(57)【要約】  癌（例えば、非小細胞肺癌、頭部および頸部の扁平上皮細胞の癌、ＣＭＬ、ＡＭＬ、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫）の処置のための医薬の製造のためのＦＰＴインヒビターの使用が、開示されている。この処置は、この医薬および治療有効量の１種以上の抗腫瘍性剤の投与を包含する。本発明はまた、癌の処置を必要とする患者において癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量のＦＰＴインヒビターおよび以下からなる群から選択される抗腫瘍性剤を投与する工程を包含する：（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）低分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（４）低分子であるＶＥＧＦインヒビター。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を処置するための医薬の製造のための式１．０のＦＰＴインヒビターの使用であって、該処置は、治療有効量の該医薬および以下、：
（１）タキサン；
（２）白金配位化合物；
（３）抗体であるＥＧＦインヒビター；
（４）低分子であるＥＧＦインヒビター；
（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；
（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；
（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子；
（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体；
（９）エポシロン；
（１０）トポイソメラーゼインヒビター；
（１１）ビンカアルカロイド類；
（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；
（１３）αＶ３βインテグリンの低分子インヒビター；
（１４）葉状アンタゴニスト；
（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター；
（１６）アントラサイクリン；
（１７）生物製剤；
（１８）サリドマイド（または関連イミド）；および
（１９）グリベック；
からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤の投与を包含し
ここで、該式１．０のＦＰＴインヒビターは、以下
【化１】
2005515201.tif 000537
の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、そして残りのａ基、ｂ基、ｃ基およびｄ基は、炭素を表し、ここで各炭素は、該炭素に結合されるＲ１基またはＲ２基を有するか；あるいは
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は炭素であり、ここで各炭素は、該炭素に結合されるＲ１基またはＲ２基を有し；
破線（−−−）は、任意の結合を表し；
該任意の結合が存在しない場合、Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、そして該任意の結合が存在する場合、ＸはＣを表し；
該任意の結合が炭素原子５と炭素原子６との間に存在する場合、炭素原子５に結合されるただ１つのＡ置換基が存在し、かつ炭素原子６に結合されるただ１つのＢ置換基が存在し、そしてＡまたはＢはＨ以外であり；
該任意の結合が炭素原子５と炭素原子６との間に存在しない場合、炭素原子５に結合される２つのＡ置換基および炭素原子６に結合される２つのＢ置換基が存在し、ここで、Ａ置換基およびＢ置換基の各々は、独立して以下：
（１）−Ｈ；
（２）−Ｒ９；
（３）−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；
（４）−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ９ａ；
（５）−（ＣＨ２）ｐＲ２６；
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は同じかまたは異なる；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６；
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ９ａ；
（１１）−（ＣＨ２）ｐ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は、同じかまたは異なる；
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ９；
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２７ａ；
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は、同じかまたは異なる；
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）；
（１６）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、ここで各Ｒ２６は、同じかまたは異なる；
（１７）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ９）−Ｒ９ａ；
（１８）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ２６）２、ここでＲ２６は、同じかまたは異なる；
（１９）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０；
（２０）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）２Ｒ５０；
（２１）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ａ）２、ここで各Ｒ２７ａは、同じかまたは異なる；
（２２）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ２７であるか、またはＲ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって五員環または六員環からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ５１およびＲ２７が、環を形成する場合、Ｒ５１はＨでない；
（２３）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７、またはＲ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって五員環または六員環からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ５１およびＲ２７が、環を形成する場合、Ｒ５１はＨでない；
（２４）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ａ）２、ここで各Ｒ２７ａは、同じかまたは異なる；
（２５）−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、ここで各Ｒ５１は、同じかまたは異なる；
（２６）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２Ｒ５０；
（２７）−（ＣＨ２）ｐＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ５１；
（２８）−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ５１；
（２９）−ＮＨＲ９；
（３０）
【化２】
2005515201.tif 000538
ここで、Ｒ３０およびＲ３１は、同じかまたは異なる；
（３１）
【化３】
2005515201.tif 000539
ここでＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同じかまたは異なる；
（３２）−アルケニル−ＣＯ２Ｒ９ａ；
（３３）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；
（３４）−アルケニル−ＣＯ２Ｒ５１；
（３５）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７ａ；
（３６）（ＣＨ２）ｐ−アルケニル−ＣＯ２−Ｒ５１；
（３７）−（ＣＨ２）ｐＣ＝ＮＯＲ５１および
（３８）−（ＣＨ２）ｐ−フタルイミド；
からなる群から選択され、
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して以下か：Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１０；ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５（ここでｔは０、１または２）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１５、−ＳＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＳＲ１５Ｎ（Ｒ１３）２ら選択されるが、但し、−ＳＲ１５Ｎ（Ｒ１３）２中のＲ１５は−ＣＨ２でなく、ここで各Ｒ１３は、独立して以下：Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、もしくは置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキル基またはアルケニル基は、必要に応じてハロゲン、−ＯＲ１０または−ＣＯ２Ｒ１０で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、そしてそれぞれ独立してＨまたはＲ１およびＲ２の任意の置換基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキルもしくはアリールを表し、該アルキルもしくはアリールは、必要に応じて以下：−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１０、ＯＰＯ３Ｒ１０で置換されるか、またはＲ５は、Ｒ６と組み合わさって、＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ８は、以下：
【化４】
2005515201.tif 000540
からなる群から選択され、
Ｒ９は、以下：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；
（３）アリールアルコキシ；
（４）置換アリールアルコキシ；
（５）ヘテロシクロアルキル；
（６）置換ヘテロシクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）置換ヘテロアリールアルキル；
（１１）ヘテロアリールアルケニル；
（１２）置換ヘテロアリールアルケニル；
（１３）ヘテロアリールアルキニル；
（１４）置換ヘテロアリールアルキニル；
（１５）アリールアルキル；
（１６）置換アリールアルキル；
（１７）アルケニル；および
（１８）置換アルケニル；
からなる群から選択され、
ここで該置換Ｒ９基は、以下：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
（３）−ＣＨ２ＯＲ１４；
（４）ハロゲン；
（５）アルキル；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）シクロアルキル；
（１０）アリールアルキル；
（１１）ヘテロアリール；
（１２）ヘテロアリールアルキル；および
（１３）
【化５】
2005515201.tif 000541
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
ここでＲ１４は、独立して以下から：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルなる群から選択され；
Ｒ９ａは、以下：アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、以下：Ｈ；アルキル；アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、以下：
（１）アルキル；
（２）置換アルキル；
（３）アリール；
（４）置換アリール；
（５）シクロアルキル；
（６）置換シクロアルキル；
（７）ヘテロアリール；
（８）置換ヘテロアリール；
（９）ヘテロシクロアルキル；および
（１０）置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され；
ここで該置換Ｒ１１基は、以下：
（１）−ＯＨ；
（２）ハロゲン；および
（３）アルキル
からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基を有し；
Ｒ１１ａは、以下：
（１）Ｈ；
（２）ＯＨ；
（３）アルキル；
（４）置換アルキル；
（５）アリール；
（６）置換アリール；
（７）シクロアルキル；
（８）置換シクロアルキル；
（９）ヘテロアリール；
（１０）置換ヘテロアリール；
（１１）ヘテロシクロアルキル；および
（１２）置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され；
ここで該置換Ｒ１１ａ基は、：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＮ；
（３）−ＣＦ３；
（４）ハロゲン；
（５）アルキル；
（６）シクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキル；
（８）アリールアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）アルケニル；および
（１１）ヘテロアルケニル
以下からなる群から選択される１つ以上の置換基を有し；
Ｒ１２は、以下：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５は、以下：アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６は、独立して以下：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル；
（３）アリール；
（４）置換アリールであって、必要に応じて以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨ；
（５）シクロアルキル；
（６）置換シクロアルキルであって、必要に応じて以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨ；
（７）以下の式：
【化６】
2005515201.tif 000542
のヘテロアリール；ならびに
（８）以下の式：
【化７】
2005515201.tif 000543
のヘテロシクロアルキルであって、
ここでＲ４４は、以下：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル；
（３）アルキルカルボニル；
（４）アルキルオキシカルボニル；
（５）ハロアルキルおよび
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）；
Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ４６が、上記の式のヘテロシクロアルキルである場合、環Ｖは、以下：
【化８−１】
2005515201.tif 000544
【化８−２】
2005515201.tif 000545
からなる群から選択される、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１５）、
からなる群から選択される、ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ２６は、以下：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル；
（３）アルコキシル；
（４）−ＣＨ２−ＣＮ；
（５）Ｒ９；
（６）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；
（７）−Ｃ（Ｏ）アルキル；および
（８）ＣＨ２ＣＯ２アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２７は、以下：
（１）−Ｈ；
（２）−ＯＨ；
（３）アルキル；および
（４）アルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ２７ａは、以下：
（１）アルキル；および
（２）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３０〜Ｒ３３は、独立して以下：
（１）−Ｈ；
（２）−ＯＨ；
（３）＝Ｏ；
（４）アルキル；
（５）アリール；および
（６）アリールアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ５０は、以下：
（１）アルキル；
（２）ヘテロアリール；
（３）置換ヘテロアリールおよび
（４）アミノ
からなる群から選択され；
ここで該置換Ｒ５０基上の該置換基は、独立して以下：アルキル；ハロゲン；および−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｒ５０ａは、以下：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；および
（３）アミノ
からなる群から選択され；
Ｒ５１は、以下：−Ｈ、およびアルキル、
からなる群から選択される、
使用。
【請求項２】
２種の抗腫瘍性剤が使用される、請求項１に記載の使用であって、ここで一方の抗腫瘍性剤がタキサンであり、そして他方の抗腫瘍性剤が白金配位化合物である、使用。
【請求項３】
前記タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルから選択され、そして前記白金配位化合物が、カルボプラチンまたはシスプラチンから選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記タキサンがパクリタキセルであり、そして前記白金配位化合物がカルボプラチンである、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記タキサンがパクリタキセルであり、そして前記白金配位化合物がシスプラチンである、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
前記タキサンがドセタキセルであり、そして前記白金配位化合物がシスプラチンである、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
前記タキサンがドセタキセルであり、そして前記白金配位化合物がカルボプラチンである、請求項２に記載の使用。
【請求項８】
請求項２に記載の使用であって、前記タキサンは、１サイクルあたり３週間毎に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の量で投与されるパクリタキセルであり、そして前記白金配位化合物は、１サイクルあたり３週間毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与されるカルボプラチンである、使用。
【請求項９】
請求項２に記載の使用であって、前記タキサンは、１サイクルあたり３週間毎に１回、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与されるドセタキセルであり、そして前記白金配位化合物は、１サイクルあたり３週間毎に１回、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与されるシスプラチンである、使用。
【請求項１０】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項２に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記処置が１サイクルあたり１〜４週間なされる、請求項２に記載の使用。
【請求項１３】
非小細胞肺癌を処置する、請求項２に記載の使用。
【請求項１４】
２種の抗腫瘍性剤を使用する請求項１に記載の使用であって、ここで、一方の抗腫瘍性剤がタキサンであり、そして他方の抗腫瘍性剤が、抗体であるＥＧＦインヒビターである、使用。
【請求項１５】
前記タキサンがパクリタキセルであり、そして前記ＥＧＦインヒビターがハーセプチンである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
２種の抗腫瘍性剤を使用する請求項１に記載の使用であって、一方の抗腫瘍性剤が抗ヌクレオシド誘導体であり、そして他方の抗腫瘍性剤が白金配位化合物である、使用。
【請求項１７】
前記抗ヌクレオシド誘導体がゲムシタビンであり、そして前記白金配位化合物がシスプラチンである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記抗ヌクレオシド誘導体がゲムシタビンであり、そして前記白金配位化合物がカルボプラチンである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
非小細胞肺癌を処置する必要のある患者において、非小細胞肺癌を処置する、請求項１に記載の使用であって、該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）カルボプラチン；および
（ｃ）パクリタキセル
を投与することを包含する、
使用。
【請求項２０】
前記ＦＰＴインヒビターは１日に２回投与され、前記カルボプラチンは１サイクルあたり３週間毎に１回投与され、そして前記パクリタキセルは、１サイクルあたり３週間毎に１回投与され、前記処置が１サイクルあたり１〜４週間なされる、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記ＦＰＴインヒビターは１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、前記カルボプラチンは１サイクルあたり３週間毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与され、そして前記パクリタキセルは、１サイクルあたり３週間毎に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そしてここで該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは同じ日に投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
非小細胞肺癌を処置する必要のある患者において非小細胞肺癌を処置する、請求項１に記載の使用であって、該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）シスプラチン；および
（ｃ）ゲムシタビン
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項２５】
前記ＦＰＴインヒビターは１日に２回投与され、前記シスプラチンは１サイクルあたり３週間または４週間毎に１回投与され、そして前記ゲムシタビンは、１サイクルあたり１週間に１回投与され、前記処置が１サイクルあたり１〜７週間なされる、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記ＦＰＴインヒビターは１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、前記シスプラチンは１サイクルあたり３週間または４週間毎に１回、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして前記ゲムシタビンは、１サイクルあたり１週間に１回、約７５０ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記ＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記ＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
非小細胞肺癌を処置する必要のある患者において非小細胞肺癌を処置する、請求項１に記載の使用であって、該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）カルボプラチン；および
（ｃ）ゲムシタビン
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項３０】
前記ＦＰＴインヒビターは１日に２回投与され、前記カルボプラチンは１サイクルあたり３週間毎に１回投与され、そして前記ゲムシタビンは、１サイクルあたり１週間に１回投与され、前記処置が１サイクルあたり１〜７週間なされる、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記ＦＰＴインヒビターは１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、前記カルボプラチンは１サイクルあたり３週間毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与され、そして前記ゲムシタビンは、１サイクルあたり１週間に１回、約７５０ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記ＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
請求項１に記載の使用であって、該使用は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下から選択される抗腫瘍性剤：
（１）抗体であるＥＧＦインヒビター；
（２）低分子であるＥＧＦインヒビター；
（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；および
（４）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項３５】
前記抗腫瘍性剤が以下：ハーセプチン、セツキシマブ、ターセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８、からなる群から選択される請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記ＦＰＴインヒビターは１日に２回投与され、前記抗体である抗腫瘍性剤は、１サイクルあたり１週間に１回投与され、そして前記低分子である抗腫瘍性剤は毎日投与され、前記処置が１サイクルあたり１〜４週間なされる、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記ＦＰＴインヒビターは１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、そして前記抗体である抗腫瘍性剤は１サイクルあたり１週間に１回、約２ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして前記低分子である抗腫瘍性剤は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２４００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
請求項２に記載の使用であって、前記タキサンは、１サイクルあたり１週間に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の量で投与されるパクリタキセルであり、そして前記白金配位化合物は、１サイクルあたり１週間に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与されるカルボプラチンである、使用。
【請求項４１】
請求項２に記載の使用であって、前記タキサンは、１サイクルあたり１週間に１回、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与されるドセタキセルであり、そして前記白金配位化合物は、１サイクルあたり１週間に１回、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与されるシスプラチンである、使用。
【請求項４２】
前記式１．０のＦＰＴインヒビターが、実施例１〜５０５のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４３】
前記式１．０のＦＰＴインヒビターが、実施例１〜５０５のいずれか１つから選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項４４】
前記式１．０のＦＰＴインヒビターが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用：
【化９−１】
2005515201.tif 000546
【化９−２】
2005515201.tif 000547
【化９−３】
2005515201.tif 000548
。
【請求項４５】
前記式１．０のＦＰＴインヒビターが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用：
【化１０−１】
2005515201.tif 000549
【化１０−２】
2005515201.tif 000550
。
【請求項４６】
前記処置される癌がＣＭＬであり、そして前記抗腫瘍性剤がグリベックおよびインターフェロンである、請求項１に記載の使用。
【請求項４７】
前記処置される癌が、ＣＭＬであり、そして前記抗腫瘍性剤がグリベックおよびペグ化インターフェロンである、請求項１に記載の使用。
【請求項４８】
請求項１に記載の使用であって、前記処置される癌がＡＭＬであり、そして該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項４９】
前記抗ヌクレオシド誘導体がシタラビンである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
治療有効量のアントラサイクリンの投与をさらに含む、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
治療有効量のアントラサイクリンの投与をさらに含む、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
請求項１に記載の使用であって、前記処置される癌が非ホジキンリンパ腫であり、そして該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）リツキシマブ
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項５３】
治療有効量の抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体の投与をさらに含む、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体がフルダラビンである、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
請求項１に記載の使用であって、前記処置される癌が非ホジキンリンパ腫であり、そして該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）ゲナセンス
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項５６】
請求項１に記載の使用であって、前記処置される癌が多発性骨髄腫であり、そして該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）プロテオソームインヒビター
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項５７】
請求項１に記載の使用であって、前記処置される癌が多発性骨髄腫であり、そして該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）サリドマイドまたは関連イミド
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項５８】
サロドマイドが投与される、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項６０】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項４７に記載の使用。
【請求項６３】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項４９に記載の使用。
【請求項６６】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項５１に記載の使用。
【請求項６９】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項５４に記載の使用。
【請求項７２】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項５５に記載の使用。
【請求項７５】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項５６に記載の使用。
【請求項７８】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項７７に記載の使用。
【請求項７９】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項５８に記載の使用。
【請求項８１】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
請求項１に記載の使用であって、前記処置される癌が頭部および頸部の扁平上皮細胞癌であり、そして該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤：
（１）タキサン；
（２）白金配位化合物；および
（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項８４】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項８３に記載の使用。
【請求項８５】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
請求項１に記載の使用であって、前記処置される癌が非小細胞肺癌であり、そして該処置は、治療有効量の以下：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）カルボプラチン；および
（ｃ）ドセタキセル
を投与する工程を包含する、
使用。
【請求項８８】
請求項８７に記載の使用であって、ここで；
（１）前記ＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され；
（２）前記ドセタキセルは、３週間毎に１回、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され；そして
（３）前記カルボプラチンは、３週間毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与される、
使用。
【請求項８９】
請求項８８に記載の使用であって、前記ドセタキセルは、３週間に１回、約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして前記カルボプラチンは、３週間に１回、約６のＡＵＣを提供する量で投与される、使用。
【請求項９０】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与される、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
前記ＦＰＴインヒビターが、１日に２回、約１００ｍｇの量で投与される、請求項８９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
ＷＯ９８／５４９６６（１９９８年１２月１０日公開）は、抗腫瘍性剤である化合物およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼのインヒビター（例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）である化合物からなる群より選択される、少なくとも２つの治療剤を投与することにより癌を処置する方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビターは、当該分野で公知である（例えば、米国特許第５，８７４，４４２号（１９９９年２月２３日発行）を参照のこと）。抗腫瘍性剤および／または放射線治療と共にＦＰＴインヒビターを投与することにより、増殖性疾患（例えば、癌）を処置する方法もまた公知である（例えば、米国特許第６，０９６，７５７号（２０００年８月１日発行）を参照のこと）。
【０００３】
Ｓｈｉｈら、「Ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＳＣＨ６６３３６  ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔａｘａｎｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅｉｒ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００）４６：３８７−３９３）は、特定の癌細胞株に対する、ＳＣＨ６６３３６とパクリタキセルとの併用の研究、およびＳＣＨ６６３３６とドセタキセルとの併用の研究を開示する。
【０００４】
ＷＯ０１／４５７４０（２００１年６月２８日公開）は、癌（乳癌）の処置方法を開示し、この方法は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）および少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ＦＴＩ）を投与する工程を包含する。ＦＴＩ−２７７が、例示されるＦＴＩである。
【０００５】
ＷＥＢサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｓｉｐ．ｃｏｍ／ｐｒｅｓｓ／ｐｒ／０７−２５−０１は、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌのプレスリリースを開示する。このプレスリリースは、非小細胞肺癌の処置のための、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））およびパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））と併用するＴａｒｃｅｖａ（ＴＭ）（ＯＳＩ−７７４）（上皮成長因子インヒビター）の使用を評価するフェーズＩＩＩ臨床試験の開始を発表する。
【０００６】
ＷＥＢサイトｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｔｒｉａｌｓ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｐｅｓ／ｌｕｎｇ／ｉｒｅｓｓａ１２１００．ｈｔｍｌ（２０００年１２月１４日に掲示）は、ＮＣＩの臨床試験データベースから、進行した（病期ＩＩＩＢおよびＩＶ）非小細胞肺癌についての公開臨床試験の以下のリストを開示する：
（１）病期ＩＩＩＢまたはＩＶの非小細胞肺癌を有する化学療法未経験の患者における、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）およびシスプラチンと併用したＺＤ  １８３９（ＩＲＥＳＳＡ、上皮成長因子インヒビター）のフェーズＩＩＩ無作為化研究；および
（２）病期ＩＩＩＢおよびＩＶの非小細胞肺癌を有する化学療法未経験の患者における、パクリタキセルおよびカルボプラチンと併用したＺＤ  １８３９（ＩＲＥＳＳＡ、上皮成長因子インヒビター）のフェーズＩＩＩ無作為化研究。
【０００７】
ＷＯ  ０１／５６５５２（２００１年８月９日公開）は、進行した乳癌を処置するための薬学的組成物の調製のためのＦＰＴインヒビターの使用を開示する。このＦＰＴインヒビターは、進行した乳癌のための１つ以上の他の処置、特に、内分泌治療（例えば、エストロゲンレセプターアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）または選択的エストロゲンレセプターモジュレーターまたはアロマターゼインヒビターのような抗エストロゲン薬剤）と組み合わせて使用され得る。使用され得る他の抗癌剤としては、特に、白金配位化合物（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）、タキサン類（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、ゲムシタビン）、およびＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツマブ（ｔｒａｓｔｚｕｍａｂ））が挙げられる。
【０００８】
ＷＯ０１／６２２３４（２００１年８月３０日公開）は、短縮された１〜５日の投薬スケジュールにわたる、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの不連続な投与により、哺乳動物腫瘍を処置するための処置方法および投薬レジメンを開示する。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターが、１〜５日の期間にわたって投与され、次いで少なくとも２週間処置をしないレジメンが開示される。以前の研究において、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターが、一日に２回の投薬スケジュールとして投与された場合に哺乳動物腫瘍の成長を阻害することが示されたことが開示される。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターの、１〜５日間の１日１回用量での投与が、１〜少なくとも２１日間持続する、腫瘍増殖の顕著な抑制を生じたことがさらに開示される。ＦＴＩが、以下のような１種以上の他の抗癌剤と組み合わせて使用され得ることも開示される：白金配位化合物（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）、タキサン化合物（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、ゲムシタビン）、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツマブ）、およびエストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（例えば、タモキシフェン）。
【０００９】
ＷＯ  ０１／６４１９９（２００１年９月７日公開）は、癌の処置において有用な、特定のＦＰＴインヒビターと、タキサン化合物（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）との併用を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
当業者は、より有効な癌処置を提供する、化合物の特定の組み合わせを見出すことに興味を持ち続けている。癌患者の生存率の増加を生じる、化合物の特定の組み合わせを使用する癌の処置方法は、当該分野に歓迎される寄与をもたらす。本発明は、このような寄与を提供する。
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、癌の処置を必要とする患者において癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量のＦＰＴインヒビターおよび治療有効量の、以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤を投与する工程を包含する：（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）インヒビター、（４）低分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体である脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）インヒビター、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド類、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；（１３）αＶβ３インテグリンのインヒビターである低分子；（１４）葉酸アンタゴニスト；（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター；（１６）アントラサイクリン類；（１７）生物製剤；（１８）サリドマイド（または関連するイミド）；および（１９）グリベック。
【００１２】
本発明はまた、癌の処置を必要とする患者において癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量のＦＰＴインヒビターおよび以下からなる群から選択される抗腫瘍性剤を投与する工程を包含する：（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）低分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（４）低分子であるＶＥＧＦインヒビター。放射線治療はまた、上記の併用治療と共に使用され得る。すなわち、ＦＰＴインヒビターと抗腫瘍性剤とを共に使用する上記方法はまた、治療有効量の放射線の施与を包含し得る。
【００１３】
本発明はまた、白血病の処置を必要とする患者において白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量のＦＰＴインヒビター、ならびに：（１）ＣＭＬを処置するためのグリベックおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを処置するためのグリベックおよびペグ化インターフェロン；（３）ＡＭＬを処置するための抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）；または（４）ＡＭＬを処置するための、アントラサイクリンと併用して抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）、を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫の処置を必要とする患者において、非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量のＦＰＴインヒビター、ならびに：（１）生物製剤（例えば、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ））；（２）生物製剤（例えば、リツキサン）および抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ））；または（３）ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（ＢＣＬ−２に対してアンチセンス）、を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明はまた、多発性骨髄腫の処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量のＦＰＴインヒビター、ならびに：（１）プロテオソームインヒビター（例えば、ＭｉｌｌｅｎｉｕｍからのＰＳ−３４１）；または（２）サリドマイド（または関連イミド）、を投与する工程を包含する。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、そうでないと示されない限り、用語「ＡＵＣ」は、「濃度曲線下面積（Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ）」を意味する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、そうでないと示されない限り、用語「有効量」は、治療有効量を意味する。例えば、この量の化合物（または薬物）、または放射線は、以下を生じる：（ａ）癌により引き起こされる１つ以上の症状の低減、緩和または消失、（ｂ）腫瘍サイズの減少、（ｃ）腫瘍の排除、および／あるいは（ｄ）腫瘍の長期の疾患安定化（成長の停止）。例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）の処置において、治療有効量は、咳、息切れおよび／または疼痛を緩和するかまたは排除する量である。また、例えば、式１．０のＦＰＴインヒビターの治療有効量は、ファルネシル化の減少をもたらす量である。ファルネシル化の減少は、当該分野で周知の技術を使用して、Ｐｒｅｌａｍｉｎ  ＡおよびＨＤＪ−２（ＤＮＡＪ−２）のような薬力学的マーカーの分析により決定され得る。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、そうでないと示されない限り、句「異なる抗腫瘍性剤」において使用される場合の用語「異なる」は、これらの薬剤が、同じ化合物でも同じ構造でもないことを意味する。好ましくは、句「異なる抗腫瘍性剤」において使用される場合の用語「異なる」は、同じクラスの抗腫瘍性剤由来ではないことを意味する。例えば、一方の抗腫瘍性剤がタキサンであり、そして他方の抗腫瘍性剤が白金配位化合物である。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、そうでないと示されない限り、抗腫瘍性剤に関連して用語「化合物」は、抗体である薬剤を含む。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、そうでないと示されない限り、用語「連続的に」は、１つが他に続くことを意味する。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、そうでないと示されない限り、用語「同時に」は、同じ時点であることを意味する。
【００２２】
本明細書中で記載される場合、そうでないと示されない限り、特定の期間（例えば、週に一回、または３週ごとに１回など）における薬物または化合物の使用は、処置サイクル１回あたりである。
【００２３】
本発明の方法は、癌の処置のための薬物（化合物）の併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）の使用に関する。すなわち、本発明は、癌の処置のための併用治療に関する。当業者は、薬物が、一般的に、薬学的組成物として個々に投与されると理解する。１種より多くの薬物を含む薬学的組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【００２４】
抗腫瘍性剤は、通常、熟練した臨床医に容易に利用可能な投薬形態で投与され、そして一般的に、それらの通常指定された量（例えば、医師用卓上参考書、第５５版、２００１年に記載される量、またはその薬剤の使用について製造者の文献に記載される量）で投与される。
【００２５】
例えば、式１．０のＦＰＴインヒビターは、カプセルとして経口投与され得、そして抗腫瘍性剤は、静脈内に、通常ＩＶ液剤として、投与され得る。１種より多くの薬物を含む薬学的組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【００２６】
本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤；
（１）タキサン；
（２）白金配位化合物；
（３）抗体であるＥＧＦインヒビター；
（４）低分子であるＥＧＦインヒビター；
（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；
（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；
（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子；
（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体；
（９）エポシロン；
（１０）トポイソメラーゼインヒビター；
（１１）ビンカアルカロイド類；
（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；
（１３）αＶβ３インテグリンの低分子インヒビター；
（１４）葉状アンタゴニスト；
（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター；
（１６）アントラサイクリン；
（１７）生物製剤；
（１８）サリドマイド（または関連イミド）；および
（１９）グリベック。
【００２７】
本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤；
（１）タキサン；
（２）白金配位化合物；
（３）抗体であるＥＧＦインヒビター；
（４）低分子であるＥＧＦインヒビター；
（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；
（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；
（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子；
（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体；
（９）エポシロン；
（１０）トポイソメラーゼインヒビター；
（１１）ビンカアルカロイド類；
（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；
（１３）αＶβ３インテグリンの低分子インヒビター；
（１４）葉状アンタゴニスト；
（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター；
（１６）アントラサイクリン；
（１７）生物製剤；および
（１８）サリドマイド（または関連イミド）。
【００２８】
本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤；
（１）タキサン；
（２）白金配位化合物；
（３）抗体であるＥＧＦインヒビター；
（４）低分子であるＥＧＦインヒビター；
（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；
（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；
（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子；
（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体；
（９）エポシロン；
（１０）トポイソメラーゼインヒビター；
（１１）ビンカアルカロイド類；
（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；
（１３）αＶβ３インテグリンの低分子インヒビター；
（１４）葉状アンタゴニスト；
（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター；
（１６）アントラサイクリン；および
（１７）生物製剤。
【００２９】
本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤；
（１）タキサン；
（２）白金配位化合物；
（３）抗体であるＥＧＦインヒビター；
（４）低分子であるＥＧＦインヒビター；
（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；
（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；
（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子；
（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体；
（９）エポシロン；
（１０）トポイソメラーゼインヒビター；
（１１）ビンカアルカロイド類；
（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；および
（１３）αＶβ３インテグリンの低分子インヒビター。
【００３０】
本発明はまた、非小細胞肺癌を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤；
（１）タキサン；
（２）白金配位化合物；
（３）抗体であるＥＧＦインヒビター；
（４）低分子であるＥＧＦインヒビター；
（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；
（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；
（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子；
（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体；
（９）エポシロン；
（１０）トポイソメラーゼインヒビター；
（１１）ビンカアルカロイド類；
（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；および
（１３）αＶβ３インテグリンの低分子インヒビター。
【００３１】
本発明はまた、非小細胞肺癌を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤；
（１）タキサン；
（２）白金配位化合物；
（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体；
（４）トポイソメラーゼインヒビター；および
（５）ビンカアルカロイド類。
【００３２】
本発明はまた、非小細胞肺癌の処置を必要とする患者において、非小細胞肺癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）カルボプラチン；および
（ｃ）パクリタキセル。
【００３３】
本発明はまた、非小細胞肺癌の処置を必要とする患者において、非小細胞肺癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）シスプラチン；および
（ｃ）ゲムシタビン。
【００３４】
本発明はまた、非小細胞肺癌の処置を必要とする患者において、非小細胞肺癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）カルボプラチン；および
（ｃ）ゲムシタビン。
【００３５】
本発明はまた、非小細胞肺癌の処置を必要とする患者において、非小細胞肺癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）カルボプラチン；および
（ｃ）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））。
【００３６】
本発明はまた、癌の処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される抗腫瘍性剤；
（１）抗体であるＥＧＦインヒビター；
（２）低分子であるＥＧＦインヒビター；
（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；および
（４）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター。
【００３７】
本発明はまた、頭部および頸部の扁平上皮細胞の癌の処置を必要とする患者において、頭部および頸部の扁平上皮細胞の癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される１種以上の抗腫瘍性剤；
（１）タキサン；および
（２）白金配位化合物。
【００３８】
本発明はまた、頭部および頸部の扁平上皮細胞の癌の処置を必要とする患者において、頭部および頸部の扁平上皮癌細胞の癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；ならびに
（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも２種の異なる抗腫瘍性剤；
（１）タキサン；
（２）白金配位化合物；および
（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）。
【００３９】
本発明はまた、ＣＭＬの処置を必要とする患者において、ＣＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）グリベック；および
（ｃ）インターフェロン（例えば、イントロン−Ａ）。
【００４０】
本発明はまた、ＣＭＬの処置を必要とする患者において、ＣＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）グリベック；および
（ｃ）ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−イントロンおよびペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ））。
【００４１】
本発明はまた、ＡＭＬの処置を必要とする患者において、ＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、シスタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））。
【００４２】
本発明はまた、ＡＭＬの処置を必要とする患者において、ＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、シスタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））；および
（ｃ）アントラサイクリン。
【００４３】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫の処置を必要とする患者において、非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）。
【００４４】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫の処置を必要とする患者において、非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；
（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）；および
（ｃ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ））。
【００４５】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫の処置を必要とする患者において、非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）。
【００４６】
本発明はまた、多発性骨髄腫の処置を必要とする患者において、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））。
【００４７】
本発明はまた、多発性骨髄腫の処置を必要とする患者において、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）サリドマイドまたは関連イミド。
【００４８】
本発明はまた、多発性骨髄腫の処置を必要とする患者において、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（ａ）式１．０のＦＰＴインヒビター；および
（ｂ）サリドマイド。
【００４９】
本発明はまた、本明細書中に記載される癌、特に上記の癌を処置する方法に関する。ここで、ＦＰＴインヒビターの投与に加えて、抗腫瘍性剤放射線治療もまた、この処置サイクルの前、この処置サイクルの間、またはこの処置サイクルの後に投与される。
【００５０】
式１．０のＦＰＴインヒビターおよび抗腫瘍性剤は、治療有効用量で投与され、臨床学的に受容可能な結果（例えば、腫瘍の症状の低減または排除）を得る。従って、式１．０のＦＰＴインヒビターおよび抗腫瘍性剤は、処置プロトコルにおいて、同時にかまたは連続的に投与され得る。抗腫瘍性剤の投与は、当該分野ですでに知られている処置プロトコルに従ってなされ得る。
【００５１】
式１．０のＦＰＴインヒビターおよび抗腫瘍性剤は、通常１〜７週間続き、代表的には６〜１２回繰り返される、処置プロトコルにおいて投与される。一般に、この処置プロトコルは、１〜４週間続く。１〜３週間の処置プロトコルもまた、使用され得る。１〜２週間の処置プロトコルもまた、使用され得る。この処置プロトコルまたは処置サイクルの間、ＦＰＴインヒビターは、毎日投与されるが、抗腫瘍性剤は、１週間に１回以上投与される。一般に、式１．０のＦＰＴインヒビターは、毎日（すなわち、１日に１回）、好ましくは、１日に２回投与され得、そして抗腫瘍性剤は、１週間に１回または３週間毎に１回投与される。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル（すなわち、Ｔａｘｏｌ（登録商標））またはドセタキセル（すなわち、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）））は、１週間に１回または３週間毎に１回投与され得る。
【００５２】
しかし、当業者は、その処置プロトコルが、患者の要求に従って変更され得ることを理解する。従って、本発明の方法において使用される化合物（薬物）の組み合わせは、上記プロトコルのバリエーションで投与され得る。例えば、式１．０のＦＰＴインヒビターは、処置サイクルの間に連続的ではなく不連続的に投与され得る。従って、例えば、その処置サイクルの間に、式１．０のＦＰＴインヒビターは、１週間毎日投与され得、次いで、１週間中断され得る。この投与が、治療サイクルの間繰り返される。または、ＦＰＴインヒビターは、２週間毎日投与され得、１週間中断され得る。この投与が、治療サイクルの間繰り返される。従って、式１．０のＦＰＴインヒビターは、そのサイクルの間、１週間以上毎日投与され得、そしてそのサイクルの間、１週間以上中断され得る。この投与パターンが、この治療サイクルの間繰り返される。この不連続的処置はまた、全週ではなく日数に基づき得る。例えば、１〜６日間毎日投薬され、１〜６日間投薬されない。このパターンが、この処置プロトコルの間繰り返される。式１．０のＦＰＴインヒビターを投薬しない日数（または週）は、ＦＰＴインヒビターを投薬する日数（または週）と同じである必要はない。通常、不連続的投薬プロトコルが使用される場合、ＦＰＴインヒビターを投薬する日数または週数は、式１．０のＦＰＴインヒビターを投薬しない日数または週数と、少なくとも同じであるかまたはそれよりも多い。
【００５３】
抗腫瘍性剤は、ボーラス注入または連続注入によって与えられ得る。抗腫瘍性剤は、処置サイクルの間、毎日〜毎週１回、または２週間毎に１回、または３週間毎に１回、または４週間毎に１回、与えられ得る。処置サイクルの間、毎日投与される場合、この毎日の投薬は、処置サイクルの週数にわたり不連続的であり得る。例えば、１週間（または何日も）投薬され、１週間（または何日も）投薬されない。このパターンが、処置サイクルの間繰り返される。
【００５４】
式１．０のＦＰＴインヒビターは、好ましくは、固体投薬形態、より好ましくは、カプセルとして経口投与され、一方、全体の治療学的に有効な１日用量は、１日あたり、１〜４分割用量、または１〜２分割用量で投与され得、一般に、その治療学的に有効な用量は、１日に１回または２回、好ましくは、１日に２回与えられる。式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に１回、約５０〜約４００ｍｇの量で投与され得、そして１日に１回、約５０〜約３００ｍｇの量で投与され得る。式１．０のＦＰＴインヒビターは、一般に、１日に２回、約５０〜約３５０ｍｇ、通常は１日に２回、５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される。
【００５５】
患者が、治療サイクルの終了後に応答しているかまたは安定である場合、この治療サイクルは、熟練した臨床医の判断に従って繰り返され得る。この治療サイクルの終了時に、患者は、処置プロトコルにおいて投与された用量と同じ用量にてＦＰＴインヒビターを受け続け得るか、またはその用量が１日に２回、２００ｍｇ未満であった場合、この用量は、１日に２回、２００ｍｇに上昇され得る。この維持用量は、患者がその用量を進行するまでかまたはもはやその用量に耐性であり得なくなるまで、続けられ得る（この場合、この用量は減少され得、そして患者は、その減少された用量で続けられ得る）。
【００５６】
ＦＰＴインヒビターとともに使用される抗腫瘍性剤は、処置サイクルの間、それらが通常処方される投薬量で投与される（すなわち、抗腫瘍性剤は、これらの薬物の投与についての実施の標準に従って投与される）。例えば、以下である：（ａ）タキサンについて、約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンについて、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンについて、約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦインヒビターについて、約２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）低分子であるＥＧＦインヒビターについて、約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターについて、約１〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）低分子であるＶＥＧＦインヒビターについて、約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭについて、約１〜約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍性ヌクレオシドである５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）およびカペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）について、約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；（ｊ）抗腫瘍性ヌクレオシドシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）について、３〜４週間毎に７〜１０日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日、ならびに難治性の白血病およびリンパ腫について、高用量（すなわち、３〜４週間毎４〜８回用量について、１２時間毎に１時間、１〜３ｇｍ／ｍ２）；（ｋ）抗腫瘍性ヌクレオシドフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）について、３〜４週間毎に１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍性ヌクレオシドデシタビンについて、最大８サイクルの間、６週間毎に３日間、３０〜７５ｍｇ／ｍ２；（ｍ）抗腫瘍性ヌクレオシドクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）について、３〜４週間毎に７日間まで、連続注入として、０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）について、約１〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼインヒビターについて、約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイド類について、約１〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉状アンタゴニストメトトレキサート（ＭＴＸ）について、経口で２０〜６０ｍｇ／ｍ２、３〜４週間毎にＩＶまたはＩＭ（中間用量レジメンは、３〜４週間毎に６０分間にわたり、８０〜２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶであり、そして高用量レジメンは、２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶであり、これは３〜４週間毎にロイコボリンとともに与えられる）；（ｒ）葉状アンタゴニストプレメトレキシド（Ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）（Ａｌｉｍｔａ）について、３週間毎に、３００〜６００ｍｇ／ｍ２（１日に１０分間のＩＶ注入）；（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビターヒドロキシウレア（ＨＵ）について、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（血球数を下げる必要がある場合）；（ｔ）白金配位（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｏｒ）化合物オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ））について、３〜４週間毎に５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、固形腫瘍（例えば、非小細胞肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌）のために使用される）；（ｕ）アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）ダウノルビシンについて、３〜４週間毎に３〜５日間、１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日  ＩＶ；（ｖ）アントラサイクリンドキソルビシン（アドリアマイシン）について、３〜４週間毎に１〜４日間にわたって、５０〜１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶの連続注入，または毎週、１０〜４０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；（ｗ）アントラサイクリンイダルビシンについて、３〜４週間毎の１０〜２０分間にわたる緩やかなＩＶ注入として、１〜３日間にわたって毎日、１０〜３０ｍｇ／ｍ２；（ｘ）生物学的インターフェロン（イントロン−Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ）について、１週間に３回、５，０００，０００〜２０，０００，０００  ＩＵ；（ｙ）生物学的ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン（Ｐｅｇ−イントロン、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ））について、３〜４μｇ／ｋｇ／日（長期皮下）（再発または活性の損失まで）；ならびに（ｚ）生物学的リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ））（非ホジキンリンパ腫に対して使用される抗体）について、６ヶ月、４〜８週間にわたり毎週、２００〜４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ。
【００５７】
グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）は、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口的に使用され得る。
【００５８】
サリドマイド（および関連イミド）は、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口的に使用され得、そして連続的に投薬され得るかまたは再発もしくは毒性を生じるまで使用され得る。例えば、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、「Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｑｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，２００２年６月１５日を参照のこと。
【００５９】
例えば、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回投与され得る。約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２が、好ましい。別の例において、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、３週間毎に１回投与され得る。約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２が、好ましい。
【００６０】
別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与され得る。別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で、３週間毎に１回投与され得る。
【００６１】
別の例において、シスプラチンは、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回投与され得る。別の例において、シスプラチンは、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で、３週間毎に１回投与され得る。
【００６２】
別の例において、カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で、１週間に１回投与され得る。別の例において、カルボプラチンは、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で、３週間毎に１回投与され得る。
【００６３】
従って、（例えば、非小細胞肺癌を処置する）１つの実施形態において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；
（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、１週間に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２が、好ましい；そして、
（３）カルボプラチンは、１週間に１回、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で投与される。
【００６４】
（例えば、非小細胞肺癌を処置する）別の例において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；
（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、１週間に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２が、好ましい；そして、
（３）シスプラチンは、１週間に１回、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【００６５】
（例えば、非小細胞肺癌を処置する）別の例において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；
（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、１週間に１回、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される；そして、
（３）カルボプラチンは、１週間に１回、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で投与される。
【００６６】
（例えば、非小細胞肺癌を処置する）別の例において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される。
【００６７】
（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、１週間に１回、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される；そして、
（３）シスプラチンは、１週間に１回、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【００６８】
従って、（例えば、非小細胞肺癌を処置する）１つの例において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；
（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、３週間毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２が好ましい；そして、
（３）カルボプラチンは、３週間毎に１回、約５〜約８（好ましくは、６）のＡＵＣを提供する量で投与される。
【００６９】
非小細胞肺癌を処置する好ましい例において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、１００ｍｇの量で投与される；
（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、３週間毎に１回、１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される；そして、
（３）カルボプラチンは、３週間毎に１回、６のＡＵＣを提供する量で投与される。
【００７０】
（例えば、非小細胞肺癌を処置する）別の例において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；
（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、３週間毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２が、好ましい；そして、
（３）シスプラチンは、３週間毎に１回、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【００７１】
（例えば、非小細胞肺癌を処置する）別の例において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；
（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、３週間毎に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される；そして、
（３）カルボプラチンは、３週間毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与される。
【００７２】
（例えば、非小細胞肺癌を処置する）別の例において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；
（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、３週間毎に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される；そして、
（３）シスプラチンは、３週間毎に１回、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【００７３】
ＦＰＴインヒビター、ドセタキセルおよびカルボプラチンを使用して非小細胞肺癌を処置する好ましい例において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；
（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、３週間毎に１回、約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される；そして、
（３）カルボプラチンは、３週間毎に１回、約６のＡＵＣを提供する量で投与される。
【００７４】
上記例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシスプラチン、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびカルボプラチン、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびカルボプラチン、またはパクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびシスプラチンは、好ましくは、同日に投与される。
【００７５】
別の例（例えば、ＣＭＬ）において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される；
（２）グリベックは、経口的に、約４００〜約８００ｍｇ／日の量で投与される；そして、
（３）インターフェロン（イントロン−Ａ）は、１週間に３回、約５，０００，０００〜約２０，０００，０００  ＩＵの量で投与される。
【００７６】
別の例（例えば、ＣＭＬ）において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される；
（２）グリベックは、経口的に、約４００〜約８００ｍｇ／日の量で投与される；そして、
（３）ペグ化インターフェロン（Ｐｅｇ−イントロンまたはペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ））は、約３〜約６μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
【００７７】
別の例（例えば、非ホジキンリンパ腫）において：
（１）ＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；そして、
（２）ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（ＢＣＬ−２に対してアンチセンス）は、３〜４週間毎に５〜７日間、約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で、連続ＩＶ注入として投与される。
【００７８】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；そして、
（２）プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）は、１週間休息期間を空けた、連続した２週間で毎週２回、約１．５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【００７９】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）において：
（１）式１．０のＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、好ましくは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが投与され、そして最も好ましくは、１日に２回、約１００ｍｇが投与される；そして、
（２）サリドマイド（または関連イミド）は、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与される。この投薬は、再発または毒性が生じるまで継続される。
【００８０】
患者が、治療サイクルの終了後に応答しているかまたは安定である場合、この治療サイクルは、熟練した臨床医の判断に従って繰り返され得る。この治療サイクルの終了時に、患者は、処置プロトコルにおいて投与された用量と同じ用量にて式１．０のＦＰＴインヒビターを受け続けられ得るか、またはその用量が１日に２回、２００ｍｇ未満であった場合、この用量は、１日に２回、２００ｍｇに上昇され得る。この維持用量は、患者がその用量を進行するまでかまたはもはやその用量に耐性であり得なくなるまで、続けられ得る（この場合、この用量は低下され得、そして患者は、その低下された用量で続けられ得る）。
【００８１】
本発明の方法において処置され得る癌としては、以下が挙げられるがこれらの限定されない：肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、頭部および／または頸部の癌（例えば、頭部または頸部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、乳癌、膀胱癌、ならびに前立腺癌。
【００８２】
本発明の方法によって処置され得る癌は、以下である：結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺小胞癌、未分化甲状腺癌腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄形成異常症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＭＤＳ））、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）、ＡＭＬ、ＡＬＬ（急性リンパ性白血病（例えば、ＡＬＬ  ＰＨ＋））、ＣＭＬ、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、腎臓癌腫およびヘパトーム。
【００８３】
式１．０のＦＰＴインヒビターと組み合わせて使用され得る抗腫瘍性剤は、以下である：
（１）タキセン（例えば、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））および／またはドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）））；
（２）白金配位化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン（例えば、エロキサチン）；
（３）以下のような、抗体であるＥＧＦインヒビター：ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツツマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ，ＩＭＣ−Ｃ２２５，ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ  ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）；Ｈｅｒｚｙｍｅ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ  ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ  ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｃｌ  １０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツツマブマイタンシノイド結合体（Ｔｒａｓｔｕｚｍａｂ−ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘ  ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）；
（４）低分子であるＥＧＦインヒビター（例えば、ターセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＴＭ）（ＯＳＩ−７７４，ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、およびイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ  １８３９，Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；
（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター（例えば、ベバシツマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ  １０１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＫＤＲ  ＶＥＧＦレセプター２）；
（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター（例えば、ＳＵ  ５４１６およびＳＵ  ６６８８（両方とも、Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．製）；
（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン、イドキシフェン（Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン（Ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ＭＤＬ  １０３，３２３、およびアコルビフェン（Ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．））；
（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、またはカペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；
（９）エポシロン（例えば、ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））；
（１０）トポイソメラーゼインヒビター（例えば、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびカンプトサル（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））；
（１１）ビンカアルカロイド類（例えば、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）；
（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体（例えば、ＬＭ−６０９（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６巻、３０５６−３０６１頁、２０００年８月を参照のこと（この開示は、本明細書中で参考として援用される））；
（１３）葉状アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、およびプレメトレキシド（Ａｌｉｍｔａ）；
（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター（例えば、ヒドロキシウレア（ＨＵ））；
（１５）アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、およびイダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ））；ならびに、
（１６）生物製剤（例えば、インターフェロン（例えば、イントロン−Ａおよびロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ））、ペグ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−イントロンおよびペガシス）、およびリツキシマブ（リツキサン、非ホジキンリンパ腫の処置のために使用される抗体））。
【００８４】
好ましい抗腫瘍性剤は、以下からなる群から選択される：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、ターセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６またはＳＵ６６８８。最も好ましい抗腫瘍性薬剤は、以下からなる群から選択される：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンまたはハーセプチン。
【００８５】
一般に、１種より多い抗腫瘍性薬剤が、本発明の方法において使用される場合、抗腫瘍性薬剤は、それらの標準的な用量形態で、同じ日の同時かまたは連続的にかのいずれかで投与される。例えば、抗腫瘍性薬剤は、通常、静脈内に、好ましくは当該分野で周知のＩＶ溶液（例えば、等張生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース））を使用するＩＶ点滴によって投与される。
【００８６】
２種以上の抗腫瘍性薬剤が使用される場合、その抗腫瘍性薬剤は、一般的に同じ日に投与される；しかし、当業者は、抗腫瘍性薬剤が、異なる週における異なる日に投与され得ることを理解する。熟練した臨床医は、その薬剤の製造会社が推奨する用量スケジュールに従って、抗腫瘍性薬剤を投与し得、そして患者の必要性に従って（例えば、処置に対する患者の応答に基づいて）、スケジュールを調整し得る。例えば、肺癌を処置するために、ゲムシタビンが白金配位化合物（例えば、シスプラチン）と組み合わせて使用される場合、ゲムシタビンおよびシスプラチンの両方は、処置サイクルの１日目の同じ日に与えられ、次いでゲムシタビンは、８日目に単独で投与され、１５日目に再度単独で投与される。
【００８７】
従って、本発明の１つの実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような処置の必要性のある患者に治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を包含する。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような処置の必要性のある患者に治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を包含し、ここで、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記タキサンは、１サイクルあたり１週間に１回投与され、そして上記白金配位化合物は、１サイクルあたり１週間に１回投与される。好ましくは、この処置は、１サイクルあたり１〜４週間である。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような処置の必要性のある患者に治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を包含し、ここで、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記タキサンは、１サイクルあたり３週間毎に１回投与され、そして上記白金配位化合物は、１サイクルあたり３週間毎に１回投与される。好ましくは、この処置は、１サイクルあたり１〜３週間である。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような処置の必要性のある患者に治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、パクリタキセルおよびカルボプラチンを投与する工程を包含する。好ましくは、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記パクリタキセルは、１サイクルあたり１週間に１回投与され、そして上記カルボプラチンは、１サイクルあたり１週間に１回投与される。好ましくは、この処置は、１サイクルあたり１〜４週間である。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような処置の必要性のある患者に治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、パクリタキセルおよびカルボプラチンを投与する工程を包含する。好ましくは、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記パクリタキセルは、１サイクルあたり３週間毎に１回投与され、そして上記カルボプラチンは、１サイクルあたり３週間毎に１回投与される。好ましくは、この処置は、１サイクルあたり１〜３週間である。
【００９２】
好ましくは、非小細胞肺癌は、上記の実施形態の方法で処置される。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、非小細胞肺癌を処置する方法に関し、この方法は、このような処置の必要性のある患者に毎日、治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）を投与する工程、１サイクルあたり１週間に１回の治療有効量のカルボプラチンを投与する工程、および１サイクルあたり１週間に１回の治療有効量のパクリタキセルを投与する工程を包含し、ここで、この処置は、１サイクルあたり１〜４週間が投与される。好ましくは、上記ＦＰＴインヒビターは、１日に２回投与される。好ましくは、上記カルボプラチンおよび上記パクリタキセルは、同じ日に投与され、そしてより好ましくは、上記カルボプラチンおよび上記パクリタキセルは、連続的に投与され、そして最も好ましくは、上記カルボプラチンは、上記パクリタキセルの後に投与される。
【００９４】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者における非小細胞肺癌を処置するための方法に関し、この方法は、毎日、治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）を投与する工程、治療有効量のカルボプラチンを１サイクルあたり３週間ごとに１回投与する工程、および治療有効量のパクリタキセルを１サイクルあたり３週間ごとに１回投与する工程を包含し、ここで、この処置は１〜３週間の間投与される。好ましくは、上記ＦＰＴインヒビターは、１日に２回、投与される。好ましくは、上記カルボプラチンおよび上記パクリタキセルは同じ日に投与され、そしてより好ましくは、上記カルボプラチンおよび上記パクリタキセルは連続的に投与され、そして最も好ましくは、上記カルボプラチンは、上記パクリタキセルの後に投与される。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態は、このような処置を必要とする患者における非小細胞肺癌を処置するための方法に関し、この方法は、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇのＦＰＴインヒビター（１．０）を投与する工程、１サイクルあたり１週間に１回、約２〜約８（好ましくは約２〜約３）のＡＵＣを提供するような量でカルボプラチンを投与する工程、および１サイクルあたり１週間に１回、約６０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約６０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを投与する工程を包含し、ここでこの処置は１サイクルあたり１週間〜４週間の間投与される。より好ましい実施形態において、上記ＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、１日に２回、約１００ｍｇが好ましい。好ましくは、上記カルボプラチンおよび上記パクリタキセルは、同じ日に投与され、そしてより好ましくは、上記カルボプラチンおよび上記パクリタキセルは連続的に投与され、そして最も好ましくは、上記カルボプラチンは、上記パクリタキセルの後に投与される。
【００９６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、このような処置を必要とする患者における非小細胞肺癌を処置するための方法に関し、この方法は、１日に２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇのＦＰＴインヒビター（１．０）を投与する工程、１サイクルあたり３週間ごとに１回、約２〜約８（好ましくは約５〜約８）のＡＵＣを提供するような量でカルボプラチンを投与する工程、１サイクルあたり３週間ごとに１回、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２（好ましくは、約１７５ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを投与する工程を包含し、ここでこの処置は１〜３週間の間投与される。より好ましい実施形態において、上記ＦＰＴインヒビターは、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、１日に２回、約１００ｍｇが好ましい。好ましくは、上記カルボプラチンおよび上記パクリタキセルは、同じ日に投与され、そしてより好ましくは、上記カルボプラチンおよび上記パクリタキセルは、連続的に投与され、そして最も好ましくは、上記カルボプラチンは、上記パクリタキセルの後に投与される。
【００９７】
本発明の他の実施形態は、上記実施形態において記載されるように、癌の処置の方法に関し、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、本方法において共に使用されるタキサンおよび白金配位化合物は、（１）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシスプラチン；（２）パクリタキセルおよびシスプラチン；および（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンである。本発明の方法において、シスプラチンは、好ましくは約３０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用される。本発明の方法において、ドセタキセルは、好ましくは約３０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用される。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような治療が必要な患者に治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、タキサン、および抗体であるＥＧＦインヒビターを投与する工程を包含する。好ましくは、使用されるタキサンは、パクリタキセルであり、好ましくは、ＥＧＦインヒビターは、ＨＥＲ２抗体（より好ましくは、ハーセプチン）またはセツキシマブであり、最も好ましくは、ハーセプチンが使用される。処置の長さ、ならびにＦＰＴインヒビターおよびタキサンの量および投与は、上記される実施形態において記載される。抗体であるＥＧＦインヒビターは、１サイクル当たり一週間に一度投与され、好ましくは、タキサンと同じ日に投与され、そしてより好ましくは、タキサンと同時に投与される。例えば、ハーセプチンは、約３〜約５ｍｇ／ｍ２（好ましくは、約４ｍｇ／ｍ２）の負荷投与量で投与され、次いで、残りの処置サイクル（通常、サイクルは、１〜４週間）について、１サイクルあたり一週間に１回、約２ｍｇ／ｍ２の維持量で投与される。好ましくは、処置される癌は、乳癌である。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の以下を投与する工程を包含する：
（１）ＦＰＴインヒビター（１．０）；
（２）タキサン；ならびに
（３）以下からなる群から選択される抗腫瘍薬剤：
（ａ）低分子であるＥＧＦインヒビター；
（ｂ）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；および
（ｃ）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター。
【０１００】
好ましくは、タキサン、パクリタキセル、またはドセタキセルが使用される。好ましくは、抗腫瘍薬剤は、以下からなる群から選択される：ターセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ＳＵ５４１６またはＳＵ６６８８。処置の長さ、ならびにＦＰＴインヒビターおよびタキサンの量および投与は、上記実施形態に記載される通りである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターは、通常、１サイクル当たり一週間に一回投与される。低分子であるＥＧＦインヒビターおよびＶＥＧＦインヒビターは、通常、１サイクル当たり毎日投与される。好ましくは、抗体であるＶＥＧＦインヒビターは、タキサンと同じ日に投与され、より好ましくは、タキサンと同時に投与される。低分子であるＥＧＦインヒビターまたは低分子であるＶＥＧＦインヒビターは、タキサンと同じ日に投与され、この投与は、好ましくは、タキサンと連続的である。ＥＧＦキナーゼインヒビターまたはＶＥＧＦキナーゼインヒビターは、一般的に、約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。好ましくは、処置される癌は、非肺小細胞癌である。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を投与する工程を包含する。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を投与する工程を包含し、ここで、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、１サイクルあたり一週間に一回投与され、上記白金配位化合物は、１サイクルあたり一週間に一回投与される。処置は、１サイクルあたり１〜４週間の間であり得るが、処置は、好ましくは、１サイクルあたり１〜７週間の間である。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を投与する工程を包含し、ここで、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、１サイクルあたり一週間に一回投与され、上記白金配位化合物は、１サイクルあたり三週間おきに一回投与される。処置は、１サイクルあたり１〜４週間の間であり得るが、処置は、好ましくは、１サイクルあたり１〜７週間の間である。
【０１０４】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、ゲムシタビン、およびシスプラチンを投与する工程を包含する。好ましくは、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記ゲムシタビンは、１サイクルあたり一週間に一回投与され、上記シスプラチンは、１サイクルあたり一週間に一回投与される。好ましくは、処置は、１サイクルあたり１〜７週間の間である。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、ゲムシタビン、およびシスプラチンを投与する工程を包含する。好ましくは、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記ゲムシタビンは、１サイクルあたり一週間に一回投与され、上記シスプラチンは、１サイクルあたり一週間おきに一回投与される。好ましくは、処置は、１サイクルあたり１〜７週間の間である。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを投与する工程を包含する。好ましくは、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記ゲムシタビンは、１サイクルあたり一週間に一回投与され、上記カルボプラチンは、１サイクルあたり一週間に一回投与される。好ましくは、処置は、１サイクルあたり１〜７週間の間である。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを投与する工程を包含する。好ましくは、上記ＦＰＴインヒビターは、毎日投与され、上記ゲムシタビンは、１サイクルあたり一週間に一回投与され、上記カルボプラチンは、１サイクルあたり三週間おきに一回投与される。好ましくは、処置は、１サイクルあたり１〜７週間の間である。
【０１０８】
好ましくは、非小細胞肺癌は、上記される実施形態において、ゲムシタビンを使用する方法で処置される。
【０１０９】
ゲムシタビンを使用する上記実施形態において、ＦＰＴインヒビターおよび白金配位化合物は、タキサンを使用する実施形態について上記されるように投与される。ゲムシタビンは、約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。ゲムシタビンは、好ましくは、白金配位化合物と同じ日に投与され、より好ましくは、白金配位化合物と連続して投与され、最も好ましくは、ゲムシタビンは、白金配位化合物の後に投与される。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、癌の処置を必要とする患者において癌を処置する方法に関し、この方法は、ＦＰＴインヒビター（１．０または１．１）および以下からなる群から選択される抗腫瘍薬剤を投与する工程を包含する：（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）低分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（４）低分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター（全て上記される）。処置は、１サイクルあたり１〜７週間の間であり、一般的には、１サイクルあたり１〜４週間である。ＦＰＴインヒビターは、本発明の他の実施形態について上記されるのと同様の方法で投与される。低分子抗腫瘍薬剤は、通常毎日投与され、抗体抗腫瘍薬剤は、通常、１サイクルあたり一週間に一回投与される。抗腫瘍薬剤は、好ましくは、以下からなる群から選択される：ハーセプチン、セツキシマブ、ターセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６またはＳＵ６６８８。好ましくは、非小細胞肺癌が、処置される。
【０１１１】
白金配位化合物および少なくとも１つの他の抗腫瘍薬剤が使用され、これらの薬物が連続的に投与される本発明の実施形態において、白金配位化合物は、一般的に、他の抗腫瘍薬剤が投与された後、投与される。
【０１１２】
本発明の他の実施形態は、患者に対する治療有効量の放射線を投与することに加えて、上記される実施形態において、ＦＰＴインヒビターおよび抗腫瘍薬剤を投与することを包含する。放射線は、当該分野で周知の技術およびプロトコルに従って施与される。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、少なくとも２種の異なる抗腫瘍薬剤および静脈内投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。好ましくは、この薬学的に受容可能なキャリアは、等張性生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、ＦＰＴインヒビターおよび少なくとも２種の異なる抗腫瘍薬剤および静脈内投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。好ましくは、この薬学的に受容可能なキャリアは、等張性生理食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、ＦＰＴインヒビターおよび少なくとも１種の抗腫瘍薬剤および静脈内投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。好ましくは、この薬学的に受容可能なキャリアは、等張性生理食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０１１６】
当業者は、本発明の方法において使用される化合物（薬物）が、製造業者からの薬学的組成物（投薬形態）において熟練臨床医に利用可能であり、これらの組成物において使用されることを理解する。従って、上記される方法における化合物または化合物の分類の詳説は、特定の化合物または化合物の分類を含有する薬学的組成物の詳説に置き換えられ得る。例えば、このような処置が必要な患者に治療有効量のＦＰＴインヒビター（１．０）、タキサン、および白金配位化合物を投与する工程を包含する癌の処置方法に関する実施形態は、その範囲内に癌を処置する方法を包含し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の、ＦＰＴインヒビター（１．０）を含有する薬学的組成物、タキサンを含有する薬学的組成物、および白金配位化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１１７】
使用される実際の投薬量は、患者の要望および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況に対して適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。
【０１１８】
ＦＰＴインヒビターおよび抗腫瘍薬剤の量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される癌の重篤度のような因子を考慮して、主治医（医師）の判断に従って、制御される。
【０１１９】
抗腫瘍薬剤は、当該分野で周知である治療プロトコルに従って投与され得る。抗腫瘍薬剤の投与が、処置される癌および抗腫瘍薬剤の疾患に対する公知の効果に依存して変化し得ることは、当業者に明らかである。また、熟練臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、投与された治療剤の患者に対する観察された効果を考慮して変化され得、そして投与された治療剤に対する癌の観察された応答を考慮して変化され得る。
【０１２０】
初期投与は、当該分野で公知の確立されたプロトコルに従って作製され得、次いで、観察された効果に基づいて、投薬量、投与様式、および投与回数は、熟練臨床医によって改変され得る。
【０１２１】
特定の抗腫瘍薬剤の選択は、主治医の診断ならびに彼らの患者の状態の判断および適切な処置プロトコルに依存する。
【０１２２】
投与の順の決定および処置プロトコルの間の抗腫瘍薬剤の投与の繰り返し数は、処置される癌の評価および患者の状態の評価の後で、熟練医師の知識の十分範囲内にある。
【０１２３】
従って、経験および知識に従って、開業医は、処置が進行するにつれて、個々の患者の必要性に従う、抗腫瘍薬剤の投与のための各プロトコルを改変し得る。全てのこのような改変は、本発明の範囲内である。
【０１２４】
処置が、投与された投薬量で有効であるかどうかを判断する際に、臨床主治医は、患者の一般的幸福およびより的確な徴候（例えば、癌関連症状の軽減（例えば、疼痛、咳（肺癌について）、および呼吸困難（肺癌について））、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の減少、または転移の阻害）を考慮する。腫瘍のサイズは、放射線医学的研究（例えば、ＣＡＴスキャンまたはＭＲＩスキャン）のような標準的方法によって測定され得、連続的測定を使用し、腫瘍の増殖が遅延されるか否か、またはさらに後退されるか否かを判断し得る。疾患関連症状の軽減（例えば、疼痛）および全状態における改善はまた、処置の有効性の判断を補助するために使用され得る。
【０１２５】
本発明の方法において使用可能な式１．０のＦＰＴ化合物は、以下に記載され、そして式１．０の化合物を記述するのに本明細書中に使用されるような用語は、他に示されない限り以下に定義される意味を有する：
ＭＨ＋は、マススペクトルにおいて分子の分子イオンプラス水素を表す；
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表す；
ＣＢＺは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５（すなわち、ベンジルオキシカルボニル）を表す；
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンを表す；
ＣＩＭＳは、化学イオン化マススペクトルを表す；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを表す；
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを表す；
ＤＥＣは、ＥＤＣＩを表し、このＥＤＣＩは、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを表す；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す；
Ｅｔは、エチルを表す；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す；
ＥｔＯＨは、エタノールを表す；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を表す；
ＩＰＡは、イソプロパノールを表す；
ｉ−ＰｒＯＨは、イソプロパノールを表す；
Ｍｅは、メチルを表す；
ＭｅＯＨは、メタノールを表す；
ＭＳは、質量分析法を表す；
ＦＡＢは、ＦＡＢＭＳを表し、このＦＡＢＭＳは高速原子衝撃質量分析法を表す；
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析法を表す；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを表す；
ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンを表す；
Ｐｈは、フェニル表す；
Ｐｒは、プロピルを表す；
ＳＥＭは、２，２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを表す；
ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す；
Ｅｔ３Ｎは、ＴＥＡを表し、このＴＥＡは、トリエチルアミンを表す；
ｔ−ＢＵＴＹＬは、−Ｃ−（ＣＨ３）３を表す；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す；
Ｔｒは、トリチルを表す；
Ｔｆは、ＳＯ２ＣＦ３を表す；
少なくとも１つは、１つ以上（例えば、１〜６）、より好ましくは、１〜４を表し、１、２または３が最も好ましい；
アルキルは、直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表し、そして１〜２０の炭素原子、好ましくは、１〜６の炭素原子、より好ましくは、１〜４の炭素原子；なおより好ましくは、１〜２の炭素原子を含む。
【０１２６】
アリールアルキルは、別の置換基の結合が、アルキル部分に対するような、以下に定義されるようなアリール基で置換された、上記で定義される通りのアルキル基を表す；
アルコキシは、酸素原子を介して隣接構造エレメントに共有結合したアルキル部分（アルキルは上記の通りである）を表す（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）；
フェノキシは、上記で定義される通りのアルコキシ部分を表し、ここで共有結合部分は、以下で定義される通りのアリール基である（例えば、−Ｏ−フェニル）；
アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして２〜１２の炭素原子、好ましくは、２〜６の炭素原子および最も好ましくは、３〜６炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表す；
アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして２〜１２の炭素原子、好ましくは、２〜６の炭素原子および最も好ましくは、２〜４の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表す；
アミノは、−ＮＨ２部分を表す；
アリール（アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５の炭素原子を含みそして少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリールはフェニル環である）を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な炭素原子は、結合可能な点として意図され、前記炭素環式基は、必要に応じて１つ以上の（例えば、１〜３）のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ２３または−ＮＯ２で置換され、ここでＲ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルを表し、そしてＲ２３は、アルキルまたはアリールを表す；
シクロアルキルは、３〜２０の炭素原子、好ましくは、３〜７の炭素原子の飽和炭素環式環を表し、前記シクロアルキル環は、必要に応じて１つ以上の（例えば、１、２または３）の同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチルまたはエチル）で置換される；
シクロアルキルアルキルは、別の置換基からの結合が、アルキル部分に対してであるような、上記で定義される通りのシクロ基で置換された、上記で定義される通りのアルキル基を表す；
ヘテロシクロアルキルアルキルは、別の置換基からの結合が、アルキル部分に対してであるような、以下で定義される通りのヘテロシクロアルキル基で置換された、上記で定義される通りのアルキル基を表す；
ハロは、ハロゲン（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を表す；
ハロアルキルは、別の置換基からの結合が、アルキル部分に対してであるような、上記で定義される通りのハロ基で置換された、上記で定義される通りのアルキル基を表す；
ヘテロアリールアルキルは、別の置換基からの結合が、アルキル部分に対してであるような、以下で定義される通りのヘテロアリール基で置換された、上記で定義される通りのアルキル基を表す；
ヘテロアリールアルケニルは、別の置換基からの結合が、アルキル部分に対してであるような、以下で定義される通りのヘテロアリール基で置換された、上記で定義される通りのアルケニル基を表す；
ヘテロアルキルは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選択される１〜３のヘテロ原子によって割り込まれた、１〜２０の炭素原子、好ましくは、１〜６の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表す；
ヘテロアルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選択される１〜３のヘテロ原子によって割り込まれた、１〜２０の炭素原子、好ましくは、１〜６の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表す；
ヘテロアルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選択される１〜３のヘテロ原子によって割り込まれた、１〜２０の炭素原子、好ましくは、１〜６の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表す；
アリールヘテロアルキルは、別の置換基からの結合が、アルキル部分に対してであるような、上記で定義される通りのアリール基で置換された、上記で定義される通りのヘテロアルキル基を表す；
アルキルカルボニルは、カルボニル部分（−ＣＯ−）に共有結合した、上記に定義される通りのアルキル基（例えば、−ＣＯＣＨ３）を表す；
アルキルオキシカルボニルは、酸素原子を介してカルボニル部分（−ＣＯ−）に共有結合した、上記で定義される通りのアルキル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ２Ｈ５）を表す；
ヘテロアリールは、必要に応じてＲ３およびＲ４で置換され、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する環状基を表し、前記ヘテロ原子は、炭素環式環構造を割り込み、そして芳香族特性を提供する十分な数の非局在化したπ電子を有し、芳香族複素環式基は、好ましくは、２〜１４の炭素原子を含む（例えば、２−フリルまたは３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニルまたは４−ピリダジニル、３−［１，２，４−トリアジニル］、５−［１，２，４−トリアジニル］または６−［１，２，４−トリアジニル］、３−［１，２，４−チアジゾリル］または５−［１，２，４−チアジゾリル］、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−または７−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル６−インドリルまたは７−インドリル、３−ピラゾリル４−ピラゾリルまたは５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル、トリアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルあるいは２−ピリジルＮ−オキシド、３−ピリジルＮ−オキシドまたは４−ピリジルＮ−オキシド）、ここでピリジルＮ−オキシドは、以下
【０１２７】
【化１１】
2005515201.tif 000002
のように表され得る：そして
ヘテロシクロアルキルは、３〜１５の炭素原子、好ましくは、４〜６の炭素原子を含む飽和した分枝鎖または分枝鎖でない炭素環式環を表し、この炭素環式環は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２４から選択される１〜３のヘテロ基によって割り込まれ（例えば、−ＮＣ（Ｏ）−ＮＨ２）、ここでＲ２４は、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２を表し、ここでＲ１８は、上記で定義される通りであり、適切なヘテロシクロアルキル基は、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニルまたは３−テトラヒドロチエニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、２−ジオキサニルまたは４−ジオキサニル、モルフォリニル、および
【０１２８】
【化１２】
2005515201.tif 000003
を含む。
【０１２９】
本発明において使用されるＦＰＴインヒビターは、以下
【０１３０】
【化１３】
2005515201.tif 000004
の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、そして残りのａ基、ｂ基、ｃ基およびｄ基は、炭素を表し、ここで各炭素は、該炭素に結合されるＲ１基またはＲ２基を有するか；あるいは
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は炭素であり、ここで各炭素は、該炭素に結合されるＲ１基またはＲ２基を有し；
破線（−−−）は、任意の結合を表し；
（Ｃ１１への）該任意の結合が存在しない場合、Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、そして（Ｃ１１への）該任意の結合が存在する場合、ＸはＣを表し；
該任意の結合が炭素原子５（すなわち、Ｃ−５）と炭素原子６（すなわち、Ｃ−６）との間に存在する（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する）場合、Ｃ−５に結合されるただ１つのＡ置換基が存在し、かつＣ−６に結合されるただ１つのＢ置換基が存在し、そしてＡまたはＢはＨ以外であり；
該任意の結合が炭素原子５と炭素原子６との間に存在しない（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在する）場合、Ｃ−５に結合される２つのＡ置換基が存在し、ここで、各Ａ置換基は、独立して選択され、かつＣ−６に結合される２つのＢ置換基が存在し、ここで、各Ｂ置換基は、独立して選択され、すなわち、式１．０において
【０１３１】
【化１４】
2005515201.tif 000005
は、
【０１３２】
【化１５】
2005515201.tif 000006
を表し；
ここで、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在し、かつ各Ａおよび各Ｂは、独立して選択され、そしてここで、２つのＡ置換基のうちの少なくとも１つまたは２つのＢ置換基のうちの少なくとも１つがＨであり、ここで、２つのＡ置換基のうちの少なくとも１つまたは２つのＢ置換基のうちの少なくとも１つがＨ以外であり（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在する場合、４つの置換基（Ａ、Ａ、ＢおよびＢ）のうちの１つは、Ｈであり、かつ１つがＨ以外である）、
Ａ置換基およびＢ置換基は、独立して以下：
（１）−Ｈ；
（２）−Ｒ９；
（３）−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；
（４）−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ９ａ；
（５）−（ＣＨ２）ｐＲ２６；
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は同じかまたは異なる；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６；
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ９ａ；
（１１）−（ＣＨ２）ｐ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は、同じかまたは異なる；
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ９；
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２７ａ；
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は、同じかまたは異なる；
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）；
（１６）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、ここで各Ｒ２６は、同じかまたは異なる；
（１７）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ９）−Ｒ９ａ（例えば、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−ピリジン）−ＣＨ２−イミダゾール）；
（１８）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ２６）２、ここでＲ２６は、同じかまたは異なる（例えば、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３）；
（１９）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０；
（２０）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）２Ｒ５０；
（２１）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ａ）２、ここで各Ｒ２７ａは、同じかまたは異なる；
（２２）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ２７であるか、またはＲ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって五員環または六員環からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ５１およびＲ２７が、環を形成する場合、Ｒ５１はＨでない；
（２３）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７、またはＲ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって五員環または六員環からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ５１およびＲ２７が、環を形成する場合、Ｒ５１はＨでない；
（２４）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ａ）２、ここで各Ｒ２７ａは、同じかまたは異なる；
（２５）−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、ここで各Ｒ５１は、同じかまたは異なる；
（２６）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２Ｒ５０；
（２７）−（ＣＨ２）ｐＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ５１；
（２８）−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ５１；
（２９）−ＮＨＲ９；
（３０）
【０１３３】
【化１６】
2005515201.tif 000007
ここで、Ｒ３０およびＲ３１は、同じかまたは異なる；
（３１）
【０１３４】
【化１７】
2005515201.tif 000008
ここでＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同じかまたは異なる；
（３２）−アルケニル−ＣＯ２Ｒ９ａ；
（３３）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；
（３４）−アルケニル−ＣＯ２Ｒ５１；
（３５）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７ａ；
（３６）（ＣＨ２）ｐ−アルケニル−ＣＯ２−Ｒ５１；
（３７）−（ＣＨ２）ｐＣ＝ＮＯＲ５１および
（３８）−（ＣＨ２）ｐ−フタルイミド；
からなる群から選択され、
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して以下：Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０；ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５（ここでｔは０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１５、−ＳＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＳＲ１５Ｎ（Ｒ１３）２ら選択されるが、但し、−ＳＲ１５Ｎ（Ｒ１３）２中のＲ１５は−ＣＨ２でなく、ここで各Ｒ１３は、独立して以下：Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、もしくは置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキル基またはアルケニル基は、必要に応じてハロゲン、−ＯＲ１０または−ＣＯ２Ｒ１０で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、そしてそれぞれ独立してＨならびにＲ１およびＲ２の任意の置換基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキルもしくはアリールを表し、該アルキルもしくはアリールは、必要に応じて以下：−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１０、ＯＰＯ３Ｒ１０で置換されるか、またはＲ５は、Ｒ６と組み合わさって、＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ８は、以下：
【０１３５】
【化１８】
2005515201.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｒ９は、以下：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；
（３）アリールアルコキシ；
（４）置換アリールアルコキシ；
（５）ヘテロシクロアルキル；
（６）置換ヘテロシクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）置換ヘテロアリールアルキル；
（１１）ヘテロアリールアルケニル；
（１２）置換ヘテロアリールアルケニル；
（１３）ヘテロアリールアルキニル；および
（１４）置換ヘテロアリールアルキニル；
からなる群から選択され、
ここで該置換Ｒ９基は、以下：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
（３）−ＣＨ２ＯＲ１４；
（４）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）；
（５）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）；
（１０）アリールアルキル；
（１１）ヘテロアリール；
（１２）ヘテロアリールアルキル；および
（１３）
【０１３６】
【化１９】
2005515201.tif 000010
からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基で置換され；
ここでＲ１４は、独立して以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル；
Ｒ９ａは、以下：アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、以下：Ｈ；アルキル；アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、以下：
（１）アルキル；
（２）置換アルキル；
（３）アリール；
（４）置換アリール；
（５）シクロアルキル；
（６）置換シクロアルキル；
（７）ヘテロアリール；
（８）置換ヘテロアリール；
（９）ヘテロシクロアルキル；および
（１０）置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され；
ここで該置換Ｒ１１基は、以下：
（１）−ＯＨ；
（２）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）；および
（３）アルキル
からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基を有し；
Ｒ１１ａは、以下：
（１）Ｈ；
（２）ＯＨ；
（３）アルキル；
（４）置換アルキル；
（５）アリール；
（６）置換アリール；
（７）シクロアルキル；
（８）置換シクロアルキル；
（９）ヘテロアリール；
（１０）置換ヘテロアリール；
（１１）ヘテロシクロアルキル；および
（１２）置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され；
ここで該置換Ｒ１１ａ基は、以下：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＮ；
（３）−ＣＦ３；
（４）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）；
（５）アルキル；
（６）シクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキル；
（８）アリールアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）アルケニル；および
（１１）ヘテロアルケニル
からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基を有し；
Ｒ１２は、以下：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５は、以下：アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６は、独立して以下：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（３）アリール（例えば、フェニル）；
（４）置換アリールであって、必要に応じて以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨ；
（５）シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）；
（６）置換シクロアルキルであって、必要に応じて以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される：アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨ；
（７）以下の式：
【０１３７】
【化２０】
2005515201.tif 000011
のヘテロアリール；ならびに
（８）以下の式：
【０１３８】
【化２１】
2005515201.tif 000012
のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
ここでＲ４４は、以下：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（３）アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）；
（４）アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；
（５）ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）および
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）；
からなる群より選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ４６が、上記の式のヘテロシクロアルキル（すなわち、環Ｖ）である場合、環Ｖとしては、以下：
【０１３９】
【化２２】
2005515201.tif 000013
が挙げられ、
環Ｖの例としては、
【０１４０】
【化２３】
2005515201.tif 000014
が挙げられ、
Ｒ２６は、以下：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（３）アルコキシル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）；
（４）−ＣＨ２−ＣＮ；
（５）Ｒ９；
（６）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；
（７）−Ｃ（Ｏ）アルキル；および
（８）ＣＨ２ＣＯ２アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２７は、以下：
（１）−Ｈ；
（２）−ＯＨ；
（３）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）；および
（４）アルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ２７ａは、以下：
（１）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）；および
（２）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して以下：
（１）−Ｈ；
（２）−ＯＨ；
（３）＝Ｏ；
（４）アルキル；
（５）アリール（例えば、フェニル）；および
（６）アリールアルキル（例えば、ベンジル）
からなる群から選択され；
Ｒ５０は、以下：
（１）アルキル；
（２）ヘテロアリール；
（３）置換ヘテロアリール、および
（４）アミノ
からなる群から選択され；
ここで該置換Ｒ５０基上の該置換基は、独立して以下：アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）；ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦ）；および−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｒ５０ａは、以下：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；および
（３）アミノ
からなる群から選択され；
Ｒ５１は、以下：−Ｈ、およびアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、
からなる群から選択される。
【０１４１】
三環式環系における位置は、以下
【０１４２】
【化２４】
2005515201.tif 000015
である。
【０１４３】
式１．０の化合物は、以下
【０１４４】
【化２５】
2005515201.tif 000016
（Ｘ＝ＮまたはＣＨ、ａ＝ＮまたはＣ）
の好ましいＲ異性体：
ここで、Ｃ−５とＣ−６との間の結合は、必要に応じて存在し、そしてＢはＨであるか、またはＣ−５とＣ−６との間の結合は、必要に応じて存在せず、そして各ＢはＨであり；および以下
【０１４５】
【化２６】
2005515201.tif 000017
の好ましいＳ異性体
（Ｘ＝ＮまたはＣＨ、ａ＝ＮまたはＣ）：
ここで、Ｃ−５とＣ−６との間の結合は、必要に応じて存在し、そしてＡはＨであるか、またはＣ−５とＣ−６との間の結合は、必要に応じて存在せず、そして各ＡはＨである、を含む。
【０１４６】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して以下から選択される：Ｈまたはハロ、より好ましくは、Ｈ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌ、およびなおより好ましくは、ＨまたはＣｌ。式１．０の代表的な化合物としては、ジハロ（例えば、３，８−ジハロ）およびモノハロ（例えば、８−ハロ）の置換化合物（例えば：（３−ブロモ、８−クロロ）、（３，８−ジクロロ）、（３−ブロモ）および（３−クロロ）が挙げられる。
【０１４７】
置換基ａは、好ましくはＣまたはＮであり、Ｎが、最も好ましい。
【０１４８】
好ましくは、Ｒ８は以下：
【０１４９】
【化２７】
2005515201.tif 000018
からなる群から選択される。
【０１５０】
より好ましくは、Ｒ８は２．０または４．０であり；そして最も好ましくは、Ｒ８は４．０である。
【０１５１】
好ましくは、Ｒ１１ａは、以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル；ここで前記置換アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルのＲ１１ａ基は、独立して以下からなる群から選択される置換基で置換される：ハロ（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、シアノ、−ＣＦ３およびアルキル；ここで前記置換アルキルのＲ１１ａ基は、以下から選択される置換基で置換される：ハロ（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、シアノまたはＣＦ３。最も好ましくは、Ｒ１１ａは、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、ここで前記置換アリールおよび置換シクロアルキル基は、独立して以下からなる群から選択される置換基で置換される：ハロ（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、ＣＮおよびＣＦ３。より好ましくは、Ｒ１１ａは、以下から選択される：メチル、ｔ−ブチル、フェニル、シアノフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはシクロヘキシル。なおより好ましくは、Ｒ１１ａは、以下からなる群から選択される：ｔ−ブチル、シアノフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルおよびシクロヘキシル。なおより好ましくは、Ｒ１１ａは、以下からなる群から選択される：シアノフェニル、ｐ−シアノフェニルがなおより好ましい。
【０１５２】
好ましくは、Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、ここで前記置換シクロアルキル基は、独立して以下からなる群から選択される１、２または３つの置換基で置換される：ハロ（好ましくは、クロロまたはフルオロ）およびアルキル（好ましくは、メチルまたはｔ−ブチル）。Ｒ１１基の例としては、以下が挙げられる：メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルまたは置換シクロヘキシル。より好ましくは、Ｒ１１は、以下から選択される：メチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、クロロシクロヘキシル（好ましくは、ｐ−クロロシクロヘキシル）またはフルオロシクロヘキシル（好ましくは、ｐ−フルオロシクロヘキシル）。最も好ましくは、Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：メチル、ｔ−ブチルおよびシクロヘキシル、ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルが、なおより好ましい。
【０１５３】
好ましくは、Ｒ１２は、以下から選択される：Ｈまたはメチル。最も好ましくは、Ｒ１２はＨである。
【０１５４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは、好ましくはＨである。
【０１５５】
好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；
（３）アリールアルコキシ；
（４）置換アリールアルコキシ；
（５）ヘテロシクロアルキル；
（６）置換ヘテロシクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）置換ヘテロアリールアルキル；
（１１）ヘテロアリールアルケニルおよび
（１２）置換ヘテロアリールアルケニル；
ここで前記置換Ｒ９基は、独立して以下からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基で置換される：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
ここでＲ１４は、以下からなる群から選択される：Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）、好ましくは、アルキル、最も好ましくは、メチルおよびエチル；
（３）１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ、好ましくは１つ）の−ＯＨ基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨここでｑは１〜４であり、ｑ＝１が好ましい）
（４）ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、ＩまたはＣｌ）；
（５）アルキル、通常、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル（好ましくは、イソプロピルまたはｔ−ブチル））；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）アリールアルキル（例えば、ベンジル）；
（１０）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）および
（１１）ヘテロアリールアルキル（ピペリジン−ＣＨ３）。
【０１５６】
最も好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロシクロアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキル；
（３）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（４）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（５）ヘテロアリールアルキル；
（６）置換ヘテロアリールアルキル；
（７）ヘテロアリールアルケニルおよび
（８）置換ヘテロアリールアルケニル；
ここで前記置換Ｒ９基は、独立して以下からなる群から選択される置換基で置換される：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
ここで、Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）、好ましくはアルキル、および最も好ましくは、メチルおよびエチル；
（３）１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ、好ましくは１）の−ＯＨ基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、ここでｑは１〜４であり、ｑ＝１が好ましい）；
（４）ハロ（例えば、ＢｒまたはＣＩ）；
（５）アルキル、通常、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル、最も好ましくは、ｔ−ブチル）；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）アリールアルキル；
（１０）ヘテロアリールおよび
（１１）ヘテロアリールアルキル。
【０１５７】
より好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロシクロアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキル；
（３）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（４）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（５）ヘテロアリールアルキル；
（６）置換ヘテロアリールアルキル；
（７）ヘテロアリールアルケニルおよび
（８）置換ヘテロアリールアルケニル；
ここで前記置換Ｒ９基のための置換基は、各々独立して以下からなる群から選択される：
（１）ハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）；
（２）アルキル、通常、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル、最も好ましくは、ｔ−ブチル）；
（３）１つ以上の（すなわち、１つ、２つまたは３つ、好ましくは１つ）−ＯＨ基で置換され得たアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、ここでｑは１〜４であり、ｑ＝１が好ましい）；
（４）アミノ；
（５）トリチル；
（６）アリールアルキルおよび
（７）ヘテロアリールアルキル。
【０１５８】
なおより好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（３）ヘテロアリールアルキルおよび
（４）置換ヘテロアリールアルキル；
ここで前記置換Ｒ９基に対する置換基は、各々独立して以下からなる群から選択される：
（１）ハロ（例えば、Ｂｒ，またはＣｌ）；
（２）アルキル、通常、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル、最も好ましくは、ｔ−ブチル）；
（３）アミノおよび
（４）トリチル。
【０１５９】
なおより好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（３）ヘテロアリールアルキルおよび
（４）置換ヘテロアリールアルキル；
ここで前記置換Ｒ９基に対する置換基は、各々独立して以下からなる群から選択される：
（１）ハロ（例えば、Ｂｒ，またはＣｌ）および
（２）アルキル、通常、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル、最も好ましくは、ｔ−ブチル）。
【０１６０】
なおさらにより好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
（２）ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
（３）−（ＣＨ２）ｐ−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
（４）−（ＣＨ２）ｐ−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
（５）−（ＣＨ２）ｐ−モルフォリニルおよび
（６）−（ＣＨ２）ｐ−イミダゾリル；
ここでｐは０〜１であり、ここで各Ｒ９基の環部分は、必要に応じて独立して以下からなる群から選択される１つ、２または３つの置換基で置換される：
（１）ハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）および
（２）アルキル、通常、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル、最も好ましくは、ｔ−ブチル）。
【０１６１】
なおより好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）−ピペリジニル；
（２）−（ＣＨ２）ｐ−ピペリジニル；
（３）−（ＣＨ２）ｐ−イミダゾリル；および
（４）−（ＣＨ２）ｐ−モルフォリニル、
ここでｐは１〜４であり、そして各Ｒ９基の環部分は、必要に応じて独立して以下からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換される：メチル、エチルおよびイソプロピル。
【０１６２】
なおさらにより好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：−（ＣＨ２）−イミダゾリル、ここで前記イミダゾリル環は、必要に応じて独立して以下からなる群から選択される１つ、２つまたは３つ（好ましくは、１つ）の置換基で置換される：メチルおよびエチル。
【０１６３】
なおより好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：−（ＣＨ２）−（２−メチル）−イミダゾール。
【０１６４】
好ましくは、少なくとも１つのＲ２１、Ｒ２２およびＲ４６は、Ｈまたはアルキル以外である。より好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、そしてＲ４６は、Ｈまたはアルキル以外である。最も好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、そしてＲ４６は、以下からなる群から選択される：ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル。
【０１６５】
好ましくは、前記Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ４６に対する前記ヘテロアリール基は、以下である：３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル−Ｎ−オキシドまたは４−ピリジル−Ｎ−オキシド；より好ましくは、４−ピリジルまたは４−ピリジル−Ｎ−オキシド；最も好ましくは、４−ピリジル−Ｎ−オキシド。
【０１６６】
好ましくは、前記Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ４６に対する前記ヘテロシクロアルキル基は、以下
【０１６７】
【化２８】
2005515201.tif 000019
のピペラジン環Ｖであり：
ここでＲ４４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５１であり、そして好ましくは、Ｒ５１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。より好ましくは、ピペラジン環Ｖは、以下
【０１６８】
【化２９】
2005515201.tif 000020
であり、そして最も好ましくは、環Ｖは、以下
【０１６９】
【化３０】
2005515201.tif 000021
である。
【０１７０】
従って、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６は、好ましくは、独立して以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アリール（最も好ましくは、フェニル）；
（３）ヘテロアリールおよび
（４）ヘテロシクロアルキル（すなわち、ピペリジン環Ｖ）
ここでＲ２１、Ｒ２２またはＲ４６の少なくとも１つは、Ｈ以外であり、そして最も好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、そしてＲ４６はＨ以外である、そしてより好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、そしてＲ４６は、以下から選択される：ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、そしてなおより好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、そしてＲ４６は、ピペリジン環Ｖであり；ここでヘテロアリールおよびピペリジン環Ｖの好ましい定義は、上記される。
【０１７１】
好ましくは、ＡおよびＢは、独立して以下からなる群から選択される：
（１）−Ｈ；
（２）−Ｒ９；
（３）−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；
（４）−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ９ａ；
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６；
（８）−（ＣＨ２）ｐ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は、同じかまたは異なる；
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ９；
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２７ａ；
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は、同じかまたは異なる；
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）；
（１３）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０；
（１４）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）２Ｒ５０；
（１５）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ａ）２、ここでＲ２７は、同じかまたは異なる；
（１６）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、必要に応じてＲ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって、５員環または６員環からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ５１およびＲ２７が環を形成する場合、Ｒ５１はＨでない；
（１７）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７、必要に応じてＲ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって、５員環または６員環からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ５１およびＲ２７が環を形成する場合、Ｒ５１はＨでない；
（１８）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ａ）２、ここで各Ｒ２７ａは、同じかまたは異なる；
（１９）−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、ここで各Ｒ５１は、同じかまたは異なる；
（２０）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２Ｒ５０；
（２１）−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ５１；
（２２）−ＮＨＲ９；
（２３）
【０１７２】
【化３１】
2005515201.tif 000022
ここでＲ３０およびＲ３１は、同じかまたは異なる、および
（２４）
【０１７３】
【化３２】
2005515201.tif 000023
ここでＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同じかまたは異なる。
【０１７４】
最も好ましくは、ＡおよびＢは、独立して以下からなる群から選択される：
（１）−Ｈ；
（２）−Ｒ９；
（３）−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；
（４）−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ９ａ；
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；
（６）−（ＣＨ２）ｐ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は、同じかまたは異なる；
（７）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ９；
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ここで各Ｒ９は、同じかまたは異なる；
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）；
（１０）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、必要に応じてＲ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって５員環または６員環からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ５１およびＲ２７が環を形成する場合、Ｒ５１はＨでない；
（１２）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７、必要に応じて、Ｒ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって５員環または６員環からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ５１およびＲ２７が環を形成する場合、Ｒ５１はＨでない；および
（１３）−ＮＨＲ９。
【０１７５】
ＡおよびＢの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１７６】
【化３３−１】
2005515201.tif 000024
【０１７７】
【化３３−２】
2005515201.tif 000025
ここでｐは０、１、２、３または４である。
【０１７８】
必要に応じて、Ｃ−５と−６との間の結合は、存在し（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間の二重結合）、次いで好ましくは、ＡまたはＢのうちの１つはＨであり、そして他はＲ９であり、そして好ましくは、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；
（３）アリールアルキル；
（４）置換アリールアルキル；
（５）アリールアルコキシ；
（６）置換アリールアルコキシ；
（７）ヘテロシクロアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキル；
（９）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（１０）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（１１）ヘテロアリールアルキル；
（１２）置換ヘテロアリールアルキル；
（１３）アルケニル；
（１４）置換アルケニル；
（１５）ヘテロアリールアルケニルおよび；
（１６）置換ヘテロアリールアルケニル、ここで前記置換Ｒ９基に対する置換基は、独立して以下からなる群から選択される：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
（３）−ＣＨ２ＯＲ１４；
（４）ハロ；
（５）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）アリールアルキル；
（１０）ヘテロアリールおよび；
（１１）ヘテロアリールアルキル、ここでＲ１４独立して以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル；好ましくは、メチルまたはエチル。
【０１７９】
より好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡはＨであり、そしてＢはＲ９である。最も好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡはＨであり、そしてＢはＲ９であり、ここで、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）アリールアルキル；
（２）置換アリールアルキル；
（３）アリールアルコキシ；
（４）置換アリールアルコキシ；
（５）ヘテロシクロアルキル；
（６）置換ヘテロシクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）置換ヘテロアリールアルキル；
（１１）アルケニル；
（１２）置換アルケニル；
（１３）ヘテロアリールアルケニルおよび
（１４）置換ヘテロアリールアルケニル、
ここで、前記置換Ｒ９基に対する置換基は、独立して以下からなる群から選択される：
（１）−ＯＨ；
（２）ハロ（好ましくは、Ｂｒ）；
（３）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（４）アミノおよび
（５）トリチル。
【０１８０】
なおより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡはＨであり、そしてＢはＲ９であり、ここでＲ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（３）ヘテロアリールアルキルおよび
（４）置換ヘテロアリールアルキル、
ここで前記置換Ｒ９基に対する前記置換基は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【０１８１】
なおより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡはＨであり、そしてＢはＲ９であり、ここでＲ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
（２）置換ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
ここで前記置換Ｒ９基に対する置換基は、上記で定義される通りである。
【０１８２】
さらになおより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡはＨであり、そしてＢはＲ９であり、ここでＲ９は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール−ＣＨ２−が好ましい、および
（２）置換ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換ヘテロアリール−ＣＨ２−が好ましい、
ここで前記置換Ｒ９基に対する置換基は、１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）（１つが好ましい）の同じかまたは異なるアルキル基（例えば、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ４）（−ＣＨ３が好ましい）から選択される。
【０１８３】
なおより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡはＨであり、そしてＢはＲ９であり、ここで、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（１）−ＣＨ２−イミダゾリル；
（２）置換イミダゾリル−ＣＨ２−；
（３）−（ＣＨ２）２−イミダゾリル；
（４）置換イミダゾリル−（ＣＨ２）２−；
（５）−（ＣＨ２）３−イミダゾリル；
（６）置換イミダゾリル−（ＣＨ２）３−；
（７）−ＣＨ２−ピペラジニルおよび
（８）−ＣＨ２−モルフォリニル；
ここで、前記置換Ｒ９基に対する置換基は、１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）（１つが好ましい）の同じかまたは異なるアルキル基（例えば、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ４）（−ＣＨ３が好ましい）から選択される；ここで置換イミダゾリル基は、以下：
【０１８４】
【化３４】
2005515201.tif 000026
が好ましく、以下
【０１８５】
【化３５】
2005515201.tif 000027
が、最も好ましい。
【０１８６】
なおより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡはＨであり、そしてＢはＲ９であり、ここでＲ９は、置換イミダゾリル−ＣＨ２−であり、以下
【０１８７】
【化３６】
2005515201.tif 000028
が好ましい。
【０１８８】
ＢがＨであり、そしてＡがＲ９であり、かつＣ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡにについてのＲ９基は、Ｂについての上記のものである。
【０１８９】
必要に応じて、Ｃ−５とＣ−６との間の結合が存在しない（すなわちＣ−５とＣ−６との間に単結合が存在する）場合、各Ａおよび各Ｂは、独立して選択され、そして必要に応じて結合が存在する場合、ＡおよびＢの定義は、上記のものと同じであり、但し、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在する場合、次いで、Ａ置換基の２つのうちの１つまたはＢ置換基の２つのうちの１つは、Ｈである（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在する場合、置換基（Ａ、Ａ、ＢおよびＢ）の４つのうちの１つは、Ｈであるべきである）。
【０１９０】
好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する
Ｃ−１１  Ｒ−およびＳ−立体化学を有する本発明の化合物としては、以下が挙げられる：
【０１９１】
【化３７−１】
2005515201.tif 000029
【０１９２】
【化３７−２】
2005515201.tif 000030
【０１９３】
【化３７−３】
2005515201.tif 000031
ここで、Ｘ＝ＮまたはＣ；Ｑ＝ＢｒまたはＣｌ；Ｙ＝アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル。
【０１９４】
本発明において使用可能な化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１９５】
【化３８−１】
2005515201.tif 000032
【０１９６】
【化３８−２】
2005515201.tif 000033
【０１９７】
【化３８−３】
2005515201.tif 000034
。
【０１９８】
環系に引いた線は、示された結合が、任意の置換可能な環の炭素原子に結合され得ることを示す。
【０１９９】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）形態中に存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方における全てのこのような異性体を考慮する。エノール形態もまた含まれる。
【０２００】
特定の三環式化合物は、天然で酸性である（例えば、カルボキシルまたはフェノールのヒドロキシル基を保有するこれらの化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、以下が挙げられる：ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成される塩もまた考慮される。
【０２０１】
特定の塩基性の三環式化合物はまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸を有する塩を形成し得るが、アミノ酸基のような塩基性置換基を有する化合物はまた、弱酸を有する塩を形成する。塩形成のための適切な酸の例は、以下である：塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、および当業者に周知の他のミネラルおよびカルボン酸。塩は、十分な量の所望の酸と遊離塩基形態とを接触し、通常の様式において塩を生成することによって調製する。遊離塩基形態は、適切な薄い塩基性水溶液（例えば、薄いＮａＯＨ溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム）を用いて塩を処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、いくらかの特定の物理学的特性（例えば、極性溶媒における溶解性）がそれぞれのそれらの塩形態と異なるが、酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためのそれぞれのそれらの遊離塩基形態と他ならず等価物である。
【０２０２】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることを意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に一致する化合物の遊離形態と考慮された等価物である。
【０２０３】
式１．０の化合物は、不溶性形態ならびに溶媒和物形態（例えば、水和物を含む）（例えば、半水和物）で存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）を有する溶媒和物形態は、本発明の目的の不溶性形態と等価物である。
【０２０４】
（一般的な調製スキーム）
以下のプロセスを使用して、本発明の化合物を生成し得る。
【０２０５】
（ピリジル三環式化合物）
当業者は、式１によって示される本発明の化合物は、以下のスキームによって調製され得ことを理解し、ここでａ、ｂ、ｃまたはｄのうちの１つは、ＮまたはＮ＋−Ｏ−である：
（スキーム１：）
【０２０６】
【化３９】
2005515201.tif 000035
５−ブロモ三環式化合物１ｂの合成は、橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）のオレフィン１ａ（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（１９９８），４１，１５６１−１５６７）で始まり、これを、トリフルオロメタン酸媒体中のジブロモジメチルヒダントインで処理する。適切な二級アミンの存在下で、カリウムｔ−ブトキシドで臭化ビニルの処理によって、５−置換エナミン付加物および６−置換エナミン付加物を得る。ＹがＮＨである場合（ピペラジンの場合）、アシル化、スルホニル化およびアミド形成は、標準的な手順を使用して行われ得る。適切な温度にて、ＨＣｌ（水溶液）でのこれらのアミン付加物の処理によって、５アザケトンおよび６アザケトン（それぞれ、１ｆおよび１ｅ）の形成を生じる。
（スキーム２）
【０２０７】
【化４０】
2005515201.tif 000036
二級エナミンが必要とされる場合、１ｆアザケトンおよび１ｅアザケトンからの合成は、スキーム２において要約されるように利用される。従って、適切なケトンおよびアミンを、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエン中で還流した。
（スキーム３：）
【０２０８】
【化４１】
2005515201.tif 000037
３−炭素空間アナログの合成を、スキーム３に要約されるように調製し得る。従って、アクリル酸エチルを使用して、そしてＰｄ０によって触媒されるＨｅｃｋ型反応に三環式臭化ビニル１ｂを供することによって、α−β不飽和エステル３ａを得る。結合体化した二重結合の還元を、塩化銅−水素化ホウ素ナトリウム還元剤を使用して行った。エステルを、重水素化リチウムアルミニウムを使用してアルコールにさらに還元した。適切な非プロトン性の溶媒中で、メタン塩化スルホニルでのアルコールの処理によって、次いで適切なナトリウム塩での置換によって、所望のイミダゾール標的を生じる。多くの場合において、異性体の分離をこの時点で実施した。３ｅのＲ基がＢＯＣ基であった場合、ＨＣｌ−ジオキサンを使用する脱保護は、アミンのヒドロクロライド塩を与えた。標準的な化学反応を使用して、これらのアミンを、尿素、カルバメート、スルホンアミドおよびアミドに変換した。
【０２０９】
（スキーム４：６−置換炭素アナログの調製）
【０２１０】
【化４２】
2005515201.tif 000038
６−置換３−炭素空間イミダゾール化合物の調製を、スキーム４に要約されるように行った。ケトン１ｆおよび１ｉの混合物を、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理し、５−三環式トリフレート化合物および６−三環式トリフレート化合物の分離可能な混合物を得た。６−トリレート付加物を、スキーム３で要約される５−ブロモ三環式化合物について記載されるのと同様のプロトコルを使用して、所望の３−炭素空間アナログに変換した。
【０２１１】
（スキーム５：２−炭素空間アナログの合成）
【０２１２】
【化４３】
2005515201.tif 000039
２つの炭素空間アナログを、スキーム５に要約されるように調製した。従って、トリフレート４ｂを、適切なＰｄ０によって触媒されたスズ酸トリブチルビニルと反応することによってＳｔｉｌｌｅ化学に供し、三環式ビニル化合物５ｂを得た。２−炭素空間化合物を、密封した管中でＢｕｌｉ−ＴＨＦで先に処理した適切なイミダゾールで三環式化合物を処理することによって得、これを、１２０℃で還流した。さらに、官能基化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）を、前記のように行った。スベラン（ｓｕｂｅｒａｎｅ）化合物を、同様の方法で調製した。
【０２１３】
（スキーム６：）
【０２１４】
【化４４】
2005515201.tif 000040
スキーム６は、メシレートのフタルイミド置換、次いで、フタルイミド部分のヒダジン（ｈｙｄａｚｉｎｅ）加水分解によるアミン６ｂの作製方法を図示する。アミン６ｂを、アシル、スルホニル、カルバモイルおよび尿素の官能性を有する標的に変換し得る。
【０２１５】
（スキーム７：）
【０２１６】
【化４５】
2005515201.tif 000041
ラクタム７ａを、スキーム７に要約されるようにブロモブタノニル酸クロリド（ｂｒｏｍｏ  ｂｕｔａｎｏｙｌ  ａｃｉｄ  ｃｈｉｏｒｉｄｅ）と反応することによってアミン６ｂから調製し得る。
（スキーム８：環状尿素の調製）
【０２１７】
【化４６】
2005515201.tif 000042
環状尿素を、スキーム８に要約されるように環状尿素８ａの塩で処理することによって上で示されるメシレートから調製し得る。
【０２１８】
（スキーム９：５−置換プロパン酸誘導体の調製）
【０２１９】
【化４７】
2005515201.tif 000043
３−炭素空間カルボン酸９ａおよび９ｃからのアミドを、ＤＥＣ−ＨＯＢＴ媒介プロトコルまたは適切な酸塩化物からのいずれかを使用して、スキーム１０に要約されるように調製し得る。
（スキーム１０：）
【０２２０】
【化４８】
2005515201.tif 000044
橋頭から離れたピペラジン化合物の調製は、ＣＢＺ保護ピペラジンと反応されるメシレートａａから開始する。次いで、ＢＯＣ基を除去し、そして得られたアミン１０ｃを適切に官能基化する。ピペラジンからのＣＢＺ基の除去を、ＴＭＳＩで行う。
【０２２１】
（スキーム１１：Ｃ−置換イミダゾール−３−メチレン−ピペリジン）
【０２２２】
【化４９】
2005515201.tif 000045
【０２２３】
【化５０】
2005515201.tif 000046
化合物１２ａを、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはテトラヒドロフラン）中でＤＩＢＡＬで還元し、酸性ワークアップの後、１２ｂを得る。溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、臭化エチルマグネシウムの存在下、周囲温度にて、適切に置換されそしてトリチル化されたヨウ化イミダゾールでの１２ｂの処理により、付加物１２ｃを得る。塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは塩化チオニルを使用して、ヒドロキシル基から適切な脱離基（例えば、メシレート、トシレートまたはハライド）に変換することによってヒドロキシル基を除去し、次いで適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用して脱離することによって、１２ｅを得る。酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸）でのトリチル基の除去により、二重結合化合物１２ｆを得、次いで、これを適切な触媒（例えば、酸化白金）を使用して、１〜５５ｐｓｉの水素下で、適切な溶媒（例えば、エタノール）中で水素化し、所望の生成物１２ｇを得た。
【０２２４】
あるいは、エステル１２ａを、適切な塩基（例えば、水酸化リチウム）でけん化し、酸１２ｈを得ることができる。酸１２ｈから「Ｗｅｉｎｒｅｂアミド」に変換し、次いで、臭化エチルマグネシウムの存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、周囲温度にて、適切に置換されそしてトリチル化されたヨウ化イミダゾールと反応させることによって、付加物１２ｃを得る（以下のスキーム１２に示される）。
【０２２５】
（スキーム１２：）
【０２２６】
【化５１】
2005515201.tif 000047
（スキーム１２ａ）
【０２２７】
【化５２】
2005515201.tif 000048
１２Ｌ型化合物を、上記のように調製した。ヒドロキシル化合物１２Ｃの酸化を、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペリヨージナンで達成し、１２ｊを得る。グリニャール試薬との反応により、１２ｋを得る。トリチル基を上記の標準的な条件下で除去し、所望の化合物１２Ｌを得る。
【０２２８】
（スキーム１３：Ｃ−置換イミダゾール単一橋頭化合物）
【０２２９】
【化５３】
2005515201.tif 000049
単一メチレン橋頭Ｃ−イミダゾール誘導体（１３ｃ）は、上で示したようにして、調製した。化合物１３ａを、まず、臭化物１３ｂに変換した。化合物１３ｂをＣ−イミダゾール銅塩（これは、対応するヨードイミダゾールから調製した）で処理すると、付加物１３ｃが得られた。
【０２３０】
（スキーム１４：１メチレンピペラジンの調製）
ケトンＡを、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、高温（例えば、８０〜１００℃）で、少量の活性化剤（例えば、過酸化ベンゾイル）と共に、臭素化試薬（例えば、ＮＢＳ）で臭素化して、ジブロモ化合物Ｂを得る。
【０２３１】
【化５４】
2005515201.tif 000050
ジブロモ化合物Ｂを、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃〜室温の温度で、塩基（例えば、ＤＢＵ）と反応させて、臭化ビニルＣおよびＤを得る。これらの臭化ビニルを、クロマトグラフィー（例えば、溶媒混合物（例えば、酢酸エチルおよびヘキサン）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー）で分離する。あるいは、臭化ビニルＣおよびＤは、溶媒（例えば、ジクロロメタン）から結晶化することにより、分離できる。
【０２３２】
【化５５】
2005515201.tif 000051
分離した臭化ビニルＣおよびＤのケトン基を、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中にて、０℃〜室温の温度で、還元剤（ＮａＢＨ４）で対応するアルコールＥおよびＦに還元する。
【０２３３】
【化５６】
2005515201.tif 000052
ＥおよびＦの得られたアルコールの官能基を、塩基（例えば、２，６−ルチジン）を含有する溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、その反応を０℃〜室温で実行して、ＳＯＣｌ２のような試薬で、脱離基（例えば、例えば、ハロゲン化物）に変換する。得られた中間体ハロゲン化物を、精製することなく、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、室温で、ピペラジンまたは保護ピペラジン（ＢＯＣ−ピペラジン）と反応させて、中間体ＧおよびＨを得る。
【０２３４】
【化５７】
2005515201.tif 000053
これらのハロゲン化ビニル中間体を、約１００ｐｓｉの圧力下にて、８０℃〜１００℃の温度で、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２およびトリフェニルホスフィン）を使用して、トルエン（これは、ＤＢＵおよびアルコール（例えば、メタノール）を含有する）中にて、ＣＯガスでカルボニル化する。もしメタノールを使用するなら、メチルエステルＩおよびＪが得られる。
【０２３５】
【化５８】
2005515201.tif 000054
ＩおよびＪのエステル官能基を、ＫおよびＬのヒドロキシメチル官能基に還元する。これは、まず、その保護ＢＯＣ基をＴＦＡまたはＨＣｌ−ジオキサンで除去することにより、次いで、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元することにより、続いて、ジ第三級ブチルジカーボネートでＢＯＣ基を再導入することにより、直接的に得ることができる。あるいは、このエステル官能基をＬｉＯＨおよび水で加水分解し、続いて、クエン酸で中和する。次いで、得られたカルボン酸を、容易に還元される官能基（例えば、混合無水物またはアシルイミダゾール）に変換する。これは、得られた炭素環酸をクロロホルムと反応させて混合無水物を形成するか、またはカルボンジイミダゾールと反応させてアシルイミダゾールを形成することにより、なされる（Ｓｙｎｌｅｔｔ．（１９９５），８３９）。得られた活性化炭素環酸を、溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは水性ＴＨＦ）中にて、ＮａＢＨ４で還元する。
【０２３６】
【化５９】
2005515201.tif 000055
ＫおよびＬのヒドロキシ官能基を、塩基（例えば、ジエチルアミン）を含有するジクロロメタン中にて適切な塩化スルホニルと反応させることにより、脱離基（例えば、メタンスルホネートまたはアリールスルホネート（例えば、トシレート））に変換する。これらのスルホネート脱離基は、求核試薬（例えば、アミン）で置換できる。この求核試薬はまた、塩基性複素環（例えば、イミダゾールまたは置換イミダゾール）であり得る。イミダゾールの場合、そのイミダゾールのアニオンを、まず、ＤＭＦ中にて、ＮａＨで形成し、次いで、上記スルホネートと反応させる。このスルホネートを求核試薬で置換すると、ＯおよびＰが得られ、これらは、当該技術分野で周知の方法によって、まず、そのＢＯＣ保護基を除去することにより、次いで、得られたアミン上で所望のアミド、尿素、カーバメートまたはスルホンアミドを形成することにより、本発明の化合物１．０に変換できる。
【０２３７】
【化６０】
2005515201.tif 000056
（スキーム１５：１メチレンピペリデンの調製）
【０２３８】
【化６１】
2005515201.tif 000057
ハロゲン化ビニルまたはビニルトリフレート中間体ＡおよびＢ（他の一般スキームで記述する）を、約１００ｐｓｉの圧力下にて、８０℃〜１００℃の温度で、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２およびトリフェニルホスフィン）を使用して、トルエン（これは、ＤＢＵおよびアルコール（例えば、メタノール）を含有する）中にて、ＣＯガスでカルボニル化する。もしメタノールを使用するなら、メチルエステルＣおよびＤが得られる。中間体ＣおよびＤを、メチレンピペラジンについての一般スキームにおける中間体ＩおよびＪのように反応させて、本発明の式１．０の化合物を得る。
【０２３９】
（スキーム１５ａ）
【０２４０】
【化６２】
2005515201.tif 000058
あるいは、中間体ＡおよびＢは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９１），４７，１８７７で記述されているように、ＰｄＣｌ２の存在下にて、スズビニルエーテルＥと反応されて、ビニルエーテルＦおよびＧを得ることができる（スキーム１５ａ）。ＮＭＲによりアルデヒドが見えるまで（少なくとも２週間）、ＦおよびＧを放置し、次いで、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，（１９８４），１０６９およびＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９８８），６３３１で記述されているように、Ｈｇ（ＯＡｃ）２、ＫＩに続いて、ＮａＢＨ４と反応させて、Ｈ、ＩおよびＪ、Ｋの混合物を得る。中間体ＨおよびＪを分離し、そして１メチレンピペラジンについての一般スキームで、中間体ＫおよびＬのように反応させて、本発明の式１．０の化合物を得る。
【０２４１】
【化６３】
2005515201.tif 000059
（スキーム１６：メチレン鎖の分枝）
【０２４２】
【化６４】
2005515201.tif 000060
鎖に沿って置換した化合物は、置換アクリル酸エチル誘導体で出発して、合成できる。そのオレフィンを横切ってイミダゾールを付加したのに続いて、還元すると、末端アルケンが得られ、これは、ヘック反応条件下にて、適切な置換した臭化ビニルに付加できる。その二置換オレフィンを選択的に還元すると、その飽和誘導体が得られる（スキーム１６）。
【０２４３】
（スキーム１７：Ｃ−結合イミダゾール）
【０２４４】
【化６５】
2005515201.tif 000061
これらのＣ−結合イミダゾールの合成は、適切に置換したビニルイミダゾールを適切な臭化ビニルでヘック反応することにより、進行する。得られた二置換オレフィンを選択的に還元すると、標的化合物が得られる。異なるＮ−置換イミダゾールを使って、類似の手順が実行でき、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体が得られる（スキーム１７）。
【０２４５】
（スベリル化合物）
当業者は式１．０により表わされる本発明の化合物（ここで、ａ、ｂ、ｃまたはｄは、Ｃである）は、以下のスキームに従って、調製できることを理解する：
（スキーム１８：スベリル類似物の調製）
【０２４６】
【化６６】
2005515201.tif 000062
Ｒｕｐａｒｄら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２２６１−２２６８）により記述されたようにして、三環式臭化ビニルアザケトン４ｂを調製した。アルコール４ｃへのケトンの還元は、ＮａＢＨ４で実行した。このアルコールを塩化物４ｄに変換し、次いで、Ｎ−メチルピペリジングリニャール試薬で処理して、ピペリジン誘導体４ｅを得た。クロロギ酸エチルで脱メチル化を行い、続いて、酸加水分解し、引き続いて、誘導体化（例えば、スルホニル化、アシル化およびカルボミル化（ｃａｒｂｏｍｙｌａｔｉｏｎ）など）した。そのスベラン三環式橋頭上に３−炭素置換イミダゾール部分を備えた化合物の調製は、スキーム３で記述した方法と類似の方法で、実行した。
【０２４７】
（中間体の調製および実施例）
（調製実施例１）
（工程Ａ：化合物（２）の調製）
【０２４８】
【化６７】
2005515201.tif 000063
Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ（登録商標）（４４８ｇ、１．１７ｍｏｌ）を、２Ｌの７０％ＨＣｌ水溶液（６００ｍｌのＨ２Ｏに１．４Ｌの濃ＨＣｌ）中にて、１２時間還流した。次いで、その反応混合物を冷却し、そして氷に注いだ。次いで、それを９５０ｍＬの５０％ＮａＯＨで塩基化し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１×４Ｌおよび２×２．５Ｌ）で抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４およびＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過した。次いで、全ての揮発性物質を除去して、３６８ｇの表題化合物（２）を得た。ＭＨ＋＝３１１
（工程Ｂ：化合物（３）の調製）
【０２４９】
【化６８】
2005515201.tif 000064
調製実施例１、工程Ａから得た表題化合物（３６３ｇ、１．１７ｍｏｌ）に、Ｎ２下にて、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８Ｋｇ）を加えた。この混合物を１７０℃で還流した。その反応の進行は、１Ｈ  ＮＭＲでモニターした。４日後、この反応は、６３％しか完結していなかった。８日後、この反応は、１Ｈ  ＮＭＲにより、８０％完結したことが分かった；次いで、さらなるＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１３０ｍＬ）を加え、さらに２４時間、還流を継続した。次いで、それを氷に注ぎ、そしてＮａＯＨ（５０％）８００ｍＬで塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１×８Ｌに次いで、１×７Ｌ）で２回抽出した。その有機相を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてセリットで濾過した。次いで、それをＭｇＳＯ４およびＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして再度、セリットで濾過した。その濾液を濃縮して、黒褐色半固形物を得、これを、シリカゲル６００ｇに予め吸収し、次いで、シリカゲル２．３ｋｇでクロマトグラフィー（これは、５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（アンモニアで飽和）に次いで、１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）でクロマトグラフィーにかけて、固形物として、表題化合物（３）１０２ｇを得た。融点７３〜７５℃；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８３（ＭＨ＋）。
【０２５０】
（工程Ｃ：化合物（４）の調製）
【０２５１】
【化６９】
2005515201.tif 000065
調製実施例１、工程Ｂの表題化合物（１４５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）溶液に、０℃で、クロロギ酸エチル（５５ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。それを、さらに、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、そして２Ｌの希ＮａＨＣＯ３（ｐＨ約７〜８）と共に攪拌した。その有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４およびＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１７４ｇの黒褐色粘性物質を得た。その粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２０〜６０％の酢酸エチル−ヘキサンで抽出する）で精製して、表題化合物（４）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３８３（ＭＨ＋）。
【０２５２】
（Ｄ．化合物（６）および（５）の調製）
【０２５３】
【化７０】
2005515201.tif 000066
実施例１、工程Ｃから得た表題化合物（２５１ｇ、０．６５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．６５Ｌ）に溶解し、次いで、ジブロモジメチルヒダントイン（１３２ｇ、０．４６２ｍｏｌ）を加えた。この溶液を、その系が均一になるまで、攪拌した。その溶液を、−１℃と１℃の間の温度で保持しつつ、Ｎ２雰囲気下にて、０℃まで冷却し、そして３７分間にわたって、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１７４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、温度を１℃未満で保持しつつ、３時間攪拌し、−１０℃まで冷却し、そして５０％ＮａＯＨ（１７０ｍＬ）で塩基化した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３５４ｇの黄色発泡体を得、これを、シリカゲルでクロマトグラフィー（これは、１０〜５０％の酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出する）にかけて、５０ｇの化合物（５）（収率１４％）および１４７ｇの所望表題化合物（６）（収率４９％）を得た。化合物（６）ＭＳ  ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔｅｎｓ）４６２（ＭＨ＋）；化合物（５）ＭＳ  ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔｅｎｓ）５４２（ＭＨ＋）。
【０２５４】
（Ｅ．化合物（７）および（８）の混合物）
【０２５５】
【化７１】
2005515201.tif 000067
ピペラジン０．１８６ｇ（２．２ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、化合物６（これは、調製実施例１、工程Ｄから得た）０．２０ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。それらの反応物を、全部溶液になるまで、室温で攪拌した。この混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（０．２４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５当量）を一度に加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。このＴＨＦの全てをロータリーエバポレーションにより除去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３〜４％（１０％ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨで飽和）−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、表題化合物（７）および（８）の混合物を得た。ＦＡＢ  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０２５６】
（Ｆ．化合物（９）および（１０）の混合物）
【０２５７】
【化７２】
2005515201.tif 000068
濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の調製実施例１、工程Ｅから得た化合物（４３．６ｇ）の混合物を、室温で、１６時間攪拌した。その反応混合物を氷に注ぎ、そして濃ＮＨ４ＯＨで塩基化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、化合物（９）および（１０）の混合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３９９（ＭＨ＋）。
【０２５８】
（調製実施例２）
（Ａ．化合物（１１））
【０２５９】
【化７３】
2005515201.tif 000069
調製実施例１、工程Ｄから得た化合物６（１０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、調製実施例１、工程Ａで記述した様式と同じ様式で加水分解して、表題化合物（１１）を得た。ＭＨ＋＝３８９。
【０２６０】
（Ｂ．化合物（１２））
【０２６１】
【化７４】
2005515201.tif 000070
調製実施例２、工程Ａから得たアミン生成物（２０ｇ、０．５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４ｇ、１４．４ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）（これは、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した）に、塩化メタンスルホニル（８．８ｇ、６ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、その溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧中で濾過し濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＣＨ３ＯＨ（アンモニアで飽和）−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、表題化合物（１２）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ＋）。
【０２６２】
（工程Ｃ：化合物（１３）および（１４）の調製）
【０２６３】
【化７５】
2005515201.tif 000071
調製実施例２、工程Ｂから得た生成物（２１．２５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、調製実施例１、工程Ｅで記述した様式と同じ様式で処理して、化合物（１３）および化合物（１４）の混合物２２．２ｇを得た。ＭＳ（４７３）（ＭＨ＋）。
【０２６４】
（Ｄ．化合物（１５）および（１６）の調製）
【０２６５】
【化７６】
2005515201.tif 000072
調製実施例２、工程Ｃから得た生成物（２２．５ｇ）を濃ＨＣｌ（１５０ｍｌ）に溶解し、そして１６時間攪拌した。その反応混合物を氷に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨで塩基化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、化合物（１５）および（１６）の混合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０５（ＭＨ＋）。
【０２６６】
（Ｅ．化合物（１７）および（１８）の調製）
【０２６７】
【化７７】
2005515201.tif 000073
Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣ（これは、４０〜５０％イソプロパノール：６０〜５０％ヘキサン−０．２％ジエチルアミンで溶出する）により、調製実施例２、工程Ｂの化合物を分離すると、鏡像異性アミン（１７）および（１８）が得られた。
【０２６８】
【化７７Ａ】
2005515201.tif 000074
（調製実施例３）
（Ａ．化合物（１９））
【０２６９】
【化７８】
2005515201.tif 000075
調製実施例２、工程Ｂから得た表題化合物（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、トリエチルアミン（１７ｍｌ）、アクリル酸エチル（２．５ｍｌ）、炭酸カリウム（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌｅ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌｅ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２５５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃まで加熱し、そして４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、溶媒を除去した。その残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２および水を加え、次いで、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、予め吸着したフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（これは、３０〜５０％の酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出する）を使用して精製して、表題化合物（１９）を得た。ＭＳ  ４８７（ＭＨ＋）。
【０２７０】
（工程Ｂ：化合物（２０）および（２１）の混合物）
【０２７１】
【化７９】
2005515201.tif 000076
調製実施例３、工程Ａから得た表題化合物（６．４ｇ、１３ｍｍｏｌｅ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液に、塩化銅（０．９６ｇ、９．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。その反応物を０℃まで冷却した。ホウ水素化ナトリウム（４．９７ｇ、１３１ｍｍｏｌｅ）を少しずつ加えた。その反応物を、室温で、一晩攪拌した。ホウ水素化ナトリウムの他の部分（２．４６ｇ、６５ｍｍｏｌｅ）を加え、その反応物をさらに２時間攪拌し、次いで、溶媒を除去した。その残留物に、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、還元エステル（２０）およびアルコール（２１）表題化合物の混合物を得た。この粗混合物を、さらに精製することなく、次の工程に持ち込んだ。
【０２７２】
（工程Ｃ：化合物（２２）の調製）
【０２７３】
【化８０】
2005515201.tif 000077
調製実施例３、工程Ｂから得た生成物（５．７４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．４ｍｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．８ｍｌ）をゆっくりと加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応物に、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラム（これは、３０％酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で分離して、所望表題化合物（２２）を得た。ＭＳ  ５２５（ＭＨ＋）。（回収した未反応エステル（２０））。
【０２７４】
（調製実施例４）
（Ａ．化合物（２３））
【０２７５】
【化８１】
2005515201.tif 000078
調製実施例２、工程Ａから得た表題化合物（１１）（２０ｇ、５１．３２ｍｍｏｌｅ）のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ、５０：１）溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１６．８ｇ、７７．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。そのｐＨを９に調節し、その混合物を４時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで、水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（２３）を得た。ＭＳ  ４９１（ＭＨ＋）。
【０２７６】
（Ｂ．化合物（２４））
【０２７７】
【化８２】
2005515201.tif 000079
調製実施例３、工程Ａと類似の手順に従って、表題化合物（２４）を調製した。ＭＳ  ５０９（ＭＨ＋）。
【０２７８】
（Ｃ．化合物（２５））
【０２７９】
【化８３】
2005515201.tif 000080
調製実施例３、工程Ｂから得た表題化合物（１９．６２ｇ、３８．５ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１．９６２ｇ）を加えた。その反応物を、Ｈ２バルーン圧雰囲気下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応をモニターした後、追加酸化白金（ＩＶ）２重量％を加え、この反応物を、Ｈ２バルーン圧雰囲気下にて、さらに６時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、白色固形物として、表題化合物（２５）を得た。ＭＳ  ５１１（ＭＨ＋）。
【０２８０】
（工程Ｄ：化合物（２６）の調製）
【０２８１】
【化８４】
2005515201.tif 000081
調製実施例３、工程Ｃ（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌｅ）から得た生成物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。その反応物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（７．８ｍｌ、７．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。その反応物を攪拌させ、そして一晩にわたって、室温にした。この反応は完結しなかった。その混合物を氷浴（０℃）で冷却し、そして新鮮な水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン（７．８ｍｌ）を加えた。その反応物をさらに４時間攪拌した後、依然として完結しなかった。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして追加水素化イソブチルアルミニウム３．９ｍｌを加えた。その反応物をさらに３時間攪拌した。次いで、その粗反応混合物を酢酸エチル、１０％クエン酸および１．０Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、所望表題化合物（２６）を得た。ＭＳ  ４７１（ＭＨ＋）。
【０２８２】
（工程Ｅ：化合物（２７）の調製）
【０２８３】
【化８５】
2005515201.tif 000082
調製実施例３、工程Ｃで記述した手順と類似の手順に従って、表題化合物（２７）を調製した。ＭＳ  ５４９（ＭＨ＋）。
【０２８４】
（工程Ｆ：化合物（２８）の調製）
【０２８５】
【化８６】
2005515201.tif 000083
調製実施例４、工程Ｅから得た表題化合物（１．６ｇ、３．０１ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、イミダゾリルナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４０７ｇ、４．５２ｍｍｏｌｅ）を加えた。その反応混合物を、２時間にわたって、９０℃まで加熱した。この混合物を冷却し、そしてＤＭＦを除去した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＣＨ３ＯＨ：アンモニアで飽和−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、表題化合物（２８）を得た。ＭＳ  ５１９（ＭＨ＋）。
【０２８６】
（工程Ｇ：化合物（２９）の調製）
【０２８７】
【化８７】
2005515201.tif 000084
調製実施例４、工程Ｆから得た生成物（０．５５ｇ、１．０８ｍｍｏｌｅ）を４Ｎジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、淡黄色固形物として、表題化合物（２９）を得た。ＨＲＭＳ  ４１９（ＭＨ＋）。
【０２８８】
（調製実施例５）
（Ａ．化合物（３０））
【０２８９】
【化８８】
2005515201.tif 000085
調製実施例３、工程Ｂから得た化合物（２０）（０．６７ｇ、１．３７ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。その混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（６．９ｍｌ）を加え、得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、１０％クエン酸（ｗ／ｖ）で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、黄色固形物として、表題化合物（３０）を得た。融点１２２．７〜１２３．４℃；ＭＳ  ４６１（ＭＨ＋）。
【０２９０】
（実施例１）
（化合物（３１）および（３２）の調製）
【０２９１】
【化８９】
2005515201.tif 000086
調製実施例２、工程Ｅから得た化合物（１７）０．３１ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を、調製実施例１、工程Ｅで記述した様式と同じ様式で処理して、化合物（３１）および（３２）の混合物を得、これらを、さらに、ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤカラム（これは、３０％イソプロパノール−７０％ヘキサン−０．２％ジエチルアミンで溶出する）で分離して、０．０４ｇの表題化合物（３１）および０．０７ｇの表題化合物（３２）を得た。
【０２９２】
【化８９Ａ】
2005515201.tif 000087
（実施例２）
（化合物（３３）および（３４）の調製）
【０２９３】
【化９０】
2005515201.tif 000088
上記実施例１の調製について記述したように、調製実施例２、工程Ｅから得た化合物（１８）０．３１ｇを、化合物（３３）および（３４）の混合物に変換し、これらを、引き続いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤカラムＨＰＬＣ（これは、３０％イソプロパノール−７０％ヘキサン−０．２％ジエチルアミンで溶出する）で分離して、０．１２ｇの標的化合物（３３）および０．０４ｇの標的化合物（３４）を得た。
【０２９４】
【化９０Ａ】
2005515201.tif 000089
（実施例３）
（化合物（３５）および（３６）の調製）
【０２９５】
【化９１】
2005515201.tif 000090
調製実施例２、工程Ｂから得た生成物（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ホモピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えて、調製実施例１、工程Ｅで記述した様式と同じ様式で処理して、化合物３５および３６の混合物を得、これらを、さらに、フラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０％ＣＨ３ＯＨ：飽和ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で分離して、０．１３ｇの標的化合物（３５）および０．１７ｇの標的化合物（３６）を得た。
【０２９６】
化合物（３５）：ｍｐ＝１１６−１１７；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）。
【０２９７】
化合物（３６）：ｍｐ＝１１１−１１２；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）。
【０２９８】
（実施例４）
（化合物（３７）および（３８）の調製）
【０２９９】
【化９２】
2005515201.tif 000091
調製実施例２、工程Ｄのケトン（０．５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ（登録商標）（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（一水和物）を無水トルエン（４０ｍＬ）に溶解し、そしてディーン−スタークトラップ装置で、２４時間還流した。次いで、その反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３で抽出した。次いで、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、３％ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３で飽和）−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、第一溶出生成物として、０．１７ｇ（収率２８％）の５−置換ヒスタミン付加物（３８）が得られ、そして第二溶出生成物として、０．０８ｇ（収率１３％）の６−置換ヒスタミン付加物（３７）が得られた。
【０３００】
化合物（３７）：ｍｐ＝１２４−１２５；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）。
【０３０１】
化合物（３８）：ｍｐ＝１１９−１２０；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）。
【０３０２】
（実施例（５）および（６））
上記と同じ手順を使用して、適切なアミンで置き換えることにより、以下の化合物の混合物を調製した：
【０３０３】
【化９３】
2005515201.tif 000092
（実施例７）
（化合物（４３）および（４４）の調製）
【０３０４】
【化９４】
2005515201.tif 000093
調製実施例３、工程Ｃから得た表題化合物（２２）（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、イミダゾリルナトリウム（０．２５７ｇ、２．８５ｍｍｏｌｅ）を加えた。その反応混合物を、２時間にわたって、９０℃まで加熱した。その反応物を冷却し、そしてＤＭＦを除去した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＣＨ３ＯＨ：（アンモニアで飽和）−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、エナンチオマー混合物として、表題化合物を得た。この混合物を、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラム（これは、３５〜４０％イソプロパノール−ヘキサン：０．２％ジエチルアミンで溶出する）で純粋エナンチオマーに分離して、表題化合物（４３）および（４４）を得た。ＭＳ  ４９７（ＭＨ＋）。
【０３０５】
（実施例８）
（工程Ａ：化合物（４５）の調製）
【０３０６】
【化９５】
2005515201.tif 000094
２−メチルイミダゾールをＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。これに、１当量のＮａＨを加え、その反応物を、室温で、１時間攪拌した。
【０３０７】
（工程Ｂ：化合物（４６）の調製）
【０３０８】
【化９６】
2005515201.tif 000095
実施例７で記述した手順と類似の手順に従って、イミダゾリルナトリウムを２−メチルイミダゾリルナトリウム（４５）で置き換えて、表題化合物（４６）のラセミ混合物を調製した。ＭＳ  ５１１（ＭＨ＋）。
【０３０９】
（実施例９）
（化合物（４７）および（４８）の混合物）
【０３１０】
【化９７】
2005515201.tif 000096
工程Ａで４−メチルイミダゾールに置き換えて、実施例８と同じ様式で、化合物（２２）を反応させて、４および５−メチル置換イミダゾール誘導体（４７）および（４８）の混合物を得た。
【０３１１】
（実施例１０）
（工程Ａ：化合物（４９）の調製）
【０３１２】
【化９８】
2005515201.tif 000097
ＳＥＭ保護メチルイミダゾール（３０ｇ、０．１４１ｍｏｌｅ）（これは、文献手順、Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，１８９１〜１８９４に従って、調製した）に、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中にて、−７８℃で、１時間にわたって、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（７４ｍｌ、０．１８４ｍｏｌｅ）を加えた。その溶液を、−７８℃で、１時間攪拌し、次いで、１／２時間にわたって、ジフェニルジスルフィド（３４．２７ｇ、０．１５５ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。溶媒を除去し、次いで、その残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨ（５×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物（４５．２８ｇ、０．１４１ｍｏｌｅ）をエタノール（１００ｍｌ）および５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、そして６０℃で、１２時間攪拌した。溶媒を除去し、その残留物を蒸留Ｈ２Ｏに溶解した。ｐＨ＝８になるまで、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、次いで、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（これは、７０％ヘキサン：アセトンで溶出する）で精製すると、白色固形物として、その生成物が得られた。このアミンを、ＤＭＦ中にて、１時間にわたって、ＮａＨ（１当量）とさらに反応させて、表題化合物（４９）を得た。
【０３１３】
（工程Ｂ：化合物（５０）の調製）
【０３１４】
【化９９】
2005515201.tif 000098
調製実施例４、工程Ｅから得た化合物（２７）を、４−メチル−２−フェニルスルファニル−１Ｈ−イミダゾールナトリウム（４９）で置き換えて、実施例８と同じ様式で反応させて、淡黄色固形物として、表題化合物（５０）を得た。ＭＳ  ６４３（ＭＨ＋）。
【０３１５】
（実施例１１）
（工程Ａ：化合物（５１）および（５２）の混合物）
【０３１６】
【化１００】
2005515201.tif 000099
調製実施例４、工程Ｅから得た化合物（２７）を、上記実施例９と同じ様式で処理して、４−および５−置換イミダゾール表題化合物（５１）および（５２）の混合物を得た。
【０３１７】
（工程Ｂ：純粋（＋，−）化合物（９３Ａ）および（５３Ｂ）と、純粋（＋，−）化合物（５４Ａ）および（５４Ｂ）との調製）
【０３１８】
【化１０１】
2005515201.tif 000100
上記工程Ａから得た化合物を、さらに、分取ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラム（これは、２０％イソプロパノール−ヘキサン：０．２％ジエチルアミンで溶出する）を使用して、（４および５）（＋）エナンチオマーおよび（４および５）（−）エナンチオマーの混合物から分離した。ＭＳ  ５３２（ＭＨ＋）。これらの純粋（＋）および（−）エナンチオマー対を、次いで、３時間にわたって、０℃で出発して室温まで温めて、ＣＨ２Ｃｌ２中にて、塩化トリフェニルメチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、５０％酢酸エチル−アセトンで溶出する）で精製して、純粋（＋）および（−）４−メチル置換エナンチオマー（５３Ａ）および（５３Ｂ）を得た；ＭＳ  ５３３（ＭＨ＋）。次いで、このカラムを１００％メタノールでフラッシュし、その画分を濃縮し、その残留物を、還流温度で、一晩、アンモニアで飽和したメタノールで処理した。その生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、５０％酢酸エチル−アセトンで溶出する）で精製して、純粋（＋）および（−）５−メチル置換エナンチオマー（５４Ａ）および（５４Ｂ）を得た；ＭＳ  ５３３（ＭＨ＋）。
【０３１９】
（実施例１２）
（化合物（５５）および（５６）の調製）
【０３２０】
【化１０２】
2005515201.tif 000101
調製実施例４、工程Ｆから得た化合物（２８）を、ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムを使用する分取ＨＰＬＣ（これは、２０％イソプロパノール−ヘキサン：０．２％ジエチルアミンで溶出する）により、純粋なエナンチオマーに分離して、純粋な表題化合物（５５）および（５６）を得た。ＭＳ  ５１９（ＭＨ＋）。
【０３２１】
（実施例１３）
（化合物（５７）の調製）
【０３２２】
【化１０３】
2005515201.tif 000102
調製実施例４、工程Ｇから得た化合物（２９）（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．３０ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌｅ）を加え、続いて、トリメチルシリルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．３ｍｌ、９．６ｍｍｏｌｅ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。反応を１．０Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（これは、アンモニアで飽和した３〜５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（５７）を得た。ＭＳ  ４６４（ＭＨ＋）。
【０３２３】
（実施例１４および１５）
【０３２４】
【化１０４】
2005515201.tif 000103
適切なイソシアネートで置き換えることにより、上記実施例１３で記述した手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０３２５】
【化１０５】
2005515201.tif 000104
（実施例１６）
（化合物（６０）の調製）
【０３２６】
【化１０６】
2005515201.tif 000105
調製実施例４、工程Ｇで記述した手順に従って、化合物（５５）を脱保護して、出発アミンの（＋）エナンチオマーを得、これを、次いで、上記実施例１３と同じ様式で、４−クロロフェニルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌｅ）と反応させて、白色固形物として、表題化合物（６０）を得た。ＭＳ  ５７２（ＭＨ＋）。
【０３２７】
（実施例１７）
（化合物（６１）の調製）
【０３２８】
【化１０７】
2005515201.tif 000106
調製実施例４、工程Ｇで記述した手順に従って、化合物（５６）を脱保護して、出発アミンの（−）エナンチオマーを得た。上記実施例１６と同じ様式で反応させて、白色固形物として、表題化合物（６１）を得た。ＭＳ  ５７２（ＭＨ＋）。
【０３２９】
（実施例１８）
（化合物（６２）の調製）
【０３３０】
【化１０８】
2005515201.tif 000107
そのイソシアネートをクロロギ酸シクロヘキシル（ＢＡＳＦ）で置き換えて、実施例１６で記述した手順に従って、白色固形物として、表題化合物（６２）を得た。ＭＳ  ５４５（ＭＨ＋）。
【０３３１】
（実施例１９）
（化合物（６３）の調製）
【０３３２】
【化１０９】
2005515201.tif 000108
実施例１７の出発アミンの（−）エナンチオマーを置き換えて、上記実施例１８で記述した手順と同じ手順に従って、白色固形物として、表題化合物（６３）を得た。ＭＳ  ５４５（ＭＨ＋）。
【０３３３】
（調製実施例６）
（Ａ．スズ酸トリブチル−（２−エトキシ−ビニル）（６４）の調製）
【０３３４】
【化１１０】
2005515201.tif 000109
封管中に、エトキシエチン（Ｆｌｕｋａ）を加え、続いて、水素化トリブチルスズ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、そして２日間にわたって、５５℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を褐赤色液体に濃縮した。蒸留によって精製すると、灰白色液体として、表題化合物（６４）が得られた。沸点範囲９８℃〜１１５℃（０．３５〜０．２ｍｍＨｇ）。
【０３３５】
（工程Ｂ：化合物（６５）の調製）
【０３３６】
【化１１１】
2005515201.tif 000110
調製実施例４、工程Ａから得た化合物（２３）の溶液（６．５１ｇ、１３．２９ｍＭ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｒｉｃｈ）（０．３７３ｇ、０．５３ｍＭ）および塩化テトラブチルアンモニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．６９ｇ、１３．２９ｍＭ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、調製実施例６、工程Ａから得た化合物（６４）を加えた。その反応物を、７５〜８０℃で、窒素雰囲気下にて、一晩攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いで、ＫＦ（０．９３ｇ、１５．９４ｍＭ）のＨ２Ｏ（７０ｍｌ）溶液を加えた。添加すると、沈殿物が形成された。その反応混合物を、１５分間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、さらに１５分間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：３％〜１：１％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色固形物として、表題化合物（６５）を得た。融点８６〜９０℃。
【０３３７】
（工程Ｃ：化合物（６６）の調製）
【０３３８】
【化１１２】
2005515201.tif 000111
調製実施例６、工程Ｂから得た化合物（６５）（３．２５ｇ、６．７６ｍＭ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３３．７ｍｌ／７．３ｍｌ）溶液に、酢酸水銀（ＩＩ）を加えた。その反応物を、室温で、１５分間攪拌し、その間、沈殿物が形成された。次いで、その混合物に、飽和ＫＩ溶液（７０〜８０ｍｌ）を加え、そして５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして１時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡褐色固形物として、表題化合物（６６）を得た。ＭＳ  ４５３（ＭＨ＋）。
【０３３９】
（Ｄ．化合物（６７）の調製）
【０３４０】
【化１１３】
2005515201.tif 000112
調製実施例６、工程Ｃから得た化合物（６６）（３．０６ｇ、６．８ｍＭ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、７分間にわたって、２つの部分で、ホウ素化水素ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍＭ）を加えた。その反応物を４５分間攪拌し、次いで、濃縮し、酢酸エチルに吸収し、そしてブラインで洗浄した。ブライン層を追加酢酸エチルで再抽出し、次いで、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：１〜５：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出する）でさらに精製して、白色固形物として、表題化合物（６７）を得た。ＭＰ範囲１２０〜１３０℃；ＭＳ  ４５５（ＭＨ＋）。
【０３４１】
（Ｅ．化合物（６８）の調製）
【０３４２】
【化１１４】
2005515201.tif 000113
調製実施例６、工程Ｄから得た化合物（６７）を、調製実施例３、工程Ｃで記述した様式と同じ様式で反応させて、桃色固形物として、表題化合物（６８）を得た。
【０３４３】
（Ｆ．化合物（６９）の調製）
【０３４４】
【化１１５】
2005515201.tif 000114
調製実施例６、工程Ｄから得た化合物（６８）（０．１ｇ、０．１９ｍＭ）を、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。その混合物に、ＬｉＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０６４ｇ、０．４８ｍＭ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そしてブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色−褐色固形物として、表題化合物（６９）を得た。
【０３４５】
（実施例２０）
（化合物（７０）の調製）
【０３４６】
【化１１６】
2005515201.tif 000115
調製実施例６、工程Ｅから得た化合物（６８）を、実施例８、工程Ｂで記述した様式と同じ様式で反応させて、白色固形物として、表題化合物（７０）を得た。融点９４〜１０１℃。
【０３４７】
（実施例２１）
（化合物（７１）の調製）
【０３４８】
【化１１７】
2005515201.tif 000116
調製実施例６、工程Ｆから得た化合物（６９）（０．３ｇ、０．０５ｍＭ）（ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中）に、イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０１４ｇ、０．２ｍＭ）を加えた。その反応物を５２℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、０〜５％メタノール／アンモニアで飽和：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（７１）を得た。融点９５〜１０４℃；ＭＳ  ５０５（ＭＨ＋）。
【０３４９】
（実施例２２）
（化合物（７２）の調製）
【０３５０】
【化１１８】
2005515201.tif 000117
イミダゾールを２−メチルイミダゾールで置き換え、そして実施例２１とほぼ同じ様式で反応させて、淡黄褐色固形物として、表題化合物（７２）を得た。融点９３〜１０４℃。
【０３５１】
（実施例２３）
（化合物（７３）の調製）
【０３５２】
【化１１９】
2005515201.tif 000118
実施例２１から得た化合物（７１）（０．３１ｇ、０．０６ｍＭ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解し、そして１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮すると、淡黄色固形物として、表題化合物（７３）が得られた。融点１９５〜２０５℃。
【０３５３】
（実施例２４）
（化合物（７４）の調製）
【０３５４】
【化１２０】
2005515201.tif 000119
実施例２３から得た化合物（７３）（０．０２６ｇ、０．０５ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４６ｍｌ、０．３３ｍＭ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０１ｍｌ、０．１ｍＭ）を加えた。その反応物を、室温で、３６時間攪拌した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：アンモニアで飽和したメタノールで溶出する）で精製して、表題化合物（７４）を得た。融点１０５〜１１６℃。
【０３５５】
（実施例２５）
（化合物（７５）の調製）
【０３５６】
【化１２１】
2005515201.tif 000120
実施例２２から得た化合物（７２）を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンと共に、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、灰白色固形物として、表題化合物（７５）が得られた。融点１８５〜２０３℃。
【０３５７】
（実施例２６〜２９）
実施例２５から得た化合物（７５）を、適切なイソシアネートで置き換えて、実施例１３で記述した様式と同じ様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０３５８】
【化１２２】
2005515201.tif 000121
（実施例３０）
（クロロギ酸シクロヘキシルの調製）
【０３５９】
【化１２３】
2005515201.tif 000122
シクロヘキサノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５ｍｌ、０．２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液を、１時間にわたって、０℃で、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ溶液２６２ｍｌ、０．５ｍｏｌ）に滴下した。その反応物を、３時間にわたって、室温まで温め、そして一晩撹拌した。揮発性物質を除去して、無色液体として、表題化合物（８０）を得た。
【０３６０】
（Ｂ．化合物（８１）の調製）
【０３６１】
【化１２４】
2005515201.tif 000123
そのイソシアネートを、実施例３０、工程Ａから得た酸塩化物（８０）で置き換えて、実施例１３で記述した様式と同じ様式で、実施例２５から得た化合物（７５）を反応させて、灰白色半固形物として、表題化合物（８１）を得た。融点８９〜９８℃。
【０３６２】
（実施例３１）
（化合物（８２）の調製）
【０３６３】
【化１２５】
2005515201.tif 000124
そのイソシアネートを塩化メタンスルホニルで置き換えたこと以外は、実施例１３で記述した様式と同じ様式で、実施例２５から得た化合物（７５）を反応させて、褐色半固形物として、表題化合物（８２）を得た。融点１２０〜１２９℃。
【０３６４】
（実施例３２）
（化合物（７５）の（＋）および（−）エナンチオマー（８３）および（８４）への分離）
【０３６５】
【化１２６】
2005515201.tif 000125
分取ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラムクロマトグラフィー（これは、８５：１５：０．２％の２−プロパノール：ヘキサン／ジエチルアミンで溶出する）を使用して、化合物（７５）を純粋（＋）および（−）エナンチオマーに分離して、それぞれ、表題化合物（８３）および（８４）を得た。
【０３６６】
（実施例３３）
（化合物（８５）の調製）
【０３６７】
【化１２７】
2005515201.tif 000126
化合物（８３）を、実施例２７と同じ様式で反応させて、白色固形物として、表題化合物（８５）を得た。融点１２２〜１２９℃。
【０３６８】
（実施例３４）
（化合物（８６）の調製）
【０３６９】
【化１２８】
2005515201.tif 000127
化合物（８４）を、実施例２７と同じ様式で反応させて、白色固形物として、表題化合物（８６）を得た。融点１１８〜１３３℃。
【０３７０】
（実施例３５）
（化合物（８７）および（８８）の調製）
【０３７１】
【化１２９】
2005515201.tif 000128
実施例１９から得た化合物（６９）を、イミダゾールを４−メチルイミダゾールで置き換えて、実施例２１で記述した様式と同じ様式で反応させて、４置換イミダゾール誘導体および５置換イミダゾール誘導体の混合物を得た。この混合物（０．２３４ｇ、０．４５ｍＭ）を、引き続いて、塩化トリチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４７ｇ、０．１７ｍＭ）で処理し、そして分取薄層クロマトグラフィー（これは、１：６％の酢酸エチル−アセトンで溶出する）で分離して、純粋な異性体（８７）および（８８）を得た。融点（８７）９７〜１０７℃（白色固形物）。
【０３７２】
（実施例３６）
（化合物（８９）の調製）
【０３７３】
【化１３０】
2005515201.tif 000129
実施例３５から得た化合物（８７）（０．０８５ｇ、０．１６ｍＭ）を、実施例２５で記述した様式と同じ様式で反応させた。得られたエナンチオマー混合物を、次いで、分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラムクロマトグラフィー（これは、１５〜８５％イソプロパノール−ヘキサン、０．２％ジエチルアミンで溶出する）で分離して、灰白色固形物として、エナンチオマー１および２を得た。
【０３７４】
（実施例３７）
（化合物（９１）の調製）
【０３７５】
【化１３１】
2005515201.tif 000130
実施例３６から得た鏡像異性的に純粋な化合物（８９）（０．０２ｇ、０．０４９ｍＭ）を、実施例２７と同じ様式で反応させて、白色固形物として、表題化合物（９１）を得た。融点１３０〜１４２℃。
【０３７６】
（実施例３８）
（化合物（９２）の調製）
【０３７７】
【化１３２】
2005515201.tif 000131
実施例３６から得た鏡像異性的に純粋な化合物（９０）（０．０２３ｇ、０．０５４ｍＭ）を、実施例２７と同じ様式で反応させて、白色固形物として、表題化合物（９２）を得た。融点１２５〜１３５℃。
【０３７８】
（調製実施例７）
（Ａ．化合物（９３ＡおよびＢ））
【０３７９】
【化１３３】
2005515201.tif 000132
調製実施例１、工程Ｆから得たピペリジニル化合物（９）および（１０）の混合物を、ＴＨＦ中にて、−７８℃で、ＬＤＡ（１．１当量）と反応させ、そして１．５時間攪拌した。この混合物を−２０℃まで温め、次いで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．１当量）を加えた。室温で一晩攪拌し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し分離すると、純粋化合物（９３Ａおよび９３Ｂ）が得られた。
【０３８０】
（Ｂ．化合物（９４）の調製）
【０３８１】
【化１３４】
2005515201.tif 000133
上で得た化合物（９３Ａ）をＤＭＦに溶解した。Ｅｔ３Ｎ（２９当量）、アクリル酸エチル（５．４当量）、Ｋ２ＣＯ３（５当量）、Ｂｕ４ＮＢｒ（２当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３当量）を連続して加えた。その混合物を攪拌し、そして４時間にわたって、１００℃まで加熱した。冷却した後、その混合物を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮し、その残留物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９４）を得た。
【０３８２】
（Ｃ．化合物（９５）の調製）
【０３８３】
【化１３５】
2005515201.tif 000134
化合物（９４）を、氷浴で冷却したＥｔＯＨに溶解し、そしてＮａＢＨ４（１５当量）と３分間反応させた。次いで、ＣｕＣｌ（２当量）を加え、そして室温で、２時間攪拌した。その混合物を濾過し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして表題化合物（９５）およびヒドロキシ化合物（９６）の混合物に濃縮した。
【０３８４】
（Ｄ．化合物（９６）の調製）
【０３８５】
【化１３６】
2005515201.tif 000135
次いで、化合物（９５）を、ＴＨＦ中にて、還流温度で、４時間にわたって、ＬｉＢＨ４（３当量）とさらに反応させた。ＥｔＯＡｃを加え、その混合物をＮａ２ＣＯ３で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（９６）を得た。
【０３８６】
（Ｅ．化合物（９７）の調製）
【０３８７】
【化１３７】
2005515201.tif 000136
化合物（９６）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３当量）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（１．５当量）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａ２ＣＯ３で洗浄した。ＮａＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（９７）を得た。
【０３８８】
（Ｆ．化合物（９８）および（９９））
【０３８９】
【化１３８】
2005515201.tif 000137
ナトリウムイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（２当量）を加えた。１５分間攪拌し、次いで、化合物（９７）（上で得た）（１当量）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋（＋）エナンチオマーおよび純粋（−）エナンチオマーのそれ以上の分離は、ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤカラムで達成して、表題化合物（９８）および（９９）を得た。
【０３９０】
（Ｇ．化合物（１００）および（１０１））
【０３９１】
【化１３９】
2005515201.tif 000138
化合物（９８）および（９９）を、濃ＨＣｌ中で５時間還流することにより、個々に、それらの遊離アミンに加水分解した。その反応混合物を氷に別々に注ぎ、そしてＮＨ４ＯＨで塩基化した。次いで、これらの溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（１００）および（１０１）を得た。
【０３９２】
（調製実施例８）
（化合物（１０２）および（１０３）の調製）
【０３９３】
【化１４０】
2005515201.tif 000139
工程Ｆにおいて、ナトリウムイミダゾールを２−メチルイミダゾールで置き換えて、実施例７、工程Ａ〜Ｇで記述した様式と類似の様式で、表題化合物（１０２）および（１０３）を調製した。
【０３９４】
（調製実施例９）
（Ａ．化合物（１０４））
【０３９５】
【化１４１】
2005515201.tif 000140
調製実施例４から得た化合物（２３）を、調製実施例１、工程Ｅで記述した様式と同じ様式で、ピペラジンと反応させて、表題化合物（１０４）を得た。
【０３９６】
（Ｂ．化合物（１０５）の調製）
【０３９７】
【化１４２】
2005515201.tif 000141
上から得た化合物（１０４）を、還流温度で、一晩にわたって、６Ｎ  ＨＣｌで加水分解した。冷却した反応混合物を５０重量％ＮａＯＨで塩基化し、次いで８０％ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（１０５）を得た。
【０３９８】
（Ｃ．化合物（１０６）および（１０７）の調製）
【０３９９】
【化１４３】
2005515201.tif 000142
化合物（１０５）を５０：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏに溶解し、次いで、ジ−第三級ブチルジカーボネート（２当量）を加えた。ｐＨを９に調節し、そして室温で、４時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（１０６）および（１０７）の混合物を得た。
【０４００】
（Ｄ．化合物（１０７）の調製）
【０４０１】
【化１４４】
2005515201.tif 000143
上記工程Ｃから得た化合物（１０６）および（１０７）の混合物に、８０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中にて、室温で、炭酸セシウム（２当量）を加えた。その反応物を一晩攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（１０７）を得た。
【０４０２】
（Ｅ．化合物（１０８ＡおよびＢ）の調製）
【０４０３】
【化１４５】
2005515201.tif 000144
調製実施例７、工程Ａで記述した様式と類似の様式で、化合物（１０７）をＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、表題化合物（１０８Ａおよび１０８Ｂ）を得た。
【０４０４】
（Ｆ．化合物（１０９）の調製）
【０４０５】
【化１４６】
2005515201.tif 000145
調製実施例７、工程Ｂで記述した様式と類似の様式で、化合物（１０８Ａ）をアクリル酸エチルと反応させて、表題化合物（１０９）を得た。
【０４０６】
（Ｇ．化合物（１１０）の調製）
【０４０７】
【化１４７】
2005515201.tif 000146
調製実施例７、工程Ｃで記述した様式と類似の様式で、化合物（１０９）をＮａＢＨ４およびＣｕＣｌと反応させて、表題化合物（１１０）を得た。
【０４０８】
（Ｈ．化合物（１１１）の調製）
【０４０９】
【化１４８】
2005515201.tif 000147
化合物（１１０）をＴＨＦに溶解し、次いで、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（１当量）を加え、そして室温で、１．５時間攪拌した。その混合物に、Ｈ２Ｏおよび１５％ＮａＯＨを加え、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その反応物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、ヒドロキシ表題化合物（１１１）が得られた。
【０４１０】
（Ｉ．化合物（１１２）の調製）
【０４１１】
【化１４９】
2005515201.tif 000148
調製実施例７、工程Ｅで記述した様式と類似の様式で、化合物（１１１）を塩化メタンスルホニルと反応させて、表題化合物（１１２）を得た。
【０４１２】
（Ｊ．化合物（１１３）、（１１４）、（１１５）および（１１６）の調製）
【０４１３】
【化１５０】
2005515201.tif 000149
ナトリウムイミダゾールを４−メチルイミダゾールで置き換えて、調製実施例７、工程Ｆと類似の様式で、化合物（１１２）を反応させた。（＋，−）４および（＋，−）５−メチルイミダゾールの混合物が得られた。この混合物を、実施例１１で記述した様式と類似の様式で処理して、純粋な立体異性体（１１３）、（１１４）、（１１５）および（１１６）を得た。
【０４１４】
（Ｋ．化合物（１１７）および（１１８）の調製）
【０４１５】
【化１５１】
2005515201.tif 000150
化合物（１１３）および（１１４）を、ＨＣｌ／ジオキサン中で４時間攪拌することにより、それらの遊離アミンに加水分解した。次いで、これらの混合物を乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（１１７）および（１１８）を得た。
【０４１６】
（調製実施例１０）
（化合物（１１９）および（１２０））
【０４１７】
【化１５２】
2005515201.tif 000151
工程Ｊで４，５−ジメチルイミダゾールで置き換えて、調製実施例９、工程Ａ〜Ｋで記述した様式と類似の様式で、表題化合物（１１９）および（１２０）を調製した。
【０４１８】
（調製実施例３９〜４５）
適切なイソシアネートまたはクロロホルメートで置き換えて、実施例１３で記述した様式と類似の様式で、調製実施例７から得た化合物（１００）または（１０１）を反応させて、以下の化合物を調製した：
【０４１９】
【化１５３−１】
2005515201.tif 000152
【０４２０】
【化１５３−２】
2005515201.tif 000153
（調製実施例４６〜５１）
適切なイソシアネートまたはクロロホルメートで置き換えて、実施例１３で記述した様式と類似の様式で、調製実施例８から得た化合物（１０２）または（１０３）を反応させて、以下の化合物を調製した：
【０４２１】
【化１５４】
2005515201.tif 000154
（実施例５２〜５９）
適切なイソシアネート、クロロホルメートまたは塩化スルホニルで置き換えて、実施例１３で記述した様式と類似の様式で、調製実施例９から得た化合物（１１７）または（１１８）を反応させて、以下の化合物を調製した：
【０４２２】
【化１５５−１】
2005515201.tif 000155
【０４２３】
【化１５５−２】
2005515201.tif 000156
（実施例６０〜６９）
適切なイソシアネート、クロロホルメートまたは塩化スルホニルで置き換えて、実施例１３で記述した様式と類似の様式で、調製実施例１０から得た化合物（１１９）または（１２０）を反応させて、以下の化合物を調製した：
【０４２４】
【化１５６−１】
2005515201.tif 000157
【０４２５】
【化１５６−２】
2005515201.tif 000158
（調製実施例１１）
（Ａ．化合物（１８２）の調製）
【０４２６】
【化１５７】
2005515201.tif 000159
２，２−ジメチルアクリル酸エチル（５０．０ｇ、２．０当量）を、９０℃で、４８時間にわたって、イミダゾール（１３．２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。得られた溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）３００ｍＬで希釈し、そして分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製して、透明オイルとして、純粋生成物を得た。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１９７。
【０４２７】
（Ｂ．化合物（１８３）の調製）
【０４２８】
【化１５８】
2005515201.tif 000160
調製実施例１１、工程Ａ（１０．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）から得た表題化合物の溶液を、ＬｉＡｌＨ４（５１ｍＬ、１Ｍエーテル溶液、１．０当量）で処理した。その反応混合物を１時間攪拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ４（約３．０ｍＬ）を滴下することにより、クエンチした。得られたスラリーをＮａ２ＳＯ４（固形物）で乾燥し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく使用した。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１５５。
【０４２９】
（Ｃ．化合物（１８４）の調製）
【０４３０】
【化１５９】
2005515201.tif 000161
Ｐｈ３Ｐ（３．９５ｇ、１．２当量）およびイミダゾール（１．０２ｇ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、１５分間にわたって、少しずつ、ヨウ素（３．８３ｇ、１．２当量）を加え、続いて、調製実施例１１、工程Ｂから得た表題化合物（３．８３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を１時間攪拌した後、減圧中で濃縮した。その残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＫＯｔ−Ｂｕ（４．５１ｇ、３．２当量）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、純粋なＥｔＯＡｃに次いで、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、淡黄色オイル（１８４）を得た。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１３７。
【０４３１】
（Ｄ．化合物（１８５）の調製）
【０４３２】
【化１６０】
2005515201.tif 000162
調製実施例１１、工程Ｃから得た表題化合物（１８４）（０．３０ｇ、２．０当量）、化合物（２３）（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．６６ｇ、２．０当量）、ＴＥＡ（２．８４ｍＬ、２０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．７０ｇ、５．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２３ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。得られた溶液を、４８時間にわたって、１００℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下にて、濃縮した。その残留物を水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の８％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製して、化合物（１８４）およびカップリング生成物（１８５）の４：１混合物を得た。この混合物（０．２７ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（７．０ｍＬ、５：２）中で、１．５時間攪拌した。その粗生成物を減圧下にて濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製して、黄褐色固形物として、表題化合物（１８５）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４４５。
【０４３３】
（実施例７０）
（化合物（１８６）の調製）
【０４３４】
【化１６１】
2005515201.tif 000163
調製実施例１１、工程Ｄから得た化合物（１８５）（０．０２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１０ｍＬ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．００５ｍＬ、１．３当量）を加えた。得られた溶液を、室温で、１２時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、８％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製して、黄褐色固形物として、表題化合物（１８６）を得た。融点１２４〜１２９℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２３。
【０４３５】
（実施例７１）
（化合物（１８７）の調製）
【０４３６】
【化１６２】
2005515201.tif 000164
実施例７０から得た化合物（１８６）（０．０８ｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１１ｍＬ、５．０当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐＴｏｓＮＨＮＨ２（０．０８５ｇ、３当量）を加え、そして得られた溶液を還流状態まで加熱した。引き続いて、２時間ごとに、６時間にわたって、この溶液を冷却し、そして追加ｐＴｏｓＮＨＮＨ２（３．０当量）を加え、その溶液を還流状態まで加熱した。その最後の添加に続いて還流状態で２時間加熱した後、この溶液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製して、黄褐色固形物として、表題化合物（１８７）を得た。融点１１２〜１１６℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２５。
【０４３７】
（調製実施例１２）
（Ａ．化合物（１８８）の調製）
【０４３８】
【化１６３】
2005515201.tif 000165
文献化合物１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドを、文献手順（Ｋｅｌｌｅｙら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０（５），（１９７７），７２１）に従ってトリチル化して、表題化合物（１８８）を得た。
【０４３９】
（Ｂ．化合物（１８９）の調製）
【０４４０】
【化１６４】
2005515201.tif 000166
ｎＢｕＬｉ（２．００ｍＬ、２．２当量；ヘキサン中で１．７Ｍ）を、少しずつ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（１．４ｇ、２．３当量）に加えた。得られた橙色溶液を、室温で、３０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のトリチル保護１（３）Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして一晩攪拌した。その反応を、水（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、４５％ヘキサンのＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（１８９）を得た。
【０４４１】
（Ｃ．化合物（１９０）の調製）
【０４４２】
【化１６５】
2005515201.tif 000167
調製実施例２、工程Ｂから得た化合物（１２）（０．４４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、調製実施例１２、工程Ｂから得た化合物（１８９）（０．３２ｇ、１．０当量）、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．６１ｇ、２．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（０．６６ｇ、５．０当量）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２１ｇ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を、一晩にわたって、１００℃まで加熱し、冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１００％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製した。ＬＣＭＳ：７２３（ＭＨ＋）。
【０４４３】
（実施例７２）
（化合物（１９１）の調製）
【０４４４】
【化１６６】
2005515201.tif 000168
調製実施例１２、工程Ｃから得た表題化合物（１．４３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の水溶液（７０ｍＬ）に、ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、還流状態で、２時間加熱し、室温まで冷却し、そして５０重量％ＮａＯＨを滴下することにより中和した。次いで、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製した。融点１９０℃（ｄｅｃ．）；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８３。
【０４４５】
（実施例７３）
（化合物（１９２）および（１９３）の分離）
【０４４６】
【化１６７】
2005515201.tif 000169
実施例７２から得た表題化合物（１９１）を、分取ＨＰＬＣ（これは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用して、７０：３０のヘキサン：ｉＰｒＯＨ（これは、溶離液として、０．２％ジエチルアミンを含有する）で溶出する）により、個々の（＋）−および（−）−エナンチオマーに分離した。
【０４４７】
【化１６７Ａ】
2005515201.tif 000170
（実施例７４）
（化合物（１９４）の調製）
【０４４８】
【化１６８】
2005515201.tif 000171
実施例７２から得た表題化合物（１９１）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（０．２６ｍＬ、５．０当量）およびｐＴｏｓＮＨＮＨ２（０．３３ｇ、３．３当量）を加えた。得られた溶液を還流状態まで２．５時間加熱した後、室温まで冷却し、そして追加ｐＴｏｓＮＨＮＨ２（０．３３ｇ、３．３当量）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、さらに２時間加熱し、そして室温まで冷却した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製して、純粋生成物（１９４）を得た。融点＝１５８〜１６２℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８３。
【０４４９】
（実施例７５）
（化合物（１９５）および（１９６）の調製）
【０４５０】
【化１６９】
2005515201.tif 000172
上記実施例７３で記述した様式と類似の様式で、以下のエナンチオマーを分離した。
【０４５１】
【化１６９Ａ】
2005515201.tif 000173
（調製実施例１３）
（化合物（１９７）の調製）
【０４５２】
【化１７０】
2005515201.tif 000174
イミダゾール（２．５０ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）および塩基性アルミナ（１５ｇ）を混ぜ合わせ、そして１５分間振盪した後、塩化プロパルギル（２．６６ｍＬ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を８４時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃに懸濁した。そのスラリーを濾過し、その濾液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、透明オイルを得た。
【０４５３】
（実施例７６）
（化合物（１９８）の調製）
【０４５４】
【化１７１】
2005515201.tif 000175
化合物（２３）（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および調製実施例１３から得た化合物（１９７）（０．２２ｇ、２．０当量）のＴＥＡ（３．０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）溶液を１５分間脱酸素化した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１８ｇ、２．５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（０．００２ｇ、１．０ｍｏｌ％）を加えた。得られた溶液を４８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、８％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製した。融点１０９〜１１２℃；ＬＣＭＳ：５１５（ＭＨ＋）。
【０４５５】
（調製実施例１４）
（Ａ．化合物（１９９）の調製）
【０４５６】
【化１７２】
2005515201.tif 000176
調製実施例３、工程Ｃから得た化合物（２１）（２．８３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２０ｍｌおよび脱イオン水０．１６ｍｌに溶解した。室温で、固形物として、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（３．８５ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４時間攪拌した。次いで、２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）を加え、そして１５分間攪拌した。層分離し、そのジクロロメタン層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、表題生成物（１９９）を得た。ＦＡＢＭＳ：４４５（ＭＨ＋）。
【０４５７】
（Ｂ．化合物（２００）の調製）
【０４５８】
【化１７３】
2005515201.tif 000177
４−ヨード−１−トリチル−イミダゾール（これは、文献手順（Ｋｉｒｋ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｌ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；２２；１９８５；５７−５９）に従って調製した）（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下にて、ジクロロメタン５ｍｌに溶解した。臭化エチルマグネシウム（０．３６ｍｌ）を加え、その反応混合物を攪拌した。３０分後、化合物（１９９）（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、そして攪拌しつつ、その反応混合物に加えた。室温で４時間攪拌した後、この混合物を飽和塩化アンモニア溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、固形残留物を得た。その生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、酢酸エチルを使用する）にかけて、表題化合物（２００）を得た。ＦＡＢＭＳ：７５６（ＭＨ＋）。
【０４５９】
（実施例７７）
（化合物（２０１）の調製）
【０４６０】
【化１７４】
2005515201.tif 000178
化合物（２００）（０．６ｇｍ）をトリフルオロ酢酸１０ｍｌに溶解し、そして室温で攪拌した。７時間後、その反応混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５％の２Ｎメタノール：アンモニア／ジクロロメタンを使用する）にかけて、表題化合物（２０１）を得た。ＦＡＢＭＳ：５１４（ＭＨ＋）。
【０４６１】
（調製実施例１５）
（Ａ．化合物（２０２）の調製）
【０４６２】
【化１７５】
2005515201.tif 000179
化合物（２００）（０．５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解した。トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０６２ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物をブラインに加え、そしてジクロロメタンで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで濃縮して、残留物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、酢酸エチルを使用する）にかけて、表題化合物（２０２）を得た。ＦＡＢＭＳ：５３７（ＭＨ＋）。
【０４６３】
（Ｂ．化合物（２０３）の調製）
【０４６４】
【化１７６】
2005515201.tif 000180
化合物（２０２）は、実施例７７と同じ様式で脱トリチル化して、表題化合物（２０３）を得た。ＦＡＢＭＳ：４９５（ＭＨ＋）。
【０４６５】
（実施例７８）
（化合物（２０５、２０６）の調製）
【０４６６】
【化１７７】
2005515201.tif 000181
化合物（２０３）（７７ｍｇ）を、エタノール中にて、水素雰囲気で、２４時間にわたって、ＰｔＯ２で水素化した。その触媒を濾過したのに続いて、このエタノールを蒸発させ、そしてＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標）ＡＤ  ＨＰＬＣカラムでクロマトグラフィーにかけた後、２種の純粋エナンチオマー（２０５）および（２０６）として、表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ：４９７（ＭＨ＋）。
【０４６７】
（調製実施例１６）
（化合物（２０７）の調製）
【０４６８】
【化１７８】
2005515201.tif 000182
化合物（２００）（０．１５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬおよび脱イオン水５μＬに溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４時間攪拌した。２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液５ｍｌを加え、この反応混合物を、さらに１５分間攪拌した。層分離し、そのジクロロメタン層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、表題化合物（２０７）を得た。ＦＡＢＭＳ：７５３（ＭＨ＋）。
【０４６９】
（実施例７９）
（化合物（２０８）の調製）
【０４７０】
【化１７９】
2005515201.tif 000183
実施例７７と同じ様式で、化合物（２０７）を脱トリチル化して、表題化合物（２０８）を得た。ＦＡＢＭＳ：５１１（ＭＨ＋）。
【０４７１】
（調製実施例１７）
（化合物（２０９）の調製）
【０４７２】
【化１８０】
2005515201.tif 000184
化合物（２０７）（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した。室温で、臭化エチルマグネシウム（０．１ｍＬ、エーテル中で３Ｍ）を加え、そして乾燥窒素雰囲気下にて、攪拌した。２時間後、臭化エチルマグネシウムの他の部分（０．１ｍＬ、エーテル中で３Ｍ）を加えた。４時間後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、表題化合物（２０９）を得た。その生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（これは、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）でさらに精製した。ＦＡＢＭＳ：７８３（ＭＨ＋）。
【０４７３】
（実施例８０）
（化合物（２１０）の調製）
【０４７４】
【化１８１】
2005515201.tif 000185
実施例７７と同じ様式で、化合物（２０９）を脱トリチル化して、表題化合物（２１０）を得た。ＦＡＢＭＳ：５４１（ＭＨ＋）。
【０４７５】
（調製実施例１８）
（Ａ．化合物（２１２）の調製）
【０４７６】
【化１８２】
2005515201.tif 000186
化合物（２１１）（１４ｇ、２９ｍｍｏｌ）（これは、調製実施例３、工程Ｂから得た化合物（２０）をＮａＯＨで加水分解することにより、調製した）をＤＭＦ（４００ｍｌ）に溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍＬ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、乾燥窒素雰囲気下にて、攪拌した。２４時間後、この反応混合物をブラインに注ぎ、その生成物を酢酸エチルで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）にかけた後、表題化合物（２１２）を得た。
【０４７７】
（Ｂ．化合物（２１３）の調製）
【０４７８】
【化１８３】
2005515201.tif 000187
化合物（２１２）（０．５３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、調製実施例１４、工程Ｂのように処理して、シリカゲルクロマトグラフィー後、表題化合物（２１３）を得た。
【０４７９】
（実施例８１）
（化合物（２１４）および（２１５）の調製）
【０４８０】
【化１８４】
2005515201.tif 000188
化合物（２１３）（３００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして攪拌しつつ、ホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を少しずつ加えた。１時間後、その混合物を１Ｎ  ＨＣｌに加えたのに続いて、１Ｎ  ＮａＯＨを加え、そして酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得、これを、５時間にわたって、トリフルオロ酢酸で処理し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その混合物をメタノールに溶解し、そのｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１０に維持しつつ、１時間にわたって、ジｔｅｒｔ．ブチルジカーボネート（０．２ｇｍ）と反応させた。次いで、この混合物を２Ｎメタノールアンモニアで１５分間処理したのに続いて、溶媒を蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。異性体のそれ以上の分離は、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標）ＡＤ  ＨＰＬＣカラムで達成し、純粋異性体（２１４）および（２１５）を得た。ＦＡＢＭＳ  Ｍ＋１＝５３５。
【０４８１】
（実施例８２）
（化合物（２１６）の調製）
【０４８２】
【化１８５】
2005515201.tif 000189
調製実施例４、工程Ａから得た化合物（２３）（２５．４７ｇｍ、５２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン３００ｍｌおよびメタノール３９．５ｍＬに溶解した。塩化パラジウム（０．９２ｇｍ）、トリフェニルホスフィン（６．８８７ｇｍ）およびＤＢＵ（１０．５ｍｌ）を加え、その反応混合物を圧力反応容器に移した。この反応容器を一酸化炭素でパージし、次いで、一酸化炭素で１００ｐｓｉまで加圧し、その混合物を、８０℃で、５時間攪拌した。その反応物を氷浴で冷却し、そして窒素で３〜４回パージした。この反応混合物を分液漏斗に移し、そして酢酸エチル５００ｍｌを加えた。この混合物を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させて、暗褐色粘性物質を得た。この粘性物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１２．５％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製して、１２．５８ｇｍの純粋表題化合物（２１６）（ＦＡＢＭＳ：４６９（ＭＨ＋））および９．１６ｇｍの２種の化合物の混合物を得た。
【０４８３】
（調製実施例１９）
（化合物（２１７）の調製）
【０４８４】
【化１８６】
2005515201.tif 000190
実施例８２から得た化合物（２１６）（５．１６ｇｍ、１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（５０ｍｌ）と共に、１０％水酸化リチウム（２．９ｍＬ）を加え、その反応物を４時間攪拌した。１０％水素化リチウム（５．７ｍｌ）のさらなる部分を添加し、そしてこの反応物を１８時間攪拌した。この反応混合物を小容量まで濃縮し、そして水５０ｍｌで希釈した。この混合物を、１０％クエン酸で、ｐＨ＝３まで酸性化し、その生成物をジクロロメタンで抽出して、表題化合物（２１７）を得た。ＦＡＢＭＳ：４５５（ＭＨ＋）。
【０４８５】
（調製実施例２０）
（Ａ．化合物（２１８）の調製）
【０４８６】
【化１８７】
2005515201.tif 000191
調製実施例（６）、工程Ｂから得た化合物（６５）を、室温で、約２週間放置し、その後、その粗製物質のＮＭＲにより、一部のアルデヒドの存在を観察した。次いで、この物質を、調製実施例６、工程ＣおよびＤのように処理して、化合物（２１８）および（６７）の混合物を得た。その粗混合物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（これは、１：１〜３：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で分離して、純粋化合物（２１８）を得た。
【０４８７】
（Ｂ．化合物（２１９）の調製）
【０４８８】
【化１８８】
2005515201.tif 000192
上記工程Ａから得た化合物（２１８）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中にて、トリエチルアミン（６４．４ｍｌ；４６２ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、塩化メチルスルホニル（１７．９３ｍｌ；０．２３１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩放置した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍｌ）で希釈し、そして抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物（２１９）（９３ｍｇ；１００％）を得た。
【０４８９】
（Ｃ．化合物（２２０）の調製）
【０４９０】
【化１８９】
2005515201.tif 000193
上記工程Ｂから得た化合物（２１９）をＤＭＦに溶解させた。この溶液に、２−メチルイミダゾール（１４５．２７ｍｇ；１．７３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％）（６９．４ｍｇ；１．７３４ｍｍｏｌ）の先に反応させたＤＭＦ溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌させた。このＤＭＦを除去し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。その有機層を合わせ、そして分取ＴＬＣプレートで精製して、灰白色固形物（２２０）を得た。
【０４９１】
（Ｄ．化合物（２２１）の調製）
【０４９２】
【化１９０】
2005515201.tif 000194
上記工程Ｃから得た化合物（２２０）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶液に、ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、その反応物を、室温で、３時間攪拌した、次いで、この混合物を濃縮し、そして高真空下にて、一晩乾燥して、灰白色固形物として、その塩酸塩を得た。（２２１）。
【０４９３】
（実施例８３）
（化合物（２２２）の調製）
【０４９４】
【化１９１】
2005515201.tif 000195
調製実施例２０、工程Ｄから得た化合物（２２１）（５１ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１．４７ｍｌ；０．４４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で、イソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル（２０．２６ｍｌ；０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、Ｎ２雰囲気下にて、２〜３時間攪拌した。そのＣＨ２Ｃｌ２および過剰のトリエチルアミンを減圧下にて除去し、得られた生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２／（飽和）ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（２２２）を得た。
【０４９５】
（調製実施例２１）
（Ａ．ピペリジル中間体の調製）
【０４９６】
【化１９２】
2005515201.tif 000196
市販の４−ピリジル酢酸エチル（４．５ｇ；２７．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および１０％木炭上パラジウム（触媒）を、５５ｐｓｉの水素下にて、室温で、９４時間振盪した。その混合物をセライトで濾過し、そのケークをＥｔＯＨ（４×４０ｍｌ）で洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（これは、３％（１０％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製した。
【０４９７】
（Ｂ．（１−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルの調製）
【０４９８】
【化１９３】
2005515201.tif 000197
上記工程Ａから得た４−ピリジル酢酸（２．３６２ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１１８ｍｌ）に溶解させた。これに、イソシアン酸トリエチルシリル（２７．８７ｍｌ）を加えた。この反応物を６７時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（これは、２％（１０％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製した。
【０４９９】
【化１９４】
2005515201.tif 000198
（Ｃ．）
上記工程Ｂから得た生成物（４０．６３ｍｇ；０．１８９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、そして１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ；０．４５５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を５０℃まで加熱し、そして５時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（０．５７ｍＬ；０．５３１ｍｍｏｌ）で処理し、そして５分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、そして高真空下にて、４日間乾燥して、白色固形物として、表題化合物を得た。（２２３）。
【０５００】
（実施例８４）
（化合物（２２４）の調製）
【０５０１】
【化１９５】
2005515201.tif 000199
調製実施例２０、工程Ｄから得た化合物（２２１）（５１ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（６９．３ｍｌ；０．６３０ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（３１．４４ｍｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２２．２ｍｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−ピリジル酢酸１−Ｎ−オキシド（これは、米国特許第５，７１９，１４８号で開示されている；２／１７／９８）を加えた。その反応物を、室温で、３時間攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層を合わせ、濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー（これは、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：飽和ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（２２４）を得た。
【０５０２】
（実施例８５）
（化合物（２２５）の調製）
【０５０３】
【化１９６】
2005515201.tif 000200
調製実施例２０、工程Ｄから得た化合物（２２１）（５１ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）を、調製実施例２１、工程Ｃから得た化合物（２２３）と混ぜ合わせ、そして実施例８４と同じ様式で反応させて、白色固形物として、表題化合物を得た（１４５〜１５５℃  
ｄｅｃ．）。ＭＨ＋５７３。（２２５）。
【０５０４】
（実施例８６）
（化合物（２２６）の調製）
【０５０５】
【化１９７】
2005515201.tif 000201
調製実施例２０、工程Ｄから得た化合物（２２１）（５１ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）を４−フルオロフェニル酢酸（Ａｃｒｏｓ）（２９．２９ｍｇ；０．１９０ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、そして実施例８４と同じ様式で反応させて、灰白色固形物として、表題化合物を得た。（１０８〜１２５℃  ｄｅｃ．）。ＭＨ＋５４１。（２２６）。
【０５０６】
（調製実施例２２）
（化合物（２２７および２２８）の調製）
【０５０７】
【化１９８】
2005515201.tif 000202
調製実施例２０、工程Ｃから得た化合物（２２０）（１５０ｍｇ；０．２８９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、そして室温で、Ｎ２雰囲気下にて、２〜３時間攪拌した。その粗混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（これは、ＡＤカラムを使用し、８５：１５：２のヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡで溶出する）により、純粋（＋）異性体（２２７）および（−）異性体（２２８）に分離した。
【０５０８】
（実施例８７〜９０）
上記調製実施例２２から得た適切な（＋）化合物（２２７）または（−）化合物（２２８）異性体をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィーで直接精製して、以下の化合物（２２９〜２３２）を得た：
【０５０９】
【化１９９−１】
2005515201.tif 000203
【０５１０】
【化１９９−２】
2005515201.tif 000204
（調製実施例２３）
（Ａ．化合物（２３３）の調製）
【０５１１】
【化２００】
2005515201.tif 000205
この三環式ケト化合物（これは、米国特許第５，１５１，４２３号で開示されている）（３０．０ｇ；１２３．２ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２１０ｍｌ）中にて、ＮＢＳ（４８．２ｇ；２７１．０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．４２ｇ）と混ぜ合わせた。その反応物を、１０時間にわたって、８０℃まで加熱した。この混合物を冷却し、そして８時間放置した。得られた沈殿物を濾過した。ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を加え、その混合物を２日間攪拌した。その固形物を濾過し、そして減圧下にて、一定重量まで乾燥した。
【０５１２】
（Ｂ．化合物（２３４ａ）および（２３４ｂ）の調製）
【０５１３】
【化２０１】
2005515201.tif 000206
上記工程Ａから得たジブロモ化合物（２３３）（３５．７２ｇ；８８．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＤＢＵ（１５．９６ｍＬ）を滴下し、その懸濁液を３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に再溶解し、シリカゲル床で濾過し、そして５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）で濾過した。合わせたリンスを濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに次いで、３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、純粋５モノブロモ置換化合物および６モノブロモ置換化合物にした。
【０５１４】
（Ｃ．化合物（２３５）の調製）
【０５１５】
【化２０２】
2005515201.tif 000207
上記工程Ｂから得た５−ブロモ置換化合物（２３４ａ）（４．０ｇ；１２．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに吸収し、そして０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（９１６．４ｍｇ；２４．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５．５時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を直接使用した。
【０５１６】
（工程Ｄ：化合物（２３６）の調製）
【０５１７】
【化２０３】
2005515201.tif 000208
上記工程Ｃから得たアルコール化合物（２３５）（３．９８ｇ；１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（これは、０℃まで冷却した）に溶解し、そして２，６−ルチジン（５．７３ｍＬ；４９ｍｍｏｌ）で処理した。ＳＯＣｌ２（１．８ｍＬ；２４．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を攪拌し、そして３時間にわたって、室温にした。この反応混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）に注ぎ、抽出し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をＣＨ３ＣＮに吸収し、そして１，２，２，６，６−ペンタメチルピペラジン（４．４５ｍＬ；２４．６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。その反応物を６０〜６５℃まで加熱し、第三級ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（２．３２ｇ；１２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、そしてＮ２下にて、一晩攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、そして飽和ＮａＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：４〜１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物として、その生成物を得た。
【０５１８】
（工程Ｅ：化合物（２３７）の調製）
【０５１９】
【化２０４】
2005515201.tif 000209
上記工程Ｄから得たＢＯＣ−保護ブロモ化合物（２３６）（２ｇ；４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５４ｇ；２ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（０．０７２３ｇ；０．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍｌ）中にて、混ぜ合わせた。この混合物に、ＤＢＵ（０．８３５ｍｌ；５．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＰａｒｒボンベで密封した。その反応混合物を攪拌し、そして８０℃で、５時間にわたって、９０ｐｓｉのＣＯにかけた。その反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして２×８０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製した。
【０５２０】
（Ｆ．化合物（２３８）の調製）
【０５２１】
【化２０５】
2005515201.tif 000210
上記工程Ｅから得た化合物（２３７）（１．７３ｇ；３．６８１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３５ｍｌ）中にて、４Ｍ  ＨＣｌで処理し、そして室温で、３時間攪拌した。その反応混合物を減圧中で濃縮し、得られた黄褐色固形物を、高真空下にて、さらに乾燥した。
【０５２２】
（Ｇ．化合物（２３９）の調製）
【０５２３】
【化２０６】
2005515201.tif 000211
上記工程Ｆから得たＨＣｌ塩（２３８）（１．３６ｇ；３．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却し、シクロヘキサン（１８．４１ｍｌ；１８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして次の工程で直接使用した。
【０５２４】
（Ｈ．化合物（２４０）の調製）
【０５２５】
【化２０７】
2005515201.tif 000212
上記工程Ｇから得たアルコール（２３９）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）に吸収し、そしてＢｏｃ無水物（１．５６ｇ；７．１４ｍｍｏｌ）で処理した。そのｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨで、約１０に調節した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そしてＨ２Ｏ（２×）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして黄褐色固形物（これは、生成物および不純物の両方を含有する）に濃縮した。
【０５２６】
あるいは、まず、そのアシルイミダゾールを調製することに続いて、以下の手順を使用するＮａＢＨ４還元により、化合物（２３７）を化合物（２４０）に変換した。
【０５２７】
上記工程Ｅから得た化合物（２３７）（７．０ｍｍｏｌ）を、メタノール１５ｍＬ、ジオキサン６０ｍＬおよび水６ｍＬ（これは、１０％ＬｉＯＨ水溶液２５ｍＬを含有する）の混合物に溶解した。この混合物を、６０℃で、４時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮し、そのｐＨを、１０％クエン酸水溶液で、５．２に調節した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、このカルボン酸を得た。次いで、この酸をＴＨＦ（２０ｍＬ；これは、１，１’−カルボニルジイミダゾール１４ｍｍｏｌを含有する）に溶解し、そして３８℃で、１８時間加熱した。その混合物を、次いで、減圧下にて濃縮して、そのアシルイミダゾールを得た。その残留物を、ＴＨＦ（２１．２ｍＬ）および水５．３ｍＬの混合物に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、ＮａＢＨ４（３５ｍｍｏｌ）を加え、それを１．５時間攪拌した。次いで、ブライン５ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を加えた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、実質的に定量収率で、化合物（２４０）を得た。
【０５２８】
（Ｉ．化合物（２４１）の調製）
【０５２９】
【化２０８】
2005515201.tif 000213
上記工程Ｈから得た粗生成物（２４０）（２００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に吸収し、そしてトリエチルアミン（１２６ｍＬ；０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化メタンスルニル（３５ｍＬ；０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液でクエンチした。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物（２４１）を得た。
【０５３０】
（実施例９１）
（化合物（２４２）の調製）
【０５３１】
【化２０９】
2005515201.tif 000214
上記調製実施例２３、工程Ｉから得たメシレート化合物（２４１）（２３０ｍｇ；０．４４２ｍｍｏｌ）を、調製実施例２０、工程Ｃと同じ様式で、反応させた。その粗生成物の精製は、分取ＴＬＣプレート（これは、９５：５のＣＨ２Ｃｌ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）に続いて、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する）により達成し、淡黄褐色固形物として、表題化合物（２４２）を得た。１０５〜１１６℃（ｄｅｃ）。ＭＨ＋  ５０６。
【０５３２】
（調製実施例２４）
（Ａ．化合物（２４３）の調製）
【０５３３】
【化２１０】
2005515201.tif 000215
ＮａＣＮおよび３−フェニルプロピオンアルデヒド（ＡＣＲＯＳ）を、減圧下にて、一晩乾燥した。次いで、このアルデヒドを活性化Ａｌ２Ｏ３に通した。トシルメチルイソシアニド（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）（ＡＣＲＯＳ）および無水３−フェニルプロピオンアルデヒド（３．３６ｇ；２５．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４２ｍＬ）中にて混ぜ合わせ、そして５分間攪拌した。この濁った混合物に、無水ＮａＣＮ（１．２３ｇ；２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。発熱反応が観察され、５分後、ＴＬＣにより、出発物質が消費されたことが明らかとなった。その反応物を封管に移し、そして次の実験で直接使用した。
【０５３４】
【化２１１】
2005515201.tif 000216
（Ｂ．）
上記工程Ａから得た粗生成物（２４３）（２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨで、６５ｍＬの全容量まで希釈した。この混合物に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の７Ｎ  ＮＨ３を加え、その反応物を、一晩（２０時間）にわたって、９０℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして２時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（これは、１〜５％ＭｅＯＨ（飽和ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製した。（２４４）。
【０５３５】
（調製実施例２５）
（化合物（２４５）の調製）
【０５３６】
【化２１２】
2005515201.tif 000217
プロピオンアルデヒド（１．５ｇ；２５．１１ｍｍｏｌ）（ＡＣＲＯＳ）およびトシルメチルイソシアニド（５ｇ；２５．６ｍｍｏｌ）を、上記調製実施例２４と同じ様式で反応させて、表題化合物（２４５）を得た。
【０５３７】
（調製実施例２６）
（化合物（２４６）（＋）異性体）
【０５３８】
【化２１３】
2005515201.tif 000218
調製実施例６から得た化合物（６７）の（＋）異性体（６７）（これは、キラルＡＤカラムクロマトグラフィーで単離した）を、調製実施例６のようにさらに反応させて、化合物（２４６）を得た。
【０５３９】
（実施例９２および９３）
（化合物（２４７）および（２４８）の調製）
【０５４０】
【化２１４】
2005515201.tif 000219
上記調製実施例２６から得た化合物（２４６）を、適切なイミダゾールまたはイソシアネートを使用して、実施例（２２）、（２５）および（２９）と同じ様式で反応させて、それぞれ、表題化合物（２４７）および（２４８）を得た。
【０５４１】
（実施例９４〜９６）
（化合物（２４９）、（２５０）および（２５１）の調製）
【０５４２】
【化２１５】
2005515201.tif 000220
上記調製実施例２６と類似の様式で、このカーバメートの（＋）異性体を得、そして適切なイミダゾールで置き換えて、実施例９２および９３と本質的に同じ様式で反応させて、以下の表で示した化合物（２４９）〜（２５１）を得た。
【０５４３】
【化２１６】
2005515201.tif 000221
（実施例９７〜１０１）
（化合物（２５２）、（２５３）、（２５４）、（２５５）および（２５６）の調製）
【０５４４】
【化２１７】
2005515201.tif 000222
調製実施例（２０）および実施例（２９）と本質的に同じ様式で、以下の化合物を調製した：
【０５４５】
【化２１８】
2005515201.tif 000223
（実施例１０２）
（化合物（２５７）の調製）
【０５４６】
【化２１９】
2005515201.tif 000224
調製実施例（２２）と本質的に同じ様式で得た化合物（２１８）の（＋）異性体を、調製実施例（６）、工程ＥおよびＦ、実施例（２１）、（２３）および（２９）（実施例（２１）にて、２−エチルイミダゾールで置き換えて）と同じ様式で反応させて、表題化合物（２５７）を得た。（１４６〜１５７℃  ｄｅｃ．）、ＭＨ＋５６４。
【０５４７】
（調製実施例２７）
（化合物（２５８Ａ）および（２５８Ｂ））
【０５４８】
【化２２０】
2005515201.tif 000225
４−メチルイミダゾールで置き換えて、調製実施例（２０）と本質的に同じ様式で、４置換および５置換イミダゾール誘導体の混合物として、化合物（２５８）を調製した。次いで、この混合物を、実施例３５と類似の様式で反応させ、それらの異性体を（２５８Ａ）および（２５８Ｂ）に分離した。
【０５４９】
（実施例１０３）
（化合物（２５９）の調製）
【０５５０】
【化２２１】
2005515201.tif 000226
調製実施例２０、工程Ｄおよび実施例（２９）のようにして、純粋な４−メチルイミダゾール異性体（２５８Ａ）を反応させて、白色固形物として、表題化合物（２５９）を得た。（１２８〜１３８℃  ｄｅｃ．）。ＭＨ＋５４９。
【０５５１】
（実施例１０４）
（化合物（２６０ａ）および（２６０ｂ）の調製）
【０５５２】
【化２２２】
2005515201.tif 000227
（工程Ａ）
調製実施例６、工程Ｂ〜Ｆと本質的に同じ様式で、調製実施例９、工程Ｅから得た化合物（１０８）を、調製実施例６、工程Ａから得た化合物（６４）と反応させて、１個および２個のメチレン間隔ヨード中間体の混合物を得た。
【０５５３】
（工程Ｂ）
実施例２２と本質的に同じ様式で、上記工程Ａから得た中間体の混合物を反応させて、１個および２個のメチレン間隔イミダゾール中間体の混合物を得た。
【０５５４】
（工程Ｃ）
調製実施例２０、工程Ｄと同じ様式で、上記工程Ｂから得た混合物を反応させ、続いて、実施例１５と同じ様式で、イソシアン酸フェニルと反応させて、１：１の混合物として、表題化合物（２６０ａ）および（２６０ｂ）を得た。（１３３〜１４５℃  ｄｅｃ）；ＭＨ＋５４４。
【０５５５】
（調製実施例２８）
（化合物（２６１））
（工程Ａ）
Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．（１９７２）１０２，１８９−１９５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）５６，１１６６−１１７０を参照。
【０５５６】
【化２２３】
2005515201.tif 000228
ニペコ酸エチル（７０．１６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびＤ−酒石酸（６７ｇ、１．０当量）を熱９５％ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして濾過し、それらの結晶を氷冷９５％ＥｔＯＨで洗浄した。次いで、これらの結晶を９５％ＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）から再結晶して、その酒石酸塩（３８．５ｇ、収率５６％）を得た。この塩（３８．５ｇ）を水（３００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した後、３Ｍ  ＮａＯＨで中和した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、透明オイル（１９．０ｇ、収率８９％）を得た。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１５８。
【０５５７】
（工程Ｂ）
【０５５８】
【化２２４】
2005515201.tif 000229
工程Ａから得た生成物（１８．５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、２０分間にわたって、ＬＡＨ（１１８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で１．０Ｍ、１．０当量）を加えた。得られた溶液をゆっくりと室温まで温め、次いで、還流状態で、２時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４をゆっくりと加えることにより、クエンチした。得られたスラリーを、Ｎａ２ＳＯ４を加えることにより乾燥し、セライトで濾過し、そして濃縮して、無色オイルを得た（１３．７ｇ、粗収率９８％）。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１１６；［α］２０Ｄ＝−８．４（２ｍＬのＭｅＯＨ中で５．０ｍｇ）。
【０５５９】
（工程Ｃ）
【０５６０】
【化２２５】
2005515201.tif 000230
工程Ｂの生成物（１３．６ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、５０％ＮａＯＨを加えることによりｐＨ＞１０．５を保持しつつ、ジ−第三級ブチルジカーボネート（２７．２４、１．２当量）を滴下した。その反応混合物を、室温で、さらに２．５時間攪拌し、そして減圧中で濃縮した。その残留物をＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン溶液中の５０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、白色固形物（１２．１３ｇ、収率４８％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝２１６；［α］２０Ｄ＝＋１５．２（ＭｅＯＨ中で５．０ｍｇ）。
【０５６１】
（工程Ｄ）
【０５６２】
【化２２６】
2005515201.tif 000231
工程Ｃから得た生成物（１２．００ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１２．７５ｇ、１．２当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を、０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして冷１Ｎ  ＨＣｌ（５×３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色固形物（２１．０ｇ、粗収率１００％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝３７０。
【０５６３】
（工程Ｅ）
【０５６４】
【化２２７】
2005515201.tif 000232
工程Ｄから得た生成物（２１．０ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中にて、ナトリウムイミダゾール（８．３７ｇ、１．５当量）で処理し、得られた溶液を、６０℃で、２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残留物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の７％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製して、淡黄色固形物（７．２５ｇ、収率４９％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝２６６；［α］２０Ｄ＝＋８．０（ＭｅＯＨ中で５．０ｍｇ）。
【０５６５】
（工程Ｆ）
【０５６６】
【化２２８】
2005515201.tif 000233
工程Ｅの生成物（５．５０ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（５０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で、一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮し、その残留物をＥｔ２Ｏで粉砕して、黄色固形物（４．９０ｇ、収率９９％）として、化合物（２６１）を得た。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１６６。
【０５６７】
（調製実施例２９）
（化合物（２６２））
【０５６８】
【化２２９】
2005515201.tif 000234
上記調製実施例２８で示した手順と本質的に同じ手順により、工程Ａにて、Ｄ−酒石酸に代えてＬ−酒石酸を使用して、化合物（２６２）を調製した。
【０５６９】
（調製実施例３０）
（化合物（２６３）および（２６４）の調製）
（工程Ａ：１Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−３（Ｒ）および３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン）
【０５７０】
【化２３０】
2005515201.tif 000235
３（Ｒ）−（３−メタンスルホニルオキシメチル）ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，７７−７７）（０．９９３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてナトリウムイミダゾール（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてブラインで洗浄した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物（２６３）（１．１４０９ｇ、１００％）を得た。ＥＳＭＳ：ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２５２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ，１Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ，１Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．６（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｄｄ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０５７１】
類似の様式で、この（Ｓ）異性体を３（Ｓ）−（３−メタンスルホニルオキシメチル）ピロリジン（０．９９３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．１４ｇ、１００％）を得た。
【０５７２】
（工程Ｂ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン）
【０５７３】
【化２３１】
2005515201.tif 000236
工程Ａから得た（Ｒ）生成物（０．４８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中で２時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、そのＨＣｌ塩として、表題化合物（２６３）を得た。
【０５７４】
類似の様式で、この（Ｓ）異性体を調製して、そのＨＣｌ塩として、化合物（２６４）を得た。
【０５７５】
（調製実施例３１）
（化合物（２６５）および（２６６））
【０５７６】
【化２３２】
2005515201.tif 000237
（工程Ａ：１Ｎ−ベンジル−３−（Ｒ）および（Ｓ）−メタンスルホニルオキシ）−ピロリジン）
【０５７７】
【化２３３】
2005515201.tif 000238
１Ｎ−ベンジル−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン（５ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８６ｍＬ、５６．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、その混合物を、窒素下にて、０℃で攪拌した。塩化メタンスルホニル（２．６２ｍＬ、３３．８７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、２時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、（Ｒ）表題化合物（７．２ｇ、９６．４％）を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２５６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．２（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｑ、２Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｓ，５Ｈ）。
【０５７８】
類似の様式で、１Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン（５ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）から（Ｓ）異性体を調製して、（Ｓ）表題化合物（７．１５ｇ、９８％）を得た。
【０５７９】
（工程Ｂ：１Ｎ−ベンジル−３−（Ｓ）および（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピロリジン）
【０５８０】
【化２３４】
2005515201.tif 000239
【０５８１】
【化２３５】
2005515201.tif 000240
工程Ａから得た（Ｒ）生成物（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて、イミダゾール（１．１ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液に加えた。その混合物を、６０℃で、１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発した。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その抽出物を、引き続いて、水およびブラインで洗浄し、そのＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させると、表題残留物が残り、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３％（メタノール中の１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）にかけて、表題化合物（０．９５ｇ、５０．５６％）を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２２８。
【０５８２】
類似の様式で、他の異性体を調製した。
【０５８３】
（工程Ｃ：３−（Ｒ）および（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピロリジン）
【０５８４】
【化２３６】
2005515201.tif 000241
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程Ｂから得た（Ｓ）生成物（０．９５ｇ）および炭素上１０％Ｐｄ（０．５ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで、水素雰囲気下にて、２４時間振盪した。その触媒を濾過し、溶媒を除去して、表題化合物（２６６）（０．５２２ｇ、９９．９％）を得た。
【０５８５】
類似の様式で、１．０ｇの工程Ｂから得た出発（Ｒ）生成物および炭素上１０％Ｐｄ（０．６ｇ）から、この（Ｒ）異性体を調製し、収率９９％で、化合物（２６５）を得た。
【０５８６】
（調製実施例３２）
（化合物（２６７）および（２６８））
【０５８７】
【化２３７】
2005515201.tif 000242
上記調製実施例３１で示した手順と本質的に同じ手順で、ＬまたはＤ−プロリノールで開始して、表題化合物（２６７）および（２６８）を調製した。
【０５８８】
（実施例１０５）
（化合物（２６９）の調製）
【０５８９】
【化２３８】
2005515201.tif 000243
調製実施例２９から得た化合物（２６２）（０．１３１ｇ、０．、６４９ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．２４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、調製実施例１９から得た化合物（２１７）（０．２２７ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２４時間攪拌した。その反応混合物を、沈殿が消えるまで、Ｈ２Ｏで希釈し、そのスラリーを濾過した。この沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製して、表題化合物（２６９）（０．１８４ｇ、収率６２％）を得た。
【０５９０】
（実施例１０６〜１１１）
（化合物（２７０）〜（２７５）の調製）
調製実施例２８〜３２から得た適切なアミンを使用して、上記実施例１０５と本質的に同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０５９１】
【化２３９】
2005515201.tif 000244
（実施例１１２）
（化合物（２７６）の調製）
【０５９２】
【化２４０】
2005515201.tif 000245
上記実施例１１０から得た化合物（２７４）（０．１２５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中にて、室温で、一晩にわたって、ＴＦＡ（１０ｍＬ）と攪拌した。その反応混合物を蒸発させて、そのＴＦＡ塩（０．２８ｇ）を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解し、そして冷却した（氷水浴）。トリエチルアミン（０．１ｍＬ）に続いて塩化メタンスルホニル（０．０３８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物（２７６）を得た（０．０５ｇ、ＭＨ＋＝５６７）。
【０５９３】
（実施例１１３）
（化合物（２７７）の調製）
【０５９４】
【化２４１】
2005515201.tif 000246
上記実施例１０９から得た化合物（２７３）で出発して、上記実施例１１２と本質的に同じ手順に従って、化合物（２７７）を調製した（ＭＨ＋＝５６７）。
【０５９５】
（調製実施例３３）
（Ａ．化合物（２７８））
【０５９６】
【化２４２】
2005515201.tif 000247
臭素（３３．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ジベンゾスベレノン（３７．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２００ｍｌ）溶液を加えた。得られた溶液を、室温で、１．５時間攪拌した。それらの白色結晶を濾過により集めて、生成物（２７８）（６０．１２ｇ、収率９２％、Ｍ＋Ｈ＝３６７）を得た。
【０５９７】
（Ｂ，化合物（２７９）の調製）
【０５９８】
【化２４３】
2005515201.tif 000248
工程Ａから得たジブロモ化合物（２７８）（６０．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２０．０ｇ、４９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍｌ）溶液を攪拌し、そして１．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黄色固形物（２７９）（４６．３４ｇ、収率１００％、Ｍ＝２８５）を得た。
【０５９９】
（Ｃ．化合物（２８０）の調製）
【０６００】
【化２４４】
2005515201.tif 000249
工程Ｂから得たモノブロモ化合物（２７９）（１０．０ｇ、３５．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下にて、０℃で、ＮａＢＨ４（１．９４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で、１．５時間攪拌し、次いで、蒸発させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物（２８０）（１０．３ｇ、収率１００％、Ｍ＝２８７）を得た。
【０６０１】
（Ｄ．化合物（２８１）の調製）
【０６０２】
【化２４５】
2005515201.tif 000250
工程Ｃから得たアルコール（２８０）（１０．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（１４．９ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（８．２８ｇ、６９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この溶液を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液に注ぎ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた水層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、粗褐色オイル（１５．５ｇ）を得た。この粗オイル（１５．５ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、２，６−ビス（ジメチル）−１−メチルピペリジン（１０．８１ｇ、６９．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃピペリジン（６．４９ｇ、３４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって、６５℃まで温めた。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンで溶出する）で精製して、保護Ｎ−Ｂｏｃ化合物（２８１）（５．６８ｇ、収率３６％、ＭＨ＋＝４５５）を得た。
【０６０３】
（Ｅ．化合物（２８２）の調製）
【０６０４】
【化２４６】
2005515201.tif 000251
工程Ｄから得たＮ−Ｂｏｃ化合物（２８１）（４．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．８１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０ｐｓｉ〜１００ｐｓｉで、一酸化炭素でパージし、そして７８℃〜８２℃で、５時間加熱し、続いて、室温で、一晩攪拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンで溶出する）で精製して、エステル化合物（２８２）（２．１ｇ、収率５５％、ＭＨ＋＝４３５）を得た。
【０６０５】
（Ｆ．化合物（２８３）の調製）
【０６０６】
【化２４７】
2005515201.tif 000252
工程Ｅから得たエステル化合物（２８２）（１．２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）攪拌溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（１６．６２ｍｌ、１６．６２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。得られた溶液を、室温で、４時間攪拌した。この溶液に、次いで、１０％酒石酸カリウムナトリウムを加え、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、固形物（２８３）（１．１ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４０６）を得た。
【０６０７】
（Ｇ．化合物（２８４）の調製）
【０６０８】
【化２４８】
2005515201.tif 000253
工程Ｆから得たアルコール（２８３）（０．６２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、窒素下にて、トリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、メシレート化合物（２８４）（０．５３ｇ、収率７６％、Ｍ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ＝３８９．１）を得た。
【０６０９】
（Ｈ．化合物（２８５）の調製）
【０６１０】
【化２４９】
2005515201.tif 000254
１−メチル−イミダゾール（１．０４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、ＮａＨ（０．３０５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１５分間攪拌し、続いて、工程Ｇから得たメシレート化合物（２８４）（２．０５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ／９８％ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、生成物（２８５）（０．７７５ｇ、収率３９％、ＭＨ＋＝４７１）を得た。
【０６１１】
（Ｉ．化合物（２８６）の調製）
【０６１２】
【化２５０】
2005515201.tif 000255
工程Ｈから得た生成物（２８５）（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を、室温で、３時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、表題生成物（２８６）の塩酸塩（０．４２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３７１）を得た。
【０６１３】
（実施例１１４および１１５）
（化合物（２８７）および（２８８））
上記調製実施例３３、工程Ｈのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラム（これは、１５％ＩＰＡ／７５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出する）を使用して、ＨＰＬＣにより、その純粋異性体に分離して、以下の表の化合物を得た：
【０６１４】
【化２５１】
2005515201.tif 000256
（実施例１１６〜１１９）
調製実施例３３、工程Ｉから得たピペラジン化合物（２８６）で出発して、それを適切なイソシアネートまたは塩化スルホニルと反応させ、以下の表で示した手順と本質的に同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０６１５】
【化２５２−１】
2005515201.tif 000257
【０６１６】
【化２５２−２】
2005515201.tif 000258
（調製実施例３４）
（Ａ．化合物（２９２）の調製）
【０６１７】
【化２５３】
2005515201.tif 000259
調製実施例３３、工程Ｃから得たアルコール（２８０）（３０．０ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、−２０℃で、塩化チオニル（１０６．７ｍＬ、１、４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。その粗混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、続いて、室温で、さらに多くのＳＯＣｌ２（１０６．７ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、その反応が完結するまで、２時間、還流状態まで加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして乾燥状態まで濃縮して、淡褐色固形物（２９２）（３５．６７ｇ、収率１００％、Ｍ−ＢｒＣｌ＝１９１）を得た。
【０６１８】
（Ｂ．化合物（２９３）の調製）
【０６１９】
【化２５４】
2005515201.tif 000260
Ｍｇ（３．６３ｇ）の無水ＴＨＦ（９５ｍＬ）懸濁液に、窒素下にて、室温で、４−クロロ−１−メチルピペリジン（３ｍＬ、全量の１０％）および１小結晶のヨウ素を加えた。得られた溶液を還流状態まで加熱し、続いて、ヨードメタン（０．５ｍＬ）と４−クロロ−１−メチルピペラジンの残り（２７ｍＬ）とを加えた。その反応物を１時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、粗グリニャール試薬（０．８Ｍ）を得た。
【０６２０】
調製実施例３４、工程Ａから得たクロロ化合物（２９２）（３５．６７ｇ、１１６．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、室温で窒素雰囲気下にて、グリニャール試薬（上で得た）（０．８Ｍ、１４６ｍＬ、１１６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温で、３時間攪拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、生成物（２９３）（４９．２５ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３６８）を得た。
【０６２１】
（Ｃ．化合物（２９４）の調製）
【０６２２】
【化２５５】
2005515201.tif 000261
上記工程Ｂから得た化合物（２９３）（４２．９ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、トリエチルアミン（４９ｍＬ、３４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流状態まで加熱し、続いて、クロロギ酸エチル（１２６ｇ、１１６５ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、還流温度で、２時間加熱し続けた。次いで、この反応物を、室温で、一晩攪拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ−１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、その粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色固形物（２９４）（２．９９ｇ、収率１２％、ＭＨ＋＝４２６．３）を得た。
【０６２３】
（Ｄ．化合物（２９５ａ）および（２９５ｂ）の調製）
【０６２４】
【化２５６】
2005515201.tif 000262
上記工程Ｃから得たエステル（２９４）（３．３４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を、一晩で、還流状態まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そしてＮＨ４ＯＨ溶液で塩基化し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗遊離ピペリジン（２．８０ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５３４）を得た。
【０６２５】
その粗製物質（これは、上で得た）（２．７７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）に、５０％ＭｅＯＨ／１％Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中にて、ジ−第三級ブチルジカーボネート（３．４１ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をｐＨ＝９に調節し、そして室温で、４時間攪拌し、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてＨＰＬＣ（これは、ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムを使用し、１５％ＩＰＡ／７５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出する）で精製して、Ｎ−Ｂｏｃ化合物（２９５ａ）および（２９５ｂ）の純粋異性体（３．４２ｇ、収率９６％、ＭＨ＋＝４５４）を得た。
【０６２６】
（Ｅ．化合物（２９６ａ）および（２９６ｂ）の調製）
【０６２７】
【化２５７】
2005515201.tif 000263
上記工程Ｄから得たＮ−Ｂｏｃ化合物の純粋（＋）または（−）異性体（４．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．８１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０ｐｓｉ〜１００ｐｓｉで、一酸化炭素でパージし、そして７８℃〜８２℃で、５時間加熱し、続いて、室温で、一晩攪拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンで溶出する）で精製して、エステル（２９６ａ）または（２９６ｂ）（２．１ｇ、収率５５％、ＭＨ＋＝４３５）を得た。
【０６２８】
（Ｆ．化合物（２９７ａ）および（２９７ｂ）の調製）
【０６２９】
【化２５８】
2005515201.tif 000264
上記工程Ｅから得たエステルの（＋）または（−）異性体（１．２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）攪拌溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（１６．６２ｍｌ、１６．６２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。得られた溶液を、室温で、４時間攪拌した。この溶液に、次いで、１０％酒石酸カリウムナトリウムを加え、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、固形物（２９７ａ）または（２９７ｂ）（１．１ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４０６）を得た。
【０６３０】
（Ｇ．化合物（２９８ａ）および（２９８ｂ）の調製）
【０６３１】
【化２５９】
2005515201.tif 000265
工程Ｆから得たアルコールの（＋）または（−）異性体（０．６２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、トリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、メシレート化合物（２９８ａ）または（２９８ｂ）（０．５３ｇ、収率７６％、Ｍ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ＝３８９．１）を得た。
【０６３２】
（Ｈ．化合物（２９９ａ）および（２９９ｂ）の調製）
【０６３３】
【化２６０】
2005515201.tif 000266
１−メチル−イミダゾール（１．０４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、ＮａＨ（０．３０５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１５分間攪拌し、続いて、上記工程Ｇから得たメシレート化合物（２９９）の（＋）または（−）異性体（２．０５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ／９８％ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、生成物（２９９ａ）および（２９９ｂ）（０．７７５ｇ、収率３９％、ＭＨ＋＝４７１）を得た。
【０６３４】
（Ｉ．化合物（３００ａ）および（３００ｂ）の調製）
【０６３５】
【化２６１】
2005515201.tif 000267
上記工程Ｉから得た生成物の（＋）または（−）異性体（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を、室温で、３時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、生成物（３００ａ）または（３００ｂ）のＨＣｌ塩（０．４２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３７１）を得た。
【０６３６】
（実施例１２０および１２１）
化合物（３００）の適切な（＋）または（−）異性体で出発して、適切なイソシアネートを使用して、実施例１３と類似の様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０６３７】
【化２６２】
2005515201.tif 000268
（調製実施例３５）
（Ａ．化合物（３０３ａ）の調製）
【０６３８】
【化２６３】
2005515201.tif 000269
調製実施例３４、工程Ｄから得たブロモ化合物（２９５ａ）の異性体１（０．５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（４．３ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、塩化リチウム（０．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（０．０１３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、５分間攪拌し、続いて、トリブチル（ビニル）スズ（０．３９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、次いで、２時間にわたって、８５℃まで加熱し、続いて、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色液体（３０３ａ）（０．０６ｇ、収率１５％、ＭＨ＋＝３９０）を得た。
【０６３９】
（Ｂ．化合物（３０４ａ）の調製）
【０６４０】
【化２６４】
2005515201.tif 000270
１−メチルイミダゾール（０．３７７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、−７８℃で、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（０．３３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温で温めた。この攪拌溶液に、上記工程Ａから得たアルケン化合物（３０３ａ）（０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中）を加えた。次いで、得られた溶液を、一晩にわたって、１２０℃まで加熱し、そしてＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、次いで、室温まで冷却し、そして順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ／９７％ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色固形物（３０４ａ）（０．０９ｇ、収率１０％、ＭＨ＋＝４５６．１）を得た。
【０６４１】
（Ｃ．化合物（３０５ａ）の調製）
【０６４２】
【化２６５】
2005515201.tif 000271
上記工程Ｂから得た生成物（３０４ａ）（０．１８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、室温で、２時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、灰白色粗固形物（３０５ａ）（０．２２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３８４．２）を得た。
【０６４３】
上記調製実施例３５で規定した手順と同じ手順を使用して、Ｂｏｃ−保護ブロモ化合物（２９５ｂ）の異性体２で出発して、異性体２（３０５ｂ）を調製した（ＭＨ＋＝３８４．２）。
【０６４４】
（実施例１２２〜１２５）
化合物（３０５）の適切な（＋）または（−）異性体で出発して、適切なイソシアネートを使用して、実施例１３と類似の様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０６４５】
【化２６６】
2005515201.tif 000272
（調製実施例３６）
（Ａ．化合物（３１０）の調製）
【０６４６】
【化２６７】
2005515201.tif 000273
実施例７、工程Ａから得た化合物（９３Ａ）（５．０ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、室温で、ＬｉＣｌ（１．２７ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（０．０９３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、５分間攪拌し、続いて、トリブチル（ビニル）スズ（３．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃〜８５℃で、一晩攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、続いて、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する）で精製して、生成物（３１０）（３．８８ｇ、収率９５％、ＭＨ＋＝４０９．１）を得た。
【０６４７】
（Ｂ．化合物（３１１）の調製）
【０６４８】
【化２６８】
2005515201.tif 000274
４，５−ジメチルイミダゾール（２５．８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．０３２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、続いて、上記工程Ａから得たアルケン化合物（３１０）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中）を加えた。次いで、この溶液を、油浴中にて、２５時間にわたって、１２０℃まで加熱し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、生成物（３１１）（０．０４６ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５０５）を得た。
【０６４９】
（Ｃ．化合物（３１２ａ）および（３１２ｂ）の調製）
【０６５０】
【化２６９】
2005515201.tif 000275
上記工程Ｂから得た化合物（３１１）（０．５７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を、２４時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。その残留物に、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌを加えた。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、粗生成物（０．５２ｇ、収率９３％）を得た。その粗製物質を、次いで、２０％ＥｔＯＨ／８０％ヘキサン／０．２％ＤＥＡに溶解し、そして分取ＡＤカラム（これは、２０％〜５０％ＩＰＡ／ヘキサン／０．２％ＤＥＡ（ＵＶ＝２５４ｎｍ、Ａｔｔｎ＝１０２４、ＡＢＳ＝２）で溶出する）にて、ＨＰＬＣで精製して、生成物（３１２ａ）および（３１２ｂ）の純粋異性体を得た（０．２２５ｇ、ＭＨ＋＝４３３）。
【０６５１】
（実施例１２６〜１３３）
化合物（３１２）の適切な（＋）または（−）異性体で出発して、適切なイソシアネートまたは塩化スルホニルを使用して、実施例１３と類似の様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０６５２】
【化２７０】
2005515201.tif 000276
（調製実施例３７）
（Ａ．化合物（３２１）の調製）
【０６５３】
【化２７１】
2005515201.tif 000277
調製実施例３６、工程Ａから得た化合物（３１０）（０．６６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４、０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、−７８℃で、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（１．５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、−７８℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、続いて、１−メチルイミダゾール（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中）を加えた。次いで、この溶液を、週末にわたって、１２０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却して、乾燥状態まで濃縮した。その混合物をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ／９７％ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、生成物（３２１）（１．６４ｇ、収率４６％、ＭＨ＋＝４９１．１）を得た。
【０６５４】
【化２７２】
2005515201.tif 000278
上記調製実施例３７、工程Ａから得た化合物（３２１）（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の１２Ｎ  ＨＣＩ（１０ｍＬ）溶液を、一晩にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、粘性物質として、その残留物を得た。この残留物を飽和ＮａＨＣＯ３に溶解し、１０分間攪拌し、ＮａＣｌで飽和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と共に、１０分間攪拌した。その固形物を濾過し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、淡褐色固形物として、化合物（３２２）（５６６ｍｇ、ＭＨ＋＝４１９．１）を得た。
【０６５５】
（Ｃ．化合物（３２３ａ）および（３２３ｂ）の調製）
【０６５６】
【化２７３】
2005515201.tif 000279
上記工程Ｂから得た化合物（３２２）（０．５６６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｂｏｃ無水物（０．４４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基化して、ｐＨ＝８．５〜９．５に維持し、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、異性体１および２の混合物（０．６３ｇ、収率１００％）を得た。これらの異性体を、分取ＡＤカラム（これは、１５％ＩＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡ（波長＝２５４ｎｍ、Ａｔｔｎ＝６４、ＡＢＳ＝１）で溶出する）にて、ＨＰＬＣで分離して、異性体１（３２３ａ）（０．２８ｇ、ＭＨ＋＝５１９．２）および異性体２（３２３ｂ）（０．２８ｇ、ＭＨ＋＝５１９．２）を得た。
【０６５７】
（Ｄ．化合物（３２２ａ）の調製）
【０６５８】
【化２７４】
2005515201.tif 000280
上記工程Ｃから得た化合物（３２３ａ）異性体１（０．２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、室温で、１時間攪拌した。この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を加え、その反応物を２時間攪拌し続けた後、乾燥状態まで濃縮した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３と共に５分間攪拌し、次いで、ＮａＣｌで飽和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、化合物（３２２ａ）異性体１（０．１６３ｇ、収率８４％、ＭＨ＋＝４１９．２）を得た。
【０６５９】
化合物（３２３ｂ）で出発して、上記工程Ｄと類似の様式で、化合物（３２２ｂ）を調製し、他の異性体（０．１９３ｇ、収率８４％、ＭＨ＋＝４１９．２）を得た。
【０６６０】
（実施例１３４〜１４７）
化合物３２２ａ（異性体１）または３２２ｂ（異性体２）で出発して、適切なクロロホルメート、イソシアネートまたは塩化スルホニルを使用して（またはカルボン酸の場合、ＤＥＣ媒介カップリングを使用して）、実施例１３と類似の様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０６６１】
【化２７５−１】
2005515201.tif 000281
【０６６２】
【化２７５−２】
2005515201.tif 000282
（調製実施例３８）
（Ａ．化合物（３３８）および（３３９））
【０６６３】
【化２７６】
2005515201.tif 000283
調製実施例３６、工程Ａから得た化合物（３１０）（３．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、窒素下にて、−７８℃で、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（０．６５ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、−７８℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、続いて、４−メチルイミダゾール（０．６６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中）を加えた。この溶液を、一晩にわたって、１２０℃まで加熱し、室温まで冷却して、乾燥状態まで濃縮した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−メチル置換（３３８）および５−メチル置換（３３９）生成物の混合物（２．７６ｇ、収率７６％、Ｍ＋＝４９１．１）を得た。
【０６６４】
（Ｂ．化合物（３３８ａ／ｂ）および（３３９ａ／ｂ）の分離）
実施例１１で記述した様式と類似した様式で、上記工程Ａから得た生成物の混合物を、まず、ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーを使用して、純粋４および５置換（＋）エナンチオマーおよび純粋４および５置換（−）エナンチオマーの混合物に分離し、次いで、塩化トリフェニルメチルで処理し、実施例１１の手順に従って、これらの化合物を４−置換化合物（３３８ａ）（ＭＳ  Ｍ＋＝４９１；融点＝７２．１〜７３．０℃）および（３３８ｂ）（ＭＳ  Ｍ＋＝４９１；融点＝６８．９〜６９．０℃）および５−置換化合物（３３９ａ）および（３３９ｂ）の純粋異性体にさらに分離した。
【０６６５】
（Ｃ．化合物（３４０ａ）の調製）
【０６６６】
【化２７７】
2005515201.tif 000284
上記工程Ｂから得た化合物（３３８ａ）（０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）溶液を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。その溶液を室温まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、純粋異性体１、化合物（３４０ａ）（０．０３３４ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４１９．１；融点＝６０．３〜６１．０℃）を得た。
【０６６７】
上記と類似の様式で、化合物（３３８ｂ）（異性体２）で出発して、化合物（３４０ｂ）（ＭＨ＋＝４１９．１）を調製した。
【０６６８】
（実施例１４８〜１５６）
化合物（３４０）の適切な（＋）または（−）異性体で出発して、以下の表で示した手順を使用して、適切なクロロホルメート、イソシアネートまたは塩化スルホニルを使って、類似の様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０６６９】
【化２７８−１】
2005515201.tif 000285
【０６７０】
【化２７８−２】
2005515201.tif 000286
（調製実施例３９）
（化合物（３５０ａ）の調製）
【０６７１】
【化２７９】
2005515201.tif 000287
化合物（３３９ａ）を、調製実施例３８、工程Ｃと類似の様式で反応させて、化合物（３５０ａ）（異性体１）（０．１３ｇ、収率７６％、ＭＨ＋＝４１９．３）を得た。
【０６７２】
上記と同じ様式で、化合物（３５０ｂ）（異性体２）を調製した。
【０６７３】
（実施例１５７〜１６０）
化合物（３５０）の適切な（＋）または（−）異性体で出発して、以下の表で示した手順を使用して、適切なＢｏｃまたはイソシアネート試薬を使って、類似の様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０６７４】
【化２８０】
2005515201.tif 000288
（調製実施例４０）
（Ａ．化合物（３５５））
【０６７５】
【化２８１】
2005515201.tif 000289
調製実施例７、工程Ａから得た化合物（９３Ａ）（２．９２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．１１ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（０．０９７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＣＯ（１００ｐｓｉ）でパージし、次いで、５時間にわたって、８０℃まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、窒素でパージし、そして乾燥状態まで蒸発させて、褐色オイルを得た。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１％ＭｅＯＨ／９９％ＣＨ２Ｃｌ２〜４％ＭｅＯＨ／９６％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、化合物（３５５）（２．２２ｇ、収率９２．５％、ＭＨ＋＝４４１．１）を得た。
【０６７６】
（Ｂ．化合物（３５６）の調製）
【０６７７】
【化２８２】
2005515201.tif 000290
調製実施例４０、工程Ａの化合物（３５５）（２．２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液を、一晩にわたって、１００〜１１０℃まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗生成物を得た。その粗製物質のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｂｏｃ無水物（１．６３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで、ｐＨ＝８．５〜９．５まで塩基化し、そして０℃で、２時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、ＥｔＯＡｃ−５％クエン酸溶液で抽出した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、黄色固形物として、化合物（３５６）（２．２９ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４５５．１）を得た。
【０６７８】
（Ｃ．化合物（３５７）の調製）
【０６７９】
【化２８３】
2005515201.tif 000291
上記調製実施例４０、工程Ｂから得た化合物（３５６）（２．２６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１８．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、５分間にわたって、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）（２Ｍの１Ｎヘキサン中）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、２．３３ｇの粗製物質（ＭＨ＋＝３６９）を得た。
【０６８０】
その粗製物質（上で得た）のジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、室温で、１時間攪拌した。次いで、その反応物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ２Ｃｌ２〜６％ＭｅＯＨ／９４％ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、５０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／５０％ＣＨ２Ｃｌ２）で抽出する）で精製した。集めた画分を乾燥状態まで蒸発させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、化合物（３５７）（１．２６ｇ、収率６８．３％、ＭＨ＋＝３６９）を得た。
【０６８１】
（Ｄ．化合物（３５８）の調製）
【０６８２】
【化２８４】
2005515201.tif 000292
調製実施例４０、工程Ｃから得た化合物（３５７）（０．６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（１Ｍトルエン溶液）（９．７８ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この溶液をＭｅＯＨでクエンチし、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗生成物を得た。
【０６８３】
その粗製物質（上で得た）に、ＭｅＯＨ中にて、０℃で、Ｂｏｃ無水物（１．０６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨで、ｐＨ＝８．５〜９．５まで塩基化し、１時間攪拌し、そして乾燥状態まで蒸発させた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、スラリーを得た。次いで、その沈殿物をセリットで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗アルコール生成物（３５８）（１．２７ｇ、収率１００％）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６８４】
（Ｅ．化合物（３５９）の調製）
【０６８５】
【化２８５】
2005515201.tif 000293
上記工程Ｄから得たアルコール（３５８）（１．２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）冷却溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、一晩攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして１０分間攪拌した。その反応物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、化合物（３５９）（１．２２ｇ、収率８６％）を得た。
【０６８６】
（Ｆ．化合物（３６０ａ）および（３６０ｂ）の調製）
【０６８７】
【化２８６】
2005515201.tif 000294
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．１９ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）および２−メチルイミダゾール（０．６７ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして２０分間攪拌した。その反応物に、上記工程Ｅから得た化合物（３５９）（１．２２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１％ＭｅＯＨ／９９％ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、異性体の混合物として、生成物（１．１８ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５０５．２）を得た。この生成物混合物を、分取ＡＤカラム（これは、２５％１ＰＡ／７５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡ（アイソクラティック６０ｍｌ／分）で溶出する）を使用するＨＰＬＣで分離すると、淡桃色固形物として、純粋異性体１（３６０ａ）（０．２５１ｇ、ＭＨ＋＝５０５．１）および異性体２（３６０ｂ）（０．２５１ｇ、ＭＨ＋＝５０５．１）を得た。
【０６８８】
（Ｇ．化合物（３６１ａ）および（３６１ｂ）の調製）
【０６８９】
【化２８７】
2005515201.tif 000295
上記工程Ｆから得た化合物（３６０ａ）（異性体１）（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、室温で、２時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、化合物（３６１ａ）（０．２９２ｇ、収率１００％）を得た。
【０６９０】
調製実施例４０、工程Ｆから得た化合物（３６０ｂ）で開始して、上記と類似の様式で、化合物（３６１ｂ）（異性体２）を調製した。
【０６９１】
（実施例１６１〜１６６）
化合物（３６１）の適切な（＋）または（−）異性体で出発して、以下の表で示した適切なイソシアネートを使用して、実施例１３と類似の様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０６９２】
【化２８８−１】
2005515201.tif 000296
【０６９３】
【化２８８−２】
2005515201.tif 000297
（調製実施例４１）
（化合物（３６５））
【０６９４】
【化２８９】
2005515201.tif 000298
工程Ｂから得た６−ブロモ置換化合物、化合物（２４３ｂ）を使用して、調製実施例２３、工程Ａ〜Ｄとほぼ同じ様式で、生成物化合物（３６５）を調製した（７６．６ｇ、収率１００％）。
【０６９５】
（調製実施例４２）
（Ａ．化合物（３６６）の調製）
【０６９６】
【化２９０】
2005515201.tif 000299
調製実施例４１から得た化合物（３６５）（４．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０９９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．７ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（０．１４５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１００ｐｓｉにて、ＣＯで脱気し、そして７８℃〜８２℃で、５時間加熱し、続いて、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶出する）で精製して、化合物（３６６）（３．１２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４７０．１）を得た。
【０６９７】
（Ｂ．化合物（３６７）の調製）
【０６９８】
【化２９１】
2005515201.tif 000300
上記工程Ａから得た化合物（３６６）（３．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液を３時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、化合物（３６７）の粗製塩（３．８９ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３７０．２）を得た。
【０６９９】
（Ｃ．化合物（３６８）の調製）
【０７００】
【化２９２】
2005515201.tif 000301
上記工程Ｂから得た化合物（３６７）（３．４３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（７．２１ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、一晩攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮し、続いて、Ｂｏｃ無水物（３．６９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物をＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物（３６８）（３．７５ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４４２．４）を得た。
【０７０１】
（Ｃ．１  化合物（３６８）の代替調製）
上記工程Ａから得た化合物３６６（２３．４６ｇ、５０．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（それぞれ、１２０ｍＬ、６００ｍＬ、６０ｍＬ）をＬｉＯＨ（１２．０ｇ、３５０．８８ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた溶液を、４０℃で、一晩還流した。その反応混合物から溶媒を除去し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ６に酸性化した。その有機層を分離し、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その生成物を、０℃で、ＴＨＦ（２８５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６ｍＬ、４２．９７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（４．１ｍＬ、４２．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で、１時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液を−７０℃まで冷却した。この濾液に、ＮａＢＨ４（３．９７ｇ、１０４．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして−７０℃で、１時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を滴下した。溶媒を除去し、その残留物を塩化メチレンに吸収し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、固形物として、化合物（３６８）を得た。
【０７０２】
（Ｄ．化合物（３６９）の調製）
【０７０３】
【化２９３】
2005515201.tif 000302
上記工程Ｃから得た化合物（３６８）（３．７４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．３８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．４５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、メシレート化合物（３６９）（３．８６ｇ、収率８８％）を得た。
【０７０４】
（Ｅ．化合物（３７０ａ）および（３７０ｂ）の調製）
【０７０５】
【化２９４】
2005515201.tif 000303
２−メチルイミダゾール（２．４３ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ＮａＨ（０．５３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌し、続いて、上記工程Ｄから得た化合物（３６９）（３．８６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を一晩攪拌した。次いで、この溶液を乾燥状態まで濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、異性体の混合物を得た。それ以上の分離は、分取ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｉ  ＡＤカラムクロマトグラフィー（これは、２５％ＩＰＡ／７５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで抽出する）で達成して、純粋化合物（３７０ａ）（異性体１）（０．１６０ｇ）および化合物（３７０ｂ）（異性体２）（０．１４０ｇ）（ＭＨ＋＝５０６．１）を得た。
【０７０６】
（Ｆ．化合物（３７１ａ）および（３７１ｂ）の調製）
【０７０７】
【化２９５】
2005515201.tif 000304
上記工程Ｅから得た化合物（３７０ａ）（異性体１）（０．１０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、室温で、３時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物（３７１ａ）（０．１４７ｇ、収率１００％）を得た。
【０７０８】
工程Ｅから得た化合物（３７０ｂ）（異性体２）、上記異性体１と同じ様式で処理して、化合物（３７１ｂ）（異性体２）を得た。
【０７０９】
（実施例１６７）
（化合物（３７２）の調製）
化合物３７１ａ（１．３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸ｐ−シアノフェニル（０．４６６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー（これは、１％〜２％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する）で精製して、化合物（３７２）（０．８７０ｇ、収率４８％）を得た。以下の表を参照。
【０７１０】
（実施例１６８）
（化合物（３７３）の調製）
化合物３７１ｂ（異性体２）を、実施例１３と類似の様式で、イソシアン酸ｐ−シアノフェニルと反応させて、化合物（３７３）を得た。以下の表を参照。
【０７１１】
（実施例１６９）
（化合物（３７４）の調製）
化合物３７１ａ（異性体１）を、実施例１３と類似の様式で、イソシアン酸ｐ−クロロフェニルと反応させて、化合物（３７４）を得た。以下の表を参照。
【０７１２】
（実施例１７０）
（化合物（３７５）の調製）
化合物３７１ｂ（異性体２）を、実施例１３と類似の様式で、イソシアン酸ｐ−クロロフェニルと反応させて、化合物（３７５）を得た。以下の表を参照。
【０７１３】
（実施例１６７〜１７０）
【０７１４】
【化２９６】
2005515201.tif 000305
（調製実施例４３）
（化合物（３７６ａ）および化合物（３７６ｂ）の調製）
【０７１５】
【化２９７】
2005515201.tif 000306
１−エチルイミダゾール（０．３３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素下にて、ＮａＨ（０．０８３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌し、続いて、調製実施例４２、工程Ｄから得た化合物（３６９）（０．６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。次いで、この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、異性体の混合物を得た。ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムを使う分取ＨＰＬＣを使用して、さらに分離を達成し、化合物（３７６ａ）（異性体１）および化合物（３７６ｂ）（異性体２）（ＭＨ＋＝５２０．１）を得た。
【０７１６】
（Ｂ．化合物（３７７ａ）および化合物（３７７ｂ）の調製）
【０７１７】
【化２９８】
2005515201.tif 000307
工程Ａから得た化合物（３７６ａ）（０．１０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を、室温で、２時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、化合物（３７７ａ）（異性体１）（０．１３ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４２０．１）を得た。
【０７１８】
上と類似の様式で、化合物（３７６ｂ）を反応させて、化合物（３７７ｂ）（異性体２）（ＭＨ＋＝４２０．１）を得た。
【０７１９】
（実施例１７１〜１７４）
化合物（３７７）の適切な（＋）または（−）異性体で出発して、以下の表で示したようにして、適切なイソシアネートを使用して、実施例１３と類似の様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０７２０】
【化２９９】
2005515201.tif 000308
（調製実施例４４）
（化合物（３８２ａ）および化合物（３８２ｂ）の調製）
【０７２１】
【化３００】
2005515201.tif 000309
調製実施例４２、工程Ｄから得た化合物（３６９）（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、ピペラジン（０．２５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および２，６−ビス（ジメチル）−１−メチルピペリジン（０．５９７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４時間攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、２種の異性体の生成物（０．２８ｇ、収率５７％）を得た。これらの２種の異性体をｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムにてＨＰＬＣで分離して、純粋化合物（３８２ａ）（異性体１）（０．１３６ｇ、ＭＨ＋＝５１０．３）および化合物（３８２ｂ）（異性体２）（０．１４ｇ、ＭＨ＋＝５１０．３）を得た。
【０７２２】
（調製実施例４５）
（Ａ．化合物（３８３ａ）および化合物（３８３ｂ）の調製）
【０７２３】
【化３０１】
2005515201.tif 000310
調製実施例４２、工程Ｄから得た化合物（３６９）（１．２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）および２，６−ビス（ジメチル）−１−メチルピペリジン（１．９ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、終夜攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１％ＮＨ３−ＭｅＯＨ／９９％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、２種の異性体の生成物（１．１ｇ、収率８２％）を得た。これらの２種の異性体をｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムにてＨＰＬＣで分離して、純粋化合物（３８３ａ）（異性体１）（０．２４ｇ、ＭＨ＋＝４２５．１）および化合物（３８３ｂ）（異性体２）（０．１１２ｇ、ＭＨ＋＝４２５．１）を得た。
【０７２４】
（Ｂ．化合物（３８４ａ）の調製）
【０７２５】
【化３０２】
2005515201.tif 000311
工程Ａから得た化合物（３８３ａ）（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の４ＭＨＣＩ／ジオキサン（２５ｍＬ）溶液を、室温で、２．５時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物（３８４ａ）（０．１９４ｇ、ＭＨ＋＝４１１．１）を得た。
【０７２６】
工程Ａから得た化合物（３８３ｂ）で出発して、上と類似の様式で、化合物（３８４ｂ）を調製した。
【０７２７】
（実施例１７５）
（化合物（３８５ａ）および化合物（３８５ｂ）の調製）
【０７２８】
【化３０３】
2005515201.tif 000312
上記調製実施例４５、工程Ｂから得た化合物（３８４ａ）（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸４−シアノフェニル（０．０１８ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、窒素下にて、４時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物（３８５ａ）（異性体１）（０．０６ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５５５．４）を得た。
【０７２９】
調製実施例４５、工程Ｂから得た化合物（３８４ｂ）で出発して、それを上と同じ様式で反応させて、化合物（３８５ｂ）（異性体２）を調製した（ＭＨ＋＝５５５．４）。
【０７３０】
（調製実施例４６）
（Ａ．化合物（３８６）の調製）
【０７３１】
【化３０４】
2005515201.tif 000313
調製実施例４２、工程Ｄから得た化合物（３６９）（３．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、２，６−ビス（ジメチル）−１−メチルピペリジン（７．１６ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）およびベンジル−１−ピペラジンカルボキシレート（７．６１ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１％ＮＨ３−ＭｅＯＨ／９９％ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶出する）で精製して、表題生成物化合物（３８６）（１．２４ｇ、収率６７％、ＭＨ＋＝６４４．２）を得た。
【０７３２】
（Ｂ．化合物（３８７）の調製）
【０７３３】
【化３０５】
2005515201.tif 000314
上記工程Ａから得た化合物（３８６）（０．５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、室温で、２時間攪拌した。次いで、この溶液を氷に注ぎ、そして１Ｎ  ＮａＯＨで塩基化し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物（３８７）（０．４３ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５４４．５）を得た。
【０７３４】
（化合物（３８８ａ）および化合物（３８８ｂ）の調製）
【０７３５】
【化３０６】
2005515201.tif 000315
実施例１７５で記述した様式と類似の様式で、上記工程Ｂから得た化合物（３８７）を反応させて、２種の異性体の混合物（０．１０２ｇ、収率５５％）を得た。ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムを使用して、ＨＰＬＣでさらに分離すると、純粋化合物（３８８ａ）（異性体１）（０．０５ｇ、ＭＨ＋＝６８８．２）および化合物（３８８ｂ）（異性体２）（０．０４８ｇ、ＭＨ＋＝６８８．２）が得られた。
【０７３６】
（実施例１７６および１７７）
以下の表で示した適切なイソシアネートを使用して、実施例１７５と類似の様式で、調製実施例４６、工程Ｂから得た化合物（３８７）を反応させて、以下の化合物を調製した：
【０７３７】
【化３０７】
2005515201.tif 000316
（実施例１７８）
（化合物（３９１ａ）および化合物（３９１ｂ）の調製）
【０７３８】
【化３０８】
2005515201.tif 000317
調製実施例４６、工程Ｃから得た化合物（３８８ａ）（０．０５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で、１時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、続いて、エーテルで抽出した。次いで、その水層を１０％ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物（３９１ａ）（異性体１）（０．０２ｇ、収率４２．５％、ＭＨ＋＝５５４．１）を得た。
【０７３９】
調製実施例４６、工程Ｃから得た化合物（３８８ｂ）で出発して、上と同じ様式で反応させて、化合物（３９１ｂ）（異性体２）を調製した（ＭＨ＋＝５５４．１）。
【０７４０】
（調製実施例４７）
（化合物（３９４））
【０７４１】
【化３０９】
2005515201.tif 000318
Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）４１（１０），１５６３の手順に従って調製した化合物（３９２）（５．０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．９０ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（０．１６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、８０℃で、６時間攪拌し、次いで、室温で、一晩攪拌した。次いで、この溶液を乾燥状態まで濃縮して、２種の生成物を得た。所望生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形化合物（３９４）（２．２４ｇ、収率４７％、ＭＨ＋＝５２１．１）を得た。
【０７４２】
（Ｂ．化合物（３９５）の調製）
【０７４３】
【化３１０】
2005515201.tif 000319
上記工程Ａから得た化合物（３９４）（２．３８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）溶液を、一晩で、還流状態まで加熱した。次いで、この溶液を室温で冷却し、そしてＮＨ４ＯＨ溶液で塩基化し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、白色固形化合物（３９５）（１．０３ｇ、収率５２％、ＭＨ＋＝４３５．１）を得た。
【０７４４】
（Ｃ．化合物（３９６）の調製）
【０７４５】
【化３１１】
2005515201.tif 000320
工程Ｂから得た化合物（３９５）（１．０３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ、２００  ｐｒｏｏｆ）溶液に、室温で、５分間にわたって、無水ＣＨ２Ｃｌ２を泡立たせた。次いで、この溶液を、６０℃で、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物（３９６）（１．１ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４６３．１）を得た。
【０７４６】
（Ｄ．化合物（３９７）の調製）
【０７４７】
【化３１２】
2005515201.tif 000321
工程Ｃから得た化合物（３９６）（１．０９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＥ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ／トルエン（１１．０ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮して、淡褐色固形化合物化合物（３９７）（１．２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４２１．１）を得た。
【０７４８】
（Ｅ．化合物（３９８）の調製）
【０７４９】
【化３１３】
2005515201.tif 000322
工程Ｄから得た化合物（３９７）（０．９２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の５０％ＭｅＯＨ／１％Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｂｏｃ無水物（０．９５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をｐＨ＝９に調節し、室温で、４時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて．ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、淡褐色固形化合物（３９８）（０．９１ｇ、収率８０％、ＭＨ＋＝５２１．１）を得た。
【０７５０】
（Ｆ．化合物（３９９）の調製）
【０７５１】
【化３１４】
2005515201.tif 000323
工程Ｅから得た化合物（３９８）（０．９１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、淡黄色固形化合物（３９９）（０．９４ｇ、収率９０％）として、このメシレートを得た。
【０７５２】
（Ｇ．化合物（４００ａ）および（４００ｂ）の調製）
【０７５３】
【化３１５】
2005515201.tif 000324
工程Ｆから得た化合物（３９９）（０．９３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、２−メチルイミダゾール（０．１９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．０３７ｇ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１５分間攪拌し、次いで、９０℃で、３時間攪拌した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡赤色固形物（０．３９ｇ、収率４２％、ＭＨ＋＝５８５．１）として、２種の異性体を得た。これらの２種の異性体を、ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムを使用する分取ＨＰＬＣ（これは、１５％１ＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出する）で分離して、淡褐色固形物（０．１０ｇ、収率１１％）として化合物（４００ａ）（異性体１）および白色固形物（０．１０ｇ、収率１１％）として化合物（４００ｂ）（異性体２）を得た。
【０７５４】
（Ｈ．化合物（４０１）の調製）
【０７５５】
【化３１６】
2005515201.tif 000325
上記工程Ｇから得た化合物（４００ａ）（異性体１）（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の４ＭＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）溶液を、室温で、３時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、白色固形化合物（４０１）（０．０６ｇ、収率１００％）を得た。
【０７５６】
（Ｉ．化合物（４０２）の調製）
【０７５７】
【化３１７】
2005515201.tif 000326
上記工程Ｈから得た化合物（４０１）（０．０５７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、窒素下にて、トリエチルアミン（０．０２６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸４−シアノフェニル（０．０１９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮して、白色固形物（０．０５３ｇ、収率７０％、ＭＨ＋＝６２９．３）として、化合物（４０２）（異性体１）を得た。上記工程ＨおよびＩと類似の様式で、化合物（４００ｂ）を反応させて、化合物（４０３）（異性体２）（０．０５９ｇ、収率７９％、ＭＨ＋＝６２９．３）を得た。
【０７５８】
【化３１８】
2005515201.tif 000327
（調製実施例４８）
（化合物（４０４））
【０７５９】
【化３１９】
2005515201.tif 000328
調製実施例４２、工程Ｆから得た化合物（３７１ａ）（異性体１）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍＬに溶解し、そしてトリエチルアミン５０μＬを加えた。ジメチル−Ｎ−シアノイミドチオカーボネート（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、８５℃で、２４時間攪拌した。このエタノールを、減圧下にて、蒸発させ、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５％含メタノール−アンモニア−ジクロロメタンを使用する）にかけて、４７ｍｇの表題生成物化合物（４０４）（ＦＡＢＭＳ  Ｍ＋１＝５０４）を得た。
【０７６０】
（実施例１７９）
（化合物（４０５）の調製）
【０７６１】
【化３２０】
2005515201.tif 000329
パラ−シアノアナリン（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥窒素雰囲気下にて、１／２時間攪拌した後、上記調製実施例４８から得た化合物（４０４）（異性体１）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５５℃で、４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてブラインに加えた。その粗生成物をジクロロメタンで３回抽出した。これらの抽出物を濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５％含メタノール−アンモニア／ジクロロメタンを使用する）にかけて、１７．６ｍｇの表題生成物（４０５）を得た。ＦＡＢＭＳ  Ｍ＋１＝５７４．１。
【０７６２】
（実施例１８０および１８１）
（化合物（４０７）および（４０８）の調製）
【０７６３】
【化３２１】
2005515201.tif 000330
適切なＲ試薬で置き換えて、調製実施例４８および実施例１７９と同じ様式で、調製実施例５９、工程Ｂから得た化合物（６９６ａ）を反応させて、以下の化合物を得た：
【０７６４】
【化３２２】
2005515201.tif 000331
（調製実施例４９）
（化合物（５１ａ）および（５２ａ））
【０７６５】
【化３２３】
2005515201.tif 000332
実施例１１、工程Ａから得た化合物（５１）および（５２）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にて、ＴＦＡと反応させて、化合物（５１ａ）および（５２ａ）を得た。
【０７６６】
（ライブラリの調製）
【０７６７】
【化３２４】
2005515201.tif 000333
溶液相平行合成により、化合物のライブラリを調製した。これらの化合物の一般構造を、上記図１に示す。そのイミダゾール環上のＲ１基は、ＨまたはＣＨ３であり得、そのピペリジンのＮ−１上のＲ２は、このライブラリ内で変わる。
【０７６８】
スキームＡで示したテンプレートのように、調製実施例４から得た化合物（２９）または調製実施例４９から得た化合物（５１ａ）または（５２ａ）を使用して、ライブラリ化合物を調製した。化合物（２９）、（５１ａ）または（５２ａ）を、ジクロロメタンまたはクロロホルム中にて、複数当量の種々のイソシアネート、アミン、酸、酸塩化物、塩化スルホニルおよびクロロホルメートと反応させることにより、試験管にて、合成を開始する。尿素が所望生成物であるとき、その反応は、イソシアネートを使用して直接実行できるか、あるいは、数時間にわたって、アミンをＣＤＩで処理し、次いで、それらのテンプレートをこの溶液に一晩かける。酸を使用するとき、この反応は、カップリング試薬（例えば、ＰｙＢｒｏｐ）および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下にて、一晩実行される。酸塩化物、塩化スルホニルまたはクロロホルメートを使用するとき、この反応は、典型的には、トリエチルアミンの存在下にて、行われる。反応後、その反応試験管には、過剰量のポリスチレンアミノメチル樹脂が加えられ、この反応は、一晩放置される。各試験管をＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｐｏｌｙ−Ｐｒｅｐクロマトグラフィーカラムで他の試験管に濾過する時点で、この樹脂は、ジクロロメタンおよびＭｅＯＨで洗浄される。合わせた濾液は、回転蒸発により濃縮される。各試験管中の残留物は、次いで、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５０／５０、これは、１％ＴＦＡを含有する）に溶解され、そしてＧｉｌｓｏｎ  ２１５液体Ｈａｎｄｌｉｎｇ−ＨＰＬＣシステムで精製されて、純粋生成物が得られる。その生成物は、質量分光法で同定される。この様式で調製されたライブラリ化合物は、表１および表２で示される。
【０７６９】
（スキームＡ）
【０７７０】
【化３２５】
2005515201.tif 000334
（実施例１８２〜２８３）
【０７７１】
【化３２６−１】
2005515201.tif 000335
【０７７２】
【化３２６−２】
2005515201.tif 000336
【０７７３】
【化３２６−３】
2005515201.tif 000337
【０７７４】
【化３２６−４】
2005515201.tif 000338
【０７７５】
【化３２６−５】
2005515201.tif 000339
【０７７６】
【化３２６−６】
2005515201.tif 000340
【０７７７】
【化３２６−７】
2005515201.tif 000341
【０７７８】
【化３２６−８】
2005515201.tif 000342
【０７７９】
【化３２６−９】
2005515201.tif 000343
【０７８０】
【化３２６−１０】
2005515201.tif 000344
【０７８１】
【化３２６−１１】
2005515201.tif 000345
（実施例２８４〜３７７）
【０７８２】
【化３２７−１】
2005515201.tif 000346
【０７８３】
【化３２７−２】
2005515201.tif 000347
【０７８４】
【化３２７−３】
2005515201.tif 000348
【０７８５】
【化３２７−４】
2005515201.tif 000349
【０７８６】
【化３２７−５】
2005515201.tif 000350
【０７８７】
【化３２７−６】
2005515201.tif 000351
【０７８８】
【化３２７−７】
2005515201.tif 000352
【０７８９】
【化３２７−８】
2005515201.tif 000353
【０７９０】
【化３２７−９】
2005515201.tif 000354
【０７９１】
【化３２７−１０】
2005515201.tif 000355
（調製実施例５０）
（Ａ．化合物（６０５）、（６０６）および（６０７）／（６０８））
【０７９２】
【化３２８】
2005515201.tif 000356
適切なイミダゾールで置き換えて、調製実施例４とほぼ同じ様式で、調製実施例４１から得た化合物（３６５）を反応させて、化合物（６０５）（ここで、Ｒ１＝Ｈである）または化合物（６０６）および（６０７）／（６０８）（ここで、Ｒ１＝（２または４／５）ＣＨ３である）を得た。
【０７９３】
（Ｂ．化合物（６０７ａ）／（６０７ｂ）および（６０８ａ）／（６０８ｂ）の調製）
【０７９４】
【化３２９】
2005515201.tif 000357
実施例１１で記述した様式と同じ様式で、上記工程Ａから得た化合物（６０７）および（６０８）を処理して、純粋（＋，−）４−メチルイミダゾールおよび純粋（＋，−）５−メチルイミダゾールエナンチオマーを得た；それぞれ、化合物（６０７ａ）、（６０７ｂ）および化合物（６０８ａ）、（６０８ｂ）。
【０７９５】
スキーム２でテンプレートとして使用した化合物（６０５）、化合物（６０６）、化合物（６０７）／（６０８）、（６０７ａ）、（６０７ｂ）または化合物（６０８ａ）もしくは（６０８ｂ）で出発して、上記方法により、化合物のライブラリを調製した。これらの化合物の一般構造を、上記図２に示す。そのイミダゾール環のＲ１基は、ＨまたはＣＨ３であり得、そのピペリジンのＮ−１上のＲ２は、このライブラリ内で変わる。この様式で調製したライブラリ化合物を、表３、表４および表５に示す。
【０７９６】
（実施例（３７８）〜（３９６））
【０７９７】
【化３３０−１】
2005515201.tif 000358
【０７９８】
【化３３０−２】
2005515201.tif 000359
（実施例３９７〜４０１）
【０７９９】
【化３３１−１】
2005515201.tif 000360
【０８００】
【化３３１−２】
2005515201.tif 000361
（実施例４０２〜４０６）
【０８０１】
【化３３２−１】
2005515201.tif 000362
【０８０２】
【化３３２−２】
2005515201.tif 000363
（調製実施例５１）
（化合物（６３６）の調製）
【０８０３】
【化３３３】
2005515201.tif 000364
工程Ｂの１−メチルイミダゾールをイミダゾールで置き換えて、調製実施例３５とほぼ同じ様式で、調製実施例４１から得た化合物（３６５）を反応させて、化合物（６３６）（ＭＨ＋＝４０６）を得た。次いで、化合物（６３６）を、スキーム２の手順に従って、上記のライブラリ様式で反応させて、以下の表６の化合物を得た：
【０８０４】
【化３３４−１】
2005515201.tif 000365
【０８０５】
【化３３４−２】
2005515201.tif 000366
（調製実施例５２）
【０８０６】
【化３３５−１】
2005515201.tif 000367
イミダゾールを１−メチルイミダゾールで置き換えて、上の調製実施例５１のように化合物（３６５）を反応させて、化合物（６４１）（ＭＨ＋＝４２０）を得た。次いで、化合物（６４１）を、スキーム２の手順に従って、上記のライブラリ様式でさらに反応させて、以下の表７の化合物を得た：
【０８０７】
【化３３６−１】
2005515201.tif 000368
【０８０８】
【化３３６−２】
2005515201.tif 000369
（実施例４１５）
【０８０９】
【化３３７】
2005515201.tif 000370
４−メチルイミダゾールで置き換えて、上記調製実施例５２とほぼ同じ様式で、中間体アミンテンプレート化合物（６４６）を調製した。次いで、これを、実施例４１１〜４１４とほぼ同じ様式で反応させて、４−メチルイミダゾール異性体および５−メチルイミダゾール異性体の混合物として、生成化合物（６４７）を得た（質量スペクトルＭＨ＋＝５６４）。
【０８１０】
（調製実施例５３）
【０８１１】
【化３３８】
2005515201.tif 000371
実施例９１から得たラセミ化合物（２４２）を、分取ｃｈｉｒａｌクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍのカラム、流速１００ｍＬ／分、２０％の２−プロパノール／ヘキサン＋０．２％ジエチルアミン）で分離して、２種のエナンチオマー（２４２ａ）および（２４２ｂ）を得た。
【０８１２】
化合物（２４２ａ）、［α］Ｄ２５＝＋１４４．８°（３．１６ｍｇ／２ｍＬのＭｅＯＨ）
化合物（２４２ｂ）、［α］Ｄ２５＝−１４４．８°（２．９３ｍｇ／２ｍＬのＭｅＯＨ）
（調製実施例５４）
【０８１３】
【化３３９】
2005515201.tif 000372
調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、上記調製実施例５３から得た化合物（２４２ａ）および（２４２ｂ）を別々に反応させて、化合物（６４８）および化合物（６４９）の塩酸塩を得た。
【０８１４】
化合物（６４８）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝４０６．１７９３
化合物（６４９）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝４０６．１７８９
（調製実施例５５）
【０８１５】
【化３４０】
2005515201.tif 000373
調製実施例２３および実施例９１とほぼ同じ様式で、３−ブロモ−８−クロロアザケトン（米国特許第５，９７７，１２８号、調製実施例１１、工程Ａ、（１９９９））を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（６５０）および（６５１）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、化合物（６５０）および（６５１）を別々に反応させて、エナンチオマー（６５２）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）および（６５３）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）を得た。
【０８１６】
化合物（６５０）、ＢＯＣ誘導体、［α］Ｄ２５＝＋６９．６°（２．５ｍｇ／２ｍＬのＭｅＯＨ）
化合物（６５１）、ＢＯＣ誘導体、［α］Ｄ２５＝−９０．０°（３．３ｍｇ／２ｍＬのＭｅＯＨ）
化合物（６５２）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝４８５
化合物（６５３）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝４８５
（調製実施例５６）
（工程Ａ）
【０８１７】
【化３４１】
2005515201.tif 000374
化合物（６５４ａ）（２０２ｇ；０．７モル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，４４５）をエタノール（５Ｌ）に溶解した。この混合物に、１２Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）および鉄粉（１８０ｇ）を加え、その反応物を一晩還流した。追加のＨＣｌおよび鉄を加えて、その反応を完結した。その反応混合物を濾過し、その沈殿物を熱メタノール（１Ｌ）で洗浄した。その濾液を減圧下にて約６００ｍｌまで濃縮し、次いで、４ＬのＣＨ２Ｃｌ２と１．３ＮのＮａＯＨの１．３Ｌとの間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして熱濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、アミノケトン化合物（６５４）（１８４ｇ）を得た。
【０８１８】
（工程Ｂ）
【０８１９】
【化３４２】
2005515201.tif 000375
上記工程Ａから得た化合物（６５４）（１５ｇ；５７．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（これは、５％Ｐｄ／Ｃ（水中で５０％）３．７５ｇおよびギ酸アンモニウム３７．６９ｇ（５７９．８２ｍｍｏｌ）を含む）に溶解した。その混合物を、２．５時間にわたって、還流状態にし、次いで、室温で、一晩攪拌した。その反応物を濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、９５：５の塩化メチレン（アンモニアで飽和した）およびメタノールを使用する）にかけて、黄色固形物として、６．１５ｇの純粋生成物化合物（６５５）を得た。
【０８２０】
（工程Ｃ）
【０８２１】
【化３４３】
2005515201.tif 000376
アセトニトリル７５ｍＬ（これは、窒素下にて、０℃まで冷却した）中の上記工程Ａから得た化合物（６５５）（４．７９ｇ；２１．３７ｍｍｏｌ）のスラリーに、ｔ−ブチルニトリル（１０．３１ｇ；３２．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２（３．４５ｇ；２４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）にスラリー化し、次いで、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、そして酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）を使用する）にかけて、純粋生成物化合物（６５６）を得た。
【０８２２】
（工程Ｄ）
【０８２３】
【化３４４】
2005515201.tif 000377
調製実施例２３、および次いで実施例９１とほぼ同じ様式で、上記工程Ｂから得た化合物（６５６）を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（６５７）、（６５８）、（６５７．１）および（６５８．１）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、化合物（６５７）、（６５８）、（６５７．１）および（６５８．１）を反応させて、エナンチオマー（６５９）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、（６５９．１）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、（６６０）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）および（６６０．１）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）を得た。
【０８２４】
化合物（６５７）、ＢＯＣ誘導体、［α］Ｄ２５＝＋５９、９°（３．３ｍｇ／２ｍＬのＭｅＯＨ）
化合物（６５８）、ＢＯＣ誘導体、［α］Ｄ２５＝−５７．１°（３．３ｍｇ／２ｍＬのＭｅＯＨ）
化合物（６５９）、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝４０６
化合物（６６０）、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝４０６
化合物（６５９．１）、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝４０６
化合物（６６０．１）、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝４０６
（調製実施例５７）
【０８２５】
【化３４５】
2005515201.tif 000378
調製実施例２３、および次いで実施例９１とほぼ同じ様式で、化合物（６６１）を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（６６２）、（６６３）、（６６４）および（６６５）を得た。次いで、調製実施例１９とほぼ同じ様式で、化合物（６６２）、（６６３）、（６６４）および（６６５）を別々に反応させて、エナンチオマー（６６６）および（６６７）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）と（６６８）および（６６９）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）とを得た。調製実施例２３、工程Ｂで記述した様式とほぼ同じ様式で、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を使用する）により、Ｃ５およびＣ−６臭化ビニル中間体を分離した。
【０８２６】
化合物（６６２）、ＢＯＣ誘導体
化合物（６６３）、ＢＯＣ誘導体
化合物（６６４）、ＢＯＣ誘導体
化合物（６６５）、ＢＯＣ誘導体
化合物（６６６）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝３７２
化合物（６６７）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝３７２
化合物（６６８）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝３７２
化合物（６６９）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝３７２
（調製実施例５８）
【０８２７】
【化３４６】
2005515201.tif 000379
２−メチルイミダゾールを２−エチルイミダゾールで置き換えて、調製実施例２３および実施例９１とほぼ同じ様式で、化合物（６６１）を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（６７０）、（６７１）、（６７２）および（６７３）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、化合物（６７０）、（６７１）、（６７２）および（６７３）を別々に反応させて、エナンチオマー（６７４）および（６７５）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）と（６７６）および（６７７）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）とを得た。調製実施例２３、工程Ｂで記述したようにして、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を使用する）により、Ｃ５およびＣ−６臭化ビニル中間体を分離した。
【０８２８】
化合物（６７０）、ＢＯＣ誘導体、（＋エナンチオマー、Ａ）
化合物（６７１）、ＢＯＣ誘導体、（＋エナンチオマー、Ａ）
化合物（６７２）、ＢＯＣ誘導体、（−エナンチオマー、Ｂ）
化合物（６７３）、ＢＯＣ誘導体、（−エナンチオマー、Ｂ）
化合物（６７４）、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝３８６
化合物（６７５）、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝３８６
化合物（６７６）、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝３８６
化合物（６７７）、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝３８６
（実施例４１６〜４１９）
【０８２９】
【化３４７】
2005515201.tif 000380
上記調製実施例５４から得た適切な（＋）エナンチオマー（６４８）または（−）エナンチオマー（６４９）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表８の次の化合物を得た：
【０８３０】
【化３４８−１】
2005515201.tif 000381
【０８３１】
【化３４８−２】
2005515201.tif 000382
（実施例４２０および４２１）
【０８３２】
【化３４９】
2005515201.tif 000383
上記調製実施例５５から得た適切な（＋）エナンチオマー（６５２）または（−）エナンチオマー（６５３）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表９の次の化合物を得た：
【０８３３】
【化３５０−１】
2005515201.tif 000384
【０８３４】
【化３５０−２】
2005515201.tif 000385
（実施例４１６および４１９）
【０８３５】
【化３５１】
2005515201.tif 000386
上記調製実施例５６から得た適切な化合物（６５９）（＋）エナンチオマー、（６６０）（−）エナンチオマーまたは（６５９Ａ）（＋）エナンチオマーをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表１０の次の化合物を得た：
【０８３６】
【化３５２】
2005515201.tif 000387
（実施例４２４および４２５）
【０８３７】
【化３５３】
2005515201.tif 000388
上記調製実施例５７から得た適切な（＋）エナンチオマー（６６６）または（−）エナンチオマー（６６８）をＣＨ２Ｃｌ２にとり、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表１１の次の化合物を得た：
【０８３８】
【化３５４】
2005515201.tif 000389
（実施例４２６および４２７）
【０８３９】
【化３５５】
2005515201.tif 000390
上記調製実施例５８から得た適切な（＋）エナンチオマー（６７４）または（−）エナンチオマー（６７６）をＣＨ２Ｃｌ２にとり、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表１２の次の化合物を得た：
【０８４０】
【化３５６】
2005515201.tif 000391
（実施例４２８および４２９）
【０８４１】
【化３５７】
2005515201.tif 000392
上記調製実施例５７から得た適切な（＋）エナンチオマー（６６７）または（−）エナンチオマー（６６９）をＣＨ２Ｃｌ２にとり、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【０８４２】
【化３５８−１】
2005515201.tif 000393
【０８４３】
【化３５８−２】
2005515201.tif 000394
（実施例４３０および４３１）
【０８４４】
【化３５９】
2005515201.tif 000395
上記調製実施例５８から得た適切な（＋）エナンチオマー（６７５）または（−）エナンチオマー（６７７）をＣＨ２Ｃｌ２にとり、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【０８４５】
【化３６０】
2005515201.tif 000396
（調製実施例５９）
（Ａ型化合物（６９６ａ）、（６９６ｂ）およびＢ型化合物（６９７ａ）、（６９７ｂ））
【０８４６】
【化３６１】
2005515201.tif 000397
（工程Ａ：化合物（６９４ａ）および（６９５ａ）の調製）
【０８４７】
【化３６２】
2005515201.tif 000398
２−メチルイミダゾール（１．８０ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＮａＨ（５．３ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）および調製実施例４、工程Ｅから得た化合物（２７）（４．０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、単結合化合物および二重結合化合物の混合物を得た。これらの化合物を、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／９８％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）でさらに精製して、以下を得た：純粋Ａ型化合物（６９４）（０．４５０ｇ）（ＭＨ＋＝５３３）およびＡ型化合物（６９４）とＢ型化合物（６９５）（２．５５ｇ）との混合物（ＭＨ＋＝５３５）。
【０８４８】
化合物（６９４）および（６９５）を分取ＨＰＬＣ（これは、１５％ＩＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出する）でさらに精製して、以下を得た：
Ｂ型化合物（６９５ａ）（異性体１；０．５８ｇ、ＭＨ＋＝５３５．４）およびＡ型化合物（６９４ａ）（異性体１；０．６１ｇ、ＭＨ＋＝５３３）および化合物（６９４ｂ）と（６９５ｂ）との混合物（異性体２生成物；０．８４ｇ）。
【０８４９】
（工程Ｂ：化合物（６９６ｂ）および（６９７ｂ）の調製）
【０８５０】
【化３６３】
2005515201.tif 000399
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中の上記工程Ａから得た化合物（６９４ｂ／６９５ｂ）（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮して、生成物として、脱保護化合物の混合物を得た。この生成物をＨＰＬＣ（これは、１５％ＩＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出する）でさらに精製して、純粋化合物（６９６ｂ）Ａ型（異性体２；０．２９ｇ）および純粋化合物（６９７ｂ）Ｂ型（異性体２、０．１９ｇ）を得た。
【０８５１】
（工程Ｃ：化合物（６９６ａ）および（６９７ａ）の調製）
【０８５２】
【化３６４】
2005515201.tif 000400
上記異性体２生成物とほぼ同じ方法で、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを使用して、化合物（６９４ａ）および（６９５ａ）（純粋異性体１）を個々に脱保護して、対応するＮ−Ｈ生成物（６９６ａ）Ａ型（異性体１）および（６９７ａ）Ｂ型（異性体１）を得た。
【０８５３】
（実施例４３２〜４３７）
実施例１３とほぼ同じ様式で、化合物（６９６ａ）（異性体１）を適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと反応させて、以下の表１３で列挙した次の化合物を調製した。
【０８５４】
【化３６５】
2005515201.tif 000401
（表１３：２−メチルプロピルイミダゾール−５−置換架橋ヘッド二重結合類似物）
【０８５５】
【化３６６−１】
2005515201.tif 000402
【０８５６】
【化３６６−２】
2005515201.tif 000403
（実施例４３８〜４４２）
実施例１３とほぼ同じ様式で、化合物（６９７ａ）（異性体１）を適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと反応させて、以下の表１４で列挙した次の化合物を調製した。
【０８５７】
【化３６７】
2005515201.tif 000404
（表１４：２−メチルプロピルイミダゾール−５−置換架橋ヘッド二重結合類似物）
【０８５８】
【化３６８−１】
2005515201.tif 000405
【０８５９】
【化３６８−２】
2005515201.tif 000406
（調製実施例６０）
（化合物（７１１ａ）、（７１１ｂ）、（７１２ａ）および（７１２ｂ））
（工程Ａ：化合物（７０９ａ）、（７０９ｂ）、（７１０ａ）および（７１０ｂ）の調製）
【０８６０】
【化３６９】
2005515201.tif 000407
４，５−ジメチルイミダゾール（１．０８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＮａＨ（０．２７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌し、続いて、調製実施例４、工程Ｅから得た化合物（２７）（４．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。この溶液に、４，５−ジメチルイミダゾール（０．３５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．０８８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を、８０〜９０℃で、４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、続いて、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、生成物化合物（７０９）Ａ型および化合物（７１０）Ｂ型の混合物（１．２ｇ、ＭＨ＋＝５４７．３）を得た。これらの生成物を、ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムを使用する分取ＨＰＬＣ（これは、１５％ＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出する）でさらに精製して、４種の別々の化合物を分離した：
化合物（７０９ａ）異性体１、Ａ型（０．２９１ｇ、ＭＨ＋＝５４７．３）、化合物（７１０ａ）異性体１、Ｂ型（０．３０５ｇ、ＭＨ＋＝５４９．３）および
化合物（７０９ｂ）異性体２、Ａ型（０．２８０ｇ、ＭＨ＋＝５４７．３）、化合物（７１０ｂ）異性体２、Ｂ型（０．２ｇ、ＭＨ＋＝５４９．３）
（工程Ｂ：化合物（７１１ａ）、（７１１ｂ）、（７１２ａ）および（７１２ｂ）の調製）
【０８６１】
【化３７０】
2005515201.tif 000408
化合物（７１０ａ）、異性体１  Ｂ型（０．２４５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、室温で、３時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、化合物（７１１ａ）異性体１、Ｂ型生成物（０．１８４ｇ、収率９８％）（ＭＨ＋＝４５５．１）を得た。
【０８６２】
化合物（７１１ｂ）、（異性体２；Ｂ型）；（７１２ａ）（異性体１；Ａ型）および（７１２ｂ）（異性体２；Ａ型）は、全て、上記工程Ｂにて、化合物（７１１ａ）異性体１  Ｂ型と類似の様式で、調製した。
【０８６３】
（７１１ｂ）（０．０８５ｇ、収率７５％）
（７１２ａ）（０．１４１ｇ、収率７５％）
（７１２ｂ）（０．１０６ｇ、収率５９％）
（実施例４４３〜４４７）
実施例１３で記述した手順に従って、化合物（７１１ａ）および（７１１ｂ）を適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと別々に反応させて、以下の表１５で列挙した次の化合物を調製した。
【０８６４】
【化３７１】
2005515201.tif 000409
（表１５：４，５−ジメチルプロピルイミダゾール−５−置換架橋ヘッド単結合類似物）
【０８６５】
【化３７２−１】
2005515201.tif 000410
【０８６６】
【化３７２−２】
2005515201.tif 000411
（実施例４４８〜４５４）
実施例１３で記述した手順に従って、化合物（７１２ａ）および（７１２ｂ）を適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと別々に反応させて、以下の表１６で列挙した次の化合物を調製した。
【０８６７】
【化３７３】
2005515201.tif 000412
（表１６：４，５−ジメチルプロピルイミダゾール−５−置換架橋ヘッド二重結合類似物）
【０８６８】
【化３７４−１】
2005515201.tif 000413
【０８６９】
【化３７４−２】
2005515201.tif 000414
（調製実施例６１）
（化合物（７２７ａ）、（７２７ｂ）、（７２８ａ）および（７２８ｂ）の調製）
（工程Ａ：化合物（７２５ａ）、（７２５ｂ）、（７２６ａ）および（７２６ｂ）の調製）
【０８７０】
【化３７５】
2005515201.tif 000415
４，５−ジメチルイミダゾールを４−メチルイミダゾールで置き換えて、上記調製実施例６０、工程Ａで記述した様式とほぼ同じ様式で、調製実施例４、工程Ｅから得た化合物（２７）を反応させて、生成物として、４種の別々の化合物を得た。
【０８７１】
ＢＯＣ誘導体
化合物（７２５ａ）異性体１、Ａ型（０．６９ｇ、ＭＨ＋＝５３３．１）
化合物（７２５ｂ）異性体２、Ａ型（０．１０ｇ、ＭＨ＋＝５３３．１）
化合物（７２６ａ）異性体１、Ｂ型（０．３５ｇ、ＭＨ＋＝５３５．１）
化合物（７２６ｂ）異性体２、Ｂ型、（０．２２ｇ、ＭＨ＋＝５３５．１）
（工程Ｂ：化合物（７２７ａ）（７２７ｂ）、（７２８ａ）、（７２８ｂ）の調製）
【０８７２】
【化３７６】
2005515201.tif 000416
調製実施例６０、工程Ｂで記述した様式とほぼ同じ様式で、これらの−ＮＨ誘導体を調製した：
化合物：
（７２７ａ）異性体１、Ｂ型（０．３ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４３５．１）、
（７２７ｂ）異性体２、Ｂ型；
（７２８ａ）異性体１、Ａ型および
（７２８ｂ）異性体２、Ａ型。
【０８７３】
（実施例４５５〜４５９）
実施例１３で記述した手順に従って、化合物（７２７ａ）および（７２７ｂ）を適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと別々に反応させて、以下の表１７で列挙した次の化合物を調製した。
【０８７４】
【化３７７】
2005515201.tif 000417
（表１７：４−メチルプロピルイミダゾール−５−置換架橋ヘッド単結合類似物）
【０８７５】
【化３７８】
2005515201.tif 000418
（実施例４６０〜４６９）
実施例１３で記述した手順に従って、化合物（７２８ａ）および（７２８ｂ）を適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと別々に反応させて、以下の表１８で列挙した次の化合物を調製した。
【０８７６】
【化３７９】
2005515201.tif 000419
（表１８：４−メチルプロピルイミダゾール−５−置換架橋ヘッド二重結合類似物）
【０８７７】
【化３８０−１】
2005515201.tif 000420
【０８７８】
【化３８０−２】
2005515201.tif 000421
（実施例４７０）
（化合物（７４８）の調製）
（工程Ａ：化合物（７４４）の調製）
【０８７９】
【化３８１】
2005515201.tif 000422
調製実施例４、工程Ｄから調製した化合物（２４）（４．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、ＣｕＣｌ（０．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を０℃まで冷却し、続いて、ＮａＢＨ４（４．６６ｇ、１２３、２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を、０℃で、６時間攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして順相シリカゲル２００ｍＬのカラムクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、化合物（７４４）（３．６２ｇ、収率９９％、ＭＨ＋＝４４７）を得た。
【０８８０】
（工程Ｂ：化合物（７４５）および（２０）の調製）
【０８８１】
【化３８２】
2005515201.tif 000423
上記工程Ａから得た化合物（７４４）（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．９８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する）で精製して、白色固形物として化合物（７４５）（１．１９ｇ、ＭＨ＋＝５２５．１）および化合物（２０）（１．３１ｇ、ＭＨ＋＝４８９．１）を得た。
【０８８２】
（工程Ｃ：化合物（７４６）の調製）
【０８８３】
【化３８３】
2005515201.tif 000424
上記工程Ｂから得た化合物（７４５）（２．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、フタルイミドカリウム誘導体（１．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、４時間にわたって、９０℃まで加熱し、室温まで冷却し、乾燥状態まで濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２−飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、５０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物（１．７６ｇ、収率７１％、ＭＨ＋＝５７７．０）として、化合物（７４６）を得た。
【０８８４】
（工程Ｄ：化合物（７４７）の調製）
【０８８５】
【化３８４】
2005515201.tif 000425
上記工程Ｃから得た化合物（７４６）（１．６７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ヒドラジン一水和物（０．２９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、４時間にわたって、還流状態まで加熱し、室温まで冷却し、乾燥状態まで濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、白色固形物（１．２３ｇ、収率９５％、ＭＨ＋＝４４６．１）として、化合物（７４７）を得た。
【０８８６】
（工程Ｅ：化合物（７４８）の調製）
【０８８７】
【化３８５】
2005515201.tif 000426
工程Ｄから得た化合物（７４７）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０３８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、白色固形物（０．０８７ｇ、収率７６％、ＭＨ＋＝５２４．０）として、化合物（７４８）を得た。
【０８８８】
（実施例４７１）
（化合物（７４９）の調製）
【０８８９】
【化３８６】
2005515201.tif 000427
塩化アセチルで置き換えて、実施例４７０の工程Ｅとほぼ同じ様式で、上記実施例４７０、工程Ｄから得た化合物（７４７）を反応させて、化合物（７４９）を調製した（０．０４８ｇ、収率４５％、ＭＨ＋＝４８８．２）。
【０８９０】
（実施例４７２）
（工程Ａ：化合物（７５０）の調製）
【０８９１】
【化３８７】
2005515201.tif 000428
塩化４−クロロブチリル（ＡＣＲＯＳ）で置き換えて、実施例４７０の工程Ｅとほぼ同じ様式で、上記実施例４７０、工程Ｄから得た化合物（７４７）を反応させて、化合物（７５０）を調製した（０．６７ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５１４．１）。
【０８９２】
（工程Ｂ：化合物（７５１）の調製）
【０８９３】
【化３８８】
2005515201.tif 000429
工程Ａから得た化合物（７５０）（０．５７５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、週末攪拌し、次いで、７時間にわたって、５５℃まで加熱した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（これは、１．５％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８．５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１５ｇ、収率２６％、ＭＨ＋＝５２４．１）として、化合物（７５１）を得た。
【０８９４】
（実施例４７３）
（工程Ａ：化合物（７５２）の調製）
【０８９５】
【化３８９】
2005515201.tif 000430
実施例４７０、工程Ｂから得た化合物（２０）（０．６７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（６．９ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、この溶液を１０％クエン酸で酸性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、淡黄色生成物（０．３３ｇ、収率５２％、ＭＨ＋＝４６１．１）として、化合物（７５２）を得た。
【０８９６】
（工程Ｂ：化合物（７５３）の調製）
【０８９７】
【化３９０】
2005515201.tif 000431
上記工程Ａから得た化合物（７５２）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、塩化オキサリル（０．９７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．４７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、白色固形物（０．０５１ｇ、収率４９．５％、ＭＨ＋＝５１６．１）として、化合物（７５３）を得た。
【０８９８】
（実施例４７４）
（化合物（７５４）の調製）
【０８９９】
【化３９１】
2005515201.tif 000432
２−イミダゾリドン（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＨ（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌した。次いで、この溶液を、窒素下にて、室温で、調製実施例３、工程Ｃから得た化合物（２２）（０．６７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を、２時間にわたって、９０℃まで加熱し、乾燥状態まで濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮して、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９７％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色固形物（７５４）（０．１７ｇ、収率２５％、ＭＨ＋＝５１５．１）を得た。
【０９００】
（実施例４７５）
（化合物（７６２）の調製）
（工程Ａ：化合物（７５５）の調製）
【０９０１】
【化３９２】
2005515201.tif 000433
調製実施例２、工程Ｂから得た化合物（１２）（１５．７５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、トリメチルシリルアセタレン（１２．１４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．４７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３．１ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンで溶出する）で精製して、生成物（７５５）（１２．３５ｇ、Ｍ＝４８５）を得た。
【０９０２】
（工程Ｂ：化合物（７５６）の調製）
【０９０３】
【化３９３】
2005515201.tif 000434
上記工程Ａから得た化合物（７５５）（４．４８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液を、一晩で、還流状態まで加熱した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、そして５０％ＮａＯＨ溶液（ｗ／ｗ）で塩基性にし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、白色固形物（７５６）（４．４０ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３５３．１）を得た。
【０９０４】
（工程Ｃ：化合物（７５７）の調製）
【０９０５】
【化３９４】
2005515201.tif 000435
工程Ｂから得た化合物（７５６）（３．１５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１７．８５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．５１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、粗生成物（４．３１ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４３１．１）を得た。
【０９０６】
（工程Ｄ：化合物（７５８）の調製）
【０９０７】
【化３９５】
2005515201.tif 000436
工程Ｃから得た化合物（７５７）（３．８４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の４％ＮａＣｌＯ（１５０ｍＬ）溶液および４５％ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）を、２時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、続いて、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えた。次いで、この溶液をｐＨ＝６．５に調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、淡黄色固形物（３．３１ｇ、収率８６％、ＭＨ＋＝４３３．１）を得た。
【０９０８】
（工程Ｅ：化合物（７５９）の調製）
【０９０９】
【化３９６】
2005515201.tif 000437
工程Ｄから得た化合物（７５８）（３．３１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、無色溶液が黄色溶液に変わるまで、０℃の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中で２．０Ｍ）（３．４ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で、半時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮して、粗生成物（７５９）を得た。
【０９１０】
上から得た粗生成物（７５９）のＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌冷却溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（１５．３ｍＬ、１５．３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で、２時間攪拌し、続いて、１０％クエン酸および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、淡黄色固形物（７６０）（２．９０ｇ、収率９０％、ＭＨ＋＝４１９．１）を得た。
【０９１１】
（工程Ｆ：化合物（７６１）の調製）
【０９１２】
【化３９７】
2005515201.tif 000438
上記工程Ｃとほぼ同じ様式で、化合物（７６０）を反応させて、化合物（７６１）を調製した。
【０９１３】
（工程Ｇ：化合物（７６２）の調製）
【０９１４】
【化３９８】
2005515201.tif 000439
２−ベンジルアミノピリジン（０．１１５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＮａＨ（９．８１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間攪拌した。工程Ｆから得たメシレート化合物（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、上記２−ベンジルアミノピリジンのＤＭＦ溶液を加えた。得られた溶液を、３時間にわたって、９０℃まで加熱し、乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色固形物（７６２）（０．０３ｇ、収率１３％、ＭＨ＋＝５８５．１）を得た。
【０９１５】
（実施例４７６）
（化合物（７６８）の調製）
（工程Ａ：化合物（７６３）の調製）
【０９１６】
【化３９９】
2005515201.tif 000440
実施例４７５、工程Ｅとほぼ同じ様式で、化合物（７６３）を調製した。
【０９１７】
（工程Ｂ：化合物（７６４）の調製）
【０９１８】
【化４００】
2005515201.tif 000441
４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２０．０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２９．０ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を０℃で冷却し、続いて、０℃の塩化トリフェニルメチル（５２．８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、ブライン、水で洗浄し、そして乾燥状態まで濃縮して、白色固形物（６３．０ｇ、収率９８％、ＭＨ＋＝３３９．１）を得た。
【０９１９】
（工程Ｃ：化合物（７６５）の調製）
【０９２０】
【化４０１】
2005515201.tif 000442
出発物質ベンジルアミン（０．９９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、酢酸ナトリウム（０．７３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（３．０ｇ）およびアルデヒド（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、続いて、ＮａＢＨ４（０．６７ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−１Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイル（３．７５ｇ、収率９８％、ＭＨ＋＝４３０．２）を得た。
【０９２１】
（工程Ｄ：化合物（７６６）の調製）
【０９２２】
【化４０２】
2005515201.tif 000443
工程Ｂから得た化合物（７６４）（０．４１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、ＮａＨ（０．０２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌した。
【０９２３】
工程Ａから得た化合物（７６３）（０．４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、ＮａＩ（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、化合物（７６６）を得た。粗化合物（７６６）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、上で得た化合物（７６４）の溶液およびＮａＨ（０．０２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、一晩にわたって、９０℃まで加熱し、次いで、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、黄色固形物（０．２３ｇ、収率３３％、ＭＨ＋＝８３０．４）として、化合物（７６７）を得た。
【０９２４】
（工程Ｅ：化合物（７６８）の調製）
【０９２５】
【化４０３】
2005515201.tif 000444
工程Ｃから得た化合物（７６７）（０．２３８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ中の８０％酢酸水溶液を、２時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−１Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９７％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１０ｇ、収率６２％、Ｍ＝５８８．２）を得た。
【０９２６】
（調製実施例６２）
（工程Ａ：１Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−３（Ｒ）および３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン）
【０９２７】
【化４０４】
2005515201.tif 000445
３（Ｒ）−（３−メタンスルホニルメチル）ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，７７−７７）（０．９９３ｇ、３．５６ｍｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてナトリウムイミダゾール（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてブラインで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物（１．１４０９ｇ、１００％）を得た。
【０９２８】
【化４０４Ａ】
2005515201.tif 000446
類似の様式で、３（Ｓ）−（３−メタンスルホニルメチル）ピロリジン（０．９９３ｇ、３．５６ｍｍｏｌｅ）から（Ｓ）異性体を調製し、表題化合物（１．１４０９ｇ、１００％）を得た。
【０９２９】
（工程Ｂ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルピロリジン）
【０９３０】
【化４０５】
2005515201.tif 000447
工程Ａから得た表題化合物（０．４８ｇ、１．９１ｍｍｏｌｅ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中にて、２時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物を得、これを使用して、この三環式酸とカップリングさせた。
【０９３１】
類似の様式で、（Ｓ）異性体を調製した。
【０９３２】
（実施例４７７）
（化合物（７７１）の調製）
（工程Ａ：化合物（７６９）の調製）
【０９３３】
【化４０６】
2005515201.tif 000448
調製実施例３、工程Ｂから得た化合物（２０）（４．８６ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（８０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次いで、この溶液を、１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ＝６．５〜７に調節した。次いで、その水層を分離し、そして乾燥状態まで濃縮し、次いで、ＴＨＦに溶解して、そのリチウム塩（４．８６ｇ、収率１００％、Ｍ＋Ｌｉ＝４６７．１）を得た。
【０９３４】
（工程Ｂ：化合物（７７１）の調製）
【０９３５】
【化４０７】
2005515201.tif 000449
上記工程Ａから得た化合物（７６９）（０．３８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、調製実施例６２から得た化合物（７７０）（０．１６３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−Ｎ−オキシトリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−１０％クエン酸で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色固形物（０．１２ｇ、Ｍ＝５９４．２）を得た。
【０９３６】
（調製実施例６３）
（化合物（７７２））
（工程Ａ：１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペラジン）
【０９３７】
【化４０８】
2005515201.tif 000450
４−ヒドロキシ−ピペリジン（２ｇ、１９．７８ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（４．１６ｍＬ、２９．６７ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．１８ｇ、２３．７２ｍｍｏｌｅ）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、表題化合物（３．９５ｇ、９９％）を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２０２。
【０９３８】
（工程Ｂ：１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン）
【０９３９】
【化４０９】
2005515201.tif 000451
上記工程Ａから得た表題化合物（３．５ｇ、１７．３９ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．７９ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、その混合物を、窒素下にて、０℃で、攪拌した。塩化メタンスルホニル（１．６２ｍＬ、２０．８８ｍｍｏｌｅ）を加え、その溶液を、室温で、２時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物（４．６８ｇ、９６．４％）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（ＭＨ＋）。
【０９４０】
（工程Ｃ：１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン）
【０９４１】
【化４１０】
2005515201.tif 000452
工程Ｂから得た表題化合物（４．０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて、ＮａＨ（０．５２ｇ、２１．６６ｍｍｏｌｅ）およびイミダゾール（１．４６ｇ、２１．４７ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を、６０℃で、１６時間攪拌した。ＤＭＦを、減圧中で蒸発させた。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その抽出物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、そのＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させると、表題残留物が残り、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３％（メタノール中の１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）にかけて、表題化合物（０．９４ｇ、２６％）を得た。
【０９４２】
【化４１０Ａ】
2005515201.tif 000453
（工程Ｄ：４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン）
【０９４３】
【化４１１】
2005515201.tif 000454
工程Ｃから得た表題化合物（０．２１ｇ、０．８３６ｍｍｏｌｅ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中で、２時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物（７７２）を得、これを、この三環式化合物とカップリングするのに使用した。
【０９４４】
（実施例４７８）
（化合物（７７３）の調製）
【０９４５】
【化４１２】
2005515201.tif 000455
実施例４７５の工程Ｄから得た化合物（７５８）（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、室温で、調製実施例６３、工程Ｄから得た化合物（７７２）（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−Ｎ−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−１０％クエン酸で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、白色固形物（７７３）（０．０１３ｇ、収率５％、Ｍ＝５６６．２）を得た。
【０９４６】
（実施例４７９）
（化合物（７７４〜７７７）の調製）
【０９４７】
【化４１３】
2005515201.tif 000456
調製実施例２３および実施例９１と本質的に同じ様式で、３−ブロモ−８−クロロアザケトン（米国特許第５，９７７，１２８号、調製実施例１１、工程Ａ、（１９９９））を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（７７４）および（７７５）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄと本質的に同じ様式で、化合物（７７４）および（７７５）を反応させて、エナンチオマー（７７６）および（７７７）を得た。
【０９４８】
（実施例４８０）
（化合物（７７８）および（７７９）の調製）
実施例（４２０）および（４２１）と本質的に同じ様式で、化合物（７７８）および（７７９）を調製した。
【０９４９】
【化４１４】
2005515201.tif 000457
（実施例４８１）
（化合物（７８０）および（７８１）の調製）
実施例７０と本質的に同じ様式で、化合物（７８０）および（７８１）を調製した。
【０９５０】
【化４１５】
2005515201.tif 000458
（調製実施例６４）
（工程Ａ：化合物（７８２））
【０９５１】
【化４１６】
2005515201.tif 000459
調製実施例４２、工程Ｃから得た化合物（３６８）（２．３４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した。ＰＰｈ３（１．６６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．０３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をシリカゲルカラム（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜２：１）で精製して、淡黄色固形物として、１．８ｇの化合物（７８２）を得た。ＭＳ  Ｍ＋１  ５０４。
【０９５２】
（工程Ｂ：化合物（７８３））
【０９５３】
【化４１７】
2005515201.tif 000460
５−ヨード−１Ｎ−メチルイミダゾール（４５５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＭｇＢｒ（２．４ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を滴下した。３０分後、その反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＣｕＣＮ（１７５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１６６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を加えた。１０分後、上記工程Ａから得た化合物（７８２）（９８９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１０ｍＬ  ＴＨＦ中）を加えた。その反応物を一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて、この反応をクエンチした。得られた乳濁液を焼結漏斗で濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機層をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてインビボで蒸発させた。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃに次いで、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用する）にかけて、３３０ｍｇの表題生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５０６。このエナンチオマーをキラルＡＤカラムで分離した。
【０９５４】
（実施例４８２）
（化合物（７８４）の調製）
【０９５５】
【化４１８】
2005515201.tif 000461
上記調製実施例６４、工程Ｂから得た化合物（７８３）（４０ｍｇ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、続いて、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。２時間後、インビボで溶媒を蒸発させ、そしてＰｈＣＨ３と共に２回蒸発させた。次いで、その粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、その溶液がＰＨ紙により塩基性になるまで、Ｅｔ３Ｎを滴下した。イソシアン酸４−シアノフェニル（１４ｍｇ）を加えた。５分後、この反応混合物を、インビボで、乾燥状態まで蒸発させた。次いで、その粗製物質を、分取ＴＬＣプレート（１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を使用して精製して、白色固形物として、２３ｍｇの化合物（７８４）を得た。ＭＳ  Ｍ＋１  ５５０。
【０９５６】
（実施例（４８３））
（化合物（７８５）の調製）
【０９５７】
【化４１９】
2005515201.tif 000462
５−ヨード−１Ｎ−メチルイミダゾールを４−ヨード−１−トリチルイミダゾールで置き換えて、調製実施例６４および実施例４８２と本質的に同じ様式に従って、化合物（７８５）を調製した。
【０９５８】
（化合物４８４）
（化合物（７８６）および（７８７）の調製）
【０９５９】
【化４２０】
2005515201.tif 000463
ケトン（９）および（１０）を調製実施例２、工程Ｄから得たケトン（１５）および（１６）で置き換えて、調製実施例７と本質的に同じ手順に従って、化合物（７８６）および（７８７）を調製した。
【０９６０】
化合物（７８６）ＭＨ＋＝４９７；［α］Ｄ２０＝＋１５．３；
化合物（７８７）ＭＨ＋＝４９７；［α］Ｄ２０＝−１３．４。
【０９６１】
（実施例４８５）
（化合物（７８８）の調製）
【０９６２】
【化４２１】
2005515201.tif 000464
化合物（２８１）を化合物（３６５）で置き換え、そして１−メチルイミダゾールを２−ヒドロキシメチルイミダゾールで置き換えたこと以外は、調製実施例３３、工程Ｅ〜Ｈと本質的に同じ手順に従って、化合物（７８８）を調製した。
【０９６３】
【化４２２】
2005515201.tif 000465
（調製実施例６５）
（工程Ａ：化合物（７８９））
【０９６４】
【化４２３】
2005515201.tif 000466
アルコール（３．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、窒素下にて、ＭｎＯ２（４０ｇ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４日間攪拌した。次いで、その混合物を、溶離液として酢酸エチル（５００ｍＬ）を使って、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドで濾過した。その濾液を濃縮して、黄色液体（４．０ｇ、ＭＨ＋４４０．１）を得た。その粗製物質を、ＨＰＬＣ（これは、２０％ＩＰＡ／８０％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶離するキラルＡＤカラムを使用する）により、その純粋異性体に分離した（異性体１，８１０ｍｇ；異性体２，８０６ｍｇ）。
【０９６５】
（工程Ｂ：化合物（７９０））
【０９６６】
【化４２４】
2005515201.tif 000467
５−ヨード−１Ｎ−メチルイミダゾール（３１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、調製実施例６４の工程Ｂ）から調製したイミダゾールグリニャールの溶液に、アルデヒド（７９１）（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、その混合物を、１時間にわたって、４０℃まで加熱した。再度室温まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、その反応をクエンチした。その有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。次いで、その残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、褐色油状物（２０７ｍｇ、収率４６％、ＭＨ＋＝５２２．１）として、その生成物を得た。次いで、これらのジアステレオマーを、ＨＰＬＣ（これは、２０％ＩＰＡ／８０％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出するキラルＡＤカラムを使用する）により分離した。
【０９６７】
（工程Ｃ：化合物（７９１））
【０９６８】
【化４２５】
2005515201.tif 000468
（７９０）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、室温で、ＤＰＰＡ（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＢＵ（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。その有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を分取ＴＬＣ（０．２％ＮＨ３と共にＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、生成物（７９１）（１０２．８ｍｇ、ＭＨ＋５４７．１）を得た。出発物質（７９０）（５８ｍｇ）もまた回収した。（７９１）のジアステレオマーをキラルＡＤカラムで分離した。
【０９６９】
（実施例４８６）
（化合物（７９２）の調製）
【０９７０】
【化４２６】
2005515201.tif 000469
（７９１）（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の湿潤ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、室温で、ＰＰｈ３（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、この反応混合物を濃縮し、その残留物を分取ＴＬＣ（０．２％ＮＨ３と共にＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、白色固形物（２４．３ｍｇ）を得た。次いで、この白色固形物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍｌ）に再溶解し、その混合物を、一晩で、還流状態まで加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を乾燥し、そして濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣ（０．２％ＮＨ３と共にＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、黄色固形物（７９２）（８．３ｍｇ、ＭＨ＋５２１．１）を得た。
【０９７１】
（実施例４８７）
（化合物（７９３）の調製）
【０９７２】
【化４２７】
2005515201.tif 000470
実施例４８２で記述した手順とほぼ同じ手順に従って、化合物（７９０）を化合物（７９３）に変換した。ＭＳＭ＋１５６６．１。
【０９７３】
（実施例４８８）
（化合物（７９４）の調製）
【０９７４】
【化４２８】
2005515201.tif 000471
調製実施例６５、工程Ａで記述した手順とほぼ同じ手順に従って、化合物（７９０）を化合物（７９４）に変換した。ＭＳＭ＋１５２０．１。
【０９７５】
（実施例４８９）
（工程Ａ：化合物（７９５））
【０９７６】
【化４２９】
2005515201.tif 000472
調製実施例６５、工程Ａから得たアルデヒド（７８９）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ）を滴下した。室温で４時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物（１５０ｍｇ）を得た。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（２１０ｍｇ）および水１滴を加えた。１時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４ｍＬ、１０％）を加えた。その混合物を１０分間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質を分取ＴＬＣプレート（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール）を使用して精製して、黄色固形物（７０ｍｇ）として、メチルケトン生成物を得た。
【０９７７】
（工程Ｂ：化合物（７９５．１））
【０９７８】
【化４３０】
2005515201.tif 000473
５−ヨード−１Ｎ−メチルイミダゾールから調製したイミダゾールグリニャール（６２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ；ＴＨＦの代わりに溶媒としてＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌを使用した調製実施例６４、工程Ｂを参照）の溶液に、メチルケトン（７９５）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（６ｍＬ）溶液（２７２ｍｇ、０．６ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１．５時間にわたって、６０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて、この反応をクエンチした。その有機層を乾燥し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。次いで、その残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中で２％〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、褐色固形物（６３ｍｇ、１０：１のジアステレオマー選択性、ＭＨ＋＝５３６．１）として、生成物（７９５．１）を得た。主要なジアステレオマー：
【０９７９】
【化４３１】
2005515201.tif 000474
（工程Ｃ：化合物（７９５．２））
【０９８０】
【化４３２】
2005515201.tif 000475
化合物（７９５．１）は、１当量の無水酢酸および２当量のピリジンと反応させることにより、アセテート化合物（７９５．２）に変換できる。
【０９８１】
（工程Ｄ：化合物（７９５．３））
【０９８２】
【化４３３】
2005515201.tif 000476
化合物（７９５．２）は、１．５当量のＮａＮ３、１５−クラウン−５および触媒量のＰｄ（ｄｂａ）２／ＰＰｈ３と反応させることにより、化合物（７９５．３）に変換できる。
【０９８３】
あるいは、（７９５．３）は、（７９５．１）をＮａＮ３、ＴＦＡに続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ、およびトリエチルアミンで処理することにより、合成できる。
【０９８４】
（工程Ｅ：化合物７９５．４）
【０９８５】
【化４３４】
2005515201.tif 000477
化合物（７９５．４）は、（７９５．３）をＰ（ＣＨ３）３／Ｈ２Ｏと反応させることにより、調製できる。
【０９８６】
（調製実施例６６）
（化合物（７９６）〜（８０３））
【０９８７】
【化４３５】
2005515201.tif 000478
調製実施例２３に次いで実施例９１とほぼ同じ様式で、化合物（６６１）を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（７９６）、（７９７）、（７９８）および（７９９）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、化合物（７９６）、（７９７）、（７９８）および（７９９）を別々にさらに反応させて、エナンチオマー（８００）、（８０１）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）と（８０２）、（８０３）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）とを得た。調製実施例２３、工程Ｂで記述したようにして、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を使用する）により、Ｃ５およびＣ−６臭化ビニル中間体を分離した。
【０９８８】
（実施例４９０〜４９１）
（化合物（８０４）および（８０５）の調製）
【０９８９】
【化４３６】
2005515201.tif 000479
上記調製実施例６６から得た適切な（＋）エナンチオマー（８００）または（−）エナンチオマー（８０２）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【０９９０】
【化４３７】
2005515201.tif 000480
（調製実施例６７）
（工程Ａ：化合物（８０７））
【０９９１】
【化４３８】
2005515201.tif 000481
無水ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）に、ＣｕＣｌ２（１５．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルニトリル（１７ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そしてケトン（５６４）２５ｇを加えた。その反応物を室温まで温め、そして２日間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮した。次いで、その残留物に、そのｐＨが中性になるまで、１Ｎ  ＨＣｌを加え、次いで、そのｐＨが塩基性になるまで、ＮＨ４ＯＨを加えた。酢酸エチルで抽出した後、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、化合物（８０７）を得た。あるいは、５６４の対応するアルコールは、上記のように反応でき、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中にて、ＭｎＯ２で酸化されて、化合物（８０７）が得られる。
【０９９２】
（工程Ｂ：化合物（８０８）〜（８１５））
【０９９３】
【化４３９】
2005515201.tif 000482
調製実施例２３に次いで実施例９１とほぼ同じ様式で、上記工程Ｂから得た化合物（８０７）を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８０８）、（８０９）、（８１０）および（８１１）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、これらを別々に反応させて、エナンチオマー（８１２）および（８１４）だけでなく、エナンチオマー（８１３）および（８１５）を得た。調製実施例２３、工程Ｂで記述したようにして、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチルを使用する）により、Ｃ５およびＣ−６臭化ビニル中間体を分離した。
【０９９４】
（実施例４９３）
（化合物（８１６）および（８１７）の調製）
【０９９５】
【化４４０】
2005515201.tif 000483
上記調製実施例６７、工程Ｂから得た適切なエナンチオマー（８１２）（エナンチオマー１）または（８１４）（エナンチオマー２）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、イソシアン酸４−シアノフェニルで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【０９９６】
【化４４１】
2005515201.tif 000484
（実施例４９４）
（化合物（８１８）および（８１９）の調製）
【０９９７】
【化４４２】
2005515201.tif 000485
上記調製実施例６７、工程Ｂから得た適切なエナンチオマー（８１３）（エナンチオマー１）または（８１５）（エナンチオマー２）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、イソシアン酸４−シアノフェニルで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【０９９８】
【化４４３】
2005515201.tif 000486
（調製実施例６８）
（化合物（８２０）〜（８２７））
【０９９９】
【化４４４】
2005515201.tif 000487
２−メチルイミダゾールを２−エチルイミダゾールで置き換えて、調製実施例２３に次いで実施例９１とほぼ同じ様式で、上記調製実施例６７、工程Ａから得た化合物（８０７）を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８２０）、（８２１）、（８２２）および（８２３）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、これらを別々に反応させて、エナンチオマー（８２４）および（８２６）だけでなく、エナンチオマー（８２５）および（８２７）を得た。調製実施例２３、工程Ｂで記述したようにして、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチルを使用する）により、Ｃ５およびＣ−６臭化ビニル中間体を分離した。
【１０００】
（実施例４９５）
（化合物（８２８）および（８２９）の調製）
【１００１】
【化４４５】
2005515201.tif 000488
上記調製実施例６８から得た適切なエナンチオマー（８２４）（エナンチオマー１）または（８２６）（エナンチオマー２）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、イソシアン酸４−シアノフェニルで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【１００２】
【化４４６】
2005515201.tif 000489
（実施例４９６）
（化合物（８３０）および（８３１）の調製）
【１００３】
【化４４７】
2005515201.tif 000490
上記調製実施例６８から得た適切なエナンチオマー（８２５）（エナンチオマー１）または（８２７）（エナンチオマー２）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、イソシアン酸４−シアノフェニルで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【１００４】
【化４４８】
2005515201.tif 000491
（調製実施例６９）
（化合物（８３２）〜（８３５））
【１００５】
【化４４９】
2005515201.tif 000492
２−メチルイミダゾールを２−エチルイミダゾールで置き換えて、調製実施例２３に次いで実施例９１とほぼ同じ様式で、３−ブロモ−８−クロロアザケトン（米国特許第５，９７７，１２８号、調製実施例１１、工程Ａ、（１９９９））を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８３２）および（８３３）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、これらを別々に反応させて、エナンチオマー（８３４）および（８３５）を得た。
【１００６】
（実施例４９７）
（化合物（８３６）および（８３７）の調製）
【１００７】
【化４５０】
2005515201.tif 000493
上記調製実施例６９から得た適切なエナンチオマー（８３４）（エナンチオマー１）または（８３５）（エナンチオマー２）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、イソシアン酸４−シアノフェニルで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【１００８】
【化４５１】
2005515201.tif 000494
（調製実施例７０）
（化合物（８３８）〜（８４１））
【１００９】
【化４５２】
2005515201.tif 000495
２−メチルイミダゾールを２−イソプロピルイミダゾールで置き換えて、調製実施例２３に次いで実施例９１とほぼ同じ様式で、化合物６６１を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８３８）および（８３９）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、これらを別々に反応させて、エナンチオマー（８４０）および（８４１）を得た。
【１０１０】
（実施例４９８）
（化合物（８４２）および（８４３）の調製）
【１０１１】
【化４５３】
2005515201.tif 000496
上記調製実施例７０から得た適切なエナンチオマー（８４０）（エナンチオマー１）または（８４１）（エナンチオマー２）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、イソシアン酸４−シアノフェニルで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【１０１２】
【化４５４−１】
2005515201.tif 000497
【１０１３】
【化４５４−２】
2005515201.tif 000498
（調製実施例７１）
（化合物（８４４）〜（８４７））
【１０１４】
【化４５５】
2005515201.tif 000499
調製実施例２３および実施例９１と同じ様式で、３−メトキシ−８−クロロアザケトン（米国特許第５，９７７，１２８号、実施例２、工程Ｄ、（１９９９））を反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８４４）および（８４５）を得た。次いで、調製実施例１９、工程Ｄとほぼ同じ様式で、これらの化合物を別々に反応させて、エナンチオマー（８４６）（Ａ）および（８４７）（Ｂ）を得た。
【１０１５】
（実施例４９９）
（化合物（８４８）および（８４９）の調製）
【１０１６】
【化４５６】
2005515201.tif 000500
上記調製実施例７１から得た適切なエナンチオマー（８４６）（エナンチオマーＡ）または（８４７）（エナンチオマーＢ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、イソシアン酸４−シアノフェニルで処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製して、以下の表の次の化合物を得た：
【１０１７】
【化４５７】
2005515201.tif 000501
（実施例５００）
（化合物（８５０）の調製）
【１０１８】
【化４５８】
2005515201.tif 000502
化合物（８５０）は、実施例４８２で記述した手順とほぼ同じ手順に従って、調製できる。
【１０１９】
（実施例５０１）
（化合物（８５１）の調製）
【１０２０】
【化４５９】
2005515201.tif 000503
調製実施例２３、工程Ｈから得た化合物（２４０）で出発して、調製実施例６５、工程ＡおよびＢで記述した手順とほぼ同じ手順に従って、化合物（８５１）を調製できる。
【１０２１】
（実施例５０２）
（化合物（８５２）の調製）
【１０２２】
【化４６０】
2005515201.tif 000504
調製実施例２３、工程Ｈから得た化合物（２４０）で出発して、調製実施例６５、工程Ａおよび実施例４８９、工程Ａ〜Ｅで記述した手順とほぼ同じ手順に従って、化合物（８５２）を調製できる。
【１０２３】
（調製実施例７２）
（工程Ａ：化合物（８５３）および（８５４）の調製）
【１０２４】
【化４６１】
2005515201.tif 000505
出発三環式ケト化合物（これは、米国特許第５，１５１，４２３号で開示されている）（５６．５ｇ；２７０ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４中にて、ＮＢＳ（１０５ｇ；５９０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．９２ｇ）と混ぜ合わせた。その反応物を、８０℃で、５時間加熱した。この混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、そしてＴＨＦ（３００ｍＬ）中にて、ＤＢＵ（２５．５９ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、室温で、２４時間攪拌し、次いで、蒸発させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、２種の化合物の混合物を得、これを、フラッシュシリカゲルカラム（これは、ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）で分離して、表題化合物（８５３）を得た。
【１０２５】
【化４６１Ａ】
2005515201.tif 000506
（工程Ｂ：化合物（８５５）の調製）
【１０２６】
【化４６２】
2005515201.tif 000507
化合物（８５３）（２５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１３．７５ｇ）および塩化パラジウム（１．５ｇ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびトルエン（２００ｍｌ）中にて、混ぜ合わせた。この混合物に、ＤＢＵ（１８ｍｌ）を加え、その混合物をｐａｒｒボンベで密封した。その混合物を攪拌し、そして８０℃で、５時間にわたって、１００ｐｓｉのＣＯにかけた。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−１０％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、表題化合物（８５５）を得た。
【１０２７】
【化４６２Ａ】
2005515201.tif 000508
。
【１０２８】
（工程Ｃ：化合物（８５６）の調製）
【１０２９】
【化４６３】
2005515201.tif 000509
上記工程Ｂで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８５４）を反応させて、表題化合物（８５６）を得た。
【１０３０】
【化４６３Ａ】
2005515201.tif 000510
（工程Ｄ：化合物（８５７）の調製）
【１０３１】
【化４６４】
2005515201.tif 000511
化合物（８５５）（１９．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。硝酸テトラブチルアンモニウム（３１．３６ｇ、１０３ｎｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１８．５２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、５時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（２５％）を使用する）にかけて、表題化合物（８５７）（１２．４ｇ）を得た。
【１０３２】
【化４６４Ａ】
2005515201.tif 000512
。
【１０３３】
（工程Ｅ：化合物（８５８）の調製）
【１０３４】
【化４６５】
2005515201.tif 000513
上記工程Ｄで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８５６）を反応させて、表題化合物（８５８）を得た。ＭＨ＋＝３１１。
【１０３５】
（工程Ｆ：化合物（８５９）の調製）
【１０３６】
【化４６６】
2005515201.tif 000514
化合物（８５７）（６ｇ、）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中にて、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（４．２ｇ）で、室温で、一晩バルーン水素化した。この触媒を濾過により除き、その濾液を乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物（８５９）（４．６６ｇ）を得た。ＭＨ＋＝２８１。
【１０３７】
（工程Ｇ：化合物（８６０）の調製）
【１０３８】
【化４６７】
2005515201.tif 000515
上記工程Ｆで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８５８）を反応させて、表題化合物（８６０）を得た。ＭＨ＋＝２８１。
【１０３９】
（工程Ｈ：化合物（８６１）の調製）
【１０４０】
【化４６８】
2005515201.tif 000516
化合物（８５９）（２．１ｇ）の４８％ＨＢｒ懸濁液に、硝酸ナトリウム（１．５５ｇ）を加え、続いて、０℃で、臭素（２．１１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、塩基性ｐＨ（リトマス紙）まで、濃ＮＨ４ＯＨを滴下した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物（８６１）（１．７５ｇ）を得た。ＭＨ＋＝３４５。
【１０４１】
（工程Ｉ：化合物（８６２）の調製）
【１０４２】
【化４６９】
2005515201.tif 000517
上記工程Ｈで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８６１）を反応させて、表題化合物（８６２）を得た。ＭＨ＋＝３４５。
【１０４３】
（工程Ｊ：化合物（８６３）の調製）
【１０４４】
【化４７０】
2005515201.tif 000518
化合物（８６１）（１．６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、０℃で、ＮａＢＨ４（０．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２４時間攪拌し、次いで、蒸発させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物（８６３）（１．５８ｇ）を得た。ＭＨ＋＝３４７。
【１０４５】
（工程Ｋ：化合物（８６４）の調製）
【１０４６】
【化４７１】
2005515201.tif 000519
上記工程Ｊで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８６２）を反応させて、表題化合物（８６４）を得た。ＭＨ＋＝３４７。
【１０４７】
（工程Ｌ：化合物（８６５）の調製）
【１０４８】
【化４７２】
2005515201.tif 000520
化合物８６３（１．５７ｇ、）を、塩化チオニル（１０ｍＬ）中にて、室温で、４時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。得られた粗製オイルをアセトニトリル（５０ｍＬ）に吸収し、そしてＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．４１ｇ）およびトリエチルアミン（３．９１ｇ）で一晩還流した。その混合物を乾燥状態まで蒸発させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、褐色粘性物質を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、表題化合物（８６５）（０．６９ｇ）を得た；ＭＨ＋＝５１５。
【１０４９】
（工程Ｍ：化合物（８６６）の調製）
【１０５０】
【化４７３】
2005515201.tif 000521
上記工程Ｌで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８６４）を反応させて、表題化合物（８６６）を得た。ＭＨ＋＝５１５。
【１０５１】
（工程Ｎ：化合物（８６７）の調製）
【１０５２】
【化４７４】
2005515201.tif 000522
化合物（８６５）（０．６５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ（０．４５ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）と共に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中にて、２時間還流した。ｐＨ＝３．５まで１０％クエン酸水溶液を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−ブラインで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物（８６７）（０．６０ｇ））を得た。ＭＨ＋＝５０１。
【１０５３】
（工程Ｏ：化合物（８６８）の調製）
【１０５４】
【化４７５】
2005515201.tif 000523
上記工程Ｎで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８６６）を反応させて、表題化合物（８６８）を得た。ＭＨ＋＝５０１。
【１０５５】
（工程Ｐ：化合物（８６９）の調製）
【１０５６】
【化４７６】
2005515201.tif 000524
化合物（８６７）（０．６０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、カルボニルジイミダゾール（０．５９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にて、４０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、ＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−水で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、褐色粘性物質を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、表題化合物（８６９）（０．４９３ｇ）を得た；ＭＨ＋＝４８７。
【１０５７】
（工程Ｑ：化合物（８７０）の調製）
【１０５８】
【化４７７】
2005515201.tif 000525
上記工程Ｐで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８６８）を反応させて、表題化合物（８７０）を得た。ＭＨ＋＝４８７。
【１０５９】
（工程Ｒ：化合物（８７１）の調製）
【１０６０】
【化４７８】
2005515201.tif 000526
化合物（８６９）（０．０．３８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、塩化メタンスルホニル（０．３３ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、室温で、一晩攪拌した。その混合物を乾燥状態まで蒸発させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−水で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物（８７１）（０．３６９ｇ）を得た。ＭＨ＋＝５６５。
【１０６１】
（工程Ｓ：化合物（８７２）の調製）
【１０６２】
【化４７９】
2005515201.tif 000527
上記工程Ｒで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８７０）を反応させて、表題化合物（８７２）を得た。ＭＨ＋＝５６５。
【１０６３】
（工程Ｔ：化合物（８７３）および（８７４）の調製）
【１０６４】
【化４８０】
2005515201.tif 000528
化合物（８７１）（０．０．３６９ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、２−メチルイミダゾール（０．１８８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中にて、室温で、一晩攪拌した。その混合物を乾燥状態まで蒸発させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−水で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、シリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−５％（ＭｅＯＨ−１０％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する）で精製して、異性体の混合物（１．１２６ｇ）として、この生成物を得た。ＭＨ＋＝５５１。この生成物混合物をＨＰＬＣ（これは、分取ＡＤカラムを使用して、２０％ＩＰＡ／８０％ヘキサン／０．２％ＤＥＡ（アイソクラティック６０ｍｌ／分）で溶出する）で分離すると、異性体１（８７３）（０．０６ｇ、ＭＨ＋＝５５１および異性体２（８７４）（０．００６１ｇ）が得られた。ＭＨ＋＝５５１。
【１０６５】
（工程Ｕ：化合物（８７５）および（８７５）の調製）
【１０６６】
【化４８１】
2005515201.tif 000529
上記工程Ｔで記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８７２）を反応させて、表題化合物（８７５）（ＭＨ＋＝５５１）および（８７６）（ＭＨ＋＝５５１）を得た。
【１０６７】
（実施例５０３）
（化合物（８７７））
【１０６８】
【化４８２】
2005515201.tif 000530
化合物（８７３）（０．０４３ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中にて、室温で、４時間攪拌した。次いで、この混合物を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のイソシアン酸ｐ−シアノフェニル（０．０１２３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−ブラインで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで蒸発させて褐色粘性物質を得、これを、シリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−５％（ＭｅＯＨ−１０％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する）で精製して、表題化合物（８７７）（０．０３９４ｇ）を得た。
【１０６９】
【化４８３】
2005515201.tif 000531
。
【１０７０】
（実施例５０４）
（化合物（８７８））
【１０７１】
【化４８４】
2005515201.tif 000532
上記実施例５０３で記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８７４）を反応させて、表題化合物（８７８）を得た。
【１０７２】
【化４８５】
2005515201.tif 000533
。
【１０７３】
（実施例５０５）
（化合物（８７９））
【１０７４】
【化４８６】
2005515201.tif 000534
上記実施例５０３で記述した様式とほぼ同じ様式で、化合物（８７５）を反応させて、表題化合物（８７９）を得た。
【１０７５】
【化４８７−１】
2005515201.tif 000535
【１０７６】
【化４８７−２】
2005515201.tif 000536
。
【１０７７】
本発明により記述された化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見られ得る。
【１０７８】
液状製剤には、溶剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例として、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、また、経口溶剤、懸濁剤および乳剤用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶剤が挙げられ得る。
【１０７９】
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶剤および散剤形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【１０８０】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化されることが意図される固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【１０８１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【１０８２】
好ましくは、この薬学的製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【１０８３】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
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