(57)【要約】本発明は新規なエストリエノ［３，２−ｂ］／［３，４−ｃ］ピロール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにエストロゲン受容体により媒介される障害及び疾患の処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005537256.tif 000045
［式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ａ、−Ｏ−Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ａ及び−ＳＯ２−Ａより成る群から選ばれ；
ｎは０〜２の整数であり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２より成る群から選ばれ；
ｍは０〜２の整数であり；
各Ｒ３は独立して−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−ＮＨ−Ａ、−Ｎ（Ａ）２及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
ｐは１〜２の整数であり；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ａ、アルケニル、−アルケニル−Ａ、アルキニル、−アルキニル−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ａ）、−Ｎ（Ａ）２、−Ｎ（Ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ、−ＳＯ２−Ｎ（Ａ）２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｎ（Ａ）−ＳＯ２−Ａ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ及び−ＯＣ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
あるいはまた、ｐが２である場合、２個のＲ４基はオキソ又は＝Ｎ（ＯＨ）として一緒になることができ；
ｑは０〜２の整数であり；
各Ｒ５は独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；ここでアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここで各Ａは独立してアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれ；ここでアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、Ａ、−Ｏ−Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ａ及び−ＳＯ２−Ａより成る群から選ばれ；
ｎが０〜１の整数であり；
各Ｒ２が独立してカルボキシ、ハロゲン、−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、シアノ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２より成る群から選ばれ；
ｍが０〜１の整数であり；
各Ｒ３が独立して−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−ＮＨ−Ａ及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
ｐが１〜２の整数であり；
Ｒ４がβ−配向にある場合、Ｒ４はヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ａ）、−Ｎ（Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ａ）及び−ＯＣ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
Ｒ４がα−配向にある場合、Ｒ４はヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ａ、アルケニル、−アルケニル−Ａ、アルキニル、−アルキニル−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ａ）、−Ｎ（Ａ）２、−Ｎ（Ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ、−ＳＯ２−Ｎ（Ａ）２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｎ（Ａ）−ＳＯ２−Ａ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ及び−ＯＣ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
あるいはまた、ｐが２である場合、２個のＲ４基はオキソ又は＝Ｎ（ＯＨ）として一緒になることができ；
ｑが０〜１の整数であり；
Ｒ５がカルボキシ、ハロゲン、低級アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；ここでアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
ここで各Ａは独立してアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれ；ここでアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができる
請求項１に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素及び−ＳＯ２−アルキルより成る群から選ばれ；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
ｐが１〜２の整数であり；
Ｒ４がヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルより成る群から選ばれ；
ここで−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基のアルキル部分は場合によりカルボキシ基で置換されていることができ；
あるいはまた、ｐが２である場合、２個のＲ４基はオキソとして一緒になり；
ｑが０である
請求項２に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素及び−ＳＯ２−ＣＨ３より成る群から選ばれ；
ｎが０であり；
ｍが０であり；
ｐが１〜２の整数であり；
Ｒ４がヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−ブチル及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈより成る群から選ばれ；
あるいはまた、ｐが２である場合、２個のＲ４基はオキソとして一緒になり；
ｑが０である
請求項３に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
2005537256.tif 000046
［式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ａ、−Ｏ−Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ａ及び−ＳＯ２−Ａより成る群から選ばれ；
ｎは０〜２の整数であり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２より成る群から選ばれ；
ｍは０〜２の整数であり；
各Ｒ３は独立して−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−ＮＨ−Ａ、−Ｎ（Ａ）２及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
ｐは１〜２の整数であり；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ａ、アルケニル、−アルケニル−Ａ、アルキニル、−アルキニル−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ａ）、−Ｎ（Ａ）２、−Ｎ（Ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ、−ＳＯ２−Ｎ（Ａ）２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｎ（Ａ）−ＳＯ２−Ａ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ及び−ＯＣ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
あるいはまた、ｐが２である場合、２個のＲ４基はオキソ又は＝Ｎ（ＯＨ）として一緒になることができ；
ｑは０〜２の整数であり；
各Ｒ５は独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；ここでアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここで各Ａは独立してアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれ；ここでアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、Ａ、−Ｏ−Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ａ及び−ＳＯ２−Ａより成る群から選ばれ；
ｎが０〜１の整数であり；
各Ｒ２が独立してカルボキシ、ハロゲン、−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、シアノ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２より成る群から選ばれ；
ｍが０〜１の整数であり；
各Ｒ３が独立して−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−ＮＨ−Ａ及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
ｐが１〜２の整数であり；
Ｒ４がβ−配向にある場合、Ｒ４はヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ａ）、−Ｎ（Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ａ）及び−ＯＣ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
Ｒ４がα−配向にある場合、Ｒ４はヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ａ、アルケニル、−アルケニル−Ａ、アルキニル、−アルキニル−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ａ）、−Ｎ（Ａ）２、−Ｎ（Ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ、−ＳＯ２−Ｎ（Ａ）２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｎ（Ａ）−ＳＯ２−Ａ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ及び−ＯＣ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
あるいはまた、ｐが２である場合、２個のＲ４基はオキソ又は＝Ｎ（ＯＨ）として一緒になることができ；
ｑが０〜１の整数であり；
Ｒ５がカルボキシ、ハロゲン、低級アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；ここでアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
ここで各Ａは独立してアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれ；ここでアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができる
請求項１に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項７】
Ｒ１が水素及び−ＳＯ２−アルキルより成る群から選ばれ；
ｎが０〜１の整数であり；
Ｒ２が−Ｓ−（アルキル）より成る群から選ばれ；
ｍが０であり；
ｐが１〜２の整数であり；
Ｒ４がヒドロキシ、アルキニル及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）より成る群から選ばれ；
あるいはまた、ｐが２である場合、２個のＲ４基はオキソとして一緒になり；
ｑが０である
請求項６に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素及び−ＳＯ２−ＣＨ３より成る群から選ばれ；
ｎが０〜１の整数であり；
Ｒ２が−Ｓ−ＣＨ３であり；
ｍが０であり；
ｐが１〜２の整数であり；
Ｒ４がヒドロキシ、エチニル及び−ＯＣ（Ｏ）−ｎ−ブチルより成る群から選ばれ；
あるいはまた、ｐが２である場合、２個のＲ４基はオキソとして一緒になり；
ｑが０である
請求項７に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項９】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製法。
【請求項１２】
請求項１の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、処置する必要のある患者におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１３】
エストロゲン受容体により媒介される障害がのぼせ、膣乾燥、オステオペニア、骨粗しょう症、高脂血症、認知機能の喪失、退化性脳疾患、心臓血管病、脳血管病、乳組織のガン、乳組織の過形成、子宮内膜のガン、子宮内膜の過形成、頸のガン、頸の過形成、前立腺のガン、良性前立腺過形成、子宮内膜症、子宮フィブロイド、変形性関節症及び避妊より成る群から選ばれる請求項１２の方法。
【請求項１４】
エストロゲン受容体により媒介される障害が骨粗しょう症、のぼせ、膣乾燥、乳ガン及び子宮内膜症より成る群から選ばれる請求項１３の方法。
【請求項１５】
請求項１０の組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、処置する必要のある患者におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストの治療的に有効な量を用いる共−治療を含んでなる避妊方法。
【請求項１７】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項５の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項５の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項５の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製法。
【請求項２０】
請求項５の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、処置する必要のある患者におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項２１】
エストロゲン受容体により媒介される障害がのぼせ、膣乾燥、オステオペニア、骨粗しょう症、高脂血症、認知機能の喪失、退化性脳疾患、心臓血管病、脳血管病、乳組織のガン、乳組織の過形成、子宮内膜のガン、子宮内膜の過形成、頸のガン、頸の過形成、前立腺のガン、良性前立腺過形成、子宮内膜症、子宮フィブロイド、変形性関節症及び避妊より成る群から選ばれる請求項２１の方法。
【請求項２２】
エストロゲン受容体により媒介される障害が骨粗しょう症、のぼせ、膣乾燥、乳ガン及び子宮内膜症より成る群から選ばれる請求項２１の方法。
【請求項２３】
請求項１８の組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、処置する必要のある患者におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項２４】
請求項５に記載の化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストの治療的に有効な量を用いる共−治療を含んでなる避妊方法。
【請求項２５】
式（ＩＩ）の化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストの治療的に有効な量を用いる共−治療を含んでなる避妊方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は新規なエストリエノ［３．２−ｂ］／［３，４−ｃ］ピロール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにエストロゲン受容体により媒介される障害及び疾患、例えばのぼせ、膣乾燥、オステオペニア、骨粗しょう症、高脂血症、認知機能の喪失、退化性脳疾患、心臓血管病、脳血管病、ホルモンに敏感なガン及び過形成（女性における乳房、子宮内膜及び頸ならびに男性における前立腺を含む組織における）、子宮内膜症、子宮フィブロイド、変形性関節症の処置及び予防における；ならびに単独の又はプロゲストゲン（ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎ）もしくはプロゲストゲンアンタゴニストと組み合わされた避妊薬としてのそれらの使用を目的とする。本発明の化合物は選択的エストロゲン受容体モジュレーターである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エストロゲンは、生殖プロセスならびに子宮、乳房の発育及び思春期に伴う他の身体的変化に必須の１群の女性ホルモンである。エストロゲンは、子宮、乳房及び外性器のような生殖プロセスに含まれるもののみでなく、中枢神経系、骨、肝臓、皮膚及び尿路における組織も、女性の体全体の種々の組織に影響を有する。女性の体においては卵巣がエストロゲンのほとんどを生産する。
【０００３】
内因性エストロゲン、例えば１７ｂ−エストラジオール及びエストロンは、女性性器、乳腺及び他の性的特徴の発育及び維持において中心的役割を果たす。女性性ホルモンとしてのそれらの役割の他に、エストロゲンは女性及び男性の両方における複数の他の組織、例えば心臓血管系、中枢神経系及び骨格の成長及び機能に含まれる。女性の生殖系の発育におけるエストロゲンの重要性は、エストロゲン受容体と相互作用する多様な化合物、例えば避妊薬及び乳ガンの処置のための薬剤の開発に導いた。もっと最近には、閉経後状態、例えば骨粗しょう症、冠状動脈疾患、うつ病及びアルツハイマー病の処置及び予防のための選択的エストロゲン受容体モジュレーターに強力な努力が集中した。
【０００４】
閉経は、卵胞機能の喪失及びエストロゲン生産のほとんどの終了による月経の永久的な停止として定義される。閉経の中年遷移（ｍｉｄｌｉｆｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）はエストロゲンの減少により特徴付けられ、それは血管運動、尿生殖器、心臓血管、骨格及び中枢神経系に短期及び長期症状の両方、例えばのぼせ、尿生殖器萎縮、心臓血管病の危険の増加、骨粗しょう症、認知障害及びアルツハイマー病（ＡＤ）の危険の増加を含む認知及び心理学的障害を起こさせる。
【０００５】
すべての女性の７５％が閉経の開始に伴う何らかの血管運動症状、例えば体発汗及びのぼせが起こるのを経験する。これらの愁訴は閉経から数年前に起こり得、いくらかの女性の場合には１０年より長く、比較的一定して、又は限定可能な誘発原因なしの瞬間的な発作として続き得る。
【０００６】
閉経の開始に伴う膣を含む尿生殖器症状には、萎縮及び狭窄とともに乾燥の感覚、ひりひりした痛み（ｂｕｒｎｉｎｇ）、かゆみ、性交の間の痛み、表面出血及び排泄が含まれる。尿路を含む症状には排尿の間のひりひりした痛みの感覚、頻繁な尿意促迫、再発性尿路感染症及び尿失禁が含まれる。これらの症状は、閉経時近辺のすべての女性の最高で５０％において起こると報告され、閉経後数年にはもっと頻繁である。処置せずに放置されると、問題は永久的なものになり得る。
【０００７】
心臓発作及び脳卒中（ｈｅａｒｔ  ａｔｔａｃｋ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ）は、熟年女性の間の罹病及び死亡の主な原因である。これらの疾患からの女性の罹病率は、閉経後に急速に増加する。早期の閉経を経験する女性は、類似の年令の月経がある女性より冠動脈の危険が大きい。血清エストロゲンの存在は、血清脂質に正の効果を有する。ホルモンは血管の血管拡張を促進し、新しい血管の形成を強化する。かくして閉経後の女性における血清エストロゲンレベルの低下は、不利な心臓血管効果を生ずる。さらに、血液が凝固する能力における差は、閉経前及び後の心臓病の発生において観察される差を説明し得ると理論付けられている。
【０００８】
骨格は、注意深く調節された骨細胞間の相互作用における骨の退化と再生の継続的なプロセス下にある。これらの細胞はエストロゲンにより直接影響される。エストロゲン欠乏は骨構造の喪失及び骨強度の低下を生ずる。閉経直後の年の間の骨量の急激な喪失は、閉経後骨粗しょう症及び骨折の危険の増加を生ずる。
【０００９】
エストロゲン欠乏は中枢神経系における退化的変化に関する原因の１つでもあり、アルツハイマー病及び認知の低下に導き得る。最近の証拠は、エストロゲン、閉経及び認知の間の関連性を示唆している。さらに特定的に、女性におけるエストロゲン代償療法及びエストロゲンの使用がＡＤの発病を予防し、認知機能を向上させ得ることが報告された。
【００１０】
ホルモン代償療法（ＨＲＴ）−より特定的にエストロゲン代償療法（ＥＲＴ）−は通常、閉経に伴う医学的問題に向き合うために、ならびにまた、予防的及び治療的やり方で骨粗しょう症及び一次性心臓血管合併症（冠状動脈疾患のような）を妨げるのを助けるために処方される。従って、ＨＲＴは閉経後の女性の平均寿命を延長し、且つより良い生命の質を与えるための医学的治療と考えられる。
【００１１】
ＥＲＴは、更年期症状及び尿生殖器症状を有効に軽減し、閉経後の女性における心臓病の予防及び処置において有意な利益を示した。臨床的報告は、ＥＲＴなしの類似の集団に対し、ＥＲＴを受けた集団においてＥＲＴが心臓発作率及び死亡率を低下させることを示した。閉経のすぐ後に開始されるＥＲＴは、骨量を数年間維持することを助けることもできる。対照研究（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）は、ＥＲＴを用いる処置が７５歳までの老女性においてさえ正の効果を有することを示した。
【００１２】
しかしながら、ＥＲＴに伴う多数の望ましくない効果があり、それは患者のコンプライアンスを低下させる。静脈血栓塞栓症、胆嚢疾患、月経の再開、乳房痛ならびに子宮及び／又は乳ガンの発病の危険の増加の可能性は、ＥＲＴに伴う危険である。ＥＲＴを処方された女性の最高で３０％が処方を満たさず、中断率は３８％〜７０％であり、安全性の懸念及び副作用（鼓脹及び突破出血（ｂｒｅａｋ−ｔｈｒｏｕｇｈ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ））が中断の最も重要な理由である。
【００１３】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター又はＳＥＲＭｓとして知られる新しい種類の薬理学的薬剤が、ＨＲＴのための代替物として設計され、開発された。ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、非ステロイド性ベンゾチオフェンＳＥＲＭは、骨粗しょう症の予防及び処置のためにＥｖｉｓｔａＲの商標の下にアメリカ合衆国及びヨーロッパで販売されている。ラロキシフェンは、子宮内膜及び乳房組織を不利に刺激することなく骨の喪失を減少させ、骨折を予防することが示されたが、ラロキシフェンは骨の喪失に対する保護に関してＥＲＴよりいくらか有効性が低い。ラロキシフェンは、それが子宮内膜を刺激せず、且つ乳ガンの予防に関する力を有する点で独特であり、ＥＲＴと有意に異なる。ラロキシフェンは心臓血管的危険因子への、より特定的に、ラロキシフェンで処置された患者における総及び低密度リポタンパク質コレステロールレベルの急激且つ持続的な低下を介する有益なエストロゲンアゴニスト効果も示した。さらにラロキシフェンは、動脈硬化症及び血栓塞栓疾患に関する独立した危険因子であるホモシステインの血漿濃度を低下させることが示された。
【００１４】
しかしながらラロキシフェンは、閉経に伴う症状、例えばのぼせ及び膣乾燥を悪化させることが報告されており、熟年患者における認知機能を向上させない。ラロキシフェンを摂取している患者はプラシーボ又はＥＲＴ使用者と比較してのぼせのより高い率ならびにプラシーボ患者より多い脚の痙攣を報告しているが、ＥＲＴを摂取した女性はラロキシフェン又はプラシーボ使用者より高い膣出血及び乳房の不快の率を有した。
【００１５】
これまで、ラロキシフェン又は他の現在利用可能なＳＥＲＭ化合物のいずれも、子宮内膜及び乳ガンの危険の増加ならびに出血のような不利な副作用を起こすことなく、閉経後症候群の抑制及びＡＤの予防のような現在利用可能なＥＲＴの利益のすべてを与える力を有することが示されてはいない。かくして選択的エストロゲン受容体モジュレーターであり、且つＥＲＴの利益のすべてを与えながら血管運動、尿生殖器及び認知障害あるいは閉経に伴う全身的エストロゲンの減少と関連する状態にも向き合う化合物を求める要求がある。
【発明の開示】
【００１６】
発明の概略
本発明は式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【００１７】
【化１】
2005537256.tif 000002
【００１８】
［式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ａ、−Ｏ−Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ａ及び−ＳＯ２−Ａより成る群から選ばれ；
ｎは０〜２の整数であり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２より成る群から選ばれ；
ｍは０〜２の整数であり；
各Ｒ３は独立して−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−ＮＨ−Ａ、−Ｎ（Ａ）２及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
ｐは１〜２の整数であり；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ａ、アルケニル、−アルケニル−Ａ、アルキニル、−アルキニル−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ａ）、−Ｎ（Ａ）２、−Ｎ（Ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ、−ＳＯ２−Ｎ（Ａ）２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｎ（Ａ）−ＳＯ２−Ａ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ及び−ＯＣ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；
あるいはまた、ｐが２である場合、２個のＲ４基はオキソ又は＝Ｎ（ＯＨ）として一緒になることができ；
ｑは０〜２の整数であり；
各Ｒ５は独立してヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ；ここでアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここで各Ａは独立してアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれ；ここでアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を目的とする。
【００１９】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び上記の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製法である。
【００２０】
本発明の例は、上記の化合物のいずれか又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者における１種もしくはそれより多いエストロゲン受容体により媒介される障害の処置の方法である。
【００２１】
本発明の例は、本明細書に記載されている化合物いずれかの治療的に有効な量をプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストと一緒に用いる共−治療を、必要のある患者に施すことを含んでなる避妊の方法である。
【００２２】
本発明の他の例は、処置する必要のある患者における：（ａ）のぼせ、（ｂ）膣乾燥、（ｃ）オステオペニア、（ｄ）骨粗しょう症、（ｅ）高脂血症、（ｆ）認知機能の喪失、（ｇ）退化性脳障害、（ｈ）心臓血管病、（ｉ）脳血管病、（ｊ）乳ガン、（ｋ）子宮内膜ガン、（ｌ）頸ガン、（ｍ）前立腺ガン、（ｎ）良性前立腺過形成、（ｏ）子宮内膜症、（ｐ）子宮フィブロイド、（ｑ）変形性関節症及び（ｒ）避妊の処置のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用である。
【００２３】
発明の詳細な記述
本発明は式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【００２４】
【化２】
2005537256.tif 000003
【００２５】
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｐ、Ｒ４、ｑ及びＲ５は本明細書に定義されている通りである］
の化合物を目的とする。本発明の化合物は、のぼせ、膣乾燥、オステオペニア、骨粗しょう症、高脂血症、認知機能の喪失、退化性脳疾患、心臓血管病及び脳血管病を含むがこれらに限られないエストロゲン枯渇と関連する障害の処置及び予防のため；ホルモンに敏感なガン及び過形成（女性における乳房、子宮内膜及び頸部ならびに男性における前立腺を含む組織における）の処置のため；子宮内膜症、子宮フィブロイド及び変形性関節症の処置及び予防のため；ならびに単独の又はプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストと組み合わされた避妊薬として有用なエストロゲン受容体のモジュレーターである。
【００２６】
本発明の１つの態様に、式（Ｉ）の化合物がある。本発明の他の態様に、式（ＩＩ）の化合物がある。
【００２７】
本発明の他の態様において、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、Ｃ（Ｏ）−Ａ及び−ＳＯ２−Ａより成る群から選ばれる。本発明の他の態様において、Ｒ１は水素及び−ＳＯ２−Ａより成る群から選ばれる。好ましくは、Ｒ１は水素及び−ＳＯ２−アルキルより成る群から選ばれ、より好ましくは、Ｒ１は水素又はメチルスルホニルである。
【００２８】
本発明の１つの態様において、Ａはアルキル、アリール及びアラルキル成る群から選ばれ；ここでアルキル、アリール又はアラルキル基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されていることができる。
【００２９】
本発明の１つの態様において、ｎは０〜１の整数であり、好ましくは、ｎは０である。本発明の１つの態様において、Ｒ２はカルボキシ、ハロゲン、−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、シアノ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２より成る群から選ばれる。好ましくは、Ｒ２は−Ｓ−Ａより成る群から選ばれ、より好ましくは、Ｒ２は−Ｓ−（アルキル）より成る群から選ばれ、さらにもっと好ましくは、Ｒ２はメチルチオである。
【００３０】
本発明の１つの態様において、ｍは０〜１の整数であり、好ましくは、ｍは０である。
【００３１】
本発明の１つの態様において、Ｒ３は−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−ＮＨ−Ａ及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれる。
【００３２】
本発明の１つの態様において、ｐは１である。本発明の１つの態様において、Ｒ４はヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれる。好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）−ＣＯ２Ｈ及びアルキニルより成る群から選ばれる。より好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１−カルボキシ−ｎ−ブチルカルボニルオキシ及びエチニルより成る群から選ばれる。
【００３３】
本発明の１つの態様において、ｐは２であり、２個のＲ４基はオキソ又は＝Ｎ（ＯＨ）として一緒になる。好ましくは、ｐは２であり、２個のＲ４基はオキソとして一緒になる。
【００３４】
本発明の１つの態様において、Ｒ４はヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ａ）、−ＮＨ（Ａ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ａ）及び−ＯＣ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ、Ｒ４基はβ−配向にある。本発明の他の態様において、Ｒ４はヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、−Ａ、アルケニル、−アルケニル−Ａ、アルキニル、−アルキニル−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ａ）、−Ｎ（Ａ）２、−Ｎ（Ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ、−ＳＯ２−Ｎ（Ａ）２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ａ）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｎ（Ａ）−ＳＯ２−Ａ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ及び−ＯＣ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれ、Ｒ４基はα−配向にある。本発明の他の態様において、Ｒ４はヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルより成る群から選ばれ、且つα−配向にある。本発明のさらに別の態様において、２個のＲ４基はオキソ又は＝Ｎ（ＯＨ）として一緒になる。
【００３５】
本発明の１つの態様において、ｑは０〜１の整数であり、好ましくは、ｑは０である。
【００３６】
本発明の１つの態様において、Ｒ５はカルボキシ、ハロゲン、低級アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれる。好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の代表的な化合物は、表１及び２に挙げる通りである。
【００３８】
【表１】
2005537256.tif 000004
【００３９】
【表２】
2005537256.tif 000005
【００４０】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ハロゲン」という用語は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、「アルキル」という用語は直鎖状及び分枝鎖状炭素鎖を含む。例えばアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを含む。好ましくは、アルキル基は１〜８個の炭素原子を含有する。他にことわらなければ「低級」は、アルキルと一緒に用いられる場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、他にことわらない限り、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の不飽和二重結合を含有する直鎖及び分枝鎖を含むものとする。例えばビニル、プロペニル又はアリル、ブテニル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、２−メチル−ブテン−２−イルなど。好ましくは、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を含有する。他にことわらない限り、「低級」は、アルケニルと一緒に用いられる場合、少なくとも１個の不飽和二重結合を含有する２〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、他にことわらない限り、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の不飽和三重結合を含有する直鎖及び分枝鎖を含むものとする。例えばエチニル、プロピニル、ブチン−２−イルなど。好ましくは、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を含有する。他にことわらなければ「低級」は、アルキニルと一緒に用いられる場合、少なくとも１個の不飽和三重結合を含有する２〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、他にことわらない限り、「アルコキシ」は上記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、他にことわらない限り、「アリール」は炭素環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなどを指すものとする。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、他にことわらない限り、「アラルキル」はフェニル、ナフチルなどのようなアリール基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなど。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、他にことわらない限り、「シクロアルキル」という用語は安定な３〜８、好ましくは５〜８、より好ましくは５〜６員単環式飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味するものとする。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、他にことわらない限り、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５もしくは６員単環式芳香環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９もしくは１０員二環式芳香環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合していることもできる。
【００４９】
適したヘテロアリール基の例にはピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員単環式飽和もしくは部分的不飽和環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９〜１０員飽和、部分的不飽和もしくは部分的芳香族二環式環系を示すものとする。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合していることもできる。
【００５１】
適したヘテロアリール基の例にはピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、“＊”の表示はステレオジェン中心の存在を示すものとする。
【００５３】
特定の基が「置換されている」場合（例えばアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）、その基は置換基のリストから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、さらにもっと好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
【００５４】
置換基と関連して、「独立して」という用語は、１個より多いそのような置換基が可能な場合にそのような置換基が同じかもしくは互いに異なり得ることを意味する。
【００５５】
本開示を通じて用いられる標準的な命名法の下に、明示される側鎖の末端部分を最初に記載し、続いて隣接する官能基を結合の点に向かって記載する。かくして、例えば「フェニルアルキルアミノカルボニルアルキル」置換基は式
【００５６】
【化３】
2005537256.tif 000006
【００５７】
の基を指す。
【００５８】
他にことわらない限り、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物のコア構造上の置換基の位置は、以下の番号付けシステムに基づいて示されるものとする。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物上の置換基の位置は以下の通り、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのコアが受け入れられている協定に基づいて番号付けされ、第５のＥ環の位置がＮ原子から始めて小文字ａ、ｂ及びｃを用いて示されるように番号付けされるものとする：
【００６０】
【化４】
2005537256.tif 000007
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物上の置換基の位置は以下の通り、類似して示されるものとする：
【００６２】
【化５】
2005537256.tif 000008
【００６３】
本発明の化合物の場合、各Ｒ４置換基はα−又はβ−配向にあることができ、ここでα−配向の場合、Ｒ４基はコア分子の平面の下にあり、β−配向の場合、Ｒ４基はコア分子の平面の上にある。
【００６４】
明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略語は以下の通りである：
Ａｃ                      ＝アセチル
ＡｃＯＨ                  ＝酢酸
ＢＩＮＡＰ                ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビ                            ナフチル
ＢｎＯＨ                  ＝ベンジルアルコール
Ｂｕ３Ｎ                  ＝トリブチルアミン
ＤＣＣ                    ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                    ＝ジクロロメタン
ＤＩＣ                    ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ                ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                  ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                    ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＥ                  ＝１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−エタン
ＤＰＰＰ                  ＝１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン
Ｅｔ２Ｏ                  ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  ＝エノタール
ＨＥＰＥＳ                ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンス
ルホン酸
ＬＤＡ                    ＝リチウムジイソプロピルアミン
ＬＨＭＤＳ又はＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ                ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ                      ＝メチル（すなわち−ＣＨ３）
ＭｅＯＨ                  ＝メタノール
ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ          ＝ナトリウムｔ−ブトキシド
ＮＢＳ                    ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ                    ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＯ                    ＝Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＰＢＳ                    ＝リン酸塩緩衝食塩水
Ｐｄ（ＯＡｃ）２          ＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        ＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）
Ｐｈ                      ＝フェニル
ＰｈＳＯ２                ＝フェニルスルホニル
ＰｈＳＯ２Ｃｌ            ＝フェニルスルホニルクロリド
ＰＰＡ                    ＝ポリリン酸
ＰＰｈ３又はＰｈ３Ｐ      ＝トリフェニルホスフィン
ＰＴＳＡ                  ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｔ−Ｂｕ                  ＝ｔ−ブチル
ｔ−ＢｕｏＣｌ            ＝ｔ−ブトキシクロリド
ｔ−ＢｕＯＨ              ＝ｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ              ＝カリウムｔ−ブトキシド
ｔ−ＢｕＯＮａ            ＝ナトリウムｔ−ブトキシド
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ        ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ                    ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    ＝テトラヒドロフラン
本明細書で用いられる場合、「エストロゲン受容体により調節されるかもしくは媒介される疾患又は障害」という用語は、エストロゲンαにより媒介される疾患又は障害、エストロゲンβ受容体により媒介される疾患又は障害あるいはエストロゲンα及びエストロゲンβ受容体の両方により媒介される疾患又は障害を意味するものとする。例えば、のぼせ、膣乾燥、オステオペニア、骨粗しょう症、高脂血症、認知機能の喪失、退化性脳疾患、心臓血管病、脳血管病、乳ガン、子宮内膜ガン、頸ガン、前立腺ガン、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、子宮内膜症、子宮フィブロイド、変形性関節症及び避妊。
【００６５】
本明細書で用いられる場合、「退化性脳疾患」という用語は、認知障害、痴呆（基となる原因にかかわらず）及びアルツハイマー病を含むものとする。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、「心臓血管病」という用語は、血液脂質レベルの向上、冠動脈硬化症及び冠動脈性心疾患を含むものとする。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、「脳血管病」という用語は、異常な局所的脳血流及び虚血性脳損傷を含むものとする。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、「プロゲストゲンアンタゴニスト」という用語は、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）（ＲＵ−４８６）、Ｊ−８６７（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｊ−９５６（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＲＧ−３１７１０（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３２６３８（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３１８０６（Ｏｒｇａｎｏｎ）、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）（ＺＫ９８２９９）及びＰＲＡ２４８（Ｗｙｅｔｈ）を含むものとする。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００７０】
本明細書で用いられる場合、「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により追及されている組織系、動物又は人間において生物学的もしくは医学的応答を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、応答には処置されている疾患又は障害の症状の軽減が含まれる。本発明が式（Ｉ）又は（ＩＩ）の１種もしくはそれより多い化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストの投与を含んでなる共−治療を目的とする場合、「治療的に有効な量」は、一緒になった効果が所望の生物学的もしくは医学的応答を引き出すような、一緒に摂取される薬剤の組み合わせの量を意味するものとする。例えば式（Ｉ）の化合物及びプロゲストゲンの投与を含んでなる共−治療の治療的に有効な量は、一緒に又は逐次的に摂取されると治療的に有効な組み合わせ効果を有するような式（Ｉ）の化合物の量及びプロゲストゲンの量である。さらに、上記の例におけるような治療的に有効な量を用いる共−治療の場合、式Ｉの化合物の量及び／又はプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストの量は、個別には治療的に有効であるかも知れず、ないかも知れないことは、当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、「共−治療」という用語は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の１種もしくはそれより多い化合物をプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストと一緒に投与することによる必要のある患者の処置を意味するものとし、ここで式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストは、適した手段により同時に、逐次的に、又は個別に、あるいは単一の製薬学的調剤において投与される。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストが個別の投薬形態物において投与される場合、各化合物に関して１日当たりに投与される投薬の回数は同じかもしくは異なることができる。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストを、同じかもしくは異なる投与経路を介して投与することができる。適した投与の方法の例には経口的、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮的及び直腸的投与が含まれるが、これらに限られない。ポンプ装置を用いるかもしくは用いない頭蓋内又は脊椎骨内針及び／又はカテーテルを介する送達により、大脳内、脳室内、大脳室内、包膜内、槽内、脊髄内及び／又は脊髄−周囲投与経路を含むがこれらに限られず、神経系に直接化合物を投与することもできる。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストを同時又は交互管理に従って、治療の経過の間の同じ又は異なる時期に、分けられたもしくは単一の形態物において同時に投与することができる。
【００７２】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に生ずるいずれかの生成物を含んでなる生成物を包含することが意図されている。
【００７３】
薬剤における使用のために、本発明の化合物の塩は、無毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩は、本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。化合物の適した製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、それは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより形成することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、適したその製薬学的に許容され得る塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；ならびに適した有機リガンドを用いて形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩が含まれ得る。かくして代表的な製薬学的に許容され得る塩には以下が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カルシウムエデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、クロリド、クラブラネート、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨーダイド、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド及び吉草酸塩。
【００７４】
Ｒ４がオキソである式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に概述される方法に従って製造することができる。
【００７５】
【化６】
2005537256.tif 000009
【００７６】
従って、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物である適切に置換された式（ＩＩＩ）の化合物を、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で、既知化合物である１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−プロパン−１−スルホニルフルオリド（すなわちＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２Ｆ）と反応させ、対応する式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物をＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＥなどのようなホスフィンリガンドの存在下に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのような触媒の存在下に、ナトリウムｔ−ブトキシド、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などのような塩基の存在下で既知化合物である２，２−ジエトキシ−エチルアミンと反応させ、対応する式（Ｖ）の化合物を得る。
【００７８】
式（Ｖ）の化合物をＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で適した保護剤、例えばＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＣＨ３ＣＯＣｌ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏなどと反応させ、対応する式（ＶＩ）の化合物を得、式中、ＰＧ１はそれぞれＣＨ３ＳＯ２、ＰｈＳＯ２、Ａｃ、ＣＦ３ＣＯなどのような保護基である。
【００７９】
式（ＶＩ）の化合物を、トルエン、キシレンなどのような有機溶媒中でＰＰＡ、ＰＴＳＡ、硫酸などのような酸と反応させ、式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物の混合物を得る。
【００８０】
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（Ｉａ）及び（ＩＩａ）の化合物を得る。
【００８１】
好ましくは、式（Ｉａ）及び（ＩＩａ）の化合物を既知の方法により分離する。あるいはまた、式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を既知の方法により分離し、次いでそれぞれを既知の方法により個別に脱保護して対応する式（Ｉａ）及び（ＩＩａ）の化合物を得る。
【００８２】
ｐが２であり、２個のＲ４基が＝Ｎ（ＯＨ）として一緒になった式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、ｐが２であり、２個のＲ４基がオキソとして一緒になったそれぞれ対応する式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物から、ｐが２であり、２個のＲ４基がオキソとして一緒になった式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物をエタノール、メタノール、イソプロパノールなどのような有機溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させることにより製造できることを当該技術分野における熟練者は認識するであろう。
【００８３】
Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物は、Ｒ４がオキソである対応する式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から製造することができる。例として、スキーム２はＲ４がオキソ以外である式（Ｉ）の化合物の製造法を記載している。
【００８４】
【化７】
2005537256.tif 000010
【００８５】
さらに特定的に、上記のスキーム１における通りに製造される適切に置換された式（ＶＩＩ）の化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４などのような還元剤を用い、メタノール、エタノール、イソ−プロパノールなどのような極性有機溶媒中で還元し、対応する式（ＩＸ）の化合物を得る。
【００８６】
式（ＩＸ）の化合物を既知の方法により脱保護し、対応する式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【００８７】
Ｒ４がヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物の代わりに式（ＶＩＩＩ）の化合物に置き換えることにより、スキーム２に概述される方法に従い、類似して製造できることを、当該技術分野における熟練者は認識するであろう。
【００８８】
ｐが２であり、Ｒ４がオキソ又は＝Ｎ（ＯＨ）以外である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概述される方法に従って製造することができる。
【００８９】
【化８】
2005537256.tif 000011
【００９０】
従って、上記のスキーム１における通りに製造される式（ＶＩＩ）の化合物を、有機−リチウム剤、例えばアルキルリチウム、アリールリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウムなどの存在下に、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒中で、適切に置換された式（Ｘ）の化合物と反応させ、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を得る。式（Ｘ）の化合物の使用は、−Ａ、アルケニル、アルキニル、−アルケニル−Ａ及び−アルキニル−Ａから選ばれるＲ４基の導入のために特に好ましい。
【００９１】
あるいはまた、上記のスキーム１における通りに製造される式（ＶＩＩ）の化合物を、ＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである適切に置換された式（ＸＩ）の化合物、グリニヤル試薬、例えばアルキルマグネシウムハライド、アリールマグネシウムハライド、アルケニルマグネシウムハライド、アルキニルマグネシウムハライドなどと、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキソランなどのような有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＩ）の化合物の使用は、−Ａ、アルケニル、アルキニル、−アルケニル−Ａ及び−アルキニル−Ａから選ばれるＲ４基の導入のために特に好ましい。
【００９２】
式（ＸＩＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【００９３】
当該技術分野における熟練者は、式（ＶＩＩ）の化合物の代わりに式（ＶＩＩＩ）の化合物に置き換えることにより、スキーム３に概述される方法に従い、類似して式（ＩＩ）の化合物を製造できることを認識するであろう。
【００９４】
ｐが１であり、Ｒ４が−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａから選らばれる式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に概述される方法に従って製造することができる。
【００９５】
【化９】
2005537256.tif 000012
【００９６】
従って、上記のスキーム２における通りに製造される式（ＩＸ）の化合物を、ピリジン、ＴＥＡ、イミダゾールなどのような塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で、場合によりＤＭＡＰなどのような触媒の存在下において、ＷがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフレートなどのような離脱基であり、且つＲ４ａがアルキル、アラルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる適切に置換された式（ＸＩＶ）の化合物と反応させ、Ｒ４が−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル又は−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから選ばれる対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
【００９７】
あるいはまた、上記のスキーム２における通りに製造される式（ＩＸ）の化合物を、ピリジン、ＴＥＡ、イミダゾールなどのような塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒中で、場合により触媒ＤＭＡＰなどの存在下において、Ｒ４ａがアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ａより成る群から選ばれる適切に置換された無水物（式Ｒ４ａ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａの化合物）と反応させ、Ｒ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａから選ばれる対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
【００９８】
あるいはまた、上記のスキーム２における通りに製造される式（ＩＸ）の化合物を、ＱがＯＨ、Ｃｌ又はＢｒであり、且つＲ４ｂがアルキル、アラルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる適切に置換された式（ＸＶ）の化合物と反応させ、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得る。式（ＸＶ）の化合物においてＱがＣｌ又はＢｒの場合、式（ＩＸ）の化合物をピリジン、ＴＥＡ、イミダゾールなどのような塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒中で、場合により触媒ＤＭＡＰなどの存在下において式（ＸＶ）の化合物と反応させ、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得る。式（ＸＶ）の化合物においてＱがＯＨの場合、カップリング剤、例えばＤＣＣ、ＤＩＣなどの存在下に、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、アセトニトリルなどのような有機溶媒中で式（ＩＸ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と反応させ、Ｒ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａから選ばれる対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
【００９９】
式（ＸＶＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（Ｉｅ）の化合物を得る。
【０１００】
当該技術分野における熟練者は、ｐが１であり、Ｒ４が−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａから選らばれる式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物の代わりに式（ＸＩＩＩ）
【０１０１】
【化１０】
2005537256.tif 000013
【０１０２】
の化合物に置き換えて、スキーム４に概述されている方法に従って類似して製造できることを認識するであろう。
【０１０３】
ｎが１であり、Ｒ２基がＥ環のＮ原子に隣接する炭素原子において結合する式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、スキーム５に概述される方法に従って製造することができる。
【０１０４】
【化１１】
2005537256.tif 000014
【０１０５】
従って、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物である適切に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＰＴＳＡなどのようなカップリング剤又は塩化亜鉛、ＢＦ３・エーテレートなどのようなルイス酸の存在下に、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で、ＮＩＳ、ヨウ素、ＩＣＩなどのようなヨウ素化剤と反応させ、対応する式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物の混合物を得る。
【０１０６】
場合により、式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物を既知の方法により分離することができる。
【０１０７】
式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物の混合物を、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物である適切に置換された式（ＸＸ）の化合物と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２などのようなカップリング剤の存在下に、場合によりＣｕＩの存在下において、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機溶媒中で、場合により塩化メチレン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ベンゼンなどのような有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物の混合物を得る。
【０１０８】
場合により式（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物を既知の方法により分離することができる。
【０１０９】
式（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物の混合物を、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で、約５０〜約１１０℃の範囲内の高められた温度においてＣｕＩと反応させ、対応する式（Ｉｆ）及び（ＩＩｆ）の化合物を得る。
【０１１０】
好ましくは、式（Ｉｆ）及び（ＩＩｆ）の化合物を既知の方法により分離する。
【０１１１】
ｎが１であり、Ｒ２基がＥ環のＮ原子に隣接する炭素原子において結合する式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を、代わりにスキーム６に概述される方法に従って製造することができる。
【０１１２】
【化１２】
2005537256.tif 000015
【０１１３】
従って、既知化合物であるか又は上記のスキームに記載される通りに製造される化合物である適切に置換された式（Ｉｂ）の化合物又は適切に置換された式（ＩＩｂ）の化合物あるいはそれらの混合物（本明細書で例示される）を、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ｔ−ブチルリチウムなどのような塩基の存在下に、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキソランなどのような有機溶媒中で、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物であるＷがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフレートなどのような離脱基である適切に置換された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、対応する式（Ｉｃ）及び（ＩＩｃ）の化合物の混合物を得る。
【０１１４】
好ましくは、式（Ｉｂ）及び（ＩＩｂ）の化合物のＥ環上のＮ原子を、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させる前に既知の方法により保護し、次いで既知の方法により脱保護する。
【０１１５】
好ましくは、式（Ｉｃ）及び（ＩＩｃ）の化合物を既知の方法により分離する。
【０１１６】
ｎが１であり、Ｒ２基がＮから炭素原子１個離れている（すなわちベータ位にある）か、あるいはｎが２である式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、スキーム７に概述される方法に従って製造することができる。
【０１１７】
【化１３】
2005537256.tif 000016
【０１１８】
従って、適切に置換された式（Ｉｇ）の化合物又は式（ＩＩｇ）の化合物あるいはそれらの混合物（本明細書のスキームにおいて示される通り）を、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２などのような触媒の存在下に、塩化メチレン、ＤＣＭ、ベンゼンなどのような有機溶媒中で、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物であるＷがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフレートなどのような離脱基である適切に置換された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、対応する式（Ｉｈ）及び（ＩＩｈ）の化合物の混合物を得る。
【０１１９】
好ましくは式（Ｉｈ）及び（ＩＩｈ）の化合物を既知の方法により分離する。
【０１２０】
ｎが１であり、Ｒ２が−Ｓ−Ａから選ばれ、且つＲ２基がＮ原子に隣接する炭素原子に（すなわちアルファ位において）結合する式（ＩＩ）の化合物は、スキーム８に概述される方法に従って製造することができる。
【０１２１】
【化１４】
2005537256.tif 000017
【０１２２】
従って、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である式（ＸＸＩＶ）の化合物を、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような塩基の存在下に、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中でｔ−ブトキシクロリド及び既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である式（ＸＸＶ）の化合物と反応させ、対応する式（ＩＩｊ）の化合物を得る。
【０１２３】
Ｒ１が−ＯＨ又は−Ｏ−Ａから選ばれる式（Ｉ）の化合物は、スキーム９に概述される方法に従って製造することができる。
【０１２４】
【化１５】
2005537256.tif 000018
【０１２５】
従って、適切に置換された式（Ｉｋ）の化合物を、ＨＣｌ、ＴＦＡ、ＢＦ３・エーテレートなどのような酸の存在下に、メタノール、エタノール、ＴＨＦなどのような有機溶媒中で、Ｈ２、１，４−シクロヘキセジエン、トリエチルシラン、ナトリウムシアノボロハイドライド、ボランなどのような還元剤と反応させ、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。
【０１２６】
式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＮａＨ２ＰＯ２、Ｎａ２ＷＯ４、ＮａＩＯ４などのような触媒の存在下に、メタノール、ピリジン、ＡｃＯＨなどのような有機溶媒中で、Ｈ２Ｏ２、ＮＭＯなどのような酸化剤と反応させ、Ｒ１基が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物である対応する式（Ｉｍ）の化合物を得る。
【０１２７】
式（Ｉｍ）の化合物を、場合によりＡ−ハロゲン、Ａ−トシレート、Ａ−メシレート、Ａ−トリフレート、Ａ−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン、Ａ−ＳＯ２−ハロゲン、対称無水物（例えばＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−Ａ）、非対称無水物（例えばＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−Ａ’）、環状無水物などのような適切に置換された試薬と、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＨなどのような塩基の存在下に、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキソラン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応させ（ＯＨ基上のＨ原子を置き換えるために）、Ｒ１基がＯ−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ又は−ＳＯ２−Ａである式（Ｉ）の化合物である対応する式（Ｉｎ）の化合物とすることができる。
【０１２８】
Ｒ１が−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ又は−ＳＯ２−Ａから選ばれる式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に概述される方法に従って製造することができる。
【０１２９】
【化１６】
2005537256.tif 000019
【０１３０】
従って適切に置換された式（Ｉｋ）の化合物を、Ａ−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン、Ａ−ＳＯ２−ハロゲン、非対称無水物（例えばＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−Ａ’）、対称無水物（例えばＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−Ａ）、環状無水物などのような適切に置換された試薬と、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＨなどのような塩基の存在下に、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキソラン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応させ、Ｒ１基が−Ａ（ここでＡはアリール又はヘテロアリール以外である）、−Ｃ（Ｏ）−Ａ又は−ＳＯ２−Ａから選ばれる対応する式（Ｉｐ）の化合物を得ることができる。
【０１３１】
Ｒ１が−Ａであり、Ａがビニル、アリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｉｋ）の化合物をビニル−ハライド、（アリールもしくはヘテロアリール）−ハライド、（アリールもしくはヘテロアリール）−トリフレートのような適切に置換された試薬と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣｕＩ、ＣｕＢｒなどのような触媒の存在下に、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａ、ＣｓＦ、Ｋ２ＣＯ３などのような塩基の存在下において、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＥ、Ｐｈ３Ｐ、ＢＩＮＡＰなどのようなリガンドの存在下に、トルエン、ジオキソラン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応させ、Ｒ１がＡであり、Ａがビニル、アリール又はヘテロアリールである対応する式（Ｉｐ）の化合物を得る。
【０１３２】
当業者は、Ｒ１が−ＯＨ、−Ｏ−Ａ、−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ又は−ＳＯ２−Ａから選ばれる式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｉｋ）の化合物の代わりに適切に置換された式（ＩＩｋ）
【０１３３】
【化１７】
2005537256.tif 000020
【０１３４】
の化合物に置き換えて、スキーム９及び１０に概述される方法に従って類似して製造できることを認識するであろう。当業者はさらに、上記のスキーム９及び１０において式（Ｉｋ）の化合物の代わりに式（Ｉｋ）の化合物と式（ＩＩｋ）の化合物の混合物に置き換え、Ｒ１が−ＯＨ、−Ｏ−Ａ、−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ又は−ＳＯ２−Ａから選ばれる対応する式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の混合物を得ることができることを認識するであろう。スキーム９又は１０において混合物を反応させる場合、得られる式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の混合物を好ましくは既知の方法に従って分離する。
【０１３５】
ｎが１であり、Ｒ２がハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２より成る群から選ばれ、且つここでＲ２基がＥ環のＮ原子に隣接する炭素原子において結合している式（Ｉ）の化合物は、スキーム１１に概述される方法に従って製造することができる。
【０１３６】
【化１８】
2005537256.tif 000021
【０１３７】
従って、ＰＧ２が適した保護基である適切に置換された式（ＸＸＸ）の化合物をヨウ素、ブロミド、ＮＩＳ、ＮＢＳなどのようなハライド源と、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＯＫなどのような塩基の存在下に、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキソランなどのような有機溶媒中で反応させ、Ｘが対応するハロゲン（例えばハライド源がヨウ素又はＮＩＳの場合、Ｘは−Ｉであり；ハライド源が臭素、ＮＢＳの場合、Ｘは−Ｂｒである）である対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。
【０１３８】
式（ＸＸＸＩ）の化合物をＣｕＣＮなどのようなカップリング剤と、場合によりジエチルプロピルアミン、Ｎ−メチルピロリドンなどのような塩基の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどのような有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を得、次いでそれを既知の方法により脱保護し；Ｒ２基がＣＮ基である対応する式（Ｉｑ）の化合物を得る。
【０１３９】
あるいはまた、式（ＸＸＸＩ）の化合物を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのような触媒の存在下に、Ｅｔ３Ｎ、Ｂｕ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３などのような塩基の存在下において、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＥ、Ｐｈ３Ｐ、ＢＩＮＡＰなどのようなリガンドの存在下でＣＯと反応させ、次いでトルエン、ジオキソラン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中でＨ２Ｏ又は式Ａ−ＯＨのアルコール、例えばＭｅＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、フェノールなどのような捕獲剤を用いて処理し、対応する式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を得、それを次いで既知の方法により脱保護し、Ｒ２基がカルボキシ（捕獲剤がＨ２Ｏの場合）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ（捕獲剤がアルコールの場合）である対応する式（Ｉｑ）の化合物を得る。
【０１４０】
あるいはまた、式（ＸＸＸＩ）の化合物を、適切に置換された有機金属剤、例えばアリールもしくはヘテロアリールグリニヤル（式（アリールもしくはヘテロアリール）−Ｍｇ−ハロゲンの化合物）、適切に置換されたスタンニル基（式（アリールもしくはヘテロアリール）Ｓｎ（アルキル）３の化合物）、適切に置換されたボロン酸（式（アリールもしくはヘテロアリール）−Ｂ（ＯＨ）２の化合物）又は適切に置換されたボロン酸エステル（式（アリールもしくはヘテロアリール）−Ｂ（Ｏ−アルキル）２の化合物）などと、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのような触媒、Ｅｔ３Ｎ、Ｂｕ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３などのような塩基、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＥ、Ｐｈ３Ｐ、ＢＩＮＡＰなどのようなリガンドの存在下に、トルエン、ジオキソラン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を得、それを次いで既知の方法により脱保護し；Ｒ２基がアリールもしくはヘテロアリールである対応する式（Ｉｑ）の化合物を得る。
【０１４１】
あるいはまた、式（ＸＸＸＩ）の化合物を適切に置換された窒素含有化合物と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのような触媒、ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などのような塩基、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＥ、Ｐｈ３Ｐ、ＢＩＮＡＰなどのようなリガンドの存在下に、トルエン、ジオキソラン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を得、それを次いで既知の方法により脱保護し；Ｒ２基がアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニルから選ばれる対応する式（Ｉｑ）の化合物を得る。
【０１４２】
当業者は、適切に置換された式（ＸＸＸ）の化合物をＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中でクロロスルホン酸と反応させ、次いで適切に置換されたアミンを用いるクエンチングにより塩素原子を置き換えることにより、Ｒ２が−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）又は−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２である式（Ｉ）の化合物を類似して製造できることを認識するであろう。
【０１４３】
ｎが１であり、Ｒ２がハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２より成る群から選ばれ、且つここでＲ２基がＥ環のＮ原子から炭素原子１個だけ離れている炭素原子において結合している式（Ｉ）の化合物は、スキーム１１に概述されている方法に従って類似して製造することができる。さらに特定的に、式（ＸＸＸ）の化合物をＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキソランなどのような有機溶媒中でヨウ素、ブロミド、ＮＩＳ、ＮＢＳなどのようなハライド源と反応させ、Ｘが対応するハロゲン（例えばハライド源がヨウ素又はＮＩＳの場合、Ｘは−Ｉであり；ハライド源が臭素、ＮＢＳの場合、Ｘは−Ｂｒである）である対応する式（ＸＸＸＩＩ）
【０１４４】
【化１９】
2005537256.tif 000022
【０１４５】
の化合物を得る。次いで式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を上記で概述した方法に従って反応させ、ハロゲン原子を所望のＲ２基で置き換える。
【０１４６】
ｎが１であり、Ｒ２が−ＯＨ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ又はＳＯ２−Ａより成る群から選ばれる式（Ｉ）の化合物は、スキーム１２に概述される方法に従って製造することができる。
【０１４７】
【化２０】
2005537256.tif 000023
【０１４８】
従って、ＰＧ２が適した保護基であり、且つここでＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである適切に置換された式（ＸＸＸＩ）の化合物を、ＣｕＩ、ＮｉＢｒなどのようなカップリング剤と、式Ａ−ＯＨの化合物である適切に置換されたアルコール又は式Ａ−ＳＨの適切に置換された化合物の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ジオキソランなどのような有機溶媒中で、場合によりＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのような触媒の存在下に反応させ、Ｒ２がそれぞれ−Ｏ−Ａ又は−Ｓ−Ａである対応する式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１４９】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物においてＲ２が−Ｓ−Ａである場合、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を場合によりオキソン、ｍＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２などのような酸化剤と、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏなどのような溶媒中で反応させ、Ｒ２基が−ＳＯ−Ａ又は−ＳＯ２−Ａから選ばれる対応する化合物を得ることができる。
【０１５０】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を既知の方法により脱保護し、対応する式（Ｉｒ）の化合物を得る。
【０１５１】
当業者は、スキーム１１中の式（ＸＸＸ）の化合物の代わりに適切に置換された式（ＸＸＸＩＶ）
【０１５２】
【化２１】
2005537256.tif 000024
【０１５３】
の化合物に置き換えることにより、ならびにスキーム１２中の式（ＸＸＸＩ）の化合物の代わりに適切に置換された式（ＸＸＸＶ）
【０１５４】
【化２２】
2005537256.tif 000025
【０１５５】
の化合物に置き換えることにより、スキーム１１及び１２に概述されている方法を式（ＩＩ）の化合物の製造に類似して適用できることを認識するであろう。当業者は、さらに、スキーム１１において適切に置換された式（ＸＸＸ）及び（ＸＸＸＩＶ）の化合物の混合物に、及びスキーム１２において適切に置換された式（ＸＸＸＩ）及び（ＸＸＸＶ）の化合物の混合物に置き換えることにより、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の混合物を得るためにスキーム１１及び１２における方法を類似して適用できることを認識するであろう。方法が式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の混合物を得るために適用される場合、好ましくは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を既知の方法により分離する。
【０１５６】
当業者は、さらに、本明細書に概述されるスキームに記載される方法をいずれかの組み合わせにおいて行なうことができ、それは所望の置換基群を有する式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を与えることを認識するであろう。
【０１５７】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個もしくはそれより多いキラル中心を有する場合、それらは従ってジアステレオマーとして存在することができる。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されねばならない。さらに、化合物に関する結晶形のいくつかは多形相として存在することができ、そのまま本発明に含まれることが意図されている。さらに、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１５８】
本発明に従う化合物の製造法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの異性体を調製的クロマトグラフィーのような通常の方法により分離することができる。化合物をラセミ体において製造することができるか、あるいはエナンチオマー特異的合成により、又は分割により個々のエナンチオマーを製造することができる。例えば、光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成ならびに続く分別結晶化及び遊離の塩基の再生のような標準的方法により、化合物をそれらのエナンチオマー成分に分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドの形成ならびに続くクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により化合物を分割することもできる。あるいはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分割することができる。
【０１５９】
本発明の化合物の製造のためのいずれの方法の間にも、関連するいずれかの分子上の敏感なもしくは反応性の基を保護することが必要及び／又は望ましいかもしれない。これは、通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１年に記載されているものにより達成することができる。簡便な続く段階に当該技術分野から既知の方法を用い、保護基を除去することができる。
【０１６０】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、それは生体内で容易に必要な化合物に転換可能である。かくして本発明の処置の方法において、「投与」という用語は、特定的に開示される化合物又は特定的に開示されていないかもしれないが、患者への投与の後に生体内で特定の化合物に転換される化合物を用いて、記載される種々の障害を処置することを包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年に記載されている。
【０１６１】
エストロゲン受容体により媒介される障害の処置のための本発明の化合物の有用性は、本明細書の実施例１８、１９，２０及び２１に記載される方法に従って決定することができる。
【０１６２】
従って、本発明は、処置する必要のある患者におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の処置の方法を提供し、それは本明細書で定義される化合物のいずれかを該障害の処置に有効な量で投与することを含む。静脈内、経口的、皮下、筋肉内、皮膚内及び非経口的投与を含むがこれらに限られないいずれの通常の投与経路によっても、化合物を患者に投与することができる。エストロゲン受容体により媒介される障害の処置のために有効な化合物の量は、患者の体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜２０ｍｇである。
【０１６３】
本発明は、１種もしくはそれより多い本発明の化合物を製薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は経口的、非経口的、鼻内、舌下又は直腸的投与のためあるいは吸入又は吹入による投与のための単位投薬形態物、例えば錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、顆粒剤、無菌非経口用溶液又は懸濁剤、計量エアゾール又は液体スプレー、ドロップス、アンプル剤、自動注入装置（ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）又は座薬において存在する。あるいはまた、組成物は週に１回又は月に１回の投与に適した形態で存在することができ；例えば活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩を筋肉内注入のためのデポ製剤（ｄｅｐｏｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を与えるように適応させることができる。錠剤のような固体組成物の調製のためには、主な活性成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような通常の錠剤化成分及び他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の均一な混合物を含有する固体予備調製組成物を形成する。これらの予備調製組成物を均一と言う場合、活性成分が組成物全体に均一に分散し、組成物が錠剤、丸薬及びカプセルのような等しく有効な投薬形態物に容易に細分され得ることを意味する。この固体予備調製組成物を次いで、５〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の型の単位投薬形態物に細分する。新規な組成物の錠剤又は丸薬をコーティングするか又は他のやり方で配合し、長期間の作用の利点を与える投薬形態物を得ることができる。例えば錠剤又は丸薬は内部投薬及び外部投薬成分を含み、後者が前者を覆う外被の形態にあることができる。胃における崩壊に抵抗するように働き、内部成分が十二指腸中に無損傷で通過するか、又は放出が遅れることを可能にする腸溶層により、２つの成分を分離することができる。そのような腸溶層又はコーティングのために多様な材料を用いることができ、そのような材料にはシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料と一緒に複数の高分子酸が含まれる。
【０１６４】
経口的に又は注入により投与するために本発明の新規な組成物を導入することができる液体形態物には、水溶液、適切に風味付けられたシロップ、水性もしくは油懸濁剤ならびに綿実油、ごま油、ココナツ油又はピーナツ油のような食用油を用いて風味付けられた乳剤ならびにエリキサー及び類似の製薬学的ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤のための適した分散剤又は懸濁化剤には合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【０１６５】
本発明に記載されるエストロゲン受容体により媒介される障害の処置の方法を、本明細書で定義されるいずれかの化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を用いて行なうこともできる。製薬学的組成物は約５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１０〜５００ｍｇの化合物を含有することができ、選ばれる投与の様式に適したいずれの形態に構成されることもできる。担体には、結合剤、懸濁化剤、潤沢剤、風味剤、甘味料、防腐剤、染料及びコーティングを含むがこれらに限られない、必要且つ不活性な製薬学的賦形剤が含まれる。経口的投与に適した組成物には固体形態物、例えば丸薬、錠剤、キャプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）、カプセル（それぞれ即時放出、適時放出（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）及び持続放出調剤を含む）、顆粒剤及び粉剤ならびに液体形態物、例えば溶液、シロップ、エリキサー、乳剤及び懸濁剤が含まれる。非経口的投与に有用な形態物には無菌溶液、乳剤及び懸濁剤が含まれる。
【０１６６】
有利には、本発明の化合物を１回の１日の投薬量において投与することができるか、あるいは１日の投薬量全体を１日２、３又は４回の分割された投薬量において投与することができる。さらに、適した鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内形態物において、あるいは当該技術分野における通常の熟練者に周知の経皮的皮膚パッチを介して本発明の化合物を投与することができる。経皮送達系の形態で投与するためには、投薬量投与はもちろん、投薬量管理全体を通じて断続的ではなくて継続的であろう。
【０１６７】
例えば、錠剤又はカプセルの形態における経口的投与のために、活性薬剤成分を経口用無毒性の製薬学的に許容され得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。さらに、望ましいかもしくは必要な場合、適した結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に導入することもできる。適した結合剤には澱粉、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカント又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限られない。崩壊剤には澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれるが、これらに限られない。
【０１６８】
液体形態物は、適切に風味付けられた懸濁化剤又は分散剤、例えば合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アラビアゴム、メチル−セルロースなどを含むことができる。非経口的投与のためには、無菌の懸濁剤及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に適切な防腐剤を含有する等張調製物が用いられる。
【０１６９】
本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞及び多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、多様なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１７０】
化合物分子をカップリングさせる個別の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより、本発明の化合物を送達することもできる。本発明の化合物を、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーにはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。さらに、制御された薬剤の放出の達成に有用なある種の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋されたもしくは両親媒性ブロックコポリマーに本発明の化合物をカップリングさせることができる。
【０１７１】
エストロゲン受容体により媒介される障害の処置が必要な場合には常に、前記のいずれかの組成物において且つ当該技術分野において確立された投薬管理に従って、本発明の化合物を投与することができる。
【０１７２】
生成物の１日の投薬量は、１日当たり成人につき５〜１，０００ｍｇの広い範囲に及んで変わることができる。経口的投与の場合、処置されるべき患者に投薬量を症状的に調節するため、組成物は好ましくは１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。薬剤の有効量は通常１日に体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの投薬量レベルで供給される。好ましくは、範囲は１日に体重のｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、そして特に１日に体重のｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇである。化合物を１日につき１〜４回の管理で投与することができる。
【０１７３】
投与されるべき最適投薬量は当該技術分野における熟練者により容易に決定され得、用いられる特定の化合物、投与の様式、調製物の濃度及び疾患状態の進行とともに変わるであろう。さらに、患者の年令、体重、食事及び投与の時間を含む、処置されている特定の患者に関連する因子が投薬量を調節する必要を生ずるであろう。
【０１７４】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、前記の請求項に示される本発明をいかようにも制限するつもりはなく、そのようにみなされるべきではない。
【実施例１】
【０１７５】
【化２３】
2005537256.tif 000026
【０１７６】
ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２Ｆ（２７．７ミリモル，４．９７ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のエストロン（１８．５ミリモル，５．０ｇ）及びＴＥＡ（２７．７ミリモル，３．９０ｍＬ）の溶液に、シリンジを介して０℃で滴下した。反応混合物をゆっくり２時間かけて室温に温めた。次いで溶液を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。白色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０〜１．９９（ｍ、３Ｈ），１．７７〜１．５１（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ−（５５１）。
【実施例２】
【０１７８】
【化２４】
2005537256.tif 000027
【０１７９】
３つ口フラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１８２ミリモル，４．１ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０２ミリモル，１２ｍｇ）及びＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（１．２７４ミリモル，１２２ｍｇ）を入れた。反応混合物をトルエン（２０ｍＬ）中で８０℃において１０分間攪拌した。次いで反応混合物にトルエン（２ｍＬ）中のＮＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２（１．０９２ミリモル，１５９μＬ）及び実施例１における通りに製造される化合物（０．９１ミリモル，５００ｍｇ）の混合物を、シリンジを介してゆっくり滴下した。滴下の後、混合物を攪拌しながら８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏ及び水を加え、溶液をＥｔ２Ｏと水に分配した。Ｅｔ２Ｏ層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して表題化合物を粗固体として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を無色の油として得た。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５〜１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７２〜１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｎａ（４０８），ＭＨ−（３８４）。
【実施例３】
【０１８１】
【化２５】
2005537256.tif 000028
【０１８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の実施例２における通りに製造される化合物（３．６８ミリモル，１．４１７ｇ）の溶液中に、０℃においてシリンジを介し、ピリジン（５．５２ミリモル，４４６μＬ）を滴下し、続いてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（４．４２ミリモル，３４２μＬ）を加えた。次いで反応混合物を攪拌し、２時間かけて室温に温めた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を無色の油として得た。生成物は、さらに精製することなく次の段階に用いられるのに十分に純粋であった。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５〜１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．３８（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（４６４）。
【実施例４】
【０１８４】
−（化合物＃１及び＃２）
【０１８５】
【化２６】
2005537256.tif 000029
【０１８６】
トルエン（１５ｍＬ）中の実施例２において製造される化合物（８８７ｍｇ，１．９１６ミリモル）の混合物をＰＰＡ（〜１．０ｇ）で処理した。反応混合物を次いで２時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られる塩を濾過し、溶液を濃縮して表題化合物の混合物を透明な油として得た。油をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、表題化合物を得た。
【０１８７】
（Ｅ４ａ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０〜３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６２〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３２〜２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．４５（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３７３）。
【０１８８】
（Ｅ４ｂ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１〜３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．６０〜２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２８〜１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８３〜１．４８（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３７３）。
【実施例５】
【０１８９】
−（化合物＃３）
【０１９０】
【化２７】
2005537256.tif 000030
【０１９１】
ＥｔＯＨ中の５％ＫＯＨの溶液（１ｍＬ）中の実施例３における通りに製造される化合物＃１（４８ｍｇ，０．１３ミリモル）の混合物を６時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗固体として得た。固体をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５〜１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７８〜１．４５（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｎａ（３１６），ＭＨ＋（２９４）。
【実施例６】
【０１９３】
−（化合物＃４）
【０１９４】
【化２８】
2005537256.tif 000031
【０１９５】
ＥｔＯＨ中の５％ＫＯＨの溶液（１ｍＬ）中の実施例３における通りに製造される化合物＃２（５４ｍｇ，０．１４５ミリモル）を６時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗固体として得た。固体をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２５〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８２〜１．４８（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（２９４）。
【実施例７】
【０１９７】
−（化合物＃７）
【０１９８】
【化２９】
2005537256.tif 000032
【０１９９】
ＮａＢＨ４（１．５６ミリモル，５９ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例３における通りに製造される化合物＃１（５８ｍｇ，０．１５６ミリモル）の混合物中に、０℃において一度に加えた。反応混合物を１０分かけて室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗固体として得た。固体をフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１２〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４１〜２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．２５（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３７５）。
【実施例８】
【０２０１】
−（化合物＃５）
【０２０２】
【化３０】
2005537256.tif 000033
【０２０３】
ＮａＢＨ４（２．１３ミリモル，８１ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の実施例３における通りに製造される化合物＃２（７９ｍｇ，０．２１３ミリモル）の混合物中に、０℃において一度に加えた。反応混合物を１０分かけて室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗固体として得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー精製３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１０〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１５〜２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３７５）。
【実施例９】
【０２０５】
−（化合物＃８）
【０２０６】
【化３１】
2005537256.tif 000034
【０２０７】
ＥｔＯＨ中の５％ＫＯＨの溶液（２ｍＬ）中の実施例７における通りに製造される化合物＃７（５１ｍｇ，０．１３７ミリモル）の混合物を２時間還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗固体として得た。固体をフラッシュクロマトグラフィーにより、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｎａ（３１８），ＭＨ＋（２９６）。
【実施例１０】
【０２０９】
−（化合物＃６）
【０２１０】
【化３２】
2005537256.tif 000035
【０２１１】
ＥｔＯＨ中の５％ＫＯＨの溶液（２ｍＬ）中の実施例８における通りに製造される化合物＃５（７１ｍｇ，０．１９０ミリモル）を２時間還流させた。反応物を室温に冷却した後、溶液を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明な固体を生成させた。固体をフラッシュクロマトグラフィーにより、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｎａ（３１８），ＭＨ−（２９４）。
【実施例１１】
【０２１３】
−（化合物＃１０）
【０２１４】
【化３３】
2005537256.tif 000036
【０２１５】
乾燥ジオキサン（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例４における通りに製造される化合物＃１（４５ｍｇ，０．１５３ミリモル）の混合物中に、リチウムアセチリド−エチレンジミン錯体（４６ｍｇ，０．５２３ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を除去し、次いでＥｔＯＡｃ及び水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗黄色油として得た。油をフラッシュクロマトグラフィーにより、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を黄色がかった油として得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８２〜２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．２５（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３２０）。
【実施例１２】
【０２１７】
−（化合物＃９）
【０２１８】
【化３４】
2005537256.tif 000037
【０２１９】
乾燥ジオキサン（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例４における通りに製造される化合物＃２（６７ｍｇ，０．２２９ミリモル）の混合物中に、リチウムアセチリド−エチレンジミン錯体（６９ｍｇ，０．７８４ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を除去し、次いでＥｔＯＡｃ及び水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗黄色油として得た。油をフラッシュクロマトグラフィーにより、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を黄色がかった油として得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５２〜２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１０〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．３２（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３２０）。
【実施例１３】
【０２２１】
−（化合物＃１２）
【０２２２】
【化３５】
2005537256.tif 000038
【０２２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の既知化合物である１２ａ−メチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−７−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−１−オール（３８ｍｇ，０．１２９ミリモル）の混合物中に、ピリジン（０．１４１ミリモル，１２μＬ）及び触媒量のＤＭＡＰ（１ｍｇ）を０℃で加え、続いて吉草酸クロリド（０．１２９ミリモル，１６μＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温に温めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗固体として得た。固体をフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．８５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０〜１．２５（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３８１）。
【実施例１４】
【０２２５】
−（化合物＃１１）
【０２２６】
【化３６】
2005537256.tif 000039
【０２２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の既知化合物である７ａ−メチル−３，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−３−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｌ］フェナントレン−８−オール（３３ｍｇ，０．１１２ミリモル）の混合物中に、ピリジン（０．１２３ミリモル，１０μＬ）及び触媒量のＤＭＡＰ（１ｍｇ）を０℃で加え、続いてバレリルクロリド（０．１２３ミリモル，２７μＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温に温めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗固体として得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー精製により、３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０〜１．２８（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３８１）。
【実施例１５】
【０２２９】
−（化合物＃１３）
【０２３０】
【化３７】
2005537256.tif 000040
【０２３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の既知化合物である１２ａ−メチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−７−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−１−オール（６８ｍｇ，０．２３１ミリモル）の混合物中に、ピリジン（０．３７０ミリモル，３０μＬ）及び触媒量のＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を０℃で加え、続いて無水コハク酸（０．３４６ミリモル，３５ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間及び室温で終夜攪拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を粗固体として得た。固体をフラッシュクロマトグラフィーにより、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５０〜２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５〜１．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．３０（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３９６），ＭＨ−（３９４）。
【実施例１６】
【０２３３】
−（化合物＃１４）
【０２３４】
【化３８】
2005537256.tif 000041
【０２３５】
ＮａＯＨの溶液（０．０５７２ミリモル，ＴＨＦ中の１．０Ｎ溶液）を、実施例１５における通りに製造される化合物＃１３（２６ｍｇ，０．０６６ミリモル）に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、表題化合物を白色の固体として得た。固体を真空下に５０℃において１０時間乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４０〜２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２〜２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４８〜１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１７】
【０２３７】
−（化合物＃１５）
【０２３８】
【化３９】
2005537256.tif 000042
【０２３９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−アミノ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（１０１ｍｇ，０．３７ミリモル）の激しく攪拌された溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＣｌ（０．３７ミリモル，４０ｍｇ）の溶液を−６５℃において滴下した。５分後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解された１，１−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−エタン（０．３７ミリモル，５０μＬ）を反応に加え、続いてＥｔ３Ｎ（０．３７ミリモル，５２μＬ）を加えた。次いで反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、得られる混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー及び溶離剤として３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を用いて精製し、表題化合物を淡色の固体として得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．３８（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８２〜１．４８（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ＋（３４０）。
【実施例１８】
【０２４１】
エストロゲン受容体αフラッシュプレートアッセイ
このアッセイは、放射性標識されたエストロゲンのエストロゲン受容体への結合を監視する。それはＢｉｏＭｅｋ  ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）上で行なわれた。プレートはシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ）において読み取られ、カウントの減少は受容体への化合物の結合の指標である。アッセイはＡｌｌａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７５（２），１９９９年，２４３−２４７により記載されている方法に従って行なわれた。
【０２４２】
第１日に、５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ，Ｐａｎｖｅｒａ）、０．５μｇのマウス抗−エストロゲン受容体モノクローナル抗体（ＳＲＡ−１０１０，Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ）及び５０ｎｇの精製されたヒトエストロゲン受容体α（ｎＥＲ−α，Ｐａｎｖｅｒａ）を含有する１００μＬのエストロゲンスクリーニング緩衝液（ＥＳＢ，Ｐａｎｖｅｒａ）を、ヤギ抗−マウス抗体（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて架橋された９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  Ｐｌｕｓプレートの各ウェルに加えた。プレートを密封し、４℃で終夜インキュベーションした。
【０２４３】
第２日に、各ウェルを室温において２００μＬのＰＢＳ，ｐＨ７．２で３回洗浄した。次いで各ウェルに、ＥＳＢ及び５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）中で希釈された９８μＬの放射性標識されたエストロゲン（０．５ｎＭ，これは１２０Ｃｉ／ミリモルバッチの場合の６ｎＣｉに等しい，Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加えた。次いでそれぞれのウェルに、３０％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５中で希釈された２．５μＬの試験化合物を加えた。吸引によりウェルを３回混合し、プレートを密封し、室温で１時間インキュベーションした。次いでウェルをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）において１分間カウントした。
【実施例１９】
【０２４４】
エストロゲン受容体β蛍光偏光アッセイ
このアッセイは、エストロゲンの蛍光類似物（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＥＳ２，Ｐａｎｖｅｒａ）のエストロゲン受容体への結合を監視する。プレートは偏光モードに設定することができる蛍光計において読み取られた。ビヒクル標準に対する蛍光の減少は、受容体への化合物の結合の指標である。
【０２４５】
この方法全体を通じて、９６ウェルプレートの各ウェルにおける反応中への気泡の導入を避けるのが非常に重要である。（反応の表面上の泡は光の流れを壊し、偏光の読み取りに影響する。）しかしながら、ウェルに加えられたら反応成分を有効に混合するのも非常に重要である。
【０２４６】
氷上でアッセイ緩衝液（Ｐａｎｖｅｒａ）、１０ｎＭのＤＴＴ及び４０ｎＭのＥＳ２の２Ｘ標準混合物を調製した。氷上で、アッセイ緩衝液（Ｐａｎｖｅｒａ）及び２０ｎＭのヒトエストロゲン受容体β（ｈＥＲ−β，Ｐａｎｖｅｒａ）及び４０ｎＭのＥＳ２の２Ｘ反応混合物も調製した。
【０２４７】
３０％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５中で試験化合物の希釈液を調製した。この時点に、希釈液は最終的な必要濃度の４０Ｘであった。
【０２４８】
次いで５０μＬにおける標準混合物を各ウェルに加えた。４８μＬにおける反応混合物をすべてのウェルに加えた。２．５μＬにおける化合物希釈液を適宜のウェルに加えた。手動ピペットを用いて反応混合物を混合し、アルミニウム箔接着カバーのロールをプレート上に置き、プレートを室温で１時間インキュベーションした。
【０２４９】
次いでプレート上の各ウェルをＬｊＬ  Ａｎａｌｙｓｔにおいて、２６５ｎｍの励起波長及び５３８の発光波長を用いて読み取った。
【０２５０】
本発明の代表的な化合物を、上記の実施例１８及び１９に記載されている通り、エストロゲン受容体α及びエストロゲン受容体βへの結合に関して上記の方法に従って調べ、結果は表３に挙げる通りであった。
【０２５１】
【表３】
2005537256.tif 000043
【実施例２０】
【０２５２】
ＭＣＦ−７細胞増殖アッセイ
このアッセイは、Ｗｅｌｓｈｏｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，（Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，１０（２），１９８７年，１６９−７５により記載されている方法に従い、小さい修正をして行なわれた。
【０２５３】
簡単に記載すると、ＭＣＦ−７細胞（Ｄｒ．Ｃ．Ｊｏｒｄａｎ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから）を、ウシインスリン及び非−必須アミノ酸（Ｓｉｇｍａ）が補足された１０％  ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）中のＲＰＭＩ  １６４０  フェノールレッド非含有培地（ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ｍｅｄｉｕｍ）（Ｇｉｂｃｏ）中に保持した。細胞を最初に４−ヒドロキシルタモキシフェン（１０−８Ｍ）で処理し、３７℃で２４時間放置した。このタモキシフェンと一緒のインキュベーションに続き、細胞を種々の濃度における化合物で処理した。
【０２５４】
アゴニストモードで調べられるべき化合物を種々の濃度で培地に加えた。アンタゴニストモードで処理されるべき化合物を類似して調製し、１０ｎＭの１７β−エストラジオールも培地に加えた。細胞を３７℃で２４時間インキュベーションした。このインキュベーションに続き、０．１μＣｉの１４Ｃ−チミジン（５６ｍＣｉ／ミリモル，Ａｍｅｒｓｈａｍ）を培地に加え、細胞を３７℃でさらに２４時間インキュベーションした。次いで細胞をＨａｎｋ’緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄し、シンチレーションカウンターを用いてカウントした。ビヒクル標準細胞に対する化合物処理細胞における１４Ｃ−チミジンの増加は、細胞増殖におけるパーセント増加として報告された。
【実施例２１】
【０２５５】
ヒト子宮内膜Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞におけるアルカリ性ホスファターゼアッセイ
このアッセイは、Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，（９９１０），５０（１１），３３０−６−１０により記載されている方法に従い、小さい修正をして行なわれた。
【０２５６】
Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞（ＡＴＣＣから）を、１０％ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）が補足されたＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）フェノールレッド非含有培地（Ｇｉｂｃｏ）中に保持した。試験から２４時間前に、培地を、２％ウシ血清を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）フェノールレッド非含有培地に変えた。
【０２５７】
アゴニストモードで調べられるべき化合物を種々の濃度で培地に加えた。アンタゴニストモードで処理されるべき化合物を類似して調製し、１０ｎＭの１７β−エストラジオールも培地に加えた。次いで細胞を３７℃で３日間インキュベーションした。第４日に、培地を除去し、１体積の１Ｘ希釈緩衝液（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）をウェルに加え、続いて１体積のアッセイ緩衝液（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を加えた。次いで細胞を室温で５分間インキュベーションした。１体積の新しく調製された化学発光緩衝液（１．２５ｍＭにおけるＣＳＰＤの最終的濃度を有する１９体積の化学発光エンハンサー中の１体積の化学発光物質（ＣＳＰＤ）；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を加えた。細胞を室温で１０分間インキュベーションし、次いで発光計上で定量した。ビヒクル標準を超える化学発光の増加を用い、アルカリ性ホスファターゼ活性における増加を算出した。
【０２５８】
代表的な本発明の化合物を上記の実施例２０及び２１に記載した方法に従って調べ、結果は表４に挙げる通りであった。
【０２５９】
【表４】
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【実施例２２】
【０２６０】
経口用組成物の特定の態様として、実施例１０における通りに製造される１００ｍｇの化合物＃６を、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得るのに十分な微粉砕ラクトースと一緒に調製し、サイズＯ硬質ゲルカプセルに充填した。
【０２６１】
前記の明細書は本発明の原理を記載しており、例示の目的で実施例が示されているが、本発明の実施は前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変更、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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