(57)【要約】本発明は、次式Ｉで表される新規化合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩に関する。なお式中、可変の基は特許請求の範囲に定義した通りである。本発明の化合物は、ＮＫ２アンタゴニストである。【化１】2005518378.tif 000026
2005518378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉで表される３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル誘導体、またはそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩。
【化１】
2005518378.tif 000020
式中、
Ｒ1 は、Ｒ11ＣＯ−、Ｒ11ＣＳ−、Ｒ11ＳＯ2 −、Ｒ11ＯＣＯ−、Ｒ11ＳＣＯ−またはＲ11ＣＯ- ＣＲ12Ｒ13−の基であり、但し、Ｒ11は、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6 アルキル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、または場合によってはハロゲンで置換された４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニルであり、この際、上記Ｃ1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ3-8 シクロアルキル基の各々は、独立して、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、アリール−Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルスルファニル、アリール及びアリールオキシを含む群から選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており、上記アリール及びアリールオキシは、独立して、置換されていないか、または一つまたはそれ以上のハロゲンで置換されており、そしてＲ12及びＲ13は、独立して、水素またはＣ1-6 アルキルであるか；  Ｒ1 は、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ−、Ｒ14Ｒ15ＮＣＳ−の基であり、但し、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1-6 アルキルであり、この際、上記Ｃ1-6 アルキル、アリール及びＣ3-8 シクロアルキル基の各々は、独立して、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ1-6 アルキル及びＣ1-6 アルコキシを含む群から選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されているか、またはＲ14及びＲ15は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはパーヒドロアゼピニル基を形成し、
Ｒ2 は、水素、トリフルオロメチル及びＣ1-6 アルキルから選択され、
Ｒ3 〜Ｒ6 、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ1-6 アルキルスルホニルから選択され、
ｍは、２〜６であり、
Ｒ9 は、ベンジル、ベンゾイル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または単環式もしくは二環式アリールもしくはヘテロアリールであり、この際、ベンジル、ベンゾイル、アリールまたはヘテロアリールは、各々、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｑは、Ｃ、ＮまたはＣＲ10であり、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、−ＮＲ30ＣＯＲ31の基（Ｒ30は水素またはＣ1-6 アルキルであり、そしてＲ31はＣ1-6 アルキルである）、−ＣＯＯＲ16の基（Ｒ16は水素またはＣ1-6 アルキルである）、または−ＣＯＮＲ17Ｒ18の基（Ｒ17及びＲ18は、独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ17及びＲ18は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、この際、前記ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルは、置換されていないかまたはＣ1-6 アルキルで置換されている）から選択されるか；  または
Ｒ9 及びＲ10は、それらが結合する炭素と一緒になって、次のものを含む群から選択される環状構造を形成し、
【化２】
2005518378.tif 000021
この際、Ｑ’は、ピペリジン環と共有される炭素であり、それによって上記環状構造は、上記ピペリジン環と一緒になってスピロ構造を形成し、そして
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｏ、ＮＲ19、ＣＲ23Ｒ24、Ｓ（Ｏ）n 及び化学結合から選択され、但し、Ｒ19は、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、トリフルオロメチル、アシル、チオアシル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択されるか、またはＲ19は、Ｒ20ＳＯ2 −、Ｒ20ＯＣＯ−またはＲ20ＳＣＯ−の基であり、但し、Ｒ20は、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキルまたはアリールであるか、またはＲ19は、Ｒ21Ｒ22ＮＣＯ−もしくはＲ21Ｒ22ＮＣＳ−の基であり、但し、Ｒ21及びＲ22は、独立して、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、またはアリールであり、この際、アリールは、置換されていないか、またはＣ1-6 アルキルもしくはハロゲンから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されているか；  またはＲ21及びＲ22は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはパーヒドロアゼピニル基を形成し；  Ｒ23及びＲ24は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール（アリールは、置換されていないか、またはＣ1-6 アルキルまたはハロゲンから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ＮＲ25Ｒ26の基（Ｒ25及びＲ26は、独立して、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ1-6 アルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ25及びＲ26は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成する）から選択されるか、またはＲ23及びＲ24は一緒になってオキソであり、そしてｎは、０、１または２であり、但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの多くて一つは化学結合であることができ、かつＸ、Ｙ及びＺのうちの二つの隣り合う基は、同時には、Ｏ及びＳから選択され得ず、そして
Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 は、独立して、Ｎ及びＣＲ27から選択され、但し、Ｒ27は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルＣ1-6 アルキルスルホニルアミノ、またはＮＲ28Ｒ29の基であり、但し、Ｒ28及びＲ29は、独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ28及びＲ29は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成し、但し、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 のうちの一つだけはＮであることができ、そして
Ｑから伸びる点線は、ＱがＣである場合は化学結合であり、そしてＱがＣＲ10またはＮである場合は化学結合ではない。
【請求項２】
ＱがＣＲ10であり、そしてＲ9 及びＲ10が、それらが結合する炭素と一緒になって、次の二環式構造を形成することを特徴とする、請求項１の化合物。
【化３】
2005518378.tif 000022
式中、Ｑ’は、ピペリジン環と共有される炭素であり、それによって上記二環式構造は、上記ピペリジン環と一緒になって、スピロ構造を形成し、そして
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｏ、ＮＲ19、ＣＲ23Ｒ24、Ｓ（Ｏ）n 及び化学結合から選択され、但し、Ｒ19は、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、トリフルオロメチル、アシル、チオアシル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択されるか、またはＲ19は、Ｒ20ＳＯ2 −、Ｒ20ＯＣＯ−またはＲ20ＳＣＯ−の基であり、但し、Ｒ20は、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキルまたはアリールであるか、またはＲ19は、Ｒ21Ｒ22ＮＣＯ−、Ｒ21Ｒ22ＮＣＳ−の基であり、但し、Ｒ21及びＲ22は、独立して、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、またはアリールであり、この際、前記アリールは、置換されていないか、またはＣ1-6 アルキルまたはハロゲンから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されているか、またはＲ21及び22は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはパーヒドロアゼピニル基を形成し、Ｒ23及びＲ24は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール（アリールは、置換されていないか、またはＣ1-6 アルキルまたはハロゲンから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ＮＲ25Ｒ26の基（Ｒ25及びＲ26は、独立してＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ25及びＲ26は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成する）、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ1-6 アルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ23及びＲ24は一緒になってオキソであり、そしてｎは０、１または２であり、但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの多くて一つは化学結合であることができ、かつＸ、ＹまたはＺのうちの隣り合う二つ基は、同時には、Ｏ及びＳから選択され得ず、そして
Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 は、独立して、Ｎ及びＣＲ27から選択され、但し、Ｒ27は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、ＮＲ28Ｒ29の基（Ｒ28及びＲ29は、独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ28及びＲ29は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成する）、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルまたはＣ1-6 アルキルスルホニルであり、但しＡ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 のうちの一つだけはＮであることができる。
【請求項３】
Ｘ、Ｙ及びＺが、以下の組み合わせのうちの一つから選択されることを特徴とする、請求項２の化合物、すなわち、Ｘが酸素、Ｙが化学結合そしてＺがＣＲ23Ｒ24であるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24、Ｙが化学結合そしてＺが酸素であるか；  ＸがＮＲ19、Ｙが化学結合そしてＺがＣＲ23Ｒ24であるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24、Ｙが化学結合そしてＺがＮＲ19であるか；ＸがＣＯ、Ｙが化学結合そしてＺがＮＲ19であるか；  ＸがＳＯ2 、Ｙが化学結合そしてＺがＮＲ19であるか；  ＸがＳＯ、Ｙが化学結合そしてＺがＮＲ19であるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24、Ｙが化学結合そしてＺがＳであるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24、Ｙが化学結合そしてＺがＳＯであるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24、Ｙが化学結合そしてＺがＳＯ2 であり、但し、Ｒ19は水素、アセチルまたはメチルスルホニルであり、そしてＲ23及びＲ24は、独立して、水素、メチル、イソブチル、シクロヘキシル及び４−フルオロフェニルから選択される。
【請求項４】
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、一緒になって、−Ｏ−ＣＲ23Ｒ24−、−ＣＲ23Ｒ24−Ｏ−、−ＮＲ19−ＣＲ23Ｒ24−、−ＣＲ23Ｒ24−ＮＲ19−、−ＣＯ−ＮＲ19−、−ＳＯ2 −ＮＲ19−、−ＳＯ−ＮＲ19−、−ＣＲ23Ｒ24−Ｓ−、−ＣＲ23Ｒ24−ＳＯ−、−ＣＲ23Ｒ24−ＳＯ2 −から選択される基を形成し、但し、Ｒ19は、水素、アセチルまたはメチルスルホニルであり、そしてＲ23及びＲ24は、独立して、水素、メチル、イソブチル、シクロヘキシル及び４−フルオロフェニルから選択されることを特徴とする、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ａ3 が、ＮまたはＣＲ27であり、但し、Ｒ27は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ28Ｒ29の基（Ｒ28及びＲ29は、独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ28及びＲ29は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成する）、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、またはＣ1-6 アルキルスルホニルであることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一つの化合物。
【請求項６】
Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 が、独立して、ＣＲ27から選択され、但し、Ｒ27は上記に定義した通りであることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか一つの化合物。
【請求項７】
上記二環式構造が、次のものを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２の化合物。
【化４】
2005518378.tif 000023
式中、Ｒ19' は、アセチルまたはメチルスルホニルであり、Ｒ23' は、水素またはメチルであり、Ｒ27' は、水素またはフッ素であり、Ｒ27" は、水素、フッ素、メチルまたはイソプロピルであり、Ｒ27"'は、水素、フッ素またはトリフルオロメチルである。
【請求項８】
Ｒ9 及びＲ10が、それらが結合する炭素と一緒になって、次のものを含む群から選択される環状構造を形成することを特徴とする、請求項１の化合物。
【化５】
2005518378.tif 000024
式中、Ｑ' は、ピペリジン環と共有される炭素であり、それによって上記環状構造は、上記ピペリジン環と一緒になってスピロ構造を形成する。
【請求項９】
Ｒ9 が、ベンジル、ベンゾイル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルまたは単環式もしくは二環式アリールもしくはヘテロアリールであり、この際、ベンジル、ベンゾイル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ9 が、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンジルまたはベンゾイルであり、この際、ベンジルまたはベンゾイルは、置換されていないか、またはフェニル基において一つまたはそれ以上のハロゲンで置換されているか、Ｒ9 が、フェニル、インドリル、ピリジル、チオフェニル及びベンズイソキサゾリルを含む群から選択される単環式または二環式アリールまたはヘテロアリールであり、この際、アリールまたはヘテロアリールは、各々場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項９の化合物。
【請求項１１】
上記単環式または二環式アリールまたはヘテロアリールが、フェニル、インドール−３−イル及びベンズイソキサゾール−３−イルを含む群から選択され、この際、上記フェニル、インドール−３−イルまたはベンズイソキサゾール−３−イルは、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
上記任意の置換基が、ハロゲン、フェニル及びメチルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
ＱがＣＲ10であり、但し、Ｒ10は、水素、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、−ＮＲ30ＣＯＲ31の基（Ｒ30は、水素またはＣ1-6 アルキルであり、Ｒ31はＣ1-6 アルキルである）、−ＣＯＯＲ16の基（Ｒ16はＣ1-6 アルキルである）、または−ＣＯＮＲ17Ｒ18の基（Ｒ17及びＲ18は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、この際、前記ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルは、置換されていないかまたはＣ1-6 アルキルで置換されている）から選択されることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか一つの化合物。
【請求項１４】
Ｒ10が、水素、アセチル、ヒドロキシ、−ＮＲ30ＣＯＲ31の基（Ｒ30は水素であり、そしてＲ31はメチルである）、−ＣＯＯＲ16の基（Ｒ16はエチルである）、または−ＣＯＮＲ17Ｒ18の基（Ｒ17及びＲ18は、それらが結合する窒素と一緒になってピペリジニル類または４−メチルピペラジニル類を形成することを特徴とする、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
ｍが２、３または４であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項１６】
ｍが２であることを特徴とする、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1 が、Ｒ11ＣＯ−、Ｒ11ＯＣＯ−の基であり、但し、Ｒ11は、Ｃ3-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-6 アルキル、ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフタレニルであり、この際、上記Ｃ3-6 アルキル、フェニル、ピリジル及びフラニル基は、各々独立して、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、フェニル及びフェノキシを含む群から選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており、この際、上記フェニル及びフェノキシは、独立して、置換されていないか、または一つのハロゲンで置換されているか；  またはＲ1 は、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ−の基であり、但し、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素、Ｃ1-6 アルキル、アリール、またはアリールＣ1-6 アルキルであり、この際、上記Ｃ1-6 アルキル及びアリール基は、各々独立して、置換されていないか、またはハロゲン及びＣ1-6 アルコキシを含む群から選択される一つの置換基で置換されていることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一つの化合物。
【請求項１８】
Ｒ2 が水素であることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一つの化合物。
【請求項１９】
Ｒ3 が水素であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一つの化合物。
【請求項２０】
Ｒ4 が水素またはメトキシであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一つの化合物。
【請求項２１】
Ｒ5 が水素またはメトキシであることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一つの化合物。
【請求項２２】
Ｒ6 が水素であることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一つの化合物。
【請求項２３】
Ｒ7a及びＲ7bが水素であることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一つの化合物。
【請求項２４】
Ｒ8a及びＲ8bが水素であることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一つの化合物。
【請求項２５】
次に挙げる化合物を含む群、すなわち、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸フェネチル- アミド、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-フェニルメタノン、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(2- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3-フェニル- プロパン-1- オン、
1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸 (3-クロロ- プロピル) アミド、
1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸 (2-メトキシ- フェニル) アミド、
1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸tert- ブチルエステル、
3-クロロ-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-2,2-ジメチル- プロパン-1- オン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-[2-(4-クロロ- フェノキシ)-ピリジン-3- イル]-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸tert- ブチルエステル、
1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-フェニルメタノン、
1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-p-トリルメタノン、
1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(2- メトキシ- フェニル) メタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(2- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(2- クロロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- クロロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3.4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸フェネチルアミド、
1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- メトキシ- フェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3-フェニル- プロパン-1- オン、
2-エチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン、
1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(3- メトキシ- フェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-2-フェニルエタノン、
3-シクロヘキシル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン、
2-(4- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) エタノン、
1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸 (3,4-ジクロロ- フェニル) アミド、
1-シクロプロピル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-ピリジン-3- イル- メタノン、
1-[5-(4-クロロ- フェニル)-2-メチル- フラン-3- イル]-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
2-(4- クロロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) エタノン、
1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-2-メチル- プロパン-1- オン、
1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸 (2-エチル- フェニル) アミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]]- エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロヘプチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
N-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル) アセトアミド、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[5- フルオロ-1- メタンスルホニル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-1-ピペリジン-1- イルメタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5- フルオロ-1- メタンスルホニル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[ スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5- フルオロ-1- メタンスルホニル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(2- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[ スピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロヘプチルメタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5- イソプロピルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロヘプチル-1- ｛1-[2-(4-フェニルピペリジン-1- イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル) ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン、
1-[1-(2-｛2-[1-(4-フルオロフェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニルピペリジン-4- イル]-1-ピペリジン-1- イル- メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
8-｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-1- フェニル-1,3,8- トリアザ- スピロ[4.5] デカン-4- オン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-[1-(2-｛2-[1-(2-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニル- ピペリジン-4- イル]-1-(4- メチル- ピペラジン-1- イル) メタノン、
1-｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル、
1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-エタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) エタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル] エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-1-(4- メチル- ピペラジン-1- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロペンチルメタノン、
1-(4- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[ ピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(2- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[4-(3-フルオロ- フェニル)-1-(2- ｛2-[1-(4-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1- イル｝- エチル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド、
1-(2- フルオロフェニル)-1-｛1-[ スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[5- フルオロ-1- メタンスルホニル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル] エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-1-ピペリジン-1- イルメタノン、
1-｛1-[2-(4-ベンジル- ピペリジン-1- イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝-1- シクロヘプチルメタノン、
1-(2- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[(クロロ- トリフルオロメチル- フェニル)-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロヘプチルメタノン、
1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-4-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロヘプチルメタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[4-(2-イソプロポキシ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(7-クロロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロペンチルメタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル] エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド、
1-(4- フルオロ- フェニル)-1-｛1-[2-(4-フェニル- ピペリジン-1- イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-(4- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロヘプチル-1- ｛1-[ スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
N-(1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロ- ベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(2- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[ スピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル、
1-(1- ｛2-[4-(4-ジメチルアミノ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(4-イソプロピル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-[1-(2-｛2-[1-(4-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニル- ピペリジン-4- イル] エタノン、
1-[1-(2-｛2-[1-(2-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニル- ピペリジン-4- イル] エタノン、
1-[1-(2-｛2-[1-(2-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニル- ピペリジン-4- イル]-1-ピペリジン-1- イル- メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[2-(4-フェニル- ピペリジン-1- イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(2- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
3,3-ジメチル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ブタン-1- オン、
シクロヘキシル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン、
シクロヘキシル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
シクロヘキシル-[1-｛2-[ スピロ( ベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン、
シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
N-｛1-[2-(2-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-4-フェニル- ピペリジン-4- イル｝- アセトアミド、
3,3-ジメチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン、
シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(4-ジメチルアミノ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
3-フェニル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-プロパノン、
(1- ｛2-[4-(4-クロロ-3- トリフルオロメチル- フェニル)-4-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-シクロヘキシル- メタノン、
2-フェノキシ-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-エタン-1- オン、
ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(4-イソプロピル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
2-プロピル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ペンタン-1- オン、
2,2-ジメチル-3- クロロ-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-プロパン-1- オン、
シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
3,3-ジメチル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン、
ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
2-エチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン、
2-ベンジルオキシ-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-エタン-1- オン、
ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)]エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン、
(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-シクロヘキシル- メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3,3-ジメチル- ブタン-1- オン、
3,5,5-トリメチル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ヘキサン-1- オン、
3,5,5-トリメチル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ヘキサン-1- オン、
2-フェノキシ-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-エタン-1- オン、
(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-(2,2- ジクロロ- シクロプロピル)-メタノン、
2-ベンジルオキシ-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-エタン-1- オン、
1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ-3- トリフルオロメチル- フェニル)-4-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3,3-ジメチル- ブタン-1- オン、
1-(1- ｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3,3-ジメチル- ブタン-1- オン、
3,5,5-トリメチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ヘキサン-1- オン、
2,2-ジメチル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-プロパン-1- オン、
3-シクロヘキシル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン、
フラン-2- イル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン、
N-(4- フェニル-1- ｛2-[2-(3,5,5-トリメチル- ヘキサノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル)-アセトアミド、
キノキサリン-2- イル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン、
3-シクロヘキシル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-プロパン-1- オン、
ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
( テトラヒドロ- ピラン-4- イル)-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
2-プロピル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ペンタン-1- オン、
2-エチル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ブタン-1- オン、
3-フェニル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン、
3,3-ジメチル-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン、
(1- ｛2-[4-(4-クロロ-3- トリフルオロメチル- フェニル)-4-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-(2,2- ジクロロ- シクロプロピル)-メタノン、
1,2,3,4-テトラヒドロ- ナフタレン-2- イル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
(4- メチルフルファニル- フェニル)-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
3,5,5-トリメチル-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ヘキサン-1- オン、
3-フェニル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン、
フラン-2- イル-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
2-ベンジルオキシ-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-エタノン、
1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-2-フェノキシ- エタノン、
キノキサリン-2- イル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
2,2-ジメチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン、
(2,2- ジクロロ- シクロプロピル)-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
4-メチルフルファニル- フェニル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)]エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
(2,2- ジクロロ- シクロプロピル)-(1- ｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(4-イソプロピル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3,5,5-トリメチル- ヘキサン-1- オン、
2,2-ジクロロ- シクロプロピル-(1-｛2-[ スピロ( イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
N-(4- フェニル-1- ｛2-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ- ナフタレン-2- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル)-アセトアミド、
ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
N-(1- ｛2-[2-(3,3-ジメチル- ブチリル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-アセトアミド、
3-クロロ-2,2- ジメチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン、
テトラヒドロ- ピラン-4- イル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ブタン-1- オン、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5-クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5-クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ 1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5-クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5-クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-( シクロペンチル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-シクロペンチル-1-(｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル]-3,4-ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-( シクロペンチル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-シクロペンチル-1-(｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-( シクロペンチル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-シクロペンチル-1-(｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ 1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-( シクロペンチル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、及び
1-シクロペンチル-1-(｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
または、以下の式Ｖ
【化６】
2005518378.tif 000025
［式中、Ｒ2 〜Ｒ9 及びＱは式Ｉについて定義した通りである］
で表される対応するアミンのエナンチオマー２をアシル化して製造される以下のエナンチオマーを含む群、なおこの際、エナンチオマー２は、二酸化炭素（７５％）、２−プロパノール（２４．７５％）、ジエチルアミン（０．１２５％）及びトリフルオロ酢酸（０．１２５％）からなる溶離液及びｃｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラムを含むシステムにおいて２０Ｍｐａでの超臨界ＨＰＬＣによってエナンチオマー対の遅く溶離される方である；
N-(4-(3-フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(2-メトキシ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(4-(3-フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(2-メトキシ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル] エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(4-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(4-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(4-フルオロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(4-(3-フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(4-イソプロピル- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル] エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(4-(3-フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(4-メチル- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル] エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(3-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(2-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(1- ｛2-[2-(4-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(1- ｛2-[2-(2,4-ジクロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(2,4-ジクロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル] エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(4-(3-フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(ナフタレン-1- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド、
( エナンチオマー) 、
N-[1-[2-(2- シクロペンタンカルボニル-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-4-(3- フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(1- ｛2-[2-(4-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(ベンゾ[b] チオフェン-3- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3] ジオキシン-8- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(3-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(2-フルオロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド( エナンチオマー) 、
N-(1- ｛2-[2-(4-メチル- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-[1- ｛2-[2-(2-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(4-(3-フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(4-メトキシ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル] エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(1- ｛2-[2-(3-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(1- ｛2-[2-(4-フルオロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-｛1-[2-(2-シクロヘプタンカルボニル-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-4-フェニル- ピペリジン-4- イル｝- アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(1- ｛2-[2-(3-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
2-N-(4-(3-フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(3-メトキシ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(4-(3-フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(チオフェン-3- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(4-(3-フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(4-ピラゾール-1- イル- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
N-(1- ｛2-[2-(ナフタレン-1- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 、
から選択されることを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項２６】
治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物を１個以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬学的調合物。
【請求項２７】
中枢神経疾患の治療用薬学的調合物の製造のために、請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物を使用する方法。
【請求項２８】
疾患がうつ病、躁鬱病、双極性障害、気分変調、混合性不安うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、パニック不安障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、恐怖症、月経前不快気分障害、精神病及びハンティングトン病並びにパーキンソン痴呆、適応障害、痛み、嘔吐、偏頭痛、てんかん、肥満及び脳血管疾患より成る群から選ばれる、請求項２７記載の使用する方法。
【請求項２９】
疾患がうつ病、躁鬱病、双極性障害、気分変調、混合性不安うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、パニック不安障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、恐怖症、月経前不快気分障害及び精神病より成る群から選ばれる、請求項２８記載の使用する方法。
【請求項３０】
中枢神経疾患の治療に、請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物を使用する方法。
【請求項３１】
疾患がうつ病、躁鬱病、双極性障害、気分変調、混合性不安うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、パニック不安障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、恐怖症、月経前不快気分障害、精神病及びハンティングトン病並びにパーキンソン痴呆、適応障害、痛み、嘔吐、偏頭痛、てんかん、肥満及び脳血管疾患より成る群から選ばれる、請求項３０記載の使用する方法。
【請求項３２】
疾患がうつ病、躁鬱病、双極性障害、気分変調、混合性不安うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、パニック不安障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、恐怖症、月経前不快気分障害及び精神病より成る群から選ばれる、請求項３１記載の使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の化合物はノイロキニン２（ＮＫ２）レセプターに対する親和性を有する３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イソキノリン−２−イル誘導体の新規クラスに属する。化合物かＮＫ２アンタゴニストであって、ＮＫ２レセプターが関与する疾患、たとえば喘息又はＣＮＳ障害の治療に有用である。この新規３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イソキノリン−２−イル誘導体は血液脳バリヤーを通過することができ、それ故に種々のＣＮＳ障害を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
３つのタキキニン、物質P(SP) 、ノイロキニンA(NKA)及びノイロキニンB(NKB)は末梢及び中枢神経系にわたって広く分布する。これらの神経ペプチドの生物学的作用はその好ましいレセプター、 NK1、NK2 及びNK3 への結合を介して行われる (Guard, S. 及び Watson, S. P. Neurochem. Int. 1991, 18, 149) 。物質P はNK1 レセプターに対して最大の親和性を示するが、 NKA及びNKB は好ましくはそれぞれNK2 及びNK3 レセプターに結合する。その選択的レセプターに対する内因性リガンドの選択性は完全でない(Regoli, D. 等、 Pharmacol. Rev.1994, 46, No. 4, 551 plus Bremer, A. A. 等、 Eur JPharmacol 2001, 423,143 参照) 。３つのレセプターサブタイプはG-蛋白質結合レセプタースーパーファミリーに属し、マウス、ラット及びヒトを含む種々の種でクローン化された(Giardina, G. A. M. 等、Drugs of the Future 1997, 22, 1235及びここの引用された文献) 。
【０００３】
タキキニンレセプターの活性化は、苦痛の伝達、血管拡張、平滑筋収縮、唾液分泌、気管支収縮、免疫系の活性化( 炎症性苦痛),神経性炎症及び神経伝達を含む広範な生物学的作用に影響する(Patacchini, R. et Maggi, C.A. Eur J  Pharmacol. 2001, 30 429, 13; Longmore, J. 等、 Can J  Physiol Pharmacol 1997, 75, 612;  Giardina, G. A. M.等、Drugs of the Future 1997, 22, 1235及びここの引用された文献) 。
【０００４】
ヒトでのNK2 レセプターの発現は多少の異論がある。レセプターは一般にＣＮＳ中で低量で発現し、オートラジオグラフ研究はヒト脳中にＮＫ２レセプターを示さなかった。しかし最近の逆転写- ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR) 研究は、尾状核、被殻、海馬、黒質及び大脳皮質を含む種々のヒト脳領域で検出可能なNK2 レセプターmRNAの発現を示した(Bensaid, M 等、Neurosci Lett 2001, 303, 25)。
【０００５】
ノイロキニンレセプターに対するプレプロタキキニン(PPT) 遺伝子及びmRNAs のアップレギュレーションは疾患の動物実験でも(Fischer, A.等、J Clin Invest 1996, 98, 2284) 及びヒト疾患、たとえば喘息でも(Adcock, I. M.等、J   Mol Endocrino 1993, 11, 1)起こる。
【０００６】
NKアンタゴニストは、膨大な量のCNS 関連及び末梢疾患双方の治療に関して調査されたが、現在も調査されている。多くの前臨床研究は不安及び（又は）うつ病に関連する疾患のNK1 及びNK2 レセプター媒介及び調節の関与を評価するために行われた (Griebel, G. Et al. Psycopharmacology, 2001,158, 241; Walsh, D. M. et al. Psychopharmacology 1995, 121, 186; Rupniak, N. M.等、 Neuropharmacology 2000, 39, 1413; Rupniak, N. M. et Kramer, M.S. TIPS 1999, 20, 485;; Giardina, G. A. M. 等、Drugs of the Future 1997, 22, 1235及びここに引用された文献) 。
【０００７】
これらの研究はNK2 アンタゴニストがうつ病、躁鬱病、双極性障害、気分変調、混合性不安うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、パニック不安障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、恐怖症、月経前不快気分障害、精神病及びハンティングトン病並びにパーキンソン痴呆、適応障害、痛み、嘔吐、偏頭痛、てんかん、肥満及び脳血管疾患を含む種々の脳障害を治療又は予防するのに有用である。しかし末梢疾患、たとえば炎症、炎症性腸疾患、高血圧、関節炎、心臓血管疾患、神経炎、蕁麻疹、尿失禁、胃腸障害、インフルエンザ、アレルギー、肺アレルギー及び癌/ 腫瘍増殖もNK2 アンタゴニストによって解決することができる。
米国特許第3,994,891 号には一般式
【０００８】
【化１】
2005518378.tif 000003
【０００９】
（式中、R は水素又はメチルであり、G はNH又はCH2 である。）
で表わされるテトラヒドロイソキノリン類が開示されている。
ジヒドロキシ化合物は有効な血管拡張剤として記載されいるが、ジメトキシ化合物はジヒドロキシ化合物の製造における中間体である。
【００１０】
したがってNK2 レセプターでアンタゴニストである新規化合物が切望される。
【本発明の概要】
【００１１】
本発明の課題は、ＮＫ２レセプタにおいてアンタゴニストである化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の更に別の課題の一つは、従来技術の化合物と比較して向上された溶解性、代謝安定性及び／または生物学的利用率を有するこのような活性を有する化合物を提供することである。
【００１３】
それゆえ、本発明は、次式Ｉで表される新規化合物、またはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩に関する。
【００１４】
【化２】
2005518378.tif 000004
【００１５】
式中、
Ｒ1 は、Ｒ11ＣＯ−、Ｒ11ＣＳ−、Ｒ11ＳＯ2 −、Ｒ11ＯＣＯ−、Ｒ11ＳＣＯ−またはＲ11ＣＯ−ＣＲ12Ｒ13−の基であり、但し、Ｒ11は、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6 アルキル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、または場合によってはハロゲンで置換された４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニルであり、なおここで、上記Ｃ1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ3-8 シクロアルキル基の各々は、独立して、置換されていないかまたは次の置換基、すなわちハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、アリール−Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルスルファニル、アリール及びアリールオキシを含む群から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されており、また上記アリール及びアリールオキシは、独立して、置換されていないかまたは一つまたはそれ以上のハロゲンによって置換されており、そしてＲ12及びＲ13は、独立して、水素またはＣ1-6 アルキルであるか；  Ｒ1 は、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ−、Ｒ14Ｒ15ＮＣＳ−の基であり、但しＲ14及びＲ15は、独立して、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1-6 アルキルであり、なおここで上記Ｃ1-6 アルキル、アリール及びＣ3-8 シクロアルキル基の各々は、独立して、置換されていないかまたは次の置換基、すなわちハロゲン、Ｃ1-6 アルキル及びＣ1-6 アルコキシを含む群から選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されているか、またはＲ14及びＲ15は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはパーヒドロアゼピニル基を形成し、
Ｒ2 は、水素、トリフルオロメチル及びＣ1-6 アルキルから選択され、
Ｒ3 〜Ｒ6 、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ1-6 アルキルスルホニルから選択され、
ｍは、２〜６であり、
Ｒ9 は、ベンジル、ベンゾイル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または単環式もしくは二環式アリールもしくはヘテロアリールであり、なおここでベンジル、ベンゾイル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、場合によっては、次の置換基、すなわちハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｑは、Ｃ、ＮまたはＣＲ10であり、
ここで、Ｒ10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、−ＮＲ30ＣＯＲ31基（Ｒ30は水素またはＣ1-6 アルキルであり、そしてＲ31はＣ1-6 アルキルである）、−ＣＯＯＲ16基（Ｒ16は水素またはＣ1-6 アルキルである）、または−ＣＯＮＲ17Ｒ18基（Ｒ17及びＲ18は、独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ17及びＲ18は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、ここで前記ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルは置換されていないかまたはＣ1-6 アルキルによって置換されている）から選択されるか、または
Ｒ9 及びＲ10は、それらが結合する炭素と一緒になって、次のものを含む群から選択される環状構造を形成し、
【００１６】
【化３】
2005518378.tif 000005
【００１７】
前記式中、Ｑ' は、ピペリジン環と共有される炭素原子であり、それによって上記環状構造は、上記ピペリジン環と一緒になってスピロ構造を形成し、そして
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｏ、ＮＲ19、ＣＲ23Ｒ24、Ｓ（Ｏ）n 及び化学結合から選択され、但し、Ｒ19は、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、トリフルオロメチル、アシル、チオアシル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択されるか、またはＲ19は、Ｒ20ＳＯ2 −、Ｒ20ＯＣＯ−またはＲ20ＳＣＯ−の基であり、但し、Ｒ20はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキルまたはアリールであるか、またはＲ19は、Ｒ21Ｒ22ＮＣＯ−またはＲ21Ｒ22ＮＣＳ−の基であり、但し、Ｒ21及びＲ22は、独立して、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、またはアリールであり、ここで前記アリールは、置換されていないかまたはＣ1-6 アルキルまたはハロゲンから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されているか；  またはＲ21及びＲ22は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはパーヒドロアゼピニル基を形成し；Ｒ23及びＲ24は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール（これらのアリールは、置換されていないかまたはＣ1-6 アルキルまたはハロゲンから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ＮＲ25Ｒ26の基（Ｒ25及びＲ26は、独立して、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ1-6 アルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ25及びＲ26は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成する）、またはＲ23及びＲ24は一緒になってオキソであり；  そしてｎは０、１または２であり、但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの多くて一つは化学結合であることができ、かつＸ、ＹまたはＺの二つの隣接する基は、同時には、Ｏ及びＳからは選択され得ず、そして
Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 は、独立して、Ｎ及びＣＲ27から選択され、但し、Ｒ27は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルＣ1-6 アルキルスルホニルアミノ、またはＮＲ28Ｒ29の基であり、但し、Ｒ28及びＲ29は、独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ28及びＲ29は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成し、但し、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 のうちの一つだけはＮであることができ、そして
Ｑから伸びる点線は、ＱがＣの場合は化学結合であり、ＱがＣＲ10またはＮの場合は化学結合ではない。
【本発明の詳細な説明】
【００１８】
Ｒ11に関して定義されたＣ1-12アルキル基は、好ましくは、Ｃ1-10アルキル、より好ましくはＣ1-8 アルキル、最も好ましくはＣ3-8 アルキルから選択される。
【００１９】
一つの態様では、本発明は、ＱがＣＲ10であり、そしてＲ9 及びＲ10が、それらが結合する炭素と一緒になって次の二環式構造を形成する上記化合物に関する。
【００２０】
【化４】
2005518378.tif 000006
【００２１】
［式中、Ｑ’は、ピペリジン環と共有される炭素であり、それによってこの二環式構造は、上記ピペリジン環と一緒になってスピロ構造を形成し、そして
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｏ、ＮＲ19、ＣＲ23Ｒ24、Ｓ（Ｏ）n 及び化学結合から選択され、但し、Ｒ19は、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、トリフルオロメチル、アシル、チオアシル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択されるか、またはＲ19は、Ｒ20ＳＯ2 −、Ｒ20ＯＣＯ−またはＲ20ＳＣＯ−の基であり、但し、Ｒ20は、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、またはアリールであるか、またはＲ19は、Ｒ21Ｒ22ＮＣＯ−、Ｒ21Ｒ22ＮＣＳ−の基であり、但し、Ｒ21及びＲ22は、独立して、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、またはアリールであり、ここでアリールは、置換されていないかまたはＣ1-6 アルキルもしくはハロゲンから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されているか；  またはＲ21及びＲ22は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはパーヒドロアゼピニル基を形成し；  Ｒ23及びＲ24は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール（これらのアリールは、置換されていないかまたはＣ1-6 アルキルもしくはハロゲンから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されている）、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ＮＲ25Ｒ26の基（Ｒ25及びＲ26は独立してＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ25及びＲ26は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成する）、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、及びＣ1-6 アルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ23及びＲ24は一緒になってオキソであり；  そしてｎは０、１または２であり、但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの多くて一つは化学結合であることができかつＸ、ＹまたはＺの二つの隣接する基は、同時には、Ｏ及びＳから選択され得ず、そして
Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 は、独立して、Ｎ及びＣＲ27から選択され、但しＲ27は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、ＮＲ28Ｒ29の基（Ｒ28及びＲ29は、独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ28及びＲ29は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成する）、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルまたはＣ1-6 アルキルスルホニルから選択され、但し、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 のうちの一つだけは、Ｎであることができる］
好ましい態様の一つでは、本発明は、Ｘ、Ｙ及びＺが、次の組み合わせのうちの一つから選択される上記化合物に関する；すなわちＸが酸素であり、Ｙが化学結合でありそしてＺがＣＲ23Ｒ24であるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24であり、Ｙが化学結合でありそしてＺが酸素であるか；  ＸがＮＲ19であり、Ｙが化学結合でありそしてＺがＣＲ23Ｒ24であるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24であり、Ｙが化学結合でありそしてＺがＮＲ19であるか；  ＸがＣＯであり、Ｙが化学結合でありそしてＺがＮＲ19であるか；  ＸがＳＯ2 であり、Ｙが化学結合でありそしてＺがＮＲ19であるか；  ＸがＳＯであり、Ｙが化学結合でありそしてＺがＮＲ19であるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24であり、Ｙが化学結合でありそしてＺがＳであるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24であり、Ｙが化学結合でありそしてＺがＳＯであるか；  ＸがＣＲ23Ｒ24であり、Ｙが化学結合でありそしてＺがＳＯ2 であり、但し、Ｒ19は水素、アセチルまたはメチルスルホニルであり、そしてＲ23及びＲ24は、独立して、水素、メチル、イソブチル、シクロヘキシル及び４−フルオロフェニルから選択される。
【００２２】
他の好ましい態様の一つでは、本発明は、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、一緒になって、−Ｏ−ＣＲ23Ｒ24−、−ＣＲ23Ｒ24−Ｏ−、−ＮＲ19−ＣＲ23Ｒ24−、−ＣＲ23Ｒ24−ＮＲ19−、−ＣＯ−ＮＲ19−、−ＳＯ2 −ＮＲ19−、−ＳＯ−ＮＲ19−、−ＣＲ23Ｒ24−Ｓ−、−ＣＲ23Ｒ24−ＳＯ−、−ＣＲ23Ｒ24−ＳＯ2 −から選択される基を形成し、但し、Ｒ19は、水素、アセチルまたはメチルスルホニルであり、そしてＲ23及びＲ24は、独立して、水素、メチル、イソブチル、シクロヘキシル及び４−フルオロフェニルから選択される、上記化合物に関する。
【００２３】
他の好ましい態様の一つでは、Ａ3 がＮまたはＣＲ27であり、但し、Ｒ27は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ28Ｒ29の基（Ｒ28及びＲ29は、独立して、水素及びＣ1-6 アルキルから選択されるか、またはＲ28及びＲ29は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニルまたはモルホリニル基を形成する）、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルまたはＣ1-6 アルキルスルホニルである、上記化合物に関する。
【００２４】
他の好ましい態様の一つでは、本発明は、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 が、独立して、ＣＲ27から選択され、但し、Ｒ27は上に定義した通りである、上記化合物に関する。
【００２５】
より好ましい態様の一つでは、本発明は、上記の二環式構造が、次のものを含む群から選択される、上記化合物に関する。
【００２６】
【化５】
2005518378.tif 000007
【００２７】
但し、式中、Ｒ19' はアセチルまたはメチルスルホニルであり、Ｒ23' は水素またはメチルであり、Ｒ27' は水素またはフッ素であり、Ｒ27" は水素、フッ素、メチルまたはイソプロピルであり、Ｒ27"'は水素、フッ素またはトリフルオロメチルである。
【００２８】
他の態様の一つでは、本発明は、Ｒ9 及びＲ10が、それらが結合する炭素と一緒になって、次のものを含む群から選択される環状構造を形成する、上記化合物に関する。
【００２９】
【化６】
2005518378.tif 000008
【００３０】
但し、式中、Ｑ’は、ピペリジン環と共有された炭素であり、それによって上記環状構造は、前記ピペリジン環と一緒になってスピロ構造を形成する。
【００３１】
更に別の態様の一つでは、本発明は、Ｒ9 がベンジル、ベンゾイル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、または単環式もしくは二環式アリールもしくはヘテロアリールであり、この際、前記ベンジル、ベンゾイル、アリールまたはヘテロアリールは、各々、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、上記化合物に関する。
【００３２】
更に別の好ましい態様の一つでは、本発明は、Ｒ9 が、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンジルまたはベンゾイルであり、この際、前記ベンジルまたはベンゾイルは、置換されていないか、またはフェニル基において一つまたはそれ以上のハロゲンで置換されているか、またはＲ9 が、フェニル、インドリル、ピリジル、チオフェニル及びベンズイソキサゾリルを含む群から選択される単環式または二環式アリールまたはヘテロアリールであり、この際、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 −アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されている、上記化合物に関する。
【００３３】
好ましい態様の一つでは、本発明は、上記単環式または二環式アリールまたはヘテロアリールが、フェニル、インドール−３−イル及びベンズイソキサゾール−３−イルを含む群から選択され、この際、前記フェニル、インドール−３−イルまたはベンズイソキサゾール−３−イルは、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びトリフルオロメチルスルホニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されている、上記化合物に関する。
【００３４】
更により好ましい態様の一つでは、本発明は、上記任意の置換基が、ハロゲン、フェニル及びメチルから選択される、上記化合物に関する。
【００３５】
更に別の態様の一つでは、本発明は、ＱがＣＲ10であり、この際、Ｒ10が、水素、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、−ＮＲ30ＣＯＲ31の基（Ｒ30は水素またはＣ1-6 アルキルであり、Ｒ31はＣ1-6 アルキルである）、−ＣＯＯＲ16の基（Ｒ16はＣ1-6 アルキルである）、または−ＣＯＮＲ17Ｒ18の基（Ｒ17及びＲ18は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する）から選択され、なお、前記ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルは、置換されていないかまたはＣ1-6 アルキルで置換されている、上記化合物に関する。
【００３６】
好ましい態様の一つでは、本発明は、Ｒ10が、水素、アセチル、ヒドロキシ、−ＮＲ30ＣＯＲ31の基（Ｒ30は水素でありそしてＲ31はメチルである）、−ＣＯＯＲ16の基（Ｒ16はエチルである）、または−ＣＯＮＲ17Ｒ18の基（Ｒ17及びＲ18は、それらが結合する窒素と一緒になってピペリジニル類または４−メチルピペラジニル類を形成する）から選択される、上記化合物に関する。
【００３７】
更に別の好ましい態様の一つでは、本発明は、ｍが２、３または４、より好ましくはｍが２である、上記化合物に関する。
【００３８】
更に別の好ましい態様の一つでは、本発明は、Ｒ1 が、Ｒ11ＣＯ−、Ｒ11ＯＣＯ−の基であり、但し、Ｒ11は、Ｃ3-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-6 アルキル、ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフタレニルであり、ここで、前記Ｃ3-6 アルキル、フェニル、ピリジル及びフラニル基は、それぞれ独立して、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、フェニル及びフェノキシを含む群から選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており、この際、前記フェニル及びフェノキシは、独立して、置換されていないかまたは一つのハロゲンで置換されているか；  またはＲ1 が、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ−の基であり、但し、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素、Ｃ1-6 アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ1-6 アルキルであり、この際、前記Ｃ1-6 アルキル及びアリール基は、各々独立して、置換されていないか、またはハロゲン及びＣ1-6 アルコキシを含む群から選択される一つの置換基で置換されている、上記化合物に関する。
【００３９】
更に別の態様の一つでは、本発明は、Ｒ2 が水素である上記化合物に関する。
【００４０】
更に別の態様の一つでは、本発明は、Ｒ3 が水素である上記化合物に関する。
【００４１】
更に別の態様の一つでは、本発明は、Ｒ4 が水素またはメトキシである上記化合物に関する。
【００４２】
更に別の態様の一つでは、本発明は、Ｒ5 が水素またはメトキシである上記化合物に関する。
【００４３】
更に別の態様の一つでは、本発明は、Ｒ6 が水素である上記化合物に関する。
【００４４】
更に別の態様の一つでは、本発明は、Ｒ7a及びＲ7bが水素である上記化合物に関する。
【００４５】
更に別の態様の一つでは、本発明は、Ｒ8a及びＲ8bが水素である上記化合物に関する。
【００４６】
本発明の好ましい化合物は、実験部に開示される番号１〜２０９の化合物、及び次のリストに挙げる化合物である。
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝ -5-クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5-クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5-クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル]-5-クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル]-5-クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-( シクロペンチル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-シクロペンチル-1-(｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5- クロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル]-3,4-ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル]-3,4-ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-( シクロペンチル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-シクロペンチル-1-(｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル]-5,6-ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-( シクロペンチル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-シクロペンチル-1-(｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジクロロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
N-[1- ｛2-[2-(1-(4- フルオロフェニル)-メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル] アセトアミド、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル]-5,6-ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-5,6-ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン、
1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-( シクロペンチル) メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、
1-(4- フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン、
1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン、及び
1-シクロペンチル-1-(｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-5,6- ジフルオロ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン。
【００４７】
本発明の化合物は、５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、好ましくは２００ｎＭ以下、より好ましくは５０ｎＭ以下、最も好ましくは１０ｎＭ以下のヒトＮＫ2 結合親和力（ＩＣ５０）を有するＮＫ2 レセプタアンタゴニストである。
【００４８】
それゆえ、本発明の化合物は、種々のＣＮＳ疾患、例えばうつ病、躁うつ病、双極性障害、気分変調、混合性不安うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、パニック不安障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、恐怖症、月経前不快気分障害、精神病及びハンティングトン病並びにパーキンソン痴呆、適応障害、痛み、嘔吐、偏頭痛、てんかん、肥満及び脳血管疾患の治療に有用と考えられる。
【００４９】
特に、本発明の化合物は、うつ病、躁うつ病、双極性障害、気分変調、混合性不安うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、パニック不安障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、恐怖症、月経前不快気分障害及び精神病に有用と考えられる。
【００５０】
それゆえ、他の面では、本発明は、上に定義された少なくとも一種の式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩を、治療有効量で及び一種または二種以上の薬学的に許容可能なキャリアもしくは希釈剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【００５１】
更に別の面では、本発明は、上に定義された式Ｉの化合物またはそれの酸付加塩を、上記の疾患の治療のための薬学的調合物の製造に使用する方法を提供する。
【００５２】
一般的Ｉの化合物は、それの光学異性体としても存在することができ、そしてこのような光学異性体も本発明に包含されるものである。本明細書及び特許請求範囲全体にわたって、具体的な化合物を挙げる時は、これは特に断りがない限りラセミ体のことである。
【００５３】
Ｃ1-6 アルキルという用語は、炭素原子数が１〜６（１及び６も含む）の分枝状もしくは非分枝状アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、及び２−メチル−１−プロピルなどである。Ｃ1-8 アルキル、Ｃ1-10アルキル及びＣ1-12アルキルという用語も同様に、それぞれ、炭素原子数が１〜８（１及び８も含む）、１〜１０（１及び１０も含む）もしくは１〜１２（１及び１２も含む）の分枝状もしくは非分枝状アルキル基を意味する。
【００５４】
同様に、Ｃ2-6 アルケニル及びＣ2-6 アルキニルは、それぞれ一つの二重結合及び一つの三重結合を含む、炭素原子数が２〜６の基をそれぞれ意味し、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルなどである。
【００５５】
Ｃ3-8 シクロアルキルという用語は、炭素原子数が３〜８の単環式もしくは二環式環状炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。
【００５６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５７】
本明細書で使用するアシルという用語は、ホルミル基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール−Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ3-8 シクロアルキルカルボニル基、またはＣ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル−カルボニル基を指し、そしてチオアシルという用語は、カルボニル基がチオカルボニル基に置き換えられた対応するアシル基である。
【００５８】
Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル及びこれらの類似の基は、そのＣ1-6 アルキル及びＣ3-8 シクロアルキル基が上に定義した通りのものである基を意味する。
【００５９】
アリールという用語は、炭素環式芳香族基、例えばフェニルまたはナフチル、特にフェニルを指す。
【００６０】
ヘテロアリールという用語は、５員の単環式の環、例えば1H- テトラゾリル、3H-1,2,3- オキサチアゾリル、3H-1,2,4- オキサチアゾリル、3H-1,2,5- オキサチアゾリル、1,3,2-オキサチアゾリル、1,3,4-オキサチアゾリル、1,4,2-オキサチアゾリル、3H-1,2,4- ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,4,2-ジオキサゾリル、3H-1,2,3- ジチアゾリル、3H-1,2,4- ジチアゾリル、1,3,2-ジチアゾリル、1,4,2-ジチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1H-1,2,3- トリアゾリル、1H-1,2,4- トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1H- イミダゾリル、1H- ピラゾリル、1H- ピロリル、フラニル、チエニル、1H- ペンタゾール；  ６員の単環式の環、例えば1,2,3-オキサチアジニル、1,2,4-オキサチアジニル、1,2,5-オキサチアジニル、4H-1,3,5- オキサチアジニル、1,4,2-オキサチアジニル、1,4,3-オキサチアジニル、1,2,3-ジオキサジニル、1,2,4-ジオキサジニル、4H-1,3,2- ジオキサジニル, 4H-1,3,5- ジオキサジニル、1,4,2-ジオキサジニル、2H-1,5,2- ジオキサジニル、1,2,3-ジチアジニル、1,2,4-ジチアジニル、4H-1,3,2- ジチアジニル、4H-1,3,5- ジチアジニル、1,4,2-ジチアジニル、2H-1,5,2- ジチアジニル、2H-1,2,3- オキサジアジニル、2H-1,2,4- オキサジアジニル、2H-1,2,5- オキサジアジニル、2H-1,2,6- オキサジアジニル、2H-1,3,4- オキサジアジニル、2H-1,3,5- オキサジアジニル、2H-1,2,3- チアジアジニル、2H-1,2,4- チアジアジニル、2H-1,2,5- チアジアジニル、2H-1,2,6- チアジアジニル、2H-1,3,4- チアジアジニル、2H-1,3,5- チアジアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、2H-1,2- オキサジニル、2H-1,3- オキサジニル、2H-1,4- オキサジニル、2H-1,2- チアジニル、2H-1,3- チアジニル、2H-1,4- チアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、2H- ピラニル、2H- チエニル; 及び二環式の環、例えば、3H-1,2,3- ベンズオキサチアゾリル、1,3,2-ベンゾジオキサゾリル、3H-1,2,3- ベンゾジチアゾリル、1,3,2-ベンゾジチアゾリル、ベンズフラザニル、1,2,3-ベンズオキサジアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、1H- ベンゾトリアゾリル、1,2-ベンズイソキサゾリル、2,1-ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2-ベンズイソチアゾリル、2,1-ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、1H- ベンズイミダゾリル、1H- インダゾリル、3H-1,2- ベンゾキサチオリル、1,3-ベンゾキサチオリル、3H-2,1- ベンゾキサチオリル、3H-1,2- ベンゾジオキソリル、1,3-ベンゾジオキソリル、3H-1,2- ベンゾジチオリル、1,3-ベンゾジチオリル、1H- インドリル、2H- イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、1-ベンゾチエニル、2-ベンゾチエニル、1H-2,1- ベンズオキサジニル、1H-2,3- ベンズオキサジニル、2H-1,2- ベンズオキサジニル、2H-1,3- ベンズオキサジニル、2H-1,4- ベンズオキサジニル、2H-3,1- ベンズオキサジニル、1H-2,1- ベンゾチアジニル、1H-2,3- ベンゾチアジニル、2H-1,2- ベンゾチアジニル、2H-1,3- ベンゾチアジニル、2H-1,4- ベンゾチアジニル、2H-3,1- ベンゾチアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリル、キノリル、1H-2- ベンゾピラニル、2H-1- ベンゾピラニル、1H-2- ベンゾチオピラニルまたは2H-1- ベンゾチオピラニルを指す。
【００６１】
本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性の酸と形成された薬学的に許容可能な塩である。このような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフィリン酢酸類、並びに８−ハロゲンテオフィリン類、例えば８−ブロモテオフィリンとの塩である。無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００６２】
本発明の薬学的組成物または本発明に従い製造される組成物は、任意の適当な経路、例えばタブレット、カプセル、粉末、シロップなどの形で経口により、または注射液の形で非経口により投与することができる。このような組成物を調製するためには、当技術分野において周知の方法を使用することができ、そして当技術分野において慣用の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または他の添加剤を使用することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇの量で上記化合物を含む単位投薬形態で都合良く投与される。
【００６４】
全一日投薬量は、通常は、本発明の有効化合物を約０．０５〜５００ｍｇの範囲、最も好ましくは約０．１〜５０ｍｇの範囲である。
【００６５】
本発明の化合物は、以下のようにして製造することができる：
１）  以下の式ＩＩＩのピペラジン類、ピペリジン類またはテトラヒドロピリジン類を、以下の式ＩＩのアルキル化誘導体でアルキル化する。
【００６６】
【化７】
2005518378.tif 000009
【００６７】
［式中、Ｒ1 〜Ｒ9 及びＱは、上に定義した通りであり、そしてＬは、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である］
２）  以下の式ＩＩＩのアミンを以下の式ＩＶの剤で還元的にアルキル化する。
【００６８】
【化８】
2005518378.tif 000010
【００６９】
［式中、Ｒ1 〜Ｒ9 及びＱは、上に定義した通りであり、そしてＥはアルデヒドまたは活性化されたカルボン酸である］
３）  以下の式Ｖのアミンを、カルボン酸及びカップリング剤との組み合わせ、活性化されたエステル、酸塩化物、イソシアネート、塩化カルバモイルを使用することによってアシル化するか、あるいはホスゲンで処理し、次いでアミンを付加することにより二段階法によってアシル化する。
【００７０】
【化９】
2005518378.tif 000011
【００７１】
［式中、Ｒ1 〜Ｒ9 及びＱは、上に定義した通りである］
式Ｉの化合物は、遊離の塩基かまたはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩として単離される。
【００７２】
方法１）のアルキル化は、都合よくは、有機溶剤、例えば適切に沸騰したアルコールまたはケトン中で、好ましくは有機もしくは無機塩基（炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下に還流温度で行われる。また別法として、このアルキル化は、沸騰温度とは異なる固定温度の下に、上記の溶剤のうちの一つまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）中で、好ましくは塩基の存在下に行うことができる。式ＩＩのアルキル化剤は、以下の例に記載のものと類似の方法で製造することができるか、または一般文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (有機化学の方法）,Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactoins, John Wiely & Sons, Inc. New Yorkに記載の方法を使用することによって──すなわち、例えばこのような反応関して既知でかつ好適な条件等の反応条件下に──合成することができる。式ＩＩＩのアミンは、商業的に入手できるか、または文献に記載されているか、あるいは文献、例えばMarxer et al. J.Org.Chem.1975,40,1427 、Parham et al. J.Org.Chem.1976,41,2628 及びBauer et al. J.Med.Chem.1976,19,1315、Maligres et al. Tetrahedron 1997,53,10983 及びCheng et al.Tet.Lett.1997,38,1497 、Chen,Meng-Hsin; Abraham,John A. Tetrahedron Lett.1996,37,5233-5234及びSlade, P.D. et al.J.Med.Chem.1998,41,1218-1235に記載のものと類似の方法によって製造することができるか、または一般文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (有機化学の方法），Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reacions, John Wiley & Sons, Inc. New Yorkに記載の方法、すなわちこのような反応に関して既知で好適な条件等の反応条件下に合成することができる。
【００７３】
方法２）の還元的アルキル化は、標準的な文献法によって行われるか、または一般文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (有機化学の方法），Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reacions, John Wiley & Sons, Inc. New Yorkに記載の方法のように、すなわちこのような反応に関して既知で好適な条件等の反応条件下に行われる。この反応は、二段階で、例えば、カルボン酸塩化物、活性化されたエステルを介する標準的な方法によってあるいはカップリング剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）と組み合わせてカルボン酸を使用するによって、式ＩＩＩのアミンを式ＩＶの剤とカップリングし、次いで得られたアミドを、リチウムアルミニウムヒドリドまたはアランを用いて還元することによって、行うことができる。式ＩＶのカルボン酸は、商業的に入手することができるか、または文献（例えば、Tet.Lett.37,1996,pp.5453-5456; Tet.Lett.35,1994,pp.6567-6570; J.Med.Chem.25,1982,pp.1235-1240;Synthesis 1987,pp.474-477 ）に記載のものと類似の方法によって製造することができる。
【００７４】
方法３）のアシル化は、好都合には、カルボン酸塩化物、活性化されたエステルを介する標準的な方法によってあるいはカップリング剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）と組み合わせてカルボン酸を使用することによって行われる。アシル化剤が塩化カルバモイル類またはイソシアネートである場合は、このアシル化は尿素誘導体を生成する。この尿素誘導体は、ホスゲンによる処理及びその後のアミンの付加からなる二段階方法によっても製造することができる。
【００７５】
式Ｖの中間化合物は、方法１）及び２）に記載のように製造され、この際、Ｒ2 〜Ｒ9 、Ｑ、Ｌ及びＥは上に定義した通りであり、そしてＲ1 は保護基である。この保護基は、アミノ基の保護に一般的に使用される保護基から選択することができる。適当な保護基を選択し、そしてこれらの保護基でどのようにアミンを保護しそして解保護化するかは当業者には明らかである。
【実施例】
【００７６】
融点は、Buechi SMP-20 装置で測定し、補正はしていない。ＬＣ−ＭＳ分析データは、IonSpray源及びシマズLC-8A/SLC-10-A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置で得た。ＬＣ条件（Ｃ１８カラム４．６×３０ｍｍ、粒度３．５μｍ）は、２ｍＬ／分の速度で４分間、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）から水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配で溶離させた。純度は、ＵＶトレース（２５４ｎｍ）の積分により求めた。保持時間Ｒt は、分の単位で表す。
【００７７】
マススペクトルは交互スキャン(alternating scan)法により求め、分子量情報を得た。分子イオンＭＨ+ は低オリフィス電圧（５〜２０Ｖ）で、そして解裂は高オリフィス電圧（１００〜２００Ｖ）で得た。
【００７８】
プレパラーティブＬＣ−ＭＳ分離は、同じ装置で行った。ＬＣ条件（Ｃ１８カラム２０×５０ｍｍ、粒度５μｍ）は、２２．７ｍＬ／分の速度で７分間、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５）から水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３）の線状勾配で溶離した。画分の収集は、スプリット−フローＭＳ検出によって行った。
【００７９】
1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance DRX500装置を用いて５００．１３ＭＨｚで、またはBruker AC 250 装置を用いて２５０．１３ＭＨｚで記録した。重水素化されたクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用した。ＴＭＳを、内部参照基準として使用した。化学シフト値は、ｐｐｍ値として表す。ＮＭＲシグナルの多重度には以下の略語を使用する：  ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉ＝五重項、ｈ＝六重項、ｄｄ＝二重二重項、ｄｔ＝二重三重項、ｄｑ＝二重四重項、ｔｔ＝三重三重項、ｍ＝多重項。酸性プロトンに相当するＮＭＲシグナルは通常は省く。カラムクロマトグラフィには、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，２３０〜４００メッシュＡＳＴＭタイプのシリカゲルを使用した。イオン交換クロマトグラフィーには、ＳＣＸ（１ｇ, Varian Mega Bond Elut (R) , Chrompack cat. No.220776) を使用した。ＳＣＸカラムの使用前に、これを、メタノール（３ｍＬ）中の１０％酢酸溶液で予備状態調節した。
中間物の製造
式ＩＩのアルキル化剤
１．(RS)-1-(2-ブロモ- エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸-tert-ブチルエステル
テトラヒドロイソキノリン酸(10 ｇ) を、テトラヒドロフランＴＨＦ(100mL) 中に懸濁させた。トリエチルアミン(9.1mL) 及びジ-tert-ブチルジカーボネート(14.3g) を加え、そしてこの混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を、減圧下に濃縮し、酢酸エチル(250ml) 中に再溶解し、そして0.5 Ｍ  ＫＨＳＯ4 水溶液(200mL) で二度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に蒸発処理して、1-カルボキシメチル-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸tert- ブチルエステルを定量的な収量で透明な油性物として得た。これは、放置しておくと結晶化した。この保護されたアミノ酸を、窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン中に溶解し、０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(41.5mL)中の１Ｍボランを窒素雰囲気下に１５分間のうちにゆっくりと加えた。この混合物を室温に加温し、そして１時間攪拌した。水／テトラヒドロフランの１：１混合物５０ｍＬをゆっくりと加えることによって過剰のボランを注意深く分解した。この混合物に、飽和炭酸カリウムを加えてｐＨ＝１２のアルカリ性にし、そしてジエチルエーテル（２×50mL）で抽出した。各有機相を一緒にしたものを乾燥し（硫酸マグネシウム）そして減圧下に蒸発処理して、1-(2- ヒドロキシ- エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸tert- ブチルエステルを無色の油性物として得た(8.4ｇ) 。この保護されたアミノアルコールを、無水テトラヒドロフラン(150mL) 中にトリエチルアミン(5.6mL) と一緒に溶解し、そして窒素雰囲気下に０℃に冷却した。無水ＴＨＦ(30mL)中の塩化メタノスルホニル(2.64mL)を15分間のうちに滴下し、そしてこの混合物を室温に加温し、次いで30分間攪拌した。濾過しそして減圧下に濃縮した後、得られた透明な油性残留物をアセトン(300mL) 中に溶解し、臭化リチウム(14.6 ｇ) を加え、そしてこの混合物を還流下に１時間加熱した。生じた混合物を濾過し、減圧下に蒸発処理しそして得られた生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン(1:1) を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、そして生成物を含む画分を集め、次いで減圧下に蒸発処理して(RS)-1-(2-ブロモ- エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸-tert-ブチルエステルを透明な油性物(8g)として得た。これは放置すると結晶化した。
【００８０】
以下の化合物を類似法で製造した。
(RS)-1-(2-ブロモ- エチル)-6,7-ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸-tert-ブチルエステル
式ＩＩＩのピペリジン
Ｘが酸素、ＺがＣＲ9 Ｒ10、Ｙが化学結合、Ａ1 、Ａ2 及びＡ4 がＣＨ、Ａ3 がＣＲ11である式ＩＩＩのピペリジン誘導体、すなわちスピロ［イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン類］を、Marxerらが、J.Org.Chem.1975,40,1427 に開示した方法、ParhamらがJ.Org.Chem.1976,41,2628 に開示した方法及びBauer らがJ.Med.Chem.1976,19,1315 に開示した方法に従い製造する。
【００８１】
以下の化合物を類似法により製造した。
6-フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 、
6-トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 、
6-フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 、
6-トリフルオロメチル-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 、
5-メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 、
6-フルオロ-3- イソブチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 、
6-フルオロ-3- シクロヘキシルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 、及び
6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル) スピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 。
【００８２】
ＸがＣＲ9 Ｒ10、ＺがＮＲ8 、Ｙが化学結合、Ａ1 、Ａ2 及びＡ4 がＣＨ、Ａ3 がＣＲ11、そしてＲ11がフルオロまたはトリフルオロメチルである式ＩＩＩのピペリジン誘導体を、MaligresらがTetrahedron 1997,53,10983 に記載した方法及びCheng らがTet.Lett.1997,38,1497 に記載した方法に従い製造する。
【００８３】
以下の化合物を類似法により製造した。
1-アセチル-5- フルオロ- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン] 
ＸがＣＲ9 Ｒ10、Ｚが酸素、Ｙが化学結合、Ａ1 、Ａ2 及びＡ4 がＣＨ、Ａ3 がＣＲ11である式ＩＩＩのピペリジン誘導体、すなわち2,3-ジヒドロ- スピロ( ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン類) を、Chen,Meng-Hsin; Abraham, John A.が、Tetrahedron Lett.1996,37,5233-5234に記載した方法及びSlade,P.D.らがJ.Med.Chem.1998,41,1218-1235に記載した方法に従い製造する。
【００８４】
以下の化合物を類似法により製造した。
2,3-ジヒドロ-5- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン] 及び
2,3-ジヒドロ-5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン] 。
【００８５】
置換基Ｒ8 〜Ｒ11は、適切に置換された出発化合物を、上記方法に類似の方法に使用することによって導入する。
式Ｖのアミン
式Ｖのアミンを次の手順により製造した。
【００８６】
式ＩＩＩのアミン（１mmol）、(RS)-1-(2-ブロモ- エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸-tert-ブチルエステル(1.3mmol) 及び炭酸カリウム(1.3mmol) をアセトニトリル(20mL)中に含む混合物を６時間85℃に加熱した。この混合物を室温に冷却しそして減圧下に蒸発処理して黄色の油性残留物を得た。この生成物をジクロロメタン(10mL)中に再溶解し、そしてアニソール(0.26mL)及びトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、そしてこの混合物を室温で90分間攪拌した。この混合物を減圧下に蒸発処理した。得られた生成物は、クロマトグラフィーで精製するか、または精製せずに次の段階に直接使用した。
【００８７】
以下の化合物は、次に使用する前にクロマトグラフィーで精製した。
(RS)-1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン、
(RS)-1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン。
式Ｖのアミンのエナンチオマー型
N-｛4-(3- フルオロ- フェニル)-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-ピペリジン-4- イル｝アセトアミドのエナンチオマー１及びエナンチオマー２
ラセミN-｛4-(3- フルオロ- フェニル)-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-ピペリジン-4- イル｝アセトアミドを、chiralcelOD カラム（分析用には4.6mm ×25cm、分取用には10mm×25cm）を備えたGilson SF3超臨界流体クロマトグラフィシステムを用いたキラルＨＰＬＣによる分割に付した。カラム中の粒度は１０μｍであった。メタノール(1mL) 中の上記ラセミ化合物N-｛4-(3- フルオロ- フェニル)-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-ピペリジン-4- イル｝アセトアミド( １ｇ）の溶液を、４０μＬづつ分取カラムに注入した。このカラムは、二酸化炭素−モディファイヤー（75:25 ）を用いて溶離した。このモディファイヤーは、ジメチルアミン(0.5％) 及びトリフルオロ酢酸(0.5％) を含む２−プロパノールであった。流速は20Mpa で18.9mL/ 分であった。画分収集はＵＶ検出（210nM)によって行った。個々の生成物を含むそれぞれの画分を集めそして減圧下に蒸発処理して、上記エナンチオマーを得た。最初に溶離されるエナンチオマーをN-｛4-(3- フルオロ- フェニル)-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-ピペリジン-4- イル｝アセトアミドのエナンチオマー１と、二番目に溶離されるエナンチオマーを同物質のエナンチオマー２とする。これらのエナンチオマーは、エナンチオマー過剰率が９５％をこえることがＨＰＬＣで確認された。
【００８８】
以下のエナンチオマーを類似法で製造した。
N-｛4-( フェニル)-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-ピペリジン-4- イル] アセトアミドのエナンチオマー１及びエナンチオマー２
例
本発明の化合物の製造
本発明の化合物を、以下の二種の一般的方法のうちの一つによって製造した。
方法Ａ：式ＩＩのアルキル化誘導体による式ＩＩＩのピペリジンのアルキル化：
式ＩＩＩのピペリジン（１mmol）、(RS)-1-(2-ブロモ- エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸-tert-ブチルエステル(1.3mmol) 及び炭酸カリウム(1.3mmol) をアセトニトリル(20mL)中に含む混合物を85℃に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、そして減圧下に蒸発処理した。得られた生成物を、溶離液として酢酸エチル／トリエチルアミン(99:1)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィを行うか、またはＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を集めそして減圧下に蒸発処理した。
方法Ｂ：カルボン酸とカップリング剤との組み合わせ、活性化されたエステル、酸塩化物またはイソシアネートの使用による式Ｖのアミンのアシル化
式Ｖのアミン（上記のように製造されたもの；１mmol）及びトリエチルアミン（５mmol）を無水アセトニトリル（10mL）中に溶解した。適切に置換された酸塩化物（５mmol）を加え、そしてこの反応混合物を室温で３０分間攪拌した。メタノール（0.5mL ）をこの反応混合物に加え、次いで減圧下に蒸発処理した。得られた生成物を、溶離液として酢酸エチル／トリエチルアミン（99:1）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィを行うか、またはＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を集め、次いで減圧下に蒸発処理し、そしてＨＰＬＣ−ＵＶ−ＥＬＳＤ−ＭＳによって特徴付けした。測定したＨＰＬＣ保持時間、測定された分子量、並びにＵＶ−及びＥＬＳＤ純度を表１に示す。
【００８９】
以下の化合物を、表１に示す方法によって製造した。分析データは表１に示す。
化合物
1. 1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン
2. 1- シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
3. 1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸フェネチルアミド
4. 1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-フェニルメタノン
5. 1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(2- フルオロ- フェニル) メタノン
6. 1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3-フェニル- プロパン-1- オン
7. 1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸(3- クロロ- プロピル) アミド
8. 1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸(2- メトキシ- フェニル) アミド
9. 1- ｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸tert- ブチルエステル
10. 3-クロロ-1-(1-｛2-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-2,2-ジメチル- プロパン-1- オン
12. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
13. 1-[2-(4-クロロ- フェノキシ)-ピリジン-3- イル]-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
14. 1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸tert- ブチルエステル
15. 1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-フェニルメタノン
16. 1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-p-トリルメタノン
17. 1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(2- メトキシ- フェニル) メタノン
18. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
19. 1-(2- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
20. 1-(2- クロロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
21. 1-(4- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
22. 1-(4- クロロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
23. 1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸フェネチルアミド
24. 1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- メトキシ- フェニル) メタノン
25. 1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3-フェニル- プロパン-1- オン
26. 2-エチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン
27. 1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(3- メトキシ- フェニル) メタノン
28. 1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-2-フェニルエタノン
29. 3-シクロヘキシル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン
30. 2-(4- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) エタノン
31. 1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸(3,4- ジクロロ- フェニル) アミド
32. 1-シクロプロピル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
33. 1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-ピリジン-3- イル- メタノン
34. 1-[5-(4-クロロ- フェニル)-2-メチル- フラン-3- イル]-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
35. 2-(4- クロロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) エタノン
36. 1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-2-メチル- プロパン-1- オン
37. 1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- カルボン酸(2- エチル- フェニル) アミド
38. N-[1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド
39. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]]- エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
40. 1-シクロヘプチル-1- ｛1-[1- アセチル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン
41. N-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニルピペリジン-4- イル) アセトアミド
42. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
43. 1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
44. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[5- フルオロ-1- メタンスルホニル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
45. 1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-1-ピペリジン-1- イルメタノン
46. 1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[5- フルオロ-1- メタンスルホニル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
47. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
48. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
49. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
50. 1-シクロペンチル-1- ｛1-[ スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン
51. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5- フルオロ-1- メタンスルホニル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
52. 1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1-(3H),4'- ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
53. 1-(2- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
54. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[ スピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
55. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
56. 1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロヘプチルメタノン
57. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[5- イソプロピルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
58. N-[1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド
59. 1-シクロヘプチル-1- ｛1-[2-(4-フェニルピペリジン-1- イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン
60. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
61. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル) ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
62. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
63. 1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
64. 1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロフェニル) メタノン
65. 1-[1-(2-｛2-[1-(4-フルオロフェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニルピペリジン-4- イル]-1-ピペリジン-1- イル- メタノン
66. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
67. 8-｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-1- フェニル-1,3,8- トリアザ- スピロ[4.5] デカン-4- オン
68. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
69. 1-[1-(2-｛2-[1-(2-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニル- ピペリジン-4- イル]-1-(4- メチル- ピペラジン-1- イル) メタノン
70. 1-｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル
71. 1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-エタノン
72. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
73. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
74. 1-(1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) エタノン
75. 1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
76. 1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン
77. 1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン
78. 1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-1-(4- メチル- ピペラジン-1- イル) メタノン
79. 1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロペンチルメタノン
80. 1-(4- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
81. 1-(4- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[ ピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
82. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
83. 1-(2- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロ-3- メチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
84. N-[4-(3-フルオロ- フェニル)-1-(2- ｛2-[1-(4-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド
85. 1-(2- フルオロフェニル)-1-｛1-[ スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン- 1'- イル] エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン
86. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[5- フルオロ-1- メタンスルホニル- スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
87. 1-(1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-1-ピペリジン-1- イルメタノン
88. 1-｛1-[2-(4-ベンジル- ピペリジン-1- イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝-1- シクロヘプチルメタノン
89. 1-(2- フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- トリフルオロメチルスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
90. 1-(1- ｛2-[(クロロ- トリフルオロメチル- フェニル)-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロヘプチルメタノン
91. 1-(1- ｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-4-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロヘプチルメタノン
92. 1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[4-(2-イソプロポキシ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
93. 1-(1- ｛2-[4-(7-クロロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-シクロペンチルメタノン
94. 1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
95. 1-(1- ｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン
96. N-[1- ｛2-[2-(1-シクロヘプチル- メタノイル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド
97. 1-(4- フルオロ- フェニル)-1-｛1-[2-(4-フェニル- ピペリジン-1- イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン
98. 1-(1- ｛2-[4-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン
99. 1-(4- フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
100. 1- シクロヘプチル-1- ｛1-[ スピロ[2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3,4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル]-3,4-ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン
101.N-(1- ｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド
102.1-(1- ｛2-[4-(6-フルオロ- ベンゾ[d] イソキサゾール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(2- フルオロ- フェニル) メタノン
103.1-シクロヘプチル-1-(1-｛2-[ スピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
104.1-｛2-[2-(1-シクロペンチル- メタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル
105.1-(1- ｛2-[4-(4-ジメチルアミノ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-1-(4- フルオロ- フェニル) メタノン
106.1-シクロペンチル-1-(1-｛2-[4-(4-イソプロピル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
107. 1-[1-(2- ｛2-[1-(4-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニル- ピペリジン-4- イル] エタノン
108. 1-[1-(2- ｛2-[1-(2-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニル- ピペリジン-4- イル] エタノン
109. 1-[1-(2- ｛2-[1-(2-フルオロ- フェニル)-メタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル｝- エチル)-4-フェニル- ピペリジン-4- イル]-1-ピペリジン-1- イル- メタノン
110. 1- シクロペンチル-1- ｛1-[2-(4-フェニル- ピペリジン-1- イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル｝メタノン
111. 1-(2-フルオロフェニル)-1-(1- ｛2-[6- フルオロスピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-6,7- ジメトキシ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
112. 1-(4-フルオロ- フェニル)-1-(1- ｛2-[5,6- ジフルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
113. 1-(4-フルオロフェニル)-1-( ｛2-[6- フルオロスピロ[ ベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン-1'-イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル) メタノン
114. 3,3- ジメチル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ブタン-1- オン
115.シクロヘキシル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン
116.シクロヘキシル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
117.シクロヘキシル-[1-｛2-[ スピロ( ベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン
118.シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
119. N- ｛1-[2-(2-シクロヘキサンカルボニル-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-4-フェニル- ピペリジン-4- イル｝- アセトアミド
120. 3,3- ジメチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン
121.シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
122.シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(4-ジメチルアミノ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
123. 3- フェニル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-プロパノン
124. (1-｛2-[4-(4-クロロ-3- トリフルオロメチル- フェニル)-4-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-シクロヘキシル- メタノン
125. 2- フェノキシ-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-エタン-1- オン
126.ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
127.シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(4-イソプロピル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
128. 2- プロピル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ペンタン-1- オン
129. 2,2- ジメチル-3- クロロ-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-プロパン-1- オン
130.シクロヘキシル-(1-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
131. 3,3- ジメチル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)]エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン
132.ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
133. 2- エチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン
134. 2- ベンジルオキシ-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-エタン-1- オン
135.ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン
136. (1-｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-シクロヘキシル- メタノン
137. 1-(1-｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3,3-ジメチル- ブタン-1- オン
138. 3,5,5- トリメチル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ヘキサン-1- オン
139. 3,5,5- トリメチル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ヘキサン-1- オン
140. 2- フェノキシ-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-エタン-1- オン
141. (1-｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-(2,2- ジクロロ- シクロプロピル)-メタノン
142. 2- ベンジルオキシ-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-エタン-1- オン
143. 1-(1-｛2-[4-(4-クロロ-3- トリフルオロメチル- フェニル)-4-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3,3-ジメチル- ブタン-1- オン
144. 1-(1-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3,3-ジメチル- ブタン-1- オン
145. 3,5,5- トリメチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ヘキサン-1- オン
146. 2,2- ジメチル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4'-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-プロパン-1- オン
147. 3- シクロヘキシル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン
148.フラン-2- イル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン
149. N-(4-フェニル-1- ｛2-[2-(3,5,5-トリメチル- ヘキサノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル)-アセトアミド
150.キノキサリン-2- イル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-メタノン
151. 3- シクロヘキシル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-プロパン-1- オン
152.ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
153.ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
154. (テトラヒドロ- ピラン-4- イル)-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
155. 2- プロピル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ペンタン-1- オン
156. 2- エチル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ブタン-1- オン
157. 3- フェニル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン
158. 3,3- ジメチル-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ブタン-1- オン
159. (1-｛2-[4-(4-クロロ-3- トリフルオロメチル- フェニル)-4-ヒドロキシ- ピペリジン-1- イル]-エチル｝-6,7- ジメトキシ-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-(2,2- ジクロロ- シクロプロピル)-メタノン
160. 1,2,3,4- テトラヒドロ- ナフタレン-2- イル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
161. (4-メチルスルファニル- フェニル)-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
162. 3,5,5- トリメチル-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-ヘキサン-1- オン
163. 3- フェニル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン
164.フラン-2- イル-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
165. 2- ベンジルオキシ-1-(1-｛2-[4-(2-メチル-1H-インドール-3- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-エタノン
166. 1-(1-｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-2-フェノキシ- エタノン
167.キノキサリン-2- イル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
168. 2,2- ジメチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン
169. (2,2-ジクロロ- シクロプロピル)-(1- ｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
170. 4- メチルスルファニル- フェニル-(1-｛2-[ スピロ(5- メチル- イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
171. (2,2-ジクロロ- シクロプロピル)-(1- ｛2-[4-(2,3-ジヒドロ- ベンゾフラン-7- イル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
172. 1-(1-｛2-[4-(4-イソプロピル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-3,5,5-トリメチル- ヘキサン-1- オン
173. 2,2- ジクロロ- シクロプロピル-(1-｛2-[ スピロ( イソベンゾフラン-3H-1,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
174. N-(4-フェニル-1- ｛2-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ- ナフタレン-2- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル)-アセトアミド
175.ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- イル-(1-｛2-[4-(4-クロロ- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-メタノン
176. N-(1-｛2-[2-(3,3-ジメチル- ブチリル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル)-アセトアミド
177. 3- クロロ-2,2- ジメチル-1-(1-｛2-[4-(3-トリフルオロメチル- フェニル)-ピペリジン-1- イル]-エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル)-プロパン-1- オン
178.テトラヒドロ- ピラン-4- イル-[1-｛2-[ スピロ(5- フルオロ- ベンゾフラン-2H-3,4'- ピペリジン-1'-イル)-] エチル｝-3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2- イル]-ブタン-1- オン
以下の化合物を、式Ｖの対応するアミンのエナンチオマー２から出発して方法Ｂによりエナンチオマーとして製造した。分析データは表１に示す。
化合物
179. N-(4-(3- フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(2-メトキシ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
180. N-(4-(3- フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(2-メトキシ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
181. N-[1-｛2-[2-(4-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
182. N-[1-｛2-[2-(4-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
183. N-[1-｛2-[2-(4-フルオロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
184. N-(4-(3- フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(4-イソプロピル- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-l- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
185. N-(4-(3- フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(4-メチル- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
186. N-[1-｛2-[2-(3-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
187. N-[1-｛2-[2-(2-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
188. N-(1-｛2-[2-(4-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
189. N-(1-｛2-[2-(2,4-ジクロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
190. N-[1-｛2-[2-(2,4-ジクロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
191. N-[1-｛2-[2-(ベンゾ[1,2,5] オキサジアゾール-5- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
192. N-(4-(3- フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(ナフタレン-1- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
193. N-[1-[2-(2-シクロペンタンカルボニル-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-4-(3- フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
194. N-(1-｛2-[2-(4-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
195. N-[1-｛2-[2-(ベンゾ[b] チオフェン-3- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル] エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
196. N-[1-｛2-[2-(6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3] ジオキシン-8- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド (エナンチオマー) 
197. N-[1-｛2-[2-(3-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド (エナンチオマー) 
198. N-[1-｛2-[2-(2-フルオロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル] アセトアミド (エナンチオマー) 
199. N-(1-｛2-[2-(4-メチル- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
200. N-[1-｛2-[2-(2-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4-(3-フルオロ- フェニル)-ピペリジン-4- イル]-アセトアミド (エナンチオマー) 
201. N-(4-(3- フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(4-メトキシ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
202. N-(1-｛2-[2-(3-クロロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
203. N-(1-｛2-[2-(4-フルオロ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
204. N- ｛1-[2-(2-シクロヘプタンカルボニル-1,2,3,4- テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル)-エチル]-4-フェニル- ピペリジン-4- イル｝- アセトアミド (エナンチオマー) 
205. N-(1-｛2-[2-(3-ブロモ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
206. 2-N-(4-(3- フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(3-メトキシ- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
207. N-(4-(3- フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(チオフェン-3- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
208. N-(4-(3- フルオロ- フェニル)-1-｛2-[2-(4-ピラゾール-1- イル- ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
209. N-(1-｛2-[2-(ナフタレン-1- カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-1- イル]-エチル｝-4- フェニル- ピペリジン-4- イル) アセトアミド (エナンチオマー) 
表１：  測定された分子量（Ｍ＋Ｈ+ ）、測定されたＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ，分）、ＵＶ−及びＥＬＳＤ純度（％）、及び合成法
【００９０】
【表１】
2005518378.tif 000012
【００９１】
【表２】
2005518378.tif 000013
【００９２】
【表３】
2005518378.tif 000014
【００９３】
【表４】
2005518378.tif 000015
【００９４】
【表５】
2005518378.tif 000016
【００９５】
【表６】
2005518378.tif 000017
【００９６】
【表７】
2005518378.tif 000018
【００９７】
【表８】
2005518378.tif 000019
【００９８】
薬理試験
本発明の化合物を十分に認識され、信頼のあるテストで試験する。テストは次の通りである：
ヒトＮＫ２レセプターへの125 Ｉ−ＮＫＡの結合阻害
本発明の化合物がヒトＮＫ２レセプターへの125 Ｉ−ＮＫＡの結合を有効に阻害することを見出した。
【００９９】
この方法によって、ＣＨＯ−細胞中で発現したヒトクローン化ＮＫ２レセプターの膜に125 Ｉ−ＮＫＡが結合する医薬による阻害を試験管内で測定する。
【０１００】
すなわち、化合物の親和性を、ｈＮＫ２発現するＣＨＯ膜を化合物及び放射性リガンドと共に室温で６０分間インキュベートすることによって125 Ｉ−ＮＫＡに取って代わるその能力を測定する。インキュベーションをＧＦ／Ｃフィルターによる急速濾過によって、フィルターをWallac  Triluxシンチレーションカウンターでカウントする。上記例示された化合物Ｎｏ．１−２０９に対するＩＣ５０値は２００ｎＭ以下であると測定される。大多数の化合物は、ＩＣ５０値が５０ｎＭ以下であり、多数の化合物に関してＩＣ５０値は１０ｎＭ以下である。
【０１０１】
製剤例
本発明の医薬用製剤を常法で製造する。
【０１０２】
例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存等の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。  
【０１０３】
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用され、適する添加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
本発明の調合物の典型的な処方例は下記の通りである：
１）遊離塩基として算出された本発明の化合物５．０ｍｇを含有する錠剤：
化合物１ａ又は１ｂ                        ５．０ｍｇ
乳糖                                      ６０ｍｇ
トウモロコシデンプン                      ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ２．４ｍｇ
微晶質セルロース                          １９．２ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ        ２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．８４ｍｇ
２）遊離塩基として算出された本発明の化合物０．５ｍｇを含有する錠剤：
化合物１ａ又は１ｂ                          ０．５ｍｇ
乳糖                                      ４６．９ｍｇ
トウモロコシデンプン                      ２３．５ｍｇ
ポビドン                                    １．８ｍｇ
微晶質セルロース                          １４．４ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ        １．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．６３ｍｇ
３）１ｍｌあたり下記化合物を含有するシロップ：
化合物１ａ又は１ｂ                            ２５ｍｇ
ソルビトール                              ５００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                １５ｍｇ
グリセロール                                ５０ｍｇ
メチル−パラベン                              １ｍｇ
プロピル−パラベン                          ０．１ｍｇ
エタノール                              ０．００５ｍｌ
フレーバー                                ０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム                      ０．５ｍｇ
水                                        全量１ｍｌ
４）１ｍｌあたり下記化合物を含有する注射用溶液：
化合物１ａ又は１ｂ                          ０．５ｍｇ
ソルビトール                                ５．１ｍｇ
酢酸                                        ０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム                        ０．５ｍｇ
水                                          全量１ｍｌ
【国際調査報告】
2005518378.tif 000027
2005518378.tif 000028
2005518378.tif 000029
2005518378.tif 000030
2005518378.tif 000031
2005518378.tif 000032