(57)【要約】（ａ）水に可溶性、自由に可溶性、または極めて可溶性であり、そして特に＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する水に可溶性の有効成分；（ｂ）球状化剤：（ｃ）乾燥潤滑剤を含んでなる球状ペレットの製造法、該方法は有効成分、球状化剤、乾燥潤滑剤；および混合物の総重量に対して５重量／重量％未満の量の水の混合物を調製し；該混合物を押出して押出し物を調製し；そして押出し物を球状化して球状ペレットを形成することを含んでなる。本発明はさらにこの方法により得たペレットおよび該ペレットを含有する徐放性経口剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水に可溶性、自由に可溶性、または極めて可溶性であり、そして好ましくは＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する水に可溶性の有効成分；
（ｂ）球状化剤：
（ｃ）乾燥潤滑剤
を含んでなる球状ペレットの製造法であって、有効成分、球状化剤、乾燥潤滑剤；および混合物の総重量に対して５重量／重量％未満の量の水の混合物を調製し；該混合物を押出して押出し物を得；そして押出し物を球状化して球状ペレットを形成することを含んでなる上記方法。
【請求項２】
ペレットが続いて適当なコーティングによりコーティングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）水に可溶性、自由に可溶性、または極めて可溶性であり、そして好ましくは＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する水に可溶性の有効成分；
（ｂ）球状化剤：
（ｃ）乾燥潤滑剤
を含んでなる球状ペレット。
【請求項４】
（ａ）水に可溶性、自由に可溶性、または極めて可溶性であり、そして好ましくは＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する０．１〜約５０％の水に可溶性の有効成分；
（ｂ）約２５％〜約９０％の球状化剤；
（ｃ）約２％〜約５０％の乾燥潤滑剤
を含んでなる請求項３に記載の球状ペレット。
【請求項５】
（ａ）水に可溶性、自由に可溶性、または極めて可溶性であり、そして好ましくは＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する約１％〜約４０％の水に可溶性の有効成分；
（ｂ）約２０％〜約７０％の球状化剤；
（ｃ）約１０％〜約３５％の乾燥潤滑剤
を含んでなる請求項３に記載の球状ペレット。
【請求項６】
（ａ）約１％〜約５０％のトラマドールまたはその製薬学的に許容され得る酸付加塩、特にトラマドール塩酸塩；
（ｂ）約１５％〜約９０％の微晶質セルロース；
（ｃ）約１０％〜約３５％のグリセリル脂肪エステル、特にＣ２２−２６脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド混合物
を含んでなる請求項３に記載の球状ペレット。
【請求項７】
ペレットが低い含水量を有する請求項３ないし６のいずれかに記載の球状ペレット。
【請求項８】
ペレット中の有効成分がトラマドールまたはその製薬学的に許容され得る酸付加塩である、請求項３ないし７のいずれかに記載の球状ペレット。
【請求項９】
コーティングされている請求項３ないし８のいずれかに記載の球状ペレット。
【請求項１０】
請求項３ないし９のいずれかに記載の球状ペレットまたはコーティングされた球状ペレットを含有する製薬剤形。
【請求項１１】
請求項３ないし９のいずれかに記載のペレットまたはコーティングされたペレットが充填されたカプセルである請求項１０に記載の剤形。
【請求項１２】
上記方法がペレットを適切な容器、または特にカプセルに充填することを含んでなる請求項１１または１２に記載の製薬剤形の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は水に可溶性薬剤を含有するコーティングされ得る球状ペレット（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ｐｅｌｌｅｔｓ）の調製法、およびこの方法により得られるペレットに関する。さらに該ペレットを含有する経口剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多くの製剤は有効成分を個別の量で投与できる単一の単位剤形となっている。最も頻繁に使用される単位剤形は疑うことなく錠剤である。多くの場合で、１つの単位用量の投与で放出される標準的量よりも高い、または低い用量の必要性が存在する。より高い用量の場合、数個の用量単位を投与することができ、または低い用量が必要ならば単位剤形を分けることができ、例えば錠剤を半分に割ることができる。
【０００３】
多くの場合で、このパターンには合わない変動する用量で有効成分を投与することが必要となり得る。これは例えば有効成分が大変特別な量、例えばそれらが目的とする患者群に高度に依存する量、すなわち患者の体重、性別または年齢に関して調整されなければならない量で投与されなければならない必要性がある。そのような場合、可変性剤形またはカプセルもしくは小袋のような多単位剤形を使用することが適切となり得る。これらの剤形は、適切な担体中に配合された必要量の有効成分を含む。
【０００４】
カプセルもしくは小袋に使用するための明らかな製剤は粉末製剤である。しかしこの目的に粉末製剤を使用することが常に可能または望ましいわけではない。例えば有効成分が胃または胃腸系の他の部分に対して攻撃的すぎるかもしれないし、または胃液により分解され易いかもしれない。そのような場合、有効成分をコーティング、例えば顆粒のコーティングのような適切な技術により、またはペレットもしくはビーズ中への包含により、環境的因子から分離しておく必要がある。後者は次いで例えば味を遮蔽すために、または有効成分の放出に影響を及ぼすためにコーティングして、さらなる保護を提供することができる。
【０００５】
大変多くの有効成分が特別な放出動力学または長期放出を必要とする。そのような場合、いわゆる徐放性または放出制御製剤が使用される。
【０００６】
放出制御製剤は、特定期間中に一定の放出、すなわちピークもしくは急降下が無い有効成分の放出のような特別な放出パターンを必要とする有効成分に導入された。現在、有効成分の一時的な過剰または不足の投与を回避する種々の放出制御製剤を利用することができる。
【０００７】
徐放性製剤は、長期間にわたり治療活性を維持するために活性物質の放出がなんとか長引くように開発された。徐放性製剤は典型的には短い半減期を有する薬剤に、または長期間、活性な血清レベルを必要とする有効成分に応用される。前者の場合、患者のコンプライアンスを欠くことにより問題を引き起こす１日２回、１日３回または１日４回の処方のような１日に何回もの投薬処方を回避することができる。また徐放性製剤は１回の投与が数日もしくは数週間ものような長期間、活性な血漿レベルを維持することを満たす慢性的な薬物療法の患者にも適用される。
【０００８】
しかし「徐放性」という用語はまた、長期間にわたり制御された放出を示す製剤について使用されることも多い。
【０００９】
また徐放性または放出制御製剤の場合、有効成分をペレットに包含させることができ、これを有効成分の放出パターンに影響を及ぼす適切なコーティング材料でコーティングしてもよい。
【００１０】
規則的および制御可能な放出を有するために、ペレットは規則的な形状、より詳細には規則的に形成された球状のようになる必要がある。ペレットから活性（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ）の放出を支配する重要な因子は、有効成分が放出される媒質と接触している表面の量である。不規則な形状のペレットは不規則な表面を有し、活性の放出に不揃いを生じる。活性の放出は規則的に形成されたペレットでより良く制御することが可能である。
【００１１】
球状に形成されたペレットのさらなる利点は、それらがより容易にコーティングされ、そしてさらにコーティングの厚さはペレットが規則的な球形（ｒｏｕｎｄ  ｓｈａｐｅｓ）を有する時により均一である点である。さらにペレットのサイズ分布が狭い時に一層均一である。球状に形成されたペレットに付随するさらに別の利点は、それらの取り扱い、およびカプセル、小袋またはボトルのような他の適用形態への充填のし易さである。
【００１２】
さらにコーティングされた錠剤のようなコーティングされた単一の単位剤形よりもコーティングされた多くの単位剤形が好ましい理由は、用量ダンピング（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）の危険性である。この現象は製造中、または剤形を取り扱う間に患者により、または剤形に対する非自発的な咀嚼により生じ得る望ましくない開口がコーティングにある時に起こる。コーティング外装中の小さい開口またはヒビは内部と体液との接触を引き起こし、運動で活性を放出し始める。単一の単位用量の場合、放出される活性の量は、ペレットのような多くの単位剤形よりも明らかに大変高くなるだろう。
【００１３】
球状に形成されたペレットは通常、有効成分および適切な球状化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および任意選択の他の成分の乾燥ブレンドに水を加え、そしてこのようにして形成された湿潤塊を小さい開口部（典型的には約１ｍｍ）を通して押出すことにより生産される。水はこの方法で潤滑剤として作用し、そして押出し中に生じる摩擦および熱を下げる。次いで押出された材料をスフェロナイザー（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）に配置し、ここでそれを高速に回転させる。この工程中、押出し物は砕け、そしてペレットに球形化し、そのサイズは押出し開口部のサイズにより定められる。押出し物は押出されるために十分な水を含み、砕けるために十分に乾燥し、そしてペレットの固定化および粘着を生じるほど水分を含まずに球形になるように十分な水を含む必要がある。この方法の工程では、湿潤塊の水分含量が重要である。
【００１４】
乾燥ブレンドの押出しを可能にするために必要な水の量は、典型的には大変高い。球状化でペレットの高密度化（ｄｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が起こり、そして押出し物中の過剰な水はペレットの表面に移動し、ここでペレットのスフェロナイザー壁および板への接着が生じる。
【００１５】
この方法を使用する時、多数の有効成分が押出しで粘着性の塊を生成し、これは高速で回転した時に破壊されることができない。これは水に可溶性の有効成分を使用する時に見られる例である。明らかにそのような水に可溶性の有効成分は混合物中でさらなる結合剤として挙動し、そしてスフェロナイザー中に置いた時に押出し物が砕け、そして球形化することを妨げる。この場合、押出し物は不均一なサイズのペレットに球形化する。
【００１６】
水に可溶性であり、そして湿式押出し法にかけた時に粘着性の塊を生じる有効成分の１つの特別な例は鎮痛薬のトラマドールであり、これは典型的には塩酸塩の形態で使用される。トラマドール塩酸塩は大変水に可溶性であり、そして溶解で粘着性の溶液を生じる。この成分は特に押出し混合物中でさらなる結合剤として作用し、そして高速で回転する時に押出し物が砕けることを妨げ、そして不均一なサイズとなったペレットに球形化する。
【００１７】
トラマドールに付随する問題の１つは、これが比較的短い半減期を有し、すなわち多回投薬法を必要とする点である。投与後早期における初期過剰投与は副作用をもたらし、一方、用量未満の投与（ｕｎｄｅｒｄｏｓｉｎｇ）では不十分であるために、疼痛感覚が再度生じ得る。過剰投与の問題は、トラマドール塩酸塩が経口的に活性な純粋な作用物質であるオピオイド鎮痛剤であるために起こるのかもしれない。オピオイドは長年、重篤な疼痛を処置するための鎮痛薬として使用されてきた。しかしそれらは望ましくない副作用を生じ、そしてその結果として常に反復的に、または高用量で与えることができない。しかし臨床的な経験ではトラマドールにはオピオイドアゴニストに典型的な多くの副作用、例えば呼吸低下、便秘症、耐容および乱用傾向が無いことが示されている。トラマドールの非オピオイドおよびオピオイド活性の「非典型的」な組み合わせは、これを大変独自な薬剤としている。
【００１８】
したがって特許文献１に記載されているようなトラマドールの徐放性製剤が開発された。しかし改善された特性のトラマドール徐放性製剤の必要性が存在し、そして球状ペレット製剤はそのような製剤の魅力的な選択肢である。より一般的には、水に可溶性の有効成分の球状ペレット製剤、ならびにそれらの便利な調製法についての必要性が存在する。
【００１９】
上に挙げた困難および問題を克服する水に可溶性薬剤を含有する球状ペレットを製造する方法を提供することが本発明の目的である。
【参考文献】
【００２０】
【特許文献１】欧州特許出願公開第６２４３６６号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の要約
本発明は、
（ａ）水に可溶性、自由に可溶性、または極めて可溶性である水溶性の有効成分；
（ｂ）球状化剤：
（ｃ）乾燥潤滑剤
を含んでなる球状ペレットの製造法に関し、この方法は有効成分、球状化剤、乾燥潤滑剤；および混合物の総重量に対して５重量／重量％未満の量の水の混合物を調製し；該混合物を押出して押出し物を得；そして押出し物を球状化して球状ペレットを形成することを含んでなる。
【００２２】
好適であるのは、有効成分が＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する本明細書に特定する球状ペレットの製造法である。
【００２３】
好適な実施では、ペレットは続いて適当なコーティングによりコーティングされる。
【００２４】
さらなる観点では、本発明は上で、またはこれから特定する方法により得ることができるか、または得られた球状ペレットに関する。
【００２５】
別の観点では、本発明は
（ａ）水に可溶性、自由に可溶性、または極めて可溶性であり；＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する水に可溶性の有効成分；
（ｂ）球状化剤：
（ｃ）乾燥潤滑剤
を含んでなる球状ペレットに関する。
【００２６】
好適であるのは有効成分が＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する本明細書に特定する球状ペレットである。
【００２７】
特別な態様は、コーティングされた本発明による球状ペレットである。
【００２８】
本発明のペレットは即時放出型の生成物、または特に徐放性の生成物に応用され得る。
【００２９】
別の観点では、本発明は水に可溶性の有効成分を含んでなる球状ペレットに関し、該ペレットは低い水分含量を有する。
【００３０】
さらなる観点では、本発明は本明細書に記載する球状ペレットまたはコーティイングされた球状ペレットを含有する製薬剤形に関する。好適なそのような剤形は、該ペレットまたはコーティングされたペレットを充填したカプセルである。
【００３１】
さらに別の観点では、本発明は有効量の水に可溶性有効成分を含む徐放性の製薬経口剤形に関し、ここで有効成分は本明細書に記載するように球状ペレットに配合される。
【００３２】
本発明の好適な観点では、ペレット中の有効成分はトラマドールまたはその製薬学的に許容され得る酸付加塩である。
【００３３】
より好適な態様では、本発明は球状ペレットに配合された有効量のトラマドールまたはその製薬学的に許容され得る塩を含む徐放性の経口製薬剤形に関し、これは適切な徐放性コーティングですでにコーティングされている。特に興味深いのは、本明細書で定義するペレットを含有するカプセルである。
【００３４】
本発明の徐放性経口剤形は、ヒト患者に１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、そして特に１日１回の基準で投与するためのものである。
【００３５】
さらに別の観点では、本発明は製薬剤形の製造法に関し、該方法はペレットを適切な容器に充填することを含んでなる。好適な観点では容器はカプセルである。
【００３６】
さらに本発明は痛覚脱失症に罹患している温血動物を処置する方法に関し、該方法は有効量のトラマドールまたはその製薬学的に許容され得る塩を含有する経口剤形を投与することを含んでなり、該剤形は本明細書に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
特に示さない限り、百分率は組成物の総重量またはペレットの総重量に対する重量による重量（重量／重量）である。使用する時はいつでも、単数形には複数形を含み、そして複数形には単数形を含む。
【００３８】
用語「球状ペレット」は、ペレット、ビーズまたは幾分規則的な形状の長球を含んでなることを意味する。本発明の特定の態様では、形状は球形またはほぼ球形、すなわち小さい球状の形を有するか、または球状にほぼ等しい。
【００３９】
ペレットの平均サイズは変動してよいが、好ましくは直径が約０．１ｍｍ〜約３ｍｍ、特に約０．５ｍｍ〜約２ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍの範囲である。
【００４０】
ペレットのサイズ分布は変動してよいが、一般に変動が限定されていることが好ましい。これは１０〜２０％の範囲間で変動し得る。このサイズ分布は統計的様式、すなわち例えば９０％または例えば９５％のペレット数が上で挙げた平均サイズの約１０％〜約２０％の間で変動するサイズの範囲内であり得るベル型曲線で変動することができる。
【００４１】
本発明のペレットに包含される有効成分は水にやや溶け易く、溶け易く、または極めて溶け易い。水にやや溶け易い、溶け易い、または極めて溶け易いという用語は、特に欧州薬局方に定められている通りである。欧州薬局方は「可溶性（ｓｏｌｕｂｌｅ）」を１グラムの溶質あたり１０〜３０ｍｌの範囲である有効成分の水溶解度と指定し；水に「自由に可溶性（ｆｒｅｅｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ）」有効成分の水溶解度とは、１グラムの溶質あたり１〜１０ｍｌの範囲であり；そして水に「極めて可溶性（ｖｅｒｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ）」有効成分の水溶解度とは１グラムの溶質あたり１未満である。本発明による球状ペレット中、ならびに該球状ペレットの調製法において好適な有効成分、本発明の剤形、該剤形の調製法、処置法または本発明の任意の他の特徴または観点は、自由に可溶性、または極めて可溶性有効成分であるものである。中でも特に興味深いのは、＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する有効成分である。
【００４２】
特定の有効成分は、水および／または押出し混合物で使用する他の賦形剤との接触で粘着性の塊を形成するものである。より詳細には、本発明のペレットで使用する有効成分は、押出し、そして球状化される混合物中でさらなる結合剤として作用するものである。水に可溶性有効成分の例には、トラマドール塩酸塩、クロルプロマジン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、メタミゾールナトリウム、硝酸エコナゾール、ラベプラゾールナトリウム、ガランタミン臭化水素酸塩、硝酸テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）等である。
【００４３】
有効成分は、ペレットの総重量に対して約０．１〜約５０％、特に約１〜約４５％、より特別には約１０〜約４０％、または約２０％〜約４０％、または約３０％〜約３５重量／重量％の範囲である量で存在する。
【００４４】
本発明のペレットは、有効成分と一緒に球状ペレットを形成することができる任意の適切な製薬学的に許容され得る材料でよい球状化剤をさらに含んでなる。好適な球状化剤は微晶質セルロースである。使用する微晶質セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ（商標）という商用名で販売されている製品が適するかもしれない。球状化剤は、ペレットの総重量に対して約１５％〜約９０％、特に約２０％〜約７０重量／重量％、より特別には約３０％〜約５０％、または約３５％〜約４５％の範囲の量で存在する。
【００４５】
場合によりペレットは、結合剤、増量剤、および着色剤のような他の製薬学的に許容され得る担体または成分を含むことができる。中にはペレットの制御放出特性に貢献し得るものもある適当な結合剤には、水に可溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロースのような水に可溶性ヒドロキシアルキルセルロース、またはアクリル酸ポリマーもしくはコポリマーのような水不溶性ポリマー、または例えばエチルセルロースのようなアルキルセルロースを含む。適当な増量剤には、ラクトースまたはコロイド状二酸化ケイ素を含む。ペレット中のこれら他の成分の量は比較的少量、例えばペレットの総重量に対して約３０％もしくは約２０％未満、または約１０％もしくは約５重量／重量％未満である。
【００４６】
ペレットは乾燥潤滑剤も含むことができる。潤滑化を提供することととは別に、乾燥潤滑剤は大変低い水分含量で材料を押出せるようにし、これによりスフェロナイザー中で観察される粘着化を減らす。
【００４７】
乾燥潤滑剤は特にモノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、またはそれらの混合物である。適当なモノ−、ジ−もしくはトリグリセリドは、グリセリンおよび１以上の脂肪酸のモノ−、ジ−もしくはトリエステルである。モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドは同じか、または異なる脂肪酸残基もしくはそれらの混合物、例えば天然油のケン化から得られる技術的混合物を含むことができる。特に興味深いのは、脂肪酸残基が１２〜３０個の炭素原子を有し、そして飽和もしくは部分不飽和であり、そして脂肪酸残基が例えば１以上のヒドロキシ官能基で置換され得る脂肪酸トリグリセリドである。好適であるのは、Ｃ１８−３０脂肪酸に由来する、特にＣ２２−２６脂肪酸に由来するモノ−、ジ−もしくはトリグリセリドである。中でも特に好適な興味深いものは、ベヘン酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドである。特に適するモノ−、ジ−もしくはトリグリセリド混合物は、ジグリセリド成分がグリセリド混合物中の例えば＞５０重量／重量％で、またはさらに＞７０％で主に存在する混合物である。
【００４８】
乾燥潤滑剤は好ましくは室温で固体であり、そして約６０℃〜約９０℃の範囲、特に約７０℃〜８０℃の範囲の融点または融解範囲を有する。
【００４９】
特に適する乾燥潤滑剤は、グリセリルモノ−、ジ−およびトリベヘナートの混合物である「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８ＡＴＯ」という商用名で販売されているグリセリド混合物であり、ジベヘナート画分が主要であり、そして約６９〜７４℃の融解範囲を有する。
【００５０】
好ましくは乾燥潤滑剤は、有効成分の溶解挙動に影響を及ぼさないように選択される。
【００５１】
乾燥潤滑剤はペレットの総重量に対して、約２％〜約５０％の範囲、特に約１０％から約４０％の間、より特別には約２０から約４０重量／重量％の間、または約３０％〜約３５％の量で存在する。
【００５２】
本発明のペレットは低い水分含量を有する。特別な態様では、ペレット中の水分含量はペレットの総重量に対して５％未満、より特別には３％未満、さらにより特別には２重量／重量％未満である。
【００５３】
本発明の特別な態様は、
（ａ）水に可溶性、自由に可溶性、または極めて可溶性であり、そして好ましくは＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する約０．１〜約５０％の水に可溶性の有効成分；
（ｂ）約１５％〜約９０％の球状化剤：
（ｃ）約２％〜約５０％の乾燥潤滑剤
を含んでなる球状ペレットである。
【００５４】
さらに本発明の特別な態様は、
（ａ）水に可溶性、自由に可溶性、または極めて可溶性であり、そして好ましくは＞０．５ｇ／ｍｌの水溶解度を有する約１〜約４０％の水に可溶性の有効成分；
（ｂ）約２０％〜約７０％の球状化剤：
（ｃ）約１０％〜約３５％の乾燥潤滑剤
を含んでなる球状ペレットである。
【００５５】
さらに本発明の特別な態様は、
（ａ）約１〜約５０％のトラマドール、またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩、特にトラマドール塩酸塩；
（ｂ）約１５％〜約９０％の微晶質セルロース：
（ｃ）約１０％〜約４０％のグリセリル脂肪エステル、特にＣ２２−２６脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド
を含んでなる球状ペレットである。
【００５６】
さらに本発明の特別な態様は、
（ａ）約１０％〜約４０％のトラマドール塩酸塩；
（ｂ）約２０％〜約７０％の微晶質セルロース：
（ｃ）約２０％〜約４０％のグリセリル脂肪エステル、特にＣ２２−２６脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド
を含んでなる球状ペレットである。
【００５７】
さらに本発明のより特別な態様は、
（ａ）約２０％〜約４０％のトラマドール塩酸塩；
（ｂ）約２０％〜約４０％の微晶質セルロース：
（ｃ）約２０％〜約３５％のグリセリル脂肪エステル、特にＣ２２−２６脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド
（ｄ）約５％未満の水
を含んでなる球状ペレットである。
【００５８】
本発明のペレットは押出し法に続いて球状化により作成することができる。すなわちさらなる観点では、本発明は本明細書で定義する水に可溶性の有効成分を含有する球状に形成されたペレットを製造する方法を提供し、該方法は有効成分、球状化剤および乾燥潤滑剤を含有する適切な混合物の押出し、続いて球状化工程を含んでなる。
【００５９】
押出し法で使用する混合物は、上に挙げた有効成分、球状化剤および乾燥潤滑剤とは別に、１以上の適切な担体材料および他の任意選択成分も含んでなることができる。押出し混合物中の各成分の量は、本明細書に特定する最終生成物中の量に一致する。少量の水を混合物に加えてもよい。水分含量は好ましくは低レベルに維持され、特に水分含量は押出し混合物が乾燥またはほとんど乾燥しているように減少させる。水の代わりに押出し混合物は材料を大変低い水分含量でも押出せるようにする、上に概説した乾燥潤滑剤を含み、これによりスフェロナイザー中で観察される粘着化を低減させる。特定の実施では、水の量は押出し混合物の総重量に対して約５％以下、または約３％以下、または１．５重量／重量％以下である。
【００６０】
押出し混合物中の成分は、任意の所定の順序で一緒に混合することができる。１つの種類の態様では、乾燥潤滑剤を少量の水を含む有効成分および球状化材料の混合物に室温で加える。続いて混合物は小さい開口部を通して押出される。開口部の直径は、押出し物から最終的に生成されるペレットのサイズに関連する。特定の態様では、開口部の直径は約０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲内である。押出しはわずかに高温で行うことができるが、好ましくは熱をかけずに行う。押出された材料は引き続いてスフェロナイザーに置かれ、ここで高速で回転させる。
【００６１】
本発明の特別な態様では、続いてペレットは技術的に知られている方法を使用して適切なコーティングを用いてコーティングされる。コーティングは機能的コーティングまたは拡散制御コーティングのいずれかであることができる。
【００６２】
機能的コーティングは、例えば味の遮蔽、ペレットの保護、改善された安定性（寿命）を有するために、または確認用（例えば色による）に施すことができる。機能的コーティングはしばしば製薬分野で通例のフィルムコーティング材料を使用したフィルムコーティングとなる。好ましくは水性フィルムコーティングが使用される。
【００６３】
拡散制御コーティングは、放出制御または徐放性のような標的とする放出プロフィールを達成するために設計される。適当な放出制御または徐放性コーティング材料には、水不溶性ワックスおよびポリメタクリレートのようなポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマー、または水不溶性セルロース、特にエチルセルロースのようなアルキルセルロースを含む。場合によりポリビニルピロリドンのような水に可溶性ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースのような水に可溶性セルロースを含めてもよい。加えることができるさらなる成分は、ポリソルベートのような水に可溶性剤である。中でも特に興味深いのはエチルセルロース（’ＥＣ’）である。好ましくは適切な可塑剤を加える。特に適するコーティング材料は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）（カラーコン：Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）の商用名で販売されているコーティング材料であり、これはエチルセルロースの分散物である。
【００６４】
特定の態様では本発明のペレット中に使用する有効成分はトラマドールであり、これは化合物（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールであり、これは米国特許第３，６５２，５８９号明細書に開示されたシクロアルキル環中に塩基性アミン基を有する鎮痛薬であるシクロアルカノール置換フェノールエステルの分類に属する。好ましくはトラマドールは製薬学的に許容され得る塩の形態、特にその塩酸塩として使用される。トラマドールはグルエネンサール（Ｇｒｕｅｎｅｎｔｈａｌ）から市販されており、または米国特許第３，６５２，５８９号明細書に記載された方法により作成することができる。
【００６５】
トラマドール有効成分の苦味により、ペレットは味を遮蔽する目的でコーティングされることができるが、これはペレットがカプセル剤形で使用される場合にはそれほど重要ではない。
【００６６】
本発明のペレットは放出制御または徐放性製剤を所望する時にはそのまま投与することができるが、最も好ましくは適当な経口剤形に包含される。したがってさらなる観点では本発明は単位経口剤形を提供し、この剤形は本明細書に記載するペレットを、剤形がペレット中に包含された有効量の有効成分を含むような量で含んでなる。そのような剤形の例は小袋である。好適な剤形はカプセルである。
【００６７】
さらに別の観点では、本発明は本明細書に特定する球状ペレットを含んでなる経口剤形の製造法を提供し、該方法は球状ペレットを適当な容器、例えば小袋またはカプセルに充填することを含んでなる。
【００６８】
特定の態様では本発明は単位剤形を提供し、これは本明細書に記載するトラマドール塩酸塩ペレットを、剤形が有効量のトラマドール塩酸塩を含むような量で含んでなる。そのような剤形の特定の態様は、単位あたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのトラマドール塩酸塩、好ましくは単位あたり約１５ｍｇ〜約７５ｍｇのトラマドール塩酸塩、または単位あたり約２５ｍｇ〜約６５ｍｇのトラマドール塩酸塩を含むことができる。
【００６９】
本発明の球状ペレット、および特にそれらが包含された経口剤形はインビトロで特定の溶解速度を有し、該剤形は経口投与後十分に長時間、特に少なくとも１２時間、さらに特に約２４時間、有効な治療効果を提供する。この、より特別な場合は球状ペレットおよび剤形がトラマドール塩酸塩を含む場合である。本発明の経口剤形、そして特にさらにトラマドール塩酸塩を含有する剤形は、１２時間または２４時間毎の投与に適している。
【００７０】
本発明は十分な球状均一性のペレットを提供するので、それらは都合よくコーティングされて、徐放性または放出制御の応用に使用できるコーティングされたペレットを生じることができる。さらに本発明のペレットは狭いサイズ分布を有し、故にそれらは均一な厚さをコーティングを有することができる。
【００７１】
本発明のペレットおよびそれから派生する剤形は、有効成分、そして特にトラマドールを制御された様式で、すなわちその放出パターンにピークまたは急降下無しで放出する徐放性製剤である。
【００７２】
特別な観点では本発明は哺乳動物における疼痛、特に重篤な疼痛の状態を処置する方法を提供し、この方法は球状ペレットを投与することを含んでなり、ここで有効成分はトラマドールまたはその製薬学的に許容され得る塩、特にトラマドール塩酸塩であり、該ペレットは本明細書に特定する通りであり、該ペレットは疼痛もしくは重篤な疼痛の該状態を処置するために効果的な量で投与される。好ましくは該方法は、適切な経口剤形中のペレット、例えば本発明に従い有効量の球状ペレットを含んでなるカプセルを投与することを含んでなる。
【実施例１】
【００７３】
１４００ｇのトラマドール塩酸塩、１４００ｍｇの微晶質セルロースおよび１２００ｇのグリセリルベヘナート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（商標）、ガッテホッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））の乾燥ブレンドを約６０ｇの水で湿潤塊とし、そして小さい開口部（約１ｍｍ）を通して押出す。押出した材料はスフェロナイザーに置き、ここでそれを高速で回転させる（５から２０ｍｓ−１の間のペレット速度）。この工程中、押出し物は砕け、そして丸いペレットになり、このサイズは押出し開口部のサイズにより定まる。押出し物は容易に砕け、そして大変減少した水分レベルで均一サイズの丸いペレットを生じ、そしてスフェロナイザー中で粘着は観察されない。ペレットを１２０ｇのＯｐａｄｒｙＩＩ（商標）（カラーコンから入手可能なポリマーと多糖との乾燥ブレンド）で、続いて２４００ｇのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）で均一にコーティングする。
【００７４】
このように調製した球状ペレットは、標準的な充填装置を使用してカプセルに充填する。
【実施例２】
【００７５】
溶解速度：
実施例１の調製物のインビトロ溶解速度は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｐａｄｄｌｅ法（ＵＳＰ  Ａｐｐ．２）に従い７５ｒｐｍで測定した。溶解試験は６．８のｐＨ値の９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファー中のカプセル（ＵＳＰ）について３７℃にて行った。沈めるデバイスを使用して容器中にカプセルが浮かぶことを回避した。検出は活性化合物の検出に屈折率検出器を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用することにより行った。放出速度をその場で測定するために、２８３〜２８９ｎｍの波長で第２誘導体補正法（ｓｅｃｏｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用する光ファイバー溶解システムを使用した。溶解プロフィールは以下のように記載することができる：
１時間後に放出された約１０％のトラマドール、
２時間後に放出された約２５％のトラマドール、
４時間後に放出された約４５％のトラマドール、
８時間後に放出された約６７％のトラマドール、
１２時間後に放出された約８０％のトラマドール、
１８時間後に放出された約９０％のトラマドール、
２４時間後に放出された約１００重量％のトラマドール。
【国際調査報告】
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