(57)【要約】流体を固体粒子中に分散する方法であって、ａ）気体を、ポリマーｉ）と液体希釈剤ｉｉ）の総質量を基準としてｉ）０．０１〜３０質量パーセントのポリマー及びｉｉ）９９．９９〜７０質量パーセントの液体希釈剤を含む流体組成物と接触させて泡沫を生成させる工程、及びｂ）生成した泡沫を２，５００マイクロメートル未満の平均サイズを有する固体粒子と接触させる工程、を含み、前記泡沫と前記固体粒子との質量比が１：２０〜１：０．２である方法。流体組成物がバインダーを含む場合には、圧縮成形してタブレットにすることができる粒状物質が製造される。
2005505546.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体を固体粒子中に分散させる方法であって、
ａ）気体を、ポリマーｉ）と液体希釈剤ｉｉ）の総質量を基準としてｉ）０．０１〜３０質量パーセントのポリマーおよびｉｉ）９９．９９〜７０質量パーセントの液体希釈剤を含む流体組成物と接触させて泡沫を生成させる工程、及び
ｂ）生成した前記泡沫を２，５００マイクロメートル未満の平均サイズを有する固体粒子と接触させる工程、
を含み、前記泡沫と前記固体粒子との質量比が１：２０〜１：０．２である方法。
【請求項２】
工程ｂ）において、前記固体粒子が少なくとも部分的に前記泡沫で被覆される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記流体組成物が前記固体粒子のためのバインダーを含み、工程ｂ）において、前記泡沫を前記固体粒子と接触させて粒子を集塊化することにより粒状物質が生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
生成した前記粒状物質を乾燥させ、１０〜１０，０００マイクロメートルの平均粒子サイズを有する物質に加工する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記固体粒子が１，０００マイクロメートル未満の平均粒子サイズを有する粉末である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ポリマーｉ）が、アラビアガム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカントガム、ガッチガム、グアーガム、滲出ガム、海藻ガム、種子ガム、微生物ガム、カラギーナン、デキストラン、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、デンプン、ポリサッカライド、デンプン誘導体、グアー誘導体、キサンタン誘導体、ポリアルキレンオキシド；エチレンイミン、アクリル酸もしくはその塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、エチレンスルホン酸、ビニルアミン、ビニルピリジン、アルキルグリコール、又はオキシエチレンアルキルエーテル、のホモまたはコポリマー、あるいはかかるポリマーの２種以上の配合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ポリマーｉ）がセルロースエーテルまたはセルロースエステルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記気体を、水溶性セルロースエーテルと水の総質量を基準として０．０１〜３０質量パーセントの水溶性セルロースエーテルを含む水性組成物と接触させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ポリマーｉ）が少なくとも１０，０００の質量平均分子量を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記流体組成物および前記泡沫がポリマーｉ）以外の界面活性剤を含まない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記泡沫が水系空気泡沫である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
固体粒子がセルロースエーテルまたはセルロースエステル繊維である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂ）が混合装置において行われ、前記混合装置を、前記固体粒子および前記泡沫が前記混合装置に供給された後に動作させる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記固体粒子を前記混合装置に供給し、泡沫を前記固体粒子の上に載せ、次いで前記混合装置を引き続いて動作させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｂ）が、以下の副工程：
bi) 前記固体粒子および泡沫部分量を混合装置に供給し、
bii)前記混合装置を動作させて前記泡沫部分量を前記固体粒子中に分散させ、
biii) 前記混合装置の動作を停止し、
biv)さらなる泡沫部分量を前記混合装置に供給し、
bv) 前記混合装置を動作させて前記泡沫部分量を前記固体粒子中に分散させ、
bvi)前記混合装置の動作を停止し、そして
工程biv)〜bvi)を数回繰り返す、
により行われる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
工程ｂ）において、前記混合装置を動作状態にしたまま、前記固体粒子を前記混合装置に供給し、そして泡沫を連続的にまたは数回に分けて前記混合装置に添加する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
工程ｂ）が、低剪断混合装置、流動床造粒機、ローラー圧縮機または噴霧乾燥機において行われる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記流体組成物もしくは前記固体粒子または両者が薬物を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
制御された薬物放出性を有する医薬組成物が製造される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
粒状物質を、請求項３〜１９のいずれか一項に記載の方法に従って生成させ、次いで圧縮成形してタブレットにすることを特徴とする、タブレットを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末のような固体粒子中に流体を分散させる方法、及びタブレットを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
流体を固体粒子中に分散させる方法はずっと以前から知られている。かかる方法は、典型的には、流体中に含まれる成分で固体粒子を被覆するために、又は粉末を粒状化するために用いられる。粒状化は、粒子サイズ増大方法として、製薬業界において広く用いられている。粒状化の利益としては、乾燥させた粒状化粒子の流動性の改善、有害粉塵の除去、及び引き続いて取り扱わねばならない物質の容積の大幅な低減が挙げられる。一つの周知方法によれば、バインダーを液体中に溶解させ、そして粉末の集団に適用する。別の方法によれば、乾燥バインダーを、粒状化すべき粉末と混合し、そしてバインダーを活性化する水等の液体を添加する。残念なことに、これらの方法において、粉末中で液体が不均一に分布する恐れがある。多過ぎる液体を有するところの粉末の箇所は大きな塊の形成をもたらすことになり、一方、不十分な量の液体を有するところの粉末の箇所は集塊を適切に形成しない。従って、精巧な装置が、粒状化のために必要である。一般に、粒状化すべき粉末は、例えば高剪断造粒機において激しく攪拌し、そして攪拌されている粉末上に、液体を噴霧ノズル又は霧状化装置によって連続的に吹き付ける。しかしながら、この方法は、規定するのが困難であり、制御するのが困難であり、そしてバッチが時折不合格になりがちである。多過ぎる液体の添加は湿り過ぎる粉末をもたらすことになり、不十分な量の液体の添加は不良な粒状体品質をもたらすことになる。American Pharmaceutical Review，第３巻，第４号，２０００年冬季号，第３３〜３６頁，"Granulation and Scale-Up Issues in Solid Dosage Form Development"において、Tony Hlinakは、成分及び結合用溶液の特性の測定値から粒状化時間の予測を可能にする基本的モデルは存在せず、業界は粒状化方法の開発に試行錯誤的手法を用いざるを得ないことを説明した。
【０００３】
米国特許第３，７２５，５５６号には、圧縮前に従来の粒状化を回避するタブレット製造方法が開示されている。この方法の第１工程は、Ａ）非常に微細な酸化ケイ素又は酸化アルミニウム１〜２０質量パーセント及びＢ）微粒状で実質的に水不溶性のコメデンプンもしくはトウモロコシデンプン又はアルカリ土類金属リン酸塩６０〜９８質量パーセントのＣ）水溶性バインダー１〜２０質量パーセントの水溶液中の懸濁液を、不活性ガス発泡後に噴霧乾燥することから成る。第２及び第３工程において、生じた噴霧乾燥された未粒状化のタブレット用予備混合物に活性成分を添加し、そして生じた組成物を活性成分及びタブレット用滑剤と一緒に圧縮して医薬タブレットにする。得られたタブレットは容易に崩壊する。
【０００４】
残念なことに、米国特許第３，７２５，５５６号の教示は、広く用いられている粒状化方法が制御するのが困難であるという先に述べた問題を解決しない。
【０００５】
改善されたプロセス制御を可能にする粒状化方法を提供することが依然として非常に望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の一つの目的は、流体を固体粒子中に分散させる新規な方法である。本発明の好ましい目的は、霧状化装置の使用を必要としない流体を固体粒子中に分散する新規な方法を提供することである。本発明の別の好ましい目的は、新規粒状化方法である。本発明の更に別の好ましい目的は、バインダーの添加を制御するのが容易である新規な粒状化方法を提供することである。本発明の更に別の好ましい目的は、粉塵災害を最低限に抑えることのできる新規な粒状化方法を提供することである。本発明の更に別の好ましい目的は、バインダー効率が従来の方法に比べて高まった新規な粒状化方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一つの側面は、流体を固体粒子中に分散させる方法であって、
ａ）気体を、ポリマーｉ）と液体希釈剤ii) の総質量を基準としてｉ）０．０１〜３０質量パーセントのポリマー及びii) ９９．９９〜７０質量パーセントの液体希釈剤を含む流体組成物と接触させて泡沫を生成させる工程、及び、
ｂ）生成した泡沫を２，５００マイクロメートル未満の平均サイズを有する固体粒子と接触させる工程、
を含み、泡沫と固体粒子との質量比が１：２０〜１：０．２である方法である。
【０００８】
本発明の別の側面は、粒状物質を上記の方法に従って製造し、そして圧縮成形してタブレットにすることを特徴とするタブレットの製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、流体を固体粒子中に分散させる方法であって、下記の工程ａ）及びｂ）を含む方法に関する。本明細書において用いる場合に、用語「流体を固体粒子中に分散させる」は、流体を固体粒子の集団中に分散させることを意味する。本明細書において用いる場合に、この用語は、様々な分散法を包含する。例えば、流体は個々の固体粒子中に浸透することなく個々の固体粒子の表面にとどまることがあり、あるいは流体は固体粒子中に部分的に浸透することがあり、又はいくつかの粒子では中に浸透し他の粒子では表面に残留することがあり、あるいは泡沫が固体粒子中に浸透するように固体粒子が流体を吸収することがある。
【００１０】
本発明の方法の工程ａ）についての出発原料として、ｉ）ポリマー及びii) 液体希釈剤を含む流体組成物を用意する。この流体組成物は、１種のポリマー又はそれより多くの異なるポリマーを含み得る。様々なポリマーが有用である。親水性ポリマーが好ましい。天然に産出するポリマーの例としては、アラビアガム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカントガム、ガティガム、グアーガム、滲出ガム、海藻ガム、種子ガム、微生物ガム、カラギーナン、デキストラン、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、デンプン、セルロースエーテルもしくはセルロースエステル等のポリサッカライド、デンプン誘導体、グアー誘導体又はキサンタン誘導体が挙げられる。デンプン誘導体、グアー誘導体又はキサンタン誘導体は、欧州特許第０，５０４，８７０Ｂ号の第３頁第２５〜５６行及び第４頁第１〜３０行により詳しく記載されている。有用なデンプン誘導体は、例えば、ヒドロキシプロピルデンプン又はカルボキシメチルデンプンのようなデンプンエーテルである。有用なグアー誘導体は、例えば、カルボキシメチルグアー、ヒドロキシプロピルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー又はカチオン化グアーである。好ましいヒドロキシプロピルグアー及びそれらの製造は、米国特許第４，６４５，８１２号の第４〜６欄に記載されている。
【００１１】
有用なポリマーの他の例は、エチレンイミン、アクリル酸もしくはその塩等の不飽和酸、アクリルアミド等の不飽和アミド、ビニルアルコール等のビニルポリマー、ビニルアセテート等のビニルエステル、ビニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、エチレンスルホン酸、ビニルアミン、ビニルピリジン、アルキルグリコール、ポリエチレンオキシド等のポリアルキレンオキシド、又はオキシエチレンアルキルエーテルの、ホモ又はコポリマーである。
【００１２】
好ましいポリマーは、セルロースエステル又はセルロースエーテルである。好ましいセルロースエステルは、カルボキシメチルセルロース等のカルボキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルセルロース、又はカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース等のカルボキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルセルロースである。好ましいセルロースエーテルは、メチルセルロース等のＣ1〜Ｃ3−アルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはエチルヒドロキシエチルセルロース等のＣ1〜Ｃ3−アルキルヒドロキシ−Ｃ1-3−アルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシ−Ｃ1-3−アルキルセルロース；ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース等の混合ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルセルロース；又はアルコキシ基が直鎖状もしくは分枝状で２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースである。最も好ましくは、流体組成物は、０．５〜３．０、好ましくは１〜２．５のメチルモル置換度ＤＳmethoxylを有するメチルセルロース、又は０．５〜３．０、好ましくは１〜２．５のＤＳmethoxyl及び０．０５〜２．０、好ましくは０．１〜１．５のＭＳhydroxypropoxylを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性セルロースエーテルを含む。セルロースエーテルの粘度は、ウベローデ（Ubbelohde）粘度計を用いて２０℃において２質量％水溶液として測定して、一般的に１〜１００，０００mPa・s 、好ましくは３〜１０，０００mPa・s 、より好ましくは３〜５，０００mPa・s 、最も好ましくは５〜２００mPa・s である。
【００１３】
好ましくは、ポリマーは架橋されていないものである。好ましくは、ポリマーｉ）は、ポリマーｉ）がその未希釈段階にある場合、自立（self-supporting）凝集フィルムを形成する。
【００１４】
ポリマーｉ）は、一般的に少なくとも１０，０００、好ましくは少なくとも１２，０００、より好ましくは少なくとも１５，０００、最も好ましくは少なくとも１８，０００の質量平均分子量を有する。質量平均分子量についての好ましい上限は、主として、ポリマーのタイプに依存する。一般的に、ポリマーｉ）の質量平均分子量は、５，０００，０００以下、好ましくは５００，０００以下、より好ましくは１００，０００以下である。最も好ましくは、セルロースエーテルは、２５，０００以下の質量平均分子量を有する。
【００１５】
用語「液体希釈剤」は、標準圧力及び２５℃において液体である希釈剤を意味する。液体希釈剤は、好ましくは、モノマー化合物又は５００以下、好ましくは３００以下の分子量を有するオリゴマー化合物である。有用な有機液体は、アルコール、好ましくはエタノール等の一官能性アルコール；アルケン、アルカン、ハロゲン化アルケン、ハロゲン化アルカン、エーテル、エステル、又はパラフィン油、動物油もしくは植物油等の油である。最も好ましくは、液体希釈剤は水である。本発明の工程ａ）において用いられる流体組成物は、ポリマーｉ）及び液体希釈剤ii) の総質量を基準として、０．０１〜３０パーセント、好ましくは０．１〜２０パーセント、より好ましくは０．５〜１５パーセント、最も好ましくは１〜５パーセントのポリマーｉ）と、９９．９９〜７０パーセント、好ましくは９９．９〜８０パーセント、より好ましくは９９．５〜８５パーセント、最も好ましくは９９〜９５パーセントの液体希釈剤ii) とを含む。一般的に、界面活性の性質を有するポリマーｉ）が選ばれる。上記ポリマー、特に水溶性セルロースエーテルは、本発明の方法の工程ａ）において用いられる水系流体組成物において、界面活性剤として有用である。好ましくは、流体組成物は、ポリマーｉ）以外に相当量の界面活性剤を含まない。これは、流体組成物が、気体との接触時に流体組成物の発泡を引き起こすのに十分な量の、ポリマーｉ）以外の界面活性剤を含有しないことが好ましいことを意味する。より好ましくは、流体組成物は、ポリマーｉ）以外に界面活性剤を含まない。最も好ましくは、流体組成物は、例えば米国特許第５，０２６，７３５号の第６欄第４７〜６８行及び第７欄第１〜２２行に列挙されているような、公知の非イオン性、カチオン性、アニオン性又は両性界面活性剤を含まない。
【００１６】
流体組成物は、薬物、充填剤、顔料、香味料又は可塑剤等の１つ又はそれ以上の付加的な固体又は液体成分を含有し得る。存在する場合、それらの総量は、流体組成物の総質量を基準として、一般的に７５パーセント以下、好ましくは５０パーセント以下、より好ましくは２５パーセント以下である。流体組成物が架橋剤を含む場合、その量は、ポリマーｉ）の質量を基準として、好ましくは３質量パーセント以下、より好ましくは１．５質量パーセント以下、最も好ましくは０．５質量パーセント以下である。最も好ましくは、流体組成物は架橋剤を含まない。
【００１７】
二相泡沫は、水性相と気相又は非水性液体相と気相で構成され得る。三相泡沫は、水性相と気相に加えて、不溶性固体又は不混和性液体を含み得る。かかる三相泡沫は、水性相もしくは不混和性液体相中に又は両方の液体相中に溶存固体を含有してもよい。四相泡沫は、水性相と気相に加えて、不混和性液体及び不溶性固体を含み得る。すべての泡沫において、いかなる不混和性液体相も、水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして又は単純分散体として存在し得る。
【００１８】
流体組成物を、酸素、窒素、二酸化炭素等の気体又は好ましくは空気と接触させて泡沫を生成させる。好ましくは、水系空気泡沫（water-based air foam）を生成させる。用語「空気泡沫（air foam）」は、空気を流体中に物理的に混入することにより生成した泡沫を意味すると、業界で受け入れられているその意味で用い、この用語は化学的もしくは二酸化炭素発泡体又はハロカーボン膨張発泡体とは異なる。泡沫は、気体を流体組成物中に機械的に又は物理的に連行又は分散させることにより、例えば空気を吸引する泡沫生成装置に流体組成物をポンプ輸送することによる周知の方式で製造できる。一つの有用で単純な泡沫発生装置が、図１に示されている。気体と流体組成物とを、一般的に５０〜１０，０００パーセント、好ましくは８０〜２，０００パーセント、より好ましくは１００〜１，５００パーセントのオーバーランでもって泡沫を生成するような量にて接触させる。オーバーランを、以下に定義する。
オーバーラン（％）＝［（泡沫の容積−流体の容積）／流体の容積］×１００
オーバーランは、２５℃及び大気圧にて測定される。
【００１９】
生成した泡沫は、不連続気相好ましくは空気相と、ポリマー及び結合液体を含む連続流体相、好ましくは水性相とを含む。一般的に、気泡のラメラ又は流体膜は、ポリマーの存在のために、粘稠である。流体膜がセルロースエーテル等の親水性ポリマーを含む場合、気泡のラメラ中に水が保持される。ラメラからの液体の排出は、最低限に抑えられ、減少され又は防止される。かかる泡沫は、当該技術において「非排液性泡沫（non-draining foam）」と呼ばれる。工程ａ）において生成した泡沫は、一般的に、約１マイクロメートル〜約２，０００マイクロメートル、好ましくは約５マイクロメートル〜約１，０００マイクロメートル、より好ましくは約１０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの範囲内の平均気泡直径を有する。泡沫直径の測定は、一般的に泡沫の動的性質に鑑みてあまり正確でないということが理解されるべきである。驚くべきほど高い泡沫品質が、特に泡沫を生成させるために用いられる流体組成物中のポリマーｉ）がセルロースエーテルである場合に達成できることが見出された。泡沫品質ＦＱは、大気圧及び２５℃において百分率で与えられ、そして次のように定義される。
ＦＱ（％）＝［気体の容積／（気体の容積＋流体の容積）］×１００
泡沫品質は、大気圧及び２５℃にて所定容積の流体から生成される泡沫容積を測定することにより求められる。本発明の方法の工程ａ）において、一般に５２〜９９．９パーセント、好ましくは６５〜９９．９パーセント、より好ましくは８５〜９９パーセントの泡沫品質を有する泡沫が生成される。かかる高い泡沫品質は、「非排液性泡沫」にしては驚くべきほどである。泡沫は、好ましくは、０．１g/cm3 以下の密度を有する。
【００２０】
本発明の方法の工程ｂ）において、工程ａ）において生成した泡沫を固体粒子と接触させる。泡沫と固体粒子との質量比は、１：２０〜１：０．２、好ましくは１：１０〜１：０．５、より好ましくは１：５〜１：１である。泡沫と固体粒子とは、上記のポリマーｉ）の質量が固体粒子の質量を基準として、好ましくは０．０２〜１５パーセント、一層好ましくは０．１〜１０パーセント、最も好ましくは０．１５〜８パーセントになるような比率で接触させる。
【００２１】
泡沫を様々な固体粒子と接触させることができる。粒子は、球状、楕円状又は繊維状等のいかなる形状をとっていてもよい。
【００２２】
本発明の好ましい具体的態様によれば、固体粒子は、１，０００マイクロメートル未満、好ましくは７５０マイクロメートル未満、最も好ましくは５００マイクロメートル未満の平均粒子サイズを有する粉末の形状にある。伝統的に流体で被覆又は集塊化されてきたいかなる粉末も有用である。有用な粉末の好ましい部類は、医薬顆粒もしくはタブレットの成分、食品もしくは農芸工業において用いられる顆粒もしくはタブレット用の成分、セラミック法において用いられる粉末、又は粉末洗剤である。それらの例は、医薬賦形剤、例えばラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、糖類、無機物、セルロース粉末、セルロース繊維、崩壊剤、バインダー、滑剤、着色剤、香味料もしくはそれらの組合わせ、又は薬物である。泡沫を、粉末形態の１種又はそれ以上の化合物と接触させることができる。泡沫ラメラは、一般に、粒状化中に粉末を通過するにつれて壊れそして再形成するということが分かった。
【００２３】
本発明の別の好ましい具体的態様によれば、固体粒子は繊維状である。本発明の方法は、先に挙げたセルロースエーテル又はセルロースエステルのような、典型的には繊維状にて生成される粒子の集塊の製造に非常に有効であるということが分かった。繊維状の粒子を集塊化するための有効な方法を提供することにより、繊維状物質の粉塵レベルの大幅な低減を達成できる。
【００２４】
有利には、工程ｂ）は、混合装置、例えば高剪断混合装置、低剪断混合装置、流動床造粒機、ローラー圧縮機又は噴霧乾燥機において行われる。通常、固体粒子は、混合装置が動作し始める前に混合装置に添加されるが、固体粒子は、その後に添加されてもよい。泡沫と固体粒子との接触は様々な方式で行なうことができる。
【００２５】
プロセス工程ｂ）の一つの態様によれば、固体粒子及び泡沫を混合装置に供給した後に混合装置を動作させる。工程ｂ）のこの態様は「回分法」と呼ばれる。固体粒子を混合装置に供給し、泡沫を固体粒子の上に載せ、そして混合装置を引き続いて動作させることが好ましい。混合装置を動作させる前に、工程ｂ）において用いられる泡沫の総量の５０パーセント以上、より好ましくは８０パーセント以上、最も好ましくは９０パーセント以上を固体粒子の上に載せることが都合よい。本発明の方法のこの態様は、分散工程ｂ）中の粉塵の放出を防ぐため、都合よい。驚くべきことに、泡沫の全量を固体粒子の上に載せ、そして混合装置をその後においてのみ動作させる場合でさえ、混合装置を動作した後非常に短時間の内に、通常３０秒間未満内で、たいていの場合それどころか１０秒間未満内で、固体粒子中における泡沫の均一な分散を達成できることが分かった。この発見は、相当する液体組成物がこの流体組成物からの泡沫の形成なしに直接的に固体粒子中に分散されるところの対応する方法とは対照的である。液体が固体粒子の上に添加される場合、大きな塊が形成され、固体粒子中における液体の均一な分散は不可能である。
【００２６】
本発明の別の態様によれば、プロセス工程ｂ）は、次の副工程、すなわちbi) 固体粒子及び泡沫部分量を混合装置に供給し、bii)混合装置を動作させて泡沫部分量を固体粒子中に分散させ、biii) 混合装置の動作を停止し、biv)さらなる泡沫部分量を混合装置に供給し、bv) 混合装置を動作させて泡沫部分量を固体粒子中に分散させ、bvi)混合装置の動作を停止し、そして工程biv)〜bvi)を数回繰り返す副工程にて行われる。工程ｂ）のこの態様は「段階回分法」と呼ばれる。
【００２７】
プロセス工程ｂ）の更に別の態様によれば、混合装置を動作状態にしたまま、固体粒子を混合装置中に供給し、そして泡沫を連続的に又は数回に分けて混合装置に添加する。工程ｂ）の態様は「連続法」と呼ばれる。
【００２８】
プロセス工程ｂ）の更に別の態様によれば、混合装置を動作させる前に泡沫の一部を固体粒子に添加し、そして混合装置を動作状態にしたまま、泡沫の一部を連続的に又は複数に分けて固体粒子に添加する。
【００２９】
本発明の方法によれば、固体粒子中におけるポリマー及び任意の他の泡沫成分の驚くべきほど均質な分散が達成される。更に、単純管のような単純装置を、泡沫を固体粒子に適用するために用いることができる。固体粒子上に液体の微細液滴を吹き付けるために通常用いられる高価で複雑な霧状化装置は必要でない。固体粒子中における泡沫の分散は、固体粒子中における対応する液体噴霧の分散と同等の速度又はそれより速い速度にて達成される。本発明の方法はまた、水溶性が低い薬物等の水溶性が低い化合物を固体粒子中に分散させるのに有用である。
【００３０】
泡沫中のポリマー及び任意の他の成分のタイプに依存して、泡沫の成分は、固体粒子の集塊化を伴って又は集塊化なしに固体粒子を被覆する。流体組成物が固体粒子のためのバインダーを含まない場合、粒子は少なくとも部分的に泡沫で被覆されるが、しかし集塊化は通常起こらない。この方法は、固体粒子の集塊化が望ましくない場合において、医薬賦形剤のような粉末を薬物、着色剤又は他の物質で被覆するために特に有用である。
【００３１】
本発明の方法は、固体粒子を集塊化することに及び粒状物質を製造することに特に有用である。流体組成物が固体粒子のためのバインダーを含む場合、泡沫を固体粒子と接触させると粒子は集塊化する。上記ポリマーは、通常、ポリマーバインダーとして作用し得る。好ましいポリマーバインダーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースエーテル、特に水溶性セルロースエーテルである。製造された粒状物質は、乾燥、粉砕、例えば湿式摩砕もしくは乾式摩砕、篩分け、任意の追加成分、例えば滑剤との混合、タブレットへの圧縮成形又はそれらの組合わせのような１つ又はそれ以上の公知の配合工程に付すことができる。乾燥工程は、粉砕工程の前又は後に行なうことができる。製造した粒状物質を乾燥させ、そして１０〜１０，０００マイクロメートル、好ましくは１０〜５，０００マイクロメートルの平均粒子サイズを有する物質に加工することが好ましい。
【００３２】
本発明の方法に従って生成された被覆粒子又は粒状物質の組成に依存して、被覆粒子又は粒状物質は、生成したまま、例えば製薬カプセル用の充填物として使用でき、あるいは更に加工して所望の製品にすることができ、例えばそれを圧縮成形してタブレットにすることができる。
【００３３】
本発明の方法は、医薬組成物を製造することにも有用であることが分かった。薬物を含む流体組成物及び／又は薬物を含む固体粒子が、医薬組成物を製造するために本発明の方法において用いられる。本発明の方法は、制御された薬物放出性を有する医薬組成物を製造するのに特に有用である。本発明の集塊化方法は、相当する液体を相当する固体粒子上に吹き付ける従来の集塊化方法と本質的に同じ薬物放出プロファイルを有する医薬組成物をもたらすということが驚くべきことに分かった。図２に示されているように、制御された薬物放出性を有する組成物を、製薬粉末が連続、段階回分又は回分法にて泡沫により集塊化される本発明の方法に従って製造できる。驚くべきことに、連続的に、一回で、もしくは数回に分けて泡沫を添加する又は種々の速度で泡沫を添加する等の、本発明の集塊化方法を行う種々の態様が、相当する液体が相当する粉末上に吹き付けられる従来の集塊化方法と本質的に同じ薬物放出プロファイルを有する医薬組成物をもたらすことが分かった。本発明により、流体を固体粒子中に分散することに関してよく知られている問題は、粉末から製造された医薬組成物の薬物放出性の予測性を犠牲にすることなく解決できる。相当する液体が相当する粉末上に吹き付けられる従来の集塊化方法と比べて実質的に減少したバインダーレベルが本発明の粒状化方法において用いられる場合でさえ、本質的に同じ薬物放出プロファイルが達成されることが更に一層驚くべきことに分かった。両者の方法において本質的に同じ薬物放出性を得るために、噴霧化液体を用いての従来の粒状化方法におけるより一般に少なくとも５倍少ない、典型的にはそれどころか少なくとも１０倍少ないバインダーしか本発明の粒状化方法では必要でない。これは、本発明の方法が噴霧化液体を用いる従来の粒状化方法よりはるかに有効に粒状化用バインダーを使用するということを意味する。
【実施例】
【００３４】
本発明を以下の例によりさらに例示するが、これらの例は本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきでない。特に断らない限り、部及び百分率はすべて質量を基準としたものである。下記の例に記載するセルロースエーテルのアルキル及びヒドロキシアルキル置換分は、ＡＳＴＭ  Ｄ３８７６に従って測定及び算出される。下記の例に記載する見掛け粘度は、２０℃においてウベローデ粘度計を用いて測定し、２質量パーセント水溶液に標準化したものである。
表１に列挙する化合物を例で使用した。
【００３５】
【表１】
2005505546.tif 000003
【００３６】
実施例１〜１６
ａ）泡沫の生成
１％（質量パーセント）又は５％（質量パーセント）のバインダーを含有する水溶液を、METHOCEL E6PLVセルロースエーテルから調製する。水溶液から、泡沫を図１に示されるように調製する。
【００３７】
空気は、玉弁１、２及び５、ゲージ付き圧力調節器３及び９、圧力逃し弁４、質量流量制御器６、圧力計７及び逆止弁８を備えた管３１を流れる。水溶液は、圧力逃し弁１２、ニードル弁１１、空気入口管３４及び浸漬管３３を備えた圧力容器１０から管３２を通して送られる。管３２は、玉弁１３、ニードル弁１４、オーバル歯車式流量計１５、圧力計１６及び逆止弁１７並びに送水管路２８、玉弁２９及び逆止弁３０を備える。空気流と流体流は、空気入口１９、流体入口２０及び泡沫出口２１を具備するＴ継手１８内で合流する。空気流は水流中にインラインフィルター２２及び２４そしてさらに充填管２３によって分散され、それにより泡沫が生成され、そして三方弁２５の位置に応じて管２６又は２７を通じて泡沫生成装置を出る。これらの例において泡沫を調製するために用いられるインラインフィルターは９０マイクロメートルの細孔サイズを有するが、しかし、一般的に、０．５〜９０マイクロメートル、より好ましくは１５〜９０マイクロメートルの細孔サイズを有するインラインフィルターが単純泡沫の場合には有用である。固体又はエマルジョンを含有する泡沫について、インラインフィルターは、好ましくは、ガラスビーズを管２３中に保持することが唯一の機能であるストレーナー要素で置き換えられる。かかるストレーナー要素は、好ましくは、約４４０マイクロメートルの公称細孔サイズを有する。インラインフィルター２２と２４は、管２３によって連結される。これらの例において用いられる泡沫生成装置におけるステンレス鋼管２３は長さおおよそ２５ｃｍ及び外径１２．８ｃｍで、直径３ｍｍのガラスビーズが充填される。他の充填管型泡沫発生器は、J. F. Fry及びR. J. Frenchの"A mechanical foam-generator for use in laboratories"，J. Appl. Chem.，1，425〜429（1951）に詳細に記載されている。泡沫発生装置の操作は当業者に知られている。
【００３８】
実施例１において、流入空気を、供給量を調節することによって又は空気用圧力調節器３及び９によって、約６０psigに調整する。実施例１において、流体の流速を、オーバル歯車式流量計１５により示されるように、０．２３リットル／min に設定する。圧力が圧力逃し弁４及び１２についての設定点である６０psigを下回るようにしたまま空気及び／又は流体の流速を調整することにより、泡沫品質のいかなる変更も可能である。生成した泡沫を発泡させたE6PLV溶液と呼ぶ。
【００３９】
ｂ）粉末の粒状化
粉末配合物１，２００ｇを高剪断造粒機中に装填する。粉末は、約１５０マイクロメートル未満の平均粒子サイズを有する。粉末配合物の組成は、下記表２に列挙されている。高剪断造粒機は、Glatt Air Techniques Inc.からPOWREXの名称で商業的に入手できる。上記の工程ａ）において記載されたように生成した発泡させたE6PLV溶液を、外径１２．８ｍｍの管を通じて造粒機中に供給する。
【００４０】
泡沫粒状化法の３つの異なる実施様式を、表２に示す実施例で例示する。これらの様式は、回分式、段階回分式及び連続式である。
【００４１】
表２中の実施例３、４、１０及び１２により例示される回分粒状化法において、高剪断造粒機を動作させる前に、泡沫の全量を、任意の好都合な泡沫流速にて粉末の上に載せる。次いで、造粒機を、例えば次の条件下で運転することにより、泡沫を粉末中に分散させる。すなわち、室温、１，８００rpm のサイドチョッパーブレード及び３００rpm のメインブレード。５〜６０秒間程度のわずかな時間後、泡沫は粉末中に均一に分散される。
【００４２】
表２中の実施例１１により例示される段階回分式粒状化法において、高剪断造粒機を静止状態にしている間に、泡沫の分割量を粉末の表面に１００グラム／min の泡沫流速にて６０秒間添加する。各分割量の添加後、造粒機を、例えば室温、１，８００rpm のサイドチョッパーブレード及び３００rpm のメインブレードにて５〜２０秒程度のわずかな時間動かすことにより、泡沫を粉末中に均一に分散させる。粒状体を目視及び手で調べて、湿潤状態及び粒状度の定性的度合を決定する。この操作を８回繰り返す。すなわち、許容可能な湿潤状態及び粒状度が達成されるまで、泡沫の８つの分割量を各々１００グラム／min の流速にて６０秒間添加することを意味する。実施例１１において、高剪断粒状化の当業者によく知られている定性的終点は、総量８００グラムの泡沫の添加で達成される。表２中の実施例１２において、同じ泡沫８００グラムを粉末の新たな装填量に一回分として添加し、この後、回分式粒状化法を上記に記載されたように行う。この回分法に従って生成された粒状化生成物は、表２の実施例１１の粒状化生成物から定性的に区別できない。実施例１１と１２の比較から、段階回分法は、粒状化すべきよく知らない粉末系に処方者が初めて遭遇する場合に用いられるべき「学習様式」と考えられ得る。これは、同じ処方を伴うその後の回分又は連続粒状化法において用いられるべきである泡沫と粉末の相対的割合を決定するために、段階回分様式を用いることができることを意味する。
【００４３】
表２の実施例１、２、５〜９及び１３〜１６により例示される連続粒状化法において、造粒機を、例えば室温、１，８００rpm のサイドチョッパーブレード及び３００rpm のメインブレードにて動かしながら、泡沫を粉末に添加する。泡沫を添加しながら、泡沫を粉末中に均一に分散させる。
【００４４】
【表２】
2005505546.tif 000004
【００４５】
上記の表２に列挙したすべての例において、生成した顆粒の良好な品質が、回分法において、段階回分法において及び連続法において達成される。集塊化粉末の大きな塊又は乾燥非集塊化粉末の領域は視認できない。
【００４６】
実施例１７〜２０及び比較例Ａ
ａ）泡沫の生成
１％（質量パーセント）のバインダーを含有する水溶液がすべての例において調製されること及びThe Dow Chemical Companyから商標METHOCEL E6PLVセルロースエーテルで商業的に入手できるヒドロキシプロピルメチルセルロースがポリマーバインダーとして用いられること以外は上記の実施例１〜１６におけるように泡沫を調製する。
【００４７】
ｂ）粉末の粒状化
実施例１７〜２０において、下記表３に示す組成を有する粉末を、上記の実施例１〜１６について記載されたように集塊化する。
【００４８】
比較例Ａにおいて、粉末を従来の液体吹付け法によって集塊化する。粉末を高剪断造粒機中に装填し、そして１分間混合して、均いつで塊のない混合物を達成する。METHOCEL E6PLV（商標）の１０質量パーセント水溶液を、移動粉末床上に毎分７５グラムの噴霧速度にておよそ７００秒間吹き付ける。
【００４９】
ｃ）タブレットの圧縮成形
Manesty Beta回転式タブレット圧縮成形機を用いて、実施例１７〜２０及び比較例Ａの粒状化粉末からタブレットを製造する。これらのタブレットは、薬物テオフィリンの制御された放出性を示す。製造したタブレットの薬物放出性を比較し、図２にグラフで表す。
【００５０】
【表３】
2005505546.tif 000005
【００５１】
上記の表３に列挙したすべての実施例１７〜２０において、生成された顆粒の良好な品質が、回分法において、段階回分法において及び連続法において達成される。集塊化粉末の大きな塊又は乾燥非集塊化粉末の領域は視認できない。
【００５２】
図２は、連続にて、一回分にてもしくは数回分にての泡沫の添加又は種々の速度にての泡沫の添加のような、本発明の集塊化方法を行う種々の態様が、相当する液体が相当する粉末上に吹き付けられる従来の集塊化方法と本質的に同じ薬物放出プロファイルを有する医薬組成物をもたらすことを示している。これは、予測可能な薬物放出性を有する医薬組成物の製造を可能にするため、非常に望ましい。更に、本質的に同じ薬物放出プロファイルを得るために、本発明の方法においては、噴霧化液体を利用する従来方法におけるよりもはるかに少ないバインダーしか必要でないということが驚くべきことに分かった。これは、粉末の総質量を基準としたバインダーレベルにより示される。実施例１７〜２０において、１質量パーセントのバインダーを含む発泡バインダー溶液は、粉末の総質量を基準としてわずか約０．５パーセントのバインダーレベルが生じるような量で用いられる。比較例Ａにおいて、噴霧化液体は１０質量パーセントのバインダーを含む。実施例１７〜２０におけるのと本質的に同じ薬物放出プロファイルを達成するために、比較例Ａにおける所要バインダーレベルは、実施例１７〜２０におけるわずか約０．５パーセントとは対照的に、粉末の総質量を基準として約７．３パーセントである。
【００５３】
実施例２１及び比較例Ｂ
ａ）泡沫の生成
１質量パーセントのポリマーバインダーを含有する水溶液がすべての例において調製されること及びThe Dow Chemical Companyから商標METHOCEL K3PLVで商業的に入手できるヒドロキシプロピルメチルセルロースがポリマーバインダーとして用いられること以外は、上記の実施例１〜１６におけるように泡沫を調製する。
【００５４】
ｂ）粉末の粒状化
４４パーセントのナプロキシン（Naproxyn）ナトリウム、２５．５パーセントのFFL-316ラクトース、０．５パーセントのステアリン酸マグネシウム及び３０パーセントのThe Dow Companyから商標METHOCEL K4MP CRで商業的に入手できるヒドロキシプロピルメチルセルロース（１９〜２４パーセントのメトキシル置換分、７〜１２パーセントのヒドロキシプロポキシル置換分及び約４，０００mPa・s の粘度を有する）から成る粉末配合物１，５００ｇを粒状化するために、工程ａ）において生成された泡沫を用いる。粒状化を、実施例１〜１６の工程ｂ）において記載したように行う。粉末は、約２００マイクロメートル未満の平均粒子サイズを有する。泡沫を、１５０ｇ／min の速度にて、粉末に連続的に添加する。添加時間は１２０秒間である。METHOCEL K3PLVヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は、粉末の質量を基準として０．２パーセントである。
【００５５】
ｃ）更なる加工
生じた粒状物質を炉中の棚上で１１０゜Ｆ（４３℃）にて乾燥させる。乾燥させた粒状物質の一部を、以下に示すサイズに篩分ける。Manesty Beta回転式タブレット圧縮成形機を用いて、篩分けされていない及び篩分けされた粒状物質をタブレットに圧縮成形する。
【００５６】
上記の工程ｂ）における出発物質として用いられる比較のための非粒状化粉末から、タブレットを同じ態様にて製造する。
【００５７】
製造したタブレットの硬度を、ストロング−コッブ（Strong-Cobb）単位（ＳＣＵ）に従って測定する。ＳＣＵは、製薬業界において知られている。タブレットの硬度、厚さ及び質量変動を下記表４に示す。
【００５８】
【表４】
2005505546.tif 000006
【００５９】
表４中の結果から、対応する非粒状化粉末からよりも硬いタブレットが本発明の方法に従って生成された粒状化粉末から製造できることが判る。
【００６０】
製造されたタブレットからのナプロキシンナトリウムの薬物放出を、図３に示す。図３から、本発明の方法に従って生成されたタブレットからの薬物放出が非集塊化粉末から生成されたタブレットからの薬物放出プロファイルと本質的に同じであることが判る。
【００６１】
実施例２２〜２４
ａ）泡沫の生成
２質量パーセントのポリマーバインダーを含有する水溶液がすべての例において調製されること及びThe Dow Chemical Companyから商標METHOCEL K3PLVで商業的に入手できるヒドロキシプロピルメチルセルロースがポリマーバインダーとして用いられること以外は、上記の実施例１〜１６におけるように泡沫を調製する。
【００６２】
ｂ）粉末の粒状化
３０．２パーセントのPOLYOX（商標）水溶性樹脂凝固剤NF、４０．２パーセントのジフェンヒドラミンＨＣｌ、１５．１パーセントのAvicel PH102微結晶性セルロース及び１４．５パーセントの未摩砕リン酸二カルシウム二水和物から成る粉末配合物１，５００ｇを粒状化するために、工程ａ）において生成された泡沫を用いる。POLYOX NF水溶性樹脂凝固剤は、The Dow Chemical Companyの子会社であるUnion Carbide Corporationから商業的に入手でき、５，０００，０００の質量平均分子量Ｍｗ及び２５℃において１質量パーセント溶液として測定した場合に５，５００〜７，５００mPa・s の粘度を有する。粒状化を、実施例１〜１６の工程ｂ）において記載されたように行う。粉末は、約１５０マイクロメートル未満の平均粒子サイズを有する。粒状化方法に関する詳細を下記表５に列挙する。
【００６３】
【表５】
2005505546.tif 000007
【００６４】
上記の表５に列挙ＳＩたすべての例において、製造された顆粒の良好な品質が、回分法において、段階回分法において及び連続法において達成される。集塊化粉末の大きな塊又は乾燥非集塊化粉末の領域は視認できない。
【００６５】
実施例２５〜２６及び比較例Ｃ及びＤ
ａ）泡沫の生成
下記表６に列挙する組成を有する水溶液が泡沫の生成のために調製されそして用いられること以外は、上記の実施例１〜１６におけるように泡沫を調製する。比較例Ｃ及びＤにおいて、０．５パーセントのナトリウムラウリルサルフェート（ＳＬＳ）界面活性剤の水性組成物が用いられる。実施例２５及び２６において、０．５パーセントのナトリウムラウリルサルフェート（ＳＬＳ）界面活性剤及び２．０パーセントのCELLOSIZE（商標）QP3Lヒドロキシエチルセルロースの水性組成物が用いられる。
【００６６】
ｂ）粉末の粒状化
３８パーセントのナトリウムラウリルサルフェート（ＳＬＳ）界面活性剤、４０パーセントのゼオライトＡ型（５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する）、１１パーセントの炭酸ナトリウム及び１１パーセントの７０，０００の質量平均分子量Ｍｗを有するアクリル酸／マレイン酸コポリマーから成る粉末配合物１，２００ｇを粒状化するために、工程ａ）において生成された泡沫を用いる。粒状化を、実施例１〜１６の工程ｂ）において記載されたように行う。粉末は、約２００マイクロメートル未満の平均粒子サイズを有する。粉末の粒状化に関する詳細を下記表６に列挙する。
【００６７】
【表６】
2005505546.tif 000008
【００６８】
上記の表６に列挙した実施例２５及び２６において、生成された顆粒の良好な品質が、回分法において及び連続法において達成される。集塊化粉末の大きな塊又は乾燥非集塊化粉末の領域は視認され得ない。比較例Ｃ及びＤの顆粒は、不十分な品質を有する。それらは実施例２５及び２６の顆粒よりはるかに脆く、またかなりの量の粉塵を放出する。
【００６９】
実施例２７〜３３
ａ）泡沫の生成
下記表７に列挙する組成を有する水溶液が泡沫の生成のために調製されそして用いられること以外は上記の実施例１〜１６におけるように泡沫を調製する。
【００７０】
ｂ）粉末の粒状化
７１．７パーセントの薬物アセトアミノフェン（６０メッシュ）、１７．７パーセントのFFL-316ファストフローラクトース、５．３パーセントのAvicel PH102微結晶性セルロース及び５．３パーセントの予備ゲル化トウモロコシデンプン（Colorcon（米国ペンシルベニア州ウェストポイント）からStarch 1500として商業的に入手できる）から成る粉末配合物１．５ｋｇを粒状化するために、工程ａ）において生成した泡沫を用いる。
【００７１】
粒状化を、実施例１〜１６の工程ｂ）において記載されたように行う。粉末は、約２００マイクロメートル未満の平均粒子サイズを有する。粉末の粒状化に関する詳細を下記表７に列挙する。
【００７２】
ｃ）タブレットの圧縮成形
実施例２７Ｃ〜３３Ｃの粒状化粉末を、上記の実施例２７〜３３のパラグラフｂ）において用いられた乾燥粉末配合物を基準として３．１パーセントのクロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウム及び０．５パーセントのステアリン酸マグネシウムと混合する。Manesty Beta回転式タブレット圧縮成形機を用いて、これらの調製された混合物からタブレットを圧縮成形する。これらのタブレットは、薬物アセトアミノフェンの即時放出性を示す。製造したタブレットの薬物放出性を比較し、図４にグラフに表す。
【００７３】
【表７】
2005505546.tif 000009
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、本発明の方法の工程ａ）において泡沫を生成させるための泡沫発生装置を示す。
【図２】図２は、本発明に従って及び従来技術に従って製造されたタブレットからの薬物の放出を示す。
【図３】図３は、本発明に従って及び従来技術に従って製造された別のタイプのタブレットからの薬物の放出を示す。
【図４】図４は、本発明に従って製造された更に別のタイプのタブレットからの薬物の放出を示す。
【図２】
2005505546.tif 000010
【図３】
2005505546.tif 000011
【図４】
2005505546.tif 000012
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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