(57)【要約】本発明は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の診断および処置のための方法に関する。特に、本発明は、ＡＩＳＤもしくはＨＩＶ関連障害に関連する組織において、正常な状態、または非ＡＩＤＳ状態もしくは非ＨＩＶ関連疾患状態における発現と比較した、および／またはＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害と関連して操作に応じた、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、および２０４５の遺伝子の差次的な発現を同定する。本発明は、種々のＨＩＶ関連障害の診断評価および予後判定のための方法、ならびにそのような状態に対する素因を示す被験体の同定のための方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置し得る化合物を同定する方法であって、該方法は、１４１４核酸、１４８１核酸、１５５３核酸、３４０２１核酸、１７２０核酸、１６８３核酸、１５５２核酸、１６８２核酸、１６７５核酸、１２８２５核酸、９９５２核酸、５８１６核酸、１０００２核酸、１６１１核酸、１３７１核酸、１４３２４核酸、１２６核酸、２７０核酸、３１２核酸、１６７核酸、３２６核酸、１８９２６核酸、６７４７核酸、１７９３核酸、１７８４核酸、もしくは２０４５核酸の発現あるいは１４１４ポリペプチド、１４８１ポリペプチド、１５５３ポリペプチド、３４０２１ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、１６８３ポリペプチド、１５５２ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１６７５ポリペプチド、１２８２５ポリペプチド、９９５２ポリペプチド、５８１６ポリペプチド、１０００２ポリペプチド、１６１１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、１４３２４ポリペプチド、１２６ポリペプチド、２７０ポリペプチド、３１２ポリペプチド、１６７ポリペプチド、３２６ポリペプチド、１８９２６ポリペプチド、６７４７ポリペプチド、１７９３ポリペプチド、１７８４ポリペプチド、もしくは２０４５ポリペプチドの活性を調節する化合物の能力を評価し、それによって、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置し得る化合物を同定する工程を包含する、方法。
【請求項２】
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関係する化合物を同定する方法であって、該方法は、以下の工程：
ａ）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程；および
ｂ）該試験化合物が１４１４核酸、１４８１核酸、１５５３核酸、３４０２１核酸、１７２０核酸、１６８３核酸、１５５２核酸、１６８２核酸、１６７５核酸、１２８２５核酸、９９５２核酸、５８１６核酸、１０００２核酸、１６１１核酸、１３７１核酸、１４３２４核酸、１２６核酸、２７０核酸、３１２核酸、１６７核酸、３２６核酸、１８９２６核酸、６７４７核酸、１７９３核酸、１７８４核酸、もしくは２０４５核酸の発現、または１４１４ポリペプチド、１４８１ポリペプチド、１５５３ポリペプチド、３４０２１ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、１６８３ポリペプチド、１５５２ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１６７５ポリペプチド、１２８２５ポリペプチド、９９５２ポリペプチド、５８１６ポリペプチド、１０００２ポリペプチド、１６１１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、１４３２４ポリペプチド、１２６ポリペプチド、２７０ポリペプチド、３１２ポリペプチド、１６７ポリペプチド、３２６ポリペプチド、１８９２６ポリペプチド、６７４７ポリペプチド、１７９３ポリペプチド、１７８４ポリペプチド、もしくは２０４５ポリペプチドの活性を調節する能力を評価し、それによって、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関係する化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項３】
細胞におけるＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を調節する方法であって、該方法は、
細胞を、１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５モジュレーター
と接触させ、それによって、該細胞におけるＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を調節する工程を包含する、
方法。
【請求項４】
前記細胞がＴ細胞である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５モジュレーターが、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５モジュレーターが、１４１４ポリペプチド、１４８１ポリペプチド、１５５３ポリペプチド、３４０２１ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、１６８３ポリペプチド、１５５２ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１６７５ポリペプチド、１２８２５ポリペプチド、９９５２ポリペプチド、５８１６ポリペプチド、１０００２ポリペプチド、１６１１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、１４３２４ポリペプチド、１２６ポリペプチド、２７０ポリペプチド、３１２ポリペプチド、１６７ポリペプチド、３２６ポリペプチド、１８９２６ポリペプチド、６７４７ポリペプチド、１７９３ポリペプチド、１７８４ポリペプチド、もしくは２０４５ポリペプチドの活性を調節し得る、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５モジュレーターが、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１
２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５モジュレーターが、１４１４核酸、１４８１核酸、１５５３核酸、３４０２１核酸、１７２０核酸、１６８３核酸、１５５２核酸、１６８２核酸、１６７５核酸、１２８２５核酸、９９５２核酸、５８１６核酸、１０００２核酸、１６１１核酸、１３７１核酸、１４３２４核酸、１２６核酸、２７０核酸、３１２核酸、１６７核酸、３２６核酸、１８９２６核酸、６７４７核酸、１７９３核酸、１７８４核酸、もしくは２０４５核酸の発現を調節し得る、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
１４１４ポリペプチド、１４８１ポリペプチド、１５５３ポリペプチド、３４０２１ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、１６８３ポリペプチド、１５５２ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１６７５ポリペプチド、１２８２５ポリペプチド、９９５２ポリペプチド、５８１６ポリペプチド、１０００２ポリペプチド、１６１１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、１４３２４ポリペプチド、１２６ポリペプチド、２７０ポリペプチド、３１２ポリペプチド、１６７ポリペプチド、３２６ポリペプチド、１８９２６ポリペプチド、６７４７ポリペプチド、１７９３ポリペプチド、１７８４ポリペプチド、もしくは２０４５ポリペプチドの異常な活性、または１４１４核酸、１４８１核酸、１５５３核酸、３４０２１核酸、１７２０核酸、１６８３核酸、１５５２核酸、１６８２核酸、１６７５核酸、１２８２５核酸、９９５２核酸、５８１６核酸、１０００２核酸、１６１１核酸、１３７１核酸、１４３２４核酸、１２６核酸、２７０核酸、３１２核酸、１６７核酸、３２６核酸、１８９２６核酸、６７４７核酸、１７９３核酸、１７８４核酸、もしくは２０４５核酸の異常な発現によって特徴付けられるＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、
１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５モジュレーターを該被験体に投与し、それによって、該ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を有する被験体を処置する工程を包含する、
方法。
【請求項１０】
前記１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５モジュレーターが、薬学的に受容可能な処方物中にて投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレータ
ー、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５モジュレーターが、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５のモジュレーターが、１４１４ペプチド、１４８１ペプチド、１５５３ペプチド、３４０２１ペプチド、１７２０ペプチド、１６８３ペプチド、１５５２ペプチド、１６８２ペプチド、１６７５ペプチド、１２８２５ペプチド、９９５２ペプチド、５８１６ペプチド、１０００２ペプチド、１６１１ペプチド、１３７１ペプチド、１４３２４ペプチド、１２６ペプチド、２７０ペプチド、３１２ペプチド、１６７ペプチド、３２６ペプチド、１８９２６ペプチド、６７４７ペプチド、１７９３ペプチド、１７８４ペプチド、もしくは２０４５ペプチドの活性を調節し得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
細胞におけるウイルス複製を調節するための方法であって、該方法は、
細胞を、１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５のモジュレーターと接触させ、それによって、該細胞におけるウイルス複製を調節する工程、
を包含する方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記細胞がＴ細胞である、方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、前記１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５のモジュレーターが、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法であって、前記１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、
１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーター、もしくは２０４５のモジュレーターが、１４１４ペプチド、１４８１ペプチド、１５５３ペプチド、３４０２１ペプチド、１７２０ペプチド、１６８３ペプチド、１５５２ペプチド、１６８２ペプチド、１６７５ペプチド、１２８２５ペプチド、９９５２ペプチド、５８１６ペプチド、１０００２ペプチド、１６１１ペプチド、１３７１ペプチド、１４３２４ペプチド、１２６ペプチド、２７０ペプチド、３１２ペプチド、１６７ペプチド、３２６ペプチド、１８９２６ペプチド、６７４７ペプチド、１７９３ペプチド、１７８４ペプチド、もしくは２０４５ペプチドの活性を調節し得る、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願が、米国仮出願第６０／３５７，３９１号（２００２年２月１５日出願）、米国仮出願第６０／３８０，２４９号（２００２年５月１３日出願）、米国仮出願第６０／３９１，３０６号（２００２年６月２５日出願）、米国仮出願第６０／４０６，２９７号（２００２年８月２７日出願）、米国仮出願第６０／４１２，００７号（２００２年９月１９日出願）、米国仮出願第６０／４１７，５０８号（２００２年１０月１０日出願）、および米国仮出願第６０／４３２，３１８号（２００２年１２月１０日）の利益を主張する。これらの仮特許出願の内容全ては、この引用によって本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科のレンチウイルス属のメンバーである。血清学的特性および分子クローニングされたゲノムの配列分析に基づいて、ヒトレンチウイルス単離株は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２と称される。ウイルスエンベロープ（ｅｎｖ）タンパク質の配列に基づく分類スキームは、いくつかのサブタイプ／クレード（例えば、ＨＩＶ−１  Ａ−Ｉ）を認識する。ウイルスの多様化は、ＨＩＶ系統発生の重要な特徴である。各サブタイプ（ｓｕｂｔｙｐ）は、高度の変異性を提示する。誤りがちのウイルス逆転写酵素によって導入された変異は、バリエーションの主な要因を代表するが、異なるクレードに感染した個体内での組換えもまた起こる。分子疫学研究は、ウイルスの変異よりもむしろウイルスの移動／輸送が、グローバルなバリエーションおよび分布のパターンの生態学的推進力であることを示す。
【０００３】
ＨＩＶは、エンベロープに包まれたウイルスを表し、９つの構造ウイルスタンパク質および調節ウイルスタンパク質をコードする、長さが９．２ｋｂの（＋）鎖ＲＮＡゲノムの２つの同一コピーを有する。感染の最初の工程は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質と、主要宿主細胞レセプターＣＤ４および特異的コレセプター（ｃｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）ＣＸＣＲ４（Ｔ−ｔｒｏｐｈ）／ＣＣＲ５（Ｍ−ｔｒｏｐｈ）との特異的相互作用を通して媒介される。侵入後、ビリオンＲＮＡは、ウイルス逆転写酵素によって二本鎖ＤＮＡへと変換される。同時に、ウイルスインテグラーゼおよび宿主細胞タンパク質は、宿主細胞ゲノムへの直鎖状ＤＮＡの組込みを実施して、プロウイルスを産生する。この細胞内ゲノム形態は、細胞のＲＮＡポリメラーゼＩＩによって触媒される、全長のゲノムまたはサブゲノム（スプライシング形態および非スプライシング形態）の１本鎖ウイルスＲＮＡの合成についてのテンプレートを表す。
【０００４】
ＨＩＶは、前駆体ポリタンパク質ならびにさらなるオープンリーディングフレームをコードする。ｇａｇ遺伝子、ｐｏｌ遺伝子およびｅｎｖ遺伝子は、それぞれ、ビリオンキャプシドタンパク質、いくつかのビリオン酵素（プロテアーゼ、逆転写酵素／ＲＮＡｓｅ  Ｈ、インテグラーゼ）ならびにエンベロープ糖タンパク質についての前駆体をコードする。転写アクチベーター（ｔａｔ）およびウイルス転写調節因子（ｒｅｖ）は、非構造的必須タンパク質をコードする。対照的に、ｖｉｆ、ｖｐｒ（ＨＩＶ−１）、ｖｐｕ（ＨＩＶ−２）およびｎｅｆによってコードされる遺伝子は、非必須「アクセサリー」タンパク質
を表す。このアクセサリータンパク質は、いくつかの異なる宿主細胞コードタンパク質との特異的相互作用を介して多面的な調節／調整効果を発揮すると考えられる。
【０００５】
各段階での密接な宿主／ウイルス関係に基づいて、このウイルスのライフサイクルは、宿主細胞機能の阻害に対して感受性である。例のまとめ（第４．２節を参照のこと）は、相互関係を例示する。レンチウイルスを除いて、大部分のレトロウイルスによる標的細胞の産生的感染は、感染細胞の増殖および付随した核膜溶解に依存する。ＨＩＶのようなレンチウイルスは、増殖していない細胞型（例えば、マクロファージおよび細胞分裂の必要性を克服した、他の最終分化した細胞）に感染し得る。活性化ＣＤ４−陽性Ｔヘルパー細胞および休止ＣＤ４−陽性Ｔヘルパー細胞、ならびにマクロファージは、ＨＩＶに対する主な標的細胞を表す。ＨＩＶ増殖および（神経）−病因における樹状細胞ならびに神経膠細胞の役割は、論争上議論されている。
【０００６】
ＨＩＶは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因因子であることが示されている。このウイルスは、感染者の体液への曝露によって感染する。性的感染、血液輸血、ならびに静脈内薬物濫用は、主な経路を構成する。ＨＩＶによる感染は、ＣＤ４−陽性Ｔヘルパーリンパ球の数および機能の両方における容赦なくかつ進行性の減少によって特徴付けられる。ＣＤ４−陽性Ｔヘルパーリンパ球は、協調した免疫応答において中心的役割を果たす。最終的に、弱った免疫系は、このウイルスを制御することも根絶することもできず、ＡＩＤＳが発症し、これはしばしば、他の日和見感染を伴う。ＨＩＶがヒト集団に罹患したこの４０年間のうちに、ウイルスの蔓延によって、２２００万人を超える人々が死亡した。世界中で約３６００万の人々がＨＩＶに感染していると見積もられる。
【０００７】
主に、このウイルスの逆転写酵素のヌクレオシドインヒビター、このウイルス逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビター、ならびにこのウイルスのプロテアーゼインヒビターの異なる組み合わせを包含する、抗レトロウイルス薬物治療法は、薬物処置を受ける人々の生命を劇的に改善した。しかし、現在の治療法は、病気の進行を遅延させるだけであり、このウイルスを根絶することはできない。さらに、薬物耐性は、顕著な問題として再出現し、患者の５０％近くが、主に耐性の問題および寛容／現在の薬物レジメンのコンプライアンスに起因して、処置でウイルス複製を効率的に抑制することができない。従って、さらなるＨＩＶ治療法が緊急に必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害の診断および処置のための方法および組成物を提供する。
【０００９】
「処置」は、本明細書中で使用される場合、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状、または疾患もしくは障害に向かう素因を、治療（ｃｕｒｅ）、治癒（ｈｅａｌ）、緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、軽減（ｒｅｌｉｅｖｅ）、変更（ａｌｔｅｒ）、改善（ｒｅｍｅｄｙ）、回復（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、改善（ｉｍｐｒｏｖｅ）するかまたは影響を与える（ａｆｆｅｃｔ）目的での、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害に対する素因を有する患者に向かう治療薬剤の適用もしくは投与、またはこの患者由来の単離された組織もしくは細胞株に対する治療薬剤の適用もしくは投与と定義される。治療薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：低分子、ペプチド、抗体、リボザイムおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド。代表的分子は、本明細書中に記載される。
【００１０】
本発明は、少なくとも部分的に、核酸分子およびタンパク質分子（以下に記載される）
が、疾患状態において、正常な、すなわち非疾患状態におけるそれらの発現と比較して示差的に発現されるという知見に基づく。本発明の方法に従って同定された、本発明の分子のモジュレーターを用いて、疾患（ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を含むがこれらに限定されない）を調整（例えば、阻害、処置または予防）または診断し得る。
【００１１】
「示差的発現」は、本明細書中で使用される場合、遺伝子の時間的発現パターンおよび／または組織的発現パターンにおける、定量的な差および定性的な差の両方を包含する。従って、示差的に発現される遺伝子は、その発現が、疾患状態と比較して、正常状態において、活性化または不活化された状態であり得る。正常状態対疾患状態またはコントロール状態対実験状態において発現が異なる程度は、標準的特徴付け技術（例えば、定量的ＰＣＲ、ノーザン分析、差し引きハイブリダイゼーション）によって可視化されるに充分大きいことのみを必要とする。示差的に発現される遺伝子の発現パターンは、疾患（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害）の予後もしくは診断、評価の一部として用いられ得るか、または疾患（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害）の処置のために有用な化合物を同定するための方法において用いられ得る。さらに、疾患に関与する示差的に発現された遺伝子は、標的遺伝子発現レベルの調整または標的遺伝子産物活性の調整が、疾患状態（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害）を治療、治癒、緩和、軽減、変更、改善、回復、改善するかまたは影響を与えるように作用するような標的遺伝子を表し得る。標的遺伝子発現または標的遺伝子産物の活性を調整する化合物は、疾患の処置において用いられ得る。本明細書中に記載される遺伝子は、疾患に関して示差的に発現され得、そして／またはそれらの産物は、疾患に対して重要な遺伝子産物と相互作用し得るが、この遺伝子はまた、さらなる疾患細胞プロセスに重要な機構に関与し得る。
【００１２】
（本発明の分子）
（遺伝子ＩＤ１４１４）
ヒト１４１４配列（エフリン（ｅｐｈｒｉｎ）Ａ型レセプター２前駆体としても公知）は、非翻訳領域を含め、約３９２１ヌクレオチド長である（配列番号１）。このコード配列は、配列番号１の核酸約１１４〜約３０４４に位置し、９７６アミノ酸のタンパク質（配列番号２）をコードする。
【００１３】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１４１４のｍＲＮＡは、ＨＩＶに感染したＴ細胞においてアップレギュレートされていた。さらなるＴａｑＭａｎ（登録商標）分析は、１４１４のｍＲＮＡが、多数の内皮細胞を含むヒト組織（例えば、ヒトの皮膚、腸、肺および卵巣）において発現されることを示した。１４１４のｍＲＮＡ発現は、刺激されたＣＤ３陽性Ｔ細胞およびＣＤ４陽性Ｔ細胞において誘導された。
【００１４】
１４１４タンパク質は、ｓｒｃ様キナーゼと会合し、そして細胞の活性化、増殖および分化をもたらす。その機能的役割とともに、ＨＩＶに感染したＴ細胞中での１４１４のｍＲＮＡ発現に起因して、１４１４活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１４１４ポリペプチドは、１４１４活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００１５】
（遺伝子ＩＤ１４８１）
ヒト１４８１配列（Ｔ細胞特異的キナーゼ（Ｅｍｔ／Ｉｔｋ／Ｔｓｋ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約４３６６ヌクレオチド長である（配列番号３）。このコード配列は、配列番号３の核酸約８３〜約１９４５に位置し、６２０アミノ酸のタンパク質（配列番号４）をコードする。
【００１６】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１４８１のｍＲＮＡは、胸腺細胞、Ｔ細胞およびマクロファージにおいて非常に高レベルで発現された。さらに、Ｔａ
ｑＭａｎ（登録商標）分析は、１４８１のｍＲＮＡが、ＨＩＶ感染初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球において、Ｔ細胞活性化後にアップレギュレートされることを示した。
【００１７】
胸腺細胞、Ｔ細胞およびマクロファージにおける１４８１のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１４８１活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１４８１ポリペプチドは、１４８１活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００１８】
（遺伝子ＩＤ１５５３）
ヒト１５５３配列（微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ３）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約３９６７ヌクレオチド長である（配列番号５）。このコード配列は、配列番号５の核酸約１５０４〜約３８３４に位置し、７７６アミノ酸のタンパク質（配列番号６）をコードする。
【００１９】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１５５３のｍＲＮＡが、ヒトの副腎、Ｂ細胞、脳、胸部、心臓、リンパ球、骨芽細胞、脊髄、Ｔ細胞、精巣、胸腺および甲状腺において発現された。１５５３のｍＲＮＡは、刺激されたＴ細胞およひＨＩＶに感染したＴ細胞において誘導された。
【００２０】
１５５３タンパク質は、細胞周期進行の調節に関与する。ＨＩＶ感染は、細胞周期停止を引き起こすことが示されている。インビボにおけるその役割に起因して、および１５５３のｍＲＮＡがＨＩＶに感染したＴ細胞において誘導されたことに起因して、１５５３活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際の有用な治療剤である。本発明の１５５３ポリペプチドは、１５５３活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００２１】
（遺伝子ＩＤ３４０２１）
ヒト３４０２１配列（セリン／トレオニンキナーゼ（ＦＫＳＧ８１）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１５５９ヌクレオチド長である（配列番号７）。このコード配列は、配列番号７の核酸約８５〜約１１８８に位置し、３６７アミノ酸のタンパク質（配列番号８）をコードする。
【００２２】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、３４０２１のｍＲＮＡは、ＨＩＶ感染についての２つの主な標的（Ｔリンパ球およびマクロファージ）において高レベルで発現された。さらなるＴａｑＭａｎ（登録商標）分析は、３４０２１のｍＲＮＡ発現が、初代Ｔリンパ球、Ｔ細胞株およびマクロファージにおいてＨＩＶ感染に応答して誘導されることを示した。
【００２３】
Ｔリンパ球活性化は、ウイルスの複製のために必要とされる。多数のキナーゼは、Ｔ細胞レセプターを介した刺激後のＴ細胞活性化に関与する。３４０２１遺伝子発現は、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ感染に応答して誘導された。このことは、３４０２１が、ウイルスの複製に必要とされることを示唆する。それゆえ、３４０２１の機能を阻害することは、Ｔ細胞活性化およびウイルスの複製を阻害する。ＨＩＶ感染Ｔ細胞における３４０２１のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、３４０２１活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の３４０２１ポリペプチドは、３４０２１活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００２４】
（遺伝子ＩＤ１７２０）
ヒト１７２０配列（ヒトチロシン−プロテインキナーゼ（ＺＡＰ−７０）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約３１５１ヌクレオチド長である（配列番号９）。このコード
配列は、配列番号９の核酸約２８６〜約２１４５に位置し、６１９アミノ酸のタンパク質（配列番号１０）をコードする。
【００２５】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１７２０のｍＲＮＡ発現は、Ｔリンパ球およびＴ細胞株に制限されていた。１７２０の遺伝子発現は、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ感染に応答して誘導されなかったが、しかし、このキナーゼは、Ｔ細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多くと同様に、転写レベルにおいてではなく、リン酸化によって主に調節される。ＯＲＦ（オープンリーディングフレーム）分析は、それぞれ、２５８および２０９という非常に高スコアで、１つのｐキナーゼドメインならびに２つのＳＨ２ドメインを同定した。
【００２６】
Ｔリンパ球活性化は、ウイルスの複製に必要とされる。多数のキナーゼは、１７２０を含めたＴ細胞レセプターを通した刺激後のＴ細胞活性化に関与する。それゆえ、Ｔ細胞活性化における１７２０の役割は、この遺伝子が、ウイルスの複製に必要とされることを示す。ＨＩＶ感染において見られるＴ細胞枯渇を担う２つの主な機構は、Ｔ細胞におけるウイルス複製の直接的細胞変性作用および免疫系によるＨＩＶ感染細胞のクリアランスである。１７２０の阻害は、これらの両方の機構によるＴリンパ球枯渇を防止する。Ｔリンパ球およびＴ細胞株における１７２０のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１７２０活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１７２０ポリペプチドは、１７２０活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００２７】
（遺伝子ＩＤ１６８３）
ヒト１６８３配列（Ｂｔｋ／Ｔｅｃファミリーの非レセプターチロシンキナーゼ（ＴＸＫ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２５６４ヌクレオチド長である（配列番号１１）。このコード配列は、配列番号１１の核酸約８７〜約１６７０に位置し、５２７アミノ酸のタンパク質（配列番号１２）をコードする。
【００２８】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１６８３のｍＲＮＡ発現は、Ｔリンパ球、Ｔ細胞株および高レベルのリンパ球を含む組織（扁桃およびリンパ節を含む）において高レベルで発現された。Ｔａｋｅｂａらによる近年の報告は、ヒトＴＸＫがＴｈ１／Ｔｈ０細胞において発現され、そしてγ−ＩＦＮ産生を調節する転写因子として作用することを示唆した。
【００２９】
Ｔリンパ球活性化は、ウイルスの複製に必要とされる。多数のキナーゼは、Ｔ細胞レセプターを通しての刺激後のＴ細胞活性化に関与する。ＡＣＨ２細胞株は、ＣＥＭとしての公知のＴ細胞株に由来し、単一の組み込まれたＨＩＶコピーを含み、そして腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）で刺激された場合、高レベルのウイルスを産生する。１６８３発現は、未刺激のＡＣＨ２細胞株において、親ＣＥＭ細胞株と比較して高レベルの発現が誘導された。そしてさらに、ＴＮＦαでの刺激後に誘導される。このことは、１６８３が、ウイルスの複製に必要とされることを示す。それゆえ、１６８３の阻害は、Ｔ細胞活性化およびウイルスの複製を阻害する。Ｔリンパ球、Ｔ細胞株、扁桃およびリンパ節における１６８３のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１６８３活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１６８３ポリペプチドは、１６８３活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００３０】
（遺伝子ＩＤ１５５２）
ヒト１５５２配列（二本鎖ＲＮＡ活性化プロテインキナーゼｐ６８（Ｐ１  ＫＩＮ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２５６２ヌクレオチド長である（配列番号１３）。このコード配列は、配列番号１３の核酸約１８７〜約１８４２に位置し、５５１アミノ
酸のタンパク質（配列番号１４）をコードする。
【００３１】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１５５２のｍＲＮＡ発現は、活性化されたＴ細胞およびＨＩＶに感染したＴ細胞において誘導された。Ｍｅｕｒｓらは、ｄｓＲＮＡによる活性化の際に、ＡＴＰの存在下で、１５５２は、自己リン酸化され、そしてｅＩＦ２のαサブユニットのリン酸化を触媒し得、このことは、タンパク質合成の阻害をもたらすことを示した。
【００３２】
１５５２は、ＮＦｋＢ活性化を増強する。ＮＦｋＢ活性化は、ウイルスの複製に必須である。このことは、１５５２が、Ｔ細胞活性化およびウイルスの複製を阻害する際に役割を果たすことを示す。Ｔ細胞株における１５５２のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１５５２活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１５５２ポリペプチドは、１５５２活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００３３】
（遺伝子ＩＤ１６８２）
ヒト１６８２配列（ＴＴＫプロテインキナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約３８６６ヌクレオチド長である（配列番号１５）。このコード配列は、配列番号１５の核酸約１０２６〜約３５５１に位置し、８４１アミノ酸のタンパク質（配列番号１６）をコードする。
【００３４】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１６８２は、Ｔリンパ球およびＴ細胞株において高レベルで発現された。さらに、ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析は、１６８２発現が、ＨＩＶ感染ＣＤ４＋細胞において誘導されることを示した。
【００３５】
Ｔリンパ球活性化は、ＨＩＶ複製に必要とされる。多数のキナーゼは、Ｔ細胞レセプターを通しての刺激後のＴ細胞活性化に関与する。それゆえ、１６８２は、ウイルスの複製に必要とされ得、そして１６８２の阻害は、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ複製を防止する。Ｔリンパ球およびＴ細胞株における１６８２のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１６８２活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１６８２ポリペプチドは、１６８２のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００３６】
（遺伝子ＩＤ１６７５）
ヒト１６７５配列（非レセプター型タンパク質−チロシンキナーゼ（ＴＥＣ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約３６５０ヌクレオチド長である（配列番号１７）。このコード配列は、配列番号１７の核酸約１１８〜約２０１３に位置し、６３１アミノ酸のタンパク質（配列番号１８）をコードする。
【００３７】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１６７５のｍＲＮＡは、Ｔリンパ球、Ｔ細胞株および高レベルのリンパ球を含む組織（扁桃およびリンパ節を含む）において高レベルで発現された。さらに、ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析は、１６７５のｍＲＮＡが、リンパ系細胞株および骨髄性細胞株において発現されたことを示した。１６７５はまた、アカゲザル由来のＳＩＶに感染したマクロファージおよびＰＢＭＣにおいてアップレギュレートされていた。
【００３８】
Ｔリンパ球活性化は、ウイルスの複製に必要とされる。多数のキナーゼは、Ｔ細胞レセプターを通しての刺激後のＴ細胞活性化に関与する。１６７５は、Ｔ細胞活性化および増殖において重要であることが公知である。このことは、１６７５が、Ｔ細胞活性化およびウイルスの複製において役割を果たすことを示す。Ｔ細胞株、扁桃およびリンパ節におけ
る１６７５のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１６７５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１６７５ポリペプチドは、１６７５のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００３９】
（遺伝子ＩＤ１２８２５）
ヒト１２８２５配列（Ｉｒａ２ヒトインターロイキン−１レセプター関連キナーゼ−２（ＩＲＡＫ２）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１７８２ヌクレオチド長である（配列番号１９）。このコード配列は、配列番号１９の核酸約１０〜約１７８２に位置し、５９０アミノ酸のタンパク質（配列番号２０）をコードする。
【００４０】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１２８２５のｍＲＮＡは、マクロファージにおいて高レベルで発現された。マクロファージは、ＨＩＶが複製し得る２つの初代細胞型のうちの１つである。１２８２５はまた、アカゲザル由来のＳＩＶ感染ＰＢＭＣにおいてアップレギュレートされていた。
【００４１】
１２８２５は、ＰｅｌｌｅファミリーのメンバーおよびＭｙＤ８８メンバー（これは、デスドメイン含有アダプター分子である）である。両方の分子は、ＩＬ−１Ｒシグナル伝達複合体と会合する。ドミナントネガティブ形態のいずれかの分子は、ＩＬ−１Ｒ媒介ＮＦ−ｋＢ活性化を弱める。それゆえ、１２８２５およびＭｙＤ８８は、ＩＬ−１誘発性炎症を阻害するためのさらなる治療標的を提供する（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１６１２−１６１５（１９９７））。ＩＲＡＫおよびＩＲＡＫ−２は両方とも、ＩＬ−１Ｒ複合体に補充され、そして両方とも、ＮＦ−ｋＢ活性化を調節する経路においてＴＲＡＦ６の上流に作用するようである。ＩＬ−１レセプターに対するＩＬ−１の結合は、１２８２５の活性化およびＩｋＢのリン酸化をもたらす。ＩｋＢのリン酸化は、ＮＦｋＢの活性化をもたらす。ＮＦｋＢの活性化は、ＨＩＶ転写についての必須の因子である。このことは、ウイルスの複製における役割を示す。１２８２５の阻害は、ＮＦｋＢの活性化およびＨＩＶ複製の低減をもたらす。マクロファージにおける１２８２５のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１２８２５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１２８２５ポリペプチドは、１２８２５活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００４２】
（遺伝子ＩＤ９９５２）
ヒト９９５２配列（コリンキナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約２４０８ヌクレオチド長である（配列番号２１）。このコード配列は、配列番号２１の核酸約２８〜約１３９８に位置し、４５６アミノ酸のタンパク質（配列番号２２）をコードする。
【００４３】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、９９５２のｍＲＮＡ発現は、ＨＩＶに感染したＴ細胞株および初代ＣＤ４＋Ｔ細胞においてアップレギュレートされていた。
【００４４】
９９５２は、脂質ラフト（ｌｉｐｉｄ  ｒａｆｔ）と呼ばれる、感染した細胞の膜からのＨＩＶの出芽（ｂｕｄｄｉｎｇ）を通じてＨＩＶ複製に関与するコリンキナーゼである。これらの脂質ラフトは、細胞膜の他の部分と比較して、リン脂質が豊富である。ＨＩＶビリオンを取り囲む膜またはエンベロープは、それが由来する細胞膜よりも高い百分率のリン脂質を含み、それゆえ、９９５２の阻害は、リン脂質の利用可能性低下をもたらし、このことは、ウイルスの出芽および感染性を妨害する。Ｔ細胞株および初代ＣＤ４＋Ｔ細胞における９９５２のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、９９５２活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の９９５２ポリペプチドは、９９５２のモジュレーターについてスクリーニングするために有
用である。
【００４５】
（遺伝子ＩＤ５８１６）
ヒト５８１６配列（レセプターチロシンキナーゼ（ＴＲＫＢチロシンキナーゼ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約３７０７ヌクレオチド長である（配列番号２３）。このコード配列は、配列番号２３の核酸約３５２〜約２８２０に位置し、８２２アミノ酸タンパク質（配列番号２４）をコードする。
【００４６】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、５８１６のｍＲＮＡは、ＳＩＶ感染マクロファージ、ＨＩＶ感染初代ＣＤ４リンパ球、およびＴ細胞株ＣＥＭにおいてアップレギュレートされていた。５８１６はまた、Ｔ細胞活性化後にアップレギュレートされた。このことは、Ｔ細胞中でのシグナル伝達および／または増殖における役割を示す。それゆえ、５８１６の阻害は、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ複製の低減をもたらす。Ｔ細胞株、初代ＣＤ４＋Ｔ細胞およびマクロファージ中での５８１６のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、５８１６活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の５８１６ポリペプチドは、５８１６のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００４７】
（遺伝子ＩＤ１０００２）
ヒト１０００２配列（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１１（ＭＡＰキナーゼｐ３８β）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２１８０ヌクレオチド長（配列番号２５）である。このコード配列は、配列番号２５の核酸約２０〜約１１３８に位置し、３７２アミノ酸タンパク質（配列番号２６）をコードする。
【００４８】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１０００２のｍＲＮＡ発現は、Ｔ細胞株ＡＣＨ２中でのＨＩＶ感染によるＴ細胞活性化を誘導した。１０００２は、ＴＧＹ二重リン酸化部位を含め、重要な残基の全てを含む。ＴＧＹ二重リン酸化部位は、最初の文献によれば、そのキナーゼ活性に必要とされる。
【００４９】
Ｔリンパ球活性化は、ウイルスの複製に必要とされる。ＭＡＰキナーゼは、細胞表面レセプターの刺激に応答して核へとシグナルを伝達することに関与する。１０００２は、転写レベルにおいてではなく、リン酸化主に調節されることが公知である。１０００２はＴ細胞活性化において役割を果たすので、これは、ウイルスの複製に必要とされ得る。２つの主な機構（Ｔ細胞におけるウイルス複製の直接的細胞変性作用、および免疫系によるＨＩＶ感染細胞のクリアランス）が、ＨＩＶ感染において見られるＴ細胞枯渇を担う。それゆえ、１０００２の阻害は、これらの両方の機構によるＴリンパ球枯渇を防止する。Ｔ細胞株中での１０００２のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１０００２活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１０００２ポリペプチドは、１０００２のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００５０】
（遺伝子ＩＤ１６１１）
ヒト１６１１配列（原癌遺伝子チロシンプロテインキナーゼ（ＬＣＫ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２０３２ヌクレオチド長（配列番号２７）である。このコード配列は、配列番号２７の核酸約５２〜約１５８１に位置し、５０９アミノ酸のタンパク質（配列番号２８）をコードする。
【００５１】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１６１１のｍＲＮＡは、もっぱらＴリンパ球において発現されていた。１６１１は、ＨＩＶ感染初代Ｔ細胞およびＴ細胞株ＡＣＨ２（ＣＥＭのＨＩＶ感染クローン）においてアップレギュレートされていた。
ＡＣＨ２細胞株は、高レベルのＴａｔおよびＲｅｖのウイルスＲＮＡを発現した。ＡＣＨ２細胞における１６１１の高レベルの発現は、１６１１がウイルスの産生に、特に細胞をウイルスの細胞変性作用から防御する際に必要であることを示す。それゆえ、１６１１の阻害は、Ｔ細胞活性化およびウイルスの産生の低減をもたらす。Ｔリンパ球中での１６１１のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１６１１活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１６１１ポリペプチドは、１６１１のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００５２】
（遺伝子ＩＤ１３７１）
ヒト１３７１配列（チロシンキナーゼ（ＢＭＸ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約３００７ヌクレオチド長（配列番号２９）である。このコード配列は、配列番号２９の核酸約１１９〜約２２１２に位置し、６９７アミノ酸のタンパク質（配列番号３０）をコードする。
【００５３】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１３７１のｍＲＮＡは、リンパ球およびリンパ組織において発現されていた。
【００５４】
Ｔリンパ球活性化は、ウイルスの複製に必要とされる。ＴＥＣファミリーキナーゼは、細胞表面レセプターの刺激に応答して核へとシグナルを伝達することに関与する。１３７１またはＢＭＸの発現は、Ｔ細胞株Ｈ９、ならびにマクロファージおよび胸腺細胞において、ＨＩＶ感染後に誘導される。ＢＭＸはまた、転写レベルにおいてではなく、リン酸化によって主に調節される。１３７１の転写調節は、感染した胸腺細胞において劇的に増大する。このことは、１３７１が、ウイルスの複製に必要とされることを示す。ＨＩＶ感染におけるＴ細胞枯渇を担う２つの主な機構は、Ｔ細胞におけるウイルス複製の直接的細胞変性作用、および免疫系によるＨＩＶ感染細胞のクリアランスである。それゆえ、１３７１の阻害は、これらの両方の機構によるＴリンパ球枯渇を防止する。リンパ球およびリンパ組織における１３７１のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１３７１活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１３７１ポリペプチドは、１３７１活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００５５】
（遺伝子ＩＤ１４３２４）
ヒト１４３２４配列（リンパ球発現Ｇタンパク質共役レセプター（Ｇ２Ａ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２５８８ヌクレオチド長（配列番号３１）である。このコード配列は、配列番号３１の核酸約９０１〜約２０４３に位置し、３８０アミノ酸のタンパク質（配列番号３２）をコードする。
【００５６】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１４３２４のｍＲＮＡは、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＨＩＶ感染Ｔ細胞、Ｔａｔタンパク質処理マクロファージ、ＬＰＳ刺激マクロファージおよびＨＩＶ感染胸腺細胞において発現されていた。
【００５７】
１４３２４またはＧ２Ａは、リガンドであるリゾホスファチジルコリンの、そのレセプターへの結合後にシグナルを伝達する際に関与するＧＰＣＲである。リゾリン脂質は、細胞増殖および炎症を含め、異なる生物学的プロセスを調節する。ＨＩＶ感染は、慢性免疫刺激および炎症促進性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインの放出によって特徴付けられる。ＨＩＶ感染を有する患者において、免疫活性化レベルと疾患の進行との間に相関が存在する。高レベルの免疫活性化を有する患者は、より急激な疾患の進行を有する。このことは、ＨＩＶに対する免疫応答の阻害が、免疫系に対するより少ない損傷をもたらすことを示す。１４３２４の発現は、Ｔ細胞およびマクロファージ活性化後に、ならびに胸腺細胞のＨＩＶ感染によって誘導される。Ｔリンパ球活性化は、ウイルスの複製
に必要とされる。ＨＩＶ感染におけるＴ細胞枯渇を担う２つの主な機構は、Ｔ細胞におけるウイルス複製の直接的細胞変性作用、および免疫系によるＨＩＶ感染細胞のクリアランスである。それゆえ、１４３２４を阻害することは、これらの両方の機構による慢性免疫刺激およびＴリンパ球枯渇を予防する。ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＨＩＶ感染Ｔ細胞、Ｔａｔタンパク質処理マクロファージ、ＬＰＳ刺激マクロファージおよびＨＩＶ感染胸腺細胞中での１４３２４のｍＲＮＡ発現ならびにその機能的役割に起因して、１４３２４活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１４３２４ポリペプチドは、１４３２４活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００５８】
（遺伝子ＩＤ１２６）
ヒト１２６配列（ムスカリン性アセチルコリンレセプター（Ｍ５）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２２６１ヌクレオチド長（配列番号３３）である。このコード配列は、配列番号３３の核酸約２４９〜約１８４７に位置し、５３２アミノ酸のタンパク質（配列番号３４）をコードする。
【００５９】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１２６のｍＲＮＡは、大部分の組織において非常に低いレベルで発現されており、そして胸腺細胞、Ｔ細胞およびＴ細胞株において、より高いレベルで発現されていた。さらに、ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析は、１２６のｍＲＮＡが、ＨＩＶ感染の初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球、胸腺細胞、ならびにＴ細胞株ＡＣＨ２およびＴ細胞株Ｃ８１６６においてアップレギュレートされることを示した。
【００６０】
ムスカリン性アセチルコリンレセプターＭ５は、Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）である。Ｍ５のサブタイプは、大脳皮質中の血液単核細胞において、より高いレベルで発現される。１２６またはＭ５を安定して発現する細胞は、カルバコールに応答してホスファチジルイノシトール蓄積を刺激し、そして増大した細胞内Ｃａ＋＋を実証する。これら両方の細胞内メッセンジャーは、増大した細胞活性化に関連する。ＧＰＣＲの刺激は頻繁に、細胞の活性化および増殖をもたらす。ＨＩＶ複製は、Ｔ細胞活性化を必要とする。この１２６またはＭ５がＨＩＶ感染に応答してアップレギュレートされるという観察は、ウイルスの複製における１２６またはＭ５についての潜在的役割を示す。それゆえ、１２６またはＭ５を拮抗することは、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ複製を阻害する手段を提供する。ＨＩＶ感染の初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球、胸腺細胞、ならびにＴ細胞株ＡＣＨ２およびＴ細胞株Ｃ８１６６中での１２６のｍＲＮＡ発現、ならびにその機能的役割に起因して、１２６活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１２６ポリペプチドは、１２６活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００６１】
（遺伝子ＩＤ２７０）
ヒト２７０配列（プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターＥＰ２としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２３７２ヌクレオチド長（配列番号３５）である。このコード配列は、配列番号３５の核酸約１５７〜約１２３３に位置し、３５８アミノ酸タンパク質（配列番号３６）をコードする。
【００６２】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、２７０のｍＲＮＡは、胸腺細胞、Ｔ細胞およびマクロファージ中で非常に高レベルで発現されていた。さらに、ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析は、２７０のｍＲＮＡがＴ細胞活性化後に、ＨＩＶ感染初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球中でアップレギュレートされることを示した。
【００６３】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターは、強力な免疫調節分子である。２７
０またはＰＧＥ２は、リンパ球および単球における走化性を誘導する。２７０またはＰＧＥ２は、細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激し、このことは、ＩＬ−１８誘導性のＩＣＡＭ−１およびＢ７．２の発現のダウンレギュレーションをもたらし、炎症および免疫応答の制御をもたらす（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１６８：４４４６−４４５４）。ＨＩＶ複製は、Ｔ細胞活性化を必要とする。ＨＩＶ感染を有する患者における慢性免疫活性化は、より急激な疾患の進行と相関する。それゆえ、２７０またはＰＧＥ２の安定なアナログは、ＨＩＶ複製およびＴ細胞枯渇の増大をもたらす、Ｔ細胞活性化を低減し、そして慢性免疫刺激を防止することによる、ＨＩＶ感染個体の処置において有用である。胸腺細胞、Ｔ細胞およびマクロファージ中での２７０のｍＲＮＡ発現、ならびにその機能的役割に起因して、２７０活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の２７０ポリペプチドは、２７０活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００６４】
（遺伝子ＩＤ３１２）
ヒト３１２配列（海馬神経ペプチドレセプター（ＰＹＹ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１２００ヌクレオチド長（配列番号３７）である。このコード配列は、配列番号３７の核酸約２１〜約１１６６に位置し、３８１アミノ酸のタンパク質（配列番号３８）をコードする。
【００６５】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、３１２のｍＲＮＡは、大部分の組織において比較的低レベルで発現されており、そしてＨＩＶ感染細胞において、より高いレベルで発現されていた。さらに、ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析は、３１２のｍＲＮＡが、ＨＩＶ感染の初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球、胸腺細胞およびＣ８１６６細胞においてアップレギュレートされることを示した。
【００６６】
海馬神経ペプチドレセプター（ＰＹＹ）または３１２を安定に発現する細胞は、フォルスコリンで処理した場合、ｃＡＭＰ蓄積の低減を実証し、そして細胞内カルシウムの放出を刺激する（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２６７５８−２６７６１頁）。ＧＰＣＲの刺激は、細胞の活性化および増殖を頻繁にもたらすが、ＰＹＹまたは３１２は、細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激し、このことは、ＩＬ−１８誘導性のＩＣＡＭ−１およびＢ７２の発現のダウンレギュレーションをもたらす。これは、炎症および免疫応答の制御をもたらす（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１６８：４４４６−４４５４）。ＨＩＶ複製は、Ｔ細胞活性化を必要とする。ＨＩＶ感染を有する患者における慢性免疫活性化は、より急激な疾患の進行と相関する。ＰＧＥ２の安定なアナログは、ＨＩＶ複製およびＴ細胞枯渇の増大をもたらす、Ｔ細胞活性化を低減し、そして慢性免疫刺激を防止することによる、ＨＩＶ感染個体の処置において有用である。
【００６７】
ＰＹＹ遺伝子ファミリーメンバーのトランスフェクションは、アゴニスト依存性様式で、初代線維芽細胞のトランスフォーメーションを引き起こし得、このことは、活性化および増殖における３１２レセプターまたはＰＹＹレセプターの潜在的役割を示す。それゆえ、拮抗する３１２またはＰＹＹは、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ複製を阻害する手段を提供する。ＨＩＶ感染の初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球、胸腺細胞、およびＣ８１６６中での３１２のｍＲＮＡ発現、ならびにその機能的役割に起因して、３１２活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の３１２ポリペプチドは、３１２活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００６８】
（遺伝子ＩＤ１６７）
ヒト１６７配列（Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）である、セロトニン１Ｄレセプター５−ＨＴ  １Ｄとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約２６３５ヌクレオチド
長（配列番号３９）である。このコード配列は、配列番号３９の核酸約８２〜約１２５４に位置し、３９０アミノ酸のタンパク質（配列番号４０）をコードする。
【００６９】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１６７のｍＲＮＡは、大部分の組織において比較的低レベルで発現されており、そしてＨＩＶ感染細胞において、より高いレベルで発現されていた。１６７のｍＲＮＡは、ＨＩＶ感染の初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球、胸腺細胞、ならびにＴ細胞株ＡＣＨ２およびＴ細胞株Ｃ８１６６においてアップレギュレートされていた。
【００７０】
１６７は、Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）である、セロトニン１Ｄレセプター５−ＨＴ  １Ｄである。１６７または５−ＨＴ  １Ｄを安定に発現する細胞は、フォルスコリンで処理した場合、ｃＡＭＰ蓄積の低減を実証し、そしてホスファチジルイノシトール代謝の変更を引き起こさないようである。ＧＰＣＲの刺激は頻繁に、細胞の活性化および増殖をもたらす。５−ＨＴ遺伝子ファミリーメンバーのトランスフェクションは、アゴニスト依存性様式で、初代線維芽細胞のトランスフォーメーションを引き起こし、このことは、活性化および増殖における５ＨＴレセプターの役割を示す。ＨＩＶ複製は、Ｔ細胞活性化を必要とする。それゆえ、５−ＨＴ  １−Ｄを拮抗することは、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ複製を阻害する手段を提供する。ＨＩＶ感染の初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球、胸腺細胞、ならびにＴ細胞株ＡＣＨ２およびＴ細胞株Ｃ８１６６中での１６７のｍＲＮＡ発現、ならびにその機能的役割に起因して、１６７活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１６７ポリペプチドは、１６７活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００７１】
（遺伝子ＩＤ３２６）
ヒト３２６配列（ヒトピリミジン作用性Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）Ｐ２Ｙ４としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１６５１ヌクレオチド長（配列番号４１）である。このコード配列は、配列番号４１の核酸約３９１〜約１４８８に位置し、３６５アミノ酸タンパク質（配列番号４２）をコードする。
【００７２】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、３２６のｍＲＮＡは、大部分の組織において比較的低レベルで発現されており、そしてＴリンパ球およびマクロファージにおいて、より高いレベルで発現されていた。３２６のｍＲＮＡは、Ｔ細胞活性化後に、ＨＩＶ感染のマクロファージ、初代ＣＤ４＋Ｔリンパ球、胸腺細胞およびＴ細胞株Ｃ８１６６中でアップレギュレートされた。
【００７３】
３２６は、アデニンヌクレオチドよりもウリジンヌクレオチドに対して優先性を示す、ヒトピリミジン作用性Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）Ｐ２Ｙ４である（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５．７２第５２号：３０８４９−３０８５２）。細胞外ウリジンヌクレオチドは、多数の組織および細胞型に対して効果を発揮する。ＵＴＰおよびＵＤＰは、３２６の完全なアゴニストであり、一方、ＡＴＰは、ＵＴＰよりも低い親和性を有する部分アゴニストである。３２６を発現する細胞はまた、ＵＴＰまたはＵＤＰで刺激された場合、イノシトールリン酸を発現する。イノシトールリン酸は、シグナル伝達の重要な構成成分である。イノシトールリン酸は、レセプター活性化を、カルシウム封入区画からのカルシウム放出と結びつける。ＧＰＣＲの刺激は、細胞の活性化および増殖をもたらす。ＨＩＶ複製は、Ｔ細胞活性化を必要とする。それゆえ、３２６を拮抗することは、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ複製を阻害する。Ｔリンパ球およびマクロファージ中での３２６のｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、３２６活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の３２６ポリペプチドは、３２６活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００７４】
（遺伝子ＩＤ１８９２６）
ヒト１８９２６配列（酸感知チャネル（ａｃｉｄ−ｓｅｎｓｉｎｇ  ｃｈａｎｎｅｌ；ＡＳＩＣ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１７４６ヌクレオチド長（配列番号４３）である。このコード配列は、配列番号４３の核酸約２８〜約１６２３に位置し、５３１アミノ酸のタンパク質（配列番号４４）をコードする。
【００７５】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１８９６２のｍＲＮＡは、複数の時点で、ＨＩＶ感染初代マクロファージにおいてアップレギュレートされていた。さらに、ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析は、１８９２６のｍＲＮＡが、２つのＴリンパ球細胞株Ｈ９およびＣ８１６６の感染ピークで劇的に増大することを示した。
【００７６】
１８９２６は、カルシウムを透過させ得て、細胞膜の脱分極を引き起こす、酸感知チャネル（ＡＳＩＣ）である。細胞膜のこの脱分極は、開いた電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）をもたらし、これは、細胞内カルシウムの蓄積増大をもたらす（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００１年１月１６日；９８（２）：７１１−６）。カルシウムは、細胞内貯蔵区画および原形質膜から放出される、重要な細胞内メッセンジャーである。イノシトール三リン酸は、Ｔ細胞活性化をもたらす、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体を通したシグナル伝達に関与する（Ｃｅｌｌ  １９８９年１０月６日；５９（１）：１５−２０）。ＴＣＲ／ＣＤ３複合体を通したＴ細胞活性化は、Ｔリンパ球中でのＨＩＶ複製に必要とされる。それゆえ、１８９２６を拮抗することは、ＴＣＲ／ＣＤ３レセプターを通したシグナル伝達を潜在的に阻害し、Ｔ細胞活性化およびＨＩＶ複製の低減をもたらす（Ｃｅｌｌ  １９８９年１０月６日；５９（１）：１５−２０）。ＨＩＶ感染初代マクロファージならびにＴリンパ球細胞株Ｈ９およびＣ８１６６中での１８９２６のｍＲＮＡ発現、ならびにその機能的役割に起因して、１８９２６活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１８９２６ポリペプチドは、１８９２６活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００７７】
（遺伝子ＩＤ６７４７）
ヒト６７４７配列（セリンデヒドラターゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約１３９３ヌクレオチド長（配列番号４５）である。このコード配列は、配列番号４５の核酸約９０〜１０７６に位置し、３２８アミノ酸のタンパク質（配列番号４６）をコードする。
【００７８】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、６７４７のｍＲＮＡは、ＨＩＶ感染のＴ細胞、マクロファージおよび胸腺細胞において発現されていた。６７４７のｍＲＮＡはまた、Ｃ８１６６細胞において発現された。
【００７９】
６７４７は、セリンからアンモニアの除去を触媒してピルビン酸を生成し、ピルビン酸は、糖新生を通じたグルコースおよび他の生体分子の合成の供給源として役立つ（Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９８９年９月２５日；２６４（２７）：１５８１８−２３）。Ｔ細胞活性化は、高レベルの転写、翻訳およびグリコシル化を誘導する。これらのプロセスの全てはエネルギー依存性である。６７４７発現は、Ｔ細胞、マクロファージおよび単球由来のＫｕｐｆｅｒ細胞を含む肝臓に制限されている。６７４７は、Ｔ細胞およびマクロファージ活性化の後、ならびにＨＩＶ感染後に、高レベルの発現に誘導される。ＨＩＶ感染細胞は、高度に代謝的に活性であり、それゆえ、この経路の阻害は、ウイルス複製の低減をもたらす。Ｔ細胞およびマクロファージおよび胸腺細胞中での６７４７のｍＲＮＡ発現、ならびにその機能的役割に起因して、６７４７活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の６７４７ポリペプチドは、６７４７活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００８０】
（遺伝子ＩＤ１７９３）
ヒト１７９３配列（グランザイムＨとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約１０４７ヌクレオチド長（配列番号４７）である。このコード配列は、配列番号４７の核酸約４６〜約７８６に位置し、２４６アミノ酸のタンパク質（配列番号４８）をコードする。
【００８１】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１７９３のｍＲＮＡは、ＨＩＶ感染初代ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＨＩＶ感染胸腺細胞においてアップレギュレートされることが見出された。
【００８２】
１７９３またはグランザイムＨは、グランザイムＢおよびカテプシンＧとの最大程度の（５４％よりも大きい）アミノ酸配列相同性を示す（Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９１年１月；３（１）：５７−６６）。密接に関連したファミリーのメンバーであるカテプシンＧは、ＨＩＶによるマクロファージの感染を増強する。マクロファージは、ＨＩＶについての主な標的であり、ＨＩＶ感染の臨床経過全体を通じて、感染可能な細胞の供給源を表す。カテプシンＧ処置前に百日咳毒素に曝露したマクロファージでは、カテプシンＧ媒介効果がほぼなくなった。このことは、カテプシンＧによるＨＩＶ−１複製の増強が、Ｇｉタンパク質媒介シグナル伝達を必要とすることを示す。カテプシンＧ、および他の好中球由来セリンプロテアーゼは、炎症組織への単球／マクロファージ（ＨＩＶ−１標的）の化学誘引、標的細胞の活性化を含め、マクロファージのＨＩＶ−１感染において複数の活性を有し、そして急性ＨＩＶ−１感染に対するそれらの感受性を増大させる（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ２０００年８月；７４（１５）：６８４９−５５）。ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＨＩＶ感染Ｔ細胞中での１７９３のｍＲＮＡ発現、ならびにその機能的役割に起因して、１７９３活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１７９３ポリペプチドは、１７９３活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００８３】
（遺伝子ＩＤ１７８４）
ヒト１７８４配列（グランザイムＡとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約８８４ヌクレオチド長（配列番号４９）である。このコード配列は、配列番号４９の核酸約９〜約７９７に位置し、２６２アミノ酸タンパク質（配列番号５０）をコードする。
【００８４】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、１７８４のｍＲＮＡは、ＨＩＶに感染した胸腺細胞および初代ＣＤ４＋Ｔ細胞、ならびに感染が高度に可能なＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞クローンにおいて発現されていた。さらに、ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析は、１７８４のｍＲＮＡ発現が、Ｔ細胞およびリンパ組織に高度に制限されており、そしてＴ細胞活性化およびＨＩＶ感染によってさらに誘導されることを示した。
【００８５】
１７８４またはグランザイムＡは、細胞傷害性細胞殺傷の間にエフェクター細胞から放出される、Ｔ細胞特異的およびナチュラルキラー細胞特異的トリプシン様セリンＲＴプロテアーゼである（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９８８年２月；８５（４）：１１８４−８）。１７８４またはグランザイムＡは、正常個体の血液中に見出され、そしてＲＡおよび急性のＥＢＶおよびＨＩＶの感染を有する患者において高レベルで見出される。このことは、グランザイムが、さらなる生物学的作用を有することを示唆する。１７８４またはグランザイムＡは、線維芽細胞においてＩＬ−６産生およびＩＬ−８産生を誘導することが公知であり、そして単球由来のＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαを刺激する（Ｊ．Ｉ．，１９９８，１６０：３６１０−３６１６）。炎症促進性サイトカインは、免疫活性化およびウイルス複製のレベル上昇に寄与し、それゆえ、１７８４またはグランザイムＡの阻害は、ＨＩＶ複製を阻害するはずである。ＨＩＶに感染した胸腺細胞および初代ＣＤ４＋Ｔ細胞、ならびにＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞中での１７８４のｍＲＮＡの発現、ならびにその機能的役割に起因して、１７８４活性のモジュレーターは、ＡＩ
ＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の１７８４ポリペプチド  は、１７８４活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００８６】
（遺伝子ＩＤ２０４５）
ヒト２０４５配列（カリクレイン（Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ）１０としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１４５４ヌクレオチド長（配列番号５１）である。このコード配列は、配列番号５１の核酸約８２〜約９１２に位置し、２７６アミノ酸のタンパク質（配列番号５２）をコードする。
【００８７】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析によって評価したところ、２０４５のｍＲＮＡは、ＨＩＶ感染初代ＣＤ４＋  Ｔ細胞およびＨＩＶ感染胸腺細胞において発現されていた。
【００８８】
２０４５またはカリクレイン１０は、増殖因子活性を調節することが公知のポリペプチドと構造的に類似する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９６年７月１５日；５６（１４）：３３７１−９）。２０４５またはカリクレイン１０は、急速進行性形態の卵巣癌およびおそらく他の癌においてダウンレギュレートされる、新規酵素カスケード経路の一部であり（Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００２年７月−８月；３８３（７−８）：１０４５−５７）、そしてＨＩＶ感染に応答して誘導される。カリクレインは、炎症および自己免疫疾患に関与することが公知である（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２（２）：１８４−２０４  Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ（著作権）２００１）。カリクレインは、ＨＩＶ感染において頻繁に誘導されるペプチド成長ホルモンのプロセシングに関与し、それゆえ、２０４５またはカリクレイン１０の阻害は、ウイルスの複製に必要とされる、Ｔ細胞活性化および炎症の低減をもたらす。ＨＩＶ感染初代ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＨＩＶ感染胸腺細胞中での２０４５のｍＲＮＡ発現、ならびにその機能的役割に起因して、２０４５活性のモジュレーターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害を処置する際に有用である。本発明の２０４５ポリペプチドは、２０４５活性のモジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００８９】
本発明の種々の局面は、以下の小節においてさらに詳細に記載される：
（Ｉ．スクリーニングアッセイ：）
本発明は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質に結合するか、例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現に対して、または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性に対して、刺激効果または阻害効果を有するか、あるいは、例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の基質の発現または活性に対して刺激効果または阻害効果を有する、モジュレーター、すなわち、候補化合物もしくは試験化合物または候補薬剤もしくは試験薬剤（例えば、ペプチド
、ペプチド模倣物、低分子（有機もしくは無機）または他の薬物）を同定するための方法（本明細書中で、「スクリーニングアッセイ」ともいう）を提供する。本明細書中に記載のアッセイを用いて同定された化合物は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害（ｄｓｏｒｄｅｒ）を処置するために有用であり得る。
【００９０】
これらのアッセイは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質に結合し、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質と相互作用する他の細胞内または細胞外のタンパク質に結合し、そして１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質と、他の細胞間または細胞外のタンパク質との相互作用を妨害する、化合物を同定するように設計される。例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質の場合、これらのタンパク質は、膜貫通レセプター型タンパク質であり、このような技術は、このようなレセプターについてのリガンドを同定し得る。１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質リガンドまたは基質を用いて、例えば、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復させ得る。このような化合物は、ペプチド、抗体、または有機低分子化合物もしくは無機低分子化合物を包含し得るがこれらに限定されない。このような化合物はまた、他の細胞タンパク質を含み得る。
【００９１】
アッセイ（例えば、本明細書中に記載されるアッセイ）を介して同定される化合物は、例えば、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置するために有用であり得る。ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害が、細胞または組織における、全体的に低いレベルの１４１４、１４８
１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子発現および／または１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質からもたらされる例では、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質と相互作用する化合物は、結合した、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質の活性を強調または増幅する化合物を包含し得る。このような化合物は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質の活性レベルの有効な上昇をもたらし、従って、症状を回復させる。
【００９２】
他の例では、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子内での変異は、異常な型または過剰な量の１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質が作製されることを引き起こし得、このことは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害をもたらす有害な影響を有する。同様に、生理学的状態は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子発現における過剰な増大を引き起こし得、このことは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害をもたらす。このような場合、１４１４タンパ
ク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質のタンパク質の活性を阻害する、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質に結合する化合物が同定され得る。技術（例えば、この節に記載された技術）によって同定された化合物の有効性を試験するためのアッセイは、本明細書中に考察される。
【００９３】
１つの実施形態では、本発明は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質もしくはポリペプチドまたはそれらの生物学的に活性な部分の基質である候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。別の実施形態では、本発明は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質もしくはポリペプチドまたはそれらの生物学的に活性な部分に結合するか、またはそれらの活性を調節する、候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。本発明の試験化合物は、以下を含む当該分野で公知のコンビナトリアルライブラリー法において、多数のアプローチのうちのいずれかを用いて入手され得る：生物学的ライブラリー；空間的に位置付け可能な平行固相ライブラリーもしくは液相ライブラリー；逆重畳を必要とする、合成ライブラリー法；「１ビーズ１化合物」ライブラリー法；およびアフィニティークロマトグラフィー選択を用いた合成ライブラリー法。生物学的ライブラリーのアプローチは、ペプチドライブラリーに制限されるが、他の４つのアプローチは、化合物のペプチドライブラリー、非ペプチドオリゴマーライブラリーまたは低分子ライブラリーに適用可能である（Ｌａｍ，Ｋ．Ｓ．（１９９７）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．１２：１４５）。
【００９４】
分子ライブラリーの合成のための方法の例は、当該分野において、例えば、以下において見出され得る：ＤｅＷｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６９０９；Ｅｒｂら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：１１４２２；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８；Ｃｈｏら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１３０３；Ｃａｒｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２
０５９；Ｃａｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０６１；およびＧａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３。
【００９５】
ライブラリーの化合物は、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３：４１２−４２１）、またはビーズ上（Ｌａｍ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２−８４）、チップ上（Ｆｏｄｏｒ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６４：５５５−５５６）、細菌上（Ｌａｄｎｅｒ  ＵＳＰ  ５，２２３，４０９）、芽胞上（Ｌａｄｎｅｒ  ＵＳＰ’４０９）、プラスミド上（Ｃｕｌｌら（１９９２）Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：１８６５−１８６９）またはファージ上（ＳｃｏｔｔおよびＳｍｉｔｈ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：３８６−３９０）；（Ｄｅｖｌｉｎ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：４０４−４０６）；（Ｃｗｉｒｌａら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６３７８−６３８２）；（Ｆｅｌｉｃｉ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１−３１０）；（Ｌａｄｎｅｒ（前出））にて提示され得る。
【００９６】
１つの実施形態では、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、ここでは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を発現する細胞を、試験化合物と接触させ、そしてこの試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の活性を調節する能力が決定される。この試験化合物が１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の活性を調節する能力を決定することは、例えば、細胞内のカルシウム、ＩＰ３、ｃＡＭＰ、またはジアシルグリセロールの濃度、細胞内タンパク質のリン酸化プロファイル、細胞の増殖および／または遊走、例えば、細胞表面接着分子またはＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害に関連した遺伝子の遺伝子発現、あるいは１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５によって調節される転写因子の活性をモニタリングすることによって達成され得る。細胞は、哺乳動物起源の細胞（例えば、神経細胞）であり得る。１つの実施形態では、レセプタードメインと相互作用する化合物は、リガンドとして機能する能力、すなわち、レセプターに結合してシグナル伝達経路を調整する能力についてスクリーニングされ得る。リガンドの同定、およびリガンド−レセプター複合体の活性を測定することは、この相互作用のモジュレーター（例えば、アンタゴニスト）の同定をもたらす。このようなモジュレーターは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の処置において有用であり得る。
【００９７】
この試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、
６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の基質への結合を調整する能力またはこの試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５へと結合する能力もまた決定され得る。この試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の基質に対する結合を調整する能力を決定することは、例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５に対する、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の基質の結合が、複合体中の、標識された１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の基質を検出することによって決定され得るように、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の基質と、放射性同位体または酵素標識とを結合させることによって達成され得る。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５もまた、放射性同位体または酵素標識と結合されて、試験化合物が、複合体中の、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の基質に対する、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４  または２０４５の結合を調整する能力がモニタリングされ得る。試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５を結合する能力を決定することは、例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５に対するこの化合物の結合が、複合体中の標識された１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の化合物を検出することによって決定され得るように、この化合物を、放射性同位体または酵素標識と結合させることによって達成され得る。例えば、化合物（例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、
１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のリガンドまたは基質）は、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３Ｈを用いて、直接的または間接的のいずれかで標識され得、そしてこの放射性同位体は、電波放出（ｒａｄｉｏｅｍｍｉｓｓｉｏｎ）の直接的カウンティングまたはシンチレーションカウンティングによって、検出され得る。化合物は、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼを用いてさらに酵素的に標識され得、そして酵素標識は、適切な基質の、産物への変換の決定によって検出され得る。
【００９８】
相互作用する物質のいずれも標識することなく、化合物（例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のリガンドまたは基質）が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５と相互作用する能力を決定することもまた本発明の範囲内である。例えば、微小生理機能測定器（ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を用いて、化合物と、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５とのいずれをも標識することなく、化合物と、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５との相互作用を検出し得る（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１９０６−１９１２）。本明細書中で用いられる場合、「微小生理機能測定器」（例えば、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）は、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する、光位置付け可能な電位差センサー（ＬＡＰＳ）を用いる分析機器である。この酸性化速度における変化は、化合物と、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５との間での相互作用の指標として用いられ得る。
【００９９】
別の実施形態では、アッセイは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の標的分子（例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の基質）を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程、およびこの試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の標的分子の活性を調整（例えば、刺激または阻害）する能力を決定する工程を包含する、細胞ベースのアッセイである。この試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、
１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の標的分子の活性を調整する能力を決定することは、例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の標的分子に結合する能力またはこれらと相互作用する能力を決定することによって達成され得る。
【０１００】
１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質またはそれらの生物学的に活性なフラグメントが、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の標的分子に結合する能力またはそれらと相互作用する能力を決定することは、直接的結合を決定するための上記の方法のうちの１つによって達成され得る。好ましい実施形態では、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の標的分子に結合する能力またはそれらと相互作用する能力を決定することは、この標的分子の活性を決定することによって達成され得る。例えば、この標的分子の活性は、その標的の細胞セカンドメッセンジャー（すなわち、細胞内Ｃａ２＋、ジアシルグリセロール、ＩＰ３、ｃＡＭＰ）の誘導を検出すること、適切な基質に対するこの標的の触媒活性／酵素活性を検出すること、レポーター遺伝子（検出可能なマーカー（例えば、ルシフェラーゼ）をコードする核酸に作動可能に連結された標的応答性調節エレメントを含む）の誘導を検出すること、または標的によって調節される細胞応答（例えば、遺伝子発現）を検出することによって、決定され得る。
【０１０１】
なお別の実施形態では、本発明のアッセイは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タ
ンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を、試験化合物と接触させ、そしてこの試験化合物が、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分に結合する能力を決定する、無細胞アッセイである。本発明のアッセイにおいて用いられるべき、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質のうちの好ましい生物学的に活性な部分としては、非１４１４、非１４８１、非１５５３、非３４０２１、非１７２０、非１６８３、非１５５２、非１６８２、非１６７５、非１２８２５、非９９５２、非５８１６、非１０００２、非１６１１、非１３７１、非１４３２４、非１２６、非２７０、非３１２、非１６７、非３２６、非１８９２６、非６７４７、非１７９３、非１７８４または非２０４５の分子との相互作用に関与するフラグメント（例えば、高い表面確率スコアを有するフラグメント）が挙げられる。１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質に対する試験化合物の結合は、上記のとおり、直接的または間接的のいずれかで決定され得る。好ましい実施形態では、このアッセイは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５を結合する既知の化合物と接触させて、アッセイ混合物を形成する工程、このアッセイ混合物を試験化合物と接触させる工程、およびこの試験化合物が、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質と相互作用する能力を決定する工程を包含し、ここで、この試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８
２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質と相互作用する能力を決定する工程は、この試験化合物が、既知の化合物と比較して、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５またはそれらの生物学的に活性な部分に対して優先的に結合する能力を決定することを包含する。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５と、既知の標的タンパク質との相互作用を調整する化合物は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質（特に、変異体である、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質）の活性を調節する際に有用であり得る。
【０１０２】
別の実施形態では、このアッセイは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を試験化合物と接触させ、そしてこの試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分の活性を調整（例えば、刺激または阻害）する能力を決定する、無細胞アッセイである。この試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質の活性を調整する能力を決定することは、例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の標的分子に対して結合する能力を、直接的結合を決定することについての上記の方法のうちの１つによって決定することによって、達成され得る。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８
４または２０４５の標的分子に対して結合する能力を決定することはまた、技術（例えば、リアルタイム生体分子相互作用分析（ＢＩＡ）（Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，Ｓ．およびＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ，Ｃ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８−２３４５およびＳｚａｂｏら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９−７０５）を用いて達成され得る。本明細書中で用いられる場合、「ＢＩＡ」は、相互作用物質のいずれをも標識することなく、リアルタイムで生物特異的相互作用を研究するための技術（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）である。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学現象における変化は、生物学的分子間のリアルタイム反応の指標として用いられ得る。
【０１０３】
別の実施形態では、この試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質の活性を調整する能力を決定することは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の標的分子の下流のエフェクターの活性をさらに調整する能力決定することによって達成され得る。例えば、適切な標的に対するこのエフェクター分子の活性が決定され得るか、または適切な標的に対するエフェクターの結合が、以前に記載されるとおりに決定され得る。
【０１０４】
なお別の実施形態では、この無細胞アッセイは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質またはそれらの生物学的に活性な部分を、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質を結合する既知の化合物と接触させて、アッセイ混合物を形成させる工程、このアッセイ混合物を試験化合物と接触させる工程、およびこの試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質と相互作用する能力を決定する工程を包含し、ここで、この試験化合物が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質と相互作用する能力を決定する工程は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の標的分子に対して優先的に結合する
能力、またはそれらの標的分子の活性を調整する能力を決定することを包含する。
【０１０５】
本発明の上記のアッセイ方法のうちの１より多くの実施形態では、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５またはその標的分子のいずれかを固定して、非複合体化形態の一方または両方のタンパク質からの複合体化形態のタンパク質の分離を容易にすること、ならびにこのアッセイの自動化に適応させることが所望され得る。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質に対する試験化合物の結合、または候補化合物の存在下および不存在下での１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質と、標的分子との相互作用は、反応物を収容するのに適した任意の容器中で達成され得る。このような容器の例としては、マイクロタイタープレート、試験管、および微量遠心管が挙げられる。１つの実施形態では、これらのタンパク質のうちの一方または両方がマトリクスに結合するのを可能にするドメインを付加する、融合タンパク質が提供され得る。例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の融合タンパク質、またはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質は、グルタチオンセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレートへと吸着され得、次いでこれは、この試験化合物、あるいはこの試験化合物と吸着されていない標的タンパク質または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質のいずれかと組合され、そしてこの混合物は、複合体形成に好都合な条件下で（例えば、塩およびｐＨについて生理学的状態で）インキュベートされる。インキュベーション後、ビーズまたはマイクロタイタープレートウェルは、結合していないあらゆる成分を除去するために洗浄され、ビーズの場合、このマトリクスは固定され、複合体が、例えば、上記の通り、直接的または間接的のいずれかで���定される。あるいは、この複合体は、このマトリクスから解離され得、そして１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の結合または活性のレベルが、標準的技術を用いて決定され得る。
【０１０６】
タンパク質をマトリクス上に固定するための他の技術もまた、本発明のスクリーニングアッセイにおいて用いられ得る。例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質、または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１
４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の標的分子のいずれかは、ビオチンとストレプトアビジンとの結合体化を利用して固定され得る。ビオチン化された１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質または標的分子は、当該分野で公知の技術（例えば、ビオチン化キット，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いてビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から調製され得、そしてストレプトアビジンコーティング９６ウェルプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のウェル中に固定され得る。あるいは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質または標的分子と反応性であるが、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質の、その標的分子に対する結合を妨害しない抗体は、このプレートのウェルに誘導体化され得、そして結合していない標的または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質が、抗体結合体化によってウェル中に捕捉され得る。ＧＳＴ固定化複合体についての上記の方法に加えて、このような複合体を検出するための方法としては、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質または標的分子と反応性である抗体を用いた複合体の免疫検出、ならびに１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質または標的分子に関連した酵素活性を検出することに依存する酵素結合アッセイが挙げられる。
【０１０７】
別の実施形態では、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の発現のモジュレーターは、細胞を候補化合物と接触させ、そしてこの細胞内での１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を決定する方法において同定される。この候補化合物の存在下での１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルは、この候補化合物の不存在下での１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３
、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルに対して比較される。次いで、この候補化合物は、この比較に基づいて、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の発現のモジュレーターと同定され得る。例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、この候補化合物の存在下において、その不存在下よりも多い（統計学的に有意に多い）場合、この候補化合物は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現の刺激因子として同定される。あるいは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、この候補化合物の存在下において、その不存在下よりも少ない（統計学的に有意に少ない）場合、この候補化合物は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のインヒビターと同定される。細胞内での１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはタンパク質発現のレベルは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはタンパク質を検出することについての、本明細書中に記載される方法によって決定され得る。
【０１０８】
本発明の別の局面では、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質は、ツーハイブリッドアッセイまたはスリーハイブリッドアッセイ（例えば、米国特許第５，２８３，３１７号；Ｚｅｒｖｏｓら（１９９３）Ｃｅｌｌ  ７２：２２３−２３２；Ｍａｄｕｒａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２０４６−１２０５４；Ｂａｒｔｅｌら（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １４：９２０−９２４；Ｉｗａｂｕｃｈｉら（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：１６９３−１６９６；およびＢｒｅｎｔ  ＷＯ９４／１０３００を参照のこと）において「ベイト（ｂａｉｔ）タンパク質」として用いられて、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７
９３、１７８４または２０４５と結合または相互作用し、そして１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の活性と関与する、他のタンパク質（「１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の結合タンパク質」あるいは「１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５−ｂｐ」）を同定し得る。このような１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の結合タンパク質はまた、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の標的によるシグナルの伝達に、例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５によって媒介されるシグナル伝達経路の下流のエレメントとして関与するようである。あるいは、このような１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の結合タンパク質は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のインヒビターであるようである。
【０１０９】
ツーハイブリッドシステムは、分離可能なＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインからなる、大部分の転写因子のモジュラーの性質に基づく。手短に述べると、このアッセイは、２つの異なるＤＮＡ構築物を利用する。１つの構築物においては、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質をコードする遺伝子は、既知の転写因子（例えば、ＧＡＬ−４）のＤＮＡ結合ドメインをコードする遺伝子へと融合される。他方の構築物では、同定されていないタンパク質（「プレイ（ｐｒｅｙ）」または「サンプル」）をコードする（ＤＮＡ配列のライブラリー由来の）ＤＮＡ配列は、既知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子と融合される。「ベイト」タンパク質と「プレイ」タンパク質とがインビボで相互
作用して、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５に依存した複合体を形成し得る場合、この転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインは、近位にされる。この近位になることによって、その転写因子に対して応答性の転写調節部位へと作動可能に連結されたレポーター遺伝子（例えば、ＬａｃＺ）の転写が可能になる。そのレポーター遺伝子の発現は、検出され得、そして機能的転写因子を含む細胞コロニーが単離されて用いられて、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクローン化遺伝子が入手され得る。
【０１１０】
別の局面では、本発明は、本明細書中に記載される２以上のアッセイの組み合わせに関する。例えば、調整薬剤は、細胞ベースのアッセイまたは無細胞アッセイを用いて同定され得、そしてその薬剤が、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質または２０４５タンパク質の活性を調整する能力が、本明細書中に記載されるとおり、インビボで（例えば、動物（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連障害についての動物モデル）中で）確認され得る。
【０１１１】
本発明はさらに、上記のスクリーニングアッセイによって同定された新規薬剤に関する。従って、適切な動物モデルにおいて本明細書中に記載されたとおりに同定された薬剤をさらに使用することは、本発明の範囲内である。例えば、本明細書中に記載のとおりに同定された薬剤（例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の調整薬剤、アンチセンスな１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の核酸分子、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５に特異的な抗体、または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の結合パートバー）は、動物モデルにおいて用いられて、このような薬剤を用いた処置の効力、毒性または副作用が決定され得る。あるいは、本明細書中に記載されたとおりの薬剤は、動物モデルにおいて用いられて、このような薬剤の作用機構が決定され得る。さらに、本発明は、本明細書中に記載されたとおりの処置のために、上記
のスクリーニングアッセイによって同定された新規薬剤の使用に関する。
【０１１２】
例えば、上記のアッセイシステムにおいて同定された化合物を含むがこれらに限定されない任意の化合物は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復させる能力について試験され得る。ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復させるような能力を示す化合物の同定のための、細胞ベースのアッセイおよび動物モデルベースのアッセイは、本明細書中に記載される。
【０１１３】
さらに、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の動物ベースのモデル（例えば、本明細書中に記載されるモデル）を用いて、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置し得る化合物が同定され得る。このような動物モデルは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置する際に有効であり得る、薬物、薬剤、治療、および介入の同定のための試験基質として用いられ得る。例えば、動物モデルは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置する能力を示す疑いのある化合物へと、この曝露された動物におけるＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状のこのような回復を誘発するに充分な濃度でかつ充分な時間にわたって、曝露され得る。この曝露に対するこの動物の応答は、処置の前および後でのＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の症状の逆転を評価することによってモニタリングされ得る。
【０１１４】
本発明に関して、ウイルス障害の任意の局面を逆転させる（すなわち、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に対して効果を有する）任意の処置は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の治療介入の候補と考えられるべきである。試験薬剤の投薬量は、用量応答曲線を導くことによって決定され得る。
【０１１５】
さらに、遺伝子発現パターンを利用して、化合物が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復させる能力を評価し得る。例えば、１以上の遺伝子の発現パターンは、「遺伝子発現プロファイル」または「転写プロファイル」の一部を形成し得、次いでこれらは、このような評価において用いられ得る。「遺伝子発現プロファイル」または「転写プロファイル」は、本明細書中で使用される場合、所定のセットの条件下で、所定の組織または細胞型から得られたｍＲＮＡ発現のパターンを包含し得る。遺伝子発現プロファイルは、例えば、ディファレンシャルディスプレイ手順、ノーザン分析および／またはＲＴ−ＰＣＲを利用することによって作製され得る。１つの実施形態では、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子配列は、このような遺伝子発現プロファイルの作製および確証のためのプローブおよび／またはＰＣＲプライマーとして用いられ得る。
【０１１６】
遺伝子発現プロファイルは、細胞ベースおよび／または動物ベースのモデル系において、ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害または正常のいずれかの既知の状態について特徴付けられ得る。続いて、これらの既知の遺伝子発現プロファイルは比較されて、試験化合物が有する効果がこのような遺伝子発現プロファイルを調整すること、およびこのプロファイルを、より望ましいプロファイルのうちの、より密接に似たものとすることが確認され得る。
【０１１７】
例えば、化合物の投与は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の疾患モデル系の遺伝子発現プロファイルが、コントロール系とより密接に似たものとなるようにし得る。あるいは、化合物の投与は、コントロール系の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ関連障害またはＡＩＤＳ状態もしくはＨＩＶ関連疾患状態を模倣し始めることを引き起こし得る。このような化合物は、例えば、目的の化合物をさらに特徴付ける際に用いられ得るか、またはさらなる動物モデルの作製において用いられ得る。
【０１１８】
（ＩＩ．Ｃｅｌｌベースのモデル系および動物ベースのモデル系）
本明細書中に記載されるのは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害についてのモデルとして作用する細胞ベースの系および動物ベースの系である。これらの系は、種々の適用において用いられ得る。例えば、細胞ベースのモデル系および動物ベースのモデル系を用いて、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関連して、示差的に発現される遺伝子（例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５）をさらに特徴付けし得る。さらに、動物ベースのアッセイおよび細胞ベースのアッセイは、以下に記載のとおり、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を回復し得る化合物を同定するために設計されたスクリーニングストラテジーの一部として用いられ得る。従って、動物ベースのモデルおよび細胞ベースのモデルを用いて、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を処置する際に有効であり得る、薬物、薬剤、治療および介入を同定し得る。さらに、このような動物モデルを用いて、動物被験体においてＬＤ５０およびＥＤ５０を決定し得、そしてこのようなデータを用いて、可能性のあるＡＩＤＳ処置またはＨＩＶ関連障害の処置のインビボでの効力を決定し得る。
【０１１９】
（Ａ．動物ベースの系）
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の動物ベースのモデル系は、非組換え動物および操作されたトランスジェニック動物を包含し得るがこれらに限定されない。
【０１２０】
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害についての非組換え動物モデルは、例えば、遺伝子モデルを包含し得る。
【０１２１】
さらに、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を示す動物モデルは、当業者に周知である、トランスジェニック動物を作製するための技術に関連して、例えば、上記の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子配列を用いることによって操作され得る。例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子配列は、目的の動物のゲノム中に導入されて過剰発現され得るか、または内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現されるか、あるいは１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子発現を発現不足もしくは不活化するために破壊されるかのいずれかであり得る。
【０１２２】
本発明の宿主細胞をまた用いて、非ヒトトランスジェニック動物が作製され得る。例えば、１つの実施形態では、本発明の宿主細胞は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のコード配列が
導入されている、受精した卵母細胞または胚性幹細胞である。次いで、このような宿主細胞を用いて、内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の配列がそれらのゲノムに導入されている非ヒトトランスジェニック動物、または内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の配列が変更されている相同組換え動物が作製され得る。このような動物は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の機能および／または活性を研究するために、ならびに１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の活性のモジュレーターを同定および／または評価するために有用である。本明細書中で用いられる場合、「トランスジェニック動物」は、動物のうちの１以上の細胞が、導入遺伝子を含む、非ヒト動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくは齧歯動物（例えば、ラットまたはマウス））である。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、ニワトリ、両生類などが挙げられる。導入遺伝子は、トランスジェニック動物を発生させる細胞のゲノムへと組み込まれ、かつ成長しきった動物のゲノム内に保持され、その結果、このトランスジェニック動物中での１以上の細胞型または組織中での、コードされる遺伝子産物の発現を指向する、外因性ＤＮＡである。本明細書中で用いられる場合、「相同組換え動物」は、内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子が、その動物の発生の前に、内因性遺伝子と、その動物の細胞（例えば、その動物の胚性細胞）中に導入されている外因性ＤＮＡ分子との間の相同組換えによって改変されている、非ヒト動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくはマウス）である。
【０１２３】
本発明の方法において用いられるトランスジェニック動物は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５をコードする核酸を、例えば、マイクロインジェクション、レトロウイルス感染によって、受精した卵母細胞の雄性前核へと導入し、そしてこの卵母細胞を偽妊娠の雌性里親動物中で発生させることによって作製され得る。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｃＤＮＡ配列は、導入遺伝子として非ヒト動物のゲノムへと導入され得る。あるいは、ヒトの１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子の非ヒトホモログ（例えば、マウスまたはラットの１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、
２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子）は、導入遺伝子として用いられ得る。あるいは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子ホモログ（例えば、別の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のファミリーのメンバー）は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｃＤＮＡ配列に対するハイブリダイゼーションに基づいて単離され得、そして導入遺伝子として用いられ得る。イントロン配列およびポリアデニル化シグナルもまた、導入遺伝子中に含まれて、この導入遺伝子の発現効率を増大させ得る。組織特異的調節配列は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の導入遺伝子に対して作動可能に連結されて、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質の発現を特定の細胞へと指向させ得る。胚操作およびマイクロインジェクションを介してトランスジェニック動物（特に、マウスのような動物）を作製するための方法は、当該分野において従来技術となっており、そして例えば、ｉｎ  米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号（両方とも、Ｌｅｄｅｒらによる）、Ｗａｇｎｅｒらによる米国特許第４，８７３，１９１号、ならびにＨｏｇａｎ，Ｂ．，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）において記載される。同様の方法は、他のトランスジェニック動物の作製のために用いられる。トランスジェニック創始動物は、そのゲノムにおける１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４���、１７９３、１７８４もしくは２０４５の導入遺伝子の存在、および／またはその動物の組織もしくは細胞における１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のｍＲＮＡの発現に基づいて同定され得る。次いで、トランスジェニック創始動物を用いて、この導入遺伝子を保有するさらなる動物が交配され得る。さらに、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質をコードする導入遺伝子を保有するトランスジェニック動物は、他の導入遺伝子を保有する他のトランスジェニック動物に対してさらに交配され得る。
【０１２４】
相同組換え動物を作製するために、欠失、付加または置換が導入されて、それによって、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１
４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子が改変（例えば、機能的に破壊）されている、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子の少なくとも一部分を含むベクターが調製される。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子は、ヒト遺伝子であり得るが、より好ましくは、ヒトの１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子の非ヒトホモログである。例えば、ラットの１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子を用いて、マウスゲノム中の内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子を変化させるために適切な相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）を構築し得る。好ましい実施形態では、核酸分子の相同組換えは、相同組換えの際に、この内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子が機能的に破壊される（すなわち、もはや機能的タンパク質をコードしない）であるように設計される（「ノックアウト」ベクターともいう）。あるいは、この相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、この内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子が、変異されるかさもなければ改変されるが、機能的タンパク質を依然としてコードするように設計され得る（例えば、上流の調節領域を改変して、それによって、この内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質の発現を改変し得る）。相同組換え核酸分子では、この１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子の改変された部分は、その５’末端および３’末端で、この１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子のさらなる核酸配列に隣接して、この相同組換え核酸分子によって保有されるこの外因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子と、細胞
（例えば、胚性幹細胞）内の内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子との間で相同組換えが生じるのを可能にする。さらなる隣接する１４１４核酸、１４８１核酸、１５５３核酸、３４０２１核酸、１７２０核酸、１６８３核酸、１５５２核酸、１６８２核酸、１６７５核酸、１２８２５核酸、９９５２核酸、５８１６核酸、１０００２核酸、１６１１核酸、１３７１核酸、１４３２４核酸、１２６核酸、２７０核酸、３１２核酸、１６７核酸、３２６核酸、１８９２６核酸、６７４７核酸、１７９３核酸、１７８４核酸または２０４５核酸の配列は、内因性遺伝子との好首尾の相同組換えのために充分な長さの配列である。代表的に、（５’末端および３’末端の両方での）数キロベースの隣接ＤＮＡは、相同組換え核酸分子中に含まれる（例えば、相同組換えベクターの説明について、Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｒ．およびＣａｐｅｃｃｈｉ，Ｍ．Ｒ．（１９８７）Ｃｅｌｌ  ５１：５０３を参照のこと）。この相同組換え核酸分子は、細胞（例えば、胚性幹細胞株）中へと（例えば、エレクトロポレーションによって）導入され、そしてこの導入された１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子が、内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子と相同組換えされている細胞が選択される（例えば、Ｌｉ，Ｅ．ら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６９：９１５を参照のこと）。次いで、選択された細胞は、動物（例えば、マウス）の胚盤胞中に注入されて、集合キメラを形成し得る（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．、Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ編（ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７）１１３−１５２頁を参照のこと）。次いで、キメラ胚は適切な偽妊娠の雌性里親動物中に移植され得、そしてこの胚は、分娩され得る。それらの生殖細胞中に相同組換えされたＤＮＡを保有する子孫は、その動物の全ての細胞が、その導入遺伝子の生殖系伝播によって、相同組換えされたＤＮＡを含む動物を交配するために用いられ得る。相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）または相同組換え動物を構築するための方法は、以下にさらに記載される：Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２：８２３−８２９、ならびにＰＣＴ国際公開第ＷＯ
９０／１１３５４号（Ｌｅ  Ｍｏｕｅｌｌｅｃらによる）；同第ＷＯ  ９１／０１１４０号（Ｓｍｉｔｈｉｅｓらによる）；同第ＷＯ  ９２／０９６８号（Ｚｉｊｌｓｔｒａらによる）；および同第ＷＯ  ９３／０４１６９号（Ｂｅｒｎｓらによる）。
【０１２５】
別の実施形態では、その導入遺伝子の調節された発現を可能にする選択された系を含む、本発明の方法において使用するためのトランスジェニック非ヒト動物が作製され得る。このような系の１例は、バクテリオファージＰ１のｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系である。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系の説明については、例えば、Ｌａｋｓｏら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：６２３２−６２３６を参照のこと。リコンビナーゼ系の別の例は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＦＬＰリコンビナーゼ系である（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：１３５１−１３５５。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系を用いて導入遺伝子の発現を調節する場合、Ｃｒｅリコンビナーゼおよび選択されたタンパク質の両方をコードする導入遺伝子を含む動物が必要とされる。このような動物は、例えば、一方が、選択されたタンパク質をコードする導入遺伝子を含み、他方が、リコンビナーゼをコードする導入遺伝子を含む、２頭のトランスジェニック動物を交尾させることによる、「二重
」トランスジェニック動物の構築を通して提供され得る。
【０１２６】
本明細書中に記載される非ヒトトランスジェニック動物のクローンはまた、Ｗｉｌｍｕｔ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：８１０−８１３ならびにＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９７／０７６６８号および同第ＷＯ  ９７／０７６６９号に記載される方法に従って作製され得る。手短に述べると、このトランスジェニック動物由来の細胞（例えば、体細胞）が単離され得、そして増殖周期を脱してＧ０期に入るように誘導され得る。次いで、静止細胞は、静止細胞を単離した動物と同種の動物由来の除核された卵母細胞に対して、例えば、電気パルスの使用を通して融合され得る。次いで、再構築された卵母細胞は、発生して桑実胚または未分化胚芽細胞となるように培養され、次いで偽妊娠の雌性里親動物へと移される。この雌性里親動物から生まれた子孫は、細胞（例えば、体細胞）を単離した動物のクローンである。
【０１２７】
次いで、容易に検出可能なレベルで、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のｍＲＮＡまたは（１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のエピトープに対する抗体を用いて免疫細胞化学的に検出される）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のペプチドを発現する、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のトランスジェニック動物は、さらに評価されて、特徴的なＨＩＶ関連障害を提示する動物が同定されるべきである。
【０１２８】
（Ｂ．細胞ベースの系）
１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質をコードする、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子配列を含みそして発現し、そしてさらに、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関連した細胞表現型を示す細胞を用いて、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に対する影響を示す化合物が同定され得る。このような細胞としては、以下が挙げられる：非組換え単球細胞株（例えば、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９３）、ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−２０２）、およびＰ３８８Ｄ１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−６３））；内皮細胞（例えば、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）、およびウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ））；ならびに一般的哺乳動物細胞株（例えば、ＨｅＬａ細胞およびＣＯＳ細胞（例えば、ＣＯＳ−７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５１）およびＴ細胞株または単球細胞株）。さらに、このような細胞は、組換えトランスジェニック細胞株を包含し得る。例えば、上記で考察した本発明のＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の動物モデルを用いて、この障害についての細胞培養モデルとして用いられ得る細胞株（ＡＩＤＳまたは
ＨＩＶ関連障害に関与する１以上の細胞型を含む）を作製し得る。本発明のＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害のモデルのトランスジェニック動物に由来する初代培養物が利用され得るとはいえ、継続性の細胞株の作製が好ましい。トランスジェニック動物から継続性の細胞株を誘導するために用いられ得る技術の例については、Ｓｍａｌｌら，（１９８５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：６４２−６４８を参照のこと。
【０１２９】
あるいは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関与することが公知の細胞型の細胞は、細胞内での１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子発現量を増大または低減し得る配列でトランスフェクトされ得る。例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子配列は、目的の細胞のゲノム中に導入されて過剰発現され得るか、または内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現されるか、あるいは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子発現を発現不足または不活化するために破壊されるかのいずれかであり得る。
【０１３０】
１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子を過剰発現させるために、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子のコード部分は、目的の細胞型（例えば、内皮細胞）における遺伝子発現を駆動し得る調節配列へと連結され得る。このような調節領域は、当業者に周知であり、そして過度の実験を行わずとも利用され得る。標的遺伝子を発現するための組換え方法は、上記に記載される。
【０１３１】
内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子配列の発現不足のためには、このような配列は、単離され得、そして目的の細胞型のゲノム中に導入された場合に、この内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の対立遺伝子が不活化されるように操作され得る。好ましくは、操作された１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７
９３、１７８４または２０４５の配列は、この内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の配列が、操作された１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の配列の、細胞ゲノム内への組込みの際に破壊されるように、遺伝子標的化を介して導入される。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子での宿主細胞のトランスフェクションは、上記で考察される。
【０１３２】
化合物で処理された細胞または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子でトランスフェクトされた細胞は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に関連した表現型について調べられ得る。
【０１３３】
１４１４核酸、１４８１核酸、１５５３核酸、３４０２１核酸、１７２０核酸、１６８３核酸、１５５２核酸、１６８２核酸、１６７５核酸、１２８２５核酸、９９５２核酸、５８１６核酸、１０００２核酸、１６１１核酸、１３７１核酸、１４３２４核酸、１２６核酸、２７０核酸、３１２核酸、１６７核酸、３２６核酸、１８９２６核酸、６７４７核酸、１７９３核酸、１７８４核酸または２０４５核酸のトランスフェクションは、標準的技術（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ（１９８９）前出に記載される）を用いることによって達成され得る。トランスフェクトされた細胞は、組換え体の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子配列の存在について、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のｍＲＮＡの発現および蓄積について、ならびに組換え体の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質産生の存在について、評価されるべきである。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子発現における低減が所望される場合、標準的技術を用いて、内因性の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子発現における低減および／または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質産生における低減が達成されるか
否かが実証され得る。
【０１３４】
（ＩＩＩ．予測薬：）
本発明はまた、診断アッセイ、予後アッセイ、およびモニタリング臨床試験が、それによって個体を予防的に処置するという予後（予測）目的のために用いられる、予測薬の分野に関する。従って、本発明の１つの局面は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質および／または核酸発現、ならびに１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性を、生物学的サンプル（例えば、血液、血清、細胞（例えば、内皮細胞）または組織（例えば、血管組織、リンパ組織、末梢血細胞））に関して決定して、それによって、個体が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の素因に罹患しているかまたはそれらを経験しているかを決定する、診断アッセイに関する。本発明はまた、個体が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を発症する危険性があるか否かを決定するための予後（または予測的）アッセイを提供する。例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子における変異は、生物学的サンプル中でアッセイされ得る。このようなアッセイは、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の発症の前に、それによって個体を予防的に処置するために、予後または予測的目的のために用いられ得る。
【０１３５】
本発明の別の局面は、臨床試験において、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の発現または活性に対する、１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーターまたは２０４５モジュレーター（例えば、抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体もしくは抗２０４５抗体、または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のリボザイム）の影響をモニタリングすることに関する。
【０１３６】
これらの薬剤および他の薬剤は、以下の節においてさらに詳細に記載される。
【０１３７】
（Ａ．診断アッセイ）
被験体が、疾患に罹っているか否かを決定するために、生物学的サンプルが被験体から入手され得、そしてこの生物学的サンプルを、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質、または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質をコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡ）を検出し得る化合物または薬剤と、生物学的サンプル中で、接触させ得る。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出するための好ましい薬剤は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに対してハイブリダイズし得る標識核酸プローブである。この核酸プローブは、例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９もしくは配列番号５１に示される、１４１４核酸、１４８１核酸、１５５３核酸、３４０２１核酸、１７２０核酸、１６８３核酸、１５５２核酸、１６８２核酸、１６７５核酸、１２８２５核酸、９９５２核酸、５８１６核酸、１０００２核酸、１６１１核酸、１３７１核酸、１４３２４核酸、１２６核酸、２７０核酸、３１２核酸、１６７核酸、３２６核酸、１８９２６核酸、６７４７核酸、１７９３核酸、１７８４核酸もしくは２０４５核酸、またはそれらの一部（例えば、少なくとも１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０、１００、２５０または５００のヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであって、かつストリンジェントな条件下で、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに対して特異的にハイブリダイズするに充分なオリゴヌクレオチド）であり得る。本発明の診断アッセイにおいて用いるために他の適切なプローブは、本明細書中に記載される。
【０１３８】
サンプル中の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質を検出するために好ましい薬剤は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質に対して結合し得る抗体（好ましくは、検出可能な標識を有する抗体）である。抗体は、ポリクローナルまたはより好ましくはモノクローナルであり得る。インタクトな抗体（またはそのフラグメント（例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２））が用いられ得る。用語「標識された」は、このプローブまたは抗体に関して、検出可能な物質をこのプローブまたは抗体に対してカップリングする（すなわち、物
理的に連結する）ことによる、このプローブまたは抗体の直接的標識、ならびに直接的に標識される別の試薬との反応によるこのプローブまたは抗体の間接的標識を包含することが意図される。間接的標識の例としては、蛍光標識された二次抗体を用いた一次抗体の検出、および蛍光標識されたストレプトアビジンを用いてそれが検出され得るような、ビオチンを用いたＤＮＡプローブの末端標識が挙げられる。
【０１３９】
用語「生物学的サンプル」は、被験体から単離された組織、細胞、および生物学的流体ならびに被験体中に存在する、組織、細胞および流体を包含することが意図される。すなわち、本発明の検出方法を用いて、インビトロおよびインビボでの生物学的サンプル中の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを検出し得る。例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のｍＲＮＡの検出のためのインビボでの技術としては、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質の検出のためのインビトロでの技術としては、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット、免疫沈降および免疫蛍光が挙げられる。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のゲノムＤＮＡの検出のためのインビトロ技術としては、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。さらに、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質の検出のためのインビボでの技術は、標識された、抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体または抗２０４５抗体を被験体中に導入することを包含する。例えば、この抗体は、被験体中でのその存在および位置が標準的画像化技術によって検出され得る放射性マーカーで標識され得る。
【０１４０】
別の実施形態では、この方法はさらに、コントロール生物学的サンプルをコントロール被験体から入手する工程、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在が、この生物学的サンプル中で検出されるように、このコントロールサンプルを、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡを検出し得
る化合物または薬剤と接触させる工程、およびコントロールサンプル中での１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在を、試験サンプル中での１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在下と比較する工程を包含する。
【０１４１】
（Ｂ．予後アッセイ）
本発明はさらに、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の異常な発現または活性に関連した疾患を有するかまたはこのような疾患を発症する危険性がある被験体を同定するための方法に関する。
【０１４２】
本明細書中で用いられる場合、用語「異常な」は、野生型の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の発現または活性から逸脱した、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の発現または活性を包含する。異常な発現または活性としては、増大または低減した発現または活性、ならびに野生型の発生発現パターンにも細胞内発現パターンにも従わない発現または活性が挙げられる。例えば、異常な１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の発現または活性は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子における変異が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子の過少発現または過剰発現を引き起こす場合、およびこのような変異が、機能的でない１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質、または野生型の様式では機能しないタンパク質（例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の基質と相互作用しないタンパク質、または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１
６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のいずれでもない基質と相互作用するタンパク質）をもたらす状況を包含することが意図される。
【０１４３】
本明細書中に記載されるアッセイ（例えば、上記の診断アッセイまたは以下のアッセイ）を用いて、疾患を有するかまたは疾患を発症する危険性を有する被験体を同定し得る。生物学的サンプルは、被験体から入手され得、そして遺伝的改変の存在または不存在について試験され得る。例えば、このような遺伝的改変は、以下のうちの少なくとも１つの存在を確認することによって検出され得る：１）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子からの１以上のヌクレオチドの欠失、２）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子に対する１以上のヌクレオチドの付加、３）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子の１以上のヌクレオチドの置換、４）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子の染色体再配置、５）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写産物のレベルにおける改変、６）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子の（例えば、ゲノムＤＮＡのメチル化パターンの）異常な修飾、７）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写産物の非野生型スプライシングパターンの存在、８）非野生型レベルの１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質、９）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子の対立遺伝子の喪失、および１０）１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５のタンパク質の不適切な翻訳後修飾。
【０１４４】
本明細書中で記載されるとおり、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２
０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子における遺伝子改変を検出するために用いられ得る、当該分野で公知の多数のアッセイが存在する。例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子における遺伝子改変は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、米国特許第４，６８３，１９５号および同第４，６８３，２０２号を参照のこと）（例えば、アンカーＰＣＲまたはＲＡＣＥ  ＰＣＲ）、あるいは、連結連鎖反応（ＬＣＲ）（例えば、Ｌａｎｄｅｇｒａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７−１０８０；およびＮａｋａｚａｗａら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３６０−３６４を参照のこと）において、プローブ／プライマーを用いて検出され得、これらのうちの後者は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子における点変異を検出するために特に有用であり得る（Ａｂｒａｖａｙａら（１９９５）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２３：６７５−６８２を参照のこと）。この方法は、生物学的サンプルを被験体から収集する工程、核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡまたは両方）をサンプルから単離する工程、この核酸サンプルを、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子（存在する場合）のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じるような条件下で、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子に対して特異的にハイブリダイズする１本以上のプライマーと接触させる工程、ならびに増幅産物の存在または不存在を検出する工程または増幅産物のサイズを検出してその長さをコントロールサンプルに対して比較する工程を包含する。ＰＣＲおよび／またはＬＣＲが、本明細書中に記載される、変異を検出するために用いられる技術のいずれかと組合わせて、予備的増幅工程として所望され得ることが予測される。
【０１４５】
代替的増幅方法としては、以下が挙げられる：自己持続性配列複製（Ｇｕａｔｅｌｌｉ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅系（Ｋｗｏｈ，Ｄ．Ｙ．ら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑβレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ，Ｐ．Ｍ．ら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、または任意の他の核酸増幅方法、続いて当業者に周知の技術を用いた、増幅された分子の検出。これらの検出スキームは、このような分子が非常に少数で存在する場合、核酸分子の検出のために特に有用である。
【０１４６】
代替的実施形態では、生物学的サンプル由来の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子における変異は、制限酵素切断パターンの変更によって同定され得る。例えば、サンプルＤＮＡおよびコントロールＤＮＡが単離され、（必要に応じて）増幅され、１以上の制限エンド
ヌクレアーゼで消化され、そしてフラグメント長のサイズが、ゲル電位泳動によって決定されて比較される。サンプルＤＮＡとコントロールＤＮＡとの間のフラグメント長のサイズの相違は、サンプルＤＮＡ中の変異を示す。さらに、配列特異的リボザイム（例えば、米国特許第５，４９８，５３１号を参照のこと）の使用を用いて、リボザイム切断部位の発生または喪失による特異的変異の存在をスコア付けし得る。
【０１４７】
他の実施形態では、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５における遺伝子変異は、生物学的サンプル由来の核酸およびコントロール核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を、数百または数千のオリゴヌクレオチドプローブを含む高密度アレイ（Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ７：２４４−２５５；Ｋｏｚａｌ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：７５３−７５９）に対してハイブリダイズすることによって同定され得る。例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５における遺伝的変異は、Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）前出に記載されるように、光生成ＤＮＡプローブを含む二次元アレイにおいて同定され得る。手短に述べると、連続した重複プローブの直鎖状アレイを作製することによって、プローブの第１ハイブリダイゼーションアレイを用いて、サンプルおよびコントロール中のＤＮＡの長いストレッチを通してスキャンして、これらの配列間の塩基の変化が同定され得る。この工程は、点変異の同定を可能にする。この工程には、検出された全ての改変または変異に対して相補的な、より小さな、特定化されたプローブアレイを用いることによる、特異的変異の特徴付けを可能にする第２ハイブリダイゼーションアレイが続く。各変異アレイは、一方が野生型遺伝子に相補的であり、他方が変異体遺伝子に相補的である、並行プローブセットから構成される。
【０１４８】
なお別の実施形態では、当該分野で公知の種々の配列決定反応のうちのいずれかを用いて、生物学的サンプル中の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の遺伝子を直接的に配列決定し得、そして生物学的サンプル中の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５の配列を、対応する野生型（コントロール）配列と比較することによって、変異を検出し得る。配列決定反応の例としては、ＭａｘａｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５６０）またはＳａｎｇｅｒ（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５４６３）によって開発された技術に基づく配列決定反応が挙げられる。質量分析法によって配列決定すること（例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９４／１６１０１号；Ｃｏｈｅｎら（１９９６）Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７−１６２；およびＧｒｉｆｆｉｎら（１９９３）Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３８：１４７−１５９）を含め、種々の自動化配列決定手順のうちのいずれかが、診断アッセイを実施する際に利用され得る（Ｎａｅｖｅ，Ｃ．Ｗ．（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９：４４８−５３）こともまた意図される。
【０１４９】
１４１４遺伝子、１４８１遺伝子、１５５３遺伝子、３４０２１遺伝子、１７２０遺伝子、１６８３遺伝子、１５５２遺伝子、１６８２遺伝子、１６７５遺伝子、１２８２５遺
伝子、９９５２遺伝子、５８１６遺伝子、１０００２遺伝子、１６１１遺伝子、１３７１遺伝子、１４３２４遺伝子、１２６遺伝子、２７０遺伝子、３１２遺伝子、１６７遺伝子、３２６遺伝子、１８９２６遺伝子、６７４７遺伝子、１７９３遺伝子、１７８４遺伝子または２０４５遺伝子における変異を検出するための他の方法としては、切断剤からの保護がＲＮＡ／ＲＮＡヘテロ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡヘテロ二重鎖中でミスマッチした塩基を検出するために使用される方法が挙げられる（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２）。一般に、「ミスマッチ切断」の分野の技術は、野生型１４１４配列、１４８１配列、１５５３配列、３４０２１配列、１７２０配列、１６８３配列、１５５２配列、１６８２配列、１６７５配列、１２８２５配列、９９５２配列、５８１６配列、１０００２配列、１６１１配列、１３７１配列、１４３２４配列、１２６配列、２７０配列、３１２配列、１６７配列、３２６配列、１８９２６配列、６７４７配列、１７９３配列、１７８４配列または２０４５配列を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを、組織サンプルより得られた潜在的変異ＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせることによって形成されるヘテロ二重鎖を提供することによって開始する。二本鎖二重鎖は、コントロール鎖とサンプル鎖との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような二本鎖の一本鎖領域を切断する因子で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖はＲＮａｓｅで処理され得、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドはＳ１ヌクレアーゼで処理され得る。他の実施形態において、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖のいずれかが、ヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムで処理され、そして、ミスマッチ領域を消化するためにピペリジンで処理され得る。ミスマッチ領域の消化後、次いで、生じた物質が、変異部位を決定するために変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズで分けられる。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：４３９７およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５を参照のこと。好ましい実施形態において、コントロールＤＮＡまたはＲＮＡが、検出のために標識され得る。
【０１５０】
さらに別の実施形態において、ミスマッチ切断反応は、細胞のサンプルより得られた１４１４  ｃＤＮＡ、１４８１  ｃＤＮＡ、１５５３  ｃＤＮＡ、３４０２１  ｃＤＮＡ、１７２０  ｃＤＮＡ、１６８３  ｃＤＮＡ、１５５２  ｃＤＮＡ、１６８２  ｃＤＮＡ、１６７５  ｃＤＮＡ、１２８２５  ｃＤＮＡ、９９５２  ｃＤＮＡ、５８１６  ｃＤＮＡ、１０００２  ｃＤＮＡ、１６１１  ｃＤＮＡ、１３７１  ｃＤＮＡ、１４３２４  ｃＤＮＡ、１２６  ｃＤＮＡ、２７０  ｃＤＮＡ、３１２  ｃＤＮＡ、１６７  ｃＤＮＡ、３２６  ｃＤＮＡ、１８９２６  ｃＤＮＡ、６７４７  ｃＤＮＡ、１７９３  ｃＤＮＡ、１７８４  ｃＤＮＡまたは２０４５  ｃＤＮＡ中の点変異を検出およびマッピングするために規定された系において二本鎖ＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つ以上のタンパク質（いわゆる「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素）を使用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチでＡを切断し、そしてＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチでＴを切断する（Ｈｓｕら（１９９４）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １５：１６５７−１６６２）。例示的実施形態に従って、１４１４配列、１４８１配列、１５５３配列、３４０２１配列、１７２０配列、１６８３配列、１５５２配列、１６８２配列、１６７５配列、１２８２５配列、９９５２配列、５８１６配列、１０００２配列、１６１１配列、１３７１配列、１４３２４配列、１２６配列、２７０配列、３１２配列、１６７配列、３２６配列、１８９２６配列、６７４７配列、１７９３配列、１７８４配列または２０４５配列（例えば、野生型の１４１４配列、１４８１配列、１５５３配列、３４０２１配列、１７２０配列、１６８３配列、１５５２配列、１６８２配列、１６７５配列、１２８２５配列、９９５２配列、５８１６配列、１０００２配列、１６１１配列、１３７１配列、１４３２４配列、１２６配列、２７０配列、３１２配列、１６７配列、３２６配列、１８９２６配列、６７４７配列、１７９３配列、１７８４配列または２０４５配列）に基くプローブは、試験細胞からのｃＤＮＡ産物または他のＤＮＡ産物にハイブリダイズされる。二重鎖は、ＤＮＡミスマッチ修復酵素で処理され、
そして存在する場合、切断産物は、電気泳動的プロトコルなどから検出され得る。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照のこと。
【０１５１】
他の実施形態において、電気泳動的移動度の変更を使用して、１４１４遺伝子、１４８１遺伝子、１５５３遺伝子、３４０２１遺伝子、１７２０遺伝子、１６８３遺伝子、１５５２遺伝子、１６８２遺伝子、１６７５遺伝子、１２８２５遺伝子、９９５２遺伝子、５８１６遺伝子、１０００２遺伝子、１６１１遺伝子、１３７１遺伝子、１４３２４遺伝子、１２６遺伝子、２７０遺伝子、３１２遺伝子、１６７遺伝子、３２６遺伝子、１８９２６遺伝子、６７４７遺伝子、１７９３遺伝子、１７８４遺伝子または２０４５遺伝子における変異を同定する。例えば、一本鎖コンフォーメーション多型（ＳＳＣＰ）を使用して、変異体核酸と野生型核酸との間の電気泳動的移動度の差異を検出し得る（Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ：８６：２７６６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９もまた参照のこと）。サンプルおよびコントロールの１４１４核酸、１４８１核酸、１５５３核酸、３４０２１核酸、１７２０核酸、１６８３核酸、１５５２核酸、１６８２核酸、１６７５核酸、１２８２５核酸、９９５２核酸、５８１６核酸、１０００２核酸、１６１１核酸、１３７１核酸、１４３２４核酸、１２６核酸、２７０核酸、３１２核酸、１６７核酸、３２６核酸、１８９２６核酸、６７４７核酸、１７９３核酸、１７８４核酸または２０４５核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントは変性され、そして再生される。一本鎖核酸の二次構造は、配列に従って変化し、電気泳動的移動度において生じた変更は、単一の塩基変化の検出さえ可能にする。ＤＮＡフラグメントは、標識されたプローブで標識されても検出されてもよい。このアッセイの感度は、（ＤＮＡではなく）ＲＮＡを用いることにより増強され、ここで二次構造は、配列の変化により感受性である。好ましい実施形態において、本発明の方法は、電気泳動的移動度の変化に基いて二本鎖へテロ二重鎖分子を分離するためにヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  ７：５）。
【０１５２】
なお別の実施形態において、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲル中での変異体フラグメントまたは野生型フラグメントの移動は、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：４９５）を使用してアッセイされる。ＤＧＧＥが分析法として使用される場合、ＤＮＡは、例えば、ＰＣＲによって約４０ｂｐの高温融解ＧＣリッチＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより完全に変性しないことを保証するように改変される。さらなる実施形態において、温度勾配は、コントロールＤＮＡおよびサンプルＤＮＡの移動度の差異を同定するための変性勾配の代わりに使用される（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  ２６５：１２７５３）。
【０１５３】
点変異を検出するための他の技術の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長。例えば、オリゴヌクレオチドプライマーが調製され得、ここで、公知の変異が中心におかれ、次いで、完全な一致が見出される場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的ＤＮＡにハイブリダイズされる（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２４：１６３）；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６２３０）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、このオリゴヌクレオチドがハイブリダイズ膜に結合しそして標識標的ＤＮＡとハイブリダイズする場合に、ＰＣＲ増幅標的ＤＮＡまたは多くの種々の変異にハイブリダイズされる。
【０１５４】
あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術は、本発明と組合わ
せて使用され得る。特異的増幅のためのプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子の中心に目的の変異を保有し得るか（その結果、増幅は、差示的ハイブリダイゼーションに依存する）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１７：２４３７−２４４８）、または適切な条件下で、ミスマッチが、防がれ得るかまたはポリメラーゼ伸長を低減され得る場合、一方のプライマーの３’末端で目的の変異を保有し得る（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｔｉｂｔｅｃｈ  １１：２３８）。さらに、切断ベース検出を作製するために、変異領域中に新規の制限部位を導入することが、望ましくあり得る（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｂｅｓ  ６：１）。特定の実施形態において、増幅のためにＴａｑリガーゼを使用して増幅もまた行われ得ることが、明らかである（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９）。このような場合に、連結は、５’配列の３’末端で完全なミスマッチが存在する場合にのみ生じ、これにより、増幅の存在または非存在を探索することによって特定の部位で既知の変異の存在を検出し得る。
【０１５５】
さらに、本明細書中に記載される予後アッセイを使用して、疾患を効果的に処置するために、被験体が１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーターまたは２０４５モジュレーター（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸または低分子）を投与され得るか否かを、決定し得る。
【０１５６】
（Ｃ．臨床試験の間の効果のモニタリング）
本発明はさらに、１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーターまたは２０４５モジュレーター（例えば、本明細書中において同定された１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーターまたは２０４５モジュレーター）の、疾患の処置に対する有効性を決定するための方法を提供する。例えば、１４１４遺伝子、１４８１遺伝子、１５５３遺伝子、３４０２１遺伝子、１７２０遺伝子、１６８３遺伝子、１５５２遺伝子、１６８２遺伝子、１６７５遺伝子、１２８２５遺伝子、９９５２遺伝子、５８１６遺伝子、１０００２遺伝子、１６１１遺伝子、１３７１遺伝子、１４３２４遺伝子、１２６遺伝子、２７０遺伝子、３１２遺伝子、１６７遺伝子、３２６遺伝子、１８９２６遺伝子、６７４７遺伝子、１７９３遺伝子、１７８４遺伝子または２０４５遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは１
４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性または２０４５活性のアップレギュレートにおける、１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーターまたは２０４５モジュレーターの有効性は、１４１４遺伝子、１４８１遺伝子、１５５３遺伝子、３４０２１遺伝子、１７２０遺伝子、１６８３遺伝子、１５５２遺伝子、１６８２遺伝子、１６７５遺伝子、１２８２５遺伝子、９９５２遺伝子、５８１６遺伝子、１０００２遺伝子、１６１１遺伝子、１３７１遺伝子、１４３２４遺伝子、１２６遺伝子、２７０遺伝子、３１２遺伝子、１６７遺伝子、３２６遺伝子、１８９２６遺伝子、６７４７遺伝子、１７９３遺伝子、１７８４遺伝子または２０４５遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性または２０４５活性のダウンレギュレートを示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。あるいは、１４１４遺伝子、１４８１遺伝子、１５５３遺伝子、３４０２１遺伝子、１７２０遺伝子、１６８３遺伝子、１５５２遺伝子、１６８２遺伝子、１６７５遺伝子、１２８２５遺伝子、９９５２遺伝子、５８１６遺伝子、１０００２遺伝子、１６１１遺伝子、１３７１遺伝子、１４３２４遺伝子、１２６遺伝子、２７０遺伝子、３１２遺伝子、１６７遺伝子、３２６遺伝子、１８９２６遺伝子、６７４７遺伝子、１７９３遺伝子、１７８４遺伝子または２０４５遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性または２０４５活性のダウンレギュレートにおける１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーターまたは２０４５モジュレーターの有効性は、１４１４遺伝子、１４８１遺伝子、１５５３遺伝子、３４０２１遺伝子、１７２０遺伝子、１６８３遺伝子、１５５２遺伝子、１６８２遺伝子、１６７５遺伝子、１２８２５遺伝子、９９５２遺伝子、５８１６遺伝子、１０００２遺伝子、１６１１遺伝子、１３７１遺伝子、１４３２４遺伝子、１２６遺伝子、２７０遺伝子、３１２遺伝子、１６７遺伝子、３２６遺伝子、１８９２６遺伝子、６７４７遺伝子、１７９３遺伝子、１７８４遺伝子または２０４５遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２
活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性または２０４５活性の増加を示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。このような臨床試験において、１４１４遺伝子、１４８１遺伝子、１５５３遺伝子、３４０２１遺伝子、１７２０遺伝子、１６８３遺伝子、１５５２遺伝子、１６８２遺伝子、１６７５遺伝子、１２８２５遺伝子、９９５２遺伝子、５８１６遺伝子、１０００２遺伝子、１６１１遺伝子、１３７１遺伝子、１４３２４遺伝子、１２６遺伝子、２７０遺伝子、３１２遺伝子、１６７遺伝子、３２６遺伝子、１８９２６遺伝子、６７４７遺伝子、１７９３遺伝子、１７８４遺伝子または２０４５遺伝子、好ましくは、痛覚に関与する任意の遺伝子の発現または活性が、「読み出し」すなわち特定の細胞の表現型のマーカーとして使用され得る。
【０１５７】
例えば（限定のためではなく）、（例えば、本明細書中に記載されるようなスクリーニングアッセイにおいて同定される）１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性または２０４５活性を調節する因子での処置によって細胞において調節される、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５を含む遺伝子が、同定され得る。よって、ＡＩＤＳ関連障害またはＨＩＶ関連障害に罹患する被験体に対する１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性または２０４５活性を調節する因子の効果を（例えば、臨床試験において）研究するために、細胞が単離され得、そしてＲＮＡが調製され得、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４または２０４５、およびＨＩＶ関連障害に関連する他の遺伝子の発現レベルについて分析され得る。遺伝子発現レベル（例えば、遺伝子発現パターン）は、本明細書中に記載されるようなノザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲによって、あるいは本明細書中に記載される方法の１つによって生成されるタンパク質の量を測定することによって、または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５、または他の遺伝子の活性レベルを測定することによって、定量され得る。このようにして、遺伝子発現パターンは、１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性または２０４５活性を調節する因子に対する細胞の生理学的応答を示すマーカーとして働き得る。この応答状態は、個体を１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性
、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性または２０４５活性を調節する因子で処置する前、あるいはその間の種々の時点で測定され得る。
【０１５８】
好ましい実施形態において、本発明は、１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性または２０４５活性を調節する因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸、または本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される低分子）での被験体の処置の有効性をモニタリングするための方法を提供し、以下の工程を包含する：（ｉ）この因子の投与前に予め投与するサンプルを被験体から得る工程；（ｉｉ）この予め投与するサンプル中の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルを検出する工程；（ｉｉｉ）１つ以上の後に投与するサンプルを被験体から得る工程；（ｉｖ）これらの後に投与するサンプル中の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを検出する工程；（ｖ）予め投与するサンプル中の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを、後に投与するサンプル中の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルと比較する工程；ならびに（ｖｉ）それに応じて被験体に対する因子の投与を変更する工程。例えば、因子の投与増加は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を増加させる）レベルよりも高いレベルに増加することが、望ましくあり得る。あるいは、因子の投与減少は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を減少させる）レベルよりも低いレベルに減少することが、望ましくあり得る。この実施形態に従って、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現または活性は、観察可能な表現型応答の非存在下ですら、因子の有効性の指標として使用され得る。
【０１５９】
（ＩＶ．処置方法）
本発明は、被験体（例えば、疾患の危険性のある（または疾患を罹患しそうな）ヒト）を処置する予防法および治療法を提供する。処置の予防法および治療法の両方の観点で、このような処置は、薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）の分野から得られる知識に基いて、特異的に仕立てられ（ｔａｉｌｏｒｅ）得るかまたは改変され得る。本明細書中で使用される場合、「薬理ゲノム学」は、遺伝子配列決定、統計的遺伝学および遺伝子発現分析のようなゲノム技術の、臨床開発および市場での薬物への適用をいう。より詳細には、この用語は、患者の遺伝子がどのように薬物に対する患者の応答（例えば、患者の「薬物応答表現型」または「薬物応答遺伝子型」）を決定するのかについての研究をいう。
【０１６０】
従って、本発明の別の局面は、個々の薬物応答遺伝子型に従って、本発明の１４１４分子、１４８１分子、１５５３分子、３４０２１分子、１７２０分子、１６８３分子、１５５２分子、１６８２分子、１６７５分子、１２８２５分子、９９５２分子、５８１６分子、１０００２分子、１６１１分子、１３７１分子、１４３２４分子、１２６分子、２７０分子、３１２分子、１６７分子、３２６分子、１８９２６分子、６７４７分子、１７９３分子、１７８４分子もしくは２０４５分子、または、１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーターもしくは２０４５モジュレーターのいずれかを用いる被験体の予防処置または治療処置を仕立てるための方法を提供する。薬理ゲノム学によって、臨床医（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ）または内科医（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）は、この処置から最も利益を得る患者に対して予防処置または治療処置を標的化することが可能になり、そして毒性薬物関連副作用を被る患者の処置を避けることが可能になる。
【０１６１】
（Ａ．予防法）
１つの局面において、本発明は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性を調節する因子を被験体に投与することによって、被験体において疾患を予防するための方法を提供する。ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の危険性のある患者は、例えば、本明細書中に記載される診断アッセイまたは予防アッセイのいずれかまたはその組合わせによって、同定され得る。予防剤の投与は、異常な１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現または活性に特徴的な症状の発現の前に生じ得、その結果、疾患が、その進行において予防、あるいは遅延される。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の異常の型に依存して、例
えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のアゴニスト剤、あるいは１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のアンタゴニスト剤が、被験体の処置のために使用され得る。適切な因子は、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイに基いて決定され得る。
【０１６２】
（Ｂ．治療法）
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害が改善され得る方法および組成物が、本明細書中に記載される。特定のウイルス学的障害が、過剰なレベルの遺伝子産物によってか、または異常な活性もしくは過剰な活性を示す遺伝子産物の存在によって、少なくとも部分的にもたらされる。よって、このような遺伝子産物のレベルおよび／または活性の減少は、ＡＩＤＳ関連障害またはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。遺伝子発現レベルまたはタンパク質活性の減少のための技術は、以下に議論される。
【０１６３】
あるいは、特定の他のＨＩＶ関連障害が、遺伝子発現レベルの非存在または減少によってかまたはタンパク質活性レベルの減少によって、少なくとも部分的にもたらされる。よって、このようなタンパク質の遺伝子発現および／または活性のレベルの増加は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。
【０１６４】
いくつかの場合において、疾患状態における遺伝子のアップレギュレートは、疾患状態に応じたその遺伝子産物に対する保護的役割を反映する。このような遺伝子発現の増加、または遺伝子産物の活性の増加は、それが発揮する保護的効果を強化する。いくつかのＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連疾患の状態は、このような保護的遺伝子の異常に低いレベルの活性から生じ得る。これらの場合においてまた、遺伝子発現のレベルの増加および／またはこのような遺伝子産物の活性の増加は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。標的遺伝子発現レベルまたは標的遺伝子産物活性レベルを増加するための技術は、本明細書中に議論される。
【０１６５】
従って、本発明の別の局面は、治療目的で１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現または活性を調節する方法に関する。よって、例示的実施形態において、本発明の調節方法は、細胞を、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５、あるいは細胞（例えば、内皮細胞、卵巣細胞、Ｔ細胞または単球）に関連する１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質活性の１つ以上の活性を調節する因子と接触させる工程を、包含する。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質活性を調節する因子は、本明細書中に記載されるような因子（例えば、核酸またはタンパク質
、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質の天然に存在する標的分子（例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のリガンドまたは基質）、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の抗体、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のアゴニストまたはアンタゴニスト、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のアゴニストまたはアンタゴニストのペプチド模倣物、あるいは、他の低分子）であり得る。１つの実施形態において、この因子は、１つ以上の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性を刺激する。このような刺激因子の例としては、活性な１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質、および細胞中に導入された１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５をコードする核酸分子が挙げられる。別の実施形態において、この因子は、１つ以上の１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性を阻害する。このような阻害因子の例としては、アンチセンス１４１４核酸分子、アンチセンス１４８１核酸分子、アンチセンス１５５３核酸分子、アンチセンス３４０２１核酸分子、アンチセンス１７２０核酸分子、アンチセンス１６８３核酸分子、アンチセンス１５５２核酸分子、アンチセンス１６８２核酸分子、アンチセンス１６７５核酸分子、アンチセンス１２８２５核酸分子、アンチセンス９９５２核酸分子、アンチセンス５８１６核酸分子、アンチセンス１０００２核酸分子、アンチセンス１６１１核酸分子、アンチセンス１３７１核酸分子、アンチセンス１４３２４核酸分子、アンチセンス１２６核酸分子、アンチセンス２７０核酸分子、アンチセンス３１２核酸分子、アンチセンス１６７核酸分子、アンチセンス３２６核酸分子、アンチセンス１８９２６核酸分子、アンチセンス６７４７核酸分子、アンチセンス１７９３核酸分子、アンチセンス１７８４核酸分子もしくはアンチセンス２０４５核酸分子、抗１４１４抗体、１４８１抗体、１５５３抗体、３４０２１抗体、１７２０抗体、１６８３抗体、１５５２抗体、１６８２抗体、１６７５抗体、１２８２５抗体、９９５２抗体、５８１６抗体、１０００２抗体、１６１１抗体、１３７１抗体、１４３２４抗体、１２６抗体、２７０抗体、３１２抗体、１６７抗体、３２６抗体、１８９２６抗体、６７４７抗体、１７９３抗体、１７８４抗体もしくは２０４５抗体、
および１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のインヒビターが挙げられる。これらの調節法は、（例えば、細胞を因子とともに培養することによって）インビトロで、あるいは（例えば、因子を被験体に投与することによって）インビボで行われ得る。よって、本発明は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質または核酸分子の、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性によって特徴付けられる疾患または障害に罹患した個体を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される因子）、あるいは１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現または活性を調節する（例えば、アップレギュレートするかまたはダウンレギュレートする）因子の組合わせを投与する工程を包含する。別の実施形態において、本方法は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の減少した異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性を補う治療薬として、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質または核酸分子を投与する工程を包含する。
【０１６６】
１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性の刺激は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５が異常にダウンレギュレートされる状況および／または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の増加した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。同様に、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性の阻害は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５が異常にアップレギュレートされる状況および／または１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１
７９３、１７８４もしくは２０４５の減少した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。
【０１６７】
（（ｉ）標的遺伝子の発現、合成、または活性を阻害するための方法）
上で考察されるように、ウイルス学的障害に関連する遺伝子は、遺伝子活性の増加したレベルを介してこのような障害を引き起こし得る。いくつかの場合において、このようなアップレギュレーションは、疾患状態に対して原因となるかまたは増悪させる影響を有し得る。種々の技術が、このような遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を阻害するために使用され得る。
【０１６８】
例えば、上記のアッセイを介して同定される化合物のような化合物（阻害性活性を示す）は、本発明に従って、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を軽減するために使用され得る。このような分子としては、有機低分子、ペプチド、抗体などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１６９】
例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質に対する内因性リガンドと競合する化合物が投与され得る。リガンド結合した１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質の量に生じる減少は、内皮細胞生理学を調節する。この目的のために特に有用であり得る化合物は、例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質の可溶性タンパク質または可溶性ペプチド、１つ以上の細胞外ドメインを含むペプチド、またはその一部および／もしくはアナログ（例えば、Ｉｇ−テールド（ｔａｉｌｅｄ）融合タンパク質のような可溶性融合タンパク質を含む）が挙げられる（Ｉｇ−テールド融合タンパク質の産生についての考察について、例えば、米国特許第５，１１６，９６４号を参照のこと）。あるいは、１４１４レセプター部位、１４８１レセプター部位、１５５３レセプター部位、３４０２１レセプター部位、１７２０レセプター部位、１６８３レセプター部位、１５５２レセプター部位、１６８２レセプター部位、１６７５レセプター部位、１２８２５レセプター部位、９９５２レセプター部位、５８１６レセプター部位、１０００２レセプター部位、１６１１レセプター部位、１３７１レセプター部位、１４３２４レセプター部位、１２６レセプター部位、２７０レセプター部位、３１２レセプター部位、１６７レセプター部位、３２６レセプター部位、１８９２６レセプター部位、６７４７レセプター部位、１７９３レセプター部位、１７８４レセプター部位もしくは２０４５レセプター部位に結合するが、タンパク質を活性化しない、リガンドアナログまたは抗体のような化合
物（例えば、レセプター−リガンドアンタゴニスト）は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質の活性を阻害するのに有効であり得る。
【０１７０】
さらに、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５遺伝子の発現を阻害するアンチセンス分子およびリボザイム分子もまた、本発明に従って、異常な１４１４遺伝子活性、１４８１遺伝子活性、１５５３遺伝子活性、３４０２１遺伝子活性、１７２０遺伝子活性、１６８３遺伝子活性、１５５２遺伝子活性、１６８２遺伝子活性、１６７５遺伝子活性、１２８２５遺伝子活性、９９５２遺伝子活性、５８１６遺伝子活性、１０００２遺伝子活性、１６１１遺伝子活性、１３７１遺伝子活性、１４３２４遺伝子活性、１２６遺伝子活性、２７０遺伝子活性、３１２遺伝子活性、１６７遺伝子活性、３２６遺伝子活性、１８９２６遺伝子活性、６７４７遺伝子活性、１７９３遺伝子活性、１７８４遺伝子活性もしくは２０４５遺伝子活性を阻害するために使用され得る。なおさらに、３重らせん分子は、異常な１４１４遺伝子活性、１４８１遺伝子活性、１５５３遺伝子活性、３４０２１遺伝子活性、１７２０遺伝子活性、１６８３遺伝子活性、１５５２遺伝子活性、１６８２遺伝子活性、１６７５遺伝子活性、１２８２５遺伝子活性、９９５２遺伝子活性、５８１６遺伝子活性、１０００２遺伝子活性、１６１１遺伝子活性、１３７１遺伝子活性、１４３２４遺伝子活性、１２６遺伝子活性、２７０遺伝子活性、３１２遺伝子活性、１６７遺伝子活性、３２６遺伝子活性、１８９２６遺伝子活性、６７４７遺伝子活性、１７９３遺伝子活性、１７８４遺伝子活性もしくは２０４５遺伝子活性を阻害する際に利用され得る。
【０１７１】
本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、代表的に、被験体に投与されるかまたはインサイチュで産生され、その結果、これらは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質をコードする細胞性ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡにハイブリダイズするかまたは結合して、それによって、例えば、転写および／または翻訳を阻害することによって、タンパク質の発現を阻害する。ハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によって、または、例えば、ＤＮＡ二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的な相互作用を介してであり得る。本発明のアンチセンス核酸分子の投与の経路の例としては、組織部位での直接的注射が挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸分子を改変して、選択された細胞を標的化し、次いで、全身に投与し得る。例えば、全身投与に関して、アンチセンス分子は、例えば、細胞表面レセプターまたは抗原に結合するペプチドまたは抗体に、アンチセンス核酸分子を連結することによって、このアンチセンス分子が、選択された細胞表面上で発現されたレセプターまたは抗原に特異的に結合するように改変され得る。このアンチセンス核酸分子はまた、本明細書中で記載されるベクターを使用して、細胞に送達され得る。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が、
強力なｐｏｌ  ＩＩプロモーターまたはｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターの制御下に配置されるベクター構築物が、好ましい。
【０１７２】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、α−アノマー核酸分子である。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成する。ここでは、通常のβ−ユニットとは対照的に、鎖は互いに対して平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：６６２５−６６４１）。アンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：６１３１−６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．２１５：３２７−３３０）を含み得る。
【０１７３】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸は、リボザイムである。リボザイムは、これらのリボザイムが相補的領域を有する、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を切断し得るリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡ分子である。従って、リボザイム（例えば、ハンマーヘッドリボザイム（ＨａｓｅｌｈｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１に記載される））は、１４１４ｍＲＮＡ、１４８１ｍＲＮＡ、１５５３ｍＲＮＡ、３４０２１ｍＲＮＡ、１７２０ｍＲＮＡ、１６８３ｍＲＮＡ、１５５２ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１６７５ｍＲＮＡ、１２８２５ｍＲＮＡ、９９５２ｍＲＮＡ、５８１６ｍＲＮＡ、１０００２ｍＲＮＡ、１６１１ｍＲＮＡ、１３７１ｍＲＮＡ、１４３２４ｍＲＮＡ、１２６ｍＲＮＡ、２７０ｍＲＮＡ、３１２ｍＲＮＡ、１６７ｍＲＮＡ、３２６ｍＲＮＡ、１８９２６ｍＲＮＡ、６７４７ｍＲＮＡ、１７９３ｍＲＮＡ、１７８４ｍＲＮＡもしくは２０４５ｍＲＮＡの転写物を触媒的に切断するために使用されて、それによって、１４１４ｍＲＮＡ、１４８１ｍＲＮＡ、１５５３ｍＲＮＡ、３４０２１ｍＲＮＡ、１７２０ｍＲＮＡ、１６８３ｍＲＮＡ、１５５２ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１６７５ｍＲＮＡ、１２８２５ｍＲＮＡ、９９５２ｍＲＮＡ、５８１６ｍＲＮＡ、１０００２ｍＲＮＡ、１６１１ｍＲＮＡ、１３７１ｍＲＮＡ、１４３２４ｍＲＮＡ、１２６ｍＲＮＡ、２７０ｍＲＮＡ、３１２ｍＲＮＡ、１６７ｍＲＮＡ、３２６ｍＲＮＡ、１８９２６ｍＲＮＡ、６７４７ｍＲＮＡ、１７９３ｍＲＮＡ、１７８４ｍＲＮＡもしくは２０４５ｍＲＮＡの翻訳を阻害し得る。１４１４コード核酸、１４８１コード核酸、１５５３コード核酸、３４０２１コード核酸、１７２０コード核酸、１６８３コード核酸、１５５２コード核酸、１６８２コード核酸、１６７５コード核酸、１２８２５コード核酸、９９５２コード核酸、５８１６コード核酸、１０００２コード核酸、１６１１コード核酸、１３７１コード核酸、１４３２４コード核酸、１２６コード核酸、２７０コード核酸、３１２コード核酸、１６７コード核酸、３２６コード核酸、１８９２６コード核酸、６７４７コード核酸、１７９３コード核酸、１７８４コード核酸もしくは２０４５コード核酸に対して特異性を有するリボザイムは、本明細書中に開示される１４１４ｃＤＮＡ、１４８１ｃＤＮＡ、１５５３ｃＤＮＡ、３４０２１ｃＤＮＡ、１７２０ｃＤＮＡ、１６８３ｃＤＮＡ、１５５２ｃＤＮＡ、１６８２ｃＤＮＡ、１６７５ｃＤＮＡ、１２８２５ｃＤＮＡ、９９５２ｃＤＮＡ、５８１６ｃＤＮＡ、１０００２ｃＤＮＡ、１６１１ｃＤＮＡ、１３７１ｃＤＮＡ、１４３２４ｃＤＮＡ、１２６ｃＤＮＡ、２７０ｃＤＮＡ、３１２ｃＤＮＡ、１６７ｃＤＮＡ、３２６ｃＤＮＡ、１８９２６ｃＤＮＡ、６７４７ｃＤＮＡ、１７９３ｃＤＮＡ、１７８４ｃＤＮＡもしくは２０４５ｃＤＮＡ（すなわち、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９または５１）のヌクレオチド配列に基づいて設計され得る。例えば、Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ  Ｌ−１９  ＩＶＳ  ＲＮＡの誘導体は、活性部位のヌクレオチド配列が１４１４コードｍＲＮＡ、１４８１コードｍＲＮＡ、１５５３コードｍＲＮＡ、３４０２１コードｍＲＮＡ、１７２０コードｍＲＮＡ、１６８３コードｍＲＮＡ、１５５２コードｍＲＮＡ、１６８２コードｍＲＮＡ、１６７５コードｍＲＮＡ、１２８２５コードｍＲＮＡ、９９５２コード
ｍＲＮＡ、５８１６コードｍＲＮＡ、１０００２コードｍＲＮＡ、１６１１コードｍＲＮＡ、１３７１コードｍＲＮＡ、１４３２４コードｍＲＮＡ、１２６コードｍＲＮＡ、２７０コードｍＲＮＡ、３１２コードｍＲＮＡ、１６７コードｍＲＮＡ、３２６コードｍＲＮＡ、１８９２６コードｍＲＮＡ、６７４７コードｍＲＮＡ、１７９３コードｍＲＮＡ、１７８４コードｍＲＮＡもしくは２０４５コードｍＲＮＡにおいて切断されるべきヌクレオチド配列に対して相補的であるように構築され得る（例えば、Ｃｅｃｈら、米国特許第４，９８７，０７１号；およびＣｅｃｈら、米国特許第５，１１６，７４２号を参照のこと）。あるいは、１４１４ｍＲＮＡ、１４８１ｍＲＮＡ、１５５３ｍＲＮＡ、３４０２１ｍＲＮＡ、１７２０ｍＲＮＡ、１６８３ｍＲＮＡ、１５５２ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１６７５ｍＲＮＡ、１２８２５ｍＲＮＡ、９９５２ｍＲＮＡ、５８１６ｍＲＮＡ、１０００２ｍＲＮＡ、１６１１ｍＲＮＡ、１３７１ｍＲＮＡ、１４３２４ｍＲＮＡ、１２６ｍＲＮＡ、２７０ｍＲＮＡ、３１２ｍＲＮＡ、１６７ｍＲＮＡ、３２６ｍＲＮＡ、１８９２６ｍＲＮＡ、６７４７ｍＲＮＡ、１７９３ｍＲＮＡ、１７８４ｍＲＮＡもしくは２０４５ｍＲＮＡを使用して、ＲＮＡ分子のプールから特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡを選択し得る（例えば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｄ．およびＳｚｏｓｔａｋ，Ｊ．Ｗ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４１１−１４１８を参照のこと）。
【０１７４】
１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子の発現はまた、標的細胞中で１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子の転写を阻害する三重らせん構造を形成するために、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の調節領域（例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のプロモーターおよび／またはエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的化することによって阻害され得る（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．ら（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６（６）：５６９−８４；Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７−３６；およびＭａｈｅｒ，Ｌ．Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４（１２）：８０７−１５を参照のこと）。
【０１７５】
１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質に特異的であり、かつその活性を妨害する抗体もまた、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質機能を調節または阻害するために使用され得る。このような抗体は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７
２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質自体、あるいはこのタンパク質の部分に対応するペプチドに対して、本明細書中に記載される標準的技術を使用して作製され得る。このような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂフラグメント、単鎖抗体、またはキメラ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
標的遺伝子タンパク質が細胞内であり、かつ全抗体が使用される例において、内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ）抗体が好ましくあり得る。リポフェクチンリポソームは、標的エピトープを細胞に結合するＦａｂ領域の抗体またはフラグメントを送達するために使用され得る。抗体のフラグメントが使用される場合、標的タンパク質の結合ドメインに結合する最小の阻害性フラグメントが、好ましい。例えば、標的遺伝子タンパク質に結合する抗体の可変領域のドメインに対応するアミノ酸配列を有するペプチドが使用され得る。このようなペプチドは、当該分野で周知の方法を使用して、化学的に合成され得るかまたは組換えＤＮＡ技術を介して産生され得る（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８３）、上記；およびＳａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９）上記に記載される）。細胞内標的遺伝子エピトープに結合する単鎖中和抗体もまた、投与され得る。このような単鎖抗体は、例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：７８８９−７８９３に記載されるような技術を利用することにより、例えば、標的細胞集団内で単鎖抗体をコードするヌクレオチド配列を発現させることによって、投与され得る。
【０１７７】
いくつかの例において、標的遺伝子タンパク質は、細胞外であるか、または膜貫通タンパク質（例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質）である。例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質の１つ以上の細胞外ドメインに特異的であり、かつその活性を妨害する抗体は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の処置に特に有用である。このような抗体は、特に効率的である。なぜなら、これらは、血流から直接的に標的ドメインにアクセスし得るからである。ペプチド投与に適切な、以下に記載される任意の投与技術が、阻害性標的遺伝子抗体をそれらの作用部位に効率的に投与するために利用され得る。
【０１７８】
（（ｉｉ）標的遺伝子活性を再生または増大させる方法）
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を引き起こす遺伝子は、ＢＰＨおよび／またはＵＩ内で過小発現され得る。あるいは、このような遺伝子のタンパク質産物の活性は、低下され得、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の発症を導く。このような遺伝子発現のダウンレギュレートまたはタンパク質活性の低下は、疾患状態に対する原因的影響または悪化させる影響を有し得る。
【０１７９】
いくつかの場合、疾患状態においてアップレギュレートされる遺伝子は、予防効果を発揮し得る。種々の技術が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に対する予防効果を発揮する、遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を増大させるために用いられ得る。
【０１８０】
この節に記載されるものは、ＨＩＶ関連障害の症状が改善されるレベルまで、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性のレベルが増大され得る方法である。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性のレベルは、例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子発現のレベルを増加させるか、または存在する活性な１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質のレベルを増加させることのいずれかによって、増加され得る。
【０１８１】
例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状を改善するのに十分なレベルで、このような症状を示す患者に投与され得る。以下で議論される技術のいずれかが、このような投与のために用いられ得る。当業者は、以下に記載されるような技術を利用して、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質の有効な、非毒性用量の濃度を決定する方法を容易に知る。
【０１８２】
さらに、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質をコードするＲＮＡ配列は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害を示す患者に、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害が改善される１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質のレベルを生じるのに十分な濃度で、直接投与され得る。化合物の細胞内投与を達成する以下に記載される技術（例えば、リポソーム投与）のいずれかは、このようなＲＮＡ分子の投与のために用いられ得る。ＲＮＡ分子は、例えば、本明細書中に記載されるような組換え技術により作製され得る。
【０１８３】
さらに、被験体は、遺伝子置換治療により処置され得る。１４１４、１４８１、１５５
３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の機能を有する、正常な１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質の産生を指向する、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子、あるいはその部分の１以上のコピーは、ＤＮＡを細胞へと導入する他の粒子（例えば、リポソーム）に加えて、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、およびレトロウイルスベクターを含むが、これらに限定されない、ベクターを用いて細胞へと挿入され得る。さらに、上記のような技術は、ヒト細胞への、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の遺伝子配列の導入のために用いられ得る。
【０１８４】
次いで、細胞、好ましくは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現遺伝子配列を含む自系の細胞は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害の少なくとも１つの症状の改善を可能にする位置で被験体へと導入または再導入され得る。このような細胞置換技術は、例えば、遺伝子産物が、分泌された、細胞外遺伝子産物である場合、好適であり得る。
【０１８５】
（Ｃ．薬学的組成物）
本発明の別の局面は、疾患に罹患した被験体を処置するための方法に関する。これらの方法は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現または活性を調節する因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイにより同定される因子）、またはこのような因子の組み合わせを、被験体に投与することを包含する。別の実施形態では、この方法は、低下した、異常な、または望ましくない、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の発現または活性を補償するための治療として、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５のタンパク質または核酸分子を、被験体に投与することを包含する。
【０１８６】
１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性の刺激は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８
１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５が異常にダウンレギュレートされる、そして／あるいは上昇した１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況において望ましい。同様に、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性の阻害は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５が、異常にアップレギュレートされる、そして／あるいは減少した１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況において望ましい。
【０１８７】
１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性を調節する因子は、このような投与に適切な薬学的組成物を用いて、被験体に投与され得る。このような組成物は、代表的には、因子（例えば、核酸分子、タンパク質、または抗体）および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合性の、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性および抗真菌性の薬剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。このような媒体および薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は、当該分野で周知である。活性な化合物と非適合性の任意の従来の媒体または薬剤の範囲を除いて、このような媒体の本発明の組成物における使用が意図される。補助的な活性化合物もまた、この組成物に組み込まれ得る。
【０１８８】
本発明の治療方法において用いられる薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合性となるように処方される。投与経路の例としては、非経口的（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所的）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射のための水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調整され得る。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量のバイアルに封入され得る。
【０１８９】
注射用途に適切な薬学的組成物は、滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適切なキャリアには、生理学的生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（
ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、この組成物は、滅菌されなければならず、そして容易なシリンジ能力（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度にまで流動性であるべきである。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）を含む）、ならびにそれらの安定な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）によって達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、および塩化ナトリウム）をこの組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の延長した吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）をこの組成物中に含むことによって、もたらされ得る。
【０１９０】
滅菌注射用溶液は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４もしくは２０４５の活性を調節する因子（例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質のフラグメント、あるいは抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体もしくは抗２０４５抗体）を、上記で列挙した成分の１以上の組合せを用いて、必要とされる量で、適切な溶媒中に取り込ませ、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、塩基性分散媒体および上記に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これらは、予め滅菌濾過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【０１９１】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に加圧され得る。経口治療投与の目的で、この活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、そして錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のための流体キャリアを使用して調製され得、ここで、流体キャリア中の化合物は、経口的に適用され、そしてスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）されて、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料が、この組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれかまたは同様の性質を有する化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガントまたはゼラチン
）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；あるいは矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）。
【０１９２】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤（例えば、二酸化炭素のような気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０１９３】
全身投与もまた、経粘膜手段または経皮手段によってなされ得る。経粘膜投与または経皮投与のために、透過されるべき障壁に対して適切な透過剤が、処方物中に使用される。そのような透過剤は、当該分野で一般的に公知であり、そのような透過剤としては、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野で一般的に公知であるような、軟膏、軟膏剤、ゲル、またはクリームへと処方される。
【０１９４】
１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性もしくは２０４５活性を調節する薬剤もまた、（例えば、カカオ脂および他のグリセリドのような、従来の坐剤基剤を用いて）坐剤の形態で調製され得るか、または経直腸送達のために保持浣腸の形態で調製され得る。
【０１９５】
１つの実施形態において、１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性もしくは２０４５活性を調節する薬剤は、その化合物が身体から迅速に排出されるのを防ぐキャリアを用いて調製される（例えば、移植物および微小カプセル化送達システムを含む、徐放性処方物）。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、使用され得る。そのような処方物の調製方法は、当業者にとって明らかである。それらの物質はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手され得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む、感染細胞標的化リポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０１９６】
投与の容易さおよび投与量の均一さのために、単位投与形態で、経口組成物または非経口組成物を処方することが、特に有利である。本明細書中で使用される場合、単位投与形態とは、処置される被験体にとっての単位投与量として適切な、物理的に別個の単位を指す；各単位は、必要な薬学的キャリアに付随した状態で、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態についての説明は、１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２
７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性もしくは２０４５活性を調節する薬剤の独特の特徴、ならびに達成されるべき特定の治療効果、ならびに被験体の処置のためにそのような薬剤を配合する分野に固有の制限により決定され、直接依存する。
【０１９７】
そのような薬剤の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死生である用量）およびＥＤ５０（集団のうちの５０％において治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指数を示す薬剤が、好ましい。毒性副作用を示す薬剤が使用され得るが、非感染細胞に対して生じ得る損傷を最小にして副作用を低減するために、罹患した組織部位にそのような薬剤を標的化する送達システムを設計するために注意が払われるべきである。
【０１９８】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトにおける使用のために一定範囲の投与量を処方する際に使用され得る。そのような１４１４調節薬剤、１４８１調節薬剤、１５５３調節薬剤、３４０２１調節薬剤、１７２０調節薬剤、１６８３調節薬剤、１５５２調節薬剤、１６８２調節薬剤、１６７５調節薬剤、１２８２５調節薬剤、９９５２調節薬剤、５８１６調節薬剤、１０００２調節薬剤、１６１１調節薬剤、１３７１調節薬剤、１４３２４調節薬剤、１２６調節薬剤、２７０調節薬剤、３１２調節薬剤、１６７調節薬剤、３２６調節薬剤、１８９２６調節薬剤、６７４７調節薬剤、１７９３調節薬剤、１７８４調節薬剤もしくは２０４５調節薬剤の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないかまたは全く伴わない、ＥＤ５０を含む一定範囲の循環濃度内に存在する。その投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本発明の治療方法において使用されるどの薬剤についても、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイからまず推定され得る。細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害半分を達成する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するための用量が、動物モデルにおいて処方され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために、使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【０１９９】
本明細書中で規定される場合、タンパク質またはポリペプチドの治療上有効な量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、およびなおより好ましくは、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、２〜９ｍｇ／ｋｇ体重、３〜８ｍｇ／ｋｇ体重、４〜７ｍｇ／ｋｇ体重、または５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。特定の要因が、被験体を有効に処置するために必要な投与量に影響し得ることを当業者は認識し、そのような要因としては、疾患もしくは障害の重篤度、以前の処置、被験体の全身の健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、治療上有効な量のタンパク質、ポリペプチド、または抗体を用いる被験体の処置は、単回処置を包含し得るかまたは、好ましくは、一連の処置を包含し得る。
【０２００】
好ましい例において、被験体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲にある抗体、タンパク質、またはポリペプチドを用いて、１週間に１回、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、なおより好ましくは約４週間、５週間、または６週間の間、処置される。処置に使用される抗体、タンパク質、またはポリペプチドの有効投与量は、特定の処置経過にわたって増加または減少し得ることもまた、認識される。投与量の変化は、本明細書中に記載される診断アッセイの結果から生じ得、そしてその結果から明らかになり得る。
【０２０１】
本発明は、発現または活性を調節する薬剤を包含する。薬剤は、例えば、低分子であり得る。例えば、そのような低分子としては、ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、約１０，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物（すなわち、ヘテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、約５，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約１，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約５００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、ならびにそのような化合物の塩、エステル、および他の薬学的に受容可能な形態が挙げられるが、これらに限定されない。低分子薬剤の適切な用量は、当業者である医師、獣医師、または研究者の知識内にある多数の要因に依存することが理解される。この低分子の用量は、例えば、処置される被験体またはサンプルの身元、サイズおよび状態に依存して変化し、さらに、適用可能な場合は、その組成物が投与される経路、ならびに本発明の核酸もしくはポリペプチドに対してその低分子が有することを実施者が望む効果に依存して変化する。
【０２０２】
例示的な用量としては、被験体またはサンプルの重量１ｋｇあたり、ミリグラム量またはマイクログラム量の低分子（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）が挙げられる。低分子の適切な用量は、調節されるべき発現または活性に関するその低分子の能力に依存することが、さらに理解される。そのような適切な用量は、本明細書中に記載されるアッセイを使用して決定され得る。これらの低分子のうちの１つ以上が、本発明のポリペプチドまたは核酸の発現もしくは活性を調節するために動物（例えば、ヒト）に投与される場合、医師、獣医師、または研究者は、例えば、最初に比較的低用量を処方し、その後、適切な応答が得られるまでその用量を増加させ得る。さらに、特定の任意の動物被験体についての特定の用量レベルは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身の健康、被験体の性別、および被験体の食餌、投与時期、投与経路、排出速度、任意の薬物組み合わせ、ならびに調節されるべき発現または活性の程度を含む）に依存することが、理解される。
【０２０３】
さらに、抗体（またはそのフラグメント）は、治療部分（例えば、サイトトキシン）、治療剤、または放射性金属イオンに結合体化され得る。サイトトキシンまたは細胞傷害性薬剤は、細胞に対して有害な任意の薬剤を包含する。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロパロノール、およびピューロマイシン、ならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ））、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（前名ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（前名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
本発明の結合体は、所定の生物学的応答を改変するために使用され得、その薬物部分は
、古典的な化学的治療剤に限定するように解釈されるべきではない。例えば、その薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。そのようなタンパク質としては、例えば、トキシン（例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、またはジフテリアトキシン）；タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノゲン活性化因子）；または生物学的応答改変因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、あるいは他の増殖因子が挙げられ得る。
【０２０５】
そのような治療部分を抗体に結合体化するための技術は、周知である。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５）、ｐｐ．２４３〜５６のＡｒｎｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８７）ｐｐ．６２３〜５３のＨｅｌｌｓｔｒｏｍら「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら編，ｐｐ．４７５〜５０６（１９８５）のＴｈｏｒｐｅ，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ］，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
１９８５）ｐｐ．３０３〜１６の「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；ならびにＴｈｏｒｐｅら「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８（１９８２）を参照のこと。あるいは、抗体は、Ｓｅｇａｌによって米国特許第４，６７６，９８０号中に記載されるように、抗体へテロ結合体を形成するために二次抗体と結合され得る。
【０２０６】
本発明の方法において使用される核酸分子は、ベクター中に挿入され得、そして遺伝子治療ベクターとして使用され得る。遺伝子治療ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号を参照のこと）または定位注射（例えば、Ｃｈｅｎら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３０５４〜３０５７を参照のこと）によって、被験体に送達され得る。その遺伝子治療ベクターの薬学的調製物は、受容可能な希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含み得るか、または遺伝子送達ビヒクルが組み込まれた徐放マトリクスを含み得る。あるいは、完全な遺伝子送達ベクター（例えば、レトロウイルスベクター）が組換え細胞からインタクトで産生され得る場合、その薬学的調製物は、遺伝子送達系を産生する１つ以上の細胞を含み得る。
【０２０７】
（Ｄ．薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ））
本発明の治療法と組み合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、被験体の遺伝子型と、外来化合物または外来薬物に対するその被験体の応答との間の関連性の研究）が、考慮され得る。治療剤の代謝における差異は、薬理学的に活性な薬物の用量と血液濃度との間の関係を変更することによって、重篤な毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、医師または臨床医は、１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０
活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性もしくは２０４５活性を調節する薬剤を投与するか否か、ならびに１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性もしくは２０４５活性を調節する薬剤を用いる処置の投与量および／もしくは治療レジメンを調整するか否かを決定する際に、関連のある薬理ゲノム学研究において得られる知識を適用することを考慮し得る。
【０２０８】
薬理ゲノム学は、罹患した個人における変化した薬物の性質および異常な作用に起因する、薬物に対する応答における臨床学的に有意な遺伝的変動を取り扱う。例えば、Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，Ｍ．ら、（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３（１０〜１１）：９８３〜９８５およびＬｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｗ．ら、（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３（２）：２５４〜２６６を参照のこと。一般に、２つの型の薬理ゲノム学的条件は、区別され得る。遺伝的条件は、薬物が身体に作用する様式を変更する（変化した薬物作用）単一因子として伝達したか、または遺伝的条件は、身体が薬物に作用する様式を変更する（変化した薬物代謝）単一因子として伝達した。これらの薬理ゲノム学的条件は、稀な遺伝子欠損または天然に存在する多型のいずれかとして、存在し得る。例えば、グルコース−６−リン酸アミノペプチダーゼ欠損（Ｇ６ＰＤ）は、一般的な遺伝性酵素病であり、ここで、主な臨床学的合併症は、酸化剤薬物（抗マラリア薬、スルホンアミド、鎮痛薬、ニトロフラン）の摂取およびソラマメの消費後の溶血である。
【０２０９】
「ゲノムワイド相関解析（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」として知られている、薬物応答を予測する遺伝子を同定するための１つの薬理ゲノム学的アプローチは、すでに知られている遺伝子関連マーカー（例えば、「二座対立遺伝子」マーカーマップ（これは、ヒトゲノム上の６０，０００〜１００，０００の多型部位または変動部位からなり、その部位の各々は、２つの改変体を有する））からなるヒトゲノムの高分離度マップに、主に依存する。このような高分離度ゲノムマップは、特定の観察された薬物応答または副作用に関連したマーカーを同定するために、フェーズＩＩ／フェーズＩＩＩの薬物試験に参加した統計学的に有意な数の患者の各々のゲノムのマップと比較され得る。あるいは、このような高分離度マップは、ヒトゲノムにおいて、数千万個の公知の一塩基多型（ＳＮＰ）の組み合わせから生じ得る。本明細書中で使用される場合、「ＳＮＰ」とは、ＤＮＡストレッチにおいて、単一のヌクレオチド塩基において生じる共通の変化である。例えば、ＳＮＰは、１０００塩基のＤＮＡごとに１回生じ得る。ＳＮＰは、疾患プロセスに関与し得るが、大部分は、疾患に関連していないかもしれない。このようなＳＮＰの発生に基づく遺伝地図を考慮すると、個体は、これらの個々のゲノムにおける特定のＳＮＰパターンに依存して、遺伝カテゴリーへと分類され得る。このような様式において、処置レジメンは、遺伝的に類似する個体の間で共通であり得る特性を考慮して、遺伝的に類似する個体の群に合わせて変更され得る。
【０２１０】
あるいは、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。この方法に従って、薬物標的をコードする遺伝子が既知である場合（例えば、本発明の方法において使用される１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１
１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質）、その遺伝子の共通のすべての改変体は、その集団においてかなり容易に同定され得、そして別の遺伝子バージョンに対する１つの遺伝子バージョンを有することが特定の薬物応答に関連するか否かが決定され得る。
【０２１１】
例示的実施形態として、薬物代謝酵素の活性は、薬物作用の強度および持続時間の両方の主要な決定因子である。薬物代謝酵素（例えば、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）およびシトクロムＰ４５０酵素であるＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９）の遺伝子多型の発見は、患者が標準的かつ安全な用量の薬物を摂取した後に、予測される薬物効果を得ることも過大な薬物応答および重篤な毒性を示すこともない理由に関する説明を提供した。これらの多型は、その集団中で２つの表現型（代謝が速い者（ＥＭ）および代謝が遅い者（ＰＭ））で発現される。ＰＭの有病率は、種々の集団間で異なる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６をコードする遺伝子は、非常に多型性であり、いくつかの変異が、ＰＭにおいて同定されており、そのすべてが、機能的ＣＹＰ２Ｄ６の不在をもたらす。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の代謝速度が遅い者は、標準的用量を受けたときに、過大な薬物応答および副作用を非常に頻繁に経験する。代謝物が活性な治療部分である場合、ＰＭは、ＣＹＰ２Ｄ６が形成した代謝物であるモルヒネにより媒介されるコデインの鎮痛効果について示されるような、治療応答を示さない。その他の極端な者は、標準的用量に対して応答しない、いわゆる代謝が著しく速い者である。最近、著しく速い代謝の分子的基礎が、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子増幅に起因することが同定された。
【０２１２】
あるいは、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。例えば、薬物（例えば、本発明の方法において使用される１４１４分子、１４８１分子、１５５３分子、３４０２１分子、１７２０分子、１６８３分子、１５５２分子、１６８２分子、１６７５分子、１２８２５分子、９９５２分子、５８１６分子、１０００２分子、１６１１分子、１３７１分子、１４３２４分子、１２６分子、２７０分子、３１２分子、１６７分子、３２６分子、１８９２６分子、６７４７分子、１７９３分子、１７８４分子もしくは２０４５分子、または１４１４モジュレーター、１４８１モジュレーター、１５５３モジュレーター、３４０２１モジュレーター、１７２０モジュレーター、１６８３モジュレーター、１５５２モジュレーター、１６８２モジュレーター、１６７５モジュレーター、１２８２５モジュレーター、９９５２モジュレーター、５８１６モジュレーター、１０００２モジュレーター、１６１１モジュレーター、１３７１モジュレーター、１４３２４モジュレーター、１２６モジュレーター、２７０モジュレーター、３１２モジュレーター、１６７モジュレーター、３２６モジュレーター、１８９２６モジュレーター、６７４７モジュレーター、１７９３モジュレーター、１７８４モジュレーターもしくは２０４５モジュレーター）を投薬された動物の遺伝子発現は、毒性に関連する遺伝子経路が作動するかの指標を与え得る。
【０２１３】
上記薬理ゲノム学的アプローチのうちの１つより多くから得られる情報が、被験体の予防的処置または治療的処置のための、適切な投薬量および処置レジメンを決定するために使用され得る。この知識は、投薬または薬物選択に適用される場合、有害な反応または治療の失敗を回避し得、それによって、１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性もしくは２０４５活性を調節する薬剤で、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連障害に罹患している被験体を処置する場合、治療効果または予防効果を増強し得る。
【０２１４】
（Ｖ．本発明の方法において使用される、組換え発現ベクターおよび宿主細胞）
本発明の方法（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイ）は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質（またはその一部）をコードする核酸を含むベクター（好ましくは発現ベクター）の使用を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「ベクター」とは、連結された別の核酸を輸送可能である、核酸分子を指す。１つの型のベクターは、「プラスミド」であり、「プラスミド」とは、さらなるＤＮＡセグメントが連結され得る、環状の二本鎖ＤＮＡの輪を指す。別の型のベクターは、ウイルスベクターであり、そのベクターにおいて、さらなるＤＮＡセグメントが、ウイルスゲノム中に連結され得る。特定のベクターは、導入される宿主細胞中で自律複製可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター、およびエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中に導入された際に、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、それによって、その宿主ゲノムとともに複製される。さらに、特定のベクターは、作動可能に連結された遺伝子の発現を指向可能である。そのようなベクターは、本明細書中で「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。本明細書において、「プラスミド」と「ベクター」とは、互換可能に使用され得る。なぜなら、プラスミドは、ベクターの最も一般的に使用される形態であるからである。しかし、本発明は、等価な機能を提供する、そのような他の形態の発現ベクター（例えば、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス））を包含することが意図される。
【０２１５】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、宿主細胞中での核酸の発現に適切な形態にある本発明の核酸を含む。このことは、その組換え発現ベクターが、発現されるべき核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節配列（発現のために使用される宿主細胞に基いて選択される）を含むことを意味する。組換え発現ベクターにおいて、「作動可能に連結された」とは、目的のヌクレオチド配列が、（例えば、インビトロでの転写／翻訳系において、またはそのベクターが宿主細胞中に導入される場合は、その宿主細胞において）そのヌクレオチド配列の発現を可能にする様式で調節配列に連結されていることを意味することが意図される。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。そのような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８５：３〜７に記載される。調節配列とは、多くの型の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を指向する配列、および特定の宿主細胞においてのみそのヌクレオチド配列の発現を指向する配列（例えば、組織特異的調節配列）を包含する。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望されるタンパク質発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者により認識される。本発明の発現ベクターは、宿主細胞内に導入され得、それにより本明細書中に記載されるような核酸によってコードされるタンパク質またはペプチド（融合タンパク質または融合ペプチドを含む）（例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タン
パク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質、１４１４タンパク質の変異体形態、１４８１タンパク質の変異体形態、１５５３タンパク質の変異体形態、３４０２１タンパク質の変異体形態、１７２０タンパク質の変異体形態、１６８３タンパク質の変異体形態、１５５２タンパク質の変異体形態、１６８２タンパク質の変異体形態、１６７５タンパク質の変異体形態、１２８２５タンパク質の変異体形態、９９５２タンパク質の変異体形態、５８１６タンパク質の変異体形態、１０００２タンパク質の変異体形態、１６１１タンパク質の変異体形態、１３７１タンパク質の変異体形態、１４３２４タンパク質の変異体形態、１２６タンパク質の変異体形態、２７０タンパク質の変異体形態、３１２タンパク質の変異体形態、１６７タンパク質の変異体形態、３２６タンパク質の変異体形態、１８９２６タンパク質の変異体形態、６７４７タンパク質の変異体形態、１７９３タンパク質の変異体形態、１７８４タンパク質の変異体形態もしくは２０４５タンパク質の変異体形態、融合タンパク質など）を産生し得る。
【０２１６】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、原核生物細胞または真核生物細胞における１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質の発現のために設計され得る。例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉのような細菌細胞、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用する）、酵母細胞、または哺乳動物細胞において発現され得る。適切な宿主細胞は、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）前出においてさらに記載される。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列およびＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写および翻訳され得る。
【０２１７】
原核生物におけるタンパク質の発現は、融合タンパク質または非融合タンパク質のいずれかの発現を指向する構成性プロモーターまたは誘導性プロモーターを含むベクターを使用して、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて最も頻繁に行われる。融合ベクターは、ベクター中にコードされるタンパク質に、通常は、組換えタンパク質のアミノ末端に、多くのアミノ酸を付加する。このような融合ベクターは、代表的には、３つの目的を果たす：１）組換えタンパク質の発現を増大させること；２）組換えタンパク質の可溶性を増大させること；および３）アフィニティー精製におけるリガンドとして作用することにより、組換えタンパク質の精製を補助すること。しばしば、融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解性切断部位は、融合部分と組換えタンパク質の接合部に導入され、融合タンパク質の精製に続いて、組換えタンパク質を融合部分から分離することが可能になる。このような酵素、およびそれらのコグネイト認識配列は、第Ｘａ因子、トロンビンおよびエンテロキナーゼを含む。代表的な融合発現ベクターとしては、それぞれ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、またはプロテインＡを、標的組換えタンパク質に融合させる、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６７：３１−４０）、ｐＭＡＬ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）およ
びｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）が挙げられる。
【０２１８】
精製融合タンパク質は、１４１４活性アッセイ、１４８１活性アッセイ、１５５３活性アッセイ、３４０２１活性アッセイ、１７２０活性アッセイ、１６８３活性アッセイ、１５５２活性アッセイ、１６８２活性アッセイ、１６７５活性アッセイ、１２８２５活性アッセイ、９９５２活性アッセイ、５８１６活性アッセイ、１０００２活性アッセイ、１６１１活性アッセイ、１３７１活性アッセイ、１４３２４活性アッセイ、１２６活性アッセイ、２７０活性アッセイ、３１２活性アッセイ、１６７活性アッセイ、３２６活性アッセイ、１８９２６活性アッセイ、６７４７活性アッセイ、１７９３活性アッセイ、１７８４活性アッセイもしくは２０４５活性アッセイ（例えば、以下に詳細に記載される直接的アッセイまたは競合アッセイ）において、または１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質に特異的な抗体を生成するために利用され得る。好ましい実施形態において、本発明のレトロウイルス発現ベクターにおいて発現される１４１４融合タンパク質、１４８１融合タンパク質、１５５３融合タンパク質、３４０２１融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、１６８３融合タンパク質、１５５２融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１６７５融合タンパク質、１２８２５融合タンパク質、９９５２融合タンパク質、５８１６融合タンパク質、１０００２融合タンパク質、１６１１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、１４３２４融合タンパク質、１２６融合タンパク質、２７０融合タンパク質、３１２融合タンパク質、１６７融合タンパク質、３２６融合タンパク質、１８９２６融合タンパク質、６７４７融合タンパク質、１７９３融合タンパク質、１７８４融合タンパク質もしくは２０４５融合タンパク質は、骨髄細胞に感染させるために利用され得る。続いて、この骨髄細胞は、照射されたレシピエントに移植される。次いで、被験体レシピエントの病態は、十分な時間（例えば、６週間）が経過した後に試験される。
【０２１９】
別の実施形態において、本発明の核酸は、哺乳動物発現ベクターを使用して、哺乳動物細胞において発現される。哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，Ｂ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：８４０）およびｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎら（１９８７）ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１８７−１９５）が挙げられる。哺乳動物細胞において使用される場合、発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス調節エレメントにより提供される。例えば、一般に使用されるプロモーターは、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０に由来する。原核生物細胞および真核生物細胞両方について適切な他の発現系については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９の第１６章および第１７章を参照のこと。
【０２２０】
別の実施形態において、組換え哺乳動物発現ベクターは、特定の細胞型においてこの核酸の発現を優先的に指向し得る（例えば、組織特異的調節エレメントがこの核酸を発現させるために使用される）。
【０２２１】
本発明の方法は、本発明のＤＮＡ分子を含む組換え発現ベクター（このＤＮＡ分子は、この発現ベクターにアンチセンス方向にてクローニングされる）をさらに使用し得る。すなわち、このＤＮＡ分子は、（このＤＮＡ分子の転写による）１４１４ｍＲＮＡ、１４８
１ｍＲＮＡ、１５５３ｍＲＮＡ、３４０２１ｍＲＮＡ、１７２０ｍＲＮＡ、１６８３ｍＲＮＡ、１５５２ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１６７５ｍＲＮＡ、１２８２５ｍＲＮＡ、９９５２ｍＲＮＡ、５８１６ｍＲＮＡ、１０００２ｍＲＮＡ、１６１１ｍＲＮＡ、１３７１ｍＲＮＡ、１４３２４ｍＲＮＡ、１２６ｍＲＮＡ、２７０ｍＲＮＡ、３１２ｍＲＮＡ、１６７ｍＲＮＡ、３２６ｍＲＮＡ、１８９２６ｍＲＮＡ、６７４７ｍＲＮＡ、１７９３ｍＲＮＡ、１７８４ｍＲＮＡもしくは２０４５ｍＲＮＡに対してアンチセンスであるＲＮＡ分子の発現を可能にする様式にて、調節配列に作動可能に連結される。種々の細胞型（例えば、ウイルスプロモーターおよび／またはエンハンサー）におけるアンチセンスＲＮＡ分子の連続的発現を指向する、アンチセンス方向にクローニングされる核酸に作動可能に連結される調節配列が選択され得るか、またはアンチセンスＲＮＡの構成的発現、組織特異的発現、または細胞型特異的発現を指向する調節配列が、選択され得る。このアンチセンス発現ベクターは、組換えプラスミド、ファージミド、または弱毒化ウイルスの形態にあり得、この中でアンチセンス核酸は、高効率調節領域の制御下で生成され、その活性は、ベクターが導入される細胞型により決定され得る。アンチセンス遺伝子を使用する遺伝子発現の調節の議論については、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．ら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  ａｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ−Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１（１）１９８６を参照のこと。
【０２２２】
本発明の別の局面は、本発明の１４１４核酸分子、１４８１核酸分子、１５５３核酸分子、３４０２１核酸分子、１７２０核酸分子、１６８３核酸分子、１５５２核酸分子、１６８２核酸分子、１６７５核酸分子、１２８２５核酸分子、９９５２核酸分子、５８１６核酸分子、１０００２核酸分子、１６１１核酸分子、１３７１核酸分子、１４３２４核酸分子、１２６核酸分子、２７０核酸分子、３１２核酸分子、１６７核酸分子、３２６核酸分子、１８９２６核酸分子、６７４７核酸分子、１７９３核酸分子、１７８４核酸分子もしくは２０４５核酸分子（例えば、組換え発現ベクター内の１４１４核酸分子、１４８１核酸分子、１５５３核酸分子、３４０２１核酸分子、１７２０核酸分子、１６８３核酸分子、１５５２核酸分子、１６８２核酸分子、１６７５核酸分子、１２８２５核酸分子、９９５２核酸分子、５８１６核酸分子、１０００２核酸分子、１６１１核酸分子、１３７１核酸分子、１４３２４核酸分子、１２６核酸分子、２７０核酸分子、３１２核酸分子、１６７核酸分子、３２６核酸分子、１８９２６核酸分子、６７４７核酸分子、１７９３核酸分子、１７８４核酸分子もしくは２０４５核酸分子、あるいは宿主細胞ゲノムの特定の部位への相同組換えを可能にする配列を含む、１４１４核酸分子、１４８１核酸分子、１５５３核酸分子、３４０２１核酸分子、１７２０核酸分子、１６８３核酸分子、１５５２核酸分子、１６８２核酸分子、１６７５核酸分子、１２８２５核酸分子、９９５２核酸分子、５８１６核酸分子、１０００２核酸分子、１６１１核酸分子、１３７１核酸分子、１４３２４核酸分子、１２６核酸分子、２７０核酸分子、３１２核酸分子、１６７核酸分子、３２６核酸分子、１８９２６核酸分子、６７４７核酸分子、１７９３核酸分子、１７８４核酸分子もしくは２０４５核酸分子）が導入される宿主細胞の使用に関する。用語「宿主細胞」および「組換え宿主細胞」は、本明細書中で交換可能に使用される。このような用語は、特定の被験体細胞のみならず、このような細胞の子孫または潜在的子孫もまた言及することが理解される。特定の改変が、変異または環境的影響のいずれかに起因して、次の世代に生じ得るので、このような子孫は、実際に、親細胞と同一でなくてもよいが、本明細書中で使用される用語の範囲内になお含まれる。
【０２２３】
宿主細胞は、任意の原核生物細胞または真核生物細胞であり得る。例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１
２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質もしくは２０４５タンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞、酵母または哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはＣＯＳ細胞）で発現され得る。他の適切な宿主細胞は、当業者に公知である。
【０２２４】
ベクターＤＮＡは、従来の形質転換技術またはトランスフェクション技術を介して、原核生物細胞または真核生物細胞に導入され得る。本明細書中で使用される場合、用語「形質転換」および「トランスフェクション」とは、外来性の核酸（例えば、ＤＮＡ）を宿主細胞中に導入するための当該分野で認識される種々の技術をいうことを意図し、これらとしては、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウムの共沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介性トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトするための適切な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９）および他の実験室マニュアルに見出され得る。
【０２２５】
本発明の方法において使用される宿主細胞（例えば、培養物中の原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞）を使用して、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質を生成（すなわち、発現）し得る。従って、本発明はさらに、本発明の宿主細胞を使用して１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質を生成するための方法を提供する。１つの実施形態において、本方法は、本発明の宿主細胞（この細胞中に１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質をコードする組換え発現ベクターが導入されている）を適切な培地中で培養して、その結果１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質を生成する工程を、包含する。別の実施形態において、本方法はさらに、その培地または宿主
細胞から１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質を単離する工程を包含する。
【０２２６】
（ＶＩ．本発明の方法において使用される、単離された核酸分子）
本発明の方法は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質、またはそれらの生物学的に活性な部分をコードする、単離された核酸分子の使用、ならびに、１４１４をコードする核酸分子、１４８１をコードする核酸分子、１５５３をコードする核酸分子、３４０２１をコードする核酸分子、１７２０をコードする核酸分子、１６８３をコードする核酸分子、１５５２をコードする核酸分子、１６８２をコードする核酸分子、１６７５をコードする核酸分子、１２８２５をコードする核酸分子、９９５２をコードする核酸分子、５８１６をコードする核酸分子、１０００２をコードする核酸分子、１６１１をコードする核酸分子、１３７１をコードする核酸分子、１４３２４をコードする核酸分子、１２６をコードする核酸分子、２７０をコードする核酸分子、３１２をコードする核酸分子、１６７をコードする核酸分子、３２６をコードする核酸分子、１８９２６をコードする核酸分子、６７４７をコードする核酸分子、１７９３をコードする核酸分子、１７８４をコードする核酸分子、もしくは２０４５をコードする核酸分子（例えば、１４１４  ｍＲＮＡ、１４８１  ｍＲＮＡ、１５５３  ｍＲＮＡ、３４０２１  ｍＲＮＡ、１７２０  ｍＲＮＡ、１６８３  ｍＲＮＡ、１５５２  ｍＲＮＡ、１６８２  ｍＲＮＡ、１６７５  ｍＲＮＡ、１２８２５  ｍＲＮＡ、９９５２  ｍＲＮＡ、５８１６  ｍＲＮＡ、１０００２
ｍＲＮＡ、１６１１  ｍＲＮＡ、１３７１  ｍＲＮＡ、１４３２４  ｍＲＮＡ、１２６
ｍＲＮＡ、２７０  ｍＲＮＡ、３１２  ｍＲＮＡ、１６７  ｍＲＮＡ、３２６  ｍＲＮＡ、１８９２６  ｍＲＮＡ、６７４７  ｍＲＮＡ、１７９３  ｍＲＮＡ、１７８４  ｍＲＮＡ、もしくは２０４５  ｍＲＮＡ）を同定するための、ハイブリダイゼーションプローブとしての使用に十分な核酸フラグメントの使用、ならびに１４１４核酸分子、１４８１核酸分子、１５５３核酸分子、３４０２１核酸分子、１７２０核酸分子、１６８３核酸分子、１５５２核酸分子、１６８２核酸分子、１６７５核酸分子、１２８２５核酸分子、９９５２核酸分子、５８１６核酸分子、１０００２核酸分子、１６１１核酸分子、１３７１核酸分子、１４３２４核酸分子、１２６核酸分子、２７０核酸分子、３１２核酸分子、１６７核酸分子、３２６核酸分子、１８９２６核酸分子、６７４７核酸分子、１７９３核酸分子、１７８４核酸分子、もしくは２０４５核酸分子を増幅または変異させるためのＰＣＲプライマーとしての使用のためのフラグメントの使用を、包含する。本明細書中で使用される場合、用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを使用して生成されたＤＮＡアナログまたはＲＮＡアナログを含むことが意図される。この核酸分子は、一本鎖でも二本鎖でもあり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。
【０２２７】
本発明の方法において使用される核酸分子（例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列
番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１のヌクレオチド配列またはその部分を有する核酸分子）は、標準的な分子生物学的技術および本明細書中に提供される配列情報を使用して単離され得る。ハイブリダイゼーションプローブとして、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１の核酸配列の全部または一部を使用して、１４１４核酸分子、１４８１核酸分子、１５５３核酸分子、３４０２１核酸分子、１７２０核酸分子、１６８３核酸分子、１５５２核酸分子、１６８２核酸分子、１６７５核酸分子、１２８２５核酸分子、９９５２核酸分子、５８１６核酸分子、１０００２核酸分子、１６１１核酸分子、１３７１核酸分子、１４３２４核酸分子、１２６核酸分子、２７０核酸分子、３１２核酸分子、１６７核酸分子、３２６核酸分子、１８９２６核酸分子、６７４７核酸分子、１７９３核酸分子、１７８４核酸分子、もしくは２０４５核酸分子が、（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載されるような）標準的なハイブリダイゼーション技術およびクローニング技術を使用して単離され得る。
【０２２８】
さらに、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１の全部または一部を含有する核酸分子が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１の配列に基づいて設計した合成オリゴヌクレオチドプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、単離され得る。
【０２２９】
本発明の方法において使用される核酸は、標準的なＰＣＲ増幅技術に従って、テンプレートとしてのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡあるいはゲノムＤＮＡと、適切なオリゴヌクレオチドプライマーとを使用して、増幅され得る。さらに、１４１４ヌクレオチド配列、１４８１ヌクレオチド配列、１５５３ヌクレオチド配列、３４０２１ヌクレオチド配列、１７２０ヌクレオチド配列、１６８３ヌクレオチド配列、１５５２ヌクレオチド配列、１６８２ヌクレオチド配列、１６７５ヌクレオチド配列、１２８２５ヌクレオチド配列、９９５２ヌクレオチド配列、５８１６ヌクレオチド配列、１０００２ヌクレオチド配列、１６１１ヌクレオチド配列、１３７１ヌクレオチド配列、１４３２４ヌクレオチド配列、１２６ヌクレオチド配列、２７０ヌクレオチド配列、３１２ヌクレオチド配列、１６７ヌクレオチド配列、３２６ヌクレオチド配列、１８９２６ヌクレオチド配列、６７４７ヌクレオチド配列、１７９３ヌクレオチド配列、１７８４ヌクレオチド配列、もしくは２０４５ヌクレオチド配列に対応するオリゴヌクレオチドが、標準的な合成技術（例えば、自動ＤＮＡ合成機を使用すること）によって、調製され得る。
【０２３０】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、
配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１に示されるヌクレオチド配列；配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１に示されるヌクレオチド配列の相補体；またはこれらのヌクレオチド配列のいずれかの部分を含む。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１に示されるヌクレオチド配列に相補的である核酸分子とは、この核酸分子は配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１に示されるヌクレオチド配列にハイブリダイズし得それによって安定な二重鎖を形成するように、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１に示されるヌクレオチド配列に十分に相補的である核酸分子である。
【０２３１】
なお別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１に示されるヌクレオチド配列の全長、またはこのヌクレオチド配列のいずれかの部分に、少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上同一であるヌクレオチド配列を含有する。
【０２３２】
さらに、本発明の方法において使用される核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１の核酸配列の部分（例えば、プローブもしくはプライマーとして使用され得るフラグメント）のみ、または１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タン
パク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の部分（例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の生物学的に活性な部分）をコードするフラグメントのみを含み得る。代表的に、プローブ／プライマーは、実質的に精製されたオリゴヌクレオチドを含む。代表的に、このオリゴヌクレオチドは、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１のセンス配列のうちか；配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１のアンチセンス配列のうちか；あるいは配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１の天然に存在する対立遺伝子改変体もしくは対立遺伝子変異体のうちの、少なくとも約１２個または１５個、好ましくは約２０個または２５個、より好ましくは約３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個または７５個連続したヌクレオチドに、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列領域を含む。１つの実施形態において、本発明の方法において使用される核酸分子は、１００ヌクレオチド長、１００ヌクレオチド長〜２００ヌクレオチド長、２００ヌクレオチド長〜３００ヌクレオチド長、３００ヌクレオチド長〜４００ヌクレオチド長、４００ヌクレオチド長〜５００ヌクレオチド長、５００ヌクレオチド長〜６００ヌクレオチド長、６００ヌクレオチド長〜７００ヌクレオチド長、７００ヌクレオチド長〜８００ヌクレオチド長、８００ヌクレオチド長〜９００ヌクレオチド長、９００ヌクレオチド長〜１０００ヌクレオチド長、１０００ヌクレオチド長〜１１００ヌクレオチド長、１１００ヌクレオチド長〜１２００ヌクレオチド長、１２００ヌクレオチド長〜１３００ヌクレオチド長以上よりも長く、かつストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１の核酸分子にハイブリダイズする、ヌクレオチド配列を含む。
【０２３３】
本明細書中で使用される場合、用語「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」とは、互いに有意に同一または相同であるヌクレオチ配列が、互いにハイブリダイズされたままである、ハイブリダイゼーションおよび洗浄するための条件を記載することを意図する。好ましくは、この条件は、互いに対して少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、なおより好ましくは少なくとも約８５％または９０％同一である配列が、互いにハイブリダイズしたままであるような条件である。このようなストリンジェン
トな条件は、当業者に公知であり、そしてＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９５），２節，４節および６節に見出され得る。さらなるストリンジェントな条件は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９），７節、９節および１１節に見出され得る。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、４×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でのハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、４×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、１×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、１×ＳＳＣ中でのハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、１×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でのハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、０．３×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約５０〜６０℃での、４×ＳＳＣ中でのハイブリダイゼーション（または約４０〜４５℃での、６×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でのハイブリダイゼーション）、次いで約５０℃〜６０℃での、２×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。上記の値の中間の範囲（例えば、６５〜７０℃または４２〜５０℃）もまた、本発明に含まれることが意図される。ＳＳＰＥ（１×ＳＳＰＥは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４および１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４である）が、ハイブリダイゼーション緩衝液および洗浄緩衝液中でＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび１５ｍＭクエン酸ナトリウムである）に代わって置き換わり得る；洗浄は、各ハイブリダイゼーションが終了した後で、１５分間実行される。５０塩基対長未満であることが予測されるハイブリッドのためのハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔｍ）より５〜１０℃低くあるべきであり、ここでＴｍが以下の式に従って決定される。１８塩基対長未満であるハイブリッドについて、Ｔｍ（℃）＝２（Ａ塩基＋Ｔ塩基の数）＋４（Ｇ塩基＋Ｃ塩基の数）。１８塩基対長と４９塩基対長との間であるハイブリッドについて、Ｔｍ（℃）＝８１．５＋１６．６（ｌｏｇ１０［Ｎａ＋］）＋０．４１（％Ｇ＋Ｃ）−（６００／Ｎ）（ここで、Ｎはハイブリッド中の塩基の数であり、そして［Ｎａ＋］は、ハイブリダイゼーション緩衝液中のナトリウムイオンの濃度である（１×ＳＳＣについての［Ｎａ＋］＝０．１６５Ｍ））。膜（例えば、ニトロセルロース膜、またはナイロン膜）への核酸分子の非特異的ハイブリダイゼーションを減少させるために、さらなる試薬が、ハイブリダイゼーション緩衝液および／または洗浄緩衝液に添加され得ることが当業者によってまた認識され、この試薬としては、限定されないが以下が挙げられる：ブロッキング剤（例えば、ＢＳＡ、もしくはサケまたはニシンの精子キャリアＤＮＡ）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）、キ���ート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、Ｆｉｃｏｌｌ、ＰＶＰなど。ナイロン膜が使用される場合、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の特にさらなる好ましい非限定的な例としては、６５℃での、０．２５Ｍ〜０．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、７％  ＳＤＳ中でハイブリダイゼーション、次いで６５℃での、０．０２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、１％  ＳＤＳでの１回以上の洗浄である（例えば、ＣｈｕｒｃｈおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：１９９１−１９９５，（または代替的に０．２×ＳＳＣ、１％  ＳＤＳ）。
【０２３４】
好ましい実施形態において、プローブは、そのプローブに結合した標識基をさらに含む（例えば、その標識基は、放射性同位体、蛍光化合物、酵素または酵素補因子であり得る）。このようなプローブは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１
タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質を誤発現する（ｍｉｓｅｘｐｒｅｓｓ）細胞または組織を（例えば、被験体由来の細胞サンプル中の１４１４コード核酸、１４８１コード核酸、１５５３コード核酸、３４０２１コード核酸、１７２０コード核酸、１６８３コード核酸、１５５２コード核酸、１６８２コード核酸、１６７５コード核酸、１２８２５コード核酸、９９５２コード核酸、５８１６コード核酸、１０００２コード核酸、１６１１コード核酸、１３７１コード核酸、１４３２４コード核酸、１２６コード核酸、２７０コード核酸、３１２コード核酸、１６７コード核酸、３２６コード核酸、１８９２６コード核酸、６７４７コード核酸、１７９３コード核酸、１７８４コード核酸、もしくは２０４５コード核酸のレベルを測定すること、例えば、１４１４  ｍＲＮＡレベル、１４８１  ｍＲＮＡレベル、１５５３  ｍＲＮＡレベル、３４０２１  ｍＲＮＡレベル、１７２０  ｍＲＮＡレベル、１６８３  ｍＲＮＡレベル、１５５２  ｍＲＮＡレベル、１６８２  ｍＲＮＡレベル、１６７５  ｍＲＮＡレベル、１２８２５  ｍＲＮＡレベル、９９５２  ｍＲＮＡレベル、５８１６  ｍＲＮＡレベル、１０００２  ｍＲＮＡレベル、１６１１  ｍＲＮＡレベル、１３７１  ｍＲＮＡレベル、１４３２４  ｍＲＮＡレベル、１２６  ｍＲＮＡレベル、２７０  ｍＲＮＡレベル、３１２  ｍＲＮＡレベル、１６７  ｍＲＮＡレベル、３２６  ｍＲＮＡレベル、１８９２６  ｍＲＮＡレベル、６７４７  ｍＲＮＡレベル、１７９３  ｍＲＮＡレベル、１７８４  ｍＲＮＡレベル、もしくは２０４５  ｍＲＮＡレベルを検出するか、またはゲノムの１４１４遺伝子、１４８１遺伝子、１５５３遺伝子、３４０２１遺伝子、１７２０遺伝子、１６８３遺伝子、１５５２遺伝子、１６８２遺伝子、１６７５遺伝子、１２８２５遺伝子、９９５２遺伝子、５８１６遺伝子、１０００２遺伝子、１６１１遺伝子、１３７１遺伝子、１４３２４遺伝子、１２６遺伝子、２７０遺伝子、３１２遺伝子、１６７遺伝子、３２６遺伝子、１８９２６遺伝子、６７４７遺伝子、１７９３遺伝子、１７８４遺伝子、もしくは２０４５遺伝子が変異されているか除去されているかを測定することによって）同定するための診断試験キットの一部として使用され得る。
【０２３５】
本発明の方法は、遺伝暗号の縮重に起因して、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１に示されるヌクレオチド配列とは異なり、従って、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、もしくは配列番号５１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質と同じ１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質をコードする、核酸分子の使用をさらに包含する。別の実施形態において、本発明の方法に含まれる単離された核酸分子は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番
号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２に示されたアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する。
【０２３６】
本発明の方法は、ヒト１４１４、ヒト１４８１、ヒト１５５３、ヒト３４０２１、ヒト１７２０、ヒト１６８３、ヒト１５５２、ヒト１６８２、ヒト１６７５、ヒト１２８２５、ヒト９９５２、ヒト５８１６、ヒト１０００２、ヒト１６１１、ヒト１３７１、ヒト１４３２４、ヒト１２６、ヒト２７０、ヒト３１２、ヒト１６７、ヒト３２６、ヒト１８９２６、ヒト６７４７、ヒト１７９３、ヒト１７８４、もしくはヒト２０４５の対立遺伝子改変体（例えば、機能的対立遺伝子改変体および非機能的対立遺伝子改変体）の使用をさらに包含する。機能的対立遺伝子改変体は、ヒト１４１４タンパク質、ヒト１４８１タンパク質、ヒト１５５３タンパク質、ヒト３４０２１タンパク質、ヒト１７２０タンパク質、ヒト１６８３タンパク質、ヒト１５５２タンパク質、ヒト１６８２タンパク質、ヒト１６７５タンパク質、ヒト１２８２５タンパク質、ヒト９９５２タンパク質、ヒト５８１６タンパク質、ヒト１０００２タンパク質、ヒト１６１１タンパク質、ヒト１３７１タンパク質、ヒト１４３２４タンパク質、ヒト１２６タンパク質、ヒト２７０タンパク質、ヒト３１２タンパク質、ヒト１６７タンパク質、ヒト３２６タンパク質、ヒト１８９２６タンパク質、ヒト６７４７タンパク質、ヒト１７９３タンパク質、ヒト１７８４タンパク質、もしくはヒト２０４５タンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の活性を維持するアミノ酸配列改変体である。機能的対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２の１つ以上のアミノ酸の保存的置換、またはそのタンパク質の非必須領域における非必須残基の置換、欠失、もしくは挿入のみを含む。
【０２３７】
非機能的対立遺伝子改変体は、ヒト１４１４タンパク質、ヒト１４８１タンパク質、ヒト１５５３タンパク質、ヒト３４０２１タンパク質、ヒト１７２０タンパク質、ヒト１６８３タンパク質、ヒト１５５２タンパク質、ヒト１６８２タンパク質、ヒト１６７５タンパク質、ヒト１２８２５タンパク質、ヒト９９５２タンパク質、ヒト５８１６タンパク質、ヒト１０００２タンパク質、ヒト１６１１タンパク質、ヒト１３７１タンパク質、ヒト１４３２４タンパク質、ヒト１２６タンパク質、ヒト２７０タンパク質、ヒト３１２タンパク質、ヒト１６７タンパク質、ヒト３２６タンパク質、ヒト１８９２６タンパク質、ヒト６７４７タンパク質、ヒト１７９３タンパク質、ヒト１７８４タンパク質、もしくはヒト２０４５タンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の活性を有さないアミノ酸配列改変体である。非機能的対立遺伝子改変体は、代表的には、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２のアミノ酸配列の非保存的な置換、欠失、もしくは挿入または未成熟短縮化（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｔｒｕｎｃａｔｉｏ
ｎ）、あるいはこのタンパク質の必須残基または必須領域での置換、挿入、または欠失を含む。
【０２３８】
本発明の方法は、ヒト１４１４タンパク質、ヒト１４８１タンパク質、ヒト１５５３タンパク質、ヒト３４０２１タンパク質、ヒト１７２０タンパク質、ヒト１６８３タンパク質、ヒト１５５２タンパク質、ヒト１６８２タンパク質、ヒト１６７５タンパク質、ヒト１２８２５タンパク質、ヒト９９５２タンパク質、ヒト５８１６タンパク質、ヒト１０００２タンパク質、ヒト１６１１タンパク質、ヒト１３７１タンパク質、ヒト１４３２４タンパク質、ヒト１２６タンパク質、ヒト２７０タンパク質、ヒト３１２タンパク質、ヒト１６７タンパク質、ヒト３２６タンパク質、ヒト１８９２６タンパク質、ヒト６７４７タンパク質、ヒト１７９３タンパク質、ヒト１７８４タンパク質、もしくはヒト２０４５タンパク質の非ヒトオルソログをさらに使用し得る。ヒト１４１４タンパク質、ヒト１４８１タンパク質、ヒト１５５３タンパク質、ヒト３４０２１タンパク質、ヒト１７２０タンパク質、ヒト１６８３タンパク質、ヒト１５５２タンパク質、ヒト１６８２タンパク質、ヒト１６７５タンパク質、ヒト１２８２５タンパク質、ヒト９９５２タンパク質、ヒト５８１６タンパク質、ヒト１０００２タンパク質、ヒト１６１１タンパク質、ヒト１３７１タンパク質、ヒト１４３２４タンパク質、ヒト１２６タンパク質、ヒト２７０タンパク質、ヒト３１２タンパク質、ヒト１６７タンパク質、ヒト３２６タンパク質、ヒト１８９２６タンパク質、ヒト６７４７タンパク質、ヒト１７９３タンパク質、ヒト１７８４タンパク質、もしくはヒト２０４５タンパク質のオルソログは、非ヒト生物から単離されておりそして同じ１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の活性を有する、タンパク質である。
【０２３９】
本発明の方法は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、または配列番号５１のヌクレオチド配列またはそれらの一部を含む核酸分子の使用をさらに包含し、この核酸分子において、変異が導入されている。変異は、「非必須」アミノ酸残基または「必須」アミノ酸残基でのアミノ酸置換を導き得る。「非必須」アミノ酸残基とは、その生物学的活性を変化することなく１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の野生型配列（例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２の配列）から変化され得る残基であり、一方、「必須」アミノ酸残基は、生物学的活性のために必要とされる。例えば、本発明の１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の間で保存されたアミノ酸残基は、変化を受容しそうにない。
【０２４０】
変異は、標準技術（例えば、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発）により配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、または配列番号５１に導入され得る。好ましくは、保存的アミノ酸置換が、１つ以上の予想される非必須アミノ酸残基でなされる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが、当該分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電の極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。従って、好ましくは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質において予想される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖のファミリーからの別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態において、変異は、例えば、飽和変異誘発（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）によって、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５のコード配列の全てまたは一部に沿って、ランダムに導入され得、そして得られた変異体は、活性を保持する変異体を同定するために、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０��５の生物学的活性についてスクリーニングされ得る。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、または配列番号５１の変異誘発の後、コードされたタンパク質が、組換え発現され得、そしてそのタンパク質の活性が、本明細書中に記載されたアッセイを用いて決定され得る。
【０２４１】
本発明の別の局面は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、または配列番号５１のヌクレオチド配列に対してアンチセンスである単離された核酸分子の使用に関する。「アンチセンス」核酸は
、タンパク質をコードする「センス」核酸に相補的である（例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的であるかまたはｍＲＮＡ配列に相補的である）ヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸は、センス核酸に水素結合し得る。アンチセンス核酸は、全長１４１４コード鎖、全長１４８１コード鎖、全長１５５３コード鎖、全長３４０２１コード鎖、全長１７２０コード鎖、全長１６８３コード鎖、全長１５５２コード鎖、全長１６８２コード鎖、全長１６７５コード鎖、全長１２８２５コード鎖、全長９９５２コード鎖、全長５８１６コード鎖、全長１０００２コード鎖、全長１６１１コード鎖、全長１３７１コード鎖、全長１４３２４コード鎖、全長１２６コード鎖、全長２７０コード鎖、全長３１２コード鎖、全長１６７コード鎖、全長３２６コード鎖、全長１８９２６コード鎖、全長６７４７コード鎖、全長１７９３コード鎖、全長１７８４コード鎖、もしくは全長２０４５コード鎖または、それらの一部のみに相補的であり得る。１実施形態において、アンチセンス核酸分子は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対してアンチセンスである。用語「コード領域」とは、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域をいう。別の実施形態において、このアンチセンス核酸分子は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」に対してアンチセンスである。用語「非コード領域」とは、アミノ酸に翻訳されない、コード領域隣接５’配列およびコード領域隣接３’配列をいう（５’非翻訳領域および３’非翻訳領域ともいう）。
【０２４２】
本明細書中に開示される１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５をコードするコード鎖配列を考慮して、本発明のアンチセンス核酸は、ＷａｔｓｏｎおよびＣｒｉｃｋの塩基対形成の法則に従って、設計され得る。アンチセンス核酸分子は、１４１４    ｍＲＮＡ、１４８１  ｍＲＮＡ、１５５３  ｍＲＮＡ、３４０２１  ｍＲＮＡ、１７２０  ｍＲＮＡ、１６８３
ｍＲＮＡ、１５５２  ｍＲＮＡ、１６８２  ｍＲＮＡ、１６７５  ｍＲＮＡ、１２８２５  ｍＲＮＡ、９９５２  ｍＲＮＡ、５８１６  ｍＲＮＡ、１０００２  ｍＲＮＡ、１６１１  ｍＲＮＡ、１３７１  ｍＲＮＡ、１４３２４  ｍＲＮＡ、１２６  ｍＲＮＡ、２７０  ｍＲＮＡ、３１２  ｍＲＮＡ、１６７  ｍＲＮＡ、３２６  ｍＲＮＡ、１８９２６  ｍＲＮＡ、６７４７  ｍＲＮＡ、１７９３  ｍＲＮＡ、１７８４  ｍＲＮＡ、もしくは２０４５  ｍＲＮＡのコード領域全体に相補的であり得るが、より好ましくは、１４１４  
ｍＲＮＡ、１４８１  ｍＲＮＡ、１５５３  ｍＲＮＡ、３４０２１  ｍＲＮＡ、１７２０  ｍＲＮＡ、１６８３  ｍＲＮＡ、１５５２  ｍＲＮＡ、１６８２  ｍＲＮＡ、１６７５  ｍＲＮＡ、１２８２５  ｍＲＮＡ、９９５２  ｍＲＮＡ、５８１６  ｍＲＮＡ、１０００２  ｍＲＮＡ、１６１１  ｍＲＮＡ、１３７１  ｍＲＮＡ、１４３２４  ｍＲＮＡ、１２６  ｍＲＮＡ、２７０  ｍＲＮＡ、３１２  ｍＲＮＡ、１６７  ｍＲＮＡ、３２６  ｍＲＮＡ、１８９２６  ｍＲＮＡ、６７４７  ｍＲＮＡ、１７９３  ｍＲＮＡ、１７８４
ｍＲＮＡ、もしくは２０４５  ｍＲＮＡのコード領域または非コード領域の一部のみに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１４１４    ｍＲＮＡ、１４８１  ｍＲＮＡ、１５５３  ｍＲＮＡ、３４０２１  ｍＲＮＡ、１７２０  ｍＲＮＡ、１６８３  ｍＲＮＡ、１５５２  ｍＲＮＡ、１６８２  ｍＲＮＡ、１６７５  ｍＲＮＡ、１２８２５  ｍＲＮＡ、９９５２  ｍＲＮＡ、５８１６  ｍＲＮＡ、１０００２  ｍＲＮＡ、１６１１  ｍＲＮＡ、１３７１  ｍＲＮＡ、
１４３２４  ｍＲＮＡ、１２６  ｍＲＮＡ、２７０  ｍＲＮＡ、３１２  ｍＲＮＡ、１６７  ｍＲＮＡ、３２６  ｍＲＮＡ、１８９２６  ｍＲＮＡ、６７４７  ｍＲＮＡ、１７９３  ｍＲＮＡ、１７８４  ｍＲＮＡ、もしくは２０４５  ｍＲＮＡの翻訳開始部位の周辺領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５ヌクレオチド長、１０ヌクレオチド長、１５ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、３０ヌクレオチド長、３５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長または５０ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸は、当該分野で公知の手順を使用して、化学的合成および酵素的連結反応を使用して構築され得る。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、天然に存在するヌクレオチド、あるいは分子の生物学的安定性を増大するように、またはアンチセンス核酸とセンス核酸との間に形成される二重鎖の物理的安定性を増大するように設計された、種々に改変されたヌクレオチドを使用して、化学的に合成され得る。例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る。アンチセンス核酸を生成するために使用され得る改変ヌクレオチドの例としては、以下が挙げられる：５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルキューオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルキューオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、プソイドウラシル、キューオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗおよび２，６−ジアミノプリン。あるいは、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた発現ベクター（すなわち、挿入された核酸から転写されるＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス方向のＲＮＡである）を使用して、生物学的に生成され得る。本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、さらに、上記の第ＩＶ節において記載される。
【０２４３】
なお別の実施形態において、本発明の方法において使用される１４１４核酸分子、１４８１核酸分子、１５５３核酸分子、３４０２１核酸分子、１７２０核酸分子、１６８３核酸分子、１５５２核酸分子、１６８２核酸分子、１６７５核酸分子、１２８２５核酸分子、９９５２核酸分子、５８１６核酸分子、１０００２核酸分子、１６１１核酸分子、１３７１核酸分子、１４３２４核酸分子、１２６核酸分子、２７０核酸分子、３１２核酸分子、１６７核酸分子、３２６核酸分子、１８９２６核酸分子、６７４７核酸分子、１７９３核酸分子、１７８４核酸分子、もしくは２０４５核酸分子は、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格において改変されて、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーションまたは可溶性を改善し得る。例えば、核酸分子のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸を生成するために改変され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４（１）：５−２３を参照のこと）。本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド核酸」すなわち「ＰＮＡ」は、核酸模倣物（例えば、ＤＮＡ模倣物）をいい、ここで、デオキシリボースリン酸骨格は、シュードペプチド（ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｅ）骨格によって置換されており、そして４種の天然の核酸塩基だけが維持されている。ＰＮＡの天然の骨格は、低イオン強度の条件下で、ＤＮＡおよびＲＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にすることが示されている。ＰＮ
Ａオリゴマーの合成は、標準的な固相ペプチド合成プロトコルを使用して、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１４６７０−６７５に記載されるように実施され得る。
【０２４４】
１４１４核酸分子、１４８１核酸分子、１５５３核酸分子、３４０２１核酸分子、１７２０核酸分子、１６８３核酸分子、１５５２核酸分子、１６８２核酸分子、１６７５核酸分子、１２８２５核酸分子、９９５２核酸分子、５８１６核酸分子、１０００２核酸分子、１６１１核酸分子、１３７１核酸分子、１４３２４核酸分子、１２６核酸分子、２７０核酸分子、３１２核酸分子、１６７核酸分子、３２６核酸分子、１８９２６核酸分子、６７４７核酸分子、１７９３核酸分子、１７８４核酸分子、もしくは２０４５核酸分子のＰＮＡは、本明細書中に記載される治療適用および診断適用において使用され得る。例えば、ＰＮＡは、例えば、転写の停止もしくは翻訳の停止を誘導することによってか、または複製を阻害することによって、遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス因子またはアンチジーン（ａｎｔｉｇｅｎｅ）因子として使用され得る。１４１４核酸分子、１４８１核酸分子、１５５３核酸分子、３４０２１核酸分子、１７２０核酸分子、１６８３核酸分子、１５５２核酸分子、１６８２核酸分子、１６７５核酸分子、１２８２５核酸分子、９９５２核酸分子、５８１６核酸分子、１０００２核酸分子、１６１１核酸分子、１３７１核酸分子、１４３２４核酸分子、１２６核酸分子、２７０核酸分子、３１２核酸分子、１６７核酸分子、３２６核酸分子、１８９２６核酸分子、６７４７核酸分子、１７９３核酸分子、１７８４核酸分子、もしくは２０４５核酸分子のＰＮＡはまた、遺伝子中の単一塩基対変異の分析において（例えば、ＰＮＡ指向性のＰＣＲクランピングによって）；他の酵素（例えば、Ｓ１ヌクレアーゼ（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出））と組み合わせて使用する場合には、「人工制限酵素」として；またはＤＮＡ配列決定もしくはハイブリダイゼーションのためのプローブもしくはプライマーとして（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）前出）、使用され得る。
【０２４５】
別の実施形態において、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５のＰＮＡは、（例えば、ＰＮＡの安定性または細胞取り込みを増強するために）、ＰＮＡに新油性基もしくは他のヘルパー基を結合させることによってか、ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの形成によってか、またはリポソームの使用もしくは当該分野で公知の他の薬物送達技術の使用によって、改変され得る。例えば、ＰＮＡおよびＤＮＡの有利な特性を組み合わせ得る、１４１４核酸分子、１４８１核酸分子、１５５３核酸分子、３４０２１核酸分子、１７２０核酸分子、１６８３核酸分子、１５５２核酸分子、１６８２核酸分子、１６７５核酸分子、１２８２５核酸分子、９９５２核酸分子、５８１６核酸分子、１０００２核酸分子、１６１１核酸分子、１３７１核酸分子、１４３２４核酸分子、１２６核酸分子、２７０核酸分子、３１２核酸分子、１６７核酸分子、３２６核酸分子、１８９２６核酸分子、６７４７核酸分子、１７９３核酸分子、１７８４核酸分子、もしくは２０４５核酸分子のＰＮＡ−ＤＮＡキメラが、生成され得る。このようなキメラは、ＤＮＡ認識酵素（例えば、ＲＮＡｓｅ  ＨおよびＤＮＡポリメラーゼ）に、ＤＮＡ部分と相互作用させ、一方、ＰＮＡ部分は、高い結合親和性および結合特異性を提供する。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラは、塩基スタッキング、核酸塩基間の結合の数および方向に関して選択される、適切な長さのリンカーを使用して、連結され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出）。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの合成は、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出およびＦｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら、（１９９６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４（１７）：３３５７−６３に記載されるように実施され得る。例えば、ＤＮＡ鎖は、標準的なホスホロアミダイトカップリング化学および改変ヌ
クレオシドアナログを使用して、固体支持体上で合成され得る。例えば、５’−（４−メトキシトリチル）アミノ−５’−デオキシ−チミジンホスホロアミダイトが、ＰＮＡとＤＮＡの５’末端との間として使用され得る（Ｍａｇ、Ｍ．ら、（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１７：５９７３−８８）。次いで、ＰＮＡモノマーは、段階的な様式でカップリングされて、５’ＰＮＡセグメントおよび３’ＤＮＡセグメントを有するキメラ分子を生成する（Ｆｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら、（１９９６）前出）。あるいは、キメラ分子は、５’ＤＮＡセグメントおよび３’ＰＮＡセグメントを用いて合成され得る（Ｐｅｔｅｒｓｅｒ、Ｋ．Ｈ．ら、（１９７５）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１１１９−１１１２４）。
【０２４６】
他の実施形態において、本発明の方法において使用されるオリゴヌクレオチドは、他の付随的な基（例えば、（例えば、インビボで宿主細胞レセプターを標的化するための）ペプチド、または細胞膜を通る輸送を促進するための因子（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら、（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：６４８−６５２；ＰＣＴ公開番号Ｗ０８８／０９８１０を参照のこと）もしくは血液−脳関門を通る輸送を促進するための因子（例えば、ＰＣＴ公開番号Ｗ０８９／１０１３４を参照のこと）を含み得る。さらに、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーション誘発性切断因子（例えば、Ｋｒｏｌら、（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６：９５８−９７６を参照のこと）またはインターカレート剤を用いて改変され得る（例えば、Ｚｏｎ（１９８８）Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．５：５３９−５４９を参照のこと）。このために、このオリゴヌクレオチドは、別の分子（例えば、ペプチド、ハイブリダイゼーション誘発性架橋剤、輸送因子またはハイブリダイゼーション誘発性切断因子）に結合体化され得る。
【０２４７】
（ＶＩＩ．本発明の方法において使用される、単離された１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質、および抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体、もしくは抗２０４５抗体）
本発明の方法は、単離された１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の使用およびこれらの生物学的に活性な部分の使用、ならびに抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体
、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体、もしくは抗２０４５抗体を惹起するための免疫原として使用されるのに適切なポリペプチドフラグメントの使用を包含する。１つの実施形態において、ネイティブの１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質は、標準的なタンパク質精製技術を使用する、適切な精製スキームによって、細胞供給源または組織供給源から単離され得る。別の実施形態において、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって生成される。組換え発現に対する代替法として、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５のタンパク質またはポリペプチドは、標準的なペプチド合成技術を使用して、化学的に合成され得る。
【０２４８】
本明細書中で使用する場合、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の「生物学的に活性な部分」は、１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性、もしくは２０４５活性を有する、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質のフラグメントを含む。１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の生物学的に活性な部分は、１４１４タンパク
質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質のアミノ酸配列に十分に同一であるかあるいはこれらのアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列（例えば、全長の１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質より少ないアミノ酸を含み、かつ１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の少なくとも１つの活性を示す、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２に示されるアミノ酸配列）を含むペプチドを含む。代表的には、生物学的に活性な部分は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の少なくとも１つの活性を有するドメインまたはモチーフ（例えば、アポトーシス活性の調節に関与すると考えられている、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質のＮ末端領域）を含む。１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の生物学的に活性な部分は、例えば、２５アミノ酸長、５０アミノ酸長、７５アミノ酸長、１００アミノ酸長、１２５アミノ酸長、１５０
アミノ酸長、１７５アミノ酸長、２００アミノ酸長、２５０アミノ酸長、３００アミノ酸長以上である、ポリペプチドであり得る。１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の生物学的に活性な部分は、１４１４活性、１４８１活性、１５５３活性、３４０２１活性、１７２０活性、１６８３活性、１５５２活性、１６８２活性、１６７５活性、１２８２５活性、９９５２活性、５８１６活性、１０００２活性、１６１１活性、１３７１活性、１４３２４活性、１２６活性、２７０活性、３１２活性、１６７活性、３２６活性、１８９２６活性、６７４７活性、１７９３活性、１７８４活性、もしくは２０４５活性を調節する薬剤を開発するための標的として使用され得る。
【０２４９】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２に示されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２に対して実質的に同一であり、そして配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２のタンパク質の機能的活性を保持するが、上記第Ｖ小節において詳細に記載されるように、天然の対立遺伝子変化または変異誘発に起因して、アミノ酸配列が異なる。従って、別の実施形態において、本発明の方法において使用される１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質
、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なアミノ酸配列を含む、タンパク質である。
【０２５０】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、これらの配列は、最適比較目的で整列される（例えば、ギャップが、最適な整列のために、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に導入され得、そして非相同配列は、比較目的で無視され得る）。好ましい実施形態において、比較目的で整列される参照配列の長さは、その参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、なおより好ましくは少なくとも６０％、およびさらにより好ましくは、少なくとも７０％、８０％または９０％である（例えば、５００アミノ酸残基を有する、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２の１４１４アミノ酸配列、１４８１アミノ酸配列、１５５３アミノ酸配列、３４０２１アミノ酸配列、１７２０アミノ酸配列、１６８３アミノ酸配列、１５５２アミノ酸配列、１６８２アミノ酸配列、１６７５アミノ酸配列、１２８２５アミノ酸配列、９９５２アミノ酸配列、５８１６アミノ酸配列、１０００２アミノ酸配列、１６１１アミノ酸配列、１３７１アミノ酸配列、１４３２４アミノ酸配列、１２６アミノ酸配列、２７０アミノ酸配列、３１２アミノ酸配列、１６７アミノ酸配列、３２６アミノ酸配列、１８９２６アミノ酸配列、６７４７アミノ酸配列、１７９３アミノ酸配列、１７８４アミノ酸配列、もしくは２０４５アミノ酸配列に対して第２の配列を整列させる場合、少なくとも７５アミノ酸残基、好ましくは少なくとも１５０アミノ酸残基、より好ましくは少なくとも２２５アミノ酸残基、なおより好ましくは少なくとも３００アミノ酸残基およびなおより好ましくは少なくとも４００アミノ酸残基またはそれ以上のアミノ酸残基が整列される）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが、比較される。第１の配列における位置が、第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められる場合、これらの分子は、その位置で同一である（本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等価である）。２つの配列間の同一性パーセントは、それらの配列により共有される同一位置数の関数である（その２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要のある、ギャップの数、および各ギャップの長さが考慮される）。
【０２５１】
２つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４およびレングスウェイト（ｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同
一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムを用い、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０、または８０、およびレングスウェイト１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。別の実施形態において、２つのアミノ酸配列間または２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０または２．０Ｕ）に組みこまれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７（１９８８））を使用し、ＰＡＭ１２０ウェイトレジデューテーブル（ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｄｉｄｕｅ  ｔａｂｌｅ）、ギャップレングスペナルティー１２、およびギャップペナルティー４を用いて決定される。
【０２５２】
本発明の方法はまた、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５のキメラタンパク質または融合タンパク質を使用し得る。本明細書中で使用される場合、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の「キメラタンパク質」または「融合タンパク質」は、非１４１４ポリペプチド、非１４８１ポリペプチド、非１５５３ポリペプチド、非３４０２１ポリペプチド、非１７２０ポリペプチド、非１６８３ポリペプチド、非１５５２ポリペプチド、非１６８２ポリペプチド、非１６７５ポリペプチド、非１２８２５ポリペプチド、非９９５２ポリペプチド、非５８１６ポリペプチド、非１０００２ポリペプチド、非１６１１ポリペプチド、非１３７１ポリペプチド、非１４３２４ポリペプチド、非１２６ポリペプチド、非２７０ポリペプチド、非３１２ポリペプチド、非１６７ポリペプチド、非３２６ポリペプチド、非１８９２６ポリペプチド、非６７４７ポリペプチド、非１７９３ポリペプチド、非１７８４ポリペプチド、もしくは非２０４５ポリペプチドに作動可能に連結された、１４１４ポリペプチド、１４８１ポリペプチド、１５５３ポリペプチド、３４０２１ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、１６８３ポリペプチド、１５５２ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１６７５ポリペプチド、１２８２５ポリペプチド、９９５２ポリペプチド、５８１６ポリペプチド、１０００２ポリペプチド、１６１１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、１４３２４ポリペプチド、１２６ポリペプチド、２７０ポリペプチド、３１２ポリペプチド、１６７ポリペプチド、３２６ポリペプチド、１８９２６ポリペプチド、６７４７ポリペプチド、１７９３ポリペプチド、１７８４ポリペプチド、もしくは２０４５ポリペプチドを含む。「１４１４ポリペプチド、１４８１ポリペプチド、１５５３ポリペプチド、３４０２１ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、１６８３ポリペプチド、１５５２ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１６７５ポリペプチド、１２８２５ポリペプチド、９９５２ポリペプチド、５８１６ポリペプチド、１０００２ポリペプチド、１６１１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、１４３２４ポリペプチド、１２６ポリペプチド、２７０ポリペプチド、３１２ポリペプチド、１６７ポリペプチド、３２６ポリペプチド、１８９２６ポリペプチド、６７４７ポリペプチド、１７９３ポリペプチド、１７８４ポリペプチド、もしくは２０４５ポリペプチド」とは、１４１４分子、１４８１分子、１５５３分子、３４０２１分子、１７２０分子、１６８３分子、１５５２分子、１６８２分子、１６７５分子、１２８２５分子、９９５２分子、５８１６分子、１０００２分子、１６１１分子、１３７１分子、１４３２４分子、１２６分子、２７０分子、３１２分子、１６７分子、３２６分子、１８９２６分子、６７４７分子、１７９３分子、１７８４分子、もしくは２０４５分子に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいい、一方、「非１４１４ポリペプチド、非１４８１ポリペプチド、非１５５３ポリペプチド、非３４０２１ポリペプチド、非１７２０ポリペプチド、非１６８３ポリペプチド、非１５５２ポリペプチド、非１６８２ポリペプチド、非１６７５ポリペプチド、非１２８２５ポリペプチド、非９９５２ポリペ
プチド、非５８１６ポリペプチド、非１０００２ポリペプチド、非１６１１ポリペプチド、非１３７１ポリペプチド、非１４３２４ポリペプチド、非１２６ポリペプチド、非２７０ポリペプチド、非３１２ポリペプチド、非１６７ポリペプチド、非３２６ポリペプチド、非１８９２６ポリペプチド、非６７４７ポリペプチド、非１７９３ポリペプチド、非１７８４ポリペプチド、もしくは非２０４５ポリペプチド」とは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質に実質的に相同でないタンパク質に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチド（例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質とは異なり、かつ同じ生物または異なる生物由来のタンパク質）をいう。１４１４融合タンパク質、１４８１融合タンパク質、１５５３融合タンパク質、３４０２１融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、１６８３融合タンパク質、１５５２融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１６７５融合タンパク質、１２８２５融合タンパク質、９９５２融合タンパク質、５８１６融合タンパク質、１０００２融合タンパク質、１６１１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、１４３２４融合タンパク質、１２６融合タンパク質、２７０融合タンパク質、３１２融合タンパク質、１６７融合タンパク質、３２６融合タンパク質、１８９２６融合タンパク質、６７４７融合タンパク質、１７９３融合タンパク質、１７８４融合タンパク質、もしくは２０４５融合タンパク質において、１４１４ポリペプチド、１４８１ポリペプチド、１５５３ポリペプチド、３４０２１ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、１６８３ポリペプチド、１５５２ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１６７５ポリペプチド、１２８２５ポリペプチド、９９５２ポリペプチド、５８１６ポリペプチド、１０００２ポリペプチド、１６１１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、１４３２４ポリペプチド、１２６ポリペプチド、２７０ポリペプチド、３１２ポリペプチド、１６７ポリペプチド、３２６ポリペプチド、１８９２６ポリペプチド、６７４７ポリペプチド、１７９３ポリペプチド、１７８４ポリペプチド、もしくは２０４５ポリペプチドは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の全てまたは一部に対応し得る。好ましい実施形態において、１４１４融合タンパク質、１４８１融合タンパク質、１５５３融合タンパク質、３４０２１融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、１６８３融合タンパク質、１５５２融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１６７５融合タンパク質、１２８２５融合タンパク質、９９５２融合タンパク質、５８１６融合タンパク質、１０００２融合タンパク質、１６１１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、１４３２４融合タンパク質、１２６融合タンパク質、２７０融合タンパク質、３１２融合タンパク質、１６７融合タンパク質、３２６融合タンパク質、１８９２６融合タンパク質、６７４７融合タンパク質、１７９３融合タンパク質、１７８４融合タンパク質、もしくは２０４５融
合タンパク質は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも１つを含む。別の好ましい実施形態において、１４１４融合タンパク質、１４８１融合タンパク質、１５５３融合タンパク質、３４０２１融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、１６８３融合タンパク質、１５５２融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１６７５融合タンパク質、１２８２５融合タンパク質、９９５２融合タンパク質、５８１６融合タンパク質、１０００２融合タンパク質、１６１１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、１４３２４融合タンパク質、１２６融合タンパク質、２７０融合タンパク質、３１２融合タンパク質、１６７融合タンパク質、３２６融合タンパク質、１８９２６融合タンパク質、６７４７融合タンパク質、１７９３融合タンパク質、１７８４融合タンパク質、もしくは２０４５融合タンパク質は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも２つを含む。融合タンパク質において、用語「作動可能に連結した」は、１４１４ポリペプチド、１４８１ポリペプチド、１５５３ポリペプチド、３４０２１ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、１６８３ポリペプチド、１５５２ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１６７５ポリペプチド、１２８２５ポリペプチド、９９５２ポリペプチド、５８１６ポリペプチド、１０００２ポリペプチド、１６１１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、１４３２４ポリペプチド、１２６ポリペプチド、２７０ポリペプチド、３１２ポリペプチド、１６７ポリペプチド、３２６ポリペプチド、１８９２６ポリペプチド、６７４７ポリペプチド、１７９３ポリペプチド、１７８４ポリペプチド、もしくは２０４５ポリペプチドと、非１４１４ポリペプチド、非１４８１ポリペプチド、非１５５３ポリペプチド、非３４０２１ポリペプチド、非１７２０ポリペプチド、非１６８３ポリペプチド、非１５５２ポリペプチド、非１６８２ポリペプチド、非１６７５ポリペプチド、非１２８２５ポリペプチド、非９９５２ポリペプチド、非５８１６ポリペプチド、非１０００２ポリペプチド、非１６１１ポリペプチド、非１３７１ポリペプチド、非１４３２４ポリペプチド、非１２６ポリペプチド、非２７０ポリペプチド、非３１２ポリペプチド、非１６７ポリペプチド、非３２６ポリペプチド、非１８９２６ポリペプチド、非６７４７ポリペプチド、非１７９３ポリペプチド、非１７８４ポリペプチド、もしくは非２０４５ポリペプチドとが、互いにインフレームで融合されていることを示すことが、意図される。この非１４１４ポリペプチド、非１４８１ポリペプチド、非１５５３ポリペプチド、非３４０２１ポリペプチド、非１７２０ポリペプチド、非１６８３ポリペプチド、非１５５２ポリペプチド、非１６８２ポリペプチド、非１６７５ポリペプチド、非１２８２５ポリペプチド、非９９５２ポリペプチド、非５８１６ポリペプチド、非１０００２ポリペプチド、非１６１１ポリペプチド、非１３７１ポリペプチド、非１４３２４ポリペプチド、非１２６ポリペプチド、非２７０ポリペプチド、非３１２ポリペプチド、非１６７ポリペプチド、非３２６ポリペプチド、非１８９２６ポリペプチド、非６７４７ポリペプチド、非１７９３ポリペプチド、非１７８４ポリペプチド、もしくは非２０４５ポリペプチドは、１４１４ポリペプチド、１４８１ポリペプチド、１５５３ポリペプチド、３４０２１ポリペプチド、１７２０ポリペプチド、１６８３ポリペプチド、１５５２ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１６７５ポリペプ
チド、１２８２５ポリペプチド、９９５２ポリペプチド、５８１６ポリペプチド、１０００２ポリペプチド、１６１１ポリペプチド、１３７１ポリペプチド、１４３２４ポリペプチド、１２６ポリペプチド、２７０ポリペプチド、３１２ポリペプチド、１６７ポリペプチド、３２６ポリペプチド、１８９２６ポリペプチド、６７４７ポリペプチド、１７９３ポリペプチド、１７８４ポリペプチド、もしくは２０４５ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合され得る。
【０２５３】
例えば、１つの実施形態において、融合タンパク質は、ＧＳＴ−１４１４融合タンパク質、ＧＳＴ−１４８１融合タンパク質、ＧＳＴ−１５５３融合タンパク質、ＧＳＴ−３４０２１融合タンパク質、ＧＳＴ−１７２０融合タンパク質、ＧＳＴ−１６８３融合タンパク質、ＧＳＴ−１５５２融合タンパク質、ＧＳＴ−１６８２融合タンパク質、ＧＳＴ−１６７５融合タンパク質、ＧＳＴ−１２８２５融合タンパク質、ＧＳＴ−９９５２融合タンパク質、ＧＳＴ−５８１６融合タンパク質、ＧＳＴ−１０００２融合タンパク質、ＧＳＴ−１６１１融合タンパク質、ＧＳＴ−１３７１融合タンパク質、ＧＳＴ−１４３２４融合タンパク質、ＧＳＴ−１２６融合タンパク質、ＧＳＴ−２７０融合タンパク質、ＧＳＴ−３１２融合タンパク質、ＧＳＴ−１６７融合タンパク質、ＧＳＴ−３２６融合タンパク質、ＧＳＴ−１８９２６融合タンパク質、ＧＳＴ−６７４７融合タンパク質、ＧＳＴ−１７９３融合タンパク質、ＧＳＴ−１７８４融合タンパク質、もしくはＧＳＴ−２０４５融合タンパク質であり、ここで、１４１４配列、１４８１配列、１５５３配列、３４０２１配列、１７２０配列、１６８３配列、１５５２配列、１６８２配列、１６７５配列、１２８２５配列、９９５２配列、５８１６配列、１０００２配列、１６１１配列、１３７１配列、１４３２４配列、１２６配列、２７０配列、３１２配列、１６７配列、３２６配列、１８９２６配列、６７４７配列、１７９３配列、１７８４配列、もしくは２０４５配列が、ＧＳＴ配列のＣ末端に融合されている。このような融合タンパク質は、組換え１４１４、組換え１４８１、組換え１５５３、組換え３４０２１、組換え１７２０、組換え１６８３、組換え１５５２、組換え１６８２、組換え１６７５、組換え１２８２５、組換え９９５２、組換え５８１６、組換え１０００２、組換え１６１１、組換え１３７１、組換え１４３２４、組換え１２６、組換え２７０、組換え３１２、組換え１６７、組換え３２６、組換え１８９２６、組換え６７４７、組換え１７９３、組換え１７８４、もしくは組換え２０４５の精製を容易にし得る。
【０２５４】
別の実施形態において、この融合タンパク質は、そのＮ末端において異種シグナル配列を含む、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質である。特定の宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）において、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の発現および／または分泌は、異種シグナル配列の使用によって増大され得る。
【０２５５】
本発明の方法において使用される１４１４融合タンパク質、１４８１融合タンパク質、１５５３融合タンパク質、３４０２１融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、１６８３融合タンパク質、１５５２融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１６７５融合タンパク質、１２８２５融合タンパク質、９９５２融合タンパク質、５８１６融合タンパク質、１０００２融合タンパク質、１６１１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、１
４３２４融合タンパク質、１２６融合タンパク質、２７０融合タンパク質、３１２融合タンパク質、１６７融合タンパク質、３２６融合タンパク質、１８９２６融合タンパク質、６７４７融合タンパク質、１７９３融合タンパク質、１７８４融合タンパク質、もしくは２０４５融合タンパク質は、薬学的組成物中に組み込まれ得、そして被験体にインビボで投与され得る。１４１４融合タンパク質、１４８１融合タンパク質、１５５３融合タンパク質、３４０２１融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、１６８３融合タンパク質、１５５２融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１６７５融合タンパク質、１２８２５融合タンパク質、９９５２融合タンパク質、５８１６融合タンパク質、１０００２融合タンパク質、１６１１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、１４３２４融合タンパク質、１２６融合タンパク質、２７０融合タンパク質、３１２融合タンパク質、１６７融合タンパク質、３２６融合タンパク質、１８９２６融合タンパク質、６７４７融合タンパク質、１７９３融合タンパク質、１７８４融合タンパク質、もしくは２０４５融合タンパク質は、１４１４基質、１４８１基質、１５５３基質、３４０２１基質、１７２０基質、１６８３基質、１５５２基質、１６８２基質、１６７５基質、１２８２５基質、９９５２基質、５８１６基質、１０００２基質、１６１１基質、１３７１基質、１４３２４基質、１２６基質、２７０基質、３１２基質、１６７基質、３２６基質、１８９２６基質、６７４７基質、１７９３基質、１７８４基質、もしくは２０４５基質のバイオアベイラビリティーに影響を与えるために使用され得る。１４１４融合タンパク質、１４８１融合タンパク質、１５５３融合タンパク質、３４０２１融合タンパク質、１７２０融合タンパク質、１６８３融合タンパク質、１５５２融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１６７５融合タンパク質、１２８２５融合タンパク質、９９５２融合タンパク質、５８１６融合タンパク質、１０００２融合タンパク質、１６１１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、１４３２４融合タンパク質、１２６融合タンパク質、２７０融合タンパク質、３１２融合タンパク質、１６７融合タンパク質、３２６融合タンパク質、１８９２６融合タンパク質、６７４７融合タンパク質、１７９３融合タンパク質、１７８４融合タンパク質、もしくは２０４５融合タンパク質の使用は、例えば、以下によって引き起こされる障害の処置のために治療的に有用であり得る：（ｉ）１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質をコードする遺伝子の異常な改変または変異；（ｉｉ）１４１４遺伝子、１４８１遺伝子、１５５３遺伝子、３４０２１遺伝子、１７２０遺伝子、１６８３遺伝子、１５５２遺伝子、１６８２遺伝子、１６７５遺伝子、１２８２５遺伝子、９９５２遺伝子、５８１６遺伝子、１０００２遺伝子、１６１１遺伝子、１３７１遺伝子、１４３２４遺伝子、１２６遺伝子、２７０遺伝子、３１２遺伝子、１６７遺伝子、３２６遺伝子、１８９２６遺伝子、６７４７遺伝子、１７９３遺伝子、１７８４遺伝子、もしくは２０４５遺伝子の誤調節；ならびに（ｉｉｉ）１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の異常な翻訳後修飾。
【０２５６】
さらに、本発明の方法において使用される１４１４融合タンパク質、１４８１融合タンパク質、１５５３融合タンパク質、３４０２１融合タンパク質、１７２０融合タンパク質
、１６８３融合タンパク質、１５５２融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１６７５融合タンパク質、１２８２５融合タンパク質、９９５２融合タンパク質、５８１６融合タンパク質、１０００２融合タンパク質、１６１１融合タンパク質、１３７１融合タンパク質、１４３２４融合タンパク質、１２６融合タンパク質、２７０融合タンパク質、３１２融合タンパク質、１６７融合タンパク質、３２６融合タンパク質、１８９２６融合タンパク質、６７４７融合タンパク質、１７９３融合タンパク質、１７８４融合タンパク質、もしくは２０４５融合タンパク質は、被験体において抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体、もしくは抗２０４５抗体を産生するための免疫原として、１４１４リガンド、１４８１リガンド、１５５３リガンド、３４０２１リガンド、１７２０リガンド、１６８３リガンド、１５５２リガンド、１６８２リガンド、１６７５リガンド、１２８２５リガンド、９９５２リガンド、５８１６リガンド、１０００２リガンド、１６１１リガンド、１３７１リガンド、１４３２４リガンド、１２６リガンド、２７０リガンド、３１２リガンド、１６７リガンド、３２６リガンド、１８９２６リガンド、６７４７リガンド、１７９３リガンド、１７８４リガンド、もしくは２０４５リガンドを精製するために、そして１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５と、１４１４基質、１４８１基質、１５５３基質、３４０２１基質、１７２０基質、１６８３基質、１５５２基質、１６８２基質、１６７５基質、１２８２５基質、９９５２基質、５８１６基質、１０００２基質、１６１１基質、１３７１基質、１４３２４基質、１２６基質、２７０基質、３１２基質、１６７基質、３２６基質、１８９２６基質、６７４７基質、１７９３基質、１７８４基質、もしくは２０４５基質との相互作用を阻害する分子を同定するためのスクリーニングアッセイにおいて、使用され得る。
【０２５７】
好ましくは、本発明の方法において使用される１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５のキメラタンパク質または融合タンパク質は、標準的な組換えＤＮＡ技術によって産生される。例えば、異なるポリペプチド配列をコードするＤＮＡフラグメントが、従来技術に従って、例えば、連結のために平滑末端または付着末端を使用し、適切な末端を提供するための制限酵素消化を使用し、適切なように付着末端をフィルインすることを使用し、望ましくない連結を回避するためにアルカリホスファターゼ処理を使用し、そして酵素的連結を使用することによって、一緒にインフレームで連結される。別の実施形態において、融合遺伝子は、自動化ＤＮＡ合成機を含む従来技術によって合成され得る。あるいは、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、引き続いてアニーリングおよび再増幅されてキメラ遺伝子配列を生成し得る２つの連続遺伝子フラグメント間に相補的突出を生じるアンカープライマーを使用して、実施され得る（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：１９９２を参照のこと）。さらに、すでに融合部分（例えば、ＧＳＴポリペプチド）をコードしている多くの発現ベクターが、市販されている。１４１４コード核酸、１４８１コード核酸、１５５３コード核酸、３４０２１コード核酸、１７２０コード核酸、１６８３コード核酸、１５５２コード核酸、１６８２コード核酸、１６７５コード核酸、１２８２５コード核酸、９９５２コード核酸、５８１６コード核酸、１０００２コード核酸、１６１１コード核酸、１３７１コード核酸、１４３２４コード核酸、１２６コード核酸、２
７０コード核酸、３１２コード核酸、１６７コード核酸、３２６コード核酸、１８９２６コード核酸、６７４７コード核酸、１７９３コード核酸、１７８４コード核酸、もしくは２０４５コード核酸は、この融合部分が、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質にインフレームで連結されるように、このような発現ベクター中にクローニングされ得る。
【０２５８】
本発明はまた、１４１４アゴニスト（模倣物）、１４８１アゴニスト（模倣物）、１５５３アゴニスト（模倣物）、３４０２１アゴニスト（模倣物）、１７２０アゴニスト（模倣物）、１６８３アゴニスト（模倣物）、１５５２アゴニスト（模倣物）、１６８２アゴニスト（模倣物）、１６７５アゴニスト（模倣物）、１２８２５アゴニスト（模倣物）、９９５２アゴニスト（模倣物）、５８１６アゴニスト（模倣物）、１０００２アゴニスト（模倣物）、１６１１アゴニスト（模倣物）、１３７１アゴニスト（模倣物）、１４３２４アゴニスト（模倣物）、１２６アゴニスト（模倣物）、２７０アゴニスト（模倣物）、３１２アゴニスト（模倣物）、１６７アゴニスト（模倣物）、３２６アゴニスト（模倣物）、１８９２６アゴニスト（模倣物）、６７４７アゴニスト（模倣物）、１７９３アゴニスト（模倣物）、１７８４アゴニスト（模倣物）、もしくは２０４５アゴニスト（模倣物）、または１４１４アンタゴニスト、１４８１アンタゴニスト、１５５３アンタゴニスト、３４０２１アンタゴニスト、１７２０アンタゴニスト、１６８３アンタゴニスト、１５５２アンタゴニスト、１６８２アンタゴニスト、１６７５アンタゴニスト、１２８２５アンタゴニスト、９９５２アンタゴニスト、５８１６アンタゴニスト、１０００２アンタゴニスト、１６１１アンタゴニスト、１３７１アンタゴニスト、１４３２４アンタゴニスト、１２６アンタゴニスト、２７０アンタゴニスト、３１２アンタゴニスト、１６７アンタゴニスト、３２６アンタゴニスト、１８９２６アンタゴニスト、６７４７アンタゴニスト、１７９３アンタゴニスト、１７８４アンタゴニスト、もしくは２０４５アンタゴニストのいずれかとして機能する、１４１４タンパク質の改変体、１４８１タンパク質の改変体、１５５３タンパク質の改変体、３４０２１タンパク質の改変体、１７２０タンパク質の改変体、１６８３タンパク質の改変体、１５５２タンパク質の改変体、１６８２タンパク質の改変体、１６７５タンパク質の改変体、１２８２５タンパク質の改変体、９９５２タンパク質の改変体、５８１６タンパク質の改変体、１０００２タンパク質の改変体、１６１１タンパク質の改変体、１３７１タンパク質の改変体、１４３２４タンパク質の改変体、１２６タンパク質の改変体、２７０タンパク質の改変体、３１２タンパク質の改変体、１６７タンパク質の改変体、３２６タンパク質の改変体、１８９２６タンパク質の改変体、６７４７タンパク質の改変体、１７９３タンパク質の改変体の改変体、１７８４タンパク質の改変体の改変体、もしくは２０４５タンパク質の改変体の使用に関する。１４１４タンパク質の改変体、１４８１タンパク質の改変体、１５５３タンパク質の改変体、３４０２１タンパク質の改変体、１７２０タンパク質の改変体、１６８３タンパク質の改変体、１５５２タンパク質の改変体、１６８２タンパク質の改変体、１６７５タンパク質の改変体、１２８２５タンパク質の改変体、９９５２タンパク質の改変体、５８１６タンパク質の改変体、１０００２タンパク質の改変体、１６１１タンパク質の改変体、１３７１タンパク質の改変体、１４３２４タンパク質の改変体、１２６タンパク質の改変体、２７０タンパク質の改変体、３１２タンパク質の改変体、１６７タンパク質の改変体、３２６タンパク質の改変体、１８９２６タンパク質の改変体、６７４７タンパク質の改変体、１７９３タンパク質の改変体、１７８４タンパク質の改変体、もしくは２０４５タンパク質の改変体は、変異誘発（例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タン
パク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の分散した点変異または短縮）によって生成され得る。１４１４タンパク質のアゴニスト、１４８１タンパク質のアゴニスト、１５５３タンパク質のアゴニスト、３４０２１タンパク質のアゴニスト、１７２０タンパク質のアゴニスト、１６８３タンパク質のアゴニスト、１５５２タンパク質のアゴニスト、１６８２タンパク質のアゴニスト、１６７５タンパク質のアゴニスト、１２８２５タンパク質のアゴニスト、９９５２タンパク質のアゴニスト、５８１６タンパク質のアゴニスト、１０００２タンパク質のアゴニスト、１６１１タンパク質のアゴニスト、１３７１タンパク質のアゴニスト、１４３２４タンパク質のアゴニスト、１２６タンパク質のアゴニスト、２７０タンパク質のアゴニスト、３１２タンパク質のアゴニスト、１６７タンパク質のアゴニスト、３２６タンパク質のアゴニスト、１８９２６タンパク質のアゴニスト、６７４７タンパク質のアゴニスト、１７９３タンパク質のアゴニスト、１７８４タンパク質のアゴニスト、もしくは２０４５タンパク質のアゴニストは、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の、天然に存在する形態の生物学的活性と実質的に同じ生物学的活性またはそのセブセットを保持し得る。１４１４タンパク質のアンタゴニスト、１４８１タンパク質のアンタゴニスト、１５５３タンパク質のアンタゴニスト、３４０２１タンパク質のアンタゴニスト、１７２０タンパク質のアンタゴニスト、１６８３タンパク質のアンタゴニスト、１５５２タンパク質のアンタゴニスト、１６８２タンパク質のアンタゴニスト、１６７５タンパク質のアンタゴニスト、１２８２５タンパク質のアンタゴニスト、９９５２タンパク質のアンタゴニスト、５８１６タンパク質のアンタゴニスト、１０００２タンパク質のアンタゴニスト、１６１１タンパク質のアンタゴニスト、１３７１タンパク質のアンタゴニスト、１４３２４タンパク質のアンタゴニスト、１２６タンパク質のアンタゴニスト、２７０タンパク質のアンタゴニスト、３１２タンパク質のアンタゴニスト、１６７タンパク質のアンタゴニスト、３２６タンパク質のアンタゴニスト、１８９２６タンパク質のアンタゴニスト、６７４７タンパク質のアンタゴニスト、１７９３タンパク質のアンタゴニスト、１７８４タンパク質のアンタゴニスト、もしくは２０４５タンパク質のアンタゴニストは、例えば、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の、１４１４媒介性活性、１４８１媒介性活性、１５５３媒介性活性、３４０２１媒介性活性、１７２０媒介性活性、１６８３媒介性活性、１５５２媒介性活性、１６８２媒介性活性、１６７５媒介性活性、１２８２５媒介性活性、９９５２媒介性活性、５８１６媒介性活性、１０００２媒介性活性、１６１１媒介性活性、１３７１媒介性活性、１４３２４媒介性活性、１２６媒介性活性、２７０媒介性活性、３１２媒介性活性、１６７媒介性活性、３２６媒介性活性、１８９２６媒介性活性、６７４７媒介性活性、１７９３媒介性活性、１７８４媒介性活性、もしくは２０４５媒介性活性を
拮抗的に調節することによって、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の天然に存在する形態の活性のうちの１つ以上を阻害し得る。従って、特定の生物学的効果が、機能が限定された改変体を用いる処置によって排除され得る。１つの実施形態において、タンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性のサブセットを有する改変体を用いる被験体の処置は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の天然に存在する形態を用いた処置と比較して、被験体における副作用が小さい。
【０２５９】
１つの実施形態において、１４１４アゴニスト（模倣物）、１４８１アゴニスト（模倣物）、１５５３アゴニスト（模倣物）、３４０２１アゴニスト（模倣物）、１７２０アゴニスト（模倣物）、１６８３アゴニスト（模倣物）、１５５２アゴニスト（模倣物）、１６８２アゴニスト（模倣物）、１６７５アゴニスト（模倣物）、１２８２５アゴニスト（模倣物）、９９５２アゴニスト（模倣物）、５８１６アゴニスト（模倣物）、１０００２アゴニスト（模倣物）、１６１１アゴニスト（模倣物）、１３７１アゴニスト（模倣物）、１４３２４アゴニスト（模倣物）、１２６アゴニスト（模倣物）、２７０アゴニスト（模倣物）、３１２アゴニスト（模倣物）、１６７アゴニスト（模倣物）、３２６アゴニスト（模倣物）、１８９２６アゴニスト（模倣物）、６７４７アゴニスト（模倣物）、１７９３アゴニスト（模倣物）、１７８４アゴニスト（模倣物）、もしくは２０４５アゴニスト（模倣物）、または１４１４アンタゴニスト、１４８１アンタゴニスト、１５５３アンタゴニスト、３４０２１アンタゴニスト、１７２０アンタゴニスト、１６８３アンタゴニスト、１５５２アンタゴニスト、１６８２アンタゴニスト、１６７５アンタゴニスト、１２８２５アンタゴニスト、９９５２アンタゴニスト、５８１６アンタゴニスト、１０００２アンタゴニスト、１６１１アンタゴニスト、１３７１アンタゴニスト、１４３２４アンタゴニスト、１２６アンタゴニスト、２７０アンタゴニスト、３１２アンタゴニスト、１６７アンタゴニスト、３２６アンタゴニスト、１８９２６アンタゴニスト、６７４７アンタゴニスト、１７９３アンタゴニスト、１７８４アンタゴニスト、もしくは２０４５アンタゴニストのいずれかとして機能する、１４１４タンパク質の改変体、１４８１タンパク質の改変体、１５５３タンパク質の改変体、３４０２１タンパク質の改変体、１７２０タンパク質の改変体、１６８３タンパク質の改変体、１５５２タンパク質の改変体、１６８２タンパク質の改変体、１６７５タンパク質の改変体、１２８２５タンパク質の改変体、９９５２タンパク質の改変体、５８１６タンパク質の改変体、１０００２タンパク質の改変体、１６１１タンパク質の改変体、１３７１タンパク質の改変体、１４３２４タンパク質の改変体、１２６タンパク質の改変体、２７０タンパク質の改変体、３１２タンパク質の改変体、１６７タンパク質の改変体、３２６タンパク質の改変体、１８９２６タンパク質の改変体、６７４７タンパク質の改変体、１７９３タンパク質の改変体、１７８４タンパク質の改変体、もしくは２０４５タンパク質の改変体は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、
１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性について、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の変異体（例えば、短縮変異体）のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって、同定され得る。１つの実施形態において、１４１４改変体、１４８１改変体、１５５３改変体、３４０２１改変体、１７２０改変体、１６８３改変体、１５５２改変体、１６８２改変体、１６７５改変体、１２８２５改変体、９９５２改変体、５８１６改変体、１０００２改変体、１６１１改変体、１３７１改変体、１４３２４改変体、１２６改変体、２７０改変体、３１２改変体、１６７改変体、３２６改変体、１８９２６改変体、６７４７改変体、１７９３改変体、１７８４改変体、もしくは２０４５改変体の多様なライブラリーは、核酸レベルでのコンビナトリアル変異誘発によって生成され、そして多様な遺伝子ライブラリーによってコードされる。１４１４改変体、１４８１改変体、１５５３改変体、３４０２１改変体、１７２０改変体、１６８３改変体、１５５２改変体、１６８２改変体、１６７５改変体、１２８２５改変体、９９５２改変体、５８１６改変体、１０００２改変体、１６１１改変体、１３７１改変体、１４３２４改変体、１２６改変体、２７０改変体、３１２改変体、１６７改変体、３２６改変体、１８９２６改変体、６７４７改変体、１７９３改変体、１７８４改変体、もしくは２０４５改変体の多様なライブラリーは、例えば、合成オリゴヌクレオチドの混合物を、潜在的な１４１４配列、１４８１配列、１５５３配列、３４０２１配列、１７２０配列、１６８３配列、１５５２配列、１６８２配列、１６７５配列、１２８２５配列、９９５２配列、５８１６配列、１０００２配列、１６１１配列、１３７１配列、１４３２４配列、１２６配列、２７０配列、３１２配列、１６７配列、３２６配列、１８９２６配列、６７４７配列、１７９３配列、１７８４配列、もしくは２０４５配列の縮重セットが、個々のポリペプチドとしてか、あるいは中に１４１４配列、１４８１配列、１５５３配列、３４０２１配列、１７２０配列、１６８３配列、１５５２配列、１６８２配列、１６７５配列、１２８２５配列、９９５２配列、５８１６配列、１０００２配列、１６１１配列、１３７１配列、１４３２４配列、１２６配列、２７０配列、３１２配列、１６７配列、３２６配列、１８９２６配列、６７４７配列、１７９３配列、１７８４配列、もしくは２０４５配列のセットを含むより大きい融合タンパク質のセットとして（例えば、ファージディスプレイのために）発現可能であるように、遺伝子配列に酵素的に連結することによって生成され得る。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的な１４１４改変体、１４８１改変体、１５５３改変体、３４０２１改変体、１７２０改変体、１６８３改変体、１５５２改変体、１６８２改変体、１６７５改変体、１２８２５改変体、９９５２改変体、５８１６改変体、１０００２改変体、１６１１改変体、１３７１改変体、１４３２４改変体、１２６改変体、２７０改変体、３１２改変体、１６７改変体、３２６改変体、１８９２６改変体、６７４７改変体、１７９３改変体、１７８４改変体、もしくは２０４５改変体のライブラリーを生成するために、種々の方法が使用され得る。縮重遺伝子配列の化学的合成は、自動化ＤＮＡ合成機において実施され得、次いで、この合成遺伝子は、適切な発現ベクター中に連結され得る。遺伝子の縮重セットの使用は、潜在的な１４１４配列、１４８１配列、１５５３配列、３４０２１配列、１７２０配列、１６８３配列、１５５２配列、１６８２配列、１６７５配列、１２８２５配列、９９５２配列、５８１６配列、１０００２配列、１６１１配列、１３７１配列、１４３２４配列、１２６配列、２７０配列、３１２配列、１６７配列、３２６配列、１８９２６配列、６７４７配列、１７９３配列
、１７８４配列、もしくは２０４５配列の所望のセットをコードする配列のすべてを１つの混合物中で提供することを可能にする。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｎａｒａｎｇ、Ｓ．Ａ．（１９８３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３９：３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８：１０５６；Ｉｋｅら、（１９８３）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１１：４７７を参照のこと）。
【０２６０】
さらに、１４１４タンパク質コード配列、１４８１タンパク質コード配列、１５５３タンパク質コード配列、３４０２１タンパク質コード配列、１７２０タンパク質コード配列、１６８３タンパク質コード配列、１５５２タンパク質コード配列、１６８２タンパク質コード配列、１６７５タンパク質コード配列、１２８２５タンパク質コード配列、９９５２タンパク質コード配列、５８１６タンパク質コード配列、１０００２タンパク質コード配列、１６１１タンパク質コード配列、１３７１タンパク質コード配列、１４３２４タンパク質コード配列、１２６タンパク質コード配列、２７０タンパク質コード配列、３１２タンパク質コード配列、１６７タンパク質コード配列、３２６タンパク質コード配列、１８９２６タンパク質コード配列、６７４７タンパク質コード配列、１７９３タンパク質コード配列、１７８４タンパク質コード配列、もしくは２０４５タンパク質コード配列のフラグメントのライブラリーは、１４１４タンパク質の改変体、１４８１タンパク質の改変体、１５５３タンパク質の改変体、３４０２１タンパク質の改変体、１７２０タンパク質の改変体、１６８３タンパク質の改変体、１５５２タンパク質の改変体、１６８２タンパク質の改変体、１６７５タンパク質の改変体、１２８２５タンパク質の改変体、９９５２タンパク質の改変体、５８１６タンパク質の改変体、１０００２タンパク質の改変体、１６１１タンパク質の改変体、１３７１タンパク質の改変体、１４３２４タンパク質の改変体、１２６タンパク質の改変体、２７０タンパク質の改変体、３１２タンパク質の改変体、１６７タンパク質の改変体、３２６タンパク質の改変体、１８９２６タンパク質の改変体、６７４７タンパク質の改変体、１７９３タンパク質の改変体、１７８４タンパク質の改変体、もしくは２０４５タンパク質の改変体のスクリーニングおよび引き続く選択のために、１４１４フラグメント、１４８１フラグメント、１５５３フラグメント、３４０２１フラグメント、１７２０フラグメント、１６８３フラグメント、１５５２フラグメント、１６８２フラグメント、１６７５フラグメント、１２８２５フラグメント、９９５２フラグメント、５８１６フラグメント、１０００２フラグメント、１６１１フラグメント、１３７１フラグメント、１４３２４フラグメント、１２６フラグメント、２７０フラグメント、３１２フラグメント、１６７フラグメント、３２６フラグメント、１８９２６フラグメント、６７４７フラグメント、１７９３フラグメント、１７８４フラグメント、もしくは２０４５フラグメントの多様な集団を生成するために使用され得る。１つの実施形態において、コード配列フラグメントのライブラリーは、１４１４コード配列、１４８１コード配列、１５５３コード配列、３４０２１コード配列、１７２０コード配列、１６８３コード配列、１５５２コード配列、１６８２コード配列、１６７５コード配列、１２８２５コード配列、９９５２コード配列、５８１６コード配列、１０００２コード配列、１６１１コード配列、１３７１コード配列、１４３２４コード配列、１２６コード配列、２７０コード配列、３１２コード配列、１６７コード配列、３２６コード配列、１８９２６コード配列、６７４７コード配列、１７９３コード配列、１７８４コード配列、もしくは２０４５コード配列の二本鎖ＰＣＲフラグメントを、１分子当たりほぼ１回だけニック形成が生じるような条件下にてヌクレアーゼを用いて処理すること、その二重鎖ＤＮＡを変性すること、異なるニック形成産物由来のセンス／アンチセンス対を含み得る二重鎖ＤＮＡを形成するためにＤＮＡを再生すること、再形成された二重鎖からＳ１ヌクレアーゼを用いる処理によって一本鎖部分を除去すること、そして得られたフラグメントライブラリーを発現ベクター中に連結することによって、生成され得る。この方法によって、種々のサイズの１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タン
パク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質のＮ末端フラグメント、Ｃ末端フラグメントおよび内部フラグメントをコードする、発現ライブラリーが誘導され得る。
【０２６１】
点変異または短縮によって作製されたコンビナトリアルライブラリーの遺伝子産物をスクリーニングするためのいくつかの技術、および選択された特性を有する遺伝子産物についてのｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするためのいくつかの技術が、当該分野で公知である。このような技術は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質のコンビナトリアル変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリーの迅速なスクリーニングのために適合可能である。大きい遺伝子ライブラリーをスクリーニングするための高スループット分析に使用されやすい、最も広く使用される技術は、代表的には、遺伝子ライブラリーを複製可能な発現ベクター中にクローニングする工程、得られたベクターのライブラリーで適切な細胞を形質転換する工程、および産物が検出された遺伝子をコードするベクターの単離を所望の活性の検出により容易になるような条件下でコンビナトリアル遺伝子を発現する工程を包含する。再帰的アンサンブル変異誘発（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｅｎｓｅｍｂｌｅ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  （ＲＥＭ））（これは、ライブラリー中の機能的変異体の頻度を増強する新たな技術である）は、１４１４改変体、１４８１改変体、１５５３改変体、３４０２１改変体、１７２０改変体、１６８３改変体、１５５２改変体、１６８２改変体、１６７５改変体、１２８２５改変体、９９５２改変体、５８１６改変体、１０００２改変体、１６１１改変体、１３７１改変体、１４３２４改変体、１２６改変体、２７０改変体、３１２改変体、１６７改変体、３２６改変体、１８９２６改変体、６７４７改変体、１７９３改変体、１７８４改変体、もしくは２０４５改変体を同定するためにスクリーニングアッセイと組み合わせて使用され得る（ＡｒｋｉｎおよびＹｏｕｒｖａｎ（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：７８１１−７８１５；Ｄｅｌｇｒａｖｅら、（１９９３）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ６（３）：３２７−３３１）。
【０２６２】
本発明の方法はさらに、抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体、もしくは抗２０４５抗体の使用を包含する。単離された１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質、またはそれらの一部分もしくはフラグメン
トは、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の調製のための標準的な技術を用いて、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５に結合する抗体を生成するための抗原として使用され得る。全長の１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質が使用され得るか、あるいは１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の抗原性ペプチドフラグメントが、免疫原として使用され得る。１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の抗原性ペプチドは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、または配列番号５２に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも８アミノ酸残基を含み、そして１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質とこのペプチドに対して惹起された抗体が特異的に免疫複合体を形成するように、上記抗原性ペプチドは、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５のエピトープを含む。好ましくは、抗原性ペプチドは、少なくとも１０アミノ酸残基、より好ましくは、少なくとも１５アミノ酸残基、さらにより好ましくは、少なくとも２０アミノ酸残基、そして最も好ましくは、少なくとも３０アミノ酸残基を含む。
【０２６３】
抗原性ペプチドにより含まれる好ましいエピトープは、タンパク質の表面に位置するｓ１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の領域（例えば、親水性領域）、および高抗原性を有する領域である。
【０２６４】
１４１４免疫原、１４８１免疫原、１５５３免疫原、３４０２１免疫原、１７２０免疫原、１６８３免疫原、１５５２免疫原、１６８２免疫原、１６７５免疫原、１２８２５免疫原、９９５２免疫原、５８１６免疫原、１０００２免疫原、１６１１免疫原、１３７１
免疫原、１４３２４免疫原、１２６免疫原、２７０免疫原、３１２免疫原、１６７免疫原、３２６免疫原、１８９２６免疫原、６７４７免疫原、１７９３免疫原、１７８４免疫原、もしくは２０４５免疫原は、代表的に、適切な被験体（例えば、ウサギ、ヤギ、マウス、または他の哺乳動物）を、免疫原を用いて免疫することにより抗体を調製するために使用される。適切な免疫原性調製物は、例えば、組換え発現された１４１４タンパク質、組換え発現された１４８１タンパク質、組換え発現された１５５３タンパク質、組換え発現された３４０２１タンパク質、組換え発現された１７２０タンパク質、組換え発現された１６８３タンパク質、組換え発現された１５５２タンパク質、組換え発現された１６８２タンパク質、組換え発現された１６７５タンパク質、組換え発現された１２８２５タンパク質、組換え発現された９９５２タンパク質、組換え発現された５８１６タンパク質、組換え発現された１０００２タンパク質、組換え発現された１６１１タンパク質、組換え発現された１３７１タンパク質、組換え発現された１４３２４タンパク質、組換え発現された１２６タンパク質、組換え発現された２７０タンパク質、組換え発現された３１２タンパク質、組換え発現された１６７タンパク質、組換え発現された３２６タンパク質、組換え発現された１８９２６タンパク質、組換え発現された６７４７タンパク質、組換え発現された１７９３タンパク質、組換え発現された１７８４タンパク質、もしくは組換え発現された２０４５タンパク質、あるいは化学合成された１４１４ポリペプチド、化学合成された１４８１ポリペプチド、化学合成された１５５３ポリペプチド、化学合成された３４０２１ポリペプチド、化学合成された１７２０ポリペプチド、化学合成された１６８３ポリペプチド、化学合成された１５５２ポリペプチド、化学合成された１６８２ポリペプチド、化学合成された１６７５ポリペプチド、化学合成された１２８２５ポリペプチド、化学合成された９９５２ポリペプチド、化学合成された５８１６ポリペプチド、化学合成された１０００２ポリペプチド、化学合成された１６１１ポリペプチド、化学合成された１３７１ポリペプチド、化学合成された１４３２４ポリペプチド、化学合成された１２６ポリペプチド、化学合成された２７０ポリペプチド、化学合成された３１２ポリペプチド、化学合成された１６７ポリペプチド、化学合成された３２６ポリペプチド、化学合成された１８９２６ポリペプチド、化学合成された６７４７ポリペプチド、化学合成された１７９３ポリペプチド、化学合成された１７８４ポリペプチド、もしくは化学合成された２０４５ポリペプチドを含み得る。この調製物はさらに、アジュバント（例えば、フロイント完全アジュバントもしくはフロイント不完全アジュバント）、あるいは類似の免疫刺激剤を含み得る。免疫原性１４１４調製物、免疫原性１４８１調製物、免疫原性１５５３調製物、免疫原性３４０２１調製物、免疫原性１７２０調製物、免疫原性１６８３調製物、免疫原性１５５２調製物、免疫原性１６８２調製物、免疫原性１６７５調製物、免疫原性１２８２５調製物、免疫原性９９５２調製物、免疫原性５８１６調製物、免疫原性１０００２調製物、免疫原性１６１１調製物、免疫原性１３７１調製物、免疫原性１４３２４調製物、免疫原性１２６調製物、免疫原性２７０調製物、免疫原性３１２調製物、免疫原性１６７調製物、免疫原性３２６調製物、免疫原性１８９２６調製物、免疫原性６７４７調製物、免疫原性１７９３調製物、免疫原性１７８４調製物、もしくは免疫原性２０４５調製物を用いる、適切な被験体の免疫は、ポリクローナル抗１４１４抗体応答、ポリクローナル抗１４８１抗体応答、ポリクローナル抗１５５３抗体応答、ポリクローナル抗３４０２１抗体応答、ポリクローナル抗１７２０抗体応答、ポリクローナル抗１６８３抗体応答、ポリクローナル抗１５５２抗体応答、ポリクローナル抗１６８２抗体応答、ポリクローナル抗１６７５抗体応答、ポリクローナル抗１２８２５抗体応答、ポリクローナル抗９９５２抗体応答、ポリクローナル抗５８１６抗体応答、ポリクローナル抗１０００２抗体応答、ポリクローナル抗１６１１抗体応答、ポリクローナル抗１３７１抗体応答、ポリクローナル抗１４３２４抗体応答、ポリクローナル抗１２６抗体応答、ポリクローナル抗２７０抗体応答、ポリクローナル抗３１２抗体応答、ポリクローナル抗１６７抗体応答、ポリクローナル抗３２６抗体応答、ポリクローナル抗１８９２６抗体応答、ポリクローナル抗６７４７抗体応答、ポリクローナル抗１７９３抗体応答、ポリクローナル抗１７８４抗体応答、もしくはポリクローナル抗２０４５抗体応答を誘導する。
【０２６５】
本明細書中で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分（すなわち、抗原（例えば、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５）に特異的に結合する（抗原と免疫反応する）抗原結合部位を含む分子）をいう。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例としては、ペプシンのような酵素で抗体を処理することによって生成され得るＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。本発明は、１４１４分子、１４８１分子、１５５３分子、３４０２１分子、１７２０分子、１６８３分子、１５５２分子、１６８２分子、１６７５分子、１２８２５分子、９９５２分子、５８１６分子、１０００２分子、１６１１分子、１３７１分子、１４３２４分子、１２６分子、２７０分子、３１２分子、１６７分子、３２６分子、１８９２６分子、６７４７分子、１７９３分子、１７８４分子、もしくは２０４５分子に結合するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５の特定のエピトープと免疫反応し得る抗原結合部位の１つの種のみを含む抗体分子の集団をいう。従って、モノクローナル抗体組成物は、代表的に、その抗体が免疫反応する、特定の１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質に対して、単一の結合親和性を示す。
【０２６６】
ポリクローナル抗１４１４抗体、ポリクローナル抗１４８１抗体、ポリクローナル抗１５５３抗体、ポリクローナル抗３４０２１抗体、ポリクローナル抗１７２０抗体、ポリクローナル抗１６８３抗体、ポリクローナル抗１５５２抗体、ポリクローナル抗１６８２抗体、ポリクローナル抗１６７５抗体、ポリクローナル抗１２８２５抗体、ポリクローナル抗９９５２抗体、ポリクローナル抗５８１６抗体、ポリクローナル抗１０００２抗体、ポリクローナル抗１６１１抗体、ポリクローナル抗１３７１抗体、ポリクローナル抗１４３２４抗体、ポリクローナル抗１２６抗体、ポリクローナル抗２７０抗体、ポリクローナル抗３１２抗体、ポリクローナル抗１６７抗体、ポリクローナル抗３２６抗体、ポリクローナル抗１８９２６抗体、ポリクローナル抗６７４７抗体、ポリクローナル抗１７９３抗体免疫原、ポリクローナル抗１７８４抗体免疫原、もしくはポリクローナル抗２０４５抗体は免疫原、１４１４免疫原、１４８１免疫原、１５５３免疫原、３４０２１免疫原、１７２０免疫原、１６８３免疫原、１５５２免疫原、１６８２免疫原、１６７５免疫原、１２８２５免疫原、９９５２免疫原、５８１６免疫原、１０００２免疫原、１６１１免疫原、１３７１免疫原、１４３２４免疫原、１２６免疫原、２７０免疫原、３１２免疫原、１６７免疫原、３２６免疫原、１８９２６免疫原、６７４７免疫原、１７９３免疫原、１７８４免疫原、もしくは２０４５免疫原を用いて適切な被験体を免疫することによって、上記のように調製され得る。免疫された被験体における、抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６
抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体、もしくは抗２０４５抗体の力価は、標準的な技術（例えば、固定した１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５を用いる、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ））によって、経時的にモニターされ得る。所望の場合、１４１４に対する抗体分子、１４８１に対する抗体分子、１５５３に対する抗体分子、３４０２１に対する抗体分子、１７２０に対する抗体分子、１６８３に対する抗体分子、１５５２に対する抗体分子、１６８２に対する抗体分子、１６７５に対する抗体分子、１２８２５に対する抗体分子、９９５２に対する抗体分子、５８１６に対する抗体分子、１０００２に対する抗体分子、１６１１に対する抗体分子、１３７１に対する抗体分子、１４３２４に対する抗体分子、１２６に対する抗体分子、２７０に対する抗体分子、３１２に対する抗体分子、１６７に対する抗体分子、３２６に対する抗体分子、１８９２６に対する抗体分子、６７４７に対する抗体分子、１７９３に対する抗体分子、１７８４に対する抗体分子、もしくは２０４５に対する抗体分子は、哺乳動物から（例えば、血液から）単離され得、そしてさらに、周知の技術（例えば、ＩｇＧ画分を得るためのプロテインＡクロマトグラフィー）によって精製され得る。免疫後の適切な時点（例えば、抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体、もしくは抗２０４５抗体の力価が最も高いとき）にて、抗体産生細胞が被験体から入手され得、そして標準的な技術（例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ
２５６：４９５−４９７によって最初に記載されたハイブリドーマ技術（Ｂｒｏｗｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７：５３９−４６；Ｂｒｏｗｎら（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：４９８０−８３；Ｙｅｈら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７６：２９２７−３１；ならびにＹｅｈら（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２９：２６９−７５もまた参照のこと）、より最近のヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２）、ＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら（１９８５）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）またはトリーマ技術）によって、モノクローナル抗体を調製するために使用され得る。モノクローナル抗体ハイブリドーマを生成するための技術は周知である（一般的に、Ｋｅｎｎｅｔｈ，Ｒ．Ｈ．ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．（１９８１）Ｙａｌｅ
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．５４：３８７−４０２；Ｇｅｆｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（１９７７）Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ．３：２３１−３６を参照のこと）。簡単に言えば、不死化した細胞株（代表的に黒色腫）が、上記のような１４１４免疫原、１４８１免疫原、１５５３免疫原、３４０２１免疫原、１７２０免疫原、１６８３免疫原、１５５２免疫原、１６８２免疫原、１６７５免疫原、１２８２５免疫原、９９５２免疫原、５８１６免疫原、１０００２免疫原、１６１１免疫原、１３７１免疫原、１４３２４免疫原、１２６免疫原、２７０免疫原、３１２免疫原、１６７免疫原、３２６免疫原、１８９２６免疫原、６７４７免疫原、１７９３免疫原、１７８４免疫原、もしくは２０４５免疫原で免疫した哺乳動物に由来するリンパ球（代表的に脾細胞）と融合され、そして得られたハイブリドーマ細胞の細胞培養上清が、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１
０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５に結合するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを同定するためにスクリーニングされる。
【０２６７】
リンパ球と不死化細胞株との融合のために使用される、任意の多くの周知のプロトコルが、抗１４１４モノクローナル抗体、抗１４８１モノクローナル抗体、抗１５５３モノクローナル抗体、抗３４０２１モノクローナル抗体、抗１７２０モノクローナル抗体、抗１６８３モノクローナル抗体、抗１５５２モノクローナル抗体、抗１６８２モノクローナル抗体、抗１６７５モノクローナル抗体、抗１２８２５モノクローナル抗体、抗９９５２モノクローナル抗体、抗５８１６モノクローナル抗体、抗１０００２モノクローナル抗体、抗１６１１モノクローナル抗体、抗１３７１モノクローナル抗体、抗１４３２４モノクローナル抗体、抗１２６モノクローナル抗体、抗２７０モノクローナル抗体、抗３１２モノクローナル抗体、抗１６７モノクローナル抗体、抗３２６モノクローナル抗体、抗１８９２６モノクローナル抗体、抗６７４７モノクローナル抗体、抗１７９３モノクローナル抗体、抗１７８４モノクローナル抗体、もしくは抗２０４５モノクローナル抗体を生成する目的のために適用され得る（例えば、Ｇ．Ｇａｌｆｒｅら（１９７７）Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：５５０-５２；Ｇｅｆｔｅｒら（１９７７）前出；Ｌｅｒｎｅｒ（１９８１）前出；およびＫｅｎｎｅｔｈ（１９８０）前出を参照のこと）。さらに、これもまた有用であるこのような方法の多くのバリエーションが存在することを、当業者は理解する。代表的に、不死化細胞株（例えば、黒色腫細胞株）は、リンパ球のような同一の哺乳動物由来である。例えば、マウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物で免疫したマウスに由来するリンパ球を、不死化マウス細胞株と融合することによって作製され得る。好ましい不死化細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養培地（「ＨＡＴ培地」）に対して感受性である、マウス黒色腫細胞株である。多くの黒色腫細胞株のいずれもが、標準的な技術に従って融合パートナーとして使用され得る（例えば、Ｐ３−ＮＳ１／１−Ａｇ４−１黒色種細胞株、Ｐ３−ｘ６３−Ａｇ８．６５３黒色種細胞株またはＳｐ２／Ｏ−Ａｇ１４黒色種細胞株）。これらの黒色種細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能である。代表的に、ＨＡＴ感受性マウス黒色種細胞株は、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を用いてマウス脾細胞に融合される。次いで、融合によって得られたハイブリドーマ細胞は、ＨＡＴ培地を用いて選択される（これは、融合していない黒色腫細胞および非生産性融合黒色腫細胞を死滅させる（融合していない脾細胞は形質転換されないので、数日後に死滅する））。本発明のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞は、例えば、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５に結合する抗体について、ハイブリドーマ培養上清をスクリーニングすることによって検出される。
【０２６８】
モノクローナル抗体スクリーニングハイブリドーマを調製する代替法として、モノクローナル抗１４１４抗体、モノクローナル抗１４８１抗体、モノクローナル抗１５５３抗体、モノクローナル抗３４０２１抗体、モノクローナル抗１７２０抗体、モノクローナル抗１６８３抗体、モノクローナル抗１５５２抗体、モノクローナル抗１６８２抗体、モノクローナル抗１６７５抗体、モノクローナル抗１２８２５抗体、モノクローナル抗９９５２抗体、モノクローナル抗５８１６抗体、モノクローナル抗１０００２抗体、モノクローナル抗１６１１抗体、モノクローナル抗１３７１抗体、モノクローナル抗１４３２４抗体、モノクローナル抗１２６抗体、モノクローナル抗２７０抗体、モノクローナル抗３１２抗体、モノクローナル抗１６７抗体、モノクローナル抗３２６抗体、モノクローナル抗１８９２６抗体、モノクローナル抗６７４７抗体、モノクローナル抗１７９３抗体、モノクローナル抗１７８４抗体、もしくモノクローナルは抗２０４５抗体が、１４１４、１４８１
、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５を用いて、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングすることによって、１４１４、１４８１、１５５３、３４０２１、１７２０、１６８３、１５５２、１６８２、１６７５、１２８２５、９９５２、５８１６、１０００２、１６１１、１３７１、１４３２４、１２６、２７０、３１２、１６７、３２６、１８９２６、６７４７、１７９３、１７８４、もしくは２０４５に結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーが単離することによって同定および単離され得る。ファージディスプレイライブラリーを生成およびスクリーニングするためのキットは、市販されている（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；およびｔｈｅ  Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰＴＭ  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｋｉｔ、カタログ番号２４０６１２）。さらに、抗体ディスプレイライブラリーの生成およびスクリーニングにおける使用のために特に使用しやすい方法および試薬の例が、以下において見出され得る：例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９２／０９６９０；ＬａｄｎｅｒらＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｒｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ
３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：４１３３−４１３７；Ｂａｒｂａｓら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７９７８−７９８２；およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４。
【０２６９】
さらに、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作製され得る、組換え抗１４１４抗体、組換え抗１４８１抗体、組換え抗１５５３抗体、組換え抗３４０２１抗体、組換え抗１７２０抗体、組換え抗１６８３抗体、組換え抗１５５２抗体、組換え抗１６８２抗体、組換え抗１６７５抗体、組換え抗１２８２５抗体、組換え抗９９５２抗体、組換え抗５８１６抗体、組換え抗１０００２抗体、組換え抗１６１１抗体、組換え抗１３７１抗体、組換え抗１４３２４抗体、組換え抗１２６抗体、組換え抗２７０抗体、組換え抗３１２抗体、組換え抗１６７抗体、組換え抗３２６抗体、組換え抗１８９２６抗体、組換え抗６７４７抗体、組換え抗１７９３抗体、組換え抗１７８４抗体、もしくは組換え抗２０４５抗体（例えば、ヒト部分および非ヒト部分の両方を含む、キメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体）は、本発明の方法の範囲内にある。このようなキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、例えば、以下に記載される方法を用いて、当該分野に公知の組換えＤＮＡ技術によって作製され得る：Ｒｏｂｉｎｓｏｎら国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州
特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０。
【０２７０】
抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体、もしくは抗２０４５抗体は、１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質の存在量および発現パターンを評価するために、（例えば、細胞溶解物または細胞上清において）１４１４タンパク質、１４８１タンパク質、１５５３タンパク質、３４０２１タンパク質、１７２０タンパク質、１６８３タンパク質、１５５２タンパク質、１６８２タンパク質、１６７５タンパク質、１２８２５タンパク質、９９５２タンパク質、５８１６タンパク質、１０００２タンパク質、１６１１タンパク質、１３７１タンパク質、１４３２４タンパク質、１２６タンパク質、２７０タンパク質、３１２タンパク質、１６７タンパク質、３２６タンパク質、１８９２６タンパク質、６７４７タンパク質、１７９３タンパク質、１７８４タンパク質、もしくは２０４５タンパク質を検出するために使用され得る。抗１４１４抗体、抗１４８１抗体、抗１５５３抗体、抗３４０２１抗体、抗１７２０抗体、抗１６８３抗体、抗１５５２抗体、抗１６８２抗体、抗１６７５抗体、抗１２８２５抗体、抗９９５２抗体、抗５８１６抗体、抗１０００２抗体、抗１６１１抗体、抗１３７１抗体、抗１４３２４抗体、抗１２６抗体、抗２７０抗体、抗３１２抗体、抗１６７抗体、抗３２６抗体、抗１８９２６抗体、抗６７４７抗体、抗１７９３抗体、抗１７８４抗体、もしくは抗２０４５抗体は、臨床試験手順の一部として（例えば、所定の処置レジメンの効力を決定するために）、組織においてタンパク質のレベルをモニタリングするために診断的に使用され得る。検出は、検出可能な物質に抗体を結合させる（すなわち、物理的に連結させる）ことによって促進され得る。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子団、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、および放射性物質が挙げられる。適切な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ；適切な補欠分子団複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ；適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ロー���ミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；生物
発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられ；そして適切な放射性物質の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓまたは３Ｈが挙げられる。
【０２７１】
本発明は、限定として解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。本出願、ならびに図面および配列表を通して引用される全ての参考文献、特許および公開された特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【実施例】
【０２７２】
（実施例１  ＴａｑＭａｎ（登録商標）分析を用いた組織分布）
本実施例は、ＴａｑＭａｎ（登録商標）手順を記載する。Ｔａｑｍａｎ（登録商標）手順は、ｍＲＮＡを検出するための、定量的な逆転写ＰＣＲベースのアプローチである。このＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＰＣＲの間に、ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブを切断するために、ＡｍｐｌｉＴａｑ  ＧｏｌｄＴＭ  ＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性を活用する。簡単に言えば、ｃＤＮＡを目的のサンプル（例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨格筋、および種々の脈管）から生成し、そしてＰＣＲ増幅のための出発物質として使用した。５’遺伝子特異的プライマーおよび３’遺伝子特異的プライマーに加えて、遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ（増幅されている領域に相補的である）（すなわち、ＴａｑＭａｎＴＭプローブ）を、この反応物に含めた。ＴａｑＭａｎＴＭプローブは、そのプローブの５’末端に共有結合した蛍光レポーター色素（例えば、ＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）、ＴＥＴ（６−カルボキシ−４，７，２’，７’−テトラクロロフルオレセイン）、ＪＯＥ（６−カルボキシ−４，５−ジクロロ−２，７−ジメチルオキシフルオレセイン）、もしくはＶＩＣ）を有しかつこのプローブの３’末端にクエンチャー色素（ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルローダミン）を有する、オリゴヌクレオチドを含む。
【０２７３】
ＰＣＲ反応の間、このプローブの切断は、レポーター色素およびクエンチャー色素を分離し、結果としてレポーターの蛍光を増強する。ＰＣＲ産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光増強をモニタリングすることによって直接検出する。プローブがインタクトな場合、クエンチャー色素に対してレポーター色素が近いと、レポーター蛍光の抑制が生じる。ＰＣＲの間、目的の標的が存在する場合、このプローブは、順方向プライマー部位と逆方向プライマー部位との間に特異的アニールする。ＡｍｐｌｉＴａｑＴＭＧｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼの５’→３’ヌクレオチド分解（ｎｕｃｌｅｏｌｙｔｉｃ）活性は、プローブが標的にハイブリダイズする場合のみ、レポーターとクエンチャーとの間でプローブを切断する。次いで、プローブフラグメントを、標的と置換し、そして鎖の重合を続ける。ＰＣＲの間、プローブの伸長を防ぐように、このプローブの３’末端をブロックする。このプロセスは全てのサイクルで生じ、そして産物の指数関数的な蓄積を妨害しない。ＲＮＡを、トリゾール方法を使用して調製し、そして混入したゲノムＤＮＡを除去するためにＤＮａｓｅで処理した。標準的な技術を使用してｃＤＮＡを合成した。逆転写酵素の非存在下において、コントロール遺伝子の検出可能なＰＣＲ増幅を伴わないサンプルを生じるＭｏｃｋ  ｃＤＮＡ合成は、ゲノムＤＮＡ混入の効率的な除去を確証する。
（等価物）
当業者は、本明細書中に記載される発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または慣用的にすぎない実験を使用してこれらの等価物を確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが意図される。
【配列表】
2005535289.tif 000002
2005535289.tif 000003
2005535289.tif 000004
2005535289.tif 000005
2005535289.tif 000006
2005535289.tif 000007
2005535289.tif 000008
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2005535289.tif 000051
2005535289.tif 000052
2005535289.tif 000053
2005535289.tif 000054
【国際調査報告】
2005535289.tif 000055
2005535289.tif 000056