(57)【要約】本発明は、一定の化合物、その調製方法、化合物を構成する薬剤の成分、およびヒトまたは動物の障害の治療における用途を提供する。本発明の化合物は、拮抗薬として、またさらに望ましくは、第ＩＸ因子の部分拮抗薬として有用であり、それゆえ、血液凝固の内因性経路の阻害に使用しうる。この化合物は、第ＩＸ因子を利用した内因性凝固経路を部分的に原因とする疾患の管理・治療・制御、および／またはその補助剤として、多様な用途において有用である。これに該当する疾患や病状には、脳卒中、心筋梗塞、動脈瘤の手術、外科的処置に関連した深部静脈血栓、長期間の拘束、および後天的または遺伝性凝血促進状態などがある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005535710.tif 000424
ここで、
ｃは０、１、または２に等しく、ここで、値０、１、および２は、直接結合、−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなり、任意に置換基による１〜４回の置換をしうる。ここで、この置換基または置換という用語は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、または−ヒドロキシルからなる基を意味する。
Ｇは、−水素、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、または酸アイソスターからなり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
Ｖは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ａ−、または直接結合からなり、ここで、ａは０、１、または２に等しく、ｂは１または２に等しく、Ｒ７は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなり、
ここで、Ｖのアルキレン基は、任意に１〜４回、置換基と置換しうる。ここで、この置換基または置換という用語は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、または−ヒドロキシルからなる基を意味する。
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−からなり、
ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立的に、−水素、アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１０）（Ｒ１１）、または−アルキレン−Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなり、
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルキレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールからなり、
Ｒ１１は、Ｈ、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールからなる。
Ｒ１０およびＲ１１は一まとめにして、Ｒ１０およびＲ１１が連結している窒素または炭素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成することができ、ここで、ｍおよびｎは、独立的に１、２、３、または４で、Ｚは独立的に−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１２）−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２）−からなり、ここで、Ｒ１２は水素、アリール、アルキル、またはアルキレン−アリールからなるか、または、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが連結している窒素または炭素原子と一つにまとまり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することもできる。
Ａｒ１は、アリール基、ヘテロアリール基、縮合シクロアルキルアリール基、縮合シクロアルキルヘテロアリール基、縮合ヘテロシクリルアリール基、または縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基からなり、任意に１〜７回の置換をしうる。ここで、置換基は独立的に以下のいずれかからなる。
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｄ１−Ｒ１３
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール；
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｑ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｒ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｓ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｔ）−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール
ｕ）−アルキレン−アリーレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｖ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｗ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｘ）−アリーレン−アルキル
ｙ）−アリーレン−シクロアルキル
ｚ）−ヘテロアリーレン−アルキル
ａａ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｂｂ）−Ｄ１−アルキル
ｃｃ）−Ｄ１−アリール
ｄｄ）−Ｄ１−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｆｆ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｇｇ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｈｈ）−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｉｉ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｊｊ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｋｋ）−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｌｌ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｍｍ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｏｏ）−Ｄ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｐｐ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑｑ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ−
ｓｓ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｕｕ）−アリーレン−Ｄ１−アルキル
ｖｖ）−アリーレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｗｗ）−アリーレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｘｘ）−アルキレン−Ｄ１−アリール
ｙｙ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｚｚ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ａａａ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｂｂｂ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｃｃｃ）−アルキレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｄｄｄ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｅｅｅ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｆｆｆ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｇｇｇ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｈｈ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｉｉｉ）−アルキレン−Ｄ１−アルキル
ｊｊｊ）−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｋｋｋ）−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｌｌｌ）−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｍｍｍ）−水素
ここで、Ｄ１は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、
【化２】
2005535710.tif 000425
または、
【化３】
2005535710.tif 000426
からなり、
ここで、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
Ｄ２は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−からなり、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
Ｒ１４は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基からなり、任意に１〜７回の置換をしうる。ここで、置換基は独立的に、以下のいずれかからなる。
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑ）−アリーレン−アルキル
ｒ）−アリーレン−アリール
ｓ）−アリーレン−ヘテロアリール
ｔ）−ヘテロアリーレン−アリール
ｕ）−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール
ｖ）−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル
ｗ）−アリーレン−ヘテロシクリル
ｘ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｙ）−Ｔ１−アルキル
ｚ）−Ｔ１−アリール
ａａ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｂｂ）−Ｔ１−アルケニレン−アリール
ｃｃ）−Ｔ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｄｄ）−Ｔ１−アルケニレン−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｔ１−シクロアルキレン−アリール
ｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキレン−ヘテロアリール
ｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−アリール
ｈｈ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール
ｉｉ）−Ｔ１−アリーレン−アルキル
ｊｊ）−Ｔ１−アリーレン−アルケニル
ｋｋ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｌｌ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アリール
ｍｍ）−Ｔ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｏｏ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｐｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑｑ）−アリーレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｒｒ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アリール
ｓｓ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロアリール
ｕｕ）−アルキレン−Ｔ１−シクロアルキル
ｖｖ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロシクリル
ｗｗ）−アルキレン−Ｔ−アリーレン−アルキル
ｘｘ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｙｙ）−アルキレン−Ｔ１−アルキル
ｚｚ）−アルキレン−Ｔ１−Ｒ２０
ａａａ）−アリーレン−Ｔ１−Ｒ２０
ｂｂｂ）−水素
ここで、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−、
【化４】
2005535710.tif 000427
または、
【化５】
2005535710.tif 000428
からなり、
ここで、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立的に−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、またはアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールからなる。
Ｔ２は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−からなり、
ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、独立的に−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
また、ここで、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキレン基、およびアリーレン基は、任意に置換基による１〜４回の置換をしうる、ここで、この置換基または置換という用語は、以下のいずれかの基のことである。
ａ）−水素
ｂ）−フルオロ
ｃ）−クロロ
ｄ）−ブロモ
ｅ）−ヨード
ｆ）−シアノ
ｇ）−ニトロ
ｈ）−ペルフルオロアルキル
ｉ）−Ｑ−ペルフルオロアルキル
ｊ）−Ｑ−Ｒ２４
ｋ）−Ｑ−アルキル
ｌ）−Ｑ−アリール
ｍ）−Ｑ−アルキレン−アリール
ｎ）−Ｑ−アルキレン−ＮＲ２５Ｒ２６
ｏ）−Ｑ−アルキル−Ｗ−Ｒ２７
ここで、ＱおよびＷは、独立的に−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２８）−、−Ｎ（Ｒ２８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２８）ＣＯＮ（Ｒ２９）−、−Ｎ（Ｒ２８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−からなり、
ここで、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
【請求項２９】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。
この化合物で
ｃは０に等しく、
Ｇは−水素、または−ＣＯ２Ｈからなり、
Ｖは−ＣＨ２−または直接結合からなり、
Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ８）−、または−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−からなり、
ここで、Ｒ８は−水素からなり、
Ａｒ１は、一置換フェニル基からなり、ここで、置換基は、−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｄ１−アリール、−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−Ｄ１−アルキルからなり、
ここで、Ｄ１は−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１５）−からなり、
ここで、Ｒ１５は、−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
Ａｒ２は、１〜５の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基または２−キナゾリル基からなり、置換基は独立的に、−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、−ペルフルオロアルキル、−Ｔ１−Ｒ１４、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｔ１−アルキル、−Ｔ１−アルキレン−アリール、−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール、−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−Ｔ１−アルキルからなり、
ここで、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−からなり、
ここで、Ｒ２１は、−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２にあるアルキル基、アリール基、アルキレン基、アリーレン基は、任意に置換基による１〜４回の置換をしうる、ここで、この置換基または置換という用語は、−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、または−ペルフルオロアルキルからなる基のことである。
【請求項２】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でｃは０または１に等しい。
【請求項３】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でｃは０に等しい。
【請求項４】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＧは、−水素または−ＣＯ２Ｒ１からなり、ここで、Ｒ１は−水素、−アルキル、および−アリールからなる。
【請求項５】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でｃは０に等しく、Ｇは−水素または−ＣＯ２Ｈからなる。
【請求項６】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＶは−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、または直接結合からなり、ここで、ａは１または２に等しく、ｂは１に等しい。
【請求項７】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＶは−（ＣＨ２）ａ−または直接結合からなり、ここで、ａは１に等しい。
【請求項８】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＸは−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、または−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−からなり、
ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立的に、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
【請求項９】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＸは−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、または−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−からなり、
ここで、Ｒ８は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
【請求項１０】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＡｒ１は、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール基からなり、任意に１〜７回の置換をしうる。
【請求項１１】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＡｒ１は、１〜５の置換基を有するフェニル基からなり、ここで、置換基は独立的に以下のいずれかからなる。
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｄ１−Ｒ１３
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｑ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｒ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｓ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｔ）−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール
ｕ）−アルキレン−アリーレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｖ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｗ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｘ）−アリーレン−アルキル
ｙ）−アリーレン−シクロアルキル
ｚ）−ヘテロアリーレン−アルキル
ａａ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｂｂ）−Ｄ１−アルキル
ｃｃ）−Ｄ１−アリール
ｄｄ）−Ｄ１−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｆｆ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｇｇ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｈｈ）−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｉｉ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｊｊ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｋｋ）−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｌｌ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｍｍ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｏｏ）−Ｄ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｐｐ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑｑ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ
ｓｓ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｕｕ）−アリーレン−Ｄ１−アルキル
ｖｖ）−アリーレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｗｗ）−アリーレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｘｘ）−アルキレン−Ｄ１−アリール
ｙｙ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｚｚ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ａａａ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｂｂｂ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｃｃｃ）−アルキレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｄｄｄ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｅｅｅ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｆｆｆ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｇｇｇ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｈｈ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｉｉｉ）−アルキレン−Ｄ１−アルキル
ｊｊｊ）−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｋｋｋ）−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｌｌｌ）−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｍｍｍ）−水素
ここで、Ｄ１は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、
【化６】
2005535710.tif 000429
または、
【化７】
2005535710.tif 000430
からなり、
ここで、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
Ｄ２は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−からなり、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなり、
Ｒ１４は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
【請求項１２】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＡｒ１は、一置換フェニル基からなり、ここで、置換基は、−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｄ１−アリール、−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−Ｄ１−アルキルからなり、
ここで、Ｄ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＣＯＮ（Ｒ１１）−、または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなり、ここで、Ｒ１１は、−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
【請求項１３】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＡｒ２は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イソキノリル基、ピリミジル基またはキナゾリル基からなり、任意に１〜７回の置換しうる。
【請求項１４】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＡｒ２は、１〜５の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、２ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基または２−キナゾリル基からなり、ここで、置換基は独立的に以下のいずれかからなる。
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑ）−アリーレン−アルキル
ｒ）−アリーレン−アリール
ｓ）−アリーレン−ヘテロアリール
ｔ）−ヘテロアリーレン−アリール
ｕ）−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール
ｖ）−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル
ｗ）−アリーレン−ヘテロシクリル
ｘ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｙ）−Ｔ１−アルキル
ｚ）−Ｔ１−アリール
ａａ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｂｂ）−Ｔ１−アルケニレン−アリール
ｃｃ）−Ｔ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｄｄ）−Ｔ１−アルケニレン−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｔ１−シクロアルキレン−アリール
ｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキレン−ヘテロアリール
ｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−アリール
ｈｈ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール
ｉｉ）−Ｔ１−アリーレン−アルキル
ｊｊ）−Ｔ１−アリーレン−アルケニル
ｋｋ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｌｌ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アリール
ｍｍ）−Ｔ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｏｏ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｐｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑｑ）−アリーレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｒｒ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アリール
ｓｓ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロアリール
ｕｕ）−アルキレン−Ｔ１−シクロアルキル
ｖｖ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロシクリル
ｗｗ）−アルキレン−Ｔ−アリーレン−アルキル
ｘｘ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｙｙ）−アルキレン−Ｔ１−アルキル
ｚｚ）−アルキレン−Ｔ１−Ｒ２０
ａａａ）−アリーレン−Ｔ１−Ｒ２０
ｂｂｂ）−水素
ここで、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−、
【化８】
2005535710.tif 000431
または、
【化９】
2005535710.tif 000432
からなり、
ここで、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立的に−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、またはアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールからなり、また、
Ｔ２は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−からなり、
ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、独立的に−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
【請求項１５】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＡｒ２は、１〜５の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基または２−キナゾリル基からなり、ここで、置換基は独立的に以下のいずれかからなる。
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−アリーレン−アルキル
ｌ）−Ｔ１−アルキル
ｍ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｏ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑ）−水素
ここで、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−からなり、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立的に−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
【請求項１６】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。
この化合物で、
ｃは０に等しく、
Ｇは−水素または−ＣＯ２Ｈからなり、
Ｖは−ＣＨ２−または直接結合からなり、
Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ８）−、または−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−からなり、
ここで、Ｒ８は−水素からなり、
Ａｒ１は、一置換フェニル基からなり、
ここで、置換基は、−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−Ｄ−アルキルからなり、
ここで、Ｄは、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−からなり、
ここで、Ｒ１１は、−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
Ａｒ２は、１〜５の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、２ピリジル基、３−イソキノリル基、２ピリミジル基または２−キナゾリル基からなり、独立的に、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、−ペルフルオロアルキル、−Ｔ−Ｒ１４、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｔ−アルキル、−Ｔ−アルキレン−アリール、−Ｔ−アルキレン−アリーレン−アリール、−Ｔ−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アリーレン−Ｔ−アルキルからなり、
ここで、Ｔは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、または−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−からなり、
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立的に−水素、−アルキル、または−アリールからなり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２にあるアルキル基、アリール基、アルキレン基、およびアリーレン基は、任意に置換基による１〜４回の置換をしうる、ここで、この置換基または置換という用語は、−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、−ペルフルオロアルキルからなる基のことである。
【請求項１７】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。この化合物でＡｒ１は、以下のいずれかからなる。
２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル、２’−（４−メトキシ−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、２’−（４−ペンチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、２’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、２’−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、２’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−イル、２−ビフェニル−４−イル、２’−シクロペンチルオキシ−ビフェニル−４−イル、２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、２’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル、２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル、２’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル、２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’，４’，５’−トリメトキシ−ビフェニル−４−イル、３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル、３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル、３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、３’−ニトロ）−ビフェニル−４−イル］、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−イル、ビフェニル−４−イル、３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル、３−クロロ−４−フルオロフェノキシ−ビフェニル−４−イル、３−フルオロ−フェノキシ−ビフェニル−４−イル、３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ、３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ−フェニル、３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、３’−ニトロ−ビフェニル−４−イル、３’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、４−（４’−シアノ−フェノキシ）−フェニル、４−（４’−ニトロ−フェノキシ）−フェニル、４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル、４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−シクロヘキシル−ビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、４’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−クロロ−ビフェニル−４−イル、４−シアノ−フェノキシ）−フェニル、４’−シクロヘキシル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、４−ホルミル−フェノキシ）−フェニル、４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４−メトキシ−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−ペンチル−ビフェニル−４−イル、４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル、４−ピリジン−４−イル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、４−チオフェン−３−イル−フェニル、４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル、４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル、５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、または５−フェニル−ピリジン−２−イル、６−フェニル−ピリジン−３−イル、４’−シアノ−ビフェニル−４−イル。
【請求項１８】
請求項１の式（Ｉ）の化合物。
この化合物でＸは、−ＣＯＮ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−からなり、ここで、Ｒ８は、水素、（１−アセチル−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−メチル、（１−シクロペンタンカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−メチル、（ビフェニル−４−カルボニル）−（２−ビフェニル−４−イル−１−カルボキシ）−エチル、１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル、１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、１−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）、２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル、１−アセチル−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、１−シクロペンタンカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、２−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−エチル、２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル、２−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル、２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル、２−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル、２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル，２−アミノ−エチル、２−ヒドロキシ−ベンジル、（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル、（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ピロリジン−２−メチル、４−クロロ−ベンジル、４−イソプロピル−ベンジル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンジル、ナフタレン−１−イル−メチルからなる。
【請求項１９】
（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３；５’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （２−ビフェニル−４−イル−エチル）−アミドからなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルからなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルからなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−フェニル−ブトキシ）−ベンゾイルアミノ］−３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル  −ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３２】
３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３３】
（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３４】
３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３５】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３６】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３７】
（２Ｓ）−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３８】
２Ｓ−［５−クロロ−２−（２−メチル−ブチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３９】
（２Ｓ）−［５−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸からなる請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４０】
請求項１で請求した治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物のほか、１種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤からなる薬学的組成。
【請求項４１】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の拮抗薬である請求項４０の薬学的組成。
【請求項４２】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の部分拮抗薬である請求項４１の薬学的組成。ここで、部分拮抗薬は、生理学的耐容量において、完全ではないが活性を阻害する化合物で構成される。
【請求項４３】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の最高９５％を阻害する請求項４２の薬学的組成。
【請求項４４】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の最高８０％を阻害する請求項４２の薬学的組成。
【請求項４５】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の最高５０％を阻害する請求項４２の薬学的組成。
【請求項４６】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子を媒介とする血液凝固に拮抗する請求項４１の薬学的組成。
【請求項４７】
上記の治療的に有効な量が、被験者における第ＩＸ因子の生物活性を少なくとも部分的に阻害するために十分な量の式（Ｉ）の化合物で構成される請求項４０の薬学的組成。
【請求項４８】
上記の式（Ｉ）の治療的に有効な量が、少なくとも被験者における内因性の凝固カスケードを部分的に阻害するために十分な量の式（Ｉ）の化合物で構成される請求項４０の薬学的組成。
【請求項４９】
上記の式（Ｉ）の治療的に有効な量が、外因性の凝固カスケードと比較して、内因性の凝固カスケードを優先的に阻害する請求項４８の薬学的組成。
【請求項５０】
上記の式（Ｉ）の治療的に有効な量が、８０％を超える内因性の凝固カスケードを阻害し、かつ５０％未満の外因性の凝固カスケードを阻害する請求項４８の薬学的組成。
【請求項５１】
上記の式（Ｉ）の治療的に有効な量が、少なくとも１種の第ＩＸ因子を媒介とする疾患を少なくとも部分的に改善するために十分な量の式（Ｉ）の化合物で構成される請求項４０の薬学的組成。
【請求項５２】
経口投与用または非経口的服用ユニットの形態の請求項４０の薬学的組成。
【請求項５３】
請求項４０の薬学的組成で、上記の式（Ｉ）の化合物が、一日の体重１ｋｇ当たりの用量約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるもの。
【請求項５４】
請求項４０の薬学的組成で、上記の式（Ｉ）の化合物が、一日の体重１ｋｇ当たりの用量約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるもの。
【請求項５５】
請求項４０の薬学的組成で、上記の式（Ｉ）の化合物が、一日の体重１ｋｇ当たりの用量約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるもの。
【請求項５６】
請求項５１の薬学的組成で、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患が、脳卒中で構成されるもの。
【請求項５７】
請求項５１の薬学的組成で、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患が、深部静脈血栓で構成される。
【請求項５８】
請求項５７の薬学的組成で、上記の血栓症が、外科的処置、長期間の拘束のほか、抗リン脂質抗体症候群、Ｃタンパク質欠乏およびＳタンパク質欠乏などの後天的または遺伝性凝血促進状態、または再発性流産または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの急性および慢性炎症などと関連するもの。
【請求項５９】
請求項５１の薬学的組成で、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患が、血液透析や静脈性血液ろ過による腎臓病の治療に関連した過度の凝固で構成されるもの。
【請求項６０】
請求項５１の薬学的組成で、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患が、心血管疾患で構成されるもの。
【請求項６１】
請求項４０の薬学的組成で、上記の心血管疾患が、心筋梗塞、不整脈、または動脈瘤で構成されるもの。
【請求項６２】
請求項４０の薬学的組成で、上記の組成が、凝固を低減する化合物の代わりに、またはその補助として使用されるもの。
【請求項６３】
１種以上の治療薬を含む請求項４０の薬学的組成。
【請求項６４】
請求項１で請求した式（Ｉ）の化合物を必要とする被験者への投与などで構成される、第ＩＸ因子の正常な生物学的機能の阻害のための方法。
【請求項６５】
上記の式（Ｉ）の化合物が、治療的に有効な量の上記の式（Ｉ）の化合物のほか１種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤で構成される薬学的組成として被験者に投与される請求項６４の方法。
【請求項６６】
上記の式（Ｉ）の化合物が、第ＩＸ因子活性の拮抗薬である請求項６４の方法。
【請求項６７】
上記の式（Ｉ）の化合物が、第ＩＸ因子の部分拮抗薬である請求項６４の方法。ここで、部分拮抗薬は、生理学的耐容量において、完全ではないが活性を阻害する化合物で構成される。
【請求項６８】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の最高９５％を阻害する請求項６７の方法。
【請求項６９】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の最高８０％を阻害する請求項６７の方法。
【請求項７０】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子活性の最高５０％を阻害する請求項６７の方法。
【請求項７１】
上記の式（Ｉ）の化合物が第ＩＸ因子を媒介とする血液凝固に拮抗する請求項６４の方法。
【請求項７２】
上記の式（Ｉ）の化合物が、被験者における第ＩＸ因子の生物活性に部分的に拮抗するために十分な量が投与される請求項６４の方法。
【請求項７３】
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、被験者における第ＩＸ因子の生物活性を少なくとも部分的に阻害するために十分な量の式（Ｉ）の化合物で構成される請求項６５の方法。
【請求項７４】
上記の式（Ｉ）の治療的に有効な量が、外因性の凝固カスケードと比較して、内因性の凝固カスケードを優先的に阻害する請求項６５の方法。
【請求項７５】
上記の式（Ｉ）の治療的に有効な量が、８０％を超える内因性の凝固カスケードを阻害し、かつ５０％未満の外因性の凝固カスケードを阻害する請求項６５の方法。
【請求項７６】
上記の治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、第ＩＸ因子を媒介とする疾患の処理または予防のために、十分な量の式（Ｉ）の化合物で構成される請求項６５の方法。
【請求項７７】
上記の薬学的組成が、経口投与用または非経口的服用ユニットの形態で投与される請求項６４の方法。
【請求項７８】
請求項６４の方法で、上記の式（Ｉ）の化合物が、一日の体重１ｋｇ当たりの用量約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるもの。
【請求項７９】
請求項６４の方法で、上記の式（Ｉ）の化合物が、一日の体重１ｋｇ当たりの用量約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるもの。
【請求項８０】
請求項６４の方法で、上記の式（Ｉ）の化合物は、一日の体重１ｋｇ当たりの用量約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるもの。
【請求項８１】
請求項７６の方法で、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患が、脳卒中で構成されるもの。
【請求項８２】
請求項７６の方法で、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患が、深部静脈血栓で構成されるもの。
【請求項８３】
請求項８２の方法で、上記の血栓症が、外科的処置、長期間の拘束のほか、抗リン脂質抗体症候群、Ｃタンパク質欠乏およびＳタンパク質欠乏などの後天的または遺伝性凝血促進状態、または再発性流産または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの急性および慢性炎症などと関連するもの。
【請求項８４】
請求項７６の方法で、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患が、血液透析や静脈性血液ろ過による腎臓病の治療に関連した過度の凝固で構成されるもの。
【請求項８５】
請求項７６の方法で、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患が、心血管疾患で構成されるもの。
【請求項８６】
請求項８５の方法で、上記の心血管疾患が、心筋梗塞、不整脈、または動脈瘤で構成されるもの。
【請求項８７】
請求項６４の方法で、上記の式（Ｉ）の化合物が、凝固を低減する化合物の代わりに、またはその補助として使用されるもの。
【請求項８８】
上記の薬学的組成にさらに１種以上の治療薬を含む請求項６５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願書は、合衆国法典第３５編（特許法）第１１９条に基づき、出願番号６０／４０２，２７２、２００２年８月９日出願の「アリールおよびヘテロアリール化合物ならびに凝固を調節する方法」と題する米国仮出願の優先権を主張するもので、その全文を参照により本書に組み込む。
【０００２】
発明の分野
本発明は、第ＩＸ因子の機能と結合し、その機能を阻害することによって内因性凝固経路の拮抗薬となる化合物に関する。
【０００３】
発明の背景
止血、すなわち損傷した血管からの出血の阻止には、最終的な止血性シールつまり血液凝固の形成のために血管、血小板、および血漿因子の協奏的な働きを要する。正常な止血では、これらの要因の連合的な働きは、損傷の部位における血小板やフィブリンの蓄積を制限するための調節機構により釣り合っている。
【０００４】
血管に損傷が生じると、局所的な血管狭窄と損傷した血管の圧縮によって、血管因子が血管の血流を減少させる。同時に、血小板は、血管壁損傷部位に付着し、止血栓と呼ばれる集合体を形成するが、これが止血性シールの第一の重要な要素となる。また、血小板は、血液凝固反応における酵素／補助因子複合体を形成するための表面膜の部位および成分を供給する因子も放出する。一連の酵素前駆体活性化の相互作用と伝播により、一つの血漿因子の活性体が、次の血漿因子の活性化の触媒作用をする。この血液凝固反応のカスケードによって、最終的にフィブリン凝塊が形成される。止血栓から放散されそれを固着する不溶性フィブリンマトリックスであるフィブリン凝塊は、止血性シールの第二に重要な要素である。
【０００５】
具体的には、ここに述べた血液凝固反応の段階的進行には、２通りの相互依存的な経路である内因性経路と外因性経路が関係している。究極的に、各経路が第Ｘ因子から第Ｘａ因子へのタンパク質分解活性化の触媒作用をする。
【０００６】
血管に損傷が生じたり、表面が負の電荷を帯びると、内因性経路により血液凝固が生じ始める。図１で見たとおり、内因性経路の主な構成要素には、非酵素的補助因子である第ＶＩＩＩ因子や、酵素前駆体セリンプロテアーゼである第ＩＸ因子・第ＸＩ因子などがある。内因性経路が開始されると、第ＸＩ因子が第ＸＩａ因子に活性化されることになる。外因性経路に関連する第ＶＩＩａ因子／組織因子の複合体の存在と同様に、第ＸＩａ因子は、第ＩＸ因子の第ＩＸａ因子への活性化の触媒作用をする。第ＩＸａ因子の存在と、適切なリン脂質表面に第ＶＩＩＩ因子の活性体との組合せにより、テナーゼ複合体（１０）が形成されることになる。テナーゼ複合体は、酵素前駆体である第Ｘ因子から第Ｘａ因子を形成する触媒作用をする。
【０００７】
損傷した組織に血液が触れると、外因性経路により血液凝固が生じ始める。図１で示したとおり、外因性経路の主な構成要素は、酵素前駆体セリンプロテアーゼである第ＶＩＩ因子と、膜に結合したタンパク質である組織因子である。組織因子は、第ＶＩＩ因子にとって不可欠な非酵素的補助因子の役目を果す。外因性経路の開始は、活性化された微量の第ＶＩＩ因子（第ＶＩＩａ因子）による第ＶＩＩ因子の活性化がもたらす自己触媒的な事象であると考えられ、これらはどちらも血管損傷部位（２０）の膜表面で新しく露出された組織因子と結合している。第ＶＩＩａ因子／組織因子複合体は、第Ｘ因子からの第Ｘａ因子の形成において直接的な触媒作用をする。
【０００８】
初期的な内因性または外因性カスケードによって、いったん第Ｘ因子が活性化されると、第Ｘａ因子は、血液凝固カスケードにおける最後から２番目の段階にあたるセリン  プロテアーゼ  トロンビン形成の触媒作用をする。図２に見るとおり、トロンビンは、第Ｘａ因子、非酵素的第Ｖａ補助因子および基質プロトロンビン（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ）から構成されるプロトロンビナーゼ複合体が該当するリン脂質表面（３０）に集結するときに形成される。いったん形成されると、トロンビンは第Ｖ因子および第ＶＩＩＩ因子を制御するフィードバック  ループの一環として機能する。その上、第ＶＩＩＩ因子の活性化と、フィブリノーゲンからフィブリンへの変換の両方の触媒作用をする。最後に、第ＶＩＩＩａ因子は、フィブリンと相互作用をして、血栓つまり交叉結合フィブリン凝塊形成の触媒作用をする。
【０００９】
正常な止血では、血塊形成（血液凝固）および血塊融解（線維素溶解）のプロセスは、微妙に釣合いがとれている。血塊の形成および融解のプロセス間にわずかでも不釣合いがあると、過度の出血または血栓症につながる。数多くの重大な病状が止血の異常に関連している。冠動脈血管系に関しては、定着したアテローム斑の決壊による異常な血栓形成が、急性心筋梗塞や不安定狭心症の主要原因である。その上、血栓溶解療法または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のいずれかによる閉塞性冠動脈血栓の治療には、即時解決を要する罹患血管の急性血栓再閉塞を伴うことが頻繁にある。静脈血管構造に関しては、下肢または腹部の大手術を受ける患者のうち高い割合で、静脈血管構造における血栓形成に苦しみ、これが患部手足への血流の低下を招いたり、肺塞栓症の素因となることがある。一般に、播種性血管内凝固障害は、敗血症性ショック、一定のウイルス感染、およびがんの際にどちらの血管系でも発生し、凝固因子の急速な消費と、血管構造全体で発生し広範囲にわたる器官の不全につながるという生命にかかわる血栓の形成を招く全身性凝固とで特徴付けられる。
【００１０】
動脈性脈管系における病原性血栓症は、今日の医学において重大な臨床上の懸念の一つである。これは、急性心筋梗塞の主要原因であり、西洋における死亡の主要原因の一つである。また、依然として再発性動脈血栓症も、血栓溶解剤あるいは経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）をそれぞれに用いた、閉塞した冠動脈の酵素学的または機械的な再疎通の後での不全の主要原因の一つである［Ｒｏｓｓ，Ａ．Ｍ．，「Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ（心血管障害における血栓症）」，ｐ．３２７，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．（Ｆｕｓｔｅｒ，Ｖ．ａｎｄ  Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅ，Ｍ．編集、１９９１）；Ｃａｌｉｆｆ，Ｒ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗｉｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．，同書ｐ．３８９］。静脈血管構造での血栓性の現象とは対照的に、動脈血栓症は、血液凝固の段階的進行によるフィブリン形成と、細胞構成成分、特に血小板の間での複雑な相互作用の結果であり、これが動脈血栓の大半を占めている。静脈投与の臨床用抗凝血剤として最も広く使用されているヘパリンは、急性動脈血栓症や血栓症再発の治療や予防において普遍的な有効性があるとは示されていない［Ｐｒｉｎｓ，Ｍ．Ｈ．ａｎｄ  Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６７：３Ａ（１９９１）］。
【００１１】
一般にＰＴＣＡの後に起こる予測不可能な再発性血栓再閉塞に加えて、再疎通した血管の深在性再狭窄が、この処置の１〜６ヶ月後に患者の３０〜４０％で発生している［Ｃａｌｉｆｆ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１７：２Ｂ（１９９１）］。これらの患者は、新しく形成された狭窄を軽減するために、ＰＴＣＡの反復または冠動脈バイパス手術のいずれかの治療がさらに必要となる。機械的な損傷を受けた血管の再狭窄は、血栓性のプロセスではなく、周辺の滑らかな筋肉細胞における過剰増殖反応の結果であり、その結果、時間の経過とともに筋肉質量が増大し、患部血管の径が減少する。同書。動脈血栓症については、今のところ機械的再疎通の後の血管性再狭窄を予防する有効な薬物学的治療はない。
【００１２】
血栓性障害の治療用に数多くの方法が開発されてきた。多くの抗血栓療法は、止血系の妨害に基づくものである。この方法には、損傷が発生した際に止血系が完全には反応しなくなるため、出血という固有のリスクがある。したがって、抗血栓の利益には、一般に抗止血的リスクが伴う。利益対リスク比を改善する試みにおいて、抗血栓剤は継続的に開発されている。各種の抗血栓の方法としては、ヘパリンやビタミンＫ拮抗薬などのトロンビン形成の一般的阻害物質の投与、特異的トロンビン阻害剤の投与、特異的な第Ｘａ因子阻害剤の投与、血小板活性化・粘着阻害剤の投与などがある。
【００１３】
抗血栓の利益と抗止血的リスクの面から見た現行の抗血栓の方法を評価することによって、利益対リスク比は、止血系のより一般的な段階におけるよりも特定の一段階を妨害する方法に対しての方が、より有利な傾向にあることが明らかになった［Ｌ．Ａ．Ｈａｒｋｅｒ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  第８巻，１９９５，１７−２６］。例えば、第Ｘａ因子に特異的な阻害剤の開発は、一般的および特異的トロンビン阻害物質を改良したものであるが、この方法は、依然としてトロンビン生成の共通の（内因性および外因性）経路を遮断し（図１を参照）、それによってトロンビン依存の血小板活性化も遮断されている。こうして、単一の止血経路を選択的に阻害し、他の経路には影響を及ぼさないような、より特異的な抗血栓剤の必要性がある。
【００１４】
発明の要約
本発明は、心血管疾患の治療用の組成および方法を提供する。さらに詳しく言えは、本発明は、内因性凝固経路における第ＩＸ因子の凝固活動を阻害する単一または複数の薬剤を投与することにより、血栓の形成と発達の調節に関連する。本発明の実施の形態では、下図の式（Ｉ）の化合物を提供する。また、本発明の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物の調剤方法、式（Ｉ）の化合物で構成される薬剤の成分、ならびに式（Ｉ）の化合物やヒトまたは動物の疾患治療において式（Ｉ）の化合物から成る薬剤成分の利用方法なども提供する。式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子の生物活性を阻害することによる内因性凝固経路の修飾因子として有用である。式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子を利用した内因性凝固経路を部分的な原因とするヒトの疾患の管理・治療・制御、および／またはその補助剤として、多様な用途において有用である。これに該当する疾患や病状には、人工心肺、脳卒中、心筋梗塞、外科的処置や長期間の拘束に伴う深部静脈血栓、急性・慢性炎症、ならびに血液透析に伴う凝固などがある。
【００１５】
詳細な説明
二通りの血液凝固経路が、内因性および外因性の正常な止血に関連している。これら二通りの凝固経路は、第Ｘａ因子の形成に収束される。ところが、内因性経路を完全に絶つと出血が制御できない状態になるため、これら二通りの凝固経路は相互依存している。例えば、Ｂタイプの血友病者は、第ＩＸ因子または第ＩＸ因子の機能が完全に不足し、重症の出血性障害で特徴付けられる表現型を有する。こうして、第Ｘ因子の第ＶＩＩａ因子／組織因子を直接活性化すると、第ＶＩＩＩ因子と第ＩＸ因子の必要がなくなり、正常な止血にとって不十分となる。逆に、第ＶＩＩＩａ因子／第ＩＸａ因子リン脂質の第Ｘ因子活性剤（テナーゼ複合体）（２０）  の形成は、正常な止血にとって不可欠である。
【００１６】
第ＩＸ因子拮抗薬を用いた凝固の内因性経路を選択的に抑制することで、一部の手術、脳卒中、心筋梗塞、および血液透析に関連した凝固の段階的進行を阻害し、外傷や膿瘍などの外部の病変に関連した凝固経路には何も影響しない方法を提供しうる。第ＩＸ因子は、主に内因性凝固経路に関連する。第ＩＸ因子の特異的拮抗剤には、筋肉内血栓症を阻害することで、内因性経路の凝固に関連した疾患における治療上の利益があるべきである。また、第ＩＸ因子の特異的拮抗剤には、創傷治癒に関連する血管外止血を損なうことで、望ましくない出血や手に負えない出血といった副作用はあるべきではない。
【００１７】
第ＩＸ因子における一部の点突然変異により、その機能が部分的に阻害され、その結果、生命には別状ない出血性障害として現れる軽度または中程度の表現型となる［Ｂｏｗｅｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ：Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．５５：１−１８（２００２）］。これらの点突然変異によって、第ＩＸ因子が部分拮抗薬の影響を受けているかのように振舞うことになる。部分拮抗薬が存在すると、第ＩＸ因子は、部分拮抗薬の飽和レベルででさえも、いくらかの活性が維持される。第ＩＸ因子での点突然変異の結果、その活性は、内因性経路に関連した凝固に伴い低減されるが、ある程度の残効性は残り、それにより外因性経路には影響は及ばない。
【００１８】
本発明は、第ＩＸ因子の凝固活動を阻害する成分および方法を提供する。第Ｘ因子活性化の内因性経路を選択的に阻害する薬剤を用いての止血の抑制では、外因性経路には影響を与えることなく、少量ではあるが止血の面で重要な量の第Ｘａ因子およびトロンビンの形成が許容されるべきである。
【００１９】
本発明の実施の形態では、下図のとおり式（Ｉ）の化合物を提供する。また、本発明の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物の調剤方法、式（Ｉ）の化合物で構成される薬剤の成分、ならびに式（Ｉ）の化合物やヒトまたは動物の疾患治療において式（Ｉ）の化合物から成る薬剤成分の利用方法なども提供する。式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子の生物活性を阻害することによる内因性凝固経路の修飾因子として有用である。式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子を利用した内因性凝固経路を部分的に原因とするヒトの疾患の管理・治療・制御、および／またはその補助剤として、多様な用途において有用である。これに該当する疾患や病状には、人工心肺、脳卒中、心筋梗塞、外科的処置や長期間の拘束に伴う深部静脈血栓、急性・慢性炎症、ならびに血液透析に伴う凝固などがある。
【００２０】
最初の一面で、本発明は、式Ｉの少なくとも一つの部分で構成される化合物を提供する。このような化合物は、第ＩＸ因子を利用した内因性凝固経路を部分的に原因とするヒトの疾患の管理・治療・制御、および／またはその補助剤として、多様な用途において有用であり、下記にさらに詳しく説明する。
【００２１】
一面において、本発明は、次の式（Ｉ）で表現される化合物が提供される。
【００２２】
【化１】
2005535710.tif 000002
ここで、ｃは０、１、または２に等しく、ここで、値０、１、および２は、直接結合、−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなり、任意に置換基による１〜４回の置換をしうる。ここで、この置換基または置換という用語は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、または−ヒドロキシルからなる基を意味する。望ましい実施例において、ｃは０または１に等しい。特に望ましい実施例において、ｃは０に等しい。
【００２３】
Ｇは、−水素、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、または酸アイソスターからなり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。望ましい実施例において、Ｇは、−水素または−ＣＯ２Ｒ１からなり、ここでは、Ｒ１は−水素、−アルキル、または−アリールからなる。特に望ましい実施例において、Ｇは、−水素または−ＣＯ２Ｈからなる。
【００２４】
Ｖは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ａ−、または直接結合からなり、ここで、ａは０、１、または２に等しく、ｂは１または２に等しく、Ｒ７は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなり、ここで、値０、１、および２は直接結合、−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなり、任意に１〜４回、置換基と置換しうる。ここで、この置換基または置換という用語は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、または−ヒドロキシルからなる基を意味する。望ましい実施例において、Ｖは、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、または直接結合からなり、ここで、ａは１または２に等しく、ｂは１に等しい。特に望ましい実施例において、Ｖは−（ＣＨ２）ａ−または直接結合からなり、ここで、ａは１に等しい。
【００２５】
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−からなり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立的に、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１０）（Ｒ１１）、または−アルキレン−Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなり、
ここで、Ｒ１０はＨ、アルキル、アルキレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールからなり、Ｒ１１はＨ、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールからなる。
【００２６】
Ｒ１０およびＲ１１は一まとめにして、Ｒ１０およびＲ１１が連結している窒素または炭素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成することができ、ここで、ｍおよびｎは、独立的に１、２、３、または４で、Ｚは独立的に、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１２）−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２）−からなるか、または、
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが連結している窒素または炭素原子と一つにまとまり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することもできる。
【００２７】
Ｒ１２は、水素、アリール、アルキル、またはアルキレン−アリールからなる。
【００２８】
望ましい実施例において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、または−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−からなり、ここで、Ｒ８およびＲ９は独立的に、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。特に望ましい実施例において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、または−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−からなり、ここで、Ｒ８は−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
【００２９】
Ａｒ１は、アリール基、ヘテロアリール基、溶融シクロアルキルアリール基、溶融シクロアルキルヘテロアリール基、溶融ヘテロシクリルアリール基、または溶融ヘテロシクリルヘテロアリール基からなり、任意に１〜７回の置換をしうる。望ましい実施例において、Ａｒ１は、単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基からなり、任意に１〜７回の置換をしうる。特に望ましい実施例において、Ａｒ１は１〜５の置換基を有するフェニル基からなり、ここで、置換基は独立的に以下のいずれかからなる。
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｄ１−Ｒ１３
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｑ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｒ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｓ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｔ）−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール
ｕ）−アルキレン−アリーレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｖ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｗ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｘ）−アリーレン−アルキル
ｙ）−アリーレン−シクロアルキル
ｚ）−ヘテロアリーレン−アルキル
ａａ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｂｂ）−Ｄ１−アルキル
ｃｃ）−Ｄ１−アリール
ｄｄ）−Ｄ１−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｆｆ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｇｇ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｈｈ）−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｉｉ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｊｊ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｋｋ）−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｌｌ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｍｍ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
ｏｏ）−Ｄ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｐｐ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑｑ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ
ｓｓ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｕｕ）−アリーレン−Ｄ１−アルキル
ｖｖ）−アリーレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｗｗ）−アリーレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｘｘ）−アルキレン−Ｄ１−アリール
ｙｙ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｚｚ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ａａａ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
ｂｂｂ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール
ｃｃｃ）−アルキレン−Ｄ１−シクロアルキル
ｄｄｄ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロシクリル
ｅｅｅ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−アルキル
ｆｆｆ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル
ｇｇｇ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｈｈｈ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
ｉｉｉ）−アルキレン−Ｄ１−アルキル
ｊｊｊ）−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｋｋｋ）−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｌｌｌ）−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１３
ｍｍｍ）−水素
ここで、Ｄ１は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニリン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、
【００３０】
【化２】
2005535710.tif 000003
または、
【００３１】
【化３】
2005535710.tif 000004
からなり、
ここで、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立的に、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
【００３２】
Ｄ２は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニリン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−からなり、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は独立的に、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
【００３３】
Ｒ１４は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
【００３４】
Ａｒ１の最も好ましい実施例は、Ａｒ１が一置換フェニル基からなるもので、ここで、置換基は−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｄ１−アリール、−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−Ｄ１−アルキルからなり、ここで、Ｄ１は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、または−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−からなり、また、ここで、Ｒ１５は、−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
【００３５】
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基からなり、任意に１〜７回の置換をしうる。望ましい実施例において、Ａｒ２は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イソキノリル基、ピリミジル基またはキナゾリル基からなり、任意に１〜７回の置換をしうる。特に望ましい実施例において、Ａｒ２は、１〜５の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基または２−キナゾリル基からなり、ここで、置換基は独立的に、以下のいずれかからなる。
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−ヘテロアリール
ｌ）−ヘテロシクリル
ｍ）−シクロアルキル
ｎ）−アルキレン−アリール
ｏ）−アルキレン−アリーレン−アリール
ｐ）−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｑ）−アリーレン−アルキル
ｒ）−アリーレン−アリール
ｓ）−アリーレン−ヘテロアリール
ｔ）−ヘテロアリーレン−アリール
ｕ）−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール
ｖ）−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル
ｗ）−アリーレン−ヘテロシクリル
ｘ）−アリーレン−アリーレン−アルキル
ｙ）−Ｔ１−アルキル
ｚ）−Ｔ１−アリール
ａａ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｂｂ）−Ｔ１−アルケニリン−アリール
ｃｃ）−Ｔ１−アルキレン−ヘテロアリール
ｄｄ）−Ｔ１−アルケニリン−ヘテロアリール
ｅｅ）−Ｔ１−シクロアルキレン−アリール
ｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキレン−ヘテロアリール
ｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−アリール
ｈｈ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール
ｉｉ）−Ｔ１−アリーレン−アルキル
ｊｊ）−Ｔ１−アリーレン−アルケニル
ｋｋ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｌｌ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アリール
ｍｍ）−Ｔ１−アリーレン−アリーレン−アリール
ｎｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｏｏ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｐｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑｑ）−アリーレン−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｒｒ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アリール
ｓｓ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｔｔ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロアリール
ｕｕ）−アルキレン−Ｔ１−シクロアルキル
ｖｖ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロシクリル
ｗｗ）−アルキレン−Ｔ−アリーレン−アルキル
ｘｘ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｙｙ）−アルキレン−Ｔ１−アルキル
ｚｚ）−アルキレン−Ｔ１−Ｒ２０
ａａａ）−アリーレン−Ｔ１−Ｒ２０
ｂｂｂ）−水素
ここで、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−、
【００３６】
【化４】
2005535710.tif 000005
または、
【００３７】
【化５】
2005535710.tif 000006
からなり、
また、ここで、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立的に、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、またはアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールからなり、
また、ここで、Ｔ２は、直接結合、ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−からなり、ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、独立的に、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
【００３８】
Ａｒ２の最も好ましい実施例は、Ａｒ２が１〜５の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基または２−キナゾリル基で、独立的に以下のいずれかからなるものである。
ａ）−フルオロ
ｂ）−クロロ
ｃ）−ブロモ
ｄ）−ヨード
ｅ）−シアノ
ｆ）−ニトロ
ｇ）−ペルフルオロアルキル
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０
ｉ）−アルキル
ｊ）−アリール
ｋ）−アリーレン−アルキル
ｌ）−Ｔ１−アルキル
ｍ）−Ｔ１−アルキレン−アリール
ｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール
ｏ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル
ｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル
ｑ）−水素
ここで、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−からなり、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、独立的に−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
【００３９】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３におけるアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキレン基、およびアリーレン基は、任意に置換基により１〜４回の置換をすることができ、ここで、この置換基または置換という用語は、以下のいずれかからなる基を意味する。
ａ）−水素
ｂ）−フルオロ
ｃ）−クロロ
ｄ）−ブロモ
ｅ）−ヨード
ｆ）−シアノ
ｇ）−ニトロ
ｈ）−ペルフルオロアルキル
ｉ）−Ｑ−ペルフルオロアルキル
ｊ）−Ｑ−Ｒ２４
ｋ）−Ｑ−アルキル
ｌ）−Ｑ−アリール
ｍ）−Ｑ−アルキレン−アリール
ｎ）−Ｑ−アルキレン−ＮＲ２５Ｒ２６
ｏ）−Ｑ−アルキル−Ｗ−Ｒ２７
ここで、ＱおよびＷは、独立的に−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２８）−、−Ｎ（Ｒ２８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２８）ＣＯＮ（Ｒ２９）−、−Ｎ（Ｒ２８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−からなり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、独立的に、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
【００４０】
この発明の範囲には、上記の式（Ｉ）で表現される化合物の個別のエナンチオマー、ならびにそのラセミ混合物の全体または部分的なものも含まれる。また、本発明では、１つまたは複数の立体異性体が反転したそのジアステレオ異性体との混合体としての、上記の式で表現される化合物の個別のエナンチオマーもその対象となる。
【００４１】
特に好ましい実施例の一群において、化合物は、式（Ｉ）で表現され、ここで、ｃは０に等しく、Ｇは−水素または−ＣＯ２Ｈからなり、Ｖは、−ＣＨ２−または直接結合からなり、Ｘは、−ＣＯＮ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−からなり、ここで、Ｒ８は−水素からなる。Ａｒ１は一置換フェニル基からなり、ここで、置換基は−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｄ１−アリール、−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−Ｄ１−アルキルからなり、ここで、Ｄ１は−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１５）−からなり、ここで、Ｒ１５は−水素、−アルキル、または−アリールからなる。また、Ａｒ２は１〜５の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、２ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基または２−キナゾリル基からなり、この置換基は独立的に、−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、−ペルフルオロアルキル、−Ｔ１−Ｒ１４、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｔ１−アルキル、−Ｔ１−アルキレン−アリール、−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール、−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−Ｔ１−アルキルからなるが、ここで、Ｔ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−からなり、ここで、Ｒ２１は−水素、−アルキル、または−アリールからなる。Ａｒ１およびＡｒ２におけるアルキル基、アリール基、アルキレン基、およびアリーレン基は、任意に置換基による１〜４回の置換ができ、ここで、この置換基または置換という用語は、−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、または−ペルフルオロアルキルからなる基を意味する。
【００４２】
生物活性を有する本発明の化合物を、下記の表１に列挙する。
【００４３】
別途表示しない限り、表１およびそれ以外の場所にある式（Ｉ）の化合物の例の構造は、酸素および窒素などのヘテロ原子に対する空の結合性を有し、水素原子がそれに結合しているものとみなす。
【００４４】
【表１】
2005535710.tif 000007
2005535710.tif 000008
2005535710.tif 000009
2005535710.tif 000010
2005535710.tif 000011
2005535710.tif 000012
2005535710.tif 000013
2005535710.tif 000014
2005535710.tif 000015
2005535710.tif 000016
2005535710.tif 000017
2005535710.tif 000018
2005535710.tif 000019
2005535710.tif 000020
2005535710.tif 000021
2005535710.tif 000022
2005535710.tif 000023
2005535710.tif 000024
2005535710.tif 000025
2005535710.tif 000026
2005535710.tif 000027
2005535710.tif 000028
2005535710.tif 000029
2005535710.tif 000030
2005535710.tif 000031
2005535710.tif 000032
2005535710.tif 000033
2005535710.tif 000034
2005535710.tif 000035
2005535710.tif 000036
2005535710.tif 000037
2005535710.tif 000038
2005535710.tif 000039
2005535710.tif 000040
2005535710.tif 000041
2005535710.tif 000042
2005535710.tif 000043
2005535710.tif 000044
2005535710.tif 000045
2005535710.tif 000046
2005535710.tif 000047
2005535710.tif 000048
2005535710.tif 000049
2005535710.tif 000050
2005535710.tif 000051
2005535710.tif 000052
2005535710.tif 000053
2005535710.tif 000054
2005535710.tif 000055
2005535710.tif 000056
2005535710.tif 000057
2005535710.tif 000058
2005535710.tif 000059
2005535710.tif 000060
2005535710.tif 000061
2005535710.tif 000062
2005535710.tif 000063
2005535710.tif 000064
2005535710.tif 000065
2005535710.tif 000066
2005535710.tif 000067
2005535710.tif 000068
2005535710.tif 000069
2005535710.tif 000070
2005535710.tif 000071
2005535710.tif 000072
2005535710.tif 000073
2005535710.tif 000074
2005535710.tif 000075
2005535710.tif 000076
2005535710.tif 000077
2005535710.tif 000078
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2005535710.tif 000080
2005535710.tif 000081
2005535710.tif 000082
2005535710.tif 000083
2005535710.tif 000084
2005535710.tif 000085
2005535710.tif 000086
2005535710.tif 000087
2005535710.tif 000088
2005535710.tif 000089
2005535710.tif 000090
2005535710.tif 000091
2005535710.tif 000092
2005535710.tif 000093
2005535710.tif 000094
2005535710.tif 000095
2005535710.tif 000096
2005535710.tif 000097
2005535710.tif 000098
2005535710.tif 000099
2005535710.tif 000100
2005535710.tif 000101
2005535710.tif 000102
2005535710.tif 000103
2005535710.tif 000104
2005535710.tif 000105
2005535710.tif 000106
2005535710.tif 000107
2005535710.tif 000108
2005535710.tif 000109
2005535710.tif 000110
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別の面で、本発明は、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤からなる薬学的組成で構成される。
【００４５】
本書で使用するとき、「低級」という用語は１〜６個の炭素を有する基のことである。
【００４６】
本書で使用するとき、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素のことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルキル」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本書で使用するとき、「アルキル」の例としては、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、およびイソプロピル、およびこれに類似するものがあるが、これに限定されない。
【００４７】
本書で使用するとき、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の２価炭化水素ラジカルのことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルキレン」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本書で使用するとき、「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、およびこれに類似するものがあるが、これに限定されない。
【００４８】
本書で使用するとき、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルのことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルケニル」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。
【００４９】
本書で使用するとき、「アルケニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の２価炭化水素ラジカルのことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルケニレン」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本書で使用するとき、「アルケニレン」の例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これに限定されない。
【００５０】
本書で使用するとき、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルのことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルキニル」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。
【００５１】
本書で使用するとき、「アルキニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の２価炭化水素ラジカルのことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした「アルキニレン」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本書で使用するとき、「アルキニレン」の例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これに限定されない。
【００５２】
本書で使用するとき、「シクロアルキル」とは、任意に不飽和度が１以上で３〜１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基のことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル、およびこれに類似するものがある。
【００５３】
本書で使用するとき、「シクロアルキレン」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有し、不飽和度が１以上の非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルのことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。本書で使用するとき、「シクロアルキレン」の例としては、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これに限定されない。
【００５４】
本書で使用するとき、「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、任意に不飽和度が１以上で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、またはＮから選択される１個以上のヘテロ原子置換を有する３〜１２の部分からなる複素環のことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした環は、１個以上の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環と任意に縮合できる。「複素環式」の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、およびこれに類似するものがあるが、これに限定されない。
【００５５】
本書で使用するとき、「ヘテロシクリレン」という用語は、任意に不飽和度が１以上で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、またはＮから選択される１個以上のヘテロ原子置換を有する３〜１２の部分からなる複素環ジラジカルのことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。こうした環は、１個以上のベンゼン環または１個以上の別の「複素環式」環やシクロアルキル環と任意に縮合できる。「ヘテロシクリレン」の例としては、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これに限定されない。
【００５６】
本書で使用するとき、「アリール」という用語は、ベンゼン環、または１個以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合した任意に置換されたベンゼン環系のことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ（低級アルキル基）アミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニル、およびこれに類似するものがあるが、これに限定されない。
【００５７】
本書で使用するとき、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカル、または１個以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルのことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ（低級アルキル基）アミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。「アリーレン」の例としては、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これに限定されない。
【００５８】
本書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、５〜７の部分からなる芳香環、または１個以上の窒素、酸素、または硫黄  ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香族環（ここで、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換）のことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。多環式芳香族環系については、１個以上の環には、１個以上のヘテロ原子を含みうる。本書で使用するとき、「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾール、およびこれに類似するものがある。
【００５９】
本書で使用するとき、「ヘテロアリーレン」という用語は、５〜７の部分からなる芳香環ジラジカル、または１個以上の窒素、酸素、または硫黄  ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香族環ジラジカル（ここで、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換）のことで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルのなかから選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が許容される。多環式芳香族環系ジラジカルについては、１個以上の環には、１個以上のヘテロ原子を含みうる。本書で使用するとき、「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、およびこれに類似するものがある。
【００６０】
本書で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル基のことで、これらの二つの基は２個の原子を共有し、ここにおいて、アリール基が置換のポイントである。本書で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリール」の例としては、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００６１】
【化６】
2005535710.tif 000248
、およびこれに類似するものがある。
【００６２】
本書で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルアリールのことで、ここにおいて、アリール基は二価である。例としては、
【００６３】
【化７】
2005535710.tif 000249
、およびこれに類似するものがある。
【００６４】
本書で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合したアリール基のことで、これらの二つの基は２個の原子を共有し、ここにおいて、シクロアルキル基が置換のポイントである。本書で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキル」の例としては、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
【００６５】
【化８】
2005535710.tif 000250
、およびこれに類似するものがある。
【００６６】
本書で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、縮合アリールシクロアルキルのことで、ここにおいて、シクロアルキル基は二価である。例としては、
【００６７】
【化９】
2005535710.tif 000251
、およびこれに類似するものがある。
【００６８】
本書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基に縮合したヘテロシクリル基のことで、これらの二つの基は２個の原子を共有し、ここにおいて、アリール基が置換のポイントである。本書で使用するとき「縮合ヘテロシクリルアリール」の例としては、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、
【００６９】
【化１０】
2005535710.tif 000252
、およびこれに類似するものがある。
【００７０】
本書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルアリールのことで、ここにおいて、アリール基は二価である。例としては、
【００７１】
【化１１】
2005535710.tif 000253
、およびこれに類似するものがある。
【００７２】
本書で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したアリール基のことで、これらの二つの基は２個の原子を共有し、またここにおいて、ヘテロシクリル基が置換のポイントである。本書で使用するとき「縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、
【００７３】
【化１２】
2005535710.tif 000254
、およびこれに類似するものがある。
【００７４】
本書で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合アリールヘテロシクリルのことで、ここにおいて、ヘテロシクリル基は二価である。例としては、
【００７５】
【化１３】
2005535710.tif 000255
、およびこれに類似するものがある。
【００７６】
本書で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合したシクロアルキル基のことで、これらの二つの基は２個の原子を共有し、またここにおいて、ヘテロアリール基が置換のポイントである。本書で使用するとき「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、５−アザ−６−インダニル、
【００７７】
【化１４】
2005535710.tif 000256
、およびこれに類似するものがある。
【００７８】
本書で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルヘテロアリールのことで、ここにおいて、ヘテロアリール基は二価である。例としては、
【００７９】
【化１５】
2005535710.tif 000257
、およびこれに類似するものがある。
【００８０】
本書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合したヘテロアリール基のことで、これらの二つの基は２個の原子を共有し、またここにおいて、シクロアルキル基が置換のポイントである。本書で使用するとき「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては、５−アザ−１−インダニル、
【００８１】
【化１６】
2005535710.tif 000258
、およびこれに類似するものがある。
【００８２】
本書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、縮合ヘテロアリールシクロアルキルのことで、ここにおいて、シクロアルキル基は二価である。例としては、
【００８３】
【化１７】
2005535710.tif 000259
、およびこれに類似するものがある。
【００８４】
本書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合したヘテロシクリル基のことで、これらの二つの基は２個の原子を共有し、またここにおいて、ヘテロアリール基が置換のポイントである。本書で使用するとき「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−８−イル、
【００８５】
【化１８】
2005535710.tif 000260
、およびこれに類似するものがある。
【００８６】
本書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールのことで、ここにおいて、ヘテロアリール基は二価である。例としては、
【００８７】
【化１９】
2005535710.tif 000261
、およびこれに類似するものがある。
【００８８】
本書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基のことで、これらの二つの基は２個の原子を共有し、またここにおいて、ヘテロシクリル基が置換のポイントである。本書で使用するとき「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、
【００８９】
【化２０】
2005535710.tif 000262
、およびこれに類似するものがある。
【００９０】
本書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのことで、ここにおいて、ヘテロシクリル基は二価である。例としては、
【００９１】
【化２１】
2005535710.tif 000263
、およびこれに類似するものがある。
【００９２】
本書で使用するとき、「酸アイソスター」という用語は、生理学的ｐＨでイオン化し、正味の陰電荷を帯びている置換基のことである。こうした「酸アイソスター」の例としては、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または２Ｈ−テトラゾール−５−イルなどをはじめとするヘテロアリール基があるが、これに限定されない。こうした酸アイソスターには、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、または５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オール−２−イル（５−ｈｙｄｒｏｘｙ−４Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｏｎ−２−ｙｌ）などをはじめとするヘテロシクリル基があるが、これに限定されない。
【００９３】
本書で使用するとき、「直接結合」という用語は、構造上の可変部についていうとき、「直接結合」をする可変部に隣接（先行および後続）する置換基が直接的な結合をすることを意味する。
【００９４】
本書で使用するとき、「アルコキシ」という用語は、ＲａＯ−基のことで、ここでＲａはアルキルである。
【００９５】
本書で使用するとき、「アルケニルオキシ」という用語は、ＲａＯ−基のことで、ここでＲａはアルケニルである。
【００９６】
本書で使用するとき、「アルキニルオキシ」という用語は、ＲａＯ−基のことで、ここでＲａはアルキニルである。
【００９７】
本書で使用するとき、「アルキルスルファニル」という用語は、ＲａＳ−基のことで、ここでＲａはアルキルである。
【００９８】
本書で使用するとき、「アルケニルスルファニル」という用語は、ＲａＳ−基のことで、ここでＲａはアルケニルである。
【００９９】
本書で使用するとき、「アルキニルスルファニル」という用語は、ＲａＳ−基のことで、ここでＲａはアルキニルである。
【０１００】
本書で使用するとき、「アルキルスルフェニル」という用語は、ＲａＳ（Ｏ）−基のことで、ここでＲａはアルキルである。
【０１０１】
本書で使用するとき、「アルケニルスルフェニル」という用語は、ＲａＳ（Ｏ）−基のことで、ここでＲａはアルケニルである。
【０１０２】
本書で使用するとき、「アルキニルスルフェニル」という用語は、ＲａＳ（Ｏ）−基のことで、ここでＲａはアルキニルである。
【０１０３】
本書で使用するとき、「アルキルスルホニル」という用語は、ＲａＳＯ２−基のことで、ここでＲａはアルキルである。
【０１０４】
本書で使用するとき、「アルケニルスルホニル」という用語は、ＲａＳＯ２−基のことで、ここでＲａはアルケニルである。
【０１０５】
本書で使用するとき、「アルキニルスルホニル」という用語は、ＲａＳＯ２−基のことで、ここでＲａはアルキニルである。
【０１０６】
本書で使用するとき、「アシル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基のことで、ここでＲａはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
【０１０７】
本書で使用するとき、「アロイル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基のことで、ここでＲａはアリールである。
【０１０８】
本書で使用するとき、「ヘテロアロイル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基のことで、ここでＲａはヘテロアリールである。
【０１０９】
本書で使用するとき、「アルコキシカルボニル」という用語は、ＲａＯＣ（Ｏ）−基のことで、ここでＲａはアルキルである。
【０１１０】
本書で使用するとき、「アシルオキシ」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基のことで、ここでＲａはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
【０１１１】
本書で使用するとき、「アロイルオキシ」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基のことで、ここでＲａはアリールである。
【０１１２】
本書で使用するとき、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基のことで、ここでＲａはヘテロアリールである。
【０１１３】
本書で使用するとき、「任意に」という用語は、その後に説明される事象が発生する場合としない場合があること意味し、発生した事象としなかった事象のどちらをも含む。
【０１１４】
本書で使用するとき、「置換」という用語は、名称を挙げた置換基（複数可）による置換のことである、別途明記のない限り複数度の置換が許容される。
【０１１５】
本書で使用するとき、「含む」または「含んでいる」という用語は、上記に定義したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換基に沿った任意の位置で、１個以上の任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、またはＮ−アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３などとインライン置換することを意味することがある。
【０１１６】
「アルキル」や「アリール」またはそれらの前置基のいずれかが置換基の名称にある場合（アリールアルコキシアリールオキシなど）には常に、「アルキル」および「アリール」について上記に定めた制限事項を含めるものとして解釈される。アルキル置換基またはシクロアルキル置換基は、不飽和度が１以上のものと機能的に同等であると認識される。指定された数の炭素原子（Ｃ１−１０など）はそれぞれ別個に、アルキル、アルケニル、またはアルキニル、もしくは環状アルキル部分にある炭素原子の数を、あるいは「アルキル」という用語がその前置基として現れる規模の大きい置換基のアルキル部分を意味する。
【０１１７】
本書で使用するとき、「オキソ」という用語は、置換基＝Ｏを意味する。
【０１１８】
本書で使用するとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語には、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【０１１９】
本書で使用するとき、「メルカプト」という用語は、置換基−ＳＨを意味する。
【０１２０】
本書で使用するとき、「カルボキシ」という用語は、置換基−ＣＯＯＨを意味する。
【０１２１】
本書で使用するとき、「シアノ」という用語は、置換基−ＣＮを意味する。
【０１２２】
本書で使用するとき、「アミノスルホニル」という用語は、置換基−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【０１２３】
本書で使用するとき、「カルバモイル」という用語は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【０１２４】
本書で使用するとき、「スルファニル」という用語は、置換基−Ｓ−を意味する。
【０１２５】
本書で使用するとき、「スルフェニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０１２６】
本書で使用するとき、「スルホニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【０１２７】
化合物は、以下の反応図式に従い（図式の変数は既に定義済みまたは定義されるとおりである）、容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を利用して、容易に調製できる。これらの反応において、この技術分野の熟練者に知られている変異体を使用することも可能であるが、それについては詳しくは言及していない。
【０１２８】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に沿った式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法をも提供する。
【０１２９】
図式Ｉは、構造（４）の中間体の合成について説明するものである。
【０１３０】
Ａｒ３およびＡｒ４は、それぞれ別個に、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、またはアリール環系などの基であるが、これに限定されない。
【０１３１】
図式Ｉに示すとおり、一つの実施例において、ブロモ−またはヨード−で置換されたアリールアラニンメチルエステル（もしくは、Ｗａｎｇ［ワング］樹脂への連鎖においてエステル化されたアミノ酸）（１）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下、カルボン酸で処理するとアミド（２）が生成される。次に、結果として生じるアミドを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸とカップリング反応をさせると化合物（３）が生成される。メチルエステル（３）を、ＬｉＯＨ（これには限定されない）などの塩基を用いて加水分解すると、遊離カルボン酸（４）が得られるが、ここでＡｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されているとおりである。
【０１３２】
【化２２】
2005535710.tif 000264
図式ＩＩは、構造（４）の化合物の製法を説明するものである。
【０１３３】
Ａｒ３およびＡｒ４は、それぞれ別個に、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、またはアリール環系などの基であるが、これに限定されない。
【０１３４】
図式ＩＩに示すとおり、別の実施例において、アリールヒドロキシアミノ酸メチルエステル（もしくは、Ｗａｎｇ樹脂への連鎖においてエステル化されたアミノ酸）（５）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、カルボン酸Ａｒ２−ＣＯ２Ｈで処理するとアミド（６）が生成される。次に、結果として生じるアミドを、１）炭酸カリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、任意に置換された電子不足のフルオロ芳香族またはフルオロヘテロ芳香族と求核置換反応させるか、または２）炭酸セシウム（これには限定されない）などの塩基の存在下、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリール、およびヨウ化銅とカップリング反応をさせると、化合物（７）が生成される。（７）のメチルエステルを、ＬｉＯＨ（これには限定されない）などの塩基を用いて加水分解すると、遊離カルボン酸（４）が得られるが、ここでＡｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されているとおりである。
【０１３５】
【化２３】
2005535710.tif 000265
図式ＩＩＩは、式（４）の化合物の製法を説明するものである。
【０１３６】
Ａｒ５およびＡｒ６は、それぞれ別個に、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、またはアリール環系などの基であるが、これに限定されない。
【０１３７】
図式ＩＩＩに示すとおり、別の実施例において、アミノ酸メチルエステル（もしくは、代わりにＷａｎｇ樹脂への連鎖においてエステル化されたアミノ酸）（８）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ−で置換したアリールカルボン酸で処理するとアミド（９）が生成される。次に、結果として生じるアミドを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とカップリング反応をさせると、化合物（１０）が生成される。メチルエステル（１０）を、ＬｉＯＨ（これには限定されない）などの塩基を用いて加水分解すると、遊離カルボン酸（４）が得られるが、ここでＡｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されているとおりである。
【０１３８】
【化２４】
2005535710.tif 000266
図式ＩＶは、構造（４）の化合物の合成について説明するものである。
【０１３９】
Ａｒ３、Ａｒ７、Ａｒ５およびＡｒ６は、それぞれ別個に、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、またはアリール環系などの基であるが、これに限定されない。
【０１４０】
図式ＩＶに示すとおり、別の実施例において、ブロモまたはヨード  アリールアラニンメチルエステル（もしくは、Ｗａｎｇ樹脂への連鎖においてエステル化されたアミノ酸）（１１）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸とカップリング反応をさせると、化合物（１２）が生成される。結果として生じる化合物を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ−またはヨード−で置換されたアリールカルボン酸で処理し、アミド（１３）を生成する。次に、結果として生じるアミドを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とカップリング反応をさせ、さらに生成物メチルエステルを、ＬｉＯＨ（これには限定されない）などの塩基を用いて加水分解すると、遊離カルボン酸（４）が得られるが、ここでＡｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されているとおりである。
【０１４１】
【化２５】
2005535710.tif 000267
図式Ｖは、式（１６）の化合物の製法を説明するものである。
【０１４２】
Ａｒ３およびＡｒ７は、それぞれ別個に、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、またはアリール環系などの基であるが、これに限定されない。
【０１４３】
Ｐｏｌは、Ｗａｎｇ樹脂（これには限定されない）などの機能化された高分子支持剤である。
【０１４４】
図式Ｖに示すとおり、別の実施例において、ナトリウムメトキシドをＤＭＡに溶かしたもの（これには限定されない）などの塩基を使用してＷａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ（ワングブロモ）樹脂またはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（メリフィールド）樹脂の上に載せ、加水分解して（１４）が得られたヒドロキシアリールエステルは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ−またはヨード−で置換されたアリールアミノ酸メチルエステル（１１）とカップリング反応をさせると、アミド（１５）が得られる。次に、結果として生じるアミド（１５）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とカップリング反応をさせた後、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：１）または類似した適切な開裂カクテルを用いて樹脂から開裂させると、望ましい生成物（１６）が得られるが、ここでＡｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されているとおりである。
【０１４５】
【化２６】
2005535710.tif 000268
図式ＶＩは、式（１９）の化合物の製法を説明するものである。
【０１４６】
Ａｒ６およびＡｒ８は、それぞれ別個に、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、またはアリール環系などの基であるが、これに限定されない。
【０１４７】
Ｐｏｌは、Ｗａｎｇ樹脂（これには限定されない）などの機能化された高分子支持剤である。
【０１４８】
図式ＶＩに示すとおり、別の実施例において、ナトリウムメトキシドをＤＭＡに溶かしたもの（これには限定されない）などの塩基を使用して、Ｗａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｎｄ樹脂、またはその他の適切な担体に載せたヒドロキシアリールエステルを加水分解すると（１７）が得られるが、これを、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、アミノ酸メチルエステル（８）とカップリング反応をさせ、アミド（１８）が得られる。次に、結果として生じるアミド（１８）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とカップリング反応をさせた後、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：１）または類似した適切な開裂カクテルを用いて樹脂から開裂させると、望ましい生成物（１９）が得られるが、ここでＡｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されているとおりである。
【０１４９】
【化２７】
2005535710.tif 000269
図式ＶＩＩは、構造（２３）の化合物の合成について説明するものである。
【０１５０】
Ａｒ３、Ａｒ７、およびＡｒ６は、それぞれ別個に、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、またはアリール環系などの基であるが、これに限定されない。
【０１５１】
Ｐｏｌは、Ｗａｎｇ樹脂（これには限定されない）などの機能化された高分子支持剤である。
【０１５２】
図式ＶＩＩに示すとおり、別の実施例において、ナトリウムメトキシドをＤＭＦに溶かしたもの（これには限定されない）などの塩基を使用して、Ｗａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、またはその他の適切な担体に載せたブロモヒドロキシアリールエステル（２０）を、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とカップリング反応をさせた後、生成物エステルを加水分解すると、酸（２１）が得られる。次に、結果として生じるカルボン酸（２１）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ−またはヨード−で置換されたアリールアミノ酸メチルエステル（１１）とカップリング反応をさせると、アミド（２２）が得られる。次に、結果として生じるアミド（２２）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とカップリング反応をさせた後、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：１）または類似した適切な開裂カクテルを用いて樹脂から分離させると、望ましい生成物（２３）が得られるが、ここでＡｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されているとおりである。
【０１５３】
【化２８】
2005535710.tif 000270
図式ＶＩＩＩは、式（２９）の化合物の製法を説明するものである。
【０１５４】
Ａｒ７、Ａｒ９、Ａｒ１０、およびＡｒ１１は、それぞれ別個に、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、またはアリール環系などの基であるが、これに限定されない。
【０１５５】
図式ＶＩＩＩに示すとおり、別の実施例において、ナトリウムメトキシドをＤＭＡに溶かしたもの（これには限定されない）などの塩基を使用して、Ｗａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂などのポリマー上に載せたフルオロニトロフェノール（２４）を、塩基の存在下でヒドロキシアリール化合物（２５）を用いて処理した後、ニトロ基の還元をすると遊離アミン（２６）が得られる。次に、結果として生じるアミン（２６）が、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ブロモ−またはヨード−で置換されたアリール酸（２７）とカップリング反応をさせ、アミド（２８）が得られる。次に、結果として生じるアミド（２８）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とカップリング反応をさせた後、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：１）または類似した適切な開裂カクテルを用いて樹脂から分離させると、望ましい生成物（２９）が得られるが、ここでＡｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されているとおりである。
【０１５６】
【化２９】
2005535710.tif 000271
図式ＩＸは、式（３２）の化合物の製法を説明するものである。
【０１５７】
Ａｒ６、Ａｒ１２、およびＡｒ１３は、それぞれ別個に、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、アリーレン、またはアリール環系などの基であるが、これに限定されない。
【０１５８】
ＰＧ１は、アリルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基である。
【０１５９】
図式ＩＸに示すとおり、別の実施例において、アリールアミノ酸メチルエステル（８）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（これには限定されない）などのカップリング試薬の存在下で、ヨード置換アリールアミノカルボン酸（このアミノ基は、アミノ保護基ＰＧ１で保護されうる）と反応させると、アミド（３０）が得られる。アミド（３０）のアミノ基を、希望に応じて、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの場合に、ＴＦＡで処理して保護を解くこともでき、その後、ピリジンまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で塩化アロイルで処理するとヨードアミド（３１）が得られる。アミド（３１）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これには限定されない）などの触媒の存在下、炭酸ナトリウム（これには限定されない）などの塩基の存在下で、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とカップリング反応をさせた後、ＬｉＯＨなどのアルカリ性試薬を用いて生成物メチルエステルを加水分解すると、化合物（３２）が得られるが、ここでＡｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されているとおりである。
【０１６０】
【化３０】
2005535710.tif 000272
図式Ｘで、別の実施例において、ベータケトエステル（３３）は、無水酢酸および熱の存在下で、オルトギ酸トリエチル  あるいはオルト酢酸トリエチルなどの試薬を用いて処理することができ、エトキシオレフィン誘導体（３４）が生成される。Ｒ４１は、アリール基、ヘテロアリール基、またはアルキル基（これには限定されない）などの基である。誘導体（３４）は、ヒドラジン誘導体（３５）を用いて処理することができ、ピラゾール（３６）が生成される。（３６）のエステルを水溶性アルカリを用いて加水分解し、水溶性クエン酸などの弱酸を用いて弱酸性化すると（３７）が生成される。
【０１６１】
【化３１】
2005535710.tif 000273
図式ＸＩで、別の実施例において、アニリンおよびアミンの窒素原子の誘導体化を説明する。Ｌ１は、直接結合またはアルキレン基などの基のいずれかである。アミド誘導体（３８）は、実質的に（３０）と同じ方法で調製ができ、保護を解いて（３９）を生成できる。例えば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、（３８）をＴＦＡで処理した後、中和すると（３９）が生成される。（３９）は、ＨＢＴＵまたはＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、Ｒ４４−Ｃ（Ｏ）ＯＨで処理すると（４０）を生成しうるが、トリエチルアミンなどの弱塩基の存在下で、Ｒ４４−ＣＯＣｌで処理すると（４０）を生成しうる。（３９）を、アルデヒドまたはケトン、およびシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で処理すれば（４２）を生成しうる。（３９）を、トリエチルアミンまたはピリジンなどの弱塩基の存在下で、塩化スルホニルＲ４４ＳＯ２Ｃｌで処理すると（４３）を生成しうる。また、（３９）を、ＤＩＥＡなどの弱塩基の存在下で、４−フルオロベンゾニトリルなどの活性化芳香性ハロゲン化物で、ＤＭＦなどの溶剤中で、温度２５ｏＣ〜１２０  ｏＣで処理して、イプソ  ハライド置換の生成物（４１）を生成することもできる。その他の活性化されているか電子不足のヘテロアリール基またはアリール基をこの反応に導入することもできる。別の方法として、Ｌ１が直接結合の場合に、（３９）を、塩化第一銅およびＡｒ１４−Ｂ（ＯＨ）２、ならびにトリエチルアミンなどの弱塩基をＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶剤で溶かした溶液で処理することでアニリンをアリール化して（４１）を生成することもできる。
【０１６２】
誘導体（４２）は、上記説明の方法で、二度目に還元的にアミノ化することができる。また、（４２）は、上記説明のとおり、アシル化またはスルフェニル化して、それぞれ（４５）および（４６）を生成できる。
【０１６３】
【化３２】
2005535710.tif 000274
図式ＸＩＩは、追加の実施例を説明する。図式ＸＩＩで、アミノエステルおよび保護されたフェノール酸アリールカルボン酸または類似した種類のものを、図式１のとおりカップリング反応させる。保護基ＰＧ２が除去されるが、ここでＰＧ２は、ヒドロキシル保護基またはアルコール保護基である。例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、（４９）をＴＨＦに溶かしたものを、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することで（５０）が生成される。（５０）を、炭酸カリウム（これには限定されない）などの試薬およびハロゲン化アルキルＲ４７−Ｘ（ここでＲ４７は、アルキルまたは置換アルキルなどの基で、Ｘは、ブロモまたはヨードなどの基）で処理すると（５１）が生成されうる。別の方法として、Ｒ４７が活性化されているか、または活性化されていない芳香族もしくは複素環式芳香族環系で、Ｘがフルオロの場合、（５０）を、炭酸カリウムをＤＭＦなどの溶剤に溶かしたもの（これには限定されない）などの塩基の存在下で、温度２５ｏＣ〜１２０ｏＣでＲ４７−Ｘで処理すると（５１）が生成される。上記説明のとおりエステルを加水分解すると（５２）が生成される。
【０１６４】
【化３３】
2005535710.tif 000275
図式ＸＩＩＩは、別の実施例の説明である。Ｌ３は、−アルキレン−などの基である。アミノエステル（５３）を、図式Ｉの説明のとおり、カルボン酸とカップリングさせると（５４）を生成しうる。保護基ＰＧ３は除去される。ＪがＮＨで、ＰＧ３が例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の場合、（５４）をＴＦＡまたはＨＣｌをジオキサン溶媒に溶かしたもので処理するとアミン塩（５５）が生成される。ＪがＯでＰＧ３が例えばベンジル基の場合、（５４）を、水素雰囲気下、炭素上のパラジウムをメタノールまたはエタノールなどの溶剤に溶かしたもの（これには限定されない）などの試薬で処理すると（５５）が生成される。ＪがＳでＰＧ３が例えばトリチル基の場合、窒素雰囲気下、（５４）を、触媒ＨＣｌまたはその他の酸をメタノールなどの溶剤に溶かしたものと処理すると（５５）が生成される。ＪがＯまたはＳの場合、（５５）は、試薬Ｒ４８−Ｘ（ここでＲ４８は（未）置換アルキルで、Ｘはブロモまたはヨードまたはクロロ）でアルキル化でき、これは（５５）を、水素化ナトリウムをＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶剤に溶かしたものなどの塩基で反応させ、その反応混合物をＲ４８−Ｘで処理することによる。結果として生じる化合物（５６）および（５７）は、式（Ｉ）の化合物上にプロセスすることができる。さらに、（５６）は、ｍ−クロロ過安息香酸をＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶剤に溶かしたものなど１〜２当量の酸化剤で処理すると、酸化してそれぞれスルホキシドまたはスルホンが得られる。（５５）を、上記説明済みの条件下で、カルボン酸Ｒ４９−ＣＯＯＨおよびＤＣＣなどのカップリング剤で処理すると（５９）を生成できるが、ここでＬ４は−Ｃ（Ｏ）−である。別の方法として、（５５）を、ＴＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下で、塩化スルホニルＲ４９−ＳＯ２Ｃｌで処理しても（５９）を生成できるが、ここでＬ４は−ＳＯ２−である。アミン（５５）を、上記説明の条件下で、ケトンまたはアルデヒドを導入して還元的にアミノ化すると（５８）を生成でき、また（５８）を、ケトンまたはアルデヒドで還元的にアミノ化すると（６０）を生成できる。別の方法として、アミン（５８）を、上記説明のとおりスルフェニル化またはアシル化しても（６１）を生成できるが、ここでＬ４は−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１６５】
【化３４】
2005535710.tif 000276
本書で使用するとき、「アミノ保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、アミノ官能性を遮断または保護するために一般に採用されるアミノ基の置換基のことである。こうしたアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基のほか、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ−カルボニル、２−（４−キセニル）イソ−プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルおよびこれに類似するウレタン型封鎖基、さらにベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、および類似したアミノ保護基などがある。採用するアミノ保護基の種は、誘導されたアミノ基が式（Ｉ）の化合物の他の位置でのその後の反応条件に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を混乱させることなく、希望する地点で除去することができる。好ましいアミノ保護基としては、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、およびトリチル基がある。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術で使用される類似したアミノ保護基も、上記の用語に包含される。上記の用語により言及されている基のその他の例については、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学に���ける保護基）」，Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１に記載がある。関連性のある「保護されたアミノ」または「保護されたアミノ基」という用語は、上記に説明したアミノ保護基で置換されたアミノ基のことである。
【０１６６】
本書で使用するとき、「ヒドロキシル保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、アルコール官能性を遮断または保護するために一般に採用されるアルコール基の置換基のことである。こうしたアルコール保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル基、２−エトキシエチル基、トリチル基、トリクロロアセチル基のほか、ベンジルオキシカルボニルなどのウレタン型封鎖基、ならびにトリアルキルシリル基（この例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイオスプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリル）などがある。採用するアルコール保護基の選択は、誘導されたアルコール基が、式の化合物の他の位置でのその後の条件に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を混乱させることなく、希望する地点で除去することができる。上記の用語により言及されている基のその他の例については、Ｊ．  Ｗ．  Ｂａｒｔｏｎ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｎ．Ｙ．，１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１に記載がある。関連性のある「保護されたヒドロキシル」または「保護されたアルコール」とは、上記に説明したヒドロキシル保護基で置換されたヒドロキシル基のことである。
【０１６７】
本書で使用するとき、「カルボキシル保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、−ＯＨ官能性を遮断または保護するために一般に採用されるカルボキシル基の置換基のことである。こうしたアルコール保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル基、２−エトキシエチル基、トリチル基、アリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、およびトリアルキルシリル基（この例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイオスプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリル）などがある。採用するカルボキシル保護基の選択は、誘導されたアルコール基が、式の化合物の他の位置でのその後の条件に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を混乱させることなく、希望する地点で除去することができる。上記の用語により言及されている基のその他の例については、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１に記載がある。これに関連した「保護されたカルボキシル」という用語は、上記に説明したとおりカルボキシル保護基で置換されたカルボキシル基のことである。
【０１６８】
本発明の方法で使用した一般的手順を以下に説明する。
【０１６９】
実験概要：
ＬＣ−ＭＳデータは、２４８７  二波長検出器およびＬｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  ＰＡＬ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを搭載したＷａｔｅｒｓ  ６００  コントローラで、ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ  ５０ｘ４．６ｍｍ  カラムを用い、勾配溶離を利用して得られた。２５％Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）および７５％Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）から１００％Ｂまでで、３分間の勾配を実施した。使用した質量分析計は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ機器である。全てのデータは、特に注記のない限り正モードで得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  データは、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ  分光計で得られた。
本開示で使用した樹脂試薬の慣用名および定義は以下のとおりである。
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ    ｐ−クロロメチルポリスチレン
ヒドロキシ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ    ｐ−ヒドロキシメチルポリスチレン
Ｗａｎｇ    （４−ヒドロキシメチル）フェノキシメチルポリスチレン
Ｗａｎｇ炭酸塩    ４−（ｐ−炭酸ニトロフェニル）フェノキシメチルポリスチレン
Ｒｉｎｋ樹脂    ４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｃｏ−アミノメチル）−フェノキシポリスチレン樹脂
Ｗａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂    （４−ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン
ＴＨＰ樹脂    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシメチルポリスチレン
アルデヒド樹脂は、以下のいずれかを言及しうる。
【０１７０】
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン
３−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン
４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリル−アミノメチルポリスチレン
２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポリスチレン
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシ−メチルポリスチレン
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシポリスチレン
（３−ホルミルインドリル）アセトアミドメチルポリスチレン
（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）グラフト済み（ポリエチレングリコール）−ポリスチレン
（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチルポリスチレン
例で使用した略語は以下のとおりである。
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
ｄ＝日
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチプロピレン尿素
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着検査法
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
エーテル＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ＝ヘルツ
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｋＤ＝キロダルトン
Ｌ＝リットル
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖
Ｍ＝モル
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ｍｂａｒ＝ミリバール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＭＳ＝質量分析法
Ｎ＝規定濃度
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｐ．ｏ．＝経口的
ＰＢＳ＝リン酸塩で緩衝化した食塩水
ＰＭＡ＝ミリスチン酸ホルボール  アセタート
ｐｐｍ＝ｐｐｍ
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
Ｒｆ＝相対ＴＬＣ移動度
室温＝室温
ｓ．ｃ．＝皮下
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＢｒ＝ブロモトリメチルシラン、臭化トリメチルシリル
Ｔｒ＝保持時間
こうして、実施例において、下記の化合物が、本書に説明した図式に従い合成された。
一般的手順Ａ：
カルボン酸（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、アミノ酸メチルエステル（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．０〜３．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を夜通し攪拌した。反応の完了後、十分な量の水を加え、その混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。混合有機質層を水と鹹水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去しアミドが得られたが、これを、その後で精製せずにさらに別の物質にするために利用したり、またはフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順Ｂ：
フェノールおよびフッ化アリール（２相当）をＤＭＦに入れた混合物に、固体炭酸カリウム（１０相当）を加え、混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、十分な量の水を加え、酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。混合有機質層を水と鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、希望のアリルエーテルが得られた。
一般的手順Ｃ：
エステルをＴＨＦ、ＣＨ３ＯＨ（４：１）に溶かした溶液に、２Ｎ−水酸化リチウム溶液（５相当）を加え、結果として生じる反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温まで暖めた。反応の完了後、２Ｎ  ＨＣｌを用いて酢酸エチルを用いて抽出した塩基を中和し、有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶剤を真空中で除去して、この生成物が得られた。
一般的手順Ｄ：
臭化フェニルをＤＭＥまたはトルエンに溶かした溶液に、対応するボロン酸（５相当）、Ｐｄ  （ＰＰｈ３）４（０．５％相当）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（５相当）を加えた。混合物を７５℃で１２時間加熱した。反応の完了後、溶剤を真空内で蒸発させた。反応中、大半のエステルは加水分解して対応する酸となった。その結果、そのようにして得られた粗製品は、１％のＨＣｌを含むＣＨ３ＯＨに溶解することにより再エステル化した。混合物を６時間還流し、反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、希望のエステルが得られた。結果として生じるエステルを手順Ｃで説明したとおり加水分解して、酸が生成された。
一般的手順Ｅ：
アニリン（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、アルデヒド（２．０−２．２ｍｍｏｌ）、酢酸（３．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）またはシアノホウ水素化ナトリウムを加え、その混合物を夜通し攪拌した。反応の完了後、５０ｍＬのＤＣＭを加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と鹹水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、アミンが得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順Ｆ：
アニリン（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化スルホニル（１．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を夜通し攪拌した。反応の完了後、５０ｍＬのＤＣＭを加え、有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および鹹水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、スルホンアミドが得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順Ｇ：
フラスコに、フェノールまたはアニリン（１．０相当）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０相当）、アリールボロン酸（１．０〜３．０）、および粉末の４Å  モレキュラーシーブを入れる。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、フェノールまたはアニリンが約０．１Ｍの溶液となるようにし、Ｅｔ３Ｎ（５．０相当）を加える。この有色の不均一反応混合物を、大気中２５℃で２４時間攪拌した後、結果として生じるスラリーをろ過し、フラッシュクロマトグラフィーにより有機ろ液からジアリールエーテルまたはジアリールアミンを単離する。
一般的手順Ｈ：
フェノール（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ハロゲン化アルキル（１．２ｍｍｏｌ）（塩化アルキルで触媒作用の起こる量のＮａＩを加える）および炭酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で夜通し加熱した。反応の完了後、５ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬの水を加えた。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、エーテルが得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順Ｉ：
エステルをＴＨＦに溶かした溶液に、水酸化リチウム（３〜４相当）、水、およびメタノールを加えた。ＴＨＦ／水／メタノールの比率は４：１：１である。反応混合物を室温で１〜１．５時間攪拌した。クエン酸１０％溶液を加えて、ｐＨを６〜７に調節した。酢酸エチルを加えて、有機層を分離した。酢酸エチルを用いて二度にわたり水層を抽出した。混合有機質層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、この生成物が得られた。
一般的手順Ｊ：
アニリン（２ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭに溶かした攪拌中の溶液に、０℃で酸塩化物（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＤＣＭを用いて抽出し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、鹹水を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製によりアミドが得られた。
【０１７１】
上記の一般的方法は、説明のみを目的とするもので、任意の採用が考えられる代替的な溶剤、代替的な試薬のストイキオメトリ、代替的な反応温度および代替的な精製方法などの採用といった代替的な条件も含まれる。
【０１７２】
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４’−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）の合成
【０１７３】
【化３５】
2005535710.tif 000277
表題の化合物は、一般的手順Ｄで説明したとおり、４−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１４．１７ｇ、７４．６１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（５．７ｇ、４．９７４ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ、１４９．２ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのトルエンに加えたものを使用して生成した。反応の完了後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで中和した後、ろ過した。結果として生じる固体を酢酸エチルに溶解した後、シリカゲルの短柱を通過させ、白色の固体として化合物９．７ｇ（７５％）が得られた。
アミノ酸の合成：
（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（（２Ｓ）−Ａｍｉｎｏ−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
【０１７４】
【化３６】
2005535710.tif 000278
表題の化合物は、手順Ｄに従い、（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（８．５５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、２−フェノキシフェニルボロン酸（１０．００ｇ、４６．７３ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１０％ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を１４０ｍｌのＤＭＥに加えたものを用いて調製した。溶剤を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、ＨＣｌ塩として表題の化合物（１０．０ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ、収率７５％）が得られた。
【０１７５】
（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（（２Ｓ）−Ａｍｉｎｏ−３−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
【０１７６】
【化３７】
2005535710.tif 000279
表題の化合物は、手順Ｄに従い、（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（８．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（１０．１ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（３．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｎ、８０．０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３００ｍＬ）に加えたものを用いて調製した。溶剤を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、ＨＣｌ塩として表題の化合物（１０．８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、収率８８％）が得られた。
【０１７７】
（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（（２Ｓ）−Ａｍｉｎｏ−３−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
【０１７８】
【化３８】
2005535710.tif 000280
表題の化合物は、手順Ｄに厳密に従い、（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（９．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１０．４８ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（４．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、および水溶性のＮａ２ＣＯ３（２．０Ｎ、９０．０ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３００ｍＬ）に加えたものを用いて調製した。溶剤を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、ＨＣｌ塩として表題の化合物（１０．５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、収率７９％）が得られた。
【０１７９】
例１
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
２−Ｌ−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、イソキノリン−３−カルボン酸（７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として生じる化合物を、一般的手順Ｃに従い加水分解し、白色の固体として表題の生成物（１３２ｍｇ、８１％）が得られた。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：３．３８（ｄｄ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｍ，１Ｈ）、９．３０（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋１）＋。
【０１８１】
例２
（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［（Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−３−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−  アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（７２０ｍｇ、９０％）を、一般的手順Ａに従い、２−Ｌ−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８２】
結果として生じるアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（８０ｍｇ、８０％）が得られた。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３３（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｍ，３Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋１）＋。
【０１８４】
例３
（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３；５’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［（Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−３−（３；５’−ｂｉｓｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例２にあるとおり調製した３−（４−ブロモ−フェニル−（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（１００ｍｇ、７９％）が得られた。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋＋１）＋。
【０１８６】
例４
（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−［（Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ
例２にあるとおり調製した３−（４−ブロモ−フェニル−（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、４−ｍｅｔｈｏｘｙフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（８４ｍｇ、８２％）が得られた。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｍ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋１）＋。
【０１８８】
例５
３−［４−（４’−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−［４−（４’−Ｃｙａｎｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−（２Ｓ）−［（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−（４−ヒドロキシフェニル）−（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（８０７ｍｇ、９０％）を、一般的手順Ａに従い、（２Ｓ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−３−カルボン酸（５３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８９】
結果として生じるアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｂで説明したとおり、４−シアノフルオロベンゼン（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として生じるアリルエーテルを、一般的手順Ｃで説明したとおり加水分解し、白色の固体として表題の化合物（４７ｍｇ、７２％）が得られた。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋１）＋。
【０１９１】
例６
３−［４−（４’−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−［４−（４’−Ｎｉｔｒｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−（２Ｓ）−［（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例５にあるとおり調製した３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２Ｓ）−［（イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｂで説明したとおり４−ニトロ−フルオロベンゼン（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と反応させ、一般的手順Ｃで説明したとおり加水分解し、淡黄色の固体として表題の化合物（４９ｍｇ、７１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋１）＋
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の例が合成された。
【０１９２】
【表２】
2005535710.tif 000281
例１１
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（７−ブロモ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（７−ｂｒｏｍｏ−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
４−ブロモフタル酸（３．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合物（１．０Ｍ）溶液を０℃で滴下して加えた。その溶液を室温まで暖め、３時間攪拌した。反応混合物に、ＨＣｌ（２Ｎ）を加えて０℃に急冷した。生成物を、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮させて、無色の油として２．８ｇ（１００％）の４−ブロモ−２−ヒドロキシメチルベンジルアルコールが得られた。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１９４】
塩化オキサリル（２．３７ｍＬ、４．６０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＳＯ（１．９５ｍＬ）を−７８℃で滴下して加えた。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ジオール溶液（１．００ｇ、４．６０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を２時間攪拌しＴＥＡ（１１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、水を加えた。有機層を分離して飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮させて、黄色の油として４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジカルバルデヒド（０．４５０ｇ、４６％）が得られた。
【０１９５】
４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジカルバルデヒド（０．４５０ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）、ジエチルアミノマロン酸塩（０．４５２ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムエトキシド（０．２１８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物を無水エタノール（１５ｍＬ）に加えたものを、４時間還流させた。その溶液を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。その粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％  ＭｅＯＨをＣＨＣｌ３に溶かしたもの）により精製し、０．４６０ｇ（７８％）の７−ブロモ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルが得られたが、これを一般的手順Ｃに従い加水分解し、白色の固体として０．３５０ｇ（８５％）の７−ブロモ−イソキノリン−３−カルボン酸が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（３４０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり７−ブロモ−イソキノリン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として生じる化合物を、一般的手順Ｃに従い加水分解し、白色の固体として表題の化合物（１３２ｍｇ、８１％）が得られた。
【０１９７】
例１２
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［７−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例１１
（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（４５ｍｇ、８０％）が得られた。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７５（３ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１２Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋１）＋。
【０１９９】
例１３
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［７−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ
例１１
（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（４５ｍｇ、８０％）が得られた。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．２６（ｍ，１３Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋１）＋。
【０２０１】
例１４
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（１−ブロモ−イソキノリン−３−イル）−アセトアミド
（２−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−Ｎ−（１−ｂｒｏｍｏ−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
４−ビフェニル酢酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶かした溶液に、ＨＢＴＵ（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および１．０ｍｌのＤＩＥＡを加えた。その混合物を室温で１０分攪拌した後、１−ブロモ−３−イソキノリンアミン（０．６８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。夜通し攪拌した後、混合物を水に注ぎ込み、１０％クエン酸で酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。溶剤を凝結させた後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、淡黄色の固体として表題の化合物（１．７ｇ、８６％）が得られた。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８３（ｓ，３Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋１）＋。
【０２０３】
例１５
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−［１（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキノリン−３−イル］−アセトアミド
（２−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−Ｎ−［１（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ］−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
例１４（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．１ｍｌ）の混合物をＤＭＥに加えたものを窒素下で、７５℃で１２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発させた。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンに１０％の酢酸エチルを混合）により精製し、淡黄色の固体として表題の化合物（０．１ｇ、８７％）が得られた。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８５（ｓ，３Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ，６Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ，３Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋１）＋。
【０２０５】
例１６
Ｎ−［１（４−アミノメチル−フェニル）−イソキノリン−３−イル］−２−ビフェニル−４−イル−アセトアミド
（Ｎ−［１（４−ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ］−２−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
表題の化合物（０．１ｇ、８５％）は、例１４（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、例１５で説明したとおり、４−アミノメチルフェニルボロン酸（０．１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を利用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋１）＋。
【０２０６】
例１７
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［４−（２−ビフェニル−４−イル−エチルアミノ）−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［４−（２−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）
２．１８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−エトキシカルボニルキナゾリン−４−オンを、２０ｍｌのオキシ塩化リン中に懸濁させた。その混合物を１時間還流させ、回転式蒸発により溶剤を除去した。結果として生じる残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回にわたり洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、２．１３ｇ（９０％ｍｍｏｌ）の２−エトキシカルボニル−４−クロロキナゾリンが淡黄色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２３７（Ｍ＋１）＋。
【０２０７】
上記で得られた２３６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−エトキシカルボニル−４−クロロキナゾリン、２１０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のビフェニルエチルアミンおよび１．０ｍｌ（５．７４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、１０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合させた。その混合物を１２時間還流させた。溶剤を除去した後で得られた残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭに５％の酢酸エチルを混合）で精製し、３６０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の２−エトキシカルボニル−４−ビフェニルエチルアミノキナゾリンが白色の固体として得られた。エチルエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解し、２９５  ｍｇ（９０％）の４−ビフェニルエチルアミノキナゾリン−２−カルボン酸が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）＋。
【０２０８】
Ｌ−４−ビフェニルアラニンを混ぜた２００ｍｇ（〜０．２ｍｍｏｌ）のＷａｎｇ樹脂（１．１ｍｍｏｌ／ｇ）に、２２０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の４−ビフェニルエチルアミノキナゾリン−２−カルボン酸、０．６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＤＩＣをＤＭＦに溶かしたもの、０．６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＨＯＢｔをＤＭＦに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のＤＭＡＰを加えた。結果として生じる混合物を夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、２０％のＴＦＡをＤＣＭに加えたもので開裂させた。溶剤を除去した後に得られた残留物をクロマトグラフィー（１０％のメタノールをＤＣＭに加えたもの）で精製し、７２ｍｇ（６０％）の表題の化合物が得られた。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．９１（ｔ，２Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、７．１２−７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ，９Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｔｄ，１Ｈ）、７．９０−７．９６（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
例１８
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ］−キナゾリン−２−カルボニル｝−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ］−ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ｝−ａｍｉｎｏ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノキナゾリン−２−カルボン酸（２９０ｍｇ、９０％）を、例１７で説明したとおり、２３６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−エトキシカルボニル−４−クロロキナゾリン、２１０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンおよび１．０ｍｌ（５．７４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンから合成した。
【０２１１】
得られた４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノキナゾリン−２−カルボン酸（２９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、例１７で説明したとおり、Ｌ−４−ビフェニルアラニンを混ぜた２００ｍｇ（〜０．２ｍｍｏｌ）のＷａｎｇ樹脂（１．１ｍｍｏｌ／ｇ）と反応させ、表題の化合物（７０ｍｇ、６０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５５９（Ｍ＋１）＋。
【０２１２】
例１９
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［６−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ、９０％）を、一般的手順Ａに従い、市販の５−ブロモピコリン酸（０．９５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１３】
上記の化合物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、淡黄色の固体として、３−ビフェニル−４−イル−２−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（７５ｍｇ、７９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）＋。
【０２１４】
例２０
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［６−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、淡黄色の固体として表題の化合物（７５ｍｇ、７９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）＋。
【０２１５】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０２１６】
【表３】
2005535710.tif 000282
2005535710.tif 000283
例３０
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［５−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ、９０％）を、一般的手順Ａに従い、市販の５−ブロモピコリン酸（０．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１７】
上記の化合物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させ、淡黄色の固体として表題の化合物（７５ｍｇ、７９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）＋。
【０２１８】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０２１９】
【表４】
2005535710.tif 000284
例３３
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［４−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１．２６ｇ、８５％）を、一般的手順Ａに従い、市販の４−クロロピコリン酸（０．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２２０】
上記の化合物（８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、３−クロロ  ４−フルオロフェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（４８ｍｇ、５１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）＋。
【０２２１】
例３４
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、４−メトキシフェニルボロン酸（６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、淡黄色の固体として表題の化合物（４２ｍｇ、４６％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋１）＋。
【０２２２】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０２２３】
【表５】
2005535710.tif 000285
例３７
３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−アミド
（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（２−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４ｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ）
４０．４０ｇ（２００ｍｍｏｌ）のメチル  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩に、１１．０ｇ（２２０ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを５００ｍＬの無水ＤＭＡに溶かしたもの、１３．３０ｇ（７１ｍｍｏｌ）のＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂を加えた。その混合物を１１０℃で夜通し加熱した。その樹脂を、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、乾燥させた。結果として生じる樹脂の結合したナフトエ酸メチルを、室温で３日間ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／エタノールと加水分解した。
【０２２４】
上記の結果として生じる１．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の樹脂の結合したナフトエ酸に、１．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェネチルアミン、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＤＩＣをＤＭＦに溶かしたもの、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＨＯＢｔをＤＭＦに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のＤＭＡＰの混合物を追加した。結果として生じる混合物を、夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、樹脂の結合したＮ−２−（４−ブロモフェニル）エチル−３−ヒドロキシル−２−ナフトアミドが得られた。
【０２２５】
０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の樹脂の結合したＮ−２−（４−ブロモフェニル）エチル−３−ヒドロキシル−２−ナフトアミドを２．０ｍＬのＤＭＥに溶かしたものに、３６．６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および０．３ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）の２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。その混合物を８０℃で１２時間加熱した。その樹脂をＨ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：５）を用いて室温で４時間開裂させた。その溶剤を除去した後に得られた残留物をクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン）で精製し２２ｍｇ（６０％）の表題の化合物が得られた。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０４（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，２Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、１１．７５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋１）＋。
【０２２７】
例３８
３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ）−ビフェニル−４−イル］−（２Ｓ）−［（３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−［（３’−Ｃｈｌｏｒｏ−４’−ｆｌｕｏｒｏ）−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］−（２Ｓ）−［（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例３７で得られた１．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の樹脂の結合したナフトエ酸に、１．９５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＬ−４−ブロモフェニルアラニンメチルエステル、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＤＩＣをＤＭＦに溶かしたもの、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＨＯＢｔをＤＭＦに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のＤＭＡＰを加えた。結果として生じる混合物を、夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、樹脂の結合した３−（４−ブロモフェニル）エチル−２−［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られた。
【０２２８】
０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の樹脂の結合した３−（４−ブロモフェニル）エチル−（２Ｓ）−［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルを２．０ｍＬのＤＭＥに溶かしたものに、５２．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸、３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および０．３ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）の２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。その混合物を８０℃に１２時間加熱した。その樹脂を、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：５）で室温で４時間開裂させた。その溶剤を除去した後に得られた残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製し、３０ｍｇ（６０％）の３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ）−ビフェニル−４−イル］−（２Ｓ）−［（３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを、一般的手順Ｃで説明したとおり加水分解し、表題の化合物（２８．５ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（Ｍ＋１）＋。
【０２２９】
例３９
３−（ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［（３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−（２Ｓ）−［（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
表題の化合物（２６ｍｇ、６５％）を、例３８で説明したとおり、０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の樹脂の結合した３−（４−ブロモフェニル）エチル−（２Ｓ）−［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルおよび３６．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋１）＋。
【０２３０】
例４０
（２Ｓ）−［（３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［（３’−ニトロ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−３−［（３’−ｎｉｔｒｏ）−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
表題の化合物（２７ｍｇ、６０％）を、例３８で説明したとおり、０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の樹脂の結合した３−（４−ブロモフェニル）エチル−（２Ｓ）−［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルおよび５０．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−フェニルボロン酸から調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋１）＋。
【０２３１】
例４１
３−（ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
（３−（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−（２Ｓ）−［（３’−ｃｈｌｏｒｏ−４’−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
例３７の手順と類似した手順により得られた１．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の樹脂の結合した５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸に、１．９２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４ｙｌ−プロピオン酸メチルエステル、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＤＩＣをＤＭＦに溶かしたもの、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＨＯＢｔをＤＭＦに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のＤＭＡＰを加えた。
【０２３２】
結果として生じる混合物を、夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、樹脂の結合した３−（ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルが得られた。
【０２３３】
０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の樹脂の結合した３−（ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを２．０ｍＬのＤＭＥに溶かしたものに、５２．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸、３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および０．３ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）の２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。その混合物を８０℃に１２時間加熱した。その樹脂をＨ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：５）を用いて室温で４時間開裂させた。その溶剤を除去した後に得られた残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製し、３５ｍｇ（７０％）の表題の化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋１）＋。
【０２３４】
例４２
３−（ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
（３−（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
例３７で得られた樹脂の結合した３−（ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例４１で一般的に説明したとおり、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５６．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（３６ｍｇ、７０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋１）＋。
【０２３５】
例４３
（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（（２Ｓ）−［（３’−Ｃｈｌｏｒｏ−４’−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−３−（３’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
例３７の手順と類似した手順で得られた２．５０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の樹脂の結合したメチル  ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾアートを３０ｍＬのＤＭＥに溶かしたものに、２．６０ｇ（１５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸、１．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および１５ｍＬ（３０．０ｍｍｏｌ）の２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。その混合物を８０℃に１２時間加熱した。その樹脂を、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／エタノールにより室温で３日間加水分解し、樹脂の結合した３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸が得られた。
【０２３６】
１．５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の上記の樹脂の結合した３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸に、１．９５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＬ−４−ブロモフェニルアラニンメチルエステル、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＤＩＣをＤＭＦに溶かしたもの、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＨＯＢｔをＤＭＦに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のＤＭＡＰを加えた。結果として生じる混合物を、夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、樹脂の結合した３−（４−ブロモ−フェニル）−２−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られた。
【０２３７】
０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の樹脂の結合した３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルを２．０ｍＬのＤＭＥに溶かしたものに、５８．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４，および０．３ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）の２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。その混合物を８０℃で１２時間加熱した。その樹脂をＨ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：５）を用いて室温で４時間開裂させた。溶剤を除去した後に得られた残留物をクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭ）で精製し、２９ｍｇ（５０％）の表題の化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（Ｍ＋１）＋。
【０２３８】
例４４
３−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
（３−（４’−Ｎｉｔｒｏ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
例３７で一般的説明したとおりに精製した樹脂の結合した３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例４３で説明した手順を採用して、４−ニトロ−フェニルボロン酸（５０．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物（２８．２ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋１）＋。
【０２３９】
例４５
３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
（３−（３’−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
上記例４４で説明したとおりに精製した樹脂の結合した３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例４４で一般的に説明した手順に従い、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（５７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物（２９．２ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋１）＋。
【０２４０】
例４６
３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
（３−（４’−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
例３７で一般的に説明したとおりに調製した樹脂の結合した３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例４５の手順を採用して、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（５７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物（２９．２ｍｇ、５０％）が得られた。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の例が合成された。
【０２４３】
【表６】
2005535710.tif 000286
2005535710.tif 000287
2005535710.tif 000288
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例９８
（２Ｓ）−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［２−（４−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２．７５ｇ、３５％）を、既に採用されている作業の目的を除いて、一般的手順Ａで説明したとおり、（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル−塩酸塩（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸（３．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）から調製した。反応の完了後、反応混合物を１５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよび１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに注いだ。その有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ蒸発させた。その粗製材料をシリカゲル（７：３，ＤＣＭ−ヘキサン）を通過させて精製した。
【０２４４】
（２Ｓ）−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（３０２ｍｇ、５０％）を、一般的手順Ｈで説明したとおり、（２Ｓ）−３−ビフェニル−４−イル−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および４−塩化ベンジルオキシベンジル（２５６ｍｇ、０．３９）から調製し、シリカゲル（８：２，ＤＣＭ−ヘキサン）を通過させて精製した。
（２Ｓ）−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（４−１）に溶解し、０℃に冷却し、１．１相当の２Ｎ  ＬｉＯＨを加えた。３０分後、さらに２．２相当の２Ｎ  ＬｉＯＨを加え、３０分間攪拌し反応させた。この反応は、一般的手順Ｃに従って進行し、（２Ｓ）−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸（３５ｍｇ、６０％）が得られた。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｍ，１０Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８．１（Ｍ＋２）＋。
【０２４６】
例９９
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３’−ｃｈｌｏｒｏ−４’−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
５−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル（３３８ｍｇ、９０％）を、一般的手順Ｈに従い、５−ブロモサリシル酸メチルエステル（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル−臭化ベンジル（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を生成した後、一般的手順Ｃにあるとおり加水分解して、対応する酸（３１０ｍｇ、９５％）が得られた。上記の酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、ビフェニルアラニンメチルエステル（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させ、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［２−（４−ｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られた。こうして得られたメチルエステル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させ、（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（５２ｍｇ、８０％）が得られた。このエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（４８ｍｇ、９５％）が得られた。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｓ，９Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．６０（ｍ，１７Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
例１００
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゾイルアミン］−３−（２’−フェノキシビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［５−Ｂｒｏｍｏ−２−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｅ］−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
５−ブロモ−サリチル酸（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、まず塩化アセチル（２．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに加えたものを用いて、２−アセチル−５−ブロモ−サリチル酸（２５２ｇ、９８％）に変えた。上記の酸（１．２９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、塩化オキシル（１．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および触媒作用の起こる量のＤＭＦをＤＣＭに溶かしたものを用いて酸塩化物にした後、２−フェノキシ−ビフェニルアラニン（１．４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、その酸塩化物に加え、（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイルアミン］−３−（２’−フェノキシビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．９２ｇ、８５％）を生成した。上記のメチルエステル（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｈで説明したとおり４−臭化ベンジルトリフルオロメチル（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させて、（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゾイルアミン］−３−（２’−フェノキシビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５５ｍｇ、８５％）が得られた。そのエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解し表題の化合物（５２ｍｇ、９６％）が得られた。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０３，３．２２（ＡＢＸ，２Ｈ）、４，９２（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．０７−７．２４（ｍ，７Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０（Ｍ＋１）＋。
例１０１
（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−［２’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸
（（２Ｓ）−（５−Ｂｒｏｍｏ−２−ｈｅｐｔｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−［２’−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−安息香酸を、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｈに従いヨードヘプタン（１．４６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）と反応させ、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えて調製した。こうして得られたエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解して、５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−安息香酸（０．９５０ｍｇ、７０％）が得られた。
【０２５０】
（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸を、手順Ｄに従い、４−ブロモフェニルアラニン（５．０ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）、２−ｈｙｄｒｏｘｙフェニルボロン酸（４．２３ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３６ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）から調製し、対応するアミノ酸が得られたが、これをさらに無水ＨＣｌのメタノール溶液でエステル化し、対応する（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルのＨＣｌ塩（５．０ｇ、粗製収率９０％）が得られた。
【０２５１】
次に、５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−安息香酸（０．２３１ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａに従い、ＨＢＴＵ（０．３３５ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と混合し、（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．２００ｇ、５０％）が得られた。
【０２５２】
表題の化合物は、一般的手順Ｇに従い、（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０８０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）から調製され、（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−［２’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これをさらに一般的手順Ｃに従い加水分解し、表題の化合物（０．０２０ｇ、収率３０％）が得られた。
【０２５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，６Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００．２（Ｍ＋２）。
【０２５４】
例１０２
２Ｓ−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（２Ｓ−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−ｈｅｐｔｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
５−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸（２．５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａに従い、ＨＢＴＵ（６．５９ｇ、３４．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８ｍｌ、８６．９１ｍｍｏｌ）を用いて、２−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４．２６ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）と結合させ、対応する３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルが収率５０％で得られた。
【０２５５】
次に、上記のヒドロキシ化合物（０．５００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｈに従い、ヘプチルヨージド（０．４１０ｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５０ｇ、３．０２５ｍｍｏｌ）でアルキル化して、３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．５００ｇ、８０％）が得られた。
【０２５６】
表題の化合物は、その後、３−（４−ブロモ−フェニル）−（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０９０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルボロン酸（０．０６７ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）から、一般的手順Ｄに従い、Ｐｄ（ＰＰｈ３）（０．０２０ｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５２８ｍｌ、０．５２８ｍｍｏｌ）を用いて調製し、（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これをさらに一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．０５０ｇ、５０％）が得られた。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１１（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｍ，８Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄｄｄ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．６８−７．８５（ｍ，４Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．２（Ｍ＋２）。
【０２５８】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０２５９】
【表７】
2005535710.tif 000300
2005535710.tif 000301
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例１９７
Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
（Ｎ−［２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−２−（３’−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
例３７にある手順と類似した手順で得られた４．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の樹脂の結合した５−フルオロ−２−ニトロ−フェノールを８．０ｍＬのＤＭＦに溶かしたものに、１．３１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド、および１．２０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。その混合物を１１０℃に１２時間加熱した。その樹脂をＨ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、ＳｎＣｌ２水和物をＮＭＰに溶かしたものにより室温で４時間還元し、樹脂の結合した２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノールが得られた。
【０２６０】
３．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の上記の樹脂の結合した２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノールに、１．６２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェニル酢酸、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＤＩＣをＤＭＦに溶かしたもの、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＨＯＢｔをＤＭＦに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のＤＭＡＰを加えた。結果として生じる混合物を、夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、樹脂の結合した２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミドが得られた。
【０２６１】
１２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の樹脂の結合した２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミドを２．０ｍＬのＤＭＥに溶かしたものに、４６．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３−メトキシフェニルボロン酸、３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および０．３ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）の２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。混合物を８０℃に１２時間加熱した。その樹脂をＨ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：５）を用いて室温で４時間開裂させた。その溶剤を除去した後に得られた残留物をクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン）で精製し、２５ｍｇ（５０％）の表題の化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４（Ｍ＋１）＋。
【０２６２】
例１９８
Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
（Ｎ−［２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（３，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−２−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
例１９７で説明したとおり調製した樹脂の結合した２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例１９７で一般的に説明したとおり、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（５６．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物（２６．９ｍｇ、５０％）が得られた。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，４Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋１）＋。
【０２６４】
例１９９
Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−フェニル］−２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
（Ｎ−［２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−２−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
例１９７で説明したとおりに調製した樹脂の結合した２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例１９７で一般的に説明したとおり、４−トリフルオルメチル−フェニルボロン酸（５６．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物（２７．５ｍｇ、５０％）が得られた。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１３（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｄｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ，６Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋１）＋。
【０２６６】
例２００
Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−フェニル］−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
（Ｎ−［２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−２−（３’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
例１９７で説明したとおり調製した樹脂の結合した２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例１９７で一般的に説明したとおり、３−トリフルオルメチル−フェニルボロン酸（５６．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物（２７．５ｍｇ、５０％）が得られた。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１３（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｄｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，２Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋１）＋。
【０２６８】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０２６９】
【表８】
2005535710.tif 000322
2005535710.tif 000323
例２０８
Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド
（Ｎ−［５−（３−Ｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］−２−［４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｎｉｔｒｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
例３７で一般的に説明したとおりに調製した４．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の樹脂の結合した５−フルオロ−２−ニトロ−フェノールを８．０ｍＬのＤＭＦに溶かしたものに、１．３４ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のメチル４−ヒドロキシフェニル酢酸塩、および１．２０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。その混合物を１１０℃まで１２時間加熱した。その樹脂をＨ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで、３回洗浄し、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／エタノールにより室温で１２時間加水分解し、樹脂の結合した［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸が得られた。
【０２７０】
３．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の上記の樹脂の結合した［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸に、１．３０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモピリジン、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＤＩＣをＤＭＦに溶かしたもの、７．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＨＯＢｔをＤＭＦに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のＤＭＡＰを加えた。結果として生じる混合物を、夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、樹脂の結合したＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミドが得られた。
【０２７１】
１２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の樹脂の結合したＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミドをｉｎ  ２．０ｍＬのＤＭＥに溶かしたものに、４８．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルボロン酸、３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および０．３ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）の２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。その混合物を８０℃に１２時間加熱した。その樹脂をＨ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、ＴＭＳＢｒ／ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１：５）を用いて室温で４時間で開裂させた。その溶剤を除去した後に得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）で精製し、２０ｍｇ（４０％）の表題の化合物が得られた。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８１（ｓ，２Ｈ）、６．５１−６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．６０−６．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）＋。
【０２７３】
例２０９
Ｎ−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド
（Ｎ−［５−（３，４−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］−２−［４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｎｉｔｒｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
樹脂の結合したＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例２０８で説明したとおり、３，４−ジクロロ−フェニルボロン酸（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させて、２５ｍｇ（４５％）の表題の化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）＋。
【０２７４】
例２１０
Ｎ−［５−（３−トリフルロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド
（Ｎ−［５−（３−Ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］−２−［４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｎｉｔｒｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
樹脂の結合したＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例２０８で説明したとおりに、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させて、２２．９ｍｇ（４５％）の表題の化合物が得られた。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ，４Ｈ）、８．０６−８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）＋。
【０２７６】
例２１１
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド
（Ｎ−［５−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］−２−［４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｎｉｔｒｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
樹脂の結合したＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、例２０８で説明したとおりに、４−メトキシ−フェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させて、２１．２ｍｇ（４５％）表題の化合物が得られた。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ，４Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋１）＋。
【０２７８】
例２１２
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ  ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、４−ブロモ−安息香酸（１．０７ｇ  ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１．４８ｇ、８５％）が得られた。
【０２７９】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として．表題の化合物（９８ｍｇ、８５％）が得られた。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．１−７．８４（ｍ，４Ｈ）、７．８１−７．８４（ｍ，４Ｈ）、７．９２−７．９５（ｍ，４Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋１）＋。
【０２８１】
例２１３
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（３’−ｃｈｌｏｒｏ−４’−ｆｌｕｏｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．１２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として表題の化合物（８９ｍｇ、８０％）が得られた。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：４．０５（ｄｄ，２Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋１）＋。
【０２８３】
例２１４
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として表題の化合物（１０１ｍｇ、８５％）が得られた。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋１）＋。
【０２８５】
例２１５
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−エチルビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（４’−ｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（５−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−エチルフェニルボロン酸（０．１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として表題の化合物（１０１ｍｇ、８５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１）＋。
【０２８６】
例２１６
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３’−エチルビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（３’−ｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ  ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、３−ブロモ−安息香酸（１．０７ｇ  ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（１．４８ｇ、８５％）が得られた。
【０２８７】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−エチルフェニルボロン酸（０．１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として表題の化合物（１０１ｍｇ、８５％）が得られた。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、５．０６−５．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｔ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１）＋。
【０２８９】
例２１７
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（４’−−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（０．１２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として表題の化合物（９５ｍｇ、８５％）が得られた。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（ｓ，９Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．４６（ｍ，１Ｈ）、５．１０−５．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋１）＋。
【０２９１】
例２１８
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−メトキシビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−メトキシ−フェニルボロン酸（０．１０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として表題の化合物（８５ｍｇ、８０％）が得られた。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．０２−５．０４（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｂｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１７Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）＋。
【０２９３】
例２１９
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−メタン−スルホニルビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（４’−ｍｅｔｈａｎｅ−ｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（３−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸（０．１４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、淡黄色の固体として、表題の化合物（１０２ｍｇ、８７％）が得られた。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ，），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ，４Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋１）＋。
【０２９５】
例２２０
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［（４’−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−４−ｃｈｌｏｒｏ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４ｙｌ−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ  ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸（１．０７ｇ  ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１．５ｇ、８５％）が得られた。
【０２９６】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（２−クロロ−５−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（０．１４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として表題の化合物（１１４ｍｇ、７５％）が得られた。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９８−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．７３（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ，３Ｈ）、８．９（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋１）＋。
【０２９８】
例２２１
（２Ｓ）−［（４−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［（４−Ｃｈｌｏｒｏ−４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−３−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ  ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸（１．０９ｇ  ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させて、（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル−アミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（１．３５ｇ、７５％）が得られた。
【０２９９】
（２Ｓ）−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル−アミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸（２４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、淡黄色の固体として表題の化合物（１１４ｍｇ、７５％）が得られた。
【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．２９（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．７６（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７−７．８２（ｍ，９Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋１）＋。
【０３０１】
例２２２
（２Ｓ）−［（−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４’−メトキシル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［（−４’−Ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、３−ブロモ−安息香酸（０．９１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させて、（２Ｓ）−（３−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．３８ｇ、８１％）が得られた。
【０３０２】
（２Ｓ）−（３−ブロモ−ベンゾイル−アミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、４−メトキシ−フェニル−ボロン酸（２０４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させて、白色の固体として表題の化合物（９０ｍｇ、８３％）が得られた。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６２−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋１）＋。
【０３０４】
例２２３
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［３−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［３−ｎｉｔｒｏ−４−（３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
【０３０５】
【化３９】
2005535710.tif 000324
３−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸（５３０ｍｇ、８１％）を、一般的手順Ｂにあるとおり、４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルフェノール（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。４−Ｌ−ビフェニルアラニンを混ぜたＷａｎｇ樹脂（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ）に、８２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  ＤＩＣ（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かしたもの、１．０Ｍ  ＨＯＢｔ（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のＤＭＡＰを加えた。結果として生じる混合物を夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで各３回洗浄し、２０％のＴＦＡをＤＣＭに加えたもので開裂させた。溶剤を除去した後に得られた残留物をクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２６ｍｇ、７９％）が得られた。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３５，３．４０（ＡＢＸ，２Ｈ）、５．１８（ｄｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１（Ｍ＋１）＋。
【０３０７】
例２２４
３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（３−（４’−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−（２Ｓ）−［４−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
【０３０８】
【化４０】
2005535710.tif 000325
４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）安息香酸（４７４ｍｇ、８０％）を、一般的手順Ｂに従い、１−フルオロ−４−トリフルオロメチル  ベンゼン（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した後、一般的手順Ｃに従い、加水分解して、対応する酸（４５０ｍｇ、８０％）が得られた。３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１２１ｍｇ、８２％）を、一般的手順Ａに従い、上記の酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（２Ｓ）−プロピオン酸メチルエステル（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。そのエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（１０５ｍｇ、８９％）が得られた。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．４０（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（Ｍ＋１）＋。
【０３１０】
例２２５
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［４−（５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌｏｘｙ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジノール（１．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｂで説明したとおり、４−フルオロベンズアルデヒド（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として生じる化合物を、ＡｇＮＯ３（２０ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）に溶かしたもので酸化させ、白色の固体として４−（５−（トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（５．１０ｇ、８０％）が得られた。
【０３１１】
２−Ｌ−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、上記の４−（５−（トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として生じる化合物を、一般的手順Ｃに従い加水分解し、白色の固体として表題の生成物（２２５ｍｇ、８０％）が得られた。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｄｄ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，１Ｈ）、５．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ，８Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋１）＋。
【０３１３】
例２２６
３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−［４−（４−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（６６４ｍｇ、７５％）を、一般的手順Ａに従い、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびチロシンメチルエステル（４６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。上記の化合物（４４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｂに従い１−フルオロ−４−トリフルオロベンゼン（２４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（３０５ｍｇ、５２％）が得られた。そのエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解し、表題の化合物（２９６ｍｇ、９９％）が得られた。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．２２、３．３６（ＡＢＸ，２Ｈ）、５．０４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，６Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（Ｍ＋１）＋。
【０３１５】
例２２７
３−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−［４−（４−Ｃｙａｎｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ］−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（６６４ｍｇ、７５％）を、一般的手順Ａに従い、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびチロシンメチルエステル（４６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。上記の化合物（４４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｂに従い、１−フルオロ−４−シアノベンゼン（１８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、３−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（３６０ｍｇ、６６％）が得られた。そのエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解し、表題の化合物（３４５ｍｇ、９９％）が得られた。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．２８，３．４４（ＡＢＸ，２Ｈ）、５．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，６Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋１）＋。
【０３１７】
例２２８
（２Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸
（（２Ｓ）−（４−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
２−Ｌ−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、４−（ベンジルオキシ）−安息香酸（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として生じる化合物を、一般的手順Ｃに従い加水分解し、白色の固体として表題の生成物（３７０ｍｇ、８２％）が得られた。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３１（ｄｄ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ）、５．０９−５．０５（ｍ，３Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）＋。
【０３１９】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０３２０】
【表９】
2005535710.tif 000326
2005535710.tif 000327
2005535710.tif 000328
2005535710.tif 000329
2005535710.tif 000330
2005535710.tif 000331
2005535710.tif 000332
2005535710.tif 000333
2005535710.tif 000334
2005535710.tif 000335
例２７４
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−５−ヨード−ベンゾイル−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［２−（４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−５−ｉｏｄｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−ヨード−ベンゾイル−アミノ）−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．５３ｇ、８０％）を、一般的手順Ａで説明したとおり、（２Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、５−ヨード−２−アミノ−安息香酸（１．２３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３２１】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−５−ヨード−ベンゾイル−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルを、一般的手順Ｋに説明したとおり、上記で調製した（２Ｓ）−（２−アミノ−５−ヨード−ベンゾイル−アミノ）−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５８ｇ、４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−塩化ベンゾイル（１．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、白色の固体として調製した。一般的手順Ｃに従った加水分解後に、白色の固体（１．２３ｇ、１００％）として表題の化合物（１．２３ｇ、１００％）が得られた。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（ｓ，９Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．７６（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．５７（ｍ，７Ｈ）、７．６７−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、９．３２（ｄ，１Ｈ）、１１．９８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７（Ｍ＋１）＋。
【０３２３】
例２７５
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例２７４（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（８７．５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（９２ｍｇ、９０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５（Ｍ＋１）＋。
【０３２４】
例２７６
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−４’−ｎｉｔｒｏ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例２７４（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、４−ニトロ−  フェニルボロン酸（７７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（９２ｍｇ、９０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２（Ｍ＋１）＋。
【０３２５】
例２７７
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−  ３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３’−ｃｈｌｏｒｏ−４’−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例２７４（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄで説明したとおり、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題の化合物（９５ｍｇ、９５％）が得られた。
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８（ｓ，９Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．７６（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．４４−７．５７（ｍ，７Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．８８−７．９０（ｍ，３Ｈ）、８．３（ｓ，２Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、９．３８（ｄ，１Ｈ）、１２．００（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７（Ｍ＋１）＋。
【０３２７】
例２７８
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−５−（４−クロロ−３−トリフルロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［４−（４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−５−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例２７４（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノール（６０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１５ｍｍｏｌ）を、４Å  モレキュラーシーブを含む１０ｍＬのトルエンに加えた。混合物についは、脱ガスを行い窒素を充填する処理を３回繰り返した。次に、この混合物を加熱し、窒素中で還流させた後、反応が終わるまで高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。この反応をトルエンで希釈し、ろ過した。トルエンを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌの順に洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯＨをＤＣＭに溶かしたもの）により、表題の化合物（７０ｍｇ、６５％）が、白色の固体として単離された。
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｓ，９Ｈ）、３．２２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ，５．０３−５．１３（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．５３（ｍ，１０Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５（Ｍ＋１）＋。
【０３２９】
例２７９
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［２−（３，５−ｂｉｓ−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−５−ｂｒｏｍｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
ｆｍｏｃ−Ｌ−ビフェニルアラニン（４０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｗａｎｇ樹脂（１６．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かしたもの、ＤＩＣ（４０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かしたもの、およびＤＭＡＰ（０．４０ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を夜通し振盪させた。その反応混合物を排出させ、その樹脂をＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３×１５０ｍＬ）で洗浄した。
２時間にわたり２０％のピペリジンをＤＭＦ（１５０ｍＬ）に加えたものを用いて、結果として生じる樹脂の結合したｆｍｏｃ−Ｌ−ビフェニルアラニンの保護を解除した。その反応混合物を排出させ、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。
【０３３０】
樹脂の結合したＬ−ビフェニルアラニン（１２ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液、ＨＯＢｔ（３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かしたもの、およびＤＩＣ（３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かしたものを加え、その混合物を夜通し振盪させた。その反応混合物を排出させ、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。
【０３３１】
樹脂の結合した（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸（０．１２ｍｍｏｌ）に、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を７２時間攪拌した。その反応混合物を排出させ、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。
【０３３２】
樹脂の結合した（Ｓ）−３−ビフェニル−４−イル−２−［２−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ］プロピオン酸を、２０％のＴＦＡをＤＣＭに加えたもの（２ｍＬ）で１時間処理した。ろ液を回収し、蒸発させて（Ｓ）−３−ビフェニル−４−イル−２−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイルアミノ）−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ］プロピオン酸（０．０４１２ｇ、５０％）が得られた。この生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／酢酸エチル）により精製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０（Ｍ＋１）＋。
【０３３３】
例２８０
（２Ｓ）−［５−ブロモ−（２Ｓ）−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［５−Ｂｒｏｍｏ−（２Ｓ）−（２−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（Ｓ）−（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．５３ｇ、８０％）を、一般的手順Ａで説明したとおり、（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ塩（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、５−ブロモ−２−アミノ−安息香酸（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３３４】
（Ｓ−）（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．２ｇ，０．０４ｍｍｏｍｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶かしたものを、一般的手順Ｋに説明したとおり、塩化アセチルシクロペンチル（８２．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として生じるエステルを、一般的手順Ｃに従い加水分解し、白色の固体として表題の化合物（０．２ｇ、８３．３％）が得られた。ＬＣＭＳ：６４２（Ｍ＋１）＋。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１−１．２６［ｍ，３Ｈ］、１．５−１．７５［ｍ，３Ｈ］、１．８−１．９０［ｍ，２Ｈ］、２．２−２．４１［ｍ，２Ｈ］、２．４８［ｄ，１Ｈ］、３．１−３．４［ｍ，２Ｈ］、５．０−５．１［ｍ，１Ｈ］、６．６［ｄ，１Ｈ］、６．８９−６．９７［ｍ，４Ｈ］、７．１８−７．２６［ｍ，６Ｈ］、７．４３−７．５２［ｍ，５Ｈ］、８．４８（ｄ，１），１０．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
例２８１
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（３，３，５−トリメチル−ヘキサノイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［５−Ｂｒｏｍｏ−２−（３，３，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−ｈｅｘａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例２９４の（２Ｓ）−（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５４．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液を、３，５，５−塩化トリメチルヘキサノイル（１．２相当、２３ｍｉｃｒｏＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５相当、１２ｍｉｃｒｏＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、乾燥したＮ２の雰囲気下で１時間攪拌した後、真空内で濃縮させた。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）により精製した望ましいアミド、（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（３，３，５−トリメチル−ヘキサノイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが（６８ｍｇ、１００％）の量的収率で得られた。メチルエステル（２０ｍｇ、２９マイクロモル）を２．０ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、一般的手順Ｃで説明したとおり、２Ｎの水溶性ＬｉＯＨ溶液（０．２５ｍＬ）を用いてけん化して、表題の化合物、（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（３，３，５−トリメチル−ヘキサノイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（２０ｍｇ、１００％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ  ６７３（Ｍ＋１）＋。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．７４［ｓ，１Ｈ］、８．５１［ｄ，１Ｈ］、７．５１［ｍ，３Ｈ］、７．４３［ｍ，２Ｈ］、７．２７−７．３０［ｍ，２Ｈ］、７．１６−７．２６［ｍ，５Ｈ］、６．９８［ｄ，２Ｈ］、６．８８［ｄ，２Ｈ］、６．５９［ｄ，１Ｈ］、５．０３［ｄｄ，１Ｈ］、３．２８［ｄｑ，２Ｈ］、２．３６［ｍ，１Ｈ］、２．１４［ｍ，１Ｈ］、１．１１−１．２５［ｍ，３Ｈ］、１．００［ｓ，３Ｈ］、０．９２［ｓ，３Ｈ］、０．９１［ｄ，６Ｈ］。
【０３３８】
例２８２
（２Ｓ）−［５−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−（４−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−（２’−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
２−アミノ−５−クロロ−安息香酸（０．７０２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａに従い、ＨＢＴＵ（１．８６ｇ、４．９０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍｌ、１０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、２−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）と結合させ、２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルが、収率６０％で得られた。
【０３３９】
上記の化合物（０．５００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｊで説明したとおり、４−フェノキシ−塩化ベンゾイル（０．３３７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶かしたものと０ｏＣで反応させ、３−（４−ブロモ−フェニル）−２−［５−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．５９０ｇ、８０％）が得られた。
【０３４０】
次に、上記の化合物（０．１００ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、２−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．０５９ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）（０．０１８９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．４１０ｍｌ，０．４１０ｍｍｏｌ）を用いて、スズキカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応をさせ、（２Ｓ）−［５−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これをさらに一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．０５０ｇ、５０％）が得られた。
【０３４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５６（ｄ，６Ｈ）、３．６５（ｄｄｄｄ，２Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．３９−７．５８（ｍ，８Ｈ）、７．５９−７．８３（ｍ，６Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４９（Ｍ＋１）。
【０３４２】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０３４３】
【表１０】
2005535710.tif 000336
2005535710.tif 000337
2005535710.tif 000338
2005535710.tif 000339
2005535710.tif 000340
2005535710.tif 000341
2005535710.tif 000342
2005535710.tif 000343
2005535710.tif 000344
2005535710.tif 000345
2005535710.tif 000346
2005535710.tif 000347
2005535710.tif 000348
2005535710.tif 000349
2005535710.tif 000350
2005535710.tif 000351
2005535710.tif 000352
2005535710.tif 000353
例３５７
（２Ｓ）−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ペンチル−アミノ］−５−クロロ−ベンゾイルアミノ｝−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−｛２−［（３，５−Ｂｉｓ−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌ）−ｐｅｎｔｙｌ−ａｍｉｎｏ］−５−ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ｝−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
一般的なアミノ酸の合成の項で調製した（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、５−ブロモアントラニル酸（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として生じる粗製化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ｅで説明したとおり、バレルアルデヒド（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）によりアルキル化した。精製した化合物を、一般的手順Ｆで説明したとおり、３，５−ビス（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として生じる化合物を、一般的手順Ｃに従い加水分解して、白色の固体として表題の生成物（２００ｍｇ、５０％）が得られた。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、３．７１−２．９１（ｍ，８Ｈ）、４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ，８Ｈ）、７．５９−７．３５（ｍ，４Ｈ）、８．１１−７．９１（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９７（Ｍ＋１）＋。
【０３４５】
例３５８
（２Ｓ）−｛２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−５−クロロ−ベンゾイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸
（（２Ｓ）−｛２−［（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−（４−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−５−ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ｝−３−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例２７９で生成した樹脂の結合したＬ−ビフェニルアラニン（１．２ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−５−クロロ安息香酸（３．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、その混合物を夜通し振盪させた。その反応混合物を排出させ、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。
【０３４６】
上記で合成した樹脂の結合した（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸（０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）に懸濁させたものに、４−メチルベンズアルデヒド（０．６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１．２ｍｍｏｌ）およびその混合物を夜通し振盪させたを加えた。反応が完了した後、反応混合物を排出させ、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。
【０３４７】
樹脂の結合した３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［５−クロロ−２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸（０．１２ｍｍｏｌ）に、ビフェニル−４−塩化カルボニル（０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を２４時間攪拌した。その反応混合物を排出させ、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。
【０３４８】
樹脂の結合した２Ｓ−｛２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−５−クロロ−ベンゾイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸を、２０％のＴＦＡをＤＣＭに加えたもの（２ｍＬ）で１時間処理した。ろ液を回収し、蒸発させ、１０ｍｇの表題の化合物が純度９５％で得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９（ｍ＋１）＋
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の例が合成された。
【０３４９】
【表１１】
2005535710.tif 000354
2005535710.tif 000355
例３６７
（２Ｓ）−［５−クロロ−２−（５−ジブチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（（２Ｓ）−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−（５−ｄｉｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１−ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）［（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩塩および２−アミノ−５−クロロ安息香酸を、一般的手順Ａにより反応させて調整］をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液を、一般的手順Ｆに従い、塩化バンシル（０．０３５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチルヘキサンを用いて精製して、淡黄色の固体として生成物（０．０６ｇ、収率７４．０％）が得られた。
【０３５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８（ｔ，６Ｈ）、１．１４−１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．４４（ｍ，４Ｈ）、２．９８−３．１１（ｍ，５Ｈ）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．９３−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ，７Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．２４−８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、１１．１１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１８．３（Ｍ＋１）＋。
【０３５１】
例３６８
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［５−Ｂｒｏｍｏ−２−（４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
２−（２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）［（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩塩および２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を、一般的手順Ａに従い反応させて調整］をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液を、一般的手順Ｆに従い、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン塩化スルホニル（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチルヘキサンを用いて精製して、白色の固体として生成物（０．０６５ｇ、収率７９．６％）が得られた。
【０３５２】
２−［５−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（０．０４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｃに従い、ＬｉＯＨ（２相当、１Ｎ水溶液）で処理し、０．０３４ｇ（８７．０％）の２−［５−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸が得られた。
【０３５３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２（ｓ，９Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，１Ｈ）、４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、９．２９（ｄ，１Ｈ）、１１．３８（ｓ，１Ｈ）、１３．０６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７．１（Ｍ＋１）＋。
【０３５４】
例３６９
（２Ｓ）−［５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［５−Ｂｒｏｍｏ−２−（４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−（４’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（８．５５，３５．０ｍｍｏｌ）、２−フェノキシフェニルボロン酸（１０．００ｇ、４６．７３ｍｍｏｌ）、およびパラジウム  テトラキス−トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１０％ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（１４０ｍＬ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２下で９０℃で２０時間加熱した。反応溶液が高温の間に、水層を除去し、最上部の有機層を濃縮した。残留物を、ＨＣｌで中和させ、ジエチルエーテルで洗浄した後、メタノールに溶解させ、不溶性固体をろ過により除去した。メタノールろ過液を、ＨＣｌ／エーテルで６時間還流させた。溶剤を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１１．０ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ、８２％収率）がＨＣｌ塩の形態で得られた。
【０３５５】
（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、５−ブロモアントラニル酸（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で反応させた。結果として生じる粗製化合物を、一般的手順Ｆで説明したとおり、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン塩化スルホニル（１７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）によりスルホニル化した。結果として生じる化合物を、一般的手順Ｃに従い加水分解し、白色の固体として表題の生成物（２１９ｍｇ、６０％）が得られた。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｓ，９Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７（Ｍ＋１）＋。
【０３５７】
例３７０
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［２−（３，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−５−ｉｏｄｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例２７９で生成した樹脂の結合したＬ−ビフェニルアラニン（１．２ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−５−ヨード安息香酸（３．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、その混合物を夜通し振盪させた。その反応混合物を排出させ、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。
【０３５８】
樹脂の結合した（２Ｓ）−（２−アミノ−５−ヨード−ベンゾイルアミノ）−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸（０．１２ｍｍｏｌ）に、３，４−塩化ジクロロベンゼンスルホニル（０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶かした溶液を加え、その混合物を２４時間攪拌した。その反応混合物を排出させ、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。
【０３５９】
樹脂の結合した３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸を、２０％のＴＦＡをＤＣＭに加えたもの（２ｍＬ）で１時間処理した。ろ液を回収し、蒸発させ、１０ｍｇの表題の化合物が純度９５％で得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５（ｍ＋１）＋
例３７１
（２Ｓ）−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−５−クロロ−ベンゾイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸
（（２Ｓ）−｛２−［（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−（４−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−５−ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ｝−３−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
例３５８で調製した樹脂の結合した３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［５−クロロ−２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸（０．１２ｍｍｏｌ）に、ビフェニル−４−塩化スルホニル（０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を７２時間攪拌した。その反応混合物を排出させ、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭ（各溶剤３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。
【０３６０】
樹脂の結合した（２Ｓ）−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−５−クロロ−ベンゾイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸を、２０％のＴＦＡをＤＣＭに加えたもの（２ｍＬ）で１時間処理した。ろ液を回収し、蒸発させ、１０ｍｇの表題の化合物が純度９５％で得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５（ｍ＋１）＋
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０３６１】
【表１２】
2005535710.tif 000356
2005535710.tif 000357
2005535710.tif 000358
2005535710.tif 000359
2005535710.tif 000360
2005535710.tif 000361
2005535710.tif 000362
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2005535710.tif 000365
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2005535710.tif 000375
2005535710.tif 000376
2005535710.tif 000377
例４５８
２−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（２−｛５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−［（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ｝−３−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（０．５８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ａにより、（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．２０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．８０ｍｌ、１０．１３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルでＤＣＭ（＋５０％ヘキサン）、ＤＣＭの順に用いて精製し、０．８９０ｇ（６４％）の２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルが白色の固体として得られた。
【０３６２】
２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｄにより、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．５５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｎ，３．５０ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）と反応させ、褐色の油として０．８５０ｇの２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが生成された。
２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８３０ｇ、１．７４ｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｅにより、１−ナフトアルデヒド（０．２４４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５５３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、および酢酸／ＤＣＭ（１．０Ｍ，２．０ｍＬ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルでＤＣＭ（＋３５％ヘキサン）を用いて精製して、無色の油として０．５８０ｇ（５４％）の２−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが生成された。このエステルを、一般的手順ＪによりＬｉＯＨ（０．１２３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）で処理し、０．４０５ｇ（９２％）の表題の化合物２−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸が、白色の固体として生成された。ＬＣＭＳ  ６０３（Ｍ＋１）＋。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６２［ｄ，１Ｈ］、８．１０［ｍ，１Ｈ］、８．０３［ｍ，１Ｈ］、７．９２［ｍ，１Ｈ］、７．８１［ｍ，２Ｈ］、７．７２［ｍ，２Ｈ］、７．５９［ｍ，３Ｈ］、７．５０［ｍ，２Ｈ］、７．３８［ｍ，３Ｈ］、７．２３［ｄｄ，１Ｈ］、６．６７［ｄ，１Ｈ］、４．４７［ｍ，１Ｈ］、３．２５［ｄｄ，１Ｈ］、３．１６［ｓ，２Ｈ］、３．０７［ｍ，１Ｈ］。
【０３６４】
例４５９
（２Ｓ）−｛２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ベンジルアミノ］−５−クロロ−ベンゾイルアミノ｝−３−（４’−シクロヘキシル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−｛２−［３−（４−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ］−５−ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ｝−３−（４’−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステルを、一般的手順Ａに従い、２−アミノ−５−クロロ−安息香酸（１．７５１ｇ、９８％，１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩塩（２．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．３３ｍｌ、９９％、３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に加えたものを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：３、１：２、１：１．５）により精製して、固体（３．４８ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、収率８５％）が得られた。
【０３６５】
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４’−シクロヘキシル−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル化合物を、一般的手順Ｄに従い、（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．８０３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル−ベンゼンボロン酸（１．６１ｇ、９８％，７．８８ｍｍｏｌ）、パラジウム  テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．４６２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および水溶性のＮａ２ＣＯ３（２．０Ｎ、１６ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３２ｍＬ）に加えたものを用いて調製した。その混合物を８０℃で１４時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：３、１：２）により精製して、赤い固体の生成物（２．０１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率９３％）が得られた。
【０３６６】
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４’−シクロヘキシル−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、９８％、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、９７％、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（２．５ｍＬ）を用いて、還元的アミノ化を行った。混合物を７時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）により精製して、無色の油として、表題の化合物（１３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率７６％）が得られた。
【０３６７】
表題の化合物を、一般的手順Ｃに従い、（Ｓ）−２−｛２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ベンジルアミノ］−５−クロロ−ベンゾイルアミノ｝−３−（４’−シクロヘキシル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（水溶性）（２．０Ｎ，０．２２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を用いて調製した。混合物を０℃で１２時間攪拌した。黄色がかった白色の固体として生成物が得られた（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率８４％）。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、６．７５−７．５４（ｍ，１７Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、３．０８−３．３１（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．７９（ｍ，１０Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７１５（Ｍ＋１）＋。
【０３６９】
例４６０
（２Ｓ）−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−｛５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−［（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ｝−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルエステル（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｅで説明したとおり、１−ナプトアルデヒド（１．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．２３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタンに溶かしたもので処理して、５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イル−メチル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（２．５４ｇ、７８％）が得られた。このメチルエステル（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｃに従い、ＬｉＯＨ（２相当，１Ｎ水溶液）で処理し、５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イル−メチル）−アミノ］−安息香酸（１．６４ｇ、８６．０％）が得られた。
【０３７０】
５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イル−メチル）−アミノ］−安息香酸（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａに従い、（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩塩（０．１２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、２−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イル−メチル）−アミノ］−３−（２’フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１５５ｇ、７５．６％）が得られた。このメチルエステル（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｃに従い、ＬｉＯＨ（２相当、１Ｎ水溶液）で処理し、２−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イル−メチル）−アミノ］−３−（２’フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．１３ｇ、９０．０％）が、白色の固体として得られた。
【０３７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．７９−４．８８（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．５０−７．９０（ｍ，１４Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．２２−８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．３２−８．４８（ｍ，２Ｈ）、９．０７（ｄ，１Ｈ）、１３．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７．２（Ｍ＋１）＋。
【０３７２】
例４６１
（２Ｓ）−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（２’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−｛５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−［（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ｝−３−（２’−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．４００ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を、例２８２の手順に従い生成して、これを、一般的手順Ｅに従い、ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．２２７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５１５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）で、還元的アミノ化させ、３−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛５−クロロ−２−  ［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（０．４２８ｇ、８０％）が得られた。
【０３７３】
次に、上記の化合物（０．３６０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｄに従い、２−（ホルミルフェニル）ボロン酸（０．１９５ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）（０．０７５ｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｍｌ，１．９５６ｍｍｏｌ）でスズキカップリング反応をさせ、（２Ｓ）−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（２’−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．２４４ｇ、６５％）が得られた。
次に、表題の化合物は、一般的手順Ｅに従い、（２Ｓ）−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（２’−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をピペリジン（０．０３４５ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）で還元的アミノ化して、（２Ｓ）−｛５−クロロ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３−（２’−ピペリジン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これをさらに一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．５６ｇ，５０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２（Ｍ＋１）。
【０３７４】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０３７５】
【表１３】
2005535710.tif 000378
2005535710.tif 000379
2005535710.tif 000380
2005535710.tif 000381
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2005535710.tif 000385
2005535710.tif 000386
2005535710.tif 000387
2005535710.tif 000388
2005535710.tif 000389
例５１２
（２Ｓ）−（５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６ｇ、８０％）を、（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−アミノ−安息香酸（０．２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、一般的手順Ａで説明したとおり調製した。
【０３７６】
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｅに説明したとおり、アセトアルデヒド（０．１７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、シアノホウ水素化ナトリウム（ＴＨＦ中の１０ｍｌ  １．０Ｍ溶液、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に加えたものと反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルでＤＣＭを溶出剤として用いて精製し、エステルが得られたが、これを、一般的手順Ｉに従い加水分解し、０．４ｇ（全体の６９％）の表題の化合物が得られた。ＬＣＭＳ：５４３（Ｍ＋１）＋。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−［ｔ，６Ｈ］、２．８８［ｑ，４Ｈ］、３．４５［ｍ，１Ｈ］、３．５８［ｍ，１Ｈ］、５．１２［ｍ，１Ｈ］、７．１７−７．７［ｍ，１６Ｈ］、８．４８［ｄ，１Ｈ］、１１．５７［ｓ，１Ｈ］。
【０３７８】
例５１３
２−（５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−［３’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸
（２−（５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−［３’−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（Ｌ）−４−ブロモフェニルアラニン（７．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｄにより、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（５．１４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（３．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．０  Ｎ、４３．０ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）と反応させた。溶剤を除去した後、その固体をエーテルとＤＣＭで洗浄し、２−アミノ−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（８．２０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、収率９３％）が、ＨＣｌ塩の形態で得られた。
【０３７９】
２−アミノ−５−クロロ−安息香酸（１．９５ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ａにより、２−アミノ−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３．５０ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．９８ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６．０８ｍｌ、３４．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製したが、この際、ＤＣＭ（＋１５％ヘキサン）を用い、ＤＣＭへの勾配を増やし、最終的にＤＣＭ（＋０．２５％メタノール）にした。これにより、１．７５ｇ、（３６％）ｏｆ２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステルが、白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋１）＋。
【０３８０】
２−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（０．８５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、一般的手順Ｅに従い、アセトアルデヒド（０．３５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．８５０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、および酢酸／ＤＣＭ（１．０Ｍ，３．００ｍＬ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したが、この際、ＤＣＭ（＋１５％ヘキサン）を用い、ＤＣＭへの勾配を増やし、最終的にＤＣＭ（＋０．２５％メタノール）にした。これにより、０．５４０ｇ（５６％）のフェノール酸エステルが得られた。
【０３８１】
このフェノール酸エステル（０．２４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｇにより、酢酸銅（０．１００ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．２３６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルでＤＣＭ（＋５％ヘキサン）を用いて精製し、０．１３３ｇ（４３％）の２−（５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−［３’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステル（０．１１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｊにより、ＬｉＯＨ（０．０３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と反応させ、０．０９５ｇ（８９％）の２−（５−クロロ−２−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−［３’−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：６１２（Ｍ＋１）＋。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、１１．５６［ｓ，１Ｈ］、８．２８［ｄ，１Ｈ］、７．５９［ｄ，２Ｈ］、７．４２［ｄｄ，１Ｈ］、７．３５［ｄｄ，１Ｈ］、７．２８［ｍ，４Ｈ］、７．１９［ｔ，１Ｈ］、７．１５［ｄ，１Ｈ］、７．０９［ｄ，１Ｈ］、７．０２［ｄｄ，１Ｈ］、７．００［ｄｄ，１Ｈ］、５．０５［ｍ，１Ｈ］、３．３２［ｍ，２Ｈ］、２．７９［ｑ，４Ｈ］、０．６９［ｔ，６Ｈ］。
【０３８３】
例５１４
５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．７００ｇ、４．４９９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶かした溶液に、３，５−ジメチルピペルジン（０．７１３ｇ、６．２９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．３０ｇ、１３．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷やした後、水およびエチル酢酸塩を追加した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルを用いて２回抽出した。混合有機質層にエーテルを加え、有機層を水と鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮させて、１．１５ｇ（９６％）の５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリルが固体として得られた。ＬＣＭＳ  ２４９（Ｍ＋１）＋。この化合物は、純度が９８％を超え、したがって次の手順にそのまま使用される。
５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１．０５ｇ、４．２２０ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールモノメチルエーテル（２．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（０．９４７ｇ、１６．８８３ｍｍｏｌ）および水（０．７５０ｍｌ）を加えた。この反応では、１３０〜１３５℃で夜通し加熱した。室温まで冷やした後、水および酢酸エチルを加えた。有機層は破棄し、水層はｐＨ６〜７に酸性化する。次に、水層を３回にわたり酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機質層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮させて、必要とする５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸（０．８５０ｇ、７５％）が黄色がかった白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ  ２６８（Ｍ＋１）＋。
【０３８４】
５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸（０．２５０ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ａにより、（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．３６０ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３５５ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５００ｍｌ、２．８００ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルでＤＣＭ（＋２０％ヘキサン）を用いて精製し、０．４３５ｇ（６２％）の２−［５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステル（０．２００ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｉに従い、ＬｉＯＨ（０．０５０ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）と反応させて、０．１８２ｇ（９３％）の２−［５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：５８４（Ｍ＋１）＋。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．２０［ｄ，１Ｈ］、８．２１［ｄ，１Ｈ］、７．４５［ｍ，２Ｈ］、７．３９［ｍ，２Ｈ］、７．２３［ｍ，８Ｈ］、７．０２［ｍ，２Ｈ］、６．８６［ｍ，２Ｈ］、４．９０［ｍ，１Ｈ］、３．３８［ｄｄ，５．６０Ｈｚ，１Ｈ］、３．２６［ｄｄ，１Ｈ］、２．８０［ｍ，２Ｈ］、２．１６［ｔ，１Ｈ］、２．０４［ｔ，１Ｈ］、１．７０［ｍ，２Ｈ］、１．４３［ｍ，１Ｈ］、０．７６［ｍ，６Ｈ］、０．５８［ｍ，１Ｈ］。
【０３８６】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０３８７】
【表１４】
2005535710.tif 000390
2005535710.tif 000391
2005535710.tif 000392
2005535710.tif 000393
2005535710.tif 000394
例５３７
（２Ｓ）−［５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−（４−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．１５４ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）溶液（一般的手順Ａにより、（２Ｓ）−アミノ−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルおよび２−アミノ−５−クロロ安息香酸を反応させて調製したもの）を、一般的手順Ｇにより、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（０．１３０ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．０８４ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２１５ｍｌ、１．５３５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルでＤＣＭ（＋２５％ヘキサン）を用いて精製し、無色の油として０．０７５ｇ（３９％）の２−［５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステルを、一般的手順Ｉにより、ＬｉＯＨ（０．０１９ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）で処理し、０．０４９ｇ（９２％）の２−［５−クロロ−２−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸が得られた。ＬＣＭＳ：６１０（Ｍ＋１）＋。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９４［ｂｓ，１Ｈ］、７．４９［ｄ，２Ｈ］、７．４７［ｄ，１Ｈ］、７．２２［ｍ，１０Ｈ］、７．０６［ｄ，２Ｈ］、６．９９［ｄ，２Ｈ］、６．８８［ｄ，２Ｈ］、６．５０［ｄ，１Ｈ］、４．９９［ｍ，１Ｈ］、３．３０［ｍ，２Ｈ］、２．４５［ｓ，３Ｈ］。
【０３８９】
例５３８
２Ｓ−［５−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（２Ｓ−［５−Ｃｈｌｏｒｏ−２−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−３−（２’−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
上記で調製した（２Ｓ）−（２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−（２’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．１５４ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｇで説明したとおり、３−Ｃｌ、４−Ｆ−フェニルボロン酸（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．０８４ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２１５ｍｌ、１．５３５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製品を、カラムクロマトグラフィーでＤＣＭを溶出剤として用いて精製した後、一般的手順Ｉで説明したとおり加水分解して、淡黄色の固体として表題の化合物（２０ｍｇ、１０％）が得られた。ＬＣＭＳ：６１５（Ｍ＋１）＋。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１２［ｍ，１Ｈ］、３．３９［ｍ，１Ｈ］、４．８４［ｍ，１Ｈ］、６．６１［ｍ，１Ｈ］、６．７９−７．５８［ｍ，１９Ｈ］、８．８８［ｓ，１Ｈ］。
【０３９１】
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０３９２】
【表１５】
2005535710.tif 000395
2005535710.tif 000396
2005535710.tif 000397
2005535710.tif 000398
2005535710.tif 000399
2005535710.tif 000400
2005535710.tif 000401
例５７０
（２Ｓ）−｛［（２−ビフェニル−４−イル−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−（２Ｓ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（２Ｓ）−｛［（２−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｍｅｔｈｙｌ｝−（２Ｓ）−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−（メトキシカルボニル）塩化エチルアンモニウム（１．３３７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０相当、９１３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬとＴＨＦ２５ｍＬの混合物に溶かした溶液に、氷酢酸（１．５相当、０．４０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。これに、ＮａＣＮＢＨ３をＴＨＦ（１．５相当、６．８７ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ）に溶かした溶液１．０Ｎを、少量ずつ加え、反応混合物を室温で夜通し攪拌した。溶剤を除去し、残留物を水およびＤＣＭに溶解させ、分離させた。有機質の部分を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１  ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４０ｇ、７２％）が無色透明の油として得られた。
【０３９３】
引き続き、１３ｍＬ  ｄｒｙ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした生成物の一部（５８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３．０相当，３．９９ｍｍｏｌ、０．５６ｍＬ）の存在下、０℃で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）に溶かした４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−塩化カルボニル（１．２相当、４５５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸を、塩化チオニルの純溶液中の逆流部で加熱した後、余分な試薬および揮発物を真空内で除去して合成したもの）で濃縮させた。この反応物を、反応がＴＬＣにより完了したことが示されるまでその温度で攪拌し、周囲温度まで次第に暖まるようにした。溶剤を除去し、粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、表題の化合物、（２Ｓ）−｛［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−（２Ｓ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、７６％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ  ６８７（Ｍ＋１）＋。
【０３９４】
例５７１
（２Ｓ）−（２−｛［（２−ビフェニル−４−イル−１−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−（２Ｓ）−ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
（（２Ｓ）−（２−｛［（２−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−１−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｍｅｔｈｙｌ｝−（２Ｓ）−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
乾燥したフラスコ内に、２−（２Ｓ）−｛［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）（調製方法は、例５７０を参照）を入れ、フラスコに蓋をし、乾燥したＮ２でパージした。次に、フラスコに５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを入れ、室温で約１時間攪拌した。溶剤を除去し、粗製品をエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、３０２ｍｇ（１００％）の望ましい生成物、（２Ｓ）−｛［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジニウムが得られたが、この塩化物はこれ以上精製せずに使用された。
【０３９５】
一般的手順Ｆで説明したとおり、アミン塩酸塩（４０ｍｇ、６４マイクロモル）を無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、これに２−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（３．０相当、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．１相当、０．８ｍｇ、６．４μｍｏｌ）を加え、反応をさせた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇ（７９％）の表題の化合物、２−（２Ｓ）−｛［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステルが得られた。ＬＣ／ＭＳ  ７８５（Ｍ＋１）＋。
【０３９６】
例５７２
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［［（２Ｒ）−１−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ピロリジン−２−メチル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−［［（２Ｒ）−１−（２−ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ−ａｃｅｔｙｌ）−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｍｅｔｈｙｌ］−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
表題の化合物の合成は、（２Ｓ）−｛［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−（２Ｒ）−塩化ピロリジニウム（例５７０の（２Ｓ）−｛［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−（２Ｓ）−塩化ピロリジニウムの合成における中間体とあらゆる面で類似）を媒介として、ピロリジン環の２位置における立体化学的方向性を除き、全ての面で進行する。こうして、この中間体の合成は、手順の最初のステップで（２Ｓ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（２Ｒ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと置き換えることを除いては、例５７０および５７１に説明したとおり進行する。
【０３９７】
（２Ｓ）−｛［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−（２Ｒ）−塩化ピロリジニウム（１５ｍｇ、２４μｍｏｌ）を、乾燥したＮ２が０℃の状態で、無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液に、２−塩化チオフェンアセチル（３．０相当、７２μｍｏｌ、８．９μＬ）と、トリエチルアミン（５．０相当、０．１２ｍｍｏｌ、１７μＬ）を順に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した後、溶剤を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、精製アミド、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［［１−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ピロリジン−（２Ｒ）−イルメチル］−（４’トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１７ｍｇ、１００％）が得られた。このエステルを、一般的手順Ｃに従い、けん化した。こうして、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［［１−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ピロリジン−（２Ｒ）−イルメチル］−（４’トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１６ｍｇ、２３μｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦおよびメタノール４：１混合物に溶かし、０℃まで冷却して、０．１ｍＬの２Ｎ水溶性ＬｉＯＨを加えた。この反応により、表題の化合物、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［［１−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ピロリジン−（２Ｒ）−イルメチル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（１４ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ：６９７（Ｍ＋１）＋。
【０３９８】
例５７３
（２Ｓ）−［［２−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−エチル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル
（（２Ｓ）−［［２−（２−Ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｔｈｉａｚｏｌｅ−５−ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−ｅｔｈｙｌ］−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−３−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル−アンモニウム塩化物（１．８３３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）および（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０相当、１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとメタノールがそれぞれ２５ｍＬの混合物に溶かした溶液に、氷酢酸（２．０相当、０．７２ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で夜通し攪拌した後、揮発物を真空内で除去した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、必要な二級アミン、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（７７５ｍｇ、３１％）が得られた。
【０３９９】
この二級アミン（８０３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、４’−リフルオロメチル−ビフェニル−４−塩化カルボニル（１．２４相当、７１３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）（調整方法は、例５９１を参照）と、４０ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２中で、トリエチルアミン（３．０相当，０．８４ｍｌ、６．０６ｍｍｏｌ）の存在下、０℃で１時間反応させた後、混合物を周囲温度まで温まるようにし、夜通し攪拌した。揮発物を真空内で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（９９６ｍｇ、７６％）が得られた。この化合物の一部（３９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、乾燥したフラスコに入れ、隔壁で蓋をし、乾燥したＮ２でパージした。フラスコに、１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を入れ、室温で１時間攪拌し、この時点で、ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。揮発物を除去し、残留物をエーテルに溶かし、ヘキサンを用いて粉末化した。粗製品、２−［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル−アンモニウム  塩化物（３５６ｍｇ、１００％）は、それ以上の精製をせずに使用した。
【０４００】
２−［（２−ビフェニル−４−イル−（１Ｓ）−メトキシカルボニル−エチル）−（４’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル−アンモニウム  塩化物（４０ｍｇ、６９μｍｏｌ）および２−アセチル−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−塩化スルホニル（３．０相当、５２．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に０℃で混合したものに、ピリジン（５．０相当、２８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１相当、０．８ｍｇ、６．９μｍｏｌ）を加え、その混合物周囲温度まで次第に温まるようにして、夜通し攪拌した。その溶剤を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物、（２Ｓ）−［［２−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−エチル］−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（４２ｍｇ、８０％）が得られた。ＬＣＭＳ  ７６５（Ｍ＋１）＋。
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０４０１】
【表１６】
2005535710.tif 000402
2005535710.tif 000403
2005535710.tif 000404
2005535710.tif 000405
2005535710.tif 000406
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2005535710.tif 000408
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2005535710.tif 000413
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2005535710.tif 000415
2005535710.tif 000416
2005535710.tif 000417
2005535710.tif 000418
例６３５
２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（２−｛［１−（４−Ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−３−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
ヒドラジン（１．００ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸塩（１．００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．００ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルに溶かした溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、希望のエステルが白色の固体として得られた。次に、このエステルを、一般的手順Ｊにより加水分解し、希望の１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が白色の固体として得られた。
【０４０２】
上記の酸をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ａで説明したとおり、（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．３００ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３００ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４２５ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで移動相（ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ）としてＣＨＣｌ３を用いて精製して、０．２９０ｇ（６１％）の２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステル（０．１４０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順ＩによりＬｉＯＨ（０．０３５ｇ）で処理し、白色の固体として、表題の化合物  ２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．１２５ｇ、９２％）が得られた。ＬＣＭＳ：５８２（Ｍ＋１）＋。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９４［ｄ，１Ｈ］、８．０７［ｓ，１Ｈ］、７．７６［ｍ，２Ｈ］、７．５７［ｍ，４Ｈ］、７．４２［ｍ，６Ｈ］、４．６４［ｍ，１Ｈ］、３．２２［ｍ，１Ｈ］、３．０５［ｍ，１Ｈ］。
【０４０４】
例６３６
２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（２−｛［１−（４−Ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−３−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．３００ｇ、１．０９７ｍｍｏｌ、ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｉｎ  例６３５で調製）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ａで説明したとおり、（２Ｓ）−アミノ−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．３９４ｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４１６ｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５８５ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製化合物を、エチルエーテルで洗浄して精製し、０．３００ｇ（４７％）の２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステル（０．１２５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順ＩによりＬｉＯＨ（０．０３１ｇ）で処理し、白色の固体として表題の化合物２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（０．１０５ｇ、８７％）が得られた。ＬＣＭＳ：５６５（Ｍ＋１）＋。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９２［ｄ，１Ｈ］、８．３９［ｓ，１Ｈ］、８．１８［ｄ，２Ｈ］、８．０９［ｄ，２Ｈ］、７．９６［ｄ，２Ｈ］、７．８７［ｍ，２Ｈ］、７．７１［ｍ，４Ｈ］、４．８３［ｍ，１Ｈ］、３．５８［ｍ，１Ｈ］、３．３６［ｍ，１Ｈ］。
【０４０６】
例６３７
（２Ｓ）−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（（２Ｓ）−｛［１−（４−Ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−３−（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２００ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｉｎ  例６３５）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ａで説明したとおり、２−Ｌ−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．２１３ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２７７ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４５０ｍｌ、２．５６６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルでＣＨＣｌ３（＋１０％ヘキサン）を用いて精製して、０．１５０ｇ（４１％）の３−ビフェニル−４−イル−２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステル（０．０８５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液を、一般的手順Ｉにより、ＬｉＯＨ（０．０２５ｇ）で処理し、白色の固体として表題の化合物３−ビフェニル−４−イル−２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（０．０７０ｇ、８５％）が得られた。ＬＣＭＳ：４９８（Ｍ＋１）＋。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９４［ｄ，１Ｈ］、８．０８［ｓ，１Ｈ］、７．５８［ｍ，６Ｈ］、７．４２［ｍ，７Ｈ］、４．６３［ｍ，１Ｈ］、３．２２［ｍ，１Ｈ］、３．０４［ｍ，１Ｈ］。
【０４０８】
３−ビフェニル−４−イル−（２Ｓ）−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−（２Ｓ）−｛［１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
【０４０９】
【表１７】
2005535710.tif 000419
2005535710.tif 000420
2005535710.tif 000421
2005535710.tif 000422
2005535710.tif 000423
例６５５
３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．４００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６５％）（０．１４５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を０ｏＣで加えた。水素ガスの放出が止まった後、新たに蒸留した臭化ベンジル（０．４４９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、その溶液に加えた。反応混合物を、２５〜３０℃で５時間攪拌し、透明の溶液が得られた。次に、減圧下、４０ｏＣ以下で溶剤を除去した。残留物を、水（３０ｍｌ）に溶かし、酢酸エチル（一回当たり２０ｍｌを２回）を用いて溶液を抽出した。さらに、混合有機質層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。
【０４１０】
次に、酢酸エチルを、減圧下で除去して、無色の油として３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（０．４２１ｇ、６０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋１）。
【０４１１】
３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（０．４２１ｇｍｓ、１．１ｍｍｏｌ）に、２ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌをジオキサン（８．８ｍｍｏｌ）に溶かしたものを加え、３０分間攪拌した。次に、減圧下でＨＣｌを除去した後、残留物をジクロロメタンおよびヘキサンで２〜３粉末化し、溶剤を減圧下で除去して、白色の固体として化合物のＨＣｌ塩、（２Ｓ）−アミノ−３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．３００ｇ、９０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ＋１）。
【０４１２】
（２Ｓ）−アミノ−３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．１５０ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（０．１３６ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と反応させ、３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られた。次に、結果として生じる化合物を、一般的手順Ｃに従い加水分解し、表題の化合物（０．２００ｇ、８０％）が得られた。
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．２（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｓ，２Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，４Ｈ）、７．９４（ｍ，４Ｈ）、８．１７（ｍ，４Ｈ）、８．２８（ｄ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，２Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、９．３（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．２（Ｍ＋１）＋。
【０４１４】
例６５６
３−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−［（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．２００ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２０８ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）と反応させ、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．３１３ｇ、８５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋１）。
【０４１５】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．３１３ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）に、２ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌをジオキサン（３．３ｍｍｏｌ）に溶かしたものを加え、３０分間攪拌した。次に、ＨＣｌを減圧下で除去した後、残留物をジクロロメタンおよびヘキサンで２〜３回粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）し、溶剤を減圧下で除去し、白色の固体として化合物のＨＣｌ塩、３−アミノ−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．３００ｇ、９０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋１）。
【０４１６】
３−アミノ−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．２００ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｅに従い、ビフェニル−４−カルバルデヒド（０．０８０ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２０８ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）で還元的アミノ化して、３−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これをさらに一般的手順Ｃに従い加水分解し、３−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（０．１９０ｇ、７０％）が得られた。
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：３．９（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｂｄ，２Ｈ）、８．１９（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｄ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋１）。
【０４１８】
例６５７
３−（ビフェニル−４−イルメチル−メチル−アミノ）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ）−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
上記の例６５６に従い調製した３−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、手順Ｅに従い、ホルムアルデヒド（０．０１０ｍｌ，０．０９３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３９ｇｍｓ，０．１８６ｍｍｏｌ）で、還元的アミノ化して、対応する３−（ビフェニル−４−イルメチル−メチル−アミノ）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを、一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．０４０ｇ、８０％）が得られた。
【０４１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｂｄ，２Ｈ）、８．１９（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｄ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３（Ｍ＋１）。
【０４２０】
例６５８
３−（ビフェニル−４−イルメチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ）−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
上記の例６５６に従い調製した３−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、手順Ｅに従い、４−ピリジンカルバルデヒド（０．０１０ｍｌ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３９ｇｍｓ、０．１８６ｍｍｏｌ）で還元的アミノ化して、対応する３−（ビフェニル−４−イルメチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．０４０ｇ、８０％）が得られた。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：３．３（ｍ，２Ｈ）、４．００１（ｓ，４Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．７５（ｍ，８Ｈ）、７．８−７．９３（ｍ，４Ｈ）、８．１７（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｍ，４Ｈ）、８．７７（ｄ，２Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．４（Ｍ＋１）。
【０４２２】
例６５９
３−（ビフェニル−４−イルメチル−フラン−２−イルメチル−アミノ）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｆｕｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ）−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
上記の例６５７に従い調製した３−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、手順Ｅに従い、フラン−２−カルバルデヒド（０．００９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３９ｇｍｓ，０．１８６ｍｍｏｌ）で還元的アミノ化して、対応する３−（ビフェニル−４−イルメチル−フラン−２−イルメチル−アミノ）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．０３０ｇ、６０％）が得られた。
【０４２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：３．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，３Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，８Ｈ）、８．２４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９．３（Ｍ＋１）。
【０４２４】
例６６０
３−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−［（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
上記の例６５６に従い調製した３−アミノ−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．１００ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａに従い、ビフェニルカルボン酸と反応させ、対応する３−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．０９５ｇ、６５％）が得られた。
【０４２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄｄ，４Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，９Ｈ）、９．１６（ｍ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．２（Ｍ＋１）。
【０４２６】
例６６１
（２Ｓ）−２，３−ビス−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（（２Ｓ）−２，３−Ｂｉｓ−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
（２Ｓ）−２，３−ジアミノ−プロピオン酸メチルエステル（０．０８０ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａで説明したとおり、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２２４ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）と反応させて、対応する（２Ｓ）−３−ビス−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを一般的手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．１５０ｇ、６０％）が得られた。
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：４．１６（ｍ，２Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，８Ｈ）、８．２８（ｍ，８Ｈ）、９．１８（ｍ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１．２（Ｍ＋１）。
【０４２８】
例６６２
３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（３−（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−（２Ｓ）−［（４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
上記の例６５６に従い調製した３−アミノ−（２Ｓ）−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．１００ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）に、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）の順に加え、１０分間攪拌した。この混合物に、ビフェニル−４−塩化スルホニル（０．０６２ｇ、０２７３ｍｍｏｌ）を０ｏＣで加え、その反応を周囲温度で攪拌した。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２０ｍｌ）、鹹水（２０ｍｌ）の順に洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。また、減圧下で濃縮させて、３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを手順Ｃに従い加水分解して、表題の化合物（０．０４５ｇ、５０％）が得られた。
【０４２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、８．１７（ｍ，７Ｈ）、８．２７（ｍ，４Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．１（Ｍ＋１）。
生物学的試験法
以下の試験法は、第ＩＸ因子の機能の拮抗において効力のある式（Ｉ）の化合物の識別に利用される。式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子の機能の拮抗において効力があり、内因性凝固経路の阻害剤として有用である。
試験の一般的な手順
第ＩＸａ因子蛍光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）ベース分子試験法：
基質ＣＨ３ＳＯ２−（Ｄ）−ＣＨＧ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ  ＡｃＯＨ（メチル  スルホニル−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−グリシル−アルギニン−７−アミノ−４−メチルクマリド一酢酸塩）を切断する第ＩＸａ因子をもとに、蛍光生成物が生成される方法で、Ｃｅｎｔｅｒｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．から入手可である。
１２μＬの４倍に希釈した化合物（最終１％ＤＭＳＯ）を、２４μＬのＦＩＸａ（ＨＣＩＸＡ−００５０  Ｈａｅｍｏｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．Ｅｓｓｅｘ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＶＴ）３．９ユニット／ｍＬを８０％のエチレングリコール、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１００ｍＭのトリス（ｐＨ  ７．４）を含む緩衝液に溶かしたものと一緒に、室温で１０分間保温する。反応は、１２μＬの０．５  ｍＭ  ＦＩＸａ  基質（Ｐｅｆａ−１０１４８、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ  Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を加えると始まる。反応を室温で１０分間保温した後、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（スペクトロマックス  ジェミニ）蛍光プレート読み取り器で、励起波長を３４０ｎｍ、また放射波長を４４０ｎｍにして、プレートを読み取る。試験化合物の濃度変化からＩＣ５０が計算される。表１の例では、ＩＣ５０が３０μｍｏｌ未満のとき、この試験法の第ＩＸ因子が抑制される。
第ＩＸａ因子生体外凝固試験法：
クエン酸塩添加ヒト血漿と外来性のヒト第ＩＸａ因子とを用いて凝固の抑制を濁度で測定する方法。
【０４３０】
第ＩＸ因子の潜在的な阻害剤を、クエン酸塩添加ヒト血漿、セファリン、およびヒト第ＩＸ因子の混合物に加えて、最終濃度を０．８Ｕ／ｍｌにする。混合物を、３７℃で１０分間保温する。凝固は、１０ｍＭのＣａＣｌ２を加えることで始まる。光学濃度を、４０５ｎｍで５分間測定する。相対ＩＣ５０と最大効力が計算される。
【０４３１】
第一の対照試験は、クエン酸塩添加ヒト血漿、セファリン、およびヒト第ＩＸ因子の混合物を用いて実施する。第二の対照試験は、クエン酸塩添加ヒト血漿およびセファリンの混合物を用いて実施する。二つの対照試験について凝固は、ＣａＣｌ２を加えることで始まり、光学濃度を４０５ｎｍで５分間測定する。
【０４３２】
光学濃度と、二つの対照試験および式（Ｉ）の化合物の各種濃度での時間とのグラフの分析では、第ＩＸ因子により、Ｃａ＋２に誘発されるヒト血清の凝固にかかる時間が減少することが示される。また、分析では、第ＩＸ因子の存在下では、式（Ｉ）の化合物により、Ｃａ＋２に誘発される凝固時間が延長されることが示される。
【０４３３】
第Ｘａ因子生体外凝固試験法は、式（Ｉ）の化合物を使用して、第ＩＸａ因子生体外凝固試験法と同一または類似した条件下で実施する。これらのデータにより、式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子の部分阻害薬または部分拮抗薬であることが示される。例えば、第ＩＸ因子の存在下で、式（Ｉ）の化合物のある範囲の濃度において、Ｃａ＋２に誘発される凝固時間が７００秒から１５００秒に延長されるとき、第Ｘａ因子の存在下では、式（Ｉ）の化合物の同一範囲の濃度では、Ｃａ＋２に誘発される凝固時間は、２００秒から変化しなかった。
【０４３４】
本発明ではさらに、本発明の化合物を調節する第ＩＸ因子からなる薬剤の成分供給されている。本書で使用するとき、「薬学的組成」という用語は、哺乳類の宿主に、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより、または直腸から、従来の無毒担体、希釈剤、アジュバント（補助剤）、媒体およびこれに類似するものを含む単位投与製剤（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として投与しうる組成であることを示す。本書で使用するとき、「非経口的な」という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、大槽内注入、または注入技法によるものなどを含む。
【０４３５】
本書で使用するとき、「第ＩＸ因子」という用語は、血液凝固第ＩＸ因子を意味し、その活性化・非活性化の両方の形態を含む。
【０４３６】
本書で使用するとき、「治療的に有効な量」という用語は、動物やヒトについて求めている治療反応を誘発する薬物や薬剤の量を示す。
【０４３７】
本発明の一化合物を含む薬剤の成分は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性または油性の懸濁液、撒布可能な粉末または顆粒、乳濁液、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシルなどの、経口用に適した形態としうる。経口用が意図された成分は、既知の任意の方法に従い調製ができ、またそのような成分には、薬剤として的確で口当たりのよい製剤とする目的で、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤のなかから選んだ１つ以上の薬剤を含めることもできる。錠剤には、有効成分を、錠剤の製造に適した無毒性の医薬品として容認される賦形剤に混合することができる。これらの賦形剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈液、コーンスターチやアルギン酸などの顆粒化物質および分解剤、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤などがある。錠剤は、被覆のないものでもよく、また胃腸管での分解および吸収を遅らせるために既知の技法により被膜を施すことができ、そうすると長期間にわたる持続的作用が得られる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を採用しうる。また、米国特許第４，３５６，１０８号、第４，１６６，４５２号および第４，２６５，８７４号に説明のある技法により被膜を施し、浸透圧性治療用錠剤を形成して放出を制御することもできる。
【０４３８】
経口用の製剤形態としては、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなど不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水や、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油性媒体と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０４３９】
水溶性懸濁液には、活動性のある化合物を水溶性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合したものを含みうる。このような賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント（ｇｕｍ  ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）およびアラビアゴム（ｇｕｍ  ａｃａｃｉａ）などの懸濁剤がある。分散剤または湿潤剤としては、レシチンなどの自然発生的なホスファチド、または酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物（ステアリン酸ポリオキシエチレンなど）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（ヘプタデカエチル−エネオキシセタノールなど）、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから取り出した部分エステルとの縮合物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、酸化エチレンと、脂肪酸および無水ヘキシトールから取り出した部分エステルとの縮合物（ポリエチレンソルビタンモノオレアートなど）がある。水溶性懸濁液には、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および蔗糖やサッカリンなど１種以上の甘味剤などがある。
【０４４０】
油性の懸濁液は、有効成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、やし油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させて調合することができる。油性の懸濁液には、蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールなどの増粘剤を含みうる。上記に挙げたものなどの甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりのよい経口用製剤とすることができる。これらの成分を、アスコルビン酸などの抗酸化薬を添加することで保存することもできる。
【０４４１】
水を加えて水溶性懸濁液を調製するのに適した撒布可能な粉末および顆粒にすることで、有効な化合物を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤と混合できる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤の例には、上記に既に言及したものが挙げられる。甘味料、香味剤、および着色剤など、その他の賦形剤を加えることもできる。
【０４４２】
本発明の薬剤の成分は、水中油乳濁液の形態にすることもできる。油性の相としては、オリーブ油やラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物がある。適切な乳化剤としては、アラビアゴムやトラガカントなどの自然発生的なゴム、ダイズなどの自然発生的なホスファチド、レシチン、および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導したエステルや部分エステル（ソルビタンモノオレアートなど）、ならびに前述の部分エステルと酸化エチレンとの縮合物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど）がある。乳濁液にも、甘味料および香味剤を含めることができる。
【０４４３】
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、蔗糖などの甘味剤と一緒に調合することができる。この製剤形態には、粘滑薬、防腐剤、香味剤および着色剤などを含めることもできる。薬剤の成分は、水性または油性の滅菌注射用懸濁液の形態とすることもできる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の方法により調合できる。また、滅菌注射用製剤は、滅菌注射用溶液または懸濁液を無毒性の非経口的に容認される希釈剤または溶剤に溶かしたものとすることができる（１，３−ブタンジオール溶液など）。採用が考えられる容認可能な媒体および溶剤としては、水、リンゲル液、および生理食塩水などがある。さらに、滅菌済み不揮発性油も、溶剤や源濁剤として採用することができる。この目的では、合成によるモノグリセリドまたはジグリセリドを使用して、任意の無刺激性の不揮発油を採用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製での用途がある。
【０４４４】
成分は、本発明の化合物を直腸投与するための座薬の形態とすることもできる。これらの成分は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体となる適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調整でき、こうして、直腸内で融けて薬物が放出されるようにすることができる。このような材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコールなどがある。
【０４４５】
局所的な用途として、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液などが考えられる。この用途の目的として、局所的な適用には、口内洗浄剤およびうがい薬などがある。
【０４４６】
本発明の化合物は、リポソームのデリバリーシステムの形態としても投与することができ、これには、小さな単ラメラ層ベシクル（ｓｍａｌｌ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、大きな単ラメラ層ベシクル（ｌａｒｇｅ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、および多ラメラ層ベシクル（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）などがある。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、各種のリン脂質から形成しうる。本発明では、本発明のプロドラッグも提供している。
【０４４７】
薬剤として容認できる本発明の化合物の塩で、その構造内に塩基性基または酸性基をもつものも、本発明の範囲に含まれる。「薬剤として容認できる塩」という用語は、本発明の化合物の無毒性の塩のことで、一般に、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させるか、酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させるかにより調製される。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾアート、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭素塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、次酢酸、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエトヨウ化物、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩などの塩がある。−ＣＯＯＨなどの酸性の置換基がある場合には、投与形態として使用するために、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩、およびこれに類似するものを形成しうる。アミノなどの塩基性基、ピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカル、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、オキスル酸塩、マレイン酸塩、ビルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、ベンゾアート、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩およびこれに類似するものなどの酸性の塩がある場合には、『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（薬学ジャーナル）』、６６，２（１９７７）ｐ．１〜１９に列挙された薬剤として容認しうる塩に関連する酸が含まれる。
【０４４８】
薬学的に容認できないその他の塩が、本発明の化合物の調製において有用であることもあり、これらも、本発明のさらなる一面となる。
【０４４９】
さらに、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶剤との溶媒和物を形成することもできる。こうした溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれる。
こうして、本発明の別の面で、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬剤として容認できる塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ、および１種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤などで構成される薬学的組成が提供される。薬学的組成の一実施例において、式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の拮抗薬である。薬学的組成の別の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の部分拮抗薬であり、ここで、部分拮抗薬は、生理学的耐容量において、完全ではないが活性を阻害する化合物で構成される。薬学的組成の別の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ活性の部分拮抗薬であり、ここで式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の最高９５％を阻害する。薬学的組成の別の実施例において，式（Ｉ）の化合物は第ＩＸ因子活性の部分拮抗薬であり、ここで式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の最高８０％を阻害する。薬学的組成の別の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の部分拮抗薬であり、ここで式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の最高５０％を阻害する。薬学的組成の別の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子を媒介とする血液凝固を拮抗する。
【０４５０】
本発明の別の面で、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬剤として容認できる塩、溶媒和物、そのプロドラッグ、および１種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤などからなる薬学的組成が提供され、ここで、その治療的に有効な量の式（Ｉ）は、外因性の凝固カスケードと比較して、内因性の凝固カスケードを優先的に阻害する。薬学的組成の一実施例において、上記の治療的に有効な量の式（Ｉ）は、８０％を超える内因性の凝固カスケードを阻害し、かつ５０％未満の外因性の凝固カスケードを阻害する。薬学的組成の別の実施例において、上記の治療的に有効な量の式（Ｉ）は、少なくとも部分的に第ＩＸ因子生物活性を拮抗する持続的血中濃度を達成・維持するために十分な量で構成される。この持続的血中濃度は、約０．０１μＭ〜２ｍＭの範囲の濃度であることが望ましく、約１μＭ〜３００μＭの濃度であることがより望ましく、約２０μＭ〜約１００μＭの濃度であることがさらに望ましい。
【０４５１】
本発明の別の面で、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬剤として容認できる塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ、および１種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤などからなる薬学的組成が提供されるが、ここで、この治療的に有効な量は、被験者にある第ＩＸ因子の生物活性を少なくとも部分的に阻害する十分な量の式（Ｉ）の化合物、少なくとも１種の第ＩＸ因子を媒介とする疾患を少なくとも部分的に改善するために十分な量の式（Ｉ）の化合物、または被験者における内因性の凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するために十分な量の式（Ｉ）の化合物から構成される。薬剤の成分の一実施例で、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、脳卒中を含む。薬剤の成分の別の実施例において、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、深部静脈血栓を含む。  薬剤の成分の別の実施例において、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、深部静脈血栓を含む。ここで、上記の血栓症は、外科的処置、長期間の拘束のほか、抗リン脂質抗体症候群、Ｃタンパク質欠乏およびＳタンパク質欠乏などの後天的または遺伝性凝血促進状態、または再発性流産または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの急性および慢性炎症などと関連する。別の実施例において、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、血液透析や静脈性血液ろ過による腎臓病の治療に関連した過度の凝固を含む。別の実施例において、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、心血管疾患を含む。別の実施例において、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、心血管疾患で、ここで、この心血管疾患は、心筋梗塞、不整脈、または動脈瘤を含む。
【０４５２】
別の面で、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、および１種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤からなる薬学的組成を提供し、ここで、この薬学的組成は、凝固を低減する化合物の代わりに、またはその補助として使用される。
【０４５３】
別の面で、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、および１種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤のほか、さらに１種以上の治療薬で構成される薬学的組成を提供する。
【０４５４】
別の面で、本発明は、第ＩＸ因子の正常な生物学的機能の阻害のための方法を提供し、これには式（Ｉ）の化合物を必要とする被験者への投与などが含まれる。この方法の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の拮抗薬である。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子を媒体とする血液凝固に拮抗する。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、その被験者において第ＩＸ因子の生物活性に部分的に拮抗するのに十分な量が投与される。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の拮抗薬である。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子を媒体とする血液凝固に拮抗する。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、その被験者において第ＩＸ因子の生物活性に部分的に拮抗するのに十分な量が投与される。この方法の別の実施例において、上記の薬学的組成が、経口投与用または非経口的服用ユニットの形態で投与される。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、一日の体重１ｋｇ当たりの用量約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、一日の体重１ｋｇ当たりの用量約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、一日の体重１ｋｇ当たりの用量約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、凝固を低減する化合物の代わりに、またはその補助として使用される。
【０４５５】
別の面で、本発明は、第ＩＸ因子の正常な生物学的機能を抑制するための方法を提供し、これには式（Ｉ）の化合物を必要とする被験者への投与などが含まれるが、ここで上記の式（Ｉ）の化合物は、治療的に有効な量の上記の式（Ｉ）の化合物のほか、１種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、希釈剤などからなる薬学的組成として、その被験者に投与される。この方法の一実施例において、上記の治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物は、上記被験者の内因性の凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するために十分な量の式（Ｉ）の化合物からなる。この方法の別の実施例において、上記の治療的に有効な量の式（Ｉ）は、外因性の凝固カスケードと比較して、内因性の凝固カスケードを優先的に阻害する。この方法の別の実施例において、上記の治療的に有効な量の式（Ｉ）は、８０％を超える内因性の凝固カスケードを阻害し、かつ５０％未満の外因性の凝固カスケードを阻害する。この方法の別の実施例において、式（Ｉ）の化合物の上記の治療的に有効な量は、少なくとも部分的に第ＩＸ因子生物活性を拮抗する持続的血中濃度を達成・維持するために十分な量で構成される。この持続的血中濃度は、約０．０１μＭ〜２ｍＭの範囲であることが望ましく、約１μＭ〜３００μＭの濃度であることがより望ましく、約２０μＭ〜約１００μＭの濃度であることがさらに望ましい。この方法の別の実施例において、上記の薬学的組成は、さらに１種以上の治療薬で構成される。
【０４５６】
別の面で、本発明は、第ＩＸ因子の正常な生物学的機能を抑制する方法を提供し、これには式（Ｉ）の化合物を必要とする被験者への投与などが含まれるが、ここで、上記の式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子の部分拮抗薬であり、ここで、部分拮抗薬は、生理学的耐容量において、完全ではないが活性を阻害する化合物で構成される。この方法の一実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の最高９５％を阻害する。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の最高８０％を阻害する。この方法の別の実施例において、上記の式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子活性の最高５０％を阻害する。
【０４５７】
別の面で、本発明は、第ＩＸ因子の正常な生物学的機能を抑制するための方法を提供し、これには式（Ｉ）の化合物を必要とする被験者への投与などが含まれるが、ここで、上記の式（Ｉ）の化合物は、治療的に有効な量の上記の式（Ｉ）の化合物のほか、１種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、希釈剤などで構成される薬学的組成としてその被験者に投与されるが、ここで、上記の治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物は、第ＩＸ因子を媒介とする疾患の治療または予防のために十分な量の式（Ｉ）の化合物から構成される。この方法の一実施例において、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、脳卒中を含む。この方法の別の実施例において、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、深部静脈血栓を含む。血栓症は、外科的処置、長期間の拘束のほか、抗リン脂質抗体症候群、Ｃタンパク質欠乏およびＳタンパク質欠乏などの後天的または遺伝性凝血促進状態、または再発性流産または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの急性および慢性炎症に関連していることがある。この方法の別の実施例において、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、血液透析や静脈性血液ろ過による腎臓病の治療に関連する凝固を含む。この方法の別の実施例において、上記の第ＩＸ因子を媒介とする疾患は、心血管疾患を含む。心血管疾患は、心筋梗塞、不整脈、または動脈瘤に関連していることがある。
【０４５８】
本発明のまた別の面では、本発明の第ＩＸａ因子モジュレーターは、アジュバント療法または併用療法の処置で、他の既知の治療薬とともに利用される。
【０４５９】
本書で使用するとき、「治療」という用語は、患者が被っている所定の障害に対するあらゆる種類の治療のことを言い、これには、障害やその障害の結果として現れる症状の殆どの軽減、そしてさらに特定の障害の完全な治癒や、障害発症の予防が含まれる。
【０４６０】
以下は、網羅的ではないが、アジュバント（補助剤）および追加治療薬を列挙したものであり、本発明の第ＩＸａ因子拮抗薬との組合せに利用できる。
１．鎮痛薬：アスピリン
２．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
３．ＤＭＡＲＤ（病状緩和抗リウマチ薬）：メトトレキセート、金剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
４．生物学的反応修飾因子、ＤＭＡＲＤ：Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ糖質コルチコイド
さらに望ましい実施例において、本発明は、第ＩＸａ因子を媒介とする疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験者へ、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を単独で、または抗生物質、ホルモン、生物学的反応修飾因子、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、血栓溶解剤、抗鬱薬、および抗痙攣薬のなかから選択した治療薬と組み合わせて投与することなどが含まれる。
【０４６１】
概して、本発明の化合物、望ましくは式（Ｉ）は、治療を受ける被験者の体重１ｋｇ当たりの量約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの投与レベルで投与され、一日の体重当たりの用量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであることがより望ましく、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇであることがさらに望ましい。一用量を製造するための担体材料と組み合わせることのできる有効成分の量は、治療を受ける受容者や、特定の投与様式により異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤には、１ｍｇ〜２ｇの式（Ｉ）の化合物と、全組成の約５〜９５パーセントとしうる適切かつ使いよい担体材料が含まれる。用量単位の各形態には、一般に、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分が含まれることになる。この用量は、治療を受ける被験者の特定の臨床状態に基づき、臨床医が個別に調節すべきである。こうして、特定の任意の患者についての具体的な投与レベルは、採用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食餌、投与時刻、投与経路、排泄率、複合薬および治療中の特定の疾病の重症度などの要素に応じて異なることが理解できる。
【０４６２】
この発明について、その一定の望ましい実施例を参照しながら説明・例証したが、この分野の熟練者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、各種の変更、修正、および置き換えが可能であることは理解できる。例えば、第ＩＸａ因子を媒介とする疾病を治療中である哺乳動物の応答性の違いの結果として、本書に記載した望ましい用量以外の有効な用量を適用することができる。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択した特定の有効な化合物、薬学的担体が存在するかどうか、また採用する製剤の種類や投与の様式に従い、かつそれに依存して変化し、また、結果におけるそうした予測される変化や差異は、本発明の対象および実施方法に従って考慮されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０４６３】
本発明を以下の添付図面を参照して説明する。
【図１】図１は、内因性および外因性の血液凝固カスケードに関連する、外傷の時点から第Ｘ因子の活性化までの段階を示した図表である。
【図２】図２は、初期的な内因性および外因性の血液凝固カスケードの後の、第Ｘａ因子の形成から血栓が形成されるまでの段階を示した図表である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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