(57)【要約】長時間に亙りオキシコドンを制御して放出する剤型およびその方法が記載されている。持続放出型の剤型は、１日に１回投与した場合、治療的に効果がある定常状態におけるオキシコドンの平均の血漿中濃度を与える。１日に１回の投与方式は、投与後のそれぞれの２４時間において血漿中のオキシコドン濃度のピークを１回しか生じず、この濃度の値は即時放出型の剤型および他の従来法の長時間放出型の剤型においてオキシコドンを投与した後に起こる血漿中のオキシコドン濃度のピーク値よりも低い値である。
2005525405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日に１回オキシコドンを制御して補給するための持続放出型の経口投与用剤型において、
（ａ）（ｉ）浸透剤、および
（ｉｉ）オキシコドンおよび／または１種またはそれ以上のその製薬学的に許容される酸付加塩（以下化合物という）を含んで成る芯；
（ｂ）該芯を包んでいる半透過性の膜；および
（ｃ）該化合物を外部環境へと放出できるように該芯と連絡している、該半透過性の膜を通る出口オリフィスを具備し；
ここで該剤型は、芯からの該化合物の累積的な放出量が約２５％に達した時に始まり芯からの該化合物の累積的な放出量が７５％に達した時に終了するまでの時間ΔＴｕｎｉｆｏｒｍの間において、芯からの１時間の平均放出速度の正方向または負方向における変動が、前または後における１時間の平均放出速度の測定値に対し約３０％以内であるように、均一な速度で長時間に亙り該化合物を放出することを特徴とする上記剤型。
【請求項２】
ΔＴｕｎｉｆｏｒｍの間における芯からの１時間の平均放出速度の変動が、前または後における１時間の平均放出速度の測定値に対し約２５％以内であることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項３】
ΔＴｕｎｉｆｏｒｍの間における芯からの１時間の平均放出速度の変動が、前または後における１時間の平均放出速度の測定値に対し約１０％以内であることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項４】
ΔＴｕｎｉｆｏｒｍが少なくとも約４時間であることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項５】
ΔＴｕｎｉｆｏｒｍが約６時間以上であることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項６】
ΔＴｕｎｉｆｏｒｍが約１０時間以上であることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項７】
剤型が少なくとも約１０時間のＴ７０値をもっていることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項８】
剤型が約１５時間以上のＴ７０値をもっていることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項９】
剤型が約１７時間以上のＴ７０値をもっていることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項１０】
芯がポリアルキレンオキシドを含んで成っていることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項１１】
芯が
（ｉ）該化合物を含んで成る第１の薬剤層、および
（ｉｉ）浸透剤を含んで成り且つ該化合物を含んでいない第２の膨張可能な層
を含んで成っていることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項１２】
該化合物を含んで成る即時放出型の被膜をさらに含んでいることを特徴とする請求項１記載の剤型。
【請求項１３】
患者に対し請求項１〜１２記載の剤型を経口投与にすることを特徴とするオキシコドン投与に感受性の患者の状態に対し処置を行う方法。
【請求項１４】
１日に１回の基準での該剤型の投与が、該剤型の投与を始めてから２４時間の間において、最大値Ｃｍａｘは該投与後６時間よりも後で到達される平均的な定常状態における血漿中濃度のプロフィールをもたらすことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｃｍａｘが該投与を行った後１２時間より後で到達されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｃｍａｘが該投与を行った後１５時間より後で到達されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
１日に１回の基準での該剤型の投与が、該剤型の投与を始めてから２４時間の間において、関係式
Ｃｍａｘ／Ｄ  ＜  ３０
但しＣｍａｘはｎｇ／ｍｌ単位で測定され、Ｄはｍｇ単位で測定された剤型中の該化合物の量である、
を満たす最大値Ｃｍａｘを有する平均的な定常状態における血漿中濃度のプロフィールをもたらすことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
Ｃｍａｘ／Ｄ  ＜  ２５であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
１日に１回の基準での該剤型の投与が、該剤型の投与を始めてから２４時間の間において、関係式
Ｃｍａｘ  ＜  ２・Ｃ２４
を満たす最大値Ｃｍａｘを有する平均的な定常状態における血漿中濃度のプロフィールをもたらすことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
１日に１回の基準での該剤型の投与が、該剤型の投与を始めてから２４時間の間において、関係式
（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）Ｃｍｉｎ  ≦  ２
を満たす最小値Ｃｍｉｎおよび最大値Ｃｍａｘを有する平均的な定常状態における血漿中濃度のプロフィールをもたらすことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
１日に１回の基準での該剤型の投与が、該剤型が該化合物を２０ｍｇ含む際、該剤型の投与を始めてから２４時間の間において、約５ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌの濃度の値をもつ平均的な定常状態における血漿中濃度のプロフィールをもたらすことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の制御的な補給、およびそれを行う方法、剤型（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）並びにその装置に関する。特に、本発明は痛みを管理するためにオキシコドンを１日に１回制御して補給する方法、剤型およびその装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシコドンは主要な治療効果として痛みを緩和する鎮痛剤である。オキシコドンは中程度ないしは激烈な痛み、例えば外科的な痛み、癌、外傷、胆石疝痛、腎疝痛、心筋梗塞および火傷等に由来する痛みを緩和するものであるとされている。短い半減期を越えて、長時間に亙って制御された割合で鎮痛治療を行うためのオキシコドンの経口投与に対する薬理学的に許容される剤型は、薬学的および医学的な技術において現在欠けているように思われる。
【０００３】
オキシコドンを含む鎮痛作用をもったオピオイドの薬学的および医学的性質は非特許文献１および非特許文献２において公知である。一般に、非経口投与されたオキシコドンの鎮痛作用は１５分以内で現れるが、経口投与されたオキシコドンの鎮痛作用の開始はいくぶん遅く、痛覚の消失は約３０分以内で起こる。人の血漿の中では経口投与されて即時放出されるオキシコドンの半減期は約３．２時間である。非特許文献３参照のこと。
【０００４】
本発明以前においては、オキシコドンは通常の形、例えば速度を制御しないで投与量を即時放出する錠剤の形で、或いは投与量を放出するカプセルによって投与され、通常１日を通して多数の投与間隔で繰り返し投与されていた。またオキシコドンは制御された放出マトリックス系、即ちＯｘｙｃｏｎｔｉｎ（Ｒ）を用い１日に２回投与されることもある。しかしＯｘｙｃｏｎｔｉｎ（Ｒ）による治療態様は、投与した後血液中に最初は高いオキシコドン濃度を保ち続けるが、その後は血液中のオキシコドン濃度は低下する。さらに１日に２回投与する態様のために、この濃度がピークに達する時と谷の部分に落ち込む時が２４時間の間に２回生じる。投与パターンにおける濃度の違いは投与される薬剤が存在するかしないかに関係しており、このことはこれらの従来法の剤型に伴う主な欠点である。投与量のピークと谷とを含む従来法の剤型およびその操作態様は非特許文献４、非特許文献５、並びに特許文献１および特許文献２で論じられている。
【０００５】
Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ社は現在、長時間に亙って放出されるオキシコドンの経口投与用の剤型、即ち特許文献３によって表されたＯｘｙｃｏｎｔｉｎ（Ｒ）を市販している。Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（Ｒ）は１日に２回投与するものとして示されているが、該特許文献３には上記オキシコドンを含む「１日に１回の」、「経口投与により持続的に放出される剤型」と記述されており、投与後２〜１０時間で最大血漿中濃度に達することが記載されているが、この濃度は投与後２４時間での血漿中濃度の２倍よりも多い。しかし、このような血漿中濃度のプロフィール（変化の様相）は、一つのピークへ１回上昇した後、剤型からのオキシコドンの放出速度が減少した際濃度がピーク値から定常的に減少する即時放出型の剤型と同様な、遅延された一次の投与速度以外の何物をも示すものではない。
【０００６】
このような血漿中濃度のプロフィールのさらに他の欠点は、なお１日を通じての鎮痛治療効果に著しいピークと谷とが生じることである。即時放出型の剤型の場合と同様に、ピークにおける濃度は治療に必要な量よりも高く、そのため谷の部分での濃度は患者に対して治療的に有利な処置を行う濃度よりも低くなる。このようなプロフィールは即時放出型の剤型と同様な副作用を起こし続けることになる。即ち２４時間の投与方式の際、ピークの濃度において過剰投与が行われることによる鎮静化（ｓｅｄａｔｉｏｎ）、および濃度が有効レベルよりも低下することによる激烈な痛みが生じる。非特許文献３参照。
【０００７】
オキシコドンに関する他の特許には特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９が含まれる。これらの特許には１２時間に亙り放出する同様な長時間放出型の剤型が記載されているが、１日に１回の剤型は記載されていない。
【０００８】
さらに当業界においては医薬品を制御して放出させる剤型に関する記載が多数存在している。短い半減期を示す或る種の薬剤を投与するための持続放出型の剤型は多数知られているが、このような剤型からいずれの薬剤に対しても適切な投与が行われるとは限らない。何故なら溶解度、代謝過程、吸収および他の物理的、化学的および生理学的パラメータは各薬剤および剤型にたいして特有であるからである。
【０００９】
短い半減期を示す或る種の薬剤を投与するための持続放出型の剤型は多数知られているが、このような剤型からいずれの薬剤に対しても適切な投与が行われるとは限らない。何故なら溶解度、代謝過程、吸収および他の物理的、化学的および生理学的パラメータは各薬剤および剤型にたいして特有であるからである。
【００１０】
これに加えて、オキシコドンに伴う副作用、例えば鎮静化、耐性、便秘は高い血漿中濃度に関連すると思われ、１日に１回即時放出型の投与を行う能力を制限している。
【００１１】
薬剤組成物をスラリ、懸濁液、または溶液として膨張可能な層の作用により小さい出口オリフィスから投与する装置は特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６および特許文献１７記載されている。典型的な装置には、半透過性の膜によって取り囲まれた膨張可能なプッシュ層と薬剤層が含まれる。或る場合には薬剤層には使用環境への薬剤組成物の放出を遅延させ、半透過性の膜と一緒になってアニーリングされた被膜を生じるサブコート（ｓｕｂｃｏａｔ）が備えられている。
【００１２】
膨張可能な層の作用により薬剤組成物が乾燥した状態で大きな出口オリフィスから放出される装置は特許文献１８，特許文献１９および特許文献２０に記載されている。これらの文献は、有利に薬剤を使用環境へと補給する放出器を記載しており、この放出器は半透過性の壁を含み、この壁は乾燥した薬剤をその壁によってつくられる仕切られた区画から押し出す膨張可能な材料の層を含んでいる。この装置の出口オリフィスは壁によってつくられた区画の内径と実質的に同じ直径をもっている。
【００１３】
薬剤組成物を乾燥した状態で使用環境へと補給する剤型は長時間に亙って薬剤を適切に放出することができるが、薬剤層が使用環境に露出しているため、撹拌に依存した薬剤の放出が行われ、これは或る状況においては制御が困難である。従って本発明におけるように、プッシュ層の膨張速度および剤型の中の出口オリフィスの大きさを制御することにより計量可能なスラリまたは懸濁液として薬剤を放出させることが有利である。
【００１４】
従って、上記の化合物を長時間に亙って制御して放出させ、任意の特定の時間において患者が露出される活性薬剤の量を減少させ、投与を行う時間の間隔を増加させ、好ましくは１日に１回の投与を行えるような効果的な投与方法、剤型および投与を行う装置がなお必要とされている。
【特許文献１】Ｚａｆｆａｒｏｎｉの米国特許第３，５９８，１２２号明細書。
【特許文献２】Ｚａｆｆａｒｏｎｉの米国特許第３，５９８，１２３号明細書。
【特許文献３】米国特許第５，６７２，３６０号明細書。
【特許文献４】米国特許第４，８６１，５９８号明細書。
【特許文献５】米国特許第４，９７０，０７５号明細書。
【特許文献６】米国特許第５，２２６，３３１号明細書。
【特許文献７】米国特許第５，５０８，０４２号明細書。
【特許文献８】米国特許第５，５４９，９１２号明細書。
【特許文献９】米国特許第５，６５６，２９５号明細書。
【特許文献１０】米国特許第５，６３３，０１１号明細書。
【特許文献１１】米国特許第５，１９０，７６５号明細書。
【特許文献１２】米国特許第５，２５２，３３８号明細書。
【特許文献１３】米国特許第５，６２０．７０５号明細書。
【特許文献１４】米国特許第４，９３１，２８５号明細書。
【特許文献１５】米国特許第５，００６，３４６号明細書。
【特許文献１６】米国特許第５．０２４，８４２号明細書。
【特許文献１７】米国特許第５，１６０，７４３号明細書。
【特許文献１８】米国特許第４，８９２，７７８号明細書。
【特許文献１９】米国特許第４，９１５，９４９号明細書。
【特許文献２０】米国特許第４，９４０，４６５号明細書。
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｒｔｇｔｏｎ，第１７版，ｐｐ．１０９９〜１０４４（１９８５）。
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｒａｉｌ，第８版，ｐｐ．４８５〜５１８（１９９０）。
【非特許文献３】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，第５６版，ｐｐ．２９１２〜２９１８（２００２）。
【非特許文献４】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，第１８版，ｐｐ．１６７６〜１６８６（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．。
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，第３版，ｐｐ．１〜２８（１９８４），Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｒｅｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の概要
本発明によれば予想外にも、２４時間に亙り痛みを連続的に管理するためのオキシコドンを含む剤型およびおよびオキシコドンを含む治療用組成物の両方が提供される。
【発明を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、初期の痛みを緩和するための薬剤のオーバーコート（ｏｖｅｒｃｏａｔ）が好ましくは随時取り付けられている従来の錠剤の形をした剤型を用いることができる、２４時間に亙って効果的にオキシコドンを与えるように設計された放出速度の新規プロフィールに関する。この剤型は、投与後約２４時間の間、薬剤を即時放出するオーバーコートを用いる補給と、以後芯の部分が薬剤の放出を止めるまで制御して薬剤を補給する方法とを使用してオキシコドンを放出する。本発明の剤型はＴ７０値が約１０〜２０時間、好ましくは１５〜１８時間、さらに好ましくは約１７時間の所にあることによって特徴付けられる。本発明の剤型はさらに、Ｃｍａｘが投与後６時間より後、好ましくは１２時間より後、最も好ましくは１５時間より後で到達され、この値はＣ２４の値の２倍よりも小さい、２４時間に亙りもっと平らになった血漿中濃度のプロフィールを与えることによって特徴付けられる。このプロフィールは、即時放出型（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）の被膜を用いた場合、またそれに伴って血漿濃度が上昇した場合でも、投与後少なくとも約６時間後、好ましくは１２時間より後、最も好ましくは投与後１５時間後でも最大血漿中濃度が生じないという点で注目されるべきである。この新規の補給プロフィールは予想外にも効率的な治療を与えると同時に、薬剤の血漿中の濃度を十分に低く保持し、高い血漿中濃度に伴う副作用を低減させる。またこの特有な補給プロフィールは高い血漿中濃度を与えず、また治療に必要な血液中濃度より低い濃度を与えることなく、２４時間の間効果をもっている。
【００１７】
本発明においては、オキシコドンおよび賦形剤を含む第１の薬剤層、および浸透剤を含むが活性物質は含まないプッシュ層（ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）と呼ばれる膨張可能な第２の層を含有する二重の層になった芯を包んでいる半透膜を使用する。錠剤の薬剤層の端の上にある膜にオリフィスを穿孔し、活性をもった薬剤が外側の環境へと放出されるようにする。
【００１８】
胃腸管（ＧＩ）の撹乱的な水性の環境の中で、薬剤のオーバーコートは迅速に溶解する。次に水が膜を通り、その膜の性質および芯の成分の重量モル浸透圧濃度によって決定される制御された速度で吸収される。これによってプッシュ層は膨潤し薬剤層は水和して、粘稠ではあるが変形可能な塊になる。プッシュ層は薬剤層に対して膨張し、薬剤層はオリフィスを通って押し出される。薬剤層は、水が芯の中に吸収されたのと同じ速度で膜のオリフィスを通って系の外に出る。錠剤の生理学的に不活性な成分は、ＧＩの中を移動する間そのままの状態で残り、不溶性の芯の成分と共に錠剤の外殻として除去される。
【００１９】
本発明は、治療に有効な１日１回投与を行う剤型であって、同時に現在１日当たり多数回投与されている即時放出型および長時間放出型の剤型よりも副作用が少なくなるように設計されている。
【００２０】
一態様において本発明は、長時間に亙りオキシコドン化合物を均一の速度で放出するような持続型の放出を行う剤型を含んで成っている。
【００２１】
他の態様において本発明は、オキシコドンの投与に感受性の患者の状態を治療する方法において、長時間に亙り均一の放出速度で該化合物を放出するようにした剤型で患者に経口投与を行う方法を含んで成っている。好ましくはこの剤型は１日１回の経口投与の形態である。
【００２２】
さらに他の態様において本発明は、仕切られた区画を規定する壁を具備し、該壁はその中につくられたまたはつくり得る出口オリフィスを有し、該壁の少なくとも一部は半透過性をもっており；該区画の内部の該出口オリフィスから遠い所に膨張し得る層が存在し、該層は壁の半透過性の部分と流体的に連絡しており；且つ該区画の内部の該出口オリフィスに隣接した所に薬品層が存在し、該薬品層はオキシコドン化合物を含んで成る剤型から成っている。
【００２３】
他の態様において本発明は、オキシコドンの投与を受けるべき患者の状態を治療する方法において、化合物の定常的な血漿中濃度が２０ｍｇの剤型から約５ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌになるようにオキシコドンを投与するが、但し該剤型で投与を行った後２４時間の間（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃｍｉｎの商が２以下になるようにする方法を含んで成っている。
【００２４】
従来法では、オキシコドンは連続放出型の剤型、または２４時間に亙って効果的な鎮痛治療を行うことができる本発明に記載されたような治療用組成物にすることはできなかった。また従来法では、オスモゲル（ｏｓｍｏｇｅｌ）、例えばポリアルキレンオキシド、および他の成分、例えば副作用および激烈な痛みを伴うピークおよび谷をもった放出を減少させるようなオスモエージェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）を含んで成る剤型および治療用組成物を得ることはできない。
【００２５】
また従来法では、ポリアルキレンオキシドからのオキシコドンの放出を調節する機構は複雑なので、ポリアルキレンオキシドと共に調合した明白なオキシコドン調合物をつくらない。例えばオキシコドンを不動化しポリアルキレンオキシドの中に捕獲することは確かに可能であった。またポリアルキレンオキシドは生物的な流体を含む水性の流体の存在下では許容できないほどの膨潤を起こすことができるので、それによってポリアルキレンオキシドからのオキシコドンの放出速度を変えることが可能である。さらに例えばポリアルキレンオキシドのようなオスモゲルは、人の体温よりも低いガラス転移温度をもっていることができ、このような環境ではオキシコドンは使用できない。これに加えて、オキシコドンおよびポリアルキレンオキシドの性質、例えばポリアルキレンオキシド中におけるオキシコドンの結晶性、ポリアルキレンオキシド中におけるオキシコドンのバースト効果またはラグ（ｌａｇ）効果、およびポリアルキレンオキシド・ヒドロゲル中におけるオキシコドンの溶解度など、すべてが本発明の非明白性を証明している。
【００２６】
上記の説明は、錠剤、カプセル、エリキシル剤および懸濁液を含む従来の剤型および制御放出型マトリックスの剤型の欠点を克服する剤型および治療用組成物が極めて必要であることを示したものである。これらの従来の剤型およびそれに伴って存在する血漿中濃度におけるピークおよび谷のために、長時間に亙り投与量を最適に調節された治療を行うことはできない。従来法によって補給されるオキシコドンは１日に２回以上投与されるが、制御された持続性のある治療には向いていない。このような従来法の薬剤投与パターンは、長時間に亙って速度を制御された投与量でオキシコドンを投与して定常的な治療ができ、従来法におけるような血漿中濃度のピークおよび谷、および多数回の投与を除去できる剤型および治療組成物が必要なことを示している。本発明によれば、オキシコドンの経口による、即ち比較的容易に投与できる態様および方法が提供される。
【００２７】
本発明の詳細な説明
下記に記載された定義、図面および実施例によって本発明は最も良く理解される。
【００２８】
定義
「剤型」という言葉は、活性をもった医薬品、例えばオキシコドンおよびその製薬学的に許容される酸付加塩を含んで成る製薬学的な組成物または装置を意味し、該組成物または装置は随時不活性成分、即ち製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤、表面活性剤、分解剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透剤、着色剤、可塑剤、被膜等、製薬学的な活性成分を製造し分配するのに使用される成分を含んでいるものとする。
【００２９】
「活性物質」、「薬剤」または「化合物」という言葉は、オキシコドンまたはその製薬学的に許容される酸付加塩の特性をもった試薬、薬剤、または化合物を意味する。
【００３０】
「製薬学的に許容される酸付加塩」という言葉、または本明細書においてはその代わりに使用される「製薬学的に許容される塩」という言葉は、その陰イオンが塩の毒性または製薬学的な活性に著しくは寄与しない塩を意味し、またそのままオキシコドン化合物の塩基の製薬学的な同等物である。塩をつくるのに使用される製薬学的に許容される酸には、これが全部ではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、マンデリン酸、燐酸、硝酸、イセチオン酸、パルミチン酸、その他が含まれる。
【００３１】
「持続的な放出」という言葉は長時間に亙って活性剤が外部環境へ予め定められた方法で連続的に放出されることを意味する。
【００３２】
「出口」、「出口オリフィス」、「補給オリフィス」または「薬剤補給オリフィス」または同様な表現は、本明細書において使用される場合、通路、孔、オリフィス、および穴から成る群から選ばれる一つを含むものとする。またこの表現は、出口オリフィスをつくるために外壁から侵食、溶解または浸出を行う物質または重合体からつくられたまたはつくり得るオリフィスを含むものとする。
【００３３】
薬剤の「放出速度」という言葉は、単位時間当たりに剤型から放出される薬剤の量、例えば１時間当たりに放出される薬剤のｍｇ量（ｍｇ／時）を意味する。薬剤の剤型に対する薬剤の放出速度は典型的には試験管中における溶解速度として、即ち適当な条件下において適当な流体中で測定された単位時間当たりに剤型から放出される薬剤の量として測定される。下記実施例に用いられた溶解試験は、３７℃の恒温水浴中においてＵＳＰタイプＶＩＩ浴インデクサー（ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒ）に取り付けられた金属コイルの試料保持器の中に置かれた剤型に対して行われる。放出速度を測定する溶液の試料をクロマトグラフ系の中に注入し、試験間隔の間に放出される薬剤の量を定量する。
【００３４】
「放出速度試験」という言葉は、ＵＳＰタイプ７のＩｎｔｅｒｖａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓを用いて試験された剤型から放出される化合物の放出速度を決定するための標準化された試験を意味する。この試験では一般的に許容される方法に従って同等品級の試薬を代りに使用することができる。
【００３５】
本明細書においては明瞭さ並びに便宜上の理由で、ゼロ時間（ｔ＝０時間）における薬剤投与の時間、および投与後の適切な時間単位における時間、例えばｔ＝３０分、またはｔ＝２時間後等における時間を用いると約束する。
【００３６】
本明細書においては特記しない限り、「投与後の」特定の時間における薬剤の放出速度は、適切な溶解試験を行った後の一定の時間において得られた試験管中の薬剤の放出速度を意味するものとする。或る剤型の内部における薬剤の規定された割合が放出される時間は「Ｔｘ」値と呼ぶことができる。ここで「ｘ」は放出された薬剤の割合（％）である。例えば剤型からの薬剤の放出の速度を評価する普通に使用される基準測定法は、剤型の内部の薬剤の７０％が放出される時間を測定する方法である。この測定値は剤型に対する「Ｔ７０」値と呼ばれる。
【００３７】
「即時放出型の剤型」は、投与した後短期間の間で、即ち一般的に数分ないし約１時間で薬剤が実質的に完全に放出される剤型を意味する。
【００３８】
「持続放出型の剤型」とは、数時間の間に実質的に連続的に薬剤が放出される剤型を意味する。本発明による持続放出型の剤型は、Ｔ７０値が少なくとも約１０〜２０時間、好ましくは１５〜１８時間、さらに好ましくは約１７時間以上である。これらの剤型は少なくとも約１０時間、好ましくは１２時間以上、さらに好ましくは１６〜２０時間またはそれ以上の持続期間で薬剤を連続的に放出する。
【００３９】
本発明による剤型は持続放出期間の間長時間に亙りオキシコドンの均一な放出速度を示す。
【００４０】
「均一な放出速度」は、芯からの平均の時間当たりの放出速度を意味し、これはＵＳＰタイプ７のＩｎｔｅｒｖａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓで測定して、前または後の測定値の時間平均の放出速度から変動が正方向または負方向において約３０％以内、好ましくは約２５％以内、最も好ましくは１０％以内である。ここで累積放出値は約２５％〜７５％である。
【００４１】
「長時間」と言う言葉は、少なくとも約４時間、好ましくは６〜８時間またはそれ以上、さらに好ましくは１０時間またはそれ以上の間の連続的な時間を意味する。例えば本明細書に記載された例示的な浸透型の剤型は一般に投与後約２〜約６時間以内で均一な放出速度でオキシコドンの放出を始め、上記の均一な放出速度は薬剤が約２５％から少なくとも約７５％まで、好ましくは約８５％まで剤型から放出される長時間に亙って継続する。その後オキシコドンの放出はさらに数時間続くが、一般に放出速度は均一な放出速度よりも幾分遅くなる。
【００４２】
「Ｃ」は一般に質量／単位体積、典型的にはｎｇ／ｍｌとして表した患者の血漿中における薬剤の濃度を意味する。便宜上、本明細書ではこの濃度は「血漿中の薬剤の濃度」または「血漿中濃度」と呼ばれ、任意の適切な体液または組織の中で測定された薬剤の濃度を含むものとする。薬剤を投与した後の任意の時間における血漿中の薬剤の濃度はＣｔｉｍｅ、例えばＣ９ｈまたはＣ２４ｈ等として参照される。
【００４３】
「定常状態」という言葉は、患者の血漿の中に存在する薬剤の量が長時間に亙り著しくは変動しない状態を意味する。一定の投与量および剤型を用い一定の投与間隔で連続的な投与を行った後、薬剤が蓄積するパターンの中で実質的に「定常状態」が達成され、この場合血漿中濃度のピークおよび血漿中濃度の谷はそれぞれの投与間隔の中で実質的に同じになる。本明細書で使用されるように、定常状態における最大の（ピークの）血漿中の薬剤の濃度はＣｍａｘで表され、最低の（谷の）血漿中の薬剤の濃度はＣｍｉｎで表される。定常状態におけるピークの血漿中の薬剤の濃度および谷の血漿中の薬剤の濃度が達成される時間はそれぞれＴｍａｘおよびＴｍｉｎで表される。
【００４４】
当業界の専門家には理解できるように、薬剤の吸収、分配、代謝および排泄に影響を与える多くのパラメータは患者の内部で変動し得るために、個々の患者で得られる血漿中の薬剤の濃度は変動するであろう。この理由のために、特記しない限り、血漿中の薬剤の濃度のデータを比較し、試験管中における溶解速度と生体の中での溶解速度との間の関係を解析する目的に対しては、本明細書においては一群の患者から得られた平均値を使用した。
【００４５】
オキシコドンの投与量と投与後に得られる血漿中のオキシコドン濃度のピーク値との間の関係を使用して、本発明の剤型および投与方法と従来法の剤型との間の著しい差を次に例示する。例えば、下記にもっと詳細に示すように、平均のＣｍａｘの数値（ｎｇ／ｍｌ）対投与量の数値（ｍｇ）の比、即ちＣｍａｘ／投与量の値を計算することによって無単位の数値を導く。導かれた比の値の差は、本発明の持続放出型のオキシコドンの剤型を投与した後の血漿中のオキシコドン濃度のピーク値が、従来の即時放出型のオキシコドンの剤型を投与した後の血漿中のオキシコドン濃度のピーク値に比べて減少していることを特徴付けている。本発明による剤型を投与した場合、定常状態におけるＣｍａｘ／投与量の比は約３０以下、好ましくは約２５以下であることが好適である。
【００４６】
本発明において驚くべきことには、Ｔ７０値が約１０〜２０時間、好ましくは１５〜１８時間、さらに好ましくは約１７時間またはそれ以上であり、長時間に亙り均一の放出速度でオキシコドンを放出する持続放出型のオキシコドンを放出する剤型をつくり得ることが見出だされた。このような剤型を１日に１回投与すれば、治療に効果的な定常状態における血漿中のオキシコドン平均濃度が得られる。
【００４７】
ここで例として説明する持続放出型のオキシコドンの剤型、該剤型の製造法、および該剤型を使用する方法は経口投与に対する浸透型の剤型に関連している。しかしここで説明する浸透型の系に加えて、当業界に公知の経口型の剤型から薬剤を持続的に放出させる多くの他の方法が存在する。これらの種々の方法には、例えば拡散系、例えば貯蔵装置およびマトリックス装置、溶解系、例えばカプセル化された溶解系（例えば「小さいタイム・ピル（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌ）」を含む）およびマトリックス溶解系、組合せ拡散／溶解系、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９０年版、ｐｐ．１６８２〜１６８５に記載されているようなイオン交換樹脂系が含まれる。他の方法で動作するオキシコドン剤型は、薬剤の放出特性および／または血漿中のオキシコドン濃度特性が字義通りにまたは同等物として本発明の特許請求の範囲に挙げられている範囲内において本発明の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【００４８】
浸透型の剤型は一般に浸透圧を使用し、流体は自由に拡散させるが薬剤またはもし存在するならば浸透剤は拡散させない半透過性の壁により少なくとも一部がつくられた仕切られた区画の中で流体を吸収する駆動力をつくり出す。浸透系の著しい利点は、ｐＨに依存しないで動作し、剤型が胃腸管から移動し著しくｐＨ値が違う異なった微小環境に遭遇した場合でも、長時間に亙り浸透圧で決定される速度で動作が行われ続けることである。このような剤型の概説はＳａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，”Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，３５（１９９５）ｐｐ．１〜２１に見出だされる。この文献の全文は引用により本明細書に包含される。特にＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ出願の次の米国特許は浸透型の剤型に関連している：米国特許第３，８４５，７７０号明細書、同第３，９１６，８９９号明細書、同第３，９９５，６３１号明細書、同第４，００８，７１９号明細書、同第４，１１１，２０２号明細書、同第４，１６０，０２０号明細書、同第４，３２７，７２５号明細書、同第４，５１９，８０１号明細書、同第４，５７８，０７５号明細書、同第４，６８１，５８３号明細書、同第５，０１９，３９７号明細書、および同第５，１５６．８５０号明細書。これらの特許は引用により本明細書に包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
図１は本発明に従う徐放性浸透性剤形の１態様の透視図である。剤形１０は内部区画（図１では見えない）を囲み、封入する壁２０を含んで成る。内部区画は下記に更に詳細に説明されるように、オキシコドンもしくは医薬として許容できるその酸付加塩を含んで成る組成物を含有する。壁２０には内部区画を使用の外部環境と連絡するための少なくとも１個の薬剤送達排出口６０が付いている。従って、剤形１０の経口摂取後、壁２０をとおって流体が吸収されて、オキシコドンが排出口６０から放出される。図１の好ましい幾何学的態様は標準の両凸型錠剤を表わすが、幾何学構造はカプセル型キャプレットおよびその他の経口、口腔内もしくは舌下剤形を包含することができる。
【００５０】
本発明は改善された適格性および便宜性並びにオキシコドンの投与に伴なう副作用の軽減、許容性の増加、効果の増強を提供することが見いだされた。更なる適用が本発明の剤形の投与に反応を示すことが更に見いだされた。
【００５１】
図２は、外部環境から壁２０をとおって流体を動かし、流体の吸収時に送達可能なオキシコドン調製物を形成するために浸透作用の勾配をもたらすようになっている選択された賦形剤と混合したオキシコドン薬剤３１を含んで成る、本明細書では薬剤層３０と呼ばれる単成分層を含む内部区画１５を伴なう本発明の態様を示す、図１の内部図（ｃｕｔａｗａｙ）である。下記に更に詳細に説明されるように、賦形剤は本明細書では薬剤担体３２とも呼ばれる適当な懸濁剤、結合剤３３、潤滑剤３４および浸透活性剤、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）３５を含むことができる。作用中、剤形１０の経口摂取後、壁２０上の浸透活性の勾配が胃内流体を壁２０を通して吸収させ、それにより内部区画内に送達可能なオキシコドン調製物、すなわち溶液もしくは懸濁液を形成させる。流体は内部区画に侵入し続けるので、送達可能なオキシコドン調製物は排出口６０から放出される。薬剤調製物の放出が起ると、流体は吸収され続け、それにより連続放出を駆動させる。このようにして、オキシコドンは長期間、徐放性で、連続的な方法で放出される。
【００５２】
図３は２層構造を有する内部区画１５の代わりの態様をもつ図１の内部図である。本態様において、内部区画１５は第１の成分の薬剤層３０および第２の成分の押し出し層４０を有する２層−圧縮コアを含む。図１について前記に説明されたような薬剤層３０は選択された賦形剤と混合されたオキシコドンを含んで成る。
【００５３】
下記に、より詳細に説明されるように、第２の成分の押し出し層４０は１種もしくは複数の浸透活性成分を含んで成るが、有効物質を何も含まない。押し出し層４０中の成分は具体的にはオスマジェント４２および、薬剤送達口６０をとおるこれらのオスモポリマーの放出が起らないように、流体が吸収される時に膨張を示す比較的高分子量を有する１種もしくは複数のオスモポリマー４１を含んで成る。結合剤４３、潤滑剤４４、抗酸化剤４５および着色剤４６のような更なる賦形剤もまた、押し出し層４０中に含まれることができる。流体が吸収される時に１種もしくは複数のオスモポリマーが膨張して、第１の成分の薬剤層の送達可能な薬剤調製物をに対して圧迫して、それによりその剤形からの薬剤調製物の放出を容易にさせるので、第２の成分層は本明細書で膨張層もしくは押し出し層と呼ばれる。
【００５４】
作用中、図３に示した剤形１０の経口摂取後、壁２０上の浸透活性勾配が胃の流体を壁２０を通って吸収させ、それにより薬剤層３０を送達可能な調製物に形成させ、押し出し層４０中の１種もしくは複数のオスモポリマーを同時に膨張させる。送達可能な薬剤層３０は流体が内部区画１５に侵入し続け、押し出し層４０が膨張し続ける時に、排出口６０をとおって放出される。薬剤層３０の放出が起ると、流体は吸収され続け、押し出し層は膨張し続け、それにより連続放出を駆動させる。この方法でオキシコドンは長期間にわたり、持続的で連続的方法で放出される。
【００５５】
薬剤層３０は、図２および３について説明されたように、選択された賦形剤と混合されたオキシコドンを含んで成る。図３において説明されたように押し出し層４０は１種もしくは複数の浸透活性成分を含んで成るが、どんな有効物質をも含まない。
【００５６】
薬剤層３０は医薬として有効量のオキシコドン薬剤３１もしくは医薬として許容できるその塩および担体３２から形成された組成物を含んで成る。薬剤のオキシコドンは鎮痛治療性を有する４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ１７−メチルモルフィニアン−６−オンから成る。オキシコドンは当該技術分野で周知である。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１１ｔｈ  Ｅｄ．，ｐ．１１００（１１９０）。オキシコドン塩は以下：オキシコドン硫酸、オキシコドン塩酸、オキシコドントリフルオロアセテート、オキシコドンチオセミカルバゾン塩酸、オキシコドンペンタフルオロプロピオネート、オキシコドンｐ−ニトロフェニルヒドロゾン、オキシコドンｏ−メチルオキシン、オキシコドンチオセミカルバゾン、オキシコドンセミカルバゾン、オキシコドンフェニルヒドロアゾン、オキシコドンヒドラゾン、オキシコドンヒドロブロマイド、オキシコドンムケート、オキシコドンメチルブロマイド、オキシコドンオレエート、オキシコドンｎ−オキサイド、オキシコドンアセテート、２塩基性オキシコドンホスフェート、１塩基性オキシコドンホスフェート、オキシコドン無機塩、オキシコドン有機塩、オキシコドンアセテート三水和物、オキシコドンビス（ヘプタフルオロブチレート）、オキシコドンビス（メチルカルバメート）、オキシコドン（ビス−ペンタフルオロプロピオネート）、オキシコドンビス（ピリジン−３−カルボキシレート）、オキシコドンビス（トリフルオロアセテート）、オキシコドンビタルトレート、オキシコドンクロロ水和物およびオキシコドン硫酸五水和物から成る群から選択される１員により代表される。
【００５７】
いずれかの製造（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）における剤形および治療的組成物は１〜６４０ｍｇのオキシコドン薬剤３１もしくはオキシコドン薬剤３１の医薬として許容できる塩を含んで成る。本発明の剤形は好ましくは２０ｍｇ〜１６０ｍｇのオキシコドン薬剤３１を含んで成る。
【００５８】
担体３２は、図２および図３において水平のダッシュ線で示した親水性ポリマーを含んで成ることができる。親水性ポリマーは薬剤組成物中に親水性ポリマー粒子を提供し、それが有効物質の調整された送達に貢献する。これらのポリマーの代表的な例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）を含む１００，０００〜７５０，０００数−平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）および、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）およびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）により代表される４０，０００〜４００，０００数−平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬剤組成物はヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースにより代表されるような剤形の送達特性を高めるための９，２００〜１２５，０００数−平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース並びに、剤形の流動特性を高めるための７，０００〜７５，０００数−平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含んで成ることができる。これらのポリマーの中で好ましいものは１００，０００〜３００，０００数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）である。胃内環境中で分解する担体、すなわち生分解性担体が特に好ましい。
【００５９】
薬剤層３０中に取り込むことができるその他の担体には単独で、もしくは他のオスマジェントと一緒に使用することができるのに十分な浸透活性を示す炭水化物が含まれる。これらの炭水化物は単糖類、二糖類および多糖類を含んで成る。代表例にはマルトデキストリン（すなわちコーンスターチの加水分解により生成されるブドウ糖ポリマー）および、乳糖、ブドウ糖、ラフィノーズ、蔗糖、マニトール、ソルビトール、等を含んで成る糖が含まれる。好ましいマルトデキストリンは２０以下のデキストロース等量（ＤＥ）をもつもの、好ましくは約４〜約２０、そしてしばしば９〜２０の範囲内のＤＥをもつものである。９〜１２のＤＥをもつマルトデキストリンがもっとも有用であることが認められた。
【００６０】
前記の炭水化物、好ましくはマルトデキストリンはオスマジェントの添加なしに、薬剤層３０中に使用し、そして１日１回の投与により長時間にわたりそして２４時間までにわたり治療的効果をもたらしながら、その剤形からオキシコドンの所望の放出を得ることができる。
【００６１】
薬剤層３０は図２および図３における縦のダッシュ線により表わされる、治療的に許容できるビニルポリマーの結合剤３３を更に含んで成ることができる。ビニルポリマーは，、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン並びに、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロライド、ビニルフルオライド、ビニルブチレート、ビニルラウレエートおよびビニルステアレートから成る群から選択される１員とのポリ−ｎ−ビニルピロリドンコポリマー、から成る群から選択される１員により代表される、５，０００〜３５０，０００平均分子量を含んで成る。剤形１０および治療的組成物は、結合剤もしくは、結合剤として働くビニルポリマー０．０１〜２５ｍｇを含んで成る。その他の結合剤の代表にはアカシア、デンプンおよびゼラチンが含まれる。
【００６２】
剤形３０は更に、図２および図３において波形線により表わされる潤滑剤３４を含んで成ることができる。潤滑剤はダイの壁もしくはパンチ装置の表面への付着を防止するために製造中に使用される。典型的な潤滑剤には、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアレート、ステアリン酸、カルシウムステアレート、マグネシウムオレエート、オレイン酸、カリウムオレエート、カプリル酸、ナトリウムステアリルフマレートおよびマグネシウムパルミテートが含まれる。治療的組成物中に存在する潤滑剤の量は０．０１〜１０ｍｇである。
【００６３】
薬剤層３０は具体的には１層としての担体および薬剤並びに接触的関係にある他の層としての押し出し組成物の圧縮により形成される乾燥組成物であろう。
【００６４】
薬剤層３０はオキシコドンおよび、使用環境で生物学的流体と接触される時に押し出し層の作用により分配されることができる化合物のスラリー、溶液もしくは懸濁物を提供する担体、を含む混合物として形成される。薬剤層は、本発明の様態および方法に従う、薬剤のサイズおよび具体的には化合物を含むコアとしての薬剤層の加工中に使用される付随するポリマーのサイズを製造する粉砕により、粒子から形成することができる。粒子を形成する手段には、意図された微細粒子サイズを生成するための造粒、スプレー乾燥、篩、凍結乾燥、破砕、粉砕、ジェトミル粉砕、微粉砕および細断が含まれる。その方法は、ミクロ粉砕ミル、流体エネルギー粉砕ミル、粉砕ミル、ローラーミル、ハンマーミル、アトリッションミル、チェーサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃微粉砕ミル、遠心分離粉砕装置、粗い破砕装置および微細粉砕装置のようなサイズ縮小装置により実施することができる。粒子サイズはグリズリー篩、フラットスクリーン、振動篩、回転篩、震盪篩、揺動篩および往復篩を含む篩により確保することができる。薬剤および担体粒子を調製するための方法および機器は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１５８５−１５９４（１９８５）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２１−１３〜２１−１９（１９８４）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４〜１０３（１９９０）に開示されている。
【００６５】
薬剤層３０は更に界面活性剤および崩壊剤を含んで成ることができる。界面活性剤の典型は、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、ナトリウムオレエート、等のような、約１０〜２５の間のＨＬＢ値を有するものである。崩壊剤はデンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびガム並びに架橋デンプン、セルロースおよびポリマーから選択することができる。代表的崩壊剤にはコーンスターチ、ジャガイモデンプン、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ナトリウムデンプングリコレート、Ｖｅｅｇｕｍ  ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアガム等が含まれる。
【００６６】
有効物質は送達期間中、すなわち剤形の連続的投与期間の間の時間、維持しなければならない必要な投与レベルに応じて、０．１ｍｇ〜６４０ｍｇ／剤形１個、好ましくは１０ｍｇ〜８０ｍｇ／剤形１個そしてより好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇの量で薬剤層中に提供することができる。より具体的には、その剤形中の化合物の負荷は１日１０ｍｇ〜１６０ｍｇ、そしてより通常には２０ｍｇ〜８０ｍｇの範囲内の化合物の用量を被験者に提供するであろう。概括的に、１日に１６０ｍｇを超える全薬剤量が必要な場合は、必要な薬剤量を提供するために複数単位の剤形を同時に投与することができる。
【００６７】
本明細書で説明された疼痛緩和作用を有する化合物のうちで代表的な化合物としての、即放性オキシコドンは具体的には、１日に２もしくは３回で投与される、約１０ｍｇの開始用量で投与される。有効用量範囲は概括的に１０ｍｇ／日〜３２０ｍｇ／日であることが決定された。開始用量に対する許容性の観察および更なる臨床効果の要望により、しばしば５ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日の増分の用量の増加をもたらす。
【００６８】
薬剤の許容性および臨床効果および血漿濃度間の相関を決定するために、観察と同時に、被験者の血漿濃度を臨床アッセイにより測定することができる。血漿濃度は化合物０．１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ（ナノグラム／ミリリッター）、より具体的には４ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌの範囲にあることができる。
【００６９】
押し出し層４０は図３に示したように第１の成分の薬剤層３０と接触層状配列の置き換え組成物を含んで成る。押し出し層４０は水性流体もしくは生物学的流体を吸収し、膨張して、装置の排出手段をとおって薬剤組成物を押し出すオスモポリマー４１を含んで成る。適当な吸収性を有するポリマーは本明細書ではオスモポリマーと呼ぶことができる。オスモポリマーは水および水性の生物学的流体と相互作用して、高度に膨潤もしくは膨張し、具体的には２〜５０倍の容積増大を示す、膨張性の親水性ポリマーである。オスモポリマーは非架橋でも架橋でもよいが、好ましい態様においては、その剤形を排出するには大き過ぎて、絡み付き過ぎているポリマーの網目を形成するために少なくとも軽度に架橋されている。従って好ましい態様においては、膨張可能な組成物がその作用寿命期間中はその剤形内に保持される。
【００７０】
押し出し層４０は図３において「Ｖ」により表わされる２０〜３７５ｍｇのオスモポリマー４１を含んで成る。層４０中のオスモポリマー４１は薬剤層２０中のオスモポリマー３２よりも高い分子量を有する。
【００７１】
流体吸収置き換えポリマーの代表は、ポリ（エチレンオキシド）により表わされる、１００万〜１５００万の数−平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）および、そのアルカリがナトリウム、カリウムもしくはリチウムである５００，０００〜３，５００，０００数−平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）から選択されるメンバーを含んで成る。押し出し−置き換え組成物の調製のための更なるポリマーの例は、ヒドロゲルを形成するポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）酸性カルボキシポリマー）、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋したアクリルのポリマーおよび２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニルポリマーを含んで成るオスモポリマー、Ｃｙａｎａｍｅｒ（Ｒ）ポリアクリルアミド、架橋した水膨潤性インデンマレイン酸無水物ポリマー、８０，０００〜２００，０００の分子量を有するＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ（Ｒ）ポリアクリル酸、ジエステル架橋ポリグルランのような縮合ブドウ糖単位から成るＡｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（Ｒ）アクリレートポリマー多糖類、等を含んで成る。ヒドロゲルを形成する代表的ポリマーは、Ｈａｒｔｏｐに認可された米国特許第３，８６５，１０８号明細書、Ｍａｎｎｉｎｇに認可された米国特許第４，００２，１７３号明細書、Ｍｉｃｈａｅｌｓに認可された米国特許第４，２０７，８９３号明細書およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨにおいて当該技術分野で周知である。
【００７２】
押し出し層４０は図３において円により表わされる、０〜７５ｍｇ、そして現在は５〜７５ｍｇの浸透性有効化合物、オスマジェント４２を含んで成る。浸透性有効化合物はオスマジェントとして、そして浸透性有効な溶質としても知られている。その剤形中の薬剤層および押し出し層中に認めることができるオスマジェント４２は壁２０上で浸透活性の勾配を示すものである。適切なオスマジェントは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸酸性カリウム、マニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、蔗糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、無機塩、有機塩および炭水化物から成る群から選択される１員を含んで成る。
【００７３】
押し出し層４０は更に、図３において三角形により表わされる、治療的に許容できるビニルポリマー４３を含んで成ることができる。ビニルポリマーは、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンおよび、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロライド、ビニルフルオライド、ビニルブチレート、ビニルラウレエートおよびビニルステアレートから成る群から選択される１員とのポリ−ｎ−ビニルピロリドンコポリマー、から成る群から選択される１員により代表される、５，０００〜３５０，０００粘度−平均分子量を含んで成る。押し出し層は０．０１〜２５ｍｇのビニルポリマーを含む。
【００７４】
押し出し層４０は更に、図３において縦の波形線により特定される、０〜５ｍｇの無毒の着色剤もしくは染料４６を含んで成ることができる。着色剤３５にはＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｌｏｒａｎｔ（ＦＤ＆Ｃ）（食品および医薬品局着色剤）（例えばＦＤ＆ＣＮｏ．１ブルー染料、ＦＤ＆ＣＮｏ．４レッド染料、レッド酸化第二鉄、イエロー酸化第二鉄、二酸化チタン、炭素黒およびインジゴ）が含まれる。
【００７５】
押し出し層４０は更に、図３において半円により特定される潤滑剤４４を含んで成ることができる。典型的な潤滑剤はナトリウムステアレート、カリウムステアレート、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、カルシウムステアレート、ナトリウムオレエート、カルシウムパルミテート、ナトリウムラウレート、ナトリウムリシノレートおよびカルシウムリノレエートから成る群から選択される１員を含んで成る。潤滑剤の濃度は０．０１〜１０ｍｇである。
【００７６】
押し出し層４０は更に、膨潤性調製物４０を含んで成る成分の酸化を抑制するために、図３で斜めのダッシュ線により表わされる抗酸化剤４５を含んで成ることができる。押し出し層４０は０．００〜５ｍｇの抗酸化剤を含んで成る。代表的な抗酸化剤は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジヒドログアレチン酸、カリウムソルベート、ナトリウムビスルフェート、ナトリウムメタビスルフェート、ソルビン酸、カリウムアスコルベート、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−２第三級ブチルフェノール、アルファ−トコフェロールおよびプロピルガレートから成る群から選択される１員を含んで成る。
【００７７】
図４は図３の剤形上の薬剤３１の外皮５０を含んで成る、本発明の好ましい態様を表わす。図４の剤形１０は剤形１０の壁２０の外面上に外皮５０を含んで成る。外皮５０は０．５〜７５ｍｇのオキシコドン３１および０．５〜２７５ｍｇの、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキルセルロースから成る群から選択される医薬として許容できる担体を含んで成る治療的組成物である。外皮はメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースにより表わされる。外皮５０は、外皮５０が胃腸の流体の存在下で溶解するかもしくは溶解を受け、それにより同時に即効のオキシコドン治療のために胃腸管中にオキシコドン薬剤３０を送達する時に即時に治療を提供する。
【００７８】
剤形成分製造に適する代表的溶媒は系中に使用される物質に有害に作用しない水性もしくは不活性有機溶媒を含んで成る。溶媒には広範には、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族、芳香族、複素環式溶媒およびそれらの混合物から成る群から選択されるメンバーが含まれる。典型的な溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロライド、エチレンジクロライド、プロピレンジクロライド、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフタ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウム等のような無機塩を含む水性溶媒並びに、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、メチレンジクロライドとメタノールおよびエチレンジクロライドとメタノール、のようなそれらの混合物が含まれる。
【００７９】
壁２０は水および生物学的流体のような外部の流体の通過に透過性であるように形成され、オキシコドン、オスマジェント、オスモポリマー等の通過に実質的に非透過性である。従って、それは半透性である。壁を形成するために使用される選択的半透性組成物は本質的に非分解性であり、その剤形の寿命期間中、生物学的流体中に実質的に不溶性である。
【００８０】
壁２０を形成するための代表的ポリマーは半透性ホモポリマー、半透性コポリマー等を含んで成る。これらの物質はセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルを含んで成る。セルロースのポリマーは０より大きく３までのそれらのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は置換基により置換されるかもしくは、もう１つの基に転化されるアンヒドログルコース単位上に元来存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、有機部分が１〜１２個の炭素原子、そして好ましくは１〜８個の炭素原子を含む、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基、等のような基で一部もしくは全部を置換されることができる。
【００８１】
半透性組成物には具体的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレート、等から成る群から選択される１員が含まれる。代表的なポリマーには、１．８〜２．３のＤＳおよび３２〜３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート、１〜２のＤＳおよび２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート、２〜３のＤＳおよび３４〜４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテート、等が含まれる。より具体的なセルロースのポリマーには、１．８のＤＳおよび３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート、１．５〜７％のアセチル含量および３９〜４２％のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、２．５〜３％のアセチル含量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含量および２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、１．８のＤＳ、１３〜１５％のアセチル含量および３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート、２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量および０．５〜４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート、セルローストリバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネートのような２．６〜３のＤＳを有するセルローストリアシレート、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、等のような２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステルおよび、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエート、等のような混合セルロースエステルが含まれる。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号明細書中に知られ、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３２５−３５４（１９６４），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載の方法により合成することができる。
【００８２】
外壁２０を形成するための更なる半透性ポリマーはセルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３，１７３，８７６号，第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号および第３，５４６，１４２号明細書に開示されたようなアニオンおよびカチオンの共沈殿により形成される架橋した選択的半透性ポリマー、米国特許第３，１３３，１３２号明細書中にＬｏｅｂ等により開示されたような半透性ポリマー、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド）、および、半透壁上の静水圧もしくは浸透圧の差の大気に関して表わされる１０−５〜１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ時間．大気）の流体透過性を示す半透性ポリマーを含んで成る。ポリマーは米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号および第４，１６０，０２０号明細書中およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ中で当該技術分野で知られる。
【００８３】
壁２０はまた流量調整剤を含んで成ることができる。流量調整剤は壁２０をとおる流体の透過性もしくは流量を調整する補助をするために添加される化合物である。流量調整剤は流量促進剤でもは流量減少剤でもよい。その薬剤は液体の流量を増加もしくは減少させるために前以て選択することができる。水のような流体に透過性の著しい増加をもたらす薬剤はしばしば本質的に親水性であり、他方、水のような流体に著しい減少をもたらすものは、本質的に疎水性である。その中に取り込まれる時の壁中の調整剤の量は概括的に約０．０１重量％〜２０重量％以上である。流量調整剤は多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル、等を含むことができる。典型的な流量増加剤にはポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００等、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールのような低分子量グリコール、ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）、等のようなポリアルキレンジオール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコール等のような脂肪族ジオール、グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオール等のようなアルキレントリオール、エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステル、等のようなエステルが含まれる。現在の好ましい流量増加剤には、プルロニックス（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）（ＢＡＳＦ）として知られたプロピレングリコールの２官能性ブロック−コポリマーポリオキシアルキレン誘導体の群が含まれる。代表的な流量減少剤には、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレートおよび［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］のようなアルキルもしくはアルコキシで、またはアルキルおよびアルコキシ基両方で置換されたフタレート、トリフェニルフタレートおよびブチルベンジルフタレートのようなアリールフタレート、ポリビニルアセテート、トリエチルサイトレート、ユードラギット（ｅｕｄｒａｇｉｔ）、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウム、等のような不溶性塩、酸化チタンのような不溶性酸化物、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネートおよびポリスルホンのような粉末、顆粒等の形態のポリマー、長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステルのようなエステル、不活性な、実質的に水不透性充填剤、セルロース基剤の壁形成物質と相容性の樹脂、等が含まれる。
【００８４】
壁２０に脆弱性を弱め、引き裂き強さを与えるために、柔軟性および伸長性を与えるために他の物質を半透性壁物質中に含むことができる。適当な物質には、フタレート可塑化剤（例えばジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１個の炭素の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート、等）が含まれる。可塑化剤にはノンフタレート（例えばトリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポシキド化タレート、トリーイソオクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、蔗糖アセテートイソブチレ−ト、エポキシド化大豆油、等）が含まれる。壁中に取り入れる時の壁中の可塑化剤の量は約０．０１重量％〜２０重量％以上である。
【００８５】
排出開口部以外に対しては、完全な剤形を提供するためにはパンコーティングを便利に使用することができる。パンコーティングシステムにおいては、回転パン中で回転することを伴なって、単層のコアに対しては薬剤層、もしくは２層コアに対しては薬剤層および押し出し層を含んで成る圧縮単層もしくは２層コア上に適当な壁組成物の連続的噴霧により、壁２０のための壁形成組成物を付着させる。パンコーティング装置は商業的規模でのその利用性のために使用される。圧縮コアを被覆するために他の方法を使用することができる。一旦被覆された後、壁は強制空気オーブンもしくは温度および湿度制御オーブン中で乾燥して、製造中に使用された１種もしくは複数の溶媒をその剤形から除去する。乾燥条件は好都合には、利用できる機器、外界条件、溶媒、被膜、被膜の厚さ、等に基づいて選択されるであろう。
【００８６】
その他の被覆法も使用することができる。例えば、その剤形の１種もしくは複数の壁を空中−浮遊法（ａｉｒ−ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｔｅｃｎｉｑｕｅ）を使用する１種の方法で形成することができる。この方法は、壁がコアに適用されるまで、空気および半透性壁形成組成物の流れ中に圧縮した単層もしくは２層のコアを浮遊させ、回転させることから成る。空中浮遊法は当該剤形の壁を独立に形成するのに十分に適する。空中浮遊法は米国特許第，７９９，２４１号明細書、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）および同上，Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．８２−８４（１０６０）に記載されている。当該剤形はまた、例えば壁形成物質のための共溶媒としてメチレンジクロライドメタノールを使用してＷｕｒｓｔｅｒ（Ｒ）空中−浮遊コーティング装置で被覆することができる。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｒ）空中−浮遊コーティング装置は共溶媒を使用して使用することができる。
【００８７】
本発明に従う剤形は標準的方法により製造される。例えば、当該剤形は湿式造粒法により製造することができる。湿式造粒法において、薬剤および担体を造粒流体として変性無水エタノールのような有機溶媒を使用して混合する。残りの成分を前記の溶媒のような造粒流体の一部に溶解することができ、この後者の調製された溶液をブレンダー中で連続的に混合しながら薬剤混合物に緩徐に添加する。湿った混合物が生成されるまで造粒流体を添加し、次に湿った質量混合物をオーブントレー上に前以て決定された篩をとおす。混合物を強制空気オーブン中で１８〜２４時間２４℃〜３５℃で乾燥する。次に乾燥された顆粒を分類する。次にマグネシウムステアレートもしくはもう１種の適当な潤滑剤を薬剤の顆粒に添加し、顆粒をミル用ジャーに入れて、１０分間ジャーミル上で混合する。組成物を例えばＭａｎｅｓｔｙ（Ｒ）プレスもしくはＫｏｒｓｃｈ  ＬＣＴプレス中で層に圧縮する。２層コアに対しては、薬剤含有層を圧縮して、同様に調製された圧縮層組成物の湿式混合物が含まれる場合はそれを薬剤含有層に対して圧縮する。中間圧縮は具体的には、約５０〜１００ニュートンの力で実施する。最後段階の圧縮は具体的には３５００ニュートン以上、しばしば３５００〜５０００ニュートンの力で実施する。単層もしくは２層圧縮コアを乾燥コーティングプレス、例えばＫｉｌｉａｎ（Ｒ）  Ｄｒｙ  Ｃｏａｔｅｒプレスに供給し、次に前記のように壁の物質でコートする。
【００８８】
１個もしくは複数の排出開口部を当該剤形の薬剤層の末端に穴を開け、仕上げの剤形をもたらすために剤形上に、着色されてもよい（例えばＯｐａｄｒｙ着色被膜）もしくは透明でもよい（Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ）任意の水溶性上塗りを被覆することができる。
【００８９】
もう１種の製法においては、薬剤および薬剤層を含んで成るその他の成分を混合して、固形層に圧縮する。その層はその剤形中で占ることができる部分の内部寸法に対応する寸法を有し、それは更に、それと接触配列を形成するための、それが含まれる場合の第２の押し出し層に対応する寸法を有する。薬剤と他の成分はまた、溶媒と混合されて、ボールミル粉砕、カレンダ加工、撹拌もしくはロールミル粉砕のような通常の方法により固形もしくは半固形形態に混合され、次に前以て選択された形状に圧縮される。次に、オスモポリマー組成物の層が含まれる場合は、それを同様な方法で薬剤層と接して配置する。薬剤調製物およびオスモポリマー層の層状化は通常の２層圧縮法により加工することができる。次に圧縮コアを前記のように半透性の壁物質で被覆することができる。
【００９０】
使用することができるもう１つの加工法は流動床グラニュレーター中で各層のための粉末化成分を混合することを含んで成る。粉末化成分をグラニュレーター中で乾燥混合した後、粗砕流体、例えば水中のポリ（ビニルピロリドン）を粉末上に噴霧する。次に被覆された粉末をグラニュレーター中で乾燥する。この方法は粗砕流体を添加しながら、その中に存在するすべての成分を粗砕する。顆粒が乾燥後、ステアリン酸もしくはマグネシウムステアレートのような潤滑剤をブレンダー、例えば、Ｖ−ブレンダーもしくはトートブレンダーを使用して顆粒に混合させる。次に顆粒を前記の方法で圧縮する。
【００９１】
排出口６０は各剤形中に提供される。排出口６０は剤形からの薬剤の均一な放出のために圧縮コアと協力する。排出口は剤形の製造中もしくは使用の流体環境内の剤形による薬剤送達中に提供することができる。
【００９２】
排出口６０は分解し、溶解しもしくは外壁から漏洩して、それにより排出開口部を形成する物質もしくはポリマーから形成される、もしくは形成可能な開口部を含むことができる。物質もしくはポリマーは例えば、半透性の壁中の分解可能なポリ（グリコール）酸もしくはポリ（乳酸）、ゼラチン状フィラメント、水−除去可能性ポリ（ビニルアルコール）、無機および有機塩、酸化物および炭水化物から成る群から選択される流体の、除去可能な孔−形成剤のような漏洩可能な化合物、が含まれることができる。
【００９３】
１個もしくは複数の排出口はソルビトール、乳糖、果糖、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマニトール、から成る群から選択される１員を漏洩して、均一−放出寸法をもつ孔−排出開口部を提供することにより形成することができる。
【００９４】
排出口は当該剤形からの薬剤の均一に計量された用量の放出のために、円形、三角形、正方形、楕円形、等のようなあらゆる形状をもつことができる。
【００９５】
当該剤形は間隔を空けた関係の１個もしくは複数の排出口または剤形の１個もしくは複数の面を伴なって構成することができる。
【００９６】
排出開口部を形成するために半透壁をとおる機械的およびレーザー掘削を含む掘削を使用することができる。これらの排出口およびこれらの排出口を形成するための機器は、ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉによる米国特許第３，９１６，８９９号明細書およびＴｈｅｅｕｗｅｓ等による米国特許第４，０８８，８６４号明細書に開示されており、それらは双方とも本明細書に引用によりその全体を取り入れている。単一の排出開口部を使用することが現在好ましい。
【００９７】
本発明の独特な放出速度のプロファイルは２４時間にわたる有効なオキシコドン治療をもたらす。この剤形は即放剤外皮の送達および、コアが薬剤を放出し終わるまでその後に継続する調整された薬剤送達により、投与後約２４時間オキシコドンを放出する。
【００９８】
本発明の放出速度は約１０〜２０時間の、そして好ましくは１５〜１８時間、そしてより好ましくは約１７時間のＴ７０を特徴として有する。本発明の剤形は更に、２４時間にわたり、より平坦な血漿濃度プロファイルを形成するために、投与の１５時間以上後に起り、そしてＣ２４の２倍より小さいＣｍａｘを有することを特徴とする。プロファイルは、即放性コーティングおよびその同時のピーク血漿濃度によってすら、最大血漿濃度は投与後約１５時間まで起らない点で注目に値する。この新しいプロファイルは高血漿濃度レベルに伴なう副作用を減少させるのに十分低い薬剤血漿レベルを維持しながら、有効な治療を提供する。この送達プロファイルはまた、高血漿レベルおよび副治療的血液レベルを伴なわずに有効な２４時間を提供する。
【００９９】
通常の即放性剤形による経験から得られる前記に引用された情報に従うと、オキシコドンは所望の場合には、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ以上までの量で本発明の徐放性剤形の薬剤層中に提供することができる。本発明に従う１日１回の剤形の現在好ましい単一薬剤層の態様において、薬剤層は１剤形当たり２０ｍｇ〜８０ｍｇのオキシコドンの用量のオキシコドンを含んで成る。
【０１００】
代表的剤形は１４時間を越えるＴ７０値を有し、そして約２２時間を越える連続期間の間オキシコドンを放出した。投与後約２時間以内に、異なる剤形はそれぞれ、均一な放出速度でコアからオキシコドンを放出しており、それは約２２時間以上の長期間継続した。好ましい態様におけるこの放出は即放性コーティングの放出に続いて起った。
【０１０１】
本発明に従う１日１回の剤形の２層態様において、本剤形は約１５〜１８時間の、そして好ましくは１７時間のＴ７０を有し、少なくとも約２４時間の連続時間中オキシコドンの放出を提供した。投与後約２時間以内に、オキシコドンは均一な放出速度で放出されており、それは長時間継続した。均一な放出速度のこの長時間後に、薬剤放出は剤形が消費されるまで、更に数時間継続する。
【０１０２】
本発明の剤形は本明細書に記載されたような標準的放出速度アッセイで測定されたような均一な放出速度で薬剤が放出される時に、長時間を含む連続的な期間にわたり、薬剤の徐放性を示した。被験者に投与される時に、本発明の剤形は即放性剤形で得られるものより長時間、変動性の少ない、被験者の血漿薬剤濃度を与える。本発明の剤形が連続の１日１回に基づいて投与される時に、本発明の剤形は用量投与後、後になって起る、そして即放性オキシコドン薬剤形および既存の徐放性剤形の投与後に起る定常状態のピーク血漿オキシコドン濃度よりも小さい数字を示す、定常状態のピークの血漿オキシコドン濃度を提供しながら、治療的に有効な平均定常状態血漿オキシコドン濃度を与える。
【０１０３】
本発明はオキシコドンの徐放性剤形を被験者に経口投与することによる、オキシコドンによる処置に反応性の疾患状態および症状を処置する方法を含んで成る。方法は少なくとも約２０時間、好ましくは２２時間以上の長期間にわたり約１％／時間〜約６％／時間の間の均一な放出速度で該化合物を放出するのに適合する剤型で実施される。
【０１０４】
疼痛の処置のために１日１回被験者にオキシコドン薬剤形を経口投与することによる前記の方法の実施が好ましい。疼痛の症状として明らかになるもしくは臨床的に診断することができる他の疾患状態および症状は本発明のオキシコドン薬剤形および方法により処置することができる。更に、疼痛を伴なって明らかになるもしくは明らかにならない、しかしオキシコドンによる処置に反応する可能性がある他の疾患状態および症状もまた、本発明の剤形および方法により処置することができる。
【０１０５】
本発明の剤形の好ましい製法は概括的に下記の実施例中に説明される。すべての百分率は別記されない限り重量パーセントである。
【０１０６】
本発明の実施例の説明
下記の実施例は本発明の具体的説明であり、これらの実施例およびこれらのその他の同等物は本発明の開示、図面および付記に請求の範囲を考慮すると当業者には明白になるであろうから、それらはどんな方法でも本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【実施例１】
【０１０７】
塩酸オキシコドン両凸形状二層２０ｍｇ系
浸透圧薬物送達装置として適合、設計かつ造形された投薬形態を後に続くとおり製造する。すなわち、１９３３ｇの塩酸オキシコドン、ＵＳＰ、７８０３ｇの２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド、および２００ｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリビニルピロリドンを、流動床造粒機ボウルに添加する。次に、５００ｇの同一のポリビニルピロリドンを４５００ｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製する。２０００ｇの結合剤溶液を用いて噴霧することにより乾燥材料を流動床造粒する。次に、湿潤造粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を許容できる水分含量まで造粒機中で乾燥し、そして７メッシュ篩を通過させることによりを使用して大きさ分類する。次に、造粒を配合機に移し、そして抗酸化剤としての２ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２５ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化（ｌｕｂｒｉｃａｔｅ）する。
【０１０８】
次に、押込組成物（ｐｕｓｈ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を後に続くとおり製造する。すなわち、最初に結合剤溶液を調製する。１５．６ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリビニルピロリドンを１０４．４ｋｇの水に溶解する。その後、２４ｋｇの塩化ナトリウムおよび１．２ｋｇの酸化鉄（ＩＩＩ）を、２１メッシュ篩を伴うＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して大きさ分類する。その後、篩過した材料および８８．４４ｋｇのポリエチレンオキシド（およそ２，０００，０００の分子量）を流動床造粒機ボウルに添加する。４６．２ｋｇの結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧する間に、乾燥材料を流動化しかつ混合する。造粒を許容できる水分レベルまで流動床チャンバー中で乾燥する。７メッシュ篩を伴う流動空気（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用して、被覆した顆粒を大きさ分類する。造粒を携帯式タンブラーに移し、１５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合しかつ２９４ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
【０１０９】
次に、塩酸オキシコドン薬物組成物および押込組成物を二層錠に圧縮する。最初に、１１３ｍｇの塩酸オキシコドン組成物をダイキャビティに添加しかつ前圧縮し、その後、１０３ｍｇの押込組成物を添加し、そして層を５／１６”直径の円形の標準的凹型二層配置（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）に加圧する。
【０１１０】
二層状の配置（ｂｉｌａｙｅｒｅｄ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を半透性壁で被覆する。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％ポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）補助溶媒に溶解して５％固形物溶液を作成する。およそ３９ｍｇの膜が各錠剤に塗布されるまで、壁形成組成物をパンコーター中で二層状の配置の上および周囲に噴霧する。
【０１１１】
次に、１本の４０ミル（１ｍｍ）の出口通路を、半透性壁を通してレーザードリルで孔を開けて薬物層を投薬系の外側と接続する。４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより残余の溶媒を除去する。ドリルで孔を開けた後に、該浸透圧系を４５Ｃ．で４時間乾燥して過剰の水分を除去する。
【０１１２】
次に、ドリルで孔を開けかつ乾燥した系を即時放出薬物保護皮膜で被覆する。薬物保護皮膜は、１５７．５ｇの塩酸オキシコドン、ＵＳＰおよび８５０ｇの１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する８％固形物水性溶液である。系あたりおよそ８ｍｇの平均湿潤被覆重量が達成されるまで、薬物保護皮膜溶液を乾燥した被覆されたコア上に噴霧する。
【０１１３】
次に、薬物を上塗りした系を色上塗りする。色保護皮膜は水中Ｏｐａｄｒｙの１２％固形物懸濁液である。系あたりおよそ８ｍｇの平均湿潤被覆重量が達成されるまで、色保護皮膜懸濁液を薬物を上塗りした系上に噴霧する。
【０１１４】
次に、色上塗りした系を透明被覆する。透明塗膜は水中Ｏｐａｄｒｙの５％固形物溶液である。系あたりおよそ３ｍｇの平均湿潤被覆重量が達成されるまで、透明塗膜溶液を色被覆したコア上に噴霧する。
【０１１５】
次に、透明被覆した系を、それらがパンコーター中で混転する際に該系上に蝋を分注することにより、およそ１ｇのカルナウバロウで被覆する。
【０１１６】
本製造により製造される投薬形態は、１５％塩酸オキシコドンＵＳＰおよび８５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースより構成される保護皮膜から即時放出として１ｍｇの塩酸オキシコドンＵＳＰを送達し、次いで１７．７％の塩酸オキシコドンＵＳＰ、７８．０３％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、４％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含有するコアから１９ｍｇの塩酸オキシコドン、ＵＳＰを制御送達するよう設計されている。押込組成物は、７３．７％の７，０００，０００の分子量を含んでなるポリエチレンオキシド、２０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン、１％の酸化鉄（ＩＩＩ）、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムから構成される。半透性壁は３９．８％のアセチル含量の９９％セルロースアセテートおよび１％ポリエチレングリコールより構成される。該投薬形態は薬物の側の中央に４０ミル（１ｍｍ）の１本の通路を含んでなる。最終投薬形態は、色保護皮膜、透明保護皮膜および蝋塗膜を含有し、かつ、１時間あたり０．９３ｍｇ（４．６６％／時間）の塩酸オキシコドン、ＵＳＰの平均放出速度を有する。
【実施例２】
【０１１７】
塩酸オキシコドン両凸形状二層８０ｍｇ系
浸透圧薬物送達装置として適合、設計かつ造形された投薬形態を後に続くとおり製造する。すなわち、３２．２８ｋｇの塩酸オキシコドン、ＵＳＰ、６３．７３ｋｇの２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシドを流動床造粒機ボウルに添加する。次に、５．４５ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリビニルピロリドンを４０ｋｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製する。３３．３ｋｇの結合剤溶液を用いて噴霧することにより乾燥材料を流動床造粒する。次に、湿潤造粒を許容できる水分含量まで造粒機中で乾燥し、そして７メッシュ篩を通過させることによりを使用して大きさ分類する。その後造粒を配合機に移し、そして抗酸化剤としての０．０２ｋｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして０．２５ｋｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
【０１１８】
次に、押込組成物を後に続くとおり製造する。すなわち、最初に、１５．６ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリビニルピロリドンを１０４．４ｋｇの水に溶解することにより結合剤溶液を調製する。その後、２４ｋｇの塩化ナトリウムおよび１．２ｋｇの酸化鉄（ＩＩＩ）を、２１メッシュ篩を伴うＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して大きさ分類する。篩過した材料および８８．４４ｋｇのポリエチレンオキシド（およそ２，０００，０００の分子量）を流動床造粒機ボウルに添加する。４６．２ｋｇの結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧する間に、乾燥材料を流動化しかつ混合する。造粒を許容できる水分レベルまで流動床チャンバー中で乾燥する。７メッシュ篩を伴う流動空気（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用して、被覆した顆粒を大きさ分類する。造粒を携帯式タンブラーに移し、１５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合しかつ２９４ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
【０１１９】
次に、塩酸オキシコドン薬物組成物および押込組成物を二層錠に圧縮する。最初に、２５０ｍｇの塩酸オキシコドン組成物をダイキャビティに添加しかつ前圧縮し、その後、１９２ｍｇの押込組成物を添加し、そして層を１３／３２”（１．０３ｃｍ）直径の円形の標準的凹型二層配置に加圧する。
【０１２０】
二層状の配置を半透性壁で被覆する。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％ポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）溶媒混合物に溶解して５．５％固形物溶液を作成する。およそ４０ｍｇの膜が各錠剤に塗布されるまで、壁形成組成物をパンコーター中で二層状の配置の上および周囲に噴霧する。
【０１２１】
次に、１本の４０ミル（１ｍｍ）の出口通路を、半透性壁を通してレーザードリルで孔を開けて薬物層を投薬系の外側と接続する。４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより残余の溶媒を除去する。ドリルで孔を開けた後に、該浸透圧系を４５Ｃ．で４時間乾燥して過剰の水分を除去する。
【０１２２】
次に、ドリルで孔を開けかつ乾燥した系を即時放出薬物保護皮膜で被覆する。薬物保護皮膜は、１．０８ｋｇの塩酸オキシコドン、ＵＳＰおよび６．１ｋｇの３センチポアズの平均粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する１３％固形物水性溶液である。系あたりおよそ３１ｍｇの平均湿潤被覆重量が達成されるまで、薬物保護皮膜溶液を被覆した系上に噴霧する。
【０１２３】
次に、薬物を上塗りした系を色上塗りする。色保護皮膜は水中Ｏｐａｄｒｙの１２％固形物懸濁液である。系あたりおよそ３６ｍｇの平均湿潤被覆重量が達成されるまで、色保護皮膜懸濁液を薬物を上塗りした系上に噴霧する。
【０１２４】
次に、色上塗りした系を透明被覆する。透明塗膜は水中Ｏｐａｄｒｙの５％固形物溶液である。系あたりおよそ７ｍｇの平均湿潤被覆重量が達成されるまで、透明塗膜溶液を色上塗りした系上に噴霧する。
【０１２５】
次に、透明被覆した系を、それらがパンコーター中で混転する際に該系上に蝋を分注することにより、およそ１００ｐｐｍのカルナウバロウで被覆する。
【０１２６】
本製造により製造される投薬形態は、１５％塩酸オキシコドン、ＵＳＰおよび８５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースより構成される保護被覆から即時放出として４ｍｇの塩酸オキシコドンＵＳＰを送達し、次いで３２％の塩酸オキシコドンＵＳＰ、６３．７３％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、４％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含有するコアから７６ｍｇの塩酸オキシコドン、ＵＳＰを制御送達するよう設計されている。押込組成物は、７３．７％の７，０００，０００の分子量を含んでなるポリエチレンオキシド、２０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン、１％の酸化鉄（ＩＩＩ）、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムから構成される。半透性壁は３９．８％のアセチル含量の９９％セルロースアセテートおよび１％ポリエチレングリコールより構成される。該投薬形態は薬物の側の中央に４０ミル（１ｍｍ）の１本の通路を含んでなる。最終投薬形態は、色保護皮膜、透明保護皮膜および蝋塗膜を含有し、かつ、１時間あたり４．４２ｍｇ（５．５２％／時間）の塩酸オキシコドン、ＵＳＰの平均放出速度を有する。
【実施例３】
【０１２７】
塩酸オキシコドンカプセル形状錠剤２３．１ｍｇ系
浸透圧薬物送達装置として適合、設計かつ造形された投薬形態を後に続くとおり製造する。すなわち、２３．１ｇの塩酸オキシコドン、１６６．５ｇの２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド）、１０．０ｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）を、Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄの遊星形混合ボウルに添加する。次に、乾燥材料を３０秒間混合した。
【０１２８】
その後、８０ｍｌの変性無水アルコールを、およそ２分間の継続的混合を伴い、配合した材料にゆっくりと添加した。次に、新たに調製した湿潤造粒を室温でおよそ１８時間乾燥させ、そして１６メッシュ篩を通過させた。次に、造粒を適切な容器に移し、混合し、そして１．０ｇのステアリン酸、その後０．５ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
【０１２９】
次に、押込組成物を後に続くとおり製造する。すなわち、最初に結合剤溶液を調製する。５．２ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）を３４．８ｋｇの水に溶解した。
【０１３０】
２２，４００ｇの塩化ナトリウムを、２１メッシュ篩を伴うＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して大きさ分類した。
【０１３１】
次に、１１２０ｇの酸化鉄（ＩＩＩ）を、４０メッシュ篩を通過させた。その後、全部の篩過した材料、８２，５４０ｇの７，０００，０００の分子量を含んでなる製薬学的に許容できるポリエチレンオキシド）を、Ｇｌａｔｔの流動床造粒機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）のボウルに添加する。ボウルを造粒機に取り付け、そして造粒を遂げるために造粒工程を開始した。次に、乾燥粉末を空気懸濁しかつ混合した。その後、結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧した。造粒条件は後に続くとおり工程の間モニターされた。すなわち、７００ｇ／分の総溶液噴霧速度；入口温度４５Ｃ；および２０００ｍ３／時間の工程空気流。
【０１３２】
結合剤溶液を噴霧する際に、フィルターバッグを３０秒ごとに１０秒間振とうしていかなる可能な粉末堆積物もはがした。溶液噴霧の終了時に、４３，０８０ｇの被覆した造粒した粒子を乾燥工程で継続した。機械の電源を切り、そして被覆した顆粒を造粒機から取り出した。
【０１３３】
被覆した顆粒は７メッシュ篩を伴う流動空気（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用して大きさ分類した。造粒を携帯式タンブラーに移し、５６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２８０ｇのステアリン酸で滑沢化した。
【０１３４】
次に、塩酸オキシコドン薬物組成物および押込組成物をＣａｒｖｅｒの錠剤成形機（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）で二層錠に圧縮する。最初に、１６４．３ｍｇの塩酸オキシコドン組成物をダイキャビティに添加しかつ前圧縮し、その後、１０９．５ｍｇの押込組成物を添加し、そして層をおよそ１／２メートルトンの水頭下で１３／６４”（０．５１６ｃｍ）直径の深い凹形の長軸方向に層状の配置に加圧する。
【０１３５】
二層状の配置を下位塗膜（ｓｕｂｃｏａｔ）層で被覆する。壁形成組成物は、６０，０００の平均分子量を有する７０％ヒドロキシプロピルセルロースおよび４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定される３０％ポリ（ビニルピロリドン）を含んでなる。壁形成組成物をエタノールに溶解して６％固形物溶液を作成する。壁形成組成物を、１２”のＶｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ中で二層の上および周囲に噴霧する。
【０１３６】
下位被覆した配置を半透性壁で被覆する。壁形成組成物は、３９．８％アセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１ポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）補助溶媒に溶解して５％固形物溶液を作成する。該壁形成組成物を、１２”のＶｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ中で下位被覆した配置の上および周囲に噴霧する。
【０１３７】
次に、１本の３５ミル（０．８８９ｍｍ）の出口通路を、半透性壁を通って機械的にドリルで孔を開けて、薬物層を投薬系の外側と接続する。４５Ｃ．および４５％湿度で６６時間乾燥することにより残余の溶媒を除去する。次に、該浸透圧系を４５Ｃ．で４時間乾燥して過剰の水分を除去する。本製造により製造される投薬形態は、１１．５％の塩酸オキシコドンＵＳＰ、８２．７８％の２００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）、４．９７％の４０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、０．５％のステアリン酸、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。押込組成物は、７３．７％の７，０００，０００の分子量を含んでなるポリ（エチレンオキシド）、２０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）、１％の酸化鉄（ＩＩＩ）、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸を含んでなる。半透性壁は、３９．８％のアセチル含量の９９ｗｔ％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％ポリエチレングリコールを含んでなる。該投薬形態は３５ミル（０．８８９ｍｍ）の１本の通路を含んでなり、かつ、それは０．７７ｍｇ／時間の塩酸オキシコドンの平均放出速度を有した。
【実施例４】
【０１３８】
塩酸オキシコドン２３．１ｇ二層系
浸透圧薬物送達装置として適合、設計かつ造形された投薬形態を後に続くとおり製造する。すなわち、２３．１ｇの塩酸オキシコドン、１５６．５ｇの２００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）、１０．０ｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）、および１０．０ｇの塩化ナトリウムを、Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄの遊星形混合ボウルに添加する。次に、乾燥材料を３０秒間混合した。その後、８０ｍｌの変性無水アルコールを、およそ２分間の継続的混合を伴い、配合した材料にゆっくりと添加した。次に、新たに製造した湿潤造粒を室温でおよそ１８時間乾燥させ、そして１６メッシュの篩を通過させた。次に、造粒を適切な容器に移し、混合しかつ１．０ｇのステアリン酸、その後０．５ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
【０１３９】
次に、押込組成物を後に続くとおり製造する。すなわち、最初に結合剤溶液を調製する。３．４ｋｇの１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを３０．６ｋｇの水に溶解した。
【０１４０】
２７，０００ｇの塩化ナトリウムを、２１メッシュ篩を伴うＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して大きさ分類した。
【０１４１】
次に、９００ｇの酸化鉄（ＩＩＩ）を、４０メッシュ篩を通過させた。その後、全部の篩過した材料、５７，３００ｇの２，０００，０００の分子量を含んでなる製薬学的に許容できるポリ（エチレンオキシド）、および１，８００ｇの１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを、Ｇｌａｔｔの流動床造粒機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）のボウルに添加する。該ボウルを造粒機に取り付け、そして造粒を遂げるために造粒工程を開始した。次に、乾燥粉末を空気懸濁しかつ混合した。その後、結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧した。造粒条件は、後に続くとおり工程の間モニターされた。すなわち、７００ｇ／分の総溶液噴霧速度；入口温度４５℃；および３０００ｍ３／時間の工程空気流。
【０１４２】
結合剤溶液を噴霧する際に、フィルターバッグを毎分１０秒間振とうしていかなる可能な粉末堆積物もはがした。溶液の噴霧の終了時に、２７，０００ｇの被覆した造粒した粒子は乾燥工程で継続した。機械の電源を切り、そして被覆した顆粒を造粒機から取り出した。
【０１４３】
被覆した顆粒は７メッシュ篩を伴う流動空気（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用して大きさ分類した。造粒を携帯式タンブラーに移し、７２ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合しかつ２２５ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
【０１４４】
次に、塩酸オキシコドン薬物組成物および押込組成物をＣａｒｖｅｒ錠剤成形機（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）上で二層錠に圧縮する。最初に、１１３ｍｇの塩酸オキシコドン組成物をダイキャビティに添加しかつ前圧縮し、その後、８７ｍｇの押込組成物を添加し、そして層をおよそ’／２メートルトンの水頭下で５／１６”（０．７９４ｃｍ）直径の二層配置に加圧する。
【０１４５】
二層状の配置を半透性壁で被覆する。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１ポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）補助溶媒に溶解して５％固形物溶液を作成する。壁形成組成物を、１２”Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ中で二層状の配置の上および周囲に噴霧する。
【０１４６】
次に、１本の２０ミル（０．５０８ｍｍ）の出口通路を、半透性壁を通して機械的にドリルで孔を開けて薬物層を投薬系の外側と接続する。４５℃．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより残余の溶媒を除去する。次に、該浸透圧系を４５℃．で４時間乾燥して過剰の水分を除去する。本製造により製造される投薬形態は、１８．７％の塩酸オキシコドンＵＳＰ、７５．５５％の２００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）、４．９６％の４０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、０．５％のステアリン酸、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。押込組成物は、６３．６７％の７，０００，０００の分子量を含んでなるポリ（エチレンオキシド）、３０％の塩化ナトリウム、５％の１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％の酸化鉄（ＩＩＩ）、０．０８％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量の９９ｗｔ％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％ポリエチレングリコールを含んでなる。該投薬形態は２０ミル（０．５０８ｍｍ）の１本の通路を含んでなり、そしてそれは１．１ｍｇ／時間の塩酸オキシコドンの平均放出速度を有した。
【実施例５】
【０１４７】
塩酸オキシコドン単層基本（ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ）浸透圧ポンプ系
該系は、送達オリフィスを伴う半透膜により取り囲まれた、薬物を含有する浸透圧コアを表す。水に曝露される場合に、該コアは、膜の浸透性およびコア成分の浸透圧により決定される制御された速度で浸透圧で水を吸収する。一定の内的容量により、該系は、溶媒の取り込みの容量に等しいある容量の飽和溶液を送達する。
【０１４８】
以下は、原型の系の処方を示す：
塩酸オキシコドン６８ｍｇ単層基本浸透圧ポンプ系
コア：
塩酸オキシコドン  １８．９％
マンニトール、ＮＦ  ７３．１
ポビドン、ＵＳＰ、Ｐｈ  Ｅｕｒ（Ｋ２９−３２）  １．０％
クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）  ３．０％
ＨＰＭＣ、２９１０、ＵＳＰ、５ｃｐｓ  ３．０％
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ  １．０％
総コア重量  ３７８ｍｇ
半透膜
セルロースアセテート、ＮＦ、３２０  ９０％
ポリエチレングリコール  ３３５０、ＮＦ、ＬＥＯ  １０％
溶媒：アセトン８８％、水１２％  コーティング溶液は５％固形物を含有する
浸透圧薬物送達装置として適合、設計かつ造形された投薬形態を後に続くとおり製造する。すなわち、３７．８ｇの塩酸オキシコドン、１４６．２ｇのマンニトール、２．０ｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）、および６．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）２９１０を、Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄの遊星形混合ボウルに添加する。
【０１４９】
次に乾燥材料を３０秒間混合した。その後、７０ｍｌの変性無水アルコールを、およそ１分間の継続的混合を伴い、配合した材料にゆっくりと添加した。次に、新たに調製した湿潤造粒を室温でおよそ１８時間乾燥させ、そして１２メッシュ篩を通過させた。次に、造粒を適切な容器に移し、６．０ｇのクロスポビドンと混合しかつ１分間配合した。その後、造粒をその後２．０ｇのステアリン酸マグネシウムで３０秒間滑沢化した。
【０１５０】
塩酸オキシコドン薬物組成物をＣａｒｖｅｒの錠剤成形機（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）上で単層錠剤に圧縮する。最初に、３７８ｍｇの塩酸オキシコドン組成物をダイキャビティに添加し、そしてその後、およそＹ  ２ａメートルトンの水頭下で３／８”（０．３７５ｃｍ）直径の単層配置に圧縮する。
【０１５１】
圧縮した配置を半透性壁で被覆する。壁形成組成物は、３２．０％のアセチル含量を有する９０％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１０％ポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（８８：１２  ｗｔ：ｗｔ）補助溶媒に溶解して５％固形物溶液を作成する。該壁形成組成物を、１２”Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ中で二層状の配置の上および周囲に噴霧する。
【０１５２】
次に、２本の１０ミル（０．２５ｍｍ）の出口通路（錠剤の各側に１本）を、半透性壁を通して機械的にドリルで孔を開けて薬物層を投薬系の外側と接続する。４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより残余の溶媒を膜から除去する。
【０１５３】
次に、該浸透圧系を４５Ｃ．で４時間乾燥して過剰の水分を除去する。
【実施例６】
【０１５４】
塩酸オキシコドン７３．６ｍｇ二層系
浸透圧薬物送達装置として適合、設計かつ造形された投薬形態を後に続くとおり製造する。すなわち、７３．６ｇの塩酸オキシコドン、１２１．４ｇの２００，０００の平均分子量をもつポリ（エチレンオキシド）高粘度、および４ｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）を、Ｋｉｔｃｈｅｎａｉｄの遊星形混合ボウルに添加する。次に、乾燥材料を３０秒間混合した。その後、７０ｍｌの変性無水アルコールを、およそ３分間の継続的混合を伴い、配合した材料にゆっくりと添加した。次に、新たに調製した湿潤造粒を室温でおよそ１８時間乾燥させ、そして１２メッシュ篩を通過させた。次に、造粒を適切な容器に移し、混合し、そして１．０ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
【０１５５】
押込組成物を後に続くとおり製造する。すなわち、最初に結合剤溶液を調製する。５．２ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）を３４．８ｋｇの水に溶解した。
【０１５６】
次に、２２，４００ｇの塩化ナトリウムを、２１メッシュ篩を伴うＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して大きさ分類した。次に、１１２０ｇの酸化鉄（ＩＩＩ）を、２１メッシュ篩を通過させた。その後、全部の篩過した材料、８２，５４０ｇの７，０００，０００の分子量を含んでなる製薬学的に許容できるポリ（エチレンオキシド）を、Ｇｌａｔｔの流動床造粒機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）のボウルに添加する。ボウルを造粒機に取り付け、そして造粒を遂げるために造粒工程を開始した。次に、乾燥粉末を空気懸濁しかつ混合した。その後、結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧した。造粒条件は工程の間に後に続くとおりモニターされた。すなわち、７００ｇ／分の総溶液噴霧速度；入口温度４５Ｃ；および２０００ｍ３／時間の工程空気流。
【０１５７】
結合剤溶液を噴霧する際に、フィルターバッグを３０秒ごとに１０秒間振とうしていかなる可能な粉末堆積物もはがした。溶液噴霧の終了時に、４３，０８０ｇの被覆した造粒した粒子を乾燥工程で継続した。機械の電源を切り、そして被覆した顆粒を造粒機から取り出した。７メッシュ篩を伴う流動空気（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用して、被覆した顆粒を大きさ分類した。造粒を携帯式タンブラーに移し、５６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合しかつ２８０ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
【０１５８】
塩酸オキシコドン薬物組成物および押込組成物をＣａｒｖｅｒ錠剤成形機（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）上で二層錠に圧縮する。最初に、１９４ｍｇの塩酸オキシコドン組成物をダイキャビティに添加しかつ前圧縮し、その後、１４９ｍｇの押込組成物を添加し、そして、層を、およそＹ  ２ａメートルトンの水頭下で３／８”（０．３７５ｃｍ）直径の二層配置に加圧する。
【０１５９】
二層状の配置を下位皮膜層で被覆する。壁形成組成物は、７０％の６０，０００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースおよび３０％の４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）を含んでなる。壁形成組成物をエタノールに溶解して６％固形物溶液を作成する。該壁形成組成物を、１２”Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ中で二層の上および周囲に噴霧する。
【０１６０】
下位被覆した配置を半透性壁で被覆する。壁形成組成物は３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％ポリエチレングリコールを含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）補助溶媒に溶解して５％固形物溶液を作成する。該壁形成組成物を、１２”Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ中で二層状の配置の上および周囲に噴霧する。
【０１６１】
次に、１本の２５ミル（０．６４ｍｍ）の出口通路を、半透性壁を通して機械的にドリルで孔を開けて薬物層を投薬系の外側と接続する。４５Ｃ．および４５％湿度で４８時間乾燥することにより残余の溶媒を除去する。次に、該浸透圧系を４５Ｃ．で４時間乾燥して過剰の水分を除去する。
【０１６２】
本製造により製造される投薬形態は、３６．８％の塩酸オキシコドンＵＳＰ、６０．７％の２００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）、４．０％の４０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、および０．５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。押込組成物は、７３．７％の７，０００，０００の分子量を含んでなるポリ（エチレンオキシド）、２０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、１％の酸化鉄（ＩＩＩ）、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量の９９ｗｔ％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量を含んでなる１ポリエチレングリコールを含んでなる。
【０１６３】
該投薬形態は２５ミル（０．６４ｍｍ）の１本の通路を含んでなり、そしてそれは５ｍｇ／時間の塩酸オキシコドンの平均放出速度を有した。
【実施例７】
【０１６４】
塩酸オキシコドン両凸形状９．５ｍｇ二層系
浸透圧薬物送達装置として適合、設計かつ造形された投薬形態を後に続くとおり製造する。すなわち、８．２ｇの塩酸オキシコドン、７２．５５ｇのポリ（エチレンオキシド）、２００，０００のおよその分子量、４ｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）、１５ｇの塩化ナトリウムを、Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄの遊星形混合ボウルに添加する。次に、乾燥材料を３０秒間混合する。その後、７０ｍｌの変性無水アルコールを、ｌｅｔおよそ３分間の継続的混合を伴い、配合した材料にゆっくりと添加する。次に、新たに調製した湿潤造粒を室温でおよそ１８時間乾燥させ、そして１２メッシュ篩を通過させる。次に、造粒を適切な容器に移し、混合し、そして０．２５ｇのステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
【０１６５】
押込組成物を後に続くとおり製造する。すなわち、
結合剤溶液を調製する。５．２ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９３２として同定されるポリ（ビニルピロリドン）を３４．８ｋｇの水に溶解する。
【０１６６】
次に、２２，４００ｇの塩化ナトリウムを、２１メッシュ篩を伴うＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して大きさ分類する。次に、１１２０ｇの酸化鉄（ＩＩＩ）を、２１メッシュ篩を通過させる。その後、全部の篩過した材料を、８２，５４０ｇの７，０００，０００の分子量を含んでなる製薬学的に許容できるポリ（エチレンオキシド）と一緒に、Ｇｌａｔｔの流動床造粒機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）のボウルに添加する。次に、乾燥粉末を空気懸濁しかつ造粒チャンバー中でおよそ２分間混合する。その後、結合剤溶液を３個のノズルから粉末上に噴霧する。造粒条件は工程の間に後に続くとおりモニターされる。すなわち、７００ｇ／分の総溶液噴霧速度；入口温度４５Ｃ；および２０００ｍ３／時間の工程空気流。
【０１６７】
結合剤溶液を噴霧する際に、フィルターバッグを３０秒ごとに１０秒間振とうしていかなる可能な粉末堆積物も取り払う。溶液噴霧の終了時に、４３，０８０ｇの被覆した造粒した粒子を、摂氏７５度での乾燥に際して水分含量のおよそ１．５％の喪失まで造粒チャンバー中で乾燥する。機械の電源を切り、そして被覆した顆粒を造粒機から取り出す。７メッシュ篩を伴う流動空気（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ）ミルを使用して、被覆した顆粒を大きさ分類する。造粒を携帯式タンブラーに移し、５６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合しかつ２８０ｇのステアリン酸で滑沢化する。
【０１６８】
塩酸オキシコドン薬物組成物および押込組成物をＣａｒｖｅｒ錠剤成形機（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）上で二層錠に圧縮する。最初に、１２２ｍｇの塩酸オキシコドン組成物をダイキャビティに添加しかつ前圧縮し、その後、９４ｍｇの押込組成物を添加し、そして、層を、およそＹ  ２ａメートルトンの水頭下で５／１６”（０．３１２ｃｍ）直径の二層配置に加圧する。
【０１６９】
二層配置を半透膜で被覆する。膜形成組成物は３９．８％のアセチル含量を有する９９％セルロースアセテートおよび３．３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％ポリエチレングリコールである。乾燥材料をアセトン：水（９５：５  ｗｔ：ｗｔ）補助溶媒に溶解して５％固形物溶液を作成する。膜形成組成物を、２４”Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒ中で二層配置の上および周囲に噴霧する。
【０１７０】
次に、１本の４０ミル（１．０１ｍｍ）の出口通路を、半透性壁を通して機械的にドリルで孔を開けて薬物層を投薬系の外側と接続する。４５Ｃおよび４５％湿度で４８時間乾燥することにより残余の溶媒を除去する。次に、該浸透圧系を４５Ｃで４時間乾燥して過剰の水分を除去する。
【０１７１】
本製造により製造される投薬形態は、８．２％の塩酸オキシコドンＵＳＰ、７２．５５％の２００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）、４．０％の４０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを提供する。押込組成物は、７３．７％の７，０００，０００の分子量を含んでなるポリ（エチレンオキシド）、２０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、１％の酸化鉄（ＩＩＩ）、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。半透性壁は３９．８％のアセチル含量の９９ｗｔ％セルロースアセテートおよび３，３５０の粘度平均分子量を含んでなる１％ポリエチレングリコールを含んでなる。該投薬形態は４０ミル（１．０１ｍｍ）の１本の通路を含んでなり、そして３５ｍｇの膜を伴い、それは７１．６％の０次プロファイルで０．５ｍｇ／時間の平均放出速度で９．５ｍｇの塩酸オキシコドンを送達する。
［本発明の使用についての開示］
本発明はまた、鎮痛の必要な患者への１ないし５００ｍｇのオキシコドンの投与方法にも関する。該方法は、１投与にて、治療組成物（この組成物は長時間にわたってオキシコドン治療を提供する）から投与されるオキシコドン塩基若しくはオキシコドン塩よりなる群から選択される１ないし５００ｍｇのオキシコドン、２０ないし３７５ｍｇの５０，０００ないし７５０，０００の分子量を有するポリ（アルキレンオキシド）、０．０１ないし２５ｍｇの５，０００ないし３５０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、および０．０１ないし１０ｍｇの滑沢剤を患者に経口で投与することを含んでなる。
【０１７２】
本発明はまた、水性の生物学的液体に浸透性かつオキシコドンの通過に影響されない半透性壁を含んでなる投薬形態から投与される、患者に１ないし５００ｍｇのオキシコドンを経口で投与する、患者への１ないし５００ｍｇのオキシコドンの投与方法にも関する。該半透性壁はオキシコドン薬物組成物および押込組成物を含んでなる内的空隙すなわち区画を取り囲む。オキシコドン薬物組成物は、１ないし５００ｍｇのオキシコドン、２０ないし３７５ｍｇの５０，０００ないし７５０，０００の分子量を有するポリ（アルキレンオキシド）、０．０１ないし２５ｍｇの５，０００ないし３５０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、および０ないし１０ｍｇの滑沢剤を含んでなる。押込組成物は、２０ないし３７５ｍｇの１，０００，０００ないし１０，０００，０００の分子量のポリ（アルキレンオキシド）のようなヒドロゲルポリマー、０ないし７５ｍｇの浸透圧剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、０ないし７５ｍｇのヒドロキシアルキルセルロース、０．０１ないし５．５ｍｇの着色剤、０．０１ないし１０ｍｇの滑沢剤、および０ないし１０ｍｇの抗酸化剤；また、半透性壁を通して液体を投薬形態中に吸収すること、オキシコドン組成物を分注可能にさせること、および押込組成物を膨張させかつ出口を通ってオキシコドン組成物を押させてそれにより該投薬形態の複合した作動によりオキシコドンが長時間にわたって制御された速度で治療上有効な用量で送達されることによる、投薬形態からオキシコドンを送達させるための半透性壁中の出口手段を含んでなる。
【０１７３】
図５は、第１日のオキシコドン処置についての平均血漿オキシコドン濃度プロファイルを描く。浸透圧で制御される持続放出投薬形態の結果が黒丸を伴う実線により具体的に説明される。この投薬形態は１日１回投与し、そしてそれは２０ｍｇのオキシコドンを含んだ。
【０１７４】
図６は、第４および５日すなわち定常状態のオキシコドン処置後の平均血漿オキシコドン濃度を描く。図６中で、黒丸を伴う実線は、２０ｍｇのオキシコドンを含んだ１日１回投与された本発明の浸透圧投薬形態の血漿プロファイルを示す。
【０１７５】
本発明は患者へのオキシコドンの投与方法、およびオキシコドンのある血漿濃度を生じさせる方法を提供する。本発明の方法は、その意図される治療のため２４時間までの連続した時間にわたって制御された速度でオキシコドンを投与する投薬形態を患者に経口で投与することを提供する。該方法はまた、２４時間にわたってオキシコドンを投与する単一投薬形態から治療的用量のオキシコドンを患者に経口で投与することも含んでなる。本発明の方法はさらに、血漿中の第一のオキシコドン濃度、血漿中の第二のすなわち上昇されたオキシコドン濃度、および血漿中の第三のすなわち連続的オキシコドン濃度を生じさせるためにオキシコドンを投与することを含んでなる。
【０１７６】
前述の明細は開示された態様を含んでなるゆえに、何の変形および改変が本発明から離れることなく開示された原理に従って本明細書になされてよいかが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１７７】
付記の図面は実測するために描かれておらず、本発明の様々な態様を具体的に示すために提示されている。
【図１】被験者に対する投与の前の剤形を表わす、本発明の剤形１態様を表わす。
【図２】内部に収納された、医薬として許容できる治療的オキシコドン組成物を含んで成る本発明の剤形を表わす、開放断面の図１の剤形を表わす。
【図３】オキシコドン組成物および、その剤形から医薬のオキシコドン組成物を押し出すための手段を含んで成る、別の、接触している置き換え組成物を内部に含んで成る剤形を表わす、図１の開放図を表わす。
【図４】更にその剤形上にオキシコドンの即放性外部皮膜を含む、本発明により提供される剤形を表わす。
【図５】３ｍｇのオキシコドンの外皮および１７ｍｇオキシコドンのコアによる２４時間にわたる単一の２０ｍｇ用量に対する平均血漿オキシコドン濃度プロファイルを表わす。
【図６】３ｍｇのオキシコドンの外皮および１７ｍｇオキシコドンのコアによる定常状態における２４時間にわたる単一の２０ｍｇ用量に対する平均血漿オキシコドン濃度プロファイルを表わす。
【図７】３ｍｇのオキシコドン外皮および１７ｍｇのオキシコドンコアによる、図４に示した一般的特徴を有する２０ｍｇオキシコドン薬剤形からの平均放出速度プロファイル（時間の関数としての放出速度）を表わす。
【図８】１ｍｇのオキシコドンの外皮および１９ｍｇオキシコドンのコアによる、図４に示した一般的特徴を有する代表的２０ｍｇオキシコドンの剤形からの時間に対するオキシコドンの累積的放出を表わす。
【図９】１ｍｇのオキシコドンの外皮および１９ｍｇオキシコドンのコアによる、図４に示した一般的特徴を有する２０ｍｇの剤形に対するオキシコドンの１時間当たりの放出百分率の放出プロファイル（時間の関数としての放出速度）を表わす。
【図１０】４ｍｇのオキシコドンの外皮および７６ｍｇオキシコドンのコアによる、図４に示した一般的特徴を有する代表的８０ｍｇオキシコドンの剤形からの、時間に対するオキシコドンの累積的放出を表わす。
【図１１】４ｍｇのオキシコドンの外皮および７６ｍｇオキシコドンのコアによる、図４に示した一般的特徴を有する８０ｍｇの剤形に対するオキシコドンの１時間当たりの放出百分率の放出プロファイル（時間の関数としての放出速度）を表わす。
【０１７８】
図面および明細書において関連図面の類似部分は類似の番号により特定される。明細書および図面の説明並びにそれらの態様に以前に出現した用語は本明細書の他のいずれかの部分で、より詳細に説明される。
【図１】
2005525405.tif 000003
【図２】
2005525405.tif 000004
【図３】
2005525405.tif 000005
【図４】
2005525405.tif 000006
【図５】
2005525405.tif 000007
【図６】
2005525405.tif 000008
【図７】
2005525405.tif 000009
【図８】
2005525405.tif 000010
【図９】
2005525405.tif 000011
【図１０】
2005525405.tif 000012
【図１１】
2005525405.tif 000013
【国際調査報告】
2005525405.tif 000014
2005525405.tif 000015
2005525405.tif 000016
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