(57)【要約】その本体壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器に封入された医薬製剤を含む封入された医薬製品が開示されている。容器本体壁面上のフッ素化バリヤー層は、容器壁面を通した医薬製剤中の成分の損失を減少させ、容器材料、ラベル関連材料、または封入された医薬製剤が貯蔵される環境からの医薬製剤への不純物の移動を減少させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）医薬製剤；および
（ｂ）容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器
を含んでなる延長した貯蔵期間を有する封入された医薬製品であって、
容器の本体が医薬製剤で満たされていることを特徴とする医薬製品。
【請求項２】
医薬製剤が効力の高い液体成分であることを特徴とする請求項１に記載の封入された医薬製品。
【請求項３】
前記の効力の高い成分がプロスタグランジンであることを特徴とする請求項２に記載の封入された医薬製品。
【請求項４】
容器がＬＤＰＥ、ＨＤＰＥまたはＰＰを含む材料から製造されることを特徴とする請求項１〜３に記載の封入された医薬製品。
【請求項５】
眼科用途であることを特徴とする請求項４に記載の封入された医薬製品。
【請求項６】
医薬製剤を封入する方法であって、前記方法が
（ａ）容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器を提供するステップ；および
（ｂ）容器本体を医薬製剤で満たすステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
医薬製剤が効力の高い液体成分を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
成分がプロスタグランジンであることを特徴とする請求項１〜７に記載の方法。
【請求項９】
容器がＬＤＰＥ，ＰＰ，ＨＤＰＥを含む材料から製造されることを特徴とする請求項６〜８に記載の方法。
【請求項１０】
容器が小容量の瓶であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
医薬製剤が眼科用途であることを特徴とする請求項６〜１０に記載の方法。
【請求項１２】
液体医薬製剤の安定性を高める方法であって、前記方法が容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器内に液体医薬製剤を封入することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
プラスチック容器がＬＤＰＥ、ＰＰ、ＨＤＰＥを含む材料から製造されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
液体医薬製剤が効力の高いプロスタグランジンを含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
医薬製剤が眼科用途であることを特徴とする請求項１２〜１４に記載の方法。
【請求項１６】
医薬製剤を含むプラスチック容器の壁を通じた液体医薬製剤中の成分の損失を防止する方法であって、前記方法がプラスチック容器に医薬製剤を封入することを含み、前記容器が容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有することを特徴とする方法。
【請求項１７】
プラスチック容器がＬＤＰＥ、ＰＰ、ＨＤＰＥを含む材料から製造されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 
【請求項１８】
液体医薬製剤が効力の高い成分を含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
効力の高い成分がプロスタグランジンであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
医薬製剤が眼科用途であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
容器が容器本体の壁内面にフッ素化バリヤー層を有することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
貯蔵時における不純物の液体医薬製剤への移動を減少する手順であって、プラスチック容器に液体医薬製剤を封入することを含み、前記容器が容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有することを特徴とする手順。
【請求項２３】
プラスチック容器がＬＤＰＥ、ＰＰ、ＨＤＰＥを含む材料から製造されることを特徴とする請求項２２に記載の手順。
【請求項２４】
液体医薬製剤が効力の高い成分を含むことを特徴とする請求項２３に記載の手順。
【請求項２５】
効力の高い成分がプロスタグランジンであることを特徴とする請求項２５に記載の手順。
【請求項２６】
医薬製剤が眼科用途であることを特徴とする請求項３１に記載の手順。
【請求項２７】
容器が容器の本体の壁内面にフッ素化バリヤー層を有することを特徴とする請求項２８に記載の手順。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製品用、特に効力の高い医薬製剤用のフッ素化プラスチック容器の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬製品は、患者に対する安全で有効な投与に適切であるために、一定レベルの安定性および純度を有していなければならない。所与の環境条件下で、最長予測貯蔵期間の間に活性成分がその強度をラベルに明記されたレベルに維持できれば、医薬製品は安定であると考えられる。活性成分、または防腐剤、着香料などの添加剤が充分な効力を失って薬剤の安全性または有効性にとって悪影響するか、またはラベルに記載された規格外に低下した場合、医薬製品は不安定であるとみなされる。比較的不安定な医薬品の典型的な例はプロスタグランジンである。医薬製品の効力は活性成分の分解、活性成分と添加剤または容器材料との反応、または活性成分の容器壁を通じた漏出または活性成分の容器壁への吸着などの様々な理由により、貯蔵中に時間と共に低下することがある。さらに、多くの医薬製剤はクロロブタノール、フェノキシエタノール、メチルおよびプロピルパラベンならびに塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を、２４ヶ月またはそれ以上の期間の医薬製剤の貯蔵を可能にする一定の濃度として含有する。防腐剤は、貯蔵時に容器の壁を通過し、製剤中の濃度を低下させることがあり、さらにその結果保存値が低下する。同様に医薬製剤の純度も、容器材料から、容器上のラベルから、または封入された（packaged）医薬製品が貯蔵される環境から医薬製剤への１つまたは複数の化学物質の浸出により、貯蔵中に変化することがある。したがって、医薬製剤の封入に使用する容器は、製剤の安定性および純度に大きく影響することがある。
【０００３】
医薬製品に一般的に使用される容器は、ガラス容器、ポリプロピレン容器、およびポリエチレン容器を含む。ガラス容器およびポリプロピレン容器はプロスタグランジン製剤の安定性の維持に優れ（米国特許第６，２３５，７８１号を参照）、かつクロロブタノールに対する良好な透過抵抗性を有する（米国特許第５，７９９，８３７号を参照）と言われている。しかし、ガラス容器は硬く、スクイズ性がないので、１滴ずつ投薬する必要がある医薬製剤にはあまり適していない。この種の容器は、非透過性プラスチック容器と同様に、点眼瓶型ディスペンサーと共に利用されているが、この器具は製剤が外気に曝露することにより非滅菌条件をもたらす。
【０００４】
医薬製剤用の典型的なユーザーフレンドリー容器、またはディスペンサー、または瓶は例えばポリエチレン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）より形成され、これらはほとんどの場合に、医薬製剤の１滴ずつの投与についてのユーザーフレンドリーである封入された医薬製品をもたらす医薬製剤との適切な組み合わせを提供する。
【０００５】
しかし、プラスチック容器、特に低密度ポリエチレン製の容器には重大な欠陥がある。例えば、ポリエチレンは多くの活性成分または添加剤にとって透過可能である。したがって、１例として、医薬製剤がクロロブタノールを防腐剤として含む場合、貯蔵時にクロロブタノールが容器壁を透過して蒸発し、製剤中の濃度が低下する。このため、その医薬製剤に対する保存値は低下する。この現象は、貯蔵温度に応じて約数日にわたって発生する。医薬製剤中のクロロブタノール含有量が容器壁からの損失により約４０％低下した場合、その医薬製剤はもはや保存規格を満たさない。上述のように、これは容器が１００％ポリエチレンより形成されていれば約数日で発生することがある。同様に、ＬＤＰＥ製容器は接着剤、インク、ワニス、および硬化剤などのラベル関連抽出可能物に透過可能であることがある。すなわち、ラベルをＬＤＰＥ容器の外側に貼った場合、ラベル系からの抽出可能成分がラベルから容器壁を通過して製品マトリクスに移動することがある。製品マトリクス中に抽出可能成分が現れると、毒性および患者の曝露、および製剤成分との相互作用により製品の安定性が低下する可能性などのいくつかの観点からの懸念が起こる。これは防腐剤として塩化ベンザルコニウムが使用されている場合に特に当てはまる。さらに、米国特許第６，２３５，７８１号は、ＰＥ容器中で貯蔵されたプロスタグランジン製剤が、ガラス容器またはポリプロピレン容器で貯蔵したものほど安定ではなかったことを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、医薬製剤の安定性を高め、製剤の成分の損失を防止し、またはラベルと関係する抽出可能成分または他の不純物の容器壁を通じた進入を防止することができる封入された医薬製品および医薬製剤の封入法へのニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
態様の１つにおいて、本発明は、
（ａ）医薬製剤；および
（ｂ）容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器
を含んでなる延長した貯蔵期間を有する封入された医薬製品であって、容器本体が医薬製剤で満たされている、医薬製品を提供する。
【０００８】
用語「延長した貯蔵期間」は、本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有する容器に封入された医薬製剤の貯蔵期間が、容器にフッ素化バリヤー層がない以外は同一であるプラスチック容器に封入された同じ医薬製剤の貯蔵期間よりも長いことを意味する。
【０００９】
具体的実施態様の１つにおいて、本発明は、
（ａ）医薬製剤；および
（ｂ）本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器
を含んでなる延長した貯蔵期間を有する封入された医薬製品であって、容器本体が医薬製剤で満たされ、医薬製剤がプロスタグランジンを含む、医薬製品を提供する。
【００１０】
他の具体的実施態様において、本発明は、
（ａ）医薬製剤；および
（ｂ）本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器
を含んでなる延長した貯蔵期間を有する封入された医薬製品であって、容器本体が医薬製剤で満たされ、容器が小容量の瓶である、医薬製品を提供する。
【００１１】
他の具体的実施態様において、本発明は、
（ａ）医薬製剤；および
（ｂ）本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器
を含んでなる延長した貯蔵期間を有する封入された医薬製品であって、容器本体が医薬製剤で満たされ、封入された医薬製品が眼科的使用に適しており、医薬製剤がプロスタグランジンを含み、かつプラスチック容器が小容量、典型的には１ｍＬから５００ｍＬの容量であるポリエチレン容器である、医薬製品を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、医薬製剤を封入する方法を提供し、前記方法は
（ａ）容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器を提供するステップ；および
（ｂ）容器本体を医薬製剤で満たすステップ
を含む。
【００１３】
具体的な実施態様の１つにおいて、本発明は、医薬製剤を封入する方法を提供し、前記方法は、
（ａ）容器本体壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器を提供するステップ；および
（ｂ）医薬製剤で容器を満たすステップとを含み、
医薬製剤はプロスタグランジンを含む。
【００１４】
他の具体的な実施態様において、本発明は医薬製剤を封入する方法を提供し、前記方法は、
（ａ）容器本体壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器を提供するステップ；および
（ｂ）容器を医薬製剤で満たすステップとを含み、
プラスチック容器が小用量の瓶である。
【００１５】
他の具体的な実施態様において、本発明は医薬製剤を封入する方法を提供し、前記方法は、
（ａ）容器本体壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器を提供するステップ；および
（ｂ）容器を医薬製剤で満たすステップを含み、
プラスチック容器が小容量ポリエチレン瓶であり、医薬製剤がプロスタグランジンを含む。
【００１６】
他の態様において、本発明は、液体医薬製剤の安定性を高める方法を提供し、前記方法は容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器内に液体医薬製剤を封入することを含む。
【００１７】
本明細書で使用されているように、用語「安定性を高める」は、容器にフッ素化バリヤー層がないこと以外は同一の容器内で貯蔵した前記製剤と比較して、より長い期間製剤の強度または効力を所与のレベル内に維持すること、または所与の期間内で製剤の強度または効力をより高いレベルに維持することを指す。医薬製剤の安定性を測定する方法は本技術分野周知である。
【００１８】
具体的実施態様の１つにおいて、本発明は、液体医薬製剤の安定性を高める方法を提供し、前記方法は前記容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器内に液体医薬製剤を封入することを含み、液体医薬製剤がプロスタグランジンを含む。
【００１９】
具体的実施態様の１つにおいて、本発明は、液体医薬製剤の安定性を高める方法を提供し、前記方法は前記容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器内に液体医薬製剤を封入することを含み、液体医薬製剤は眼科用途である。
【００２０】
他の具体的実施態様において、本発明は、眼科用途の液体医薬製剤の安定性を高める方法を提供し、前記方法は前記容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器内に前記液体医薬製剤を封入することを含み、液体医薬製剤はプロスタグランジンを含む。
【００２１】
他の態様において、本発明は、液体医薬製剤を含むプラスチック容器を通した医薬製剤中の成分の損失を防止する方法を提供し、前記方法はその本体壁面にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器に医薬製剤を封入することを含む。ある成分の「損失を防ぐ」という用語は、あらゆる程度での成分損失の減少を指す。個々の該当成分によって、損失はわずかに減少することもあれば、完全に防止されることもある。本発明の方法によってその損失が防止されることが望ましい成分は、製剤中の活性成分のであることもあれば、添加剤であることもある。
【００２２】
この方法は、プロスタグランジンなどの効力の高い活性成分を含む医薬製剤にとって特に有益である。
【００２３】
具体的な実施態様において、本発明は、医薬製剤を含むプラスチック容器の壁を通した液体医薬製剤中の成分の損失を防止する方法を提供し、前記方法はその本体壁面上にフッ素化バリヤー層を有するプラスチック容器に医薬製剤を封入することを含み、活性成分はプロスタグランジンである。
【００２４】
他の態様において、本発明は、貯蔵時における不純物の液体医薬製剤への移動を減少させる方法であって、プラスチック容器内に液体医薬製剤を封入することを含み、前記容器が容器本体の壁面にフッ素化バリヤー層を有する方法を提供する。本明細書中で用いられているように、用語「不純物」は容器内に封入された医薬製剤内の構成要素であって、その構成要素が製剤中の望ましい成分でなく、かつ容器の壁より、あるいは容器の壁を通して製剤内に導入される構成要素を指す。不純物は容器壁の材料に由来することもあり、あるいは容器の外側にラベルが貼られている場合は、接着剤、インク、ワニスおよび硬化剤などのラベル関係物質、または二次封入材料などの封入された製剤が貯蔵される環境に由来することもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（Ａ．医薬製剤）
本明細書で用いられるように、用語「医薬製剤」は、診断、予後、処置、予防、治療または動物の生産など、その生物学的、生理学的、薬理学的、または化学的活性が正常なまたは病的状態にある動物またはヒトに対して有益である組成物のことを指す。
【００２６】
本発明にはあらゆる適切な医薬製剤を組み入れることができる。従って、本発明については、医薬製剤はその具体的用途、物理的形態、処方または特定の剤形によって限定されない。例えば、製剤は散剤、カプセル剤、錠剤または液剤の形態および他の形態であり得る。しかし、液状製剤は本発明への組み込みに、より有利に適しており、懸濁液、溶液、エマルジョン、または他の液状形態であっても良く、あるいは水性または非水性であっても良い。
【００２７】
本発明に組み込むのに適した医薬製剤は、その使用または適応症、またはその成分の効力、物理的、化学的、薬理学的または生物学的性質によって限定されない。しかし、製剤が強力な活性成分を含むことはより有益である。効力の高い活性成分の例は抗癌薬；抗ＨＩＶ薬；抗毒素；ホルモン；ステロイド；強力な鎮痛薬などを含むが、これに限定されない。
【００２８】
効力の高い活性成分の具体例はプロスタグランジンである。用語「プロスタグランジン」および「ＰＧ」は一般的にプロスタン酸の類似体および誘導体である化合物類の記述に用いられる。さらにＰＧは、例えばその５員環構造により、文字記号を用いて分類され、Ａ〜Ｊ系統のＰＧ類が知られている。ＰＧはさらに側鎖の不飽和結合の個数によって、例えばＰＧ１類（１３，１４−不飽和）、ＰＧ２類（１３，１４−および５，６−不飽和）およびＰＧ３類（１３，１４−、５，６−および１７，１８−不飽和）に分類される。米国特許第５，６３１，２８７号を参照されたい。様々なプロスタグランジンおよびプロスタグランジン製剤も、米国特許第６，２３５，７８１に開示されている。本発明で利用することのできるプロスタグランジン類は、薬学的に許容できる全てのプロスタグランジン類、その誘導体および類似体、およびその薬学的に許容できるエステルおよび塩を含む。このようなプロスタグランジン類は天然化合物：ＰＧＥ１，ＰＧＥ２，ＰＧＥ３，ＰＧＦ１α．，ＰＧＦ２α．，ＰＧＦ３α，ＰＧＤ２およびＰＧＩ２（プロスタサイクリン）および、より大きなあるいは小さな効力の同様の生物学的活性を有するこれらの化合物の類似体および誘導体を含む。天然プロスタグランジンの類似体は、生物学的代謝を低下させることによって効力を高めるか持続させ、または作用の選択性を変化させる、アルキル置換体（例えば、１５−メチルまたは１６，１６−ジメチル）；生物学的代謝を低下させることによって効力を持続させ、または作用の選択性を変化させる、飽和体（例えば、１３，１４−ジヒドロ）または不飽和体（例えば、２，３−ジデヒドロ、１３，１４−ジデヒドロ）；化学的安定性および／または作用の選択性を高める脱離体または変換体（例えば、１１−デオキシ、９−デオキソ−９−メチレン）、酸素に変えてクロロ（またはハロゲン）（例えば、９β．−クロロ）、炭素に変えて酸素（例えば、３−オキサ）、酸素に変えて低級アルキル（例えば、９−メチル）、酸素に変えて水素（例えば、ｌ−ＣＨ２ＯＨ，１−ＣＨ２Ｏアシル)；および作用の選択性を高め、生物学的代謝を低下させるω鎖修飾（例：１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル、１７，１８，１９，２０−テトラノル−ｌ６−フェノキシ）を含むが、これに限定されない。これらのプロスタグランジンの誘導体は、薬学的に許容できる全ての塩およびエステルを含み、それらは対応するアルコールまたは有機酸試薬を適宜使用することにより、これらはプロスタグランジンの１−カルボキシル基またはいずれかのヒドロキシル基と結合してもよい。用語「類似体」および「誘導体」は、プロスタグランジン自体に類似した機能的および物理的反応を示す化合物を含むことを理解すべきである。
【００２９】
本発明に適したプロスタグランジンを含む医薬製剤の具体例には、キサラタン（登録商標）（ファルマシア・アンド・アップジョン)またはレスキュラ（登録商標）（ノバルティス・オフタルミクス）が含まれる。キサラタン（登録商標）は、ラタノプロスト５０μｇ／ｍＬ、防腐剤として塩化ベンザルコニウム０．０２％、および塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、無水リン酸水素二ナトリウムおよび注射用蒸留水などの不活性成分を含有するラタノプロストの水性眼科溶液である。レスキュラ（登録商標）は、ウノプロストンイソプロピル１．５ｍｇ／ｍＬ、防腐剤として塩化ベンザルコニウム０．０１５％、およびマンニトール、ポリソルベート８０，エデト酸二ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは塩酸（ｐＨ調節用）、および注射用蒸留水などの不活性成分を含有するウノプロストンイソプロピルの水性眼科溶液である。
【００３０】
このような状態が生じる具体例の１つは、多様なプラスチック瓶に封入された眼科製剤の封入においてである（小容量および大容量；ポリプロピレン、即ちＰＰ、低密度ポリエチレンすなわちＬＤＰＥおよび高密度ポリエチレンすなわちＨＤＰＥなど）。一部の眼科製剤は、強力な治療薬（例えば、キサラタン（登録商標）中のラタノプロストまたはトラバタン（登録商標）中のトラバプロストなどのプロスタグランジン類）を含有し、かつ前記製剤の大部分は防腐剤（例えば、クロロブタノール、メチルおよびプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウムまたはＢＡＣなど）および安定剤（ポリソルベート８０などの界面活性剤、抗酸化剤など）も含む。これらのうち、プロスタグランジン類、クロロブタノールおよびパラベンは容器による吸着損失を受けやすいことが知られている。
【００３１】
（Ｂ．容器）
（１．容器の材料）
本発明で使用するための容器は、任意の適切な熱可塑性材料から製造することができる。このような材料の例はポリスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、およびＰＥＴコポリエステル（ＰＥＴＧ）、ポリカーボネート、ポリメタクリレート、および特にポリオレフィンのポリマーおよびコポリマーを含むが、これに限定されない。ポリオレフィンは、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソプレンおよびポリペンテンおよびそのコポリマーおよび混合物を含む。
【００３２】
特に適したプラスチック材料の一例はポリエチレン、またはポリエチレンと１つまたはそれ以上の他の材料のブレンドである。ポリエチレンは一般的にその密度によって種類に分けられる。一般的に用いられる種類は低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）および高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）を含む。この分類の一覧は標準または完全な分類の一覧とみなすべきではない。これらのむしろ緩やかな分類として、ポリマーの特徴は所与のポリエチレンの種類の複数の製造者、またはある１つの製造者による所与の種類の複数の等級間で異なる。さらに、ある製造者が指すＬＤＰＥが他の製造者によってＭＤＰＥとみなされる可能性がある。これらの変動にもかかわらず、多少の一般化を行うことができる。表１は、本明細書で使用されるＬＤＰＥのいくつかの物理的、機械的および温度特性の典型的な数値を列挙する。
【表１】
2005537094.tif 000002
【００３３】
表２は、本明細書で使用されるＭＤＰＥのいくつかの物理的、機械的および温度特性の典型的な数値を列挙する。
【表２】
2005537094.tif 000003
【００３４】
表３は、本明細書で使用されるＨＤＰＥのいくつかの物理的、機械的および温度特性の典型的な数値を列挙する。さらにＨＤＰＥは、ここに典型として列挙するような０．９４１〜０．９７ｇ／ｃｃの密度範囲を上回るより高密度のポリエチレンを含んでもよい。
【表３】
2005537094.tif 000004
【００３５】
本発明に適した容器は、いかなる密度のポリエチレン、各種密度のポリエチレンのブレンド、またはポリエチレンと他の材料とのブレンドから製造することができる。しかし、スクイズ容器に封入されることが望ましい医薬製剤、具体的には眼科製剤については、本発明の容器がＬＤＰＥを含む材料より製造されていることがより有益である。容器の望ましいスクイズ性のレベルにより、容器材料中の相対的ＬＤＰＥ含有量をこれに応じて調節することができる。一般的に、ＬＤＰＥ製の容器はＭＤＰＥまたはＨＤＰＥ製の容器よりも容易にスクイズすることができる。同様に、比較的高い含有量のＬＤＰＥを含む材料から製造された容器は、比較的低い含有量のＬＤＰＥを含む材料から製造された容器よりも容易にスクイズすることができる。
【００３６】
（２．容器の形状、形式、および／またはサイズ）
本発明と共に使用する容器の形状、形式、および／またはサイズは重要でない。例えば、容器は瓶、バイアルまたはシリンジであっても良い。プロスタグランジンまたは他の効力の強い成分を含む液状製剤と共に使用するには、容器は好ましくは「小容量」瓶である。本明細書で使用されているように、用語「小容量」瓶は１〜２ヶ月にわたって１日１〜３回局所投与するのに充分な量の液状薬剤を保持するのに充分なサイズ、一般的には２０ｍＬまたはそれ以下の瓶を意味する。例えば小容量容器は、局所投与する点眼薬に適合させた５ｍＬ、１０ｍＬおよび１５ｍＬサイズの瓶を含む。ＬＤＰＥより製造された小容量瓶はより大きな瓶よりもスクイズしやすく、かつ楕円形の瓶は円形の瓶よりもスクイズしやすい。従って、眼科的局所投与に適合させた液状製剤は、好ましくは楕円形のＬＤＰＥ瓶に封入される。
【００３７】
（３．フッ素化バリヤー層）
本発明に適した容器は、本体壁面にフッ素化バリヤー層を有する。フッ素化バリヤー層は容器本体の壁の内面、外面、または内面と外面の両方にあっても良い。容器は、医薬製剤に接する面である容器本体の壁の内面にフッ素化バリヤー層を有することが好ましい。
【００３８】
フッ素化バリヤー層は容器本体の壁面全部を被覆することもでき、あるいは本体壁面の一部分または複数の部分のみを被覆することもできる。フッ素化バリヤー層は容器本体の壁面全部を被覆することが好ましく、フッ素化バリヤー層は容器本体の壁の内面全部を覆うことが特に好ましい。一般的に、最良のバリヤーを提供するためには、フッ素化バリヤー層は不連続性を示してはならない。望ましいバリヤー特性の条件およびレベルによっては、わずかなギャップが許容不可能と示されない可能性もある。
【００３９】
容器本体の壁のフッ素化バリヤー層はいかなる厚みであっても良い。一般的に、フッ素化バリヤー層のバリヤー特性はフッ素化バリヤー層の厚みが増すにつれて上昇する。従って、望ましいバリヤー特性のレベルによって、フッ素化バリヤー層の厚みは幅広い範囲にわたって変動することができる。バリヤー層は、容器壁面上のフッ素化の単分子層と同じ薄さとすることができる。しかし大半の用途については、フッ素化バリヤー層の厚みは一般的に０．１ｍｍから０．５ｍｍの範囲、典型的には約０．２ｍｍである。フッ素化バリヤー層には、必ずしも別個に識別できるバリヤー化合物層の形成が関与するわけではない。むしろ、必要なフッ素化ポリオレフィンのバリヤー層は、フッ素化ポリオレフィンの連続的なフィルムの形成を経て進む。
【００４０】
本発明に適した容器の表面のフッ素化バリヤー層は、技術分野で周知である様々な方法によって調製することができ、このような方法の１つはフッ素化工程である。容器の製造におけるポリエチレンおよび他のポリマー材料のフッ素化は周知であり、例えば米国特許第４，１４２，０３２号、第４，４０４，２５６号；第４，２６４，７５０号；第４，５９３，０５０号、第４，７０１，２９０号、第４，８３０，８１０号；第４，６１７，０７７号；第４，８６９，８５９号、第５，０７３，２３１号、第５，６９１，０１６号を参照されたい。
【００４１】
フッ素化容器の製造に広く商業的に用いられる方法には、「インライン」および「ポストモールド」の２つの方法がある。インライン法においては、フッ素を容器の内側にインジェクションし、容器がブロー成型器の金型に固定され続けている間に反応させる。これは容器の内面のみを処理する。
【００４２】
ポストモールドフッ素化工程においては、製造された容器を密封処理チャンバーまたは反応器に装填し、ここで空気をポンプで除去してフッ素を導入し、処理する容器と反応させる。反応は管理された条件下で起こり、再現可能なフッ素化レベルの範囲が容易に達成される。所与の装填において形式およびサイズの異なる容器を混在させることができ、色の異なる容器もこれが可能である。ポストモールドフッ素化工程は、容器の内面と外面の両面を処理して二重の保護層と、インライン工程が作り出すよりも大きなバリヤーとなる可能性とを与える。ポストモールドフッ素化は好ましい方法である。ある状況では、容器を２回またはそれ以上のフッ素化サイクルにかけ、適当なバリヤー特性を得ることが必要なこともある。
【００４３】
フッ素化に適した様々なサイズのポリエチレン容器が市販されている。このようなプラスチック容器の例には、プライム・パッケージング社が販売している小型スプレーポンプ型瓶および５ｍＬ、７．５ｍＬ、１０ｍＬまたは３０ｍＬなど様々なサイズのＬＤＰＥ滴下瓶が含まれる。
【００４４】
本明細書に記載する本発明の有用性を証明した実験が実施された。実験および結果は単に１例を提供し、また単に本明細書に含まれているからといって、いかなる点においても本発明または請求項を限定するとみなしてはならない。
【実施例】
【００４５】
（材料と方法の項）
イリノイ州のオーエンズ−ブロックウェイ社よりポリプロピレン瓶（滴下型）を入手した（容量５ｍＬ）。瓶の１部は、フルオロ−シール社（オハイオ州コロンバス）という会社に送られ、そこで独自の方法の下でフッ素コーティングの処理を行った。瓶を「フッ素シール」（「レベル５」で実施）した後、希釈石鹸溶液で洗浄し、脱イオン水で数回すすぎ、使用前に乾燥させた。次に瓶にクロロブタノールおよびパラベン試験液３ｍＬを満たした（表４）。同じ溶液を満たした未処理ポリプロピレン瓶の対照サンプルも調製した。全てのサンプルは２重調製し、５６℃で加速安定性試験を実施した。安定性試験を実施する前に、「０」の時点で全ての瓶からのサンプルを採取し、瓶の重さを測定した。クロロブタノールおよびメチルおよびプロピルパラベンの濃度をＨＰＬＣ法で測定した。１週間、２週間および４週間後に、風袋を量ったバイアルに約５０〜１００μｇの滴を送り出してサンプルを採取した。サンプル採取の前後に瓶を秤量したのち条件に戻した。下の表４では以下の用語を用いた。ＰＰはポリプロピレンを意味する（未処理）。ＰＰ−ＦＬまたはＰＰ−ＦＬ５は、サービス提供者が指定したレベル「５」でのフッ素化ポリプロピレンを意味する。ＬＤＰＥは低密度ポリエチレンである（未処理）。ＬＤＰＥ−ＦＬ５は、サービス提供者が指定したレベル「５」でのフッ化ポリエチレンを意味する。２重のサンプルを測定した。
【００４６】
結果は下の表４に示した。
【表４】
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【国際調査報告】
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