(57)【要約】本発明は、冠動脈心疾患、心不全、肺性高血圧、膀胱の病気、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、緑内障などの眼疾患の処置および／または予防用、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、前虚血性視覚神経障害および緑内障性視覚神経障害などの視覚神経障害、並びに黄斑変性症、糖尿病、特に糖尿病性胃不全麻痺の処置または予防用、胃および食道の蠕動の障害、女性の不妊症、早期分娩、子癇前症、脱毛症、腎臓の症候群に関連する乾癬、嚢胞性線維症、癌の処置用、知覚力、集中力、学習力または記憶過剰の改善用（特に障害が認知症の症状である場合）の医薬の製造のための、イミダゾ［１,２,４］トリアジノン類の新規用途に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005535646.tif 000045
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、式
【化２】
2005535646.tif 000046
の基
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、ビニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、トリフルオロメチル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより、または式
【化３】
2005535646.tif 000047
式中、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
の基により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１２）−アリールであるか、または、
Ｒ５は、キノリル、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員の芳香族または飽和ヘテロ環（それらは、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにより、Ｎ官能基の場合にはそれを介することもあり、３回まで、同一かまたは異なって置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５は、式
【化４】
2005535646.tif 000048
式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルである、
の基である］
であるか、または、
Ｒ４は、カルボキシルであるか、または、式
【化５】
2005535646.tif 000049
−ＣＯ−Ｒ１３または−Ｏ−Ｒ１４の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、フェニルにより、または式−ＮＲ１５Ｒ１６の基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一かまたは異なり、水素、フェニル、またはフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］
であるか、または、
Ｒ４は、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１７Ｒ１８の基
［式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより、または、式
【化６】
2005535646.tif 000050
式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一かまたは異なり、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の基により置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化７】
2005535646.tif 000051
（式中、Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ａは１または２のいずれかであり、
Ｒ２２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）
の複素環式環を形成するか、または、
Ｒ１７および／またはＲ１８は、ハロゲン、トリフルオロエチルにより、または−ＳＣＦ３により置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１２）−アリールであるか、または、
Ｒ１７は、水素であり、かつ、
Ｒ１８は、式−ＳＯ２−Ｒ２３の基
（式中、Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、またはハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、または式
【化８】
2005535646.tif 000052
の基である）
である］
であるか、または、
Ｒ４は、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２４の基
［式中、Ｒ２４は、式
【化９】
2005535646.tif 000053
式中、Ｒ２５およびＲ２６は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルである、
の基であるか、または、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、これは、（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていることもあり、または、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、式−（ＳＯ２）ｂ−Ｒ２７の基
（式中、ｂは、０または１のいずれかであり、そして、
Ｒ２７は、式
【化１０】
2005535646.tif 000054
の基である）
により置換されていることもある］
であるか、または、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルであって、これは、ヒドロキシル、アジド、フェニルにより、または式−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３０または−Ｐ（Ｏ）｛Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］｝２の基により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあり
［式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、水素、フェニルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシもしくはフェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化１１】
2005535646.tif 000055
（式中、Ｒ３１およびＲ３２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、カルボキシル、ピリジル、ピリミジルであるか、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
の複素環式環を形成し、そして、
Ｒ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］、または、
（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルは、ハロゲン、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルにより、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより、または式ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３６の基（式中、Ｒ３４およびＲ３５は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）により置換されていることもある）により、同一かまたは異なって２回まで置換されていてもよいトリアゾリルにより置換されていることもある、または、
Ｒ４は、式−ＣＯ−Ｒ３７の基
［式中、Ｒ３７は、式
【化１２】
2005535646.tif 000056
−（ＣＨ２）ｃ−ＮＲ３９Ｒ４０または−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）の基
（式中、Ｒ３８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｃは、０または１のいずれかであり、
Ｒ３９およびＲ４０は、同一かまたは異なり、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４１およびＲ４２は、同一かまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）
である］
であるか、または、
Ｒ４は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの系列から３個までのヘテロ原子を有する５員ヘテロ環  ［これは、ハロゲン、トリフルオロメチルにより、またはフェニル（これは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい）により、同一かまたは異なって、Ｎ官能基の場合にはそれを介することもあり、全部で３回まで置換されていることもある、および／または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ピリルまたは（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル（これは、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノにより、またはフェニルもしくはニトロ置換フェニルにより置換されていてもよい）により置換されていることもある、および／または、
−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ４５、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４６、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ４７、−ＣＯ−Ｒ４８または
【化１３】
2005535646.tif 000057
（式中、Ｒ４３およびＲ４４は、同一かまたは異なり、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ４５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ４６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４７は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ４９の基（式中、Ｒ４９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）であり、
Ｒ４８は、式−ＣＨ２−ＣＮの基、またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
により置換されていてもよい］
である、
の化合物、並びにそれらの塩、互変体、Ｎ−酸化物、プロドラッグおよび水和物、および異性体の、ｃＧＭＰにより調節される過程に関連する障害（「ｃＧＭＰ関連疾患」）の予防および／または処置のための使用。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が、シクロペンチル、シクロヘプチルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルであり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４が、式
【化１４】
2005535646.tif 000058
の基
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、ビニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、トリフルオロメチル、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または式
【化１５】
2005535646.tif 000059
式中、Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルである、
の基により同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルであるか、または、
Ｒ５は、キノリル、または式
【化１６】
2005535646.tif 000060
の基（これらは、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、同一かまたは異なって、２回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５は、式
【化１７】
2005535646.tif 000061
式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルである、
の基である］
であるか、または、
Ｒ４が、カルボキシルであるか、または、式
【化１８】
2005535646.tif 000062
−ＣＯ−Ｒ１３または−Ｏ−Ｒ１４の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、フェニルにより、または式−ＮＲ１５Ｒ１６の基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一かまたは異なり、水素、フェニル、またはフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
であるか、または、
Ｒ４が、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１７Ｒ１８の基
［式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより、または、式
【化１９】
2005535646.tif 000063
式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一かまたは異なり、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
の基により置換されていることもある）
であるか、または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化２０】
2005535646.tif 000064
（式中、Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ａは１または２のいずれかであり、
Ｒ２２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の複素環式環を形成するか、または、
Ｒ１７および／またはＲ１８は、塩素、トリフルオロエチルにより、または−ＳＣＦ３により置換されていることもあるフェニルであるか、または、
Ｒ１７は、水素であり、かつ、
Ｒ１８は、式−ＳＯ２−Ｒ２３の基
（式中、Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはハロゲンにより置換されていることもあるフェニルであるか、または式
【化２１】
2005535646.tif 000065
の基である）
である］
であるか、または、
Ｒ４が、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２４の基
［式中、Ｒ２４は、式
【化２２】
2005535646.tif 000066
式中、Ｒ２５およびＲ２６は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである、
の基であるか、または、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであって、これは、フェニル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていることもあり、または、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、式−（ＳＯ２）ｂ−Ｒ２７の基
（式中、ｂは、０または１のいずれかであり、そして、
Ｒ２７は、式
【化２３】
2005535646.tif 000067
の基である）
により置換されていることもある］
であるか、または、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ１１）−アルキルであって、これは、ヒドロキシル、アジド、フェニルにより、または式−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３０または−Ｐ（Ｏ）｛Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］｝２の基により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあり
［式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、水素、フェニルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくはフェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、
Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化２４】
2005535646.tif 000068
（式中、Ｒ３１およびＲ３２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、カルボキシル、ピリジル、ピリミジルであるか、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
の複素環式環を形成し、そして、
Ｒ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］、または、
（Ｃ１−Ｃ１１）−アルキルは、ハロゲン、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルにより、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または、式ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３６の基（式中、Ｒ３４およびＲ３５は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）により置換されていることもある）により、同一かまたは異なって２回まで置換されていてもよいトリアゾリルにより置換されていることもある、または、
Ｒ４が、式−ＣＯ−Ｒ３７の基
［式中、Ｒ３７は、式
【化２５】
2005535646.tif 000069
−（ＣＨ２）ｃ−ＮＲ３９Ｒ４０または−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）の基
（式中、Ｒ３８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｃは、０または１のいずれかであり、
Ｒ３９およびＲ４０は、同一かまたは異なり、水素であるか、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４１およびＲ４２は、同一かまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
である］
であるか、または、
Ｒ４が、式
【化２６】
2005535646.tif 000070
の基
［これは、塩素、トリフルオロメチルにより、またはフェニル（これは、塩素またはトリフルオロメチルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい）により、同一かまたは異なって、ピラゾールの場合にはＮ官能基も介することもあり、全部で３回まで置換されていることもある、および／または、
シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリルまたは（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル（これは、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノにより、またはフェニルもしくはニトロ置換フェニルにより置換されていてもよい）により置換されていることもある、および／または、
−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ４５、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４６、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ４７、−ＣＯ−Ｒ４８または
【化２７】
2005535646.tif 000071
（式中、Ｒ４３およびＲ４４は、同一かまたは異なり、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ４５は、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシであり、
Ｒ４６は、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４７は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ４９の基（式中、Ｒ４９は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）であり、
Ｒ４８は、式−ＣＨ２−ＣＮの基、または塩素、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
により置換されていてもよい］
である、
化合物、およびそれらの互変体、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグの、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルであり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４が、式
【化２８】
2005535646.tif 000072
の基
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、ビニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、トリフルオロメチル、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または式
【化２９】
2005535646.tif 000073
式中、Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルである、
の基により同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルであるか、または、
Ｒ５は、式
【化３０】
2005535646.tif 000074
の基（これらは、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、同一かまたは異なって、２回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５は、式−ＮＲ９Ｒ１０の基（式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルである）である］
であるか、または、
Ｒ４が、カルボキシルであるか、または、式
【化３１】
2005535646.tif 000075
または−ＣＯ−Ｒ１３または−Ｏ−Ｒ１４の基
［式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１４は、ヒドロキシルにより、または式−ＮＲ１５Ｒ１６の基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一かまたは異なり、水素であるか、またはフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
であるか、または、
Ｒ４が、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１７Ｒ１８の基
［式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なり、水素であるか、または、ヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化３２】
2005535646.tif 000076
式中、Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
の複素環式環を形成するか、または、
Ｒ１７および／またはＲ１８は、塩素、トリフルオロエチルにより、または−ＳＣＦ３により置換されていることもあるフェニルであるか、または、
Ｒ１７は、水素であり、かつ、
Ｒ１８は、式−ＳＯ２−Ｒ２３の基
（式中、Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはハロゲンにより置換されていることもあるフェニルであるか、または式
【化３３】
2005535646.tif 000077
の基である）
である］
であるか、または、
Ｒ４が、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２４の基
［式中、Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであって、これは、フェニル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていることもあり、または、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、式−（ＳＯ２）ｂ−Ｒ２７の基
（式中、ｂは、０または１のいずれかであり、そして、
Ｒ２７は、式
【化３４】
2005535646.tif 000078
の基である）
により置換されていることもある］
であるか、または、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、これは、ヒドロキシル、フェニルにより、または式−ＮＲ２８Ｒ２９または−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３０の基により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあり
［式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、水素、フェニルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくはフェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、
Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化３５】
2005535646.tif 000079
（式中、Ｒ３１およびＲ３２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、カルボキシル、ピリジル、ピリミジルであるか、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
の複素環式環を形成し、そして、
Ｒ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］、または、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもある）により、同一かまたは異なって２回まで置換されていてもよいトリアゾリルにより置換されていることもある、または、
Ｒ４が、式−ＣＯ−Ｒ３７の基
［式中、Ｒ３７は、式
【化３６】
2005535646.tif 000080
または−（ＣＨ２）ｃ−ＮＲ３９Ｒ４０の基
（式中、Ｒ３８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｃは、０または１のいずれかであり、
Ｒ３９およびＲ４０は、同一かまたは異なり、水素であるか、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
である］
であるか、または、
Ｒ４が、式
【化３７】
2005535646.tif 000081
の基
［これは、トリフルオロメチルにより、またはフェニル（これは、塩素もしくはトリフルオロメチルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい）により、同一かまたは異なって、ピラゾールの場合にはＮ官能基も介することもあり、全部で３回まで置換されていることもある、および／または、
シクロペンチル、シクロヘキシルにより、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノにより、またはフェニルにより置換されていてもよい）により置換されていることもある、および／または、
−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４６、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ４７または−ＣＯ−Ｒ４８
（式中、Ｒ４３およびＲ４４は、同一かまたは異なり、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ４６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４７は、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ４８は、塩素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
により置換されていてもよい］
である、
化合物、およびそれらの互変体、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグの、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
以下の構造：
【表１】
2005535646.tif 000082
【表２】
2005535646.tif 000083
【表３】
2005535646.tif 000084
【表４】
2005535646.tif 000085
【表５】
2005535646.tif 000086
【表６】
2005535646.tif 000087
【表７】
2005535646.tif 000088
を有する化合物、およびそれらの互変体、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグの、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
ｃＧＭＰにより調節される過程に関連する障害（「ｃＧＭＰ関連疾患」）の予防および／または処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６】
病状の改善および／または治癒が、ｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼを含む組織の微小循環の改善により達成できる疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
冠動脈心疾患、心不全、肺性高血圧、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、緑内障などの眼疾患の処置および／または予防用、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、前虚血性視覚神経障害および緑内障性視覚神経障害などの視覚神経障害、並びに黄斑変性症、糖尿病の処置または予防用、胃および食道の蠕動の障害、女性の不妊症、早期分娩、子癇前症、脱毛症、乾癬、腎臓の症候群、嚢胞性線維症、癌の処置用、知覚力の改善用、集中力の改善用、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、冠動脈心疾患、心不全、肺性高血圧、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性（nitrate-induced tolerance）、緑内障などの眼疾患の処置および／または予防用、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、前虚血性視覚神経障害および緑内障性視覚神経障害などの視覚神経障害、並びに黄斑変性症、糖尿病、特に糖尿病性胃不全麻痺の処置または予防用、胃および食道の蠕動の障害、女性の不妊症、早期分娩、子癇前症、脱毛症、乾癬、腎臓の症候群、嚢胞性線維症、癌の処置用、知覚力の改善用、集中力の改善用、学習力および／または記憶力の改善用（特に障害が認知症の結果である場合）の医薬の製造のための、既知のイミダゾトリアジノン類の使用に関する。
【０００２】
イミダゾトリアジノン類は、ＷＯ−Ａ０１／６４６７７に記載されており、そこで開示されている化合物は、勃起機能不全の処置に適する。
【０００３】
ドイツ公開明細書２８１１７８０は、鎮痙活性、および環状アデノシン一リン酸を代謝するホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ ＰＤＥ、Beavo の命名法に従い、ＰＤＥ ＩＩＩおよびＰＤＥ ＩＶとも呼ばれる）類に対する阻害活性を有する気管支拡張剤として、イミダゾトリアジン類を記載している。環状グアノシン一リン酸を代謝するホスホジエステラーゼ［ｃＧＭＰ ＰＤＥ、Beavo および Reifsnyder の命名法（Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990）に従い、ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥ ＩＩおよびＰＤＥ Ｖとも呼ばれる］類に対する阻害効果は記載されていない。加えて、２位に置換アリール基を持たないイミダゾトリアジノン類が、ＦＲ２２１３０５８、ＣＨ５９４６７１、ＤＥ２２５５１７２、ＤＥ２３６４０７６およびＥＰ０００９３８４に記載されており、同様にｃＡＭＰ ＰＤＥ阻害効果を有する気管支拡張剤として記載されている。
【０００４】
ＷＯ−Ａ９９／２４４３３は、同様に、ｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼの阻害因子としてイミダゾトリアジノン類を記載しているが、フェニル環のアルコキシ基に対してパラ位にスルホンアミド基を有することがそれらにとって必須である。
【０００５】
ｃＧＭＰ濃度の上昇は、治癒性、抗凝集性、抗血栓性、抗増殖性、抗血管攣縮性、血管拡張性、ナトリウム排泄性および利尿性の効果を導き得る。それは短期または長期の血管および心臓の変力（inotropy）の調節、心臓のリズムおよび心臓の刺激伝導に影響し得る（J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100）。
【０００６】
平滑筋の弛緩効果は、ｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼ類を含む組織の微小循環に治癒的改善をもたらす。
【０００７】
この度、一般式（Ｉ）
【化１】
2005535646.tif 000002
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、式
【化２】
2005535646.tif 000003
の基
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、ビニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、トリフルオロメチル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより、または式
【化３】
2005535646.tif 000004
式中、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
の基により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１２）−アリールであるか、または、
Ｒ５は、キノリル、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員の芳香族または飽和ヘテロ環（それらは、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにより、Ｎ官能基の場合にはそれを介することもあり、３回まで、同一かまたは異なって置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５は、式
【化４】
2005535646.tif 000005
式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルである、
の基である］
であるか、または、
Ｒ４は、カルボキシルであるか、または、式
【化５】
2005535646.tif 000006
−ＣＯ−Ｒ１３または−Ｏ−Ｒ１４の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、フェニルにより、または式−ＮＲ１５Ｒ１６の基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一かまたは異なり、水素、フェニル、またはフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］
であるか、または、
Ｒ４は、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１７Ｒ１８の基
［式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより、または、式
【化６】
2005535646.tif 000007
式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一かまたは異なり、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の基により置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化７】
2005535646.tif 000008
（式中、Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ａは１または２のいずれかであり、
Ｒ２２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）
の複素環式環を形成するか、または、
Ｒ１７および／またはＲ１８は、ハロゲン、トリフルオロエチルにより、または−ＳＣＦ３により置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１２）−アリールであるか、または、
Ｒ１７は、水素であり、かつ、
Ｒ１８は、式−ＳＯ２−Ｒ２３の基
（式中、Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、またはハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール、または式
【化８】
2005535646.tif 000009
の基である）
である］
であるか、または、
Ｒ４は、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２４の基
［式中、Ｒ２４は、式
【化９】
2005535646.tif 000010
式中、Ｒ２５およびＲ２６は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルである、
の基であるか、または、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、これは、（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていることもあり、または、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、式−（ＳＯ２）ｂ−Ｒ２７の基
（式中、ｂは、０または１のいずれかであり、そして、
Ｒ２７は、式
【化１０】
2005535646.tif 000011
の基である）
により置換されていることもある］
であるか、または、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルであって、これは、ヒドロキシル、アジド、フェニルにより、または式−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３０または−Ｐ（Ｏ）｛Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］｝２の基により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあり
［式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、水素、フェニルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシもしくはフェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化１１】
2005535646.tif 000012
（式中、Ｒ３１およびＲ３２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、カルボキシル、ピリジル、ピリミジルであるか、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
の複素環式環を形成し、そして、
Ｒ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］、または、
（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルは、ハロゲン、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルにより、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより、または式ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３６の基（式中、Ｒ３４およびＲ３５は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）により置換されていることもある）により、同一かまたは異なって２回まで置換されていてもよいトリアゾリルにより置換されていることもある、または、
Ｒ４は、式−ＣＯ−Ｒ３７の基
［式中、Ｒ３７は、式
【化１２】
2005535646.tif 000013
−（ＣＨ２）ｃ−ＮＲ３９Ｒ４０または−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）の基
（式中、Ｒ３８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｃは、０または１のいずれかであり、
Ｒ３９およびＲ４０は、同一かまたは異なり、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４１およびＲ４２は、同一かまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）
である］
であるか、または、
Ｒ４は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの系列から３個までのヘテロ原子を有する５員ヘテロ環  ［これは、ハロゲン、トリフルオロメチルにより、またはフェニル（これは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい）により、同一かまたは異なって、Ｎ官能基の場合にはそれを介することもあり、全部で３回まで置換されていることもある、および／または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ピリルまたは（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル（これは、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノにより、またはフェニルもしくはニトロ置換フェニルにより置換されていてもよい）により置換されていることもある、および／または、
−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ４５、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４６、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ４７、−ＣＯ−Ｒ４８または
【化１３】
2005535646.tif 000014
（式中、Ｒ４３およびＲ４４は、同一かまたは異なり、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ４５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ４６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４７は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ４９の基（式中、Ｒ４９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）であり、
Ｒ４８は、式−ＣＨ２−ＣＮの基、またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
により置換されていてもよい］
である、
の化合物、並びにそれらの塩、互変体、Ｎ−酸化物、プロドラッグおよび水和物、および異性体が、冠動脈心疾患、心不全、肺性高血圧、膀胱疾患、前立腺肥大症、硝酸誘導耐性、緑内障などの眼疾患の処置および／または予防用、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、前虚血性視覚神経障害および緑内障性視覚神経障害などの視覚神経障害、並びに黄斑変性症、糖尿病、特に糖尿病性胃不全麻痺の処置または予防用、胃および食道の蠕動の障害、女性の不妊症、早期分娩、子癇前症、脱毛症、乾癬、腎臓の症候群、嚢胞性線維症および癌の処置用、知覚力の改善用、集中力の改善用、学習力および／または記憶力の改善用（特に障害が認知症の結果である場合）に用いられる医薬を製造するためにも適することが判明した。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物は、置換パターンに依存して、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在し得る。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物の両方に関する。まさにジアステレオマーのようなラセミ形は、既知のやり方で立体異性的に純粋な成分に分離できる。
ある種の一般式（Ｉ）の化合物は、さらに、互変体で存在し得る。これは、当業者に知られており、そのような化合物は、同様に本発明の範囲に包含される。
【０００９】
生理的に許容し得る、即ち医薬的に適する塩は、本発明の化合物の無機または有機酸との塩であり得る。好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸とのもの、または、例えば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
【００１０】
また言及し得る医薬的に許容し得る塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニアまたは有機アミン類（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンまたはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などの常套の塩基との塩である。
【００１１】
「水和物」は、本発明によると、固体または液体状態で水との水和により分子化合物（溶媒和物）を形成する、上記一般式（Ｉ）の化合物の形態を表す。水和物中の水分子は、二次的原子価を介して、分子内力により、特に水素結合により結合している。固体水和物は、いわゆる結晶水として、化学量論的な比で水を含有し、水分子はそれらの結合状態の観点で等価でなくてもよい。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。本発明の化合物の塩の水和物も同等に適する。
【００１２】
「プロドラッグ」は、本発明によると、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、対応する生物学的に活性な形態に（例えば、代謝的に、加溶媒分解的に、またはその他の方法で）変換され得る上記一般式（Ｉ）の化合物の形態を表す。
【００１３】
（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルは、１個ないし１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルなどのより少ない炭素原子を有する対応するアルキル基は、この定義から同様に演繹される。（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが好ましいのが一般的に真実である。
【００１４】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、３個ないし８個の炭素原子を有する環状アルキル基である。言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。例えば、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルなどのより少ない炭素原子を有する対応するシクロアルキル基は、この定義から同様に演繹される。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００１５】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基である。言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシなどのより少ない炭素原子を有する対応するアルコキシ基は、この定義から同様に演繹される。（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシが好ましいのが一般的に真実である。
また、この定義から、例えばアルコキシカルボニルなどの、他のより複雑な置換基の対応する成分の意味も演繹される。
【００１６】
（Ｃ６−Ｃ１２）−アリールは、６個ないし１２個の炭素原子を有する芳香族基である。言及し得る例は、フェニルおよびナフチルである。
【００１７】
Ｓ、Ｎおよび／またはＯの系列から３個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員の芳香族または飽和ヘテロ環は、ヘテロ芳香族系の環炭素原子を介して、適するならばまたヘテロ芳香族系の環窒素原子を介して連結しているヘテロ芳香族系（言及し得る例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、好ましくはピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルである）であるか、または、環炭素原子または環窒素原子を介して連結している飽和ヘテロ環であるか、または上記定義の（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル基；言及し得る例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００１８】
本発明によると、式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が、シクロペンチル、シクロヘプチルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルであり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４が、式
【化１４】
2005535646.tif 000015
の基
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、ビニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、トリフルオロメチル、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または式
【化１５】
2005535646.tif 000016
式中、Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルである、
の基により同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルであるか、または、
Ｒ５は、キノリル、または式
【化１６】
2005535646.tif 000017
の基（これらは、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、同一かまたは異なって、２回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５は、式
【化１７】
2005535646.tif 000018
式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはフェニルである、
の基である］
であるか、または、
Ｒ４が、カルボキシルであるか、または、式
【化１８】
2005535646.tif 000019
−ＣＯ−Ｒ１３または−Ｏ−Ｒ１４の基
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、フェニルにより、または式−ＮＲ１５Ｒ１６の基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一かまたは異なり、水素、フェニル、またはフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
であるか、または、
Ｒ４が、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１７Ｒ１８の基
［式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより、または、式
【化１９】
2005535646.tif 000020
式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一かまたは異なり、水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
の基により置換されていることもある）
であるか、または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化２０】
2005535646.tif 000021
（式中、Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ａは１または２のいずれかであり、
Ｒ２２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の複素環式環を形成するか、または、
Ｒ１７および／またはＲ１８は、塩素、トリフルオロエチルにより、または−ＳＣＦ３により置換されていることもあるフェニルであるか、または、
Ｒ１７は、水素であり、かつ、
Ｒ１８は、式−ＳＯ２−Ｒ２３の基
（式中、Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはハロゲンにより置換されていることもあるフェニルであるか、または式
【化２１】
2005535646.tif 000022
の基である）
である］
であるか、または、
Ｒ４が、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２４の基
［式中、Ｒ２４は、式
【化２２】
2005535646.tif 000023
式中、Ｒ２５およびＲ２６は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルである、
の基であるか、または、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであって、これは、フェニル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていることもあり、または、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、式−（ＳＯ２）ｂ−Ｒ２７の基
（式中、ｂは、０または１のいずれかであり、そして、
Ｒ２７は、式
【化２３】
2005535646.tif 000024
の基である）
により置換されていることもある］
であるか、または、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ１１）−アルキルであって、これは、ヒドロキシル、アジド、フェニルにより、または式−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３０または−Ｐ（Ｏ）｛Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］｝２の基により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあり
［式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、水素、フェニルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくはフェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、
Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化２４】
2005535646.tif 000025
（式中、Ｒ３１およびＲ３２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、カルボキシル、ピリジル、ピリミジルであるか、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
の複素環式環を形成し、そして、
Ｒ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］、または、
（Ｃ１−Ｃ１１）−アルキルは、ハロゲン、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルにより、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または、式ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３６の基（式中、Ｒ３４およびＲ３５は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）により置換されていることもある）により、同一かまたは異なって２回まで置換されていてもよいトリアゾリルにより置換されていることもある、または、
Ｒ４が、式−ＣＯ−Ｒ３７の基
［式中、Ｒ３７は、式
【化２５】
2005535646.tif 000026
−（ＣＨ２）ｃ−ＮＲ３９Ｒ４０または−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４１）（ＯＲ４２）の基
（式中、Ｒ３８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｃは、０または１のいずれかであり、
Ｒ３９およびＲ４０は、同一かまたは異なり、水素であるか、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４１およびＲ４２は、同一かまたは異なり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
である］
であるか、または、
Ｒ４が、式
【化２６】
2005535646.tif 000027
の基
［これは、塩素、トリフルオロメチルにより、またはフェニル（これは、塩素またはトリフルオロメチルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい）により、同一かまたは異なって、ピラゾールの場合にはＮ官能基も介することもあり、全部で３回まで置換されていることもある、および／または、
シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリルまたは（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル（これは、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノにより、またはフェニルもしくはニトロ置換フェニルにより置換されていてもよい）により置換されていることもある、および／または、
−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ４５、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４６、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ４７、−ＣＯ−Ｒ４８または
【化２７】
2005535646.tif 000028
（式中、Ｒ４３およびＲ４４は、同一かまたは異なり、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ４５は、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシであり、
Ｒ４６は、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４７は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ４９の基（式中、Ｒ４９は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）であり、
Ｒ４８は、式−ＣＨ２−ＣＮの基、または塩素、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
により置換されていてもよい］
である、
一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらのＮ−酸化物、および／または互変体、並びにそれらの医薬的に適する塩、水和物およびプロドラッグを使用するのが好ましい。
【００１９】
式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルであり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４が、式
【化２８】
2005535646.tif 000029
の基
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、ビニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、トリフルオロメチル、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または式
【化２９】
2005535646.tif 000030
式中、Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルである、
の基により同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルであるか、または、
Ｒ５は、式
【化３０】
2005535646.tif 000031
の基（これらは、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、同一かまたは異なって、２回まで置換されていることもある）であるか、または、
Ｒ５は、式−ＮＲ９Ｒ１０の基（式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルである）である］
であるか、または、
Ｒ４が、カルボキシルであるか、または、式
【化３１】
2005535646.tif 000032
または−ＣＯ−Ｒ１３または−Ｏ−Ｒ１４の基
［式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１４は、ヒドロキシルにより、または式−ＮＲ１５Ｒ１６の基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一かまたは異なり、水素であるか、またはフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
であるか、または、
Ｒ４が、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１７Ｒ１８の基
［式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なり、水素であるか、または、ヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化３２】
2005535646.tif 000033
式中、Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
の複素環式環を形成するか、または、
Ｒ１７および／またはＲ１８は、塩素、トリフルオロエチルにより、または−ＳＣＦ３により置換されていることもあるフェニルであるか、または、
Ｒ１７は、水素であり、かつ、
Ｒ１８は、式−ＳＯ２−Ｒ２３の基
（式中、Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはハロゲンにより置換されていることもあるフェニルであるか、または式
【化３３】
2005535646.tif 000034
の基である）
である］
であるか、または、
Ｒ４が、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２４の基
［式中、Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであって、これは、フェニル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていることもあり、または、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、式−（ＳＯ２）ｂ−Ｒ２７の基
（式中、ｂは、０または１のいずれかであり、そして、
Ｒ２７は、式
【化３４】
2005535646.tif 000035
の基である）
により置換されていることもある］
であるか、または、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、これは、ヒドロキシル、フェニルにより、または式−ＮＲ２８Ｒ２９または−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３０の基により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあり
［式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、水素、フェニルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくはフェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または、
Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化３５】
2005535646.tif 000036
（式中、Ｒ３１およびＲ３２は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、カルボキシル、ピリジル、ピリミジルであるか、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
の複素環式環を形成し、そして、
Ｒ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］、または、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもある）により、同一かまたは異なって２回まで置換されていてもよいトリアゾリルにより置換されていることもある、または、
Ｒ４が、式−ＣＯ−Ｒ３７の基
［式中、Ｒ３７は、式
【化３６】
2005535646.tif 000037
または−（ＣＨ２）ｃ−ＮＲ３９Ｒ４０の基
（式中、Ｒ３８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｃは、０または１のいずれかであり、
Ｒ３９およびＲ４０は、同一かまたは異なり、水素であるか、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
である］
であるか、または、
Ｒ４が、式
【化３７】
2005535646.tif 000038
の基
［これは、トリフルオロメチルにより、またはフェニル（これは、塩素もしくはトリフルオロメチルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい）により、同一かまたは異なって、ピラゾールの場合にはＮ官能基も介することもあり、全部で３回まで置換されていることもある、および／または、
シクロペンチル、シクロヘキシルにより、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノにより、またはフェニルにより置換されていてもよい）により置換されていることもある、および／または、
−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４６、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ４７または−ＣＯ−Ｒ４８
（式中、Ｒ４３およびＲ４４は、同一かまたは異なり、水素、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ４６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４７は、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ４８は、塩素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもあるフェニルである）
により置換されていてもよい］
である、
本発明の一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらのＮ−酸化物、および／または互変体、並びにそれらの医薬的に適する塩、水和物およびプロドラッグが特に好ましい。
【００２０】
以下の構造を有する本発明の化合物、およびそれらの互変体および／またはＮ−酸化物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグが、特に非常に好ましい：
【表１】
2005535646.tif 000039
【００２１】
【表２】
2005535646.tif 000040
【００２２】
【表３】
2005535646.tif 000041
【００２３】
【表４】
2005535646.tif 000042
【００２４】
【表５】
2005535646.tif 000043
【００２５】
【表６】
2005535646.tif 000044
【００２６】
本発明により使用される化合物およびそれらの製造は、ＷＯ−Ａ０１／６４６７７に記載されている。ＷＯ−Ａ０１／６４６７７の開示を明示的に引用する。
【００２７】
本発明により使用される一般式（Ｉ）の化合物は、ｃＧＭＰ濃度の上昇が治療的である障害、即ち、ｃＧＭＰにより調節される過程に関連する障害（通常、簡潔に「ｃＧＭＰ関連疾患」と呼ばれる）の予防および／または処置に適する。それらは、１または複数のｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥ ＩＩおよびＰＤＥ Ｖ）を阻害する。これは、ｃＧＭＰの増加を導く。異なる細胞、組織および器官ではホスホジエステラーゼ類の発現が異なり、同様にこれらの酵素の細胞内局在も異なる。このことが、本発明の選択的阻害因子と共同して、様々なｃＧＭＰにより調節される過程を選択的に扱うことを可能にする。
【００２８】
平滑筋の弛緩効果のために、それらは、病状の改善および／または治癒が、ｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼを含む組織の微小循環の改善により達成できる障害の処置に適する。
【００２９】
本発明は、冠動脈心疾患、心不全、肺性高血圧、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、緑内障などの眼疾患の処置および／または予防用、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、前虚血性視覚神経障害および緑内障性視覚神経障害などの視覚神経障害、並びに黄斑変性症、糖尿病、特に糖尿病性胃不全麻痺の処置または予防用、胃および食道の蠕動の障害、女性の不妊症、早期分娩、子癇前症、脱毛症、乾癬、腎臓の症候群、嚢胞性線維症、癌の処置用、知覚力の改善用、集中力の改善用、学習力および／または記憶力の改善用（特に障害が認知症の結果である場合）の医薬の製造のための、イミダゾトリアジノン類の使用に関する。
【００３０】
加えて、本発明の化合物は、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）などの物質、硝酸血管拡張剤、およびホスホジエステラーゼ阻害因子とは異なる様式でｃＧＭＰ濃度を上昇させる全ての他の物質の効果を増強する。
【００３１】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類の活性
ｃＧＭＰ刺激可能なＰＤＥ ＩＩ、ｃＧＭＰ阻害可能なＰＤＥ ＩＩＩおよびｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ ＩＶを、ブタまたはウシの心臓の心筋から単離した。Ｃａ２＋カルモジュリン刺激可能なＰＤＥ Ｉは、ブタの大動脈、ブタの脳、または好ましくはウシの大動脈から単離した。ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ Ｖは、ブタ小腸、ブタ大動脈、ヒト血小板および好ましくはウシ大動脈から得られた。精製は、陰イオン交換クロマトグラフィーにより、MonoQR Pharmacia で、本質的に M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986) の方法により行った。
【００３２】
酵素活性は、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび８００Ｂｑの３ＨｃＡＭＰまたは３ＨｃＧＭＰのいずれかを含有する２０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.５）１００μｌのアッセイ混合物中で測定する。適切なヌクレオチドの最終濃度は、１０−６ｍｏｌ／ｌである。反応は、酵素の添加により開始し、酵素の量は、３０分間のインキュベーション時間の間に基質の約５０％が変換されるようなものである。ｃＧＭＰ刺激可能なＰＤＥ ＩＩをアッセイするために、３ＨｃＡＭＰを基質として使用し、１０−６ｍｏｌ／ｌの非標識ｃＧＭＰを混合物に添加する。Ｃａ２＋−カルモジュリン−依存性のＰＤＥ Ｉをアッセイするために、１μＭ ＣａＣｌ２および０.１μＭカルモジュリンも反応混合物に添加する。反応は、１ｍＭ ｃＡＭＰおよび１ｍＭ ＡＭＰを含有するアセトニトリル１００μｌの添加により停止させる。反応混合物１００μｌをＨＰＬＣにより分離し、フローシンチレーションカウンターを使用して、切断生成物をライン上で定量的に測定する。反応速度が５０％まで低下する物質濃度を測定する。さらにアッセイに使用されたものは、Amersham Life Science のホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＡＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイおよびホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＧＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイであった。アッセイは、製造元に指示された試験プロトコールに従って実行した。ＰＤＥ ＩＩ活性は、酵素を活性化するために反応混合物に１０−６ｃＧＭＰを添加して［３Ｈ］ｃＡＭＰＳＰＡアッセイを使用し、測定した。ＰＤＥ Ｉ測定のために、１０−７Ｍカルモジュリンおよび１μＭ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加した。ＰＤＥ Ｖは、［３Ｈ］ｃＧＭＰ ＳＰＡアッセイを使用して測定した。
【００３３】
物体認識試験
物体認識試験は、記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット（およびマウス）の能力を測定する。
【００３４】
試験は、記載された通りに実行した：Blokland et al, NeuroReport 1998, 9, 4205; Ennaceur et al, Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur et al, Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts et al, Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136。
【００３５】
１またはそれ以上のこのタイプのホスホジエステラーゼ類の阻害は、常にｃＧＭＰ濃度の上昇を導く。従って、これらの化合物は、ｃＧＭＰ濃度の上昇が治療的であると想定できるあらゆる治療法に関して興味深いものである。
【００３６】
心血管効果の調査は、正常圧およびＳＨラットおよびイヌで実行した。物質は、静脈内または経口で投与した。
【００３７】
この新規有効成分およびこれらの生理的に許容し得る塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩または乳酸塩）は、不活性、非毒性、医薬的に適する担体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に既知方法で変換できる。これらにおいて、治療的に活性な化合物は、各場合で混合物全体の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、決められた容量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
【００３８】
製剤は、例えば、有効成分を溶媒および／または担体で、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して増量することにより製造する。例えば、例えば水を希釈剤として使用するとき、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００３９】
投与は、常套のやり方で、好ましくは経口、経皮または非経腸で、即ち、経舌（perlingually）、舌下、結膜（conjunctivally）、眼内（optically）、頬側、静脈内、鼻腔内、直腸、吸入により、またはインプラントとして行う。
【００４０】
ヒトで使用するために、一般的に、０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ−２０ｍｇ／ｋｇの用量を経口投与で投与する。例えば、鼻腔内、頬側または粘膜を介する吸入による非経腸投与に適する用量は、０.００１ｍｇ／ｋｇ−０.５ｍｇ／ｋｇである。
【００４１】
それでもやはり、特に、体重または投与経路の性質、医薬に対する個人の反応、その製剤の性質、投与を行う時間または間隔の関数として、適するならば上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分であり得る場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日かけて複数の単回用量に分割することが推奨され得る。
【００４２】
本発明の化合物は、獣医学における使用にも適する。獣医学における使用のために、化合物またはそれらの非毒性の塩を、一般的な獣医学の実務に則った、適する製剤で投与できる。獣医師は、処置しようとする動物の種に応じて、使用の様式および用量を設定することができる。
【００４３】
本発明を以下の実施例により例示説明するが、それらは、本発明を多少なりとも限定することを意図していない。
【国際調査報告】
2005535646.tif 000089
2005535646.tif 000090
2005535646.tif 000091
2005535646.tif 000092
2005535646.tif 000093
2005535646.tif 000094
2005535646.tif 000095
2005535646.tif 000096
2005535646.tif 000097
2005535646.tif 000098
2005535646.tif 000099
2005535646.tif 000100