(57)【要約】本出願人は、高い化学的収率且つ優れた不斉純度を有し、限られた数の工程で98％より高い鏡像異性体的過剰量を生じ、特に合成中間体の単離工程を含まない、Ｒ配置のアルコールを得るための工業的なスケールで実施が容易である位置選択的合成方法を開発した。
2005537227.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005537227.tif 000013
[式中、
−  Ｒ１は水素原子、１から６の炭素原子を含むアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、またはＲ３が以下の意味を有する−ＯＲ３基を表し；
−  Ｒ２は水素原子、または１から６の炭素原子を含むアルキル基を表し；
−  Ｒ３は水素原子、または１から６の炭素原子を含むアルキル基を表す]
のＲ配置の有機化合物の合成方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005537227.tif 000014
の化合物を、アシル化剤と溶媒の存在下で有効量のリパーゼと接触させ、対応するＲアセタートとＳアルコールの混合物を得る工程；
ｂ）ＲアセタートとＳアルコールの混合物を、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン及び求核性化合物の存在下で、ジアルキルアゾジカルボキシラートで処理し、配置の転換によってＳアルコールをＲアセタートに変換する工程；
ｃ）メタノール及び炭酸ナトリウムの存在下で、エステル交換反応、引き続き結晶化によって対応するアルコールを得る工程；
ｄ）次いでかくして得られたアルコールを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005537227.tif 000015
[式中、
−  Ｘはハロゲン原子を表し：
−  Ｒ１は前述と同じ意味を有し；
−  Ｒ'２は水素原子、または１から６の炭素原子を含むアルキル基を表し、後者の場合、前記エステルはおそらく鹸化反応を受けて、Ｒ２＝Ｈを有する式（Ｉ）の化合物を生ずる]
の化合物とカップリングする工程；
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記リパーゼがPseudomonasから得られたリパーゼであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記リパーゼがPseudomonas cepaciaリパーゼであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アシル化剤がビニルアセタート、ビニルプロピオナート、ビニルブチラート、及びビニルバレラートから選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記アシル化剤がビニルアセタートであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、及びシクロヘキサン、エチルアセタート、メチレンクロリドのような塩素化アルカン、エーテル溶媒、例えばイソプロピルエーテル、及びテトラヒドロフラン、及び芳香族溶媒、例えばトルエンから選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒がヘプタンであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ジアルキルアゾジカルボキシラートがジエチルアゾジカルボキシラート、及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートから選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ジアルキルアゾジカルボキシラートがジイソプロピルアゾジカルボキシラートであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記トリアルキルまたはトリアリールホスフィンがトリフェニルホスフィン、及びトリ-n-ブチルホスフィンから選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記トリアルキルまたはトリアリールホスフィンがトリ-n-ブチルホスフィンであることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記求核性化合物がカルボン酸から選択されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記求核性化合物が酢酸であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程ａ）が１０から１００℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程ａ）が３５から４０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程ａ）が１０時間から１０時間の継続時間で実施されることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程ａ）が１から２日間の継続時間で実施されることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
工業的なスケールで実施されても良い、式（Ｉａ）：
【化４】
2005537227.tif 000016
のＲ配置のプロパルギルアルコールの合成方法であって、
ａ）式（ＩＩａ）：
【化５】
2005537227.tif 000017
の化合物を、アシル化剤としてビニルアセタート、溶媒としてヘプタンの存在下で、Pseudomonasから得られた有効量のリパーゼと接触させ、対応するＲアセタートとＳアルコールを形成する工程；
ｂ）トリ-n-ブチルホスフィン及び酢酸の存在下で、ＲアセタートとＳアルコールの混合物をジイソプロピルアゾジカルボキシラートで処理し、Ｓアルコールの配置の変換によりＲアセタートを得る工程；
ｃ）メタノール及び炭酸ナトリウムの存在下でのエステル変換反応、引き続き結晶化により、光学的に純粋な対応するＲアルコールを得る工程；
ｄ）標準的な化学反応を介して、前記アルコールを以下の式（ＩＩＩａ）：
【化６】
2005537227.tif 000018
の化合物とカップリングし、鹸化反応を実施して式（Ｉａ）：
【化７】
2005537227.tif 000019
の化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
不斉中心を含む新規な製薬学的活性物質の開発の場面では、ラセミ形態から一方の鏡像異性体形態を得るための利用可能な合成方法を有することが必要である。
【０００２】
鏡像異性体的に純粋な化合物の調製方法は、高い化学的収率と高い異性体的過剰量を有しなければならない。この方法はさらに工業的なスケールでの操作が容易である必要があり、最少数の工程で実施可能でなければならない。
【特許文献１】米国特許第5,447,865号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本出願人は、高い化学的収率且つ優れた不斉純度を有し、限られた数の工程で98％より高い鏡像異性体的過剰量を生じ、特に合成中間体の単離工程を含まない、Ｒ配置のアルコールを得るための工業的なスケールで実施が容易である位置選択的合成方法を開発した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
かくして本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2005537227.tif 000003
[式中、
−  Ｒ１は水素原子、１から６の炭素原子を含むアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、またはＲ３が以下の意味を有する−ＯＲ３基を表し；
−  Ｒ２は水素原子、または１から６の炭素原子を含むアルキル基を表し；
−  Ｒ３は水素原子、または１から６の炭素原子を含むアルキル基を表す]
の有機化合物の鏡像選択適合性のための新規な方法に関し、前記方法は、リパーゼ、溶媒、及びアシル化剤の存在下で、ラセミ体プロパルギルアルコールの立体選択的アシル化のための反応からなり、前記反応は、アルコールとアセタートの混合物に対する光延反応を経て、開始溶媒と同じ溶媒で継続する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
かくして、同じ単一の溶媒で実施されるこれらの二つの反応は、合成中間体の複雑な分離工程の必要なく、対応するエステルのエステル交換反応の後、所望の配置のプロパルギルアルコールを導く。このため、工業的なスケールに転換される大きな可能性をこの反応に与える。次いで本発明に係る化合物は、当業者に既知の化学的方法により、適切に置換された芳香族ハロゲン化物とのカップリング反応によって上述のＲ配置のプロパルギルアルコールから得られる。
【０００６】
従来技術は、米国特許第5,447,865号に記載され、化学的または酵素的分割、及びクロマトグラフィーの使用を避けながらの光学的に純粋な中間体の回収を特許請求の範囲に記載する、p. Y-K. Wong等による発明からなる。著者は、酵素的反応を使用するが、金属塩(リチウム塩)の錯体を形成することによって得られる化合物の単離方法を規定している。かくして、ヒドロキシル基によって置換されたシクロペンタノンのラセミ混合物は、任意に溶媒の存在下で、有効量のリパーゼとアシル化剤と接触された。リパーゼは、Ｒ配置のアルコールのエステル化を選択的に触媒し、Ｒ配置のアセタートと、Ｓ配置の非反応アルコールとの混合物を生ずる。懸濁物中のこの酵素は、従来の分離方法、即ち濾過、遠心分離、及びデカンテーションによって混合物から分離される。得られた混合物は、溶媒の存在下でリチウム塩で処理され、Ｓアルコールとリチウム塩との安定な結晶性錯体を形成する。得られた錯体は濾過され、濾過液はＲ配置のアセタートを含む。Ｓ配置のアルコールは、適切な条件下で錯体を加水分解切断に供することによって回収する。光延の配置転換反応が、得られたＳ配置のアルコールに対して実施されても良く、エステル交換反応の後、所望のＲ配置のアルコールが生じる。
【０００７】
かくして従来技術は、本発明とは対照的に、金属塩とアルコールの錯体を生産することによって、Ｓ配置の非反応アルコールからＲ配置のアルコールの所望の配置のアセタートを分離することを、当業者に推奨している。従来技術の読むと、この分離は、二つの化合物に対して独立に反応を継続するために必須であるようであり、かくして所望の光学的に純粋なアルコールを得る。それ故従来技術は、明白な態様で本願発明を想到することを可能にするものではなく、酵素的反応の最後で得られる混合物、即ちＲアセタートとＳアルコールの混合物に対して直接に光延反応を実施することにより、式（ＩＩ）の化合物を得ることを当業者に示唆するものではない。
【０００８】
かくして本発明に係る合成方法は、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2005537227.tif 000004
[式中、
−  Ｒ１は水素原子、１から６の炭素原子を含むアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、またはＲ３が以下の意味を有する−ＯＲ３基を表し；
−  Ｒ２は水素原子、または１から６の炭素原子を含むアルキル基を表し；
−  Ｒ３は水素原子、または１から６の炭素原子を含むアルキル基を表す]
のＲ配置の有機化合物を得ることを可能にし、前記方法は以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2005537227.tif 000005
の化合物を、アシル化剤と溶媒の存在下で有効量のリパーゼと接触させ、対応するＲアセタートとＳアルコールの混合物を得る工程；
ｂ）ＲアセタートとＳアルコールの混合物を、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン及び求核性化合物の存在下で、ジアルキルアゾジカルボキシラートで処理し、配置の転換によってＳアルコールをＲアセタートに変換する工程；
ｃ）メタノール及び炭酸ナトリウムの存在下で、エステル交換反応、引き続き結晶化によって対応するアルコールを得る工程；
ｄ）次いでかくして得られたアルコールを、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005537227.tif 000006
[式中、
−  Ｘはハロゲン原子を表し：
−  Ｒ１は前述と同じ意味を有し；
−  Ｒ'２は水素原子、または１から６の炭素原子を含むアルキル基を表し、後者の場合、前記エステルはおそらく鹸化反応を受けて、Ｒ２＝Ｈを有する式（Ｉ）の化合物を生ずる]
の化合物とカップリングする工程；
を含むことを特徴とする。
【０００９】
第一の工程ａ）の間で、リパーゼはＲ配置のアルコールのエステル化を触媒し、かくしてＲ配置のアセタートとＳ配置の非反応アルコールとの混合物を生じる。
【００１０】
前記反応に適した酵素の非制限的な例として、ブタ膵臓、トウモロコシの芽、Candida cylindracea、Candida lipolytica、Rhizopus arrhizus、Chromobacterium viscosum、geotichum candidum、Rhizopus delamarから得られたリパーゼ、Pseudomonas、例えばPseudomonas cepacia、及びPseudomonas fluorescensから得られたリパーゼが挙げられる。全てのこれらの酵素は、Sigma Chemicals社及びAmano社を含む多くの供給者から市販で得られて良い。本発明における使用のための好ましいリパーゼは、リパーゼPS 30 Amano（Pseudomonas cepacia由来のリパーゼ）である。
【００１１】
一般的に、本発明に係る酵素的反応を実施するために必要とされるリパーゼの割合は、ラセミ混合物の１％から５０％(重量／重量)の間、好ましくは１０％から４０％の間、より好ましくは２０％である。
【００１２】
本発明によって使用されるアシル化剤の非制限的な例として、ビニルアセタート、ビニルプロピオナート、ビニルブチラート、ビニルバレラート、イソプロペニルアセタート、またはイソプロペニルバレラートが挙げられる。好ましいアシル化剤はビニルアセタートである。前述のアシル化剤は、開始ラセミ化合物のモル当たり０．０１から２０ｍｏｌのアシル化剤、好ましくは０．１から５ｍｏｌ、より好ましくはラセミ化合物もモル当たり１ｍｏｌのアシル化剤の比で使用されて良い。
【００１３】
溶媒の非制限的な例として、アルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、及びシクロヘキサン、エチルアセタート、メチレンクロリドのような塩素化アルカン、エーテル溶媒、例えばイソプロピルエーテル、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び芳香族溶媒、例えばトルエンが挙げられる。アシル化剤は溶媒として使用されても良い。本発明に係る反応で好ましく使用される溶媒はヘプタンである。必要とされる溶媒の割合は、開始ラセミ化合物の重量当たり０．１から５０容量の溶媒、好ましくは１から１０容量／重量、より好ましくは１．５から３容量／重量である。
【００１４】
酵素反応は、１０から１００℃、好ましくは３５から４０℃の温度で、１０時間から１０日間、好ましくは１から２日間で実施される。混合物は、機械的攪拌を含む従来の攪拌手段によって、反応の間攪拌される。
【００１５】
その後、懸濁物中の酵素が、濾過、遠心分離、またはデカンテーションを含む従来法、より好ましくは濾過を使用して、所望のＲ配置のアセタートとＳ配置のアルコールを含む反応混合物から濾過される。
【００１６】
第二の工程は、Ｓアルコールの配置の転換を生じ、それをＲ配置のアセタートに変換することを企図した、光延反応からなる。第二の工程は、第一の工程から得られたＲアセタートとＳアルコールとの混合物に対して、溶媒を交換することなく、且つ二つの化合物の分離工程の必要なく直接に実施され、Ｒエステルは、本発明によって定義される条件下で不活性なままである。ジアルキルアゾジカルボキシラート、及びトリアルキルまたはトリアリールホスフィンを、求核試薬の存在下で溶媒中で前記反応混合物に加え、中間体オキシホスホニウム錯体を生産し、アルコールとの反応によって所望の配置の転換を許容する。
【００１７】
ジアルキルアゾジカルボキシラートの非制限的な例として、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）が挙げられる。ＤＩＡＤは、本発明による光延反応を実施するために好ましく使用されるであろう。前記反応を実施するために必要とされるジアルキルアゾジカルボキシラートの割合は、開始混合物のモル当たり０．０１から５０ｍｏｌの反応物、好ましくは０．１から５ｍｏｌ、より好ましくは０．５ｍｏｌである。
【００１８】
トリアルキルまたはトリアリールホスフィンの非制限的な例として、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）及びトリ-n-ブチルホスフィン（ＴＢＰ）が挙げられる。ＴＢＰは、本発明により光延反応を実施するために好ましく使用されるであろう。前記反応を実施するために必要とされるトリアルキルまたはトリアリールホスフィンの割合は、開始混合物のモル当たり０．０１から５０ｍｏｌの試薬、好ましくは０．１から５ｍｏｌ、より好ましくは０．５ｍｏｌである。
【００１９】
求核性化合物の非制限的な例として、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びバレル酸、より一般的にはアルカン酸が挙げられる；とりわけアシル化剤がビニルアセタートの場合、酢酸が好ましくは使用されるであろう。前記反応を実施するために必要とされる求核性化合物の割合は、開始混合物のモル当たり０．０１から５０ｍｏｌ、好ましくは０．５から５ｍｏｌ、より好ましくは０．５ｍｏｌである。
【００２０】
−５から２０℃の間の温度、好ましくは５℃以下の温度に冷却された前記試薬が、−５から５℃以下の間、好ましくは０℃に冷却された溶媒中のアセタートとアルコールとの混合物に加えられる。次いで混合物は、１０から３０℃の間、好ましくは１７から２３℃の間の温度に加熱され、１から１０時間の間、好ましくは２時間４５分の間この温度で維持される。
【００２１】
有利には、Ｒ配置のエステルと共に、前記反応の副産物として得られるホスフィンオキシド及びＤＩＡＤ誘導体は、クロマトグラフィー、または液体／液体抽出のような従来法、好ましくは液体/液体抽出によって、Ｒアルコールの結晶化と共に、前記反応の続きを妨げないように除去されなければならない。液体／液体抽出は、本発明によって実施が容易であり有効である反応である。好ましくは液体／液体抽出は、連続的に実施されるであろう。この連続的な抽出の場面で使用される溶媒の非制限的な例はヘプタン、メタノール、及び水である。抽出／戻し抽出システムにおけるヘプタン、及びエタノール／水混合物(８５／１５)が好ましくは使用されるであろう。溶媒は、開始反応混合物の容量当たり１から５０容量、好ましくは１５から２５容量の範囲の割合で使用される。液体／液体抽出は、１０から２５℃の間、好ましくは２０℃の温度で、１０分から２時間の間、好ましくは１時間で実施される。
【００２２】
Ｒエステルのエステル変換反応は、結晶化の後、選択されたＲ配置のアルコールを得ることを可能にする。トランスエステル化反応は、アルコール、塩基、及び溶媒の存在下で、好ましくはアルコール性溶媒、及び塩基の存在下で実施される。混合物は、５から３０時間の間、好ましくは１５時間で、３０から７０℃の間、好ましくは４５℃に加熱される。水で洗浄した後、１０分から１時間の間、好ましくは３０分で、０℃未満、好ましくは−５℃に有機相を冷却することによって実施される。
【００２３】
エステル変換反応のために使用される塩基の非制限的な例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及びアルミナが挙げられる。本発明によって好ましく使用される塩基は炭酸ナトリウムである。前記反応を実施するために必要とされる塩基の割合は、開始反応混合物のモル当たり０．０１から５０ｍｏｌ、好ましくは０．１から５ｍｏｌ、より好ましくは２ｍｏｌである。
【００２４】
エステル交換反応のために使用されるよう倍の非制限的な例として、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールのようなアルコール性溶媒が挙げられる。本発明によって好ましく使用されるアルコール性溶媒はメタノールである。前記反応を実施するために必要とされる溶媒の割合は、開始反応混合物の重量当たり１から５０容量の溶媒、好ましくは５容量である。
【００２５】
式（ＩＩ）のラセミ混合物からＲ配置の式（ＩＩ）のアルコールの割合についての全体的な化学的収率は好ましくは５０％より大きく、得られたアルコールの不斉純度は好ましくは９９％より大きい。
【００２６】
本発明は特に、工程ａ）の間で使用されるリパーゼがPseudomonasから得られるリパーゼから選択されることを特徴とする、前述の合成方法に関する；前記リパーゼは好ましくはPseudomonas cepaciaリパーゼである。
【００２７】
本発明は特に、工程ａ）の間で使用されるアシル化剤がビニルアセタート、ビニルプロピオナート、ビニルブチラート、及びビニルバレラートから選択されることを特徴とする、前述の合成方法に関する；前記アシル化剤は好ましくはビニルアセタートである。
【００２８】
本発明は特に、工程ａ）で使用される溶媒がアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、及びシクロヘキサン、エチルアセタート、塩素化アルカン、例えばメチレンクロリド、エーテル溶媒、例えばイソプロピルエーテル、及びテトラヒドロフラン、並びに芳香族溶媒、例えばトルエンから選択されることを特徴とする、前述の合成方法に関する；前記溶媒は好ましくはヘプタンである。
【００２９】
本発明は特に、工程ｂ）で使用されるジアルキルアゾジカルボキシラートがジエチルアゾジカルボキシラート、及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートから選択されることを特徴とする、前述の合成方法に関する；ジアルキルアゾジカルボキシラートは好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシラートである。
【００３０】
本発明は特に、工程ｂ）で使用されるトリアルキルまたはトリアリールホスフィンがトリフェニルホスフィン、及びトリ-n-ブチルホスフィンから選択されることを特徴とする、前述の合成方法に関する；トリアルキルまたはトリアリールホスフィンは好ましくはトリ-n-ブチルホスフィンである。
【００３１】
本発明は特に、工程ｂ）で使用される求核性化合物がカルボン酸から選択されることを特徴とする、前述の合成方法に関する；カルボン酸は好ましくは酢酸である。
【００３２】
本発明に係る方法は特に、工程ａ）が１０から１００℃の間の温度、好ましくは３５から４０℃の間の温度で実施されることを特徴とする。
【００３３】
本発明に係る方法は特に、工程ａ）が１０時間から１０日間の継続時間、好ましくは１から２日間の継続時間で実施されることを特徴とする。
【００３４】
本発明はまた、工業的なスケールで実施されても良い、式（Ｉａ）：
【化５】
2005537227.tif 000007
のプロパルギルアルコールの合成方法に関し、前記方法は以下の工程：
ａ）式（ＩＩａ）：
【化６】
2005537227.tif 000008
の化合物を、アシル化剤としてビニルアセタート、溶媒としてヘプタンの存在下で、Pseudomonasから得られた有効量のリパーゼと接触させ、対応するＲアセタートとＳアルコールを形成する工程；
ｂ）トリ-n-ブチルホスフィン及び酢酸の存在下で、ＲアセタートとＳアルコールの混合物をジイソプロピルアゾジカルボキシラートで処理し、Ｓアルコールの配置の変換によりＲアセタートを得る工程；
ｃ）メタノール及び炭酸ナトリウムの存在下でのエステル変換反応、引き続き結晶化により、光学的に純粋な対応するＲアルコールを得る工程；
ｄ）標準的な化学反応を介して、前記アルコールを以下の式（ＩＩＩａ）：
【化７】
2005537227.tif 000009
の化合物とカップリングし、鹸化反応を実施して式（Ｉａ）：
【化８】
2005537227.tif 000010
の化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする。
【００３５】
本発明に係る方法は、工程ａ、ｂ及びｃについての全体的な化学的収率が好ましくは６０％であり、得られたアルコールの不斉純度が９８％より大きい、好ましくは９９％に等しいことを特徴とする。
【００３６】
本発明に係る方法の操作の非制限的な実施例が、指摘された目的について与えられるであろう。
【実施例】
【００３７】
実施例１：1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)プロプ-2-イン-1-オールからの、S-(+)-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸の調製
【化９】
2005537227.tif 000011
化合物1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)プロプ-2-イン-1-オール(31.0kg)を、ヘプタン(47リットル)の存在下で、40℃未満の温度で、リパーゼPS 30 Amano(6.2kg)及びビニルアセタート(11.0kg)と接触させる。
【００３８】
混合物を機械的攪拌をしながら約36から40℃の温度でで33時間加熱する。次いで混合物を25/30℃の温度に冷却する。
【００３９】
次いで懸濁物中の酵素を、所望のＲ配置のアセタートとＳ配置のアルコールとを含む反応混合物から濾過する。混合物を再び40/50℃に加熱し、ヘプタンを加えることによって、大部分の溶媒と試薬を一定容量に蒸発させる。かくして、ヘプタン中に溶解したＳ配置のアルコールとＲ配置のアセタートの33kgの混合物を得る
【００４０】
0/-5℃に冷却した10リットルのヘプタンを、前述の得られたＳアルコールとＲアセタートの溶液に加え、14.3kgのトリ-n-ブチルホスフィン（ＴＢＰ）を、7℃未満の温度で、4.22kgの99％酢酸の存在下で、25℃未満の温度で加える。混合物を0/5℃に冷却し、引き続き5℃未満の温度で14.5kgのジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）を添加する。次いで混合物を約20℃の温度に加熱し、2時間45分この温度で維持する。
【００４１】
所望の配置のアセタートと共に得られたホスフィンオキシドとＤＩＡＤ誘導体を、液体／液体抽出（5容量のメタノール／水混合物（85：15）で2回の抽出、5容量のヘプタンで2回の戻し抽出、次いで5容量のメタノール／水（85：15）で1回の抽出）により除去する。
【００４２】
Ｒアセタートのエステル変換反応を、前記混合物を40℃で7時間15分過熱することにより、炭酸ナトリウム(27.1kg)及びメタノール(155リットル)の存在下で実施する。ヘプタン／水混合物（50：50）の添加の後、反応混合物を60／65℃に再び加熱し、蒸留によりメタノールを除去する。
【００４３】
有機層と水性相の分離の後、得られた有機相を結晶化点まで冷却し、−5℃以下の温度で30分それを維持することによって、結晶化を実施する。濾過、引き続き30℃の最高温度で約11時間の乾燥の後、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)プロプ-2-イン-1-オール(18.4kg)のＲ(-)鏡像異性体を得る。
【００４４】
ラセミ混合物からのＲ配置のこのアルコールの生産のための全体的な化学的収率は60％であり、前記化合物の不斉純度は99％である。
【００４５】
以下のS-(+)-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸：
【化１０】
2005537227.tif 000012
が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及びヨウ化銅の存在下での、トリエチルアミン中のメチルヨードサリチラートとの、R-(-)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)プロプ-2-イン-1-オールのカップリング、引き続き水酸化リチウムの存在下で、得られたエステルのＴＨＦ中での鹸化、次いでＨＣｌでの酸性化の後に得られる。
【国際調査報告】
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