(57)【要約】本発明は、NMDA, 5HT3及びニコチンレセプターアンタゴニストとして系統的に活性である、式1（式中、N, Y,Z,R, R1  -R5 は上記に定義された通りである。）で表わされるアミノシクロヘキサンのアザ二環状、アザ三環状及びアザスピロ環状誘導体、これを含む薬学的調合物、その製造方法、並びにグルタミン酸伝達障害, セロトニン伝達障害及びニコチン伝達障害に関与するCNS疾患の治療のために、免疫調節障害、及び抗マラリア薬、抗トリパノソーマ薬、抗ボルナウイルス薬、抗ＨＳＶ薬及び抗Ｃ型肝炎薬の治療のために、上記化合物を用いて治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)
【化１】
2005525385.tif 000049
｛式中、
R 及びR1  -R5 は、相互に独立してC1-C6アルキル基、 C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C6-C12アリール−C1-C4アルキル基、場合により置換されたC6-C12アリール基、及び水素原子（R 及びR2 -R5の場合）より成る群から選ばれ、但し、R2及びR3のうちの少なくとも一つが、そしてR4及びR5  のうちの少なくとも１つが水素以外の基である；あるいは
R 及びR1は一緒になってC3-C5 アルキレン−又はアルケニレン基を示し、R2 -R5  は上記に定義された通りである；
YはCHである；そして
Z は原子価結合又はメチレン基を示すか、あるいはR 及びR1は一緒になって上記アルキレン−又はアルケニレン基を示す場合、Z は付加的にY 及びNそれぞれに結合する水素原子を示すことができる。｝
で表わされる化合物又はその光学異性体又はその薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩。
【請求項２】
化合物が、
1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン及びその塩酸塩；
5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン及びその塩酸塩；
エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン及びその塩酸塩；
1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン及びその塩酸塩；
1,3,3,5,6-ペンタメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン及びその塩酸塩；
5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン及びその塩酸塩；
1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタンその塩酸塩；
1, エキソ-3,5-トリメチル-エキソ,エンド-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 及びその塩酸塩；
1,5,エキソ-7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン及びその塩酸塩；
7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン及びその塩酸塩；
8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン及びその塩酸塩；又は
8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン及びその塩酸塩
である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物を１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含む、薬学的調合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物（しかしR2及びR3のうちの少なくとも一つが、そしてR4及びR5  のうちの少なくとも１つが水素以外の基であるという条件に関係なく）を、免疫調節薬、抗マラリア薬、抗ボルナウイルス薬、抗Ｃ型肝炎薬、抗トリパノソーマ薬又は抗ＨＳＶ薬、あるいはNMDA、5HT3及び神経性ニコチンレセプターアンタゴニストによって治療できる病態の軽減用医薬の製造に使用する方法。
【請求項５】
NMDAレセプターアンタゴニストによって治療できる病態が、発作中の虚血、トラウマ、低酸素症、低血糖症、緑内障及び肝性脳症から選ばれる興奮毒性；アルツハイマー病、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ神経変性、オリーブ橋小脳萎縮、ツレット症候群、運動ニューロン疾患、ミトコンドリア機能障害、コルサコフ症候群及びクロイツフェルトヤーコプ病から選ばれる慢性神経変性病；慢性苦痛、薬物耐性、薬物依存及び薬物嗜癖から選ばれる中枢神経系の長期間可塑性変化に関連する他の疾患；てんかん、遅発性ジスキネジー、Ｌ−DOPA誘発性ジスキネジー、総合失調症、不安、うつ病、急性痛、痙性又は耳鳴である、請求項４記載の使用する方法。
【請求項６】
5HT3レセプターアンタゴニストによって治療できる病態が、不安障害、不安障害、抑うつ障害、総合失調症及び治療関連精神病、薬物及びアルコール乱用障害、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、小脳振せん、片頭痛、欲求障害、炎症性腸症候群及び嘔吐からなる群から選ばれる、請求項４記載の使用する方法。
【請求項７】
神経性ニコチンレセプターアンタゴニストによって治療できる病態が、ツレット症候群、不安障害、総合失調症、薬物乱用、ニコチン乱用、コカイン乱用、ハンティングトンジスキネジー、Ｌ−DOPA誘発性ジスキネジー、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び痛みからなる群から選ばれる、請求項４記載の使用する方法。
【請求項８】
免疫調節−、抗マラリア−、抗ボルナウイルス−、抗Ｃ型肝炎−、抗トリパノソーマ−又は抗ＨＳＶ−目的に、あるいはNMDA、5HT3及び神経性ニコチンレセプターアンタゴニストによって治療できる病態の軽減に、患者としての生きているヒト又はヒト以外の動物を治療する方法において、請求項１記載の化合物（しかしR2及びR3のうちの少なくとも一つが、そしてR4及びR5  のうちの少なくとも１つが水素以外の基であるという条件に関係なく）の有効量を上記患者に投与する工程を含む、上記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
NMDA, 5HT3及びニコチンレセプターアンタゴニストとして系統的に活性であるアミノシクロヘキサンのアザ二環状、アザ三環状及びアザスピロ環状誘導体、これを含む薬学的調合物、その製造方法, 及びグルタミン酸伝達障害, セロトニン伝達障害及びニコチン伝達障害に関与するCNS疾患の治療のために、免疫調節障害の治療のために及び感染症の治療のために上記化合物を用いて治療する方法。
【背景技術】
【０００２】
2.  従来技術
NMDA アンタゴニスト
N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 型のグルタミン酸レセプターの拮抗作用は潜在的に広い治療適用範囲を有する[19]。 NMDA レセプターの機能的阻害は種々の認知部位、たとえば第一伝達物質部位, ストリキニーネに鈍感なグリシン部位(グリシンＢ), ポリアミン部位, 及びカチオンチャネル内部にあるフェンサイクリジン部位での作用によって達成することができる。NMDA レセプターチャネル遮断剤は非競合の "適用-依存性（use-dependent）" 態様で作用する。これはこれらが開放状態でチャネルを常に遮断するだけであることを意味する。この適用-依存は、レセプターのより強い活性化がより大きい度合いの拮抗作用を導かねばならないことを意味すると多くの人々によって解釈されてきた。 このような作用の仕方は更に、たとえば癲癇, 虚血及びトラウマでNMDA レセプターの過活性を予想することができる場合、このクラスのアンタゴニストが特に有用であろうことを意味すると理解された。しかながら, 選択的な, 高い親和性の, 極めて適用-依存性非競合のNMDAレセプターアンタゴニスト(+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジジベンゾシクロヘプテン-5,10-イミン マレアート ((+)-MK-801)を用いる最初の臨床経験は期待に反していた。すなわち癲癇の治療上効果は劣っており、一方いくつかの向精神性副作用が治療薬用量で現われた。フェンサイクリジン乱用者が類似の向精神症状を経験するという事実と共にこれらの所見から、NMDAレセプターの非競合拮抗作用が有望な治療上の アプローチでないかもしなれいという結論に到達した。
【０００３】
しかしながら、更に複雑な電気生理学的法の使用は種々の非競合アンタゴニストの間に等価がないことを示す。とういうのはファクター、たとえばレセプター封鎖(オン-オフ 動力学)の速度及びこの作用の電位依存が、生体内で薬力学的な特性、すなわち治療上の安全性も同様に決定することができるからである。逆に、 低いないし中程度の、むしろ高い親和性を有する剤が望ましいであろう。このような知見は医薬開発でNMDA レセプターの非競合拮抗作用の概念の再検討を引き起こした [19, 22]。非競合的NMDAレセプターアンタゴニスト、たとえばアマンタジン及びメマンチン（これらは上記の基準を満たす）は数年間パーキンソン病及び虚血それぞれで臨床上使用されてきており、そしてそれらの各症状で使用される治療薬用量で全くまれにしか副作用を生じない。
【０００４】
上記の徴候から、アザ二環状、アザ三環状及びアザスピロ環状アミノシクロヘキサン構造に基づく一連の新規の非競合的NMDAレセプターアンタゴニストを開発した。
【０００５】
5HT3レセプターアンタゴニスト
5HT3レセプターはカチオン透過性のリガンド結合イオン誘起型レセプターである。ヒトにおいて、5HT3レセプターは、迷走神経求心及び化学受容体誘因領域を形成する脳幹の最後野によって刺激される胃腸粘膜中の腸クロム親和細胞上で最大の密度を示す。
【０００６】
5HT3レセプターは最後野でばかりでなく、海馬及び大脳辺縁系の扁桃領域でも最高の密度を有するので、5HT3選択性アンタゴニストが向精神性作用を有するであろうことを示唆した(Greenshaw & Silverstone, 1997)。
【０００７】
確かに、初期の動物実験は、5HT3レセプターアンタゴニストが、その十分に認知された制吐用途に加えて、多くの領域で臨床上有用であろうことを示唆した。これらは不安障害、統合失調症, 薬物及びアルコール乱用障害、抑うつ障害、認知障害、アルツハイマー病、 小脳振せん, パーキンソン病治療に関連する精神病、苦痛 (偏頭痛及び過敏腸症候群)及び欲求障害(appetite disorder)を含む。
【０００８】
神経性（neuronal）ニコチンレセプターアンタゴニスト
現在、ニコチンレセプターに対する１０個のアルファサブユニット(アルファ 1-10) 及び４個のベータ(ベータ1-4) サブユニットが知られている。a4s2 レセプターは恐らくCNS中に、特に海馬及び線条中に最も見かけられる。これらは徐々に、不完全に脱感作する電流を有する非選択性カチオンチャネル(type II)を形成する。ホモメリック a7 レセプターは シナプス前部にも、後部にもあり、そして海馬、運動皮質及び大脳辺縁系で並びに末梢自律神経系で見出される。これらのレセプターは、その高いCa2+透過性及び急速に、強固に脱感作にする応答 (type 1A)によって特徴付けられる。ニコチンレセプターにおける変化は、多数の疾患に係わる。これらはアルツハイマー病、パーキンソン病、ツレット症候群、統合失調症、薬物乱用, ニコチン乱用及び苦痛を含む。
【０００９】
ニコチンアゴニストのニコチンそれ自体が有益な効果を有するという所見に基づき、医薬開発は今まで選択性ニコチンアゴニストの開発に照準を合わせてきた。
【００１０】
一方、たとえばツレット症候群及び統合失調症でのニコチンアゴニストの作用が神経性ニコチンレセプターの活性化又は不活性化／ 脱感作によるものかどうかは明らかでない。
【００１１】
神経性ニコチンレセプターでのアゴニストの作用は、暴露時間（exposure period）に強く依存する。急速な可逆脱感作はミリ秒単位で生じ、減速は秒単位で生じ、a4s2 及び  a7を含有するレセプターの不可逆な不活性化は時間の単位で生じ、そしてそのアップレギュレーションは日数単位で生じる。
【００１２】
換言すると、ニコチン"アゴニスト"の作用は実際に神経ニコチンレセプターの半アゴニズム、不活性化及び（又は）脱感作に起因するであろう。同様に、神経性ニコチンレセプターチャネル遮断剤の適度の濃度は上記症状でニコチンアゴニストに関して報告されているのと同一の作用を生じる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明
本発明者は、アミノシクロヘキサンのアザ二環状、アザ三環状及びアザスピロ環状誘導体が著しくかつ予測できないNMDA, 5HT3 及びニコチンレセプターアンタゴニスト活性を有することを見出した。上記性質のために、この物質に対して、グルタミン酸電伝達, セロトニン伝達及びニコチン伝達、免疫調節作用及び非感染症性質の障害が関与する広範なCNS疾患の治療に関して研究がなされた。これらの化合物は、薬学的に許容し得る希釈剤、キャリヤー又は賦形剤１種以上と共にある、その薬学的調合物の形であるのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の目的
本発明の目的は、NMDA, 5HT3, 及びニコチンレセプターアンタゴニストとしてのアザ二環状、アザ三環状及びアザスピロ環状アミノシクロヘキサンである新規医薬化合物及びその薬学的調合物を提供することである。本発明の別の目的は、本発明の化合物を用いて又はこれを含む薬学的調合物を用いてグルタミン酸伝達障害, セロトニン伝達障害及びニコチン伝達障害が関与する、望まれないCNS疾患を治療、排除、緩和、一時的緩和又は改善の新規方法、免疫調節障害を治療する新規方法及び感染症を治療する新規方法を提供することである。本発明の更なる目的は、有効成分としてのアザ二環状、アザ三環状及びアザスピロ環状アミノシクロヘキサンの製造方法を提供する。また別の目的は以下に明らかにされ、そしてまた別の目的は当業者に明らかである。
【００１５】
本発明の要約
したがって、本発明によって構成されると考えられることは、特に下記の記載に要約することができる:
式(1)
【００１６】
【化１】
2005525385.tif 000002
｛式中、
R 及びR1  -R5 は、相互に独立して直鎖状又は分枝状C1-C6アルキル基(たとえばメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基)、直鎖状又は分枝状C2-C6アルケニル基（たとえばエテニル基又はプロペニル基）、直鎖状又は分枝状C2-C6アルキニル（たとえばエチニル基又はプロピニル基）、C6-C12アリール基（たとえばフェニル基又はナフチル基）、置換されたC6-C12アリール基（たとえばC1-C6アルキル基、たとえばメチル基又はエチル基、C1-C6アルコキシ基、たとえばメトキシ又はエトキシ、ヒドロキシ及びハロゲン原子、たとえば塩素又は臭素から選ばれた置換基１種以上を有する）、
C6-C12アリール−C1-C4アルキル基（たとえばベンジル基又はフェネチル基）より成る群から選ばれ、R 及びR2 -R5が水素原子である場合、
Z はCH2である；
N=0 又は1;
Y=CH;
但し、R2及びR3のうちの少なくとも一つが水素でなく、そしてR4及びR5  のうちの少なくとも１つが水素でない。｝
で表わされる化合物；又は
化合物（式1中、R 及びR1は一緒になってC3-C5 アルキレン−又はアルケニレン架橋U-V-W-Xを形成する。）------------- これは式2
【００１７】
【化２】
2005525385.tif 000003
（式中、X=CH2;  m= 0, 1, 2） 
で表わされる構造を生じる----------------；又は
化合物（式1中、R 及び R1 は一緒になってC3-C5 アルケレン又はアルケニル架橋U-V-W-Xを形成し、そして環成員N 及びYは架橋を形成するために結合しない。）-----
-----------これは式3
【００１８】
【化３】
2005525385.tif 000004
（式中、環成員N は飽和され、そして環成員Y は飽和されているか又はR5と一緒になってこれが結合する環炭素と共に炭素−水素結合を形成することができる。） 
で表わされる塩基性構造を生じる-----------------；あるいは
その光学異性体又はその薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩;
その免疫調節効能、抗マラリア効能、抗ボルナウイルス効能、又は抗Ｃ型肝炎効能、抗トリパノソーマ効能及び抗ＨＳＶ効能に関して、化合物が選択される病態の軽減のために動物生体を治療する方法であって、次式1：
【００１９】
【化４】
2005525385.tif 000005
｛式中、
R は、水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R1 は、直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R2 〜R5は独立して水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
Z はCH2である；
N=0 又は1;
Y=CH｝
で表わされる化合物；又は
化合物（式1中、R 及びR1は一緒になってC3-C5 アルキレン−又はアルケニレン架橋U-V-W-Xを形成する。）-----------これは式2
【００２０】
【化５】
2005525385.tif 000006
（式中、X=CH2;  m= 0, 1, 2） 
で表わされる構造を生じる-------------；又は
化合物（式1中、R 及び R1 は一緒になってC3-C5 アルケレン又はアルケニル架橋U-V-W-Xを形成し、そして環成員N 及びYは架橋を形成するために結合しない。）---------これは式3
【００２１】
【化６】
2005525385.tif 000007
（式中、環成員N は飽和され、そして環成員Y は飽和されているか又はR5と一緒になってこれが結合する環炭素と共に炭素−水素結合を形成することができる。） 
で表わされる塩基性構造を生じる------------； 
から選ばれる化合物あるいはその光学異性体又はその薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩の上記病態の軽減に有効である量を動物生体に投与する工程からなる、上記治療する方法; 
発作中の虚血、トラウマ、低酸素症、低血糖症、緑内障及び肝性脳障害から選ばれる興奮毒性、
アルツハイマー病、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ神経変性、オリーブ橋小脳萎縮、ツレット症候群、運動ニューロン疾患、ミトコンドリア機能障害、コルサコフ症候群及びクロイツフェルトヤーコプ病から選ばれる慢性神経変性病、
慢性苦痛、薬物耐性、依存及び嗜癖（例えば、オピオイド、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン及びアルコール）から選ばれる中枢神経系の長期間可塑性変化(long term plastic change)に関連する他の疾患、及び
てんかん、遅発性ジスキネジー、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジー、総合失調症、不安、うつ病、急性痛、痙性及び耳鳴
より成る群から選ばれる、ＮＭＤＡアンタゴニストによって治療可能な病態の軽減のために動物生体を治療する方法であって、次式1：
【００２２】
【化７】
2005525385.tif 000008
｛式中、
R は、水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R1 は、直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R2 〜R5は独立して水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
Z はCH2である；
N=0 又は1;
Y=CH｝
で表わされる化合物；又は
化合物（式1中、R 及びR1は一緒になってC3-C5 アルキレン−又はアルケニレン架橋U-V-W-Xを形成する。）-----------これは式2
【００２３】
【化８】
2005525385.tif 000009
（式中、X=CH2;  m= 0, 1, 2） 
で表わされる構造を生じる-----------；又は
化合物（式1中、R 及び R1 は一緒になってC3-C5 アルケレン又はアルケニル架橋U-V-W-Xを形成し、そして環成員N 及びYは架橋を形成するために結合しない。）----------これは式3
【００２４】
【化９】
2005525385.tif 000010
（式中、環成員N は飽和され、そして環成員Y は飽和されているか又はR5と一緒になってこれが結合する環炭素と共に炭素−水素結合を形成することができる。） 
で表わされる塩基性構造を生じる-----------； 
から選ばれる化合物あるいはその光学異性体又はその薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩の上記病態の軽減に有効である量を動物生体に投与する工程からなる、上記治療する方法; 
5HT3レセプターアンタゴニストによって治療可能な症状の軽減のために動物生体を治療する方法であって、次式1：
【００２５】
【化１０】
2005525385.tif 000011
｛式中、
R は、水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R1 は、直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R2 〜R5は独立して水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
Z はCH2である；
N=0 又は1;
Y=CH｝
で表わされる化合物；又は
化合物（式1中、R 及びR1は一緒になってC3-C5 アルキレン−又はアルケニレン架橋U-V-W-Xを形成する。）----------これは式2
【００２６】
【化１１】
2005525385.tif 000012
（式中、X=CH2;  m= 0, 1, 2） 
で表わされる構造を生じる----------；又は
化合物（式1中、R 及び R1 は一緒になってC3-C5 アルケレン又はアルケニル架橋U-V-W-Xを形成し、そして環成員N 及びYは架橋を形成するために結合しない。）------------これは式3
【００２７】
【化１２】
2005525385.tif 000013
（式中、環成員N は飽和され、そして環成員Y は飽和されているか又はR5と一緒になってこれが結合する環炭素と共に炭素−水素結合を形成することができる。） 
で表わされる塩基性構造を生じる-----------； 
から選ばれる化合物あるいはその光学異性体又はその薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩の上記病態の軽減に有効である量を動物生体に投与する工程からなる、上記治療する方法; 
神経性ニコチンレセプターアンタゴニストによって治療可能な病態を軽減するために動物生体を治療する方法であって、次式1：
【００２８】
【化１３】
2005525385.tif 000014
｛式中、
R は、水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R1 は、直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R2 〜R5は独立して水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
Z はCH2である；
N=0 又は1;
Y=CH｝
で表わされる化合物；又は
化合物（式1中、R 及びR1は一緒になってC3-C5 アルキレン−又はアルケニレン架橋U-V-W-Xを形成する。）------------これは式2
【００２９】
【化１４】
2005525385.tif 000015
（式中、X=CH2;  m= 0, 1, 2） 
で表わされる構造を生じる------------；又は
化合物（式1中、R 及び R1 は一緒になってC3-C5 アルケレン又はアルケニル架橋U-V-W-Xを形成し、そして環成員N 及びYは架橋を形成するために結合しない。）------------これは式3
【００３０】
【化１５】
2005525385.tif 000016
（式中、環成員N は飽和され、そして環成員Y は飽和されているか又はR5と一緒になってこれが結合する環炭素と共に炭素−水素結合を形成することができる。） 
で表わされる塩基性構造を生じる--------------； 
から選ばれる化合物あるいはその光学異性体又はその薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩の上記病態の軽減に有効である量を動物生体に投与する工程からなる、上記治療する方法;
不安障害、抑うつ障害、総合失調症及び治療関連精神病、薬物及びアルコール乱用障害、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、小脳振せん、片頭痛、欲求障害、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、及び嘔吐からなる群から選ばれる、5HT3アンタゴニストによって治療可能な病態を軽減するために動物生体を治療する方法であって、次式1：
【００３１】
【化１６】
2005525385.tif 000017
｛式中、
R は、水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R1 は、直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R2 〜R5は独立して水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
Z はCH2である；
N=0 又は1;
Y=CH｝
で表わされる化合物；又は
化合物（式1中、R 及びR1は一緒になってC3-C5 アルキレン−又はアルケニレン架橋U-V-W-Xを形成する。）-----------これは式2
【００３２】
【化１７】
2005525385.tif 000018
（式中、X=CH2;  m= 0, 1, 2） 
で表わされる構造を生じる------------；又は
化合物（式1中、R 及び R1 は一緒になってC3-C5 アルケレン又はアルケニル架橋U-V-W-Xを形成し、そして環成員N 及びYは架橋を形成するために結合しない。）-----------これは式3
【００３３】
【化１８】
2005525385.tif 000019
（式中、環成員N は飽和され、そして環成員Y は飽和されているか又はR5と一緒になってこれが結合する環炭素と共に炭素−水素結合を形成することができる。） 
で表わされる塩基性構造を生じる------------； 
から選ばれる化合物あるいはその光学異性体又はその薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩の上記病態の軽減に有効である量を動物生体に投与する工程からなる、上記治療する方法;
ツレット症候群、不安障害、総合失調症、薬物乱用、ニコチン乱用、コカイン乱用、ジスキネジー（ハンティングトン病、Ｌ−DOPA誘発性）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び痛みからなる群から選ばれる、神経性ニコチンレセプターアンタゴニストによって治療可能な病態を軽減するために動物生体を治療する方法であって、次式1：
【００３４】
【化１９】
2005525385.tif 000020
｛式中、
R は、水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R1 は、直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R2 〜R5は独立して水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
Z はCH2である；
N=0 又は1;
Y=CH｝
で表わされる化合物；又は
化合物（式1中、R 及びR1は一緒になってC3-C5 アルキレン−又はアルケニレン架橋U-V-W-Xを形成する。）-----------これは式2
【００３５】
【化２０】
2005525385.tif 000021
（式中、X=CH2;  m= 0, 1, 2） 
で表わされる構造を生じる------------；又は
化合物（式1中、R 及び R1 は一緒になってC3-C5 アルケレン又はアルケニル架橋U-V-W-Xを形成し、そして環成員N 及びYは架橋を形成するために結合しない。）------------これは式3
【００３６】
【化２１】
2005525385.tif 000022
（式中、環成員N は飽和され、そして環成員Y は飽和されているか又はR5と一緒になってこれが結合する環炭素と共に炭素−水素結合を形成することができる。） 
で表わされる塩基性構造を生じる-----------； 
から選ばれる化合物あるいはその光学異性体又はその薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩の上記病態の軽減に有効である量を動物生体に投与する工程からなる、上記治療する方法;
及び 
次式1：
【００３７】
【化２２】
2005525385.tif 000023
｛式中、
R は、水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R1 は、直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
R2 〜R5は独立して水素, 直鎖状又は分枝状アルキル (C1-C6), 直鎖状又は分枝状 アルケニル (C2-C6), 直鎖状又は分枝状 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール, 及び アリールアルキルより成る群から選ばれる;
Z はCH2である；
N=0 又は1;
Y=CH｝
で表わされる化合物；又は
化合物（式1中、R 及びR1は一緒になってC3-C5 アルキレン−又はアルケニレン架橋U-V-W-Xを形成する。）-------------これは式2
【００３８】
【化２３】
2005525385.tif 000024
（式中、X=CH2;  m= 0, 1, 2） 
で表わされる構造を生じる------------；又は
化合物（式1中、R 及び R1 は一緒になってC3-C5 アルケレン又はアルケニル架橋U-V-W-Xを形成し、そして環成員N 及びYは架橋を形成するために結合しない。）------------これは式3
【００３９】
【化２４】
2005525385.tif 000025
（式中、環成員N は飽和され、そして環成員Y は飽和されているか又はR5と一緒になってこれが結合する環炭素と共に炭素−水素結合を形成することができる。） 
で表わされる塩基性構造を生じる-----------； 
から選ばれる化合物あるいはその光学異性体又はその薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩を、１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含む薬学的調合物。
【００４０】
発明の詳細な説明
次の詳細な説明及び詳述された例は本発明を単に説明するだけであって、本発明はこれらによって限定されない。
【００４１】
6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン類 (上記要約に示した式 1の構造に属する)に関する全ての合成反応式及び表:
反応式1：
【００４２】
【化２５】
2005525385.tif 000026
表1     6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン類 1-1 〜 1-8
【００４３】
【表１】
2005525385.tif 000027
例 1. 
1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-1)。
・  1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-1)。
【００４４】
乾燥ベンゼン(125 ml) 中に1,3,3, トランス-5-テトラメチルシクロヘキサンアミン (4-1) (3.88 g, 25 mmol), K2CO3(28 g, 0.2 mol) 及び四酢酸鉛 (22.2 g, 50 mmol)を有する混合物を還流煮沸しながら3 時間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を減圧で蒸発させる。油状残留物物をシリカゲル (ジクロロメタン - イソ-プロピルアルコール, 20 : 1, 10 : 1) 上でカラムクロマトグラフィーによって分離する。Rf 0.7 (EtOAc)の分画を集め、減圧下で濃縮の後1.0 g (26%) のイミン5-1 をコハク油として生じる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.86 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.90-1.80 (7H, m, 環 CH); 1.12 (3H, s, 1-CH3); 1.34 (3H, s, 5-CH3) 及び7.36 ppm (1H, s, HC=)。
・  1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩 (1-1)。
【００４５】
MeOH (2 ml)中にイミン 5-1 (0.8 g, 5.3 mmol)を有する溶液を、MeOH (6 ml)中に水素化ホウ素ナトリウム (0.4 g, 10.6 mmol)を有する懸濁液に滴加する。この混合物を室温で24 時間攪拌し、ついで10 mlの 5% NaOH水溶液を添加する。この混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、 NaOHペレットを介して乾燥する。ろ過溶液を、乾燥HCl溶液を用いてジエチルエーテル中で処理し、減圧下に蒸発させ、ついで残留物を乾燥CH3CNから再結晶させて化合物1-1を無色個体(0.33 g, 35%)として生じる。  
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.96 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.95-1.15 (1H, m, 2-CH); 1.11 (3H, s, 1-CH3); 1.41 (1H, d, 12.4 Hz, 8-CH); 1.55-1.70 (1H, m, 2-CH); 1.57 (3H, s, 5-CH3); 1.70-1.90 (2H, m, 4-CH 及び 8-CH); 2.00-2.30 (2H, m, 3-CH 及び 4-CH); 3.00-3.25 (2H, m, 7-CH2) 及び 9.30-9.85 ppm (2H, br s, NH2+)。
【００４６】
例 2
5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-2)。
・  1-アジド-1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサン (7)。
【００４７】
クロロホルム (50 ml)中に1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサノール (6) (3.3 g, 18.1 mmol), アジ化ナトリウム (2.36 g, 36.3 mmol) 及び トリフルオロ酢酸 (10.7 ml)を有する冷却された(〜0 oC) 混合物を、24 時間攪拌する。ついで 希アンモニア水を添加して塩基性にする。有機相を分離し、水洗し、 K2CO3  を介して乾燥させる。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて油状残留物を生じ、これをシリカゲル上で軽石油エーテル(light petroleum ether)で溶離してフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、アジド 7 (2.0 g, 56%) を淡無色油状物として生じる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.64 (1H, d, 14 Hz, 環 CH); 0.85-2.15 (8H, m, 環 CH 及び Et-CH2); ); 0.90 (3H, d, 7 Hz, 5-CH3); 0.92 (3H, s, 3-CH3eq); 0.97 (3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3) 及び 1.10 ppm (3H, s, 3-CH3ax)。
・  1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサンアミン (4-2)。 
【００４８】
ジエチルエーテル (10 ml) 中にアジド 7 (1.97 g, 10 mmol) を有する溶液を、ジエチルエーテル (30 ml)中に水素化アルミニウムリチウム (1.13 g, 30 mmol)を有する懸濁液に滴加する。この混合物を 20時間室温で攪拌する。ついで慎重に10% NaOH水溶液を用いて急冷する。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaOHを介して乾燥させる。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、アミン 4-2 (1.36 g, 80%)を油状物として生じる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.55-2.15 (9H, m, 環 CH 及び Et-CH2); 0.88 (3H, s, 3-CH3eq); 0.89 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.89 (3H, t, 7 Hz, Et-CH3) 及び 1.12 ppm (3H, s, 3-CH3ax)。
・  5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩 (1-2)。
【００４９】
例1bに記載した操作にしたがってイミン 5-2から30% 収率で製造。無色の個体。  1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.95-1.15 (7H, m, 環CH, 3-CH3 及び CH3-Et); 1.12 ( 3H, s, 1-CH3); 1.48 (1H, d, 13.6 Hz, 8-CH); 1.55-1.76 (3H, m, 環CH 及び CH2-Et); 1.84-2.04 (2H, m, 環 CH) 及び 2.04-2.28 (2H, m, 4,8-CH); 3.14 (2H, m, 7-CH2) 及び 9.40 ppm (2H, br s, NH2+)。
d) 5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-2). 
例1aに記載した操作にしたがってアミン4-2から32% 収率で製造。油状物。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.82-0.95 (1H, m, 環 CH); 0.91 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.94 (3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3); 1.15-1.75 (6H, m, 環CH); 1.15 (3H, s, 1-CH3); 1.71 (2H, q, 7.5 Hz, Et-CH2) 及び 7.38 ppm (1H, s, HC=)。
【００５０】
例3
エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-3)。
・  tert-ブチル トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシルカルバメート (8-1)。
【００５１】
THF (20 ml)中に1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (4-3) (1.54 g, 7.5 mmol)を有する溶液に、Na2CO3 (3.18 g, 30 mmol)を添加し、この混合物を30 分間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ジ-tert-ブチルジカルボネート (1.7 g, 7.65 mmol) を添加し、攪拌を20 時間続ける。水を添加し、混合物を２回ジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた抽出物をNaCl飽和水溶液で洗浄し, MgSO4 を介して乾燥させ、蒸発させる。個体残留物をヘキサンで処理し、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、カルバメート8-1を生じる。ろ液を蒸発させて、アセトニトリルで処理した後、 付加的な量の8-1を単離する。カルバメート (1.18 g, 57%) が融点70-71 oC の無色個体として得られる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.65-1.65 (7H, m, CH2-Et 及び 環 CH); 0.88 (3H, t, 6.5 Hz, CH3-Et); 0.88 及び 0.99 (両方の3H, s, 3,3-CH3); 1.42 (9H, s, t-Bu); 
1.85 (1H, dq, 13.5 及び 2.5 Hz, 6-CHeq); 2.24 (1H, d, 14 Hz, 2-CHeq) 及び 4.30 ppm (1H, br s, NH). 
・  tert-ブチル エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (9-1)。
【００５２】
乾燥ベンゼン (35 ml) 中にカルバメート 8-1 (1.05 g, 3.85 mmol) 及び ヨウ素 (1.95 g, 7.7 mmol)を有する混合物に、四酢酸鉛 (3.92 g, 8.85 mmol)を一度に添加する。この混合物を4時間還流煮沸しながら攪拌し、ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を慎重にメタ亜硫酸水素カリウム飽和水溶液で、ついでNaHCO3飽和水溶液で洗浄する。 有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 を介して乾燥させ、蒸発させる。残留物を、シリカゲル (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1) 上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物9-1 (0.76 g, 73%) を無色油状物として生じる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.86 (3H, t, 6.5 Hz, CH3-Et); 1.00 (3H, s, 1-CH3); 1.00-1.80 (7H, m, CH2-Et 及び 環 CH); 1.46 (12H, s, t-Bu 及び 5-CH3); 1.95-2.45 (2H, m, 環-CH); 3.06 及び 3.36 ppm (両方の1H, d, 11 Hz, 7-CH2)。
c) エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-3)。
【００５３】
カルバメート 9-1 (0.73 g, 2.7 mmol) を、ジクロロメタン (15 ml) 中にトリフルオロ酢酸 (3 ml)を有する溶液に添加し、ついでこの混合物を10時間室温で攪拌する。溶液を減圧で蒸発させ、残留物を10% NaOH水溶液 (5 ml)で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaOHを介して乾燥させる。ろ過された溶液を、ジエチルエーテル中で乾燥HCl 溶液を用いて処理する。 溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリルで処理して、アミン塩酸塩 1-3を無色個体 (0.34 g, 62%)として生じる。 
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.85-2.45 (9H, m, 2, 4, 8- CH2, 3-CH 及び CH2-Et); 0.90 (3H, t, 7 Hz, CH3-Et); 1.12 ( 3H, s, 1-CH3); 1.59 (3H, s, 5-CH3); 3.13 (2H, t, 6 Hz, 7-CH2) 及び 9.55 ppm (2H, br s, NH2+)。 
【００５４】
例 4
1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-4)。
・  tert-ブチル1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート(8-2)。
【００５５】
例3aに記載した操作にしたがって1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (4-4) から70%収率で製造する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1)。 無色油状物。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.87 (6H, s, 3,5-CH3eq); 0.90-1.45 (4H, m, 4-CH2 及び 2,6-CHax); 1.12 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1.27 (3H, s, 1-CH3); 1.42 (9H, s, t-Bu); 2.24 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CHeq) 及び 4.30 ppm (1H, br s, NH)。 
・  tert-ブチル 1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (9-2)。
【００５６】
例3bに記載した操作にしたがってカルバメート 8-2から48% 収率で製造する。無色油状物。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91, 0.94 及び0.99 (全体  9H, all s, 1,3,3-CH3); 0.80-1.75 (5H, m, 環 CH); 1.34 及び1.52 (全体  3H, 両方s, 5-CH3); 1.41 及び 1.44 (全体  9H, 両方 s, t-Bu); 1.91 及び 2.09 (全体  1H, 両方 d, 14.5 Hz, 6-CH); 3.00 及び 3.28 (一方の回転異性体); 及び 3.03 及び 3.33 (他方の回転異性体; 全体  2H, all dd, 11 及び2 Hz, 7-CH2)。
c) 1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-4)。
【００５７】
例3cに記載した操作にしたがってカルバメート 9-2 から68% 収率で製造する。無色個体。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 1.00, 1.13 及び 1.29 (全体  9H, s, 1,3,3-CH3); 1.25-1.65 (4H, m, 2-CH2 及び 4,8-CH); 1.64 (3H, s, 5-CH3); 1.81 (1H, dt, 12.4 及び 2.3 Hz, 4-CH); 2.21 (1H, d, 14.5 Hz, 8-CH); 3.10-3.40 (2H, m, 7-CH2); 9.10 及び 9.90 ppm (全体 2H, 両方 br s, NH2+)。 
【００５８】
例5
1,3,3,5,6-ペンタメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-5)。
・  メチル1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (11)。
【００５９】
例3bに記載した操作にしたがって、メチル 1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート (10) から50% 収率で製造する。無色油状物。 
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.87 及び 0.96 (全体  9H, 両方 s, 1,3,3-CH3); 1.00-1.70 (4H, m, 2-CH2 及び 4,8-CH); 1.33 及び 1.46 (全体  3H, 両方 s, 1-CH3); 1.70-1.20 (2H, m, 4,8-CH); 3.04 及び 3.34 (大きい 回転異性体) 及び 3.10 及び 3.39 (小さい 回転異性体; 全体  2H, all dd, 11.5 及び 1.5 Hz, 7-CH2); 3.59 (大きい) 及び 3.64 (全体  3H, 両方 s, OCH3)。
・  1,3,3,5,6-ペンタメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-5)。
【００６０】
ジエチルエーテル (10 ml) 中にカルバメート 11 (1.0 g, 4.44 mmol)を有する溶液をジエチルエーテル (25 ml)中に水素化アルミニウムリチウム (0.34 g, 9 mmol)を有する懸濁液に添加する。混合物を20時間室温で攪拌する。ついでこれを氷水で冷却し、慎重に10% NaOH水溶液で急冷する。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaOHを介して乾燥させる。 ろ過された溶液を過剰量の乾燥HCl 溶液を用いてジエチルエーテル中で処理する。 溶剤を減圧下に蒸発させ、 残留物を乾燥アセトニトリル 及び ジエチルエーテル (2:1)で処理し、冷蔵庫中で24時間冷却する。沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、アミン塩酸塩 1-5 (0.25 g, 26%)を無色個体として生じる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 1.03, 1.09, 1.16 及び1.22 (全体  9H, all s, 1, 3,3-CH3); 1.44 (3H, s, 5-CH3); 1.50-2.50 (6H, m, 2, 4, 8- CH2 ); 2.73 (d, 5 Hz) 及び 2.80 (全体  3H, d, 5.5 Hz, N-CH3); 2.55 (m) 及び2.94 (全体  1H, dd, 12 及び 6 Hz, 7-CH ); 3.73 (dd, 12 及び 8.5 Hz) 及び 4.07 (全体  1H, dd, 13 及び 7 Hz, 7-CH); 9.50 及び10.80 ppm (全体  1H, br s, NH+)。 
【００６１】
例 6
5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-6)。
・  5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-3)。 
【００６２】
例1aに記載した操作にしたがって、1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン (4-5)から28% 収率で製造する。油状物。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.93 (3H, s, 3-CH3); 0.94 (3H, t, 7.4 Hz, Et-CH3); 0.98 (3H, s, 3-CH3); 1.15 (3H, s, 1-CH3); 1.20-1.50 (5H, m, 環 CH); 1.57 (1H, dt, 12.4 及び 2 Hz, 環 CH); 1.69 (2H, dq, 7.5 及び 2.8 Hz, Et-CH2) 及び 7.47 ppm (1H, s, HC=)。
・  5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-6)。
【００６３】
例1bに記載した操作にしたがって、イミン 5-3から33% 収率で製造する。無色個体。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (3H, s, 3-CH3); 1.03 (3H, t, 7.5 Hz, CH3-Et); 1.13 及び 1.31 (両方 3H, s, 1,3-CH3); 1.25-1.35 (1H, m, 環 CH); 1.35-1.65 (4H, m, CH2-Et 及び 環 CH); 1.69 (1H, d, 12 Hz, 2-CH); 1.92-2.12 (2H, m, 4,8-CH); 3.05-3.45 (2H, m, 7-CH2): 9.05 及び 9.65 ppm (両方 1H, br s, NH2+)。 
【００６４】
例 7
1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩(1-7)。
・  tert-ブチル シス-3-エチル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシルカルバメート (8-3)。
【００６５】
例3aに記載した操作にしたがって、1,3,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (4-6)から81%収率で製造する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1)。 無色油状物。 
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.63 (1H, d, 12.5 Hz, 環CH); 0.70-0.90 (1H, m, 環 CH); 0.79 (3H, t, 7.5 Hz, CH3-Et); 0.86 (3H, d, 6.4 Hz, 5-CH3); 1.28 (3H, s, 3-CH3); 1.25-1.85 (6H, m, 環 CH 及びCH2-Et); 1.41 (9H, s, t-Bu); 1.52 (3H, s, 1-CH3); 2.35 (1H, d, 12.5 Hz, 2-CH) 及び 4.31 ppm (1H, br s, NH)。
【００６６】
tert-ブチル 1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル 6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (9-3)。
【００６７】
例3bに記載した操作にしたがって、カルバメート 8-3から57%収率で製造する。無色油状物。 
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.60-1.85 (6H, m, 環CH); 0.85-1.15 (6H, m, 1,3-CH3); 1.35-1.55 (6H, m, 5,7-CH3); 1.45 (9H, s, t-Bu); 2.06 及び 2.27 (全体  1H, m, 環CH); 3.36 及び 3.51 ppm (全体  1H, m, 7-CH)。
【００６８】
1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-7)。
【００６９】
例3cに記載した操作にしたがって、カルバメート 9-3から70%収率で製造する。無色個体。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.96 (3H, d, 5.8 Hz, 3-CH3); 1.00 (3H, s, 1-CH3); 1.00-1.15 (1H, m, 2-CH); 1.36 (1H, d, 12 Hz, 8-CH); 1.43 (3H, d, 7.4 Hz, 7-CH3); 1.55-1.75 (2H, m, 2-CH 及び 4-CH); 1.62 (3H, s, 5-CH3); 1.90 (1H, d, 12.6 Hz, 8-CH); 2.15-2.35 (2H, m, 3-CH 及び4-CH); 3.65 (1H, m, 7-CH); 9.00 及び 9.95 ppm (全体  2H, 両方br s, NH2+)。 
【００７０】
例 8
1, エキソ-3,5-トリメチル-エキソ,エンド-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-8)。
・  3-ベンジル-3,5-ジメチルシクロヘキサノン (13)。
【００７１】
アルゴン下で、ジエチルエーテル (50 ml)中に1M ベンジルマグネシウムブロマイドを有する、冷却された (-20 oC)溶液 にCuCl (0.52 g, 5.3 mmol)を添加し、混合物を5 分間攪拌する。ついで ジエチルエーテル (15 ml)中に 3,5-ジメチル-2-シクロヘキサン-1-オン(12) (4.4 g, 35.1 mmol)を有する溶液を、-10 oC以下に温度を維持しながら滴加する。混合物を2 時間攪拌し、10% 酢酸水溶液(40 ml)で急冷する。有機相を分離し、 水、NaHCO3飽和水溶液及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、ついでMgSO4を介して乾燥させる。 ろ過し、減圧で濃縮して、油状残留物が生じ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって分離する(軽石油エーテル - 酢酸エチル, 10:1)。シクロヘキサノン 13 (4.0 g, 53%) が無色油状物として得られる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.92 (3H, s, 3-CH3); 1.06 (3H, d, 6 Hz, 5-CH3), 1.10-2.45 (7H, m, 環CH); 2.42 及び 2.56 (全体  2H, 両方d, 13 Hz, CH2Ph) 及び 7.05-7.35 ppm (5H, m, Ph)。
・  シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサノール(14)。
【００７２】
ジエチルエーテル (10 ml)中に ケトン13 (3.9 g, 18.1 mmol)を有する溶液を、ジエチルエーテル (40 ml)中の1M MeMgI に滴加する。混合物を1 時間室温で攪拌する。グリニャール反応に対する慣用の後処理の後得られるエーテル性抽出物をNa2SO4を介して乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、油状残留物を生じる。これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(軽石油エーテル - 酢酸エチル)。 シクロヘキサノール 14 (3.2 g, 76%) が 無色油状物として得られる。 
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.75 (3H, s, 3-CH3); 0.95-1.25 (3H, m, 環 CH); 0.92 (3H, d, 6.6 Hz, 5-CH3), 1.23 (3H, s, 1-CH3); 1.45-1.75 (3H, m, 環CH); 2.05-2.25 (1H, m, 5-CH); 2.77 及び 3.04 (両方 1H, d, 13 Hz, CH2Ph) 及び 7.05-7.35 ppm (5H, m, アリール CH)。
・  N-(シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル)-2-クロロアセトアミド (15)。
【００７３】
硫酸 (2.1 ml, 3.83 g, 39 mmol)を、酢酸 (2.1 ml) 中にシクロヘキサノール 14 (3.0 g, 13 mmol) 及び クロロアセトニトリル (4.0 g, 52 mmol)を有する攪拌された溶液に、氷水で冷却しながら滴加する。 混合物を24時間室温で攪拌し、ついで氷水 (10 ml)に注ぐ。混合物を20% NaOH水溶液で中和し、ジエチルエーテル (3×15 ml)で抽出する。 一緒にされた有機相 をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4  を介して乾燥させる。. 抽出物をろ過し、溶剤を蒸発させる。残留物を、シリカゲル上で軽石油エーテル 及び 酢酸エチル (10: 1)の混合物で溶離して フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アミド15 (1.32 g, 33%) を無色油状物として生じる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.73 (3H, s, 3-CH3); 0.90-1.40 (3H, m, 環 CH); 0.98 (3H, d, 6.6 Hz, 5-CH3), 1.42 (3H, s, 1-CH3); 1.63 (1H, m, 環CH); 1.80-2.05 (1H, m, 5-CH); 2.12 (1H, dq, 13.8 及び3 Hz, 6-CH); 2.33 (1H, d, 12.7 Hz, CH2Ph); 2.51 (1H, dt, 15 及び2.2 Hz, 2-CH); 3.17 (1H, d, 12.7 Hz, CH2Ph); 3.95 及び3.96 (全体  2H, 両方 s, CH2CO); 6.52 (1H, br s, NH) 及び 7.00-7.35 ppm (5H, m, アリール CH).
・  シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (4-7)。
【００７４】
エタノール (5 ml) 及び 酢酸(1 ml) の混合物中にアミド15 (0.62 g, 2 mmol) 及びチオ尿素 (0.18 g, 2.4 mmol)を有する溶液を10 時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、攪拌しながら、20 mlの10% NaOH水溶液を添加する。 生じた混合物をジエチルエーテル (3×10 ml)で抽出する。一緒にされた抽出物をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaOHを介して乾燥させ、ろ過し、ジエチルエーテル中で燥HCl 溶液を用いて処理する。 溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を乾燥ジエチルエーテルで処理して、アミン塩酸塩 4-7 (0.33 g, 35%) を無色個体として生じる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.68 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.70-1.30 (3H, m, 環 CH); 0.73 (3H, s, 3-CH3); 1.28 (3H, s, 1-CH3); 1.50 (1H, d, 15.4 Hz, 環CH); 1.60-1.85 (1H, m, 環 CH); 2.05 (1H, d, 16 Hz, 環CH); 2.15-2.50 (1H, m, 5-CH); 2.47 及び 3.33 (両方1H, d, 12.8 Hz, CH2Ph); 7.00-7.35 (5H, m, アリール CH) 及び 8.42 ppm (3H, br s, NH3+)。
・  1, エキソ-3,5-トリメチル-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-4)。
【００７５】
例1aに記載した操作にしたがって遊離アミン4-7から40% 収率で製造する。油状物。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.94 (3H, d, 6.6 Hz, 3-CH3); 0.90-1.15 (2H, m, 環 CH); 1.26 (3H, s, 1-CH3); 1.30-1.90 (5H, m, 環 CH); 1.43 (3H, s, 5-CH3) 及び7.30-7.65 ppm (5H, m, アリール CH)。
・  1, エキソ-3,5-トリメチル-エキソ,エンド-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-8)。
【００７６】
例1bに記載した操作にしたがってイミン 5-4 から33% 収率で製造する。無色個体。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.75-1.95 (4H, m, 環 CH); 0.86 (3H, d, 5,8 Hz, 3-CH3); 1.20 (3H, s, 1-CH3); 1.56 (3H, s, 5-CH3); 1.99 (1H, d, 14.4 Hz, 8-CH); 2.05-2.15 (1H, m, 環 CH); 2.20-2.30 (1H, m, 環 CH); 4.57 (1H, m, 7-CH); 7.24 及び 7.65 (全体  5H, 両方 br s, Ph); 9.15 及び10.40 ppm (全体  2H, 両方 br s, NH2+)。 
【００７７】
6-アザビシクロ[3.2.1]ノナン類 (上記要約に示した式1の構造に属する)に関する全ての合成反応式及び表:
反応式 2
【００７８】
【化２６】
2005525385.tif 000028
表2 6-アザビシクロ[3.2.1]ノナン 1-9
【００７９】
【表２】
2005525385.tif 000029
例 9
1,5,エキソ-7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩(1-9)。
・  2-{シス-3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル}酢酸 (16)。
【００８０】
例 8c)、化合物15の合成の後に分離された、1.5 g (4.9 mmol) の N-(シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル)-2-クロロアセトアミド (Rf 0.7-0.8 (ヘキサンs-EtOAc, 2:1の分画から得られる)をアセトニトリル (16 ml), テトラクロロメタン (16 ml) 及び 水 (23 ml)の混合物に有する溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム (10.5 g, 49 mmol) 及び 二酸化ルテニウム (7 mg, 0.06 mmol)を添加する。この混合物を室温で72時間攪拌し、ついでろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで抽出する。ろ液の有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。 一緒にされた有機相 をCaCl2を介して乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。残留物を、シリカゲル上でクロロホルムで溶離してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、酸16 (0.55 g, 41%) を油状物として生じる。
1H NMR (DMSO-d6, TMS) d: 0.8-2.6 (7H, m, 環 CH); 0.84 及び0.85 (全体  3H, d, 6 Hz, 5-CH3); 0.92 及び 1.01 (全体  3H, s, 1-CH3); 1.21 及び 1.22 (全体  3H, s, 3-CH3); 2.19 及び 2.39 (全体  2H, 両方 d, 13.5 Hz, CH2CO); 3.97 ppm (2H, s, CH2Cl); 7.57 及び 7.70 (全体  1H, 両方 br s, NH) 及び12.05 ppm (1H, br s, COOH)。
・  エチル 2-{シス-3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル}アセタート(17)。
【００８１】
塩化チオニル (0.73 ml, 10 mmol) を、氷水で冷却しながら乾燥エタノール (5 ml)中に酸16 (0.55 g, 1.99 mmol)を有する溶液に滴加する。 生じた溶液を15時間室温で攪拌し、ついで減圧で蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル(6:1) の混合物で溶離してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、 エチルエステル 17 (0.32 g, 54%) を油状物として生じる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.7-1.6 (4H, m, 環 CH); 0.88-0.94 (3H, m, 5-CH3); 1.04 及び 1.14 (全体  3H, s, 1-CH3); 1.25 (2H, t, 7 Hz, CH3-エチル); 1.35 及び 1.36 (全体  3H, s, 3-CH3); 1.6-1.8 (1H, m, 5-CH); 2.05-2.35 (2H, m, 環 CH); 2.16 及び2.79 (全体  2H, d, 13 Hz, CH2CO); 3.92 及び 3.95 (全体  2H, s, CH2Cl); 4.12 (2H, q, 7 Hz, CH2O); 6.42 及び7.28 ppm (全体  1H, br s, NH)。
c) 1,5,エキソ-7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン (18)。
【００８２】
エタノール(5 ml) 及び酢酸(1.2 ml) の混合物中にエチルエステル 17 (0.32 g, 1.07 mmol) 及びチオ尿素 (0.098g, 1.3 mmol)を有する溶液を20時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、溶剤を蒸発させる。10% NaOH 水溶液を添加し、混合物をクロロホルム (3×10 ml)で抽出する。一緒にされた有機抽出物をCaCl2  を介して乾燥させ、 ろ過し、蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル(6:1, 3:1) の混合物で溶離してフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。Rf 0.4 (ヘキサン-EtOAc, 2:1)の分画を集め、ラクタム18 (0.12 g, 39%) を融点176-177 oCの 無色個体として生じる。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.89 (3H, d, 5.8 Hz, 7-CH3); 0.75-1.05 (3H, m, 環 CH); 0.99 (3H, s, 5-CH3); 1.20 (3H, s, 1-CH3); 1.24-1.36 (1H, m, 環 CH); 1.45-1.60 (2H, m, 環 CH); 1.60-1.84 (1H, m, 7-CH); 2.14 (2H, s, 4-CH2) 及び 5.40 ppm (1H, br s, NH)。
d) 1,5,7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩(1-9)。
【００８３】
テトラヒドロフラン (2 ml, 2 mmol)中の1 M ボラン溶液を、テトラヒドロフラン(2 ml)中にラクタム18 (0.07 g, 0.385 mmol)を有する溶液に添加し、15 時間還流する。混合物を室温に冷却し、濃HCl水溶液の添加によって酸性にする。溶剤を減圧下に蒸発させ、ヘキサン (10 ml) 及び 20% NaOH水溶液 (10 ml) を残留物に添加する。有機相を分離し、水相をヘキサン (2×5 ml)で抽出する。一緒にされた有機相 をNaCl飽和水溶液 (10 ml) で洗浄し、NaOHを介して乾燥させる。 抽出物をろ過し、ジエチルエーテル中の乾燥HCl 溶液を添加する。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル (5 ml)で処理する。 沈殿をフィルター上に集め、アミン塩酸塩 1-9 (0.02 g, 25%)を無色個体として生じる。 
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.80-1.85 (7H, m, 環 CH); 0.88 (3H, d, 6.5 Hz, 7-CH3); 0.96 (3H, s, 5-CH3); 1.50 (3H, s, 1-CH3); 2.10-2.40 (2H, m, 7-CH 及び 8-CH); 3.15-3.35 及び 3.30-3.55 (両方 1H, m, 3-CH2); 9.15 及び 9.55 ppm (両方1H, br s, NH2+)。
【００８４】
1-アザスピロ 化合物 (上記要約に示した式3の構造に属する)に関する全ての合成反応式及び表:
反応式 3
【００８５】
【化２７】
2005525385.tif 000030
表 3
【００８６】
【表３】
2005525385.tif 000031
例 10 
7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン 塩酸塩(3-1)。
a) 3,3,5,5-テトラメチル-1-(2-フェニルエチル )シクロヘキサノール (20-1)。
【００８７】
ジエチルエーテル (10 ml)中に3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノン (19) (1.54 g, 10 mmol)を有する溶液を、氷浴で冷却しながら、ジエチルエーテル (25 ml, 20 mmol)中のフェニルエチルマグネシウムブロマイドの0.85 M溶液 に添加する。得られた混合物を0.5 時間攪拌し、飽和NH4Cl 水溶液(30 ml)を慎重に添加する。有機相を分離し、ついで水相をジエチルエーテル (2×20 ml)で洗浄する。一緒にされた有機相をNaCl飽和水溶液(20 ml)で洗浄し、MgSO4  を介して乾燥させる。溶液をろ過し、蒸発させて、残留物が生じ、これをシリカゲル上で軽石油エーテル及び 酢酸エチル(10: 1) の混合物で溶離してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサノール 20-1 (2.1 g, 82%) を油状物として生じる。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.23 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.6 (7H, m, 環プロトン 及び OH); 1.6-1.8 (2H, m, PhCH2CH2); 2.6-2.8 (2H, m, PhCH2CH2) 及び 7.0-7.4 ppm. (5H, m, Ph)。
b) 2-クロロ-N-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(2-フェニルエチル )シクロヘキシル]アセトアミド (21-1)。
【００８８】
例8c に記載した操作にしたがってシクロヘキサノール 20-1から96%収率で製造。無色油状物。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.93 (6H, s, 3,5-CH3); 1.17 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.5 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH); 2.0-2.2 (2H, m, PhCH2CH2); 2.24 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.5-2.6 (2H, m, PhCH2CH2); 3.90 (2H, s, CH2Cl); 6.60 (1H, br s, NH) 及び 7.1-7.3 ppm (5H, m, Ph)。
c) 3-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}プロパノン酸(22-1)。
【００８９】
例9a に記載した操作にしたがってアミド21-1から53%収率で製造。融点130-131 oC の無色結晶。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.92 (6H, s, 3,5-CH3); 1.17 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.5 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH,); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2CH2, 2,6-CH); 3.97 (2H, s, CH2Cl) 及び 6.6 ppm (1H, br s, NH);
d) エチル 3-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}プロパノエート (23-1)。
【００９０】
例9b に記載した操作にしたがって酸22-1から82%収率で製造。油状物。 
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3); 1.25 (3H, t, 7 Hz, CH3CH2O); 0.8-1.6 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2CH2, 2,6-CH); 3.95 (2H, s, CH2Cl); 4.11 (2H, q, 7 Hz, CH3CH2O) 及び 6.50 ppm (1H, br s, NH)。
・  7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン (24-1)。
【００９１】
例9c に記載した操作にしたがってエステル23-1から54%収率で製造。融点158-160 oCの無色個体。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (12H, s, 7,9-CH3); 1.19 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.27 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.45 (4H, s, 6,10-CH2); 2.02 (2H, t, 7.5 Hz, 4-CH2); 2.36 (2H, t, 7.5 Hz, 3-CH2) 及び 5.8 ppm (1H, br s, NH)。
f) 7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン 塩酸塩 (3-1)。
【００９２】
例9d に記載した操作にしたがってスピロラクタム 24-1から76%収率で製造。無色個体。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (6H, s, 7,9-CH3); 1.08 (6H, s, 7,9-CH3); 1.23 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.35 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.8 (4H, br s, 6,10-CH2); 2.0-2.2 (4H, m, 3,4-CH2); 3.3 (2H, br s, 2-CH2) 及び 9.4 ppm (2H, br s, NH2+)。
【００９３】
例11
8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン 塩酸塩(3-2)。
・  3,3,5,5-テトラメチル-1-(3-フェニルプロピル)シクロヘキサノール (20-2)。
【００９４】
例10a に記載した操作にしたがってケトン19から90%収率で製造。無色油状物。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.86 (6H, s, 3,5-CH3); 1.19 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.8 (11H, m, 環プロトン, OH 及び PhCH2CH2CH2); 2.60 (2H, t, 7.5 Hz, PhCH2CH2CH2) 及び 7.1-7.4 ppm (5H, m, Ph)。
・  2-クロロ-N-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(3-フェニルプロピル)シクロヘキシル]アセトアミド (21-2)。
【００９５】
例8c に記載した操作にしたがってシクロヘキサノール20-2から37%収率で製造。融点83-85 oC の無色個体。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.89 (6H, s, 3,5-CH3); 1.13 (6H, s, 3,5-CH3); 0.9-1.9 (8H, m, 4-CH2, 2,6-CH 及び PhCH2CH2CH2); 2.15 (2H, d, 14.5 Hz, 2,6-CH); 2.56 (2H, t, 8 Hz, PhCH2CH2CH2); 3.93 (2H, s, CH2Cl); 6.5 (1H, br s, NH) 及び 7.1-7.4 ppm. (5H, m, Ph)。
・  4-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}ブタノン酸 (22-2)。
【００９６】
例9a に記載した操作にしたがってアミド21-2から74%収率で製造。融点140-141 oCの無色個体。 
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.15 (6H, s, 3,5-CH3); 0.9-1.8 (8H, m, 4-CH2, 2,6-CH, OCCH2CH2CH2); 2.17 (2H, d, 14.2 Hz, 2,6-CH); 2.33 (2H, t, 7.2 Hz, OCCH2CH2CH2); 3.97 (2H, s, CH2Cl) 及び 6.6 ppm. (1H, br s, NH).
・  エチル 4-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}ブタノエート (23-2)。
【００９７】
例9b に記載した操作にしたがって酸22-2から98%収率で製造。無色油状物。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3); 1.25 (3H, t, 7 Hz, CH3CH2O); 0.9-1.8 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH, OCCH2CH2CH2); 2.18 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CH); 2.26 (2H, t, 8.4 Hz, OCCH2CH2CH2); 3.95 (2H, s, CH2Cl); 4.13 (2H, q, 7 Hz, CH3CH2O) 及び 6.52 ppm. (1H, br s, NH)。
・  8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン (24-2)。
【００９８】
例9c に記載した操作にしたがってエステル23-2から76%収率で製造。融点126-128o C の無色個体。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10- CH3); 1.09 (6H, s, 8,10-CH3); 1.19 及び 1.30 (両方 1H, d, 14 Hz, 9-CH2); 1.39 及び 1.46 (両方 2H, d, 14 Hz, 7,11-CH2); 1.63-1.90 (4H, m, 4,5-CH2); 2.33 (2H, t, 6 Hz, 3-CH2) 及び 5.8 ppm. (1H, br s, NH)。
・  8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン 塩酸塩 (3-2)。
【００９９】
例9d に記載した操作にしたがってスピロラクタム24-2から45%収率で製造。油状物。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10-CH3); 1.09 (6H, s, 8,10-CH3); 1.0-2.1 (12H, m, 3,4,5,7,9,11-CH2); 3.1 (2H, br s, 2-CH2) 及び 9.1 ppm. (2H, br s, NH2+)。
【０１００】
6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6] ドデカン類 (上記要約に示した式 2の構造に属する)に関する全ての合成反応式及び表:
反応式 4
【０１０１】
【化２８】
2005525385.tif 000032
表4
【０１０２】
【表４】
2005525385.tif 000033
例 12
8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン 塩酸塩 (2)。
・  8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン-5-オン(25)。
【０１０３】
例3bに記載した操作にしたがってスピロラクタム24-2から20%収率で製造。油状物。
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.95 (3H, s, 10-CH3); 1.00 (3H, s, 10-CH3); 1.08 (3H, s, 8-CH3); 1.20 (1H, d, 12 Hz) 及び 1.25-1.70 (5H, m, 9,11,12 CH2); 1.75-1.90 (4H, m, 2,3-CH2); 2.25-2.40 (2H, m, 4-CH2); 3.14 及び 3.43 ppm (両方 1H, d, 12.0 Hz, 7-CH2)。b) 8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン 塩酸塩 (2)。
【０１０４】
例 9dに記載した操作にしたがってラクタム25から36%収率で製造。無色個体。 
1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.85-2.45 (12H, m, 2,3,4,9,11,12-CH2); 0.99 (3H, s, 10-CH3); 1.05 (3H, s, 10-CH3); 1.19 (3H, s, 8-CH3); 3.12 (2H, m, 5-CH2); 3.20-3.75 (2H, m, 7-CH2) 及び 9.05 ppm. (1H, br s, NH+).
薬学的調合物
１種以上の通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に本発明の有効成分は薬学的調合物及びその単位投薬形にすることでき、そしてこのような形で固体として、たとえばコーティングされた又はコーティングされていない錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル又はこれらが充填されたカプセル、経口投与のためのすべてのもの；直腸投与用坐剤又はカプセルの形で又は腸管外投与 (静脈内又は皮下を含めて)のための滅菌注射用溶液の形で使用することができる。このような薬学的調合物及び単位投薬形は通常の又は新規の成分を通常又は特定の割合で別の有効化合物又は成分の存在下又は不在下に含むことができ、そしてこのような単位投薬形は、投与される、意図された一日薬用量範囲と同等の有効成分の適する有効量すべてを含有することができる。したがって、１錠あたり有効成分20〜100mg、又は更に幅広く10〜250mgを含有する錠剤が好ましい、典型的な単位投薬形である。
【０１０５】
治療方法
最も好ましい治療指標を提示すると共に、本発明の有効成分の高い活性度及びその低い毒性の故に、本発明の有効成分はこれを必要とする対象者、たとえば動物生体（ヒトを含めて）に、これの影響を受けやすい症状又は病態の、又は典型的には本明細書の別の箇所に示した症状又は病態の治療、緩和、又は改善、一時的緩和、又は排除のために、好ましくは１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と平行して、一緒になって又はこれと共に、特に及び好ましくはその薬学的調合物の形で、経口、直腸又は腸管外（静脈内又は皮下を含めて）又は時には局所経路によって有効量で投与することができる。適する投薬量範囲は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり、1-1000mg、好ましくは10-500mg、特に50-500 mgである。
【０１０６】
代表的な薬学的調合物の例
通常使用される溶剤、助剤及びを用いて、反応生成物を錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、滴剤（drip solutions）、坐剤、注射剤及び注入調製物等々に加工することができ、治療上経口、直腸、腸管外経路によって投与することができる。典型的な薬学的調合物は次の通りである：
(a)   有効成分を含有する、経口投与に適する錠剤を通常の打錠法によって製造することができる。
(b)   坐剤に関しては、全ての慣用の坐剤基剤を使用し、有効成分の通常の処理の際にこれに加えることができる。これはたとえばポリエチレングリコールであって、標準室温で固体であるが、体温又は体温付近で融解する。
(c)   腸管外（静脈内又は皮下を含めて）滅菌溶液に関して、有効成分は通常の量で慣用の成分と共に使用され、たとえば塩化ナトリウム及び二回蒸留された水適宜を慣用の処理にしたがって、たとえばろ過、アンプル又はIV-滴瓶（drip bottles）に無菌充填し、そして滅菌のために圧熱滅菌する。
【０１０７】
別の好ましい薬学的調合物は、当業者に直ちに明らかである。
【０１０８】
下記例は本発明を説明するものであって、これらの例によって本発明は限定されない。
【０１０９】
例 １
錠剤処方
有効成分１０ｍｇを含有する錠剤に適する処方は次の通りである:
2005525385.tif 000034
例 ２
錠剤処方
有効成分１００ｍｇを含有する別の錠剤に適する処方は次の通りである:
2005525385.tif 000035
例 ３
カプセル処方
有効成分５０ｍｇを含有するカプセルに適する処方は次の通りである:
2005525385.tif 000036
ゼラチンカプセルに詰める。
【０１１０】
例 ４
注射用溶液
有効成分１％を含有する注射用溶液に適する処方は次の通りである：
2005525385.tif 000037
例５
経口液剤処方
混合物１ｍｌあたり有効成分２ｍｇを含有する液体混合物１Ｌに適する処方は次の通りである:
2005525385.tif 000038
例６
経口液剤処方
混合物１ｍｌあたり有効成分２０ｍｇを含有する液体混合物１Ｌに対する別の適する処方は次の通りである:
2005525385.tif 000039
例７
経口液剤処方
混合物１ｍｌあたり有効成分２ｍｇを含有する液体混合物１Ｌに対する別の適する処方は次の通りである:
2005525385.tif 000040
例８
エアゾール処方
エアゾール180 g は次の成分を含有する:
2005525385.tif 000041
溶液15 mlをアルミニウムエアゾール缶に詰め、配量バルブで蓋をし、3.0バールでパージする。
【０１１１】
例９
TDS 処方
溶液100 g は次の成分を含有する:
2005525385.tif 000042
溶液1.8 mlを付着性バッキングオイルによって被覆されたフリース上に置く。使用前に、後で除かれる保護ライナーでこの系を包囲する。
【０１１２】
例１０
ナノ粒子処方
ポリブチルシアノアクリレート  ナノ粒子10 gは次の成分を含有する:
2005525385.tif 000043
ポリブチルシアノアクリレート  ナノ粒子を重合媒体として水/0.1 N HCl/エタノール混合物 中でエマルション重合することによって製造する。懸濁液中のナノ粒子を最後に減圧下凍結乾燥する。
【０１１３】
薬理学 -概略
本発明の有効成分、及びその薬学的調合物及びこれをを用いて治療する方法は、ここに請求されるような“対象全体”を自明でないとする優れた利点及び予期されえない特性によって特徴づけられる。 この化合物及びその薬学的調合物は標準の容認された、信頼のある試験操作で、下記の価値ある特性及び特有値を示す：
これらは急速な遮断／非遮断運動学及び強い電位依存性を有する系統的に活性な、非競合的NMDAレセプターアンタゴニストであり、したがってこれはグルタミン酸伝達の障害に関与する広範なCNS疾患の治療のために動物生体ホストに適用又は投与することによる対応する病態の治療、排除、一時的緩和、緩和及び改善で使用される。
【０１１４】
これらの化合物はまた系統的に活性な、非競合5HT3及び神経性ニコチンレセプターアンタゴニストであって、したがってこれらはセロトニン又はニコチン伝達の障害に関与する広範なCNS疾患の治療のために動物生体ホストに適用又は投与することによる対応する病態の治療、排除、一時的緩和、緩和及び改善で使用される。
【０１１５】
方法
レセプター結合試験
雄性Sprague-Dawley ラット(200-250g)を断頭し、その脳を迅速に取る。大脳皮質を切断し、氷冷却された0.32 M スクロース２０容量中でガラス／テフロン（登録商標）製ホモジナーザーを用いてホモジナイズする。ホモジナートを１０００ ｘgで１０分間遠心分離する。ペレットを捨て、上澄みを２０分間20.000 x g で遠心分離する。生じたペレットを蒸留水２０容量に再浮遊させ、２０分間8000xgで遠心分離する。ついで上澄み及び バフィコートを50 mM Tris-HCl, pH 8.0の存在下で48,000xg で20分間遠心分離する。ついでペレットを再浮遊させ、50 mM Tris-HCl, pH 8.0で48,000xg で20分間、もう２、３回遠心分離する。全ての遠心分離工程を4°Cで実施する。5 容量の50 mM Tris-HCl, pH 8.0に浮遊させた後、膜浮遊液を急速に-80°Cで凍結させる。 
【０１１６】
アッセイの当日に膜を解凍させ、50 mM Tris-HCl, pH 8.0 に再浮遊させて４回洗浄し、48,000xg で20分間遠心分離し、最後に50 mM Tris-HCl, pH 7.4に再浮遊させる。 最終膜調製物 (250-500 μg/ml) 中の蛋白質の量をLowry等 (1951)の方法にしたがって測定する。インキュベーションを[3H]-(+)-MK-801 (23.9 Ci/mmol, 5nM, Dupont NEN)をグリシン (10 μM), グルタマート(10 μM)及び 125-250μg 蛋白質 (総容量0.5 ml)及び種々の濃度の試験される剤 (10個の濃度２回) を有するバイアルに加えることによって開始する。インキュベーションを室温で120 分間継続させる (平衡を使用した条件下で達成する。)。非特異結合を標識されていない(+)-MK-801 (10 μM)の添加によって定める。インキュベーションをミリポア  フィルターシステムを用いて終了させる。サンプルを一定減圧下にガラスファイバーフィルター (Schleicher & Schuell)を介して4 mlの氷冷アッセイ緩衝液で２回洗浄する。分離及び洗浄の後、フィルターをシンチレーション液体(5 ml; Ultima Gold) に入れ、フィルター上に保持された放射活性を通常の液体シンチレーションカウンター(Hewlett Packard, Liquid Scintillation Analyser)で測定する。 [3H]-(+)-MK-801  のKd 4.6 nM をScatchard分析で測定し、これをCheng Prussoff relationshipにしたがって使用して、Kd 値としてディスプレイサーの親和性を計算する。 ほとんどのアンタゴニストを3 〜7 つの別々の実験で試験する。
【０１１７】
Xenopus Oocytes 中でのNMDA及び神経性ニコチンレセプターサブタイプ発現 
成熟雌性アフリカ産カギツメカエル（Xenopus laevis） を、手術前に0.2% トリカインで氷上で15分間麻酔する。卵母細胞（Oocytes）を採取し、Ca2+不含卵母細胞リンガー溶液 (82.5 mM NaCl, 2 mM KCl, 2 mM MgCl2, 5 mM HEPES, pH 7.5) 中の2 mg/mlの コラゲナーゼ(type II)中で30分間室温でインキュベートし、OR-2 (100 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 5 mM HEPES, pH 7.5)で十分に洗浄する。 残存する小胞セル層を手で微小鉗子を用いて採取し、卵母細胞をOR-2中に保つ。 RNAをDEPC-処理された、滅菌蒸留水に溶解させる。NMDA NR1a サブユニット に対するRNAをNR2A サブユニット に対するRNAと1:1で混合する。同様に神経性ニコチンa4 RNA をs2 サブユニットに対するRNAと1:1 で混合する。それぞれRNA混合物５０〜１００ナノリットルを卵母細胞細胞質にナノリトッルインジェクター(World Precision Instruments)を用いて注入する。. 卵母細胞を19℃でOR-2中で翌3 〜6日間インキュベートする。
【０１１８】
電気生理学的応答を標準二電極電位クランプ法(GeneClamp 500 増幅器)を用いて注射後2-6日で得る。電極は0.2 及び 0.4 MW の抵抗を有し、3M KClを充填する。記録を2 〜3秒交換時間 で特別注文されたチャンバー中で行う。浴液をCa2+誘発されたCl- 電流を避けるために Ca2+不含で調製する (100 mM NaCl, 2 mM KCl, 5 mM HEPES, 2 mM Ba Cl2, pH 7.35)。 NMDAレセプターは、1 mM グルタマート及び10 μMの グリシンを2〜3分ごとに30-40 秒間 -70mV で固定された卵母細胞に手で一緒に付与することによって活性化される。 神経性ニコチンレセプターは、100 μMのアセチルコリンを2〜3分ごとに20-30 秒間 -70mV で固定された卵母細胞に投与することによって活性化される。安定なコントロール応答を得た後、アンタゴニストとの完全濃度-応答曲線をlog 3間隔で6-7個の種々の濃度を前インキュベーションすることによって得る。
【０１１９】
安定な細胞からの結果のみを最終分析における包括に受け入れる。すなわちその結果は、試験されるアンタゴニストの除去後にNMDA に対する応答の少なくとも50%回復を示す。これに拘わらず、いくつかの細胞中で最小の減少又は急増の故に薬物作用からの回復は常に100%でない。あるときには、これは常にコントロール及び回復ともにそれぞれの濃度で拮抗作用率に基づき、そしてこの減少に対する線状時間進行を予想させることによって相殺される。すべてのアンタゴニストを少なくとも４個の細胞で6 〜7個の濃度を用いて定常状態の遮断を評価する。平衡遮断をアンタゴニスト濃度にしたがって1〜 3個のアゴニスト投与内で達成する。
【０１２０】
不飽和アミノ-アルキル-シクロヘキサン類の種々の濃度(log 3 投与計画で通常5)を、NR1a/2Aレセプターを発現するXenopus oocytes中で90-180秒間 グルタマート (100 mM 及びグリシン10 mM)の連続存在下に10-20秒間投与して運動実験を実施する。これらの実験で使用される潅流系は変性卵母細胞カルーセル系（a modified oocyte carousel system）である。この系は１秒より短い変更時間でアゴニスト及びアンタゴニストを急速に十分に洗い出だす。 指数適合をウインドウズのプログラムTIDA を用いて行い、ほとんどの応答はシングル指数によって十分に適合される。この同一システムを使用して、遮断の電位依存性を利用するが、浴液はフルフェナミン酸（flufenamic acid） (100 mM)を含有し、 内因性電位活性化された及びCa2+ 活性化されたClー電流を遮断する。また、Ba2+ (2mM) を低い濃度のCa2+ (0.2 mM)で置き換える。より高い濃度のアンタゴニストによる平衡遮断の後(通常約10 回 IC50)、５個の傾斜を２秒かけて-70 mV  〜 +30 mV駆動させる。同一傾斜を、アンタゴニスト投与前及び応答の回復の後の双方でアンタゴニスト不含グルタマートに対して浴液中で駆動させる。グルタマート不在での漏えい電流をグルタマート及びグルタマートとアンタゴニスト曲線からサブストレート（substrate）する。ついで電位-依存性はグルタマート及びグルタマートとアンタゴニスト曲線を対比することによって決定される。
【０１２１】
NMDA 及びニコチンに対するパツチクランプ 
海馬をラット胎児胚(E20〜E21)から得、ついで氷上でカルシウム及びマグネシウム不含のHank緩衝塩溶液 (Gibco)に移す。0.66% トリプシン / 0.1% DNAase (シグマ)を用いて8分の予備インキュベーションした後、細胞を機械的に0.05% DNAase / 0.3% オボムコイド (シグマ) 中で分離する。分離された細胞をついで18xg で10 分間遠心分離し、最小必須培地(Gibco)に再浮遊させ、ポリ-L-リジン (シグマ)-前被覆されたプラスチック製ペトリ皿 (Falcon)上に150,000 cells cm-2の密度で植え付ける。細胞に5% 胎児牛血清及び 5% 馬血清 が補充され、NaHCO3/HEPES-緩衝された最小必須培地 (Gibco)で滋養物が与えれ、ついで37℃で5% CO2、95%の湿度でインキュベートする。  試験管内で約７日後にグリア有糸分裂をシトシン- -D-アラビノフラノシド (20M シグマ) で阻止してから培地を完全に交換する。その後培地を１週間に２回一部交換する。
【０１２２】
パッチクランプ記録をこれらのニューロンから、全細胞状態で室温(20-22℃)でEPC-7 増幅器 (List)を用いて磨いたガラス電極(4-6 mΩ)によって 行う。試験物質を通常の流出量(10-20 ms 交換時間)で特別注文された速い脳切片還流系のチャネルを切り替えて投与する。細胞内溶液の含有物は次の通りである (mM):  CsCl (120), TEACI (20), EGTA (10), MgCl2(1),CaCl2 (0.2), グルコース (10), ATP(2), cAMP (0.25); pH を7.3にCsOH 又はHClで調整する。細胞外溶液は次の基本組成を有する(mM): NaCl (140), KCl (3), CaCl2(0.2), グルコース (10), HEPES (10), スクロース (4.5), テトロドトキシン (TTX 3*10-4)。グリシン (1M)はすべての溶液中に存在する:  グリシンB レセプターの約80-85%活性化を引き起こすのに十分な濃度。安定な細胞からの結果のみが最終分析での包括に受け入れられる。すなわち試験されたアンタゴニストによってその抑制の少なくとも75%までNMDAに対する応答の回復を示す。
【０１２３】
5HT3に対するパツチクランプ
N1E-115細胞を欧州菌培養収集所（European collection of cell cultures (ECACC, Salisbury, UK) ）から購買し、次に使用するまで -80℃で保存する。 細胞をプラスチック製ペトリ皿 (Falcon)上に150,000 cells cm -2の密度で植え付け、ついで15%胎児牛血清(Gibco)が補充され、NaHCO3/HEPES-緩衝された最小必須培地(MEM)で滋養物が与えれ、ついで37℃で5% CO2、95%の湿度でインキュベートする。培地を毎日完全に交換する。３日毎に１回、トリプシン-EDTA (PBS中で1%)で処理、MEM中に再浮遊 及び1000 rpmで４分間遠心分離した後、細胞を新たなペトリ皿上で再植菌する。
【０１２４】
-70 mVでのパッチクランプ記録を、全細胞状態で室温(20-22℃)でEPC-7 増幅器 (List)を用いて磨いたガラス電極(2-6 mΩ)を用いて植菌して2-3日後に採取された細胞から行う。細胞内溶液の含有物は次の通りである (mM): CsCl(130), HEPES (10), EGTA (10), Mg Cl 2 (2), CaCl 2 (2), K-ATP (2), Tris-GTP (0.2), D-グルコース (10); pH を7.3にCsOH 又はHClを用いて調整する。細胞外溶液は次の基本組成を有する(mM): NaCl (124), KCl (2.8), HEPES (10), pH 7.3 をNaOH 又はHClで調整する。
【０１２５】
全細胞形態が証明された後、細胞をガラス基体から採取し、セロトニン(10mM)、メマンチン及び不飽和アミノ-アルキル-シクロヘキサン誘導体を種々の濃度で速い脳切片還流装置を用いて投与する。圧電性トランスレーター 駆動の双筒式付与ピペットを使用して、セロトニン不含又はセロトニン含有溶液のどちらかを採取された細胞に暴露する。２秒セロトニンパルスを60秒ごとに送る。推定のアンタゴニストを蒸留水（aqua-bidest）に溶解させ、所望の 濃度に浴液で希釈する。安定な細胞からの結果のみが最終分析での包括に受け入れられる。すなわち化合物の除去後にセロトニンに対する応答の少なくとも50%回復を示す。これに拘わらず、いくつかの細胞での減少(10分以上<=10%)の故に薬物作用からの回復は常に100% でない。あるときには、 これは常にコントロール及び回復ともにそれぞれの濃度で拮抗作用率に基づき、そしてこの減少に対する線状時間進行を予想させることによって相殺される。すべてのアンタゴニストを少なくとも５個の細胞で3〜 6個の濃度を用いて定常状態の遮断を評価する平衡遮断をアンタゴニスト濃度にしたがって2 〜 5個のアゴニスト投与内で達成する。
【０１２６】
生体内
抗痙攣活性
檻１つあたり５匹飼育されたNMR雌性マウス (18-28 g)を最大電気ショック (MES) 及び運動障害試験に使用する。12時間明暗いサイクル下で（午前6 時に点灯）、調節温度(20±0.5℃)で、動物全てに自由に餌及び水を与えておく。すべての試験を午前10 時から午後5 時の間に実施する。被試験剤を、その他に明記しない限り、痙攣の誘発の30 分前に腹腔内注射する（以下参照）。すべての化合物を0.9%生理食塩水中に溶解させる。
【０１２７】
MES試験を筋弛緩作用(牽引反射)及び運動協同(motor coordination)  (ロータロッド)に対する試験と共に行う。牽引反射試験に関して、マウスの前肢を水平バー上にのせ、10秒以内にワイヤー上に四肢すべてをのせることが義務づけられる。運動失調(運動協同)を試験するために、マウスを加速するロータロッドにのせ、1 分間ロッド上で維持することが義務づけられる。各試験の３回の反復すべてで基準を達成しないマウスだけが、筋弛緩又は運動失調それぞれを示したとみなす。これらの試験の後に、角膜電極により付与されるMES (100 Hz, 0.5 秒ショック持続、 50 mA ショック強度、 0.9 ms インパルス持続、Ugo Basile)を行う。強直性痙攣の存在を記録する (90の体に対して最小角度で後肢の強直性伸長)。この目的は、クオンタル薬用量応答（quantal dose responses）に関するLitchfield Wilcoxon試験を用いて記録されたすべてのパラメーターに対するED50を得ることである。電気ショック痙攣の拮抗作用に対するED50での副作用（運動失調又は筋弛緩）に対するED50の割り算を治療指標(TI)として使用する。
【０１２８】
統計学的分析
パッチクランプ及び結合試験でのIC50 をGrafit コンピュータープログラム (Erithacus Software, 英国)を用いて４個のパラメーター記号論理学的方程式にしたがって算定する。 その際、結合試験に対するKi 値はCheng及びPrusoffにしたがって決定する。提示される結合値は 3-5 個の測定値 (それぞれ２回行われた)の平均値± SEMである。
【０１２９】
アンタゴニストの4-7個の薬用量を各生体内試験 (薬用量あたり5-8 匹の動物) で試験し、0% 〜100%効果に対する修正と共にプロビット分析(Litchfield 及びWilcoxon)にしたがって等級付けられたED 50算出する。ED50は95%信頼限界 (Cl)と共に提示される。  ピアソン積率相関分析 (Sigma Stat, Jandel Scientific) を使用して、試験管内での効力及び生体内での抗痙攣活性を比較する。
【０１３０】
結果
MRZナンバー
MRZ ナンバーは化学名を表わすために使用される。 MRZナンバー 及びそのそれぞれの化学名を“MRZ リスト”に示す。
【０１３１】
MRZ リスト
【０１３２】
【表５】
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結合MK-801
全ての化合物が1〜83 mM のKi 値の[3H]-(+)-MK-801 に置き換わる (表 1参照)。 
表１  
【０１３３】
【表６】
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代表的な化合物に対する結果を図１に報告する。
【０１３４】
XENOPUS OOCYTES でのNMDA レセプターサブタイプ発現
MRZ 2/1010 によるNMDA レセプター遮断は、NR1a/2Aレセプターを発現するXenopus oocytes中で、100秒間-70 mVでグルタマート (100 mM ) 及びグリシン（10 mM  ）の連続存在下に10秒間種々の濃度(log 3投与計画で0.3〜30mM)  を投与することによって測定される（図2、左）。MRZ2/1010の効力 (IC50 = 0.76mM, Hill 0.63)は アンタゴニスト濃度に対して遮断率をプロットして、ついで記号論理学方程式にしたう曲線にあわせることによって決定される (図 2, 右)。
【０１３５】
生体内
抗-痙攣活性
MES及び筋弛緩作用結果を表2に示す。
表2
【０１３６】
【表７】
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結論として、上述のように、本発明は本発明の化合物（この化合物は本発明の有効成分からなる）の新規の、価値ある、そして予想されない 投与及び使用、並びにその新規の薬学的調合物及びその製造方法及びこれを用いて治療する方法を提供し、これらすべては更に詳しく列挙されて特性及び利点を有することが明白である。
【０１３７】
報告された試験によって証明されているように、本発明の化合物及びその調合物の有効成分に関する活性の高い度合が、ヒト及び下等動物におけその価値ある活性に基づく投与を示唆する。しかしながら、ヒトでの臨床評価は終了していない。ヒトに使用される本発明の範囲に含まれるすべての化合物又は調合物の配給及びマーケティングが当然のことながら行政機関、たとえば米国食品医薬品局（U.S. Federal Food 及び Drug Administration）［これらの機関はこのような疑問に意見を言う責任があり、そして権限がある］による事前の承認に基づかねばならないことは明らかに理解されるであろう。
【０１３８】
結論
本発明のアミノシクロヘキサンのアザ二環状、アザ三環状及びアザスピロ環状誘導体は、急速な遮断／非遮断動力学及び強力な電位依存性を有する、系統的に活性な、非競合NMDAレセプターアンタゴニストの新規種類を表わす。その穏やかな効果及び関連する急速な動力学の点で、これらはグルタミン酸伝達の障害にかかわる、広範なCNS疾患において有用な治療薬である。
【０１３９】
したがってこれらの化合物は動物生体、特にヒトの下記の疾患の治療で投与される。
1.  発作中の虚血、トラウマ、低酸素症、低血糖症、緑内障及び肝性脳症から選ばれる興奮毒性。
2. アルツハイマー病、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ神経変性、オリーブ橋小脳萎縮、ツレット症候群、運動ニューロン疾患、ミトコンドリア機能障害、コルサコフ症候群及びクロイツフェルトヤーコプ病から選ばれる慢性神経変性病。
3. 慢性苦痛、薬物耐性、依存及び嗜癖（例えば、オピオイド、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン及びアルコール）から選ばれる中枢神経系の長期間形成変化に関連する他の疾患。
4. てんかん、遅発性ジスキネジー、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジー、総合失調症、不安、うつ病、急性痛、痙性及び耳鳴。
【０１４０】
更に、本発明者はこれらの化合物が神経性ニコチンレセプター及び5HT3レセプターアンタゴニストであることを見出した。したがって、本発明の化合物は、症候性及び神経保護の双方を意図して、ニコチン及び5HT3レセプターの双方に依存する症状 (たとえば嘔吐、ニコチン乱用、統合失調症、小脳振せん、IBS、偏頭痛、抑うつ障害、認知障害、パーキンソン病治療に関連する精神病及び欲求障害)にある動物生体、特にヒトにおける疾患の治療に投与される。 
【０１４１】
更に、上述のように、少なくとも１つにはそのアミン置換基の故に,本発明の化合物は、上記作用機序に関連しない症状（これは免疫調節活性、抗マラリア及び抗トリパノソーマ有効性、抗ボルナウィルス、抗ＨＳＶ及び抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を示す）に有効でもある。 
【０１４２】
ここで選ばれた疾患の進行の阻害又は緩和のために、本発明の化合物を用いる動物生体の治療法は、上述のように緩和されることが望まれる特定の疾患の緩和に有効である選ばれた薬用量を使用して、すべての通常容認された医薬経路によって行われる。
【０１４３】
選ばれた疾患又は病態、特にNMDAレセプターアンタゴニスト、神経性ニコチンレセプターアンタゴニスト、5HT3アンタゴニスト又は免疫調節活性、抗マラリア及び抗トリパノソーマ有効性、抗ボルナウィルス、抗ＨＳＶ及び抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を示す化合物を用いる治療の影響を受けやすい疾患又は病態の進行の阻害又は緩和のために、動物生体の治療用医薬の製造に本発明の化合物を使用する方法は、本発明の化合物の有効量と薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと混合する肯定からなる通常の方法で行われ、そして本発明の化合物を医薬の製造に使用する。 
【０１４４】
有効成分と適当な薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤又はキャリヤーの混合によって製造される、代表的な薬学的調合物は、錠剤、カプセル、注射用溶液、経口液剤、エアゾール剤、TDS剤、 及びナノ粒子剤を含み、上述のように経口、注射、又は皮膚投与医薬も製造される。
【０１４５】
参考文献
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2005525385.tif 000048
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】本発明の化合物の生体内での抗痙攣活性を示す。
【図２】本発明の化合物のNMDA レセプター遮断を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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