60%Surelease分散液と40%蒸留水または純水)Sureleaseの水性分散液を調製し、低せん断ミキサーを用いて約15分間攪拌する。精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したアモキシシリン60gをMP Microに戻し、工程温度を70℃に設定して生成物温度を40〜45℃にする。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、材料に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2バールの条件下でSurelease分散液を吹付けコーティングし、味消しの度合いによって約15〜30重量%の増加分を得る。
【０２１６】
顆粒に所望重量のSureleaseコーティングが施されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
(実施例８)
【０２１７】
腸溶コーティングメサラジン
ステップ1:メサラジンの顆粒化
メサラジンの顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。メサラジン76gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。
【０２１８】
材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、250ミクロンの篩を通して篩わけし、次いでエアジェット篩わけして100ミクロン未満の粒子を取り除く。
【０２１９】
ステップ2:Aquacoat CPDを用いた吹付けコーティング
Aquacoat CPDの20%w/w分散液を下記のように調製する。
-必要量の水、Aquacoat CPDおよび可塑剤(本実施例の場合24%w/wジエチルフタレート)をそれぞれ正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、Aquacoat CPDにジエチルフタレートを着実に添加して30分間混合する。
-前記混合物にゆっくり水を添加し、さらに10分間攪拌する。
【０２２０】
精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したメサラジン60gをMP Microに戻し、工程温度を70℃に設定して生成物温度を40〜45℃にする。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、メサラジン顆粒に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2.0バールの条件下で20%w/w分散液を吹付けコーティングする。顆粒に所望重量のAquacoat CPDを施したら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
【０２２１】
ステップ3:Xanthan Gumを用いたオーバーコーティング
Xanthan Gumの5%w/w分散液を下記のように調製する。
-必要量のXanthan Gumを正確に量り取る。
-必要量の水を混合容器に正確に量り取る。
-容器の中心かつできるだけ底近くにプロペラを備え、水を攪拌して、液中に空気を引き込まずに渦を形成する。
-Xanthan Gum粉末を、粉末が液表面に浮揚するのを避けながら、前記渦に着実に添加する。
-渦を保持するために必要に応じ攪拌機の速度を上げる。
-Xanthan Gum系を全て添加し終えたら、ミキサーの速度を渦がほとんどなくなるくらいまで下げる。次いで、分散液をさらに45分間混合する。
【０２２２】
噴霧ノズル内にXanthan Gumの5%w/w分散液を急速に流して、ノズルから残留Aquacoat CPDを除去する。精密コーターモジュールを洗浄し、次いで公称空気流量6.0m3/時、温度85℃の条件下で15分間加熱して乾燥する。腸溶コーティングされた顆粒を精密コーターに載置し、Aquacoat CPD分散液を添加したときと同じ条件で流体化する。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。この時点で顆粒を1.0g/分の速度でXanthan Gumの5%w/w分散液でコーティングする。5〜30重量%の増加分のコーティングが施された時点で、Xanthan Gum分散液の噴霧を停止し、微粒子層が定温となるのを確認するまで材料を乾燥する。この時点で、空気流温度を25℃にまで下げ、バルク材料を取り出して放冷する。
(実施例９)
【０２２３】
制御放出バルプロ酸ナトリウム
ステップ1:バルプロ酸ナトリウムの顆粒化
バルプロ酸ナトリウムの顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。バルプロ酸ナトリウム76gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、250ミクロンの篩を通して篩わけし、次いでエアジェット篩わけして100ミクロン未満の粒子を取り除く。
【０２２４】
ステップ2:Sureleaseを用いた吹付けコーティング
Surelease分散系を15%w/w固体まで希釈して(すなわち60%Surelease分散系と40%蒸留水または純水)Sureleaseの水性分散液を調製し、低せん断ミキサーを用いて約15分間攪拌する。精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したバルプロ酸ナトリウム60gをMP Microに戻し、工程温度を70℃に設定して生成物温度を40〜45℃にする。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、材料に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2バールの条件下でSurelease分散液を吹付けコーティングし、所望の放出プロファイルによって6〜30重量%の増加分を得る。
【０２２５】
顆粒に所望重量のSureleaseコーティングが施されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
【０２２６】
ステップ3:Eudragit L30 D-55を用いたオーバーコーティング
バルプロ酸ナトリウム顆粒を吹付けコーティングするための可塑化した50%w/wEudragit L30 D-55製剤分散液を、5〜15%w/w可塑剤と0.2%消泡剤を含む蒸留水または純水で25%w/w固体を希釈して調製する。次いで、前記分散液を低せん断ミキサーを用いて約15分間攪拌する。可塑化した分散液は、使用前に0.25mmの篩で篩わけしておく。精密コーターモジュールを取り付けた状態で、容器を公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱する。顆粒化したバルプロ酸ナトリウム60gをMP Microに戻し、工程温度を95℃に設定する。生成物が流体化するまで空気流量を増していく。容器内で材料が平衡状態になると、微粒子層内は定温になる。次いで、材料に、吹付けコーティング率1.0g/分、噴霧空気圧2バールの条件下でEudragit分散液(吹付けコーティングの間中絶えず攪拌し続ける)を吹付けコーティングし、所望される機械的保護の度合いによって8〜25重量%の増加分を得る。
【０２２７】
顆粒に所望重量のEudragit L30 D-55コーティングが施されたら、ポンプおよび噴霧空気を停止し、微粒子層が定温となるまで材料を乾燥する。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げ、操作を停止する。
(実施例１０)
【０２２８】
湿式造粒インドメタシン
ステップ1:インドメタシンの顆粒化
インドメタシン(微粉砕)の顆粒化を開始する前に、MP Micro流動層乾燥器(Niro Pharma Systems of GEA Niro, Inc.から入手可)の容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温しておく。インドメタシン96gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定する。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していく。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始する。噴霧圧力は2バールとする。
【０２２９】
材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥する。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かる。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出す。バルク材料を冷却した時点で、600ミクロンの篩を通して篩わけする。
【０２３０】
次いで、溶解剤を再循環させるように構成された米国薬局方タイプIV溶解装置(以後USPタイプIV装置と呼ぶ)を使って溶解テストを行った。具体的には、使用した装置はSotax CE 70である。流速は32ml/分とした。
【０２３１】
薬剤放出は318nmで測定したUV吸光度によって定量化した。溶解の研究は基本的な溶解剤(45分間、pH6.8リン酸塩緩衝液(0.1NHCl:0.2MNa3PO4=3:1))中で行った。
【０２３２】
図3は、pH6.8リン酸塩緩衝液を使用して得た、インドメタシンと4%PVP K-30の湿式造粒物の溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２３３】
【表３】
2005506323.tif 000005
(実施例１１)
【０２３４】
腸溶コーティングした溶融造粒インドメタシン製剤
ステップ1:インドメタシンの溶融造粒
1リットルのジャケット付きボールを備えたMixer-Granulator P1-6(Dionsa Dierks & Soehne GmbHから入手可)を用いて、インドメタシン(微粉砕)180gをミキサー速度600rpm、70℃で10分間平衡させた。粉末ポリエチレングリコール(PEG)6000を20gボールに添加した。塊形成時間、羽およびチョッパーの速度を変えて、所要の顆粒径分布(本実施例の場合、直径100〜400ミクロン)を得た。顆粒化した時点で、速度100rpm、チョッパー速度50rpmで混合しながら、ボールジャケットの温度を25℃まで下げて材料を冷却した。微粒子層の温度がジャケット付きボールの温度付近で安定するまで混合を続けた。
【０２３５】
次いで、実施例10に関連して先に述べたUSPタイプIV装置を使って、溶解テストを行った。流速は32ml/分とした。薬剤放出は318nmで測定したUV吸光度によって定量化した。溶解の研究は基本的溶解剤(45分間、pH6.8リン酸塩緩衝液(0.1NHCl:0.2MNa3PO4=3:1))中で行った。
【０２３６】
図4は、pH6.8リン酸塩緩衝液を使用して得た、インドメタシンと10%PEG6000の溶融造粒物の溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２３７】
【表４】
2005506323.tif 000006
【０２３８】
前記データから、インドメタシンとPEG6000との溶融造粒によって湿潤が促進され、したがってインドメタシンの溶解が促進されることが明らかである。すなわち、実施例11の溶融造粒された製剤は、実施例10の湿式造粒された製剤に比べて、一貫して溶解が速い。
ステップ2:インドメタシンとPEG6000の溶融造粒物のAcryl-ezeを用いた腸溶コーティング
ステップ1のインドメタシン溶融造粒物に15重量%増加分のAcryl-eze固体を施すに十分な量の、20%(w/w)Acryl-eze(Colorconから入手可)と0.5%(w/w)シメチコンを含有する水性分散液を調製した。精密コーターモジュールを取り付けたMP-Micro流動層乾燥器を使用した。精密コーターモジュールを、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱した。ステップ1のインドメタシン溶融造粒物約100gを精密コーターモジュール内に載置し、溶融造粒インドメタシン(以後「生成物」と呼ぶ)を流体化するのに十分な空気流のもと、60℃で加熱した。生成物温度が20℃〜35℃となった時点で、Acryl-eze分散液で生成物を吹付けコーティングし、15重量%の増加分を得た。この時点で、ポンプおよび噴霧空気を停止し、吹付けコーティングした生成物の温度が上昇し始めるまでを乾燥した。次いで、吸気温度を25℃にまで下げ、乾燥操作を停止した。直径600ミクロンを上回る材料は全て篩分けによって除去した。
【０２３９】
次いで、実施例10に関連して先に述べたUSPタイプIV装置を使って、溶解テストを行った。流速は32ml/分とした。薬剤放出は318nmで測定したUV吸光度によって定量化した。溶解の研究は、酸性溶解剤(0.1N塩酸、2時間)中と基本的な溶解剤(45分間、pH6.8リン酸塩緩衝液(0.1NHCl:0.2MNa3PO4=3:1))中の両方で行った。
【０２４０】
腸溶コーティングした溶融造粒製剤を調製する前の関心事は、腸溶コーティングポリマーとPEG6000溶融バインダーとを混合するせいで、酸性相での薬剤放出が許容できない程高くなるのではないかという点にあった。これが起こるとすれば、ポリマー被膜の希釈が理由で、酸性相で高度の薬剤放出が起こるであろうとの仮定をした。この現象を防ぐために、腸溶コーティングポリマーの被膜形成温度(Acryl-ezeの場合、25〜35℃)と融点(PEG6000の場合、60〜65℃)がかなり異なる溶融バインダーを選択した。これによって両材料の混合が最小限に抑えられると考えた。
【０２４１】
図5は、0.1N塩酸媒を使用して得た、ステップ2のインドメタシンと10%PEG6000と15%Acryl-ezeとの溶融造粒物の溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２４２】
【表５】
2005506323.tif 000007
【０２４３】
前記データから、ステップ2の腸溶コーティングした溶融造粒インドメタシン製剤が酸性相において高度の薬剤放出を呈しないことは明らかである。それどころか、2時間後にも1.5%未満の製剤しか溶解していない。このため、この製剤は、「遅延放出(腸溶コーティングされた)製剤」の「酸性段階」放出に関するU.S.P.受け入れ基準(6単位量の各々において、0.1N塩酸中で2時間内に放出される薬剤が10%未満(U.S.P.レベルA1))を満たしている。
【０２４４】
図6は、pH6.8リン酸塩緩衝液を使用して得た、ステップ2のインドメタシンと10%PEG6000と15%Acryl-ezeとの溶融造粒物の溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２４５】
【表６】
2005506323.tif 000008
【０２４６】
図6および表4に例示するように、インドメタシンの78〜90%は45分以内に放出されている。このため、本製剤は、「遅延放出(腸溶コーティングされた)製剤」の「緩衝液段階」放出に関するU.S.P.受け入れ基準も満たしているかのように思われる。しかし、このデータは、実際には、U.S.P.基準レベルB1(6単位量の各々において、pH6.8緩衝液中で45分以内に放出される薬剤が80%)に合格していないことに留意されたい。しかし、本製剤は、U.S.P.基準レベルB2(12単位量に関して、pH6.8緩衝液中で45分経過時の平均放出量が少なくとも75%であり、12単位量のいずれに関しても45分の間の放出が60%未満ではない)およびU.S.P.基準レベルB3(24単位量に関して、pH6.8緩衝液中で45分経過時の平均放出量が少なくとも75%であり、24単位量のいずれに関しても45分の間の放出が50%未満ではなく、また24単位量のうち2単位量だけが45分の間の放出が60%未満である)は満たしているものと考えられる。本剤のpH6.8緩衝液相における薬剤放出は、実施例12〜15の製剤のpH6.8緩衝液相における放出に比べて速いことに留意されたい。
(実施例１２)
【０２４７】
溶融造粒Suretericコーティングインドメタシン製剤
ステップ1:インドメタシンのSuretericコーティング
インドメタシン100gに15重量%増加分のSureteric固体を施すに十分な量の、15%(w/w)Sureteric(Colorconから入手可)と0.33%(w/w)シメチコンを含有する水性分散液を調製した。精密コーターモジュールを取り付けたMP-Micro流動層乾燥器を使用した。精密コーターモジュールを、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱した。インドメタシン(微粉砕)を精密コーターモジュール内に載置し、インドメタシン(以後「生成物」と呼ぶ)を流体化するのに十分な空気流のもと、60℃で加熱した。生成物温度が40℃〜45℃となった時点で、Sureteric分散液で生成物を吹付けコーティングし、15重量%の増加分を得た。この時点で、ポンプおよび噴霧空気を停止し、吹付けコーティングした生成物の温度が上昇し始めるまで乾燥した。次いで、吸気温度を25℃にまで下げ、乾燥操作を停止した。直径600ミクロンを上回る材料は全て篩分けによって除去した。
【０２４８】
ステップ2:溶融造粒
1リットルのジャケット付きボールを備えたDiosna Mixer-Granulator P1-6を用いて、ステップ1の材料100gをミキサー速度600rpm、70℃で10分間平衡させた。粉末ポリエチレングリコール(PEG)6000を20gボールに添加した。塊形成時間、羽およびチョッパーの速度を変えて、所要の顆粒径分布(本実施例の場合、直径100〜400ミクロン)を得た。顆粒化した時点で、速度100rpm、チョッパー速度50rpmで混合しながら、ボールジャケットの温度を25℃まで下げて材料を冷却した。微粒子層の温度がジャケット付きボールの温度付近で安定するまで混合を続けた。
【０２４９】
次いで、実施例10に関連して先に述べたUSPタイプIV装置を使って、溶解テストを行った。流速は32ml/分とした。薬剤放出は318nmで測定したUV吸光度によって定量化した。溶解の研究は酸性溶解剤(0.1N塩酸、2時間)中と基本的溶解剤(45分間、pH6.8リン酸塩緩衝液(0.1NHCl:0.2MNa3PO4=3:1))中で行った。
【０２５０】
図7は、0.1N塩酸中の、溶融造粒Suretericコーティングインドメタシン製剤(インドメタシン、15%Suretericおよび10%PEG6000)の溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２５１】
【表７】
2005506323.tif 000009
【０２５２】
図7および表5に示される酸性相における放出から、Suretericでコーティングしたインドメタシンは、ポリマー被覆に悪影響を及ぼすことなくPEG6000と溶融造粒できることが明らかである。さらに、本製剤は、「遅延放出(腸溶コーティングされた)製剤」の「酸性段階」放出に関するU.S.P.受け入れ基準(レベルA1:6単位量の各々において、0.1N塩酸中で2時間内に放出される薬剤が10%未満)を満たしている。
【０２５３】
図8はpH6.8リン酸塩緩衝液を使用して得た、溶融造粒Suretericコーティングインドメタシン製剤(インドメタシン、15%Suretericおよび10%PEG6000)の溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２５４】
【表８】
2005506323.tif 000010
【０２５５】
図および表に示されるように、溶融造粒Suretericコーティングインドメタシンの場合、緩衝液相における薬剤放出は全体に、実施例11のAcryl-ezeでコーティングした溶融造粒インドメタシンに比べて遅い。詳しくは、45分の間に80%の薬剤を放出したのは6個のセルのうち1個だけであり、45分経過時の平均放出量は72.93%であった。このような遅い放出は、顆粒表面の正味重量が多くなっていること、または溶融造粒プロセスのせいでポリマー被膜に悪影響が及んでいることが起因していると考えられる。
(実施例１３)
【０２５６】
15%Suretericで腸溶コーティングしたインドメタシン湿式造粒物
ステップ1:インドメタシンの湿式造粒
インドメタシン(微粉砕)の顆粒化を開始する前に、MP Microの容器を、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間加熱して予温した。インドメタシン96gとPVP K-30 4gを前記容器に加え、工程温度を70℃に設定した。次いで、生成物が流体化するまで空気流量を増していった。微粒子層内が定温となった時点で、造粒流体としての蒸留水を導入して、生成物の噴霧造粒を開始した。噴霧圧力は2バールとした。材料が顆粒化した時点で、造粒流体の添加を停止し、微粒子塊を乾燥した。乾燥工程の終点は、微粒子層内が定温となることによって分かった。この時点で、吸気温度を25℃にまで下げバルク材料を取り出した。バルク材料を冷却した時点で、600ミクロンの篩を通して篩わけした。
【０２５７】
ステップ2:湿式造粒インドメタシンの吹付けコーティング
インドメタシン100gに15重量%増加分のSureteric固体を施すに十分な量の、15%(w/w)Sureteric(Colorconから入手可)と0.33%(w/w)シメチコンを含有する水性分散液を調製した。精密コーターモジュールを取り付けたMP-Micro流動層乾燥器を使用した。精密コーターモジュールを、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱した。インドメタシン-PVP造粒物を精密コーターモジュール内に載置し、インドメタシン-PVP造粒物(以後「生成物」と呼ぶ)を流体化するのに十分な空気流のもと、60℃で加熱した。生成物温度が40℃〜45℃となった時点で、Sureteric分散液で生成物を吹付けコーティングし、15重量%の増加分を得た。この時点で、ポンプおよび噴霧空気を停止し、吹付けコーティングした生成物の温度が上昇し始めるまで乾燥した。次いで、吸気温度を25℃にまで下げ、乾燥操作を停止した。直径600ミクロンを上回る材料は全て篩分けによって除去した。
【０２５８】
次いで、実施例10に関連して先に述べたUSPタイプIV装置を使って、溶解テストを行った。流速は32ml/分とした。薬剤放出は318nmで測定したUV吸光度によって定量化した。溶解の研究は、酸性溶解剤(0.1N塩酸、2時間)中と基本的な溶解剤(45分間、pH6.8リン酸塩緩衝液(0.1NHCl:0.2MNa3PO4=3:1))中の両方で行った。
【０２５９】
図9は、0.1N塩酸中の、15%Suretericで腸溶コーティングしたインドメタシン造粒物インドメタシンと15%Suretericの溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２６０】
【表９】
2005506323.tif 000011
【０２６１】
このように、本剤は、「遅延放出(腸溶コーティングされた)製剤」の「酸性段階」放出に関するU.S.P.受け入れ基準(6単位量の各々において、0.1N塩酸中で2時間内に放出される薬剤が10%未満(U.S.P.レベルA1))を満たしている。
【０２６２】
図10はpH6.8リン酸塩緩衝液中の、15%Suretericで腸溶コーティングしたインドメタシン造粒物の溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２６３】
【表１０】
2005506323.tif 000012
【０２６４】
図10および表8に例示するように、本製剤は、「遅延放出(腸溶コーティングされた)製剤」の「緩衝液段階」放出に関するU.S.P.受け入れ基準も満たしているかのように思われる。しかし、このデータは、実際には、U.S.P.基準レベルB1(6単位量の各々において、pH6.8緩衝液中で45分以内に放出される薬剤が80%)に合格していないことに留意されたい。しかし、本製剤は、U.S.P.基準レベルB2(12単位量に関して、pH6.8緩衝液中で45分経過時の平均放出量が少なくとも75%であり、12単位量のいずれに関しても45分の間の放出が60%未満ではない)およびU.S.P.基準レベルB3(24単位量に関して、pH6.8緩衝液中で45分経過時の平均放出量が少なくとも75%であり、24単位量のいずれに関しても45分の間の放出が50%未満ではなく、また24単位量のうち2単位量だけが45分の間の放出が60%未満である)は満たしているものと考えられる。
(実施例１４)
【０２６５】
SuretericおよびLustreClearでコーティングしたインドメタシン
ステップ1およびステップ2:インドメタシンのSuretericコーティング
実施例13のステップ1およびステップ2に記載したと同様の方法で、インドメタシン(微粉砕)をSuretericでコーティングした。
【０２６６】
ステップ3:LustreClearを用いたオーバーコーティング
ステップ1およびステップ2のSuretericでコーティングしたインドメタシンに10重量%増加分のLustreClear固体を施すに十分な量の、9%(w/w)LustreClear(FMC Biopolymerから入手可)を含有する水性分散液を調製した。精密コーターモジュールを取り付けたMP-Micro流動層乾燥器を使用した。精密コーターモジュールを、公称空気流量6.0m3/時、温度70℃の条件下で15分間予熱した。Suretericでコーティングしたインドメタシンを精密コーターモジュール内に載置し、インドメタシン(以後「生成物」と呼ぶ)を流体化するのに十分な空気流のもと、60℃で加熱した。生成物温度が40℃〜45℃となった時点で、LustreClear分散液で生成物を吹付けコーティングし、10重量%の増加分を得た。この時点で、ポンプおよび噴霧空気を停止し、吹付けコーティングした生成物の温度が上昇し始めるまでを乾燥した。次いで、吸気温度を25℃にまで下げ、乾燥操作を停止した。直径600ミクロンを上回る材料は全て篩分けによって除去した。
【０２６７】
次いで、実施例10に関連して先に述べたUSPタイプIV装置を使って、溶解テストを行った。流速は32ml/分とした。薬剤放出は318nmで測定したUV吸光度によって定量化した。溶解の研究は、酸性溶解剤(0.1N塩酸、2時間)中と基本的な溶解剤(45分間、pH6.8リン酸塩緩衝液(0.1NHCl:0.2MNa3PO4=3:1))中の両方で行った。
【０２６８】
図11は、0.1N塩酸中の、10%LustreClearを施したインドメタシンと15%Suretericの溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２６９】
【表１１】
2005506323.tif 000013
【０２７０】
図11および表9に示される酸性相薬剤放出では、図7および表5に示される実施例12のSuretericコーティング溶融造粒物の場合に比べてバラツキが大きいことに留意されたい。このことは、実施例12のPEG6000のコーティングが粒子の湿潤を促進しており、したがって、溶解プロファイルがin vitroでより再現性のあるものになっていることを示唆するものである。
【０２７１】
図12はpH6.8リン酸塩緩衝液中の、10%LustreClearを施したインドメタシンと15%Suretericの溶解データをプロットした図である。同図にプロットしたデータを下表に示す。
【０２７２】
【表１２】
2005506323.tif 000014
【０２７３】
本製剤の場合、6個のセルのうちの1個だけが45分内にその薬剤放出が80%に達していて、45分経過時点の平均放出量は72.67%であり、その緩衝液相溶解は遅い。この製剤は、実施例12の、図8に示すPEG6000溶融造粒したSuretericコーティングインドメタシンのプロファイルと類似している。
(実施例１５)
【０２７４】
インドメタシンとPEG6000の実験室規模溶融造粒
インドメタシン(微粉砕)とPEG6000を、Diosna Mixer-Granulator P1-6内ではなくて、ホットプレート上のビーカー内でオーバーヘッド攪拌器を使用して混合した点以外は、実施例11のステップ1と同様な方法で製剤を調製した。
(実施例１６)
【０２７５】
実施例10、実施例11(ステップ1およびステップ2)ならびに実施例11(ステップ1)の各製剤の粒径分布を図13に示す。データは、Malvern Mastersizer 2000を使って、空気流中に浮遊している粒子をレーザー回折することによって得たものである。図13を参照すると、実施例11(ステップ1およびステップ2)の製剤の粒径が概して最も大きく(ほぼ100%の粒径が少なくとも60ミクロン)、次いで実施例11(ステップ1のみ)の製剤、そして実施例10の製剤の順になっているのが分かる。
【０２７６】
Twin Stage Impinger Apparatus(12.8mmジェット付きガラス)を使って、実施例10、実施例11(ステップ1およびステップ2)、実施例11(ステップ1のみ)、実施例14ならびに実施例15の各製剤の微粒子分率を測定した。その結果を以下に示す。
材料                                       601/分における平均微粒子分率％(n=5)
1)原料インドメタシン(微粉砕)                             3.89
2)インドメタシン(微粉砕)と4%PVP K-30                     0.32
(実施例10)
3)インドメタシン(微粉砕)と10%PEG6000                     0.14
(実施例15)
4)インドメタシン(微粉砕)と10%PEG6000                     0.04
(実施例11、ステップ1)
5)インドメタシン(微粉砕)と10%PEG6000と15%Acryl-eze        0.05
(実施例11、ステップ1およびステップ2)
6)インドメタシン(微粉砕)と15%Suretericと10%LustreClear    0.09
(実施例14)
この微粒子分率データは、微粒子分率が実施例11(ステップ1およびステップ2)の製剤で最も低く、実施例10の製剤で最も高いという点で、図13の粒径分布データと一致している。実施例14の製剤の微粒子分率は、実施例14の場合より低いが実施例11の場合より高かった。実施例15の製剤の微粒子分率は、実施例10の場合より低いが実施例11および実施例14の場合より高かった。これは、高せん断混合(例えば、Diosna Mixer-Granulator P1-6を使った混合)により、オーバーヘッド攪拌器を使ってビーカー内で行う単純な混合に比べて、より微粒子分率が小さい緻密な粒子が得られることを明らかにするものである。
【図面の簡単な説明】
【０２７７】
【図１】標準的散剤の密着性対湿度のグラフ図である。
【図２】本発明の散剤の密着性対湿度のグラフ図である。
【図３】本発明の一実施形態に従って調製したインドメタシンと4%PVPK-30湿式造粒物の、pH6.8リン酸塩緩衝液中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図４】本発明の一実施形態に従って調製したインドメタシンと10%PEG6000溶融造粒物の、pH6.8リン酸塩緩衝液中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図５】本発明の一実施形態に従って調整したインドメタシンと10%PEG6000と15%Acryl-ezeとの溶融造粒物の、0.1N塩酸中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図６】本発明の一実施形態に従って調製したインドメタシンと10%PEG6000と15%Acryl-ezeとの溶融造粒物の、pH6.8リン酸塩緩衝液中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図７】本発明の一実施形態に従って調製したインドメタシンと15%Suretericと10%PEG6000との溶融造粒物の、0.1N塩酸中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図８】本発明の一実施形態に従って調製したインドメタシンと15%Suretericと10%PEG6000との溶融造粒物の、pH6.8リン酸塩緩衝液中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図９】本発明の一実施形態に従って調製したインドメタシンと15%Suretericとの溶融造粒物の、0.1N塩酸中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図１０】本発明の一実施形態に従って調製したインドメタシンと15%Suretericとの溶融造粒物の、pH6.8リン酸塩緩衝液中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図１１】本発明の一実施形態に従って調製した、インドメタシンと15%Suretericと10%LustreClearとの溶融造粒物の、0.1N塩酸中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図１２】本発明の一実施形態に従って調製したインドメタシンと15%Suretericと10%LustreClearとの溶融造粒物の、pH6.8リン酸塩緩衝液中での溶解プロファイルを示すグラフ図である。
【図１３】本発明の一実施形態に従って調製した製剤の粒径分布を示すグラフ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005506323.tif 000021
【図８】
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【図９】
2005506323.tif 000023
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005506323.tif 000242
2005506323.tif 000243
【国際調査報告】
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