(57)【要約】望ましい粒子サイズのアモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤およびその水和物を調製する方法であって、（ａ）HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を、ヒドロキシ溶媒に溶解することと；（ｂ）凍結乾燥によって溶媒を除去することとを含んでなる方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
望ましい粒子サイズのアモルファスHMG-CoA阻害剤およびその水和物の製造方法であって：
（ｉ）HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の不均一混合物をヒドロキシ溶媒中に溶解することと；
（ii）凍結乾燥により前記溶媒を除去して、アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を得ることと；
を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、更に、
（iii）前記アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を粉砕して粉末にすること
を含んでなる方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、凍結乾燥の代わりに、噴霧乾燥により前記溶媒を除去する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤が、1〜150ミクロンの粒子サイズを有する方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、工程（i）における前記ヒドロキシ溶媒がメタノールである方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤がスタチン類である方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンまたはプラバスタチンである方法。
【請求項８】
粒子サイズが1〜150ミクロンのアモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、望ましい粒子サイズのアモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の製造方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、およびセルバスタチン、並びにその誘導体および類似体は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤として知られており、また抗高コレステロール血症剤として使用されている。これらの多くは、Aspergillus属、Monascus属、Nocardia属、Amycolatopsis属、Mucor属、またはPenicillium属に属する種として同定される異なる種の微生物を用いた発酵によって製造されており、幾つかは、化学合成法を使用した発酵生成物を処理することによって得られ、またはそれらは当該生成物である。
【０００３】
本発明は、薬学的物質として有用であり、また動脈硬化症および冠状心疾患の危険因子である高脂血症および高コレステロール血症の治療のために使用される、アモルファス形態のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoA阻害剤の製造および単離の方法に関する。
【０００４】
米国特許第5,273,995号は、開環した酸形態のR形態が、コレステロールの生合成を阻害することを記載している。カルシウム塩の形態のアトルバスタチン、即ち、アモルファス[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチレン)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸・ヘミカルシウム塩（2：1）が文献で議論されている。
【０００５】
本明細書の一部としてここに援用される種々の米国特許、例えば第5,003,080号；第5,097,045号；第5,103,024号；第5,124,482号；第5,149,837号；第5,248,793号；第5,280,126号；第5,342,952号は、アトルバスタチンカルシウムを製造するための種々の方法および重要な中間体を記載している。
【０００６】
上記特許で述べられた方法は、一貫して、そのアモルファス形態のアトルバスタチンカルシウムを製造しない。結晶形態およびアモルファス形態の混合物は屡々得られるが、これは濾過および乾燥には適さず、従って大規模製造のための望ましい方法ではない。
【０００７】
PCT出願 WO 97/03959は、I型、II型、およびIV型と称する新規な結晶形態のアトルバスタチンカルシウム、およびその製造方法を開示している。PCT出願WO 97/03960は、結晶形態のアトルバスタチンをアモルファス形態に変換する方法を記載している。
【０００８】
上記特許に記載された方法は、結晶アトルバスタチン（I型）を、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物のような非ヒドロキシ溶媒に溶解した後、高温（約90℃）および高真空（約5mm）下で該溶媒を除去することを含んでいる。この方法は、乾燥のために使用される条件が生成物の分解を導き得るので、大規模スケールには適さない可能性がある。
【０００９】
PCT出願WO 00/71116は、アモルファスのアトルバスタチンカルシウムの製造方法を特許請求の範囲に記載しており、ここでは結晶形態を非ヒドロキシ溶媒中に溶解し、非極性炭化水素抗溶媒で処理した後、溶媒を除去することによってアモルファス形態を得ている。
【００１０】
プラバスタチンは、米国特許第4,346,227号において、コンパクチンの代謝物として最初に報告された。WO 01/43723は、Ｘ線パターンで特徴付けられた一定の新規形態のプラバスタチンを記載している。
【発明の概要】
【００１１】
商業的規模まで容易にスケールアップできる方法を使用して、アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を提供する方法が望まれている。本発明は、アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の大規模製造のために理想的な方法を記述する。
【００１２】
本発明は、望ましい粒子サイズのアモルファスHMG-CoA阻害剤およびその水和物の製造方法であって：
（ｉ）HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の不均一混合物をヒドロキシ溶媒中に溶解することと；
（ii）前記溶媒を除去して、アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を得ることと；
を含んでなる方法を提供する。
【００１３】
当該方法は、更に、
（iii）前記アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を粉砕して粉末にすること
を含んでもよい。
【００１４】
溶媒は、凍結乾燥または噴霧乾燥によって除去される。
【００１５】
前記アモルファスHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、1〜150ミクロンの粒子サイズを有する。
【００１６】
工程（i）における前記ヒドロキシ溶媒は、メタノールであってよい。
【００１７】
前記HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はスタチン類、好ましくは1〜150ミクロンの粒子サイズを有するアトルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００１８】
従来技術の方法に比較して、本発明の主要な利点は下記の通りである：
ｉ．    一貫してHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を製造する。
【００１９】
ｉｉ．  望ましい粒子サイズの最終製品を生じる。
【００２０】
ｉｉｉ．溶媒を除去する必要性を回避する。
【００２１】
ｉｖ．  簡単かつ迅速な濾過。
【００２２】
ｖ．    大規模で操作するのが容易。
【００２３】
ｖｉ．  炭化水素の使用を回避する。
【００２４】
こうして、本発明は、アモルファスアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物を製造するための、簡単で且つ新規な方法を提供する。
【００２５】
本発明において使用する出発物質は、アモルファス形態および結晶形態の両者の混合物を含んでなり、従って、以下では不均一混合物と称する。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
従来技術の方法に比較して、本発明の主要な利点は下記の通りである：
ｉ．    一貫してHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を製造する。
【００２７】
ｉｉ．  望ましい粒子サイズの最終製品を生じる。
【００２８】
ｉｉｉ．溶媒を除去する必要性を回避する。
【００２９】
ｉｖ．  簡単かつ迅速な濾過。
【００３０】
ｖ．    大規模で操作するのが容易。
【００３１】
ｖｉ．  炭化水素の使用を回避する。
【００３２】
こうして、本発明は、アモルファスアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物を製造するための、簡単で且つ新規な方法を提供する。
【００３３】
本発明において使用する出発物質は、アモルファス形態および結晶形態の両者の混合物を含んでなり、従って、以下では不均一混合物と称する。
【００３４】
本発明をその特別な実施形態に関して説明してきたが、一定の変形および均等物は当業者明らかであり、これらも本発明の範囲内に含まれるものである。
【実施例】
【００３５】
以下の実施例により本発明を例示するが、これらは特許請求の範囲の有効範囲を制限するものではない。
【００３６】
例１
[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アモルファス・アトルバスタチンカルシウム）
アトルバスタチンの不均一混合物（5 g）をメタノール（100 mL）に添加し、得られた反応混合物を凍結乾燥して、アモルファスアトルバスタチンを得た。モールバン（malvern）粒子サイズ分析機によって測定した粒子サイズは、以下のパターンを与えた：
Ｄ10                ３ミクロン
Ｄ50                ９ミクロン
Ｄ90                １６ミクロン
例２
[1S-([1α(β*,δ*)2α,6α,8B(R*),8aα]]-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-β,δ,6-トリヒドロキシ-2-メチル-8-(2-メチル-1-オキシブトキシ)-l-ナフタレンヘプタン酸ナトリウム塩（アモルファスプラバスタチン）
プラバスタチンナトリウムの不均一混合物（5 g）をメタノール（100 mL）に添加し、得られた反応混合物を噴霧乾燥して、アモルファスプラバスタチンナトリウムを得た。こうして得られたアモルファスプラバスタチンナトリウムを、空気ジェットミルを使用して粉末に粉砕した。モールバン（malvern）粒子サイズ分析機によって測定した粒子サイズは、以下のパターンを与えた：
Ｄ10                ３ミクロン
Ｄ50                １１ミクロン
Ｄ90                １９ミクロン
例３
3[1S-([1α(β*,δ*)2α,6α,8B(R*),8aα]]-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-β,δ,6-トリヒドロキシ-2-メチル-8-(2-メチル-1-オキシブトキシ)-1-ナフタレンヘプタン酸 ナトリウム塩（アモルファスプラバスタチン）
プラバスタチンナトリウムの不均一混合物（5 g）を水（100 mL）に添加し、得られた反応混合物を噴霧乾燥して、アモルファスプラバスタチンナトリウムを得た。こうして得られたアモルファスプラバスタチンナトリウムを、空気ジェットミルを使用して粉末に粉砕した。モールバン（malvern）粒子サイズ分析機によって測定した粒子サイズは、以下のパターンを与えた：
Ｄ10                ２ミクロン
Ｄ50                ４ミクロン
Ｄ90                １０ミクロン
例４
[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アモルファスアトルバスタチンカルシウム）
アトルバスタチンの不均一混合物（5 g）をメタノール（100 mL）に添加し、得られた反応混合物を噴霧乾燥して、アモルファスアトルバスタチンを得た。
【００３７】
モールバン（malvern）粒子サイズ分析機によって測定した粒子サイズは、以下のパターンを与えた：
Ｄ10                １ミクロン
Ｄ50                ６ミクロン
Ｄ90                １１ミクロン
例５
[1S-([1α(β*,δ*)2α,6α,8B(R*),8aα]]-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-β,δ,6-トリヒドロキシ-2-メチル-8-(2-メチル-1-オキシブトキシ)-1-ナフタレンヘプタン酸ナトリウム塩（アモルファスプラバスタチン）
プラバスタチンナトリウムの不均一混合物（5 g）をメタノール（100 mL）に添加し、得られた反応混合物を凍結乾燥して、アモルファスプラバスタチンナトリウムを得た。こうして得られたアモルファスプラバスタチンナトリウムを、空気ジェットミルを使用して粉末に粉砕した。
【００３８】
モールバン（malvern）粒子サイズ分析機によって測定した粒子サイズは、以下のパターンを与えた：
Ｄ10                ２ミクロン
Ｄ50                ８ミクロン
Ｄ90                １６ミクロン
Ｘ線粉末回折パターン（添付図面に示した図１および図２）は、生成物のアモルファス特性を証明している。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、アモルファスアトルバスタチンカルシウムの回折図である。横軸は2θを表し、縦軸はピーク強度に対応する。
【図２】図２は、アモルファスプラバスタチンの回折図である。横軸は2θを表し、縦軸はピーク強度に対応する。
【図１】
2005520830.tif 000002
【図２】
2005520830.tif 000003
【国際調査報告】
2005520830.tif 000004
2005520830.tif 000005
2005520830.tif 000006
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