(57)【要約】【課題】本発明は、口腔内で３０秒、好ましくは１５秒以内に崩壊する錠剤を提供することを目的とする。【解決手段】、一種類の活性成分および一種類または複数種類の錠剤崩壊物質を含有する速崩壊型錠剤で、少なくとも５０μｍの凝集粒子径をもつ凝集物の錠剤を含有することを特徴とする。前記凝集物はクロスクラメローズセルローズ、クロスポビドン、及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選択された超速崩壊剤を少なくとも１０重量パーセントを含有し、活性成分を含まない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分と一または複数の崩壊物質からなる速崩壊型錠剤であって、
該錠剤は凝集粒子径が少なくとも５０μｍである凝集物を含有し、
前記凝集物は、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選択される一の超速崩壊剤を少なくとも１０重量パーセント含有し、かつ、活性成分を含まないことを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項２】
請求項１に記載の速崩壊型錠剤であって、
前記凝集物は、前記超速崩壊剤と、状況に応じて、水溶性または不溶性の増量剤及び希釈剤、結合剤及び香料添加剤から選択される一または複数の賦形剤から成ることを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項３】
請求項２に記載の速崩壊型錠剤であって、
前記凝集物は、超速崩壊剤、水溶性の増量剤及び、状況によっては、結合剤から成ることを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項４】
請求項１から３の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
前記凝集物は少なくとも２５重量パーセントの前記超速崩壊剤を含有することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項５】
請求項４に記載の速崩壊型錠剤であって、
前記凝集物は２５〜１００重量パーセントの前記超速崩壊剤を含むことを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項６】
請求項１から５の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
前記錠剤内の前記崩壊物質の少なくとも５０パーセントが前記凝集物として存在することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項７】
請求項６に記載の速崩壊型錠剤であって、
該錠剤内の全ての前記崩壊物質が前記凝集物として存在することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項８】
請求項１から７の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
前記凝集物の平均粒径は７５〜５００μmの範囲内にあることを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項９】
請求項１から８の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
前記錠剤は少なくとも２重量パーセントの超速崩壊剤を含有することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項１０】
請求項１から９の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
前記錠剤は４〜２０重量パーセントの超速崩壊剤を含有することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項１１】
請求項１から１０の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
前記超速崩壊剤は架橋ポビドンと澱粉グリコール酸ナトリウムの結合体であることを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項１２】
請求項１から１１の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
水溶性の増量剤または希釈剤を更に含有することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載の速崩壊型錠剤であって、
前記水溶性の増量剤または希釈剤は、乳糖、蔗糖、デキストロース及びマンニトールから選択されることを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項１４】
請求項１から１３の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
不溶性の賦形剤を更に含有することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項１５】
請求項１から１４の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
前記活性成分は、粒径が５０〜３０００μｍで、マイクロカプセル状または貫網目重合体により形成されたマイクロマトリックス状の粉末として存在することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項１６】
請求項１５に記載の速崩壊型錠剤であって、
前記マイクロカプセルまたはマイクロマトリックスは、味が覆い隠されているか、腸溶性か、徐放性か或いは選択放出性である被膜を有することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項１７】
請求項１から１６の何れかに記載の速崩壊型錠剤であって、
風味変性剤を更に含有することを特徴とする速崩壊型錠剤。
【請求項１８】
（１）平均凝集粒子径が少なくとも５０μｍであり、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選択される一または複数の超速崩壊剤を少なくとも１０重量パーセント含み、かつ、活性成分を含まない凝集物を形成する工程と、
（２）前記工程（１）で得られた前記凝集物を一の活性成分及び、状況によっては、他の錠剤成形賦形剤と混合する工程と、及び
（３）前記工程（２）で得られた前記混合物を錠剤に圧縮成形する工程と
を具備する速崩壊型錠剤の製造方法。
【請求項１９】
請求項２３に記載の速崩壊型錠剤製造方法であって、
圧縮される前記混合物の成分は前記請求項２から１７のいずれかにおいて定義されることを特徴とする。
【請求項２０】
平均凝集粒子径が少なくとも５０μｍであり、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選択された一または複数の超速崩壊剤を少なくとも１０重量パーセント含み、かつ、活性成分を含まない凝集物を、速崩壊型錠剤の形成過程で使用することを特徴とする凝集物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高速で崩壊する錠剤に関連し、特に、口腔内において３０秒以内で、好ましくは１５秒以内で崩壊する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与用の高速で崩壊する固形の投与形態は公知である。前記投与形態は、錠剤を嚥下するのが困難な患者、例えば子供や年輩者にとって、特に有用である。
【０００３】
高速で崩壊する投与形態を調合するためには凍結乾燥法が使用されてきた。前記製造工程の結果、得られる製品は、その中に活性成分が均質に分散した可溶性支持媒体（例えば、マンニトール、グリシン、ラクトース、ゼラチンなど）からなる、高度に多孔性の微細構造によって特徴付けられる。この技術により水中または口腔内において急速に崩壊する製品が製造されるが、機械的な構造の一体性に乏しい欠点があって、ブリスターパックの形成などのさらなる製造作業を著しく制限するものである。
【０００４】
このような投与形態を製造するための前記凍結乾燥技術における別の重大な難点として、凍結乾燥の各周期の所要時間が長いために（通常２４から４８時間）、製造コストが高いことがある。複雑な工場設備が必要である点は、急速に崩壊する錠剤の開発においてこの技術を大規模に使用することを妨げる別の重要な要因である。さらに、熱衝撃は、凍結乾燥の各周期の直接的結果であるが、マイクロカプセルに入れられた粒子の外皮の物理化学的特性を物理的に変化させることもありうる。
【０００５】
急速に崩壊する錠剤は公知である。
【０００６】
米国特許公報６１０６８６１は、口内において４０秒未満で崩壊し、賦形剤および被覆剤によって覆われた微結晶の形の活性成分を含有する急速に崩壊可能な多粒子錠剤を開示している。前記賦形剤は、前記錠剤の質量に対して、３〜１５重量パーセントの少なくとも一種類の崩壊剤と、４０〜９０重量パーセントの、１３個未満の炭素原子を有するポリオールからなる、結合特性をもった、少なくとも一種類の可溶性の希釈剤を含有する。前記ポリオールは、平均直径が１００〜５００μｍである粒子から成っている直接圧縮可能な形態又は平均直径が１００μｍ未満である粒子から成っている粉末形態のいずれかである。前記ポリオールは、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールから成るグループから選択されるが、結合特性をもつ一種類の可溶性の希釈剤のみが使用される場合には、その希釈剤はソルビトールを除く直接圧縮可能な形態のポリオールであり、結合特性をもつ少なくとも二種類の可溶性の希釈剤が使用される場合には、一種類は直接圧縮可能な形態のポリオールから成り、他方は粉末形態をした同種または別種のポリオールから成っており、粉末形態のポリオールに対する直接圧縮可能な形態のポリオールの比率は９９／１〜５０／５０であるという条件を伴う。
【０００７】
米国特許公報４８８６６６９は水分散可能な錠剤を開示し、この水分散可能な錠剤は、
（１）少なくとも一種類の薬学的に活性な物質を含有する微粒子
（２）少なくとも一種類の錠剤崩壊物質、および
（３）水と触れ合ったときに高い粘性を生じることが可能であり、グアールガム、キサンタン・ガム、アルギン酸塩、デキストラン、ペクチン、多糖類、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウムまたはカルボキシルメチル・セルロース・カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るグループから選択された一種類の膨張可能な物質、を具備し、前記錠剤は、水中において急速に崩壊し、容易に嚥下可能な、高粘度の、均質な懸濁液を形成する。
【０００８】
国際公開公報ＷＯ９９/４４５８０は、多粒子形体の薬品と、少なくとも一種類の水不溶性の無機賦形剤と、少なくとも一種類の錠剤崩壊物質と、状況によっては、少なくとも一種類の実質的に水溶性の賦形剤を含有する速崩壊性錠剤の処方を開示している。ここで、前記成分の含有量は、口内において錠剤の崩壊に要する時間が、ほぼ７５秒以下程度となる量である。より優れた錠剤の特性は、下記の分類に従った成分の量を適切に選択することにより、達成されると述べられている。
（Ａ）不溶性の成分；これには、コーティングをされた、またはコーティングをされていない薬品の量と、増量剤/希釈剤（例えば、二塩基性または三塩基性のリン酸カルシウム）、有機増量剤（例えば、微結晶性セルロース）または水不溶性の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマール酸ナトリウム、ステアリン酸、またはベヘン酸グリセリル）、および流動促進剤（例えば、タルク、二酸化珪素など）として使用される不溶性の無機塩類を含有する不溶性の賦形剤の量とを含む、
（Ｂ）実質的に可溶性成分；例えば、圧縮用の砂糖類（例えば、乳糖）、香料添加剤、甘味料（アスパルターム）、結合剤（例えば、ＰＶＰ）、および界面活性剤などの量；及び
（Ｃ）錠剤崩壊物質、特に、トウモロコシ澱粉や加工澱粉、架橋ポリビニールピロリドンまたはカルボキシルメチルセルロースナトリウムなどの錠剤崩壊物質。
【０００９】
成分（Ａ）および（Ｂ）の一定割合に対しては、錠剤崩壊物質の含有量を増加させることは、通常、破砕性の値を低下させ、錠剤崩壊にかかる時間を増大させる。この点を考慮するならば、超速崩壊剤（Ｃ）の量は過度であってはならず、従って、錠剤の重量に対して好ましくは０．５〜３０重量パーセント、より好ましくは１〜２０重量パーセント、最も好ましくは２〜１５重量パーセントの範囲内となる。
【００１０】
国際公開公報ＷＯ００/０９０９０は、少なくとも一種類の活性成分をマイクロカプセルまたは粉末の形態で送るのに適した、口内で崩壊可能な錠剤を開示する。本国際公開公報は、錠剤の重量を基準とした重量で約１０〜約８０パーセントの活性成分含有マイクロカプセルまたは粉末と患者の口内に含まれた場合に約３分以内に、粘度のある、嚥下可能な、感覚刺激的に受容可能な前記マイクロカプセルを含有した塊を提供するのに十分な量の少なくとも一種類の口腔内粘度増強剤とを含有することを特徴とする。前記マイクロカプセルまたは粉末の粒径は約５０〜３，０００μｍの範囲内である。また、前記口腔内粘度増強剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポルおよび二酸化珪素から成るグループから選択され、随意的に、蔗糖、マンニトール、キシリトール、乳糖そして麦芽糖から成るグループから選択された、錠剤に対して０〜６０重量パーセントの急速な溶解性の糖または糖アルコール増量剤が含まれ、更に、随意的に、微結晶性セルロースとメチルセルロースから成るグループから選択された、錠剤に対して０〜３５重量パーセントである結合剤が含まれる、また更に随意的に澱粉グリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンから成るグループから選択された、錠剤の重量を基準として０〜４０重量パーセントである錠剤崩壊物質が含まれ、更に随意的に、錠剤の重量を基準として、０〜５０パーセントの発泡性カップルが含まれる。
【００１１】
欧州特許９１４８１８は、３０μｍ未満の平均粒径をもつ糖アルコールまたは糖類、活性成分、および錠剤崩壊物質を含有する錠剤を開示している。好ましい実施の形態において、純水とエタノールおよび類似物を使用する湿式造粒法が錠剤を調整するために使用されるが、この方法において、例えば、造粒は、流動床造粒装置、回転式撹拌造粒装置、または押し出し成形造粒装置などの一般的な造粒装置を使用して実行される。造粒される材料は乾燥され、潤滑剤と混合され、その後、所定の形に圧縮される。結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料添加剤、または着色剤は、添加物として加えられうる。
【００１２】
欧州特許１１４５７１１は、薬剤、および、超速崩壊剤、分散剤、分配剤そして結合剤から成る四種類の賦形剤の結合体を含有する、瞬間的に溶解する医薬品投与形態を開示している。前記四種類の賦形剤は、薬剤や適当な従来的成分と共に乾式造粒されてもよい。
【００１３】
欧州特許０２８１２００は、両性のβ‐ラクタム抗生物質、セルロース製品および低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロースを錠剤崩壊物質として含有する医薬品錠剤を開示しており、前記セルロース製品は、微結晶またはミクロファインセルロースまたは両者の混合物である。前記錠剤は、β‐ラクタム抗生物質および微結晶性セルロースおよび／またはミクロファインセルロースの顆粒を圧縮することにより形成されてもよい。
【００１４】
国際公開公報ＷＯ０１/３９７４６は、超速崩壊剤の圧縮性を改良する方法を開示しており、この方法は超速崩壊剤微粒子の部分的または完全な内部同時変形を引起す工程と、前記微粒子を一時的に開放して増強剤を添加し、前記超速崩壊剤の改変されていない微粒子に対して、前記超速崩壊剤の特質を向上させる工程から成る。前記超速崩壊剤は、活性剤と混合され固形の投与形態に圧縮されてもよいし、また、前記活性成分と共に湿式造粒されても良い。  
【特許文献１】米国特許公報６１０６８６１
【特許文献２】米国特許公報４８８６６６９
【特許文献３】国際公開公報ＷＯ９９/４４５８０）
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ００/０９０９０
【特許文献５】欧州特許９１４８１８
【特許文献６】欧州特許１１４５７１１
【特許文献７】欧州特許０２８１２００
【特許文献８】国際公開公報ＷＯ０１/３９７４６
【非特許文献１】の"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets"（Herbert A. Lieverman他著Mercel Dekker社、二版、1989年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
超速崩壊剤を錠剤内部に混合することが可能な方法は、以下のように分類されうる。
（１）混合−錠剤の全成分が混合され、錠剤の形に圧縮される、
（２）外造粒−前記超速崩壊剤を除く前記錠剤の全成分が造粒され、前記顆粒は前記超速崩壊剤と混合され圧縮されて前記錠剤を形成する、
（３）内造粒−前記錠剤の全成分が造粒され、前記顆粒を圧縮して錠剤を形成し、
（４）顆粒錠剤崩壊物質−前記超速崩壊剤が前記活性成分とは別個に造粒され、好ましくは単独でまたは水溶性の増量剤と組み合わされており、次に、他の錠剤成分（顆粒であってもよい）と混合された超速崩壊剤の前記顆粒が圧縮されて錠剤を形成する発明に従う。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、本発明は活性成分と一または複数の崩壊物質からなる速崩壊型錠剤であって、該錠剤は凝集粒子径が少なくとも５０μｍである凝集物を含有し、前記凝集物は、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選択される一の超速崩壊剤を少なくとも１０重量パーセント含有し、かつ、活性成分を含まない。
【００１７】
本発明はまた速崩壊型錠剤の製造方法を提供する。この方法は以下の工程からなる。即ち、（１）平均凝集粒子径が少なくとも５０μｍであり、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選択される一または複数の超速崩壊剤を少なくとも１０重量パーセント含み、かつ、活性成分を含まない凝集物を形成する工程と、（２）前記工程（１）で得られた前記凝集物を一の活性成分及び、状況によっては、他の錠剤成形賦形剤と混合する工程と、及び（３）前記工程（２）で得られた前記混合物を錠剤に圧縮成形する工程とを具備する速崩壊型錠剤の製造方法。
【００１８】
驚くべきことに、超速崩壊剤が錠剤成形混合物に混和される以前に凝集物にされている場合には、錠剤の崩壊に要する時間が顕著に削減されうることが発見されている。
【００１９】
前記錠剤崩壊物質の集塊は、簡単かつ効果的な形で崩壊に要する時間を改善する。本発明による錠剤の表面は滑らかになりうるので、口当たりがよいので嚥下がしやすく、ヨーロッパ薬局方崩壊試験の基準によれば、３０秒以内、好ましくは１５秒以内に崩壊する。
【００２０】
前記錠剤崩壊物質の全てが凝集物の形態で存在するのが好ましい。しかし、少なくとも５０重量パーセント、好ましくは少なくとも７５重量パーセント、より好ましくは少なくとも９０重量パーセントの錠剤崩壊物質が凝集成形されるのであれば、錠剤崩壊物質は、非凝集形態で存在してもよい。
【００２１】
前記凝集物は、少なくとも１０重量パーセント、好ましくは少なくとも２５重量パーセント、一般的には２５〜１００重量パーセントの錠剤崩壊物質を含有する。前記凝集物の残余の部分は、水溶性および非水溶性の増量剤および／または希釈剤、結合剤、香料添加剤などを含む公知の錠剤成形成分を含有してもよい。好ましくは、前記凝集物は２５〜１００重量パーセントの錠剤崩壊物質を含有し、残余の部分は水溶性の増量剤であり、また、随意的にはクエン酸などの結合剤である。
【００２２】
前記活性成分は、薬学的成分、ビタミン類、ミネラル、および栄養補助食品を含有しうる。薬学的成分は、制限なしで、制酸剤類、鎮痛剤類、炎症防止剤類、解熱剤類、抗生物質類、抗菌薬類、下剤類、食欲抑制物類、抗ヒスタミン剤類、抗喘息薬類、抗利尿薬類、整腸剤類、抗偏頭痛剤類、生物製剤類（蛋白類、ペプチド類、オリゴヌクレオチド類など）、鎮痙剤類、鎮痛剤類、抗機能亢進剤類、降圧剤類、精神安定剤類、充血除去剤類、ベータブロッカー類、およびそれらの混合物が含有して良い。
【００２３】
活性成分の使用量は大いに変わりうる。投与形態の大きさ、他の含有物の必要、および、例えば、一回分として投薬される錠剤の数が、皆、使用されうる薬学的活性成分の分量の上限に影響を与えることになる。しかしながら、一般的に、前記活性成分は、完成した錠剤の約８０重量パーセントの分量まで提供され、より好ましくは、それの０〜約６０重量パーセントまでの範囲内である。例えば、前記活性成分は、錠剤一つにつき１μｇから約２gまで、さらに好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇの量で含有される。
【００２４】
前記活性成分は、５０〜３０００μｍ、一般的には１００〜２０００μｍの粒径をもつ粉末の形態をしていてもよい。また、前記活性成分は、同じ範囲の大きさであるマイクロカプセルの形態をしていてもよい。前記マイクロカプセルは、腸溶性で、徐放性または臓器指向性を持った放出被膜をもっていてもよい。徐放性であるとは、前記マイクロカプセルが口内で急速に崩壊する間に、前記活性成分または薬品自体が、緩慢に、またはそうでなければ標準的な放出特性を変化させる方法で、マイクロカプセルから放出されることであると理解されている。これらの被膜を使用することにより、薬品の服用間に必要な時間が、被膜を施してない同量の粒子やマイクロカプセルの使用と比較して、延長できる。前記の放出時間を延ばす被膜は、薬品の放出を、可能な限り定率で、４〜４８時間の、通常なら４〜２４時間に亘る時間範囲持続させる。前記臓器指向性を持った被膜は、活性成分を前記消化管、例えば回腸、十二指腸、空腸または結腸に沿った所定の場所において放出することを可能とする。
【００２５】
前記活性成分の味は、公知の方法により変えられたり、隠されたりしてもよい。この方法の中には、強い甘味料、風味剤、香料添加剤、味覚調整剤、及び味覚抑制剤の使用、遅延放出性被膜の適用、相互陥入した高分子網目により形成されたマイクロマトリックス中へ前記活性成分の導入が含まれうる。
【００２６】
本処方における使用に適した錠剤崩壊剤は錠剤が水を含んだ環境におかれた時に錠剤の崩壊を容易にする医薬品賦形剤を含む。一旦水に触れた錠剤崩壊物質は、膨れ、水和し、容量または形態が変化して、前記（諸）結合剤の能力と反対に働き、圧縮された錠剤を崩壊させる結果をうむ崩壊力を作り出す。錠剤崩壊物質はそれぞれ異なる形態群に属し、また、それぞれ異なる機能性性質をもつ。本発明で使用された前記凝集物は、以下から選択された超速崩壊剤を含有する：
（１）PRIMOJEL（登録商標）やEXPLOTAB（登録商標）やEXPLOSOL（登録商標）として入手可能な澱粉グリコール酸ナトリウム、
（２）例えば、POLYPLASDONE  XL（登録商標）及びKOLLIDONE  XL（登録商標）として入手可能なクロスポビドン、および
（３）例えばAC-DI-SOL（登録商標）、PRIMWLLOSE（登録商標）、PHARMACEL XL（登録商標）、EXPLOCEL（登録商標）、およびNYMCEL ZSX（登録商標）などのクロスカメローズセルロース。
【００２７】
また、他の錠剤崩壊物質には、例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウム、例えばAVICEL（登録商標）、PHARMACEL（登録商標）、EMCOCELL（登録商標）およびVIVAPUR（登録商標）などの微結晶セルロース、および、例えばAMBERLITE（登録商標）IRP-88として入手可能なメタアクリル酸/ジビニルベンゼン共重合体の塩類がある。
【００２８】
本発明で使用されてもよい実質的に水溶性の成分には、例えば、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトールなどの糖類または可溶性増量剤、香料添加剤、例えばアスパルテームやサッカリンなどの甘味料、例えばフマル酸、クエン酸、酢酸ナトリウムなどのpH調整剤、ポリエチレングリコール類、可溶性ヒドロキシアルキルアルコール、ポリビニールピロリドン、ゼラチン類、天然ゴム類などの結合剤、例えばソルビタンエステル、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリミドなどの界面活性剤、例えば炭酸ソーダ、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどの可溶性無機塩類が、含まれる。
【００２９】
実質的に水不溶性の無機賦形剤は例えば第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび硫酸二カルシウムなどの塩類などの水不溶性の増量剤および／または希釈剤を含む。前記水不溶性の無機賦形剤の粒径は、前記粒子の少なくとも３５パーセントが７５μｍ以上であると有利である。前記粒子の少なくとも８０パーセントが７５μｍ以上であるのが最も好ましい。
【００３０】
超速崩壊剤の含有量は、一般的に、前記錠剤の少なくとも２重量パーセントであり、好ましくは４重量パーセントである。４〜２０重量パーセントが有用な範囲である。錠剤崩壊物質の含有量を増加させることは、前記錠剤の破砕性の価を下げることになりやすい。
【００３１】
水溶性および水不溶性の材料の含有量は広い範囲から選択されうるが、前記錠剤に対して求められる特性によって決められる。
【００３２】
前記超速崩壊剤の凝集は、公知のいずれの技術によって達成されてもよいが、例えば、湿式造粒法、乾式造粒法、押し出し成形、噴霧乾燥、同時噴霧乾燥、噴霧凝集などである。前記凝集物の平均粒径は、少なくとも５０μｍである。粒径を大きくすると、崩壊時間が減少する。７５〜５００μｍの範囲の粒径が、有用である。それを超える大きさの粒径は、前記錠剤の外見に対して悪影響を与えることもある。
【発明の効果】
【００３３】
以上のように、本発明による錠剤は、広く公知の錠剤成形の手法で製造されうる。通常の錠剤成形工程において、前記凝集物と他の原料はキャビティに詰められ、次いで一つまたはそれ以上のパンチ部材がキャビティに挿入され、圧縮される前記原料に密着させられ、続いて圧縮力が加えられる。前記原料は、このように、前記パンチ部材と前記キャビティの形に適合するようにされる。このようにして、毎分何百、何千もの錠剤が製造される。当業者には公知のさまざまな錠剤成形方法は、Herbert A. Lieverman他著のPharmaceutical Dosage Forms: Tablets（第二版、Mercel Dekker社、1989年）および他の公知の文献において包括的に議論されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明を、以下の成分が使用された、以下の実施例により説明する：
Polyplasdone（登録商標）XL-10：約３０μｍの平均粒径をもつクロスポビドン
マンニトール：約６０μｍの平均粒径をもつマンニトール
Explotab（登録商標）：約４０μｍの平均粒径をもつ澱粉グリコール酸ナトリウム。
【００３５】
全ての部およびパーセント表示は、特に言明されない限りは、重量ベースである。
【００３６】
試験方法：ヨーロッパ薬局（PhEur）方法による崩壊時間の決定
試験用器具は、六本のプラスチック・チューブ（それぞれ、２８ｍｍの内径をもつ）と前記チューブ群の下端に（バスケット型になるように）はめ込まれた一枚の円盤状の錆止め金網から構成される。前記バスケットは、３６〜３８℃の純水を入れたガラス・ビーカーの中に吊り下げられている。
【００３７】
錠剤は前記チューブの中に入れられ（一本のチューブにつき錠剤一つ）、チューブは一様に上下された。前記崩壊時間は、錠剤を中に入れた前記バスケットが水中に下げられた時点から金網上に粒子が残存しなくなった時点までの時間として決められる。
【００３８】
［実施例1］（本発明）
架橋したポビドン、つまりPolyplasdone（登録商標）XL-10を５０部、およびマンニトール５０部が十分混合され、次いでKenwood Magimix 4100フードプロセッサー中で、純水と凝集させられた。凝集物は強制空気炉中で５５℃の温度で乾燥され、５００μｍの篩にかけられた。
【００３９】
それとは別に、粉末マンニトールは、Diasona造粒機中で純水と凝集させられ、Niro流動床乾燥機により、６０℃で乾燥された。
【００４０】
次いで、架橋したポビドンの凝集物（１３部）は、凝集したマンニトール８６部およびステアリン酸マグネシウム１部と混合されて錠剤用混合物を形成した。ステアリン酸マグネシウムを使用して錠剤の成形が行われ錠剤用混合物を形成した。錠剤の成形は、Manesty F3プレス（登録商標）および１０ｍｍの通常の凹型パンチを使用して行われた。前記錠剤は３１０gの重さで、硬度は１．５ｋｐであり、ヨーロッパ薬局方の崩壊時間は１０．５秒であった。
【００４１】
[実施例１a]（比較例）
錠剤用混合物を、６．５部のPolyplasdone XL-10（登録商標）および９２．５部の凝集したマンニトール、１部のステアリン酸マグネシウムを乾式混合することにより、調整された。前記混合物は、１０ｍｍの通常の凹型パンチを使用して、Manesty F3プレス（登録商標）により錠剤に成形された。前記錠剤は、３１４ｇの重さで、硬度は１．４ｋｐであり、ヨーロッパ薬局方の崩壊時間は２２秒であった。
【００４２】
[実施例１b]（比較例）
６．５部のPolyplasdone XL-10（登録商標）および９２．５部のマンニトールを十分に混合し、実施例１と同様の方法で純水と共に凝集させられた。前記凝集物は、強制空気炉中で５５℃の温度で乾燥された。錠剤用混合物は、９９部の前記凝集物と、１部のステアリン酸マグネシウムを乾式混合することにより調整された。錠剤の成形は、Manesty F3プレス（登録商標）および１０ｍｍの通常の凹型パンチを使用して行われた。前記錠剤は、３１１ｇの重さで、硬度は１．７ｋｐであり、ヨーロッパ薬局方の崩壊時間は２８秒であった。
【００４３】
これらの実施例により、乾式混合物の圧縮（実施例1a）や、欧州特許９１４８１８で開示された全ての糖アルコールと錠剤崩壊物質を凝集させた後に圧縮した錠剤と比較して、本発明では崩壊能力が向上した錠剤が提供されることが証明された。
【００４４】
[実施例２、２a、２b]
架橋されたポビドンの代わりに澱粉グリコール酸ナトリウム（Explotab（登録商標））が使用される点以外では、実施例１、１a、および１bと同様の手続きが行われた。
【００４５】
錠剤は以下の特性をもっていた。
【００４６】
【表１】
2005525353.tif 000002
【００４７】
これらの実施例により、本発明の錠剤により崩壊時間が改善されたことが、証明された。
【００４８】
[実施例３]
異なる分量の凝集物が錠剤に取り入れられるという点以外は、実施例１と同様の手順が行われた。使用された前記凝集物は実施例１と同様で、５０パーセントが架橋したポビドン、５０パーセントがマンニトールであった。使用された凝集物の分量と錠剤の特性は、以下の表において報告されている。
【００４９】
【表２】
2005525353.tif 000003
【００５０】
錠剤内の架橋されたポビドンの濃度が崩壊時間に与える影響は、図1に示されている。
【００５１】
[実施例４]
錠剤崩壊物質の凝集物が架橋したポビドンを１００パーセント含有し、また、前記凝集物が、篩分により、異なる粒径区分ごとに分級されているという点以外では、実施例１と同様の手順が行われた。錠剤は全て、架橋したポビドン凝集物を６．５パーセント、ステアリン酸マグネシウムを１．０パーセント、マンニトールを９２．５パーセント含有していた。前記錠剤の粒径および特性は、以下の表において報告されている。凝集物の大きさが崩壊に与える影響は、図２において例証されている。
【００５２】
【表３】
2005525353.tif 000004
【００５３】
[実施例５]
前記錠剤崩壊物質の凝集物が含有する架橋したポビドンの分量が異なる点以外では、実施例１と同様の手順が行われた。しかし、錠剤に含まれた架橋したポビドンの最終濃度は、６パーセントに保たれた。以下の表は、架橋したポビドンのマンニトールに対する重量比および、架橋したポビドン凝集物と凝集マンニトールの濃度、そして前記錠剤の特性を示す。潤滑剤として、１パーセントのステアリン酸マグネシウムが添加された。使用された凝集物は、１２５から２５０μｍの粒径をもっていた。
【００５４】
【表４】
2005525353.tif 000005
【００５５】
＊架橋したポビドン：マンニトールの重量比
前記凝集物中の架橋したポビドンの濃度が崩壊時間に与える効果は、図３で示されている。
【００５６】
［実施例６］
前記錠剤崩壊物質の凝集物が架橋したポビドンを２部およびマンニトールを１部含有する点以外では、実施例１と同様の手順が行われた。前記錠剤崩壊物質の凝集物は篩分され、７５〜５００μｍの大きさの粒群が集められた。錠剤崩壊物質の凝集物および、以下の表で報告されている組成をもち０．９〜２．７ｋｐの範囲の硬度をもつ非凝集の（非凝集物）錠剤崩壊物質を含んだ錠剤が、Manesty F3プレスを使用して調整された。
【００５７】
前述の形で崩壊時間は測定され、以下の添付図面の図４において示されている。
【００５８】
【表５】
2005525353.tif 000006
【００５９】
以下の実施例では、口腔内における崩壊時間を測定するために、以下の試験手順が使用された。
【００６０】
錠剤の崩壊は、被験者の舌の上に錠剤を一つ置いて実施された。前記被験者は、前記錠剤を噛まないように指示されたが、口腔内に前記錠剤を緩やかに移動させることは許されていた。崩壊時間は、前記錠剤が口腔内に置かれた時点から認知可能な顆粒が最終的に崩壊された時点までの時間として、測定された。
【００６１】
［実施例7］
シルデナフィル錠剤の処方。
【００６２】
【表６】
2005525353.tif 000007
【００６３】
以下の処方に従って、シルデナフィルの顆粒は調整された。
【００６４】
【表７】
2005525353.tif 000008
【００６５】
前記シルデナフィル顆粒を調整するために、クエン酸およびラクチトールが水に溶解された。シルデナフィルクエン酸塩、マンニトールSD200および澱粉グリコール酸ナトリウムは、フードプロセッサーで１０分間混合され、前記クエン酸・ラクチトール溶液が添加混合され、結果として得られる湿性顆粒は、トレイ乾燥機内で、５０℃で乾燥された。
【００６６】
凝集した錠剤崩壊物質の顆粒は以下の処方に従って調整された。
【００６７】
【表８】
2005525353.tif 000009
【００６８】
前記凝集した錠剤崩壊物質の顆粒を調整するために、クエン酸およびラクチトールは脱イオン水に溶解され、マンニトールとポリプラスドンはフードミキサーで１０分間乾式混合された。前記クエン酸・ラクチトール溶液は前記乾燥混合物に添加されて、湿性顆粒を形成した。前記湿性顆粒は、強制空炉により５０℃で乾燥して水分が２パーセント未満になるようにした。前記乾燥顆粒は篩にかけられ、７５〜２５０μｍの範囲のものが得られた。
【００６９】
錠剤成形：前記シルデナフィル顆粒および凝集した錠剤崩壊物質の顆粒を適当な容器に入れた。アスパルテームとレモン風味剤は篩にかけられ、前記混合物に添加され１０分間混合された。ステアリン酸マグネシウムは篩にかけられ、前記混合物に添加され、さらに２分間混合された。錠剤は、１６基点をもつ３/８インチ（９．５２５ｍｍ）の通常の凹型金型を装備した、Stoke B2ロータリープレスを使用して調整された。
【００７０】
前記錠剤は、平均重量が２５２ｍｇで、平均破砕強度は１．１ｋｐであった。口腔内崩壊時間は、２８秒であった。
【００７１】
[実施例８]
濃縮したシルデナフィル顆粒を含んだ錠剤。
【００７２】
シルデナフィル錠剤の処方。
【００７３】
【表９】
2005525353.tif 000010
【００７４】
シルデナフィル顆粒は、以下の処方に従って調整された。
【００７５】
【表１０】
2005525353.tif 000011
【００７６】
前記シルデナフィル顆粒を調整するために、クエン酸とラクチトールは水に溶解された。シルデナフィルクエン酸塩、レモン風味剤およびアスパルテームはフードプロセッサーを使用して１０分間混合され、前記クエン酸・ラクチトール溶液が添加混合され、その結果得られた湿性顆粒は、トレイ乾燥機で、５０℃の温度で乾燥された。
【００７７】
以下の処方に従って、マンニトール顆粒は調整された。
【００７８】
【表１１】
2005525353.tif 000012
【００７９】
前記マンニトール顆粒を調整するために、クエン酸およびラクチトールは脱イオン水に溶解され、マンニトールおよびヴィバスターはフードミキサーで１０分間混合された。前記クエン酸・ラクチトール溶液は前記乾燥混合物に添加され、湿性顆粒を形成した。前記湿性顆粒は、水分が１パーセント未満になるように、強制空炉を使用して、５０℃の温度で乾燥された。
【００８０】
凝集した錠剤崩壊物質の顆粒は実施例７に従って調整された。
【００８１】
錠剤成形：前記シルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒および凝集した錠剤崩壊物質の顆粒は、適切な容器に入れられた。アスパルテームとレモン風味剤は篩にかけられ、前記混合物に添加されて１０分間混合された。ステアリン酸マグネシウムは篩にかけられ、前記混合物に添加されてさらに２分間混合された。錠剤は、４基点をもつ１０ｍｍの通常の凹型金型（クロムメッキ済）を持ったColton２０４ロータリープレスを使用して、調整された。前記錠剤は２５２．５ｍｇの平均重量で、平均破砕強度は１．１ｋｐであった。口腔内崩壊時間は１２秒であった。
【００８２】
[実施例９]
濃縮したシルデナフィル顆粒および増量された甘味料を含んだ錠剤。
【００８３】
シルデナフィル錠剤の処方。
【００８４】
【表１２】
2005525353.tif 000013
【００８５】
以下の処方に従って、シルデナフィル顆粒は調整された。
【００８６】
【表１３】
2005525353.tif 000014
【００８７】
前記シルデナフィル顆粒を調整するために、クエン酸およびラクチトールは水に溶解された。シルデナフィルクエン酸塩およびアセスルファームKはフードプロセッサーを使用して１０分間混合され、前記クエン酸・ラクチトール溶液が添加混合され、その結果として得られた湿性顆粒は、トレイ乾燥機を使用して５０℃の温度で乾燥された。
【００８８】
マンニトール顆粒は、実施例８に従って調整された。
【００８９】
凝集した錠剤崩壊物質の顆粒は、実施例７に従って調整された。
【００９０】
錠剤成形：前記シルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒および凝集した錠剤崩壊物質の顆粒は、適切な容器に入れられた。レモン風味剤は篩にかけられ、前記混合物に添加され、１０分間混合された。ステアリン酸マグネシウムは篩にかけられ、前記混合物に添加され、さらに２分間混合された。錠剤は、４基点をもつ１０ｍｍの通常の凹型金型（クロムメッキ済）を装備したColton２０４ロータリープレスを使用して、調整された。
【００９１】
前記錠剤は、平均重量が２５１．１ｍｇ、平均破砕強度が１．４ｋｐであった。口腔内崩壊時間は１５秒であった。
［実施例１０］
濃縮されたシルデナフィル顆粒および可溶化抑制剤を含んだ錠剤。
【００９２】
シルデナフィル錠剤の処方。
【００９３】
【表１４】
2005525353.tif 000015
【００９４】
以下の処方に従って、シルデナフィル顆粒は調整された。
【００９５】
【表１５】
2005525353.tif 000016
【００９６】
前記シルデナフィル顆粒を調整するために、シルデナフィルクエン酸塩、炭酸ソーダおよびアセスルファームKはフードプロセッサーを使用して１０分間混合され、蒸留水が添加混合され、その結果として得られた湿性顆粒は、トレイ乾燥機を使用して５０℃の温度で乾燥された。
【００９７】
マンニトール顆粒は、実施例８に従って調整された。
【００９８】
凝集した錠剤崩壊物質の顆粒は、実施例７に従って調整された。
【００９９】
錠剤成形：前記シルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒および凝集した錠剤崩壊物質の顆粒は、適切な容器に入れられた。アセスルファームKおよびレモン風味剤は篩にかけられ、前記混合物に添加され、１０分間混合された。ステアリン酸マグネシウムは篩にかけられ、前記混合物に添加され、さらに2分間混合された。錠剤は、４基点をもつ１０ｍｍの通常の凹型金型（クロムメッキ済）を装備したColton２０４ロータリープレスを使用して、調整された。
【０１００】
前記錠剤は、平均重量が２６０．０ｍｇ、平均硬度が０．９ｋｐであった。口腔内崩壊時間は１０秒であった。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】錠剤内の架橋されたポビドンの濃度が崩壊時間に与える影響を示した図である。
【図２】凝集物の大きさが崩壊に与える影響を例証する図である。
【図３】前記凝集物中の架橋したポビドンの濃度が崩壊時間に与える効果を示した図である。
【図４】測定された崩壊時間を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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