(57)【要約】本発明は、アミロイド沈着物を画像化する方法、および標識化合物、ならびにアミロイド沈着物を画像化するのに有用な標識化合物を作製する方法に関する。本発明はまた、化合物ならびにアミロイド沈着物を形成するようなアミロイドタンパク質の凝集を阻害するための化合物を作製する方法およびアミロイド沈着物に対して治療剤を送達する方法に関する。本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの放射標識化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する診断用組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2005504055.tif 000030
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各場合において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ４は、以下：
ａ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｂ．ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、
ｃ．カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、
ｄ．ヒドロキシ、
ｅ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｆ．ＮＲ６Ｒ７、
ｇ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｈ．Ｃ６〜１０アリール、
ｉ．ヘテロアリール、
ｊ．複素環、
ｋ．複素環（Ｃ１〜４）アルキルおよび
ｌ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここでＲ６およびＲ７は、水素、フルオロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ１〜４アルキルであり、
ここで、前記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの１つで置換され；そして
Ｘ’は、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アルキルアミノ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、またはＳｎ（アルキル）３である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ５が水素またはメチルであり；そしてＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ４がＣ１〜４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＮＲ６Ｒ７であり、ここで
Ｒ６およびＲ７が水素、フルオロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ１〜４アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がメチルチオ、ヒドロキシ、メトキシまたはＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６およびＲ７が水素、フルオロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ’が１２３Ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
一般式ＩＩ
【化２】
2005504055.tif 000031
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり、ここでＲａは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各場合において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、以下：
ａ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｂ．ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、
ｃ．カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、
ｄ．ヒドロキシ、
ｅ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｆ．ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｈ．Ｃ６〜１０アリール、
ｉ．ヘテロアリール、
ｊ．複素環、
ｋ．複素環（Ｃ１〜４）アルキルおよび
ｌ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここでＲ１３およびＲ１４は、水素、フルオロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの１つと置換され；そして
Ｘ’は、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アルキルアミノ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３である、
化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９およびＲ１０が水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＯである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が水素であり、Ｒ１２がＣ１〜４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでＲ１３およびＲ１４が水素、フルオロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ１〜４アルキルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２がメチルチオ、ヒドロキシ、メトキシまたはＮＲ１３Ｒ１４であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４が水素、フルオロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはメチルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが１２３Ｉである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
一般式ＩＩＩ
【化３】
2005504055.tif 000032
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ２８は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ｎは、０〜４の数に等しく、
Ｚは、Ｏ、Ｓまたは−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、ここで
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｃ．ヒドロキシ、
ｄ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｅ．ＮＲ２６Ｒ２７、
ｆ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｇ．Ｃ６〜１０アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環、
ｊ．複素環（Ｃ１〜４）アルキルおよび
ｋ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここでＲ２６およびＲ２７は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ここで前記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの１つで置換され；ただし、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５の１つ以上は、水素以外であり；そして
ＲＰは、水素または硫黄保護基（例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、またはベンジル）である、
化合物。
【請求項１８】
ＺがＯである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＳである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが、ＣＲ１５＝ＣＲ１６であり、ここでＲ１５およびＲ１６が各場合において、上記の通りである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１７がＮＲ２６Ｒ２７であり、ここでＲ２６およびＲ２７が、上記の通りであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２８が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが０に等しい、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２６およびＲ２７が、独立して水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２６およびＲ２７がメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式
【化４】
2005504055.tif 000033
を有する、放射性同位体錯体を含む化合物であって、ここで：
Ｒ２８は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ｎは０〜４の数に等しく、
Ｚは、Ｏ、Ｓまたは−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−であり、ここで
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｃ．ヒドロキシ、
ｄ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｅ．ＮＲ２６Ｒ２７、
ｆ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｇ．Ｃ６〜１０アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環、
ｊ．複素環（Ｃ１〜４）アルキル、および
ｋ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここでＲ２６およびＲ２７は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ここで前記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの１つで置換され；
但し、
ａ）Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５のうちの１つ以上は、水素以外であり；そして
ｂ）Ｒ２０およびＲ２３のうちの一方は、以下：
ａ．水素、
ｂ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｃ．Ｃ６〜１０アリール、
ｄ．ヘテロアリール、
ｅ．複素環、
ｆ．複素環（Ｃ１〜４）アルキル、および
ｇ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで前記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの１つで置換され；
Ｒ２０およびＲ２３のうちの他方は、非置換の位置を表す、化合物。
【請求項２６】
一般式ＩＶ
【化５】
2005504055.tif 000034
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは、０〜４の数に等しく、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｃ．Ｃ１〜４アルキルスルホニル、
ｄ．ヒドロキシ、
ｅ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｆ．ＮＲ６Ｒ７、
ｇ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｈ．Ｃ６〜１０アリール、
ｉ．ヘテロアリール、
ｊ．複素環、
ｋ．複素環（Ｃ１〜４）アルキル、および
ｌ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここでＲ６およびＲ７は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ここで前記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの１つで置換され；
但しＲ２９〜Ｒ３５のうちの１つは、モノアルキルアミノフェニルまたはジアルキルアミノフェニルであり；そして
ＲＰは、水素または硫黄保護基（例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジル）である、
化合物。
【請求項２７】
Ｒ３４が、モノアルキルアミノフェニルまたはジアルキルアミノフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３４が、モノメチルアミノフェニルまたはジメチルアミノフェニルであり、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５が水素であり、そして
ｎが０に等しい、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３２が、モノアルキルアミノフェニルまたはジアルキルアミノフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３２が、モノメチルアミノフェニルまたはジメチルアミノフェニルであり、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が水素であり、そして
ｎが０に等しい、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式
【化６】
2005504055.tif 000035
を有する、放射性同位体錯体を含む化合物であって、ここで：
ｎは、０〜４の数に等しく、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｃ．Ｃ１〜４アルキルスルホニル、
ｄ．ヒドロキシ、
ｅ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｆ．ＮＲ６Ｒ７、
ｇ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｈ．Ｃ６〜１０アリール、
ｉ．ヘテロアリール、
ｊ．複素環、
ｋ．複素環（Ｃ１〜４）アルキルおよび
ｌ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここでＲ６およびＲ７は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ここで前記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、以下のうちの１つで置換される：Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノ；
但し、ａ）Ｒ３３〜Ｒ３５のうちの１つは、モノアルキルアミノフェニルまたはジアルキルアミノフェニルであり；そして
ｂ）Ｒ２９およびＲ３２の一方は、以下からなる群から選択される：
ａ．水素、
ｂ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｃ．Ｃ６〜１０アリール、
ｄ．ヘテロアリール、
ｅ．複素環、
ｆ．複素環（Ｃ１〜４）アルキル、および
ｇ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
ここで前記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの１つで置換され、
Ｒ２９およびＲ３２の他方は、非置換の位置を表す、
化合物。
【請求項３２】
Ｘ’が、１８フルオロメチル、１８フルオロエチルまたは１８フルオロプロピルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ’が、１８フルオロメチル、１８フルオロエチルまたは１８フルオロプロピルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３４】
一般式Ｖ
【化７】
2005504055.tif 000036
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒは、以下：
ａ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｂ．ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、
ｃ．カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、
ｄ．ヒドロキシ、
ｅ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｆ．ＮＲ３６Ｒ３７、
ｇ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｈ．Ｃ６〜１０アリール、
ｉ．ヘテロアリール、
ｊ．複素環、
ｋ．複素環（Ｃ１〜４）アルキル
ｌ．Ｃ３〜６シクロアルキル、および
ｍ．アルキル；
からなる群から選択され、
ここでＲ３６およびＲ３７は、水素、フルオロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ１〜４アルキルであり、
ここで前記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの１つで置換され、そして
ＲＰは、水素または硫黄保護基である、
化合物。
【請求項３５】
前記保護基は、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジルからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５いずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項３７】
アミロイド沈着物を画像化するための診断用組成物であって、該診断用組成物は、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の放射標識化合物；および薬学的に受容可能な賦形剤または希釈剤を含む、診断用組成物。
【請求項３８】
アミロイド沈着物を画像化するための方法であって、該方法は、以下：
ａ．請求項３７に記載の診断用組成物の検出可能な量を哺乳動物に導入する工程；および
ｂ．該標識化合物がアミロイド沈着物に結合するのに十分な時間放置する工程；および
ｃ．１つ以上のアミロイド沈着物に結合した標識化合物を検出する工程、を包含する、方法。
【請求項３９】
哺乳動物において、アミロイド斑凝集を阻害する方法であって、該方法は、アミロイド斑凝集を阻害するために有効な量で請求項３６の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、新規な生物活性化合物、放射標識した化合物を使用する診断画像化の方法、および放射標識化合物を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知減退、不可逆性記憶喪失、失見当識、および言語障害により特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤ脳切片の死後検査により、アミロイド−β（Ａβ）ペプチド、および高度にリン酸化されたτタンパク質の線維により形成される多数の神経細線維もつれ（ＮＦＴ）から構成される豊富な老人性斑（ＳＰ）が明らかとなる（最近の概説およびさらなる引用については、以下を参照のこと：Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９），ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．ら、「Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔａｕ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），ｐｐ．３５９−３７２）。家族性ＡＤ（ＦＡＤ）は、Ａ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）１（ＰＳ１）遺伝子およびプレセニリン２（ＰＳ２）遺伝子における複数の変異により引き起こされる（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９），ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．ら、「Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔａｕ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  （１９９９），ｐｐ．３５９−３７２）。
【０００３】
ＡＤの原因となる正確な機構は、完全に理解されていないが、これまでに研究された全ての病原性ＦＡＤ変異は、Ａβペプチドのよりアミロイド形成性（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）な４２〜４３アミノ酸長の形態の産生を増加する。従って、少なくともＦＡＤにおいて、Ａβ産生の調節不全は、神経変性に至る事象のカスケードを誘導するのに十分であるようである。実際、このアミロイドカスケードの仮説は、脳における細胞外原線維Ａβ凝集体の形成が、ＡＤの病因における中枢の事象であり得ることを示唆する（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．「Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂ−ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），ｐｐ．２９３−３１０；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ，Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１５７１−１５７７（２０００）；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５０２：１７２−１８７（２０００））。
【０００４】
脳における原線維Ａβの産生を阻害し、そしてその蓄積を低減する試みにおける種々のアプローチが、現在、ＡＤのための可能性のある治療法として評価されている（Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．およびＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：１６１−１６３（２０００）；Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：７３５−７４１（１９９９）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８）；Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４３４−３４４２（２０００）；Ｆｉｎｄｅｉｓ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５０２：７６−８４（２０００）；Ｋｕｎｅｒ，Ｐ．，Ｂｏｈｒｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１６７３−１６７８（２０００））。従って、原線維Ａβ凝集体に特異的に結合するリガンドを開発することは、非常に興味深い。細胞外ＳＰは、アクセス可能な標的であるので、これらの新しいリガンドは、インビボ診断ツールとして、そして生存している患者におけるＡＤアミロイド形成の研究におけるＡβの進行性沈着を可視化するためのプローブとして使用され得る。
【０００５】
この目的のために、原線維Ａβ凝集体に特異的なリガンドを開発するためのいくつかの興味深いアプローチが報告されている（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１−３５８（１９９６）；Ｈａｎ，Ｇ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：４５０６−４５０７（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３５：６２７（１９９４）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １６：５４１−５４８（１９９５）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．ら、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２３：１６３８（１９９７）；Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７）；Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．およびＹａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：１２２４３−１２２４７（１９９４）；Ｚｈｅｎ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２８０５−２８１５（１９９９））。最も魅力的なアプローチは、高度に結合体化されたクリサミン（ｃｈｒｙｓａｍｉｎｅ）−Ｇ（ＣＧ）およびコンゴーレッド（ＣＲ）に基づき、そして後者は、死後ＡＤ脳切片におけるＳＰおよびＮＦＴの蛍光染色に使用されている（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１−３５８（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．ら、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３７：１２７３−１２８１（１９８９））。原線維Ａβ凝集体に対する結合についての、ＣＲ、ＣＧ、ならびにＣＧの３’−ブロモ誘導体および３’−ヨード誘導体の阻害定数（Ｋｉ）は、それぞれ２，８００ｎＭ、３７０，３００ｎＭ、および２５０ｎＭである（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ  Ｉｎｔｌ．Ｓｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５  （１９９７））。これらの化合物は、インビトロでＡβ（１〜４０）ペプチド凝集体およびＡＤ脳切片における原線維Ａβ沈着物に選択的に結合することが示されている（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５  （１９９７））。
【０００６】
アミロイドーシスは、患者の組織における種々の不溶性原線維たんぱく質の蓄積により特徴付けられる状態である。アミロイド沈着物は、アミロイドタンパク質の凝集、次いで凝集体および／またはアミロイドタンパク質のさらなる結合により形成される。脳におけるβ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの凝集体の形成および蓄積は、ＡＤの発症および進行における重要な要因である。アミロイドペプチド（Ａβ１〜４０およびＡβ１〜４２）の原線維凝集体は、ＡＤ患者における老人性斑および脳血管アミロイド沈着物において見出されるアミロイド前駆体タンパク質に由来する主要な代謝ペプチドである（Ｘｉａ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：９２９９−９３０４  （２０００））。Ａβ斑形成の防止および逆転は、この疾患の処置として標的化されている（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．，Ｊ．ＪＡＭＡ  ２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８）；Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．，およびＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：１６１−１６３（２０００））。
【０００７】
アルツハイマー病におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着物の存在は、以下のような疾患において示されている：地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、突発性骨髄腫、アミロイド多発性神経障害、アミロイド心筋症、全身性老年性アミロイドーシス、アミロイド多発性神経障害、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、ダウン症候群、スクラピー、クロイツフェルト−ヤーコプ病、クールー、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、甲状腺の髄様癌、孤立心房性アミロイド、透析患者におけるβ２−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋消耗病におけるβ２−アミロイド沈着、およびランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマ。
【０００８】
従って、患者においてアミロイド沈着を検出および定量するための単純で非侵襲性の方法は、熱心に探索されてきた。現在では、アミロイド沈着の検出は、生検または剖検材料の組織学的分析を含む。両方の方法が、欠点を有する。例えば、剖検は、死後の診断にしか使用できない。
【０００９】
画像化剤は、２つの型の同位体に基づき得る。９９ｍＴｃ（Ｔ１／２、６時間；１４０ＫｅＶ）および１２３Ｉ（Ｔ１／２、１３時間；１５９ＫｅＶ）は、シングルフォトンエミッション断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に慣用的に用いられ、一方、１１Ｃ（Ｔ１／２、２０分；５１１ＫｅＶ）および１８Ｆ（Ｔ１／２、１１０分；５１１ＫｅＶ）は、陽子射出断層撮影法（ＰＥＴ）に一般的に使用される。
【００１０】
インビボでのアミロイド沈着物の直接的な画像化は、困難である。なぜなら、これらの沈着物は、正常な組織と同じ物理的特性（例えば、密度および含水量）を多く有するからである。磁気共鳴像（ＭＲＩ）およびコンピューター補助断層撮影法（ＣＡＴ）を使用してアミロイド沈着物を画像化しようとする試みは、期待はずれに終わり、そして特定の好ましい条件下でのみアミロイド沈着物を検出した。さらに、抗体、血清アミロイドＰタンパク質、または他のプローブ分子でアミロイド沈着物を標識しようとする努力は、組織の周辺においていくらかの選択性を提供したが、質の悪い組織内部の画像化しか提供しなかった。
【００１１】
生存している脳においてＡβ凝集体を検出するための可能性のあるリガンドは、インタクトな血液脳関門を横切らなくてはならない。従って、脳への取り込みは、（コンゴーレッドと比較して）比較的小さな分子サイズおよび増加した親油性を有するリガンドを使用することにより改善され得る。高度に結合体化されたチオフラビン（ＳおよびＴ）は、ＡＤ脳におけるＡβ凝集体を染色するための色素として一般的に使用される（Ｅｌｈａｄｄａｏｕｉ，Ａ．ら、Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  １：３５１−３５６（１９９５）  ）。これらの化合物は、ベンゾチアゾールを基本とし、これは、分子サイズが比較的小さい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
患者におけるアミロイド沈着物を画像化および定量するための非侵襲的技術を有することは、有用である。さらに、アミロイドタンパク質の凝集がアミロイド沈着物を形成するのを阻害する化合物およびアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物の能力を決定するための方法を有することは有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの新規化合物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの放射標識化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する診断用組成物を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、アミロイド沈着物（ｄｅｐｏｓｉｔｉｓ）の画像化方法を提供し、この方法は、検出可能な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの標識された化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの患者に導入する工程を包含する。
【００１６】
本発明はまた、アミロイドタンパク質の凝集を阻害するための方法を提供し、この方法は、アミロイドを阻害する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明のさらなる局面は、本明細書中に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの、アミロイドを阻害および画像化する化合物を合成するのに有用な方法および中間体に関する。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明の第一の局面は、式Ｉの化合物：
【００１９】
【化８】
2005504055.tif 000002
またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各場合において、独立して以下からなる群から選択される：
水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、およびホルミル；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
ａ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｂ．ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、
ｃ．カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、
ｄ．ヒドロキシ、
ｅ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｆ．ＮＲ６Ｒ７、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｇ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｈ．Ｃ６〜１０アリール、
ｉ．ヘテロアリール、
ｊ．複素環、
ｋ．複素環（Ｃ１〜４）アルキル、ならびに、
ｌ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
ここで、上記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、以下のうちの１つで置換される：Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノ；そして、
Ｘ’は、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アルキルアミノ、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、またはＳｎ（アルキル）３である。
【００２０】
式Ｉの範囲内にある有用な化合物としては、Ｒ５が水素またはＣ１〜４アルキルである化合物が挙げられる。Ｒ５の特に有用な値は、水素およびメチルである。Ｒ５の最も有用な値は、水素である。
【００２１】
有用な化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各場合において上記のような群より独立して選択される、式Ｉの化合物である。好ましくは、Ｒ３は、水素である。この好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２が水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択されることが、特に好ましい。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、水素である。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素である。
【００２２】
式Ｉの有用な化合物としてはまた、Ｒ４が上記である化合物が挙げられる。Ｃ６〜１０アリールの範囲の下で好ましいＲ４の値としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。ヘテロアリールの範囲の下で好ましいＲ４の値としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、インドリルおよびイミダゾリルが挙げられる。複素環の範囲の下で好ましいＲ４の値としては、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。Ｒ４がＣ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルの好ましい実施形態である化合物において、環が以下のうちの１つで置換されていることが、最も好ましい：Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノ。別の実施形態において、Ｒ４は、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、メチルチオ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、またはＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、フルオロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはメチルである。
【００２３】
Ｘ’の有用な値としては、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アルキルアミノ、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３が挙げられる。Ｘ’の特に有用な値は、１２３Ｉ、１８フルオロメチル、１８フルオロエチルおよび１８フルオロプロピルである。
【００２４】
本発明はまた、式ＩＩの化合物：
【００２５】
【化９】
2005504055.tif 000003
またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり、ここで、
Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各場合において、独立して以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルおよびホルミル；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
ａ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｂ．ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、
ｃ．カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、
ｄ．ヒドロキシ、
ｅ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｆ．ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｇ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｈ．Ｃ６〜１０アリール、
ｉ．ヘテロアリール、
ｊ．複素環、
ｋ．複素環（Ｃ１〜４）アルキルおよび
ｌ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
ここで、上記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、以下のうちの１つと置換される：Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノ；そして、
Ｘ’は、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アルキルアミノ、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３である。
【００２６】
式ＩＩの範囲内にある有用な化合物としては、ＺがＯ、ＳまたはＮＲａである化合物が挙げられ、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルである。特に有用な化合物は、ＺがＯである化合物である。
【００２７】
有用な化合物は、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、各場合において上記のような群より独立して選択される、式Ｉの化合物である。好ましくは、Ｒ１１は、水素である。この好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１０が水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択されることが、特に好ましい。より好ましくは、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、水素である。最も好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、水素である。
【００２８】
式Ｉの有用な化合物としてはまた、Ｒ１２が上記である化合物が挙げられる。Ｃ６〜１０アリールの範囲の下で好ましいＲ１２の値としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。ヘテロアリールの範囲の下で好ましいＲ１２の値としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、インドリルおよびイミダゾリルが挙げられる。複素環の範囲の下で好ましいＲ１２の値としては、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。Ｒ１２がＣ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルの好ましい実施形態である化合物において、環が以下のうちの１つで置換されていることが、最も好ましい：Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノ。別の実施形態において、Ｒ１２は、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜５）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１２は、メチルチオ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、またはＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、フルオロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはメチルである。
【００２９】
Ｘ’の有用な値としては、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アルキルアミノ、［１８フルオロ（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３が挙げられる。Ｘ’の特に有用な値は、１２３Ｉ、１８フルオロメチル、１８フルオロエチルおよび１８フルオロプロピルである。
【００３０】
本発明の別の局面は、式ＩＩＩの化合物：
【００３１】
【化１０】
2005504055.tif 000004
またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
ｎは、０〜４の数に等しく、
Ｒ２８は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓまたは−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−であり、ここで、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、各場合において、独立して以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、Ｓｎ（アルキル）３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６〜１０アリール、カルボキシアルキル、カルボキシおよびＮＲ２６Ｒ２７：ここで、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、
上記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０ヘテロアリール、複素環またはＣ３〜６シクロアルキルは、置換されていないか、または以下のうちの１つで置換されている：Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノ、そして、
ＲＰは、水素または硫黄保護基（例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジル）である。
【００３２】
式ＩＩＩの四座金属配位子部分は、本明細書中に記載されるように、金属（例えば、９９ｍ−過テクネチウム酸）と錯化して、以下の式：
【００３３】
【化１１】
2005504055.tif 000005
によって例示される金属キレートを形成し得る。
【００３４】
さらに、レニウム放射性同位体が、四座金属配位子と錯化され得る。
【００３５】
式ＩＩＩの有用な化合物は、ＺがＯ、Ｓまたは−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−である化合物であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、上記の通りである。好ましくは、Ｚは、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、上記の通りである。より好ましくは、Ｒ１５およびＲ１６は、水素である。
【００３６】
本発明の有用な化合物は、Ｒ１７〜Ｒ２５が上で規定される通りである化合物である。Ｃ６〜１０アリールの範囲の下で好ましいＲ１７〜Ｒ２５の値としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。ヘテロアリールの範囲の下で好ましいＲ１７〜Ｒ２５の値としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、インドリルおよびイミダゾリルが挙げられる。複素環の範囲の下で好ましいＲ１７〜Ｒ２５の値としては、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。Ｒ１７〜Ｒ２５がＣ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルの好ましい実施形態である化合物において、環が以下のうちの１つで置換されていることが、最も好ましい：Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノ。別の実施形態において、より好ましい化合物としては、Ｒ１７〜Ｒ２５のうちの１つ以上が水素である化合物が挙げられる。この実施形態において、Ｒ１７が水素以外であることが、好ましい。より好ましくは、Ｒ１７は、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ２６Ｒ２７からなる群より選択され、ここで、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１７は、ＮＲ２６Ｒ２７であり、ここで、Ｒ２６およびＲ２７は、メチルである。
【００３７】
有用な化合物としてはまた、ｎが０〜４の数に等しい式ＩＩＩの化合物が挙げられる。好ましくは、ｎは、０〜２の数に等しい。より好ましくは、ｎは、０に等しい。
【００３８】
本発明のさらなる局面は、式ＩＶの化合物：
【００３９】
【化１２】
2005504055.tif 000006
またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
ｎは、０〜４の数に等しく、
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３ｌ、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して以下からなる群から選択される：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１〜４アルキルチオ、
ｃ．Ｃ１〜４アルキルスルホニル、
ｄ．ヒドロキシ、
ｅ．Ｃ１〜４アルコキシ、
ｆ．ＮＲ６Ｒ７、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ｇ．フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、
ｈ．Ｃ６〜１０アリール、
ｉ．ヘテロアリール、
ｊ．複素環、
ｋ．複素環（Ｃ１〜４）アルキル、ならびに、
ｌ．Ｃ３〜６シクロアルキル、
ここで上記フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、以下のうちの１つで置換される：Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノ；
但し、Ｒ２９〜Ｒ３５のうちの１つは、モノアルキルアミノフェニルまたはジアルキルアミノフェニルであり；そして
ＲＰは、水素保護基または硫黄保護基（例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジル）である。
【００４０】
式ＩＶの有用な化合物は、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３ｌ、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が上記である化合物である。Ｃ６〜１０アリールの範囲の下で好ましいＲ２９〜Ｒ３５の値としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。ヘテロアリールの範囲の下で好ましいＲ２９〜Ｒ３５の値としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、インドリルおよびイミダゾリルが挙げられる。複素環の範囲の下で好ましいＲ２９〜Ｒ３５の値としては、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。Ｒ２９〜Ｒ３５がＣ６〜１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルの好ましい実施形態である化合物において、環が以下のうちの１つで置換されていることが、最も好ましい：Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノ。別の実施形態において、特に有用な化合物は、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３ｌおよびＲ３３が水素である化合物である。この実施形態において、Ｒ３２およびＲ３４のうちの一方が上記の通りであり、Ｒ３２およびＲ３４のうちの他方が水素であることが、特に好ましい。より好ましくは、Ｒ３２およびＲ３４のうちの一方は、アミノフェニル、モノアルキルアミノフェニルまたはジアルキルアミノフェニルであり、Ｒ３２およびＲ３４のうちの他方は、水素である。最も好ましくは、Ｒ３２およびＲ３４のうちの一方は、ジメチルアミノフェニルであり、Ｒ３２およびＲ３４のうちの他方は、水素である。Ｒ３５の有用な値としてはまた、水素、メトキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルが挙げられる。最も好ましくは、Ｒ３５は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００４１】
式ＩＶの有用な化合物としてはまた、ｎが０〜４の数に等しい化合物が挙げられる。より好ましくは、ｎは、０または１に等しい。最も好ましくは、ｎは、０に等しい。
【００４２】
本発明は、現存する種の選択された化合物における構造的な非対称性の結果として生じる、立体異性体および光学異性体（例えば、エナンチオマーの混合物、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー）を包含するように考慮されていることもまた、理解されるべきである。
【００４３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物はまた、溶媒和（特に、水和）され得る。水和は、化合物またはこの化合物を含む組成物の製造の間に生じ得るか、あるいは、水和は、化合物の吸湿性の性質に起因して時間にわたって、生じ得る。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）を用いる溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的について、非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００４４】
本発明のさらなる局面は、式Ｖの化合物：
【００４５】
【化１３】
2005504055.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩、または放射性同位体錯体を含む式Ｖの化合物の誘導体に関し、ここで、
Ｒは、Ｃ１〜４アルキルであるか、または上記でＲ２９〜Ｒ３５について規定された通りであり、そして
ＲＰは、上記の通りである。
【００４６】
任意の変数が任意の構成においてまたは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶにおいて、１回より多く存在する場合、各存在におけるその定義は、全ての他の存在におけるその定義から独立している。置換基および／または変数の組合せはまた、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ、許容される。
【００４７】
用語「アルキル」とは、本明細書中でそれ自体によってまたは別の基の一部として使用される場合、８個までの炭素、好ましくは、６個までの炭素、より好ましくは、４個までの炭素の直鎖の基および分枝鎖の基の両方（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチル）をいう。
【００４８】
用語「アルコキシ」は、本明細書中において、鎖長が限定されない限り、酸素原子に結合した上記の通りの直鎖または分枝鎖アルキル基を意味するために使用され、これには、限定しないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜６個の炭素原子長、より好ましくは、１〜４個の炭素原子長である。
【００４９】
用語「モノアルキルアミン」とは、本明細書中でそれ自体によってまたは別の基の一部として使用される場合、上記のように１つのアルキル基で置換されるアミノ基をいう。
【００５０】
用語「ジアルキルアミン」とは、本明細書中でそれ自体によってまたは別の基の一部として使用される場合、上記のように２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００５１】
用語「ハロ」とは、本明細書中でそれ自体によってまたは別の基の一部として使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００５２】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１つ以上の塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素によって置換された上記アルキル基のいずれかをいい、フッ素および塩素が好ましく、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および２−クロロエチルである。
【００５３】
用語「アルキルチオ」とは、本明細書中でそれ自体によってまたは別の基の一部として使用される場合、構造Ｒ−Ｓのチオエーテルをいい、ここで、Ｒは、上記のようなＣ１〜４アルキルである。
【００５４】
用語「アルキルスルホニル」とは、本明細書中でそれ自体によってまたは別の基の一部として使用される場合、構造Ｒ−ＳＯ２のスルホンをいい、ここで、Ｒは、上記のようなＣ１〜４アルキルである。
【００５５】
用語「アリール」とは、本明細書中でそれ自体によってまたは別の基の一部として使用される場合、環部分に６〜１２個の炭素原子を、好ましくは、環部分に６〜１０個の炭素を含む、単環式または二環式芳香族基をいい、例えば、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルである。
【００５６】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」とは、本明細書中で使用される場合、注記される場合を除いて、飽和または不飽和であり得る安定な５〜７員のモノヘテロ環式環系を表し、これは、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る。１つの酸素または硫黄と組み合わせた１つの窒素を含むか、あるいは２つの窒素ヘテロ原子を含む環が特に有用である。このようなヘテロ環基の例としては、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダジニル、イミダゾリジニリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、およびピラゾリジニルが挙げられ、最も好ましくは、チアモルホリニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
【００５７】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用される場合、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）、または窒素原子（「Ｎ」）を意味する。ヘテロ原子が窒素である場合、ＮＲａＲｂ部分を形成し得、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロベンジルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、５員〜７員の複素環式環（この環には、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲｃを有し、ここで、Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである）を形成することが認識される。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、５〜１４個の環原子を有する基をいい；環状配置において６、１０または１４π電子が共有され；そして炭素原子および１、２、または３個の酸素、窒素または硫黄のヘテロ原子を含む（ここで、ヘテロアリール基の例は、以下である：チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアントレニル基、フリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、クロメニル基、キサントレニル基、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｚａｔｈｉｉｎｙｌ）基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４ａＨ−カルバゾリル基カルバゾリル、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基およびフェノキサジニル基）。
【００５９】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、本明細書中でそれ自体によってまたは別の基の一部として使用される場合、アリール置換基を有する上で考察されるようなＣ１〜６アルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）をいう。
【００６０】
本発明の別の局面は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を調製する方法に関する。
【００６１】
式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの実施形態において、基ＲＰは、ともに水素であるか、あるいは、硫黄に対して利用可能な種々の保護基のいずれか（メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジル）であり得る。硫黄保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）に詳細に記載される。保護基ＲＰは、有機合成の分野で周知の適切な方法によって除去され得る（例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水銀または液体アンモニア中のナトリウム）。Ｌｅｗｉｓ酸不安定性基（アセトアミドメチルおよびベンズアミジノメチルを含む）の場合、ＲＰは、インタクトなまま残り得る。この場合において、テクネチウムでのリガンドの標識化は、保護基を切断し、非保護形態に等価な保護されたジアミンジチオールを与える。
【００６２】
Ｔｃ−９９ｍ錯体は、以下のように調製され得る。少量の非放射性標識化合物（１〜２ｍｇ）を、１００μＬ  ＥｔＯＨに溶解させ、そして２００μＬ  ＨＣｌ（１Ｎ）および１ｍＬ  Ｓｎ−グルコヘプタノエート溶液（８〜３２μｇ  ＳｎＣｌ２および８０〜３２０μｇ  Ｎａ−グルコヘプタノエート、ｐＨ６．６７を含む）ならびに５０μＬ  ＥＤＴＡ溶液（０．１Ｎ）と混合される。次いで、［９９ｍＴｃ］パーテクネテート（１００〜２００μＬ；２〜２０ｍＣｉの範囲）生理食塩水溶液を添加する。反応を３０分間１００℃に加熱し、次いで、室温まで冷却する。反応混合物を、生成物形成および純度チェックのために、ＴＬＣ（ＥｔＯＨ：濃ＮＨ３  ９：１）で分析する。混合物をリン酸緩衝液でｐＨ５．０まで中和し得る。
【００６３】
本発明は、さらに、本発明に従って、還元剤および必要に応じて適切なキレーターの存在下で、パーテクネテートの形態のテクネチウム−９９ｍを、適切なＣｈ含有化合物と反応させることによって、テクネチウム−９９ｍ錯体を調製する方法に関する。
【００６４】
還元剤は、生理食塩水溶液中のモリブデン−テクネチウム発生器から溶出されるＴｃ−９９ｍパーテクネテートを還元するのに役立つ。適切な還元剤は、例えば、ジチオナイト、ホルムアミジン、スルフィン酸、ジアミノエタンジスルフィネートまたは適切な金属性還元剤（例えば、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）またはＳｂ（ＩＩＩ））である。Ｓｎ（ＩＩ）は、特に適切であることが証明されている。
【００６５】
上記錯体形成反応について、テクネチウム−９９ｍは、本発明の適切な化合物と、塩として、または比較的弱いキレーターに結合するテクネチウムの形態で反応する。後者の場合、所望のテクネチウム−９９ｍ錯体は、リガンド交換によって形成される。放射性核種に対する適切なキレーターの例は、ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、またはこれらの酸の誘導体）；リン化合物（例えば、ピロリン酸）；あるいはエノレートである。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸またはこれらの誘導体は、この目的のために特に適切なキレーターである。なぜなら、テクネチウム−９９ｍとこれらのキレーターの１つのキレートは、所望のリガンド交換を特に容易に進行するからである。
【００６６】
［ＴｃＶＯ］＋３Ｎ２Ｓ２錯体の調製のための最も一般的に使用される手順は、一般的な開始剤の［９９ｍＴｃ］パーテクネテートの塩化スズ（ＩＩ）還元に基づく。標識化手順は、通常、Ｔｃ−９９ｍ（Ｓｎ）−グルコヘプタノエートとＮ２Ｓ２リガンドとの間のＴｃ−９９ｍリガンド交換反応に依存する。塩化スズ（ＩＩ）の調製およびそれを一定のスズ（ＩＩ）形態で保存することが、標識化反応の成功のために非常に重要である。空気感受性スズイオンを安定化させるために、凍結乾燥キットを使用することが核医薬における一般的な実施であり、ここで、スズイオンは、窒素またはアルゴンのような不活性ガス下で、過剰量のグルコヘプタノエートと混合される凍結乾燥粉末形態である。凍結乾燥された塩化スズ／ナトリウムグルコヘプタノエートキットの調製は、標識化反応が、再現可能であり、そして予測可能であることを確実にする。Ｎ２Ｓ２リガンドは、通常、空気感受性（チオールは、空気によって容易に酸化される）であり、リガンドの分解を導く引き続く反応が存在する。リガンドを保存するための最も便利で予測可能な方法は、アルゴンまたは窒素下で、１００〜５００μｇのリガンドを含む凍結乾燥キットを作製することである。
【００６７】
本発明は、さらに、上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を調製する方法に関する。本発明の化合物は、スキーム１〜９に記載される反応によって調製され得る。
【００６８】
スキーム１〜５は、ウィッティヒ試薬を使用して、式Ｉのスチルベン誘導体を形成するための合成経路を示す。
【００６９】
【化１４】
2005504055.tif 000008
【００７０】
【化１５】
2005504055.tif 000009
【００７１】
【化１６】
2005504055.tif 000010
スキーム６は、式ＩＩの誘導体を形成するための合成経路を示す。
【００７２】
【化１７】
2005504055.tif 000011
スキーム７は、式ＩＩＩの誘導体を形成するための合成経路を示す。
【００７３】
【化１８】
2005504055.tif 000012
スキーム８は、式ＩＶの誘導体を形成するための合成経路を示す。
【００７４】
【化１９】
2005504055.tif 000013
スキーム９は、式ＩＶの誘導体を形成するための合成経路を示す。
【００７５】
【化２０】
2005504055.tif 000014
スキーム１０および１１は、式Ｉの誘導体を形成するための合成経路を示す。
【００７６】
【化２１】
2005504055.tif 000015
【００７７】
【化２２】
2005504055.tif 000016
スキーム１２は、式Ｖの誘導体を形成するための合成経路を示す。
【００７８】
【化２３】
2005504055.tif 000017
スキーム１３は、式Ｖの誘導体を形成するための合成経路を示す。
【００７９】
【化２４】
2005504055.tif 000018
本発明の化合物が画像化剤として使用される場合、これらは、適切な放射性ハロゲン同位体で標識されなければならない。１２５Ｉ同位体が実験室試験に有用であるが、これらは、一般的に、１２５Ｉの比較的長い半減期（６０日）および低いγ線放射（３０〜６５ＫｅＶ）に起因して、実際の診断目的には有用ではない。同位体１２３Ｉは、１３時間の半減期および１５９ＫｅＶのγエネルギーを有し、従って、診断目的に使用されるリガンドの標識化が、この同位体を用いてなされることが期待される。使用され得る他の同位体としては、１３１Ｉ（２時間の半減期）が挙げられ得る。適切な臭素同位体としては、７７Ｂｒおよび７６Ｂｒが挙げられる。
【００８０】
本発明の放射性ハロゲン化化合物によって、キットで使用者に提供され得る材料からの形成が容易になる。画像化剤を形成するためのキットは、例えば、最適な錯体形成条件のために適切な濃度およびｐＨで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの中間体の生理学的に適切な溶液を含むバイアルを含み得る。使用者は、バイアルに、適切な量の放射性同位体（例えば、Ｎａ１２３Ｉ）および酸化剤（例えば、過酸化水素）を添加する。次いで、得られた標識化リガンドは、患者に静脈内的に投与され得、そして脳内のレセプターが、それらからのγ線放射または光照射を測定する手段によって画像化され得る。
【００８１】
本発明に従う放射性薬学的組成物が容易にそして簡単に調製され得るので、調製は、使用者によって容易に実施され得る。従って、本発明はまた、キットに関し、これは、以下：
（１）本発明の非放射性化合物であって、この化合物が、必要に応じて乾燥条件にあり、そして必要に応じて、それらに添加される不活性な薬学的に受容可能なキャリアおよび／または補助物質を有する、化合物；および
（２）還元剤および必要に応じてキレーター、
を備え、ここで、成分（１）および（２）が、必要に応じて組み合わされ得、そして、さらに、成分（１）および（２）をパーテクネテート溶液の形態のテクネチウム−９９ｍと、と反応させることによって、上記方法を実施するための処方とともに使用するための指示書が、必要に応じて含まれ得る。
【００８２】
上記キットのための適切な還元剤およびキレーターの例は、上に列挙されている。パーテクネテート溶液は、モリブデン−テクネチウム発生器から使用者によって得られ得る。このような発生器は、放射性診断手順を実施する多くの施設で利用可能である。上記のように、成分（１）および（２）は、それらが適合性である場合、組み合わされ得る。このような一成分キット（組み合わせた成分が好ましくは凍結乾燥される）は、使用者によって、単純な様式でパーテクネテート溶液と反応させられるように良好に適切である。
【００８３】
所望である場合、放射性診断剤は、ｐＨ制御剤（例えば、酸、塩基、緩衝液）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸）、または等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）のような任意の添加剤を含み得る。
【００８４】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物のカルボキシレート塩または酸付加塩をいい、これは、信頼のある医療的判断の範囲内であり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などなしに患者の組織と接触して使用するために適切であり、合理的な利益／危険比と釣り合い、そして意図される使用に効果であり、そして可能な場合、本発明の化合物のツビッターイオン形態である。用語「塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機の酸付加塩をいう。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸（例えば、酢酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびアルカン二酸、芳香族酸、ならびに脂肪族および芳香族スルホン酸）のような非毒性有機酸由来の塩がまた挙げられる。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで、または別々に、その遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機または無機酸と反応させそしてこのように形成される塩を単離することによって、調製され得る。さらなる代表的な塩としては、臭化水素、塩化水素、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプタン酸塩、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、シクラメート、イセチオン酸塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）の基づくカチオンが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）（これは、本明細書中において参考として援用される）を参照のこと）。
【００８５】
本発明の画像化方法の第１工程において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの標識化化合物は、検出可能な量で組織または患者に導入される。化合物は、代表的に、薬学的組成物の一部であり、そして当業者に周知の方法によって組織または患者に投与される。
【００８６】
例えば、化合物は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内、筋肉内、または皮下的）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（散剤、軟膏またはドロップ）、あるいは頬または鼻スプレーとしてのいずれかで投与され得る。
【００８７】
本発明の好ましい実施形態において、標識化化合物は、検出可能な量で患者に導入され、そして化合物がアミロイド沈着物と会合するために十分な時間が経過した後に、標識化化合物は、患者に内側で非侵襲的に検出される。本発明の別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの標識化化合物は、患者に導入され、化合物がアミロイド沈着と会合するように、十分な時間が与えられ、次いで、患者からの組織のサンプルが取り出され、そして組織内の標識化化合物が、患者とは離れて検出される。本発明の第３の実施形態において、組織サンプルは、患者から除去されて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの標識化化合物が、組織サンプル内に導入される。化合物がアミロイド沈着と結合するのに十分な時間後、化合物が検出される。
【００８８】
患者への標識化化合物の投与は、一般的投与経路または局所的投与経路によってであり得る。例えば、標識化化合物は、身体全体を通って送達されるように、患者に投与され得る。あるいは、標識化化合物は、特定の器官または目的の組織に投与され得る。例えば、患者におけるアルツハイマー病を診断またはアルツハイマー病の進行を追跡するために、脳内のアミロイド沈着を位置決めしそして定量化することが望ましい。
【００８９】
用語「組織」とは、患者の身体の一部を意味する。組織の例としては、脳、心臓、肝臓、血管および動脈が挙げられる。検出可能な量とは、選択された検出方法によって検出するのに必要な標識化合物の量である。検出を提供するために患者に導入される標識化合物の量は、当業者によって容易に決定され得る。例えば、増加する量の標識化合物が、この化合物が選択した検出方法によって検出されるまで、患者に与えられ得る。標識は、この化合物の検出を提供するために、化合物に導入される。
【００９０】
用語「患者」とは、ヒトおよび他の動物を意味する。当業者はまた、化合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な時間の量を決定することに関して精通している。必要な時間量は、検出可能量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの標識化合物を患者に導入し、次いで、投与後の様々な時点でこの標識化合物を検出することによって、容易に決定され得る。
【００９１】
用語「結合した（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」とは、標識化合物とアミロイド沈着物との間の化学的相互作用を意味する。結合の例としては、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用、および錯体が挙げられる。
【００９２】
当業者は、標識化合物を検出する様々な方法に精通している。例えば、磁気共鳴像（ＭＲＩ）、陽子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、または単光子射出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）が、放射性標識化合物を検出するために使用され得る。この化合物に導入される標識は、所望の検出方法に依存する。例えば、ＰＥＴが、検出方法として選択される場合、この化合物は、光子を放射する原子（例えば、１１Ｃまたは１８Ｆ）を有さなければならない。
【００９３】
放射性診断剤は、確実な診断を保証し得るのに十分な放射能および放射能濃度を有するべきである。例えば、放射性金属が、テクネチウム−９９ｍである場合、この放射性金属は、通常、投与時に、０．１〜５０ｍＣｉの量で、約０．５〜５．０ｍｌで含まれ得る。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物の量は、放射性金属との安定なキレート化合物を形成するのに十分な量であり得る。
【００９４】
放射性診断剤としてこのように形成されるキレート化合物は、十分に安定であり、従って、この化合物は、そのまま直ちに投与され得るか、または使用するまで貯蔵され得る。所望の場合、この放射性診断剤は、任意の添加物（例えば、ｐＨ制御剤（例えば、酸、塩基、緩衝液）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸）、または等張化剤（例えば、塩化ナトリウム））を含み得る。
【００９５】
アミロイド沈着物の画像化はまた、定量的に行われ得、その結果、アミロイド沈着物の量が、決定され得る。
【００９６】
画像化に好ましい化合物としては、放射性同位体（例えば、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒ）が挙げられる。
【００９７】
本発明はまた、アミロイド沈着物を画像化する方法に関する。脳のインビボ画像化剤の重要な必要条件の１つは、静脈内ボーラス注射の後に、インタクトな血管脳関門を横切る能力である。
【００９８】
本発明の別の局面は、アミロイド斑凝集を阻害する方法である。本発明はまた、アミロイド阻害量の上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を患者に投与することによって、アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法を提供する。
【００９９】
当業者は、アミロイド沈着物の成長が減少するかまたは停止するまで、増加する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を、単に患者に投与することによって、アミロイド阻害量を容易に決定し得る。成長の速度は、上記のような画像化を使用して、または患者から組織サンプルを採取して、その中のアミロイド沈着物を観察することによって、評価され得る。本発明の化合物は、約０．１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲の投薬量レベルで、患者に投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する正常なヒト成人について、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の投薬量で十分である。しかし、使用される特定の投薬量は、変化し得る。例えば、投薬量は、多数の要因（患者の要求、処置される状態の重篤度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む）に依存し得る。特定の患者に対する最適な投薬量の決定は、当業者に周知である。
【０１００】
以下の実施例は、例示であり、本発明の方法および組成物の限定ではない。通常遭遇しそして当業者に明らかである種々の状態およびパラメーターの他の適切な改変および適合は、本発明の精神および範囲内である。
【実施例】
【０１０１】
（実施例１）
（ジエチル２−ヨードベンジルホスホネート（１１））
２−ヨードベンジルブロミド１０（５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で撹拌した。４時間後、この混合物を、室温まで冷却した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）に供し、そして２．３ｇの１１を得た（３９％）。
【０１０２】
【化２５】
2005504055.tif 000019
（実施例２）
（（Ｅ）−２’−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−スチルベンアミン（４））
６ｍＬのＴＨＦ中の、ＮａＨ（２ｍｍｏｌ、油中８０％の懸濁物）、および３−ヨードベンジルホスホネート２（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、８０℃、窒素雰囲気下で、４−（ジメチルアミン）ベンズアルデヒド（２１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩の後、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和、５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、（Ｅ）−２’−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−スチルベンアミン１１を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）で精製して、３を得た（３３０ｍｇ、６７％）。
【０１０３】
【化２６】
2005504055.tif 000020
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｃ１６Ｈ１６ＩＮ）  計算値：３４９．０３２８；実測値：３４９．０３４２。
【０１０４】
（実施例３）
（ジエチル３−ヨードベンジルホスホネート（１３））
３−ヨードベンジルブロミド１２（５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で撹拌した。４時間後、この混合物を、室温まで冷却した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）に供して、５．４ｇの１３を得た（９１％）。
【０１０５】
【化２７】
2005504055.tif 000021
（実施例４）
（（Ｅ）−３’−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−スチルベンアミン（５））
５ｍＬのＴＨＦ中の、ＮａＨ（２ｍｍｏｌ、油中８０％の懸濁物）、および３−ヨードベンジルホスホネート１３（３７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、８０℃、窒素雰囲気下で、４−（ジメチルアミン）ベンズアルデヒド（１５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩の後、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和、５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、（Ｅ）−３’−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−スチルベンアミン５を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）で精製して、３を得た（２０９ｍｇ、５７％）。
【０１０６】
【化２８】
2005504055.tif 000022
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｃ１６Ｈ１６ＩＮ）  計算値：３４９．０３２８；実測値：３４９．０３０２。
【０１０７】
（実施例５）
（ジエチル４−ヨードベンジルホスホネート（１５））
４−ヨードベンジルブロミド１４（５．２ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で撹拌した。４時間後、この混合物を、室温まで冷却した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）に供して、３．２７ｇの１５を得た（５３％）。
【０１０８】
【化２９】
2005504055.tif 000023
（実施例６）
（（Ｅ）−４’−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−スチルベンアミン（６））
５ｍＬのＴＨＦ中の、ＮａＨ（２ｍｍｏｌ、油中８０％の懸濁物）、および４−ヨードベンジルホスホネート１５（４２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、８０℃、窒素雰囲気下で、４−（ジメチルアミン）ベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩の後、水（５ｍＬ）を添加した。形成した固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄して、粗製の６を得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いる再結晶によて精製して、純粋な６（１５６ｍｇ、３８％）を得た。
【０１０９】
【化３０】
2005504055.tif 000024
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｃ１６Ｈ１６ＩＮ）  計算値：３４９．０３２８；実測値：３４９．０２８８。
【０１１０】
（実施例７）
（（Ｅ）−４’−ヨード−４−Ｏ−メトキシスチルベノール（ｍｅｔｈｏｘｙｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）（８））
７ｍＬのＴＨＦ中の、ＮａＨ（２ｍｍｏｌ、油中８０％の懸濁物）、および３−ヨードベンジルホスホネート１３（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、８０℃、窒素雰囲気下で、ｐ−アニスアルデヒド（１７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３日後、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和、５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）で精製して、（Ｅ）−１−ヨード−３−［２−（４−メトキシフェニル）エテニル］ベンゼン８（４００ｍｇ、９０％）を得た。
【０１１１】
【化３１】
2005504055.tif 000025
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｃ１５Ｈ１３ＩＯ）  計算値：３３６．００１１；実測値：３３６．０００６。
【０１１２】
（実施例８）
（（Ｅ）−３’−ヨード−４−スチルベノール（９））
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の８（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、ドライアイス−アセトン浴中で、ＢＢｒ３（１０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴下した。この混合物を、室温まで加温した。この反応混合物を氷浴中で０℃に冷却しながら、水を添加した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、そして濾過した。この濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）で精製して、９を得た（２９６ｍｇ、９２％）。
【０１１３】
【化３２】
2005504055.tif 000026
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｃ１４Ｈ１１ＩＯ）  計算値：３２１．９８５５；実測値：３２１．９８４０。
【０１１４】
（実施例９）
（ジエチル，４−フルオロベンジルホスホネート（１７））
４−フルオロベンジルブロミド１６（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で４時間撹拌した。この混合物を、室温まで冷却し、そしてその残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）に供して、１．４ｇの１７を得た（５７％）。
【０１１５】
【化３３】
2005504055.tif 000027
（実施例１０）
（（Ｅ）−４−フルオロ−４’−ジメチルアミノ−スチルベン（７））
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、ホスフェート１７（２４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、固体形態のＫＯｔＢｕ（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。固体を吸引によって回収し、そして水で洗浄し、乾燥して、１９０ｍｇの生成物を得た（８０％）。
【０１１６】
【化３４】
2005504055.tif 000028
（実施例１１）
（（Ｅ）−３−トリブチルスタニル−４’−ジメチルアミノ−スチルベン（１８））
混合溶媒（２０ｍＬ、ジオキサン：トリエチルアミン、３：１）中の、５（１３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ビス−（トリブチルスズ（ｔｒｉｂｕｔｙｔｙｌｔｉｎ））（０．４ｍＬ）、およびＰｄ（Ｐｄ３Ｐ）４（３０ｍｇ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そしてその残渣を、ＰＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、３５ｍｇの生成物を得た（１８％、最適化していない収率）。
【０１１７】
【化３５】
2005504055.tif 000029
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｃ２８Ｈ４４ＮＳｎ）（ＭＨ＋）  計算値：５１４．２４９６；実測値：５１４．２５１２。
【０１１８】
（実施例１２）
（放射ヨウ素標識リガンドの調製）
所望の１２５Ｉ−標識化合物を、５のトリブチルスズ前駆体とのヨード脱スズ化（ｉｏｄｏｄｅｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）反応を使用して、調製した。密閉容器中で、過酸化水素（５０μＬ、３％  ｗ／ｖ）を、５０μＬの対応するトリブチルスズ前駆体１８（１μｇ／μＬ  ＥｔＯＨ）、５０μＬの１Ｎ  ＨＣｌおよび［１２５Ｉ］ＮａＩ（１〜５ｍＣｉ）の混合物に添加した。この反応を、室温で１０分間進行させ、そして１００μＬの飽和ＮａＨＳＯ３を添加することによって終結させた。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、乾固するまでエバポレートした。その残渣を、１００μＬのＥｔＯＨに溶解し、そして逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８  ｕｂｏｎｄｐａｄ、３．９×３００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分の流速で、８０％アセトニトリル−２０％の緩衝液（３，３−ジメチルグルタミン酸（５ｍＭ、ｐＨ７．０）のアイソクラチック溶媒を用いる）で精製した。生成物を含む所望の画分を回収し、濃縮し、そして酢酸エチルで再抽出した。キャリアが付加していない生成物を、乾固するまでエバポレートし、楚々いて１００％  ＥｔＯＨ（１μＣｉ／μＬ）に再溶解した。最終的な１２５Ｉプローブ（２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性、および９５％より高い放射化学純度を有する）を、インビトロの結合研究のために、−２０℃で６週間まで貯蔵した。
【０１１９】
（実施例１３）
（溶液中の凝集したＡβ（１−４０）ペプチドを使用する結合アッセイ）
固体形態のペプチドＡβ（１−４０）を、Ｂａｃｈｅｍ（Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）から購入した。１０ｍＭのリン酸ナトリウムおよび１ｍＭのＥＤＴＡを含有する緩衝溶液（ｐＨ７．４）中にこのペプチド（０．５ｍｇ／ｍＬ）を穏やかに溶解することによって、ペプチド凝集を行った。この溶液を、穏やかに絶え間なく振盪しながら、３７℃で３６〜４２時間インキュベートした。記載される手順１に従って、１２×７５ｍｍのホウケイ酸ガラス管中で、結合研究を行った。飽和研究について、凝集した原繊維（最終アッセイ混合物中１０〜５０ｎＭ）を、５０μｌの放射性リガンド（４０％ＥｔＯＨ中０．０１〜０．５ｎＭ）および１０％  ＥｔＯＨを含む混合物に、１ｍＬの最終容量で添加した。ＥｔＯＨの最終濃度は、１０％であった。非特異的結合を、２μＯＭのチオフラビンＴの存在下で規定した。阻害研究について、１ｍＬの反応混合物は、４０μｌのインヒビター（１０％ＥｔＯＨ中１０−５〜１０−１０Ｍ）および４０％ＥｔＯＨ中０．０５ｎＭの放射性トレーサー）を含んでいた。この混合物を、室温で３時間インキュベートし、そして結合放射能および遊離放射能を、Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｍ−２４Ｒ細胞収集器を使用して、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターを通して減圧濾過し、続いて１０％ＥｔＯＨ（３ｍＬ）で２回、室温で洗浄することによって分離した。結合したＩ−１２５リガンドを含むフィルターを、７０％の計数効率で、γ線計数器（Ｐａｃｋａｒｄ  ５０００）で計数した。アッセイ条件下で、特異的に結合した画分の存在は、全放射能の２０％未満であった。飽和実験および阻害実験の結果を、ソフトウェアＥＢＤＡ２を使用する非線形回帰分析に供し、これによって、Ｋｄ値およびＫｉ値を計算した。（Ｋｉ，ｎＭ）の値は、３つの独立した実験（各々２回）の平均±ＳＥＭである。式Ｉの化合物の追加のＫｉ値を、図１および２に示す。
合成ペプチドの予め形成されたＡβ凝集物およびリガンドとして［１２５Ｉ］ＴＺＤＭを使用するインビトロ結合アッセイにおいて、これらの新規なスチルベンは、ＴＺ部位に対する非常に高い結合親和性（２〜４０ｎＭ）を示し、一方、ＳＢ部位に対する親和性は、非常に低かった（＞１，０００ｎＭ）。これは、は、電子供与基（例えば、ジメチルアミノ−基、−ＯＨ基または−ＯＭｅ基）を含むスチルベンが、Ａβ凝集物に対する優れた結合親和性を示した証拠である。ベンゾチアゾール環は、Ａβ凝集物のＴＺ結合部位における結合に不要なようである。この情報は、最も重要である。なぜなら、これは、ＴＺ部位に結合するのに必要な分子サイズを減少さるからである（ＴＺＤＭおよび１の分子量は、それぞれ、３８０および３４９であった）；その結果、これは、新たなリガンドの設計における適応性を有意に増大する。ヨウ素化スチルベン（例えば、２および５）は、構造的単純性を示し、これは、Ａβ凝集体の結合に対する最小の要件が以下の３つであり得ることを示唆する：１）ビニル基により分離された２つのベンゼン環。２）芳香族環の１つが電子陰性基（ジメチルアミノ−基、−ＯＨ基または−ＯＭｅ基）を含む。３）これらが第２の芳香族環上の置換に対してバルク許容性なようである。これらの化合物をさらに特徴付けするために、放射性ヨウ素化リガンドである［１２５Ｉ］２を、Ｎａ［１２５Ｉ］Ｉおよび過酸化水素の存在下で、対応するトリブチルスズ誘導体を変換することによって調製し、これにより、キャリアが付加していない生成物を、高収率で得た（放射化学純度＞９５％）。直接結合アッセイにより、［１２５Ｉ］２を用いる死後のＡＤ脳切片の新たな評価が、この新規なリガンドは、予想通り、Ａβ斑を標識したことを示唆することが示された。
【０１２０】
（実施例１４）
（正常なマウスにおける新たなプローブのインビボ生体分布）
エーテル麻酔の下で、標識剤（５〜１０μＣｉ）を含有する生理食塩溶液（０．１５ｍＬ）を、ＩＣＲマウス（２〜３月齢、平均体重２０〜３０ｇ）の尾静脈に直接注射した。注射後の様々な時点で、このマウスを心臓切除により屠殺した。目的の器官を取り出し、そして計量し、そして放射能を、自動γ線計数器（Ｐａｃｋａｒｄ  ５０００）を用いて計数した。％用量／器官を、組織数と注射した物質の適切に希釈したアリコートを比較することによって、算出した。血液および筋肉が、全体重の、それぞれ、７％および４０％であるという仮定の下で、血液および筋肉の全活性を算出した。
【０１２１】
静脈内注射後の正常なマウスの［１２５Ｉ］２のインビボ生体分布研究は、良好な脳浸透を示唆した。脳取込みは、注射後２分、３０分、６０分および１２０分で、０．８４％用量／器官、１．０８％用量／器官、０．９１％用量／器官、および０．５４％用量／器官であった（血液レベルは、これらの各時点の全てで、比較的低かった（５．２〜３．６％用量／器官））。Ａβ１−４０の凝集体に対する放射性リガンドの結合は、可飽和であり、Ｋｄは、０．２ｎＭであった。
【０１２２】
本発明は十分に記載されているが、本発明は、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、処方物および他のパラメーターの広い範囲および等価な範囲内で同様に実施され得ることが、当業者に理解される。本明細書中で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が本明細書中で十分に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】図１は、本発明の代表的な化合物およびこれらの化合物に対する結合データを示す。
【図２】図２は、本発明の化合物対する結合データを示す。
【図３】図３は、本発明の代表的な化合物およびこれらの化合物に対する結合データを示す。
【図４】図４は、本発明の代表的な化合物およびこれらの化合物に対する結合データを示す。
【図５】図５は、本発明の代表的な化合物およびこれらの化合物に対する結合データを示す。
【図１】
2005504055.tif 000037
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2005504055.tif 000104
2005504055.tif 000105
2005504055.tif 000106
2005504055.tif 000107
2005504055.tif 000108
2005504055.tif 000109
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