(57)【要約】本発明は、WO98/11128に記載のＣＧＲＰ拮抗薬から選択されたものを含む、鼻から投与する医薬組成物ならびにその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液状の鼻から投与する医薬組成物であって、
（ａ）下記からなる群（Ａ）〜（ＣＪ）： 
(A)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4(4ピリジニル)-ピペラジン、
(B)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(C)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(D)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペリジン、
(E)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(F)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(G)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(H)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(I)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(J)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(K)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(L)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(M)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(N)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(O)  1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(P)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(Q)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(R)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)-ピペラジン、
(S)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(T)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(U)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-ピペラジン、
(V)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(W)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-ピペラジン、
(X)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]-ピペラジン、
(Y)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4[4[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]-ピペラジン、
(Z)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]-ピペリジン、
(AA)  1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AB)  1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AC)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AD)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AE)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AF)  1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AG)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AH)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AI)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AJ)  (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AK)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AL)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]-ピペリジン、
(AM)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AN)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AO)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AP)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AQ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AR)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(AS)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AT)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(AU)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(AV)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(AW)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AX)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(AY)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AZ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BA)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BB)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BC)  1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(BD)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BE)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BF)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BG)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(BH)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BI)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BJ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BK)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BL)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BM)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BN)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BO)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BP)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BQ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BR)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(BS)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BT)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4ピペリジニル)-ピペリジン、
(BU)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペリジン、
(BV)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BW)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(BX)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BY)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BZ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(CA)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(CB)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(CC)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(CD)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(CE)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]-ピペラジン、
(CF)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(CG)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(CH)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)-ピペリジン、
(CI)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジンおよび
(CJ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
から選択される有効成分を２％〜２５％w/v、好ましくは１０％〜２０％w/vと、
（ｂ）前記有効成分を対応する塩に変えて陰イオンの状態で溶解させる、生理的に許容される可溶性の酸を少なくとも１当量含む医薬組成物。
【請求項２】
水溶液中に群（Ａ）〜（ＣＪ）から選択される有効成分を１０〜２０質量％含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
水溶液中に生理的に許容される可溶性の酸を1.2〜２当量含む請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
水溶液中に生理的に許容される可溶性の酸を1.6〜1.9当量含む請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
使用される前記生理的に許容される可溶性の酸が、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸およびコハク酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
使用される前記生理的に許容される可溶性の酸が塩酸であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１種以上の「吸収増強剤」を0.1％〜５％w/vの濃度でさらに含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ゲル形成剤を0.05％〜１％w/vの濃度でさらに含有して粘度を上昇させた請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
リポソーム形成用リン脂質を２％〜１０％w/vの濃度でさらに含有し、かつ、任意であるがリポソーム形成用リン脂質の加水分解生成物を0.5％〜１％w/vの濃度でさらに含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１回分投与量ずつ第１の包装手段に保護ガス下で移された医薬組成物であって、前記第１の包装手段が、アルミニウムもしくは金属被覆フィルムまたは透明フィルムで作成されたバッグ包装品もしくはチューブ型バッグ包装品の形態である第２の包装中に保護ガス雰囲気下、任意で酸素吸収剤を一緒にして配置された、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記有効成分が、1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、または1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジンであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）前記医薬組成物を基準として２％〜２５％w/vの請求項１に記載の群（Ａ）〜（ＣＪ）から選択される有効成分を、少なくとも１当量の生理的に許容できる可溶性の酸を含む溶液中に溶解させる工程、または、
（ｂ）請求項１に記載の群（Ａ）〜（ＣＪ）から選択される有効成分の塩を、生理的に許容できる可溶性の酸と一緒にして形成した塩を、前記組成物における前記有効成分の量が前記有効成分を基準として２％〜２５％w/vになるように水に溶解させる工程を含み、さらに任意であるが、
（ｃ）生理的に許容される可溶性の酸を過剰に添加する工程と、
（ｄ）任意であるが、吸収増強剤、ゲル形成剤およびリポソーム形成用リン脂質から選択される１種以上の賦形剤を添加する工程を含み、ならびに
（ｅ）任意であるが、できた溶液を保護ガス下で第１の包装手段の中に１回の投与分として包装する工程であって、前記第１の包装手段は、アルミニウムもしくは金属被覆フィルムまたは透明フィルムで作成されたバッグ包装品もしくはチューブ型バッグ包装品の形態である第２の包装の中に、保護ガス雰囲気下、任意で酸素吸収剤と一緒にして配置されている、工程を含む前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、WO98/11128に記載のＣＧＲＰ−拮抗薬から選択したものを含有する鼻投与用の医薬組成物、およびその調製方法に関する。
本願明細書で（Ａ）〜（ＣＪ）と呼ぶ化合物は、ＣＧＲＰ−拮抗薬特性を有し、ＣＧＲＰ−受容体結合の研究において非常に優れた親和性を示す。
下記の化合物は、生理的に許容される酸と一緒になって塩の状態で水に溶解されるが、本発明の鼻投与製剤の成分として使用できる。
【０００２】
(A)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4(4ピリジニル)-ピペラジン、
(B)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(C)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(D)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペリジン、
(E)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(F)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(G)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(H)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
【０００３】
(I)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(J)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(K)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(L)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(M)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(N)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(O)  1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
【０００４】
(P)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(Q)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(R)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)-ピペラジン、
(S)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(T)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(U)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-ピペラジン、
(V)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(W)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-ピペラジン、
(X)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]-ピペラジン、
(Y)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4[4[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]-ピペラジン、
(Z)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]-ピペリジン、
【０００５】
(AA)  1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AB)  1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AC)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AD)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AE)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AF)  1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AG)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AH)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
【０００６】
(AI)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AJ)  (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AK)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AL)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]-ピペリジン、
(AM)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AN)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AO)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AP)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AQ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
【０００７】
(AR)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(AS)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AT)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(AU)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(AV)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(AW)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AX)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(AY)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AZ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
【０００８】
(BA)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BB)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BC)  1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(BD)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BE)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BF)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
【０００９】
(BG)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(BH)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BI)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BJ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BK)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BL)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BM)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BN)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
【００１０】
(BO)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BP)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BQ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BR)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(BS)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BT)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4ピペリジニル)-ピペリジン、
【００１１】
(BU)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペリジン、
(BV)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BW)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(BX)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BY)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BZ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
【００１２】
(CA)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(CB)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(CC)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(CD)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
【００１３】
(CE)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]-ピペラジン、
(CF)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(CG)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(CH)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)-ピペリジン、
(CI)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジンおよび
(CJ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、ならびに、これらの互変異生体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびこれらの混合物。
【背景技術】
【００１４】
上記の群（Ａ）〜（ＣＪ）の化合物は片頭痛の治療に非常に有効なＣＧＲＰ拮抗薬であるが、従来の処方では経口投与ができない。それは、有効成分塩基として、また、その塩の形であってもいずれの場合も経口ルートでは物質のバイオアベイラビリティが非常に制限されるからである。
一般に、患者にとっては有効成分の経口による投与が最も実践的な方法である。しかしながら、急性片頭痛の発作は吐き気や嘔吐を伴うことがよくあるので、抗片頭痛薬の経口投与は困難または不可能といってもよいかもしれない。
急性片頭痛の発作においては、摂取した薬の効果が摂取直後または少なくとも摂取後ほどなく現れることが必須である。これは、投与後すぐに首尾よく血漿中のレベルが効果的なレベルに到達することを意味する。これに関して見込みがあるのは、静脈注射、筋肉注射または皮下注射による投与であろう。しかしながら、こうした複雑な処置は特に感染の危険性を高めることから、一般的な使用には適していない。
胃腸管を介した吸収の代わりとして、理論的には、鼻粘膜が薬剤の吸収に対して同じくらい適した面を形成する。胃腸管または肝臓における医薬品の生体内変化よりも鼻の上皮での生体内変化の方が実質的に少ないので、好適な有効成分が血流中にすばやく吸収され、初回通過代謝がないことが期待できる。こうした状態なので、注射によって得られる血漿濃度と同様な高い血漿濃度にすばやく到達させることは可能なはずである。
【００１５】
従来の鼻からの投与は噴射剤を用いて良好に投与できるようにしている。一般に、標準的な市販の噴射剤はクロロフルオロ炭化水素類ならびにフルオロ炭化水素類であるが、環境保護の観点から問題となるタイプの処方物を作り出すことになる。
噴射剤無しで使用することができるポンプスプレーまたはバルブスプレー式製品中の水性処方物の場合は、防腐剤を添加することによって長く使えるようにしなければならない。しかしながら、防腐剤はアレルギーをひきおこす高い潜在性とつながるため、アレルギー患者はこのような医薬組成物を使用することができない。さらに、認可されているすべての防腐剤は細胞障害性であり、繊毛の機能に影響を及ぼし、さらにはクリアランスにも影響する。
水溶液からの有効成分を鼻で吸収する際のもう１つの欠点は、水溶液のｐＨ値に依存する点である。鼻粘膜の繊毛にとって最適な媒体はｐＨ値が７〜９である。しかし、ｐＨ値が６を下回らないと最大限に吸収されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、前述の非常に有効なＣＧＲＰ拮抗薬（Ａ）〜（ＣＪ）が直ちに生体利用される調合物を提供することであって、これによって経口による低い生体利用可能率の問題が回避される。本発明の調合物は、片頭痛において極めて突然に起こる急性の痛みを治療するために活性化が迅速に開始されるとよい。これは、有効成分をすばやく生体へ取り込み、血漿における濃度レベルを速やかに上昇させることを保証しなければならないことを意味する。本発明の調合物は、散発的にしか発症しない片頭痛の発作を治療するためにも使用できる形態で利用できるとよい。さらには、製品の貯蔵期間を通して有効成分が酸化分解しやすいということを、酸素に対する効果的な保護策を考える際には念頭におくべきであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
有効成分（Ａ）〜（ＣＪ）の血漿濃度を高くし、それによって急性の痛みの治療に対して可能な限りの最短時間ですばやく効力を発揮させることは、静脈内投与のみならず、本発明によると、鼻を投与器官として投与することによっても達成できる。
本発明の範囲において、本発明のＣＧＲＰ拮抗薬（Ａ）〜（ＣＪ）は、驚くべきことに生理的に許容される可溶性の酸との塩の形、好ましくは塩酸との塩である塩酸塩の状態で鼻から投与することによって、十分に生体利用可能となることがわかった。
したがって、本発明の第１の目的は、鼻投与用の水溶液状態の医薬組成物であって、以下を含む。
（ａ）２％〜２５％w/v、好ましくは１０％〜２０％w/vの以下のものからなる群（Ａ）〜（ＣＪ）から選択される有効成分：
(A)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4(4ピリジニル)-ピペラジン、
(B)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(C)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
【００１８】
(D)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペリジン、
(E)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(F)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(G)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(H)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(I)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(J)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(K)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
【００１９】
(L)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(M)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(N)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(O)  1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(P)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(Q)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(R)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)-ピペラジン、
(S)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(T)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(U)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-ピペラジン、
(V)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
【００２０】
(W)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-ピペラジン、
(X)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]-ピペラジン、
(Y)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4[4[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]-ピペラジン、
(Z)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]-ピペリジン、
(AA)  1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
【００２１】
(AB)  1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AC)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AD)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AE)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AF)  1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AG)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AH)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AI)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AJ)  (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AK)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
【００２２】
(AL)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]-ピペリジン、
(AM)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AN)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AO)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AP)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AQ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AR)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(AS)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AT)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
【００２３】
(AU)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(AV)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(AW)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AX)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(AY)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AZ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BA)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BB)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
【００２４】
(BC)  1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(BD)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BE)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BF)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BG)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(BH)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BI)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BJ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BK)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
【００２５】
(BL)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BM)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BN)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BO)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BP)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BQ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BR)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(BS)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BT)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4ピペリジニル)-ピペリジン、
【００２６】
(BU)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペリジン、
(BV)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BW)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(BX)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BY)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BZ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
【００２７】
(CA)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(CB)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(CC)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(CD)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(CE)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]-ピペラジン、
(CF)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(CG)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
【００２８】
(CH)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)-ピペリジン、
(CI)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジンおよび
(CJ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、と
（ｂ）少なくとも１当量の生理的に許容される可溶性の酸とを含み、この酸によって有効成分は対応する塩に変わり、陰イオンの状態で溶解される。
本発明の好適な実施形態は、
化合物（Ａ）の1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、または
化合物（Ｂ）の1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジンを含む。
有効成分塩基の可溶性には限界があるが、これを可溶化するために、少なくとも１当量、好ましくは1.2〜２当量、さらに好ましくは1.6〜1.9当量の酸とその場で反応させて対応の酸付加塩を得る。本発明のとりわけ推奨される実施形態の１つでは、有効成分を1.75当量の酸と反応させる。
【００２９】
このようにして非常に高濃度の溶液を作ることができるが、これらを鼻から使用するには制限がある。それは、噴射ミストの形状が好適な「水柱」となり、粒子径が適切な微粒の噴射ミストを作成することは、溶液の濃度が高くなるほど上昇する溶液の粘度によって、不可能でないとしても困難になるという事実によるものである。好適な無機および有機の生理的に許容される酸とは、例えば、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸またはコハク酸である。
驚くべきことに、可溶性の酸に対する有効成分塩基のモル比が、弱酸性の有効成分溶液と血漿または鼻の粘液などの人体の生理的な流体との混和性に影響することがわかった。そのため、可溶性の酸をモル過剰にすればするほど、有効成分は生理的な中性のｐＨ範囲の溶液中により長く、より高い濃度のまま存在する。溶解した状態の有効成分が鼻の粘膜上により長く遅滞すれば、吸収率はより高まり組織の利用効率が高まることにつながるはずである。
したがって、本発明のもう１つの医薬組成物は、前記の群（Ａ）〜（ＣＪ）の有効成分の生理的に許容される塩を上記に規定した濃度の水溶液状態で含み、その水溶液中には0.2〜１当量、好ましくは0.6〜0.9当量の対応の酸が添加されている。
特に好ましい実施形態は、使用する有効成分塩基を基準として0.75モル当量以上の塩酸を可溶性の酸として含むものである。
【００３０】
鼻投与用の医薬組成物の本発明による別の実施形態では、１種以上の「吸収増強剤」、例えばカプリロカプロイル−マクロゴールグリセリド（「Labrasol（商標）」）またはリゾレシチンなどを0.1％〜５％w/v、好ましくは0.5％〜３％w/vの範囲の濃度でさらに含有する。この吸収増強剤によって粘膜の透過性が向上し、最終的には有効成分の組織での利用率が高まる結果となる。
鼻投与用医薬組成物の本発明による別の実施形態では、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アクリル酸のポリマー（例えば「Carbopol 934」）またはキサンなどのゲル形成剤を0.05％〜１％w/v、好ましくは0.1％〜0.5％w/vの範囲の濃度でさらに含有する。これによって粘度が上昇し、鼻粘膜の「浄化機構（clearing mechanism)」を改質することによって鼻投与製剤の滞留時間が延びる。
鼻投与用製剤の別の実施形態は、リポソーム形成用リン脂質、例えば大豆レシチンＳ１００などを２％〜１０％w/v、好ましくは３％〜８％w/vの範囲の濃度でさらに含有するもので、さらに任意であるが、例えばリゾレシチンなどの少量のリン脂質−加水分解生成物を0.5％〜１％w/vの濃度で含有させてもよい。リポソーム型製剤は粘膜の透過速度が上昇するので有効成分の組織での利用率が高い。
さらに、１種以上の等張剤（isotonic agent）を本発明による上記の実施形態に任意で添加してもよく、例えば、0.3％〜３％w/v濃度の塩化ナトリウム、1.5％〜１５％w/v濃度のマンニトール、３％〜２０％w/v濃度のラクトース、または1.5％〜１５％w/v濃度のキシリトールを任意で添加してもよい。
【００３１】
本発明の製剤は、好ましくは１回投与量分ずつ包装し投与されるが、これは、問題が認識されていた保存の必要がないことを意味する。さらには、こうすることによって、酸素の影響をうけやすい製剤であるが分解が誘発されることなく、比較的短い貯蔵寿命を明記する必要もなくなる。また、片頭痛の症状であれば、多数回投与用のケースに包装することが正当であるような、定期的または長期間にわたる使用は必要とされず、むしろ、必要な場合（急性の場合）のみ、この医薬製剤は使用される。患者は、片頭痛のそれぞれの性質、例えば、周期や引き金となった要因など、また患者個人の習慣に応じて、１回投与分ずつの製剤を用いていつでも薬を摂取することができ、ポケット、ハンドバッグ、車などの中に１回分ずつの製剤を「緊急用」としてたくさん用意しておけばよい。第１の包装剤として最適なものは、例えば、ラドルフツェルのファイファー社（Messrs Pfeiffer）製の十分に試験ずみである市販のシングルドーズシステム（single dose system）の１回使いきりタイプのユニットドーズシステム（ＵＤＳ）が挙げられる。
有効成分溶液が酸素に対して著しく影響されやすいことから、その製造と包装には特別の条件が課される。メタ重亜硫酸ナトリウムまたは没食子酸プロピルなどのような酸化防止剤の添加は耐容性という理由から、例えばアレルギー反応を避けるためにも添加しないほうがよい。そのかわり、製造中に溶液を水中に浸水したり（submersion)、窒素、アルゴンまたはその混合ガスなどの保護ガスで表面ガス処理を施せばよい。包装の際も同様に、第１のケースを予めまたは後からガス処理してもよい。これを大量に製造できるようにするには、従来のアンプル充填用に用いられるものと同様の装置を使うことができるが、上記の不活性ガス中の１種で行う効率的な保護ガス処理ならびに第１のケースのクロージャー（例えばゴム栓）の品質と位置決めに特別な重点を置いて、第１のケース中の残留酸素含有量を１％未満、好ましくは0.5％未満に下げる。
リアルタイムの貯蔵実験で明らかになったように、製品の貯蔵寿命期間全体にわたって製品が酸化しないように長期的に保護するには、前述の手段でさえも依然として十分とはいえない。
【００３２】
そのため、本発明の別の態様は、こうした長期的な保護を可能にする第２の包装を確認することに関する。保護ガス雰囲気下で第１包装手段（例えば１回使いきりタイプのユニットドーズシステム（ＵＤＳ））を充填して熱融着するのであれば、アルミニウムまたは金属被覆フィルムで作成されたバッグ包装品またはチューブ型バッグ包装品が好適な包装である。また、酸素吸収剤（例えば酸素を吸収する鉄元素または酸化鉄の粒子をふくみ、鉄が酸化する様々な過程で酸化鉄を形成する）を内包させることで、十分な長期的保護が透明フィルムで達成できるのであれば、透明フィルムでの包装ももう１つの方法である。
本発明の第２の目的は、上記の医薬組成物の調製方法であって、該方法は、
（ａ）医薬組成物を基準として２％〜２５％w/vの請求項１に記載の群（Ａ）〜（ＣＪ）から選択される有効成分を、少なくとも１当量の生理的に許容できる可溶性の酸を含む溶液中に溶解させる工程、または、
（ｂ）請求項１に記載の群（Ａ）〜（ＣＪ）から選択される有効成分の塩を、生理的に許容できる可溶性の酸と一緒にして形成した塩を、組成物における有効成分の量が有効成分を基準として２％〜２５％w/vになるように水に溶解させる工程を含み、さらに任意であるが、
（ｃ）生理的に許容される可溶性の酸を過剰に添加する工程と、
（ｄ）任意であるが、吸収増強剤、ゲル形成剤およびリポソーム形成用リン脂質から選択される１種以上の賦形剤を添加する工程、ならびに
（ｅ）任意であるが、できた溶液を保護ガス下で第１包装手段の中に１回投与分として包装する工程であって、前記第１包装手段は、アルミニウムもしくは金属被覆フィルムまたは透明フィルムで作成されたバッグ包装品またはチューブ型バッグ包装品の形態の第２包装中に保護ガス雰囲気下、任意で酸素吸収剤と一緒にして配置される、工程を含む製造方法である。
【００３３】
実験データ
（１）安定性
本発明の極めて高濃度な鼻投与スプレー溶液の安定性のテスト
下記の有効成分、
（Ａ）1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルバモイル]-D-チロシル]-L-リシル]-4−(4−ピリジニル)-ピペラジン
の塩酸塩水溶液の場合、その酸化分解が長期にわたり実質的に変化がないか、または少しだけ増えていることが次の表からわかる。特定の状態（特に４０℃）において全体的な分解が高くなっているのは、加水分解に起因する。
表１の有効成分（Ａ）の量は、いずれの場合も最初に秤量した遊離塩基を基準とする。
【００３４】
【表１】
2005530830.tif 000002
【００３５】
（２）薬物動態
下記の表２は、1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジンの本発明による様々な処方物の絶対バイオアベイラビリティを、カニクイザルを使って体重１ｋｇに対して1.0mgに統一して鼻腔内投与した後のＡＵＣデータから明らかにしたものである。
【表２】
2005530830.tif 000003
【実施例】
【００３６】
（３）実施例
実施例１：水溶液−１０％の有効成分と1.75モル当量のＨＣｌ
BIBN 4096         10 mg
1N HCl            20.45 mg
マンニトール       5 mg
水                適量0.1 ml
方法：
秤量した塩酸を水に加え、有効成分を攪拌しながら任意で加熱して溶解させる。等張剤のマンニトールを添加し、溶液の量を水で最終的な量にする。
実施例２：水溶液−２５％の有効成分と1.75モル当量のＨＣｌ
BIBN 4096         25 mg
1N HCl            51.12 mg
マンニトール       5 mg
水                適量0.1 ml
方法：
秤量した塩酸を水に加え、有効成分を攪拌しながら任意で加熱して溶解させる。等張剤のマンニトールを添加し、溶液の量を水で最終的な量にする。
【００３７】
実施例３：水溶液−２０％の有効成分、1.5％の「Labrasol」、1.75モル当量のＨＣｌ
BIBN 4096         20 mg
1N HCl            40.9 mg
Labrasol           1.5 mg
マンニトール       5 mg
水                適量0.1 ml
方法：
秤量した塩酸を水に加え、有効成分を攪拌しながら任意で加熱して溶解させる。等張剤のマンニトールと「Labrasol」を添加し、溶液の量を水で最終的な量にする。
実施例４：水溶液−１０％の有効成分、３％の「Labrasol」、1.75モル当量のＨＣｌ
BIBN 4096BS       10 mg
1N HCl            20.45 mg
Labrasol           3 mg
マンニトール       5 mg
水                適量0.1 ml
方法：
秤量した塩酸を水に加え、有効成分を攪拌しながら任意で加熱して溶解させる。等張剤のマンニトールと「Labrasol」を添加し、溶液の量を水で最終的な量にする。
【００３８】
実施例５：リポソーム−５％の有効成分、1.75モル当量のＨＣｌ
BIBN 4096                    5 mg
1N HCl                      10.2 mg
大豆レシチン（Lipoid S100）  5 mg
マンニトール                 4.5 mg
水                           適量0.1 ml
方法：
秤量した塩酸を水に加え、有効成分を攪拌しながら任意で加熱して溶解させる。等張剤のマンニトールを加え、大豆レシチンを加える。例えば「ウルトラ・ターラックス（Ultra-Turrax）」を用いてあらかじめ分散させた後、特定のサイクル数と特定の圧力の高圧ホモジナイザーを使ってリポソームを作製する。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月12日(2005.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液状の鼻から投与する医薬組成物であって、
（ａ）下記からなる群（Ａ）〜（ＣＪ）： 
(A)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(B)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(C)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(D)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペリジン、
(E)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(F)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(G)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(H)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(I)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(J)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(K)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(L)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(M)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ヘキシル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(N)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(O)  1-[N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3-エテニル-D,L-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(P)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(Q)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[N-(アミノカルボニル)-N-フェニルアミノ]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(R)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(5-メトキシ-4-ピリミジニル)-ピペラジン、
(S)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,1-ジオキシド-3(4H)-オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(T)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[2(1H)-オキソキノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(U)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-ピペラジン、
(V)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(W)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-ピペラジン、
(X)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[(1-メチル-4-ピペラジニル)カルボニル]-ピペラジン、
(Y)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル]-ピペラジン、
(Z)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]-ピペリジン、
(AA)  1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-メチル-D-トリプチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AB)  1-[N2-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-D-トリプチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AC)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AD)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AE)  (R,S)-1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AF)  1-[N2-[N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AG)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AH)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AI)  1-[N2-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AJ)  (R,S)-1-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AK)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AL)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)カルボニル]-ピペリジン、
(AM)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AN)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-N6,N6-ジメチル-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(AO)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AP)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン、
(AQ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AR)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(AS)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AT)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(AU)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピペリジン、
(AV)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(AW)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AX)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(AY)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(AZ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BA)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BB)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BC)  1-[N6-アセチル-N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(BD)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BE)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BF)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BG)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(ヒドロキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(BH)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチルスルホニル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BI)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BJ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BK)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BL)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BM)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BN)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[4-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BO)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BP)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BQ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-3-イル)-ピペラジン、
(BR)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]-ピペリジン、
(BS)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(BT)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4ピペリジニル)-ピペリジン、
(BU)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペリジン、
(BV)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(BW)  1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(BX)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BY)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(BZ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(CA)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(CB)  1-[4-アミノ-N-[[4-[4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジン、
(CC)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、
(CD)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(CE)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-[4-(1-オキソエチル)フェニル]-ピペラジン、
(CF)  1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
(CG)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン、
(CH)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピロリジニル)-ピペリジン、
(CI)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル)-ピペリジンおよび
(CJ)  1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン、
から選択される有効成分を２％〜２５％w/vと、
（ｂ）前記有効成分を対応する塩に変えて陰イオンの状態で溶解させる、生理的に許容される可溶性の酸を少なくとも１当量含む医薬組成物。
【請求項２】
水溶液中に群（Ａ）〜（ＣＪ）から選択される有効成分を１０〜２０質量％含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
水溶液中に生理的に許容される可溶性の酸を1.2〜２当量含む請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
水溶液中に生理的に許容される可溶性の酸を1.6〜1.9当量含む請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
使用される前記生理的に許容される可溶性の酸が、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸およびコハク酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
使用される前記生理的に許容される可溶性の酸が塩酸であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１種以上の「吸収増強剤」を0.1％〜５％w/vの濃度でさらに含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ゲル形成剤を0.05％〜１％w/vの濃度でさらに含有して粘度を上昇させた請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
リポソーム形成用リン脂質を２％〜１０％w/vの濃度でさらに含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
リポソーム形成用リン脂質の加水分解生成物を0.5％〜１％w/vの濃度でさらに含有する請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１回分投与量ずつ第１の包装手段に保護ガス下で移された医薬組成物であって、前記第１の包装手段が、アルミニウムもしくは金属被覆フィルムまたは透明フィルムで作成されたバッグ包装品もしくはチューブ型バッグ包装品の形態である第２の包装中に保護ガス雰囲気下、配置された、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第１の包装手段が、アルミニウムもしくは金属被覆フィルムまたは透明フィルムで作成されたバッグ包装品もしくはチューブ型バッグ包装品の形態である第２の包装中に保護ガス雰囲気下、酸素吸収剤を一緒にして配置された、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記有効成分が、1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン、または1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジンであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）前記医薬組成物を基準として２％〜２５％w/vの請求項１に記載の群（Ａ）〜（ＣＪ）から選択される有効成分を、少なくとも１当量の生理的に許容できる可溶性の酸を含む溶液中に溶解させる工程、または、
（ｂ）請求項１に記載の群（Ａ）〜（ＣＪ）から選択される有効成分の塩を、生理的に許容できる可溶性の酸と一緒にして形成した塩を、前記組成物における前記有効成分の量が前記有効成分を基準として２％〜２５％w/vになるように水に溶解させる工程、
を含む、製造方法。
【請求項１５】
さらに、
（ｃ）生理的に許容される可溶性の酸を過剰に添加する工程、
（ｄ）吸収増強剤、ゲル形成剤およびリポソーム形成用リン脂質から選択される１種以上の賦形剤を添加する工程、及び
（ｅ）できた溶液を保護ガス下で第１の包装手段の中に１回の投与分として包装する工程であって、前記第１の包装手段は、アルミニウムもしくは金属被覆フィルムまたは透明フィルムで作成されたバッグ包装品もしくはチューブ型バッグ包装品の形態である第２の包装の中に、保護ガス雰囲気下、酸素吸収剤と一緒にして配置されている工程、
を含む、請求項１４に記載の製造方法。
【国際調査報告】
2005530830.tif 000004
2005530830.tif 000005
2005530830.tif 000006
2005530830.tif 000007