(57)【要約】本発明は、一硝酸イソソルビド(ＩＳＭＮ)の遅発性徐放性処方、ならびに硝酸エステル耐性および／または心血管状態を治療、防止、低減、逆転および／または管理する上でのその使用方法に関する。本発明は、特に毎日１回の遅発性徐放性処方であって、(１)覚醒前後の早朝の時間帯に対象に治療有効量のＩＳＭＮをもたらし、(２)その日の覚醒時間を通じて治療有効量のＩＳＭＮを提供し続け、(３)硝酸エステル耐性を治療、防止、低減、逆転および／または管理するためにＩＳＭＮ血漿中濃度の低減(すなわちウォッシュアウト)をもたらす処方に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の心血管状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、対象への投与により以下の特徴を示す、少なくとも１種類の一硝酸イソソルビド（ＩＳＭＮ）またはその薬剤として許容される塩の遅発性徐放性処方の治療有効量を投与することを含む方法：
（ｉ）対象の血流中における少なくとも１種類の一硝酸イソソルビドの血漿濃度が、投与後少なくとも約２時間から約１２時間の間、治療濃度未満に維持される、第１段階、次いで
（ｉｉ）対象の血流中における少なくとも１種類の一硝酸イソソルビドの血漿濃度が、約６時間から約１８時間の間、治療最小濃度より高く維持される、第２段階。
【請求項２】
少なくとも１種類の心血管状態が、鬱血性心不全および／または狭心症を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１種類の心血管状態が狭心症を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
遅発性除放性処方が経口投与される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
遅発性除放性処方が１日当たり１回投与される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第１段階が少なくとも約２時間から約８時間の間続く請求項１に記載の方法。
【請求項７】
第１段階が少なくとも約２時間から約６時間の間続く請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第２段階が少なくとも約６時間から約１５時間の間続く請求項１に記載の方法。
【請求項９】
第２段階が少なくとも約６時間から約１２時間の間続く請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
第２段階が少なくとも約８時間から約１５時間の間続く請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
第２段階が少なくとも約８時間から約１２時間の間続く請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
第２段階に続く第３段階をさらに含み、第３段階においては対象の一硝酸イソソルビドの血漿濃度が、治療有効濃度未満に維持される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
第３段階が少なくとも約１時間から約８時間の間続く請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
第３段階が少なくとも約１時間から約６時間の間続く請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
第３段階が少なくとも約１時間から約４時間の間続く請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
遅発性徐放性処方が、少なくとも１種類の一硝酸イソソルビドを約１０ｍｇから約１５０ｍｇ含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
対象の血液中の一硝酸イソソルビドの最大血漿濃度が、投与後約３時間と約１０時間の間に生じる請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
遅発性徐放性処方がＩＳ−５−ＭＮを約６０ｍｇ含み、対象の血液中の一硝酸イソソルビドの最大血漿濃度が、約２００ｎｇ／ｍｌと６００ｎｇ／ｍｌの間である請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
遅発性徐放性処方がＩＳ−５−ＭＮを約６０ｍｇ含み、一硝酸イソソルビドの生物学的利用能が、ＡＵＣallによって測定して約４０００ｎｇ／ｍｌ／ｈと約８０００ｎｇ／ｍｌ／ｈの間にある請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
遅発性徐放性処方が、夜、対象に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
第２段階が投与後約２時間から約８時間で開始する請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
遅発性徐放性処方が、有機酸または塩基を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フル酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸およびガラクツロン酸またはこれらの混合物の中から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
有機塩基が、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、コハク酸カリウムまたはこれらの混合物の中から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１種類の一硝酸イソソルビドまたはその薬剤として許容される塩が、散剤の形態で提供される請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
遅発性徐放性処方が、少なくとも１種類のポリマーでコーティングされている請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
遅発性徐放性処方が、少なくとも１種類の水溶性ポリマー、水不溶性ポリマーまたはその組み合わせでコーティングされている請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
水溶性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物の中から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
水不溶性ポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸エチル、ポリメタクリル酸ブチル、ポリメタクリル酸イソブチル、ポリメタクリル酸ヘキシル、ポリメタクリル酸イソデシル、ポリメタクリル酸ラウリル、ポリメタクリル酸フェニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸イソプロピル、ポリアクリル酸イソブチル、ポリアクリル酸オクタデシル、ポリエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタンおよびこれらの混合物の中から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
遅発性徐放性処方が、経口投与剤形で提供される請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
遅発性徐放性処方が、固体剤形で提供される請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
遅発性徐放性処方が、錠剤またはカプセルとして提供される請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
遅発性徐放性処方が、さらに少なくとも１種類の薬剤として許容される賦形剤を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
賦形剤が、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、シーラント、セッティング剤、懸濁剤、界面活性剤、湿潤剤、結合剤、担体、希釈剤または安定化剤である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
安定化剤がフマル酸である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
結合剤がポリビニルピロリドンまたはエチルセルロースである請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
遅発性徐放性処方が、さらに１種または複数の医薬活性化合物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
遅発性徐放性処方が、１種または複数の医薬活性化合物と同時投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１種類の一硝酸イソソルビドがＩＳ−５−ＭＮを含む請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも１種類の一硝酸イソソルビドがＩＳ−２−ＭＮを含む請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
遅発性徐放性処方が、約１０、２０、２５、３０、５０、６０、９０、１００または１２０ｍｇのＩＳ−５−ＭＮを含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
遅発性徐放性処方が、約３０、６０、９０または１２０ｍｇのＩＳ−５−ＭＮを含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
遅発性徐放性処方の投薬量は、対象に投与されたとき、即時放出処方の同じ投薬量が示す生物学的利用能の約７０〜約１３０％を示す請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
遅発性徐放性処方の投薬量は、対象に投与されたとき、即時放出処方の同じ投薬量が示す生物学的利用能の少なくとも約７０％を示す請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
遅発性徐放性処方の投薬量は、対象に投与されたとき、即時放出処方の同じ投薬量が示す生物学的利用能の少なくとも約８０％を示す請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
遅発性徐放性処方の投薬量は、対象に投与されたとき、即時放出処方の同じ投薬量が示す生物学的利用能の少なくとも約９０％を示す請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも１種類の心血管状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、少なくとも１種類の一硝酸イソソルビド（ＩＳＭＮ）または薬剤として許容されるその塩を含む持効性錠剤処方を夜間投与することを含み、前記処方は、朝に投与した場合は治療効果をもたらすには無効な量のＩＳＭＮの量を含むものである方法。
【請求項４８】
少なくとも１種類の一硝酸イソソルビド（ＩＳＭＮ）またはその薬剤として許容される塩を含む、夜間投与に適した持効性錠剤処方であって、前記処方は、朝に投与した場合は治療効果をもたらすには無効な量のＩＳＭＮの量を含む処方。
【請求項４９】
対象におけるＩＳＭＮの生物学的利用能を改善する方法であって、少なくとも１種類のＩＳＭＮを含む持効性錠剤処方を夜に投与することを含む方法。
【請求項５０】
対象におけるＩＳＭＮの生物学的利用能を改善する方法であって、対象に対し少なくとも１種類のＩＳＭＮを含む持効性錠剤処方を夜に投与すべきことを通知し、対象が夜に処方を服用することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一硝酸イソソルビド(isosorbide mononitrate)(ＩＳＭＮ)は冠状動脈流を維持または増加させつつ心筋の酸素要求量を低減できる血管拡張剤である。その生物活性により、医師は、狭心症などの心血管状態を治療するためにＩＳＭＮをしばしば処方する。一般的な２種類の一硝酸イソソルビドは、イソソルビド−５−モノニトレート(ＩＳ−５−ＭＮ)とイソソルビド−２−モノニトレート(ＩＳ−２−ＭＮ)である。
【０００２】
二硝酸イソソルビド(ＩＳＤＮ)と異なり、ＩＳＭＮは実質的な肝臓初回通過代謝を受けない。したがって、ＩＳＭＮは、ＩＳＤＮに比べより大きな生物学的利用能をもたらす。さらに、ＩＳＭＮは、経口投与後、消化管からより完全に吸収され、ＩＳＤＮよりはるかに長い半減期を有する(Straehl et al., Clin.Pharmacol.Ther., 36：485-92,1984）。
【０００３】
ＩＳＭＮは、その利点にもかかわらず使用に著しい制限がある。ＩＳＭＮを含む硝酸エステルの規則的な投与(この場合、血漿硝酸エステル濃度を24時間維持する)は、対象に硝酸エステルの存在に対する耐性を急速に発達させる。硝酸エステル耐性は投与される硝酸エステルへの標的組織の反応性の喪失または顕著な低減によって特徴づけられる。硝酸エステル耐性の直接の原因は未だ議論のある問題であるが、標的組織(例えば、動脈や静脈の平滑筋)の変化に起因すると考えられ、硝酸エステルの効果に対し組織の感受性を低下させ、または不応性にする。硝酸エステル耐性という現象は、ヒトにおいては投与の方法または経路に関わらず一般に用いられている硝酸エステルすべてに対して観察されている。硝酸エステル耐性は硝酸エステル治療の生物学的有効性を著しく低下させる(例えば、Thadani,Cardiovasc.Drugs Ther., 10(6)：735-42, 1997参照)。
【０００４】
従来型(例えば、毎日２〜３回、10〜50ｍｇ)、徐放性(例えば、毎日１回20〜240ｍｇ)のＩＳＭＮ処方は、一般に初期の効果を達成するが、その効果の大きさおよび持続時間は治療の間に発達する耐性によって低減する。耐性は、毎日１回の治療だけでなく反復投与でも発達する。したがって、治療効果を維持するために、１日を通じて血漿濃度を増加させ、または、各連続投薬量を徐々に増加させる必要がある。しかし、これは、対象を安全に管理するために投薬療法の連続的なモニタリングおよび変更を必要とし、明らかに非現実的である。
【０００５】
試験によれば、短期間、一般的に12時間未満、硝酸エステルの使用を中止することで、耐性の影響が防止でき、硝酸エステルの治療有効性が維持される可能性が示唆されている。そこで、投薬療法に「ウォッシュアウト」段階を組み込むことによって硝酸エステル耐性を防止する試みがなされてきた。ウォッシュアウト段階では、特定の長さの時間、硝酸エステルの血漿濃度を治療上有効なレベル以下に落とす。ウォッシュアウトに続いて、対象は、治療濃度を回復するのに十分な量の硝酸エステルの投薬を受ける。これに続けてウォッシュアウトを行ない、治療サイクルを繰り返す。
【０００６】
１日当たり２または３回投与を行う従来の経口硝酸エステル処方では、ウォッシュアウトは単純に最後の投薬を省略することにより達成し得る。経皮装具の場合には、12時間以上経過後に装具を取り除いて、硝酸エステル治療の送達を停止し、硝酸エステルの血漿濃度を治療濃度未満に落とす。
【０００７】
１日２回および１日３回では、コンプライアンスレベルはそれぞれ60％および40％まで落ちるのに対し、毎日１回の処方は対象のコンプライアンスが80％と高いことから望ましい(例えば、Shilo, et al., Ann.Pharmacother., 35(11)：1339-42, 2001参照）。したがって、投与の頻度を低減する剤形は治療効果を顕著に改善することができる。しかし、こうした、１日１回の処方では、単に投薬を省略することによってはウォッシュアウト段階を達成し得ない。その代わり、所望の薬物動態プロフィールをもたらすように１回の投薬量を処方して、１日を通じて十分な持続時間の治療濃度を達成し、同時に、耐性を治療、防止、低減、逆転および／または管理するウォッシュアウト段階ももたらすようにしなければならない。
【０００８】
有利なＩＳＭＮ処方は、１日を通じて治療濃度の硝酸エステルをもたらし、耐性の問題を治療、防止、低減、逆転および／または管理することに加え、狭心症などの心血管状態に罹患した対象によって報告されている早朝の病理状態を緩和することが望ましい。これらの対象については朝の時間帯に突然死、心筋梗塞および急性脳血管性事象のリスクが高まることが十分に裏付けられている。さらに、これらの対象は、しばしば、覚醒の直前、およびその直後数時間内に不快状態を経験する。これらの諸状態を回避または緩和するためには、硝酸エステル処方は、覚醒の直前かつ早朝の時間帯に治療有効量の硝酸エステルを対象に与えるものでなければならない。
【０００９】
Busetti(米国特許第5,788,987号；第5,891,474号；第6,190,692号)は、就寝に先立って投与した場合、覚醒の時間前後に活性化合物の医薬的な有効濃度を生じる遅延放出性処方を記載している。この処方は、膨潤性ポリマーで薬剤コアをコーティングすることにより調製され；薬剤放出の遅延期間は、ポリマーコーティングの厚さに依存する。遅延期間(この間、ポリマーコーティングは、分解または浸食によって除去される)経過後、活性化合物が露出して対象系内に迅速に放出される。
【００１０】
硝酸エステル治療に適用した場合、この種の迅速な放出は、初期急上昇(これに硝酸エステルの血漿濃度レベルの急激な下落が続く)をもたらす。したがって、硝酸エステルは早朝の時間帯(例えば、急上昇中に)には治療濃度で存在するかもしれないが、一方でこのレベルはその日の覚醒時間を通じて維持されるものではない。したがって、この治療手法は１日を通して対象に適切な保護をもたらさない。Busettiは、早朝の時間帯を越え１日を通じて治療上の利益をもたらすように、活性化合物の遅延かつ徐放的放出を達成する剤形については記載しない。
【００１１】
Bayer(米国特許第4,956,181号)は、遅延放出性経皮パッチでの硝酸エステル送達を含む狭心症に伴う朝の病理状態の治療法について記載する。硝酸エステルの送達は、ポリマーの物理的障壁によって当初遅延されるが、この障壁は遅延期間後に薬剤に対し浸透性になる。遅延期間の後、薬剤は、絶えず増加し続ける速度で対象の体内に急速に放出される。報告によれば、就寝時にパッチを貼ることによって、覚醒の前の45〜90分ぐらいに初期の有効な送達速度が達成される。報告によれば、この速度は、次の８〜21時間の間に、初期の送達速度の約125％から1000％まで増加する。Bayerは、そのような放出プロファイルが、他の経皮系(それらは典型的には実質的に一定の送達速度を提供する)で達成されたものとは正反対であることを示す。薬剤が使い尽くされるか、パッチが取り去られると、治療が終了される。Bayerは、その経皮的な治療法が経口送達系として提供され得ると簡単に述べている。しかし、Bayerは、朝の病理状態を治療するのに適した薬物速度論を示す、経口投与に適した処方または経口処方を教示していない。
【００１２】
したがって、毎日１回の硝酸エステル投与の新規方法、およびそのような方法で使用される処方であって、朝の病理状態を治療することができ、１日を通じて治療有効量の硝酸エステルを提供し続けることが可能で、同時に、従来の硝酸エステル治療に伴う硝酸エステル耐性を治療、防止、低減、逆転および／または管理する処方が、当技術分野で必要とされている。
【００１３】
図面の簡単な説明
図１は、朝(午前８時頃)または夜(午後10時頃)に投与した持効性錠剤処方について観察した結果を示す。
【００１４】
図２は、実施例１に記載するようにして調製した、コーティングまたは非コーティング形態で夜に投与した持効性錠剤で観察した結果を示す。
【００１５】
図３は、様々なＩＳ−５−ＭＮ(60ｍｇ)遅発性徐放性経口剤形についての分解プロフィールを示す。
【００１６】
図４は、ＩＳ−５−ＭＮ遅発性徐放性経口剤形の３種類の処方に従ったＩＳ−５−ＭＮ(60ｍｇ)およびＩＭＤＵＲ(商標)(Key Pharmaceuticals)の血漿濃度を比較する。
【００１７】
定義
本願で使用する場合、「遅延放出性」処方という語句は、化合物の送達を特定の時間(すなわち、遅延期間)の間、実質的にまたは完全に抑制または減弱する医薬製剤を指す。この遅延期間の経過後、これらの処方の活性成分の放出が開始される。それ以上の減弱はせずに、十分な量の薬物が急速に放出される。例えば、典型的な遅延放出性錠剤は、外部コーティングが崩壊するか浸食されるまで、その活性化合物の放出を阻害するであろう。次いで、コーティングが一旦溶解すると、活性化合物は対象の体内に急速に放出される。
【００１８】
本願で使用する場合、「ＩＳＭＮ」という用語は、すべての一硝酸イソソルビドおよび薬剤として許容されるその任意の塩類を含む。
【００１９】
本願で使用する場合、「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、医薬処方中の他の成分との適合性を有し、許容量で投与した場合に対象にとって有害でない化合物を含む。
【００２０】
本願で使用する場合、「薬剤として許容される塩」という用語は、対象によって生理学的に許容される塩類を含む。そのような塩類は、典型的には無機および／または有機酸から調製される。適当な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸が挙げられる(但し、これらに限定されない)。有機酸は、脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸および／またはスルホン酸でもよい。適当な有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール、グルクロン酸、マレイン酸、フル酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシレート)、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸が挙げられる(但し、これらに限定されない)。
【００２１】
本願で使用する場合、「治療有効量」という語句は、単独または他の硝酸エステルおよび／または薬物と組み合わせた場合に、１種または複数の心血管状態(硝酸エステルの平滑筋弛緩剤および／または血管拡張剤としての特徴が有益であり得るもの)を治療、防止、低減、逆転および／または管理する上で有益である量の硝酸エステル(またはその薬剤として許容される塩)を含む。このような状態としては、狭心症、鬱血性心不全および心筋梗塞が挙げられる(但し、これらに限定されない）。１つの実施形態では、心血管状態は狭心症および／または鬱血性心不全である。
【００２２】
本願で使用する場合、「徐放性」処方または剤形という語句は、特定の長さの時間、対象において活性化合物の治療上有効なレベルを維持する医薬製剤を含む。徐放性処方は、活性化合物の治療濃度の維持に加えて、特定の長さの時間、活性化合物の放出を遅らせるように設計してもよい。そのような化合物を、本願では「遅発性徐放性」処方または剤形という。
【００２３】
発明の説明
本発明は、１種または複数の一硝酸イソソルビド(ＩＳＭＮ)を含む遅発性徐放性処方ならびに硝酸エステル耐性および／または心血管状態の治療、防止、低減、逆転および／または管理におけるその使用方法に関する。特に本発明は、(１)覚醒に先立つおよび覚醒後の早朝の時間帯に対象に治療有効量の１種または複数のＩＳＭＮを供給し、(２)その日の覚醒時間を通じて治療有効量の１種または複数のＩＳＭＮを提供し続け、(３)硝酸エステル耐性を治療、防止、低減、逆転および／または管理するためにＩＳＭＮ血漿中濃度の低減(すなわちウォッシュアウト）を提供する毎日１回の遅発性徐放性処方ならびにその使用方法に関する。
【００２４】
本発明の組成物および方法は、硝酸エステル耐性および心血管状態の治療、防止、低減、逆転および／または管理において特に有用である。本発明の方法および組成物で治療され得る心血管状態としては、硝酸エステルの平滑筋弛緩剤および／または血管拡張剤としての特徴が有益であり得る状態が挙げられる。そのような状態としては、狭心症、鬱血性心不全および心筋梗塞が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、心血管状態は狭心症および／または鬱血性心不全である。
【００２５】
本発明のＩＳＭＮ遅発性徐放性処方およびその使用方法は、対象に投与した際、一般に以下の特性を示す：
(i)第１段階：この間、投与に続いて少なくとも約２時間から約12時間までの間、対象の血流中におけるイソソルビド−５−モノニトレートの血漿濃度は治療濃度未満に維持される；次いで
(ii)第２段階：この間、対象の血流中におけるＩＳＭＮの血漿濃度は、約６時間から約18時間までの間、治療最小濃度より高く維持される；さらに場合によっては、
(iii)第３段階：この間、血流中におけるＩＳＭＮの血漿濃度は、約１時間から約10時間までの間、治療濃度未満に落ちる。
【００２６】
治療濃度は、対象において治療上有効なＩＳＭＮの最小血漿濃度である。当業者は、治療濃度が、治療対象の個体および状態の重さに依存して変わり得ることを認識するであろう。例えば、個々の対象の年齢、体重および病歴は、治療剤の治療有効性に影響し得る。有能な医師はこれらの要因を考慮し、服用量が所望の治療効果を確実に達成するように過度な実験なしで投薬療法を調節できる。さらに、臨床医および／または治療する医師は、個々の対象の応答に応じて、治療を中断し、調節および／または終了すべき方法および時期を知るであろうという点も注意すべきである。典型的には、ＩＳ−５−ＭＮを使用して治療効果を達成するのに必要な最小血漿濃度は、約50〜約200ｎｇ/ｍｌ、約50〜約150ｎｇ/ｍｌ、またはその間の任意の量；例えば約100ｎｇ/ｍｌである。ＩＳ−２−ＭＮについての最小治療血漿濃度は、約10〜約100ｎｇ/ｍｌ、約10〜約50ｎｇ/ｍｌ、またはその間の任意の量；例えば約20ｎｇ/ｍｌである。
【００２７】
より低い血漿濃度では治療効果を達成しない可能性があるが、そうした濃度も、硝酸エステル耐性を治療、防止、低減、逆転および／または管理においては有用である。例えば、処方は、第１と第３段階の間、合計20時間まで(例えば、約３時間〜約20時間、約３時間〜約16時間、約３時間〜約12時間、約３時間〜約10時間、約３時間〜約６時間、または約６時間〜約20時間、約６時間〜約16時間、約６時間〜約12時間、約６時間〜10時間、約６時間〜約８時間、またはその間の任意の時間もしくは期間)、１種または複数のＩＳＭＮの治療濃度未満を提供するものでもよい；この処方は、第１と第３段階の間、合計約３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20時間またはその間の任意の時間もしくは期間、１種または複数のＩＳＭＮの治療以下を提供するものでもよい。これらの治療濃度未満の段階は、典型的には睡眠中のように延長された不活性期間または対象のリスクが最小の期間に生じる。これにより、ＩＳＭＮの最低血漿中濃度は、対象に対する物理的ストレスが最小である期間および朝の病理状態が最も少ない期間と確実に一致する。このようにして、ＩＳＭＮ処方は、そのような治療を受ける対象の硝酸エステル耐性を治療、防止、低減、逆転および／または管理する。
【００２８】
第１段階は、１種または複数のＩＳＭＮの治療濃度の放出において遅延をもたらす。これは、１日１回処方で朝の病理状態を治療することを可能にする。対象は夜、就寝時刻に先立って薬剤を服用し得るが、治療有効量の１種または複数のＩＳＭＮを受け取ることができるのは、覚醒の直前または直後の早朝の時間帯になってからである。したがって、第１段階は、処方の投与後、約２時間〜約12時間、約２時間〜約10時間、約２時間〜約８時間もしくは約２時間〜約６時間またはその間の任意の時間もしくは期間、１種または複数のＩＳＭＮの治療濃度の放出を遅延することができる；例えば、この処方は、処方の投与後、約２、３、４、５、６、７、８、９もしくは10時間またはその間の任意の時間もしくは期間、１種または複数のＩＳＭＮの治療濃度の放出を遅延させるものでもよい。
【００２９】
第２段階においては、治療を受ける対象において最小治療濃度を超える十分な量の薬剤が放出される。この治療濃度は、所望の治療効果を達成するのに必要な長さの時間、維持される。典型的には、約６〜約18時間、約６〜約15時間、約６〜約12時間、約８〜約18時間、約８〜約15時間、約８〜約12時間、約８〜約10時間、約10時間〜約18時間、約10時間〜約15時間、もしくは約10時間〜約12時間またはその間の任意の時間もしくは期間、１種または複数のＩＳＭＮを治療のレベル以上に維持する；したがって、第１段階の終了から測定して約６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17もしくは18時間またはその間の任意の時間もしくは期間、１種または複数のＩＳＭＮを治療レベル以上に維持する。このようにして、本発明の処方は、１種または複数のＩＳＭＮの放出を徐放化し、その１日を通じて治療有効量の硝酸エステルをもたらす。
【００３０】
ウォッシュアウト期間はそのすべてまたは一部を第１段階中に設定することができる。あるいは、ウォッシュアウト期間のすべてまたは一部は第３段階中に設定してもよい。場合によって設ける第３段階において、血流中の１種または複数のＩＳＭＮの血漿濃度は、約０〜約10時間、約１〜約８時間、約１〜約６時間もしくは１〜約４時間またはその間の任意の時間もしくは期間、治療濃度未満に落とされる；あるいは、血流中の１種または複数のＩＳＭＮは、約０、１、２、３、４、５、６、７もしくは８時間またはその間の任意の時間もしくは期間、治療濃度未満に落とされる。
【００３１】
ウォッシュアウト期間中にＩＳＭＮ血漿濃度が下落するレベルは、第２段階における最大ＩＳＭＮレベルと比較して、約２：１〜約10：１またはそれ以上の比率(山谷比)を示し得るもので、ここに挙げた比率の間の任意の整数および／または分数を含む。したがって、山谷比は約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、10：１またはそれ以上となり得る。
【００３２】
一般に、本願に記載する遅発性徐放性処方におけるＩＳＭＮの毎日の投薬量の合計は、約10ｍｇ〜約500ｍｇ、約10ｍｇ〜約250ｍｇ、約10ｍｇ〜約150ｍｇもしくは約30ｍｇ〜約120ｍｇまたはその間の任意の整数もしくは分数である。一回の投薬量は、約１、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90、100、120、150、200、250、300、350、400、450または500ｍｇの１種または複数のＩＳＭＮを含むように処方できる。１つの実施形態では、一回の投薬量は１種または複数のＩＳＭＮを30、60、90または120ｍｇ含む。
【００３３】
１つの実施形態では、１種または複数のＩＳＭＮは、上記薬物動態プロフィールを示す毎日１回の経口投与に適した遅発性徐放性処方において提供される。遅発性徐放性処方は、対象に早朝の時間帯およびその日を通じてＩＳＭＮの治療血漿濃度をもたらし、また、硝酸エステル耐性を治療、防止、低減、逆転および／または管理するためのウォッシュアウト段階も提供する。
【００３４】
１つの実施形態においては、本発明の方法における使用に適した遅発性徐放性処方は、典型的には１種または複数のＩＳＭＮのコアおよび／またはその薬剤として許容される塩類、さらに場合によってはＩＳＭＮ混合物を形成する１種または複数の薬剤として許容される賦形剤を含む。
【００３５】
即時ないし迅速なコアの放出において、例えば、コアはさらに、１種または複数の薬剤として許容される水溶性ポリマーを主成分として(すなわち、全重合体含有量の50％以上)、また、場合によってはさらに１種または複数の薬剤として許容される水不溶性ポリマーを副成分として(すなわち、全重合体含有量の50％未満)含むポリマー材料を含んでもよい。
【００３６】
徐放性コアでは、例えば、コアはさらに、１種または複数の薬剤として許容される水不溶性ポリマーを主成分として(すなわち、全重合体含有量の50％以上)、また、場合によってはさらに１種または複数の薬剤として許容される水溶性ポリマーを副成分として(すなわち、全重合体含有量の50％未満)含むポリマー材料を含んでもよい。
【００３７】
処方は、１種または複数の薬剤として許容されるフィルム形成性かつ水不溶性ポリマーを主成分として、また、場合によっては１種または複数の薬剤として許容される水溶性ポリマーを副成分として含む、部分的または完全にコアを囲むコーティング薄膜を場合によっては含んでもよい。
【００３８】
コーティング薄膜の厚さ、コーティング薄膜およびコア中のポリマーの量、ならびにコーティング薄膜およびコア中での水不溶性ポリマーに対する水溶性のポリマーの比率は、一般に、処方が上記のように、最初はＩＳＭＮの放出を遅らせ、次いで、経口投与後特定の長さの時間、一定割合で処方からＩＳＭＮを放出するように選択される。ＩＳＭＮの放出速度は、典型的には約３〜約12時間のＴmaxまたはその間の任意の時間もしくは期間を示し；約６〜約18時間、またはその間の任意の時間もしくは期間、24時間の間、ＩＳＭＮの治療上有効な濃度を達成する。
【００３９】
本発明の遅発性徐放性ＩＳＭＮ処方のin vitroでの分解プロフィールは以下に対応するものとなし得る：
(1)１種または複数のＩＳＭＮの約０〜約10％が約０〜約２時間の間に放出される；
(2)50％未満が約４時間後に放出される；
(3)50％超は約10時間後に放出される。
【００４０】
当業者は、このような分解プロフィールを決定するために使用される技術に精通している。米国薬局方に規定されている標準的手順(それらは参照によって関連する部分が本願に組み入れられる)を用いてもよい。例えば、分解プロフィールは、米国薬局方Ｉ型装置(バスケット)または米国薬局方II型装置(パドル)のいずれにおいて測定してもよい。ｐＨ非依存性処方については、処方を、37℃および50〜100ｒｐｍでｐＨ6.8リン酸塩バッファー中で試験してもよい。ｐＨ依存性処方については、処方を、最初の２時間は37℃および50〜100ｒｐｍで0.01〜0.1 ＮＨＣｌ中で試験し、その後、試験の残り時間はｐＨ6.8のリン酸塩バッファーに移して試験してもよい。ｐＨ依存性およびｐＨ非依存性処方について分解プロフィールを測定するのに適した他のバッファー系は、当業者によく知られている。
【００４１】
本発明の遅発性徐放性ＩＳＭＮ処方の分解プロフィールは、in vivoでの放出速度に基づいて、実質的に以下に示すプロフィールの１つ以上を模倣するものでもよい。
【００４２】
【表１】
2005535700.tif 000002
本発明の方法において使用できる処方は、任意の数の薬剤として許容される賦形剤を含んでもよい。適当な賦形剤としては、クエン酸ナトリウムおよび／またはリン酸二カルシウムなどの担体；ステアリン酸塩、シリカ、石膏、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、タルクおよび／またはケイ酸などの充填剤および／または増量剤；ヒドロキシメチル−セルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなどの結合剤；グリセリンなどの湿潤剤(humectant)；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンおよび／またはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤(wetting agent)；カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収性物質；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、エアロジル(コロイド状二酸化ケイ素)、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、粘着防止剤、粘性防止剤；フマル酸などの安定化剤；着色剤；緩衝剤；分散剤；保存剤；有機酸；および有機塩基が挙げられる(但し、これらに限定されない）。なお、前記賦形剤は例として挙げるものであって、あらゆる可能な選択肢を含むとする意図ではない。
【００４３】
適当な有機酸の例としては、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびそれらの混合物が挙げられる(但し、これらに限定されない)。ある実施形態では処方は有機酸を含むが、他の実施形態では有機酸は除外される。適当な有機塩基としては、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、コハク酸カリウムおよびそれらの混合物が挙げられる(但し、これらに限定されない)。適当な希釈剤としては、乳糖、タルク、微結晶セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ヒュームドシリカ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびそれらの混合物が挙げられる(但し、これらに限定されない)。実施形態によっては、希釈剤(例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム)の濃度がより高くてもよい。
【００４４】
コアは、さらに追加的な薬剤として許容される賦形剤(潤滑剤、分散剤、可塑剤および界面活性剤を含むが、これらに限定されない)を含んでもよい。適当な潤滑剤としては、タルク、エアロジルおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる(但し、これらに限定されない)。適当な界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる(但し、これに限定されない)。
【００４５】
処方中の薬剤として許容される賦形剤は、例えば、ＩＳＭＮおよび／またはコア中のポリマー材料と共に含まれ得る。場合によっては、賦形剤はコーティング薄膜中に含まれてもよい。１つの実施形態では、コアは、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはエアロジルを合計で約０％(ｗ/ｗ)〜約60％(ｗ/ｗ)またはその間の任意のパーセンテージで含む。別の実施形態では、ポリマー材料が、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはエアロジルを合計で約０％(ｗ/ｗ)〜約65％(ｗ/ｗ)またはその間の任意のパーセンテージで含む。別の実施形態では、コーティング薄膜が、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはエアロジルを合計で約０％(ｗ/ｗ)〜約65％(ｗ/ｗ)またはその間の任意のパーセンテージで含む。例えば、コア、ポリマー材料および／またはコーティング薄膜は、各々、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはエアロジルを、約５、10、15、20、25、30、35、40、45、50もしくは60％(ｗ/ｗ)またはその間の任意のパーセンテージで含み得る。
【００４６】
適当な可塑剤は、ポリマー材料で使用されるポリマーに基づいて選択される。適当な可塑剤としては、アジピン酸エステル類、アゼライン酸エステル類、安息香酸エステル類、クエン酸エステル類、イソブシン酸エステル類(isobucate)、フタル酸エステル類、セバシン酸エステル類、ステアリン酸エステル類およびグリコールが挙げられる(但し、これらに限定されない)。例えば、クエン酸トリブチルはＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＬのための適当な可塑剤である；また、セバシン酸ジブチルは酢酸セルロースおよび酢酸フタル酸セルロースのための適当な可塑剤である。ポリマー溶液／懸濁液中で使用する可塑剤の量は、乾燥ポリマー重量に対して約10％〜約50％の範囲とすることができる。
【００４７】
水溶性ポリマーは、水が自由に浸透でき、多孔性のポリマーであるものを含む。水不溶性ポリマーは、水浸透性がわずかか、または水不透性で、無孔性のポリマーを含む。ポリマー材料は、水不溶性ポリマーまたはＩＳＭＮと水に対して浸透性がわずかなポリマーを実質的に含むものでもよい。あるいは、ポリマー材料は、副成分として水溶性ポリマーおよび／またはＩＳＭＮおよび水に対して、自由に浸透性を示すポリマーを含んでもよい。水不溶性ポリマーに対する水溶性ポリマーの適当な比率は、選択した具体的ポリマーに依存して変わるであろう。
【００４８】
適当な水溶性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよび／またはそれらの混合物が挙げられる(但し、これらに限定されない)。
【００４９】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ポリマー(Rohm Pharmaから入手可能)は、アクリル酸エステル類および／またはメタクリル酸エステル類に基づくポリマー性のラッカー物質である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＬおよびＲＳは、４級アンモニウム基を低含有量で含む、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの共重合体を含むアクリル樹脂である。ポリマーはｐＨ非依存的に水および消化液中で膨潤する。膨潤状態では、それらは水および溶解した活性化合物に対して浸透性である。４級アンモニウム基は塩類として存在し、ポリマーの浸透性を生じさせる。
【００５０】
ＩＳＭＮと水を自由に浸透させる適当なポリマーとしては、ポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＬが挙げられる。水をわずかしか浸透させない適当なポリマーはＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＳである。これらの２つのポリマーまたは同様の特徴を示す他のものを組み合わせることによって処方からのＩＳＭＮの放出を調節することができる。いくつかの方法では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＬの比率は、約100：0、90：10、80：20もしくは70：30またはその間の任意の量とすることができる。
【００５１】
適当な水不溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸エチル、ポリメタクリル酸ブチル、ポリメタクリル酸イソブチル、ポリメタクリル酸ヘキシル、ポリメタクリル酸イソデシル、ポリメタクリル酸ラウリル、ポリメタクリル酸フェニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸イソプロピル、ポリアクリル酸イソブチル、ポリアクリル酸オクタデシル、ポリエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタンおよび／またはそれらの混合物が挙げられる(但し、これらに限定されない)。ＩＳＭＮと水に対してわずかに浸透性であるポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＳが挙げられる(但し、これらに限定されない)。ＩＳＭＮと水に対しわずかに浸透性である、ｐＨ依存の浸透性を示す他の適当なポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)Ｌ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)Ｅが挙げられる(但し、これらに限定されない)。
【００５２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)Ｌは、酸と純水に不溶性のメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成される陰イオンのポリマーである。これはアルカリ化合物との塩類の形成により中性から弱アルカリの環境において可溶になる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)Ｌの浸透性はｐＨ依存性である。ｐＨ5.0以上でポリマーはさらに浸透性になる。
【００５３】
１つの実施形態において、水不溶性のポリマーは、ＥＴＨＯＣＥＬ(商標)、Standard Premium 100および／またはＥＴＨＯＣＥＬ(商標)Ｍｅｄｉｕｍ100(ダウケミカル)などの高分子量エチルセルロースである。表示が100の該材料のような、より高分子量の物質の使用は、処方中の破損を限定的なものにする。エチルセルロースについての数字の表示は、一般に、製品の粘性に対応し、より大きな数字の表示はより大きな粘性およびより大きな分子量を示す。100の表示は、80％トルエン−20％エタノール溶液中、５％溶液として測定した場合、約85から110ｃｐの粘性に相当する。有用なエチルセルロースの表示は、典型的に７以上であり、これは少なくとも６ｃｐの粘性に対応している。40ｃｐを超える粘度(45以上の表示)は錠剤に圧縮成形するのに有用である。有用な水溶性ポリマーはＫＯＬＬＩＤＯＮ(商標)である。ＫＯＬＬＩＤＯＮ(商標)は、様々な分子量および粒径の可溶性または不溶性のポリビニルピロリドンとしてバスフ社(ＢＡＳＦ)から入手可能である。例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ(商標)30は中程度の分子量(Ｍｗ 44,000〜54,000)のポリビニルピロリドンを提供する。
【００５４】
１つの実施形態では、ポリマーはエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む。エチルセルロース：ヒドロキシプロピルセルロースの重量比率は、約３：１〜約30：１、または約５：１〜約18：１の範囲で変わり得る；したがって、比率は約５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、10：１、11：１、12：１などでもよい。ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの比を適当に取ることによって、胃(とそれ以後)では無変化であると思われるポリマーを形成し、それはＩＳＭＮを溶解するか溶出する消化液に浸透可能である。
【００５５】
本発明の遅発性徐放性処方で使用する適当な成分(例えば、ポリマー、賦形剤など)、および遅発性または徐放性処方を製造する方法は、例えば、米国特許第4,863,742号(それはこれらの目的のための参照によって組込まれる)に記載されている。
【００５６】
１つの実施形態では、１種または複数のＩＳＭＮ(場合によっては、賦形剤およびポリマー材料)を含む本発明の遅発性徐放性処方は、中心の不活性なコア上に構築される。不活性なコアは、約0.30〜1.10ｍｍ、約0.40〜0.90ｍｍ、約0.75〜0.81ｍｍの範囲に平均直径を有する砂糖および／またはデンプンのノンパレイユ状の粒を含み得る。この粒は従来のコーティングパン中で、あるいはＣＦ造粒機、ＧＬＡＴＴ流動床プロセッサー、ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ、改変型ＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡなどの自動系または他の適当な自動コーティング装置を使用してコーティングすることができる(ＦＲＥＵＮＤ、ＧＬＡＴＴ、ＡＥＲＯＭＡＴＩＣおよびＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡはすべて商標である)。
【００５７】
本願に記載するＩＳＭＮ処方は、下記の方法によって生産することができる。ＩＳＭＮには取り扱い上および輸送中に爆発の危険があるため、この化合物は典型的にはメーカーによって乳糖などの不活性成分との混合物のかたちで供給される。ＩＳＭＮ：不活性成分は、メーカーにもよるが、典型的には約50：50〜100：0(純粋なＩＳＭＮ)の範囲で変わり得る。他の適当な不活性成分および比率は当業者に知られている。ＩＳＭＮおよび場合によって用いる賦形剤(例えば、結合剤、湿潤剤など)を混合して均質混合物を形成する。混合物は典型的には粉砕機を使用し25〜400番または25〜500番のメッシュスクリーンを通して、凝集塊を除去する。あるいは、場合によって用いる賦形剤をともに混合して粉砕し、得られた混合物をｌＳＭＮと混合してもよい。場合によっては、粉砕プロセスは、場合によって用いる賦形剤および活性成分とともに、適当な媒体(有機溶媒または水性)中で行なうことができる。次いで、液状の薬剤をノンパレイユ状粒に塗布してもよい。
【００５８】
次いで、ＩＳＭＮ混合物を、ノンパレイユ状の粒などの不活性なコア粒子に塗布する。あるいは、ＩＳＭＮおよび場合によって用いる賦形剤は溶液または懸濁液として提供することができ、次いで、コア粒子に塗布する。粒などの典型的なコア粒子は約0.30ｍｍ〜約1.10ｍｍの範囲に直径を有し得る。ＩＳＭＮ混合物は、流動床コーティング装置および／またはパンコーティング系など任意の適当な装置を使用して塗布することができる。
【００５９】
溶液／懸濁液として提供されるポリマー材料もその粒に塗布することができる。ＩＳＭＮ混合物を、ポリマーの溶液／懸濁液として同時に塗布してもよい。あるいは、ＩＳＭＮを塗布した後、ポリマー溶液／懸濁液を塗布してもよい。例えば、粒をＩＳＭＮ混合物でコーティングし、乾燥し、次いで、ポリマー溶液／懸濁液でコーティングしてもよい。場合によっては、ＩＳＭＮおよびポリマーを交互に塗布してもよい。ポリマーおよびＩＳＭＮは、別々に塗布するにせよ同時に塗布するにせよ、所望の厚さおよび特性を有する活性なコーティングを施したコアを提供するように処方できる。
【００６０】
ポリマーの溶液／懸濁液は、典型的には、適当な溶液または溶液混合物に溶解するかまたは懸濁された１種または複数のポリマーを含む。そのようなポリマーは１種または複数の薬剤として許容される水不溶性ポリマー、および場合によっては、１種または複数の薬剤として許容される水溶性のポリマーを少数割合(またはポリマー材料の所望の役割によってはその反対)を含んでもよい。適当なポリマーは上に記載した。水溶性ポリマーに対する水不溶性ポリマーの比率は、選択されたポリマー固有の可溶性特性によって決定される。溶液は有機溶媒および／または水性溶媒である。溶液／懸濁液中のポリマー材料の濃度は、典型的には最終溶液の粘性によって決定される。適当な可塑剤は、上に記載した通りであるが、場合によってはポリマー溶液／懸濁液に加えてもよい。
【００６１】
適当なポリマー溶液／懸濁液は以下のものを含む(但し、これらに限定されない)。
ａ．イソプロパノールまたはエタノール中１％〜10％のポリビニルピロリドン；
ｂ．イソプロパノール中の５％〜10％のエチルセルロース；
ｃ．メタノール/塩化メチレン60/40中５％〜10％ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｄ．イソプロパノール/アセトン60/40中５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＬ；
ｅ．イソプロパノール/アセトン60/40中５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＳ；
ｆ．30％ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＳ水分散液；
ｇ．30％ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＲＬ水分散液；
ｈ．イソプロパノール中６％ＥＴＨＯＣＥＬ(商標)７ｃｐ(エチルセルロース)：ＫＯＬＬＩＤＯＮ(商標)30(ポリビニルピロリドン)(95：５)；
ｉ．イソプロパノール中５％〜７％ＥＴＨＯＣＥＬ(商標)７ｃｐｓ(エチルセルロース)
ｊ．ＥＴＨＯＣＥＬ(商標)：ポリビニルピロリドンの40：60、50：50、65：35、70：30、75：25、80：20、85：15、90：10、95：5または間の任意の比率の溶液。
【００６２】
ポリマー被覆コア組成物を完成した後、それらを適当な温度(例えば約35〜65℃もしくは40〜60℃またはその中間の任意の温度)で慣用の乾燥オーブン中、乾燥する。あるいは、他のタイプの慣用の医薬製剤乾燥装置(流動床、真空またはマイクロ波)を用いることもできる。
【００６３】
場合によっては、処方に追加的なポリマーコーティングなどの追加成分を含有させてもよいし、ポリマー被覆コアに塗布してもよい。そのようなポリマーは、上記のような、追加的な薬剤として許容される水不溶性ポリマー、また、場合によっては１種または複数の薬剤として許容される膜形成性水溶性ポリマーを副成分として含んでもよい。そのような追加的ポリマーを塗布した後、上記のように、生じたコアは典型的には再び乾燥させる。
【００６４】
さらに、１種または複数のシーラントおよび／またはバリヤーを処方に塗布してもよい。シーラントおよび／またはバリヤーは、典型的には処方の外表面に塗布されたポリマーコーティングである。例えば、処方が胃の酸性環境を通過できるようにし、ポリマー被覆コアの凝集を防止するために、または投与に先立って剤形を保護するか安定化させるために、シーラントまたはバリヤーを腸溶コーティングとして機能させてもよい。適当なシーラントおよびバリヤーは、上記のポリマー成分のうちのいずれかから選択できるが、このようなものとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびキサンタンガムが挙げられる。また、そのようなコーティングは例えば、湿気の吸収を防止するか最小限にするために有用である。適当なシーラントコーティング剤としては、ＯＰＡＤＲＹ(商標)ＡＭＢ(Colorcon株式会社)などの当業者によく知られた市販されている酢酸塩などの生成物を含む。シーラントコーティング剤は、上に言及した薬剤として許容される賦形剤のうちのいずれを含んでもよい。
【００６５】
次いで、ポリマー被覆コアを、適当な剤形に処方してもよい。上記組成物は、任意の薬剤として許容される剤形で提供され得るが、そのようなものとしては、カプレット、カプセル、多粒子懸濁液、サシェット、錠剤および／またはミニ錠剤が挙げられる。ミニ錠剤は、例えば、ゼラチン硬カプセル内にカプセル化してもよい。
【００６６】
所望の放出速度は、各々が一定の放出速度を示すポリマー被覆コアを含む処方の提供により得ることができる。あるいは、所望の放出速度は、別々に異なる放出速度を示すが、全体としては、処方のために所望の放出速度を達成するポリマー被覆コアを含む処方の提供により得ることができる。
【００６７】
上記医薬組成物のうちのいずれも、さらにＩＳＭＮ以外の１種または複数の活性な医薬化合物を含み得る。そのような化合物はＩＳＭＮで治療されるのと同じ状態または異なる状態を治療するために提供され得る。当業者は、遅発性徐放性処方を含むＩＳＭＮに追加的な活性成分を組み入れるための技術の例を熟知している。あるいは、そのような追加的な医薬化合物は別個の処方で提供してもよいし、ＩＳＭＮ組成物とともに対象に同時投与してもよい。そのような別個の処方はＩＳＭＮ投与の前に、後に、または同時に投与してもよい。
【００６８】
特定の理論に拘わるつもりはないが、本発明の処方は、夜間投与に適していると信じられる。以下の実施例に実証するように、従来のＩＳＭＮの処方、特に錠剤は、本発明に従って適宜設計されていなくとも、胃から腸内へと通り抜ける間に通過の遅れを示す。この通過の遅延は、胃腸の運動性が大幅に遅くなる睡眠時に増加し、この結果、身体が生物学的に利用可能なＩＳＭＮに曝露される持続時間を大幅に増加させる。この胃腸通過効果の結果、朝の投与用に設計された多くの処方が、夜間投与には適さないものになることがある。例えば、朝の投与用に設計された錠剤処方は、夜に投与されるとＩＳＭＮの体内レベルが２倍になってしまい、これは明らかに不適当である。本発明は、例えば、他のＩＳＭＮ処方で見られるここで観察された胃腸の通過効果を最小限にすることを目的として設計された多粒子処方の使用によりこの問題を解決する。
【００６９】
さらに、ここで観察された胃腸の通過効果の発見は、従来の処方ではＩＳＭＮをより高用量にすることによって達成されていたのと同じ治療効果を達成するためにより少ないＩＳＭＮを使用する本発明の処方に結びついた。例えば、処方を朝に投与した場合治療効果を生じるのに必要な量よりも少ない量のＩＳＭＮを含む錠剤ＩＳＭＮ処方を投与する方法および処方が提供される。しかし、夜に投与した場合、これらの処方は治療上有効な血中濃度を生じる。
【００７０】
さらに、本発明はＩＳＭＮ錠剤処方の生物学的利用能を増加させる方法を提供する。そのような方法は、朝投与用に設計されたＩＳＭＮの錠剤処方を就寝前に夜、投与するよう対象に通知することを含む。このような方法はそのような改良を必要とする対象に対する生物学的利用能を改善するために望ましいであろう。
【００７１】
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明する。但し、材料および方法の両方において、発明の目的および範囲から外れずに、多くの修正を行ない得ることが当業者には明白であろう。
【００７２】
実施例
実施例１
持効性ＩＳＭＮ錠の調製
以下のように持効性ＩＳＭＮ錠を調製した：
【００７３】
【表２】
2005535700.tif 000003
コロイド状二酸化ケイ素およびＭＥＴＨＯＣＥＬ(商標)を一緒に0.5ｍｍの篩にかけた。すべての賦形剤(ステアリン酸マグネシウム以外)をブレンダーに入れて10分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をさらに５分間混合した。混合物をロータリー式錠剤機で錠剤に圧縮成形した。必要な場合は、錠剤をコーティング機(Accelacota)に入れ、所要の重量(例えば約５％〜50％重量増加)に達するまでこれらにＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)Ｌの溶液／懸濁液を噴霧することによってコーティングを行った。この持効性錠剤の形成は、朝に投与するよう指示されている製品である市販のＩＳＭＮ錠、すなわちＩＭＤＵＲ(商標)の薬物動態プロファイルに類似したプロファイルを提供するように設計されている。
【００７４】
実施例２
午前および午後に投与した錠剤の薬物動態
様々なコーティングおよび非コーティングＩＳ−５−ＭＮ錠を夜に投与場合の薬物動態を評価するために、バランスのとれた、無作為の交差試験を実施した。この試験では以下のＩＳ−５−ＭＮ処方を調査した：
非コーティングＳＲ(ＳＲ)60ｍｇ、および
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)ＬでコーティングＳＲ(Ｌ−ＳＲ)60ｍｇ
１５人の対象がこの試験に参加した。５回の処置期間のそれぞれで、対象にＩＳ−５−ＭＮの剤形を午後10時前後に投与した。
【００７５】
60ｍｇのコーティングしていないＩＳ−５−ＭＮ錠を朝に投与した場合の薬物動態を評価するために、第２のバランスのとれた、無作為の交差試験を実施した。約24人の対象がこの試験に参加した。２回の処置期間のそれぞれで、対象に60ｍｇのコーティングしていないＩＳ−５−ＭＮ処方を１回用量、午前８時前後に投与した(ＳＲ−ＡＭ)。結果を夜に投与した60ｍｇの非コーティングＳＲ処方(上述)と比較した。
【００７６】
これら２つの試験は異なる日に実施し、異なる対象群で試験し、異なるバッチからの薬物処方を使用した。したがって、これらの試験を比較する際にある程度のばらつきが予測されるであろう。
【００７７】
図１は、持効性錠剤処方を朝に投与場合(午前８時前後)、または夜に投与した場合(午後10時前後)に観察される結果を例示している。表１は、これらの結果のＣmax、ＡＵＣ(0〜t)、およびＡＵＣ(inf.)を示す。
【００７８】
【表３】
2005535700.tif 000004
データに示されるように、持効性ＩＳＭＮ錠処方が朝に投与するよう設計されている場合にその処方を夜に投与すると、最大血漿濃度および生体利用度の顕著な増加などの望ましくない結果がもたらされ得る。さらに、効果が延長されるので(24時間以降の血漿濃度に注目されたい）、この製品では望ましいウォッシュアウト期間が生じない。したがって、朝に投与するよう設計されている既存の処方を単に夜投与するだけでは不十分である。本発明で観察された効果を考慮してよう改変しない限り、このような処方は夜間の投与に許容されないであろう。
【００７９】
実施例３
コーティングおよび非コーティングＳＲ錠の薬物動態
上記実施例２は、厳密に夜間に投与するよう設計されていない処方が何故この様式での投与に不適切であり得るかを実証している。この実施例は実施例２で導かれた結論を拡張し、本発明で観察された胃腸管通過現象を正しく認識せずに行った単純な改変がどのようにさらなる望ましくない効果を引き起こし得るかを示す。
【００８０】
図２は、上記実施例１に記載のように調製し、上記実施例２で試験した持効性錠剤を、コーティングしたまたはコーティングしていない形態のいずれかで夜に投与した場合に観察される結果を示す。非コーティング錠はこれまでの実施例で記載したものと同一であり、コーティング錠は、約5.5より高いｐＨで選択的に溶解する腸溶コーティングポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴ(商標)Ｌを用いて重量が15％増加するまでコーティングした。したがって、コーティング形態は、酸性の胃を出た後まで溶けないであろう。対照的に、非コーティング持効性処方は、胃で分解される際にその内容物を放出し始めるであろう。結果を表２に要約する。
【００８１】
【表４】
2005535700.tif 000005
予想通り、コーティングしていないおよびコーティング処方を比較すると、非コーティング処方の方がより早く血漿中に現れ、投与後１時間未満で治療濃度に達する。コーティング処方では、同じレベルに達するまで２時間以上を要した。非コーティング処方は僅かに高い曲線下面積(ＡＵＣ)および最大血漿濃度(Ｃmax)を示し、これらの効果はいずれも、夜間における胃腸管通過がより遅いこと、および溶解した薬物の胃腸管への曝露が遅延放出性に比べて増すことが原因であると思われる。遅延放出性により最初の放出が遅いことも、血漿濃度曲線全体を右側にシフトさせ、24時間後にさらに高い血液中の薬物レベルをもたらす効果があった。24時間で血漿濃度が高いことにより、このコーティング錠はウォッシュアウトを実現するためには乏しい候補となる。
【００８２】
したがって、本明細書中に記載した夜間における胃腸管通過現象により、非コーティングＳＲ錠は非常に高い薬物動態パラメータを生じ、その結果延長された血漿濃度がもたらされ、この処方は、ウォッシュアウトが必要となる毎日の繰り返し投与に望ましくなくなる。ＳＲ錠を腸溶コーティングでコーティングすることによってこの問題がさらに深まり、非常に延長された血漿ＩＳＭＮ濃度が生じる。したがって、本発明で観察された効果を考慮してよう改変しない限り、これらの処方は夜間の投与に許容されないであろう。
【００８３】
実施例４
ＩＳ−５−ＭＮ担持コアの製造
製造の第１ステップでは、ＩＳ−５−ＭＮ混合物(80：20、ラクトースおよび５％ Aerosil上)を調製した。散剤状ＩＳ−５−ＭＮ、ラクトース、Aerosil、タルク、およびフマル酸(当てはまる場合)を袋内で５分間混合した。その後、このＩＳ−５−ＭＮ混合物を、ポリビニルピロリドンを含む結合剤溶液(イソプロパノール中の４％ＫＯＬＬＩＤＯＮ(商標)30)と共にノンパレイル粒に塗布してＩＳ−５−ＭＮ担持コアを製造した。数種類の処方のＩＳ−５−ＭＮ担持コアを製造した。コアの作製に使用した特定の構成成分を表３に記載する。
【００８４】
【表５】
2005535700.tif 000006
その後、溶媒を除去するためにＩＳ−５−ＭＮ担持コアを50℃で20時間、オーブン乾燥させた。乾燥したコアを篩にかけて凝集塊を除去した。生じた薬物担持コアを以下に記載のように分析した。
【００８５】
上述の構成成分から形成したＩＳ−５−ＭＮ担持コアを粒径について評価した。結果を表４に報告する。
【００８６】
【表６】
2005535700.tif 000007
ＩＳ−５−ＭＮ担持コアの分解特性も評価した。ＵＳＰ ＴｙｐｅII装置を50ｒｐｍ(37℃±0.5℃)で使用して、コアを0.05Ｍのリン酸緩衝液(ｐＨ6.8)中で試験した。結果を表５に報告する。
【００８７】
【表７】
2005535700.tif 000008
最後に、薬物担持コアを、効力、およびカールフィッシャー法によって決定した処方の全含水量である含水率について評価した。結果を表６に報告する。本実施例中の用語「効力」では、存在するＩＳ−５−ＭＮの量を測定する。「理論上の効力」とは、実際にコアに塗布したＩＳ−５−ＭＮの量をいう。実際の効力とは、ＨＰＬＣ解析で測定した、薬物担持コア中に実際に存在するＩＳ−５−ＭＮの量をいう。パーセンテージ([実際の効力]／［理論上の効力］)で表し、「％表示効力」(percent label claim)と呼ぶ２つの値の差は、加工中に失われたＩＳ−５−ＭＮを考慮している。そのパーセンテージは、測定されたＩＳ−５−ＭＮのｗ/ｗとして表す。
【００８８】
【表８】
2005535700.tif 000009
実施例５
ポリマーでコーティングしたコアの製造
製造の次の段階では、薬物担持コアをポリマー溶液でコーティングした。コアの凝集を予防するために、タルクをポリマー溶液と同時に塗布した。ポリマー溶液は薬物担持コアに約９ｇ/分の速度でコーティングした。タルクは約2.5ｇ/分の速度で塗布した。ポリマーでコーティングしたコアを形成するために用いた組成を表７に示す。
【００８９】
【表９】
2005535700.tif 000010
コーティング後、ポリマーでコーティングしたコアを50℃で20時間オーブン乾燥させた。乾燥したコアを篩にかけて凝集塊を除去した。生じたポリマーでコーティングしたコアを以下に記載のように分析した。
【００９０】
ＩＳ−５−ＭＮポリマー被覆コアの分解特性を評価した。ＵＳＰ ＴｙｐｅII装置を50ｒｐｍ(37℃±0.5℃)で使用して、コアを0.05Ｍのリン酸緩衝液(ｐＨ6.8)中で試験した。結果を表８に報告する。
【００９１】
【表１０】
2005535700.tif 000011
ポリマーでコーティングしたコアを、効力および含水率についても評価した。結果を表９に報告する。含水率は、米国薬局方に示された標準法によって決定した。理論上の効力および実際の効力ならびに％表示効力は、この実施例ではＩＳ−５−ＭＮ(60ｍｇ)担持コアの代わりにＩＳ−５−ＭＮ(60ｍｇ)ポリマー被覆コアを試験した以外は実施例４に記載されている。
【００９２】
【表１１】
2005535700.tif 000012
実施例６
ＩＳ−５−ＭＮの経口剤形の製造
製造の最終段階では、ポリマーでコーティングしたコアをカプセル封入して経口剤形を製造した。Bosch GKF400Sカプセル封入機を使用して、ポリマーでコーティングしたコアをサイズ１の白色不透明カプセルに充填した。製造の各段階で加えた全ての成分の量および比率を考慮した最終組成を表１０Ａに提供する。
【００９３】
【表１２】
2005535700.tif 000013
経口剤形を以下の表１０Ｂおよび表１１に報告するように評価した。
【００９４】
【表１３】
2005535700.tif 000014
ＩＳ−５−ＭＮの経口剤形の分解特性を評価した。ＵＳＰ ＴｙｐｅII装置を50ｒｐｍ(37℃±0.5℃)で使用して、剤形を0.05Ｍのリン酸緩衝液(ｐＨ6.8)中で試験した。結果を表１１に報告し、図３に例示する。
【００９５】
【表１４】
2005535700.tif 000015
実施例７
ＩＳ−５−ＭＮ経口剤形の生体試験
ＩＳ−５−ＭＮの経口剤形を対象に投与した後のＩＳ−５−ＭＮの生体利用度を評価するために、バランスのとれた、無作為の交差試験を実施した。この試験は、夜に投薬した場合の、３種の異なる60ｍｇのＩＳ−５−ＭＮ処方および60ｍｇのＩＭＤＵＲ(商標)(Key Pharmaceuticals)の、生体利用度を比較した。12人の対象がこの試験に登録し、終了した。４回の処置期間のそれぞれで、各処置期間の間に７日間のウォッシュウアウトを設けて、対象にＩＳ−５−ＭＮの剤形を夜に投与した。剤形の投与後０、１、２、４、4.5、５、5.5、６、７、８、９、10、11、12、16、20、24、30、および36時間に試験対象から血漿試料を採取した。電子捕獲検出器を備えたガスクロマトグラフィーを使用してＩＳ−５−ＭＮの血漿濃度を測定した。較正範囲は10〜1000ｎｇ/ｍｌであった。
【００９６】
図４は、ＩＳ−５−ＭＮ(60ｍｇ)剤形の様々な処方およびＩＭＤＵＲ(商標)(60ｍｇ)を夜に投与した後の、ＩＳ−５−ＭＮの血漿濃度を例示している。この図で見られるように、ＩＳ−５−ＭＮ処方は、硝酸エステルの濃度が治療濃度未満であった初期遅延期間をもたらした。これに次いで、硝酸エステルが治療濃度より高く維持された延長された治療的期間、次いでウォッシュアウト期間があった。
【００９７】
測定したさらなるパラメータには、無限大まで外挿した血漿濃度曲線下面積(ＡＵＣinf)および最終採取までの血漿濃度曲線下面積(ＡＵＣall)；薬物の最大血漿濃度(Ｃmax)およびその発生時間(ｔmax)；基準に対する試験処方の生体利用度(Ｆrel)；薬物の血漿濃度が50％に減少するのに必要な時間50％(ｔ1/2)；ならびに終末一次消失速度定数ラムダｚが含まれていた。Ｔlagとは、最初の定量可能な濃度までの時間である。生データを表12および13に要約する。ＩＭＤＵＲ(商標)(60ｍｇ)に対するデータを表１４に要約する。
【００９８】
【表１５】
2005535700.tif 000016
【００９９】
【表１６】
2005535700.tif 000017
Ｆrel(％)とは、ＩＭＤＵＲ(商標)に対する試験化合物の生体利用度をいう。約65〜70％より高いＦrel(％)(ＩＭＤＵＲ(商標)に対して)を示す試験化合物は、ＩＳ−５−ＭＮの良好な生体利用度を示す。相対Ｃmax(％)とは、ＩＭＤＵＲ(商標)に対する試験化合物のピーク濃度をいう。高い相対Ｃmax(％)は、試験化合物がＩＭＤＵＲ(商標)に類似の山谷比を示すことを示す。ＩＭＤＵＲ(商標)の山谷比は約５：１である。より低い相対Ｃmax(％)は、化合物がＩＭＤＵＲ(商標)よりも低い山谷比を有することを示唆する。より高い相対Ｃmax(％)では、化合物で十分なウォッシュアウト時間が可能となる一方で治療上有効な濃度のＩＳＭＮに達することが可能になり得る。Ｔdiffとは、ＩＭＤＵＲ(商標)に対する試験化合物のｔmaxの差をいう。これは、遅延期間が延長されるよう設計されているＩＭＤＵＲ(商標)と試験化合物との放出の遅発性の差を反映している。結果が示すように、すべての試験化合物でＩＭＤＵＲ(商標)よりも長い放出の遅発性が実現された。
【０１００】
【表１７】
2005535700.tif 000018
実施例８
狭心症を罹患している対象を処置するための遅発性かつ徐放性のＩＳ−５−ＭＮの経口剤形の使用
狭心症を罹患している対象は、ＩＳ−５−ＭＮの血管弛緩効果および特に本明細書中に記載の遅発性かつ徐放性の経口剤形から治療的な利点を受けるであろう。愚弟的な利点には、朝の起床時間またはその前後において狭心症の状態が回避および／または軽減されること、ならびに起きている日中、すなわち未処置の対象では痛みや不快感を生じさせる活動期の間、この緩和が持続することが含まれる。遅発性かつ徐放性の経口剤形は、晩の就寝時に服用する。処方からのＩＳ−５−ＭＮの発生の遅延および続く放出により対象が目覚める前に薬物が治療的濃度に達していることが保証され、したがって対象は危険性が高い早朝期間に狭心症の発作から保護される。処方からの徐放性により、対象が活動性の高い日中の起きている時間の間中もずっと保護されていることが保証される。処置する医師には、状態の重篤度および頻度に応じて用量を変更する必要性が認識されるであろう。推奨される開始用量は30ｍｇまたは60ｍｇ、１日１回である。処置する医師の判断で、数日後に用量を120ｍｇ、１日１回に増加してよい。稀に、１日１回240ｍｇが必要であるかもしれない。
【０１０１】
実施例９
硝酸エステル耐性を処置、予防、軽減、逆転、および／または管理するための遅発性かつ徐放性のＩＳ−５−ＭＮの経口剤形の使用
狭心症を管理するためにＩＳ−５−ＭＮまたは他の硝酸エステルを用いた恒常的な処置を必要とする対象は一般に、この医薬品の効果に耐性を生じる。これは、治療を続け、用量を増加した場合でも抗狭心症効果の不足、痛みや不快感の発生、活性の制限に反映される。この耐性は、本明細書中に記載した本発明の遅発性かつ徐放性のＩＳ−５−ＭＮの経口剤形を使用することによって処置、予防、軽減、逆転、および／または管理し得る。この製品は晩の就寝時に服用する。投薬間隔の終わりにおける放出の漸減に関係する遅発性は対象が治療的な量のＩＳＭＮを朝および１日中受けることを保証するが、耐性が生じないように体内の硝酸エステルの量が治療濃度未満に低下する十分長い間隔、すなわちウォッシュアウト期間も存在する。対象の安全および快適性のために、薬物がない期間は狭心症の発作の危険性が低い期間(夜間および就寝中)に一致する。処置する医師には、状態の重篤度および頻度に応じて用量を変更する必要性が認識されるであろう。推奨される開始用量は30ｍｇまたは60ｍｇ、１日１回である。処置する医師の判断で、数日後に用量を120ｍｇ、１日１回に増加してよい。稀に、１日１回240ｍｇが必要であるかもしれない。
【０１０２】
実施例１０
硝酸エステル耐性を逆転するための遅発性かつ徐放性のＩＳ−５−ＭＮの経口剤形の使用
狭心症を管理するためにＩＳ−５−ＭＮまたは他の硝酸エステルを用いた恒常的な処置を必要とする対象は、この医薬品の効果に耐性を生じる。これは、体内の硝酸エステルの量が治療濃度の閾値未満に低下する十分な期間が設けられなかった場合に起こる。その結果生じる耐性の発生は、治療を続け、用量を増加した場合でも抗狭心症効果の不足、痛みや不快感の発生、および活性の制限があることが示す。このような場合、対象はまず、医薬品の有効性の修復および耐性の逆転に十分な期間硝酸エステル治療を中止するべきである。この場合、処置する医師は対象に連続的な硝酸エステル治療を中断させるが、それでも急性の狭心症の発作を緩和するためまたは運動の前に服用する予防薬として(医師の判断により)舌下ニトログリセリンまたはニトログリセリンスプレーを許可してもよい。即時放出性ニトログリセリンの場合は約10〜約12時間、即時放出のＩＳＤＮの場合は約14時間、即時放出性のＩＳＭＮの場合は約17時間の投薬なしの期間によって実現する約８〜24時間の硝酸エステルがない期間の後、本発明の遅発性かつ徐放性のＩＳ−５−ＭＮの経口剤形を使用した硝酸エステル治療を開始する。これは晩の就寝時に服用する。投薬間隔の終わりにおける放出の漸減に関係する遅発性は対象が朝および１日中治療的効果を得ることを保証するが、硝酸エステル耐性を処置、予防、軽減、逆転、および／または管理するために１日の終わりに十分に長い薬物がない期間も存在する。対象の安全および快適性のために、薬物がない期間は狭心症の発作の危険性が低い期間(夜間および就寝時間)に一致する。処置する医師には、状態の重篤度および頻度に応じて用量を変更する必要性が認識されるであろう。推奨される開始用量は30ｍｇまたは60ｍｇ、１日１回である。処置する医師の判断で、数日後に用量を120ｍｇ、１日１回に増加してよい。稀に、１日１回240ｍｇが必要であるかもしれない。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】朝(午前８時頃)または夜(午後10時頃)に投与した持効性錠剤処方について観察した結果を示す。
【図２】実施例１に記載するようにして調製した、コーティングまたは非コーティング形態で夜に投与した持効性錠剤で観察した結果を示す。
【図３】様々なＩＳ−５−ＭＮ(60ｍｇ)遅発性徐放性経口剤形についての分解プロフィールを示す。
【図４】ＩＳ−５−ＭＮ遅発性徐放性経口剤形の３種類の処方に従ったＩＳ−５−ＭＮ(60ｍｇ)およびＩＭＤＵＲ(商標)(Key Pharmaceuticals)の血漿濃度を比較する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2005535700.tif 000022
【国際調査報告】
2005535700.tif 000023
2005535700.tif 000024