(57)【要約】新規なクラスのジカルボン酸誘導体、これらの化合物の薬学的組成物としての使用、その化合物を含有する薬学的組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を用いる治療方法。本発明の化合物は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体(PPAR)）が介在する状態の治療及び／又は予防において有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物:
【化１】
2005505616.tif 000058
式中、Aは、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているもの：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、
C3-6-シクロアルキルチオ又はアラルコキシであって、それぞれが、場合に応じて
ハロゲンで置換されているもの;又は
・NR1R2、ここで、R1 は、水素又はC1-3-アルキルを表し、及びR2 は、-R3-(C=O)-R4
を表し、ここで、
○R3 は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン又はアリーレンであって、場合に応じて１又はそれ
以上のハロゲンで置換されているものを表し;
○R4 は、アリールであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換さ
れているものを表し;又は
Aは、-O-A'又は-S-A'であって、ここで、-O-又は-S- は、式（I)のXに結合し、及び式中、A'は、C1-3- アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、
C3-6-シクロアルキルチオ又はアラルコキシであって、それぞれが、場合に応じて
ハロゲンで置換されているもの ;又は
・NR1R2、ここで、R1は、水素又はC1-3-アルキルを表し、及びR2は、-R3-(C=O)-R4
を表し、ここで、
○R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6- シクロアルケニレン、又はアリーレンであって、場合に応じて１又はそ
れ以上のハロゲンで置換されているものを表し、
○R4は、アリールであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換され
れているものを表し;並びに
Bは、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、
C3-6-シクロアルキルチオ又はアラルコキシであって、それぞれが、場合に応じて
ハロゲンで置換されているもの ;又は
・NR1R2、ここで、R1は、水素又はC1-3-アルキルを表し、及びR2 は、-R3-(C=O)-R4
を表し、ここで、
○R3 は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6- シクロアルケニレン、又はアリーレンであって、場合に応じて１又はそ
れ以上のハロゲンで置換されているものを表し;
○R4 は、アリールであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換さ
れているものを表し;又は
Bは、-O-B'又は-S-B'であって、ここで、-O-又は-S-は、式(I)のYに結合し、及びB'は、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、又は
・C1-3アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、
C3-6-シクロアルキルチオ又はアラルコキシであって、それぞれが、場合に応じて
ハロゲンで置換されているもの ;又は
・NR1R2、ここで、R1 は、水素又はC1-3-アルキルを表し、及びR2は、-R3-(C=O)-R4
を表し、ここで、
○R3 は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6- シクロアルケニレン、又はアリーレンであって、場合に応じて１又はそ
れ以上の ハロゲンで置換されているものを表し;
○R4は、アリールであって、場合に応じて1又はそれ以上のハロゲンで置換され
ているものを表し；並びに
Dは、H、C1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり、;並びに
Eは、H、C1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり、;並びに
L及びMは、独立して-0-又は-S-であり；並びに
Tは、C3-9の２価の不飽和炭素鎖であって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン若しくはヒドロキシ;又は
・アリール、アラルコキシ、C1-3-アルコキシであって、これは、場合に応じてハロ
ゲンで置換されているもの；並びに
Uは、C3-9の２価不飽和炭素鎖であって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン若しくはヒドロキシ;又は
・アリール、アラルコキシ、C1-3-アルコキシであって、これは、場合に応じてハロ
ゲンで置換されている；並びに
Xは、アリーレン又はヘテロアリーレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン若しくはヒドロキシ;又は
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ
、C1-6-アルキルチオ、C3-6- シクロアルキルチオであって、それぞれが、場合に
応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されている;又は
Yは、アリーレン又はヘテロアリーレンであって、それぞれば、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン又はヒドロキシ;又は
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ
、C1-6-アルキルチオ、C3-6- シクロアルキルチオであって、それぞれが、場合に
応じてハロゲンで置換されているもの;又は
Zは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は２価のポリサイクリック環システムであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、オキソ若しくはヒドロキシ;又は
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ
、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオであって、それぞれが、場合に応
じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されているもの;又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【請求項２】
Aが、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物：
・メチル、C1-3-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ又はベンジルオキシであって、
それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの;又は
・NR1R2、ここで、R1は、水素を表し、及びR2は、-R3-(C=O)-R4を表し、ここで、
○R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6- シクロアルケニレン、又はフェニレンであって、場合に応じて１又はそ
れ以上のハロゲンで置換されているものを表し;
○R4は、フェニルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換され
ているものを表す。
【請求項３】
Aがメチレン又はエチレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項２に記載の化合物：
・メトキシ若しくはエトキシ;又は
・NMR2、ここで、R1は、水素を表し、及びR2は、-R3-(C=O)-R4を表し、ここで、
○R3及びR4は、フェニルを表す。
【請求項４】
Aが、場合に応じてエトキシで置換されたエチレンである請求項２〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Aが-O-A'又は-S-A'であり、-O-又は-S-は、式（I)のXに結合し、式中、A'は、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ又はアラルコキシであ
って、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【請求項６】
Aが-O-A'又は-S-A'であって、ここで、-O-又は-S-は、式（I)のXに結合し、及び式中、A'は、メチレン又はエチレンであって、それぞれが、場合に応じてメチル、メトキシ又はエトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
BがC1-3-アルキレンであり、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物：
・メチル、C1-3-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ又はベンジルオキシであって、
それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;又は
・NR1R2、ここで、R1は、水素を表し、及びR2は、-R3-(C=O)-R4 を表し、ここで、
○R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6- シクロアルケニレン、又はフェニレンを表し、場合に応じて１又はそれ
以上のハロゲンで置換されているもの；
○R4 は、フェニルを表し、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換され
ているものを表す。
【請求項８】
Bが、メチレン又はエチレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項７に記載の化合物：
・メトキシ若しくはエトキシ;又は
・NR1R2、ここで、R1は、水素を表し、及びR2は、-R3-(C=O)-R4を表し、式中、R3及
びR4は、フェニルを表す。
【請求項９】
Bが、場合に応じてエトキシで置換されたエチレンである請求項７〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Bが、-O-B'又は-S-B'であって、-O-又は-S-が式(I)のYに結合し、式中、B'は、C1-3-アルキレンであって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物：
・ハロゲン又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ又はアラルコキシであ
って、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【請求項１１】
Bが、-O-B'又は-S-B'であって、-O-又は-S-が式(I)のYに結合し、式中、B'は、メチレン又はエチレンであって、それぞれが、場合に応じてメチル、メトキシ又はエトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
DがHである請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Dがメチル又はエチルである請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
EがHである請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Eがメチル又はエチルである請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Lが-O-である請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Lが-S-であるである請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Mが-O-である請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Mが-S-である請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Tが、C3-9の２価不飽和炭素鎖であって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物： フェニル、ベンジルオキシ又はC1-3-アルコキシであって、場合に応じてハロゲンで置換されているものである。。
【請求項２１】
Tが、無置換のC3-9の２価不飽和炭素鎖である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
TがC3-9アルケニレンである請求項２０〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Tが、C3-9アルキニレンである請求項２０〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Tが、C5-9アルケニニレンである請求項２０〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Uが、C3-9の２価不飽和炭素鎖であって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の化合物： フェニル、ベンジルオキシ又はC1-3-アルコキシであって、場合に応じてハロゲンで置換されているものである。
【請求項２６】
Uが、無置換C3-9の２価不飽和炭素鎖である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Uが、C3-9アルケニレンである請求項２５〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Uが、C3-9アルキニレンである請求項２５〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Uが、C5-9アルケニニレンである請求項２５〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Xが、アリーレン又はヘテロアリーレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物：
・ハロゲン、又は
・C1-6-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るものである。
【請求項３１】
Xがアリーレンであって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項３０に記載の化合物：
・ハロゲン、又は
・C1-6-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るものである。
【請求項３２】
Xが、フェニレンであって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項３０〜３１のいずれか１項に記載の化合物：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るものである。
【請求項３３】
Xが、フェニレンであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されている請求項３０ないし３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Yが、アリーレン又はヘｔロアリーレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１ないし３３のいずれか１項に記載の化合物：
・ハロゲン、又は
・C1-6-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るものである。
【請求項３５】
Yが、アリーレンであって、 場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項３４に記載の化合物：
・ハロゲン、又は
・C1-6-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るものである。
【請求項３６】
Yが、フェニレンであって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項３４〜３５のいずれか１項に記載の化合物：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るものである。
【請求項３７】
Yがフェニレンであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されている請求項３４〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Zがアリーレン、ヘテロアリーレン又は２価のポリサイクリック環システムであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１ないし３７のいずれか１項に記載の化合物：
・ハロゲン、オキソ又は
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシであって、それぞれが、場合に応じて１又はそれ
以上のハロゲンで置換されているものである。
【請求項３９】
Zが以下の基である請求項３８に記載の化合物：
【化２】
2005505616.tif 000059
上記基は、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、又は
・C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロ
ゲンで置換されているものである。
【請求項４０】
Zが以下の基から選択されるものである請求項３８〜３９のいずれか１項に記載の化合物：
【化３】
2005505616.tif 000060
【請求項４１】
Zが以下の基から選択されるものである請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の化合物：
【化４】
2005505616.tif 000061
【請求項４２】
前記一般式(I)が、一般式(II)で表される請求項１に記載の化合物。
【化５】
2005505616.tif 000062
式中、D、A、X、L、Z、U、M、Y、B及びEは、請求項１ないし１９又は２５ないし４１のいずれか１項で規定されるとおりであり、並びに
G1は、H、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;並びに
G2は、H、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-アルケニニル、アリール、アラルキル、C1-3-アルコキシ又はCl-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【請求項４３】
請求項４２に記載の化合物であって、G1が、H、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシであり、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;及び
G2が、H、C1-3-アルキル又はアリールであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されている化合物。
【請求項４４】
G1が、Hであり、及びG2が、H又はメチルである請求項４２〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記一般式（I)が、一般式(III)で表される請求項１に記載の化合物：
【化６】
2005505616.tif 000063
式中、D、A、X、L、Z、M、Y、B及びEは、請求項１ないし１９又は３０ないし４１のいずれか１項で規定したとおりであり;並びに
G1及びG4は、互いに独立して、H、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているものであり;並びに
G2及びG3は、互いに独立して、H、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6- アルケニニル、アリール、アラルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているものである;又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【請求項４６】
G1及びG4 が、互いに独立して、H、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;並びに
G2及びG3 が、互いに独立して、 H、C1-3-アルキル又はアリールであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているものである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
G1及びG4がHであり;並びに
G2及びG3が互いに独立してH又はメチルである請求項４５〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記一般式(I)が、一般式(IV)で表される請求項１に記載の化合物：
【化７】
2005505616.tif 000064
式中、D、A、X、L、Z、U、M、Y、B及びEは、請求項１ないし１９又は２５ないし４１のいずれか１項で規定したとおりであり;並びに
G1は、H、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているものであり;並びに
G2は、H、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-アルケニニル、アリール、アラルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているものである；又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【請求項４９】
G1が、 H、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているものであり;及び
G2 が、H、C1-3-アルキル又はアリールであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているものである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
G1がHであり、及びG2がH又はメチルである請求項４８〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記一般式(I)が、一般式(V)で表される請求項１に記載の化合物：
【化８】
2005505616.tif 000065
式中、D、A、X、L、Z、M、Y、B及びEは、請求項１ないし１９又は２４ないし４１のいずれか１項に規定されるとおりであり;並びに
G1及びG4は、互いに独立して、H、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれは、場合に応じてハロゲンで置換されているもの;並びに
G2及びG3 は、互いに独立して、 H、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-アルケニニル、アリール、アラルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれがハロゲンで置換されているものである;又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【請求項５２】
G1及びG4が、互いに独立してH、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシであって、それぞれは、場合に応じてハロゲンで置換されているもの；並びに
G2及びG3が、互いに独立して、H、C1-3-アルキル又はアリールであって、それぞれは、場合に応じてハロゲンで置換されているものである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
G1及びG4がHであり;並びに
G2及びG3 が互いに独立して、H又はメチルである請求項５１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
以下に記載される、請求項１ないし５３のいずれか１項に記載の化合物：
2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}- フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-クロロ-4- (5- {4- [5- (3-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル;
[4- (5- 4- [5- (4-カルボキシメチル-3-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル]-酢酸;
2-エトキシ-3- {4- [5- (3- 5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}- フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
[3-クロロ-4- (5- {3- [5- (2-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル;
[4- (5- {3- [5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル]-酢酸;
2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3- (4- 5- [4- (5- {4- [2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-メトキシカルボニルエチル]-フェノキシ}-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3- (4- {5- [4- (5- {4- [2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]フェノキシ}-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ}-フェニル)-プロピオン酸;
2-エトキシ-3- {4- [3- (4'- {3- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-1-メチル-プロペニル}- ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
3- {4- [3- (4'- 3- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-1-メチル-プロペニル}-ビフェニル-4-イル)-ブタ- 2-エニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
2-エトキシ-3- ｛4- [5- (7- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
3- {4- [5- (7- {5- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-9-オキソ-9H- フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;又は
薬学的に許容され得る酸若しくは塩基との塩、ラセミ混合物を含むいずれもの光学異性体の混合物若しくはいずれもの光学異性体、又はいずれもの互変異性体。
【請求項５５】
以下に記載される、請求項１ないし５３のいずれか１項に記載の化合物：
[4- (3- {3- [3- (4-メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-プロパ-2-イニルオキシ)- フェニル]-酢酸メチルエステル;
[4- (3- {3- [3- (4-メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-プロパ-2-イニルオキシ)- フェニル]-酢酸;
[4- (5- {4- [5- (4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル;
[4-(5-{4-[5-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
3- {3-ブロモ-4- [5- (4- {5- [2-ブロモ-4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル;
3- {3-ブロモ-4- [5- (4- {5- [2-ブロモ-4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
[3- (5- {4- [5- (3-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル;
[3- (5- {4- [5- (3-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸;
2-エトキシ-3-{4-[5-(4'-{5-[4-(2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-イニル}-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
2-エトキシ-3- {4- [5- (4'- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-イニル}-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
2-エトキシ-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1- イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
[4- (3- {7- [3- (4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル]-9H- フルオレン-2-イル}- アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル;又は
薬学的に許容され得る酸若しくは塩基との塩、ラセミ混合物を含むいずれもの光学異性体の混合物若しくはいずれもの光学異性体、又はいずれもの互変異性体。
【請求項５６】
以下に記載される、請求項１ないし５３のいずれか１項に記載の化合物：
(4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)- アリルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル)-2- メチル−フェノキシ)-酢酸;
(4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ)-3- クロロ-フェニル)-酢酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)- アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)- アリルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)- アリルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルオキシ)- 3-クロロ-フェニル)-酢酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルスルファニル)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)- アリルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ（phenyxy))-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルオキシ)-3- クロロ-フェニル)-酢酸;
3- (-4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ- 2-エニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (-4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4-(3-(4'-(3-(4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
(4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ- 2-エニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3-(-4-(3-(4'-(3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-(-4-(3-(4'-(3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (-4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオコシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-ペンタ- 2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-(4-(5-(4'-(5-(4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-ペンタ- 2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3-(4-(5-(4'-(5-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)- ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-(4-(5-(4'-(5-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
(4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル- 4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4- イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシl)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4-(5-(4''-(5-(4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1';4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
(4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1';4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-(4-(5-(4''-(5-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシl)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [l、l' ; 4'1''] テルフェニル- 4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル- 4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-(4-(5-(4''-(5-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1';4'1''] テルフェニル-4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
(4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4- イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-I-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
(4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシl)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ- 9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ- 9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9H-フルオレン- 2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H- フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ-9H-フルオレン- 2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ-9H-フルオレン- 2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9H-フルオレン-2-イル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H-フルオレン-2-イル)- 3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4-(5-(7-(5-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H-フルオレン-2-イル)- 3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9H-カルバゾール-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H-カルバゾール-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H- カルバゾール-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9H-フルオレン-2-イル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H-カルバゾール-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9H-カルバゾール-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;又は
薬学的に許容され得る酸若しくは塩基との塩、ラセミ混合物を含むいずれもの光学異性体の混合物若しくはいずれもの光学異性体、又はいずれもの互変異性体。
【請求項５７】
請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的組成物としての使用。
【請求項５８】
活性成分として、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物少なくとも１種を、１種又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体又はエクシピエントと一緒に含有する薬学的組成物。
【請求項５９】
１日当たり約0.05mgないし約1000mg、好ましくは、約0.1mgないし約500mg、特に好ましくは約0.5mgないし約200mgの、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物を含有する単位投与形にある、請求項５８に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
核受容体、特にペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体(PPAR)により仲介される状態の治療のための薬学的組成物であって、前記組成物が、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物を、１種又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体又はエクシピエントと一緒に含有するものである組成物。
【請求項６１】
請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物を、１種又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体又はエクシピエントと一緒に含有する、I型糖尿病、II型糖尿病、異常リピド血症、X症候群（代謝症候群、即ち、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症及び／又は肥満を含む）、心臓血管疾患（アテローム硬化症を含む）又は高コレステロール血症の治療のための薬学的組成物。
【請求項６２】
経口、経鼻、経皮、経肺、又は非経口投与のための、請求項５８ないし６１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
核受容体、特にペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体(PPAR)により仲介される状態の治療のための薬学的組成物の調製のための、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
I型糖尿病又はII型糖尿病の治療のための薬学的組成物を調製するための、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
異常リピド血症の治療のための薬学的組成物を調製するための、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
X症候群（代謝症候群、即ち、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症及び／又は肥満の治療のための薬学的組成物を調製するための、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
アテローム硬化症を含む心臓血管疾患の治療のための薬学的組成物を調製するための、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
高コレステロール血症の治療のための薬学的組成物を調製するための、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
核受容体、特にペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体(PPAR)により仲介される状態の治療方法であって、前記方法が、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物又は同じものを含有する薬学的組成物を、それを必要とする対象に有効量投与することを含む方法。
【請求項７０】
I型糖尿病、II型糖尿病、異常リピド血症、X症候群（代謝症候群、即ち、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症及び／又は肥満を含む）、心臓血管疾患（アテローム硬化症を含む）又は高コレステロール血症の治療方法であって、前記方法が、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物又は同じものを含有する薬学的組成物を、それを必要とする対象に有効量投与することを含む方法。
【請求項７１】
請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物の有効量が、１日当たり約0.05mgないし約1000mg、好ましくは、約0.1mgないし約500mg、特に好ましくは約0.5mgないし約200mgの範囲にある請求項６９又は７０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【利用分野】
【０００１】
本発明は、新規なジカルボン酸誘導体、これらの化合物の薬学的組成物としての使用、それらの化合物を含有する薬学的組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を利用する治療方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR)）が介在する状態の治療及び／又は予防に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈疾患(CAD)は、２型糖尿病及び代謝症候群患者（すなわち、グルコース耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症(hypertrigyceridaemia)及び／又は肥満の「死のカルテット」カテゴリに含まれる患者）における主要な死亡原因である。
【０００３】
低リピド血フィブレート（hypolipidaemic. Fibrates）及び抗糖尿病チアゾリジンジオンは、別々に、温和に有効なトリグリセリド低下活性を示すが、２型糖尿病又は代謝症候群患者にしばしば観察される異常リピド血症(dyslipidaemia)に対する単一治療の選択肢としては十分な効果も薬効もない。チアゾリジンジオンは、２型糖尿病の動物及びヒトの循環グルコース水準も有効に下げる。しかしながら、フィブレートクラスの化合物は、血糖症には有利な効果がない。これらの化合物の分子作用についての研究によれば、チアゾリジンジオン及びフィブレートは、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ファミリーの識別可能な転写因子を活性化し、その結果、共に血漿トリグリセリド含有量の制御に主要な役割を果たす特異的酵素及びアポリポ蛋白がそれぞれ発現上昇及び発現低下することにより、それらの作用を発揮することが示唆されている。一方では、フィブレートは、PPARα活性化剤であり、主として肝臓において作用する。他方では、チアゾリジンジオンは、主として脂肪組織上で作用するPPARγに対する高親和性リガンドである。
【０００４】
脂肪組織は、脊椎動物の脂質ホメオスタシス及びエネルギーバランスの維持に中心的役割を果たしている。脂肪細胞は、栄養豊富な期間中はトリグリセリドの形態でエネルギーを貯え、栄養奪取の時には、遊離脂肪酸の形態でそれを放出する。白色脂肪組織の開発は、一生にわたる連続的分化プロセスの結果である。多くの証拠により、この細胞分化の開始及び制御におけるPPARγ活性化の中心的役割が指摘されている。数個の高特定化蛋白が脂肪細胞分化中に誘発され、それらの殆どは、脂質蓄積及び代謝に関連している。PPARγの活性化からグルコース代謝における変化までであって、最も顕著には筋肉中のインスリン抵抗性の低下は、未だ解明されていない。可能性のある関連性は、遊離脂肪酸を経由するものであり、PPARγの活性化が、リポ蛋白リパーゼ(LPL)、脂肪酸輸送蛋白（FATP)及びアシル-CoAシンテターゼ（ACS)を脂肪組織内では誘発するが、筋肉組織では誘発しないようなものである。これにより、次に、血漿中の遊離脂肪酸濃度が劇的に低下し、細胞レベルでの基質競争故に、高い代謝速度を有する骨格筋及び他の組織が、最終的に脂肪酸酸化からグルコース酸化へスイッチし、その結果、低下したインスリン抵抗性を伴う。
【０００５】
PPARαは、脂肪酸のβ酸化刺激に関連している。齧歯動物では、PPARαにより仲介される脂肪酸代謝に関連する遺伝子の発現における変化は、主として肝臓及び腎臓に限定され、かつ齧歯動物を肝癌誘発に導く多面発現性応答であるペルオキシゾーム増殖の現象のベースとなっている。ペルオキシゾーム増殖の現象は、ヒトには見られない。齧歯動物におけるペルオキシゾーム増殖での役割に追加して、PPARαは、齧歯動物及びヒトのHDLコレステロール水準の制御にも関連している。この作用は、少なくとも部分的には、主要なHDLアポリポ蛋白であるアポA-I及びアポA-IIのPPARαにより仲介される転写調節に基づく。フィブレート及び脂肪酸の低トリグリセリド血（hypotriglyceridemic）作用は、PPARαも関連し、以下のように要約することができる：(I)リポ蛋白リパーゼ及びアポC-III水準の変化を原因とするレムナント粒子の上昇したリポリーシス及びクリアランス、（II）脂肪酸結合蛋白及びアシル-CoAシンターゼの誘発による細胞脂肪酸摂取の刺激及び引き続くそれらのアシル-CoA誘導体への変換、（III）脂肪酸β酸化経路の誘発、（IV）脂肪酸及びトリグリセリド合成の減少、並びに最後に、（V)VLDL生産の低下。したがって、トリグリセリド富化粒子の高められた異化、更にはVLDL粒子の低下した分泌の両者が、フィブレートの低リピド血効果に貢献するメカニズムを構成する。
【０００６】
PPARδ活性化は、初めは、グルコース又はトリグリセリド水準の調節に関連しないと報告された(Berger et al.、J. Biol. Chem.、1999、Vol 274、pp. 6718-6725)。その後、PPARδ活性化は、dbldbマウスにおけるHDLコレステロールの高められた水準を導くことが示された(Leibowitz et al. FEBS letters 2000,473、333-336)。さらに、PPARアゴニストは、インスリン抵抗性中年肥満アカゲザルに投与すると、血清HDLコレステロールを投与量に依存して劇的に上昇させる一方で、小密度LDL、空腹時トリグリセリド及び空腹時インスリンのレベルを下げる(Oliver et al. PNAS 2001,98、5306-5311)。同じ論文には、PPARδ活性化が、逆コレステロールトランスポーターATP結合性カセットA1を上昇させ、アポリポ蛋白A1特異的コレステロール流出を誘発することも明らかにされている。これらの所見を一緒に考慮すると、PPARδ活性化は、アテローム硬化症を含む心臓血管疾患及び状態、hypertriglyceridemia、並びに混合異常リピド血症(PCT公開 WO 01/00603 (Chao et al.)の治療及び予防に有用であることが示唆される。
【０００７】
多くの化合物が、高血糖症、高リピド血症（hyperlipidemia）及び高コレステロール血症（hypercholesterolemia）の治療に有用であることが報告されてきた(米国特許 5,306、726、PCT 公開第 W091/19702号、WO 95/03038号、WO 96/04260号、WO 94/13650号、WO 94/01420号、WO 97/36579号、WO 97/25042号、WO 95/17394号、WO 99/08501号、WO 99/19313号、WO 99/16758号及びWO 01/00603号)。WO 99/63983には、多結合性化合物であって、PPARγ受容体に結合するものが開示されている。
【０００８】
単一のアプローチとしてのグルコース低下は、２型糖尿病及び代謝症候群に関連する大血管合併症を克服しない。したがって、２型糖尿病及び代謝症候群の新規な治療は、これらの症候群に関連する顕性hypertriglyceridaemiaさらには高血糖症の緩和の両者を下げることを目的としなければならない。
【０００９】
このことは、様々な程度のPPARα、PPARγ及びPPARδ活性化を示す化合物についての研究が、２型糖尿病、異常リピド血症(dyslipidemia)、X症候群（代謝症候群、即ち損なわれたグルコース耐性(tolerance)、インスリン抵抗性(resistance)、高トリグリリド血症及び／又は肥満を含む）、心臓血管疾患（アテローム硬化症を含む）並びに高コレステロール血症のような疾病の治療に大きな可能性を有する、有効なトリグリセリド及び／又はコレステロール及び／又はグルコース低下薬剤の発見に導かれるべきであることを表している。
【発明の開示】
【００１０】
定義
ここ及び本明細書全体にわたり記載される構造式において、以下の用語は、次の指示された意味を有する：
ここに用いられる「C1-n'-アルキル」の用語であって、n'は、２ないし６であり得るものは、指示される炭素原子数を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖を表す。そのような基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、iso-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル 等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
ここに用いられる「C3-n'-シクロアルキル」の用語であって、n'は、４ないし６でありえるものは、単独で又は組合わせて、指示される炭素原子数を有する飽和単環炭化水素基を表す。そのような基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
ここに用いられる「C1-n'-アルキレン」の用語であって、n'は、２ないし６であり得るものは、指示される炭素原子数を有する２価の直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖基を表す。そのような基の例には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルプロピレン、エチルプロピレン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
ここに用いられる「C4-n'-シクロアルキレン」の用語であって、n'は、５ないし６であり得るものは、指示される炭素原子数を有する２価の飽和単環炭化水素基を表す。そのような基の例には、シクロペンチレン、シクロヘキシレン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
ここに用いられる「C2-n'-アルケニル」の用語であって、n'は、３ないし６であり得るものは、２から指示される炭素原子数及び少なくとも１つの二重結合を有するオレフィン不飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。そのような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、iso-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
ここに用いられる「C2-n'-アルケニレン」の用語であって、n'は、３ないし６であり得るものは、２から指示される炭素原子数及び少なくとも１つの二重結合を有する２価のオレフィン不飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。そのような基の例には、エテニレン(-CH=CH-)、プロペニレンアイソマー(例えば、-CH2CH=CH-及び-C(CH3)=CH-)、ブテニレンアイソマー(例えば、-CH2CH=C(CH3)-及び-CH2CH2CH=CH-)等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
ここに用いられる「C4-n'-アルケニニル」の用語は、４から指示される炭素原子数並びに少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合の両者を有する不飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。そのような基の例には、1-ペンテン-4-イン、3-ペンテン-1-イン、1,3-ヘキサジエン-5-イン等が含まれるが、これらに限定されるものではなく、特に好ましいものは、1-ペンテン-4-インである。
【００１７】
ここに用いられる「C4-n'-シクロアルケニレン」の用語であって、n'は、５ないし６でありえるものは、４から指示される炭素原子数及び少なくとも１つの二重結合を有する２価の不飽和単環炭化水素基を表す。そのような基の例には、シクロヘキセニレン等が含まれるが、これに限定されるものではない。
【００１８】
ここに用いられる「C3-n'-アルキニル」の用語であって、n'は、４ないし６でありえるものは、２から指示される炭素原子数及び少なくとも１つの三重結合を有する不飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。そのような基の例には、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
ここに用いられる「C2-n'-アルキニレン」の用語であって、n'は、３ないし６でありえるものは、２から特定される炭素原子数及び少なくとも１つの三重結合を有す２価の不飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。そのような基の例には、プロピニレン(-CH2C≡C-)、ブチニレンアイソマー(例えば、-CH2CH2C≡C-,-CH2C≡C-CH2-)等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
ここに用いられる「C4-n'-アルケニニレン」の用語であって、n'は、５ないし９でありえるものは、４から指示される炭素原子数並びに少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合の両者を有する２価の不飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。そのような基の例には、1-ペンテン-4-イニレン、3-ペンテン-1-イニレン、1、3-ヘキサジエン-5-イニレン 等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
ここに用いられる「C3-n'-２価の不飽和炭素鎖」の用語であって、n'は、４ないし９でありえるものは、３から指示される炭素原子数及び少なくとも１つの二重結合（アルケニレン）又は少なくとも１つの三重結合（アルキニレン）又はその組み合わせ（アルケニニレン）を有する２価の不飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。そのような基の例には、エテニレン(-CH=CH-)、プロペニレンアイソマー(例えば、-CH2CH=CH-及び-C(CH3)=CH-)、ブテニレンアイソマー(例えば、- CH2CH=C (CH3)-及び-CH2CH2CH=CH-)、プロピニレン(-CH2C≡C-)、ブチニレンアイソマー(例えば、-CH2CH2C≡C-,-CH2C≡C-CH2-)、1-ペンテン-4-イニレン、3-ペンテン-1-イニレン、1,3-ヘキサジエン-5-イニレン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
ここに用いられる「C1-n'-アルコキシ」の用語であって、n'は、２ないし６でありえるものは、単独で又は組合わせて、エーテル酸素であって、その自由価結合をそのエーテル酸素から有するものを経由して結合する直鎖又は分岐配置（configuration)をいう。そのような直鎖アルコキシ基の例には、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、pentoxy、hexoxy等が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような分岐アルコキシの例には、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
ここに用いられる「C3-n'-シクロアルコキシ」の用語であって、n'は、４ないし６でありえるものは、単独で又は組合わせて、エーテル酸素であって、その自由価結合をそのエーテル酸素から有するものを経由して結合する、指示される炭素原子数を有する飽和単環炭化水素基を表す。そのような直鎖アルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
ここに用いられる「C1-n'-アルキルチオ」の用語であって、n'は、２ないし６でありえるものは、単独で又は組合わせて、２価の硫黄原子であって、その自由価結合をその硫黄原子から有し、かつ１ないし６個の炭素原子を有するものを経由して結合する、C1-6-アルキル基を含む直鎖又は分岐１価の置換基をいう。そのような基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
ここに用いられる「C3-n'-シクロアルキルチオ」の用語であって、n'は、４ないし６でありえるものは、単独で又は組合わせて、指示される炭素原子数を有する飽和単環炭化水素基であって、その自由価結合をその硫黄原子から有する２価の硫黄原子を経由して結合するものを表す。そのようなシクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
ここに用いられる「アリール」の用語は、芳香族単環又は芳香族縮合二環又は三環炭化水素基をいう。そのような基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
ここに用いられる「アリーレン」の用語は、２価の芳香族単環又は２価の芳香族縮合二環又は三環炭化水素基（アリールから誘導されたもの）をいう。そのような基の例には、フェニレン、ナフチレン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ここに用いられる「ヘテロアリール」の用語は、単独で又は組合わせて、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する５〜７員の単環芳香族システム又は８〜１０員の二環縮合芳香族システム、又は窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する１０〜１６員の三環縮合芳香族システムを含む２価の置換基をいい、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソテアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、プテリジニル（pteridinyl）、プリニル、カルバゾリル、p-カルボリニル（p-carbolinyl）、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル等である。
【００２８】
ここに用いられる「ヘテロアリーレン」の用語は、単独で又は組合わせて、２価の置換基（ヘテロアリールから誘導される）であって、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する５〜７員の単環芳香族システム又は８〜１０員の二環縮合芳香族システム、又は窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する１０〜１６員の三環縮合芳香族システムを含む２価の置換基をいい、例えば、フリレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、イソキサゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、インドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾフラニレン、プテリジニレン、プリニレン、カルバゾリレン、β-カルボリニレン、アクリジニレン、フェナントロリニレン、フェナジニレン、フェノキサジニレン、フェノティアジニレン等である。
【００２９】
ここ用いられる「２価のポリサイクリック環システム」の用語は、単結合により結合された互いに独立した２ないし４個のアリール又はヘテロアリール環システムを有するポリサイクリック環システムから形成される２価の基をいう。２ないし４個の同一のアリール環システムを有するそのような二アリーリレン、三アリーリレン及び四アリーリレンの例には、ビフェニレン、ビナフチリレン、テルフェニリレン、テルナフチリレン、クアテルフェニリレン(quaterphenylylene)、クアテルナフチリレン(quaternaphthylylene)等が含まれるが、これらに限定されるものではない。２ないし４個の同一のヘテロアリール環システムを有するそのような二ヘテロアリーリレン、三ヘテロアリーリレン及び四ヘテロアリーリレンの例には、 ビピリジリレン、ビインドリリレン、テルピリジリレン(terpyridylylene)、テルインドリリレン(terindolylylene)、クアテルピリジリレン(quaterpyridylylene)、クアテルインドリリレン(quaterindolylylene)等が含まれるが、これらに限定されるものではない。非同一環システムを有するそのようなポリサイクリック環システムの例には、ジフェニルピリジン等が含まれるが、これに限定されるものではない。
【００３０】
ここに用いられる「アラルコキシ」の用語は、芳香族炭水化物により置換されたC1-8アルコキシ基を言い、例えば、ベンジルオキシ、フェネトキシ、3-フェニルプロポキシ、1-ナフチルメトキシ、2-(1-ナフチル) エトキシ等である。
【００３１】
ここに用いられる「アラルキル」の用語は、芳香族炭水化物により置換された１ないし６個の炭素を有する直鎖又は分岐炭素鎖をいい、例えば、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2- (1-ナフチル) エチル等である。
【００３２】
ここに用いられる「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、ホウ素、又は沃素を意味する。
【００３３】
ここに用いられる「治療」の用語には、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（PPAR)により仲介される症状の治療、予防及び管理（management)が含まれる。
【００３４】
上で規定した用語のあるものは、構造式に１回以上出現し、そのような出現があれば、各々の用語は、他とは独立して規定されるものである。
【００３５】
ここに用いられる「場合に応じて置換した」の用語は、問題の基が、非置換であるか、又は１若しくはそれ以上の特定される置換基により置換されていることを意味する。問題の基が１又はそれ以上の置換基で置換されている場合、その置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【発明の説明】
【００３６】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【化９】
2005505616.tif 000002
【００３７】
式中、Aは、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているもの：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、
C3-6-シクロアルキルチオ又はアラルコキシであって、それぞれが、場合に応じて
ハロゲンで置換されているもの、又は
・NR1R2、ここで、R1 は、水素又はC1-3-アルキルを表し、及びR2は、-R3-(C=O)-R4
を表し、ここで、
○R3 は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン又はアリーレンであって、場合に応じて１又はそれ
以上のハロゲンで置換されているものを表し；
○R4 は、アリールであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換さ
れているものを表し；又は
Aは、-O-A'又は-S-A'であって、ここで、-O-又は-S-は、式(I)のXに結合し、A'は、Cl-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて、以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、
C3-6-シクロアルキルチオ又はアラルコキシであって、それぞれが、場合に応じて
１又はそれ以上のハロゲンで置換されているもの、又は
・NR1R2、ここで、R1は、水素又はCl-3-アルキルを表し、及びR2は、-R3-(C=O)-R4
を表し、ここで、
○R3 は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、又はアリーレンであって、場合に応じて１又はそ
れ以上のハロゲンで置換されているものを表し；
○R4 は、アリールであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換さ
れているものを表し；並びに
B は、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、
C3-6-シクロアルキルチオ又はアラルコキシであって、それぞれが、場合に応じて
ハロゲンで置換されているもの；又は
・NR1R2、ここで、R1 は、水素又はC1-3-アルキルを表し、及びR2 は、-R3-(C=O)-R4
を表し、ここで、
○R3 は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6- シクロアルケニレン、又はアリーレンであって、場合に応じて１又はそ
れ以上のハロゲンで置換されているものを表し；
○R4 は、アリールであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換さ
れているものを表し;又は
Bは、-O-B'又は-S-B'であって、ここで、-O-又は-S-は、式(I)のYに結合し、及びB'は、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、
C3-6-シクロアルキルチオ又はアラルコキシであって、それぞれが、場合に応じて
ハロゲンで置換されているもの、又は
・NR1R2 、ここで、R1 は、水素又はC1-3-アルキルを表し、及びR2 は、-R3-(C=O)-R4
を表し、ここで、
○R3 は、 C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、又はアリーレンであって、場合に応じて１又はそ
れ以上のハロゲンで置換されているものを表し；
○R4 は、アリールであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換さ
れているものを表し；並びに
Dは、H、C1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり；並びに
Eは、H、C1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり;並びに
L 及びMは、独立して、-O-又は-S-であり；並びに
T は、C3-9の２価の不飽和炭素鎖であって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン若しくはヒドロキシ；又は
・アリール、アラルコキシ又はC1-3-アルコキシであって、これは、場合に応じてハ
ロゲンで置換されているもの；並びに
U は、C3-9２価不飽和炭素鎖であって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン若しくはヒドロキシ；又は
・アリール、アラルコキシ又はC1-3-アルコキシであって、これは、場合に応じてハ
ロゲンで置換されている；並びに
X は、アリーレン又はヘテロアリーレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン又はヒドロキシ；又は
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ
、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオであって、それぞれが、場合に応
じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されている；又は
Yは、アリーレン又はヘテロアリーレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン又はヒドロキシ;又は
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ
、C1-6-アルキルチオ、C3-6- シクロアルキルチオであって、それぞれが、場合に
応じてハロゲンで置換されているもの；又は
Z は、アリーレン、ヘテロアリーレン又は２価ポリサイクリック環システムであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、オキソ若しくはヒドロキシ；又は
・C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ
、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオであって、それぞれが、場合に応
じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されているもの；又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【００３８】
一つの態様において、本発明は、式（I)の化合物であって、次のものに関する。式中、Aは、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・メチル、C1-3-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ又はベンジルオキシであって、
それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの；又は
・NR1R2、ここで、R1 は、水素を表し、及びR2 は、-R3-(C=O)-R4を表し、ここで、
○R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、又はフェニレンであって、場合に応じて１又はそ
れ以上のハロゲンで置換されているものを表し；
○R4は、フェニルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換され
ているものを表す。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、次のものに関する。式中、A は、メチレン又はエチレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・メトキシ若しくはエトキシ；又は
・NR1R2、ここで、R1は、水素を表し、及び R2 は、-R3-(C=O)-R4を表し、ここで、
○R3及びR4は、フェニルを表す。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式（I)の化合物であって、式中、Aがエチレンを表し、これは、場合に応じてエトキシで置換されているものに関する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、次のものに関する。式中、Aは、-O-A'又は-S-A'であって、ここで、-O-又は-S-は、式（I)のXに結合し、 A'は、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ又はアラルコキシであ
って、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【００４２】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、次のものに関する。式中、Aは、-O-A'又は-S-A'であって、ここで、-O-又は-S- は、式（I)のXに結合し、及びA'は、メチレン又はエチレンであって、それぞれが、場合に応じて、メチル、メトキシ又はエトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、式（I)の化合物であって、次のものに関する。式中、 Bは、C1-3-アルキレンであって、これは、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・メチル、C1-3-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ又はベンジルオキシであって、
それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ; 又は
・NR1R2、ここで、R1 は、水素を表し、及びR2 は-R3-(C=O)-R4を表し、ここで、
○R3 は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、又はフェニレンを表し、場合に応じて１又はそれ
以上のハロゲンで置換されているもの；
○R4 は、フェニルを表し、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換され
ているものを表す。
【００４４】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、次のものに関する。式中、B は、メチレン又はエチレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・メトキシ又はエトキシ; 又は
・NR1R2、ここで、R1は、水素を表し、及びR2は、-R3-(C=O)-R4を表し、こここで、
R3及びR4は、フェニルを表す。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中、Bがエチレンであって、これは、場合に応じてエトキシで置換されているものに関する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、式（I）の化合物であって、式中、Bが-O-B'又は-S-B' であって、ここで、-O-又は-S- は、式（I）のYに結合し、及びB'は C1-3-アルキレンであって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する：
・ハロゲン、又は
・C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ又はアラルコキシであ
って、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【００４７】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Bは、-O-B'又は-S-B'であって、-O-又は-S-は、式（I）のYに結合し、及びB'は、メチレン又はエチレンであって、それぞれが、場合に応じてメチル、メトキシ又はエトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 DがHであるのに関する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Dがメチル又はエチルであるものに関する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 EがHであるものに関する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、Eがメチル又はエチルであるものに関する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Lが-O-であるものに関する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Lが-S-であるものに関する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Mが-O-であるものに関する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Mが-S-であるものに関する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 TがC3-9の２価の不飽和炭素鎖であって、場合に応じて次のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する： フェニル、ベンジルオキシ又はC1-3-アルコキシであって、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【００５６】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Tが無置換 C3-9の２価の不飽和炭素鎖に関する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 TがC3-9 アルケニレンであるものに関する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 TがC3-9 アルキニレンであるものに関する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 TがC5-9 アルケニニレンであるものに関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 UがC3-9の２価の不飽和炭素鎖であって、場合に応じて次のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する： フェニル、ベンジルオキシ又はC1-3-アルコキシであって、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【００６１】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Uは、不飽和C3-9の２価の不飽和炭素鎖に関する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 UがC3-9 アルケニレンであるものに関する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 UがC3-9 アルキニレンであるものに関する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 UがC5-9 アルケニニレンであるものに関する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Xがアリーレン又はヘテロアリーレン であって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する：
・ハロゲン又は
・C1-6-アルキル であって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るもの。
【００６６】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Xがアリーレンであって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する：
・ハロゲン又は
・C1-6-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るもの。
【００６７】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Xがフェニレンであって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する：
・ハロゲン又は
・C1-3-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るもの。
【００６８】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中がフェニレンであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されているもの。
【００６９】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Yがアリーレン又はヘテロアリーレンであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する：
・ハロゲン又は
・C1-6-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るもの。
【００７０】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Yがアリーレンであって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する：
・ハロゲン又は
・C1-6-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上の置換基で置換されている
もの。
【００７１】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Yがフェニレンであって、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する：
・ハロゲン又は
・C1-3-アルキルであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されてい
るもの。
【００７２】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Yがフェニレンであって、場合に応じて１又はそれ以上のハロゲンで置換されているものに関する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Zがアリーレン、ヘテロアリーレン又は２価のポリサイクリック環システムであって、それぞれが、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものに関する：
・ハロゲン、オキソ又は
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシであって、それぞれが、場合に応じて１又はそれ
以上のハロゲンで置換されたもの。
【００７４】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Zが次の基から選択されるものに関する：
【化１０】
2005505616.tif 000003
【００７５】
上記基は、場合に応じて以下のものから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているものである：
・ハロゲン又は
・C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシであって、それぞれが、場合に応じて１又はそ
れ以上のハロゲンで置換されたもの。
【００７６】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Zが、次の基から選択されるものに関する：
【化１１】
2005505616.tif 000004
【００７７】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中 Zが、次の基から選択されるものに関する：
【化１２】
2005505616.tif 000005
【００７８】
他の態様において、本発明は、一般式（II）で記載される式（Ｉ）の化合物に関する：
【化１３】
2005505616.tif 000006
【００７９】
式中、D、A、X、L、Z、U、M、Y、B及びEは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり、及び
G1は、H、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はC13-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ; 及び
G2は H、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-アルケニニル、アリール、アラルキル、C1-3アルコキシ又はCl-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ; 又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【００８０】
別の態様において、本発明は、式(II)の化合物に関し、式中、D、A、X、L、Z、U、M、Y、B 及び Eは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり; 及び
G1は、H、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;及びG2 は、H、C1-3-アルキル又はアリールであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【００８１】
別の態様において、本発明は、式(II)の化合物に関し、式中、D、A、X、L、Z、U、M、Y、B及びEは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり; 及び
G1は、Hであり;及び
G2は、H又はメチルであるもの。
【００８２】
別の態様において、本発明は、一般式(III)により記載される一般式(I)の化合物に関する。
【化１４】
2005505616.tif 000007
【００８３】
式中、D、A、X、L、Z、M、Y、B及びEは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり; 及び
G1及びG4は、互いに独立して、H、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているものであり;及び
G2及びG3は、互いに独立して、H、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-アルケニニル、アリール、アラルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【００８４】
別の態様において、本発明は、式(III)の化合物に関し、式中、D、A、X、L、Z、M、Y、B及びEは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり、及び
G1及びG4は、互いに独立してH、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの;及び
G2及びG3が、互いに独立して、H、C1-3-アルキル又はアリールであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【００８５】
別の態様において、本発明は、式(III)の化合物に関し、式中、D、A、X、L、Z、M、Y、B及びEは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり、及び
G1及びG4は、Hであり;及び
G2及びG3は、互いに独立して、H又はメチルである。
【００８６】
別の態様において、本発明は、一般式(IV)により記載される一般式(I)の化合物に関する。
【化１５】
2005505616.tif 000008
【００８７】
式中、D、A、X、L、Z、U、M、Y、B及びEは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり; 及び
G1は、H、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;及び
G2は、H、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-アルケニニル、アリール、アラルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの; 又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【００８８】
別の態様において、本発明は、式(IV)の化合物に関し、式中、D、A、X、L、Z、U、M、Y、B及びEは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり、及び
G1は、H、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシであり、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの;及び
G2は、H、C1-3-アルキル又はアリールであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【００８９】
別の態様において、本発明は、式(IV)の化合物に関し、式中、D、A、X、L、Z、U、M、Y、B及びEは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり、及び
G1は、Hであり;及び
G2は、H又はメチルである。
【００９０】
別の態様において、本発明は、一般式(V)により記載される一般式(I)の化合物に関する。
【化１６】
2005505616.tif 000009
【００９１】
式中、D、A、X、L、Z、M、Y、B及びE式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり; 及び
G1及びG4は、互いに独立して、H、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであり、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;及び
G2及びG3は、互いに独立して、H、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6- アルケニニル、アリール、アラルキル、C1-3-アルコキシ又はC1-3-アラルコキシであって、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ; 又は
その薬学的に許容され得る塩、又はその薬学的に許容され得る溶媒和物、又はいずれもの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、又は多形。
【００９２】
別の態様において、本発明は、式(V)の化合物に関し、式中、D、A、X、L、Z、M、Y、B及びE式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり、及び
G1及びG4は、互いに独立して、H、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシであり、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの ;及び
G2及びG3は、互いに独立して、H、C1-3-アルキル又はアリール であり、それぞれが、場合に応じてハロゲンで置換されているもの。
【００９３】
別の態様において、本発明は、式(V)の化合物に関し、式中、D、A、X、L、Z、M、Y、B及びEは、式(I)又は上の好ましい態様において規定されたとおりであり、及び
G1及びG4は、Hであり;及び
G2及びG3は、互いに独立してH又はメチルである。
【００９４】
別の態様において、本発明は、もし、可能な場合には、トランス配置を有する本発明の化合物に関する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、可能な場合には、(S)-配置を有する本発明の化合物に関する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、可能な場合には、シス-配置を有する本発明の化合物に関する。
【００９７】
別の態様において、本発明は、混合されたPPARα/PPARγプロファイル（profile）である本発明の化合物に関する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、混合されたPPARα/PPARδプロファイルである本発明の化合物に関する。
【００９９】
別の態様において、本発明は、混合されたPPARγ/PPARδプロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１００】
別の態様において、本発明は、混合されたPPARα/PPARγ/PPARδプロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、選択的PPARαプロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、選択的PPARγプロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、選択的PEARδプロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１０４】
本発明の化合物の具体的例は、以下のとおりである：
2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}- フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-クロロ-4- (5- {4- [5- (3-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル;
[4-(5-{4-[5-(4-カルボキシメチル-3-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-1-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル]-酢酸;
2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}- フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
3-[4-[5-(3-{5-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
[3-クロロ-4- (5- {3- [5- (2-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル;
[4- (5- {3- [5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-I-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル]-酢酸;
2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3- (4- 5- [4- (5- {4- [2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-メトキシカルボニル- エチル]-フェノキシ}-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3- (4- {5- [4- (5- {4- [2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]- フェノキシ}-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ}-フェニル)-プロピオン酸;
2-エトキシ-3- {4- [3- (4'- {3- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-l-メチル-プロペニル}- ビフェニル-4-イル)-ブタ(but)-2-エニルオキシ(enyloxy)]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
3- {4- [3- (4'- {3- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-1-メチル-プロペニル}-ビフェニル-4-イル)-ブタ(but)- 2-エニルオキシ(enyloxy)]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
2-エトキシ-3- {4- [5- (7- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1- イニル}-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
3- {4- [5- (7- {5- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-9-オキソ-9Hフルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
[4- (3- {3- [3- (4-メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-プロパ(prop)-1-イニル(ynyl)]-フェニル}-プロパ-2-イニルオキシ)- フェニル]-酢酸メチルエステル;
[4- (3- {3- [3- (4-メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-プロパ-2-イニルオキシ)- フェニル]-酢酸;
[4- (5- 4- [5- (4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル;
[4-(5-(4-[5-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
3-{3-ブロモ-4-[5-(4-{5-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル;
3- {3-ブロモ-4- [5- (4- 5- [2-ブロモ-4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
[3- (5- {4- [5- (3-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル;
[3- (5- {4- [5- (3-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ)-フェニル]-酢酸;
2-エトキシ-3-{4-[5-(4'-{5-[4-(2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1- イニル}-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
2-エトキシ-3- {4- [5- (4'- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1- イニル}-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1- イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1- イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1- イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル;
2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
[4- (3- {7- [3- (4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル]-9H- フルオレン-2-イル}- アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル;又は
その薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との塩、又はいずれもの光学異性体若しくは光学異性体の混合物であって、ラセミ混合物を含むもの、又はいずれもの互変異性体。
【０１０５】
本発明の具体的化合物の別の例は、以下のものである：
(4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)- アリルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)アリルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル)-2- メチル−フェノキシ)-酢酸;
(4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ)-3- クロロ-フェニル)-酢酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)- アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)- アリルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)- アリルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルオキシ)- 3-クロロ-フェニル)-酢酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルスルファニル)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルオキシ)- フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (3- (7- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)- アリルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (3- (7- (3- (4-カルボキシメトキシ-2-クロロ-フェノキシ(phenyxy))-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル)-アリルオキシ)-3- クロロ-フェニル)-酢酸;
3- (-4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ- 2-エニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (-4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
(4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ- 2-エニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3-(-4-(3-(4'-(3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (-4- (3- (4'- (3- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ(but)-2-エニルオキシ(enyloxyl))-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (-4- (3- (4'- (3- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4- イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-ペンタ- 2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-(4-(5-(4'-(5-(4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)- ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
4-(5-(4'-(5-(4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-ペンタ- 2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3-(4-(5-(4'-(5-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)- ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル- 4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
- (4- (5- (4'- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4'- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-(4-(5-(4'-(5-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ(ynyloxyl))-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ;4'1'']テルフェニル(terphenyl)-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
(4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ;4'1'']テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ;4'1'']テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ(ynyloxyl))-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル- 4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル- 4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4''- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- [1,1' ; 4'1''] テルフェニル-4-イル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
(4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (4- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
(4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (3- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシl)-フェニル-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ-9H- フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルフルファニル(phensulfanyl))-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ- 9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ- 9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9H-フルオレン- 2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル(phensulfanyl))-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9Hフルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H- フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル(phensulfanyl)-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ-9H-フルオレン- 2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4-(5-(7-(5-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9-オキソ-9H-フルオレン- 2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9H-フルオレン-2-イル)-3- メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル(phensulfanyl)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H-フルオレン-2-イル)- 3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H-フルオレン-2-イル)- 3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9H- カルバゾール-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル(phensulfanyl))-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9Hカルバゾール-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H- カルバゾール-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-9H-フルオレン-2-イル)-3メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
3- (4- (5- (7- (5- (4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル(phensulfanyl)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H-カルバゾール-2- イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(4- (5- (7- (5- (4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-ペンタ-3-エン-1-イニル)- 9H-カルバゾール-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ)-酢酸、
その薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との塩、又はいずれもの光学異性体若しくは光学異性体の混合物であって、ラセミ混合物を含むもの、又はいずれもの互変異性体。
【０１０６】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。そのような塩には、薬学的に許容され得る酸付加塩、薬学的に許容され得る塩基付加塩、薬学的に許容され得る金属、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機塩さらには有機塩が含まれる。好適な無機酸の代表的例には、塩酸、臭素酸、沃素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが含まれる。好適な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモイック酸（pamoic acid)、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスｐララギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、 p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、ペルクロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等が含まれる。薬学的に許容され得る無機又は有機酸付加塩の例には、J. Pharm. Sci. 1977,66、2、（これは、引用により本明細書に取り込む）に列記される薬学的に許容され得る塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩等が含まれる。アミン及び有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン（glucamine）、グアニジン等が含まれる。カチオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、ヒスチジン等が含まれる。
薬学的に許容され得る塩は、本発明の化合物を、１ないし４当量の、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのような塩基と、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどのような溶媒中で反応させることにより調製する。溶媒の混合物を使用することができる。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン及びそれらの誘導体なども使用することができる。その代わりに、適用可能な場合には、酸付加塩を、塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフト酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸と、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン等の溶媒中で処理することにより調製する。溶媒の混合物も使用することができる。
【０１０７】
本発明の一部分を形成する本発明の化合物の立体異性体は、可能な場合には、プロセス中で、単一のエナンチオマー型にある反応物(reactant)を使用することにより、又は単一のエナンチオマー型にある触媒若しくは試薬の存在下に反応を行うことにより、又は定法により立体異性体の混合物を分割することにより、調製することができる。好ましい方法のいくつかには、微生物分解、酵素分解の使用、可能な場合には、マンデリン酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸（camphorsulfonic acid）、酒石酸、乳酸等のようなキラル酸と又はブルシン、(R)-又は(S)-フェニルエチルアミン、キナ皮アルカロイド及びそれらの誘導体等のようなキラル塩基と形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。通常使用される方法は、ジャッケスら（Jaques et al） の「エナンチオマー、ラセメート及び分解(Enantiomers, Racemates and Resolution)」 (Wiley Interscience、1981)により編集されている。より具体的には、本発明の化合物は、キラルアミド、アミノ酸、アミノ酸からのアミノアルコール誘導体と処理することによりジアステレオマーアミドの１：１混合物に転換することが可能で; 通常の反応条件を使用して、酸をアミドに変換することができ; そのジアステレオマーは、分画結晶化又はクロマトグラフィーのいずれかにより分離することができ、及び本発明の化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより調製することができる。
【０１０８】
本発明の一部を形成する本発明の化合物の多くの多型は、異なる条件下に本発明の化合物の結晶化により調製することができる。例えば、通常使用される異なる溶媒又はそれらの混合物を再結晶化に使用すること; 異なる温度での結晶化、様々な冷却の様式、結非常に早いから非常に遅い冷却である。多型は、本発明の化合物を加熱又は溶解し、次いで、ゆっくり又早い冷却をすることにより得ることもできる。多型の存在は、固体プローブＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、示差走査熱量測定、粉体Ｘ線回折又はそのような別の技術により決定することができる。
【０１０９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグであって、投与すると代謝プロセスにより化学的転換を経て、活性な薬理学的物質になるものもその範疇に含む。一般的には、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であって、イン・ビボで、容易に所望する本発明の化合物に変換可能なものであろう。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常の手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」、H. ブンドガード（Bundgaard）編、エルセビアー（Elsevier）、1985に記載されている。
【０１１０】
本発明は、本発明の化合物の活性代謝物もその範疇に含む。
【０１１１】
本発明は、活性成分として本発明の化合物又はいずれもの光学若しくは幾何異性体又は互変異生体であってそれらの混合物を含むもの又はその薬学的に許容し得る塩少なくとも１種を、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に含む薬学的組成物にも関する。
【０１１２】
さらに、本発明は、核受容体、特に、上記症状のようなペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体(PPAR)により仲介される症状の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物又はそれらの互変異生体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容し得る塩又はその薬学的に許容し得る溶媒和物の使用に関する。
【０１１３】
別の側面において、本発明は、Ｉ型又はII型糖尿病を治療及び／又は予防する方法に関する。
【０１１４】
さらなる側面において、本発明は、I型又はII型糖尿病の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩１種又はそれ以上の使用に関する。
【０１１５】
さらなる側面において、本発明の化合物は、IGTの治療及び／又は予防のために有用である。
【０１１６】
さらなる側面において、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療及び／又は予防のために有用である。
【０１１７】
さらなる側面において、本発明の化合物は、IGTから２型糖尿病への進行を遅延する又は防止するために有用である。
【０１１８】
さらなる側面において、本発明の化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延する又は防止するために有用である。
【０１１９】
別の側面において、本発明の化合物は、血中グルコース及びトリグリセリドレベルを下げ、したがって、糖尿病及び／又は肥満のような病気及び疾患の治療及び／又は予防のために有用である。
【０１２０】
さらに別の側面において、本発明の化合物は、インスリン抵抗性（２型糖尿病）、損なわれたグルコース耐性、異常リピド血症(dyslipidemia）、高血圧症のようなX症候群に関連する疾患、肥満、インスリン抵抗性、高血糖症、アテローム硬化症、高リピド血症、冠状動脈疾患、心筋虚血及び他の心臓血管疾患の治療及び／又は予防のために有用である。
【０１２１】
さらに別の側面において、本発明の化合物は、ランゲルハンス島のベータ細胞のような哺乳類細胞におけるアポトーシスの低減に有効である。
【０１２２】
さらなる別の側面において、本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含むある種の腎臓疾患の治療に有用である。
【０１２３】
さらなる別の側面において、本発明の化合物は、痴呆における認識機能の向上、糖尿病合併症の治療、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)並びに骨損失、例えば、骨粗しょう症の予防及び治療のためにも有用であり得る。
【０１２４】
本発明の化合物は、１又はそれ以上の薬理学的に活性な物質、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高い血圧剤、糖尿病から発生する又は関連する合併症の治療及び／又は予防のための薬剤、並びに肥満から発生する又は関連する合併症及び疾患の治療及び／又は予防のための薬剤と組み合わせて投与することもできる。
【０１２５】
すなわち、本発明のさらなる側面において、本発明の化合物は、抗肥満剤又は食欲調節剤１種又はそれ以上と組み合わせて投与することができる。
【０１２６】
そのような薬剤は、そのような薬剤は、CART(コカインアンフェタミン制御トランスクリプト)アゴニスト、NPY(神経ペプチドY)アンタゴニスト、MC4(メラノコルチン（melanocortin） 4)アゴニスト、オレクシン（orexin）アンタゴニスト、TNF(腫瘍壊疽因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン（corticotropin）放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合蛋白質)アンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin）アゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コエシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再摂取阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン様化合物混合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベジンアゴニスト、ガラニン（galanin）アンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン（thyreotropin）放出ホルモン）アゴニスト、UCP 2または3 (結合解離蛋白質 2または3)モジュレーター、レプチン（leptin）アゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン（doprexin）)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、RXR (レチノイド（retinoid）X受容体)モジュレーターまたはTRβアゴニストからなる群から選択され得る。
【０１２７】
本発明のひとつの態様において、抗肥満剤は、レプチンである。
【０１２８】
別の態様において、抗肥満剤は、デキサンフェタミン（dexamphetamine）またはアンフェタミン（amphetamine）である。
【０１２９】
別の態様において、抗肥満剤は、フェンフルタミン（fenfluramine）またはデクスフェンフルタミン（dexfenfluramine）である。
【０１３０】
さらに別の態様において、抗肥満剤は、シブトラミン（sibutramine）である。
【０１３１】
さらなる態様において、抗肥満剤は、オリスタール（orlistat）である。
【０１３２】
別の態様において、抗肥満剤は、マジンドール（mazindol）またはフェンテルミン（phentermine）である。
【０１３３】
好適な抗糖尿病薬には、インスリン、GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1)誘導体、例えば、Novo Nordisk A/S のWO 98/08871（引用により本明細書に取り込む）に開示されるもののような誘導体、さらには、経口活性な低血糖症剤が含まれる。
【０１３４】
経口活性な低血糖症剤には、好ましくは、スルホニル尿素類、ビグアニド類、メグリチニド（meglitinide）類、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ノボ  ノルディスク  A/S及びアゴウロン  ファーマシューティカル社（Agouron Pharmaceuticals、Inc.）のWO 99/01423に開示されているもの、GLP-1アゴニスト、カリウムチャネルオープナー類、例えば、ノボ  ノルディスク  A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されるもの（前記公報は、引用により本明細書に取り込まれる。）、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-lV)阻害剤、糖新生及び／または糖原分解の刺激に関与する肝性酵素阻害剤、グルコース摂取モジュレーター類、脂質代謝を修飾する化合物、例えば、抗高脂血症剤及びHMG CoA阻害剤(スタチン類)のような抗コレステロール剤（antilipidemic agents）、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャネル上に作用する薬剤が含まれる。
【０１３５】
本発明の１つの態様において、本発明の化合物は、インスリンと併用して投与される。
さらなる態様において、本発明は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジドまたはグリカジド（glicazid）と併用して投与される。
別の態様において、本発明の化合物は、ビグアニド（biguanide）、例えば、メフォリミン（Mefformin）と併用して投与される。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、メグリチニド（meglitinide）、例えば、レパグリニド（repaglinide）またはセナグリニド（senaglinide）と併用して投与される。
さらなる態様において、本発明の化合物は、グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール（miglitol）またはアカルボース（acarbose）と併用して投与される。
【０１３６】
別の態様において、本発明の化合物は、β細胞のATP-依存性カルシウムチャネル上に作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、グリカジド（glicazide）またはレパグリニド（repaglinide）と併用して投与される。
さらに、本発明の化合物は、ナテグリニド（nateglinide）と併用して投与することができる。
【０１３７】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤または抗コレストロール剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロサイロキシンと併用して投与される。
【０１３８】
さらなる態様において、本発明の化合物は、１またはそれ以上の上述した化合物と併用して投与される。例えば、フルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース（acarbose）、レパグリニド（repaglinide）及びメトホルミン、インスリン及びスルホニルウレア、インスリン及びメトホルミン、インスリン、インスリン及びロバスタチン等。
【０１３９】
さらに、本発明の化合物は、１またはそれ以上の抗高血圧剤と併用して投与することができる。抗高血圧剤の例は、βブロッカー、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ACE(アンギオテンシン転換酵素)阻害剤、例えば、ベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、リジノプリル（lisinopril）、キナプリル（quinapril）及びラミプリル（ramipril）、カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン、ジルチアゼム（diltiazem）及びベラパミル、並びにαブロッカー、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンである。レミングトン（Remington）：薬局の科学と実践（The Science及びPractice of Pharmacy）、第19版、ゲナロ（Gennaro）編、マック出版社（Mack Publishing Co.）、イースタン、 PA、1995）をさらに参照することができる。
【０１４０】
本発明の化合物と１またはそれ以上の上述した化合物、及び場合に応じて１またはそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質のいずれもの組み合わせは、本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。
【０１４１】
本発明は、上記新規化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩又は薬学的に許容され得る溶媒和物の調製のためのプロセスにも関する。
【０１４２】
薬学的組成物
本発明の化合物は、単独で、又は薬学的に許容され得る担体（carrier)キャリヤ若しくはエクシピエントと組合わせて、単一若しくは複数投与形態で、投与することができる。本発明に従う本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容され得る担体若しくは希釈剤、さらには、従来の技術、例えば、レミングトン：薬局の科学と実践（The Science及びPractice of Pharmacy）、第19版1995）に記載されているものに従い、他のいずれもの既知のアジュバント及びエクシピエントとともに、処方することができる。本発明の組成物は、通常の形態、例えばカプセル、錠剤、アエロソール、溶液、懸濁液または局所的適用であり得る。
【０１４３】
典型的な組成物には、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩が含まれ、これには、薬学的に許容し得るエクシピエントが関連し、このエクシピエントは、担体若しくは希釈剤であるか、または担体により希釈されているか、または担体であって、カプセル、香袋（sachet)、紙若しくは他の容器の形態にあるもの内に封入されている。本発明の組成物を調製するにあたり、薬学的組成物調製のための通常の技術を使用できる。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合されるか、または担体により希釈されるか、または担体であって、アンプル、カプセル、香袋、紙若しくは他の容器の形態にあることができるものの中に封入されるであろう。担体が希釈剤として供せられる場合、担体は、固体、半固体または液体物質であって、活性成分に対してベヒクル、エクシピエントまたはメジウムとして作用するものである。活性化合物は、例えば、香袋内のような顆粒状固形物容器上に吸着することができる。好適な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシレート化ヒマシ油、ピーナツ油、オリーブ油、ゼラチン(gelatine)、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン(gelatin)、寒天、ペクチン、アカシア、セルロースのステアリン酸または低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤には、当技術分野において既知のいずれもの持続放出性物質、例えば、グリセリルモノステアレート若しくはグリセリル時ステアレートを単独で、またはワックスと混合したものが含まれ得る。本発明の組成物の処方には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤または矯味剤も含み得る。本発明の処方は、当技術において周知の手法を用いることにより、患者に投与した後、本発明の活性成分を迅速に、持続的にまたは遅延的に放出するように処方することができる。
【０１４４】
本発明の薬学的組成物は、滅菌し、所望の場合は、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液及び／または着色物質などであって、本発明の活性化合物と有害に反応しないものと混合することができる。
【０１４５】
投与の経路は、活性化合物を適切なまたは所望の作用場所へ有効に輸送するいずれもの経路、例えば、口、鼻、肺、経皮または非経口、例えば、直腸、貯蔵、皮下、静脈、尿管、筋内、鼻腔内、点眼薬または軟膏でもよいが、経口が好ましい。
【０１４６】
経口投与に固体担体が使用されるならば、調剤は、錠剤、粉体若しくはペレットの形態にある硬質ゼラチンカプセル中に配置することもできるし、またはトローチ若しくはロゼンジの形態でもよい。もし、液体担体が使用されるならば、調剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセルまたは滅菌した注射可能な液体、例えば、水溶液または非水液体懸濁液若または溶液であり得る。
【０１４７】
鼻投与のためには、調剤は、アエロゾル適用のために、液体担体、具体的には、水性担体中に溶解または懸濁された本発明の化合物を含有することができる。担体には、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収エンハンサー、例えば、レシチン（ホスファチジルコリン）若しくはシクロデキストリン、またはパラベンのような保存剤のような添加剤が含まれ得る。
【０１４８】
非経口適用のためには、特に好適なものは、注射可能な溶液または懸濁液であり、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性成分を有する水溶液である。
【０１４９】
タルク及び／または炭化水素担体若しくはバインダー等を有する錠剤、糖剤またはカプセルは、経口適用のために特に好適である。錠剤として好ましい担体、糖剤またはカプセルには、乳糖、コーンスターチ及び／またはジャガイモスターチが含まれる。甘味付したビヒクルを用いる場合には、シロップまたはエリキシルを用いることができる。
【０１５０】
典型的な錠剤は、通常の錠剤化技術により調製することができるが、次のものを含有することができる：
コアー：
活性化合物（フリーな化合物またはその塩として）  5 mg
コロイド状二酸化ケイ素(アエロシル)              1.5 mg
セルロース、微結晶(アビセル)                      70 mg
修飾セルロースガム (Ac-Di-Sol)                    7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                          Ad.
コーティング：
HPMC  約                                          9 mg
＊マイワセット（Mywacett） 9-40 T 約              0. 9 mg
＊可塑剤としてフィルムコーティングに用いられるアセチル化モノグリセリド
もし、所望すれば、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物をと、更なる薬理学的に活性な物質、例えば上述したようなものと組合わせて含むことができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、血糖の制御に関連する疾病の治療、予防、排除、緩和または回復を必要とする哺乳類、特にヒトに投与することができる。
そのような哺乳類には、家畜、例えば、家庭のペット及び野生生物のような非家畜の両方である動物が含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物は、広い投与範囲にわたり有効である。典型的な経口単位投与形は、１日当り約0.001ないし約100mg/体重1kg、好ましくは１日当たり約0.01ないし約50mg/体重1kg、より好ましくは、１日当たり約0.05ないし約10mg/体重1kgを、１又はそれ以上の投与形（dosage)、例えば、１ないし３投与形を用いることができる。正確な投与形は、投与の頻度及び方式、治療されるべき対象の性、年齢、体重及び一般的状態、治療される状態及び治療されるべきいずれもの随伴する疾病の性質及び重篤度、並びに当業者に明らかな他の要素に依存するであろう。
【０１５３】
処方は、当業者に既知の方法により、単位投与形内に都合よく存在することができる。１日当たり１又はそれ以上の回数、例えば、一日当たり１ないし３回投与する経口投与のための典型的な単位投与形一般的には、0.05ないし約1000mg、好ましくは約0.1ないし約500mg、より好ましくは約0.5mgないし約200mg含有することができる。
【０１５４】
本明細書に記載される特徴のいずれもの新たな特徴又は組合わせは、本発明に必須であると判断される。
【０１５５】
本発明を以下の代表的な例において更に説明するが、これらの例は、本発明の範囲をいずれの様式にも限定することを意図するものではない。
【０１５６】
例
出発物質として使用する化合物は、既知の化合物であるか又はそれ自体は既知の方法により容易に調製することができる化合物のいずれかである。化合物の構造は、元素分析（MA)、核磁気共鳴(NMR、300 MHz)、マススペクトロメトリー（MS)又は旋光度のいずれかにより確認された。NMRシフト（δ）は、百万分の一(ppm)で表し、選択されたピークのみ示す。Mpは、融点であり、℃で表す。カラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル60(Art 9385)上で、W. C. スチルら（Still et al）、J. Org. Chem. 1978,43、2923-2925に記載の技術を使用して行われた。
【０１５７】
例において使用される略語は、以下の意味を有する：
THF: テトラヒドロフラン。
【０１５８】
DMSO: ジメチルスルホキシド、
CDCl3 : 重水素を含むクロロホルム、
DMF: N、N-ジメチルホルムアミド、
min ：分、
h ：時間
一般的手順
方法A:
式（ａ）：
Ｈｌｇ−Ｚ−Ｈｌｇ    (a)
（式中、Ｚは、上で規定したとおりであり、Hlgは、塩素、臭素、沃素である）の化合物を、式T-OH（式中、Tは、上で規定したとおり）の適切な化合物と、Pd触媒、例えば、Pd(PPh3)2又はPdCl2(PPh3)2及び触媒量の例においては沃化銅（I)及び有機アミン塩基、例えばかつ必要に応じて共溶媒を用いて、架橋反応により反応させ、式(b)：
ＨＯ−Ｔ−Ｚ−Ｈｌｇ    （b)
（式中、Z及びTは、上で規定したとおりであり、Hlgは、塩素、臭素、又は沃素である）の化合物を得る。
【０１５９】
工程B
式(b)（式中、Z及びTは、上で規定したとおりであり、Hlgは、塩素、臭素又は沃素である）の化合物を、U-OH（式中、Uは上で規定したとおりである）の適切な化合物と、Pd触媒、例えば、Pd(PPh3)2又はPdCl2(PPh3)2及び触媒量の例においては沃化銅（I)及び有機アミン塩基、例えばかつ必要に応じて共溶媒を用いて、架橋反応により反応させ、式(c)：
ＨＯ−Ｔ−Ｘ−Ｕ−ＯＨ    (c)
（式中、Z、T及びUは、上で規定したとおりである）の化合物を得る。
【０１６０】
工程C
式(c)（式中、T、Z及びUは、上で規定したとおり）の化合物を、式(d)：
【化１７】
2005505616.tif 000010
【０１６１】
（式中、A、X及びDは、上で規定したとおりである。ただし、Dは、水素ではない）の化合物とミツノブ条件下において、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートなどのような試薬を用いて反応させ、式（I)（式中、A、B、D、E、L、M、T、U、X、Y及びZは、上で規定したとおりである。但し、D及びEは、水素ではなく、かつ式中、A及びBが同一でありかつX及びYが同一であり、かつL及びMが酸素である）の化合物を得る。
【０１６２】
一般的手順(B)
工程A
式(b)（式中、T及びZは、上で規定したとおりであり、かつHlgは、塩素、臭素又は沃素である）の化合物を、式(d)（式中、A、X及びD は、上で規定したとおりである。但し、D は、水素ではない）の化合物と、ミツノブ条件下において、トルフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート等のような試薬を用いて、式(e)：
【化１８】
2005505616.tif 000011
【０１６３】
（式中、A、D、T、X及びZは、上で規定したとおりである。但し、D は、水素ではなく、かつ式中、Hlgは、塩素、臭素及び沃素であり、かつLは酸素である）の化合物を得る。
【０１６４】
工程B
式(e)（式中、A、D、T、X及びZは、上で規定したとおりであり、Hlgは、塩素、臭素又は沃素であり、Lは、酸素である）の化合物を、式U-OH（式中、Uは上で規定したとおりである）の適切な化合物と、Pd触媒、例えば、Pd(PPh3)2又はPdCl2(PPh3)2及び触媒量の例においては沃化銅（I)及び有機アミン塩基、例えばかつ必要に応じて共溶媒を用いて、架橋反応により反応させ、式(f)：
【化１９】
2005505616.tif 000012
【０１６５】
（式中、A、D、T、U、X及びZ は、上で規定したとおりであり、Lは酸素である）の化合物を得る。
【０１６６】
工程C：
式(f)（式中、A、D、T、U、X及びZ は、上で規定したとおりである。但し、Dは、水素ではなく、式中、Lは、酸素である）の化合物を、式(g)：
【化２０】
2005505616.tif 000013
【０１６７】
（式中、B、E及びYは、上で規定したとおりである。ただし、Eは、水素ではない）の化合物とミツノブ条件下において、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートなどのような試薬を用いて反応させ、式（I)（式中、A、B、D、E、L、M、T、U、X、Y及びZは、上で規定したとおりである。但し、D及びEは、水素ではなく、かつ式中、L及びMは、酸素である）の化合物を得る。
【０１６８】
一般的手順（Ｃ）
工程Ａ：
式(c)（式中、T、Z及びU は、上で規定したとおりである）の化合物において、-OH官能基（functionality)を、適切な離脱基(Q)、例えば、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン（例えば、 Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie、Alkohole III、6/1 b、Thieme-Verlag 1984,4th Ed. 、pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations、VCH Publishers 1989、1st Ed.、pp. 353-363 及び J. Org. Chem.、Vol. 36 (20)、3044-3045,1971に従う方法により）、トリフラート等に変換し、式(h)：
Ｑ−Ｔ−Ｚ−Ｕ−Ｑ        (h)
（式中、Q、T、U及びZは、上で規定したとおりである）の化合物を得る。
【０１６９】
工程Ｂ：
式(h)（Qは、離脱基、例えば、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフラート等であり、T、U及びZ は、上で規定したとおりである）の化合物を、式(d)（式中、A、X及びDは、上で規定したとおりである。但し、Dは、水素ではない）の化合物と反応させ、式(I)（式中、A、B、D、E、L、M、T、U、X、Y及びZは、上で規定したとおりである。但し、D及びEは、水素ではなく、かつA及びBは、同一であり、かつ式中、X及びYは、同一である）の化合物を得る。
【０１７０】
一般的手順（Ｄ）
工程Ａ
式(b)（式中、T及びZ は、上で規定したとおりであり、Hlgは、塩素、臭素及び沃素である）の化合物の-OH官能基を、適切な離脱基 (Q)、例えば、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン（例えば、 Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie、Alkohole 111、6/1 b、Thieme-Verlag 1984,4th Ed.、pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations、VCH Publishers 1989、15t Ed.、pp. 353-363及びJ. Org. Chem.、Vol. 36 (20)、3044-3045,1971に従う方法により）、トリフラート等に変換し、式(i)：
Ｑ-Ｔ-Ｚ-Ｈｌｇ    (i)
（式中、Q、T及びZは、上で規定したとおりであり、Hlgは、塩素、臭素又は沃素である）の化合物を得る。
【０１７１】
工程Ｂ
式(i)（式中、Qは、離脱基、例えば、 p- トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフラート等であり、 T及びZ は、上で規定したとおりである）の化合物を、式(j)：
【化２１】
2005505616.tif 000014
【０１７２】
（A、X、D及びLは、上で規定したとおりである。但し、Dは、水素ではない）の化合物と反応させ、式(e)（式中、A、D、L、T、X及びZ は、上で規定したとおりである。但し、Dは、水素ではなく、式中、Hlgは、塩素、臭素及び沃素である）の化合物を得る。
【０１７３】
工程Ｃ：
式(e)（式中、A、D、L、T、X及びZ は、上で規定したとおりであり、及びHlgは、塩素、臭素又は沃素である）の化合物を、式U-OH（式中、Uは上で規定したとおりである）の適切な化合物と、Pd触媒、例えば、Pd(PPh3)2又はPdCl2(PPh3)2及び触媒量の例においては沃化銅（I)及び有機アミン塩基、例えばかつ必要に応じて共溶媒を用いて、架橋反応により反応させ、式(f)（式中、A、D、L、T、U、X及びZは、上で規定したとおりである）の化合物を得る。
【０１７４】
工程Ｄ：
式(f)（式中、A、D、L、T、U、X及びZは、上で規定したとおりである）の化合物の-OH官能基を、適切な離脱基 (Q)、例えば、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン（例えば、 Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie、Alkohole 111、6/1 b、Thieme-Verlag 1984,4th Ed.、pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations、VCH Publishers 1989、1st Ed.、pp. 353-363及びJ. Org. Chem.、Vol. 36 (20)、3044-3045,1971に従う方法により）、 トリフラート等に変換し、式(k)：
【化２２】
2005505616.tif 000015
【０１７５】
（式中、A、D、L、T、U、Q、X及びZ は、上で規定したとおりである）の化合物を得る。
【０１７６】
工程Ｅ：
式(k)（式中、Qは、離脱基、例えば、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフラート等であり、A、D、L、T、U、X及びZ は、上で規定したとおりである）の化合物を、式(l)：
【化２３】
2005505616.tif 000016
【０１７７】
(式中、B、E、M及びYは、上で規定したとおりである。但し、Eは、水素ではない）の化合物と反応させ、式(I)（式中、A、B、D、E、L、M、T、U、X、Y及びZ は、上で規定したとおりである。但し、D及びEは、水素ではない）の化合物を得る。
【０１７８】
一般的手順（Ｅ）
工程Ａ：
式(I)（式中、A、B、D、E、L、M、T、U、X、Y及びZは、上で規定したとおりである。但し、D及びEは、水素ではない）の化合物の化学的又は酵素的ケン化により、式(I)（式中、A、B、L、M、T、U、X、Y及びZは、上で規定したとおりであり、D及びEは、水素である）の化合物を得る。
【０１７９】
一般的手順（Ｆ）
工程Ａ：
式(m)：
【化２４】
2005505616.tif 000017
【０１８０】
（式中、Z1は、Z2と一緒に、上記Zとして規定した２価のポリサイクリック環システムを形成し、Hlgは、塩素、臭素又は沃素であり、G3 は、上で規定したとおりである）の化合物を、ウイッティング様プロセス（Wittig-like process）により、例えば、(EtO)2PO(CHG4)COOR6(式中、R6は、C1-3-アルキル基であり、G4は、上で規定したとおりである）と、塩基、例えば、水素化ナトリウム、EtONa等の存在下に反応させ、式(n)：
【化２５】
2005505616.tif 000018
【０１８１】
（式中、R6は、上で規定したとおりであり、Z1は、Z2と一緒に、Zとして規定した２価のポリサイクリック環システムを形成し、Hlgは、塩素、臭素又は沃素であり、G3及びG4は、上で規定したとおりでありる）の化合物を得る。
【０１８２】
工程Ｂ：
式(n)（式中、R6は、上で規定したとおりであり、Z1は、Z2と一緒に、Zとして規定した２価のポリサイクリック環システムを形成し、Hlgは、塩素、臭素又は沃素であり、G3及びG4は、上で規定したとおりである）の化合物を、好適な試薬、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライドにより還元し、式(o)：
【化２６】
2005505616.tif 000019
【０１８３】
（式中、Z1は、Z2と一緒に、上でZとして規定した２価のポリサイクリック環システムを形成し、Hlgは、塩素、臭素又は沃素であり、G3及びG4は、上で規定したとおりである）の化合物を得る。
【０１８４】
工程Ｃ：
式(o)（式中、G3及びG4は、上で規定したとおりであり、Z1は、Z2と一緒に、上でZとして規定した２価のポリサイクリック環システムを形成し、Hlgは、塩素、臭素又は沃素である）の化合物を、式(p)：
【化２７】
2005505616.tif 000020
【０１８５】
（式中、Z2は、Z1と一緒に、上でZとして規定した２価のポリサイクリック環システムを形成し G2は、上で規定したとおり）の適切なボロニックアシッド（boronic acid）と反応させ、式(q)：
【化２８】
2005505616.tif 000021
【０１８６】
（式中、Z、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりである）の化合物を得る。
【０１８７】
工程Ｄ：
式(q)（式中、Z、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりである）の-OH官能基を、適切な保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルにより保護し、式(r)：
【化２９】
2005505616.tif 000022
【０１８８】
（式中、Z、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりであり、Pは、適切な保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルである）の化合物を得る。
【０１８９】
工程Ｅ：
式(r)（式中、Z、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりであり、Pは、適切な保護基、例えば、tert-ブリルジメチルシリル）の化合物を、ウイッティング様プロセスにより、例えば、(EtO)2PO(CHG1)COOR6（式中、R6は、C1-3-アルキル基であり、G1は、上で規定したとおりである）の化合物と、塩基、例えば、水素化ナトリウム、EtONa等と反応させ、式(s)：
【化３０】
2005505616.tif 000023
【０１９０】
（式中、Z、Gl、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりであり、Pは、適切な保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルであり、R6は、C1-3-アルキル基である）の化合物を得る。
【０１９１】
工程Ｆ：
式(s)（式中、Z、Gl、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりであり、Pは、適切な保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルであり、R6は、C1-3-アルキル基である）の化合物を、好適な試薬、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライドで還元し、式(t)：
【化３１】
2005505616.tif 000024
【０１９２】
（式中、Z、G1、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりであり、P は、保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルである）の化合物を得る。
【０１９３】
工程Ｇ：
式(t)（式中、Z、G1、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりであり、Pは、保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルである）の化合物を、式(d)：
【化３２】
2005505616.tif 000025
【０１９４】
（式中、D、A及びXは、上で規定したとおりである）の化合物と、ミツノブ条件下に、試薬、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート等を用いて反応させ、式(u)：
【化３３】
2005505616.tif 000026
【０１９５】
（式中、A、D、X、Z、Gl、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりであり、Pは、保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルである）の化合物を得る。
【０１９６】
工程Ｈ：
式(u)：
（式中、A、D、X、Z、G1、G2、G3及びG4は、上で規定したとおりであり、Pは、保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルである）の化合物を脱保護し、式(v)：
【化３４】
2005505616.tif 000027
【０１９７】
（式中、A、D、X、Z、Gl、G2、G3及びG4 は、上で規定したとおりである）の化合物を得る。
【０１９８】
工程Ｉ：
式(v)（式中、A、D、X、Z、G1、G2、G3及びG4 は、上で規定したとおりである）の化合物を、式(x)：
【化３５】
2005505616.tif 000028
【０１９９】
（式中、Y、B及びEは、上で規定したとおりである）の化合物と、ミツノブ条件下に、試薬、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート等を用いて反応させ、式(I)（式中、A、B、D、E、X、Y及びZは、上で規定したとおりである。但し、D及びEは、水素ではなく、式中、L及びMは、酸素であり、Tは、-CH2(CG1)=(CG2)-であり、Uは、-CH2(CG3)=(CG4)-である）の化合物を得る。
【０２００】
一般的手順（Ｇ）
工程Ａ：
式(a)（式中、Zは、上で規定したとおりであり、Hlgは、塩素、臭素又は沃素である）の化合物を、式T-COOR5（式中、Tは、上で規定したとおりであり、R5は、C1-6-アルキルである）の適切な化合物と、Pd触媒、例えば、Pd(PPh3)2又はPdCl2(PPh3)2及び触媒量の例においては沃化銅（I)及び有機アミン塩基、例えばかつ必要に応じて共溶媒を用いて、架橋反応により反応させ、式(y)：
Ｒ5ＯＯＣ−Ｔ−Ｈｌｇ      (y)
（式中、Z及びTは、上で規定したとおりであり、Hlgは、塩素、臭素又は沃素であり、R5は、C1-6-アルキルである）の化合物を得る。
【０２０１】
工程Ｂ：
式(y)（式中、Z及びTは、上で規定したとおりであり、Hlgは、塩素、臭素又は沃素であり、R5は、C1-6-アルキルである）の化合物を、式U-COOR5（式中、Uは、上で規定したとおりであり、R5は、C1-6-アルキルである）の適切な化合物と、Pd触媒、例えば、Pd(PPh3)2又はPdCl2(PPh3)2及び触媒量の例においては沃化銅（I)及び有機アミン塩基、例えばかつ必要に応じて共溶媒を用いて、架橋反応により反応させ、式(z)：
Ｒ5ＯＯＣ−Ｔ−Ｚ−Ｕ−ＣＯＯＲ5      (z)
（式中、Z、T、U及びR5 は、上で規定したとおりである）の化合物を得る。
【０２０２】
工程Ｃ：
式(z)（式中、Z、T、U及びR5は、上で規定したとおりである）の化合物を、好適な試薬、例えば、ジイソブチルアルミニウルハイドライド又はアルミニウムクロリド／リチウムアルミニウムハイドライドにより還元し、式(c)の化合物を得る。
【０２０３】
上記方法の組み合わせ又はこれに類似の方法を用いることにより、本発明の範囲内の多用な化合物を製造することができる。
【０２０４】
例１（一般的手順Ａ）
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン- 1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル
【化３６】
2005505616.tif 000029
【０２０５】
工程 A-B:
ジイソプロピルアミン (12 mL)中の1,4-ジヨードベンゼン (1.32 g、4.0 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に、沃化銅(I) (60 mg、0.3 mmol)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (80 mg、0.07 mmol)を添加した。混合物を1時間混合した後、ジイソプロピルアミン (7 mL)中の2-ペンテン-4-イル-1-オール (1.0 g、12.0 mmol)の溶液を添加した。窒素下に60℃で８時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発により乾燥した。生成物を、トルエン／酢酸エチル (2: 1)から勾配をかけて酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、520 mg (55%)の(E) (E) 5- [4- (5-ヒドロキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イン(yn)-1-olを得た。
【０２０６】
1H NMR (CDCL3) : δ1. 47 (2H、bs)、4.28 (2H、bs)、5.97 (2H、dt)、6.38 (2H、dt)、7.38 (4H、s).
工程 C:
窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (504 mg、2.0 mmol)を、0〜５℃で、乾燥THF (25 mL)中のトリブチルホスフィン (404 mg、2.0 mmol)、(S) -2- エトキシ-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸エチルエステル (Tetrahedron Letters、Vol. 35、No 19、3139-3142,1994) (357 mg、1.5 mmol)及び(E) (E) 5- [4- (5-ヒドロキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]- ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール (120 mg、0.5 mmol)の攪拌した溶液に添加した。24時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下に濃縮した。粗生成物をトルエン／酢酸エチル(19: 1)から勾配をかけてトルエン／酢酸エチル(4: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、90 mg (27%)の標題の化合物を得た。
【０２０７】
1H NMR (CDCL3) : δ1.18 (6H, t), 1.23 (6H, t), 2.95 (4H, d), 3.30-3.43 (2H, m), 3.55-3.67 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.18 (4H, q), 4.63 (4H, dd), 6.07 (2H, dt), 6.39 (2H, dt), 6.85 (4H, d), 7.17 (4H, d), 7.27 (4H, s), 7.37 (4H, s).
例 2 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) (S) (S) 3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化３７】
2005505616.tif 000030
【０２０８】
工程 A:
THF (3 mL)及びエタノール(3 mL)中の、(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル- エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル (例 1) (88 mg 0.13 mmol)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム (2 mL)を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、水及び1 N 塩酸（hydrochloride acid）を添加し、pH 1にした。生成物をジクロロメタン (x3)で抽出し、及び合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、標題の化合物を結晶生成物として得た。生成物酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶させ、35 mgの標題の化合物を得た。
【０２０９】
1H NMR (アセトン-d6) : δ1.18 (6H, t), 2.95 (2H, dd), 3.10 (2H, dd), 3.42-3.53 (2H, m), 3.55-3.68 (2H, m), 4.07 (2H, dd), 4.63 (3H, dd), 6.07 (2H, dt), 6.39 (2H, dt), 6.85 (4H, d), 7.15 (4H, d), 7.38 (4H, s).
例 3 （一般的手順Ａ）
(E) (E) 3-クロロ-4- (5- 4- [5- (3-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]- フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
【化３８】
2005505616.tif 000031
【０２１０】
工程 C:
窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (504 mg、2.0 mmol)を、0〜５℃で乾燥THF (25 mL)中の、トリブチルホスフィン (404 mg、2.0 mmol)、(3-クロロ-4- ヒドロキシフェニル) プロピオン酸エチルエステル (322 mg、1.5 mmol)及び(E) (E) 5- [4- (5-ヒドロキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール (例 1、工程 A-B) (120 mg、0.5 mmol)の攪拌した溶液に添加した。1時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下に濃縮した。粗生成物をトルエンから勾配をかけてトルエン／酢酸エチル(1: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を酢酸エチルから再結晶化し、150 mg (48%)の標題の化合物を得た。
【０２１１】
1H NMR (CDCL3) : δ1.24 (6H, t), 3.53 (4H, s), 4.15 (4H, q), 4.71 (2H, d), 6.15 (2H, dt), 6.40 (2H, dt), 6.88 (2H, d), 7.14 (2H, dd), 7.33 (2H, d), 7.38 (4H, s).
例 4 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) [4- (5- 4- [5- (4-カルボキシメチル-3-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン- 4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル]-酢酸
【化３９】
2005505616.tif 000032
【０２１２】
工程 A:
THF (8 mL)及びエタノール(4 mL)中の、(E) (E) 3-クロロ-4- (5- {4- [5- (3-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル−フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル (例3) (150 mg 0.24 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (4 mL)を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、水及び1 N 塩酸を添加してpH 1にした。生成物ジクロロメタン (x3)で抽出し、及び合わせた有機相を乾燥し (MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、標題の化合物を結晶生成物として得た。生成物を酢酸エチル/THF及び石油エーテルから再結晶化し、90 mg (66%)の標題の化合物を得た。
【０２１３】
1H NMR (アセトン-d6) : δ3.59 (4H, s), 4.82 (4H, d), 6.23 (2H, dt), 6.49 (2H, dt), 7.10 (2H, d), 7.23 (2H, dd), 7.40 (2H, d), 7.47 (4H, s).
例 5 （一般的手順Ａ）
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン- 1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル
【化４０】
2005505616.tif 000033
【０２１４】
工程 A-B:
ジイソプロピルアミン (25 mL)中の1,3-ジヨードベンゼン (2.64 g、8.0 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に沃化銅(I) (75 mg、0.4 mmol)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (80 mg、0.07 mmol)を添加した。混合物を１時間攪拌した後、ジイソプロピルアミン (10 mL)中の、2-ペンテン-4-イル-1-オール (2.0 g、24.0 mmol)の溶液を添加した。60℃で16時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発により乾燥した。生成物を、トルエン／酢酸エチル(9: 1)から勾配をかけて酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.35 g (71%)の(E) (E) 5- [3- (5-ヒドロキシ-ペンタ-3-エン- 1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール
1H NMR (CDCL3) : δ4.26 (4H, d), 5.95 (2H, dt), 6.35 (2H, dt), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.38 (2H, dd), 7.52 (1H, s).
工程 C:
窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (423 mg、1.68 mmol)を、0〜5℃で、乾燥THF (20 mL)中の、トリブチルホスフィン (340 mg、1.68 mmol)、(S) -2- エトキシ-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸エチルエステル(este) (Tetrahedron Letters、Vol. 35、No 19、3139-3142,1994) (400 mg、1.68 mmol)及び(E) (E) 5- [3- (5-ヒドロキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]- ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール (200 mg、0.84 mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下に濃縮した。粗生成物を、トルエン／酢酸エチル(9: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、130 mg (23%)の標題の化合物を得た。
【０２１５】
1H NMR (CDCL3) : δ1.17 (6H, t), 1.22 (6H, t), 2.95 (4H, d), 3.30-3.42 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.18 (4H, q), 4.62 (4H, dd), 6.05 (2H, dt), 6.39 (2H, dt), 6.85 (4H, d), 7.17 (4H, d), 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.37 (2H, dd), 7.50 (1 H, s).
例 6 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) (S) (S) 3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化４１】
2005505616.tif 000034
【０２１６】
工程 A:
THF (3 mL)及びエタノール(3 mL)中の、(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル- エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル (例 5) (130 mg 0.2 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (1.5 mL)を添加した。 室温で２時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、水及び1 N 塩酸を加えて、pH 1にした。 生成物をジクロロメタン (x3)で抽出し、及び合わせた有機相を乾燥し (MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮し、標題の化合物を結晶生成物として得た。生成物をテトラクロロメタン及び石油エーテルから再結晶化し、72 mg (58%)の標題の化合物を得た。
【０２１７】
1H NMR (アセトン-d6) : δ1.12 (6H, t), 2.88 (2H, dd), 3.02 (2H, dd), 3.32-3.43 (2H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 4.04 (2H, dd), 4.70 (4H, dd), 6.15 (2H, dt), 6.47 (2H, dt), 6.90 (4H, d), 7.23 (4H, d), 7.38-7.49 (m, 1H), 7.37 (2H, dd), 7.52 (1H, s).
例 7 （一般的手順Ａ）
(E) (E) [3-クロロ-4- (5- {3- [5- (2-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]- フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
【化４２】
2005505616.tif 000035
【０２１８】
工程 C:
窒素の雰囲気下に、 アゾジカルボキシリックジピペリジド (423 mg、1.68 mmol)を0〜５℃で、乾燥THF (20 mL)中のトリブチルホスフィン (340 mg、1.68 mmol)、(3-クロロ- 4-ヒドロキシフェニル) プロピオン酸エチルエステル (361 mg、1.68 mmol)及び(E) (E) 5- [3- (5-ヒドロキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール (例 5、工程 A-B) (200 mg、0.84 mmol)の攪拌した溶液に添加した。１時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下に濃縮した。粗生成物を、トルエン／酢酸エチル(19: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、180 mg (34%)の標題の化合物を得た。
【０２１９】
1H NMR (CDCL3) : δ1.26 (6H, t), 3.53 (4H, s), 4.15 (4H, q), 4.69 (2H, d), 6.13 (2H, dt), 6.39 (2H, dt), 6.87 (2H, d), 7.12 (2H, dd), 7.20-7.38 (5H, m), 7.50 (1H, s).
例 8 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) [4- (5- {3- [5- (4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン- 4-イニルオキシ)-3-クロロ-フェニル]-酢酸
【化４３】
2005505616.tif 000036
【０２２０】
工程 A:
THF (3 mL)及びエタノール (3 mL)中の、(E) (E) [3-クロロ-4- (5- {3- [5- (2-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル (例7) (180 mg 0.28 mmol)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム (1.5 mL)を添加した。
【０２２１】
室温で４時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、水及び1 N 塩酸を添加して、pH 1にした。生成物をジクロロメタン／イソプロパノール(x3)で抽出し、及び合わせた有機相を乾燥し (MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、125 mg の標題の化合物を結晶生成物として得た。
【０２２２】
1H NMR (アセトン-d6) : δ3.60 (4H, s), 4.82 (4H, d), 6.23 (2H, dt), 6.50 (2H, dt), 7.10 (2H, d), 7.23 (2H, dd), 7.39-7.50 (5H, m), 7.53 (1H, s).
例 9 （一般的手順Ａ） (E) (E) (S) (S) 2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3- (4- {5- [4- (5- {4- [2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2- メトキシカルボニル-エチル]-フェノキシ}-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ}-フェニル)- プロピオン酸メチルエステル
【化４４】
2005505616.tif 000037
【０２２３】
工程 C:
窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (1.0 g、4.0 mmol)を、0〜５℃で、乾燥THF (20 mL)中のトリブチルホスフィン (808 mg、4.0 mmol)、(S)-2- (2- ベンゾイルオキシ-フェニルアミノ)-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル (820 mg、2. 18 mmol)及び(E) (E) 5- [4- (5-ヒドロキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イン-l-オール (例 1、工程 A-B) (260 mg、1.1 mmol)の攪拌した溶液に添加した。２時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下に濃縮した。粗生成物を、トルエン／酢酸エチル(19: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、370 mg (36%)の標題の化合物をオイルとして得た。
【０２２４】
1H NMR (CDCL3) : δ3.12 (2H, dd), 3.23 (2H, dd), 3.70 (6H, s), 4.39 (2H, q), 4.60 (4H, d), 6.04 (2H, dt), 6.37 (2H, dt), 6.53-6.67 (4H, m), 6.85 (4H, d), 7.14-7.63 (22H, m), 8.87 (2H, d).
例 10 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) (S) (S) 2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3- (4- {5- [4- (5- {4- [2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]-フェノキシ}-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ}-フェニル)-プロピオン酸
【化４５】
2005505616.tif 000038
【０２２５】
工程 A:
THF (3 mL)及びエタノール (3 mL)中の(E) (E) (S) (S) 2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3- (4- {5- [4- (5- {4- [2- (2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-メトキシカルボニル-エチル]-フェノキシ}-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル (例 9) (370 mg 0.39 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (2 mL)を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、水及び1 N 塩酸を添加して、pH 1にした。生成物をジクロロメタン (x3)で抽出し、及び合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、標題の化合物を結晶生成物として得た。生成物を酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶化し、200 mgの標題の化合物を得た。
【０２２６】
1H NMR (CDCl3) : δ3.15 (2H, dd), 3.29 (2H, dd), 4.40 (2H, bs), 4.55 (4H, d), 6.03 (2H, d), 6.35 (2H, dt), 6.57-6.74 (4H, m), 6.82 (4H, d), 7.22 (4H, d), 7.30-7.63 (18H, m), 8.85 (2H, bs).
例 11 (一般的手順 F)
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [3- (4'- {3- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-1-メチル-プロペニル}-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル
【化４６】
2005505616.tif 000039
【０２２７】
工程 A:
ナトリウム(5.52 g、0.24 mol)をエタノール (200 mL)に溶解した。エタノール (100 mL)中のトリエチルフォスフォノアセテート (62.7 g、0.28 mol)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を20分攪拌し、及び熱エタノール (200 mL)中の4-ヨードアセトフェノン (49.21 g、0.20 mol)の溶液を添加した。混合物を８０℃で66時間攪拌した。混合物を冷却し、及びエタノールを蒸発させた。残渣を1 N HCl (400 mL)及び酢酸エチル (400 mL)に添加した。水相を酢酸エチル (2 x 200 mL)でさらに抽出した。あわせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、ろ過し、及び蒸発に供した。生成物を、ヘプタン/エチルエーテル (39: 1)を溶離液として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し30.0 g (46%)の(E) 3- (4-ヨードフェニル)ブタ-2-オノイック酸エチルエステル（(E)3-(4-iodophenyl)but-2-onoic acid ethyl ester）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ1.31 (3H, t), 2.53 (3H, s), 4.21 (2H, q), 6.11 (1H, s), 7.19 (2H, d), 7.69 (2H, d).
工程 B:
窒素の雰囲気下に、(E) 3- (4-ヨードフェニル) ブタ-2-オノイック酸エチルエステル(10.1 g、32.0 mmol)を乾燥THF (300 mL)に溶解した。溶液を-１５℃に冷却し、及びトルエン (96.0 ml、96.0 mmol)中のDIBAL-Hの１M溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温までゆっくりと暖め、１時間攪拌した。メタノール(50 ml)、次いで、1 N HCl (500 ml)を注意深く添加し、得られた混合物を酢酸エチル (3 x 500ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、及び蒸発に供し、8. 8 g の(E) 3- (4-ヨードフェニル)ブタ-2-エン-1-オールを得た。
【０２２８】
1H NMR (CDCl3) : δ1.42 (1H, ds), 2.04 (3H, s), 4.35 (2H, d), 5.97 (1H, t), 7.13 (2H, d), 7.63 (2H, d).
工程 C:
テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム (0) (0.46 g、0.4 mmol、4 mol%) を、窒素下に、DME (100 mL)中の(E) 3- (4-ヨードフェニル)ブタ-2-エン-1-オール (2.74 g、10.0 mmol)の攪拌した溶液に添加し、溶液を室温で10分攪拌した。次いで、2M 炭酸ナトリウム (30.0 ml、60.0 mmol)水溶液を添加し、混合物を10分攪拌し、次いで、4-アセチルボロニックアシッド（acetyl boronic acid） (3.28 g、20.0 mmol)を添加し、及び反応混合物を65℃に18時間還流下で、及び室温でもう3日加熱した。反応混合物を1 N HCl (200 ml)で希釈し、及び生成物を酢酸エチル (2 x 200 ml)に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、及び蒸発に供して粗生成物を得、これを、ヘプタン/酢酸エチル (3: 2)から勾配をかけてヘプタン/酢酸エチル (2: 3)を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.0 g (75%)の(E) 1- [4'- (3-ヒドロキシ-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル]-エタノンを得た。
【０２２９】
1H NMR (CDCl3) δ : 2.12 (3H, s), 2.64 (3H, s), 4.41 (2H, q), 6.07 (1H, t), 7.51 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.03 (2H, d).
工程 D:
ジクロロメタン (40 mL) 中の(E) 1- [4'- (3-ヒドロキシ-l-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル]-エタノン(1.1 g、4.13 mmol)の縣濁液に、窒素の雰囲気下に、イミダゾール(0.42 g、6.20 mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド (0.78 g、5.15 mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。ジクロロメタン (15 mL)を添加し、及び反応混合物を水、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し (MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル (4: 1)を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、1.36 g (87%)の(E) 1- {4'- [3- (tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-1-メチルプロペニル]- ビフェニル-4-イル}エタノンを得た。M. p. 100-106℃。
【０２３０】
1H NMR (CDCl3) δ : 0.13 (6H, s), 0.97 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.13 (2H, d), 5.98 (1 H, dt), 7.51 (2H, d), 7.60 (2H, d) 7.69 (2H, d), 8.02 (2H, d).
工程 E:
ナトリウム(0.42 g、18.0 mmol)をエタノール (50 mL)に20℃で添加し、及びこの金属が完全に反応するまで混合物を攪拌した。トリエチルフォスフォノアセテート (2.4 mL、12.0 mmol)を添加し、混合物を5分攪拌した。次いで、(E) 1- {4'- [3- (tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-1- メチルプロペニル]-ビフェニル-4-イル}エタノン (1.14 g、3.0 mmol)を、攪拌した溶液に添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、及び生成物を酢酸エチル (2x)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン/酢酸エチル (4: 1)を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、1.13 g (81%)の(E) (E) 3-(4'-{3-[(tert-ブチルジメチルシラニル)-メトキシ]-1-メチルプロペニル}- ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エノイック酸エチルエステル((E)(E)3-(4’{3-[(tert-butyldimethylsilanyl)-methoxy]-1-methylpropenyl}-biphenyl-4-yl)-but-2-enoic acid ethyl ester)を得た。
【０２３１】
1H NMR (CDCl3) δ : 0.12 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.32 (3H, t), 2.08 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.22 (2H, q), 4.42 (2H, d), 5.97 (1H, dt), 6.20 (1H, d), 7.43-7.63 (8H, m).
工程 F:
トルエン (7.3 mL、7.3 mmol)中のDIBAL-Hの１M溶液を、窒素の雰囲気下に、-70℃で20 分にわたり、乾燥THF (25 mL)中の(E) (E) 3-(4'-{3-[(tert- ブチルジメテルシラニル)-メトキシ]-1-メチルプロペニル}-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エノイック酸エチルエステル (1.13 g、2.43 mmol)の攪拌した溶液に滴、下した。混合物を30分、次いで、2時間室温で攪拌した。エタノール (1 mL)、1 N HCl (50 mL)を注意深く添加し、及び得られた混合物を酢酸エチル (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、及び蒸発に供し、1.02 g (99%)の(E) (E) 3- (4'- {3-[(tert-ブチルジメチルシラニル)-メトキシ]-1-メチルプロペニル}-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エン-1-オールを得た。
【０２３２】
1H NMR (CDCl3) δ : 0.13 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.57 (1H, s), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 4.37- 4.46 (4H, m), 5.85 (1H, t), 5.93 (1 H, t), 7.46-7. 52 (4H, m), 7.53-7.61 (4H, m).
工程 G:
窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (0.91 g、3.62 mmol)を、0〜5 ℃で、乾燥THF (15 ml)中のトリブチルホスフィン (0.89 mL、3.62 mmol)、(S)-エチル 2-エトキシ-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオネート (0.60 g、2.53 mmol)及び(E) (E) 3- (4'- {3- [ (tert- ブチルジメチルシラニル)-メトキシ]-1-メチルプロペニル)-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エン-1-オール (1.02 g、2.41 mmol)の攪拌した溶液に添加した。混合物を室温まで暖め、18時間攪拌した。得られた混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水相を回収し、及び酢酸エチルでさらに抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、(MgS04)及び蒸発に供した。次いで、粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル (4: 1)を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1.18 g (76%)の(E) (E) (S) 3- 4- [3- (4'- {3- [(tert-ブチルジメチルシラニル)-メトキシ]-1-メチルプロペニル}-ビフェニル-4-イル)- ブタ-2-エニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０２３３】
1H NMR (CDCl3) δ : 0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.18 (3H, t), 1.23 (3H, t), 2.07 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.31-3.42 (1H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 3.98 (1H, t), 4.17 (2H, q), 4.42 (2H, d), 4.73 (2H, d), 5.95 (1H, t), 6.12 (1H, t), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.45-7.60 (8H, m).
工程 H:
乾燥THF中の(E) (E) (S) 3-{4-[3-(4'-{3-[(tert-ブチルジメチルシラニル)-メトキシ]-1- メチルプロペニル}-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル (1. 18 g、1.84 mmol)の溶液を氷上で冷し、THF (1.93 mL、1. 93 mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1.1M溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水層を回収し、酢酸エチルでさらに抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、及び蒸発に供し、0.94 gの(E) (E) (S) 2- エトキシ-3- (4- {3- [4'- {3-ヒドロキシ-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-フェニル)- プロピオン酸エチルエステルを得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.18 (3H, t), 1.22 (3H, t), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.96 (2H, d), 3.30- 3.42 (1H, m), 3.53-3.67 (1H, m), 3.98 (1H, t), 4.17 (2H, q), 4.40 (2H, d), 4.74 (2H, d), 6.04 (1H, t), 6.12 (1H, t), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.45-7.62 (8H, m).
工程I :
窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (0.50 g、1.89 mmol)を、0〜5で、乾燥THF (15 ml)中のトリブチルホスフィン (0.37 mL、1.89 mmol)、(S)-エチル 2-エトキシ-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオネート (0.32 g、1.32 mmol)及び(E) (E) (S) 2-エトキシ-3- (4- {3- [4'- {3-ヒドロキシ-1-メチル-プロペニル)-ビフェニル-4-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル (0.65 g、1.26 mmol)の攪拌した溶液に添加した。混合物を室温まで暖め、及び18 時間攪拌した。得られた混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水相を回収し、及び酢酸エチルでさらに抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、及び蒸発に供し、580 mg (63%)の標題の化合物を得た。
【０２３４】
1H NMR (CDCl3) δ : 1.17 (6H, t), 1.22 (6H, t), 2.16 (6H, s), 2.97 (4H, d), 3.27-3.43 (2H, m), 3.52-3.69 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.17 (4H, q), 4.73 (4H, d), 6.12 (2H, t), 6.88 (4H, d), 7.18 (4H, d), 7.43-7.63 (8H, m).
例 12 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) (S) (S) 3- {4- [3- (4'- {3- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-l-メチル-プロペニル}- ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化４７】
2005505616.tif 000040
【０２３５】
工程 A:
エタノール (10 mL)中の(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- (4- [3- (4'- {3- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル- エチル)-フェノキシ]-1-メチル-プロペニル}-ビフェニル-4-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル (例 11) (367 mg 0.5 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (2 mL)を添加した。反応混合物を室温で 18時間、及び60℃で1時間攪拌した。得られた混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水相を回収し、及び酢酸エチル (3x)で更に抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、及び蒸発に供し、180 mg (53%)の標題の化合物を得た。
【０２３６】
1H NMR (CDCl3 + 1 dr. DMSO) : δ1.15 (6H, t), 2.93 (2H, dd), 3.04 (2H, dd), 3.30-3.42 (2H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 3.95 (2H, dd), 4.73 (4H, d), 6.11 (2H, t), 6.88 (4H, d), 7.21 (4H, d), 7.51 (4H, d), 7.57 (4H, d).
例 13 （一般的手順Ａ）
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (7- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-パンタ-3-エン-1-イニル}-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル
【化４８】
2005505616.tif 000041
【０２３７】
工程 A-B:
乾燥THF (17 mL)中の2,7-ジブロモ-9-フルオレノン (338 mg、1.0 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に、沃化銅(I) (30 mg、0.16 mmol)及びジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(II) (70 mg、0.10 mmol)、trans-3-メチル-2-ペンテン-4-イン-1-オール (481 mg、5.0 mmol)及び乾燥イソプロピルアミン (17 mL)を添加した。室温で６時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発により乾燥した。生成物を、ジクロロメタン/THF (10: 1)を溶離液として用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、200 mg (71 %)の(E) (E) 2,7-ビス- (5-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フルオレン- 9-オンを得た。
【０２３８】
1H NMR (DMSO) : δ1.87 (6H, s), 4.10 (4H, t), 4.83 (2H, t), 6.05 (2H, dt), 7.57 (2H, s), 7.66 (2H, d), 7.82 (2H, d).
工程 C:
乾燥THF (10 mL)中の(E) (E) 2,7-ビス- (5-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フルオレン-9-オン (179 mg、0.49 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に、トリフェニルフォスフィン (385 mg、1.47 mmol)及び(S)-2-エトキシ-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸エチルエステル (467 mg、1.96 mmol)を添加し、及び混合物を氷上で冷却した。10分間攪拌した後、ジエチルアゾヂカルボキシレート (227 mg、0.256 mmol)を添加した。 １時間反応混合物を攪拌した後、水及びジクロロメタンを添加した。水相をジクロロメタン (2 x)で更に抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、ろ過及び蒸発に供した。生成物ジクロロメタン/THF (10: 1)を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、220 mg (55%)の標題の化合物を得た。
【０２３９】
1H NMR (CDCL3) : δ1.17 (6H, t), 1.22 (6H, t), 1.98 (6H, s), 2.95 (4H, d), 3.30-3.40 (2H, m), 3.54-3.65 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.18 (4H, q), 4.62 (4H, d), 6.20 (2H, t), 6.85 (4H, d), 7.17 (4H, d), 7.43 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.68 (2H, s).
例 14 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) (S) (S) 3- {4- [5- (7- {5- [4- (2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}- 9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化４９】
2005505616.tif 000042
【０２４０】
工程 A:
エタノール (10 mL)中の(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (7- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル- エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル (例 13) (185 mg、0.23 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (2.3 mL)を添加した。60℃で30分攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、水及び1 N 塩酸を添加し、pH 1とした。生成物ジクロロメタン (x3)で抽出し、及び合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、160 mg の標題の化合物を結晶生成物として得た。
【０２４１】
1H NMR (CDCl3) : δ1.18 (6H, t), 1.98 (6H, s), 2.97 (2H, dd), 3.10 (2H, dd), 3.38-3.51 (2H, m), 3.57-3.69 (2H, m), 4.05 (2H, dd), 4.63 (4H, d), 6.17 (2H, t), 6.85 (4H, d), 7.15 (4H, d), 7.41 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.65 (2H, s).
例 15 （一般的手順Ａ）
[4- (3- {3- [3- (4-メトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-プロパ-2-イニルオキシ)-フェニル}-酢酸メチルエステル
【化５０】
2005505616.tif 000043
【０２４２】
工程 C:
窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (406 mg、1.61 mmol)を0〜5℃で、攪拌した乾燥THF (20 mL)中のトリブチルフォスフィン (325 mg、1.61 mmol)、メチル 4ヒドロキシフェニルアセテート (268 mg、1.61 mmol)及び3- [3- (3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-フェニル]-プロパ-2-イン-1-オール(J Pharmacol Exp Ther 298 : 1260-1268,2001) (150 mg、0.81 mmol)に添加した。反応混合物を1時間0〜5℃、及び室温で16時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル (1: 1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、218 mg (56%)の標題の化合物を得た。
【０２４３】
1H NMR (DMSO): δ3.35 (6H, s), 3.53 (4H, s), 5.03 (4H, s), 6.93 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.40 (2H, dd), 7.45-7.50 (3H, m).
例 16 （一般的手順Ｅ）
[4- (3- {3- [3- (4-メトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ)- フェニル]-酢酸
【化５１】
2005505616.tif 000044
【０２４４】
工程 A:
エタノール (3 mL)中の[4- (3- {3- [3- (4-メトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-プロパ-1-イニル]- フェニル}-プロパ-2-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル (例 15) (200 mg、0.42 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (1.6 mmol、1.6 mL)を添加した。室温で16時間反応混合物を攪拌した後、1 N 塩酸を添加しpH 1とした。生成物をろ過により分離し、及び乾燥して、100 mg (53%) の標題の化合物を結晶生成物として得た。
【０２４５】
1H NMR (アセトン-d6) : δ3.55 (4H, s), 5.00 (4H, s), 7.00 (4H, d), 7.27 (4H, d), 7.38 (1 H, dd), 7.43 (1 H, s), 7.48 (2H, dd).
例 17 （一般的手順Ａ）
(E) (E) [4- (5- {4- [5- (4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル
【化５２】
2005505616.tif 000045
【０２４６】
工程 C:
窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (252 mg、1.0 mmol)を、室温で、乾燥THF (20 mL)中の、トリブチルホスフィン(202 mg、1.0 mmol)、(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル (WO 01/00603 A1) (170 mg、0.86 mmol)及び(E) (E) 5- [4- (5-ヒドロキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール (例 1、工程 A-B) (103 mg、0.43 mmol)の攪拌した溶液に添加した。2時間後、反応混合物に水を添加し、及び生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘプタンから勾配をかけてヘプタン/酢酸エチル (1: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、10 mgの標題の化合物を得た。
【０２４７】
1H NMR (CDCL3) : δ2.28 (6H, s), 3.78 (6H, s), 4.54-4.60 (4H, m), 4.60 (4H, s), 6.03 (2H, dt), 6.38 (2H, dt), 6.66 (4H, s), 6.78 (2H, s), 7.37 (4H, s).
例 18 （一般的手順Ｅ） (E) (E) [4- (5- {4- [5- (4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}- ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
【化５３】
2005505616.tif 000046
【０２４８】
工程 A:
エタノール (15 mL)及びTHF (5 mL)中の(E) (E) [4- (5- 4- [5- (4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル (例 17) (15 mg、0.025 mmol)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム(1.0 mL)を添加した。室温で30分間攪拌した後、反応混合物に水及び1 N 塩酸を添加し、pH 1とした。生成物ジクロロメタン (x3)で抽出し、及び合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、10 mgの標題の化合物を得た。
【０２４９】
例 19 （一般的手順Ａ）
(E) (E) (S) (S) 3- {3-ブロモ-4- [5- (4- {5- [2-ブロモ-4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル
【化５４】
2005505616.tif 000047
【０２５０】
工程 C:
a) 乾燥塩化メチレン(100 ml)中の(S)-2-エトキシ-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸エチルエステルの溶液に (Tetrahedron Letters、Vol. 35、No 19,3139-3142、1994) (9.5 g、40 mmol)を、１時間にわたり、塩化メチレン(40 ml)中の臭素の溶液を室温で滴下した。反応物を60分攪拌し、飽和亜硫酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)及び蒸発に供した。残渣を、ヘプタン: 酢酸エチル (9: 1)を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、11.25 g (88 %)の(S)-3- (3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０２５１】
1H NMR (CDCL3) : δ1.18 (3H, t), 1.23 (3H, t), 2.92 (2H, d), 3.30-3.43 (1H, m), 3.57-3.70 (1H, m), 3.96 (1H, dd), 4.18 (4H, q), 5.72 (1H, s), 6.90 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.35 (1H, d).
b) 窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (504 mg、2.0 mmol)を、乾燥THF (30 mL)中の、トリブチルホスフィン (325 mg、1.3 mmol)、(S)-3- (3-ブロモ-4- ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル (450 mg、1.89 mmol)及び(E) (E) 5- [4- (5- ヒドロキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール (例 1、工程 A-B) (150 mg、0.63 mmol)の攪拌した溶液に添加した。1時間後、反応混合物に水を添加し、及び生成物を酢酸エチル (3x)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、ろ過し及び真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン/ 酢酸エチル (4: 1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製しｈ、250 mgの標題の化合物を得た。
【０２５２】
1H NMR (CDCL3) : δ1.18 (6H, t), 1.23 (6H, t), 2.95 (4H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.55-3.67 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.18 (4H, q), 4.63 (4H, dd), 6.07 (2H, dt), 6.39 (2H, dt), 6.80 (2H, d), 7.13 (2H, dd), 7.38 (4H, s), 7.45 (2H, dd).
例 20 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) (S) (S) 3- {3-ブロモ-4- [5- (4- {5- [2-ブロモ-4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化５５】
2005505616.tif 000048
【０２５３】
工程 A:
THF (2 mL)及びエタノール (3 mL)中の、(E) (E) (S) (S) 3- {3-ブロモ-4- [5- (4- {5- [2-ブロモ-4- (2-エトキシ-2- エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-2- エトキシ-プロピオン酸エチルエステル (例 19) (250 mg 0.30 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (3 mL)を添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、水及び1 N 塩酸を添加してpH 1とした。生成物酢酸エチル (x3)で抽出し、及び合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、230 mgの標題の化合物を得た。
【０２５４】
1H NMR (CDCl3) : δ1.18 (6H, t), 2.93 (2H, dd), 3.04 (2H, dd), 3.35-3.48 (2H, m), 3.58-3.72 (2H, m), 4.03 (2H, dd), 4.68 (4H, dd), 6.18 (2H, dt), 6.39 (2H, dt), 6.80 (2H, d), 7.15 (2H, dd), 7.39 (4H, s), 7.49 (2H, d), 10.24 (2H, bs).
例 21 （一般的手順Ａ）
(E) (E) [3- (5- {4- [5- (3-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
【化５６】
2005505616.tif 000049
【０２５５】
工程 C:
窒素の雰囲気下に、アゾジカルボキシリックジピペリジド (325 mg、1.3 mmol)を、乾燥THF (30 mL)中の、(3-ヒドロキシフェニル)-酢酸エチルエステル (340 mg、1.89 mmol)、(E) (E) 5- [4- (5-ヒドロキシ-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール(例 1、工程 A-B) (150 mg、0.63 mmol)及びトリブチルホスフィン (365 mg、1.3 mmol)の攪拌した溶液に添加した。１時間後、反応混合物に水を添加し、及び生成物 を酢酸エチル (3x)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル (4: 1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、200 mgの標題の化合物を得た。
【０２５６】
1H NMR (CDCL3) : δ1.23 (6H, t), 3.55 (4H, s), 4.15 (4H, q), 4.62 (4H, dd), 6.05 (2H, dt), 6.38 (2H, dt), 6.78-6.92 (6H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.37 (4H, s).
例 22 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) [3- (5- {4- [5- (3-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1-イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ)-フェニル]-酢酸
【化５７】
2005505616.tif 000050
【０２５７】
工程 A:
THF (2 mL)及びエタノール (6 mL)中の、(E) (E) [3- (5- {4- [5- (3-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-ペンタ-3-エン-1- イニル]-フェニル}-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル (例 21) (200 mg、0.35 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (1 mL)を添加した。室温で3時間攪拌した後、反応混合物に 1 N 塩酸及び酢酸エチルを添加した。混合物をろ過することにより標題の化合物を50 mgの収量で分離した。
【０２５８】
1H NMR (DMSO-d6) : δ3.53 (4H, s), 4.69 (4H, d), 6.16 (2H, d), 6.44 (2H, dt), 6.80-6.92 (6H, m), 7.23 (2H, t), 7.45 (4H, s).
例 23 （一般的手順Ａ）
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (4'- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル
【化５８】
2005505616.tif 000051
【０２５９】
工程 A-B:
ジイソプロピルアミン (12 mL)中の4,4'-ジヨードビフェニル (1.22 g、3.0 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で沃化銅(I)(30 mg、0.15 mmol)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (30 mg、0.03 mmol)を添加した。1時間攪拌した後、ジイソプロピルアミン (6 mL)中のtrans-3-メチル-2-ペンテン-4-イン-1-オール (1.15 g、12. 0 mmol)の溶液を添加した。60℃で８時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、及びろ液を蒸発に供し、乾燥した。生成物を、ジクロロメタン/THF (20: 1)溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、603 mg (59%)の(E) (E) 5- [4'- (5-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタ- 3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル]-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オールを得た。
【０２６０】
1H NMR (DMSO-d6) : δ1.87 (6H, s), 4.10 (4H, t), 4.80 (2H, t), 6.01 (2H, t), 7.53 (4H, d), 7.73 (4H, d).
工程 C:
窒素の雰囲気下に、ジエチルアゾジカルボキシレート (261 mg、1.5 mmol)を、0〜5℃で、 to a stirred solution of 乾燥THF (10 mL)中の、(S)-2-エトキシ-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸エチルエステル (Tetrahedron Letters、Vol. 35、No 19,3139-3142、1994) (476 mg、2.0 mmol)、(E) (E) 5- [4'- (5-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-ビフェニル-4-イル]-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール(171 mg、0.50 mmol)及びトリフェニルフォスフィン (393 mg、1.5 mmol)の混合した溶液に添加した。0〜5℃で１時間攪拌した後、反応混合物に水を添加し、及び生成物をジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン/THF (40: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、213 mg (56%)の標題の化合物を得た。
【０２６１】
1H NMR (CDCL3) : δ1.17 (6H, t), 1.22 (6H, t), 2.00 (6H, s), 2.97 (4H, d), 3.30-3.41 (2H, m), 3.55-3.67 (2H, m), 3.97 (2H, t), 4.15 (4H, q), 4.63 (4H, d), 6.18 (2H, dt), 6.85 (4H, d), 7.17 (4H, d), 7.49 (4H, d), 7.57 (4H, d).
例 24 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (4'- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸
【化５９】
2005505616.tif 000052
【０２６２】
工程 A:
エタノール (10 mL)中の(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (4'- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシ- カルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4- イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル (例 23) (210 mg 0.27 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (2.7 mL)を添加した。60℃で30分攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、及び1 N 塩酸を添加し、生成物ジクロロメタン (x3)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、ろ過し、及び真空下で濃縮し、170 mg (87%)の標題の化合物を得た。
【０２６３】
1H NMR (CDCl3) : δ1.19 (6H, t), 2.00 (6H, s), 2.97 (2H, dd), 3.08 (2H, dd), 3.39-3.50 (2H, m), 3.55- 3.68 (2H, m), 4.05 (2H, dd), 4.63 (4H, d), 6.20 (2H, dt), 6.85 (4H, d), 7.18 (4H, d), 7.48 (4H, d), 7.53 (4H, d).
例 25 （一般的手順Ａ）
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル
【化６０】
2005505616.tif 000053
【０２６４】
工程 A-B:
ジイソプロピルアミン (12 mL)中の1,4-ジヨードベンゼン (0.99 g、3.0 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に沃化銅(I) (30 mg、0.15 mmol)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (30 mg、0.03 mmol)を添加した。1時間攪拌した後、ジイソプロピルアミン (6 mL)中のtrans-3-メチル-2-ペンテン-4-イン-1-オール (1.15 g、12.0 mmol)の溶液を添加した。60℃で８時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、及びろ液を蒸発に供し、乾燥した。生成物を、ジクロロメタン/THF (20: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、500 mg (63%)の(E) (E) 5- [4- (5-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタ- 3-エン-1-イニル)-フェニル]-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オールを得た。
【０２６５】
1H NMR (DMSO-d6) : δ1.83 (6H, s), 4.08 (4H, t), 4.80 (2H, t), 5.98 (2H, t), 7.42 (4H, s).
工程 C:
窒素の雰囲気下に、ジエチルアゾジカルボキシレート (261 mg、1.5 mmol)を、0〜5 ℃で、乾燥THF (10 mL)中の、(S)-2-エトキシ-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸エチルエステル (Tetrahedron Letters、Vol. 35、No 19,3139-3142、1994) (476 mg、2.0 mmol)、(E) (E) 5- [4- (5-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール (133 mg、0.50 mmol)及びトリフェニルフォスフィン (393 mg、1.5 mmol)の攪拌した溶液に添加した。0〜5℃で１時間攪拌した後、反応混合物に水を添加し、生成物をジクロロメタン (2x)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し (MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/THF (40: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、290 mg (82%)の標題の化合物を得た。
【０２６６】
1H NMR (CDCL3) : δ1.18 (6H, t), 1.23 (6H, t), 1.97 (6H, s), 2.95 (4H, d), 3.30-3.41 (2H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.17 (4H, q), 4.63 (4H, d), 6.18 (2H, dt), 6.82 (4H, d), 7.15 (4H, d), 7.36 (4H, s).
例 26 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸
【化６１】
2005505616.tif 000054
【０２６７】
工程 A:
エタノール (10 mL)中の(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (4- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシ- カルボニルエチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]- フェニル}-プロピオン酸エチルエステル (例 25) (280 mg 0.40 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (4.0 mL)を添加した。60℃で30分攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、及び1 N 塩酸を添加した。生成物をジクロロメタン (x3)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、241 mg (93%)の標題の化合物を得た。
【０２６８】
1H NMR (CDCl3) : δ1.18 (6H, t), 1.98 (6H, s), 2.95 (2H, dd), 3.07 (2H, dd), 3.37-3.49 (2H, m), 3.57- 3.68 (2H, m), 4.04 (2H, dd), 4.62 (4H, d), 6.16 (2H, dt), 6.83 (4H, d), 7.18 (4H, d), 7.36 (4H, s).
例 27 （一般的手順Ａ）
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル
【化６２】
2005505616.tif 000055
【０２６９】
工程 A-B:
ジイソプロピルアミン (12 mL)中の1,3-ジヨードベンゼン (0.99 g、3.0 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に、沃化銅(I) (30 mg、0.15 mmol)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (30 mg、0.03 mmol)を添加した。1時間攪拌した後、ジイソプロピルアミン (6 mL)中のtrans-3-メチル-2-ペンテン-4-イン-1-オール (1.15 g、12.0 mmol)の溶液を添加した。60℃で８時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発に供し、乾燥した。生成物を、ジクロロメタン/THF (20: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、780 mg (99%)の(E) (E) 5- [3- (5-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタ- 3-エン-1-イニル)-フェニル]-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オールを得た。
【０２７０】
1H NMR (DMSO-d6) : δ1.84 (6H, s), 4.07 (4H, t), 4.82 (2H, t), 6.01 (2H, t), 7.35-7.45 (3H, m), 7.48 (1 H, s).
工程 C:
窒素の雰囲気下に、ジエチルアゾジカルボキシレート (261 mg、1.5 mmol)を、0℃において、乾燥THF (10 mL)中の(S)-2-エトキシ-3- (4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸エチルエステル (Tetrahedron Letters、Vol. 35、No 19,3139-3142、1994) (476 mg、2.0 mmol)、(E) (E) 5- [3- (5-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル)-フェニル]-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イン-1-オール(133 mg、0.50 mmol)及びトリフェニルフォスフィン (393 mg、1.5 mmol)の攪拌した溶液に添加した。 0℃で１時間攪拌した後、反応混合物に水を添加し、生成物をジクロロメタン (2x)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し (MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/THF (40: 1)を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、250 mg (71 %)の標題の化合物を得た。
【０２７１】
1H NMR (CDCL3) : δ1.18 (6H, t), 1.23 (6H, t), 1.97 (6H, s), 2.95 (4H, d), 3.30-3.41 (2H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.17 (4H, q), 4.63 (4H, d), 6.18 (2H, dt), 6.82 (4H, d), 7.17 (4H, d), 7.20-7.28 (1H, dd), 7.35 (2H, d), 7.52 (1H, s).
例 28 （一般的手順Ｅ）
(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸
【化６３】
2005505616.tif 000056
【０２７２】
工程 A:
エタノール (10 mL)中の(E) (E) (S) (S) 2-エトキシ-3- {4- [5- (3- {5- [4- (2-エトキシ-2-エトキシカルボニル- エチル)-フェノキシ]-3-メチル-ペンタ-3-エン-1-イニル}-フェニル)-3-メチル-ペンタ-2-エン-4-イニルオキシ]-フェニル}- プロピオン酸エチルエステル (例 27) (255 mg 0.36 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム (3.6 mL)を添加した。60℃で30分攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、1 N 塩酸を添加した。生成物をジクロロメタン(x3)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮し、232 mg (99%)の標題の化合物を得た。
【０２７３】
1H NMR (CDCl3) : δ1.18 (6H, t), 1.98 (6H, s), 2.95 (2H, dd), 3.07 (2H, dd), 3.37-3.49 (2H, m), 3.57- 3.68 (2H, m), 4.04 (2H, dd), 4.62 (4H, d), 6.16 (2H, dt), 6.83 (4H, d), 7.18 (4H, d), 7.25 (1H, dd), 7.35 (2H, d), 7.50 (1H, s).
例 29
[4- (3- {7- [3- (4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロペニル]-9H- フルオレン-2-イル}- アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル
【化６４】
2005505616.tif 000057
【０２７４】
(一般的手順 G)
工程 A-B:
2,7-ジブロモフルオレン(Ber. 53,1236 (1920) ) (48.6 g、0.15 mmol)、ｐラジウム(II)アセテート(1.0 g、4.45 mmol)、トリフェニルフォスフィン (3.0 g、11.4 mmol)、トリエチルアミン(30.3 g、0.3 mol)、メチルアクリレート (38.7 g、0.45 mol)及びジメテルホルムアミド (150 mL)の混合物を攪拌し、110℃で7時間加熱した。混合物を1 ｌの水中に注ぎ、得られた固形物をろ別し、クロロホルムから再結晶化させ、36.8 g (74%)のフルオリン（fluorine）-2,7-ジアクリル酸ジメチルエステルを得た。 M. p. 206-209 ℃。
【０２７５】
工程 C:
ジエチルエーテル (150 mL)中の塩化アルミニウム(19.6 g 0.147 mol)の溶液を、ジエチルエーテル (150 mL)中のリチウムアルミニウムハイドライド(16.6 g、0.44 mol)に添加し、混合物を30分攪拌した。THF (1000 mL)中のフルオリン-2,7-ジアクリル酸ジメチルエステル(25.5 g、76.3 mmol)をいくつかの部分に分けて混合物に25〜50℃で添加し、攪拌を8時間続けた。20% NaOH (150 mL)を滴下し、懸濁液をデカントし、有機相を水中(3000 mL)に注いだ。冷蔵庫中で3日後、3- [7- (3- ヒドロキシ-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル-プロペノールをろ別し、クロロホルム／メタノールから再結晶化し、16.5 g (78%) の黄色固形物を得た。
【０２７６】
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) : δ 3.88 (2H, s), 4.13 (4H, t), 4.87 (2H, t), 6.40 (2H, dt), 6.60 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.60 (2H, s), 7.77 (2H, d).
（一般的手順Ａ）
工程 C:
a) o-クレゾール(100 g、0.925 mol)を2-ブタノン(1200 ml)に溶解し、炭酸カリウム (191.7 g、1.5 mol)及びブロモ酢酸エチル (162.2 g、0.971 mol)を添加し、混合物を攪拌しながら24 時間還流し、次いで、一晩放置した。固形物をろ別し、ろ液を蒸発に供し、及びベンゼン(400 ml)に溶解させた。溶液を水(200 ml)、5% 炭酸ナトリウム (100 ml)溶液で洗浄し、及びMgS04上で乾燥した。残渣 (cca 200 g)を真空下に蒸発に供した。これにより、161.9 g (90.1 %)の(2- メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステルが得られた。b. p. 120-130 ℃/2 kPa。
【０２７７】
b) クロロスルホン酸(180.9 g、104 ml、1.553 mol)を was cooled to-2〜0℃にれ客し、次いで、上記(2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル (75.35 g、0. 388 mol)を、反応混合物の温度が0℃を超えないような速度で攪拌しながら滴下した（20分）。混合物を 周囲の温度に放置し(1時間)、次いで粉砕氷(1 kg)上に注いだ。結晶生成物をろ別し、水(500 ml)で洗浄し、及び空気中で一定重量になるまで乾燥させた。これにより、108.4 g (95.5 %) の粗(4-クロロスルホニル-2- メチルフェノキシ)-酢酸エチルエステルが得られた。生成物をシクロヘキサン(500 ml)から結晶化させ、73.3 g (64.6 %)の純粋な生成物を得た。M. p. 86-89 ℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.84 (2 H, m), 6.80 (1 H, m), 4.76 (2 H, s), 4.29 (2H, q), 2.37 (3 H, s), 1.31 (3 H, s).
c) 上記(4-クロロスルホニル-2-メチルフェノキシ)-酢酸エチルエステル (97.7 g、0.333 mol)、スズ(189.9 g、1.59 mol)及びメタノール(170 ml)の混合物に、濃塩酸を激しく攪拌しながら20分間で滴下した。反応が発熱し、自然に還流し始めた。反応混合物を更に還流まで3時間加熱し、次いで、冷却し、粉砕氷(1 kg上に注いだ。混合物をジエチルエーテル (3 x 200 ml)で抽出し、エタノール溶液を水(2 x 80 ml)で洗浄し、MgS04上で乾燥し、及び真空下に蒸発に供した。残渣(97.7 g)をベンゼン(300 ml)に溶解し、シリカゲルカラム(Fluka 60,800 g)を通過させ、及びこのカラムをベンゼン(2500 ml)で洗浄した。回収したベンゼン溶液を蒸発に供し、残渣を真空下に蒸発に供した。これにより、41.3 g (58.4 %)の(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)-酢酸メチルエステルがオイルとして得られた。b. p. 136. 5-137 ℃/133 Pa.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) : δ 7.04 (m) + 7.04 (m), Σ 2 H, 6.54 (1 H, m), 2.20 (3 H, m), 4.56 (2 H, s), 3.73 (3 H, s), 3.34 (1 H, s).
d) 乾燥THF (10 mL)中の上記3- [7- (3-ヒドロキシ-プロペニル)-9H-フルオレン-2-イル-プロペノール (85 mg、0.3 mmol)及びトリブチルホスフィン (242 mg、1.2 mmol)を氷上で窒素雰囲気下に冷却し、アゾジカルボキシリックジピペリジン(302 mg、1.2 mmol)を添加した。10分0℃で攪拌した後、反応混合物に上記(4-メルカプト-2- メチルフェノキシ)-酢酸メチルエステル (255 mg、1.2 mmol)を添加した。0℃で２時間及び室温で16時間攪拌した後、反応混合物に水 (20 mL)を添加し、生成物をジクロロメタン (3x25 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し (MgS04)、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル (5: 2)、続いて、ジクロロメタンを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、34 mg (17%)の標題の化合物を得た。
【０２７８】
1H NMR (CDCL3) : δ2.25 (6H, s), 3.62 (2H, d), 3.79 (6H, s), 3.85 (2H, s), 4.62 (4H, s), 6.25 (2H, dt), 6.37 (2H, d), 6.62 (2H, d), 7.21 (1 H, d), 7.25 (2H, s), 7.28 (2H, d), 7.48 (2H, s), 7.63 (2H, d).
薬理学的方法
イン・ビトロPPARアルファ、PPARガンマ及び PPARデルタ活性化活性
The PPAR一時的トランスアクチベーションアッセイ（PPAR transient transactivation assays）は、キメラ試験蛋白及びレポーター蛋白をそれぞれコードする２つのプラスミドのヒトHEK293細胞への一時的トランスフェクションに基づいている。キメラ試験蛋白は、酵母GAL4転写因子からヒトPPAR蛋白のリガンド結合ドメイン（LBD)へのDNA結合ドメインの（DBD)の融合である。PPAR-LBD部分は、リガンド結合ポケットに追加して、天然の活性化ドメイン（活性化機能２＝AF2)もいだき、融合蛋白がPPARリガンド依存性トランスフェクション因子として機能することを可能にする。GAL4 DBDは、キメラ蛋白に指向し、Gal4エンハンサ（これらのいずれもHEK293細胞には存在しない）のみに結合する。レポータープラスミドは、ほたるルシフェラーゼ蛋白の発現を駆動するGal4エンハンサを含有した。トランスフェクションの後、HEK293細胞は、GAL4-DBD-PPAR-LBD誘導蛋白を発現した。融合蛋白は、次に、ルシフェラーゼ発現を制御するGal4エンハンサに結合し、リガンド非存在下には何もしないであろう。細胞にPPARリガンドを添加すると、ルシフェラーゼ蛋白は、PPAR蛋白の活性化に対応する量産生されるであろう。ルシフェラーゼ蛋白の量は、適切な基質の添加の後に、発光により測定される。
【０２７９】
細胞培養及びトランスフェクション
HEK293細胞をDMEM + 10% FCS中で成長させた。トランスフェクションの前日に細胞を96-ウエルプレートに播種し、トランスフェクション時に50〜80 %のコンフルーエンシ（confluency）を得た。0,64 μg pM1α/βLBD、0.1 μg pCMVβGal、0.08 μg pGL2 (Gal4)5及び0.02 μg pADVANTAGEを含有する全量0.8 μgのDNAを、製造者の指示（Roche)に従いトランスフェクション試薬を用いて１ウエルごとにトランスフェクトした。細胞に48時間蛋白を発現させ、次いで、化合物を添加した。
【０２８０】
プラスミド：ヒトPPARα、γ及びδは、それぞれ、ヒト肝臓、脂肪組織及び胎盤由来のｍRNAの逆転写により製造したcDNAを用いて、PCR増幅により入手した。増幅したcDNAは、pCR2.1にクローン化し、配列特定した。各々のPPARイソフォームのリガンド結合ドメイン(LBD)は、PCR(PPARα : aa 167-C-末端; PPARγ : aa 165-C-末端; PPARδ : aa 128-C-末端)により産生され、プラスミドpM1αLBD、pM1γLBD及びpM1δを産生するベクターpM1 (Sadowski et al. (1992)、Gene 118,137）内に、フレーム内のフラグメントをサブクローンすることにより、酵母トランスクリプション因子GAL4のDNA結合ドメイン（LBD)に融合された。融合の確認は、シークエンシングによって認証された。レポーターは、GAL4認識配列の５回繰り返し（5 x CGGAGTACTGTCCTCCG (AG) )(Webster et al. (1988)、Nucleic Acids Res. 16、8192)をコードするオリゴヌクレオチドを、プラスミドpGL2)GAL4)5を産生するベクターpGL2プロモーター(Promega)に挿入することにより構築した。PCMVβGalは、Clontechから購入し、pADVANTAGEは、Promegaカら購入した。
【０２８１】
イン・ビトロトランスアクチヴェーションアッセイ
化合物：全ての化合物は、DMSOに溶解し、細胞の添加時に 1: 1000 に希釈した。化合物は、0.001ないし300μMの範囲の濃度で４つ試験した。細胞は、化合物で24時間処理し、次で、ルシフェラーゼアッセイに供した。各々の化合物は、少なくとも２つの別個の実験において試験した。
【０２８２】
ルシフェラーゼアッセイ：試験化合物を含有するメジウムを吸引し、各々のウエルに、1 mM Mg++及びCa++を含有する100 μl PBSを添加した。フシフェラーゼアッセイは、製造者の指示に従い(Packard Instruments)、LucLite kitを用いて行った。発光は、Packard LumiCounterで計測することにより定量した。β-ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各々のトランスフェクション溶解物からの25μl上清を新たなマイクロプレートに移した。β-ガラクトシダーゼアッセイは、Promegaのキットを使用するマイクロウエルプレート中で行い、Labsystems Ascent Multiscan リーダーにおいて測定した。β-ガラクトシダーゼデータは、ルシフェラーゼデータを正規化(トランスフェクション効率、細胞成長等)するために用いた。
【０２８３】
統計的方法
化合物の活性は、未処理試料と比較した、折り畳み帰納法(fold induction)として計算する。各々の化合物について、薬効（最大活性）は、PPARαに対してWy14,643と、PPARγに対してロシグリタゾン(Rosiglitazone)と、及びPPARδに対してカルバサイクリン(Carbacyclin)と比較する相対活性として表す。EC50は、観察された最高活性の50%を達成する濃度である。EC50値は、GraphPad PRISM 3. 02 (GraphPad Software、サンディエゴ、カリフォルニア)を用いて非線形回帰により計算した。結果は、平均±SDで表した。
【国際公開パンフレット】
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2005505616.tif 000067
2005505616.tif 000068
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【国際調査報告】
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