(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中の置換基および記号は明細書に記載の意味を有する。この化合物は胃酸分泌を阻害する。
2005504761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2005504761.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１〜４Ｃ−アルキルまたはヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１〜４Ｃ−アルキルまたはシアノメチルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、フルオロ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは基ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、且つ
Ｒ３２は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ３１およびＲ３２は、一緒に、それらが結合している窒素原子を含み、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を形成し、
Ａｒｏｍは、Ｒ４−、Ｒ５−、Ｒ６−およびＲ７−で置換され、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルおよびイソキノリニルから成る群より選択される、単環式または二環式芳香族基であり、
ここで、
Ｒ４は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、２〜４Ｃ−アルケニルオキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、カルボキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−１〜４Ｃ−アルキル、アリールオキシ、アリール−１〜４Ｃ−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノまたはスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素、１〜４Ｃ−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、１〜４Ｃ−アルキルまたはハロゲンであり、
ここで、
アリールは、フェニルまたは１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルおよびシアノから成る群より選択される１、２または３つの同種または異種置換基を有する置換フェニルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである］の化合物およびその塩。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７−シクロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、２〜４Ｃ−アルキニルまたはフルオロ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニルまたはフルオロ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、且つ
Ｒ３２は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ３１とＲ３２は、一緒に、それらが結合している水素原子を含み、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を形成し、
Ａｒｏｍは、Ｒ４−、Ｒ５−、Ｒ６−およびＲ７−置換され、フェニル、フラニル（フリル）およびチオフェニル（チエニル）から成る群より選択される単環式または二環式芳香族基であり、
ここで、
Ｒ４は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃアルコキシカルボニルアミノまたはスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである、請求項１に記載の式１の化合物およびその塩。
【請求項３】
Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲンまたはフルオロ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、且つ
Ｒ３２は、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ３１とＲ３２は、一緒に、それらが結合している窒素原子を含み、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を形成し、
Ａｒｏｍは、Ｒ４−、Ｒ５−、Ｒ６−およびＲ７−置換されたフェニルであり、
ここで、
Ｒ４は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ５は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである、請求項１に記載の式１の化合物およびその塩。
【請求項４】
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素またはジフルオロメチルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、メチルまたはエチルであり、且つ
Ｒ３２は、メチルまたはエチルであるか、または
Ｒ３１とＲ３２は、一緒に、それらが結合している窒素原子を含み、モルホリノ基を形成し、
Ａｒｏｍは、フェニル、２−メチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである、請求項１に記載の式１の化合物およびその塩。
【請求項５】
Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａｒｏｍは、フェニルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）である、請求項１に記載の式１の化合物およびその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａｒｏｍは、フェニルまたは２−メチル−６−エチルフェニルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）である、請求項１に記載の式１の化合物およびその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物および／またはその薬理学的に使用可能な塩と一緒に、常用の製薬学的助剤および／または添加剤を含有することを特徴とする、医薬品。
【請求項８】
胃腸疾患の予防および治療のための、請求項１に記載の化合物およびその薬理学的に使用可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品を製造するための活性化合物として、製薬産業で利用される、新規化合物に関する。
【０００２】
従来技術
ＵＳ４４６８４００には、イミダゾピリジン骨格に異なる環系が結合した、三環式イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載され、この化合物はペプチド潰瘍性障害の治療に適していると述べられている。国際特許明細書ＷＯ９５／２７７１４、ＷＯ９８／４２７０７、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７およびＷＯ００／６３２１１には、非常に特殊な置換形式を示す三環式イミダゾピリジン誘導体が記載され、この化合物も胃腸障害の治療に適していると述べられている。Ｋａｍｉｎｓｋｉ等（J. Med. Chem. 1991, 34, 533〜541および1997, 40, 427〜436）は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成ならびに潰瘍治療薬としての使用について記載している。
【０００３】
本発明の詳細な説明
本発明は、式１：
【０００４】
【化１】
2005504761.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１〜４Ｃ−アルキルまたはヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１〜４Ｃ−アルキルまたはシアノメチルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、フルオロ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは基ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、且つ
Ｒ３２は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ３１およびＲ３２は、一緒に、それらが結合している窒素原子を含み、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を形成し、
Ａｒｏｍは、Ｒ４−、Ｒ５−、Ｒ６−およびＲ７−で置換され、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルおよびイソキノリニルから成る群より選択される、単環式または二環式芳香族基であり、
ここで、
Ｒ４は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、２〜４Ｃ−アルケニルオキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、カルボキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−１〜４Ｃ−アルキル、アリールオキシ、アリール−１〜４Ｃ−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノまたはスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素、１〜４Ｃ−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、１〜４Ｃ−アルキルまたはハロゲンであり、
ここで、
アリールは、フェニルまたは１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルおよびシアノから成る群より選択される１、２または３つの同種または異種置換基を有する置換フェニルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである］の化合物およびその塩を提供する。
【０００５】
１〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子を１〜４個有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。言及すべき例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【０００６】
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味し、中でも、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが好ましい。
【０００７】
３〜７−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキルは、前記３〜７Ｃ−シクロアルキル基の１つで置換されている前記１〜４Ｃ−アルキル基の１つを意味する。言及すべき例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチル基である。
【０００８】
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子を１〜４個有する直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を意味する。言及すべき例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシであり、好ましいのは、エトキシおよびメトキシ基である。
【０００９】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、前記１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つで置換されている前記１〜４Ｃ−アルキル基の１つを意味する。言及すべき例は、メトキシメチル、メトキシエチルおよびブトキシエチル基である。
【００１０】
１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−１〜４Ｃ−アルコキシ）は、前記１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つが結合しているカルボニル基を意味する。言及すべき例は、メトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）およびエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１１】
２〜４Ｃ−アルケニルは、炭素原子を２〜４個有する直鎖または分枝鎖アルケニル基である。言及すべき例は、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニル（アリル）基である。
【００１２】
２〜４Ｃ−アルキニルは、炭素原子を２〜４個有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。言及すべき例は、２−ブチニル、３−ブチニルであり、好ましくは２−プロピニル（プロパルギル基）である。
【００１３】
フルオロ−１〜４Ｃ−アルキルは、１つ以上のフッ素原子で置換されている前記１〜４Ｃ−アルキル基の１つを意味する。言及すべき例は、トリフルオロメチル基である。
【００１４】
ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシル基で置換されている前記１〜４Ｃ−アルキル基を意味する。言及すべき例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１５】
本発明の目的において、ハロゲンは、臭素、塩素およびフッ素である。
【００１６】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシは、更に１〜４Ｃ−アルコキシ基で置換されている前記１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つを意味する。言及すべき例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基および２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基である。
【００１７】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、前記１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つで置換されている前記１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル基の１つを意味する。言及すべき例は、２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）基である。
【００１８】
フルオロ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、フルオロ−１〜４Ｃ−アルコキシ基で置換されている前記１〜４Ｃ−アルキル基の１つを意味する。ここで、フルオロ１〜４Ｃ−アルコキシとは、フッ素で完全にまたは大部分を置換されている前記１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つを意味する。フッ素で完全にまたは大部分が置換されている１〜４Ｃ−アルコキシの例は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシであり、好ましくはジフルオロメトキシ基である。
【００１９】
１〜７Ｃ−アルキルは、炭素原子を１〜７個有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。言及すべき例は、ヘプチル、イソヘプチル−（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル−（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル−（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル−（３−メチルブチル）、ネオペンチル−（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【００２０】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて、前記１〜４Ｃ−アルキル基の１つを含む基を意味する。言及すべき例は、アセチル基である。
【００２１】
カルボキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、例えば、カルボキシメチル（−ＣＨ２ＣＯＯＨ）またはカルボキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）基を意味する。
【００２２】
１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキルは、前記１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル基の１つで置換されている前記１〜４Ｃ−アルキル基の１つを意味する。言及すべき例は、エトキシカルボニルメチル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−）基である。
【００２３】
ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノは、２つの同種または異種の前記１〜４Ｃ−アルキル基で置換されているアミノ基を意味する。言及すべき例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基である。
【００２４】
１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノは、前記１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル基の１つで置換されているアミノ基を意味する。言及すべき例は、エトキシカルボニルアミノおよびメトキシカルボニルアミノ基である。
【００２５】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、前記１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つが結合しているカルボニル基を意味する。言及すべき例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）および２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００２６】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノは、前記１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル基の１つで置換されているアミノ基を意味する。言及すべき例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノおよび２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００２７】
２〜４Ｃ−アルケニルオキシは、酸素に加えて、２〜４Ｃ−アルケニル基を含む基を意味する。言及すべき例は、アリルオキシ基である。
【００２８】
アリール−１〜４Ｃ−アルキルは、アリールで置換された１〜４Ｃ−アルキル基を意味する。言及すべき例は、ベンジル基である。
【００２９】
アリール−１〜４Ｃ−アルコキシ基は、アリールで置換された１〜４Ｃ−アルコキシ基を意味する。言及すべき例は、ベンジルオキシ基である。
【００３０】
モノ−１〜４Ｃ−アルキルアミノまたはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、前記１〜４Ｃ−アルキル基を１つまたは２つ含む。ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノが好ましく、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノが好ましい。
【００３１】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノは、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を意味する。言及すべき例は、プロピオニルアミノ（Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）およびアセチルアミノ（アセタミド、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基である。
【００３２】
言及すべき基Ａｒｏｍは、例えば以下の置換基である：４−アセトキシフェニル、４−アセタミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロ−ベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−３（−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリ−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンズイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル，４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジン、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニルおよび４−イソキノリニル。
【００３３】
式１の化合物の好適な塩は（置換基に応じて変化するが）、特に全ての酸付加塩である。特に、調剤で常用される無機酸および有機酸の薬理学的に使用可能な塩に言及すべきである。これらの好適な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸等の酸を有する水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、であり、酸が１塩基酸であるかまたは多塩基酸であるか、そして、どのような塩が所望されているかに応じて、塩の製造時に、酸を等モル比またはそれ以外のモル比で使用する。
【００３４】
最初に得られる薬理学的に使用不可能な塩、例えば工業規模で本発明の化合物を製造する際に生じる工程産物（プロセスプロダクト）は、当業者に公知の方法により、薬理学的に使用可能な塩へ変換される。
【００３５】
本発明の化合物およびその塩が、例えばそれらが結晶系である場合、様々な量で溶剤を含有していることは、当業者の知るところである。従って本発明は、式１の化合物の全ての溶剤和物、特に全ての水和物、および式１の化合物の塩の全ての溶剤和物、特に全ての水和物を包括する。
【００３６】
式１の化合物は、骨格中に少なくとも１つのキラル中心を有する。従って本発明は、純粋なエナンチオマーを含む、任意の混合比の、全ての可能なエナンチオマーを提供し、これらは本発明の好ましい形態である。
【００３７】
特に言及すべき化合物は、以下の置換基を有する式１の化合物およびその塩である：
Ｒ１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７−シクロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、２〜４Ｃ−アルキニルまたはフルオロ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニルまたはフルオロ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、且つ
Ｒ３２は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ３１とＲ３２は、一緒に、それらが結合している水素原子を含み、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を形成し、
Ａｒｏｍは、Ｒ４−、Ｒ５−、Ｒ６−およびＲ７−置換され、フェニル、フラニル（フリル）およびチオフェニル（チエニル）から成る群より選択される単環式または二環式芳香族基であり、
ここで、
Ｒ４は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃアルコキシカルボニルアミノまたはスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである。
【００３８】
強調すべき化合物は、以下の置換基を有する式１の化合物およびその塩である：
Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲンまたはフルオロ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、且つ
Ｒ３２は、１〜４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ３１とＲ３２は、一緒に、それらが結合している窒素原子を含み、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を形成し、
Ａｒｏｍは、Ｒ４−、Ｒ５−、Ｒ６−およびＲ７−置換されたフェニルであり、
ここで、
Ｒ４は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ５は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである。
【００３９】
特に強調すべきは、以下の置換基を有する式１の化合物およびその塩である：
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素またはジフルオロメチルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、メチルまたはエチルであり、且つ
Ｒ３２は、メチルまたはエチルであるか、または
Ｒ３１とＲ３２は、一緒に、それらが結合している窒素原子を含み、モルホリノ基を形成し、
Ａｒｏｍは、フェニル、２−メチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）またはＮＨである。
【００４０】
また、特に強調すべきであるのは、以下の置換基を有する式１の化合物およびその塩である：
Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａｒｏｍは、フェニルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）である。
【００４１】
さらに、特に強調すべきであるのは、以下の置換基を有する式１の化合物およびその塩である：
Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３２は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａｒｏｍは、フェニルまたは２−メチル−６−エチルフェニルであり、
Ｘは、Ｏ（酸素）である。
【００４２】
本発明の典型的な化合物は、例えば、
２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド、
２，３−ジメチル−９−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド、
２，３−ジメチル−９−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）カルバミド、
２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）カルバミド、
エチル２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート、
メチル２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート、
エチル２，３−ジメチル−９−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートおよび
メチル２，３−ジメチル−９−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
およびこれらの化合物の塩である。
【００４３】
本発明の化合物は、以下の実施例中で典型的な手段として記載される通りに製造でき、あるいは、類似の方法工程を利用して適当な出発物質から開始してもよく（例えばＵＳ４４６８４００またはＷＯ９５／２７７１４参照）、または以下のスキームにおいて極めて一般的に例示して説明する通りに製造することもできる。
スキーム１：
化合物１（Ｘ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒｏｍは任意の置換基）の製造。
【００４４】
【化２】
2005504761.tif 000004
【００４５】
個々の方法工程は、当業者に自体公知の方法で実施され、詳細はたとえばＷＯ９５／２７７１４に記載される。
【００４６】
式１の化合物（Ｗ＝ＮＨ）は、以下のスキーム２に即して製造できる：
スキーム２：
化合物１（Ｗ＝ＮＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒｏｍは任意の置換基）の製造。
【００４７】
【化３】
2005504761.tif 000005
【００４８】
スキーム１および２に示される出発物質は、例えば以下のスキーム３に例示する方法に即して製造できる。
【００４９】
スキーム３：
スキーム１および２で必要な出発化合物の典型的製造（ここでは、Ｒ１、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝種々の置換基）
【００５０】
【化４】
2005504761.tif 000006
【００５１】
８−ベンジルオキシ−６−ブロモイミダゾピリジンの製造は、当業者に自体公知の方法で実施できる。臭素原子のエチルエステル基への変換は、種々の経路で実施でき、例えばＨｅｃｋのカルボニル化（Ｐｄ（ＩＩ）、一酸化炭素およびエタノールを使用）または６位のメタレーション（リチウムまたはマグネシウムを使用）とその後のグリニャール反応により実施できる。メタレーションでは、別の所望の基Ｒ３を６位へ任意に導入することもできる。エステル基から開始することにより、さらに所望の基Ｒ３を６位に導入することができ、例えば、エステル基を水素化アルミニウムリチウムで還元することによりヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル基（特にヒドロキシメチル基）を導入でき、またはその後、スキーム３に例示するようなエーテル化を行うことにより、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル基（特に１〜４Ｃ−アルコキシメチル基）を導入できる。
【００５２】
式２の化合物を得るには、スキーム３に即して製造した８−ベンジルオキシ化合物を脱ベンジル化しなければならない。８−ベンジルオキシ化合物の脱ベンジル化／還元も、例えば水素／Ｐｄ（０）を用いて、自体公知の方法で実施できる。
【００５３】
式２の化合物（Ｒ３＝−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２）が望まれる場合、自体公知の方法で相当の誘導を実施してよい（エステルをアミドへ変換する、または６−ブロモ化合物を出発物質としてアミド基を直接導入する）。
【００５４】
種々の置換基Ｒ１およびＲ２を有する出発物質が知られており、これらは公知の化合物と同様に、例えばスキーム３に基づいた公知の方法で製造できる。また、誘導も、化合物１の段階で実施できる。従って、Ｒ２＝Ｈの化合物を用いることにより、例えばＲ２＝ＣＨ２ＯＨの化合物（ビルスマイヤー反応とその後の還元）、Ｒ２＝ＣｌまたはＢｒの化合物（塩素化または臭素化）、Ｒ２＝プロピニルの化合物（相当の臭素化合物を出発物質とし、ソノガシラ反応を用いる）またはＲ２＝アルコキシカルボニルの化合物（相当の臭素化合物を出発物質として、Ｈｅｃｋのカルボニル化を行う）を製造できる。
【００５５】
以下の実施例は、本発明を詳細に説明することを目的とし、これに限定しない。さらに、その製造が明示されていない式１の化合物も、同様の方法または当業者に公知の方法により、常用の方法技術を用いて製造できる。実施例として特に明記される化合物およびそれらの化合物の塩は、本発明の好ましい形態である。略号ｍｉｎは分、ｈは時間、ｍ．ｐ．は融点を意味する。
【００５６】
実施例
最終生成物
１．  ２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ−［２，３−ｃ］−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
２５℃で、ボロントリフルオライドエーテレート３ｍｌを撹拌しながら、ジクロロメタン中の２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（（３−フェニル−３−ヒドロキシ）プロパニル）−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド１.００ｇ（２.５３ｍｍｏｌ）溶液へ滴下する。反応混合物を２５℃でさらに４ｈ撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液へ注ぎ入れ、ジクロロメタンで繰り返し抽出する。合した有機相を減圧下に濃縮する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離し（ジクロロメタン／メタノール：１３／１）、精製する。表題化合物０.９０ｇ（２.３８ｍｍｏｌ）を無色の泡として得る。
【００５７】
【数１】
2005504761.tif 000007
２．  エチル２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
アルゴン下に火炎乾燥させたフラスコセット中で、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のエチル２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（３'−ヒドロキシ−３'−フェニルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート溶液（２５０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を過剰のボロントリフルオライドエーテレート（１.７１ｍｌ、１３.６ｍｍｏｌ）で処理する。溶液を周囲温度で４時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して反応混合物を０℃で急冷する。６Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）を用いてｐＨを７に調整する。水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を水２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶液を蒸発させた後、残留物（無色固体２４５ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶剤系：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ））で精製する。表題化合物（１６４ｍｇ、６９％）が無色の固体として得られる（融点１４６〜１４７℃）；ＨＰＬＣ分析による純度９９.１％。
３．  ２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド
アルゴンを満たしたフラスコ中で、２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（３'−ヒドロキシ−３'−フェニルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド（２．００ｇ、５.４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）へ溶解する。溶液を周囲温度で撹拌し、ボロントリフルオライドエーテレート（１．４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。無色の沈殿物が徐々に形成されてフラスコの壁を覆う。更なるボロントリフルオライドエーテレートを、１時間の反応時間の後（２.８ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）と２時間の反応時間の後（１.４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）とに添加する。計５時間の反応時間の後、上清溶液を冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）上に注ぐ。得られた混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて０℃で中和する。相分離し、水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、ロット蒸発（rotevaporation）により濃縮する。残留した固体（８００ｍｇ）をアセトン（１５ｍｌ）とジエチルエーテルとで洗浄する。表題化合物（０.４６ｇ、２４％）が無色固体として得られる（融点２４５〜２４７℃、１Ｈ  ＮＭＲ分光度測定およびＨＰＬＣによる純度（９９.６％））。
出発物質
Ａ．６，８−ジブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−３，５−ジブロモピリジン３１.８ｇ、３−ブロモ−２−ブタノン２２ｇおよびテトラヒドロフラン３５０ｍｌから成る混合物を還流により９日間加熱し、得られた沈殿物を濾別し、減圧下に乾燥させる。次に沈殿物を水１ｌ中に懸濁し、懸濁液を６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整する。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄する。９０℃を上回るｍ．ｐ．を有する表題化合物２８ｇが得られる（焼結）。
Ｂ．８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
氷冷しながら、ベンジルアルコール３４.８ｍｌを、ジメチルホルムアミド５１０ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィン中の６０％懸濁物）１３.５ｇの懸濁液へ滴下し、気体の発生が終了するまで、１時間、混合物を撹拌する。６，８−ジブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５１.２ｇを少量づつ導入し、混合物を室温で４０ｈ撹拌する。その後、混合物を氷水１ｌへ注ぎ入れ、各１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、合した有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次に水で２回洗浄し、減圧下に乾燥するまで濃縮し、残留物を少量の酢酸エチルと研和（triturate）する。得られた沈殿物を濾別し、減圧下に乾燥させる。１５１〜３℃のｍ．ｐ．を有する表題化合物４３.２ｇが得られる（酢酸エチル）。
Ｃ．２，３−ジメチル−８−ベンジルオキシ−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン７.５０ｇ（２２.６ｍｍｏｌ）、パラジウムＩＩアセテート０.７５ｇ（３.３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２.６３ｇ（１０.０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.５０ｍｌ（５３.８１ｍｍｏｌ）をジエチルアミン（１２０ｍｌ）中に懸濁し、１２０℃で６ｂａｒのＣＯ圧下にオートクレーブ中で１６ｈ撹拌する。冷却後、触媒を濾別し、粗生成物を減圧下に濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィーで分離精製する（ジクロロメタン／メタノール：１００／１）。１４６〜１４８℃のｍ．ｐ．を有する表題化合物５.５８ｇ（１５.８８ｍｍｏｌ／７０％）が無色の結晶として得られる（アセトン／ジエチルエーテル）。
Ｄ．２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
７８℃で、２，３−ジメチル−８−ベンジルオキシ−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド４.３０ｇ（１２.２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサ−１，４−ジエン５.００ｍｌ（５４.０ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０％）０.４３ｇ（４.０４ｍｍｏｌ）をエタノール（４３ｍｌ）中で４ｈ撹拌する。次に触媒を濾別し、濃縮された残留物をアセトンと研和する。２１５〜２１８℃のｍ．ｐ．を有する表題化合物２.５０ｇ（９.５７ｍｍｏｌ／７８％）が無色の結晶として得られる。
Ｅ．２，３−ジメチル−７−ジメチルアミノメチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨージド１.７５ｇ（９.２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド２.２０ｇ（８.４２ｍｍｏｌ）溶液へ、一度につき少量づつ添加する。混合物を更に１６ｈ撹拌し、その後、重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させる。次に、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合した有機相を少量の水で洗浄し、減圧下に濃縮する。表題化合物２.６０ｇ（８.１７ｍｍｏｌ／９７％）が無色の泡として得られる。
【００５８】
【数２】
2005504761.tif 000008
Ｆ．２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（（３−フェニル−３−オキソ）プロパニル）−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
８０℃で、２，３−ジメチル−７−ジメチルアミノメチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド２.４０ｇ（７.５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（３５.０ｍｌ）へ溶解し、トルエン（３５.０ｍｌ）中の１−フェニル−１−Ｎ−モルホリノエチレン４.５０ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）溶液へ撹拌しながら滴下し、その後、混合物を９０℃で更に１ｈ撹拌する。冷却した反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製する（ジクロロメタン／メタノール：１３／１）。２１８〜２２０℃のｍ．ｐ．を有する表題化合物１.６０ｇ（４.０７ｍｍｏｌ／５４％）が無色の結晶として得られる（アセトン／分解）。
Ｇ．２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（（３−フェニル−３−ヒドロキシ）プロパニル）−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
ホウ化水素ナトリウム０.３１ｇ（８.２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（（３−フェニル−３−オキソ）プロパニル）−Ｎ−（ジエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド１.４０ｇ（３.５５ｍｍｏｌ）へ、一度につき少量づつ添加する。反応混合物を更に３０ｍｉｎ撹拌し、その後、減圧下に濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。混合物を次にジクロロメタンで繰り返し抽出する。合した有機相を減圧下に濃縮する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製する（ジクロロメタン／メタノール：１３／１）。２１０〜２１３℃のｍ．ｐ．を有する表題化合物１.２３ｇ（３.１０ｍｍｏｌ／８８％）が無色の結晶として得られる（ジクロロメタン／分解）。
Ｈ．エチル８−ベンジル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
テフロンコートしたスチールオートクレーブ中で、８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４.０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（４００ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１.３３ｇ、５.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解する。オートクレーブを一酸化炭素でパージし、５ｂａｒまで加圧し、１００℃で１６時間過熱する。反応混合物をロット蒸発により濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、溶剤系：酢酸エチル）。結晶性の固体を更にジエチルエーテルで洗浄して精製する。表題化合物の無色針状物（２.３７ｇ、６１％）が得られ、これは、１４０〜１４１℃の融点を示す。母液の濃縮によりさらに表題化合物１.１ｇ（２８％）が得られる。
Ｉ．エチル２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
不活性雰囲気で、エチル８−Ｏ−ベンジル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（８.１４ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌに溶解する。溶液を１，４−シクロヘキサジエン（１１.９ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）と木炭上の１０％パラジウム（０.８ｇ）とで処理する。反応混合物を８０℃まで加熱し、この温度で１８時間撹拌する。溶液を周囲温度まで冷却し、シリカゲル１０ｇを添加し、溶剤を蒸発させる。残留物を、シリカゲルを充填したカラムへ加える。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（１５：１（ｖ／ｖ））で溶離し、表題化合物（４.７３ｇ、８０％）；１Ｈ  ＮＭＲ分光分析による純度；が得られる。無色の固体は２４１℃の融点を有する（分解）。
Ｊ．エチル２，３−ジメチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
３０分以上かけて、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨージド（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒの塩、４３５ｍｇ、２.３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌ中のエチル２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ）溶液へ添加する。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌すると、無色の沈殿物が形成される。飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌとジクロロメタンとを反応混合物へ添加する。水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。表題化合物（５７８ｍｇ、９３％）が不純物の痕跡を示す緑色の泡として単離される。
【００５９】
【数３】
2005504761.tif 000009
Ｋ．エチル２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（３'−オキソ−３'−フェニルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
アルゴン下に火炎乾燥させたフラスコ中で、エチル２，３−ジメチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（１.１７ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）およびピロリジンエナミン（１.０６ｇ、５.２ｍｍｏｌ、W.A. White, H. Weingarten, J. Org. Chem. 1967, 32, 213〜214に従って製造）を無水トルエン（２０ｍｌ）中に溶解させる。溶液を１００℃まで加熱する。４０分後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させる。粗生成物（赤色固体１.８９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶剤系：ジクロロメタン：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ））で精製する。表題化合物（１.２３ｇ、８４％）が褐色の泡として得られる（１Ｈ  ＮＨＲ分析により９０％の純度）。
【００６０】
【数４】
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Ｌ．エチル２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（３'−ヒドロキシ−３'−フェニルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
エタノール（２０ｍｌ）中のエチル２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（３'−オキソ−３'−フェニルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（７１４ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ）溶液をホウ化水素ナトリウム（７４ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度で２.７５時間撹拌する。０℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加する。大部分のエタノールが除去されるまで溶液を蒸発させ、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。褐色の泡（６９２ｍｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶剤系：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ））で精製する。表題化合物（５４０ｍｇ、７５％）がほぼ無色の泡として単離される、１Ｈ  ＮＭＲ分析で９０％の純度。
【００６１】
【数５】
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Ｍ．８−Ｏ−ベンジル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド
８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１３.５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、２００ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（１.４ｇ、６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６.２ｇ、２３ｍｍｏｌ）をオートクレーブへ加える。系を一酸化炭素（６ｂａｒ）で加圧し、１２０℃で２０時間過熱する、黄褐色溶液をロット蒸発により濃縮する。水およびジクロロメタン１００ｍｌ分を残留物へ添加する。水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶剤系：ジクロロメタン）で精製する。表題化合物が黄褐色固体として単離される、融点１６０〜１６１℃。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル中に不純物の痕跡が認められる。
Ｎ．２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド
不活性雰囲気中で、８−Ｏ−ベンジル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド（１３.０ｇ、４０ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌ中に溶解する。溶液を１，４−シクロヘキサジエン（３０.０ｍｌ、３１７ｍｍｏｌ）および木炭上の１０％パラジウム（１.３ｇ）で処理する。反応混合物を８０℃まで加熱し、この温度で３時間撹拌する。別にパラジウム触媒（５００ｍｇ）と１，４−シクロヘキサジエン（１０ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１８時間還流する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を添加して沈殿物を溶解させる。濾過により触媒を除き、濾液をロット蒸発により濃縮する。黄色残留物をアセトンとジエチルエーテルとで洗浄し、乾燥させる。表題化合物（６.２ｇ、６６％）が、分光的に純粋な無色の固体として得られる。
【００６２】
【数６】
2005504761.tif 000012
Ｏ．２，３−ジメチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド
３０分以上かけて、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨージド（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒの塩、５.６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌ中の２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド（５.５ｇ、２４ｍｍｏｌ）溶液へ添加する。反応混合物を周囲温度で７０分撹拌すると、黄色沈殿物の形成が観察される。その後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌへ注ぐ。水相をジクロロメタン（６×２０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。表題化合物（６.５ｇ、９５％）が、分光的に純粋な無色の固体として単離される、融点２１０℃（分解）。
Ｐ．２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（３'−オキソ−３'−フェニルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド
アルゴン下に火炎乾燥させたフラスコ中で、２，３−ジメチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド（３.２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびピロリジンエナミン（３.１ｇ、１８ｍｍｏｌ、W. A. White, H. Weingarten, J. Org. Chem. 1967, 32, 213〜214に従って製造）を無水トルエン（５０ｍｌ）中に溶解させる。溶液を１０５℃まで加熱する。１５分後、反応混合物を０℃まで冷却し、氷水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）との混合物へ注ぐ。褐橙色の有機相を除き、水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物（褐色固体５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、溶剤系：ジクロロメタン）。表題化合物（３.２ｇ、７９％）が、褐色の泡として得られる。この化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから不純物の痕跡が認められる。
【００６３】
【数７】
2005504761.tif 000013
Ｑ．２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（３'−ヒドロキシ−３'−フェニルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド
２０分以上かけて、ホウ化水素ナトリウム（０.４０ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）中の２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（３'−オキソ−３'−フェニルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバミド（３.１０ｇ、８.５ｍｍｏｌ）溶液へ添加する。反応混合物を周囲温度で４０分撹拌する。別にホウ化水素ナトリウム（０.１０ｇ、２.６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を更に３０分撹拌する。その後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）、氷（２０ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）から成る混合物へ注ぐ。相分離し、水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（２×２０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。残留物をアセトン（１２ｍｌ）で処理する。無色の沈殿物が形成され、これをアセトンとジエチルエーテルとで洗浄し、乾燥させる。表題化合物（２.１０ｇ、６７％）が無色の固体として単離される（ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃）；１Ｈ  ＮＭＲ分光分析による純度。母液（０.８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、溶剤系：ジクロロメタン／イソプロパノール＝２０：（ｖ／ｖ））、さらに表題化合物０.２９ｇ（９％）が得られる。
【００６４】
商業的利用
式１の化合物およびその塩は、商業的に利用できる有価な薬理学的特性を有する。特に、温血動物、特に人間に対して、顕著な胃酸分泌阻害ならびに優れた胃腸保護作用を示す。これに関連して、本発明の化合物は、作用の高い選択性、優れた作用期間、非常に良好な腸内活性、重篤な副作用の不在および広い治療範囲により特徴付けられる。
【００６５】
ここで、“胃腸保護”とは、胃腸疾患、特に胃腸の炎症性疾患および損傷（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症または医薬品が原因の機能性消化不良）の予防および治療を意味すると理解され、これらの疾患は、例えば微生物（例えば、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、細菌毒素、医薬品（例えば、特定の抗炎症薬および抗リウマチ薬）、化学物質（例えばエタノール）、胃酸またはストレス状態によって引き起こされ得る。
【００６６】
意外にも、その優れた特性に関し、本発明の化合物は、抗潰瘍性および抗分泌性の特性を決定付ける種々のモデルとして従来公知の化合物よりも、明らかに優っていることが立証されている。これらの特性のおかげで、式１の化合物ならびにそれらの薬理学的に使用可能な塩は、人間や獣用の薬剤に使用するのに非常に適しており、特に、胃および／または腸の疾患の治療／および予防のために使用される。
【００６７】
本発明の別の課題は従って、前記疾患の治療および／または予防に使用するための本発明の化合物である。
【００６８】
また本発明は、前記疾患の治療および／または予防に使用する医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明はさらに、前記疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明の別の課題は、１種以上の式１の化合物および／またはそれらの薬理学的に使用可能な塩を含む医薬品である。
【００７１】
この医薬品は、自体公知であり且つ当業者がよく知る方法により製造される。医薬品として、本発明の薬理学的に活性な化合物（＝活性化合物）は、それ自体で使用してもよく、または有利に、適した製薬学的助剤または添加剤と組み合わせて使用してもよく、錠剤、被覆錠剤、カプセル、座剤、パッチ製剤（例えばＴＴＳ）、乳濁剤、懸濁剤または溶剤の形であり、活性化合物含量は有利に０.１〜９５％で、助剤および添加剤を適切に選択することにより、活性化合物および／または所望される作用の開始および／または作用期間（例えば持続性の形態または腸溶性の形態）と的確に適合した投与形が得られる。
【００７２】
所望の製薬剤形に適する助剤および添加剤は、当業者にとって、彼等の専門知識から公知のものである。溶剤、ゲル形成剤、座剤基剤、錠剤助剤および他の活性化合物添加剤に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、芳香矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、または特に、浸透促進剤および錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することもできる。
【００７３】
活性化合物は経口、非経口または経皮投与が可能である。
【００７４】
一般的にヒト用医薬品では、経口投与の場合、活性化合物を、体重１ｋｇあたり、１日に、約０.０１〜約２０ｍｇ、有利には０.０５〜５ｍｇ、特に０.１〜１.５ｍｇを投与し、場合によっては、１回量を数回、有利には１〜４回投与する形で、所望の結果を得る。非経口投与の場合は、同量（特に活性化合物を静脈内投与する場合）または原則的に低量で使用できる。それぞれの場合に必要とされる活性化合物の至的な投与量および投与方法は、当業者が彼等の専門知識から容易に決定することができる。
【００７５】
本発明の化合物および／またはそれらの塩が前記疾患の治療に用いられる場合、製薬学的製造物は、別の医薬品群の薬理学的活性成分を１種以上含有していてもよく、例えば：トランキライザー（例えばベンゾジアゼピン系、例えばジアゼパム）、鎮痙剤（例えば、ビエタミベリンまたはカミロフィン）、抗コリン作用薬（例えば、オキシフェンシクリミンまたはフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えば、テトラカインまたはプロカイン）および場合により酵素、ビタミンまたはアミノ酸を含有してもよい。
【００７６】
これに関連して強調すべきは、特に本発明の化合物と酸分泌を阻害する医薬品との組み合わせであり、例えば、Ｈ２ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）、または別のいわゆる抹消性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）および、添加剤または特殊添加剤（super-additive）の感受性を向上させ且つ／または副作用を回避または減少させることを目的とするガストリン拮抗剤との組み合わせ、またはヘリコバクターピロリを制御するための抗菌活性物質との組み合わせである（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾールまたは別のビスマス塩）。言及すべき好適な抗菌補助成分は、メズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシンおよびそれらの組合物である（例えば、クラリスロマイシン＋メトロニダゾール）。
【００７７】
薬理学
本発明の化合物の優れた胃保護作用および胃酸分泌抑制作用は、動物実験モデルを用いた調査で立証できる。下記のモデルで調査される本発明の化合物には、実施例の化合物の番号に相当する番号がつけられている。
【００７８】
潅流ラット胃を用いた分泌阻害作用の試験
下の表Ａには、ｉｎ  ｖｉｖｏで十二指腸投与した後の、潅流ラット胃の、ペンタガストリン−刺激性の酸分泌に対する、本発明の化合物の影響が示される。
【００７９】
【表１】
2005504761.tif 000014
【００８０】
方法
麻酔したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１.５ｇ／ｋｇ、筋肉内、ウレタン）の腹部を、十二指腸上部で正中切開して開腹し、ＰＶＣカテーテルを経口的に食道へ固定し、別のカテーテルを、管の終末がちょうど胃腔へ突き出すように幽門を介して固定した。幽門から伸びたカテーテルは、側部の開口から右腹壁へ導かれる。
【００８１】
洗浄（約５０〜１００ｍｌ）と加温（３７℃）の後、生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃へ流す（０.５ｍｌ／ｍｉｎ、ｐＨ６.８〜６.９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ  Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；Φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）および、その場で準備した０.０１ＮのＮａＯＨ溶液を用いたｐＨ７への滴定（Ｄｏｓｉｍａｔ６６５Ｍｅｔｒｏｈｍ）による、分泌ＨＣｌを、１５分間隔で集めた流液毎に測定した。
【００８２】
胃液分泌は、術後約３０分に（すなわち２回の予備分取の後）、ペンタガストリン１μｇ／ｋｇ（＝１.６５ｍｌ／ｈ）を静脈内投与により連続注入することにより（左大腿静脈）刺激された。ペンタガストリンの連続注入開始６０分後に、２.５ｍｌ／ｋｇの液体体積で試験物質を十二指腸内投与した。
【００８３】
赤外線照射とヒートパッド（自動、直腸温度センサーを用いた無段調節）により、動物の体温を３７.８〜３８℃の一定に保った。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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