(57)【要約】本発明は、ヒト、具体的には小児及び／又は若年者のコンプライアンスが改善されたチュアブル錠であって、少なくとも一つのビタミン、場合により少なくとも一つのミネラル、リジン又は医薬的に許容され得るその塩、リジンのひどい風味をマスクすることができる少なくとも一つの甘味料、場合により一つの嬌味嬌臭剤及び医薬的又は栄養学的に許容され得る担体を含むことを特徴とする、上記錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分を含むことを特徴とする、ヒトによるコンプライアンスが改善された錠剤：
(a)  少なくとも一つのビタミン、
(b)  場合により少なくとも一つのミネラル、
(c)  リジン又は医薬的に許容され得るその塩、
(d)  リジンのひどい風味をマスクすることができる、少なくとも一つの甘味料及び場合により少なくとも一つの嬌味嬌臭剤、及び
(e)  医薬的又は栄養学的に許容され得る担体。
【請求項２】
(a)群が、β−カロテン、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＢ１ニトレート、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、ビタミンＥアセテート、葉酸、ビタミンＨ及びビタミンＰＰからなる群より選ばれる少なくとも一つのビタミンを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
(a)群が、単位用量当たり、0.4〜0.8 mgのβ−カロテン、500〜1500 IUのビタミンＡパルミテート、0.3〜1.0 mgのビタミンＢ１ニトレート、0.3〜1.0 mgのビタミンＢ２、0.3〜1.0 mgのビタミンＢ６塩酸塩、0.4〜1.0 μgのビタミンＢ１２、15〜40 mgのビタミンＣ、100〜300 IUのビタミンＤ３、3.0〜9.5 mgのビタミンＥアセテート、20〜80 μgの葉酸、10〜25 μgのビタミンＨ及び4〜10 mgのビタミンＰＰから本質的になるビタミンの混合物である、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
(b)群が、グルコン酸マンガン(II)、炭酸銅(II)、リン酸カルシウム、フマル酸鉄(II)、酸化亜鉛及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも一つのミネラルを含む、請求項１〜３のいずれか1項に記載の錠剤。
【請求項５】
(b)群が、単位用量当たり、0.2〜0.8 mgの炭酸銅(II)、150〜300 mgの無水リン二酸カルシウム、8.0〜20 mgのフマル酸鉄(II)、4〜9 mgの酸化亜鉛及び12〜28 mgの酸化マグネシウムから本質的になる混合物である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の錠剤。
【請求項６】
(c)群が、(L)-リジン一塩酸塩を含む、請求項1〜５のいずれか1項に記載の錠剤。
【請求項７】
(c)群が、単位用量当たり、10〜100 mgの(L)-リジン一塩酸塩から本質的になる、請求項１〜６のいずれか1項に記載の錠剤。
【請求項８】
(d)群が、カルシウムサッカリネート、シクラミン酸アンモニウム、アンモニウムグリシルヒジネート、アスパルテーム、グルコース及びグルシトール、例えばイノシトール、マンニトール、ソルビトール又はズルシトールからなる群より選ばれる少なくとも一つの甘味料、及び、天然の柑橘類又はオレンジフレーバー及びプロスウィート（登録商標）からなる群より選ばれる少なくとも一つの嬌味嬌臭剤を含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の錠剤。
【請求項９】
(d)群が、単位用量当たり、1.0〜10.0 mgのアスパルテーム（登録商標）、5.0〜50.0 mgのグルコースシロップ、200〜800 mgのソルビトール、5.0〜50.0 mgの天然オレンジフレーバー、及び1.0〜10.0 mgのプロスウィート（登録商標）から本質的になる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
(e)群が、希釈剤、賦形剤、固着剤、緩衝剤、膨潤剤、滑沢剤及び着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つの担体を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
小児及び／又は若年者によるコンプライアンスが改善された、咀嚼すること又はなめることが可能な錠剤であって、以下の成分：
(a)  単位用量当たり、0.4〜0.8 mgのβ−カロテン、500〜1500 IUのビタミンＡパルミテート、0.3〜1.0 mgのビタミンＢ１ニトレート、0.3〜1.0 mgのビタミンＢ２、0.3〜1.0 mgのビタミンＢ６塩酸塩、0.4〜1.0 μgのビタミンＢ１２、15〜40 mgのビタミンＣ、100〜300 IUのビタミンＤ３、3.0〜9.5 mgのビタミンＥアセテート、20〜80 μgの葉酸、10 〜25 μgのビタミンＨ及び4〜10 mgのビタミンＰＰから本質的になるビタミンの混合物、
(b)  単位用量当たり、0.2〜0.8 mgの炭酸銅(II)、150〜300 mgの無水リン酸二カルシウム、8.0〜20 mgのフマル酸鉄(II)、4〜9 mgの酸化亜鉛及び12〜28 mgの酸化マグネシウムから本質的になるミネラルの混合物、
(c)  単位用量当たり、10〜100 mgの(L)-リジン一塩酸塩、
(d)  単位用量当たり、1.0〜10.0 mgのアスパルテーム、5.0〜50.0 mgのグルコースシロップ、200〜800 mgのソルビトール、5.0〜50.0 mgの天然オレンジフレーバー及び1.0〜10.0 mgのプロスウィート（登録商標）から本質的になる甘味料及び嬌味嬌臭剤の混合物；
(e)  医薬的又は栄養学的に許容され得る担体、
を含み、ここで最終的な単位用量の重さが500〜2000 mgである、上記錠剤。
【請求項１２】
ヒトの生理的状態を向上させる方法であって、以下の成分を含む、咀嚼すること又はなめることが可能な錠剤を、有効量で、経口的にヒトに投与することを含む、上記方法：
(a)  少なくとも一つのビタミン、
(b)  場合により少なくとも一つのミネラル、
(c)  リジン又は医薬的に許容され得るその塩、
(d)  リジンのひどい風味をマスクすることができる、少なくとも一つの甘味料及び場合により少なくとも一つの嬌味嬌臭剤、及び
(e)  医薬的又は栄養学的に許容され得る担体。
【請求項１３】
小児及び／又は若年者の発達及び成長を増進させる方法であって、以下の成分を含む、咀嚼すること又はなめることが可能な錠剤を、有効量で、経口的にその小児及び／又は若年者に投与することを含む、上記方法：
(a)  少なくとも一つのビタミン、
(b)  場合により少なくとも一つのミネラル、
(c)  リジン又は医薬的に許容され得るその塩、
(d)  リジンのひどい風味をマスクすることができる、少なくとも一つの甘味料及び場合により少なくとも一つの嬌味嬌臭剤、及び
(e)  医薬的又は栄養学的に許容され得る担体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト、具体的には小児及び／又は若年者によるコンプライアンスが改善された錠剤であって、少なくとも一つのビタミン、場合により少なくとも一つのミネラル及びリジン又は医薬的に許容され得るその塩を含む上記錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
必須アミノ酸としてのリジンは、食欲を増進し、ビタミンＤ３と一緒になって、カルシウムの吸収を向上させることが知られている。栄養補助剤としてのリジンをとりあげる先行技術は、以下の参考文献により、最もよく説明されているかもしれない：Albanese A.A.ら、NY State J. Med. 1955年；55, 3453〜3456頁には、乳児食におけるリジンの補給が記載されている。Graham G.Gら、Am. J. Clin. Nutr. 1969年；22 (11)、1459〜1468頁には、乳児における評価のための小麦粉のリジン強化の効果が記載されている。Civitelli R.ら、Nutrition 1992年；8 (6), 400〜405頁には、ヒトにおける (L)-リジン及びカルシウムの代謝が開示されている。Furst P.、Nutrition 1993年； 9 (1)、 71〜72頁には、骨粗鬆症の予防法及び治療における栄養学上の手段としての(L)-リジンが示唆されている。Flodin N. W.、J. Am. Coll. Nutr. 1997年；16 (1)、7〜21頁には、リジンの代謝的役割、薬理及び毒理が概説されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、ヒト、特に、小児及び／又は若年者にリジン補助剤(supplementation)を提供する必要がある。しかし、小児は、その非常にひどい味のために、有効量のリジンを含むチュアブル錠をほとんど受容できないであろう。本発明の基礎となる課題は、小児及び／又は若年者に十分受容されるリジン含有チュアブル錠を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明は、ヒトによるコンプライアンスが改善された、以下の成分を含む錠剤に関する：
(a)  少なくとも一つのビタミン、
(b)  場合により、少なくとも一つのミネラル、
(c)  リジン又は医薬的に許容され得るその塩
(d)  リジンのひどい風味をマスクすることができる、少なくとも一つの甘味料及び場合により少なくとも一つの嬌味嬌臭剤、及び
(e)  医薬的又は栄養学的に許容され得る担体。
本発明の他の態様は、ヒトの生理学的状態を向上させる方法であって、本発明による錠剤を有効量で投与することを含む方法である。
さらに、本発明は、本発明による錠剤の製造方法に関し、その方法は、異なる成分(a)〜(e)を混合すること及び直接圧縮法により打錠することを含む。
【０００５】
発明の詳細な説明
特に、本発明は、小児及び／又は若年者が、なめるか(sucked)又は咀嚼する錠剤であって、リジンにより生じるひどい風味がマスクされている錠剤に関する。具体的には、本発明により、なめるか又は咀嚼する、経口投与を目的とした錠剤であって、有効成分としてリジン、一つ又はそれより多くのビタミン及び場合により一つ又はそれより多くのミネラルを含む錠剤が提供される。リジンは、好ましくは、医薬的に許容され得る塩形態で、具体的には(L)-リジン一塩酸塩として提供される。最も好ましくは、その錠剤は、単位用量当たり、10〜100 mg、具体的には約50 mgの(L)-リジン一塩酸塩を含む。
【０００６】
好ましくは、成分(a)は、レチノール等価物、例えばβ−カロテン又はビタミンＡ、ビタミンＢ、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、例えばビタミンＤ３、ビタミンＥ、葉酸、ビタミンＨ及びビタミンＰＰからなる群より選ばれる少なくとも一つのビタミンを含む。
以上及び以下に示す成分の量の範囲は、上記成分の明示された(declared)量に関し、また、好適な安定過剰量（stability overdosages）を含む。
【０００７】
最も好ましくは、成分(a)は、単位用量当たり、0.4〜0.8 mg、具体的には約0.5〜0.7mgのβ−カロテン、500〜1500 IU、具体的には約700〜1100 IUのビタミンＡパルミテート、0.3〜1.0 mg、具体的には約0.4〜0.6 mgのビタミンＢ１ニトレート、0.3〜1.0 mg、具体的には約0.5〜0.7 mgのビタミンＢ２、0.3〜1.0 mg、具体的には約0.5〜0.7 mgのビタミンＢ６塩酸塩、0.4〜1.0 μg、具体的には約0.5〜0.9 μgのビタミンＢ１２、15 〜40 mg、具体的には約20〜30 mgのビタミンＣ、100〜300 IU、具体的には約125〜200 IUのビタミンＤ３、3.0〜9.5 mg、具体的には約4.0〜6.5 mgのビタミンＥアセテート、20〜80 μg、具体的には約40〜70 μgの葉酸、10〜25 μg、具体的には約14〜21 μgのビタミンＨ及び4〜10 mg、具体的には約5〜8 mgのビタミンＰＰから本質的になるビタミンの混合物である。
【０００８】
好ましくは、成分(b)は、マンガン、例えばグルコン酸マンガン(II)、銅、例えば炭酸銅(II)、カルシウム、例えば無水リン酸二カルシウム、鉄、例えばフマル酸鉄(II)、亜鉛、例えば酸化亜鉛及びマグネシウム、例えば酸化マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも一つのミネラルを含む。
最も好ましくは、成分(b)は、単位用量当たり、0.2〜0.8 mg、具体的には約0.4〜0.6 mgの炭酸銅(II)、150〜300 mg、具体的には約200〜250mgの無水リン酸二カルシウム、8〜20 mg、具体的には約11〜14 mgのフマル酸鉄(II)、4〜9 mg、具体的には約6〜7 mgの酸化亜鉛及び12〜28 mg、具体的には約18〜21 mgの酸化マグネシウムから本質的になる混合物である。
【０００９】
好ましくは、成分(d)は、カルシウムサッカリネート(calcium saccharinate)、シクラミン酸アンモニウム、アンモニウムグリシルヒジネート(ammonium glycirhizinate)、アスパルテーム(N-L-α-アスパルチル-L-フェニルアラニン1-メチルエステル)、グルコース及びグルシトール、例えばイノシトール、マンニトール、ソルビトール又はズルシトールからなる群より選ばれる少なくとも一つの甘味料及び、天然の柑橘類又はオレンジフレーバー及びプロスウィート(Prosweet)（登録商標）（市販されている天然のフレーバー）からなる群より選ばれる少なくとも一つの嬌味嬌臭剤を含む。
最も好ましくは、成分(d)は、単位用量当たり、1.0〜10.0 mg、具体的には4.0〜8.0 mgのアスパルテーム、100.0〜400.0 mg、具体的には200.0〜350.0mgのグルコース、200〜800 mg、具体的には300〜700 mgのソルビトール、5.0〜50.0 mg、具体的には10.0〜30.0 mgの天然オレンジフレーバー及び1.0〜10.0 mg、具体的には2.0〜6.0 mgのプロスウィート（登録商標）から本質的になる。
【００１０】
好ましくは、成分(e)は、希釈剤、賦形剤、固着剤、膨潤剤(bulk agent)、保存剤、着色剤及び他の医薬又は食品加工剤からなる群より選ばれる少なくとも一つの担体を含む。
好適な賦形剤又は希釈剤のうち、特に、酸性化剤又は緩衝剤、例えばクエン酸、尿素又はグリシン、膨潤剤、例えばマンニトール又はソルビトール、溶解速度の低い付着剤、例えばアルキルセルロース、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース又はメタクリル酸及びアクリル酸のコポリマー；結合剤、例えば二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、グアーガム、アドラガントガム(adraganth gum)、カラヤガム、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、不活性希釈剤、例えばラクトース、ゼラチン、デンプン、脂肪酸モノ−又はジグリセリド、食用脂、ナトリウムアルミニウムシリケート、水素化植物油、炭酸カルシウム、リン酸マグネシウム又は硫酸カルシウム； スキムミルク粉、カゼイン酸ナトリウムが挙げられてもよい。
【００１１】
好適な着色剤のうち、特に、ターメリックパウダー(E100)、カルミンパウダー(E120)、ベータ-カロテン及びサンセットイエロー(E110)、ビートルートレッド(E162)、エリスロシンレッド(E127)又はこれらの着色剤の組み合わせが挙げられてもよい。
最も好ましくは、小児及び／又は若年者、好ましくは年齢４〜１６才、具体的には６〜１４才のコンプライアンスが改善された、咀嚼すること又はなめることが可能な、以下の成分を含む錠剤であり：
(a)  単位用量当たり、0.4〜0.8 mgのβ−カロテン、500〜1500 IUのビタミンＡパルミテート、0.3〜1.0 mgのビタミンＢ１ニトレート、0.3〜1.0 mgのビタミンＢ２、0.3〜1.0 mgのビタミンＢ６塩酸塩、0.4〜1.0 μgのビタミンＢ１２、15〜40 mgのビタミンＣ、100〜300 IUのビタミンＤ３、3.0〜9.5 mgのビタミンＥアセテート、20〜80 μgの葉酸、10〜25 μgのビタミンＨ及び4〜10 mgのビタミンＰＰから本質的になるビタミンの混合物、
(b)  単位用量当たり、0.2〜0.8 mgの炭酸銅(II)、150〜300 mgの無水リン酸二カルシウム、8.0〜20 mgのフマル酸鉄(II)、4〜9 mgの酸化亜鉛及び12〜28 mgの酸化マグネシウムから本質的になるミネラルの混合物、
(c)  単位用量当たり、10〜100 mgの(L)-リジン一塩酸塩、
(d)  単位用量当たり、1.0〜10.0 mgのアスパルテーム、5.0〜50.0 mgのグルコースシロップ、200〜800 mgのソルビトール、5.0〜50.0 mgの天然オレンジフレーバー及び1.0〜10.0 mgプロスウィート（登録商標）から本質的になる甘味料及び嬌味嬌臭剤の混合物；
(e)  医薬的又は栄養学的に許容され得る担体、
ここで最終的な単位用量の重さは、500〜2000 mgである。
【００１２】
本発明の他の態様は、ヒトの生理学的状態を向上、具体的には小児及び／又は若年者、最も好ましくは４〜１６才の発育及び成長を促進させる方法にあり、それは上記のヒトに、以下の成分を含む錠剤を有効量で経口的に投与することを含む：
(a)  少なくとも一つのビタミン、
(b)  場合により少なくとも一つのミネラル、
(c)  リジン又は医薬的に許容され得るその塩、
(d)  リジンのひどい風味をマスクすることができる少なくとも一つの甘味料及び場合により少なくとも一つの嬌味嬌臭剤、及び
(e)  医薬的又は栄養学的に許容され得る担体。
【００１３】
また、本発明は、本発明による錠剤の製造方法に関し、それは、有効成分(a)、(b)及び(c)と味マスキング剤(d)及び一つ又は幾つかの担体(e)、例えば希釈剤、賦形剤、固着剤、緩衝剤、膨潤剤及び／又は滑沢剤との混合又は組み合わせにあり、なめるか咀嚼するのに好適な医薬形態、例えば錠剤又はトローチ剤を実現するものである。この製品は、薬学的技術の公知の方法より得られる。
以下の実施例は、本発明を単に説明するものであり、いかなる方法においてもそれを制限するものではない。
【実施例１】
【００１４】
【表１】
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【００１５】
一旦、成分 (a)、(b)、(c)及び(d)の混合物を完全にホモジナイズし、担体(e)をそれに加えた。得られた粉体を篩い、その後直接圧縮により、直径16.0 mm、厚さ6.5〜7.5 mm、平均重量約1400 mgであり硬度200 N以下の錠剤にした。
これらの錠剤は、よい幾何学的安定性を示した。それらは、膨張(expanded)形態、具体的には出発錠剤のものと実質的に同等の形態に膨張した。それらは、口の中で唾液と接触した時に、徐々にかつ完全に有効成分を放出した。
【実施例２】
【００１６】
本発明による錠剤の受容性の測定
50 mgの(L)-リジン塩酸塩を含む実施例１の処方に相当する錠剤を摂取した、144名の健康な小児(年齢6 〜14才)の一群で、受容性を測定した。各小児は、この錠剤を完全に消費するまでそれを咀嚼した。次に、その小児らはそのプロダクトの味についてインタビューを受けた。その後、同様の試験を、異なる総合ビタミン剤（製剤Ａ及び製剤Ｂ）であって、リジンを全く含まない現在市販されているものを使用して繰り返した。
以下の結果が得られた：
【表２】
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【００１７】
これらの結果は、本発明による錠剤は、(L)-リジン高含有にもかかわらず、製剤Ａと同様の受容性の範囲にあるが、製剤Ｂよりもより高い受容性にあることを明らかに示した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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