(57)【要約】本発明はトラセミドの合成における最後の段階の原反応混合物のアルカリ抽出物から酸によって沈殿させることからなるトラセミドの変態Ｉの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラセミドの合成における最後の段階の原反応混合物のアルカリ抽出物を、無機酸又は有機酸により制御された状態で酸性化することを特徴とするトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項２】
トラセミドの変態Ｉは化学的に純粋である、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項３】
トラセミドの変態Ｉは0.5％以下の水を含有している、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項４】
変態Ｉは残留溶剤を薬局方の限界内で含有している、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項５】
トラセミドの合成における最後の段階の原反応混合物のアルカリ抽出物を調製するために、水酸化リチウム、ナトリウム及びカリウムの水溶液及び炭酸ナトリウム及びカリウムの水溶液を使用する、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項６】
トラセミドの合成における最後の段階の原反応混合物のアルカリ抽出物を酸性化するために、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸のごとき無機酸又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸のごとき有機酸を使用する、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項７】
トラセミドの合成における最後の段階の原反応混合物のアルカリ抽出物を酸性化するために、二酸化炭素を使用する、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項８】
酸性化は、約8.5から約5.0のpHまで行う、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項９】
酸性化は、約7.5から約7.0のpHまで行う、請求項８に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項１０】
酸性化は10回転/分〜300回転/分の攪拌速度で行う、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項１１】
酸性化は５分〜24時間行う、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項１２】
酸性化は連続的に行う、請求項11に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項１３】
酸性化は高い局部的酸濃度を回避することなしに行う、請求項11及び12に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項１４】
酸性化は０℃〜50℃の温度で行う、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項１５】
酸性化を室温で行う、請求項14に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項１６】
酸性化し、所望のpHに到達した後に得られる懸濁液を10分間〜240分攪拌する、請求項１に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項１７】
酸性化し、所望のpHに到達した後に得られる懸濁液を０℃〜50℃の温度で攪拌する、請求項16に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【請求項１８】
酸性化し、所望のpHに到達した後に得られる懸濁液を室温で攪拌する、請求項17に記載のトラセミドの変態Ｉの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はN-(1-メチルエチルアミノカルボニル)-4-(3-メチルフェニルアミノ)-3-ピリジンスルホンアミド(本明細書の以下の記載においては、一般名に従って“トラセミド”と称する)の変態Ｉ(modification Ｉ)の製造方法に関する。
【０００２】
トラセミドはいわゆる“ループ”利尿薬のクラスの新規な重要な利尿薬であり、DE特許25 16025(実施例71)に3-イソプロピルカルバミルスルホンアミド-4-(3’-メチル)-フェニルアミノピリジンと記載されている。トラセミドは、構造的には、例えば、フロセミド、ブメタニド及びアゾセミドのごとき同じクラスの利尿薬とは全く相違する。トラセミドは、利尿性の他に、降圧性も有する。
【０００３】
ヘンル係蹄の利尿剤として、トラセミドは血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、腎浮腫、肺浮腫、一次及び二次アルドステロン症、バーター症候群、癌、緑内障、眼内圧の低下、急性及び慢性気管支炎の治療において、外傷によって惹起される脳浮腫、イスケミア、脳振盪症、転移(metastases)又はテンカンの発作の治療において及びアレルゲンによって惹起される鼻の感染の治療において、イスケミアを伴なう代謝又はイオン性異常によって惹起される心臓又は心臓組織の損傷を防止する薬剤として興味のあるものである。
【０００４】
今日まで、トラセミドの幾つかの結晶変態が知られている：変態Ｉ[Acta Cryst. B34
(1978),1304-1310]、変態II[Acta Cryst. B34(1978),2659-2662]、変態III(米国特許
6,166,045)、変態Ｎ(米国特許6,399,637)、変態Ｖ(PLIVA、PCT/WO 01/87841)、変態Ｖ
(TEVA、PCT/WO 01/10441)、並びに、PLIVAの非晶質変態(PCT/WO 01/70694)、TEVAの非晶質変態(PCT/WO 01/10441)及びデュポン２溶媒和物付加物(DuPont 2 solvate adduct)(PCT/WO 01/10441)。結晶変態I、II及びＮは単一細胞パラメーターにおいて相違し、これはその単結晶のＸ線回折により確認される。169℃の融点を有する変態Ｉ[Acta Cryst. B34
(1978),1304-1310]と165℃の融点を有する変態Ｎ[米国特許6,399,637；Croat Chem.Acta 74(2001) 103-120]は単斜空間グループ(monoclinic space group) P21/c(プリズム)内で結晶化し、一方、162℃の融点を有する変態IIは単斜空間グループ P2/c(フォイル)内で結晶化する[Acta Cryst. B34(1978),2659-2662]。
【０００５】
トラセミドの変態１及びトラセミドの変態IIが、溶剤混合物 石油エーテル/エタノール中のトラセミド溶液をゆっくり蒸発させたとき、同時に結晶化することは知られている
[Acta Cryst. B34(1978),1304-1310]。しかしながら、二つの変態を同一の溶剤混合物から結晶化させ、従って、その顕微鏡的結晶形に関して分離しなければならないこの方法は大規模な製造には不適当である。
【０００６】
更に、特許出願 PCT/WO 01/10441には、トラセミドの変態II、又は、トラセミドの変態Ｉ及びIIの混合物、又は、トラセミドの変態Ｖ(TEVA)、又は、トラセミドのデュポン フォーム２(DuPont Form ２)溶媒和物付加物並びにそれらの混合物のメタノールからの再結晶によりトラセミドの変態Ｉを製造することが記載されている。
【０００７】
上記とは反対に、米国特許4,743,693号；米国再発行特許(U.S.reissue)34,580号；米国特許4,822,807号；米国再発行特許34,672号；米国特許5,914,336号及び米国特許
6,166,045号の明細書には、溶剤からの再結晶によりトラセミドの変態IIが常に形成されると記載されている。更に、トラセミドを大部分の溶剤中で加熱することによりその不可逆的分解が生起することが知られており(米国特許4,743,693号；米国再発行特許34,580号；米国特許4,822,807号；米国再発行特許34,672号)、それによって、随伴する不純物の含有量が増大する。これらの説明によれば、再結晶はトラセミドの変態Ｉの製造に適当な方法ではない。
【０００８】
米国特許4,743,693号及び米国再発行特許34,580号には、DE特許25 16205号に従って調製したトラセミドの変態IIの水中の懸濁液を、触媒量のトラセミドの変態Ｉ(0.1％)を添加しながら室温〜90℃の温度で３時間〜14日攪拌するトラセミドの変態Ｉの製造方法が記載されている。トラセミドの分解は生起しないと述べられている。特許出願PCT/WO 
01/10441号にはトラセミドの変態II又はトラセミドの変態I及びIIの混合物を、アセトニトリルを含有する溶剤混合物中で、還流下、又は、DMSO：アセトニトリルの混合物中で、
20〜30℃の温度で30から45分間、又は、水：アセトニトリルの混合物中で、40〜60℃の温度で45分以上攪拌することによりトラセミドの変態Ｉを調製することが記載されている。上記特許出願には、更に、トラセミドのデュポン フォーム２を水中で、pH５で、室温で撹拌することにより、また、トラセミドの変態IIをエタノール又はジメチルホルムアミド中で、室温で撹拌することによりトラセミドの変態Ｉを調製することが記載されている。
【０００９】
米国特許4,743,693号；米国再発行特許34,580号；米国特許4,822,807号；米国再発行特許34,672号；米国特許5,914,336号及び米国特許6,166,045号の明細書の記載から、粗トラセミドの調製及び沈殿又は溶剤からの再結晶による慣用の精製によりトラセミドの変態II
が得られることは明らかである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
トラセミドの分野での更なる研究中に、本出願人はトラセミドの変態Ｉを調製するための新規な、従来知られていなかった方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
トラセミドの変態Ｉを調製するための新規な方法は、トラセミドの合成における最後の段階(phase)の原反応混合物(original reaction mixture)のアルカリ抽出物を、直接、酸性化することによりトラセミドの変態Ｉを調製することからなる。本発明の調製方法はトラセミドの変態Ｉを調製するための方法を、より効率的に、より迅速にかつ経済的により許容され得るものにする。
【００１２】
本発明の方法によれば、トラセミドの合成における最後の段階の原反応混合物のアルカリ抽出物を調製するために、水酸化リチウム、ナトリウム及びカリウムの溶液のごとき水酸化アルカリの水溶液並びに炭酸ナトリウム及びカリウムの溶液のごとき炭酸アルカリの水溶液を使用し得る。
【００１３】
本発明の方法によれば、トラセミドの合成における最後の段階の原反応混合物のアルカリ抽出物の酸性化は、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸のごとき無機酸又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸のごとき有機酸及び二酸化炭素を使用して行い得る。
【００１４】
トラセミドの合成における最後の段階の原反応混合物のアルカリ抽出物の酸性化は、酸/塩基濃度並びにバッチサイズ、反応器の容量、構造及び寸法に応じて、約8.5〜約5.0、最も好ましくは約7.5〜7.0のpHに到達するまで、10〜300回転/分の撹拌機速度で、５分〜24時間、撹拌しながら酸を連続的に添加することにより行われる。酸を添加する際、酸の局部的な高濃度を回避することは必要ではない。酸性化は約０℃〜約50℃、最も好ましくは、室温で行われる。
【００１５】
所望のpHに到達した後、懸濁液を約０℃〜約50℃、最も好ましくは、室温で、更に10〜240分間撹拌して結晶化を完結させる。結晶をろ過のごとき通常の方法で水性媒体から分離し、ついで低い水分含有量、最も好ましくは0.5％以下まで乾燥させる。
【００１６】
本発明の方法を使用することにより、トラセミドの分解は生起せず、トラセミドの変態Ｉは残留溶剤を薬局方の限界内で含有しており、トラセミドの合成における最後の段階の原反応混合物のアルカリ抽出物に存在し得る不純物は塩基中に移行すること(このことはトラセミドの変態Ｉは化学的に純粋であることを意味する)が認められた。
【００１７】
更に、本発明の方法に従って調製された安定なトラセミドの変態Ｉは“自由流動性”の形で得られること、即ち、錠剤、カプセル又は注射液のごとき医薬製剤の調製に適していることが認められた。
【００１８】
本発明を下記の実施例により例示する。
【００１９】
実施例１
トラセミドの合成(100gの4-ヒドロキシ-3-ピリジンスルホン酸から出発)における最後の段階の原反応混合物を水酸化ナトリウムの約10％水溶液で処理した。アルカリ性溶液に約10％の酢酸水溶液を室温で、約50回転/分の撹拌速度で30分以内に連続的に添加してpHを7.0に到達させた。ついで、得られた懸濁液を同一の温度で更に30分間撹拌した。結晶を吸引し、水で洗浄しついで真空下、一定の重量になるまで乾燥して、100gのトラセミドの変態Ｉを得た。
【００２０】
かく得られたトラセミドの変態Ｉの試料のIRスペクトル及びＸ線粉末回折図形は、Acta
Cryst.B34(1978),1304-1310に従って得られたトラセミドの変態Ｉの基準試料のIRスペクトル及びＸ線粉末回折図形と一致した。
【００２１】
実施例２
トラセミドの合成(10.0kgの4-ヒドロキシ-3-ピリジンスルホン酸から出発)における最後の段階の原反応混合物を水酸化ナトリウムの約2.5％水溶液で処理した。この溶液に約５％の塩酸水溶液を室温で、約200回転/分の撹拌速度で60分間で添加してpHを7.1-7.2に到達させた。ついで、得られた懸濁液を同一の温度で更に60分間撹拌した。結晶を吸引し、水で洗浄しついで真空下、一定の重量になるまで乾燥して、安定なトラセミドの変態Ｉ
11.0kgを得た。
【００２２】
HPLCによる含有量99.1％、水分0.3％.
かく得られたトラセミドの変態Ｉの試料のIRスペクトル及びＸ線粉末回折図形は、Acta
Cryst.B34(1978),1304-1310に従って得られたトラセミドの変態Ｉの基準試料のIRスペクトル及びＸ線粉末回折図形と一致した。
【国際調査報告】
2005537273.tif 000002
2005537273.tif 000003
2005537273.tif 000004
2005537273.tif 000005